(57)【要約】  本発明は、Ｌ、Ｑ1、Ｑ2、Ｘ、Ｙ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、請求項１に定義される一般式（１）の化合物に関する。前記化合物は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適切である。また、前記特性を有する薬剤を製造するための前記化合物の使用を開示する。【化１】2008510770.tif 000048
2008510770.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物、又はそれらの互変体、ラセミ化合物、光学異性体、ジアステレオマー及び混合物、或いはそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩：
【化１】
2008510770.tif 000047
（式中、点線は、任意の結合を示し、
Ｘ及びＣＲ1が二重結合により結合している場合、ＸはＮ又はＣ−Ｒeを示し、又は
Ｘ−ＣＲ1が単結合により結合している場合、Ｘは−Ｎ−Ｒdを示し、
Ｙは、Ｎ又はＣＨを示し、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6又は偽ハロゲンであるか、又は
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、偽ハロゲン又は＝Ｏであり、但し、Ｘ及びＣＲ1が単結合により結合している場合にＲ1は＝Ｏであってもよく；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される、一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択される基であるか、又は
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される、一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく。ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
Ｌは、結合であるか又は一置換又は多置換されていてもよいＣ1-16アルキル、Ｃ2-16アルケニル及びＣ2-16アルキニルより選択される基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
Ｑ1及びＱ2は、互いに各々独立して、結合を示すか又は一置換又は多置換されていてもよいＣ1-16アルキル、Ｃ2-16アルケニル、Ｃ2-16アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
Ｒ4は、水素であるか又はＣ1-16アルキル、Ｃ2-16アルケニル、Ｃ2-16アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、−ＮＯ2、Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに各々独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択される基であるか；又は
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される、一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲン及び偽ハロゲンより選択され；
Ｒdは、水素であるか又は一置換又は多置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
Ｒeは、水素、ハロゲン、偽ハロゲンより選択される基であるか、又は
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、互いに各々独立して、水素又は一置換又は多置換されていてもよいＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、−Ｎ＝ＣＲ8Ｒ9、−ＳＲ8、−ＳＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＯＳＯ2ＮＲ8Ｒ9及び偽ハロゲンより選択され；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、互いに各々独立して、水素であるか又は置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ及び偽ハロゲンより選択される）。
【請求項２】
Ｙが、ＣＨを示す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒcが、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、メチル及びエチルより選択される基を示す請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒa及びＲbが、互いに各々独立して、水素であるか又はフッ素；又はＣ1-2アルキル、Ｃ2アルケニル、Ｃ2アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される、一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基が同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−Ｎ＝ＣＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＳＯ2ＮＲ4Ｒ5及び偽ハロゲンより選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒa及びＲbが、互いに各々独立して、水素又はフッ素を示す請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、イソプロピル又はシクロペンチルを示す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬組成物として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物。
【請求項８】
増殖阻害作用を有する医薬組成物として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物。
【請求項９】
癌、細菌及びウィルス感染、炎症及び自己免疫疾患、化学療法により誘導される脱毛症及び粘膜炎、循環器疾患、腎臓疾患、並びに慢性及び急性の神経変性疾患から選択される疾患の治療用及び／又は予防用医薬組成物を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の使用。
【請求項１０】
ポロ様キナーゼ阻害用医薬組成物を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の使用。
【請求項１１】
ポロ様キナーゼが、ＰＬＫＩである請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ポロ様キナーゼの過剰発現に基づく腫瘍疾患の治療用及び／又は予防用医薬組成物を製造するための式（１）の化合物の使用。
【請求項１３】
癌、細菌及びウィルス感染、炎症及び自己免疫疾患、化学療法により誘導される脱毛症及び粘膜炎、循環器疾患、腎臓疾患、並びに慢性及び急性の神経変性疾患から選択される疾患の治療用及び／又は予防方法であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１４】
場合により慣用の賦形剤及び／又は担体と共に、活性物質として、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の一以上を含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（１）：
【化１】
2008510770.tif 000003
の新規プテリジノン（基Ｌ、Ｑ1、Ｑ2、Ｘ、Ｙ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、特許請求の範囲及び発明の詳細な説明に定義したとおりである）、それらの異性体、これらのプテリジノンの製造方法及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
腫瘍細胞は、身体が全体的に又は部分的に制御したり調整したりできず、その特徴は増殖が制御されていないことである。これは、一方では制御タンパク質、例えばＲｂ、ｐ１６、ｐ２１及びｐ５３が失われているためであり、他方ではいわゆる細胞周期促進剤、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ’ｓ）が活性化されているためである。
更に、タンパク質キナーゼオーロラＢは、有糸分裂内への初期段階で必須の役割を果たすと説明されている。オーロラＢは、セリン１０でヒストンＨ３をリン酸化し、染色凝縮を開始する（Hsu et al.2000、Cell 102:279-91）。しかしながら、Ｇ２／Ｍ相における特定の細胞周期の停止を、例えば特定のホスファターゼ例えばＣｄｃ２５Ｃを阻害することにより開始することができる（Russell及びNurse 1986，Cell 45:145-53）。欠損Ｃｄｃ２５遺伝子を有する酵母がＧ２相において停止する一方、Ｃｄｃ２５の過剰発現は、有糸分裂相内で早期入口に至る（Russell 及びNurse、1987、Cell 49:559-67）。更に、Ｇ２／Ｍ相における停止はまた、特定のモータータンパク、いわゆるキナーゼ例えばＥｇ５（Mayer et al.1999、Science 286:971-4）の阻害により、又は微小細管安定又は不安定剤（例えばコルヒチン、タクソール、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン）（Schiff及びHorwitz 1980、Proc Natl Acad Sci USA 77:1561-5）により開始することができる。
【０００３】
サイクリン依存及びオーロラキナーゼいわゆるポロ様キナーゼに加えて、セリン／トレオニンキナーゼの小ファミリーはまた、真核細胞周期の制御において重要な役割を果たす。これまでに、ポロ様キナーゼＰＬＫ−１、ＰＬＫ−２、ＰＬＫ−３及びＰＬＫ−４は、文献に説明されている。ＰＬＫ−１は、特に、有糸分裂の制御において中心的役割を果たすと示されている。ＰＬＫ−１は、後期促進複合体の活性化のためと同様に、ホスファターゼＣｄｃ２５Ｃの活性化のための、中心体の成熟に関与する（Glover  et al.1998、Genes Dev.12:3777-87;Qian et al.2001、Mol Biol Cell.12:1791-9）。ＰＬＫ−１抗体を注入すると、非形質転換細胞においてＧ２が停止する一方、腫瘍細胞は、有糸分裂相の間に停止する（Lane及びNigg 1996、J Cell Biol.135:1701-13）。ＰＬＫ−１の過剰発現は、種々のタイプの腫瘍、例えば非小細胞肺癌、プレート上皮癌、胸及び結腸直腸癌において説明されている（Wolf et al.1997、Oncogene 14:543-549;Knecht et al.1999、Cancer Res.59:2794-2797;Wolf et al.2000、Pathol.Res.Pract.196:753-759;Takahashi et al.2003、Cancer Sci.94:148-52）。従って、タンパク質のこの分類はまた、増殖性疾患において治療的介入のための課題の興味深い点を表す（Liu及びErikson 2003、Proc Natl Acad Sci USA 100:5789-5794）。
プテリジノン誘導体は、増殖阻害作用を有する活性物質として先行技術から知られている。WO 01/019825及びWO 03/020722には、腫瘍疾患を治療するためにプテリジノン誘導体を使用することが記載されている。
多くのタイプの腫瘍の耐性は、腫瘍と戦う新薬を開発することを要求するものである。本発明の目的は、従って、増殖阻害作用を有する新規化合物を提供することである。
【０００４】
発明の詳細な記載
驚くべきことに、一般式（１）の化合物（式中、基Ｌ、Ｑ1、Ｑ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は以下で定義するとおりである）は、特定の細胞周期キナーゼの阻害剤として作用することがわかった。従って、本発明の化合物は、例えば特定の細胞周期キナーゼの活性と関連する疾患であって、過度の又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するために使用することができる。
本発明は、一般式（１）の化合物、又はそれらの互変体、ラセミ化合物、光学異性体、ジアステレオマー及び混合物、或いはそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩に関する。
【０００５】
【化２】
2008510770.tif 000004
【０００６】
（式中、点線は、任意の結合を示し、一方、
Ｘ及びＣＲ1が二重結合により結合している場合、ＸはＮ又はＣ−Ｒeを示し、又は
Ｘ−ＣＲ1が単結合により結合している場合、Ｘは−Ｎ−Ｒdを示し、
Ｙは、Ｎ又はＣＨを示し、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲン、又はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される、一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、偽ハロゲン、又は基＝Ｏより選択され、但し、Ｘ及びＣＲ1が単結合により結合している場合にＲ1が基＝Ｏであり得；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される、一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
【０００７】
Ｒ3は、水素、ハロゲン、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択される基であるか、又は
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される、一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
Ｌは、結合又は一置換又は多置換されていてもよいＣ1-16アルキル、Ｃ2-16アルケニル及びＣ2-16アルキニルより選択される基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
【０００８】
Ｑ1及びＱ2は、互いに各々独立して、結合を示すか、又はＣ1-16アルキル、Ｃ2-16アルケニル、Ｃ2-16アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
Ｒ4は、水素であるか又はＣ1-16アルキル、Ｃ2-16アルケニル、Ｃ2-16アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ＮＯ2、Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
【０００９】
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに各々独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択される基であるか；又は
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される、一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲン及び偽ハロゲンより選択され；
Ｒdは、水素であるか又はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
【００１０】
Ｒeは、水素、ハロゲン、偽ハロゲンより選択される基又はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＯＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及び偽ハロゲンより選択され；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、互いに各々独立して、水素又はＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される一置換又は多置換されていてもよい基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、−Ｎ＝ＣＲ8Ｒ9、−ＳＲ8、−ＳＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＯＳＯ2ＮＲ8Ｒ9及び偽ハロゲンより選択され；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、互いに各々独立して、水素又は置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される基を示し、ここで、置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ及び偽ハロゲンより選択される）。
【００１１】
一態様において、本発明は、一般式（１）の化合物（式中、Ｙは、ＣＨを示す）に関する。
別の態様において、本発明は、一般式（１）の化合物（式中、Ｒcは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、メチル及びエチルより選択される基を示す）に関する。
別の態様において、本発明は、一般式（１）の化合物（式中、Ｒa及びＲbが、互いに各々独立して、水素又はフッ素；又はＣ1-2アルキル、Ｃ2アケニル、Ｃ2アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールより選択される、一置換又は多置換されていてもよい基を示すが、置換基は、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−Ｎ＝ＣＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＳＯ2ＮＲ4Ｒ5及び偽ハロゲンより選択され得る）に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、一般式（１）の化合物（式中、Ｒa及びＲbが、互いに各々独立して水素又はフッ素を表し、その他の基は上に定義されるとおりである）に関する。
本発明はまた、一般式（１）の化合物（式中、Ｒ2が、イソプロピル又はシクロペンチルを示し、その他の基は上に記載されるとおりである）を包含する。
ある態様において、本発明は、一般式（１）の化合物の医薬組成物としての使用に関する。
別の態様において、本発明は、一般式（１）の化合物の増殖阻害作用を有する医薬組成物としての使用に関する。
本質的な態様において、本発明は、癌、細菌及びウィルス感染、炎症及び自己免疫疾患、化学療法により誘導される脱毛症及び粘膜炎、循環器疾患、並びに慢性及び急性の神経変性疾患から選択される疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための、一般式（１）の化合物の使用に関する。
別の態様において、本発明は、ポロ様キナーゼを阻害するための医薬組成物を製造するための式（１）の化合物の使用に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、ポロ様キナーゼＰＬＫ１を阻害するための医薬組成物を製造するための、一般式（１）の化合物の使用に関する。
ある態様において、本発明は、ポロ様キナーゼの過剰発現に基づく腫瘍疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための一般式（１）の化合物の使用に関する。
別の態様において、本発明は、癌、細菌及びウィルス感染、炎症及び自己免疫疾患、化学療法により誘導される脱毛症及び粘膜炎、循環器疾患、慢性及び急性の神経変性疾患と同様に神経系疾患から選択される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量が、患者に投与される方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、場合により従来の賦形剤及び／又は担体と併せて、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の一以上の化合物を活性物質として含む医薬製剤に関する。
【００１４】
定義
本明細書において、他に説明しない限り、以下の定義を使用する。
アルキル置換基は、いずれに場合にも、飽和、直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味する。
アルケニル置換基は、いずれに場合にも、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐、不飽和アルキル基である。
アルキニル置換基は、いずれに場合にも、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分岐、不飽和アルキル基を意味する。
ハロアルキルは、一以上のハロゲン原子が、ハロゲン原子により置換されているアルキル基を言う。ハロアルキルは、飽和アルキル基と不飽和アルケニル及びアルキニル基との双方、例えば−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3及び−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3を含む。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。
【００１５】
偽ハロゲン（pseudohalogen）は、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＦ3又は−ＣＮを意味する：。
シクロアルキルは、単環式又は二環式の環を意味するが、環は、飽和環又は不飽和、非芳香環であり得、二重結合、例えばシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、スピロ[５．５]ウンデカン、スピロ[５．４]デカン及びスピロ[４．４]ノナンを含んでいてもよい。
アリールは、６〜１２個の炭素原子を有する単環又は二環式の環、例えばフェノル及びナフチルに関する。
【００１６】
ヘテロアリールは、一以上の炭素原子の代わりに一以上の同一又は異なるヘテロ原子、例えば窒素、硫黄又は酸素原子を含む単環式又は二環式の環を意味する。例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシドテトラヒドロキノニル、ジヒドロキノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、インドリニル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾニリル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル−Ｓ−オキシド、及びベンゾチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドがあげられる。
【００１７】
ヘテロシクリルは、５〜１２個の炭素原子を含む、飽和又は不飽和、非芳香族単環式、二環式又は架橋二環式の環を言い、１又は２個以上の炭素原子の代わりに、ヘテロ原子、例えば窒素、酸素、又は硫黄を含む。そのようなヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２−オキサ−５−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン、３，８−ジアザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、３，８−ジアザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン、３，９−ジアザ−ビシクロ[４．２．１]ナノン、及び２，６−ジアザ−ビシクロ[３．２．２]ナノン、２，７−ジアザ−スピロ[３．５]ナノン、２，７−ジアザ−スピロ[４．４]ナノン、２，８−ジアザ−スピロ[４，５]デカン及び３，９−ジアザ−スピロ[５．５]ウンデカンがあげられる。
【００１８】
本発明の化合物の製造：
本発明の化合物は、以下に説明する合成方法Ａ〜Ｃに従って製造することができる。一般式（Ｉ〜ＸＶＩ）中の置換基は上で定義したとおりである。これらの方法は、本発明の内容を具体的に説明するためのものであって、本発明を制限するものではない。
分析
分取（preparative）クロマトグラフィ：
中圧クロマトグラフィ(MPLC)として、ミリポア社製シリカゲル(名称：Granula Silica Si-60A 35-70μm)又はマシュレナーゲル（Macherey Nagel）社製C-18 RP−シリカゲル(名称:Polygoprep 100-50 C18)を使用する。
分取高圧クロマトグラフィとして、ウォーターズ（Maters）社製カラム(名称：XTerra Prep.MS C18、5μM、30*100mm又はSymmetrie C18、5μm、19*100)を使用する。
【００１９】
核磁気共鳴（NMR）分光学：
重水素化ジメチルスルホキシド−ｄ６中で測定する。他の溶剤を使用する場合、実施例において又は方法において明確に示す。測定結果は、デルタスケール（単位ｐｐｍ）で表示する。標準としてテトラメチルシランを使用する。Messrs Bruker Biospin GmbH製、アバンス400（Avance400）(400MHzNMRスペクトロメータ)を使用して測定する。
NMRスペクトルは、純粋に、説明目的で表示する。基本的に、可視分子シグナルのみを挙げる。仮に、例えば分子シグナルが、部分的に又は完全に、異質のシグナル、例えば水シグナル、ＤＭＳＯシグナル、又はＣＤＣｌ3シグナルによりマスクされる場合、それらについては言及しない。
質量分析／ＵＶスペクトロメータ： 
アジレント（Agilent）製、HPLC-MS（質量検出器を有する高性能液体クロマトグラフィ）を用いてデータを得る。
機器は、ダイオードアレイ検出器（アジレント製G1315B）及び質量検出器(1100LS-MSD  SL；G1946D；アジレント)が、クロマトグラフィ機器（カラム：Zorbax SB-C8、3.5μｍ、2,1*50、メッサーズ  アジレント）の下流に順番に接続できるように構成されている。機器は、流量０．６ｍｌ／分で操作する。分離工程に関し、３．５分内に勾配をかける（勾配の出発点：９５％の水及び５％のアセトニトリル；勾配の最終点：５％の水及び９５％のアセトニトリル；いずれに場合にも０．１％のギ酸を２つの溶剤に添加する）。
【００２０】
方法Ａ
工程１Ａ
中間体化合物IIIは、芳香族複素環I上で、求核試薬IIにより、脱離基ＬＧ、例えばハロゲン、ＳＣＮ、メトキシ、メタンスルホニル、好ましくはメタンスルフィニル又はクロリンを置換することにより製造される。
図１Ａ
【００２１】
【化３】
2008510770.tif 000005
【００２２】
基Ｒfは、ＮＨ−Ｌ−Ｑ1−Ｑ2−Ｒ4であるか、又はベンジルオキシ、メトキシ又はヒドロキシを示す。
１当量の化合物I及び１〜２当量の化合IIは、溶剤、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で攪拌する。
反応混合物を、１５〜２５℃の温度でさらに１〜５日間攪拌する。次いで、溶剤を留去し、残渣をクロマトグラフィにより精製する。
工程２Ａ
中間体化合物IVを、芳香族複素環III上でニトロ基を還元することにより製造する。
図２Ａ
【００２３】
【化４】
2008510770.tif 000006
【００２４】
化合物IIIを、溶剤、例えばメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はアセトン中に溶解する。触媒、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム、又はラネーニッケルを添加する。この懸濁液を、オートクレーブ内に移す。これを、２〜１０ｂａｒの水素圧に供する。混合物を、１〜５日間、２０〜６０℃で攪拌する。次いで、触媒を濾別し、溶剤を減圧下で除去する。
あるいは、上の溶液を塩化スズ（II）と一緒にし、０．５〜１０時間、３０〜１００℃で攪拌してもよい。水で処理した後、有機相を減圧下で蒸発させる。
工程３Ａ
中間体化合物VIを、グリオキシル酸誘導体Ｖと化合物IVとを縮合することにより製造する。
図３Ａ
【００２５】
【化５】
2008510770.tif 000007
【００２６】
１当量の化合物IV及び１〜２当量の化合物Vを、溶剤、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で攪拌する。１５〜４０℃の温度で、３〜７当量のブレンステッド酸又はルイス酸、例えば硫酸、酢酸、ギ酸、塩酸、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、又はイッテルビウム（III）トリフラート水和物を添加する。反応混合物を、さらに６〜３６時間、５０〜１５０℃の温度で攪拌する。次いで、溶剤を留去し、残渣をクロマトグラフィにより精製する。
工程４Ａ
目的化合物VIIIを製造するために、化合物VI（基Ｒfは、ヒドロキシを示す）を直接使用して、化合物VIIと反応させることができる。
基Ｒfがヒドロキシでない化合物VIを、加水分解又は当業者に知られる同様の方法により、基Ｒfがヒドロキシである化合物に予め変換する。
図４Ａ
【００２７】
【化６】
2008510770.tif 000008
【００２８】
１当量の化合物VI、１〜１．５当量の化合物VII及び１〜３当量の塩基、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンを、溶剤、例えば１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン中で攪拌する。１５〜２５℃の温度で、１〜１．５当量のカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルビジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩又は１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを添加する。反応混合物を、４〜２４時間、１５〜２５℃の温度で攪拌する。次いで、溶剤を留去し、残渣をクロマトグラフィにより精製する。
方法Ｂ
工程１Ｂ
中間体化合物IIIを、複素芳香族系Ｉ上で、求核試薬IIにより、脱離基ＬＧ、例えばハロゲン、ＳＣＮ、メトキシ、メタンスルホニル、好ましくはメタンスルホニル又は塩素を置換することにより製造する。
図１Ｂ
【００２９】
【化７】
2008510770.tif 000009
【００３０】
１当量の化合物I及び１〜１．５当量の化合物IIを、溶剤、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で攪拌する。
１５〜２５℃の温度で、２〜２．５当量の塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンを添加する。反応混合物を、さらに１２〜７２時間、１５〜２５℃の温度で攪拌する。不溶性成分をろ過し、上記の溶剤の１つで洗浄する。次いで、溶剤を留去し、残渣をクロマトグラフィにより精製する。
工程２Ｂ
中間体化合物VIを、中間体化合物IVと共にシュウ酸誘導体を濃縮することにより製造する。
図２Ｂ
【００３１】
【化８】
2008510770.tif 000010
【００３２】
１当量の化合物IV及び２〜２．５当量の塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリエチリアミンを、溶剤、例えば１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で攪拌する。−７８〜−３０℃の温度で、１〜１．５当量の化合物Ｖを添加する。反応混合物を、更に３〜６時間−７０〜−３０℃の温度で攪拌する。次いで、混合物をそのままにして、５〜１２時間内で２０℃に温め、６〜１２時間、１３０℃で攪拌する。シリカゲルを通して反応溶液をろ過した後、溶剤を減圧下で除去し、残渣を水から再結晶化する。
工程３Ｂ
化合物VIIIを、脱離基ＬＧ例えばハロゲン、ＳＣＮ、メトキシ、メタンスルホニル、好ましくはメタンスルホニル又は塩素の置換により、求核試薬VIIによる複素芳香族VI上で製造する。
図３Ｂ
【００３３】
【化９】
2008510770.tif 000011
【００３４】
１当量の化合物VI及び１〜３当量の化合物VIIを、溶剤、例えば１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン中で攪拌する。１５〜４０℃の温度で、１〜１０当量の無機酸、例えば硫酸又は塩酸を添加する。反応混合物を、更に１２〜７２時間、６０〜１２０℃で攪拌する。次いで、溶剤を留去し、残渣をクロマトグラフィにより精製する。
工程４Ｂ
基Ｒfがヒドロキシを示す化合物VIIIを直接使用して、化合物VIIIと化合物IVXとを反応させることにより最終化合物Xを製造することができる。
基Ｒfがヒドロキシでない化合物VIIIを、加水分解又は当業者に知られる同様の方法により、基Ｒfがヒドロキシを示す化合物に予め変換する。
図４Ｂ
【００３５】
【化１０】
2008510770.tif 000012
【００３６】
１当量の化合物VIII、１〜１．５当量の化合物IVX及び１〜３当量の塩基、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピル-アミンを、溶剤、例えば１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン中で攪拌する。１５〜２５℃の温度で、１〜１．５当量のカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩又は１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを添加する。反応混合物を、更に４〜２４時間１５〜２５℃の温度で攪拌する。次いで、溶剤を留去し、残渣をクロマトグラフィにより精製する。
方法Ｃ
工程１Ｃ
化合物Ｉを、WO0119825に記載されるようにして製造する。
化合物IIIを、複素芳香族系Ｉ上で、求核試薬IIにより、脱離基ＬＧ、例えばハロゲン、ＳＣＮ、メトキシ、メタンスルホニル、好ましくはメタンスルホニル又は塩素を置換することにより製造する。
図１Ｃ
【００３７】
【化１１】
2008510770.tif 000013
【００３８】
WO0119825と同様にして製造する。
工程２Ｃ
基Ｒfがヒドロキシを示す化合物IIIを直接使用して、化合物IIIと化合物IVとを反応させることにより目的化合物Vを製造することができる。
基Ｒfがヒドロキシでない化合物IIIを、加水分解又は当業者に知られる同様の方法により基Ｒfがヒドロキシを示す化合物に予め変換する。
図２Ｃ
【００３９】
【化１２】
2008510770.tif 000014
【００４０】
１当量の化合物III、１〜１．５当量の化合物IV及び１〜３当量の塩基、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンを、溶剤、例えば１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン中で攪拌する。１５〜２５℃の温度で、１〜１．５当量のカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩又は１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを添加する。反応混合物を、更に４〜２４時間、１５〜２５℃の温度で攪拌する。次いで、溶剤を留去し、残渣をクロマトグラフィにより精製する。
方法Ｄ
工程１Ｄ
化合物Ｉを、WO0170741に記載されるようにして製造する。
化合物IIIを、複素芳香族系Ｉ上で、求核試薬IIにより、脱離基ＬＧ、例えばハロゲン、ＳＣＮ、メトキシ、メタンスルホニル、好ましくはメタンスルホニル又は塩素を置換することにより製造する。
図１Ｄ
【００４１】
【化１３】
2008510770.tif 000015
【００４２】
WO0170741と同じようにして製造する。
工程２Ｄ
基Ｒfがヒドロキシを示す化合物IIIを直接使用して、化合物IIIと化合物IVとを反応させることにより目的化合物Vを製造することができる。
基Ｒfがヒドロキシでない化合物IIIを、加水分解又は当業者に知られる同様の方法により基Ｒfがヒドロキシを示す化合物に予め変換する。
図２Ｄ
【００４３】
【化１４】
2008510770.tif 000016
【００４４】
１当量の化合物III、１〜１．５当量の化合物IV及び１〜３当量の塩基、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンを、溶剤、例えば１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン中で攪拌する。１５〜２５℃の温度で、１〜１．５当量のカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩又は１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを添加する。反応混合物を、更に４〜２４時間、１５〜２５℃の温度で攪拌する。次いで、溶剤を蒸留し、残りをクロマトグラフィにより精製する。
【００４５】
方法１
４−（８−シクロペンチル−５−メチル−６，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−安息香酸
【化１５】
2008510770.tif 000017
【００４６】
ａ）２−クロロ−Ｎ4−シクロペンチル−Ｎ5−メチル−ピリミジン−４，５−ジアミン
４．０ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−メチルアミノ−ピリミジン及び６．４ｇ（４６．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１００ｍｌのアセトン中に入れる。次いで、２．５ｍｌ（２４．７ｍｍｏｌ）のシクロペンチルアミンを添加し、混合物を３日間２５℃で攪拌する。不溶性成分を濾別する。ろ液を減圧下で蒸発させ、粗製品をカラムクロマトグラフィにより精製する。担体としてシリカゲルを使用し、溶離剤としてシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（２：１）を使用する。
収量：１．６ｇ（７．１ｍｍｏｌ、３１％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２７（Ｍ＋Ｈ）+
【００４７】
ｂ）２−クロロ−８−シクロペンチル−５−メチル−５，８−ジヒドロプテリジン−６，７−ジノン
トルエン８０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．０８ｍｌ中、２．４ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−Ｎ4−シクロペンチル−Ｎ5−メチル−ピリミジン−４，５−ジアミンを、５．６ｍｌ（３２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、次いで１．５ｍｌ（１６．１ｍｍｏｌ）の塩化メチルオキサリルと、アルゴン雰囲気下及び−６５℃で一緒にする。混合物を、３時間この温度で攪拌し、次いで、そのまま放置して、４時間内で２５℃に温度を上昇させる。次いで、それを３時間還流する。反応混合物をシリカゲルを通してろ過し、トルエンで洗浄し、次いで真空で蒸発する。残渣を水で攪拌し、吸込ろ過し、水及び次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥する。
収量：２．３３ｇ（８．３ｍｍｏｌ、７８％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３（Ｍ＋Ｎａ）+
【００４８】
ｃ）４−（８−シクロペンチル−５−メチル−６，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−安息香酸
３３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−８−シクロペンチル−５−メチル−５，８−ジヒドロプテリジン−６，７−ジオンを、１ｍｌのジオキサン中に溶解させ、２１ｍｇの４−アミノ安息香酸及び０．４７ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩酸と一緒にする。混合物を３６時間還流する。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、蒸発させる。粗製品をカラムクロマトグラフィにより精製する。担体としてシリカゲルを使用し、溶離剤としてエタノールを使用する。
収量：１４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、３１％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４（Ｍ＋Ｎａ）+
【００４９】
方法２
４−（４−アミノ−シクロヘキシル）−モルホリン
【化１６】
2008510770.tif 000018
【００５０】
ａ）ジベンジル−（４−モルホリノ−４−イル−シクロヘキシル）−アミン
３．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４−ジベンジルアミノ−シクロヘキサノンを、１００ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、３．９ｇ（４５ｍｍｏｌ）のモルホリン及び９．５ｇ（４５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムで１２時間周囲温度で攪拌する。次いで、水及び炭酸カリウムを添加し、有機相を分離し、乾燥し、溶剤を減圧下で除去する。粗製品をカラムクロマトグラフィにより精製する。担体としてシリカゲルを使用し、溶離剤として９０％メタノールと１０％飽和水性アンモニア溶液の混合物の１０％を添加した酢酸エチルを使用する。所望の留分を収集し、減圧乾燥する。
収量：６．６ｇ（１８ｍｍｏｌ、６０％）シス異性体
２ｇ（５．４ｍｍｏｌ、１８％）トランス異性体
【００５１】
ｂ）トランス−４−モルホリノ−４−イル−シクロヘキシルアミン
７．２ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）のトランス−ジベンジル−４−モルホリノ−シクロヘキシルアミンを、メタノールの１００ｍｌ中に溶解させ、１．４ｇのパラジウム炭素（１０％Ｐｄ）で３０〜５０℃で水素化する。溶剤を減圧下で除去し及び残渣をエタノール及び濃ＨＣｌから結晶化する。
収量：３．９ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、９３％）
融点：３１２℃
以下の化合物を、上記方法と同様にして製造した。使用するアミンは、商業的に得ることができるか、又は文献（J Chem Soc 1948、155、157）から公知の方法により製造することができる。
【００５２】
【化１７】
2008510770.tif 000019
【００５３】
方法３
４−（８−シクロペンチル−６−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸
【化１８】
2008510770.tif 000020
【００５４】
ａ）ベンジル４−（４−シクロペンチルアミノ−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾエート
２．４ｇ（９．８ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミン及び４．３６ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のベンジル４−アミノ−３−メトキシベンゾエートを、１２ｍｌのイソプロパノール中に懸濁し、１時間還流する。反応混合物を２０℃に冷却し、得られた沈殿物を吸込ろ過する。粗製品をカラムクロマトグラフィにより精製する。担体としてシリカゲルを使用し、溶離剤としてシクロヘキサン酢酸エチル（８：２）の混合物を使用する。
収量：２．４ｇ（５．１ｍｍｏｌ、５２％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）+
【００５５】
ｂ）ベンジル４−（４−シクロペンチルアミノ−５−アミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾエート
２．４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のベンジル４−（４−シクロペンチルアミノ−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾエートを、酢酸エチル１５０ｍｌ中で７０℃に加熱し、３．５ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物と一緒にする。混合物を３０分間この温度で攪拌する。反応混合物をそのまま放置して２０℃に冷却し、３ｍｌの濃アンモニアを添加する。不溶性成分をろ過し、有機相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させる。
収量：１．９ｇ（４．４ｍｍｏｌ、８６％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）+
【００５６】
ｃ）ベンジル４−（８−シクロペンチル−６−メトキシ−７−オキソ−７．８−ジヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾエート
３００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のベンジル４−（４−シクロペンチルアミノ−５−アミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾエート、７７μｌ（０．６９ｍｍｏｌ）のエチル２−オキソ−プロピネート及び７１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のイッテルビウムトリフレート一水和物を、６ｍｌのジオキサンに溶解させる。１２０℃で６時間後、溶剤を減圧下で除去する。粗製品を、カラムクロマトグラフィにより精製する。担体材料としてＣ１８−ＲＰ−シリカゲルを使用し、出発点が９５％の水及び５％のアセトニトリル、最終点が２％の水及び９８％のアセトニトリルである勾配に通す。
収量：８０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、２４％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）+
【００５７】
ｄ）４−（８−シクロペンチル−６−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸
８０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）のベンジル４−（８−シクロペンチル−６−メチル−７−オキソ−７．８−ジヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾエートを、４４０μｌの５Ｍジオキサン塩酸（dioxanic hydrochloric）及び３１０μｌの６Ｍ水性塩酸に溶解させ、１６時間還流する。得られた沈殿物をろ過及び乾燥する。
収量：６０ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ、９２％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）+
【００５８】
方法４
（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ
【化１９】
2008510770.tif 000021
【００５９】
ａ）ｔ−ブチル[（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル]−カルバメート
４ｇ（２１．４７ｍｍｏｌ）（Ｓ）−３−ボク−アミノ−ピロリジン及び２．３７ｇ（２３．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−ピラン−４−オンを、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ及び０．４３ｍｌ（７．５１ｍｍｏｌ）の氷酢酸と一緒にする。混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで、０．８１ｍｌ（１３．９６ｍｍｏｌ）の氷酢酸とバッチ式で９．１ｇ（４２．９４ｍｍｏｌ）のトリスアセトキシホウ化水素ナトリウムとを添加する。２５℃で２時間後、混合物を５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と一緒にする。混合物を４時間２５℃で攪拌する。次いで、相分離する。水性相を、再び５０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し、溶剤を減圧下で除去する。
収量：５．７２ｇ（２１．１９ｍｍｏｌ、９８％）
ｂ）（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルアミン）
１１．６６ｇ（４３．１２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル[（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル]カルバメートを、８０ｍｌのトリフルオロ酢酸に水で冷却しながら溶解させる。混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で除去する。残渣を、エタノール及びイソプロパノールの混合物に溶解させる。この溶液をイソプロパノール塩酸と一緒にする。沈殿物を沈降させる。これを、吸引ろ過し、乾燥する。
収量：９．４７ｇ（３８．９７ｍｍｏｌ、９０％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：１７１（Ｍ＋Ｈ）+
【００６０】
方法５
４−（８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７．８−ジヒドロ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸
【化２０】
2008510770.tif 000022
【００６１】
８−シクロペンチル−２−メタンスルホニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−７−オン
２４６ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の８−ジクロペンチル−５−メチル−スルファニル−８Ｈ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−７−オン（WO 01/70741）を、５ｍｌのＤＣＭに溶解させ、４４ｍｇ（３．７６４ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸（７７％）と一緒にし、１時間ＲＴで攪拌する。反応混合物を１２０ｍｌのＤＣＭで希釈し、数回飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4を通して乾燥し、ろ過し、溶剤を減圧下で除去する。
収量：３０４ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ、７９％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）+
【００６２】
メチル４−（８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド[２，３ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾエート
２１０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の８−シクロペンチル−２−メタンスルホニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−７−オン及び１８８ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のメチル４−アミノベンゾエートを、１ｍｌの２−ブタノール（無水）に懸濁させ、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの５１μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）と一緒にし、マイクロ波を用いて攪拌しながら０．５時間で１５０℃に加熱する。溶剤を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィにより精製する。担体材料としてはＣ１８−ＲＰ−シリカゲルを使用し、出発点が９５％の水及び５％のアセトニトリルであり、最終点が５％の水及び９５％のアセトニトリルである勾配に、２０分以内で通す。０．２％のギ酸を水及びアセトニトリルの双方に添加する。
収量：９１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、３５％）
Ｍ（ＥＳＩ）＝３７９（Ｍ＋Ｈ）+
【００６３】
４−（８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７．８−ジヒドロ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−２イルアミノ）−安息香酸
２７１ｍｇ（０．７１６ｍｍｏｌ）のメチル４−（８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７．８−ジヒドロ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾエートを、５ｍｌのＴＨＦ、２ｍｌのＭｅＯＨ及び２ｍｌの水の混合物に、１７５ｍｇ（７．１６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨと共に懸濁し、５０℃で３時間攪拌する。次いで、反応混合物を５ｍｌまで蒸発させ、１０ｍｌの水で希釈し、ＤＣＭで２回洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ２に調節し、ＥＥで数回抽出する。一緒にした抽出物をＭｇＳＯ4を通して乾燥し、ろ過し、溶剤を減圧下で除去する。
収量：２１７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ、８３％）
Ｍ（ＥＳＩ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）+
【００６４】
以下の化合物を、上記方法と同様にして製造する：
４−（８−シクロプロピルメチル−５−メチル−７−オキソ−７．８−ジヒドロ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミド）−安息香酸
【００６５】
【化２１】
2008510770.tif 000023
【００６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）+
４−（６−アセチル−８−シクロプロピルメチル−５−メチル−オキソ−７．８−ジヒドロ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸
【００６７】
【化２２】
2008510770.tif 000024
【００６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）+
４−（６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７．８−ジヒドロ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸
【００６９】
【化２３】
2008510770.tif 000025
【００７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）+
方法６
４−（４−アミノーシクロヘキシル）−モルホリン
【００７１】
【化２４】
2008510770.tif 000026
【００７２】
ジベンジル−（４−モルホリノ−４−イル−シクロヘキシル）−アミン
３．９（３０ｍｍｏｌ）の４−ジベンジルアミノ−シクロヘキサノンを、１００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、３．９ｇ（４５ｍｍｏｌ）のモルホリン及び９．５ｇ（４５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムと共に１２時間ＲＴで攪拌する。次いで、水及び炭酸カリウムを添加し、有機相を分離し、乾燥し、溶剤を減圧下で除去する。粗製品を、カラムクロマトグラフィにより精製する。担体としてシリカゲルを使用し、溶離剤として、９０％のメタノール及び１０％の飽和水性アンモニア溶液の混合物の１０％を添加した酢酸エチルを使用する。所望の分留を、真空で蒸発する。
収量：６．６ｇ（１８ｍｍｏｌ、６０％）シス−異性体
２ｇ（５．４ｍｍｏｌ、１８％）トランス−異性体
トランス−４−モルホリノ−４−イル−シクロヘキシルアミン
７．２ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）のトランス−ジベンジル−４−モルホリノ−シクロヘキシルアミンを、１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、１．４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）上で３０〜５０℃において水素化する。溶剤を減圧下で除去し、残渣をエタノール及び濃ＨＣｌから結晶化する。
収量：３．９ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、９３％）
融点：３１２℃
【００７３】
実施例１
４−（８−シクロペンチル−５−メチル−６，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化２５】
2008510770.tif 000027
【００７４】
４５ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）の４−（８−シクロペンチル−５−メチル−６，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−安息香酸(方法１)、１６６μｌ（０．９５４ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミン、４６ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩及び３３ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ）のトランス−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミン（方法２）を、４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた。周囲温度で１５時間後、溶剤を減圧下で除去した。粗製品を、カラムクロマトグラフィにより精製した。担体材料としてはＣ１８−ＲＰ−シリカゲルを使用し、出発点が９５％の水及び５％のアセトニトリルであり、最終点が２％の水及び９８％のアセトニトリルである勾配に通した。０．１％のギ酸を双方の溶剤に添加した。化合物をホルメートとして得た。
収量：３４ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ；５１％）
ＵＶ最大：３１４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）+
1H-NMR:1.23-1.41(m,4H), 1.58-1.68(m,2H), 1.80-1.93(m,6H), 1.94-2.03(m,2H), 2.13-2.23(m,2H), 5.71(m,1H), 7.74-7.82(m,4H), 7.97-8.01(m,1H), 8.18(s,1H), 8.54(s,1H), 9.86(s,1H)
【００７５】
実施例２〜１０
以下の化合物を、実施例１に記載したのと類似の方法により製造した。アミド製造するために使用したアミンは、商業的に得ることができるか、又は方法２又は４に記載した方法により製造することができる。
以下の表において、Ｘ1及びＸ2は、一般的な構造ユニットに対して、構造の特定フラグメントの結合点を示す。
【００７６】
【化２６】
2008510770.tif 000028
【００７７】
【化２７】
2008510770.tif 000029
【００７８】
【化２８】
2008510770.tif 000030
【００７９】
【化２９】
2008510770.tif 000031
【００８０】
実施例１１
４−（８−シクロペンチル−５−メチル−６，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化３０】
2008510770.tif 000032
【００８１】
３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−８−シクロペンチル−５−メチル−５，８−ジヒドロプテリジン−６，７−ジオン（方法１）を、０．３ｍｌのイソアミルアルコールに懸濁し、２８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸アミド（J Pharm Sci.1989、78(10):829-32）及び２５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸と共に１４０℃に３０分間加熱した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィにより精製した。担体材料としてはＣ１８−ＲＰ−シリカゲルを使用し、出発点が９５％の水及び５％のアセトニトリルであり、最終点が２％の水及び９８％のアセトニトリルである勾配に通した。０．１％のギ酸を双方の溶剤に添加した。化合物をホルメートとして得た。
収量：１５ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ；２８％）
ＵＶ最大：３２２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）+
1H-NMR:1.52-1.69(m,4H), 1.73-1.98(m,6H), 2.00-2.26(m,7H), 2.79-2.88(m,2H), 3.48(s,3H), 3.71-3.83(m,1H), 3.94(s,3H), 5.65(m,1H), 7.94-7.54(m,2H), 8.08-8.14(m,1H), 8.17-8.22(m,2H), 8.25(s,1H), 8.51(s,1H)
【００８２】
実施例１２〜１３
以下の化合物は、実施例１１に記載したのと類似の方法による。化合物を製造するのに使用したアニリンは、文献（Ｊ Pharm Sci.1989、78(10):829-32;Bioorg Med Chem Lett.2003 13(3):369-373又はJ Med Chem.1990、33(11):3072-78)から公知の方法により製造した。
【００８３】
【化３１】
2008510770.tif 000033
【００８４】
実施例１４
４−（８−シクロペンチル−６−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−ベンズアミノ
【化３２】
2008510770.tif 000034
【００８５】
７０ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）の４−（８−シクロペンチル−６−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（方法３）、１．３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、７４ｍｇ（０．２３０ｍｍｏｌ）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩及び２０ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）１−メチル−ピペリジンを、３ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。
２５℃で５時間後、溶剤を減圧下で除去した。粗製品を、クロマトグラフィにより精製した。担体材料としてはＣ１８−ＲＰ−シリカゲルを使用し、出発点が９５％の水及び５％のアセトニトリルであり、最終点が２％の水及び９８％のアセトニトリルである勾配に通した。０．１％のギ酸を双方の溶剤に添加した。化合物をホルメートとして得た。
収量：１２ｍｇ（ｍｍｏｌ；１４％）
ＵＶ最大：３６３ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）+
1H-NMR:1.53-1.68(m,4H),1.74-1.91(m,6H), 1.96-2.04(m,2H), 2.14-2.25(m,5H), 2.36(s,3H), 2.78-2.85(m,2H), 3.91(s,3H), 5.66(m,1H), 7.51-7.56(m,2H), 8.04(d,1H), 8.17(d,1H), 8.26(s,1H), 8.76(s,1H), 8.77(s,1H)
【００８６】
実施例１５
以下の化合物を、実施例１４と同じように製造した。アミドを製造するために使用したアミンは、商業的に得ることができるか、又は方法２に記載した方法により製造することができる。
【００８７】
【化３３】
2008510770.tif 000035
【００８８】
実施例１６
４−（８−シクロペンチル−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
【化３４】
2008510770.tif 000036
【００８９】
２７ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）の８−シクロペンチル−２−メタンスルホニル−５−メチル−８Ｈ−ピリド[２，３−ｄ]ピリジン−７−オンを、０．５ｍｌの２−ブタノールに溶解させ、２３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸−Ｎ−塩酸プロピルアミドと一緒にした。
１００℃で１５時間後、溶剤を減圧下で除去した。粗製品を、カラムクロマトグラフィにより精製した。担体材料としてはＣ１８−ＲＰ−シリカゲルを使用し、出発点が９５％の水及び５％のアセトニトリルであり、最終点が５％の水及び９５％のアセトニトリルである勾配に通した。０．１％のギ酸を双方の溶剤に添加した。
収量：１１ｍｇ（ｍｍｏｌ；３１％）
ＵＶ最大：３５０ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）+
1H-NMR:0.83-0.94(m,3H), 1.47-1.69(m,4H), 1.73-1.86(m,2H), 1.89-2.03(m,2H), 2.19-2.32(m,2H)2, 39(s,2H), 3.16-3.26(m,2H), 5.81-5.93(m,1H), 6.21-6.26(m,1H), 7.77-7.78(m,4H), 8.26-8.35(m,1H), 8.87(s,1H), 10.18(s,1H）
【００９０】
実施例１７〜２５
以下の化合物を、実施例１４に記載のと類似の方法により製造した。安息香酸誘導体は、方法５に記載した方法で製造した。アミドを製造するのに使用したアミンは、商業的に得られるものを使用した。
【００９１】
【化３５】
2008510770.tif 000037
【００９２】
【化３６】
2008510770.tif 000038
【００９３】
【化３７】
2008510770.tif 000039
【００９４】
実施例２６〜４０
以下の化合物を、実施例１４に記載したのと類似の方法により製造した。安息香酸誘導体を、方法５に記載した方法で製造した。アミドを製造するのに使用したアミンは、商業的に得られるものか、又は方法６において記載した方法で製造した。
【００９５】
【化３８】
2008510770.tif 000040
【００９６】
【化３９】
2008510770.tif 000041
【００９７】
【化４０】
2008510770.tif 000042
【００９８】
【化４１】
2008510770.tif 000043
【００９９】
生物学的特性
ＤＮＡ染色次いでＦＡＣＳ分析により示されるように、本発明の化合物が引き起こす増殖阻害は、細胞周期のＧ２／Ｍ相における細胞の停止によりすべての上に介在する。細胞は、プログラム細胞死が始まる前に、この細胞周期相における特定の時間、使用する細胞のタイプに依存して停止する。細胞周期のＧ２／Ｍ相における停止は、例えば特定の細胞周期キナーゼを阻害することにより開始することができる。このような生物学的特性のため、本発明の一般式Ｉの化合物、それらの異性体及び生理学的に許容可能なそれらの塩は、過度な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適切である。
そのような疾患としては、例えば以下の疾患があげられる：ウイルス感染（例えばＨＩＶ及びカポジ肉腫）；炎症及び自己免疫疾患（例えば結腸炎、関節炎、アルツハイマー疾患、糸球体腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌及び／又は寄生感染症；白血病、リンパ種及び固体腫瘍；皮膚疾患（例えば乾癬）；骨疾患；循環器疾患（例えば再狭窄及び肥大）。それらはまた、放射、ＵＶ治療及び／又は細胞増殖阻害治療（Davis et al.、2001）により引き起こされるＤＮＡ破壊から、増殖細胞(例えば髪、腸、血液及び前駆細胞)を保護するのに有用である。新規化合物は、上記疾患の予防、短期間又は長期間の治療のために、また、同一の兆候、例えば細胞増殖阻害、ステロイド又は抗体のために使用される他の活性物質と組み合わせて使用することができる。
【０１００】
実施例ＰＬＫ−１キナーゼアッセイ
そのＮ末端側終端でＧＳＴにリンクする組み換えヒトＰＬＫ１酵素を、バキュロウイルス（Ｓｆ２１）で感染する昆虫細胞から単離する。親和性クロマトグラフィによりグルタチオンセファロースカラムを通して精製する。
Ｓｆ−９００  ＩＩ  血中遊離昆虫細胞媒体（ライフテクノロジー）の２００ｍｌ中の４×１０7Ｓｆ２１細胞（ヨウトガ幼虫）を、スピナーフラスコに播種する。２７℃及び７０ｒｐｍで、７２時間のインキュベーション後、１×１０8Ｓｆ２１細胞を、新しいスピナーフラスコ中計１８０ｍｌの媒体に播種する。さらに２４時間後、組み換えバキュロウィルスストック懸濁液２０ｍｌを添加し、７２時間、２７℃、７０ｒｐｍで細胞を培養する。収集する３時間前にオカダ酸を添加し（カルビオケム、最終濃度０．１μＭ）、懸濁液を更にインキュベートする。細胞数を測定し、細胞を遠心分離機（５分間、４℃、８００ｒｐｍ）により除去し、ＰＢＳ（８ｇのＮａＣｌ／ｌ、０．２ｇのＫＣｌ／ｌ、１．４４ｇのＮａ2ＨＰＯ4／ｌ、０．２４ｇのＫＨ2ＰＯ４／ｌ）で洗浄する。再び遠心分離機にかけた後、ペレットを液体窒素中で急速冷凍する。次いで、ペレットを迅速に解凍し、氷冷した溶解緩衝化剤（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴ、５μｇ／ｍｌのレペプチン、５μｇ／ｍｌのアプロチニン、１００μＭ  ＭａＦ、１００μＭ  ＰＭＳＦ、１０ｍＭ  β−グリセロールホスフェート、０．１ｍＭ  Ｍａ3ＶＯ4、３０ｍＭ  ４−ニトロフェニルホスフェート）に懸濁して、１×１０8細胞／１７．５ｍｌを得る。３０分間氷上で細胞を溶解させる。遠心分離機（４０００ｒｐｍ、５分間）により細胞残屑を除去した後、清浄な浮遊物を、グルタチオンセファロースビーズ（浮遊物の５０ｍｌあたり１ｍｌの再懸濁された及び洗浄されたビーズ）と一緒にし、混合物を４℃において３０分間回転ボードでインキュベートする。ビーズを溶解緩衝化剤で洗浄し、組み換えタンパクを、１ｍｌの溶解緩衝化剤／ｍｌ再懸濁ビーズ（溶離緩衝化剤：１００ｍＭ  トリス／ＨＣｌ  ｐＨ＝８．０、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  還元グルタチオン（シグマＧ−４２５１）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴ）を用いてビーズから溶離する。タンパク濃度をブラッドフォードアッセイにより決定する。
【０１０１】
アッセイ
以下の化合物を、９６ウェル丸底皿（Greiner bio-one、PS Microtitre plate No.650101)中で一緒にする：
−６％ＤＭＳＯ中、種々の濃度の試験化合物（例えば３００μＭから１：３まで希釈）、０．５ｍｇ／ｍｌのカゼイン（シグマＣ−５８９０）、６０ｍＭ  β−グリセロホスフェート(glycerophosphate)、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ＝７．０、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴを１０μｌ、
−２０μｌの基質溶液（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ＝７．０、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、３０ｍＭ  β−グリセロホスフェート、０．２５ｍｇ／ｍｌのカゼイン）
−２０μｌの酵素希釈（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ＝７．０、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴにおける酵素ストックの１：１００の希釈）
−１０μｌのＡＴＰ溶液（１．１１×１０6Ｂｑ／ｍｌガンマ−Ｐ３３−ＡＴＰでの４５μＭ  ＡＴＰ）。
【０１０２】
反応は、ＡＴＰ溶液を添加することにより開始し、４５分間３０℃で穏やかな振動（IKA Schuttler MTS2上で６５０ｒｐｍ）を続けた。ウェルあたり、氷冷した５％ＴＣＡの１２５μｌを添加することにより反応を止め、少なくとも３０分間氷上でインキュベートした。フィルタープレート（９６ウェルマイクロタイターフィルタープレート：ユニフィルター−９６、ＧＦ／Ｂ；パッカード（Packard）;No6005177）上で収集することにより沈殿物を移し、次いで、４回１％ＴＣＡで洗浄し、６０℃で乾燥した。ウェルあたり３５μｌのシンチレーション溶液（Ready-Safe;バックマン（Beckmann））を添加した後、プレートをガムテープで閉じ、沈殿したＰ３３の量を、マラックバタカウンテー（Mallac Betacounter）で測定した。測定したデータを、標準グラファドソフトウエア（Graphpad software）(Levenburg-Marquard Algorhythmus)を用いて評価した。
本発明の化合物の活性を、培養ヒト腫瘍細胞で細胞毒性試験において及び／又はＦＡＣＳアッセイにおいて、例えばＨｅＬａ  Ｓ３細胞で決定した。双方の試験方法において、化合物は、かなり良好な活性、すなわち例えば５μｍｏｌ／Ｌ未満、通常１μｍｏｌ／Ｌ未満のＨｅＬａ  Ｓ３細胞毒性試験においてＥＣ５０値を示した。
【０１０３】
培養ヒト腫瘍細胞上の細胞毒性の測定
培養ヒト腫瘍細胞上の細胞毒性を測定するために、子宮頸癌腫瘍細胞株ＨｅＬａ  Ｓ３（American Type Cuture Colletion(ATCC)より得られる）を、ハムＦ１２媒体（ライフテクノロジー）及び１０％の死産のウシ胎仔血清（ライフテクノロジー）中で培養し、対数成長期に収集した。次いで、ＨｅＬａ  Ｓ３細胞を、９６ウェルプレート（Coster）に、ウェルあたり１０００細胞の密度で入れ、一晩中インキュベーター中で(３７℃で及び５％ＣＯ2)インキュベートした。各プレートで、６ウェルは、媒体のみ（媒体制御として３ウェル、還元アルマルブルー試薬でのインキュベーションのための３ウェル）で満たした。活性物質を、種々の濃度（ＤＭＳＯに溶解；ＤＭＳＯ最終濃度：０．１％）（各場合三重測定として）で細胞に添加した。７２時間インキュベーションした、２０μｌのアルマルブルー試薬（AccuMed International）を各ウェルに添加し、細胞を更に５〜７時間インキュベートした。対照として、２０μｌの還元アルマルブルー試薬を、３ウェル（３０分間オートクレーブされるアルマルブルー試薬）の各々に添加した。インキュベーション後、個々のウェルにおけるアルマルブルー試薬の色変化を、パーキンエルマー（Perkin Elmer）蛍光分光光度計（励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ、スリット１５、積算時間０．１）で決定した。反応するアルマルブルー試薬の量は、細胞の代謝活性を表した。関連する細胞活性を、対照（阻害剤なしのＨｅＬａ  Ｓ３細胞）のパーセンテージとして計算し、細胞活性を50％阻害する活性物質濃度（ＩＣ５０）を求めた。値は、３つの個々の測定の平均を、ダミー値（媒体対照）を較正することにより計算した。
【０１０４】
ＦＡＣＳ分析
プロピジウムヨウ化物（ＰＩ）は、化学量論的に二本鎖ＤＮＡに結合しているため、細胞ＤＮＡ含量に基づいて、細胞周期のＧ１、Ｓ及びＧ２／Ｍ相における細胞の割合を決定するのに適切である。Ｇ０及びＧ１相における細胞は二倍ＤＮＡ含量（２Ｎ）を有する一方、Ｇ２又は有糸分裂相における細胞は４Ｎ  ＤＮＡ含量を有する。
ＰＩ染色するため、例えば１×１０6ＨｅＬａ  Ｓ３細胞を、７５ｃｍ２細胞培養フラスコの上に播種し、２４時間後、０．１％ＤＭＳＯを対照として添加するか、又は物質を種々の濃度（０．１％ＤＭＳＯ中）で添加した。細胞を、被検物質又はＤＭＳＯと共に２４時間インキュベートし、ＰＢＳで２回洗浄し、次いでトリプシン／ＥＤＴＡで分離した。細胞を、遠心分離機にかけ（１０００ｒｐｍ、５分間、４℃）、細胞ペレットをＰＢＳで２回洗浄し、０．１ｍｌのＰＢＳに再懸濁した。次いで、細胞を、８０％エタノールで４℃で１６時間又は−２０℃で２時間固定させた。固定した細胞を遠心分離機にかけ（１０００ｒｐｍ、５分間、４℃）、ＰＢＳで洗浄し、次いで、再び遠心分離機にかけた。細胞ペレットを、ＰＢＳ中、０．２５％トリトンＸ−１００  ２ｍｌに再懸濁し、氷上で５分間インキュベートし、５ｍｌのＰＢＳを添加し、混合物を再び遠心分離機にかけた。細胞ペレットを、３５０μｌのＰＩ染色溶液（１×ＰＢＳ中の０．１ｍｇ／ｍｌのリボヌクレアーゼＡ（シグマ、Ｎｏ．Ｒ−４８７５）、１０μｇ／ｍｌのプロジウムヨウ化物（シグマ、Ｎｏ．Ｐ−４８６４））に再懸濁した。細胞を、２０分間暗所において染色緩衝化剤と共にインキュベートし、ＦＡＣＳスキャンのためのサンプル測定容器内に移した。ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson）ＦＡＣＳ分析器において、アルゴンレーザー（５００ｍＷ、発酵４８８ｎｍ）及びＤＮＡ細胞探求プログラム（ＢＤ）を用いて、ＤＮＡを測定した。対数ＰＩ蛍光を、バンドパスフィルター（ＢＰ  ５８５／４２）を用いて測定した。個々の細胞周期相における細胞母集団を、ベクトン・ディッキソン製モドフィット（Modfit）ＬＴプログラムを用いて数値で表した。
【０１０５】
本発明の化合物を、他の腫瘍細胞についても試験した。例えば、これらの化合物は、全種類の組織（例えば胸（ＭＣＦ７）；結腸（ＨＣＴ１１６）、頭部及び頚部（ＦａＤｕ）、肝臓（ＨｅｐＧ２）、肺（ＮＣｌ−Ｈ４６０）、腹部（ＮＣｌ−Ｎ８７）、膵臓（ＢｘＰＣ−３）、前立腺（ＤＵ１４５）、肉腫（例えばＳＫ−ＵＴ−１Ｂ、サオス−２）、白血病及びリンパ種（例えばＨＬ−６０、ＴＨＰ−１、ラジ（Raji）、ジャーカット（Jurkat）、ＧＲＡＮＴＡ−５１９）及び他の腫瘍（例えばメラノーマ（ＢＲＯ）、グラノーマ（Ｕ−８７ＭＧ））の癌に有効であり及びそのような兆候のために使用することができる。これは、全種類の腫瘍を治療するために、本発明の化合物を幅広く適用でることを示している。
一般式（Ｉ）の化合物は、それ自身で又は本発明の他の活性物質と共に、場合によりまた、他の薬理学的に活性な物質と共に使用することができる。
適切な製剤としては、例えば錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用（s.c., i.v. 又はi.m.）及び注入用溶液、エリキシル、エマルジョン又は散剤があげられる。医薬的に活性な化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、即ち、下に特定される用量域を達成するのに十分である量であるべきである。特定用量は、必要ならば１日に数回与えることができる。
【０１０６】
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、錠剤分解物質、例えばとうもろこしでんぷん又はアルギン酸、結合剤、例えばでんぷん又はゼラチン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は遅延放散のための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロ−ス、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得ることができる。錠剤はまた、複数の層を含んでいてもよい。
被覆錠剤は、錠剤被覆のために普通使用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖を有する錠剤と同じように生産される核を被覆することにより製造することができる。遅延放散を達成するため又は不適合を防止するために、核はまた、多くの層から成っていてもよい。同様に、錠剤被覆は、可能であれば錠剤に関して記載した上記賦形剤を使用することにより、複数の層による遅延放散を達成することができる。
【０１０７】
本発明の活性物質又はそれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシルは、更に甘味料、例えばサッカリン、チクロ、グリセロール又は糖及び香味増強剤、例えばフレーバリング、例えばバニリン又はオレンジ抽出物を含んでいてもよい。それらはまた、懸濁液アジュバント又は増粘剤、例えばカルビキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪アルコールと酸化エチレンとの縮合生成物、又は防腐剤例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含んでいてもよい。
注射用及び注入用溶液を、常法で、例えば等張剤、防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加することにより、場合により乳化剤及び／又は分散剤を使用して製造するが、水を希釈剤として使用する場合、例えば、有機溶剤を溶媒剤又は溶解補助として使用し、注射バイアル又はアンプル又は注入ボトル内に移送することができる。
一以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば活性物質を不活性担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合すること及びそれらをゼラチンカプセル内に充填することにより製造することができる。
適切な座薬は、例えばこの目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造することができる。
【０１０８】
使用できる賦形剤としては、例えば水、医薬的に許容可能な有機溶剤、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生又はゴマ油）、一官能又は多官能アルコール（例えばエタノール又はグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散性ケイ酸及びシリケート）、糖（例えば甘蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、でんぷん及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
製剤を、常法により、好ましくは経口又は経皮経路により、最も好ましくは経口経路により投与する。経口投与について、錠剤は、もちろん、上記担体は別として、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ジカルシウムを、種々の添加剤、例えばでんぷん、好ましくはジャガイモでんぷん、ゼラチンなどと一緒に含んでいてもよい。更に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを打錠のために同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、上記の賦形剤に加えて、種々の香味増強剤又は着色剤と活性物質を組み合わせることができる。
【０１０９】
非経口用について、適切な液体担体を有する活性物質の溶液を使用することができる。
静脈注射に用いる用量は、時間あたり１〜１０００ｍｇ、好ましくは時間あたり５と５００ｍｇの間である。
しかしながら、時に、体重、投与の経路、薬剤に対する個々の反応、その配合物の性質及び薬剤が投与される時間又は間隔に依存して、特定量から離れることが必要であるかもしれない。従って、ある場合は、上記最小量未満を使用するのに十分であるが、一方、他の場合は、上限は、上まわらなければならないかもしれない。多量を投与する時、１日あたりに投与する量を少量ずつに分けるのが望ましい。
【０１１０】
以下の配合物の例により、本発明の範囲を逸脱することなく、本発明について説明する：
医薬配合物の例
Ａ）
2008510770.tif 000044
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びとうもろこしデンプンの一部を一緒に混合した。混合物を篩にかけ、次いで、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練り、湿式造粒し、乾燥した。粒状物、残りのとうもろこしデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、一緒に混合した。混合物を圧縮して適切な形及び大きさの錠剤を得た。
【０１１１】
Ｂ）
2008510770.tif 000045
微細に粉砕した活性物質、とうもろこしデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合した。混合物を篩にかけ、残りのとうもろこしデンプン及び水と一緒にし、粒状物を形成し、乾燥し、篩にかけた。デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した。混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を得た。
【０１１２】
Ｃ）
2008510770.tif 000046
活性物質を水に溶解した。溶液のｐＨはそのままにするか、又はｐＨ５．５〜６．５に調整した。塩化ナトリウムを添加して等張にした。得られた溶液から発熱物質を除去し、ろ液を無菌状態下でアンプルに移し、次いで殺菌し、融解して密封した。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍ及び５０ｍｇの活性物質を含む。
【国際調査報告】
2008510770.tif 000049
2008510770.tif 000050
2008510770.tif 000051
2008510770.tif 000052