(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2008545786.tif 000018〔式中、Ｒ１は一または多置換アリールであり；Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアリールであり；そしてＲ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンである。〕の化合物の新規製造法を提供する。
2008545786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008545786.tif 000011
の化合物の製造方法であって、化合物：
【化２】
2008545786.tif 000012
と、Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２
〔式中、
Ｒ１は置換または非置換アリールであり；
Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；そして
Ｒ３は低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキルまたは置換フェニルである。〕
を反応させることを含み、そして有機溶媒中、塩基により触媒される、方法。
【請求項２】
式(Ｉａ)
【化３】
2008545786.tif 000013
の化合物の製造方法であって、化合物：
【化４】
2008545786.tif 000014
〔式中、Ｒ３は低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキルまたは置換フェニルである。〕
と、構造(IVａ)：
【化５】
2008545786.tif 000015
の化合物５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを反応させることを含み、そして有機溶媒中、塩基により触媒される、方法。
【請求項３】
式(Ｉａ)
【化６】
2008545786.tif 000016
の化合物の製造方法であって、化合物：
【化７】
2008545786.tif 000017
と５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(IVａ)を反応させることを含み、そして有機溶媒中、塩基により触媒される、方法。
【請求項４】
塩基が金属水素化物、嵩高いアルキルリチウム、金属アルコキシド、金属ビス(トリメチルシリル)アミドおよびリチウムジアルキルアミドから成る群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
金属がリチウム、ナトリウムおよびカリウムから成る群から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項４記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエンおよびＮ−メチルピロリドンから成る群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2008545786.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は一または多置換アリールであり；
Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアリールであり；そして
Ｒ４は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
の化合物の、新規製造法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
式(Ｉ)の化合物は、２００４年１月１５日公開のW. Breitenstein et al.、ＷＯ０４／００５２８１に開示されており、引用によりその開示を本明細書に包含させる。好ましい式(Ｉ)の化合物は４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(Ｉａ)である。式(Ｉ)の化合物は、ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦ−Ｒ、Ｆｌｔ３、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＥＧＦ−Ｒおよびｃ−Ｋｉｔのようなチロシンキナーゼの１種以上を阻害することが示されている。それ自体、式(Ｉ)の化合物は、白血病のようなある種の新生物疾患の処置に使用できる。
【０００３】
式(Ｉ)の化合物、および特に(Ｉａ)の化合物の以前の合成は、スキーム１に示す通り、エチルエステルをカルボン酸に加水分解し、次いで、それをアニリンと反応させ、そしてカップリング剤としてジエチルシアノホスホネートを用いることを含む。
【化２】
2008545786.tif 000004
【０００４】
この方法は低く、一貫しない収率をもたらす。さらに、ジエチルシアノホスホネートは高価な試薬である。故に、安く、一貫し、効率的であり、そして高収率で化合物(Ｉ)を製造する別法が必要である。
【０００５】
式(Ｉ)の化合物を高く、そして一貫した収率で効率的に製造する別法を提供することが本発明の目的である。
【０００６】
式(Ｉ)の化合物を安価な試薬から製造することが、本発明のさらなる目的である。
【０００７】
式(Ｉ)の化合物を、安全な試薬を用いて製造する方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【０００８】
本発明は、スキーム１に記載の以前の合成において遭遇した問題点を解決し、典型的に全体的収率の５４−８６％の増加をもたらす。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明は式(Ｉ)：
【化３】
2008545786.tif 000005
の化合物の新規法であって、以下の反応を含む、方法を提供する：
【化４】
2008545786.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は置換または非置換アリールであり；
Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；そして
Ｒ３は低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキルまたは置換フェニルである。〕。
【００１０】
エステル(II)とアニリン(IV)の直接の縮合は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基により触媒され、式(Ｉ)の化合物が形成される。本方法は、−５０℃から５０℃の温度で、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはＮ−メチルピロリジノンの有機溶媒中で行う。
【００１１】
発明の詳細な記載
本発明の一般的反応スキームは、以下の通り説明できる：
【化５】
2008545786.tif 000007
〔式中、
Ｒ１は置換または非置換アリールであり；
Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；そして
Ｒ３は低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキルまたは置換フェニルである。〕。
【００１２】
エステル(II)とアニリン(IV)の縮合は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基により触媒され得て、何らクロマトグラフィーまたは再結晶精製することなく、高収率および高純度で式(Ｉ)の化合物が形成される。金属水素化物、嵩高いアルキルリチウム、金属アルコキシド、金属ビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジアルキルアミドのような他の塩基も使用できる。本金属はリチウム、ナトリウムまたはカリウムであり得る。本方法は、−５０℃から５０℃の温度で、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはＮ−メチルピロリジノンの有機溶媒中で行う。
【００１３】
好ましい態様において、本方法は以下の反応を含む：
【化６】
2008545786.tif 000008
〔式中、Ｒ３は低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキルまたは置換フェニルである。〕。
【００１４】
式(IVａ)の化合物は、本願と同時に出願され、両方とも発明の名称が“有機化合物の合成方法”である特許出願米国仮出願番号６０／６８８,９２０および仮出願番号６０／６８８,９７６に開示の方法を使用して、製造できる。これらの出願の記載を引用により本明細書に包含させる。
【００１５】
最も好ましい態様において、本方法は以下の反応を含む：
【化７】
2008545786.tif 000009
【００１６】
本明細書で使用するとき、ここで他のことが明白に提供されていない限り、以下の用語の各々は以下に記載の意味を有するべきである。
【００１７】
低級アルキルは、１−６個の炭素原子を含み、そして直鎖または分枝鎖である；好ましい低級アルキル部分は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたはメチルである。特に好ましい低級アルキル部分はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１８】
アリール基は、芳香族ラジカルであり、本分子に、該ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して結合している。好ましい態様において、アリールは６−１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換であるか、または１個以上、好ましくは３個まで、とりわけ１個または２個の置換基により置換されており、ここで、該置換基は、１個、２個、３個の環窒素原子、１個の酸素原子または１個の硫黄原子を含むヘテロシクリル基であり；アリール上の他の置換基は、二置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、エーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、とりわけトリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、単もしくは二環式ヘテロアリール基またはメチレンジオキシのような環の隣接Ｃ原子に結合している低級アルキレンジオキシを含む。好ましい態様によって、アリールはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、いずれの場合も、非置換であるか、またはハロゲン、とりわけフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、例えば、メチルで、ハロゲン−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチルで、またはフェニルでエーテル化されたヒドロキシ；２個の隣接Ｃ原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、低級アルキル、例えば、メチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えば、メトキシメチルまたは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、メトキシ−カルボニルメチル；１−プロピニルのような低級アルキニル；エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニル；Ｎ−一置換カルバモイル、特に、低級アルキル、例えば、メチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルで一置換されたカルバモイル；ジ−低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えば、ピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えば、モルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えば、ピペラジノ、アシルアミノ、例えば、アセチルアミノまたはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えば��メチルスルホニル；スルファモイル；およびフェニルスルホニルから成る群から選択される１個または２個の置換基で独立して置換されている。
【００１９】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
【００２０】
以下の実施例は、本発明をより具体的に説明するが、いかなる方法でも本発明を限定しない。
【実施例】
【００２１】
実施例１
式(Ｉａ)の化合物の合成
【化８】
2008545786.tif 000010
【００２２】
メカニカルスターラー、温度センサー、還流凝縮器、添加漏斗および窒素入口−出口を備えた１Ｌフラスコに、窒素雰囲気下、２３℃で化合物(IIｃ)(１６ｇ)、(IVａ)(１２ｇ)およびＴＨＦ(３００mL)を入れる。混合物を、１５分、２３℃で撹拌し、−２０℃から−１５℃に冷却する。１Ｍ  カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液(２７５mL)を−２０℃から−１０℃で添加する。添加後、混合物を１８−２３℃に暖める。ＨＰＬＣによって反応が完了したとき、混合物を５℃に冷却する。１５％水性塩化ナトリウム(５００mL)溶液を、温度を１５℃未満に維持しながら添加する。生成物を酢酸イソプロピル(５００mL)で抽出し、１５％水性塩化ナトリウム溶液(５００mL)および水(５００mL)で連続的に洗浄する。有機相を、大気圧下、７５−８５℃の内部温度で、残留用量が約２００mLになるまで蒸留する。得られる懸濁液を７０±５℃に冷却し、エタノール(２５０mL)および水(３０mL)を入れる。混合物を還流(７８℃)で１時間加熱し、次いで−１０℃から−１５℃に冷却する。懸濁液をさらに３０分、−１０℃から−１５℃で撹拌する。全ての固体を濾過により回収し、冷(５℃)エタノール(８５mL)で濯ぎ、真空(１０−２０torr)下、５５−６０℃で窒素供給(８−１６時間)を用いて乾燥させ、ＡＭＮ１０７(１７.４ｇ、６７％収率)を白色固体として得る。
1H NMR 300 MHz, DMSO-d6), δ 10.5(s, 1H), 9.15(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.45(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.22(d, 2H), 8.10(d, 2H), 7.65(m, 2H), 7.45(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.05(s, 3H)。
【国際調査報告】
2008545786.tif 000019
2008545786.tif 000020