(57)【要約】  本発明は、新規なインダゾールカルボキサミド誘導体に向けられる。特に、本発明は、式（Ｉ）2008504296.tif 000113［式中、Ｒ１およびＺは、本明細書に記載のとおりでありる］で示される化合物、およびその医薬上許容される塩に向けられる。本発明の化合物は、ＩＫＫ２の阻害剤であり、不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβともいう）活性に付随する障害、例えば、関節リウマチ、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療に有用である。したがって、本発明は、さらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物に向けられる。本発明は、またさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いて、ＩＫＫ２活性を阻害する方法およびその関連する障害を治療する方法に向けられる。
2008504296.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008504296.tif 000112
［式中：
Ｚは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ＣＮ、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、ＯＲｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲｃ、フェニル、および１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ハロまたは−ＷＸであり；
Ｗは、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ４−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＮ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙであり、
ここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ７シクロアルケニルは、ハロ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒｅ、およびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、１個のフェニル基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ここに、該フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、Ｈおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１以上のＯＲｃ基で置換されていてもよく；
各Ｒｃは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ここに、該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１以上のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ５−Ｃ７シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＲｃ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲｃまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；ここに、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＯＲｈからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ここに該Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、Ｈおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｇは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、ハロおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ここに、該フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｈは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個のメンバー原子を有する環を形成し、ここに、該環は、メンバー原子として１つの付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、飽和または不飽和であるが、芳香族ではなく、かつ、該環は、１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＷＸである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが結合である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが置換されていてもよいヘテロアリールである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが置換されていてもよいアリールである請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが置換されていてもよいフェニルであり、Ｘが置換されていてもよいピペリジニルである請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、ハロ、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＯＲｃ、ＮＲａＲｂ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、１以上の置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたフェニルであり、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルがＯＲｃ、ＮＲａＲｂまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである請求項４記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが置換されていてもよいピぺリジニルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆまたはＳＯ２Ｒｅで置換されたピペリジニルである請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物および１以上の医薬上許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を必要とする患者に投与することを特徴とする、不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害の治療方法。
【請求項１５】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線（ＵＶ）照射誘発性皮膚損傷、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織拒絶、器官拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病、カヘキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する感染およびある種のウイルス感染に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、および毛細血管拡張性運動失調症からなる群から選択される請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が炎症性または組織修復障害である請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が関節リウマチ、喘息またはＣＯＰＤである請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、骨関節炎、骨粗鬆症、および毛細血管拡張性運動失調症からなる群から選択される請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が自己免疫疾患である請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、または硬直性脊椎炎である請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が癌またはカヘキシーである請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
癌がホジキン病である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が関節リウマチである請求項１４記載の方法。
【請求項２４】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が喘息である請求項１４記載の方法。
【請求項２５】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害がＣＯＰＤである請求項１４記載の方法。
【請求項２６】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害の治療において使用するための医薬の製造における請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、キナーゼ活性の阻害剤である、ある種のインダゾールカルボキサミド化合物に向けられる。より詳細には、該化合物は、ＩＫＫ２阻害剤である。これらの化合物は、不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβともいう）活性に関連する障害の治療、特に、炎症性および組織修復障害を包含するＩＫＫ２メカニズムによって媒介される障害の治療および予防において有用である。かかる障害は、関節リウマチ、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
酵素の重要な大きなファミリーは、タンパク質キナーゼファミリーである。現在、約５００の異なる既知のタンパク質キナーゼがある。しかしながら、ヒトゲノムの３〜４％がタンパク質キナーゼ形成のためのコードなので、人体には、何千もの別個の異なるキナーゼが存在しうる。タンパク質キナーゼは、種々のタンパク質において、ＡＴＰ−Ｍｇ２＋複合体のγ−ホスフェートをアミノ酸側鎖へ移動させることによって、該アミノ酸側鎖のリン酸化を触媒するように働く。これらの酵素は、細胞内でのシグナル伝達プロセスの大部分を制御し、その結果、タンパク質においてセリン、スレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基を可逆的にリン酸化することによって、細胞機能、成長、分化および崩壊（アポトーシス）を支配する。タンパク質キナーゼは、シグナル変換、転写調節、細胞運動、および細胞分裂を包含する多くの細胞機能の重要なレギュレーターであることが研究により示された。また、いくつかの腫瘍遺伝子がタンパク質キナーゼをコードすることも示されており、それにより、キナーゼが腫瘍形成において役割を果たすことが示唆される。これらのプロセスは、しばしば各キナーゼ自体が１以上のキナーゼによって調節される複雑に噛み合った経路によって、高度に調節される。結果として、異常または不適当なタンパク質キナーゼ活性は、かかる異常なキナーゼ活性に関連する病態の発症に寄与することができる。それらの生理的関連性のため、多様かつ偏在的なタンパク質キナーゼは、生化学的および医学的研究において最も重要で幅広く研究された酵素ファミリーになった。
【０００３】
タンパク質キナーゼファミリーの酵素は、典型的に、リン酸化するアミノ酸残基に基づいて、２つの主要なサブファミリー：タンパク質チロシンキナーゼおよびタンパク質セリン／スレオニンキナーゼに分類される。セリン／スレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）は、サイクリックＡＭＰ−およびサイクリックＧＭＰ−依存性タンパク質キナーゼ、カルシウムおよびリン脂質依存性タンパク質キナーゼ、カルシウム−およびカルモジュリン−依存性タンパク質キナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期タンパク質キナーゼなどを包含する。これらのキナーゼは、通常、細胞質性であるか、またはおそらくアンカータンパク質によって、細胞の顆粒分画に関連する。異常型タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨喪失、多くの癌および他の増殖製疾患などの多くの病理に関与するか、またはその疑いがある。したがって、セリン／スレオニンキナーゼおよびそれらが関与するシグナル変換経路は、薬物設計の重要な標的である。チロシンキナーゼは、チロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞調節において、等しく重要な役割を果たす。これらのキナーゼは、上皮細胞増殖因子受容体、インスリン受容体、血小板由来成長因子受容体などを包含する成長因子およびホルモンなどの分子に対するいくつかの受容体を包含する。多くのチロシンキナーゼが、細胞外部に配置される受容体ドメインおよび細胞内部にあるキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質であることが研究により示された。また、同様に、チロシンキナーゼのモジュレーターを同定するための多くの研究が進行中である。
【０００４】
核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）は、ポリペプチドのＲｅｌ／ＮＦ−κＢファミリーの種々の組み合わせから構成される密接に関連した二量体転写因子複合体のファミリーに属する。該ファミリーは、哺乳動物における５つの個々の遺伝子産物、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＮＦ−κＢ１（ｐ５０／ｐ１０５）、ＮＦ−κＢ２（ｐ４９／ｐ１００）、ｃ−ＲｅｌおよびＲｅｌＢ（その全ては、ヘテロダイマーまたはホモダイマーを形成することができる）からなる。これらのタンパク質は、高度の相同性を示す３００個のアミノ酸「Ｒｅｌホモロジードメイン」を共有し、それは、ＤＮＡ結合ドメインおよび二量体化ドメインを含有する。Ｒｅｌホモロジードメインの一番端のＣ末端に、細胞質から核へのＮＦ−κＢの輸送において重要な核転座配列がある。さらに、ｐ６５およびｃＲｅｌは、そのＣ末端に強力なトランス活性化ドメインを有する。
【０００５】
ＮＦ−κＢの活性は、タンパク質の阻害剤ＩκＢファミリーのメンバーとの相互作用によって調節される。該相互作用は、ＮＦ−κＢタンパク質上の核局在配列を効果的に遮断し、かくして、該二量体の核への移動を妨げる。幅広く種々の刺激が複数のシグナル変換経路のような何かによって、ＮＦ−κＢを活性化する。細菌産物（ＬＰＳ）、いくつかのウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−１）、炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１）、環境および酸化ストレスならびにＤＮＡ損傷剤が包含される。しかしながら、明らかに、リン酸化およびそれに続くκＢの分解が、全ての刺激に共通する。ＩκＢは、近年同定されたＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ−αおよびＩＫＫ−β）によって、２つのＮ末端セリンにおいてリン酸化される。ＩＫＫ−βは、また、ＩＫＫ２としても知られる。これらのリン酸化は、該タンパク質が一旦リン酸化されると、ユビキチン−プロテアソーム経路を介する分解のための目印が付けられるという点で、その後のＮＦ−κＢの活性化に重要であることが、部位特異的突然変異誘発研究によって示されている。ＩκＢが存在しない場合、活性なＮＦ−κＢ複合体は、核に移動することができ、そこで、それらは、好ましい遺伝子特異的エンハンサー配列に選択的に結合する。ＮＦ−κＢによって調節される遺伝子には、多くのサイトカインおよびケモカイン、細胞接着分子、急性期タンパク質、免疫調節タンパク質、エイコサノイド代謝酵素および抗アポトーシス遺伝子が包含される。
【０００６】
ＮＦ−κＢが、サイトカイン、例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８、細胞接着分子、例えば、ＩＣＡＭおよびＶＣＡＭ、および誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）を包含する多くのプロ炎症性メディエーターの調節された発現において重要な役割を果たすことは、よく知られている。かかるメディエーターは、炎症部位での白血球の補充において役割を果たすことが知られており、ｉＮＯＳの場合、いくつかの炎症性および自己免疫疾患において、器官破壊を導くことがある。
【０００７】
炎症性障害におけるＮＦ−κＢの重要性は、さらに、ＮＦ−κＢが活性化されることが示された喘息を包含する気道炎症の研究によって強化された。該活性化は、これらの障害に特徴的な増加したサイトカイン産生および白血球浸潤を引き起こしうる。さらに、吸入されたステロイドは、気道過敏反応性を減少させ、喘息気道における炎症応答を抑制することが知られている。ＮＦ−κＢのグルココルチコイド阻害に関する近年の知見をふまえると、これらの効果は、ＮＦ−κＢの阻害によって媒介されると推測することができる。
【０００８】
炎症性障害におけるＮＦ−κＢの役割に関するさらなる証拠は、リウマチ性滑膜の研究に由来する。ＮＦ−κＢは、通常、不活性な細胞質複合体として存在するが、近年の免疫組織学的研究は、ＮＦ−κＢが核に存在し、したがって、リウマチ性滑膜を含む細胞において、活性であることを示した。さらに、ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βによる刺激に応答して、ヒト滑膜細胞において活性化されることが示された。かかる分布は、該組織に特徴的なサイトカインおよびエイコサノイド産生増加の基礎をなすメカニズムであるかもしれない。非特許文献１を参照のこと。ＩＫＫ−βの発現は、関節リウマチ患者の滑膜細胞において示され、遺伝子移入研究は、これらの細胞において、刺激された炎症性メディエーターにおけるＩＫＫ−βの中心的役割を明らかにした。非特許文献２および非特許文献３を参照のこと。より近年には、幅広い種類のＩＫＫ−βアデノウイルス構築物の関節内投与がラットの足膨張を引き起こし、一方、ドミナント・ネガティブＩＫＫβの関節内投与がラットにおけるアジュバント誘発性関節炎を阻害することが示された。非特許文献４を参照のこと。
【０００９】
ＮＦ−κＢ／ＲｅｌおよびＩκＢタンパク質は、また、腫瘍性形質転換および転移において重要な役割を果たすようである。ファミリーメンバーは、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子再構成または転座の結果として、イン・ビトロおよびイン・ビボでの細胞形質転換に関与する。さらに、これらのタンパク質をコードしている遺伝子の再構成および／または増幅がある種のヒトリンパ性腫瘍の２０〜２５％において見られる。さらに、ＮＦ−κＢは、発癌性ｒａｓ、ヒト腫瘍において最も一般的な欠損によって活性化され、ＮＦ−κＢ活性化の遮断は、ｒａｓ媒介性細胞形質転換を阻害する。さらに、アポトーシスの調節におけるＮＦ−κＢの役割が報告されており、それにより、腫瘍細胞増殖の調節における該転写因子の役割が強調される。ＴＮＦ、電離放射線およびＤＮＡ損傷剤は、全て、ＮＦ−κＢを活性化し、次いで、いくつかの抗アポトーシスタンパク質のアップレギュレートされた発現をもたらすことが示された。逆に言えば、ＮＦ−κＢの阻害は、いくつかの腫瘍細胞型においてこれらの薬剤によってアポトーシスによる死を増加させることが示された。このことは、おそらく、化学療法に対する腫瘍細胞耐性の主要なメカニズムを示すので、ＮＦ−κＢ活性化の阻害剤は、単一薬剤または補助療法のいずれかとして有用な化学療法剤でありうる。近年の報告は、ＮＦ−κＢを骨細胞分化の阻害剤ならびにサイトカイン誘導性筋肉消耗のレギュレーターとして関連づけた（非特許文献５）。そのことは、さらに、新規な癌療法としてのＮＦ−κＢ阻害剤の可能性を支持する。
【００１０】
いくつかのＮＦ−κＢ阻害剤は、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８に記載されている。
【００１１】
海洋天然産物ハイメニアルディシン（ｈｙｍｅｎｉａｌｄｉｓｉｎｅ）は、ＮＦ−κＢを阻害することが知られている。非特許文献９、非特許文献１０を参照のこと。
【００１２】
さらに、ＩＫＫ２のアミノチオフェン阻害剤（Callahanら、特許文献１; Baxterら、特許文献２、Faullら、特許文献３；Griffithsら、特許文献４；Fancelliら、特許文献５参照）、ＩＫＫ２のイミダゾール阻害剤（Callahanら、特許文献６参照）、ＩＫＫ２のアニリノフェニルピリミジン阻害剤（Koisら、特許文献７参照）、ＩＫＫ２のβ−カルボリン阻害剤（Ritzelerら、特許文献８、Ritzelerら、特許文献９；Nielschら、特許文献１０；Ritzelerら、特許文献１１参照）、ＩＫＫ２のインドール阻害剤（Ritzelerら、特許文献１２参照）、ＩＫＫ２のベンゾイミダゾール阻害剤（Ritzelerら、特許文献１３；Ritzelerら、特許文献１４；Ritzelerら、特許文献１５）、ＩＫＫ２のアミノピリジン阻害剤（Lowingerら、特許文献１６；Murataら、特許文献１７；Murataら、特許文献１８参照）、ＩＫＫ２のピラゾラキナゾリン阻害剤（Beaulieuら、特許文献１９；Burkeら、特許文献２０、Burkeら、特許文献２１参照）、ＩＫＫ２のキノリン阻害剤（Brownerら、特許文献２２、Brownerら、特許文献２３参照）、ＩＫＫ２のピリジルシアノグアニジン阻害剤（Bjorklingら、特許文献２４、Binderupら、特許文献２５およびMadsenら、特許文献２６参照）、ＩＫＫ２のピラゾール阻害剤（Lennonら、特許文献２７、Gengら、特許文献２８、Xuら、特許文献２９、Bermanisら、特許文献３０参照）に関する特許出願が出願された。天然産物スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、Ｋ２５２ａおよびＫ２５２ｂは、ＩＫＫ２阻害剤であることが示された（非特許文献１１および非特許文献１２参照）。ＩＫＫ２の合成阻害剤もまた、記載されている（非特許文献１３、非特許文献１４参照）。非特許文献１５は、ＩＫＫ２阻害剤を記載している。
【特許文献１】ＷＯ  ２００２０３０３５３
【特許文献２】ＷＯ  ２００１０５８８９０
【特許文献３】ＷＯ  ２００３０１０１５８
【特許文献４】ＷＯ  ２００３０１０１６３
【特許文献５】ＷＯ  ２００１９８２９０
【特許文献６】ＷＯ  ２００２３０４２３
【特許文献７】ＷＯ  ２００２０４６１７１
【特許文献８】ＷＯ  ２００１０６８６４８
【特許文献９】ＥＰ  １１３４２２１
【特許文献１０】ＤＥ  １９８０７９９３
【特許文献１１】ＥＰ  １２０９１５８
【特許文献１２】ＷＯ  ２００１０３０７７４
【特許文献１３】ＤＥ  １９９２８４２４
【特許文献１４】ＷＯ  ２００１０００６１０
【特許文献１５】ＷＯ  ２００４０２２５５３
【特許文献１６】ＷＯ  ２００２０２４６７９
【特許文献１７】ＷＯ  ２００２０２４６９３
【特許文献１８】ＷＯ  ２００２０４４１５３
【特許文献１９】ＷＯ  ２００２０２８８６０
【特許文献２０】ＷＯ  ２００２０６０３８６
【特許文献２１】ＵＳ  ２００３００２２８９８
【特許文献２２】ＷＯ  ２００２０４１８４３
【特許文献２３】ＵＳ  ２００２０１６１００４
【特許文献２４】ＷＯ  ２００２０９４８１３
【特許文献２５】ＷＯ  ２００２０９４３２２
【特許文献２６】ＷＯ  ２００２９４２６５
【特許文献２７】ＷＯ  ２００３０９５４３０
【特許文献２８】ＷＯ  ２００３０２７０７５
【特許文献２９】ＷＯ  ２００３０７０７０６
【特許文献３０】ＷＯ  ２００３０２４９３５
【非特許文献１】Roshak, A. K.ら、J. Biol. Chem., 271,  31496-31501 (1996)
【非特許文献２】Auppereleら、 J. Immunology 1999. 163:427-433
【非特許文献３】Aupperleら、J. Immunology 2001;166:2705-11
【非特許文献４】Takら、Arthritis and Rheumatism 2001, 44:1897-1907
【非特許文献５】Guttridgeら、Science; 2000; 289: 2363-2365
【非特許文献６】C. Wahlら、J. Clin. Invest. 101(5), 1163-1174 (1998)
【非特許文献７】R. W. Sullivanら、J. Med. Chem. 41, 413-419 (1998)
【非特許文献８】J. W. Pierceら、J. Biol. Chem. 272, 21096-21103 (1997)
【非特許文献９】Roshak, A.ら、JPET, 283, 955-961 (1997)
【非特許文献１０】Breton, J. J および Chabot-Fletcher, M. C., JPET, 282, 459-466 (1997)
【非特許文献１１】Peet, G. W.およびLi, J. J. Biol. Chem., 274, 32655-32661 (1999)
【非特許文献１２】Wisniewski, D.ら、Analytical Biochem. 274, 220-228 (1999)
【非特許文献１３】Burkeら、J. Biol. Chem., 278, 1450-1456 (2003)
【非特許文献１４】Baxterら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2817-2822 (2004)
【非特許文献１５】Murataら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 913-198（2003）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
かくして、ＩＫＫ２活性を阻害する化合物を調製する試みが行われ、かかる化合物の多くが当該分野で開示された。しかしながら、ＩＫＫ２によって媒介される病理学的応答の数を考慮すると、種々の病態の治療において使用することができるＩＫＫ２の阻害剤に対する継続的な要望が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の概要
本発明は、新規なインダゾールカルボキサミド誘導体に向けられる。詳細には、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008504296.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＺは、下記の通りである］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩に向けられる。
【００１５】
本発明の化合物は、ＩＫＫ２の阻害剤であり、不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβともいう）活性に関連する障害、例えば、関節リウマチ、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療において有用であることができる。したがって、本発明は、さらに、本発明の化合物を含む医薬組成物に向けられる。本発明は、またさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を用いて、ＩＫＫ２活性を阻害する方法およびその関連する障害を治療する方法に向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明の記載において、化学的元素は、元素周期表にしたがう。本明細書中で使用される略語および記号は、化学および生物学の分野の当業者に一般的なかかる略語および記号の使用にしたがう。詳細には、下記の略語が実施例および本明細書を通して使用されうる。
【００１７】
ｇ（グラム）；
ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；
ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；
ｐｓｉ（一平方インチあたりのポンド）；
Ｍ（モル濃度）；
ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；
Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；
ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；
ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；
ＥＤＣ（１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；
ａｔｍ（大気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；
ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；
ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物）；
ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（アジ化ジフェニルホスホリル）；
ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７アザベンゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；
ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；
ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）。
エーテルに関する全ての言及は、ジエチルエーテルであり、ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を示す。
【００１８】
用語および定義
「アルキル」なる語は、特定数のメンバー原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個のメンバー原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書に定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルを包含する。
【００１９】
「アルキレン」なる語は、特定数のメンバー原子を有する飽和の二価炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、１〜６個のメンバー原子を有するアルキレン基をいう。アルキレン基は、本明細書に定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキレン基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキレン基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン（ｎ−プロピレンおよびイソプロピレン）、ブチレン（ｎ−ブチレン、イソブチレン、およびｔ−ブチレン）、ペンチレン（ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、およびネオペンチレン）およびヘキシレンを包含する。
【００２０】
「アルケニル」なる語は、特定数のメンバー原子を有し、かつ、１以上の炭素−炭素二重結合を鎖内に有する不飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、２〜６個のメンバー原子を有するアルケニル基をいう。ある特定の具体例において、アルケニル基は、１つの炭素−炭素二重結合を鎖内に有する。他の具体例において、アルケニル基は、１以上の炭素−炭素二重結合を鎖内に有する。アルケニル基は、本明細書に定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルケニル基は、１、２または３個の分枝を有する。アルケニルは、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを包含する。
【００２１】
「アルケニレン」なる語は、特定数のメンバー原子を有し、かつ、１以上の炭素−炭素二重結合を鎖内に有する不飽和の二価の炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンは、２〜６個のメンバー原子を有するアルケニレン基をいう。ある特定の具体例において、アルケニレン基は、１つの炭素−炭素二重結合を鎖内に有する。他の具体例において、アルケニレン基は、１以上の炭素−炭素二重結合を鎖内に有する。アルケニレン基は、本明細書に定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。アルケニレン基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルケニレン基は、１、２または３個の分枝を有する。アルケニルは、エチレニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンを包含する。
【００２２】
「アルキニレン」なる語は、特定数のメンバー原子を有し、かつ、１以上の炭素−炭素三重結合を鎖内に有する不飽和の二価の炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンは、２〜６個のメンバー原子を有するアルキニレン基をいう。ある特定の具体例において、アルキニレン基は、１つの炭素−炭素三重結合を鎖内に有する。他の具体例において、アルキニレン基は、１以上の炭素−炭素三重結合を鎖内に有する。便宜上、１以上の炭素−炭素三重結合および１以上の炭素−炭素二重結合を鎖内に有する不飽和の二価の炭化水素鎖は、アルキニレン基である。アルキニレン基は、本明細書に定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキニレン基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキニレン基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキニルは、エチリニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンンおよびヘキシニレンを包含する。
【００２３】
「アリール」なる語は、芳香族炭化水素環をいう。アリール基は、単環系または二環系である。単環式アリール環は、フェニルをいう。二環式アリール環は、ナフチル、およびフェニルが５、６または７個のメンバー原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環に縮合した環をいう。アリール基は、本明細書に定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
「シクロアルキル」なる語は、特定数のメンバー原子を有する飽和炭化水素環をいう。シクロアルキル基は、単環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個のメンバー原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基は、本明細書に定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。
【００２５】
「シクロアルケニル」なる語は、特定数のメンバー原子を有し、かつ、炭素−炭素二重結合を環内に有する不飽和炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルは、３〜６個のメンバー原子を有するシクロアルケニル基をいう。ある特定の具体例において、シクロアルケニル基は、１個の炭素−炭素二重結合を環内に有する。他の具体例において、シクロアルケニル基は、１以上の炭素−炭素二重結合を環内に有する。しかしながら、シクロアルケニル環は、芳香族ではない。シクロアルケニル基は、単環系である。シクロアルケニル基は、本明細書に定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルを包含する。
【００２６】
「エナンチオマー的に豊富」なる語は、そのエナンチオマー過剰率が０より大きい生産物をいう。例えば、エナンチオマー的に豊富なものは、そのエナンチオマー過剰率が５０％ｅｅ、７５％ｅｅおよび９０％ｅｅより大きい生産物をいう。
【００２７】
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」なる語は、パーセンテージとして表された１のエナンチオマーの他のエナンチオマーに対する過剰率である。結果として、ラセミ混合物には両エナンチオマーが等しい量で存在するので、エナンチオマー過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかしながら、１のエナンチオマーが生産物の９５％を構成するように豊富である場合、エナンチオマー過剰率は９０％ｅｅ（豊富なエナンチオマーの量、９５％から他のエナンチオマーの量５％を減じた）である。
【００２８】
「エナンチオマー的に純粋」なる語は、そのエナンチオマー過剰率が９９％ｅｅ以上である生産物をいう。
「半減期」なる語は、物質量の半分が別の化学的に別個の種にイン・ビトロまたはイン・ビボで変換されるのに要する時間をいう。
【００２９】
「ハロ」なる語は、ハロゲン基、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００３０】
「ハロアルキル」なる語は、アルキル基内のメンバー原子に結合した少なくとも１個の水素原子がハロに置き換わっているアルキル基をいう。ハロアルキルは、トリフルオロメチルを包含する。
【００３１】
「ヘテロアリール」なる語は、１〜４個のヘテロ原子をメンバー原子として環内に含有する芳香環をいう。１以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、本明細書に定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環系である。単環式ヘテロアリール環は、５または６個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、フェニルおよび単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環系を形成している環、および単環式ヘテロアリール環および単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環系を形成している環を包含する。ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、およびナフチリジニルを包含する。
【００３２】
「ヘテロ原子」なる語は、窒素、硫黄または酸素原子をいう。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」なる語は、環内に１〜４個のヘテロ原子をメンバー原子として含有する飽和または不飽和環をいう。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。１以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書に定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、４〜７個のメンバー原子を有する単環系である。ある特定の具体例において、ヘテロシクロアルキルは飽和している。他の具体例において、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、およびアゼチジニルを包含する。
【００３４】
「メンバー原子」なる語は、鎖または環を形成する原子をいう。１以上のメンバー原子が鎖および環内に存在する場合、各メンバー原子は、鎖または環内の隣接するメンバー原子に共有結合している。鎖または環上の置換基を構成する原子は、該鎖または環のメンバー原子ではない。
【００３５】
「置換されていてもよい」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなどの基が非置換であってもよく、または本明細書に定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。ある基に関して「置換された」なる語は、基内のメンバー原子に結合した水素原子が置き換わっていることを示す。「置換された」なる語は、かかる置換が置換された原子および置換基の許容される原子価にしたがい、該置換が安定な化合物（すなわち、再構成、環化または脱離によるようなトランスフォーメーションを自発的に行わない化合物）をもたらすという条件を暗に包含する。ある特定の具体例において、置換が原子の許容される原子価にしたがうかぎり、１つの原子が１以上の置換基で置換されていてもよい。適当な置換基は、置換された基または置換されていてもよい基の各々に関して本明細書中に定義されるとおりである。
【００３６】
「医薬上許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／危険性比に相応した、過度の毒性、刺激または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適当な化合物、物質、組成物および投与形をいう。
【００３７】
化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2008504296.tif 000004
［式中：
Ｚは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ＣＮ、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、ＯＲｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲｃ、フェニル、および１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ハロまたは−ＷＸであり；
Ｗは、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ４−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＮ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙであり、
ここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ７シクロアルケニルは、ハロ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒｅ、およびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、１個のフェニル基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ここに、該フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、Ｈおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１以上のＯＲｃ基で置換されていてもよく；
各Ｒｃは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ここに、該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１以上のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ５−Ｃ７シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＲｃ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲｃまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；ここに、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＯＲｈからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ここに該Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、Ｈおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｇは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、ハロおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ここに、該フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｈは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個のメンバー原子からなる環を形成し、ここに、該環は、メンバー原子として１つの付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、飽和または不飽和であるが、芳香族ではなく、かつ、該環は、１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物に向けられる。
【００３８】
式Ｉまたはそのいずれかのサブ式におけるいずれか１つの事象におけるいずれの官能基または置換基の意味も、別記しないかぎり、いずれか他の事象におけるその意味、またはいずれか他の官能基もしくは置換基の意味と無関係である。
【００３９】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心ともいう）を含有していてもよく、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは他の立体異性形態として、あるいはその混合物として存在していてもよい。キラル中心、例えば、キラルな炭素原子は、また、アルキル基などの置換基において存在していてもよい。式Ｉまたは本明細書中に説明されるいずれかの化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、該構造は、いずれかの立体異性体およびその全ての混合物を包含することが意図される。かくして、１以上のキラル中心を含有する式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に豊富な混合物、またはエナンチオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用されてもよい。
【００４０】
１以上の不斉中心を含有する式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法によって分割されてもよい。例えば、かかる分割は、（１）ジアステレオマーの塩、複合体または他の誘導体の形成によって、（２）立体異性体特異的な試薬との選択的反応によって、例えば、酵素的酸化または還元によって、または（３）キラル環境における、例えば、結合型キラルリガンドを用いるか、またはキラル溶媒の存在下におけるキラル支持体、例えば、シリカ上におけるガス−液体または液体クロマトグラフィーによって、行ってもよい。所望の立体異性体が上記の分離手段の１つによって別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離させるにはさらなる工程が必要であることは、当業者に明らかであろう。別法では、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉転換によって１のエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって、特定の立体異性体を合成してもよい。
【００４１】
式Ｉの化合物は、また、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有していてもよい。式Ｉまたは本明細書中に説明されるいずれかの化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が特定されない場合、該構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体およびその全ての混合物を包含することが意図される。同様に、全ての互変形態もまた、式Ｉに包含され、かかる互変体は、平衡して存在していてもよく、または１の形態に優勢に存在していてもよい。
【００４２】
式Ｉの化合物の医薬上許容される塩が調製されうることは、当業者に明らかであろう。実際に、ある特定の具体例において、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩は、より大きな安定性または可溶性を分子に与え、それにより、投与形への製剤化が容易になるので、該塩は、各遊離塩基または遊離酸よりも好ましい。したがって、本発明は、さらに、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩に向けられる。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される塩」なる語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ、最小限の望ましくない毒物学的効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、該化合物の最終的な単離および精製の間にその場で調製されるか、または遊離の酸もしくは遊離の塩基の形態の該精製された化合物を各々、適当な塩基または酸と別々に反応させることによって調製されうる。
【００４４】
ある特定の具体例において、式Ｉの化合物は、酸性官能基を含有していてもよい。適当な医薬上許容される塩は、かかる酸性官能基の塩を包含する。代表的な塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛塩などの医薬上許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛などの医薬上許容される金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの医薬上許容される有機第１、第２および第３アミンを包含する。
【００４５】
ある特定の具体例において、式Ｉの化合物は、塩基性官能基を含有していてもよく、したがって、適当な酸での処理によって医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸は、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸を包含する。代表的な医薬上許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩（pamoate）、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストラート（estolate）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベンジラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩を包含する。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、「化合物」および「本発明の化合物」なる語は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。「化合物」および「本発明の化合物」なる語は、また、本明細書中において明らかであり、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩の両方を示す。
【００４７】
本発明の化合物は、固体または液体形態で存在していてもよい。固体形態において、本発明の化合物は、結晶または非結晶形態あるいはその混合物として存在していてもよい。結晶形態の本発明の化合物の場合、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる医薬上許容される溶媒和物が形成されうることは、当業者に明らかであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルを含んでいてもよく、またはそれらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでいてもよい。水が結晶格子中に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的に、「水和物」と称する。水和物は、化学量論的な水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を包含する。本発明は、かかる溶媒和物の全てを包含する。
【００４８】
さらに、種々の溶媒和物を包含する結晶形態で存在する本発明のある特定の化合物が多形（すなわち、異なる結晶構造で出現する能力）を示しうることは、当業者に明らかであろう。これらの種々の結晶形態は、典型的に、「多形」として知られる。本発明は、かかる多形の全てを包含する。多形は、同一の化学組成を有するが、結晶固体形態のパッキング、幾何学的配置および他の記述的特性が異なる。したがって、多形は、異なる物理的特性、例えば、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解性を有しうる。多形は、典型的に、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示し、それらは同定に使用されうる。例えば、該化合物の製造において用いられる反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形が製造されうることは、当業者に明らかであろう。例えば、温度、圧力または溶媒の変化は、多形をもたらしうる。さらに、１の多形は、ある特定の条件下で、自発的に別の多形に変化しうる。
【００４９】
代表的な具体例
上記のとおり、Ｚは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。一の具体例において、Ｚは、置換されていてもよいフェニルである。一の具体例において、Ｚは、非置換フェニルである。別の具体例において、Ｚは、ハロ、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＯＲｃ、ＮＲａＲｂ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。また別の具体例において、Ｚは、ハロ、ジ−ハロ、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲｃまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたフェニルである。Ｚが置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたフェニルである一の具体例において、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＲｃ、ＮＲａＲｂまたはヘテロシクロアルキルで置換される。Ｚが置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたフェニルである別の具体例において、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＲｃまたはＮＲａＲｂで置換される。
【００５０】
別の具体例において、Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールである。一の具体例において、Ｚは、非置換ヘテロアリールである。そのさらなる具体例において、Ｚは、単環式ヘテロアリールである。またそのさらなる具体例において、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＲｃ、ＮＲａＲｂまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよいピラゾリル、チエニルまたはピリミジニルである。そのまたさらなる具体例において、Ｚは、非置換ピラゾリル、チエニルまたはピリミジニルである。
【００５１】
上記したとおり、Ｒ１は、Ｈ、ハロまたは−ＷＸである。一の具体例において、Ｒ１は−ＷＸである。
上記したとおり、−ＷＸは、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンである。一の具体例において、Ｒ１は、−ＷＸであり、Ｗは、結合である。
【００５２】
上記したとおり、Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ４−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＮ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙである。
【００５３】
一の具体例において、Ｘは、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。そのさらなる具体例において、Ｘは置換されていてもよいピペリジニルである。一の具体例において、Ｘは、非置換ピペリジニルである。別の具体例において、Ｘは、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆまたはＳＯ２Ｒｅで置換されたピペリジニルである。
【００５４】
ＸがＣ（Ｏ）Ｒｇで置換されたＸがピペリジニルである一の具体例において、Ｒｇは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルまたは置換されていてもよいフェニルである。そのさらなる具体例において、Ｒｇは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは非置換フェニルである。Ｒｇが非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであるそのまた別の具体例において、Ｒｇはメチルである。
【００５５】
ＸがＣ（Ｏ）ＯＲｆで置換されたピペリジニルである一の具体例において、Ｒｆは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。そのさらなる具体例において、Ｒｆはｔ−ブチルである。
【００５６】
ＸがＳＯ２Ｒｅで置換されたピペリジニルである一の具体例において、Ｒｅは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。一の具体例において、Ｒｅは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の具体例において、Ｒｅは、ＮＲａＲｂまたはヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。一の具体例において、Ｒｅは、非置換フェニルである。別の具体例において、Ｒｅは、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＯＲｈからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである。一の具体例において、Ｒｅは、非置換ヘテロアリールである。そのさらなる具体例において、Ｒｅはチエニルである。その別の具体例において、Ｒｅは、非置換イミダゾリルである。そのまた別の具体例において、Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたイミダゾリルである。
【００５７】
ＸがＳＯ２Ｒｅで置換されたピペリジニルである別の具体例において、Ｒｅは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。一の具体例において、Ｒｅは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。別の具体例において、Ｒｅは、ＮＲａＲｂで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。そのさらなる具体例において、Ｒａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。そのまたさらなる具体例において、Ｒａは、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。そのまたさらなる具体例において、Ｒａは、１以上のＯＲｃ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルまたは１以上のＯＲｃ基で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。別の具体例において、Ｒｅは、ＯＲｃまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。そのさらなる具体例において、ヘテロシクロアルキルは、ＯＲｃまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。そのまたさらなる具体例において、ヘテロシクロアルキルは、ＯＨもしくはピペラジニルで置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００５８】
本発明の化合物の特定の例は、下記の化合物：
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−［１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−［１−（フェニルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−｛１−［（２−アミノエチル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−｛１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［２−（シクロペンチルアミノ）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−｛［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（シクロペンチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−｛［３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−［１−（２−チエニルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（シクロブチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−フェニル−３−（１−｛［３−（１−ピペラジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−［１−（｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝スルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−（１−｛［３−（シクロペンチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−［１−（｛３−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］プロピル｝スルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−｛１−［（３−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
５−｛３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドおよび
５−［（メチルアミノ）メチル］−３−（１−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドを包含する。
【００５９】
化合物の調製
本発明の化合物は、従来の有機合成を用いて調製される。適当な合成経路は、下記の一般的な反応スキームに示される。
【００６０】
スキーム１
【化３】
2008504296.tif 000005
条件：ａ）Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン，ＨＡＴＵ，ＤＭＦ；  ｂ）ＬＤＡ，ＴＨＦ，−７８℃；  ｃ）ヒドラジン水和物，ＥｔＯＨ，還流；  ｄ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２，ＺＹＢ（ＯＲ）２，Ｃｓ２ＣＯ３，１，４−ジオキサン；  ｅ）ＮａＯＨ，ＥｔＯＨ，８０−１００℃
【００６１】
スキーム１は、Ｗが結合であって、Ｘがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルケニルである場合を除き、Ｒ１が−ＷＸである式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的なスキームを示す。Ｗが結合であって、ＸがＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＮ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙである式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な反応スキームは、下記のスキーム３に示される。スキーム１において、ＹおよびＺは、別記しない限り、上記のとおりである。出発材料として示されるカルボン酸１は、市販されているか、または市販の出発材料から、当業者に既知の方法を用いて調製される。反応条件は、該スキームにおいて上記したとおりであるが、使用される反応条件および／または試薬においてある種の修飾が可能なことは、当業者に明らかであろう。
【００６２】
カルボン酸１は、ＨＡＴＵの存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリングによって、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド２に変換される。続く中間体４への変換は、ＬＤＡを用いる５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルのリチオ化およびワインレブアミド２との反応によって達成することができる。該中間体４を用いて、還流エタノール中におけるヒドラジン水和物との反応により、ヒドラゾン形成および環化をもたらし、インダゾール中間体５を製造する。置換基ＹＺの導入は、適当な触媒およびカップリングパートナーを用いる遷移金属媒介性カップリングによって達成することができる。かかるトランスフォーメーションの一例として、スキーム１条件「ｄ」の場合、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、およびＣｓ２ＣＯ３の存在下、１，４−ジオキサン中において、ボロン酸エステルまたは酸を用いてＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を完了することができる。ニトリルの第１カルボキサミド６へのさらなるトランスフォーメーションは、エタノール中における水酸化ナトリウムとの反応によって達成される。ＷＸおよび／またはＹＺが適当な保護基を含有する場合、適当な条件下での該保護基の除去および他の所望の生産物へのさらなるトランスフォーメーションを行ってもよい。
【００６３】
スキーム２
【化４】
2008504296.tif 000006
条件：  ａ）Ｈ２ＳＯ４，ＭｅＯＨ；  ｂ）１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン，Ｈ２ＳＯ４；  ｃ）ｉ．ｉ−亜硝酸アミル，ＰｈＳＮａ；  ｉｉ．ｔ−ＢｕＯＫ，ＤＭＳＯ；  ｄ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２，ＺＹＢ（ＯＲ）２，Ｃｓ２ＣＯ３，１，４−ジオキサン；  ｅ）ＮａＯＨ，ＥｔＯＨ，８０−１００℃；  ｆ）ＮＨ３，ＨＡＴＵ，ＤＭＦ；  ｇ）Ｎ−ハロスクシンイミド，ＣＨ２Ｃｌ２
【００６４】
スキーム２は、Ｒ１がＨまたはハロである式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的なスキームを示す。スキーム２において、ＹおよびＺは、別記しない限り、上記のとおりである。出発材料として示される２−メチル−３−アミノ安息香酸（７）は、市販されている。反応条件は、該スキームにおいて上記したとおりであるが、使用される反応条件および／または試薬においてある種の修飾が可能なことは、当業者に明らかであろう。
【００６５】
メタノール中における２−メチル−３−アミノ安息香酸（７）の硫酸での処理により、所望のメチルエステルを製造する。これをさらに、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと反応させて、所望の臭化物８を製造する。次いで、該インダゾールの形成をジアゾ化および環化によって達成することができる。該インダゾール環野形成のための一の例示的方法は、Ｄｅｌｌ’Ｅｒｂａおよびその共同研究者によって記載されるものである（Tetrahedron 50(11), 1994, 3529-3536）。それにより、中間体ジアゾニウム塩がナトリウムベンゼンチオラートとの反応を介してアリールアゾスルフィドに変換される。次いで、インダゾールへの環化および閉環は、ＤＭＳＯ中におけるカリウムｔ−ブトキシドでの処理において達成される。置換基ＹＺの導入は、適当な触媒およびカップリングパートナーを用いる遷移金属媒介性カップリングによって達成することができる。かかるトランスフォーメーションの一例として、スキーム２条件「ｄ」の場合、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、およびＣｓ２ＣＯ３の存在下、１，４−ジオキサン中において、ボロン酸エステルまたは酸を用いてＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を完了することができる。該メチルエステルの第１カルボキサミド１１への変換は、水酸化ナトリウムを用いる該エステルの加水分解、次いで、ＨＡＴＵの存在下、得られる酸とアンモニアのカップリングによって達成することができる。化合物１１は、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの求電子性ハロゲン化試薬を用いる処理によってＣ３ハロゲン化物に変換してもよい。
【００６６】
スキーム３
【化５】
2008504296.tif 000007
条件：  ａ）ＬＤＡ，ＴＨＦ，−７８℃；  ｂ）ヒドラジン水和物，ＥｔＯＨ，還流；  ｃ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２，ＺＹＢ（ＯＲ）２，Ｃｓ２ＣＯ３，１，４−ジオキサン；  ｄ）ＮａＯＨ，ＥｔＯＨ，８０−１００℃；  ｅ）ＮＨ３，ＨＡＴＵ，ＤＭＦ；  ｆ）ＲＣＨＯ，ＮａＣＮＢＨ３，ＨＯＡｃ，ＭｅＯＨ；  ｇ）ＴＣｌ，ＴＥＡ，ＣＨ２Ｃｌ２
【００６７】
スキーム３は、Ｒ１が−ＷＸであって、Ｗが結合であり、ＸがＮ（Ｒｂ）Ｔ（ここに、「Ｔ」は：−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙを示す）である式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的なスキームを示す。スキーム３において、ＹおよびＺは、別記しない限り、上記のとおりである。出発材料として示される５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルは、市販されている。反応条件は、該スキームにおいて上記したとおりであるが、使用される反応条件および／または試薬においてある種の修飾が可能なことは、当業者に明らかであろう。
【００６８】
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１４）のＬＤＡでの処理、次いで、メチルクロロホルメート（７）との反応により、エステル１５が得られる。次いで、１６を生じるアミノインダゾール形成は、エタノール中におけるヒドラジン水和物との反応によって達成することができる。置換基ＹＺの導入は、適当な触媒およびカップリングパートナーを用いる遷移金属媒介性カップリングによって達成することができる。かかるトランスフォーメーションの一例として、スキーム３条件「ｃ」の場合、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、およびＣｓ２ＣＯ３の存在下、１，４−ジオキサン中において、ボロン酸エステルまたは酸を用いてＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を完了することができる。該メチルエステルの第１カルボキサミド１８への変換は、水酸化ナトリウムを用いる該エステルの加水分解、次いで、ＨＡＴＵの存在下、得られる酸とアンモニアのカップリングによって達成することができる。ＲｂがＣ１−Ｃ３アルキルである場合、適当なアルデヒドを用いる還元的アミノ化によって、該アルキル基を導入してもよい。ＲｂがＨである場合、スキーム３の工程「ｆ」を省略できることは、当業者に明らかであろう。続いて、適当な前駆体との反応を介するＴへのトランスフォーメーションにより、所望の生産物１９を製造する。
【００６９】
本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法と適合しない場合、該置換基を、反応条件に対して安定な適当な保護基で保護してもよいことは、当業者に明らかであろう。該保護基を一連の反応における適当な時点で除去して、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。適当な保護基、およびかかる適当な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に既知である。その例は、T. GreeneおよびP. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第３版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例において、置換基は、使用される反応条件下で反応性であるように、特異的に選択されうる。これらの状況下で、該反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用な、または標的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００７０】
使用方法
本発明の化合物は、ＩＫＫ２の阻害剤である。これらの化合物は、その基礎をなす病理が（少なくとも部分的に）不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られる）活性に起因する障害、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療に有用であることができる。「不適当なＩＫＫ２活性」なる語は、特定の患者において経験される正常なＩＫＫ２活性から逸脱するいずれかのＩＫＫ２活性をいう。不適当なＩＫＫ２活性は、例えば、活性の異常な増加、またはＩＫＫ２活性の時期および／または制御の異常の形態を取っていてもよい。次いで、かかる不適当な活性は、例えば、不適当または制御されない活性化を導いている該タンパク質キナーゼの過剰発現または突然変異に由来しうる。別の態様において、本発明は、かかる障害の治療法に向けられる。
【００７１】
かかる障害は、炎症性および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；骨関節炎、骨粗鬆症、および繊維疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線（ＵＶ）照射誘発性皮膚損傷を包含する皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および器官拒絶を包含する自己免疫疾患；アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎；ホジキン病、カヘキシーを包含する癌；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する感染およびある種のウイルス感染に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、および毛細血管拡張性運動失調症（Ataxia Telangiestasia）を包含する。
【００７２】
本発明の治療方法は、安全かつ有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を必要とする患者に投与することを特徴とする。本発明の個々の具体例は、安全かつ有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を必要とする患者に投与することによって上記の障害のいずれか１つを治療する方法を包含する。
【００７３】
本明細書中で使用する場合、障害に関する「治療する」なる語は、（１）該障害または該障害の１以上の生物学的兆候を改善または予防すること、（２）（ａ）該障害を導くか、または該障害に関与する生物学的カスケードにおける１以上のポイントまたは（ｂ）該障害の１以上の生物学的兆候を妨げること、（３）該障害に関連する１以上の症状または効果を改善すること、または（４）該障害または該障害の１以上の生物学的兆候の進行を遅らせることを意味する。
【００７４】
上記で示される場合、障害の「治療」は、障害の予防を包含する。「予防」なる語が絶対的な用語でないことは、当業者に明らかであろう。医学において、「予防」なる語は、障害またはその生物学的兆候の可能性または重篤度を実質的に減少させるための、またはかかる障害もしくはその生物学的兆候の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を示すものと理解される。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物または他の医薬上活性な薬剤に関する「安全かつ有効量」なる語は、健全な医学的判断の範囲内において、患者の状態を治療するのに十分な量であるが、深刻な副作用を避けるのに十分に低い量（妥当な利益／危険性比で）を意味する。化合物の安全かつ有効量は、選択された特定の化合物（例えば、化合物の強度、効力および半減期を考慮する）、選択された投与経路、治療される障害、治療される障害の重篤度、治療される患者の年齢、大きさ、体重および物理的状態、治療されるべき患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって変化するが、当業者によってルーチンに決定されることができる。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、「患者」なる語は、ヒトまたは他の動物をいう。
本発明の化合物は、全身投与および局所的投与の両方を包含するいずれかの適当な投与経路によって投与すればよい。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮的投与、直腸投与、および吸入による投与を包含する。非経口投与は、腸以外の投与、経皮または吸入による投与経路をいい、典型的には、注射または注入による。非経口投与は、静脈内、筋内、および皮下注射または注入を包含する。吸入は、口または鼻腔を介して吸入される患者の肺への投与をいう。局所投与は、皮膚への塗布、ならびに眼内、耳、膣内および鼻腔内投与を包含する。
【００７７】
本発明の化合物は、単回で投与されてもよく、または所定の期間、種々の間隔で複数の投与量が投与される投与方針にしたがって投与されてもよい。例えば、投与量は、１日に１回、２回、３回または４回投与してもよい。所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を無期限に維持するように投与量を投与してもよい。本発明の化合物に適当な投与方針は、当業者によって決定されることのできる該化合物の薬物動力学的特性、例えば、吸収、分布および半減期に依存する。さらに、本発明の化合物に適当な投与方針は、かかる方針が施される期間を含め、当業者の知見および専門知識の範囲内で、治療される障害、治療される障害の重篤度、治療される患者の年齢および物理的状態、治療されるべき患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子に依存する。さらに、適当な投与方針は、個々の患者が変更を必要とする場合、該投与方針対する個々の患者の応答または時間に伴う個々の患者の応答を考慮して、調整を必要としうることは、当業者に理解されるであろう。
【００７８】
典型的な１日の投与量は、選択された特定の投与経路によって変化しうる。経口投与の場合、典型的な１日の投与量は、全体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。
【００７９】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与時に最終的にイン・ビボで本発明の化合物を遊離させる該化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者に下記のうち１以上の実施を可能としうる：（ａ）該化合物のイン・ビボでの発現を修飾すること、（ｂ）該化合物のイン・ビボでの作用持続期間を修飾すること、（ｃ）該化合物のイン・ビボでの輸送または分布を修飾すること、（ｄ）該化合物のイン・ビボでの溶解性を修飾すること、および（ｅ）副作用または該化合物に伴う他の問題を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、化学的または酵素的にイン・ビボで開裂される化合物の修飾を包含する。かかる修飾は、ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カルボネートおよびカルバメートの調製を包含し、当業者によく知られている。
【００８０】
本発明は、また、医学的療法、特にＩＫＫ２活性によって媒介される障害の治療において有用な本発明の化合物を提供する。かくして、さらなる態様において、本発明は、不適当なＩＫＫ２活性によって特徴付けられる障害の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用に向けられる。
【００８１】
不適当なＩＫＫ２活性によって特徴付けられる特定の障害は、タンパク質キナーゼＩＫＫ２の阻害の結果として、炎症性および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；骨関節炎、骨粗鬆症、および繊維疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ）照射誘発性皮膚損傷を包含する皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および器官拒絶を包含する自己免疫疾患、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎；ホジキン病、カヘキシーを包含する癌；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する感染およびある種のウイルス感染に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、および毛細血管拡張性運動失調症を包含する。
【００８２】
組成物
本発明の化合物は、通常、必ずしも必要ではないが、患者に投与する前に、医薬組成物に処方される。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の本発明の化合物が抽出でき、次いで、例えば粉末またはシロップと共に患者に投与されることのできるバルク形態に調製およびパッケージしてもよい。別法では、本発明の医薬組成物は、各物理的に別個の単位が安全かつ有効量の本発明の化合物を含有する単位投与形態に調製およびパッケージしてもよい。単位投与形態に調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、または１ｍｇ〜７００ｍｇ、または５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含有しうる。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１つの本発明の化合物を含有する。しかしながら、ある特定の具体例において、本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を含有する。例えば、ある特定の具体例において、本発明の医薬組成物は、２つの本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、さらに１以上の付加的な医薬上活性な化合物を含んでいてもよい。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される賦形剤」なる語は、所定の形態に必要な、または該医薬組成物にしたがった医薬上許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者への投与時の本発明の化合物の効力を実質的に減少させるような相互作用、および医薬上許容できない医薬組成物をもたらすような相互作用を回避するように、混じり合った時に医薬組成物の他の材料と反応を起こさないものでなければならない。さらに、各賦形剤は、もちろん、それを医薬上許容されるようにするのに十分に高い純度でなければならない。
【００８６】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適応した投与形態に処方される。例えば、投与形態は、（１）錠剤、カプセル、キャプレット、丸薬、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サッシェ、およびカシェ剤のような経口投与、（２）滅菌溶液、懸濁液、および復元可能な粉末などの非経口投与、（３）経皮用パッチなどの経皮投与用、（４）座剤などの直腸投与、（５）エーロゾル、溶液および乾燥粉末などの吸入、および（６）クリーム、軟膏、ローション、ペースト、スプレー、泡沫およびゲルなどの局所投与に適応させたものを包含する。
【００８７】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の投与形態によって変化するであろう。さらに、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物中で提供しうる特定の機能に関して選択されうる。例えば、ある特定の医薬上許容される賦形剤は、均一の投与形態の生産を容易にする能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与形態の生産を容易にする能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、いったん患者に投与された本発明の化合物を１の器官または体の１部分から他の器官または体の１部分へ運搬または輸送するのを容易にする能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを増加させる能力に関して選択されうる。
【００８８】
適当な医薬上許容される賦形剤は、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤（glidant）、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、風味剤、風味マスキング剤、着色料、アンチケーキング剤、保湿剤（hemectant）、キレート化剤、可塑剤、粘性増加剤、抗酸化剤、保存料、安定化剤、界面活性剤、および緩衝化剤を包含する。ある特定の医薬上許容される賦形剤が、処方中にどれほどの量の賦形剤が存在するか、および処方中にどのような他の材料が存在するかに依存して、１以上の機能を提供しうること、および別の機能を提供しうることは、当業者に明らかであろう。
【００８９】
当業者は、本発明において有用な適量において適当な医薬上許容される賦形剤を選択できる専門知識および技術を有する。さらに、医薬上許容される賦形剤を記載し、適当な医薬上許容される賦形剤の選択において有用な、当業者に入手可能な多くの供給源が存在する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が包含される。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を用いて調製される。当該分野で一般に使用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００９１】
一の態様において、本発明は、安全かつ有効量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含んでなる固体経口投与形態、例えば、錠剤またはカプセルに向けられる。適当な希釈剤および増量剤は、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、およびリン酸水素二カルシウムを包含する。経口固体投与形態は、さらに、結合剤を含んでいてもよい。適当な結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントゴム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）を包含する。経口固体投与形態は、さらに、崩壊剤を含んでいてもよい。適当な崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースを包含する。経口固体投与形態は、さらに、滑沢剤を含んでいてもよい。適当な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを包含する。
【００９２】
経口投与用投与単位処方は、適宜、マイクロカプセルに被包することができる。該組成物は、また、例えば、粒子材料を被覆するか、またはポリマー、ワックスなどに埋め込むことによって、その放出を延長または持続させるように調製することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、また、標的設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御された放出を達成するのに有用な一連の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロン（polepsilon）カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびハイドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。
【００９４】
別の態様において、本発明は、液体経口投与形態に向けられる。溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体は、与えられた量が所定量の本発明の化合物を含有するような投与単位形態で調製することができる。シロップは、本発明の化合物を適当に風味付けした水溶液中に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、本発明の化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミント油などの風味添加剤、または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料なども添加することができる。
【００９５】
別の態様において、本発明は、吸入によって患者に投与するのために適応させた投与形態に向けられる。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エーロゾル、懸濁液または溶液として肺に吸入されうる。
【００９６】
吸入による肺へのデリバリーのための乾燥粉末組成物は、典型的には、本発明の化合物を微細粉末として、微細粉末形態の１以上の医薬上許容される賦形剤と共に含んでなる。乾燥粉末における使用に特に適した医薬上許容される賦形剤は、当業者に既知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖類、二糖類および多糖類を包含する。
【００９７】
乾燥粉末は、複数回投与量（定量していない）の薬剤を乾燥粉末形態で貯蔵するのに適当なリザーバーを有するリザーバー付き乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）を介して患者に投与されうる。ＲＤＰＩは、典型的には、リザーバーから送達位置への各薬剤投与量を計量するための手段を含む。例えば、該計量手段は、計量カップを含んでいてもよく、それは、リザーバー由来の薬剤でカップが満たされる第１の位置から、計量された薬剤投与量が吸入患者に利用可能になる第２の位置へ移動させることができる。
【００９８】
別法では、乾燥粉末は、カプセル（例えば、ゼラチンまたはプラスチック）、カートリッジ、または多回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）において有用なブリスターパック中において提供されてもよい。ＭＤＰＩは、薬剤が、複数の所定の投与量（またはその一部）の薬剤を含有する（あるいは運搬する）多回投与用パック内に含まれる吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、それは、乾燥粉末形態の薬剤を封じ込めるための複数のブリスターからなる。該ブリスターは、典型的には、そこから薬剤が容易に放出されるように、規則正しく配列される。例えば、ブリスターは、ディスク形態のブリスターパック上に概ね環状に配列されうる。またはブリスターは、例えば、ストリップまたはテープからなる形態で、細長くてもよい。各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、２０μｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有していてもよい。
【００９９】
エーロゾルは、本発明の化合物を液化プロペラント中に懸濁または溶解することによって形成されうる。適当なプロペラントは、含ハロゲン炭素化合物、炭化水素、および他の液化ガスを包含する。代表的なプロペラントは、トリクロロフルオロメタン（プロペラント１１）、ジクロロフルオロメタン（プロペラント１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（プロペラント１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンを包含する。本発明の化合物を含むエーロゾルは、典型的には、定量吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。かかる装置は、当業者に既知である。
【０１００】
エーロゾルは、典型的にＭＤＩと共に使用される付加的な医薬上許容される賦形剤、例えば、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒、および該処方の物理的安定性を改善するため、バルブ性能を改善するため、溶解性を改善するため、または味を改善するための他の賦形剤を含有していてもよい。
【０１０１】
本発明の化合物を含む懸濁液および溶液は、また、噴霧器を介して患者に投与されうる。噴霧に使用される溶媒または懸濁剤は、水、水性セーライン、アルコールまたはグリコールのようないずれの医薬上許容される液体であってもよく、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはその混合物であってもよい。セーライン溶液は、投与後に薬理学的活性をほとんど示さないか、または全く示さない塩を利用する。有機塩、例えば、アルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは有機塩、例えば、カリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などをこの目的で用いてもよい。
【０１０２】
他の医薬上許容される賦形剤を懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など、錯化剤、例えば、ＥＤＴＡまたはクエン酸およびその塩；または抗酸化剤、例えば、ビタミンＥまたはアスコルビン酸の添加によって安定化されうる。これらは、本発明の化合物を安定化するために、単独で使用してもよく、または一緒に使用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩などの保存料を添加してもよい。特に懸濁液の物理的安定性を改善するために、界面活性剤を添加してもよい。これらは、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルを包含する。
【０１０３】
経皮投与に適応させた医薬組成物は、患者の表皮との密接な接触を長期間保持することが意図された分離したパッチとして提供されうる。例えば、活性材料は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ３（６），  ３１８  （１９８６）に概説されるように、イオン導入によってパッチからデリバリーされうる。
【０１０４】
局所投与に適応させた医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルまたは油として処方されうる。
【０１０５】
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置の場合、該組成物を局所用軟膏またはクリームとして塗布してもよい。軟膏に処方される場合、本発明の化合物は、パラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に用いてもよい。別法では、本発明の化合物は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリームに処方されうる。
【０１０６】
担体が固体である経鼻投与用に適応させた医薬組成物は、鼻の近くに維持された粉末の入った容器から鼻腔を介する迅速な吸入により投与される、例えば、粒径２０〜５００ミクロンを有する粗粉末を包含する。鼻スプレーまたは鼻滴剤として投与するための担体が液体である適当な組成物は、本発明の化合物の水溶液または油溶液を包含する。
【０１０７】
非経口投与に適応させた医薬組成物は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。該組成物は、単位投与または複数回投与用容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル中において提供されてもよく、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加だけを使用直前に必要とする凍結乾燥状態において保管されうる。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
【実施例】
【０１０８】
下記の実施例は、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限しようとするものではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための手引きを当業者に提供するためのものである。本発明の特定の具体例は記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変更および修飾を加えることができることは、当業者に明らかであろう。
【０１０９】
別記しない限り、全ての出発材料は、商業的供給元から得られ、さらに精製することなく使用された。別記しない限り、全ての温度は℃（摂氏）で表される。別記しない限り、全ての反応は、不活性雰囲気下、室温にて実施される。
【０１１０】
化合物は、分取ＨＰＬＣまたはシリカクロマトグラフィーによって精製された。分取ＨＰＬＣは、材料が高圧液体クロマトグラフィーによって精製される方法をいう。分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８−逆相カラム（１０ｃｍｘ２．１ｃｍ内径  ７μｍ粒径を有するＧｅｎｅｓｉｓカラム）上で、水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）中におけるアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）の勾配を用いて流速５ｍｌ／分で溶出することによって実施された。別記しない限り、２３０ｎｍでのＵＶ検出が用いられた。別記しない限り、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーは、規定の溶媒系を用いるＩＳＣＯ  ｓｑ１６ｘ機でのＲｅｄｉｓｅｐＴＭ（登録商標）プレパックシリカフラッシュカラムを用いる材料の精製をいう。
【０１１１】
マススペクトルは、下記の装置において記録された。（１）陽イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するプラットフォームＬＣＴ；２５４ｎｍでのインラインＷａｔｅｒｓ  ＵＶ２４８８二波長ＵＶ検出器およびＳｅｄｅｘ  ＥＬＳ検出を用いるＥＳＩ源に対し、２．０ｍｌ／分で駆動するＷａｔｅｒｓ１５２５  ｌｃポンプ、ＨＴＳ  ＰＡＬオートサンプラー、２００μｌ／ｍｉｎスプリット；カラム−Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８  ５μｍ  １００ｘ３．０ｍｍ、または
（２）陽イオンまたは陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＴＳＱ７００；２５４ｎｍでのインラインＨＰ１０５０単波長ＵＶ検出器を用いるＥＳＩ源に対し、２．０ｍＬ／分で駆動するＨＰ１０５０システム、２００μＬ／分スプリット；カラム−Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８、５ミクロン、１００ｘ３．０ｍｍ、または
（３）ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ単一四重極ＬＣ／ＭＳ  ＡＰＩ−１５０：
液体クロマトグラフ：
システム：ＳＣＬ−１０Ａコントローラーおよび二重ＵＶ検出器を有するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ
オートサンプラー：Ｖａｌｃｏ６ポートインジェクターを有するＬｅａｐ  ＣＴＣ
カラム：Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８  ４０ｘ１ｍｍ）
注射量（μＬ）：２．０
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ，０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ，０．０１８％ＴＦＡ
勾配：直線状
チャンネルＡ：ＵＶ２１４ｎｍ
チャンネルＢ：ＥＬＳ
【表１】
2008504296.tif 000008
質量分光計：ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ単一４重極ＬＣ／ＭＳ  ＡＰＩ−１５０
極性：陽性
獲得モード：プロフィール
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、１Ｈに対し４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ４００分光計において記録された。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランから低磁場への百万分率（δ）で報告される。ＮＭＲデータに関する略語は、次の通りである。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、Ｈｅｒｔｚで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。
【０１１３】
別記しない限り、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびＣｏｍｂｉｆｌａｓｈは、規定の溶媒系を用いるＩＳＣＯ  ｓｑ１６ｘ機上でのＲｅｄｉｓｅｐＴＭプレパックシリカフラッシュカラムを用いる材料の精製をいう。
【０１１４】
中間体
中間体１
４−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６】
2008504296.tif 000009
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２６ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（３３．８８ｇ，４５．６６ｍＬ，２６２．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９．９４ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸（１１．０３ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。真空下でＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により、暗色油を得（２１．０ｇ）、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ペンタン／酢酸エチル  ９：１ｖ／ｖ〜３：２ｖ／ｖで勾配溶出）によって精製して、標題化合物をゴムとして得た（１２．５ｇ、９５％）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ２７３
【０１１５】
中間体２
４−［（５−ブロモ−３−シアノ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７】
2008504296.tif 000010
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（７．３４ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。ＬＤＡのＴＨＦ中２Ｍ溶液（２１．４８ｍＬ，４３．０ｍｍｏｌ）を１５分間加え、該混合物を−７８℃で２時間攪拌することにより、深青色溶液を得た。乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）中における４−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２．５ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、１６時間（一晩）攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を加え、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。該混合物を炭で処理して脱色し、ろ過し、有機相を分離した。有機層を飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により、緑色固体を得た（１６．８ｇ）。該固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ上に乾燥状態で負荷、ペンタン／酢酸エチル  ９：１ｖ／ｖ〜３：２ｖ／ｖの勾配溶出）によって精製して、標題化合物を緑色ゴムとして得た（１．３５ｇ，９％）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ−Ｈ    ４０７
【０１１６】
中間体３
４−（５−ブロモ−７−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化８】
2008504296.tif 000011
４−［（５−ブロモ−３−シアノ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．３５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．２１ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物を一晩熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をペンタン／酢酸エチル  ４：１ｖ／ｖで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．７８ｇ，５９％）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ４０５
【０１１７】
中間体４
４−（７−シアノ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化９】
2008504296.tif 000012
４−（５−ブロモ−７−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．７８ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、水性炭酸セシウム（４ｍＬ，２Ｍ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中混合物を４、５ｍＬマイクロ波反応容器中に等しく分けた。１つを１００℃で１８００秒間加熱し、他方を１００℃で２７００秒間加熱した。バイアルの中身を合わせ、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色固体を得た（０．６２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の生成物、フェニルボロン酸、および出発材料である臭化物の混合物を示した。該混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸セシウム溶液（０．６８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）と共に、反応条件（マイクロ波照射，１００℃，１８００秒）に再度付した。得られた混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、暗色ゴムを得た。これを２０％酢酸エチル／ペンタンを移動相として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得た（０．２４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ４０３
【０１１８】
中間体５
４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１０】
2008504296.tif 000013
２−メチル−２−プロパノール（３０ｍＬ）中における４−（５−ブロモ−７−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジン−カルボン酸塩（０．３０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ（０．４５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に再溶解し、シリカゲルのパッドによってろ過して、標題化合物を黄色固体として得た（３００ｍｇ，９９％）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  ４２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒｔ    ２．１０分
【０１１９】
中間体６
５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１１】
2008504296.tif 000014
４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５）（１ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）のメタノール（７５ｍＬ）中溶液を５０℃に２時間加熱した。該溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去して、粗アミン塩酸塩を得（０．８ｇ，９４％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ３２３      Ｒｔ．  １．２８分
【０１２０】
中間体７
５−ブロモ−３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１２】
2008504296.tif 000015
該化合物は、実施例３に記載の手法と類似の方法で調製された。かくして、５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）の存在下、塩化メチレン（５ｍＬ）中において３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロリド（６３μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）と反応させて、粗標題化合物を得（１４０ｍｇ，９８％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ４６３．２    Ｒｔ．  ２．０２分
【０１２１】
中間体８
５−ブロモ−３−（１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１３】
2008504296.tif 000016
５−ブロモ−３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体７）（２００ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）中における２Ｍジメチルアミンを加えた。反応混合物を６０℃に一晩加熱した。該溶液をろ過した。ろ液を、２５ｍＬ／分でのポンプ注入による３．２分で４０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ，４９％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４７３．０    Ｒｔ：  １．５４分
【０１２２】
中間体９
５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル
【化１４】
2008504296.tif 000017
４−（５−ブロモ−７−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体３）（０．２００ｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。該溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去して、粗アミンをトリフルオロ酢酸塩として得（２２２ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ３０５．０    Ｒｔ：  １．３３分
【０１２３】
中間体１０
５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル
【化１５】
2008504296.tif 000018
粗５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（中間体９）（０．２２２ｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（０．０７０ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、該混合物を真空下、周囲温度で濃縮乾固し、水（２５ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄茶色固体を得た。これをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム１０ｇ，１００％ジクロロメタン、５％酢酸エチル／ジクロロメタン、３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）によって精製して、標題化合物を得た（０．０８３ｇ，２４％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ３９７．０      Ｒｔ：  ２．１６分
【０１２４】
中間体１１
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル
【化１６】
2008504296.tif 000019
実施例６５の一般的な手法にしたがって、５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（中間体１０）（５０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（４２ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）のジオキサン／水（６／１，３．５ｍＬ）中混合物を反応させて、粗標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：  ４１４．４    Ｒｔ．  １．８９分
【０１２５】
中間体１２
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル
【化１７】
2008504296.tif 000020
実施例６５の一般的な手法にしたがって、５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（中間体１０）（５０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（４２ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８４ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）のジオキサン／水（６／１，３．５ｍＬ）中混合物を反応させて、粗標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：  ４１４．４    Ｒｔ．  １．９３分
【０１２６】
中間体１３
５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１８】
2008504296.tif 000021
粗５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体６）（１．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁し、トリエチルアミン（０．８５６ｍＬ，６．１５ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（０．１７５ｍＬ，１．８５ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。２時間後、該混合物を真空下、周囲温度で濃縮乾固し、水（２５ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄茶色固体を得た。これをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム１０ｇ，１００％ジクロロメタン、５％酢酸エチル／ジクロロメタン、３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）によって精製して、標題化合物を得た（０．１６１ｇ，３２％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４１７．０      Ｒｔ：  １．７１分
【０１２７】
中間体１４
４−［７−（アミノカルボニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１９】
2008504296.tif 000022
実施例６５の一般的な手法にしたがって、４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５）（４００ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（３９７ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８２ｍｇ，５．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１８ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（７ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（２８０ｍｇ，６８％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４３９．４      Ｒｔ．  ２．４６分
【０１２８】
中間体１５
５−（３−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化２０】
2008504296.tif 000023
４−［７−（アミノカルボニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１４）（１．０５７ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３０ｍＬ）中における４Ｍ  ＨＣｌの溶液にＨＣｌ（ガス）を３分間通気し、室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させて、粗アミン塩酸塩を得（１．１０ｇ，９４％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ３３９．４      Ｒｔ．  １．５９分
【０１２９】
中間体１６
４−［７−（アミノカルボニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２１】
2008504296.tif 000024
実施例６５の一般的な手法にしたがって、４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５）（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、２−チエニルボロン酸（９２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９７ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（５６ｍｇ，５５％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４２７．４  Ｒｔ．  ２．２４分
【０１３０】
中間体１７
３−（４−ピペリジニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化２２】
2008504296.tif 000025
４−［７−（アミノカルボニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１６）（５６ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．１ｍＬ）中における４Ｍ  ＨＣｌのメタノール（２ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。該溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去して、粗アミン塩酸塩を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ３２７．０  Ｒｔ．  １．３２分
【０１３１】
中間体１８
４−［７−（アミノカルボニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２３】
2008504296.tif 000026
実施例６５の一般的な手法にしたがって、４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５）（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、３−チエニルボロン酸（９２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９７ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（５７ｍｇ，５５％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４２７．０  Ｒｔ．  ２．１９分
【０１３２】
中間体１９
３−（４−ピペリジニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化２４】
2008504296.tif 000027
４−［７−（アミノカルボニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１８）（５６ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．１ｍＬ）中における４Ｍ  ＨＣｌのメタノール（２ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。該溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去して、粗アミン塩酸塩を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ３２７．０  Ｒｔ．  １．５６分
【０１３３】
中間体２０
４−［７−（アミノカルボニル）−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２５】
2008504296.tif 000028
実施例６５の一般的な手法にしたがって、４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５）（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（８８．５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９７ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（３３ｍｇ，３８％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ３６６．４    Ｒｔ．  １．５２分
【０１３４】
中間体２１
３−（４−ピペリジニル）−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化２６】
2008504296.tif 000029
４−［７−（アミノカルボニル）−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２０）（３３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．８ｍＬ）中における４Ｍ  ＨＣｌのメタノール（２ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。該溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去して、粗アミン塩酸塩を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ３２２．２  Ｒｔ．  ０．８１分
【０１３５】
中間体２２
３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化２７】
2008504296.tif 000030
該化合物は、実施例３に記載の手法に類似の方法で調製された。かくして、５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２）（１４０ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（３０５μＬ，１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５３ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）の存在下、ジクロロメタン（５ｍＬ）中において３−クロロプロパンスルホニルクロリド（５８μＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（１３４ｍｇ，７７％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４６１．２    Ｒｔ．  ２．１２分
【０１３６】
中間体２３
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化２８】
2008504296.tif 000031
実施例６５の一般的な手法にしたがって、５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体１３）（１８０ｍｇ，０．４３３７ｍｍｏｌ）、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（２６４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８２ｍｇ，０．８６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２ｍＬ／０．７ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１３０ｍｇ，６８％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４４３．４    Ｒｔ．  １．６５分
【０１３７】
中間体２４
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化２９】
2008504296.tif 000032
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２３）（１３０ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（９００ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ４４１．４  Ｒｔ．  １．８１分
【０１３８】
中間体２５
５−ブロモ−３−（１−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化３０】
2008504296.tif 000033
５−ブロモ−３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体７）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中における３．８Ｍナトリウムメトキシドおよびヨウ化ナトリウム（５．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗標題化合物を得（３０ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ４５９．２    Ｒｔ．  １．８０分
【０１３９】
中間体２６
５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化３１】
2008504296.tif 000034
実施例６５の一般的手法にしたがって、５−ブロモ−３−（１−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２５）（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２．５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ）のジオキサン／水（２ｍＬ／０．７ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１８．０ｍｇ，１４％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４８７．４    Ｒｔ．  １．６９分
【０１４０】
中間体２７
５−ブロモ−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化３２】
2008504296.tif 000035
５−ブロモ−３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体７）（２００ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２ｍｇ）およびピロリジン（０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃に２時間加熱した。該溶液をろ過した。ろ液を、２５ｍＬ／分でのポンプ注入による３．２分で４０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（４０ｍｇ，４６％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４９９．０    Ｒｔ：  １．５５分
【０１４１】
実施例１
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３３】
2008504296.tif 000036
４−（７−シアノ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体４）（１．１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．５３ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１００ｍＬ）中混合物を８５℃で２〜３日間加熱し、次いで、一晩還流した。該溶液を冷却し、真空下で溶媒を除去した。得られた残渣を５０％酢酸エチル／ペンタン、１００％酢酸エチルおよび３０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得た（０．６８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ    Ｍ＋Ｈ    ４２１
【０１４２】
実施例２
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩
【化３４】
2008504296.tif 000037
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例１）（０．２００ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液を、残存する出発材料がなくなるまで（ＴＬＣ）、４０℃に加熱した。該溶液を冷却し、真空下で溶媒を除去して粗アミン塩酸塩を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ３２１
【０１４３】
実施例３
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化３５】
2008504296.tif 000038
粗５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度にて、トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．００５６ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（０．０４４ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、該混合物を真空下、周囲温度で濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄茶色固体を得た。これを１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（０．０８０ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ４１３
【０１４４】
実施例４
５−フェニル−３−［１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化３６】
2008504296.tif 000039
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（０．０５１ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．００２１ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．０２０ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を周囲温度で一晩維持した。該混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（０．０３６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ４２５
【０１４５】
実施例５
３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化３７】
2008504296.tif 000040
該化合物は、実施例３に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（０．０５７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００２１ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中において１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロリド（０．０３１ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体を得た（０．０４８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ４６５
【０１４６】
実施例６
３−｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化３８】
2008504296.tif 000041
該化合物は、実施例３に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（０．０５７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００２１ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中において４−フルオロフェニルスルホニルクロリド（０．０３３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体を得た（０．０４８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ４７５
【０１４７】
実施例７
３−［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化３９】
2008504296.tif 000042
該化合物は、実施例３に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（０．０５７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００２１ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中においてメタンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体を得た（０．００９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ３９９
【０１４８】
実施例８
３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化４０】
2008504296.tif 000043
該化合物は、実施例４に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（０．０５７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００２１ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中において塩化アセチル（０．０１２ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体を得た（０．０３０ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ３６３
【０１４９】
実施例９
５−フェニル−３−［１−（フェニルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化４１】
2008504296.tif 000044
該化合物は、実施例３に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（０．０５７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００２１ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中においてフェニルスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）と反応させて、黄色固体を得た（０．００７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ  ４６１
【０１５０】
実施例１０
３−｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化４２】
2008504296.tif 000045
該化合物は、実施例３に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（０．０５７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００２１ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中においてイソプロピルスルホニルクロリド（０．０２ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体を得た（０．０１５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ４２７
【０１５１】
実施例１１
３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化４３】
2008504296.tif 000046
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（３３ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。該溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ，３７％）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  ４７９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒｔ    ２．２８分
【０１５２】
実施例１２
３−｛１−［（２−アミノエチル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化４４】
2008504296.tif 000047
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および２−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）エタンスルホニルクロリド（５３ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌後、ヒドラジン（４当量）を加えた。反応混合物を４時間攪拌した。該溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ，１７％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４２８．０    Ｒｔ：  １．５４分
【０１５３】
実施例１３
３−（１−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化４５】
2008504296.tif 000048
実施例１１に記載の一般的手法にしたがって、５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホニルクロリド（４４ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２０ｍｇ，２８％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５１８．２    Ｒｔ．  ２．２５分
【０１５４】
実施例１４
３−｛１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化４６】
2008504296.tif 000049
実施例１１に記載の一般的手法にしたがって、５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（３４ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２８ｍｇ，４１％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４８６．２    Ｒｔ．  ２．１２分
【０１５５】
実施例１５
３−（１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化４７】
2008504296.tif 000050
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロリド（２８μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌後、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ）およびＤＭＦ（０．３２ｍＬ）中における２Ｍジメチルアミンを加えた。反応混合物を４時間攪拌した。該溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ，４６％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４７０．４    Ｒｔ：  １．６０分
【０１５６】
実施例１６
３−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化４８】
2008504296.tif 000051
５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（２５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌後、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ）およびＤＭＦ（０．３２ｍＬ）中における２Ｍジメチルアミンを加えた。反応混合物を４時間攪拌した。該溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ，１６％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４５６．２    Ｒｔ：  １．５１分
【０１５７】
実施例１７
３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化４９】
2008504296.tif 000052
実施例１１に記載の一般的手法にしたがって、５−｛３−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例６７）（０．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５ｍｇ，３工程で１３％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５７２．２    Ｒｔ：  １．６４分
【０１５８】
実施例１８
５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化５０】
2008504296.tif 000053
実施例１１に記載の一般的手法にしたがって、５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例６９）（０．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３工程で、１０ｍｇ，２７％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５３６．４    Ｒｔ：  １．５１分
【０１５９】
実施例１９
５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化５１】
2008504296.tif 000054
実施例１１に記載の一般的手法にしたがって、５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例７１）（０．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５ｍｇ，３工程で１３％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５３６．４    Ｒｔ：  １．５２分
【０１６０】
実施例２０
３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化５２】
2008504296.tif 000055
実施例１１に記載の一般的手法にしたがって、５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例７３）（０．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５６  ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１１ｍｇ，３工程で３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５０９．２    Ｒｔ：  １．４２分
【０１６１】
実施例２１
３−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化５３】
2008504296.tif 000056
実施例１１に記載の一般的手法にしたがって、３−（４−ピペリジニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例７５）（０．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（１００μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（９ｍｇ，３工程で２７％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４６９．４    Ｒｔ：  １．３３分
【０１６２】
実施例２２
３−（１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化５４】
2008504296.tif 000057
５−ブロモ−３−（１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体８）（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１，５ｍＬ）中溶液に、｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８００秒間加熱した。該バイアルの中身を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色固体を得た（０．６２ｇ）。これを、２０％酢酸エチル／ペンタンを移動相として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５ｍｇ，２３％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５５４．６    Ｒｔ：  １．７７分
【０１６３】
実施例２３
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化５５】
2008504296.tif 000058
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、５−ブロモ−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２７）（２４ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２８ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ，４３％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４８６．２    Ｒｔ．  １．２４分
【０１６４】
実施例２４
５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化５６】
2008504296.tif 000059
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、５−ブロモ−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２７）（２４ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（３１ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ，５３％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５８９．２    Ｒｔ．  １．３９分
【０１６５】
実施例２５
５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化５７】
2008504296.tif 000060
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、５−ブロモ−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２７）（２４ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（３１ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（５ｍｇ，１８％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５８９．２    Ｒｔ．  １．４１分
【０１６６】
実施例２６
５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化５８】
2008504296.tif 000061
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、５−ブロモ−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２７）（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ，２９％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５２６．６    Ｒｔ．  １．４６分
【０１６７】
実施例２７
５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化５９】
2008504296.tif 000062
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、５−ブロモ−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２７）（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（９１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４００ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（２０ｍｇ，１９％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５２６．６    Ｒｔ．  １．４６分
【０１６８】
実施例２８
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化６０】
2008504296.tif 000063
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（中間体１０）（５０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４８ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）およびクロロ（ジ−２−ノルボニルホスフィノ）−（２−ジメチルアミノメチル−フェロセン−１−イル）パラジウム（３ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１１ｍｇ，２４％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４４９．０    Ｒｔ．  ２．０６分
【０１６９】
実施例２９
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化６１】
2008504296.tif 000064
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（中間体１０）（６１．３ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（５９ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびクロロ（ジ−２−ノルボニルホスフィン）−（２−ジメチルアミノメチル−フェロセン−１−イル）パラジウム（１５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ，３３％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４４９．０    Ｒｔ．  ２．０７分
【０１７０】
実施例３０
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化６２】
2008504296.tif 000065
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（中間体１１）（０．１０２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（４ｍＬ）中混合物を一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、２５ｍＬ／分にてポンプで注入により３．２分で１０％Ｂ〜７０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（２１ｍｇ，２工程で４８％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４３１．０    Ｒｔ．  １．９４分
【０１７１】
実施例３１
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化６３】
2008504296.tif 000066
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（中間体１２）（０．１０２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（４ｍＬ）中混合物を一晩加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１１ｍｇ，２工程で２５％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４３１．０    Ｒｔ．  １．９５分
【０１７２】
実施例３２
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化６４】
2008504296.tif 000067
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体１３）（３０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（３０ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ，０．００７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を反応させた。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（６．５７ｍｇ，２１％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４３１．２    Ｒｔ．  １．９６分
【０１７３】
実施例３３
５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化６５】
2008504296.tif 000068
該化合物は、実施例１６に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、５−（３−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体１５）（７５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（９３μＬ，０．６６５ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、０℃で、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド（１７μＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）と反応させた。１０分後、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４１μＬ，０．５０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に一晩加熱した。得られた懸濁液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入した１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出するＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１２．６ｍｇ，２工程で１５％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５００．６    Ｒｔ：  １．５１分
【０１７４】
実施例３４
３−（１−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化６６】
2008504296.tif 000069
該化合物は、実施例３３に記載の手法にしたがって調製された。かくして、５−（３−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体１５）（７５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（９３μＬ，０．６６５ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、０℃にて２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド（１７μＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）と反応させた。１０分後、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（５２μＬ，０．５０１ｍｍｏｌ）を加えて、標題化合物を得た（１２．１ｍｇ，２工程で１４％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５０２．４  Ｒｔ：  １．６３分
【０１７５】
実施例３５
３−（１−｛［２−（シクロペンチルアミノ）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化６７】
2008504296.tif 000070
標題化合物は、実施例３３に記載の手法にしたがって調製された。かくして、５−（３−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体１５）（７５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（９３μＬ，０．６６５ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、０℃にて２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド（１７μＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）と反応させた。１０分後、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（４９μＬ，０．５０１ｍｍｏｌ）を加えて、標題化合物を得た（４．９ｍｇ，２工程で８．１％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５１４．４  Ｒｔ：  １．６４分
【０１７６】
実施例３６
３−（１−｛［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化６８】
2008504296.tif 000071
標題化合物は、実施例３３に記載の手法にしたがって調製された。かくして、５−（３−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体１５）（７５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（９３μＬ，０．６６５ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、０℃にて２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド（１７μＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）と反応させた。１０分後、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノ−ピペリジン（８４ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）を加えて、標題化合物を得た（２２．６ｍｇ，２工程で２３％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５９７．２    Ｒｔ：  １．４４分
【０１７７】
実施例３７
５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−｛［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化６９】
2008504296.tif 000072
標題化合物は、実施例３３にしたがって調製された。かくして、５−（３−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体１５）（７５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（９３μＬ，０．６６５ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、０℃にて２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド（１７μＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）と反応させた。１０分後、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノール（５１ｍｇ，０．５０１  ｍｏｌ）を加えて、標題化合物を得た（１７．９ｍｇ，２工程で２０％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５３０．０    Ｒｔ：  １．４４分
【０１７８】
実施例３８
３−（１−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化７０】
2008504296.tif 000073
３８ａ）  ３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
該化合物は、実施例３に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、５−（３−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体１５）（１０６ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１２４μＬ，０．８８８ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（４ｍＬ）中において３−クロロプロパンスルホニルクロリド（３４μＬ，０．２７５ｍｍｏｌ）と反応させて、３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドを得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１７９】
３８ｂ）  ３−（１−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１１５μＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に一晩加熱した。該溶液をろ過し、ろ液を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（２４．７ｍｇ，２工程で２２％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５１６．４  Ｒｔ：  １．７１分
【０１８０】
実施例３９
５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化７１】
2008504296.tif 000074
標題化合物は、実施例３８ｂに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、ＤＭＦ（４ｍＬ）中における３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例３８ａ）（０．２２２ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（９２μＬ，１．１１ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（２３．５ｍｇ，２工程で２１％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５１４．４    Ｒｔ：  １．６１分
【０１８１】
実施例４０
３−（１−｛［３−（シクロペンチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化７２】
2008504296.tif 000075
標題化合物は、実施例３８ｂに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、ＤＭＦ（４ｍＬ）中における３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例３８ａ）（０．２２２ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（１１０μＬ，１．１１ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（８ｍｇ，２工程で７％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５２８．４    Ｒｔ：  １．７５分
【０１８２】
実施例４１
３−（１−｛［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化７３】
2008504296.tif 000076
標題化合物は、実施例３８ｂに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、ＤＭＦ（４ｍＬ）中における３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例３８ａ）（０．２２２ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノ−ピペリジン（１８７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（５３．１４ｍｇ２工程で，３９％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ６１１．２    Ｒｔ：  １．５３分
【０１８３】
実施例４２
５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−｛［３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化７４】
2008504296.tif 000077
標題化合物は、実施例３８ｂに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、ＤＭＦ（４ｍＬ）中における３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例３８ａ）（０．２２２ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（１１２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（３２．０７ｍｇ，２工程で２７％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５４４．４    Ｒｔ：  １．４９分
【０１８４】
実施例４３
５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化７５】
2008504296.tif 000078
標題化合物は、実施例３８ｂに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、ＤＭＦ（４ｍＬ）中における３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例３８ａ）（０．２２２ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（９７μＬ，１．１１ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（３７．７３ｍｇ，２工程で３２％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５３０．２    Ｒｔ：  １．４５分
【０１８５】
実施例４４
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化７６】
2008504296.tif 000079
該化合物は、実施例３に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、３−（４−ピペリジニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（中間体１７）（０．１１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．４６８ｍｍｏｌ）の存在下、塩化メチレン（１０ｍＬ）中においてエタンスルホニルクロリド（０．０２ｍＬ，０．２３４ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（４．９ｍｇ，２工程で１０％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４１９．４  Ｒｔ：  １．９２分
【０１８６】
実施例４５
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化７７】
2008504296.tif 000080
該化合物は、実施例３に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、３−（４−ピペリジニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（中間体１９）（０．１１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．４６８ｍｍｏｌ）の存在下、塩化メチレン（１０ｍＬ）中においてエタンスルホニルクロリド（０．０２ｍＬ，０．２３４ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（９．４ｍｇ，最後の２工程で１９％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４１９．４  Ｒｔ：  １．８５分
【０１８７】
実施例４６
３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化７８】
2008504296.tif 000081
４６ａ）  ３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
該化合物は、実施例３８ａに記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、３−（４−ピペリジニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（中間体１７）（２５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中において３−クロロプロパンスルホニルクロリド（３０μＬ，０．２４２ｍｍｏｌ）と反応させて、３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドを得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１８８】
４６ｂ）  ３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
標題化合物は、実施例３８ｂに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、ＤＭＦ（４ｍＬ）中における３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（０．０７６ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２ｍｇ）およびピロリジン（２６．９８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（１６．２ｍｇ，４２％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５０２．４  Ｒｔ：  １．５８分
【０１８９】
実施例４７
３−（１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化７９】
2008504296.tif 000082
標題化合物は、実施例３８ｂに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、ＤＭＦ（４ｍＬ）中における３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例４６ａ）（０．０７６ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２ｍｇ）およびジメチルアミン（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（１３．９ｍｇ，３８％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４７６．２  Ｒｔ：  １．５２分
【０１９０】
実施例４８
３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化８０】
2008504296.tif 000083
４８ａ）  ３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
該化合物は、実施例３８ａに記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、３−（４−ピペリジニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（中間体１９）（２５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中において３−クロロプロパンスルホニルクロリド（３０μＬ，０．２４２ｍｍｏｌ）と反応させて、３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドを得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１９１】
４８ｂ）  ３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
標題化合物は、実施例３８ｂに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、ＤＭＦ（４ｍＬ）中における３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（０．０７６ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２ｍｇ）およびピロリジン（２６．９８ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（１４．２ｍｇ，３７％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５０２．４  Ｒｔ：  １．５３分
【０１９２】
実施例４９
３−（１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化８１】
2008504296.tif 000084
標題化合物は、実施例３８ｂに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、ＤＭＦ（４ｍＬ）中における３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例４８ａ）（０．０７６ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２ｍｇ）およびジメチルアミン（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（１６．９ｍｇ，４７％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４７６．４  Ｒｔ：  １．５１分
【０１９３】
実施例５０
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化８２】
2008504296.tif 000085
該化合物は、実施例３に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、３−（４−ピペリジニル）−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（中間体２１）（０．０９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．４６８ｍｍｏｌ）の存在下、塩化メチレン（１０ｍＬ）中においてエタンスルホニルクロリド（０．０１ｍＬ，０．２１７ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（４．９ｍｇ，最後の２工程で１３％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４１４．４  Ｒｔ：  １．３１分
【０１９４】
実施例５１
３−（１−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化８３】
2008504296.tif 000086
標題化合物は、実施例３８ｂに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、ＤＭＦ（２ｍＬ）中における３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例４８ａ）（０．１ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２７．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８３μＬ，０．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４３μＬ，０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（２９．４ｍｇ，５７％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５１８．４  Ｒｔ：  １．５８分
【０１９５】
実施例５２
３−（１−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化８４】
2008504296.tif 000087
標題化合物は、実施例３８ｂに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、ＤＭＦ（２ｍＬ）中における３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（実施例４８ａ）（０．０５ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２μＬ，０．３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た（２．３ｍｇ，８．８％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５１８．４  Ｒｔ：  １．５７分
【０１９６】
実施例５３
３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化８５】
2008504296.tif 000088
粗５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（２１．１ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）（実施例２）をジクロロメタン（８ｍＬ）中に懸濁し、０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（４６μＬ，０．２６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）および４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、該混合物を真空下、周囲温度で濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄茶色固体を得た。これを、１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ，５５％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４９１．２    Ｒｔ：  ２．１９分
【０１９７】
実施例５４
５−フェニル−３−［１−（２−チエニルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化８６】
2008504296.tif 000089
粗５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）（実施例２）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に懸濁し、０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（４６μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および２−チオフェンスルホニルクロリド（１９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、該混合物を真空下、周囲温度で濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄茶色固体を得た。これを、１０％Ｂ〜８０％Ｂ（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（６．８ｍｇ，２４％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４６７．２    Ｒｔ：  ２．２分
【０１９８】
実施例５５
５−フェニル−３−（１−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化８７】
2008504296.tif 000090
３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２２）（１８ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１９μＬ，０．１９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．７ｍｇ，０．００３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に一晩加熱した。該溶液をろ過し、濃縮した。残渣を２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（５．５ｍｇ，２８％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４９６．４  Ｒｔ：  １．５９分
【０１９９】
実施例５６
３−（１−｛［３−（シクロブチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化８８】
2008504296.tif 000091
３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２２）（２０ｍｇ，０．０４３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（１８μＬ，０．２１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．８ｍｇ，０．００４３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃に１４時間加熱した。該溶液をろ過し、濃縮した。残渣を２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（４．１ｍｇ，１９％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４９６．４  Ｒｔ：  １．５８分
【０２００】
実施例５７
３−（１−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化８９】
2008504296.tif 000092
３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２２）（２０ｍｇ，０．０４３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１９μＬ，０．２１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．８ｍｇ，０．００４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に１４時間加熱した。該溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（３．６ｍｇ，１６％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５１２．４  Ｒｔ：  １．５４分
【０２０１】
実施例５８
５−フェニル−３−（１−｛［３−（１−ピペラジニル）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化９０】
2008504296.tif 000093
３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２２）（２０ｍｇ，０．０４３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１８．９ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．８ｍｇ，０．００４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に１４時間加熱した。該溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１１．０ｍｇ，４９％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５１１．２  Ｒｔ：  １．２５分
【０２０２】
実施例５９
３−［１−（｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝スルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化９１】
2008504296.tif 000094
３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２２）（２０ｍｇ，０．０４３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、２−（２−ピペラジニル）エタノール（２０μＬ，０．２１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．８ｍｇ，０．００４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に１４時間加熱した。該溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（７．０ｍｇ，３０％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５５５．４    Ｒｔ：  １．３８分
【０２０３】
実施例６０
３−（１−｛［３−（シクロペンチルアミノ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化９２】
2008504296.tif 000095
３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２２）（１９ｍｇ，０．０４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（２２μＬ，０．２０６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃に１４時間加熱した。該溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（５．５ｍｇ，２６％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５１０．４    Ｒｔ：  １．６７分
【０２０４】
実施例６１
３−［１−（｛３−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］プロピル｝スルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化９３】
2008504296.tif 000096
３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２２）（１９ｍｇ，０．０４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（３３ｍｇ，０．２０６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃に１４時間加熱した。該溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１２．２ｍｇ，５５％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５４０．４    Ｒｔ：  １．４０分
【０２０５】
実施例６２
３−｛１−［（３−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝プロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化９４】
2008504296.tif 000097
３−｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド  ｉ（中間体２２）（１９ｍｇ，０．０４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（２０ｍｇ，０．２０６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃に１４時間加熱した。該溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（５．８ｍｇ，２７％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５１６．４    Ｒｔ：  １．４３分
【０２０６】
実施例６３
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化９５】
2008504296.tif 000098
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２４）（３０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中における２．０Ｍメチルアミン（０．２ｍＬ）および一滴の酢酸を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（１３ｍｇ，４２％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４５６．２    Ｒｔ：  １．３４分
【０２０７】
実施例６４
５−｛３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化９６】
2008504296.tif 000099
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２４）（３０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中における２．０Ｍエチルアミン（０．２ｍＬ）および一滴の酢酸を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を、２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（５．１ｍｇ，１６％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ４７０．２    Ｒｔ：  １．５６分
【０２０８】
実施例６５
５−［（メチルアミノ）メチル］−３−（１−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化９７】
2008504296.tif 000100
５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（中間体２６）（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にＭｎＯ２（１２０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗アルデヒド化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
上記アルデヒド（８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ，１ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（５０μＬ，０．１０６ｍｍｏｌ）および一滴の酢酸を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中に溶解し、２５ｍＬ／分にてポンプで注入により１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、１分間ホールド（ここに、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸））を用いて溶出する、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム  ５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ＩＤを用いるＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た（２．６ｍｇ，３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：  ５００．６    Ｒｔ：  １．４２分
【０２０９】
実施例６６
４−（７−（アミノカルボニル）−５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化９８】
2008504296.tif 000101
４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５）（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（４６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を１６０℃で２７００秒間加熱した（マイクロ波照射）。得られた混合物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、さらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ５１４    Ｒｔ．  ２．０１分
【０２１０】
実施例６７
５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化９９】
2008504296.tif 000102
実施例２に記載の一般的手法にしたがって、４−（７−（アミノカルボニル）−５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例６６）（０．０７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）のジオキサン／水（３／１，１０ｍＬ）中混合物を反応させて、粗アミン塩酸塩を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ４１４    Ｒｔ．  １．３３分
【０２１１】
実施例６８
４−［５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−７−（アミノカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１００】
2008504296.tif 000103
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５）（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、［３−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸（３８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させて、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：  ４７８    Ｒｔ．  １．９１分
【０２１２】
実施例６９
５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１０１】
2008504296.tif 000104
実施例２に記載の一般的手法にしたがって、４−［５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−７−（アミノカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例６８）（０．０７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）のジオキサン／水（３／１，１０ｍＬ）中混合物を反応させて、粗アミン塩酸塩を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ３７８    Ｒｔ．  １．２９分
【０２１３】
実施例７０
４−［５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−７−（アミノカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１０２】
2008504296.tif 000105
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５）（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させて、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：  ４７８    Ｒｔ．  １．９５分
【０２１４】
実施例７１
５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１０３】
2008504296.tif 000106
実施例２に記載の一般的手法にしたがって、４−［５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−７−（アミノカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例７０）（０．０７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）のジオキサン／水（３／１，１０ｍＬ）中混合物を反応させて、粗アミン塩酸塩を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ３７８    Ｒｔ．  １．１７分
【０２１５】
実施例７２
４−｛７−（アミノカルボニル）−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１０４】
2008504296.tif 000107
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５）（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させて、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：  ４５１    Ｒｔ．  ２．１２分
【０２１６】
実施例７３
５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１０５】
2008504296.tif 000108
実施例２に記載の一般的手法にしたがって、４−｛７−（アミノカルボニル）−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例７２）（０．０７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）のジオキサン／水（３／１，１０ｍＬ）中混合物を反応させて、粗アミン塩酸塩を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ３５１    Ｒｔ．  １．２３分
【０２１７】
実施例７４
４−［７−（アミノカルボニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１０６】
2008504296.tif 000109
実施例６６に記載の一般的手法にしたがって、４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５）（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）のジオキサン／水（３／１，４ｍＬ）中混合物を反応させて、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：  ４１１    Ｒｔ．  １．７１分
【０２１８】
実施例７５
３−（４−ピペリジニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１０７】
2008504296.tif 000110
実施例２に記載の一般的手法にしたがって、４−［７−（アミノカルボニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例７４）（０．０７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）のジオキサン／水（３／１，１０ｍＬ）中混合物を反応させて、粗アミン塩酸塩を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：  ３１１    Ｒｔ．  １．０９分
【０２１９】
実施例７６
５−フェニル−３−｛１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【化１０８】
2008504296.tif 000111
該化合物は、実施例３に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、５−フェニル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２）（０．０３０ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中において、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（０．０１５ｍＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体を得た（６．７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｈ    ４６７
【０２２０】
アッセイおよび生物学的データ
ＩＫＫ２アッセイ
組み換え型ヒトＩＫＫβ（残基１−７３７）をバキュロウイルス中において、Ｃ−末端ＧＳＴ−タグ付加融合タンパク質として発現させ、その活性を時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価した。簡単に言うと、アッセイバッファー（１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０１％ｗ／ｖ  ＢＳＡを含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ  ｐＨ７．４）中で希釈したＩＫＫ２（５ｎＭ最終）を、種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（３％最終）を含有するウェルに加えた。ＧＳＴ−ＩκＢα基質（２５ｎＭ最終）／ＡＴＰ（１μＭ最終）を全量で３０μｌ加えることによって、反応を開始した。反応は、室温で３０分間インキュベートし、次いで、１５μｌの５０ｍＭ  ＥＤＴＡの添加によって終止した。Ｗ−１０２４ユーロピウムキレート（Wallac OY, Turku, Finland）で標識した抗ホスホセリン−ＩκＢα−３２／３６モノクローナル抗体１２Ｃ２（Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA）、およびＡＰＣ−標識化抗−ＧＳＴ抗体（Prozyme, San Leandro, California, USA）を含有するバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．１％ｗ／ｖ  ＢＳＡ）中における検出試薬（１５μｌ）を加え、反応をさらに室温で６０分間インキュベートした。ＧＳＴ−ＩκＢαのリン酸化の程度を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Perkin-Elmer Life Sciences, Pangbourne, UK）を用いて、特異的な６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの基準ユーロピウム６２０ｎｍシグナルに対する比として測定した。
【０２２１】
結果
上記の例示した化合物の多くをＩＫＫ２に対する活性について試験し、ＩＫＫ２に対して試験した化合物の全てがＩＫＫ２の阻害剤であることが分かった。全ての試験化合物は、５．０以上のｐｌＣ５０を有した。
【国際調査報告】
2008504296.tif 000114
2008504296.tif 000115