(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)   【化１】2008510761.tif 000029（式中、基は記載された意味を有する）のジアリールシクロアルキル誘導体の製造方法に関する。さらに、本発明は、本発明の方法により形成される新規な中間体、一般式(Ｉ)の化合物の中間体の製造方法及び式(Ｉ)の化合物の製造に使用する出発物質からシス／トランス異性体混合物を分離する方法に関する。
2008510761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のスキーム：
【化１】
2008510761.tif 000020
［スキーム中、個々の工程において
a1)  式(Ｖ)の化合物の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、式(IX)の化合物を水と反応させて化合物(Ｖ)を得るか、又は
a2)  化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、式(Ｘ)の化合物を少なくとも１つのアシル供与体と反応させて化合物(Ｖ)を得、
ｂ)  化合物(Ｖ)を、塩基に安定であって酸に不安定な保護基Z3を形成することができる化合物と、酸性触媒の存在下で反応させて式(VIII)の化合物を得、そして
ｃ)  化合物(VIII)を求核試薬の存在下で式(II)の化合物に転化し、
ｄ)  化合物(II)を塩基B1の存在下で式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得るか、又は式(VII)の化合物と反応させて式(IIIb)の化合物を得、
【化２】
2008510761.tif 000021
ｅ)  化合物(IIIa)を式(IVa)の化合物に転化するか又は化合物(IIIb)を式(IVb)の化合物に転化し、この具体的な反応は、酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施し、
ｆ)  塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と又は化合物(IVb)を化合物(VI)と反応させて式(Ia)の化合物を得、そして
ｇ)  必要に応じて、R3がＨである場合、化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解して化合物(Ｉ)を得、
化合物(IX)及び(Ｘ)は、それぞれ純粋なシス異性体として又はシス／トランス混合物として存在し、
そしてで、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり：
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R3は、Ｈ、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Ｘは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｙは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基であり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基であり、
Z4及びZ5は、それぞれ独立して脱離基であり、
B1は、第三級アルカリ土類金属アルコキシド、第三級アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アミド、アルカリ金属アミド、アルカリ土類金属シラジド、アルカリ金属シラジド又はアルカリ金属水素化物である］
による工程からなる、式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項２】
化合物(IX)が、
ｉ)  主として化合物(IX)のシス異性体が得られる酵素の存在下で化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させ、そして副生物として形成されうる式(Ｖ)の化合物のトランス異性体を除去するか、又は
ii)  化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させること
によって製造される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Z1及びZ2は、それぞれ−C(O)−CH3、及び／又はZ3はテトラヒドロピラニル若しくはメトキシイソプロピルである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
環Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、−OCF3、C1−C6−アルキル又はO−C1−C6−アルキルであり、
R3は、Ｈ又はC1−C6−アルキル又はベンジルであり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してC1−C6アルキルである、
請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(Ｉ)のＸを含む置換基及びＹを含む置換基がシクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
Ｘ及びＹは、それぞれメチルである、
請求項４記載の方法。
【請求項６】
ａ)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(IX)の化合物を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、
ｂ)  酸性触媒の存在下で化合物(Ｖ)を、塩基に安定であって酸に不安定な保護基Z3を形成できる化合物と反応させて式(VIII)の化合物を得、そして
ｃ)  求核試薬の存在下で化合物(VIII)を式(II)の化合物に転化し、
ｄ)  塩基B1の存在下で化合物(II)を式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得、
ｅ)  化合物(IIIa)を式(IVa)の化合物に転化し、反応は酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施し、
ｆ)  塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と反応させて式(Ia)の化合物を得、そして
ｇ)  R3がＨである場合、必要に応じて化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解して化合物(Ｉ)を得、そして
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(Ｉ)のＸを含む置換基及びＹを含む置換基がシクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そしてＹを含む置換基によって置換された環Ａの炭素原子はＲ配置を有する、
請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
式(Ｉ)の化合物が99％を超える鏡像体純度で存在する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
a1)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(IX)
【化３】
2008510761.tif 000022
の化合物を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、
a2)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(Ｘ)
【化４】
2008510761.tif 000023
の化合物を少なくとも１つのアシル供与体と反応させて化合物(Ｖ)を得、
そして化合物(IX)及び(Ｘ)は、それぞれ純粋なシス異性体として又はシス／トランス混合物として存在し、
必要に応じて化合物(IX)のトランス異性体を工程a1)の後で除去するか、又は化合物(Ｘ)のトランス異性体を、工程a2)の後で除去することからなる、式(Ｖ)
【化５】
2008510761.tif 000024
の化合物の製造方法であって、
式中、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり：
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基である：
上記製造方法。
【請求項９】
環Ａがシス−1,3−シクロヘキシルであり、ここでOH置換基を有する環Ａの炭素原子はＲ配置を有し、そしてZ1及びZ2は、それぞれ−C(O)−(C1−C3−アルキル)である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
【化６】
2008510761.tif 000025
ｉ)  化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させて式(IX)の化合物を得、そして化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で化合物(IX)を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、次いで、形成された化合物(Ｖ)をクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって化合物(IX)の未転化のトランス異性体及び形成された他の副生物から分離するか、又は
ii)  化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させて化合物(Ｖ)を得、次いで、形成された化合物(Ｖ)をクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって化合物(Ｘ)の未転化のトランス異性体及び形成された他の副生物から分離するか、又は
iii)  主として化合物(IX)のシス異性体が得られる酵素の存在下で、化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させて化合物(IX)を得、次いで、化合物(IX)のシス異性体を、同様に形成された化合物(Ｖ)のトランス異性体及び形成された他の副生物からクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって分離し、
その際、化合物(IX)及び(Ｖ)の単離された画分を必要に応じて、求核試薬の存在下で保護基Z1及び／又はZ2の脱離によって対応する化合物(Ｘ)に転化し、
そして式中、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義した通りであり：
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基である、
式(Ｘ)の化合物のシス／トランス混合物の分離方法。
【請求項１１】
環Ａは、シス−1,3−シクロヘキシルであり、ここでOH置換基を有する環Ａの炭素原子はＲ配置を有し、そしてZ1及びZ2はそれぞれ−C(O)−(C1−C3−アルキル)である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
一般式(IIIa)：
【化７】
2008510761.tif 000026
［式中、
R1、R2、R4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
Ｘは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］の化合物。
【請求項１３】
式(IIIa)において、
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてＸを含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル断片に関してシス1,3−配置であり、
R1、R2及びR4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、C1−C3−アルキル又は−O−(C1−C3−アルキル)であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルであり、
Ｘは、メチルである、
請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式(IIIb)：
【化８】
2008510761.tif 000027
［式中、
R5は、独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Ｙは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］の化合物。
【請求項１５】
式(VIII)：
【化９】
2008510761.tif 000028
［式中、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1は、酸に安定な保護基であり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］の化合物。
【請求項１６】
式(VIII)において、
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてZ1を含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
Z1は、−C(O)CH3であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルである、
請求項１５記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)のジアリールシクロアルキル誘導体の製造方法に関する。さらに、本発明は、本発明の方法により形成される新規な中間体、式(Ｉ)の化合物の中間体の製造方法及び式(Ｉ)の化合物の製造に使用される出発物質のシス／トランス異性体混合物を分離する方法に関する。
【化１】
2008510761.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
式(Ｉ)の化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体についての活性化剤(PPAR活性化剤)であり、そしてWO 03/020269からすでに知られている。WO 03/020269に記載されたPPAR活性化剤のうち、有効なPPAR活性化剤は、中央の環Ａ上でＸ及びＹを含む置換基のシス置換を有するものであることが見出された。これは、特に環Ａ＝シクロヘキシル、好ましくはシス−1,3−シクロヘキシルである化合物について当てはまる。
【０００３】
式(Ｉ)の所望の目的分子の合成又は単離は、主に２つの要因から困難である。１つは、環Ａの置換基のシス／トランス異性である。式(Ｉ)の化合物の場合、シス異性体は、対応するトランス異性体よりもより有効なPPAR活性化剤であるため、不必要な収率損失を回避するため、実際には合成開始時に、対応する中間体において環Ａの特定のトランス異性体を除去することが望ましい。また、第二に、環Ａのシス異性体についてのみ考えると、ほとんどの中間体及び式(Ｉ)の目的分子において２つのキラル炭素原子が存在し、環Ａが２つの異なる基(Ｘ，Ｙ)によって置換されることを考慮しなければならない。従って、環Ａと例えばＸを含む置換基との関係で、ラセミ混合物が等モル反応で形成されることを考慮しなければならず、これは、この置換基が原則として環Ａの両方の官能基に結合することができるからである。また、これを考慮に入れない場合、式(Ｉ)の化合物はラセミ混合物として存在する。
【０００４】
PPAR活性化剤についてWO 03/020269に記載された製造方法を用いて原則として鏡像体的に純粋な形態で式(Ｉ)の化合物を製造することができるが、その中に記載された方法は、いくつかの有意な欠点：有毒スズ化合物及びフッ化セシウムの使用及び処理；ヨウ化物を含む化合物の使用及び処理；ラセミ体の合成、すなわち、必要のない鏡像異性体をキラルクロマトグラフィによって除去した後、高価な出発物質の少なくとも半分が廃棄物として生じる；キラルクロマトグラフィをアキラルクロマトグラフィにさらに接続しなければならない；したがって、ラセミ体を２つの鏡像異性体へ分離する際、生成物又は使用した有益な出発物質の半分が失われる；「所望でない」鏡像異性体は、再利用することができず、廃棄物として処理しなければならない；塩基として水素化ナトリウムそして溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミド(発熱分解の可能性がある)を使用する：を有する。
【０００５】
鏡像体過剰な又は鏡像体的に純粋な式(Ｉ)の化合物を製造するには、WO 03/020269に記載された方法においてキラルクロマトグラフィは不可欠である。特に工業スケールでは、キラルクロマトグラフィに伴う高コストは、この方法の主要な欠点であることがわかる。
【０００６】
WO 03/020269に記載されたPPAR活性化剤に該当するPPAR活性化剤を製造するための別法は、国際特許出願第10 308 350.2号に記載されている。シス−1,3−二置換されたシクロヘキサン誘導体に限定されるこの方法では、シス−1,3−シクロヘキサンジオールを保護基(ベンジル又はシリル)又は実際には目的分子の２つの置換基のうちのいずれか１つで最初にアルキル化し、その場合、対応するモノアルキル化されたシス化合物のラセミ混合物が形成される。次に、この中間体をアシル供与体と反応させ、同様にラセミ体として存在するこのモノアルキル化及びモノアシル化された中間体を酵素によりエステル開裂した後、クロマトグラフィで２つの画分へ分離して、そこから目的分子の２つの鏡像異性体をそれぞれ別々の反応で合成することができる。別法として、ラセミ体のモノアルキル化された中間体を、酵素によるエステル形成の後、クロマトグラフィにより２つの画分へ分離し、そこから目的分子の２つの鏡像体形態を２つの別々のバッチ中で合成することができる。この方法の欠点は、特にキラルクロマトグラフィが排除されるにもかかわらず、ラセミ体の中間体が最初に形成され、そこから必然的に目的分子の２つの鏡像体形態が生じることである。合成の別法で、最初に保護基を導入する手段を用いる場合、ベンジルを含む保護基を水素化によって除去しなければならない。この水素化では、対応する中間体にすでに結合している目的分子の最初の置換基が、ある程度再び除去されることがあり、収率損失に至る。シリルを含む保護基をフッ化物で除去するが、しかし、これは対応する中間体の残りの置換基においてさらなる副反応に至るため、回避しなければならない。
【０００７】
種々の化合物(出発物質又は中間体)のラセミ混合物を分離するための酵素の使用は、すでにしばしば文献に記載されている。しかしながら、それぞれの場合に分離すべきラセミ混合物のエナンチオ選択的分離に適切な酵素を発見することは困難である。
【０００８】
例えば、T. Hirata et al., Chirality 9: 250−253 (1997)は、一般的なゼニゴケ(Marchantia polymorpha)から培養された植物細胞の存在下でのシス−及びトランス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサンのアシロキシシクロヘキサノールへの加水分解を記載している。この目的では植物細胞の培養が必要であるが、これに必要な酵素は知られていない。ここでメソシス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサンの加水分解における鏡像体過剰率は、(1R,3S)−1−アセトキシシクロヘキサン−3−オールについてはわずか15％である。トランス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサンは、鏡像体過剰率27％で(1R,3R)−3−アセトキシ−シクロヘキサン−1−オール(収率60％)及びシクロヘキサン−1,3−ジオール(収率70％)に転化された。従って、この方法は、許容しうる鏡像体過剰率の又は鏡像体的に純粋なシス−1S−アシルオキシシクロヘキサン−3R−オールを製造するのに適切でない。
【０００９】
K. Laumen et al., J. Chem. Soc., Chem. Common., (1986) 1298−1299は、シュードモナス種(Pseudomonas species)又はムコール・ミーハイ(Mucor miehei)のようなリパーゼの存在下でのシス−1,4−ジアセトキシシクロペンタ−2−エンの酵素加水分解を記載している。転化率約50％で、鏡像体純度95〜97％のモノアシル化された鏡像異性体が形成された。鏡像体純度は、再結晶によって99％より上に高めることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の主要な目的は、先行技術から知られている方法の欠点を有しない式(Ｉ)のPPAR活性化剤を製造するための新規な方法を提供することからなる。特に、キラルクロマトグラフィを用いる必要がなく、式(Ｉ)のPPAR活性化剤を適切な鏡像体過剰率、すなわち高いエナンチオ選択性で製造することができる方法が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
目的は、以下の工程からなる式(Ｉ)の化合物の製造方法によって達成される：
a1)  化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、式(IX)の化合物を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得るか、又は
a2)  化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、式(Ｘ)の化合物を少なくとも１つのアシル供与体と反応させて化合物(Ｖ)を得、
ｂ)  化合物(Ｖ)を、塩基に安定であって酸に不安定な保護基Z3を形成することができる化合物と、酸性触媒の存在下で反応させて式(VIII)の化合物を得、そして
ｃ)  化合物(VIII)を求核試薬の存在下で式(II)の化合物に転化し、
ｄ)  化合物(II)を塩基B1の存在下で式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得るか、又は式(VII)の化合物と反応させて式(IIIb)の化合物を得、
【化２】
2008510761.tif 000004
ｅ)  化合物(IIIa)を式(IVa)の化合物に転化するか又は化合物(IIIb)を式(IVb)の化合物に転化し、この具体的な反応は、酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施し、
ｆ)  塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と又は化合物(IVb)を化合物(VI)と反応させて式(Ia)の化合物を得、そして
ｇ)  必要に応じて、R3がＨである場合、化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解して化合物(Ｉ)を得、
化合物(IX)及び(Ｘ)は、それぞれ純粋なシス異性体として又はシス／トランス混合物として存在し、
そしてここにおいて、可変成分（variable）及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり：
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R3は、Ｈ、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Ｘは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｙは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基であり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基であり、
Z4及びZ5は、それぞれ独立して脱離基であり、
B1は、第三級アルカリ土類金属アルコキシド、第三級アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アミド、アルカリ金属アミド、アルカリ土類金属シラジド、アルカリ金属シラジド又はアルカリ金属水素化物である。
【００１２】
上記製造工程に記載された化合物は、本発明の方法を説明するのに役立つ以下のスキームＩから得られる。
【００１３】
【化３】
2008510761.tif 000005
【００１４】
スキームＩに示した製造工程を、以下で再び詳細に説明する。
スキームＩに示した化合物(Ｉ〜VIII)において、環Ａに関するこれらの置換基のシス置換は、(特定の化合物において)環Ａに結合した２つの置換基に関して存在する。例えば、それはシス−1,2−、シス− 1,3−又はシス−1,4−置換であることができる。これに関して、シス−1,2−及びシス−1,3−置換が好ましく、そしてシス−1,3−置換がより好ましい。シクロヘキシル環Ａにおけるシス1,3−置換は特に好ましい。単純にするため、環Ａ又は置換基Ｘ及びＹは、図示のやり方に応じて、環Ａの場合、アルカン若しくはアルケン(式(Ｉ)の基本的な部分としての環Ａ)又はアルキレン若しくはアルケニレンと称することができる場合でも、単純な基(アルキル又はアルケニル)として以下に参照する。
【００１５】
適切な鏡像体過剰率(高いエナンチオ選択性)とは、50％eeを超える、好ましくは90％eeを超える、より好ましくは95％eeを超える、なおより好ましくは98％eeを超える、さらにより好ましくは99％eeを超える、そして特に好ましくは99.5％eeを超える鏡像体純度(ee)に相当する。
【００１６】
カンジダ・アンタークチカ(Candida antarctica)由来のリパーゼＢの存在下で工程a1)及び／又はa2)を実施することが好ましい。
【００１７】
本発明の方法は、適切な酵素の使用によって先行技術のものよりも利点を有し、キラル情報は、方法の開始時に、実際に特定の前駆体に導入されており、その結果、これらの前駆体は、すでに適切な、場合により極めて高い鏡像体過剰率(鏡像体純度＞99％ee)でエナンチオ選択的に存在する。従って、また、化合物(Ｉ)の所望の鏡像異性体を、適切な、場合により極めて高い鏡像体過剰率(鏡像体純度＞99％ee)でエナンチオ選択的に製造することができる。従って、先行技術から知られている方法と比較して、50％に至るまでの収率損失が観察されることがなく、そしてまた、適切な鏡像体過剰率で化合物(Ｉ)の所望の鏡像異性体を製造するために、対応する中間体のシス鏡像異性体のラセミ混合物を分離する必要がない。
【００１８】
驚くべきことに、製造すべき式(Ｉ)のキラルPPAR活性化剤までに２つのアルキル化工程があるにもかかわらず、塩基性条件下で安定な保護基Z3のため、合成の開始という早い時期に形成されたキラル情報(場合によっては前駆体の鏡像体純度＞99％)が保存され、従って、式(Ｉ)のキラルPPAR活性化剤の鏡像体純度は同様に＞99％eeである。さらに、本発明の方法で用いる酵素は、中間体の又は目的分子の鏡像体純度を損なうことなく、使用する出発物質を、特定の純粋なシス異性体の形態だけでなく、シス／トランス混合物として用いることを可能にする。本発明の方法で出発物質のシス／トランス混合物を用いる場合、対応するトランス出発化合物は、中間体の精製に用いる保護基の技術、例えば抽出によって、なんら問題なく除去することができる。例えばクロマトグラフィを用いたさらなる精製工程は、この目的では必要ない。
【００１９】
WO 03/020269に公開された合成経路と比較して、特に以下の利点を強調することができ：適切なリパーゼを選択した場合、酵素的非対称化による実質的に純粋な化合物(Ｖ)の鏡像異性体(＞99％)の形成が可能であり、これは、キラル出発物質として、光学純度＞99％eeを有する式(Ｉ)のPPAR活性化剤の立体選択的合成の重要なビルディング・ブロックであり；半分を超える有益な出発物質を廃棄物として処理しなくてもよいように、適切な保護基の技術により、立体化学的な情報が、製造すべきキラルPPAR活性化剤まで驚くほど維持され；例えばキラルクロマトグラフィを用いた複雑なラセミ体の分離を実施する必要がなく；有毒なスズ化合物、ヨウ化物含有化合物及びフッ化セシウムの使用及び処理が必要でなく；塩基として水素化ナトリウム、そして溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミドを使用する必要がなく；クロマトグラフィが必要になることは、たとえあったとしても、ほんの僅かである。
【００２０】
特に、本発明の方法の工程a1）に使用されるカンジダ・アンタークチカ(Candida antar
ctica)由来のリパーゼＢを用いると、この目的で再結晶を必要とすることなく、転化率＞90％で、実際に溶液中で鏡像体純度＞99％ eeを達成することが可能である。
【００２１】
本発明の方法により、式(Ｉ)
【化４】
2008510761.tif 000006
［式中、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R3は、Ｈ、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Ｘは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｙは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよい］
の化合物を製造することが可能である。
【００２２】
好ましくは、本発明の方法により、式(Ｉ)において：
環Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又はO−C1−C6−アルキルであり、
R3は、Ｈ又はC1−C6−アルキル又はベンジルであり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してC1−C6アルキルである、
式(Ｉ)の化合物の製造が可能である。
【００２３】
より好ましくは、本発明の方法により、式(Ｉ)において、
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(Ｉ)のＸを含む置換基及びＹを含む置換基がシクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
Ｘ及びＹは、それぞれメチルである、
式(Ｉ)の化合物の製造が可能である。
【００２４】
なおより好ましくは、本発明の方法により、式(Ｉ)において、
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(Ｉ)のＸを含む置換基及びＹを含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そしてＹを含む置換基によって置換された環Ａの炭素原子はＲ配置を有し、
Ｘ及びＹは、それぞれメチルである、
式(Ｉ)の化合物の製造が可能である。
【００２５】
特に好ましくは、本発明の方法により、式(Ｉ)において：
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(Ｉ)のＸを含む置換基及びＹを含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そしてＹを含む置換基によって置換された環Ａの炭素原子はＲ配置を有し、
Ｘ及びＹは、それぞれメチルであり、
R1、R2及びR4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、C1−C3−アルキル又は−O−(C1−C3−アルキル)であり、
R5は、Ｈ又はC1−C3−アルキルである、
式(Ｉ)の化合物の製造が可能である。
【００２６】
本発明の方法で出発物質として用いることができるスキーム１に示された化合物(IX)は、
ｉ)  主として化合物(IX)のシス異性体が得られる酵素の存在下で化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させ、そして副生物として形成されうる式(Ｖ)の化合物のトランス異性体を除去するか、又は
ii)  化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させること
によって製造することができる。
【００２７】
豚膵臓由来のリパーゼ、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)由来のリパーゼ、バークホルデリア種(Burkholderia species)由来のリパーゼ、シュードモナス・セパシア(Pseudomonas cepacia)由来のリパーゼ又はシュードモナス種(Pseudomonas species)由来のリパーゼの存在下で工程i)を実施することが好ましい。
【００２８】
スキームＩに関して、前駆体を含む、典型的なやり方で実施すべき反応順序に関して、本発明の方法の一例を以下に説明する。
【００２９】
以下、明細書において具体例を参照する場合、これは、単に、ここに記載された反応順序の一例を説明するためだけのものであって、本発明の方法を具体例に限定する意味ではない。
工程ａ)
本発明の方法において、化合物(Ｖ)は工程ａ)によって製造され、このためにいくつかの経路を利用することができる。化合物(Ｖ)は、文献においてすでに以前から知られている。例えば、K. Dimroth et al., Ber. (1942), 75B, 322−6はアシルオキシシクロヘキサノールのモノアセテートを記載している。最初に引用したT. Hirata等の出版物において、種々のシス−1S−アシルオキシシクロヘキサン−3R−オールをキラルクロマトグラフィによって単離することができる方法がさらに記載されている。これに関する主な問題は、化合物(Ｖ)を個々の鏡像異性体に分離することにあり、それは実施する際に非常に大きな困難を伴い、このためにもっぱらキラルクロマトグラフィを使用しなければならないからである。
【００３０】
ａ) 酵素的アシル化
キラルクロマトグラフィに代わるものとして、化合物(Ｖ)の個々の鏡像異性体は、化合物(Ｘ)から酵素的アシル化によって製造することができる。化合物(Ｘ)は、シス／トランス異性体混合物として又は純粋なシス異性体として用いることができ、そして種々の供給者(例えばメルク(Merck)、フルカ(Fluka)又はアルドリッチ(Aldrich))から、これらの形態で商業的に入手可能である。化合物(Ｘ)を純粋なシス異性体の形態で用いる場合、これは、最初に対応するシス／トランス混合物からそれを単離しなければならず、そして純粋なシス異性体はより高価であるという欠点を有する。化合物(Ｘ)のシス／トランス混合物を分離するためには、例えば1,3−シクロヘキサンジオールの場合、シス−1,3−シクロヘキサンジオール−銅錯体として結晶化を用いることができる(W. Rigby, J. Chem. Soc. (1949), 1586: R. Sillanpaa et al., Polyhedron 21 (2002), 1133−1138) 。
【００３１】
化合物(Ｘ)から出発して、本発明の方法における酵素的アシル化は、アシル供与体を用いて種々の酵素(例えばリパーゼ)の存在下で実施することができる。これに関して単一のアシル供与体又は複数のアシル供与体の混合物を用いることができる。反応は、さらなる有機溶媒なし(実施例１)で、又はさらなる有機溶媒を用いて(実施例２)実施することができる。この目的に有用な有機溶媒は、原則として全ての一般的な有機溶媒、例えばトルエン、塩素化炭化水素又はエーテル、好ましくはメチルtert−ブチルエーテルである。しかし、反応は水中で実施することができない。適切なアシル供与体は、酸に安定な保護基Z1又はZ2を形成することができる全ての化合物である。この目的の例としてはカルボン酸エステルが挙げられる。従って、好ましくはビニルエステル、例えば酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、ラウリン酸ビニル又は酪酸ブチル、より好ましくは酢酸ビニル又は酢酸イソプロペニルが適切である。
【００３２】
酵素的アシル化では、使用する酵素は、あらゆる望ましい酵素というわけではない。つまり、適切な鏡像体過剰率で直接又は間接的に所望の目的分子を製造することができる酵素を使用しなければならない。さらに、化合物(Ｖ)を化合物(Ｘ)から直接形成するかどうか、又は(間接的に)最初に化合物(IX)を形成し、さらに続いて化合物(Ｖ)に転化しなければならないかどうかは、使用する酵素に左右される。微生物カンジダ・アンタークチカの画分Ｂ由来のリパーゼ(以下、カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢと称する、EP−A 287 634による画分の分離)を用いる場合、化合物(Ｘ)のシス／トランス異性体混合物から出発してシスモノアシル化合物(Ｖ)を形成することが好ましく、ジアシル化合物(IX)は副生物としてのみ得られる。これに対して、カンジダ・アンタークチカのリパーゼＢを用いる場合、トランスモノアシル化合物(Ｖ)は得られず、その理由は、対応するトランス出発化合物(Ｘ)が転化されないか又は対応するジアシル化合物(IX)に転化されるかのいずれかであるためである。
【００３３】
式(Ｘ)の化合物から式(Ｖ)の化合物への直接転化(酵素的アシル化)は、カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で実施するのが好ましい。Chirazyme L2 lyo.、Chirazyme L2 c.f. C2 又はChirazyme L2 c.f. C3.から選ばれるリパーゼの存在下でこの転化を実施することは特に好ましい。National Center for Biotechnology Information (NCBI)のGenBankの付随する受入れ番号への上記の酵素(それらの商品名の形態で)の割当ては、実施例1に示した表１の通りである。
【００３４】
この反応で得た式(IX)及び(Ｖ)の化合物の反応混合物を、必要に応じて抽出、蒸留又はクロマトグラフィによって分離する。しかしながら、鏡像体過剰率を達成するためには、分離は、この時点で必ずしも必要ではなく、その理由は、副生物として形成された化合物(IX)は、その後の工程ｂ)において保護基Z3を備えることができないからである。このため、本発明の方法の工程ｃ)では、副生物(IX)を二重に脱保護し、必要に応じて、化合物(II)の処理における抽出によって除去する。未転化の反応体(Ｘ)については同様に考えることができ、この製造工程における又は化合物(II)若しくは(IX)の処理における抽出、蒸留又はクロマトグラフィによって実際に除去することができる。
【００３５】
また、カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの代わりに、酵素的アシル化において、豚膵臓由来のリパーゼ、バークホルデリア・セパシア由来のリパーゼ、バークホルデリア種由来のリパーゼ、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼ又はシュードモナス種由来のリパーゼを使用することもできる。これらのリパーゼを使用する場合、化合物(IX)及び(Ｖ)は、いずれも反応体(Ｘ)から形成する。しかしながら、モノアシル化合物(Ｖ)は、所望のトランス型で存在しないが、一方、同様に形成された化合物(IX)は、驚くほど優勢にシスジアシルとして存在する。これらのシスジアシル化合物(IX)は、以下に説明するように、酵素的非対称化(酵素加水分解)によって化合物(Ｖ)の所望のシス鏡像異性体に転化することができる。
【００３６】
化合物(Ｘ)の、主にシス異性体として存在する化合物(IX)への酵素的アシル化による転化は、豚膵臓由来のリパーゼ、バークホルデリア・セパシア由来のリパーゼ、バークホルデリア種由来のリパーゼ、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼ又はシュードモナス種由来のリパーゼから選ばれるリパーゼの存在下で実施するのが好ましい。より好ましくは、リパーゼは、豚膵臓由来のリパーゼ、バークホルデリア・セパシア由来のリパーゼ、バークホルデリア種由来のリパーゼ又はシュードモナス・セパシア由来のリパーゼから選ばれる。さらにより好ましくは、リパーゼは、Chirazyme L1 lyo、Chirazyme L1 c.f.、Chirazyme L7 lyo又はリパーゼPSから選ばれる。特に好ましくは、リパーゼは、Chirazyme L1 lyo.、Chirazyme L1 c.f.又はChirazyme L7 lyo.から選ぶことができる。上記の酵素商品名のそれらのNCBI受入れ番号の割当ては、表１の通りである。
【００３７】
しかしながら、反応体(Ｘ)をシス／トランス混合物として用いる場合、鏡像体過剰率を達成するためには、この合成経路で望ましくない副生物として形成されたトランス化合物(Ｖ)を、抽出、蒸留又は必要に応じてクロマトグラフィによって化合物(IX)から除去する必要がある。しかし、この処理工程は、化合物(Ｘ)を純粋なシス異性体として用いる場合、省くことができる。抽出によって副生物(Ｖ)を除去することが好ましい。その後の化合物(IX)の酵素的非対称化は、異なる酵素を用いて水相中で実施するため、酵素的アシル化に用いる酵素は、例えば濾過によって事前に除去しなければならない。酵素は、モノアシル化合物(Ｖ−トランス)を除去する前に、除去することが好ましい。
【００３８】
化学的アシル化／酵素的非対称化
化合物(Ｖ)の製造についてさらなる可能な出発点は、化合物(IX)であり、これは種々の供給者(例えばメルク、フルカ又はアルドリッチ)からシス／トランス異性体混合物の形態で、又は純粋なシス異性体として同様に商業的に入手可能である。シス／トランス異性体混合物は分離することができ、例えばシス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサンの場合、２つの異性体の沸点が１℃異なる結果、蒸留によって分離することができる。しかし、沸点差が小さいことが多いため、この方法は複雑で高価である。上記のように、化合物(IX)は、酵素的アシル化によって化合物(Ｘ)から得ることができる。別法として、化合物(Ｘ)を上記のアシル供与体と直接(酵素の非存在下で)反応させて化合物(IX)を得ることもできる。この反応は、すでにかなり長い間知られているが、立体選択的に進行しない化学的アシル化に相当する(実施例３及び４)。化学的アシル化は、例えばジクロロメタン中の無水酢酸／4−ジメチルアミノピリジン(4−DMAP)、トリエチルアミン(TEA)を用いて実施することができる。化学的アシル化は、単一のアシル供与体又はアシル供与体混合物のいずれかを用いて実施することができ；化合物(IX)中の置換基Z1及びZ2が同じ定義を有するように、単一のアシル供与体を用いることが好ましい。
【００３９】
化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、化合物(IX)を水と反応させて化合物(Ｖ)を得ることができる。使用する酵素は、カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢであることが好ましい。この反応をChirazyme L2 lyo.、Chirazyme L2 c.f. C2又はChirazyme L2 c.f. C3から選ばれるリパーゼの存在下で実施することは特に好ましい。この反応は、水溶液中で実施しなければならず；有機溶媒のみの使用は、ここでは適切でない。驚くべきことに、トランスジアシル化合物(IX)は、カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢによって転化されない。
【００４０】
従って、これらの２つの方法(酵素的アシル化及び化学的非対称化)及び、同様にこれらの2つの方法(酵素的アシル化とその後の酵素的非対称化)の可能な組み合わせによって、鏡像体過剰の又は鏡像体的に純粋なシスモノアシル化合物(Ｖ)を製造するために化合物(Ｘ)のシス／トランス異性体混合物の使用が可能となる。この方法は、純粋なシス異性体(Ｘ)の使用よりも費用がかからない。従って、本発明によって鏡像体的に純粋な化合物(Ｖ)の製造がさらに提供される。鏡像体的に純粋な化合物とは、本発明に関して＞98％(ee＞98％)、好ましくは＞99％(ee＞99％)、より好ましくは＞99.5％(ee＞99.5％)の純度を有する化合物に相当する。
【００４１】
カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの使用における大きな利点は、単一のアシル供与体又はアシル供与体の混合物を用いるかどうかにかかわらず、化合物(Ｖ)が常に鏡像体的に純粋な形態で形成されるということである。化合物(IX)、(Ｖ)及び(XIII)において、保護基Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基である。保護基Z1及びZ2は、同じ定義を有することが好ましい。Z1及びZ2は、好ましくは−C(O)−Rであり、Ｒは、場合により置換されたアルキル又はアリール、例えばC1−C6−アルキル又はフェニルである。Z1及びZ2は、より好ましくはそれぞれ独立して−C(O)−(C1−C3−アルキル)、特に好ましくは−C(O)−CH3である。カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢは、その非固定化形態(Chirazym L2)又はその固定化形態(c.f.、c.f.C2、c.f.C3、製造者：Roche Diagnostics)のいずれかで用いることができる。
【００４２】
また、カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢは、他の製造者、例えばNovozymes(固定化された物質としてNovozym 435)からも入手可能である。また、別法として、酵素固定化の後、カンジダ・アンタークチカ由来の溶解されたリパーゼＢ、例えばNovozym CALB L又はNovozym 525 Fを使用することができる。  化合物(Ｘ)又は(IX)のシス／トランス混合物の上述の分離方法、及びシス化合物(Ｖ)の鏡像体過剰の又は鏡像体的に純粋なシス化合物(Ｖ)の製造方法は、本発明に従って、特に鏡像体過剰のシス化合物(Ｖ)又は鏡像体的に純粋なシス化合物(Ｖ)を適切な保護基技術及びさらなるアルキル化工程によって所望の目的分子(Ｉ)(鏡像体過剰又は鏡像体的に純粋である)に転化することによる用途が見出され、そのためにキラル又はアキラルクロマトグラフィは必要ではない。
【００４３】
鏡像体的に純粋な化合物(Ｖ)の選択的Ｏ−アルキル化を実施する全ての試みは、不可避の塩基性アルキル化条件(アシル＝例えばアセチル、ベンゾイル)下でアシル基の分子間及び分子内移動が観察されるため、これまで失敗している。酵素的非対称化によって化合物(Ｖ)に生成されたキラル情報が塩基性アシル化条件にもかかわらず保持されるように、塩基に安定な保護基の技術、例えば保護基としてテトラヒドロピラニル、メトキシイソプロピルを用いる試みが行われている。本発明の主題のさらなる部分として、制御されたアルキル化順序及び保護基の戦略により、驚くほどキラル情報を失うことなく、所望の立体異性体のPPAR活性化剤の製造が可能である。
【００４４】
工程ｂ)
酸性触媒の存在下で化合物(Ｖ)を、塩基に安定であって酸に不安定な保護基Z3を形成することができる化合物と反応させて式(VIII)の化合物を得る。使用する酸性触媒は、例えば無機酸、トルエンスルホン酸、ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート又は酸性イオン交換体、例えばAmberlyst H15であることができる。この目的ではピリジニウムパラ−トルエンスルホネートを用いることが好ましい。化合物(VIII)中に存在する保護基Z3は、塩基に安定な及び酸に不安定な保護基である。それは、アセタール又はケタール保護基であることが好ましい。Z3は、より好ましくはテトラヒドロピラニル又はメトキシイソプロピル、特に好ましくはテトラヒドロピラニルである。塩基に安定な及び酸に不安定な保護基Z3を形成できる適切な化合物は、好ましくは3,4−ジヒドロ−2H−ピランである。化合物(Ｖ)１当量を塩基に安定な及び酸に不安定な保護基Z3を形成する化合物１〜10当量、好ましくは1.1〜1.4当量と反応させる。酸性触媒は、一般に0.01〜１当量、好ましくは0.05〜0.1当量で用いられる。反応温度は、通常20〜80℃、好ましくは50〜60℃である。この方法の他の全ての工程と同様に、工程ｂ)は、通常、標準圧力で実施する。工程ｂ)に適切な溶媒は、有機溶媒、例えば塩素化炭化水素、カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル、カルボキサミド、例えばＮ−メチルピロリドン、エーテル化合物、例えばジエチルエーテル又はメチルtert−ブチルエーテル、芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼン又はトルエンである。別法として、3,4−ジヒドロ−2H−ピランそれ自体を溶媒として用いることもできる。好ましい溶媒は、トルエンである。これに対して、水又はアルコールは、例えば3,4−ジヒドロ−2H−ピランと反応して対応するアセタールを生じるため、使用できない溶媒である。この工程で形成された化合物(VIII)は、精製のために蒸留することができるが、さらに精製することなく、次の製造工程に使用することができる。
【００４５】
工程ｃ)
求核試薬の存在下で化合物(VIII)を化合物(II)に転化する。この反応については、脱アシルと称し、用いる求核試薬は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシドであることができる。化合物(VIII)１当量について、求核試薬0.1〜10当量を用い；触媒量0.1〜0.3当量が好ましい。反応温度は、通常10〜80℃、好ましくは15〜25℃である。この脱アシル工程は、求核試薬(ナトリウムメトキシド)と反応しない全ての有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、アルコール、塩素化炭化水素中で実施することができる。前記製造工程においてもトルエンで抽出することができるため、脱アシル化において溶媒を変える必要がないように、そして同様に後の工程ｄ)においてトルエンでアルキル化を実施することができるように、溶媒としてトルエンが好ましい。化合物(II)は、精製のために蒸留することができるが、必ず必要なわけではない。
【００４６】
工程ｄ)
化合物(II)を塩基B1の存在下で式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得るか、又は式(VII)の化合物と反応させて式(IIIb)の化合物を得る。適切な塩基B1は、第三級アルカリ土類金属アルコキシド、第三級アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アミド、アルカリ金属アミド、アルカリ土類金属シラジド、アルカリ金属シラジド又はアルカリ金属水素化物である。これに対して、第一級又は第二級アルコキシドは適切でない。好ましい塩基B1は、カリウムtert−ブトキシド(KOtBu)、第三級イソペンタオキシド、リチウムジイソプロピルアミド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。カリウムtert−ブトキシド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドは特に好ましい。適切な溶媒は、有機非プロトン性溶媒、例えばエーテル化合物(ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル)、カルボキサミド(Ｎ−メチルピロリドン)、芳香族炭化水素(クロロベンゼン又はトルエン)であり；トルエンが好ましい。反応は、通常20〜80℃、好ましくは50〜60℃で実施する。この反応では、通常、化合物(II)１当量をアルキル化剤(化合物(VI)又は(VII))１〜３当量、好ましくはアルキル化剤1.1〜1.3当量と反応させる。塩基B1は、１〜３当量、好ましくは1.5〜２当量で用いる。
【００４７】
式(VI)又は(VII)のアルキル化試薬は、商業的に入手可能であるか又は文献の方法によって製造することができる。Z4及びZ5は、それぞれ独立して脱離基である。これに関して全ての一般的な脱離基を用いることができ；塩素又は臭素が好ましい。式(VI)の化合物の製造方法は、例えば、WO 03/020269中又は出願番号第10308350.2号の国際出願、又はThe Chemistry of Heterocyclic Compounds (Ed.: A. Weissberger, E.C. Taylor): Oxazoles (Ed:. I.J. Turchi)、b). Methoden der Organischen Chemie [有機化学の方法], Houben−Weyl, 4th edition, Hetarene III, subvolume 1、c) I. Simit, E. Chindris, Arch. Pharm. 1971, 303, 425;d). Y. Goto, M. Yamazaki, M. Hamana, Chem. Pharm. Bull. 1971, 19 (10), 2050−2057に見出すことができる。式(VII)の化合物は、上記の２つの出願、そしてまたWO 00/64888(イソブチルエステル)及びWO 00/64876(メチルエステル)に同様に記載されている。さらに、これらの化合物は、フリーラジカル側鎖ハロゲン化(文献概要：R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, p. 313, 1989 VCH Publishers, Inc.参照)によって、又はそこから製造可能なアルコール若しくは誘導体から製造することができる(文献概要：R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, p. 353−363, 1989 VCH Publishers, Inc.参照)。また、フリーラジカル臭素化による種々の2−ブロモメチルベンゾイル臭化物の製造は知られており(J. Chem. Soc. 1925, 127, 2275−2297; J. Chem. Soc. 1922, 121, 2202−2215参照)、次いで、それを、アルコールを用いたさらなる反応によって、式IIIのアルキル化試薬の群に属するブロモメチル安息香酸エステルに転化することができる。
【００４８】
工程ｄ)において化合物(VI)又は化合物(VII)のいずれを用いてアルキル化を実施するかに関する判断は、目的分子(１)として要求される鏡像異性体に左右される。特に環Ａがシス1,3−シクロヘキシルである場合、化合物(II)を式(VI)の化合物と反応させることが好ましい。
【００４９】
工程ｅ)
化合物(IIIa)を化合物(IVa)に転化するか又は化合物(IIIb)を化合物(IVb)に転化し、具体的には、反応は酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施する。適切な酸性触媒は、工程ｂ)にすでに記載された同じ化合物であり、そして酸性触媒は、工程ｂ)及びｅ)とは独立して選ぶことができる。適切なアルコールは、好ましくは第一級アルコール、特にメタノールである。この工程は、20〜80℃、好ましくは45〜55℃の温度で実施する。適切な溶媒は、工程ｄ)の下ですでに記載された有機非プロトン性溶媒、好ましくはトルエンである。工程ｄ)及びｅ)の溶媒は、独立して選ぶことができる。化合物(III)１当量を酸0.01〜10当量、好ましくは、例えば塩酸0.05当量と反応させる。使用するアルコールは、１〜３当量で用いる。この工程で形成された化合物(IV)は、精製のため蒸留することができる。この化合物が結晶質である場合、結晶化による精製が好ましく；クロマトグラフィによる精製は、このために極端に大量の溶媒を使用する必要があるため、それほど好ましくはない。
【００５０】
工程ｆ)
工程ｆ)では、塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と反応させるか又は化合物(IVb)を化合物(VI)と反応させて化合物(Ia)を得る。塩基B1は、工程ｄ)と独立して選ばれるが、工程ｄ)と同じ塩基を用いることが好ましい。また、原則として、工程ｄ)と同じ溶媒を用いることができ、溶媒の選択は、同様に工程ｄ)と独立している。また、トルエンに加えて、この第２のアルキル化工程で選ばれる溶媒は、好ましくはクロロベンゼンであり、ここでは、トルエンと比較して転化率がより大きいためクロロベンゼンが好ましい。使用する出発化合物、アルキル化剤及び塩基B1の比率は、工程ｄ)のものに対応する。反応は、通常、−30〜＋20℃、好ましくは−５〜＋５℃で実施する。
【００５１】
工程ｇ)
この工程は、式(Ｉ)の目的分子中のR3基が水素である、すなわち所望のPPAR活性化剤が遊離酸の形態で存在する場合にのみ必要である。その他の場合では、工程ｆ)で得られる化合物(Ia)は化合物(Ｉ)に対応する。しかし、これが該当しない場合、化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解によって化合物(Ｉ)に転化する。加水分解は、塩基性条件下(R6は、好ましくはｎ−アルキルである)又は酸性条件下(R6は、好ましくはtert−ブチルである)のいずれかで一般的な方法によって実施することができる。R6がベンジル基である場合、当業者に知られている方法を用いて水素化分解により化合物(Ｉ)を得ることが好ましい。塩基性加水分解の場合、金属水酸化物、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物を、加水分解すべき化合物に対して１〜10当量の比率で用いる。適切な溶媒は、水、アルコール又はさらなる有機溶媒、例えばエーテル化合物(ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル)、カルボキサミド(Ｎ−メチルピロリドン)又は芳香族炭化水素である。tert−ブタノールを用いることが好ましい。反応温度は20〜100℃、好ましくは65〜75℃である。続いて、カルボキシル官能基を、例えば有機又は無機酸、好ましくは塩酸で酸性化し、式(Ｉ)の所望のキラルPPAR活性化剤が＞99％eeの鏡像体純度で得られる。必要に応じて、有機溶媒、例えば芳香族溶媒、好ましくはトルエン、酢酸エーテル若しくはｎ−ブチルアセテート、又は必要に応じて、カルボン酸エステル、アルキルエーテル若しくはアルキルアルコールを用いて、再結晶を実施することもできる。この再結晶は、工程ｅ)の後に同様に実施することができる。
【００５２】
工程ｂ)〜ｇ)を全て同じ溶媒中で実施する場合、この目的ではトルエンを用いることが好ましい。
【００５３】
好ましい実施態様において、本発明の方法は、以下の工程からなる：
ａ)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(IX)の化合物を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、
ｂ)  酸性触媒の存在下で化合物(Ｖ)を、塩基に安定な及び酸に不安定な保護基Z3を形成できる化合物と反応させて式(VIII)の化合物を得、そして
ｃ)  求核試薬の存在下で化合物(VIII)を式(II)の化合物に転化し、
ｄ)  塩基B1の存在下で化合物(II)を式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得、
ｅ)  化合物(IIIa)を式(IVa)の化合物に転化し、反応は酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施し、
ｆ)  塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と反応させて式(Ia)の化合物を得、そして
ｇ)  R3がＨである場合、必要に応じて化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解して化合物(Ｉ)を得る。
【００５４】
本発明の方法のこの好ましい実施態様は、式(Ｉ)において環Ａはシクロヘキシルであり、ここにおいて式(Ｉ)のＸを含む置換基及びＹを含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そしてＹを含む置換基によって置換された環Ａの炭素原子はＲ配置を有する式(Ｉ)の化合物の製造に特に適切である。
【００５５】
別法として、この好ましい実施態様において、化合物(Ｖ)は、前記の化合物(Ｘ)からの適切なリパーゼを用いた酵素的アシル化によって製造することができるが、出発点として化合物(IX)が好ましい。化合物(IX)は、化合物(Ｘ)からの適切なリパーゼを用いた酵素的アシル化又は好ましくは化合物(Ｘ)からの化学的アシル化を経て製造することができる。
【００５６】
これらの好ましい実施態様について、前記段階を含む設定した典型的な反応順序を、例として以下に説明する。特にこの反応順序によって、式(Ｉ)において環Ａがシクロヘキシルであり、Ｘ及びＹを含む２つの置換基が環Ａに関してシス−1,3−配置にあり、そしてＹを含む置換基によって置換された環Ａの炭素原子がＲ配置を有する式(Ｉ)の化合物を製造することができる。具体的な合成段階に記載された方法の条件、例えば使用する酸、塩基又は溶媒については、環Ａがシス−1,3−シクロヘキサン誘導体に限定されない式(Ｉ)の残りの化合物にも適用される。
【００５７】
さらに、以下のスキーム(II)は、PPAR活性化剤のこの選択的な製造についてのこの典型的な反応順序を説明する。出発物質は、異性体的に純粋なシス1,3−シクロヘキサンジオール(Ｘ−ｉ−シス)(Clariant製)又はシス／トランス異性体混合物(Ｘ−ｉ)(Acros製)のいずれかである。シス−1,3−シクロヘキサンジオールは、必要に応じて当業者に知られている方法によって、例えばクロマトグラフィによってシス／トランスシクロヘキサンジオール異性体混合物から得ることができる。1,3−シクロヘキサンジオールは、酵素的アシル化によって直接シス−1S−アシルオキシシクロヘキサン−3R−オール(Ｖ−ｉ)に、又は中間体として1,3−ジアシルオキシシクロヘキサン(IX−ｉ)を経た化学的アシル化によって転化することができる。化学的及び酵素的アシル化の両方において、式(IX−ｉ)中の酸に安定な保護基Z1及びZ2が同じ定義を有するように、上述のアシル供与体の１つのみを転化することが好ましい。また、1,3−ジアシルオキシシクロヘキサンは、シス異性体(IX−ｉ−シス)として又はシス／トランス混合物(Clariantから)として商業的に入手可能である。シス−1,3−ジアシルオキシシクロヘキサン又はシス／トランス混合物(IX−ｉ)を前記の酵素的非対称化(酵素加水分解)によって実質的に鏡像体的に純粋なシス−1S−アシルオキシシクロヘキサン−3R−オール(＞99％ee)(Ｖ−ｉ)に転化する。次いで、酸性触媒、例えば無機酸、トルエンスルホン酸、ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート又は酸性イオン交換体の存在下で、シス−1S−アシルオキシシクロヘキサン−3R−オールを、例えば3,4−ジヒドロ−2H−ピラン又はメトキシプロペンでアセタール化してシス−1S−アシルオキシ−3R−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサン(VIII−ｉ，ここでZ3＝テトラヒドロピラニル)を得る。求核試薬、例えば有機アミン又は無機アルカリ金属、アルカリ土類金属水酸化物又はアルコキシドで脱アシルした後、シス−Ｏ−テトラヒドロピラニルシクロヘキサン−3S−オール(II−ｉ)を得、次いで、上述の無機又は有機塩基の１つの存在下でオキサゾールハライド(VI−ｉ，ここでZ4＝ハライド)でアルキル化を実施してシス−1S−O−オキサゾリル(oxalyl)−3R−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサン(IIIa−ｉ)を得る。ここで、２つの可変成分Ｘ及びＹは、わかりやすくするため、以下のスキームにおいて式中メチル部分として示すことにする (IIIa−ｉ; IVa−ｉ、VI−ｉ、VII−ｉ、Ia−ｉ及びＩ−ｉ)。しかし、この反応順序は、可変成分Ｘ及びＹの他の全ての定義で実施することができるため、これに制限されない。次いで、酸性触媒、例えば無機酸、トルエンスルホン酸、ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート、Amberlyst−H15の存在下で、第一級アルコール、例えばメタノール、エタノールを用いてシス−1S−O−オキサゾリル(oxalyl)−3R−O−テトラヒドロピラニル−シクロヘキサン(IIIa−ｉ)を、シス−3S−オキサゾリルシクロヘキサン−1R−オール(IVa−ｉ)に転化し、それを、塩基性条件下(式(Ia−ｉ)の化合物)で、例えばアルキルブロモベンゾエート(VII−ｉ，ここでZ4＝Br)を用いてアルキル化し、そしてR3＝Ｈである場合、最終的に加水分解して式(Ｉ−ｉ)の化合物を得る。所望の目的分子において、R3＝R6＝C1−C6−アルキル又はベンジルである場合、化合物(Ia−ｉ)が化合物(Ｉ−ｉ)に対応するため、この場合、加水分解工程をもはや実施する必要がない。加水分解は、酸性条件又は塩基性条件下で実施することができる。R6＝ｎ−アルキルについて好ましくは塩基性加水分解が適切であり、その場合、適切な溶媒、例えば水、アルコール、有機溶媒中で金属ヒドロキシド、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物を用いて加水分解を実施し、PPAR活性化剤の所望の立体異性体を得、そしてカルボン酸基を酸性化することによって遊離する。R6＝tert−ブチルの場合、加水分解は、酸性条件で実施するのが好ましい。また、別法として、化合物(Ｉ−ｉ)は、化合物(1a−ｉ)の水素化分解によって製造することができる。これは、特にR6＝ベンジル、そしてR3＝Ｈである対応する化合物(Ｉ−ｉ)が望ましい場合に可能である。
【００５８】
【化５】
2008510761.tif 000007
【００５９】
本発明の方法の工程ａ)に関する所見から明らかなように、式(Ｖ)
【化６】
2008510761.tif 000008
の化合物の製造方法の提供は、本発明の主題のさらなる部分を構成し、ここでは、
a1)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(IX)
【化７】
2008510761.tif 000009
の化合物を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、
a2)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(Ｘ)
【化８】
2008510761.tif 000010
の化合物を少なくとも１つのアシル供与体と反応させて化合物(Ｖ)を得、そして化合物(IX)及び(Ｘ)は、それぞれ純粋なシス異性体として又はシス／トランス混合物として存在し、必要に応じて化合物(IX)のトランス異性体を工程a1)の後で除去するか、又は化合物(Ｘ)のトランス異性体を、工程a2)の後で除去し、
そして式中、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり：
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基である。
【００６０】
好ましくは、化合物(Ｖ)において、環Ａは、シス−1,3−シクロヘキシルであり、ここで、OH置換基を有する環Ａの炭素原子はＲ配置を有し、そしてZ1及びZ2は、それぞれ−C(O)−(C1−C3−アルキル)である。
【００６１】
従って、本発明は、さらに工程ａ)に関して、式(Ｘ)の化合物のシス／トランス混合物を分離するための方法に関し、ここでは
【化９】
2008510761.tif 000011
ｉ)  化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させて式(IX)の化合物を得、そして化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で化合物(IX)を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、次いで、形成された化合物(Ｖ)をクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって化合物(IX)の未転化のトランス異性体及び形成された他の副生物から分離するか、又は
ii)  化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させて化合物(Ｖ)を得、次いで、形成された化合物(Ｖ)をクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって化合物(Ｘ)の未転化のトランス異性体及び形成された他の副生物から分離するか、又は
iii)  主として化合物(IX)のシス異性体が得られる酵素の存在下で、化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させて化合物(IX)を得、次いで、化合物(IX)のシス異性体を、同様に形成された化合物(Ｖ)のトランス異性体及び形成された他の副生物からクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって分離し、
その際、化合物(IX)及び(Ｖ)の単離された画分を必要に応じて、求核試薬の存在下で保護基Z1及び／又はZ2の脱離によって対応する化合物(Ｘ)に転化し、
そして式中、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり：
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基である。
【００６２】
方法のオプションｉ)〜iii)に記載され、そして選ばれた方法のオプションに応じて形成されうる他の副生物については、例えば化合物(IX)のトランス異性体、化合物(Ｖ)のトランス異性体又は化合物(IX)のシス異性体がありうる。反応に応じて、いくつかの場合にのみ形成されるこれらの他の副生物、そしてまた、なお存在するあらゆる反応体は、それぞれの場合に生じる主な画分から、当業者に知られている方法によって、おそらくさらなるクロマトグラフィ、抽出又は蒸留工程の形態で除去することができる。
【００６３】
この分離方法において、ｉ)及び／又はii)による特定の反応をカンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で、及び／又は、iii)による特定の反応を、豚膵臓由来のリパーゼ、バークホルデリア種由来のリパーゼ、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼ又はシュードモナス種由来のリパーゼの存在下で実施するのが好ましい。
【００６４】
より好ましくは、シス／トランス混合物のこの分離方法において、環Ａは、シス−1,3−シクロヘキシルであり、ここで、OH置換基を有する環Ａの炭素原子はＲ配置を有し、そしてZ1及びZ2はそれぞれ−C(O)−(C1−C3−アルキル)である。
【００６５】
本発明は、さらに本発明の方法の工程ｄ)における中間体として入手可能な式(IIIa)
【化１０】
2008510761.tif 000012
［式中、
R1、R2、R4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
Ｘは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］
の化合物を提供する。
【００６６】
式(IIIa)の好ましい化合物は、以下の定義を有し：
R1、R2、R4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
Ｘは、C1−C3−アルキルであり、
環Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である。
【００６７】
式(IIIa)のより好ましい化合物は、以下の定義を有し：
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてＸを含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置であり、
R1、R2及びR4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、C1−C3−アルキル又は−O−(C1−C3−アルキル)であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルであり、
Ｘは、メチルである。
【００６８】
特に式(IIIa)の好ましい化合物は、以下の定義を有し：
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてＸを含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そして−O−Z3によって置換された環Ａの炭素原子は、Ｒ配置を有し、
R1、R2及びR4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、C1−C3−アルキル又は−O−(C1−C3−アルキル)であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルであり、
Ｘは、メチルである。
【００６９】
さらに、本発明は、本発明の方法の工程ｄ)における中間体として入手可能な式(IIIb)
【化１１】
2008510761.tif 000013
［式中、
R5は、独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Ｙは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］
の化合物を提供する。
【００７０】
式(IIIb)の好ましい化合物は、以下の定義を有し：
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてＸを含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そして−O−Z3によって置換された環Ａの炭素原子は、Ｒ配置を有し、
R5は、Ｈ、Ｆ、Cl、C1−C3−アルキル又は−O−(C1−C3−アルキル)であり、
R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、
Z3は、テトラヒドロピラニルであり、
Ｙは、メチルである。
【００７１】
さらに、本発明は、本発明の方法の工程ｂ)における中間体として入手可能な式(VIII)
【化１２】
2008510761.tif 000014
［式中、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1は、酸に安定な保護基であり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］
の化合物を提供する。
【００７２】
式(VIII)の好ましい化合物は、以下の定義を有し：
環Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、
Z1は、−C(O)−(C1−C3−アルキル)であり、
Z3は、テトラヒドロピラニル又はメトキシイソプロピルである。
【００７３】
式(VIII)のより好ましい化合物は、以下の定義を有し：
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてZ1を含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
Z1は、−C(O)CH3であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルである。
【００７４】
特に式(VIII)の好ましい化合物は、以下の定義を有し：
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてZ1を含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そして−O−Z3によって置換された環Ａの炭素原子は、Ｒ配置を有し、
Z1は、−C(O)CH3であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルである。
【００７５】
先に述べたように、式(IIIa)及び(IIIb)の化合物は、本発明の方法の工程ａ)〜ｄ)に従って製造することができる。これ関して、式(Ｉ)の化合物の製造に関して同じことが適用される。また、同じことが、本発明の方法の工程ａ)〜ｂ)に従って製造できる式(VIII)の化合物に適用される。従って、これらの全ての中間体は、場合によって、式(Ｉ)のPPAR活性化剤を合成するための出発化合物として適切である。
【００７６】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、それによって限定されることはない。
【００７７】
〔実施例〕
GC分析：
転化率の測定：Supelco BetaDex325(30m×0.25mm×0.25μm)、キャリヤーガスH2(1.2ml／分間)、inj. 250℃、FID、オーブン温度130℃等温、スプリット100：1
保持時間：10.9分  シス−1−アセトキシシクロヘキサン−3−オール、14.6分  シス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサン、12.6及び12.8分  トランス1,3−ジアセトキシシクロヘキサン
シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オールの鏡像体過剰率を測定するために、ヘプタフルオロ酪酸無水物を用いて誘導体化を実施した：試料２mgを、ヘプタフルオロ酪酸無水物0.1ml中に溶解し、反応混合物を70℃で10分間保持した。窒素流中で試料を蒸発させて濃縮し乾燥状態にし、そして再び塩化メチレン0.5ml中に取った。保持時間：24.4分、シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オールとヘプタフルオロ酪酸との誘導体；25.2分
シス−1R−アセトキシシクロヘキサン−3S−オールとヘプタフルオロ酪酸との誘導体；
Supelco BetaDex325(30m×0.25mm×0.25μm)、キャリヤーガス：He(1.5ml／分間)、inj. 230℃、FID、オーブン温度100℃等温、スプリット50：1
【００７８】
実施例１：シクロヘキサン−1,3−ジオールのシス／トランス混合物と酢酸ビニルとの反応
シス／トランスシクロヘキサン−1,3−ジオールの60対40混合物４mgを酢酸ビニル１ml中に溶解し、そして表１の酵素５mgを加えた。混合物を25℃で加熱し、21及び45時間後に試料を採取した。
【表１】
2008510761.tif 000015
【００７９】
酵素Chirazyme L2 lyo.、Chirazyme L2 c.f. C2 及び Chirazyme L2 c.f. C3は優先的
にシスモノアセテートを形成する。さらに、酵素Chirazyme L7 lyo.、Chirazyme L1 lyo.、Chirazyme L1 c.f.、Lipase PS及びLipase AHは、シス−シクロヘキサン−1,3−ジオールからのシスジアセテートの形成に、驚くほど優先的に、同時に高い転化率で触媒作用を及ぼす一方、トランス化合物は主にトランスモノアセテートにしか転化しない(表２)。
【００８０】
特定の酵素の場合に形成されたモノアセテート及びジアセテートの混合物は、次いで、例えば抽出又は蒸留によって分離することができる。また、これにより、商業的に入手可能なシクロヘキサン−1,3−ジオールのシス／トランス混合物からシス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサンを除去することに成功した。
【００８１】
【表２】
2008510761.tif 000016
【００８２】
実施例２：シクロヘキサン−1,3−ジオールのシス／トランス混合物と酢酸ビニルとの反応による1,3−ジアセトキシシクロヘキサンの生成
シス／トランス−シクロヘキサン−1,3−ジオールの60対40混合物30ｇをメチルtert−ブチルエーテル900ml中に溶解し、酢酸ビニル100mlを加え、そしてリパーゼ(Chirazyme L1 lyo.)1.7ｇを加えた(20℃)。24時間後、タンパク質を濾過して溶媒を除去した。残っている油をシクロヘキサン1000ml中に取り、水150mlで４回洗浄した。有機相をロータリーエバポレータで除去した。シス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサン10ｇを油として得た(シス／トランス混合物に基づく収率23％，シス95％)。
【００８３】
実施例３：シクロヘキサン−1,3−ジオールのシス／トランス混合物の化学的アシル化による1,3−ジアセトキシシクロヘキサンの生成と、その後の酵素的非対称化によるシス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オールの生成
化学的アシル化
例えばOrganikum page 405−7, 16th edition, 1986, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften (Berlin)から知られているように、無水酢酸または塩化アセチルを用いた単純なアシル化方法によって、シス／トランス−シクロヘキサン−1,3−ジオールをシス／トランス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサンに転化した。
酵素的非対称化
シス／トランス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサンの96対４混合物21ｇ及びChirazyme L2 lyo.0.2ｇを25℃で0.1Ｍリン酸カリウム緩衝液(pH 7.0)150mlに加えた。10Ｍ KOHを
添加することによってpHを7.0に保持し、反応混合物を５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、各回塩化メチレン100mlで３回抽出し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オール15.8ｇを得た(シス／トランス混合物に基づく収率83％、ee＞99％)。シス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール(実施例８)の合成段階後期で、既知標準物質との比較によるキラルHPLC分析によって絶対配置を特定した。
【００８４】
以下のスキームIIIは、式(Ｉ)の化合物の具体例(10)について本発明による製造方法を説明するものである。
【化１３】
2008510761.tif 000017
【００８５】
実施例４：シス−シクロヘキサン−1,3−ジオールの化学的アシル化によるシス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサン生成と、その後の酵素的非対称化によるシス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オールの生成
化学的アシル化
例えばOrganikum page 405−7, 16th edition, 1986, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften (Berlin)から知られているように、無水酢酸又は塩化アセチルを用いた単純なアシル化方法によってシス−シクロヘキサン−1,3−ジオールをシス−1,3−ジアセトキ
シシクロヘキサンに転化した。
酵素的非対称化
シス−1,3−ジアセトキシシクロヘキサン166ｇ及びChirazyme L2 lyo.1.6ｇを0.1Ｍリン酸カリウム緩衝液(pH 6.8)１Lに加え、10Ｍ KOHの添加によってpHを一定に保持した。反応混合物を35℃で６時間保持し、次いで75℃に１時間加熱した。続いて、混合物を８℃に冷却し、そして反応混合物を一夜放置した。タンパク質を濾過し、そして反応混合物を各回トルエン500mlで２回抽出した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。無色の油としてシス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オール121.3ｇを得た(収率87％，＞99％ ee)。
【００８６】
実施例５：テトラヒドロピラニル(THF)保護基の導入によるシス−1S−アセトキシ−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサンの生成
トルエン125ml中、ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート1.76ｇ(0.05当量)の存在下で3,4−ジヒドロ−2H−ピラン15.6ｇ(166mmol)と共に87％シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オール(＞99％ee)25ｇ(138mmol)を撹拌しながら50〜60℃に１時間加熱した。定量的反応をGC分析によってモニターした。反応混合物をさまし、沈殿したピリジニウムパラ−トルエンスルホネートを濾過した。後の脱アセチル化で過剰に用いるナトリウムメトキシドが酸性ピリジニウムパラ−トルエンスルホン酸塩を中和して脱アセチル化に影響しないため、濾過によるピリジニウムパラ−トルエンスルホネートの除去は、必ずしも必要ではない。生成した濾液をさらに精製することなく次の脱アセチル化に用いてシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールを得た。濾液を濃縮し、油を得、存在する主成分は、モル質量242.32(C13H22O4)のシス−1S−アセトキシ−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサンであった；MS(EI)：241(M−H+)。
【００８７】
実施例６：脱アセチル化によるシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールの生成
実施例５からのシス−1S−アセトキシ−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサンのトルエン性溶液をメタノール115mlと混合し、30％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液7.48ｇ(0.3当量)と反応させた。定量的な脱アセチル化は、GC分析によってモニターすることができる。処理は、方法Ａ)又はＢ)によって実施することができる：
方法Ａ)
室温で約２時間撹拌した後、反応混合物を水600mlと混合した。水相を除去した後、トルエン相を各回水600mlでさらに３回抽出した。水相を合わせてNaClで飽和させ、各回トルエン600mlで３回抽出した。工程中に生じた他のシス−1,3−シクロヘキサンジオール誘導体、すなわち、実施例６又は2THP保護基で形成された副生物に対応しないそれらの出発物質、副生物又は前駆体は、水相中の水溶性化合物として残った。有機相を合わせて減圧下で濃縮した。シス−3−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールを、シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オールに基づいて純度＞97％及び収率＞96％で無色の油として得た。このように製造したシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールは、分子量200.28(C11H20O3)を有した；MS(EI)：199(M−H+)。
方法Ｂ)
室温で約２時間撹拌した後、反応混合物を水200mlと混合し、二相混合物を１時間撹拌した。過剰の3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、メタノール、トルエン及び水を300〜150mbar、65℃までの内部温度で留去した。粘性残留物を、トルエン90ml及び水14mlに取り、塩化ナトリウム25ｇと混合した。この二相混合物を撹拌した後、相を分離し、水相をさらにトルエン30mlで抽出した。工程中に生じた他のシス−1,3−シクロヘキサンジオール誘導体、すなわち、実施例６又は2THP保護基で形成された副生物に対応しないそれらの出発物質、副生物又は前駆体は、水相中に水溶性化合物として残った。有機相を合わせて減圧下で濃縮した。シス−3−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールを、シス−1S−アセトキシシクロヘキサン−3R−オールに基づいて純度＞95％及び収率＞95％で無色の油として得た。このように製造したシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールは、分子量200.28(C11H20O3)を有した；MS(EI)：199(M−H+)。
【００８８】
実施例７：4−(クロロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾールを用いたアルキル化によるシス−1S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−3R−O−テトラヒドロピラニル−シクロヘキサンの生成
シス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オール1.5ｇ(7.2mmol)をカリウムtert−ブトキシド1.17ｇ(10.1mmol)と共にトルエン40ml中で撹拌しながら20分間加熱した。次いで、トルエン26ml中の4−(クロロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール1.74ｇ(7.9mmol)のトルエン性溶液を55℃で反応溶液に滴加した。添加終了後、反応混合物を55℃で約５時間撹拌した。反応は、HPLCによってモニターした。続いて反応溶液を激しく撹拌しながら水20mlと混合した。合わせた有機相を濃縮して分子量375.44(C21H26FNO4)を有するシス−1−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−3−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンの純度74％の褐色の油を得た；MS(EI)：375。
また、合わせた有機相をさらに精製することなく、続いてテトラヒドロピラニル保護基を脱離するのに用いて、シス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールを得ることができる。
【００８９】
実施例８：テトラヒドロピラニル保護基の除去によるシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールの生成
74％シス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキサン−1R−オール2.3ｇ(4.53mmol)をメタノール３ml及びトルエン９ml中ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート113mg(0.1当量)の存在下55℃で６時間撹拌した。続いて、反応溶液を飽和NaCl水溶液10mlで抽出した。この抽出では、実施例５で形成された副生物から生じた、2THP保護基を有する存在するすべての1,3−シクロヘキサンジオールが水相中に残っている。有機相を減圧下で濃縮した。生成した褐色の非常に粘性の油を少量のジイソプロピルエーテルと共に撹拌した。数時間後、44％シス−3−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノールは結晶化して＞99％ ee及び純度99％であった。母液を濃縮した後、さらなる24％シス−3−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノールは結晶化して＞99％ eeあったが、純度89％であった。さらに母液を濃縮して、結晶質形態のシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールをさらに得ることができたが、母液をさらに濃縮するたびに、結晶化生成物中で不純物も増加した。別法として、褐色の油として上で得たシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキサン−1R−オールを、酢酸エチル／トルエンを用いた簡単なクロマトグラフィにかけて実質的により良好な収率を得た。クロマトグラフィにかけ、減圧下で濃縮して白色結晶として＞99％ ee のシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールを得た。生成したシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキサン−1R−オールは、分子量291.32(C16H18FNO3)を有した；MS(TOF MS ES+)：291.9(M＝H+)。
【００９０】
実施例９：メチル2−(ブロモメチル)−6−メチルベンゾエートを用いたアルキル化によるメチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートの生成
シス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール５ｇ(17.2mmol)をクロロベンゼン175ml中に溶解し、０℃でカリウムtert−ブトキシド3.54ｇ(30.9mmol)と混合した。別法として、シス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール及び固形物としてカリウムtert−ブトキシドを最初に入れ、それを０℃でクロロベンゼン175mlと共に混合することもできる。20分以内にメチル−2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート9.54ｇ(18.9mmol)を撹拌しながら０℃の50％シクロヘキサン溶液として滴加した。０℃で一夜撹拌した後、反応溶液を各回水40mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。これによりメチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート80〜90％を含む褐色の油を得、これは、さらに精製することなくその後の加水分解に用いることができる。生成したメチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートは、分子量453.52(C26H28FNO5)を有した；MS(ESI)：454(M+H+)。
【００９１】
実施例10：加水分解及びカルボキシル官能基を酸性化して遊離することによるシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸の生成
実施例10ａ)
88％メチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート7.79ｇ(15.1mmol)をtert−ブタノール78ml中で85％水酸化カリウム2.99ｇ(45.3mmol)と共に50℃で一夜撹拌した。続いて、水78mlを３回加え、濁った薄黄色の生成物溶液が得られるまで、各場合、溶媒約80mlを減圧下で留去した。この溶液を、各回メチルtert−ブチルエーテル24mlで３回抽出した。有機相を除去した後、水溶液をアセトン50mlと混合し、そして２Ｍ塩酸でpH４〜５に酸性化した。溶液を０〜５℃で撹拌してシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸を白色結晶質固形物(純度＞95％)として形成し、これは濾過によって除去することができる。収率＞80％、及び鏡像体過剰率＞99％及び純度＞95％の白色結晶質固形物として得たシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸は、さらに精製するためにトルエンから結晶化することができる。トルエンの代わりに、他の溶媒、例えばｎ−ブチルアセテート、アルコール及びアルコール／水混合物を再結晶に用いることもできる。
生成したシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸は、分子量439.18(C25H26FNO5)を有した；MS(TOF MS ES +)：440.2(M＋H+)。
【００９２】
実施例10ｂ)
72％メチル−シス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート11.88ｇ(18.9mmol)をtert−ブタノール113ml中の85％水酸化カリウム6.23ｇ(94.4mmol)及び水６mlと共に70℃で一夜撹拌した。続いて、水85mlを３回加え、そして各場合、溶媒約85mlを減圧下で留去した。残留物を、各回メチルイソブチルケトン36mlで３回抽出した。合わせた水相を２Ｍ HCl35mlでpH８に調整し、ｎ−ブチルアセテート21mlと混合した。さらに２Ｍ HCl 10.5mlを用いて２相混合物をpH４に調整し、それを90℃に加熱した。予熱した分液ロート中で相を分離した。有機相を活性炭と共に90℃に加熱して濾過した。濾液を室温に冷却し、その間にシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸が白色固形物(純度＞90％)として結晶化した。収率75％及び鏡像体過剰率＞99％で得たシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸をさらに精製するためｎ−ブチルアセテートから結晶化し、これにより鏡像体過剰率＞99％で純度＞97％を得た。生成したシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸は、分子量439.18(C25H26FNO5)を有した；MS(TOF MS ES +)：440.2(M＋H+)。
【００９３】
以下の実施例11〜14は、式(Ｉ)のさらなる化合物の合成を示す。
実施例11：4−(クロロメチル)−2(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾールを用いたアルキル化によるシス−1S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−3R−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンの生成
トルエン140ml中のカリウムtert−ブトキシド13.3ｇ(115mmol)の懸濁液を撹拌しながら55℃に加熱した。トルエン88.5ml中のシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オール(実施例６)8.58ｇ(40.2mmol)の溶液を55℃で15分間撹拌しながら滴加した。添加終了後、混合物を55℃でさらに15分間撹拌した。次いで、トルエン中の4−(クロロメチル)−2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール52.24ｇ(40mmol)(18.2％溶液)を55℃で45分間かけて滴加した。混合物を55℃でさらに１時間撹拌した。続いて、反応混合物を水60ml及び飽和塩化ナトリウム溶液30mlと混合し、そして撹拌しながら室温にさました。相を分離し、そして有機相をロータリーエバポレータで濃縮した。トルエン／酢酸エチル３：１を用いてシリカゲルクロマトグラフィによって油性残留物を精製した。減圧下で濃縮して分子量401.5(C23H31FNO5)を有するシス−1−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−3−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンの油を得た；MS(EI)：401(M+)。
シス−1−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−3−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンのトルエン性溶液は、溶媒を変える必要がないため、さらに精製することなくその後のテトラヒドロピラニル保護基の脱離に用いてシス−3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールを得ることができる。
【００９４】
実施例12：テトラヒドロピラニル保護基の除去によるシス−3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールの生成
シス−1−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−3−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサン8.04ｇ(20mmol)をメタノール13ml及び30％塩酸0.3mlと混合し、続いて55℃に約２時間加熱した。反応混合物を水25mlと混合した。相を分離した後、有機相を減圧下40℃で濃縮した。これにより褐色の油6.03ｇ(収率95％)を得、これをトルエン10ml中に溶解し、そしてトルエン／酢酸エチル１：２を用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。有機溶媒を除去した後、分子量317.39(C18H23FNO4)を有する褐色の粘性油としてシス−3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール3.25ｇ(69.8％)を得た；MS(EI)：317(M+)。
【００９５】
実施例13：メチル2−(ブロモメチル)−6−メチルベンゾエートを用いたアルキル化によるメチルシス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートの生成
シス−3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール59ｇ(89.3mmol)をクロロベンゼン825mlに溶解し、０℃でカリウムtert−ブトキシド17.7ｇ(158mmol)と混合した。20分以内に、メチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート9.54ｇ(18.9mmol)を50％シクロヘキサン溶液として撹拌しながら０℃で滴加した。０℃で一夜撹拌した後、反応溶液を飽和NaCl溶液350mlと混合して撹拌した。有機相を移し、減圧下で濃縮した。これにより80％メチルシス2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートを含む褐色の油を得、これはさらに精製することなく、その後の加水分解に用いるか、又はさらなる反応の前にヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製することができる。メチルシス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートを収率64％で得、分子量479.58(C28H33NO6)を有した；MS(TOF MS ES+)：480.2(M＋H+)。
【００９６】
実施例14：加水分解及びカルボキシル官能基を酸性化して遊離することによるシス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸の生成
実施例14ａ)
96.5％メチルシス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート７ｇ(14.6mmol)をエタノール70ml中で33％水酸化ナトリウム溶液７mlと共に、25時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で十分に濃縮した。油性残留物を水71mlに溶解し、続いて各回メチルtert−ブチルエーテル35mlで２回抽出した。生成物の水相をジクロロメタン70mlと混合し、５分間撹拌した。30％塩酸11.9mlを用いて二相混合物をpH１に調整した。相を分離し、水相をジクロロメタンでもう一度抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残った非常に粘性の油を35℃のジイソプロピルエーテル50mlに溶解した。この溶液に、シス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸10mgをシード添加した後、30分後に結晶化が始まり、これは０〜５℃に数時間冷却することによって増進することができた。結晶を吸引濾過し、減圧下40℃で乾燥した。シス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸を収率72.1％、鏡像体過剰率＞99％及び純度＞99％で得、さらに精製するためn−ブチルアセテートから再結晶することができる。
得られたシス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸は、分子量465.55(C27H31NO6)を有した；MS(ES+)：466.3(M＋H+)。
【００９７】
実施例14b)
シス−3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールを、クロロベンゼン750ml中、実施例13に記載したようにカリウムtert−ブトキシドの存在下でメチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートを用いてアルキル化した後、ただし反応混合物に85％KOH7.62ｇ(115mmol)を加えて80℃で３時間以内に加熱することによって水性処理することなく、シス−2−(3S−(2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸7.9ｇ(16.5mmol)の加水分解を直接実施した。室温にさました後、反応混合物を水30mlで抽出した。続いて、水80mlを用いて１回より多くクロロベンゼン溶液を抽出した。合わせた水相を塩化メチレン40mlと混合し、２Ｍ HCl 10mlを用いてpH２に調整した。激しく撹拌した後、相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルに取り、先の実施例14ａに同様に処理した。
【００９８】
以下の実施例15〜19及びスキームIVは、さらなる式(Ｉ)の化合物の合成を示す。
【化１４】
2008510761.tif 000018
【００９９】
このさらなる実施例の合成では、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩基の存在下、好ましくはカリウムtert−ブトキシド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下で実施例６を4−(クロロメチル)−5−メチル−2−p−トリルオキサゾールと反応させて実施例15を得た。続いて、酸性触媒、例えば無機酸、トルエンスルホン酸、ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート、Amberlyst H15の存在下、好ましくは無機酸で、メタノールを用いて実施例15を実施例16に転化した。2−ブロモメチル−6−メチルベンゾイルブロミドをアルコール、例えばメタノール(MeOH)、tert−ブタノール(tBu−OH)又はベンジルアルコール(Bn−OH)と反応させてそれぞれ実施例17ａ、実施例17ｂ及び実施例17ｃを得た。例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩基の存在下、好ましくはカリウムtert−ブトキシドの存在下で、実施例16を、実施例17ａ、実施例17ｂ及び実施例17ｃでアルキル化してそれぞれ実施例18ａ、実施例18ｂ及び実施例18ｃを得た。適切な溶媒、例えば水、アルコール又は有機溶媒、好ましくはエタノール又はイソプロパノール中で、金属水酸化物、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム及びカリウムを用いて実施例18ａを加水分解した。例えば有機又は無機酸、好ましくは無機酸を用いて酸性化した後、所望のキラルPPAR活性化剤実施例19を単離した。実施例19は、実施例18ｂから同様に酸性触媒、例えば無機酸又はトリフルオロ酢酸(TFA)、好ましくは塩酸又はトリフルオロ酢酸を用いたエステル開裂によって得た。実施例18ｃを、不均一触媒、好ましくは貴金属触媒、そして非常に好ましくはパラジウム触媒を用いた水素化分解によって実施例19に転化した。実施例19は光学純度＞99％ eeで単離され、精製のためにキラルクロマトグラフィもアキラルクロマトグラフィも必要としない。精製は、例えば有機溶媒から、好ましくはジイソプロピルエーテルから実施例16及びPPAR活性化剤実施例19を結晶化することによって実施した。
【０１００】
実施例15：4−(クロロメチル)−5−メチル−2−p−トリルオキサゾールを用いたシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オールのアルキル化によるシス−1S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−3R−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンの生成
tert−ブチルメチルエーテル500ml及びトルエン97ml中のシス−3R−(O−テトラヒドロピラニル)シクロヘキサン−1S−オール(実施例６)110ｇ(550mmol)の溶液をtert−ブチルメチルエーテル1.5L中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド130ｇ(652mmol)の懸濁液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、tert−ブチルメチルエーテル1.5L中の4−(クロロメチル)−5−メチル−2−p−トリルオキサゾール111ｇ(501mmol)の溶液を加えた。完全に転化するまで(HPLC)、反応液を35℃で撹拌した。反応混合物のアリコートを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて減圧下で十分に濃縮した。このように製造したシス−1S−2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−3R−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンは、分子量385.51(C23H31NO4)を有した；MS(ESI)：302[M−THP＋H+]。
【０１０１】
実施例16
シス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4イルメトキシ)−3R−O−テトラヒドロピラニルシクロヘキサンからTHP保護基を脱離することによるシス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールの生成
メタノール100ml及び次いで濃塩酸101mlを、実施例15からのtert−ブチルメチルエーテル及びトルエン中のシス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4イルメトキシ)−3R−O−テトラヒドロピラニル−シクロヘキサンの溶液に加えた。反応液を25℃で撹拌した。転化終了後、水1.0L及び炭酸水素ナトリウム101ｇ(1.2mol)を加え、そして混合物を激しく撹拌した。濾過した後、水相を除去し、そして有機相を各回水800mlで３回洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、そして生成した油性残留物をジイソプロピルエーテル450ml中に取った。混合物を室温で撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、そして少量のジイソプロピルエーテルで洗浄した。分子量301.39(C18H23NO3)を有する56％シス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールを得た；MS(ESI)：302[M + H+]。
【０１０２】
実施例17ａ：2−ブロモメチル−6−メチルベンゾイルブロミドからのメチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートの合成
2−ブロモメチル−6−メチルベンゾイルブロミド溶液(ヘプタン中35％溶液)200ｇ(240mmol)をメタノール400mlに加えた。室温で１時間撹拌した後、ｎ−ヘプタン400mlを加えた。溶液を、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液600ml及び各回水200mlで３回洗浄した。続いて、溶媒を減圧下で十分に除去した。純度80％(収率に含まれる)を有し、そして分子量241.99(C10H11BrO2)を有する無色の油として98.8％のメチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートを得た；MS(ESI)：243.1[M + H+]。
【０１０３】
実施例17ｂ：tert−ブチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートの合成
2−ブロモメチル−6−メチルベンゾイルブロミド溶液(ヘプタン中35％溶液)20ｇ(24mmol)をｎ−ヘプタン15ml及びtert−ブタノール25mlの混合物に加えた。40℃で１時間撹拌した後、ｎ−ヘプタン400mlを加えた。溶液を順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液60mlで１回及び水各回20mlで４回洗浄した。続いて溶媒を減圧下で十分に除去した。転化が定量的な場合、純度93％を有し、そして分子量284.04(C13H17BrO2)を有する実質的に無色の油としてtert−ブチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートを得た；MS(ESI)：302.1[M＋NH4]+。
【０１０４】
実施例17ｃ：ベンジル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートの合成
ベンジルアルコール24.2ｇ(221mmol)を2−ブロモメチル−6−メチルベンゾイルブロミド溶液(ヘプタン中の35％溶液)136ｇ(233mmol)に氷冷しながら加えた。続いて、混合物を室温で１時間撹拌したままにした。tert−ブチルメチルエーテル500mlを添加した後、有機溶液を順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液410mlで１回及び水各回300mlで４回洗浄した。続いて、溶媒を減圧下で十分に除去した。純度80％を有する無色の油としてベンジル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート74ｇを得た。このように製造したベンジル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートは、分子量318.02(C16H15BrO2)を有した；MS(ESI)：341.0[M＋Na]+。
【０１０５】
実施例18ａ：メチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートを用いてシス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールをアルキル化することによるメチル2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエートの生成
シス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール50ｇ(166mmol)及びカリウムtert−ブトキシド30ｇ(262mmol)をTHF500ml中に溶解し、混合物を室温で30分間撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル500mlを添加した後、tert−ブチルメチルエーテル310ml中のメチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート51ｇ(210mmol)の溶液を加えた。反応液を25〜30℃の温度で１時間撹拌し、そして塩酸(0.5モル濃度)500mlを加えることによってクエンチした。水相を除去した後、有機相を各回水300mlで３回洗浄した。続いて、溶媒を減圧下で十分に除去した。純度79％を有し、分子量463.57(C28H33NO5)を有するわずかに黄色の油としてメチル2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート74ｇを得た；MS(ESI)：464.37[M＋H]+。
【０１０６】
実施例18ｂ：tert−ブチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートを用いたシス−3S−(2p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキサン−1R−オールのアルキル化によるtert−ブチル2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエートの生成
シス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール100ｇ(332mmol)及びカリウムtert−ブトキシド60ｇ(524mmol)をTHF1.0Lに溶解し、混合物を室温で30分間撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル１Lを添加した後、tert−ブチルメチルエーテル850ml中のメチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート120ｇ(524mmol)の溶液を加えた。反応液を40℃の温度で30分間撹拌した。続いて有機相を順に水1.0L、塩酸(0.5モル濃度)250ml及び塩化ナトリウム水溶液(１％)各回500mlで４回洗浄した。減圧下で溶媒を完全に除去した後、純度86％を有する黄色の油としてtert−ブチル2−メチル6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート195ｇを得た。このように製造したtert−ブチル2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエートは、分子量505.65(C31H39NO5)を有した；MS(ESI)：506.39[M＋H]+。
【０１０７】
実施例18ｃ：ベンジル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートを用いたシス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキサン−1R−オールのアルキル化によるベンジル2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエートの生成
カリウムtert−ブトキシド18ｇ(157mmol)をTHF300ml中のシス−3S−(2−p−トリル−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール30ｇ(100mmol)の溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ベンジル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート(80％)44.5ｇ(112mmol)を添加した後、反応液を30℃で30分間撹拌した。続いて、反応液を水300ml中の塩酸(32％)15mlの溶液に注いだ。相分離した後、有機相を減圧下で十分に濃縮し、残留物をtert−ブチルメチルエーテル500ml中に取った。溶液を各回水300mlで４回洗浄した。溶液を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。分子量539.68(C34H37NO5)を有する黄色の油として収率90％でベンジル2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエートを得た；MS(ESI)：540.41[M＋H]+。
【０１０８】
実施例19：エステル開裂による2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]安息香酸の合成
ａ：メチルメチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエートから：メチルメチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート97.1ｇ(165mmol)をイソプロパノール640ml及び水80mlの混合物中に溶解した。水酸化カリウム47.7ｇ(809mmol)を少しずつ加えた。反応液を95℃で24時間撹拌した。続いて、溶媒を減圧下で十分に除去し、残留物をtert−ブチルメチルエーテル800ml及び水800ml中に取った。塩酸(２Ｍ)を添加して混合物を酸性化した。相を分離した後、有機相を各回水200mlで４回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を少量のジイソプロピルエーテルと共に撹拌した。固形物を濾過して減圧下で乾燥した。結晶質固形物として2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]安息香酸を収率57％で得た。
【０１０９】
ｂ：tert−ブチルメチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエートから：tert−ブチルメチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート200ｇ(396mmol)をｎ−ヘプタンに溶解した。トリフルオロ酢酸300ｇ(2.6mol)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌し、続いて蒸発により十分に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル1.0L中に取り、各回水500mlで４回洗浄した。続いて、水1.0Lを加え、水酸化ナトリウム溶液(４Ｍ)を添加して塩基性のpHにした。相を分離した後、水相を各回ジイソプロピルエーテル400mlで２回洗浄した。ジイソプロピルエーテル1.6Lを添加した後、混合物を塩酸(２Ｍ)で酸性化した。相を分離した後、有機相を各回水500mlで４回洗浄し、続いて容積を約1/3に濃縮した。2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]安息香酸が結晶質固形物として沈殿し、そしてこれを濾過した。減圧乾燥した後、2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]安息香酸を収率66％で得た。
【０１１０】
ｃ: ベンジルメチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエートから：ベンジルメチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート15ｇ(27.8mmol)をTHF300mlに溶解した。炭素上のパラジウム(５％)700mgを加えた。続いて、水素が消費されなくなるまで水素化を標準圧力及び室温で実施した。反応混合物を濾過し、続いて有機相を減圧下で十分に濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル150ml、水150ml及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液150ml中に取った。相を分離した後、水相をtert−ブチルメチルエーテル150mlで洗浄した。続いて、ジイソプロピルエーテル150mlを加え、混合物を濃塩酸で酸性化した。相を分離した後、有機相を、各回水100mlで４回洗浄し、次いで減圧下で十分に濃縮した。残留物を少量のジイソプロピルエーテルと共に撹拌した。固形物を濾過して減圧下で乾燥した。2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]安息香酸を結晶質固形物として収率42％で得た。
様々な別法によって製造した2−メチル−6−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−p−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]安息香酸は、分子量449.55(C27H31NO5)を有した；MS(ESI)：450.29[M＋H]+。
【０１１１】
以下の実施例20及び21、そしてまたスキームＶは、さらなる式(Ｉ)の化合物の合成を示す。
【化１５】
2008510761.tif 000019
【０１１２】
実施例20：tert−ブチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエートを用いたシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オールのアルキル化によるtert−ブチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートの生成
カリウムtert−ブトキシド3.31ｇ(28mmol)をTHF50ml中のシス−3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサン−1R−オール(実施例８)5.1ｇ(17.5mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。tert−ブチル2−ブロモメチル−6−メチルベンゾエート(95％)(実施例17ｂ)6.83ｇ(22.8mmol)を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。水100ml及び塩酸(２Ｍ)17.5mlを加えた。相を分離した後、有機相を、各回水100mlで４回洗浄し、減圧下で十分に濃縮した。純度82％を有するわずかに黄色の油としてtert−ブチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート10.6ｇを得た。このようにして得たtert−ブチルシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートは、分子量495.59(C29H34FNO5)を有した；MS(ESI)：440.19[M−tertブチル＋H＋H]+。
【０１１３】
実施例21：シス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエートのtert−ブチルエステルの開裂によるシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸の生成
シス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘ
キシル−1R−オキシメチル)−6−メチルベンゾエート(82％)のtert−ブチルエステル10.6ｇ(17.5mmol)をジクロロメタン20mlに溶解した。トリフルオロ酢酸10ml(128mmol)を添加した後、反応液を室温で16時間撹拌した。続いて、反応液を十分に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル100ml中に取り、そして各回水50mlで６回洗浄した。続いて、水100mlを加え、そして水酸化ナトリウム溶液(２Ｍ)を加えることによって塩基性のpHにした。相分離した後、水相を各回ジイソプロピルエーテル50mlで３回洗浄した。次いでジイソプロピルエーテル150mlを加え、混合物を塩酸(２Ｍ)で酸性化した。相分離した後、有機相を各回水50mlで３回洗浄し、次いで十分に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶した。シス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸2.9ｇを結晶として単離した。このように製造したシス−2−(3S−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−1R−オキシメチル)−6−メチル安息香酸は、分子量439.48(C25H26FNO5)を有した：MS(ESI)：438.31 [M−H]-。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月27日(2006.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のスキーム：
【化１】
2008510761.tif 000030
［スキーム中、個々の工程において
a1)  式(Ｖ)の化合物の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、式(IX)の化合物を水と反応させて化合物(Ｖ)を得るか、又は
a2)  化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、式(Ｘ)の化合物を少なくとも１つのアシル供与体と反応させて化合物(Ｖ)を得、
ｂ)  化合物(Ｖ)を、塩基に安定であって酸に不安定な保護基Z3を形成することができる化合物と、酸性触媒の存在下で反応させて式(VIII)の化合物を得、そして
ｃ)  化合物(VIII)を求核試薬の存在下で式(II)の化合物に転化し、
ｄ)  化合物(II)を塩基B1の存在下で式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得るか、又は式(VII)の化合物と反応させて式(IIIb)の化合物を得、
【化２】
2008510761.tif 000031
ｅ)  化合物(IIIa)を式(IVa)の化合物に転化するか又は化合物(IIIb)を式(IVb)の化合物に転化し、この具体的な反応は、酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施し、
ｆ)  塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と又は化合物(IVb)を化合物(VI)と反応させて式(Ia)の化合物を得、そして
ｇ)  必要に応じて、R3がＨである場合、化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解して化合物(Ｉ)を得、
化合物(IX)及び(Ｘ)は、それぞれ純粋なシス異性体として又はシス／トランス混合物として存在し、
そしてここで、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり：
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R3は、Ｈ、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Ｘは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｙは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基であり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基であり、
Z4及びZ5は、それぞれ独立して脱離基であり、
B1は、第三級アルカリ土類金属アルコキシド、第三級アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アミド、アルカリ金属アミド、アルカリ土類金属シラジド、アルカリ金属シラジド又はアルカリ金属水素化物である］
による工程からなる、式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項２】
化合物(IX)が、
ｉ)  主として化合物(IX)のシス異性体が得られる酵素の存在下で化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させ、そして副生物として形成されうる式(Ｖ)の化合物のトランス異性体を除去するか、又は
ii)  化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させること
によって製造される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Z1及びZ2は、それぞれ−C(O)−CH3、及び／又はZ3はテトラヒドロピラニル若しくはメトキシイソプロピルである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
環Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、−OCF3、C1−C6−アルキル又はO−C1−C6−アルキルであり、
R3は、Ｈ又はC1−C6−アルキル又はベンジルであり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してC1−C6アルキルである、
請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(Ｉ)のＸを含む置換基及びＹを含む置換基がシクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
Ｘ及びＹは、それぞれメチルである、
請求項４記載の方法。
【請求項６】
ａ)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(IX)の化合物を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、
ｂ)  酸性触媒の存在下で化合物(Ｖ)を、塩基に安定であって酸に不安定な保護基Z3を形成できる化合物と反応させて式(VIII)の化合物を得、そして
ｃ)  求核試薬の存在下で化合物(VIII)を式(II)の化合物に転化し、
ｄ)  塩基B1の存在下で化合物(II)を式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得、
ｅ)  化合物(IIIa)を式(IVa)の化合物に転化し、反応は酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施し、
ｆ)  塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と反応させて式(Ia)の化合物を得、そして
ｇ)  R3がＨである場合、必要に応じて化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解して化合物(Ｉ)を得、そして
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(Ｉ)のＸを含む置換基及びＹを含む置換基がシクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そしてＹを含む置換基によって置換された環Ａの炭素原子はＲ配置を有する、
請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
式(Ｉ)の化合物が99％を超える鏡像体純度で存在する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
a1)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(IX)
【化３】
2008510761.tif 000032
の化合物を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、
a2)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(Ｘ)
【化４】
2008510761.tif 000033
の化合物を、アシル供与体としての少なくとも１つのカルボン酸エステルと反応させて化合物(Ｖ)を得、
そして化合物(IX)及び(Ｘ)は、それぞれ純粋なシス異性体として又はシス／トランス混合物として存在し、
必要に応じて化合物(IX)のトランス異性体を工程a1)の後で除去するか、又は化合物(Ｘ)のトランス異性体を、工程a2)の後で除去することからなる、式(Ｖ)
【化５】
2008510761.tif 000034
の化合物の製造方法であって、
式中、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり：
環Ａは、シス−1,3−シクロヘキシルであり、ここでOH置換基を有する環Ａの炭素原子は、Ｒ配置を有し、
Z1及びZ2は、それぞれ−C(O)−(C1−C3−アルキル)である：
上記製造方法。
【請求項９】
【化６】
2008510761.tif 000035
ｉ)  化合物(Ｘ)を、アシル供与体としての少なくとも１つのカルボン酸エステルと反応させて式(IX)の化合物を得、そして化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で化合物(IX)を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、次いで、形成された化合物(Ｖ)をクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって化合物(IX)の未転化のトランス異性体及び形成された他の副生物から分離するか、又は
ii)  化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、化合物(Ｘ)を、アシル供与体としての少なくとも１つのカルボン酸エステルと反応させて化合物(Ｖ)を得、次いで、形成された化合物(Ｖ)をクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって化合物(Ｘ)の未転化のトランス異性体及び形成された他の副生物から分離するか、又は
iii)  主として化合物(IX)のシス異性体が得られる酵素の存在下で、化合物(Ｘ)を、アシル供与体としての少なくとも１つのカルボン酸エステルと反応させて化合物(IX)を得、次いで、化合物(IX)のシス異性体を、同様に形成された化合物(Ｖ)のトランス異性体及び形成された他の副生物からクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって分離し、
その際、化合物(IX)及び(Ｖ)の単離された画分を必要に応じて、求核試薬の存在下で保護基Z1及び／又はZ2の脱離によって対応する化合物(Ｘ)に転化し、
そして式中、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義した通りであり：
環Ａは、シス−1,3−シクロヘキシルであり、ここでOH置換基を有する環Ａの炭素原子は、Ｒ配置を有し、
Z1及びZ2は、それぞれ−C(O)−(C1−C3−アルキル)である、
式(Ｘ)の化合物のシス／トランス混合物の分離方法。
【請求項１０】
一般式(IIIa)：
【化７】
2008510761.tif 000036
［式中、
R1、R2、R4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
Ｘは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］の化合物。
【請求項１１】
式(IIIa)において、
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてＸを含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置であり、
R1、R2及びR4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、C1−C3−アルキル又は−O−(C1−C3−アルキル)であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルであり、
Ｘは、メチルである、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式(IIIb)：
【化８】
2008510761.tif 000037
［式中、
R5は、独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Ｙは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］の化合物。
【請求項１３】
式(VIII)：
【化９】
2008510761.tif 000038
［式中、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1は、酸に安定な保護基であり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］の化合物。
【請求項１４】
式(VIII)において、
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてZ1を含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
Z1は、−C(O)CH3であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルである、
請求項１３記載の化合物。
【国際調査報告】
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