(57)【要約】  本発明は、薬理学的活性を有する新規なインデニル誘導体、それらを調製するための方法、それらを含む組成物、ならびに神経学的障害および精神医学的障害の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008523006.tif 000034
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は、−Ｃ３〜６アルキル、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−アリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリルを表し；
Ｘは、結合またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、結合、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣ２〜６アルケニル、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＨＣＯＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、アミノを表し；
ｍは、０〜２の整数を表し；
ｎは、１〜４の整数を表し；
Ｒ３は、水素、フッ素、または−Ｃ１〜３アルキルを表し；
ｐは、０〜２の整数を表し；
Ｒ１の前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、１つまたは複数の置換基（例えば１つ、２つ、もしくは３つ）で置換されていてよく、これら置換基は、同じでも異なってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１〜６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミドＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミドＣ１〜６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１〜６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１〜６アルキル、アロイル、アロイルＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルカノイル、または−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ３〜８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基（ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールを独立に表すか、または−ＮＲ５Ｒ６は、含窒素ヘテロシクリル基を表してよく、前記Ｒ４基、Ｒ５基、およびＲ６基は、１つまたは複数の置換基（例えば１つ、２つ、もしくは３つ）で置換されていてよく、これらの置換基は、同じでも異なってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏ、またはハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される：ただし、Ｒ１が−Ｃ３〜６アルキルを表す場合、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ２Ｒ４で置換されていない］
で表される化合物あるいはその医薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｘ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロアリールまたは−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリルを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が：
−ＣＯＮＲ６Ｒ７基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール；または
ヘテロ環基がオキソ基および／または−Ｒ４基で置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル
を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが結合を表す、上記した請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが結合またはＣＯを表す、上記した請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０である、上記した請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２である、上記した請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｐが０である、上記した請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｅ１−２７の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、ならびに医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療にて用いるための請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１２】
神経学的疾患の治療にて用いるための請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１３】
神経学的疾患の治療用医薬の製造における請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１４】
請求項１ないし９のいずれか一項に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物をその必要とする宿主に投与することを含む、神経学的疾患の治療方法。
【請求項１５】
請求項１ないし９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、ならびに医薬上許容される担体を含む、神経学的疾患の治療にて用いるための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有する新規なインデニル誘導体、それらを調製するための方法、それらを含む組成物、ならびに神経学的障害および精神医学的障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００４／０８０９６８（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）では、一連の６位置換ニコチンアミド誘導体を説明している。これらの化合物は、オピオイド受容体のアンタゴニストであると記載されており、かつ肥満の治療において有用であると主張されている。ＷＯ０１／０３６８０（Ｉｓｉｓ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｌｔｄ）では、ＩＡＰＰに関連したアミロイドーシスを抑制するのに有用であることが明らかにされた一連の化合物を開示している。ＷＯ２００４／０５２３７０（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ  Ａ／Ｓ）では、肥満を含めて、障害の治療において有用であると述べられている一連のキニロン（ｑｕｉｎｉｌｏｎｅ）化合物を開示している。ＷＯ０２／０９８３６３（Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）では、ゴナドトロピン放出ホルモンの効果を抑制することができる一連の化合物を開示している。ＧＢ２２９２５５８では、血小板膜へのフィブリノーゲンの結合を阻害することができる一連の化合物を説明している。ＥＰ１１８８７４７では、５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストであり、かつ抗うつ薬として有用であると述べられている、フェノキシプロピルアミン化合物を説明している。ＷＯ２００４／０３４９６３、ＷＯ０３／０９２６０６、ＷＯ０３／０２４４５６、ＷＯ０１／６６１１４、およびＥＰ０７４２２０７（Ｅｉｓａｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）では、アルツハイマー病、認知症、片頭痛、および有機リン化合物によって引き起こされる損傷を含めて、いくつかの疾患の治療用の一連のコリンエステラーゼ阻害剤を開示している。ＷＯ０５／００１３１（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）では、一連のピペリジン誘導体およびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用を説明している。ＵＳ４７４５１１０（Ｒｏｒｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＵＳ４６４７５５９（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈ．Ｒｏｒｅｒ，Ｉｎｃ．）、およびＷＯ８４０４２４７（Ｒｏｒｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｏｖｅｒｓｅａｓ）Ｉｎｃ．）では、一連の二環式ベンゼノイドアミノアルキレンのエーテルおよびチオエーテル、ならびに胃腸過敏性および潰瘍発生性の障害の治療におけるこれらの化合物の使用を説明している。ＵＳ３９３４３１４９およびＵＳ３９０６０３２（Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）では、抗コレステロール血症剤および抗炎症剤として使用するための一連の化合物を説明している。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）で主に発現され、一部の交感神経上を除いて、抹消組織中では最小限しか発現されない（Ｌｅｕｒｓら、（１９９８年）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９、１７７〜１８３頁）。選択的なアゴニストまたはヒスタミンによってＨ３受容体が活性化されると、ヒスタミン作動性神経細胞およびコリン作動性神経細胞を含めて、様々な異なる神経集団からの神経伝達物質放出が抑制される（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら、（１９９４年）、Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８、１２８〜１３７頁）。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの研究により、Ｈ３アンタゴニストが、大脳皮質や海馬など、認知に関連する脳領域における神経伝達物質放出を促進し得ることが示された（Ｏｎｏｄｅｒａら、（１９９８年）、Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、２５５〜２６７頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂ．Ｖ．）。さらに、文献中のいくつかの報告により、５択課題、物体認識、高架式十字迷路、新規な課題の獲得、および受動的回避を含めて、げっ歯動物モデルにおけるＨ３アンタゴニスト（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファン、およびＧＴ−２３３１）の認知増強特性が実証された（Ｇｉｏｖａｎｎｉら、（１９９９年）、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０４、１４７〜１５５頁）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらの資料により、今回のシリーズのような新規なＨ３アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストが、アルツハイマー病や関連した神経変性障害などの神経学的疾患における認知機能障害を治療するために有用であり得ることが示唆される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2008523006.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ３〜６アルキル、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−アリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリルを表し；
Ｘは、結合またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｙは、結合、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣ２〜６アルケニル、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＨＣＯＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、アミノを表し、または；
ｍは、０〜２の整数を表し；
ｎは、１〜４の整数を表し；
Ｒ３は、水素、フッ素、または−Ｃ１〜３アルキルを表し；
ｐは、０〜２の整数を表し；
Ｒ１の前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、１つまたは複数の置換基（例えば１つ、２つ、もしくは３つ）で所望により置換されていてよく、これら置換基は、同じでも異なってもよく、かつ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１〜６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミドＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミドＣ１〜６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１〜６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１〜６アルキル、アロイル、アロイルＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルカノイル、または−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ３〜８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールを独立に表すか、または−ＮＲ５Ｒ６は、窒素を含むヘテロシクリル基を表してよく、前記Ｒ４基、Ｒ５基、およびＲ６基は、１つまたは複数の置換基（例えば１つ、２つ、もしくは３つ）で所望により置換されていてよく、これら置換基は、同じでも異なってもよく、かつ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏ、またはハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、ただし、Ｒ１が−Ｃ３〜６アルキルを表す場合、Ｒ１は、ヒドロキシでも、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルでも、−ＣＯ２Ｒ４でも置換されていない］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらの溶媒和物を提供する。
【０００７】
一態様では、Ｒ１のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、１つまたは複数の置換基（例えば１つ、２つ、もしくは３つ）で所望により置換されていてよく、これら置換基は、同じでも異なってもよく、かつ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、スルホニル、−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ３〜８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＯＮＨＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＨＲ７、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒ９、−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルＲ９、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＲ９、−ＳＯＲ１０、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０基（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールを独立に表し、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキルまたはアリールを表し、Ｒ８は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはアリールを表し、Ｒ９は、アリールを表し、Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキルを表し、−ＮＲ５Ｒ６は、窒素を含むヘテロシクリル基を表してよく、かつ、前記Ｒ４基、Ｒ５基、およびＲ６基は、１つまたは複数の置換基（例えば１つ、２つ、もしくは３つ）で所望により置換されていてよく、これら置換基は、同じでも異なってもよく、かつ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏ、またはハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、ただし、Ｒ１が−Ｃ３〜６アルキルを表す場合、Ｒ１は、ヒドロキシルでも−ＣＯ２Ｒ４でも置換されていない。
【０００８】
別の態様では、Ｒ１は、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−アリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロアリール、または−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリルを表す。
【０００９】
Ｒ１が−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、またはＸ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル（ＸはＣ１〜６アルキルを表し、Ｙは結合を表す）を表す別の態様では、ヘテロアリール基は、キノリニル基以外である。
【００１０】
Ｒ１が−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、またはＸ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３〜８シクロアルキル（Ｘは結合を表し、ＹはＣＯＮＨもしくはＳＯ２を表す）を表すさらに別の態様では、ヘテロアリール基は、フラニル基以外である。
【００１１】
Ｒ１が−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−アリールまたはＸ−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロアリール（ヘテロシクリル基は、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）基、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）基、もしくはジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル基である）を表す別の態様では、Ｘ基は、所望により置換されているＣ３アルキル基以外である。
【００１２】
Ｒ１が−Ｘ−ヘテロアリールまたは−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール（ＸはＣ１〜６アルキルを表し、Ｙは結合またはＣ１〜６アルキルを表す）を表す別の態様では、ヘテロアリール基は、テトラゾリル基以外である。
【００１３】
Ｒ１が−Ｘ−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは−Ｘ−アリール（ＸはＣ１〜６アルキルを表す）を表す一態様では、Ｘ基は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基でも、−ＣＯ２Ｒ４基でも、テトラゾリル基でも置換されていない。
【００１４】
Ｒ１が−Ｘ−アリールまたは−Ｘ−ヘテロシクリルを表す別の態様では、Ｘ−アリール基はベンジル以外であり、Ｘ−ヘテロシクリル基はＮ−フタルイミドアルキル以外である。
【００１５】
一態様では、Ｒ１は、
−ＣＯＮＲ６Ｒ７（例えば−ＣＯＮＨＭｅ）基もしくはハロゲン原子（例えばＢｒ）で所望により置換されている−Ｘ−ヘテロアリール（例えば−ピリジニル）、または
オキソ基で所望により置換されている−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えばピリジニル−ピロリジニル）を表す。
【００１６】
より具体的な態様では、Ｒ１は、−ＣＯＮＲ６Ｒ７（例えば−ＣＯＮＨＭｅ）基で所望により置換されている−Ｘ−ヘテロアリール（例えば−ピリジニル）を表す。
【００１７】
基または基の一部分として本明細書において使用される「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書において使用される「Ｃｘ〜ｙアルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含み、かつｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用される「Ｃｘ〜ｙアルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃｘ〜ｙアルキル基（Ｃｘ〜ｙアルキルは、本明細書において定義されるとおりである）を意味する。Ｃ１〜６アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書において使用される「Ｃｘ〜ｙシクロアルキル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子の単環式飽和炭化水素環を意味する。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００２２】
本明細書において使用される「ハロＣｘ〜ｙアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書において定義されるＣｘ〜ｙアルキル基を意味する。ハロＣ１〜６アルキル基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書において使用される「ハロＣｘ〜ｙアルコキシ」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書において定義されるＣｘ〜ｙアルコキシ基を意味する。ハロＣ１〜６アルコキシ基の例としては、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２４】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、単環式または二環式のＣ６〜１２炭化水素環を意味する。このような基の例としては、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００２５】
本明細書において使用される「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基（アリールは、本明細書において定義されるとおりである）を意味する。このような基の例としては、フェノキシなどが挙げられる。
【００２６】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式環または二環式環が、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員の単環式芳香環または融合された８〜１０員の二環式芳香環を意味する。このような単環式芳香環の例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニルなどが挙げられる。このような融合芳香環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。一態様では、「ヘテロアリール」という用語は、６員の単環式芳香環を意味する。
【００２７】
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和されていても部分的に不飽和でもよく、かつ、単環式環または二環式環が、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜７員の単環式環または融合された８〜１２員の二環式環を意味する。このような単環式環の例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルなどが挙げられる。このような二環式環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００２８】
一実施形態では、Ｒ１は、
−Ｘ−アリール（例えばフェニル）；
−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えばフェニル−ピロリジニル）；
−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリル（例えばピペリジニル−ＣＯ−モルホリニル）；
−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、ピリジニルもしくはピラジニル）；または、
−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えば、ピリジニル−ピロリジニル、ピリジニル−ＣＯ−ピロリジニル、ピリジニル−イミダゾリジニル、もしくはピリジニル−オキサゾリジニル）
を表す。
【００２９】
一態様では、Ｒ１のアリール基、ヘテロアリール基、または複素環式基は、１つまたは複数の（例えば１つ、２つ、もしくは３つの）置換基で所望により置換されていてよく、これら置換基は、同じでも異なってもよく、かつ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、および−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素または−Ｃ１〜６アルキルを独立に表し、かつＲ７は、−Ｃ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択される。
【００３０】
より具体的な態様では、Ｒ１のアリール基、ヘテロアリール基、または複素環式基は、１つまたは複数の（例えば１つ、２つ、もしくは３つの）置換基で所望により置換されていてよく、これら置換基は、同じでも異なってもよく、かつ、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ５ＣＯＲ６（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素または−Ｃ１〜６アルキルを独立に表す）からなる群から選択される。
【００３１】
より具体的な実施形態では、Ｒ１は、
ハロゲン原子（例えばＢｒ）で所望により置換されている−Ｘ−アリール（例えばフェニル）；
オキソ基で所望により置換されている−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えばフェニル−ピロリジニル）；−ＣＯＮＲ６Ｒ７（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮＨ（１−メチルエチル））基、−ＣＯ２Ｒ４基（例えば−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＯ２Ｍｅ）、および／またはハロゲン原子（例えばＢｒもしくはＩ）で所望により置換されている−Ｘ−ヘテロアリール（例えば−ピリジニルもしくは−ピラジニル）；あるいは
オキソ基および／または−Ｒ４（例えばメチル）基で所望により置換されている−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えば、ピリジニル−ピロリジニル、ピリジニル−ＣＯ−ピロリジニル、ピリジニル−イミダゾリジニル、もしくはピリジニル−オキサゾリジニル）
を表す。
【００３２】
より具体的には、Ｒ１は、
ハロゲン原子（例えばＢｒ）で所望により置換されている−Ｘ−アリール（例えばフェニル）；
−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えばフェニル−Ｎ−ピロリジニル）であって、ピロリジニル基がオキソ基で所望により置換されているもの（例えばフェニル−Ｎ−ピロリジン−２−オン）；
−ＣＯＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮＨ（１−メチルエチル））基、−ＣＯ２Ｒ４基（例えば、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＯ２Ｍｅ）、またはハロゲン原子（例えば、ＢｒもしくはＩ）で所望により置換されている−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、２−ピリジニルもしくは２−ピラジニル）；あるいは
−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えば、２−ピリジニル−Ｎ−ピロリジニル、２−ピリジニル−ＣＯ−Ｎ−ピロリジニル、２−ピリジニル−Ｎ−イミダゾリジニル、もしくは２−ピリジニル−Ｎ−オキサゾリジニル）であって、複素環式基がオキソ基で所望により置換されているもの（例えば２−ピリジニル−Ｎ−ピロリジン−２−オン、２−ピリジニル−Ｎ−イミダゾリジン−２−オン、もしくは２−ピリジニル−Ｎ−オキサゾリジン−２−オン）、および／または−Ｒ４（例えばメチル）基で所望により置換されているもの
を表す。
【００３３】
さらにより具体的には、Ｒ１は、
−ＣＯＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮＨ（１−メチルエチル））基、−ＣＯ２Ｒ４基（例えば、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＯ２Ｍｅ）、またはハロゲン原子（例えば、ＢｒもしくはＩ）で所望により置換されている−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、２−ピリジニルもしくは２−ピラジニル）；あるいは
−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えば、２−ピリジニル−Ｎ−ピロリジニル、２−ピリジニル−ＣＯ−Ｎ−ピロリジニル、２−ピリジニル−Ｎ−イミダゾリジニル、もしくは２−ピリジニル−Ｎ−オキサゾリジニル）であって、複素環式基がオキソ基で所望により置換されているもの（例えば２−ピリジニル−Ｎ−ピロリジン−２−オン、２−ピリジニル−Ｎ−イミダゾリジン−２−オン、もしくは２−ピリジニル−Ｎ−オキサゾリジン−２−オン）、および／または−Ｒ４（例えばメチル）基で所望により置換されているもの
を表す。
【００３４】
より具体的には、Ｒ１は、
Ｎ−メチルピリジン−２−イル−５−カルボキサミド；
５−（１−ピロリジン−２−オン）ピリジン−２−イル；
５−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オン）ピリジン−２−イル；
５−（１−オキサゾリジン−２−オン）ピリジン−２−イル；または
５−（１−ピロリジニルカルボニル）ピリジン−２−イルを表す。
【００３５】
最も具体的には、Ｒ１は、５−（１−ピロリジン−２−オン）ピリジン−２−イルを表す。
【００３６】
Ｒ１が、−Ｘ−アリールまたは−Ｘ−ヘテロアリール（アリール基およびヘテロアリール基は、１つの置換基で置換されている６員環である）を表す一実施形態では、置換基は、Ｘへの結合に対してパラ位にある。
【００３７】
Ｒ１が、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロシクリルまたは−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル（アリール基およびヘテロアリール基は、６員環である）を表す別の実施形態では、Ｙへの結合は、Ｘへの結合に対してパラ位である。
【００３８】
Ｒ１が、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロシクリルまたは−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル（複素環式基は窒素を含む）を表す別の実施形態では、Ｙに結合する複素環式基中の原子は窒素である。
【００３９】
別の実施形態では、Ｘは結合を表す。
【００４０】
別の実施形態では、Ｙは結合またはＣＯを表す。より具体的には、Ｙは結合を表す。
【００４１】
さらに別の実施形態では、ｍは、０または１を表す。より具体的な実施形態では、ｍは０を表す。
【００４２】
Ｒ２が存在するいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン原子またはシアノ基を表す。
【００４３】
一実施形態では、ｎは、２〜４の整数を表す。より具体的には、ｎは２を表す。
【００４４】
別の実施形態では、ｐは、０〜２の整数を表す。より具体的には、ｐは、０または１を表し、最も具体的には、ｐは０を表す。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜３アルキル、特にメチルを表す。
【００４６】
式（Ｉ）で表される化合物は、インデニル環の２位がキラル中心である立体異性体として存在してもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、単一の鏡像異性体、例えば（−）鏡像異性体を含む。
【００４７】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、Ｘ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル、または−Ｘ−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリルを表し；
Ｘは、結合を表し；
Ｙは結合またはＣＯを表し；
Ｒ２は、ハロゲンまたはシアノを表し；
ｍは、０または１を表し；
ｎは２を表し；
ｐは０を表し；
Ｒ１の前記アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、１つまたは複数の置換基（例えば１つ、２つ、もしくは３つ）で所望により置換されていてよく、これら置換基は、同じでも異なってもよく、かつ、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ５ＣＯＲ６（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、−Ｃ１〜６アルキルを独立に表す）からなる群から選択される］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらの溶媒和物を提供する。
【００４８】
より具体的な態様において、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、−Ｘ−ヘテロアリールまたは−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリルを表し；
Ｘは、結合を表し；
Ｙは結合を表し；
Ｒ２は、ハロゲンまたはシアノを表し；
ｍは、０または１を表し；
ｎは２を表し；
ｐは０を表し；
Ｒ１の前記ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、１つまたは複数の置換基（例えば１つ、２つ、もしくは３つ）で所望により置換されていてよく、これら置換基は、同じでも異なってもよく、かつ、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ５ＣＯＲ６（Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、−Ｃ１〜６アルキルを独立に表す）からなる群から選択される］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらの溶媒和物を提供する。
【００４９】
本発明による化合物には、以下に示す実施例Ｅ１〜Ｅ２７の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物が含まれる。
【００５０】
より具体的には、本発明の化合物には、
１−（６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピロリジノン、特に（−）鏡像異性体；
５−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝ピリジン；
１−［６−（｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジノン；
Ｎ−メチル−６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキサミド、特に（−）鏡像異性体；
１−メチル−３−（６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン；および
３−（６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
または薬剤として許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物が含まれる。
【００５１】
最も具体的には、本発明の化合物には、１−（６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピロリジノン、特に（−）鏡像異性体、または薬剤として許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物が含まれる。
【００５２】
医薬品における潜在的な用途があるため、式（Ｉ）で表されるこれらの化合物の塩は、好ましくは、薬剤として許容される。
【００５３】
所望により有機溶媒のような適切な溶媒中での、式（Ｉ）で表される化合物と適切な無機酸または有機酸（臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸など）との反応によって、薬剤として許容される酸付加塩を形成させて、例えば結晶化およびろ過によって通常単離される塩を得ることができる。式（Ｉ）で表される化合物の薬剤として許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）、もしくはヘキサン酸塩を含み得るか、またはそれらであり得る。
【００５４】
本発明は、その範囲内に、水和物および溶媒和物を含めて、式（Ｉ）で表される化合物の塩の存在し得るすべての化学量論的形態および非化学量論的形態を含む。
【００５５】
式（Ｉ）で表される化合物は、立体異性型で存在することができる。本発明が、これらの化合物のすべての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。互変異性体もまた、本発明の一態様を構成する。
【００５６】
本発明はまた、以下の工程を含む、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を調製するための方法も提供する：
（ａ）式（ＩＩ）
【００５７】
【化２】
2008523006.tif 000003
（ＩＩ）
（Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、およびｐは、上記に定義したとおりである）で表される化合物を、式Ｒ１’−Ｌ１で表される化合物（Ｒ１’は、Ｒ１に関して上記に定義したとおりであるか、またはそれに変換可能な基であり、かつＬ１は、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、もしくはヨウ素）やヒドロキシル基など適切な脱離基を表す）と反応させる工程；
（ｂ）式（ＩＩ）
【００５８】
【化３】
2008523006.tif 000004
（ＩＩ）
（Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、およびｐは、上記に定義したとおりである）で表される化合物を、式Ｒ１’−Ｘ１で表される化合物（Ｒ１’は、Ｒ１に関して上記に定義したとおりであるか、またはそれに変換可能な基であり、かつＸ１は、ボロン酸基を表す）と反応させる工程；
（ｃ）式（ＩＩＩ）
【００５９】
【化４】
2008523006.tif 000005
（ＩＩＩ）
（Ｒ１、Ｒ２、およびｍは、上記に定義したとおりである）で表される化合物を、式（ＩＶ）
【化５】
2008523006.tif 000006
（ＩＶ）
（Ｒ３、ｎ、およびｐは、上記に定義したとおりである）で表される化合物と、反応させる工程；または
（ｄ）保護されている、式（Ｉ）で表される化合物を脱保護する工程；
（ｅ）式（Ｉ）で表される１種の化合物を別の化合物に相互変換する工程；ならびに
（ｆ）式（Ｉ）で表される化合物のラセミ混合物を分離して、式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体を生成させる工程。
【００６０】
脱離基Ｌ１がｓｐ３混成炭素に結合している場合、例えば、Ｒ１’−Ｌ１がハロゲン化アルキルである場合、プロセス（ａ）は、典型的には、還流など適切な温度で、所望によりヨウ化カリウムのような触媒の存在下での、２−ブタノンのような適切な溶媒中での炭酸カリウムのような適切な塩基の使用を含む。
【００６１】
Ｌ１がｓｐ３混成炭素に結合しているヒドロキシル基である場合、例えば、Ｒ１’−Ｌ１がアルコールである場合、プロセス（ａ）は、典型的には、室温など適切な温度での、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でのトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの使用と、それに続く、ジエチルアゾジカルボキシラートのようなアゾジカルボキシラートの添加を含む。
【００６２】
脱離基Ｌ１がｓｐ２混成炭素に結合している場合、例えば、Ｒ１’−Ｌ１がハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールである場合、プロセス（ａ）は、典型的には、還流など適切な温度で、ピリジンのような適切な溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下での、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅（Ｉ）塩の使用を含む。
【００６３】
脱離基Ｌ１が活性化されたｓｐ２混成炭素に結合している場合、例えば、Ｒ１’−Ｌ１が、２−クロロピリジンや２−クロロピラジンなどのハロゲン化ヘテロアリールである場合、プロセス（ａ）は、典型的には、８０〜９０℃や１５０℃など適切な温度で、ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなど適切な溶媒中での、水素化ナトリウムや炭酸カリウムなど適切な塩基の使用を含む。あるいは、適切な温度で、ｔｅｒｔ−ブタノール中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドも使用することができる。
【００６４】
脱離基Ｌ１が活性化されたｓｐ２混成炭素に結合している場合、例えば、Ｒ１’−Ｌ１が、３，４−ジフルオロ−ベンゾニトリルのようなハロゲン化アリールである場合、プロセス（ａ）は、典型的には、適切な温度で、ジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中での、適切な塩基、すなわち炭酸カリウムの使用を含む。
【００６５】
プロセス（ｂ）は、典型的には、室温など適切な温度で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中での、トリエチルアミンのような適切な塩基の使用を含む。
【００６６】
プロセス（ｃ）は、典型的には、室温〜４０℃のような適切な温度で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、所望により酢酸のような酸の存在下での、（ボロヒドリド、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドでの処理のような）還元的条件の使用を含む。
【００６７】
プロセス（ｄ）において、保護基の例およびそれらを除去するための手段は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）において見い出すことができる。適切なアミン保護基としては、スルホニル（例えばトシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはｔ−ブトキシカルボニル）、およびアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらは、必要に応じて、（例えば、ジオキサン中塩酸やジクロロメタン中トリフルオロ酢酸などの酸を用いる）加水分解によって、または還元的に（例えば、ベンジル基の水素化分解、もしくは酢酸中亜鉛を用いた、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）、除去することができる。他の適切なアミン保護基としては、塩基触媒加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去することができる、メリーフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）のような固相樹脂に結合されたベンジル基が挙げられる。
【００６８】
プロセス（ｅ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核性もしくは求電子性の芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合形成、または遷移金属の媒介によるカップリング反応など従来の相互変換手順を用いて実施することができる。相互変換手順として有用である、遷移金属の媒介によるカップリング反応の例には以下のものが含まれる：ハロゲン化アリールのような有機求電子体と、有機金属試薬、例えばボロン酸とのパラジウム触媒によるカップリング反応（鈴木クロスカップリング反応）；ハロゲン化アリールのような有機求電子体と、アミンやアミドなどの求核剤とのパラジウム触媒によるアミノ化およびアミド化反応；（ハロゲン化アリールのような）有機求電子体とアミドのような求核剤との、銅触媒によるアミド化反応；ならびに、フェノールとボロン酸との、銅の媒介によるカップリング反応。
【００６９】
プロセス（ｆ）は、キラルクロマトグラフィーのような従来の分離技術によって、例えば、ヘプタン−エタノールの１：１混合物を用いて溶出させるキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤカラムを用いて、実施することができる。
【００７０】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下のスキームに従って調製することができる：
【００７１】
【化６】
2008523006.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、およびＬ１は、上記に定義したとおりであり、Ｐ１は、メチルのような適切な保護基を表し、かつＰ２は、水素またはトリメチルシリルのいずれかを表す）。
【００７２】
工程（ｉ）は、テトラヒドロフラン：アセトニトリルの１：１の混合物のような適切な溶媒中、室温のような適切な温度での、式（ＶＩ）で表される化合物との反応を含む。
【００７３】
工程（ｉｉ）は、典型的には、室温〜４０℃のような適切な温度で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体二水和物での処理を含む。
【００７４】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、例えばＰ１がメチルを表す場合、脱保護反応を含み、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、室温のような適切な温度で、ジクロロメタン中三臭化ホウ素を用いて脱保護することができる。あるいは、Ｐ１がメチルを表す場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、臭化水素酸中で還流させることによって脱保護することもできる。
【００７５】
工程（ｉｖ）は、プロセス（ａ）に関して説明したのと類似した様式で実施することができる。
【００７６】
工程（ｖ）は、プロセス（ｃ）に関して説明したのと類似した様式で実施することができる。
【００７７】
工程（ｖｉ）は、典型的には、式（ＩＩ）で表される化合物を提供するための脱保護反応を含み、かつ、工程（ｉｉｉ）において説明したように実施することができる。
【００７８】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、Ｒ１’−Ｌ１、およびＲ１’−Ｘ１で表される化合物は、市販されているか、または公知の文献の手順に従って調製することができる。
【００７９】
式（Ｉ）で表される化合物および薬剤として許容されるそれらの塩は、ヒスタミンＨ３受容体に対する親和性を有し、かつヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであり、また、アルツハイマー病、認知症（レビー小体認知症および血管性認知症を含む）、加齢に伴う記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認知障害、てんかん、神経痛、神経炎、および背痛を含む神経障害に由来する疼痛、ならびに、変形関節炎、関節リウマチ、急性の炎症性疼痛、および背痛を含む炎症性の疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中および睡眠障害（パーキンソン病に関連するナルコレプシーおよび睡眠不足を含む）を含む神経学的疾患；精神分裂病（特に精神分裂病の認知障害）、注意欠陥多動性障害、うつ、不安、および嗜癖を含む精神医学的障害；ならびに肥満および胃腸障害を含む他の疾患の治療において潜在的に有用であると考えられている。
【００８０】
式（Ｉ）で表される化合物が、ヒスタミンＨ１受容体のような他のヒスタミン受容体サブタイプよりもヒスタミンＨ３受容体に対して選択的であると予想されることも、理解されると考えられる。一般に、本発明の化合物は、Ｈ１よりもＨ３に対して少なくとも１０倍選択的、例えば少なくとも１００倍選択的であり得る。
【００８１】
したがって、本発明は、上記の障害、特に、アルツハイマー病や関連した神経変性障害などの疾患における認知機能障害の治療または予防における治療的物質として使用するための、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。
【００８２】
本発明はさらに、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を罹患者に投与する工程を含む、ヒトを含む哺乳動物において上記の障害を治療または予防する方法も提供する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、上記の障害の治療において使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００８４】
治療法において使用される場合、式（Ｉ）で表される化合物は、通常、標準的な医薬組成物中に調剤される。このような組成物は、標準的な手順を用いて調製することができる。
【００８５】
したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む、上記の障害の治療において使用するための医薬組成物も提供する。
【００８６】
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００８７】
式（Ｉ）で表される化合物は、他の治療物質、例えば、アルツハイマー病の疾患緩和または対症治療のいずれかとして有用であると主張されている医薬品と組み合わせて使用してよい。このような他の治療物質の適切な例は、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤などコリン作動性の伝達を修飾することが公知である作用物質でよい。これらの化合物を他の治療物質と組み合わせて使用する場合、任意の好都合な経路によって、逐次的にまたは同時にこれらの化合物を投与してよい。
【００８８】
したがって、本発明は、別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される誘導体を別の１種または複数の治療物質と共に含む組合せを提供する。
【００８９】
前述の組合せは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供することができ、したがって、製薬上許容される担体または賦形剤と共に、上記に定義した組合せを含む医薬処方は、本発明の別の態様を構成する。このような組合せの個々の構成要素は、別々の医薬処方または組み合わせられた医薬処方中で、逐次的にまたは同時に投与してよい。
【００９０】
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ疾患状態に対して活性な第２の治療物質と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合の用量と異なってよい。適切な用量は、当業者によって容易に理解されると考えられる。
【００９１】
周囲温度および大気圧下で混合によって適切に調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与、または直腸投与用に適合され、したがって、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、溶解して復元可能な散剤、注射もしくは注入可能な液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の形態であってよい。経口的に投与可能な組成物が一般に好ましい。
【００９２】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態でよく、かつ、結合剤、増量剤、錠剤化用滑沢剤、崩壊剤、および許容される湿潤剤など従来の賦形剤を含んでよい。錠剤は、通常の薬学的実践において周知である方法に従ってコーティングしてよい。
【００９３】
経口用液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで溶解して復元するための乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでよい）、保存剤、および、望ましいならば、従来の矯味剤または着色剤など従来の添加剤を含んでよい。
【００９４】
非経口投与の場合、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および無菌のビヒクルを用いて、流動性の単位剤形を調製する。使用するビヒクルおよび濃度によって、化合物をビヒクル中に懸濁または溶解することができる。液剤を調製する際、化合物を注射用に溶解し、かつろ過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプル中に充填し、封をすることができる。有利には、局部麻酔薬、保存剤、および緩衝剤のような補助剤をビヒクル中に溶解させる。安定性を高めるために、バイアル中に充填した後、組成物を凍結し、かつ減圧下で水を除去することができる。非経口懸濁剤は、化合物が溶解される代わりにビヒクル中に懸濁され、かつろ過によって滅菌を遂行できないこと以外は、実質的に同じ様式で調製される。無菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに曝露させることによって、化合物を滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【００９５】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０重量％〜６０重量％の活性物質を含み得る。前述の障害の治療において使用される化合物の用量は、障害の重篤性、罹患者の体重、および他の同様の因子と共に通常の様式で変わると考えられる。しかし、一般的指針として、適切な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には０．１〜２００ｍｇ、さらにより適切には１．０〜２００ｍｇでよく、かつ、このような単位用量は、１日１回より多く、例えば１日２回または３回、投与してよい。このような治療法は、数週間または数カ月間に及んでよい。
【００９６】
以下の説明および実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。
【００９７】
本発明の化合物の塩酸塩は、標準的な方法によって調製することができる。例えば、塩化水素のジエチルエーテル溶液で、メタノール中で処理し、続いて溶媒を蒸発させることによって、遊離塩基を対応する塩酸塩に変換することができる。
【００９８】
記載した場合、Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＬＣＡＢＺ＋＋カラム（２０ｍｍ×１００ｍｍ）を用いて、質量分析装置に接続された自動精製（Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ−Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）すなわちＭＤＡＰを実施した。固定相の粒径は、５μｍである。使用した溶媒系は、溶媒Ａ（水＋０．１％ギ酸）および溶媒Ｂ（９５：５のアセトニトリル：水＋０．０５％ギ酸）を含んだ。溶媒Ａ中溶媒Ｂの勾配を用いて、化合物を溶出させた。
【００９９】
説明１
１−ジアゾ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−プロパノン（Ｄ１）
［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチルクロリド（３．９９ｇ、３．３７ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解し、かつアルゴン下で攪拌しながら０℃まで冷却した。ヘキサン溶液中の２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンを滴加した。混合物を室温まで昇温させ、かつ１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、オレンジ色の油として表題化合物（Ｄ１）を残した。（４．２ｇ、推定１００％）；ＭＳ  ｍ／ｅ  １９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
説明２
５−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（Ｄ２）
１−ジアゾ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−プロパノン（４．２ｇ、推定２１．６ｍｍｏｌ；説明１において説明したように調製することができる）をジクロロメタン（６０ｍｌ）中に溶解し、かつ酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体二水和物（５１６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素発生が止まった後、溶液を２時間、４０℃で加熱した。混合物を蒸発させ、かつｎ−ペンタンおよび酢酸エチル（８０：２０）の混合物を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（Ｄ２）を得た。（１．３０ｇ、３７％）；ＭＳ  ｍ／ｅ  １６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
クロマトグラフィーから得られた不純な画分を、ｎ−ペンタンおよび酢酸エチル（８５：１５）の混合物を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物（Ｄ２）の第２の収穫物を得た。（６８０ｍｇ、１９％）；ＭＳ  ｍ／ｅ  １６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
説明３
１−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン（Ｄ３）
方法Ａ
５−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（説明２において説明したように調製することができる）（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、および酢酸（１滴、触媒量）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加し、かつ混合物を１８時間攪拌した。次いで、反応物をメタノールで希釈し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を減少させ、かつ残渣を、メタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（２：９８）を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（Ｄ３）（４０ｍｇ、５０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．０８（１Ｈ，ｄ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、２．９５（５Ｈ，ｍ）、２．６（４Ｈ，ｍ）、１．７８（４Ｈ，ｍ）。
【０１０３】
方法Ｂ
５−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（説明２において説明したように調製することができる）（１．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、かつピロリジン（１．５４ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴、触媒量）で処理した。混合物を氷浴中で冷却し、かつナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。結果として生じる混合物を室温で３．５時間攪拌した。次いで、反応物をメタノールで希釈し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を集め、減圧下で蒸発させ、かつ残渣を、２Ｍのメタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（２．５：９７．５〜１０：９０）を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（Ｄ３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
方法Ｃ
５−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（説明２において説明したように調製することができる；１．３０ｇ，８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中酢酸（５ｍｌ）の混合物を０℃で攪拌し、かつピロリジン（１．１４ｇ、１．３２ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間に渡って攪拌し、室温まで到達させた。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．３８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、かつ、混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水で洗浄し、かつジクロロメタンで（２回）水層を抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。次いで、茶色の油をメタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を減少させて、表題化合物（Ｄ３）（１．２４ｇ、７１％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
説明４
２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｄ４）
方法Ａ
ジクロロメタン（２ｍｌ）中１−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン（説明３において説明したように調製することができる）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に三臭化ホウ素（０．３７ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。この溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで水でクエンチした。混合物を２０分間攪拌し、次いでメタノールで希釈し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を減少させ、かつ残渣を、メタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（３：９７）を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（Ｄ４）（１５ｍｇ、４１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
方法Ｂ
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１１．４ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン（説明３において説明したように調製することができる）（１．２４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）溶液に滴加した。結果として生じる混合物をアルゴン下、室温で５時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。減圧下で塩基性画分を蒸発させて、表題化合物（Ｄ４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
方法Ｃ
１−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン（１．２３８ｇ、５．７ｍｍｏｌ；説明３において説明したように調製することができる）を４８％臭化水素酸水溶液（２０ｍｌ）中に溶解し、かつこの溶液を２時間、攪拌しながら還流下で加熱した。冷却後、溶液を蒸発させ、かつ残渣をトルエンから（３回）再蒸発させた。ＳＣＸイオン交換カートリッジ１０ｇを用いて、メタノール、次いで２Ｍメタノール中アンモニアで溶出させて、茶色の油を精製した。塩基性画分を蒸発させ、かつ２Ｍのメタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（４：９６〜１０：９０）を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣をさらに精製して、表題化合物（Ｄ４）（５５０ｍｇ、４８％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
説明５
１−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（Ｄ５）
５−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（説明２において説明したように調製することができる）（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（０．２０９ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）、酢酸（１滴、触媒量）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物をメタノールで希釈し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を集め、減圧下で蒸発させ、かつ残渣を、２Ｍのメタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（２：９８）を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（Ｄ５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
説明６
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン（Ｄ６）
５−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（説明２において説明したように調製することができる）（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジンヒドロクロリド（２５１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５６ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）、および酢酸（１滴、触媒量）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、かつ混合物をアルゴン下、４０℃で４．５時間攪拌した。次いで、反応物をメタノールで希釈し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を集め、かつ減圧下で蒸発させて、表題化合物（Ｄ６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
説明７
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｄ７）
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（２．６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の１−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（説明５において説明したように調製することができる）（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）溶液に滴加した。結果として生じる混合物をアルゴン下、室温で４時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。減圧下で塩基性画分を蒸発させて、表題化合物（Ｄ７）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
説明８
２−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｄ８）
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．２２ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン（説明６において説明したように調製することができる）（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）溶液に滴加した。結果として生じる混合物をアルゴン下、室温で１．５時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。減圧下で塩基性画分を蒸発させて、表題化合物（Ｄ８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
説明９
２−クロロ−５−（１−ピロリジニルカルボニル）ピリジン（Ｄ９）
ピロリジン（０．５３３ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）中の６−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（３５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）溶液に添加した。結果として生じる混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、かつジクロロメタンで（３回）抽出した。ジクロロメタン層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させて、表題化合物（Ｄ９）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
説明１０〜１１（Ｄ１０−Ｄ１１）
以下の説明例を、説明９において説明した方法に類似した方法を用いて、６−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリドおよび対応するアミンから調製した。
【０１１４】
【表１】
2008523006.tif 000008
【０１１５】
説明１２
６−クロロ−Ｎ−エチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２）
エチルアミン（テトラヒドロフラン中、２Ｍ）（３．２ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）中の６−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（３５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）溶液に添加した。結果として生じる混合物を室温で２４時間攪拌した。エチルアミン（テトラヒドロフラン中、２Ｍ）（３．２ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、かつ、混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、かつジクロロメタンで（３回）抽出した。ジクロロメタン層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させて、表題化合物（Ｄ１２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  １８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
説明１３
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１３）
ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中、２Ｍ）（３．２ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）中の６−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（３５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）溶液に添加した。結果として生じる混合物を室温で２４時間攪拌した。ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中、２Ｍ）（３．２ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、かつ、混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、かつジクロロメタンで（３回）抽出した。ジクロロメタン層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（１：４）を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（Ｄ１３）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  １８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
説明１４
１−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン（Ｄ１４）
５−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（説明２において説明したように調製することができる）（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２１３μｌ、２．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、および酢酸（１滴、触媒量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物をメタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を集め、かつ蒸発させて、表題化合物（Ｄ１４）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
説明１５
２−（１−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｄ１５）
ジクロロメタン中三臭化ホウ素１Ｍ溶液（２．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の１−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン（２３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ；説明１４において説明したように調製することができる）溶液に滴加し、かつこの混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を、ＳＣＸイオン交換カラム１０ｇを用いて精製し、メタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を集め、かつ蒸発させて、表題化合物（Ｄ１５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
説明１６〜１７（Ｄ１６〜Ｄ１７）
以下の表に示すように、説明１６および１７（Ｄ１６およびＤ１７）を、説明１４において説明した方法に類似した方法を用いて、５−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（説明２において説明したように調製することができる）および適切なアミンから調製した：
【０１２０】
【表２】
2008523006.tif 000009
【０１２１】
説明１８〜１９（Ｄ１８〜Ｄ１９）
説明１８および１９（Ｄ１８およびＤ１９）を、説明１５において説明した方法に類似した方法を用いて、以下の表に示す適切な出発原料から調製した：
【０１２２】
【表３】
2008523006.tif 000010
（実施例１）
【０１２３】
Ｎ−メチル−６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１）
【０１２４】
【化７】
2008523006.tif 000011
室温のジメチルホルムアミド中２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（説明４において説明したように調製することができる）（１５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（３．２５ｍｇ、鉱油中６０％）で処理した。２０分後、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４０５６３６９の説明１０において説明したように調製することができる）を添加し、かつ、混合物を８０℃で４時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を減少させ、かつ残渣を、メタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（４：９６）を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（Ｅ１）を得た（１１ｍｇ、４４％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２）
【０１２５】
５−ブロモ−２−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝ピリジン（Ｅ２）
【０１２６】
【化８】
2008523006.tif 000012
乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（説明４において説明したように調製することができる）（１６２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）溶液を、水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、かつ結果として生じる混合物を室温で９０分間攪拌した。５−ブロモ−２−クロロピリジン（３０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、かつ、混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ５ｇを用いて精製した。塩基性画分を集め、かつ蒸発させて、表題化合物（Ｅ２）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ  ３５９および３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
【０１２７】
１−（６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピロリジノン（Ｅ３）
【０１２８】
【化９】
2008523006.tif 000013
ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝ピリジン（実施例２において説明したように調製することができる）（１８６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（８９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、およびＮ、Ｎ’−ジメチル−１、２−エタンジアミン（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、かつこの混合物を１８時間、還流下で加熱した。混合物を放冷し、かつセライトに通してろ過した。濾液を減圧下で蒸発させ、かつ、２Ｍのメタノール中アンモニア溶液とジクロロメタンの１：１９混合物を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ラセミ混合物として表題化合物（Ｅ３）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
【０１２９】
１−（６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピロリジノン（Ｅ４）の（−）鏡像異性体
【０１３０】
【化１０】
2008523006.tif 000014
１−（６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピロリジノンのラセミ体（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（実施例３で説明したように調製することができる）を、流速１７ｍｌ／分、１：１のヘプタン−エタノールを用いて溶出させる、２０ｍｍ×２５０ｍｍの１０ミクロンキラルセルＯＤカラムを用いて分離した。上記の鏡像異性体を含む画分を減圧下で蒸発させて、２８．９℃（ＭｅＯＨ）での［α］Ｄ＝−９．３°を有する表題化合物（Ｅ４）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．８７（３Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｔ）、３．２５〜２．８８（５Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．５５（６Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，五重線）、１．８６（４Ｈ，ｍ）。
（実施例５）
【０１３１】
１−（６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピロリジノン（Ｅ５）の（＋）鏡像異性体
【０１３２】
【化１１】
2008523006.tif 000015
１−（６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピロリジノンのラセミ体（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（実施例３で説明したように調製することができる）を、流速１７ｍｌ／分、１：１のヘプタン−エタノールを用いて溶出させる、２０ｍｍ×２５０ｍｍの１０ミクロンキラルセルＯＤカラムを用いて分離した。上記の鏡像異性体を含む画分を減圧下で蒸発させて、２８．８℃（ＭｅＯＨ）での［α］Ｄ＝＋８．６°を有する表題化合物（Ｅ５）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（１Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．８７（３Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｔ）、３．２５〜２．８８（５Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．５５（６Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，五重線）、１．８７（４Ｈ，ｍ）。
（実施例６）
【０１３３】
メチル５−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−２−ピラジンカルボキシラート（Ｅ６）
【０１３４】
【化１２】
2008523006.tif 000016
水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（説明４において説明したように調製することができる）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ結果として生じる混合物を室温で２０分間攪拌した。メチル５−クロロ−２−ピラジンカルボキシラート（６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、かつ混合物をアルゴン下、９０℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。減圧下で塩基性画分を蒸発させて、表題化合物（Ｅ６）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
【０１３５】
５−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−２−ピラジンカルボン酸（Ｅ７）
【０１３６】
【化１３】
2008523006.tif 000017
メチル５−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−２−ピラジンカルボキシラート（実施例６で説明したように調製することができる）（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じる混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。減圧下で塩基性画分を蒸発させて、表題化合物（Ｅ７）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
【０１３７】
６−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ８）
【０１３８】
【化１４】
2008523006.tif 000018
水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（説明７において説明したように調製することができる）（２０９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ結果として生じる混合物を室温で２０分間攪拌した。６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（１８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４０５６３６９の説明１０において説明したように調製することができる）を添加し、かつ、混合物をアルゴン下、９０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を減圧下で蒸発させ、かつ残渣を、２Ｍのメタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（５：９５）を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけた。結果として生じる化合物を、質量分析装置に接続された自動分取ＨＰＬＣ（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｒｅｐ）を用いて精製して、表題化合物（Ｅ８）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
【０１３９】
６−（｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ９）
【０１４０】
【化１５】
2008523006.tif 000019
水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の２−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（説明８において説明したように調製することができる）（１０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ結果として生じる混合物を室温で２０分間攪拌した。６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（９３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４０５６３６９の説明１０において説明したように調製することができる）を添加し、かつ、混合物をアルゴン下、９０℃で２１時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を減圧下で蒸発させ、かつ残渣を、質量分析装置に接続された自動分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（Ｅ９）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
【０１４１】
６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１０）
【０１４２】
【化１６】
2008523006.tif 000020
水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（説明４において説明したように調製することができる）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ結果として生じる混合物を室温で２０分間攪拌した。６−クロロ−３−ピリジンカルボキサミド（説明１０において説明したように調製することができる）（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、かつ、混合物をアルゴン下、９０℃で７２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を減圧下で蒸発させ、かつ残渣を、質量分析装置に接続された自動分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（Ｅ１０）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１〜１４（Ｅ１１〜Ｅ１４））
【０１４３】
以下の実施例は、実施例１０において説明した方法に類似した方法を用いて、説明した加熱時間で、２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（説明４において説明したように調製することができる）および対応するクロロピリジンから調製した。
【０１４４】
【表４】
2008523006.tif 000021
（実施例１５）
【０１４５】
Ｎ−メチル−５−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ１５）
【０１４６】
【化１７】
2008523006.tif 000022
５−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−２−ピラジンカルボン酸（実施例７で説明したように調製することができる）（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、かつ結果として生じる混合物をアルゴン下、４０℃で２時間加熱し、次いでアルゴン下、室温で７２時間攪拌した。メチルアミン（２Ｍ、テトラヒドロフラン中の溶液）（０．３６ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、かつ、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ｓｃｘイオン交換カラムに添加し、かつメタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を減圧下で蒸発させ、かつ残渣を、質量分析装置に接続された自動分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（Ｅ１５）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
【０１４７】
５−ブロモ−２−（｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）ピリジン（Ｅ１６）
【０１４８】
【化１８】
2008523006.tif 000023
この化合物は、実施例２において説明した方法と類似した方法を用いて、２−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（説明１９において説明したように調製することができる）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３７３および３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７）
【０１４９】
Ｎ−メチル−６−｛［２−（１−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１７）
【０１５０】
【化１９】
2008523006.tif 000024
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の２−（１−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ；説明１５において説明したように調製することができる）溶液に添加し、かつ混合物を室温で２０分間攪拌した。６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（３５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４０５６３６９の説明１０において説明したように調製することができる）を添加し、かつ混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、ＳＣＸイオン交換カラム１０ｇを用いて精製し、メタノール、次いでメタノール中アンモニア溶液（２Ｍ）で溶出させた。塩基性画分を集め、かつ蒸発させた。９５：５のジクロロメタン−２Ｍのメタノール中アンモニア溶液を用いて溶出させる、シリカカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物を含む画分を集め、かつ蒸発させて、表題化合物（Ｅ１７）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８〜１９（Ｅ１８〜Ｅ１９））
【０１５１】
実施例１８および１９（Ｅ１８およびＥ１９）は、実施例１７において説明した方法に類似した方法を用いて、以下の表に示す適切な出発原料から調製した：
【０１５２】
【表５】
2008523006.tif 000025
（実施例２０）
【０１５３】
１−［６−（｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｅ２０）
【０１５４】
【化２０】
2008523006.tif 000026
実施例２０は、実施例３において説明した方法に類似した方法を用いて、５−ブロモ−２−（｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）ピリジン（実施例１６で説明したように調製することができる）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１）
【０１５５】
Ｎ−メチル−６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキサミドの（＋）鏡像異性体（Ｅ２１）
【０１５６】
【化２１】
2008523006.tif 000027
Ｎ−メチル−６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキサミドのラセミ体（実施例１で説明したように調製することができる）を、流速１７ｍｌ／分、ヘプタン：エタノール（容量比９０：１０；ポンプで混合）を用いて溶出させる、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍの粒径１０ミクロンのキラルセルＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した予め充填されたカラム）を用いて分離した。注入容量は０．９ｍｌであり、検出は、２５４ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって実施した。上記の鏡像異性体を含む画分を減圧下で蒸発させて、［α］Ｄ＝＋８４．４°（ＭｅＯＨ）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋を有する表題化合物（Ｅ２１）を得た。
（実施例２２）
【０１５７】
Ｎ−メチル−６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキサミドの（−）鏡像異性体（Ｅ２２）
【０１５８】
【化２２】
2008523006.tif 000028
Ｎ−メチル−６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキサミドのラセミ体（実施例１で説明したように調製することができる）を、流速１７ｍｌ／分、ヘプタン：エタノール（容量比９０：１０；ポンプで混合）を用いて溶出させる、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍの粒径１０ミクロンのキラルセルＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した予め充填されたカラム）を用いて分離した。注入容量は０．９ｍｌであり、検出は、２５４ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって実施した。上記の鏡像異性体を含む画分を減圧下で蒸発させて、［α］Ｄ＝−５０．０°（ＭｅＯＨ）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋を有する表題化合物（Ｅ２２）を得た。
（実施例２３）
【０１５９】
５−ヨード−２−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝ピリジン
【０１６０】
【化２３】
2008523006.tif 000029
乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（説明４において説明したように調製することができる）（４０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−５−ヨードピリジン（５７４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロウェーブ中で、１５０℃で７時間加熱した。炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、かつＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロウェーブ中、１５０℃での加熱をさらに４時間継続した。混合物をセライトに通してろ過し、かつろ液を蒸発させた。ＳＣＸイオン交換カートリッジ１０ｇを用いて、メタノール、次いで２Ｍのメタノール中アンモニアで溶出させて、残渣を精製した。塩基性画分を蒸発させ、かつ２Ｍのメタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（１：９９〜５：９５）を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣をさらに精製して、明るい茶色の固体として表題化合物（Ｅ２３）（２４８ｍｇ、３１％）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（１Ｈ，ｄ）、７．８９（１Ｈ，ｄ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、６．９３（１Ｈ，ｄ）６．８７（１Ｈ，ｄｄ）、３．１４〜２．８９（５Ｈ，ｍ）、２．６２（４Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．８２（４Ｈ，ｍ）。
（実施例２４）
【０１６１】
１−｛５−［（４−ブロモフェニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン（Ｅ２４）
【０１６２】
【化２４】
2008523006.tif 000030
２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（説明４において説明したように調製することができる）（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（８６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ｌｌ）（１１６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３００ｕｌ、２．１４ｍｍｏｌ）、および粉末状の４Ａモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）の混合物を、室温で１７時間、ジクロロメタン（３ｍｌ）中で攪拌した。４−ブロモフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、かつ攪拌をさらに７２時間継続した。ジクロロメタンを添加し、混合物をセライトに通してろ過し、かつろ液を蒸発させた。ＳＣＸイオン交換カートリッジ５ｇを用いて、メタノール、次いで２Ｍのメタノール中アンモニアで溶出させて、残渣を精製した。塩基性画分を蒸発させ、かつ２Ｍのメタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（４：９６）を用いて溶出させる、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣をさらに精製して、表題化合物（Ｅ２４）を得た。（４５ｍｇ、２９％）ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６０，３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
【０１６３】
１−（４−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝フェニル）−２−ピロリジノン（Ｅ２５）
【０１６４】
【化２５】
2008523006.tif 000031
１−｛５−［（４−ブロモフェニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン（４５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ；実施例２４で説明したように調製することができる）、２−ピロリジノン（２２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に懸濁し、かつＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロウェーブ中で、１５０℃で２４時間加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、かつろ液を蒸発させた。２Ｍのメタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（４：９６）を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、かつジエチルエーテル（１ｍｌ）中１Ｍ塩化水素を添加し、この混合物を５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、かつ残渣をジエチルエーテルで処理し、５分間攪拌し、かつ溶媒をデカントした。固体を真空中で乾燥させて、表題化合物（Ｅ２５）を得た。（５ｍｇ、１１％）ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
【０１６５】
１−メチル−３−（６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン（Ｅ２６）
【０１６６】
【化２６】
2008523006.tif 000032
５−ヨード−２−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝ピリジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；実施例２３で説明したように調製することができる）、１−メチル−２−イミダゾリジノン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中に懸濁し、かつＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロウェーブ中で、１５０℃で５時間加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、かつろ液を蒸発させた。２Ｍのメタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（４：９６）を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、かつジエチルエーテル（１ｍｌ）中１Ｍ塩化水素を添加し、この混合物を５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、かつ残渣をジエチルエーテルで処理し、５分間攪拌し、かつ溶媒をデカントした。固体を真空中で乾燥させて、表題化合物（Ｅ２６）を得た。（３４ｍｇ、３６％）ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
【０１６７】
３−（６−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ２７）
【０１６８】
【化２７】
2008523006.tif 000033
５−ヨード−２−｛［２−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝ピリジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；実施例２３で説明したように調製することができる）、２−オキサゾリドン（４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中に懸濁し、かつＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロウェーブ中で、１５０℃で８時間加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、かつろ液を蒸発させた。２Ｍのメタノール中アンモニアおよびジクロロメタンの混合物（４：９６）を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を２回精製した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、かつジエチルエーテル（１ｍｌ）中１Ｍ塩化水素を添加し、この混合物を５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、かつ残渣をジエチルエーテルで処理し、５分間攪拌し、かつ溶媒をデカントした。固体を真空中で乾燥させて、表題化合物（Ｅ２７）を得た。（９ｍｇ、１０％）ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
それだけには限らないが、特許および特許出願を含めて、本明細書において引用するすべての刊行物は、個々の刊行物が、完全に説明されたかのように参照により本明細書に組み入れられることが具体的かつ個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７０】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含む膜調製物は、以下の手順に従って調製することができる：
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞株の作製
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコードしているＤＮＡ（Ｈｕｖａｒ，Ａら（１９９９年）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５（６）、１１０１〜１１０７頁）を、ホールディングベクター（ｈｏｌｄｉｎｇ  ｖｅｃｔｏｒ）であるｐＣＤＮＡ３．１ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローニングし、かつ、酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１を用いてプラスミドＤＮＡを制限消化することによって、このベクターからそのｃＤＮＡを単離し、同じ酵素で消化した誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に連結した。Ｇｅｎｅ  Ｓｗｉｔｃｈ（商標）システム（導入遺伝子発現が、誘導物質の非存在下では停止され、誘導物質の存在下では進められるシステム）を、米国特許第５３６４７９１号、第５８７４５３４号、および第５９３５９３４号において説明されているようにして実施した。連結したＤＮＡを、コンピテントなＤＨ５αイー・コリ宿主細菌細胞に形質転換させ、かつ、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ  ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）を含有するルリア寒天培地（ＬＢ）上に５０μｇ  ｍｌ−１の濃度で播種した。再連結されたプラスミドを含有するコロニーを、制限分析によって同定した。ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌の培養物２５０ｍｌから、哺乳動物細胞中にトランスフェクトするためのＤＮＡを調製し、かつ、製造業者（Ｑｉａｇｅｎ）のガイドラインに従ってＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を用いて単離した。
【０１７１】
ｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）で予めトランスフェクトしたＣＨＯ  Ｋ１細胞を、使用する２４時間前に、１０容量％の透析したウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、およびヒグロマイシン（１００μｇ  ｍｌ−１）を添加したＨａｍｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有する完全培地中に、Ｔ７５フラスコ当たり２×１０ｅ６細胞で播種した。プラスミドＤＮＡを、製造業者（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）のガイドラインに従ってリポフェクタミンプラスを用いて、細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション後４８時間目に、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（５００μｇ  ｍｌ−１）を添加した完全培地中に細胞を入れた。
【０１７２】
選択後１０〜１４日目に、１０ｎＭのミフェプリストン（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を培地に加えて、受容体の発現を誘導した。誘導後１８時間目に、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてフラスコから細胞を剥離させ、続いて、ｐＨ７．４のリン酸緩衝化生理食塩水で数回洗浄し、かつ、最小必須培地（ＭＥＭ）を含有し、フェノールレッドを含まず、アール塩および３％Ｆｏｅｔａｌ  Ｃｌｏｎｅ  ＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を添加した選択培地中に再懸濁した。ヒスタミンＨ３受容体のＮ末端ドメインに対して産生させたウサギポリクローナル抗体４ａで染色し、氷上で６０分間インキュベートし、続いて、選択培地で２回洗浄することによって、約１×１０ｅ７個の細胞を受容体発現に関して検査した。Ａｌｅｘａ  ４８８蛍光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と結合させたヤギ抗ウサギ抗体と共に氷上で６０分間、細胞をインキュベーションすることによって、受容体に結合した抗体を検出した。選択培地でさらに２回洗浄した後、細胞を５０μｍのＦｉｌｃｏｎ（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でろ過し、次いで、自動細胞分取装置（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔ）を装備したＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥフローサイトメーターで解析した。対照細胞は、同様の様式で処理した非誘導細胞であった。陽性に染色された細胞を、５００μｇ  ｍｌ−１のＺｅｏｃｉｎ（商標）を含有する完全培地を含む９６ウェルプレート中に単一の細胞として選別し、かつ、抗体およびリガンド結合の研究によって受容体発現を再分析する前に、増殖させた。１種のクローン、すなわち３Ｈ３を膜調製のために選択した。
【０１７３】
（ｉｉ）培養細胞からの膜調製
プロトコールのすべての工程は、４℃で、かつ前もって冷却した試薬を用いて実施した。細胞ペレットを、１０ｅ−４Ｍのロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナール；Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）、および２×１０ｅ−６ＭのペプスタインＡ（Ｓｉｇｍａ）を添加した、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４０）を含有する１０容量量の緩衝液Ａ２中に再懸濁する。次いで、１リットルのガラス製ワーリングブレンダー中で１５秒間の破砕（ｂｕｒｓｔ）を２回実施することによってこれらの細胞をホモジナイズし、続いて、５００ｇで２０分間遠心分離する。次いで、上清を４８，０００ｇで３０分間、遠心する。このペレットを、５秒間ボルテックスすることによって、４容量量の緩衝液Ａ２中に再懸濁し、続いて、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー（１０〜１５回）中でホモジナイズする。この時点で、調製物をポリプロピレンチューブに等分し、かつ−７０℃で保存する。
【０１７４】
（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１細胞株の作製
ヒトＨ１受容体を、文献［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４年、２０１（２）、８９４頁］において説明されている公知の手順を用いてクローニングした。ヒトＨ１受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、文献［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６年、１１７（６）、１０７１頁］において説明されている公知の手順に従って作製した。
【０１７５】
本発明の化合物は、インビトロでの生物活性に関して、以下のアッセイに従って試験することができる：
【０１７６】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ
白無地の３８４ウェルプレート中のアッセイする各化合物に対して、以下のものを添加する：
（ａ）ＤＭＳＯ中で必要な濃度まで希釈した試験化合物０．５μｌ（または対照としてのＤＭＳＯ０．５μｌ）；
（ｂ）コムギ胚芽凝集素ポリスチレンＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ  ＰＳ  ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを、（前述の方法論に従って調製した）膜と混合し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）中で希釈して、ウェル当たりタンパク質５μｇおよびビーズ０．２５ｍｇを含む３０μｌの最終容量とし、室温で６０分間、ローラー上でインキュベートし、かつ、プレートに添加する直前に、最終濃度１０μＭのグアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ；アッセイ緩衝液中で希釈）を添加することによって調製した、ビーズ／膜／ＧＤＰの混合物３０μｌ。
（ｃ）０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比活性＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）１５μｌ、ヒスタミン（ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０となる濃度）
【０１７７】
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、かつ６１３／５５フィルターを用いて、プレート当たり５分間、Ｖｉｅｗｌｕｘカウンターで計数する。データは、４変数ロジスティック方程式を用いて解析する。基底活性は最小値として、すなわち、ヒスタミンをウェルに添加していないものとして使用した。
【０１７８】
（ＩＩＩ）ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイ
１００００細胞／ウェルの濃度で細胞を播種した、底が透明な黒壁３８４ウェルプレート中で化合物をアッセイする。タイロード緩衝液を一貫して使用する（ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、グルコース１０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １．２ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．５ｍＭ、プロベネシド２．５ｍＭ、１．０Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨを７．４０に調整）。ＦＬＵＯ４ＡＭ溶液（タイロード緩衝液中１０μＭ、ｐＨ７．４０）１０μｌで各ウェルを処理し、次いでプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、ＥＭＢＬＡ細胞洗浄システムを用いて、タイロード緩衝液でウェルを洗浄し、各ウェルに緩衝液４０μｌを残し、次いで、タイロード緩衝液中の試験化合物１０μｌで処理する。各プレートを３０分間インキュベートして、試験化合物と受容体を平衡化させる。次いで、各ウェルをタイロード緩衝液中のヒスタミン溶液１０μｌで処理する。
【０１７９】
機能的拮抗作用は、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって測定されるように、ヒスタミンによって誘導される蛍光増加の抑制によって示される。濃度効果曲線を用いて、標準的な薬理学的数学的解析によって機能的潜在能力を決定する。
【０１８０】
結果
実施例Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ５、Ｅ８〜Ｅ１５、Ｅ１７〜Ｅ２２、およびＥ２５〜Ｅ２７の化合物の塩酸塩を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイで試験した。これらの結果を、機能的ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）の値として表す。機能的ｐＫｉは、Ｈ３培養細胞から調製した膜を使用するＨ３機能的アンタゴニストアッセイにおいて決定されるアンタゴニスト平衡解離定数の負の対数である。与えられる結果は、いくつかの実験の平均である。これらの塩は、ｆｐＫｉ７．５を上回る拮抗作用を示した。より具体的には、実施例３、４、１２、２０、および２２の化合物の塩酸塩は、ｆｐＫｉ９．０を上回る拮抗作用を示した。
【０１８１】
実施例Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ５、Ｅ８〜Ｅ１５、Ｅ１７〜Ｅ２２、およびＥ２５〜２７の化合物の塩酸塩を、ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイで試験した。これらの結果は、機能的ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）の値として表し、かついくつかの実験の平均である。機能的ｐＫｉは、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）方程式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．およびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．、１９７３年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８頁）に従って、Ｈ１機能的アンタゴニストアッセイにおけるｐＩＣ５０（５０％の阻害をもたらす濃度）の負の対数から誘導してもよい。試験したすべての化合物は、ｆｐＫｉ６．０未満の拮抗作用を示した。
【国際調査報告】
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