(57)【要約】【課題】ＭＭＰ−１３の過剰活性により少なくとも部分的に媒介される変形性関節症、関節リウマチ、心不全、乳癌転移および他の疾患を治療するためのＭＭＰ−１３阻害剤を提供する。【解決手段】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、医薬組成物、哺乳動物におけるＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患の治療方法、および少なくとも２種の治療有効成分を含む治療用の組合せに関し、Ｒ１、Ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１およびＬ２、医薬組成物、治療方法、ならびに治療用の組合せは本明細書に定義の通りである。【選択図】  【化１】2008523046.tif 000015
2008523046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
2008523046.tif 000014
（式中、
Ｒ１はフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールは置換されていないか、または炭素原子上で１〜３個の置換基Ｔ１で置換されており、
Ｑは−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｗ１およびＷ２は独立にＮまたはＣ−Ｒ２ｂであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立にＨ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであるか、あるいは
Ｒ２ａとＲ２ｂは一緒になってジラジカル−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは独立にＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ３ａはＦであり、Ｒ３ｂはＨまたはＦであり、あるいは
Ｒ３ａはＯＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｎ−ＯＨを形成し、
Ｌ１はＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＯＣＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２、ＳＣＨ２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２またはＳ（Ｏ）２ＣＨ２であり、Ｌ１中の窒素はＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｌ２はフェニレン、５もしくは６員ヘテロアリーレン、Ｃ５もしくはＣ６シクロアルキレン、または５もしくは６員ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、フェニレンまたは５もしくは６員ヘテロアリーレンは、置換されていないか、または炭素原子上でＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＦおよびＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｃ５もしくはＣ６シクロアルキレンまたは５もしくは６員ヘテロシクロアルキレンは、置換されていないか、または炭素原子上でＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、ＣＦ３およびオキソからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、５員ヘテロアリーレン、５もしくは６員ヘテロシクロアルキレンは窒素原子上でＣＨ３で置換されていてもよく、
各Ｔ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。）
【請求項２】
Ｒ１が、炭素原子上でＦ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３およびＣＨ３からなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル、または炭素原子上でＯＣＨ３で置換されているピリジニルである６員ヘテロアリールであり、Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ２ａがＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２ｂがＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｌ１がＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＦであり、Ｌ１がＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｂがＨであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＦであり、Ｌ１がＣＨ２またはＯであり、Ｌ２が１，４−フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｂがＨであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＦであり、Ｌ１がＣＨ２またはＯであり、Ｌ２が１，４−シクロヘキシレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｂがＨであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＦであり、Ｌ１がＣＨ２またはＯであり、Ｌ２が６員ヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
４−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸、
４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸および
４−｛３−ヒドロキシ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物の変形性関節症の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物の関節リウマチの治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物の変形性関節症または関節リウマチの治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、メチレン誘導体、細胞外マトリックス組織のＭＭＰ−１３媒介性分解に関連する疾患および障害を治療するための該化合物の使用方法、医薬組成物、ならびに他の治療薬との組合せに関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３（「ＭＭＰ−１３」）の過剰活性は、変形性関節症および関節リウマチにおける関節のコラーゲンおよび骨の分解、歯周病における軟骨および骨の分解、心不全における心臓マトリックス組織分解、ならびに浸潤性乳癌腫瘍増殖中の組織分解と結びついてきた。ＭＭＰ−１３の過剰発現は、喉頭、頭および頸のヒト扁平細胞癌、ヒト腹部大動脈瘤組織、ならびにアテローム硬化性大動脈組織にみられた。
【０００３】
強力かつ特異的なＭＭＰ−１３阻害剤は、約２５の他のＭＭＰ酵素のうち１種または複数の正常な活性に依存する有益な生物プロセスを停止させることなくＭＭＰ−１３媒介性疾患を治療するその能力のため望ましい。非特異的ＭＭＰ阻害剤による治験中に観察された筋骨格症候群（「ＭＳＳ」）という副作用を考慮すると、この目的は特に重要であった。ＭＭＰ−８およびＭＭＰ１３の産生を抑制する経口用活性化合物であるペリオスタット（登録商標）（ドキシサイクリンハイクレート、Ｃｏｌｌａｇｅｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ペンシルバニア州ニュータウン１８９４０）が、歯肉疾患の治療用に２００３年、米国食品医薬品局により承認された。
【０００４】
米国特許出願公開第２００２／０１６１０００Ａ１号、第２００３／０１４４２７４Ａ１号、第２００３／０２２９１０３Ａ１号および第２００４／００４８８６３Ａ１号ではある種のＭＭＰ−１３阻害剤が記載されている。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２／０１６１０００Ａ１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０１４４２７４Ａ１号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００３／０２２９１０３Ａ１号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／００４８８６３Ａ１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＭＭＰ−１３の過剰活性により少なくとも部分的に媒介される変形性関節症、関節リウマチ、心不全、乳癌転移および他の疾患を治療するためのＭＭＰ−１３阻害剤が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０００７】
【化１】
2008523046.tif 000003
（式中、Ｒ１はフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールは、置換されていないか、または炭素原子上で１〜３個の置換基Ｔ１で置換されており、Ｑは−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｗ１およびＷ２は独立にＮまたはＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ２ａおよび各Ｒ２ｂは独立にＨ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂは一緒になってジラジカル−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは独立にＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３ａはＦであり、Ｒ３ｂはＨまたはＦであり、あるいはＲ３ａはＯＨであり、Ｒ３ｂはＨであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｎ−ＯＨを形成し、Ｌ１はＣＨ２、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＯＣＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２、ＳＣＨ２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２またはＳ（Ｏ）２ＣＨ２であり、窒素はＣＨ３で置換されていてもよく、Ｌ２はフェニレン、５もしくは６員ヘテロアリーレン、Ｃ５もしくはＣ６シクロアルキレン、または５もしくは６員ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、フェニレンまたは５もしくは６員ヘテロアリーレンは、置換されていないか、または炭素原子上でＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＦおよびＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｃ５もしくはＣ６シクロアルキレンまたは５もしくは６員ヘテロシクロアルキレンは、置換されていないか、または炭素原子上でＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、ＣＦ３およびオキソからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、５員ヘテロアリーレン、５もしくは６員ヘテロシクロアルキレンは窒素原子上でＣＨ３で置換されていてもよく、各Ｔ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。）
【０００８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物である。
【０００９】
本発明の別の態様は、哺乳動物の変形性関節症または関節リウマチの治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法である。
【００１０】
本発明の別の態様は、哺乳動物の変形性関節症または関節リウマチの治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の記述に使用される用語を下記に定義する。
【００１２】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基としては例えばメチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルが挙げられる。
【００１３】
「フェニレン」はベンゼンの１，３−または１，４−ジラジカルである。
【００１４】
「５員ヘテロアリール」は独立に、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（ＣＨ３）からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香族複素環基である。５員ヘテロアリールとしては例えば、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、イソチアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イルなどが挙げられる。イソキサゾリルおよびオキサゾリルが好ましい。
【００１５】
「６員ヘテロアリール」は独立に、炭素原子および１または２個の窒素原子を含む単環式芳香族複素環基である。６員ヘテロアリールとしては例えば、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イルなどが挙げられる。ピリジニルが好ましい。
【００１６】
「５員ヘテロアリーレン」は独立に、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（ＣＨ３）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香族複素環１，３−ジラジカルである。５員ヘテロアリーレンとしては例えば、チオフェン−２，５−ジイル、フラン−２，４−ジ−イル、ピロール−１，３−ジ−イル、イミダゾール−１，４−ジイル、テトラゾール−２，５−ジイル、［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル、［１，３，４］チアゾール−２，５−ジイルおよびピラゾール−１，３−ジイルが挙げられる。
【００１７】
「６員ヘテロアリーレン」は独立に、炭素原子および１または２個のＮヘテロ原子を含む６員単環式芳香族複素環１，３−または１，４−ジラジカルである。６員ヘテロアリーレンとしては例えば、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル、ピラジン−２，５−ジイルおよびピラジン−２，６−ジイルが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ５またはＣ６シクロアルキレン」は独立に、環が飽和しているかまたは１個の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよい、それぞれ炭素数５の単環式炭化水素環１，３−ジラジカルまたは炭素数６の単環式１，３−または１，４−ジラジカル環である。Ｃ５またはＣ６シクロアルキレンとしては例えば、シクロペント−１，３−ジイル、シクロペント−２−エン−１，３−ジイル、シクロヘキス−１，３−ジイルおよびシクロヘキス−１，４−ジイルが挙げられる。シクロヘキス−１，４−ジイルが好ましい。
【００１９】
「５または６員ヘテロシクロアルキレン」は独立に、それぞれ５個の環原子を含む単環式環１，３−ジラジカルまたは６個の環原子を含む単環式環１，３−または１，４−ジラジカルであって、環原子が炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）およびＮ（ＣＨ３）からなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子であり、２個のヘテロ原子が存在する場合、２個のヘテロ原子は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）−基を含まない限り、互いに結合しておらず、環が飽和しているかまたは１個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含んでいてもよいジラジカルである。５または６員ヘテロシクロアルキレンとしては例えば、テトラヒドロフラン−２，４−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、２−チアシクロヘキス−１，４−ジイル、２−オキソ−２−チアシクロヘキス−１，４−ジイル、２，２−ジオキソ−２−チアシクロヘキス−１，４−ジイルおよびピペラジン−１，４−ジイルが挙げられる。
【００２０】
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる添加剤との均一および不均一混合物を含む。実質的に均一な混合物が好ましい。薬学的に許容できる添加剤としては例えば、薬学的に許容できる希釈剤、担体および安定化剤が挙げられる。有効成分および添加剤以外に、本発明の医薬組成物はカプセルシェル、例えばゼラチンカプセルシェルなどの他の成分を含むことができる。
【００２１】
「哺乳動物」という用語は、ヒト、ネコおよびイヌなどの同伴動物、サルおよびチンパンジーなどの霊長類、ウマ、雌ウシ、ブタおよびヒツジなどの家畜動物、ならびにラット、マウス、モルモット、ウサギ、ハムスター、サル、イヌ、ネコおよびトランスジェニックマウスなどの実験動物を含む。好ましい動物はヒト、イヌまたはネコである。ヒトが最も好ましい。哺乳動物は本明細書では「患者」と呼ぶこともある。
【００２２】
本発明の化合物による治療を必要とする患者は、ＭＭＰ−１３媒介性疾患に罹患する危険性のある患者、またはＭＭＰ−１３媒介性疾患に罹患している患者である。ＭＭＰ−１３媒介性疾患に罹患している患者は、疾患の臨床診断；疾患を証明するバイオマーカーのレベルに関する血液または他の液体（例えば関節液またはリンパ液）のアッセイ；疾患が疑われる器官、関節または他の身体部分の生検組織の肉眼または病理組織学的検査；核磁気共鳴またはＸ線イメージングなどのイメージング技術；あるいは、疼痛もしくは炎症を含む場合がある疾患の徴候もしくは症状に関する患者評価、または関節運動もしくは心臓ストレス検査などの機能評価などの多くの方法のいずれかにより同定することができる。
【００２３】
ＭＭＰ−１３媒介性疾患に罹患する危険性のある患者は、組織内のＭＭＰ−１３の発現上昇、疾患の家族歴、疾患発症の素因の遺伝子マーカー、または患者が疾患を発症する素因となる生活様式として特徴付けることができる。
【００２４】
例えば、変形性関節症に罹患する危険性のある患者は、関節内のＭＭＰ−１３の発現上昇、変形性関節症の家族歴、変形性関節症発症の素因の遺伝子マーカー、鋳物工場労働者などのエリート運動競技もしくは重労働に携わっているか、携わっていたか、携わるであろう個人、または７０歳を超える個人として特徴付けることができる。米国では、７０歳を超える個人が約７０％の確率で少なくとも１つの関節において変形性関節症のＸ線撮影による証拠を示し、７５歳を超える実質的にすべての個人が少なくとも１つの関節において変形性関節症に罹患している。
【００２５】
臨床的に測定可能な変形性関節症の改善は、ＷＯＭＡＣ、ルケンヌの機能指標、ＰＧＩＣ、リッカートまたはＶＡＳ診断評価のスコアの上昇を伴うかまたは伴わない、例えば膝あるいは腰関節の関節腔狭小化の緩徐化または停止のＸ線撮影による証拠を含む。ヒトおよび他の哺乳動物患者におけるインビボでの改善は、対照（関節または動物）と比較した疾患進行の緩徐化、疾患進行の停止、および変形性関節症に罹患する危険性のある患者における疾患進行の開始の予防の、Ｘ線撮影による、バイオマーカーによる、または病理組織学的証拠を含む。
【００２６】
「治療する」（「ｔｒｅａｔ」）および「治療される」（「ｔｒｅａｔｅｄ」）という用語に関連する「治療」（「ｔｒｅａｔｉｎｇ」）という用語は、本発明の関連性のある方法に従って疾患の改善に成功することを意味する。そのような改善は、治療される疾患の予防、阻害、緩徐化、発症遅延、停止または進行逆転を含み、疼痛などの症状の重症度の低下および細胞外マトリックス分解の阻害などを含む。治療は対症および予防作用を含む。
【００２７】
疾患の進行は、変形性関節症における軟骨分解、不全心筋における細胞外マトリックス分解、または原発腫瘍の近位にあるかもしくは原発腫瘍の遠位にあり、続発腫瘍の潜在部位の近位にある血管壁における細胞外マトリックス分解などの疾患の病態に関する。疾患の進行はまた、関節痛、関節機能、心機能または腫瘍侵入などの症状に関する。
【００２８】
「治療有効量」という用語は、本発明の関連性のある方法に従って疾患の治療に成功するのに十分な本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩の量を意味する。
【００２９】
「治療薬」、「治療有効成分」、「有効成分」（「ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ（ｓ）」）、「活性化合物」および「有効成分」（「ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ｓ）」）という用語と同義である「薬物」という用語は、例えば式（Ｉ）の化合物、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＮＳＡＩＤｓなど、およびその薬学的に許容できる塩を含む。
【００３０】
「本発明化合物」、「本発明の化合物」、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩」などという用語は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物、互変異性体、同位体、幾何異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩を意味する。
【００３１】
本発明の化合物のすべてが有用であるが、ある種の本発明化合物が特に関心を引くものであり、好ましい。本発明の化合物の個々の好ましい態様は、以下の限定のいずれか１つを有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む。
Ｒ１は１〜３個の置換基Ｔ１で置換されているフェニルであり、Ｔ１は式（Ｉ）について上記定義の通りであり；Ｒ１は１個のＦ、ＣＦ３またはＯＣＨ３で置換されているフェニルであり；Ｒ１は炭素原子上で１〜３個の置換基Ｔ１で置換されている６員ヘテロアリールであり、Ｔ１は式（Ｉ）について上記定義の通りであり；Ｒ１はピリジニルまたは炭素原子上でＯＣＨ３で置換されているピリジニルである６員ヘテロアリールであり；Ｑは−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｑは−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣ−Ｒ２ｂであり；Ｗ１およびＷ２はそれぞれＣ−Ｒ２ｂであり；Ｗ１およびＷ２はそれぞれＮであり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれＨであり；Ｒ２ａはＣＨ３であり；Ｒ２ａまたはＲ２ｂはＯＣＨ３であり；Ｒ２ａまたはＲ２ｂはＦであり；Ｒ２ａまたはＲ２ｂはＯＨであり；Ｒ２ａまたはＲ２ｂはＮ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３ａはＦであり、Ｒ３ｂはＨであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれＦであり；Ｒ３ａはＯＨであり、Ｒ３ｂはＨであり；Ｌ１はＣＨ２であり；Ｌ１はＣＨ２ＣＨ２であり；Ｌ１はＯであり；Ｌ１はＮ（Ｈ）であり；Ｌ１はＳ（Ｏ）２であり；Ｔ１はＣＦ３、ＯＣＨ３またはＦであり；Ｌ２は１，４−シクロヘキシレンであり；Ｌ２は１，４−フェニレンであり；あるいはＬ２は６員ヘテロアリーレンである。
【００３２】
実施例の下記化合物の官能基および下記で好ましい種として指名される化合物が好ましい。９個の基Ｒ１、Ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｌ１およびＬ２のうち１個の定義が実施例の下記化合物および下記で好ましい種として指名される化合物において例示されるものからなる群から選択され、９個の基Ｒ１、Ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｌ１およびＬ２のうち残り８個の定義が式（Ｉ）について上記定義の通りである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
【００３３】
Ｒ１がＦ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３およびＣＨ３からなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル、または炭素原子上でＯＣＨ３で置換されているピリジニルである６員ヘテロアリールであり、Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ２ａがＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２ｂがＨである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩がより好ましい。
【００３４】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｌ１がＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００３５】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＦであり、Ｌ１がＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＯである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００３６】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｂがＨであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＦであり、Ｌ１がＣＨ２またはＯであり、Ｌ２が１，４−フェニレンである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００３７】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｂがＨであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＦであり、Ｌ１がＣＨ２またはＯであり、Ｌ２が１，４−シクロヘキシレンである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００３８】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｂがＨであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＦであり、Ｌ１がＣＨ２またはＯであり、Ｌ２が６員ヘテロアリーレンである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００３９】
下記実施例の化合物またはその薬学的に許容できる塩がさらに好ましい。
【００４０】
４−｛４，４−ジフルオロ−４−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−ブチル｝−安息香酸、
４−｛３−フルオロ−３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸、
４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸、
４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸、
４−｛３−フルオロ−３−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸および
４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００４１】
４−｛２−フルオロ−２−［２−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−エトキシ｝−安息香酸および
４−｛２，２−ジフルオロ−２−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−エトキシ｝−安息香酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００４２】
５−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
５−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
５−｛３−フルオロ−３−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
５−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
５−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸、
５−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸、
５−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸および
５−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−メチル−６−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００４３】
４−｛３−フルオロ−３−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−シクロヘキサンカルボン酸および
４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−シクロヘキサンカルボン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００４４】
４−｛３−フルオロ−３−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
４−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸および
４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００４５】
４−｛３−フルオロ−３−［２−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸および
４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００４６】
４−（３−フルオロ−３−｛２−メチル−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−プロピル）−安息香酸、
４−（３，３−ジフルオロ−３−｛２−メチル−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル｝−プロピル）−安息香酸、
４−（３−フルオロ−３−｛２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−６−メチル−ピリジン−４−イル｝−プロピル）−安息香酸および
４−（３，３−ジフルオロ−３−｛２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−６−メチル−ピリジン−４−イル｝−プロピル）−安息香酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００４７】
４−｛３−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−３−フルオロ−プロピル｝−安息香酸、
４−｛３−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−３，３−ジフルオロ−プロピル｝−安息香酸および
４−｛３−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−３−フルオロ−プロピル｝−シクロヘキサンカルボン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００４８】
４−（３−フルオロ−３−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロプ−１−イニル］−ピリジン−４−イル｝−プロピル）−安息香酸、
４−（３−フルオロ−３−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−６−メチル−ピリジン−４−イル｝−プロピル）−安息香酸、
４−（３，３−ジフルオロ−３−｛２−メチル−６−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロプ−１−イニル］−ピリジン−４−イル｝−プロピル）−安息香酸および
４−（３，３−ジフルオロ−３−｛２−メチル−６−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロプ−１−イニル］−ピリジン−４−イル｝−プロピル）−シクロヘキサンカルボン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００４９】
４−｛２−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−エトキシ｝−安息香酸、
４−｛３−［２−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−プロピル｝−安息香酸、
４−（３−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−６−メチル−ピリジン−４−イル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−安息香酸、
４−（３−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−６−メチル−ピリジン−４−イル｝−３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキサンカルボン酸および
４−｛４−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−ブチル｝−安息香酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００５０】
３−｛３−［２，３−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシイミノ−プロピル｝−安息香酸、
３−｛２−ヒドロキシイミノ−２−［５−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−エトキシ｝−シクロペンタンカルボン酸、
５−（４−｛６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−メトキシ−２−メチル−ピリジン−４−イル｝−４−ヒドロキシイミノ−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸および
３−（２−｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−ヒドロキシイミノ−エタンスルホニル）−シクロヘキサンカルボン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００５１】
４−｛３−フルオロ−３−［４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−フェニル］−プロピル｝−安息香酸、
３−（２，２−ジフルオロ−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−メチル−フェニル｝−エトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸および
５−（３−ヒドロキシ−３−｛２，３，４−トリフルオロ−５−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−プロピル）−イソキサゾール−３−カルボン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００５２】
４−｛３−フルオロ−３−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリミジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸、
４−｛３−［２−ジメチルアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリミジン−４−イル］−３−フルオロ−プロピル｝−安息香酸、
４−（３，３−ジフルオロ−３−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−２−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝−プロピル）−シクロヘキサンカルボン酸および
１−（３−ヒドロキシ−３−｛６−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もさらに好ましい。
【００５３】
本発明化合物のいくつかは、酸付加および／または塩基塩を含むがそれだけに限定されない薬学的に許容できる塩を形成することができる。酸付加塩は塩基性の本発明化合物から形成される一方、塩基付加塩は酸性の本発明化合物から形成される。すべての薬学的に許容できる塩は本発明において有用な化合物の範囲内である。
【００５４】
塩基性の本発明化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する塩を含む。したがって、そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。アルギン酸塩などのアミノ酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も想定される（例えばＢｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１を参照）。
【００５５】
酸性の本発明化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などの好適な金属カチオン、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインなどの好適なアミンに由来する塩を含む（例えばＢｅｒｇｅ前掲論文、１９７７を参照）。
【００５６】
本発明化合物の遊離塩基形態は、溶解度、結晶構造、吸湿性などのある種の物性において、その各々の酸付加塩の形態と多少異なるが、本発明化合物の遊離塩基形態およびその各々の酸付加塩の形態はすべて本発明のために有用である。
【００５７】
本発明化合物の遊離酸形態は、溶解度、結晶構造、吸湿性などのある種の物性において、その各々の塩の形態と多少異なるが、塩の形態およびその各々の遊離酸形態はすべて本発明のために有用である。
【００５８】
本発明化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、塩基性の本発明化合物の薬学的に許容できる酸付加塩より好ましい。
【００５９】
本発明化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態および部分溶媒和形態（すなわち化合物と溶媒のモル比が１：１ではない形態）を含む溶媒和形態で存在することができる。溶媒和形態および非溶媒和形態はすべて本発明の範囲内に含まれ、本発明において有用である。
【００６０】
ある種の本発明化合物は１個または複数のキラル中心を有し、各キラル中心は（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在することができる。本発明化合物は、化合物の任意の立体異性形態およびその混合物を含む。
【００６１】
さらに、ある種の本発明化合物は、アルケニル基のエントゲーゲン（Ｅ）およびツザンメン（Ｚ）異性体、またはシクロアルキル基のシスおよびトランス異性体などの幾何異性体として存在することができる。本発明は、本発明化合物の任意のシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）異性体およびその任意の混合物を含む。
【００６２】
ある種の本発明化合物は２種以上の互変異性形態として存在することができる。本発明化合物の互変異性形態は、例えばエノール化／脱エノール化、１，２−ヒドリド、１，３−ヒドリドまたは１，４−ヒドリドシフトなどにより相互交換することができる。本発明は、本発明化合物の任意の互変異性形態およびその任意の混合物を含む。
【００６３】
本発明化合物はまた、１個または複数の原子が、自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる（すなわち、自然界において豊富である原子質量または質量数と異なる）原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実を除けば上記化合物と同一である、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物および該化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ同位体、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体が、調製が容易であり、検出可能であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の減少をもたらすことができるため、ある状況では好ましい可能性がある。一般に、本発明における上記同位体標識化合物は、上記で参照により組み込まれるかまたは下記スキームおよび／または実施例で開示されている手順を行い、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
【００６４】
上記定義の式（Ｉ）の化合物は、ｓｐ３−ｓｐ３酸素−酸素、酸素−窒素、酸素−硫黄、窒素−窒素、窒素−硫黄または硫黄−硫黄結合を含むある種の化合物を含むことができる。ｓｐ３−ｓｐ３結合が窒素または硫黄原子に対するものであり、窒素または硫黄原子が、窒素原子と二重結合している炭素原子を含む官能基（例えば＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）または硫黄原子と二重結合している酸素原子を含む官能基（例えば−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−）の一部である、化合物の第１のサブセットは、これらのある種の化合物の範囲内である。この第１のサブセットのある種の化合物は化学的および物理的に安定であり、本発明の範囲内である。しかし、第１のサブセットの一部ではないすべてのこのある種の化合物である化合物の第２のサブセットも、これらのある種の化合物の範囲内である。ある種の化合物の第２のサブセットは、そのような結合が例えば酸素もしくは水の存在下で、または加熱もしくは衝撃時にそれぞれ切断されるという当技術分野で認識されている傾向により、化学的または物理的に不安定である場合がある。したがって、化合物の第２のサブセットに属するそのような式（Ｉ）のある種の化合物は本発明から除外される。
【００６５】
本発明の化合物は、生物学的実施例４で測定されるような薬物動態特性および化学的方法１で測定されるような水溶解度が下記の通りである場合に特に関心を引くものであり、好ましい。薬物動態特性は、血漿薬物濃度−時間曲線下の面積により測定される経口血液曝露（「ＡＵＣ」）、血液からの化合物の静脈内クリアランス速度（「ＩＶ  ＣＬ」）または血液中の化合物の半減期（「Ｔ１／２」）を含む。
【００６６】
したがって、本発明の別の態様は、単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後の１ミリリットル当たりナノグラム−時間（「ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ」）で表されるＡＵＣが１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後のＡＵＣは２０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超え、５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超え、１００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えることがさらに好ましい。
【００６７】
本発明の別の態様は、単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後のラット体重１キログラム当たり、１分当たりのミリリットル（「ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ」）で表されるＩＶ  ＣＬが５０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ未満であるが０．５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇを超える、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後のＩＶ  ＣＬは、４０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ未満であるが０．５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇを超えることがさらに好ましい。
【００６８】
本発明の別の態様は、単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後の時間で表されるＴ１／２が１時間を超えるが４０時間未満である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後のＴ１／２は、２時間を超えるが４０時間未満である、７時間を超えるが４０時間未満である、１５時間を超えるが４０時間未満であることがさらに好ましい。
【００６９】
本発明の別の態様は、溶液１ミリリットル当たりの化合物のミリグラム（「ｍｇ／ｍＬ」）で表される水溶解度が０．００１ｍｇ／ｍＬを超える、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。水溶解度は０．００２ｍｇ／ｍＬを超え、０．０１ｍｇ／ｍＬを超え、または０．０２ｍｇ／ｍＬを超えることがさらに好ましい。
【００７０】
本発明の別の態様は、酵素ＭＭＰ−１３の特異的阻害剤である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。本発明で使用されるＭＭＰ−１３の特異的阻害剤は、ＭＭＰ−１３に対するインビトロでの作用強度がＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４に対するインビトロでの作用強度の５倍以上である化合物であり、作用強度は生物学的方法１の方法に従って測定される。ＭＭＰ−１３に対するインビトロでの作用強度がＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４に対するインビトロでの作用強度の１０倍以上、１００倍以上である化合物がさらに好ましい。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、疾患を治療するための個々の方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含み、疾患がそれぞれ軟骨損傷、心不全、歯周病、乳癌、喉頭扁平上皮癌、頭部扁平上皮癌、頸部扁平上皮癌、腹部大動脈瘤またはアテローム性動脈硬化症である方法を含む。
【００７２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を少なくとも１種の追加の治療薬と共に含む、少なくとも２種の治療有効成分を含む組合せである。２種の治療有効成分のみを含む組合せが好ましい。本発明の別の態様は、本発明の組合せを少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤と共に含む医薬組成物である。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＭＭＰ−１３媒介性疾患の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に本発明の組合せまたは本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【００７３】
本発明の化合物は、上記で開示されている疾患と同一の疾患を治療することが知られている各種の既存の治療薬のうち少なくとも１種と併用することができる。関節リウマチを治療するため、本発明の化合物をＣＰ−８７０、腫瘍壊死因子α（「ＴＮＦ−α」）受容体免疫グロブリン分子であるエタネルセプト、抗ＴＮＦ−αキメラＩｇＧ  １Ｋモノクローナル抗体であるインフリキシマブ、またはヒトモノクローナル抗ＴＮＦ−α抗体であるアダリムマブなどの少なくとも１種の生物学的治療薬と好ましく併用することができる。また好ましくは、本発明の化合物を低用量メトトレキサート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤と併用して関節リウマチを治療することができる。
【００７４】
本発明の化合物は、変形性関節症または関節リウマチを治療することが知られている既存の治療薬のうち少なくとも１種と併用することもできる。そのような組合せで使用される好ましい既存の治療薬としては、ピロキシカム、ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸；メフェナム酸などのフェナム酸；インドメタシン、スリンダク、アパゾン；フェニルブタゾンなどのピラゾロン；アスピリンなどのサリチル酸塩などの非ステロイド性抗炎症薬（以下ＮＳＡＩＤ’ｓ）、副腎皮質ステロイド；ヒアルガンおよびシンビスクなどのヒアルロン酸などの鎮痛薬ならびに関節内治療薬、ならびにバルデコキシブ、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、チラコキシブ、ＢＭＳ−３４７０７０（ケミカルアブストラクツサービス登録番号（「ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．」）［１９７４３８−４８−５］）、ＬＡＳ−３４４７５（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．［４８５３９７−２６−０］）、ＵＲ−８８８０（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．［２６５１１４−２３−６］）、ＡＢＴ−９６３（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．［２６６３２０−８３−６］）、ＣＳ−５０２［１７６４２９−８２−６］、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルフェニルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸（「ＣＴ−３」）、ＣＶ−２４７（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．［６６５０２６−４３−７］）、２（５Ｈ）−フラノン、５，５−ジメチル−３−（１−メチルエトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−（「ＤＦＰ」）、ＧＷ−４０６３８１（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．［４７８７０２−５７−７］）、チラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、２−（アセチルオキシ）安息香酸３−［（ニトロオキシ）メチル］フェニルエステル（「ＮＣＸ−４０１６」）、Ｐ５４（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１３０９９６−２８−０）、レブリミド（ＲｅｖｌＭｉＤ）、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキソ−５−イソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール（「Ｓ−２４７４」）、５（Ｒ）−チオ−６−スルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（「ＳＶＴ−２０１６」）およびＮ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド（「Ｔ−６１４」）などのシクロオキシゲナーゼ−２（「ＣＯＸ−２」）阻害剤が挙げられる。好ましいＣＯＸ−２阻害剤としてはバルデコキシブ、セレコキシブおよびパレコキシブが挙げられる。
【００７５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および下記のクラスの少なくとも１種の治療上有効な薬剤を下記条件下で含む組合せである。
Ａ．）関節が深刻な炎症を起こしていると同時に細菌、真菌、原虫および／またはウイルスに感染している場合、本発明化合物を１種または複数の抗細菌、抗真菌、抗原虫および／または抗ウイルス治療薬と併用投与する。
Ｂ．）疼痛および炎症の治療が望ましい場合、本発明化合物を、下記から本質的になる群から独立に選択される１種または複数を含む炎症のメディエーターの阻害剤と併用投与する。
（１）ＮＳＡＩＤｓ；（２）Ｈ１受容体アンタゴニスト；（３）キニンＢ１およびＢ２受容体アンタゴニスト；（４）ＰＧＤ、ＰＧＦ、ＰＧＩ２およびＰＧＥ受容体アンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤；（５）トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）阻害剤；（６）５−、１２−および１５−リポキシゲナーゼ阻害剤；（７）ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４およびＬＴＢ４阻害剤；（８）ＰＡＦ受容体アンタゴニスト；（９）１個または複数の親水基と一緒になった金チオ基の形態の金剤；（１０）シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートからなる群から選択される免疫抑制薬；（１１）抗炎症性糖質コルチコイド；（１２）ペニシラミン；（１３）ヒドロキシクロロキン；（１４）コルヒチン；アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤；ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄促進薬を含む抗痛風薬。
【００７６】
本発明の化合物は、炎症の１つまたは複数のメディエーターの阻害剤である少なくとも１種の治療薬と併用投与することができる。阻害剤は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグリカナーゼ阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１処理および放出阻害剤、ＩＬｒａ、Ｈ１受容体アンタゴニスト；キニンＢ１およびＢ２受容体アンタゴニスト；ＰＧＤ、ＰＧＦ、ＰＧＩ２およびＰＧＥ受容体アンタゴニストなどのプロスタグランジン阻害剤；トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）阻害剤；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４およびＬＴＢ４阻害剤；ＰＡＦ受容体アンタゴニスト；各種親水基と一緒になった金チオ基の形態の金剤；免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサート；抗炎症性糖質コルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風薬、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール、ならびに尿酸排泄促進薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから本質的になる群から選択される化合物のクラス内である。
【００７７】
哺乳動物が心不全、アテローム硬化性大動脈または腹部大動脈瘤である循環器疾患の治療中である場合、本発明化合物を、下記からなる群から選択される、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全および心筋梗塞の結果をオフセットすることを意図する降圧薬および他の循環器薬から本質的になる群から独立に選択される１種または複数と併用投与することができる。（１）ａ．利尿薬；ｂ．血管拡張薬；ｃ．β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；ｄ．単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と併用されるアンジオテンシンＩＩ変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）；ｅ．アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；ｆ．レニン阻害剤；ｇ．カルシウムチャンネルブロッカー；ｈ．交感神経遮断薬；ｉ．α２−アドレナリン作用薬；ｊ．α−アドレナリン受容体アンタゴニスト；およびｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（抗高コレステロール血症薬）；（２）［１］ビンブラスチンおよび［２］ビンクリスチンから選択されるｉ．ビンカアルカロイドから選択されるａ．有糸分裂阻害剤から選択される抗悪性腫瘍薬；（３）成長ホルモン分泌促進物質；（４）強力鎮痛薬；（５）局所および全身鎮痛薬；（６）Ｈ２受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤および他の胃保護薬；（７）ヒドララジンなどの血管拡張薬；（８）プロプラノロールなどのβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト；（９）ニフェジピンなどのカルシウムチャンネルブロッカー；（１０）クロニジンなどのα２−アドレナリン作用薬；（１１）プラゾシンなどのα−アドレナリン受容体アンタゴニスト；（１２）ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンまたはアトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（抗高コレステロール血症薬）；（１３）ＪＴＴ−７０５またはＣＰ−５２９，４１４などのコレステロールエステル転移タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤；（１４）エゼチミベまたはアバシミベなどのアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤；あるいは（１５）インプリタピドなどのミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（「ＭＴＴＰ」）。
【００７８】
哺乳動物が癌の治療中の場合、本発明の化合物を、エンドスタチンもしくはアンジオスタチン、あるいはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソールもしくはタキソテールなどの細胞毒性薬、ビンクリスチンなどのアルカロイド、またはメトトレキサートなどの代謝拮抗剤などの少なくとも１種の抗癌剤と併用することもできる。
【００７９】
本発明の化合物をラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェンもしくはフォサマックスなどの抗骨粗鬆症薬、またはＦＫ−５０６もしくはラパマイシンなどの免疫抑制剤と併用して骨分解を治療することもできる。
【００８０】
本発明化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または本発明の組合せの任意の治療薬は、薬学的に許容できる添加剤を有する単位剤形として調剤することができる。単位剤形のいくつかの例は、１つまたはそれより多少は多い数の投与単位を含む容器に包装され、個々の用量に細分化されることが可能な錠剤、カプセル、丸剤、粉末、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ならびに非経口溶液である。
【００８１】
本発明の組合せの２種以上の有効成分を、１つのカプセル、錠剤、静脈内溶液などの中で一緒に、または独立した別々の製剤中で、あるいはそれらの任意の組合せで調剤することができる。
【００８２】
製剤は、本発明の化合物を単独で、または本明細書に記載の他の治療薬との組合せで含むことができる制御放出形態を含む。制御放出形態は、本発明の化合物、および本発明の組合せを形成するための１種または複数の他の治療薬を含み、化合物と治療薬の半減期が異なる本発明の組合せを調剤する場合、特に有用であることがある。比較的均一な投与を実現する、有効成分の放出回数が異なる制御放出形態を調製することができる。非ヒト患者の場合、組合せにおいて使用される有効成分が摂食組成物中で混合されて存在する薬用摂食剤形を調製することができる。
【００８３】
本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の割合は広い制限内で変動可能であるが、実際上は固体組成物中に少なくとも５重量％、一次液体組成物中に少なくとも２重量％であることが好ましい。最も良好な組成物は、有効成分がはるかに大きい割合、例えば最大約９５重量％で存在する組成物である。本発明組成物の錠剤、粉末などは通常、有効成分を錠剤、粉末などの全重量の約５重量％〜約９５重量％、好ましくは約５重量％〜約７０重量％含む。
【００８４】
異なる投与経路は異なる用量を必要とすることがある。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の有用な静脈内（「ＩＶ」）用量は５〜５０ｍｇ、有用な経口用量は２０〜８００ｍｇである。用量は、本明細書に記載の疾患の治療に使用される投与範囲内であるか、患者の必要に応じて医師により日常的に決定されるであろう。
【００８５】
本明細書に列挙した疾患を治療する薬剤としての治療的用途では、本発明の化合物を患者に、疾患の少なくとも１つの症状または病態を治療するのに有効な用量で投与する。有効成分約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇという初回１日量が、正常体重の成人対象には通常有効である。有効成分の１日量範囲は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることが好ましく、１日当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇであることがより好ましい。
【００８６】
本発明の化合物の治療有効量は、正常体重の成人対象当たり一般に約０．０２ｍｇ／ｋｇ／用量〜約３０ｍｇ／ｋｇ／用量、好ましくは約０．０２ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１５ｍｇ／ｋｇ／用量である。
【００８７】
治療有効量を構成するものを決定する上で、医師または獣医師は一般に、彼または彼女の経験に基づいて多くの要因を検討する。これらの要因としては例えば、食品医薬品局ガイドラインまたは同等の機関のガイドラインを含む規制ガイドライン、刊行された臨床研究の結果、治療される特定の哺乳動物、患者の年齢、性別、体重および全般的な健康状態、ならびに治療される疾患の種類および程度、および存在すれば患者による他の投薬の使用が挙げられる。したがって、投与される用量は、本明細書に記載の範囲または濃度内にあってもよく、例えば個別の患者の要求、治療される状態の重症度および使用される特定の治療製剤に応じてそれらの外側、すなわちそれらの範囲の上側または下側で変動してもよい。特定の状況に適当な用量の決定は日常的であり、医師または獣医師の通常の技術の範囲内である。
【００８８】
一般に、治療は特定の患者に最適な用量未満である、治療薬のより少ない用量により開始することができる。その後、現状での許容できる効果が得られるまで、用量を少しずつ増加させることができる。便宜上、所望であれば、全１日量を１日の間で複数回に分けて投与することもできる。
【００８９】
医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容できる添加剤と共に調剤することにより製造することができる。ある量の治療薬を有する各種医薬組成物の調製方法は、当業者に公知であるか、または本開示を踏まえれば当業者には明らかであり、日常的に決定することができる。例えば、本発明の医薬組成物の調製方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）および６巻シリーズのＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（２００４）に記載の方法から改変することができる。製剤が本発明化合物および薬学的に許容できる添加剤を含む場合、治療される疾患または状態に関して治療有効量の本発明化合物を含むことができる。
【００９０】
医薬組成物は、単位剤形であってもよく、そうでなくてもよい。単位剤形のいくつかの例は、１つまたはそれより多少は多い数の投与単位を含む容器に包装され、個々の用量に細分化されることが可能な錠剤、カプセル、丸剤、粉末、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ならびに非経口溶液である。そのような組成物は単位剤形であることが好ましい。
【００９１】
単位剤形では、医薬製剤は、適量の有効成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は包装製剤であることができ、包装は、小包装錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの分離量の製剤を含む。また、単位剤形はそれ自体カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジであることができ、あるいは包装形態における適切な数のこれらのいずれかであることができる。
【００９２】
医薬組成物または「製剤」は、有効成分とカプセルシェルなどのカプセル化材料との製剤を含み、カプセル化材料は、他の担体を有するかまたは有さない有効成分がカプセルシェルに取り囲まれることによりそれと結合するカプセルを与える。
【００９３】
薬学的に許容できる添加剤としては、ラクトースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレートなどのセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール；グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張生理食塩水；ならびにリン酸緩衝液；ならびに医薬製剤中に通常使用される他の適合性のある物質が挙げられる。
【００９４】
本発明で使用される組成物は、着色剤、着香料および／または防腐剤などの他の成分を含んでいてもよい。これらの材料が存在する場合は通常、比較的少量で使用される。
【００９５】
好適な薬学的に許容できる担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバターなどが挙げられる。
【００９６】
以下の調剤実施形態は本発明の医薬組成物を例示する。この実施形態は代表的なものに過ぎず、いかなる点でも本発明を限定すると解釈すべきではない。
【００９７】
【表１】
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本発明化合物、ラクトースおよびコーンスターチ（混合用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬに懸濁させ、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを使用して混合粉末を造粒する。湿潤顆粒をＮｏ．８ハンドスクリーンに通過させ、８０℃で乾燥させる。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑させ、錠剤に圧縮する。そのような錠剤をヒトに１日１〜４回投与してＭＭＰ−１３媒介性疾患を治療することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、本発明の方法に従い、各種の経口および非経口医薬剤形で調製および投与することができる。したがって、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、粉末、溶液などの経口摂取により投与することができ、または注射投与、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内投与することができる。本発明の化合物は吸入投与、例えば経鼻投与することもできる。さらに、本発明の化合物は経皮投与することができ、または経膣もしくは直腸投与向けに改変した坐薬により投与することができる。下記の剤形が有効成分として本発明の化合物を含むことができることは当業者には自明であろう。
【００９９】
本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口または関節注射などの注射である。しかし、治療される特定の状態によっては他の投与形態が好ましいことがある。皮膚に局在している状態を治療するには局所投与が好ましいことがある。例えば持続的全身投与を行うことが望ましい場合、経皮パッチによる局所投与が好ましいこともある。
【０１００】
固形製剤が好ましい。固形製剤としては粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐薬および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料の役割を果たすこともできる１種または複数の物質であることができる。
【０１０１】
粉末では、担体は微粉化した固体であり、微粉化した有効成分と混合される。静脈内投与または注射投与に適した粉末は凍結乾燥させることができる。
【０１０２】
錠剤では、有効成分は必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに成形される。
【０１０３】
錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０１０４】
坐薬を調製するには、脂肪酸グリセリド混合物などの低融点ろうまたはカカオバターを最初に融解させ、有効成分を攪拌によってその中に均一に分散させる。次に融解した均一混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ、放冷することにより凝固させる。
【０１０５】
液体形製剤としては溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射用に液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調剤することができる。
【０１０６】
経口用に好適な水溶液は、有効成分を水に溶解させ、好適な着色料、香料、安定化剤および増粘剤を所望に応じて加えることで調製することができる。
【０１０７】
経口用に好適な水性懸濁液は、微粉化した有効成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料および他の公知の懸濁化剤と共に水に分散させることで製造することができる。
【０１０８】
使用直前に経口投与または注射用の液体形製剤に変換されることが意図される固形製剤も含まれる。そのような液体形態としては溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、有効成分以外に、着色剤、香料、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【０１０９】
ヒト患者に好ましい組成物は、経口投与に適した錠剤またはカプセル形態である。ヒト患者に対する他の好ましい組成物は、有効成分を遅延、持続および／または制御放出させる。そのような遅延、持続および／または制御放出組成物は、疾患の徴候もしくは症状または病理学的結果を４０％以上阻害し、有効成分の血漿濃度を少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、さらに好ましくは少なくとも２４時間、患者の４０％における有効成分の有効量（「ＥＤ４０」）の少なくとも２倍にする、すべてのそのような剤形を含む。
【０１１０】
獣医学的用途で、イヌ用の好ましい組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、逆乳濁液、エリキシル、抽出液、チンキおよび濃縮物からなる群から選択され、治療されるイヌの食物または飲用水に加えてもよい、摂取可能な液体経口剤形を含む。当技術分野で公知の方法に従って調剤される場合、これらの液体剤形のいずれかは、治療されるイヌに直接投与することもでき、あるいは治療されるイヌの食物または飲用水に加えることもできる。一方、濃縮液体形態は、所与の量の水に溶解させるために調剤され、その溶液から一定分量を取り除いてイヌに直接投与するか、あるいはイヌの食物または飲用水に加えることができる。
【０１１１】
本発明によれば、異なる剤形および投与経路による同時投与を含む、併用される薬物の同時または連続投与による薬物の組合せの同時投与、および異なるが規則的かつ連続的な投与スケジュールに従った組合せの使用がさらに提供され、それにより、組合せを構成する個々の薬物が患者に同時に投与されないとしても、治療される患者において関与する薬物の所望の血漿濃度が維持される。
【０１１２】
式（Ｉ）の本発明化合物またはその薬学的に許容できる塩、およびその合成における中間体は、日常的な合成化学の方法論を用いて当業者により調製することができる。
【０１１３】
いくつかの本発明化合物の合成は、２個以上の反応性官能基を含む出発原料、中間体または反応生成物を使用することができる。化学反応中に、反応性官能基を望ましくない副反応から、使用する反応条件に対して反応性官能基を実質的に不活性にする保護基により保護することができる。保護基は、保護基を必要とする反応ステップを行う前に、出発原料上に選択的に導入する。保護基がもはや必要でなくなれば、保護基を除去することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の合成時に保護基を導入した後、それを除去することは、十分に当技術分野における通常の技術の範囲内である。保護基を導入および除去する手順は公知であり、例えば参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  ｅｄ．、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９などの参考文献に記載されている。
【０１１４】
したがって、例えばホルミル、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどのカルボン酸アシル基；例えばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）およびβ−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリアルキルシリル基；ならびに例えばトリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルなどの他の基などの保護基を例えば使用してアミノ基、水酸基および他の基を保護することができる。例えば、保護基の除去手順としては、例えば５０ｐｓｉの水素ガスを１０％パラジウム−炭素などの水素化触媒の存在下で用いるＣＢＺ基の水素化分解、例えばジクロロメタン中塩化水素、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを用いるＢＯＣ基の酸分解、シリル基とフッ化物イオンの反応、および亜鉛金属を用いるＴＣＥＣ基の還元開裂が挙げられる。
【０１１５】
例示的方法では、式（Ｉ）の化合物を下記スキーム１〜３で概説する合成経路に従って日常的に調製することができる。スキーム１では、市販の２−クロロシオニコチノニトリル（ケミカルアブストラクツ登録番号（「ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．」）［０３３２５２−３０−１］）または４−シアノピリジン（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．［０００１００−４８−１］）を使用して（１）などのハロ置換ピリジンカルボニトリルを調製することができる。ハロ置換ピリジンカルボニトリル（１）を臭化メチルマグネシウムと縮合させて対応するメチルケトン（２）を得る。メチルケトン（２）を一酸化炭素と、パラジウム触媒およびトリエチルアミンの存在下で縮合させて得たエチルエステル（３）をベンズアルデヒド（４）と縮合させてエノン（５）を得る。エノン（５）を、パラジウム−硫酸バリウムを用い、水素ガスで還元してプロパノン（６）とプロパノール（７）の混合物にし、液体クロマトグラフィーなどの従来の手段で分離し、２つの中間体を、スキーム２について記載の次のステップで別々に使用する。
【０１１６】
スキーム２では、プロパノン（６）またはプロパノール（７）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄でフッ素化してジフルオロ−プロパン（８）またはモノフルオロ−プロパン（９）をそれぞれ得る。次にジフルオロ−プロパン（８）またはモノフルオロ−プロパン（９）をＲ１ＣＨ２ＮＨ２（１０）と、トリメチルアルミニウムの存在下で縮合させて対応するアミド−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）または（１２）をそれぞれ得る。アミド−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）または（１２）をトリフルオロ酢酸で脱保護して、式（Ｉ）の化合物であるカルボン酸（１３）または（１４）をそれぞれ得る。
【０１１７】
スキーム３では、エチルエステル（３）をＮ−クロロスクシンイミド（「ＮＣＳ」）で塩素化するかまたはＮ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）で臭素化してそれぞれ得たα−クロロ−またはα−ブロモ−ケトン（３ａ）を、ＹがＯ、ＳまたはＮ（ＰＧ）であり、ＰＧがベンジルなどのアミン保護基である求核剤（４ａ）と縮合させてケトン（５ａ）を得る。ケトン（５ａ）を水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤で還元してアルコール（７ａ）を得る。ケトン（５ａ）またはアルコール（７ａ）を、ケトン（６）およびアルコール（７）についてスキーム２に記載の方法と類似した方法でそれぞれフッ素化し、Ｒ１ＣＨ２ＮＨ２と縮合させ、脱保護して（ＰＧの脱保護を含む）、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１１８】
【化２】
2008523046.tif 000005
（式中、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、ＲＴは室温を意味し、ＤＰＰＦは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。）
【０１１９】
【化３】
2008523046.tif 000006
（式中、ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、Ｒ１は式（Ｉ）について上記定義の通りである。）
【０１２０】
【化４】
2008523046.tif 000007
【０１２１】
あるいは、例えば２−ブロモ−６−メチル−４−ピリジン−カルボニトリルを臭化メチルマグネシウムと、スキーム１の第１の反応と類似した方法で反応させて４−アセチル−２−ブロモ−６−メチルピリジンを得ることで、Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ）の化合物を調製することができる。次に４−アセチル−２−ブロモ−６−メチルピリジンのブロモをボロン酸（例えば−Ｂ（ＯＨ）２）誘導体に変換することができ、このボロン酸誘導体を式Ｒ１ＣＨ２Ｃ≡ＣＨのアルキンと、「鈴木」カップリング条件などのパラジウム触媒によるカップリング条件下で反応させて式（Ｄ）の化合物を得る。
【０１２２】
【化５】
2008523046.tif 000008
あるいは、４−アセチル−２−ブロモ−６−メチルピリジンを直接、式Ｒ１ＣＨ２Ｃ≡ＣＨの化合物と、塩化ビス−［トリス（ｏ−メチルフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）を用いた「ヘック」アリール化条件下でカップリングさせることができる。式（Ｄ）の化合物を、スキーム１の式（４）の化合物とカップリングさせて、スキーム１の式（５）の化合物のアルキン類似体（すなわち、Ｑが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−である代わりにＱが−Ｃ≡Ｃ−である式（５）の化合物の類似体）を得ることができる。式（５）の化合物のアルキン類似体から、スキーム１の残りおよびスキーム２または３に例示されている方法と類似した方法で、Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１２３】
あるいは、Ｌ１がＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）またはＣＨ２Ｓ（Ｏ）２である式（Ｉ）の化合物の調製を、式（Ｅ）の化合物と
【０１２４】
【化６】
2008523046.tif 000009
（式中、Ｅ１はＢｒまたはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｅ２はＨである）、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドとを反応させて得た、Ｅ１が上記定義の通りであり、Ｅ２がそれぞれＣｌまたはＢｒである式（Ｅ）の化合物を、同様に式（Ｆ）の化合物と反応させて
Ｋ１−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチル    （Ｆ）
（式中、Ｋ１はＨＯ−、Ｈ２Ｎ−またはＨＳ−である）、Ｅ１が上記定義の通りであり、Ｅ２がそれぞれ−Ｏ−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチル、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチルまたは−Ｓ−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチルである式（Ｅ）の化合物を得ることが可能であることにより行うことができる。Ｅ１が上記定義の通りであり、Ｅ２が−Ｓ−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチルである式（Ｅ）の化合物を、１または２モル当量のメタ−クロロ過安息香酸などの温和な酸化剤で処理して、Ｅ１が上記定義の通りであり、Ｅ２がそれぞれ−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチルまたは−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチルである式（Ｅ）の化合物を得ることができる。Ｅ１が上記定義の通りであり、Ｅ２が−Ｏ−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチル、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチルまたは−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチルである式（Ｅ）の化合物を、スキーム１および２または３に例示の通り、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１２５】
あるいは、Ｌ１がＯＣＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２、ＳＣＨ２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２またはＳ（Ｏ）２ＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を、式（Ｅ’）の化合物のエノラートと
【０１２６】
【化７】
2008523046.tif 000010
（式中、Ｅ’はＢｒまたはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−である）、式（Ｆ’）の化合物とを反応させることで調製することができる。
ＢｒＣＨ２−Ｋ１−Ｌ２−ＣＯ２ｔ−ブチル    （Ｆ’）
（式中、Ｋ１はＯ、Ｎ（Ｈ）またはＳである。）得られた中間体をｍ−ＣＰＢＡで処理して、Ｋ１がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である中間体を得ることができる。次にこれらの中間体を、スキーム１および２または３で例示の手順と類似した手順で、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１２７】
あるいは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｎ−ＯＨを形成する式（Ｉ）の化合物を調製するために、スキーム１の化合物（６）またはスキーム３の化合物（５ａ）などの対応するケトンと、Ｈ２Ｎ−ＯＨ−ＨＣｌとを、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムなどの非求核性塩基の存在下、トルエン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの溶媒中、好ましくはディーンスタークトラップ（トルエン）または３Åモレキュラーシーブなどの脱水装置の存在下で反応させる。得られたシス−またはトランス−オキシムはクロマトグラフィーまたは分別再結晶により分離することができる。
【０１２８】
当業者であれば、スキーム１〜３に例示されたかまたは上記の通りである方法を容易に改変することにより、例えばＷ１およびＷ２がそれぞれＮであるか、またはＷ１およびＷ２がそれぞれＣ−Ｒであるような式（Ｉ）の他の化合物をどのようにして日常的に調製するかを知っているであろう。スキーム１〜３の方法および関連する方法では、特記なき限り、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、エタノール、メタノール、酢酸エチル、トルエンなどの溶媒が好ましい。特記なき限り、反応温度は約−８０℃〜約１５０℃の範囲が好ましく、約−８０℃〜約１００℃がより好ましく、反応中の雰囲気は窒素またはヘリウムであることが好ましい。当業者であれば、特定の反応についてどの溶媒、反応温度などを使用するかを日常的に決定するであろう。溶媒、反応温度、雰囲気などは、ある所望の生成物がそれにより製造される限り重要ではない。
【０１２９】
塩基性の本発明化合物の酸付加塩は、化合物の遊離塩基形態と塩を生成するのに十分な量の所望の酸とを従来の方法で接触させることで調製することができる。化合物の遊離塩基形態は、酸付加塩と塩基を接触させ、化合物の遊離塩基形態を従来の方法で単離することで再生することができる。
【０１３０】
酸性の本発明化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態をアルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンまたはアミン、特に有機アミンと接触させて従来の方法で塩を生成することにより調製することができる。化合物の遊離酸形態は、塩の形態と酸を接触させ、化合物の遊離酸を従来の方法で単離することで再生することができる。
【０１３１】
ある種の式（Ｉ）の化合物の合成を下記実施例１〜３で説明する。
【実施例】
【０１３２】
（実施例１）
４−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸の調製
ステップ（１）４−アセチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３００ｍＬ高圧反応器に、４−アセチル−２−クロロ−６−メチルピリジン９．３６ｇ（５５．２ｍｍｏｌ、スキーム１に例示のように調製）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（「Ｐｄ−ＤＰＰＦ」）０．４５１ｇ（０．５５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９．２ｍＬ（６６．２ｍｍｏｌ、１．２モル当量）およびエタノール１４０ｍＬを加えた。反応器を密封し、スタンドに入れ、パージし、一酸化炭素ガスで５００ｐｓｉに加圧した。攪拌を開始し、反応混合物を１００℃に加熱し、合計１４時間攪拌した。次に反応混合物を冷却し、得られた固体を濾去し、フィルターケーキを塩化メチレンに溶解させた。不溶性固体（大部分はトリエチルアミン塩酸塩）を濾去し、濾液をシリカゲル上でロータリーエバポレーターで蒸発させて、生成物がその上に吸着したシリカゲルを得た。ヘキサン中５０％〜７５％（体積／体積、「ｖ／ｖ」）酢酸エチルの３０分グラジエントを用いるＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．、１５００  Ａｖｏｎ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｅｘｔ．、バージニア州シャーロッツビル、２２９０２）Ｆｌａｓｈ  ６５ｉ（３５０ｇ、シリカゲル）カートリッジ上で、生成物を２つの同等のロットで精製した。両方のカラムからの生成物画分を貯蔵し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた淡橙色固体を室内高真空下、４０℃で約３日間にわたり乾燥させて４−アセチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル１０．５ｇ（収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ−Ｄ６」））δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓＨｚ，３Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋  ２０８。
【０１３３】
ステップ（２）：４−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−ホルミル安息香酸をベンゼン６０ｍＬに懸濁させ、混合物を窒素雰囲気下に置いた。混合物を還流させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを添加漏斗により４５分間かけて滴下した。黄色懸濁液は徐々に金黄色になり、均一溶液になった。溶液をさらに６０分間還流させた後、室温で終夜攪拌した。得られた橙色溶液を酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）で約１００ｍＬに希釈し、得られた溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発除去した。得られた琥珀色油状物をＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）Ｆｌａｓｈ  ６５ｉ（３５０ｇ、シリカゲル）カートリッジに注入し、ヘプタン中５％〜２５％ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃの３０分グラジエントで精製した。生成物画分を貯蔵し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた金色油状物を室内高真空下、室温で終夜乾燥させて、４−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．９２ｇ（収率５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４（ｓ，９Ｈ）８．００（ｄｍ，Ｊ＝８．３０，Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄｍ，Ｊ＝８．３０，２Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ−  ２０６。
【０１３４】
ステップ（３）４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−アクリロイル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
それぞれ上記のように調製した４−アセチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．０１ｇ）および４−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）とピペリジン（０．３７ｇ）とをエタノール（２５ｍＬ）中で組み合わせた。反応混合物を還流温度で終夜加熱し、冷却した。反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラム（シリカゲル３５０ｇ）に載せ、ヘキサン中５％〜７５％ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ４０分間、ヘキサン中７５％〜１００％ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ２０分間および１００％ＥｔＯＡｃ３０分間の溶媒グラジエントを溶離液として用いて精製した。適切な画分を濃縮乾固させ、ジエチルエーテルを加えた。ジエチルエーテルをロータリーエバポレーターで蒸発させて黄色固体を形成した。固体を４０℃で終夜減圧乾燥させて４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−アクリロイル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル２．５２ｇを得た。ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは所望の生成物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，９Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１５．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｍ，５Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋３９６。
【０１３５】
ステップ（４）：４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」、５０ｍＬ）中の上記のように調製した４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−アクリロイル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．５２ｇ）を、水素ガス５０ｐｓｉで、触媒として５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．２５ｇ）を用いて終夜水素化した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。ヘキサン中５％〜１００％ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃのステップグラジエントを溶媒として用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．４１ｇを得た。ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは所望の生成物と一致していた。生成物の純度は９８％を超えていた（１Ｈ−ＮＭＲによる）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋  ３９８；また、４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル１．０５ｇを油状物として得た。ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは所望の生成物と一致していた。生成物の純度は９０％と同等であった（１Ｈ−ＮＭＲによる）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｍ，２Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｍ，２Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．５９（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋  ４００。
【０１３６】
ステップ（５）：４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−１−フルオロ−プロピル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
上記のように調製した４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．３ｇのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を−７８℃（アセトン／ＣＯ２浴）に冷却し、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（「ＤＡＳＴ」）（０．１５ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間冷却攪拌した。ＤＡＳＴ（０．１５ｍＬ）をさらに加え、反応混合物を３時間冷却攪拌した。ＤＡＳＴ（０．３ｍＬ）をさらに加え、反応混合物を−５０℃に温めた。３時間後、反応混合物を水でクエンチし、室温に温めた。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。得られた材料（０．３３ｇ）は４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−１−フルオロ−プロピル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルと４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｂ）の１：１混合物であり、さらに精製せずに次のステップで使用した。質量スペクトルＭＨ＋４０２。
【０１３７】
ステップ（６）：４−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン２２０ｍｇのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を窒素流で５分間脱気した。トリメチルアルミニウムのトルエン（６６０μＬ）中２Ｍ溶液を加え、反応混合物を１．５時間攪拌した。上記のように調製した４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−１−フルオロ−プロピル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（混合物）（３３０ｍｇ）を加え、反応混合物を終夜室温で攪拌した。激しく攪拌した反応混合物にメタノール（２０ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮乾固させ、残渣をメタノール／トルエンに再溶解させた後、シリカゲル上に吸着させた。ヘキサン中５％〜３０％ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ３０分間、次にヘキサン中３０％〜７５％  ＥｔＯＡｃ３０分間、次にヘキサン中７５％〜１００％  ＥｔＯＡｃ３０分間のグラジエントを用いるＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラムクロマトグラフィーにより混合物を精製した。純粋な画分を組み合わせ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、溶液をポリテトラフルオロエチレン（「ＰＴＦＥ」）フィルターで濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて４−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１７６ｇを得た。ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは所望の生成物と一致していた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｓ，９Ｈ）２．１６（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）５．６８（ｄｍ，Ｊ＝４５Ｈｚ  １Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）９．３４（ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋  ５３１。
【０１３８】
ステップ（７）：４−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸の合成
上記のように調製した４−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」、３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、アセトニトリル（４ｍＬ）を加え、サンプルをロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。アセトニトリル（４ｍＬ）をさらに加え、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。酢酸エチル（１ｍＬ）およびヘキサン（３ｍＬ）を加え、材料をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて固体を得た。固体を４０℃で終夜減圧乾燥させて４−｛３−フルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸０．１１５ｇを得た。ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは所望の生成物と一致していた。生成物の純度は９０％を超えていた（１Ｈ−ＮＭＲによる）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）５．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝５８，７．９３，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｍ，３Ｈ）９．３６（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋  ４７５。
【０１３９】
（実施例２）
４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸モノトリフルオロ酢酸塩の調製
上記スキーム２で例示し、上記実施例１に記載した方法と同様の方法で、４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−１，１−ジフルオロ−プロピル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルに変換し、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとカップリングさせて得た４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、４−｛３，３−ジフルオロ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸モノトリフルオロ酢酸塩を得た。ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは標記生成物と一致していた。生成物の純度は９８％を超えていた（１Ｈ−ＮＭＲによる）。１モル当量のＴＦＡの証拠がフッ素ＮＭＲで観察された。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６０（ｍ，２Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｍ，２Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３，１．７１Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）９．４４（ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＨ＋  ４９３。
【０１４０】
（実施例３）
４−｛３−ヒドロキシ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸の調製
フッ素化ステップを省略した以外は上記スキーム２で例示し、上記実施例１に記載した方法と同様の方法で、４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを３−トリフルオロメチルベンジルアミンとカップリングさせて、４−｛３−ヒドロキシ−３−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−安息香酸を得た。
【０１４１】
本発明化合物の溶解度を、下記化学的方法１に記載の手順に従って測定した。
【０１４２】
化学的方法１
本発明の試験化合物の溶解度は、エチレングリコールジメチルエーテル（「グライム」）およびｐＨ６．５水性リン酸緩衝液を含む溶媒混合物中の化合物の溶解度を意味する。溶解度の測定は、化合物の飽和溶液の紫外可視吸光度を測定し、この吸光度値を、４点紫外可視標準曲線上にプロットした既知濃度を有する化合物の４つの標準溶液について得た吸光度値と比較することにより行った。
【０１４３】
まず、化合物約２〜約５ｍｇを９６ウェルプレートに加え、ある量のｐＨ６．５水性リン酸緩衝液を加え、混合物を約１０分間超音波処理した後、それを終夜（通常は１２〜２４時間）平衡化することで本発明の試験化合物の飽和溶液を調製した。飽和溶液を目視で検査して粒子の存在を確認した後、濾過して飽和溶液の濾液を得た。次に、飽和溶液の濾液およびブランク（試験化合物を含まないｐＨ６．５水性リン酸緩衝液）を、９６ウェルＵＶ透過性使い捨てプレートの別々のウェルに移し、少量のグライムを各ウェルに加えてウェル当たりのグライム濃度を５％にした。
【０１４４】
既知量の試験化合物を既知量の７５／２５体積／体積（「ｖ／ｖ」）グライム／水に溶解させ、この溶液を９６ウェルプレート中で追加の７５／２５ｖ／ｖグライム／水により４つの異なる濃度に希釈することで試験化合物の標準溶液を調製した。次に、４つの各標準溶液からの一定分量を同様にｐＨ６．５水性リン酸緩衝液を含む９６ウェルＵＶ透過性使い捨てプレートに移して各ウェルのグライム濃度を５％にした。
【０１４５】
調製した９６ウェルプレートを、９６ウェル紫外可視プレートリーダーに移し、ウェルを波長２２０ｎｍ〜３５０ｎｍ、ステップサイズ２ｎｍでスキャンした。紫外可視データ（すなわち、同一波長で生成したデータ）を電子的にスプレッドシートにエクスポートし、１つの波長で測定した飽和溶液の濾液の吸光度データ（すなわち、最大回帰係数、通常は０．９８以上により計算した最良の線形フィットを有するデータ）および同一波長で測定した対応する標準吸光度データを、ランベルトベールの法則に基づく標準吸光度−濃度曲線としてプロットした。次に、飽和溶液の濾液の吸光度を、同一波長での既知濃度の標準溶液の吸光度と比較することで溶解度（すなわち飽和濃度）を逆算した。計算した溶解度は溶媒のミリリットル中の試験化合物のミリグラムとして表した。本発明の化合物の溶解度を、下記化学的方法表１の「ＰＤＳ溶解度（ｍｇ／ｍＬ）」という列に示す。
【０１４６】
【表２】
2008523046.tif 000011
【０１４７】
ＭＭＰ−１３の特異的阻害剤である本発明化合物は、試験本発明化合物をＭＭＰ−１３の全般的阻害について下記生物学的方法１に記載のようにアッセイすることで、薬学および医学分野での当業者により容易に同定することができる。また、本発明化合物を完全長ＭＭＰ−２、完全長ＭＭＰ−７、完全長ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４触媒ドメインでさらにスクリーニングして、阻害剤の有する他のＭＭＰ酵素に対するＭＭＰ−１３の選択性を測定することもできる。阻害剤の比較用ＭＭＰ酵素に関するＩＣ５０を阻害剤のＭＭＰ−１３触媒ドメインに関するＩＣ５０で割ることにより測定される、本発明化合物の有する他のＭＭＰ酵素（完全長または触媒ドメイン）に対するＭＭＰ−１３触媒ドメインの選択性は５〜５０，０００倍の範囲であると予測される。
【０１４８】
一般には、ＭＭＰ阻害アッセイでは、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトリド基質の加水分解を減少させる試験化合物の量を測定する。そのようなアッセイは、参照により本明細書に組み込まれるＹｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２；３１（４５）：１１２３１−１１２３５に記載されている。
【０１４９】
下記の特定の方法のいくつかでは、対応する完全長酵素ＭＭＰ−１３ではなく、ＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメイン、すなわちマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（「ＭＭＰ−１３ＣＤ」）を使用する。Ｙｅ  Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ、Ｈｕｐｅ  Ｄ．、およびＪｏｈｎｓｏｎ  Ｌ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６；３：４０７−４１８）は既に、ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害剤の活性は、それぞれの完全長ＭＭＰ酵素に対する阻害剤の活性から予測されることを示している。
【０１５０】
生物学的方法１
チオペプトリド基質は、中性ｐＨ以下、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の非存在下では実質的に分解または加水分解を示さない。アッセイに一般的に使用される典型的なチオペプトリド基質はＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬアッセイ混合物は、５０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝液（「ＨＥＰＥＳ」、ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００μＭチオペプトリド基質および１ｍＭ  ５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含む。チオペプトリド基質濃度を例えば１０〜８００μＭの範囲で変動させてＫｍおよびＫｃａｔ値を得ることができる。４０５ｎｍでの吸光度の変化はＴｈｅｒｍｏ  Ｍａｘマイクロプレートリーダー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州メンロパーク）上、室温（２２℃）で監視する。チオペプトリド基質の加水分解量の計算は、ＤＴＮＢ由来生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドについてＥ４１２＝１３６００Ｍ−１ｃｍ−１に基づく。アッセイはマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を使用してまたは使用せずに行い、加水分解量を比較することで試験化合物の阻害活性を測定する。
【０１５１】
試験化合物を様々な濃度で評価してそれらの各ＩＣ５０値、すなわち各酵素の触媒活性を５０％阻害するのに必要な化合物のマイクロモル濃度を測定した。
【０１５２】
ＭＭＰ−３ＣＤと共に使用したアッセイ緩衝液は、上記のｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ緩衝液ではなく、ｐＨ６．０の５０ｍＭ  Ｎ−モルホリノエタンスルホン酸（「ＭＥＳ」）であった。
【０１５３】
ＭＭＰ−１３の阻害に関する上記試験を改変および使用してマトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４およびＭＭＰ−１７を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を測定することもできる。
【０１５４】
実施例１〜３の化合物により例示される式（Ｉ）の化合物は、ＭＭＰ−１３触媒ドメインの強力な阻害剤であることがわかった。実施例１〜３の化合物のマイクロモル濃度として表されるＩＣ５０により測定される、ＭＭＰ−１３触媒ドメインに関する作用強度を、下記生物学的データ表１の「ＭＭＰ−１３ＣＤ  ＩＣ５０（μＭ）」という列に示す。
【０１５５】
【表３】
2008523046.tif 000012
【０１５６】
ある種の式（Ｉ）の化合物を、ＭＭＰ−１完全長、ＭＭＰ−２完全長、ＭＭＰ−３触媒ドメイン、ＭＭＰ−７完全長、ＭＭＰ−８触媒ドメイン、ＭＭＰ−９完全長、ＭＭＰ−１２触媒ドメインおよびＭＭＰ−１４触媒ドメインについてアッセイした。実施例番号（「Ｅｘ．Ｎｏ．」）１〜３の化合物のマイクロモル濃度として表されるＩＣ５０は、下記生物学的データ表２の「ＭＭＰ−１ＦＬ  ＩＣ５０（μＭ）」、「ＭＭＰ−２ＦＬ  ＩＣ５０（μＭ）」、「ＭＭＰ−３ＣＤ  ＩＣ５０（μＭ）」、「ＭＭＰ−７ＦＬ  ＩＣ５０（μＭ）」、「ＭＭＰ−８ＣＤ  ＩＣ５０（μＭ）」、「ＭＭＰ−９ＦＬ  ＩＣ５０（μＭ）」、「ＭＭＰ−１２ＣＤ  ＩＣ５０（μＭ）」および「ＭＭＰ−１４ＣＤ  ＩＣ５０（μＭ）」という列に示す通りである。
【０１５７】
【表４】
2008523046.tif 000013
【０１５８】
生物学的表１および２のデータに示すように、本発明の化合物はＭＭＰ−１３を特異的に阻害する。
【０１５９】
生物学的データ表１および２のＩＣ５０の比較により、本発明化合物がＭＭＰ−１３の強力かつ特異的な阻害剤であることがわかる。
【０１６０】
動物モデルを使用して、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩が、軟骨損傷の予防、治療および阻害に、したがって例えば変形性関節症の治療に有用であろうことを証明することができる。そのような動物モデルの例は下記生物学的方法２および３に記載されている。
【０１６１】
生物学的方法２
軟骨損傷のラットモデルにおけるヨード酢酸モノナトリウム誘発性変形性関節症（「ＭＩＡラット」）
このモデルはＵ．Ｓ．２００４／００４８８６３Ａ１の生物学的方法５から参照により組み込まれる。
【０１６２】
生物学的方法３
Ｎｅｕｈｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ−３（ＭＭＰ−１３）ｉｎｄｕｃｅｓ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１；１０７（１）：３５−４４に記載のＭＭＰ−１３媒介性変形性関節症のトランスジェニックマウスモデルを使用して、変形性関節症を治療する上での本発明化合物のインビボ有効性を測定することができる。
【０１６３】
また同様に、抗炎症特性を有する本発明化合物を、炎症の数多くのインビボ動物モデルのうちいずれか１種を用いて同定することができる。例えば、炎症モデルの一例については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３２９，４２９号を参照。
【０１６４】
また同様に、抗関節炎特性を有する本発明化合物を、関節炎の数多くのインビボ動物モデルのうちいずれか１種を用いて同定することができる。例えば、関節炎モデルの一例については、同じく米国特許第６，３２９，４２９号を参照。
【０１６５】
また同様に、心不全の治療に有用な本発明化合物を、心不全の数多くのインビボ動物モデルのうちいずれか１種を用いて同定することができる。例えばＪ．Ｔｈｏｍａｓ  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ｌｅｆｔ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００１；１０３：２３０３−２３０９を参照。
【０１６６】
本発明の化合物の薬物動態特性は生物学的方法４の方法に従って測定することができる。
【０１６７】
生物学的方法４
試験化合物の単一５ｍｇ／ｋｇ用量を５％Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／２５％プロピレングリコール／７０％  ５０ｍＭトリス塩基に溶解させ、３匹のＳＤラットの群に静脈内投与し、ラット体重１キログラム当たり、１分当たりのミリリットル（「ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ」）で表される化合物の平均クリアランス速度（「ＩＶ  ＣＬ」）、および時間で表される化合物の半減期（「Ｔ１／２」）を従来の手段で測定する。さらに、別の実験では試験化合物の単一５ｍｇ／ｋｇ経口用量を３匹のラットの群に投与し、化合物に対する血液の全曝露を従来の手段で測定し、１ミリリットル当たり、１時間当たりのナノグラム（「ｎｇ／ｈｒ／ｍＬ」）で表される時間−化合物濃度曲線（「ＡＵＣ」）下の面積として報告する。
【０１６８】
本発明を、そのある種の特定の実施形態を参照して説明および例示してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、手順およびプロトコルの様々な改変、変更、変形、置換、削除または追加を行うことができる。したがって、本発明は後続の特許請求の範囲により定義され、そのような特許請求の範囲は可能な限り広く解釈されるものとする。
【０１６９】
上記で引用された、特許、特許出願および特許出願公開を含むすべての文献および特許文献は、事実上その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2008523046.tif 000016
2008523046.tif 000017
2008523046.tif 000018
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