(57)【要約】本発明は、式１の化合物を製造する方法を提供する。該方法は、式２の化合物と式３の化合物とを反応させて、式４の化合物を生成する工程を包含する：ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中で記述したように定義される。次いで、式４の化合物は、式１の化合物に変換される。本発明は、さらに、式３および４の化合物、ならびに式３および４の化合物を製造する方法を包含する。式２の化合物と式３の化合物とのカップリング反応は、銅触媒が少なくとも約５モル％で存在しかつ少なくとも約２当量（すなわち、約２００モル％）の塩基が使用されるという条件で、パラジウム触媒の量を少なくしたとき（例えば、約０．５モル％〜約１．５モル％）、効率的に進行して、高収率で、式４の化合物が生成することが発見された。より少ないパラジウム触媒を使用すると、本発明の方法は、効率的かつ経済的になる。
2008510707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物を製造する方法：
【化１】
2008510707.tif 000021
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式２の化合物と式３の化合物とを反応させて：
【化２】
2008510707.tif 000022
式４の化合物を生成する工程：
【化３】
2008510707.tif 000023
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ５は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
該反応は、塩基、パラジウム触媒および銅触媒の存在下にて、起こる；そして
ｂ）該式４の化合物を該式１の化合物に変換する工程。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｃｌであり、Ｒ３が、Ｃｌであり、そしてＲ４が、Ｈである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＦ３であり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、Ｈである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも約２当量の前記塩基が存在している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
約２−４当量の前記塩基が存在している、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、トリアルキルアミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、およびアルカリ土類金属炭酸水素塩からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはそれらの組み合わせである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
約０．５モル％〜約１．５モル％の前記パラジウム触媒が存在している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも約５モル％の前記銅触媒が存在している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
約５モル％〜約１５モル％の前記銅触媒が存在している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂ）が、前記式４の化合物をヨウ化銅と反応させて、式５の化合物を生成する工程を包含する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法：
【化４】
2008510707.tif 000024
【請求項１３】
工程ｂ）が、さらに、前記式５の化合物と式６の化合物の化合物とを反応させて：
【化５】
2008510707.tif 000025
式７の化合物を生成する工程を包含する、請求項１２に記載の方法：
【化６】
2008510707.tif 000026
【請求項１４】
前記式６の化合物が、以下の工程により精製される、請求項１３に記載の方法：
ａ）該式６の化合物をメタ亜硫酸水素塩水溶液で処理して、式６ａのメタ亜硫酸水素塩を形成する工程：
【化７】
2008510707.tif 000027
ここで、Ｍは、ＮａまたはＫである、そして
ｂ）該式６ａのメタ亜硫酸水素塩を塩基で処理して、該式６の化合物を形成する工程。
【請求項１５】
工程ｂ）が、さらに、前記式７の化合物と塩基とを反応させて該エステルＣ１〜６アルキル基を除去する工程を包含する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記式７の化合物が、前記塩基と反応させる前に、単離されない、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記式７の化合物が、前記塩基と反応させる前に、結晶化により単離される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
さらに、アルコールを含む溶媒から前記式１の化合物を再結晶する工程を包含する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルコールが、エタノールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記式２の化合物が、酸の存在下にて、２−ヨード−４−クロロアニリンとベンズヒドロールとを反応させることにより、調製される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記式３の化合物が、塩基の存在下にて、式８の化合物と式９の化合物とを反応させることにより、調製される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法：
【化８】
2008510707.tif 000028
ここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、
方法。
【請求項２２】
式３の化合物：
【化９】
2008510707.tif 000029
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ５は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｃｌであり、Ｒ３が、Ｃｌであり、そしてＲ４が、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、−ＣＦ３であり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
以下からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物：
Ｎ−ブタ−３−イニル−Ｃ−（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−ブタ−３−イニル−Ｃ−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド、および
Ｎ−ブタ−３−イニル−Ｃ−（２−［トリフルオロメチル］フェニル）メタンスルホンアミド。
【請求項２７】
式４の化合物を製造する方法：
【化１０】
2008510707.tif 000030
該方法は、式２の化合物と式３の化合物とを反応させる工程を包含する：
【化１１】
2008510707.tif 000031
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ５は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
該反応は、塩基、パラジウム触媒および銅触媒の存在下にて、起こる、
方法。
【請求項２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｃｌであり、Ｒ３が、Ｃｌであり、そしてＲ４が、Ｈである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１が、−ＣＦ３、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、Ｈである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも約２当量の塩基が存在している、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記塩基が、トリアルキルアミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、およびアルカリ土類金属炭酸水素塩からなる群から選択される、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはそれらの組み合わせである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
約０．５モル％〜約１．５モル％の前記パラジウム触媒が存在している、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
約５モル％〜約１５モル％の前記銅触媒が存在している、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
式４の化合物：
【化１２】
2008510707.tif 000032
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ５は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項３７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｃｌであり、Ｒ３が、Ｃｌであり、そしてＲ４が、Ｈである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、−ＣＦ３であり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、Ｈである、請求項３７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ｃＰＬＡ２阻害剤として有用な置換インドールを製造する方法、およびその方法での中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
インドールのＣ−３位置をアルキル化する方法は、当該技術分野で周知である。このインドールの相転移アルキル化のための異なる金属カチオン、塩基濃度および触媒の効果が研究されている。インドールのアルキル化はまた、触媒量の酸を使って、進行できる。インドールのＣ−３位置で同時にアルキル化および還元するために、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランが併用されている。しかしながら、トリフルオロ酢酸は、一部の酸感受性官能基（例えば、ベンズヒドリル基）に非相溶性である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Ｎ−アルキル化インドールを生成する公知方法は、一般に、高価な物質および処理を必要とする。従って、Ｎ−アルキル化インドールを生成する効率的かつ経済的な方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、式１の化合物を製造する方法を提供する：
【０００５】
【化１３】
2008510707.tif 000003
該方法は、式２の化合物と式３の化合物とを反応させて：
【０００６】
【化１４】
2008510707.tif 000004
式４の中間体化合物を生成する工程を包含する：
【０００７】
【化１５】
2008510707.tif 000005
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中で記述したように定義される。この反応は、塩基、パラジウム触媒および銅触媒の存在下にて、起こる。次いで、式４の化合物は、式１の化合物に変換される。
【０００８】
本発明は、さらに、式３および４の化合物、ならびに式３および４の化合物を製造する方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
上記式３の化合物とＮ−置換２−ヨード−４−クロロアニリンとのカップリング反応には、そのアニリンアミノ置換基の種類に依存して、異なる反応条件が必要である。このアミノ置換基がトリフルオロアセチル基であるとき、例えば、この反応は、中程度の温度（例えば、５０℃未満）で、比較的に低いレベルの触媒（例えば、約１モル％のＰｄ触媒および２モル％のＣｕＩ）を使って、容易になされる。しかしながら、このアミノ置換基がベンズヒドリル基であるとき、さらに多くのＰｄ触媒（例えば、約５モル％またはそれ以上）が必要であり、これにより、その合成および生成の費用および複雑性が高まる。
【００１０】
式２の化合物と式３の化合物とのカップリング反応は、銅触媒が少なくとも約５モル％で存在しかつ少なくとも約２当量（すなわち、約２００モル％）の塩基が使用されるという条件で、パラジウム触媒の量を少なくしたとき（例えば、約０．５モル％〜約１．５モル％）、効率的に進行して、高収率で、式４の化合物が生成することが発見された。より少ないパラジウム触媒を使用すると、本発明の方法は、効率的かつ経済的になる。
【００１１】
本発明は、式１の化合物を製造する方法を提供する：
【００１２】
【化１６】
2008510707.tif 000006
該方法は、式２の化合物と式３の化合物とを反応させて：
【００１３】
【化１７】
2008510707.tif 000007
式４の中間体化合物を生成する工程を包含する：
【００１４】
【化１８】
2008510707.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される；そしてＲ５は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され。この反応は、塩基、パラジウム触媒および銅触媒の存在下にて、起こる。次いで、式４の化合物は、式１の化合物に変換される。
【００１５】
いくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、そしてＲ４は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ１は、−ＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、そしてＲ４は、Ｈである。
【００１６】
その反応混合物では、少なくとも約２当量（例えば、約２〜４当量、または約３当量）の塩基が存在し得る。適当な塩基には、例えば、トリアルキルアミン（例えば、アルキルが１個〜６個の炭素原子を有する場合（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン））、アルカリ金属炭酸塩（ａｌｋａｌｉ  ｅａｒｔｈ  ｍｅｔａｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（ａｌｋａｌｉ  ｅａｒｔｈ  ｍｅｔａｌ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素セシウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸バリウム）、およびアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウムまたは炭酸水素バリウム）が挙げられる。
【００１７】
このパラジウム触媒は、約０．５モル％〜約１．５モル％で存在し得る。適当なホスフィン配位子（例えば、ＰＰｈ３、Ｐ（シクロヘキシル）３、またはＰ（ｔ−ブチル）２メチル）と共に、ソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）型カップリング反応で有用な任意のパラジウム触媒が使用され得、これには、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、およびＰｄＣｌ２が挙げられる。
【００１８】
この銅触媒は、少なくとも約５モル％（例えば、５モル％〜約１５モル％、または約１０モル％）で存在し得る。ソノガシラ型カップリング反応で有用な任意の銅触媒が使用され得、これには、例えば、ヨウ化銅（ＣｕＩ）が挙げられる。
【００１９】
有機塩基（例えば、トリアルキルアミンｓ）は、典型的には、減圧下にて、生成物混合物から蒸留することにより、除去され得る。逆溶剤（例えば、水）（これは、水溶性無機塩基（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩および炭酸水素塩）から生成物を分離する必要性を未然になくす）を加えることにより、式４の化合物を沈殿させつつ、アルコール（例えば、イソプロパノール）が加えられて、少量の不純物が溶解したまま保持され得る。本発明の方法を使用して、式４の化合物は、少なくとも約９０％の収率、および少なくとも約９５％の純度で、得られる。
【００２０】
式４の化合物は、ヨウ化銅と反応され得、式５の化合物が生成する：
【００２１】
【化１９】
2008510707.tif 000009
式５の化合物は、式６の化合物と反応され得：
【００２２】
【化２０】
2008510707.tif 000010
式７の化合物か生成する：
【００２３】
【化２１】
2008510707.tif 000011
式７の化合物は、塩基と反応され得、そのエステルＣ１〜６アルキル基が除去され、そして式１の化合物が生成する。式７の化合物は、この塩基と反応させる前に、結晶化により単離され得るか、あるいは、式７の化合物は、予め精製することになく、この塩基と反応され得る。
【００２４】
式１の化合物は、例えば、アルコール（例えば、エタノール）から再結晶することにより、精製され得る。
【００２５】
式２の化合物は、酸（例えば、有機スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など））の存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、トルエンなど）中で、２−ヨード−４−クロロアニリン（これは、例えば、ｐ−クロロアニリンのヨウ素化により、または当該技術分野で公知の方法により、得られる）とベンズヒドロールとを反応させることにより、調製できる。いくつかの実施態様では、この反応は、ゆっくりと進行し、良好な収率を達成するために、ベンズヒドロールを２−ヨード−４−クロロアニリンにゆっくりと加える必要がある。その反応物を、例えば、少なくとも約７５℃まで、または少なくとも約８０℃まで、または溶媒の還流温度まで加熱することにより、収率および純度を低下させることなく、添加および反応の時間が短くできる。そのように生成された式２の化合物は、沈殿および濾過に続いて溶媒（例えば、メタノール）で倍散して不純化物を除去することにより、精製され得る。この化合物は、この方法により、少なくとも約９０％（例えば、約９８〜９９％）の純度で、得ることができる。
【００２６】
式３の化合物は、塩基の存在下にて、式８の化合物と式９の化合物とを反応させることにより、調製され得る：
【００２７】
【化２２】
2008510707.tif 000012
ここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、第三級ブトキシカルボニル）である。
【００２８】
本発明はまた、上記方法に従って、式４の化合物を製造する方法を提供する：
【００２９】
【化２３】
2008510707.tif 000013
本発明は、さらに、式４の化合物を提供する。
【００３０】
本発明は、さらに、式３の化合物を提供する：
【００３１】
【化２４】
2008510707.tif 000014
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、そしてＲ５は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、そしてＲ４は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ１は、−ＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、そしてＲ４は、Ｈである。さらに他の実施態様では、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、そしてＲ４は、ＣＨ３である。式３の化合物の例には、Ｎ−ブタ−３−イニル−Ｃ−（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド、Ｎ−ブタ−３−イニル−Ｃ−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド、およびＮ−ブタ−３−イニル−Ｃ−（２−［トリフルオロメチル］フェニル）メタンスルホンアミドが挙げられる。
【００３２】
本明細書中で使用するモル％との用語は、反応物のモル数と、式２または式３の化合物のモル数（どちらか少ない方）との比を意味する。
【００３３】
本明細書中で使用するハロゲンとの用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。アルキルとの用語は、直鎖および分枝鎖アルキル基（例えば、１個〜６個の炭素原子を有するもの）を含む。アルコキシとの用語は、−Ｏ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記のように定義される。
【００３４】
本発明の１実施態様は、スキーム１において以下で図示されている。
【００３５】
【化２５】
2008510707.tif 000015
式２の化合物と式３の化合物との間の反応において、そのパラジウム触媒の約半分は、第一混合物中にて、式３の化合物と混ぜ合わせれ、そして他の半分は、第二混合物中にて、式２の化合物（ＣｕＩ）および塩基と混ぜ合わされ得る。次いで、第一混合物は、第二混合物にゆっくりと加えられる。
【００３６】
式４の化合物は、沈殿され、そして濾過により固形物として回収され得、母液溶液中にて、このパラジウム触媒のバルクが残る。もし、このパラジウム触媒カップリング反応およびインドール結晶化反応が結び付けられるなら、このパラジウム触媒は、抽出ワークアップ中にて、例えば、その有機生成物層をＮ−アセチルシステインの水溶液で洗浄することにより（当該技術分野で公知の手順）、除去され得る。この固形沈殿物はまた、追加パラジウム抽出が必要なら、洗浄され得る。
【００３７】
このパラジウム触媒の抽出に続いて、式４の化合物は、非プロトン性溶媒中にて、ヨウ化銅と反応されて、インドールの結晶化が誘発される。もし、Ｒ５基がカーバメート（例えば、第三級ブトキシカルボニル）であるなら、それは、この工程中に除去される。この反応が高い温度で進行するほど、結晶化の速度は、一般に、急速となり、そして生成物中に存在する不純物は少なくなる。適当な溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＡなどが挙げられる。この反応は、一般に、少なくとも約１００℃、好ましくは、約１４５〜１５５℃の温度で、進行する。反応物は、全て一度に混合され得るものの、特に、この反応が大規模に実行されるとき、ヨウ化銅の溶液に式４の化合物をゆっくりと加えることが好ましい。
【００３８】
式６の化合物は、当該技術分野で公知の任意の方法により、例えば、炭酸水素ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウムおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）のＤＭＦ懸濁液中にて、対応する４−ヨード安息香酸アルキルとアリルアルコールとを反応させることにより、得られる。式６の化合物は、例えば、以下のスキーム２で示すように、メタ亜硫酸水素塩６ａを形成することにより、精製され得る。
【００３９】
【化２６】
2008510707.tif 000016
例えば、式６の化合物は、適当な有機溶媒（例えば、トルエン）に溶解され、そしてメタ亜硫酸水素塩水溶液を加えることにより、メタ亜硫酸水素塩６ａに変換され得る。スキーム２は、反応物として、メタ亜硫酸水素ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）を含むものの、他のメタ亜硫酸水素塩（例えば、メタ亜硫酸水素カリウム、メタ亜硫酸水素カルシウム）は、使用され得る。有機層を分離すると、有機不純物が除去される。次いで、メタ亜硫酸水素塩６ａ（これは、水層に溶解されたままである）は、水−酢酸エチル混合物中にて、塩基（例えば、炭酸カリウム）と反応させることにより、そして酢酸エチル層を分離して化合物を単離することにより、式６の化合物に戻して変換できる。この方法を使用して、式６の化合物は、約９５％よりも高い純度で、単離できる。
【００４０】
本発明の１実施態様では、式５および６の化合物は、塩化メチレン中にて、三フッ化ホウ素エーテラート、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランと反応されて、式７の化合物が生成される。
【００４１】
式７の化合物は、塩基（例えば、ＮａＯＨ水溶液とエタノール中のＴＨＦとの混合物）で処理することに続いて（例えば、酢酸水溶液のような酸を使用して）ｐＨを低くすることにより、式１の化合物に変換でき、式１の化合物が生成する。この生成物は、例えば、溶媒の容量を少なくし温度を下げることにより、沈殿され得る。
【００４２】
好ましくは、式７の化合物は、式７の化合物を予め単離することなく、式１の化合物に変換される。あるいは、式７の化合物は、変換前に、例えば、溶媒を蒸発させることにより、結晶化され得、シロップが生成し、次いで、このシロップは、エーテルおよび種結晶と共に撹拌される。この化合物はまた、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）または任意の他の適当な溶媒から結晶化され得る。
【００４３】
式１の化合物は、種々の溶媒系（例えば、トルエン、トルエン／ヘプタン混合物、酢酸エチル／ヘプタン混合物など）から再結晶することにより、精製され得る。１００％エタノールからの再結晶は、収率を低下させることなく、この化合物を効果的に精製することが明らかとなっている。
【００４４】
スキーム３は、式３の化合物を製造する経路を図示している。
【００４５】
【化２７】
2008510707.tif 000017
スキーム３で図示しているように、式８の化合物は、例えば、塩化スルホニル１０をアンモニア水または気体アンモニアと反応させてスルホンアミド１１を形成することにより調製され得、これは、次いで、例えば、第三級ブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ−無水物）と反応させることにより、カーバメートとして、保護できる。この反応は、溶媒（例えば、トルエン）中で、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下にて、高温（例えば、約４５℃）で、行なわれ得る。
【００４６】
式９の化合物は、トルエン中で、トリエチルアミンの存在下にて、３−ブチン−１−オールと塩化４−クロロベンゼンスルホニルとを反応させることにより、調製され得る。この反応において、トリエチルアミン塩酸塩副生成物が沈殿して濾過により容易に分離されるので、その反応温度を約２０℃未満で保持することが好都合である。生成物は、例えば、溶媒の容量を少なくしてプロパノールおよび冷水を加えることにより、この溶液から沈殿できる。
【００４７】
本発明に従った一例では、式８の化合物と式９の化合物との間の反応は、炭酸カリウム顆粒または粉末の存在下にて、ＤＭＦ中で、高温（例えば、５０〜５５℃）で、起こる。スキーム２の最後の工程、すなわち、第三級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基の除去は、いずれかの化合物がスキーム１における反応で使用できるので、任意である。
【００４８】
式８の化合物と式９の化合物との反応は、ホモプロパルギル化反応の一例である。ホモプロパルギル化には、一般に、脱離基（例えば、ハロゲンまたはトシレート）を含有するホモプロパルギル前駆体を使用するＳＮ２反応が関与している。しかしながら、特に、この化合物が塩基感受性官能基を含むなら、当該技術分野で公知の反応は、弱い求核試薬には適当ではあり得ない。トリフレート基（ＣＦ３ＳＯ３−）は、良好な脱離基であることが明らかとなっているが、比較的に高価である。ホモプロパルギル基を導入する当該技術分野で公知の穏やかな方法は、３−ブチン−１−オールとトリフェニルホスフィンとの光延反応が関与している。しかしながら、この反応は、原子経済性（ａｔｏｍ−ｅｃｏｎｏｍｙ）に乏しいという欠点がある。
【００４９】
本発明の方法を使用して、ＳＮ２型ホモプロパルギル化反応は、脱離基にｐ−クロロフェニルスルホニルを使用することにより、比較的に穏やかな条件下にて、達成できる。このホモプロパルギル化反応は、以下のスキーム４で示し、ここで、Ｎｕは、求核試薬を表わす。
【００５０】
【化２８】
2008510707.tif 000018
比較的に低価格で穏やかな条件であるという有利な点に加えて、この方法は、式９の化合物が高収率で調製できる固形であり、そして室温で長期間の保存に対して安定であるという利点がある。式９の化合物を使用するホモプロパルギル化の選択性は、僅かに（＜１０％）モル過剰の式９の化合物を使用するだけで、本明細書中で記述した実施例において、ホモプロパルギル化が高収率（〜９０％）であることにより、説明される。
【００５１】
本発明の方法を使用して合成できる化合物の例には、Ｒ１〜４基が以下の表で示した組み合わせを有するものが挙げられる：
【００５２】
【化２９】
2008510707.tif 000019
本発明の特定の実施態様を例示するために、以下の実施例を提示するが、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００５３】
（実施例１：ベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−アミン）
２−クロロ−４−ヨードアニリン（１６ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸（０．３２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５３ｍＬ）の温（８０℃）撹拌溶液に、１時間にわたって、ベンズヒドロール（１３．５ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５６ｍＬ）の溶液を加えた。その溶液を、８０℃で、さらに２．５時間維持した。この混合物を室温まで冷却した。この撹拌混合物に、１時間にわたって、水（３１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。固形生成物を濾過により集めた。この固形生成物を合わせ、メタノール（６７ｍＬ）で洗浄し、そして３０分間にわたって、還流状態まで温めた。この混合物を室温まで冷却した。精製した生成物を濾過により集め、メタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、純度９９％（ＨＰＬＣで測定した）で、２２．３ｇのベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−アミンを得た。Ｍｐ  １０７〜１１０。
【００５４】
（実施例２：４−クロロ−ベンゼンスルホン酸  ブタ−３−イニルエステル）
塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．０ｋｇ、４．７４ｍｏｌ）およびトルエン（２．１０Ｌ）の冷（０〜５℃）撹拌溶液に、３−ブチン−１−オール（３６５ｇ、５．２１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２６ｇ、５．２１ｍｏｌ）およびトルエン（４１９ｍＬ）の溶液を加えた。この添加中にて、反応温度を２０℃未満で維持した。この反応中にて、トリエチルアミン塩酸塩の沈殿物が生じた。その反応混合物を、室温で、２〜４時間撹拌した。このトリエチルアミン塩酸塩副生成物を濾過により分離し、そしてトルエン（２×３５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、減圧下にて、４５℃以上で、トルエンを除去し、残渣を液状物として維持した。この残渣に２−プロパノール（１．２０Ｌ）を加え、その撹拌溶液を２０〜２５℃まで冷却した。１５分間にわたって、水（１．８０Ｌ）を加えた。生成物および溶媒のスラリーを０〜５℃まで冷却し、そして１時間撹拌した。白色固形生成物を濾過により集め、２−プロパノールの３３％（ｖ／ｖ）水溶液で洗浄し、そして真空乾燥して、純度９９％（ＨＰＬＣで測定した）で、４−クロロ−ベンゼンスルホン酸  ブタ−３−イニルエステルを得た。
【００５５】
（実施例３：（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド）
冷却し（０〜５℃）撹拌し濃縮した水酸化アンモニウム（２８％、９００ｍＬ、２２７ｇのＮＨ３、１３．３ｍｏｌ）に、２時間にわたって、（３，４−ジクロロ−フェニル）−塩化メタンスルホニル（５００ｇ、１．９３ｍｏｌ）およびアセトン（４７０ｍＬ）の溶液を加えた。この添加中にて、その反応混合物を１２℃未満で維持した。この反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応混合物に水（９００ｍＬ）を加え、そして１時間撹拌した。白色固形物を濾過により集め、冷水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、純度９９％（ＨＰＬＣで測定した）で、３７５ｇ（８１％）の（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミドを得た。
【００５６】
（実施例４：カルバミン酸、［（３，４−ジクロロフェニルメチル）−スルホニル］−１，１−ジメチルエチルエステル）
（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（３７０ｇ、１．５４ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８．８ｇ、０．１５４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３４ｇ、２．３２ｍｏｌ）およびトルエン（３．０Ｌ）の温（４５℃）撹拌混合物に、１．５時間にわたって、二炭酸ジ第三級ブチル（３９０ｇ、１．７９ｍｏｌ）およびトルエン（７４０ｍＬ）の溶液を加えた。その反応混合物を、４５℃で、２時間撹拌した。この反応混合物を０〜５℃まで冷却した。この反応混合物にテトラヒドロフラン（１８５ｍＬ）を加えた。＜５℃の内部温度を維持しつつ、この反応混合物に、１時間にわたって、リン酸の１０％水溶液を加えた。有機相を集め、２．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）で洗浄した。合わせた水相をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、２．５Ｌの容量まで、減圧下にて濃縮した。その混合物を氷浴中で冷却し、そして１５にわたってヘプタン（３．７Ｌ）を充填して、生成物の沈殿を完結させた。この混合物を、０〜５℃で、１〜２時間撹拌した。生成物を濾過により集め、ヘプタン（２×７５０ｍＬ）で洗浄し、そして＜３５℃で真空乾燥して、純度９８％（ＨＰＬＣで測定した）で、４６３ｇ（８８％）のカルバミン酸、［（３，４−ジクロロフェニルメチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチルエステルを得た。
【００５７】
（実施例５：Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−ブタ−３−イニル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド）
カルバミン酸、［（３，４−ジクロロフェニルメチル）スルホニル］−１，１−ジメチルエチルエステル（４４３ｇ、１．１３ｍｏｌ）、４−クロロ−ベンゼンスルホン酸ブタ−３−イニルエステル（３３２．５ｇ、１．３６ｍｏｌ）、炭酸カリウム顆粒（３５９ｇ、２．６０ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３８Ｌ）の混合物を合わせ、撹拌し、そして５５℃まで温めた。この混合物を撹拌し、そして５０〜５５℃で、２１時間維持した。４時間の間隔をおいて、炭酸カリウムの追加仕込み（約４０ｇ）を加えた。その混合物を３０℃まで冷却した。この炭酸カリウムを濾過により除去した。その炭酸カリウムケーキをＤＭＦ（２２５０ｍＬ）で洗浄した。撹拌した濾液に、３０分間にわたって、水（６００ｍＬ）を加えた。水の添加が完了した後、その混合物を、室温で、１〜２時間撹拌した。固形物を濾過により集め、そして５０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液（２×３５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を、＜５０℃で真空乾燥して、純度９９％（ＨＰＬＣで測定した）で、４１２ｇ（８１％）のＮ−ＢＯＣ−Ｎ−ブタ−３−イニル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミドを得た。
【００５８】
（実施例６：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリル−アミノ）−５−クロロ−フェニル］−ブタ−３−イニル｝−Ｃ−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド）
ベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−アミン（３５０ｇ、０．８３３ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．０ｇ、０．１０５ｍｏｌ）、トリエチルアミン、（２５９ｇ、２．５６ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５０ｍＬ）の温（５５℃）撹拌混合物に、８時間にわたって、Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−ブタ−３−イニル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（３４７ｇ、０．８８５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７００ｍＬ）の温（４５℃）溶液をゆっくりと加えた。添加が完了した後、その反応混合物を撹拌し、そして５５℃で、３０分間維持した。この反応混合物を、４０〜４５℃の加熱浴温を使用して、減圧で蒸留して、トリエチルアミンを除去した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。このパッドをＤＭＦ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液に２−プロパノール（２８０ｍＬ）を加えた。その混合物を５５℃まで温めた。この撹拌混合物に、１時間にわたって、水（２８０ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、この撹拌混合物を、５５℃で、３０分間維持した。この混合物を１０℃まで冷却した。固形生成物を濾過により集め、そして１／１（ｖ／ｖ）のＩＰＡ／水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。この固形物を＜５０℃で真空乾燥して、純度９８％（ＨＰＬＣで測定した）で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリル−アミノ）−５−クロロ−フェニル］−ブタ−３−イニル｝−Ｃ−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド（５３４．５ｇ、９４％）を得た。
【００５９】
（実施例７：Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド）
ヨウ化銅（Ｉ）（１２．２ｇ、０．０６４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７４０ｍＬ）の熱（１５０℃）撹拌混合物に、１時間にわたって、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリル−アミノ）−５−クロロ−フェニル］−ブタ−３−イニル｝−Ｃ−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド（４００ｇ、０．５８５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８００ｍＬ）の溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物を撹拌し、そして１５０℃で、さらに２時間維持した。この反応混合物を４０℃まで冷却した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをＩＰＡ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液にＩＰＡの追加仕込み（１４００ｍＬ）を加えた。その混合物を撹拌し、そして６０℃まで温めた。５５〜６０℃の内部温度を維持しつつ、この混合物に、３０分間にわたって、水（２．２Ｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、３０分間保持し、次いで、５℃まで冷却した。固形生成物を濾過により集め、そのケーキを冷ＩＰＡ／水（３／２のｖ／ｖ、２×２００ｍＬ）で洗浄した。この固形物を＜５０℃で真空乾燥して、純度９８％（ＨＰＬＣで測定した）で、Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（３３８ｇ、９９％）を得た。
【００６０】
（実施例８：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸）
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（２７５ｇ、０．４７１ｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．４２ｍｏｌ）、４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸エチルエステル（２１３．６ｇ、１．０４ｍｏｌ）および塩化メチレン（２．６Ｌ）の冷却（−２０℃）撹拌混合物に、１０分間にわたって、三フッ化ホウ素エーテラート（５０．７ｇ、０．３５７ｍｏｌ）および塩化メチレン（８３ｍＬ）の溶液を加えた。発熱が観察され、そして反応温度が−１３℃まで上昇した。反応混合物を冷却し、そして−２０℃で維持した。三フッ化ホウ素の添加が完了した後、この反応混合物に、３０分間にわたって、トリフルオロ酢酸（５３．７ｇ、０．４７１ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−２０℃で、２時間撹拌した。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウム（１２７ｇ、１．５１ｍｏｌ）および水（１．３７Ｌ）の撹拌溶液に加えた。その混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドを塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した。層分離した。水層を塩化メチレン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、常圧で、１．１Ｌまで濃縮した。この混合物にエタノール（１．３８Ｌ）を加えた。その混合物を、常圧で、１．１Ｌまで濃縮した。この撹拌混合物をを５０℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）および５０％水酸化ナトリウム水溶液（１８８ｇ、２．３５ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３０分間にわたって、還流状態まで温めた。この混合物を５０℃まで冷却し、そしてトルエン（１．３８Ｌ）、水（２２５ｍＬ）および酢酸（１４１ｇ、２．３５ｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過した。層分離し、そして水層を、テトラヒドロフランおよびトルエンの溶液（１／１のｖ／ｖ、１００ｍＬ）に加えた。有機層を、３％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）および水（２×１２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。この有機層を、常圧で、１．１Ｌまで濃縮した。トルエン（５５０ｍＬ）を加え、その混合物を、常圧で、１．１Ｌまで濃縮した。この混合物を室温まで冷却し、そして一晩撹拌した。固形生成物の沈殿が観察された後、この撹拌混合物にヘプタン（１１０ｍＬ）を加えた。固形生成物を濾過により集め、そして冷トルエン（２×２７５ｍＬ）で洗浄した。生成物を６６℃で真空乾燥して、純度９９％（ＨＰＬＣで測定した）で、４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸（２２７ｇ、６５％）を得た。この生成物は、９１％の回収率で、エタノールから再結晶できる。ＭＰ  １９０℃。
【００６１】
（実施例９：４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸エチルエステル）
炭酸水素ナトリウム（１５２ｇ、１．８１２ｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１１７ｇ、０．３６２ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）撹拌懸濁液に、４−ヨード安息香酸エチル（２００ｇ、０．７２５ｍｏｌ）およびアリルアルコール（６３ｇ、１．０８７ｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、３〜３．５時間にわたって、７５〜８０℃まで温め、そして４０℃〜５０℃まで冷却する。激しくかき混ぜつつ、この反応混合物にトルエン（１Ｌ）を加え、その混合物を、室温で、１５分間撹拌する。得られた混合物をセライトパッドで濾過する。このパッドをトルエン（２×２００ｍＬ）で洗浄する。濾液および洗浄物を合わせ、水（３×１Ｌ）で洗浄し、そして、３０℃〜４０および１０ｍｍＨｇで、一定重量まで蒸発させる。黒褐色油状物として、粗生成物である１４７．５ｇ（９８．８％、ＨＰＬＣで８４％）の４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸エチルエステルを得る。
【００６２】
【化３０】
2008510707.tif 000020
（実施例１０：４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸エチルエステルの精製）
粗４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸エチルエステル（ＨＰＬＣで測定した純度５２％）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解し、そして水（１００ｍＬ）と混ぜ合わせた。その混合物を撹拌した。この撹拌溶液に、４５分間にわたって、メタ亜硫酸水素ナトリウム（５５．４ｇ）および水（１３０ｍＬ）の溶液を加えた。その反応混合物を、１時間にわたって、３２℃まで温めた。層分離し、そして水層をトルエン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。層分離した。水層に、水（６００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。その混合物を撹拌し、そして２℃まで冷却した。０〜２℃の内部温度を維持しつつ、この撹拌反応混合物に、１時間にわたって、炭酸カリウム（１６５ｇ）および水（１６０ｍＬ）の溶液を加えた。その反応混合物を、１時間で、２０〜２３℃まで温め、次いで、２時間撹拌した。層分離し、そして水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この酢酸エチルを、減圧下にて、＜２４℃で除去して、精製した４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸エチルエステル（２０．６ｇ、回収率４１％）を得た。その純度は、９６％（ＨＰＬＣで測定した）であった。Ｍｐ  １０９℃。
【００６３】
（実施例１１：（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミド）
冷却し（０〜５℃）撹拌し濃縮した水酸化アンモニウム（２８％、９００ｍＬ、２２７ｇのＮＨ３、１３．３ｍｏｌ）に、９０分間にわたって、（２，６−ジメチルフェニル）−塩化メタンスルホニル（４５２ｇ、２．０７ｍｏｌ）およびアセトン（２．０Ｌ）の溶液を加えた。この添加中にて、その反応混合物を＜１０℃で維持した。この反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応混合物に水（２．０Ｌ）を加え、そして０〜５℃で、１時間撹拌した。白色固形物を濾過により集め、冷水（２×１Ｌ）で洗浄し、そして真空乾燥して、純度９９％（ＨＰＬＣで測定した）で、３４９ｇ（８５％）の（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミドを得た。
【００６４】
（実施例１２：カルバミン酸、［（２，６−ジメチルフェニル）メチル−スルホニル］−１，１−ジメチルエチルエステル）
（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミド（３２５ｇ、１．６３ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１９．９ｇ、０．１６３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４８ｇ、２．４６ｍｏｌ）およびトルエン（２．６０Ｌ）の温（４０℃）撹拌混合物に、３時間にわたって、二炭酸ジ第三級ブチル（４９０ｇ、２．２５ｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）の溶液を加えた。その反応混合物を、４０℃で、２時間撹拌した。この反応混合物を０〜５℃まで冷却した。この反応混合物にテトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）を加えた。＜５℃の内部温度を維持しつつ、１時間にわたって、この反応混合物に、リン酸の１０％水溶液（２．６Ｌ）を加えた。有機相を集め、そして水（６５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を集め、そして５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、１．７Ｌの容量まで、減圧下にて濃縮した。この混合物を氷浴で冷却し、そして１時間にわたって、ヘプタン（３．２５Ｌ）を充填して、生成物の沈殿を完結させた。この混合物を、０〜５℃で、１〜２時間撹拌した。生成物を濾過により集め、ヘプタン（２×６５０ｍＬ）で洗浄し、そして＜３５℃で真空乾燥して、純度９８％（ＨＰＬＣで測定した）で、４２７ｇ（８７％）のカルバミン酸、［（２，６−ジメチルフェニル）メチルスルホニル］−１，１−ジメチルエチルエステルを得た。
【００６５】
（実施例１３：Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−ブタ−３−イニル−（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミド）
カルバミン酸、［（２，６−ジメチルフェニル）メチルスルホニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（４１５ｇ、１．３８ｍｏｌ）、４−クロロ−ベンゼンスルホン酸ブタ−３−イニルエステル（３４９ｇ、１．４３ｍｏｌ）、炭酸カリウム顆粒（３８２ｇ、２．７７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２９Ｌ）の混合物を合わせ、撹拌し、そして５０〜５５℃まで温めた。この混合物を撹拌し、そして５０〜５５℃で２１時間維持した。４時間の間隔で、炭酸カリウムの追加仕込み（約４０ｇ）を加えた。その混合物を３０℃まで冷却した。この炭酸カリウムを濾過により除去した。その炭酸カリウムケーキをＤＭＦ（２×２３０ｍＬ）で洗浄した。撹拌した濾液に、３０分間にわたって、水（５６０ｍＬ）を加えた。水の添加が完了した後、その混合物を、室温で、１〜２時間撹拌した。固形物を濾過により集め、そして５０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液（２×３３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を＜５０℃で真空乾燥して、純度９９％（ＨＰＬＣで測定した）で、４３６ｇ（９０％）のＮ−ＢＯＣ−Ｎ−ブタ−３−イニル−（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミドを得た。
【００６６】
（実施例１４：Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミド）
ベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−アミン（５０ｇ、０．１１９ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．５０ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン、（４２．２ｇ、０．４１８ｍｏｌ）およびＤＭＦ（７５ｍＬ）の温（５５℃）撹拌混合物に、７時間にわたって、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−ブタ−３−イニル−（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミド（４４．４ｇ、０．１０６ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．５０ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２５ｍＬ）の温（４０〜４５℃）溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物に、トルエン（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてトルエン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をセライトパッドで濾過した。濾液をＮ−アセチルシステインの８．３％水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水（１５０ｍＬ）で再度洗浄した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水（１５０ｍＬ）で再度洗浄した。この有機相を減圧下にて濃縮して、重い油状物を得た。この油状物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１７５ｍＬ）に溶解した。このＤＭＡ溶液を、１５０℃で、１時間にわたって、ヨウ化銅（２．２６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡの撹拌混合物に加えた。その反応混合物を、１５０℃で、さらに２．２５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＤＭＡ洗浄物（２×２５ｍＬ）と共にセライトパッドで濾過した。温（４５〜４０℃）撹拌濾液に、２−プロパノール（４００ｍＬ）を加えた。次いで、その温（４５〜５０℃）撹拌混合物に、１時間にわたって、水（６００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで冷却し、そして最低１２時間撹拌した。固形物を濾過により集め、そして２−プロパノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を５０℃で真空乾燥して、純度９８％（ＨＰＬＣで測定した）で、Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミド（６０．６ｇ、９４％）を得た。
【００６７】
（実施例１５：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジメチルベンジル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸）
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミド（３００ｇ、０．５５２ｍｏｌ）、トリエチルシラン（１９２ｇ、１．６６ｍｏｌ）、４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸エチルエステル（２５０ｇ、１．２１ｍｏｌ）および塩化メチレン（２．８Ｌ）の冷却（−２０℃）撹拌混合物に、１０分間にわたって、三フッ化ホウ素エーテラート（５５ｇ、０．３８７ｍｏｌ）および塩化メチレン（７５ｍＬ）の溶液を加えた。発熱が観察され、そして反応温度が−９℃まで上昇した。反応混合物を冷却し、そして−２０℃で維持した。三フッ化ホウ素の添加が完了した後、この反応混合物に、３０分間にわたって、トリフルオロ酢酸（６３ｇ、０．５５３ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−２０℃で、２時間撹拌した。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウム（１３８ｇ、１．６４ｍｏｌ）および水（１．５０Ｌ）の撹拌溶液に加えた。その混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドを塩化メチレン（１５０ｍＬ）で洗浄した。層分離した。水層を塩化メチレン（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、常圧で、１．２Ｌまで濃縮した。この混合物にエタノール（１．５０Ｌ）を加えた。その混合物を、常圧で、１．２Ｌまで濃縮した。この撹拌混合物をを５０℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）および５０％水酸化ナトリウム水溶液（２２１ｇ、２．７６ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３０分間にわたって、還流状態まで温めた。この混合物を５０℃まで冷却し、そしてトルエン（１．５０Ｌ）、水（３００ｍＬ）および酢酸（１６６ｇ、２．７６ｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過した。層分離し、そして水層を、テトラヒドロフランおよびトルエンの溶液（１／１のｖ／ｖ、１００ｍＬ）に加えた。有機層を、３％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）および水（２×１２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。この有機層を、常圧で、１．２Ｌまで濃縮した。トルエン（６００ｍＬ）を加え、その混合物を、常圧で、１．２Ｌまで濃縮した。この混合物を室温まで冷却し、そして一晩撹拌した。固形生成物の沈殿が観察された後、この撹拌混合物にヘプタン（１００ｍＬ）を加えた。固形生成物を濾過により集め、そして冷トルエン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。生成物を６６℃で真空乾燥して、純度９６％（ＨＰＬＣで測定した）で、４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル］−アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸（３１７ｇ、８１％）を得た。この生成物は、９１％の回収率で、エタノールから再結晶できる。ＭＰ  １９３℃。
【００６８】
（実施例１６：４−｛３−［５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジメチルベンジル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチル）
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のＮ−｛２−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］エチル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホンイミド（３５．００ｇ、６４．４４ｍｍｏｌ）および４−（３−オキソプロピル）安息香酸エチル（２９．２４ｇ、１４１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物（これは、−５℃まで冷却した）に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）のリンスと共に、トリエチルシラン（３１ｍＬ、ｄ＝０．７２８、１９４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却を−２０℃まで継続した。５分間にわたって、三フッ化ホウ素エーテラート（５．５０ｍＬ．ｄ＝１．１２、４３．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。温度を−１５℃まで上昇させた。温度がもう一度−２０℃まで低下したとき、三フッ化ホウ素エーテラートの残遺物を反応容器に入れてジクロロメタン（３０ｍＬ）でリンスした。温度を−１５℃と−２０℃の間で４０分間維持した。トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、ｄ＝１．４８、６４．９０ｍｍｏｌ）を加え、その撹拌混合物を、ＨＰＬＣ［８５．収率８９％（２２０ｎｍで、過剰の４−（３−オキソプロピル）安息香酸エチルを除外した）］でモニターしつつ、−１５℃および−２０℃で３時間保持した。この混合物を、炭酸水素ナトリウムの撹拌水溶液（２２０ｍＬの水中で２０ｇ）に注ぎ、そして室温まで温めつつ、５時間撹拌した。この混合物を一晩冷却した。この混合物を濾過し、そして分液漏斗（移動を完全にするための１００ｍＬのリンス）で、層分離した。淡青色水相を分離し、そして洗浄液がｐＨ７（ｐＨ紙）となるまで、有機相を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その容量をジクロロメタンで６５０ｍＬに補った。室温で、２００ｍＬ部分を除去し、そして１６０ｍＬの容量まで蒸留した。次いで、蒸留フラスコにおける液体のレベルが１６０ｍＬの印のところで留まるような速度で２Ｂエタノール（２６０ｍＬ）を滴下しつつ、この撹拌溶液を蒸留した。この溶液の最終沸点は、８０〜８０．５℃であった、この溶液を冷却した。それに６８℃で結晶種を入れ、５０℃まで冷却し、そして５０℃の水浴に入れた。結晶のスラリーを２６℃のでゆっくりと冷却し、次いで、氷／水浴で５〜１０℃まで冷却した。ドライアイス／アセトン浴を使用して、−１０℃までのさらなる冷却を達成した。撹拌したスラリーを、−２０℃で、１５分間保持し、次いで、濾過した。濾過ケーキを冷（−２０℃）２Ｂエタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。放置すると、母液および洗浄液からさらに多くの生成物が堆積した。この湿潤ケーキは、１７．６８ｇの重さであった。真空オーブンにて、５４℃で、一晩乾燥した後、粉砕した生成物（９．５２ｇの重さ）をもう一度一晩乾燥して、９．４６ｇ（６５％）を得た。この物質のＨＰＬＣ純度（面積％）は、９７．８４％であった。ＮＭＲデータは、生成物と一致していた。
【００６９】
本明細書中で説明しなかった本発明のバリエーションは、当業者に想起される。本発明は、本明細書中で説明し記述した実施態様には限定されず、添付の請求の範囲内に入る全ての内容を包含する。
【国際調査報告】
2008510707.tif 000033
2008510707.tif 000034
2008510707.tif 000035