(57)【要約】本発明は、化学療法剤もしくは放射線治療薬、または有効量の活性ビタミンD化合物もしくはその模倣体を含む薬学的組成物を患者に投与する段階を含む治療を受けている患者における肺疾患を予防する、治療する、もしくは改善する方法に関する。本発明により、高用量の活性ビタミンD化合物が重度の症候性高カルシウム血症を誘導することなく動物に投与されうるように、活性ビタミンD化合物、またはその模倣体をHDPAにより投与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を含む薬学的組成物を患者に投与する段階を含む、1つまたは複数の化学療法剤もしくは放射線治療薬、または放射線療法による治療を受けている患者における肺疾患を予防する、治療する、または改善するための方法。
【請求項２】
活性ビタミンD化合物またはその模倣体が、各パルス量が治療効果を有するのに十分な量である高用量パルス投与(HDPA)によって投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
活性ビタミンD化合物が、カルシトリオールである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
活性ビタミンD化合物が、約10μg〜約5 mgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、および約50%のコハク酸トコフェロールPEG-1000(ビタミンE TPGS)を含む単位投与剤形として投与される、請求項2記載の方法。
【請求項５】
活性ビタミンD化合物が、約45μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、BHA、およびBHTを含む単位投与剤形として投与される、請求項2記載の方法。
【請求項６】
単位投与剤形が、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、約0.05%〜約0.35%のBHA、および約0.05%〜約0.35%のBHTを含む、請求項5記載の方法。
【請求項７】
単位投与剤形が、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、約0.35%のBHA、および約0.10%のBHTを含む、請求項6記載の方法。
【請求項８】
単位投与剤形がカプセルであり、該カプセル内の内容物の総容量が約10μL〜約1000μLである、請求項4記載の方法。
【請求項９】
HDPAが、3日に1回までの頻度で実施される、請求項2記載の方法。
【請求項１０】
患者が、脳癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌および直腸癌を含む消化器癌、膀胱癌、前立腺癌、腎細胞癌、および精巣癌を含む泌尿生殖器癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、および子宮癌を含む婦人科の癌、頭頸部癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病を含む白血病、非小細胞肺癌および小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、ならびに肉腫からなる群より選択される1つまたは複数の癌に罹患している、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
1つまたは複数の化学療法剤が、アクチノマイシンD、イリノテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メトトレキサート、アザチオプリン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、マイトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、シクロホスファミド、カペシタビン、エピルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、ロイコボリン、ビノレルビン、SN-38、アザシチジン、サリドマイド、トラスツズマブ、エトポシド(etoposode)、カルボプラチン、エストラムスチン、プレドニゾン、インターフェロンアルファ-2a、インターロイキン-2、ブレオマイシン、イホスファミド、メスナ、アルトレタミン、トポテカン、シタラビン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ダウノルビシン、髄注メトトレキサート(intrathecal methotrexate)、メルカプトプリン、チオグアニン、フルダラビン、ゲムツズマブ、イダルビシン、ミトキサントロン、トレチノイン、アレムツズマブ、クロランブシル、クラドリビン、インターフェロンα2b、ヒドロキシ尿素、イマチニブ、エピルビシン、ダカルバジン、プロカルバジン、メクロレタミン、リツキシマブ、デニロイキンジフチトクス、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、アロプリノール、カルムスチン、タモキシフェン、フィルグラスチム、テモゾロマイド、メルファラン、サリドマイド、およびマイトマイシンからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
1つまたは複数の放射線治療薬または放射線療法による治療が、外部照射放射線療法(external-beam radiation therapy)、近接照射療法、温度療法(thermotherapy)、放射線手術、荷電粒子放射線療法(charged-particle radiotherapy)、中性子線療法、光力学療法、または放射性核種療法で投与/実施される薬剤または治療である、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
1つまたは複数の化学療法剤がタキサンである、請求項11記載の方法。
【請求項１４】
タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、またはアブラキサンである、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
肺疾患が、化学療法もしくは放射線療法によって誘導されるかまたは化学療法もしくは放射線療法と関連する、請求項11または12に記載の方法。
【請求項１６】
肺疾患が、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、低酸素症、または呼吸困難である、請求項11記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、活性ビタミンD化合物、またはその模倣体を、好ましくは高用量パルス投与で動物に投与することで、動物における化学療法もしくは放射線療法もしくは治療によって誘導されるか、または化学療法もしくは放射線療法もしくは治療と関連する肺疾患を予防する、治療する、または改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術
癌の化学療法は、薬剤の併用を伴う場合がしばしばある。米国特許第6,469,058号（特許文献1）。特定の癌に罹患した特定の患者に適切な化学療法レジメンの選択は、細胞毒性物質に依存し、1日に1回または複数回の少量の用量から、1か月に1回の低頻度で、より多くの用量まで変動する場合がある。個々の作用機構にかかわらず、細胞毒性物質は癌細胞を死滅させるか、または癌細胞の分裂を遅らせるか、または停止させる。薬剤による治療が成功するか否かは、正常細胞と比較して癌細胞に対する薬剤の差次的な効果に依存する。
【０００３】
癌を治療または改善することのほかに、化学療法剤は、望ましくない副作用を引き起こす場合もある。このような副作用の一部は、軽度で治療可能な場合があるが(めまい、悪心、ならびに嘔吐および/または下痢など)、重度の生命を脅かす副作用や致死的な副作用もある。より重篤な副作用には、グレードIII〜IVの肺炎、急性呼吸窮迫症候群、または肺線維症に至る恐れのある肺毒性などがある。タキサン、ブレオマイシン、メトトレキサート、ブスルファン、およびニトロソ尿素を含む複数の細胞毒性物質は、間質性肺炎、肺胞炎、および肺線維症を引き起こす場合がある。複数の細胞毒性物質の投与、および既存の肺疾患は肺毒性を強化する場合がある。Gucalap, R. and Dutcher, J. "Oncologic emergencies ," in Harrison's Principles of internal medicine, Vol.1, Fauci, A.S. et al., eds., 14th ed., McGraw-Hill, New York, NY, pp.627-634 (1998)（非特許文献1）。
【０００４】
急性または亜急性の肺炎は一般に、空気中の酸素と血中の二酸化炭素の交換に関与する肺内の小さな嚢である肺胞を裏打ちする細胞に影響する。このような感受性のある構造体が炎症を起こすと、気体(酸素および二酸化炭素)の交換の効率が低下して、空気中から吸収されて体内へ輸送される酸素の量が減少する。癌の化学療法に使用されるさまざまな薬剤は肺組織を損ない、肺炎に至る恐れがある。例えば、頭頸部癌に罹患し、ならびにドセタキセルに類似のタキサンであるパクリタキセル(175 mg/m2を1日目に3時間をかけて)、イホスファミド(1000 mg/m2を1〜3日目に2時間をかけて)、シスプラチン(1日目に60 mg/m2の静注、3〜4週間毎に反復)、およびメスナ(600 mg/m2を1〜3日目に2分割した用量、イホスファミド前に400 mg/m2の静注、およびイホスファミドの4時間後に200 mg/m2の静注)による治療を受けた患者の15%が、肺炎のために入院を必要とした。Shin, D. M. et al., J. Clin. Oncol. 16: 1325-30 (1998)（非特許文献2）。さらに、ゲムツズマブ(9 mg/m2の2時間をかけた静注、14日間を挟んで2回の投与)が投与された急性骨髄性患者の7%に、グレードIIIまたはIVの肺炎が見られた。Mylotarg(商標)、Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Incの製品パッケージ添付文書。さらに、400 mgまたは600 mgのメシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))のいずれかの1日1回の経口投与による治療を受けた骨髄性急性転換期の患者の7%に、グレードIIIまたはIVの肺炎が見られた。Gleevac(登録商標)、Novartis Pharmaceutical Corporationの製品パッケージ添付文書。難治性の慢性リンパ性白血病の患者を対象とした、リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標))を使用した2つの単独群のオープンラベル試験では、22〜40 mg/m2の毎日のFludara(登録商標)注射を28日毎に5日間にわたって受けた患者の16%、および15〜25 mg/m2の毎日のFludara(登録商標)注射を28日毎に5日間にわたって受けた患者の22%が肺炎を発症した。Fludara(登録商標)、Berlex Laboratories, Richmond, CAの製品添付文書。さらに、パクリタキセル(1日目に24時間をかけた135 mg/m2の静注)と、これに続くシスプラチン(2日目に75 mg/m2の静注、21日毎に反復)が投与された44人の子宮頸癌患者の1人が、グレードIIIまたはIVの肺炎を発症した。Rose, P.G. et al., J. Clin. Oncol., 17: 2678-80 (1999)（非特許文献3）。グレードIIIまたはIVの毒性を有する肺炎の発症に関連づけられている他の抗癌剤にはアレムツズマブ(Campath(登録商標))などがある。実際にCampath(登録商標)の製品パッケージ添付文書には、Campath(登録商標)投与と関連して使用される、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)肺炎の予防が、この感染の発生を消滅させないまでも、減少させることが記載されている。
【０００５】
化学療法によって誘導されるかまたは化学療法と関連する肺毒性の他の例が、肺線維症である。肺線維症は、肺内における繊維性瘢痕組織の発生である。肺組織は通常、非常に弾性に富み、空気を入れる大きな空間を提供するために1回の呼吸で拡張する。瘢痕組織が、場合によっては急性の炎症のために肺内に蓄積すると、肺の空気嚢は、繊維性組織に次第に置き換えられていく。瘢痕が生じると、同組織は厚みを増し、同組織が酸素を血流中に運搬する能力が不可逆的に損なわれる。癌の化学療法に使用されているさまざまな薬剤が肺線維症を引き起こす。ブレオマイシン(BLM)は、肺の合併症を誘導することが知られている。実際に、ブレオマイシン(30単位を静注、毎週)、エトポシド(100 mg/m2/日を静注、1〜5日)、およびシスプラチン(20 mg/m2/日を静注、1〜5日)の投与を、3週間×4回の期間に3週毎のサイクルで反復して受けた精巣癌患者148人中7人にグレードIII〜IVの呼吸器毒性が見られ、3人の患者が肺毒性のために死亡している。Nichols, J.R., et al. J. Clin. Oncol. 16: 1287-93 (1998)（非特許文献4）。
【０００６】
急性呼吸窮迫症候群(「ARDS」)は、肺の炎症、および空気嚢(肺胞)における液体の蓄積が血中酸素レベルの低下を導く、生命を脅かす状態である。ARDSは、任意の主要な肺の炎症または損傷によって引き起こされる場合がある。いくつかの一般的な要因には、肺炎、敗血症性ショック、外傷、吐物の誤嚥、有毒ガスの吸入、および化学療法などが含まれる。患者がARDSに罹患すると、人工呼吸器による気管内チューブを介した酸素補給にかかわらず、血中酸素濃度は危険域に低く保たれ、多くの患者がARDSとなる。典型的には患者は、集中治療室における治療を必要とする。症状は通常、最初の傷害または疾患の24〜48時間以内に現われる。
【０００７】
癌の化学療法に使用されるさまざまな薬剤が肺を損ない、ARDSに至る恐れのある重度の呼吸器毒性を結果として生じる。例えば、シスプラチン(20 mg/m2/日、静注、1〜5日)、エトポシド(75 mg/m2/日、静注、1〜5日)、イホスファミド(1.2 g/m2、1〜5日)、およびメスナ(1日目のイホスファミド投与前に120 mg/m2の静注、その後は1.2 g/m2、1〜5日)の投与を、3週間×4回の期間に3週毎のサイクルで反復して受けた精巣癌患者151中6人に、グレードIII〜IVの呼吸器毒性が見られた。Nichols, J. R., et al., J. Clin. Oncol. 16: 1287-93 (1998)（非特許文献4）。さらに、ゲムシタビンの1200 mg/m2の静注(毎週3回を4週間のサイクルで投与)の治療を受けた膀胱癌患者40人中2人に、グレードIII〜IVの呼吸器毒性が見られた。Stadler, W.M., et al., J. Clin. Oncol. 15: 3394-98 (1997)（非特許文献5）。さらに、シクロホスファミド(1日目に600 mg/m2、750 mg/m2、または1000 mg/m2の静注)、およびフルダラビン(20 mg/m2/日の30分かけた静注、1〜5日)の3週間または4週間にわたる反復による治療を受けた非ホジキンリンパ腫患者の18%に、肺毒性のために11%の患者(27人中3人)において治療中止に至ったニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)肺炎の症例を含む、グレードIIIまたはIVの肺毒性が見られた。Hochster, H.S. et al., J. Clin. Oncol. 18(5): 897-94 (2000)（非特許文献6）。加えて、進行期ホジキン病であると新たに診断され、およびドキソルビシン(25 mg/m2の静注、1日目、15日目)、ブレオマイシン(10 mg/m2の静注、1日目、15日目)、ビンブラスチン(6 mg/m2の静注、1日目、15日目)、およびダカルバジン(375 mg/m2の静注、1日目、15日目)による治療を受けた患者の7%に、肺毒性による死亡率が3%であるグレードIIIまたはIVの肺毒性が見られた。Canellos, G.P. et al., N. Engl. J. Med. 327(21): 1478-84 (1992)（非特許文献7）。全トランス型レチノイン酸の投与を受けた急性前骨髄球性白血病患者の20%に、重度の(7%)、生命を脅かす(11%)、または致死的な(2%)、グレードIIIもしくはIVの肺毒性が見られた。Tallman, M. S. et al., N. Eng. J. Med., 337(15): 1021-8 (1997)（非特許文献8）。
【０００８】
好中球減少症も癌の化学療法と関連することがある。これについては例えば、Canellos, G.P. et al., N. Engl. J. Med. 327(21): 1478-84 (1992)（非特許文献7）；Stadler, W.M., et al., J. Clin. Oncol. 15: 3394-98 (1997)（非特許文献5）；Rose, P.G. et al., J. Clin. Oncol., 17: 2678-80 (1999)（非特許文献3）を参照されたい。好中球減少症では、血中における好中球のレベルが異常に低く、多くの臨床データが、好中球レベルが1000細胞/μL未満に低下すると、感染症に対する感受性が急激に高まることを示している。Holland, S.M. and Gallin, J.I. "Disorders of Granulocytes and Monocytes"、Harrison's Principles of internal medicine, Vol.1, Fauci, A.S. et al., eds., 14th ed., McGraw-Hill, New York, NY, pp.351-359 (1998)（非特許文献9）。さらに、内因性の微生物叢の制御は、好中球の絶対数が500細胞/μL未満に低下すると損なわれる。
【０００９】
化学療法に起因する損傷に対する直接的な保護をもたらす化合物の数は少ない。シスプラチンのボーラス注入に起因する損傷から腎臓を保護すると報告されている薬剤の1つが、S-2-(3-アミノプロピルアミノ)エチルホスホロチオ酸(WR 2721)である(Glover, D. et al., Pharmacol. Therap. 39: 3-7(1988)（非特許文献10）参照)。しかしながら、投与された用量は、血圧低下(患者の7%)および嘔吐(患者の48%)を引き起こした。さらに米国特許第5,605,931号（特許文献2）には、治療用の量のプロスタグランジンE類の投与による、化学療法剤の投与によって生じる非胃組織の損傷を防ぐ方法が記載されている。化学療法によって誘導される毒性の低減に使用されている他の薬剤には、Neupogen(登録商標)およびEthyol(登録商標)などがある。Neupogen(登録商標)は、骨髄によるヒト多形核白血球の産生の加速、およびその微生物活性の亢進を誘導する、組換え型のヒト顆粒球コロニー刺激因子である(Neupogen(登録商標)、Amgen, Inc., Thousand Oaks, CAの製品ラベルを参照)。Graybill, J.R. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 42(10):2467-2473 (1998)（非特許文献11）。Neupogen(登録商標)は、重度の好中球減少症の発生率と関連する、骨髄抑制性の抗癌剤の投与を受けている非骨髄性の悪性腫瘍患者における感染症の発生率を低下させる。これについてはNeupogen(登録商標)の製品ラベルを参照されたい。Ethyol(登録商標)は、化学的には2-[(3-アミノプロピル)アミノ]エタンチオール二水素リン酸であることが知られており、かつ進行した卵巣癌または非小細胞肺癌の患者におけるシスプラチンの反復投与と関連する累積的な腎毒性を減じる有機チオリン酸塩の細胞保護剤である。Alza Pharmaceuticals, Palo Alto, CA、およびU.S. Bioscience, Inc., West Conshohocken, PAから販売されているEthyol(登録商標)の製品ラベル。
【００１０】
化学療法によって誘導されるかまたは化学療法と関連する肺毒性に対する有効な保護が提供されることが望ましいであろう。このような保護は、コンプライアンスを保証し、かつ化学療法剤による有益な治療効果に干渉しない簡単な手順によって提供されることが望ましいであろう。本発明は、このような保護を提供する。
【００１１】
【特許文献１】米国特許第6,469,058号
【特許文献２】米国特許第5,605,931号
【非特許文献１】Gucalap, R. and Dutcher, J. "Oncologic emergencies ," in Harrison's Principles of internal medicine, Vol.1, Fauci, A.S. et al., eds., 14th ed., McGraw-Hill, New York, NY, pp.627-634 (1998)
【非特許文献２】Shin, D. M. et al., J. Clin. Oncol. 16: 1325-30 (1998)
【非特許文献３】Rose, P.G. et al., J. Clin. Oncol., 17: 2678-80 (1999)
【非特許文献４】Nichols, J.R., et al. J. Clin. Oncol. 16: 1287-93 (1998)
【非特許文献５】Stadler, W.M., et al., J. Clin. Oncol. 15: 3394-98 (1997)
【非特許文献６】Hochster, H.S. et al., J. Clin. Oncol. 18(5): 897-94 (2000)
【非特許文献７】Canellos, G.P. et al., N. Engl. J. Med. 327(21): 1478-84 (1992)
【非特許文献８】Tallman, M. S. et al., N. Eng. J. Med., 337(15): 1021-8 (1997)
【非特許文献９】Holland, S.M. and Gallin, J.I. "Disorders of Granulocytes and Monocytes"、Harrison's Principles of internal medicine, Vol.1, Fauci, A.S. et al., eds., 14th ed., McGraw-Hill, New York, NY, pp.351-359 (1998)
【非特許文献１０】Glover, D. et al., Pharmacol. Therap. 39: 3-7(1988)
【非特許文献１１】Graybill, J.R. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 42(10):2467-2473 (1998)
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
本発明の1つの局面は、有効量の活性ビタミンD化合物、またはその模倣体を含む薬学的組成物を患者に投与する段階を含む、化学療法剤もしくは放射線治療薬または放射線療法を受けている患者における肺疾患を予防、治療、または改善する方法である。
【００１３】
本発明の1つの態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、高用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を、重度の症候性高カルシウム血症を誘導することなく動物に投与することができるように、高用量パルス投与（「HDPA」）によって投与される。本発明の別の態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、少なくとも0.5 nMの活性ビタミンD化合物のピーク血漿濃度を得るのに十分な用量で投与される。
【００１４】
別の態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、約10μg〜約200μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、および約50%のコハク酸トコフェロールPEG-1000(ビタミンE TPGS)を含む単位投与剤形として投与される。より好ましくは、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、約45μg、約90μg、約135μg、または約180μgを含む単位投与剤形として投与される。活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、経口投与、静脈内投与、非経口投与、直腸内投与、局所投与、鼻内投与、舌下投与、筋肉内投与、または経皮投与することが可能である。「約50%のMIGLYOL 812」、および「約50%のコハク酸トコフェロールPEG-1000(ビタミンE TPGS)」という表現は、組成物の成分が合計で100%を上回ることなく組成物中に存在しうるように、1つまたは複数の活性成分、または他の添加物が、50%未満の量を一緒に含むと理解される。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、肺の細胞および組織を、化学療法または放射線療法によって生じる損傷から保護する方法を提供する。具体的には、Taxotere(登録商標)、および間欠的に高用量のカルシトリオール(最高用量300μg/日)が投与された後期段階の前立腺癌患者(アンドロゲン非依存性前立腺癌の患者)には驚くべきことに、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、および肺線維症を含む肺疾患の数が少ないことが知られている。これらの副作用の予防は、癌の化学療法もしくは放射線療法後における罹患率を低下させる上で、および/または癌患者を対象に行われる化学療法もしくは放射線療法の、より高く、かつより良好な治効量レジメンを、重度の副作用を生じることなく可能とする上で有益である。
【００１６】
したがって本発明は、化学療法もしくは放射線療法によって誘導されるかまたは化学療法もしくは放射線療法と関連する副作用を予防する、治療する、または改善する方法に関する。特に、このような方法は、脳癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、および直腸癌を含む消化器癌、膀胱癌、前立腺癌、腎細胞癌、および精巣癌を含む泌尿生殖器癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、および子宮癌を含む婦人科の癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病を含む白血病、非小細胞肺癌および小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、ならびに肉腫を含むが、これらに限定されない、さまざまな癌の化学療法もしくは放射線療法によって誘導されるかまたは化学療法もしくは放射線療法と関連する肺疾患の改善、予防、または治療に関する。
【００１７】
本発明の1つの局面では、活性ビタミンD化合物は、低減された高カルシウム血症作用を有するので、重度の症候性高カルシウム血症を誘導することなく、動物への、より高用量の同化合物の投与が可能となる。
【００１８】
本明細書で用いる「治療的有効量」という表現は、例えば、肺炎、肺線維症、もしくは急性呼吸窮迫症候群などの肺疾患の予防、肺疾患の1つもしくは複数の症状の改善、または肺疾患の進行の予防を十分可能とする治療剤の量を意味する。例えば、肺炎、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、呼吸困難、または低酸素症の治療に関して、治療的有効量は好ましくは、肺炎、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、呼吸困難、または低酸素症の規模を少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも100%減じる治療剤の量を意味する。肺炎、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、呼吸困難、または低酸素症の規模は、当技術分野で既知の任意の方法で決定することができる。
【００１９】
本明細書で用いる、「予防する(prevent、preventing)、および予防(prevention)」という表現は、肺疾患の発生率の低下を意味する。予防は完全であってよく、例えば、肺疾患が全く存在しなくてよい。予防はまた、肺疾患の量が、本発明なしの場合に生じたであろう量に満たないような部分的なものであってもよい。例えば、本発明の方法を用いたときの肺疾患の規模は、本発明なしの場合に生じたであろう肺疾患の量の少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも100%小さくてもよい。
【００２０】
本明細書で用いる「癌」という表現は、任意の既知の癌を意味し、以下の癌を含む場合があるが、これらに限定されない：急性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性などの急性骨髄性白血病、および赤白血病、ならびに骨髄異形成症候群などの白血病；慢性骨髄性(顆粒球)白血病、慢性リンパ性白血病、および有毛細胞白血病などの慢性白血病；真性多血症；ホジキン病および非ホジキン病などのリンパ腫；くすぶり型多発性骨髄腫(smoldering multiple myeloma)、非分泌型骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫、および骨髄外形質細胞腫などの多発性骨髄腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義不明の単一クローン性高ガンマグロブリン血症；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；H鎖病；骨の肉腫(bone sarcoma)、骨肉腫(osteosarcoma)、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性骨巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（血管肉腫(hemangiosarcoma)）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、ならびに滑膜肉腫などの骨および結合組織の肉腫；神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、脳室上衣腫、希突起神経膠腫、非グリア性腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、および原発性脳リンパ腫などの脳腫瘍；腺癌、小葉(小細胞)癌、乳管内癌、髄様乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、乳房のパジェット病、および炎症性乳癌などの乳癌；褐色細胞腫および副腎皮質癌などの副腎癌；甲状腺乳頭癌または甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、および未分化甲状腺癌などの甲状腺癌；膵島細胞腺腫、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチノーマ、およびカルチノイド、または膵島細胞腫瘍などの膵臓癌；プロラクチン分泌腫瘍および末端肥大症などの下垂体癌；眼の黒色腫、虹彩の黒色腫、脈絡膜黒色腫、および毛様体の黒色腫、および網膜芽腫などの眼の癌；扁平上皮癌、腺癌、および黒色腫などの膣癌；扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、および性器のパジェット病などの外陰癌；扁平上皮癌および腺癌などの子宮頸癌；子宮内膜癌および子宮肉腫などの子宮癌；卵巣上皮癌、卵巣上皮の境界型腫瘍、生殖細胞腫瘍、および間質腫瘍などの卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘膜表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣贅癌、および燕麦細胞(小細胞)癌などの食道癌；腺癌、きのこ状(ポリープ状)、潰瘍性、表在性拡大型、びまん性の悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫などの胃癌；結腸癌；直腸癌；肝細胞癌および肝芽腫などの肝臓癌；腺癌などの胆嚢癌；乳頭状、管状、および、びまん型などの胆管癌；非小細胞肺癌、扁平上皮癌(類表皮癌)、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺癌などの肺癌；胚の腫瘍、精上皮腫、未分化型、従来型(定型)の精母細胞の非精上皮腫、胚性癌、奇形腫癌、および絨毛癌(卵黄嚢腫瘍)などの精巣癌；腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫などの前立腺癌；陰茎癌；扁平細胞癌などの口腔癌；基底癌；腺癌、粘膜表皮癌、および腺様嚢胞癌などの唾液腺癌；扁平細胞癌および疣状癌などの咽頭癌；基底細胞癌、扁平上皮癌、および黒色腫、表在性拡大型黒���腫、結節性黒色腫、黒子性悪性黒色腫、末端性黒子性黒色腫などの皮膚癌；頭頸部癌；腎細胞癌、腺癌、副腎癌、線維肉腫、移行上皮癌(腎盂および/または輸尿管)などの腎臓癌；ウィルムス腫瘍；ならびに移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、および癌肉腫などの膀胱癌。本発明の方法および組成物によって治療可能な癌には、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管血管内皮肉腫、中皮腫、骨膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、および乳頭腺癌などが含まれる。これらの疾患の総説については、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA、およびMurphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, New Yorkを参照されたい。
【００２１】
本明細書で用いる「〜によって誘導されたか、または〜と関連する肺疾患」という表現は、患者が、化学療法もしくは放射線療法中に発症するか、または化学療法もしくは放射線療法後に発症する任意の肺疾患を意味する。この表現は、化学療法もしくは放射線療法と疾患との間における直接的または間接的な因果関係が証明されるか否かにかかわらず、患者が化学療法もしくは放射線療法中に、または化学療法もしくは放射線療法の直後に罹患する、あらゆる肺疾患を含むことを意図する。1つの態様では、化学療法または放射線療法の終了から5週間以内に発症する肺疾患は、「化学療法もしくは放射線療法によって誘導されるか、または化学療法もしくは放射線療法と関連する肺疾患」に含まれる。別の態様では、化学療法または放射線療法の終了後に数か月を経て発症する肺線維症は、「化学療法もしくは放射線療法によって誘導されるか、または化学療法もしくは放射線療法と関連する肺疾患」に含まれる。
【００２２】
本明細書で用いる「肺疾患」という表現は、肺の炎症、線維症、呼吸困難、および低酸素症を含む。肺の炎症は、肺炎または急性呼吸窮迫症候群に至る恐れがある。したがって、肺疾患を予防すること、治療すること、または改善することは、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、呼吸困難、または低酸素症を予防すること、治療すること、または改善することにつながる。
【００２３】
本明細書で用いる「肺線維症」、「間質性肺疾患」、および「間質性肺線維症」という表現は、肺組織が損なわれ、および空気嚢間の組織に瘢痕が生じる任意の肺疾患を意味する。「肺線維症」、「間質性肺疾患」、および「間質性肺線維症」という表現は、個々の起源にかかわらず、肺内における繊維様の瘢痕組織の任意の異常な形成も意味する。瘢痕形成には、しばしば炎症が先立つか、または炎症が伴う。線維化が進行すると、肺組織は厚くなって硬くなり、呼吸が困難となる。致死的な場合もある。肺線維症には、数多くの異なる原因があるが、いずれも炎症と、これに続く線維化を引き起こす、ある程度の肺の損傷を含む。
【００２４】
本明細書で用いる「急性呼吸窮迫症候群」(ARDS)という表現は、突然の、生命を脅かす肺不全を意味する。ARDSは特定の疾患ではなく症候群である。基礎となる条件にかかわらず、ARDS患者は、肺機能の完全か、またはほぼ完全な喪失に直面する。ARDSの一般的な原因は、肺胞における炎症および液体の蓄積(浮腫)を引き起こす感染および障害を含む。液体で満たされた肺胞が破裂すると、患者は酸素不足に陥る。ARDSは、肺を直接的または間接的に損なう任意の疾患の結果として生じるので、化学療法もしくは放射線療法と関連する肺疾患もARDSに至る場合がある。ARDSの死亡率は35〜50%である。ARDS、成人呼吸窮迫症候群、重症呼吸器不全、肺浸潤、および重症急性呼吸器症候群(SARS)はいずれも同義語であり、互換的に使用される場合がある。
【００２５】
本明細書で用いる「呼吸困難」という表現は、化学療法または放射線療法によって誘導される息切れ、およびこれに関連する呼吸の異常に不快な感覚を意味する。
【００２６】
本明細書で用いる「低酸素症」という表現は、化学療法または放射線療法によって誘導される呼吸器の低酸素症を意味する。低酸素症は、しばしば、(換気不足の肺胞の潅流によって生じる)換気/血流の不均衡、換気低下、または肺の非換気部分の潅流による血液の右から左へのシャントによって引き起こされる。Braunwald, E. 「Hypoxia, Polycythemia, and Cyanosis」、Harrison's Principles of internal medicine, Vol.1, Fauci, A.S. et al., eds., 14th ed., McGraw-Hill, New York, NY, pp.205-210 (1998)。
【００２７】
本発明に有用な化学療法剤には、アクチノマイシンD、イリノテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メトトレキサート、アザチオプリン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、マイトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、シクロホスファミド、カペシタビン、エピルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、ロイコボリン、ビノレルビン、トラスツズマブ、エトポシド(etoposode)、カルボプラチン、エストラムスチン、プレドニゾン、インターフェロンアルファ-2a、インターロイキン-2、ブレオマイシン、イホスファミド、メスナ、アルトレタミン、トポテカン、シタラビン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ダウノルビシン、髄注メトトレキサート(intrathecal methotrexate)、メルカプトプリン、チオグアニン、フルダラビン、ゲムツズマブ、イダルビシン、ミトキサントロン、トレチノイン、アレムツズマブ、クロランブシル、クラドリビン、インターフェロンα2b、ヒドロキシ尿素、イマチニブ、エピルビシン、ダカルバジン、プロカルバジン、メクロレタミン、リツキシマブ、デニロイキンジフチトクス、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、アロプリノール、カルムスチン、タモキシフェン、フィルグラスチム、テモゾロマイド、メルファラン、ビノレルビン、SN-38、アザシチジン(5-アザシチジン、5AzaC)、サリドマイド、およびマイトマイシンなどがある。
【００２８】
本発明によると補助療法として有用な治療剤は、小分子、合成薬、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸(例えばアンチセンスヌクレオチド配列、3本鎖、ならびに生物学的に活性のあるタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、これらに限定されないDNAおよびRNAのポリヌクレオチド)、抗体、合成または天然の無機分子、模倣薬剤(mimetic agent)、ならびに合成もしくは天然の有機分子を含むが、これらに限定されない。肺疾患の予防、治療、もしくは改善に、有用であることが既知であるか、または使用されたことがあるか、もしくは現在使用されている任意の薬剤を、本明細書に記載された本発明によって、活性ビタミンD化合物またはその模倣体と組み合わせて使用することができる。
【００２９】
本明細書で用いる「放射線治療薬」という表現は、癌の治療または改善に有効な、当業者に既知の任意の放射線治療薬を意味するが、これらに限定されない。例えば放射線治療薬は、近接照射療法または放射性核種療法で使用される薬剤などの場合がある。このような方法は任意で、化学療法、外科手術、および/または他の放射線療法などがあるが、これらに限定されない1つまたは複数の他の癌治療の実施をさらに含む場合がある。
【００３０】
放射線治療薬または放射線療法による治療を含むある態様では、本発明は、治療的有効量の近接照射療法を含む治療と組み合わせた、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の投与を含む、放射線療法によって誘導されるかまたは放射線療法と関連する肺疾患を予防する、治療する、または改善する方法に関する。近接照射療法は、癌の治療もしくは改善に有効な、当業者に既知の任意のスケジュール、線量、または方法で実施可能であるが、これらに限定されない。一般に近接照射療法は、好ましくは健康組織の被爆を最小限に抑えながら、腫瘍が放射線源に最大限曝露されるように、癌の治療対象となる対象の身体への、好ましくは腫瘍そのものの内部への放射線源の挿入を含む。
【００３１】
ある態様では、近接照射療法は腔内近接照射療法の場合がある。他の態様では、近接照射療法は間質内近接照射療法の場合がある。近接照射療法が腔内近接照射療法または間質内近接照射療法のいずれであれ、近接照射療法は高線量率で、連続低線量率で、またはパルス線量率で実施可能である。例えば、制限する意図はないものの、高線量率の近接照射療法レジメンでは、6日間にわたって10分割で実施される線量を60 Gyとすることが可能な一方で、連続低線量率近接照射療法レジメンでは、総線量を約65 Gyとすることができる(1時間あたり約40〜50 cGyの連続総線量)。高線量率、連続低線量率、およびパルス線量率の近接照射療法の他の例は、当技術分野で周知である。これについては例えば、Mazeron et al., Sem. Rad. Onc. 12:95-108 (2002)を参照されたい。
【００３２】
上記の任意の近接照射療法で投与可能な代表的な放射性同位元素には、リン32、コバルト60、パラジウム103、ルテニウム106、ヨウ素125、セシウム137、イリジウム192、キセノン133、ラジウム226、カリホルニウム252、または金198などがあるが、これらに限定されない。他の放射性同位元素を、これらの放射性同位元素の望ましい物理的特性に従って、近接照射療法用に選択することができる。放射性同位元素の半減期、放出放射線が周辺組織を透過する程度、放出放射線のエネルギー、放射性同位元素を適切に遮蔽することの容易さまたは困難さ、放射性同位元素の利用可能性、および放射性同位元素の形状を投与前に変化させることの容易さまたは困難さを含むが、これらに限定されない多くの特性が、近接照射療法に使用する際の放射性同位元素の適切性に影響することを、当業者であれば容易に認識できると思われる。
【００３３】
近接照射療法に有用な、他の投与法ならびに装置および組成物は、それぞれが参照により全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第6,319,189号、第6,179,766号、第6,168,777号、第6,149,889号、および第5,611,767号に記載されている。
【００３４】
ある態様では、本発明は、治療的有効量の放射性核種を含む治療と組み合わせた、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の投与を含む、放射線療法によって誘導されるかまたは放射線療法と関連する肺疾患を予防する、治療する、または改善する方法に関する。放射性核種療法は、癌の治療もしくは改善に有効な、当業者に既知の任意のスケジュール、線量、または方法で実施できるが、これらに限定されない。一般に放射性核種療法は、癌細胞内に蓄積するか、または癌細胞表面に結合する放射性同位元素の全身投与を含む。放射性核種の選択的な蓄積には、増殖速度の速い細胞中への放射性核種の取り込み、特異的な標的化のない癌組織による放射性核種の特異的な蓄積(例えば甲状腺癌へのヨウ素131の蓄積)、または放射性核種と新生物に特異的な生体分子との結合を含むが、これらに限定されない、いくつかの機構が介在する場合がある。
【００３５】
放射性核種療法で投与可能な代表的な放射性同位元素には、リン32、イットリウム90、ジスプロシウム165、インジウム111、ストロンチウム89、サマリウム153、レニウム186、ヨウ素131、ヨウ素125、ルテチウム177、およびビスマス213などがあるが、これらに限定されない。これらの放射性同位元素はいずれも生体分子と結合して特異的な標的化をもたらす可能性がある一方で、ヨウ素131、インジウム111、リン32、サマリウム153、およびレニウム186を、このような結合なしに全身投与することができる。当業者であれば、対象新生物上に存在する細胞表面分子を元に、放射性核種療法用の特定の新生物の標的化に使用される特定の生体分子を選択することができる。例えば肝臓癌は、このような腫瘍で高頻度で過剰発現されているフェリチンに特異的な抗体によって、特異的に標的化することができる。癌の治療のための抗体標的化放射性同位元素の例には、ZEVALIN(イブリツマブチウキセタン)、およびBEXXAR(トシツモマブ)などがある。いずれもB細胞抗原CD20に特異的な抗体を含み、非ホジキンリンパ腫の治療に使用されている。
【００３６】
特定の細胞に対する特異性をもたらす生体分子の他の例は、参照により全体が本明細書に組み入れられる、Thomas, Cancer Biother. Radiopharm. 17:71-82 (2002)にまとめられている。さらに、放射性核種療法に有用な投与法および組成物は、それぞれが参照により全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第6,426,400号、第6,358,194号、第5,766,571号、および第5,563,250号に記載されている。
【００３７】
本明細書で用いる「放射線療法による治療」という表現は、癌の治療または改善に有効な、当業者に既知の任意の放射線療法を意味するが、これらに限定されない。例えば、放射線療法による治療は、外部照射放射線療法(external-beam radiation therapy)、温度療法(thermotherapy)、放射線手術、荷電粒子放射線療法(charged-particle radiotherapy)、中性子線療法、または光力学療法などの場合がある。このような方法は任意で、化学療法、外科手術、および/または他の放射線療法を含むが、これらに限定されない1つもしくは複数の他の癌療法の実施をさらに含む場合がある。
【００３８】
放射線治療薬または放射線療法による治療を含むある態様では、本発明は、治療的有効量の外部照射放射線療法を含む治療法と組み合わせた、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の投与を含む、放射線療法によって誘導されるかまたは放射線療法と関連する肺疾患を予防する、治療する、または改善する方法に関する。外部照射放射線療法は、癌の治療もしくは改善に有効な、当業者に既知の任意のスケジュール、線量、または方法で実施できるが、これらに限定されない。一般に外部照射放射線療法は、対象の体内の一定体積に高エネルギービームを照射することで、その体積内に細胞死を引き起こす段階を含む。照射体積は好ましくは、治療対象となる癌全体を含み、および好ましくは、可能な限りわずかな健康組織を含む。
【００３９】
ある態様では、外部照射放射線療法は3次元原体放射線療法(three-dimensional conformal radiotherapy)の場合がある。他の態様では、外部照射放射線療法は連続多分割放射線療法(continuous hyperfractionated radiotherapy)の場合がある。さらに他の態様では、外部照射放射線療法は強度変調放射線療法(intensity-modulated radiotherapy)の場合がある。さらに他の態様では、外部照射放射線療法はヘリカルトモセラピーの場合がある。さらに他の態様では、外部照射放射線療法は、線量増加型の3次元原体放射線療法の場合がある。さらに他の態様では、外部照射放射線療法は、単一分割定位放射線療法、分割定位放射線療法、および分割定位原体放射線療法(fractionated stereotactically guided conformal radiotherapy)を含むが、これらに限定されない定位放射線療法の場合がある。
【００４０】
外部照射放射線療法は、当業者に既知の任意の手段で発生または操作することができる。例えば、外部照射放射線療法用の光子ビームは、マルチリーフコリメータで調整することができる。外部照射放射線療法用の光子ビームを発生させる適切な装置の他の例には、ガンマナイフおよびリニアック型(linac-based)定位装置などがある。ある態様では、外部照射放射線療法の実施は、治療位置にある患者の3次元モデルに従って、コンピュータによって制御される。このようなモデルは例えば、コンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴イメージング(MRI)、単一光子放射形コンピュータ断層撮影(SPECT)、および陽電子放射形断層撮影(PET)によって構築することができる。このような視覚化法の使用は、処置対象となる健康組織の体積を有利に最小化することで、患者への高い総線量の照射を可能とすることができる。
【００４１】
加えて健康組織を任意で、例えば鉛シールドなどの遮蔽装置を保護が必要な位置に設置することで、外部照射放射線療法の作用から保護することができる。あるいは、または加えて、治療対象の癌組織への照射に集中させ、かつ健康組織を保護する目的で、光子ビームを反射させるために、金属製の反射シールドを任意で配することができる。いずれかのシールドの配置は、当業者の知識の範囲内である。
【００４２】
外部照射放射線療法に有用な投与法ならびに装置および組成物は、それぞれが参照により全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第6,449,336号、第6,398,710号、第6,393,096号、第6,335,961号、第6,307,914号、第6,256,591号、第6,245,005号、第6,038,283号、第6,001,054号、第5,802,136号、第5,596,619号、および第5,528,652号に記載されている。
【００４３】
放射線治療薬または放射線療法による治療を含むある態様では、本発明は、治療的有効量の温度療法を含む治療法と組み合わせた、活性ビタミンD化合物もしくはその模倣体の投与を含む、放射線療法によって誘導されるかまたは放射線療法と関連する肺疾患を予防する、治療する、もしくは改善する方法に関する。温度療法は、癌の治療もしくは改善に有効な、当業者に既知の任意のスケジュール、線量、または方法で実施できるが、これらに限定されない。ある態様では、温度療法はクリオアブレーション療法(cryoablation therapy)の場合がある。他の態様では、温度療法は温熱(hyperthermic)療法の場合がある。さらに他の態様では、温度療法は、腫瘍の温度を温熱療法の場合より高く上昇させる治療法の場合がある。
【００４４】
クリオアブレーション療法は、新生物腫瘤を凍結して、細胞内および細胞外における氷晶の蓄積；細胞膜、タンパク質、および細胞小器官の破壊；ならびに高浸透圧環境の誘導によって細胞死を引き起こす段階を含む。クリオアブレーション療法は、1回、2回、またはこれ以上の凍結融解サイクルで実施することが可能であり、ならびに当業者であれば、凍結および融解の期間を、腫瘍細胞死を最大とするように調節することができる。クリオアブレーション療法に使用可能な1つの例示的な装置は、液体窒素を含む魔法瓶を組み入れた冷凍器である。これについては例えば、Murphy et al., Sem. Urol. Oncol. 19: 133-140 (2001)を参照されたい。しかしながら、局所温度を約-180℃〜約-195℃にすることが可能な任意の装置であればクリオアブレーション療法に使用することができる。クリオアブレーション療法に有用な方法および装置は、それぞれが参照により全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第6,383,181号、第6,383,180号、第5,993,444号、第5,654,279号、第5,437,673号、および第5,147,355号に記載されている。
【００４５】
温熱療法は典型的には、新生物腫瘤の温度を約42℃〜約44℃の範囲に上昇させる段階を含む。癌の温度は、この範囲以上にさらに上昇させることができるが、このような温度は、治療対象となる腫瘍内の細胞死の増加を引き起こさない一方で、周囲の健康組織の損傷度を高める恐れがある。腫瘍は、当業者に既知の任意の手段で温熱療法で加熱することができるが、これらに限定されない。例えば腫瘍は、マイクロ波、高強度集束超音波、強磁性熱源、局所電場、赤外線照射、ラジオ波焼灼療法(wet/dry)、レーザー光凝固術、レーザー組織内温度療法、および電気焼灼器によって加熱することができるが、これらの方法に限定されない。マイクロ波および電波は、導波管形アプリケータ、ホーン、スパイラル、電流シート、およびコンパクトアプリケータによって発生させることができる。
【００４６】
腫瘍の温度を上げるための他の方法、ならびに装置および組成物は、Wust et al., Lancet Oncol. 3:487-97 (2002)の総説に記載されており、ならびにそれぞれが参照により全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第6,470,217号、第6,379,347号、第6,165,440号、第6,163,726号、第6,099,554号、第6,009,351号、第5,776,175号、第5,707,401号、第5,658,234号、第5,620,479号、第5,549,639号、および第5,523,058号に記載されている。
【００４７】
放射線治療薬または放射線療法による治療を含むある態様では、本発明は、治療的有効量の放射線手術を含む治療と組み合わせた、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の投与を含む、放射線療法によって誘導されるかまたは放射線療法と関連する肺疾患を予防する、治療する、または改善する方法に関する。放射線手術は、癌の治療もしくは改善に有効な、当業者に既知の任意のスケジュール、線量、または方法で実施できるが、これらに限定されない。一般に放射線手術は、対象の体内の一定体積を、手動で位置決めした放射線源に曝露させることで、対象体積内に細胞死を引き起こす段階を含む。照射体積は好ましくは、治療対象となる癌全体を含み、および好ましくは、可能な限りわずかな健康組織を含む。典型的には、治療対象となる組織は最初に、従来の外科的手法で露出され、次に放射線源が対象体積に、外科医によって手動で位置決めされる。または放射線源は、例えば腹腔鏡を使用して照射対象組織の近傍に配置することができる。放射線手術に有用な方法および装置は、それぞれが参照により全体が本明細書に組み入れられる、Valentini et al., Eur. J. Surg. Oncol. 28:180-185 (2002)、ならびに米国特許第6,421,416号、第6,248,056号、および第5,547,454号に詳しく記載されている。
【００４８】
放射線治療薬または放射線療法による治療を含むある態様では、本発明は、治療的有効量の荷電粒子放射線療法を含む治療と組み合わせた、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の投与を含む、放射線療法によって誘導されるかまたは放射線療法と関連する肺疾患を予防する、治療する、または改善する方法に関する。荷電粒子放射線療法は、癌の治療もしくは改善に有効な、当業者に既知の任意のスケジュール、線量、または方法で実施できるが、これらに限定されない。ある態様では、荷電粒子放射線療法は陽子ビーム放射線療法の場合がある。他の態様では、荷電粒子放射線療法はヘリウムイオン放射線療法の場合がある。一般に荷電粒子放射線療法は、対象の体内の一定体積に荷電粒子ビームを照射することで、その体積内において細胞死を引き起こす段階を含む。照射体積は好ましくは、治療対象となる癌の全体を含み、および好ましくは、可能な限りわずかな健康組織を含む。荷電粒子放射線療法は、参照により全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第5,668,371号に記載されている。
【００４９】
放射線治療薬または放射線療法による治療を含むある態様では、本発明は、治療的有効量の中性子線療法を含む治療と組み合わせた、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の投与を含む、放射線療法によって誘導されるかまたは放射線療法と関連する肺疾患を予防する、治療する、または改善する方法に関する。中性子線療法は、癌の治療もしくは改善に有効な、当業者に既知の任意のスケジュール、線量、または方法で実施できるが、これらに限定されない。
【００５０】
ある態様では、中性子線療法は中性子捕捉療法の場合がある。このような態様では、中性子の衝突時に放射線を放出し、および新生物腫瘤に選択的に蓄積する化合物が対象に投与される。続いて、低エネルギーの中性子ビームを腫瘍に照射し、化合物を活性化し、癌細胞を死滅させる崩壊産物を放出させる。このような化合物は、典型的にはホウ素含有化合物であるが、中性子捕捉断面積が通常の身体成分(body constituents)より有意に大きな化合物を使用することができる。このような治療法で使用される中性子は典型的には、約0.5 eV未満のエネルギーを有する比較的低エネルギーの中性子である。活性化される化合物の標的組織への選択的な蓄積は、放射性核種の標的化に有用な任意の方法、後述する方法、またはそれぞれ参照により全体が本明細書に組み入れられる、Laramore, Semin. Oncol. 24:672-685 (1997)、ならびに米国特許第6,400,796号、第5,877,165号、第5,872,107号、および第5,653,957号に記載された方法で引き起こされる場合がある。
【００５１】
他の態様では、中性子線療法は高速中性子線療法の場合がある。一般に高速中性子線療法は、対象の体内の一定体積に中性子ビームを照射することで、その体積における細胞死を引き起こす段階を含む。照射体積は好ましくは、治療対象となる癌全体を含み、および好ましくは、可能な限りわずかな健康組織を含む。一般に高エネルギーの中性子は、このような治療法では、約10〜約100百万eVの範囲のエネルギーで照射される。任意で、高速中性子線療法は、陽子-中性子混合放射線療法の実施において、荷電粒子放射線療法と組み合わせることができる。
【００５２】
放射線治療薬または放射線療法による治療を含むある態様では、本発明は、治療的有効量の光力学療法を含む治療と組み合わせた、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の投与を含む、放射線療法によって誘導されるかまたは放射線療法と関連する肺疾患を予防する、治療する、または改善する方法に関する。光力学療法は、癌の治療もしくは改善に有効な、当業者に既知の任意のスケジュール、線量、または方法で実施できるが、これらに限定されない。一般に光力学療法は、新生物腫瘤に選択的に蓄積する光感受性薬剤を投与し、新生物を光に感作させた後に、適切な波長の光に腫瘍を曝露させる段階を含む。このような曝露によって光感受性薬剤は、癌細胞を死滅させる細胞毒性物質(例えば一重項酸素)の産生を触媒する。
【００５３】
光力学療法に使用可能な代表的な光感受性薬剤には、ポルフィマーナトリウム、5-アミノレブリン酸(5-aminolaevulanic acid)およびベルテポルフィンなどのポルフィリン；テモポルフィンなどのコリン；ルテチウムテキサフィリンなどのテキサフィリン(texaphyrin)；スズエチオプルプリン(tin etiopurpurin)などのプルプリン；フタロシアニン；ならびに二酸化チタンなどがあるが、これらに限定されない。光感受性薬剤を活性化するために使用される光の波長は、皮下の腫瘍の深度、および投与される光感受性薬剤の吸収スペクトルを含む複数の因子を考慮して選択することができる。光への曝露期間も、光感受性薬剤による光の吸収効率によって、および細胞毒性物質へのエネルギー移動効率によって変動する場合がある。このような判断は当技術分野で周知である。
【００５４】
光力学療法に有用な投与法ならびに装置および組成物は、それぞれが参照により全体が本明細書に組み入れられる、Hopper, Lancet Oncol. 1:212-219 (2000)、ならびに米国特許第6,283,957号、第6,071,908号、第6,011,563号、第5,855,595号、第5,716,595号、および第5,707,401号に記載されている。
【００５５】
任意の特定の操作理論に拘泥することを意図しないが、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、放射線療法に対する癌細胞の感受性を高めることが可能であり、ならびにこのような感受性の亢進は、アポトーシスおよび/または細胞周期を調節する細胞機構の変化に起因すると考えられている。放射線療法によって誘導されるかまたは放射線療法と関連する肺疾患を予防する、治療する、または改善することに加えて、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の投与は、現行の放射線療法には反応しないであろう癌の治療または改善における放射線療法の応用性を高めるだけでなく、同応用性を拡大する可能性もある。放射線療法に通常良好に反応しない過剰増殖性疾患の例には、口腔の黒色腫、血管周囲細胞腫、線維肉腫、および骨肉腫などがあるが、これらに限定されない。さらに、細胞を治療に感作させることによって、放射線療法に伴う副作用を減じる低線量の放射線療法の使用が可能である。
【００５６】
放射線療法は、腫瘍細胞を破壊するために、外科手術の前または後に、化学療法の前または後に、および時には化学療法中に実施することができる。白血病患者を対象に実施される処置である骨髄移植を受けている患者を対象に全身放射線療法を実施することができる。骨髄移植の場合は、移植のための準備において、大きな単回線量、または6〜8倍小さい線量の放射線を全身に照射して骨髄細胞を破壊する。放射線療法で治療可能な腫瘍の中には、完全に切除不可能な局所的な腫瘍や転移巣、および完全な切除が、受入れられない機能上もしくは美容上の欠損を引き起こすか、または受入れられない外科的リスクに関連する腫瘍がある。
【００５７】
癌の治療に使用される特定の放射線量、および投与法はいずれも、さまざまな因子に依存することを理解されたい。したがって、本発明の方法で使用可能な放射線量は、各状況の特定の要件によって決定される。線量は、腫瘍の大きさ、腫瘍の部位、患者の年齢および性別、照射頻度、他の腫瘍の存在、転移の有無などの因子に依存する。放射線療法の当業者であれば、それぞれが参照により本明細書に組み入れられる、Hall, E.J., Radiobiology for the Radiobiologist, 5th edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, PA, 2000；Gunderson, L.L. and Tepper J.E., eds., Clinical Radiation Oncology, Churchill Livingstone, London, England, 2000；およびGrosch, D.S., Biological Effects of Radiation, 2nd edition, Academic Press, San Francisco, CA, 1980を参照することで、任意の特定の腫瘍に対する線量および実施方法を容易に確認することができる。
【００５８】
肺疾患の改善または治療に有用な抗生物質には、アミノグリコシド、ベータラクタム、糖ペプチド抗生物質、マクロライド、オキサゾリジノン、ポリミキシン、キノロン(フルオロキノロン)、ストレプトグラミン、スルホンアミド、およびテトラサイクリンなどがある。アミノグリコシドは、アミカシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、シソマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシンを含む。ベータラクタムは、エルタペネム、イミペネム、およびメロペネムなどのカルバペネム；セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、およびペニシリンなどのセファロスポリンを含む。ペニシリンは、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン(ペニシリンG)、フェノキシメチルペニシリン(ペニシリンV)、プロカインペニシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、アズロシリン、およびカルベニシリンを含む。糖ペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、ラモプラニン、およびデカプラニンを含む。抗生物質として適切なマクロライドは、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、およびケトライドを含む。抗生物質として適切なオキサゾリジノンは、リネゾリドおよびキヌプリスチン/ダルフォプリスチンを含む。抗生物質として適切なポリミキシンは、ポリミキシンBおよびコリスチンを含む。抗生物質として適切なキノロン(フルオロキノロン)は、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、スパルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、およびナリジクス酸を含む。抗生物質として適切なテトラサイクリンは、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびクロルテトラサイクリンを含む。
【００５９】
本発明の方法および組成物に有用な他の治療的薬剤には、血管拡張剤(例えばニトラート、カルシウムチャネルブロッカー)、抗凝固剤(例えばヘパリン)、抗血小板剤(例えばアスピリン、IIb/IIIa受容体ブロッカー、クロピドグレル)、抗トロンビン(例えばヒルジン、イロプロスト)、免疫抑制剤(例えばシロリムス、トラニラスト、デキサメタゾン、タクロリムス、エベロリムス、A24)、コラーゲン合成酵素阻害剤(例えばハロフジノン、プロピルヒドロキシラーゼ、C-プロテイナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤)、抗炎症剤(例えばアルクロメタゾン、アムシノニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、デソニド、デキサメタゾン、デソキシメタゾン、ジフロラゾン、フルニソリド、フルチカゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびトリアムシノロンなどのコルチコステロイド；非ステロイド性抗炎症薬)、17β-エストラジオール、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、コルヒチン、線維芽細胞成長因子拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、チオプロテアーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子拮抗薬、酸化窒素、およびアンギオペプチン(angiopeptin)などがある。1つの態様では、治療剤はタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、またはアブラキサンである。
【００６０】
肺疾患に関連する炎症の改善に適切な抗炎症薬は、サリチル酸塩(アスピリン、コリントリサリチル酸マグネシウム、サリチル酸メチル、サルサレート(salsalte)、およびジフルニサルなど)、酢酸(インドメタシン、スリンダク、トルメチン、アセクロフェナク、およびジクロフェナクなど)、2-アリールプロピオン酸またはプロフェン(イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、およびオキサプロジンなど)、N-アリールアントラニル酸またはフェナム酸(メフェナム酸、フルフェナム酸、およびメクロフェナム酸など)、エノール酸またはオキシカム(ピロキシカムおよびメロキシカムなど)、cox阻害剤(セレコクシブ、ロフェコキシブ(市場から撤退)、バルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブなど)、ニメスリドなどのスルフォンアニリド；ナフチルアルカノン(ナブトメンなど)、ピラノカルボン酸(エトドラクなど)、およびピロール(ケトロラクなど)を含む。
【００６１】
本明細書で用いる「免疫調節物質(immunomodulatory agent)」という表現、および免疫調節物質群、イムノモジュラント(immunomodulant)、免疫調節剤(immunomodulator)、または免疫調節性薬物(immunomodulatory drug)を含むが、これらに限定されない類似表現は、宿主の免疫系を調節する薬剤を意味する。特に免疫調節物質は、対象の免疫系が1つまたは複数の外来抗原に反応する能力を変化させる薬剤である。特定の態様では、免疫調節物質は、対象の免疫応答の1つの局面を変化させる薬剤であり、例えば同薬剤は、免疫応答をTh1応答からTh2応答へ変化させる。ある態様では、免疫調節物質は、対象の免疫系を阻害するか、または低下させる薬剤(すなわち免疫抑制剤)である。他の特定の態様では、免疫調節物質は、対象の免疫系を活性化するか、または高める薬剤(すなわち免疫刺激剤)である。
【００６２】
本発明に有用な免疫調節物質は、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸(例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、3本鎖、または生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むがこれらに限定されないDNAおよびRNAのヌクレオチド)、抗体、合成もしくは天然の無機分子、模倣体、ならびに合成もしくは天然の有機分子を含むが、これらに限定されない。本発明に有用な、特に有用な免疫調節物質はサリドマイドである。
【００６３】
免疫抑制剤は、慢性関節リウマチやクローン病などの自己免疫疾患を改善するために、および免疫系が身体の健康な部分を攻撃するのを防ぐために有用である。いくつかの態様では、本発明に有用な免疫抑制剤は、グルココルチコイド受容体作用薬(例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン)、カルシニューリン阻害剤(例えば、タクロリムスやピメクロルリムスなどのマクロライド)、イムノフィリン(例えばシクロスポリンA)、およびmTOR阻害剤(例えばWyethがRAPAMUNE(登録商標)として販売するシロリムス)を含む。他の態様では、本発明に有用な免疫調節物質は、抗増殖剤(例えば、メトトレキセート、レフルノマイド、シスプラチン、イホスファミド、パクリタキソール(paclitaxol)、タキサン、トポイソメラーゼI阻害剤(例えば、CPT-11、トポテカン、9-AC、およびGG-211)、ゲムシタビン、ビノレルビン、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル(5-FU)、ロイコボリン、ビノレルビン、テモダル、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン(anthracin dione)、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、メルファラン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン相同物、ならびにサイトキサンをさらに含む。
【００６４】
免疫賦活剤(immunostimulant agent)は、免疫系の効率を高めるために、および免疫不全疾患を治療するために有用である。本発明に有用な免疫賦活剤は、インターフェロンおよびジドブジン(AZT)を含む。
【００６５】
本明細書で用いる、「1つまたは複数の治療剤を組み合わせた活性ビタミンD化合物またはその模倣体」という表現は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体と、1つまたは複数の治療剤または治療の併用投与/実施を意味する(活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、治療剤または治療の投与/実施前、投与/実施時、投与/実施後に投与可能である)。活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、治療剤または治療の投与/実施前または投与/実施後の2週間もしくはそれ以上まで、投与することが可能であり、この場合でも併用療法であると見なされる。
【００６６】
本明細書で用いる「活性ビタミンD化合物」という表現は、対象に投与時に、または細胞への接触時に、生物学的に活性のあるもしくは活性を有するようになるビタミンD化合物を意味する。ビタミンD化合物の生物学的活性は、例えばビタミンDによって調節される遺伝子の発現を測定する免疫アッセイ法などの、当業者に周知のアッセイ法で評価することができる。ビタミンD化合物は、体内でさまざまなレベルの活性を有する複数の形状で存在する。例えばビタミンD化合物は、最初に肝臓内で炭素25位に水酸化を受けることで部分的に活性化され、および次に腎臓内でさらに炭素1位が水酸化を受けて完全に活性化されうる。原型の活性ビタミンD化合物は、カルシトリオールとしても知られる1α,25-ヒドロキシビタミンD3である。本発明の活性ビタミンD化合物はまた、1α-カルシドールとしても知られる、1α-ヒドロキシビタミンD3などの部分的に加水分解されたビタミンDであってもよく、およびカルシフェジオールとしても知られる25-ヒドロキシビタミンD3であってもよい。多数の他の活性ビタミンD化合物が知られており、かつ本発明の実施に使用可能である。本発明の活性ビタミンD化合物は、以下の特許に記載されたビタミンD化合物の類似体、相同体、および誘導体を含むが、これらに限定されない：米国特許第4,391,802号(1α-ヒドロキシビタミンD誘導体)；第4,717,721号(コレステロールより17残基長い側鎖すなわちエルゴステロール側鎖を有する1α-ヒドロキシ誘導体)；第4,851,401号(シクロペンタノ-ビタミンD類似体)；第4,866,048号および第5,145,846号(アルキニル側鎖、アルケニル側鎖、およびアルカニル側鎖を有するビタミンD3類似体)；第5,120,722号(トリヒドロキシカルシフェロール)；第5,547,947号(フルオロ-コレカルシフェロール化合物)：第5,446,035号(メチル置換ビタミンD)；第5,411,949号(23-オキサ-誘導体)；第5,237,110号(19-ノル-ビタミンD化合物)；第4,857,518号(水酸化24-ホモ-ビタミンD誘導体)。特定の例は、ROCALTROL(Roche Laboratories)；CALCIJEXカルシトリオール注射液；EB 1089(24a,26a,27a-トリホモ-22,24-ジエン-1αa,25-(OH)2-D3、KH 1060(20-エピ-22-オキサ-24a,26a,27a-トリホモ-1α,25-(OH)2-D3)、MC 1288(1,25-(OH)2-20-エピ-D3)、およびMC 903(カルシポトリオール、1α24s-(OH)2-22-エン-26,27-デヒドロ-D3)を含むLeo Pharmaceuticalsの試験用薬剤；1,25-(OH)2-16-エン-D3、1,25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3、および25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3を含むRoche Pharmaceuticalの薬剤；Chugai Pharmaceuticalsの22-オキサカルシトリオール(22-オキサ-1α,25-(OH)2-D3；イリノイ大学の1α-(OH)-D5；ならびにZK 161422(20-メチル-1,25-(OH)2-D3)およびZK 157202(20-メチル-23-エン-1,25-(OH)2-D3)を含む、Institute of Medical Chemistry-Schering AGの薬剤；1α-(OH)-D2；1α-(OH)-D3および1α-(OH)-D4を含む。他の例は、1α,25-(OH)2-26,27-d6-D3；1α,25-(OH)2-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-D3；1α,25-(OH)2-D2；1α,25-(OH)2-D4；1α,24,25-(OH)3-D3；1α,24,25-(OH)3-D2；1α,24,25-(OH)3-D4；1α-(OH)-25-FD3；1α-(OH)-25-FD4；1α-(OH)-25-FD2；1α,24-(OH)2-D4；1α,24-(OH)2-D3；1α,24-(OH)2-D2；1α,24-(OH)2-25-FD4；1α,24-(OH)2-25-FD3；1α,24-(OH)2-25-FD2；1α,25-(OH)2-26,27-F6-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-D3；1α,25S-(OH)2-26-F3-D3；1α,25-(OH)2-24-F2-D3；1α,25S,26-(OH)2-22-エン-D3；1α,25R,26-(OH)2-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-D2；1α,25-(OH)2-24-エピ-D3；1α,25-(OH)2-23-イン-D3；1α,25-(OH)2-24R-F-D3；1α,25S,26-(OH)2-D3；1α,24R-(OH)2-25F-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-イン-D3；1α,25R-(OH)2-26-F3-D3；1α,25,28-(OH)3-D2；1α,25-(OH)2-16-���ン-23-イン-D3；1α,24R,25-(OH)3-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-エン-D3；1α,25R-(OH)2-22-エン-26-F3-D3；1α,25S-(OH)2-22-エン-26-F3-D3；1α,25R-(OH)2-D3-26,26,26-d3；1α,25S-(OH)2-D3-26,26,26-d3；および1α,25R-(OH)2-22-エン-D3-26,26,26-d3を含む。他の例は、米国特許第6,521,608号に記載されている。例えば米国特許番号第6,503,893号、第6,482,812号、第6,441,207号、第6,410,523号、第6,399,797号、第6,392,071号、第6,376,480号、第6,372,926号、第6,372,731号、第6,359,152号、第6,329,357号、第6,326,503号、第6,310,226号、第6,288,249号、第6,281,249号、第6,277,837号、第6,218,430号、第6,207,656号、第6,197,982号、第6,127,559号、第6,103,709号、第6,080,878号、第6,075,015号、第6,072,062号、第6,043,385号、第6,017,908号、第6,017,907号、第6,013,814号、第5,994,332号、第5,976,784号、第5,972,917号、第5,945,410号、第5,939,406号、第5,936,105号、第5,932,565号、第5,929,056号、第5,919,986号、第5,905,074号、第5,883,271号、第5,880,113号、第5,877,168号、第5,872,140号、第5,847,173号、第5,843,927号、第5,840,938号、第5,830,885号、第5,824,811号、第5,811,562号、第5,786,347号、第5,767,111号、第5,756,733号、第5,716,945号、第5,710,142号、第5,700,791号、第5,665,716号、第5,663,157号、第5,637,742号、第5,612,325号、第5,589,471号、第5,585,368号、第5,583,125号、第5,565,589号、第5,565,442号、第5,554,599号、第5,545,633号、第5,532,228号、第5,508,392号、第5,508,274号、第5,478,955号、第5,457,217号、第5,447,924号、第5,446,034号、第5,414,098号、第5,403,940号、第5,384,313号、第5,374,629号、第5,373,004号、第5,371,249号、第5,430,196号、第5,260,290号、第5,393,749号、第5,395,830号、第5,250,523号、第5,247,104号、第5,397,775号、第5,194,431号、第5,281,731号、第5,254,538号、第5,232,836号、第5,185,150号、第5,321,018号、第5,086,191号、第5,036,061号、第5,030,772号、第5,246,925号、第4,973,584号、第5,354,744号、第4,927,815号、第4,804,502号、第4,857,518号、第4,851,401号、第4,851,400号、第4,847,012号、第4,755,329号、第4,940,700号、第4,619,920号、第4,594,192号、第4,588,716号、第4,564,474号、第4,552,698号、第4,588,528号、第4,719,204号、第4,719,205号、第4,689,180号、第4,505,906号、第4,769,181号、第4,502,991号、第4,481,198号、第4,448,726号、第4,448,721号、第4,428,946号、第4,411,833号、第4,367,177号、第4,336,193号、第4,360,472号、第4,360,471号、第4,307,231号、第4,307,025号、第4,358,406号、第4,305,880号、第4,279,826号、および第4,248,791号も参照されたい。
【００６７】
本明細書で用いる「模倣体」という表現は、非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を意味することが意図される。一般に、このような非セコステロイド型ビタミンD模倣体は、ビタミンD化合物として一般に知られるが、ビタミンDの核受容体の活性を調節する化合物のクラスに構造的に含まれない化合物である。このようなビタミンD模倣体の例は、米国特許第6,218,430号、および国際公開公報第2005/037755号に開示されたビス-アリール誘導体を含む。本発明に適切な非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物の他の例は、米国特許第6,831,106号；第6,706,725号；第6,689,922号；第6,548,715号；第6,288,249号；第6,184,422号；第6,017,907号；第6,858,595号；および第6,358,939号に記載されている。
【００６８】
1つの局面では、本発明は、1つの異性体、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として；溶媒和化合物もしくは多形として；またはプロドラッグもしくは代謝物として；または薬学的に許容されるそれらの塩として、以下の式Iを有する非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を使用する方法に関する：
2008538580.tif 000002
上式でR1およびR2は、それぞれ独立に、ハロ、ハロアルキル、シュードハロ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、もしくは任意で置換されたヘテロアリールであるか；または
R1およびR2は、これらが結合する炭素原子とともに、以下からなる、kが1〜6の整数である、任意で置換されたシクロアルキルを形成するか：
2008538580.tif 000003
；または
R1およびR2は、これらが結合する炭素原子とともに、以下からなる群より選択される、任意で置換されたヘテロシクリルを形成し：
2008538580.tif 000004
上式でAは、-O-、-NRX-、-S-、-S(O)-、もしくは-S(O)2-であり、RXは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-R14-C(J)R15、-R14-C(J)OR15、-R14-C(J)R16OR15、-R14-C(J)SR16、-R14-C(J)N(R18)R19、-R14-C(J)N(R17)N(R18)R19、-R14-C(J)N(R17)S(O)pR20、-R14-S(O)pN(R18)R19、または-R14-S(O)pR20であり；およびBは、-O-、-S-、または-NRyであり、Ryは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；ならびに、個々のpは独立に0〜2であり；
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シュードハロ、ニトロ、シアノ、アジド、-R14-OR15、-R14-N(R18)R19、-R14-SR15、-R14-OC(J)R15、-R14-NR17C(J)R15、-R14-OC(J)N(R18)R19、-R14-NR17C(J)N(R18)R19、-R14-NR17C(J)OR15、-R14-C(J)R15、-R14-C(J)OR15、-R14-C(J)SR15、-R14-C(J)N(R18)R19、または-R14-C(J)N(R17)N(R18)R19であり；
R5、R6、R7、R8、R9、R10は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シュードハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
XはR25であり；
Yは独立に、R30、-OR31、-SR32、または-N(R33)(R34)であり；
R25およびR30は、それぞれ独立に、以下のように(i)または(ii)から選択され：
(i)それぞれが、ハロ、シュードハロ、ニトロ、シアノ、チオキソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロアルキルアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたヘテロアラルキル、-OR15、-OR16OR15、-N(R18)R19、-N(R17)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-N(R17)N(R17)S(O)PR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(O)(R21)2、-OP(O)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R17)S(O)pR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)=NN(R18)R19、および-C(=NR17)N(R18)R19からなる群より選択される、1〜10個の置換基と置換され得る、任意で置換されたアルキル；または
(ii)いずれもそれぞれが、オキソ、チオキソ、ハロ、シュードハロ、ニトロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、-OR15、-OR16OR15、-N(R18)R19、-N(R17)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-S(O)PR20、-N(R17)S(O)PR20、-N(R17)N(R17)S(O)pR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(O)(R21)2、-OP(O)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)S(O)pR20、-C(J)N(R17)N(R17)S(O)PR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)=NN(R18)R19、-C(=NR17)N(R18)R19、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される、1〜10個の置換基と置換され得る、任意で置換されたアルケニル、または任意で置換されたアルキニル；
R31、R32、R33、およびR34はそれぞれ独立に、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意でされた置換アルキニル、もしくは任意で置換されたシクロアルキルであり；これらの全ては、オキソ、ハロ、シュードハロ、ニトロシアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、-OR15、-OR16OR15、-N(R18)R19、-N(R17)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-S(O)pPR20、-N(R17)S(O)pR20、-N(R17)N(R17)S(O)PR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(O)(R21)2、-OP(O)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)S(O)PR20、-C(J)N(R17)N(R17)S(O)pR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)=NN(R18)R19、-C(=NR17)N(R18)R19、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より、それぞれ独立に選択される1〜10個の置換基と任意で置換可能であり、ならびにR34は追加的に水素である場合があり；
個々のR14は独立に、直接結合(direct bond)もしくはアルキレンであり；
個々のR15およびR17は独立に、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、もしくは任意で置換されたヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換される場合には、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびアミノからそれぞれ独立に選択される1〜5個の置換基と置換され；
個々のR16およびR20は独立に、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、もしくは任意で置換されたヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換される場合は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノから選択される1〜5個の置換基と置換され；ならびに
個々のR18およびR19は独立に、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、もしくは任意で置換されたヘテロアリールであり、これらのいずれも、置換される場合は、それぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノから独立に選択される1〜5個の置換基と置換されるか；または
R18およびR19は、これらが結合する窒素原子とともに、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
個々のR21は独立に、アルキル、-OR22、もしくは-N(R23)R24であり；
R22は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアラルキルであり；
R23およびR24はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはシクロアルキルであるか；または
R23およびR24は、これらが結合する窒素原子とともに、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
個々のJは独立にOもしくはSである。
【００６９】
1つの態様では、R1およびR2は、置換シクロヘキシルを形成する可能性があり、該シクロヘキシルは、gem-diaryl置換基に対して4位が置換される場合には、ハロ、シアノ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールからなる群より選択される置換基と置換される場合がある。
【００７０】
別の態様では、R25およびR30は、-CH2COOH；-CH2-5-テトラゾリル；-CH2COOMe；-CH2COOEt；-CH2NH(CH2COOH)；-CH2N(C(O)Me)(CH2COOH)；-CH2-N-ピロリジン-2-オン；-CH2-(1-メチルピロリジン-2-オン-3-イル)；-CH2C(O)NH2；-CH2C(O)NMe2；-CH2C(O)NHMe；-CH2C(O)-N-ピロリドン；-CH(OH)COOH；-CH(OH)C(O)NH2；-CH(OH)C(O)NHMe；-CH(OH)C(O)NMe2；-CH(OH)C(O)NEt2；-CH2CH2COOH；-CH2CH2COOMe；-CH2CH2COOEt；-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NHMe；-CH2CH2C(O)NMe2；または-CH2CH2-5-テトラゾリルではない。
【００７１】
別の局面では、本発明は、以下の非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を使用する方法に関する：
3-(2-メチル-4-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-1-フェニル-エチル}-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール；
3-(4-{4-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール；
3-(4-{4-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
1-{4-[4-(2(S),3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-メチル-フェニル]-4-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
1-(4-{1-アセチル-4-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチルフェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-エチル-3-ヒドロキシペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(2-エチル-4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-[4-(1-エチル-1-{4-[3(S)-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル]-3-メチルフェニル}-プロピル)-2-メチル-フェノキシ]-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-[4-(1-エチル-1-{4-[3(R)-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル]-3-メチルフェニル}-プロピル)-2-メチル-フェノキシ]-プロパン-1,2(S)-ジオール；および
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-フェニル]-プロピル}-2-メチルフェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール。
【００７２】
別の局面では、本発明は、以下の式IIを有する非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を使用する方法に関する：
2008538580.tif 000005
上式で、EおよびFはそれぞれ独立に、O、S、ならびにNR41からなる群より選択され；
Gは、C=O、CH(OR42)、およびCH(NR43R44)からなる群より選択され；
R35およびR36は独立に、任意でフッ素化されたアルキル基からなる群より選択されるか；またはR35とR36が一体となって、任意でフッ素化された、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキリデンを形成し；
R37およびR38は独立に、ハロゲン；任意でフッ素化された低級n-アルキル；ならびに任意でフッ素化された低級アルコキシからなる群より選択され；
R39は、H；任意で置換されたアルキル基；任意で置換されたアルケニル基；任意で置換されたアルキニル基；任意で置換されたアリール基；OR45；NR46R47からなる群より選択されるか；またはR42、R43、もしくはR44が一体となって、3〜12員の環状基を形成し、該環状基は、アミジン、アミン、エーテル、ラクタム、ラクトン、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、炭酸塩、カルバミン酸塩、尿素、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；
R40は、H、およびアルキル基からなる群より選択され、任意に置換されてもよく；
R41は、H、およびアルキル基からなる群より選択され、任意で置換されてもよく；
R42は、H、任意で置換されたアルキル基、任意で置換されたアルケニル基、任意で置換されたアルキニル基、任意で置換されたアリール基、および任意で置換されたアシル基からなる群より選択され；
R43およびR44は独立に、H、任意で置換されたアルキル基、任意で置換されたアルケニル基、任意で置換されたアルキニル基、任意で置換されたアリール基、ならびに任意で置換されたアシル基からなる群より選択され；
R45は、H、任意で置換されたアルキル基、任意で置換されたアルケニル基、任意で置換されたアルキニル基、任意で置換されたアリール基、および任意で置換されたアシル基からなる群より選択され；ならびに
R46およびR47は独立に、H、任意で置換されたアルキル基、任意で置換されたアルケニル基、任意で置換されたアルキニル基、任意で置換されたアリール基、および任意でされた置換アシル基、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩からなる群より選択される。
【００７３】
第1の態様では、KおよびLがいずれもOであり、MがC=Oであり、ならびにR45が、OHおよびC1-C4アルコキシからなる群より選択される場合、R46は、カルボキシメチル、およびこのアルキルエステルではない。第2の態様では、KおよびLがいずれもOであり、ならびにMが、CH(OR48)およびCH(NR49R50)からなる群より選択される場合、R45は、Hまたは1級アルキルではない。第3の態様では、KおよびLがいずれもOであり、ならびにMがCH(OR48)である場合、R46およびR48は、いずれもアジリジンを含まない。第4の態様では、KおよびLがいずれもOであり、ならびにMがCH(OR48)である場合、R45、R46、およびR48は、アルケニルエーテルを同時に含まない。第5の態様では、KおよびLがいずれもOであり、ならびにMがCH(OR48)である場合、R45およびR46はいずれもグリシジルエーテルを含まない。
【００７４】
本明細書で用いる「高用量パルス投与」(HDPA)という表現は、例えば、少なくとも0.5μgを3日毎に1回未満の用量による、重度の症候性高カルシウム血症を誘導することなく動物で肺疾患を予防する、治療する、または改善する所望の結果を生じる、動物への活性ビタミンD化合物またはその模倣体の投与法を意味することが意図される。
【００７５】
本明細書で用いる「高カルシウム血症」という表現は、血漿中のカルシウムイオン濃度が、ヒトで約10.5 mg/dLを上回る医学的状態を意味する。
【００７６】
本明細書で用いる「症候性高カルシウム血症」という表現は、高カルシウム血症の多くの徴候または症状の1つと関連する症状を意味する。高カルシウム血症の初期症状は、脱力感、頭痛、不眠、悪心、嘔吐、口渇、便秘、筋肉痛、骨痛、または金属性味覚を含む。後期症状は、多飲、多尿、体重減少、膵炎、羞明、かゆみ、腎機能不全、アミノトランスフェラーゼ上昇、高血圧、心不整脈、精神症状、昏迷、または昏睡を含む。血漿中のカルシウムイオン濃度を決定する方法は一般に、当業者の能力の範囲内にある。
【００７７】
本明細書で用いる「重度の症候性高カルシウム血症」という表現は、全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,521,608号で定義される、グレード3またはグレード4の毒性レベルの高カルシウム血症を意味する。グレード4の毒性は、WBC、血小板、ヘモグロビン、好中球、およびリンパ球の減少数；大規模な出血；胃腸の異常(1日に10回を超える嘔吐、下痢(1日に10回を超える)、および静脈内栄養法を必要とする口内炎)；肝不全(ビリルビン高値および肝性昏睡など)、腎臓/膀胱の機能不全；心血管系イベント(難治性うっ血性心不全、急性心筋梗塞、安静時の呼吸困難、および心タンポナーデなど)；神経障害(麻痺、昏睡、発作、小脳の壊死、激しい頭痛、失明、治療不能の難聴、および自殺傾向(suicidal mood)など)、ならびに代謝障害(ケトアシドーシスを伴う高血糖(血中グルコース>500 mg/dL)など)と関連する。グレード3の毒性はグレード4の毒性より軽度であるが、生命を脅かす恐れがあり、ならびにWBC、血小板、ヘモグロビン、好中球、およびリンパ球の減少数；大出血(gross hemorrhage)；胃腸の異常(1日に6〜10回の嘔吐、下痢(1日に7〜9回)、および有痛性潰瘍(患者は食事を摂れない場合がある)など)；肝不全(前昏睡およびビリルビン上昇など)；心血管系イベント(治療に反応する軽度のうっ血性心不全、梗塞および症候性胸水を伴わないアンギナ)；神経障害(感覚神経の重度の喪失または異常、重度の皮質の挫傷(cortical contusion)、頑固な頭痛、および治療可能な難聴など)、ならびに体重変化と関連する。
【００７８】
本発明の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、ビタミンDと比較して減少した高カルシウム血症作用を有するので、高用量の化合物を、動物に高カルシウム血症を誘導することなく投与することができる。減少した高カルシウム血症作用は、等量の1α,25-ヒドロキシビタミンD3(カルシトリオール)の投与によって誘導される高カルシウム血症作用より小さい作用であると定義される。一例としてEB 1089は、カルシトリオールの高カルシウム血症作用の50%の高カルシウム血症作用を有する。減少した高カルシウム血症作用を有する他の活性ビタミンD化合物は、Hoffmann La Rocheから入手可能なRo23-7553およびRo24-5531を含む。減少した高カルシウム血症作用を有する活性ビタミンD化合物の他の例は米国特許第4,717,721号に記載されている。活性ビタミンD化合物の高カルシウム血症作用の判定は、当技術分野で一般的に行われており、およびHansen et al, Curr: Pharm. Des. 6: 803-828(2000)に記載された手順で実施することができる。
【００７９】
本発明の1つの態様では、活性ビタミンD化合物は、動物に、化学療法の前、間、および/または後に投与される。活性ビタミンD化合物は、化学療法または放射線療法の1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、6時間前、12時間前、1日前、2日前、3日前、4日前、5日前、6日前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、またはこれ以上の期間の前に投与することができる。活性ビタミンD化合物は、化学療法または放射線療法の1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、12時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、またはこれ以上の期間の後に投与し、かつ最長6か月間まで継続することができる。ある態様では、活性ビタミンD化合物は、化学療法または放射線療法の前、間、および後に投与される。
【００８０】
本発明の1つの局面では、活性ビタミンD化合物に加えて1つまたは複数の治療剤または治療が動物に投与/実施される。活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、1つまたは複数の治療剤または治療の、投与/実施前(例えば0.5時間前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、36時間前、2日前、3日前、4日前、5日前、6日前、7日前、2週間前、3週間前、4週間前、もしくはこれ以上の期間の前)に、投与/実施と同時に、または投与/実施後(例えば0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、36時間後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、2週間後、3週間後、4週間後、もしくはこれ以上の期間の後)に投与することができる。
【００８１】
ある態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を、1つまたは複数の治療剤または治療と組み合わせて投与する方法を少なくとも1回繰り返すことができる。方法は、治療反応を達成または維持するために、必要に応じて数回、例えば1回〜約10回繰り返すことができる。方法の各反復について、活性ビタミンD化合物、またはその模倣体、および1つまたは複数の治療剤または治療は、先立つ回の反復に使用されたものと同じか、または異なる場合がある。加えて、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の投与の期間、および投与される様式(すなわち毎日またはHDPA)は反復毎に変動可能である。
【００８２】
使用時には、1つまたは複数の治療剤または治療が、肺疾患を予防、治療、または改善するために、当業者に既知の用量で投与/実施される。1つまたは複数の治療剤または治療が、薬学的組成物に含まれる状態で、かつ有効であることが既知の方法で投与される。例えば治療剤または治療は全身投与/実施(例えば静脈内、経口)、または局所投与/実施することができる。
【００８３】
ビタミンD類似体およびビタミンD模倣体の用量は、以下の式に従って、血漿カルシウム上昇性指標に対する有効性指標の比に対して比例的に調整可能である。
用量＝カルシトリオール用量×(EI÷CI)
上式で、用量は、類似体または模倣体の用量であり、カルシトリオール用量は、カルシトリオールの用量であり、EIは、類似体または模倣体の有効性指標であり、およびCIは、類似体または模倣体の血漿カルシウム上昇性指標である。ここで、「有効性指標」という表現は、同等の力価におけるカルシトリオールの濃度に対するビタミンDの類似体または模倣体の濃度の比である。したがって有効性指標は、ビタミンDの類似体または模倣体がカルシトリオールより強力でない場合は1に満たない比率である。EIは、カルシトリオールがビタミンDの類似体または模倣体より強力でない場合に1より大きい数である。薬剤の「血漿カルシウム上昇性指標」は、Bouillon et al., Endocrine Reviews 16:200-257, 1995で報告された、血漿カルシウム上昇性反応を生じるための薬剤の相対能力の指標である。血漿カルシウム上昇性指標が1とは、カルシトリオールの相対的な血漿カルシウム上昇性活性に相当する。血漿カルシウム上昇性指標が約0.01とは、カルシトリオールより約100倍低い血漿カルシウム上昇性活性を有する薬剤の血漿カルシウム上昇性活性に相当する。血漿カルシウム上昇性指標が0.5とは、カルシトリオールの血漿カルシウム上昇性活性の約半分を有する薬剤に対応する。薬剤の血漿カルシウム上昇性指標は、実施されるアッセイ法に依存して変動し得る：例えば、腸へのカルシウム吸収の促進の測定(食物由来のカルシウムが生理的過程に入って、生物体の骨格成長に、およびカルシウムホメオスタシスに寄与する過程)、または骨カルシウムの動員活性(骨基質がカルシウムの交換可能なリザーバーとして作用する過程)の測定。詳細については、米国特許第6,521,608号を参照されたい。
【００８４】
活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、好ましくは、約0.5μg〜約300μg、より好ましくは約15μg〜約200μgの用量で投与される。特定の態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の有効量は、3μg、4μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、もしくは300μg、またはこれ以上である。ある態様では、有効用量の活性ビタミンD化合物は、約3μg〜約300μg、より好ましくは約15μg〜約260μg、より好ましくは約30μg〜約240μg、より好ましくは約50μg〜約220μg、より好ましくは約75μg〜約200μgである。別の態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の有効量は、約300μg、約400μg、約500μg、約600μg、約700μg、約800μg、約900μg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、または約5mgである。ある態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の有効用量は、約300μg〜約5mg、より好ましくは約500μgと約4mgの間、より好ましくは約800μgと約3mgの間、より好ましくは約1mgと約3mgの間である。ある態様では、本発明の方法は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を、約0.12μg/kg体重〜約3μg/kg体重の用量で投与する段階を含む。同化合物は、経口、筋肉内、静脈内、非経口、直腸内、鼻内、局所、または経皮を含む任意の経路で投与することができる。
【００８５】
仮に活性ビタミンD化合物またはその模倣体が毎日投与される場合は、高カルシウム血症の誘導を回避するか、または弱めるために、その用量は低く、例えば約0.5μg〜約5μgに維持することができる。仮に活性ビタミンD化合物またはその模倣体が、減少した高カルシウム血症作用を有する場合、より高用量、例えば約10μg〜約20μg、またはこれ以上(最大約50μg〜約100μg)を、高カルシウム血症を引き起こすことなく投与することができる。
【００８６】
本発明の好ましい態様では、高用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を高カルシウム血症を誘導することなく投与することができるように、HDPAによって活性ビタミンD化合物またはその模倣体が投与される。HDPAは、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を間欠的に、連続的な間欠投与スケジュールか、または非連続的な間欠投与スケジュールのいずれかのスケジュールで投与することを意味する。高用量の活性ビタミンD化合物は、上記のセクションに記載された約3μgを上回る用量を含む。したがって本発明のある態様では、肺疾患を予防、治療、もしくは改善する方法は、高用量の活性ビタミンD化合物を間欠投与する段階を含む。HDPAの頻度は、化合物または製剤の薬物動態学的パラメータ、および活性ビタミンD化合物またはその模倣体が動物に及ぼす薬力学的作用を含むが、これらに限定されない、いくつかの因子の制限を受ける場合がある。例えば、腎機能が損なわれた動物は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の低頻度の投与を必要とする場合がある。なぜなら、このような動物では、カルシウムを排出する能力が低下しているからである。
【００８７】
以下は単なる例であり、かつHDPAという用語が、当業者によって設計される任意の不連続な投与レジメンを含む場合があることを説明するに過ぎない。
【００８８】
一例では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、または10日毎に1回まで投与することができる。投与は1週間、2週間、3週間、もしくは4週間、または1か月間、2か月間、もしくは3か月間、またはこれ以上の期間、継続することができる。任意で、休止期間後に、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を同じスケジュールまたは異なるスケジュールで投与することができる。休止期間は、動物に対する活性ビタミンD化合物またはその模倣体の薬力学的作用に従って、1週間、2週間、3週間、もしくは4週間、またはこれ以上の場合がある。
【００８９】
別の例では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、週に1回、3か月にわたって投与することができる。
【００９０】
好ましい態様では、ビタミンD化合物またはその模倣体を、4週間のサイクルのうち3週間、週に1回投与することができる。1週間の休止期間後に活性ビタミンD化合物またはその模倣体を同じスケジュールまたは異なるスケジュールで投与することができる。
【００９１】
本発明の方法に使用可能な投与スケジュールの他の例は、米国特許第号6,521,608号に記載されている。
【００９２】
上記の投与スケジュールは説明目的でのみ提供されており、制限すると見なされるべきではない。当業者であれば、あらゆる活性ビタミンD化合物またはその模倣体が本発明の範囲内にあること、ならびに活性ビタミンD化合物またはその模倣体の正確な投与量および投与スケジュールが多くの因子によって変動し得ることを容易に理解するであろう。
【００９３】
疾患または障害の急性期もしくは慢性期の管理における薬物または治療の治療的有効用量は、治療対象の疾患または障害、薬物または治療の種類、および投与/実施経路を含むが、これらに限定されない因子に依存して異なる場合がある。本発明の方法によれば、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の有効用量は、肺疾患を予防、治療、または改善するために有効な任意の用量の化合物である。高用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、上述したように、約3μg〜約300μgの用量、またはこの範囲内の任意の用量とすることができる。用量、投与頻度、期間、または任意のこれらの組み合わせも、動物の年齢、体重、反応、および既往歴、ならびに薬物または治療の投与/実施経路、薬物動態、および薬力学的作用によって変動する場合がある。これらの因子は、当業者によって日常的に考慮されている。
【００９４】
ビタミンD化合物およびその模倣体の吸収およびクリアランスの速度は、当業者に周知のさまざまな因子の影響を受ける。上述したように、活性ビタミンD化合物およびその模倣体の薬物動態学的な特性は、高カルシウム血症の発症を誘導することなく血中に得られる可能性のあるビタミンD化合物およびその模倣体のピーク濃度を制限する。活性ビタミンD化合物またはその模倣体の、組織における吸収、分布、結合、または局在、生体内変換、および排出の速度および規模はいずれも、薬物または治療をを投与/実施可能な頻度に影響し得る。
【００９５】
本発明の1つの態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、約0.1 nM〜約25 nMの活性ビタミンD化合物またはその模倣体のピーク血漿濃度を達成するために十分な用量で投与される。ある態様では、本発明の方法は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を、0.1 nM、0.2 nM、0.3 nM、0.4 nM、0.5 nM、0.6 nM、0.7 nM、0.8 nM、0.9 nM、1 nM、2 nM、3 nM、4 nM、5 nM、6 nM、7 nM、8 nM、9 nM、10 nM、12.5 nM、15 nM、17.5 nM、20 nM、22.5 nM、もしくは25 nM、またはこれらの任意の範囲の濃度のピーク血漿濃度を達成する用量で投与する段階を含む。他の態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、約0.5 nMを超える、好ましくは約0.5 nM〜約25 nM、より好ましくは約5 nM〜約20 nM、およびさらにより好ましくは約10 nM〜約15 nMの活性ビタミンD化合物またはその模倣体のピーク血漿濃度を達成する用量で投与される。
【００９６】
別の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、少なくとも約0.12μg/kg体重の用量で、より好ましくは少なくとも約0.5μg/kg体重の用量で投与される。
【００９７】
当業者であれば、これらの標準的な用量が、約70 kgの平均的な大きさの成人に対するものであり、かつ上述したように、日常的に考慮される因子に関して調節可能なことを理解するであろう。
【００９８】
ある態様では、本発明の方法は、ピーク血漿濃度を速やかに、例えば4時間以内に達成する用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を投与する段階をさらに含む。別の態様では、本発明の方法は、速やかに、例えば12時間未満の消失半減期で除去される用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を投与する段階を含む。
【００９９】
高濃度の活性ビタミンD化合物またはその模倣体が得られることが有益である一方で、臨床安全性、例えば高カルシウム血症とのバランスをとる必要がある。したがって本発明の1つの局面では、本発明の方法は、化学療法または放射線療法の前、間、もしくは後における動物への活性ビタミンD化合物またはその模倣体のHDPA、および高カルシウム血症に関連する症状に関する動物のモニタリングを含む。このような症状は、軟組織(例えば心臓組織)の石灰化、骨密度の増加、および高カルシウム腎症を含む。さらに別の態様では、本発明の方法は、化学療法または放射線療法の前、間、もしくは後における動物への活性ビタミンD化合物またはその模倣体のHDPA、およびカルシウム血漿濃度が約10.2 mg/dL未満であることを確認するための動物のカルシウム血漿濃度のモニタリングを含む。 
【０１００】
ある態様では、ビタミンD化合物の高い血中レベルは、血中へのカルシウム輸送の低下とともに安全に得ることができる。1つの態様において、より高い活性ビタミンD化合物濃度は、減カルシウム食とともに投与した時に、高カルシウム血症を発症することなく安全に得ることができる。一例では、カルシウムは、小腸を介して血液中に輸送されない吸着剤、吸収剤、リガンド、キレート、または他の結合部分に捕捉される可能性がある。別の例では、溶骨細胞の活性化の速度は例えば、例えばゾレドロン酸塩、パミドロン酸塩、もしくはアレンドロン酸などのビスホスホネート、または例えばデキサメタゾンもしくはプレドニゾンなどのコルチコステロイドを、活性ビタミンD化合物またはその模倣体とともに投与することによって阻害され得る。
【０１０１】
ある態様では、活性ビタミンD化合物の高い血中レベルは、カルシウムのクリアランス速度の最大化とともに安全に得ることができる。一例では、カルシウムの排出は、適切な水分補給および塩類摂取を確保することで高めることができる。別の例では、カルシウムの排出を高めるために利尿療法を用いることができる。
【０１０２】
活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の一部として投与することが可能であり、このような活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、意図した目的を達成するために、すなわち化学療法または放射線療法を受けている患者における肺疾患を予防する、治療する、または改善する所望の結果を有するのに有効な量で存在する。薬学的組成物は、当業者に既知かつ本発明の製剤化の方法に関する1つもしくは複数の賦形剤、希釈剤、または任意の他の成分をさらに含んでよい。薬学的組成物は、追加的に肺疾患の予防、治療、もしくは改善における補助剤として典型的に使用される他の化合物を含んでよい。
【０１０３】
本明細書で用いる「薬学的組成物」という用語は、個々の構成要素もしくは成分がそれだけで薬学的に許容される、例えば経口投与が考慮される場合には経口使用に許容され、局所投与が考慮される場合には局所的に許容される組成物を定義するものと理解される。
【０１０４】
薬学的組成物は、単独の単位投与剤形に調製することができる。投与剤形は、経口的、経粘膜的(経鼻、舌下、経膣、口腔、直腸内)、非経口的(静脈内、筋肉内、動脈内)、または局所的な投与に適している。本発明の好ましい投与剤形は、経口投与剤形および静脈内投与剤形を含む。
【０１０５】
静脈内剤形は、ボーラス注入および点滴注入を含むが、これらに限定されない。好ましい態様において、静脈内投与剤形は典型的に混入物に対する対象の天然の防御を回避することから、無菌であるか、または対象に投与する前に無菌化することができる。静脈内投与剤形の例は、USPの注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンガー注射液を含むが、これらに限定されない水性溶媒；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない水混和性溶媒；ならびにコーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルを含むが、これらに限定されない非水性溶媒を含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を含む薬学的組成物はエマルジョンプレ濃縮物製剤である。本発明の組成物は、患者への投与時に化合物の望ましくない薬物動態学的パラメータを特に含む、当技術分野で遭遇する活性ビタミンD化合物またはその模倣体を使用する療法に関連する問題に対処するか、または、こうした問題を実質的に小さくする。
【０１０７】
本発明の1つの局面によれば、(a)親油性の相成分、(b)1つまたは複数の界面活性剤、(c)活性ビタミンD化合物またはその模倣体、を含む薬学的組成物が提供され；このような組成物は、水による、水と組成物の比が約1:1またはこれ以上での希釈時に400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンを生成するエマルジョンプレ濃縮物である。本発明の薬学的組成物は、親水性の相成分をさらに含む場合がある。
【０１０８】
本発明の別の局面では、水(または他の水溶液)およびエマルジョンプレ濃縮物を含む薬学的エマルジョン組成物が提供される。
【０１０９】
本明細書で用いる「エマルジョンプレ濃縮物」という表現は、例えば水との接触時にエマルジョンを提供することを可能とする系を意味する。本明細書で用いる「エマルジョン」という表現は、水および疎水性(親油性)有機成分を含む有機成分を含むコロイド状の分散物を意味する。「エマルジョン」という表現は、当業者に理解される従来のエマルジョン、および以下に定義する「サブミクロン液滴エマルジョン」の両方を含むことが意図される。
【０１１０】
本明細書で用いる「サブミクロン液滴エマルジョン」という表現は、水および疎水性(親油性)有機成分を含む有機成分を含む分散液を意味し、このような有機成分から形成される液滴または粒子は、約1000 nm未満の平均最大直径を有する。
【０１１１】
サブミクロン液滴エマルジョンは、以下の1つまたは複数の特徴を有するものとして同定され得る。サブミクロン液滴エマルジョンは、その成分が接触時に、実質的なエネルギーの供給なしに、例えば、加熱なしに、または高剪断装置(high shear equipment)の使用もしくは他の実質的な攪拌なしに、自然または実質的に自然に生成される。サブミクロン液滴エマルジョンは、熱力学的な安定性を示し、かつ単相である。
【０１１２】
サブミクロン液滴エマルジョンの粒子は球状の場合があるが、他の構造、例えば層状、六方晶系、または等方性の対称性を有する液晶が可能である。一般にサブミクロン液滴エマルジョンは、最大寸法(例えば平均直径)が約50 nm〜約1000 nm、および好ましくは約200 nm〜約300 nmである液滴または粒子を含む。
【０１１３】
本発明の薬学的組成物は一般に、水で希釈するとエマルジョンを生成する。エマルジョンは、本発明に従って、エマルジョンプレ濃縮物を水と、水と組成物の比が約1:1またはこれ以上で希釈すると生成する。本発明によれば、水と組成物の比は例えば1:1〜5000:1の場合がある。例えば、水と組成物の比は、約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、200:1、300:1、500:1、1000:1、または5000:1の場合がある。当業者であれば、任意の状況または環境に適した水と組成物の特定の比を容易に確認することができるであろう。
【０１１４】
本発明によれば、エマルジョンプレ濃縮物を水で希釈すると、400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンが生成する。本発明のエマルジョンプレ濃縮物の1:100の希釈で生成するエマルジョンの400 nmにおける吸光度は例えば0.3〜4.0の場合がある。例えば400 nmにおける吸光度は、約0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0、または4.0の場合がある。溶液の吸光度を決定する方法は当業者に周知である。当業者であれば、水による希釈によって、本発明の範囲に含まれる任意の特定の吸光度を有するエマルジョンを得るために、本発明のエマルジョンプレ濃縮物の内容物の相対的な割合を調べ、および調節することができるであろう。
【０１１５】
本発明の薬学的組成物は例えば、固体状、半固体状、または液体状の剤形の場合がある。本発明の半固体状剤形は、例えばゲル、ペースト、クリーム、および軟膏を含む、当業者に既知である任意の半固体状剤形の場合がある。
【０１１６】
本発明の薬学的組成物は、親油性の相成分を含む。親油性の相成分として使用される適切な成分は、水と非混和性の任意の薬学的に許容される溶媒を含む。このような溶媒は適切であれば、界面活性剤の機能を有しないか、または実質的に有しない。
【０１１７】
親油性の相成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む場合がある。本発明の範囲で使用可能なモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドは、C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20、およびC22の脂肪酸に由来するグリセリドを含む。例示的なジグリセリドは特に、ジオレイン、ジパルミトレイン、および混合型のカプリリン-カプリン(caprylin-caprin)ジグリセリドを含む。好ましいトリグリセリドは、植物油、魚油、動物性油脂、水素添加植物油、部分水素添加植物油、合成トリグリセリド、改変トリグリセリド、分画した(fractionated)トリグリセリド、中鎖および長鎖のトリグリセリド、構造トリグリセリド、ならびにこれらの混合物を含む。
【０１１８】
上述のトリグリセリドの中で、好ましいトリグリセリドは、アーモンドオイル；ババスオイル；ルリヂサオイル；クロフサスグリ種子油；カノーラ油；ヒマシ油；ヤシ油；コーン油；綿実油；オオマツヨイグサオイル；ブドウ種子油；ラッカセイ油；カラシ種子油；オリーブオイル；パーム油；パーム核油；ピーナッツ油；菜種油；ベニバナ油；ゴマ油；サメ肝臓オイル；ダイズ油；ヒマワリオイル；水素添加ヒマシ油；水素添加ヤシ油；水素添加パーム油；水素添加ダイズ油；水素添加植物油；水素添加綿実油および水素添加ヒマシ油；部分水素添加ダイズ油；水素添加ダイズ油および水素添加綿実油；トリカプロン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリン酸グリセリル；トリウンデカン酸グリセリル；トリラウリン酸グリセリル；トリオレイン酸グリセリル；トリリノール酸グリセリル；トリリノレン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸/リノレン酸グリセリル；ならびにトリカプリル酸/カプリン酸/ステアリン酸グリセリルを含む。
【０１１９】
好ましいトリグリセリドは、商品名LABRAFAC CCとして入手可能な中鎖トリグリセリドである。他の好ましいトリグリセリドは、中性油、例えば中性植物油、特に製品：MIGLYOL 810；MIGLYOL 812；MIGLYOL 818；およびCAPTEX 355を含む、既知の、およびMIGLYOLの商品名で市販されているような分画されたヤシ油を含む。
【０１２０】
製品MYRITOL 813を含む、既知の、およびMYRITOLの商品名で市販されているものなどのカプリル酸-カプリン酸のトリグリセリドも適切である。このクラスの他の適切な製品は、CAPMUL MCT、CAPTEX 200、CAPTEX 300、CAPTEX 800、NEOBEE M5、およびMAZOL 1400である。
【０１２１】
親油性の相成分として特に好ましいのは製品MIGLYOL 812である(米国特許第5,342,625号参照)。
【０１２２】
本発明の薬学的組成物は、親水性の相成分をさらに含む場合がある。親水性の相成分は例えば、薬学的に許容される、低分子量のモノ-もしくはポリ-オキシ-アルカンジオールのC1-5アルキルもしくはテトラヒドロフルフリルジエーテルまたは部分エーテルを含みうる。適切な親水性の相成分は例えば、2〜12個、特に4個の炭素原子を含むモノ-またはポリ-、特にモノ-もしくはジ-オキシ-アルカンジオールのジエーテルまたは部分エーテル、特に部分エーテルを含む。好ましくは、モノ-またはポリ-オキシ-アルカンジオール部分は直鎖状である。本発明に関連して使用される例示的な親水性の相成分は、既知の、ならびにTRANSCUTOLおよびCOLYCOFUROLの商品名で市販されているものである(米国特許第5,342,625号参照)。
【０１２３】
特に好ましい態様では、親水性の相成分は1,2-プロピレングリコールを含む。
【０１２４】
本発明の親水性の相成分が、追加的に1つまたは複数の追加的な内容物を含む場合があることは言うまでもない。しかしながら好ましくは、任意の追加的成分は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体のための担体媒体(carrier medium)としての親水性相の有効性が大きく損なわれないように、活性ビタミンD化合物またはその模倣体が十分に溶解できる材料を含む。可能な他の親水性の相成分の例は、低級(例えばC1-5)アルカノール、特にエタノールを含む。
【０１２５】
本発明の薬学的組成物は、1つまたは複数の界面活性剤も含む。本発明とともに使用可能な界面活性剤は、親水性もしくは親油性の界面活性剤、またはこれらの混合物を含む。特に好ましい界面活性剤は、非イオン性の親水性の界面活性剤、および非イオン性の親油性の界面活性剤である。
【０１２６】
適切な親水性界面活性剤は、天然植物油または水素添加植物油とエチレングリコールの反応生成物、すなわちポリオキシエチレングリコール化された天然植物油もしくは水素添加植物油、例えばポリオキシエチレングリコール化された天然ヒマシ油もしくは水素添加ヒマシ油を含む。このような生成物は既知の手順で、例えば天然ヒマシ油もしくは水素添加ヒマシ油、またはこのフラクションと酸化エチレンとの例えば約1:35〜約1:60のモル比による反応(任意で生成物から遊離のポリエチレングリコール成分を除去する)によって、例えばGerman Auslegeschriften第1,182,388号および第1,518,819号に開示された方法に従って得られる場合がある。
【０１２７】
本発明の薬学的化合物に使用される適切な親水性界面活性剤は、以下の製品を含むポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、例えば既知の、およびTWEENの商品名で市販されているタイプのモノラウリルエステルおよびトリラウリルエステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、およびオレイル酸エステルも含む：
TWEEN 20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)、
TWEEN 40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)、
TWEEN 60(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)、
TWEEN 80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)、
TWEEN 65(ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート)、
TWEEN 85(ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート)、
TWEEN 21(ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート)、
TWEEN 61(ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート)、ならびに
TWEEN 81(ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート)。
【０１２８】
本発明の組成物に使用される、このクラスの特に好ましい製品は、上記製品のTWEEN 40およびTWEEN 80である(Hauer, et al.、米国特許第5,342,625号参照)。
【０１２９】
加えて本発明の薬学的化合物に使用される親水性界面活性剤として適しているのは、ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールの反応混合物、および例えば脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロール；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体；コハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、コハク酸ジ-[2-エチルヘキシル]、またはラウリル硫酸ナトリウム；リン脂質、特に例えばダイズレシチンなどのレシチン；例えばジカプリル酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコールなどのプロピレングリコールのモノ脂肪酸およびジ脂肪酸のエステル、特に好ましくはプロピレングリコールとカプリル・カプリン酸のジエステル；ならびに胆汁酸塩、例えばアルカリ金属塩、例えばタウロコール酸ナトリウムである。
【０１３０】
適切な親油性界面活性剤は、アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；胆汁酸；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノ/ジグリセリドの乳酸エステル；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体；トランスエステル化植物油；ステロール；糖エステル；糖エーテル；ショ糖グリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールの反応混合物、および脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロールからなる群の少なくとも1つのメンバー；ならびにこれらの混合物を含む。
【０１３１】
本発明の薬学的化合物に使用される適切な親油性界面活性剤は、天然の植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのトランス-エステル化生成物も含む。このようなトランス-エステル化生成物は当技術分野で既知であり、かつ例えば米国特許第3,288,824号に記載された一般的な手順に準じて得られる場合がある。これらは、さまざまな天然の(例えば非水素添加)植物油、例えばコーン油、核油、アーモンドオイル、ラッカセイ油、オリーブオイル、およびパーム油、ならびにこれらの混合物の、ポリエチレングリコール、特に平均分子量が200〜800のポリエチレングリコールによるトランス-エステル化生成物を含む。好ましい生成物は、2モル部の天然植物油トリグリセリドと、1モル部のポリエチレングリコール(例えば平均分子量が200〜800)のトランス-エステル化によって得られる生成物である。特定のクラスの、さまざまな形状のトランス-エステル化生成物は既知であり、かつLABRAFILの商品名で市販されている。
【０１３２】
本発明の薬学的組成物中における使用に適した他の親油性界面活性剤は、脂溶性ビタミンの誘導体、例えばコハク酸トコフェロールPEG-1000(「ビタミンE TPGS」)を含む。
【０１３３】
モノ-グリセリド、ジ-グリセリド、およびモノ/ジ-グリセリド、特にカプリル酸もしくはカプリン酸とグリセロールのエステル化生成物；ソルビタン脂肪酸エステル；ペンタエリスリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル、例えば、ペンタエリスリトール-ジオレエート、-ジステアレート、-モノラウレート、-ポリグリコールエーテル、および-モノステアレート、ならびにペンタエリスリト-脂肪酸エステル；モノグリセリド、例えばモノオレイン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロール、およびモノステアリン酸グリセロール；トリ酢酸グリセロール、または(1,2,3)-トリアセチン；およびステロールおよびこの誘導体、例えばコレステロールおよびこの誘導体、特に植物ステロール、例えばシトステロール、カンペステロール、またはスティグマステロール、ならびに、これらの酸化エチレン付加物、例えばダイズステロールおよびこの誘導体を含む生成物も、本発明の薬学的化合物に使用される適切な親油性界面活性剤である。
【０１３４】
複数の市販の界面活性剤組成物が、典型的に、例えばトランス-エステル化反応におけるトリグリセリド開始材料の不完全な反応の結果である少量〜中量のトリグリセリドを含むことは、当業者であれば理解する。したがって、本発明の薬学的組成物における使用に適した界面活性剤は、トリグリセリドを含む、このような界面活性剤を含む。トリグリセリドを含む市販の界面活性剤組成物の例は、界面活性剤ファミリーメンバーの一部であるGELUCIRE、MAISINE、およびIMWITORを含む。このような化合物の具体的な例は、GELUCIRE 44/14(飽和ポリグリコール化グリセリド)；GELUCIRE 50/13(飽和ポリグリコール化グリセリド)；GELUCIRE 53/10(飽和ポリグリコール化グリセリド)；GELUCIRE 33/01(C8-C18飽和脂肪酸の半合成トリグリセリド)；GELUCIRE 39/01(半合成グリセリド)；37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05などの他のGELUCIRE；MAISINE 35-I(リノール酸グリセリド)；ならびにIMWITOR 742(カプリル酸/カプリン酸のグリセリド)(米国特許第6,267,985号参照)である。
【０１３５】
有意なトリグリセリド量を有する、さらに他の市販の界面活性剤の組成物が当業者に既知である。トリグリセリドならびに界面活性剤を含む、このような組成物が、本発明の親油性の相成分の全体または一部、ならびに界面活性剤の全体または一部を提供するのに適している可能性があると理解されるべきである。
【０１３６】
本発明の組成物中の内容物の相対的な割合が、考慮される特定のタイプの組成物に依存して大きく変動することは言うまでもない。相対的な割合は、組成物の内容物の特定の機能によっても変動する。相対的な割合は、使用される特定の内容物、および生成物の組成物の望ましい物理的特性によっても変動する。例えば、局所投与用の組成物の場合、遊離の流動性の液体またはペーストのいずれかの場合がある。任意の特定の状況における機能し得る割合の決定は一般に当業者の能力の範囲内にある。したがって、後述する全ての割合および相対的な重量範囲は、好ましいか、または個別に本発明の内容を示すだけであって、本発明を、その極めて広い局面に制限しないと理解される。
【０１３７】
本発明の親油性の相成分は適切には、組成物の総重量を元に約30%〜約90%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは親油性の相成分は、組成物の総重量を元に約50%〜約85%(重量%)の量で存在すると考えられる。
【０１３８】
本発明の界面活性剤または界面活性剤群は適切には、組成物の総重量を元に約1%〜50%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは界面活性剤(群)は、組成物の総重量を元に約5%〜約40%(重量%)の量で存在する。
【０１３９】
本発明の組成物中の活性ビタミンD化合物またはその模倣体の量が、例えば意図される投与経路、および他の成分が存在する規模に依存して変動することは言うまでもない。しかしながら一般に、本発明の活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、適切には、組成物の総重量を元に約0.005%〜20%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、組成物の総重量を元に約0.01%〜15%(重量%)の量で存在する。
【０１４０】
本発明の親水性の相成分は適切には、組成物の総重量を元に約2%〜約20%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは、親水性の相成分は、組成物の総重量を元に約5%〜15%(重量%)の量で存在する。
【０１４１】
本発明の薬学的組成物は、半固体状の製剤である場合がある。本発明の範囲に含まれる可能性のある半固体製剤は例えば、組成物の総重量を元に約60%〜約80%(重量%)の量で存在する親油性の相成分、組成物の総重量を元に約5%〜約35%(重量%)の量で存在する界面活性剤、および組成物の総重量を元に約0.01%〜約15%(重量%)の量で存在する活性ビタミンD化合物またはその模倣体を含む場合がある。
【０１４２】
本発明の薬学的組成物は、液体の製剤である場合がある。本発明の範囲内の液体製剤は例えば、組成物の総重量を元に約50%〜約60%(重量%)の量で存在する親油性の相成分、組成物の総重量を元に約4%〜約25%(重量%)の量で存在する界面活性剤、組成物の総重量を元に約0.01%〜約15%(重量%)の量で存在する活性ビタミンD化合物またはその模倣体、および組成物の総重量を元に約5%〜約10%(重量%)の量で存在する親水性の相成分を含む場合がある。
【０１４３】
使用可能な他の組成物は以下を含む。各成分のパーセンテージは、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を除く組成物の総重量に基づく重量パーセントである：
a.  Gelucire 44/14  約50%
Miglyol 812    約50%；
b.  Gelucire 44/14  約50%
ビタミンE TPGS    約10%
Miglyol 812    約40%；
c.  Gelucire 44/14  約50%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約30%；
d.  Gelucire 44/14  約40%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約30%；
e.  Gelucire 44/14  約40%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約40%；
f.  Gelucire 44/14  約30%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約40%；
g.  Gelucire 44/14  約20%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約50%；
h.  ビタミンE TPGS      約50%
Miglyol 812      約50%；
i.  Gelucire 44/14  約60%
ビタミンE TPGS      約25%
Miglyol 812      約15%；
j.  Gelucire 50/13  約30%
ビタミンE TPGS    約5%
Miglyol 812    約65%；
k.  Gelucire 50/13  約50%
Miglyol 812  約50%；
l.  Gelucire 50/13  約50%
ビタミンE TPGS    約10%
Miglyol 812    約40%；
m.  Gelucire 50/13  約50%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約30%；
n.  Gelucire 50/13  約40%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約30%；
o.  Gelucire 50/13  約40%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約40%；
p.  Gelucire 50/13  約30%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約40%；
q.  Gelucire 50/13  約20%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約50%；
r.  Gelucire 50/13    約60%
ビタミンE TPGS      約25%
Miglyol 812      約15%；
s.  Gelucire 44/14    約50%
PEG 4000          約50%；
t.  Gelucire 50/13    約50%
PEG 4000          約50%；
u.  ビタミンE TPGS      約50%
PEG 4000          約50%；
v.  Gelucire 44/14  約33.3%
ビタミンE TPGS    約33.3%
PEG 4000        約33.3%；
w.  Gelucire 50/13  約33.3%
ビタミンE TPGS    約33.3%
PEG 4000        約33.3%；
x.  Gelucire 44/14  約50%
ビタミンE TPGS    約50%；
y.  Gelucire 50/13  約50%
ビタミンE TPGS    約50%；
z.  ビタミンE TPGS    約5%
Miglyol 812    約95%；
aa. ビタミンE TPGS  約5%
Miglyol 812   約65%
PEG 4000      約30%；
ab.ビタミンE TPGS  約10%
Miglyol 812  約90%；
ac.  ビタミンE TPGS  約5%
Miglyol 812  約85%
PEG 4000    約10%；および
ad.  ビタミンE TPGS  約10%
Miglyol 812  約80%
PEG 4000      約10%。
【０１４４】
本発明の1つの態様では、薬学的組成物は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体、親油性成分、および界面活性剤を含む。親油性成分は、約1%〜約100%の任意のパーセンテージで存在する可能性がある。親油性成分は、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%で存在する可能性がある。界面活性剤は、約1%〜約100%の任意のパーセンテージで存在する可能性がある。界面活性剤は、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%で存在する可能性がある。1つの態様では、親油性成分はMIGLYOL 812であり、および界面活性剤はビタミンE TPGSである。好ましい態様では、薬学的組成物は、50%のMIGLYOL 812および50%のビタミンE TPGS、90%のMIGLYOL 812および10%のビタミンE TPGS、または95%のMIGLYOL 812および5%のビタミンE TPGSを含む。
【０１４５】
本発明の別の態様では、薬学的組成物は、活性ビタミンD化合物、および親油性成分を例えば、約100%のMIGLYOL 812を含む。
【０１４６】
好ましい態様では、薬学的組成物は、50%のMIGLYOL 812、50%のビタミンE TPGS、ならびに少量のBHAおよびBHTを含む。この製剤は、化学的かつ物理的に意外に安定であることが示されている(実施例3参照)。高められた安定性は、有効期間のより長い組成物を提供する。重要な点は、この安定性によって、組成物の室温保存が可能となることで、冷蔵保存にかかる複雑化および費用を避けられる点である。加えて、この組成物は経口投与に適しており、かつ高用量の活性ビタミンD化合物を可溶化可能なために、過剰増殖性疾患および他の障害の治療に、活性ビタミンD化合物の高用量パルス投与が可能なことが明らかにされている。
【０１４７】
ある態様では、薬学的組成物は、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、ならびにそれぞれ約0.01%〜約0.50%のBHAおよびBHTを含む。他の態様では、薬学的組成物は、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、ならびにそれぞれが約0.05%〜約0.35%のBHAおよびBHTを含む。ある態様では、薬学的組成物は、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、約0.35%のBHA、および約0.10%のBHTを含む。
【０１４８】
使用可能な他の組成物は以下を含む。各成分のパーセンテージは、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を除く組成物の総重量に基づく重量パーセントである：
a. Miglyol 812 約100%
BHA        約0.05%
BHT        約0.05%；
b. Miglyol 812  約100%
BHA          約0.35%
BHT          約0.10%；
c. Miglyol 812    約50%
ビタミンE TPGS  約50%
BHA            約0.05%
BHT            約0.05%；
d. Miglyol 812    約50%
ビタミンE TPGS  約50%
BHT            約0.10%；
e. Miglyol 812    約50%
ビタミンE TPGS  約50%
BHA            約0.35%；
f. Miglyol 812    約50%
ビタミンE TPGS  約50%
BHA            約0.35%
BHT  約0.10%；および
g. Miglyol 812    約50%
Vitamin E TPGS  約50%
BHA            約0.28%
BHT            約0.08%。
【０１４９】
親油性成分および界面活性剤を、計約100%(例えば約50%の脂溶性成分および約50%の界面活性剤)の量で含む本発明の製剤が、一般にそれぞれが重量比で1%未満で存在する、製剤中に少量が存在する活性ビタミンD化合物および添加物(例えば抗酸化剤)に適切な余地を提供することが当業者には理解される。
【０１５０】
本発明の活性ビタミンD化合物を含む薬学的組成物は、1つまたは複数の添加剤をさらに含む場合がある。当技術分野で周知の添加剤は例えば、粘着性除去剤(detackifier)、消泡剤、緩衝剤、酸化防止剤(例えばアスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、およびトコフェロール、例えばα-トコフェロール(ビタミンE))、保存剤、キレート化剤、粘性調節剤(viscomodulator)、等張剤(tonicifier)、着香剤(flavorant)、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびこれらの混合物を含む。このような添加剤の量は、当業者であれば、所望の特性に従って容易に決定することができる。例えば酸化防止剤は、組成物の総重量を元に約0.05%〜約0.35%(重量%)の量で存在させることができる。
【０１５１】
添加剤は濃化剤を含む場合もある。適切な濃化剤は、例えば薬学的に許容されるポリマー材料および無機濃化剤を含む、既知かつ当技術分野で利用されている濃化剤である。本発明の薬学的組成物に使用される例示的な濃化剤は、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸の共重合体樹脂、例えばポリアクリル酸およびポリアクリル酸/メタクリル酸の樹脂；アルキルセルロース、例えばメチル-セルロース、エチル-セルロース、およびプロピル-セルロースを含むセルロースおよびセルロース誘導体；ヒドロキシアルキル-セルロース、例えばヒドロキシプロピル-セルロース、およびヒドロキシプロピル-メチル-セルロースなどのヒドロキシプロピルアルキル-セルロース；アシル化セルロース、例えばセルロース-アセテート、セルロース-アセテートフタレート、セルロース-アセテートサクシネート、およびヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート；ならびにナトリウム-カルボキシメチル-セルロースなどのこれらの塩；例えばポリ-N-ビニルピロリドン、およびビニルピロリドン-ビニルアセテート共重合体などのビニルピロリドン共重合体を含むポリビニルピロリドン；例えばポリ酢酸ビニルを含むポリビニル樹脂、およびアルコール、ならびにトラガカントガム、アラビアゴム、アルギン酸塩、例えばアルギン酸およびこの塩、例えばアルギン酸ナトリウムを含む他のポリマー材料；ならびに、アタパルジャイト、ベントナイト、および親水性二酸化シリコン製品、例えばアルキル化(例えばメチル化)シリカゲル、特にコロイド状二酸化シリコン生成物を含むケイ酸塩などの無機濃化剤を含む。
【０１５２】
上記のような濃化剤は例えば、持続的な放出の作用を提供するために含めることができる。しかしながら、経口投与が意図される場合では、前述の濃化剤の使用は一般に必要とされず、かつ一般にそれほど好ましくない。濃化剤の使用は一方で、例えば、局所投与が想定される場合に指示される。
【０１５３】
本発明による組成物を、任意の適切な様式、例えば経口投与、例えば単位投与剤形、例えば溶液状、ゼラチンカプセルを含む硬カプセル状もしくは軟カプセル状での投与、非経口もしくは局所投与、例えばクリーム、ペースト、ローション、ゲル、軟膏、湿布、パップ剤、プラスター、皮膚パッチなどの状態での皮膚への塗布、医用装置、例えばステントのコーティング剤として、または、例えば点眼薬、点眼用ローション、または点眼用ゲル剤の状態での点眼投与に使用することができる。易流動性の形態、例えば溶液およびエマルジョンは、例えば病巣内への注入に使用すること、または例えば浣腸剤として直腸から投与することも可能である。
【０１５４】
本発明の組成物が単位投与剤形に製剤化される場合は、活性ビタミンD化合物は、好ましくは、単位用量あたり1〜200μgの量で存在する。より好ましくは、単位用量あたりの活性ビタミンD化合物の量は、約1μg、2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、もしくは200μg、またはこれらの間の任意の量である。好ましい態様では、単位用量あたりの活性ビタミンD化合物の量は、約5μg〜約180μg、より好ましくは約10μg〜約135μg、より好ましくは約45μgである。1つの態様では、単位投与剤形は45μg、90μg、135μg、または180μgのカルシトリオールを含む。
【０１５５】
組成物の単位投与剤形がカプセルの場合、カプセル内に存在する内容物の総量は、好ましくは約10〜1000μLである。より好ましくは、カプセル内に存在する内容物の総量は約100〜300μLである。別の態様では、カプセル内に存在する内容物の総量は、好ましくは約10〜1500 mg、好ましくは約100〜1000 mgである。1つの態様では、総量は約225 mg、450 mg、675 mg、または900 mgである。1つの態様では、単位投与剤形は45μg、90μg、135μg、または180μgのカルシトリオールを含むカプセルである。
【０１５６】
本発明によって治療される可能性のある動物は、本発明の化合物の投与による利益が得られる可能性のある、あらゆる動物を含む。このような動物は、ヒト、イヌおよびネコなどのペット、ならびにウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどの獣医学的動物を含む。
【０１５７】
以下の実施例は、本発明の方法を説明する目的で示すものであり、制限するものではない。医学的治療および薬理学で一般的に遭遇し、かつ当業者に明らかな、さまざまな条件およびパラメータの他の適切な改変および応用は、本発明の意図および範囲内にある。
【０１５８】
実施例1
半固体状カルシトリオール製剤の調製
5種類の半固体状カルシトリオール製剤(SS1〜SS5)を、表1に記載された内容物を含むように調製した。最終的な製剤は、1 gの半固体状剤形あたり0.208 mgのカルシトリオールを含む。
【０１５９】
（表１）半固体状カルシトリオール製剤の組成
2008538580.tif 000006
量はグラムで示す。
【０１６０】
1．溶媒の調製
表1に列挙した100 g量の5種類の半固体状カルシトリオール製剤(SS1〜SS5)を以下の手順で調製した。
【０１６１】
カルシトリオールを除く、列挙された成分を、適切なガラス容器内で混ぜ、および均一になるまで混合した。ビタミンE TPGSおよびGELUCIRE 44/14を加熱し、および60℃でホモジナイズ後に秤量し、および製剤に添加した。
【０１６２】
2．活性製剤の調製
半固体状溶媒を加熱し、および60℃以下でホモジナイズした。弱い光の下で12±1 mgのカルシトリオールを秤量して、スクリューキャップ付の別のガラスボトルに、各製剤につき1本のボトルとなるように移した(カルシトリオールは光感受性であり；カルシトリオール/カルシトリオール製剤を扱う際には、弱い光/赤色光を使用すべきである)。正確な重量を0.1 mgと記録した。次に、カルシトリオールをボトル内に入れたら直ちにボトルにキャップをはめた。次に、濃度を0.208 mg/gとするために必要な各溶媒量を以下の式を用いて計算した：
Cw/0.208=溶媒の必要重量
上式でCwは、mgで表したカルシトリオールの重量であり、かつ
0.208は、カルシトリオールの最終濃度(mg/g)である。
【０１６３】
最後に、適量の各溶媒を、カルシトリオールを含む各ボトルに添加した。製剤を加熱しながら(60℃以下)、カルシトリオールが溶解するように混合した。
【０１６４】
実施例2
他の製剤の調製
実施例1記載の方法に続いて、カルシトリオールに関して12種類の異なる製剤を、表2に示す成分を含むように調製した。
【０１６５】
（表２）製剤の組成
2008538580.tif 000007
量はパーセンテージで示す。
【０１６６】
実施例3
安定な単位投与剤形
カルシトリオールの製剤を調製し、表3に示す組成物を得た。ビタミンE TPGSを約50℃に加温し、およびMIGLYOL 812と適切な比で混合した。BHAおよびBHTを各製剤に添加し、最終調製物中でそれぞれ0.35% w/wとした。
【０１６７】
（表３）カルシトリオール製剤
2008538580.tif 000008
【０１６８】
製剤の調製後に、製剤2〜4を約50℃に加熱し、およびカルシトリオールと混合して0.1μgカルシトリオール/mg全製剤を得た。次に、カルシトリオールを含む同製剤を25 mL容のメスフラスコに添加し(〜250μL)、および脱イオン水を25 mLの印の位置まで添加した。次に同溶液をボルテックスミキサーで激しく混合し、および混合後直ちに(初期)、および混合の10分後に、各製剤の400 nmにおける吸光度を測定した。表4に示すように、全3種類の製剤が水と混合時に乳白色の溶液となった。製剤番号4は、安定な懸濁物を形成したように観察され、10分後の時点で400 nmにおける吸光度に観察可能な変化は認められなかった。
【０１６９】
（表４）水に懸濁した製剤の吸光度
2008538580.tif 000009
【０１７０】
カルシトリオールの製剤をさらに評価するために、溶解性試験を行って、各製剤に溶解しているカルシトリオールの量を評価した。製剤を50℃に加熱後に適量のカルシトリオールを添加することで、0.1〜0.6μgカルシトリオール/mg製剤のカルシトリオール濃度を調製した。次に同製剤を室温まで冷却し、および不溶性のカルシトリオールの存在を、光学顕微鏡で偏光を使用して、および使用せずに決定した。各製剤に関してカルシトリオールは、検討した最高濃度である0.6μgカルシトリオール/mg製剤で溶解していた。
【０１７１】
45μgおよび180μgのカルシトリオール用量は現在、ヒトを対象とした第2相臨床試験に使用されている。45μg用量のカプセル剤を開発するために、0.2μgカルシトリオール/mg製剤、ならびにそれぞれ0.35% w/wのBHAおよびBHTとなるように各製剤を調製した。バルク製剤混合物でサイズ3を硬ゼラチンカプセルに、225 mg(45μgのカルシトリオール)の量となるように充填した。次にカプセルの安定性を5℃、25℃/60%相対湿度(RH)、30℃/65% RH、および40℃/75% RHで解析した。適切な時点において、安定性試料を、完全なカルシトリオールの含有量、およびカプセルの溶解性に関して解析した。カプセルのカルシトリオール量を、3個の開放カプセルを5 mLのメタノールに溶解し、および5℃に維持してから解析を行うことで決定した。次に、溶解試料を逆相HPLCで解析した。Phemonex Hypersil BDS C18カラムを30℃で、55%アセトニトリル(溶媒は水)〜95%アセトニトリルのアセトニトリル勾配で、溶出時の流速を1.0 mL/分として使用した。ピークが265 nmに検出され、および25μLの試料を、各試行において注入した。試料のピーク面積を参照対象の標準と比較し、カルシトリオール量を表5に示すように計算した。溶解性試験を、1個のカプセルを0.5%ドデシル硫酸ナトリウムを含む50 mLの脱イオン水を含む各6個の低容積溶解用容器中に入れることで実施した。75 rpmで37℃で混合した30分後、60分後、および90分後に試料を回収した。試料のカルシトリオール量を、100μLの試料を、アセトニトリル:水:テトラヒドロフランが50:40:10の移動相を使用して30℃で1 mL/分で操作したBetasil C18カラムに注入して決定した(265 nmでピークを検出)。6個のカプセルを対象とした90分間の溶解性試験の結果から得られた平均値を示す(表6)。
【０１７２】
化学的安定性の結果は、ビタミンE TPGS量の増加を伴うMIGLYOL 812の量の減少が、表5からわかるように、完全なカルシトリオールの回収率の上昇をもたらしたことを示していた。製剤4(50:50 MIGLYOL 812/ビタミンE TPGS)は、25℃/60% RHでの3か月後の時点における完全なカルシトリオールの回収率の低下がわずかしかない、最も化学的に安定な製剤であり、室温保存を可能とした。  
【０１７３】
（表５）硬ゼラチンカプセル内のカルシトリオール製剤の化学的安定性(カプセル1個あたり総重量225 mgを充填、カルシトリオールは45μg)
2008538580.tif 000010
a．アッセイ法の結果は、カプセル1個あたり45μgの量に基づく推定値に対するカルシトリオールの%を示す。値は、カルシトリオールの活性異性体であるプレ-カルシトリオールを含む。
【０１７４】
（表６）硬ゼラチンカプセル内のカルシトリオール製剤の物理的安定性(カプセル1個あたり総重量225 mgを充填、カルシトリオールは45μg)
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a．カプセルの溶解を上記の手順で実施し、および%カルシトリオールを、カプセル1個あたり45μgのカルシトリオールの標準量および推定量を元に計算する。活性異性体であるプレ-カルシトリオールは、溶解した%カルシトリオールの計算に含まれない。示した値は、90分の時点の試料のもの。
【０１７５】
製剤の物理的安定性は、各安定条件における保存後のカプセルの溶解挙動によって評価した。化学的安定性の場合と同様に、MIGLYOL 812量の減少およびビタミンE TPGS量の増加は、製剤の溶解特性を改善した(表6)。製剤4(50:50 MIGLYOL 812/ビタミンE TPGS)が、室温保存で適切な安定性を有する最高の溶解特性を示した。
【０１７６】
実施例4
第II相臨床試験
250人のアンドロゲン非依存性前立腺癌患者が、米国およびカナダの48施設で無作為化プラセボ対照試験(randomized placebo controlled trial)に登録された。試験に参加した全患者が、タキソイド類の化学療法剤の薬剤であるTaxotere(登録商標)による毎週の化学療法を受けていた。Taxotere(登録商標)は、前立腺癌および他の数種のタイプの癌用に承認されている。経口デキサメタゾンも、Taxotere(登録商標)に伴う一部の副作用(アレルギー反応および体液貯留)を抑えるためにTaxotere(登録商標)ともに投与された。
【０１７７】
Taxotere(登録商標)およびデキサメタゾンに加えて、患者の半数についてはランダムにカルシトリオールが投与され、ならびに残りの半分にはプラセボが投与された。カルシトリオールは、各15μgの3個のカプセルとして週に1回、化学療法に先立つ日に投与された。90人を上回る癌患者を対象とした過去の研究では、毎週の投与によって、患者が高用量のカルシトリオールの投与を受けながら、高血中カルシウム(高カルシウム血症)の副作用を最小限に抑えることが可能なことが示唆された。36 mg/m2体表面積の同じTaxotere(登録商標)の用量が、Taxotere(登録商標)、およびプラセボ、またはTaxotere(登録商標)とカルシトリオールが併用される患者に投与された。1日、7日、および21日にカルシトリオール、ならびに2日、8日、および22日にTaxotere(登録商標)で、薬剤を4週間のサイクルで3週間にわたって投与した。
【０１７８】
HDPAによってTaxotere(登録商標)およびカルシトリオールが投与されている患者には、カルシトリオールの投与なしにTaxotere(登録商標)の投与を受けた患者と比較して、肺疾患はほとんど見られなかった。疾患は肺炎を含み、Taxotere(登録商標)のみが投与された125人中5人に、Taxotere(登録商標)およびカルシトリオールの投与を受けた4人と比較して、肺炎と分類される重篤な有害なイベントが見られた。Taxotere(登録商標)が投与された1人の患者はARDSを発症し、および4人が呼吸困難のために入院したが、Taxotere(登録商標)およびカルシトリオールが投与された患者でARDSを発症した者、または呼吸困難のために入院した者はいなかった。何も知らされていない調査担当者により判断されたTaxotere(登録商標)と関連すると考えられる重篤な有害な肺イベントは、Taxotere(登録商標)単独投与群の5人と、Taxotere(登録商標)およびカルシトリオールの投与群の1人で見られた。
【０１７９】
以上のように本発明を詳細に説明したが、本発明は、広範囲かつ等価な範囲の条件、剤形、および他のパラメータによって、本発明の範囲または本発明の任意の態様に影響を及ぼすことなく実施可能なことが当業者には理解されるであろう。本明細書に引用された全ての特許、特許出願、および出版物は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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