(57)【要約】本発明は、小分子免疫増強因子（ＳＭＩＰ）化合物を含む免疫刺激組成物、およびそれらを投与する方法を提供する。また、ＳＭＩＰ化合物を被験体の抗原に対する免疫応答を高めるための有効量を投与する方法を提供する。さらに、癌、感染症、および／またはアレルギー／喘息を処置するための新規組成物、およびＳＭＩＰ化合物を単独または別の因子と組み合わせて投与する方法を提供する。さらなる局面において本発明は、一般的に、小分子の免疫調節組成物をスクリーニングする方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において免疫応答を誘発する方法であって、式（ＩＶ）：
【化１】
2008504286.tif 000159
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１１は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アリールアミノ、置換および非置換ヘテロアリールアミノ、置換および非置換ヘテロシクリルアミノ、ならびに置換および非置換カルボシクリルアミノからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、ならびに置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ１３は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は結合して一緒になり、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成し；そして
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択される
方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ１３が、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そしてＲ１１が、式（Ｒ１１ａ）：
【化２】
2008504286.tif 000160
の構造としてさらに規定され、ここで
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって置換または非置換ヘテロアリール基を形成する、
方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、Ｒ１１ａがＤＮＡ塩基であるように、Ｒ１４およびＲ１５が一緒になって置換ヘテロアリール基を形成する、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記ＤＮＡ塩基がアデニンである、方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、Ｒ１４がアミノカルボニルである、方法。
【請求項６】
請求項２に記載の方法であって、Ｒ１４がヒドロキシである、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、Ｒ１２およびＲ１３が結合して一緒になり、図（ＩＶａ）：
【化３】
2008504286.tif 000161
に示されるようなヘテロシクリル基を形成し、ここで
Ｒ１２ａは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、ならびに置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ１３ａは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、
方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記ＳＭＩＰが、ＴＮＦ−αレベルを上昇させ得る用量で投与される、方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記ＳＭＩＰが、グルココルチコイドレセプター、ＤＮＡアルキル化、カルシニューリン、ＪＮＫ、ｐ３８キナーゼ、サイクリンキナーゼカスケード、ＰＤＥ  ＩＶ、ＩＭＰＤＨ、ＤＨＯＤ、ｌｃｋ、およびチミジル酸シンターゼからなる群より選択される少なくとも１つの標的の活性を調節する、方法。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記免疫応答がサイトカインの産生に関与する、方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記免疫応答がＴＮＦ−αの産生増加に関与する、方法。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記患者がウイルス感染を患っている、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記ウイルス感染がＨＣＶである、方法。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記患者が進行した細胞増殖または癌を患っている、方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記患者がアレルギー疾患を患っている、方法。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記患者が喘息を患っている、方法。
【請求項１７】
請求項１２に記載の方法であって、前記ＳＭＩＰが別の因子と同時投与される、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記他の因子がワクチンである、方法。
【請求項１９】
請求項１３に記載の方法であって、前記ＳＭＩＰが別の因子と同時投与される、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記他の因子がワクチンである、方法。
【請求項２１】
請求項１４に記載の方法であって、前記ＳＭＩＰが別の因子と同時投与される、方法。
【請求項２２】
請求項１５に記載の方法であって、前記ＳＭＩＰが別の因子と同時投与される、方法。
【請求項２３】
請求項１６に記載の方法であって、前記ＳＭＩＰが別の因子と同時投与される、方法。
【請求項２４】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記ＳＭＩＰが別の因子と同時投与される、方法。
【請求項２５】
請求項１６に記載の方法であって、他の因子がワクチンである、方法。
【請求項２６】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記ＳＭＩＰが２０μＭ未満のレベルで存在し、ＴＮＦ−αの産生を誘発する、方法。
【請求項２７】
小分子免疫調節因子を同定するためのハイスループットアッセイであって、該アッセイは、
ａ）複数の試験化合物を細胞と接触させて、１以上の試験溶液を形成する工程；
ｂ）該試験溶液を少なくとも３０分間インキュベートする工程；
ｃ）該試験溶液中の１以上の免疫学的マーカーの上昇したレベルについて測定する工程；
を包含し、ここで該複数の試験化合物中に存在する１以上の試験化合物による免疫調節が、該試験溶液中の該免疫学的マーカーの量を増加させる、ハイスループットアッセイ。
【請求項２８】
請求項２７に記載のハイスループットアッセイであって、前記小分子免疫調節因子がＳＭＩＰであり、前記免疫調節が免疫増強である、ハイスループットアッセイ。
【請求項２９】
請求項２８に記載のハイスループットアッセイであって、前記試験溶液中の前記免疫学的マーカーの量を、いずれの試験化合物も含まない非賦活化溶液と比較する工程をさらに包含する、ハイスループットアッセイ。
【請求項３０】
請求項２９に記載のハイスループットアッセイであって、前記非賦活化溶液が、前記試験溶液と平行して実行される、ハイスループットアッセイ。
【請求項３１】
請求項２８に記載のハイスループットアッセイであって、前記試験溶液中の前記免疫学的マーカーの量を、公知の免疫増強因子を含む賦活化溶液と比較する工程をさらに包含する、ハイスループットアッセイ。
【請求項３２】
請求項３１に記載のハイスループットアッセイであって、前記賦活化溶液が前記試験溶液と平行して実行される、ハイスループットアッセイ。
【請求項３３】
請求項３１に記載のハイスループットアッセイであって、前記免疫増強因子が、ＬＰＳ、ＣｐＧ、ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ、ＰｏｌｙＩ：Ｃ（ｄｓＲＮＡ）、Ｐａｍ３−Ｃｙｓ、ＭＰＬ、および抗ＣＤ３からなる群より選択される、ハイスループットアッセイ。
【請求項３４】
請求項２８に記載のハイスループットアッセイであって、前記免疫学的マーカーがサイトカインである、ハイスループットアッセイ。
【請求項３５】
請求項２８に記載のハイスループットアッセイであって、前記免疫学的マーカーがケモカインである、ハイスループットアッセイ。
【請求項３６】
請求項２８に記載のハイスループットアッセイであって、前記免疫学的マーカーが成長因子である、ハイスループットアッセイ。
【請求項３７】
請求項２８に記載のハイスループットアッセイであって、前記免疫学的マーカーがサイトカインとケモカインとの両方である、ハイスループットアッセイ。
【請求項３８】
請求項２８に記載のハイスループットアッセイであって、前記免疫学的マーカーがサイトカインと成長因子との両方である、ハイスループットアッセイ。
【請求項３９】
請求項２８に記載のハイスループットアッセイであって、前記免疫学的マーカーがケモカインと成長因子との両方である、ハイスループットアッセイ。
【請求項４０】
請求項２８に記載のハイスループットアッセイであって、前記免疫学的マーカーがサイトカイン、ケモカインおよび成長因子である、ハイスループットアッセイ。
【請求項４１】
請求項２６に記載のハイスループットアッセイであって、前記免疫学的マーカーがＴＧＦ−βであり、前記小分子免疫調節因子がＳＭＩＳであり、そして前記免疫調節が免疫抑制である、ハイスループットアッセイ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一実施形態において、本発明は、一般的に、被験体において免疫応答を刺激し得るか、または調節し得る化合物に関する。より具体的に、本発明は、ワクチン療法において使用される、抗原と小分子との新規な組み合わせに関係する。一実施形態におけるこれらの化合物は、感染症および癌に対する、予防用ワクチンならびに治療用ワクチンのためのアジュバントとして使用され得る。別の実施形態において、これらの化合物は、単独もしくは既存の療法との組み合わせのいずれかで、癌、感染症および／またはアレルギー／喘息に対する免疫治療として使用され得る。さらなる実施形態において、本発明は、一般的に、小分子免疫調節因子を同定する方法に関し、そしてより具体的には、免疫学的マーカー（例えば、サイトカイン、ケモカイン、および／または成長因子）の測定による免疫増強因子および免疫抑制因子の検出についてのハイスループットアッセイに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
弱い抗原性である特定の抗原に対する免疫応答は、ワクチンアジュバントの使用によって増強され得る。このようなアジュバントは、特定の抗原に対する免疫応答を増強し、したがってそれは、医学界における関心および研究の対象である。
【０００３】
調査は、これまで産生することが不可能であった抗原性エピトープを有するワクチンの開発を可能にした。例えば、現在利用可能なワクチンとしては、連鎖球菌の抗原、淋菌性の抗原、およびマラリアの抗原を模倣する合成ペプチドが挙げられる。しかし、これらの精製された抗原は、一般的に、保護的免疫を惹起するためにアジュバントを必要とする弱い抗原である。しかし、従来のワクチンアジュバントは、それらの全般的な使用および有効性を制限する多くの欠点を有する。この場合も、これは、ワクチンに関して優れているが、他の使用に関しては優れていない。
【０００４】
インビトロで免疫細胞を刺激する物質は、インビボで同様の免疫刺激効果を示す。これらの化合物（例えば、組換えサイトカイン、病原体産物（例えば、毒素、脂質、タンパク質／ペプチド、炭水化物および核酸）および他の哺乳動物由来の免疫刺激分子（例えば、熱ショックタンパク質、補体、免疫複合体およびプロテオグリカン）は全て、インビトロおよびインビボの両方で、無視することのできない炎症誘発性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）の応答を誘発する。
【０００５】
歴史的に、古典的なアジュバントは、フロイント完全アジュバントまたはフロイント不完全アジュバント（すなわち、ミコバクテリアを含まない）であった。Ｅｄｍｕｎｄ  Ｃｏｌｅｙは、癌免疫療法に対するＣｏｌｅｙ’ｓ毒素の可能性を記載する。他の物質（例えば、鉱油および水酸化アルミニウム）はまた、アジュバントとして使用されてきたが、それらは、常に不利益に苦しむ。例えば、鉱油は、組織刺激作用および潜在的に発癌性であることが公知である。ミョウバン（米国において唯一認可されたアジュバント）はまた、接種部位において肉芽種を誘発し、さらに細胞媒介性免疫を有効に誘発しない。さらに、現在入手可能な多くのアジュバントは、ヒトにおいて代謝されない成分を含むことに起因して利用が限定されている。さらに、ほとんどのアジュバントは、手間の掛かる手順およびその使用を必要とし、いくつかの場合において、ワクチンおよびアジュバントシステムを処方するための複雑かつ高価な装置を必要とするので調製するのが困難である。
【０００６】
免疫学的アジュバントは、非特許文献１、および非特許文献２に記載される。特許文献において示される種々のワクチンアジュバントに関して特許文献１；特許文献２；および特許文献３も参照のこと。
【０００７】
化合物は、発行された特許文献４および特許文献５に、細胞媒介性免疫を増強する薬剤に応答する障害の処置に関して、一般構造（ａ）：
【０００８】
【化４】
2008504286.tif 000002
で記載される。列挙した特許に記載されるような分子の必須構成要素は、構造（ａ）に示されるようなアミド置換基である。その発明は、抗原との組み合わせを企図しなかった。
【０００９】
免疫刺激性のオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドは、特許文献６および特許文献７に記載される。特許文献８は、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）を含むアジュバント、および非核酸アジュバントを記載する。特許文献９は、抗原、抗原性ＣｐＧ−ＯＤＮおよびポリカチオン性ポリマーを含む組成物を記載する。
【００１０】
さらに、発行された特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２および特許文献２３は、「免疫応答改変因子」として使用するための、一般構造（ｂ）：
【００１１】
【化５】
2008504286.tif 000003
の化合物を開示する。
【００１２】
従来の免疫調節因子の欠点および欠陥を克服するワクチンおよび免疫療法のためにアジュバントとして使用するための、新規の免疫調節因子を見出す努力が、存在している。特に、ヒトおよび家畜において、広範囲の抗原に対する強力な細胞媒介性免疫応答および体液性免疫応答を誘発するが、従来のアジュバントおよび他の免疫調節因子の副作用を欠くアジュバント処方物が、非常に望まれる。この必要性は、小分子免疫増強因子（ＳＭＩＰ）によって満たされ得る。なぜなら、小分子のプラットフォームは、免疫応答の選択的操作のための多様な化合物を提供するからである。
【００１３】
さらに、ヒトの免疫細胞におけるサイトカイン産生のレベルおよび／またはプロフィールを変化させる多様な能力を有する新規の化合物を提供することが、望まれる。構造的な相違を有する化合物は、多くの場合、作用の異なる機構を介して所望の応答を誘発するか、または患者に投与されたときに効力を調節し、そして副作用を低下させる、標的（例えば、樹状細胞）に対する、より高い特異性によって所望の応答を誘発する。
【００１４】
細胞分裂停止性の基質の免疫抑制効果は、その基質を、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、乾癬および特定のリウマチ性疾患）の療法において有用にする。ここでさえも、それらの有益な効果は、非常に低い投薬量および／または処置の中断を必要とする重篤な副作用より、一方的に不利である。
【００１５】
現在までに、免疫抑制因子もまた、移植器官に対する完全な免疫攻撃または拒絶が致命傷になり得る外科手術および外科移植において免疫応答を減少させる免疫抑制因子の能力に起因して非常に興味深いものである。
【００１６】
本発明の１つの目的は、単独で与えられる従来の細胞分裂停止剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ）（例えば、ビンクリスチン、メトトレキセート、シスプラチンなど）と比較して、顕著に改良された細胞分裂停止効果または細胞傷害効果を生じる、活性基質の組み合わせを提供することである。それに関して、上昇した有効性と、副作用および治療用量の大きな減少とを兼ね備える化学療法が、提供され得る。したがって、公知の細胞分裂停止性薬物の治療上の有効性が、増加する。また、化学療法による処置に対して非感受性である特定の細胞株は、活性基質の組み合わせを適用することによって感受性になり得る。
【００１７】
減少した毒性を有し、ウイルス感染に対する天然の宿主防衛を増強するために働き得る治療は、非常に有益である。本発明は、このような治療剤を提供し、そして他の関連する利益をさらに提供する。
【００１８】
小分子のプラットフォームは、薬物の治療係数を増加させるのに必要な免疫応答の選択的操作のための多様な化合物を提供する。構造的な相違を有する化合物は、多くの場合、作用の異なる機構を介して所望の応答を誘発するか、または患者に投与されたときに効力を調節し、そして副作用を低下させる、標的（例えば、樹状細胞）に対する、より高い特異性によって所望の応答を誘発する。
【００１９】
したがって、免疫調節性の活性を有し得る大量の小分子化合物を迅速にスクリーニングためのアッセイを提供することは、有益である、本発明の目的は、免疫応答を調節し得る小分子を検出するためのハイスループットスクリーニングを提供することである。本発明の目的はまた、発明のハイスループットアッセイにおいてスクリーニングされ得る、化合物の広いライブラリを固形担体樹脂によって作製する方法を提供することである。
【００２０】
上述の文書の全ては、あたかも本明細書中に完全に示されるかのように参考として援用される。
【特許文献１】米国特許第４，８０６，３５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０２６，５４３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０２６，５４６号明細書
【特許文献４】米国特許第４，５４７，５１１号明細書
【特許文献５】米国特許第４，７３８，９７１号明細書
【特許文献６】国際公開第９８／５５４９５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／１６２４７号パンフレット
【特許文献８】米国特許出願第２００２／０１６４３４１号明細書
【特許文献９】米国特許出願第２００２／０１９７２６９号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，６８９，３３８号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，３８９，６４０号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，２６８，３７６号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，９２９，６２４号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，２６６，５７５号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，３５２，７８４号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，４９４，９１６号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，４８２，９３６号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，３４６，９０５号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，３９５，９３７号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，２３８，９４４号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，５２５，６１２号明細書
【特許文献２２】国際公開第９９／２９６９３号パンフレット
【特許文献２３】米国特許出願番号第０９／３６１，５４４号明細書
【非特許文献１】Ｄｅｒｅｋ  Ｔ  Ｏ’ＨａｇａｎおよびＮｉｃｈｏｌａｓ  Ｍ．Ｖａｌｉｅｎｔｅ  、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ」、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６年、第４巻、ｐ．３６９−３８８
【非特許文献２】Ｄｅｒｅｋ  Ｔ  Ｏ’ＨａｇａｎおよびＮｉｃｈｏｌａｓ  Ｍ．Ｖａｌｉｅｎｔｅ、「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（表の簡単な説明）
表１は、１Ｈ−イミダゾキノリンについてのＴＮＦ−αのインビトロ阻害活性を列挙している。
【００２２】
表２は、ＳＭＩＰであると示された、効力のあるＳＭＩＳ化合物、およびそれらのアナログを同定している。
【００２３】
表３は、ＳＭＩＰであるＳＭＩＳアナログを列挙している。
【００２４】
表４は、患者において免疫応答を調節し得、患者において免疫応答を誘発するために修飾される好ましいＳＭＩＳ化合物、およびそれらに対応する参考文献を列挙している。
【００２５】
表５は、免疫調節を同定するための免疫学的マーカーとなり得るケモカイン類を列挙している。
【００２６】
表６は、免疫調節を同定するための免疫学的マーカーとなり得るインターロイキン類を列挙している。
【００２７】
（発明の要旨）
本発明は、新規免疫増強因子、免疫原性組成物、新規化合物および薬学的組成物、ならびに抗原と組合せて小分子免疫増強因子を投与することにより、ワクチンを投与する新規方法を提供する。本発明はさらに、癌、感染症、アレルギー、および喘息の処置に使用するための組成物、新規化合物および薬学的組成物を提供する。
【００２８】
本発明の方法および組成物で使用されるＳＭＩＰ化合物は、安価に産生され、容易に投与される。これらの化合物は、既存の免疫刺激物と比べてさらに鋭い特異性の潜在能力を有し、したがって、改善した効率性および安全性プロフィールを提供する。
【００２９】
アジュバントとして、ＳＭＩＰ化合物は、多数の抗原および送達系と相まって、最終ワクチン生成物を形成する。
【００３０】
免疫治療として、ＳＭＩＰ化合物は、単独で使用されるか、または慢性感染症（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＳＶ、およびＨ．ｐｙｌｏｒｉ）を処置するための他の療法（例えば、抗ウイルス、抗細菌、他の免疫調節因子、または治療ワクチン抗原中）および腫瘍増殖を減退させるための薬と組み合せて使用される。
【００３１】
免疫治療として、ＳＭＩＰ化合物はまた、癌を処置するために、単独で使用されるかまたは他の抗癌療法（例えば、化学療法因子、ｍＡｂ、または他の免疫増強因子）と組み合せて使用され得る。加えて、１型サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＴＮＦ、またはＩＦＮ）を誘発し得る特定のＳＭＩＰは、より害の少ない続発症へと免疫応答を方向付ける能力を有するため、アレルギーまたは喘息の処置のために有用であり得る。ＳＭＩＰ化合物は、例えば、ＢＣＧ、コレラ、疫病、腸チフス、Ｂ型肝炎感染症、インフルエンザ、不活化ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、経口ポリオ（ｏｒａｌ  ｐｏｌｉｏ）、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ｂ型インフルエンザ、髄膜炎菌感染症、および肺炎球菌感染症を処置するために使用され得る。ＳＭＩＰ化合物は、癌の処置のために、抗細胞増殖有効量で使用され得る。ＳＭＩＰ化合物はまた、アレルギー／喘息の免疫応答を狂わすために、抗Ｔｈ２／２型サイトカイン量で使用され得る。
【００３２】
別の実施形態において、癌を処置する方法が提供され、公知の抗癌因子をＳＭＩＰ化合物と組み合わせて、被験体における腫瘍増殖を減退させる。多数の適切な抗癌因子が、本発明の方法における使用のために企図され、詳細な説明においてより徹底的に説明される。
【００３３】
本発明に従い、少なくとも１つのＳＭＩＰおよび１つのＭＡｂを含む組み合せの有効用量を該被験体に投与する工程であって、該組み合せが、該ＭＡｂが独立して投与される場合よりも効果的に該細胞増殖を阻害する工程を包含する被験体において腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。さらに、付加的なＳＭＩＰ化合物またはＭＡｂを含む該組み合わせで癌を処置する方法、および必要としている被験体に投与する方法を提供する。
【００３４】
本発明において有用であると考えられるさらなる実施形態、方法および組成物が、米国特許出願公開第１０／８１４，４８０号、第１０／７６２，８７３号、および第１０／７４８，０７１号で開示されており、これらの特許出願は、本明細書中で十分に提示されたものとして、参考として援用される。
【００３５】
さらなる実施形態において、本発明は、小分子免疫調節因子を同定するためのハイスループットアッセイを提供し、該アッセイは、
ａ）複数の試験化合物を細胞と接触させて、１以上の試験溶液を形成する工程；
ｂ）該試験溶液を少なくとも３０分間インキュベートする工程；
ｃ）該試験溶液中の１以上の免疫学的マーカーの上昇したレベルについて測定する工程；
を包含し、ここで、該複数の試験化合物中に存在する１以上の試験化合物による免疫調節が、該試験溶液中の該免疫学的マーカーの量を増加させる。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、小分子免疫調節因子を同定するためのハイスループットアッセイを提供し、該アッセイは、
ａ）複数の試験化合物を細胞と接触させて、１以上の試験溶液を形成する工程；
ｂ）公知の免疫増強因子を該試験溶液、および該試験化合物を含まないコントロール溶液に加える工程；
ｃ）該試験溶液および該コントロール溶液を少なくとも１時間インキュベートする工程；
ｄ）該試験溶液中および該コントロール溶液中の１以上の免疫学的マーカーのレベルを測定する工程；
ｅ）該試験溶液中の１以上の免疫学的マーカーの該レベルを、該コントロール溶液中の１以上の免疫学的マーカーの対応するレベルと比較し、該試験溶液と該コントロール溶液との間の１以上の免疫学的マーカーのレベルの違いを検出する工程；
を包含し、ここで、試験溶液における１以上の免疫学的マーカーのレベルの低下は、１以上の試験化合物による免疫抑制を示し、試験溶液における１以上の免疫学的マーカーのレベルの上昇は、１以上の試験化合物による免疫増強を示す。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、小分子免疫調節因子を同定するためのハイスループットアッセイを提供し、該方法は、
ａ）組み合わせライブラリからのアーカイブ部分およびスクリーニング部分に分けられる試験化合物の混合物を提供する工程であって、ここで（ｉ）該混合物が、試験化合物を付着させる複数の樹脂担体ビーズを含み、そして（ｉｉ）該ビーズはそれぞれ別個の試験化合物を１種のみ、１ｎｍｏｌより濃いレベルで付着させる工程；
ｂ）該スクリーニング部分を細胞と接触させる工程；
ｃ）該スクリーニング部分中に免疫学的マーカーの上昇したレベルについて測定する工程であって、ここで、該スクリーニング部分中に存在する１以上の試験化合物による免疫調節が、該免疫学的マーカーの量を増加させる工程；
ｄ）各容器が単一のビーズを含むように、工程（ａ）におけるアーカイブ部分から複数の反応容器へと、ビーズを個々に分配する工程；
ｅ）試験化合物をビーズから分断し、該ビーズを分断した試験化合物から分離し、それにより個々の試験化合物の別個のサンプルを提供する工程；
ｆ）小分子免疫調節因子を同定するために、各分断された試験化合物をスクリーニングする工程；
ｇ）該小分子免疫調節因子に関して質量分光分析を実施する工程；そして
ｈ）該質量分光分析を使用して、該予備部分から該小分子免疫調節因子の化学同定を得る工程
を包含する。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、組み合わせライブラリの構成要素を免疫学的活性についてスクリーニングし、次いで非合成解析を実施して、ライブラリからの特定の構成要素を同定し特徴付ける１つの方法が提供される。
【００３９】
本発明のさらなる実施形態には、詳細な説明に記載する実施形態が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
（詳細な説明）
本出願人らは、細胞中のサイトカイン活性を賦活化させ得、本明細書中に記載される障害および当業者には明らかである障害のための効果的な処置を提供する化合物、および免疫治療、および／または抗原との組み合わせによるワクチンアジュバントを発見した。
【００４１】
以下の実施形態のそれぞれについて、患者において免疫応答を誘発する方法が：患者において免疫応答を誘発するための薬の製造におけるＳＭＩＰの使用と代替され得る。他の実施形態においてＳＭＩＰは、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための薬の製造に使用される。他の実施形態においてＳＭＩＰは、アジュバントとして使用するための薬の製造に使用される。本発明のＳＭＩＰは、式Ｉ−Ｌで記載されるＳＭＩＰを含む。
【００４２】
本発明の一実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）：
【００４３】
【化６】
2008504286.tif 000004
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、ならびに置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より選択され；そして
ｎは、１、２、または３である。
【００４４】
式Ｉのより特定の実施形態において、１位におけるＲａは、Ｈである。式Ｉのより特定の実施形態において、２位におけるＲａは、置換または非置換アルキルである。式Ｉのより特定の実施形態において、ＲｂはＨである。式Ｉのより特定の実施形態において、３位におけるＲａはＨである。式Ｉのより特定の実施形態において、Ｒｅは、置換または非置換アルキルである。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＩＩ）：
【００４６】
【化７】
2008504286.tif 000005
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており、
Ｒ６は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキルであり；Ｒ７は＝Ｏであり、点線は存在しないか；あるいは
Ｒ６は、存在せず；Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルキルからなる群より選択され；点線は、付加結合の配置を示しており；
Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ８）−であって、ここでＲ８が、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１、２、または３である。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ７が＝Ｏであり、Ｒ８がヘテロシクリルである場合、この実施形態は置換ベンズイミダゾールではない。式ＩＩのより特定の実施形態において、実施例４２、４３、および４４は、除外される。
【００４８】
式ＩＩのより特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、または非置換アルコキシである。式ＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ６はＨであり；Ｒ７は＝Ｏであり、点線は存在しない。より特定の実施形態においてさらに、Ｒ６はＨであり；Ｒ７は＝Ｏであり、点線は存在せず；ＸはＣＲ８であり、Ｒ８は式（Ｒ８ａ）：
【００４９】
【化８】
2008504286.tif 000006
の構造としてさらに規定され、ここでＲ９およびＲ１０は、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【００５０】
式ＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ６は存在せず、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルキルからなる群より選択され、そして点線は存在する。そのより特定の実施形態において、Ｒ７は、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。式のさらにより特定の実施形態において、Ｒ７の該アリール基は、縮合アリールアリールまたは非縮合アリールアリールとしてより特定的に規定され、Ｒ７の該ヘテロアリール基は、縮合ヘテロアリールアリール、縮合ヘテロアリールヘテロアリール、非縮合ヘテロアリールアリール、または非縮合ヘテロアリールヘテロアリールとしてより特定的に規定される。より特定の実施形態において、ＸはＮであり、５位におけるＲｂは、置換アリールアミノ基である。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＩＩＩ）：
【００５２】
【化９】
2008504286.tif 000007
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
ｎは、独立して１、２、または３であり；そして
ｐは、１または２である。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＩＶ）：
【００５４】
【化１０】
2008504286.tif 000008
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１１は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アリールアミノ、置換および非置換ヘテロアリールアミノ、置換および非置換ヘテロシクリルアミノ、そして置換および非置換カルボシクリルアミノからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、ならびに置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ１３は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は結合して一緒になり、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成し；そして
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択される。
【００５５】
式ＩＶのより特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ１３は、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そしてＲ１１は、式（Ｒ１１ａ）：
【００５６】
【化１１】
2008504286.tif 000009
の構造としてさらに規定され、ここで
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、一緒になって置換または非置換ヘテロアリール基を形成する。
【００５７】
式Ｒ１１ａのより特定の実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｒ１１ａがＤＮＡ塩基となるように、一緒になって置換ヘテロアリール基を形成する。より特定の実施形態において、該ＤＮＡ塩基はアデニンである。式Ｒ１１ａのより特定の実施形態において、Ｒ１４はアミノカルボニルである。式Ｒ１１ａのより特定の実施形態において、Ｒ１４はヒドロキシである。
【００５８】
式ＩＶのより特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は結合して一緒になり、式（ＩＶａ）：
【００５９】
【化１２】
2008504286.tif 000010
に示すようなヘテロシクリル基を形成し、ここで
Ｒ１２ａは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、ならびに置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ１３ａは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（Ｖ）：
【００６１】
【化１３】
2008504286.tif 000011
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１、２、または３である。
【００６２】
式Ｖのより特定の実施形態において、実施例５７は除外される。
【００６３】
式Ｖのより特定の実施形態において、ｎは１であり、Ｒｂはトリフルオロメチルである。
【００６４】
式Ｖのより特定の実施形態において、ｎは１であり、Ｒｂはシアノである。
【００６５】
式Ｖのより特定の実施形態において、Ｒ１６は、式Ｒ１６ａ：
【００６６】
【化１４】
2008504286.tif 000012
の構造としてさらに規定され、ここで
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択される。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＶＩ）：
【００６８】
【化１５】
2008504286.tif 000013
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｙ１およびＹ２は、独立してＮまたはＣＲｂであり；
Ｒ１８は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
ＲＣは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１、２、または３である。
【００６９】
式ＶＩのより特定の実施形態において、実施例２〜１１、および実施例５９は除外される。
【００７０】
式ＶＩのより特定の実施形態において、Ｙ１およびＹ２のうちの少なくとも１つがＮである。
【００７１】
式ＶＩのより特定の実施形態において、Ｙ１およびＹ２は、共にＮである。
【００７２】
式ＶＩのより特定の実施形態において、Ｒ１８は、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換カルボシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、必要としている患者にステロイドＳＭＩＰを投与する工程を包含し、患者において免疫応答を誘発する方法を提供する。より特定の実施形態において、該ステロイドＳＭＩＰは、式（ＶＩＩ）：
【００７４】
【化１６】
2008504286.tif 000014
の構造としてより特定的に規定され、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しているが、ただし２つの連続した結合は二重結合ではなく；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１９は、単結合により結合しており、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオール、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
Ｒ２０は、Ｈ、ヒドロキシ、シアノニトロ、カルボン酸、ハロゲン、アミノ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオール、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換アルキルカルボニル、ならびに置換および非置換アルコキシからなる群より独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１９は＝Ｏであり、Ｒ２０は存在せず；
Ｒ２１は、単結合により結合しており、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ２１は＝Ｏであり；
ＧはＯ−であり、Ｒ８は、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいは
ＧはＯ＝であり、Ｒ８は存在せず；そして
Ｒ２３は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであるか；あるいは
８位および９位は二重結合により結合し、Ｒ２３は存在しない。
【００７５】
別の実施形態において、３位におけるＲａは、ヒドロキシではない。式ＶＩＩのより特定の実施形態において、実施例６２は除外される。
【００７６】
より特定の実施形態において、前記ステロイドＳＭＩＰは、式（ＶＩＩＩ）：
【００７７】
【化１７】
2008504286.tif 000015
の構造として規定され、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しているが、ただし２つの連続した結合は二重結合ではなく；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１９は、単結合により結合しており、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオール、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
Ｒ２０は、Ｈ、ヒドロキシ、シアノニトロ、カルボン酸、ハロゲン、アミノ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオール、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換アルキルカルボニル、ならびに置換および非置換アルコキシからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１９は＝Ｏであり、Ｒ２０は存在せず；
Ｒ２１は、単結合により結合しており、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ２１は＝Ｏであり；
ＧはＯ−であり、Ｒ８は、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいは
ＧはＯ＝であり、Ｒ２２は存在せず；そして
Ｒ２３は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであるか；あるいは
８位および９位は二重結合により結合し、Ｒ２３は存在しない。
【００７８】
別の実施形態において、３位におけるＲａは、ヒドロキシではない。式ＶＩＩＩのより特定の実施形態において、実施例６２は除外される。
【００７９】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＩＸ）：
【００８０】
【化１８】
2008504286.tif 000016
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しているが、ただし２つの連続した結合は二重結合ではなく；
ＺはＣＲｂまたはＮであり；
Ｒ２４は、Ｈ、置換および非置換アルキル、アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換ヘテロアリール、ならびに置換および非置換アルキル−アミノ−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２５はＯ＝であるか、または単結合により結合しており、そしてＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２６は存在しないか、またはＨ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択されるが、ただし３位におけるＲａはヒドロキシではなく；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＩ）：
【００８２】
【化１９】
2008504286.tif 000017
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００８３】
式ＸＩのより特定の実施形態において、１位におけるＲｂは、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、およびピロリジンからなる群より選択される窒素含有ヘテロシクリル基である。
【００８４】
式ＸＩのより特定の実施形態において、２位におけるＲｂは、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。その好ましい実施形態において、該アリール基が、縮合アリールアリールかまたは非縮合アリールアリールであるとしてより特定的に規定され、そして該ヘテロアリール基は、縮合ヘテロアリールアリール、縮合ヘテロアリールヘテロアリール、非縮合ヘテロアリールアリール、または非縮合ヘテロアリールヘテロアリールであるとしてより特定的に規定される。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、必要としている患者に大環状のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、免疫応答を誘発する方法を提供する。より特定の実施形態において、該大環状分子ＳＭＩＰは、シクロスポリンのアナログである。より特定の実施形態において、該シクロスポリンのアナログは、式（ＸＩＩ）：
【００８６】
【化２０】
2008504286.tif 000018
またはその立体異性体の構造を有し、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００８７】
より特定の実施形態において、前記大環状分子ＳＭＩＰは、式（ＸＩＩＩ）：
【００８８】
【化２１】
2008504286.tif 000019
またはその立体異性体の構造を有し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ａは、置換Ｃ１〜Ｃ１６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１６アルケニル、非置換Ｃ１〜Ｃ１６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ１６アルコキシ、または非置換Ｃ１〜Ｃ１６アルコキシからなる群より選択され；
Ｄは存在せず、それにより共有結合が形成されるか、または−ＣＨ（アルコキシ）−、−ＣＨ（アルコキシアルキル）−、−ＣＨ（アルキルアミノ）−、−ＣＨ（アミノアルキル）−、−ＣＨ（アルキルアミノアルキル)−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（アルキル）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
ｐは、１または２である。
【００８９】
式ＸＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ２は、置換カルボシクリルアルケニルである。
【００９０】
式ＸＩＩＩのより特定の実施形態において、Ａは、基Ａ１：
【００９１】
【化２２】
2008504286.tif 000020
の構造としてさらに規定され、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ３は＝Ｏであるか、または単結合により結合しており、そしてＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリール基からなる群より選択される。
【００９２】
式Ａ１のより特定の実施形態において、Ｒ１は置換カルボシクリルアルケニルであり、Ｒ３は＝Ｏであり、Ｄは−ＣＨ（アルコキシ）−である。
【００９３】
式ＸＩＩＩのより特定の実施形態において、Ａは、基Ａ２：
【００９４】
【化２３】
2008504286.tif 000021
の構造としてさらに規定され、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ４は＝Ｏであるか、または単結合により結合しており、そしてＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリール基からなる群より選択される。
【００９５】
式Ａ２のより特定の実施形態において、Ｒ１は置換カルボシクリルアルケニルであり、Ｒ４は＝Ｏであり、Ｄは−ＣＨ（アルコキシ）−である。
【００９６】
式ＸＩＩＩ、式Ａ１、または式Ａ２のいずれかにおいて方法が規定されたように、Ｒ１は、式（Ｒ１ａ）：
【００９７】
【化２４】
2008504286.tif 000022
の置換基としてさらに規定され、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
ｎは、１、２または３である。
【００９８】
より特定の実施形態において、前記大環状分子ＳＭＩＰは、式（ＸＩＶ）：
【００９９】
【化２５】
2008504286.tif 000023
またはその立体異性体の構造を有し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ｎは、１、２または３であり；そして
ｐは、１または２である。
【０１００】
式ＸＩＶのより特定の実施形態において、ＲｂはＨである。
【０１０１】
式ＸＩＶのより特定の実施形態において、Ｒｃはメトキシである。
【０１０２】
より特定の実施形態において、前記大環状分子ＳＭＩＰは、式（ＸＶ）：
【０１０３】
【化２６】
2008504286.tif 000024
またはその立体異性体の構造を有し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ｅ１は、−Ｎ＝、−（Ｒａ）Ｃ＝、−（Ｒｃ）Ｎ−、または−（Ｒｃ）ＣＨ−であり；
Ｅ２は、存在せず共有結合、−Ｏ−または−ＣＨＲｃ−を形成しており；
Ｒ２７は、Ｏ＝であるか、またはＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択されて単結合により結合しており；
Ｒ２８は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ２９は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は、酸素原子と結合して一緒になり、エポキシドを形成しており；
Ｒ３０は、Ｈ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
【０１０４】
式ＸＶのより特定の実施形態において、Ｅ１は−Ｎ＝であり、Ｅ２は−Ｏ−であり、Ｒ２７はＯ＝である。
【０１０５】
より特定の実施形態において、前記大環状分子ＳＭＩＰは、式（ＸＶＩ）：
【０１０６】
【化２７】
2008504286.tif 000025
またはその立体異性体の構造を有し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ｔ１は、−ＣＨ（Ｒｃ）−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｃ）−であり；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立してＯ＝であるか、またはＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ３４は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、結合して一緒になり、置換炭素環、非置換炭素環、置換複素環、または非置換複素環を形成し；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０１０７】
式ＸＶＩのより特定の実施形態において、Ｒ３３およびＲ３４は、結合して一緒になり、式Ｒ３３ａ：
【０１０８】
【化２８】
2008504286.tif 000026
で示されるような構造を形成し、ここで
Ｔ２は、−ＣＨ（Ｒｃ）−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｃ）−であり；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫反応を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＶＩＩ）：
【０１１０】
【化２９】
2008504286.tif 000027
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しているが、ただし２つの連続した結合は二重結合ではなく；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して−ＣＨ（Ｒａ）−、または−Ｎ（Ｒｃ）−であり；
Ｗ４は、−Ｏ−、−ＣＨ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｒａ）＝であり、
Ｗ５は、−Ｏ−、−ＣＨ（Ｒａ）−、または＝Ｃ（Ｒａ）−であるが、ただしＷ４およびＷ５が共に−Ｏ−となることはなく；
Ｗ６は、−ＣＨ（Ｒａ）−、＝Ｃ（Ｒａ）−、またはＮＲｃであり；
Ｗ７は、−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３８およびＲ３９は、独立してＯ＝であるか、またはＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３７は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１１１】
式ＸＶＩＩのより特定の実施形態において、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、ＮＨであり；Ｗ７は、−ＣＨ（Ｒａ）−であり；そして、Ｒ３７はアミノカルボニルアミノである。
【０１１２】
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３が−ＣＨ（Ｒａ）−である式ＸＶＩＩのより特定の実施形態において；Ｗ４は、−ＣＨ（Ｒａ）−または−Ｃ（Ｒａ）＝であり；Ｗ５は、−ＣＨ（Ｒａ）−、または＝Ｃ（Ｒａ）−であり；Ｗ６は、＝Ｃ（Ｒａ）−であり；Ｗ７は、−Ｏ−であり；そしてＲ３７は、Ｈである。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫反応を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１１４】
【化３０】
2008504286.tif 000028
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ４０は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ４１は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ４０およびＲ４１は、結合して一緒になり、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、または非置換ヘテロアリール基を形成しており；
Ｒ４２は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０１１５】
式ＸＶＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ４０およびＲ４１は、結合して一緒になり、必要に応じて置換されるベンジル基を形成する。Ｒ４０およびＲ４１が結合して一緒になり、必要に応じて置換されるベンジル基を形成している式ＸＶＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ４２は非置換アルキルである。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＩＸ）：
【０１１７】
【化３１】
2008504286.tif 000029
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、
Ｄ１は、−Ｎ＝、または−Ｃ（Ｒ４６）＝であり；
Ｄ２およびＤ３は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、および−ＮＲｄ−からなる群より独立して選択され；
Ｒ４３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシルスルホニル、置換および非置換ヘテロアラルキルスルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ４４およびＲ４５は、Ｈ、ハロゲン基、シアノ基、カルボン酸基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換アルコキシカルボニル基、置換および非置換アミノカルボニル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換カルボシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロアリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロアラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換カルボシクリルアルキル基、置換および非置換アラルケニル基、置換および非置換ヘテロアラルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル基、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニル基からなる群より独立して選択され；
Ｒ４６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨＲａＣＯＲｂ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｄは、Ｈ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
ｎは、１、２または３であるが；
ただし、Ｒ４３が、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノ、またはアルキルカルボニルアミノである場合は、Ｄ２およびＤ３は、共に共有結合である。
【０１１８】
式ＸＩＸのより特定の実施形態において、Ｄ１はＣＲ４６であり、ここでＲ４６は、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−Ｒａ、または−ＣＨ２ＣＨＲａＣＯＲｂである。Ｄ１がＣＲ４６であり、Ｒ４６が−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−Ｒａまたは−ＣＨ２ＣＨＲａＣＯＲｂである式ＸＩＸのより特定の実施形態において、Ｒ４３はＨである。
【０１１９】
式ＸＩＸのより特定の実施形態において、Ｒ４３は、置換または非置換ヘテロアラルキルスルホニルである。
【０１２０】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸ）：
【０１２１】
【化３２】
2008504286.tif 000030
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ｑ１は、−Ｎ（Ｒｄ）−、または−ＣＨ（Ｒｂ）−であり；
Ｑ２は、−Ｎ（Ｒｃ）−、＝Ｎ−、または＝Ｃ（Ｒｂ）−であり；
Ｒ４７は存在しないか、＝ＮＲｃ、または−ＣＨ（Ｒｂ）−であり；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｄは、Ｈ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
【０１２２】
別の実施形態において、ｎが２である場合、２位および３位におけるＲｂは、メトキシではない。式ＸＸのより特定の実施形態において、実施例２２および２３は、除外される。
【０１２３】
式ＸＸのより特定の実施形態において、Ｑ１は、−Ｎ（Ｒｄ）−であり、Ｑ２は、−Ｃ（Ｒｂ）＝であり、そしてＲ４７は、＝ＮＲｃである。
【０１２４】
式ＸＸのより特定の実施形態において、Ｑ１は、−ＣＨ（Ｒｂ）−であり、Ｑ２は、−Ｎ（Ｒｃ）−であり、そしてＲ４７は、−ＣＨ（Ｒｂ）−である。Ｑ１が−ＣＨ（Ｒｂ）−であり、Ｑ２は−Ｎ（Ｒｃ）−であり、そしてＲ４７が−ＣＨ（Ｒｂ）−である式ＸＸのより特定の実施形態において、Ｑ２のＲｃは、置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１２５】
式ＸＸのより特定の実施形態において、Ｒ４７は存在せず、Ｑ１は−Ｎ（Ｒｄ）−であり、そしてＱ２は＝Ｎ−である。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＩ）：
【０１２７】
【化３３】
2008504286.tif 000031
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しているが、ただし２つの連続した結合は二重結合ではなく；
Ｒ４８は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ４９は、＝ＣＨ２、＝Ｏであるか、または単結合により結合しており、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ５０およびＲ５１は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択される。
式ＸＸＩのより特定の実施形態において、Ｒ４８は：
【０１２８】
【化３４】
2008504286.tif 000032
である。
【０１２９】
式ＸＸＩのより特定の実施形態において、１位および３位はＲ配置である。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＩＩ）：
【０１３１】
【化３５】
2008504286.tif 000033
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ５８は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ５９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換アミノカルボニルアルキル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択される。
【０１３２】
式ＸＸＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ５８は、プロピルなどの非置換アルキルである。
【０１３３】
式ＸＸＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ５８は：
【０１３４】
【化３６】
2008504286.tif 000034
などの置換されるアミノカルボニルアルキルである。
【０１３５】
本発明のさらなる実施形態は、構造ＸＸＩもしくはＸＸＩＩのＳＭＩＰを含み、また、それらのより特定の実施形態では、該ＳＭＩＰを投与すると、該患者においてカンナビノイドレセプターが阻害される。
【０１３６】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＩＩＩ）：
【０１３７】
【化３７】
2008504286.tif 000035
のＳＭＩＰまたはその立体異性体を投与する工程を包含し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ｒ５２は、二重結合により結合し、＝Ｏ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、置換および非置換カルボシクリルアルケニル、置換および非置換イミンからなる群より選択されるか、または単結合により結合し、Ｈ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボン酸基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換カルボニルオキシ基、置換および非置換アルコキシカルボニル基、置換および非置換アミノカルボニル基、置換および非置換カルボニルアミノ基、置換および非置換スルホニル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換カルボシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロアリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロアラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換カルボシクリルアルキル基、置換および非置換アラルケニル基、置換および非置換ヘテロアラルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル基、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニル基からなる群より選択され；
Ｒ５３は、Ｈ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボン酸基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換カルボニルオキシ基、置換および非置換アルコキシカルボニル基、置換および非置換アミノカルボニル基、置換および非置換カルボニルアミノ基、置換および非置換スルホニル基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換カルボシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロアリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロアラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換カルボシクリルアルキル基、置換および非置換アラルケニル基、置換および非置換ヘテロアラルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル基、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニル基からなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択される。
【０１３８】
式ＸＸＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ５２は、図Ｒ５２ａ：
【０１３９】
【化３８】
2008504286.tif 000036
で示すような置換カルボシクリルアルケニルであり、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ｒ５４は、＝ＣＨ２、＝Ｏであるか、または単結合により結合し、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０１４０】
式Ｒ５２ａのより特定の実施形態において、Ｒ５４は、＝ＣＨ２であり、６位および７位におけるＲａはヒドロキシである。
【０１４１】
式ＸＸＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ５３は、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、ならびに置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より選択される。
【０１４２】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＩＶ）：
【０１４３】
【化３９】
2008504286.tif 000037
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しているが、ただしＲ５６が二重結合により結合している場合、Ｒ５７は存在せず；
Ｖ１は、ＣＲｂまたはＮＲｄであり；
Ｒ５５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ５６は、＝Ｏであり、Ｒ５７は存在しないか；あるいは
Ｒ５６は、単結合により３位に結合しており、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
Ｒ５７は、単結合により３位に結合しており、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、ならびに置換および非置換カルボニルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｄは、Ｈ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択される。
【０１４４】
式ＸＸＩＶのより特定の実施形態において、Ｖ１は、Ｎ−アルキル−アミノ、またはＮ−アルキル−ヘテロシクリルである。Ｖ１がＮ−アルキル−アミノ、またはＮ−アルキル−ヘテロシクリルである式ＸＸＩＶのより特定の実施形態において、Ｒ５６およびＲ５７は、独立して置換または非置換アルキルであり、単結合により３位に結合している。そのより特定の実施形態において、Ｒ５６は＝Ｏであり、Ｒ５７は存在せず、Ｖ１はＣＲｂであり、好ましくはＲｂがアルケニルである。
【０１４５】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＶ）：
【０１４６】
【化４０】
2008504286.tif 000038
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ６０は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ６１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、ならびに置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択される。
【０１４７】
式ＸＸＶのより特定の実施形態において、Ｒｂはヘテロアリールスルホニルである。
【０１４８】
式ＸＸＶのより特定の実施形態において、Ｒ６０は、アリール基またはアラルキル基であり、ここで単独の該アリール基、またはアルキル基と結び付いている該アリール基が、非縮合アリールアリール基としてより特定的に規定される。任意の実施形態式ＸＸＶ；ＲｂがヘテロアリールスルホニルであるＸＸＶ；あるいは、Ｒ６０が必要に応じて置換されるアリール基もしくはアラルキル基であって、ここで単独の該アリール基、またはアルキル基と結び付いている該アリール基が、非縮合アリールアリール基としてより特定的に規定されるＸＸＶの好ましい実施形態において、Ｒ６１はアミノ、置換アルキルアミノ、または非置換アルキルアミノである。
【０１４９】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＶＩ）：
【０１５０】
【化４１】
2008504286.tif 000039
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
Ｒｄは、Ｈ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択される。
【０１５１】
式ＸＸＶＩのより特定の実施形態において、Ｒｂは、置換ベンジル基である。
【０１５２】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＶＩＩ）：
【０１５３】
【化４２】
2008504286.tif 000040
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ｒ６２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換アリールカルボニルオキシ、置換および非置換ヘテロアリールカルボニルオキシ、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０１５４】
式ＸＸＶＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ６２は、置換または非置換ヘテロアリールカルボニルオキシである。
【０１５５】
式ＸＸＶＩＩのより特定の実施形態において、点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示している。
【０１５６】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【０１５７】
【化４３】
2008504286.tif 000041
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｕ１は、−ＣＨ（Ｒａ）−または−Ｏ−であり；
Ｒ６３は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ６４は、Ｈ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ６３およびＲ６４は一緒になって、必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ６５は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、スルホニル、−Ｏ−ＰＯ３、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１５８】
式ＸＸＶＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ６３およびＲ６４は一緒になって、必要に応じて置換される式Ｒ６３ａ：
【０１５９】
【化４４】
2008504286.tif 000042
のヘテロシクリル基を形成し、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択される。
【０１６０】
Ｒ６３およびＲ６４が一緒になって、必要に応じて置換される式Ｒ６３ａのヘテロシクリル基を形成している式ＸＸＶＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｕ１は−ＣＨ２−であり、式Ｒ６３ａのＲｂはアルキルアミノである。
【０１６１】
式ＸＸＶＩＩＩのより特定の実施形態において、４位におけるＲｂは、パラ−メトキシベンジルである。
【０１６２】
式ＸＸＶＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ６５は、−Ｏ−ＰＯ３である。
【０１６３】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＩＸ）：
【０１６４】
【化４５】
2008504286.tif 000043
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
点線は、付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、ならびに置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
式ＸＸＩＸのより特定の実施形態において、１位、３位および４位におけるＲｂは、ヒドロキシである。
式ＸＸＩＸのより特定の実施形態において、点線は付加結合の必要に応じてなされる配置を示しており、５位におけるＲｂは、アミノである。
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＸ）：
【０１６５】
【化４６】
2008504286.tif 000044
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ６６およびＲ６７は、独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アミノスルホニル、置換および非置換アルキルアミノスルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換アリールオキシ、置換および非置換ヘテロアリールオキシ、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルであり；そして
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択される。
式ＸＸＸのより特定の実施形態において、Ｒ６７は、置換アミノスルホニル、非置換アミノスルホニル、置換アルキルアミノスルホニル、または非置換アミノスルホニルである。
式ＸＸＸのより特定の実施形態において、Ｒ６６は、置換アリールオキシ、非置換アリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、または非置換ヘテロアリールオキシである。
式ＸＸＸのより特定の実施形態において、３位におけるＲｂは、置換または非置換カルボニルアミノである。
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＸＩ）：
【０１６６】
【化４７】
2008504286.tif 000045
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ６８およびＲ６９は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
式ＸＸＸＩのより特定の実施形態において、Ｒ６８は、置換または非置換アリール基である。
式ＸＸＸＩのより特定の実施形態において、Ｒ６９は、必要に応じて置換される４Ｈ−ピラン−４−オンである。
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＸＩＩ）：
【０１６７】
【化４８】
2008504286.tif 000046
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ７０は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
式ＸＸＸＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ７０は、Ｒ７０ａ：
【０１６８】
【化４９】
2008504286.tif 000047
としてさらに規定され、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１６９】
より特定の実施形態において、Ｒ７０ａは：
【０１７０】
【化５０】
2008504286.tif 000048
として規定される。
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【０１７１】
【化５１】
2008504286.tif 000049
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
式ＸＸＸＩＩＩのより特定の実施形態において、１位および２位におけるＲｂは、置換または非置換アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より独立して選択される。
式ＸＸＸＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｒａは、トリメトキシフェニルである。
本発明の別の実施形態は、患者を処置する方法を提供し、この方法は、必要としている患者にテルペンＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで投与に際し、該患者において免疫応答が誘発される。
より特定の実施形態において、該テルペンＳＭＩＰは、式（ＸＸＸＩＶ）：
【０１７２】
【化５２】
2008504286.tif 000050
の構造であり、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ７１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択される。
【０１７３】
式ＸＸＸＩＶのより特定の実施形態において、Ｒ７１は、置換または非置換アリール基であり、置換または非置換の非縮合アリールアリール基としてより特定的に規定される。
【０１７４】
Ｒ７１が置換または非置換の非縮合アリールアリール基である式ＸＸＸＩＶのより特定の実施形態において、前記置換または非置換アリールアリール基は、Ｒ７１ａ：
【０１７５】
【化５３】
2008504286.tif 000051
として規定され、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、独立して１、２または３である。
より特定の実施形態において、前記テルペンＳＭＩＰは式(ＸＸＸＶ)：
【０１７６】
【化５４】
2008504286.tif 000052
の構造であり、ここで
Ｒ７４は、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７５およびＲ７６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；あるいは
Ｒ７５およびＲ７６は、結合して一緒になり、エポキシドを形成し；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１７７】
式ＸＸＸＶのより特定の実施形態において、Ｒ７４は、式Ｒ７４ａ：
【０１７８】
【化５５】
2008504286.tif 000053
の構造としてさらに規定され、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、ならびに置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より独立して選択される。
【０１７９】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＸＶＩ）：
【０１８０】
【化５６】
2008504286.tif 000054
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ７２は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、スルホニル、−Ｏ−ＰＯ３、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０１８１】
式ＸＸＸＶＩのより特定の実施形態において、ＲｃはＨである。
【０１８２】
式ＸＸＸＶＩのより特定の実施形態において、Ｒ７２は、−Ｏ−ＰＯ３である。
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【０１８３】
【化５７】
2008504286.tif 000055
のＳＭＩＰまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで
Ｔ１およびＴ２は、独立してＯ、Ｓ、ＣＨＲｃ、またはＮＲｃであり；
Ｒ７２およびＲ７３は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、スルホニル、−ＰＯ３、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ｎは、１、２または３である。
【０１８４】
式ＸＸＸＶＩIのより特定の実施形態において、実施例２、６、９、１１、２０および２１は除外される。
【０１８５】
さらに、式ＸＸＸＶＩＩのＲｂはＨであり得、該薬学的に受容可能な塩はナトリウムであり得る。
【０１８６】
式ＸＸＸＶＩＩのより特定の実施形態において、Ｔ１およびＴ２は、共にＳである。さらに、ＲｂはＨであり得、該薬学的に受容可能な塩はナトリウムである。
【０１８７】
式ＸＸＸＶＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ７２およびＲ７３は−ＰＯ３である。さらに、ＲｂはＨであり得、該薬学的に受容可能な塩はナトリウムであり得る。
【０１８８】
本発明の別の実施形態は、必要としている患者にルテニウム錯体ＳＭＩＰを投与する工程を包含し、投与すると該患者において免疫応答が誘発される患者を処置する方法を提供する。より特定の実施形態において、該ルテニウム複合体ＳＭＩＰは、少なくとも２つの窒素含有ヘテロアリール基（例えば、イミダゾール）からなる。なおさらに特定した実施形態において、該ルテニウム錯体ＳＭＩＰは、６個の窒素含有ヘテロアリール基（例えば、イミダゾール）からなる。
【０１８９】
より特定の実施形態において、前記ルテニウム錯体ＳＭＩＰは、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【０１９０】
【化５８】
2008504286.tif 000056
の構造であり、ここで
ＮＨアリールは、置換または非置換窒素含有ヘテロアリール基である。
【０１９１】
式ＸＸＸＶＩＩＩのより特定の実施形態において、該窒素含有ヘテロアリール基は、アクリジン、カルバゾール、β−カルボリン、シンノリン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅ）、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、およびチアゾールからなる群より選択される。
【０１９２】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＸＸＩＸ）：
【０１９３】
【化５９】
2008504286.tif 000057
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ７７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルキルアミノ、置換および非置換ヘテロアラルキルアミノ、置換および非置換ヘテロシクリルアルキルアミノ、置換および非置換カルボシクリルアルキルアミノ、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｄは、Ｈ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択される。
【０１９４】
式ＸＸＸＩＸのより特定の実施形態において、Ｒ７７は、置換および非置換アラルキルアミノ、ならびに置換および非置換ヘテロアラルキルアミノからなる群より選択される。
【０１９５】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＬ）：
【０１９６】
【化６０】
2008504286.tif 000058
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ７８は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換ヘテロアラルコキシ、置換および非置換アラルコキシ、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
【０１９７】
式ＸＬのより特定の実施形態において、Ｒ７８は、置換または非置換アラルコキシである。
【０１９８】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＬＩ）：
【０１９９】
【化６１】
2008504286.tif 000059
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ８０は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｄは、Ｈ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
【０２００】
式ＸＬＩのより特定の実施形態において、Ｒ８０は、ウンデカニルである。
【０２０１】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＬＩＩ）：
【０２０２】
【化６２】
2008504286.tif 000060
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
【０２０３】
式ＸＬＩＩのより特定の実施形態において、１位におけるＲｂは、置換アルキル基であり、カルボニルアルキル、または−アルキル−ＣＯＯＨとしてさらに規定される。
【０２０４】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＬＩＩＩ）：
【０２０５】
【化６３】
2008504286.tif 000061
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｘ１は、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、スルホニル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換カルボニルアルキル、カルボニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、スルホンアミド、イミン、ならびにチオ尿素からなる群より選択され；
Ｒ８１は、Ｈ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換カルボシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、ならびに置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｐは、１または２である。
【０２０６】
式ＸＬＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｘ１は、置換または非置換アルケニルである。Ｘ１が置換または非置換アルケニルである式ＸＬＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ８１は、置換または非置換アリールである。その好ましい実施形態において、Ｒ８１は、スルホニル基またはアルキルスルホニル基で置換されたアリールである。
【０２０７】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＬＩＶ）：
【０２０８】
【化６４】
2008504286.tif 000062
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｘ２は、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、スルホニル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換カルボニルアルキル、カルボニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、スルホンアミド、イミン、ならびにチオ尿素からなる群より選択され；
Ｒ８２は、Ｈ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換カルボシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；そして
ｐは、１または２である。
【０２０９】
式ＸＬＩＶのより特定の実施形態において、Ｘ２は、必要に応じて置換される−アルケニル−カルボニル−オキシ−としてさらに規定される置換アルケニルである。そのより特定の実施形態において、Ｒ８２は、置換または非置換ヘテロシクリル（例えば、モルホリン）である。
【０２１０】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＬＶ）：
【０２１１】
【化６５】
2008504286.tif 000063
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ８３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換カルボシクリルアミノ、置換および非置換ヘテロシクリルアミノ、置換および非置換アリールアミノ、置換および非置換ヘテロアリールアミノ、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
【０２１２】
本発明の別の実施形態において、ＲｃおよびＲｂ両基の全てがＨである場合は、Ｒ８３は、ピペリジニル基で置換されたアルキル基ではない。式ＸＬＶの別の実施形態において、実施例１５は除外される。
【０２１３】
式ＸＬＶのより特定の実施形態において、３位におけるＲｂは、置換または非置換カルボシクリルであり得る。
【０２１４】
式ＸＬＶのより特定の実施形態において、Ｒ８３は、置換または非置換カルボシクリルアミノのである。さらに、３位におけるＲｂは、置換または非置換カルボシクリルであり得る。
【０２１５】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＬＶＩ）：
【０２１６】
【化６６】
2008504286.tif 000064
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｘ３は、置換または非置換アルキル基であり；
Ｘ４は、共有結合であるか、または−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、スルホニル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換カルボニルアルキル、カルボニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、スルホンアミド、イミン、ならびにチオ尿素からなる群より選択され；
Ｒ８４は、Ｈ、置換および非置換カルボシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アリール基、ならびに置換および非置換ヘテロアリール基からなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
【０２１７】
式ＸＬＶＩのより特定の実施形態において、Ｘ３はエチルであり、Ｘ４は−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−である。
【０２１８】
式ＸＬＶＩのより特定の実施形態において、ＲｂはＨである。さらに、Ｘ３はエチルであり得、Ｘ４は−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−であり得る。
【０２１９】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＬＶＩＩ）：
【０２２０】
【化６７】
2008504286.tif 000065
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
【０２２１】
式ＸＬＶＩＩのより特定の実施形態において、２位におけるＲｂは、置換または非置換アルキルカルボニルアミノである。
【０２２２】
式ＸＬＶＩＩのより特定の実施形態において、ＲａはＨである。
【０２２３】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＬＶＩＩＩ）：
【０２２４】
【化６８】
2008504286.tif 000066
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ８４、Ｒ８５およびＲ８６は、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールの基からなる群より独立して選択され；そして
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０２２５】
式ＸＬＶＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ８４、Ｒ８５およびＲ８６は、独立して置換または非置換アリールである。
【０２２６】
式ＸＬＶＩＩＩのより特定の実施形態において、Ｒ８４、Ｒ８５およびＲ８６は、独立して置換または非置換フェニルである。
【０２２７】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＸＬＩＸ）：
【０２２８】
【化６９】
2008504286.tif 000067
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｄは、Ｈ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択され；
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、ならびに置換および非置換アルコキシアルキルからなる群より選択され；
ｎは、１、２または３であり；そして
ｐは、１または２である。
【０２２９】
式ＸＬＩＸのより特定の実施形態において、Ｒｄは、置換または非置換カルボシクリルアルキルである。
【０２３０】
式ＸＬＩＸのより特定の実施形態において、１位におけるＲａは、置換または非置換アルキルである。
【０２３１】
式ＸＬＩＸのより特定の実施形態において、２位におけるＲａは、置換または非置換アルコキシである。
【０２３２】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（Ｌ）：
【０２３３】
【化７０】
2008504286.tif 000068
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ８７は、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアラルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アリールアミノ、置換および非置換ヘテロアリールアミノ、置換および非置換ヘテロシクリルアミノ、ならび置換および非置換カルボシクリルアミノからなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、１、２または３である。
【０２３４】
式Ｌのより特定の実施形態において、ＲｂはＨである。
【０２３５】
式Ｌのより特定の実施形態において、Ｒ８７は、置換アリール基または置換ヘテロアリール基である。さらに、ＲｂはＨであり得る。Ｒ８７が置換アリール基または置換ヘテロアリール基である式Ｌのより特定の実施形態において、Ｒ８７の該アリール基またはヘテロアリール基は、マロン酸塩で置換され得る。さらに、ＲｂはＨであり得る。
【０２３６】
本発明の別の実施形態は、患者において免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、式（ＬＩ）：
【０２３７】
【化７１】
2008504286.tif 000069
のＳＭＩＰを投与する工程を包含し、ここで
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換カルボニルオキシ、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換アミノカルボニル、置換および非置換カルボニルアミノ、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシ、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒｄは、Ｈ、カルボン酸、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルコキシカルボニル、置換および非置換カルボニル、置換および非置換スルホニル、置換および非置換アルコキシアルキル、置換および非置換カルボシクリル、置換および非置換ヘテロシクリル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換ヘテロアラルキル、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換カルボシクリルアルキル、置換および非置換アラルケニル、置換および非置換ヘテロアラルケニル、置換および非置換ヘテロシクリルアルケニル、ならびに置換および非置換カルボシクリルアルケニルからなる群より選択される。
【０２３８】
式ＬＩのより特定の実施形態において、Ｒｄは、置換または非置換カルボニルである。
【０２３９】
式ＬＩのより特定の実施形態において、Ｒｄは、メチルカルボニルである。
【０２４０】
本発明の一実施形態において、表３の化合物（実施例２〜６７）は、本明細書で開示されるいかなる実施形態からも除外される。本発明の別の実施形態において、米国特許出願公開第１０／８１４４８０号で開示されるいずれの化合物も、本明細書で開示されるいかなる実施形態から除外される。前記の放棄（ｄｉｓｃｌａｉｍｅｒ）が適用される好ましい特定の実施形態は、式Ｉ−ＬＩの実施形態である。
【０２４１】
本発明の別の実施形態は、ＳＭＩＰを同定する方法を提供し、この方法は、以下を包含する：
ａ．ＳＭＩＳのコア骨格を同定する工程；
ｂ．置換または非置換のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、グアニジル、グアニジニル、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される置換基を有する上記ＳＭＩＳのコア骨格の、少なくとも１つの変化し得る置換基を、変更するかまたは付加して、ＳＭＩＳアナログを形成する工程；
ｃ．上記ＳＭＩＳアナログと細胞とを接触させて、反応溶液を形成する工程；
ｄ．上記ＳＭＩＳアナログに対する免疫応答について上記反応溶液をモニタリングする工程；および
ｅ．サイトカインまたはＴＮＦ−αの増加したレベルを検出することによって上記ＳＭＩＳアナログに対する上記免疫応答を同定する工程であって、サイトカイン産生またはＴＮＦ−α産生を誘発し得るＳＭＩＳアナログが、ＳＭＩＰである工程。
【０２４２】
より特定の実施形態において、上記細胞は、ヒト末梢血単核細胞である。別の実施形態において、上記細胞は、ヒト単球由来の細胞（特に、ＴＨＰ−１）である。別の実施形態において、上記細胞は、マウス単球由来の細胞（例えば、Ｒａｗ  ２６４．７）である。別のさらに特定の実施形態において、上記反応溶液は、約３７℃にてインキュベートされる。
【０２４３】
別のさらに特定の実施形態において、上記反応溶液は、少なくとも約２時間か、または少なくとも約５時間か、または少なくとも約１０時間か、または少なくとも約１５時間か、または少なくとも約１８時間か、または約１８時間インキュベートされる。
【０２４４】
別のさらに特定の実施形態において、上記細胞が、ヒト末梢血単核細胞であり；そして上記反応溶液が、少なくとも約２時間か、または少なくとも約５時間か、または少なくとも約１０時間か、または少なくとも約１５時間か、または少なくとも約１８時間か、または約１８時間インキュベートされる場合、この反応溶液は、約３７℃にてインキュベートされる。
【０２４５】
別のさらに特定の実施形態において、サイトカインまたはＴＮＦ−αの増加したレベルを検出する上記工程は、捕捉用の一次プレート結合抗体を使用し、次いで二次ビオチン化抗ＴＮＦ抗体を使用することによって行われる。より特定の実施形態において、上記二次ビオチン化抗ＴＮＦ抗体は、ストレプトアビジン−ユーロピウムを使用して検出される。より特定のその実施形態において、上記反応溶液中のサイトカインまたはＴＮＦ−αの増加したレベルは、増加したユーロピウム数値によって同定される。さらになお特定の実施形態において、上記増加したユーロピウム数値は、時間と共に消失する蛍光（ｔｉｍｅ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）によって同定される。
【０２４６】
本発明のさらなる実施形態は、構造Ｉ〜ＬのＳＭＩＰ、またはより特定なその実施形態のＳＭＩＰを包含し、このＳＭＩＰは、別の因子（例えば、ワクチン）と同時投与される
他の実施形態は、同時の別々の投与または連続的な投与のための、式Ｉ〜ＬのＳＭＩＰおよび別の因子の使用を提供する。より特定の実施形態において、上記他の因子は、抗原である。別のさらに特定の実施形態において、上記使用は、患者において免疫応答を誘発するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、アジュバントとしての使用である。
【０２４７】
他の実施形態は、薬学的な調製物または系を提供し、この薬学的な調製物または系は、（ａ）式Ｉ〜ＬのＳＭＩＰを含む第１の薬学的因子；および（ｂ）第２の薬学的因子であって、この第１の薬学的因子および第２の薬学的因子は、混合物または別個の組成物のいずれかである。より特定の実施形態において、上記第２の因子は、抗原である。より具体的に、上記因子は、同時の別々の投与または連続的な投与のための因子である。別のさらに特定の実施形態において、上記使用は、患者において免疫応答を誘発するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、アジュバントとしての使用である。
【０２４８】
キットであって、このキットは、（ａ）式Ｉ〜ＬのＳＭＩＰを含む第１の薬学的因子；および（ｂ）第２の薬学的因子を備える。より特定の実施形態において、上記第２の因子は、抗原である。より具体的に、上記因子は、同時の別々の投与または連続的な投与のための因子である。別のさらに特定の実施形態において、上記使用は、患者において免疫応答を誘発するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、アジュバントとしての使用である。
【０２４９】
別の実施形態は、併用医薬の製造における式Ｉ〜ＬのＳＭＩＰおよび別の因子の使用を提供する。より特定の実施形態において、上記他の因子は、抗原である。別のさらに特定の実施形態において、上記使用は、患者において免疫応答を誘発するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、アジュバントとしての使用である。
【０２５０】
別の実施形態は、医薬の製造における式Ｉ〜ＬのＳＭＩＰの使用を提供し、この医薬は、別の因子と同時投与される。より特定の実施形態において、上記第２の因子は、抗原である。別のさらに特定の実施形態において、上記使用は、患者において免疫応答を誘発するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、アジュバントとしての使用である。
【０２５１】
別の実施形態は、医薬の製造における抗原の使用を提供し、この医薬は、式Ｉ〜ＬのＳＭＩＰと同時投与される。
【０２５２】
上記２つの因子は、好ましくは相互に４時間以内に投与される。
【０２５３】
別の実施形態は、医薬の製造における式Ｉ〜ＬのＳＭＩＰの使用を提供し、この医薬は、別の因子によって前処置された患者に対する投与のための医薬である。より特定の実施形態において、上記第２の因子は、抗原である。別のさらに特定の実施形態において、上記使用は、患者において免疫応答を誘発するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、アジュバントとしての使用である。
【０２５４】
別の実施形態は、医薬の製造における抗原の使用を提供し、この医薬は、式Ｉ〜ＬのＳＭＩＰによって前処置された患者に対する投与のための医薬である。この前処置は、最近（例えば、その医薬の投与の２４時間前以内）であっても、中間（例えば、２４時間より前であるが、４週間以内）であっても、より離れていても（例えば、少なくとも４週間前）、非常に離れていても（例えば、少なくとも６ヶ月前）よく、これらの時間は、最も近い前処置用量に言及する。この患者は、前処置において投与された薬学的因子による処置に対して不応性であり得る。別のさらに特定の実施形態において、上記使用は、患者において免疫応答を誘発するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、上記使用は、アジュバントとしての使用である。
【０２５５】
別の実施形態は、医薬の製造における式Ｉ〜ＬのＳＭＩＰの使用を提供し、この医薬は、別の因子による処置に対して抵抗性である腫瘍または感染を有する患者に対する投与のための医薬である。
【０２５６】
本発明のさらなる実施形態は、構造Ｉ〜ＬのＳＭＩＰ、またはより特定なその実施形態のＳＭＩＰを包含し、このＳＭＩＰは、ＴＮＦ−αレベルを増加させ得る用量で投与される。
【０２５７】
本発明のさらなる実施形態は、構造Ｉ〜ＬのＳＭＩＰ、またはより特定なその実施形態のＳＭＩＰを包含し、このＳＭＩＰは、グルココルチコイドレセプター、ＤＮＡアルキル化、カルシニューリン、ＪＮＫ、ｐ３８キナーゼ、サイクリンキナーゼカスケード、ＰＤＥ  ＩＶ、ＩＭＰＤＨ、ＤＨＯＤ、ｌｃｋ、およびチミジル酸シンターゼからなる群より選択される少なくとも１つの標的の活性を調節する。
【０２５８】
本発明のさらなる実施形態は、構造Ｉ〜ＬのＳＭＩＰ、またはより特定なその実施形態のＳＭＩＰを包含し、上記免疫応答は、サイトカインの産生を含む。
【０２５９】
本発明のさらなる実施形態は、構造Ｉ〜ＬのＳＭＩＰ、またはより特定なその実施形態のＳＭＩＰを包含し、上記免疫応答は、ＴＮＦ−αの増加した産生を含む
本発明のさらなる実施形態は、構造Ｉ〜ＬのＳＭＩＰ、またはより特定なその実施形態のＳＭＩＰを包含し、上記患者は、ウイルス感染（例えば、ＨＣＶ）を患っている。好ましい実施形態において、このＳＭＩＰは、別の因子（例えば、ワクチン）と同時投与される。
【０２６０】
本発明のさらなる実施形態は、構造Ｉ〜ＬのＳＭＩＰ、またはより特定なその実施形態のＳＭＩＰを包含し、上記患者は、進んだ細胞増殖または癌を患っている。好ましい実施形態において、このＳＭＩＰは、別の因子（例えば、ワクチン）と同時投与される。
【０２６１】
本発明のさらなる実施形態は、構造Ｉ〜ＬのＳＭＩＰ、またはより特定なその実施形態のＳＭＩＰを包含し、上記患者は、アレルギー疾患を患っている。好ましい実施形態において、このＳＭＩＰは、別の因子（例えば、ワクチン）と同時投与される。
【０２６２】
本発明のさらなる実施形態は、構造Ｉ〜ＬのＳＭＩＰ、またはより特定なその実施形態のＳＭＩＰを包含し、上記患者は、喘息を患っている。好ましい実施形態において、このＳＭＩＰは、別の因子（例えば、ワクチン）と同時投与される。
【０２６３】
本発明のさらなる実施形態は、構造Ｉ〜ＬのＳＭＩＰ、またはより特定なその実施形態のＳＭＩＰを包含し、このＳＭＩＰは、２０μＭ未満のレベルで存在し、ＴＮＦ−αの産生を誘発する。
【０２６４】
候補の小分子増強因子は、インビトロにおいて同定され得る。化合物は、インビトロで、免疫細胞を活性化する能力についてスクリーニングされる。このような活性化の１つの指標は、サイトカイン産生（例えば、ＴＮＦ−α産生）の誘発である。アポトーシスを誘発する小分子は、この活性を有することが同定され得る。これらの小分子免疫増強因子は、アジュバントおよび免疫治療法として潜在的な有用性を有する。
【０２６５】
本発明の別の実施形態は、ＳＭＩＰを同定する方法を提供し、この方法は、以下を包含する：
ａ）化合物と細胞とを接触させて、細胞培養物を形成する工程；
ｂ）上記細胞培養物を少なくとも１時間インキュベートする工程；
ｃ）上記細胞培養物中の増加したＴＮＦ−αレベルについてモニタリングする工程；
ｄ）上記細胞培養物中の増加したＴＮＦ−αレベルによって上記ＳＭＩＰを同定する工程。
【０２６６】
より特定の実施形態において、上記細胞は、ヒト末梢血単核細胞である。別のさらに特定の実施形態において、上記細胞培養物は、約３７℃にてインキュベートされる。
【０２６７】
別のさらに特定の実施形態において、上記細胞培養物は、少なくとも約２時間か、または少なくとも約５時間か、または少なくとも約１０時間か、または少なくとも約１５時間か、または少なくとも約１８時間か、または約１８時間インキュベートされる。
【０２６８】
別のさらに特定の実施形態において、上記細胞が、ヒト末梢血単核細胞であり；そして上記細胞培養物が、少なくとも約２時間か、または少なくとも約５時間か、または少なくとも約１０時間か、または少なくとも約１５時間か、または少なくとも約１８時間か、または約１８時間インキュベートされる場合、この細胞培養物は、約３７℃にてインキュベートされる。
【０２６９】
別のさらに特定の実施形態において、上記細胞が、ヒト末梢血単核細胞であり；そして上記細胞培養物が、少なくとも約２時間か、または少なくとも約５時間か、または少なくとも約１０時間か、または少なくとも約１５時間か、または少なくとも約１８時間か、または約１８時間インキュベートされる場合、この細胞培養物は、約３７℃にてインキュベートされる。
【０２７０】
別のさらに特定の実施形態において、上記細胞培養物中の増加したＴＮＦ−αの増加したレベルをモニタリングする上記工程は、捕捉用の一次プレート結合抗体を使用し、次いで二次ビオチン化抗ＴＮＦ抗体を使用することによって行われる。より特定の実施形態において、上記二次ビオチン化抗ＴＮＦ抗体は、ストレプトアビジン−ユーロピウムを使用して検出される。より特定のその実施形態において、上記細胞培養物中の増加したＴＮＦ−αの増加したレベルは、増加したユーロピウム数値によって同定される。さらになお特定の実施形態において、上記増加したユーロピウム数値は、時間と共に消失する蛍光によって同定される。
【０２７１】
本発明の別の実施形態は、ＳＭＩＰの有効性を同定する方法を提供し、この方法は、以下を包含する：
ａ）化合物と細胞とを接触させ、そしてそれとは別に、ＬＰＳと細胞とを接触させて、化合物細胞培養物およびＬＰＳ細胞培養物を形成する工程；
ｂ）上記化合物細胞培養物および上記ＬＰＳ細胞培養物を少なくとも１時間インキュベートする工程；
ｃ）上記化合物細胞培養物および上記ＬＰＳ細胞培養物中の増加したＴＮＦ−αレベルについてモニタリングする工程；
ｄ）上記化合物細胞培養物中の増加したＴＮＦ−αレベルと、上記ＬＰＳ細胞培養物中の増加したＴＮＦ−αレベルとを比較する工程；
ｅ）上記ＬＰＳ細胞培養物中の増加したＴＮＦ−αレベルに対する上記化合物細胞培養物中のＴＮＦ−αレベルの増加によって上記ＳＭＩＰの有効性を同定する工程。
【０２７２】
より特定の実施形態において、上記細胞は、ヒト末梢血単核細胞である。別のさらに特定の実施形態において上記化合物細胞培養物および上記ＬＰＳ細胞培養物は、約３７℃にてインキュベートされる。
【０２７３】
別のさらに特定の実施形態において、上記化合物細胞培養物および上記ＬＰＳ細胞培養物は、少なくとも約２時間か、または少なくとも約５時間か、または少なくとも約１０時間か、または少なくとも約１５時間か、または少なくとも約１８時間か、または約１８時間インキュベートされる。
【０２７４】
別のさらに特定の実施形態において、上記細胞が、ヒト末梢血単核細胞であり；そして上記化合物細胞培養物および上記ＬＰＳ細胞培養物は、少なくとも約２時間か、または少なくとも約５時間か、または少なくとも約１０時間か、または少なくとも約１５時間か、または少なくとも約１８時間か、または約１８時間インキュベートされる場合、この細胞培養物は、約３７℃にてインキュベートされる。
【０２７５】
別のさらに特定の実施形態において、上記化合物細胞培養物および上記ＬＰＳ細胞培養物中の増加したＴＮＦ−αの増加したレベルをモニタリングする上記工程は、捕捉用の一次プレート結合抗体を使用し、次いで二次ビオチン化抗ＴＮＦ抗体を使用することによって行われる。より特定の実施形態において、上記二次ビオチン化抗ＴＮＦ抗体は、ストレプトアビジン−ユーロピウムを使用して検出される。より特定のその実施形態において、上記化合物細胞培養物および上記ＬＰＳ細胞培養物中の増加したＴＮＦ−αの増加したレベルは、増加したユーロピウム数値によって同定される。さらになお特定の実施形態において、上記増加したユーロピウム数値は、時間と共に消失する蛍光によって同定される。
【０２７６】
本発明の一実施形態は、小分子免疫調節因子を同定するためのハイスループットアッセイを提供し、このアッセイは、以下：
ａ）複数の試験化合物を細胞と接触させて、１以上の試験溶液を形成する工程；
ｂ）上記試験溶液を少なくとも３０分間インキュベートする工程；
ｃ）上記試験溶液中の１以上の免疫学的マーカーの上昇したレベルについて測定する工程；
を含み、上記複数の試験化合物中に存在する１以上の試験化合物による免疫調節は、上記試験溶液における上記免疫学的マーカーの量の増加をもたらす。
【０２７７】
より特定の実施形態において、上記小分子免疫調節因子は、ＳＭＩＰであり、そして上記免疫調節は、免疫増強である。より特定の実施形態は、上記試験溶液と任意の試験化合物を欠く非賦活化溶液との免疫学的マーカーの量を比較する工程をさら含む、ハイスループットアッセイを提供する。より具体的に、この非賦活化溶液は、試験溶液と並行して実行される。
【０２７８】
より特定の実施形態において、上記ハイスループットアッセイは、上記試験溶液と公知の免疫増強因子を含む賦活化溶液との免疫学的マーカーの量を比較する工程をさらに含む。さらになお、上記賦活化溶液は、試験溶液と並行して実行される。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫増強因子は、ＬＰＳ、ＣｐＧ、レシキモッド、Ｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃ（ｄｓＲＮＡ）、Ｐａｍ３−Ｃｙｓ、ＭＰＬ、および抗ＣＤ３からなる群より選択される。
【０２７９】
別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインである。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ケモカインである。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、成長因子である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインおよびケモカインの両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインおよび成長因子の両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ケモカインおよび成長因子の両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカイン、ケモカインおよび成長因子である。
【０２８０】
別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ＴＧＦ−βであり、上記小分子免疫調節因子は、ＳＭＩＳであり、そして上記免疫調節は、免疫抑制である。
【０２８１】
上記ハイスループットアッセイの別の実施形態において、１以上の担体樹脂に結合した上記複数の試験化合物を提供する最初の工程が提供される。より特定の実施形態において、上記複数の試験化合物は、それらと細胞とを接触させる工程の前に担体樹脂から切り離される。別のさらに特定の実施形態において、上記担体樹脂は、ビーズであり、そしてこのビーズは、単一のビーズが複数ウェルプレートの別々のウェル中に分配されるように分配される。別のさらに特定の実施形態において、各ビーズは、２０種と１００種との間の試験化合物を含む。別のさらに特定の実施形態において、上記ハイスループットスクリーニングは、上記試験溶液と公知の免疫増強因子を含む賦活化溶液との免疫学的マーカーの量を比較する工程をさらに含む。別のさらに特定の実施形態において、上記賦活化溶液は、上記試験溶液と並行して実行される。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫増強因子は、ＬＰＳ、ＣｐＧ、レシキモッド、Ｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃ（ｄｓＲＮＡ）、Ｐａｍ３−Ｃｙｓ、ＭＰＬ、および抗ＣＤ３からなる群より選択される。別のさらに特定の実施形態において、上記ハイスループットアッセイは、上記試験溶液と任意の試験化合物を欠く非賦活化溶液との免疫学的マーカーの量を比較する工程をさら含む。別のさらに特定の実施形態において、上記非賦活化溶液は、上記試験溶液と並行して実行される。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインである。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ケモカインである。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、成長因子である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインおよびケモカインの両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインおよび成長因子の両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ケモカインおよび成長因子の両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカイン、ケモカインおよび成長因子である。
【０２８２】
別のさらに特定の実施形態において、上記試験溶液は、少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも３時間、または少なくとも４時間、または少なくとも５時間、または少なくとも６時間、または少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも１８時間、インキュベートされる。
【０２８３】
別のさらに特定の実施形態において、上記試験化合物は、７００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
【０２８４】
別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、捕捉用抗体と結合した蛍光染料によって検出される。
【０２８５】
別のさらに特定の実施形態において、上記サイトカインは、ＩＬ  １−２６、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γからなる群より選択される。
【０２８６】
別のさらに特定の実施形態において、上記サイトカインは、ＩＬ−Ｉｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＬ−１３からなる群より選択される。
【０２８７】
別のさらに特定の実施形態において、上記ケモカインは、ＣＸＣＬ  １−１６、ＸＣＬ  １−２、ＣＸ３ＣＬ  １、およびＣＣＬ  １−２８からなる群より選択される。
【０２８８】
別のさらに特定の実施形態において、上記成長因子は、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦおよびＭ−ＣＳＦからなる群より選択される。
【０２８９】
別のさらに特定の実施形態において、上記複数の試験化合物は、１つのウェルあたり一種の試験化合物が、分配されるように複数ウェルプレートに分配される。
【０２９０】
別のさらに特定の実施形態において、上記複数の試験化合物は、１つのウェルあたり一種の試験化合物が、分配されるように複数ウェルプレートに分配される。あるいは、上記複数の試験化合物が、１種より多くの試験化合物が各容器中に存在するように、１つ以上の容器に添加される。
【０２９１】
別のさらに特定の実施形態において、上記小分子免疫調節因子の同定は、小分子免疫調節因子が単離されるまで、免疫調節活性を示すウェル内に含まれる複数の試験化合物の増加的に、より小さいサブセットを首尾よくスクリーニングすることによって行われる。
【０２９２】
別のさらに特定の実施形態において、上記複数の試験化合物とは、少なくとも２０種の異なる試験化合物の種類をいう。
【０２９３】
別のさらに特定の実施形態において、上記細胞は、ヒトＰＢＭ細胞またはｍｕ−脾細胞である。
【０２９４】
本発明の別の実施形態は、小分子免疫調節因子を同定するためのハイスループットアッセイを提供し、該アッセイは、以下：
ａ）複数の試験化合物を細胞と接触させて、１以上の試験溶液を形成する工程；
ｂ）公知の免疫増強因子を上記試験溶液、および上記試験化合物を含まないコントロール溶液に加える工程；
ｃ）上記試験溶液および上記コントロール溶液を少なくとも１時間インキュベートする工程；
ｄ）上記試験溶液中および上記コントロール溶液中の１以上の免疫学的マーカーのレベルを測定する工程；
ｅ）上記試験溶液中の１以上の免疫学的マーカーの上記レベルを、上記コントロール溶液中の１以上の免疫学的マーカーの対応するレベルと比較し、上記試験溶液と上記コントロール溶液との間の１以上の免疫学的マーカーのレベルの違いを検出する工程；
を包含し、ここで、試験溶液における１以上の免疫学的マーカーのレベルの低下は、１以上の試験化合物による免疫抑制を示し、試験溶液における１以上の免疫学的マーカーのレベルの上昇は、１以上の試験化合物による免疫増強を示す。
【０２９５】
別のさらに特定の実施形態において、上記免疫増強因子は、免疫学的マーカーが部分的にのみ刺激されるように、最適以下のレベルで添加される。
【０２９６】
別の実施形態は、上記試験溶液と任意の試験化合物または免疫増強因子を欠く非賦活化溶液との免疫学的マーカーの量を比較する工程をさらに含むハイスループットスクリーニングを提供する。さらになお、上記非賦活化溶液は、上記試験溶液と並行して実行される。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫増強因子は、ＬＰＳ、ＣｐＧ、レシキモッド、Ｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃ（ｄｓＲＮＡ）、Ｐａｍ３−Ｃｙｓ、ＭＰＬ、および抗ＣＤ３からなる群より選択される。
【０２９７】
別の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインである。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ケモカインである。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、成長因子である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインおよびケモカインの両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインおよび成長因子の両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ケモカインおよび成長因子の両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカイン、ケモカインおよび成長因子である。
【０２９８】
別のさらに特定の実施形態において、上記試験溶液は、別のさらに特定の実施形態において、上記試験溶液は、少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも３時間、または少なくとも４時間、または少なくとも５時間、または少なくとも６時間、または少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも１８時間、インキュベートされる。
【０２９９】
別のさらに特定の実施形態において、上記試験化合物は、７００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
【０３００】
別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、捕捉用抗体と結合した蛍光染料によって検出される。
【０３０１】
別のさらに特定の実施形態において、上記サイトカインは、ＩＬ  １−２６、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γからなる群より選択される。
【０３０２】
別のさらに特定の実施形態において、上記サイトカインは、ＩＬ−Ｉｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＬ−１３からなる群より選択される。
【０３０３】
別のさらに特定の実施形態において、上記ケモカインは、ＣＸＣＬ  １−１６、ＸＣＬ  １−２、ＣＸ３ＣＬ  １、およびＣＣＬ  １−２８からなる群より選択される。
【０３０４】
別のさらに特定の実施形態において、上記成長因子は、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦおよびＭ−ＣＳＦからなる群より選択される。
【０３０５】
別のさらに特定の実施形態において、上記複数の試験化合物は、１つのウェルあたり一種の試験化合物が、分配されるように複数ウェルプレートに分配される。
【０３０６】
別のさらに特定の実施形態において、上記複数の試験化合物は、１つのウェルあたり一種の試験化合物が、分配されるように複数ウェルプレートに分配される。あるいは、上記複数の試験化合物が、１種より多くの試験化合物が各容器中に存在するように、１つ以上の容器に添加される。
【０３０７】
別のさらに特定の実施形態において、上記小分子免疫調節因子の同定は、小分子免疫調節因子が単離されるまで、免疫調節活性を示すウェル内に含まれる複数の試験化合物の増加的に、より小さいサブセットを首尾よくスクリーニングすることによって行われる。
【０３０８】
別のさらに特定の実施形態において、上記複数の試験化合物とは、少なくとも２０種の異なる試験化合物の種類をいう。
【０３０９】
別のさらに特定の実施形態において、上記細胞は、ヒトＰＢＭ細胞またはｍｕ−脾細胞である。
【０３１０】
上記ハイスループットアッセイの別の実施形態において、１以上の担体樹脂に結合した上記複数の試験化合物を提供する最初の工程が提供される。より特定の実施形態において、上記複数の試験化合物は、それらと細胞とを接触させる工程の前に担体樹脂から切り離される。別のさらに特定の実施形態において、上記担体樹脂は、ビーズであり、そしてこのビーズは、単一のビーズが複数ウェルプレートの別々のウェル中に分配されるように分配される。別のさらに特定の実施形態において、各ビーズは、２０種と１００種との間の試験化合物を含む。別のさらに特定の実施形態において、上記ハイスループットスクリーニングは、上記試験溶液と公知の免疫増強因子を含む賦活化溶液との免疫学的マーカーの量を比較する工程をさらに含む。別のさらに特定の実施形態において、上記賦活化溶液は、上記試験溶液と並行して実行される。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫増強因子は、ＬＰＳ、ＣｐＧ、レシキモッド、Ｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃ（ｄｓＲＮＡ）、Ｐａｍ３−Ｃｙｓ、ＭＰＬ、および抗ＣＤ３からなる群より選択される。別のさらに特定の実施形態において、上記ハイスループットアッセイは、上記試験溶液と任意の試験化合物を欠く非賦活化溶液との免疫学的マーカーの量を比較する工程をさら含む。別のさらに特定の実施形態において、上記非賦活化溶液は、上記試験溶液と並行して実行される。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインである。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ケモカインである。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、成長因子である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインおよびケモカインの両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインおよび成長因子の両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ケモカインおよび成長因子の両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカイン、ケモカインおよび成長因子である。
【０３１１】
本発明の別の実施形態は、小分子免疫調節因子を同定するためのハイスループットアッセイを提供し、上記方法は、
ａ）組み合わせライブラリからのアーカイブ部分およびスクリーニング部分に分けられる試験化合物の混合物を提供する工程であって、ここで（ｉ）上記混合物が、試験化合物を付着させる複数の樹脂担体ビーズを含み、そして（ｉｉ）上記ビーズはそれぞれ別個の試験化合物を１種のみ、１ｎｍｏｌより濃いレベルで付着させる工程；
ｂ）上記スクリーニング部分を細胞と接触させる工程；
ｃ）上記スクリーニング部分中に免疫学的マーカーの上昇したレベルについて測定する工程であって、ここで、上記スクリーニング部分中に存在する１以上の試験化合物による免疫調節が、上記免疫学的マーカーの量を増加させる工程；
ｄ）各容器が単一のビーズを含むように、工程（ａ）におけるアーカイブ部分から複数の反応容器へと、ビーズを個々に分配する工程；
ｅ）試験化合物をビーズから分断し、上記ビーズを分断した試験化合物から分離し、それにより個々の試験化合物の別個のサンプルを提供する工程；
ｆ）小分子免疫調節因子を同定するために、各分断された試験化合物をスクリーニングする工程；
ｇ）上記小分子免疫調節因子に関して質量分光分析を実施する工程；そして
ｈ）上記質量分光分析を使用して、上記予備部分から上記小分子免疫調節因子の化学同定を得る工程
を包含する。
【０３１２】
別のさらに特定の実施形態において、上記スクリーニング部分は、少なくとも２時間インキュベートされる。
【０３１３】
より特定の実施形態において、上記小分子免疫調節因子は、ＳＭＩＰであり、そして上記免疫調節は、免疫増強である。別の実施形態において、上記ハイスループットアッセイは、上記試験溶液と任意の試験化合物を欠く非賦活化溶液との免疫学的マーカーの量を比較する工程をさら含む、ハイスループットアッセイを提供する。別のさらに特定の実施形態において、この非賦活化溶液は、試験溶液と並行して実行される。
【０３１４】
別の実施形態は、スクリーニング部分と公知の免疫増強因子を含む賦活化溶液との免疫学的マーカーの量を比較する工程をさらに含むハイスループットアッセイを提供する。別のさらに特定の実施形態において、上記賦活化溶液は、上記試験溶液と並行して実行される。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫増強因子は、ＬＰＳ、ＣｐＧ、レシキモッド、Ｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃ（ｄｓＲＮＡ）、Ｐａｍ３−Ｃｙｓ、ＭＰＬ、および抗ＣＤ３からなる群より選択される。
【０３１５】
より特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインである。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ケモカインである。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、成長因子である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインおよびケモカインの両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカインおよび成長因子の両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ケモカインおよび成長因子の両方である。別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、サイトカイン、ケモカインおよび成長因子である。
【０３１６】
別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、ＴＧＦ−βであり、上記小分子免疫調節因子は、ＳＭＩＳであり、そして上記免疫調節は、免疫抑制である。
【０３１７】
別のさらに特定の実施形態において、上記細胞は、ヒトＰＢＭ細胞またはｍｕ−脾細胞である。
【０３１８】
別のさらに特定の実施形態において、上記試験溶液は、少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも３時間、または少なくとも４時間、または少なくとも５時間、または少なくとも６時間、または少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも１８時間、インキュベートされる。
【０３１９】
別のさらに特定の実施形態において、上記試験化合物は、７００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
【０３２０】
別のさらに特定の実施形態において、上記免疫学的マーカーは、捕捉用抗体と結合した蛍光染料によって検出される。
【０３２１】
別のさらに特定の実施形態において、上記サイトカインは、ＩＬ  １−２６、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γからなる群より選択される。
【０３２２】
別のさらに特定の実施形態において、上記サイトカインは、ＩＬ−Ｉｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＬ−１３からなる群より選択される。
【０３２３】
別のさらに特定の実施形態において、上記ケモカインは、ＣＸＣＬ  １−１６、ＸＣＬ  １−２、ＣＸ３ＣＬ  １、およびＣＣＬ  １−２８からなる群より選択される。
【０３２４】
別のさらに特定の実施形態において、上記成長因子は、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦおよびＭ−ＣＳＦからなる群より選択される。
【０３２５】
別のさらに特定の実施形態において、上記複数の試験化合物は、１つのウェルあたり一種の試験化合物が、分配されるように複数ウェルプレートに分配される。
【０３２６】
別のさらに特定の実施形態において、上記複数の試験化合物は、１つのウェルあたり一種の試験化合物が、分配されるように複数ウェルプレートに分配される。あるいは、上記複数の試験化合物が、１種より多くの試験化合物が各容器中に存在するように、１つ以上の容器に添加される。
【０３２７】
別のさらに特定の実施形態において、上記小分子免疫調節因子の同定は、小分子免疫調節因子が単離されるまで、免疫調節活性を示すウェル内に含まれる複数の試験化合物の増加的に、より小さいサブセットを首尾よくスクリーニングすることによって行われる。
【０３２８】
別のさらに特定の実施形態において、上記複数の試験化合物とは、少なくとも２０種の異なる試験化合物の種類をいう。
【０３２９】
本明細書中に記載される有機化合物は、互変異性の減少を示し得ることが、理解されるべきである。本発明は、示された構造の任意の互変異性形態を包含することが、理解されるべきである。上記化合物は、不斉置換炭素原子を含む。このような不斉置換炭素原子は、特定の不斉置換炭素原子における立体異性体の混合物または、単一の立体異性体を含む化合物を生じる。結果として、上記化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、および単一のジアステレオマーは、本発明に含まれる。用語「Ｓ」配置および「Ｒ」配置は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ、Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）  ４５、１３−３０によって定義されるものである。用語αおよびβは、環状化合物の環部分について用いられる。基準面のα側面は、好ましい置換基がより低い番号の位置にある側面である。基準面の反対側にある置換基は、βの記述子を割り当てられる。この用法が、「α」が「下の平面」を意味し、そして絶対配置を示す、環状の立体親物質（ｓｔｅｒｅｏｐａｒｅｎｔ）に対するものとは異なることが示されるべきである。用語α配置およびβ配置は、Ｃｈｅｎｚｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｇｕｉｄｅ−Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＶ  （１９８７）、第２０３段落に定義されるものである。
【０３３０】
ＳＭＩＰ化合物は、例えば、癌または感染症の処置ための治療用途において、抗原と一緒に使用されても、抗原と一緒に使用されなくてもよい。ＳＭＩＰ化合物はまた、異なる治療用途において、他の治療因子（例えば、抗ウイルス因子およびモノクローナル抗体）と組み合わせて使用され得る。
【０３３１】
患者において免疫刺激作用を誘発する方法の１つの好ましい実施形態は、免疫応答（例えば、細胞性免疫応答）を刺激するのに有効な量でワクチン、およびそのワクチンへの免疫応答（例えば、細胞性免疫応答）を増強するのに有効な量でワクチンアジュバントとして、ＳＭＩＰ化合物を含む免疫原性組成物を投与する工程に関する。
【０３３２】
膨大な数の疾患がＳＭＩＰ化合物および本発明の組成物によって処置され得ることが、企図される。本発明の好ましい方法は、細菌性疾患、真菌性疾患、ウイルス性疾患、悪性腫瘍、高脂血症、および虚血性心疾患（例えば、消化器疾患、循環器疾患、泌尿器／生殖器の疾患、免疫疾患、脳神経疾患、眼疾患、皮膚疾患、ならびに鼻、耳、および咽頭の疾患）を含む疾患を処置するために、単一の薬剤としてか、または他の薬剤と組み合わせとしてＳＭＩＰ化合物を含む。
【０３３３】
ＳＭＩＰ化合物およびＳＭＩＰの組み合わせに対して感受性のこのような疾患の例は、以下である：細菌性疾患（例えば、細菌性角膜潰瘍、細菌性結膜炎、細菌性食中毒、敗血症ショック、エンドトキシンショック、細菌性心内膜炎、細菌性肺炎、細菌性の動脈瘤、および細菌性の脳動脈瘤）；ウイルス性疾患（例えば、真菌性髄膜炎、真菌性角膜潰瘍、真菌性皮膚疾患、カンジダ症、および白癬）；ウイルス性疾患（例えば、ウイルス性胃腸結腸炎、ウイルス性肝炎、ウイルス性、ウイルス性結腸炎（ｃｏｌｏｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）、ウイルス性心筋炎、ウイルス性髄膜炎、ウイルス性全腸炎、ウイルス性脳炎、ウイルス性肺炎、およびＡＩＤＳ）；塊状の悪性腫瘍（例えば、腎細胞癌、菌状息肉腫、および慢性肉芽腫症）；血液性の悪性腫瘍（例えば、結腸癌、直腸癌、大腸癌、胃癌、甲状腺癌、舌癌、膀胱癌、繊毛癌、肝細胞癌、前立腺癌、子宮癌、咽頭癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、カポージ肉腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、卵巣腫瘍、精巣腫瘍、膵臓腫瘍、腎臓癌、副腎腫、血管内皮腫、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および悪性リンパ腫）；自己免疫疾患、アレルギー疾患およびウイルス疾患（例えば、活動性慢性肝炎、萎縮性腎炎、自己免疫性溶血性貧血、バセドウ病、ベーチェット病、クローン病、ＣＲＳＴ症候群、寒冷赤血球凝集素性の溶血性貧血、突発性潰瘍性大腸炎、グッドパスチャー症候群、甲状腺機能亢進症、慢性甲状腺炎、肺胞の炎症、糸球体腎炎、特発性血小板減少性紫斑病、若年型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、白血球減少症、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、重症筋無力症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、交感性眼炎、全身性進行性硬化症、ヴェーゲナー肉芽腫症、喘息、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、移植片対宿主病、アレルギー性鼻炎、花粉症、およびハチの毒素に対するアレルギー）；肝疾患（例えば、アルコール性肝炎、中毒性肝炎、ウイルス性肝硬変、アルコール性肝硬変、中毒性肝硬変、胆汁性肝硬変、脂肪肝、肝腫瘍、および肝血管障害）；胆嚢／胆管の疾患（例えば、胆管炎、胆嚢炎、原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）、胆嚢腫瘍、および胆管癌；膵疾患（例えば、急性不全、膵臓腫瘍、および膵嚢胞腫（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃｙｓｔｓ））；循環器疾患（例えば、虚血、虚血性心疾患、脳虚血、脳底動脈性の片頭痛、脳底における異常な血管、脳卒中、脳底の動脈瘤、動脈硬化症、血管内皮の障害、インスリン非依存性糖尿病、腸間膜の血管の閉塞、および上腸間膜動脈症候群）；神経疾患（例えば、パーキンソン病、脊髄性萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、痴呆、脳血管性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、および髄膜炎）；消化器疾患（例えば、消化性潰瘍、消化性食道潰瘍（ｐｅｐｔｉｃ  ｅｓｏｐｈａｇｕｓ  ｕｌｃｅｒ）、腸管ポリープ、腸管癒着症、腸管の硬直、および胃潰瘍）；精神病の発生、中枢神経抑制剤、習慣性のアルコール、および呼吸器系の障害によって引き起こされる睡眠障害。
【０３３４】
上述の疾患を処置するのに有用であることが企図されるＳＭＩＰ化合物と併用される薬剤としては、当該分野において周知なものである薬剤（例えば、麻酔剤、催眠鎮静剤、抗不安剤、抗癲癇薬、解熱消炎剤、刺激剤、覚醒アミン、抗パーキンソン薬、精神神経症用薬剤、中枢神経系用薬剤、骨格筋弛緩薬、自律神経系用薬剤、鎮痙剤、細胞毒性薬剤、モノクローナル抗体、眼用薬、鼻および耳用薬、抗眩暈薬、強心剤、抗不整脈薬、利尿薬、減圧剤、血管収縮剤、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症薬、呼吸刺激剤、鎮咳および去痰薬、気管支拡張剤、アレルギー用薬、止瀉薬、腸障害用薬、消化性潰瘍薬、健胃消化剤、制酸剤、利胆剤、脳下垂体ホルモン剤、唾液腺ホルモン剤、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺薬、蛋白同化ステロイド、コルチコステロイド剤、アンドロゲン薬、エストロゲン薬、黄体ホルモン薬、混合ホルモン剤、泌尿器官および生殖器官用薬、肛門用薬、外科用滅菌／殺菌剤、創傷保護剤、化膿性疾患用外用薬、鎮痛剤、止痒剤、収斂剤、消炎剤、寄生性皮膚疾患用外用薬、皮膚軟化薬、焼灼剤、歯科／口腔用薬、ビタミン剤、無機製剤、補助液、止血剤、抗凝固薬、肝疾患用薬、解毒剤、習慣性中毒用薬、痛風処置用薬、酵素製剤、糖尿病用薬、抗腫瘍薬、抗ヒスタミン薬、抗体（例えば、ケトライド、アミノグリコシド、スルホンアミド、および／またはβラクタム）、化学療法剤、生物学的製剤、駆虫薬、抗原虫剤、製剤用薬物、エックス線造影剤、ならびに診断薬）が挙げられる。
【０３３５】
本発明のさらなる方法が提供され、本明細書中に記載される組成物は、癌の処置および腫瘍増殖の減少のために使用される。１つの局面において、本発明のＳＭＩＰ化合物は、癌の処置のために、公知のＭＡｂと併用される。本発明のこの実施形態の現在好ましい局面において、抗体およびＳＭＩＰ化合物が投与される。この抗体は、単独で、腫細胞増殖に対する阻害効果を有し、そしてＳＭＩＰ化合物は、サイトカインの産生を誘発することが、特に好まれ得る。
【０３３６】
本発明の別の実施形態に従って、被験体において腫瘍細胞増殖を阻害するための治療用組成物が提供され、この組成物は、少なくとも１種のＳＭＩＰ化合物およびＭＡｂ、と薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせの有効量を含有し、この組み合わせは、それらの薬剤が個別に投与される場合よりも、特定の哺乳動物の腫瘍細胞の増殖を阻害するのに効果的である。
【０３３７】
別の実施形態において、癌を処置する方法が提供され、公知の抗癌剤が、被験体において腫瘍増殖を減少させるために、ＳＭＩＰ化合物と併用される。多くの適切な抗癌剤が、本発明の方法における使用について企図される。実際に、本発明は、以下のような多くの抗癌剤の投与を企図するが、これらに限定されない：アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）；２５アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍性抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；プラチナ化合物；抗癌薬、毒素、および／または放射性核種と共役したモノクローナル抗体；生物学的応答の改変因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａなど］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２など］など）；養子免疫療法剤；造血性の成長因子；腫瘍細胞の分化を誘発する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸など）；遺伝子３０療法試薬；アンチセンス療法の試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；および新脈管形成のインヒビターなど。開示されるＳＭＩＰ化合物との同時投与に適した、化学療法用化合物および抗癌療法の多くの他の例は、当業者に公知である。
【０３３８】
好ましい実施形態において、抗癌剤は、アポトーシスを誘発するか、または刺激する因子を含む。アポトーシスを誘発する因子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：放射線（例えば、Ｗ）；キナーゼインヒビター（例えば、上皮成長因子受容体［ＥＧＦＲ］キナーゼ；インヒビター（血管成長因子レセプター［ＶＧＦＲ］キナーゼインヒビター、線維芽細胞成長因子５レセプター［ＦＧＦＲ］キナーゼインヒビター、血小板由来増殖因子レセプター［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼインヒビター、およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼインヒビター（例えば、ＳＴＩ−５７１、Ｇｌｅｅｖｅｃ、およびＧｌｉｖｅｃ））；アンチセンス分子；抗体［例えば、ハーセプチンおよびリツキサン］；抗エストロゲン剤［例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン］；抗アンドロゲン剤［例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド］；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）インヒビター［例えば、Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ、メロキシカム、ＮＳ−３９８、および非ステロイド性抗炎症薬Ｉ（ＮＳＡＩＤ）］；および癌の化学療法薬［例えば、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ＣＰＴ−Ｉｌ、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ、ＶＰ−；１６、シスプラチン、５−ＦＵ、Ｄｏｘｒｕｂｉｃｉｎ、Ｔａｘｏｔｅｒｅまたはタキソール］；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスプリンなど。
【０３３９】
別の実施形態において、アレルギーを処置するための方法が提供され、この方法は、ＳＭＩＰ化合物を、単独もしくはアレルギーに対して有効であることが公知の他の薬剤との組み合わせのいずれかで投与する工程を包含し、この組み合わせは、その公知の薬剤がＳＭＩＰ化合物の付加を伴わない場合よりも、アレルギー状態の処置において有効である。より好ましい実施形態において、この公知の薬剤は、抗ヒスタミン剤および／またはロイコトリエンインヒビターである。別の好ましい実施形態において、アレルギー状態は、喘息である。別の好ましい実施形態において、上記アレルギー状態は、アレルギー性鼻炎、皮膚病、および蕁麻疹からなる群より選択される。よりさらに好ましい実施形態において、上記組み合わせは、被験体に対して、経腸的、非経口的、経鼻的、皮下、または動脈内に投与される。
【０３４０】
別の実施形態において、本発明は、ＳＭＩＰ化合物および試験化合物をスクリーニングする方法を提供し、この方法は、以下を包含する：ＳＭＩＰ化合物；試験化合物；細胞の第１の群を提供する工程；ならびに細胞の第１の群とＳＭＩＰ化合物および試験化合物とを接触させる工程；ならびに細胞の第１の群と、ＳＭＩＰ化合物および試験化合物との接触の効果を観察する工程。これらの実施形態のいくつかにおいて、本発明は、さらに、ＳＭＩＰ化合物のみか、または試験化合物のみに接触される細胞の第２の群に対して、第１の細胞において観察される効果を比較するさらなる工程を提供する。観察され得る効果としては、細胞増殖の変化、ＴＮＦαレベルの変化、細胞の感染したウイルス量の変化、細胞中の細菌感染レベルの変化、細胞のヒスタミンレベルの変化、アポトーシス状態（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｔａｔｓ）の変化、およびＢｃｌ−２ファミリータンパク質の発現の変化などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４１】
別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物および組成物を製造する方法が、提供され、そして本発明の範囲内に含まれることが企図される。
【０３４２】
化合物または組成物の免疫応答の、定性的測定および定量的測定は、当該分野で公知の方法（例えば、抗原特異的抗体産生、リンパ球（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＮＫ細胞）の特定の集団の活性化、および／またはサイトカイン（例えば、ＩＦＮ、ＩＬ−２、ＩＬ−４またはＩＬ−１２）の産生の測定）を使用して実施され得る。特定の抗体反応を測定する方法としては、当該分野において公知であるような酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。特定の型のリンパ球（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞）の数の測定は、例えば、蛍光細胞分析分離（ＦＡＣＳ）を用いて達成され得る。細胞傷害アッセイは、例えば、Ｒａｚら、（１９９４）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：９５１９−９５２３に記載されるように行われ得る。サイトカインの血清レベルは、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定され得る。このようなアッセイは、例えば、Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （１９８０）、ＭｉｓｈｅｌｌおよびＳｈｉｉｇｉ編、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏに記載される。
【０３４３】
一実施形態において、化合物または組成物（例えば、ＳＭＩＰ化合物）は、２０μＭ（あるいは、１０μＭ、または２００μＭ、または３００μＭ）のレベルのＳＭＩＰ化合物がヒト末梢血単核細胞のインビトロの細胞ベースのアッセイにおいて、ＴＮＦ−αの産生を引き起こす場合に、免疫応答を誘発するのに有効であると見なされ、ヒト末梢血単核細胞のレベルは、１ｍＬあたり約５００，０００個であり、そしてこれらの細胞は、その化合物に、約１８〜２４時間（例えば、約２４時間）曝される。
【０３４４】
例えば、患者の選択された細胞または組織において局所免疫応答を刺激する上記の方法は、局所免疫応答の刺激を誘発し、選択された細胞または組織は、感染しているか、または癌性である。一実施形態において、選択された細胞または組織は、真菌または細菌に感染している。別の実施形態において、選択された細胞または組織は、例えば、喘息状態において、アレルギーによって炎症を起こしている。別の実施形態において、選択された細胞または組織は、ウイルスまたは細菌に感染している。さらにより特定の実施形態において、感染因子は、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＳＶ、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、ＨＳＶ１型もしくはＨＳＶ２型、またはヒトパピローマウイルスである。
【０３４５】
本明細書中に開示される方法および化合物は、一般的に、２型サイトカインの分泌およびエフェクター機構（例えば、ＩｇＥ産生および／または肥満細胞／好塩基球の活性化）から離れて免疫応答を操作することによって、喘息の処置のために使用され得る。
【０３４６】
本発明の免疫原性組成物は、当業者に周知である、さらなる薬学的に受容可能な成分、賦形剤、キャリアなどを含み得る。
【０３４７】
上記ワクチン組成物は、さらなるアジュバントを含み得る。この組成物の有効性を増強させる好ましいアジュバントとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：（１）アルミニウム塩（ミョウバン）（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムなど）；（２）水中油型エマルジョン処方物（ムラミルペプチドまたは細菌細胞壁成分のような他の特定の免疫刺激剤を有するかまたは有さない）（例えば、（ａ）５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ  ８０、および０．５％Ｓｐａｎ８５を含み（必要に応じて種々の量のＭＴＰ−ＰＥを含む）、マイクロフルイダイザーを用いて１ミクロン未満の粒子へと処方された、ＭＦ５９ＴＭ（ＷＯ  ９０／１４８３７）、（ｂ）１ミクロン未満のエマルジョンへとマイクロフルイダイズされたかまたはより大きな粒子サイズのエマルジョンを作製するためにボルテックスされたかのいずれかの、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ  ８０、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１およびｔｈｒ−ＭＤＰを含むＳＡＦ、ならびに（ｃ）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ  ８０、ならびにモノホスホ脂質Ａ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）および細胞壁骨格（ＣＷＳ）からなる群より選択される１以上の細菌細胞壁成分、好ましくは、ＭＰＬ＋ＣＷＳ（ＤｅｔｏｘＴＭ）を含む、ＲｉｂｉＴＭアジュバントシステム（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＭＴ））；（３）サポニンアジュバント（例えば、ＱＳ２１またはＳｔｉｍｕｌｏｎＴＭ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＭＡ）が用いられ得る）またはそれから作製された粒子（例えば、ＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体））このＩＳＣＯＭＳは、付加的な洗浄剤を欠き得る（例えば、ＷＯ  ００／０７６２１））；（４）完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）および不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；（５）サイトカイン（例えば、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２（ＷＯ  ９９／４４６３６）など）、インターフェロン（例えば、ガンマインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など）など）；（６）必要に応じて、肺炎双球菌の糖と共に使用される場合、実質的にミョウバンの非存在下で、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）または３−Ｏ−ジアシレートＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）（例えば、ＷＯ  ００／５６３５８）；およびＲＣ５２９（７）例えば、ＱＳ２１および／または水中油型エマルジョンと３ｄＭＰＬとの組み合わせ（例えば、ＥＰ−Ａ−０８３５３１８）；（８）ＣｐＧモチーフを含む（すなわち、必要に応じてシトシンの代わりに使用される５メチルシトシンと共に少なくとも１つのＣＧジヌクレオチド含む）オリゴヌクレオチド；（９）ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル（例えば、ＷＯ  ９９／５２５４９）；（１０）オクトキシノールと組み合せたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（ＷＯ  ０１２１２０７）もしくは少なくとも１つのさらなる非イオン性の界面活性剤（例えば、オクトキシノール）と組み合せた、ポリ��キシエチレンアルキルエーテル界面活性剤またはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤（ＷＯ  ０１／２１１５２）；（１１）サポニンおよび免疫刺激オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）（ＷＯ  ００／６２８００）；（１２）免疫刺激剤および金属塩の粒子（例えば、ＷＯ  ００／２３１０５）；（１３）サポニンおよび水中油型エマルジョン（例えば、ＷＯ  ９９／１１２４１）；（１４）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＝ＩＬ−１２（必要に応じて＋ステロール）（例えば、ＷＯ  ９９／５７６５９）（１４）組成物の有効性を増強する免疫刺激剤として作用する他の物質。１つの特定の実施形態において、ミョウバン（特に、リン酸アルミニウムおよび／または水酸化物アルミニウム）およびＭＦ５９が、糖類抗原との使用のために好ましい。
【０３４８】
本発明はまた、ワクチン組成物を投与する方法に関する。このワクチンは、免疫応答を刺激するのに有効な量で投与される。有効量を構成する量は、とりわけ、使用される特定のワクチン、投与される特定のアジュバント化合物およびそれらの量、増強されるべき免疫応答（体液媒介性または細胞媒介性）、（例えば、抑制された、易感染性の、刺激された）免疫系の状態、および所望の治療結果に依存する。したがって、一般的に、このワクチンの有効量を構成する量を示すことは、実際的ではない。しかし、当業者は、このような因子を熟慮することによって、適切な量を容易に決定し得る。
【０３４９】
本発明の免疫原性組成物は、当業者に周知である従来の方法（例えば、経口、皮下、経鼻、局所）によって動物（例えば、哺乳動物であるヒトおよび非ヒト（例えば、小動物、家禽などが挙げられる））に投与され得る。
【０３５０】
適切なワクチンとしては、体液媒介性免疫応答もしくは細胞媒介性免疫応答のいずれか、またはそれらの両方をもたらす任意の物質が挙げられるが、これらに限定されない。適切なワクチンは、生きたウイルス抗原および細菌抗原ならびに不活性化したウイルス抗原、腫瘍由来の抗原、原生生物抗原、生物体由来の抗原、真菌抗原、および細菌抗原、トキソイド、毒素、多糖類、タンパク質、糖タンパク質、ペプチドなどを含む。従来のワクチン（例えば、ＢＣＧ（生きた細菌）ワクチン、コレラワクチン、ペストワクチン、および腸チフス（殺傷した細菌）ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン、不活性化ポリオワクチン、および狂犬病（不活性化したウイルス）ワクチン、麻疹ワクチン、ムンプスワクチン、風疹ワクチン、経口ポリオワクチン、ＳＡＲＳワクチン、ならびに黄熱病（生きたウイルス）、百日咳およびジフテリア（トキソイド）、ヘモフィルスインフルエンザｂ、髄膜炎菌、および肺炎球菌（細菌性多糖類）に関連して使用されるワクチン）はまた、使用され得る。当該分野において公知であるか、または本明細書中に開示される任意の抗原がまた、使用され得る。
【０３５１】
さらに、特定の現在実験的なワクチン（特に、強力な免疫応答を引き起こさない物質（例えば、組換えタンパク質、糖タンパク質、およびペプチド）もまた、ＳＭＩＰ化合物に関連した使用を見出されることが、企図される。例示の実験的なサブユニット抗原としては、ウイルス性疾患（例えば、アデノウイルス、ＡＩＤＳ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコの白血病、家禽ペスト、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、豚コレラ、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、日本脳炎、麻疹、パラインフルエンザ、狂犬病、ＲＳウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ロタウイルス、いぼ、および黄熱病）に関連した抗原が挙げられる。
【０３５２】
本発明で使用するための特定の抗原としては、以下に列挙されるものが挙げられるが、これらに限定されない。丸括弧内の数字は、その抗原の代表的な供給源を示す。供給源の一覧は、抗原の一覧に続き、そして各供給源は、その全体が参考として援用される。
【０３５３】
特定の抗原としては、以下が挙げられる：血清群ＢのＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ由来のタンパク質抗原（１〜７）；血清群ＢのＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ由来の外膜小胞（ＯＭＶ）調製物（８、９、１０、１１）；血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５および／またはＹのＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ由来の糖類抗原（例えば、血清群Ｃ（１３）由来のオリゴ糖（１２））；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の糖類抗原（１４、１５、１６）；Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ由来の抗原（１、２、３）；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の抗原（１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３）；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｎｚａｔｉｓ由来の抗原（２４）；Ａ型肝炎ウイルス（例えば、不活性化したウイルス）由来の抗原（２５、２６）；Ｂ型肝炎ウイルス由来の抗原（例えば、表面抗原および／またはコア抗原（例えば、２６、２７））；Ｃ型肝炎ウイルス由来の抗原（２８）；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ由来の抗原（例えば、必要に応じてペルタクチンならびに／または凝集原２および凝集原３とも組み合わされる、Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ由来の百日咳ホロ毒素（ＰＴ）および線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）（２９、３０））；ジフテリア抗原（例えば、ジフテリアトキソイド（３１：第３章）（例えば、ＣＲＭ１９７変異体（３２）））；破傷風抗原（例えば、破傷風トキソイド（３１：第４章））；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ由来のタンパク質抗原（例えば、ＣａｇＡ（３３）、ＶａｃＡ（３３）、ＮＡＰ（３４）、ＨｏｐＸ（５）、ＨｏｐＹ（３５）および／またはウレアーゼ）；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ由来の糖類抗原（１３）；Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ由来の抗原（３６）；ポリオ抗原（３７、３８）（例えば、ＩＰＶまたはＯＰＶ）；狂犬病抗原（例えば、凍結乾燥されて不活性化したウイルス（４０、ＲａｂＡｖｅｒｔＴＭ））；麻疹抗原、ムンプス抗原および／または風疹抗原（３１：第９章、第１０章、および第１１章）；インフルエンザ抗原（３１：第１９章）（例えば、赤血球凝集素および／またはノイラミニダーゼ表面タンパク質；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ由来の抗原（４１）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）由来の抗原（４２、４３）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ａ群連鎖球菌）由来の抗原（４３，４４、４５）；ならびにＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ由来の抗原（４６）。
【０３５４】
上記組成物は、上記の抗原の１つ以上を含有し得る。
【０３５５】
糖類抗原または炭水化物抗原が使用される場合、この抗原は、好ましくは、抗原性を増強するためにキャリアタンパク質と結合体化される（４７〜５６）。好ましいキャリアタンパク質は、細菌毒素または細菌トキソイド（例えば、ジフテリアトキソイドまたは破傷風トキソイド）である。ＣＲＭ１９７ジフテリアトキソイドが、特に好ましい。他の適切なキャリアタンパク質としては、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ外膜タンパク質（５７）、合成ペプチド（５８、５９）、熱ショックタンパク質（６０）、百日咳タンパク質（６１、６２）、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ由来のプロテインＤ（６３）、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ由来の毒素Ａまたは毒素Ｂ（６４）などが挙げられる。混合物が、血清群Ａおよび血清群Ｃの両方に由来する莢膜糖類を含有する場合、ＭｅｎＡ糖類：ＭｅｎＣ糖類の比（ｗ／ｗ）は、１より大きい（例えば、２：１、３：１、４：４、５：１、１０：１またはそれ以上）ことが好ましい。Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの異なる血清群由来の糖類は、同じかまたは異なるキャリアタンパク質に結合体化され得る。
【０３５６】
任意の適切な結合体化反応が、必要に応じて任意の適切なリンカーを用いて、使用され得る。毒素タンパク質抗原は、必要に応じて無毒化され得る（例えば、化学的手段および／または遺伝的手段による百日咳毒素の無毒化（３０））。ジフテリア抗原が上記組成物中に含有される場合、破傷風抗原および百日咳抗原を含むことがまた、好ましい。同様に、破傷風抗原が含まれる場合、ジフテリア抗原および百日咳抗原を含むことがまた、好ましい。同様に、百日咳抗原が含まれる場合、ジフテリア抗原および破傷風抗原を含むことがまた、好ましい。
【０３５７】
本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、添加剤（例えば、賦形剤）を含有し得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤としては、処理剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）ならびに薬物送達改変因子および薬物送達増強因子（ｅｎｈａｎｃｅｒ）（例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点のワックス、イオン交換樹脂など、およびそれらの２つ以上の任意の組み合わせ）が挙げられる。他の適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、本明細書中に参考として援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載される。
【０３５８】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、投与の意図された方法に適した任意の形態であり、この形態としては、例えば、溶液、懸濁物、またはエマルションが挙げられる。液体キャリアが、代表的に、溶液、懸濁物、またはエマルションを調製するのに使用される。本発明の実施における使用について企図される液体キャリアとしては、例えば、水、生理食塩水、薬学的に受容可能な有機溶媒、薬学的に受容可能な油または薬学的に受容可能な脂肪など、およびそれらの２つ以上の混合物が挙げられる。この液体キャリアは、他の適切な薬学的に受容可能な添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養分、緩衝液、保存剤、懸濁剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、粘度調整剤、安定剤など）を含み得る。適切な有機溶媒としては、例えば、一価アルコール（例えば、エタノール）および多価アルコール（例えば、グリコール）が挙げられる。適切な油としては、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、綿実油などが挙げられる。非経口投与のために、このキャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど）であり得る。本発明の組成物はまた、微粒子、マイクロカプセルなど、およびそれらの２つ以上の任意の組み合わせの形態であり得る。
【０３５９】
本発明の化合物および組み合わせはまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野において公知であるように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散される単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る、任意の非毒性の、生理学的に受容可能であり、かつ代謝可能な脂質が、使用され得る。リポリーム形態にある本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当該分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｗ．、ｐ．３３以下参照、（１９７６）を参照のこと。
【０３６０】
他の添加剤としては、当該分野で公知である免疫刺激剤が挙げられる。免疫刺激性のオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドは、ＰＣＴ  ＷＯ  ９８／５５４９５およびＰＣＴ  ＷＯ  ９８／１６２４７に記載される。米国特許出願第２００２／０１６４３４１号は、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）および非核酸アジュバントを含むアジュバントを記載する。米国特許出願第２００２／０１９７２６９号は、抗原、抗原性ＣｐＧ−ＯＤＮおよびポリカチオン性ポリマーを含有する組成物を記載する。例えば、米国特許第５，０２６，５４６号；同第４，８０６，３５２号；および同第５，０２６，５４３号に記載されるような、当該分野において記載される他の免疫刺激性の添加剤が、使用され得る。さらに、ＵＳＳＮ  ６０／４５８，８８８に記載されるようなＳＭＩＰ化合物が、本発明の組成物との、有効な同時投与因子（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）または組み合わせとして企図される。これらのＳＭＩＰは、ワクチンアジュバントとしても機能し得る。
【０３６１】
例えば、Ｌｅｅ、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｐｐ．１５５−１９８ならびにＲｏｎおよびＬａｎｇｅｒ、「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｐｐ．１９９−２２４、「Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２に記載される、拡散制御マトリックスシステムまたは浸食（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）システムのような徐放送達システムが、使用され得る。このマトリックスは、例えば、インサイチュおよびインビボで自発的に分解（例えば、加水分解または（例えば、プロテアーゼによる）酵素的切断によって）し得る生分解性材料であり得る。この送達システムは、例えば、天然に存在するか、もしくは合成のポリマーまたはコポリマー（例えば、ヒドロゲルの形態である）であり得る。切断可能な結合を有する例示的なポリマーとしては、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、多糖類、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカルボネート）およびポリ（ホスファゼン）が挙げられる。
【０３６２】
本発明の化合物は、所望されるような従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投薬単位処方物において、経腸的か、経口的か、非経口的か、舌下か、吸入スプレーによってか、直腸か、または局所に投与され得る。例えば、投与の適切な様式としては、経口、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮、経粘膜、イオン泳動、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、直腸などが挙げられる。局所投与はまた、経皮投与（例えば、経皮パッチまたはイオン泳動デバイス）の使用を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「非経口的な」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射技術または注入技術が含まれる。
【０３６３】
注射用調製物（例えば、滅菌した注射用水性懸濁物または滅菌した注射用油性懸濁物）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術によって処方され得る。滅菌した注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒における、滅菌した注射用溶液または滅菌した注射用懸濁物であり得る（例えば、１，３−プロパンジオール中の溶液のような）。共通して、利用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的のために、任意の無菌不揮発性油が、利用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射用の調製物における使用が見出される。
【０３６４】
薬物の直腸投与のための坐剤は、その薬物と適切な非刺激性の賦形剤（例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコール）とを混合することによって調製され得る。この賦形剤は、常温において固体であるが、直腸の温度において液体であり、したがって直腸において融解し、そして薬物を放出する。
【０３６５】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒剤が挙げられ得る。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の慣行として、不活性な希釈剤以外にさらなる物質（例えば、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム））を含み得る。カプセル、錠剤、および丸剤の場合において、その投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。さらに、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングによって調製され得る。
【０３６６】
経口投与のための液体投薬形態としては、当該分野において一般的に使用される不活性な希釈剤（例えば、水）を含む、薬学的に受容可能なエマルション、溶液、懸濁物、シロップ、およびエリキシルが挙げられ得る。このような組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリン、ならびに甘味料、香料、および芳香剤）を含有し得る。
【０３６７】
本発明の化合物の有効量は、一般的に、本明細書中に記載される障害を検出可能に処置するのに十分な任意の量を含む。
【０３６８】
本発明に従った被験体の成功した処置は、医学的または生物学的な障害に苦しむ被験体において、例えば、障害のさらなる進行を停止するか、または障害を予防する、症状の減少または軽減の誘発をもたらし得る。
【０３６９】
単一投薬形態を産生するためにキャリア材料と混合され得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変動する。しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、利用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ、および療法を受ける特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存することが、理解される。所定の状況に対する治療有効量は、慣習的な実験によって容易に決定され得、そしてそれは、通常の臨床家の技術および判断の範囲内である。
【０３７０】
化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。これらの塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）；  硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルなど）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリルなど）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジル、および臭化フェネチルなど）などといった因子で四級化され得る。水溶性もしくは油溶性、または分散可能生成物が、それにより得られる。薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために利用され得る酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。塩基性の付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで調製され得るか、または別個に、カルボン酸部分を、適切な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）あるいはアンモニア、または有機物の一級アミン、二級アミンもしくは三級アミンと反応させることによって調製され得る。薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）に基づくカチオン、ならびに非毒性のアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしは、ジエチルアミン、メチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０３７１】
他の添加剤としては、当該分野で公知である免疫刺激剤が挙げられる。免疫刺激性のオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドは、ＰＣＴ  ＷＯ  ９８／５５４９５およびＰＣＴ  ＷＯ  ９８／１６２４７に記載される。米国特許出願第２００２／０１６４３４１号は、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）および非核酸アジュバントを含むアジュバントを記載する。米国特許出願第２００２／０１９７２６９号は、抗原、抗原性ＣｐＧ−ＯＤＮおよびポリカチオン性ポリマーを含有する組成物を記載する。例えば、米国特許第５，０２６，５４６号；同第４，８０６，３５２号；および同第５，０２６，５４３号に記載されるような、当該分野において記載される他の免疫刺激性の添加剤が、使用され得る。
【０３７２】
本発明は、本明細書中に記載される実施形態のあらゆる可能な組み合わせを包含することが、企図される。
（定義）
上記および本明細書の他の場所で使用される場合、次の用語および略語は、以下に定義される意味を有する。
【０３７３】
ＡＴＰ：            アデノシン三リン酸
ＢＣＧ              ウシ型結核菌カルメット・ゲラン桿菌
ＢＳＡ：            ウシ血清アルブミン
ＦＨＡ              繊維状赤血球凝集素
ＧＣＭＳ            ガスクロマトグラフィー／質量分析装置
Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ    ヘリコバクターピロリ菌
ＨＡＶ              Ａ型肝炎ウイルス
ＨＢＶ              Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＶ              Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ              ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＶ              単純ヘルペスウイルス
ＩＣ５０値：          測定される活性を５０％減少させるインヒビターのレベル
ＩＦＮ              インターフェロン
ＩＬ                インターロイキン
ＩＭＳ              免疫磁気分離
ＩＰＶ              不活化ポリオウイルス
ＬＣＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析装置
ＬＰＳ              リポ多糖
Ｍｅｎ  Ａ          Ａ型髄膜炎菌
Ｍｅｎ  Ｃ          Ｃ型髄膜炎菌
Ｍｅｎ  Ｂ          Ｂ型髄膜炎菌
Ｍｅｎ  Ｗ          Ｗ型髄膜炎菌
Ｍｅｎ  Ｙ          Ｙ型髄膜炎菌
ＭｅＯＨ            メタノール
ＮＡＮＢ            非Ａ非Ｂ肝炎
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＯＭＶ              外膜小胞
ＰＢＭＣ            末梢血単核細胞
ＰＴ                百日咳ホロ毒素（ｐｅｔｕｓｓｉｓ  ｈｏｌｏｔｏｘｉｎ）
Ｒｔ                室温（２５℃）
ＳＭＩＰ            小分子免疫増強因子
ＳＭＩＳ            小分子免疫抑制因子
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＴＮＦ−α          腫瘍壊死因子−α
本発明の方法は、「アレルギー疾患」を処置するのに有用であり、本明細書中に記載される他の免疫治療法と同様に達成される。
【０３７４】
「アレルゲン」は、感受性のある被験体におけるアレルギー応答または喘息応答を誘発し得る物質（抗原）を表す。アレルゲンのリストは巨大であり、花粉、昆虫毒、動物鱗屑、埃、真菌胞子、および薬物（例えば、ペニシリン）が含まれ得る。
【０３７５】
「喘息」は、炎症、気道の狭窄および吸入される因子に対する気道の反応性増大によって特徴付けられる呼吸器系の障害を表す。喘息は、アトピー症状またはアレルギー症状と、排他的にではないが頻繁に関連付けられる。
【０３７６】
用語「ロイコトリエンインヒビター」は、ロイコトリエンの作用もしくは活性を阻害、抑制、または阻止するか、さもなければそれらと相互作用する任意の因子もしくは化合物（これらに限定されないが、例えば、５−リポキシゲナーゼ（「５−ＬＯ」）インヒビター、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（「ＦＬＡＰ」）アンタゴニスト、およびロイコトリエン  Ｄ４（「ＬＴＤ４」）アンタゴニスト）を含む。
【０３７７】
「免疫刺激」または「免疫増強」は、体液活性化または細胞活性化（例えば、キラー（ＴもしくはＮＫ）細胞または免疫系の樹状細胞などの細胞の活性化）を含む免疫系の活性化を表し、例えば、樹状細胞からのサイトカイン産生を増加させ、宿主防衛（免疫応答）を全体的に向上させる。
【０３７８】
「免疫原性組成物」は、被験体におけるサイトカインの産生を調節し、それによりその被験体における免疫増強をもたらし得る組成物を表す。
【０３７９】
「免疫刺激有効量」は、免疫系の活性化（例えば、樹状細胞からのサイトカイン産生を増加させ、宿主防衛（免疫応答）を全体的に向上させる）のための有効量である。
【０３８０】
ある化合物によって「抗原に対する免疫応答を高める」は、その化合物が存在しない場合と比較して、免疫応答が向上することを表す。免疫応答の向上を誘発する組成物は、一般的に、１種の抗原を含むが１以上の小分子免疫増強化合物を含まない組成物よりも大きな免疫応答を誘発する１種の抗原および１種の小分子免疫増強化合物を含む組成物である。この実施形態において、この化合物はアジュバントとして作用し、例えば、ワクチン組成物および方法に使用される。
【０３８１】
用語「小分子免疫調節因子」または「小分子免疫調節組成物」は、患者における免疫応答を刺激し得るかまたは抑制し得る約ＭＷ８００ｇ／ｍｏｌ未満の小分子化合物を表す。
【０３８２】
「調節する」は、誘発または抑制することを表す。
【０３８３】
「免疫の抑制」または「免疫抑制」は、免疫系の非活性化（例えば、樹状細胞からのサイトカイン産生を妨げるかまたは減少させ、宿主防衛（免疫応答）を全体的に減衰させること）を表す。
【０３８４】
「最適以下のレベル」への言及は、系中の因子量の低下によるもので、因子の増量または応答を刺激し得る別の因子の添加が、免疫学的マーカー（例えば、サイトカイン、ケモカイン、および／または成長因子）のさらなる産生をもたらすその因子のその系に対する最高の効果よりも小さな効果を示す。
【０３８５】
「前記免疫学的マーカーが部分的にのみ刺激されるような最適以下のレベル」への言及は、因子の増量または応答を刺激し得る別の因子の添加が、免疫学的マーカー（例えば、サイトカイン、ケモカイン、および／または成長因子）のさらなる産生をもたらす、免疫学的応答を最高よりも小さくする因子のレベルを示す。
【０３８６】
「化合物」への言及は、特別の定めのない限り、８００ｇ／ｍｏｌ未満、好ましくは７００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する小分子を示すことが意図される。
【０３８７】
「試験化合物」は、化合物と同じ意味を有し、活性（例えば、免疫調節、免疫抑制、または免疫増強）について試験されている化合物である。
【０３８８】
用語「複数の化合物」は、１種より多くの種の化合物を表す。より好ましくは、少なくとも１０種の化合物を表し、さらにより好ましくは２０〜１００種の化合物を表す。
【０３８９】
「ハイスループットアッセイ」は、多種の化合物の特定の性質、特に免疫抑制および／または免疫増強を同時に同定し得るアッセイを示すことが意図される。
【０３９０】
「捕捉用抗体」は、特定の免疫学的マーカー（例えば、特定のケモカイン、サイトカイン、または成長因子）を結合させ得る抗体である。捕捉用抗体は、認識され、定量化され得るように、好ましくは蛍光染料で標識される。米国特許第６，２６８，２２２Ｂ１号「Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ」を参照されたい。
【０３９１】
「ウェル」への言及は、当業者には明らかなように、アッセイのための反応混合物を入れるための容器を示し、より具体的には、本明細書中でさらに説明されるような試験溶液、コントロール溶液、賦活化溶液、または非賦活化溶液を入れるための容器を示すことが意図される。
【０３９２】
「非賦活化溶液」は、免疫反応を調節し得る因子が全く加えられていない反応混合物を表す。
【０３９３】
「賦活化溶液」は、公知の免疫刺激物または免疫増強因子が加えられた反応混合物を表す。
【０３９４】
「免疫増強因子」としては、特に、ＬＰＳ、ＣｐＧ、ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ（またはＲ８４８）、本明細書中で引用される任意の参考文献で開示されているアジュバントまたはＳＭＩＰ、Ｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃ（ｄｓＲＮＡ）、Ｐａｍ３−Ｃｙｓ、ＭＰＬ、および刺激性抗体、特に抗ＣＤ３が挙げられる。
【０３９５】
「免疫学的マーカー」への言及は、免疫調節の結果として産生される物質を示す。特別の定めがない場合、免疫学的マーカーは、免疫増強または免疫抑制の結果として存在し得る。好ましい免疫学的マーカーとしては、サイトカイン、ケモカイン、および成長因子が挙げられる。
【０３９６】
好ましい「サイトカイン」としては、ＩＬ  １〜３０（表６に記載するとおり）、ならびにＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＦＮ−α（ファミリー）、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γが挙げられる。
【０３９７】
「ＩＬ  １〜ＩＬ  ３０」への言及は、
【０３９８】
【化７２−１】
2008504286.tif 000070
からなる群より選択されるインターロイキンサイトカインを示す。より好ましいインターロイキンとしては、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−１３が挙げられる。ＩＬ  １〜３０のそれぞれの受託ＩＤ番号が表６に列挙される。
【０３９９】
「ケモカイン」への言及は：ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５およびＣＸＣＬ１６を含むＣＸＣケモカイン；ＸＣＬ１およびＸＣＬ２を含むＣケモカイン；ＣＸ３ＣＬ１を含むＣＸ３Ｃケモカイン；そしてＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ３Ｌ１、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９／ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７およびＣＣＬ２８を含むＣＣケモカインを示し、さらなる説明が表５に与えられる。
【０４００】
免疫学的マーカーとなり得る「成長因子」としては、特に、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦおよびＦＧＦが挙げられる。
【０４０１】
用語「提供する」は、担体樹脂に結合させる化合物に関する場合、合成することおよび／または購入することを包含する。
【０４０２】
用語「固相」、「樹脂担体ビーズ」および「ビーズ」は、スクリーニングおよび／または一連の反応工程を含む化学合成の反応工程が実施され得る任意の固体担体または基質を示す。したがって、この用語は粒状の基質（例えば、標準的なＦｍｏｃ化学合成に旧来から使用されているポリスチレン樹脂）を含む。
【０４０３】
用語「ライブラリ」または「組み合わせライブラリ」は、とりわけ、２〜５００種の構成要素または化合物、より好ましくは約１０〜１００種の構成要素または化合物をそれぞれ含むサブライブラリのコレクションを含む。そのようなサブライブラリの構成要素または化合物は、標準的な組み合せ化学を使用して調整された多様な合成分子である（例えば、Ｆｕｒｋａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．３７：４８７−４９３（１９９１）；およびＬａｍら、Ｎａｔｕｒｅ、３５４：８２−８４（１９９１）を参照されたい）。
【０４０４】
用語「有効量」は、所望の生物学的効果を実現するための必要または十分量である。例えば、感染性障害を処置するための有効量の化合物は、感染性因子への曝露の際に抗原特異的な免疫応答を引き起こすために必要な量であり得る。この有効量は、例えば、処置される状態、被験体の体重、および疾患の重症度に応じて異なり得る。当業者は、過度の実験をせずともこの有効量を経験的に容易に決定し得る。
【０４０５】
本明細書中で使用される場合、「処置のための有効量」は、病状などの状態の進行を緩和、改善、安定化、逆転、減速、または遅延させるために十分な量を表す。
【０４０６】
「被験体」または「患者」は、ヒト、または脊椎動物（イヌ、ネコ、小動物（ｐｏｃｋｅｔ  ｐｅｔ）、マーモセット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ゾウ、キリン、ニワトリ、ライオン、サル、フクロウ、ラット、リス、スレンダーロリス、およびマウスを含む）を表すことが意図される。
【０４０７】
「小動物（ｐｏｋｅｔ  ｐｅｔ）」は、例えば、ハムスター、チンチラ、フェレット、ラット、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、およびフクロモモンガなど、広いコートのポケットに収まり得る脊椎動物の群を表す。
【０４０８】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なエステル」は、インビボで加水分解し、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すエステルを含むエステルを表す。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特に、アルカノン酸、アルケン酸、シクロアルカノン酸、およびアルカン二酸から誘導されるエステル基を含み、これらの各アルキル部分またはアルケニル部分は６個以下の炭素原子を好都合に有する。特定のエステルの代表的な例としては、これらに限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０４０９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される「薬学的に受容可能な塩」の場合のように塩の形態で使用され得る。これらの塩としては、これらに限定されないが、次の：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）; 硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルなど）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリルなど）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジル、および臭化フェネチルなど）などといった因子で四級化され得る。水溶性もしくは油溶性、または分散可能生成物が、それにより得られる。
【０４１０】
用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性応答、刺激応答、アレルギー応答などを有するヒトおよび低級動物の組織と接触する使用に適し、妥当な危険性−受益性比率と比例し、意図された使用に効果的である本発明の化合物、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン性形態のプロドラッグを表す。用語「プロドラッグ」は、インビボで、例えば血液中での加水分解により、急速に変形されて上記の式の親化合物を生じる化合物を表す。徹底した検討が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で提供されており、これらの文献は共に、本明細書中に参考として援用される。例として、米国特許第６，２８４，７７２号に記載されるようなプロドラッグが使用され得る。
【０４１１】
用語「インキュベートする」は、特定の反応を促進するために一定の条件の下にシステムを維持することを表す。
【０４１２】
成分の溶液または組み合わせに関して用語「調製する」は、任意の順序で成分を混合すること、添加すること、または化合させること、およびその最終形態の成分の溶液または化合物を得ることを含む。
【０４１３】
用語「ＳＭＩＰ」は、小分子免疫増強化合物を表し、これには患者における炎症誘発性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）応答を刺激または調節し得る、約ＭＷ  ８００ｇ／ｍｏｌ未満の小分子化合物が含まれる。一実施形態において、ＳＭＩＰ化合物は、ヒト末梢血単核細胞を刺激して、サイトカイン、ケモカイン、および／または成長因子を生成し得る。
【０４１４】
用語「ＳＭＩＳ」は、小分子免疫抑制化合物を表し、患者における免疫応答を抑制または調節し得る、約ＭＷ  ８００ｇ／ｍｏｌ未満の小分子化合物を含む。一実施形態において、ＳＭＩＳ化合物は、ヒト末梢血単核細胞の、サイトカイン、ケモカイン、および／または成長因子を生成する能力を阻害し得る。別の実施形態において、ＳＭＩＳ化合物は、ＴＧＦ−βを刺激し、それにより免疫応答を抑制し得る。いくつかの実施形態において、本発明の関心の化合物は、それらのアナログ、すなわち「ＳＭＩＳアナログ」であり、この「ＳＭＩＳアナログ」は、免疫系を抑制するとして一般的に当該技術分野で公知である化合物の誘導体を表すことが意図される。好ましい実施形態としては、次の米国特許、米国特許出願公開、およびＰＣＴ公開に記載される化合物およびそれらのアナログが挙げられ、これらの特許文献は、本明細書中で十分に提示されたものとして、参考として援用される：
【０４１５】
【化７２−２】
2008504286.tif 000071
【０４１６】
【化７２−３】
2008504286.tif 000072
【０４１７】
【化７２−４】
2008504286.tif 000073
加えて、ＳＭＩＳアナログは、コルチゾール、シクロフォスファミド、６−メルカプトプリン、メトトレキサートおよびそのポリグルタミン酸誘導体、アザチオプリン代謝産物、ミゾリビン、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、ラパマイシン、レフルノマイド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）およびそれらの代謝産物、ブリクイナー（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ならびにミコフェノール酸からなる群より選択される小分子が挙げられる。さらに、免疫増強能力を有するアナログが存在する好ましい「ＳＭＩＳ」化合物としては、表４中に列挙される実施例が挙げられる。
【０４１８】
ＳＭＩＳ化合物のアナログは、置換基の変更およびコア骨格（ｃｏｒｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ）への付加を包含するものに限定される。ＳＭＩＳのコア骨格は、活性を担う最小単位として当業者によって機能的に同定され得る。構造的に、ＳＭＩＳのコア骨格は、いくつかの同様な（同じ供給源からの）化合物の間、主として近接して列挙される化合物の間で、保存領域として同定され得る。例えば、実施例８６〜９１（供給源：Ａｖｅｎｔｉｓ）についてのコア骨格は置換ベンズアミドであることが、当業者には明らかである。同様に、実施例１１１〜１１５のコア骨格は、大環状シクロスポリン様の構造モチーフによって同定される。解明を導くべく多様な化合物がなく、単一種が存在する場合（例えば、実施例１６７）、コア骨格は、少なくとも５個の原子が連続した芳香族もしくは非芳香族の複素環基、芳香族もしくは非芳香族の多環基、または芳香族もしくは非芳香族のヘテロアルキル基（例えば、実施例１６７についてはイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）、あるいはイオン錯体（例えば、ルテニウム）からなる中心領域に限定される。好ましい骨格としては、ステロイド、テルペン、大環状分子、ルテニウム錯体、カンナビノイド、アミノアザビニル化合物、ベンザゾール化合物、アシルピペラジン化合物、インドールジオン化合物、テトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）化合物、アントラキノン化合物、インダンジオン化合物、フタルイミド化合物、ベンゾシクロジオン化合物、アミノベンズイミダゾールキノリノン（ＡＢＩＱ）化合物、ヒドラフタルイミド化合物、ピラゾロピリミジン化合物、キナジリノン（ｑｕｉｎａｚｉｌｉｎｏｎｅ）化合物、キノキサリン化合物、トリアジン化合物、テトラヒドロピロリジノキノキサリン化合物、ピロール化合物、ベンゾフェノン化合物、ステロール化合物、およびイソキサゾール化合物が挙げられる。変更および／またはコア骨格への付加に適した置換基としては、例えば、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルコキシ基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換アミノ基、置換もしくは非置換アルキルアミノ基、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換ヘテロアリール基、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換カルボニル基、置換もしくは非置換カルボニルオキシ基、置換もしくは非置換スルホニル基、置換もしくは非置換カルボニルアミノ基、置換もしくは非置換アミノカルボニル基、置換もしくは非置換グアニジニル基、または置換もしくは非置換アルコキシカルボニル基が挙げられる。
【０４１９】
用語「ステロイドＳＭＩＰ」は、主成分として４つの環中に配置された１７個の炭素原子を有し、ステロールおよび胆汁酸、副腎ホルモンおよび性ホルモン、特定の生薬（例えば、ジギタリス化合物）、ならびに特定のビタミンの前駆物質およびその誘導体含む合成脂溶性有機ＳＭＩＰを表す。誘導体化に好ましいステロイド骨格としては、特にプレグナン、エストラン、コレスタン、ゴナン、およびアンドロスタンが挙げられる。
【０４２０】
用語「大環状のＳＭＩＰ」は、炭素、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１２個の隣接する原子を環状部分で一緒に結合させた任意の非芳香族ＳＭＩＰまたは部分的にのみ芳香族であるＳＭＩＰを表す。好ましい大環状分子としては、シクロスポリン、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、タクロリムス、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０４２１】
用語「テルペンＳＭＩＰ」は、少なくとも１つのテルペン部分を含むＳＭＩＰを表す。
【０４２２】
用語「ルテニウム錯体ＳＭＩＰ」は、中心のルテニウム原子を中心としてイオン結合型錯体を形成している多数の有機化合物を有するＳＭＩＰを表す。ルテニウム原子と錯体を作る好ましい有機化合物は、窒素含有ヘテロアリール（ＮＨアリール）である。好ましいＮＨアリール化合物としては、例えば、アクリジン、カルバゾール、β−カルボリン、シンノリン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ）、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、ペリミジン（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎｅ）、フェナントリジン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅ）、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅ）、キナゾリン、キノリン、キノリジン（ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｅ）、キノキサリン、およびチアゾールが挙げられる。
【０４２３】
「エポキシド」への言及は、好ましくは炭素である２個の他の原子と結合した酸素原子からなり、これらの原子が互いに結合し合った環状の有機化合物を示すことが意図される。
【０４２４】
例えば
【０４２５】
【化７３】
2008504286.tif 000074
の場合のように共有結合を交差する
【０４２６】
【化７４】
2008504286.tif 000075
の記号の使用は、置換基の結合点を示すことが意図される。同様に、例えば＊−アルケニル−ＣＯＯＨの場合のようにアステリスクの使用もまた、置換基の結合点を示している。
【０４２７】
多数の基が化合して１つの置換基（例えば、ジアルキルアミノカルボニル）を形成する場合、結合点は、語句の最後に示される基（例えば、前記した例においてはカルボニル）である。実施例に記載される多数の基の組合せを有する置換基（例えば、アリールスルホニルアルキルオキシカルボニルアミノ）の全てが以下に明確に規定されているわけではなく、それらの個々の構成要素が規定され、それらの範囲は、前記した例中（例えば、＊−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−ＳＯ２−アリール）のそれらの個々の構成要素の総和として、当業者には明らかである。
【０４２８】
語句「アルキル」は、ヘテロ原子を含まないアルキル基を表す。したがって、この語句は直鎖のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を含む。この語句はまた、これらに限定されないが、例として与えられる次の：
【０４２９】
【化７５】
2008504286.tif 000076
などを含む直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含む。したがって、語句非置換アルキル基は、第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、親化合物中で、１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子と結合し得る。好ましい非置換アルキル基としては、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基および環状アルキル基が挙げられる。より好ましいそのような非置換アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有し、さらにより好ましいそのような基は、１〜５個の炭素原子を有する。最も好ましい非置換アルキル基としては、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基が挙げられ、メチル、エチル、プロピル、および−ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。
【０４３０】
語句「置換アルキル」は、炭素または水素との１つ以上の結合が、これらに限定されないが、例えば、ハロゲン化物中のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；基中のリン原子（例えば、リン酸塩、およびアルキルホスホン酸ジアルキル）；基中の酸素原子（例えば、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基）；基中の硫黄原子（例えば、チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホキシド基）；基中の窒素原子（例えば、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミン）；基中のケイ素原子（例えば、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基中）；そして、種々の他の基中の他のヘテロ原子など、非水素原子および非炭素原子との結合によって置換される、上記で定義されるような非置換アルキル基を表す。置換アルキル基はまた、炭素原子または水素原子との１つ以上の結合が、例えば、カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基中の酸素；イミン基、オキシム基、ヒドラゾン基、およびニトリル基などの基中の窒素といったヘテロ原子との結合により置換される基を含む。好ましい置換アルキル基としては、特に、炭素原子または水素原子との１つ以上の結合が、１つ以上のフッ素原子との結合により置換されるアルキル基が挙げられる。置換アルキル基の一例には、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基がある。別の例には、カルボニルアルキル、または−アルキル−ＣＯＯＨ基がある。他のアルキル基は、置換アルキル基がヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含むように、炭素原子または水素原子との１つ以上の結合が、酸素原子との結合によって置換されるアルキル基を含む。さらに他のアルキル基は、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル)（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、(アルキル)（ヘテロシクリル）アミン、(アリール)(ヘテロシクリル）アミン、またはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基を含む。
【０４３１】
用語「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素、またはフッ素を表し；「ハロ」は、本明細書中で使用される場合、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロを表す。
【０４３２】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、上記で定義されるように、少なくとも１つのハロゲン置換基（例えば、クロロメチル、フルオロエチル、またはトリフルオロメチルなど）を有するアルキルラジカルを表す。
【０４３３】
用語「アミノ」は、末端に位置する場合は−ＮＨ２を表し、２基を結合させている場合は−ＮＨ−を表す。
【０４３４】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２置換基を表す。
【０４３５】
用語「シアノ」は、−ＣＮを表す。
【０４３６】
用語「カルボン酸」は、−ＣＯＯＨを表す。
【０４３７】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、ＲＯ−を表し、ここでＲは、例えば、上記で定義されるようなアルキルである。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【０４３８】
用語「置換アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、ＲＯ−を表し、ここでＲは、例えばハロゲンで置換された例えばアルキルである。ＲＯは、例えばＯＣＦ３であるか、または（２−クロロフェニル）メトキシなどのアリールでさらに置換される。
【０４３９】
用語「アルコキシアルキル」は、本明細書中で使用される場合、（アルキル)−Ｏ−（アルキル）を表し、ここで、各アルキル基は、必要に応じて置換される基について以下に定義されるようにさらに置換され得る。
【０４４０】
「マロン酸塩」への言及は： 
【０４４１】
【化７６】
2008504286.tif 000077
で示すように、置換アルコキシを示すことが意図される。
【０４４２】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、２〜２０個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖の基であって、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む基を表す。代表的なアルケニル基としては、プレニル、２−プロペニル（すなわち、アリル）、３−メチル−２−ブテニル、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル、４，８−ジメチル−３，７−ノナジエニル、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル（ｄｏｄｅｃａｔｒｉｅｎｙｌ）などが挙げられる。
【０４４３】
用語「置換アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、アルキル基もしくは置換アルキル基（例えば、ジアルキルリン酸）、またはエステル（例えば、酢酸エステル）で置換される、例えば、＊−アルケニル−カルボニル−オキシ−（＊−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、ジエチル−ヘキサ−５−エニルホスポナート（ｅｎｙｌｐｈｏｓｐｏｎａｔｅ）その他であるアルケニル基を表す。
【０４４４】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、２〜２０個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖の基であって、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む基を表す。代表的なアルキニル基としては、プロパルギルおよびブチニルが挙げられる。
【０４４５】
用語「置換アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、アルキル基もしくは置換アルキル基（例えば、ジアルキルリン酸）、またはエステル（例えば、酢酸エステル）で置換される、例えば、プロパルギルアミンその他であるアルキニル基を表す。
【０４４６】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書中で使用される場合、１つのアルキル基（例えば、Ｃ１〜２０アルキル基）で置換されたアミノ基を表す。
【０４４７】
用語「置換アルキルアミノ」は、本明細書中で使用される場合、例えば、カルボン酸、エステル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されるアルキルアミノを表す。
【０４４８】
用語「ジアルキルアミノ」は、本明細書中で使用される場合、２つのアルキル基（例えば、Ｃ１〜２０アルキル基）で置換されたアミノ基を表す。
【０４４９】
用語「置換ジアルキルアミノ」は、本明細書中で使用される場合、例えば、カルボン酸、エステル、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されるジアルキルアミノを表す。
【０４５０】
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を表す。
【０４５１】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アミノアルキル基（例えば、＊−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）で置換されたアルキル基を表す。
【０４５２】
用語「ヒドロキシアルキルチオ」は、本明細書中で使用される場合、ヒドロキシアルキル基（ここでこのアルキルは、例えば、エチルである）が結びついているチオラジカルを表す。例には、ヒドロキシエチルチオ、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨがある。
【０４５３】
用語「Ｎ−アルキルスルホンアミド」は、本明細書中で使用される場合、アルキルが、例えばオクチルである、基−ＳＯ２ＮＨアルキルを表す。
【０４５４】
「アミノスルホニル」は、本明細書中では基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を表す。「置換アミノスルホニル」は、本明細書中では基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’を表し、ここでＲはアルキルであって、Ｒ’は水素またはアルキルである。用語「アルキルアミノスルホニル」は、本明細書中では基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキルを表す。用語「アラルキルアミノスルホニルアリール」は、本明細書中では基−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキルを表す。
【０４５５】
「カルボニル」は、二価基−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【０４５６】
「カルボニルオキシ」は、一般的に、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表す。そのような基としては、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒが挙げられ、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである。用語「カルボニルオキシシクロアルキル」は、本明細書中では一般的に、「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」の両方を表し、すなわち、ここでＲは、それぞれカルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。用語「アリールカルボニルオキシ」は、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールを表し、ここでアリールは、単環式または多環式のカルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである。用語「アラルキルカルボニルオキシ」は、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキルを表し、ここでアラルキルはアラルキルである。
【０４５７】
用語「スルホニル」は、本明細書中では基−Ｓ（Ｏ）２−を表し、ここで非置換スルホニル基は、−ＳＯ２Ｈである。「アルキルスルホニル」は、構造＊−ＳＯ２Ｒ−の置換スルホニルを表し、ここでＲはアルキルである。本発明の化合物に使用されるアルキルスルホニル基は、典型的にはその骨格構造に１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。したがって、本発明の化合物に使用される典型的なアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル（すなわち、ここでＲはメチル）、エチルスルホニル（すなわち、ここでＲはエチル）、プロピルスルホニル（すなわち、ここでＲはプロピル）などが挙げられる。用語「アリールスルホニル」は、本明細書中では基−ＳＯ２−アリールを表し、また、「ヘテロアリールスルホニル」は、本明細書中では基−ＳＯ２−ヘテロアリールを表す。用語「アラルキルスルホニル」は、本明細書中では基−ＳＯ２−アラルキル、または明確に示すと、＊−ＳＯ２−アルキル−アリールを表す。「ヘテロアラルキルスルホニル」は、アリールの代わりにヘテロアリール置換基を有することを除き、アラルキルスルホニルと同じものを表す。
本明細書中で使用される場合、用語「カルボニルアミノ」は、二価基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を表し、ここでカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子が、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基に代わり得る。そのような基としては、カルバミン酸エステル（＊−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）、およびアミド＊−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒなどであって、ここでＲが、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、あるいはアリールまたはアラルキルである部分が挙げられる。用語「アルキルカルボニルアミノ」は、Ｒがその骨格構造に１〜約６個の炭素原子を有するアルキルであるアルキルカルボニルアミノを表す。用語「アリールカルボニルアミノ」は、Ｒがアリールである基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒを表す。同様に、用語「アラルキルカルボニルアミノ」は、Ｒがアラルキルであるカルボニルアミノを表す。
本明細書中で使用される場合、用語「グアニジノ」または「グアニジル」は、グアニジン、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から誘導される部分を表す。そのような部分としては、形式的な二重結合を有する窒素原子で結合している部分（グアニジンの「２」位、例えば、ジアミノメチレンアミノ、（Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝ＮＨ−＊）、および形式的な単結合を有する窒素原子のいずれか一方で結合している部分（グアニジンの「１」位および／または「３」位、例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が挙げられる。任意の窒素における水素原子は、適切な置換基（例えば、アルキル、アリール、またはアラルキル）で置換され得る。
用語「アリールチオ尿素」は、窒素が結合点であるアリール−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−＊基を表す。置換アリール−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−アルキルアミノ基の好ましい例は：
【０４５８】
【化７７−１】
2008504286.tif 000078
である。
【０４５９】
代表的な置換アルキルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノアルキルオキシカルボニルアミノ基、およびアリールカルボニルアミノ基としては、例えば、以下に示す基が挙げられる。これらの基は、本明細書中の開示と関連して有機および薬化学の技術分野の当業者には明らかであるように、さらに置換され得る。
【０４６０】
【化７７−２】
2008504286.tif 000079
代表的な置換アミノカルボニル基としては、例えば、以下に示す基が挙げられる。これらのヘテロシクロ基は、本明細書中の開示と関連して有機および薬化学の技術分野の当業者には明らかであるように、さらに置換され得る。
【０４６１】
【化７８】
2008504286.tif 000080
好ましい置換アミノカルボニルアミノ基（または尿素）としては、アニソール基で置換される：
【０４６２】
【化７９】
2008504286.tif 000081
が挙げられる。
【０４６３】
代表的な置換アルコキシカルボニル基としては、例えば、以下に示す基が挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書中の開示と関連して有機および薬化学の技術分野の当業者には明らかであるように、さらに置換され得る。
【０４６４】
【化８０】
2008504286.tif 000082
語句「カルボシクリル」は、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、およびシクロオクチル）、ならびに上記に定義されるような直鎖および分枝鎖のアルキル基で置換された環を含む。この語句はまた、多環式アルキル基（これらに限定されないが、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチル）、および本明細書中で規定されるような必要に応じて置換される環も含む。
【０４６５】
語句「アリール」は、ヘテロ原子を含まないアリール基を表す。したがって、この語句は、これらに限定されないが、例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルなどの基を含む。本明細書中ではトリルなどのアリール基は、以下に説明するような置換アリール基であると考えられているので、語句「非置換アリール」は、縮合環を含む基（例えば、ナフタレン）を含むが、他基（例えば、アルキル基またはハロ基）を環員のうちの１つと結合させるアリール基を含まない。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。しかしながら、非置換アリール基は、親化合物中の１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子と結合し得る。
【０４６６】
語句「置換アリール基」は、置換アルキル基がアルキル基に関して有した意味と同じ意味を、アリール基に関して有する。しかしながら、置換アリール基はまた、芳香族炭素のうちの１つが、上記した非炭素原子または非水素原子のうちの１つと結合しているアリール基を含み、また、アリール基の１つ以上の芳香族炭素が、本明細書中で定義されるような置換および／または非置換アルキル基、置換および／または非置換アルケニル基、または置換および／または非置換アルキニル基と結合しているアリール基を含む。これは、アリール基の２つの炭素原子が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の２つの原子と結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチル）を規定する結合配置（ｂｏｎｄｉｎｇ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を含む。したがって、語句「置換アリール」は、これらに限定されないが、特にトリル、およびヒドロキシフェニルを含む。
【０４６７】
縮合アリールアリール基および非縮合アリールアリール基は、アリール基の定義内に含まれる。用語「非縮合アリールアリール」は、互いに縮合していない２つのアリール基が結合している基または置換基を表す。例示的な非縮合アリールアリール化合物としては、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１,３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。好ましい置換の非縮合アリールアリール基としては：２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジルアミノ］アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノエチル）［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブチル−４−フェニルベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ブタンアミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバ��イル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシフェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［４−フェニルフェニル）メチル］カルボキサミド、２−（３−フェニルフェノキシ）エタンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル）−４−メトキシベンゼン、および［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロールが挙げられる。用語「縮合アリールアリール」は、本明細書中で使用される場合、縮合し、１つのアリール基と完全に共役している前記で定義されるようなアリール基を表す。代表的な縮合アリールアリール基としては、ビフェニル、４−（１−ナフチル）フェニル、４−（２−ナフチル）フェニルなどが挙げられる。
【０４６８】
用語「アラルキル」は、本明細書中で使用される場合、１つのアリール基が付加するアルキルラジカルを表す。代表的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチルなどが挙げられる。
【０４６９】
用語「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で使用される場合、１つのヘテロアリール基が付加するアルキルラジカルを表す。代表的なヘテロアラルキル基としては、メチルピリジン、４−ｓｅｃ−ブチルピリミジンなどが挙げられる。
【０４７０】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書中で使用される場合、１つのヘテロシクリル基が付加するアルキルラジカルを表す。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、メチルピペリジン、エピクロロヒドリン、ｓｅｃ−ブチルピペリジンなどが挙げられる。
【０４７１】
用語「カルボシクリルアルキル」は、本明細書中で使用される場合、１つのカルボシクリル基が付加するアルキルラジカルを表す。代表的なカルボシクリルアルキル基としては、イソプロピルシクロヘキサン、１−エチル−２−フルオロシクロペンタンなどが挙げられる。
【０４７２】
用語「アリールアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、１つのアリール基が付加するアルケニルラジカルを表す。代表的なアリールアルケニル基としては、スチレン、１−（（Ｚ）−プロプ−１−エニル）ベンゼンなどが挙げられる。
【０４７３】
用語「ヘテロアリールアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、１つのヘテロアリール基が付加するアルケニルラジカルを表す。代表的なヘテロアリールアルケニル基としては、４−ビニルピリミジン、４−（（Ｚ）−プロプ−１−エニル）ピリジンなどが挙げられる。
【０４７４】
用語「ヘテロシクリルアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、１つのヘテロシクリル基が付加するアルケニルラジカルを表す。代表的なヘテロシクリルアルケニル基としては、ビニルピペリジン、４−（（Ｅ）−プロプ−１−エニル）ピペリジンなどが挙げられる。
【０４７５】
用語「カルボシクリルアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、１つのカルボシクリル基が付加するアルケニルラジカルを表す。代表的なカルボシクリルアルケニル基としては、ビニルシクロヘキサン、（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサンなどが挙げられる。
【０４７６】
用語「アリールオキシ」は、本明細書中で使用される場合、Ｒがアリール基であるＲＯ−を表す。代表的なアリールオキシ基としては、ベンジルオキシ、ビフェニルオキシなどが挙げられる。
【０４７７】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書中で使用される場合、Ｒがヘテロアリール基であるＲＯ−を表す。
【０４７８】
用語「アリールアルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、１つのアリール基が付加するアルコキシラジカルを表す。代表的なアリールアルコキシ基としては、ベンジルメトキシ、フェニルエトキシなどが挙げられる。
【０４７９】
本明細書中で使用される場合、代表的なヘテロシクリル基またヘテロシクロ基としては、例えば、以下に列挙して示される基（ここで、この置換基および以下に示される他の置換基の結合点は、左上の結合を介する）が挙げられる。これらのヘテロシクリル基は、さらに置換され得、本明細書中の開示と関連して有機および薬化学の技術分野の当業者には明らかであるように、様々な位置に結合され得る。それらのヘテロシクリル基としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、メチルピロリジン、ピロリジン−３−イルアミン、ジメチルピロリジン−３−イルアミン、２−アミノキヌクリジン、ピロリジン−２−オン、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−３−オール、４−ピペリジルピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジルアミン、ホモピペリジン、ホモピペリジン（ｈｏｍｏｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ホモモルホリン、メチルピロリジン、
【０４８０】
【化８１】
2008504286.tif 000083
が挙げられる。
【０４８１】
代表的なヘテロアリール基としては、例えば、アクリジン、カルバゾール、β−カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、チアゾール、４Ｈ−ピラン−４−オン、ならびに以下に示す基が挙げられる。これらのヘテロアリール基は、さらに置換され得、本明細書中の開示と関連して有機および薬化学の技術分野の当業者には明らかであるように、様々な位置に結合され得る。
【０４８２】
【化８２】
2008504286.tif 000084
【０４８３】
【化８３】
2008504286.tif 000085
縮合および非縮合のアリールヘテロアリール基、ヘテロアリールアリール基、およびヘテロアリールヘテロアリール基は、ヘテロアリール基の定義内に含まれる。用語「非縮合ヘテロアリールアリール」は、アリール基のうちの１つがヘテロアリール基である非縮合アリールアリール基を表す。例示的なヘテロアリールアリール基としては、例えば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニルフェニル）フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。好ましい置換の非縮合ヘテロアリールアリール基としては：５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニルピリジン、５−メチル−３−フェニルイソキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロプ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））メタン、５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチルフェニル）チオフェン、４−メチルチオ−１−（２−チエニル）ベンゼン、２−（３−ニトロフェニル）チオフェン、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］アミド、２−（フェニルメチルチオ）ピリジン、およびベンジルイミダゾールが含まれる。
【０４８４】
用語「非縮合ヘテロアリールヘテロアリール」は、両方のアリール基がヘテロアリール基である非縮合アリールアリール基を表す。例示的なヘテロアリールヘテロアリール基としては、例えば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。好ましい置換の非縮合ヘテロアリールヘテロアリール基としては：２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル（３−ピラジン−２−イル（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル）アミン、およびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミンが挙げられる。
【０４８５】
用語「縮合ヘテロアリールアリール」は、本明細書中で使用される場合、縮合し、１つのヘテロアリール基と完全に共役している先に定義したようなアリール基を表す。代表的な縮合ヘテロアリールアリール基としては、キノリン、キナゾリンなどが挙げられる。
【０４８６】
用語「縮合ヘテロアリールヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、縮合し、別のヘテロアリール基と完全に共役している先に定義したようなヘテロアリール基を表す。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロアリール基としては、ピラザロピリミジン（ｐｙｒａｚａｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、イミダゾキノリンなどが挙げられる。
【０４８７】
用語「イミンヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基に対して（その結合点に対して）遠位に結合したイミン置換基を有する部分を表す。イミンヘテロシクリルの例には、Ｎ−（ピペラジン−１−イル）エタンイミンがある。
【０４８８】
用語「縮合多環」は、少なくとも３つの結合した環を有する多環基を表す。代表的な縮合多環基としては、アントラジン（ａｎｔｈｒａｚｉｎｅ）、フェナントロリン、ペリミジン（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎｅ）、トリタントリン（ｔｒｙｔａｎｔｈｒｉｎ）などが挙げられる。
【０４８９】
「置換（の）」は、水素と、１つ以上の一価または二価のラジカルとの、限定的な置換を表す。適切な置換基としては、特定の基について本明細書中に記載される置換基、およびヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ（ｏｘａｍｉｄｉｎｏ）、メトキサミジノ（ｍｅｔｈｏｘａｍｉｄｉｎｏ）、イミジノ（ｉｍｉｄｉｎｏ）、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、ベンジル、ピリジル、ピラゾリル、ピロール、チオフェン、イミダゾリルなどが挙げられる。「非置換（の）」は、当業者には明らかであるように、適切な数のＨ置換基を除いてさらなる置換はないと定義されるような基を表す。例えば、スルホニルは−ＳＯ２−を表し、非置換スルホニル−ＳＯ２Ｈを示す。
環状構造上の炭素原子の番号、およびＲ基の右下の記号は、Ｒ基の分類における縮重（ｄｅｇｅｎｅｒａｃｙ）を防ぐためである。ある基に関する特定の位置以外のものを表すことは意図されてない。例えば、「２位におけるＲｂはエチルである」は：
【０４９０】
【化８４−１】
2008504286.tif 000086
であることを意味する。
【０４９１】
本発明はまた、１つ以上の原子が自然界で通常見出される原子質量数または質量数と異なる原子質量数または質量数を有する原子によって置換されるという事実を別とすれば、上記に開示したＳＭＩＰ化合物と構造上は同一である同位体で標識されたＳＭＩＰ化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体（例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ）が挙げられる。前記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグ、ならびに該化合物および該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩が、本発明の範囲内にある。同位体で標識された特定の本発明の化合物、例えば、放射性同位体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）が組み込まれる本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４同位体（すなわち、１４Ｃ）は、調製が容易で検出性が高いために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性が高まることから確かな治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少）を提供し得、したがって、ある状況において好ましくなり得る。同位体で標識された本発明の化合物およびそれらのプロドラッグは、一般的に、公知または参照される手順を実行することにより、そして容易に利用可能な同位体で標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬と置き換えることによって調製され得る。
【０４９２】
種々の化合物およびそれらの合成方法が、以下の米国特許、米国特許出願公開、およびＰＣＴ公開：
【０４９３】
【化８４−２】
2008504286.tif 000087
【０４９４】
【化８４−３】
2008504286.tif 000088
【０４９５】
【化８４−４】
2008504286.tif 000089
第９０１４８２６号、第９１１７７５４号、第９１１９４９５号、第９３０８８０２号、および第９３１４７７１号で開示されており、本発明の文脈において免疫増強に有用であることが見出されている。これらの米国および国際公開の開示全体が、本明細書中で参考として援用される。本発明の関心の他の化合物または中間体は、次の方法を使用して、交易上利用可能な供給源から購入した：関心の化学構造を、ＡＣＤ−ＳＣデータベース（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製）に描いた。特に次の企業／機関：
【０４９６】
【化８４−５】
2008504286.tif 000090
の検索により、同定された化合物の供給源および購買情報を引き出した。
【０４９７】
本発明の組成物は、本発明の治療方法、予防方法、または診断方法における使用のために１以上の抗原と共に投与され得る。好ましい抗原としては、以下に列挙される抗原が挙げられる。加えて、本発明の組成物は、任意の以下に列挙する微生物によって引き起こされる感染症を処置または予防するために使用され得る。
【０４９８】
以下に記載する抗原との組み合わせに加えて、本発明の組成物はまた、本明細書中で記載するアジュバントとも組み合わせ得る。本発明と共に使用する抗原は、これらに限定されないが、続いて以下に提示される抗原、または以下に提示される１以上の病原体に由来する抗原を１種以上含む。
【０４９９】
（Ａ．細菌抗原）
本発明における使用に適した細菌抗原としては、細菌から単離され得るか、精製され得るか、または得られ得る、タンパク質、多糖類、リポ多糖類、および外膜小胞が挙げられる。さらに、細菌抗原としては、細菌溶解物および不活性化した細菌の処方物が挙げられ得る。細菌抗原は、組換え発現によって産生され得る。細菌抗原は、好ましくは、その生活環の少なくとも１つの段階の間にその細菌の表面に露出されるエピトープを含む。細菌抗原は、好ましくは、複数の血清型にわたって保存される。細菌抗原としては、下に示される細菌の１つ以上に由来する抗原、および以下に同定される特定の抗原の例が挙げられる。
【０５００】
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ：髄膜炎抗原は、血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、および／またＢのＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓから精製されるか、または得られるタンパク質（例えば、参考文献１〜７において同定されるタンパク質）、糖類（多糖類、オリゴ糖またはリポ多糖類が挙げられる）、または外膜小胞（参考文献８、９、１０、１１）を含み得る。髄膜炎タンパク質抗原は、接着因子（ａｄｈｅｓｉｏｎｓ）、自己輸送体（ａｕｔｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）、毒素、Ｆｅ捕捉タンパク質、および膜関連タンパク質（好ましくは、完全な外膜タンパク質）から選択され得る。
【０５０１】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原は、Ｓｔｒｅｐｔｏｅｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の糖類（多糖類またはオリゴ糖類が挙げられる）またはタンパク質を含み得る。糖類抗原は、血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆから選択され得る。タンパク質抗原は、ＷＯ  ９８／１８９３１、ＷＯ  ９８／１８９３０、米国特許第６，６９９，７０３号、同第６，８００，７４４号、ＷＯ  ９７／４３３０３、およびＷＯ  ９７／３７０２６において同定されたタンパク質から選択され得る。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質は、ポリヒスチジン三つ組（Ｐｏｌｙ  Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  Ｔｒｉａｄ）ファミリー（ＰｈｔＸ）、コリン結合タンパク質ファミリー（ＣｂｐＸ）、ＣｂｐＸ短縮物、ＬｙｔＸファミリー、ＬｙｔＸ短縮物、ＣｂｐＸ短縮物−ＬｙｔＸ短縮物キメラタンパク質、ニューモリシン（Ｐｌｙ）、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐ１２８、Ｓｐ１０１、Ｓｐ１３０、Ｓｐ１２５またはＳｐ１３３から選択され得る。
【０５０２】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ａ群連鎖球菌）：Ａ群連鎖球菌抗原は、ＷＯ  ０２／３４７７１またはＷＯ  ２００５／０３２５８２において同定されたタンパク質（ＧＡＳ  ４０が挙げられる）、ＧＡＳ  Ｍタンパク質のフラグメントの融合体（ＷＯ  ０２／０９４８５１、およびＤａｌｅ、Ｖａｃｃｉｎｅ、（１９９９）、１７：１９３−２００、およびＤａｌｅ、Ｖａｃｃｉｎｅ、１４（１０）：９９４−９４８に記載されるものが挙げられる）フィブロネクチン結合タンパク質（Ｓｆｂ  １）、連鎖球菌性ヘム関連タンパク質（Ｓｈｐ）、およびストレプトリシンＳ（ＳａｇＡ）を含み得る。
【０５０３】
Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ：Ｍｏｒａｘｅｌｌａ抗原は、ＷＯ  ０２／１８５９５およびＷＯ  ９９／５８５６２において同定された抗原、外膜タンパク質抗原（ＨＭＷ−ＯＭＰ）、Ｃ−抗原、および／またはＬＰＳを含む。
【０５０４】
Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ：百日咳抗原は、必要に応じてペルタクチンならびに／または凝集原２抗原および凝集原３抗原とも組み合わされる、Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ由来の百日咳（ｐｅｔｕｓｓｉｓ）ホロ毒素（ＰＴ）および線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）を含む。
【０５０５】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ：Ｓｔａｐｈ  ａｕｒｅｕｓ抗原は、必要に応じて非毒性の組換え体と結合体化されるＳ．ａｕｒｅｕｓ５型および８型の莢膜多糖類、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ体外毒素Ａ（例えば、ＳｔａｐｈＶＡＸＴＭ）もしくは表面タンパク質に由来する抗原、インベーシン（ロイコシジン、キナーゼ、ヒアルロニダーゼ）、食作用の飲み込みを阻害する表面因子（莢膜、プロテインＡ）、カロテノイド、カタラーゼ産生、プロテインＡ、凝固酵素、凝固因子、および／または真核生物の細胞膜を溶解する膜障害性毒素（必要に応じて無毒化される）（ヘモリシン、ロイコトキシン、ロイコシジン）を含む。
【０５０６】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ：Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ抗原は、粘液関連抗原（ＳＡＡ）を含む。
【０５０７】
Ｔｅｔａｎｕｓ：破傷風抗原は、破傷風トキソイド（ＴＴ）（好ましくは、本発明の組成物との組み合わせ／結合体化においてキャリアタンパク質として使用される）を含む。
【０５０８】
Ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ：ジフテリア抗原は、ジフテリア毒素（好ましくは、無毒化される）（例えば、ＣＲＭ１９７）を含み、さらに、ＡＤＰリボシル化を調節し得るか、阻害し得るか、またはＡＤＰリボシル化に関連し得る抗原が、本発明の組成物との組み合わせ／同時投与／結合体化について企図され、ジフテリアトキソイドは、好ましくは、キャリアタンパク質として使用される。
【０５０９】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ（Ｈｉｂ）：Ｈｉｂ抗原は、Ｈｉｂ糖類抗原を含む。
【０５１０】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ抗原は、内毒素Ａ、Ｗｚｚタンパク質、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＬＰＳ（より具体的に、ＰＡＯ１（Ｏ５血清型）から単離されたＬＰＳ）、および／または外膜タンパク質Ｆ（ＯｐｒＦ）（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００１年５月；６９（５）：３５１０−３５１５）が挙げられる外膜タンパク質を含む。
【０５１１】
Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ（レジオネラ症）：Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ抗原は、必要に応じて、破壊されたａｓｄ遺伝子を有する細胞株から得られ得る（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、１９９８年５月；６６（５）：１８９８）。
【０５１２】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）：Ｂ群連鎖球菌抗原は、ＷＯ  ０２／３４７７１、ＷＯ  ０３／０９３３０６、ＷＯ  ０４／０４１１５７、またはＷＯ  ２００５／００２６１９において同定されたタンパク質または糖類抗原（タンパク質ＧＢＳ  ８０、ＧＢＳ  １０４、ＧＢＳ  ２７６およびＧＢＳ  ３２２が挙げられ、そして血清型Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ／ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩに由来する糖類抗原が挙げられる）を含む。
【０５１３】
Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ：Ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ抗原は、Ｐｏｒ（すなわち、ポーリン）タンパク質（例えば、ＰｏｒＢ（Ｚｈｕら、Ｖａｃｃｉｎｅ、（２００４）、２２：６６０−６６９を参照のこと）、転移する結合タンパク質（例えば、ＴｂｐＡおよびＴｂｐＢ（Ｐｒｉｃｅら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、（２００４）、７１（１）：２７７−２８３）、混濁タンパク質（例えば、Ｏｐａ）、還元−改変可能タンパク質（Ｒｍｐ）、および外膜小胞（ＯＭＶ）調製物（Ｐｌａｎｔｅら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、（２０００）、１８２：８４８−８５５を参照のこと）（例えば、Ｗ０９９／２４５７８、Ｗ０９９／３６５４４、Ｗ０９９／５７２８０、Ｗ００２／０７９２４３も参照のこと）を含む。
【０５１４】
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ：  Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ抗原は、血清型Ａ、Ｂ、ＢａおよびＣ（トラコーマ（失明の原因）の因子である）、血清型Ｌ１、Ｌ２およびＬ３（性病性リンパ肉芽腫に関連する）、ならびに血清型Ｄ〜Ｋに由来する抗原を含む。Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｓ抗原はまた、ＷＯ  ００／３７４９４、ＷＯ  ０３／０４９７６２、ＷＯ  ０３／０６８８１１、またはＷＯ  ０５／００２６１９において同定された抗原を含み得る。
【０５１５】
Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ（梅毒）：梅毒抗原は、ＴｍｐＡ抗原を含む。
【０５１６】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ（軟性下疳を引き起こす）：Ｄｕｃｒｅｙｉ抗原は、外膜タンパク質（ＤｓｒＡ）を含む。
【０５１７】
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ：抗原は、三糖類の繰り返しまたは他の米国特許第６，７５６，３６１号に提供されるＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ由来の抗原を含む。
【０５１８】
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ：Ｈ  ｐｙｌｏｒｉ抗原は、Ｃａｇ、Ｖａｃ、Ｎａｐ、ＨｏｐＸ、ＨｏｐＹおよび／またはウレアーゼ抗原を含む。
【０５１９】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ：抗原は、Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ抗原の１６０ｋＤａのヘマグルチニンを含む。
【０５２０】
Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ：抗原は、ＬＰＳ（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００２年８月；７０（８）：４４１４）を含む。
【０５２１】
Ｅ．ｃｏｌｉ：Ｅ．ｃｏｌｉ抗原は、腸毒性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）、凝集型付着性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＡｇｇＥＣ）、分散型付着性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＤＡＥＣ）、腸病原性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＰＥＣ）、および／または腸出血性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＨＥＣ）に由来し得る。
【０５２２】
Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ（炭疽）：Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ抗原は、必要に応じて無毒化され、そしてＡ成分（致死因子（ＬＦ）および浮腫因子（ＥＦ）（これらの両方は、保護抗原（ＰＡ）として公知である共通のＢ成分を共有し得る））から選択され得る。
【０５２３】
Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ（ペスト）：ペスト抗原は、Ｆ１莢膜抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００３年６月；７１（１）：３７４−３８３）、ＬＰＳ（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、１９９９年１０月；６７（１０））、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ  Ｖ抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ、１９９７年１１月；６５（１１）：４４７６−４４８２）を含む。
【０５２４】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：結核抗原は、リポタンパク質、ＬＰＳ、ＢＣＧ抗原、必要に応じてカチオン性脂質小胞中に処方される抗原８５Ｂ（Ａｇ８５Ｂ）および／もしくはＥＳＡＴ−６の融合タンパク質（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００４年；７２（１０）：６１４８）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍｔｂ）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ関連抗原（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｅａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．、２００４年８月２４日；１０１（３４）：１２６５２）、ならびに／またはＭＰＴ５１抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００４年７月；７２（７）：３８２９）を含む。
【０５２５】
Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ：抗原は、外膜タンパク質Ａおよび／または外膜タンパク質Ｂ（ＯｍｐＢ）が挙げられる外膜タンパク質（ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．、２００４年１１月１日；１７０２（２）：１４５）、ＬＰＳ、および表面タンパク質抗原（ＳＰＡ）（Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．、１９８９年６月；第２補遺：８１）を含む。
【０５２６】
Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ：Ｌ．ｎｉｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来する抗原は、好ましくは、本発明の結合体／関連組成物の細胞質内送達のためのキャリア／ベクターとして使用される。
【０５２７】
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：抗原は、ＷＯ  ０２／０２６０６において同定された抗原を含む。
【０５２８】
Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ：抗原は、プロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ（特に、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ  ＩＩのリポ多糖類）、Ｏ１  Ｉｎａｂａ  Ｏ特異的多糖類、Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａ  ０１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００３年１０月；７１（１０）：５４９８−５０４）、および／または閉鎖帯毒素（Ｚｏｔ）を含む。
【０５２９】
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ（腸チフス）：抗原は、莢膜多糖類（好ましくは、結合体（Ｖｉ、すなわち、ｖａｘ−ＴｙＶｉ）を含む。
【０５３０】
Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ（ライム病）：抗原は、リポタンパク質（例えば、ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、ＯｓｐＣおよびＯｓｐＤ）、他の表面タンパク質（例えば、ＯｓｐＥ関連タンパク質（Ｅｒｐｓ）、デコリン結合タンパク質（例えば、ＤｂｐＡ）、および抗原性可変ＶＩタンパク質（例えば、Ｐ３９およびＰ１３（完全な膜タンパク質、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００１年５月；６９（５）：３３２３−３３３４）に関連した抗原）、ＶＩｓＥ抗原変異タンパク質（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１９９９年１２月；３７（１２）：３９９７）を含む。
【０５３１】
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ：抗原は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ外膜タンパク質（ＯＭＰ）を含む。
【０５３２】
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ：抗原は、ＯＭＰ  Ａが挙げられるＯＭＰ、または必要に応じて破傷風トキソイドと結合体化した多糖類を含む。
【０５３３】
特に言及されない場合、本発明のさらなる細菌抗原は、上記のいずれかの莢膜抗原、多糖類抗原またはタンパク質抗原であり得る。さらなる細菌抗原はまた、外膜小胞（ＯＭＶ）調製物を含み得る。さらに、抗原は、上述の細菌のいずれかの生きたバリエーション、弱毒化したバリエーション、分裂したバリエーション、および／または精製したバリエーションを含む。本発明の細菌由来の抗原または微生物由来の抗原は、グラム陰性またはグラム陽性および好気性または嫌気性であり得る。
【０５３４】
さらに、あらゆる上記の細菌由来の糖類（多糖類、ＬＰＳ、ＬＯＳまたはオリゴ糖）は、別の因子または抗原（例えば、キャリアタンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７））に結合体化される。このような結合体化は、米国特許第５，３６０，８９７号およびＣａｎ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１９８４年５月；６２（５）：２７０−５に提供されるような、タンパク質上のアミノ基への糖類上のカルボニル部分の還元的アミノ化によって達成される、直接的な結合体化であり得る。あるいは、これらの糖類は、例えば、スクシンイミド連結またはＢｉｏｃｏｉｉｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１９９６およびＣＲＣ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ、１９９３に提供される他の連結を用いたリンカーによって結合体化され得る。
【０５３５】
（Ｂ．ウイルス抗原）
本発明に使用するのに適したウイルス抗原としては、不活性化した（または殺傷した）ウイルス、弱毒化したウイルス、分裂したウイルス処方物、精製したサブユニット処方物、ウイルスから単離され得るか、精製され得るか、または得られ得るウイルスタンパク質、およびウイルス様粒子（ＶＬＰ）が挙げられる。ウイルス抗原は、細胞培養において増殖されたか、または組換え発現されたウイルスに由来し得る。ウイルス抗原は、好ましくは、その生活環の少なくとも１つの段階の間にそのウイルスの表面に露出されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは、複数の血清型にわたって保存される。ウイルス抗原としては、下に示されるウイルスの１つ以上に由来する抗原、および下で同定される特定の抗原の例が挙げられる。
【０５３６】
オルソミクソウイルス：ウイルス抗原は、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型およびインフルエンザＣ型）に由来し得る。オルソミクソウイルス抗原は、ヘマグルチニン（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質（Ｍ１）、膜タンパク質（Ｍ２）、転写酵素成分（ＰＢ１、ＰＢ２およびＰＡ）の１つ以上が挙げられるウイルスタンパク質の１つ以上から選択され得る。好ましい抗原は、ＨＡおよびＮＡを含む。
【０５３７】
インフルエンザ抗原は、流行間（年間）のｆｌｕ株に由来し得る。あるいは、インフルエンザ抗原は、流行性の感染を引き起こす可能性を有する株（すなわち、現在広まっている株におけるヘマグルチニンと比較して新しいヘマグルチニンを有するインフルエンザ株、または鳥類の被験体において病原性であり、そしてヒト集団に水平に伝染する可能性を有するインフルエンザ株、またはヒトに対して病原性であるインフルエンザ株）に由来し得る。
【０５３８】
パラミクソウイルス科ウイルス：ウイルス抗原は、パラミクソウイルス科ウイルス（例えば、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）および麻疹ウイルス（麻疹）に由来し得る。
【０５３９】
肺炎ウイルス：ウイルス抗原は、肺炎ウイルス（例えば、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、ウシＲＳウイルス、マウス肺炎ウイルス、およびシチメンチョウ鼻気管炎ウイルス）に由来し得る。好ましくは、肺炎ウイルスは、ＲＳＶである。肺炎ウイルス抗原は、以下に挙げられるタンパク質の１つ以上から選択され得る：表面タンパク質融合体（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）および小分子疎水性タンパク質（ＳＨ）、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、ＰおよびＬならびに非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２。好ましい肺炎ウイルス抗原は、Ｆ、ＧおよびＭを含む。例えば、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．、２００４年１１月；８５（Ｐｔ  １１）：３２２９を参照のこと。肺炎ウイルス抗原はまた、キメラウイルス中に処方されても、キメラウイルスに由来してもよい。例えば、キメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスは、ＲＳＶおよびＰＩＶの両方の成分を含み得る。
【０５４０】
パラミクソウイルス：ウイルス抗原は、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス１型〜４型（ＰＩＶ）、ムンプス、センダイウイルス、シミアンウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス、およびニューカッスル病ウイルス）に由来し得る。好ましくは、パラミクソウイルスは、ＰＩＶまたはムンプスである。パラミクソウイルス抗原は、以下のタンパク質の１つ以上から選択され得る：ヘマグルチニン−ノイラミニダーゼ（ＨＮ）、融合タンパク質Ｆ１およびＦ２、核タンパク質（ＮＰ）、リンタンパク質（Ｐ）、大（ｌａｒｇｅ）タンパク質（Ｌ）、およびマトリックスタンパク質（Ｍ）。好ましいパラミクソウイルスタンパク質としては、ＨＮ、Ｆ１およびＦ２が挙げられる。パラミクソウイルス抗原はまた、キメラウイルス中に処方されても、キメラウイルスに由来してもよい。例えば、キメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスは、ＲＳＶおよびＰＩＶの両方の成分を含み得る。市販されているムンプスワクチンは、一価形態または麻疹・風疹ワクチンとの組み合わせのいずれかにおいて、弱毒化した生のムンプスウイルスを含む（ＭＭＲ）。
【０５４１】
麻疹ウイルス：ウイルス抗原は、麻疹ウイルス（例えば、麻疹）に由来し得る。麻疹ウイルス抗原は、以下のタンパク質の１つ以上から選択され得る：ヘマグルチニン（Ｈ）、糖タンパク質（Ｇ）、融合因子（Ｆ）、大タンパク質（Ｌ）、核タンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼリンタンパク質（Ｐ）、およびマトリックス（Ｍ）。市販されている麻疹ワクチンは、ムンプスおよび風疹との組み合わせにおいて、代表的に弱毒化した生の麻疹ウイルスを含む（ＭＭＲ）。
【０５４２】
ピコルナウイルス：ウイルス抗原は、ピコルナウイルス（例えば、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパルナウイルス（Ｈｅｐａｒｎａｖｉｒｕｓ）、カーディオウイルスおよびアフトウイルス）に由来し得る。エンテロウイルス（例えば、ポリオウイルス）に由来する抗原が、好ましい。
【０５４３】
エンテロウイルス：ウイルス抗原は、エンテロウイルス（例えば、ポリオウイルス１型、２型または３型、コサッキーＡウイルス１型〜２２型および２４型、コサッキーＢウイルス１型〜６型、エコーウイルス（ＥＣＨＯウイルス）１型〜９型、エコーウイルス１１型〜２７型およびエコーウイルス２９型〜３４型ならびにエンテロウイルス６８〜７１）に由来し得る。好ましくは、エンテロウイルスは、ポリオウイルスである。エンテロウイルス抗原は、好ましくは、カプシドタンパク質ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３およびＶＰ４の１つ以上から選択される。市販されているポリオワクチンとしては、不活性化ポリオウイルスワクチン（ＩＰＶ）および／または経口ポリオウイルスワクチン（ＯＰＶ）が挙げられる。
【０５４４】
ヘパルナウイルス：ウイルス抗原は、ヘパルナウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ））に由来し得る。市販されているＨＡＶワクチンとしては、不活性化ＨＡＶワクチンが挙げられる。
【０５４５】
トガウイルス：ウイルス抗原は、トガウイルス（例えば、ルビウイルス、アルファウイルス、またはアルテリウイルス）に由来し得る。ルビウイルス（例えば、風疹ウイルス）に由来する抗原が、好ましい。トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３またはＮＳＰ−４から選択され得る。トガウイルス抗原は、好ましくは、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３から選択される。市販されている風疹ワクチンは、代表的に、ムンプスワクチンおよび麻疹ワクチンと組み合わせた、生きた低温順応ウイルスを含む（ＭＭＲ）。
【０５４６】
フラビウイルス：ウイルス抗原は、フラビウイルス（例えば、ダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）、デング熱（１型、２型、３型または４型）、黄熱病、日本脳炎、西ナイル脳炎、セントルイス脳炎、ロシア春夏脳炎、ポーワッサン脳炎）に由来し得る。フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、およびＮＳ５から選択され得る。フラビウイルス抗原は、好ましくは、ＰｒＭ、ＭおよびＥから選択される。市販されているＴＢＥワクチンとしては、不活性化ウイルスワクチンが挙げられる。
【０５４７】
ペスチウイルス：ウイルス抗原は、ペスチウイルス（例えば、ウシウイルス性下痢症（ＢＶＤＶ）、古典的な豚コレラ（ＣＳＦＶ）またはボーダー病（ＢＤＶ））に由来し得る。
【０５４８】
ヘパドナウイルス：ウイルス抗原は、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）に由来し得る。ヘパドナウイルス抗原は、表面抗原（Ｌ、ＭおよびＳ）、コア抗原（ＨＢｃ、ＨＢｅ）から選択され得る。市販されているＨＢＶワクチンとしては、表面抗原Ｓタンパク質を含むサブユニットワクチンが挙げられる。
【０５４９】
Ｃ型肝炎ウイルス：ウイルス抗原は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に由来し得る。ＨＣＶ抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ  ３４５−コアポリタンパク質、コア、および／または非構造領域由来のペプチド（Ｈｏｕｇｈｔｏｎら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、（１９９１）、１４：３８１）の１つ以上から選択され得る。
【０５５０】
ラブドウイルス：ウイルス抗原は、ラブドウイルス（例えば、リッサウイルス（狂犬病ウイルス）およびベシクロウイルス（ＶＳＶ））に由来し得る。ラブドウイルス抗原は、糖タンパク質（Ｇ）、核タンパク質（Ｎ）、大タンパク質（Ｌ）、非構造タンパク質（ＮＳ）から選択され得る。市販されている狂犬病ウイルスワクチンは、ヒト２倍体細胞または胎仔アカゲザル肺細胞で増殖する殺傷したウイルスを含む。
【０５５１】
カリシウイルス科；ウイルス抗原は、カリシウイルス科（例えば、ノーウォークウイルス）に由来し得る。
【０５５２】
コロナウイルス：ウイルス抗原は、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、トリ感染性気管支炎（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）、およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）。コロナウイルス抗原は、スパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）、マトリックス（Ｍ）、ヌクレオカプシド（Ｎ）、およびヘマグルチニン−エステラーゼ糖タンパク質（ＨＥ）から選択され得る。好ましくは、コロナウイルス抗原は、ＳＡＲＳウイルスに由来する。ＳＡＲＳウイルス抗原は、ＷＯ  ０４／９２３６０に記載される。
【０５５３】
レトロウイルス：ウイルス抗原は、レトロウイルス（例えば、オンコウイルス、レンチウイルスまたはスプマウイルス）に由来し得る。オンコウイルス抗原は、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２またはＨＴＬＶ−５に由来し得る。レンチウイルス抗原は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に由来し得る。レトロウイルス抗原は、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕ、およびｖｐｒから選択され得る。ＨＩＶ抗原は、ｇａｇ（ｐ２４ｇａｇおよびｐ５５ｇａｇ）、ｅｎｖ（ｇｐ１６０およびｇｐ４１）、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｒｅｖ、ｖｐｕ、小型タンパク質（好ましくは、ｐ５５  ｇａｇおよびｇｐ１４０ｖ欠失）から選択され得る。ＨＩＶ抗原は、以下の株の１つ以上に由来し得る：ＨＩＶＩＩＩｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４。
【０５５４】
レオウイルス：ウイルス抗原は、レオウイルス（例えば、オルソレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルス、またはコルチウイル）に由来し得る。レオウイルス抗原は、非構造タンパク質λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２、もしくはσ３、または非構造タンパク質σＮＳ、μＮＳ、もしくはσ１ｓから選択され得る。好ましいレオウイルス抗原は、ロタウイルスに由来し得る。ロタウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４（または分解産物ＶＰ５およびＶＰ８）、ＮＳＰ１、ＶＰ６、ＮＳＰ３、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４、またはＮＳＰ５から選択され得る。好ましいロタウイルス抗原は、ＶＰ４（または分解産物ＶＰ５およびＶＰ８）、およびＶＰ７を含む。
【０５５５】
パルボウイルス：ウイルス抗原は、パルボウイルス（例えば、パルボウイルスＢ１９）に由来し得る。パルボウイルス抗原は、ＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１およびＮＳ−２から選択され得る。好ましくは、パルボウイルス抗原は、カプシドタンパク質ＶＰ−２である。
【０５５６】
Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）：ウイルス抗原は、ＨＤＶに由来し得る（特に、ＨＤＶ由来のδ−抗原）（例えば、米国特許第５，３７８，８１４号を参照のこと）。
【０５５７】
Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）：ウイルス抗原は、ＨＥＶに由来し得る。
【０５５８】
Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）：ウイルス抗原は、ＨＧＶに由来し得る。
【０５５９】
ヒトヘルペスウイルス：ウイルス抗原は、ヒトヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン‐バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ７）、およびヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８））に由来し得る。ヒトヘルペスウイルス抗原は、最初期タンパク質（α）、初期タンパク質（β）、および後期タンパク質（γ）から選択され得る。ＨＳＶ抗原は、ＨＳＶ−１株またはＨＳＶ−２株に由来し得る。ＨＳＶ抗原は、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤおよびｇＨ、融合タンパク質（ｇＢ）、または免疫回避タンパク質（ｇＣ、ｇＥ、またはｇＩ）から選択され得る。ＶＺＶ抗原は、コアタンパク質、ヌクレオカプシドタンパク質、外被タンパク質、またはエンベロープタンパク質から選択され得る。弱毒化した生のＶＺＶワクチンは、市販されている。ＥＢＶ抗原は、初期抗原（ＥＡ）タンパク質、ウイルスカプシド抗原（ＶＣＡ）、および膜抗原（ＭＡ）の糖タンパク質から選択され得る。ＣＭＶ抗原は、カプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質（例えば、ｇＢおよびｇＨ）、および外被タンパク質から選択され得る。
【０５６０】
パポバウイルス：抗原は、パポバウイルス（例えば、パピローマウイルスおよびポリオーマウイルス）に由来し得る。パピローマウイルスは、ＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３および６５を含む。好ましくは、ＨＰＶ抗原は、血清型６、１１、１６または１８に由来する。ＨＰＶ抗原は、カプシドタンパク質（Ｌ１）および（Ｌ２）、もしくはカプシドタンパク質Ｅ１〜Ｅ７、またはそれらの融合体から選択され得る。ＨＰＶ抗原は、好ましくは、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）中に処方される。ポリオーマウイルス（Ｐｏｌｙｏｍｙａｖｉｒｕｓ  ｖｉｒｕｓｅｓ）は、ＢＫウイルスおよびＪＫウイルスを含む。ポリオーマウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２またはＶＰ３から選択され得る。
【０５６１】
Ｖａｃｃｉｎｅｓ、第４版（ＰｌｏｔｋｉｎおよびＯｒｅｎｓｔｅｉｎ編、２００４）；ＭｅｄｉｃａｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、第４版（Ｍｕｒｒａｙら編、２００２）；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第３版（Ｗ．Ｋ．Ｊｏｋｌｉｋ編、１９８８）；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第２版（Ｂ．Ｎ．ＦｉｅｌｄｓおよびＤ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ編、１９９１）に含まれる抗原、組成物、方法、および微生物が、さらに提供され、これらは、本発明の組成物に関連して企図される。
【０５６２】
（真菌抗原）
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、真菌症の処置または予防を含む本発明の方法において使用するための真菌抗原と組み合わされる。ワクチンに関して、本明細書中で使用するための真菌抗原としては、以下に記載されるものが挙げられる：Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓによって引き起こされる白癬症（ｔｒｉｃｈｏｐｙｔｏｓｉｓ）の予防および処置に関する米国特許第４，２２９，４３４号および同第４，３６８，１９１号；動物（例えば、モルモット、ネコ、ウサギ、ウマおよび子ヒツジ）における皮膚糸状菌感染の予防のための広域スペクトル皮膚糸状菌ワクチンに関する米国特許第５，２７７，９０４号および同第５，２８４，６５２号（これらの抗原は、必要に応じてアジュバントと組み合わされる殺傷したＴ．ｅｑｕｉｎｕｉｎ、Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ（ｖａｒ．ｇｒａｎｕｌａｒｅ）、Ｍ．ｃａｎｉｓおよび／またはＭ．ｇｙｐｓｅｕｎｉを有効量で含む）；均質化し、ホルムアルデヒドで殺傷した真菌の有効量を含む白癬ワクチン（すなわち、キャリア中のＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ培養物）に関する米国特許第５，４５３，２７３号および同第６，１３２，７３３号；ピシウム感染症（ｐｙｔｈｉｏｓｉｓ）についての細胞外タンパク質および細胞内タンパク質に関する米国特許第５，９４８，４１３号。抗真菌ワクチン内で同定されたさらなる抗原としては、Ｒｉｎｇｖａｃ  ｂｏｖｉｓ  ＬＴＦ−１３０およびＢｉｏｖｅｔａが挙げられる。
【０５６３】
さらに、本明細書中で使用するための真菌抗原は、以下が挙げられるＤｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｒｅｓに由来し得る：
【０５６４】
【化８４−６】
2008504286.tif 000091
本発明の組成物と共に、抗原としてか、または抗原の誘導体化において使用するための真菌病原体は、以下を含む：
【０５６５】
【化８４−７】
2008504286.tif 000092
抗原が得られる他の真菌としては、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｍｏｎｏｌｉｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．、Ｐｉｔｈｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．、およびＣｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．が挙げられる。
【０５６６】
真菌抗原を産生するためのプロセスは、当該分野において周知である（米国特許６，３３３，１６４号を参照のこと）。好ましい方法において、細胞壁が、実質的に除去されたか、少なくとも部分的に除去された真菌細胞から入手可能な不溶性画分から抽出され、そして分離される可溶化された画分は、以下の工程を包含するプロセスにおいて特徴付けられる：生きている真菌細胞を得る工程；細胞壁が、実質的に除去されたか、少なくとも部分的に除去された真菌細胞を得る工程；細胞壁が、実質的に除去されたか、少なくとも部分的に除去された真菌細胞を破裂させる工程；不溶性画分を得る工程；およびこの不溶性画分から可溶化された画分を抽出し、そして分離する工程。
【０５６７】
（ＳＴＤ抗原）
本発明の実施形態は、細胞の感染前に中和され得る、微生物に対する予防的処置および治療的処置に関する組成物および方法に関する。特定の実施形態において、本発明の組成物および方法が実行され得る微生物（細菌、ウイルスおよび／または真菌）は、性感染症（ＳＴＤ）を引き起こす微生物および／または本発明の標的または抗原組成物であり得る抗原をその表面に提示する微生物が挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、組成物は、ウイルス性のＳＴＤまたは細菌性のＳＴＤに由来する抗原と組み合わせられる。細菌またはウイルスに由来する抗原が本発明の組成物と共に投与されて、とりわけ、以下のＳＴＤの少なくとも１つに対する保護を提供し得る：クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎（特に、ＨＣＶ）、性器いぼ、淋病、梅毒および／または軟性下疳（ＷＯ  ００／１５２５５を参照のこと）。
【０５６８】
別の実施形態において、本発明の組成物は、ＳＴＤの予防または処置のために、抗原と同時投与される。
【０５６９】
ＳＴＤに関連する以下のウイルスに由来する抗原（これらは、上でより詳細に記載される）は、本発明の組成物との同時投与について好ましい：肝炎（特に、ＨＣＶ）、ＨＰＶ、ＨＩＶ、またはＨＳＶ。
【０５７０】
さらに、ＳＴＤに関連する以下の細菌に由来する抗原（これらは、上でより詳細に記載される）は、本発明の組成物との同時投与について好ましい：Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｌｚｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ，Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、またはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ。
【０５７１】
（呼吸器抗原）
本発明は、特に、感染および／または呼吸器のウイルス感染の１つ以上の症状を減少させるか、予防することによって、ウイルス、細菌、または真菌（例えば、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、ＰＩＶ、ＳＡＲＳウイルス、インフルエンザ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）が挙げられる呼吸性の病原体による感染を予防し、そして／または処置する方法を提供する。本明細書中に記載される抗原（例えば、呼吸器のウイルス、細菌または真菌に由来する抗原）を含有する組成物は、特定の呼吸器の微生物に曝露される危険にある個体、呼吸器の微生物に曝露された個体、または呼吸器のウイルス、細菌もしくは真菌に感染した個体に対して、本発明の組成物と共に投与される。本発明の組成物は、好ましくは、呼吸器の病原体の抗原と、同時に同時投与されるか、または同じ処方物中にある。この組成物の投与は、呼吸器感染の発生率および／または１つ以上の重症度の減少をもたらす。
【０５７２】
（腫瘍抗原）
本発明の一実施形態は、本発明の組成物に関連した腫瘍抗原または癌抗原を含む。腫瘍抗原は、例えば、ペプチド含有腫瘍抗原（例えば、ポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原）であり得る。腫瘍抗原はまた、例えば、糖類含有腫瘍抗原（例えば、糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原）であり得る。さらに、腫瘍抗原は、例えば、ポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原（例えば、ＲＮＡ構築物またはＤＮＡベクター構築物（例えば、プラスミドＤＮＡ））であり得る。
【０５７３】
本発明の実施に適した腫瘍抗原は、広範な種々の分子（例えば、（ａ）例えば、８〜２０アミノ酸長の範囲であり得るが、この範囲外の長さもまた、一般的である）ポリペプチド、リポポリペプチドおよび糖タンパク質を含むポリペプチド含有腫瘍抗原、（ｂ）多糖類、ムチン、ガングリオシド、糖脂質および糖タンパク質を含む糖類含有腫瘍抗原、ならびに（ｃ）抗原性ポリペプチドを包含するポリヌクレオチド）を包含する。
【０５７４】
上記腫瘍抗原は、例えば、（ａ）癌細胞に関連した完全長の分子、（ｂ）欠失部分、付加部分および／または置換部分を有する分子を含む、癌細胞に関連した完全長の分子のホモログおよび改変形態、ならびに（ｃ）癌細胞に関連した完全長の分子のフラグメントであり得る。腫瘍抗原は、組換え形態で提供され得る。腫瘍抗原としては、例えば、ＣＤ８＋リンパ球によって認識されるクラスＩ制限性の抗原またはＣＤ４＋リンパ球によって認識されるクラスＩＩ制限性の抗原が挙げられる。
【０５７５】
多くの腫瘍抗原は、当該分野において公知であり、それらとしては、以下が挙げられる：（ａ）癌−精巣抗原（例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１）、およびＲＡＧＥファミリー、ＢＡＧＥファミリー、ＧＡＧＥファミリーおよびＭＡＧＥファミリーのポリペプチド（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、およびＭＡＧＥ−１２）（これらは、例えば、黒色腫、肺、頭部および頚部、ＮＳＣＬＣ、乳、胃腸、および膀胱の腫瘍に取り組むために使用され得る）、（ｂ）変異抗原（例えば、ｐ５３（種々の固形腫瘍（例えば、結腸直腸の癌、肺癌、頭部および頚部の癌に関連する）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓癌および結腸直腸の癌に関連する）、ＣＤＫ４（例えば、黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば、黒色腫に関連する）、カスパーゼ−８（例えば、頭部および頚部の癌に関連する）、ＣＩＡ  ０２０５（例えば、膀胱癌に関連する）、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、βカテニン（例えば、黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ  ０２０５、ＣＤＣ−２７、およびＬＤＬＲ−ＦＵＴ、（ｃ）過発現した抗原（例えば、ガレクチン４（例えば、結腸直腸の癌に関連する）、ガレクチン９（例えば、ホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ  １（例えば、種々の白血病に関連する）、カルボニックアンヒドラーゼ（例えば、腎臓癌に関連する）、アルドラーゼＡ（例えば、肺癌に関連する）、ＰＲＡＭＥ（例えば、黒色腫に関連する）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば、乳癌、結腸癌、肺癌および卵巣癌に関連する）、α−フェトプロテイン（例えば、肝細胞癌に関連する）、ＫＳＡ（例えば、結腸直腸の癌に関連する）、ガストリン（例えば、膵臓癌および胃癌に関連する）、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば、乳癌および卵巣癌に関連する）、Ｇ−２５０（例えば、腎細胞癌に関連する）、ｐ５３（例えば、乳癌、結腸癌に関連する）、および癌胎児性抗原（例えば、乳癌、肺癌、および胃腸管の癌（例えば、結腸直腸癌）、（ｄ）共通の抗原（例えば、黒色腫−メラノサイト分化抗原（例えば、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラノサイト刺激ホルモンレセプター、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１およびチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２（例えば、黒色腫に関連する））、（ｅ）前立腺に関連した抗原（例えば、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２（例えば、前立腺癌に関連する）、（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば、骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫に関連する）、ならびに（ｇ）（ｉ）糖タンパク質（例えば、シアリルＴｎおよびシアリルＬｅｘ（例えば、乳癌および結腸直腸の癌に関連する）および種々のムチン；糖タンパク質は、キャリアタンパク質に結合し得る（例えば、ＭＵＣ−１は、ＫＬＨに結合し得る）；（ｉｉ）リポポリペプチド（例えば、脂質部分に連結されるＭＵＣ−１）；（ｉｉｉ）キャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨ）に結合し得る多糖類（例えば、Ｇｌｏｂｏ  Ｈ合成六糖類）、（ｉｖ）キャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨ）にまた結合し得るガングリオシド（例えば、ＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３（例えば、脳癌、肺癌、黒色腫に関連する）を含む他の腫瘍抗原（例えば、ポリペプチド含有抗原および糖類含有抗原。当該分野において公知であるさらなる腫瘍抗原としては、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン−バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原（Ｅ６およびＥ７を含む）、Ｂ型肝炎ウイルス抗原およびＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ指向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３ＨＩ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ  １９−９、ＣＡ  ７２−４、ＣＡＭ  １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１  Ｔｇｐ７２、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ  １２５、ＣＡ  １５−３（ＣＡ  ２７．２９／ＢＣＡＡ）、ＣＡ  １９５、ＣＡ  ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／ＫＰＩ、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質／サイクロフィリンＣに関連したタンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなどが挙げられる。これらの細胞成分および他の細胞成分は、例えば、米国特許出願第２００２０００７１７３号およびその中に列挙される参考文献に記載される。
【０５７６】
本発明に従うポリヌクレオチド含有抗原は、代表的に、ポリペプチド癌抗原（例えば、上に列挙されるもの）をコードするポリヌクレオチドを含む。好ましいポリヌクレオチド含有抗原としては、インビボでポリペプチド癌抗原を発現し得るＤＮＡベクター構築物またはＲＮＡベクター構築物（例えば、プラスミドベクター（例えば、ｐＣＭＶ）が挙げられる。
【０５７７】
腫瘍抗原は、例えば、変異した細胞成分または変化した細胞成分に由来し得る。変化後、この細胞成分は、もはやそれらの調節機能を実行せず、したがってその細胞は、制御されない増殖に直面し得る。変化した細胞成分の代表的な例としては、ｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍遺伝子によってコードされる変化したタンパク質、ユビキチン、ムチン、ＤＣＣ遺伝子、ＡＰＣ遺伝子、およびＭＣＣ遺伝子によってコードされるタンパク質、およびレセプターまたはレセプター様構造物（例えば、ｎｅｕ、甲状腺ホルモンレセプター、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプター、インスリンレセプター、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）レセプター、およびコロニー刺激因子（ＣＳＦ）レセプター）が挙げられる。これらの細胞成分および他の細胞成分は、例えば、米国特許第５，６９３，５２２号およびその中に列挙される参考文献に記載される。
【０５７８】
さらに、細菌抗原およびウイルス抗原は、癌の処置のために、本発明の組成物と共に使用され得る。特に、キャリアタンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド、またはＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ抗原）は、癌の処置のために、本発明の化合物との結合／結合体化に使用され得る。癌抗原併用療法は、既存の両方と比較して、増加した有効性およびバイオアベイラビリティーを示す。
【０５７９】
癌抗原または腫瘍抗原についてのさらなる情報は、例えば、以下に見出され得る：
【０５８０】
【化８４−８】
2008504286.tif 000093
。
【０５８１】
（小児／老人の抗原）
一実施形態において、本発明の組成物は、小児集団の処置のために、小児の抗原のような抗原と共に使用される。より特定の実施形態において、この小児集団は、約３歳未満、または約２歳未満、または約１歳未満である。別の実施形態において、（本発明の組成物を伴う）この小児の抗原は、少なくとも１年、２年、または３年にわたって複数回投与される。
【０５８２】
別の実施形態において、本発明の組成物は、老人集団の処置のために、老人の抗原のような抗原と共に使用される。
【０５８３】
（他の抗原）
本発明の組成物と共に使用するための他の抗原としては、病院内の発生（院内）に関連した抗原が挙げられる。
【０５８４】
別の実施形態において、寄生生物抗原は、本発明の組成物に関連して企図される。寄生生物抗原の例としては、マラリアおよび／またはライム病を引き起こす生物体に由来するものが挙げられる。
【０５８５】
別の実施形態において、本発明の組成物に関連した抗原は、蚊が媒介する病気（ｍｏｓｑｕｉｔｏ  ｂｏｒｎ  ｉｌｌｎｅｓｓ）に関連するか、または有効である。別の実施形態において、本発明の組成物に関連した抗原は、脳炎に関連するか、または有効である。別の実施形態において、本発明の組成物に関連した抗原は、神経系の感染に関連するか、または有効である。
【０５８６】
別の実施形態において本発明の組成物に関連した抗原は、血液または体液を介して抗原を伝播可能である。
【０５８７】
（抗原処方物）
本発明の他の局面において、吸着された抗原を有する微粒子を生成する方法が、提供される。この方法化、以下を包含する：（ａ）（ｉ）水、（ｉｉ）界面活性剤、（ｉｉｉ）有機溶媒、および（ｉｖ）ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリシアノアクリレートからなる群より選択される生分解性ポリマーを含有する混合物を分散することによってエマルションを提供する工程（このポリマーは、代表的に、この有機溶媒に対して約１％〜約３０％のレベルで、この混合物中に存在する一方で、この界面活性剤は、代表的に、約０．００００１：１〜約０．１：１（より代表的には、約０．０００１：１〜約０．１：１、約０．００１：１〜約０．１：１、または約０．００５：１〜約０．１：１）の界面活性剤  対  ポリマーの重量比でこの混合物中に存在する）；（ｂ）このエマルションからこの有機溶媒を除去する工程；および（ｃ）微粒子の表面上に抗原を吸着する工程。特定の実施形態において、この生分解性ポリマーは、この有機溶媒に対して約３％〜約１０％のレベルで、存在する。
【０５８８】
本明細書中で使用するための微粒子は、滅菌可能であり、非毒性であり、そして生分解性である材料から形成される。このような材料としては、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ＰＡＣＡおよびポリシアノアクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明で使用するための微粒子は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）（特に、ポリ（ラクチド）（「ＰＬＡ」）またはＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドまたはグリコール酸とのコポリマー（例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（「ＰＬＧ」または「ＰＬＧＡ」）、またはＤ、Ｌ−ラクチドとカプロラクトンとのコポリマー）である。この微粒子は、多様な分子量、およびコポリマー（例えば、ＰＬＧ）の場合においては、多様なラクチド：グリコリドの比（この選択の大部分が好みの問題である）を有する種々のポリマー出発材料のいずれかに由来し得、部分的に同時投与される高分子に依存する。これらのパラメータは、下でより完全に考察される。
【０５８９】
さらなる抗原はまた、外膜小胞（ＯＭＶ）調製物を含み得る。
【０５９０】
さらなる処方方法および抗原（特に、腫瘍抗原）が、米国特許出願第０９／５８１，７７２号に提供される。
【０５９１】
（抗原に関する参考文献）
次の参考文献は本発明の化合物および方法に関して有用な抗原を含んでいる。
【０５９２】
【化８４−９】
2008504286.tif 000094
【０５９３】
【化８４−１０】
2008504286.tif 000095
【０５９４】
【化８４−１１】
2008504286.tif 000096
上記に引用した全ての特許、特許出願、および雑誌論文の内容が、本明細書中で十分に提示されたものとして、参考として援用される。
【０５９５】
実施例の化合物に対する名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０７  ソフトウェア（２００１年１１月１４日）を使用して提供した。化合物および出発物質のうちのいくつかは、スタンダードＩＵＰＡＣ命名法を使用して命名した。
【０５９６】
前記のものは、後に続く実施例、方法、およびスキームを参照することにより、より良く理解され得るが、これらは説明のために提示されるのであって本発明の概念の範囲を限定するものではない。合成に関する実験手順がない化合物群は、市販されているか、本明細書中に参考として援用される手順によって説明されているか、または容易に認識し得る市販の出発物質から当業者によって容易に合成されるかのいずれかである。
【０５９７】
本明細書中で参照する全ての特許、特許出願、および刊行物は、その全体が参考として援用される。
【実施例】
【０５９８】
（Ｉ．合成）
特に定めのない限り、実施例の項においてＲ基に付けられた番号は、明細書の他の部分全体にわたり使用される付番と対応することは意図されていない。名称による特定の反応への言及は、当業者には明らかで／あるか、かつ／または：Ｍｕｎｄｙら（１９８８）によるＮａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されており、この文献は、本明細書において参考として援用される。加えて、特定の試薬が添加され得るか、または反応が修正され得、このことは当業者には明らかで／あるか、かつ／またはＭａｒｃｈｅ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  第５版に記載されている。
【０５９９】
（実施例８３の合成）
ブレジニンの５’−改変誘導体、５’−ホスフェート  ２、５’−デオキシ誘導体  ３、および５’−ｏ−（３−アミノプロピル）カルバメート  ４（図１）のアナログの合成を試みた。
【０６００】
【化８５】
2008504286.tif 000097
【０６０１】
【化８６】
2008504286.tif 000098
ｏ−キシリレンＮ，Ｎ−ジエチルホスホラミダイト（ＸＥＰＡ）１３を用いたホスホラミダイト法が、このシステムにおいて有効である（スキーム２）。ＣＨ２Ｃｌ２中でＸＥＰＡおよびテトラゾールで１７を処置し、続いてＩ２水を用いた酸化により、収率７０％で、対応する５’−ホスホトリエステル１９を得る。１９のイソプロピリデンおよびＢｏｃ基を、９０％のＴＦＡ水で同時に除去し、そして得られる生成物を、精製せずにＤＭＦ中の（ＥｔＯ）３ＣＨと共に９０℃で加熱することにより、１９から収率４７％でブレジニン５’−ホスフェート誘導体２０を得る。Ｐｄ−炭素を用いてＭｅＯＨ中で２０を水素化し、ブレジニン５’−ホスフェート２を得、Ｄｏｗｅｘ５０（Ｈ＋）およびＤｉａｉｏｎ  ＷＫ−２０（Ｎａ＋）樹脂で連続して処置した後、収率８９％で二ナトリウム塩として単離する。
【０６０２】
【化８７】
2008504286.tif 000099
。
【０６０３】
（実施例１０２の合成）
【０６０４】
【化８８】
2008504286.tif 000100
。
【０６０５】
（シクロスポリンの合成  実施例（１１１〜１１５））
研究されている自然界に存在するほとんどのシクロスポリンが、Ｎ−ｄｅｓＭｅアナログの大部分を含み、Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ  ｉｎｆｌａｔｕｍ  Ｇａｍ（ＮＲＲＬ  ８０４４）の共通する菌株により生成され得るが、いくつかの他の真菌は、シクロスポリンアナログ（例えば、Ｃｙｌｉｎｄｒｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｏｌｉｇｏｓｐｅｒｍｕｍ（ＳＤＺ  ２１４−１０３およびその［Ｔｈｒ２、Ｄ−Ｈｉｖ８、Ｌｅｕ１０］−ＣｓＡの同族体の全て）か、または固有のシクロスポリン（例えば、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｌｕｚｕｌａｅ（Ｆｕｃｋｅｌ）Ｗ．Ｇａｍ（［Ｔｈｒ２、Ｌｅｕ５、Ａｌａ１０］−ＣｓＡ）、Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ  ｔｅｒｒｉｃｏｌａ（［Ｌｅｕ４］−ＣｓＡ）、Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ  ｉｎｆｌａｔｕｍ  ＮＲＲＬ  ８０４４（［Ｔｈｒ２、Ｌｅｕ１０］−ＣｓＡ）の突然変異菌株、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｅｕｃａｌｙｐｔｉｉ  ＣｏｏｋｅおよびＨａｒｋｎのＬｅｐｔｏｓｔｒｏｍａアナモルフ）のいずれかの限定的なパネルを提供し得る。ほとんどの他のアナログは、前駆体依存性生合成（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）により得られ、その他のアナログは、化学修飾により得られ得る。シクロスポリンの合成については、７位のＬアラニンと８位のＤ−アラニンとの間のペプチド結合が、２つの主要な理由から環化工程のために選択される。直鎖ペプチドのアミド基間にある鎖内のＨ結合が、折り畳み立体配座中の開鎖を安定させてシクロスポリンの環状構造に近づけるために作用し、このようにして環化を補助し得る。Ｎ−メチル化アミノ酸残基間の結合形成は、非Ｎメチル化誘導体についてよりも多くの困難をもたらすため、ウンデカペプチドのＮ末端およびＣ末端におけるＮ−メチル化アミノ酸を排除するための戦略もまた、特異的に選択される。したがって、シクロスポリン中で連続して対になった非Ｎメチル化アミノ酸間のみの結合形成は、環化工程のための論理的な選択である。
【０６０６】
この合成アプローチを使用すると、潜在的に、シクロスポリン（図１ａ）のペプチド鎖の任意のアミノ酸が改変され得、構造活性相関の特異的な側面が順々に試験され得る。
【０６０７】
【化８９】
2008504286.tif 000101
図１．ａは、固体の状態のシクロスポリンの構造および立体配座の概略図である。ｂ．無極性溶媒中のシクロスポリンの構造および立体配座の概略図である。この２つのペプチド立体配座は非常に良く似ている。主要な違いはＭｅＢｍｔアミノ酸の炭素鎖の配向（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）にあり、軽微な違いは溶液中の三中心水素結合の存在である。
【０６０８】
ウンデカペプチドの合成については、合成の最後にアミノ酸ＭｅＢｍｔを導入するフラグメント縮合技術が使用される。このようにして、このアミノ酸を導入後の工程数を最小限にする。図３で矢印によって示される方向に、数値で示される工程順序を使用して、ペプチドフラグメントを作製する。反応させるアミノ酸およびペプチドのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）で保護し、カルボキシ基をベンジルオキシ基（ベンジルエステル；ＯＢｚｌ）で保護する。一般的に、Ｚａｏｒａｌによって報告され［１４］、本発明者らがＮ−メチル−アミノ酸誘導体に対して適合させた［１５］混合無水ピバル酸法の変形を使用してカルボキシ基を活性化し、２当量の三級塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下で塩化ピバロイル（＝塩化トリメチルアセチル）を用いて−２０℃でＣＨＣｌ３中に無水物をゆっくりと形成させた後、アミノ酸またはペプチドエステルを加えて遊離塩基として結合させる。ペプチド中間体のＢｏｃ保護基を−２０℃でＣＦ３ＣＯＯＨを用いて除去し、酸をＮａＨＣＯ３で中和し、そしてペプチド塩基を単離する。ペプチド中間体のベンジルオキシ保護基をＨ２およびエタノール中のＣ担持Ｐｄで除去する。テトラペプチドＢｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−ＯＢｚｌを、結合１、２および３（図３）を形成することにより、左から右へと作製した。結合４を作製し、ジペプチドＢｏｃ−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＯＢｚｌを合成する。テトラペプチドＢｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−ＯＢｚｌを、結合５、６および７をこの順に形成することにより、左から右へと合成する。次いで、結合８を形成することにより、ヘキサペプチドＢｏｃ−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−ＶａＩ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−ＯＢｚｌを調製する。保護ＭｅＢｍｔアミノ酸およびヘキサペプチドから保護ヘプタペプチドを調整するために、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＢｔＯＨ）の存在下で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）カップリング法を使用する。Ｎ−メチルモルホリンの存在下、室温にてＣＨ２Ｃｌ２中でＣａｓｔｒｏらにより開発された試薬（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｔｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を使用することにより、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−ＯＨをヘプタペプチドとカップリングさせてウンデカペプチドＢｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−ＭｅＢｍｔ−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｏｂｚｌを生成し、最終アミド結合１０を作製する。ウンデカペプチドのエステル基を０℃でのＮａＯＨを用いた加水分解により除去し、Ｂｏｃ基を−２０℃でＣＦ３ＣＯＯＨを用いて除去し、次いで非保護のＨ−Ｄ−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−ＭｅＢｍｔ−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−ＯＨを、５当量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、４当量の無水プロパンホスホン酸（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＰＯ）を使用してＣＨ２Ｃｌ２（０．０００２Ｍ）中で環化（室温で１日）し、収率６５％で単離される結晶体のシクロスポリンを得る。このフラグメント縮合技術を使用して、アミノ酸ＭｅＢｍｔに対し、現在では３０％の収率で非常に効率良くシクロスポリンを合成し得る。したがって、この合成中に分子量が増加するため、１ｇのアミノ酸ＭｅＢｍｔから始まって、１．７ｇのシクロスポリンを生成し得る。
【０６０９】
【化９０】
2008504286.tif 000102
図２．アミノ酸（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４，Ｎ−ジメチル−Ｌ−トレオニン（ＭｅＢｍｔ）の合成。（１）第１過程：ＭｅＢｍｔアミノ酸の不斉中心Ｃ−３およびＣ−４の形成。（ａ）Ｃ２Ｈ３ＯＨ／ＨＣｌ（エステル化）；（ｂ）Ｃ６Ｈ５ＣＨＯ／ＨＣ（ＯＣ２Ｈ３）３／ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（ＯＨ−保護）；（ｃ）ＬｉＡｌＨ４（エステルの還元）；（ｄ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｂｒ／ＫＯＨ（ＯＨ−ベンジル化）；（ｅ）Ｎ−ブロモコハク酸イミド；（ｆ）ＫＯＨ／Ｃ２Ｈ５ＯＨ（ｅ＋ｆ．エポキシ化）；（ｇ）２ＣＨ３Ｌｉ／Ｃｕｌ（メチル化）；（ｈ）Ｐｄ／Ｈ２（脱ベンジル化）。（２）第２過程：トランス二重結合を含む炭素鎖の導入。（ｉ）（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＣＨ３）２／ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（ビシナルＯＨ基の保護）；（ｋ）ＴｓＣｌ／Ｐｙ（トシラート形成）；（ｌ）ＫＣＮ／ＤＭＳＯ（ニトリル形成）；（ｍ）ＤＩＢＡＨ（アルデヒドの還元）；（ｎ）（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＋−Ｃ２Ｈ５Ｂｒ−／ＢｕＬｉ（ウィッティヒ反応）；（ｏ）ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の１．１当量０．１Ｎ  ＨＣｌ（ＯＨ基の脱保護）。（３）第３過程：メチルアミノ基およびカルボキシ基の導入。（ｐ）ＤＣＣｌ／ＤＭＳＯ／Ｃ２Ｈ６／Ｐｙ／ＴＦＡ（モファット酸化）；（ｑ）ＫＣＮ／ＣＨ３ＮＨ２−ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ−Ｈ２Ｏ（シアンアミン形成）；（ｒ）１，１’カルボニルジイミダゾール／ＣＨ２Ｃｌ２（オキサゾリジン−２−オン形成）；（ｓ）Ｋ２ＣＯ３／Ｃ２Ｈ５ＯＨ（エチルカルボキシミダート（ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｔｅ）への転化）；（ｔ）Ｃ２Ｈ５ＯＨ中の１Ｎ  ＨＣｌ（Ｎ，Ｏ−カルボニル−ＭｅＢｍｔ−ＯＣ２Ｈ５への加水分解）；（ｕ）２Ｎ  ＫＯＨ／Ｈ２Ｏ／８０℃、次いでＨＣｌ（Ｈ−ＭｅＢｍｔ−ＯＨアミノ酸の脱保護および単離）。
【０６１０】
【化９１】
2008504286.tif 000103
【０６１１】
【化９２】
2008504286.tif 000104
。
【０６１２】
（実施例１２９の合成）
【０６１３】
【化９３】
2008504286.tif 000105
試薬をＭｅＯＨ（またはＣＨ２Ｃｌ２もしくはＴＨＦ）に一緒に加え、室温で少なくとも０．５時間攪拌する。この反応を促進するために、溶液を加熱し得る。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより、進行をモニタリングする。後処理は、水溶液でクエンチすることおよびＣＨ２Ｃｌ２中に生成物を抽出することを含む。
【０６１４】
（実施例１３０の合成）
化合物（４ａ、５ａ〜ｄ）の合成をスキーム７に概略する。５−置換２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２ａ、ｂ）を、対応するアセトアニリド誘導体（１ａ、ｂ）から合成する。［１０］４−置換２−（クロロメチル）ピリジン（３ａ〜ｃ）を購入にするか、またはクロロホルム中の塩化チオニルを用いたＰｕｍｍｅｒｅｒ様の転位および塩素化により、対応するピコリン−１−オキシドから誘導する。３ａ〜ｃと２ａまたは２ｂとのカップリング反応を水性塩基条件下で実施し、スルフェニル誘導体（４ａ〜ｄ）を得、引き続きｍ−クロロ過安息香酸を使用してベンズイミダゾリルの硫黄原子を選択的に酸化し、スルホキシド５ａ〜ｄを得る。
【０６１５】
【化９４】
2008504286.tif 000106
。
【０６１６】
（実施例１３３の合成）
（アルキルイミノ）−１，４−ジヒドロキノリンの合成をスキーム８に示す。鍵となる合成前駆体、４−クロロキノリン１２を、ＰｒｉｃｅおよびＲｏｂｅｒｔｓの十分に確立された方法（ｒｏｕｔｅ）により市販のアニリンから調製する。ヘキシルエーテルアナログ１３への転化を、塩基および相間移動触媒トリス［２−（２−メトキシエトキシ）−エチルアミン（ｅｔｈｙｌｌａｍｉｎｅ）、ＴＤＡ−１の存在下で４−クロロキノリンをヘキサノールで処理することにより達成する。アルキルアミン基を、Ｓｕｒｒｅｙ法の改変手順を使用してインストールし、それにより、４−クロロキノリン誘導体１２を過剰なアルキルアミンと共に加熱して、４−（アルキルアミノ）キノリン１４を得る。適切なハロゲン化アルキルまたはベンジル型ハロゲン化物を用いた４−置換キノリン１３および１４の処理によりキノリンの窒素のアルキル化を実施し、標的分子を得た。
【０６１７】
【化９５】
2008504286.tif 000107
。
【０６１８】
（実施例１４５の合成）
【０６１９】
【化９６】
2008504286.tif 000108
実施例１４５の（＋）−２−メチルアラキドニル−２’−フルオロエチルアミド（４）（スキーム９）を、ヨウ化メチルを用いたｏ−アルキル化により、アラキドン酸メチルから合成し、エステル（＋）−１を得、これを加水分解して酸（＋）−３を得る。得られた酸（＋）−３をその酸塩化物に転化し、過剰なフルオロエチルアミンで処理して最終生成物を得る。
【０６２０】
酸前駆体の分解を実施し、次いでこれをエナンチオマーの生成物に転化することにより、現時の目的を達成する。酸（＋）−３を分解するために、これをその酸塩化物に転化し、次いで（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｏｌ）２０で処理してジアステレオマー混合物としてアミド２を得る。これはフラッシュクロマトグラフィーによって容易に分離され、ジアステレオマー２ａ（８７％；Ｒｆ０．３７（５０％酢酸エチル／ヘキサン）；［ｏ］２１Ｄ＋５４°（ｃ０．１４、ＭｅＯＨ））、および２ｂ（７５％；Ｒｆ０．１９（５０％酢酸エチル／ヘキサン）；ｌｅｄ２１［＞＋２８°（ｃ０．１５、ＭｅＯＨ）］が得られる。２１各アミドを加水分解して対応するエナンチオマーの酸３ａ（６２％）および３ｂ（７７％）を得る。酸３ａおよび３ｂのエナンチオマーの純度を検査するために（すなわち、アミドの加水分解中にラセミ化が生じていないことを検証するために）、それらを再度それぞれのジアステレオマーアミド２に転化し、５５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するＨＰＬＣによって分析する。再生したジアステレオマー２ａは、室温にて７．６９分で溶離する単一のピークを示し、＞９８°ｋｄｅを示した。３ｂの光学純度を同様に決定する。再生した２ｂ（室温、１５．８２分）のＨＰＬＣ分析は、９８％ｅｅを示す（すなわち、１％のジアステレオマー２ａが検出される）。
【０６２１】
次いで、エナンチオマーの酸３ａおよび３ｂを、ラセミ化合物について上記したように標的のフルオロエチルアミド（＋）−４ａ、および（−）−４ｂに転化する。エナンチオマー（＋）−４ａを、収率８２％で得る；［ｏ］２１Ｄ＋１９．９°（ｃ０．９９、ＭｅＯＨ）；ＭＳ  ｒｒｄｚ  ３６４（Ｍ＋１）。同様に、エナンチオマー（−）−４ｂを、収率８９％で得る；［Ｏ］２１Ｄ−１７．１°（ｃ０．９８、ＭｅＯＨ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋１）。最後に、酸３ａ／３ｂのフルオロエチルアミド４ａ／４ｂへの転化の間にさらなるラセミ化がないと想定すると（アミド２ａ／２ｂを再生するときに同じ反応手順を使用することを考慮した場合の合理的な想定）、アミド４ａが＞９８％ｅｅであり、アミド４ｂが９８％ｅｅであったと想定され、これらは再生されるアミド２ａ／２ｂのｅｅに対応しており、実験誤差内の４ａおよび４ｂの旋光度と一致する。
【０６２２】
（実施例１３４−１３６の合成）
出発点として（−）または（＋）ａ−ピネンのいずれかの使用を許容することを主な理由として、スキーム１０に記載されるアプローチを選択する。次いで、この光学活性なピネンを、光学活性な９−ケトカナビノイド（６ａおよび６ｂ）をもたらすベルベノール（ｖｅｒｂｅｎｏｌ）８ａおよび８ｂに転化する。同様に、出発物質として（ｆ）−ａ−ピネンを選択すると、所望のラセミ体が得られる。６ａの調整において、合成の早い段階の１０ａ環接合トランスが、不利益となり得る異性体の分離を防止する。適切なベルベノール８ａまたは８ｂを、Ａ８−ＴＨＣの合成について報告された同様な様式でのレゾルシノール（１）との反応により、ＡＢ異性体９ａまたは９ｂに転化する。１０ａまたは１０ｂへのアセチル化に続く光分解により、異性体１１ａまたは１１ｂを得る。光分解の間、１−アセテート基が除去されるため異性体を再アセチル化する必要があり、得られた１２ａまたは１２ｂを続いてオゾン化してケト酢酸１３ａまたは１３ｂを得る。１−アセテートの加水分解により、所望の光学活性なケトン６ａまたは６ｂを得る。（−）−ａ−ピネンから、異性体６ａが得られ；（＋）−ａ−ピネンから、異性体６ｂが得られる。絶対立体化学の割り当ては、絶対立体化学が６ａＲ、ｌＯａＲであると示された（−）−Ａ９−ＴＨＣへと（−）−ベルベノールを転化したという事実に基づく。
【０６２３】
【化９７】
2008504286.tif 000109
。
【０６２４】
（実施例１４３の合成）
Ｍｙｒｏｔｈｅｃｉｕｍ属に属し、ＴＡＮ−１１４０を生成する能力を有する微生物（例えば、ＩＴ−１２１菌株）を、２週間の間、ｐＨ４〜１０で２０〜３０℃にて、ポテト／グルコース寒天培地で培養し、それにより得られた実施例１４３の化合物を、さらに誘導体化し得る。
【０６２５】
（実施例１５２の合成）
【０６２６】
【化９８】
2008504286.tif 000110
【０６２７】
【化９９】
2008504286.tif 000111
。
【０６２８】
（実施例１６１のアナログ合成）
【０６２９】
【化１００】
2008504286.tif 000112
構造的に、オバリシン（ｏｖａｌｉｃｉｎ）（１）は、合成され十分に説明されている抗体のフマギリン（２）と非常に良く似ている。本明細書中では、オバリシンの簡単な立体制御合成を報告する。２，４−ジヒドロキシ安息香酸から、（１）２．５当量のヨウ化メチルおよび２当量の炭酸カリウムと、１６時間、還流にてアセトン中で反応させ、抽出分離およびシリカゲル（ｓｇ）クロマトグラフィーにより、２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル（８３％）を得、（２）続いて３０分間、還流にてエーテル中の１．８当量のビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム二水素化物ナトリウムで還元することにより、フェノール３を調製する（収率９７％）。３と過ヨウ素酸ナトリウム水溶液４（０．３Ｍ）とのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、２３℃で１．５時間の反応により、抽出分離および中性アルミナ（１：１ヘキサン：酢酸エチル）に通す濾過により、収率６１％でジエノン（ｄｉｅｎｏｎｅ）エポキシド４が得られる。多種多様な条件の下での接触水素化により、４の二重結合の還元によりフェノール３を形成させる。しかしながら、ジイミドを使用した還元は、ＤＭＥ中４５℃にて４およびアゾジカルボン酸カリウム（１８当量）の攪拌混合物に、酢酸溶液（ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１２当量中１Ｍ）を２４時間かけて加えた後、濾過し、中性アルミナ（１：１ヘキサン：酢酸エチル）を用いたクロマトグラフィーにより、所望のエポキシエノン５（７７％）が得られる。
【０６３０】
ビニルリチウム試薬６ａを、アセトン（２，４，６−トリイソプロピルベンジル）スルホニル−ヒドラゾンからの次のとおり全体収率９０％の方法により合成されるヨウ化ビニル６ｂから、立体特異的に調製する。−７８℃にてＤＭＥ中のこのヒドラゾン溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．１５当量）を加えた。この混合物を２０分かけて−６６℃まで温め、−７８℃まで再冷却した後、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（１．２当量）を加える。この溶液を、２０分かけて−６６℃まで温め、−６６℃で１時間攪拌し、−７８℃まで再冷却する。Ｎ，Ｎ，−Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３．３当量）およびｎ−ブチルリチウム（１．１当量）の添加に続き、この反応混合物を２時間かけて−３℃まで温め、−７８℃まで再冷却し、−７８℃にて３５分間、−３５℃にて１時間、そして最終的には室温にて４５分間、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（１．２５当量）で処理する。抽出分離およびトリエチルアミン非活性ｓｇ（ヘキサン溶離剤）を用いたクロマトグラフィーにより、少量のテトラ−ｎ−ブチルスズの副産物とともに単一の異性体として６ｃを得る（１Ｈ  ＮＭＲ分析による純度＞９０％）。ビニルスズ６ｃを、塩化メチレン中で室温にて１時間、ヨウ素（１．２当量）で処理し、抽出後処理およびｓｇ（ペンタン溶離剤）を用いたクロマトグラフィーにより６ｂを得る。
【０６３１】
−７８℃にてエーテル中の６ｂの溶液を、３．２５時間、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６当量）と共に攪拌し、次いでトルエン中のエポキシエノン５（０．８当量）を、得られたビニルリチウム試薬６ａに加える。−７８℃にて１．２５時間の攪拌および抽出後処理後、ジアステレオマー７と８（１：１のヘキサン−酢酸エチルを用いたｓｇＴＬＣ  Ｒｆ値は、それぞれ０．５８および０．７２）との１７：１混合物（１Ｈ  ＮＭＲ分析による）を単離する。この混合物の分離を、トリエチルアミンの非活性ｓｇ（１％トリエチルアミン含有４：１のヘキサン−酢酸エチル共溶媒）を用いて達成され、収率８３％で純粋な７を得る。０℃にてメタノール中で７とＮ−ブロモコハク酸イミド（１．１２当量）との反応により、ブロモケタール９と対応するａ−ブロモａ’−エノールエーテル（４：１のヘキサン−酢酸エチルを用いたｓｇＴＬＣ  Ｒｆ値はそれぞれ０．３３および０．４４）との３：１混合物を定量的収率で効率よく（ｃｌｅａｎｌｙ）得る。この混合物をアセトン−水（１．５：１）中で、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と共に、室温にて２４時間攪拌することにより、抽出後処理後、１Ｈ  ＮＭＲ分析による好純度でブロモケトン１０（９４％）を得る。４℃にてｓｇ（４：１のヘキサン−酢酸エチル）を用いたクロマトグラフィーにより、純粋な１０（７から全体で５５％）を得る。酢酸中でのブロモケトン１０と塩酸ヒドロキシルアミン（３．５６当量）との反応物を、室温にて１時間、酢酸カリウム（１：１当量）でｐＨ６まで緩衝させ、抽出後処理後、ブロモオキシム１１（定量的）を得る。メタノール中の１１を、室温にて２時間、そして４８℃にて２４時間、トリエチルアミン（５当量）を用いて処理し、抽出後分離後、ａ−メトキシオキシム１２を得た（定量的回収、１Ｈ  ＮＭＲ分析による純度＞９０％）。オキシムの加水分解を、酢酸アンモニア水溶液（ｐＨ６；１８当量）で緩衝化したメタノール中の三塩化チタン水溶液（４当量）を用いて室温で２．５時間実施し、抽出分離後、ジアステレオマー１３と１４との１：１混合物を得る。この混合物を、０℃で２時間、メタノール中の炭酸カリウム（２当量）を用いて処理することにより、１４を１３へと完全に異性化させ、これをトリエチルアミンの非活性ｓｇ（３：１ヘキサン−酢酸エチル）を用いたクロマトグラフィーにより、純粋な状態で単離する（１２から６３％）。１３のオバリシン（１）への転化を次のとおり実施する。ベンゼン中の１３の溶液を、バナジルアセチルアセトナト（０．１４当量）で処理し、続いてトルエン中の乾性ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２当量）の溶液で、室温にて２時間処理して立体特異的（ＴＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析により）に（＊）−オバルキン（ｏｖａｌｋｉｎ）（１）を得、トリエチルアミンの非活性ｓｇ（３：１ヘキサン−酢酸エチル）を用いたクロマトグラフィーにより収率８９％で単離する。合成の（＊）−１は、１Ｈ  ＮＭＲ分析、ＩＲ分析、質量スペクトル分析、１３Ｃ  ＮＭＲ分析、および数種の溶媒系中のｓｇを用いたクロマトグラフィーの易動度によって、基準試料と区別することはできない。さらなる誘導体化が、エポキシドの反応および開口により起こり��る。
【０６３２】
（実施例１６２の合成）
【０６３３】
【化１０１−１】
2008504286.tif 000113
ここでＲ７７は、詳細な説明において規定されるような基である。
【０６３４】
【化１０１−２】
2008504286.tif 000114
ここでＲ７７は、詳細な説明において規定されるような基である。
【０６３５】
【化１０２】
2008504286.tif 000115
（ＩＩ．機構）
（方法１：ＳＭＩＳイミダゾキノリンを作製するためのＳＭＩＰイミダゾキノリンの誘導体化）
【０６３６】
【化１０３】
2008504286.tif 000116
（方法２：ＳＭＩＳ縮合テトラシクロピリミジノン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｏｐｙｒｍｉｄｉｎｏｎｅ）を作製するためのＳＭＩＰ縮合テトラシクロピリミジノンへの誘導体化）
【０６３７】
【化１０４】
2008504286.tif 000117
（表２：新規ＳＭＩＰ化合物およびそれらのＳＭＩＳアナログ）
【０６３８】
【化１０５】
2008504286.tif 000118
【０６３９】
【化１０６】
2008504286.tif 000119
実施例の化合物に対する命名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０７  ソフトウェア（２００１年１１月１４日）を使用して提供した。化合物および出発物質のいくつかは、スタンダードＩＵＰＡＣ命名法を使用して命名した。
【０６４０】
表３の実施例２〜６７を、上記実施例およびスキームに記載の合成方法に従って合成し、以下の表のすぐ後に続く方法に従ってスクリーニングした。前駆体は、当業者により容易に認識され得、例えばＡｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）またはＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）から市販されている。
【０６４１】
【化１０７】
2008504286.tif 000120
【０６４２】
【化１０８】
2008504286.tif 000121
【０６４３】
【化１０９】
2008504286.tif 000122
【０６４４】
【化１１０】
2008504286.tif 000123
【０６４５】
【化１１１】
2008504286.tif 000124
【０６４６】
【化１１２】
2008504286.tif 000125
【０６４７】
【化１１３】
2008504286.tif 000126
【０６４８】
【化１１４】
2008504286.tif 000127
【０６４９】
【化１１５】
2008504286.tif 000128
【０６５０】
【化１１６】
2008504286.tif 000129
【０６５１】
【化１１７】
2008504286.tif 000130
【０６５２】
【化１１８】
2008504286.tif 000131
【０６５３】
【化１１９】
2008504286.tif 000132
【０６５４】
【化１２０】
2008504286.tif 000133
【０６５５】
【化１２１】
2008504286.tif 000134
【０６５６】
【化１２２】
2008504286.tif 000135
【０６５７】
【化１２３】
2008504286.tif 000136
【０６５８】
【化１２４】
2008504286.tif 000137
【０６５９】
【化１２５】
2008504286.tif 000138
【０６６０】
【化１２６】
2008504286.tif 000139
【０６６１】
【化１２７】
2008504286.tif 000140
【０６６２】
【化１２８】
2008504286.tif 000141
【０６６３】
【化１２９】
2008504286.tif 000142
【０６６４】
【化１３０】
2008504286.tif 000143
【０６６５】
【化１３１】
2008504286.tif 000144
【０６６６】
【化１３２】
2008504286.tif 000145
【０６６７】
【化１３３】
2008504286.tif 000146
【０６６８】
【化１３４】
2008504286.tif 000147
【０６６９】
【化１３５】
2008504286.tif 000148
【０６７０】
【化１３６】
2008504286.tif 000149
【０６７１】
【化１３７】
2008504286.tif 000150
表４の化合物の好ましいアナログは、
【０６７２】
【化１３８】
2008504286.tif 000151
によって包含される化合物のアナログを含む。
【０６７３】
（生物学的実施例）
（実施例１７４）
候補の小分子増強因子は、インビトロにおいて同定され得る。化合物を、インビトロで、免疫細胞を活性化する能力についてスクリーニングする。このような活性化の１つの指標は、サイトカイン産生（例えば、ＴＮＦ−α産生）の誘発である。アポトーシスを誘発する小分子は、この活性を有することが同定され得る。これらの小分子免疫増強因子は、アジュバントおよび免疫治療剤として潜在的な有用性を有する。
【０６７４】
小分子免疫増強因子（ＳＭＩＰ）に対するアッセイ手順（ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ））において、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）（１０％ＦＣＳ含むＲＰＭＩ  １６４０培地中に１ｍＬあたり５００，０００個を、既にＤＭＳＯ中の５μＭの化合物を含む９６ウェルプレートに分配する（ウェル１つあたり１００，０００個）。このＰＢＭＣを、５％ＣＯ２において３７℃で１８時間インキュベートする。小分子化合物に対する応答においてサイトカインを産生するそれらの能力を、改変したサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して決定する。あるいは、Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙが、使用され得る。
【０６７５】
簡単にいうと、ＰＢＭＣ培養物から得た上清を、捕捉用の一次プレート結合抗体を使用し、次いでサンドイッチを形成する二次ビオチン化抗ＴＮＦ抗体を使用して、分泌されたＴＮＦについてアッセイした。次いで、このビオチン化した第２の抗体を、ストレプトアビジン−ユウロピウムを使用して検出し、そして結合したユウロピウムの量を、時間と共に消失する蛍光によって測定した。ＳＭＩＰ化合物を、それらのＲＰＭＩ培地のみにおいてインキュベートした細胞に対して増加したユウロピウム数値として、このアッセイにおいて測定されるＴＮＦ誘発活性によって確認する。「ヒット（ｈｉｔ）」を、至適用量のリポ多糖類（ＬＰＳ）（１μｇ／ｍｌ）（強力なＴＮＦ誘発剤）に対するそれらのＴＮＦ誘発活性に基づいて選択した。このアッセイの厳密性および低いバックグラウンドにより、通常はバックグラウンド（細胞のみ）の５〜１０倍の間である約１０％のＬＰＳ活性を有するヒットの慣習的な選択が可能になった。その後、選択したヒットを、レベルを減少させて、複数のドナーからサイトカインを誘発するそれらの能力についての確認に供する。５μＭ以下にて一貫した活性を有するそれらの化合物を、検討して、このアッセイの目的について確認する。このアッセイは、より高いか、またはより低いレベルにて有効な化合物についてスクリーニングするために容易に改変される。
【０６７６】
（実施例１７５）
実施例２〜６７の各々は、ヒト末梢血単核細胞において、ＴＮＦ−α産生を誘発した。化合物の多くは、ＴＮＦ−αの産生に関して２０μＭ未満にて活性を示した。これらの化合物の多くは、ＴＮＦ−αの産生に関して５μＭ未満にて活性を示した。これらの化合物の多くは、ＴＮＦ−αの産生に関して１．５μＭ未満にて活性を示した。
【０６７７】
この理由のため、表３に列挙されるいずれかの化合物のＲ基の各々が、好ましい。さらに、化合物の各々の優れた活性、および機構的相関関係に起因して、表３および表４のこれらの化合物の各々が、個別に好ましく、そして他の化合物のいずれか、または全てを含む基の一員として好ましく、そして各化合物は、免疫増強を調節する方法およびそれに関連した生物学的状態を処置する方法において好ましく、例えば、ワクチンアジュバントとして使用される。これらの化合物の各々はまた、ワクチンに関する医薬の調製、免疫増強、腫瘍増殖の減少および腫瘍増殖によって媒介される生物学的状態の処置における使用について好ましい。
【０６７８】
上記の手順に加えて、他のサイトカイン（例えば、ＩＬ１−β、ＩＬ−１２、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１０など）を測定する方法は、当該分野において周知であり、そしてこれを、本発明の活性なＳＭＩＰ化合物を見出すために使用し得る。
【０６７９】
本明細書中に記載されるアッセイにおいて、より高いレベル（例えば、１００μＭ、２００μＭまたは３００μＭ）でＴＮＦ−αの産生をもたらす化合物は、有用であり得る。例えば、ロキソリビンは、３００μＭにてＴＮＦ−αの有用な産生をもたらす（Ｐｏｐｅら、Ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ７−Ａｌｌｙｌ−８−Ｏｘｏｇｕａｎｏｓｉｎｅ（Ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）Ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｓｕｂｓｅｔ  ｏｆ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６２：３３３−３３９（１９９５）を参照のこと）。
【０６８０】
（実施例１７６）
組み合わせライブラリを、（例えば、適切な樹脂ビーズ担体上での従来の混合／分割合成を使用して）構築し、これは、一般的には約２〜５００種の化合物、および好ましくは約２Ｏ〜１００種の化合物をそれぞれ含む多くのサブライブラリ混合物を含有する。このビーズ担体は高充填（ｈｉｇｈ−ｌｏａｄｉｎｇ）ビーズ（ビーズ１個あたり＞１ナノモルの化合物を提供する）であることが好ましい。このビーズ担体は実質的に均一な直径を有することがまた、好ましい。本発明の方法におけるビーズ担体の実質的に均一な集団の使用は、ビーズ担体から切り離される化合物の最終的な反応容量が実質的に均一な化合物のレベルを有するというさらなる利益を提供する。したがって、好ましくは、このビーズ担体は、約４０％、好ましくは約３０％、より好ましくは約２０％、および最も好ましくは約５〜１０％未満の直径の分散を有する。各サブライブラリにおける個々の化合物の実際の数は、本発明において、重要ではないか、または限定的ではなく、そしてこの方法を、使用者の好みによって選択される任意の規模のサブライブラリを用いて実施し得る。この樹脂ビーズ担体から化合物を切り離す前に、各サブライブラリを、アーカイブサンプルとスクリーニングサンプルとに分割し、ここでこのスクリーニングサンプルは、一般的に、サブライブラリ全体の容量の約１０〜３０％から構成される。
【０６８１】
アーカイブサンプルの小さいアリコートを、合成後の統計分析に使用し得、本発明の方法およびデバイスを使用して、適切な反応容器（好ましくは、複数ウェルプレートまたは反応バイアルの固定配列）中に単一のビーズを堆積させ、その結果、各ビーズが、独立して、化学的に分析され得るか、またはスクリーニングされ得る。この統計分析を使用して、アーカイブサンプル中に存在する異なる化合物の量を決定し得、そして／またはこれらの化合物を同定し得る。アーカイブサンプルの残りは、結合した形態（未分断）のままであるが、溶媒を除去するために処理し、適切に乾燥し、次いでインタクトなアーカイブサンプルとしてか、または個々のビーズ、ビーズの小さい集合体、またはビーズのサブライブラリ全体のプールを含み得る複数のレプリカサンプルにおいてのいずれかで保存する。乾燥した未分断の形態でのアーカイブサンプルの保存は、化合物の損失および／または分解の減少した発生率を伴って、ライブラリを無期限に保管することを可能にする。
【０６８２】
スクリーニングサンプルを、反応容器（例えば、複数ウェルプレートまたは反応バイアルの固定配列）中に分配して、スクリーニングアリコートを確立する。その後このスクリーニングアリコートを、適切な分断工程において処理して、分断した化合物からビーズ担体を除去し、そして分離し、そしてこの分断した化合物を、所望の活性について、代表的な一次スクリーニングにおいてスクリーニングする。例えば、分断した化合物は、溶媒を除去するためにエバポレーションに供され、凍結乾燥され、標識され（所望される場合）、そして溶解に供され得る。その後、活性成分を含むサブライブラリは、以下の非合成解析法に供される。
【０６８３】
次いで分析サンプルの上記一次スクリーニングにおいて活性を有すると同定されたサブライブラリに対応する乾燥したアーカイブサンプルを、回収する。サンプルを、適切な溶媒（好ましくは、少なくとも約１．１ｇ／ｍｌの密度を有する溶媒）中に再構成し、そして適切なビーズ分類装置を使用して、サブライブラリ中の各化合物が示される確率が９５％より大きいような複数の過剰量（例えば、５倍の過剰量における）で、複数ウェル反応プレートまたは反応容器アレイ中にウェル１つあたり１つのビーズを分配する。所望される場合、このビーズ分類装置を使用して、ウェル１つについて任意の数のビーズを分配する（例えば、化合物の組み合わせを、このスクリーニング方法における活性について評価される場合）。
【０６８４】
所望の数のビーズを分配した後、次いで本発明の非合成解析方法を、実施する。上で考察されるように、各サブライブラリは、一般的に、それぞれ約２０〜１００種の化合物を含み、したがって約１００〜５００個の異なるビーズをアーカイブサンプルから分配して、適切な化合物の表示を有するスクリーニングアレイを提供し得る。これらの化合物を、適切な分断試薬を使用してビーズ担体から分断し、そしてこれらの化合物を、適切な反応溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中に再構成する。この分断した化合物の部分を、上記スクリーニングアレイを模するさらなるアレイ中に送達する。次いでこのレプリカアレイを、細胞（例えば、ＨＰＭＣ）に接触させ、そして免疫学的に活性な化合物を、本発明のハイスループットアッセイを使用して同定する。その後スクリーニングアレイの予備部分のサンプル標本（例えば、１０％）を、活性化合物の、直接の化学的同定および特徴付けを提供するために、従来の化学的分析論（例えば、液体クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ分析、質量分析（ＭＳ）および／または窒素（Ｎ２）分析）用に取り出す。認められ得るように、上記の非合成解析は、混合および分割の方法によって合成された化合物の
混合物において、生物学的活性および／または化学的活性に関与する単一の化合物を同定するために通常必要とされる再合成による繰り返しの解析を回避する。所望される場合、個々の化合物を、化学的なタグ（例えば、質量タグ、酵素標識など）によって適切に標識して、サンプルの同定を容易にし得るが、このような標識化は、ＭＳデータが活性なサブライブラリ構成成分に対する「タグ」として容易に使用され得るので、本発明の非合成解析方法において差益のみを提供する。
【０６８５】
【化１３９】
2008504286.tif 000152
【０６８６】
【化１４０】
2008504286.tif 000153
【０６８７】
【化１４１】
2008504286.tif 000154
【０６８８】
【化１４２】
2008504286.tif 000155
【０６８９】
【化１４３】
2008504286.tif 000156
【０６９０】
【化１４４】
2008504286.tif 000157
【０６９１】
【化１４５】
2008504286.tif 000158
本発明は、本発明の実施に関して現在好ましい形態を含む特定の実施例に関して記載されてきたが、本発明の精神および範囲内にある上記に記載されるシステムおよび技術に関して多数のバリエーションおよび変更があることは、当業者に理解される。
【０６９２】
以下の各米国仮特許出願は、その全体が参考として本明細書に援用される：２００４年８月５日に出願された６０／５９９，７１７号；２００４年８月５日に出願された６０／５９９，５９２号；２００４年８月１１日に出願された６０／６００，８５０号；２００４年８月１９日に出願された６０／６０３，００１号；２００４年８月２３日に出願された６０／６０３，８６７号；２００４年９月２１日に出願された６０／６１２，０７０号；２００４年６月２４日に出願された６０／５８２，６５４号；２００４年９月２１日に出願された６０／６１４，９６３号；および２００４年７月２２日に出願された６０／５９０，４５９号。
【０６９３】
（参考としての援用）
本文書を通して引用されるすべての特許、特許出願および雑誌論文の内容は、あたかも本明細書に完全に示されているかのように参考として援用される。