(57)【要約】  ａ．ラセミ体のキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体を供給すること、  ｂ．非ラセミ体のキラル成分を前記ラセミ体のキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体と反応させて、ジアステレオマージエステルの混合物を得ること、  ｃ．前記ジアステレオマージエステルの混合物を分離して、実質的に純粋な個々のジアステレオマージエステルを得ること、そして  ｄ．前記実質的に純粋な個々のジアステレオマージエステルからそのエステル基を化学的に除去して、非ラセミ体のキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体を得ること、を含む１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の鏡像異性体の化学的分離方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ラセミ体のキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体を供給すること、
ｂ．非ラセミ体のキラル成分を前記ラセミ体のキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体と反応させて、ジアステレオマージエステルの混合物を得ること、
ｃ．前記ジアステレオマージエステルの混合物を分離して、実質的に純粋な個々のジアステレオマージエステルを得ること、そして
ｄ．前記実質的に純粋な個々のジアステレオマージエステルからそのエステル基を化学的に除去して、非ラセミ体のキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体を得ること、
を含む１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の鏡像異性体の化学的分離方法。
【請求項２】
前記１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体が、以下の構造２：
【化１】
2008507516.tif 000010
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、又は炭素置換基であり、
Ｘは、独立して、置換基を表し、
ｎは、独立して、整数０〜３を表し、そして、
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、環を形成してもよい、
により示される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、水素又は低級アルキル基である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｒ1及びＲ4が、水素又はメチルであり、Ｒ2及びＲ3が、水素であり、そしてｎ＝１である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体が、以下の構造Ｉ−１：
【化２】
2008507516.tif 000011
によって示される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体が、以下の構造Ｉ−２：
【化３】
2008507516.tif 000012
によって示される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が縮合による、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記キラルの非ラセミ成分が酸成分である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記酸成分が、（＋）−樟脳カルボン酸、（−）−樟脳カルボン酸、ポドカルピン酸、（＋）−シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸、ジヒドロアビエチン酸、アビエチン酸、（＋）−樟脳酸、（−）−カンファン酸から選ばれる一員である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸成分が、（＋）−樟脳カルボン酸又は（−）−樟脳カルボン酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸成分が塩酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記キラルの非ラセミ成分が縮合剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記縮合剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィン、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィンからなる群より選ばれる一員である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記縮合剤がジイソプロピルカルボジイミドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記キラルの非ラセミ成分が活性化された酸成分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性化された酸成分が有機溶媒又はその混合物中に存在する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記有機溶媒が、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、キシレン、ヘプタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、及びピリジンからなる群より選ばれる少なくとも一員を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記有機溶媒が塩化メチレンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記活性化された酸成分が、カルボン酸クロリド、カルボン酸ブロミド、クロロホルメート、カルボン酸無水物、混合カルボン酸−スルホン酸無水物、ブロモホルメート、及び混合炭酸−スルホン酸無水物からなる群より選ばれる少なくとも一員を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記活性化された酸成分がクロロホルメートである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応が、前記ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体からそれらの相当するビスクロロホルメートへの転化、続いて塩基性条件下での非ラセミアルコールとの縮合による、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記転化が、前記ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体とホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、又はビストリクロロメチルカルボネート（トリホスフェート）との反応によって行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ジアステレオマージエステルがジアステレオマービス−カーボネートである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記塩基性条件が、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１,１,３,３−テトラメチルグアナジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ジシクロヘキシルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、及び酢酸ナトリウムからなる群の少なくとも一員を用いることによって得られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基性条件が炭酸カリウムを用いることによって得られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記塩基性条件がトリエチルアミンを用いることによって得られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記ジアステレオマージエステルが、以下の構造３：
【化４】
2008507516.tif 000013
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、又は炭素置換基であり、
Ｘは、独立して、置換基を表し、
ｎは、独立して、整数０〜３を表し、
ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、環を形成してもよく、ＲEは、キラルの、実質的に鏡像関係にある純粋な基を表し、そして
ｍは、０か１である、
により表される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
ｍ＝１で、前記エステルがカーボネートである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＲEが置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルカリール、又はアリール基である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
ｍ＝１で、−Ｏ−ＲE基が共役塩基の鏡像異性体に富んだメントール、フェンチルアルコール、ネオメントール、イソメントール、８−フェニルメントール、ボルネオール、トランス−２−フェニルシクロヘキサン−１−オール、イソピノカンフェオール、イソボルネオール、エンド−２−ノルボネオール、ジヒドロカルベオール、イソプレゴール、トランス−２−ｔ−ブチルシクロヘキサン−１−オール、コレステロール、及びエキソ−６−ヒドロキシトロピノントランス−ピノカルベオールからなる群より選ばれるシクロアルキル基である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
ｍ＝１で、−Ｏ−ＲE基が以下の（＋）−メンチル又は（−）−メンチル：
【化５】
2008507516.tif 000014
で示されるメントールの鏡像異性体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記分離が、粉砕、分別結晶、再結晶、アキラルのクロマトグラフィー、高性能（即ち高圧）液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又はフラッシュクロマトグラフィーによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記分離が粉砕によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記粉砕が、好適な有機溶媒でする粉砕であって、一方のジアステレオマージエステルの結晶を発生させ、続いてその結晶化したジアステレオマージエステルを濾過し、乾燥する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記除去が、加水分解、エステル交換、求核性置換、及びエステル縮分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記除去が加水分解によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記加水分解が、前記ジアステレオマージエステルと塩基又は鉱酸との反応を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムからなる群より選ばれる少なくとも一員を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記鉱酸が硫酸、リン酸、又は塩酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
溶媒を更に含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記溶媒が水を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記溶媒がメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＥ、エチレングリコール及び水からなる群より選ばれる少なくとも一員を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記溶媒がエタノールを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記エステル交換が酸性条件下で前記ジアステレオマージエステルと過剰のアルコールとの反応を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、及びエチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも一種の水酸基含有溶媒を更に含む、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の鏡像異性体の化学的分離に関する。
【背景技術】
【０００２】
構造Ｉ：
【化１】
2008507516.tif 000002
の１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体は、とりわけ、最近になって、米国特許第５，８５６，４２２号及び同第６，２８８，２０６号明細書に開示されるようなキラルポリマー用の先駆体、B. Kohler等のChemistry--A European Journal, 7(14), 3000(2001)に開示されるような大環状化合物用の先駆体、G．A．Consiglio 等のJournal of Supramolecular Chemistry, 2(1-3), 293(2001) に開示されるようなキラルシクロファンのような先駆体としての実質的有用性が、また、より最近になって、米国特許出願第１０／７３７，４５７号明細書に開示されるようなネマチック液晶配合物のための新規なキラルドーパント製造用の先駆体としての実質的有用性が見出されている。これら用途の多くは、鏡像異性に富んだ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体を用いることが必要である。
【０００３】
これら非ラセミ誘導体についての効率的で、環境的にも優しい、大規模な製造方法は、限られている。ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体についての合成の多くは、例えば、米国特許第４，７０１，５６６号、同第４，７０１，５６７号、同第４，７９１，２３４号、同第６，１３２，６４１号明細書、ドイツ特許第２６４５０２０号、同第４０２７３８５号明細書、J. Chem．Soc.,  1962、Revista  Chimie, 34, 1069(1983).418.、J．Org．Chem., 55, 4966(1990)、J. Med．Chem., 43, 2031(2000)、及びJ. Amer．Chem．Soc., 122, 2055(2000) に開示されている。これらの方法によると、必然的に、誘導された１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオールの１：１鏡像異性混合物が提供される。これら混合物を分離する方法も、実際に存在してはいるが、それらが要求を満たさないものであることも判明している（以下を参照のこと）。
【０００４】
非ラセミ化合物の分離に係る四つの一般的な方法：１）個々の鏡像異性体のキラル合成、２）ラセミ酸塩のキラルクロマトグラフ分離、３）ラセミ酸塩の酵素分割、及び４）結果として鏡像異性体の分離に至るジアステレオマー生成用のキラル助剤の使用は、有機化学の当業者に知られている。個々の１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール鏡像異性体の直接合成法は、全く知られていない。また、キラルクロマトグラフィーによってラセミ混合物をそれら成分の鏡像異性体に分離することは、本来、分析的手法である。ラセミ混合物の“製造的”分離に係るこのような手法は存在してはいるが、それは、一般的に多くの商業的用途で要求されるものよりも少なく、最大で数グラムの物質に限定される。更に、これら製造的分離に係る手法は、構造的な範囲に限られ、所望の１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体を容易に分離することを可能とするものではない。
【０００５】
１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の鏡像異性体の酵素分離方法は、R．J．Kazlauskasの米国特許第４，８７９，４２１号明細書及びJournal of the American Chemical Society, 111(13), 4953-9(1989)によって報告されている。この方法論では、（１）ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体のアキラルエステルの製造、（２）これらラセミ混合物の鏡像選択的な酵素加水分解及び（３）アキラルのクロマトグラフ精製後に得られる不可欠な１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の実質的に鏡像異性に富んだサンプルについての結果として起こる単離を使用している。この手法は、数百グラムの非ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の製造に有効であることを示してはいるが、それは、実質的な欠点を有している。Kazlauskas分割の初期段階では、ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオールのエステル誘導体の合成的製造が必要である。この物質は、次いで、水性媒体中で数日間の好適な酵素による処方に付される。この反応工程時には、反応温度と溶液のアルカリ度をコントロールすることに注意が払われなければならない。また、反応条件を変えるには、反応組成物の注意深い分析が必要であり、それによって非ラセミ生成物への最適な転化が確保されなければならない。酵素反応の終了に伴って行う多段溶媒抽出では、更に精製が必要となる非ラセミ残留物しか生成されない。環境的に疑義がある塩化メチレンを溶離剤として用いるキラルのシリカゲルクロマトグラフィーでは、その際に、非ラセミ生成物が生成する。最終的には、残留エステル基の鹸化を行うと、良好な全体収率と高いラセミ純度で所望の１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオールが得られる。この実行計画を数キログラムの生産に適用することは、とりわけ、反応時間の拡大、過剰な溶媒廃棄物に通ずる多段抽出、大規模なクロマトグラフィー、及び環境的に受け入れられない塩素化溶媒などによって制約される。
【０００６】
日本の化学者は、先に、Bull. Soc. Chem. Japan, 44, 496(1971) に、ジアステレオマーの生成を用いる１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の分離について記載している。このケースでは、必要なラセミスピロビインダンジオール基質は、これを非ラセミのキラルイソシアネートと反応させて、ウレタン生成物のジアステレオマー混合物を得ている。この混合物は、次いで、ＥＰＡにより癌被疑剤に指定されている溶媒のベンゼンから繰り返し再結晶されて精製される。最終的に、所望のスピロビインダンは、キラルウレタン基の化学的減成により得られる。
【０００７】
一般に、フェノールのエステルは、極、普通に遭遇する有機化合物である。この観点から、それらには、構造的に、１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオールとカルボン酸成分から誘導されるものが含まれることを意味している。当該酸成分は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ（アルキルカルボン酸）、シクロアルキル（シクロアルキルカルボン酸）、又はアリールオキシ（アリールカルボン酸）であってよい。フェニルエステルの一般的製法は、当業者に明らかである。これらの方法には、（１）塩基性条件下でのフェノールと酸クロリドとの反応、（２）酸性条件下でのフェノールとカルボン酸との反応、（３）フェノールとクロロホルメートとの反応、（４）凝縮剤を用いるフェノールとカルボン酸との反応、（５）中間のフェニルクロロホルメートを得るためフェノールとホスゲンを反応させ、次いで、第二のフェノール又はアルコールと凝縮させる反応、及び同様な転換が含まれる。
【０００８】
種々な非ラセミのキラルカルボン酸、酸クロリド、クロロホルメート、及びアルコールが、１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール鏡像異性体を分離する際に潜在的に使われるエステルの製造に利用可能である。これらの基質は、順次、天然物質から誘導されても、クロマトグラフィーによって単離されても、鏡像選択的な方法によって製造されても、あるいは他の方法で精製されてもよい。最も普通には、天然物誘導体が、キラル助剤として使用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオールの鏡像異性体を分離する従来の方法では、必然的に、広範にわたるクロマトグラフィー、長い反応時間、及び有害な溶媒が必要となる。これらの理由のため、これら鏡像異性体の大規模な製造分離は、環境的にあるいは経済的に受け入れられる方法で実施することはできない。よって、本発明では、これを可能にする鏡像異性体１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオールの分離法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、非ラセミのキラル成分とラセミのキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体とを反応させてジアステレオマージエステル混合物を生成させ、そのジアステレオマージエステル混合物を分離して実質的に純粋な個々のジアステレオマージエステルを得、そして、その実質的に純粋な個々のジアステレオマージエステルからエステル基を化学的に除去して非ラセミのキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体を得ることによって、ラセミのキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体を得ることを含む、１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の鏡像異性体の化学的分離方法が提供される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明には、数個の利点が含まれるが、その全てが唯一の実施態様に含まれるものではない。この方法では、長い化学反応時間、注意深くコントロールされた反応条件、詳細な反応分析、クロマトグラフ分離、及び塩素化溶媒の使用といった要求を回避していることが分る。この方法は、新規なキラルドーパント及び他の高価値な物質を製造する際に使用されるスピロビインダンジオールのキラル分割を提供する単純な反応／分離シーケンスである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の鏡像異性体の新規な化学的分離方法に関する。この方法には、ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体からキラルの非ラセミエステルを生成させること、かかる誘導体混合物を分離して非ラセミジアステレオマー成分を得ること、そして最後に、分枝したエステル基を化学的に除去して分割した鏡像異性に富んだ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体を得ることが含まれる。
【００１３】
種々なラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体は、公知の合成手段によって、あるいはあまり実現しそうにない企業規模の製造業者から得ることができる。この方法に有用なかかる化合物は、一般に、以下の構造２の化合物によって記載されるが、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、又は任意の炭素置換基であり、Ｘ基は、独立して、任意の置換基であり、そしてｎは、独立して、整数０〜３であり、また、これらの置換基は環を形成してもよい。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の全てが水素又は低級アルキル基であり、その低級アルキル基には、１〜８個の炭素原子を含む基、例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、ｔ−ペンチル等が含まれる。最も好ましくは、Ｒ1及びＲ4基が水素又はメチルであり、そしてＲ2及びＲ3基が水素であり、ｎ＝０であることである。
【００１４】
【化２】
2008507516.tif 000003
【００１５】
代表的な１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体は、以下に示される。これらの具体例は、限定的でないことを示すものとして理解されるべきである。
【化３】
2008507516.tif 000004
【００１６】
【化４】
2008507516.tif 000005
【００１７】
ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオールは、次いで、キラルの非ラセミ成分と好適に反応させると、スピロ縮合されたステレオジェン中心の配置のみが異なるジアステレオマージエステルの混合物が生成する。好適なエステルは、以下の構造３により記載され、式中、ＲEを除く置換基の全ては、構造２において記載されているものと同様である。構造３において、２個のＲE基は、同じである。また、構造３において、整数ｍは同じであり、０から１に変わる。ｍ＝１であるとき、当該エステルはカーボネートである。
【００１８】
【化５】
2008507516.tif 000006
【００１９】
好適なＲE置換基は、キラルの、実質的に鏡像関係にある純粋な基である。これらの基は、置換もしくは非置換の、いかなる好適なアルキル、シクロアルキル、アルカリール、アリールであってもよい。ｍ＝０であるときは、当該エステルはカルボン酸から誘導され、好適な酸には、(＋)−樟脳カルボン酸、(−)−樟脳カルボン酸、ポドカルピン酸、(＋)−シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸、ジヒドロアビエチン酸、アビエチン酸、(＋)−樟脳酸、及び(−)−カンファン酸が含まれる。好ましくは、−Ｏ−ＲE（即ち、ｍ＝１）基は、鏡像異性に富んだメントール、フェンチルアルコール、ネオメントール、イソメントール、８−フェニルメントール、ボルネオール、トランス−２−フェニルシクロヘキサン−１−オール、イソピノカンフェオール、イソボルネオール、エンド−２−ノルボネオール、ジヒドロカルベオール、イソプレゴール、トランス−２−ｔ−ブチルシクロヘキサン−１−オール、コレステロール、エキソ−６−ヒドロキシトロピノントランス−ピノカルベオールの共役塩基から誘導されたものが含まれるシクロアルキルである。最も好ましくは、基−Ｏ−ＲE（即ち、ｍ＝１）は、一般に下記の(＋)−メンチル又は(−)−メンチルのいずれかで示される、いずれか一方のあるいは他方のメントールの鏡像異性体である。
【化６】
2008507516.tif 000007
【００２０】
必要なジアステレオマー混合物は、通常、有機溶媒中で、ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオールを、直接、非ラセミキラル酸成分と、あるいは適度に活性化された酸成分と縮合させることによって製造される。かかる活性化された酸成分には、カルボン酸クロリド、カルボン酸ブロミド、クロロホルメート、カルボン酸無水物、混合カルボン酸−スルホン酸無水物、ブロモホルメート、混合炭酸−スルホン酸無水物が含まれる。
【００２１】
ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体と非ラセミキラル酸との直接縮合は、強酸によって、あるいは縮合剤を用いて誘導されてもよい。強酸には、硫酸、リン酸、塩酸のような鉱酸、又はメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸のような有機酸、又は同様な酸強度のプロトン酸が含まれてもよい。縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィン、及び同様な試薬が含まれる。
【００２２】
これに代えて、当該ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体は、その相当するビス−クロロホルメートに変えてもよく、そのときは、塩基性条件下で好適な非ラセミアルコールと縮合されて、所望のジアステレオマージエステルの混合物が得られてもよい。典型的に、かかるビス−クロロホルメートは、中性、酸性又は塩基性条件下で、ホスゲン、あるいはトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）又はビス−トリクロロメチルカーボネート（トリホスゲン）のようなホスゲン等価物を用いて、１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体から生成されてもよい。このようにして得られるラセミビス−クロロホルメートは、塩基性条件下で、適当な非ラセミアルコールと反応させて、所望のジアステレオマービス−カーボネート混合物が得られてもよい。
【００２３】
上記で概要を説明したジアステレオマージエステル混合物を製造するために使用される手順は、最も普通には、有機溶媒又は溶媒混合物中で行われる。便宜的には、実験室規模では、これらの反応は、屡、塩化メチレンのような塩素化炭素溶媒中で行われる。大規模な反応、多分、製造環境では、種々な代替的溶媒が、容易に置き換えられてもよい。典型的な代替的溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、キシレン、ヘプタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、又はかかる溶媒の混合物が含まれる。
【００２４】
本発明の反応に有効な塩基には、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１,１,３,３−テトラメチルグアナジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ジシクロヘキシルアミンのような有機塩基、及び炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウムのような無機塩基が含まれる。
【００２５】
適宜に製造されたジアステレオマージエステルは、次いで、当業者に公知な種々な手段の一つによって分離することができる。これらの方法には、本件では、結晶を発生させ、不純物を溶解し、あるいは結晶塊をバラバラにするように所定の有機液体で懸案の物質を撹拌するものとして定義される粉砕、分別結晶、再結晶、アキラルのクロマトグラフィー、高性能（即ち高圧）液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、フラッシュクロマトグラフィーが含まれる。このジアステレオマーエステルの分離は、適当な有機溶媒を用いて当該混合物を粉砕して、一方のジアステレオマージエステルの結晶化を誘起し、続いて、当該固体を濾過して、結晶化したジアステレオマージエステルを乾燥することが、好ましい。
【００２６】
最終的には、非ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオールジアステレオマージエステルのコア上に分枝しているキラルのエステル基を除去すると、所望の非ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール鏡像異性体が得られる。かかるエステルの除去に係る多くの方法は、当業者に知られている。特に挙げれば、それには、強酸又は塩基性水性条件下での加水分解、通常は酸性試薬を用いるエステル交換、求核性置換、エステル縮分、及び同様な方法がある。加水分解条件には、通常、水中又は混合した水／溶媒反応媒体中における、当該エステルと塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウム）又は鉱酸（例えば、硫酸、リン酸、塩酸）との反応が伴う。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＥ、エチレングリコール又はこれら溶媒の混合物が含まれる。本件の場合、エステル交換には、通常、非ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオールのビスエステルがその酸性成分を新規なキラルエステルとその非ラセミ１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体とを生成させる水酸基含有溶媒に向かって移動するように、酸性条件下で、当該ビスエステルを過剰のアルコールと反応させることが含まれる。好適な水酸基含有溶媒には、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、エチレングリコールが含まれる。また、反応成分の溶解性を改善するために、好適な共溶媒が添加されてもよい。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明を説明するものとして、数個の実施例が示されるが、本発明の技術的範囲がこれら実施例に限定されないことは言うまでもない。
【００２８】
実施例１
工程１：ラセミ体のキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体（±）−Ｉ−１の製造
本発明で用いられる代表的なジオール誘導体化合物の合成は、スキーム１で示されるように、ラセミ（±）−Ｉ−１を製造し、続いてこの鏡像異性混合物をキラル分割して（＋）−Ｉ−１を得ることから開始する。ラセミ３,３,３',３'−テトラメチル−１,１'−スピロビインダン−ジオールの製造には、Faler及びLynch等の欧州特許第２６４０２６号明細書に記載される方法の微量異性体を使用した。この合成ルート及びその後続の部分鏡像異性体の分割は、スキーム１に概要を示している。
【００２９】
ビス−フェノールＡ（Ｉｎｔ−１；ＣＡＳ ８０−０５−７；１００ｇ、０．４３８モル）とメタンスルホン酸（５ｍＬ）の混合物を、１３５℃で３時間加熱し、次いで、これを撹拌しながら５５０ｍＬの水中に注意深く注いだ。撹拌後、この液体を少しの時間デカントし、残留固体を３５０ｍＬの水で希釈して、撹拌を続行した。この手順を更に二度繰り返して、半固体塊状物を得た。その湿った固体を、１５０ｍＬの塩化メチレンで１時間加熱還流し、次いで冷却した。固体を集め、最小量の冷たい塩化メチレンとリグロインで洗浄して、白色固体として（±）−Ｉ−１、２９．１ｇ（６５％）を得た。この物質は、色彩的に均一であり、その指定構造と一致する分光特性を示すことが分かった。
【００３０】
工程２：ジアステレオマージエステル混合物の製造
（±）−Ｉ−１（１２．３ｇ；４０ミリモル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ；２０ｍＬ、１４４ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１ｇ、８ミリモル）の２００ｍＬ塩化メチレン溶液を、約１０分間、（−）−メンチルクロロホルメート（即ち、（−）−メントールから誘導したクロロホルメート；ＣＡＳ １４６０２−８６−９；１８ｍＬ、８４ミリモル）の５ｍＬ塩化メチレン溶液で処理した。得られた混合物を、３時間、周囲温度下で撹拌し、その後、希塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空化で濃縮した。そのガラス状残留物には、プロトンＮＭＲ分光分析法で評価したところ、ジアステレオマージエステルのＩｎｔ−２及びＩｎｔ−３の等モル混合物が含まれていた。
【００３１】
工程３：ジアステレオマージエステルの分離
プロトンＮＭＲ分光分析法で評価した、ジアステレオマージエステルのＩｎｔ−２及びＩｎｔ−３の当モル混合物を含むガラス状残留物を、１５０ｍＬのヘプタンに溶解させた。直ぐに、結晶化が起こったので、そのスラリーを２０時間、周囲温度下で撹拌した。このスラリーを氷水浴中で冷却後、濾過し、その固体を最小量の冷たいヘプタンと低沸点リグロインとで洗浄して、無色の固体として、Ｉｎｔ−２、９．４６ｇ（３５％；単一のジアステレオマージエステル当り７０％）を得た。この物質は、色彩的に均一であり、その指定構造と一致する分光特性を示すことが分かった。高磁場ＮＭＲによると、それに代わるジアステレオマージエステル、Ｉｎｔ−３は全く検出されなかった。
【００３２】
【化７】
2008507516.tif 000008
【００３３】
工程４：エステル基の除去
Ｉｎｔ−２（９．００ｇ、１３．４ミリモル）及びヒドラジン一水化物（４．６ｍＬ、９５ミリモル）の８５ｍＬテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を、３時間、加熱還流した後、希塩酸と酢酸エチルとに分配させた。有機層を、硫酸ナトリウムで洗浄、乾燥し、濾過して、真空中で濃縮させて、オイルを得た。
【００３４】
工程５：非ラセミ体のキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の更なる光学的精製
第一に、塩化メチレンと酢酸エチルの混合物で溶離し、次いで第二に、ヘプタンとイソプロピルエーテルの混合物で溶離する、２段階のシリカゲルクロマトグラフィーから、精製オイルを得た。ＩＲＥ／ヘプタンで粉砕し、続いて、濾過、乾燥して、最終的に無色固体として（＋）−Ｉ−１、３．６６ｇを得た（８８．６％）。この物質は、色彩的に均一であり、その指定構造と一致する分光特性を示すことが分かった。キラルのＨＰＬＣ分析によると、９８％を超える％eeを示し、旋光度は、[α]D23＝＋３７．４°（メタノール、ｃ＝０．０１０）であった。
【００３５】
実施例２
工程１：ラセミ体のキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の製造及び工程２：ジアステレオマージエステル混合物の製造
（±）−Ｉ−１のキラル分割についての第２の実験（原規模の１．９倍）を、粗反応生成物がクロマトグラフにかけられないことを除き、実施例１と同様にして行った。
【００３６】
工程３：ジアステレオマージエステル混合物の分離
反応生成物を、２５０ｍＬの低沸点リグロイン（ペンタン）に直接溶解し、アセトン／氷（約−２０℃）浴中で冷却して、結晶を発生させた。２時間後、この冷却スラリーを濾過し、その固体を最小量のペンタンで洗浄した。固体ジアステレオマージエステルのＩｎｔ−２を、無色の固体として４２％の収率（単一のジアステレオマージエステル当り８４％）で得た。この物質は、色彩的に均一であり、その指定構造と一致する分光特性を示した。分析ＨＰＬＣによると、９９．２％のジアステレオマー純度を示した。
【００３７】
工程４：エステル基の除去
（＋）−Ｉ−１の製造についての第２の実験（原規模の１．６倍）を、粗反応生成物がクロマトグラフにかけられずに、逆にイソプロピルエーテルで粉砕することによって、無色の固体として（＋）−Ｉ−１が得られたこと（５．４６ｇ、８５％）を除き、実施例１と同様にして行った。この物質は、色彩的に均一であり、その指定構造と一致する分光特性を示した。キラルのＨＰＬＣ分析によると、９９．９％の鏡像異性体純度を示した。
【００３８】
実施例３
工程１：ラセミ体のキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体の製造及び工程２：ジアステレオマージエステル混合物の製造
（±）−Ｉ−１のキラル分割についてのその他の実験（原規模の１．４倍）を、（＋）−メンチルクロロホルメート（即ち、（＋）−メントールから誘導されたクロロホルメート；ＣＡＳ ７６３５−５４−３)の粗反応生成物がクロマトグラフにかけられないことを除き、実施例１と同様にして行った。
【００３９】
工程３：ジアステレオマージエステル混合物の分離
粗反応生成物を、２５０ｍＬの低沸点リグロイン（ペンタン）に直接溶解し、アセトン／氷（約−２０℃）浴中で冷却して、結晶を発生させた。２時間後、この冷却スラリーを濾過し、その固体を最小量のペンタンで洗浄した。固体のジアステレオマージエステルのＩｎｔ−４を、無色の固体として３６％の収率（単一のジアステレオマージエステル当り７２％）で得た。この物質は、色彩的に均一であり、その指定構造と一致する分光特性を示した。プロトンＮＭＲによると、それに代わるジアステレオマージエステルは全く示されなかった。
【００４０】
工程４：エステル基の除去
（−）−Ｉ−１の製造についての実験を、粗反応生成物がクロマトグラフにかけられずに、逆にヘプタンで粉砕することによって、無色の固体として（−）−Ｉ−１が得られたこと（５．２９ｇ、８９％）を除き、実施例１におけるそのエピマーに関して行った。この物質は、色彩的に均一であり、その指定構造と一致する分光特性を示した。キラルのＨＰＬＣ分析によると、９９．１％の鏡像異性体純度を示した。
【００４１】
実施例４
工程１：ラセミ体のキラル１,１'−スピロビインダン−６,６'−ジオール誘導体（±）−Ｉｎｔ−８の製造
モンモリロナイト Ｋ１０粘土（ＣＡＳ １３１８−９３−０；２０ｇ、真空中１００℃以上で乾燥）と１００ｍＬのキシレンとの混合物を、ディーン−スタークストラップ下で２０分間還流し、次いで、１,５−(４−メトキシフェニル)−３−ペンタノン（Ｉｎｔ−６；ＣＡＳ ７４８８２−３２−９、スキーム２に概要を示した標準の合成手順によって製造；４．００ｇ、１３．４ミリモル）を添加して、２０時間還流を続行した。この混合物を短時間に冷却し、次いで珪藻土を通して濾過した。その固体をトルエン(１００ｍＬを分割して)で洗浄した。濾液を集合して、真空中で濃縮し、粗固体を得た。この物質を、シリカゲル上で注意深くクロマトグラフにかけ、ヘプタンと酢酸エチルの混合物で溶離して、精製した半固体を得た。この物質を冷たいイソプロピルエーテルで粉砕した後に、無色の固体としてＩｎｔ−７、０．７５ｇを得た（２０％）。この物質は、色彩的に均一であり、その指定構造と一致する分光特性を示した。
【００４２】
【化８】
2008507516.tif 000009
【００４３】
Ｉｎｔ−７（０．５６ｇ、２．０ミリモル）の１０ｍＬ塩化メチレン溶液を、氷／アセトン浴中で冷却し、次いで、三臭化硼素（０．４５ｍＬ、４．８ミリモル）で処理した。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで冷却し、その反応物に５ｍＬの水を注意深く添加して冷却した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。その残留物をイソプロピルエーテルとヘプタンで処理して、結晶を生成させた。これらの溶媒を真空中で取り除き、無色の固体としてＩｎｔ−８、０．５ｇ（約１００％）を得た。この物質は、色彩的に均一であり、その指定構造と一致する分光特性を示した。
【００４４】
工程２：ジアステレオマージエステル混合物の製造
Ｉｎｔ−８（０．４５ｇ、１．８ミリモル）の１５ｍＬ塩化メチレン溶液を、周囲温度下で、順次、メンチルクロロホルメート（０．８ｍＬ、３．７ミリモル）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．０５ｇ、０．４ミリモル）で処理した。その混合物を周囲温度下で１時間撹拌し、次いで、希塩酸で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンで溶離して、頂部から所望のジアステレオマージエステルを無色のオイル、１．１ｇ（約１００％）として得た。ＮＭＲ分析によると、ジアステレオマージエステルの等モル混合物であることを示した。
【００４５】
工程３：ジアステレオマージエステル混合物の分離
この残留物を１５ｍＬのヘプタンに溶解した後、結晶化が始まった。その混合物を周囲温度下で３０分間攪拌し、濾過して、無色の固体としてＩｎｔ−９、０．３９ｇ（３５％、単一のジアステレオマージエステル当り７１％）を得た。この物質は、色彩的に均一であり、その指定構造と一致する分光特性を示した。注意深くＮＭＲ分析を行うと、単一のジアステレオマージエステルの存在を示した。
【００４６】
工程４：エステル基の除去−ヒドラジン法
Ｉｎｔ−９（０．３５ｇ、０．５７ミリモル）の７．５ｍＬのＴＨＦ溶液をヒドラジン一水化物（０．２５ｍＬ、５．２ミリモル）で処理し、次いで３０分間加熱還流した。追加のヒドラジン一水化物を添加（０．１５ｍＬ、３．１ミリモル）して、更に１時間加熱混合した。その混合物を一晩、周囲温度下で撹拌した後、希塩酸と酢酸エチルとに分配させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ガラス質の残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンと酢酸エチルの混合物で溶離して、精製されたオイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解し、希釈した水性の水酸化ナトリウムで洗浄した。その水性層を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｉ−２、０．１４ｇを無色のオイルとして得た（１００％）。この物質は、色彩的に均一であり、その指定構造と一致する分光特性を示した。この鏡像異性体の過剰量は、精製したジアステレオマージエステルのＮＭＲ当たり約１であることが分った。
【００４７】
工程４：エステル基の除去−アルカリ加水分解法
５ｍＬのメタノール及び３ｍＬのＴＨＦの混合物中のＩｎｔ−９（４３ｍｇ、０．００７０ミリモル）混合物を、水酸化ナトリウム（０．３ｍＬの１０重量％水溶液）と共に、３時間還流した。その混合物を希釈された水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを、更に、１０重量％の水酸化ナトリウム水溶液の分割液で（５ｍＬで４度）抽出した。その水性分割液は、濃塩酸を添加して酸性（ｐＨ２以上）にした。酢酸エチルの抽出度合を高めると、乾燥、及び真空下での濃縮後に、Ｉ−２をオイルとして得た（１４ｍｇ、７８％）。ＮＭＲ分析により指定構造であることを確認した。キラルのＨＰＬＣ分析によると、９８．８％の鏡像異性体純度であることを示していた。
【国際調査報告】
2008507516.tif 000015
2008507516.tif 000016