(57)【要約】  式（Ｉ）：2008511574.tif 000311［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｚ１、Ｑ、ｐ、ｒおよびｓは明細書中で定義されるとおりである］で示される、特に、精神障害、抑鬱障害、不安障害および性的機能不全の治療のための化合物。
2008511574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008511574.tif 000307
［式中、
−−−−は、独立して、単結合または二重結合を示し；
環Ｑは、５員ヘテロ芳香環または５員ヘテロサイクリックであり、その各々が、式（Ｉ）に示されるように少なくとも１つの環−窒素原子を含有し、かつ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個の付加的な環−ヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｂは、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＣ（Ｒ７）であり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）であり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ７）、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＯまたはＳ（Ｏ）ｔであり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＹはＣ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＯまたはＳ（Ｏ）ｔであり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）であり；
Ｚ１は、式（Ａ）：
【化２】
2008511574.tif 000308
（式中、
Ｗは、−（ＣＨ＝ＣＨ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝ＣＨ２）−；−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−；−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）ｔ−；−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−；または３〜７員のシクロアルキレン基または３〜７員のシクロアルケニレン基であり、その各々の基が、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
ｎおよびｍは、独立して、０、１または２である）
で示される連結基であり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）、ＮまたはＣであり；ここに、Ｘに接続した点線で示される結合が単結合である場合、ＸはＣ（Ｒ１）またはＮであり、Ｘに接続した点線で示される結合が二重結合である場合、ＸはＣであり；
Ａは、インドリル、キノリル、キナゾリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、そのいずれもが１−４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロＣ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロサイクリック環、アロイルおよびアリールからなる群から選択され；ここに、該ヘテロサイクリック環、アロイルおよびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
存在するならば、各Ｒは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメトキシであり；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロＣ２−６アルケニル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロサイクリック環、アロイルまたはアリールであり；ここに、該ヘテロサイクリック環、アロイルまたはアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４が同じ窒素原子に連結している場合、該窒素と一緒になって、それらは１つの付加的なＯ、ＮまたはＳ環原子を含有していてもよい４−、５−、６−または７−員環を形成し；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｒは、０、１、２または３であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
ｔは、０、１または２である］
で示される化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
環Ｑがイミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールまたは１，３，４−トリアゾール）またはテトラゾールである請求項１記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
ＹがＣ（Ｒ７）、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＯであり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＹはＣ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＯであり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）である前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｚ１が−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−（ここに、左手側が窒素原子に結合している）または−（ＣＨ２）３−である前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項５】
ＸがＣ（Ｒ１）またはＮである前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ａがキノリルまたはキナゾリニルであり、そのいずれもが１−４個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロＣ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロサイクリック環、アロイルおよびアリールからなる群から選択され；ここに、該ヘテロサイクリック環、アロイルおよびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ａ上の置換基がハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ６からなる群から選択される請求項６記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒが存在する場合、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）またはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１が存在する場合、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項１０】
各Ｒ２が水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロサイクリック環またはアリールであり；ここに、該ヘテロサイクリック環またはアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項１１】
各Ｒ２が水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロサイクリック環またはアリールであり；ここに、該ヘテロサイクリック環またはアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項１２】
各Ｒ２がＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項１３】
ｓが１または２である前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項１４】
−−−−が独立して、単結合または二重結合を示し；
環Ｑがイミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールまたは１，３，４−トリアゾール）またはテトラゾールであり；
ＢがＣ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＣ（Ｒ７）であり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＢがＣ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢがＣ（Ｒ７）であり；
ＹがＣ（Ｒ７）、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＯであり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＹがＣ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＯであり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢがＣ（Ｒ７）であり；
Ｚ１が−（ＣＨ２）２−であり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ａがキノリルまたはキナゾリニルであり、その各々が１−４個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ６からなる群から選択され；
存在するならば、Ｒがハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）またはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
存在するならば、Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
各Ｒ２が水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロサイクリック環またはアリールであり；ここに、該ヘテロサイクリック環またはアリール基がハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４が同じ窒素原子に連結する場合、該窒素と一緒になって、１つの付加的なＯ、ＮまたはＳ環−原子を含有していてもよい４−、５−、６−または７−員環を形成し；
Ｒ５がＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
ｐが０、１または２であり；
ｒが０、１、２または３であり；
ｓが０、１または２である請求項１記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項１５】
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１４）；
Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１５）；
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（実施例２４）；
Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例８３）；
Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例８９）；
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例９１）；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（実施例９４）；
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（実施例９７）；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（実施例１０５）；
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１０９）；
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１２２）；
Ｎ，７−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１２４）；および
７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１２５）
またはその他の医薬上許容される塩または遊離塩基
からなるリストから選択される請求項１記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項１６】
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（実施例１４遊離塩基）。
【請求項１７】
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例９１）。
【請求項１８】
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１０９）。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化３】
2008511574.tif 000309
［式中、
Ａは、インドリル、キノリル、キナゾリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、該基は、１−４個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロＣ１−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）；Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロサイクリック、アロイルおよびアリールからなる群から選択され、該アロイルまたはヘテロサイクリック基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｂは、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＣ（Ｒ７）であり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）、ＮまたはＣであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ７）、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＯまたはＳ（Ｏ）ｔであり；
Ｚ１は、
【化４】
2008511574.tif 000310
（式中、ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり、Ｗは、３〜７員シクロアルキレン基または３〜７員シクロアルケニレン基であり、該基は、同一または異なっていてもよく、かつ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、およびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、あるいはＷは、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）ｔ−または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−である）
で示される基であり；
環Ｑは、少なくとも１個の窒素を含有し、かつ、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５員ヘテロ芳香環または５員ヘテロサイクリック環であり；
−−−−は、独立して、単結合または二重結合を示し、但し、
（ａ）ＸがＮまたはＣ（Ｒ１）である場合、Ｘに連結した結合−−−−は単結合であり、
（ｂ）ＹがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）、ＯまたはＳ（Ｏ）ｔである場合、Ｙに連結した結合−−−−は単結合である；
Ｒは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ１（ａ）は、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロＣ１−６アルケニル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）；Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロサイクリック、アロイルまたはアリールであり、ここに、該アロイルまたはヘテロサイクリック基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＮと一緒になってＮＲ３Ｒ４であり、あるいはアザ環に１つの付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、かつ、３−８個の炭素原子（アザ環のいずれかの任意の置換基中に含有される炭素原子を含む）を有する４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成し；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｒは、１、２または３であり；
ｓは、１、２または３であり；
ｔは、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
医薬として使用するための前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項２１】
５−ＨＴ１受容体および／またはセロトニン再取込受容体の変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における前記請求項のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグの使用。
【請求項２２】
疾患または状態が：
精神障害、例えば、統合失調症（サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する）；妄想障害（２９７．１）（サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；一般的健康状態に起因する精神障害（妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する）；物質誘導性精神障害（妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する）；および不特定の精神障害（２９８．９）；
抑鬱および気分障害、例えば、鬱病エピソード（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する）；抑鬱性障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する）；双極性障害（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（すなわち、軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する）；他の気分障害（鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する）；物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）；および不特定の気分障害（２９６．９０）；
不安障害、例えば、社会不安障害；パニック発作；広場恐怖症、パニック障害；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）；特定恐症（３００．２９）（動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する）；社会恐怖症（３００．２３）；強迫障害（３００．３）；外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘導性不安障害；および不特定の不安障害（３００．００）；
性的機能不全、例えば、性的欲求障害（性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）を包含する）；性的刺激障害（女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）を包含する）；オルガスム障害（女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）を包含する）；性的疼痛障害（性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）を包含する）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯（露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）を包含する）；性的自己同一性障害（子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）を包含する）；および不特定の性的障害（３０２．９）
から選択される請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と共に、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物、その塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な縮合三環系誘導体、その製法、該誘導体を含有する医薬組成物および医薬としてのその使用、特に、精神障害、抑鬱障害、不安障害および性的機能不全の治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００４／０４６１２４は、５−ＨＴ１型受容体に対するアフィニティーを有し、および／またはセロトニン再取込阻害活性を有する一連のベンゾオキサジノン化合物を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明者らは、５−ＨＴ１型受容体に対する高いアフィニティーを有し、および／またはセロトニン再取込阻害剤である新規な一連の化合物を同定した。
【０００４】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008511574.tif 000003
［式中、
−−−−は、独立して、単結合または二重結合を示し；
環Ｑは、５員ヘテロ芳香環または５員ヘテロサイクリック環であり、その各々が、式（Ｉ）に示されるように少なくとも１つの環−窒素原子を含有し、かつ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個の付加的な環−ヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｂは、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＣ（Ｒ７）であり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）であり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ７）、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＯまたはＳ（Ｏ）ｔであり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＹはＣ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＯまたはＳ（Ｏ）ｔであり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）であり；
【０００５】
Ｚ１は、式（Ａ）：
【化２】
2008511574.tif 000004
（式中、
Ｗは、−（ＣＨ＝ＣＨ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝ＣＨ２）−；−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−；−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）ｔ−；−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−；または３〜７員のシクロアルキレン基または３〜７員のシクロアルケニレン基であり、その各々の基が、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
ｎおよびｍは、独立して、０、１または２である）
で示される連結基であり；
【０００６】
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）、ＮまたはＣであり；ここに、Ｘに接続した点線で示される結合が単結合である場合、ＸはＣ（Ｒ１）またはＮであり、Ｘに接続した点線で示される結合が二重結合である場合、ＸはＣであり；
Ａは、インドリル、キノリル、キナゾリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、そのいずれもが１−４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロＣ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロサイクリック環、アロイルおよびアリールからなる群から選択され；ここに、該ヘテロサイクリック環、アロイルおよびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
【０００７】
存在するならば、各Ｒは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメトキシであり；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロＣ２−６アルケニル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロサイクリック環、アロイルまたはアリールであり；ここに、該ヘテロサイクリック環、アロイルまたはアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４が同じ窒素原子に連結している場合、該窒素と一緒になって、それらは１つの付加的なＯ、ＮまたはＳ環原子を含有していてもよい４−、５−、６−または７−員環を形成し；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｒは、０、１、２または３であり；
ｓは、０、１、２または３であり；
ｔは、０、１または２である］
で示される化合物、その塩またはプロドラッグを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
「５員ヘテロ芳香環」なる語は、少なくとも１つの環窒素原子を含有し、かつ、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個の付加的な環ヘテロ原子を含有していてもよい５員芳香環を意味する。５員ヘテロ芳香環の例は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾールおよびテトラゾールである。
【００１０】
「５員ヘテロサイクリック環」なる語は、少なくとも１個の環窒素原子を含有し、かつ、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個の付加的な環ヘテロ原子を含有していてもよい、部分的または完全に飽和した、すなわち芳香族ではない５員ヘテロサイクリック環を意味する。部分的に飽和したかかる環の例は、オキサゾリン、イソオキサゾリン、イミダゾリン、ピロリンおよびピラゾリンを包含する。完全に飽和したかかる環の例は、ピロリジン、イミダゾリジンおよびオキサジアゾリンを包含する。
【００１１】
「ヘテロサイクリック環」なる語は、部分的または完全に飽和した５または６員の単環であって、炭素原子の５個までが独立してＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置き換わっている環を意味する。完全に飽和した５または６員の単環である「ヘテロサイクリック環」の例は、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよびジチアンである。部分的に飽和した５または６員の単環である「ヘテロサイクリック環」の例は、オキサゾリン、イソオキサゾリン、イミダゾリン、ピラゾリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランである。
【００１２】
「アリール」なる語は、単独または別の基の一部であっても、別記しない限り、芳香族炭素環またはヘテロ芳香環を示すことが意図される。アリール基の例は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、アゼピニル、およびナフチルである。
【００１３】
「Ｃ１−６アルキル」なる語は、単独または別の基の一部であっても、全ての異性形態において、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルを包含する。
【００１４】
「ハロゲン」なる語およびその略語「ハロ」は、本明細書中で、別記しない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される基を示すために使用される。
「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、１以上のハロ置換基を有するＣ１−６アルキル基、例えば、ＣＦ３を意味する。
【００１５】
「Ｃ１−６アルカノイル」なる語は、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、例えば、メタノイル（またはホルミル）、エタノイル（またはアセチル）、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイルを意味する。
【００１６】
「Ｃ１−６アルコキシ」なる語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ（またはアルキルオキシ）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシおよびヘキシルオキシを意味する。
【００１７】
「３〜７員のシクロアルキレン基」なる語は、３〜７個の炭素を有するシクロアルキレン基、例えば、シクロヘキシレンを示す。
「３〜７員のシクロアルケニレン基」なる語は、３〜７個の炭素を有するシクロアルケニレン基、例えば、シクロヘキセニレンを意味する。
【００１８】
「Ｃ１−６アルキルチオ」なる語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｓｅｃ−ペンチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオおよびヘキシルチオを意味する。
【００１９】
「アリールＣ１−６アルコキシ」なる語は、Ｃ１−６アルコキシ基に連結しているアリール基を示す。例えば、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルプロポキシ、フェニルブトキシおよびナフチルペントキシが包含される。
【００２０】
「Ｃ３−７シクロアルキル」なる語は、３〜７個の炭素原子からなるシクロアルキル基、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびシクロヘプタンを示す。
【００２１】
「アロイル」なる語は、式「アリール−ＣＯ」（式中、「アリール」は上記のとおりである）を有する基を示す。
【００２２】
「Ｃ２−６アルケニル」なる語は、全ての異性形態において、１以上の炭素−炭素二重結合を含有し、かつ、２〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを示す。
【００２３】
「Ｃ２−６アルキニル」なる語は、全ての異性形態において、１以上の炭素−炭素三重結合を含有し、かつ、２〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基、例えば、プロピニル、ブチリジン、ペンテニリルおよびペンチリジンを示す。
【００２４】
１の具体例において、環Ｑは、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールまたは１，３，４−トリアゾール）またはテトラゾールである。さらなる具体例において、環Ｑはイミダゾールである。
【００２５】
１の具体例において、Ｙは、Ｃ（Ｒ７）、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＯであり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＹはＣ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＯであり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）である。さらなる具体例において、ＹがＣ（Ｒ７）、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＯである場合、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル（特に、メチルまたはエチル）である。またさらなる具体例において、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【００２６】
１の具体例において、Ｚ１は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−（ここに、連結基Ｚ１の左手側が窒素原子に結合している）または−（ＣＨ２）３−である。さらなる具体例において、Ｚ１は−（ＣＨ２）２−である。
【００２７】
１の具体例において、Ｘは、Ｃ（Ｒ１）またはＮである。さらなる具体例において、ＸがＣ（Ｒ１）である場合、Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。さらなる具体例において、Ｒ１は、水素またはメチルである。さらなる具体例において、Ｘは、ＮまたはＣＨである。
【００２８】
１の具体例において、Ａは、キノリルまたはキナゾリニルであり、その各々が１−４個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロＣ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロサイクリック環、アロイルおよびアリールからなる群から選択され；ここに、該ヘテロサイクリック環、アロイルおよびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい。さらなる具体例において、Ａ上の置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ６からなる群から選択される。さらなる具体例において、Ａ上の置換基は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルおよびプロピル）、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ６からなる群から選択される。さらなる具体例において、Ａはキノリルであって、Ａ上の置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される。さらなる具体例において、Ａは５−キノリルであって、Ａ上の置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択される。さらなる具体例において、Ａは２−メチル−５−キノリルである。
【００２９】
１の具体例において、存在するならば、Ｒは、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）またはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
１の具体例において、存在するならば、Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００３０】
１の具体例において、各Ｒ２は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロサイクリック環またはアリールであり、ここに、該ヘテロサイクリック環またはアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい。さらなる具体例において、各Ｒ２は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロサイクリック環またはアリールであり、ここに、該ヘテロサイクリック環またはアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい。さらなる具体例において、各Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。
【００３１】
１の具体例において、ｓは、１または２である。
１の具体例において、本発明は、式中、
−−−−が独立して、単結合または二重結合を示し；
環Ｑがイミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールまたは１，３，４−トリアゾール）またはテトラゾールであり；
ＢがＣ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＣ（Ｒ７）であり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）であり；
ＹがＣ（Ｒ７）、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＯであり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＹはＣ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＯであり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）であり；
Ｚ１が−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−（ここに、連結基Ｚ１の左手側は窒素原子に結合している）または−（ＣＨ２）３−であり；
ＸがＣ（Ｒ１）またはＮであり；
Ａがキノリルまたはキナゾリニルであり、その各々が１−４個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロＣ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロサイクリック環、アロイルおよびアリールからなる群から選択され、ここに、該ヘテロサイクリック環、アロイルおよびアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
存在するならば、Ｒがハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）またはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
存在するならば、Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
各Ｒ２が水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロサイクリック環またはアリールであり、ここに、該ヘテロサイクリック環またはアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４が同じ窒素原子に結合する場合、該窒素と一緒になって、それらは１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ環原子を含有していてもよい４−、５−、６−または７−員環を形成し；
Ｒ５がＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
ｐが０、１または２であり；
ｒが０、１、２または３であり；
ｓが０、１または２であり；
ｔが０、１または２である
式（Ｉ）の化合物、その塩またはプロドラッグを提供する。
【００３２】
１の具体例において、式中、
−−−−が独立して、単結合または二重結合を示し；
環Ｑがイミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールまたは１，３，４−トリアゾール）またはテトラゾールであり；
ＢがＣ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＣ（Ｒ７）であり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）であり；
ＹがＣ（Ｒ７）、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＯであり、ここに、ＢおよびＹを連結している結合が単結合である場合、ＹはＣ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＯであり、ＢおよびＹを連結している結合が二重結合である場合、ＢはＣ（Ｒ７）であり；
Ｚ１が−（ＣＨ２）２−であり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ａがキノリルまたはキナゾリニルであり、その各々が１−４個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ６からなる群から選択され；
存在するならば、Ｒがハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）またはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
存在するならば、Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
各Ｒ２が水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロサイクリック環またはアリールであり；ここに、該ヘテロサイクリック環またはアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４が同じ窒素原子に結合する場合、それらは該窒素と一緒になって、１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ環原子を含有していてもよい４−、５−、６−または７−員環を形成し；
Ｒ５がＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
ｐが０、１または２であり；
ｒが０、１、２または３であり；
ｓが０、１または２である
式（Ｉ）の化合物、その塩またはプロドラッグを提供する。
【００３３】
１の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１４）；
Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１５）；
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（実施例２４）；
Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例８３）；
Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例８９）；
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例９１）；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（実施例９４）；
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（実施例９７）；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（実施例１０５）；
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１０９）；
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１２２）；
Ｎ，７−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１２４）；および
７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１２５）；
またはその他の医薬上許容される塩もしくは遊離塩基からなるリストから選択される。
【００３４】
さらなる具体例において、該化合物は、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１４）である。
【００３５】
さらなる具体例において、該化合物は、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（実施例１４  遊離塩基）である。
【００３６】
さらなる具体例において、該化合物は、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例９１）である。
【００３７】
さらなる具体例において、該化合物は、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１０９）である。
【００３８】
さらなる態様によると、本発明は、式中、
Ａがインドリル、キノリル、キナゾリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、該基は、１−４個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロＣ１−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）；Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロサイクリック、アロイルおよびアリールからなる群から選択され、ここに、該アロイルまたはヘテロサイクリック基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
ＢがＣ（Ｒ７）（Ｒ８）またはＣ（Ｒ７）であり；
ＸがＣ（Ｒ１）、ＮまたはＣであり；
ＹがＣ（Ｒ７）、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＯまたはＳ（Ｏ）ｔであり；
Ｚ１が
【化３】
2008511574.tif 000005
（式中、ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり、Ｗは、３〜７員のシクロアルキレン基または３〜７員のシロアルケニレン基であり、該基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、またはＷは、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）ｔ−または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−であり；
環Ｑが、少なくとも１個の窒素を含有し、かつ、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５員ヘテロ芳香環または５員ヘテロサイクリック環であり；
−−−−が独立して、単結合または二重結合を示し、但し、
（ａ）ＸがＮまたはＣ（Ｒ１）である場合、Ｘに連結した結合−−−−は単結合であり、（ｂ）ＹがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）、ＯまたはＳ（Ｏ）ｔである場合、Ｙに連結した結合−−−−は単結合である；
Ｒが独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ１（ａ）が水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロＣ１−６アルケニル、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）；Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ４）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロサイクリック、アロイルまたはアリールであり、ここに、該アロイルまたはヘテロサイクリック基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、またはＮと一緒になったＮＲ３Ｒ４であるか、またはアザ環に１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、かつ、３−８個の炭素原子を有する（アザ環のいずれかの任意の置換基に含有される炭素原子を含む）４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック環を形成し；
Ｒ５がＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
ｐが０、１または２であり；
ｒが１、２または３であり；
ｓが１、２または３であり；
ｔが０、１または２である
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３９】
誤解を避けるために、別記しない限り、「置換」なる語は、１以上の所定の基での置換を意味する。基がいくつかの別の基から選択されうる場合、選択された基は、同一または異なっていてもよい。
誤解を避けるために、「独立して」なる語は、１以上の置換基がいくつかの可能な置換基から選択され、該置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、酸または塩基付加塩を形成していてもよい。当然のことながら、医学において使用されるためには、該塩は、医薬上許容されなければならない。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されるものを包含する。式（Ｉ）の化合物が塩基性中心を含有する場合、それらは、適当な無機または有機酸と共に酸付加塩を形成しうる。適当な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸、メタリン酸、またはリン酸である。適当な有機酸の例は、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ（furoic）酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（embonic）酸（パモ（pamoic）酸）、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸）である。式（Ｉ）の化合物が酸性中心を含有する場合、それらは、アルカリ金属、アルカリ土類金属または適当な有機塩基と共に塩基付加塩を形成することができる。適当な有機塩基の例は、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインである。ある種の式（Ｉ）の化合物は、１当量未満、１当量または１当量以上の酸と共に酸付加塩を形成しうる（例えば、二塩酸塩）。式（Ｉ）の化合物の塩は、全ての可能な化学量論量の形態および非化学量論量の形態を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学上許容される塩の調製のために有用な中間体でありうるので、および／または非治療的使用、例えば、イン・ビトロ条件下での使用のために、本願発明の範囲内である。１の具体例において、該塩は、生理学上許容される塩である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物のある種の保護誘導体が最終的な脱保護段階の前に製造されてもよく、それ自体は薬理学的活性を有さなくてよいが、場合によっては、投与された後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは、当業者に明らかであろう。かかる誘導体は、したがって、「プロドラッグ」と記載される。さらに、式（Ｉ）のある種の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。式（Ｉ）の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適当なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499  538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および「Design of Prodrugs」by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1（出典明示により、本明細書の一部とされる）において記載されている。さらに、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されるように、「プロ−基」として当業者に明らかなある種の基は、適当な官能基が本発明の化合物に存在する場合、かかる官能基上に置かれていてもよいことは、当業者に明らかであろう。１の具体例において、本発明の化合物のプロドラッグは、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバマート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを包含する。
【００４２】
以下、本発明のいずれかの態様において定義される式（Ｉ）の化合物、その塩およびプロドラッグを（化学的プロセスにおける中間体化合物を除いて）「本発明の化合物」と称する。
【００４３】
本発明の化合物は、結晶または非結晶形態で調製されうる。結晶の場合、それらは水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論量の水和物または溶媒和物ならびに変化量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
【００４４】
本発明の化合物はまた、種々の多形で存在しうる。
【００４５】
本発明のある種の化合物は、立体異性形態（例えば、幾何異性体または（シス−トランス）異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明は、これらの立体異性形態の各々およびラセミ体を包含するその混合物にまで及ぶ。異なる立体異性形態は、当業者に既知の方法によって分離されてもよく、または所定の異性体を立体特異的合成もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００４６】
本発明はまた、いずれかの互変形態およびその混合物にまで及ぶ。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる全ての異性体を包含する。
【００４７】
本発明は、また、本発明の化合物の全ての適当な同位体バリエーションを包含する。本発明の化合物の同位体バリエーションは、少なくとも１つの原子が、同じ原子数を有するが、天然に通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子で置き換わっているものとして定義される。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを包含する。本発明のある特定の同位体バリエーション、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製および検出が容易なので、適当である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換は、代謝安定性が大きいことからある種の治療上の利益を提供しうる。例えば、イン・ビボ半減期が増加し、または要求される投与量が減少するので、ある環境下では適当である。本発明の化合物の同位体バリエーションは、一般に、従来の手法によって、例えば、下記の実施例および記載例において記載される製法において適当な試薬の適当な同位体バリエーションを用いることによって調製することができる。
【００４８】
本明細書をとおして、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで示される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など、・・・（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などで示される。
【００４９】
化合物（Ｉａ）、すなわち、Ｚ１が−ＣＨ（Ｒ７）−［ＣＨ（Ｒ９）］ｍ−（式中、ｍは０、１または２である）である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１にしたがって調製されうる。式（ＩＩ）の化合物を適当な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。該反応は、典型的に、非プロトン性溶媒（例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ハロ炭化水素、例えば、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中、室温で行われる。
【００５０】
スキーム１
【化４】
2008511574.tif 000006
【００５１】
いくつかの式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか（国際特許出願公報ＷＯ２００４／０４６１２４参照）、またはＷＯ２００４／０４６１２４に記載の方法に類似の手法によって調製されうる。式（ＩＩＩ）の他の化合物は、記載例４７、１１６、１４２、１４３、１４６、１５０、１５１および１６３に記載される方法に類似の手法を用いて調製されうる。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム２にしたがって、式（ＩＶ）の化合物の酸化的開裂によって調製されうる。酸化的開裂は、水性テトラヒドロフラン中において触媒的四酸化オスミウムを用い、次いで、室温で過ヨウ素酸ナトリウムを添加することによって行えばよい。別法は、オゾンを用いるオゾン分解、次いで、適当な還元剤（例えば、硫化ジメチル）での処理を包含する。
【００５３】
スキーム２
【化５】
2008511574.tif 000007
【００５４】
式（ＩＶａ）の化合物は、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）の存在下、低温（例えば、１２０℃）におけるジエチルクロロホスフェートとの反応、次いで、Ｃ１−６アルキルイソシアノアセテートおよび塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）の添加によって、式（Ｖ）の化合物から調製されうる（反応スキーム３参照）。該反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
【００５５】
スキーム３
【化６】
2008511574.tif 000008
【００５６】
式（ＩＶｂ）の化合物は、反応スキーム４にしたがって調製されうる。式（Ｖ）の化合物を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理し、次いで、冷却しながら（例えば、０℃で）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ２Ｃｌで処理して、式（ＶＩ）の化合物を得る。酢酸中、マイクロ波照射下で、式（ＶＩ）の化合物を酢酸アンモニウムで処理することにより、式（ＩＶｂ）の化合物を得る。
【００５７】
スキーム４
【化７】
2008511574.tif 000009
【００５８】
式（ＩＶｃ）の化合物は、反応スキーム５にしたがって調製されうる。式（Ｖ）の化合物をトルエン中、高温（例えば、トルエン／還流）でローソン試薬と反応させて、式（ＶＩＩａ）の化合物を得る。適当な塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下、アセトン中においてヨウ化メチルで式（ＶＩＩａ）を処理し、次いで、乾燥エタノール中においてアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールで処理することにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。酸性条件（例えば、メタノール中における濃塩酸）下における環化により、式（ＩＶｃ）の化合物を得る。
【００５９】
スキーム５
【化８】
2008511574.tif 000010
【００６０】
式（ＩＶｄ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から反応スキーム６にしたがって調製されうる。エタノール中、高温（例えば、８０℃）で式（ＶＩＩ）をヒドラジン一水和物で処理し、次いで、マイクロ波照射下で（ＭｅＯ）３Ｒ２で処理することにより、式（ＩＶｄ）の化合物を得る。
【００６１】
スキーム６
【化９】
2008511574.tif 000011
【００６２】
式（ＩＶｅ）の化合物は、反応スキーム７にしたがって調製されうる。式（ＶＩＩ）の化合物を乾燥エタノール中、ヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムで処理して、式（ＩＸ）の化合物を得る。式（ＩＸ）の化合物を次いで、乾燥テトラヒドロフラン中、カルボニルジイミダゾールで処理して、式（ＩＶｅ）の化合物を得る。
【００６３】
スキーム７
【化１０】
2008511574.tif 000012
【００６４】
式（ＩＶｆ）の化合物は、反応スキーム８にしたがって、式（Ｘ）の化合物の分子内１，３−二極性付加環化によって調製されうる。該反応は、好都合には、有機溶媒（例えば、トルエン）中において行われる。
【００６５】
スキーム８
【化１１】
2008511574.tif 000013
【００６６】
式（Ｘ）の化合物は、記載例２、３７、３８および３９に記載の方法と類似の手法によって調製されうる。
【００６７】
式（ＩＶｇ）の化合物は、反応スキーム９にしたがって、式（ＶＩＩａ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、下記の記載例１９、１３１、１３３および１３５に記載される。
【００６８】
スキーム９
【化１２】
2008511574.tif 000014
【００６９】
式（ＩＶｈ）の化合物は、反応スキーム１０にしたがって、式（ＸＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、記載例８７、８８、８９、９０、１０７および１０８に記載される。
【００７０】
スキーム１０
【化１３】
2008511574.tif 000015
式（ＩＶｉ）の化合物は、反応スキーム１１にしたがって、式（ＸＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、記載例８８および９２に記載される。
【００７１】
スキーム１１
【化１４】
2008511574.tif 000016
【００７２】
式（ＩＶｊ）の化合物は、反応スキーム１２にしたがって、式（ＸＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、記載例８８、９４、９５および９６に記載される。
【００７３】
スキーム１２
【化１５】
2008511574.tif 000017
【００７４】
式（ＩＶｋ）の化合物は、反応スキーム１３にしたがって、式（ＸＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、記載例１０１、１０２および１０３に記載されるとおりである。
【００７５】
スキーム１３
【化１６】
2008511574.tif 000018
【００７６】
式（ＸＩ）の化合物は、記載例８８に記載された方法に類似の手法にしたがって調製されうる。
【００７７】
式（Ｖ）の化合物（反応スキーム３、４および５参照）は、反応スキーム１４にしたがって、式（ＸＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、鉄粉および塩化アンモニウムの存在下における式（ＸＩＩ）の化合物の加熱を含む。該反応は、典型的に、溶媒または混合溶媒中、６０〜１００℃の温度で行われる。適当な溶媒は、水およびアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）の混合物を包含する。
【００７８】
スキーム１４
【化１７】
2008511574.tif 000019
【００７９】
式（Ｖａ）の化合物は、反応スキーム１５にしたがって調製されうる。第１工程の典型的な反応条件は、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、アセトン）中におけるＢｒＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２との反応である。第２工程の典型的な条件は、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）中におけるヨウ化銅およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの存在下、適当な溶媒（例えば、ＮＭＰ）中、高温（例えば、１５０℃）での反応である。
【００８０】
スキーム１５
【化１８】
2008511574.tif 000020
【００８１】
式（Ｖｂ）の化合物は、反応スキーム１６にしたがって、式ＸＩＩＩの化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、記載例７１および７２に記載される。
【００８２】
スキーム１６
【化１９】
2008511574.tif 000021
【００８３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販のものか、または化学者に既知の手法を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製されうる。
【００８４】
式（ＸＩＩａ）の化合物は、反応スキーム１７にしたがって、式（ＸＩＶ）の化合物を適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、次いで、式  （Ｈａｌ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル（式中、Ｈａｌはハロゲン（例えば、臭素）である）の化合物で処理することによって調製されうる。
【００８５】
スキーム１７
【化２０】
2008511574.tif 000022
【００８６】
ｍが１である式（ＸＩＶ）の化合物は、記載例１および２に記載されるのと類似の手法によって調製されうる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１８にしたがって調製され得、ここに、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば、クロロ、ブロモである）を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。反応条件は、適当な溶媒（例えば、１−メチル２−ピロリドンまたはメチルイソブチルケトン）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下、および所望によりヨウ化ナトリウムなどの触媒と共に、加熱することを含む。
【００８８】
スキーム１８
【化２１】
2008511574.tif 000023
【００８９】
式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、ＹがＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｂが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から反応スキーム１９にしたがって調製されうる。式（ＸＶＩ）の化合物を反応スキーム３および４に記載の条件と類似の条件下で反応させて、式（Ｉｂ）の化合物を得てもよい。
【００９０】
スキーム１９
【化２２】
2008511574.tif 000024
【００９１】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させることによって、反応スキーム２０にしたがって調製されうる。反応条件は、反応スキーム１８に記載されるとおりである。
【００９２】
スキーム２０
【化２３】
2008511574.tif 000025
【００９３】
当業者に既知の合成法によって、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物を式（Ｉ）または（ＩＶ）の別の化合物に変換できることは明らかであろう。かかる変換の例は：
【００９４】
ａ）１以上のＲ２がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２がＣＯ２Ｒ７である対応する化合物の加水分解にっよって調製されうる。典型的には、加水分解は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下、水性メタノール中、高温および／またはマイクロ波照射によって行われる。
【００９５】
ｂ）Ｒ２がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）である式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２が適当な活性化カルボキシル基である対応する化合物を式  ＮＨ（Ｒ３）（Ｒ４）の化合物と反応させることによって調製されうる。適当な活性化カルボキシル基は、ハロゲン化アシル、混合無水物、活性化エステル（例えば、チオエステル）、およびカルボン酸基とカップリング試薬（例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）との間に形成される誘導体を包含する。典型的には、該反応は、室温にて、非プロトン性溶媒、例えば、炭化水素溶媒、ハロ炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン）またはエーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、適当な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミン）の存在下で行われる。
【００９６】
ｃ）Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＯＣ１−６アルキルである式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２が−ＣＯ２Ｒ７である対応する化合物をトリメチルアルミニウムおよびＮ，Ｏ−ジＣ１−６アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩と室温で反応させることによって調製されうる。
【００９７】
ｄ）Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＯＣ１−６アルキルである対応する化合物を有機溶媒中、低温にて、適当なグリニャール試薬と反応させることによって調製されうる。
【００９８】
ｅ）Ｒ２が３−メチル−５−イソオキサゾリルである式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、まず、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である対応する化合物を高温（例えば、１５０℃）でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと反応させ、次いで、適当な溶媒（例えば、エタノール）中、高温（例えば、１５０℃）でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって、２工程で調製されうる。
【００９９】
ｆ）Ｒ２が３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、まず、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である対応する化合物を高温（例えば、１５０℃）でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと反応させ、次いで、適当な溶媒（例えば、エタノール）中、高温（例えば、１５０℃）でヒドラジン一水和物で処理することによって、２工程で調製されうる。
【０１００】
ｇ）Ｒ２がシアノである式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である対応する化合物を有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下、無水トリフルオロ酢酸と反応させることによって調製されうる。該反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中０℃で行われる。
【０１０１】
ｈ）Ｒ２が水素である式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物の脱カルボキシル化によって調製されうる。該反応は、有機溶媒（例えば、ハロゲン化芳香族炭化水素）中における加熱によって行ってもよい。
【０１０２】
ｉ）Ｒ２が３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２がＣＯ２Ｒ７である式（Ｉ）または（ＩＶ）の対応する化合物を適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、メチルカルボキシアミドオキシムと反応させることによって調製されうる。
【０１０３】
ｊ）Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）Ｒ６である式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である式（Ｉ）または（ＩＶ）の対応する化合物を適当な溶媒（例えば、エタノール）中高温にて、メトキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、２工程で調製されうる。
【０１０４】
ｋ）Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅである式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２がＣＯ２Ｒ７である式（Ｉ）または（ＩＶ）の対応する化合物を適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、低温（例えば、０℃）にて、アセトヒドラジドと反応させることによって調製されうる。
【０１０５】
ｌ）Ｒ２が５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅである式（Ｉ）または（ＩＶ）の対応する化合物（ｋ参照）を適当な溶媒（例えば、ピリジン）中、低温（例えば、０℃）にてトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物と反応させることによって調製されうる。
【０１０６】
ｍ）Ｒ２が１，３−オキサゾール−５−イルである式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２がＣＯ２Ｒ７である式（Ｉ）または（ＩＶ）の対応する化合物から２工程で調製されうる。第１工程において、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、低温（例えば、０℃）にて水素化アルミニウムリチウムを用いて、エステルをアルデヒドに還元する。第２工程において、該アルデヒドをｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドで処理する。
【０１０７】
上記のいくつかの手法の間、ある特定の反応性置換基を保護することが必要な場合があることは、当業者に明らかであろう。標準的な保護および脱保護技術、例えば、Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)に記載の技術を用いることができる。例えば、第１級アミンをフタルイミド、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。かかる基の脱保護は、当該分野でよく知られた従来の手法を用いて達成される。例えば、保護基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルを適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、イソプロパノールまたはその混合物中、酸、例えば、塩酸またはトルフルオロ酢酸を用いて除去してもよい。
【０１０８】
医薬上許容される塩は、慣用的に、適当な酸または酸誘導体との反応によって調製されうる。
式（Ｉ）の化合物の調製についてさらなる詳細は、下記の実施例のセクションに見出される。
【０１０９】
上記のように、本発明の化合物は、５−ＨＴ１型受容体に対し高いアフィニティーを有し、および／またはセロトニン再取込阻害剤であり、したがって、５−ＨＴ１受容体および／またはセロトニン再取込受容体の変調によって媒介される疾患および状態の治療または予防において有用である。
【０１１０】
したがって、さらなる態様によると、本発明は、医薬、適当にはヒト用医薬として有用な本発明の化合物を提供する。
【０１１１】
さらなる態様によると、本発明は、５−ＨＴ１受容体および／またはセロトニン再取込受容体の変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１２】
１の具体例において、５−ＨＴ１受容体および／またはセロトニン再取込受容体の変調によって媒介されうる疾患または状態は、下記のリストから選択される。［下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）における分類コードを示す。］
【０１１３】
ｉ）精神障害、例えば、統合失調症（サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する）；妄想障害（２９７．１）（サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；一般的健康状態に起因する精神障害（妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する）；物質誘導性精神障害（妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する）；および不特定の精神障害（２９８．９）。
【０１１４】
ｉｉ）抑鬱および気分障害、例えば、鬱病エピソード（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する）；抑鬱性障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する）；双極性障害（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（すなわち、軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する）；他の気分障害（鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する）；物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）；および不特定の気分障害（２９６．９０）。
【０１１５】
ｉｉｉ）不安障害、例えば、社会不安障害；パニック発作；広場恐怖症、パニック障害；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）；特定恐症（３００．２９）（動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する）；社会恐怖症（３００．２３）；強迫障害（３００．３）；外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘導性不安障害；および不特定の不安障害（３００．００）。
【０１１６】
ｉｖ）物質関連障害、例えば、物質使用障害（物質依存、物質渇望および物質濫用を包含する）；物質誘導性障害（物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）を包含する）；アルコール関連障害（アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）を包含する）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）を包含する）；カフェイン関連障害（カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）を包含する）；大麻関連障害（大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）を包含する）；コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）を包含する）；幻覚剤関連障害（幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）を包含する）；吸入剤関連障害（吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）を包含する）；ニコチン関連障害（ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）を包含する）；オピオイド関連障害（オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）を包含する）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）を包含する）；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）を包含する）；多物質関連障害（多物質依存（３０４．８０）を包含する）；および他の（または未知の）物質関連障害（アナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素包含する）。
【０１１７】
ｖ）睡眠障害、例えば、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）を包含する）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害（悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）を包含する）；別の精神障害に関連した睡眠障害（別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）を包含する）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および物質誘導性睡眠障害（不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する）。
【０１１８】
ｖｉ）摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／瀉下型サブタイプを包含する）；神経性食欲昂進症（３０７．５１）（瀉下型および非瀉下型サブタイプを包含する）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害および不特定の摂食障害（３０７．５０）。
【０１１９】
ｖｉｉ）自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害および不特定の広汎性発達障害を包含する自閉症領域の障害。
【０１２０】
ｖｉｉｉ）注意欠陥／多動性障害（混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する）；多動障害；破壊的行動障害、例えば、行為障害（幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）を包含する）、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害。
【０１２１】
ｉｘ）妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害。
【０１２２】
ｘ）統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害、例えば、アルツハイマー病に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化。
【０１２３】
ｘｉ）性的機能不全、例えば、性的欲求障害（性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）を包含する）；性的刺激障害（女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）を包含する）；オルガスム障害（女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）を包含する）；性的疼痛障害（性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）を包含する）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯（露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）を包含する）；性的自己同一性障害（子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）を包含する）；および不特定の性的障害（３０２．９）。
【０１２４】
さらなる具体例において、５−ＨＴ１受容体および／またはセロトニン再取込受容体の変調によって媒介されうる疾患または状態は、上記のｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｘｉ）群から選択される。
【０１２５】
さらなる具体例において、性的機能不全は、早漏である。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、「治療」なる語が予防、再発の予防、および症状（軽度、中程度または重症のいずれであっても）の抑制または改善、ならびに確立された病態の治療にまで及ぶことは明らかであろう。本発明の化合物は、未処理の化学物質として投与してもよいが、適当には、活性な材料を医薬処方として提供する。
【０１２７】
本発明の化合物は、精神障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路系副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）、ビペリデン（ｂｉｐｅｒｉｄｅｎ）、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ））；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）不安緩解剤；およびｖ）認識強化剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）およびガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ））。
【０１２８】
本発明の化合物は、鬱病および気分障害を治療または予防するために抗鬱剤と組み合わせて使用してもよい。
【０１２９】
本発明の化合物は、双極性疾患を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗鬱剤。
【０１３０】
本発明の化合物は、不安障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）不安緩解剤；およびｉｉ）抗鬱剤。
【０１３１】
本発明の化合物は、男性性機能不全を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）およびシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）およびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレノレセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン；およびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎｅ）。
【０１３２】
本発明の化合物は、女性性機能不全を治療または予防するために男性性機能不全のために特定されたのと同じ薬剤と組み合わせて、さらに、エストラジオールなどのエストロゲンアゴニストと組み合わせて使用してもよい。
【０１３３】
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）およびロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ））；および非典型的な抗精神病薬（例えば、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、アリピラゾール（ａｒｉｐｉｒａｚｏｌｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、およびアミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ））を包含する。
【０１３４】
抗鬱剤は、セロトニン再取込阻害剤（例えば、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチン、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、インダピン（ｉｎｄａｐｉｎｅ）およびジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ））；セロトニン／ノルアドレナリン再取込二重阻害剤（例えば、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ドゥロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）およびミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ））；ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）およびベンラファキシン（ｖｅｎｎｌａｆａｘｉｎｅ））；三環式抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリンン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）およびトラニルシプロミン）；およびその他（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）およびトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ））を包含する。
【０１３５】
気分安定剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロ酸／ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバムアゼピン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）およびチアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）を包含する。
【０１３６】
不安緩解剤は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）およびロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）を包含する。
【０１３７】
さらに、本発明の化合物は、５−ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）およびメトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ））；セロトニンアゴニスト（例えば、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルスシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）およびメトクロプラミド）；およびＮＫ−１アンタゴニストと組み合わせて投与してもよい。
【０１３８】
該組み合わせの化合物または組成物が同時（同じまたは異なる医薬処方において）、別々で、または連続的に投与されうることは明らかであろう。
【０１３９】
さらなる態様によると、本発明は、本発明の化合物を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。該担体、希釈剤および／または賦形剤は、該組成物の他の成分と化学反応を起こさず、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【０１４０】
本発明の化合物は、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって、当該分野で周知の従来の手法にしたがって調製される従来の投薬形態において投与すればよい。これらの手法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮、または溶解して所望の製剤を得ることを含みうる。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されればよく、ヒトを包含する哺乳動物への経口、局所、非経口投与に適応させた形態におけるものを包含する。
【０１４２】
該組成物は、いずれかの経路による投与のために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【０１４３】
本発明の局所的処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸した包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶剤、ならびに軟膏およびクリーム中における皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【０１４４】
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、該処方の約１％〜約９８％の割合で配合されうる。より普通には、それらは、処方の約８０％までを構成する。
【０１４５】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および必要ならば、従来のフレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【０１４６】
座剤は、従来の座剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
【０１４７】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル（典型的には、水）を用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物を注射用水に溶解し、次いで、フィルター滅菌後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【０１４８】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるために、該組成物をバイアル充填後に凍結させ、真空下で水分除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアルに密封し、使用前に液体を復元するために注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、ろ過滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、該化合物の均一な分散を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が該組成物中に含まれる。
【０１４９】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、適当には５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療のために用いる場合、該投与量は、投与経路および頻度にもよるが、適当には、１０〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日である。かかる投与量は、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。
【０１５０】
本発明の化合物の個々の投与量の最適な量および投与間隔が治療される病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療される特定の哺乳動物によって決定されること、かかる最適条件は通常の技術によって決定できることが、当業者によって理解されるであろう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数、１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
【０１５１】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【０１５２】
本発明が下記のさらなる態様を包含することは明らかである。第一の態様に関して記載される特徴および具体例は、これらのさらなる態様に及ぶ。上記の疾患および状態は、適宜、これらのさらなる態様にまで及ぶ。
【０１５３】
ｉ）５−ＨＴ１受容体および／またはセロトニン再取込受容体の変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防において使用するための本発明の化合物。
ｉｉ）有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする哺乳動物における５−ＨＴ１受容体および／またはセロトニン再取込受容体の変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法。
【実施例】
【０１５４】
本発明を下記の実施例によって説明する。
続く手法において、典型的には、各出発材料の後に記載を提供する。これは、単に、当該分野の化学者の助けとなるために提供されるものである。出発材料は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学名称ソフトウェア（Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada）を用いて命名される。
【０１５５】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ装置において３００、４００または５００ＭＨｚにて、またはＢｒｕｋｅｒ装置において３００ＭＨｚにて記録された。化学シフトは、内部標準として残留溶媒線を用いて、ｐｐｍ（δ）で報告される。分離パターンは、ｓ  シングレット；ｄ  ダブレット；ｔ  トリプレット；ｑ  カルテット；ｍ  マルチプレット；ｂ  幅広として示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃で記録した。１以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富な１つについての化学シフトを報告する。
質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作する４  ＩＩ三連四重極質量分析計（Micromass UK）またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ１１００質量分析計において、またはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズと一体となったＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計において行った。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行った（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］〜５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行った（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分］。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。
【０１５６】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（供給元Merck AG Darmstadt, Germany）において、またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、もしくはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ上で行われた。
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Varianによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いられる溶出液は、メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニウム溶液である。
【０１５７】
製法のいくつかにおいて、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムを用いる精製が行われる。これらの装置の全ては、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジと共に使用される。
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Varianによって供給されるシリカ固相抽出カラムである。
【０１５８】
（＋／−）−ＢＩＮＡＰ  −  ラセミ体−２，２−（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル
１，２−ＤＣＥおよびＤＣＥ  −  １，２−ジクロロエタン
ＣＨ  −  シクロヘキサン
ＤＡＳＴ  −  三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ＤＢＵ  −  １．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＥＯＸＯＦＬＵＯＲ  −  三フッ化ビス（２−メトキシメチル）アミノ硫黄
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣｘＨＣｌ  −  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ  −  エチレンジアミン四酢酸
ＮＭＰ  −  １−メチル−２−ピロリドン
ｒｔ  −  室温
ＴＢＴＵ  −  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂ  −  水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
【０１５９】
記載例１：２−ニトロフェニル２−プロペン−１−イルエーテル（Ｄ１）
２−ニトロフェノール（１００ｇ，７１９．４ｍｍｏｌ）のアセトン（１．４Ｌ）中溶液に、Ｎ２下で臭化アリル（６８．５ｍｌ，７９１．４ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｇ，７９１．４ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。該不均一な混合物を熱還流し、１６時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮して、標題化合物を薄いオレンジ色の粘性油として得（１３２ｇ，７３７．４ｍｍｏｌ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。MS (ES) m/z: 180.10 [MH+], C9H9NO3の計算値179.17; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 7.76 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 2h).
【０１６０】
記載例２：２−ニトロ−６−（２−プロペン−１−イル）フェノール（Ｄ２）
２−ニトロフェニル２−プロペン−１−イルエーテル（Ｄ１）（１３２ｇ，７３７．４ｍｍｏｌ）を還流装置を有する砂浴中、２００℃（内温１８０−１６０℃）で２６時間、攪拌および加熱した。冷却後、粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜８０：２０）の勾配を用いて溶出するシリカパッド（１ｋｇ）によるろ過によって精製して、標題化合物を薄黄色油として得た（８９ｇ，６８％）。MS (ES) m/z: 180.10 [MH+], C9H9NO3 の計算値 179.17; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 10.86 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.07-5.01 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H).
【０１６１】
記載例３：｛［２−ニトロ−６−（２−プロペン−１−イル）フェニル］オキシ｝酢酸メチル（Ｄ３）
２−ニトロ−６−（２−プロペン−１−イル）フェノール（Ｄ２）（７６ｇ，４２４．６ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍｌ）中攪拌溶液に、室温にて、窒素雰囲気下、メチルブロモアセテート（４２．２ｍｌ，４４５．８ｍｍｏｌ，１．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（６１．６ｇ，４４５．８ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。該混合物を６０℃で加熱し、３．５時間攪拌した。該混合物を冷却し、固体をろ過し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ溶液，３ｘ２００ｍｌ）、水（１ｘ２００ｍｌ）およびブライン（１ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を粘性の薄黄色油として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。MS (ES) m/z: 252.10 [MH+], C12H13NO5の計算値 251.24; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.66 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.49-3.46 (m, 2H).
【０１６２】
記載例４：８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４）
｛［２−ニトロ−６−（２−プロペン−１−イル）フェニル］オキシ｝酢酸メチル（Ｄ３）（１０９ｇ，４３４ｍｍｏｌ）の１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．８Ｌ）中攪拌溶液に、鉄粉（１４５ｇ，２．６ｍｏｌ，６当量）およびＮＨ４Ｃｌ（２３２ｇ，４．３４ｍｏｌ，１０当量）を加えた。該混合物を８０℃で加熱し、３．５時間攪拌し、次いで、約４０℃に冷却した。該混合物を溶出液として１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１Ｌ）を用いてセライトでろ過した。溶媒を蒸発乾固させ、次いで、ＤＣＭ（２Ｌ）を加えた。有機相を飽和水性塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄した。混合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、脱色炭素粉を加えた。該混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて残渣を得、それをシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１〜１：１）の勾配を用いて溶出するシリカパッド上で精製して、標題化合物を白色固体として得た（７０ｇ，８６％）。MS (ES) m/z: 190.10 [MH+], C11H11NO2 の計算値 189.21; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：8.10-7.85 (bs, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H).
【０１６３】
記載例５：６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ５）
ジエチルクロロホスフェート（０．１５ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）を、８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４）（１７０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１１０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。１０分後、イソシアノ酢酸エチル（０．１５ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１５２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を６０℃で６時間攪拌し、次いで冷却し、水（５ｍｌ）でクエンチした。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、粗生成物を、シクロヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３２ｍｇ，５２％）。MS (ES) m/z: 285.2 [MH+], C16H16N2O3 の計算値 284.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.2 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.2 (t, 1 H), 6.25 (m, 1 H), 5.7 (s, 2 H), 5.2-5.3 (m, 2 H), 4.65 (q, 2 H), 3.65 (d, 2 H), 1.6 (t, 3H)
【０１６４】
記載例６：６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ６）
四酸化オスミウム（４重量％水溶液０．２ｍｌ，０．１２５当量）を６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ５）（７７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２：１；  １．５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。１０分後、過ヨウ素酸ナトリウム（１４５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発後、残渣を水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の４％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（５２ｍｇ，６７％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 9.8 (s, 1H), 8 (s, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7-7.1 (m, 2 H), 5.5 (s, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 1.4 (t, 3H).
【０１６５】
記載例７：６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｄ７）
メタノールおよび１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の１：１混合物（６０ｍｌ）中における６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ５）（９００ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３０分間攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸で中和し、次いで、０℃に冷却した。粗生成物をろ過によって収集し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（５７０ｍｇ，７０％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 8.55 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.05-7.15 (m, 2 H), 5.8 (m, 1 H), 5.5 (s, 2 H), 5.0-5.1 (m, 2 H), 3.45 (d, 2 H).
【０１６６】
記載例８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｄ８）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＤＣＭの２：１溶液（６ｍｌ）中における６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｄ７）（１５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液０．３５ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ＤＭＦをＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって除去した。粗生成物を次いで、ＤＣＭ中における５％メタノールで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（６８ｍｇ，４１％）。MS (ES) m/z: 284.2 [MH+], C16H16N2O3 の計算値 283.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.85 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 5.95 (m, 1 H), 5.5 (s, 2 H), 5.05 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.45 (d, 2 H), 3.1 (s, 3 H).
【０１６７】
記載例９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｄ９）
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（４重量％水溶液５０μｌ，０．０３５当量）を、アセトン／水の８：１混合物（２．２５ｍｌ）中におけるＮ，Ｎ−ジメチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］−ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｄ８）（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を４時間攪拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。３０分攪拌後、該混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、中間体６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミドを得（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，６０％）、それをさらに精製することなく、ＴＨＦ／水の１：１混合物（２ｍｌ）中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発後、残渣を水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）との間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中におけるメタノールの２％溶液で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、対応する６−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ）を得た。ＨＣｌ（０．１５ｍｌ，ジエチルエーテル中における１Ｍ溶液）を用いる該アセタールの加水分解、さらに、揮発性物質の蒸発により、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.75 (s, 1H), 7.8 (s, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 5.5 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.8 (s, 2 H), 3.1 (s, 3 H).
【０１６８】
記載例１０：Ｎ−シクロペンチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｄ１０）
【化２４】
2008511574.tif 000026
記載例８の一般的手法にしたがって、６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｄ７）（１５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（７０μＬ，０．０７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を２１％収率で調製した。MS (ES) m/z: 324 [MH+], C19H21N3O2 requires 323.4; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.85 (s, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.9-7.1 (m, 3 H), 5.95 (m, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 5.05 (m, 2 H), 4.35 (q, 1H), 3.45 (d, 2 H), 2-2.1 (m, 2H), 1.45-1.8 (m, 6 H).
【０１６９】
記載例１１：Ｎ−シクロペンチル−６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｄ１１）
【化２５】
2008511574.tif 000027
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（４重量％水溶液２９μｌ，０．０３５当量）を、アセトン／水の８：１混合物（２．２５ｍｌ）中におけるＮ−シクロペンチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｄ１０）（３７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を４時間攪拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。３０分攪拌後、該混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、中間体６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−シクロペンチル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミドを得（３８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，９０％）、それをさらに精製することなくＴＨＦ／水の１：１混合物（２ｍｌ）に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発後、残渣を水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）との間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得（２５ｍｇ）、それをさらに精製することなく用いた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：9.8 (s, 1H), 7.8 (s, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 6.7-7.1 (m, 3H), 5.5 (s, 2 H), 4.4 (q, 1 H), 3.8 (s, 2 H), 1.4-1.9 (m, 8H).
【０１７０】
記載例１２：６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｄ１２）
６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｄ７）（１２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１．５ｍｌ）中混合物をマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ，３００Ｗ，２５０℃，１０分）中で照射した。溶媒をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって除去して、標題化合物を白色固体として得た（６１ｍｇ，１００％）。MS: (ES) m/z: 213.2 [MH+], C13H12N2O の計算値 212.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.6 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.2-7.35 (m, 3 H), 6.25 (m, 1 H), 5.5 (s, 2 H), 5.35 (m, 2 H), 3.65 (d, 2 H).
【０１７１】
記載例１３：４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ１３）
記載例１１の手法にしたがって、６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］−ベンゾオキサジン（Ｄ１２）（６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を３０％収率で調製した。反応は、攪拌下に３日間置かれ、３−（４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）−１，２−プロパンジオール中間体への良好な変換には、付加的な四酸化オスミウム（５０μｌ，０．０２６当量）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（６６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）が必要とされた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.8 (s, 1H), 8.15 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3-7.45 (m, 3 H), 5.5 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H).
【０１７２】
記載例１４：８−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１４）
ジシアミルボラン（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液１８ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を、８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４）（２．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）中溶液に０℃で滴下した。該溶液を０℃で４時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物をエタノール（８．７ｍｌ）で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（６Ｍ水溶液３ｍｌ）および過酸化水素（３５重量％水溶液６ｍｌ）を滴下した。該混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで、室温に温めた後、水（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル中の４０％シクロヘキサンで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．９ｇ，６９％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：8.1 (bs, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 4.6 (s, 2 H), 3.6 (t, 2 H), 2.7 (t, 2 H), 1.8 (dd, 2 H).
【０１７３】
記載例１５：８−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１５）
８−（３−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１４）（０．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３５ｍｌ）中溶液に、イミダゾール（１．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中の３０％シクロヘキサンで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（ＤＭＦ〜５０％を含有する）。該化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。MS: (ES) m/z: 322.2 [MH+], C17H27NO3Si の計算値 321.5; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：8.3 (s, 1 H), 8 (s, 1H DMF), 6.9 (m, 2 H), 6.7 (d, 1 H), 4.6 (s, 2 H), 3.7 (t, 2 H), 2.95 (3H, DMF), 2.8 (3H, DMF) 2.65 (t, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 0.9 (s, 9 H), 0 (s, 6 H).
【０１７４】
記載例１６：６−（３−ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１６）
記載例５の手法にしたがって、８−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１５）（２．４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を２４％収率で調製した。粗生成物をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって精製した。MS: (ES) m/z: 303.2 [MH+], C16H18N2O4 の計算値302.3; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8 (s, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.9 (t, 1 H), 5.5 (s, 2 H), 4.3 (q, 2 H), 3.7 (t, 2 H), 2.8 (t, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (t, 3 H).
【０１７５】
記載例１７：６−（３−オキソプロピル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１７）
６−（３−ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１６）（１７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２６３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ろ過し、水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を得（１６０ｍｇ，１００％）、それをさらに精製することなく用いた。MS: (ES) m/z: 301.2 [MH+], C16H16N2O4 の計算値 300.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：9.8 (s, 1H), 8.2 (m, 1 H), 7.6-8 (m, 3 H), 5.5 (s, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 3 (m, 2 H), 2.7 (m, 2 H) 1.4 (t, 3H).
【０１７６】
記載例１８：８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン（Ｄ１８）
８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４）（２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（２．２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３５ｍｌ）中混合物を１時間熱還流した。該混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗物質を酢酸エチル中の１０％シクロヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．９ｇ，８８％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.6 (s, 1 H), 6.85 (m, 2 H), 6.75 (m, 1 H), 5.8 (m, 1 H), 5.05 (m, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.35 (d, 2 H).
【０１７７】
記載例１９：３−（メチルチオ）−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（Ｄ１９）
８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン（Ｄ１８）（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）中混合物に、ヨウ化メチル（４６μＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を１５分間隔で２回に分けて加えた。反応混合物を２時間熱還流し、冷却し、ろ過してヨウ化カリウムを除去し、真空下で蒸発させた。粗物質を酢酸エチル中の１０％シクロヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（７０ｍｇ，６５％）。MS: (ES) m/z: 220.2 [MH+], C12H13NOSの計算値 219.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.2 (m, 1 H), 6.9 (bs, 2 H), 5.9 (m, 1 H), 5 (m, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 3.3 (d, 2 H), 2.5 (s, 3 H).
【０１７８】
記載例２０：Ｎ−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−アミン（Ｄ２０）
３−（メチルチオ）−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（Ｄ１９）（１８０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１３４μＬ，１．２３ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（５ｍｌ）中混合物を９時間熱還流した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗生成物をシクロヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（９３ｍｇ，４１％）。MS: (ES) m/z: 277.3 [MH+], C15H20N2O3 の計算値 276.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.2 (m, 1 H), 6.9 (bs, 2 H), 5.9 (m, 1 H), 5 (m, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 3.3 (d, 2 H), 2.5 (s, 3 H).
【０１７９】
記載例２１：６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｄ２１）
Ｎ−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−アミン（Ｄ２０）（９０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．８ｍｌ）のメタノール（１ｍｌ）中混合物を３時間熱還流した。真空下で濃縮後、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の水性飽和溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。粗物質をシクロヘキサン中の３５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６５ｍｇ，９２％）。MS: (ES) m/z: 213.3 [MH+], C13H12N2O の計算値 212.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.4 (bs, 1 H), 7.2 (bs, 2 H), 7.05 (bs, 2 H), 5.95 (m, 1 H), 5.3 (s, 2 H), 5.1 (m, 2 H), 3.45 (d, 2 H).
【０１８０】
記載例２２および２３：
４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ２２）
４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルバルデヒド（Ｄ２３）
記載例１１に記載の手法を用いて、６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］−［１，４］ベンゾオキサジン（Ｄ２１）（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を得た。反応を２日間攪拌下に置き、付加的な四酸化オスミウム（２００μｌ，０．０３当量）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２５０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）が必要とされた。該反応により、２つのアルデヒドＤ２２およびＤ２３の混合物（〜７：３）が得られ、それを次工程に用いた。MS (ES) m/z:  D22の場合、 215.3 [MH+] C12H10N2O2 の計算値 214.3; D23の場合 201.3 [MH+] C11H8N2O2 の計算値 200.2; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.5 (s, 1 H D23), 9.8 (s, 1 H D22), 7.7 (m, 1 H D23), 7.5 (m, 1H D23), 7-7.4 (m, 5 H D22 + 3H D23), 5.4 (s, 2 H D23), 5.25 (s, 2 H D22), 3.8 (s, 2 H D22).
【０１８１】
記載例２４：１−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｄ２４）
８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン（Ｄ１８）（１．３８ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）中溶液を、ヒドラジン一水和物（８ｍｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）中溶液に８０℃で１時間かけて滴下した。得られた反応混合物を還流下（８０℃）でさらに４０分間攪拌し、真空下で濃縮して、中間体（３Ｅ）−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンヒドラゾンを得、それをさらに精製することなく速やかに次工程に用いた。該ヒドラゾンをトリメチルオルトアセテート（１５ｍｌ）と混合し、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間攪拌しながら加熱した。得られた反応混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ中の５％メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．７８ｇ，５１％）。MS; (ES) m/z: 228.20 [MH]+. C13H13 N3Oの計算値 227.27; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.36 (d, 1 H), 7.11-7.03 (m, 2 H), 6.01-5.84 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 5.08-5.01 (m, 2 H), 3.43 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H).
【０１８２】
記載例２５：（１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ２５）
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１４５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（４重量％水溶液０．２０ｍｌ）を、アセトン／水の８：１混合物（９ｍｌ）中における１−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］−ベンゾオキサジン（Ｄ２４）（１４２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で蒸発させ、次いで、ＤＣＭ中の５％メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体３−（１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）−１，２−プロパンジオール（９７ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。該物質をＴＨＦ／水の１：１混合物（３ｍｌ）中に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（１９７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発後、残渣を水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）との間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得（５０ｍｇ，３５％）、それをさらに精製することなく用いてもよい。MS (ES) m/z: 230.20 [MH]+, C12H11N3O2の計算値 229.24; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：9.78 (s, 1H), 7.49 (d, 1 H), 7.15-7.12 (m, 2 H), 5.28(s, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 2.79 (s, 3 H).
【０１８３】
記載例２６：４−（２−オキソプロピル）−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ２６）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ懸濁１５９ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を数回に分けて、８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４）（５００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−プロパノン（２５３μｌ，３．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、７時間攪拌し、次いで、水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを、ＤＣＭ／アセトン（９５／５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３１４ｍｇ，４９％）。MS (ES) m/z: 246.20 [MH+]. C14H15NO3の計算値245.28; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 6.95-6.85 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 2H), 4.67 (s, 4H), 3.39 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).
【０１８４】
記載例２７：２−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｄ２７）
酢酸アンモニウム（３９６ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を４−（２−オキソプロピル）−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ２６）（６３ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１ｍｌ）中溶液に加えた。該混合物をマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ，  ３００Ｗ  ，  １５０℃，  １０分）中で照射し、次いで、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、氷−水（１０ｍｌ）中に注ぎ入れ、水酸化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）で塩基性化した。該混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＤＣＭ／アセトン（９５／５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４７ｍｇ，８１％）。MS (ES) m/z: 227.10 [MH+], C14H14N2O の計算値 226.28; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.09-6.94 (m, 4H), 5.95 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.06-5.00 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.26 (s, 3H).
【０１８５】
記載例２８：（２−メチル−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ２８）
記載例６の手法にしたがって、２−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］−［１，４］ベンゾオキサジン（Ｄ２７）から出発して、標題化合物を調製した。生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）を溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、３６％収率で単離された。MS (ES) m/z: 229.20 [MH+]. C13H12N2O2 の計算値 228.25; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：9.77 (s, 1H), 7.22-6.91 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
【０１８６】
記載例２９：４−（１−メチル−２−オキソプロピル）−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ２９）
８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４）（５００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−ブタノン（２９４μｌ，２．９１ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（４０２ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ，１．１当量）の乾燥アセトン（１５ｍｌ）中混合物を４時間熱還流した。さらに３−クロロ−２−ブタノン（２９４μｌ，２．９１ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（４０２ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、反応混合物を１８時間熱還流した。該混合物を室温に冷却し、固体をろ過し、アセトン（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせたろ液を真空下で濃縮した。該粗物質を、ＤＣＭ／アセトン（９５／５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色の粘性油として得た（６２６ｍｇ，９１％）。MS (ES) m/z: 260.2 [MH+], C15H17NO3の計算値 259.31; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：6.96-6.85 (m, 2H), 6.66-6.58 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.16-5.00 (m, 3H), 4.70-4.52 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.51 (m, 3H)
【０１８７】
記載例３０：［４−（１−メチル−２−オキソプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］アセトアルデヒド（Ｄ３０）
記載例６の手法にしたがって、４−（１−メチル−２−オキソプロピル）−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ２９）（１９５ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を６４％収率で調製した。生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）を溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.72 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.50 (m, 3H)
【０１８８】
記載例３１：４−（１−メチル−２−オキソプロピル）−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ３１）
実施例１に記載の一般的手法にしたがって、［４−（１−メチル−２−オキソプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］アセトアルデヒド（Ｄ３０）（１２７ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を白色固体として、９２％収率で単離した。生成物は、ＤＣＭ／メタノール（９９／１〜９８／２）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。MS (ES) m/z: 473.40 [MH+]. C28H32N4O3 の計算値 472.59; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：8.36 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.04 (m, 3H), 4.95 (quart., 1H), 4.7 (dd, 2H), 3.05 (bs, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.75 (bs, 4H), 2.65 (m, 5H), 2.08 (s, 3H), 1.41 (d, 3H).
【０１８９】
記載例３２：［３−オキソ−８−（２−プロペン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸メチル（Ｄ３２）
記載例２６の一般的手法にしたがって、標題化合物を９５％収率で調製した。かくして、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中における８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ４）（１．０ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）をメチルブロモアセテート（６５１μｌ，６．８８ｍｍｏｌ，１．３当量）および水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗ懸濁３１８ｍｇ，７．９４ｍｍｏｌ，１．５当量）で処理した。該混合物を６時間攪拌し、粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１／４）を溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。MS (ES) m/z: 262.2 [MH+]. C14H15NO4 の計算値 261.28; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：6.96-6.90 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (m, 2H).
【０１９０】
記載例３３：［３−オキソ−８−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸メチル（Ｄ３３）
記載例６の一般的手法にしたがって、［３−オキソ−８−（２−プロペン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸メチル（Ｄ３２）（１．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を６６％収率で調製した。生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（３／７）を溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：9.74 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (m, 2H).
【０１９１】
記載例３４：（８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸メチル（Ｄ３４）
実施例１の手法にしたがって、［３−オキソ−８−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］酢酸メチル（Ｄ３３）（３００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を９０％収率で調製した。生成物は、ＤＣＭ／メタノール（９９／１〜９８／２）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。MS (ES) m/z: 475.20 [MH+], C27H30N4O4 の計算値 474.56; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：8.37 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (bs, 4H), 2.98-2.74 (bm, 8H), 2.73 (s, 3H).
【０１９２】
記載例３５：（８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（Ｄ３５）
（８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸メチル（Ｄ３４）（３００ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中懸濁液に、メタノール（５ｍｌ）中の２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えた。該混合物を室温で４時間攪拌した後、水（１０ｍｌ）を加えた。メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を６Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍｌ）で酸性化した。該混合物をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（１：１  水／メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）に付して、標題化合物を白色固体として得た（２９０ｍｇ，９９％）。MS; (ES) m/z: 461.2 [MH+]. C26H28N4O4 の計算値 460.54; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：8.30 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.01 (bs, 4H), 2.84-2.53 (bm, 11H).
【０１９３】
記載例３６：８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ３６）
（８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）酢酸（Ｄ３５）（１１５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中懸濁液に、室温にて、塩化オキサリル（６４μｌ，０．７５ｍｍｏｌ，３当量）および一滴のＤＭＦを加えた。該懸濁液を６０℃に３時間加熱した。減圧下での溶媒除去により、粗酸塩化物を得、それを直接、次反応に用いた。該粗酸塩化物（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中懸濁液に、室温で、無水トリフルオロ酢酸（３１５μｌ，１．５ｍｍｏｌ，６当量）およびピリジン（１６２μｌ，２ｍｍｏｌ，８当量）を加えた。２時間攪拌後、水（１５ｍｌ）を加え、その後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍｌ）の添加によって塩基性化した。有機相を分離し、残存する水相をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それを、ＤＣＭ／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物Ｄ３６（ケトンの水和物）を黄色固体として得た（７９ｍｇ，６０％）。MS; (ES) m/z: 531.1 [MH+]. C27H29F3N4O4 の計算値 530.55; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：8.37 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.08-6.81 (m, 4H), 5.15-4.20 (m, 4H), 3.14 (bs, 4H), 2.95-2.60 (bm, 11H).
【０１９４】
記載例３７：２−（２−ブチン−１−イルオキシ）−１−ニトロ−３−（２−プロペン−１−イル）ベンゼン（Ｄ３７）
２−ニトロ−６−（２−プロペン−１−イル）フェノール（Ｄ２）（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブチン（２６９μｌ，３．０７ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（４２４ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，１．１当量）のアセトン（２０ｍｌ）中混合物を４時間熱還流した。該混合物を室温に冷却した後、固体をろ過し、アセトン（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／９）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６４０ｍｇ，９９％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.65 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.11-5.02 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 1.77 (s, 3H).
【０１９５】
記載例３８：［２−（２−ブチン−１−イルオキシ）−３−（２−プロペン−１−イル）フェニル］アミン（Ｄ３８）
２−（２−ブチン−１−イルオキシ）−１−ニトロ−３−（２−プロペン−１−イル）ベンゼン（Ｄ３７）（６４０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍｌ）中溶液に、室温で鉄粉（６１９ｍｇ，１１．１ｍｍｏｌ，４当量）を加え、該混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）を残渣に加えた。沈殿をろ過によって除去し、ろ液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で連続的に抽出した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて、標題化合物を得た（５４０ｍｇ，９７％）。MS (ES) m/z: 202.10 [MH+]. C13H15NO の計算値 201.27; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：6.86 (m, 1H), 6.61-6.53 (m, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.87 (m, 3H)
【０１９６】
記載例３９：１−アジド−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）−３−（２−プロペン−１−イル）ベンゼン（Ｄ３９）
亜硝酸ナトリウム（７２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．０５当量）の水（１ｍｌ）中溶液を、活発な攪拌および氷／水での冷却下、［２−（２−ブチン−１−イルオキシ）−３−（２−プロペン−１−イル）フェニル］アミン（Ｄ３８）（２０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）中懸濁液に滴下した。次いで、該混合物を水性ＮａＨＣＯ３の添加によって中和し、アジ化ナトリウム（６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１当量）の水（１ｍｌ）中溶液を５℃でゆっくりと加えた。３０分後、該混合物をジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題アジドを得（２２２ｍｇ，９８％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.02 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.80 (s, 3H).
【０１９７】
記載例４０：３−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｄ４０）
１−アジド−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）−３−（２−プロペン−１−イル）ベンゼン（Ｄ３９）（２２２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）中溶液を２．５時間熱還流した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル／シクロヘキサン（１／４）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１８３ｍｇ，８２％）。MS (ES) m/z: 228.20 [MH+], C13H13N3Oの計算値227.27; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.86 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.05-4.98 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
【０１９８】
記載例４１：（３−メチル−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ４１）
記載例６の手法にしたがって、３−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｄ４０）（１８３ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を６６％収率で調製した。生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（２／３）を溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。MS (ES) m/z: 230.10 [MH+]. C12H11N3O2の計算値 229.24; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：9.72 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
【０１９９】
記載例４２：（３Ｅ）−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンオキシム（Ｄ４２）
８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン（Ｄ１８）（１０８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．５当量）および酢酸ナトリウム（６５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．５当量）の乾燥エタノール（５ｍｌ）中混合物を４０分間熱還流した。水（１５ｍｌ）を加え、エタノールを減圧下で除去し、水層をＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン  １／４）により、標題化合物を白色固体として得た（１０５ｍｇ，９７％）。MS (ES) m/z: 205.10 [MH+]. C11H12N2O2 の計算値 204.23; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：6.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.02-4.95 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.32 (m, 2H).
【０２００】
記載例４３：６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−１−オン（Ｄ４３）
乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中における（３Ｅ）−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンオキシム（Ｄ４２）（１０８ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を還流下、カルボニルジイミダゾール（９４ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ，１．１当量）で１時間処理した後、さらにカルボニルジイミダゾール（９４ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間還流後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１／４）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１１５ｍｇ，９４％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.98 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 4H), 3.43 (m, 2H).
【０２０１】
記載例４４：（１−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ４４）
記載例６の手法にしたがって、６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−１−オン（Ｄ４３）（１１５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を７１％収率で調製した。生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／４）を溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.72 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.76 (s, 2H).
【０２０２】
記載例４５：トリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル（Ｄ４５）
２−（トリフルオロメチル）−５−キノリノール（１．０７ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０５ｍｌ，２５．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中氷冷容液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．３４ｍｌ，８．０５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温に温め、攪拌を２時間持続した。水（１５ｍｌ）を加え、該混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて、標題化合物を黄色がかった油として得た（１．６１ｇ，９３％）。MS (ES; m/z): 346 [MH+], C11H5F6NO3S の計算値 345.22; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：8.70 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.03 (2H, m).
【０２０３】
記載例４６：１，１−ジメチルエチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジン−カルボキシレート（Ｄ４６）
トリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル（Ｄ４５）（１．６１ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２９ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４７ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（４３６ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．３９ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中混合物を９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１〜０：１）の勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油として得た（１．２７ｇ，７１％）。MS (ES; m/z): 382 [MH+], C19H22F3N3O2 の計算値 381.40; 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：8.65 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 3.6-3.8 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 4H), 1.5 (s, 9H). 
【０２０４】
記載例４７：５−（１−ピペラジニル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン（Ｄ４７）
ＴＦＡ／ＴＨＦの１：３混合物（２０ｍｌ）中における１，１−ジメチルエチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジン−カルボキシレート（Ｄ４６）（１．２７ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。蒸発後、粗物質をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（８８８ｍｇ，９５％）。MS (ES; m/z): 282 [MH+], C14H14F3N3 の計算値 281.28; 1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ：8.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 9H).
【０２０５】
記載例４８：（２−Ｅ，Ｚ）−２−ブテン−１−イル２−ニトロフェニルエーテル）（Ｄ４８）
２−ニトロフェノール（５．１ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍｌ）中溶液に、塩化クロチル（３．９ｍｌ，４０．０ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（５．５ｇ，４０ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。該不均一な混合物を１８時間熱還流した。該混合物を冷却し、溶媒を真空下で濃縮した。ＮａＯＨの１Ｍ溶液（２００ｍｌ）を該濃縮反応混合物に加え、生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＯＨ  １Ｍ（２ｘ１００ｍｌ）、水（１ｘ１００ｍｌ）およびブライン（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。標題化合物の立体異性体８／２混合物をオレンジ色油として得（６．０ｇ，８５％）、それをさらに精製することなく次工程に用いてもよい。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.81 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.92-5.58 (m, 2H), 4.74 (m, 2H, 立体異性体 1), 4.60 (m, 2H, 立体異性体 2), 1.74 (m, 3H).
【０２０６】
記載例４９：２−（１−メチル−２−プロペン−１−イル）−６−ニトロフェノール（Ｄ４９）
（２−Ｅ，Ｚ）−２−ブテン−１−イル２−ニトロフェニルエーテル（Ｄ４８）（６．０ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を還流装置を有する砂浴中、２００℃で５時間、攪拌および加熱した。冷却後、粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜８０：２０）を用いて溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（９６４ｍｇ，１６％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：11.04 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.11-5.05 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 1.33 (d, 3H).
【０２０７】
記載例５０：｛［２−（１−メチル−２−プロペン−１−イル）−６−ニトロフェニル］オキシ｝酢酸メチル（Ｄ５０）
【化２６】
2008511574.tif 000028
２−（１−メチル−２−プロペン−１−イル）−６−ニトロフェノール（Ｄ４９）（３４３ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、室温にて、メチルブロモアセテート（０．１８ｍｌ，１．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６９ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３時間熱還流し、水（２０ｍｌ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（４８６ｍｇ，定量的）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.71 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.23 (m, 1H+CDCl3), 5.96 (m, 1H), 5.14-4.92 (m, 2H), 4.75-4.48 (d+d, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.38 (d, 3H).
【０２０８】
記載例５１：８−（１−メチル−２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ５１）
【化２７】
2008511574.tif 000029
｛［２−（１−メチル−２−プロペン−１−イル）−６−ニトロフェニル］オキシ｝酢酸メチル（Ｄ５０）（４８６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍｌ）中攪拌溶液に、鉄粉（６１４ｍｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９７９ｍｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で加熱し、４時間攪拌後、１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１Ｌ）を溶出液として用いてセライトでろ過した。揮発性有機物を真空下で除去し、残留する水様溶液をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を薄茶色固体として得（２８０ｍｇ，８０％）、それをさらに精製することなく次工程に用いてもよい。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.79 (bs, 1H), 7.00-6.82 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.11-4.96 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 1.31 (d, 3H).
【０２０９】
記載例５２：６−（１−メチル−２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ５２）
【化２８】
2008511574.tif 000030
ジエチルクロロホスフェート（０．８０ｍｌ，５．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて、８−（１−メチル−２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ５１）（５４５ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（３００ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液に加えた。２０分後、エチルイソシアノアセテート（０．４４ｍｌ，４．０２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（４５１ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３．２ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を６０℃で８時間攪拌し、次いで、冷却し、水（２０ｍｌ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ，２５％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.98 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 5.14-5.01 (m, 2 H), 4.40 (q, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 1.41 (t, 3H), 1.32 (d, 3H)
【０２１０】
記載例５３：６−（１−メチル−２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ５３）
【化２９】
2008511574.tif 000031
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１９６ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（４重量％水溶液５０μｌ）を、アセトン／水の８：１混合物（１６．７ｍｌ）中における６−（１−メチル−２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ５２）（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。３０分攪拌後、混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、６−（２，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチルを得（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，９０％）、それをさらに精製することなく、ＴＨＦ／水の１：１混合物（１７ｍｌ）中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（２７２ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発後、残渣を水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）との間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得（１５１ｍｇ，８４％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.70 (s, 1H), 7.98 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.15-7.0 (d+t, 2 H), 5.61-5.39 (d+d, 2 H), 4.38 (q, 2 H), 3.89 (m, 1 H), 1.49-1.31 (t+d, 6 H).
【０２１１】
記載例５４：２−ブロモ−５−フルオロフェニル２−プロペン−１−イルエーテル（Ｄ５４）
２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１０ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１ｍｌ，１．１当量）、アセトン（１００ｍｌ）中におけるＫ２ＣＯ３（１．５ｇ，１．１当量）を６０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。収集した有機相を１Ｍ水性ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１．５０ｇ，９０％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.35-7.30 (m, 1H), 6.50-6.30 (m, 2H), 5.95-5.75 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.40 ppm (d, 2H)
【０２１２】
記載例５５：１−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−プロペン−１−イルオキシ）ベンゼン（Ｄ５５）
塩化ジエチルアルミニウム（ヘキサン中の１Ｍ溶液２ｍｌ，２．０当量）を、０℃に冷却した２−ブロモ−５−フルオロフェニル２−プロペン−１−イルエーテル（Ｄ５４）（２１３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のヘプタン（１００ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。得られた混合物を室温に温め、１時間攪拌した。次いで、０℃に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、収集した有機相をＨ２Ｏ（７５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗物質をシクロヘキサン／酢酸エチル（９８：２）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ，６０％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.25 (t, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.00-5.70 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 3.40 ppm(d, 2H).
【０２１３】
記載例５６：（３−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｄ５６）
過ヨウ素酸ナトリウム（７．４ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７０ｍｌ）中において室温で攪拌した１−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−プロペン−１−イルオキシ）ベンゼン（Ｄ５５）（４．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）に加えた。５分後、ＯｓＯ４のＨ２Ｏ中４％ｗｔ溶液（６．３ｍｌ，５ｍｏｌ％）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）および水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍｌ）で連続的に洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた粗物質をシクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（２．０ｇ，５０％）。ＮＭＲスペクトルに基づいて、標題生成物と７−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−オールとの約３０／７０混合物と同定された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：9.7 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.65 (t, 1H), 5.78 (br s, 1H), 3.80 ppm (s, 2H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.20-7.30 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.2 (br s, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.20 ppm (dd, 1H).
【０２１４】
記載例５７：６−ブロモ−３−フルオロ−２−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェノール（Ｄ５７）
【化３０】
2008511574.tif 000032
２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（１．４６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｄ５６）（１．５０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中、室温で３０分間攪拌し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４（０．９１ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。収集した有機相を水性ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７５ｍｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．０ｇ，７０％）。MS: (ES/+) m/z: 444 [MH+]. C22H24FBrN3O の計算値requires 443; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.35 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 3.30-2.25 (m, 12H), 2.75 ppm (s, 3H).
【０２１５】
記載例５８：２−［（２−ブロモ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）オキシ］アセトアミド（Ｄ５８）
【化３１】
2008511574.tif 000033
２−ブロモ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェノール（Ｄ５７）（４４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（１５１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）中に溶解し、６０℃で一晩攪拌した。減圧下で蒸発後、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体をとして得た（４００ｍｇ，８６％）。MS (ES/+) m/z: 503[MH+]. C24H26BrFN4O2 の計算値 502; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.35 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.5 (br s, 2H), 3.10-2.6 (m, 15H).
【０２１６】
記載例５９：７−フルオロ−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ５９）
【化３２】
2008511574.tif 000034
２−［（２−ブロモ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）オキシ］−アセトアミド（Ｄ５８）（４００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）中に懸濁し、１５０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物をＳＰＥ−（ＳＣＸ）、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（２００ｍｇ，６０％）。MS: (ES/+) m/z: 421[MH+]. C24H25FN4O2 の計算値 420; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.35 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (t, 1H),  7.2 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.5-6.7 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 3.2 (br s, 4H), 3.0-2.6 ppm (m, 11H).
【０２１７】
記載例６０：２−［（２−ブロモ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）−オキシ］プロパンアミド（Ｄ６０）
【化３３】
2008511574.tif 000035
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗ分散３７ｍｇ）を注意深く、ジオキサン（３ｍｌ）中における６−ブロモ−３−フルオロ−２−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェノール（Ｄ５７）（４００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた黄色溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、２−ブロモプロピオンアミド（１４０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱し、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）で希釈し、ＳＰＥ−（ＳＣＸ）で精製して、標題化合物を得た（１００％）。MS (ES/+) m/z: 498 [MH+]. C25H29BrN4O2 の計算値 498; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.35 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30-6.85 (m, 4H), 4.85 (q, 1H), 3.5 (br s, 2H), 3.10-2.6 (m, 15H), 1.45 (d, 3H).
【０２１８】
記載例６１：２−メチル−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６１）
【化３４】
2008511574.tif 000036
２−［（２−ブロモ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）オキシ］−プロパンアミド（Ｄ６０）（３７０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）中に懸濁し、１５０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物をＳＰＥ−（ＳＣＸ）、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（１５０ｍｇ，５０％）。MS: (ES/+) m/z: 417 [MH+]. C25H28N4O2 の計算値 416; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.61 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H),  7.10 (d, 1H), 7.96-6.86 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.1-2.6 (m, 15H), 1.63 (d, 3H).
【０２１９】
記載例６２：６−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）フェノール（Ｄ６２）
【化３５】
2008511574.tif 000037
５−（１−ピペラジニル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン（Ｄ４７）（２１１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｄ５６）（２３１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中、室温で３０分間攪拌し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４（１４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２９８ｍｇ，６０％）。MS: (ES/+) m/z: 499 [MH+]. C22H20BrF4N3O の計算値 498; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.65 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 6.48 (t, 1H), 3.1-2.9 (m, 12H).
【０２２０】
記載例６３：２−｛［６−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）フェニル］オキシ｝アセトアミド（Ｄ６３）
【化３６】
2008511574.tif 000038
６−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝−エチル）フェノール（Ｄ６２）（２８５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（８６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）中におけるＫ２ＣＯ３（２２６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を４０℃で４８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去後、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（２００ｍｇ，６３％）。MS (ES/+) m/z: 556 [MH+], C24H23BrF4N4O2 の計算値 555; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.65 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.0 (br s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.65 (br s, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.1-2.6 (m, 12H).
【０２２１】
記載例６４：７−フルオロ−８−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６４）
【化３７】
2008511574.tif 000039
２−｛［６−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝−エチル）フェニル］オキシ｝アセトアミド（Ｄ６３）（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）中に懸濁し、１５０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物をＳＰＥ−（ＳＣＸ）、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た（１６５ｍｇ，１００％）。MS (ES/+) m/z: 475 [MH+], C24H22F4N4O2 の計算値 474; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.65 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.8-7.6 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 3.1-2.6 (m, 12H).
【０２２２】
記載例６５：６−ブロモ−３−フルオロ−２−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェノール）（Ｄ６５）
【化３８】
2008511574.tif 000040
２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キナゾリン（１８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｄ５６）（１８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中、室温で３０分間攪拌し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４（１１２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、次いで、ＤＣＭ（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２１０ｍｇ，６０％）。MS (ES/+) m/z: 445 [MH+]. C21H22BrFN4O の計算値444; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9.5 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 3.4-2.8 (m, 15H).
【０２２３】
記載例６６：２−［（６−ブロモ−３−フルオロ−２−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）オキシ］アセトアミド（Ｄ６６）
【化３９】
2008511574.tif 000041
６−ブロモ−３−フルオロ−２−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェノール（Ｄ６５）（２１０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（７４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）中におけるＫ２ＣＯ３（１８６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を４０℃で４８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去後、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た（２００ｍｇ，８５％収率）。MS (ES/+) m/z: 502 [MH+]. C23H25BrFN5O2 の計算値 501; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9.5 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.9 (br s, 1H), 6.8 (t, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.1-2.6 (m, 15H).
【０２２４】
記載例６７：７−フルオロ−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６７）
【化４０】
2008511574.tif 000042
２−［（６−ブロモ−３−フルオロ−２−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝フェニル）オキシ］アセトアミド（Ｄ６６）（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）中に懸濁し、１５０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物をＳＰＥ−（ＳＣＸ）、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た（９０ｍｇ，５３％）。MS (ES/+) m/z: 422 [MH+], C23H24FN5O2 の計算値 421; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9.5 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.7 -6.5 (m, 2H), 4.6 (s, 1H), 3.1-2.6 (m, 15H).
【０２２５】
記載例６８：４−（２−ホルミル−５−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６８）
【化４１】
2008511574.tif 000043
４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１６５）（４．５１ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に、二酸化セレニウム（１．８３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で１．５時間攪拌し、室温に冷却し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１〜１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３．３５ｇ，７１％）。MS (ES; m/z): 342[MH+], C19H23N3O3 の計算値 341.41; NMR (1H, 300MHz, CDCl3)δ: 10.20 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.98 (q, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.69 (bs, 4H), 3.03 (bs, 4H), 1.48 (s, 9H).
【０２２６】
記載例６９：４−（２−シアノ−５−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６９）
【化４２】
2008511574.tif 000044
４−（２−ホルミル−５−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６８）（５２２ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の２０％アンモニア−水溶液（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、ヨウ素（４２７ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５％，１０ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（８：２〜０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として得た（２６５ｍｇ，５１％）。MS (ES; m/z): 339[MH+]. C19H22N4O2 の計算値 338.41; NMR (1H, 300MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 3.57 (bs, 4H), 2.95 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
【０２２７】
記載例７０：５−（１−ピペラジニル）−２−キノリンカルボニトリル（Ｄ７０）
【化４３】
2008511574.tif 000045
ＴＦＡ／ＤＣＭの混合物（２０ｍｌ，１：３）中における４−（２−シアノ−５−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６９）（１．０４ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。蒸発後、粗物質をＳＰＥ−ＳＣＸ精製によって精製して、黄色固体を得た（６３３ｍｇ，８７％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、第２生成物を示した（２８％，ｍ／ｚ３１２）。該物質をさらに精製すること次工程に用いてもよい。MS (ES; m/z): 239 [MH+], C14H14N4 の計算値 238.29.
【０２２８】
記載例７１：トリフルオロメタンスルホン酸２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリニル（Ｄ７１）
【化４４】
2008511574.tif 000046
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．２１ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を０℃にて、数回に分けて、５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄａｖｏｓ，市販品）（４６０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（４９２μｌ，３．５３ｍｍｏｌ）中攪拌懸濁に加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶出するＳＰＥ−ＳＩ  カートリッジによって精製して、標題化合物を得た（８１２ｍｇ，９７％）。MS (ES) m/z: 296.00 [MH+], C10H8F3NO4S の計算値 295.24; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.92 (bs, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.08 (t, 2H), 2.68 (t, 2H).
【０２２９】
記載例７２：５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄ７２）
【化４５】
2008511574.tif 000047
トリフルオロメタンスルホン酸２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリニル（Ｄ７１）（９１９ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９ｍｌ）中溶液に、室温で、アリルトリブチルスタンナン（１．１６ｍｌ，３．７４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３ｍｇ，２％）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６１ｍｇ，１０％）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、冷却し、水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４９６ｍｇ，８５％）。MS (ES) m/z: 188.10 [MH+], C12H13NO の計算値 187.24; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (bs, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.00-5.87 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.62 (t, 2H).
【０２３０】
記載例７３：（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリニル）アセトアルデヒド（Ｄ７３）
【化４６】
2008511574.tif 000048
記載例６の手法にしたがって、５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄ７２）（３８０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を６３％収率で調製した。生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。MS (ES) m/z: 190.1 [MH+], C11H11NO2 の計算値 189.21; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 9.73 (t, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.77 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.63 (d, 2H).
【０２３１】
記載例７４：５−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄ７４）
【化４７】
2008511574.tif 000049
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリニル）アセトアルデヒド（Ｄ７３）（２４２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を７５％収率で調製した。粗生成物を、ＤＣＭ中におけるメタノールの勾配（１〜３％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３８４ｍｇ，７５％）。MS (ES) m/z: 401.20 [MH+]. C25H28N4O の計算値 400.52; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.01 (s, 1H), 8.34 (vbs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.03 (bs, 4H), 2.89(t, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.74 (bs, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.63 (bs, 3H).
【０２３２】
記載例７５：５−メチル−２−ニトロフェニル２−プロペン−１−イルエーテル（Ｄ７５）
記載例１の手法にしたがって、５−メチル−２−ニトロフェノール（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を定量的収量（２．５ｇ）で調製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.71 (d, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.46-5.23 (m, 2H), 4.61-4.58 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
【０２３３】
記載例７６：３−メチル−６−ニトロ−２−（２−プロペン−１−イル）フェノール（Ｄ７６）
記載例２の手法にしたがって、５−メチル−２−ニトロフェニル２−プロペン−１−イルエーテル（Ｄ７５）（２．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を６８％収率（１．７ｇ）で調製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：11.06 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.05-4.93 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
【０２３４】
記載例７７：｛［３−メチル−６−ニトロ−２−（２−プロペン−１−イル）フェニル］オキシ｝酢酸メチル（Ｄ７７）
【化４８】
2008511574.tif 000050
記載例３の手法にしたがって、３−メチル−６−ニトロ−２−（２−プロペン−１−イル）フェノール（Ｄ７６）（１．７ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。MS (ES) m/z: 266.1 [MH+], C13H15NO5の計算値 265.26; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.71 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.10-4.81 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
【０２３５】
記載例７８：７−メチル−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ７８）
【化４９】
2008511574.tif 000051
記載例４の手法にしたがって、｛［３−メチル−６−ニトロ−２−（２−プロペン−１−イル）フェニル］オキシ｝酢酸メチル（Ｄ７７）（２．３３ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を４８％収率（８６０ｍｇ）で調製した。MS; (ES) m/z: 204.1 [MH+]. C12H13NO2 の計算値 203.24; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：7.79 (bs, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.02-4.88 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
【０２３６】
記載例７９：（７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）アセトアルデヒド（Ｄ７９）
記載例６の手法にしたがって、７−メチル−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ７８）（２．３３ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を４８％収率（８６０ｍｇ）で調製した。MS (ES) m/z: 206.1 [MH+]. C11H11NO3 の計算値 205.21; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：9.70 (s, 1H), 7.79 (bs, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
【０２３７】
記載例８０：７−メチル−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ８０）
【化５０】
2008511574.tif 000052
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）アセトアルデヒド（Ｄ７９）（２４２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物を、ＤＣＭ中におけるメタノールの勾配（１〜３％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３８４ｍｇ，７５％）。MS (ES) m/z: 417.20 [MH+], C25H28N4O2 の計算値 416.52; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：10.52 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.04 (bm, 4H), 2.81-2.64 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.38-2.57 (m 2H), 2.24 (s, 3H).
【０２３８】
記載例８１：５−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄ８１）
５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（６４０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）中攪拌溶液に、室温で、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（６５１ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３２１ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、水（１０ｍｌ）を加え、該混合物をＤＣＭ（３ｘ７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を得（９９７ｍｇ，９１％）、それをさらに精製すること次工程に用いた。MS (ES) m/z: 278.2 [MH+], C15H23NO2Si の計算値 277.44; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.62 (bs, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
【０２３９】
記載例８２：６−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８２）
【化５１】
2008511574.tif 000053
実施例８０の手法にしたがって、５−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄ８１）（９９７ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（４：６）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（９９２ｍｇ，７４％）。MS (ES) m/z: 373.2 [MH+], C20H28N2O3Si の計算値 372.54; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.99 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.44 (t, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.27 (s, 6H).
【０２４０】
記載例８３：６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８３）
【化５２】
2008511574.tif 000054
６−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８２）（６４２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液３．４５ｍｌ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で攪拌した。２時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、ＴＨＦを真空下で除去し、得られた混合物をＤＣＭ（４ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して標題化合物を得（４４６ｍｇ，１００％）、それをさらに精製することなく次工程に用いてもよい。MS (ES) m/z: 259.1 [MH+], C14H14N2O3の計算値 258.28; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：10.07 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.30 (t, 3H).
【０２４１】
記載例８４：６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８４）
【化５３】
2008511574.tif 000055
記載例７１の手法にしたがって、６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８３）（４４６ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで、ＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（４９１ｍｇ，７３％）。MS (ES) m/z: 391.0 [MH+]. C15H13F3N2O5S の計算値390.34; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：8.03 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 1.43 (t, 3H).
【０２４２】
記載例８５：６−（２−プロペン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８５）
【化５４】
2008511574.tif 000056
記載例７２の手法にしたがって、６−｛［（トリフルオロメチル）−スルホニル］オキシ｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８４）（４９１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を定量的収量で調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（７：３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３５４ｍｇ，定量的）。MS (ES) m/z: 283.2 [MH+], C17H18N2O2 の計算値 282.34; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.99 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.13-4.95 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 1.43 (t, 3H).
【０２４３】
記載例８６：６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８６）
【化５５】
2008511574.tif 000057
記載例６の手法にしたがって、６−（２−プロペン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８５）（３５４ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を８５％収率（３０５ｍｇ）で調製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.77 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.32 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 1.43 (t, 3H).
【０２４４】
記載例８７：５−（２−プロペン−１−イル）キノリン（Ｄ８７）
アリルトリブチルスタンナン（２．４ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモキノリン（１．５ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７６０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を１２０℃で一晩攪拌し、次いで、水（３０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）でクエンチした。有機層を１Ｍ水性ＨＣｌ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた水相を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。該粗物質をシクロヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（１ｇ，８１％）。MS (ES) m/z: 170.1 [MH+], C12H11N の計算値 169.23; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：8.75 (t, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.95-5.8 (m, 1H), 5.0-4.8 (m, 2H), 3.65 (d, 2H).
【０２４５】
記載例８８：５−（２−プロペン−１−イル）キノリン−Ｎ−オキシド（Ｄ８８）
３−クロロ過安息香酸（５５％，１３．４ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）を０℃にて、数回に分けて、５−（２−プロペン−１−イル）キノリン（Ｄ８７）（６ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）でクエンチした。該混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。該粗物質をシクロヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するＳＰＥ−ＳＩ  カートリッジによって精製して、標題化合物を薄茶色固体として得た（５．４ｇ，８２％）。MS (ES) m/z: 186.2 [MH+], C12H11NO の計算値 185.24; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：8.7 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 7.9 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.5 (bs, 1H), 7.3 (bs, 1H), 6 (bs, 1H), 5.1 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 3.8 (bs, 2H).
【０２４６】
記載例８９：ニトロ［５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］酢酸エチル（Ｄ８９）
【化５６】
2008511574.tif 000058
ニトロ酢酸エチル（１．３ｍｌ，１１．９ｍｍｏｌ）を、５−（２−プロペン−１−イル）キノリン−Ｎ−オキシド（Ｄ８８）（２ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５ｍｌ）の混合物に滴下した。３０分攪拌後、沈殿形成が観察され、反応を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ろ過した。該固体をメタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（１．４ｇ，４３％）。MS (ES) m/z: 301.1 [MH+]. C16H16N2O4 の計算値 300.31; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：8.2 (bd, 1 H), 7.7-7.4 (m, 3 H), 7.3 (bd, 1 H), 6.1-5.9 (bm, 1 H), 5.2-4.9 (bm, 2 H), 4.5-4.3 (bm, 2 H), 3.7 (bs, 2 H), 1.4-1.3 (bm, 3H).
【０２４７】
記載例９０：６−（２−プロペン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９０）
【化５７】
2008511574.tif 000059
亜鉛粉末（７２０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）を、ニトロ［５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］酢酸エチル（Ｄ８９）（５５０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。水層を分離し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。中間体アミノ［５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］酢酸エチルを素速く、トリエチルオルトホルメート（５ｍｌ）で処理し、マイクロ波照射下、攪拌しながら１５０℃で７分間加熱した。得られた反応混合物をＳＣＸカートリッジに通してトリエチルオルトホルメートを除去し、次いで、シクロヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（２４５ｇ，４８％）。MS (ES) m/z: 281.20 [MH]+, C17H16N2O2 の計算値 280.33; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：8.6 (s, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.5-7.6 (m, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 6.0-5.9 (m, 1 H), 5.1 (d, 1 H), 5.0 (d, 1 H), 4.45 (q, 2 H), 3.8 (d, 2 H), 1.4 (t, 3 H).
【０２４８】
記載例９１：６−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９１）
【化５８】
2008511574.tif 000060
四酸化オスミウム（４重量％水溶液０．６３ｍｌ）を、６−（２−プロペン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９０）（２４５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２：１；９ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。１０分後、過ヨウ素酸ナトリウム（４７０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２０分間攪拌した。ＴＨＦを蒸発後、残渣を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ）。該粗生成物は、さらに精製すること次工程に用いてもよい。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.8 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 4.45 (q, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 1.4 (t, 3 H).
【０２４９】
記載例９２：６−（２−プロペン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（Ｄ９２）
【化５９】
2008511574.tif 000061
５−（２−プロペン−１−イル）キノリン−Ｎ−オキシド（Ｄ８８）（５００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２  ２ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中混合物を室温で３時間攪拌した。アジ化トリメチルシリル（０．３６ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）を該懸濁液に滴下し、次いで、該混合物を２４時間熱還流した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、ＤＣＭで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（３１８ｍｇ，５６％）。MS (ES) m/z: 211.1 [MH]+, C12H10N4 の計算値 210.2; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：8.6 (d, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.9-7.7 (m, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 6.1-5.9 (m, 1 H), 5.15 (d, 1 H), 5.0 (d, 1 H), 3.8 (d, 2 H).
【０２５０】
記載例９３：テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ９３）
【化６０】
2008511574.tif 000062
四酸化オスミウム（４重量％水溶液０．３４ｍｌ）を、６−（２−プロペン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（Ｄ９２）（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２：１；４．５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。１０分後、過ヨウ素酸ナトリウム（２５６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５分間攪拌した。ＴＨＦを蒸発後、残渣を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。該粗物質をＤＣＭ／酢酸エチル（１：１，２ｍｌ）でトリチュレートして、標題化合物を得た（６２ｍｇ，６１％）。MS (ES) m/z: 213.1 [MH]+, C11H8N4O の計算値 212.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：9.8 (s, 1 H), 8.6 (d, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.95 (t, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 4.5 (s, 2 H).
【０２５１】
記載例９４：５−（２−プロペン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄ９４）
無水トリフルオロ酢酸（５．１ｍｌ，３６．２ｍｍｏｌ）を、５−（２−プロペン−１−イル）キノリン−Ｎ−オキシド（Ｄ８８）（６７０ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。該混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空下で蒸発させた。該粗物質を酢酸エチル中の３０％シクロヘキサンで溶出するＳＰＥ−Ｓｉによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３６０ｍｇ，５４％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：13.4 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.1-5.9 (m, 1 H), 5.2 (d, 1H), 5.0 (d, 1 H), 3.7 (d, 2 H).
【０２５２】
記載例９５：５−（２−プロペン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリンチオン（Ｄ９５）
５−（２−プロペン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄ９４）（１．１ｇ，６ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１．２ｇ，３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３０ｍｌ）中混合物を３０分間熱還流した。該混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。該粗物質をシクロヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．９６ｇ，８０％）。MS (ES) m/z: 202.1 [MH]+, C12H11NS の計算値 201.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：12.5 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.6-7.3 (m, 3 H), 7.1 (d, 1 H), 6.0-5.8 (m, 1 H), 5.05 (d, 1H), 4.95 (d, 1 H), 3.7 (d, 2 H).
【０２５３】
記載例９６：１−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（Ｄ９６）
【化６１】
2008511574.tif 000063
５−（２−プロペン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリンチオン（Ｄ９５）（１５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１ｍｌ）中溶液を、１００℃にて、ヒドラジン一水和物（１ｍｌ）の無水エタノール（１ｍｌ）中溶液に滴下した。得られた反応混合物を１００℃で６時間攪拌し、真空下で濃縮して、中間体５−（２−プロペン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノリノンヒドラゾンを得、それをさらに精製することなく、すぐに次工程に用いた。該ヒドラゾンをトリメチルオルトアセテート（２ｍｌ）と混合し、マイクロ波照射下、攪拌しながら１５０℃で１０分間加熱した。得られた反応混合物をＳＣＸカートリッジ、次いで、ＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィー（ＳＰＥ−ＳＩカートリッジ）によって精製した。ジエチルエーテル（１１０ｍｇ，６５％）でのトリチュレーション後に、標題化合物を得た。MS (ES) m/z: 224.1 [MH]+, C14H13N3 の計算値 223.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：8.2 (d, 1 H), 7.8-7.5 (m, 3 H), 7.4 (d, 1 H), 6.2-6.0 (m, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 5.0 (d, 1 H), 3.8 (d, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 1.6 (d, 3 H).
【０２５４】
記載例９７：（１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ９７）
【化６２】
2008511574.tif 000064
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（９８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（４重量％水溶液１０６μｌ，０．０３５当量）を、アセトン／水の８：１混合物（４．５ｍｌ）中における１−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（Ｄ９６）（９４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を４時間攪拌し、次いで、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍｌ）でクエンチした。３０分攪拌後、該混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、中間体３−（１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−６−イル）−１，２−プロパンジオール（８０ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく、ＴＨＦ／水（２ｍｌ）の１：１混合物中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（１３３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびアセトン（１ｍｌ）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。ＴＨＦを蒸発後、残渣を水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）との間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して（ＤＣＭ中において可溶にするために、メタノールを用いた）、標題化合物を白色固体として得た（１Ｈ−ＮＭＲ分析は、４０％の（１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−６−イル）アセトアルデヒドと６０％の１−（メチルオキシ）−２−（１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−６−イル）エタノールの混合物を示した；３５ｍｇ）。該混合物をさらに精製することなく用いた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) （１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−６−イル）アセトアルデヒド  δ:9.9 (s, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 7.8-7.4 (m, 4 H), 4.0 (d, 2 H), 3.2 (s, 3 H)および１−（メチルオキシ）−２−（１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−６−イル）エタノール δ： 8.2 (d , 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.8-7.4 (m, 3 H), 5.9 (bs, 1 H), 3.4 (s, 3 H), 3.3 (bs, 2 H), 3.1 (s, 3 H).
【０２５５】
記載例９８：６−（２−プロペン−１−イル）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９８）
【化６３】
2008511574.tif 000065
記載例９０の手法にしたがって、氷酢酸（１５ｍｌ）中におけるニトロ［５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］酢酸エチル（Ｄ８９）（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）を亜鉛粉末（１．５７ｇ，２４ｍｍｏｌ）と２時間反応させた。該粗中間体アミノ［５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］酢酸エチル（２００ｍｇ）の一部を水性ＨＣｌ（２．５ｍｌ，３７％）中に迅速に溶解し、５分攪拌後、亜硝酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ水中における６２ｍｇ）を滴下した。２時間反応後、沈殿をろ過し、シクロヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（６８ｍｇ）。MS (ES) m/z: 282.20 [MH]+. C16H15N3O2 の計算値 281.3; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：8.8 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 6.2-6.0 (m, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 5.1 (d, 1 H), 4.6 (q, 2 H), 3.9 (d, 2 H), 1.5 (t, 3 H).
【０２５６】
記載例９９：６−（２−オキソエチル）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９９）
【化６４】
2008511574.tif 000066
四酸化オスミウム（４重量％水溶液０．１６ｍｌ）を、６−（２−プロペン−１−イル）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９８）（６４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２：１；３ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。１５分後、過ヨウ素酸ナトリウム（１２２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。該反応物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。該粗物質を酢酸エチル中の４０％シクロヘキサンで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（３７ｍｇ，５７％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.85 (s, 1 H), 8.9 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.9-7.7 (m, 2 H), 4.5 (q, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 1.5 (t, 3 H).
【０２５７】
記載例１００：４−［２−（ジフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１００）
【化６５】
2008511574.tif 000067
三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）（４２８μｌ，３．２７ｍｍｏｌ）を、４−（２−ホルミル−５−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６８）（１．０１５ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に室温で加えた。４時間後、さらにＤＡＳＴ（１９４μｌ，１．４９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに１時間続けた。該反応物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて残渣を得、それをシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１〜８：２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（８８６ｍｇ，８２％）。MS (ES; m/z): 364 [MH+] C19H23F2N3O2 の計算値 363.41; 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：8.65 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 3.68 (bm, 4H), 3.02 (bm, 4H), 1.49 (s, 9H). 
【０２５８】
記載例１０１：３−オキソ−２−［５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］ブタン酸メチル（Ｄ１０１）
【化６６】
2008511574.tif 000068
アセト酢酸メチル（１．３ｍｌ）を、５−（２−プロペン−１−イル）キノリン−Ｎ−オキシド（Ｄ８８）（２．０ｇ，１０．８１ｍｏｌ）の無水酢酸（５ｍｌ）中混合物に、内温を３０℃以下に維持しながら滴下した。反応混合物を３０℃で一晩攪拌し、次いで、氷／水中に注ぎ入れた。沈殿をろ過し、水で洗浄し、次いで、真空下、４０℃で乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（２．９４ｇ，９６％）。MS (ES) m/z: 284 [MH+], C17H17NO3 の計算値 283.3.
【０２５９】
記載例１０２：［５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］酢酸メチル（Ｄ１０２）
【化６７】
2008511574.tif 000069
３−オキソ−２−［５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］ブタン酸メチル（Ｄ１０１）（２．８３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて、攪拌しながら１０％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）に１０分かけて加えた。室温でさらに２０分間攪拌後、反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（３５ｍｌ）で塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中の１０％シクロヘキサン〜酢酸エチル中の２５％シクロヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオレンジ色液体として得た（１．６２ｇ，６７％）。MS (ES) m/z: 242 [MH+]. C15H15NO2 の計算値 241.3.
【０２６０】
記載例１０３：６−（２−プロペン−１−イル）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸メチル（Ｄ１０３）
【化６８】
2008511574.tif 000070
［５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］酢酸メチル（Ｄ１０２）（６２０ｍｇ）および［５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］酢酸エチル（１００ｍｇ，記載例１０１においてアセト酢酸エチルから出発した以外は上記記載例１０２の手法にしたがって得られた）（２．９６ｍｍｏｌ  ｔｏｔ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）中混合物に、ＤＢＵ（０．４６４ｍｌ，３．１ｍｍｏｌ）およびアジ化ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニル（７６８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、次いで、０℃にて塩化アンモニウム（２０ｍｌ）でクエンチした。該混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中の１０％シクロヘキサン〜酢酸エチル中の２０％シクロヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（５００ｍｇ，６３％）。HPLC MS; m/z: 268 [MH+]. C15H13N3O2 の計算値 267.3；約１０％の６−（２−プロペン−１−イル）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチルの存在が検出された。
【０２６１】
記載例１０４：６−（２−オキソエチル）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸メチル（Ｄ１０４）
【化６９】
2008511574.tif 000071
四酸化オスミウム（４重量％水溶液１．９ｍｌ）を、６−（２−プロペン−１−イル）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸メチル（Ｄ１０３）（４５０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２：１；２１ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。３０分後、過ヨウ素酸ナトリウム（９００ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。該反応物を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。該粗物質を酢酸エチル中の５０％シクロヘキサンで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（３６０ｍｇ，８０％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.9 (s, 1 H), 8.9 (d, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 7.8 (m, 2 H), 7.6 (bs, 1 H), 4.2 (s, 2 H), 4.1 (s, 3 H). 
【０２６２】
記載例１０５：１−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１０５）
【化７０】
2008511574.tif 000072
亜鉛粉末（１．４ｇ）をニトロ［５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］酢酸エチル（Ｄ８９）（１ｇ）の氷酢酸（２５ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ろ過した。１４ｍｌのろ過溶液にトリエチルオルトアセテート（１０ｍｌ）を加え、マイクロ波照射下（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ，  ３００Ｗ）で攪拌しながら１５０℃で７分間加熱した。得られた反応混合物を真空下で蒸発させ、次いで、シクロヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（２１０ｍｇ）。MS; (ES) m/z: 295.1 [MH]+. C18H18N2O2 の計算値 294.4.
【０２６３】
記載例１０６：１−メチル−６−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１０６）
【化７１】
2008511574.tif 000073
四酸化オスミウム（４重量％水溶液０．５ｍｌ）を、１−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１０５）（２０５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２：１；６ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。１０分後、過ヨウ素酸ナトリウム（３７２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。該反応物を水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。該粗物質を酢酸エチル中の３０％シクロヘキサンで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ，４３％）。MS (ES) m/z: 297.2 [MH]+. C17H16N2O3 の計算値 296.3.
【０２６４】
記載例１０７：５−ブロモ−６−メチルキノリン（Ｄ１０７）
Chem. Heterocycl Compd (Engl Transl) 1988, vol 24(8), 892に記載の手法にしたがって、標題化合物を６８％収率で調製した。MS: (ES) m/z: 222.0 [MH+]. C10H8BrN の計算値 221.08.
【０２６５】
記載例１０８：６−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）キノリン（Ｄ１０８）
５−ブロモ−６−メチルキノリン（Ｄ１０７）（５．６ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４０ｍｌ）中溶液に、アリルトリブチルスタンナン（８．５ｍｌ，２７．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ，５％）を室温で加えた。反応混合物を１２５℃で５時間攪拌し、次いで冷却し、水（４０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシクロヘキサン／酢酸エチル（１５：５）で溶出するＳＰＥＳｉによって精製して、標題化合物を得た（３．７４ｇ，８１％）。MS (ES) m/z: 184.10 [MH+], C13H13N の計算値 183.25.
【０２６６】
記載例１０９：６−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）キノリン１−オキシド（Ｄ１０９）
記載例８８の調製に用いられた手法にしたがって、６−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）キノリン（Ｄ１０８）から出発して、標題化合物を８２％収率で調製した。MS: (ES/+) m/z: 200.1 [MH+]. C13H13NO の計算値 199.25.
【０２６７】
記載例１１０：［６−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］（ニトロ）酢酸エチル（Ｄ１１０）
【化７２】
2008511574.tif 000074
記載例８９の調製に用いられた合成手法にしたがって、６−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）キノリン１−オキシド（Ｄ１０９）から出発して、標題化合物を３６％収率で調製した。該粗物質は、ＤＣＭ中の０．５％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製された。MS: (ES/+) m/z: 315.0 [MH+]. C17H18N2O4 の計算値 314.34
【０２６８】
記載例１１１：７−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１１１）
【化７３】
2008511574.tif 000075
［６−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］（ニトロ）酢酸エチル（Ｄ１１０）（３００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４ｍｌ）中氷冷懸濁液に、亜鉛（３７４ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。全ての亜鉛を添加後、反応混合物を室温に温め、室温で１時間攪拌した。亜鉛をろ過し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。該溶液を１ＭのＥＤＴＡ（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化した。次いで、溶液全体をｐＨ６にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。中間体アミノ［６−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）−２−キノリニル］酢酸エチルを素速くトリエチルオルトホルメート（４ｍｌ）で処理し、マイクロ波照射下、攪拌しながら１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物から薄黄色固体が沈殿し、それをろ過によって収集し、エーテルで洗浄して、標題化合物を薄黄色固体として得た（８０ｍｇ）。ろ液をＳＣＸカートリッジに通してトリエチルオルトホルメートを除去し、次いで、シクロヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ，３５．８％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：8.5 (s, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.1-5.9 (m, 1 H), 5.1 (d, 1 H), 4.8 (d, 1 H), 4.45 (q, 2 H), 3.8 (d, 2 H), 2.45 (s, 3H),  1.4 (t, 3 H).
【０２６９】
記載例１１２：７−メチル−６−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１１２）
【化７４】
2008511574.tif 000076
記載例９１の調製に用いられた合成手法にしたがって、７−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１１１）から出発して、標題化合物を調製した。粗物質をシクロヘキサン中の５０％〜１００％酢酸エチルで溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物を７５％収率で得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：9.85 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4(d, 1 H), 4.5 (q, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 2.5 (s, 3H), 1.4 (t, 3 H).
【０２７０】
記載例１１３：（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）−２−ブテン−１−オン（Ｄ１１３）
【化７５】
2008511574.tif 000077
１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）エタノン（Ｅ１１４の遊離塩基）（７５．０１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．５０ｍｌ）中に懸濁し、マイクロ波照射下、攪拌しながら１５０℃で５分間加熱した。次いで、さらに５分間放置した。反応混合物から沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（７．３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，６３％収率）。MS (ES) m/z: 536.3 [MH+]. C33H37N5O2 の計算値 535.69.
【０２７１】
記載例１１４：トリフルオロメタンスルホン酸２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル（Ｄ１１４）
【化７６】
2008511574.tif 000078
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２．５４ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）を数回に分けて、２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ベンゾフラン−４−オール（ＷＯ  ２００００７１５１７）（１．２８ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１０ｍｌ，７．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中氷冷攪拌懸濁液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗反応混合物をｃ−ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＨｏｒｉｚｏｎ−Ｓｉによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．６０ｇ，４．６０ｍｍｏｌ，７８％収率）。MS; (ES) m/z: 349.1 [MH+]. C12H7F3N2O5S の計算値 348.26.
【０２７２】
記載例１１５：４−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１５）
【化７７】
2008511574.tif 000079
トリフルオロメタンスルホン酸２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル（Ｄ１１４）（１．３１ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８４ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８４．４１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（０．３５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．９１ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４０ｍｌ）中混合物を１００℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル  ７０／３０溶出を用いるＢｉｏｔａｇｅ−Ｓｉによって精製して、標題化合物を黄色油として得た（０．９４ｇ，２．４４ｍｍｏｌ，６５％収率）。1H-NMR (300MHz, DMSO)δ：7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 3.5-3.4 (bm, 4H), 3,3 (s, 3H), 3.2-3.1 (bm, 4H), 1.4 (s, 9H). 
【０２７３】
記載例１１６：１−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］ピペラジン（Ｄ１１６）
【化７８】
2008511574.tif 000080
ＴＦＡ／ＴＨＦの１：３混合物（１２ｍｌ）中における４−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１５）（０．８３ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。蒸発後、粗物質をＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．７７ｇ，９２％収率）。MS (ES; m/z): 285.1 [MH+]. C15H16N4O2 の計算値 284.32.
【０２７４】
記載例１１７：２−［８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］ヒドラジンカルボン酸エチル（Ｄ１１７）
【化７９】
2008511574.tif 000081
８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン（Ｄ１８）（１ｍｍｏｌ，２０３ｍｇ）およびカルバジン酸エチル（３ｍｍｏｌ，３１２ｍｇ）の無水エタノール（４ｍｌ）中混合物を４．５時間還流した。反応混合物を冷却し、得られた固体をろ過し、エチルエーテルでトリチュレートした。標題化合物は７５％収率で得られた（２１０ｍｇ）。MS: (ES) m/z: 276.2 [MH+]. C14H17N3O3 の計算値 275.3.
【０２７５】
記載例１１８：６−（２−プロペン−１−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−１−オン（Ｄ１１８）
【化８０】
2008511574.tif 000082
２−［８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］ヒドラジンカルボン酸エチル（Ｄ１１７）（８０ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液をマイクロ波照射下、攪拌しながら２００℃で１０分間加熱した。該溶液を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（５０ｍｇ，７４％）。MS (ES) m/z: 230.0 [MH+]. C12H11N3O2 の計算値 229.2.
【０２７６】
記載例１１９：２−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−１−オン（Ｄ１１９）
【化８１】
2008511574.tif 000083
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗ懸濁１５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、６−（２−プロペン−１−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−１−オン（Ｄ１１８）（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２０μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌し、次いで、水（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して標題化合物を得（６６ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いてもよい。 MS (ES) m/z: 244.0 [MH+]. C13H13N3O2 の計算値 243.2.
【０２７７】
記載例１２０：（２−メチル−１−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ１２０）
【化８２】
2008511574.tif 000084
記載例６の手法にしたがって、２−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−１−オン（Ｄ１１９）（６４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：9.77 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
【０２７８】
記載例１２１：７−メチル−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１２１）
【化８３】
2008511574.tif 000085
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）アセトアルデヒド（Ｄ７９）（１００ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（１６５ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を９２％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１８６ｍｇ，９２％）。MS (ES) m/z: 416.10 [MH+]. C26H29N3O2 の計算値 415.53.
【０２７９】
記載例１２２：トリフルオロメタンスルホン酸６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリニル（Ｄ１２２）
【化８４】
2008511574.tif 000086
記載例７１の手法にしたがって、５−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Organic Preparations and Procedures International, 25 (2), 223-8, 1993]参照）（２．０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（７／３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３．９ｇ）。MS (ES) m/z: 310.00 [MH+]. C11H10F3NO4S の計算値 309.26.
【０２８０】
記載例１２３：６−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄ１２３）
記載例７２の手法にしたがって、トリフルオロメタンスルホン酸６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリニル（Ｄ１２２）（３．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（７／３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（１．９７ｇ，８５％）。MS (ES) m/z: 202.10 [MH+]. C13H15NO の計算値 201.27.
【０２８１】
記載例１２４：７−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１２４）
【化８５】
2008511574.tif 000087
実施例８０の手法にしたがって、６−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄ１２３）（７００ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（８６３ｍｇ，８４％）。MS (ES) m/z: 297.10 [MH+]. C18H20N2O2 の計算値 296.37.
【０２８２】
記載例１２５：７−メチル−６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１２５）
【化８６】
2008511574.tif 000088
記載例Ｄ６の手法にしたがって、７−メチル−６−（２−プロペン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１２４）（８６３ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６０２ｍｇ，６９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 1.43 (t, 3H) 2.35(s, 3H) 2.85(t, 2H), 3.32(t, 2H) 3.91(s, 2H) 4.40(q, 2H) 7.22(d, 1H) 7.36(d, 1H) 8.02(s, 1H), 9.78(s, 1H).
【０２８３】
記載例１２６：６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｄ１２６）
【化８７】
2008511574.tif 000089
ヒドラジン水和物（３８０μｌ，１２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を、２０℃で、８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−チオン（Ｄ１８）（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液の滴下によって処理した。１．５時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去して、中間体ヒドラゾンを得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ヒドラゾン（４９５ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の０．５Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）中懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（２５２ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液を５℃で滴下した。４時間攪拌後、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和し、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（２／８）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２３５ｍｇ，４５％）。MS (ES) m/z: 215.10 [MH+], C11H10N4O の計算値 214.23.
【０２８４】
記載例１２７：５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリンチオン（Ｄ１２７）
【化８８】
2008511574.tif 000090
記載例１８の手法にしたがって、５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄ７２）（４０４ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（４／６）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２９０ｍｇ，６６％）。MS (ES) m/z: 204.10 [MH+]. C12H13NS の計算値 203.31.
【０２８５】
記載例１２８：６−（２−プロペン−１−イル）−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（Ｄ１２８）
【化８９】
2008511574.tif 000091
記載例１２６の手法にしたがって、５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリンチオン（Ｄ１２７）（２９０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（３／７）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物Ｄ１２８を得た（２２５ｍｇ，７４％）。MS (ES) m/z: 213.10 [MH+]. C12H12N4 の計算値 212.25.
【０２８６】
記載例１２９：４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ１２９）
【化９０】
2008511574.tif 000092
記載例Ｄ６の手法にしたがって、６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｄ１２６）（２３５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（４／６）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１４４ｍｇ，６１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 3.77 (s, 2 H) 5.56 (s, 2 H) 7.14 (d, 2H) 7.90 (t, 1 H) 9.72 (s, 1 H).
【０２８７】
記載例１３０：４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ１３０）
【化９１】
2008511574.tif 000093
記載例６の手法にしたがって、６−（２−プロペン−１−イル）−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（Ｄ１２８）（２２５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（４／６〜１０／０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１３２ｍｇ，５８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 2.95 (t, 2 H) 3.27 (t, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 7.19 (m, 1H) 7.38 (t, 1 H) 7.97 (d, 1 H) 9.72 (s, 1 H).
【０２８８】
記載例１３１：２−（メチルチオ）−５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン（Ｄ１３１）
記載例１９の手法にしたがって、５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリンチオン（Ｄ１２７）（１５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。MS (ES) m/z: 218.10 [MH+]. C13H15NS の計算値 217.33.
【０２８９】
記載例１３２：（２Ｅ／Ｚ）−ニトロ［８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］−エタン酸エチル（Ｄ１３２）
【化９２】
2008511574.tif 000094
３−（メチルチオ）−８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（Ｄ１９）（４４１ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およびニトロ酢酸エチル（２．２３ｍｌ，２０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｂ（メタノール中４０％，８４１μｌ，２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで、水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを酢酸エチル／シクロヘキサン（１／９）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をＥ／Ｚ異性体混合物として得た（４１１ｍｇ，６７％）。MS (ES) m/z: 305.10 [MH+]. C15H16N2O5 の計算値 304.30.
【０２９０】
記載例１３３：（２Ｅ／Ｚ）−ニトロ［５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリニリデン］−エタン酸エチル（Ｄ１３３）
【化９３】
2008511574.tif 000095
記載例１３２の手法にしたがって、２−（メチルチオ）−５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン（Ｄ１３１）（２６１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１／９）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をＥ／Ｚ異性体混合物として得た（２６４ｍｇ，７３％）。MS (ES) m/z: 303.20 [MH+]. C16H18N2O4 の計算値 302.33.
【０２９１】
記載例１３４：６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１３４）
【化９４】
2008511574.tif 000096
（２Ｅ／Ｚ）−ニトロ［８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］エタン酸エチル（Ｄ１３２）（２８０ｍｇ，０．９２１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３ｍｌ）中溶液に、亜鉛（３５６ｍｇ，５．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、４５分間攪拌し、次いで、５℃に冷却した後、トリクロロ酢酸（３０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）および亜硝酸アミル（１５１ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、さらに１．５時間攪拌し、次いで、水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをまず、ＳＣＸカートリッジ、次いで、酢酸エチル／シクロヘキサン（２／８）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１５４ｍｇ，５８％）。MS (ES) m/z: 286.00 [MH+]. C15H15N3O3 の計算値 285.30.
【０２９２】
記載例１３５：６−（２−プロペン−１−イル）−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１３５）
【化９５】
2008511574.tif 000097
記載例１３４の手法にしたがって、（２Ｅ／Ｚ）−ニトロ［５−（２−プロペン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリニリデン］−エタン酸エチル（Ｄ１３３）（２００ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（２／８）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（９７ｍｇ，５２％）。MS (ES) m/z: 284.00 [MH+], C16H17N3O2 の計算値 283.33.
【０２９３】
記載例１３６：６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１３６）
【化９６】
2008511574.tif 000098
記載例６の手法にしたがって、６−（２−プロペン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１３４）（１５４ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（２／８）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（９６ｍｇ，６２％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 1.37 (t, 3 H) 3.76 (s, 2 H) 4.40 (q, 2 H) 5.57 (s, 2 H) 7.12 (m, 2H) 8.01 (m, 1 H) 9.72 (s, 1 H).
【０２９４】
記載例１３７：６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１３７）
【化９７】
2008511574.tif 000099
記載例Ｄ６の手法にしたがって、６−（２−プロペン−１−イル）−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１３５）（９７ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（２／８〜４／６）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（７１ｍｇ，７３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 1.40 (t, 3 H) 2.87 (t, 2 H) 3.33 (t, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 4.41 (q, 2 H) 7.18 (m, 1H) 7.38 (t, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 9.73 (s, 1 H).
【０２９５】
記載例１３８：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルバルデヒド（Ｄ１３８）
【化９８】
2008511574.tif 000100
０℃に冷却したＮ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ２５）（１２０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＡｌ４Ｈ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．１１７ｍｌ，０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、得られた粗油をＤＣＭ中の２％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（７７ｍｇ，７５％）。MS (ES) m/z:  454.4 [MH+]. C27H27N5O3 の計算値 453.54.
【０２９６】
記載例１３９：（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）−２−ブテン−１−オン（Ｄ１３９）
【化９９】
2008511574.tif 000101
１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）エタノン塩酸塩（Ｅ３５）の遊離塩基（８５ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールに懸濁し、該混合物をマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ，  ３００Ｗ，  １５０℃，  ５分＋５分）中で照射した。反応混合物からクリーム色固体が沈殿し、それをろ過によって収集し、エチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（６７ｍｇ，６９％）。MS (ES) m/z:  537.3 [MH+]. C32H36N6O2 の計算値 536.68.
【０２９７】
記載例１４０：４−ヒドロキシ−４−（５−キノリニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４０）
【化１００】
2008511574.tif 000102
５−ブロモキノリン（２ｇ，０．００９６ｍｏｌ）をＮ２下、−７０℃で、乾燥ＴＨＦ：ジエチルエーテルの１；１混合物（２０ｍｌ）中におけるｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６．Ｍ溶液１２ｍｌ，０．０１９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．９ｇ，０．００９５）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に温め、次いで、水でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、２ｇの粗物質を得た。得られた混合物をシクロヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するＨｏｒｉｚｏｎカラム（４０Ｍ）によって精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（１．９ｇ，６０％）。MS (ES) m/z:  329.2 [MH+]. C19H24N2O3 の計算値 328.41.
【０２９８】
記載例１４１：４−フルオロ−４−（５−キノリニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４１）
【化１０１】
2008511574.tif 000103
乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解した４−ヒドロキシ−４−（５−キノリニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４０）（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で、ＤＥＯＸＯＦＬＵＯＲ（ＴＨＦ中の５０％溶液０．１４４ｍｌ，０．３３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて粗物質を得た。得られた混合物をＤＣＭ中の２％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（８５ｍｇ，８３％）。MS (ES) m/z:  331.2 [MH+]. C19H23FN2O2 の計算値 330.4.
【０２９９】
記載例１４２：５−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）キノリン（Ｄ１４２）
【化１０２】
2008511574.tif 000104
４−フルオロ−４−（５−キノリニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４１）（１７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭの３：１混合物（６：２ｍｌ）中に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗混合物をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ，７６％）。MS (ES) m/z:  231.1 [MH+]. C14H15FN2 の計算値 230.28.
【０３００】
記載例１４３：２−（ジフルオロメチル）−５−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ１４３）
【化１０３】
2008511574.tif 000105
４−［２−（ジフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１００）（８８６ｍｇ，２．４３８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１０ｍｌ，１：１）中溶液を室温で一晩攪拌した。蒸発後、粗物質をＳＣＸ抽出によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６１６ｍｇ，９６％）。MS (ES; m/z): 264 [MH+]. C14H15F2N3 の計算値 263.29; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ：8.65 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.1 (m, 9H).
【０３０１】
記載例１４４：４−［２−（ヒドロキシメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４４）
【化１０４】
2008511574.tif 000106
４−（２−ホルミル−５−キノリニル）−１−ピペラジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６８）（１．５０５ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（８３４ｍｇ，２２．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を室温で５時間攪拌した。該混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解した。該懸濁液をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得た（１．５１５ｇ，定量的）。MS (ES; m/z): 344 [MH+]. C19H25N3O3 の計算値 343.42; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ：8.4 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 4.4 (s, 1H), 3.7 (bm, 4H), 3.0 (bm, 4H), 1.4 (s, 9H).
【０３０２】
記載例１４５：４−［２−（フルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４５）
【化１０５】
2008511574.tif 000107
ＤＡＳＴ（６３６μｌ，７８２ｍｇ，４．８５２ｍｍｏｌ）を、４−［２−（ヒドロキシメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４４）（１．５１５ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中冷却（−７８℃）溶液に加えた。１．５時間後、さらにＤＡＳＴ（２８９μｌ，３５５ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温めながら攪拌をさらに３時間続けた。該反応物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１〜８：２）によって精製して、黄色固体を得た（１．０８７ｍｇ，７１％）。MS (ES; m/z): 346[MH+]. C19H24FN3O2 の計算値 345.42; NMR (1H, 300MHz, CDCl3)δ：8.56 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.62 (d, 2H), 3.68 (bm, 4H), 3.0 (bm, 4H), 1.48 (s, 9H).
【０３０３】
記載例１４６：２−（フルオロメチル）−５−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ１４６）
４−［２−（フルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４５）（１．０８７ｇ，３．１４７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１５ｍｌ，１：２）中溶液を室温で一晩攪拌した。蒸発後、粗物質をＳＣＸ抽出によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（７２５ｍｇ，９４％）。MS (ES; m/z): 246[MH+], C14H16FN3 の計算値 245.30; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ：8.56 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 5.62 (d, 2H), 3.1 (bm, 9H).
【０３０４】
記載例１４７：５−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−キノリンカルボン酸（Ｄ１４７）
【化１０６】
2008511574.tif 000108
４−（２−ホルミル−５−キノリニル）−１−ピペラジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６８）（１．０ｇ，２．９３ｍｍｏｌ，１当量）をＤＭＳＯ（１２ｍｌ）中に溶解し、該混合物を５℃に冷却した。バッファー溶液を（３ｍｌ；ｐＨ＝３，クエン酸／水酸化ナトリウム／塩酸）加えた。得られた黄色懸濁液に、１Ｍ  ＮａＣｌＯ２水溶液（４ｍｌ，１．３６当量）を５℃にて１分かけて滴下した。次いで、該混合物を２５℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、不完全な反応を示した。さらに１Ｍ  ＮａＣｌＯ２を滴下し（１２ｍｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。２５℃で１時間攪拌後、該混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をＤＣＭ／メタノール  ９／１で溶出するシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色油として得た（０．８７６ｇ，８３％）。C19H23N3O4 の計算値 357.41; NMR (1H, 300MHz, CDCl3) δ：8.62(d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.59 (bm, 4H), 2.98 (bm, 4H), 1.43 (s, 9H).
【０３０５】
記載例１４８：４−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４８）
【化１０７】
2008511574.tif 000109
５−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−キノリンカルボン酸（Ｄ１４７）（２１９ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｘＨＣｌ（２１６ｍｇ，１．１２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７３ｍｇ，１．１２９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１．８８ｍｌ，３．７６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を室温で２０時間攪拌した。該反応物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて、標題化合物を得た（１７１ｍｇ，７５％）。該粗生成物を次工程に用いてもよい。
【０３０６】
記載例１４９：４−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４９）
【化１０８】
2008511574.tif 000110
記載例１４８の手法によって、５−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−キノリンカルボン酸（Ｄ１４７）（３７６ｍｇ，１．０５２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２．０Ｍ／ＴＨＦ）を用いて、標題化合物を得た（２９６ｍｇ，８７％）。標題化合物は、さらに精製することなく次工程に用いてもよい。
【０３０７】
記載例１５０：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−ピペラジニル）−２−キノリンカルボキサミド（Ｄ１５０）
【化１０９】
2008511574.tif 000111
１０％ＴＦＡを含有する混合ＤＣＭ（５ｍｌ）中における４−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４８）（１７１ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。蒸発後、該粗物質をＳＣＸ抽出によって精製して標題化合物を得た（１０２ｍｇ，８１％）。MS (ES; m/z): 285 [MH+]. C16H20N4O の計算値 284.36.
【０３０８】
記載例１５１：Ｎ−メチル−５−（１−ピペラジニル）−２−キノリンカルボキサミド（Ｄ１５１）
【化１１０】
2008511574.tif 000112
１０％ＴＦＡを含有する混合ＤＣＭ（５ｍｌ）中における４−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４９）（２９６ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。蒸発後、該粗物質をＳＣＸ抽出によって精製して標題生成物を得た（９６ｍｇ，４６％）。MS (ES; m/z): 271[MH+]. C15H18N4O の計算値 270.33.
【０３０９】
記載例１５２および１５３：２−メチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−ピペリジノン（Ｄ１５２およびＤ１５３）
【化１１１】
2008511574.tif 000113
標題化合物Ｄ１５２およびＤ１５３は、ＷＯ２００４／０９４３８０において報告された実験的手法にしたがって調製された。該粗混合物をシクロヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラム（６５Ｍ）によって精製して、ジアステレオ異性体Ｄ１５２およびＤ１５３を薄黄色油として得た。ジアステレオ異性体１（Ｄ１５２）： 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.15 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.34 (d, J=6.83 Hz, 3 H) 2.16 - 2.39 (m, 3 H) 2.60 - 2.80 (m, 3 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 4.02 (q, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.34 (t, 2 H) 7.45 (d, J=6.83 Hz, 2 H)；ジアステレオ異性体２（Ｄ１５３）：  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.05 (d, J=6.83 Hz, 3 H) 1.43 (d, J=6.83 Hz, 3 H) 2.10 - 2.12 (m, 1 H) 2.29 - 2.36 (m, J=12.69 Hz, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.92 - 3.00 (m, 2 H) 3.14 - 3.20 (m, 1 H) 3.92 (q, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 4 H).
【０３１０】
記載例１５４：２−メチル−４−ピペリジノン酢酸塩（Ｄ１５４）
２−メチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−ピペリジノン（ジアステレオ異性体１）（Ｄ１５２）（１８ｇ，０．０８３ｍｏｌ）を水素化フラスコ中、窒素下で酢酸（９０ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ  １０％（９００ｍｇ，５％ｗ／ｗ）を加え、反応混合物をＰａｒｒ装置中、Ｈ２下、４ａｔｍで２日間よく攪拌した。触媒をろ去し、溶液を真空下で蒸発させて、標題酢酸塩を薄黄色油として得た（１４ｇ，９７％）。MS (ES) m/z: 114.1 [MH+]. C6H11NO の計算値 113.16.
【０３１１】
記載例１５５：２−メチル−４−ピペリジノン酢酸塩（Ｄ１５５）
記載例１５４の調製の実験的手法にしたがって、２−メチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−ピペリジノン（ジアステレオ異性体２）（Ｄ１５３）から出発して、標題化合物を１００％収率で調製した。MS (ES) m/z:  114.1 [MH+]. C6H11NO の計算値 113.16.
【０３１２】
記載例１５６：２−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５６）
【化１１２】
2008511574.tif 000114
２−メチル−４−ピペリジノン酢酸塩（Ｄ１５４）（１４ｇ，０．０８１ｍｏｌ）のＮａＯＨ  １Ｍ（３０ｍｌ）中溶液に、炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１８ｇ，０．０８１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、数回抽出した（５０ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて粗油を得、それをシクロヘキサン中の１１％酢酸エチルで溶出するシリカパッド上で精製して、標題化合物を薄黄色油として得た（６．９５ｇ，４０％）。MS (ES) m/z:  214.1 [MH+]. C11H19NO3 の計算値 213.28.
【０３１３】
記載例１５７：２−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５７）
【化１１３】
2008511574.tif 000115
記載例５６の調製に関して報告された実験的手法にしたがって、２−メチル−４−ピペリジノン酢酸塩（Ｄ１５５）から出発して、標題化合物を調製した。MS (ES) m/z: 214.1 [MH+]. C11H19NO3 の計算値 213.28.
【０３１４】
記載例１５８：２−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５８）
【化１１４】
2008511574.tif 000116
−７８℃に冷却した２−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５６）（６．９５ｇ，０．０３２５ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液に、ＬｉＨＤＭＳ（ヘキサン中１Ｍ溶液３５．８ｍｌ，０．０３５８ｍｏｌ）を加え、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１１．５ｇ，０．０３２５ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液を滴下した。−７８℃で３０分後、反応混合物を室温に温め、さらに４時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２００ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、１０ｇの粗物質を得た。得られた混合物をシクロヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出するＨｏｒｉｚｏｎカラム（６５Ｍ）によって精製して、二重結合位置異性体の１：１混合物をクリーム色固体として得た。MS (ES) m/z:  246.1, 290.0, 346.0 [MH+]. C12H18F3NO5S の計算値 345.3
【０３１５】
記載例１５９：６−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸）１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５９）
【化１１５】
2008511574.tif 000117
記載例１５８の実験的手法にしたがって、２−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５７）から出発して、標題化合物を調製した。MS (ES) m/z:  246.1, 290.0, 346.0 [MH+]. C12H18F3NO5S の計算値 345.3
【０３１６】
記載例１６０：２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサノロラン−２−イル）キノリン（Ｄ１６０）
トリフルオロメタンスルホン酸２−メチル−５−キノリニル（ＷＯ  ２００４０４６１２４  Ａ１において報告された調製）（１３．５ｇ，０．０４６ｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３ｇ，０．０５１ｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム錯体（１．８８ｇ，０．００２３ｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．２７ｇ，０．００２３ｍｏｌ）および酢酸カリウム（１３．５ｇ，０．１３８ｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発乾固し、粗物質をシクロヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するＨｏｒｉｚｏｎカラム（６５Ｍ）上で精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（１０ｇ，８１％）。MS (ES) m/z:  270.2 [MH+]. C16H20BNO2 の計算値 269.15.
【０３１７】
記載例１６１（ラセミ混合物）：６−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１６１）
【化１１６】
2008511574.tif 000118
２−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５８）の二重結合位置異性体（１．６５ｇ，４．７７８ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（Ｄ１６０）（１．３５ｇ，５．０１７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム錯体（０．３９ｍｇ，０．４７７８ｍｏｌ）および酢酸カリウム（２ｇ，１４．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合物を４時間熱還流した。溶媒を蒸発乾固し、粗物質をシクロヘキサン中の１０％酢酸エチル〜シクロヘキサン中の３０％酢酸エチルの直線勾配で溶出するＨｏｒｉｚｏｎカラム（４０Ｍ）によって精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（７３６ｍｇ，４５％）。MS (ES) m/z: 339.2 [MH+]. C21H26N2O2 の計算値 338.45.
【０３１８】
記載例１６２（エナンチオマーのラセミ混合物）：２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジン−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１６２）
【化１１７】
2008511574.tif 000119
６−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１６１）（７３６ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を水素化フラスコ中、エタノール９５％（８．５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ１０％（８４ｍｇ）を加え、反応混合物を水素下、大気圧で９日間よく攪拌した。触媒を濾去し、溶液を真空下で蒸発させた。粗物質を１００％シクロヘキサン〜シクロヘキサン中の２０％酢酸エチルの直線勾配で溶出するＨｏｒｉｚｏｎカラム（４０Ｍ）上で精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（３５０ｍｇ，４７％）。MS (ES) m/z:  341.3 [MH+]. C21H28N2O2 の計算値 340.46
【０３１９】
記載例１６３（エナンチオマーのラセミ混合物）：２−メチル−５−（２−メチル−４−ピペリジニル）キノリン（Ｄ１６３）
【化１１８】
2008511574.tif 000120
２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１６２）（３５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭの３：１混合物（３：１ｍｌ）中に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗物質をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２１２ｍｇ，８６％）。MS (ES) m/z:  241.2 [MH+]. C16H20N2 の計算値 240.36
【０３２０】
記載例１６４：４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１６４）
【化１１９】
2008511574.tif 000121
２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（３．００ｇ，１３．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）中溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（３．１７ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させて、標題化合物を得た（４．５１ｇ，定量的）。MS (ES; m/z): 328[MH+]; C19H25N3O2 (327.43); NMR (1H, 300MHz, CDCl3)δ：8.36 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
【０３２１】
記載例１６５：４−（２−ホルミル−５−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１６５）
【化１２０】
2008511574.tif 000122
中間体１６４（４．５１ｇ，１３．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に、ＳｅＯ２（１．８３ｇ，１６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で１．５時間攪拌し、次いで室温に冷却し、次いでろ過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１〜１：１）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３．３５ｇ，７１％）。MS (ES; m/z): 342[MH+], C19H23N3O3 (341.41); NMR (1H, 300MHz, CDCl3)δ：10.20 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.98 (q, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.69 (bs, 4H), 3.03 (bs, 4H), 1.48 (s, 9H).
【０３２２】
記載例１６６：２−ブロモフェニル−２−プロペニルエーテル（Ｄ１６６）
冷却剤を備え付けた丸底フラスコにｏ−ブロモフェノール（５００ｇ）、アセトン（５０００ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４０ｇ）を入れた。次いで、臭化アリル（３８５ｇ）を滴下した（３０分かけて）。該混合物を２時間熱還流した。反応物を冷却し、固体をろ過した。該溶液を真空下で１５００ｍｌに濃縮し、次いで、５０００ｍｌのシクロヘキサンを加えた。該溶液を再び１５００ｍｌに濃縮し、５０００ｍｌのシクロヘキサンを加えた。最後に、該混合物を１５００ｍｌに濃縮し、１５００ｍｌのシクロヘキサンを加えた。
【０３２３】
記載例１６７：２−ブロモ−６−（２−プロペン−１−イル）フェノール
ヘキサン中のＥｔ２ＡｌＣｌ（２８８５ｍｌ）を３０℃（内温）以下に温度制御しながら、記載例１６６の反応混合物の生成物に滴下した。反応をＨＰＬＣによってモニターした。完了時に、反応混合物を５℃（内温）に冷却し、始めのガス発生を制御しながら（ｐＨ制御）、ＨＣｌ  １Ｎ（３０００ｍｌ）を滴下した。次いで、水（５０ｍｌ）を滴下した。相を分離し、有機相をシクロヘキサン（２５００ｍｌ）で抽出した。該溶液を真空下で１５００ｍｌに濃縮し、５０００ｍｌのＴＨＦを加えた。該溶液を再び１５００ｍｌに濃縮し、次いで、５０００ｍｌのＴＨＦを加えた。最後に、該混合物を３０７５ｍｌに濃縮した。
【０３２４】
記載例１６８：（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒド
【化１２１】
2008511574.tif 000123
過ヨウ素酸ナトリウム（１５３７．５ｇ）および水（１１３７５ｍｌ）の溶液を調製し、一晩攪拌した。該溶液をろ過した。２−ブロモ−６−（２−プロペン−１−イル）フェノール（Ｄ１６７）のＴＨＦ溶液に、水（９２０ｍｌ）、次いでＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．１８ｇ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、内温を２０−２５℃以下に制御しながら、過ヨウ素酸ナトリウム水溶液を３時間かけて滴下した。反応をＨＰＬＣによってモニターした。完了時に、水（５０００ｍｌ）およびＤＣＭ（４０００ｍｌ）を反応混合物に加えた。該混合物を１５分間攪拌した。相を分離し、有機相を水（５０００ｍｌ）で洗浄した。有機相にＳｉ−チオール樹脂（２８．５ｇ，重金属のスカベンジャー）を加え、該溶液を２時間熱還流した。該溶液を室温に冷却し、ＣＵＮＯフィルターに通して混入金属を除去した。次いで、該溶液を真空下で２５００ｍｌ容量に濃縮した。
【０３２５】
記載例１６９：２−ブロモ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェノール
【化１２２】
2008511574.tif 000124
ピペラジン（３１４ｇ）、ＤＣＭ（２５９０ｍｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９９．６ｇ）を反応器に入れた。該混合物を室温で１５分間攪拌した（濃厚な溶液が形成された）。内温を制御しながらＤＣＭ中の（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｄ１６８）（２５００ｍｌＤＣＭ中３７０ｇ）を滴下した。該反応をＨＰＬＣによってモニターした。ｐＨが塩基性になるまで反応混合物にＮａＯＨ  １０％を加えた（約１１１０ｍｌ）（ｐＨは、ペーパーストリップまたはｐＨメーターを用いてチェックされた）。次いで、相を分離し、有機相を水（３７００ｍｌ）で洗浄した。有機相に、３７００ｍｌのＴＨＦを加え、次いで、該混合物を大気圧下（Ｔ＝４５−５５℃）で３７００ｍｌに濃縮した。次いで、３７００ｍｌのＴＨＦを加え、該混合物を再び大気圧下（Ｔ＝５５−５７℃）で３３３０ｍｌに濃縮した。反応混合物をゆっくりと室温に冷却した（約１ｈ）。該混合物に種晶を入れ、ヘプタン（５５５０ｍｌ）を滴下した。該混合物を室温で一晩攪拌した。固体をろ過し、ケークを９２５ｍｌのＴＨＦ／ヘプタン  １：２で洗浄した。該固体を真空オーブン中、４０℃で乾燥させた。
【０３２６】
記載例１７０：１−［（２−ブロモ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）オキシ］−２−プロパノン
【化１２３】
2008511574.tif 000125
反応器に、２−ブロモ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェノール（Ｄ１６９）、フェノール（５５０ｇ）、メチルエチルケトン（５５００ｍｌ）、クロロアセトアミド（３０２．５ｇ）、炭酸カリウム（３２５メッシュ）（５５０ｇ）および１８，６−クラウンエーテル（１７．０５ｇ）を加えた。該混合物を９０分間熱還流した（不均一な溶液）。該反応をＨＰＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を室温に冷却した。ＤＣＭ（８２５０ｍｌ）を加え、次いで、水（８２５０ｍｌ）を加えた。有機相を分離した。水相をＨＰＬＣによってモニターし、いくらかの生成物がまだあれば、水相を５５００ｍｌのＤＣＭで再抽出した。有機相に５５００ｍｌのＴＨＦを加え、該混合物を大気圧下（Ｔ＝４５−５５℃）で５５００ｍｌに濃縮した。次いで、５５００ｍｌのＴＨＦを加え、該混合物を再び大気圧下（Ｔ＝５５−５７℃）で４９５０ｍｌに濃縮した。反応混合物を室温にゆっくりと冷却した（約１時間）。該混合物に種晶を入れ、ヘプタン（８２５０ｍｌ）を滴下した。該混合物を室温で一晩攪拌した。固体をろ過し、ケークを１３７５ｍｌのＴＨＦ／ヘプタン  １：２で洗浄した。該固体を真空オーブン中、４０℃で乾燥させた。
【０３２７】
記載例１７１：８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１２４】
2008511574.tif 000126
反応器に窒素下で、ＤＭＦ（４７５０ｍｌ）、ＣｕＩ（７５．０５ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９７．８５ｇ）を入れた。反応混合物を紺色になるまでＮ２下で攪拌した（約２時間）。炭酸カリウム（３２５メッシュ）（３０６ｇ）および１−［（２−ブロモ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）オキシ］−２−プロパノン（Ｄ１７０）（４７５ｇ）を反応混合物に加えた。該不均一な混合物を１１０℃（内温）に１６時間加熱した。該反応をＨＰＬＣによってモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（９５００ｍｌ）およびＤＣＭ（９５００ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０℃（内温）で１時間攪拌した。次いで、該混合物を室温に冷却し、相を分離した。水相をＨＰＬＣによってモニターし、いくらかの生成物がまだあれば、４７５０ｍｌのＤＣＭで再抽出した。有機相をまず、ＮＨ４ＯＨ３．５％（４７５０ｍｌ）で、次いで水（４７５０ｍｌ）で４回（ＨＰＬＣによってもはやＤＭＦが検出されなくなるまで）洗浄した。有機相をＣＵＮＯフィルターに通して混入金属を除去した。有機相に４７５０ｍｌのＴＨＦを加え、次いで、該混合物を大気圧下（Ｔ＝４５−５５℃）で４７５０ｍｌに濃縮した。次いで、４７５０ｍｌのＴＨＦを加え、該混合物を再び大気圧下（Ｔ＝５５−５７℃）で４７５０ｍｌに濃縮した。該混合物を室温にゆっくり冷却した（約１時間）。該混合物に種晶を入れ、ヘプタン（７１２５ｍｌ）を滴下した。該混合物を室温で一晩攪拌した。固体をろ過し、ケークを１１８７ｍｌのＴＨＦ／ヘプタン  １：２で洗浄した。該固体を真空オーブン中、４０℃で乾燥させた。
【０３２８】
実施例
実施例１：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１）
【化１２５】
2008511574.tif 000127
６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ６）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（５８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中混合物を窒素下、室温で１５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を３時間攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の４％メタノールで溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（６１ｍｇ，７０％）。MS (ES) m/z: 498.5 [MH+]; C16H16N2O3 の計算値 497.6; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：8.4 (d, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.1 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 5.55 (s, 2 H), 4.4 (q, 2 H), 2.7-3.15 (m, 12 H), 3.7 (s, 3 H), 1.4 (t, 3 H)。該遊離塩基（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（メタノール中１．２５Ｍ溶液０．０６８ｍｌ，０．０８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で４時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ，８７％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：10.67 (bs, 1 H), 8.8-8.6 (bs, 1 H), 7.89 (dd, 1 H), 7.82 (s, 2 H), 7.64 (bs, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 4.3 (q, 2 H), 3.76 (dd, 2 H), 3.6-3.3 (m, 8 H), 2.8 (s, 3 H), 1.33 (t, 3 H).
【０３２９】
実施例１はまた、下記のように調製された。
反応器中に、８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１７１）（２７４ｇ）およびＴＨＦ（２７４０ｍｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ｔＢｕＯＫのＴＨＦ中１Ｍ溶液（７４８ｍｌ）を０℃に制御しながら滴下した。ジエチルクロロホスフェート（１２６ｍｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を−５℃に冷却し、エチルイソシアノアセテート（８７．７ｍｌ）およびｔＢｕＯＫのＴＨＦ中１Ｍ溶液（８１１ｍｌ）を０℃以下に維持しながら加えた。反応混合物を−５℃で１．５時間攪拌した。該反応をＨＰＬＣによってモニターした。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０％；４２５０ｍｌ）の添加によってクエンチし、次いで、ＴＨＦを蒸発させて４６５８ｍｌにした。ＤＣＭ（５４８０ｍｌ）を加え、該混合物を３０℃に加熱した。３０分間攪拌後、相を分離し、生成物がまだ存在する場合（ＨＰＬＣによるモニタリング後）、水相をＤＣＭ（２７４０ｍｌ）で再抽出した。有機相を合わせ、水（２７４０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＣＵＮＯフィルターに通して、混入金属を除去した。有機相を８２２ｍｌに濃縮し（Ｐ＝１０００ｍｂａｒ，Ｔ＝６６℃）、それに２７４０ｍｌのアセトンを加え、混合物を２１９２ｍｌに濃縮した（Ｐ＝９５０ｍｂａｒ  Ｔ＝４５−５５℃）。次いで、さらに２７４ｍｌのアセトンを加え、混合物を再び１３７０ｍｌに濃縮した（Ｐ＝９５０  ｍｂａｒ  Ｔ＝５５−５７℃）。冷却時、試料を取って、ＮＭＲによってＤＣＭの量をモニターした。ＤＣＭが残存する場合、ＤＣＭ量が２．２５％以下になるまで、もっと溶媒交換を行わなければならない。次いで、該混合物を室温に冷却し、一晩攪拌した。固体をろ過し、ケークを６８５ｍｌのアセトンで洗浄した。該固体を真空オーブン中、４０℃で乾燥させた。
【０３３０】
実施例２：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）
【化１２６】
2008511574.tif 000128
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１）（２２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（１０％水溶液３ｍｌ）を加え、得られた白色懸濁液をマイクロ波照射下、１２０℃で５分間加熱した。得られた薄黄色固体をろ過し、水（１５ｍｌ）中に懸濁し、該溶液を酢酸水溶液で中和（ｐＨ＝７）した。得られたオフホワイト色沈殿をろ過し、ジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄して、標題化合物を得た（０．１６８ｇ，８１％）。MS (ES) m/z:  470.3 [MH+]. C27H27N5O3 の計算値 469.54; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：8.49(bs, 1 H), 8.3(d, 1 H), 7.7(d, 1 H), 7.55(bs, 1 H), 7.35(d, 1 H), 7.2(d, 1 H), 7.07 (bm, 2 H), 5.5 (s, 2 H), 3.05-2.75 (vbm, 15 H).
【０３３１】
実施例２のカリウム塩は下記のように調製された。
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１）（１１５ｇ）をＫＯＨのメタノール中１．５Ｍ溶液（８０５ｍｌ）中に懸濁した。該懸濁液を１．５時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。該固体をメタノール（２８７．５ｍｌ）で洗浄した。白色固体を真空オーブン中、４０℃で乾燥させた。
【０３３２】
実施例３：Ｎ−シクロペンチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ３）
【化１２７】
2008511574.tif 000129
実施例１の一般的手法にしたがって、Ｎ−シクロペンチル−６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｄ１１）（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４／０４６１２４）から出発して、標題化合物を４０％収率で調製した。MS (ES) m/z: 537.3 [MH+], C32H36N6O2 の計算値 536.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.79 (vbs, 1 H), 8.67 (vbs, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.8 (d+vbs, 3 H), 7.6 (vbs, 1 H), 7.32 (bs, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 4.18 (m, 1 H), 3.7-3 (vm, 12 H), 2.78 (bs, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 1.52 (m, 4 H).
【０３３３】
実施例４：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ４）
【化１２８】
2008511574.tif 000130
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ１３）（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を４０％収率で調製した。MS (ES) m/z: 426.3 [MH+], C26H27N5O の計算値 425.5; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.64 (bs, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.7 (s, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.3-7.1 (m, 3 H), 7.07 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.8-3.1 (vbm, 12 H), 2.68 (s, 3 H).
【０３３４】
実施例５：６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ５）
【化１２９】
2008511574.tif 000131
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、６−（３−オキソプロピル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１７）（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を４０％収率で調製した。MS (ES) m/z: 512.4 [MH+]. C30H33N5O3 の計算値 511.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.92 (bs, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.83 (m, 3 H), 7.67 (bs, 2 H), 7.33 (bs, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 5.6 (s, 2 H), 4.3 (q, 2 H), 3.64 (bd, 2 H), 3.0-3.3 (vbm, 8 H), 2.81 (bs, 3 H), 2.77 (dd, 2 H), 2.12 (bs, 2 H), 1.33 (s, 3H).
【０３３５】
実施例６：６−｛３−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］−［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ６）
【化１３０】
2008511574.tif 000132
６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］−［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ５）（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液１ｍｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ，３００Ｗ，１２０℃，５分）中で照射した。粗物質をＳＰＥ−ＳＣＸ  カートリッジによって精製し、次いで、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を得た。MS (ES) m/z: 484.3 [MH+], C28H29N5O3 の計算値 483.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：9.6 (bs, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7-7.2 (m, 4 H), 5.55 (s, 2 H), 3.0-3.7 (vbm, 10 H), 2.81 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.12 (bs, 2 H).
【０３３６】
実施例７：６−｛３−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ７）
【化１３１】
2008511574.tif 000133
１，２−ジクロロベンゼン（１．５ｍｌ）中における６−｛３−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］−ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ６）（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ，  ３００Ｗ，  ２５０℃，  １０分）中で照射した。溶媒をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって除去して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（２０ｍｇ，７２％）。該遊離塩基を乾燥メタノール（１ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（メタノール中１．２５Ｍ溶液８０μｌ，０．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０℃で４時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ）。MS (ES) m/z: 440.4 [MH+], C27H29N5O の計算値 439.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.4 (bs, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 7.6-7.75 (m, 3 H), 7.4 (d, 1 H), 7.1-7.2 (m, 3 H), 7 (bs, 1 H), 5.3 (s, 2 H), 3.1-3.6 (bm, 10 H), 2.7 (m, 2 H), 2.6 (bs, 3 H), 2.1 (m, 2 H).
【０３３７】
実施例８および９：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ８）および６−｛［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ９）
【化１３２】
2008511574.tif 000134
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、アルデヒド  ４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イルアセトアルデヒドおよび４Ｈ−イミダゾ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルバルデヒド（Ｄ２２およびＤ２３）の混合物（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を混合物として調製した。標題化合物Ｅ８およびＥ９の遊離塩基（１３．８ｍｇおよび１４ｍｇ，２０％）をＤＣＭ中の２％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。該遊離塩基を乾燥メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（２．２当量のメタノール中１．２５Ｍ溶液）を０℃でゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０℃で４時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。
実施例８： MS (ES) m/z: 426.3 [MH+], C26H27N5O の計算値 425.5; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.07 (bs, 1 H), 8.78 (bm, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.88 (bm, 2 H), 7.7 (bm, 2 H), 7.38 (bm, 1 H), 7.25 (bs, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H),  5.43 (s, 2 H), 3.8-3.2 (vbm, 12 H), 2.84 (s, 3 H).
実施例９： MS (ES) m/z: 412.4 [MH+], C25H25N5O の計算値 411.5; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.64 (bs, 1 H), 8.8 (bs, 1 H), 8.0 (bm, 1 H), 7.9 (bs, 3 H), 7.8 (bs, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.1-7.4 (bm, 3 H), 5.5 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 3.8-3.1 (vbm, 8 H), 2.7 (s, 3 H).
【０３３８】
実施例１０：１−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１０）
【化１３３】
2008511574.tif 000135
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ２５）（４５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（５４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を７１％収率で調製した。MS (ES) m/z: 441.3 [MH+], C26H28N6O の計算値 440.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.21 (bs, 1 H), 8.92 (bs, 1 H), 7.97 (bs, 2 H), 7.81 (bd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.45 (bd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 3.3-3.6 (bm, 8 H), 3.24 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H).
【０３３９】
実施例１１：１−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１１）
【化１３４】
2008511574.tif 000136
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ２５）（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（５４．７７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を３５％収率で調製した。MS (ES) m/z: 440.10 [MH+], C27H29N5O の計算値 439.57; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：10.3 (bs, 1 H), 8.02 (bs, 1 H), 8.06 (bs, 1 H), 7.95 (bs, 1 H), 7.82 (bs, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (bs, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 3.76 (d, 2H), 3.80-3.10 (vbm, 6 H), 2.86 (bs, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.3-2.1 (m, 5 H).
【０３４０】
実施例１２：１−メチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１２）
【化１３５】
2008511574.tif 000137
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ２５）（２６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４／０４６１２４）から出発して、標題化合物を４７％収率で調製した。MS (ES) m/z: 455.70 [MH+], C27H30N6O の計算値 454.58; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：10.85 (bs, 1 H), 8.85 (bs, 1 H), 7.88 (bs, 2 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.7-7.6 (bs, 1 H), 7.4-7.3 (bs, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 4-3.2 (vbm, 11H), 2.85 (bs, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 1.46-1.6 (2d, 3 H).
【０３４１】
実施例１３：６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１３）
【化１３６】
2008511574.tif 000138
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ２５）（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（３８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４／０４６１２４）から出発して、標題化合物を５３％収率で調製した。MS (ES) m/z: 459.30 [MH+], C26H27N6OF の計算値 458.54; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：10.44 (bs, 1 H), 8.44 (bs, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 3.74 (d, 2 H), 3.6-3.1 (m, 10 H), 2.69 (bs, 3 H), 2.74 (s, 3 H).
【０３４２】
実施例１４〜２４：アミド形成の一般的手法
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）（１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．１当量）のＤＭＦ中攪拌溶液に、ＴＢＴＵ（１．１当量）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。所望のアミン（１．１当量）を加え、該溶液を１時間攪拌した。粗溶液をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）に付した。アンモニアフラクションからの溶媒の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーション後、所望の化合物の遊離塩基を純粋な形態で単離した。該遊離塩基を乾燥メタノール中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、最終化合物を純粋な形態で得た。
【０３４３】
実施例１４：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１４）
【化１３７】
2008511574.tif 000139
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中攪拌溶液に、ＴＢＴＵ（２２．６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ヘキサメチルジシラザン（０．０１３ｍｌ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を１時間攪拌した。過剰量のアミンをＰＳ−イソシアネート樹脂によって取り除き、該樹脂のろ過および溶媒の蒸発後、粗生成物をＤＣＭ中３％メタノールで溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。該遊離塩基を乾燥メタノール中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、最終化合物を純粋な形態で得た（２２ｍｇ，６５％）。MS (ES) m/z: 469.4 [MH+], C27H28N6O2 の計算値 468.56; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：11.4 (bs, 1 H), 9.05 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 7.51-7.49 (bd, 2 H),  7.33 (bs, 1H), 7.26 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 3.81-3.72 (bd, 2H), 3.53-3.49 (bd, 4H), 3.43-3.39 (bd, 4H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.97 (s, 3H).
【０３４４】
実施例１４の遊離塩基は、また、下記のように調製された。
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸カリウム（Ｅ２）（６３．５ｇ）をＮ２下でＤＭＦ（９５２．５ｍｌ）中に懸濁した。該懸濁液を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（２３．５ｍｌ）およびＴＢＴＵ（４５．７２ｇ）を加えた。該懸濁液は、オレンジ−茶色に変化し、室温で４５分後に透明なオレンジ−茶色溶液になった。該透明な反応混合物に、ＨＭＤＳ（２８．５ｍｌ）を室温で加えた。添加の間に、白色沈殿が形成し、該懸濁液を室温でさらに２時間攪拌した。水（１２７ｍｌ）を反応混合物に加え、該懸濁液を３０分間攪拌し、次いでろ過した（ろ過は非常にゆっくりであった）。ケークを水／ＴＨＦ混合物（２／１，３１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＭＴＢＥ（６３ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を真空オーブン中、４０℃で２４時間乾燥させた。
【０３４５】
実施例１４（すなわち、二塩酸塩）は、また、該遊離塩基から下記のように調製された。
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（２５０．１３ｍｇ）を９０：１０ｖ／ｖ  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物（１５ｍｌ）中でスラリー化した。該混合物を還流温度より少し低温に加熱し、室温付近に冷却した。次いで、濃塩酸（８９μｌ）を該懸濁液に加え、それはすぐに黄色いスラリーに変化し、固体の著しい溶解を助長した。２、３個の深黄色／オレンジ色固体の大きな塊が溶液中に残っていたが、これらは攪拌によって崩壊した。該混合物を再び還流温度近くに加熱し、実際に、固体の全てが溶液の構成要素となり、均一な黄色溶液が残った。冷却時、かなりの量の黄色固体が溶液から沈殿し始めた。次いで、該混合物を温度循環装置中に移し、週末にかけて０−４０℃循環に付して、試料結晶度を最大にした。該固体をろ過によって単離し、真空下、４０℃で４８時間乾燥させた。
【０３４６】
実施例１４の遊離塩基は、また、下記のように調製された。
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（２５０．５２ｍｇ）を９０：１０  ｖ／ｖ  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（１５ｍｌ）中にスラリー化した。該混合物を還流温度より少し低温に加熱し、室温付近に冷却した。該混合物を再び、還流温度の少し低温に加熱し、再び冷却した。次いで、該混合物を温度循環装置中に移し、週末にかけて０−４０℃循環に付して、試料結晶度を最大にした。該固体をろ過によって単離し、真空下、４０℃で４８時間乾燥させた。
【０３４７】
実施例１４の遊離塩基は、また、下記のように調製された。
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１４）（６ｇ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）中に懸濁し、重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）を加えた。該懸濁液は黄色から白色に変化し、該混合物を３０分間攪拌した。固体をろ過し、水（１５−２０ｍｌ）で洗浄した。ろ過ケークをオーブン中、４０℃で１２時間乾燥させて標題生成物を得た（４ｇ）。
【０３４８】
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミドのメシラート塩は、下記のように調製された。
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（２５０．７７ｍｇ）を９０：１０  ｖ／ｖ  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（１５ｍｌ）中にスラリー化した。該混合物を還流温度より少し低温に加熱し、室温付近に冷却した。次いで、メタンスルホン酸（７０μｌ）を該懸濁液に加え、それはすぐに黄色に変化した。該混合物を再び還流温度より少し低温に加熱し、その時点で、固体の全てが溶液の構成要素となり、均一な黄色溶液が残った。冷却時、かなりの量の黄色固体が溶液から沈殿し始めた。次いで、該混合物を温度循環装置中に移し、週末にかけて０−４０℃循環に付して、試料結晶度を最大にした。該固体をろ過によって単離し、真空下、４０℃で１２０時間乾燥させた。
【０３４９】
実施例１５：Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１５）
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を用いる上記の一般的なアミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）から標題化合物を４４％収率で調製した。MS (ES) m/z: 483.4 [MH+], C28H30N6O2 の計算値 482.58; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：11.29 (bs, 1 H), 9.045 (d, 1 H), 8.60 (s, 1H),  8.07-7.97 (m, 2 H), 7.89 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.37 (bs, 1H), 7.24 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 3.70-3.38 (bm, 10H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.74(d, 3H).
【０３５０】
実施例１６：Ｎ−（１−メチルエチル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１６）
イソプロピルアミンを用いる上記の一般的なアミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）から標題化合物を８３％収率で調製した。MS (ES) m/z:  511.4 [MH+], C30H34N6O2 の計算値 510.64; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：11.41 (bs, 1 H), 9.07 (d, 1 H), 8.61 (s, 1H),  8.09 (d, 1 H), 8.02 (t, 1H), 7.92 (d, 1 H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (t, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.75-3.71 (bd, 2H), 3.53-3.49 (bd, 4H), 3.43-3.39 (bd, 4H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.15 (d, 6H).
【０３５１】
実施例１７：Ｎ−シクロプロピル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１７）
シクロプロピルアミンを用いる上記の一般的なアミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）から標題化合物を６０％収率で調製した。MS (ES) m/z:  509.4 [MH+], C30H32N6O2 の計算値 508.62; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：11.24 (bs, 1 H), 9.06 (d, 1 H), 8.58 (s, 1H),  8.18 (d, 1 H), 8.05(s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.91 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (t, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 4.11-3.71 (bm, 2H), 3.50-3.45 (bd, 4H), 3.42-3.38 (bd, 4H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 0.65-0.62 (bd, 6H).
【０３５２】
実施例１８：Ｎ−シクロブチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１８）
シクロブチルアミンを用いる上記の一般的なアミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）から標題化合物を８３％収率で調製した。MS (ES) m/z: 523.4 [MH+], C31H34N6O2 の計算値 522.65; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：11.39 (bs, 1 H), 9.07 (d, 1 H), 8.62 (s, 1H),  8.37 (d, 1H), 8.11 (d, 1 H), 8.01 (t, 1H), 7.91 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (t, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.78-3.71 (bm, 2H), 3.56-3.49 (bd, 4H), 3.43-3.39 (bd, 4H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 2H).
【０３５３】
実施例１９：−（シクロプロピルメチル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１９）
シクロプロパンメチルアミンを用いる上記の一般的なアミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）から標題化合物を６０％収率で調製した。MS (ES) m/z: 523.4 [MH+], C31H34N6O2 の計算値 522.65; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：11.50 (bs, 1 H), 9.05 (d, 1 H), 8.60 (s, 1H),  8.21 (bs, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.91 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (t, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 3.74 (bd, 2H), 3.53-3.49 (bd, 4H), 3.42-3.38 (bd, 4H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.04-1.00 (m, 1H), 0.40 (d, 2H), 0.22 (d, 2H). 
【０３５４】
実施例２０：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ２０）
Ｎ−メチルイソプロピルアミンを用いる上記の一般的なアミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）から標題化合物を５７％収率で調製した。MS (ES) m/z: 525.4 [MH+], C31H36N6O2 の計算値 524.67; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：11.37 (bs, 1 H), 9.05 (d, 1 H), 8.61 (s, 1H),  8.08 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.90 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1H), 7.15 (t, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 4.11-4.01 (m, 1H),  3.71 (bd, 2H), 3.52-3.49 (bd, 4H), 3.42-3.38 (bd, 4H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.50-2.47 (bs, 3H), 1.22-1.16 (bm, 6H).
【０３５５】
実施例２１：３−（１−アゼチジニルカルボニル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ２１）
シクロブチルアミンを用いる上記の一般的なアミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）から標題化合物を４８％収率で調製した。MS (ES) m/z: 509.4 [MH+], C30H32N6O2 の計算値 508.62;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：10.98 (bs, 1 H), 8.98 (bd, 1 H), 8.57 (s, 1H),  7.98-7.96 (bd, 2H), 7.87-7.81 (bm, 2H), 7.47 (bt, 1 H), 7.24 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.59 (s, 2 H), 4.54 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.75-3.34 (bm, 10H), 3.20-3.15 (bm, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
【０３５６】
実施例２２：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（１−ピロリジニル−カルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ２２）
ピロリジンを用いる上記の一般的なアミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）から標題化合物を８１％収率で調製した。MS (ES) m/z: 523.4 [MH+], C31H34N6O2 の計算値 522.65; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：11.56 (bs, 1 H), 9.06 (d, 1H), 8.57 (s, 1H),  8.10 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1H), 7.24 ((dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.59 (s, 2 H), 4.01 (t, 2H), 3.72 (bd, 2H), 3.53-3.35 (vbm, 10H), 3.21-3.17 (bm, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.94-1.75 (m, 4H).
【０３５７】
実施例２３：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（１−ピペリジニル−カルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ２３）
ピペリジンを用いる上記の一般的なアミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）から標題化合物を９４％収率で調製した。MS (ES) m/z: 537.4 [MH+], C32H36N6O2 の計算値 536.68; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：11.55 (bs, 1 H), 9.06 (d, 1H), 8.57 (s, 1H),  8.10 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1H), 7.24 ((dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.53 (s, 2 H), 4.46-4.05 (vbm, 2H), 3.72 (bd, 2H), 3.53-3.49 (bd, 4H), 3.44-3.35 (bd, 6H), 3.21-3.17 (bm, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.63-1.62 (bd, 2H), 1.54-1.53 (bd, 4H).
【０３５８】
実施例２４：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ２４）
モルホリンを用いる上記の一般的なアミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）から標題化合物を３３％収率で調製した。MS (ES) m/z: 537.4 [MH+], C31H34N6O3 の計算値 538.65; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：11.46 (bs, 1 H), 9.04 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.56 (s, 2 H), 4.31 (bm, 4H), 3.93-3.56 (vbm, 6H), 3.53-3.49 (bd, 4H), 3.42-3.38 (bd, 4H), 3.22-3.17 (bm, 2H), 2.95 (s, 3H).
【０３５９】
実施例２５：Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ２５）
【化１３８】
2008511574.tif 000140
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）（５４ｍｇ，０１１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ，０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中攪拌溶液に、室温でＴＢＴＵ（４１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩アミン（１３．５ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）に付して、ジエチルエーテルでトリチュレーション後、標題化合物を得た（４０ｍｇ，６８％）。MS (ES) m/z: 513.4 [MH+], C29H32N6O3 の計算値 512.61; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：8.38 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (bd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 5.53 (s, 2 H), 3.84 (bs, 3H), 3.55 (bs, 3H), 3.15 (bs, 4H), 2.99-2.94 (bm, 2H), 2.85 (bm, 4H), 2.75-2.72 (bm, 5H).
【０３６０】
実施例２６：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（Ｅ２６）
【化１３９】
2008511574.tif 000141
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ１４の遊離塩基）（２３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびピリジン（０．００８ｍｌ，０．０９８ｍｍｏｌ）中氷冷攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．００８ｍｌ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。粗反応混合物をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）に付した。アンモニアフラクションからの溶媒除去後、得られた混合物をさらに、ＤＣＭ／メタノール（９８：２）で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカゲル，２ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基（７ｍｇ，３２％）をオフホワイト色固体として得た。該遊離塩基を０℃で、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 451.3 [MH+], C27H26N6O の計算値 450.54; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：10.93 (vbs, 1H), 8.92 (vbs, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.95 (bs, 2H), 7.91 (d, 1H) 7.83 (bs, 1H), 7.46 (bs, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.56 (s, 2 H), 4-3 (vbm, 12H), 2.91(bs, 3H).
【０３６１】
実施例２７：２−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ２７）
【化１４０】
2008511574.tif 000142
（２−メチル−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ２８）（４２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（６３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．５当量）の乾燥１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。得られた混合物を３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／メタノール勾配（９９／１〜９７／３）で溶出するＳＰＥ−ＳＩカートリッジによって精製して、標題化合物Ｅ２７の対応する遊離塩基を白色固体として得た（２１ｍｇ，２６％）。該遊離塩基（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の３：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（８４μｌのメタノール中１．２５Ｍ溶液，０．１０５ｍｍｏｌ，２．２当量）を０℃でゆっくりと加えた。室温で２時間攪拌後、揮発性物質の蒸発により、標題化合物Ｅ２７を黄色固体として得た（２３ｍｇ）。MS (ES) m/z: 440.30 [MH+], C27H29N5O の計算値 439.57; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：10.47 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.75 (bs, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.2 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.75-3.00 (vbm, 12H), 2.74 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
【０３６２】
実施例２８：１，２−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ２８）
【化１４１】
2008511574.tif 000143
酢酸アンモニウム（１６３ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，２０当量）を４−（１−メチル−２−オキソプロピル）−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ３１）（５０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１ｍｌ）中溶液に加えた。該混合物をマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ，  ３００Ｗ，  １５０℃，  １０分）中で照射し、次いで、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、氷−水（１０ｍｌ）中に注ぎ入れ、水酸化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）で塩基性化した。該混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＤＣＭ中のメタノールの勾配（１〜３％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（４４ｍｇ，９２％）。該遊離塩基（４４ｍｇ）を３：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解し、０℃にて、ＨＣｌ（２．２当量のメタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。揮発性物質の蒸発により、標題化合物を黄色固体として得た（４４ｍｇ）。MS (ES) m/z: 454.40 [MH+], C28H31N5O の計算値 453.59; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：10.65 (vbs, 1H), 8.64 (vbs, 1H), 7.79 (bs, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.70-3.00 (vbm, 10H), 2.77 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
【０３６３】
実施例２９：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ２９）
【化１４２】
2008511574.tif 000144
実施例２８に類似の方法で、酢酸（２ｍｌ）中における８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ３６）（７９ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２３０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ，２０当量）から標題化合物を５８％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノールの勾配（１〜２％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（４２ｍｇ，５８％）。これをＨＣｌ（２．２当量のメタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理して、標題化合物を得た。MS (ES) m/z: 494.30 [MH+], C27H26F3N5O の計算値 493.54; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.52 (vbs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (vbs, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.61 (bs, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.70-3.10 (vbm, 10H), 2.77 (s, 3H).
【０３６４】
実施例３０：３−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ３０）
【化１４３】
2008511574.tif 000145
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（３−メチル−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ４１）（６０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を８１％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノールの勾配（１〜３％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（９３ｍｇ，８１％）。４：１  メタノール／ＤＣＭ（５ｍｌ）中、０℃におけるＨＣｌ（２．２当量のメタノール中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 441.20 [MH+], C26H28N6O の計算値 440.55; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.51 (vbs, 1H), 8.62 (vbs, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (bs, 2H), 7.60 (vbs, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.75-3.10 (vbm, 12H), 2.76 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
【０３６５】
実施例３１：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−１−オン二塩酸塩（Ｅ３１）
【化１４４】
2008511574.tif 000146
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（１−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ４４）（３０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を８１％収率で調製した（４６ｍｇ）。粗生成物をＤＣＭ中のメタノールの勾配（１〜２％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（４６ｍｇ，８１％）。５：１メタノール／ＤＣＭ（５ｍｌ）中、０℃でのＨＣｌ（２．２当量のメタノール中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 444.20 [MH+], C25H25N5O3 の計算値 443.51; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：10.50 (vbs, 1H), 8.51 (vbs, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.50 (vbs, 1H), 7.21-7.10 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.66-3.05 (bm, 12H), 2.67 (s, 3H).
【０３６６】
実施例３２：３−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ  ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（３２）
【化１４５】
2008511574.tif 000147
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（３−メチル−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ４１）（２５ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（３０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を４５％収率で調製した（２５ｍｇ）。粗生成物をＤＣＭ中のメタノールの勾配（１〜３％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２２ｍｇ，４５％）。４：１メタノール／ＤＣＭ（５ｍｌ）中、０℃でのＨＣｌ（２．２当量のメタノール中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.33 (vbs, 1H), 9.01 (vbs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.82 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.23 (t, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.39-3.10 (vbm, 9H), 2.86 (bs, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (m, 4H).
【０３６７】
実施例３３：１−メチル−６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン塩酸塩（Ｅ３３）
【化１４６】
2008511574.tif 000148
５−（１−ピペラジニル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン（Ｄ４７）（３９ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）および（１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ２５）（２１ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌後、水（１０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣を逆相分取マスディレクテッドＨＰＬＣシステムで精製して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（１４ｍｇ，３０％）。該遊離塩基を乾燥ＤＣＭ／ジエチルエーテル中に溶解し、ＨＣｌ（１．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を得た。MS (ES; m/z): 495[MH+],  C26H25F3N6O の計算値 494.52; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ：10.85 (bs, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.77 (bd, 2H), 3.6-3.45 (m, 4H), 3.32 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.32 (m, 2H); 19F-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ： -66.04.
【０３６８】
実施例３４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ３４）
【化１４７】
2008511574.tif 000149
実施例１に記載の一般的手法にしたがって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｄ９）（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（１９ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を６０％収率で調製した。MS: (ES) m/z: 497.3 [MH+], C29H32N6O2 の計算値 496.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11 (vbs, 1 H), 8.77 (vbs, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.9 (bs+d, 3 H), 7.69 (bs, 1 H), 7.36 (bs, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.7-3.2 (vbm, 12 H), 2.96-2.82 (2s, 6 H), 2.5 (m, 3 H).
【０３６９】
実施例３５：１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）エタノン塩酸塩（Ｅ３５）
【化１４８】
2008511574.tif 000150
Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ２５）（４０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中氷冷攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．０３ｍｌのジエチルエーテル中３Ｍ溶液，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷水性塩酸（２ｍｌの２．５Ｍ溶液）中に注ぎ入れ、次いで、ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて茶色油を得、それをＤＣＭ／メタノール（９８：２）で溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカゲル，２ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（２２ｍｇ，６０％）。該遊離塩基を０℃にて乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS; (ES) m/z: 468.4 [MH+], C28H29N5O3 の計算値 467.57; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.41 (bs, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.2-7.08 (m, 4H) 7.52 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 5.62 (s, 2 H), 4.2-3.2 (vbm, 12H), 2.99 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
【０３７０】
実施例３６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−｛３−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ３６）
【化１４９】
2008511574.tif 000151
６−｛３−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ６）（３２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中攪拌溶液に、ＴＢＴＵ（２４ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ中のジメチルアミン（３７μＬの２Ｍ溶液，０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を１時間攪拌した。該粗溶液をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって精製し、次いで、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物の対応する遊離塩基を固体として得た（２０ｍｇ，５９％）。該遊離塩基を乾燥メタノール（１ｍｌ）中に溶解し、ＨＣＬ（６８μｌのメタノール中１．２５Ｍ溶液，０．０９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０℃で４時間攪拌した。揮発性物質の蒸発により、標題化合物を黄色固体として得た（２２ｍｇ）。MS (ES) m/z: 511.4 [MH+], C30H34N6O2 の計算値 510.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.4 (bs, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.6-7.7 (m, 2 H), 7.4 (bs, 1 H), 7.0-7.2 (m, 3 H), 5.5 (s, 2 H), 3.1-3.6 (bm, 10 H), 2.9 (s, 3 H), 2.5-2.8 (bm, 8 H), 2.1 (bs, 2 H)
【０３７１】
実施例３７：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ３７）
【化１５０】
2008511574.tif 000152
６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ６）（６２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ピペリジン−１−イル−キノリン（７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中混合物を窒素下、室温で４０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の１％メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（６８ｍｇ，５０％）。MS (ES) m/z: 497.4 [MH+], C30H32N4O3 の計算値 496.5; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ： 8.30 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.53 (s, 2 H), 4.39 (q, 2 H), 3.23(m, 3H), 2.92(dd, , 2H), 2.73 (s, 3H), 2.65 (dd, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.95 (m, 4H),1.41 (t, 3H).
【０３７２】
実施例３８：Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ３８）
【化１５１】
2008511574.tif 000153
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ，１５０μｌ，０．３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１５０μｌ，０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ３７）（３０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃でさらに３時間攪拌を続けた。反応完了後、もはやガスが発生しなくなるまで水を滴下し、加えられた最終容量は約３ｍｌに達した。水性１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、該水溶液をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２〜９６：４）で溶出するＳｉ−ゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（２２ｍｇ，７６％）。該遊離塩基を乾燥メタノール（３ｍｌ）中に溶解し、２．１当量の塩酸（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）をゆっくりと加え、得られた懸濁液を２時間攪拌した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、所望の二塩酸塩を黄色固体として得た（２６ｍｇ）。MS (ES) m/z: 481.2 [MH+], C29H31N5O2 の計算値 480.5; 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ：10.67 (bs, 1H) ,9.24 (bs, 1H), 8.60 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1H), 8.17 (q, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.96 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.17 (t, 1H), 5.62 (s, 2 H), 3.84 (m, 1H), 3.7-3.2 (m, 4H), 3.2 (d, 2H), 2.95(s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.25 (q, 2H), 2.11 (d, 2H).
【０３７３】
実施例３９：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ３９）
【化１５２】
2008511574.tif 000154
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ，１５０μｌ，０．３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３０μｌ，０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ３７）（３０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を４０℃でさらに３時間続けた。反応完了後、もはやガスが発生しなくなるまで水を滴下し、最終容量は約３ｍｌに達した。水性１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、該水溶液をＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２〜９６：４）で溶出するＳｉ−ゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（２４ｍｇ，７５％）。該遊離塩基を乾燥メタノール（３ｍｌ）中に溶解し、２．１当量の塩酸（メタノール中１．２５Ｍ溶液）をゆっくりと加え、得られた懸濁液を２時間攪拌した。溶媒蒸発およびジエチルエーテル中でのトリチュレーションにより、所望の二塩酸塩を黄色固体として得た（２８ｍｇ）。MS (ES) m/z: 538 [MH+], C32H37N5O3 の計算値 537.66;1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ：10.7(bs, 1H), 9.2 (bs, 1H), 8.60 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1H), 8.0 (t, 1H), 7.96 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.17 (t, 1H), 5.52(s, 2 H), 4.3 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.7-3.2 (m, 4H), 3.2 (d, 2H), 2.95(s, 3H), 2.25 (q, 2H), 2.11 (d, 2H).
【０３７４】
実施例４０：６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ４０）
【化１５３】
2008511574.tif 000155
ＮＨ３のＭｅＯＨ中７Ｍ溶液（２０ｍｌ）中における６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅ５６）（３２ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および触媒量のシアン化カリウムの溶液を室温で３日間攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を高真空下で乾燥させて、標題化合物を固体として得た（１８ｍｇ，５９％）。MS (ES; m/z): 523[MH+], C27H25F3N6O2 の計算値 522.53; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ：8.79 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.1 (t, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.31 (bs, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.79 (bs, 4H), 2.7 (m, 2H); 19F NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：-66.05.
【０３７５】
実施例４１：Ｎ−（メチルオキシ）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ４１）
【化１５４】
2008511574.tif 000156
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ，２．４ｍｌ，４．８２ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（４０２ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１）（４００ｍｇ，０．８０３ｍｍｏｌ）を加え、５４℃でさらに４時間攪拌を続けた。反応完了後、もはやガスが発生しなくなるまで水を滴下し、加えられた最終容量は約２０ｍｌに達した。該水溶液をＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機相および水相がよく分離しない場合、水性１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、所望の物質の遊離塩基を得た（２８４ｍｇ，７１％）。該遊離塩基（２５ｍｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、２．１当量の塩酸（エチルエーテル中１Ｍ溶液）を０℃でゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０℃で２時間攪拌した。溶媒蒸発およびエチルエーテル中でのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（３１ｍｇ）。MS (ES) m/z: 499.6 [MH+]. C28H30N6O3 の計算値 498.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ： 11.62 (bs, 1 H), 11.37 (bs, 1 H), 9.06 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.03 (t, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.28 (dd, 1H), 7.18 (t, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 4-3.3 (vbm, 10H), 3.69 (s, 3H), 3.22 (dd, 2H), 2.98 (s, 3H).
【０３７６】
実施例４２：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ４２）
【化１５５】
2008511574.tif 000157
２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４）（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ６）（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１５ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８：２）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（２１２ｍｇ，６０％）。MS (ES) m/z: 512.2 [MH+], C30H33N5O3 の計算値 511.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：8.44 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (t, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.1 (m, 2H), 5.59 (s, 2 H), 4.45 (quart., 2H), 3.-2.7 (vbm, 11H), 2.77 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.2 (m, 3H).
【０３７７】
実施例４３：６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ４３）
【化１５６】
2008511574.tif 000158
実施例４２の手法にしたがって、７−フルオロ−２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４参照）（２０５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を６２％収率で調製した。MS (ES) m/z: 516.6 [MH+]. C29H30FN5O3 の計算値 515.59; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：8.33 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.87 (dd, 1H), 5.58 (s, 2 H), 4.44 (quart., 2H), 3.18 (bs, 4H), 2.99 (dd, 2H), 2.86 (bs, 4H), 2.76 (m, 5H), 1.46 (t, 3H).
【０３７８】
実施例４４：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ４４）
【化１５７】
2008511574.tif 000159
実施例４２の手法にしたがって、２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キナゾリン（ＷＯ２００４／０４６１２４参照）（２２８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を７４％収率で調製した。MS (ES) m/z: 499.1 [MH+], C29H30FN5O3 の計算値 498.58; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：9.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.4 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.1 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.44 (quart., 2H), 3.25 (bs, 4H), 3 (dd, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.87 (bs, 4H), 2.76 (dd, 2H), 1.46 (t, 3H).
【０３７９】
実施例４５：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ４５）
【化１５８】
2008511574.tif 000160
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ４２）（２１２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（４ｍｌの１０％水溶液）を加え、得られた白色懸濁液をマイクロ波照射下、１２０℃で５分間加熱した。得られた薄黄色固体をろ過し、水中に懸濁し、該溶液を酢酸で中和した（ｐＨ＝７）。沈殿をろ過し、ジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１６４ｍｇ，８１％）。MS; (ES) m/z: 484.6 [MH+]; C28H29N5O3 の計算値 482.57; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：8.53 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.4 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.08 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.2-2.5 (m, 11H), 2.63 (s, 3H), 1.10 (d, 3H).
【０３８０】
実施例４６：６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ４６）
【化１５９】
2008511574.tif 000161
実施例４５の手法にしたがって、６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ４３）（２２３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。MS (ES) m/z: 488.6 [MH+], C27H26FN5O3 の計算値 487.53; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：7.63 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.5-6.0 (m, 4 H), 4.74 (s, 2 H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 2.2 (dd, 2H), 2.12 (m, 4H), 2.0 (dd, 2H).
【０３８１】
実施例４７：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ４７）
【化１６０】
2008511574.tif 000162
実施例４５の手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ４４）（２５５ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。MS (ES) m/z: 488.6 [MH+], C27H26FN5O3 の計算値 487.53; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：8.8 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.46 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.25 (t, 1 H), 4.7 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 249 (m, 4H), 2.36 (dd, 2H), 2.30 (dd, 2H).
【０３８２】
実施例４８−５３：アミド形成の一般的手法
カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｍｏｌ）中懸濁液に、ＴＢＴＵ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１．５時間攪拌した。適当なアミンを加え（０．１１ｍｍｏｌ）、反応物を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上に負荷し、アンモニアフラクションを真空下で蒸発させて、所望のアミドを純粋な形態で得た。該遊離塩基を乾燥ＭｅＯＨ中に溶解し、２．１当量の塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液）を０℃でゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０℃で２時間攪拌した。ろ過または溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、所望のニ塩酸塩を黄色固体として得た。
【０３８３】
実施例４８：Ｎ−メチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ４８）
【化１６１】
2008511574.tif 000163
一般的アミド形成手法にしたがって、６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ４５）（４８．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．０５５ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液，０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を５２％収率で調製した。MS (ES) m/z: 497.7 [MH+], C29H32N6O2 の計算値 496.61; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.51 (bs, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), ), 8.11 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 78.4 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.0-2.9 (m., 11H), 2.99 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 1.48 (d, 3H).
【０３８４】
実施例４９：６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ４９）
【化１６２】
2008511574.tif 000164
一般的アミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ４６）（４８．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．０５５ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液，０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を６１％収率で調製した。MS (ES) m/z: 501.6 [MH+], C28H29FN6O2 の計算値 500.58; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.39 (bs, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (bm, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (t, 1 H), 5.59 (s, 2H), 3.75-3.40 (m, 10H), 3.2 (t, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.74(d, 3H).
【０３８５】
実施例５０：Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ５０）
【化１６３】
2008511574.tif 000165
一般的アミド形成手法にしたがって、エチル６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ４７）（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．０５５ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液，０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を７２％収率で調製した。MS (ES) m/z: 484.6 [MH+], C27H29N7O2 の計算値 483.57; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.95, 11.14 (s, 1H), 9.69 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.33 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.71 (d., 2H), 3.6 (d, 2H), 3.52, 3.4, 3.19 (vm, 8H), 3.15 (s, 3H), 2.75(d, 3H).
【０３８６】
実施例５１：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ５１）
【化１６４】
2008511574.tif 000166
一般的アミド形成手法にしたがって、６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ４５）（４８．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を５２％収率で調製した。MS (ES) m/z: 553.6 [MH+], C32H36N6O32 の計算値 552.68; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.7 (bs, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), ), 8.03 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.0-2.9 (m., 19H), 2.99 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
【０３８７】
実施例５２：６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ５２）
【化１６５】
2008511574.tif 000167
一般的アミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキシレート（Ｅ４６）（４９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を６１％収率で調製した。MS (ES) m/z: 557.6 [MH+], C31H33FN6O2 の計算値 556.64.
【０３８８】
実施例５３：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ５３）
【化１６６】
2008511574.tif 000168
一般的アミド形成手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ４７）（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０５５ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を７２％収率で調製した。MS (ES) m/z: 540.6 [MH+], C30H33N7O3 の計算値 539.64.
【０３８９】
実施例５４：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ５４）
【化１６７】
2008511574.tif 000169
メチルカルボキシアミドオキシム（１７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８５ｍｇの油中６０％懸濁液，０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に加え、１０分後、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１）（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。乾燥および有機溶媒の蒸発後、粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（７７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）。該物質を乾燥メタノール中に溶解し、２．１当量の塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液）を０℃でゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０℃で２時間攪拌した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として純粋な形態で得た（８７ｍｇ）。MS (ES) m/z: 508.6 [MH+], C29H29N7O2 の計算値 507.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ： 11.22 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.8 (bd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 5.7 (s, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.6-3.4 (vm., 8H), 3.21 (m,2H), 2.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【０３９０】
実施例５５：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ５５）
【化１６８】
2008511574.tif 000170
６−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９１）（７３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（ＷＯ２００４０４６１２４）（７５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩攪拌した。粗反応物を真空下で蒸発させ、次いで、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（９５ｍｇ，７２％）。該遊離塩基（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０５３ｍｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（１１ｍｇ，６３％）。MS (ES) m/z: 508.3 [MH]+, C31H34N5O2 の計算値 507.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.7 (bs, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 9.05 (bs, 1 H), 8.5 (d, 2 H), 8.03 (m, 4 H), 7.9 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 4.37 (q, 2 H), 3.64 (bm+水, 11 H), 2.95 (s, 3 H), 1.50 (d, 2 H), 1.37 (t, 3 H).
【０３９１】
実施例５６：６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅ５６）
【化１６９】
2008511574.tif 000171
５−（１−ピペラジニル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン（Ｄ４７）（２３５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ６）（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍｌ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌後、水（１５ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２０４ｍｇ，５４％）。MS (ES; m/z): 552[MH+], C29H28F3N5O3 の計算値 551.57; 1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ：9.69 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.98-2.68 (m, 8H), 1.39 (t, 3H). 
【０３９２】
実施例５７：Ｎ−メチル−６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ５７）
【化１７０】
2008511574.tif 000172
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ，２２６μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，２２６μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅ５６）（４５ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃でさらに３時間攪拌を続けた。反応完了後、もはやガスが発生しなくなるまで水を滴下し、加えられた最終容量が約３ｍｌに達した。該水溶液をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機相および水相がよく分離しない場合、水性１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２〜９６：４）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（３６ｍｇ，８３％）。MS (ES; m/z): 537[MH+]. C28H27F3N6O2 の計算値 536.56; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ： 8.79 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (q, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.37 (quint., 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.1 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.1 (bs, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.8 (m, 4H), 2.76 (d, 3H), 2.67 (t, 2H); 19F-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：-66.05.
【０３９３】
実施例５８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ５８）
【化１７１】
2008511574.tif 000173
実施例５７の手法を用いて、６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅ５６）（３０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンを用いて、標題化合物をを無色固体として得た（１２ｍｇ，４０％）。MS (ES; m/z): 551[MH+], C29H29F3N6O2 の計算値 550.59; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：8.79 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.37 (quint., 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.1 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.49 (bs, 3H), 3.1 (bs, 4H), 2.98 (bs, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.78 (bs, 4H), 2.66 (t, 2H); 19F-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ： -66.05.
【０３９４】
実施例５９：３−（４−モルホリニルカルボニル）−６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｅ５９）
【化１７２】
2008511574.tif 000174
実施例５７の手法を用いて、６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅ５６）（３５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）およびモルホリンを用いて、標題化合物を無色固体として得た（２９ｍｇ，７８％）。MS (ES; m/z): 593[MH+], C31H31F3N6O3 の計算値 592.62; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：8.79 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.37 (quint., 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.3 (vbs, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.6 (vbs, 2H), 3.1 (bs, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.78 (bs, 4H), 2.68 (t, 2H); 19F-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：66.05.
【０３９５】
実施例６０：６−（２−｛４−［２−シアノ−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅ６０）
【化１７３】
2008511574.tif 000175
５−（１−ピペラジニル）−２−キノリンカルボニトリル（Ｄ７０）（２００ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）および６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］−ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ６）（２５０ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌後、水（１５ｍｌ）を加え、該混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して黄色固体を得、それは標題化合物を含有した（３７３ｍｇ，ＨＰＬＣ／ＭＳ：  ７５％純度）。該物質の一部（２０ｍｇ）をマスディレクテッド分取ＨＰＬＣによって精製した。MS (ES; m/z): 509[MH+], C29H28N6O3 の計算値 508.58;1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ：8.71 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.9-7.7 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.28 (quart., 2H), 3.09 (bs, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.78 (bs, 4H), 2.66 (m, 2H), 1.33 (t, 3H); IR (cm-1): 2230.65 (CN), 1728.58 (CO).
【０３９６】
実施例６１：７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ６１）
【化１７４】
2008511574.tif 000176
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を７−フルオロ−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ５９）（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。該温度で３０分間攪拌後、反応物を−２０℃に冷却し、ジエチルクロロホスフェート（８３μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、反応物を−７８℃に冷却し、イソシアノ酢酸エチル（５７μｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、次いで、一晩攪拌した。次いで、ブライン（１５ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ，５０％）。MS (ES/+) m/z: 516 [MH+], C29H30FN5O3 の計算値 515; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.4 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (t, 1H),  7.35 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.6 (s, 2H), 4.4 (q, 2H) 3.2-2.6 (m, 15H), 1.4 (t, 3H).
【０３９７】
実施例６２：７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ６２）
【化１７５】
2008511574.tif 000177
実施例５７の手法にしたがって、７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ６１の遊離塩基）およびモルホリンから出発して、標題化合物を調製した。MS (ES/+) m/z: 557 [MH+], C31H33FN6O3 の計算値 556; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 10.43 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.60 ( br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.34 (br s, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.7  3.0 (m, 16H), 2.77 (br s, 3H). 
【０３９８】
実施例６３：７−フルオロ−Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ６３）
【化１７６】
2008511574.tif 000178
実施例５７の手法にしたがって、７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ６１）およびＮ−メチルアミンから出発して、標題化合物を調製した。MS: (ES/+) m/z: 501[MH+]. C28H29FN6O2 の計算値 500; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 10.64 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.2 (q, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.82 (br s, 1H), 7.46 ( br d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.8 (d, 2H), 3.7  3.0 (m, 8H), 3.22 (m, 2H), 2.9 (br s, 3H), 2.78 (d, 3H). 
【０３９９】
実施例６４および６５：
７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ６４）および
７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（Ｅ６５）
【化１７７】
2008511574.tif 000179
７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ−［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ６１）（４７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（２３０μＬのヘキサン中２Ｍ溶液，０．４５ｍｍｏｌ）およびアンモニア（０．９１ｍｌの１，４−ジオキサン中０．５Ｍ溶液，０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＳＰＥ−（ＳＣＸ）、次いで、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物Ｅ６４（９ｍｇ）およびＥ６５（１７ｍｇ）を得た。
実施例６４： MS (ES/+) m/z: 487 [MH+], C27H27FN6O2 の計算値 486; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 10.4 (br s, 1H), 8.8 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.39 (br, s, 1H), 7.36 (br, s, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.7-3 (m, 10H), 2.83 (br s, 3H).
実施例６５： MS (ES/+) m/z: 469 [MH+], C27H25FN6O の計算値 468; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 10.51 (br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.8 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.21 (t, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.6-3.1 (m, 10H), 2.83 (br s, 3H).
【０４００】
実施例６６：４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ６６）
【化１７８】
2008511574.tif 000180
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を２−メチル−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６１）（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。該温度で３０分間攪拌後、該混合物を−２０℃に冷却し、ジエチルクロロホスフェート（６２μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、反応物を−７８℃に冷却し、イソシアノ酢酸エチル（４２μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、次いで、一晩攪拌した。該混合物をブライン（１５ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ，３０％）。MS (ES/+) m/z: 512 [MH+]. C30H33N5O3 の計算値 511; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.35 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (t, 1H),  7.3-7-0 (m, 6H), 6.15 (q, 1H), 3.2-2.6 (m, 15H), 1.5 ppm (d, 3H).
【０４０１】
実施例６７：Ｎ，４−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ６７）
【化１７９】
2008511574.tif 000181
実施例５７の手法にしたがって、４−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ６６）およびメチルアミンから出発して、標題化合物を４２％収率で調製した。MS (ES/+) m/z: 497 [MH+], C29H32N6O2 の計算値 496; 1H-NMR (400 MHz, DSMO) δ(ppm): 10.72 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.17 (q, 1H), 7.91 (br s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.18 (q. 1H), 3.78 (m, 2H), 3.6-3.1 (m, 8H), 3.19 (m, 2H), 2.88 (br s, 3H), 2.77 (d, 3H), 1.51 (d, 3H).
【０４０２】
実施例６８：７−フルオロ−６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝−エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ６８）
【化１８０】
2008511574.tif 000182
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５０μｌのＴＨＦ中１Ｍ溶液，０．３５ｍｍｏｌ）を７−フルオロ−８−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝−エチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６４）（１６５ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。該温度で３０分間攪拌後、反応物を−２０℃に冷却し、ジエチルクロロホスフェート（６０μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、反応物を−７８℃に冷却し、イソシアノ酢酸エチル（４０μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５０μＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、次いで、一晩攪拌した。次いで、ブライン（１５ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５０ｍｇ，２５％）。MS (ES/+) m/z: 570 [MH+], C29H27F4N5O3 の計算値 569; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.65 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.8-7.6 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 2H), 5.6 (s, 2H), 4.4 (q, 2H), 3.1-2.6 (m, 12H), 1.4 (t, 3H).
【０４０３】
実施例６９：７−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ６９）
【化１８１】
2008511574.tif 000183
実施例５７の手法にしたがって、７−フルオロ−６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］−ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ６８）およびメチルアミンから出発して、標題化合物を５０％収率で調製した。MS (ES/+) m/z: 555 [MH+], C28H26F4N6O2 の計算値 554; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.65 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 3H), 7.35-7-25 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 5.6 (s, 2H), 3.1-2.6 (m, 15H).
【０４０４】
実施例７０：７−フルオロ−６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ７０）
【化１８２】
2008511574.tif 000184
７−フルオロ−６−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ６８）（２５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１１０μＬのヘキサン中２Ｍ溶液，０．２１３ｍｍｏｌ）およびアンモニア（０．４３ｍｌの１，４−ジオキサン中０．５Ｍ溶液，０．２１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中混合物を１００℃で１時間照射した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＳＰＥ−（ＳＣＸ）、次いで、マスディレクテッド分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（４ｍｇ，１８％）。MS: (ES/+) m/z: 523 [MH+], C27H22F4N6O の計算値 522; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.7 (d, 1H), 8 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.4  7.25 (m, 2H), 6.9 (t, 1H), 5.6 (s, 2H), 3.1-2.6 (m 12H)
【０４０５】
実施例７１：７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ７１）
【化１８３】
2008511574.tif 000185
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１５μｌのＴＨＦ中１Ｍ溶液，０．２２ｍｍｏｌ）を７−フルオロ−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ６７）（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。該温度で３０分間攪拌後、該混合物ｗを−２０℃に冷却し、ジエチルクロロホスフェート（４５μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、反応混合物を−７８℃に冷却し、イソシアノ酢酸エチル（２９μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１５μｌのＴＨＦ中１Ｍ溶液，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、次いで、一晩攪拌した。次いで、ブライン（１５ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２０ｍｇ，２０％）。MS (ES/+) m/z: 517[MH+], C28H29FN6O3 の計算値 516; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.5 (s, 1H), 8.0 (S, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.6 (s, 2H), 4.4 (q, 2H), 3.4 2.6 (m, 15H), 1.45 (t, 3H).
【０４０６】
実施例７２：７−フルオロ−Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ７２）
【化１８４】
2008511574.tif 000186
実施例５７の手法にしたがって、７−フルオロ−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ７１）およびメチルアミンから出発して、標題化合物を５０％収率で調製した。MS (ES/+) m/z: 502 [MH+], C27H28FN7O2 required 501; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 10.5 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (q, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.5-3.3 (m, 4H), 3.30 (t, 2H), 3.19 (dd, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.77 (d, 3H).
【０４０７】
実施例７３：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ７３）
【化１８５】
2008511574.tif 000187
６−（１−メチル−２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ５３）（１５１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（ＷＯ２００４０４６１２４）（１０８ｍｇ，０．０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（１２．５ｍｌ）中混合物を室温で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間攪拌し、次いで、水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（２００ｍｇ，７８％）。MS (ES) m/z: 512.4 [MH+]; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.33 (d, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H+CDCl3), 7.17 (d, 1 H), 7.12-6.96 (m, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 4.39 (q, 2 H), 3.51 (m, 1H), 3.10-3.0 (m, 4 H), 2.76-2.5 (m, 9H), 1.41 (t, 3H), 1.30 (d, 3H).
【０４０８】
実施例７４および７５：
Ｎ−メチル−６−｛１−メチル−２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩：
エナンチオマー１（Ｅ７４）
エナンチオマー２（Ｅ７５）
【化１８６】
2008511574.tif 000188
トリメチルアルミニウム（２１４μｌのヘキサン中２．０Ｍ溶液，０．４３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２１４μｌのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．７ｍｌ）中混合物を室温で１５分間攪拌した。６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ７３の遊離塩基）（４４ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、５４℃でさらに２時間攪拌を続けた。反応完了後、もはやガスが発生しなくなるまで水を滴下し、添加した最終容量が約４ｍｌに達した。該水性溶液をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機相と水相がよく分離しない場合、１Ｍ水性ＮａＯＨを加えた。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を得た（３０ｍｇ）。該ラセミ混合物をセミ−分取ＳＦＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）クロマトグラフィー［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ，２５ｘ２．１ｃｍ；修飾剤：３０％（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン），流速＝２２ｍｌ／ｍｉｎ；圧力１９２ｂａｒ；Ｔ＝３６℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；ループ＝１ｍｌ］によって精製して、エナンチオマー１（５ｍｇ）およびエナンチオマー２（８ｍｇ）を得た。両エナンチオマーのエナンチオマー過剰率は、分析的ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ）条件：Ｃｈｉｒａｌカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ；修飾剤：３０％（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン），流速＝２．５ｍｌ／ｍｉｎ；圧力１８０ｂａｒ；Ｔ＝３５℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；ループ＝１０ｍｉｃｒｏｌによって証明された。
エナンチオマー１（Ｅ７４）−（ＵＶによる１００％ａ／ａ，保持時間１７．５ｍｉｎ，ｅ．ｅ＝１００％）
エナンチオマー２（Ｅ７５）−（ＵＶによる１００％ａ／ａ，保持時間２５．６ｍｉｎ，ｅ．ｅ＝１００％）
Ｅ７４の遊離塩基を乾燥メタノール（１ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（８μｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液，０．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０℃で４時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（４ｍｇ）。
Ｅ７５の遊離塩基を乾燥メタノール（１ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（１３μｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液，０．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０℃で４時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（５．３ｍｇ）。
エナンチオマー１（Ｅ７４）： 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ：9.70 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.67 (bs, 2H), 7.46 (bs., 1H), 7.34 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.8-3.1 (bm, 11H+水), 2.74 (d, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.37 (d, 3H).
エナンチオマー２（Ｅ７５）： 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ：9.48 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.42 (m., 1H), 7.34 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.8-3.1 (bm, 11H+水), 2.98 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 1.37 (d, 3H).
【０４０９】
実施例７６：６−｛２−［４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−メチル−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ７６）
【化１８７】
2008511574.tif 000189
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（３−メチル−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ４１）（２０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４）（３２ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２７ｍｇ，６８％）。０℃にて、４：１  メタノール／ＤＣＭ（５ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 459.20 [MH+], C26H27FN6O の計算値 458.54; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.57 (bs, 1H), 8.52 (bd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.60-3.10 (vbm, 10H), 2.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
【０４１０】
実施例７７：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ７７）
【化１８８】
2008511574.tif 000190
ジエチルクロロホスフェート（０．２４ｍｌ，１．６７ｍｍｏｌ）を５−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｄ７４）（３３４ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に−５℃で加えた。２０分後、イソシアノ酢酸エチル（０．１４ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、水（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（１〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１１６ｍｇ，２８％）。０℃にて１：１  メタノール／ＤＣＭ（４ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 496.2 [MH+], C30H33N5O2 の計算値 495.62; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ：10.87 (bs, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.63 (bs, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.29 (q, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.52-3.35 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 6H), 3.05 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
【０４１１】
実施例７８：Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ７８）
【化１８９】
2008511574.tif 000191
実施例５７の手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ７７の遊離塩基）（５３ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）およびメチルアミンから出発して、標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（３３ｍｇ，６５％）。０℃にて、３：１  メタノール／ＤＣＭ（４ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 481.20 [MH+], C29H32N6O の計算値 480.61; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ：10.52 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (q, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.76 (bs, 2H), 7.58 (bs, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.52-3.30 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.77 (2s, 6H)．
【０４１２】
実施例７９：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（Ｅ７９）
【化１９０】
2008511574.tif 000192
実施例５７の手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ７７の遊離塩基）（５３ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）およびモルホリンから出発して、標題化合物を８２％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１〜５％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（４７ｍｇ，８２％）。０℃にて、４：１  メタノール／ＤＣＭ（５ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 537.40 [MH+], C32H36N6O2 の計算値 536.68; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：10.65 (bs, 1H), 8.57 (bs, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.77 (bs, 2H), 7.58 (bs, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.18 (bs, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.66 (m, 6H), 3.52-3.30 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.77 (s, 3H).
【０４１３】
実施例８０：７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ８０）
【化１９１】
2008511574.tif 000193
カリウムｔ−ブトキシド（１３２μｌのＴＨＦ中１Ｍ溶液，０．１３２ｍｍｏｌ）を７−メチル−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ８０）（５０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。０℃で２０分間攪拌後、反応物を−２０℃に冷却し、ジエチルクロロホスフェート（２２μｌ，０．１５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で３０分間攪拌後、反応物を−７８℃に冷却し、イソシアノ酢酸エチル（１５μｌ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、カリウムｔ−ブトキシド（１３２μｌのＴＨＦ中１Ｍ溶液，０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間攪拌後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２９ｍｇ，４８％）。MS; (ES) m/z: 512.40 [MH+]. C30H33N5O3 の計算値 511.62. 
【０４１４】
実施例８１：Ｎ，７−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ８１）
【化１９２】
2008511574.tif 000194
実施例５７の手法にしたがって、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ８０）（２９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２４ｍｇ，８６％）。０℃にて、４：１  メタノール／ＤＣＭ（５ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 497.20 [MH+], C29H32N6O2 の計算値 496.61; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：10.50 (vbs, 1H), 8.70 (vbs, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (q, 1H), 7.80 (bs, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (vbs, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.60-3.10 (m, 8H), 3.15 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 2.39 (s, 3H).
【０４１５】
実施例８２：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ８２）
【化１９３】
2008511574.tif 000195
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８６）（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４）（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（７５ｍｇ，８４％）。０℃にて、４：１  メタノール／ＤＣＭ（５ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 495.4 [MH+], C31H34N4O2 の計算値 494.64; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.07 (bs, 1H), 9.29 (bd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.29 (q, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.80 (bd, 2H), 3.7-3.2 (bm, 8H), 3.06 (t, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (bd, 2H), 1.33 (t, 3H).
【０４１６】
実施例８３：Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ８３）
【化１９４】
2008511574.tif 000196
実施例５７の手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ８２の遊離塩基）（３３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１〜５％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２５ｍｇ，７８％）。０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 480.3 [MH+], C30H33N5O の計算値 479.62; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：10.25 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 3.78 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.6-3.1 (bm, 8H), 2.98 (t, 2H), 2.74 (m, 6H), 2.12 (m, 4H).
【０４１７】
実施例８４：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ８４）
【化１９５】
2008511574.tif 000197
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（Ｅ１８０）（１２２ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）から、一般的アミド形成手法（実施例４８−５３参照）にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（１．１当量）を用いて標題化合物を７０％収率で調製した。０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（６ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 467.30 [MH+], C28H30N6O の計算値 466.59; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.50 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.52 (bs, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.50 (d, 4H), 3.4-3.1 (bm, 8H), 2.98 (t, 2H), 2.71 (s, 3H).
【０４１８】
実施例８５：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］−キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ８５）
【化１９６】
2008511574.tif 000198
６−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９１）（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４）（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン中混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７．５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１７ｍｇ，３１％）。該遊離塩基（１６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（０．０５７ｍｌのメタノール中１．２５Ｍ溶液）で０℃で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（１７ｍｇ，９４％）。MS (ES) m/z: 494.20 [MH]+, C30H31N5O2 の計算値 493.61; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：10.8 (bs, 1 H), 9.3 (s, 1 H), 8.6-8.4 (m, 2 H), 7.9-7.8 (m, 2 H), 7.9-7.6 (m, 3 H), 7.6-7.4 (m, 2 H), 7.25 (bs, 1 H), 4.3 (q, 2 H), 3.9-3.2 (bm+水, 12 H), 2.8 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H).
【０４１９】
実施例８６：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］−キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ８６）
【化１９７】
2008511574.tif 000199
６−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９１）（１１５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４）（１１１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の５％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１０５ｍｇ，５２％）。該遊離塩基（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０５４ｍｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を薄黄色固体として得た（１６ｍｇ，９４％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.12 (bs, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.86 (bs, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.1-8.0 (dd + bm, 3 H), 7.88 (bm, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.68 (bm, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.60 (bm, 1 H), 4.38 (q, 2 H), 3.81 (m, 3 H), 3.63 (m, 3 H), 3.3 (m + 水, 4 H), 2.8 (s, 3 H), 2 28 (q, 2 H), 2.14 (d, 2 H), 1.39 (t, 3 H).
【０４２０】
実施例８７：Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ８７）
【化１９８】
2008511574.tif 000200
トリメチルアルミニウム（０．１９ｍｌのヘキサン中２．０Ｍ溶液，０．３７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．１９ｍｌのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液，０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中における６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ８５の遊離塩基）（３５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、５６℃で攪拌をさらに６時間続けた。反応完了後、０℃で水を滴下し、次いで、有機相および水層が分離するまで１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。該混合物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（２９ｍｇ，７６％）。該遊離塩基（２２．５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０８３ｍｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（２２ｍｇ，８５％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ： 11.19 (bs, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.7 (bs, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.23 (q, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.9-7.6 (bm, 3 H), 7.75 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.38 (bs, 1 H), 3.84 (bd, 2 H), 3.7-3.2 (bm + 水, 10 H), 2.83 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H).
【０４２１】
実施例８８：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ８８）
【化１９９】
2008511574.tif 000201
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ８５の遊離塩基）（３１ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．４ｍｌ，ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＳＰＥ−ＳＣＸ精製後、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸アンモニウムを単離し（０．０６３ｍｍｏｌ）、さらに精製することなく使用して、ヘキサメチルジシラザン（０．０１６ｍｌ，１．１当量）を用いる一般的アミド形成手法にしたがって標題化合物の遊離塩基を調製した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、ＳＣＸによって精製した。該遊離塩基（１５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０７１ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（１６ｍｇ，全収率４７％）。MS (ES) m/z: 465.2 [MH+], C28H28N6O の計算値 464.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.42 (bs, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.88 (bs, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.1 (bd, 1 H), 7.93 (bs, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 7.8 (bs, 1 H), 7.73 (t, 1 H), 7.58 (bs, 1 H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (bs, 1 H), 7.25 (bs, 1 H), 3.82 (d, 2 H), 3.6 (dd, 2 H), 3.54 (d, 2 H), 3.5-3.2 (m+水, 6 H), 2.88 (s, 3 H).
【０４２２】
実施例８９：Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ８９）
【化２００】
2008511574.tif 000202
トリメチルアルミニウム（０．１ｍｌのヘキサン中２．０Ｍ溶液，０．２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．１ｍｌのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液，０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中における６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ８６の遊離塩基）（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃でさらに８時間攪拌を続けた。反応完了後、０℃で水を滴下し、次いで、有機相および水相が分離するまで１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。該混合物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１９ｍｇ，９８％）。該遊離塩基（１８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃でＨＣｌ（０．０６７ｍｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を薄黄色固体として得た（１８ｍｇ，８６％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.93 (bs, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.69 (bs, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 8.0-7.4 (bm, 4 H), 3.82 (d, 2 H), 3.74 (t, 1 H), 3.58 (t, 2 H), 3.5-3.2 (m+水, 4 H), 2.81 (d, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.23 (q, 2 H), 2.11 (d, 2 H).
【０４２３】
実施例９０：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ９０）
【化２０１】
2008511574.tif 000203
トリメチルアルミニウム（０．１５ｍｌのヘキサン中２．０Ｍ溶液，０．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンメチルアミン（０．０２１ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中における６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ８６の遊離塩基）（３０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃でさらに８時間攪拌を続けた。反応完了後、０℃で水を滴下し、次いで、有機相および水相が分離するまで１Ｍ水性ＮａＯＨを加えた。該水性混合物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（３１ｍｇ，１００％）。該遊離塩基（３０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．１０７ｍｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を薄黄色固体として得た（３０ｍｇ，８３％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.04 (bs, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.74 (bs, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.25 (t, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.0-7.4 (bm, 4 H), 7.72 (t, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 3.82 (d, 2 H), 3.75 (t, 1 H), 3.59 (m, 2 H), 3.5-3.1 (bm+水, 4 H), 3.17 (t, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.25 (q, 2 H), 2.11 (d, 2 H), 1.08 (m, 1 H), 0.42 (d, 2 H), 0.26 (d, 2 H).
【０４２４】
実施例９１：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ９１）
【化２０２】
2008511574.tif 000204
エチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ−［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（Ｅ８６の遊離塩基）（４０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．４９ｍｌのＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＳＣＸ精製後、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸アンモニウムを単離し、さらに精製することなく使用して、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０２１ｍｌ，１．１当量）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した。次いで、該反応混合物を真空下で蒸発させ、ＳＣＸによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得（２０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、それを乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０７６ｍｌのエタノール中の１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を薄黄色固体として得た（２０ｍｇ，全収率４６％）。MS (ES) m/z: 464.2 [MH+], C29H29N5O の計算値 463.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.43 (bs, 1 H), 9.3 (bs, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.26 (bd, 1 H), 8.08 (d, 2 H), 7.96 (bd, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.73 (m, 2 H), 7.58 (bs, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.25 (bs, 1 H), 3.82 (d, 2 H), 3.61 (dd, 2 H), 3.6-3.2 (m+水, 5 H), 2.96 (s, 3 H), 2.32 (q, 2 H), 2.11 (d, 2 H).
【０４２５】
実施例９２：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（Ｅ９２）
【化２０３】
2008511574.tif 000205
テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ９３）（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４）（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ〜ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（８３ｍｇ，８１％）。該遊離塩基（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．３３ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で４時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（８２ｍｇ，８７％）。MS (ES) m/z: 424.0 [MH]+, C25H25N7 の計算値 423.5; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ： 11.88 (bs, 1 H), 8.92 (bs, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.2o (d, 1 H), 8.0 (t, 1 H), 8.0 (m, 2 H), 7.8 (d, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.47 (bd, 1 H), 3.83 (d, 2 H), 3.77 (dd, 1 H), 3.7-3.3 (bm + 水, 8 H), 2.91 (s, 3 H).
【０４２６】
実施例９３：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（Ｅ９３）
【化２０４】
2008511574.tif 000206
テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ９３）（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４）（６６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ〜ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（６６ｍｇ，６５％）。該遊離塩基（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．２５ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で４時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を薄黄色固体として得た（６２ｍｇ，８９％）。MS (ES) m/z: 423.0 [MH]+, C26H26N6 の計算値 422.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.14 (bs, 1 H), 8.84 (bs, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.0 (t, 1 H), 8.1-7.8 (bm, 2 H), 7.82 (d, 1 H), 7.69 (bs, 1 H), 7.56 (bs, 1 H), 3.83 (d, 2 H), 3.74 (dd, 2 H), 3.5-3.2 (bm + 水, 5 H), 2.78 (s, 3 H), 2.26 (q, 2 H), 2.12 (d, 2 H).
【０４２７】
実施例９４：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（Ｅ９４）
【化２０５】
2008511574.tif 000207
テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ９３）（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４）（７０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ〜ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（６４ｍｇ，６１％）。該遊離塩基（６０ｍｇ，０．１４  ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．２４ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で４時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（６４ｍｇ，９０％）。MS (ES) m/z: 438.0 [MH]+, C26H27N7 の計算値 437.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.70 (bs, 1 H), 8.8 (bs, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.0 (t, 1 H), 7.9-7.8 (bs, 2 H), 7.85 (d, 1 H), 7.69 (bs, 1 H), 7.38 (bs, 1 H), 3.96 (d, 2 H), 3.9-3.1 (m + 水, 8 H), 3.82 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 1.47 (d, 3 H).
【０４２８】
実施例９５：６−（２−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（Ｅ９５）
【化２０６】
2008511574.tif 000208
テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ９３）（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、２−（ジフルオロメチル）−５−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ１４３）（７６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ〜ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（４８ｍｇ，４４％）。該遊離塩基（４５ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．１７２ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で４時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ，８３％）。MS (ES) m/z: 460.0 [MH]+, C25H23F2N7 の計算値 459.5; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.88 (bs, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.64 (m, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.01(t, 1 H), 7.9-7.6 (m, 4 H), 7.43 (d, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 3.84 (d, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.55 (m, 6 H), 3.3 (m+水, 2 H).
【０４２９】
実施例９６：１−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン二塩酸塩（Ｅ９６）
【化２０７】
2008511574.tif 000209
１，２−ジクロロエタン／アセトニトリルの３：１混合物（４ｍｌ）中における（１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−６−イル）アセトアルデヒドおよび１−（メチルオキシ）−２−（１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−６−イル）エタノール（Ｄ９７参照）（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４）（３６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および一滴の氷酢酸の混合物を窒素下、室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥカートリッジ（シリカゲル）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（３２ｍｇ，５５％）。該遊離塩基（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．１２３ｍｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液，０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（３０ｍｇ，８７％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.4 (bs, 1 H), 8.53 (bs, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.75 (m, 4 H), 7.59 (d, 1 H), 7.54 (bs, 1 H), 7.29 (bs, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 3.52 (m, 6 H), 3.2 (m, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 2.72 (bs, 3 H).
【０４３０】
実施例９７：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ９７）
【化２０８】
2008511574.tif 000210
６−（２−オキソエチル）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９９）（３６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−キノリン（３６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中の３０％シクロヘキサン、次いで、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（６０ｍｇ，９３％）。該物質の一部（１５ｍｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０５５ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.64 (bs, 1 H), 8.92 (bs, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.98 (t, 1 H), 7.95 (bs, 2 H), 7.82 (d, 1 H), 7.47 (bs, 1 H), 3.83 (d, 2 H), 3.74 (dd, 1 H), 3.7-3.5 (bm + 水, 6 H), 3.39 (t, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 1.41 (t, 3 H).
【０４３１】
実施例９８：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ９８）
【化２０９】
2008511574.tif 000211
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ９７の遊離塩基）（２５ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３ｍｌのＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＳＣＸ精製後、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸アンモニウムを単離し、さらに精製することなく使用して、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．００９ｍｌ，１．１当量）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、ＳＣＸ、次いで、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉによって精製した。該遊離塩基（９ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０３４ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（１０ｍｇ，全収率２３％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.76 (bs, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.55 (bs, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.2 (bs, 2 H), 7.96 (t, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.74 (bs, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.56 (bs, 1 H), 7.31 (bs, 1 H), 3.84 (d, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.56 (m + 水, 5 H), 3.3 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H).
【０４３２】
実施例９９：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ９９）
【化２１０】
2008511574.tif 000212
６−（２−オキソエチル）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９９）（４１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（３９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４／０４６１２４）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中混合物を窒素下、室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中の２０％シクロヘキサンで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（６５ｍｇ，９４％）。該遊離塩基（１５ｍｇ）を乾燥メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０５３ｍｌのメタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を得た（１６ｍｇ，９３％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.58 (bs, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.97 (t, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 4.43 (q, 2 H),  3.84 (d, 2 H), 3.71(m, 3 H), 3.45 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.18 (m, 4 H), 1.41 (t, 3 H)
【０４３３】
実施例１００：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１００）
【化２１１】
2008511574.tif 000213
６−（２−オキソエチル）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９９）（４１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４）（４１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中混合物を窒素下、室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中の２０％シクロヘキサンで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（５５ｍｇ，７７％）。遊離塩基（１５ｍｇ）を乾燥メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０５２ｍｌのメタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を得た（１５ｍｇ，９０％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：10.94 (bs, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.98 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.23 (bs, 1 H), 4.45 (q, 2 H),  3.83 (m, 1 H), 3.69 (m, 4 H), 3.49 (m, 3 H), 3.30 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 1.46 (d, 3 H), 1.41 (t, 3 H).
【０４３４】
実施例１０１：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１０１）
【化２１２】
2008511574.tif 000214
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸アンモニウム（Ｅ１８１）（２０ｍｇ）の１，２−ジクロロベンゼン（１ｍｌ）中混合物をマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ，  ３００Ｗ，  ２５０℃，  １０分）中で照射した。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって溶媒を除去して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１２．３ｍｇ）。該遊離塩基を乾燥メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０７３ｍｌのメタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を得た（１４ｍｇ，９６％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.52 (bs, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.6 (bs, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.87 (m, 2 H), 7.74 (m, 2 H), 7.52 (bs, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 3.74 (d, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.16 (m, 4 H).
【０４３５】
実施例１０２：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−［１，２，３］トリアゾロ−［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸メチル（Ｅ１０２）
【化２１３】
2008511574.tif 000215
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中における６−（２−オキソエチル）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸メチル（Ｄ１０４）（３５５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（３２８ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４／０４６１２４）を窒素下、室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０６ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（５０１ｍｇ，７９％）。MS (ES) m/z: 480.3 [MH+], C29H29N5O2 の計算値 479.6.
【０４３６】
実施例１０３：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１０３）
【化２１４】
2008511574.tif 000216
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１００の遊離塩基）（４０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液，０．５ｍｌ）を２時間還流下で攪拌した。該溶液を室温に冷却し、沈殿をＨ２Ｏ添加で溶解し、次いで、該溶液をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって精製して、３８ｍｇの６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸アンモニウムを得た。該中間体の２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をさらに精製することなく用いて、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０１ｍｌ，１．１当量）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した（実施例１４参照）。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、ＳＣＸによって精製した。該遊離塩基（１８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０８３ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ，９０％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：10.56 (bs, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.48 (bs, 1 H), 8.36 (m, 2 H), 8.2 (m, 2 H), 7.95 (t, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.61 (m, 9 H), 3.06 (t, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 1.44 (d, 3 H).
【０４３７】
実施例１０４：Ｎ−メチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１０４）
【化２１５】
2008511574.tif 000217
トリメチルアルミニウム（０．１１３ｍｌのヘキサン中２．０Ｍ溶液，０．２２６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．１１３ｍｌのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液，０．２２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液を室温で１５分間攪拌した。６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ５５の遊離塩基）（２０．７ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、５６℃で攪拌を８時間続けた。反応完了後、０℃で水を滴下し、有機相と水相が分離するまで１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。該混合物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ中の０．２５％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１３ｍｇ，６４％）。該物質をＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物（１：１，０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０４７ｍｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（１３ｍｇ）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.8 (bs, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.72 (bm, 3 H), 7.58 (d, 1 H), 7.51 (bs, 1 H), 7.27 (bs, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.42 (m, 7 H), 3.08 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.7 (s, 3 H), 1.45 (d, 3 H).
【０４３８】
実施例１０５：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（Ｅ１０５）
【化２１６】
2008511574.tif 000218
メチルカルボキシアミドオキシム（４ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（２．１ｍｇの油中６０％懸濁液，０．０５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中懸濁液に加え、１０分後、６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ５５の遊離塩基）（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。出発物質の変換が完全ではなかったので、ＮａＨ（４．２ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）およびメチルカルボキシアミドオキシム（８ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。乾燥および有機溶媒の蒸発後、粗物質をＤＣＭ中の０．２５％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１１ｍｇ）。該物質を１：１＝ＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０３８ｍｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（１１ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (d, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 3.08 (t, 1 H) 3.19 - 3.49 (m, 5 H) 3.52 (d, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.69 - 3.79 (m, 1 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 3.95 (d, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.82 (t, 1 H) 8.08 (d, 1 H) 8.14 (d, 1 H) 8.49 (br. s., 1 H) 8.55 (d, 1 H) 9.43 - 9.51 (m, 1 H) 10.75 (br. s., 1 H).
【０４３９】
実施例１０６：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１０６）
【化２１７】
2008511574.tif 000219
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ５５の遊離塩基）（２８ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３３ｍｌのＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。ＳＣＸ精製後、６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸アンモニウムを単離し、さらに精製することなく使用して、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０１４ｍｌ，１．１当量）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製し（実施例１４参照）。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、ＳＣＸ、次いで、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉによって精製した。該遊離塩基（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を乾燥１：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０３７ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (d, 3 H) 2.77 (br. s., 3 H) 3.00 - 3.16 (m, 2 H) 3.19 - 3.66 (m, 6 H) 3.69 - 3.80 (m, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.48 - 7.65 (m, 3 H) 7.80 (br. s., 2 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.64 (br. s., 1 H) 8.47 (d, 1 H) 9.15 - 9.33 (m, 1 H) 10.71 (br. s., 1 H).
【０４４０】
実施例１０７：１−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ−［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１０７）
【化２１８】
2008511574.tif 000220
１−メチル−６−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１０６）（８５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（７７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４／０４６１２４）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（７０ｍｇ，４８％）。該物質の一部（１０ｍｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０３５ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物Ｅ１０７を白色固体として得た（１０ｍｇ，９１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.36 (t, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 2 H) 2.16 - 2.33 (m, 2 H) 2.81 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.24 - 3.34 (m, 2 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 2 H) 3.73 - 3.89 (m, 3 H) 4.27 - 4.39 (m, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, 1 H) 7.77 - 7.94 (m, 2 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 7.99 - 8.07 (m, 2 H) 8.43 (d, 1 H) 8.91 (br. s., 1 H) 10.93 (br. s., 1 H).
【０４４１】
実施例１０８：１−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１０８）
【化２１９】
2008511574.tif 000221
１−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１０７の遊離塩基）（５５ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．６５ｍｌのＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。ＳＰＥ−ＳＣＸ精製後、６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸アンモニウムを単離し、さらに精製することなく使用して、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０９７ｍｌ，１．２当量）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、ＳＣＸ、次いで、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉによって精製した（２０ｍｇ，３９％）。該物質を乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．０７５ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ，８２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 2.20 - 2.32 (m, 2 H) 2.84 (s, 3 H) 3.06 (s, 3 H) 3.24 - 3.51 (m, 4 H) 3.53 - 3.64 (m, 2 H) 3.70 - 3.90 (m, 3 H) 7.14 - 7.25 (m, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 1 H) 7.69 (t, 1 H) 7.72 - 7.86 (m, 2 H) 7.84 - 8.00 (m, 1 H) 8.00 - 8.12 (m, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.38 (d, 1 H) 8.63 - 9.35 (m, 1 H) 11.07 (br. s., 1 H)
【０４４２】
実施例１０９：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１０９）
【化２２０】
2008511574.tif 000222
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボ酸メチル（Ｅ１０２の遊離塩基）（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌのＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で処理し、マイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ，  ３００Ｗ）中、１４５℃で１時間反応させた。出発物質の変換率を改善するために、さらにＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３（２ｍｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１４５℃で１時間反応させた。粗生成物を真空下で蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の量を低収率で得た。該反応を同じ条件下、同じ規模で繰り返した。２回目の反応由来の粗物質を最初の反応由来の不純なフラクションと合わせ、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（８０ｍｇ，４１％）。該遊離塩基（７７ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、０℃にてＨＣｌ（０．２９２ｍｌのメタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（７９ｍｇ，８８．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.1 - 2.2 (m, 4 H) 2.67 (s, 3 H) 3.32 - 3.40 (m, 2 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.85 (d, 2 H) 7.4-8.0 (m, 7 H) 8.34 (d, 1 H) 8.7 (br.s., 1 H) 8.75 (d, 1 H) 10.4 (br. s., 1 H). 
【０４４３】
実施例１１０：７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ−［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１１０）
【化２２１】
2008511574.tif 000223
７−メチル−６−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１１２）（７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４）（６７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．５ｍｌ）中混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌後、反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の５％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ，４７％）。MS (ES/+) m/z: 507.3 [MH+], C32H35N4O2 の計算値 506.65. 
【０４４４】
実施例１１１；７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１１１）
【化２２２】
2008511574.tif 000224
７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１１０）（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４ｍｌのＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＳＣＸ精製後、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸アンモニウムを単離し、さらに精製することなく使用して、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．００２ｍｌ，１．１当量）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した。反応混合物から沈殿した白色固体をろ過によって収集し、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ９／１でトリチュレートして、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得（１６ｍｇ）、それを乾燥ＣＨ３ＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（０．０５９ｍｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ，全収率２７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (br. s., 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 3.18 - 3.39 (m, 4 H), 3.17 - 3.95 (m, 5 H),  2.66 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H),  2.00 - 2.26 (m, 4 H).
【０４４５】
実施例１１２：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１１２）
【化２２３】
2008511574.tif 000225
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ３７の遊離塩基）（８９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４ｍｌのＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。ＳＣＸ精製後、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸アンモニウムを単離し、さらに精製することなく使用して、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０４２ｍｌ，１．１０当量）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した（実施例１４参照）。標題化合物の遊離塩基が沈殿し、反応混合物からろ過し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。次いで、該遊離塩基（３８ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，４５％収率）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に懸濁し、０℃にてＨＣｌ（０．１６５ｍｌのメタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を０℃で２時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）。MS (ES) m/z: 468.2 [MH+], C28H29N5O2 の計算値 467.57; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.19 - 2.34 (m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.30 - 3.37 (m, 2 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 5.58 (s, 2 H) 7.16 (t, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.54 (br. s., 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.84 (d, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 8.04 - 8.13 (m, 1 H) 8.28 (d, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 9.31 (br. s., 1 H) 10.89 (br. s., 1 H).
【０４４６】
実施例１１３：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１１３）
【化２２４】
2008511574.tif 000226
メチルカルボキシアミドオキシム（１０．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（５．６０ｍｇの油中６０％懸濁液，０．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３．５０ｍｌ）中懸濁液に加え、１０分後、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ３７の遊離塩基）（６６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＤＭＦ（０．５０ｍｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＳＣＸ、次いで、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ−Ｓｉによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色泡沫として得た（１３．８ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，１９％収率）。次いで、該遊離塩基を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に懸濁し、０℃にてＨＣｌ（０．０５４ｍｌのメタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を０℃で２時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）。MS (ES) m/z: 507.3 [MH+], C30H30N6O2 の計算値 506.61; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 2.13 - 2.28 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.79 (s, 3 H) 3.13 - 3.25 (m, 2 H) 3.22 - 3.47 (m, 4 H) 3.66 - 3.85 (m, 3 H) 5.68 (s, 2 H) 7.20 (t, 1 H) 7.31 (d, 1 H) 7.47 - 7.61 (m, 1 H) 7.61 - 7.78 (m, 1 H) 7.78 - 7.89 (m, 1 H) 7.91 (d, 1 H) 7.93 - 8.08 (m, 1 H) 8.85 (br. s., 1 H) 8.80 (s, 1 H) 10.53 (br. s., 1 H).
【０４４７】
実施例１１４：１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）エタノン二塩酸塩（Ｅ１１４）
【化２２５】
2008511574.tif 000227
Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ１８２）（０．３９ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中氷冷攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．３０ｍｌのジエチルエーテル中３Ｍ溶液，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷１Ｎ水性塩酸（５ｍｌ）中に注ぎ入れ、次いで、ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させ、残渣を３％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１７５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，５０％収率）。次いで、該遊離塩基（１９．８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に懸濁し、０℃にてＨＣｌ（０．０８５ｍｌのメタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を０℃で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を白色固体として得た（１７．５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）。MS (ES) m/z: 467.3 [MH+], C29H30N4O2 の計算値 466.58; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (d, 2 H) 2.16 - 2.31 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.85 (s, 3 H) 3.11 - 3.24 (m, 2 H) 3.24 - 3.50 (m, 2 H) 3.27 - 3.35 (m, 2 H) 3.63 - 3.87 (m, 3 H) 5.59 (s, 2 H) 7.16 (t, 1 H) 7.28 (d, 1 H) 7.50 - 7.65 (m, 1 H) 7.72 - 7.84 (m, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 7.88 - 7.99 (m, 1 H) 8.01 - 8.17 (m, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.72 - 9.24 (m, 1 H) 10.78 (br. s., 1 H).
【０４４８】
実施例１１５：３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１１５）
【化２２６】
2008511574.tif 000228
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）−２−ブテン−１−オン（Ｄ１１３）（５７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．６８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５０ｍｌ）中混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で５分間、攪拌しながら加熱した。沈殿を反応混合物からろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（５４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，６５％収率）。MS (ES) m/z: 506.3 [MH+], C31H31N5O2 の計算値 505.62; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.20 (m, 2 H) 2.18 - 2.40 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.99 (s, 3 H) 3.13 - 3.51 (m, 4 H) 3.41 - 3.89 (m, 5 H) 5.63 (s, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 7.20 (t, 1 H) 7.31 (d, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.00 (d, 1 H) 8.10 (t, 1 H) 8.28 (d, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 9.31 (d, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H).
【０４４９】
実施例１１６：３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１１６）
【化２２７】
2008511574.tif 000229
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）−２−ブテン−１−オン（Ｄ１１３）（３３ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．００３ｍｌ，０．０９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で５分間、攪拌しながら加熱した。標題化合物の遊離塩基が沈殿し、反応混合物からろ過し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。次いで、該遊離塩基（２９ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，６０％収率）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に懸濁し、０℃にてＨＣｌ（０．１１６ｍｌのメタノール中１．２５Ｍ溶液）で処理した。得られた懸濁液を０℃で１時間攪拌した。揮発性物質の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を薄黄色固体として得た（２８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）。MS (ES) m/z: 505.3 [MH+], C31H32N6O の計算値 504.63; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.36 (m, 4 H) 2.30 (s, 3 H) 2.92 (s, 3 H) 3.12 - 4.01 (m, 9 H) 5.62 (s, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 7.20 (t, 1 H) 7.33 (d, 1 H) 7.61 - 7.77 (m, 1 H) 7.80 - 7.96 (m, 2 H) 7.96 - 8.08 (m, 1 H) 8.07 - 8.22 (m, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.04 - 9.24 (m, 1 H) 10.52 (br. s., 1 H).
【０４５０】
実施例１１７：６−（２−｛４−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（Ｅ１１７）
【化２２８】
2008511574.tif 000230
実施例１に記載の一般的手法にしたがって、６−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ９１）（４４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および１−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］ピペラジン（Ｄ１１６）（５５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を２０％収率で調製した。MS (ES) m/z: 551.2 [MH+]. C31H30N6O4 の計算値 550.62; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (t, J=6.83 Hz, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.24 - 3.52 (m, 6 H) 3.60 (dd, 2 H) 3.80 (d, J=10.74 Hz, 2 H) 3.86 (d, J=12.69 Hz, 2 H) 4.36 (q, 2 H) 6.92 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 2 H) 7.58 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 7.79 (t, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 3 H) 8.52 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 11.01 (br. s., 1 H).
【０４５１】
実施例１１８：６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１１８）
【化２２９】
2008511574.tif 000231
６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ６）（８３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４／０４６１２４に記載される手法と類似の手法によって調製された）の乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中混合物を窒素下、室温で４０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の１％メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（６３ｍｇ，３４％）。MS (ES) m/z: 530.1 [MH+], C30H32FN5O3 の計算値 529.61; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.76 (d, 1H),7.4 (d, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.1 (m, 2H), 5.59 (s, 2 H), 4.45 (quart., 2H), 3.-2.7 (bm, 11H), 2.77 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.2 (m, 3H).
【０４５２】
実施例１１９：６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１１９）
【化２３０】
2008511574.tif 000232
一般的アミド形成手法（実施例１４参照）にしたがって、６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ１８３）（３８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン（１．１当量）から出発して、標題化合物を４５％収率で調製した。MS (ES) m/z: 501.5 [MH+], C28H29N6O2 の計算値 500.58; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.20 (bs, 1H), 9.1 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), ), 8.11 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 78.4 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.0-2.9 (m., 11H), 2.99 (s, 3H), 2.74 (d, 3H).
【０４５３】
実施例１２０：２−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−１−オン二塩酸塩（Ｅ１２０）
【化２３１】
2008511574.tif 000233
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、（２−メチル−１−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアルデヒド（Ｄ１２０）（６４ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を６１％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（１〜２％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（７２ｍｇ，６１％）。０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（４ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 457.00 [MH+], C26H28N6O2 の計算値 456.55; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (s, 3 H) 3.11 - 3.17 (m, 2 H) 3.22 (t, 2 H) 3.26 - 3.39 (m, 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.41 - 3.54 (m, 2 H) 3.66 - 3.76 (m, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 7.08 - 7.34 (m, 3 H) 7.37 - 7.58 (m, 1 H) 7.58 - 7.84 (m, 2 H) 8.06 (d, 1 H) 8.26 - 8.61 (m, 1 H) 10.45 (br. s., 1 H).
【０４５４】
実施例１２１：１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エタノン二塩酸塩（Ｅ１２１）
【化２３２】
2008511574.tif 000234
実施例３５の手法にしたがって、臭化メチルマグネシウム（０．０８１ｍｌのジエチルエーテル中３Ｍ溶液，０．２４３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド（Ｅ１８４）（１０５ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（１〜５％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２４ｍｇ，２５％）。０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を白色固体として得た。MS (ES) m/z: 465.00 [MH+], C30H32N4O の計算値 464.61; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.23 (m, 4 H) 2.46 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.00 (t, 2 H) 3.07 - 3.61 (m, 6 H) 3.28 (t, 2 H) 3.66 - 3.83 (m, 3 H) 7.29 (d, 1 H) 7.41 (t, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 1 H) 7.60 - 7.76 (m, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.82 - 7.90 (m, 1 H) 7.90 - 8.03 (m, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.66 - 8.99 (m, 1 H) 10.39 (br. s., 1 H).
【０４５５】
実施例１２２：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１２２）
【化２３３】
2008511574.tif 000235
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ８２）の遊離塩基（３２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５ｍｌ，ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を２．５時間熱還流した。ＳＣＸ精製後、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸を単離し（０．０６５ｍｍｏｌ）、さらに精製することなく、ヘキサメチルジシラザン（０．０１５ｍｌ，０．０７１ｍｍｏｌ）を用いる一般的アミド形成手法（実施例１４参照）にしたがって使用した。沈殿した遊離塩基をろ過し、エチルエーテルでトリチュレートし（１２ｍｇ，４０％）、次いで、０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量ののＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。MS (ES) m/z: 466.00 [MH+], C29H31N5O の計算値 465.60; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.24 (m, 4 H) 2.75 (br. s., 3 H) 2.99 (t, 2 H) 3.18 - 3.49 (m, 8 H) 3.71 - 3.77 (m, 1 H) 3.78 (d, 2 H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.40 (t, 1 H) 7.51 (br. s., 1 H) 7.62 (br. s., 1 H) 7.78 (d, 1 H) 7.81 (br. s., 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.72 (br. s., 1 H) 10.38 (br. s., 1 H).
【０４５６】
実施例１２３：７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１２３）
【化２３４】
2008511574.tif 000236
実施例８０の手法にしたがって、７−メチル−８−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１２１）（１７３ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノー（１〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（８７ｍｇ，４１％）。０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を白色固体として得た。MS (ES) m/z: 511.00 [MH+]; C31H34N4O3 の計算値 510.63; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, 3 H) 2.03 - 2.24 (m, 4 H) 2.40 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 3.03 - 3.25 (m, 4 H) 3.25 - 3.51 (m, 2 H) 3.64 - 3.77 (m, 1 H) 3.80 (d, J=11.35 Hz, 2 H) 4.27 (q, 2 H) 5.57 (s, 2 H) 7.06 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.61 (br. s., 1 H) 7.76 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.81 (br. s., 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.80 (br. s., 1 H) 10.17 (br. s., 1 H).
【０４５７】
実施例１２４：Ｎ，７−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１２４）
【化２３５】
2008511574.tif 000237
実施例３８の手法にしたがって、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ，３９２μｌ，０．７８４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，３９２μｌ，０．７８４ｍｍｏｌ）および７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１２３）の遊離塩基（４０ｍｇ，０．０７８  ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（１〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２５ｍｇ，６４％）。０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を白色固体として得た。MS (ES) m/z: 496.00 [MH+], C30H33N5O2 の計算値 495.62; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 - 2.18 (m, 4 H) 2.40 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 2.76 (d, 3 H) 3.11 - 3.24 (m, 2 H) 3.24 - 3.62 (m, 4 H) 3.67 - 3.75 (m, 1 H) 3.81 (d, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 7.05 (d, 1 H) 7.47 (br. s., 1 H) 7.58 (br. s., 1 H) 7.72 (d, 1 H) 7.75 - 7.84 (m, 1 H) 7.83 - 7.98 (m, 1 H) 8.13 (q, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 10.21 (br. s., 1 H).
【０４５８】
実施例１２５：７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１２５）
【化２３６】
2008511574.tif 000238
７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１２３）の遊離塩基（３６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４ｍｌ，ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を２時間、還流下で攪拌した。ＳＣＸ精製後、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸を単離し（２４ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，７１％）、さらに精製することなく使用して、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０２３ｍｌ，０．１０８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した。標題化合物の遊離塩基が反応の間に沈殿し、それをろ過し、エチルエーテルでトリチュレートした（１０．３ｍｇ，２６％）。次いで、該遊離塩基を０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。MS (ES) m/z: 482.00 [MH+], C29H31N5O2 の計算値 481.60; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.18 (m, 4 H) 2.38 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 3.10 - 3.24 (m, 4 H) 3.24 - 3.52 (m, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.80 (d, 2 H) 5.57 (s, 2 H) 7.03 (d, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 2 H) 7.60 (br. s., 1 H) 7.73 (d, J=8.18 Hz, 1 H) 7.79 (br. s., 1 H) 7.91 (br. s., 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.69 (br. s., 1 H) 10.03 (br. s., 1 H).
【０４５９】
実施例１２６：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１２６）
【化２３７】
2008511574.tif 000239
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８６）（１０３ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（１３１ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４／０４６１２４）から出発して、標題化合物を７２％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（１〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１３４ｍｇ，７２％）。０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 510.10 [MH+], C31H35N5O2 の計算値 509.65; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 3.03 (t, 2 H) 3.17 - 3.91 (m, 6 H) 3.20 - 3.37 (m, 2 H) 3.26 (t, 2 H) 3.40 - 3.56 (m, 2 H) 3.85 (d, 1 H) 4.26 (q, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.32 (d, 1 H) 7.40 (t, 1 H) 7.46 - 7.65 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 2 H) 7.80 (d, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.53 - 8.69 (m, 1 H) 10.94 (br. s., 1 H).
【０４６０】
実施例１２７：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１２７）
【化２３８】
2008511574.tif 000240
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１２６）の遊離塩基（１２２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５ｍｌ，ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を還流下で４時間攪拌した。ＳＣＸ精製後、６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸を単離し（１１４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１００％）、さらに精製することなく使用して、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０５５ｍｌ，０．２６１ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した（実施例１４参照）。該標題化合物の遊離塩基は反応の間に沈殿し、それをろ過し、エチルエーテルでトリチュレートした（８９ｍｇ，７８％）。次いで、該遊離塩基を０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 481.30 [MH+], C29H32N6O の計算値 480.61; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 2.99 (t, 2 H) 3.16 - 3.82 (m, 6 H) 3.27 (t, 2 H) 3.26 - 3.36 (m, 2 H) 3.43 - 3.53 (m, 2 H) 3.86 (d, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.40 (t, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 1 H) 7.65 - 7.75 (m, 2 H) 7.78 (d, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.46 - 8.60 (m, 1 H) 10.41 (br. s., 1 H).
【０４６１】
実施例１２８：７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１２８）
【化２３９】
2008511574.tif 000241
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、７−メチル−６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１２５）（１１０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（１０１ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を６２％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１１７ｍｇ，６２％）。０℃にて、メタノール（１ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 510.10 [MH+], C31H35N5O2 の計算値 509.65; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, 3 H) 2.41 - 2.46 (m, 3 H) 2.78 (br. s., 3 H) 2.99 - 3.09 (m, 2 H) 3.21 - 3.43 (m, 8 H) 3.44 - 3.61 (m, 4 H) 3.80 (d, 2 H) 4.25 (q, 2 H) 7.28 (d, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.58 (br. s., 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.84 (br. s., 2 H) 8.47 - 8.53 (m, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 10.89 (br. s., 1 H)
【０４６２】
実施例１２９：７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１２９）
【化２４０】
2008511574.tif 000242
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、７−メチル−６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１２５）（１１０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（１００ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を８８％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１６６ｍｇ，８８％）。０℃にて、メタノール（１ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を白色固体として得た。MS (ES) m/z: 509.10 [MH+], C32H36N4O2 の計算値 508.66; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t, 3 H) 2.03 - 2.29 (m, 4 H) 2.39 - 2.46 (m, 3 H) 2.81 (br. s., 3 H) 2.97 - 3.09 (m, 2 H) 3.11 - 3.54 (m, 8 H) 3.69 - 3.78 (m, 1 H) 3.80 - 3.92 (m, 2 H) 4.26 (q, 2 H) 7.27 (d, 1 H) 7.46 - 8.10 (m, 4 H) 7.70 (d, 1 H) 8.47 - 8.54 (m, 1 H) 8.95 (br. s., 1 H) 10.65 (br. s., 1 H)
【０４６３】
実施例１３０：７−メチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１３０）
【化２４１】
2008511574.tif 000243
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、７−メチル−６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１２５）（１１０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（１０７ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４／０４６１２４）から出発して、標題化合物を８９％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１７２ｍｇ，８９％）。０℃にて、メタノール（１ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 524.10 [MH+], C32H37N5O2 の計算値 523.68; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, 3 H) 1.45 (d, 3 H) 2.41 - 2.46 (m, 3 H) 2.80 (br. s., 3 H) 2.97 - 3.12 (m, 2 H) 3.19 - 3.44 (m, 8 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.68 - 3.85 (m, 2 H) 3.87 - 3.99 (m, 1 H) 4.25 (q, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.61 (br. s., 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.86 (br. s., 2 H) 8.46 - 8.54 (m, 1 H) 8.76 (br. s., 1 H) 10.99 (br. s., 1 H)
【０４６４】
実施例１３１：Ｎ，７−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１３１）
【化２４２】
2008511574.tif 000244
実施例３８の手法にしたがって、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１２８）の遊離塩基（５０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物をＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（３０ｍｇ，６１％）。０℃にて、２：１  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 495.10 [MH+], C30H34N6O の計算値 494.64; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 2.76 (d, 3 H) 3.02 (t, 2 H) 3.17 - 3.44 (m, 8 H) 3.45 - 3.63 (m, 4 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 7.21 - 7.33 (m, 2 H) 7.54 (br. s., 1 H) 7.68 (d, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.53 (br. s., 1 H) 11.12 (br. s., 1 H)
【０４６５】
実施例１３２：Ｎ，７−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１３２）
【化２４３】
2008511574.tif 000245
実施例３８の手法にしたがって、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１２９）の遊離塩基（６０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（１〜２％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（４０ｍｇ，６９％）。０℃にて、２：１  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を白色固体として得た。MS (ES) m/z: 494.10 [MH+], C31H35N5O の計算値 493.65; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.20 (m, 2 H) 2.18 - 2.36 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.76 (d, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.02 (t, 2 H) 3.11 - 3.52 (m, 8 H) 3.66 - 3.79 (m, 1 H) 3.77 - 3.91 (m, 2 H) 7.25 (d, 1 H) 7.45 - 7.59 (m, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 2 H) 7.76 - 7.89 (m, 1 H) 7.92 - 8.05 (m, 2 H) 8.39 - 8.49 (m, 1 H) 8.78 (br. s., 1 H) 11.02 (br. s., 1 H)
【０４６６】
実施例１３３：Ｎ，７−ジメチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１３３）
【化２４４】
2008511574.tif 000246
実施例３８の手法にしたがって、７−メチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１３０）の遊離塩基（７０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（１〜２％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（５５ｍｇ，７９％）。０℃にて、２：１  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 509.10 [MH+], C31H36N6O の計算値 508.67; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (d, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 2.79 (s, 3 H) 2.96 - 3.10 (m, 2 H) 3.13 - 3.57 (m, 12 H) 3.67 - 3.86 (m, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.75 - 7.89 (m, 2 H) 7.92 - 8.02 (m, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.70 (br. s., 1 H) 11.64 (br. s., 1 H).
【０４６７】
実施例１３４：７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１３４）
【化２４５】
2008511574.tif 000247
７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１２８）の遊離塩基（５７ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４ｍｌ，ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を還流下で４時間攪拌した。ＳＣＸ精製後、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸を単離し（５４ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ，１００％）、さらに精製することなく使用して、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０３１ｍｌ，０．１４６ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した。沈殿した遊離塩基をろ過し、エチルエーテルでトリチュレートした（２４ｍｇ，５０％）。次いで、該遊離塩基を０℃にて、２：１  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 481.30 [MH+], C29H32N6O の計算値 480.61; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 2.99 (t, 2 H) 3.10 - 3.60 (m, 12 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 2 H) 7.54 (br. s., 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.71 - 7.80 (br. m, 2 H) 8.41 (s, 1 H) 8.53 (br. s., 1 H) 10.71 (br. s., 1 H).
【０４６８】
実施例１３５：７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１３５）
【化２４６】
2008511574.tif 000248
７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１２９）の遊離塩基（９６ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４ｍｌ，ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を還流下で４時間攪拌した。ＳＣＸ精製後、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸を単離し（９１ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，１００％）、さらに精製することなく使用して、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０５２ｍｌ，０．２４６ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した。沈殿した標題化合物の遊離塩基をろ過し、ジエチルエーテルでトリチュレートした（４６ｍｇ，５０％）。次いで、該遊離塩基を０℃にて、２：１  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を白色固体として得た。MS (ES) m/z: 480.30 [MH+], C30H33N5O の計算値 479.62; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 - 2.29 (m, 4 H) 2.44 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.01 (t, 2 H) 3.13 - 3.52 (m, 8 H) 3.68 - 3.79 (m, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.28 (d, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.54 (br. m, 1 H) 7.59 - 7.68 (br. m, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.84 (br. m, 1 H) 7.98 (br. m, 1 H) 8.44 (s., 1 H) 8.75 (br. s., 1 H) 10.59 (br. s., 1 H).
【０４６９】
実施例１３６：７−メチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１３６）
【化２４７】
2008511574.tif 000249
７−メチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１３０の遊離塩基）（９２ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４ｍｌ，ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）の混合物を還流下で４時間攪拌した。ＳＣＸ精製後、７−メチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸を単離し（８７ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，１００％）、さらに精製することなく使用して、一般的アミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０４８ｍｌ，０．２２８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した（実施例１４参照）。沈殿した標題化合物の遊離塩基をろ過し、エチルエーテルでトリチュレートした（２６ｍｇ，３０％）。次いで、該遊離塩基を０℃にて、２：１  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 495.30 [MH+], C30H34N6O の計算値 494.64; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (d, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 3.03 (t, 2 H) 3.13 - 3.57 (m, 12 H) 3.67 - 3.86 (m, 1 H) 7.14 (s, 1H) 7.26  7.36 (m, 3 H) 7.57 (br. m, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.62 (br. s, 1 H) 10.89 (br. s, 1 H).
【０４７０】
実施例１３７：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１３７）
【化２４８】
2008511574.tif 000250
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ１２９）（４７ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（７４ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を７７％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（７２ｍｇ，７７％）。０℃にて、２：１  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 428.00 [MH+], C24H25N7O の計算値 427.51; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.72 (s, 3 H) 3.18 - 3.56 (m, 10 H) 3.66 - 3.78 (m, 2 H) 5.84 - 5.97 (m, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.43 (d, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 1 H) 7.67 - 7.83 (m, 2 H) 7.89 (dd, 1 H) 8.36 - 8.75 (m, 1 H) 11.24 (br. s., 1 H).
【０４７１】
実施例１３８：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１３８）
【化２４９】
2008511574.tif 000251
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ１２９）（５０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（７８ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を８６％収率で調製した。粗生成物を
ＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（８６ｍｇ，８６％）。０℃にて、３：１  メタノール／ＤＣＭ（４ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 427.10 [MH+], C25H26N6O の計算値 426.52; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 2.02 - 2.24 (m, 4 H) 2.71 (s, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.23 - 3.41 (m, 4 H) 3.65 - 3.82 (m, 3 H) 5.91 (s, 2 H) 7.27 (t, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.63 (m, 1 H) 7.68 - 7.82 (m, 1 H) 7.83 - 7.95 (m, 2 H) 8.44 - 8.83 (m, 1 H) 10.32 (br. s., 1 H).
【０４７２】
実施例１３９：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１３９）
【化２５０】
2008511574.tif 000252
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ１２９）（４７ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（７９ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を７７％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（７４ｍｇ，７７％）。０℃にて、２：１  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 442.00 [MH+], C25H27N7O の計算値 441.54; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (d, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 3.08 - 3.86 (m, 11 H) 5.91 (s, 2 H) 7.17 - 7.32 (m, 2 H) 7.39 - 7.58 (m, 2 H) 7.63 - 7.81 (m, 2 H) 7.88 (d, 1 H) 8.42 - 8.71 (m, 1 H) 11.47 (br. s., 1 H).
【０４７３】
実施例１４０：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（Ｅ１４０）
【化２５１】
2008511574.tif 000253
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ１３０）（４１ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（１−ピペラジニル）キノリン（６５ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を８２％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（６７ｍｇ，８２％）。０℃にて、２：１  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 426.10 [MH+], C25H27N7 の計算値 425.54; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.72 (s, 3 H) 3.19 - 3.43 (m, 10 H) 3.42 - 3.58 (m, 4 H) 3.67 - 3.82 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.45 - 7.59 (m, 1 H) 7.51 (t, 1 H) 7.67 - 7.82 (m, 2 H) 7.88 (d, 1 H) 8.37 - 8.70 (m, 1 H) 11.69 (br. s., 1 H).
【０４７４】
実施例１４１：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（Ｅ１４１）
【化２５２】
2008511574.tif 000254
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ１３０）（５０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（７９ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を８６％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（８６ｍｇ，８６％）。０℃にて、３：１  メタノール／ＤＣＭ（４ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 425.10 [MH+], C26H28N6 の計算値 424.55; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.27 (m, 4 H) 2.72 (s, 3 H) 3.17 - 3.46 (m, 10 H) 3.64 - 3.85 (m, 3 H) 7.43 (d, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 (t, 1 H) 7.53 - 7.63 (m, 1 H) 7.71 - 7.84 (m, 1 H) 7.84 - 7.94 (m, 2 H) 8.31 - 8.91 (m, 1 H) 10.56 (br. s., 1 H).
【０４７５】
実施例１４２：６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン二塩酸塩（Ｅ１４２）
【化２５３】
2008511574.tif 000255
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、４，５―ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−６−イルアセトアルデヒド（Ｄ１３０）（４１ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（６９ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４／０４６１２４）から出発して、標題化合物を９０％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（７６ｍｇ，９０％）。０℃にて、２：１  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 440.10 [MH+], C26H29N7 の計算値 439.56; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (d, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 3.10 - 3.60 (m, 12 H) 3.60 - 3.73 (m, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.51 (t, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.68 - 7.83 (m, 2 H) 7.90 (d, 1 H) 8.41 - 8.77 (m, 1 H) 11.53 (br. s., 1 H).
【０４７６】
実施例１４３：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１４３）
【化２５４】
2008511574.tif 000256
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１３６）（９６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（１１３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を８８％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１４４ｍｇ，８８％）。０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 498.30 [MH+], C29H31N5O3 の計算値 497.60; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 2 H) 2.12 - 2.28 (m, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 3.16 - 3.23 (m, 2 H) 3.23 - 3.48 (m, 4 H) 3.66 - 3.82 (m, 3 H) 4.35 (q, 2 H) 5.78 (s, 2 H) 7.24 (t, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 1 H) 7.54 - 7.72 (m, 1 H) 7.73 - 7.87 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 1 H) 7.99 (dd, 1 H) 8.43 - 9.08 (m, 1 H) 10.49 (br. s., 1 H).
【０４７７】
実施例１４４：Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１４４）
【化２５５】
2008511574.tif 000257
実施例３８の手法にしたがって、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１４３）の遊離塩基（４４ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（３４ｍｇ，７９％）。０℃にて、２：１  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 509.10 [MH+], C28H30N6O2 の計算値 482.58; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.15 (m, 4 H) 2.67 (s, 3 H) 2.76 (d, 3 H) 3.08 - 3.18 (m, 2 H) 3.18 - 3.38 (m, 4 H) 3.58 - 3.78 (m, 3 H) 5.74 (s, 2 H) 7.20 (t, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.45 - 7.62 (m, 1 H) 7.66 - 7.78 (m, 1 H) 7.78 - 7.89 (m, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 8.51 - 8.67 (m, 1 H) 8.71 (d, 1 H) 10.05 (br. s., 1 H).
【０４７８】
実施例１４５：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１４５）
【化２５６】
2008511574.tif 000258
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１４３の遊離塩基）（９０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３０ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  ３／１（８ｍｌ）中混合物を室温で２時間攪拌した。ＳＣＸ精製後、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸を単離し（８０ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ，９４％）、さらに精製することなく使用して、一般的なアミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０４０ｍｌ，０．１８８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した。沈殿した遊離塩基をろ過し、エチルエーテルでトリチュレートし（３１ｍｇ，３９％）、次いで０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（４ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。MS (ES) m/z: 469.00 [MH+], C27H28N6O2 の計算値 468.56; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 2.14 - 2.31 (m, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 3.03 - 3.59 (m, 6 H) 3.65 - 3.86 (m, 3 H) 5.77 (s, 2 H) 7.21 (t, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 1 H) 7.58 - 7.72 (m, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.78 - 7.91 (m, 1 H) 7.91 - 8.07 (m, 1 H) 7.96 (d, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.56 - 9.08 (m, 1 H) 10.64 (br. s., 1 H).
【０４７９】
実施例１４６：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１４６）
【化２５７】
2008511574.tif 000259
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１３７）（７１ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジニル）キノリン（８４ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を９２％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１１３ｍｇ，９２％）。０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を固体として得た。MS (ES) m/z: 496.10 [MH+], C30H33N5O2 の計算値 495.62; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (t, 3 H) 2.04 - 2.29 (m, 4 H) 2.75 (s, 3 H) 3.14 (t, 2 H) 3.21 - 3.49 (m, 8 H) 3.68 - 3.84 (m, 3 H) 4.36 (q, 2 H) 7.42 (d, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 1 H) 7.49 (t, 1 H) 7.55 - 7.69 (m, 1 H) 7.74 - 7.87 (m, 1 H) 7.87 - 7.99 (m, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 8.45 - 9.05 (m, 1 H) 10.55 (br. s., 1 H).
【０４８０】
実施例１４７：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１４７）
【化２５８】
2008511574.tif 000260
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１４６の遊離塩基）（１０３ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３５ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  ３／１（８ｍｌ）中混合物を室温で５時間攪拌した。ＳＣＸ精製後、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸を単離し（８８ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，９１％）、さらに精製することなく使用して、一般的なアミド形成手法にしたがって、ヘキサメチルジシラザン（０．０４４ｍｌ，０．２０７ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した（実施例１４参照）。沈殿した遊離塩基をろ過し、エチルエーテルおよびメタノールでトリチュレートし（３０．９ｍｇ，３５％）、次いで、０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。MS (ES) m/z: 467.30 [MH+], C28H30N6O の計算値 466.59; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.24 (m, 4 H) 2.71 (s, 3 H) 3.10 (t, 2 H) 3.20 - 3.47 (m, 8 H) 3.64 - 3.87 (m, 3 H) 7.40 (d, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.68 - 7.82 (m, 1 H) 7.82 - 7.93 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.00 (d, 1 H) 8.45 - 8.80 (m, 1 H) 10.34 (br. s., 1 H).
【０４８１】
実施例１４８：シクロプロピル（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）メタノン二塩酸塩（Ｅ１４８）
【化２５９】
2008511574.tif 000261
Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ２５）（１５０ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中氷冷攪拌溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（０．７２ｍｌのＴＨＦ中０．５Ｍ溶液，０．３５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を最初０℃で１時間、次いで室温で２日間攪拌した。反応混合物を冷水性塩酸（４ｍｌの２．５Ｍ溶液）中に注ぎ入れ、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１５ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させ、得られた粗茶色油をジエチルエーテルで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（２２ｍｇ，６０％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 494.4 [MH+], C30H31N5O2 の計算値 493.61; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.05 (bs, 1H), 9.02 (bd, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 5.62 (s, 2 H), 3.8-3.2 (m, 12H), 3.09 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.00 (m, 4H).
【０４８２】
実施例１４９（Ｅ／Ｚ異性体の混合物）：１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）エタノンＯ−メチルオキシム二塩酸塩（Ｅ１４９）
【化２６０】
2008511574.tif 000262
１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）エタノン（Ｅ３５の遊離塩基）（７５ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４ｍｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（２７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（４ｍｌ）中溶液を還元下で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水に溶解し、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させ、得られた茶色油をＤＣＭ中の４％メタノールで溶出するＳＰＥ−ＳｉＩカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（８０ｍｇ，１００％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（Ｅ／Ｚ異性体の８５／１５比率での混合物）。MS (ES) m/z: 497.4 [MH+], C29H32N6O2 の計算値 496.61; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.29 (bs, 1H), 8.95 (bd, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.46 (bd, 1H), 7.3-7.1 (m, 2H), 5.48 (s, 2 H), 3.89 (s, 3H), 3.8-3.1 (m, 12H), 2.92 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).
【０４８３】
実施例１５０（Ｅ／Ｚ異性体の混合物）：シクロプロピル（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）メタノンＯ−メチルオキシム二塩酸塩（Ｅ１５０）
【化２６１】
2008511574.tif 000263
シクロプロピル（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）メタノン（Ｅ１４８の遊離塩基）（８０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（４ｍｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（２７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（４ｍｌ）中溶液を還流下で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水に溶解し、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させ、得られた茶色油をＤＣＭ中の４％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物Ｅ１５０を白色固体として得た（４４ｍｇ，５２％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た（Ｅ／Ｚ異性体の６５／１５比率の混合物）。MS (ES) m/z: 523.4 [MH+], C31H34N6O2 の計算値 522.6; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) (優勢な異性体のみを割り当てた) δ：11.58 (bs, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.94 (d, 1H),7.83 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 5.41 (s, 2 H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (d, 2H), 3.6-3.4 (m, 8H), 3.23 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.41 (m,1H), 1.42 (m, 2H), 0.89 (m, 2H).
【０４８４】
実施例１５１：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル二塩酸塩（Ｅ１５１）
【化２６２】
2008511574.tif 000264
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）（５０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍｌ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液がゆっくりと透明溶液に変わった。ＴＢＴＵ（３８ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、反応物を室温で１時間攪拌した。２，２，２−トリフルオロ−１−エタノール（０．０５ｍｌ）を加え、最終的な反応物を室温で一晩攪拌した。粗溶液をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）、次いで、ＤＣＭ中の３％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１５ｍｇ，２６％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 552.2 [MH+], C29H28F3N5O3 の計算値 551.57; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ：11.35 (bs, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 5.6 (s, 2 H), 4.97 (q, 2H), 3.73 (bd, 2H), 3.5 (bm, 4H), 3.39 (bm, 4H), 3.21 (bt, 2H), 2.97 (s, 3H).
【０４８５】
実施例１５２：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル二塩酸塩（Ｅ１５２）
【化２６３】
2008511574.tif 000265
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）（４０ｍｇ，０．０８５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍｌ，０．０９３８ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液がゆっくりと透明溶液に変わった。ＴＢＴＵ（３０ｍｇ，０．０９３８ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、反応物を室温で１時間攪拌した後、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．０５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗溶液をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）、次いで、ＤＣＭ中の３％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（４０ｍｇ，８３％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z 566.7 [MH+], C30H30F3N5O3 の計算値 565.59; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (d, 3 H) 2.97 (s, 3 H) 3.22 (dd, 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 4 H) 3.47 - 3.57 (m, 4 H) 3.75 (d, 2 H) 5.61 (s, 2 H) 5.66 - 5.74 (m, 1 H) 7.20 (t, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 2 H) 7.98 - 8.11 (m, 2 H) 8.72 (s, 1 H) 9.06 (d, 1 H) 11.34 (br. s., 1 H) 
【０４８６】
実施例１５３：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル二塩酸塩（Ｅ１５３）
【化２６４】
2008511574.tif 000266
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）（４０ｍｇ，０．０８５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍｌ，０．０９３８ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液がゆっくりと透明溶液に変わった。ＴＢＴＵ（３０ｍｇ，０．０９３８ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、反応物を室温で１時間攪拌した後、シクロプロピルメタノール（０．０６ｍｌ）を加え、最終的な反応物を室温で一晩攪拌した。粗溶液をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）、次いで、ＤＣＭ中の３％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（４０ｍｇ，８３％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 524.3 [MH+], C31H33N5O3 の計算値 523.63; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.35 (q, J=5.86 Hz, 2 H) 0.57 (q, J=7.81 Hz, 2 H) 1.15 - 1.27 (m, 1 H) 2.99 (s, 3 H) 3.22 (dd, J=7.81 Hz, 2 H) 3.41 - 3.44 (m, J=10.74 Hz, 4 H) 3.49 - 3.54 (m, J=10.74 Hz, 4 H) 3.74 (d, J=10.74 Hz, 2 H) 4.09 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 5.62 (s, 2 H) 7.18 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=8.30 Hz, 1 H) 8.10 (d, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 9.08 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 11.48 (br. s., 1 H).
【０４８７】
実施例１５４：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸１−メチルエチル二塩酸塩（Ｅ１５４）
【化２６５】
2008511574.tif 000267
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）（４０ｍｇ，０．０８５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍｌ，０．０９３８ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液がゆっくりと透明溶液に変わった。ＴＢＴＵ（３０ｍｇ，０．０９３８ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、反応物を室温で１時間攪拌した後、イソプロパノール（０．１０ｍｌ）を加え、最終的な反応物を室温で一晩攪拌した。粗溶液をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）、次いで、ＤＣＭ中の３％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（４０ｍｇ，９２％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 512.3 [MH+], C30H33N5O3 の計算値 511.62; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=6.83 Hz, 6 H) 2.99 (s, 3 H) 3.22 (t, 2 H) 3.42 - 3.44 (m, 4 H) 3.51 - 3.54 (m, J=9.76 Hz, 4 H) 3.74 (d, J=9.76 Hz, 2 H) 5.06 - 5.19 (m, 1 H) 5.60 (s, 2 H) 7.17 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=8.30 Hz, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 9.07 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 11.48 (br. s., 1 H)
【０４８８】
実施例１５５：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸シクロペンチル二塩酸塩（Ｅ１５５）
【化２６６】
2008511574.tif 000268
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ２）（４０ｍｇ，０．０８５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍｌ，０．０９３８ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液がゆっくりと透明溶液に変わった。ＴＢＴＵ（３０ｍｇ，０．０９３８ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、反応物を室温で１時間攪拌した後、シクロペンタノール（０．１０ｍｌ）を加え、最終的な反応物を室温で一晩攪拌した。粗溶液をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）、次いで、ＤＣＭ中の３％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（４０ｍｇ，８７％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 538.3 [MH+], C32H35N5O3 の計算値 537.66; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：11.41 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 3.74 (bd, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 4H),1.61 (bm, 2H).
【０４８９】
実施例１５６：Ｎ’−アセチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボヒドラジド二塩酸塩（Ｅ１５６）
【化２６７】
2008511574.tif 000269
トリメチルアルミニウム（０．９ｍｌのヘキサン中２Ｍ溶液，１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中溶液に、０℃にて、アセトヒドラジド（１３４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。乾燥ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中における６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］−ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１）（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５４℃で４時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし（注意：非常に発熱性の反応）、次いで、ＮａＯＨ  １Ｍ（１５ｍｌ）を加え、反応物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて薄黄色固体を得、それをエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１１６ｍｇ，７４％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z:  527.2 [MH+], C29H33N7O3 の計算値 526.6; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (s, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 3.16 - 3.25 (m, 2 H) 3.32 - 3.40 (m, 2 H) 3.40 - 3.47 (m, 2 H) 3.46 - 3.56 (m, 4 H) 3.73 (d, 2 H) 5.58 (s, 2 H) 7.17 (t, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.80 - 7.94 (m, 2 H) 7.93 - 8.08 (m, 2 H) 8.62 (s, 1 H) 9.02 (br. s., 1 H) 9.77 (s, 1 H) 9.89 (s, 1 H) 11.11 (br. s., 1 H).
【０４９０】
実施例１５７：３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１５７）
【化２６８】
2008511574.tif 000270
Ｎ’−アセチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボヒドラジド（Ｅ１５６の遊離塩基）（５０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（０．０１５ｍｌ，０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ中攪拌懸濁液に、０℃にて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０２９ｍｌ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ８−９に塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させ、得られた粗油をＤＣＭ中の４％メタノールで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（２４ｍｇ，５０％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 508.2 [MH+], C29H29N7O2 の計算値 507.6; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 2.92 (s, 3 H) 3.22 (t, 2 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.41 - 3.48 (m, 2 H) 3.48 - 3.58 (m, 2 H) 3.58 - 3.83 (m, 4 H) 5.66 (s, 2 H) 7.20 (t, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 7.91 (d, 1 H) 7.99 (br. s., 2 H) 8.77 (s, 1 H) 8.97 (br. s., 1 H) 11.13 (br. s., 1 H).
【０４９１】
実施例１５８：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１５８）
【化２６９】
2008511574.tif 000271
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルバルデヒド（Ｄ１３８）（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中混合物を室温で一晩攪拌した。粗溶液をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって精製し、次いで、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物の対応する遊離塩基を固体として得た（５１ｍｇ，１００％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 493.4 [MH+], C29H28N6O2 の計算値 492.58; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.37 - 3.48 (m, 4 H) 3.47 - 3.60 (m, 4 H) 3.74 (d, 2 H) 5.56 (s, 2 H) 7.17 (t, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 8.03 (t, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 9.08 (d, 1 H) 11.61 (br. s., 1 H).
【０４９２】
実施例１５９：３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１５９）
【化２７０】
2008511574.tif 000272
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）−２−ブテン−１−オン（Ｄ１３９）（３３ｍｇ，０．０６１４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５ｍｇ，０．０９２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ，  ３００Ｗ，  １５０℃，  ５分）中で照射した。溶媒を蒸発させ、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、標題化合物の遊離塩基をクリーム色固体として得た（１５ｍｇ，４８％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 507.3 [MH+], C30H30N6O2 の計算値 506.61; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 4 H) 3.47 - 3.57 (m, 4 H) 3.74 (d, 2 H) 5.61 (s, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 7.18 (t, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 8.02 (t, 1 H) 8.10 (d, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 9.07 (d, 1 H) 11.48 (br. s., 1 H).
【０４９３】
実施例１６０：３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン二塩酸塩（Ｅ１６０）
【化２７１】
2008511574.tif 000273
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）−２−ブテン−１−オン（Ｄ１３９）（３３ｍｇ，０．０６１４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（０．００３ｍｇ，０．０９２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ，３００Ｗ，１５０℃，５分）中で照射した。溶媒を蒸発させ、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、標題化合物の遊離塩基をクリーム色固体として得た（１６ｍｇ，４８％）。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 506.4 [MH+] C30H31N7O の計算値 505.62.
【０４９４】
実施例１６１：６−｛２−［４−フルオロ−４−（５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１６１）
【化２７２】
2008511574.tif 000274
１，２−ＤＣＥ（２ｍｌ）中に溶解した５−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）キノリン（Ｄ１４２）（９０ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）および６−（２−オキソエチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｄ６）（１００ｍｇ，０．３５５ｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させ、得られた混合物をシクロヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色泡沫として得た（１２２ｍｇ，６２％）。MS (ES) m/z: 501.3 [MH+], C29H29FN4O3 の計算値 500.57; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ：9.07 (bd, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 75 (bd, 1H), 7.4 (bd, 2H), 7.27 (bd, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.58 (s, 2H), 4,4 (q, 2H), 3.3-2.0 (bm, 12H), 1.4 (t, 3H)。該遊離塩基を０℃にて、乾燥メタノール中におけるＨＣｌ（２．１当量のジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。溶媒蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 501.3 [MH+], C29H29FN4O3 の計算値 500.57.
【０４９５】
実施例１６２：６−（２−｛４−［２−（フルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６２）
【化２７３】
2008511574.tif 000275
実施例５６に記載の手法によって、２−（フルオロメチル）−５−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ１４６）（１０４ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た（１１８ｍｇ，５４％）。MS (ES; m/z): 516 [MH+], C29H30FN5O3 の計算値 515.59; NMR (1H, 300MHz, CDCl3)δ：8.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 5.62 (d, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 1.40 (t, 3H). 
【０４９６】
実施例１６３：６−（２−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６３）
【化２７４】
2008511574.tif 000276
実施例５６に記載の手法によって、２−（ジフルオロメチル）−５−（１−ピペラジニル）キノリン（Ｄ１４３）（１０９ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た（２１１ｍｇ，９５％）。MS (ES; m/z): 534[MH+], C29H29F2N5O3 の計算値 533.58; NMR (1H, 300MHz, CDCl3) δ：8.64 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.75 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.39 (q, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.83 (bm, 4H), 2.72 (m, 2H), 1.41 (t, 3H).
【０４９７】
実施例１６４：６−［２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジニル）−エチル］−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６４）
【化２７５】
2008511574.tif 000277
実施例５６の手法によって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−ピペラジニル）−２−キノリンカルボキサミド（Ｄ１５０）（１０２ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た（１５２ｍｇ，７６％）。MS (ES; m/z): 555[MH+], C31H34N6O4 の計算値 554.66; NMR (1H, 300MHz, CDCl3) δ：8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.39 (q, 2H), 3.1 (m, 10H), 2.95 (m, 2H), 2.83 (bs, 4H), 2.70 (m, 2H), 1.40 (t, 3H).
【０４９８】
実施例１６５：６−［２−（４−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６５）
【化２７６】
2008511574.tif 000278
実施例５６に記載の手法によって、Ｎ−メチル−５−（１−ピペラジニル）−２−キノリンカルボキサミド（Ｄ１５１）（９６ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た（１３３ｍｇ，６９％）。MS (ES; m/z): 541[MH+], C30H32N6O4 の計算値 540.62; NMR (1H, 300MHz, CDCl3)δ：8.62 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.39 (q, 2H), 3.1 (m, 7H), 2.95 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 1.40 (t, 3H).
【０４９９】
実施例１６６：６−（２−｛４−［２−（フルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ１６６）
【化２７７】
2008511574.tif 000279
実施例５７に記載の手法によって、６−（２−｛４−［２−（フルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］−ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６２）（２９ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た（２１ｍｇ，７４％）。MS (ES; m/z): 501 [MH+], C28H29FN6O2 の計算値 500.58; NMR (1H, 400MHz, DMSO-d6)δ：8.58 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (q, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 5.66 (d, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.8 (bs, 4H), 2.77 (d, 3H), 2.65 (t, 2H).
【０５００】
実施例１６７：６−（２−｛４−［２−（フルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ１６７）
【化２７８】
2008511574.tif 000280
実施例５８に記載の手法によって、６−（２−｛４−［２−（フルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６２）（２９ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０Ｍ／ＴＨＦ）を用いて標題化合物を得た（２４ｍｇ，８２％）。室温で一晩攪拌を行った。MS (ES; m/z): 515 [MH+], C29H31FN6O2 の計算値 514.61; NMR (1H, 400MHz, DMSO-d6) δ：8.58 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 5.66 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.49 (bs, 3H), 3.07 (bs, 4H), 2.98 (bs, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.78 (bs, 4H), 2.66 (t, 2H).
【０５０１】
実施例１６８：６−（２−｛４−［２−（フルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｅ１６８）
【化２７９】
2008511574.tif 000281
実施例５９の手法によって、６−（２−｛４−［２−（フルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６２）（２９ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た（２５ｍｇ，８０％）。室温で一晩、次いで５０℃で４時間攪拌を行った。MS (ES; m/z): 557 [MH+], C31H33FN6O3 の計算値 556.65; NMR (1H, 400MHz, DMSO-d6) δ：8.58 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 5.66 (d, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.3 (bs, 2H), 3.66 (m, 6H), 3.08 (bs, 4H), 2.89 (bt, 2H), 2.78 (bs, 4H), 2.66 (bt, 2H).
【０５０２】
実施例１６９：６−（２−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ１６９）
【化２８０】
2008511574.tif 000282
実施例５７の手法によって、６−（２−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６３）（５３ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た（４０ｍｇ，７８％）。室温で一晩攪拌を行った。MS (ES; m/z): 519 [MH+], C28H28F2N6O2 の計算値 518.57; NMR (1H, 400MHz, DMSO-d6) δ：8.71 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (q, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.09 (bs, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.8 (bs, 4H), 2.77 (d, 3H), 2.66 (t, 2H).
【０５０３】
実施例１７０：６−（２−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ１７０）
【化２８１】
2008511574.tif 000283
実施例５８の手法によって、６−（２−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６３）（５３ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０Ｍ／ＴＨＦ）を用いて標題化合物を得た（４７ｍｇ，９０％）。室温で一晩攪拌を行った。MS (ES; m/z): 533 [MH+], C29H30F2N6O2 の計算値 532.60; NMR (1H, 400MHz, DMSO-d6)δ：8.71 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.49 (bs, 3H), 3.09 (bs, 4H), 2.98 (bs, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.78 (bs, 4H), 2.66 (t, 2H). 
【０５０４】
実施例１７１：６−（２−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｅ１７１）
【化２８２】
2008511574.tif 000284
実施例５９の手法によって、６−（２−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−キノリニル］−１−ピペラジニル｝エチル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６３）（２９ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た（３９ｍｇ，６８％）。室温で一晩、次いで５０℃で４時間攪拌を行った。MS (ES; m/z): 575 [MH+], C31H32F2N6O3 の計算値 574.64; NMR (1H, 400MHz, DMSO-d6) δ：8.71 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.31 (quint., 1H), 7.24 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.3 (vbs, 2H), 3.7 (m, 6H), 3.09 (bs, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.78 (bs, 4H), 2.66 (m, 2H).
【０５０５】
実施例１７２：Ｎ−メチル−６−［２−（４−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ１７２）
【化２８３】
2008511574.tif 000285
実施例５７の手法によって、６−［２−（４−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６５）（３３ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た（１４ｍｇ，４３％）。室温で一晩攪拌を行った。MS (ES; m/z): 526 [MH+], C29H31N7O3 の計算値 525.62; NMR (1H, 400MHz, DMSO-d6)δ：8.88 (q, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.13 (q, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.09 (bs, 4H), 2.9 (d, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.8 (bs, 4H), 2.77 (d, 3H), 2.66 (t, 2H).
【０５０６】
実施例１７３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［２−（４−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ１７３）
【化２８４】
2008511574.tif 000286
実施例５８の手法によって、６−［２−（４−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６５）（３３ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０Ｍ／ＴＨＦ）を用いて標題化合物を得た（２９ｍｇ，８８％）。室温で一晩攪拌を行った。MS (ES; m/z): 540 [MH+], C30H33N7O3 の計算値 539.64; NMR (1H, 400MHz, DMSO-d6)δ：8.88 (q, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.1 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.49 (bs, 3H), 3.09 (bs, 4H), 2.98 (bs, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.9 (d, 3H), 2.78 (bs, 4H), 2.66 (t, 2H).
【０５０７】
実施例１７４：Ｎ−メチル−５−（４−｛２−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−２−キノリンカルボキサミド（Ｅ１７４）
【化２８５】
2008511574.tif 000287
実施例５９の手法によって、６−［２−（４−｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６５）（３３ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た（２４ｍｇ，７０％）。室温で一晩、次いで５０℃で４時間攪拌を行った。MS (ES; m/z): 582 [MH+], C32H35N7O4 の計算値 581.68; NMR (1H, 400MHz, DMSO-d6)δ：8.88 (quart., 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.3 (bs, 2H), 3.7 (m, 6H), 3.09 (bs, 4H), 2.9 (d, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.78 (bs, 4H), 2.66 (m, 2H).
【０５０８】
実施例１７５：６−［２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ１７５）
【化２８６】
2008511574.tif 000288
実施例５８の手法によって、６−［２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジニル）−エチル］−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６４）（３８ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０Ｍ／ＴＨＦ）を用いて標題化合物を得た（３５ｍｇ，９２％）。室温で一晩攪拌を行った。MS (ES; m/z): 554 [MH+], C31H35N7O3 の計算値 553.67; NMR (1H, 400MHz, DMSO-d6) δ：8.58 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.1 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.49 (bs, 3H), 3.09 (bs, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.98 (bs, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.69 (bs, 4H), 2.66 (t, 2H).
【０５０９】
実施例１７６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−｛２−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−２−キノリンカルボキサミド（Ｅ１７６）
【化２８７】
2008511574.tif 000289
実施例５９の手法によって、６−［２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−キノリニル｝−１−ピペラジニル）−エチル］−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１６４）（３８ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た（３７ｍｇ，９２％）。室温で一晩、次いで５０℃で４時間攪拌を行った。MS (ES; m/z): 596 [MH+], C33H37N7O4 の計算値 595.71; NMR (1H, 400MHz, DMSO-d6) δ：8.59 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.3 (bs, 2H), 3.7 (m, 6H), 3.08 (bs, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.77 (bs, 4H), 2.66 (m, 2H).
【０５１０】
実施例１７７−１７９（純粋なエナンチオマー）：６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１７７−１７９）
【化２８８】
2008511574.tif 000290
２−メチル−５−（２−メチル−４−ピペリジニル）キノリン（Ｄ１６３）（２１２ｍｇ，０．８８３ｍｍｏｌ）および６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８６）（２２８ｍｇ，０．８０３ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（２ｍｌ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ，０，８０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ中の３％メタノールで溶出するＨｏｒｉｚｏｎカラム（２５Ｍ）上で精製して、標題化合物のラセミ混合物を白色泡沫として得た（３４０ｍｇ，７７％）。MS (ES) m/z: 509.3 [MH+], C32H36N4O2 の計算値 508.66.
該ラセミ混合物をセミ−分取ＳＦＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）クロマトグラフィー［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ，２５ｘ２．１ｃｍ；修飾剤：２７％（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン），流速＝２２ｍｌ／ｍｉｎ；圧力１９５ｂａｒ；Ｔ＝３６℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；ループ＝１ｍｌ］によって分離して、エナンチオマー１（Ｅ１７７）（２１ｍｇ）、エナンチオマー４（Ｅ１７８）（１３ｍｇ）、エナンチオマー２＋３（Ｅ１７９）（１１０ｍｇ）を得た。該エナンチオマー１および４のエナンチオマー過剰率は、分析的ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ）条件：  Ｃｈｉｒａｌカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ；修飾剤：２７％（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン），流速＝２．５ｍｌ／ｍｉｎ；圧力１８０ｂａｒ；Ｔ＝３５℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；ループ＝１０ｍｉｃｒｏｌによって証明された。
エナンチオマー１  Ｅ１７７（ＵＶにより１００％ａ／ａ，保持時間（分），ｅ．ｅ＝１００％）
エナンチオマー４  Ｅ１７８（ＵＶにより１００％ａ／ａ，保持時間（分），ｅ．ｅ＝１００％）
エナンチオマー２＋３  Ｅ１７９
【０５１１】
実施例１８０：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（Ｅ１８０）
【化２８９】
2008511574.tif 000291
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ７７の遊離塩基）（１３８ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）にＫＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液，１０ｍｌ）を加え、混合物を還流下で攪拌した。３時間後、該溶液を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＳＣＸカートリッジによって精製した。標題化合物をアンモニウム塩として９４％収率で得た（１２２ｍｇ）。MS (ES) m/z: 468.20 [MH+], C28H29N5O2 の計算値 467.57; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：8.40 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (q, 1H), 3.22 (bt, 2H), 3.03 (vbm, 4H), 2.91 (bm, 4H), 2.76 (vbm, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.62-2.45 (m, 2H).
【０５１２】
実施例１８１：６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸アンモニウム（Ｄ１８１）
【化２９０】
2008511574.tif 000292
６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ９９の遊離塩基）（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液，０．６ｍｌ）を加え、該混合物を還流下で攪拌した。２時間後、該溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏを加えて沈殿を完全に溶解し、次いで、該溶液をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液で溶出する）によって精製して、標題化合物を得た。MS (ES) m/z: 466.2 [MH+], C28H27N5O2 の計算値 465.5.
【０５１３】
実施例１８２：Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボキサミド（Ｅ１８２）
【化２９１】
2008511574.tif 000293
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ，２．６０ｍｌ，５．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ３７の遊離塩基）（０．４３ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた反応混合物を４０℃でさらに２時間攪拌した。反応完了後、ガスが発生しなくなるまで、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を滴下した。該水性溶液をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。粗反応物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．３９ｇ，０．７６ｍｍｏｌ，８７％収率）。MS (ES; m/z): 512.3 [MH+]. C30H33N5O3 の計算値 511.62; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95-2.05 (bm, 4H) 2.34 - 2.42 (bm, 2 H) 2.63 - 2.70 (bm, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.95 - 3.08 (bm, 2 H) 3.30 - 3.37 (bm, 4 H) 3.61 (bs, 3 H) 3.89 (s, 3H) 5.58 (s, 2 H) 7.09 (t, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 7.40-7.32 (m, 2H) 7.48 (d, 1 H) 7.64 (t, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.31 (d, 1 H).
【０５１４】
実施例１８３：６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸（Ｅ１８４）
【化２９２】
2008511574.tif 000294
６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１１８）（５８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（１ｍｌの１０％水溶液）を加え、得られた白色懸濁液を８０℃で２時間加熱した。該混合物を蒸発させ、粗生成物をメタノール中のアンモニアで溶出するＳＣＸカラムによって精製して、標題化合物Ｅ１８３を薄黄色泡沫として０．０３８ｇ回収した。MS (ES) m/z: 502.5 [MH+], C28H28FN5O3 の計算値 501.56.
【０５１５】
実施例１８４：Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド（Ｅ１８４）
【化２９３】
2008511574.tif 000295
実施例４１の手法にしたがって、メトキシルアミン塩酸塩（１１８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ−［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ８２）の遊離塩基（１００ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を調製した。MS (ES) m/z: 510.1 [MH+], C31H35N5O2 の計算値 509.65; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：ppm 2.06 (br. m, 3 H) 2.40 (br. m, 2 H) 2.60  2.85 (br. m, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 2.90  3.60 (m, 13 H) 3.89 (s, 3 H) 7.20  7.40 (m, 4 H) 7.47 (d, 1H) 7.68 (t, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.32 (d, 1 H).
【０５１６】
実施例１８５：６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル
【化２９４】
2008511574.tif 000296
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ８６）（９１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４に記載されるのと類似の手法によって調製された）（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を４９％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（１％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。MS (ES) m/z: 528.3.1 [MH+], C13H34FN5O2 の計算値 527.64; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：8.39 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H),  7.37 - 7.56 (m, 4 H) 7.3 (m, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 4.45 (quart., 2H), 3.-2.7 (bm, 11H), 2.77 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.25 (m, 3H).
【０５１７】
実施例１８６：６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ｅ１８６）
【化２９５】
2008511574.tif 000297
６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１８５）の遊離塩基（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液，１．２ｍｌ）の混合物を還流下で２時間攪拌した。該黄色固体をろ過し、収集し、水（５ｍＬ）中に懸濁した。酢酸をｐＨ＝７になるまで加え、形成した薄黄色固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。標題化合物を薄黄色泡沫として回収した（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，８４％）。MS (ES) m/z: 500.3 [MH+]. C29H30FN5O2 の計算値 501.5.
【０５１８】
実施例１８７：６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル二塩酸塩（Ｅ１８７）
【化２９６】
2008511574.tif 000298
実施例１の一般的な還元的アミノ化手法にしたがって、６−（２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ１３７）（５０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−２−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］キノリン（５０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を９２％収率で調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（８５ｍｇ，９２％）。０℃にて、メタノール（１ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 529.10 [MH+]. C30H33FN6O2 の計算値 528.63; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 1.34 (t, 3 H) 1.45 (d, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 2.97 - 3.67 (m, 4 H) 3.15 (t, 2 H) 3.20 - 3.54 (m, 4 H) 3.39 (t, 2 H) 3.48 - 3.94 (m, 3 H) 4.26 - 4.45 (m, 2 H) 7.20 (d, 1 H) 7.37 - 7.56 (m, 4 H) 8.02 (d, 1 H) 8.39 - 8.62 (m, 1 H) 10.96 (br. s., 1 H).
【０５１９】
実施例１８８：６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ｅ１８８）
【化２９７】
2008511574.tif 000299
６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１８７の遊離塩基）（７５ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液，２ｍｌ）の混合物を還流下で４５分間攪拌した。該混合物をメタノール中のＮＨ３で溶出するＳＣＸカラムによって精製して、標題化合物を薄黄色泡沫として得た（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，９９％）。MS (ES) m/z: 501.3 [MH+]. C28H28FN6O2 の計算値 500.5. 
【０５２０】
実施例１８９：６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｅ１８９）
【化２９８】
2008511574.tif 000300
一般的なアミド形成手法（実施例１４参照）にしたがって、６−｛２−［（２Ｒ）−４−（７−フルオロ−２−メチル−５−キノリニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ｅ１８８）（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から出発して、ヘキサメチルジシラザン（０．０３３ｍｌ，０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物をＳＣＸカートリッジ、およびＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。０℃にて、１：２  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を黄色固体として得た。MS (ES) m/z: 500.10 [MH+]. C28H30FN7O の計算値 499.59; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (d, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 3.05 - 3.21 (m, 2 H) 3.19 - 3.52 (m, 4 H) 3.22 - 3.33 (m, 2 H) 3.23 - 3.63 (m, 6 H) 3.58 - 3.84 (m, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.47 (t, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.00 (d, 1 H) 8.36 - 8.69 (m, 1 H) 11.19 (br. s., 1 H)
【０５２１】
実施例１９０：Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド（Ｅ１９０）
【化２９９】
2008511574.tif 000301
実施例１８４の手法にしたがって、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７８ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）および６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１４６の遊離塩基）（１５０ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１０６ｍｇ，６９％）。MS (ES) m/z: 511.3 [MH+]. C30H34N6O2 の計算値 510.64; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  ppm 2.03 (br. m, 3 H) 2.40 (br. m, 2 H) 2.61  2.82 (br. m, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 2.95  3.65 (m, 13 H) 3.95 (s, 3 H) 7.22  7.48 (m, 4 H) 7.65 (t, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.06 (d, 1 H) 8.28 (d, 1 H).
【０５２２】
実施例１９１：１−（６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）エタノン二塩酸塩（Ｅ１９１）
【化３００】
2008511574.tif 000302
実施例１２１の手法にしたがって、臭化メチルマグネシウム（０．０８２ｍｌのジエチルエーテル中３Ｍ溶液，０．２４５ｍｍｏｌ）およびＥ１９０（１０６ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭ中のメタノール（２％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（４４ｍｇ，４５％）。０℃にて、１：１  メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。MS (ES) m/z: 466.00 [MH+]. C29H31N5O の計算値 465.60; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 2.13 - 2.34 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.12 (t, 2 H) 3.14 - 3.49 (m, 6 H) 3.19 - 3.47 (m, 2 H) 3.64 - 3.88 (m, 3 H) 7.42 (d, 1 H) 7.49 (t, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 1 H) 7.57 - 7.76 (m, 1 H) 7.76 - 7.90 (m, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 8.35 - 9.27 (m, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H).
【０５２３】
実施例１９２：６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ｅ１９２）
【化３０１】
2008511574.tif 000303
６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１７７−エナンチオマー１）（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液，１．５ｍｌ）を還流下で１時間攪拌した。次いで、該混合物をメタノール中のＮＨ３で溶出するＳＣＸカラム上に付して、標題化合物を得た（４３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，１００％）。MS (ES) m/z: 481.3 [MH+]. C30H32N4O2 の計算値 480.61.
【０５２４】
実施例１９３：６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド
【化３０２】
2008511574.tif 000304
一般的なアミド形成手法（実施例１４参照）にしたがって、６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ｅ１９２）（４３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）から出発して、ヘキサメチルジシラザン（０．０２ｍｌ，０．０９８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を調製した。粗生成物をＳＣＸカートリッジ、およびＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。０℃にて、１：２  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）での処理により、標題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ，７９％）。MS (ES) m/z: 480.1 [MH+]. C30H33N5O の計算値 479.62: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.19 (b. s., 1 H) 9.33 (b. s., 1 H)  8.64 (b. s., 1 H) 8.27 (b. s., 1 H) 8.09 (t, 1H) 7.9 (d, 1 H) 7.8 (d, 1 H) 7.75 (d, 1H) 7.46-7.41  (m, 2 H) 7.37 (d, 1 H) 7.26 (b. s., 1H) 3.93-3.24 (b. m., 8 H) 3.02-2.97 (m, 7H) 2.3 (m, 1H) 2.1 (b. m. 3H) 1.45 (d, 3H).
【０５２５】
実施例１９４：６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ｅ１９４）
【化３０３】
2008511574.tif 000305
６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ１７８，エナンチオマー４）（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液，１．５ｍｌ）を還流下で１時間攪拌した。次いで、該混合物をメタノール中のＮＨ３で溶出するＳＣＸカラム上に付して、標題化合物を得た（２０ｍｇ，１００％）。MS (ES) m/z: 481.3 [MH+]. C30H32N4O2 の計算値 480.61.
【０５２６】
実施例１９５：６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド
【化３０４】
2008511574.tif 000306
一般的なアミド形成手法（実施例１４参照）にしたがって、６−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ｅ１９４）（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）から出発し、ヘキサメチルジシラザン（０．０１５ｍｌ，０．０６８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を調製した。粗生成物をＳＣＸカートリッジ、およびＤＣＭ中のメタノール（２〜３％）の勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。０℃にて、１：２  メタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ）中におけるＨＣｌ（２．２当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で処理して、標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ，１００％）。MS (ES) m/z: 480.1 [MH+]. C30H33N5O の計算値 479.62; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.51 (b. s., 1 H) 9.41(d, 1 H) 8.82 (b. s., 1 H) 8.3 (d, 1 H) 8.1 (t, 1H) 8.0 (d, 1 H) 7.7 (t, 2 H) 7.5 (d, 1 H) 7.4 (m, 2H) 7.37 (d, 1 H) 4.0 (m, 3 H) 3.58 (b. d., 1 H) 3.4 (b. d., 1 H) 3.2 (b. m., 3H) 3.07-3.00 (m, 6H) 2.75 (t, 1H) 2.25 (m, 1H) 1.98 (t, 2H) 1.74 (d, 1H) 1.55 (d, 3H)
【０５２７】
生物学的アッセイ
ａ）機能的能力−一次スクリーン
機能的能力は、下記のＧＴＰγＳ結合プロトコールによって決定されうる。該研究に使用される細胞は、ＣＨＯ細胞およびヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）である。細胞を下記のように、ヒト受容体をコードしているＤＮＡでトランスフェクトした：ＨＥＫ２９３＿５−ＨＴ１Ａ；ＣＨＯ＿５−ＨＴ１Ｂ；およびＣＨＯ＿５−ＨＴ１Ｄ。試験化合物は、最初に、１０ｍＭ濃度まで１００％ジメチルスルホキシド中に溶解した。は該アッセイ中において試験化合物の最終的な最大濃度が３μＭとなるように、３８４ウェルアッセイプレート中において、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて、試験化合物の１００％ジメチルスルホキシド中における連続希釈を行った。試験化合物を１．０％全アッセイ容量（ＴＡＶ）で固形白色３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に添加した。５０％ＴＡＶの予め結合させた（ＲＴで９０分）膜（５μｇ／ウェル）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０  Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）（０．２５ｍｇ／ウェル）を加える。第３の添加は、バッファー、アゴニスト・フォーマットまたはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）のアゴニスト、５ＨＴアンタゴニスト・フォーマット式のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、２９％ＴＡＶのＧＴＰγＳ  ０．３８ｎＭ  ＦＡＣの添加で開始された。全添加後、アッセイプレートをＲＴで２〜３時間インキュベートした。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間カウントした。最終添加後２〜６時間の間に、アッセイプレートを読み取った。
アッセイａ）を用いると、典型的には、実施例は、６．０よりも大きい５−ＨＴ１Ａに対するｆｐＫｉを与える。アッセイａ）を用いると、実施例１４、１５、２４、８３、８９、９１、９４、９７、１０５、１０９、１２２、１２４および１２５の化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体にて、８．０よりも大きいｆｐＫｉ値を与えた。これらの実施例のいくつかは、５−ＨＴ１Ａ受容体に類似する５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体に対してｆｐＫｉを与えた。アッセイａ）を用いると、実施例２４は、９．７のｆｐＫｉを与えた。
【０５２８】
ｂ）受容体アフィニティー
本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体に対するアフィニティーは、下記のアッセイによって決定されうる。
５−ＨＴ１Ａ受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（４ｘ１０７細胞／ｍｌ）をＴｒｉｓバッファー中でホモジナイズし、１ｍｌアリコートで保管する。５−ＨＴ１Ｂ受容体を発現しているＣＨＯ細胞（４ｘ１０７細胞／ｍｌ）をＴｒｉｓバッファー中でホモジナイズし、１．５ｍｌアリコートで保管する。５−ＨＴ１Ｄ受容体を発現しているＣＨＯ細胞（１ｘ１０８／ｍｌ）をＴｒｉｓバッファー中でホモジナイズし、１ｍｌアリコートで保管する。結合アッセイは、全容量５００μｌで実施する。各試験化合物に関し、０．３ｍＭ〜０．３ｎＭ（１００ｘ最終濃度）の濃度範囲の７つの溶液を作成する。１ウェル当たり試験化合物を含有する溶液を５μｌ分注し、最終的な所望のアッセイ濃度の５倍濃度の放射性リガンド、すなわち、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体の場合、Ｔｒｉｓ  Ｍｇ  ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．７）中１５ｎＭ（最終アッセイ濃度：３ｎＭ）の［３Ｈ］−５−ＨＴ、および５−ＨＴ１Ａ受容体の場合、１５０μＭ  ＧＰＰ（ＮＨ）ｐ（最終アッセイ濃度：３０μＭ）を含有するＴｒｉｓ  Ｍｇ  ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．７）中における２．５ｎＭ（最終アッセイ濃度：０．５ｎＭ）の［３Ｈ］ＷＡＹ１００６３５を１００μｌ加える。Ｔｒｉｓ  Ｍｇ  ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．７）中における細胞膜懸濁４００μｌ／ウェルを加えて、全容量５０５μｌにする。３７℃で４５分間インキュベートする。５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体の場合、０．０１ｍＭ  ５−ＨＴを用い、５−ＨＴ１Ａ受容体の場合、０．０１ｍＭ  ＷＡＹ１００６３５を用いて、非特異的結合を決定する。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いる急速ろ過により、インキュベーションを終了する。Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンティングを用いて、放射能を測定する。逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによって得られたＩＣ５０から、ｐＫｉ値を計算する。
【０５２９】
ｃ）ヒトＳＥＲＴに対する［３Ｈ］シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）結合アッセイ
セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の再取込部位を結合する化合物のアフィニティーは、ヒトＳＥＲＴで安定にトランスフェクトされた組み換え型上皮ブタ腎細胞（ｈＳＥＲＴ／ＬＬＣＰＫ）において行われる［３Ｈ］シタロプラム結合アッセイを用いて評価されうる。５００ｃｍ２のペトリ皿中で細胞を生育させ、８０％コンフルエンスで膜調製に用いる。５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するリン酸緩衝化セーライン（ＰＢＳ）中で細胞を回収し、４℃にて９００ｇで８分間、遠心分離する。３０−５０容量のアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１０μＭパルギリン、０．１％アスコルベート（ｐＨ＝７．７））中でペレットをホモジナイズし、４℃にて４８０００ｇで２０分間、遠心分離する。ペレットを同じ容量に再懸濁し、３７℃で２０分間インキュベーション後、上記と同様に遠心分離し、最終的に、冷アッセイバッファー中〜０．２ｍｇ蛋白／ｍｌでアリコートする。［３Ｈ］シタロプラム結合アッセイのために、４μｌの試験化合物（無水ＤＭＳＯ中１００倍）（全結合を明らかにするために）またはＤＭＳＯ中における最終濃度１０μＭフロキセチン（非特異的結合を明らかにするために）、２００μｌのアッセイバッファー中最終濃度０．２５ｎＭの［３Ｈ］シタロプラム、および２μｇ／ウェルの蛋白濃度でアッセイバッファー中に希釈した膜２００μｌを加える（最終アッセイ容量４００μｌ）。膜を加えて反応を開始し、室温で２時間インキュベートする。Ｐａｃｋａｒｄセルハーベスターを用いて、０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中に予め浸漬したＧＦ／Ｂ  ９６−フィルタープレートによる急速ろ過によって反応を停止する。９６−フィルタープレートを１ｍｌ／ウェルの冷０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで放射能をカウントする。
【国際調査報告】
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