(57)【要約】
2008527043.tif 000367本発明は、ヒトP2Y1受容体の選択的阻害剤である、式（Ia）の新規ヘテロアリール化合物を提供する。本発明は、それらの様々な医薬組成物、およびP2Y1受容体活性の調節に反応性の疾患の治療法も提供する。環Aが、炭素原子ならびにN、NR11、S(O)p、およびOから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含む、5から6員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは0〜4個のR1で置換されており；環Bが、0〜4個のR7で置換されているフェニル、0〜3個のR7で置換されているピリジル、または0〜2個のR7で置換されているチエニルであり；XがNHまたはNMeであり；YがOまたはSであり；R5が1〜4個のR5aで置換されている-(CRfRf)n-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜4個のR5aで置換されており；他の置換基および変数は特許請求の範囲において定義されている、（Ia）またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、もしくは溶媒和物。
2008527043.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ia）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、もしくは溶媒和物：
【化１】
2008527043.tif 000332
式中：
環Aは
【化２】
2008527043.tif 000333
から選択されるか；
または、環Aは0から3個のR1で置換されており、かつ
【化３】
2008527043.tif 000334
から選択され；
環Bは、0〜4個のR7で置換されているフェニル、0〜3個のR7で置換されているピリジル、または0〜2個のR7で置換されているチエニルであり；
XはNHであり；
YはOであり；
R1、R1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、それぞれ独立して、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、Br、CN、CF3、-CF2CF3、-C(NH2)=N(OH)、C(O)Rc、-CH(=NOH)、-C(O)ORc、NR12R13、-C(O)NR12R13、-CON(Me)(CH2)2OH、-CO-モルホリン-4-イル、-SO2-モルホリン-4-イル、-S(O)pNR12R13、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-アダマンチル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-3から10員複素環であり、ここで複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、1,4-ジアザシクロヘプタニル、テトラヒドロイソキノリル、および
【化４】
2008527043.tif 000335
から選択されるか；
または、R1aおよびR1bまたはR1dおよびR1eはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子、0〜2個のカルボニル、ならびに0〜1個の追加の二重結合を含む5から6員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は0〜3個のRbで置換されているか；
または、二つのR1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子、0〜2個のカルボニル、ならびに0〜2個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は0〜4個のRbで置換されており；
R5は1〜4個のR5aで置換されているフェニルまたは1〜4個のR5aで置換されているピリジルであり；
R5aは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-Si(Me)3、Si(C1-4アルキル)3、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、C1-4アルキルオキシ-、C1-4アルキルチオ-、C1-4アルキル-C(O)-、C1-4アルキル-O-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)NH-、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜3個のReで置換されている-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されているか；
または、二つのR5aはそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のReで置換されており；
R7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜3個のRbで置換されている-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NR7b、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のRbで置換されているか；
または、二つのR7は、炭素原子ならびにO、N、NR7b、およびS(O)pから選択される0〜3個の環ヘテロ原子を含む5から7員炭素環または複素環を形成することができ、ここで炭素環または複素環は0〜3個のR7cで置換されており；
R7bは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、(C1-4アルキル)C(O)-、フェニル-C(O)-、ベンジル-C(O)-、ベンジル-S(O)2-、(C1-4アルキル)NHC(O)-、(C1-4アルキル)2NC(O)-、フェニル-NHC(O)-、ベンジル-NHC(O)-、(C1-4アルキル)-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、0〜3個のRbで置換されているフェニル、または0〜3個のRbで置換されているベンジルであり；
R7cは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4アルキル、0〜3個のRbで置換されているフェニル、または0〜3個のRbで置換されているベンジルであり；
R11は、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6 アルキル、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C1-3アルキル-C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C(O)-、フェニル-C(O)-、ベンジル-C(O)-、(C1-6アルキル)NHC(O)-、(C1-6アルキル)2NC(O)-、フェニル-NHC(O)-、ベンジル-NHC(O)-、(フェニル)(C1-6アルキル)NC(O)-、(ベンジル)(C1-6アルキル)NC(O)-、(C1-6アルキル)-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、ベンジル-S(O)2-、-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり；ここでフェニル、ベンジル、炭素環、および複素環は0〜3個のRbで置換されており；
R12は、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6 アルキル、-(CRfRf)rC(O)NRfRf、C1-6アルキル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C1-4アルキル)OC(O)-、(C6-10アリール)-CH2-OC(O)-、(C6-10アリール)-CH2-C(O)-、(C1-4アルキル)-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-、(C6-10アリール)-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C6-10アリール)-NHC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-NHC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-CH2-OC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(C1-6アルキル)-S(O)2-、(C6-10アリール)-S(O)2-、(5から10員ヘテロアリール)-S(O)2-、または(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)-S(O)2-、-(CRfRf)n-(C6-10アリール)、-(CRfRf)n-5から10員複素環であり；ここでアルキル、フェニルおよびアリールは0〜2個のRgで置換されており；5〜10員ヘテロアリールは0〜2個のRgで置換されており、かつ炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み；5〜10員複素環は0〜2個のRgで置換されており、かつ炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み；
R13は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであるか；
または、R12およびR13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む5から10員複素環を形成し；
R14は、それぞれ独立して、H、0〜2個のR14aで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のR14aで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のR14aで置換されているC2-6アルキニル、0〜3個のRgで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のRgで置換されており；
R14aは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、ORf、Cl、F、Br、I、=O、CF3、CN、NO2、NR12R13、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13、または-S(O)pRfであり；
Raは、それぞれ独立して、H、F、OCF3、CF3、-(CRfRf)rORc、-(CRfRf)rSRc、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)rC(O)Rc、-(CRfRf)rC(O)ORc、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)pNR12R13、-(CRfRf)rS(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)2Rd、1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されており；
Rbは、それぞれ独立して、H、=O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CRfRf)rNR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されており；
Rcは、それぞれ独立して、H、-OP(O)(OEt)2、0〜2個のReで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のReで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のReで置換されているC2-8アルキニル、0〜2個のReで置換されている-(CRfRf)r-C3-8シクロアルキル、0〜2個のReで置換されている-(CRfRf)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のReで置換されており；
Rdは、それぞれ独立して、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のReで置換されており；
Reは、それぞれ独立して、H、=O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4アルキル、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、Si(C1-4アルキル)3、0〜2個のRgで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルキニル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C3-8シクロアルキル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されているか；
または、二つのRe基はそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、NRf、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のRgで置換されており；
Rfは、それぞれ独立して、H、F、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
Rgは、それぞれ独立して、H、=O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4アルキル、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり；
Rhは、それぞれ独立して、0〜2個のRgで置換されているC1-6アルキル、または0〜2個のRgで置換されている-(CH2)n-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されており；
Riは、それぞれ独立して、H、0〜2個のRgで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)n-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されており；
nは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
pは、それぞれ、0、1、および2から選択され；かつ
rは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
ただしYがOであり、環BがClで置換されているフェニレンであり、R5がピリジルであるとき、環AはCO2Hで置換されているトリゾリル以外である。
【請求項２】
環Bが
【化５】
2008527043.tif 000336
であり；
R7、R7a、R7b、およびR7cが、それぞれ独立して、H、Me、Cl、Br、CN、OMe、SMe、NHMe、NH2、NMe2、または-NH(4-OMe-Ph)であり；
R8およびR8bが、それぞれ独立して、H、Me、Cl、Br、CN、NMe2、または-N(Me)(4-OMe-Ph)であり；かつ
R5が1〜4個のR5aで置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
環Bが
【化６】
2008527043.tif 000337
である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
環Bが
【化７】
2008527043.tif 000338
である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
式（II）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、もしくは溶媒和物：
【化８】
2008527043.tif 000339
(II)
式中：
環Aは
【化９】
2008527043.tif 000340
から選択されるか；
または、環Aは0から3個のR1で置換されており、かつ
【化１０】
2008527043.tif 000341
から選択され；
R1、R1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、それぞれ独立して、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、Br、CN、CF3、-CF2CF3、-C(NH2)=N(OH)、C(O)Rc、-CH(=NOH)、-C(O)ORc、NR12R13、-C(O)NR12R13、-CON(Me)(CH2)2OH、-CO-モルホリン-4-イル、-SO2-モルホリン-4-イル、-S(O)pNR12R13、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-アダマンチル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-3から10員複素環であり、ここで複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、1,4-ジアザシクロヘプタニル、テトラヒドロイソキノリル、および
【化１１】
2008527043.tif 000342
から選択されるか；
または、R1aおよびR1bまたはR1dおよびR1eはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子、0〜2個のカルボニル、ならびに0〜1個の追加の二重結合を含む5から6員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は0〜3個のRbで置換されているか；
または、二つのR1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子、0〜2個のカルボニル、ならびに0〜1個の追加の二重結合を含む5から6員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は0〜3個のRbで置換されており；
R5は1〜4個のR5aで置換されているフェニルであり；
R5aは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-Si(Me)3、Si(C1-4アルキル)3、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、C1-4アルキルオキシ-、C1-4アルキルチオ-、C1-4アルキル-C(O)-、C1-4アルキル-O-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)NH-、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜3個のReで置換されている-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されているか；
または、二つの隣接する炭素原子に結合している二つのR5a基はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のReで置換されており；
R7はH、Br、CN、NH2、NMe2、または-NH(4-OMe-Ph)であり；
R8はH、Br、CN、NMe2、または-N(Me)(4-OMe-Ph)であり；
R11は、それぞれ独立して、H、-COPh、-COBn、-SO2Me、-SO2Ph、-SO2Bn、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6アルキル、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、0〜2個のRaで置換されているC1-4アルキル、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のRbで置換されている-CHMe-フェニル、または0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-5から10員複素環であり；ここで複素環はフラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、およびインドリルから選択され；
R12は、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6アルキル、-(CRfRf)rC(O)NRfRf、C1-6アルキル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル；ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルから選択される-(CH2)r-5から6員複素環であり；ここでアルキルおよびフェニルは0〜2個のRgで置換されており；5から10員複素環は0〜2個のRgで置換されており；
R13は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであるか；
または、R12およびR13は、同じ窒素に結合しているとき、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む5から10員複素環を形成し；
R14は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、0〜3個のRgで置換されている-(CH2)r-フェニル炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のRgで置換されており；
Raは、それぞれ独立して、H、F、OCF3、CF3、-(CRfRf)rORc、-(CRfRf)rSRc、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)rC(O)Rc、-(CRfRf)rC(O)ORc、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)pNR12R13、-(CRfRf)rS(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)2Rd、1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されており；
Rbは、それぞれ独立して、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、F、Cl、Br、CF3、-OCF3、-(CH2)r-ORc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CRfRf)rNR12R13、-(CH2)r-C(O)NR12R13、CN、-OCH2C(Me)2CH2NMe2、NO2、-SO2Me、OBn、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜4 0〜4個のReで置換されている-(CH2)r-5から10員複素環であり；ここで複素環はチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロイソキノリニルから選択され；
Rdは、それぞれ独立して、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のReで置換されており；
Reは、それぞれ独立して、H、=O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4アルキル、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、Si(C1-4アルキル)3、0〜2個のRgで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルキニル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C3-8シクロアルキル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されているか；
または、二つのRe基はそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、NRf、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜2個のRgで置換されており；
Rfは、それぞれ独立して、H、F、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
Rgは、それぞれ独立して、H、=O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4アルキル、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり；
Riは、それぞれ独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
pは、それぞれ、0、1、および2から選択され；かつ
rは、それぞれ、0、1、2、3、および4である。
【請求項６】
環Aが
【化１２】
2008527043.tif 000343
であり；
R1aおよびR1bが、それぞれ独立して、H、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、Br、CN、CF3、-CF2CF3、-C(NH2)=N(OH)、C(O)Rc、-C(O)ORc、NR12R13、-C(O)NR12R13、-CON(Me)(CH2)2OH、-SO2-モルホリン-4-イル、-S(O)pNR12R13、-CO-(4-モルホリニル)、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル；0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-3から10員複素環であり；ここで複素環は、アジリジニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、イソインドリニル、1,4-ジアザシクロヘプタニル、テトラヒドロイソキノリル、または
【化１３】
2008527043.tif 000344
から選択されるか；
または、環Aが
【化１４】
2008527043.tif 000345
であり；
R11が、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6アルキル、-CH2CH2O(C1-4アルキル)、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、C1-6アルキル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、-(CH2)2OH、Bn、-COPh、-COBn、-SO2Me、-SO2Ph、-SO2Bn、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、または0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-5から6員複素環であり；ここで複素環はフラニル、チエニル、チアゾリル、およびピリジルから選択され；
Raが、それぞれ独立して、OH、OMe、-C(O)ORc、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキル、または-CO(4-モルホリニル)であり；
Rbが、それぞれ独立して、C1-6アルキル、F、CF3、-OCF3、OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、OMe、-CH2OMe、-OCH2C(Me)2CH2NMe2、CO2H、-CH2CH2CO2H、CO2Me、-CH2CH2CO2Me、CO2Et、CN、-CH2NHMe、-CH2NHEt、-CH2NHBn、NMe2、-CH2NMe2、-CH2N(Me)Et、-CH2N(Me)Bn、-CH2CH2CH2N(Me)Et、NO2、-SO2Me、OBn、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、またはモルホリニルエチルである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
環Aが
【化１５】
2008527043.tif 000346
から選択され；
R1cが、それぞれ独立して、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、Br、CF3、C(O)Rc、-C(O)ORc、NR12R13、-C(O)NR12R13、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-アダマンチル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜3個のRbで置換されている-C(Me)2(CH2)r-ピペラジニル、0〜3個のRbで置換されている-C(Me)2(CH2)rCO-ピペラジニル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-5から10員複素環であり；ここで複素環は、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルであり；
Raが、それぞれ独立して、-O(CH2)2OMe、-C(O)ORc、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキル、SPh、0〜2個のReで置換されているフェノキシ 、または0〜2個のReで置換されているベンゾキシであり；
Rbが、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C1-4アルコキシル、F、Cl、CF3、-OCF3、OH、-CH2OH、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-CH2NMe2、NO2、-SO2Me、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CH(Ph)2、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-フリル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-チエニル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-チアゾリル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-イミダゾリル、0〜2個のReで置換されているピペラジニル、または0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-ピリジニルであり；かつ
Reが、それぞれ独立して、C1-6アルキル、F、Cl、CN、またはBnである、請求項5記載の化合物。
【請求項８】
環Aが
【化１６】
2008527043.tif 000347
から選択され；
R1dおよび1fが、それぞれ独立して、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は、チエニル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、および1,3-ベンゾジオキソリルから選択され；
Raが、それぞれ独立して、OMeまたはN(Me)Bnであり；かつ
Rbが、それぞれ独立して、Me、F、Cl、Br、CH2OH、CF3、-CH2NMe2、-CH2N(Me)Bn、CN、NO2、-SO2Me、2-CH2NH2-Ph、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-フェニル、-(CH2)r-ピロリジニル、-(CH2)r-テトラゾリル、-(CH2)r-ピペリジニル、-(CH2)r-アゼパニル、-(CH2)r-モルホリニル、-(CH2)r-ピペラジニル、-(CH2)r-(4-Bn-ピペラジニル)、または-(CH2)r-テトラヒドロイソキノリニルである、請求項5記載の化合物。
【請求項９】
環Aが
【化１７】
2008527043.tif 000348
から選択され；
R1dおよび1eが、それぞれ独立して、CN、-C(O)ORc、NR12R13、または-C(O)NR12R13、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、または0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニルであり；
R11が、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6アルキル、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のRbで置換されている-CHMe-フェニル、または0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環はフラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、およびインドリルから選択され；
Raが、それぞれ独立して、ORc、SRc、-C(O)ORc、-(CRfRf)NR12R13、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、または1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキルであり；かつ
Rbが、それぞれ独立して、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、F、Cl、Br、CF3、-OCF3、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-CH2NMe2、NO2、または-SO2Meである、請求項5記載の化合物。
【請求項１０】
式（IIa）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項5記載の化合物：
【化１８】
2008527043.tif 000349
式中：
R1aはH、Me、Et、i-Pr、ネオペンチル、ビニル、1-Me-ビニル、シクロペンチル、1-シクロペンテニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、Br、CF3、-C(NH2)=N(OH)、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OMe、COMe、CO2H、CO2Me、CO2Et、-CH2CO2H、-CH2CO2Et、CN、-N(Me)Et、-N(CH2CH2OMe)2、-N(Me)CH2CH2NMe2、-N(Me)CH2CH2CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NH(t-Bu)、-CH2NH-ネオペンチル、-CH2NHBn、-CH2N(Me)Et、-CH2N(Me)Pr、-CH2N(Me)(i-Bu)、-CH2N(Me)(t-Bu)、-CH2N(Me)シクロヘキシル、-CH2N(Me)Ph、-CH2N(Me)Bn、-CH2N(i-Pr)Bn、-CH2N(t-Bu)Bn、-CH2N(Me)CH(Me)Ph、-CH2N(Me)(CH2)2Ph、-CH2N(Me)(CH2)3Ph、-CH2N(Me)(CH2-ピリジン-3-イル)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHPr、-CONH-ネオペンチル、-CONHPh、-CONHBn、-CONH(CH2-ピリジン-2-イル)、-CONH(CH2-ピリジン-3-イル)、-CONH(CH2CH2-ピリジン-3-イル)、-CH2CONHBn、-CON(Me)2、-CON(Me)Et、-CON(Me)Pr、-CON(Me)(t-Bu)、-CON(Me)Bn、-CON(Me)(CH2)2OH、-CON(Me)(CH2)2Ph、-CON(Me)(CH2)3Ph、-CON(Me)(CH2-ピリジン-3-イル)、-CH2CON(Me)Et、-SO2-モルホリン-4-イル、-SO2NHEt、-SO2NHBn、-SO2N(Me)Et、-SO2N(Me)Bn、-SO2N(Bn)2、Ph、2-Me-Ph、3-Me-Ph、4-Me-Ph、4-(i-Pr)-Ph、4-(t-Bu)-Ph、2-F-Ph、3-CF3-Ph、4-CF3-Ph、2-OH-Ph、3-OH-Ph、4-OH-Ph、4-CH2OH-Ph、3-(-CH2CH2CH2OH)-Ph、4-(-CH2CH2CH2OH)-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、3-OCF3-Ph、4-OCF3-Ph、2-CH2OMe-Ph、3-NMe2-Ph、4-NMe2-Ph、2-(-CH2NHMe)-Ph、3-(-CH2NHMe)-Ph、4-(-CH2NHMe)-Ph、2-(-CH2NHBn)-Ph、3-(-CH2NHBn)-Ph、4-(-CH2NHBn)-Ph、2-(-CH2NMe2)-Ph、3-(-CH2NMe2)-Ph、4-(-CH2NMe2)-Ph、2-(-CH2N(Me)Bn)-Ph、3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph、4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph、3-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph、4-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph、3-CO2H-Ph、4-CO2H-Ph、3-CO2Me-Ph、4-CO2Me-Ph、3-(-CH2CH2CO2H)-Ph、4-(-CH2CH2CO2H)-Ph、3-(-CH2CH2CO2Me)-Ph、2-CN-Ph、3-CN-Ph、4-CN-Ph、4-SO2Me-Ph、2-OBn-Ph、3-OBn-Ph、4-OBn-Ph、3-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph、4-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph、2,4-ジF-Ph、3,5-ジF-Ph、2-F-4-Me-Ph、2-F-4-OMe-Ph、3-F-4-OMe-Ph、2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph、3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph、2-(-CH2NHBn)-4-OMe-Ph、2-(-CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph、3,4,5-トリOMe-Ph、ピロリジン-1-イル、2-(CH2OMe)-ピロリジン-1-イル、3-(-N(Me)COMe)-ピロリジン-1-イル、フラン-3-イル、イミダゾール-1-イル、3-Me-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-Me-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-Ph-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1-(i-Pr)-1,2,4-トリアゾール-3-イル、ピペリジン-1-イル、4-OH-ピペリジン-1-イル、3-OMe-ピペリジン-1-イル、4-CH2OH-ピペリジン-1-イル、2-(-CH2CH2OH)-ピペリジン-1-イル、4-(-CH2CH2OH)-ピペリジン-1-イル、2-(-CH2NMe2)-ピペリジン-1-イル、2-CO2Et-ピペリジン-1-イル、3-CO2Et-ピペリジン-1-イル、4-CO2Et-ピペリジン-1-イル、3-CONH2-ピペリジン-1-イル、4-CONH2-ピペリジン-1-イル、3-CON(Et)2-ピペリジン-1-イル、-N(Me)(1-Me-ピペリジン-4-イル)、4-(ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-Me-ピペラジン-1-イル、4-Et-ピペラジン-1-イル、4-i-Pr-ピペラジン-1-イル、4-(-CH2CH2OH)-ピペラジン-1-イル、4-(-CH2CH2OCH2CH2OH)-ピペラジン-1-イル、4-COMe-ピペラジン-1-イル、4-CO2Et-ピペラジン-1-イル、4-Bn-ピペラジン-1-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-N(Me)(1-Me-ピロリジン-3-イル)、-N(Me)-CH2-ピリジン-3-イル、-N(Me)-CH2-ピリジン-4-イル、モルホリン-4-イル、-CH2-モルホリン-4-イル、-CO-モルホリン-4-イル、2-OMe-ピリミジン-5-イル、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、
【化１９】
2008527043.tif 000350
であり；
R1bはH、Me、Et、i-Pr、i-Bu、t-Bu、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2OH、-C(Me)2CH2OH、-C(Me)2(CH2)2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、CH2O(i-Bu)、-CH2O(CH2)2OMe、CO2Et、-CH2CO2(i-Pr)、-(CH2)2CO2Me、-(CH2)2CO2Et、-C(Me)2CH2CO-モルホリン-4-イル、-C(Me)2CO2H、-C(Me)2CO2Me、-C(Me)2CH2CO2H、-C(Me)2CH2CO2Et、-C(Me)2(CH2)2CO2H、-C(Me)2(CH2)3CO2H、CN、-C(Me)2CH2CN、CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH(i-Bu)NH2、-CH2NMe2、-C(Me)2CH2N(Me)Et、-C(Me)2(CH2)2N(Me)Et、-C(Me)2(CH2)2N(Me)(i-Bu)、-CH2OCH2CH2NEt2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHPr、-CONH(t-Bu)、-CONH-ネオペンチル、-CONHPh、-CONHBn、-CONMe2、-CON(Me)(t-Bu)、-CON(Me)Bn、-C(Me)2CON(Me)Et、-C(Me)2CH2CONH2、-C(Me)2CH2CONHEt、-C(Me)2CH2CONHBn、-C(Me)2CH2CON(Me)Et、-C(Me)2CH2CON(Me)(i-Bu)、-C(Me)2CH2CON(Me)Bn、-CH(i-Bu)NHCO2(t-Bu)、Ph、4-Me-Ph、3-F-Ph、2-CH2OH-Ph、3-CH2OH-Ph、4-CH2OH-Ph、2-OMe-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、2-(CH2NHEt)-Ph、2-(CH2NHBn)-Ph、2-(CH2NMe2)-Ph、2-(CH2N(Me)Et)-Ph、2-(CH2N(Me)Bn)-Ph、3-(CH2N(Me)Bn)-Ph、4-(CH2N(Me)Bn)-Ph、2-CO2Et-Ph、4-CF3-Ph、4-OCF3-Ph、4-CN-Ph、2-NO2-Ph、3-NO2-Ph、4-NO2-Ph、-C(Me)2(CH2)2(ピロリジン-1-イル)、-CH2OCH2(1-Me-ピペリジン-3-イル)、-CH2OCH2(1-Me-ピペリジン-4-イル)であるか、
または、
【化２０】
2008527043.tif 000351
は
【化２１】
2008527043.tif 000352
であり；
R5は2-i-Pr-Ph、2-t-Bu-Ph、2-OCF3-Ph、2-CO2Me-Ph、
【化２２】
2008527043.tif 000353
であり；
R7はH、Br、CN、NH2、NHMe、NMe2、または-NH(4-OMe-Ph)であり；
R8はH、Br、CN、NHMe、NMe2、または-N(Me)(4-OMe-Ph)であり；かつ
R11はH、Pr、i-Pr、Bu、i-Bu、イソペンチル、-CH2CH(Me)Et、-CH2CH(Et)2、-CH2CH2CMe3、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、-(CH2)2OH、Bn、-COMe、-COPh、-COBn、-SO2Me、-SO2Ph、-SO2Bn、Bn、2-Me-Bn、3-Me-Bn、3-OH-Bn、4-OH-Bn、2-OMe-Bn、3-OMe-Bn、4-OMe-Bn、2-F-Bn、3-OCF3-Bn、3-CN-Bn、4-CN-Bn、フェネチル、2-フラニルメチル、3-フラニルメチル、3-ピリジルメチル、または4-ピリジルメチルである。
【請求項１１】
R6が2-t-Bu-Phであり；
R7がHであり；かつ
R8がHである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
式（IIb）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項5記載の化合物：
【化２３】
2008527043.tif 000354
（IIb）
式中：
R1cはH、i-Pr、t-Bu、ネオペンチル、シクロプロピル、1-Ph-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-NHBn-シクロヘキシル、4-N(Me)Bn-シクロヘキシル、-CH2OBn、-CH2O(CH2)2OMe、CO2H、CO2Et、-C(Me)2(CH2)2CO2Me、-CH2N(Me)Bn、-(CH2)3N(Me)Bn、-C(Me)2(CH2)3N(Me)Bn、-CON(Me)Bn、-C(Me)2CH2CON(Me)Bn、-C(Me)2(CH2)2CON(Me)Bn、Ph、フェネチル、3-Me-Ph、4-Me-Ph、4-t-Bu-Ph、3-OH-Ph、2-OMe-Ph、4-OMe-Ph、4-F-Ph、2-Cl-Ph、3-Cl-Ph、4-CF3-Ph、3-OCF3-Ph、4-OCF3-Ph、4-CN-Ph、3-NMe2-Ph、4-NMe2-Ph、2-CH2NMe2-Ph、3-CH2NMe2-Ph、4-CH2NMe2-Ph、4-NO2-Ph、4-Ph-Ph、3,5-ジCl-Ph、4-(イミダゾール-1-イル)-Ph、3-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)-Ph、4-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)-Ph、4-F-Bn、4-OMe-Bn、4-NMe2-Bn、ナフト-2-イル、1-Bn-ピロリジン-3-イル、チエン-2-イル、-CH2-チエン-2-イル、1-Me-ピロール-2-イル、2,5-ジMe-フラン-3-イル、イソオキサゾール-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1-ネオヘキシル-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-シクロヘキシル)-4-Me-ピペリジン-4-イル、2-Ph-ピペリジン-4-イル、1-Me-2-Ph-ピペリジン-4-イル、1-Bn-ピペリジン-3-イル、1-Bn-ピペリジン-4-イル、1-Bn-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(2-Cl-Bn)-ピペリジン-4-イル、1-(2-Cl-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(2-CN-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(3-CN-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(4-CN-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(2,4-ジF-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(2,5-ジF-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(2,6-ジCl-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-ナフト-1-イル)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-フラン-3-イル)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-チエン-2-イル)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-チアゾール-2-イル)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-ピリド-2-イル)-4-Me-ピペリド-4-イル、1-(CH2-ピリド-3-イル)-4-Me-ピペリド-4-イル、1-(1-Bn-ピペリド-4-イル)-ピペリド-4-イル、-CH2-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)、-(CH2)3-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)、-C(Me)2(CH2)3-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)、-C(Me)2(CH2)2CO(4-Bn-ピペラジン-1-イル)、
【化２４】
2008527043.tif 000355
であり；かつ
R5は2-t-Bu-Ph、2-Br-Ph、2-CO2Me-Ph、3-CO2Et-Ph、
【化２５】
2008527043.tif 000356
である。
【請求項１３】
式（IIc）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項5記載の化合物：
【化２６】
2008527043.tif 000357
式中：
R1cはMe、i-Pr、t-Bu、シクロプロピル、Br、CF3、-CH2OPh、-CH2O(4-t-Bu-Ph)、-CH2O(2-Cl-Ph)、-CH2O(4-Cl-Ph)、-CH2SPh、-CH2N(Me)Bn、Ph、4-Me-Ph、4-t-Bu-Ph、3-OH-Ph、4-OMe-Ph、2-F-Ph、3-F-Ph、4-Cl-Ph、3-CF3-Ph、4-CF3-Ph、3-NO2-Ph、4-SO2Me-Ph、3-Cl-4-F-Ph、3,4-ジOMe-Ph、3,5-ジOMe-Ph、3,5-ジCl-Ph、2,6-ジCl-Bn、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、2,6-ジCl-ピリジン-4-イル、フラン-3-イル、チエン-2-イル、ピラジン-2-イル、-CH2-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)、1-Bn-ピペリジン-4-イル、-CH2-ピペリジン-1-イル、-CH2-4-Bn-ピペラジン-1-イル、ベンゾ[b]チエン-3-イル、または
【化２７】
2008527043.tif 000358
であり；かつ
R5は2-t-Bu-Ph、2-Br-Ph、2-CO2Me-Ph、3-CO2Et-Ph、
【化２８】
2008527043.tif 000359
である。
【請求項１４】
式（IId1）もしくは式（IId2）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項5記載の化合物：
【化２９】
2008527043.tif 000360
式中：
R1dは、それぞれ独立して、-CH(OMe)2、-CH2N(Me)Bn、CO2Et、-CON(Me)Bn、Ph、2-F-Ph、3-F-Ph、2-Cl-Ph、3-Cl-Ph、3-CH2OH-Ph、3-CH2NMe2-Ph、4-CF3-Ph、3-CN-Ph、4-CN-Ph、3-NO2-Ph、4-NO2-Ph、4-SO2Me-Ph、4-シクロヘキシル-Ph、4-Ph-Ph、3-CH2N(Me)Bn-Ph、3-(CH2-ピペリジン-1-イル)-Ph、3-(CH2-モルホリン-4-イル)-Ph、3-(CH2-ピペラジン-1-イル)-Ph、3-(CH2-(4-Me-ピペラジン-1-イル))-Ph、2,4-ジMe-Ph、3-Me-4-Cl-Ph、3,4-ジCl-Ph、2-F-4-Br-Ph、3-NO2-4-Cl-Ph、2-F-4-(2-CH2NMe2-Ph)-Ph、2-F-4-(ピロリジン-1-イル)-Ph、4-(1H-テトラゾール-5-イル)-Ph、2-F-4-(ピペリジン-1-イル)-Ph、2-F-4-(1-アゼパニル)-Ph、2-F-4-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)-Ph、2-F-4-Cl-5-Me-Ph、ナフト-2-イル、3-Ph-イソオキサゾール-5-イル、3-Ph-5-Me-イソオキサゾール-4-イル、5-Ph-チエン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ベンゾ[b]チエン-3-イル、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、または3-(CH2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-Phである。
【請求項１５】
式（IIe1）もしくは式（IIe2）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項5記載の化合物：
【化３０】
2008527043.tif 000361
式中：
R1hは、それぞれ独立して、CN、CO2Et、CONMe2、Ph、2-F-Ph、または4-CF3-Phであり；かつ
R11は、それぞれ独立して、H、Me、n-Bu、ネオヘキシル、-CH2CH=C(Me)2、-(CH2)2OMe、-(CH2)2SMe、-(CH2)2SEt、-(CH2)2S(i-Pr)、-(CH2)3SMe、-(CH2)3N(Me)2、-(CH2)2O(CH2)2Cl、-(CH2)2O(4-Cl-Ph)、-CH2-シクロプロピル、Ph、Bn、2-Cl-Bn、3-Cl-Bn、2-Br-Bn、4-Br-Bn、4-CF3-Bn、4-SMe-Bn、2-F-6-Cl-Bn、2-Cl-4-F-Bn、2-F-4-Br-Bn、3,5-ジCl-Bn、-CHMe-Ph、フェネチル、4-Cl-フェネチル、-CH2-チエン-2-イル、-(CH2)2-チエン-2-イル、-(CH2)2-チエン-3-イル、-(CH2)2-(4-Me-チアゾール-5-イル)、-CHMe-フラン-2-イル、-(CH2)2-ピリジン-2-イル、-(CH2)2-ピリジン-4-イル、または-(CH2)2-インドル-3-イルである。
【請求項１６】
R5が1〜2個のR5aで置換されているフェニルであり；
R5aが、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、CN、-C(Me)2CN、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、OH、C1-4アルキルオキシ、SMe、S(i-Pr)、-C(Me)2OMe、-C(Me)2OEt、-C(Me)2OPr、-CHMeO(CH2)2OMe、-C(Me)2OBu、-C(Me)2O(CH2)2OMe、-C(Me)(OMe)CH2OMe、-C(Me)2O(CH2)2N(i-Bu)2、-C(Me)2O(CH2)2S(i-Bu)、-C(Me)2O(CH2)2S(O)(i-Bu)、-C(Me)2O(CH2)2S(フラン-2-イルメチル)、-C(Me)2O(CH2)2S(ピリジン-2-イル)、-C(Me)2O(CH2)2S(O)2(ピリジン-2-イル)、-C(Me)2CH2OSi(Me)2(t-Bu)、-C(Me)2O(CH2)2Si(Me)2(t-Bu)、-C(Et)2OH、-C(Pr)2OH、-C(CH2CH=CH2)2OH、-C(CH2CH=CH2)2OMe、-C(Et)2OMe、-C(Et)2OEt、-C(Et)2OPr、COMe、COPh、CO2Me、CO2Et、-NH(i-Bu)、-CH=CHCO2(t-Bu)、-OCH2CO2(t-Bu)、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、Ph、Bn、ナフチル、1-ピロリジニル、5-イソキサゾリル、N-モルホリニル、1-ピペリジニル、-SiMe3、
【化３１】
2008527043.tif 000362
であるか；
または、R5が
【化３２】
2008527043.tif 000363
である、請求項5記載の化合物。
【請求項１７】
R5が2-i-Pr-Ph、 2-t-Bu-Ph、2-Br-Ph、2-OCF3-Ph、2-CO2Me-Ph、3-CO2Et-Ph、
【化３３】
2008527043.tif 000364
【化３４】
2008527043.tif 000365
【化３５】
2008527043.tif 000366
である、請求項5記載の化合物。
【請求項１８】
実施例の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
医薬として許容される担体と、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量とを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療法に用いる請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
血栓塞栓障害治療用の医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
血栓塞栓障害が動脈心血管血栓塞栓障害、静脈心血管血栓塞栓障害、および心臓の房室における血栓塞栓障害からなる群より選択される、請求項21記載の使用。
【請求項２３】
血栓塞栓障害が不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深在静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および医療用インプラント、装置、または血栓を促すために血液を人工表面に曝す処置によって引き起こされる血栓症から選択される、請求項21記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、2005年1月19日提出の米国特許仮出願第60/645,285号の優先権の利益および2005年12月9日提出の米国特許仮出願第60/749,317号の優先権の利益を主張するものであって、それらすべてをここに参照し、本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ヒトP2Y1受容体の選択的阻害剤である、新規ヘテロアリール化合物およびその類縁体を提供する。本発明は、それらの様々な医薬組成物、およびP2Y1受容体活性の調節に反応性の疾患の治療法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
プリン受容体は様々なリボシル化（ヌクレオチド）および非リボシル化（ヌクレオシド）両方のプリンに結合し、それらによって活性化される。この相違を用いてこれらの受容体は次の二つの大きいグループ：ヌクレオシドアデノシンに結合し、それによって活性化されるP1受容体（A1、A2a、A2bおよびA3）、ならびにATP、ADP、UTPおよびUDPを含む様々なヌクレオチドによって活性化される、第二のより多様な受容体群を含むP2受容体に分けられている。P2受容体は次の二つの異なるタイプの受容体：ATPに反応して細胞膜を通過するカチオンフラックスを仲介するイオン向性P2X受容体およびGタンパク質結合受容体である代謝向性P2Y受容体ファミリーにさらに細分される。ヒトにおいて、受容体のP2Yファミリーは一般に7つの遠い関連があるメンバー：P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、およびP2Y13からなると考えられる（Boeynaems, J. M. et al. Drug Development Research 2000, 52, 187-9）。加えて、8番目の受容体、P2Y14は、一部からは、このクラスのメンバーであると考えられているが、これはリボシル化ヌクレオチドには反応せず、UDP-グルコースによって活性化される（Abbracchio, M. P. et al. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 52-5）。
【０００４】
いくつかの研究により、P2Y受容体ファミリーの特定のメンバーのモジュレーターは、糖尿病、癌、CFを含む様々な障害の治療（総説については、Burnstock, G. and Williams, M. J.Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9参照）、および虚血-再灌流傷害の治療（Abbracchio M.P., Burnstock G. Pharmacol. Ther. 1994, 64, 445-475）における治療薬としての可能性を有しうることが示唆されている。P2Y1受容体は、ヒト臓器においてはほとんど遍在性で（Jassens R; Communi D.; Pirotton S. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 221, 588-593）、小膠細胞（Norenberg W. et al.; Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 942-950）および星状細胞（Salter M.W. and Hicks J.L. J.Neurosc. 1995, 15, 2961-2971）上で確認されている。細胞外ATPはP2Y受容体を介して小膠細胞および/または星状細胞を活性化し、炎症メディエーターの放出を直接引き起こす。小膠細胞および星状細胞はアルツハイマー病や卒中および多発性硬化症などの他のCNS炎症性障害の進行において役割を果たすと考えられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
P2Yファミリーの2つのメンバー、P2Y1およびP2Y12はいずれも、血小板におけるADPの重要な受容体として作用することが明らかにされた（Jin, J. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 8070）ため、特に興味深い。ADPは血小板の主要な活性化因子であり、血小板活性化は動脈循環で見られるようなずり応力が高い条件下での血栓形成において重要な役割を果たすことが知られている。加えて、より最近のデータから、血小板活性化は静脈循環で見られるようなずり応力が低い場合の血栓形成を仲介する際にも役割を果たしている可能性が示唆されている。ADPはP2Y1およびP2Y12の両方と同時に相互作用することにより血小板を活性化して2つの別々の細胞内シグナルを生じ、これらは相乗して完全な血小板活性化をもたらす（Jin, J. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 273, 2030-4）。第一のシグナルはADPによるP2Y1受容体の活性化から生じ、細胞内遊離Ca2+の一時的増加を測定することで最も容易に追跡することができる。このシグナルは初期の形状変化反応を仲介し、血小板活性化のプロセスを開始すると考えられる。第二のシグナルはP2Y12受容体のADP活性化に由来すると考えられ、プロセスを統合し、不可逆的な血小板凝集物を生じるはたらきをする。3つの構造的に関連するが、別個のP2Y1阻害剤（A3P5P、A3P5PSおよびA2P5P）を用いて、（Daniel, J. L. et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 2024-9; Savi, P. et al. FEBS Letters 1998, 422, 291-5; Hechler, B. et al. Br. J. Haematol. 1998, 103, 858-66）は初めて、P2Y1活性だけの阻害がP2Y12受容体とは無関係にADPによる凝集を阻止しうるとの知見を発表した。血小板反応性の阻害は抗血栓活性の確固たる証拠であると考えられることが多いが、これらの拮抗薬はインビボ研究に必要な薬理的性質を欠いていた。P2Y1活性の阻害がインビボで抗血栓作用につながりうるとの最初の直接的証明は、P2Y1ノックアウトマウスおよびP2Y1拮抗薬MRS-2179（Baurand, A. and Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76）の両方を用いたトロンボプラスチン誘導性血栓塞栓症のモデルにおいて、Leon, C. et al. Circulation 2001, 103, 718-23により報告された。これらの結果は後に、ラットの静脈および動脈血栓症の阻害も含めて拡大され（Lenain, N. er al. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9）、独立に誘導されたP2Y1ノックアウトマウスを用いて第二の研究室により確認された（Fabre, J-E. et al. Nature Medicine 1999, 5, 1199-1202）。これらのデータを合わせると、薬学的特性が改善された新規P2Y1拮抗薬の発見は様々な血栓塞栓障害の治療において顕著な有用性を有する可能性が示唆される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、その立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、P2Y1受容体の選択的阻害剤として有用な新規ヘテロアリール化合物を提供する。
【０００７】
本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体を調製するための方法および中間体も提供する。
【０００８】
本発明は、医薬として許容される担体と、本発明の化合物の少なくとも一つ、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体の治療的有効量とを含む、医薬組成物も提供する。
【０００９】
本発明は、血小板反応性の調節法であって、そのような治療を必要としている患者に、本発明の化合物の少なくとも一つ、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体の治療的有効量を投与する段階を含む方法も提供する。
【００１０】
本発明は、血栓塞栓障害の治療法であって、そのような治療を必要としている患者に、本発明の化合物の少なくとも一つ、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体の治療的有効量を投与する段階を含む方法も提供する。
【００１１】
本発明は、P2Y1活性の調節に反応性の他の疾患状態を治療する際に用いるための新規チアゾールおよびオキサゾール誘導体も提供する。
【００１２】
本発明は、血栓塞栓または他の障害治療用の医用薬剤を製造するための、新規チアゾールおよびオキサゾール誘導体の使用も提供する。
【００１３】
本発明のこれらおよび他の特徴を、開示を続ける中で拡大して示していく。
好ましい態様の詳細な説明
【００１４】
第一の態様において、本発明は、特に式（Ia）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する：
【化１】
2008527043.tif 000003
式中：
環Aは、炭素原子ならびにN、NR11、S(O)p、およびOから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含む5から6員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは0〜4個のR1で置換されており；
環Bは、0〜4個のR7で置換されているフェニル、0〜3個のR7で置換されているピリジル、または0〜2個のR7で置換されているチエニルであり；
XはNHまたはNMeであり；
YはOまたはSであり；
R1は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tN12R13、-(CRfRf)r-OC(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-(CRfRf)r-NR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)r-CR13(=NORc)、-(CH2)r-C(NH2)(=NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラニル、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜5個のRbで置換されている-(CRfRf)r-C3-13炭素環、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜5個のRbで置換されているか；
または、二つのR1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子、0〜2個のカルボニル、ならびに0〜2個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜4個のRbで置換されており；
R5は1〜4個のR5aで置換されている-(CRfRf)n-C3-10、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜4個のR5aで置換されており；
R5aは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-Si(Me)3、Si(C1-4アルキル)3、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、C1-4アルキルオキシ-、C1-4アルキルチオ-、C1-4アルキル-C(O)-、C1-4アルキル-O-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)NH-、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜3個のReで置換されている-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されているか；
または、二つのR5aはそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のReで置換されており；
R7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜3個のRbで置換されている-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NR7b、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のRbで置換されているか；
または、二つのR7は、炭素原子ならびにO、N、NR7b、およびS(O)pから選択される0〜3個の環ヘテロ原子を含む5から7員炭素環または複素環を形成することができ、ここで炭素環または複素環は0〜3個のR7cで置換されており；
R7bは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、(C1-4アルキル)C(O)-、フェニル-C(O)-、ベンジル-C(O)-、ベンジル-S(O)2-、(C1-4アルキル)NHC(O)-、(C1-4アルキル)2NC(O)-、フェニル-NHC(O)-、ベンジル-NHC(O)-、(C1-4アルキル)-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、0〜3個のRbで置換されているフェニル、または0〜3個のRbで置換されているベンジルであり；
R7cは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4アルキル、0〜3個のRbで置換されているフェニル、または0〜3個のRbで置換されているベンジルであり；
R11は、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6 アルキル、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C1-3アルキル-C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C(O)-、フェニル-C(O)-、ベンジル-C(O)-、(C1-6アルキル)NHC(O)-、(C1-6アルキル)2NC(O)-、フェニル-NHC(O)-、ベンジル-NHC(O)-、(フェニル)(C1-6アルキル)NC(O)-、(ベンジル)(C1-6アルキル)NC(O)-、(C1-6アルキル)-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、ベンジル-S(O)2-、-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり；ここでフェニル、ベンジル、炭素環、および複素環は0〜3個のRbで置換されており；
R12は、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6 アルキル、-(CRfRf)rC(O)NRfRf、C1-6アルキル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C1-4アルキル)OC(O)-、(C6-10アリール)-CH2-OC(O)-、(C6-10アリール)-CH2-C(O)-、(C1-4アルキル)-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-、(C6-10アリール)-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C6-10アリール)-NHC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-NHC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-CH2-OC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(C1-6アルキル)-S(O)2-、(C6-10アリール)-S(O)2-、(5から10員ヘテロアリール)-S(O)2-、または(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)-S(O)2-、-(CRfRf)n-(C6-10アリール)、-(CRfRf)n-5から10員複素環であり；ここでアルキル、フェニルおよびアリールは0〜2個のRgで置換されており；5〜10員ヘテロアリールは0〜2個のRgで置換されており、かつ炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み；5〜10員複素環は0〜2個のRgで置換されており、かつ炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み；
R13は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであるか；
または、R12およびR13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む5から10員複素環を形成し；
R14は、それぞれ独立して、H、0〜2個のR14aで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のR14aで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のR14aで置換されているC2-6アルキニル、0〜3個のRgで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のRgで置換されており；
R14aは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、ORf、Cl、F、Br、I、=O、CF3、CN、NO2、NR12R13、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13、または-S(O)pRfであり；
Raは、それぞれ独立して、H、F、OCF3、CF3、-(CRfRf)rORc、-(CRfRf)rSRc、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)rC(O)Rc、-(CRfRf)rC(O)ORc、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)pNR12R13、-(CRfRf)rS(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)2Rd、1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されており；
Rbは、それぞれ独立して、H、=O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CRfRf)rNR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されており；
Rcは、それぞれ独立して、H、-OP(O)(OEt)2、0〜2個のReで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のReで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のReで置換されているC2-8アルキニル、0〜2個のReで置換されている-(CRfRf)r-C3-8シクロアルキル、0〜2個のReで置換されている-(CRfRf)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のReで置換されており；
Rdは、それぞれ独立して、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のReで置換されており；
Reは、それぞれ独立して、H、=O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4アルキル、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、Si(C1-4アルキル)3、0〜2個のRgで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルキニル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C3-8シクロアルキル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されているか；
または、二つのRe基はそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、NRf、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のRgで置換されており；
Rfは、それぞれ独立して、H、F、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
Rgは、それぞれ独立して、H、=O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4アルキル、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり；
Rhは、それぞれ独立して、0〜2個のRgで置換されているC1-6アルキル、または0〜2個のRgで置換されている-(CH2)n-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されており；
Riは、それぞれ独立して、H、0〜2個のRgで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)n-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されており；
nは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
pは、それぞれ、0、1、および2から選択され；かつ
rは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
ただし以下を条件とする：
i）R5がNO2で置換されているピリジルであるとき、環AはNO2で置換されているピリジル以外であるか；
ii）YがSであり、環BがフェニレンまたはClで置換されているフェニレンであり、R5がClで置換されているフェニルであるとき、環AはCO2Hで置換されているピリジル以外であるか；
iii）YがSであり、環Bがフェニレンであり、R5が-NH-ピリジルで置換されているフェニルであるとき、環Aはピリジル以外であるか；
iv）YがOであり、環BがClで置換されているフェニレンであり、R5がピリジルであるとき、環AはCO2Hで置換されているトリゾリル以外であるか；または
v）YがOであり、環Bがフェニレンであり、R5が-NH-チアゾリルまたは-NH-(4-Me-チアゾリル)で置換されているフェニルであるとき、環Aはチアゾリルまたは4-Me-チアゾリル以外である。
【００１５】
第二の態様において、本発明は、環Bが0〜3個のR7で置換されているピリジルである、式（Ia）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００１６】
もう一つの態様において、本発明は、環Bが0〜3個のR7で置換されており、かつ
【化２】
2008527043.tif 000004
から選択される、式（Ia）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００１７】
もう一つの態様において、本発明は、環Bが
【化３】
2008527043.tif 000005
である、式（Ia）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００１８】
第三の態様において、本発明は、環Aが0〜3個のR1で置換されており、かつ
【化４】
2008527043.tif 000006
から選択される、式（Ia）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００１９】
もう一つの態様において、本発明は、環Aが0〜3個のR1で置換されており、かつ
【化５】
2008527043.tif 000007
から選択される、式（Ia）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２０】
第四の態様において、本発明は、
環Bが
【化６】
2008527043.tif 000008
であり；
R7およびR7aがH、Me、Cl、Br、CN、OMe、SMe、NHMe、NH2、NMe2、または-NH(4-OMe-Ph)であり；
R8およびR8bがH、Me、Cl、Br、CN、NMe2、または-N(Me)(4-OMe-Ph)であり；
XがNHであり；かつ
YがO、S、またはNHである、式（Ia）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２１】
第五の態様において、本発明は、式（II）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む：
【化７】
2008527043.tif 000009
式中：
環Aは
【化８】
2008527043.tif 000010
から選択されるか；
または、環Aは0から3個のR1で置換されており、かつ
【化９】
2008527043.tif 000011
から選択され；
R1、R1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、それぞれ独立して、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、Br、CN、CF3、-CF2CF3、-C(NH2)=N(OH)、C(O)Rc、-CH(=NOH)、-C(O)ORc、NR12R13、-C(O)NR12R13、-CON(Me)(CH2)2OH、-CO-モルホリン-4-イル、-SO2-モルホリン-4-イル、-S(O)pNR12R13、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-アダマンチル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-3から10員複素環であり、ここで複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、1,4-ジアザシクロヘプタニル、テトラヒドロイソキノリル、および
【化１０】
2008527043.tif 000012
から選択されるか；
または、R1aおよびR1bまたはR1dおよびR1eはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子、0〜2個のカルボニル、ならびに0〜1個の追加の二重結合を含む5から6員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は0〜3個のRbで置換されているか；
または、二つのR1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子、0〜2個のカルボニル、ならびに0〜1個の追加の二重結合を含む5から6員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は0〜3個のRbで置換されており；
R5は1〜4個のR5aで置換されているフェニルであり；
R5aは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-Si(Me)3、Si(C1-4アルキル)3、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、C1-4アルキルオキシ-、C1-4アルキルチオ-、C1-4アルキル-C(O)-、C1-4アルキル-O-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)NH-、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜3個のReで置換されている-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されているか；
または、二つの隣接する炭素原子に結合している二つのR5a基はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のReで置換されており；
R7はH、Br、CN、NH2、NMe2、または-NH(4-OMe-Ph)であり；
R8はH、Br、CN、NMe2、または-N(Me)(4-OMe-Ph)であり；
R11は、それぞれ独立して、H、-COPh、-COBn、-SO2Me、-SO2Ph、-SO2Bn、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6アルキル、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、0〜2個のRaで置換されているC1-4アルキル、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のRbで置換されている-CHMe-フェニル、または0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-5から10員複素環であり；ここで複素環はフラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、およびインドリルから選択され；
R12は、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6アルキル、-(CRfRf)rC(O)NRfRf、C1-6アルキル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル；ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルから選択される-(CH2)r-5から6員複素環であり；ここでアルキルおよびフェニルは0〜2個のRgで置換されており；5から10員複素環は0〜2個のRgで置換されており；
R13は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであるか；
または、R12およびR13は、同じ窒素に結合しているとき、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む5から10員複素環を形成し；
R14は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、0〜3個のRgで置換されている-(CH2)r-フェニル炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のRgで置換されており；
Raは、それぞれ独立して、H、F、OCF3、CF3、-(CRfRf)rORc、-(CRfRf)rSRc、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)rC(O)Rc、-(CRfRf)rC(O)ORc、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)pNR12R13、-(CRfRf)rS(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)2Rd、1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されており；
Rbは、それぞれ独立して、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、F、Cl、Br、CF3、-OCF3、-(CH2)r-ORc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CRfRf)rNR12R13、-(CH2)r-C(O)NR12R13、CN、-OCH2C(Me)2CH2NMe2、NO2、-SO2Me、OBn、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜4 0〜4個のReで置換されている-(CH2)r-5から10員複素環であり；ここで複素環はチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロイソキノリニルから選択され；
Rdは、それぞれ独立して、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のReで置換されており；
Reは、それぞれ独立して、H、=O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4アルキル、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、Si(C1-4アルキル)3、0〜2個のRgで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルキニル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C3-8シクロアルキル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されているか；
または、二つのRe基はそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、NRf、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜2個のRgで置換されており；
Rfは、それぞれ独立して、H、F、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
Rgは、それぞれ独立して、H、=O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4アルキル、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり；
Riは、それぞれ独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
pは、それぞれ、0、1、および2から選択され；かつ
rは、それぞれ、0、1、2、3、および4である。
【００２２】
第六の態様において、本発明は、
環Aが
【化１１】
2008527043.tif 000013
であり；
R1aおよびR1bが、それぞれ独立して、H、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、Br、CN、CF3、-CF2CF3、-C(NH2)=N(OH)、C(O)Rc、-C(O)ORc、NR12R13、-C(O)NR12R13、-CON(Me)(CH2)2OH、-SO2-モルホリン-4-イル、-S(O)pNR12R13、-CO-(4-モルホリニル)、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル；0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-3から10員複素環であり；ここで複素環は、アジリジニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、イソインドリニル、1,4-ジアザシクロヘプタニル、テトラヒドロイソキノリル、または
【化１２】
2008527043.tif 000014
から選択されるか；
または、環Aが
【化１３】
2008527043.tif 000015
であり；
R11が、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6アルキル、-CH2CH2O(C1-4アルキル)、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、C1-6アルキル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、-(CH2)2OH、Bn、-COPh、-COBn、-SO2Me、-SO2Ph、-SO2Bn、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、または0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-5から6員複素環であり；ここで複素環はフラニル、チエニル、チアゾリル、およびピリジルから選択され；
Raが、それぞれ独立して、OH、OMe、-C(O)ORc、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキル、または-CO(4-モルホリニル)であり；
Rbが、それぞれ独立して、C1-6アルキル、F、CF3、-OCF3、OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、OMe、-CH2OMe、-OCH2C(Me)2CH2NMe2、CO2H、-CH2CH2CO2H、CO2Me、-CH2CH2CO2Me、CO2Et、CN、-CH2NHMe、-CH2NHEt、-CH2NHBn、NMe2、-CH2NMe2、-CH2N(Me)Et、-CH2N(Me)Bn、-CH2CH2CH2N(Me)Et、NO2、-SO2Me、OBn、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、またはモルホリニルエチルである、式（II）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２３】
第七の態様において、本発明は、
環Aが
【化１４】
2008527043.tif 000016
から選択され；
R1cが、それぞれ独立して、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、Br、CF3、C(O)Rc、-C(O)ORc、NR12R13、-C(O)NR12R13、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-アダマンチル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜3個のRbで置換されている-C(Me)2(CH2)r-ピペラジニル、0〜3個のRbで置換されている-C(Me)2(CH2)rCO-ピペラジニル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-5から10員複素環であり；ここで複素環は、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルであり；
Raが、それぞれ独立して、-O(CH2)2OMe、-C(O)ORc、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキル、SPh、0〜2個のReで置換されているフェノキシ 、または0〜2個のReで置換されているベンゾキシであり；
Rbが、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C1-4アルコキシル、F、Cl、CF3、-OCF3、OH、-CH2OH、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-CH2NMe2、NO2、-SO2Me、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CH(Ph)2、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-フリル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-チエニル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-チアゾリル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-イミダゾリル、0〜2個のReで置換されているピペラジニル、または0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-ピリジニルであり；かつ
Reが、それぞれ独立して、C1-6アルキル、F、Cl、CN、またはBnである、式（II）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２４】
第八の態様において、本発明は、
環Aが
【化１５】
2008527043.tif 000017
から選択され；
R1dおよび1fが、それぞれ独立して、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は、チエニル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、および1,3-ベンゾジオキソリルから選択され；
Raが、それぞれ独立して、OMeまたはN(Me)Bnであり；かつ
Rbが、それぞれ独立して、Me、F、Cl、Br、CH2OH、CF3、-CH2NMe2、-CH2N(Me)Bn、CN、NO2、-SO2Me、2-CH2NH2-Ph、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-フェニル、-(CH2)r-ピロリジニル、-(CH2)r-テトラゾリル、-(CH2)r-ピペリジニル、-(CH2)r-アゼパニル、-(CH2)r-モルホリニル、-(CH2)r-ピペラジニル、-(CH2)r-(4-Bn-ピペラジニル)、または-(CH2)r-テトラヒドロイソキノリニルである、式（II）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２５】
第九の態様において、本発明は、
環Aが
【化１６】
2008527043.tif 000018
から選択され；
R1dおよび1eが、それぞれ独立して、CN、-C(O)ORc、NR12R13、または-C(O)NR12R13、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、または0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニルであり；
R11が、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6アルキル、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のRbで置換されている-CHMe-フェニル、または0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環はフラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、およびインドリルから選択され；
Raが、それぞれ独立して、ORc、SRc、-C(O)ORc、-(CRfRf)NR12R13、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、または1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキルであり；かつ
Rbが、それぞれ独立して、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、F、Cl、Br、CF3、-OCF3、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-CH2NMe2、NO2、または-SO2Meである、式（II）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２６】
第十の態様において、本発明は、式（IIa）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する：
【化１７】
2008527043.tif 000019
式中：
R1aはH、Me、Et、i-Pr、ネオペンチル、ビニル、1-Me-ビニル、シクロペンチル、1-シクロペンテニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、Br、CF3、-C(NH2)=N(OH)、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OMe、COMe、CO2H、CO2Me、CO2Et、-CH2CO2H、-CH2CO2Et、CN、-N(Me)Et、-N(CH2CH2OMe)2、-N(Me)CH2CH2NMe2、-N(Me)CH2CH2CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NH(t-Bu)、-CH2NH-ネオペンチル、-CH2NHBn、-CH2N(Me)Et、-CH2N(Me)Pr、-CH2N(Me)(i-Bu)、-CH2N(Me)(t-Bu)、-CH2N(Me)シクロヘキシル、-CH2N(Me)Ph、-CH2N(Me)Bn、-CH2N(i-Pr)Bn、-CH2N(t-Bu)Bn、-CH2N(Me)CH(Me)Ph、-CH2N(Me)(CH2)2Ph、-CH2N(Me)(CH2)3Ph、-CH2N(Me)(CH2-ピリジン-3-イル)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHPr、-CONH-ネオペンチル、-CONHPh、-CONHBn、-CONH(CH2-ピリジン-2-イル)、-CONH(CH2-ピリジン-3-イル)、-CONH(CH2CH2-ピリジン-3-イル)、-CH2CONHBn、-CON(Me)2、-CON(Me)Et、-CON(Me)Pr、-CON(Me)(t-Bu)、-CON(Me)Bn、-CON(Me)(CH2)2OH、-CON(Me)(CH2)2Ph、-CON(Me)(CH2)3Ph、-CON(Me)(CH2-ピリジン-3-イル)、-CH2CON(Me)Et、-SO2-モルホリン-4-イル、-SO2NHEt、-SO2NHBn、-SO2N(Me)Et、-SO2N(Me)Bn、-SO2N(Bn)2、Ph、2-Me-Ph、3-Me-Ph、4-Me-Ph、4-(i-Pr)-Ph、4-(t-Bu)-Ph、2-F-Ph、3-CF3-Ph、4-CF3-Ph、2-OH-Ph、3-OH-Ph、4-OH-Ph、4-CH2OH-Ph、3-(-CH2CH2CH2OH)-Ph、4-(-CH2CH2CH2OH)-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、3-OCF3-Ph、4-OCF3-Ph、2-CH2OMe-Ph、3-NMe2-Ph、4-NMe2-Ph、2-(-CH2NHMe)-Ph、3-(-CH2NHMe)-Ph、4-(-CH2NHMe)-Ph、2-(-CH2NHBn)-Ph、3-(-CH2NHBn)-Ph、4-(-CH2NHBn)-Ph、2-(-CH2NMe2)-Ph、3-(-CH2NMe2)-Ph、4-(-CH2NMe2)-Ph、2-(-CH2N(Me)Bn)-Ph、3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph、4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph、3-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph、4-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph、3-CO2H-Ph、4-CO2H-Ph、3-CO2Me-Ph、4-CO2Me-Ph、3-(-CH2CH2CO2H)-Ph、4-(-CH2CH2CO2H)-Ph、3-(-CH2CH2CO2Me)-Ph、2-CN-Ph、3-CN-Ph、4-CN-Ph、4-SO2Me-Ph、2-OBn-Ph、3-OBn-Ph、4-OBn-Ph、3-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph、4-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph、2,4-ジF-Ph、3,5-ジF-Ph、2-F-4-Me-Ph、2-F-4-OMe-Ph、3-F-4-OMe-Ph、2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph、3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph、2-(-CH2NHBn)-4-OMe-Ph、2-(-CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph、3,4,5-トリOMe-Ph、ピロリジン-1-イル、2-(CH2OMe)-ピロリジン-1-イル、3-(-N(Me)COMe)-ピロリジン-1-イル、フラン-3-イル、イミダゾール-1-イル、3-Me-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-Me-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-Ph-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1-(i-Pr)-1,2,4-トリアゾール-3-イル、ピペリジン-1-イル、4-OH-ピペリジン-1-イル、3-OMe-ピペリジン-1-イル、4-CH2OH-ピペリジン-1-イル、2-(-CH2CH2OH)-ピペリジン-1-イル、4-(-CH2CH2OH)-ピペリジン-1-イル、2-(-CH2NMe2)-ピペリジン-1-イル、2-CO2Et-ピペリジン-1-イル、3-CO2Et-ピペリジン-1-イル、4-CO2Et-ピペリジン-1-イル、3-CONH2-ピペリジン-1-イル、4-CONH2-ピペリジン-1-イル、3-CON(Et)2-ピペリジン-1-イル、-N(Me)(1-Me-ピペリジン-4-イル)、4-(ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-Me-ピペラジン-1-イル、4-Et-ピペラジン-1-イル、4-i-Pr-ピペラジン-1-イル、4-(-CH2CH2OH)-ピペラジン-1-イル、4-(-CH2CH2OCH2CH2OH)-ピペラジン-1-イル、4-COMe-ピペラジン-1-イル、4-CO2Et-ピペラジン-1-イル、4-Bn-ピペラジン-1-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-N(Me)(1-Me-ピロリジン-3-イル)、-N(Me)-CH2-ピリジン-3-イル、-N(Me)-CH2-ピリジン-4-イル、モルホリン-4-イル、-CH2-モルホリン-4-イル、-CO-モルホリン-4-イル、2-OMe-ピリミジン-5-イル、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、
【化１８】
2008527043.tif 000020
であり；
R1bはH、Me、Et、i-Pr、i-Bu、t-Bu、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2OH、-C(Me)2CH2OH、-C(Me)2(CH2)2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、CH2O(i-Bu)、-CH2O(CH2)2OMe、CO2Et、-CH2CO2(i-Pr)、-(CH2)2CO2Me、-(CH2)2CO2Et、-C(Me)2CH2CO-モルホリン-4-イル、-C(Me)2CO2H、-C(Me)2CO2Me、-C(Me)2CH2CO2H、-C(Me)2CH2CO2Et、-C(Me)2(CH2)2CO2H、-C(Me)2(CH2)3CO2H、CN、-C(Me)2CH2CN、CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH(i-Bu)NH2、-CH2NMe2、-C(Me)2CH2N(Me)Et、-C(Me)2(CH2)2N(Me)Et、-C(Me)2(CH2)2N(Me)(i-Bu)、-CH2OCH2CH2NEt2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHPr、-CONH(t-Bu)、-CONH-ネオペンチル、-CONHPh、-CONHBn、-CONMe2、-CON(Me)(t-Bu)、-CON(Me)Bn、-C(Me)2CON(Me)Et、-C(Me)2CH2CONH2、-C(Me)2CH2CONHEt、-C(Me)2CH2CONHBn、-C(Me)2CH2CON(Me)Et、-C(Me)2CH2CON(Me)(i-Bu)、-C(Me)2CH2CON(Me)Bn、-CH(i-Bu)NHCO2(t-Bu)、Ph、4-Me-Ph、3-F-Ph、2-CH2OH-Ph、3-CH2OH-Ph、4-CH2OH-Ph、2-OMe-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、2-(CH2NHEt)-Ph、2-(CH2NHBn)-Ph、2-(CH2NMe2)-Ph、2-(CH2N(Me)Et)-Ph、2-(CH2N(Me)Bn)-Ph、3-(CH2N(Me)Bn)-Ph、4-(CH2N(Me)Bn)-Ph、2-CO2Et-Ph、4-CF3-Ph、4-OCF3-Ph、4-CN-Ph、2-NO2-Ph、3-NO2-Ph、4-NO2-Ph、-C(Me)2(CH2)2(ピロリジン-1-イル)、-CH2OCH2(1-Me-ピペリジン-3-イル)、-CH2OCH2(1-Me-ピペリジン-4-イル)であるか、
または、
【化１９】
2008527043.tif 000021
は
【化２０】
2008527043.tif 000022
であり；
R5は2-i-Pr-Ph、2-t-Bu-Ph、2-OCF3-Ph、2-CO2Me-Ph、
【化２１】
2008527043.tif 000023
であり；
R7はH、Br、CN、NH2、NHMe、NMe2、または-NH(4-OMe-Ph)であり；
R8はH、Br、CN、NHMe、NMe2、または-N(Me)(4-OMe-Ph)であり；かつ
R11はH、Pr、i-Pr、Bu、i-Bu、イソペンチル、-CH2CH(Me)Et、-CH2CH(Et)2、-CH2CH2CMe3、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、-(CH2)2OH、Bn、-COMe、-COPh、-COBn、-SO2Me、-SO2Ph、-SO2Bn、Bn、2-Me-Bn、3-Me-Bn、3-OH-Bn、4-OH-Bn、2-OMe-Bn、3-OMe-Bn、4-OMe-Bn、2-F-Bn、3-OCF3-Bn、3-CN-Bn、4-CN-Bn、フェネチル、2-フラニルメチル、3-フラニルメチル、3-ピリジルメチル、または4-ピリジルメチルである。
【００２７】
第十一の態様において、本発明は、
R6が2-t-Bu-Phであり；
R7がHであり；かつ
R8がHである、式（IIa）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２８】
第十二の態様において、本発明は、式（IIb）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する：
【化２２】
2008527043.tif 000024
式中：
R1cはH、i-Pr、t-Bu、ネオペンチル、シクロプロピル、1-Ph-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-NHBn-シクロヘキシル、4-N(Me)Bn-シクロヘキシル、-CH2OBn、-CH2O(CH2)2OMe、CO2H、CO2Et、-C(Me)2(CH2)2CO2Me、-CH2N(Me)Bn、-(CH2)3N(Me)Bn、-C(Me)2(CH2)3N(Me)Bn、-CON(Me)Bn、-C(Me)2CH2CON(Me)Bn、-C(Me)2(CH2)2CON(Me)Bn、Ph、フェネチル、3-Me-Ph、4-Me-Ph、4-t-Bu-Ph、3-OH-Ph、2-OMe-Ph、4-OMe-Ph、4-F-Ph、2-Cl-Ph、3-Cl-Ph、4-CF3-Ph、3-OCF3-Ph、4-OCF3-Ph、4-CN-Ph、3-NMe2-Ph、4-NMe2-Ph、2-CH2NMe2-Ph、3-CH2NMe2-Ph、4-CH2NMe2-Ph、4-NO2-Ph、4-Ph-Ph、3,5-ジCl-Ph、4-(イミダゾール-1-イル)-Ph、3-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)-Ph、4-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)-Ph、4-F-Bn、4-OMe-Bn、4-NMe2-Bn、ナフト-2-イル、1-Bn-ピロリジン-3-イル、チエン-2-イル、-CH2-チエン-2-イル、1-Me-ピロール-2-イル、2,5-ジMe-フラン-3-イル、イソオキサゾール-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1-ネオヘキシル-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-シクロヘキシル)-4-Me-ピペリジン-4-イル、2-Ph-ピペリジン-4-イル、1-Me-2-Ph-ピペリジン-4-イル、1-Bn-ピペリジン-3-イル、1-Bn-ピペリジン-4-イル、1-Bn-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(2-Cl-Bn)-ピペリジン-4-イル、1-(2-Cl-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(2-CN-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(3-CN-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(4-CN-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(2,4-ジF-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(2,5-ジF-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(2,6-ジCl-Bn)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-ナフト-1-イル)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-フラン-3-イル)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-チエン-2-イル)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-チアゾール-2-イル)-4-Me-ピペリジン-4-イル、1-(CH2-ピリド-2-イル)-4-Me-ピペリド-4-イル、1-(CH2-ピリド-3-イル)-4-Me-ピペリド-4-イル、1-(1-Bn-ピペリド-4-イル)-ピペリド-4-イル、-CH2-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)、-(CH2)3-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)、-C(Me)2(CH2)3-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)、-C(Me)2(CH2)2CO(4-Bn-ピペラジン-1-イル)、
【化２３】
2008527043.tif 000025
であり；かつ
R5は2-t-Bu-Ph、2-Br-Ph、2-CO2Me-Ph、3-CO2Et-Ph、
【化２４】
2008527043.tif 000026
である。
【００２９】
第十三の態様において、本発明は、式（IIc）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する：
【化２５】
2008527043.tif 000027
式中：
R1cはMe、i-Pr、t-Bu、シクロプロピル、Br、CF3、-CH2OPh、-CH2O(4-t-Bu-Ph)、-CH2O(2-Cl-Ph)、-CH2O(4-Cl-Ph)、-CH2SPh、-CH2N(Me)Bn、Ph、4-Me-Ph、4-t-Bu-Ph、3-OH-Ph、4-OMe-Ph、2-F-Ph、3-F-Ph、4-Cl-Ph、3-CF3-Ph、4-CF3-Ph、3-NO2-Ph、4-SO2Me-Ph、3-Cl-4-F-Ph、3,4-ジOMe-Ph、3,5-ジOMe-Ph、3,5-ジCl-Ph、2,6-ジCl-Bn、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、2,6-ジCl-ピリジン-4-イル、フラン-3-イル、チエン-2-イル、ピラジン-2-イル、-CH2-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)、1-Bn-ピペリジン-4-イル、-CH2-ピペリジン-1-イル、-CH2-4-Bn-ピペラジン-1-イル、ベンゾ[b]チエン-3-イル、または
【化２６】
2008527043.tif 000028
であり；かつ
R5は2-t-Bu-Ph、2-Br-Ph、2-CO2Me-Ph、3-CO2Et-Ph、
【化２７】
2008527043.tif 000029
である。
【００３０】
第十四の態様において、本発明は、式（IId1）もしくは式（IId2）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する：
【化２８】
2008527043.tif 000030
式中：
R1dは、それぞれ独立して、-CH(OMe)2、-CH2N(Me)Bn、CO2Et、-CON(Me)Bn、Ph、2-F-Ph、3-F-Ph、2-Cl-Ph、3-Cl-Ph、3-CH2OH-Ph、3-CH2NMe2-Ph、4-CF3-Ph、3-CN-Ph、4-CN-Ph、3-NO2-Ph、4-NO2-Ph、4-SO2Me-Ph、4-シクロヘキシル-Ph、4-Ph-Ph、3-CH2N(Me)Bn-Ph、3-(CH2-ピペリジン-1-イル)-Ph、3-(CH2-モルホリン-4-イル)-Ph、3-(CH2-ピペラジン-1-イル)-Ph、3-(CH2-(4-Me-ピペラジン-1-イル))-Ph、2,4-ジMe-Ph、3-Me-4-Cl-Ph、3,4-ジCl-Ph、2-F-4-Br-Ph、3-NO2-4-Cl-Ph、2-F-4-(2-CH2NMe2-Ph)-Ph、2-F-4-(ピロリジン-1-イル)-Ph、4-(1H-テトラゾール-5-イル)-Ph、2-F-4-(ピペリジン-1-イル)-Ph、2-F-4-(1-アゼパニル)-Ph、2-F-4-(4-Bn-ピペラジン-1-イル)-Ph、2-F-4-Cl-5-Me-Ph、ナフト-2-イル、3-Ph-イソオキサゾール-5-イル、3-Ph-5-Me-イソオキサゾール-4-イル、5-Ph-チエン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ベンゾ[b]チエン-3-イル、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、または3-(CH2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-Phである。
【００３１】
第十五の態様において、本発明は、式（IIe1）もしくは式（IIe2）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する：
【化２９】
2008527043.tif 000031
式中：
R1hは、それぞれ独立して、CN、CO2Et、CONMe2、Ph、2-F-Ph、または4-CF3-Phであり；かつ
R11は、それぞれ独立して、H、Me、n-Bu、ネオヘキシル、-CH2CH=C(Me)2、-(CH2)2OMe、-(CH2)2SMe、-(CH2)2SEt、-(CH2)2S(i-Pr)、-(CH2)3SMe、-(CH2)3N(Me)2、-(CH2)2O(CH2)2Cl、-(CH2)2O(4-Cl-Ph)、-CH2-シクロプロピル、Ph、Bn、2-Cl-Bn、3-Cl-Bn、2-Br-Bn、4-Br-Bn、4-CF3-Bn、4-SMe-Bn、2-F-6-Cl-Bn、2-Cl-4-F-Bn、2-F-4-Br-Bn、3,5-ジCl-Bn、-CHMe-Ph、フェネチル、4-Cl-フェネチル、-CH2-チエン-2-イル、-(CH2)2-チエン-2-イル、-(CH2)2-チエン-3-イル、-(CH2)2-(4-Me-チアゾール-5-イル)、-CHMe-フラン-2-イル、-(CH2)2-ピリジン-2-イル、-(CH2)2-ピリジン-4-イル、または-(CH2)2-インドル-3-イルである。
【００３２】
第十六の態様において、本発明は、
R5が1〜2個のR5aで置換されているフェニルであり；
R5aが、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、CN、-C(Me)2CN、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、OH、C1-4アルキルオキシ、SMe、S(i-Pr)、-C(Me)2OMe、-C(Me)2OEt、-C(Me)2OPr、-CHMeO(CH2)2OMe、-C(Me)2OBu、-C(Me)2O(CH2)2OMe、-C(Me)(OMe)CH2OMe、-C(Me)2O(CH2)2N(i-Bu)2、-C(Me)2O(CH2)2S(i-Bu)、-C(Me)2O(CH2)2S(O)(i-Bu)、-C(Me)2O(CH2)2S(フラン-2-イルメチル)、-C(Me)2O(CH2)2S(ピリジン-2-イル)、-C(Me)2O(CH2)2S(O)2(ピリジン-2-イル)、-C(Me)2CH2OSi(Me)2(t-Bu)、-C(Me)2O(CH2)2Si(Me)2(t-Bu)、-C(Et)2OH、-C(Pr)2OH、-C(CH2CH=CH2)2OH、-C(CH2CH=CH2)2OMe、-C(Et)2OMe、-C(Et)2OEt、-C(Et)2OPr、COMe、COPh、CO2Me、CO2Et、-NH(i-Bu)、-CH=CHCO2(t-Bu)、-OCH2CO2(t-Bu)、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、Ph、Bn、ナフチル、1-ピロリジニル、5-イソキサゾリル、N-モルホリニル、1-ピペリジニル、-SiMe3、
【化３０】
2008527043.tif 000032
であるか；
または、R5が
【化３１】
2008527043.tif 000033
である、式（II）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００３３】
第十七の態様において、本発明は、
R5が2-i-Pr-Ph、 2-t-Bu-Ph、2-Br-Ph、2-OCF3-Ph、2-CO2Me-Ph、3-CO2Et-Ph、
【化３２】
2008527043.tif 000034
【化３３】
2008527043.tif 000035
【化３４】
2008527043.tif 000036
である、式（II）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００３４】
第十八の態様において、本発明は、示した実施例から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３５】
もう一つの態様において、本発明は、式（II）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む：
【化３５】
2008527043.tif 000037
式中：
環Aは
【化３６】
2008527043.tif 000038
から選択されるか；
または、環Aは0〜3個のR1で置換されており、かつ
【化３７】
2008527043.tif 000039
から選択され；
R1、R1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、それぞれ独立して、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、Br、CN、CF3、-CF2CF3、COH、-CH(=NOH)、-C(O)ORc、NR12R13、-C(O)NR12R13、-CON(Me)(CH2)2OH、-CO-モルホリン-4-イル、-SO2-モルホリン-4-イル、-S(O)pNR12R13、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜2個のRbで置換されている-(CH2)r-アダマンチル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜4個のRbで置換されている-(CH2)r-5から10員複素環であり、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、および
【化３８】
2008527043.tif 000040
から選択されるか；
または、二つの隣接する炭素原子上の二つのR1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子、0〜2個のカルボニル、ならびに0〜1個の追加の二重結合を含む5から6員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のRbで置換されており；
R5は2-i-Pr-Ph、2-t-Bu-Ph、2-Br-Ph、2-OCF3-Ph、3-CO2Et-Ph、
【化３９】
2008527043.tif 000041
であり；
R7はH、Br、CN、NH2、NMe2、または-NH(4-OMe-Ph)であり；
R8はH、Br、CN、NMe2、または-N(Me)(4-OMe-Ph)であり；
R11は、それぞれ独立して、H、-COPh、-COBn、-SO2Me、-SO2Ph、-SO2Bn、0〜2個のRaで置換されているC1-4アルキル、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のRbで置換されている-CHMe-フェニル、または0〜3個のRbで置換されており、かつフラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、およびインドリルから選択される-(CH2)r-5から10員複素環であり；
R12は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル；ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルから選択される-(CH2)r-5から6員複素環であり；
R13は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
Raは、それぞれ独立して、OH、ORc、SRc、-C(O)ORc、NR12R13、-C(O)NR12R13、または-CO-4-モルホリン-4-イルであり；
Rbは、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C1-4アルコキシル、F、Cl、Br、CF3、-OCF3、-CH2OH、OH、OMe、-CH2OMe、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-NR12R13、-(CH2)r-C(O)NR12R13、CN、-OCH2C(Me)2CH2NMe2、NO2、-SO2Me、OBn、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-フェニル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-ナフチル、0〜4 0〜4個のReで置換されており、かつチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルから選択される-(CH2)r-5から10員複素環であり；
Rcは、それぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1-6アルキル、または0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-フェニルであり；
Reは、それぞれ独立して、C1-4アルキル、OMe、F、Cl、-CH2NH2、CN、Ph、またはBnであり；
nは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
pは、それぞれ、0、1、および2から選択され；かつ
rは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択される。
【００３６】
もう一つの態様において、本発明は、
環Aが
【化４０】
2008527043.tif 000042
であり；
R1aおよびR1bが、それぞれ独立して、H、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、Br、CN、CF3、-CF2CF3、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-CON(Me)(CH2)2OH、-SO2-モルホリン-4-イル、-S(O)pNR12R13、-CO-(4-モルホリニル)、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-フェニル；0〜3個のRbで置換されており、かつピロリジニル、フラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および
【化４１】
2008527043.tif 000043
から選択される-(CH2)r-5から10員複素環であるか；
または環Aが
【化４２】
2008527043.tif 000044
であり；
R11がH、C1-4アルキル、-(CH2)2OH、Bn、-COPh、-COBn、-SO2Me、-SO2Ph、または-SO2Bnであり；
Raが、それぞれ独立して、OH、OMe、-C(O)ORc、NR12R13、-C(O)NR12R13、または-CO(4-モルホリニル)であり；かつ
Rbが、それぞれ独立して、C1-4アルキル、F、CF3、-OCF3、-CH2OH、OH、OMe、-CH2OMe、-OCH2C(Me)2CH2NMe2、CO2Me、CO2Et、CN、-CH2NHMe、-CH2NHEt、-CH2NHBn、-CH2NMe2、-CH2N(Me)Et、-CH2N(Me)Bn、NO2、-SO2Me、またはOBnである、式（II）の化合物を含む。
【００３７】
もう一つの態様において、本発明は、
R1aがH、Me、Br、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OMe、CO2H、CO2Me、CO2Et、-CH2CO2H、-CH2CO2Et、CN、-CH2NHEt、-CH2NH(t-Bu)、-CH2NH-ネオペンチル、-CH2NHBn、-CH2N(Me)Et、-CH2N(Me)Pr、-CH2N(Me)(t-Bu)、-CH2N(Me)シクロヘキシル、-CH2N(Me)Ph、-CH2N(Me)Bn、-CH2N(i-Pr)Bn、-CH2N(t-Bu)Bn、-CH2N(Me)CH(Me)Ph、-CH2N(Me)(CH2)2Ph、-CH2N(Me)(CH2)3Ph、-CH2N(Me)(CH2-ピリジン-3-イル)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHPr、-CONH-ネオペンチル、-CONHPh、-CONHBn、-CONH(CH2-ピリジン-2-イル)、-CONH(CH2-ピリジン-3-イル)、-CONH(CH2CH2-ピリジン-3-イル)、-CH2CONHBn、-CON(Me)2、-CON(Me)Et、-CON(Me)Pr、-CON(Me)(t-Bu)、-CON(Me)Bn、-CON(Me)(CH2)2OH、-CON(Me)(CH2)2Ph、-CON(Me)(CH2)3Ph、-CON(Me)(CH2-ピリジン-3-イル)、-CH2CON(Me)Et、-SO2-モルホリン-4-イル、-SO2NHEt、-SO2NHBn、-SO2N(Me)Et、-SO2N(Me)Bn、-SO2N(Bn)2、Ph、2-Me-Ph、3-Me-Ph、4-Me-Ph、3-CF3-Ph、4-CF3-Ph、4-CH2OH-Ph、3-OH-Ph、4-OH-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、3-OCF3-Ph、4-OCF3-Ph、2-CH2OMe-Ph、2-(-CH2NMe2)-Ph、2-(-CH2NHMe)-Ph、3-(-CH2NHMe)-Ph、4-(-CH2NHMe)-Ph、2-(-CH2NHBn)-Ph、3-(-CH2NHBn)-Ph、4-(-CH2NHBn)-Ph、3-(-CH2NMe2)-Ph、4-(-CH2NMe2)-Ph、2-(-CH2N(Me)Bn)-Ph、3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph、4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph、3-CO2Me-Ph、4-CO2Me-Ph、2-CN-Ph、3-CN-Ph、4-CN-Ph、4-SO2Me-Ph、3-OBn-Ph、4-OBn-Ph、3-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph、4-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph、2,4-ジF-Ph、3,5-ジF-Ph、3-F-4-OMe-Ph、2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph、3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph、2-(-CH2NHBn)-4-OMe-Ph、2-(-CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph、3,4,5-トリOMe-Ph、ピロリジン-1-イル、フラン-3-イル、1H-テトラゾール-5-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル、ピペリジン-1-イル、-N(Me)(1-Me-ピペリジン-4-イル)、4-(ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-Me-ピペラジン-1-イル、4-Et-ピペラジン-1-イル、4-i-Pr-ピペラジン-1-イル、4-Bn-ピペラジン-1-イル、ピリジン-4-イル、-N(Me)-CH2-ピリジン-3-イル、-N(Me)-CH2-ピリジン-4-イル、-CH2-モルホリン-4-イル、-CO-モルホリン-4-イル、2-OMe-ピリミジン-5-イル、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、
【化４３】
2008527043.tif 000045
であり；
R1bがH、Me、Et、t-Bu、-C(Me)2(CH2)2OH、CO2Et、-CH2CO2(i-Pr)、-C(Me)2CH2CO-モルホリン-4-イル、-C(Me)2CH2CO2Et、CN、CF3、-CF2CF3、-CH(i-Bu)NH2、-CONHEt、-CONHPr、-CONH(t-Bu)、-CONH-ネオペンチル、-CONHPh、-CONHBn、-CON(Me)(t-Bu)、-CON(Me)Bn、-C(Me)2CH2CONHBn、-C(Me)2CH2CON(Me)Et、-C(Me)2CH2CON(Me)Bn、-CH(i-Bu)NHCO2(t-Bu)、Ph、4-Me-Ph、3-F-Ph、2-CH2OH-Ph、3-CH2OH-Ph、4-CH2OH-Ph、2-OMe-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、2-(CH2NHEt)-Ph、2-(CH2NHBn)-Ph、2-(CH2NMe2)-Ph、2-(CH2N(Me)Et)-Ph、2-(CH2N(Me)Bn)-Ph、3-(CH2N(Me)Bn)-Ph、4-(CH2N(Me)Bn)-Ph、2-CO2Et-Ph、4-CF3-Ph、4-OCF3-Ph、4-CN-Ph、2-NO2-Ph、3-NO2-Ph、または4-NO2-Phであるか；
または、
【化４４】
2008527043.tif 000046
が
【化４５】
2008527043.tif 000047
であり；
R5が2-i-Pr-Ph、 2-t-Bu-Ph、または2-OCF3-Ph、
【化４６】
2008527043.tif 000048
であり；
R7がH、Br、CN、NH2、NMe2、または-NH(4-OMe-Ph)であり；
R8がH、Br、CN、NMe2、または-N(Me)(4-OMe-Ph)であり；かつ
R11がH、Pr、i-Bu、-(CH2)2OH、Bn、-COMe、-COPh、-COBn、-SO2Me、-SO2Ph、または-SO2Bnである、式（IIa）の化合物を含む。
【００３８】
もう一つの態様において、本発明は、
R5が2-i-Pr-Ph、2-t-Bu-Ph、2-Br-Ph、2-OCF3-Ph、2-CO2Me-Ph、3-CO2Et-Ph、
【化４７】
2008527043.tif 000049
である、式（Ia）の化合物を含む。
【００３９】
もう一つの態様において、本発明は、
環Aが0〜3個のR1で置換されており、かつ
【化４８】
2008527043.tif 000050
から選択され；
環Bが
【化４９】
2008527043.tif 000051
であり；
R1が、それぞれ独立して、Me、Pr、i-Pr、t-Bu、-CH2OH、-C(Me)2(CH2)2OH、-CH2OMe、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-CH2CO2Et、-CH2CO2(i-Pr)、-C(Me)2CH2CO2Et、-C(Me)2(CH2)2CO2Et、-CF3、-CF2CF3、CN、シクロプロピル、1-Ph-シクロプロピル、4-NHBn-シクロヘキシル、4-N(Me)Bn-シクロヘキシル、Ph、Bn、2-F-Ph、3-F-Ph、2-Cl-Ph、4-Cl-Ph、2-Me-Ph、3-Me-Ph、4-Me-Ph、4-t-Bu-Ph、2-OMe-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、3-CF3-Ph、4-CF3-Ph、4-OCF3-Ph、4-CN-Ph、2-NO2-Ph、3-NO2-Ph、4-NO2-Ph、4-SO2Me-Ph、2-F-4-Br-Ph、3-Cl-4-F-Ph、3,4-ジOMe-Ph、3,5-ジOMe-Ph、2,6-ジCl-Ph、2-F-4-(2--CH2NH2-Ph)-Ph、2,6-ジCl-Bn、-CH2OPh、-CH2O(4-t-Bu-Ph)、-CH2O(2-Cl-Ph)、-CH2O(4-Cl-Ph)、-CH(t-Bu)NH2、-CH2NHEt、-CH2NH-ネオペンチル、-CH2NHPh、-CH2NHBn、-CH2N(Me)Et、-CH2N(Me)Pr、-CH2N(Me)(t-Bu)、-CH2N(Me)Ph、-CH2N(Me)-シクロヘキシル、-CH2N(Me)Bn、-CH2N(i-Pr)Bn、-CH2N(t-Bu)Bn、-CH2N(Me)CH(Me)Ph、-CH2N(Me)(CH2)2Ph、-CH2N(Me)(CH2)3Ph、-CH2N(Me)CH2(3-ピリジル)、-CH(t-Bu)NHCO2(t-Bu)、-CONHPr、-CONH(t-Bu)、-CONH-ネオペンチル、-CONHPh、-CONHBn、-CON(Me)2、-CON(Me)Et、-CON(Me)Pr、-CON(Me)(t-Bu)、-CON(Me)Ph、-CON(Me)Bn、-CON(Me)(CH2)2Ph、-CON(Me)(CH2)3Ph、-CH2CONHBn、-C(Me)2CH2CONHBn、-C(Me)2CH2CON(Me)Et、-C(Me)2CH2CON(Me)Ph、-C(Me)2(CH2)2CON(Me)Bn、-CON(Me)CH2(3-ピリジル)、3-フリル、2-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2,6-ジCl-4-ピリジル、2-ピラジニル、-CH2-(N-モルホリニル)、-CO-(N-モルホリニル)、-C(Me)2CH2CO-(N-モルホリニル)、1-Bn-4-Me-4-ピペリジル、-NH-(1-(4-t-Bu-Ph)-4-ピペリジル)、-(CH2)3-(4-Bn-ピペラジニル)、-C(Me)2(CH2)2-CO-(4-Bn-ピペラジニル)、3-ベンゾチエニル
【化５０】
2008527043.tif 000052
であるか；
または、環Aが0〜3個のRbで置換されており、かつ
【化５１】
2008527043.tif 000053
から選択され；
R5が2-t-Bu-Phであり、
R11がH、Ph、Bn、-COPh、-COBn、-SO2Me、-SO2Ph、または-SO2Bnであり；
RbがMeまたはPhであり；
XがNHであり；かつ
YがOである、式（Ia）の化合物を含む。
【００４０】
もう一つの態様において、本発明は、特に、血栓塞栓障害の治療法であって、それを必要としている患者に、式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与する段階を含む方法を含む：
【化５２】
2008527043.tif 000054
式中：
環Aは、炭素原子ならびにO、N、NR11、およびS(O)pから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含む5から6員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは0〜4個のR1で置換されており；
環Bは、0〜4個のR7で置換されているフェニル、または炭素原子ならびにN、NR11、S(O)p、およびOから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含む5から6員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは0〜4個のR7で置換されており；
Xは-(CR16R17)s-、-(CR16R17)rCR=CR(CR16R17)r-、-(CR16R17)rC≡C(CR16R17)r-、-(CR16R17)tO(CR16R17)r-、-(CR16R17)tNR14(CR16R17)r-、-(CR16R17)tC(O)(CR16R17)r-、-(CR16R17)tC(O)O(CR16R17)r-、-(CR16R17)tOC(O)(CR16R17)r-、-(CR16R17)tC(O)NR14(CR16R17)r-、-(CR16R17)tS(CR16R17)r-、-(CR16R17)tS(O)(CR16R17)s-、-(CR16R17)tS(O)2(CR16R17)r-、-(CR16R17)tSO2NR14(CR16R17)r-、または-(CR16R17)tNR14SO2(CR16R17)r-であり；
YはNR15、O、またはSであり；
R1は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tN12R13、-(CRfRf)r-OC(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-(CRfRf)r-NR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)r-CR13(=NORc)、-(CH2)r-C(NH2)(=NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラニル、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜5個のRbで置換されている-(CRfRf)r-C3-13炭素環、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜5個のRbで置換されているか；
または、二つのR1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子、0〜2個のカルボニル、ならびに0〜2個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜4個のRbで置換されており；
R5は0〜5個のR5aで置換されている-(CRfRf)n-C3-10、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜5個のR5aで置換されており；
R5aは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-Si(Me)3、Si(C1-4アルキル)3、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、C1-4アルキルオキシ-、C1-4アルキルチオ-、C1-4アルキル-C(O)-、C1-4アルキル-O-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)NH-、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜3個のReで置換されている-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されているか；
または、二つのR5a基はそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のReで置換されており；
R7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜3個のRbで置換されている-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NR7b、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のRbで置換されているか；
または、二つのR7は、炭素原子ならびにO、N、NR7b、およびS(O)pから選択される0〜3個の環ヘテロ原子を含む5から7員炭素環または複素環を形成することができ、ここで炭素環または複素環は0〜3個のR7cで置換されており；
R7bは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、(C1-4アルキル)C(O)-、フェニル-C(O)-、ベンジル-C(O)-、ベンジル-S(O)2-、(C1-4アルキル)NHC(O)-、(C1-4アルキル)2NC(O)-、フェニル-NHC(O)-、ベンジル-NHC(O)-、(C1-4アルキル)-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、0〜3個のRbで置換されているフェニル、または0〜3個のRbで置換されているベンジルであり；
R7cは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4アルキル、0〜3個のRbで置換されているフェニル、または0〜3個のRbで置換されているベンジルであり；
R11は、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6 アルキル、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C1-3アルキル-C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C(O)-、フェニル-C(O)-、ベンジル-C(O)-、(C1-6アルキル)NHC(O)-、(C1-6アルキル)2NC(O)-、フェニル-NHC(O)-、ベンジル-NHC(O)-、(フェニル)(C1-6アルキル)NC(O)-、(ベンジル)(C1-6アルキル)NC(O)-、(C1-6アルキル)-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、ベンジル-S(O)2-、-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり；ここでフェニル、ベンジル、炭素環、および複素環は0〜3個のRbで置換されており；
R12は、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6 アルキル、-CH2O(C1-4アルキル)、-(CRfRf)rC(O)NRfRf、C1-6アルキル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C1-4アルキル)OC(O)-、(C6-10アリール)-CH2-OC(O)-、(C6-10アリール)-CH2-C(O)-、(C1-4アルキル)-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-、(C6-10アリール)-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C6-10アリール)-NHC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-NHC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-CH2-OC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(C1-6アルキル)-S(O)2-、(C6-10アリール)-S(O)2-、(5から10員ヘテロアリール)-S(O)2-、または(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)-S(O)2-、-(CRfRf)n-(C6-10アリール)、-(CRfRf)n-5から10員複素環であり；ここでアルキル、フェニルおよびアリールは0〜2個のRgで置換されており；5〜10員ヘテロアリールは0〜2個のRgで置換されており、かつ炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み；5〜10員複素環は0〜2個のRgで置換されており、かつ炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み；
R13は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであるか；
または、R12およびR13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む5から10員複素環を形成し；
R14は、それぞれ独立して、H、0〜2個のR14aで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のR14aで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のR14aで置換されているC2-6アルキニル、0〜3個のRgで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のRgで置換されており；
R14aは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、ORf、Cl、F、Br、I、=O、CF3、CN、NO2、NR12R13、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13、または-S(O)pRfであり；
R15は、H、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C1-3アルキル-C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C(O)-、フェニル-C(O)-、ベンジル-C(O)-、ベンジル-S(O)2-、(C1-6アルキル)NHC(O)-、(C1-6アルキル)2NC(O)-、フェニル-NHC(O)-、ベンジル-NHC(O)-、(フェニル)(C1-6アルキル)NC(O)-、(ベンジル)(C1-6アルキル)NC(O)-、(C1-6アルキル)-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、0〜3個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のRbで置換されており；
R16は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-(CH2)r-C(O)Rc、-(CH2)r-CO2Rc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-(CH2)r-OC(O)NR12R13、-(CH2)r-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14SO2Rd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、0〜5個のRbで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜5個のRbで置換されており；
R17は、それぞれ独立して、H、OH、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
Raは、それぞれ独立して、H、F、OCF3、CF3、-(CRfRf)rORc、-(CRfRf)rSRc、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)rC(O)Rc、-(CRfRf)rC(O)ORc、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)pNR12R13、-(CRfRf)rS(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)2Rd、1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されており；
Rbは、それぞれ独立して、H、=O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CRfRf)rNR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されており；
Rcは、それぞれ独立して、H、-OP(O)(OEt)2、0〜2個のReで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のReで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のReで置換されているC2-8アルキニル、0〜2個のReで置換されている-(CRfRf)r-C3-8シクロアルキル、0〜2個のReで置換されている-(CRfRf)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のReで置換されており；
Rdは、それぞれ独立して、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のReで置換されており；
Reは、それぞれ独立して、H、=O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4アルキル、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、Si(C1-4アルキル)3、0〜2個のRgで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルキニル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C3-8シクロアルキル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されているか；
または、二つのRe基はそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、NRf、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のRgで置換されており；
Rfは、それぞれ独立して、H、F、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
Rgは、それぞれ独立して、H、=O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4アルキル、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり；
Rhは、それぞれ独立して、0〜2個のRgで置換されているC1-6アルキル、または0〜2個のRgで置換されている-(CH2)n-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されており；
Riは、それぞれ独立して、H、0〜2個のRgで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)n-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されており；
nは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
pは、それぞれ、0、1、および2から選択され；
rは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
sは、それぞれ、0、1、2、3、4、5、および6から選択され；かつ
tは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
ただしYがSであり、R5がフェニルまたは6-NO2-ピリジルであるとき、環Aは2-イミダゾリニルまたは6-NO2-ピリジル以外であることを条件とする。
【００４１】
もう一つの態様において、本発明は、特に、血栓塞栓障害の治療法であって、それを必要としている患者に、式（Ia）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与する段階を含む方法を含む：
【化５３】
2008527043.tif 000055
式中：
環Aは、炭素原子ならびにN、NR11、S(O)p、およびOから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含む5から6員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは0〜4個のR1で置換されており；
環Bは、0〜4個のR7で置換されているフェニル、0〜3個のR7で置換されているピリジル、または0〜2個のR7で置換されているチエニルであり；
XはNHまたはNMeであり；
YはOまたはSであり；
R1は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tN12R13、-(CRfRf)r-OC(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-(CRfRf)r-NR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)r-CR13(=NORc)、-(CH2)r-C(NH2)(=NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラニル、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜5個のRbで置換されている-(CRfRf)r-C3-13炭素環、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜5個のRbで置換されているか；
または、二つのR1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子、0〜2個のカルボニル、ならびに0〜2個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜4個のRbで置換されており；
R5は0〜4個のR5aで置換されている-(CRfRf)n-C3-10、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜4個のR5aで置換されており；ただし、R5は無置換フェニル以外であることを条件とし；
R5aは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-Si(Me)3、Si(C1-4アルキル)3、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、C1-4アルキルオキシ-、C1-4アルキルチオ-、C1-4アルキル-C(O)-、C1-4アルキル-O-C(O)-、C1-4アルキル-C(O)NH-、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜3個のReで置換されている-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されているか；
または、二つのR5aはそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、NR11、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のReで置換されており；
R7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、0〜3個のRbで置換されている-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NR7b、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のRbで置換されているか；
または、二つのR7は、炭素原子ならびにO、N、NR7b、およびS(O)pから選択される0〜3個の環ヘテロ原子を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のR7cで置換されており；
R7bは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、(C1-4アルキル)C(O)-、フェニル-C(O)-、ベンジル-C(O)-、ベンジル-S(O)2-、(C1-4アルキル)NHC(O)-、(C1-4アルキル)2NC(O)-、フェニル-NHC(O)-、ベンジル-NHC(O)-、(C1-4アルキル)-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、0〜3個のRbで置換されているフェニル、または0〜3個のRbで置換されているベンジルであり；
R7cは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4アルキル、0〜3個のRbで置換されているフェニル、または0〜3個のRbで置換されているベンジルであり；
R11は、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6 アルキル、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、0〜2個のRaで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-8アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C1-3アルキル-C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C(O)-、フェニル-C(O)-、ベンジル-C(O)-、(C1-6アルキル)NHC(O)-、(C1-6アルキル)2NC(O)-、フェニル-NHC(O)-、ベンジル-NHC(O)-、(フェニル)(C1-6アルキル)NC(O)-、(ベンジル)(C1-6アルキル)NC(O)-、(C1-6アルキル)-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、ベンジル-S(O)2-、-(CRfRf)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり；ここでフェニル、ベンジル、炭素環、および複素環は0〜3個のRbで置換されており；
R12は、それぞれ独立して、H、1〜5個のフッ素で置換されているC1-6 アルキル、-CH2O(C1-4アルキル)、-(CRfRf)rC(O)NRfRf、C1-6アルキル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C1-4アルキル)OC(O)-、(C6-10アリール)-CH2-OC(O)-、(C6-10アリール)-CH2-C(O)-、(C1-4アルキル)-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-、(C6-10アリール)-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C6-10アリール)-NHC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-NHC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-CH2-OC(O)-、(5から10員ヘテロアリール)-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(C1-6アルキル)-S(O)2-、(C6-10アリール)-S(O)2-、(5から10員ヘテロアリール)-S(O)2-、または(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)-S(O)2-、-(CRfRf)n-(C6-10アリール)、-(CRfRf)n-5から10員複素環であり；ここでアルキル、フェニルおよびアリールは0〜2個のRgで置換されており；5〜10員ヘテロアリールは0〜2個のRgで置換されており、かつ炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み；5〜10員複素環は0〜2個のRgで置換されており、かつ炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み；
R13は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであるか；
または、R12およびR13は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む5から10員複素環を形成し；
R14は、それぞれ独立して、H、0〜2個のR14aで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のR14aで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のR14aで置換されているC2-6アルキニル、0〜3個のRgで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のRgで置換されており；
R14aは、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、ORf、Cl、F、Br、I、=O、CF3、CN、NO2、NR12R13、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13、または-S(O)pRfであり；
Raは、それぞれ独立して、H、F、OCF3、CF3、-(CRfRf)rORc、-(CRfRf)rSRc、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)rC(O)Rc、-(CRfRf)rC(O)ORc、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)pNR12R13、-(CRfRf)rS(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)2Rd、1〜5個のフッ素で置換されているC1-4アルキル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されており；
Rbは、それぞれ独立して、H、=O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CRfRf)rNR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、0〜2個のRaで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のRaで置換されているC2-6アルキニル、0〜3個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜3個のReで置換されており；
Rcは、それぞれ独立して、H、-OP(O)(OEt)2、0〜2個のReで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のReで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のReで置換されているC2-8アルキニル、0〜2個のReで置換されている-(CRfRf)r-C3-8シクロアルキル、0〜2個のReで置換されている-(CRfRf)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CRfRf)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のReで置換されており；
Rdは、それぞれ独立して、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜2個のReで置換されている-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のReで置換されており；
Reは、それぞれ独立して、H、=O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4アルキル、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、Si(C1-4アルキル)3、0〜2個のRgで置換されているC1-8アルキル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルケニル、0〜2個のRgで置換されているC2-8アルキニル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C3-8シクロアルキル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されているか；
または、二つのRe基はそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とN、NRf、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜3個の二重結合を含む5から7員炭素環または複素環を形成し、ここで炭素環または複素環は0〜3個のRgで置換されており；
Rfは、それぞれ独立して、H、F、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
Rgは、それぞれ独立して、H、=O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4アルキル、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり；
Rhは、それぞれ独立して、0〜2個のRgで置換されているC1-6アルキル、または0〜2個のRgで置換されている-(CH2)n-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されており；
Riは、それぞれ独立して、H、0〜2個のRgで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のRgで置換されている-(CH2)n-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRf、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)n-5から10員複素環であり、ここで複素環は0〜2個のRgで置換されており；
nは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
pは、それぞれ、0、1、および2から選択され；かつ
rは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択される；
【００４２】
もう一つの態様において、本発明は、医薬として許容される担体と、本発明の化合物の少なくとも一つ、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量とを含む、医薬組成物を提供する。
【００４３】
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの新規調製法を提供する。
【００４４】
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製するための新規中間体を提供する。
【００４５】
もう一つの態様において、本発明は、カリウムチャネル開口剤、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗凝血薬、抗血栓薬、プロトロンビン溶解剤、フィブリノゲン拮抗薬、利尿剤、降圧剤、ATPアーゼ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管形成調節剤、抗骨粗鬆症薬、ホルモン置換療法薬、ホルモン受容体調節剤、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍および胃食道逆流症薬、成長ホルモン薬および/もしくは成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺類似物質、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール/脂質低下剤および脂質プロファイル治療薬、ならびに虚血プレコンディショニングおよび/もしくは気絶心筋を模擬する薬剤、またはその組み合わせから選択される、追加の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
もう一つの態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧剤、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解剤、線維素溶解剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール/脂質低下剤、またはその組み合わせから選択される、追加の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
もう一つの態様において、本発明は、ワルファリン、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノゲンアクチベーター、改変組織プラスミノゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはその組み合わせから選択される、追加の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
もう一つの態様において、本発明は、ACE阻害剤、AT-1受容体拮抗薬、ET受容体拮抗薬、二重ET/AII受容体拮抗薬、およびバソペプシダーゼ阻害剤から選択される降圧剤、またはGPIIb/IIIa遮断薬、P2Y1およびP2Y12拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、ならびにアスピリンから選択される抗血小板薬から選択される抗血栓薬、またはその組み合わせから選択される、追加の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
もう一つの態様において、本発明は、血小板反応性の調節法であって、そのような治療を必要としている患者に、本発明の化合物の少なくとも一つ、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５０】
もう一つの態様において、本発明は、血栓塞栓障害の治療法であって、そのような治療を必要としている患者に、本発明の化合物の少なくとも一つ、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５１】
もう一つの態様において、血栓塞栓障害は動脈心血管血栓塞栓障害、静脈心血管血栓塞栓障害、動脈脳血管血栓塞栓障害、静脈脳血管血栓塞栓障害、および心臓の房室における血栓塞栓障害からなる群より選択される。
【００５２】
もう一つの態様において、血栓塞栓障害は不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深在静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および医療用インプラント、装置、または血栓を促すために血液を人工表面に曝す処置によって引き起こされる血栓症からなる群より選択される。
【００５３】
もう一つの態様において、本発明は、血栓塞栓障害治療を必要としている患者の新規治療法であって、血栓塞栓障害を治療するのに有効な量の、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法を提供する。
【００５４】
もう一つの態様において、本発明は、血栓塞栓障害の治療法であって、それを必要としている患者に、第一および追加の治療薬の治療的有効量を投与する段階を含み、ここで第一の治療薬は本発明の化合物またはその医薬として許容される塩であり、追加の治療薬はカリウムチャネル開口剤、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗凝血薬、抗血栓薬、プロトロンビン溶解剤、フィブリノゲン拮抗薬、利尿剤、降圧剤、ATPアーゼ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管形成調節剤、抗骨粗鬆症薬、ホルモン置換療法薬、ホルモン受容体調節剤、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍および胃食道逆流症薬、成長ホルモン薬および/もしくは成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺類似物質、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール/脂質低下剤および脂質プロファイル治療薬、ならびに虚血プレコンディショニングおよび/もしくは気絶心筋を模擬する薬剤、またはその組み合わせから選択される方法を提供する。
【００５５】
もう一つの態様において、本発明は、血栓塞栓障害の治療法であって、それを必要としている患者に、第一および追加の治療薬の治療的有効量を投与する段階を含み、ここで第一の治療薬は本発明の化合物またはその医薬として許容される塩であり、追加の治療薬は抗不整脈薬、降圧剤、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解剤、線維素溶解剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール/脂質低下剤、またはその組み合わせから選択される方法を提供する。
【００５６】
もう一つの態様において、本発明は、追加の治療薬がワルファリン、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノゲンアクチベーター、改変組織プラスミノゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはその組み合わせから選択される、血栓塞栓障害の治療法を提供する。
【００５７】
もう一つの態様において、本発明は、追加の治療薬がACE阻害剤、AT-1受容体拮抗薬、ET受容体拮抗薬、二重ET/AII受容体拮抗薬、およびバソペプシダーゼ阻害剤から選択される降圧剤、またはGPIIb/IIIa遮断薬、P2Y1およびP2Y12拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、ならびにアスピリンから選択される抗血小板薬から選択される抗血栓薬、またはその組み合わせから選択される、血栓塞栓障害の治療法を提供する。
【００５８】
もう一つの態様において、本発明は、追加の治療薬が抗血小板薬またはその組み合わせである、血栓塞栓障害の治療法を提供する。
【００５９】
もう一つの態様において、本発明は、追加の治療薬が抗血小板薬クロピドグレルおよび/またはアスピリンである、血栓塞栓障害の治療法を提供する。
【００６０】
もう一つの態様において、本発明は、血栓塞栓障害を治療するのに有効な量の、本発明の化合物を投与する段階を含む、新規方法を提供する。
【００６１】
もう一つの態様において、本発明は、治療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００６２】
もう一つの態様において、本発明は、血栓塞栓障害治療用の医用薬剤製造のための、本発明の化合物の使用も提供する。
【００６３】
もう一つの態様において、本発明は、（a）第一の容器と；（b）第一の容器内の医薬組成物であって、本発明の化合物を含む第一の治療薬を含む組成物と；（c）医薬組成物を血栓塞栓障害の治療に用いうることを示す添付文書とを含む、新規製造品を提供する。
【００６４】
もう一つの好ましい態様において、本発明は、（d）成分（a）および（b）がその中にあり、成分（c）がその中または外側にある、第二の容器をさらに含む、新規製造品を提供する。
【００６５】
もう一つの態様において、本発明は、（a）第一の容器と；（b）第一の容器内の医薬組成物であって、本発明の化合物を含む第一の治療薬を含む組成物と；（c）医薬組成物を、血栓塞栓障害を治療するために第二の治療薬との組み合わせで用いうることを示す添付文書とを含む、新規製造品を提供する。
【００６６】
もう一つの好ましい態様において、本発明は、（d）成分（a）および（b）がその中にあり、成分（c）がその中または外側にある、第二の容器をさらに含む、新規製造品を提供する。
【００６７】
本発明は、その精神または基本的特性から逸脱することなく、他の特定の形で具体化することもできる。本発明は、本明細書に示す本発明の好ましい局面のすべての組み合わせを含む。本発明の任意およびすべての態様は、その他のより好ましい態様を記載するために、任意の他の一つまたは複数の態様と組み合わせうることが理解される。好ましい態様の個々の要素はそれぞれ、そのものの独立した好ましい態様であることも理解されるべきである。さらに、態様の任意の要素は、その他の態様を記載するために、任意の態様からの任意およびすべての他の要素と組み合わされることになる。
定義
【００６８】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有しうる。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発原料からの合成などの、光学活性体の調製法は、当技術分野において周知である。オレフィンおよびC=N二重結合などの二重結合の幾何異性体も、本明細書に記載の化合物において存在することがあり、すべてのそのような安定異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離することができる。特定の立体化学または異性体が特に指定されないかぎり、一つの構造のすべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体およびすべての幾何異性体が意図される。本発明の化合物および本明細書において調製される中間体を調製するために用いるすべての方法は、本発明の一部であると考えられる。例示または記載される化合物のすべての互変異性体も、本発明の一部であると考えられる。
【００６９】
以下は本明細書において用いられる用語の定義である。本明細書における基または用語に対して与えられる最初の定義は、特に記載がないかぎり、本明細書の全体を通してその基または用語に、個々に、または別の基の一部としてあてはまる。
【００７０】
好ましくは、本発明の化合物の分子量は1モルあたり約500、550、600、650、700、750、または800グラム未満である。好ましくは、分子量は1モルあたり約800グラム未満である。より好ましくは、分子量は1モルあたり約750グラム未満である。さらにより好ましくは、分子量は1モルあたり約700グラム未満である。
【００７１】
本明細書において用いられる「置換（されている）」なる用語は、指定の原子上の任意の一つまたは複数の水素が示された群から選択されるもので置き換えられていることを意味し、ただし指定の原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物が得られることを条件とする。置換基がケト（すなわち、=O）である場合、原子上の2個の水素が置き換えられる。環系（例えば、炭素環または複素環）がカルボニル基または二重結合で置換されているという場合、カルボニル基の炭素原子または二重結合の1個の炭素原子は環の一部（すなわち、環内）であることが意図される。本明細書において用いられる、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、C=C、C=N、またはN=N）である。
【００７２】
本発明の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらは酸化剤（例えば、MCPBAおよび/または過酸化水素）で処理することによりN-オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、すべての示され、特許請求される窒素原子は、示される窒素およびそのN-オキシド（N→O）誘導体の両方を含むと考えられる。本発明の化合物上に4級炭素原子がある場合、これらはSi-NまたはSi-O結合を形成しないとの条件で、シリコーン原子で置き換えることができる。
【００７３】
任意の変数が一つの化合物の任意の組成または式中に複数回出現する場合、それぞれの出現時のその定義は、他のすべての出現時のその定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が0〜3個のR1で置換されていると示される場合、その基は3個までのR1基で置換されていてもよく、それぞれの出現時のR1はR1の定義から独立に選択される。同様に、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００７４】
置換基への結合が環内の2個の原子をつないでいる結合と交差するように示されている場合、そのような置換基は環上のいかなる原子に結合していてもよい。置換基が所与の式の化合物の残部にそれを介して結合される原子を示すことなく、そのような置換基が挙げられている場合、それらの置換基はその中のいかなる原子を介して結合されてもよい。置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００７５】
本明細書において用いられる「アルキル」または「アルキレン」は、指定の数の炭素原子を有する、分枝および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、「C1-10アルキル」（またはアルキレン）は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を含むことが意図される。加えて、例えば、「C1-6アルキル」は、1から6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、2-メチルブチル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００７６】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、指定の数の炭素原子と、鎖の任意の安定な点に出現しうる一つまたは複数の不飽和炭素-炭素結合とを有する、直鎖または分枝いずれかの構造の炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「C2-6アルケニル」（またはアルケニレン）は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を含むことが意図される。アルケニル基の例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3, ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００７７】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分枝いずれかの構造、および鎖の任意の安定な点に出現しうる一つまたは複数の炭素-炭素三重結合の炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「C2-6アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどの、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基を含むことが意図される。
【００７８】
「シクロアルキル」なる用語は、単環式、二環式または多環式の環系を含む、環化アルキル基を意味する。C3-7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、およびC7シクロアルキル基を含むことが意図される。例となるシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００７９】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、指定の数の炭素原子が酸素橋を通じて結合されている、前述の定義のアルキル基を意味する。例えば、「C1-6アルコキシ」（アルキルオキシ）は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシおよびs-ペントキシが含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、指定の数の炭素原子が硫黄橋を通じて結合されている、前述の定義のアルキル基；例えば、メチル-S-、エチル-S-などを意味する。
【００８０】
本明細書において用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し；「対イオン」は、塩化物、臭化物、ヒドロキシド、アセテート、スルフェートなどの、小さい負に荷電した種を意味するために用いる。
【００８１】
「ハロアルキル」は、一つまたは複数のハロゲンで置換されている、指定の数の炭素原子を有する、分枝および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ハロアルキルの例には、「フルオロアルキル」も含まれ、これは一つまたは複数のフッ素原子で置換されている、指定の数の炭素原子を有する、分枝および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。
【００８２】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、指定の数の炭素原子が酸素橋を通じて結合されている、前述の定義のハロアルキル基を意味する。例えば、「C1-6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例には、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロトキシなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」とは、指定の数の炭素原子が硫黄橋を通じて結合されている、前述の定義のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル-S-、ペンタフルオロエチル-S-などを意味する。
【００８３】
本明細書において用いられる「炭素環」は、任意の安定な3、4、5、6、もしくは7員単環式もしくは二環式または7、8、9、10、11、12、もしくは13員二環式もしくは三環式を意味することが意図され、そのいずれも飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよい。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン（デカリン）、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特に記載がないかぎり、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、およびインダニルである。「炭素環」なる用語を用いる場合、「アリール」を含むことが意図される。
【００８４】
本明細書において用いられる、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる用語は、二つの縮合環を含み、炭素原子からなる、安定な9または10員炭素環系を意味することが意図される。二つの縮合環のうち、一つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分不飽和、または不飽和である5または6員炭素環である。二環式炭素環基は、安定な構造を生じるいかなる炭素原子でその側鎖に結合していてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定であれば、いかなる炭素上で置換されていてもよい。二環式炭素環基の例には、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、およびインダニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８５】
本明細書において用いられる「アリール」、「C6-10アリール」または「芳香族残基」なる用語は、指定がある場合には、指定の数の炭素原子を含む芳香族部分；例えば、フェニルまたはナフチルを意味することが意図される。特に記載がないかぎり、「アリール」、「C6-10アリール」または「芳香族残基」は無置換でも、またはH、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、およびCO2CH3から選択される0から3個の基で置換されていてもよい。
【００８６】
本明細書において用いられる「複素環」または「複素環基」なる用語は、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり、炭素原子ならびにN、OおよびSからなる群より独立に選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子からなる、安定な5、6、もしくは7員単環式もしくは二環式または7、8、9、10、11、12、13、もしくは14員二環式複素環を意味することが意図され；前述の定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合されている任意の二環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に-NO-、-SO-、または-SO2-に酸化されてもよい。複素環は、安定な構造を生じるいかなるヘテロ原子または炭素原子でその側鎖に結合していてもよい。本明細書に記載の複素環は、得られる化合物が安定であれば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。特に示されている場合、複素環内の窒素は任意に4級化されていてもよい。複素環におけるSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環におけるSおよびO原子の総数は1以下であることが好ましい。「複素環」なる用語を用いる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
【００８７】
本明細書において用いられる「芳香族複素環系」または「ヘテロアリール」なる用語は、硫黄、酸素、または窒素などの少なくとも一つのヘテロ原子環構成員を含む、単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することが意図される。好ましいヘテロアリール基は、炭素原子ならびにN、NH、OおよびSからなる群より独立に選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子からなる、安定な5、6、もしくは7員単環式または7、8、9、もしくは10員二環式複素環式芳香環である。芳香族複素環内のSおよびO原子の総数は1以下であることに留意すべきである。ヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル-S-オキシド、2,3-ジヒドロベンゾチエニル-S-ジオキシド、ベンゾキサゾリン-2-オン-イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、無置換でもよい。
【００８８】
複素環の例には、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペルイミジニル、オキシインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８９】
好ましい5から10員複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００９０】
好ましい5から6員複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に含まれるものは、例えば、前述の複素環を含む、縮合環およびスピロ化合物である。
【００９１】
本明細書において用いられる「二環式複素環」または「二環式複素環基」なる用語は、二つの縮合環を含み、炭素原子ならびにN、OおよびSからなる群より独立に選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子からなる、安定な9または10員複素環系を意味することが意図される。二つの縮合環のうち、一つの環は第二の環にそれぞれ縮合した5員ヘテロアリール環、6員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む5または6員単環式芳香環である。第二の環は飽和、部分不飽和、または不飽和であり、5員複素環、6員複素環または炭素環を含む、5または6員単環である（ただし、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾではない）。
【００９２】
二環式複素環基は、安定な構造を生じるいかなるヘテロ原子または炭素原子でその側鎖に結合していてもよい。本明細書に記載の二環式複素環基は、得られる化合物が安定であれば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環におけるSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環におけるSおよびO原子の総数は1以下であることが好ましい。
【００９３】
二環式複素環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、2,3-テトラベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン、および1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリンであるが、それらに限定されるわけではない。
【００９４】
架橋環も炭素環または複素環の定義に含まれる。架橋環は、一つまたは複数の原子（すなわち、C、O、N、またはS）が二つの非隣接炭素または窒素原子を連結する場合に出現する。好ましい橋には、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および炭素-窒素基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。橋は常に単環を三環に変換することが注目される。環が架橋されている場合、環について列挙される置換基は橋上にも存在しうる。
【００９５】
「医薬として許容される」なる語句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適し、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために用いる。
【００９６】
本明細書において用いられる「医薬として許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を作ることにより修飾された、開示化合物の誘導体を意味する。医薬として許容される塩の例には、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。医薬として許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩または4級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸由来のもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００９７】
本発明の医薬として許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形を適当な塩基または酸の化学量論量と、水中もしくは有機溶媒中、または二つの混合物中で反応させることにより調製することができ；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩の一覧はRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418において見られ、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００９８】
本発明の化合物、およびその塩は、それらの互変異性体の形で存在してもよく、その場合、水素原子が分子の他の部分に転移し、その結果、分子の原子間の化学結合が再配列される。互変異性体が存在しうるかぎり、それらはすべて本発明に含まれることが理解されるべきである。加えて、本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有する可能性があり、一つまたは複数のキラル中心を含み、したがって鏡像異性体およびジアステレオマーで存在する可能性がある。本発明は、そのような異性体すべて、ならびにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物や、鏡像異性体（光学異性体）のラセミ混合物を含む。化合物（または不斉炭素）の立体配置（シス、トランスまたはRもしくはS）について特に言及されない場合、異性体の任意の一つまたは複数の異性体の混合物が意図される。調製の工程は出発原料としてラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを用いることができる。鏡像異性体またはジアステレオマー生成物を調製する場合、これらは通常の方法、例えば、クロマトグラフィまたは分別結晶によって分離することができる。本発明の化合物は遊離型でも水和物でもよい。
【００９９】
同位体標識されている、すなわち、記載の原子の一つまたは複数がその原子の同位体で置き換えられている（例えば、Cが13Cまたは14Cで置き換えられており；水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含む）、本発明の化合物も本明細書において提供する。そのような化合物は、例えば、標的タンパク質または受容体に結合する可能性がある薬剤の能力を評価する際の標準および試薬として、またはインビボもしくはインビトロで生体受容体に結合した本発明の化合物を撮像するための、様々な用途の可能性を有する。
【０１００】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し、有効な治療薬に製剤する過程で生き残るのに十分強い化合物を指すことになる。本発明の化合物はN-ハロ、S(O)2H、またはS(O)H基を含まないことが好ましい。
【０１０１】
加えて、式Iの化合物はプロドラッグ体を有することもある。インビボで変換されて生物活性薬剤（すなわち、式Iの化合物）を提供することになるいかなる化合物も、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。様々なプロドラッグの形が当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例については下記を参照されたい：
a）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), and Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al. (Academic Press, 1985)；
b）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, ''Design and Application of Prodrugs,'' by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991)；
c）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992)；
d）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988)；および
e）N. Kakeya, et. al., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984)。
【０１０２】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されてそれ自体が式Iの化合物を生じることによりプロドラッグとして作用する、生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主として消化酵素の影響下で起こるため、そのようなプロドラッグは好ましくは経口投与する。エステルそれ自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合、非経口投与を用いてもよい。生理的に加水分解可能な式Iの化合物のエステルの例には、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチルや、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる他の周知の生理的に加水分解可能なエステルが含まれる。そのようなエステルは当技術分野において公知の通常の技術によって調製することができる。
【０１０３】
本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲内であることがさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は一般に当技術分野において公知である。
【０１０４】
本明細書において用いられる「治療（すること）」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を意味し、（a）哺乳動物において、特にそのような哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだそれを有するとの診断は受けていない場合に、疾患状態が発生するのを予防すること；（b）疾患状態を阻害する、すなわち、その発生を阻止すること；および/または（c）疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の退行を引き起こすことを含む。
【０１０５】
治療的有効量」とは、単独または組み合わせで投与した場合に、P2Y1を阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を含むことが意図される。「治療的有効量」は、P2Y1を阻害するのに有効な、特許請求される化合物の組み合わせの量を含むことも意図される。化合物の組み合わせは、好ましくは、相乗的組み合わせである。相乗作用は、例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55によって記載されるとおり、組み合わせで投与した場合の化合物の効果（この場合、P2Y1の阻害）が、単剤として単独で投与した場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に起こる。一般に、相乗効果は化合物の最適以下の濃度で最も明らかに示される。相乗作用は、個々の成分と比べて、組み合わせの低い細胞障害性、高い抗血栓効果、またはいくつかの他の有益な効果に関するものでありうる。
【０１０６】
本発明は、本発明の一つまたは複数の化合物と、医薬として許容される担体とを含む組成物をさらに含む。
【０１０７】
「医薬として許容される担体」とは、生物学的活性薬剤を動物、特に哺乳動物に送達するための、当技術分野において一般に許容される媒質を意味する。医薬として許容される担体は、当業者の範囲内のいくつかの因子に従って製剤する。この因子には、製剤中の活性薬剤の型および性質；薬剤含有組成物を投与する被験者；組成物の所期の投与経路；ならびに標的とする治療適応症が含まれるが、それらに限定されるわけではない。医薬として許容される担体は、水性および非水性両方の液体媒質、ならびに様々な固体および半固体剤形を含む。そのような担体は、活性薬剤に加えて、当業者には周知の、様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化のために製剤に含まれる追加の成分、結合剤などのいくつかの異なる成分および添加物を含むことができる。適当な医薬として許容される担体、およびそれらの選択に関与する因子の記載は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985などの、様々な容易に入手できる情報源において見いだされ、この記載は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０８】
本明細書において用いられる略語を下記のとおりに定義する：「1×」＝一倍、「2×」＝二倍、「3×」＝三倍、「℃」＝摂氏温度、「eq」＝当量、「g」＝グラム、「mg」＝ミリグラム、「L」＝リットル、「mL」＝ミリリットル、「μL」＝マイクロリットル、「M」＝モル濃度、「mmol」＝ミリモル、「min」＝分、「h」＝時間、「rt」＝室温、「atm」＝気圧、「psi」＝1平方インチあたりのポンド、「conc.」＝濃縮、「sat」または「sat'd」＝飽和、「MW」＝分子量、「mp」＝融点、「MS」または「Mass Spec」＝質量分析法、「ESI」＝エレクトロスプレーイオン化質量分光法、「HR」＝高分解能、「LC-MS」＝液体クロマトグラフィ質量分析法、「HPLC」＝高圧液体クロマトグラフィ、「RP HPLC」＝逆相HPLC、「TLC」＝薄層クロマトグラフィ、「NMR」＝核磁気共鳴分光法、「1H」＝プロトン、「δ」＝デルタ、「s」＝一重線、「d」＝二重線、「t」＝三重線、「q」＝四重線、「m」＝多重線、「br」＝広幅、「Hz」＝ヘルツ、「tlc」＝薄層クロマトグラフィ、ならびに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者には公知の立体化学上の名称である。
Me  メチル
Et  エチル
MeOH  メタノール
EtOH  エタノール
i-PrOH  イソプロパノール
Ph  フェニル
Bn  ベンジル
t-Bu  3級ブチル
AcOH  酢酸
EtOAc  酢酸エチル
2MeS-ADP  2メチルチオアデノシン二リン酸
cDNA  相補的DNA
DBAD  ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート
DEAD  ジエチルアゾジカルボキシレート
DIPEA  N,N,-ジイソプロピルエチルアミン
DMEM  ダルベッコ改変イーグル培地
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
DCE  1,2ジクロロエタン
DCM  ジクロロメタン
DCC  ジシクロヘキシルカルボジイミド
DICまたはDIPCDI  ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA  ジエチルプロピルアミン
EDC（またはEDC.HCl）またはEDCI（またはEDCI.HCl）またはEDAC  3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩（または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）
EDTA  エチレンジアミン四酢酸
FBS  ウシ胎仔血清
HEPES  4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラキシン-1-エタンスルホン酸
HOBt  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
iPr2NEt  N,N,-ジイソプロピルエチルアミン
LDA  リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS  リチウムビス(トリメチルシリルアミド)
MCPBA  メタクロロ過安息香酸
D-PBS  ダルベッコリン酸緩衝食塩水
Pd/C  炭素担持パラジウム
PCy3  トリシクロヘキシルホスフィン
SCX  強カチオン交換体
TBTU  O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TRIS  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
【０１０９】
特に記載がないかぎり、溶液比は体積関係を表す。NMRの化学シフト（δ）は百万分率で報告する。フラッシュクロマトグラフィはスティルの方法（Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923）に従い、シリカゲル上で行った。または、フラッシュクロマトグラフィはISCO 登録商標CombiFlash System Sq16xで、あらかじめ充填されたSiO2カートリッジを用い、ヘキサンと酢酸エチルとの勾配で溶出して行った。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１０】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者には公知のいくつかの様式で調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載する方法を、合成有機化学の分野において公知の合成法と共に用いて、または当業者には理解されるその変法により合成することができる。好ましい方法には以下に記載のものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。反応は、用いる試薬および材料にとって適当で、行う変換に適した溶媒中で行う。有機合成の当業者であれば、分子上にある官能基は提唱される変換に一致すべきであることが理解されると思われる。これは時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成段階の順序を変えるため、または一つの特定の工程スキームをその他から選択するための判断を必要とする。
【０１１１】
本発明の化合物の調製に適用可能であると考えられる合成法の特に有用な概要は、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH: New York, 1989において見いだすことができる。好ましい方法には以下に記載のものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書において引用するすべての参照文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１２】
本発明の新規化合物は、この項に記載の反応および技術を用いて調製することができる。反応は、用いる試薬および材料にとって適当で、行う変換に適した溶媒中で行う。同様に、以下に記載の合成法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続期間および後処理法を含む、すべての提唱される反応条件は、当業者には容易に理解されるはずの、その反応に対して標準の条件であるように選択されることが理解されるべきである。有機合成の当業者であれば、分子の様々な部分にある官能基は提唱される試薬および反応に適合性でなければならないことが理解される。反応条件に適合性の置換基に対するそのような制限は、当業者には容易に明らかとなり、代わりの方法を用いなければならない。
【０１１３】
この分野のいかなる合成経路の計画においても、もう一つの大きい考慮すべき問題は、本発明において記載される化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いる保護基の適切な選択であることも理解されると思われる。当業者にとって、多くの代替物を記載している信頼すべき記述は、Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)である。本明細書において引用するすべての参照文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１４】
スキーム1は、Xが、例えば、求核窒素または酸素種である、式1.1の官能基化中間体からの、本発明の化合物の調製を記載する。式1.1の中間体と、Gが、例えば、ハロゲン化物またはトシレートである、式1.2の中間体とのカップリングは、-78℃から250℃の間の温度で、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの様々な溶媒中、有機合成の当業者には公知の方法により、熱的に達成することができ、式1.3の本発明の化合物を提供する。または、式1.1の中間体と、Gが、例えば、ハロゲン化物、トシレート、ボロン酸、ボロネートエステル、またはトリアルキルスズである、式1.2の中間体とのカップリングは、-78℃から250℃の間の温度で、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの様々な溶媒中、有機合成の当業者には公知の、または本明細書に記載の金属触媒カップリングを用いて達成することができ、式1.3の本発明の化合物を提供する。そのような金属触媒カップリングの様々な例は以下の記事および本に提供される：Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131. and Hartwig, J. F. In Modern Amination Methods; Ricci, A., Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2000。金属触媒は通常は、ジホスフィンまたはフェロセンなどのリガンドと錯体形成したパラジウムまたはニッケルである。
【０１１５】
前述と同様の様式で、式1.4および式1.5の中間体をカップリングさせて、式1.3の本発明の化合物を提供することもできる。
【０１１６】
式1.1、1.2、1.4および1.5の中間体は市販されているか、または有機合成の当業者には公知の方法により市販の材料から容易に調製することができるか、または本明細書において提供するスキームおよび実施例を通じて市販の材料から調製することができる。
スキーム1
【化５４】
2008527043.tif 000056
【０１１７】
スキーム2は、Yが、例えば、求核窒素、硫黄または酸素種である、式2.1の官能基化中間体からの、本発明の化合物の調製を記載する。式2.1の中間体と、Gが、例えば、ハロゲン化物またはトシレートである、式2.2の中間体とのカップリングは、-78℃から250℃の間の温度で、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの様々な溶媒中、有機合成の当業者には公知の方法により、熱的に達成することができ、式2.3の本発明の化合物を提供する。または、式2.1の中間体と、Gが、例えば、ハロゲン化物、トシレート、ボロン酸、ボロネートエステル、またはトリアルキルスズである、式2.2の中間体とのカップリングは、-78℃から250℃の間の温度で、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの様々な溶媒中、有機合成の当業者には公知の、または本明細書に記載の金属触媒カップリングを用いて達成することができ、式2.3の本発明の化合物を提供する。そのような金属触媒カップリングの様々な例は以下の記事および本に提供される：Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131. and Hartwig, J. F. In Modern Amination Methods; Ricci, A., Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2000。金属触媒は通常は、ジホスフィンまたはフェロセンなどのリガンドと錯体形成したパラジウムまたはニッケルである。
【０１１８】
前述と同様の様式で、式2.4および式2.5の中間体をカップリングさせて、式2.3の本発明の化合物を提供することもできる。式2.1、2.2、2.4および2.5の中間体は市販されているか、または有機合成の当業者には公知の方法により市販の材料から容易に調製することができるか、または本明細書において提供するスキームおよび実施例を通じて市販の材料から調製することができる。
スキーム2
【化５５】
2008527043.tif 000057
【０１１９】
スキーム3は、Zが窒素または硫黄である、式3.1の官能基化中間体からの、本発明の化合物の調製を記載する。中間体3.1を、例えば、2,6-ルチジンまたはNaOAcなどの塩基を含む、または含まない、例えば、エタノールなどの溶媒中、0℃から110℃の間の温度で、例えば、α-ハロケトンもしくはα-ハロアルデヒドなどの試薬、または等価の試薬で処理することにより、式3.3の本発明の化合物を得る。（Z=硫黄の類似の化学が以下に記載：Udapudi, V. T. et al.  Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1986, 25B(12), 1269-72.  Singh, S. P.; et. al. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1985, 24B(1), 119-23.）。
スキーム3
【化５６】
2008527043.tif 000058
【０１２０】
スキーム4は、式4.1の官能基化中間体からの、本発明の化合物の調製を記載する。中間体4.1を、例えば、トルエンまたはDMFなどの溶媒中、0℃から150℃の間の温度で、例えば、α-アジドケトンもしくはα-アジドアルデヒドなどの試薬、または等価の試薬、およびトリフェニルホスフィン、または等価の試薬で処理することにより、式4.3の本発明の化合物を得る。α-アジドケトンおよびα-アジドアルデヒドは、対応する市販のα-ハロケトンもしくはα-ハロアルデヒド、または等価の試薬から、合成化学の当業者には公知の方法により調製することができる。
スキーム4
【化５７】
2008527043.tif 000059
【０１２１】
スキーム5は、式5.1の官能基化中間体からの、本発明の化合物の調製を記載する。中間体5.1を、例えば、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、70℃から120℃の間の温度で、式5.2のアミジンで処理することにより、式5.3の中間体を得る。式5.3の中間体を、例えば、エタノールまたはアセトトニトリルなどの溶媒中、0℃から70℃の間の温度で、DEAD（M. Furukawa et al., Synthesis, 1990, 1020-1023）、または等価の試薬で処理することにより、式5.4の本発明の化合物を得る。アミジン5.2は市販されているか、または合成化学の当業者には公知の方法により調製することができる（M. Anbazhagan, D.W. Boykin, C. E. Stephens, Synthesis, 2003, 2467-2469に記載のものなど）。
スキーム5
【化５８】
2008527043.tif 000060
【０１２２】
スキーム6は、式6.1の官能基化中間体からの、本発明の化合物の調製を記載する。チオイソシアネート中間体6.1を、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、0℃から50℃の間の温度で、式6.2のアシルヒドラジドで処理することにより、式6.3の中間体を得る。式6.3の中間体を、0℃から20℃の間の温度で、例えば、ニート硫酸または等価の試薬などの酸で処理することにより、式6.4の本発明の化合物を得る。式6.2のアシルヒドラジドは市販されているか、または合成化学の当業者には公知の方法により、カルボン酸、塩化アシルまたは等価の試薬から調製することができる。
【０１２３】
または、式6.4の本発明の化合物は、中間体6.1を、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、0℃から50℃の間の温度で、tert-ブチルカルバゼート6.6、または等価の試薬で処理して調製することができる。続いて、tert-ブトキシカルボニルを、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、例えば、TFAなどの酸により除去して、式6.7の中間体を得る。式6.7の中間体を、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中、0℃から50℃の間の温度で、塩化アシル、または同様の適当に活性化したアシル化試薬で処理することにより、式6.3の中間体を得る。式6.3の中間体を、0℃から20℃の間の温度で、例えば、ニート硫酸などの酸またはトリフルオロ酢酸などの等価の試薬で処理することにより、式6.4の本発明の化合物を得る。
スキーム6
【化５９】
2008527043.tif 000061
【０１２４】
スキーム7は、式7.1の官能基化中間体からの、本発明の化合物の調製を記載する。イソシアネート中間体7.1を、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中、20℃から65℃の間の温度で、式7.2のアシルヒドラジドで処理することにより、式7.3の中間体を得る。式7.3の中間体を、例えば、トリエチルアミンなどの塩基を含む、例えば、ヘキサクロロエタンなどの溶媒中、0℃から50℃の間の温度で、トリフェニルホスフィン、または等価の試薬で処理することにより、式7.4の本発明の化合物を得る。式7.2のアシルヒドラジドは市販されているか、または合成化学の当業者には公知の方法により、カルボン酸、塩化アシルまたは等価の試薬から調製することができる。
スキーム7
【化６０】
2008527043.tif 000062
【０１２５】
スキーム8は、式8.1の官能基化中間体からの、本発明の化合物の調製を記載する。式8.1の中間体を、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中、-78℃から70℃の間の温度で、式8.2のアシルイソチオシアネートで処理することにより、式8.3の中間体を得る。式8.4の中間体を、例えば、THFなどの溶媒中、-78℃から70℃の間の温度で、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、例えば、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤で処理することにより、式8.4の中間体を得る。式8.4の中間体を、例えば、THFなどの溶媒中、-78℃から20℃の間の温度で、ヒドロキシルアミンで処理することにより、式8.5の本発明の化合物を得る（T.G.M. Dhar et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3125）。式8.2のアシルイソチオシアネートは市販されているか、または合成化学の当業者には公知の方法により、カルボン酸、塩化アシルまたは等価の試薬から調製することができる。
スキーム8
【化６１】
2008527043.tif 000063
【０１２６】
スキーム9は、式9.1の官能基化中間体からの、本発明の化合物の調製を記載する。式9.2のケトンまたはアルデヒドを、例えば、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、-78℃から20℃の間の温度で、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、式9.1のイソチオシアネート中間体を加えることにより、式9.3の中間体を得る。式9.3の中間体を、例えば、THFなどの溶媒中、-78℃から70℃の間の温度で、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、例えば、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤で処理することにより、式9.4の中間体を得る。式9.4の中間体を、例えば、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、-78℃から70℃の間の温度で、ヒドロキシルアミンで処理することにより、式9.5の本発明の化合物を得る。式9.2のケトンおよびアルデヒドは市販されているか、または合成化学の当業者には公知の方法により、カルボン酸、塩化アシル、アルコールまたは等価の試薬から調製することができる。
スキーム9
【化６２】
2008527043.tif 000064
【０１２７】
スキーム10は、式10.1の官能基化中間体（前述の中間体9.3）からの、本発明のさらなる化合物の調製を記載する。式10.1の中間体を、例えば、エタノールなどの溶媒中、20℃から70℃の間の温度で、例えば、酢酸などの酸存在下、ヒドラジンまたは等価の試薬で処理することにより、式10.2の本発明の化合物を得る。10.2を、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば、LDAまたはNaHなどの塩基で処理した後、アルキル化剤を加えることにより、式10.3および10.4の本発明の化合物を得る。
【０１２８】
または、中間体10.1を、例えば、エタノールなどの溶媒中、例えば、酢酸などの酸存在下、例えば、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換ヒドラジンなどの試薬で処理することにより、式10.3の本発明の化合物を得る。
スキーム10
【化６３】
2008527043.tif 000065
【０１２９】
前述のスキーム3から10におけるRまたはR'側鎖の例を、下記のスキーム10Aに示す。マスクしたアルデヒドまたはケトン前駆体からの、アミンへの変換は、還元的アミノ化または活性化塩化物上のSN2置換のいずれかを必要とする：
スキーム10A
【化６４】
2008527043.tif 000066
【０１３０】
スキーム11は、鍵となるイソチオシアネート中間体11.2の調製の概要を示す。アニリン11.1（スキーム5〜6に従って調製）を、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンなどの有機溶媒中、チオホスゲン等価物で処理して、対応するイソチオシアネートを得ることができる。チオホスゲン等価物には、チオカルボン酸O,O-ジピリジン-2-イルエステル1,1'-チオカルボニルジ-2,2'-ピリドン、二硫化炭素、チオカルボニル-ジイミダゾール、およびチオホスゲンが含まれる。
スキーム11
【化６５】
2008527043.tif 000067
【０１３１】
スキーム12は、芳香族求核置換と、その後の還元による、アミノ誘導体12.4の一つの可能な調製の概要を示す。オルト位にハロゲン（塩素、フッ素または臭素）で置換されている、ニトロアリール誘導体またはニトロヘテロアリール誘導体12.1は市販されているか、または有機合成化学の当業者であれば容易に調製することができる。これらは置換アルコール、置換アミン、または置換チオールなどの求核剤と反応して、それぞれ対応するエーテル、アミン、またはチオエーテルを提供することができる。典型的には、求核剤およびハロニトロ誘導体は、THF、DMF、トルエン、ジオキサンまたはn-ブタノールなどの有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、またはDIEAなどの塩基存在下で反応させる。反応の温度は通常は室温から還流の間である。時に、マイクロ波照射を用いて、反応速度を加速することもできる。ジアリールエーテルは好ましくは、オルトクロロ-ニトロアリール誘導体を置換フェノールおよび炭酸セシウムと、DMF中80℃で反応させることにより合成する。ジアリールアミンは好ましくは、オルトクロロ-ニトロアリール誘導体を置換アミンおよびトリエチルアミンと、ブタノール中210℃で、マイクロ波照射を用いて反応させることにより合成する。
【０１３２】
芳香族求核置換の後、得られるニトロ誘導体12.3を還元して対応するアニリンとすることができる。典型的な還元条件には、パラジウムまたは白金などの金属触媒存在下での水素添加が含まれる。12.3または類縁体の還元は、SnCl2、または亜鉛末および塩化アンモニウムなどの還元剤で処理することにより達成することもできる。新生アミン12.4を、例えば、水などの溶媒中、0℃から60℃の間の温度で、例えば、HClなどの酸存在下、例えば、亜硝酸ナトリウムなどの試薬で処理することにより、ハロゲン化物12.5に変換することができる。ハロゲン化物12.5を、例えば、THFなどの溶媒中、-78℃から-43℃の間の温度で、例えば、n-BuLiなどの試薬で処理した後、例えば、トリイソプロピルオキシボランなどの試薬で処理して、中間体アリールまたはヘテロアリールボロン酸エステルを生成し、これは弱塩基性水性加水分解により対応するボロン酸12.6に変換することができる。
【０１３３】
下記の参照文献はすべて参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において用いる出発原料および中間体のさらなる調製については、米国特許出願公報US20050203146およびUS2005/0261244、ならびに米国特許第特許出願第11/126915号を参照されたい。
スキーム12
【化６６】
2008527043.tif 000068
中間体
中間体1
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-アミノピリジン
【化６７】
2008527043.tif 000069
【０１３４】
DMF（100mL）中の中間体1a. 2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-ニトロピリジン：2-クロロ-3-ニトロピリジン（21.1g、133mmol）の溶液を2-tert-ブチルフェノール（23.5mL、153mmol）および炭酸セシウム（130g、398mmol）で処理した。混合物を80℃で30h加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、水（1L）に撹拌しながら注いだ。得られた黄色沈澱をろ過し、水で洗浄し、エタノールから再結晶して、中間体1a（32.8g、収率90％）をベージュの結晶で得た；HPLC純度：92％、3.66 min（方法A）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 6.93 (m, 1 H), 7.22 (m, 3 H), 7.47 (m, 1 H), 8.31 (dd, J=4.82, 1.75 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=7.89, 1.75 Hz, 1 H).
【０１３５】
中間体1：中間体1a（7.2g、27mmol）をメタノールおよび酢酸エチルの1：1混合物（160mL）に溶解した。炭素担持パラジウム（10％、360mg、0.33mmol）を加え、混合物を水素雰囲気下（40psi）で終夜撹拌した。反応混合物を登録商標セライトを通してろ過し、濃縮して、中間体1（7.2g、収率100％）を白色粉末で得た；HPLC純度：100％、2.87 min（方法A）；[M+H]＋ = 243.3.
中間体2
2-(3-イソプロピルフェノキシ)-3-アミノピリジン
【化６８】
2008527043.tif 000070
【０１３６】
中間体2a. 2-(3-イソプロピルフェノキシ)-3-ニトロピリジン：無水DMF（3mL）中のメタ-イソプロピルフェノール（214mg、1.57mmol）の溶液に、炭酸セシウム（587mg、1.8mmol）と、続いて2-クロロ-3-ニトロピリジン（237mg、1.5mmol）を加えた。混合物をPersonal Chemistryのマイクロ波中、180℃で700s加熱した。混合物を水（3mL）で希釈し、酢酸エチル（2×4mL）で抽出した。合わせた有機層を5％LiCl水溶液（2×1.5mL）、飽和Na2CO3（2×1.5mL）、水（1×1.5mL）で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、中間体2a（338mg、収率87％）を暗褐色油状物で得た；HPLC純度：90％、2.89 min（方法B）。
【０１３７】
中間体2. 中間体2a：（338mg、1.3mmol）を1：1メタノール/酢酸エチル（5mL）に溶解し、小スパチュラ1杯の10％Pd/Cを加えた。混合物を40psiで3.5h水素添加した。触媒を登録商標セライトのパッドを通してろ去した。溶媒を除去して中間体2（267mg、収率90％）を褐色油状物で得た；HPLC純度：81％、2.89 min（方法B）；[M+H]＋ = 229.52.
中間体3
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-アミノチオフェン
【化６９】
2008527043.tif 000071
【０１３８】
中間体3a. 2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-ニトロチオフェン：加圧容器内でNMP（10ml）中の2-クロロ-3-ニトロチオフェン（1.13g、6.93mmol）の溶液に2-tert-ブチルフェノール（1.04g、6.93mmol）およびK2CO3（1.0g、10.1mmol）を加えた。反応混合物に窒素を流し、密封し、次いで105℃で48h加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、EtOAc（約150mL）で希釈し、飽和NaCl水溶液（2×約150mL）で二回洗浄した。次いで、水性洗液をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。
【０１３９】
中間体3：中間体3aからの残渣を加圧容器内でTHF（50ml）に溶解し、これに水中のラネーNi（約300mg）および撹拌子を加えた。反応混合物を低減圧下で脱気し、次いで、水素ガス（60〜65psi）下に置き、水素雰囲気下で約3h撹拌した。次いで、反応容器に水素ガスを再度充填し（60〜65psiに戻す）、反応混合物を終夜撹拌した。ケークを乾燥させて固体触媒を発火させないように留意しながら、登録商標セライトを通して触媒をろ去した。登録商標セライトパッドをTHFで溶出液中にUV活性が観察されなくなるまで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィ（110g ISCOシリカカートリッジ、40 min.でヘキサン中0から15％EtOAc、ヘキサン中15％EtOAcで10 min.保持、50ml/min）で精製して、中間体3（2.0g）を得た。(M+H)＋ = 248.3.
中間体4
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ベンゼンアミン
【化７０】
2008527043.tif 000072
【０１４０】
中間体4a. 1-tert-ブチル-2-(2-ニトロフェノキシ)ベンゼン：DMF中の2-クロロニトロベンゼン（9.5g、60mmol）、2-t-ブチルフェノール（9.04g、60.2mmol）および炭酸カリウム（10.6g）の混合物を130℃で6日間加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、ジエチルエーテル（400mL）と水（500mL）との間で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、中間体4a（20g）を得た。(M+H)＋ = 216.23.
【０１４１】
中間体4：MeOH/THF（1:1、200mL）中の中間体4a（約20g、未精製）の溶液に、10％Pd/C（2g）を加えた。混合物を75psiで終夜水素添加した。混合物を登録商標セライトのケークを通してろ過し、ろ液を蒸発させて、粗生成物を黒色油状物で得た。フラッシュクロマトグラフィ（0〜30％EtOAc/ヘキサン）で精製して、中間体4（11g）を褐色固体で得た。
【０１４２】
表1に示す中間体5〜9を中間体1について記載した方法に従って調製した。
表1
【表１】
2008527043.tif 000073
中間体10
3,3-スピロ-(4-(1-ネオペンチルピペリジン))-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-オール
【化７１】
2008527043.tif 000074
【０１４３】
中間体10a. (2-ヨード-3-(メトキシメトキシ)フェニル)メタノール：ベンゼン（400mL）中の(3-(メトキシメトキシ)フェニル)メタノール（Tetrahedron, 2003, 59, 3201-3217）（12g、71.4mmol）を0℃で撹拌した。ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、89.2mL、142.8mmol）を加え、混合物を室温まで加温し、2h撹拌した。ベンゼン（50mL）中のジヨードエタン（20.12g、71.4mmol）を加え、撹拌を2h続けた。塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、溶液を酢酸エチルを用いて二回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（15から40％酢酸エチル/ヘキサン）を用いて精製し、所望の材料を得た（5.74g）。
【０１４４】
中間体10b. 4-(メトキシメトキシ)-3,3-スピロ-(4-(1-ネオペンチルピペリジン))-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン：(2-ヨード-3-(メトキシメトキシ)フェニル)メタノール（2g、6.8mmol）をTHF（40mL）中、rtで希釈し、臭化イソプロピルマグネシウム（9.6mL、2.12M/Et2O、20.4mmol）を加えた。反応混合物を2h撹拌し、-78℃まで冷却した。1-ピバロイルピペリジン-4-オン（2.5g、13.6mmol）を加え、混合物をrtまでゆっくり加温し、2h撹拌した。塩化メタンスルホニル（1.6mL、20.4mmol）を加え、混合物を2h還流した。混合物を冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、溶液を酢酸エチルを用いて二回抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をTHF（40mL）で希釈し、水素化アルミニウムリチウム（516mg、13.6mmol）をrtで加え、18h撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物を加え、混合物を2h撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を調製用HPLCで精製して、所望の材料を得た（170mg）。（M+H)＋ = 320.
【０１４５】
中間体10：4-(メトキシメトキシ)-3,3-スピロ-(4-(1-ネオペンチルピペリジンe))-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（170mg、0.53mmol）をCH2Cl2（5mL）で希釈し、-78℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（145μL、1.06mmol）を加え、反応混合物をrtまで加温し、2h撹拌した。1Mチオ硫酸ナトリウム溶液を加え、有機層を分離し、MgSO4を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。混合物を調製用HPLCで直接精製して、所望の材料を得た（39mg）。(M+H)＋ = 276.
中間体11
3-ネオペンチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-6-オール
【化７２】
2008527043.tif 000075
【０１４６】
1-メチル-2-ピロリジノン（2.5mL）中の2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-6-オール（Demarinis et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 918-921参照）（60mg、0.37mmol）、トリメチルアセトアルデヒド（400μL、3.7mmol）、オルトギ酸トリメチル（390μL、3.7mmol）および氷酢酸（40μL）の混合物をrtで2.5h撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（388mg、1.8mmol）を加え、混合物を室温で16h撹拌した。次いで、混合物をシリカゲル-SCX（スルホン酸）カラムの上部に載せ、最初はメタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。後半の分画を蒸発させ、得られた3-ネオペンチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-6-オールをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。(M+H)＋ = 234.0.
【実施例】
【０１４７】
実施例
以下の実施例を、本明細書において開示する方法を用いて調製し、単離し、特徴づけた。以下の実施例は、本発明の部分範囲を示し、本発明の範囲を制限することを意味するものではない。
実施例1
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化７３】
2008527043.tif 000076
実施例1a
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-イソチオシアナトピリジン
【化７４】
2008527043.tif 000077
【０１４８】
DCM（100mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-アミノピリジン（実施例203b）（5.21g、21.5mmol）および1,1'-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリドン（5g、21.5mmol）の混合物をrtで18h撹拌した。混合物を蒸発させ、固体をヘキサン/DCM（50mL、9/1）に溶解した。残留固体をろ去し、溶液を蒸発させて、表題化合物を褐色固体で得た。(M+H)＋ = 285.
実施例1b
4-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)チオセミカルバジド
【化７５】
2008527043.tif 000078
【０１４９】
DCM（10mL）中の実施例1a（1g、3.51mmol）およびtert-ブチルカルバゼート（465mg、3.51mmol）の混合物をrtで2h撹拌した。トリフルオロ酢酸（2mL）を加え、混合物を2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc（15mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（無水MgSO4）、ろ過し、蒸発させて、表題化合物（1.32g）を褐色固体で得た。(M+H)＋ = 317.
実施例1 
【０１５０】
DCM（2mL）中の実施例1b（100mg、0.32mmol）、塩化ベンゾイル（45mg、0.32mmol）の混合物をrtで18h撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（2mL）を加え、混合物を6h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物（6mg、TFA塩）を白色粉末で得た。(M+H)＋ = 403; 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 6.93 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.10-7.17 (m, 2 H), 7.23 (td, J = 7.83, 1.77, 1H), 7.41 (dd, J = 8.08, 1.77 Hz, 1 H),7.48-7.54 (m, 3 H), 7.77 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 2 H), 8.84 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 10.47 (s, 1 H).
【０１５１】
表2に示す実施例2〜55を実施例1について記載した方法に従って調製した。
【化７６】
2008527043.tif 000079
表2
【表２】
2008527043.tif 000080
【表３】
2008527043.tif 000081
【表４】
2008527043.tif 000082
【表５】
2008527043.tif 000083
実施例56
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピリジン-3-アミン
【化７７】
2008527043.tif 000084
【０１５２】
DMF（2mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-イソチオシアナトピリジン（実施例1a）（100mg、0.35mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（186μL、1.05mmol）および塩酸ベンズアミジン（55mg、0.35mmol）の混合物をrtで18h撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル（110μL、0.7mmol）を加え、混合物を4h撹拌した。反応混合物を調製用HPLCで精製して、表題化合物（110mg、TFA塩）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 403.  1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 6.94 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.20-7.27 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 8.09, 1.77, 1H), 7.48-7.56 (m, 3 H), 7.79 (dd, J = 4.80, 1.51 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 2 H), 9.04 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 10.93 (s, 1 H).
【０１５３】
表3に示す実施例57〜92を実施例56について記載した方法に従って調製した。
【化７８】
2008527043.tif 000085
表3
【表６】
2008527043.tif 000086
【表７】
2008527043.tif 000087
実施例93
N-ベンジル-5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-N-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミド
【化７９】
2008527043.tif 000088
実施例93a
5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸
【化８０】
2008527043.tif 000089
【０１５４】
DCM（10mL）中の4-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)チオセミカルバジド（実施例1b）（640mg、2.02mmol）およびクロロオキソ酢酸エチル（226μL、2.02mmol）の混合物をrtで18h撹拌した。混合物を蒸発させ、固体を硫酸（8mL）に溶解して、3h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水（50mL）を加えた。生成した固体をろ過により単離した。(M+H)＋ = 399. 得られた粗製固体およびリチウムヒドロキシド水和物（424mg、10.1mmol）をTHF（10mL）および水（10mL）に加え、rtで3h撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、溶液を酢酸エチルを用いて二回抽出した。有機相を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、蒸発させて、実施例93a（120mg）を褐色固体で得た。(M+H)＋ = 327.
実施例93
【０１５５】
DMF（2mL）中の実施例93a（100mg、0.27mmol）、TBTU（87mg、0.41mmol）およびN-ベンジルメチルアミン（104μL、0.81mmol）をrtで18h撹拌した。反応混合物を調製用HPLCで精製して、実施例93（18mg、TFA塩）を白色粉末で得た。(M+H)＋ = 474; 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.94 (s, 1.5H), 3.41 (s, 1.5H), 4.70 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.94 (td, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.09-7.20 (m, 2 H), 7.24 (td, J = 7.32, 1.77, 1H), 7.27-7.46 (m, 6H), 7.76 (dd, J = 6.07, 1.76 Hz, 1 H), 8.78 (ddd, J = 8.09, 7.83, 1.27 Hz, 1H), 10.62 (d, J = 4.30 Hz, 1 H).
実施例94
N-(3-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化８１】
2008527043.tif 000090
【０１５６】
DMF（5mL）中のN-ベンジルメチルアミン（68μL、0.53mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（187μL、1.06mmol）および塩酸クロロアセトアミジン（68mg、0.53mmol）の混合物をrtで18h撹拌した。次いで、2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-イソチオシアナトピリジン（実施例1a）（150mg、0.53mmol）を加え、混合物を80℃で3h撹拌した。反応混合物をrtまで冷却し、アゾカルボン酸ジエチル（168μL、1.06mmol）を加え、混合物を2h撹拌した。反応混合物を調製用HPLCで精製して、実施例94（2mg、2TFA塩）を白色で得た。(M+H)＋ = 460.  1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.26 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.12-7.39 (m, 9 H), 7.42 (dd, J = 7.83, 1.52, 1H), 7.76 (dd, J = 5.05, 1.26, 1H), 8.89 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 10.82 (s, 1 H).
【０１５７】
表3に示す実施例95を実施例94について記載した方法に従って調製した。
実施例96
4-(5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-メチルペンタン酸メチル
【化８２】
2008527043.tif 000091
【０１５８】
DCM（10mL）中の5-メトキシ-2,2-ジメチル-5-オキソペンタン酸（500mg、2.87mmol）、塩化オキサリル（250μL、2.87mmol）およびDMF（1滴）の混合物をrtで2h撹拌した。4-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)チオセミカルバジド（実施例1b）（908mg、2.87mmol）を加え、混合物を20℃で2h撹拌した。反応混合物を蒸発させ、濃硫酸中で希釈し、rtで2h撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水を加えた。生成した固体をろ過により単離し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、ろ過して蒸発させた。粗製材料をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（50％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例96（600mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 455.  1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.29 (s, 9 H), 1.70-1.85 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 3H),  (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.50 (s, 3H), 6.91 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 5.81, 2H), 7.24 (td, J = 7.58, 1.52, 1H), 7.44 (dd, J = 7.83, 1.52, 1H), 7.81 (dd, J = 4.80, 1.52, 1H), 8.83 (dd, J = 8.08, 1.52 Hz, 1H), 11.06 (s, 1 H).
実施例97
N-ベンジル-4-(5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N,4-ジメチルペンタンアミド
【化８３】
2008527043.tif 000092
実施例97a
4-(5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-メチルペンタン酸
【化８４】
2008527043.tif 000093
【０１５９】
THF（10mL）および水（2mL）中の4-(5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-メチルペンタン酸メチル（実施例96）（450mg、1.0mmol）、リチウムヒドロキシド水和物（125mg、3mmol）の混合物をrtで2h撹拌した。飽和塩化アンモニウムの溶液を加え、混合物を酢酸エチルを用いて二回抽出した。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、ろ過して蒸発させた。粗製材料を調製用HPLCで精製して、表題化合物（430mg、TFA塩）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 441.
実施例97
【０１６０】
DMF（4mL）中の実施例97a（175mg、0.40mmol）、TBTU（193mg、0.6mmol）およびN-ベンジルメチルアミン（52μL、0.4mmol）の混合物をrtで2h撹拌した。反応混合物を調製用HPLCで精製して、実施例97（40mg、TFA塩）を白色粉末で得た。(M+H)＋ = 544; 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.29 (s, 9 H), 1.30 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.05-7.35 (m, 7 H), 7.41 (dt, J = 7.83, 2.02, 1H), 7.68 (dd, J = 4.80, 1.76 Hz, 1 H), 8.76 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 10.19 (s, 1 H).
【０１６１】
表2に示す実施例98および99を実施例97について記載した方法に従って調製した。
実施例100
N-(5-(5-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-メチルペンタン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化８５】
2008527043.tif 000094
【０１６２】
THF（2mL）中のN-ベンジル-4-(5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N,4-ジメチルペンタンアミド（実施例97）（38mg、0.058mmol）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（290μL、1.0M/ヘキサン、0.29mmol）の混合物をrtで2h撹拌した。1.0M酒石酸カリウムナトリウムの溶液を加え、混合物を酢酸エチルを用いて二回抽出した。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、ろ過して蒸発させた。粗製材料を調製用HPLCで精製して、実施例100（11mg、TFA塩）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 530.  1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.29 (s, 9 H), 1.37 (s, 6H), 1.55-1.70 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 12.89, 6.06 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J = 12.38, 3.79 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 6.57, 1.26 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 5.05, 8.08 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.70 (dd, J = 4.80, 1.77, 1H), 8.80 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 9.32 (m, 1H), 10.25 (s, 1 H).
【０１６３】
表2に示す実施例101を実施例100について記載した方法に従って調製した。
実施例102
N-(5-(3-(ベンジル(メチル)アミノ)プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化８６】
2008527043.tif 000095
実施例102a
N-(5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化８７】
2008527043.tif 000096
【０１６４】
実施例102aを、4-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)チオセミカルバジド（実施例1b）を塩化4-ブロモブタノイルと共に用い、実施例1について記載した方法に従って合成した。
実施例102
【０１６５】
DMF（4mL）中の実施例102a（100mg、0.22mmol）、N-ベンジルメチルアミン（115μL、0.89mmol）の混合物をマイクロ波オーブン（personal chemistry）中、120℃で5min加熱した。粗製材料を調製用HPLCで精製して、実施例102（22mg、2TFA塩）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 488. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.05-2.25 (m, 2H), 2.70 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 3.00 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.05-3.30 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 12.88, 6.32 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 12.38, 4.04 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 9.10, 1.01 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.09, 4.80 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 7.83, 6.32 Hz, 1 H), 7.22 (dt, J = 7.58, 1.51 Hz, 1 H) 7.40-7.55 (m, 5H), 7.69 (dd, J = 4.80, 1.52, 1H), 8.78 (d, J = 9.10 Hz, 1 H), 9.54 (m, 1H), 10.25 (s, 1 H).
【０１６６】
表2に示す実施例103〜105を実施例102について記載した方法に従って調製した。
実施例106
N-(5-(1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化８８】
2008527043.tif 000097
実施例106a
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(4-メチルピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化８９】
2008527043.tif 000098
【０１６７】
DCM（10mL）中の1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸（1.15g、4.74mmol）、塩化オキサリル（4.13μL、4.74mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（1.67mL、9.48mmol）およびDMF（1滴）の混合物をrtで30min撹拌した。次いで、4-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)チオセミカルバジド（実施例1b）（1.5g、4.74mmol）を加え、混合物を20℃で30min撹拌した。反応混合物を蒸発させ、濃硫酸中で希釈し、rtで30min撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水を加えた。反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、ろ過して蒸発させた。粗製材料を調製用HPLCで精製して、実施例106a（350mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 424.
実施例106
【０１６８】
実施例106a（15mg、0.35mmol）、ベンズアルデヒド（3.5μL、0.35mmol）、酢酸（50μL）、オルトギ酸トリメチル（0.5mL）、およびDMF（0.5mL）の混合物をrtで18h撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（4mg、1.05mmol）を加え、混合物を2h撹拌した。反応混合物を調製用HPLCで精製して、実施例106（8mg、2TFA塩）を白色で得た。(M+H)＋ = 460.  1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm (ロートマー混合物)1.30-1.4 (m, 9 H), 1.85-2.45 (s, 5H), 3.00-3.15 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 4H), 4.30 (d, J = 5.30 Hz, 0.6 H), 4.41 (d, J = 5.30 Hz, 1.4 H), 6.90 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.10-7.35 (m, 3 H), 7.40-7.55 (m, 5H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.09, 0.3H), 7.84 (d, J = 8.9Hz, 0.7H), 9.27 (s, 0.7H), 9.36 (s, 0.3H), 10.28 (s, 0.3), 10.41 (s, 0.7 H).
【０１６９】
表2に示す実施例107〜125を実施例106について記載した方法に従って調製した。
実施例126
N-(3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化９０】
2008527043.tif 000099
実施例126a
1-ベンジルピペリジン-4-カルボキサミジン
【化９１】
2008527043.tif 000100
【０１７０】
トルエン（5mL）中の塩化アンモニウム（216mg、4.04mmol）、トリメチルアルミニウム（2.02mL、2.0M/トルエン、4.04mmol）の混合物をrtで30min撹拌した。1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸エチル（500mg、2.02mmol）を加え、混合物を80℃で18h撹拌した。反応混合物を冷却し、1N酒石酸カリウムナトリウム溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、ろ過して蒸発させた。粗製材料を調製用HPLCで精製して、実施例126a（120 mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 218.
実施例126
【０１７１】
DMF（5mL）中の実施例126a（120mg、0.55mmol）、2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-イソチオシアナトピリジン（実施例1a）（157mg、0.55mmol）の混合物をrtで2h撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル（87μL、0.55mmol）を加え、混合物を1h撹拌した。反応混合物を調製用HPLCで精製して、実施例126（9mg、2TFA塩）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 500.  1H NMR (400 MHz, MeOD d4) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.00-2.50 (m, 5H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.62 (d, J = 12.38 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.34 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.08, 5.05, 1H), 7.15-7.25 (m, 3 H), 7.45-7.55 (m, 5H), 7.72 (dd, J = 5.05, 1.52 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 8.08, 1.77 Hz, 1H).
実施例127
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン
【化９２】
2008527043.tif 000101
実施例127a
(Z)-3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-3-(メチルチオ)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン
【化９３】
2008527043.tif 000102
【０１７２】
DMF（45mL）中の1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン（2g、10.63mmol）の溶液に0℃で水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、425mg、10.63mmol）を分割して加えた。30min後、2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-イソチオシアナトピリジン（実施例1a）（3.02g、10.63mmol）を加え、混合物を23℃まで昇温させた。16h後、ヨードメタン（0.73mL、11.69mmol）を加え。混合物を24h撹拌した。酢酸エチル（100mL）および水（100mL）を加え、層を分離した。有機層を食塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、10〜40％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例127a（2.1g、45％）を橙色固体で得た。(M+H)＋ = 487.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.49 (s, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.02 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.25-7.12 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.14 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
実施例127
【０１７３】
10mLの再密封可能な試験管中、ヒドロキシルアミン（水中50％溶液、50μL、0.823mmol）および酢酸（1滴）をエチルアルコール（1mL）中の実施例127a（100mg、0.206mmol）に加えた。試験管を登録商標Teflonキャップで密封し、混合物を85℃で6h加熱した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例127（15mg、16％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 454.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.91 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 4.8, 1.3 Hz), 7.40, (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.22, (td, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 6.31 (s, 1H), 1.28 (s, 9H).
【０１７４】
表4に示す実施例128〜131を実施例127について記載した方法に従って調製した。
【化９４】
2008527043.tif 000103
表4
【表８】
2008527043.tif 000104
実施例132
N-(3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化９５】
2008527043.tif 000105
実施例132a
(E)-4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドオキシム
【化９６】
2008527043.tif 000106
【０１７５】
エチルアルコール（50mL）中の4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド（6g、29.6mmol）の溶液に、23℃で塩酸ヒドロキシルアミン（3.75M、9.5mL、35.5mmol）と、続いて酢酸ナトリウムの水溶液（1.50M、15.8mL、23.6mmol）を加えた。5h後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣固体を水（50mL）で洗浄し、ろ過し、トルエンを加え、懸濁液を減圧濃縮して、実施例132a（5.43g、84％）を白色固体で得た。(M+H)- = 217.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H, J = 6.4, 2.5 Hz), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H, J = 10.1, 9.0 Hz).
実施例132b
塩化(Z)-4-ブロモ-2-フルオロベンゾイルオキシム
【化９７】
2008527043.tif 000107
【０１７６】
クロロホルム（62mL）中の実施例132a（5.43g、24.9mmol）の溶液に、0℃でN-クロロスクシンイミド（3.66g、27.4mmol）と、続いてピリジン（20μL、0.24mmol）を加え、混合物を23℃まで昇温させた。4h後、反応混合物を水と酢酸エチルの混合物中に注ぎ、層を分離した。有機層を水（二回）、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、実施例132b（6.28g、100％）をベージュ色の固体で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H, J = 6.3 2.5 Hz), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 10.3, 8.9 Hz).
実施例132c
3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-クロロイソオキサゾール
【化９８】
2008527043.tif 000108
【０１７７】
1,1-ジクロロエチレン（39mL）中の実施例132b（6.28g、24.9mmol）の溶液に、23℃で1,1-ジクロロエチレン（39mL）中のトリエチルアミン（8.7mL、62.2mmol）の溶液を滴加した。4h後、反応混合物を水と酢酸エチルの混合物中に注ぎ、層を分離した。有機層を水（二回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、5％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例132c（2.69g、39％）を白色固体で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (dd, 1H, J = 6.3, 2.5 Hz), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H, J = 10.6, 8.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 2.3 Hz).
実施例132
【０１７８】
THF（30mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-アミノピリジン（中間体1）（4.38g、18.08mmol）の溶液に、0℃でヘキサン中のn-ブチルリチウム（11.3mL、18.08mmol）の溶液を滴加した。20min後、実施例132c（2.5g、9.04mmol）を加え、混合物を23℃まで昇温させ、23℃で60h撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（30mL）で反応停止し、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（150mL）、食塩水（150mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、10％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例132（1.97g、45％）を得た。(M+H)＋ = 482.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.92 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H, J = 6.3, 2.5 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.22, (td, 1H, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.10 (s, 1H), 1.28 (s, 9H).
【０１７９】
表5に示す実施例133〜134を実施例132について記載した方法に従って調製した。
【化９９】
2008527043.tif 000109
表5
【表９】
2008527043.tif 000110
【表１０】
2008527043.tif 000111
実施例135
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(3-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソオキサゾール-5-イル)ピリジン-3-アミン
【化１００】
2008527043.tif 000112
【０１８０】
乾燥器で乾燥し、ゴムセプタムでキャップした15mLの再密封可能なフラスコを真空にし、アルゴンを再充填した。フラスコにN-(3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（実施例132）（35mg、0.073mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（10mg、0.102mmol）、Pd2(dba)3（3mg、0.003mmol）、(o-ビフェニル)PCy2（2.1mg、5.24mmol）を加え、真空にし、アルゴンを再充填した。トルエン（0.72mL）およびピペリジン（8.6mL、0.087mmol）を加え、アルゴンを混合物に20min通気した。セプタムを登録商標Teflonのねじ蓋に換え、フラスコを密封し、混合物を80℃で16h加熱した。混合物をrtまで冷却し、登録商標Celiteを通してろ過し、減圧濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例135（10mg、30％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 487.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.22, (td, 1H, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.10-7.16 (m, 3H), 6.93 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 3.22 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
【０１８１】
表5に示す実施例136〜139を実施例135について記載した方法に従って調製した。
実施例140
5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル
【化１０１】
2008527043.tif 000113
実施例140a
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-イソシアノピリジン
【化１０２】
2008527043.tif 000114
【０１８２】
実施例140aを、Bartonら（Tetrahedron, 1988, 44, 3501-3512）によって記載された方法に従い、2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（中間体1）（1g、4.12mmol）を用いて調製し、表題化合物（696mg、67％）を得た。(M+H)＋ = 253.
実施例140b
3-ブロモ-2-(ヒドロキシイミノ)プロパン酸エチル
【化１０３】
2008527043.tif 000115
【０１８３】
実施例140bを、J. Am. Chem. Soc, 1991, 113(5), 1713-1729中のBogerらによって記載された方法に従い調製した。
実施例140
【０１８４】
DCM（1.3mL）中の実施例140b（55mg、0.26mmol）の溶液に、実施例140a（DCM中1M、524μL、0.52mmol）および炭酸ナトリウム（56mg、0.52mmol）の溶液を加えた。混合物を16h撹拌し、次いでろ過して減圧濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例140（20mg、20％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 382.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.22, (td, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.10-7.15 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.32 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.26 (s, 9H).
【０１８５】
表5に示す実施例141〜161を実施例140について記載した方法に従って調製した。
実施例162
N-(3-(3-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾール-5-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化１０４】
2008527043.tif 000116
実施例162a
3-(5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)イソオキサゾール-3-イル)ベンズアルデヒド
【化１０５】
2008527043.tif 000117
【０１８６】
DCM(10mL）中の(3-(5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)イソオキサゾール-3-イル)フェニル)メタノール（378mg、0.91mmol）の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン（424mg、1.00mmol）を加えた。混合物を23℃で15min撹拌し、次いで減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウムの10％水溶液、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、30〜50％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例162a（328mg、87％）を得た。(M+H)＋ = 414.
実施例162
【０１８７】
DMF（0.5mL）中の実施例162a（20mg、0.048mmol）の溶液に、N-メチル(フェニル)メタンアミン（17mg、0.14mmol）、酢酸（12.5μL）およびオルトギ酸トリメチル（0.5mL）を加えた。反応混合物を16h振盪し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（5.5mg、0.14mmol）を加え、3h後、メタノールの50％水溶液を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例162（6.6mg、18％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 519.
【０１８８】
表5に示す実施例163〜168を実施例162について記載した方法に従って調製した。
実施例169
N-ベンジル-5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド
【化１０６】
2008527043.tif 000118
【０１８９】
アルゴン雰囲気下、セプタムをつけた再密封可能な試験管中で、トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中2M、157μL、0.31mmol）をトルエン中のメチルベンジルアミン（40μL、0.31mmol）に0℃で加えた。混合物を室温まで昇温し、1h後、5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル（60mg、0.16mmol）を加え、セプタムを登録商標Teflonキャップに換え、密封して2h加熱還流した。混合物をrtまで冷却し、1N HCl溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例169（35mg、48％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 457.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.95 (s, 1H, ロータマーA), 9.93 (s, 1H, ロータマーB), 7.90-7.85 (m, 2H, ロータマー), 7.77-7.75 (m, 2H, ロータマー), 7.40-7.19 (m, 12H, ロータマー), 7.15-7.07 (m, 4H, ロータマー), 6.94-6.91 (m, 2H, ロータマー), 5.85 (s, 1H, ロータマーA), 5.80 (s, 1H, ロータマーB), 4.67 (s, 2H, ロータマーA), 4.66 (s, 2H, ロータマーB), 3.00 (s, 3H, ロータマーB), 2.85 (s, 3H, ロータマーA), 1.27 (s, 9H, ロータマーA), 1.27 (s, 9H, ロータマーB).
実施例170
N-(3-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)イソオキサゾール-5-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化１０７】
2008527043.tif 000119
【０１９０】
THF（1mL）中のN-ベンジル-5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド（実施例169）（TFA塩18.7mg、0.033mmol）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（2mg、0.053mmol）を加え、混合物をrtで16h撹拌した。混合物をロッシェル塩溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例170（6mg、41％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 443.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (広幅s, 1H, ロータマーA), 10.00 (広幅s, 1H, ロータマーB), 7.88 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.55-7.45 (広幅m, 5H), 7.39 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.22, (td, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 5.83 (s, 1H), 4.50-4.25 (広幅m, 4H), 2.68 (広幅s, 3H), 1.27 (s, 9H).
実施例171
N-(3-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)イソオキサゾール-5-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化１０８】
2008527043.tif 000120
【０１９１】
DMF（1.3mL）中の4-(5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)イソオキサゾール-3-イル)ベンゾニトリル（実施例153）（120mg、0.29mmol）の溶液にアジ化ナトリウム（21mg、0.32mmol）および塩化アンモニウム（17mg、0.32mmol）を加え、100℃で4日間撹拌した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例171（0.92mg、0.6％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 454.
実施例172
1-ベンジル-3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル
【化１０９】
2008527043.tif 000121
実施例172a
1,1-ジメトキシ-4,4-ビス(メチルチオ)ブタ-3-エン-2-オン
【化１１０】
2008527043.tif 000122
【０１９２】
実施例172aを、Tetrahedron, 2003, 59, 2631-3639中のMahataらによって記載された方法に従い調製した。
実施例172b
(Z)-4-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1,1-ジメトキシ-4-(メチルチオ)ブタ-3-エン-2-オン
【化１１１】
2008527043.tif 000123
【０１９３】
実施例172bを、実施例132について記載した方法に従い、2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（中間体1）（4.30g、17.8mmol）、実施例172a（3.29g、14.8mmol）、n-ブチルリチウム（765μL、5.48mmol）およびTHF（105mL）を用い、黄褐色固体として得た（4.04g、66％）。(M+H)＋ = 417.
実施例172c
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン
【化１１２】
2008527043.tif 000124
【０１９４】
エタノール（12mL）中の実施例172b（2.5g、6.0mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（280μL、9.0mmol）を加えた。混合物を2h加熱還流し、冷却し、減圧濃縮した。次いで、ジクロロメタンを加え、混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、40％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例172c（2.07g、90％）を得た。
実施例172d
N-(1-(4-メトキシベンジル)-5-(ジメトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化１１３】
2008527043.tif 000125
【０１９５】
THF（17mL）中の実施例172c（1.31g、3.42mmol）の溶液に、4-メトキシベンジルアルコール（854μL、6.85mmol）、トリブチルホスフィン（1.71mL、6.85mL）および1,1'-アゾビスジメチルホルムアミド（1.18g、6.85mmol）を加えた。混合物を23℃で28h撹拌し、ろ過し、THFで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、25〜40％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例172d （792mg、46％）を得た。(M+H)＋ = 503.
実施例172e
1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド
【化１１４】
2008527043.tif 000126
【０１９６】
THF（8mL）中の実施例172d（782mg、1.55mmol）の溶液に、酢酸の50％水溶液（20mL）を加えた。24h後、混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液で注意深く中和し、クロロホルム（3×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ma2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、実施例172e（657mg、92％）を得た。(M+H)＋ = 457.
実施例172f
1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドオキシム
【化１１５】
2008527043.tif 000127
【０１９７】
エタノール（2.15mL）中の実施例172e（492mg、1.08mmol）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（150mg、2.16mmol）を加えた。混合物を23℃で21h撹拌し、次いで減圧濃縮し、水を加えて分離した水層を酢酸エチル（3×）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、実施例172f（500mg、99％）を得た。(M+H)＋ = 472.
実施例172g
1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル
【化１１６】
2008527043.tif 000128
【０１９８】
ジエチルエーテル（5.3mL）中の実施例172f（500mg、1.06mmol）の溶液に塩化チオニル（155μL、2.12mmol）を0℃で加えた。混合物を23℃に昇温させて2h撹拌し、水を加えて分離した水層を酢酸エチル（3×）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、15〜30％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例172g（334mg、70％）を得た。(M+H)＋ = 454.
実施例172h
3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル
【化１１７】
2008527043.tif 000129
【０１９９】
実施例172g（238mg、0.52mmol）をマイクロ波容器に入れ、トリフルオロ酢酸（5mL）を加えた。混合物を100℃で5min加熱し、次いで23℃に冷却して減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、20％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例172h（160mg、93％）を得た。(M+H)＋ = 334.
実施例172
【０２００】
THF（1mL）中の実施例172h（20mg、0.076mmol）の溶液に、ベンジルアルコール（12μL、0.120mmol）、トリブチルホスフィン（30mL、0.12mmol）および1,1'-アゾビスジメチルホルムアミド（21mg、0.12mmol）を加えた。混合物を23℃で21h撹拌し、ろ過し、THFで洗浄して、ろ液を減圧濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例172（3mg、12％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 424.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.33 (tt, 1H, J = 7.3, 2.6 Hz), 7.27 (dd, 2H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.21 (td, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.13 (td, 1H, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 7.8, 4.8 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.84 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
【０２０１】
表6に示す実施例173〜188を実施例172について記載した方法に従って調製した。
【化１１８】
2008527043.tif 000130
表6
【表１１】
2008527043.tif 000131
【表１２】
2008527043.tif 000132
実施例189および190
実施例189：2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン
実施例190：2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-3-アミン
【化１１９】
2008527043.tif 000133
実施例189a
N-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンチオアミド
【化１２０】
2008527043.tif 000134
【０２０２】
THF（4.4mL）中のアセトフェノン（123μL、1.05mmol）の溶液に-78℃でLiHMDS（1M/THF、1.14mL、1.30mmol）の溶液を加えた。30min後、2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-イソチオシアナトピリジン（実施例1a）（250mg、1.00mmol）を加え、混合物を23℃まで昇温させた。17h後、酢酸エチル（100mL）および飽和塩化アンモニウムの飽和水溶液（100mL）を加え、層を分離した。分離した有機層を水（100mL）、食塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製材料を10％EtOAc/ヘキサンの混合物中で粉砕することにより精製し、実施例189a（180mg、51％）を得た。(M+H)＋ = 405.
実施例189および190
【０２０３】
実施例189および190を実施例127について記載した方法に従い、実施例189a（22.2mg、0.06mmol）およびメチルヒドラジン（12μL、0.22mmol）を用いて調製した。実施例189および190を、調製用HPLC（溶媒A：10％アセトニトリル-90％水＋0.1％TFA；溶媒B：90％アセトニトリル-10％水＋0.1％TFA、7分間で20％Bから100％の勾配。カラム：YMC Pack C-18 20×100mm。流速＝20mL/min）で分離して、実施例190（10mg、35％、TFA塩）および実施例189（9mg、32％、TFA塩）を得た。実施例190：(M+H)＋ = 399.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.80 (dd, 2H, J = 7.1, 1.2 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.28 (tt, 1H, J = 7.3), 7.23, (td, 1H, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). 実施例189：(M+H)＋ = 399.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.23 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.21 (td, 1H, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.13 (td, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.1, 4.8 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 6.19 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
【０２０４】
表6に示す実施例191〜192および194ならびに表7に示す実施例193および195〜196を、適当な市販の置換ベンゾフェノンを用い、実施例189および190について記載した方法に従って調製した。
【化１２１】
2008527043.tif 000135
表7
【表１３】
2008527043.tif 000136
実施例197
3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル
【化１２２】
2008527043.tif 000137
【０２０５】
THF（1.4mL）中の3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル（実施例172h）（47mg、0.141mmol）の溶液に0℃で水素化ナトリウム（60％、5.6mg、0.141mmol）を加えた。5min後、ヨードメタン（9μL、0.141mmol）を加え、混合物を23℃まで昇温させ、20h撹拌した。飽和NH4Clを加え、分離した水層を酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例197（5mg、10％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 348.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.12 (td, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 6.4, 4.8 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 6.82 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
【０２０６】
表6に示す実施例198を実施例197について記載した方法に従って調製した。
実施例199
3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-N,N-ジメチル-1-フェネチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
【化１２３】
2008527043.tif 000138
実施例199a
3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1-フェネチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
【化１２４】
2008527043.tif 000139
【０２０７】
メタノール（7.2mL）中の3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1-フェネチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル（実施例177）（75.6mg、0.17mmol）に1N NaOH溶液（2.76mL、2.76mmol）を加え、混合物を5h加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、1N HClを用いて酸性化（pH = 1まで）し、次いで酢酸エチル（三回）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、実施例199a（14.2mg、18％）を得た。(M+H)＋ = 457.
実施例199
【０２０８】
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の実施例199a（5.7mg、0.012mmol）に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（20mg、0.104mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（15mg、0.104mmol）、N,N-ジメチルアミン（THF中2M、52μL、0.104mmol）およびヒューニッヒ塩基（36μL、0.208mmol）を加えた。混合物を23℃で18h撹拌し、水（50mL）を加えた。水層を酢酸エチル（3×50mL）で抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）、水（50mL）、食塩水（50mL）で洗浄し、乾燥（無水Ma2SO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例199（3mg、42％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 484.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.27-7.17 (m, 5H), 7.14-7.10 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 7.8, 4.8 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.12 (s, 1H), 4.39 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.86 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
実施例202a
2 5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル
実施例202b
3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル
【化１２５】
2008527043.tif 000140
【０２０９】
乾燥器で乾燥し、ゴムセプタムでキャップした15mLの再密封可能なフラスコを真空にし、アルゴンを再充填した。フラスコに3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル（実施例172h）（20mg、0.076mmol）、フェニルボロン酸（14.5mg、0.120mmol）、Cu(OAc)2（16.3mg、0.089mmol）、ピリジン（10μL、0.120mmol）およびモレキュラーシーブス4Å（44mg）を加え、真空にし、アルゴンを再充填した。次いで、ジクロロメタン（1.0mL）を加え、セプタムを登録商標Teflonのねじ蓋に換え、フラスコを密封し、混合物を15h撹拌した。混合物を登録商標Celiteを通してろ過し、減圧濃縮した。残渣を調製用HPLC（溶媒A：10％アセトニトリル-90％水＋0.1％TFA；溶媒B：90％アセトニトリル-10％水＋0.1％TFA、7分間で20％Bから100％の勾配。カラム：YMC Pack C-18 20×100mm。流速＝20mL/min）で精製して、実施例202a（7.3mg、14％、TFA塩）および実施例202b（6.8mg、14％、TFA塩）を得た。実施例202a：(M+H)＋ = 410.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.64 (dd, 2H, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.36 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.20, (td, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H, J = 7.9, 7.5 Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 1.24 (s, 9H).  実施例202b：(M+H)＋ = 410.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.61 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.23 (td, 1H, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.14 (td, 1H, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 7.9, 5.0 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.1, 1.3 Hz), 1.31 (s, 9H).
実施例203
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１２６】
2008527043.tif 000141
実施例203a
4-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-フェニルセミカルバジド
【化１２７】
2008527043.tif 000142
【０２１０】
THF（10mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-アミノピリジン（中間体1）（358mg、1.48mmol）、1,1-カルボニルイミダゾール（239mg、1.48mmol）および安息香酸ヒドラジド（200mg、1.48mmol）の混合物を室温で72h撹拌した。飽和塩化アンモニウム（15mL）を加え、混合物を酢酸エチル（3×25mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、蒸発させて油状残渣を得、これを逆相調製用HPLCで精製して、実施例203a（75mg）を得た。(M+H)＋ = 405.
実施例203
【０２１１】
ヘキサクロロエタン（25mg、0.1mmol）をアセトニトリル（1mL）中の実施例203a（34mg、0.08mmol）、トリフェニルホスフィン（37mg、0.14mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（73μL、0.42mmol）の混合物に加え、混合物をrtで1.5h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過して蒸発させた。残渣を逆相調製用HPLCで精製した。(M+H)＋ = 387; モノTFA塩: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 6.91 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.15-7.23 (m, 3 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.58 (m, 3 H), 7.81 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.91 (m, 2 H), 8.50 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 10.52 (s, 1 H).
実施例204
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン
【化１２８】
2008527043.tif 000143
実施例204a
1-ベンゾイル-3-[2-(2-tert-ブチル-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-チオ尿素
【化１２９】
2008527043.tif 000144
【０２１２】
DCM（10mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-アミノピリジン（中間体1）（200mg、0.82mmol）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（133μL、0.99mmol、1.2eq）の混合物を1h加熱還流した。混合物をrtまで冷却し、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、0〜50％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例204aを白色飛散性粉末で得た。(M+H)＋ = 406.29.
実施例204
【０２１３】
水素化ナトリウム（16mg、60％油分散液、0.39mmol）をTHF（2.0mL）中の実施例204a（160mg、0.39mmol）の混合物に加え、混合物をrtで5min撹拌した。ヨードメタン（27μL、0.44mmol）を加え、混合物をrtで3h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノールに溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン（27mg、0.39mmol）を加え、混合物を75℃で16h加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム（30mL）を加え、混合物を酢酸エチル（3×25mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、蒸発させて油状残渣を得、これを逆相調製用HPLCで精製した。(M+H)＋ = 387; モノTFA塩: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 6.90 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.13-7.22 (m, 3 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.63-7.75 (m, 2 H), 7.76 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1 H ), 8.09 (m, 2 H), 8.24 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 9.58 (s, 1 H).
実施例208
5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-N-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピリジン-2-アミン
【化１３０】
2008527043.tif 000145
実施例208a
N-((6-ブロモピリジン-3-イル)-N-メチル(フェニル)メタンアミン
【化１３１】
2008527043.tif 000146
【０２１４】
無水THF（10mL）中の6-ブロモニコチンアルデヒド（930mg、5.0mmol）およびN-(6-ブロモピリジン-3-イル)-N-メチル(フェニル)メタンアミン（727mg、6.0mmol）の溶液に、NaBH(OAc)3（1.59g、7.5mmol）と、続いてAcOH（300mg、5.0mmol）を加えた。反応混合物を25℃で16h撹拌し、std NaHCO3水溶液中に注いだ。溶液をAcOEtで抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、1:1 EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例208a（1.16g、80％）を淡褐色油状物で得た。
実施例208b
N-ベンジル-6-クロロ-N-メチルニコチンアミド
【化１３２】
2008527043.tif 000147
【０２１５】
CH2Cl2（10mL）中のN-メチル(フェニル)メタンアミン（424mg、3.5mmol）およびEt3N（0.98mL、7.0mmol）の溶液をCH2Cl2（10mL）中の塩化6-クロロニコチニル（528mg、3.0mmol）の懸濁液でゆっくり処理した。反応混合物を23℃で1h撹拌し、H2Oで洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮して、粗製材料を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、1:1 EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例208b（450mg、32％）を粘稠無色油状物で得た。
実施例208
【０２１６】
酸素不含トルエン（2mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（中間体1）（100mg、0.413mmol）および実施例208a（145mg、0.50mmol）の溶液に、ノーラン触媒（25mg）と、続いてナトリウムtert-ブトキシド（39mg、0.41mmol）を加えた。反応混合物を85℃で20h撹拌し、H2OとAcOEtとの間で分配した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮して、粗製材料を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、5〜10％CH3CN/CH2Cl2勾配）で精製して、実施例208（88mg、47％）を粘稠油状物で得た。(M+H)＋ = 452; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.05 (s, 3 H), 3.41 (s, 2 H), 3.47 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 7.9, 1.3Hz, 1H), 7.03 (dd, J =7.9, 5.0Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.33 (s, 2H),  7.37 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1 H), 8.68 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H).
【０２１７】
表8に示す実施例209〜211を実施例208について記載した方法に従って調製した。
【化１３３】
2008527043.tif 000148
表8
【表１４】
2008527043.tif 000149
実施例212
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン
【化１３４】
2008527043.tif 000150
【０２１８】
酸素不含トルエン（2ml）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-ヨードピリジン（実施例206a）（145mg、0.413mmol）および5-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-3-アミン（88mg、0.50mmol）（F. Kurzer, J. Chem. Soc., 1956, 4524）の溶液をトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（5.2mg、0.0056mmol）、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン（5.0mg、0.009mmol）およびナトリウムtert-ブトキシド（40mg、0.42mmol）で処理した。反応混合物を120℃で16h加熱し、23℃で冷却し、AcOEtで希釈し、H2Oで洗浄した。有機溶液を乾燥（MgSO4）し、濃縮して、粗製材料を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、CH2Cl2）で精製して、実施例212（138mg、83％）を得た。(M+H)＋ = 402; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (s, 9 H), 6.97 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1 H), 7.20 (dt, J=7.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.48-7.61 (m, 4 H), 7.82 (dd, J=6.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.94-8.0 (m, 2 H), 8.18 (bs, 1 H), 8.95 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1 H).
実施例213 
N-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-アミン
【化１３５】
2008527043.tif 000151
【０２１９】
実施例213を実施例212について記載した方法に従って調製した。
実施例214
N3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)-N4-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,5-チアジアゾール-S-オキシド-3,4-ジアミン
【化１３６】
2008527043.tif 000152
実施例214a
N3-((4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,5-チアジアゾール-S-オキシド-3,4-ジアミン
【化１３７】
2008527043.tif 000153
【０２２０】
CHCl3（3mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（中間体1）（354mg、2.0mmol）の冷（0℃）溶液を、Al(CH3)3（ヘキサン中2M、2.3mL、4.6mmol）の滴加により処理し、3h撹拌した。CHCl3（6mL）中の1,2,5-チアジアゾール-S-オキシド-3,4-ジアミン（486mg、3.0mmol）の溶液を加え、混合物を0℃で4h撹拌した。混合物をNH4Cl飽和溶液で処理し、AcOEtで希釈し、1h撹拌し、登録商標Celiteパッド上でろ過した。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して粗製材料を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、5から10％AcOEt/CH2Cl2）で精製して、実施例214a（265mg、43％）を結晶性材料で得た、m.p. 186℃; (M+H)＋ = 307; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.26 (s, 3 H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.95-8.05 (m, 2 H).
実施例214
【０２２１】
アルゴン雰囲気下に置いたCH2Cl2（1.5ml）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（中間体1）（48.4mg、0.20mmol）の冷（0℃）溶液に、Al(CH3)3（ヘキサン中2M、0.40mL、0.80mmol）を滴加（5min）した。混合物を1.5h撹拌し、実施例214a（30.7mg、0.10mmol）で処理し、23℃で2h撹拌した。過剰のAl(CH3)3を、NH4Cl飽和溶液を加えて分解した。混合物をCH2Cl2（3mL）で希釈し、0.25h撹拌した。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して粗製材料を得た。調製用HPLC（YMC-Pack ODS-A 100×20mm I.D. S-5μm、12nm、CH3CN:H20:NH4OAc (5M)＝1.3:3.7:0.01から9:1:0.01；流速＝20mL/min；勾配時間＝7min）で精製して、実施例214（10mg、19％）を得た; (M+H)＋ = 517; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 7.06 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.18-7.25 (m, 2 H), 7.29 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.50 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 2 H), 7.86-7.99 (m, 3 H), 7.94 (dd, J=5.0, 1.6 Hz), 8.65 (m, 1 H).
実施例215
6-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)ニコチン酸メチル
【化１３８】
2008527043.tif 000154
【０２２２】
酸素不含THF（2mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（中間体1）（100mg、0.413mmol）および6-クロロニコチン酸メチル（355mg、2.07mmol）の溶液に、ノーラン触媒（10mg）と、続いてナトリウムtert-ブトキシド（39mg、0.41mmol）を加えた。反応混合物を還流点で3h撹拌し、H2OとAcOEtとの間で分配した。有機相を乾燥（MgSO4）し、濃縮して粗製材料を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、15％AcOEt/ヘキサンCH2Cl2）で精製して、実施例215（18mg、12％）を得た。(M+H)＋ = 378.1817; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 3.93 (s, 3 H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J =7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.43 (bs, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 8.80 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 1.8, 1 H).
実施例216
N-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミン
【化１３９】
2008527043.tif 000155
【０２２３】
無水THF（5mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（342mg、1.41mmol）の溶液を0℃に冷却し、n-BuLi（1.6M、0.89mL、1.42mmol）およびクロロピラジン（90mg、0.79mmol）で逐次処理した。23℃で24h撹拌した後、反応混合物をAcOEtで希釈した。有機溶液をH2Oで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して粗製材料を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、CH2Cl2）で精製して、実施例216（40mg、16％）を黄色泡状物で得た。(M+H)＋ = 320; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 7.00 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J =8.1, 5.0 Hz, 1 H), 7.37 (dt, J = 7.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.29 (bs, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1 H), 8.11 (bs, 1 H), 8.24 (bs, 1 H), 8.84 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H).
実施例217
[2-(2-tert-ブチル-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミン
【化１４０】
2008527043.tif 000156
実施例217a
1-ベンゾイル-3-[2-(2-tert-ブチル-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-チオ尿素
【化１４１】
2008527043.tif 000157
【０２２４】
DCM（10mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-アミノピリジン（200mg、0.82mmol）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（133μL、0.99mmol、1.2eq）の混合物を1h加熱還流した。混合物をrtまで冷却し、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、0〜50％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例217aを白色飛散性粉末で得た。(M+H)＋ = 406.29.
実施例217b
[2-(2-tert-ブチル-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-チオ尿素
【化１４２】
2008527043.tif 000158
【０２２５】
MeOHとTHFの1:1混合物（2mL）中の実施例217a（100mg、0.24mmol）および2N LiOH溶液（240μL、0.48mmol、2eq）の混合物を50℃で1h撹拌した。溶媒を除去した。残渣をEtOAc（15mL）に溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（0〜50％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例217b（62mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 302.25.
実施例217
【０２２６】
エタノール（1.5ml）中の実施例217b（13mg、0.043mmol）、2-ブロモアセトフェノン（9mg、0.045mmol）の混合物を100℃で1h加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（12g ISCOシリカカラム、0〜50％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例217（10.1mg）を白色粉末で得た。Rf（30％EtOAc/ヘキサン）0.70; (M+H)＋ = 402.35; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 6.94 (s, 1 H), 6.95 (dd, J = 7.91, 1.32 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 7.91, 4.83, 1H), 7.16-7.26 (m, 2 H), 7.34 (t, J = 7.25 Hz, 1 H), 7.42-7.49 (m, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 5.05, 1.54 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 2 H), 8.80 (dd, J = 7.91, 1.76 Hz, 1 H).
【０２２７】
表9に示す実施例218〜250を実施例217について記載した方法に従って調製した。
【化１４３】
2008527043.tif 000159
表9
【表１５】
2008527043.tif 000160
【表１６】
2008527043.tif 000161
【表１７】
2008527043.tif 000162
【表１８】
2008527043.tif 000163
【表１９】
2008527043.tif 000164
【表２０】
2008527043.tif 000165
【表２１】
2008527043.tif 000166
【表２２】
2008527043.tif 000167
【表２３】
2008527043.tif 000168
実施例251
(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)チアゾール-5-イル)メタノール
【化１４４】
2008527043.tif 000169
実施例251a
2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)チアゾール-5-カルボン酸
【化１４５】
2008527043.tif 000170
【０２２８】
MeOH（50mL）中の実施例228（1.63g、4.1mmol）、1N NaOH溶液（16.4mL、16.4mmol）の混合物を6h加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をPH＝2〜3まで酸性化した。固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、実施例251a（1.30g）を白色粉末で得た。(M+H)＋ = 370.2.
実施例251
【０２２９】
THF（2mL）中の実施例251a（200mg、0.54mmol）の溶液にrtでボラン-THF複合体（1.0M、1.1mL、1.1mmol）を加えた。混合物をrtで終夜撹拌した。LC-MSにより完了は示されなかった。さらにボラン-THF溶液（1.1mL）を加え、rtでさらに6h撹拌した。反応を水（5mL）で停止し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（12g ISCOカラム、0〜50％EtOAc/ヘキサン）で精製して実施例251（20mg）を無色フィルムで得た。(M+H)＋ = 356.3.
実施例252
(4-tert-ブチル-2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)チアゾール-5-イル)メタノール
【化１４６】
2008527043.tif 000171
【０２３０】
実施例252を実施例237から、実施例251について記載したものと類似の方法に従い、白色泡状物として調製した。(M+H)＋ = 412.3
実施例253
(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)メタノール
【化１４７】
2008527043.tif 000172
【０２３１】
実施例253を実施例238から、実施例251について記載したものと類似の方法に従い、白色泡状物として調製した。(M+H)＋ = 424.2
実施例254
N-ベンジル-2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-N-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
【化１４８】
2008527043.tif 000173
【０２３２】
DCM（1mL）中の2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)チアゾール-5-カルボン酸（実施例251a、30mg、0.081mmol）、N-ベンジルメチルアミン（13μL、0.097mmol）、EDC（18mg、0.097mmol）およびHOBt（2mg、0.016mmol）の混合物をrtで終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、逆相調製用HPLCで精製して、実施例254（15mg）を白色泡状物で得た。(M+H)＋ = 473.25.
【０２３３】
表9に示す実施例255〜271を実施例254について記載した方法に従って調製した。
実施例272
N-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化１４９】
2008527043.tif 000174
実施例272a
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(クロロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１５０】
2008527043.tif 000175
【０２３４】
DCM（3mL）中の(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-チアゾール-5-イル)メタノール（実施例251、55mg、0.15mmol）の溶液に、0℃で塩化チオニル（45μL、0.60mmol）を加えた。混合物を0℃で1h撹拌した。混合物を蒸発させて実施例272a（65mg）を白色固体で得た。
実施例272
【０２３５】
THF（2mL）中の実施例272a（30mg、0.080mmol）およびN-ベンジルメチルアミン（13μL、0.097mmol）の混合物をrtで終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、逆相調製用HPLCで精製して、実施例272（21mg）を無色フィルムで得た。(M+H)＋ = 359.31.
【０２３６】
表9に示す実施例273〜305を実施例272について記載した方法に従って調製した。
【０２３７】
表9に示す実施例306〜313を実施例254について記載した2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸エチル（実施例236）から類似の方法に従って調製した。
実施例315
5-ベンジル-N-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン
【化１５１】
2008527043.tif 000176
実施例315a
3-ブロモ-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジル
【化１５２】
2008527043.tif 000177
【０２３８】
ジエチルエーテル（20mL）中の4-オキソ-1-ピペリジン-カルボン酸ベンジル（1.0g、4.28mmol）の溶液にrtで臭素を滴加した。得られた混合物をrtで1h撹拌した。混合物をEtOAc（30mL）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（40g ISCOカラム、0〜30％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例315a（800mg）を無色油状物で得た。
実施例315b
2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸ベンジル
【化１５３】
2008527043.tif 000178
【０２３９】
エタノール中の1-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)チオ尿素（実施例217b）（100mg、0.33mmol）および実施例315aの混合物を95℃で2h加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（12g ISCOカラム、0〜20％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例315b（64mg）を無色フィルムで得た。(M+H)＋ = 515.3.
実施例315c
N-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン
【化１５４】
2008527043.tif 000179
【０２４０】
実施例315b（550mg、1.07mmol）を30％HBr溶液によりrtで30min処理し、澄明橙色溶液を得た。混合物をジエチルエーテル（100mL）で希釈した。固体をろ取し、エーテルで洗浄して、実施例315c（440mg）を得た。(M+H)＋ = 381.3.
実施例315
【０２４１】
DCM（2mL）中の実施例315c（32mg、0.084mmol）、臭化ベンジル（12μL、0.10mmol）、DIPEA（44μL、0.25mmol）の混合物をrtで終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を逆相調製用HPLCで精製して、実施例315（10mg、TFA塩）を白色泡状物で得た。(M+H)＋ = 471.3.
【０２４２】
表10に示す実施例316〜317を実施例315について記載した方法に従って調製した。表10に示す実施例318〜322を、実施例315cをDCM中で対応する塩化カルボニルまたは塩化スルホニルおよびDIPEAにより処理して調製した。
【化１５５】
2008527043.tif 000180
表10
【表２４】
2008527043.tif 000181
実施例323
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１５６】
2008527043.tif 000182
実施例323a
N-(5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化１５７】
2008527043.tif 000183
【０２４３】
AcOH/THF（1:1、30mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン（実施例246）（1.05g、2.67mmol）の溶液にrtでNBS（475mg、2.67mmol）を分割して加えた。得られた混合物をrtで2h撹拌した。混合物をEtOAc（200mL）で希釈し、1N NaOH、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（40g ISCOカラム、0〜20％EtOAcヘキサン勾配）で精製して、実施例323a（1.08g）を得た。(M+H)＋ = 472.3.
実施例323
【０２４４】
トルエン/メタノール（2:1、400μL）中の実施例323a（32mg、0.068mmol）の溶液に4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（26mg、0.14mmol）、2M Na2CO4溶液（136μL、0.27mmol）を加えた。混合物に窒素を通気し、触媒Pd(PPh3)4（7mg）を加え、85℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。逆相調製用HPLCで精製して、実施例323（19mg）を得た。(M+H)＋ = 538.3.
【０２４５】
表9に示す実施例324〜360を実施例323について記載したものと類似の方法に従って調製した。
実施例361
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１５８】
2008527043.tif 000184
【０２４６】
N-(5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-ピリジン-3-アミン（実施例323a）（20mg、0.042mmol）およびモルホリン（200μL）の混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相調製用HPLCで精製して、実施例361（12mg）を白色泡状物で得た。(M+H)＋ = 406.29.
【０２４７】
表9に示す実施例362〜373を実施例361について記載した方法に従って調製した。
実施例374
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１５９】
2008527043.tif 000185
実施例374a
3-(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)ベンズアルデヒド
【化１６０】
2008527043.tif 000186
【０２４８】
実施例374aを、N-(5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（実施例323a）および3-ホルミルフェニルボロン酸から、実施例107について記載したものと類似の方法に従って調製した。実施例374aを白色泡状物で得た。(M+H)＋ = 498.3.
実施例374
【０２４９】
MeOH（1.0mL）中の実施例374a（30mg、0.060mmol）の溶液に（THF中2.0M、1.0mL）、HOAc（10μL、0.18mmol）、ZnCl2（8mg、0.12mmol）およびNaBH3CN（8mg、0.13mmol）を加えた。混合物をrtで終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相調製用HPLCで精製して、実施例361（25mg）を無色フィルムで得た。(M+H)＋ 527.3.
【０２５０】
表9に示す実施例375〜389を実施例374について記載したものと類似の方法に従って調製した。
実施例390
3-(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)チアゾール-4-イル)-N-エチル-N,3-ジメチルブタンアミド
【化１６１】
2008527043.tif 000187
実施例390a
3-(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)チアゾール-4-イル)-3-メチルブタン酸
【化１６２】
2008527043.tif 000188
【０２５１】
THF/MeOH（1:3）中の実施例242（420mg、0.92mmol）および1N NaOH溶液（5mL）の混合物を70℃で4h撹拌した。反応混合物をrtまで冷却し、PH＝2〜3まで酸性化し、EtOAc（3×30mL）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（12g ISCOカラム、0〜100％EtOAc/ヘキサン）で精製して、表題生成物（170mg）を得た。(M+H)＋ = 426.4.
実施例390
【０２５２】
実施例390a（25mg、0.059mmol）、N-エチルメチルアミン（50μL、0.59mmol）、EDC（17mg、0.088mmol）およびHOBt（2mg）の混合物をrtで終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、逆相調製用HPLCで精製して、実施例390（5mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 467.4.
【０２５３】
表9に示す実施例391〜393を実施例390について記載したものと類似の方法に従って調製した。
実施例394
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4-(2-((エチル(メチル)アミノ)メチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１６３】
2008527043.tif 000189
実施例394a
(2-(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)チアゾール-4-イル)フェニル)メタノール
【化１６４】
2008527043.tif 000190
【０２５４】
THF（3.0mL）中の2-(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)チアゾール-4-イル)安息香酸エチル（実施例247、210mg、0.44mmol）の溶液にrtでSuper-Hydride（（1.0M/THF、2.2mL、2.2mmol）を加えた。反応混合物をrtで終夜撹拌し、水を加えて反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（12g ISCOカラム、0〜50％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例394a（137mg）を白色泡状物で得た。(M+H)＋ = 432.3.
実施例394b
N-(4-(2-(ブロモメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化１６５】
2008527043.tif 000191
【０２５５】
DCM（3mL）中の実施例394a（124mg、0.29mmol）の溶液に、PBr3（1.0M/DCM）の溶液を加えた。混合物をrtで1h撹拌した。反応混合物を氷/水（10mL）に注ぎ、混合物をEtOAc（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、蒸発させて、実施例394b（129mg）を白色泡状物で得た。(M+H)＋ = 495.2.
実施例394
【０２５６】
THF中の実施例394b（20mg、0.04mmol）、N-エチルメチルアミン（20μL）の混合物をrtで終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を逆相調製用HPLCで精製して、実施例394（8mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 473.4.
【０２５７】
表9に示す実施例395〜403を実施例394について記載したものと類似の方法に従って調製した。
実施例404
2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボニトリル
【化１６６】
2008527043.tif 000192
【０２５８】
THF（1mL）中の2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)-チアゾール-5-カルボキサミド（実施例269、89mg、0.20mmol）の溶液に、0℃でピリジン（99μL、1.2mmol）と、続いてTFAA（113μL、0.8mmol）を加えた。混合物をrtで1h撹拌した。混合物をEtOAc（20mL）で希釈し、1N HCl（10mL）および食塩水（10mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（12g ISCOカラム、0〜30％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例404（137mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 419.3.
【０２５９】
表9に示す実施例405〜406を実施例404について記載したものと類似の方法に従って調製した。
実施例407
N-(5-(1H-テトラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化１６７】
2008527043.tif 000193
【０２６０】
DMF（200μL）中の2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボニトリル（実施例404、40mg、0.114mmol）、塩化アンモニウム（6.4mg、0.12mmol）、アジ化ナトリウム（8mg、0.12mmol）の混合物を90〜95℃で終夜加熱した。混合物を氷水で反応停止し、1N HCl溶液を用いてpH＝2まで酸性化し、DCM（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（12g ISCOカラム、0〜10％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例407（25mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 394.3.
実施例408
4-tert-ブチル-N-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)フェニル)チアゾール-2-アミン
【化１６８】
2008527043.tif 000194
実施例408a
1-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)フェニル)チオ尿素
【化１６９】
2008527043.tif 000195
【０２６１】
実施例408aを中間体4から、[2-(2-tert-ブチル-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-チオ尿素（実施例217b）について記載したものと類似の方法に従って調製した。
実施例408
【０２６２】
実施例408を実施例408aから、実施例217について記載したものと類似の方法に従って調製した。
【０２６３】
表11に示す実施例409〜419を実施例408について記載したものと類似の方法に従って調製した。
【化１７０】
2008527043.tif 000196
表11
【表２５】
2008527043.tif 000197
実施例420
2-(2-tert-ブチル-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-アミン
【化１７１】
2008527043.tif 000198
実施例420a
2-アジド-1-フェニル-エタノン
【化１７２】
2008527043.tif 000199
【０２６４】
アジ化ナトリウム（68mg、1.05mmol）を、アセトンおよび水の3:1混合物（12mL）中の2-ブロモアセトフェノン（200mg、1.0mmol）の溶液に加えた。混合物をrtで終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc（20mL）で希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、0〜20％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例420a（118mg）を無色油状物で得た。Rf（20％EtOAc/ヘキサン）0.42.  (M+H)＋ = 162.10.
実施例420        
【０２６５】
ジオキサン（5mL）中の実施例420a（108mg、0.67mmol）、2-(2-tert-ブチル-フェノキシ)-3-イソチオシアナト-ピリジン（実施例1c、160mg、0.56mmol）および樹脂結合トリフェニルホスフィン（1.6mmol/g樹脂、525mg、0.84mmol）の混合物を90℃で4h加熱した。混合物をろ過して蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（12g ISCOシリカカラム、10〜30％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例420（139mg）を橙色固体で得た。(M+H)＋ = 386.33; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 7.00 (dd, J = 7.91, 1.32 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.91, 4.83 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 4 H), 7.45 (t, J = 7.69 Hz, 2 H), 7.61 (dd, J = 8.57, 1.10 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.84 (dd, J = 4.83, 1.76 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 7.91, 1.76 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J = 8.13, 1.54 Hz, 1 H).
【０２６６】
表12に示す実施例421〜422を実施例420について記載したものと類似の方法に従って調製した。
【化１７３】
2008527043.tif 000200
表12
【表２６】
2008527043.tif 000201
実施例423
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-o-トリル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン
【化１７４】
2008527043.tif 000202
実施例423a
1-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)-3-(2-メチルベンゾイル)チオ尿素
【化１７５】
2008527043.tif 000203
【０２６７】
DCM（10mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-アミノピリジン（中間体1）（50mg、0.20mmol）およびイソチオシアン酸2-メチルベンゾイル（36μL、0.24mmol、1.2eqの混合物を1h加熱還流した。混合物をrtまで冷却し、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、0〜20％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例423a（91mg）を白色結晶で得た。(M+H)＋ = 420.25.
実施例423
【０２６８】
2:1 MeOH:THF（3mL）中の実施例423a（50mg、0.12mmol）、ヒドラジン一水和物（29μL、0.6mmol、5.0eq）の混合物を60℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を逆相調製用HPLCで精製して、実施例423（139mg）を淡黄色粉末で得た。(M+H)＋ = 400.36; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 2.46 (s, 3H), 6.86-6.89 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 7.69, 5.05 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2 H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.48 Hz, 1 H), 7.76-7.78 (m, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.91, 1.76 Hz, 1H), 11.11 (s, 広幅, 2H).
【０２６９】
表13に示す実施例424〜427を実施例423について記載したものと類似の方法に従って調製した。
【化１７６】
2008527043.tif 000204
表13
【表２７】
2008527043.tif 000205
実施例428
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１７７】
2008527043.tif 000206
実施例428a
1,2-ビス-tert-ブトキシカルボニル-3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)グアニジン
【化１７８】
2008527043.tif 000207
【０２７０】
DMF（30mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-アミノピリジン（中間体1）（500mg、2.06mmol）および1,3-ビス-boc-2-メチル-2-チオシュードウレア（658mg、2.26mmol、1.1eq）の混合物に、トリエチルアミン（1.1mL、8.24mmol、4.0eq）およびHgCl2（643mg、2.36mmol、1.15eq）を加えた。得られた混合物をrtで4h撹拌した。反応混合物をEtOAc（150mL）で希釈し、登録商標Celiteケークを通してろ過した。ろ液を水で洗浄した。水層をEtOAc（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層を再度登録商標Celiteを通してろ過した。ろ液を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、実施例428a（600mg）を白色泡状物で得た。(M+H)＋ = 485.40.
実施例428b
1-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)グアニジン
【化１７９】
2008527043.tif 000208
【０２７１】
実施例428a（560mg、1.15mmol）および50％TFA/DCM（10mL）の混合物をrtで2h撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて、実施例428bのTFA塩を白色泡状物で得た（550mg）。(M+H)＋ = 285.39.
実施例428
【０２７２】
エタノール（1.0mL）中の実施例428b（30mg、0.11mmol）、2-ブロモプロピオフェノン（26mg、0.12mmol）およびトリエチルアミン（30μL）の混合物を60℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を逆相調製用HPLCで精製して、実施例428（16mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 399.38; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.15 (s, 3H), 7.10 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1 H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.48-7.53 (m, 5 H), 8.17 (dd, J = 7.91, 1.76 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.83, 1.76 Hz, 1H).
【０２７３】
表14に示す実施例429〜431を実施例428について記載したものと類似の方法に従って調製した。
【化１８０】
2008527043.tif 000209
表14
【表２８】
2008527043.tif 000210
実施例432
N-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化１８１】
2008527043.tif 000211
【０２７４】
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.5mL）中の2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド（実施例269、33mg、0.075mmol）の溶液をrtで1h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をHOAc（1mL）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（7μL）を加えた。混合物を70℃で1h加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc（10mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×5mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。逆相調製用HPLCで精製して、実施例432a（16mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 461.3.
実施例433
2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボニトリル
【化１８２】
2008527043.tif 000212
実施例433a
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-ヨードピリジン
【化１８３】
2008527043.tif 000213
【０２７５】
濃HCl:水（3:4、70mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-アミノピリジン（3.30g、13.6mmol）の溶液に、0℃でNaNO2（1.04g、15.0mmol）を加えた。ただちにガスの発生が観察された。反応混合物を0℃で約25min撹拌し、次いで水（150ml）中のKI（6.8、40.8mmol）のrt溶液にゆっくり注いで、一定量の黒色物を含む暗色の液体を生じた。反応混合物を60℃で2h加熱した後、rtまで冷却し、酢酸エチル（2×200mL）で抽出した。次いで、合わせた酢酸エチル抽出物を飽和Na2SO3水溶液（2×300mL）および飽和Na2CO3水溶液（1×300mL）で洗浄した。次いで、酢酸エチル抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（110g ISCOシリカゲルカラム、ヘキサン中0から5％EtOAcの段階勾配）で精製して、実施例433a（3.35g）を淡黄色固体で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (s, 9H); 6.74 (dd, J = 7.47, 4.83 Hz, 1H); 6.93 (dd, J = 7.91, 1.32 Hz, 1H); 7.12-7.25 (m, 2H); 7.45 (dd, J = 7.91, 1.76 Hz, 1 H); 8.10 (dd, J = 4.83, 1.76 Hz, 1H); 8.15 (dd, J = 7.69, 1.54 Hz, 1H).
実施例433b
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-ピリジン-3-ボロン酸
【化１８４】
2008527043.tif 000214
【０２７６】
THF（60ml）中の実施例433a（3.35g、9.49mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でペンタン中2.0M nBuLi（14.2mL、28.47mmol、3eq）を約3minかけて加えた。反応混合物を-78℃で10min撹拌し、次いでB(OiPr)3（6.54mL、28.47mmol、3eq）を1回で加えた。反応混合物を-78℃で40min撹拌し、次いで水（約60mL）に注いだ後、LiOH（約3.5g）を加えた。反応混合物をrtで2hr撹拌した。反応混合物を水（さらに約200ml）とEtOAc（約200mL）との間で分配する。層を分離し、水層をEtOAcで再度洗浄する。水層を大きい三角フラスコに注ぎ、EtOAc（約200mL）を加える。激しく撹拌しながら、濃HClをpH約2まで滴加する。分液漏斗中で層を分離し、水層をEtOAc（約200mL）で再度抽出する。これら最後二つのEtOAc抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。トルエンと二回共沸させて、実施例433b（2.38g）を白色固体で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9H); 4.1 (bs, 1H); 5.61 (bs, 1H); 6.91 (d, J = 7.47 Hz, 1H); 7.05 (dd, J = 6.37, 3.74 Hz, 1 H); 7.15-7.3 (m, 2H); 7.48 (dd, J = 7.47, 1.32 Hz, 1H); 8.23 (bs, 1H); 8.27 (dd, J = 7.03 Hz, 1H).
実施例433
【０２７７】
シンチレーションバイアル中、空気雰囲気下、rtで、ジクロロメタン（2.5mL）中の実施例433b（48mg、0.177mmol）の溶液に2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボニトリル（52mg、0.27mmol）、粉末4Åモレキュラーシーブス（約100mg）、Et3N（50μL）、ピリジン（50μL）および最後にCu(OAc)2（35mg、0.19mmol）を加えた。反応容器に蓋をし、反応混合物をrtで終夜撹拌した。反応混合物をヘキサン（2.5mL）で希釈し、シリカゲルカラムにローディングし、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中0〜10％EtOAc、段階勾配）で精製して、実施例433（30mg）を黄褐色固体で得た。(M+H)＋ = 407.3.
【０２７８】
表15に示す実施例434〜440を実施例433について記載した方法に従い、表に示すアミンを用いて調製した。
表15
【表２９】
2008527043.tif 000215
【表３０】
2008527043.tif 000216
実施例441
2-[2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-4-メチル-チアゾール-5-スルホン酸ベンジル-メチル-アミド
【化１８５】
2008527043.tif 000217
実施例441a
N-[5-(ベンジル-メチル-スルファモイル)-4-メチル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
【化１８６】
2008527043.tif 000218
【０２７９】
ジクロロエタン（5mL）中の2-アセトアミド-4-メチルチアゾール-5-スルホニルクロリド（440mg、1.73mmol）の溶液に、rtでN-メチルベンジルアミン（418mg、3.46mmol）およびiPr2Net（400μL）を加えた。反応混合物をrtで48h置いた。溶媒を減圧下で減量した後、残渣をEtOAc（約30mL）で希釈し、1N HClで二回と、飽和NaHCO3水溶液で一回洗浄した。EtOAc抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタンで希釈し、ヘキサンを加えて、結晶化を開始した。固体をろ取して、実施例441a（432mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 340.3.
実施例441b
2-アミノ-4-メチル-チアゾール-5-スルホン酸ベンジル-メチル-アミド
【化１８７】
2008527043.tif 000219
【０２８０】
実施例441a（432mg、1.27mmol）を濃HCl:水:EtOH（15:20:15体積比、5mL）の溶液で希釈した。反応混合物を65℃で18h加熱した。反応混合物をEtOAc（25mL）と1:1 sat. NaHCO3:1N NaOH（25mL）との間で分配した。水層をEtOAcで二回抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、実施例441b（335mg）を白色固体で得る。(M+H)＋ = 298.3.
実施例441
【０２８１】
シンチレーションバイアル中、空気雰囲気下、rtで、ジクロロメタン（2.5mL）中の実施例433b（25mg、0.092mmol）の溶液に実施例441bからの生成物（30mg、0.101mmol）、粉末4Åモレキュラーシーブス（約100mg）、Et3N（30μL）、ピリジン（30μL）および最後にCu(OAc)2（20mg、0.11mmol）を加えた。反応容器に蓋をし、反応混合物をrtで終夜撹拌した。反応混合物をヘキサン（2.5mL）で希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過し、ジクロロメタン中50％EtOAcで溶出した。溶媒を減圧下で除去した後、調製用TLC（シリカゲル、20×20cm2×1000μm厚、ヘキサン中20％EtOAc）で精製して、実施例441を白色固体で得た。(M+H)＋ = 523.3.
【０２８２】
表9に示す実施例442〜446を実施例441について記載した方法に従って調製した。
実施例450
6-ブロモ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１８８】
2008527043.tif 000220
実施例450a
6-ブロモ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化１８９】
2008527043.tif 000221
【０２８３】
DMF（20ml）中のN-ブロモスクシンイミド（2.32g、13.0mmol）の溶液を、DMF（25mL）中の中間体2（2.76g、11.4mmol）の冷（-20℃）溶液に加えた。反応混合物は速やかに暗赤色に変わった。5分後のHPLC分析により反応完了が示された。反応混合物を新しく調製したチオ硫酸ナトリウムの溶液（40mL、10％水溶液）で反応停止した。沈澱が生じた。混合物をrtまで加温し、水（60mL）で希釈した。固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥して、実施例450a（3.82g、収率96％）を褐色固体で得た。[M+H]＋ = 321.14.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 9 H),3.91 (s, 2 H), 6.93 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=7.73 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.73 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.07 Hz, 1 H).
実施例450b
1-(6-ブロモ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)ピリジン-3-イル)チオ尿素
【化１９０】
2008527043.tif 000222
【０２８４】
THF（35mL）中の実施例450a（1.7g、5.54mmol）の溶液に、rtでイソチオシアン酸ベンゾイル（0.83mL、6.09mmol）を加えた。この反応混合物を40℃で2h加熱した後、メタノール（10mL）および1.0M KOH（10mL）を加え、反応混合物を40℃でさらに3h撹拌した。反応混合物をEtOAc（200mL）に溶解し、50:50 sat. NaCl水溶液:sat. NaHCO3水溶液（200mL）で1回と、水（200mL）で1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をEt2O（約25mL）に溶解し、超音波処理しながらヘキサン（約50mL）をゆっくり加えて沈澱を得た。固体を収集し、ヘキサン中25％Et2O（約10mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、実施例450b（1.89g）を得た。(M+H)＋ = 366.2, 368.2 (Br同位体パターン).
実施例450
【０２８５】
加圧容器内のエタノール（20ml）中の実施例450b（1.2g、3.28mmol）の溶液に2,6-ルチジン（1.0mL）および3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン（0.63g、3.28mmol）を加えた。容器を密封し、反応混合物を90℃で約18h加熱した。rtまで冷却した後、溶媒を除去した。残渣をEt2Oに溶解し、固体を除去した。溶媒を再度減量した後、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中10％EtOAc）で精製して、実施例450（1.48g）を得た。(M+H)＋ = 458.2, 460.2 (Br同位体パターン).
実施例451 
2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１９１】
2008527043.tif 000223
【０２８６】
メタノール（5mL）中の実施例450（20mg、0.044mmol）の溶液に、10％Pd/C（50％H20タイプ、5mg）を加えた。フラスコに水素風船を取り付け、H2を溶液に5min通気し、次いで反応混合物をH2雰囲気下、3h撹拌した。反応混合物を登録商標Celiteを通してろ過し、メタノールで溶出した。調製用HPLC（方法A）で精製して、実施例451（13mg）をオフホワイト固体で得た。(M+H)＋ = 380.3.
実施例452
6-シアノ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１９２】
2008527043.tif 000224
【０２８７】
無水、窒素脱気DMF（4mL）中の実施例450（200mg、0.437mmol）の溶液に、rtでZn(CN)2（102mg、0.874mmol）およびZn末（8.5mg、0.131mmol）を加えた。反応混合物をさらに5min脱気した後、Pd(tBu3P)2（20mg、0.039mmol）を加え、反応混合物を60℃で終夜（約18h）加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で二回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（40g ISCOシリカゲルカートリッジ、ヘキサン中0から10％EtOAc一段階勾配）で精製して、実施例452（178mg）を得た。(M+H)＋ = 405.3.
実施例453
6-ジメチルアミノ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１９３】
2008527043.tif 000225
【０２８８】
無水、窒素脱気トルエン（1.0mL）中の実施例450（34mg、0.074mmol）の溶液に、rtでMe2NH（THF中2.0M、170μL、0.34mmol）、KOtBu（THF中1.0M、200μL、0.2mmol）およびPd(tBu3P)2（5mg、0.0098mmol）を加えた。反応混合物を密封し、70℃で3h加熱した。反応混合物をヘキサン（0.25mL）で希釈し、調製用TLCプレート（20×20cm2×2000μm）にローディングし、プレートをヘキサン中15％EtOAcで展開した。UVおよびHPLCによる同定後、所望の材料をプレートからかき取り、シリカゲルから3:1 ジクロロメタン:EtOAcで溶出した。調製用HPLC（YMC-PAC-ODSカラム（20mm×100mm）、流速20mL/min、20％から100％Bの10min勾配（溶媒Aは10％MeOH/水＋0.1％TFAであり、溶媒Bは90％MeOH/水＋0.1％TFAである））で再精製して、実施例453（5.5mg）を得た。(M+H)＋ = 423.3.
実施例454
6-(4-メトキシベンジル)アミノ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１９４】
2008527043.tif 000226
【０２８９】
実施例454を、ジメチルアミンの代わりに4-メトキシベンジルアミンを用いる以外は実施例453について記載した方法を用いて調製した。(M+H)＋ = 515.3.
実施例455
6-アミノ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１９５】
2008527043.tif 000227
【０２９０】
実施例453（≦0.085mmol、半粗製）をジクロロメタン中50％TFAに溶解し、終夜放置した。溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLC（YMC-PAC-ODSカラム（20mm×100mm）、流速20mL/min、20％から100％Bの10min勾配（溶媒Aは10％MeOH/水＋0.1％TFAであり、溶媒Bは90％MeOH/水＋0.1％TFAである））で精製して、実施例455（7mg）を得た。(M+H)＋ = 395.3.
実施例456 
5-ブロモ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１９６】
2008527043.tif 000228
実施例456a
5-ブロモ-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化１９７】
2008527043.tif 000229
【０２９１】
500mL加圧容器内、NMP（45ml）中の5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン（4.9g、20.7mmol）および2-イソプロピルフェノール（2.87g、21.1mmol）の溶液に、rtでK2CO3（5.7g）を加えた。反応混合物に撹拌子を設置し、密封し、115℃で48h加熱した。反応混合物をEt2O（350mL）で抽出し、水（3×）で洗浄した。次いで、水層をEt2Oで逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、粗製材料をシリカゲルを通してフラッシュろ過し、ヘキサン中10％EtOAcで溶出した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH（150mL）に溶解し、これにZn末（6g）を加えた後、NH4Cl（6g）をゆっくり加えた。rtで20min撹拌した後、反応混合物を登録商標Celiteを通してろ過し、パッドをMeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。生成した固体材料をろ去して廃棄した。ヘキサンをジクロロメタン溶出液に加えて、沈澱を開始した。ここで生じた固体をろ取して、実施例456a（385mg）を得た。(M+H)＋ = 307.3, 309.3 (Br同位体パターン).
実施例456b
1-(5-ブロモ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)ピリジン-3-イル)チオ尿素
【化１９８】
2008527043.tif 000230
【０２９２】
実施例456a（385mg、1.25mmol）から、実施例451bについて前述したとおりに調製し、実施例456b（405mg）を得た。(M+H)＋ = 366.2, 368.2 (Br同位体パターン).
実施例456 
【０２９３】
実施例456（380mg）を実施例456b（405mg、1.25mmol）から、実施例451について前述したとおりに調製した。(M+H)＋ = 458.2, 460.2 (Br同位体パターン).
実施例457 
5-シアノ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化１９９】
2008527043.tif 000231
【０２９４】
実施例456（103mg、0.225mmol）から、452について前述したとおりに調製し、実施例457（83mg）を得た。(M+H)＋ = 405.3.
実施例458
5-ジメチルアミノ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２００】
2008527043.tif 000232
【０２９５】
実施例456（25mg、0.055mmol）から、実施例453について前述したとおりに調製し、実施例458（14mg）を得た。(M+H)＋ = 423.3.
実施例459 
5-(4-メトキシベンジル)メチルアミノ-2-(2-イソプロピルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２０１】
2008527043.tif 000233
【０２９６】
実施例456（25mg、0.055mmol）から、ジメチルアミンの代わりに(4-メトキシベンジル)メチルアミンを用いる以外は、453について前述したとおりに調製し、実施例459（16mg）を得た。(M+H)＋ = 529.3.
実施例460 
N-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)チオフェン-3-イル)-4-(ペンタフルオロエチル)チアゾール-2-アミン
【化２０２】
2008527043.tif 000234
実施例460a
1-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)チオフェン-3-イル)チオ尿素
【化２０３】
2008527043.tif 000235
【０２９７】
中間体3（2.0g、8.10mmol）から、実施例450bについて前述したとおりに調製し、実施例460a（1.8g）を得た。(M+H)＋ = 307.3.
実施例460 
【０２９８】
実施例460a（30mg、0.098mmol）および1-ブロモ-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブタン-2-オン（0.098mmol）から、実施例450の調製法に従って調製し、実施例460（26mg）を得た。(M+H)＋ = 449.2.
【０２９９】
表16に示す実施例461〜464を、実施例460について記載した方法に従い、示した市販のα-ハロケトンを用いて調製した。
表16
【表３１】
2008527043.tif 000236
【０３００】
表17に示す実施例465〜466を、実施例450について記載した方法に従い、中間体5〜7および適当なα-ハロケトンを用いて調製した。
表17
【表３２】
2008527043.tif 000237
実施例470
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(3-(フェニルチオメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピリジン-3-アミン
【化２０４】
2008527043.tif 000238
【０３０１】
実施例470を2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-イソチオシアナトピリジン（実施例1a）から、実施例56について記載した方法に従って調製した。(M+H)＋ = 449.
実施例471
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(3-(フェニルスルフィニルメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピリジン-3-アミン
【化２０５】
2008527043.tif 000239
【０３０２】
DCM（3mL）中の2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(3-(フェニルチオメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピリジン-3-アミン（実施例470）（250mg、0.56mmol）、過酢酸（32％wt/v、132μL、0.56mmolの混合物をrtで2h撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、ろ過して蒸発させた。粗生成物を調製用HPLCで精製して、実施例471を得た。(M+H)＋ = 465; 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.29 (s, 9 H), 4.33 (d, J = 13.13 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 13.13 Hz, 1 H), 6.91 (td, J = 7.84, 1.51 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 7.84, 4.80, 1H), 7.16 (dt, J = 7.58, 1.52, 1H), 7.22 (td, J = 7.32, 1.76, 1H), 7.41 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.5-7.7 (m, 5H), 7.75 (dd, J = 4.80, 1.51 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 7.83, 1.51 Hz, 1H), 10.84 (s, 1 H).
実施例472
4-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)チオセミカルバジド
【化２０６】
2008527043.tif 000240
【０３０３】
EtOH（10mL）中の水素化ナトリウム（140mg、3.51mmol）およびシアナミド（148mg、3.51mmol）の混合物をrtで15min撹拌した。2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-3-イソチオシアナトピリジン（実施例1a）（1g、3.51mmol）を加え、混合物を2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc（10mL）に溶解し、臭素（562mg、3.51mmol）を加え、混合物を18h撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥（無水MgSO4）し、ろ過して蒸発させた。粗製材料をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（10％EtOAc/ヘキサン）および調製用HPLCで精製して、実施例472（5mg、TFA塩）を白色粉末で得た。(M+H)＋ = 405.  1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 6.93 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.1-7.3 (m, 3 H), 7.43 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 4.80, 1.51 Hz, 1 H), 8.65 (dd, J = 7.84, 1.51 Hz, 1 H), 11.13 (s, 1 H).
実施例473
N-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化２０７】
2008527043.tif 000241
実施例473a
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(クロロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２０８】
2008527043.tif 000242
【０３０４】
実施例473aを実施例1の方法に従い、4-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)チオセミカルバジド（実施例1b）を塩化クロロアセチルと共に用いて合成した。
実施例473
【０３０５】
DMF（2mL）中の実施例473a（25mg、0.07mmol）、N-ベンジルメチルアミン（45μL、0.35mmol）の混合物をrtで3h撹拌した。粗製材料を調製用HPLCで精製して、実施例473（11mg、2TFA塩）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 460.  1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.07 (s, 3H), 6.93 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 7.1-7.3 ( m, 3H), 7.4-7.5 ( m, 4H), 7.73 (d, J = 4.29 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.33 Hz, 1 H) 8.83 (d, J = 7.08 Hz, 1 H).
実施例474
N-(5-((4-ベンジルピペラジン-1-イル)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化２０９】
2008527043.tif 000243
【０３０６】
実施例474を実施例473について記載した方法に従って調製した。(M+H)＋ = 515.
【０３０７】
表18に示す実施例475〜476を実施例1について記載した方法に従い、中間体8〜9を用いて調製した。
表18
【表３３】
2008527043.tif 000244
【０３０８】
表6に示す実施例477〜495を実施例172について記載した方法に従って調製した。
実施例496
3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル
【化２１０】
2008527043.tif 000245
実施例496a
3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
【化２１１】
2008527043.tif 000246
【０３０９】
水（1mL）中の3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル（実施例184）（64.9mg、0.17mmol）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（水中2M、418μL、0.84mmol）を加え、混合物をマイクロ波中、200℃で10min加熱した。23℃まで冷却した後、1N HClをpH＝2までゆっくり加え、混合物を酢酸エチル（3×）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例496a（45mg、65％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 407.
実施例496
【０３１０】
DCM（730μL）中の3-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（実施例20a）（38mg、0.073mmol）の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（34mg、0.156mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（24mg、0.156mmol）およびエタノール（10μL、0.156mmol）を加えた。混合物を23℃で3日間撹拌し、次いで減圧濃縮した。1N HCl（25mL）を加え、水層を酢酸エチル（3×）で抽出した。合わせた有機層を水（50mL）、食塩水（50mL）で洗浄し、乾燥（無水Na2SO4）し、ろ過して減圧濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、実施例496（26mg、81％、TFA塩）を得た。(M+H)＋ = 435.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.21 (td, 1H, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.13 (td, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 7.9, 4.8 Hz), 6.89(dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.63 (s, 1H), 4.31-4.26 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 1.31-1.26 (m, 1H), 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0.49-0.46 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H).
実施例497
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(3-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２１２】
2008527043.tif 000247
【０３１１】
THF中のPPh3-樹脂（3.0mmol/g樹脂、167mg、0.5mmol）の懸濁液をrtで15min撹拌し、3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール（38μL、0.24mmol）およびDBAD（35mg、0.15mmol）を加えた。混合物をrtで30min撹拌し、3-(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェノール（実施例117、50mg、0.10mmol）を加えた。混合物をrtで2h撹拌した。さらに38μLの3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オールおよび35mgのDBADを追加し、次いでrtで30min撹拌した。LC-MSにより所望の生成物と二つの副産物の生成が示された。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を逆相調製用HPLCで精製して、実施例497（13.5mg）を無色フィルムで得た。(M+H)＋ = 599.2.
実施例498
N-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化２１３】
2008527043.tif 000248
【０３１２】
トルエン/メタノール（2:1、4mL）中の化合物107a（340mg、0.72mmol）の溶液に、4-ベンジルオキシフェニルボロン酸（328mg、1.44mmol）、2M Na2CO3溶液（1.44ml、2.88mmol）を加えた。混合物に窒素を通気し、触媒Pd(PPh3)4（83mg、0.072mmol）を加え、85℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcで 希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（40gシリカ、0〜20％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例498（245mg）を白色泡状物で得た。(M+H)＋ = 576.3.
実施例499
4-(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)フェノール
【化２１４】
2008527043.tif 000249
【０３１３】
MeOH/EtOAc（1:1、10mL）中の実施例498（164mg、0.28mmol）の溶液に水中のラネーNiを数滴加えた。混合物を水素雰囲気下、rtで終夜撹拌した。反応混合物を登録商標Celiteの層を通してろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、0〜50％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例499（105mg）を白色泡状物で得た。(M+H)＋ = 486.0.
実施例500
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２１５】
2008527043.tif 000250
【０３１４】
実施例500を、実施例217について記載したものと類似の方法に従い、実施例499および3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オールから調製した。実施例500を無色フィルムで得た（3mg）。(M+H)＋ = 599.3.
【０３１５】
表19に示す実施例501〜502を示した方法に従って調製した。
表19
【表３４】
2008527043.tif 000251
【０３１６】
表20に示す実施例A1〜A50を示した方法に従って調製した。
表20
【表３５】
2008527043.tif 000252
【表３６】
2008527043.tif 000253
【表３７】
2008527043.tif 000254
【表３８】
2008527043.tif 000255
【表３９】
2008527043.tif 000256
【表４０】
2008527043.tif 000257
【表４１】
2008527043.tif 000258
【表４２】
2008527043.tif 000259
【表４３】
2008527043.tif 000260
【表４４】
2008527043.tif 000261
実施例A51
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２１６】
2008527043.tif 000262
実施例A51a
2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボン酸
【化２１７】
2008527043.tif 000263
【０３１７】
実施例A51aを2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボン酸エチル（実施例238）から実施例251aについて記載した方法に従って調製した。
実施例A51
【０３１８】
アセトニトリル（1.5mL）中の実施例A51a（40mg、0.091mmol）、N-ヒドロキシアセトアミジン（10mg、0.14mmol、DIC（43μL、0.27mmol）、HOBt（12mg、0.091mmol）の混合物をマイクロ波中160℃で15min加熱した。反応混合物を冷却して濃縮した。残渣を逆相調製用HPLCで精製して実施例A51（25mg）を得た。(M+H)＋ = 476.2.
実施例A52
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２１８】
2008527043.tif 000264
【０３１９】
実施例A52を実施例A51について記載した方法に従って、黄色フィルムとして調製した。(M+H)＋ = 538.3.
実施例A53
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２１９】
2008527043.tif 000265
実施例A53a
(Z)-2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-N'-ヒドロキシ4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミジン
【化２２０】
2008527043.tif 000266
【０３２０】
エタノール（5mL）中の2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボニトリル（実施例404、177mg、0.42mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（145mg、2.1mmol）、DIPEA（732μL、4.2mmol）の混合物を60℃で5h加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、0-80％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例A53a（120mg）を白色結晶で得た。(M+H)＋ = 452.1.
実施例A53
【０３２１】
アセトニトリル（1.5mL）中の実施例A53a（40mg、0.091mmol）、酢酸（10μL、0.16mmol）、DIC（43μL、0.27mmol）、HOBt（12mg、0.091mmol）の混合物をマイクロ波中、160℃で15min加熱した。反応混合物を冷却して濃縮した。残渣を逆相調製用HPLCで精製して、実施例A53（13mg）を得た。(M+H)＋ = 476.1.
実施例A54
(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-フェニルチアゾール-4-イル)メタノール
【化２２１】
2008527043.tif 000267
【０３２２】
実施例A54を実施例251について記載したものと類似の方法に従って調製した。(M+H)＋ = 432.2.
実施例A55
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4-(エトキシメチル)-5-フェニルチアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２２２】
2008527043.tif 000268
実施例A55a
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4-(クロロメチル)-5-フェニルチアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２２３】
2008527043.tif 000269
【０３２３】
DCM（6mL）中の実施例A54（170mg、0.39mmol）の溶液にrtで塩化スルホニル（114μL、1.57mmol）を加えた。混合物をrtで2h撹拌した。溶媒を除去して実施例A55a（170mg）を黄色泡状物で得た。(M+H)＋ = 450.2.
実施例A55
【０３２４】
ナトリウムの小片をエタノール（2mL）に加え、rtでナトリウムが完全に消失するまで撹拌し、淡黄色の液体を得た。THF（1mL）中の実施例A55a（20mg）の溶液を加えた。反応混合物をrtで終夜撹拌し、次いで水で反応停止した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと食塩水との間で分配した。有機層を単離して蒸発させた。残渣を逆相調製用HPLCで精製して、実施例A55（2.5mg）を無色フィルムで得た。(M+H)＋ = 486.0.
【０３２５】
表21に示す実施例A56〜A124を示した方法に従って調製した。
表21
【表４５】
2008527043.tif 000270
【表４６】
2008527043.tif 000271
【表４７】
2008527043.tif 000272
【表４８】
2008527043.tif 000273
【表４９】
2008527043.tif 000274
【表５０】
2008527043.tif 000275
【表５１】
2008527043.tif 000276
【表５２】
2008527043.tif 000277
【表５３】
2008527043.tif 000278
【表５４】
2008527043.tif 000279
【表５５】
2008527043.tif 000280
【表５６】
2008527043.tif 000281
実施例A125
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル(5-(3-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
【化２２４】
2008527043.tif 000282
実施例A125a
5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
【化２２５】
2008527043.tif 000283
【０３２６】
THF（5mL）中のN-(5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（実施例323a、135mg、0.29mmol）、BOC2O（75mg、0.34mmol）、DMAP（5mg）およびDIPEA（59μL、0.34mmol）の混合物をrtで5h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、0〜50％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例A125a（149mg）を白色泡状物で得た。(M+H)＋ = 574.2.
実施例A125b
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イル(5-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
【化２２６】
2008527043.tif 000284
【０３２７】
実施例A125bを実施例A125aから2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン（実施例323）について記載したものと類似の方法に従って調製した。
実施例125
【０３２８】
THF（1mL）中のPS-PPh3（124mg、0.37mmol）の懸濁液にTHF（0.5mL）中の実施例A125b（50mg、0.085mmol）の溶液を加え、rtで5min撹拌した。THF（0.5mL）中のDBAD（62mg、0.27mmol）の溶液を加え、rtで5min撹拌した。最後に3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール（32μL、0.21mmol）を加え、混合物をrtで終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、0〜100％EtOAc/ヘキサン勾配）で精製して、実施例125（40mg）をオフホワイト固体で得た。(M+H)＋ = 712.3.
実施例A126
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２２７】
2008527043.tif 000285
【０３２９】
実施例A126を実施例500について記載したものと類似の方法に従って調製した。(M+H)＋ = 597.3.
実施例A127
N-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化２２８】
2008527043.tif 000286
【０３３０】
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.5mL）中の2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド（実施例269、33mg）の溶液をrtで1h撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHOAc（1.0mL）およびヒドラジン一水和物（7μL）により70℃で1h処理した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて。粗生成物を得た。粗生成物を逆相調製用HPLCで精製して、実施例A127（17mg）を無色フィルムで得た。(M+H)＋ = 461.3.
実施例A132
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２２９】
2008527043.tif 000287
【０３３１】
N-(5-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（実施例407、19mg、0.048mmol）、MeI（5μL）、炭酸水素ナトリウム（8mg）およびアセトンの混合物をrtで終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相調製用HPLCで精製して、実施例A132（16mg）を無色フィルムで得た。(M+H)＋ = 408.2.
実施例A133
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２３０】
2008527043.tif 000288
【０３３２】
実施例A133をN-(5-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（実施例404）から実施例A132について記載した方法に従って調製した。
【０３３３】
表22に示す実施例A128〜A131およびA134〜153を示した方法に従って調製した。
表22
【表５７】
2008527043.tif 000289
【表５８】
2008527043.tif 000290
【表５９】
2008527043.tif 000291
【表６０】
2008527043.tif 000292
【表６１】
2008527043.tif 000293
実施例A154
1-(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)エタノン
【化２３１】
2008527043.tif 000294
実施例A154a
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(1-エトキシビニル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２３２】
2008527043.tif 000295
【０３３４】
ジオキサン（30mL）中のN-(5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（実施例323a、1.3g、2.75mmol）の溶液にトリブチル(1-エトキシビニル)スズ（1.1mL、3.3mmol）を加え、脱気し、Pd(PPh3)4（160mg、0.14mmol）を加えた。混合物を脱気し、100℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、EtOAcに溶解し、飽和KF溶液で処理した。固体を登録商標Celiteのパッドを通してろ過することにより除去した。ろ液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、未精製の実施例A154a（1.12g）を褐色油状物で得た。
実施例A154
【０３３５】
実施例A154a（未精製、1.12g）をジエチルエーテル（30mL）に溶解し、4N HCl/エーテル溶液によりrtで2h処理した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（120g ISCOシリカゲルカラム、0〜70％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例A154（890mg）を黄色固体で得た。
実施例A155
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-(プロパ-1-エン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２３３】
2008527043.tif 000296
【０３３６】
THF（3mL）中の実施例A154（105mg、0.24mmol）の溶液にテッベ試薬（C13H18AlClTi）（トルエン中0.5M、580μL、0.29mmol）を加えた。混合物を0℃で15min撹拌し、rtまで昇温させ、rtで10日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（10mL）で希釈し、1N NaOH（5滴）で反応停止した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（12g ISCOシリカゲルカラム、0〜40％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例A155（24mg）を黄色フィルムで得た。(M+H)＋ = 434.3.
実施例A156
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-イソプロピル-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２３４】
2008527043.tif 000297
【０３３７】
メタノール（2mL）中の実施例A155（15mg）および10％Pd/C（5mg）の混合物を水素雰囲気下で3h撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して実施例A156（12mg）を無色フィルムで得た。(M+H)＋ = 436.3.
実施例A157
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)-5-ビニルチアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２３５】
2008527043.tif 000298
【０３３８】
実施例A157をN-(5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（実施例323a）から実施例A154aについて記載した方法に従って調製した。(M+H)＋ = 420.3.
実施例A158
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-エチル-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２３６】
2008527043.tif 000299
【０３３９】
実施例A158を実施例A157から実施例A156について記載した方法に従って調製した。(M+H)＋ = 420.3.
実施例A159
2-(2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)エタノール
【化２３７】
2008527043.tif 000300
【０３４０】
THF（1.5mL）中の実施例A157（105mg、0.25mmol）の溶液に0℃でBH3-THF（1.0M、500μL、0.5mmol）を加えた。混合物を0℃で1h撹拌し、rtまで昇温させ、rtで1h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1N NaOH溶液（750μL、0.75mmol）を加えた後、H2O2溶液（35％、500μL）を加えた。混合物をrtで終夜撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（40g ISCOシリカゲルカラム、0〜100％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例A159（57mg）を白色泡状物で得た。(M+H)＋ = 438.1.
実施例A160
2-(2-tert-ブチルフェノキシ)-N-(5-((イソブチル(メチル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２３８】
2008527043.tif 000301
【０３４１】
実施例A160を実施例272について記載した方法に従って調製した。(M+H)＋ = 493.2.
実施例A161
N-(4-tert-ブチル-5-((イソブチル(メチル)アミノ)メチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化２３９】
2008527043.tif 000302
【０３４２】
実施例A161を(4-tert-ブチル-2-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)チアゾール-5-イル)メタノール（実施例252）およびイソブチルメチルアミンから実施例272について記載した方法に従って調製した。(M+H)＋ = 493.2.
実施例A162
N-(4-tert-ブチル-5-(1H-イミダゾール-1-イル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化２４０】
2008527043.tif 000303
【０３４３】
ジオキサン（200μL）中のN-(5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（実施例323a、30mg）およびイミダゾール（100mg）の混合物を100℃で18h加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、逆相調製用HPLCで精製して、実施例A162（11mg）をオフホワイト固体で得た。(M+H)＋ = 460.1.
【０３４４】
表23に示す実施例A162〜A165をN-(5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミン（実施例323a）から実施例A161について記載したものと同じ方法を用いて調製した。
表23
【表６２】
2008527043.tif 000304
実施例A166
2-(2-(2-メチルブタ-3-エン-2-イル)フェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２４１】
2008527043.tif 000305
実施例A166a
2-(2-メチルブタ-3-エン-2-イル)フェノール
【化２４２】
2008527043.tif 000306
【０３４５】
1-(3-メチルブタ-2-エニルオキシ)ベンゼン（2.8g、11.1mmol）、Ac2O（25mL）およびAcOK（2.8g）の混合物をスチール高圧容器に入れ、脱気し、N2を10min通気した。反応混合物を200℃で16h加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、水（150mL）で反応停止し、rtで1h撹拌した。混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させた。残渣をTHF:MeOH:H2O（3:2:1、200mL）に溶解し、KOHでpH＝9に調節し、rtで終夜撹拌した。混合物にpH＝6までHClを加え、次いでNaHCO3を中和するまで加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（20gシリカゲル、5％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例A166a（1.55 g）を得た。
実施例A166b
2-(2-(2-メチルブタ-3-エン-2-イル)フェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化２４３】
2008527043.tif 000307
【０３４６】
ジオキサン（5mL）中の実施例A166a（1.55g、9.51mmol）、2-フルオロ-3-ニトロピリジン（1.34g、9.51mmol）および炭酸カリウム（1.55g）の混合物をrtで終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、ろ過して蒸発させた。残渣をMeOH（5mL）、HOAc（7.5mL）、i-PrOH（12.5mL）およびFe（2g）と混合した。混合物を100℃で2.5h加熱した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcと1N NaOHとの間で分配した。混合物を登録商標Celiteを通してろ過し、登録商標CeliteケークをEtOAcで洗浄した。有機層をろ液から分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（20gシリカゲル、5％EtOAc/ヘキサン）で精製して、実施例A166b（1.3g）を得た。(M+H)＋ = 255.
【０３４７】
実施例A166を実施例A166bから実施例217と同じ方法に従って調製した。(M+H)+ = 406.1.
実施例A167
2-(2-ブロモフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２４４】
2008527043.tif 000308
【０３４８】
実施例A167を2-フルオロ-3-ニトロピリジンおよび2-ブロモフェノールから実施例A166と同じ方法に従って調製した。(M+H)＋ = 415.9, 418.0.
実施例A168
2-(2-ヨードフェノキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２４５】
2008527043.tif 000309
【０３４９】
実施例A168を2-フルオロ-3-ニトロピリジンおよび2-ヨードフェノールから実施例A166と同じ方法に従って調製した。(M+H)＋ = 463.9.
実施例A169
3-(5-(2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-イルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノール
【化２４６】
2008527043.tif 000310
【０３５０】
実施例A169を実施例1について記載した方法に従って調製した。(M+H)＋ = 419.
実施例A170
N-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)ピリジン-3-アミン
【化２４７】
2008527043.tif 000311
実施例A170a
1-ベンゾイル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルベンゾエート
【化２４８】
2008527043.tif 000312
【０３５１】
キノリン-5-オール（540mg、3.72mmol）、10％パラジウム/炭素（Degussa 50湿重量％、100mg）の混合物を酢酸エチルで希釈し、1気圧の水素雰囲気下で18h水素添加した。混合物を登録商標Celiteを通してろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製材料をジクロロメタンで希釈した。塩化ベンゾイル（906μl、7.8mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（1.97mL、11.2mmol）を加え、混合物をrtで3h撹拌した。混合物をEtOAcに溶解し、塩化アンモニウムの飽和溶液および1N HCl溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物（1.31g）を得た。(M+H)＋ = 358.
実施例A170b
(5-ヒドロキシ3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)(フェニル)メタノン
【化２４９】
2008527043.tif 000313
【０３５２】
実施例A170a（1.31g、3.66mmol）をTHF（20mL）中で希釈した。水（10mL）中の水酸化リチウム一水和物（769mg、18.3mmol）を加え、混合物を18h撹拌した。混合物をEtOAcに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物（560mg）を得た。(M+H)＋ = 254.
実施例A170c
(5-(3-ニトロピリジン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)(フェニル)メタノン
【化２５０】
2008527043.tif 000314
【０３５３】
DMF（10mL）中の実施例A170b（560mg、2.21mmol）、2-クロロ-2-ニトロピリジン（525mg、3.31mmol）および炭酸セシウム（1.08g、3.31mmol）の混合物をrtで18h撹拌した。水（25mL）を加え、混合物を酢酸エチルを用いて二回抽出した。有機相を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物（800mg）を得た。(M+H)＋ = 376.
実施例A170d
(5-(3-アミノピリジン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)(フェニル)メタノン
【化２５１】
2008527043.tif 000315
【０３５４】
エタノール（20mL）中の実施例A170c（800mg、2.13mmol）、亜鉛（697mg、10.7mmol）および塩化アンモニウム（572mg、10.7mmol）の混合物を24h加熱還流した。溶液を登録商標Celiteのパッドを通してろ過し、減圧下で蒸発させて、粗製最終生成物を得た。粗製材料を次の段階で直接用いた。(M+H)＋ = 346.
実施例A170e 
フェニル(5-(3-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メタノン
【化２５２】
2008527043.tif 000316
【０３５５】
DCM（10mL）中の実施例A170d（400mg、1.16mmol）、1,1'-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリドン（269mg、1.16mmol）の混合物をrtで4h撹拌した。混合物を蒸発させ、THF（5mL）中で希釈し、ベンゾヒドラジド（79mg、0.58mmol）を加え、混合物を18h撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、濃硫酸（5mL）中で希釈し、2h撹拌した。水を加え、生成した固体をろ取し、調製用HPLCを用いて精製して、最終生成物（110mg）を得た。(M+H)＋ = 506.
実施例A170
【０３５６】
実施例A170e（100mg、0.2mmol）をTHF（5mL）中で希釈し、-78℃に冷却した。ブチルリチウム（1.6M/ヘキサン、0.63mL、1mmol）を加え、反応混合物を30min撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。溶液をr.t.まで昇温させ、酢酸エチルを用いて二回抽出した。有機相を合わせ、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。粗製材料を調製用HPLCを用いて直接精製し、最終生成物を2TFA塩として得た（100mg）。(M+H)＋ = 402.  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 2.07 (s, 1 H) 2.44 (t, J=6.32 Hz, 3 H) 3.13 - 3.20 (m, 2 H) 6.42 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 3 H) 7.67 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=7.45, 2.15 Hz, 2 H) 8.86 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 10.50 (s, 1 H).
実施例A171
N-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)ピリジン-3-アミン
【化２５３】
2008527043.tif 000317
【０３５７】
実施例A171につながる3-アミノ-フェノキシピリジル中間体（(8-(3-アミノピリジン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)(フェニル)メタノン）を、米国特許出願第11/126,915号（参照により本明細書に組み入れられる）のスキーム13に記載の順序に従って調製した。
実施例A172
N-(3-tert-ブチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)ピリジン-3-アミン
【化２５４】
2008527043.tif 000318
実施例A172a
(5-(3-(3-tert-ブチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イルアミノ)ピリジン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)(フェニル)メタノン
【化２５５】
2008527043.tif 000319
【０３５８】
DCM（10mL）中の(5-(3-アミノピリジン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)(フェニル)メタノン（実施例A171d）（224mg、0.58mmol）、1,1'-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリドン（269mg、1.16mmol）の混合物をrtで4h撹拌した。混合物を蒸発させ、THF（5mL）中で希釈し、ピバルアミジン（79mg、0.58mmol）およびDIPEA（205μL、1.16mmol）を加え、混合物を密封試験管中、80℃で24h加熱した。溶液を冷却し、DEAD（183μL、1.16mmol）を加え、混合物を2h撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、調製用HPLCを用いて精製して、最終生成物（40mg）を得た。(M+H)＋ = 486.
実施例A172
【０３５９】
実施例A172a（35mg、0.06mmol）をTHF（5mL）中で希釈し、-78℃に冷却した。ブチルリチウム（1.6M/ヘキサン、0.19mL、0.3mmol）を加え、反応混合物を30min撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。溶液をrtまで昇温させ、酢酸エチルを用いて二回抽出した。有機相を合わせ、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。粗製材料を調製用HPLCを用いて直接精製し、最終生成物を2TFA塩で得た（4mg）。(M+H)＋ = 382.  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 1.66 - 1.75 (m, 2 H) 2.39 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.13 (s, 2 H) 6.28 (dd, J=7.71, 5.18 Hz, 1 H) 6.34 - 6.44 (m, 1 H) 6.88 - 6.95 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H).
実施例A173
N-(3-tert-ブチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)ピリジン-3-アミン
【化２５６】
2008527043.tif 000320
【０３６０】
実施例A173につながる3-アミノ-フェノキシピリジル中間体（(8-(3-アミノピリジン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)(フェニル)メタノン）を、米国特許出願第11/126,915号（参照により本明細書に組み入れられる）のスキーム13に記載の順序に従って調製した。
実施例A174
2-(3-(3-tert-ブチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イルアミノ)ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸メチル
【化２５７】
2008527043.tif 000321
実施例A174a
2-(3-アミノピリジン-2-イルオキシ)安息香酸メチル
【化２５８】
2008527043.tif 000322
【０３６１】
実施例A174aを米国特許出願第11/126,915号（参照により本明細書に組み入れられる）に記載の方法に従い、第一段階でサリチル酸メチルおよび2-クロロ-3-ニトロピリジンを用いて調製した。(M+H)＋ = 245.
実施例A174
【０３６２】
DMF（2.1mL）中の実施例A174a（163mg、0.66mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（219μL、1.25mmol）およびtert-ブチルアミジン（86mg、0.63mmol）の混合物をrtで18h撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル（196μL、1.25mmol）を加え、混合物を4h撹拌した。反応混合物を調製用HPLCで精製して、表題化合物（152mg）を白色固体で得た。(M+H)＋ = 385.  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 3.53 (s, 3 H) 7.13 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) 7.70 (td, J=7.77, 1.64 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 8.91 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 10.77 (s, 1 H).
実施例A175
2-(3-tert-ブチル-2-エチルイソインドリン-4-イルオキシ)-N-(5-メチル-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２５９】
2008527043.tif 000323
実施例A175a
N-エチル-3-メトキシベンズアミド
【０３６３】
DCM（100mL）中の塩化3-メトキシベンゾイル（Aldrichから市販、5mL、35mol）およびEt3N（10mL）の溶液にEtNH2（2M/THF、30mL、60mmol）を0℃で30minかけて滴加し、得られた溶液をさらに1h撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液および食塩水で続けて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮して油状残渣を得、これをカラムクロマトグラフィにかけて実施例A175a（6.2g、>95％）を無色油状物で得た。
実施例A175b
(3-tert-ブチル-2-エチル-3-ヒドロキシ-4-メトキシイソインドリン-1-オン)
【０３６４】
THF（200mL）中の実施例A175a（6.1g、34mmol）を0℃で撹拌した。n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、50mL、80mmol）を1hかけて滴加し、混合物を2h撹拌した。塩化トリメチルアセチル（4.5mL、36mmol）を加え、撹拌を1h続けた。塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、溶液をrtまで昇温させ、酢酸エチル（150mL×2）を用いて二回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4を用いて乾燥し、蒸発させた。油状混合物をカラムクロマトグラフィ（0〜100％EtOAc/ヘキサン）で精製し、実施例175b（5.1g、19.4mmol、57％）を油状物で得た。
実施例A175c
(3-tert-ブチル-2-エチル-4-メトキシイソインドリン-1-オン)
【０３６５】
TFA（20mL）およびDCM（20ml）の溶液中の実施例A175b（5.1g、19.4mmol）の溶液に、Et3SiH（6.5mL、42mmol）を30minかけて滴加した。得られた溶液を25℃で12h撹拌した。次いでこれを減圧濃縮して油状残渣を得、これをDCM（150ml）で希釈し、NaHCO3水溶液（30mL×2）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して油状残渣を得、これをカラムクロマトグラフィ（0〜100％酢酸エチル、ヘキサン）で精製して、実施例A175c（2.7g、10.9mmol、56％）を得た。
実施例A175d
(3-tert-ブチル-2-エチル-4-ヒドロキシソインドリン-1-オン)
【０３６６】
DCM（30mL）中の実施例A175c（2.7g、10.9mmol）の溶液に、BBr3（20mL、DCM中1M）を0.5hかけて滴加し、得られた溶液を0℃で12h撹拌した。次いで、混合物を-78℃まで冷却し、MeOH（5mL）を溶液に加えた。得られた溶液を25℃でさらに2h撹拌した。これを減圧濃縮して実施例A175dを暗褐色油状物で得、これをそれ以上精製せずに続く反応にかけた。
実施例A175d
(3-tert-ブチル-2-エチルイソインドリン-4-オール)
【０３６７】
THF（100mL）中の実施例A175d（2.5g、10.7mmol）および水素化アルミニウムリチウム（20mL、THF中1M、20mmol）の混合物を還流点で18h撹拌した。反応混合物を冷却し、硫酸ナトリウム10水和物を加えた。混合物を30min撹拌した。反応混合物を登録商標Celiteのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を減圧濃縮して実施例A175d（2.3g、>95％）を油状物で得、これを1H NMRで同定し、それ以上精製せずに続く反応にかけた。
実施例A175e
(1-tert-ブチル-2-エチル-7-(3-ニトロピリジン-2-イルオキシ)イソインドリン)
【０３６８】
DMF（30mL）中の実施例A175d（2.5g、10.7mmol）、2-クロロ-2-ニトロピリジン（2.4g、16.0mmol）および炭酸セシウム（10g、32.1mmol）の混合物を60℃で2h撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィ（0〜100％、EtOAc/ヘキサン）で直接精製して、実施例A175e（2.6g、7.6mmol）を得た。
実施例A175g 
(2-(3-tert-ブチル-2-エチルイソインドリン-4-イルオキシ)ピリジン-3-アミン)
【０３６９】
エタノール（100mL）中の実施例A175e（2.6g、7.6mmol）、亜鉛（6.5g、100mmol）および塩化アンモニウム（5.4g、100mmol）の混合物を24h加熱還流した。溶液を冷却し、登録商標Celiteのパッドを通してろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィ（0〜10％、メタノール、ジクロロメタン）を用いて精製し、実施例A175g（1.3g、4.1mmol）を得た。
実施例A175h
(1-ベンゾイル-3-(2-(3-tert-ブチル-2-エチルイソインドリン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル)チオ尿素)
【０３７０】
実施例A175g（145mg、0.466mmol）をジクロロメタン（5mL）に溶解した。イソチオシアン酸ベンゾイル（75μL、0.559mmol）を加え、混合物を40℃で2h加熱した。反応混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィ（20g SiO2；カラムをアンモニア飽和ヘキサンで充填し、ジクロロメタンで溶出した）で精製して、実施例A175h（167mg、76％）を黄色油状物で得た。HPLC；LC/MS；1H NMR (400 MHz, CDCl3).
実施例A175i
(1-(2-(3-tert-ブチル-2-エチルイソインドリン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル)チオ尿素)
【０３７１】
実施例A175h（155mg、0.327mmol）を50％メタノールおよび50％テトラヒドロフラン（4mL）に溶解した。水酸化リチウム（2.0M水溶液、0.327mL、0.653mmol）を加え、混合物を50℃で3h加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（20g SiO2；カラムを2％の7Mアンモニア/メタノールおよびジクロロメタンで充填し、次いで2％メタノール/ジクロロメタンで溶出した）で精製して、実施例A175i（99mg、82％）を橙色固体で得た。
実施例A175
【０３７２】
実施例A175i（46mg、0.124mmol）および1,1,1-トリフルオロ-3-ブロモ-2-ブタノン（51mg、0.248mmol、市販）をエタノール（1mL）に溶解した。2,6-ルチジン（29μL、0.248mmol）を加え、混合物を密封試験管中、100℃で4h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（15g SiO2；3％i-プロパノール、ジクロロメタンで溶出）で精製して、実施例A175を得たが、純度は88％にすぎなかった。調製用薄層クロマトグラフィ（プレートを3％i-プロパノール、ジクロロメタンで溶出）でさらに精製して、純粋な実施例A175（22mg、37％）を得た。HPLC、LC/MS、1H NMR (400 MHz, CDCl3)、MS (ESI) 477 (M+H). HRMS (ESI) m/e 元素分析（C24H28F3N4OS）計算値：477.1936 実測値（M＋）：477.1927.
実施例A176
2-(3-tert-ブチル-2-エチルイソインドリン-4-イルオキシ)-N-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２６０】
2008527043.tif 000324
実施例A176a
(3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロ-3-フェニルプロパン-2-オン)
【化２６１】
2008527043.tif 000325
【０３７３】
1,1,1-トリフルオロ-3-フェニルプロパノン（0.50mL、3.2mmol）をジエチルエーテル（5mL）に溶解し、混合物を0℃に冷却した。臭素（0.16mL、3.2 mmoL)を加え、混合物を18h撹拌して、rtまで昇温させた。溶媒を除去して、出発原料と実施例A176aの2:1混合物を得、これをそれ以上精製せずに続く反応で用いた。
実施例A176
【０３７４】
実施例A175i（43mg、0.124mmol）および実施例A176a（124mg）をエタノール（1mL）に溶解した。ピリジン（19μL、0.232mmol）を加え、混合物を密封試験管中、100℃で3h加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、溶媒を除去した。残渣を調製用薄層クロマトグラフィ（プレートを5％i-プロパノール、ジクロロメタンで溶出）で精製して、実施例A176（14mg、22％）を得た。HPLC、LC/MS、1H NMR (400 MHz, CDCl3)、MS (ESI) m/e 539 (M+H)；HRMS (ESI) m/e 元素分析（C29H30F3N4OS）計算値：539.2092 実測値（M＋）：539.2085.
実施例A177
2-(2-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)-N-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２６２】
2008527043.tif 000326
実施例A177a
(1-(5-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン)
【０３７５】
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-アミン（Aldrichから市販、1g、6.7mmol）をジクロロメタン（20mL）に溶解した。1,1-ジメチルプロパン酸（0.68g、6.7mmol）およびEDC（1.28g、6.7mmol）を加え、混合物をrtで6h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2；0〜100％酢酸エチルからヘキサン）で精製して、実施例A177a（0.48g、31％）を黄色油状物で得た。HPLC；1H NMR (400 MHz, CDCl3).
実施例A177b
(1-(5-ヒドロキシ3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン)
【０３７６】
実施例A177a（0.48g、2.1mmol）を15％硫酸（25mL）に溶解した。反応混合物を60℃で0.5h撹拌し、H2O（4mL）中のNaNO2（0.15g、2.1mmol）を滴加した。反応混合物を60℃でさらに1h撹拌し、次いで25℃まで冷却した。水層をEtOAc（40mL×2）で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して油状残渣を得、これをカラムクロマトグラフィ（0〜100％酢酸エチル、ヘキサン）で精製して、実施例A177b（0.27g、1.15mmol、55％）を得た。
実施例A177c
(2-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール)
【０３７７】
実施例A177b（0.27g、1.15mmol）をTHF（10mL）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（THF中1.0M、5mL、5mmol）を加え、混合物を50℃で6h加熱した。反応混合物を冷却し、水（数滴）で反応停止した。反応混合物をろ過し、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ISCOシステム40g SiO2；0〜100％酢酸エチル、ヘキサンで溶出）で精製して、実施例A177c（0.26g、>95％）を黄色油状物で得た。HPLC；1H NMR (400 MHz, CDCl3).
実施例A177d
(2-ネオペンチル-5-(3-ニトロピリジン-2-イルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン)
【０３７８】
実施例A177c（260mg、1.2mmol）および2-クロロ-3-ニトロベンゼン（225mg、1.4mmol）を60℃で3h加熱した。混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィ（ISCOシステム40g SiO2；0〜100％酢酸エチル ヘキサンで溶出）で精製して、実施例A177d（170g、41％）を黄色油状物で得た。HPLC；1H NMR (400 MHz, CDCl3).
実施例A177e
(2-(2-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)ピリジン-3-アミン)
【０３７９】
実施例A177dをメタノール（5mL）に溶解した。パラジウム（5％/炭素、20mg）を加え、混合物を1atm水素雰囲気下、rtで12h撹拌した。混合物を窒素でパージし、次いで登録商標Celiteを通してろ過した。溶媒を除去して実施例A177eを得、それ以上精製せずに続く反応にかけた（150mg、>95％）。HPLC；1H NMR (400 MHz, CDCl3).
実施例A177f
(1-ベンゾイル-3-(2-(2-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)ピリジン-3-イル)チオ尿素)
【０３８０】
実施例A177e（50mg、0.16mmol）をジクロロメタン（2mL）に溶解した。イソチオシアン酸ベンゾイル（26μL、0.19mmol）を加え、混合物を40℃で6h加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去して実施例A177f（LC/MS 475 M+H）を褐色油状物で得、精製またはそれ以上の特徴づけをせずに続く反応で用いた。
実施例A177g
(1-(2-(2-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)ピリジン-3-イル)チオ尿素)
【０３８１】
実施例A177fを50％メタノールおよび50％テトラヒドロフラン（2mL）に溶解した。水酸化リチウム（2.0M水溶液、0.16mL、0.32mmol）を加え、混合物を50℃で3h加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去して褐色油状物（65mg）を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（15g SiO2；5％メタノール、25％酢酸エチル、ヘキサンで溶出）で精製して、所望の生成物をいくらかの不純物と共に含む黄色油状物（35mg）を得た。同じフラッシュクロマトグラフィ条件を用いて再精製し、純粋な実施例A177g（18mg、2段階で30％）を得た。HPLC；1H NMR(400 MHz, CDCl3).
実施例A177 
【０３８２】
実施例A177g（18mg、0.049mmol）および実施例176a（43mg）をエタノール（0.5mL）に溶解した。ピリジン（8μL、0.1mmol）を加え、混合物を密封試験管中、100℃で1.5h加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、溶媒を除去した。残渣を調製用HPLC（YMC Pack ODS-A 5μ、30mm×100mmカラム、0.1％TFAを含む42〜90％メタノール/水で溶出、10minの直線勾配、40mL/min）で精製して、化合物J（2-(2-ネオペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)-N-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン）のTFA塩（20mg、77％）を黄褐色粉末で得た。HPLC、LC/MS、1H NMR (400 MHz, CDCl3)、MS (ESI) m/e 539 (M+H)；HRMS (ESI) m/e 元素分析（C29H30F3N4OS）計算値：539.2092 実測値（M＋）：539.2081.
実施例A178
2-(2-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)フェノキシ)-N-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン
【化２６３】
2008527043.tif 000327
実施例A178a
2-(ピペリジン-4-イル)フェノール
【化２６４】
2008527043.tif 000328
【０３８３】
48％臭化水素酸（45mL）中の4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン（Fluka、5g、26.1mmol）の溶液を100℃で3日間加熱した。次いで、混合物をrtまで冷却し、減圧濃縮して、2-(ピペリジン-4-イル)フェノールを淡桃色固体で得、これを次の段階で直接用いた。M + H = 178.1.
実施例A178b
2-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)フェノール
【化２６５】
2008527043.tif 000329
【０３８４】
実施例A178bを実施例A178aから前述の還元的アミノ化法を用いて調製した。粗生成物をそれ以上精製せずに直接用いた。M + H = 248.2.
実施例A178c
2-(2-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)フェノキシ)-3-ニトロピリジン
【化２６６】
2008527043.tif 000330
【０３８５】
実施例A178cを実施例A178bから前述の標準法を用いて調製した。M + H = 370.2.
実施例A178d
2-(2-(1-ネオペンチルピペリジン-4-イル)フェノキシ)ピリジン-3-アミン
【化２６７】
2008527043.tif 000331
【０３８６】
実施例A178dを亜鉛末、塩化アンモニウムおよび実施例A178cから前述のとおりに調製した。M + H = 340.2.
実施例A178
【０３８７】
実施例A178を実施例A178aから実施例217について記載のものと類似の方法を用いて調製した。(M+H)＋ = 567.0. 1H nmr (400 MHz, MeOH-d4) δppm 8.95 (m, 1H), 7.65-7.07 (m, 11H), 3.67 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.11 (s, 9H).
【産業上の利用可能性】
【０３８８】
有用性
本発明の化合物は抗血小板薬であり、したがって血液の流動性を維持するために有用である。加えて、本発明の化合物は血小板関連障害の治療または予防のために有用である。本明細書において用いられる「血小板関連障害」なる用語は、抗血小板薬の投与により予防される、部分的に軽減される、または治癒される可能性があるいかなる障害も意味する。したがって、本発明の化合物は下記を含む様々な血小板関連障害の治療または予防において有用である：血栓または血栓塞栓状態；急性冠血管症候群（冠動脈疾患、心筋梗塞（MI）、不安定狭心症および非Q波MIなど）；血栓塞栓性卒中（心房細動または心室壁在血栓（低駆出率）によるものなど）；静脈血栓症（深静脈血栓症を含む）；動脈血栓症；脳血栓症；肺塞栓症；脳塞栓症；腎塞栓症；末梢閉塞性動脈疾患（例えば、末梢動脈疾患、間欠性跛行、重症脚虚血、切断の予防、MIなどの心血管罹患状態の予防、一過性虚血発作、卒中または虚血性突然死）；手術、循環器インターベンションまたは不動性状態の結果としての血栓塞栓症；薬物療法（経口避妊薬、ホルモン置換療法およびヘパリンなど）の結果としての血栓塞栓症；アテローム硬化性血管疾患およびアテローム斑破裂による組織虚血の結果としての血栓症；アテローム斑形成の予防；移植アテローム性動脈硬化症；胎児死亡を含む妊娠の血栓塞栓性合併症；血栓形成傾向（例えば、第V因子ライデン変異およびホモシスチン血症）の結果としての血栓塞栓症；癌の結果としての血栓易形成状態（prothrombotic）および/または合併症；人工物表面（ステント、人工肺、シャント、血管アクセスポート、人工血管、人工弁など）上の血栓症の予防；凝固障害（例えば、播種性血管内凝固（DIC））；凝固症候群；血管リモデリングアテローム性動脈硬化症、再狭窄および全身感染症；転移および腫瘍移植の予防；網膜症、腎症および神経障害を含む糖尿病合併症；炎症（例えば、血栓性静脈炎）；虚血（血管閉塞、脳梗塞、一過性虚血発作、卒中および関連脳血管疾患によるものなど）；カサバッハ-メリット症候群；心房細動；心室拡大（拡張型心筋症および心不全を含む）；再狭窄（例えば、内因的または外因的に誘導された動脈傷害の後）；血栓症を促進する人工物表面に血液が曝露される、医学的植え込み物、装置、または処置による血栓症。医学的植え込み物または装置には、人工弁、留置カテーテル、ステント、および移植血管が含まれるが、それらに限定されるわけではない。処置には、心肺バイパスおよび血液透析が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０３８９】
一般に、血栓塞栓障害は血餅によって引き起こされる循環疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および/または血小板凝集を含む疾患）である。本明細書において用いられる「血栓塞栓障害」なる用語は、動脈または静脈心血管または脳血管血栓塞栓障害、および心臓の房室の血栓塞栓障害も含む。
【０３９０】
抗血小板薬としての作用に加えて、本発明の化合物は、様々な骨粗鬆症状態において遭遇するなどの骨吸収の阻害剤として、高インスリン血症の状態におけるインスリン分泌の阻害剤として、敗血症もしくは血液量減少性ショックの症例において用いられるものなどの血管収縮剤として、失禁治療用などの平滑筋弛緩の阻害剤として、または侵害受容もしくはニューロン組織再生などの交感神経伝達の阻害が治療上の利益となりうる他の症例における場合を含む、様々な他の状況においても有用でありうる。P2Y1拮抗薬についてのこれら、および多くの他の可能な有用性が最近総説にまとめられ（Burnstock, G. and Williams, M. J.Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9）、その中で示唆されている。
【０３９１】
本発明の化合物はさらに診断薬および補助剤としても有用でありうる。例えば、本発明の化合物は分析および生化学検査または輸血のために必要とされるなどの血小板を含む分画全血の反応性を持続する際に有用でありうる。加えて、本発明の化合物は、バイパス移植、動脈再構築、粥腫切除、血管移植片およびステント開存性、臓器、組織および細胞の内移植および移植を含む血管手術に関連して血管開存性を維持するために有用でありうる。加えて、本発明の化合物は、バイパス移植、動脈再構築、粥腫切除、血管移植片およびステント開存性、臓器、組織および細胞の内移植および移植を含む循環器インターベンションまたは血管手術に関連して血管開存性を維持するために有用でありうる。
P2Y1アッセイ
A.結合アッセイ
【０３９２】
クローン化ヒトP2Y1受容体への[33P]2MeS-ADP結合の阻害剤を同定するために膜結合アッセイを用いた。ヒトP2Y1のcDNAクローンをIncyte Pharmaceuticalsから入手し、その配列を確立された技術によって確認した（用いた技術の大要については、Ausubel, F. et al. Current Protocols in Molecular Biology 1995 John Wiley and Sons, NY, NYを参照されたい）。必須コード配列をpCDNA 3.1（Invitrogen）にサブクローニングし、P2Y1発現作成物を生成した。次いで、この作成物をヒト胚腎細胞株HEK-293に形質移入し、安定形質移入株を登録商標Genetcin（G418スルフェート；Life Technologies）中で選択した。結合活性についていくつかの株をスクリーニングし、一つ（HEK293 #49）をさらなる特徴づけのために選択した。HEK293 #49を150mmプレートでDMEM/10％FBS中、1mg/ml G418存在下、細胞が80〜90％コンフルエントになるまで増殖させることにより、膜を調製した。次いで、プレートを冷（4℃）D-PBSで二回洗浄し、細胞をD-PBS（10mL）中にかき取ることにより回収した。細胞を遠心分離（1,000g、10min、4℃）によりペレット化し、得られたペレットをLysis Buffer（登録商標Completeプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche Cat #1873580）を製造者が推奨するとおりに含む10mMトリス（7.4）、5mM MgCl2）に再懸濁した。次いで、懸濁液をDounceホモジナイザーでホモジナイズし（10〜15回；Bペスル、氷上）、ホモジネートを1,000g、4℃で5min遠心分離し、大きい細片をペレットとした。上清を150,000g、4℃で1時間遠心分離し、得られた膜ペレットを0.5〜1mLのBuffer B（15mM HEPES（7.4）、145mM NaCl、0.1mM MgCL2、5mM EDTA、5mM KCl）に再懸濁し、使用まで-70℃で保存した。
【０３９３】
結合反応をWGA FlashPlates（PerkinElmer Life Sciences、Cat # SMP105A）で、約45fmolのP2Y1受容体（全タンパク質5mg）、0.5nM [33P]2MeS-ADP（PerkinElmer；2,000Ci/mmol）、および1％DMSO含有Buffer B中の様々な濃度の試験化合物（通常は50mMから10pMの間）を含む200μL量で実施した。反応を室温で1時間、完了するまで進行させ、次いで水性溶液を吸引した。プレートを密封し、プレートに結合した残留[33P]をシンチレーション計数で定量した。用量-反応曲線（IC50）を非線形回帰（XLFit、ID Business Solutions Ltd.）によりあてはめ、結合定数（Ki）をCheng- Prusoff関係（Ki = IC50/(1+L/Kd)を用いて計算し、ここで2MeS-ADPのP2Y1受容体へのKdは1.4nMと決定された。
【０３９４】
P2Y1結合アッセイにおいて試験した化合物は、それらが10μM以下のKiを示す場合に活性であると考えられる。本発明の好ましい化合物は1μM以下のKiを有する。本発明のより好ましい化合物は0.1μM以下のKiを有する。本発明のさらにより好ましい化合物は0.01μM以下のKiを有する。本発明の化合物はP2Y1結合のアッセイにおいて10μM以下のKi値を示しており、それによりP2Y1活性を調節する作用をすることが確認された。
【０３９５】
本発明の化合物は互いに、または他の抗血小板薬と組み合わせて用いることもできる。加えて、本発明の化合物は下記を含む様々な他の治療薬の一つまたは複数と組み合わせて用いることもできる：抗不整脈薬；降圧剤；抗血栓および/または抗血栓溶解剤；カルシウムチャネル遮断薬（L型およびT型）；強心配糖体；利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬；ホスホジエステラーゼ阻害剤；コレステロール/脂質低下剤および脂質プロファイル療法；抗糖尿病薬；抗うつ薬；抗炎症薬（ステロイド性および非ステロイド性）；抗骨粗鬆症薬；ホルモン置換療法；経口避妊薬；抗凝血薬；抗肥満薬；抗不安薬；抗増殖薬；抗腫瘍薬；抗潰瘍および胃食道逆流疾患薬；成長ホルモンおよび/または成長ホルモン分泌促進薬；甲状腺様作用薬（甲状腺受容体拮抗薬を含む）；抗感染薬；抗ウイルス薬；抗菌薬；ならびに抗真菌薬。
【０３９６】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗不整脈薬の例には下記が含まれる：クラスI薬（プロパフェノンなど）；クラスII薬（カルバジオールおよびプロプラノロールなど）；クラスIII薬（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリドなど）；クラスIV薬（ジチアゼムおよびベラパミルなど）；IAch阻害剤、およびIKur阻害剤などのK＋チャネル開口薬（例えば、米国特許出願公報US 20030022890に開示のものなどの化合物。
【０３９７】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した降圧剤の例には下記が含まれる：アルファアドレナリン遮断薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）；利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ACE阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；AT-1受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ET受容体拮抗薬（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に開示された化合物）；二重ET/AII拮抗薬（例えば、国際公開公報第00/01389号に開示された化合物）；中性エンドペプチドダーゼ（NEP）阻害剤；バソペプシダーゼ阻害剤（二重NEP-ACE阻害剤）（例えば、オマパトリラト、ゲモパトリラトおよびニトレート）。
【０３９８】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗血小板薬の例には下記が含まれる：GPIIb/IIIa遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、イニンテグレリン）；他のP2Y12拮抗薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル）；トロンボキサン受容体拮抗薬（例えば、イフェトロバン）；アスピリン；およびアスピリンと併用する、または併用しないPDE-III阻害剤（例えば、ジピリダモール）。
【０３９９】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗血栓および/または抗血栓溶解剤の例には下記が含まれる：組織プラスミノゲン活性化因子（天然または組換え）、テネクテプラーゼ（TNK）、およびラノテプラーゼ（nPA）；第VIIa因子阻害剤；第Xa因子阻害剤；第XIa因子阻害剤；トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバンなど）；PAI-1阻害剤（すなわち、組織プラスミノゲン活性化因子阻害剤の不活化剤）；アルファ2-抗プラスミン阻害剤；ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼ；ならびにアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体。
【０４００】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したカルシウムチャネル遮断薬（L型およびT型）の例には、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルが含まれる。
【０４０１】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した強心配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインが含まれる。
【０４０２】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した利尿薬の例には下記が含まれる：クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリドおよびスピロノラクトン。
【０４０３】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例には、スピロノラクトンおよびエプリリノンが含まれる。
【０４０４】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したホスホジエステラーゼ阻害剤の例には下記が含まれる：PDE III阻害剤（シロスタゾールなど）；およびPDE V阻害剤（シルデナフィルなど）。
【０４０５】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したコレステロール/脂質低下剤および脂質プロファイル療法には下記が含まれる：HMG-CoAレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK-104（a.k.a.イタバスタチン、またはニスバスタチン（nisvastatin）もしくはニスバスタチン（nisbastatin））およびZD-4522（a.k.a.ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン））；スクアレンシンセターゼ阻害剤；フィブレート；胆汁酸抑制薬（クエストランなど）；ACAT阻害剤；MTP阻害剤；リポオキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル転移タンパク質阻害剤（例えば、CP-529414）。
【０４０６】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗糖尿病薬の例には下記が含まれる：ビグアニド（例えば、メトフォルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；インスリン（インスリン分泌促進薬またはインスリン増感剤を含む）；メグリチニド（例えば、レパグリニド）；スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド/グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、PPAR-アルファアゴニスト、PPAR-ガンマアゴニスト、PPARアルファ/ガンマ二重アゴニスト、SGLT2阻害剤、米国特許第6,548,529号に開示のものなどの脂肪酸結合タンパク質（aP2）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、および実施例ペプチジルペプチダーゼIV（DP4）阻害剤。
【０４０７】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗うつ薬の例には、ネファゾドンおよびセルトラリンが含まれる。
【０４０８】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗炎症薬の例には下記が含まれる：プレドニソン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ（PTK）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（NSAID、ならびにCOX-1および/またはCOX-2阻害剤を含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；プリオキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および/またはロフェコキシブ。
【０４０９】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗骨粗鬆症薬の例には、アレンドロネートおよびラロキシフェンが含まれる。
【０４１０】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したホルモン置換療法の例には、エストロゲン（例えば、結合型エストロゲン）およびエストラジオールが含まれる。
【０４１１】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗凝血薬の例には、ヘパリン（例えば、エノキサパリンおよびダルテパリンなどの非分画および低分子量ヘパリン）が含まれる。
【０４１２】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗肥満薬の例には、オルリスタットおよびaP2阻害剤（米国特許第6,548,529号に開示のものなど）が含まれる。
【０４１３】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモエートが含まれる。
【０４１４】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗増殖薬の例には、シクロスポリンA、パクリタキセル、アドリアマイシン；エピチロン、シスプラチン、およびカルボプラチンが含まれる。
【０４１５】
本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗潰瘍および胃食道逆流疾患薬の例には、ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾールが含まれる。
【０４１６】
前述の様々な他の治療薬を、当技術分野において、またはPDRで一般に知られている用量および療法で、式Iの化合物と同じ剤形中で用いてもよく、異なる剤形中で用いてもよい。
【０４１７】
本発明の化合物は前述の薬剤の一つまたは複数と相乗的に作用して、血栓溶解療法が成功した後の再閉塞を予防し、かつ/または再灌流までの時間を短縮する可能性がある。本発明の化合物は用いる血栓溶解剤の用量を減らし、したがって起こりうる出血性副作用を最小限に抑える可能性もある。
【０４１８】
本発明の化合物は、血小板ADP受容体の阻害に関連する試験またはアッセイにおいて、標準または基準化合物として、例えば、品質標準または対照としても有用である。そのような化合物は、例えば、血小板ADP受容体に関連する薬学的研究において用いるための、市販のキット中で提供することもできる。例えば、本発明の化合物は、その公知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するために、アッセイにおける基準として用いうると考えられる。これにより、実験者はアッセイが適切に行われていることを確認することができ、特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合には、比較の基礎が得られることになる。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する際には、本発明の化合物を用いてそれらの有効性を試験することができる。
【０４１９】
本発明の化合物は、血小板ADP受容体に関連する診断アッセイで用いることもできる。例えば、適当な放射性同位体標識した化合物を未知の試料に加え、P2Y1受容体への結合の程度を測定することにより、試料中のP2Y1の存在を調べることができる。
【０４２０】
本発明は製造品も含む。本明細書において用いられる製造品は、キットおよび包装を含むが、それらに限定されるわけではないことが意図される。本発明の製造品には下記が含まれる：（a）第一の容器；（b）第一の容器内の医薬組成物であって、本発明の化合物またはその医薬として許容される塩を含む第一の治療薬を含む組成物；および（c）医薬組成物を血栓塞栓障害（前述の定義のとおり）の治療用に用いうることが記載されている添付文書。もう一つの態様において、添付文書には医薬組成物を血栓塞栓障害の治療用に第二の治療薬と組み合わせて用いうることが記載されている。製造品はさらに（d）第二の容器を含むことができ、ここで成分（a）および（b）は第二の容器内にあり、成分（c）は第二の容器内、または容器外にある。第一および第二の容器内にあるとは、それぞれの容器がその境界内に品目を保持することを意味する。
【０４２１】
第一の容器は医薬組成物を保持するために用いる入れ物である。この容器は製造、保存、輸送、および/または個別/バルク販売用でありうる。第一の容器は瓶、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用）、または薬学的生成物を製造、保持、保存、または分配するために用いるいかなる他の容器も包含することが意図される。
【０４２２】
第二の容器は、第一の容器と、任意に添付文書を保持するために用いるものである。第二の容器の例には、箱（例えば、厚紙またはプラスティック）、クレート、カートン、袋（例えば、紙またはビニール袋）、ポーチ、およびサックが含まれるが、それらに限定されるわけではない。添付文書は第一の容器の外側にテープ、のり、ホッチキス、もしくは他の貼付法で物理的に貼付することもでき、または第一の容器に貼付するいかなる物理的手段も用いずに、第二の容器の中に置くこともできる。または、添付文書は第二の容器の外側にある。第二の容器の外側にある場合、添付文書はテープ、のり、ホッチキス、または他の貼付法で物理的に貼付されていることが好ましい。または、添付文書は第二の容器の外側に、物理的に貼付せずに隣接または接触していてもよい。
【０４２３】
添付文書は、第一の容器内の医薬組成物に関する情報を示すラベル、タグ、マーカーなどである。示される情報は通常は、製造品が販売される分野を管理する規制当局（例えば、米国食品医薬品局）によって決められることになる。好ましくは、添付文書は医薬組成物が適用されてきた適応症を具体的に示す。添付文書は、その中またはその上に含まれる情報を読み取ることができるいかなる材料で作られていてもよい。好ましくは、添付文書はその上に所望の情報が形成（例えば、印刷または塗布）されている印刷可能な材料（例えば、紙、プラスティック、厚紙、ホイル、裏面接着性の紙またはプラスティックなど）である。
用量および製剤
【０４２４】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性または持効性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤などの経口剤形で投与することができる。これらは静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内に、すべて薬学分野の当業者には周知の剤形を用いて投与することもできる。これらは単独で投与することもできるが、一般には選んだ投与経路および標準の薬学業務に基づいて選択した医薬担体と共に投与することになる。
【０４２５】
本発明の化合物の投与法は、当然のことながら、特定の薬剤の薬力学的特徴やその投与様式および経路；受容者の種、年齢、性別、健康、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎および肝機能、ならびに所望の効果などの公知の因子に応じて変動することになる。医師または獣医師は、血栓塞栓障害の進行を予防、抑制、または停止するのに必要とされる薬物の有効量を決定し、処方することができる。
【０４２６】
一般的指標として、それぞれの活性成分の1日経口用量は、示された効果のために用いる場合、1日に体重1kgあたり約0.001から1000mgの間、好ましくは体重1kgあたり約0.01から100mgの間、最も好ましくは約1.0から20mg/kg/日の間の範囲である。静脈内では、最も好ましくは用量は一定速度の点滴中、約1から約10mg/kg/分の範囲である。本発明の化合物は1日1回の用量で投与してもよく、または1日の全用量を1日に2、3、もしくは4回に分けた用量で投与してもよい。
【０４２７】
本発明の化合物は、適当な鼻内媒体の局所使用により、または経皮皮膚パッチを用いての経皮経路により、鼻内剤形で投与することもできる。経皮送達系の形で投与する場合、投与は、当然のことながら、投与法の全体にわたり、間欠的ではなく持続的となる。
【０４２８】
化合物は典型的には、意図される投与剤形、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適当に選択され、通常の薬学業務と一致する、適当な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書において総称して医薬担体と呼ぶ）との混合物で投与する。
【０４２９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与するために、活性薬物成分をラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸2カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、非毒性で、医薬として許容される不活性担体と組み合わせることができ；液剤の形で経口投与するために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水などのいかなる経口、非毒性で、医薬として許容される不活性担体とも組み合わせることができる。さらに、望まれるか、または必要である場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に組み込むこともできる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ-ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形において用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ザンサンガムなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０４３０】
本発明の化合物は、小型単層小胞体、大型単層小胞体、および多層小胞体などのリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０４３１】
本発明の化合物は、標的指向可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシンが含まれうる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用な生分解性ポリマー群、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合してもよい。
【０４３２】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位あたり約1ミリグラムから約100ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は通常は組成物の全重量に基づき約0.5〜95重量％の量で含まれることになる。
【０４３３】
ゼラチンカプセルは活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含んでいてもよい。類似の希釈剤を用いて圧縮錠剤を製造することもできる。錠剤およびカプセル剤はいずれも、徐放性製剤として製造して、数時間にわたる薬物の持続放出を提供することができる。圧縮錠剤はいかなる不快な味もマスクし、錠剤を大気から保護するために糖コーティングもしくはフィルムコーティングする、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
【０４３４】
経口投与用の液体剤形は、患者の許容性を高めるために着色料および着香料を含むこともできる。
【０４３５】
一般に、水、適当なオイル、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが非経口溶液用の適当な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要な場合には、緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独または組み合わせのいずれでも、適当な安定化剤である。同様に用いられるものは、クエン酸およびその塩ならびにEDTAナトリウムである。加えて、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含むこともできる。
【０４３６】
適当な医薬担体は、この分野の標準的参照テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。
【０４３７】
本発明の化合物を他の抗凝血薬と組み合わせる場合、例えば、1日用量は患者の体重1キログラムあたり、本発明の化合物約0.1から100ミリグラムと、第二の抗凝血薬約1から7.5ミリグラムでありうる。錠剤の剤形用に、本発明の化合物は一般に用量単位あたり約5から10ミリグラムの量で含まれてもよく、第二の抗凝血薬は用量単位あたり約1から5ミリグラムの量で含まれてもよい。
【０４３８】
本発明の化合物を抗血小板薬との組み合わせで投与する場合、一般的指標として、典型的には1日用量は患者の体重1キログラムあたり、本発明の化合物約0.01から25ミリグラムと、抗血小板薬約50から150ミリグラム、好ましくは本発明の化合物約0.1から1ミリグラムと、抗血小板薬約1から3ミリグラムでありうる。
【０４３９】
本発明の化合物を血栓溶解剤との組み合わせで投与する場合、典型的には1日用量は患者の体重1キログラムあたり、本発明の化合物約0.01から1ミリグラムと、血栓溶解剤の場合、単独投与時の血栓溶解剤の通常用量は本発明の化合物と共に投与する際には約70〜80％低下しうる。
【０４４０】
複数の前述の第二の治療薬を本発明の化合物と共に投与する場合、一般に典型的1日用量および典型的剤形中の各成分の量は、治療薬を組み合わせて投与する際の相加または相乗効果を考慮して、単独投与時の薬剤の通常用量に比べて減らすこともある。
【０４４１】
特に一用量単位として提供する場合、組み合わせた活性成分の間で化学的相互作用する可能性がある。このため、本発明の化合物と第二の治療薬とを一用量単位中で組み合わせる場合、活性成分を一用量単位中で組み合わせるとはいうものの、活性成分間の物理的接触を最小限にする（すなわち、減らす）ように製剤する。例えば、一つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい。活性成分の一つを腸溶コーティングすることにより、組み合わせた活性成分間の接触を最小限にするだけでなく、これらの成分の一つが胃では放出されないが、腸で放出されるように、胃腸管におけるこれらの成分の一つの放出を制御することが可能である。活性成分の一つを、胃腸管全体における持続放出に影響をおよぼし、同時に組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小限にするのに役立つ材料でコーティングしてもよい。さらに、徐放性成分の放出が腸内でのみ起こるように、この成分をさらに腸溶コーティングすることもできる。さらにもう一つのアプローチは、活性成分をさらに分離するために、一つの成分は持続および/または腸内放出ポリマーでコーティングされており、他の成分も粘度の低い等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）などのポリマーまたは当技術分野において公知の他の適当な材料でコーティングされている、組み合わせ製剤の調合を含む。ポリマーコーティングは他の成分との相互作用に対するさらなる障壁を形成するためにも役立つ。
【０４４２】
本発明の組み合わせ製剤の成分間の接触を最小限にするこれら、ならびに他の方法は、一つの剤形で投与するか、または別の剤形であるが、同じ様式で同時に投与するかにかかわらず、当業者が本開示をいったん読めば、容易に明らかになると思われる。
【国際調査報告】
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