(57)【要約】  溶媒としてアルカン酸アルキルエステルを使用するヘッシュ反応において、フェノールとフェニルアセトニトリルとを反応させ１，２−ジフェニル−エタノンを生成し、該エタノンを周知の方法によってイソフラボンに変換することによるヒドロキシル化イソフラボンの調製方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2008538556.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ２はヒドロキシまたはＣ１−６−アルコキシである）
のヒドロキシル化イソフラボンを製造するための方法であって、溶媒としてＣ１−５−アルカン酸Ｃ１−５アルキルエステルを使用するヘッシュ反応において、式
【化２】
2008538556.tif 000009
のフェノールと、式
【化３】
2008538556.tif 000010
のフェニルアセトニトリルとを反応させ、式
【化４】
2008538556.tif 000011
の１，２−ジフェニルエタノンを生成し、さらに該１，２−ジフェニルエタノンを式Ｉの化合物に変換することによる、方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がヒドロキシである、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項３】
メチルアセテートが前記ヘッシュ反応における溶媒として使用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
エチルアセテートが前記ヘッシュ反応における溶媒として使用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記ヘッシュ反応における酸触媒がガス状塩化水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
中間体ケチミニウム塩が単離されることなくｉｎ  ｓｉｔｕで加水分解される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶの１，２−ジフェニル−エタノンの変換がギ酸の混合無水物で引き起こされる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ギ酸の混合無水物がギ酸およびプロピオン酸の混合無水物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ギ酸の混合無水物がギ酸およびイソブチル酸の混合無水物である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式
【化５】
2008538556.tif 000012
（式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ２はヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである）
の１，２−ジフェニル−エタノンの調製方法であって、請求項１に記載の、式ＩＩのフェノールと式ＩＩＩのフェニルアセトニトリルとを反応させることにより特徴付けられる、方法。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２がヒドロキシである、請求項９に記載の１，２−ジフェニル−エタノンの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、低級アルカン酸低級アルキルエステルが溶媒として使用される、フェノールとヒドロキシル化フェニルアセトニトリルとからヘッシュ反応によって得られる１，２−ジフェニルエタノンを介するヒドロキシル化イソフラボンの製造方法に関する。
【０００２】
本発明の方法によって得られるヒドロキシル化イソフラボンは、薬理的に有益な活性を示す天然化合物であり、またダイゼイン（４’，７−ジヒドロキシ−イソフラボン）、プルネチン（４’，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−イソフラボン）、ビオカニンＡ（５，７−ジヒドロキシ−４’−メトキシ−イソフラボン）またはジェニステイン（４’，５，７−トリヒドロキシ−イソフラボン）などのフィトエストロゲンとして公知であり、後者は、例えば骨健康分野および、より具体的には、骨粗鬆症および関連疾患の治療におけるその使用において、その価値ある薬理的な活性から見て、特に重要である。
【０００３】
本発明のヒドロキシル化イソフラボンの調製方法は、周知であり、従来技術、例えば国際公開第０２／０８５８８１号パンフレットおよび国際公開第２００４／００９５７６号パンフレットにおいて記載されている。これらの特許出願において、混合ギ酸無水物との反応によって１，２−ジフェニル−エタノンからヒドロキシル化イソフラボンを製造する方法が記載されている。
【０００４】
一方、アリールアセトニトリルを用いたアリール化合物のアシル化による１，２−ジアリールエタノンの調製は、かなり以前からヘッシュ反応の名のもので周知である（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．４８，１１２２［１９１５］）。この反応は、一般に、酸触媒、特に塩酸および／またはＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３もしくはＡｌＣｌ３などのルイス酸の存在下、エチルエーテル中で行われるが、中程度の収率（約５０〜６０％）をもたらすだけである。１９２７年、Ｂｅｒ．６０，ｐ．１７６３において、Ｊ．ＨｏｕｂｅｎおよびＷ．Ｆｉｓｃｈｅｒは、ジエチルエーテルのみがこの反応において使用される良い溶媒であると述べている。彼らは、エーテルを除いてせいぜい酢酸メチルエステル（メチルアセテート）がこの反応において溶媒としてある程度有用であるが、しかし非常に不純な生成物が得られるだけであると述べている。今やあきらかになり、出願人らが見出したように、これは８年近くの間明らかに広まった偏見であった。
【０００５】
中国特許第ＣＮ１０４８７１６Ｃ明細書には、溶媒としてエチルエーテルを使わずに、無水塩化亜鉛の存在下、１，２−ジクロロエタンおよびグリコールジメチルエーテル中でレゾルシンとフェニルアセトニトリルから２，４−ジヒドロキシフェニル−ベンジル−ケトンを調製することについて記載されている。
【０００６】
国際公開第０３／０５３９００号パンフレットには、アリールアセトニトリルと芳香族化合物とを反応させ、溶媒としてモノもしくはポリアルキレングリコールのジアルキルエーテル、または少なくとも２個の酸素原子を有する環状エーテルを使用して、単離されたケチミン中間体を加水分解することによって１，２−ジアリール−エタノンを生成するための方法が記載されている。上限８４％の収率が得られる。
【０００７】
本願発明者らの目的は、エーテルまたはグリコールの使用などの従来技術の方法の欠点を回避しつつ、経済的で、生態学的に有利な方法で、１，２−ジフェニルエタノンおよび対応するヒドロキシル化イソフラボンの商業的生産のために有用な、これら化合物の製造の方法を見出し、開発することであった。
【０００８】
この目的は、ヘッシュ反応において溶媒として、低級アルカン酸低級アルキルエステル、すわなち、Ｃ１−５−アルカン酸Ｃ１−５−アルキルエステル、好ましくはメチルアセテートおよびエチルアセテートを使用することによって達成された。上記した既存の偏見の観点では、この達成は驚くべきものであり、明白でない。
【０００９】
１つの実施形態における本発明は、一般式
【化１】
2008538556.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ２はヒドロキシまたはＣ１−６−アルコキシである）
のヒドロキシル化イソフラボンの製造方法であって、溶媒としてＣ１−５−アルカン酸Ｃ１−５アルキルエステルを使用するヘッシュ反応において、式
【化２】
2008538556.tif 000003
のフェノールと、式
【化３】
2008538556.tif 000004
のフェニルアセトニトリルとを反応させ、式
【化４】
2008538556.tif 000005
の１，２−ジフェニル−エタノンを生成し、さらに該１，２−ジフェニル−エタノンを式Ｉの化合物に変換することによる、方法に関する。
【００１０】
他の実施形態において、本発明は、溶媒としてＣ１−５−アルカン酸Ｃ１−５−アルキルエステルを使用するヘッシュ反応において、上記で定義されたような式ＩＩのフェノールと式ＩＩＩのフェニルアセトニトリルとを反応させることによる式ＩＶの１，２−ジフェニル−エタノンの調製方法に関する。
【００１１】
Ｃ１−５−アルカン酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸およびイソプロピオン酸が挙げられる。Ｃ１−５−アルキルエステルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルが挙げられる。本発明の好ましい溶媒は、メチルアセテートおよびエチルアセテートである。
【００１２】
式ＩＩＩのフェニルアセトニトリル中に存在するＣ１−６アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチロキシおよびヘキシロキシが挙げられる。
【００１３】
本発明に関連して使用される「ヒドロキシル化イソフラボン」の用語は、植物の成分として、恐らくはグリコシドの形態で天然に存在する化合物、または合成によって調製される化合物を含む。本発明の好ましいヒドロキシル化イソフラボンは、価値ある薬理的活性を示し、食物もしくは動物の飼料の一部であるとともに、薬剤または、食物および動物飼料の添加物として使用される、または使用することができるものである。
【００１４】
ヘッシュ反応、すなわち、式ＩＩのフェノールと式ＩＩＩのフェニルアセトニトリルとの反応において使用される出発化合物は、周知であるか、および／または当該技術分野において周知の方法によって容易に得られる。
【００１５】
本発明のヘッシュ反応の第１の反応段階は、水に敏感である。収率は、反応混合物中の水の濃度が増すとともに減少する。したがって、この段階のための原料の水含有量は、できるだけ低くするべきである。しかし、原料の水含有量の限界としての絶対的な数字は存在しない。有利には、原料、例えば、フロログルシノールが無水形態において使用される。アルカン酸エステル溶媒、例えば、エチルアセテートおよびメチルアセテートの水含有量は、好ましくは０．１％未満である。
【００１６】
フェノールとフェニルアセトニトリルとの反応は、等モル量で行うことができる。しかし、過剰のニトリルを使用することが有利である。ｐ−ヒドロキシフェニルアセトニトリルおよびフロログルシノールの場合には、１０％の過剰が最適であることが判明した。
【００１７】
溶媒中の反応剤の混合物に、従来ガス状塩化水素またはルイス酸である酸触媒が添加される。ガス状塩化水素の場合、反応混合物は、有利には、０℃から１０℃、好ましくは５℃以下の温度に冷却され、その後該塩化水素が導入される。
【００１８】
反応において使用される溶媒の量は、臨界的ではないが、できるだけ少なく使用することが有利である。最良の結果は、反応混合物をちょうど攪拌できる状態に保つ溶媒の量で得られる。フロログルシノールの場合には、約２．２モルのフロログルシノールに対して約１ｌである。最少の溶媒を取り扱う結果としては、溶媒に対するより低コストは別にして、より速い反応、ケチミンのより高い収率、ガス状塩化水素のより少ない量、およびその結果としての、必要とされる中和剤のより少ない量がある。
【００１９】
従来技術は、ガス状塩酸の高過剰の使用および中間体ケチミンの単離を教示するが、２から４当量だけの使用が十分であり、加水分解前に（プロセスを通して）中間体を単離しないことが最良の結果をもたらす。
【００２０】
ケチミン塩、すなわち、塩酸塩の加水分解は、水および塩基の添加によって引き起こされ、塩酸をｐＨ４に中和する。比較的高いｐＨでは、副反応の生成が、得られる反応生成物中の不純物の増加とともに増加する。水性アルカリ水溶液の濃度は、臨界的ではない。好ましくは、２０から３５％（ｗ／ｗ）のナトリウムもしくはカリウム水酸化物、またはアンモニアが使用される。溶媒を蒸留除去させ、次いで溶媒補助としてエタノールを添加し、反応混合物を還流まで加熱することがさらに有利である。これらの条件下で、アルカン酸エステルに少ししか溶解しないケチミニウム塩は、次第に溶解し、加水分解されて１，２−ジフェニル−エタノンを生じる。エタノールは蒸留され、この結果該エタノンの溶解度を低減させ、該エタノンは高純度で冷却溶液から結晶化することが可能にされ、必要に応じて、再結晶などの従来の方法によって、９８％超までさらに精製される。
【００２１】
本発明の実施形態によれば、式ＩＶの１，２−ジフェニル−エタノンは、式Ｉのヒドロキシル化イソフラボンに変換される。これは、当該技術分野において周知の方法、例えば国際公開第０２／０８５８８１号パンフレットに記載されるような式
【化５】
2008538556.tif 000006
（式中、ｎは１から４の整数であり、
Ｘは金属カチオンもしくはアンモニウムカチオン、アミン塩、ヘテロ環式塩基の塩、４級アンモニウム塩もしくはホスホニウム塩、およびそれらのポリマー形態もしくはポリマー結合形態である）
のギ酸／硫酸無水塩との反応によって行うことができ、その参照内容はこれによって本明細書に援用される。
【００２２】
他に、式ＩＶの１，２−ジフェニル−エタノンは、式
【化６】
2008538556.tif 000007
（式中、Ｒ３はＣ２−２０−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシメチル、カルボキシ−Ｃ２−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、基−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、基−ＣＨ（Ｒ４）＝ＣＲ５Ｒ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノメチル、ジアリールアミノメチル、基−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨＯ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシまたはホルミルオキシであり；
Ｒ４〜Ｒ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
ｍは１〜４の整数であり、
ｎは１〜８の整数である）
の混合ギ酸無水物、好ましくは、国際公開第２００４／００９５７６号パンフレットに記載されるような、ギ酸／プロピオン酸無水物、およびギ酸／イソ酪酸無水物との反応によって式Ｉのヒドロキシル化イソフラボンに変換することができる。
【００２３】
本発明は、以下の実施例によってさらにより詳細に説明される。
【００２４】
実施例１
マグネチックスターラー、浸漬管、蒸留カラム、アルゴンガス化手段、温度計およびサーモスタットを備えた５００ｍｌの二重壁反応容器において、３９ｇのフロログルシノール（９９％、０．３モル）および４５ｇのｐ−ヒドロキシフェニル−アセトニトリル（９９．４％、０．３３モル）を、室温で１３０ｇのエチルアセテートに溶解した。溶液を５℃に冷却した。５〜１０℃で６０分以内で、４２ｇのガス状塩化水素（１．１４モル、３．８当量）を導入した。１８時間攪拌後、混合物を３００ｇの氷／水に注ぎ、９５ｇの２８％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ４．０にした。
【００２５】
この溶液を約７５℃に加熱し、約１３０ｇのエチルアセテートを１２０分以内に蒸留除去させた。温度が１０１℃に上昇してから、混合物を８０℃に冷却し、得られる懸濁液に１００ｇの工業エタノール（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｅｔｈａｎｏｌ）を添加した。混合物を還流下で５時間攪拌した。４時間後に暗黄色溶液が得られた。エタノールを１時間以内に蒸留除去させた。２０℃に冷却し、一夜放置後、フロロアセトフェノンが結晶化した。ろ過し、８０ｍｌの水で洗浄し、８０℃／１ｍｂａｒ（０．１ｋＰａ）で４時間乾燥し、６４％の収率で５１．７ｇの黄色生成物を生成した（ＨＰＬＣにより９７％純度）。
【００２６】
実施例２
１０２ｋｇのメチルアセテート、３２．６ｋｇのフロログルシノール（無水）および３７．８ｋｇのｐ−ヒドロキシフェニルアセトニトリルを、攪拌ガラス内張り反応器に入れた。３７．５ｋｇの塩化水素ガスを浸漬管を通して１０℃で５．５時間以内に導入した。結晶が塩化水素の添加中に析出し始め、黄色からオレンジ色の懸濁液が生じた。中和のために、反応混合物を５℃まで冷却した。３２ｋｇのメチルアセテート、３３０ｋｇの水および１０３ｋｇの水酸化ナトリウム水溶液（２８％、ｗ／ｗ）を加えた。次いで、メチルアセテートを蒸留除去させた。その後反応混合物を冷却した。７０℃で、１６５ｋｇのエタノールを加え、反応混合物を還流まで加熱した。これらの条件下で、イミニウムクロライドが徐々に溶解され、加水分解された。５時間後にエタノールを蒸留除去させ、フロロアセトフェノンの溶解度を低下させる。反応混合物を２０℃に冷却し、結晶をろ別した。ろ過ケーキを、３０ｋｇの脱イオン水：エタノール（９：１、ｗ／ｗ）で２回洗浄した。結晶を９０℃で８時間乾燥した。
フロロアセトフェノンの収率は、フロログルシノールを基準にして７８．６％であった（純度９８．７％）。
【００２７】
実施例３
マグネチックスターラー、滴下漏斗、蒸留カラム、アルゴンガス化手段、温度計およびサーモセットを備えた２５０ｍｌの反応器において、アルゴン雰囲気下で１２〜１５℃の温度で、２６．３ｇのアセトン中６．１ｇ（８８．４モル）のギ酸ナトリウムおよび４．６ｇ（１７．５ミリモル）のフロロアセトフェノンの攪拌懸濁液に、６．９ｇ（８７．５ミリモル）の塩化アセチルを滴下した。混合物を２３〜２５℃で２時間攪拌した。この懸濁液に、２．６６ｇ（２６．２５ミリモル）のトリエチルアミンを１８〜２０℃で加えた。反応混合物を２１〜２２℃で２時間攪拌し、次いで３０〜３２℃で１時間加熱した。加水分解を促進するために、室温で懸濁液に１１．６ｇの３８％硫酸を滴下した。溶液を室温で約１６時間攪拌した。次いで、混合物を約６０℃に加熱し、約３０ｇの留出物を除去し、その後１４ｇのエタノールを加えて失われた溶媒を補充した。混合物を約７０℃でさらに３時間加熱した。蓄積した留出物は、主にアセトン、および少比率のエタノールから構成された。
【００２８】
蒸留に続けて、６２ｇの水を反応器中の残存混合物に３０分以内で加え、次いで得られたスラリーを３０℃に冷却し、さらに１時間攪拌し、次いでろ過した。収集された固体物質を７ｇの水で３５℃で洗浄し、その後８．８ｇのエタノール／水（１：１）で２５℃で洗浄し、５．０ｇの湿った、ベージュ色の固体を得、１００℃／１ｍｂａｒ（０．１ｋＰａ）で２時間乾燥し、オフホワイトの固体として４．４１ｇのジェニステインを生じた。ジェニステインの収率は、計算して９１．７％、ｗ／ｗ（純度９８．４％）であった。
【００２９】
実施例４
攪拌機、滴下漏斗、蒸留カラム、アルゴンガス化手段、温度計およびサーモスタットを備えた５００ｍｌの二重壁反応器において、アルゴン雰囲気下、２１〜２３℃の温度で１５０ｇのアセトン中３５．７ｇ（０．５０５モル）のギ酸ナトリウムおよび２６．３ｇ（０．１モル）のフロロアセトフェノンの攪拌懸濁液に、４６．３ｇ（０．５モル）のプロピオニルクロライドを滴下した。混合物を２３〜２５℃で１時間攪拌し、次いで３０〜３２℃に加温し、２時間攪拌し、最後に２０℃に冷却した。この懸濁液に１５．２ｇ（０．１５モル）のトリエチルアミンを２０℃で加えた。反応混合物を２０〜２２℃で１時間攪拌し、次いで、３０〜３２℃で１．５時間加熱した。加水分解を促進するために、６６ｇの３８％硫酸を室温で懸濁液に滴下した。この溶液を室温で約１６時間攪拌した。次いで、混合物を約６０℃に加熱し、約１５６ｇの留出物を除去し、その後８０ｇのエタノールを加えて、失われた溶媒を補充した。混合物を約７０℃でさらに３時間加熱した。蓄積した留出物は、主にアセトン、および少比率のエタノールから構成された。
【００３０】
蒸留に続けて、３５０ｇの水を反応器中の残存混合物に３０分以内で加え、次いで得られたスラリーを３０℃に冷却し、１時間さらに攪拌し、次いでろ過した。収集された固体物質は、２５℃で４０ｇの水および５℃で５０ｇのエタノール／水（１：１）で２回洗浄し、３４．４ｇの湿った、ベージュ色の固体を得、１００℃／１ｍｂａｒ（０．１ｋＰａ）で２時間乾燥し、オフホワイトの固体として２６．０ｇのジェニステインを生じた。ジェニステインの収率は計算して９４．８％、ｗ／ｗ（純度９８．５％）であった。
【００３１】
実施例５
攪拌機、滴下漏斗、蒸留カラム、アルゴンガス化手段、温度計およびサーモスタットを備えた５００ｍｌの二重壁反応器において、アルゴン雰囲気下、２１〜２３℃の温度で１５０ｇのアセトン中３５．７ｇ（０．５０５モル）のギ酸ナトリウムおよび２６．３ｇ（０．１モル）のフロロアセトフェノンの攪拌懸濁液に、５４．４ｇ（０．５モル）のイソブチリルクロライドを加えた。混合物を２３〜２５℃で１時間攪拌し、次いで３０〜３２℃に加温し、２時間攪拌し、最後に１８〜２０℃に冷却した。この懸濁液に、１５．２ｇ（０．１５モル）のトリエチルアミンを１８〜２０℃加えた。反応混合物を２１〜２２℃で１時間攪拌し、次いで３０〜３２℃で１．５時間加熱した。加水分解を促進するために、５０ｇの５０％硫酸を室温で懸濁液に滴下した。次いで、混合物を約６０℃に加熱し、約１４８ｇの留出物を除去し、その後１２０ｇのエタノールを加えて、失われた溶媒を補充した。混合物を約７０℃でさらに３時間加熱した。蓄積した留出物は、主にアセトン、および少比率のエタノールから構成された。
【００３２】
蒸留後、３５０ｇの水を反応器中の残存混合物に３０分以内で加え、次いで得られたスラリーを３０℃に冷却し、さらに１時間攪拌し、次いでろ過した。収集された固体物質を３５℃で４０ｇの水および５℃で５０ｇのエタノール／水（１：１）で２回洗浄し、３１．６ｇの湿った、ベージュ色の固体を得、１００℃／１ｍｂａｒ（０．１ｋＰａ）で２時間乾燥し、オフホワイトの固体として２４．５ｇのジェニステインを生じた。ジェニステインの収率は、計算して９０．２％、ｗ／ｗ（純度９９．７％）であった。
【００３３】
実施例６
０℃で６５８ｍｌのジメチルホルムアミド中１０３．５ｇの無水ギ酸ナトリウム（１．５モル）に、６５８ｍｌのジメチルホルムアミド中２２９．７ｇの三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体（１．５モル）を１時間以内で加え、反応混合物をさらに１時間攪拌し、ホルミル硫酸ナトリウムの溶液を生成した。
【００３４】
９５０ｍｌのジメチルホルムアミド中１５９．８ｇの無水炭酸ナトリウム（１．５モル）に、９９．６ｇの無水フロロアセトフェノン（３７５ミリモル）を加え、得られた黄色の懸濁液をアルゴン下、２５℃で３時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。この懸濁液に、上記のホルミル硫酸ナトリムの溶液を２分以内で加え、反応混合物を０℃で１８時間攪拌し、８０℃に加熱し、その温度で３０分間維持した。熱い混合物に、７３２ｍｌの硫酸（３６％）を４０分以内で加えた。ガス発生が止まった後、２．４４ｌの水−ジメチルホルムアミドを８０℃、１５ｍｂａｒで蒸留除去させた。この濃厚懸濁液に、３．９９ｌの熱水（５０℃）を７０℃で１．５時間以内で加えた。白い懸濁液を攪拌し、一夜で２０℃に冷却し、次いでろ過した。ろ過ケーキを２７２ｍｌの水で３回洗浄し、次いで６０℃、１２ｍｂａｒで一夜乾燥し、淡ベージュ色の固体として１０１．９ｇのジェニステインを生成した。計算された収率は９５％（純度９３％、ｗ／ｗ、ＨＰＬＣ）であった。
【国際調査報告】
2008538556.tif 000013
2008538556.tif 000014
2008538556.tif 000015