(57)【要約】  ブリスターパックの開口したブリスター・ポケットから薬剤粉末を送達するための薬剤ディスペンサ・デバイスで使用するためのマニホールドが提供される。マニホールドは本体（６５１、６６１）を含み、本体は、煙突部入口から煙突部出口への気流を方向付けるための、煙突部入口（６５２）および煙突部出口（６５４）を有する煙突部（６５０）を画成し、本体はさらにチャンバ入口（６６２）およびチャンバ出口（６６４）を有するチャンバ（６６０）も画成する。煙突部出口とチャンバ入口は互いに並んでおり、ブリスターパックの開口したブリスター・ポケットがそこに近接するとき、気流を煙突部出口から開口したブリスター・ポケットを通ってチャンバ入口へと方向付けて、薬剤粉末を取り込み、それをチャンバ入口からチャンバ出口へと気流内で輸送することを可能にするようになっている。煙突部は、開口したブリスター・ポケットで気流に乱流を形成するように配置されている。【選択図】図６ａ
2008523858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブリスターパックの開口したブリスター・ポケットから薬剤粉末を送達するための薬剤ディスペンサ・デバイスで使用するためのマニホールドであって、
本体を含み、
前記本体が、煙突部入口から煙突部出口へと気流を方向付けるための、前記煙突部入口および前記煙突部出口を有する煙突部を画成し、
前記本体が、さらにチャンバ入口およびチャンバ出口を有するチャンバを画成し、
前記煙突部出口と前記チャンバ入口が互いに並んでおり、前記ブリスターパックの前記開口したブリスター・ポケットがそこに近接するとき、前記気流を前記煙突部出口から前記開口したブリスター・ポケットを通って前記チャンバ入口へと方向付けて、前記薬剤粉末を取り込み、それを前記チャンバ入口から前記チャンバ出口へと前記気流内で輸送することを可能にするようになっており、
前記煙突部が、前記開口したブリスター・ポケットで前記気流に乱流を形成するように配置されている、マニホールド。
【請求項２】
前記乱流がせん断応力の形態である、請求項１に記載のマニホールド。
【請求項３】
前記薬剤粉末が非粘着性の粉末成分を含む、請求項１または２のいずれかに記載のマニホールド。
【請求項４】
前記マニホールドが前記煙突部に複数の煙突部出口を含み、それぞれの煙突部が前記開口したブリスター・ポケットに気流を方向付ける、請求項１から３のいずれかに記載のマニホールド。
【請求項５】
使用の際、複数の気流のジェットが互いに向かって方向付けられるように前記複数の煙突部出口が配置されている、請求項４に記載のマニホールド。
【請求項６】
前記複数の煙突部出口が互いに対して１５０°から３０°の角度である、請求項５に記載のマニホールド。
【請求項７】
前記煙突部および／または前記煙突部出口が、非直線状の気流を形成するように配置されている、請求項１から３のいずれかに記載のマニホールド。
【請求項８】
前記煙突部および／または前記煙突部出口が、らせん状の気流を形成するように配置されている、請求項７に記載のマニホールド。
【請求項９】
非直線状の気流を形成するように、前記煙突部内部および／または前記煙突部出口に障害物が配置されている、請求項７に記載のマニホールド。
【請求項１０】
前記煙突部内部および／または前記煙突部出口に仕切りが設けられている、請求項９に記載のマニホールド。
【請求項１１】
前記仕切りがナイフエッジ形の断面を画成する、請求項１０に記載のマニホールド。
【請求項１２】
前記マニホールドが、前記開口したポケットから気流を方向転換するように配置された１つまたは複数の抽気穴を備える、請求項１から１１のいずれかに記載のマニホールド。
【請求項１３】
使用の際、前記１つまたは複数の抽気穴が、１つまたは複数の気流ジェットを、前記チャンバの少なくとも１つの内面に衝突させて、そこに空気流量６０リットル／分で３Ｐａを上回る少なくとも１つの高せん断領域を形成するように方向付ける、請求項１２に記載のマニホールド。
【請求項１４】
使用の際、前記ポケットからの薬剤粉末が、凝集したその粒子成分を分解するように少なくとも１つの高せん断領域内へと方向付けられる、請求項１３に記載のマニホールド。
【請求項１５】
使用の際、前記少なくとも１つの高せん断領域が、前記チャンバの少なくとも１つの内面への粉末の堆積を低減するように作用する、請求項１３に記載のマニホールド。
【請求項１６】
使用の際、前記ブリスター・ポケットで噴霧されるときに前記粉末が受ける加速を増加させるよう、使用者の吸入プロファイルの効果を修正するように前記マニホールドが配置されている、請求項１から１５のいずれかに記載のマニホールド。
【請求項１７】
使用の際、前記ブリスター・ポケットから患者へと前記チャンバを通って移動するとき前記粉末が受ける加速を増加させるよう、使用者の吸入プロファイルの効果を修正するように前記マニホールドが配置されている、請求項１から１６のいずれかに記載のマニホールド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブリスターパックの形態の薬剤搬送体から乾燥粉末薬剤を投与するための、薬剤ディスペンサで使用されるマニホールドに関する。マニホールドは、開口したブリスター・ポケットからディスペンサのマウスピースへ、およびそこから患者が吸入するための、薬剤粉末の効果的な放出を支援する。
【背景技術】
【０００２】
例えば気管支拡張療法など、薬剤の投与における吸入デバイスの使用はよく知られている。そのようなデバイスでは、一般に本体またはケースの中に薬剤搬送体が置かれている。既知の吸入デバイスには、薬剤搬送体が、薬剤を乾燥粉末の形態で収容するための多数のブリスター・ポケットを含む、ブリスターパックであるものを含む。そのようなデバイスは、一般に１つまたは複数のブリスター・ポケットを開口することによって、ある薬剤量を入手するための機構を含む。例えば、機構はブリスターパックの基部シートから蓋シートを剥離するための穿刺手段または剥離手段のいずれかを含む。次いで、吸入によって患者に送達するための粉末薬剤を開口した１つまたは複数のブリスター・ポケットから放出する。
【０００３】
上述のタイプの吸入デバイスは、収容されている粉末を放出するために１つまたは複数の開口したブリスター・ポケットの方へ気流を導き、その後、患者が吸入するために放出された粉末をマウスピースへと導くための、一般にマニホールドと呼ばれる要素を含む。マニホールドの特徴は、粉末の効果的な放出を確保し、次いで放出された粉末をマウスピースへと導くことにおいて重要であることが理解されよう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本出願人は、マニホールドの形態が放出される薬剤粉末の粒子サイズの特徴に影響を及ぼすことができることを理解しており、その特徴は薬理学的に重要であることが知られている。特に、本出願人はマニホールドの形態が細粒子率に影響を及ぼすことができることを理解している。当技術分野では既知であるように、「細粒子率」またはＦＰ率とは、一般に噴霧された所与の用量の薬剤内で「吸入可能な」サイズの粒子の割合をいう。マニホールドの形態は、患者が吸入するための、マウスピースで利用可能な放出された粉末のＦＰ率を増加するように作用することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、出願人は、乱流（例えば、高せん断）気流がポケットの方に方向付けられている場合、ポケットからの粉末の放出が向上することを明らかにしている。そのような向上は、その他の方法ではポケットからの粉末の放出を従来の気流で達成することが困難である場合、特に有用である。
【０００６】
本発明の一態様によれば、ブリスターパックの開口したブリスター・ポケットから薬剤粉末を送達するための薬剤ディスペンサ・デバイスで使用するためのマニホールドが提供され、マニホールドは、
本体を含み、
本体は、煙突部入口から煙突部出口へと気流を方向付けるための、煙突部入口および煙突部出口を有する煙突部を画成し、
本体は、さらにチャンバ入口およびチャンバ出口を有するチャンバを画成し、
煙突部出口とチャンバ入口が互いに並んでおり、ブリスターパックの開口したブリスター・ポケットがそこに近接するとき、気流を煙突部出口から開口したブリスター・ポケットを通ってチャンバ入口へと方向付けて、薬剤粉末を取り込み、それをチャンバ入口からチャンバ出口へと気流内で輸送することを可能にするようになっており、
煙突部が、開口したブリスター・ポケットで気流に乱流を形成するように配置されている。
【０００７】
ブリスターパックの開口したブリスター・ポケットから薬剤粉末を送達するための薬剤ディスペンサ・デバイスで使用するためのマニホールドが提供される。
【０００８】
マニホールドは、一般に構成部品を含む薬剤ディスペンサ・デバイスに受けられる、全体的なサイズおよび形状である本体を含む。マニホールド自体は、単一の一体型の構成部品、あるいはサブアセンブリまたは近接する構成部品の一部のいずれかとして構成することができ、一般には成形部品として形成される。
【０００９】
いくつかの態様では、マニホールドは、薬剤ディスペンサ・デバイスの他の構成部品と一体型または分離可能のいずれかである。一態様では、マニホールドは薬剤ディスペンサ・デバイスにスナップ嵌めする構成部品として設けられ、マニホールドおよび／または薬剤ディスペンサ・デバイスは、この嵌合方法を可能にするスナップ嵌めの特徴を備えている。
【００１０】
適切には、マニホールド本体は、患者による吸入の形態で薬剤送達するためのマウスピースと、ブリスターパックの開口したブリスター・ポケットがマニホールドに提示される（すなわち、その薬剤内容物にアクセスし、それを取り込むことができる）開口ステーションとの中間位置で、薬剤ディスペンサ・デバイスに受けられるように配置されている。
【００１１】
マニホールドの本体は、煙突部入口および煙突部出口を有する煙突部を画成する。空気を、（例えば、患者の吸入によって）煙突部入口を通して引き込み、そこに気流を形成することができる。煙突部は、その気流を煙突部入口から煙突部出口に方向付ける。
【００１２】
マニホールドの本体はまた、チャンバ入口およびチャンバ出口を有するチャンバも画成する。空気およびそこに取り込まれた粒子（後述参照）は、チャンバ入口を通ってチャンバ出口へと引き込むことができる。マウスピースは一般にチャンバ出口に近接しており、一態様では、本体のチャンバ出口およびマウスピースを画成する部分は共通の構成部品を含む。
【００１３】
煙突部出口およびチャンバ入口は互いに並んで（すなわち、近接または接近して）おり、ブリスターパックの開口したブリスター・ポケットがそこに近接して配置されるとき、薬剤粉末内容物を取り込むことができるように、煙突部出口から開口したブリスター・ポケットを通ってチャンバ入口へと、気流を方向付けることができるようになっている。したがって、このように取り込まれた薬剤粒子を、チャンバ入口からチャンバ出口へと気流内で輸送することが可能である。
【００１４】
いくつかの態様では、マニホールドの形状は、マニホールドを通る気流の一部のみが開口したブリスター・ポケットの方に方向付けられるように配置されている。適切には気流の３から５０％、好ましくは５から１５％（例えば、約１０％）が、開口したブリスター・ポケットの方に方向付けられる。
【００１５】
本願明細書のマニホールドは、患者の吸入によってマニホールドを通る気流が形成される、薬剤ディスペンサ・デバイスでの使用に適している。本願明細書のマニホールドおよび薬剤ディスペンサ・デバイスは、比較的呼吸能力の低い（例えば、喘息の）患者による使用に適切に設計されている。一般的な喘息患者では、薬剤ディスペンサ・デバイスを通る流量は約３０から１００リットル／分である。
【００１６】
一般に、気流の約１０％が開口したポケットを通るように方向付けられるときの流量である６０リットル／分の一般的な気流では、マニホールドによって１から５ｋＰａ（例えば２〜３ｋＰａ）の気流抵抗がもたらされる。気流は変化させることもでき、一般に３０から１００リットル／分である。
【００１７】
使用の際、患者によって達成可能な圧力降下および流量は、マニホールドおよび／または薬剤ディスペンサ・デバイスの気流抵抗レベルならびに患者の呼吸能力（呼吸努力）の両方に依存することが理解されよう。後述の説明から理解されるように、特に抽気穴を使用してマニホールドの気流抵抗を制御することができる。
【００１８】
特定のマニホールドおよび／または薬剤ディスペンサ・デバイスの気流抵抗力は、圧力降下（ｋＰａ）の平方根を流量（リットル／分）で割ることによって求められる。マニホールドおよび／または薬剤ディスペンサ・デバイスの気流抵抗力が低いと、患者が深く呼吸することが可能になり、それにより（ディスペンサ・デバイスから送達される）薬剤粒子が肺へと輸送されるので、一般に好ましい。
【００１９】
煙突部出口およびチャンバ入口の正確な向きは、ブリスター・ポケットの形状、および気流に取り込まれる薬剤粒子の所望の機能によって、ある程度決定されることが理解されよう。一態様では、開口したブリスター・ポケットは一般に細長い楕円の断面を有し、煙突部出口およびチャンバ入口が並んでおり、使用の際、細長い楕円の開口したポケットの断面の向かい合う両端の上に配置される。
【００２０】
煙突部出口およびチャンバ入口の形状および寸法は、ブリスター・ポケットの形状、および気流に取り込まれる薬剤粒子の所望の機能によって、ある程度決定されることが理解されよう。煙突部出口およびチャンバ入口の断面積を小さくすると、気流抵抗が増加し、ポケット取り出し性能も潜在的に低下するが、ＦＰ率の性能を向上させることができることが明らかになっている。一態様では、煙突部出口およびチャンバ入口は基本的に円形の断面を画成し、直径が２〜７ｍｍ、より詳細には３〜５ｍｍである。
【００２１】
煙突部出口およびチャンバ入口は１つまたは複数の単純な開口（すなわち、穴）をそれぞれ含むことができ、あるいはいくつかの態様では、その一方または両方に、開口に設けられた「十字片（cross piece）」（例えば、十字形のもの）を含む、ある特徴物を設けることができる。
【００２２】
本願明細書の煙突部は、開口したブリスター・ポケットで気流に乱流を形成するように配置されている。つまり煙突部は、使用の際、開口したブリスター・ポケットに乱流気流が現れるように配置されている。このような乱流気流は開口したブリスター・ポケットの薬剤粉末内容物の取り込みを支援し、それによりポケットの薬剤粉末内容物の取り出しを支援することが明らかになっている。
【００２３】
一態様では、気流による薬剤粉末の取り込みを支援するせん断応力が形成されることによって、乱流が起きる。せん断応力は、一般に気流の方向に垂直な速度勾配を表すと定義される。したがって、高せん断応力（「高せん断」）領域とは、比較的短い距離で比較的速度勾配が大きい領域をいう。
【００２４】
本出願人は、このような乱流は、薬剤粉末が非粘着性の粉末成分（例えば非粘性、または例えば非凝集性など結合性の弱いもの）を含む場合、特に有益となり得ることを理解している。よく知られているＣａｒｒの指数を使用して、本願明細書のマニホールドおよび薬剤ディスペンサ・デバイスによって送達するための特定の粉末の粘着性を定量化することができる。Ｃａｒｒの指数を測定する方法は、以下の文献に記載されている： Carr, R L (1965) Chem Eng 72(1) page 162; Carr, R L (1965) Chem Eng 72(2) page 69;およびPharmaceutics: The Science of Dosage Form (1988) Ed. Aulton, M E, Churchill Livingstone, New York。
【００２５】
本願明細書の一態様では、煙突部に複数の煙突部出口を設け、それぞれが開口したブリスター・ポケットに気流を方向付けることによって、開口したブリスター・ポケットで乱流が生成される。１つの特定の態様では、複数の煙突部出口が配置されており、使用の際、乱流（例えば、高せん断）の相互作用を生成するように複数の気流のジェットが互いに向かって方向付けられる。複数の煙突部出口（したがって、複数の気流ジェット）は、互いに対してある角度（θ）で適切に配置されており、θは一般に１５０°から３０°、好ましくは１２０°から６０°である。
【００２６】
本願明細書の別の態様では、煙突部および／または煙突部出口を非直線状の気流を生成する形状とすることによって、開口したブリスター・ポケットで乱流が生成される。１つの特定の態様では、煙突部および／または煙突部出口は、本質的に乱流であるらせん状の（例えば、渦様の）気流を生み出す形状である。
【００２７】
本願明細書の他の態様では、非直線状の気流を分断的に形成するように、煙突部内部および／または煙突部出口に障害物が配置されている。１つの特定の態様では、気流を分断し、高せん断応力の乱流領域を形成するように、煙突部内部および／または煙突部出口に十字片または仕切り（例えば、ナイフエッジ形）が設けられている。
【００２８】
本願明細書の煙突部は、開口したブリスター・ポケットで気流の加速または減速領域を生み出するように配置されている。つまり、煙突部は、使用の際に開口したブリスター・ポケットに加速または減速気流が現れるように配置されている。このような加速または減速気流は（乱流であってもなくても）、開口したブリスター・ポケットの薬剤粉末内容物の取り込みを支援し、それによりポケットからの薬剤粉末内容物の取り出しを支援することが明らかになっている。
【００２９】
本願明細書のマニホールドは、取り込まれた薬剤粉末が気流によってチャンバ入口からチャンバ出口へとチャンバを通って輸送されることを可能にする。このようなチャンバの形態および配置は、マニホールドの全体的な性能（例えば、ＦＰ率の性能）に潜在的に影響を及ぼすことが明らかになっている。
【００３０】
特に、本出願人は、取り込まれた粉末が輸送されるときに通過するチャンバを、迅速な分解（例えば、集合の解除または凝集の解除）を促進するように配置することが有益であることを明らかにしている。特に、取り込まれた粉末がチャンバを通過中に差圧力領域に曝されることが、所望の粉末分解の促進を支援することが明らかになっている。
【００３１】
そのような分解促進は、薬剤粉末が粘着性の粉末成分（例えば、互いに結合する傾向にある粒子を含むもの、または粒子が凝集しているもの）を含む場合、特に有益であることが明らかになっている。
【００３２】
一態様では、取り込まれた粒子に作用する高い差圧力（例えば、高せん断）領域がチャンバ内に形成されるようにチャンバが配置される場合、チャンバ内で粉末の分解を促進することができることが明らかになっている。つまり、気流／取り込まれた粉末がチャンバを通って流れる際に１つまたは複数の高い差圧力領域を通る場合、粉末の分解が促進される。好ましくは、チャンバの全体的な形状は、気流／取り込まれた粉末をこれらの高い差圧力領域の方へと方向付けるように配置されている。
【００３３】
気流およびその中を通る取り込まれた粉末がチャンバの壁に衝突する傾向となるように、直径および／または形状を長さに沿って（すなわち、画成される気流の経路に沿って）変化させる場合、適切な高せん断領域を形成することができる。壁での気流速度は事実上ゼロであることから、このような壁との衝突は常に高せん断（すなわち、低速気流に隣接する高速気流）領域となる。
【００３４】
別の態様では、気流の加速または減速領域がチャンバ内で形成されるようにチャンバが配置されている場合、チャンバ内で粉末の分解を促進することができることが明らかになっている。つまり、気流および取り込まれた粉末がチャンバを通って流れる際に加速または減速気流の領域を通る場合、粉末の分解が促進される。好ましくは、チャンバの全体的な形状は、取り込まれた粉末をのせた気流をこれらの加速気流領域へと方向付けるように配置されている。
【００３５】
使用の際、本願明細書のマニホールドに加速または減速気流が存在するか否かは、患者の吸入プロファイルまたはマニホールド形状のいずれかに依存することが理解されよう。したがって、遅い吸入から速い吸入への変化を伴う患者の吸入プロファイルによって、「患者が形成した」加速気流領域がもたらされる。一方、（あらゆる患者の吸入プロファイルで）動きの遅い気流領域が動きの速い気流領域に近接して形成されるマニホールド形状では、所望の加速気流領域が形成される。あるいは、マニホールドは、特定の気流圧力に反応して開き、それにより流速ゼロ（すなわち、フラップまたは弁が閉じている）から流速を生じて（すなわち、フラップまたは弁が開く）「加速」を生じさせる、フラップまたは弁などの特徴物を備えることができる。
【００３６】
適切には、使用の際、ブリスター・ポケット内で噴霧されたときに粉末が受ける加速を増加させるよう、使用者の吸入プロファイルの効果を修正するように、マニホールドが配置されている。
【００３７】
適切には、使用の際、ブリスター・ポケットから患者へとチャンバを通って移動するときに粉末が受ける加速を増加させるよう、使用者の吸入プロファイルの効果を修正するように、マニホールドが配置されている。
【００３８】
チャンバの断面積（例えば、直径）が流れの方向で小さくなっている場合、加速気流領域を生じさせる、所与の患者の吸入プロファイルの傾向を強調することができる。断面積が小さいほど、空気は所与の流速に対してより高速になることが理解されよう。したがって、所与の吸入プロファイルでの加速は比例的に大きくなる。
【００３９】
例えば気流およびその中を通る取り込まれた粉末が狭い断面に衝突するよう、長さに沿って（すなわち、画成される気流の経路に沿って）狭くなるように、あるいは気流およびその中を通る取り込まれた粉末が広い断面に衝突するよう、長さに沿って（すなわち、画成される気流の経路に沿って）広くなるように、チャンバの断面積（例えば、直径）が直径が変化するように配置されている場合、適切な加速または減速気流領域をマニホールドで形成することもできる。
【００４０】
チャンバの断面積をこのように小さくすることによって気流抵抗も増加し、したがって開口したブリスター・ポケットからの薬剤内容物の取り出しの有効性に影響を及ぼす可能性があることが理解されよう。したがって、チャンバの断面積を小さくすることによる（粉末の分解にとって良い）加速気流領域の形成と、気流抵抗の増加（および潜在的にポケットの取り出しに与える影響）の間で、折り合いをつけなければならない。
【００４１】
一態様では、円形の断面のチャンバの直径は、チャンバ入口端部での約１４〜１６ｍｍからチャンバ出口端部での約５〜８ｍｍへと細くなっている。
【００４２】
別の態様では、円形の断面のチャンバの直径は、（従来の直径が約１４〜１６ｍｍであるのに対し）長さ全体で約５〜７ｍｍである。
【００４３】
他の態様では、機械的障害物がチャンバ内で形成されるようにチャンバが配置されている場合、チャンバ内で粉末の分解を促進することができることが明らかになっている。つまり、気流／取り込まれた粉末がチャンバを通って流れる際に機械的障害物に遭遇する場合、粉末の分解が促進される。
【００４４】
チャンバに設けることのできる適切な機械的障害物は、バッフル、プロペラ、パドル、ベーンおよびベンチュリの形態を含み、またはそれらからなることができる。あるいは、チャンバ自体を、機械的障害物を形成する特徴（例えば、明確な表面のくぼみまたは突起）を備えた形状とすることができる。
【００４５】
さらに他の態様では、取り込まれた粒子を運ぶ気流に分断的に衝撃を与えるように抽気気流ジェットを方向付ける、１つまたは複数の抽気穴がチャンバに備えられている場合、チャンバ内で粉末の分解を促進することができることが明らかになっている。つまり、特定の方向を向いている１つまたは複数の抽気穴がチャンバに設けられている場合、粉末の分解が促進される。抽気穴の目的は抽気がチャンバ内へと引き込まれるようにすることであり、抽気は粉末が取り込まれた気流と分断的に相互作用する高せん断領域および／または加速気流領域を形成するように方向付けられる。
【００４６】
抽気穴は一般に断面積が１〜２０ｍｍ２、好ましくは２〜８ｍｍ２である。抽気穴は楕円および円形を含む任意の適切な断面を画成することができる。一態様では、抽気穴は円形であり直径が１〜５ｍｍ、好ましくは１．５〜３ｍｍである。
【００４７】
一態様では、抽気ジェットをチャンバ内の特定の領域に方向付けるように１つまたは複数の抽気穴が配置されており、それにより高せん断／乱流領域がチャンバ内に形成される。
【００４８】
適切には、１つまたは複数の抽気穴がチャンバの壁の方に向いており、それにより壁付近に高せん断領域が形成され、粒子がその壁に衝突する。好ましくは、チャンバの全体的な形状は、気流をこれらの高せん断領域内へと方向付けるように、および／または壁と衝突させるように、配置されている。抽気をマニホールドの壁に方向付けることの別の利点は、薬剤粒子が壁に堆積しないようにすることである。
【００４９】
適切には、１つまたは複数の抽気穴が互いの方に向いており、生成された抽気ジェットが互いに相互作用して高せん断領域を形成するようになっている。好ましくは、チャンバの全体的な形状は、気流をこれらの高せん断領域へと方向付けるように配置されている。
【００５０】
適切には、使用の際、１つまたは複数の抽気穴が、１つまたは複数の気流ジェットを、チャンバの少なくとも１つの内面に衝突させ、そこに空気流量６０リットル／分で３Ｐａを上回る少なくとも１つの高せん断領域を形成するように方向付ける。
【００５１】
適切には、使用の際、ポケットからの薬剤粉末が、凝集したその粒子成分を分解するように少なくとも１つの高せん断領域内へと方向付けられる。
【００５２】
適切には、使用の際、少なくとも１つの高せん断領域がチャンバの少なくとも１つの内面への粉末の堆積を低減するように作用する。
【００５３】
このような１つまたは複数の抽気穴を設けることによって、開口したブリスター・ポケットで気流の一部が引き込まれなくなるので、気流抵抗も低減されるようになることが理解されよう。したがって、抽気穴を設けることによって、開口したブリスター・ポケットからの薬剤内容物の取り出しの有効性に、潜在的に影響を与えることができる。したがって、抽気穴を設けることによる（粉末の分解にとって良い）加速気流領域の形成と、気流抵抗の低下（および潜在的にポケットの取り出しに与える影響）の間で折り合いをつけなければならない。一般的に、マニホールドの気流抵抗はあるレベルを下回るべきではなく、ポケットの取り出しは３０リットル／分の最低流量で妥協される。
【００５４】
一般に、本願明細書のマニホールドは、気流の５から５０％（例えば、１０％）が、開口したブリスター・ポケットの方に向かうように配置されている。したがって、残りの気流は開口したブリスター・ポケットの方には向かわず、例えば抽気穴に引き込まれる。一般的に、粘着性の弱い粉末では、粘着性の強い粉末のときよりも少ない気流がポケットを通るように方向付けることが好ましい。
【００５５】
本願明細書の態様では、使用の際、ポケットを通る気流および／または気流抵抗および／またはマニホールド内のせん断力の所望のレベルを達成するように、マニホールドの入口、出口および／または抽気穴のサイズおよび／または位置が調整される。このような調整には、マニホールドを通って送達される薬剤粉末の粘着性またはその他を考慮に入れることができることが理解されよう。
【００５６】
本出願人は、マニホールドがブリスター・ポケットの薬剤粉末内容物の取り出しを遅延させるように配置される場合、本願明細書のマニホールド性能が向上することも明らかにしている。
【００５７】
一態様では、このような遅延は、開口したブリスター・ポケットを通る気流の量を低減することによって達成される。しかし、ポケットを通る気流が不十分であると、開口したブリスター・ポケットからの薬剤内容物の取り出しが完全になされないことがあるので、このような低減は顕著になりすぎてはならない。開口したブリスター・ポケットを通る気流のこのような低減は、開口したポケットから気流を「方向転換する」ように配置された１つまたは複数の抽気穴を、マニホールドに設けることによって達成することができる。
【００５８】
本出願人は特に、粉末を分解させることが可能な差圧力（例えば、高せん断／加速気流）領域がチャンバ内に形成されるまでブリスター・ポケットからの薬剤粉末内容物の取り出しを遅延するようにマニホールドが配置される場合、本願明細書のマニホールド性能が向上することを明らかにしている。ポケットからの取り出しが早過ぎると、高差圧力領域が十分に形成される前に分解されるべき粉末が通過してしまうので、ポケットからの取り出しを遅延させると、より多くの粉末が高せん断領域を通るよう確保することによりマニホールド性能が向上する。
【００５９】
適切には、本願明細書のマニホールドは、マニホールド・チャンバを通る（すなわち、ブリスター・ポケットを通るだけでなく）所望の流量が吸入患者によって達成されるまで、ブリスター・ポケットからの薬剤粉末内容物の取り出しを遅延するように配置される。予め定めた流量の値は微調整することができるが、一般に５から４５リットル／分、好ましくは２０から３０リットル／分であることが望ましい。
【００６０】
望ましくは、本願明細書のマニホールドは、送達される薬剤用量の均一性を高めるように総合的に作用する。
【００６１】
望ましくは、本願明細書のマニホールドは、患者が吸入するためのチャンバ出口／マウスピースで利用可能な薬剤粉末の放出量（ＥＤ）を増加するように総合的に作用する。ＥＤは一般に、例えば用量均一性サンプリング装置（ＤＵＳＡ）などの用量サンプリング装置を使用して、ディスペンサ・デバイスから放出された薬剤粉末の総量を収集することによって測定される。ＥＤはまた、薬剤粉末が放出される特定の１つまたは複数のブリスター内に収容されている、測定量（ＭＤ）の割合（％  ＥＤ）として表すこともできる。したがって、この場合、％  ＥＤは（ＥＤ／ＭＤ）×１００％として計算される。％  ＥＤは重量で９５％以上、好ましくは重量で９８％超であることが好ましい。
【００６２】
望ましくは、本願明細書のマニホールドは、患者が吸入するためのチャンバ出口／マウスピースで利用可能な薬剤粉末のＦＰ率を増加するように総合的に作用する。
【００６３】
「放出量の細粒子率」またはＦＰ率（ＥＤ）という用語は、噴霧された薬剤の所与の放出量中で、全放出量に対して「吸入可能な」サイズの粒子の割合をいう。１〜６μｍの範囲の粒子サイズが、一般に「吸入可能な」サイズであると考えられている。したがって、ＦＰ率（ＥＤ）は放出量（ＥＤ）の割合として計算することができる。したがって、この場合、ＦＰ率（ＥＤ）は（ＦＰＦ／ＥＤ）×１００％として計算される。ＦＰ率（ＥＤ）は、チャンバ出口／マウスピースで利用可能な粒子の放出量の重量で２５％以上、好ましくは重量で３０％超であることが望ましい。
【００６４】
ＦＰ率はまた、薬剤粉末が放出される特定の１つまたは複数のブリスター内に収容されている、測定量（ＭＤ）の割合として定義することもできる。したがって、この場合、ＦＰ率（ＭＤ）は（ＦＰＦ／ＭＤ）×１００％として計算される。ＦＰ率（ＭＤ）は、重量で２５％以上、好ましくは重量で３０％超であることが望ましい。
【００６５】
本願明細書のマニホールドは一般に、乾燥粉末形態の薬剤を収容する１つまたは複数のブリスター・ポケットを有するブリスターパックを受けるように配置される、薬剤ディスペンサ・デバイスの構成部品を含む。
【００６６】
一態様では、ブリスターパックは乾燥粉末形態の薬品を収容するための複数のブリスターを含む。ブリスターは一般に、薬剤を放出しやすいよう規則的に配置される。ブリスターは、正方形、円形、卵形または長方形断面などを含む適切な形状を有することができる。
【００６７】
本出願人は、ブリスター・ポケットの形状および断面積を含む特定の形態が、気流の特性、特に患者が本願明細書のマニホールドを通して吸入するときに開口したポケットで受ける気流抵抗および圧力降下に、影響を及ぼすことを理解している。
【００６８】
例を挙げると、ブリスター・ポケットの一般的な薬剤粉末量は、１７μｌである。ポケットが球形である場合、この用量に対応するためには半径１．７ｍｍおよび断面積８．０ｍｍ２となる。
【００６９】
８ｍｍ２の面積を通る６０リットル／分の流れは、平均速度１２５ｍ／ｓに等しい。この流体に対する圧力降下は次の式にほぼ等しい：
【数１】
2008523858.tif 000003
【００７０】
（式中、ｐ＝空気密度＝１．３ｋｇ／ｍ３、Ｖ＝平均速度＝１２５ｍ／ｓ、およびＫ＝形状係数である。）
大きい断面から８．０ｍｍ２、Ｋ＝０．５（約）へ急激に縮小すると、圧力降下は５．１ｋＰとなる。８．０ｍｍ２から大きい断面積Ｋ＝１（約）へ急激に拡大すると、圧力降下は１０．２ｋＰａとなる。
【００７１】
したがって、８．０ｍｍ２の入口および８．０ｍｍ２の出口を備えたポケットの形状で、６０リットル／分での抵抗は１５．３ｋＰａとなる。
【００７２】
ポケットの抵抗は√（１５．３）／６０＝０．０６５（ｋＰａ）０．５分／リットルであり、圧力降下２ｋＰａに対する流体は√（２）／０．０６５＝２２リットル／分となり、これは全流体の約３分の１である。
【００７３】
ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｌｃから販売されている、よく知られているＤｉｓｋｕｓ（商標）デバイスでの使用に適切なブリスター・ポケットの場合、より詳しくは後述するが、薬剤粉末が（球体ではなく）４ｍｍ２の領域のポケットの断面でより大きく広がり、６０リットル／分での平均速度は２５０ｍ／ｓとなる。
【００７４】
単純な入口−出口システム（上記のもの）では、６０リットル／分での圧力降下は６１．２ｋＰａであり、抵抗力は０．１３０（ｋＰａ）０．５分／リットルであり、圧力降下２ｋＰａに対する流体は１１リットル／分（流体の１８％）である。よく知られているＤｉｓｋｕｓ（商標）デバイスでの使用に適切なブリスター・ポケットでは、抵抗力は約０．１５（ｋＰａ）０．５分／リットルであり、圧力降下２ｋＰａに対する流体は９．４リットル／分（６０リットル／分の流体の１６％）である。
【００７５】
一態様では、複数用量のブリスターパックは、ディスク形態のブリスターパック上に全体的に円形に配置された複数のブリスターを含む。そのようなディスク形態のブリスターパックからの薬剤粉末の投与に適切な薬剤ディスペンサ・デバイスの一例は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｌｃから販売されている、よく知られているＤｉｓｋｈａｌｅｒ（商標）デバイスである。
【００７６】
別の態様では、ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む細長い形態である。好ましくは、ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材間に画成される。米国特許第5,860,419号、第5,873,360号および第5,590,645号には、Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄの名前で、この一般的なタイプの薬剤パックが記載されている。この態様では、デバイスは一般に、各薬剤用量にアクセスするように部材同士を剥離するための剥離手段を含む、開口ステーションを備える。
【００７７】
適切には、薬剤ディスペンサ・デバイスは、剥離可能な部材が、長さに沿って離間された複数の薬剤容器を画成する細長いシートである場合の使用に適合されており、デバイスは各容器を次々に割り当てるためのインデックス手段(indexing means)を備える。より詳細には、薬剤ディスペンサ・デバイスは、シートの一方が複数のポケットを有する基部シートであり、シートの他方が蓋シートである場合の使用に適合されており、各ポケットおよび蓋シートの近接する部分が容器の１つずつを画成し、薬剤ディスペンサ・デバイスが蓋シートと基部シートを開口ステーションで引き離すための駆動手段を含む。このタイプの薬剤ディスペンサ・デバイスの例は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｌｃから販売されている、よく知られているＤｉｓｋｕｓ（商標）デバイスである。
【００７８】
一態様では、ブリスター形態の薬剤パックは、
（ａ）吸入可能な乾燥粉末薬剤製剤を収容するポケットを画成するように、ブリスターが形成されている基部シートと、
（ｂ）ブリスターの領域を除いて基部シートに封止可能であり、吸入可能な乾燥粉末薬剤製剤の放出を可能にするように基部シートから機械的に剥離可能である蓋シートとを含み、
基部シートおよび／または蓋シートが、（ａ）アルミニウム・フォイルの第１の層、および（ｂ）厚さが１０から６０マイクロメートルのポリマー材料の第２の層を含む、層状構造を有している。
【００７９】
基部シートおよび蓋シートは、一般に、互いに全く封止されていない前方端部分を除いて、幅全体にわたって互いに封止されている。したがって、別個の基部シートおよび蓋シートの前方端部分がストリップの端部に形成される。
【００８０】
適切には、ポリマー材料は２５℃で０．６ｇ／（１００平方インチ）（２４時間）（ｍｉｌ）未満の水蒸気透過性を有する。水蒸気透過性は、適切にはＡＳＴＭ試験法ｎｏ．ＡＳＴＭ  Ｅ９６−６３５（Ｅ）によって測定される。
【００８１】
適切には、ポリマー材料は、ポリプロピレン（例えば、配向または成型した形態；標準またはメタロセン）；ポリエチレン（例えば、高、低または中間密度の形態）；塩化ポリビニル（ＰＶＣ）；塩化ポリビニリデン（ＰＶＤＣ）；ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）；環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）；および環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）からなる群から選択される材料を含む。
【００８２】
適切には、蓋シートは少なくとも以下の連続層を含む：（ａ）紙；（ｂ）プラスチック・フィルムに接合；（ｃ）アルミニウム・フォイルに接合。
【００８３】
アルミニウム・フォイルは一般に、基部シート材料に接合するための層（例えば、熱封止ラッカー；フィルムまたは押し出し成形被覆）で被覆されている。
【００８４】
蓋シートの層のそれぞれの厚さは、所望の特性に従って選択することができるが、一般に５から２００マイクロメートル、特に１０から５０マイクロメートルのオーダーである。
【００８５】
一態様では、プラスチックの層は、ポリエステル（非配向、一軸または二軸配向）、ポリアミド、ポリプロピレンまたはＰＶＣから適切に選択される。別の態様では、プラスチック・フィルムは配向したプラスチック・フィルムであり、配向したポリアミド（ＯＰＡ）；配向したポリエステル（ＯＰＥＴ）；および配向したポリプロピレン（ＯＰＰ）から適切に選択される。プラスチック層の厚さは、一般に５から４０μｍ、より詳細には１０から３０μｍである。
【００８６】
アルミニウム層の厚さは、一般に１０から６０μｍ、より詳細には２０から３０μｍなどの１５から５０μｍである。
【００８７】
いくつかの態様では、紙の層が紙／押し出し成形物の層を含み、最適にはアルミニウムに積層される。
【００８８】
１つの特別な態様では、蓋シートは少なくとも以下の連続層を含む：（ａ）紙；（ｂ）ポリエステルに接合；（ｃ）アルミニウム・フォイルに接合；これは基部シートに接合するための熱封止ラッカーで被覆されている。それぞれの層の厚さは、所望の特性に従って選択することができるが、一般に５から２００マイクロメートル、特に１０から５０マイクロメートルのオーダーである。
【００８９】
接合は、いくつかの態様では、接着剤による接合（例えば、溶剤性の接着剤で、溶剤が有機体または水性である）；溶剤を用いない接着剤による接合；押し出し積層接合；または熱カレンダー法として設けることができる。
【００９０】
適切には、基部シートは少なくとも以下の連続層を含む：（ａ）配向したポリアミド（ＯＰＡ）；（ｂ）アルミニウム・フォイルに接着剤で接合；（ｃ）ポリマー材料を含む１０から６０マイクロメートルの厚さの第３の層に接着剤で接合。好ましくは、ポリマー材料は２５℃で０．６  ｇ／（１００平方インチ）（２４時間）（ｍｉｌ）未満の水蒸気透過性を有する。第３の層は、一般に熱封止ラッカーで処理される蓋シートに接合される。
【００９１】
基部シートのそれぞれの非ポリマー層の厚さは、所望の特性に従って選択することができるが、一般に５から２００マイクロメートル、特に２０から６０マイクロメートルである。本発明によると、ポリマー層の厚さは水分が入ることを低減するように選択され、１０から６０マイクロメートル、特に２５から４５マイクロメートル、好ましくは３０から４０マイクロメートルである。
【００９２】
適切には、ポリマー材料は、ポリプロピレン（例えば、配向または成型した形態；標準またはメタロセン）；塩化ポリビニル（ＰＶＣ）；ポリエチレン（高、低または中間密度の形態で）；塩化ポリビニリデン（ＰＶＤＣ）；ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）；環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）；および環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）からなる群から選択される材料を含む。任意で、他の材料の層を形成することもできる。
【００９３】
蓋シートと基部シートを結合し、したがってブリスターを封止するために様々な既知の方法を使用することができる。そのような方法には、接着剤による接合、高周波溶接、超音波溶接およびホットバー封止がある。
【００９４】
本願明細書の基部シートは、従来の方法より低い（例えば、室温に近い）温度で実施される「冷間成形」法による成形に、特に適している。そのような「冷間成形」法は、ブリスター内に収容される薬剤または薬剤製剤が熱に敏感である（例えば、熱によって変性または変質する）場合に、特に有用である。
【００９５】
ブリスターパックは、パックを受けるためのケースを含む本願明細書のマニホールドを含む、薬剤ディスペンサに適切に受けることができる。一態様では、薬剤ディスペンサはユニット式の形態を有し、ケースと一体型である。別の態様では、薬剤ディスペンサは再充填カセットを受けるように構成され、ケースがその再充填カセットの一部を形成する。
【００９６】
適切には、ケースの内部はブリスターの形態の薬剤のパックを適切にケース内へと導くように、特定の誘導特徴物の形状をなしており、あるいはそれを備えている。特に、誘導によってブリスターパックがケースの内部機構（例えば、インデックスおよび開口機構）と相互作用するように、適切に配置されることを確保するものとする。
【００９７】
適切には、薬剤ディスペンサ・デバイスは、（例えば、吸入によって）患者に投与するためのブリスターパックのブリスターによって運ばれる、個別の乾燥粉末薬剤量を投与するための内部機構を有する。適切には、機構は、
ａ）ブリスターパックを受けるための受け入れ手段と、
ｂ）受け入れ手段によって受けられるとすぐに、ブリスターパックのブリスターから個別の薬剤量を放出するための放出手段と、
ｃ）放出手段によって放出可能な薬剤量と連通するように配置されたマニホールドと、
ｄ）ブリスターパックの個別の薬剤量を個々に割り当てるためのインデックス手段とを含む。
【００９８】
機構は、ブリスターパックを受けるための受け入れ手段（例えば、受け入れステーション）を含む。
【００９９】
機構は、受け入れステーションによって受けられるとすぐにブリスターパックのブリスターから個別の薬剤量を放出するための放出手段をさらに含む。放出手段は一般に、ブリスター・ストリップを機械的に剥離するための手段を含む。
【０１００】
本願明細書のマニホールドは、放出手段によって放出可能な個別の薬剤粉末量と連通するように配置される。好ましくは、そのように放出された薬剤の、吸入による患者への送達は、マニホールドと連通し、またはそれと一体型の部分を形成する、単一の出口を通して行われる。出口は任意の適切な形態とすることができる。一態様では患者の口内へと挿入されるマウスピースの形態であり、別の形態では患者の鼻腔内へと挿入されるノズルの形態である。
【０１０１】
機構はまた、個別の薬剤量を収容するブリスター形態の薬剤パックのブリスターを個々にインデックスするためのインデックス手段も含む。インデックスは一般に、例えば、ブリスター形態の薬剤パックの長さに沿って連続的に配置された用量部分にアクセスすることによって、連続的に行われる。
【０１０２】
任意で、薬剤ディスペンサは、ブリスター形態の薬剤パックの個別の薬剤量をインデックス手段によって割り当てられるたびに計数するための計数手段も含む。
【０１０３】
一態様では、計数手段は薬剤搬送体の個別の薬剤量を、インデックス手段によって割り当てられるたびに計数するように配置されている。適切には、インデックス手段および計数手段は、各インデックスの計数を可能にするように、互いに（例えば、連結具によって）直接的または間接的に係合する。
【０１０４】
適切には、計数手段は、投与しようとする残りの個別の薬剤量の数または投与した薬剤量の数を患者に表示するための表示部を備える（またはそれと通信する）。
【０１０５】
１つの好ましい態様では、薬剤ディスペンサは、吸入可能な薬剤量を収容するための複数の個別のポケットを有するブリスター形態の薬剤パックで使用するためのディスペンサの形態をとり、ポケットが互いに固定された２つの剥離可能なシートの長さに沿って離間され、かつそれらの間に画成されており、ディスペンサが薬剤パック内に収容された薬剤量を投与するための内部機構を有し、機構は、
ａ）薬剤パックのポケットを受けるための開口ステーションと、
ｂ）開口ステーションに受けられているポケットの蓋シートと基部シートを引き離すための蓋駆動手段を含み、開口ステーションに受けられているポケットの基部シートおよび蓋シートに係合するように配置された、そのような基部シートと蓋シートを剥離してそのようなポケットを開口するための剥離手段と、
ｃ）開口したポケットと連通するように配置され、そのような開口したポケットから薬剤量が送達可能であるマニホールドと、
ｄ）薬剤パックの個別のポケットを個々に割り当てるためのインデックス手段と、を含む。
【０１０６】
適切には、インデックス手段は、溝を有する回転可能なインデックス・ホイールを含み、薬剤ディスペンサで使用の際にインデックス・ホイールが薬剤パックと係合可能であり、薬剤ディスペンサで使用の際に溝がブリスター・ストリップの基部シートの各ポケットをそれぞれ受けるようになっている。
【０１０７】
本発明の別の態様によると、少なくとも１つの乾燥粉末薬剤を収容するブリスターパックを含む（例えば、搭載する）薬剤ディスペンサが提供される。
【０１０８】
本願明細書のマニホールドを、ブリスターパックの開口したポケットからの薬剤の投与に適切な薬剤ディスペンサ・デバイスでの使用に関して上記で説明した。マニホールドはまた、開口したキャビティからの薬剤の投与に適切な薬剤ディスペンサ・デバイスでの使用に使用することができ、キャビティは例えば、カプセル形態のパックの開口したカプセルによって設けられることが理解されよう。
【０１０９】
したがって、本発明の他の態様によれば、薬剤パックの開口したキャビティから薬剤粉末を送達するための薬剤ディスペンサ・デバイスで使用するためのマニホールドが提供され、マニホールドは、
本体を含み、
本体は、煙突部入口から煙突部出口へと気流を方向付けるための、煙突部入口および煙突部出口を有する煙突部を画成し、
本体は、さらにチャンバ入口およびチャンバ出口を有するチャンバを画成し、
煙突部出口とチャンバ入口が互いに並んでおり、薬剤パックの開口したキャビティがそこに近接するとき、気流を煙突部出口から開口したキャビティを通ってチャンバ入口へと方向付けて、薬剤粉末を取り込み、それをチャンバ入口からチャンバ出口へと気流内で輸送することを可能にするようになっており、
煙突部が、開口したキャビティで気流に乱流を形成するように配置されている。
【０１１０】
適切には、本願明細書の薬剤ディスペンサは、パックされたディスペンサ（および薬剤パック）に周囲の水分が入ることを低減するように設計されているパック容器材料を含む、パック容器（すなわち、例えば上包の形態などの外装容器）内にパックされている。
【０１１１】
適切には、パック容器は水分に対して不浸透性または実質的に不浸透性の材料で形成される。パック容器材料は好ましくは、揮発性物質に対して透過性であり、吸入器の本体および／またはブリスター形態の薬剤パックを形成するプラスチックから拡散または他の方法によって逃がすことができ、それにより圧力が蓄積されないようにする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１２】
ここで本発明を添付の図面を参照しながら説明する。
【０１１３】
図１は、本願明細書に記載された薬剤ディスペンサ用のマニホールドに適合させて使用するための、細長いブリスター・ストリップの形態の薬剤搬送体１００を示す。薬剤搬送体は、粉末の形態で吸入することのできる薬剤用量の一部をそれぞれが収容する、複数のポケット１０４、１０６、１０８を画成する可撓性のストリップ１０２を含む。
【０１１４】
ストリップは、ポケット１０４、１０６、１０８を画成するようにブリスターが形成された基部シート１１０、および蓋シート１１２と基部シート１１０を剥離することができるようにブリスターの領域を除いて基部シートに気密封止された蓋シート１１２を含む。シート１１０、１１２は、互いに全く封止されていないことが好ましい先端部分１１４、１１６を除いて、幅全体にわたって互いに封止されている。蓋シート１１２および基部シート１１０は層に形成されており、好ましくは熱封止によって互いに接着されている。
【０１１５】
ストリップ１０２は、ストリップ１０２の長さに関して横方向にわたる細長いポケット１０４、１０４および１０８を有することが示されている。これは、所与のストリップ１０２の長さに多数のポケット１０４、１０６、１０８を設けることができるという点で、簡便である。ストリップ１０２は、例えば６０または１００のポケットを備えることができるが、ストリップ１０２は任意の適切な数のポケットを有することができることも理解されよう。
【０１１６】
図２は、本願明細書に記載されたマニホールドを含むように適合することができる乾燥粉末吸入器の形態の薬剤ディスペンサを示す。吸入器２２０はＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰｌｃからＤｉｓｋｕｓ（登録商標）の商標名で販売されている一般的なタイプのものとすることができる。
【０１１７】
より詳細には、吸入器２２０は細長いブリスター・ストリップ２０２の形態の薬剤搬送体のポケット２０４から、薬剤粉末の単位量を投与するように配列されている。吸入器は、本体２２２内の薬剤ストリップ２０２を取り囲む外側ケース２２１から構成されている。細長いブリスター・ストリップ２０２は、適切には図１に示す形態である。患者はデバイス２２０を自分の口に保持し、レバー２２４を押し下げ、マウスピース２２６を通して吸入することによって吸入器を使用する。レバー２２４を押し下げることによって吸入器の内部機構が起動し、蓋シート巻き取りホイール２３０を引く動作の結果、巻き付けられている薬剤ブリスター・ストリップ２０２の蓋シート２１２と基部シート２１０がインデックス(index)・ホイール２２８で剥離することによって分離されるようになる。剥離されると、蓋シート２１２は巻き取りホイール２３０の周りに巻き付けられることが理解されよう。次に、分離された基部シート２１０は基部シート巻き取りホイール２３２の周りに巻き付けられる。開口したブリスター・ポケット２０６内部の粉末薬剤の単位量は開口ステーション２３８で放出され、患者はマニホールド２４０および最終的にはマウスピース２２６を通してそれを吸入することができる。マニホールド２４０の正確な形態は図２では示されていないが、後で図に示すように本発明に適合した形態を有する。
【０１１８】
図３ａは、本願明細書のマニホールドに適合させて使用するための薬剤ディスペンサの基部ユニット３２０を示す。使用の際は、基部ユニット３２０にカバー（図示せず）が設けられる。基部ユニット３２０の左右チャンバ３２３ａ、３２３ｂそれぞれの内部に、第１および第２の薬剤収容ブリスター・ストリップ３０２ａ、３０２ｂが配置されている。各ブリスター・ストリップ３０２ａ、３０２ｂは、複数ポケットを有するインデックス・ホイール３２８ａ、３２８ｂにそれぞれ係合し、それにより連続するポケットは、共通の位置にある開口ステーション３３８の方へと導かれる。インデックス・ホイール３２８ａ、３２８ｂの回転は連結している。開口ステーション３３８では、各ストリップ３０２ａ、３０２ｂの蓋フォイル３１２ａ、３１２ｂと基部フォイル３１０ａ、３１０ｂ部分が、ビーク部(beak)３３６ａ、３３６ｂの周りで剥離可能に分離可能である。最終的に空になった基部フォイル３１０ａ、３１０ｂは、各巻き取りチャンバ３３２ａ、３３２ｂ内で巻き付けられる。使用された蓋フォイル３１２ａ、３１２ｂは各ビーク部３３６ａ、３３６ｂ上に送り出され、蓋巻き取りチャンバ３３１ａ、３３１ｂ内で蓋巻き取りスピンドル３３０ａ、３３０ｂの周りに巻き付けられる。
【０１１９】
第１のストリップ３０２ａおよび第２のストリップ３０２ｂの両方の開口したポケット３０６ａ、３０６ｂから放出された粉末形態の薬剤は、マニホールド３４０を通して患者が吸入するためのマウスピース３２６で利用可能である。マニホールド３４０は、粉末を送達前にマウスピース３２６で混合するために、放出された粉末が移動するときに通る特定の形状を画成する。マニホールド３４０の正確な形態は図３では示されていないが、後で図に示すように本発明に適合した形態を有する。図３のディスペンサは、異なるタイプの薬剤をストリップ３０２ａ、３０２ｂにそれぞれ別個に保存するが、「混合された」複数活性の混合吸入製品として患者へ放出および送達することを可能にする。
【０１２０】
図３ｂは、開口したポケットからの薬剤の放出をより詳細に示す。患者はマウスピース３２６を通して吸入し、それにより負圧がマニホールド３４０からストリップ３０２ａ、３０２ｂの開口したポケット（図示せず）へと開口ステーション３３８で伝達される。このことは一般にベンチュリ効果の発生を招き、それにより開口したポケット３０２ａ、３０２ｂ内部にそれぞれ収容された粉末が、共通のマニホールド３４０を通して、患者が吸入するためのマウスピース３２６へと引き出される。
【０１２１】
図４は、図３ａおよび３ｂに示すタイプの薬剤ディスペンサ・デバイスの変形における使用に適した従来技術のマニホールド設計を示す。
【０１２２】
送達するための混合薬品の第１および第２の薬剤成分が、２つの細長いブリスター・ストリップ４０２ａ、４０２ｂの開口したブリスター・ポケット４０６ａ、４０６ｂ内部に収容されている。共通の開口ステーション４３８で、開口したポケット４０６ａ、４０６ｂは、煙突部入口４５２から、開口したポケット４０６ａ、４０６ｂに近接して位置する煙突部出口４５４へと煙突部４５０を通って流れる、（患者の内側方向への呼吸に反応して生成された）内側方向への気流４４２に曝される。次いで、気流は開口したポケット４０６ａ、４０６ｂを通りそれぞれの中に収容された粉末薬品を取り込むように流れ、チャンバ入口４６２からチャンバ出口４６４へとチャンバ４６０を通って、患者が吸入するために取り込んだ粉末製品３６４を輸送する。開口したブリスター・ポケット４０６ａ、４０６ｂへの気流４４２は、基本的に層流および非乱流であることが理解されよう。
【０１２３】
図５ａおよび５ｂは、開口したブリスター・ポケット５０６での例示的な粉末取り込み機構の従来技術の例を示す。
【０１２４】
図５ａでは、基本的に層流および非乱流である気流５４２ａが、基本的に非粘着性である一塊の薬剤粉末５０３ａを収容する、開口したブリスター・ポケット５０６の方に方向付けられている。粉末取り込み機構は、小さい個々の薬剤粒子５０５ａが粉末塊５０３ａの表面から浮き上がり、出口気流５４４ａで運び出される「跳動（saltation）」プロセスであるとみなすことができる。
【０１２５】
図５ｂでは、基本的に層流および非乱流である気流５４２ａが、基本的に粘着性（例えば、粘着性または凝集性の生成物）である一塊の薬剤粉末５０３ｂを収容する、開口したブリスター・ポケット５０６の方に方向付けられている。粉末取り込み機構は、関連する（例えば、集合または凝集する）薬剤粒子５０５ｂの塊が粉末塊５０３ｂの表面から浮き上がり、出口気流５４４ａで運び出されるプロセスであるとみなすことができる。
【０１２６】
図５ｃおよび５ｄは、本発明に適合させた開口したブリスター・ポケット５０６での例示的な粉末取り込み機構の例を示す。
【０１２７】
図５ｃでは、乱流の渦様の気流５４２ｃが、基本的に非粘着性である一塊の薬剤粉末５０３ｃを収容する、開口したブリスター・ポケット５０６の方に方向付けられている。粉末取り込み機構は、小さい個々の薬剤粒子５０５ｃが乱流／高せん断応力に反応して、粉末塊５０３ｃの表面から浮き上がり、出口気流５４４ｃで運び出される分断的プロセスであるとみなすことができる。
【０１２８】
図５ｄでは、複数の層気流５４２ｄ、５４２ｅが、異なる対立する角度で、基本的に非粘着性である一塊の薬剤粉末５０３ｄを収容する、開口したブリスター・ポケット５０６の方に方向付けられている。粉末取り込み機構は、小さい個々の薬剤粒子５０５ｄが最終的に生成された乱流／高せん断応力に反応して、粉末塊５０３ｄの表面から浮き上がり、出口気流５４４ｄで運び出される分断的プロセスであるとみなすことができる。
【０１２９】
図６ａは、ブリスターパックの開口したブリスター・ポケットから薬剤粉末を送達するための薬剤ディスペンサ・デバイスでの使用に適切なマニホールド設計を示す。図６ａのマニホールドは特に、図２に示すタイプの薬剤ディスペンサ・デバイスの変形における使用に適している。
【０１３０】
ここで図６ａを参照すると、マニホールドは、煙突部入口６５２および煙突部出口６５４を有する煙突部６５０を画成する、第１のマニホールド本体部６５１を含むことが分かる。使用の際、煙突部６５０が、内側方向への気流６４２を、煙突部入口６５２から煙突部出口６５４へと方向付ける。第２の中間マニホールド本体部６６１（図６ｂに別個に示す）は、ねじ固定点６５６でねじ式に受けられている。［一般的にはねじ固定は好ましくなく、２つのマニホールド部６５１、６６１を代替的に一体成形品として設けることもできることを理解されたい。］マニホールド本体部６５１、６６１は組み合わされて、チャンバ入口６６２およびチャンバ出口６６４を有するチャンバ６６０を画成する。チャンバ６６０の直径は７ｍｍである。チャンバ６６０の直径はチャンバ入口６６２に最も近い端部の方が狭く、チャンバ出口６６４に近い端部で最も広く、斜面６６６は狭い直径から広い直径への移行部を形成することに留意されたい。
【０１３１】
煙突部出口６５４およびチャンバ入口６６２の穴は、開口したブリスター・ポケット（図示せず）が該穴に近接するとき、気流６４３が図に示すように開口したポケットを通って煙突部出口６５４からチャンバ入口６６２へと向かうように、互いに近接して配置されていることが分かる。この気流６４３は、開口したブリスター・ポケットでポケットの粉末内容物を取り込み、それをチャンバ入口６６２からチャンバ出口６６４へ、そこから吸入患者へと、気流６４４内で輸送することを可能にする。
【０１３２】
チャンバ６６０は、互いに直径に沿って反対側にある２つの抽気穴６７０、６７１を備える。使用の際、抽気穴６７０、６７１は、抽気ジェットをチャンバ６６０内へと方向付けるように作用することが理解されよう。抽気穴６７０、６７１は反対方向を向いているので、そのような抽気ジェットは互いに相互作用して高せん断領域を形成することも理解されよう。
【０１３３】
結果として生じる気流の特徴は、患者がチャンバ入口６６４を通して呼吸するときの気流の速度プロファイルのグラフを示す図８を参照すると、より良く理解できるであろう。気流６４２、６４３の煙突部６５０および開口したポケットを通って引き込まれる部分は、気流全体の９％のみであることが分かるであろう。気流の４３％および４８％が、それぞれ各抽気穴６７０、６７１を通って引き込まれる。抽気ジェットは、使用の際、取り込んだ粒子を輸送する（直径７ｍｍの）チャンバ６６０を通る気流６４４を「横切る」高せん断領域６４６で相互作用する。抽気ジェットはまたチャンバ６６０の壁と相互作用して、他の高せん断領域も形成する。取り込まれた粒子が高せん断領域６４６で受ける影響によって、粉末粒子が分解し、それにより吸入患者に送達される粒子のＦＰ率が改善されることになる。
【０１３４】
図７は、図６ａの第１のマニホールド本体部６５１と組み合わせて使用することもできる、図６ｂの第２の中間マニホールド本体部の変形を示す。図７のチャンバ６６０の直径は図６ａのものより大幅に大径であるが、他のすべての特徴は同様であることが分かるであろう。図７のチャンバ６６０の直径は１４ｍｍである。
【０１３５】
図７の変形ならびに図６ａの第１のマニホールド部６５０を使用して得られた、結果として生じる気流の特徴は、患者がチャンバ入口６６４を通して呼吸するときの気流の速度プロファイルのグラフを示す図９を参照すると、より良く理解できるであろう。図９のグラフと同様に、気流６４２、６４３の煙突部６５０および開口したポケットを通って引き込まれる部分は気流全体の低い割合（９％）のみである。気流の４６％および４５％が、それぞれ各抽気穴６７０、６７１を通って引き込まれる。抽気ジェットは、取り込んだ粒子を運ぶ（直径１４ｍｍの）チャンバ６６０を通る気流６４４を「横切る」高せん断領域６４６で相互作用する。しかし、高せん断領域の大きさおよび分断的（すなわち粉末の分解）効果は、抽気ジェットが高せん断領域を形成するように図７のチャンバ６６０の壁と相互作用しないので、図６ａおよび６ｂの中間マニホールド部のより小径のチャンバ６６０で得られるものより低い。
【０１３６】
図１０は、図６ａのマニホールドの変形である本願明細書のマニホールド設計を示す。
【０１３７】
図１０のマニホールドは、煙突部入口７５２および煙突部出口７５４を有する煙突部７５０を画成する、第１のマニホールド本体部７５１を含むことが分かる。使用の際は、煙突部７５０が、内側方向への気流７４２を、煙突部入口７５２から煙突部出口７５４へと方向付ける。第２の中間マニホールド本体部７６１は、ねじ固定点７５６でねじ式に受けられる。［一般的にはねじ固定は好ましくなく、２つのマニホールド部７５１、７６１を代替的に一体成形品として設けることもできることを理解されたい。］マニホールド本体部７５１、７６１は組み合わされて、チャンバ入口７６２およびチャンバ出口７６４を有するチャンバ７６０を画成する。チャンバ７６０の直径はチャンバ入口７６２に最も近い端部の方が狭く、チャンバ出口７６４に近い端部で最も広く、斜面７６６は狭い直径から広い直径への移行部を形成することに留意されたい。
【０１３８】
煙突部出口７５４およびチャンバ入口７６２の穴は、開口したブリスター・ポケット（図示せず）が穴に近接するとき、気流７４３が図に示すように開口したポケットを通って煙突部出口７５４からチャンバ入口７６２へと向かうように、互いに近接して配置されていることが分かる。この気流７４３は、開口したブリスター・ポケットでポケットの粉末内容物を取り込み、それをチャンバ入口７６２からチャンバ出口７６４へ、そこから吸入患者へと、気流７４４内で輸送することを可能にする。
【０１３９】
チャンバ７６０は、直径に沿って互いに反対側に位置し、互いに対して傾斜した２つの抽気経路７７０、７７１を備える。使用の際、抽気穴７７０、７７１が抽気ジェットをチャンバ７６０内へと向かわせるように作用すること、および抽気穴７７０、７７１の向きによって、そのような抽気ジェットが、取り込まれた粒子を運ぶチャンバ７６０を通る気流７４４を「横切る」高せん断領域７４６を形成するように互いに相互作用することが理解されよう。取り込まれた粒子が高せん断領域７４６で受ける影響によって、粉末粒子が分解し、それにより吸入患者に送達される粒子のＦＰ率が改善されることになる。
【０１４０】
図１１は、図６ａのマニホールドのさらなる変形である本願明細書のマニホールド設計を示す。
【０１４１】
図１１のマニホールドは、それぞれ煙突部入口８５２ａ、８５２ｂおよび煙突部出口８５４ａ、８５４ｂを有する、第１および第２の煙突部８５０ａ、８５０ｂを画成する第１のマニホールド本体部８５１を含むことが分かる。使用の際、煙突部８５０ａ、８５０ｂが、内側方向への気流８４２ａ、８４２ｂを、煙突部入口８５２ａ、８５２ｂから煙突部出口８５４ａ、８５４ｂへと方向付ける。煙突部８５０ａ、８５０ｂは全体的にらせん状の内部形態を有し、煙突部８５０ａ、８５０ｂは互いに対して傾斜していることに留意されたい。したがって、それぞれの煙突部出口８５４ａ、８５４ｂから出現する気流８４３ａ、８４３ｂは、やはりらせん状の性質を有し、使用の際に開口したポケット（図示せず）の位置にも対応する高せん断点８４８で相互作用する。
【０１４２】
したがって、開口したポケットで結果的に生じる気流８４３ａ、８４３ｂは、収容された粉末の噴霧を支援するように分断的な高せん断領域８４８が開口したポケットで形成される、前述の図５ｄに示す気流と基本的に対応する。
【０１４３】
図１１のマニホールドの第２の中間マニホールド本体部７６１は、図６ａおよび６ｂの本体部と正確に対応しており、したがって詳細に記述はしない。
【０１４４】
本願明細書のマニホールドは、ブリスター・ポケットからの薬剤粉末の取り出しを遅延させるように配置することができる。図１２ａから１６ｂは、そのような遅延を達成する様々な手段を示す。
【０１４５】
ここで図１２ａおよび１２ｂを参照すると、煙突部入口９５２、第１の煙突部出口９５４および第２の煙突部出口９５５を有する煙突部９５０を画成する、マニホールド本体９５１の初期部分が示されている。第１の煙突部出口９５４は、使用の際に開口したブリスター・ポケット（図示せず）に対応する、ポケット取り出しステーション９３８の方に向いていることが分かる。さらに、第２の煙突部出口９５５はマニホールド・チャンバ９６０の方に向いていることが分かる。第２の煙突部出口９５５を通って進む気流はポケット開口ステーション９３８およびそれにより受けられる開口したポケットを「迂回」し、代わりにマニホールド・チャンバ９６０内へと直進することが理解されよう。チャンバ９６０自体は、（ポケット開口ステーション９３８から続く）チャンバ入口９６２およびチャンバ出口９６４を有する。
【０１４６】
図１２ａおよび１２ｂはマニホールド９５１の使用の様々な態様を示す。図１２ａでは、（例えば、吸入患者の内側方向への呼吸の開始によってもたらされる）軽気流９４３ａが煙突部９５０を通って引き込まれ、煙突部の内面９５３に「密着」する傾向にあり、第２の煙突部出口９５５へ、およびチャンバ９６０内へと直接方向付けられるようになっており、それによりポケット開口ステーション９３８を迂回する。その結果、開口ステーション９３８で開口したブリスター・ポケットの粉末内容物はチャンバ９６０には全く輸送されない。理論によって拘束されるものではないが、この動作モードにおける軽気流９４３ａの「密着」行動はコアンダ効果によるものである。
【０１４７】
図１２ｂでは、（例えば、吸入患者の内側方向への呼吸の中間および最大強度部分によってもたらされる）より強い気流９４３ｂが煙突部９５０を通って引き込まれており、煙突部の内面９５３に「密着」しない。気流９４３ｂは第１の煙突部出口９５４へ、したがってポケット開口ステーション９３８の方に方向付けられる。その結果、開口ステーション９３８で開口したブリスター・ポケットの粉末内容物が噴霧され、次いで煙突部入口９６２を通してチャンバ９６０へと（気流に引き込まれて）輸送される。取り込まれた粒子はその後、煙突部出口９６４で、吸入により送達されるために患者へと送達される。
【０１４８】
全般的に、粒子の取り込みは、より強い気流９４３ｂがもたらされるときにのみ起きることに留意されたい。したがって、遅延は、十分に強い気流９４３ｂを形成しながら開口したポケットの内容物を取り出すことを提供する。
【０１４９】
ここで図１３を参照すると、煙突部入口１０５２、第１の煙突部出口１０５４および第２の煙突部出口１０５５を有する煙突部１０５０を画成する、マニホールド本体１０５１の初期部分が示されている。第１の煙突部出口１０５４は、使用の際に開口したブリスター・ポケット（図示せず）に対応する、ポケット取り出しステーション１０３８の方に向いていることが分かる。煙突部出口１０５４からポケット開口ステーションへの流路は、マニホールド本体１０５１およびガイド部品１０５８によって画成される、曲がりくねった経路１０５７を含む。さらに、第２の煙突部出口１０５５はマニホールド・チャンバ１０６０の方に向いていることが分かる。第２の煙突部出口１０５５を通って進む気流はポケット開口ステーション１０３８およびそれにより受けられる開口したポケットを「迂回」し、代わりにマニホールド・チャンバ１０６０内へと直進することが理解されよう。チャンバ１０６０自体は、（ポケット開口ステーション１０３８から続く）チャンバ入口１０６２およびチャンバ出口１０６４を有する。
【０１５０】
全般的に、曲がりくねった経路１０５７を通って第１の煙突部出口１０５４から開口ステーション１０３８へ、そこからチャンバ入口１０６２を通ってチャンバ１０６０へと向かう経路の長さは、第２の煙突部出口１０５５から直接チャンバ１０６０内へと向かう経路の長さより大幅に長い。したがって、全般的に（第２の煙突部出口を通る）チャンバ１０６０への気流と、開口ステーション１０３８で開口したポケットからチャンバ１０６０への取り込まれた粉末の輸送の間で、遅延が設定される。
【０１５１】
ここで図１４ａおよび１４ｂを参照すると、煙突部入口１１５２、第１の煙突部出口１１５４および第２の「迂回」煙突部出口１１５５を有する煙突部１１５０を画成する、マニホールド本体１１５１の初期部分が示されている。第１の煙突部出口１１５４は、使用の際に開口したブリスター・ポケット（図示せず）に対応する、ポケット取り出しステーション１１３８の方に向いていることが分かる。さらに、第２の「迂回」煙突部出口１１５５はマニホールド・チャンバ１１６０の方に向いていることが分かる。第２の煙突部出口１１５５を通って進む気流はポケット開口ステーション１１３８およびそれにより受けられる開口したポケットを「迂回」し、代わりにマニホールド・チャンバ１１６０内へと直進することが理解されよう。チャンバ１１６０自体は、（ポケット開口ステーション１１３８から続く）チャンバ入口１１６２およびチャンバ出口１１６４を有する。
【０１５２】
第１の煙突部出口１１５４は、弱磁性のキャッチ(catch)１１８２と相互作用する、枢動的に取り付けられた金属フラップ１１８０の形態の閉鎖部を備える。フラップ１１８０は、第１の煙突部出口１１５４が閉鎖されている第１の位置（図１４ａに示す）から、第１の煙突部出口１１５４が開口しフラップ１１８０が止め具１１８４に載っている第２の位置（図１４ｂに示す）へと枢動的に可動である。止め具１１８４の目的は、第２の位置にあるとき、フラップ１１８０が第２の「迂回」煙突部出口１１５５を完全に閉塞しないようにすることである。代替的な実施形態では、止め具１１８４は存在せず、したがって第２の位置ではフラップ１１８０が第２の「迂回」煙突部出口１１５５を完全に閉鎖する。
【０１５３】
図１４ａおよび１４ｂはマニホールド１１５１の使用の様々な態様を示す。図１４ａでは、（例えば、吸入患者の内側方向への呼吸の開始によってもたらされる）軽気流１１４３ａが煙突部１１５０を通って引き込まれ、第２の煙突部出口１１５５へ、およびチャンバ１１６０内へ直接方向付けられており、それによりポケット開口ステーション１１３８を迂回する。その結果、開口ステーション１１３８で開口したブリスター・ポケットの粉末内容物は、チャンバ１１６０には全く輸送されない。
【０１５４】
図１４ｂでは、（例えば、吸入患者の内側方向への呼吸の中間および最大強度部分によってもたらされる）より強い気流１１４３ｂ、１１４３ｃが、やはり煙突部１１５０を通って引き込まれている。その結果、最終的にフラップ１１８０を磁性のキャッチから離すのに十分となる負圧が、フラップ１１８０の表面で徐々に形成され、それにより第１の煙突部出口１１５４が開く。したがって、気流１１４３ｂの一部が開口した第１の煙突部出口１１５４を通ってポケット開口ステーション１１３８へと方向付けられる。その結果、開口ステーション１１３８で開口したブリスター・ポケットの粉末内容物が噴霧され、次いで煙突部入口１１６２を通してチャンバ１１６０へと（気流に取り込まれて）輸送される。取り込まれた粒子はその後、煙突部出口１１６４で、吸入により送達されるために患者へと送達される。並行して、気流１１４３ｃの第２の部分は、第２の煙突部出口１１５５を通り直接チャンバ１１６０内へと流れる。
【０１５５】
全般的に、粒子の取り込みは、フラップ１１８０を動かし第１の煙突部出口１１５４を開くように、より強い気流１１４３ｂ、１１４３ｃがもたらされるときにのみ起きることに留意されたい。したがって、遅延は、十分に強い気流１１４３ｂ、１１４３ｃを形成しながら開口したポケットの内容物を取り出すことを提供する。
【０１５６】
ここで図１５ａおよび１５ｂを参照すると、図１４ａおよび１４ｂに示すものの変形であるマニホールド本体部１２５１の変形であるマニホールドの初期部分が示されている。
【０１５７】
マニホールド本体１２５１は、煙突部入口１２５２および第１の煙突部出口１２５４および第２の「迂回」煙突部出口１２５５を有する煙突部１２５０を画成する。第１の煙突部出口１２５４は、使用の際に開口したブリスター・ポケット（図示せず）に対応する、ポケット取り出しステーション１２３８の方に向いていることが分かる。さらに、第２の「迂回」煙突部出口１２５５はマニホールド・チャンバ１２６０の方に向いていることが分かる。第２の煙突部出口１２５５を通って進む気流はポケット開口ステーション１２３８およびそれにより受けられる開口したポケットを「迂回」し、代わりにマニホールド・チャンバ１２６０内へと直進することが理解されよう。チャンバ１２６０自体は、（ポケット開口ステーション１２３８から続く）チャンバ入口１２６２およびチャンバ出口１２６４を有する。
【０１５８】
第１の煙突部出口１２５４は、電磁石１２８２と相互作用するように設置された、枢動的に取り付けられた金属フラップ１２８０の形態の閉鎖部を備える。フラップ１２８０は、第１の煙突部出口１２５４が閉鎖され、好ましくは付勢されている第１の位置（図１５ａに示す）から、第１の煙突部出口１２５４が開口しフラップ１２８０が止め具としても作用する電磁石１２８２に載っている第２の位置（図１５ｂに示す）へと枢動的に可動である。止め具の目的は、第２の位置にあるとき、フラップ１２８０が第２の「迂回」煙突部出口１２５５を完全に閉塞しないようにすることである。代替的な実施形態では、止め具１２８２は存在せず、したがって第２の位置ではフラップ１２８０が第２の「迂回」煙突部出口１２５５を完全に閉鎖する。
【０１５９】
電磁石１２８２は、煙突部１２５０内の空気圧を監視するように設定された差圧力トランスフォーマ１２８６に応答する。ある閾値の空気圧が差圧力を超えると、差圧力トランスデューサ１２８６が電磁石１２８２を起動し、それによりフラップ１２８０を引き寄せる信号を送る。
【０１６０】
図１５ａおよび１５ｂはマニホールド１２５１の使用の様々な態様を示す。図１５ａでは、（例えば、吸入患者の内側方向への呼吸の開始によってもたらされる）軽気流１２４３ａが煙突部１２５０を通って引き込まれる。差圧力トランスデューサ１２８６は閾値より低い空気圧のみを検出し、フラップ１２８０が第１の位置にとどまるように電磁石１２８２を停止する。したがって、全ての気流１２４３ａは第２の煙突部出口１２５５へ、およびチャンバ１２６０内へ直接方向付けられており、それによりポケット開口ステーション１２３８を迂回する。その結果、開口ステーション１２３８で開口したブリスター・ポケットの粉末内容物は、チャンバ１２６０には全く輸送されない。
【０１６１】
図１４ｂでは、（例えば、吸入患者の内側方向への呼吸の中間および最大強度部分によってもたらされる）より強い気流１２４３ｂ、１２４３ｃが、やはり煙突部１２５０を通って引き込まれている。その結果、差圧力トランスデューサ１２８６は閾値を超える空気圧を検出し、フラップ１２８０が第２の位置へと移動するように電磁石１２８２を起動し、それにより第１の煙突部出口１２５４が開く。したがって、気流１２４３ｂの一部は、開口した第１の煙突部出口１２５４を通ってポケット開口ステーション１２３８へと方向付けられる。その結果、開口ステーション１２３８で開口したブリスター・ポケットの粉末内容物が噴霧され、次いで煙突部入口１２６２を通してチャンバ１２６０へと（気流に取り込まれて）輸送される。取り込まれた粒子はその後、煙突部出口１２６４で、吸入により送達されるために患者へと送達される。並行して、気流１２４３ｃの第２の部分は、第２の煙突部出口１２５５を通り直接チャンバ１２６０内へと流れる。
【０１６２】
全般的に、粒子の取り込みは、差圧力トランスデューサ１２８６ｂによって検出される閾値空気圧を超える十分に強い気流１２４３ｂ、１２４３ｃがもたらされるときにのみ起き、電磁石１２８２が起動してフラップ１２８０が動き第１の煙突部出口１２５４が開くようになることに留意されたい。したがって、遅延は、十分に強い気流１２４３ｂ、１２４３ｂを形成しながら開口したポケットの内容物を取り出すことを提供する。
【０１６３】
ここで図１６ａおよび１６ｂを参照すると、煙突部入口１３５２、第１の煙突部出口１３５４および第２の煙突部出口１３５５を有する煙突部１３５０を画成する、マニホールド本体１３５１の初期部分が示されている。煙突部は、後述の説明からその目的がより明らかになる、渦流チャンバ１３５３も備えている。第１の煙突部出口１３５４は、使用の際に開口したブリスター・ポケット（図示せず）に対応する、ポケット取り出しステーション１３３８の方に向いていることが分かる。さらに、第２の煙突部出口１３５５はマニホールド・チャンバ１３６０の方に向いていることが分かる。第２の煙突部出口１３５５を通って進む気流はポケット開口ステーション１３３８およびそれにより受けられる開口したポケットを「迂回」し、代わりにマニホールド・チャンバ１３６０内へと直進することが理解されよう。チャンバ１３６０自体は、（ポケット開口ステーション１３３８から続く）チャンバ入口１３６２およびチャンバ出口１３６４を有する。
【０１６４】
図１６ａおよび１６ｂはマニホールド１３５１の使用の様々な態様を示す。図１６ａでは、軽気流１３４３ａ（例えば、吸入患者の内側方向への呼吸の開始によってもたらされる）が煙突部１３５０を通って引き込まれ、第２の煙突部出口１３５５へ、およびチャンバ１３６０内へ直接方向付けられており、それによりポケット開口ステーション１３３８を迂回する。その結果、開口ステーション１３３８で開口したブリスター・ポケットの粉末内容物は、チャンバ１３６０には全く輸送されない。
【０１６５】
図１６ｂでは、（例えば、吸入患者の内側方向への呼吸の中間および最大強度部分によってもたらされる）より強い気流１３４３ｄが煙突部１３５０を通って引き込まれ、図に示すようにこのより強い気流の一部が渦流チャンバ１３５３内へと引き込まれ、そこで主気流１３４３ｄに影響を与え、別個で個別の気流１３４３ｂ、１３４３ｃへと分離する再循環ジェット１３４３ｅを形成する。分離された気流１３４３ｂの第１の部分は第１の煙突部出口１３５４へ、したがってポケット開口ステーション１３３８へと方向付けられる。その結果、開口ステーション１３３８で開口したブリスター・ポケットの粉末内容物が噴霧され、次いで煙突部入口１３６２を通してチャンバ１３６０へと（気流に取り込まれて）輸送される。取り込まれた粒子はその後、煙突部出口１３６４で、吸入により送達されるために患者へと送達される。気流１３４３ｃの第２の部分は、第２の煙突部出口１３５５を通り直接チャンバ１３６０内へと流れる。
【０１６６】
全般的に、粒子の取り込みは、渦流チャンバ１３５３内で再循環ジェット１３４３ｅが形成されるように、より強い気流１３４３ｄがもたらされるときにのみ起きることに留意されたい。したがって、遅延は、十分に強い気流１３４３ｄを形成しながら開口したポケットの内容物を取り出すことを提供する。
【０１６７】
図１７は本願明細書のマニホールド（例えば、図６ａに示す）を組み込むように適合された、図２の薬剤ディスペンサのケース２２１の一部の切断図を示す。
【０１６８】
より詳細には、外側ケース２２１は薬剤ストリップ（図示せず）を本体２２２内部に閉じ込めるように設計されている。使用の際は、開口したブリスター・ポケット内部に収容された粉末薬剤の単位量は開口ステーション２３８で提示され、患者はマニホールド２４０および最終的にはマウスピース２２６を通してそれを吸入することができる。マニホールド２４０は、煙突部入口２５２および煙突部出口２５４を有する煙突部２５０を含むことが分かる。使用の際は、煙突部２５０によって内側方向への気流が、煙突部入口２５２から煙突部出口２５４へと方向付けられる。マニホールド２４０はまた、チャンバ入口２６２およびチャンバ出口２６４を有するチャンバ２６０も画成する。チャンバ２６０の直径はチャンバ入口２６２に最も近い端部の方が狭く、チャンバ出口２６４に近い端部で最も広く、斜面２６６は狭い直径から広い直径への移行部を形成する。
【０１６９】
煙突部出口２５４およびチャンバ入口２６２の穴は、開口ステーション２３８で開口したブリスター・ポケット（図示せず）が近接するとき、気流が開口したポケットを通って煙突部出口２５４からチャンバ入口２６２へと方向付けられるように、互いに近接して配置されている。この気流は、開口したブリスター・ポケットでポケットの粉末内容物を取り込み、それをチャンバ入口２６２からチャンバ出口２６４へ、そこから吸入患者へと、気流内で輸送することを可能にする。
【０１７０】
チャンバ２６０は、互いに直径に沿って反対側にある２つの抽気穴２７０、２７１を備える。使用の際、抽気穴２７０、２７１は抽気ジェットをチャンバ２６０内へと方向付けるように作用し、抽気穴２７０、２７１は反対方向を向いているので、そのような抽気ジェットは互いに相互作用して高せん断領域を形成する。
【０１７１】
薬剤に接触するデバイスの一部またはその構成部品を、そこに薬剤が接着する傾向を低減する、フッ素重合体材料（例えば、ＰＴＦＥまたはＦＥＰ）などの材料で被覆することができることを理解されたい。可動部品に、所望の動作性質を強化する被覆を付加することもできる。したがって、摩擦接触を強化するために摩擦被覆を付加し、かつ必要に応じて摩擦接触を低減するために潤滑剤（例えば、シリコーン油）を使用することができる。
【０１７２】
本願明細書のマニホールドは、特に喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎および胸部感染などの呼吸器機能障害を治療するための粉末薬剤製剤を投与するための、薬剤ディスペンサ・デバイスでの使用に適している。
【０１７３】
したがって、適切な薬剤は、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛剤；例えばジルチアゼムなどの狭心症薬；例えばクロモグリケイト（例えばナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例えばナトリウム塩として）などの抗アレルギー剤；セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジンなどの抗感染薬；例えばメタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；例えばベクロメタゾン（例えばジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例えばプロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例えばフランカルボン酸エステルとして）、シクレソニド、トリアムシノロン（例えばアセトニドとして）または６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−ｙｌ）エステルなどの抗炎症薬；例えばノスカピンなどの鎮咳薬；例えばアルブテロール（例えば遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例えばキシナホ酸として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば臭化水素酸として）、フォルモテロール（例えばフマル酸として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば酢酸塩として）、レプロテロール（例えば塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルフォニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン；アデノシン２ａ作動薬、例えば  ２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−ｙｌ］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌ）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（例えばマレイン酸として）などの気管支拡張薬；例えば（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノール）アミノ］プロパン酸（例えば遊離酸またはカリウム塩として）などのα４インテグリン阻害剤、アミロリドなどの利尿剤；例えばイプラトロピウム（例えば臭化物など）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウムなどの抗コリン作動薬；例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン；例えばアミノフィリン、コリンテオフィリン、リシンテオフィリンまたはテオフィリンなどのキサンチン；例えばインスリンまたはグルカゴンなどの治療タンパク質およびペプチド；ワクチン、診断薬、および遺伝子治療薬から選択することができる。薬剤の活性および／または安定性を最適化するように、適切な薬剤を塩の形態で、（例えばアルカリ金属またはアミン塩としてまたは酸添加塩として）またはエステル（例えば低アルキルエス��ル）としてまたは溶媒和物（例えば水和物）として使用することができることが、当業者には明らかである。
【０１７４】
いくつかの態様では、製剤化された薬品は単剤治療（すなわち、単一の活性薬剤を含む）薬とすることができ、または合剤治療（すなわち、複数の活性薬剤を含む）薬とすることもできる。
【０１７５】
合剤治療薬の適切な１つまたは複数の薬剤成分は、一般に、抗炎症薬（例えばコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、抗コリン作動薬（例えばＭ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２またはＭ３受容体拮抗剤）、他のβ２−アドレナリン受容体作動薬、抗感染薬（例えば抗生物質または抗ウイルス薬）、および抗ヒスタミン薬からなる群から選択される。すべての適切な組合せが想定されている。
【０１７６】
適切な抗炎症薬にはコルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤを含む。本発明の化合物との組合せで使用することのできる適切なコルチコステロイドは、抗炎症作用を有する経口および吸入コルチコステロイドおよびそのプロドラッグである。例としては、メチル・プレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチル・エステル、６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−ｙｌ）エステル、ベクロメタゾン・エステル（例えば１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾン・エステル（例えば、フランカルボン酸エステル）、トライアムシノロン・アセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６がある。好ましいコルチコステロイドには、プロピオン酸フルチカゾン、６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチル・エステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチル・エステル、より好ましくは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチル・エステルがある。
【０１７７】
適切なＮＳＡＩＤには、クロモグリケイト・ナトリウム、ネドクロミル・ナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコトリエン合成物の阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリン拮抗剤およびアデノシン受容体作動薬または拮抗剤（例えばアデノシン２ａ作動薬）、サイトカイン拮抗剤（例えばケモカイン拮抗剤）またはサイトカイン合成物の阻害剤がある。適切な他のβ２−アドレナリン受容体作動薬には、サルメテロール（例えばキシナホ酸として）、サルブタモール（例えば硫酸塩または遊離塩基として）、フォルモテロール（例えばフマル酸として）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩がある。
【０１７８】
適切なホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤には、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られている、またはＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見されている化合物、ＰＤＥ４阻害剤のみ、ＰＤＥ４と同様にＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する非化合物がある。一般に、高親和性でロリプラムと結合する触媒形態のＰＤＥ４のＩＣ５０を低親和性でロリプラムと結合する形態のＩＣ５０で割ったＩＣ５０比が、約０．１以上であるＰＤＥ４阻害剤を使用することが好ましい。本開示の目的で、ＲおよびＳロリプラムと低親和性で結合するｃＡＭＰの触媒部位を「低親和性」結合部位（ＬＰＤＥ  ４）と呼び、ロリプラムと高親和性で結合するこの触媒部位の他の形態を「高親和性」結合部位（ＨＰＤＥ  ４）と呼ぶ。この「ＨＰＤＥ  ４」という用語を、ヒトＰＤＥ４を表すために使用される「ｈＰＤＥ４」という用語と混乱しないようにするものとする。
【０１７９】
ＩＣ５０比を測定する方法は、米国特許第5,998,428号に記載されており、参照によって全体を本願明細書に記載されているものとして援用する。この測定法の別の説明について、ＰＣＴ出願の国際公開第00/51599号パンフレットも参照されたい。
【０１８０】
適切なＰＤＥ４阻害剤には、健康増進的な治療比率を有する化合物、すなわち酵素がロリプラムと低親和性で結合する形態であるとき、ｃＡＭＰの触媒活性を優先的に阻害し、それによりロリプラムと高親和性で結合する形態を阻害することに明らかに関連する、副作用を低減する化合物を含む。これを別の方法で述べると、好ましい化合物は、ロリプラムと高親和性で結合する触媒形態のＰＤＥ４のＩＣ５０をロリプラムと低親和性で結合する形態のＩＣ５０で割ったＩＣ５０比が、約０．１以上である。
【０１８１】
この基準をさらに詳細に述べると、ＰＤＥ４阻害剤のＩＣ５０比は約０．１以上であり；この比は、基質として１μＭ［３Ｈ］−ｃＡＭＰを使用する、ロリプラムと低親和性で結合するＰＤＥ４の触媒活性を阻害するＩＣ５０値に対する、ロリプラムと高親和性で結合するＰＤＥ４の形態への［３Ｈ］Ｒ−ロリプラム１ｎＭの結合と競合するＩＣ５０値の比である。
【０１８２】
最も適切なものは、ＩＣ５０比が０．５より大きいＰＤＥ４阻害剤であり、特に比が１．０より大きい化合物である。好ましい化合物は、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシル酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−ｏｎｅおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−ｏｌ］であり；これらは低親和性結合部位に優先的に結合し、ＩＣ５０比が０．１以上である化合物の例である。
【０１８３】
他の適切な薬剤化合物には、以下を含む：米国特許第5,552,438号に開示されている、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボキシル酸（シロマラストとしても知られる）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態；ｅｌｂｉｏｎのＡＷＤ−１２−２８１(Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98;CAS番号247584020−9）；ＮＣＳ−６１３と呼ばれる９−ベンジルアデニン誘導体（ＩＮＳＥＲＭ）；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として識別され、Ｐｆｉｚｅｒに帰属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏによってWO99/16766号に開示された、ベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏのＫ−３４；ＮａｐｐのＶ−１１２９４Ａ(Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎのロフルミラスト（ＣＡＳ番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（WO99/47505号に開示されており、参照によって援用する）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現Ａｌｔａｎａ）によって開発され公開された混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤である、プマフェントリン、（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−ｙｌ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａによって開発中のアロフィリン；ＶｅｒｎａｌｉｓのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０(Tanabe Seiyaku;Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)、およびＴ２５８５。
【０１８４】
適切な抗コリン作動薬は、ムスカリン受容体で拮抗剤として作用する化合物、特にＭ１およびＭ２受容体の拮抗剤である化合物である。例示的な化合物には、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどで例示されるベラドンナ植物のアルカロイドがあり；これらの化合物は通常、３級アミンである塩として投与される。
【０１８５】
特に適切な抗コリン作動薬には、Ａｔｒｏｖｅｎｔという名で販売されているイプラトロピウム（例えば臭化物として）、オキシトロピウム（例えば例えば臭化物として）およびチオトロピウム（例えば臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）がある。また、対象となるものは以下の通りである：メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、臭化アニソトロピン・メチルまたはＶａｌｐｉｎ  ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾレート（米国特許第2,918,408号）、塩化トリジヘキシエチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、およびメチル硫酸ヘキソシクリウム（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）。塩酸シクロペンタレート（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、塩酸トリヘキシフェニジル（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンジピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ  １１６、またはメトクトラミン、およびWO01/04118号に開示された化合物も参照されたい。
【０１８６】
適切な抗ヒスタミン剤（Ｈ１受容体拮抗剤とも呼ばれる）には、Ｈ１受容体を阻害することが知られており、ヒトでの使用が安全である数多くの拮抗剤の１つまたは複数がある。すべてはＨ１受容体を持つヒスタミンの相互作用の、可逆性であり競合的な阻害剤である。例には、エタノールアミン、エチレンジアミンおよびアルキルアミンがある。さらに、他の第１世代の抗ヒスタミン剤には、ピペラジンおよびフェノチアゼンをもとに特徴付けることのできるものを含む。鎮静作用のない第２世代の拮抗剤は、コアのエチレン基（アルキルアミン）を保持するという同様の構造−活性関係を有し、または３級アミン基をピペラジンまたはピペリジンに模倣する。例示的な拮抗剤は以下の通りである：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリナート。
【０１８７】
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンＨＣｌ、およびクエン酸トリペレナミン。
【０１８８】
アルキルアミン：クロロフェニラミンおよびそのマレイン酸などの塩、およびアクリバスチン。
【０１８９】
ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、ヒドロキシジンパモ酸塩、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌ、およびセチリジンＨＣｌ。
【０１９０】
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似体、およびテルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは別の薬理学的に許容可能な塩。
【０１９１】
塩酸アゼラスチンは、ＰＤＥ４阻害剤と併せて使用することのできる、さらに別のＨ１受容体拮抗剤である。
【０１９２】
特に適切な抗ヒスタミン剤には、メタピリレンおよびロラタジンがある。
【０１９３】
合剤に関しては、配合の互換性は一般に既知の方法による実験に基づいて決定され、選択されたタイプの薬剤ディスペンサの動作に依存することができる。
【０１９４】
合剤の薬剤成分は、抗炎症薬（例えばコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、抗コリン作動薬（例えばＭ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２またはＭ３受容体拮抗剤）、他のβ２−アドレナリン受容体作動薬、抗感染薬（例えば抗生物質または抗ウイルス薬）、および抗ヒスタミン薬からなる群から適切に選択される。すべての適切な組合せが想定されている。
【０１９５】
適切には、配合の互換性のある成分にはβ２−アドレナリン受容体作動薬およびコルチコステロイドがあり；配合の互換性のない成分にはＰＤＥ−４阻害剤、抗コリン作動薬またはそれらの混合がある。β２−アドレナリン受容体作動薬は、例えばサルブタモール（例えば遊離塩基または硫酸塩として）、またはサルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）、またはフォルモテロール（例えばフマル酸塩として）とすることができる。コルチコステロイドは、例えばベクロメタゾン・エステル（例えば、ジプロピオン酸）またはフルチカゾン・エステル（例えば、プロピオン酸）またはブデソニドとすることができる。
【０１９６】
一例では、配合の互換性のある成分には、プロピオン酸フルチカゾンおよびサルメテロール、またはそれらの塩（特にキシナホ酸塩）があり、配合の互換性のない成分には、ＰＤＥ−４阻害剤、抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウムまたは臭化チオトロピウム）またはそれらの混合がある。
【０１９７】
別の例では、配合の互換性のある成分には、ブデソニドおよびフォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）があり、配合の互換性のない成分には、ＰＤＥ−４阻害剤、抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウムまたは臭化チオトロピウム）またはそれらの混合がある。
【０１９８】
一般に、気管支または肺胞領域への送達に適切な粉末薬剤粒子は、空力学的直径が１０マイクロメートル未満、好ましくは１〜６マイクロメートルである。鼻腔、口腔または喉など呼吸器官の他の部分への送達が所望される場合、他のサイズの粒子を使用することもできる。薬剤は純粋な薬として送達することができるが、より適切には、薬剤は吸入に適切な賦形剤（担体）とともに送達される。適切な賦形剤には、多糖（すなわち、澱粉、セルロース等）、ラクトース、グルコース、マンニトール、アミノ酸、およびマルトデキシトリンなどの有機賦形剤、およびカルボン酸カルシウムまたは塩化ナトリウムなどの無機賦形剤がある。ラクトースは、好ましい賦形剤である。
【０１９９】
粉末薬剤の粒子および／または賦形剤は、例えば微粉化、粉砕または篩過による、従来の方法によって製造することができる。さらに、薬剤および／または賦形剤粉末は、特定の密度、サイズ範囲、または特徴を備えて設計することができる。粒子は、活性物質、界面活性剤、膜形成物質、または当業者が望ましいと考える他の成分を含むことができる。
【０２００】
賦形剤を、結合、共沈等の既知の方法によって、薬剤とともに含むことができる。賦形剤と薬剤の混合は、一般に、精密な計量および投与量への混合物の分散を行うように配合される。例えば、標準的な混合では、５０マイクログラムの薬剤と混合した１３０００マイクログラムのラクトースを含み、賦形剤対薬剤の比率を２６０：１とする。賦形剤との用量混合物対薬剤の比率は、１００：１から１：１とすることができる。ただし、賦形剤対薬剤の比率が非常に低い場合は、薬剤量の再現性はより多様になる。
【０２０１】
本願明細書に記載された薬剤ディスペンサ・デバイスは、一態様では、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む、肺および気管支疾患などの呼吸器疾患の治療のための薬剤の投与に適している。別の態様では、本発明は、例えばモルヒネの吸入による、偏頭痛、糖尿病、疼痛の緩和など、薬剤の全身循環による治療を必要とする症状の治療のための薬剤の投与に適している。
【０２０２】
したがって、本願明細書に述べたように喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患の治療のための薬剤ディスペンサ・デバイスの使用が提供される。あるいは、本発明は、本願明細書に述べたように、薬剤ディスペンサ・デバイスからの効果的な薬品量の吸入による投与を含む、例えば喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療方法を提供する。
【０２０３】
特定の薬剤化合物または薬理学的に許容可能な塩、治療効果を得るために必要な溶剤またはその生理学的に機能する誘導体の量は、もちろん、特定の化合物、投与経路、治療を受ける患者、および治療しようとする特定の疾患または疾病によって様々とすることができる。例えば、呼吸器疾患の治療のための薬剤は、吸入により、０．０００５ｍｇから１０ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇから０．５ｍｇを投与することができる。ヒトの成人への投与量範囲は一般に、１日あたり０．０００５ｍｇから１００ｍｇ／日および好ましくは０．０１ｍｇからｌｍｇ／日である。
【０２０４】
本開示は例示のための説明に過ぎず、本発明には修正、変形および改善を行うことができることが理解されよう。
【０２０５】
本明細書および特許請求の範囲によって一部を形成する出願は、今後の出願に関する優先権の根拠として使用することができる。そのような今後の出願の特許請求の範囲は、本願明細書に記載された任意の特徴または特徴の組合せを対象とすることができる。それらは製品、方法または請求項の使用の形態をとることができ、例を使用して、制限を受けることなく、添付の請求項の１つまたは複数を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【０２０６】
【図１】本発明に適合させた使用に適している細長いストリップの形態の薬剤搬送体の形態の斜視図である。
【図２】薬剤搬送体を含み、および本発明に適合させた使用に適している薬剤ディスペンサ・デバイスの断面平面図である。
【図３ａ】薬剤搬送体を含み、および本発明に適合させた使用に適している第２の薬剤ディスペンサ・デバイスの断面平面図である。
【図３ｂ】図３ａの薬剤ディスペンサ・デバイスの詳細の斜視図である。
【図４】本発明に適合させた従来技術のマニホールドの断面側面図である。
【図５ａ】開口したブリスター・ポケットから薬剤粉末を取り込むための従来技術の機構の断面側面図である。
【図５ｂ】開口したブリスター・ポケットから薬剤粉末を取り込むための従来技術の機構の断面側面図である。
【図５ｃ】本願明細書の開口したブリスター・ポケットから薬剤粉末を取り込むための機構の断面側面図である。
【図５ｄ】本願明細書の開口したブリスター・ポケットから薬剤粉末を取り込むための機構の断面側面図である。
【図６ａ】本願明細書のマニホールドの斜視図の断面図である。
【図６ｂ】図６ａのマニホールドの中間マニホールド部分の斜視図の断面図である。
【図７】図６ａのマニホールドで使用するための代替的な中間マニホールド部分の斜視図の断面図である。
【図８】図６ａのマニホールドを通って吸入する際の気流プロファイルのグラフである。
【図９】図７の代替的な中間マニホールド部分で使用するときの、図６ａのマニホールドを通って吸入する際の気流プロファイルのグラフである。
【図１０】本願明細書の別のマニホールドの斜視図の断面図である。
【図１１】本願明細書の他のマニホールドの斜視図の断面図である。
【図１２ａ】本願明細書のマニホールドの初期部分の概略的な断面図である。
【図１２ｂ】本願明細書のマニホールドの初期部分の概略的な断面図である。
【図１３】本願明細書の別のマニホールドの初期部分の概略的な断面図である。
【図１４ａ】本願明細書の他のマニホールドの初期部分の概略的な断面図である。
【図１４ｂ】本願明細書の他のマニホールドの初期部分の概略的な断面図である。
【図１５ａ】本願明細書の他のマニホールドの初期部分の概略的な断面図である。
【図１５ｂ】本願明細書の他のマニホールドの初期部分の概略的な断面図である。
【図１６ａ】本願明細書の他のマニホールドの初期部分の概略的な断面図である。
【図１６ｂ】本願明細書の他のマニホールドの初期部分の概略的な断面図である。
【図１７】本願明細書のマニホールドを組み込んだ薬剤ディスペンサ・デバイスの断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１３】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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