(57)【要約】  物理化学的性質に優れたシブトラミンの新規無機酸塩およびその結晶型を開示する。また、前記化合物を有効成分として含む薬学的組成物、前記化合物の製造方法および前記化合物の使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の構造を持つ、硫酸水素塩、臭素酸塩またはリン酸塩一水和物である、シブトラミンの無機酸塩。
【化００１】
2008526836.tif 000017
【請求項２】
シブトラミン硫酸水素塩は、Ｘ線回折分析において２θのピーク値が、６．５０、１２．１８、１２．３８、１２．５８、１３．０６、１４．００、１６．７６、１７．０４、１８．０６、１９．６８、２０．３２、２０．６３、２１．３４、２１．８２、２２．２８、２２．５４、２３．３２、２４．５０、２５．８０、２６．４２、２８．２４、２８．６４、２９．２８及び３３．３４を示す第１結晶型のシブトラミン硫酸水素塩であることを特徴とする、請求項１に記載のシブトラミンの無機酸塩。
【請求項３】
シブトラミン硫酸水素塩は、Ｘ線回折分析において２θのピーク値が、５．７３、６．４９、１２．１８、１２．５１、１３．１３、１４．０２、１４．７９、１６．９７、１７．３８、２０．６２、２１．４０、２１．８３、２２．３１、２２．６８、２４．５１、２４．８８、２５．８２、２６．４５及び３１．６０を示す第２結晶型のシブトラミン硫酸水素塩であることを特徴とする、請求項１に記載のシブトラミンの無機酸塩。
【請求項４】
シブトラミン硫酸水素塩は、Ｘ線回折分析において２θのピーク値が、６．６４、１０．２４、１３．０３、１５．０４、１７．００、１７．５３、１７．０８、１９．０６、２０．５２、２２．７２、２３．２３、２４．２３、２５．７０、２６．４０及び２７．５７を示す第３結晶型のシブトラミン硫酸水素塩であることを特徴とする、請求項１に記載のシブトラミンの無機酸塩。
【請求項５】
シブトラミン臭素酸塩は、Ｘ線回折分析において２θのピーク値が、６．９６、１１．４８、１３．８８、１６．６４、１７．１４、１８．１４、１９．６８、２０．９２、２１．３２、２１．８６、２２．１６、２２．８６、２４．３０、２６．１６、２６．４０、２７．４２、２８．０６、２８．３２、２９．５２、３１．５８、３２．９４、３４．５４、３７．４２及び３７．８２を示す結晶型のシブトラミン臭素酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載のシブトラミンの無機酸塩。
【請求項６】
シブトラミンリン酸塩一水和物は、Ｘ線回折分析において２θのピーク値が、７．６６、１０．６８、１１．０６、１１．５０、１４．４６、１５．４０、１５．７４、１７．２２、１７．８４、１８．０８、１８．９８、１９．６８、２１．１８、２１．５０、２１．８８、２２．８４、２３．１８、２３．６２、２４．４２、２４．７２、２５．９８、２７．５２、２８．３８、２８．６４及び２９．２８を示す結晶型のシブトラミンリン酸塩一水和物であることを特徴とする、請求項１に記載のシブトラミンの無機酸塩。
【請求項７】
シブトラミンと硫酸とを反応させる段階を含む、請求項１に記載のシブトラミン硫酸水素塩の製造方法。
【請求項８】
シブトラミンと臭素酸とを反応させる段階を含む、請求項１に記載のシブトラミン臭素酸塩の製造方法。
【請求項９】
シブトラミンとリン酸とを反応させる段階を含む、請求項１に記載のシブトラミンリン酸塩およびリン酸塩一水和物の製造方法。
【請求項１０】
アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、メチルエチルケトン、ジクロロメタン及びそれらの組合せよりなる群から選択される有機溶媒中で、反応を行うことを特徴とする、請求項７〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
治療学的に有効な量の、請求項１に記載のシブトラミンの硫酸水素塩、臭素酸塩またはリン酸塩一水和物と薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、肥満および肥満関連疾患、うつ病、パーキンソン病、インスリン非依存性糖尿病または癲癇を治療または予防するための薬学的組成物。
【請求項１２】
治療学的に有効な量である１〜５０ｍｇのシブトラミン硫酸水素塩、シブトラミン臭素酸塩またはシブトラミンリン酸塩を含む、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の薬学的組成物を投与して、肥満および肥満関連疾患、うつ病、パーキンソン病、インスリン−非依存性糖尿病または癲癇を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式１のシブトラミン（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン）の新規な無機酸塩、およびその結晶型に関する。また、本発明は、前記化合物を有効成分として含む薬学的組成物、前記化合物の製造方法、および前記化合物の使用に関する。
【０００２】
【化００２】
2008526836.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
シブトラミン（Ｎ−［１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）は、うつ病、パーキンソン病、肥満症、インスリン非依存性糖尿病、癲癇などの治療に有用な治療剤であって、生体内５−ヒドロキシトリプタミンおよびノルアドレナリン再吸収抑制剤である（Neuropharmacology, 28, p129-134）。また、シブトラミンは、満腹感を増加させて食物の摂取を減少させ、熱発生を促進させてエネルギー消費を増加させる、この二重作用により体重を軽減させる（Int. J. Obesity, 19, p145; Brit. J. Pharmacol. 114, p388）。
【０００４】
また、シブトラミンは、低い融点のために精製することが難しいので、シブトラミンを含む薬学的組成物の製造のために、再結晶化によって精製できる結晶性物質を使用することが好ましい。韓国特許公報第１９９０−００００２７４号には、シブトラミンは、薬学的に許容される陰イオンを含有する非毒性酸付加塩を形成する酸から形成される塩として、例えば塩酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩の形態で、使用できると開示されている。しかし、シブトラミン塩酸塩は、吸湿性があって製剤学的取り扱うことが難しいため、薬物の製造に使用することが好ましくない。薬物の製造の際に、それぞれの剤形に一定重量の活性化合物が含有されるようにしなければならないが、周囲から水を吸収する活性成分はそのような一貫性を実現することが難しい。韓国特許公報第９４−８９１３号は、シブトラミン塩酸塩を一水和物として製造する場合、カプセル剤、錠剤および他の薬学的剤形の製造に適切な非吸湿性生成物を得ることができると明示している。
【０００５】
また、シブトラミンのうつ病治療の使用は、英国特許第２０９８６０２号に記載されており、シブトラミンのパーキンソン病治療の使用は、ＰＣＴ国際特許公開第８８／０６４４４号公報に記載されており、シブトラミンの脳機能疾患治療の使用は、米国特許第４９３９１７５号に記載されており、肥満の治療におけるシブトラミン塩酸塩の使用は、ヨーロッパ特許第３９７８３１号に記載されており、損傷した耐糖力、またはインスリン非依存性糖尿病に苦しんでいる患者の耐糖力を改善させるためのシブトラミンの使用は、ＰＣＴ国際特許公開第９５／２０９４９号公報に記載されている。
【０００６】
また、シブトラミン新規塩に関する特許としては、シブトラミン２モルと硫酸１モルとが結合したシブトラミン硫酸塩を言及しているブラジル特許公開第０１０５４８６号がある。ところが、このブラジル公開特許は、本発明のシブトラミン硫酸水素塩（シブトラミン１モルと硫酸１モルとが結合した形態である）とは構造的に異なり、特に新規な塩の結晶型や溶解度、安定性などの物性について全く言及していない。
【０００７】
一般に、製剤学的に優れた物性の塩を製造するためには、（１）優れた溶解度、（２）優れた安定性、（３）優れた非吸湿性、および（４）錠剤剤形への加工性といった物理化学的基準を満足しなければならない。
【０００８】
ところが、韓国特許公報第９４−８９１３号には、シブトラミン塩酸塩は、可変量の水を含有して吸湿性があるものと知られており、一水和物として製造して非吸湿性のシブトラミンを製造することができると記載されている。この韓国特許公報には、シブトラミン塩酸塩一水和物は、シブトラミン塩酸塩を、水からなるあるいは水を含有する媒質（水との不混和性溶媒又は水との混和性溶媒）と接触させるこにより製造することができると記述されている。
【０００９】
したがって、シブトラミン塩酸塩一水和物を製造するためには、反応に一定量の水を投入して製造する工程、あるいはシブトラミン塩酸塩無水物を製造した後、水含有溶媒で長時間懸濁攪拌して一水和物を製造する工程を経なければならないので、煩わしさがある。また、現在商用化されているシブトラミン塩酸塩一水和物は、ｐＨ１．０〜７．４における溶解度が比較的低いため、生体利用率を高める、より優れた溶解度を持つ代替塩を開発することが要求されている。本発明で使用する用語「シブトラミン」は、特に言及しない限り、ラセミ体のシブトラミンを意味する。
【００１０】
このような背景の下で、本発明者らは、非吸湿性および安定性がありながら水に対する溶解度が著しく高いシブトラミン硫酸水素塩と臭素酸塩、および水和物でありながら既存のシブトラミン塩酸塩水和物に比べて溶解度が著しく優れたリン酸塩水和物を見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の開示】
【００１１】
本発明者らは、上述した問題点を解決することが可能な新規のシブトラミン塩を開発するための研究を重ねた結果、シブトラミンの無機酸塩（inorganic acid salt）、特に硫酸水素塩、臭素酸塩、リン酸塩一水和物が、優れた物理化学的性質、すなわち溶解度、非吸湿性、安定性の面で利点を持つだけでなく、水和物の製造過程で一定量の水を含ませなければならない煩わしさなしにシブトラミン無水物を製造すること、無水物であるが、著しく優れた溶解度を持ちながらも吸湿性がなく、医薬品に多く使用される、毒性の少ない酸として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
従って、本発明の目的は、水に対する溶解度が増加し、吸湿性がなく、熱に対して安定なシブトラミン無機酸塩を活性成分として含む、肥満および肥満関連疾患の病的状態を治療および予防するための薬学的組成物を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、シブトラミンの無機酸塩、およびその製造方法を提供することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、シブトラミンの無機酸塩の無水結晶型と水和物結晶型を提供することにある。
【００１５】
本発明の別の目的は、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、シブトラミンの無機酸塩を有効成分として含む、薬学的組成物を提供することにある。
【００１６】
本発明の別の目的は、シブトラミンの無機酸塩を有効成分として使用し、肥満、うつ病、パーキンソン病、インスリン非依存性糖尿病および癲癇を治療する方法を提供することにある。
【００１７】
（発明を実施するための最良の態様）
本発明の目的を達成するために、本発明は、シブトラミンの無機酸塩、好ましくは無水物形態の結晶型シブトラミン硫酸水素塩及び結晶型シブトラミン臭素酸、および水和物形態の結晶型シブトラミンリン酸塩一水和物を提供する。
【００１８】
また、本発明は、不活性溶媒中でシブトラミンと硫酸、臭素酸、およびリン酸の中から選択された無機酸とを反応させる段階を含む、シブトラミン無機酸塩の製造方法を提供する。
【００１９】
また本発明は、シブトラミン無機酸塩の無水結晶型と水和物結晶型を製造する方法を提供する。
【００２０】
本発明は、治療学的に有効な量のシブトラミンの無機酸塩および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、肥満症治療用薬学的組成物を提供する。本発明は、また、前記治療学的に有効な量のシブトラミン無機酸塩を投与して、肥満を治療する方法を提供する。
【００２１】
本発明は、治療学的に有効な量のシブトラミンの無機酸塩および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、うつ病治療用薬学的組成物を提供する。本発明は、また、前記治療学的に有効な量のシブトラミン無機酸塩を投与して、うつ病を治療する方法を提供する。
【００２２】
本発明は、治療学的に有効な量のシブトラミンの無機酸塩および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、パーキンソン病治療用薬学的組成物を提供する。本発明は、また、前記治療学的に有効な量のシブトラミン無機酸塩を投与して、パーキンソン病を治療する方法を提供する。
【００２３】
本発明は、治療学的に有効な量のシブトラミンの無機酸塩および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、インスリン非依存性糖尿病治療用薬学的組成物を提供する。本発明は、また、前記治療学的に有効な量のシブトラミン無機酸塩を投与して、インスリン非依存性糖尿病を治療する方法を提供する。
【００２４】
本発明は、治療学的に有効な量のシブトラミンの無機酸塩および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、癲癇治療用薬学的組成物を提供する。本発明は、また、前記治療学的に有効な量のシブトラミン無機酸塩を投与して、癲癇を治療する方法を提供する。
【００２５】
本発明の薬学的組成物は、好ましくは錠剤またはカプセル剤の剤形である。
【００２６】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２７】
本発明は、化学式１で表されるシブトラミン無機酸塩（sibutramine inorganic acid salt）に関する。
【００２８】
【化００３】
2008526836.tif 000003
【００２９】
本発明によるシブトラミン臭素酸無水物は、化学式２の市販されているシブトラミン塩酸塩一水和物と比べて同等以上の溶解度、非吸湿性、製剤加工性（Formulability）、化学的安定性を示す。シブトラミン硫酸水素塩とシブトラミンリン酸塩水和物は、シブトラミン塩酸塩一水和物に比べて同等以上の非吸湿性、製剤加工性、化学的安定性、流動性を示し、特に蒸留水およびｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ５．３、ｐＨ６．８、ｐＨ７．４の緩衝溶液で、少なくとも約１０倍以上の溶解度を示す。前記シブトラミンの無機酸塩は、非吸湿性の面では、１０％、７５％、９０％の相対湿度で７日以上放置しても、吸湿性及び水分の減少を全く示しておらず、安定性の面でも、６０℃の温度で一ヶ月以上放置しても、不純物の生成および含量の変化が見られず、光安定性の面でもやはり優れた結果を示す。
【００３０】
本発明のシブトラミン無機酸塩に含有された硫酸、リン酸、臭素酸は、一般に多数の医薬品に用いられており、長期間の使用例と安全性が立証されている毒性の少ない酸であって、シブトラミンの新規塩として長期間服用するには有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００３１】
本発明のシブトラミン無機酸塩は、結晶型または非結晶型である。結晶型のシブトラミン無機酸塩が、非吸湿性、熱力学的な安定性などの物性の面においてさらに好ましい。
【００３２】
本発明は、シブトラミン無機酸塩の製造方法を含む。すなわち、本発明は、不活性溶媒中でシブトラミンと無機酸とを反応させる段階を含む、シブトラミン無機酸塩の製造方法を含む。無機塩の中でも、硫酸を使用した反応式を表わすと、次の反応式１の通りである。
【００３３】
【化００４】
2008526836.tif 000004
【００３４】
反応物として使用される前記無機酸において、硫酸は、文献上、２，１４０ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０（ラット、経口投与）を有し、クロピドグレル、セフピロム、アンフェタミン、サルブタモール、ゲンタマイシンをなどの多数の医薬品に用いられている。
【００３５】
一つの態様として、前記方法によって、不活性溶媒として、アセトン、酢酸エチル、エタノール、アセトニトリル、メチルエチルケトンまたは塩化メチレンを用い、Ｘ線回折分析において、Ｉ／Ｉ０≧２００の場合における２θのピーク値が、６．５０、１２．１８、１２．３８、１２．５８、１３．０６、１４．００、１６．７６、１７．０４、１８．０６、１９．６８、２０．３２、２０．６３、２１．３４、２１．８２、２２．２８、２２．５４、２３．３２、２４．５０、２５．８０、２６．４２、２８．２４、２８．６４、２９．２８及び３３．３４を示すことを特徴とする、第１結晶型のシブトラミン硫酸水素塩を製造した。
【００３６】
他の態様として、前記方法によって、不活性溶媒としてイソプロピルエーテルを用い、Ｘ線回折分析において、Ｉ／Ｉ０≧１００の場合における２θのピーク値が、５．７３、６．４９、１２．１８、１２．５１、１３．１３、１４．０２、１４．７９、１６．９７、１７．３８、２０．６２、２１．４０、２１．８３、２２．３１、２２．６８、２４．５１、２４．８８、２５．８２、２６．４５及び３１．６０を示すことを特徴とする、第２結晶型のシブトラミン硫酸水素塩を製造した。
【００３７】
別の態様として、前記方法によって、不活性溶媒としてメタノールとイソプロピルエーテルを用い、Ｘ線回折分析において、Ｉ／Ｉ０≧１００の場合における２θのピーク値が、６．６４、１０．２４、１３．０３、１５．０４、１７．００、１７．５３、１７．０８、１９．０６、２０．５２、２２．７２、２３．２３、２４．２３、２５．７０、２６．４０及び２７．５７を示すことを特徴とする第３結晶型のシブトラミン硫酸水素塩を製造した。
【００３８】
無機塩のうち臭素酸を使用する反応式を表わすと、次の反応式２の通りである。
【００３９】
【化００５】
2008526836.tif 000005
【００４０】
反応物として使用される前記臭素酸は、文献上、アンモニウム塩状態でＬＤ５０（マウス、経口投与）が２，７００ｍｇ／ｋｇであり、シタロプラム、デキストロメトルファン、フェノテロール、ガランタミン、スコポラミンなどの多数の医薬品に用いられている。具体的には、反応２の結果物である、結晶型シブトラミン臭素酸塩は、Ｘ線回折分析において、Ｉ／Ｉ０≧２００の場合における２θのピーク値が、６．９６、１１．４８、１３．８８、１６．６４、１７．１４、１８．１４、１９．６８、２０．９２、２１．３２、２１．８６、２２．１６、２２．８６、２４．３０、２６．１６、２６．４０、２７．４２、２８．０６、２８．３２、２９．５２、３１．５８、３２．９４、３４．５４、３７．４２及び３７．８２を示すことを特徴とする。
【００４１】
無機塩のうちリン酸を使用する反応式を表わすと、次の反応式３の通りである。
【００４２】
【化００６】
2008526836.tif 000006
【００４３】
反応物として使用されるリン酸は、文献上、ＬＤ５０（ラット、経口投与）が１，５３０ｍｇ／ｋｇであり、クリンダマイシン、クロロキン、コデイン、ジソピラミド、メトロニダゾール、オレアンドマイシンなどの多数の医薬品に用いられている。具体的に、このような反応式３の結果物である、結晶型シブトラミンリン酸塩は、Ｘ線回折分析において、Ｉ／Ｉ０≧２００の場合における２θのピーク値が、７．６６、１０．６８、１１．０６、１１．５０、１４．４６、１５．４０、１５．７４、１７．２２、１７．８４、１８．０８、１８．９８、１９．６８、２１．１８、２１．５０、２１．８８、２２．８４、２３．１８、２３．６２、２４．４２、２４．７２、２５．９８、２７．５２、２８．３８、２８．６４及び２９．２８を示すことを特徴とする。
【００４４】
反応１、２、３で使用した無機酸は、長期間の使用例と安全性が立証されている毒性の少ない無機酸である。
【００４５】
本発明の製造方法で使用可能な不活性溶媒には、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、メチルエチルケトン、ジクロロメタンなどがあり、好ましくはアセトンと酢酸エチルである。
【００４６】
前記不活性溶媒中で、シブトラミン１当量に対し濃硫酸１〜２当量、好ましくは１．０２〜１．２当量を不活性溶媒で希釈させた後、滴下して反応させることができ、−５〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃の反応温度で、０．５〜５時間、好ましくは２〜３時間反応させることができる。
【００４７】
本発明の製造方法によって、シブトラミンの無機酸塩を、９０．０％以上の収率と、９９．０％以上の高純度で製造することができる。
【００４８】
本発明は、治療学的に有効な量のシブトラミン硫酸水素塩、臭素酸塩、リン酸塩一水和物と薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、肥満および肥満関連疾患の病的状態を治療する又は予防するための薬学的組成物、およびこれを投与して肥満および肥満関連疾患の病的状態を治療する又は予防する方法を提供する。
【００４９】
本発明は、治療学的に有効な量のシブトラミンの無機酸塩および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、うつ病治療用薬学的組成物、およびこれを投与してうつ病を治療する方法を提供する。
【００５０】
本発明は、治療学的に有効な量のシブトラミンの無機酸塩および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、パーキンソン病治療用薬学的組成物、およびこれを投与してパーキンソン病を治療または予防する方法を提供する。
【００５１】
本発明は、治療学的に有効な量のシブトラミンの無機酸塩および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、インスリン非依存性糖尿病治療用薬学的組成物、およびこれを投与してインスリン非依存性糖尿病を治療する方法を提供する
【００５２】
本発明は、治療学的に有効な量のシブトラミンの無機酸塩および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、癲癇治療用薬学的組成物、およびこれを投与して癲癇を治療する方法を提供する。
【００５３】
本発明によるシブトラミン無機酸塩を活性成分として含む薬学的組成物において、好適な投与形態は経口投与であり、このような投与手段としては錠剤またはカプセル剤を例示することができる。
【００５４】
錠剤は、活性成分を担体、希釈剤または賦形剤などと混合した後、錠剤化して製造することができ、この際に使用される適切な担体、希釈剤または賦形剤の実例としては、例えば澱粉、糖およびマンニトールなどの崩解剤、例えばリン酸カルシウム、珪酸誘導体などの充填剤および増量剤、例えばカルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンなどの結合剤、並びに例えば滑石、カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、および固相ポリエチレングリコールなどの潤滑剤などを挙げることができる。また、前記の担体、希釈剤または賦形剤などの添加剤なしにまたは添加剤と共に、活性成分を含有する硬質または軟質ゼラチンカプセルを、通常の方法によって製造することができる。
【００５５】
薬学的組成物の活性成分として、化学式１における結晶型シブトラミン無機酸塩は、薬学的組成物２５０重量部に対して１〜５０重量部を含むことが好ましい。
【００５６】
例えば、総重量２５０ｍｇの本発明による薬学的組成物の製造の際に活性成分として化学式１の結晶型シブトラミン無機酸塩１０ｍｇ（シブトラミン含量基準）、微細結晶セルロース１１５ｍｇ、ラクトース１１５ｍｇ、二酸化珪素５ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム５ｍｇを含むように製造することができる。しかしながら、前記薬学的組成物の組成比は、一つの例示に過ぎないので、これにより本発明の範囲が制限されるものではない。
【００５７】
以下、本発明を実施例によってより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は本発明を例示的に説明するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５８】
参考例１．シブトラミン塩酸塩一水和物の製造
韓国特許第２０９８６０２号または韓国特許公告第９０−００２７４号に記載された方法によって、シブトラミン塩酸塩無水化物を製造した。その後、英国特許第２１８４１２２号または韓国特許公告第９４−０８９１３号に記載された方法によって、前記で製造されたシブトラミン塩酸塩無水化物１０ｇを、アセトン１１０ｍＬおよび水１．２ｍＬの沸騰混合物に溶解させた後、溶液を熱濾過（hot-filtration）し、溶媒８０ｍＬを蒸留除去して、濾液の容量を減少させた。濃縮液を濾過し、生成された固体を濾過して回収した後、真空中で乾燥させて、融点１９５℃の化学式２の化合物９．２ｇ（収率：８７％）を得た。
【００５９】
（実施例）
まず、本発明の製造方法によってシブトラミンの硫酸水素塩、臭素酸塩、リン酸塩一水和物を製造した後、吸湿性、溶解度、安定性、光安定性および結晶性などの物性を、シブトラミン塩酸塩水和物と比較した。また、製剤加工性と溶出性パターンを調べるためにシブトラミン無機酸塩のカプセル剤を製造した。
【実施例１】
【００６０】
（シブトラミン硫酸水素塩の製造（アセトン））
シブトラミン（１７．１ｇ、０．０６モル）を、アセトン１５０ｍＬに攪拌して溶解させた。溶液の温度を２５℃に調節した後、濃硫酸６．０ｇをアセトン５０ｍＬで希釈した後、滴下すると、徐々に結晶が生成される。反応溶液を２５℃で２時間攪拌し、４℃で１時間攪拌した。生成された固体を減圧濾過し、アセトン３０ｍＬで洗浄した。４０℃で真空乾燥させて目的物２１.０ｇ（収率：９１％）を得た。
【００６１】
【表１】
2008526836.tif 000007
融点（ＤＳＣ）：２１２．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）、７．５４〜７．４９（４Ｈ、ｄｄ）、３．７５（１Ｈ、ｔ）、２．８３（３Ｈ、ｄ）、２．５（２Ｈ、ｄ）、２．３３（２Ｈ、ｔ）、２．１３（３Ｈ、ｄ）、１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．７０〜１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．００（６Ｈ、ｔ）
【実施例２】
【００６２】
（シブトラミン硫酸水素塩の製造（酢酸エチル））
シブトラミン（１７．１ｇ、０．０６モル）を、酢酸エチル１５０ｍＬに攪拌して溶解させた。溶液の温度を２５℃に調節した後、濃硫酸６．０ｇを酢酸エチル５０ｍＬで希釈した後、滴下すると、徐々に結晶が生成される。反応溶液を２５℃で２時間攪拌し、４℃で１時間攪拌した。生成された固体を減圧濾過し、酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した。４０℃で真空乾燥させて目的物２１.５ｇ（収率：９４％）を得た。
融点：２１２℃
【実施例３】
【００６３】
（シブトラミン硫酸水素塩の製造（エタノール））
シブトラミン（１７．１ｇ、０．０６モル）を、エタノール７０ｍＬに攪拌して溶解させた。溶液の温度を２５℃に調節した後、濃硫酸６．０ｇをエタノール１０ｍＬで希釈した後、滴下すると、澄んだ溶液になりながら徐々に結晶が生成される。反応溶液を２５℃で２時間攪拌し、４℃で１時間攪拌した。生成された固体を減圧濾過し、アセトン５０ｍＬで洗浄した。４０℃で真空乾燥させて目的物２０．３ｇ（収率：８９．５％）を得た。
融点：２１１℃
【実施例４】
【００６４】
（シブトラミン硫酸水素塩の製造（アセトニトリル））
シブトラミン（１７．１ｇ、０．０６モル）を、アセトニトリル１５０ｍＬに攪拌して溶解させた。溶液の温度を２５℃に調節した後、濃硫酸６．０ｇをアセトニトリル５０ｍＬで希釈した後、滴下すると、澄んだ溶液になりながら徐々に結晶が生成される。反応溶液を２５℃で２時間攪拌し、４℃で１時間攪拌した。生成された固体を減圧濾過し、アセトニトリル５０ｍＬで洗浄した。４０℃で真空乾燥させて目的物２１．０ｇ（収率：９２％）を得た。
融点：２１１℃
【実施例５】
【００６５】
（シブトラミン硫酸水素塩の製造（メチルエチルケトン））
シブトラミン（１７．１ｇ、０．０６モル）を、メチルエチルケトン１５０ｍＬに攪拌して溶解させた。溶液の温度を２５℃に調節した後、濃硫酸６．０ｇをメチルエチルケトン５０ｍＬで希釈した後、滴下すると、徐々に結晶が生成される。反応溶液を２５℃で２時間攪拌し、４℃で１時間攪拌した。生成された固体を減圧濾過し、メチルエチルケトン５０ｍＬで洗浄した。４０℃で真空乾燥させて目的物２２．０ｇ（収率：９７％）を得た。
融点：２１２℃
【実施例６】
【００６６】
（シブトラミン硫酸水素塩の製造（塩化メチレン））
シブトラミン（１７．１ｇ、０．０６モル）を、塩化メチレン１５０ｍＬに攪拌して溶解させた。溶液の温度を２５℃に調節した後、濃硫酸６．０ｇを塩化メチレン５０ｍＬで希釈した後、滴下すると、徐々に結晶が生成される。反応溶液を２５℃で２時間攪拌し、４℃で１時間攪拌した。生成された固体を減圧濾過し、塩化メチレン５０ｍＬで洗浄した。４０℃で真空乾燥させて目的物２０．３ｇ（収率：９０％）を得た。
融点：２１１℃
【実施例７】
【００６７】
（シブトラミン硫酸水素塩の製造（イソプロピルエーテル））
シブトラミン（１７．１ｇ、０．０６モル）を、イソプロピルエーテル１５０ｍＬに攪拌して溶解させた。溶液の温度を２５℃に調節した後、濃硫酸６．０ｇをイソプロピルエーテル５０ｍＬで希釈した後、滴下すると、直ちに結晶が生成される。反応溶液を２５℃で２時間攪拌し、４℃で１時間攪拌した。生成された固体を減圧濾過し、イソプロピルエーテル５０ｍＬで洗浄した。４０℃で真空乾燥させて目的物２２．１ｇ（収率：９７％）を得た。
融点：２０７℃
【実施例８】
【００６８】
（シブトラミン硫酸水素塩の製造（メタノール／イソプロピルエーテル））
シブトラミン（１７．１ｇ、０．０６モル）を、メタノール５０ｍＬに攪拌して溶解させた。溶液の温度を２５℃に調節した後、濃硫酸６．０ｇをメタノール１０ｍＬで希釈した後、滴下した。反応溶液を３０ｍＬから１５ｍＬになるまで減圧濃縮した後、濃縮液にイソプロピルエーテル１５０ｍＬをゆっくりと１０分間で滴下した。その後、２５℃で２時間攪拌し、４℃で１時間攪拌した。生成された固体を減圧濾過し、イソプロピルエーテル５０ｍＬで洗浄した。４０℃で真空乾燥させて目的物２０．３ｇ（収率：９０％）を得た。
融点：２１０℃
【実施例９】
【００６９】
（シブトラミン臭素酸塩の製造）
シブトラミン（２８．０ｇ、０．１モル）を、酢酸エチル２８０ｍＬに攪拌して溶解させた。溶液の温度を２５℃に調節した後、４７％の臭素酸１７．２ｇを徐々に滴下すると、結晶が生成される。反応溶液を２５℃で２時間攪拌し、４℃で１時間攪拌した。生成された固体を減圧濾過し、酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。４０℃で真空乾燥させて目的物３３．１ｇ（収率：９２％）を得た。
【００７０】
【表２】
2008526836.tif 000008
融点：２１２．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６１（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）、７．６０〜７．４８（４Ｈ、ｄｄ）、３．８０（１Ｈ、ｔ）、２．８３（３Ｈ、ｄ）、２．５０（２Ｈ、ｄ）、２．３２（２Ｈ、ｔ）、２．２０（３Ｈ、ｄ）、１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．７７〜１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．００（６Ｈ、ｔ）
【実施例１０】
【００７１】
（シブトラミンリン酸塩一水和物の製造）
シブトラミン１０ｇを、酢酸エチル１００ｍＬに攪拌して溶解させた。溶液の温度を２５℃に調節した後、８５％のリン酸４．１３ｇを酢酸エチル３０ｍＬで希釈した後、滴下する。徐々に結晶が生成される。反応溶液を２５℃で２時間攪拌した。生成された固体を減圧濾過し、酢酸エチル３０ｍＬで洗浄した。洗浄されたシブトラミンリン酸塩無水物に、イソプロピルエーテル１２０ｍＬ、アセトン５０ｍＬ及び水１．５ｍＬを加え、２０〜３０℃で１８時間攪拌した後、濾過する。真空乾燥させて、目的物１２．８ｇ（収率：９０％）を得た。
【００７２】
得られたシブトラミンリン酸塩一水和物の元素分析結果および融点は、次の通りである。
【００７３】
【表３】
2008526836.tif 000009
融点：１７４．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）、７．３８〜７．３０（４Ｈ、ｄｄ）、３．１４（１Ｈ、ｔ）、２．５１（１Ｈ、ｄ）、２．４５（１Ｈ、ｄ）、２．３３（１Ｈ、ｍ）、２．２２（５Ｈ、ｔ）、２．１８（３Ｈ、ｔ）、１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．５６（１Ｈ、ｍ）、１．１９（２Ｈ、ｍ）、０．９５（３Ｈ、ｄ）、０．８９（３Ｈ、ｄ）
【実施例１１】
【００７４】
（シブトラミン硫酸水素塩を含むカプセル剤の製造）
以下の表４に示した配合の成分を混合し、シブトラミン硫酸水素塩を含むカプセル剤を製造した。
【００７５】
【表４】
2008526836.tif 000010
前記各成分を混合し、カプセル充填器（Ｂｏｓｃｈｅ社製）を用いて硬質カプセルに充填した。
【実施例１２】
【００７６】
（シブトラミン臭素酸塩を含むカプセル剤の製造）
以下の表５に示した配合の成分を混合し、シブトラミン臭素酸塩を含むカプセル剤を製造した。
【００７７】
【表５】
2008526836.tif 000011
前記各成分を混合し、カプセル充填器（Ｂｏｓｃｈｅ社製）を用いて硬質カプセルに充填した。
【実施例１３】
【００７８】
（シブトラミンリン酸塩一水和物を含むカプセル剤の製造）
以下の表６に示した配合の成分を混合し、シブトラミンリン酸塩一水和物を含むカプセル剤を製造した。
【００７９】
【表６】
2008526836.tif 000012
前記各成分を混合し、カプセル充填器（Ｂｏｓｃｈｅ社製）を用いて硬質カプセルに充填した。
【実施例１４】
【００８０】
（シブトラミン無機酸塩の吸湿性評価）
実施例１、２、３で製造したシブトラミン無機酸塩およびシブトラミン塩酸塩一水和物の含水量（Ｋ．Ｆ．水分％）を、２５℃にて様々な湿度条件（７５％及び９０％ＲＨ）で３日間又は１週間曝露した後に測定し、その測定結果を表７に示した。
【００８１】
【表７】
2008526836.tif 000013
【００８２】
表７に示すように、シブトラミン硫酸水素塩、臭素酸塩およびリン酸塩水和物は、様々な湿度条件でシブトラミン塩酸塩水和物と同様に水分の変化が殆どないことを示した。
【実施例１５】
【００８３】
（シブトラミン無機塩の溶解度評価）
実施例１、２、３で製造したシブトラミン無機酸塩およびシブトラミン塩酸塩一水和物の溶解度を、様々なｐＨ値の溶媒条件の下で測定し、その結果を表８に示した。表８において、溶解度は、シブトラミンで換算した溶解度（ｍｇ／ｍＬ）である。
【００８４】
【表８】
2008526836.tif 000014
【００８５】
表８に示すように、蒸留水（ＤＷ）と様々なｐＨの緩衝液でシブトラミン硫酸水素塩およびリン酸塩水和物の溶解度が、シブトラミン塩酸塩と比較して、著しく向上した溶解度となる結果を得ることができた。前記結果より、シブトラミンのこれらの塩形態は、生体利用率の面でシブトラミン塩酸塩一水和物より優れるであろうと予測される。
【実施例１６】
【００８６】
（シブトラミン無機酸塩の安定性評価）
実施例１、２、３で製造したシブトラミン無機酸塩およびシブトラミン塩酸塩一水和物を、厳しい６０℃での熱処理試験を行い、その結果を表９にまとめた。
【００８７】
【表９】
2008526836.tif 000015
ＨＰＬＣ分析条件は、次の通りである。
ＵＶ検出の波長：２２５ｎｍ
カラム：オクタデシル・シリカゲルＣ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）
移動相：一水素化リン酸アンモニウム水溶液（０．０５Ｍ、リン酸でｐＨ６．０に調          節）：アセトニトリル＝３５：６５
流速  ：１．０ｍＬ／分
【００８８】
表９に示すように、シブトラミン無機酸塩は、シブトラミン塩酸塩一水和物と同様に、厳しい６０℃での熱処理試験で、含量の変化が殆どなかった。したがって、シブトラミン硫酸水素塩、臭素酸塩、リン酸塩一水和物は、塩酸塩と同様に、高温での化学的安定性に優れることが分かった。
【実施例１７】
【００８９】
（シブトラミン無機酸塩の光安定性評価）
本実施例では、光安定性試験のために、実施例１、２、３で製造したシブトラミン無機酸塩およびシブトラミン塩酸塩一水和物を、２５℃でＩＣＨガイドラインに適した光安定性試験機器を用いて、蛍光に露出させたままで４週間保管した。その結果を表１０に示す。
【００９０】
【表１０】
2008526836.tif 000016
【００９１】
表１０に示すように、シブトラミン無機酸塩の光安定性の評価のために、含量の変化をＨＰＬＣにより分析したところ、シブトラミン無機酸塩は、シブトラミン塩酸塩一水和物と同様に、光安定性に優れることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明のシブトラミンの硫酸水素塩、臭素酸塩、リン酸塩一水和物は、優れた物理化学的性質（非吸湿性、溶解度、安定性、製剤加工性、結晶性）を有し、シブトラミンの硫酸水素塩及びリン酸塩一水和物は、シブトラミン塩酸塩水和物に比べて溶解度が１０倍以上増加し、特に、シブトラミンの硫酸水素塩、臭素酸塩、リン酸塩一水和物は吸湿性がないので、含量変化の可能性がなく、これにより長期間の保管に極めて優れ、薬学的剤形の製造に適切な一貫性を保つことができる。
【００９３】
また、新規なシブトラミン無機酸塩の製造の際に用いられる硫酸、臭素酸、リン酸は、薬学的に長期間使用された例と安定性が立証された毒性の少ない酸なので、シブトラミン新規塩として有用に使用することができる。
【００９４】
本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、添付図面を参照して、詳細な説明より明らかに理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】図１は、実施例１による第１結晶型シブトラミン硫酸水素塩のＸ線回折スペクトルを示す。
【図２】図２は、実施例２による第１結晶型シブトラミン硫酸水素塩のＸ線回折スペクトルを示す。
【図３】図３は、実施例３による第１結晶型シブトラミン硫酸水素塩のＸ線回折スペクトルを示す。
【図４】図４は、実施例４による第１結晶型シブトラミン硫酸水素塩のＸ線回折スペクトルを示す。
【図５】図５は、実施例５による第１結晶型シブトラミン硫酸水素塩のＸ線回折スペクトルを示す。
【図６】図６は、実施例６による第１結晶型シブトラミン硫酸水素塩のＸ線回折スペクトルを示す。
【図７】図７は、実施例７による第２結晶型シブトラミン硫酸水素塩のＸ線回折スペクトルを示す。
【図８】図８は、実施例８による第３結晶型シブトラミン硫酸水素塩のＸ線回折スペクトルを示す。
【図９】図９は、実施例９による結晶型シブトラミン臭素酸塩のＸ線回折スペクトルを示す。
【図１０】図１０は、実施例１０による結晶型シブトラミンリン酸塩水和物のＸ線回折スペクトルを示す。
【図１】
2008526836.tif 000018
【図２】
2008526836.tif 000019
【図３】
2008526836.tif 000020
【図４】
2008526836.tif 000021
【図５】
2008526836.tif 000022
【図６】
2008526836.tif 000023
【図７】
2008526836.tif 000024
【図８】
2008526836.tif 000025
【図９】
2008526836.tif 000026
【図１０】
2008526836.tif 000027
【国際調査報告】
2008526836.tif 000028
2008526836.tif 000029
2008526836.tif 000030
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