(57)【要約】本明細書はレチノイドを製造する方法を記載する。明細書にはレチノイドおよびその使用方法も記載する。本発明は、一実施形態において、式ＩＩＩを有する化合物を製造する方法を提供し、この方法は、式Ｉを有する化合物を、ゼロ価の金属原子、金属塩、またはこれらの混合物を含み、亜鉛金属だけではないカップリング剤の存在下で、式ＩＩを有する化合物と反応させる工程を包含する。上記式中の置換基は、本明細書中に定義されるとおりである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化１】
2008510822.tif 000066
を有する化合物を製造する方法であって、式Ｉ：
【化２】
2008510822.tif 000067
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、または
Ｒ１とＲ２とが、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；および
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
ｎは０〜３であり、
式Ｉの環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を有する化合物を、ゼロ価の金属原子、金属塩、またはこれらの混合物を含み、亜鉛金属だけではないカップリング剤の存在下で、式ＩＩ：
【化３】
2008510822.tif 000068
（式中、Ｒ４−Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、およびＸは、ハロゲンを含み、式ＩＩ中の炭素−炭素二重結合に関する立体化学は、実質的に、ＥまたはＺ、あるいはＥ、Ｚ−混合物である）を有する化合物と反応させる工程を包含する、方法。
【請求項２】
式Ｉを有する化合物が、式ＸＩ：
【化４】
2008510822.tif 000069
（式中、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり、
ｎは、０〜３であり、
式ＸＩのシクロアルキル環および／またはアリール環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置換される可能性もある）を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
ｎが１である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ９が水素である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３が水素であり、Ｒ９が１個以上のメチル基である、請求項３記載の方法。
【請求項６】
Ｒ９が水素であり、Ｒ３が１個以上のメチル基である、請求項３記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ９が、１個以上のメチル基である、請求項３記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩを有する化合物が、４−メチル−１−テトラロン、５−メチル−１−テトラロン、６−メチル−１−テトラロン、７−メチル−１−テトラロン、８−メチル−１−テトラロンまたは７−イソプロピル−１−テトラロンである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
ｎが１であり、Ｒ１およびＲ２が、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
ｎが１であり、Ｒ１が、Ｃ５またはそれ以上の分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ｎが１であり；Ｒ１がイソペンチル基であり、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベンジルであり；Ｒ３は水素である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４がメチル基であり、Ｘがブロマイドまたはクロライドである、請求項１〜１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
カップリング剤が、（１）亜鉛化合物と、（２）ロジウム化合物または鉄化合物との混合物を含む、請求項１〜１３記載の方法。
【請求項１５】
カップリング剤が、亜鉛化合物と銅化合物との混合物を含む、請求項１〜１３記載の方法。
【請求項１６】
カップリング剤が、亜鉛金属と銅塩との混合物を含む、請求項１〜１３記載の方法。
【請求項１７】
式ＶＩ：
【化５】
2008510822.tif 000070
を有する化合物を製造する方法であって、
式Ｖ：
【化６】
2008510822.tif 000071
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
ｎは、０〜３であり、
式Ｖの環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を有する化合物を、一級アルコールを酸化して対応するアルデヒドとすることができる化合物であって、ＭｎＯ２ではない酸化剤の存在下で反応させる工程を包含する、方法。
【請求項１８】
式Ｖを有する化合物が、式ＸＩＩ：
【化７】
2008510822.tif 000072
（式中、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＸＩＩのアリール環またはシクロアルキル環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ｎが１である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ９が水素である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が水素であり、Ｒ９が１個以上のメチル基である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ９が水素であり、Ｒ３が１個以上のメチル基である、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ３およびＲ９が１個以上のメチル基である、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ４がメチルである、請求項１８〜２３記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ６およびＲ７が水素である、請求項１８〜２４記載の方法。
【請求項２６】
式Ｖを有する化合物が、（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−４’−メチル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オール、（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−５’−メチル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オール、（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−６’−メチル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オール、（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−７’−メチル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オール、（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−８’−メチル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オール、または（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−７’−イソプロピル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オールである、請求項１７記載の方法。
【請求項２７】
ｎが１であり、Ｒ１およびＲ２がＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である、請求項１７記載の方法。
【請求項２８】
ｎが１であり、Ｒ１がＣ５またはそれ以上の分岐状または直鎖アルキル基であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である、請求項１７記載の方法。
【請求項２９】
ｎが１であり；Ｒ１がイソペンチル基であり；Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベンジルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がメチルである、請求項１７記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ６およびＲ７が、水素である、請求項２７〜２９記載の方法。
【請求項３１】
酸化剤が、Ｈ２ＣｒＯ４、ＣｒＯ３−ピリジン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、Ｆｅ（ＶＩ）、スワーン酸化用試薬、ジメチルスルフィドおよびＮ−クロロスクシンイミド、テトラメチルピペリジンニトロオキシド、ＤＭＳＯ中の無水酢酸、ＤＭＳＯ中のＰ２Ｏ５、トシルクロライド／トリエチルアミンまたはデス−マーチン試薬を含む、請求項１７〜３０記載の方法。
【請求項３２】
酸化剤が、２−ヨードキシ安息香酸である、請求項１７〜３０記載の方法。
【請求項３３】
式ＶＩＩＩ：
【化８】
2008510822.tif 000073
を有する化合物を製造する方法であって、式ＶＩ：
【化９】
2008510822.tif 000074
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＶＩａまたはＶＩｂの環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を有する化合物を、式ＶＩＩ：
【化１０】
2008510822.tif 000075
（式中、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素あるいはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり、式ＶＩＩ中の炭素−炭素二重結合に関する立体化学は、実質的に、ＥまたはＺ、あるいはＥ，Ｚ−混合物である）を有する化合物と、テトラヒドロフランおよびヘキサメチルリン酸アミドを含む溶剤系であって、テトラヒドロフランのヘキサメチルリン酸アミドに対する体積比が１：１〜４０：１である溶剤系中で反応させる工程を包含する、方法。
【請求項３４】
式ＶＩａを有する化合物が、式：
【化１１】
2008510822.tif 000076
（式中、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＸＶのアリール環またはシクロアルキル環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
ｎが１である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ３およびＲ９が水素である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ３が水素であり、Ｒ９が１個以上のメチル基である請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ９が水素であり、Ｒ３が１個以上のメチル基である、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ３およびＲ９が１個以上のメチル基である、請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ４およびＲ１０がメチルであり、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ１１が水素あるいはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である、請求項３４〜３９記載の方法。
【請求項４１】
ｎが１であり、Ｒ１およびＲ２がＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である、請求項３３記載の方法。
【請求項４２】
ｎが１であり、がＣ５またはそれ以上の分岐状または直鎖アルキル基であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である、請求項３３記載の方法。
【請求項４３】
ｎが１であり；Ｒ１がイソペンチル基であり；Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンジルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がメチルである、請求項３３記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ１０がメチルであり、Ｒ１１が水素またはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である、請求項４１〜４３記載の方法。
【請求項４５】
テトラヒドロフランのヘキサメチルリン酸アミドに対する体積比が、５：１〜１５：１である、請求項３３〜４４記載の方法。
【請求項４６】
請求項３３〜４５において製造された化合物を精製する方法であって、
（ａ）該化合物を溶剤に溶解し、均質溶液とする工程と；
（ｂ）均質溶液を冷却し、化合物の結晶と第二溶液とを生成する工程と；
（ｃ）第二溶液を除去する工程と、
を包含する、方法。
【請求項４７】
溶剤が有機溶剤を含む、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
溶剤が、１個以上の分岐状または直鎖脂肪族化合物を含む、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
溶剤が、ペンタン、ヘプタン、オクタンまたはノナンを含む、請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
溶剤がヘキサン類である、請求項４６記載の方法。
【請求項５１】
冷却工程（ｂ）を０℃〜−７８℃で行う、請求項４６記載の方法。
【請求項５２】
冷却工程（ｂ）を１０分〜４８時間行う、請求項４６記載の方法。
【請求項５３】
式ＸＸ：
【化１２】
2008510822.tif 000077
を有する化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＸＸＩ：
【化１３】
2008510822.tif 000078
を有する化合物を、式ＸＸＩＩ：
【化１４】
2008510822.tif 000079
（式中Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、Ｘはハロゲンであり、式ＸＸＩＩの炭素−炭素二重結合に関する立体化学は、実質的に、ＥまたはＺ、あるいはＥ，Ｚ−混合物である）を有する化合物と、ゼロ価の金属原子、金属塩、またはこれらの混合物であり、亜鉛金属単独でなないカップリング剤の存在下で反応させ、式ＸＸＩＩＩ：
【化１５】
2008510822.tif 000080
を有する第一化合物を生成する工程と、
（ｂ）第一化合物ＸＸＩＩＩを塩基と反応させ、式ＸＸＩＶ：
【化１６】
2008510822.tif 000081
を有する第二化合物を生成する工程と、
（ｃ）第二化合物ＸＸＩＶを還元剤と反応させ、式ＸＸＶ：
【化１７】
2008510822.tif 000082
を有する第三化合物を生成する工程と、
（ｄ）第三化合物ＸＸＶを、一級アルコールを酸化して対応するアルデヒドにすることのできる化合物を含み、ＭｎＯ２ではない酸化剤と反応させ、式ＸＸＶＩ
【化１８】
2008510822.tif 000083
を有する第四化合物を生成する工程と、
（ｅ）第四化合物ＸＸＶＩを式ＸＸＶＩＩ：
【化１９】
2008510822.tif 000084
（式中、Ｒ８およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり、式ＸＸＶＩＩ中の炭素−炭素二重結合に関する立体化学は、実質的に、ＥまたはＺ、またはＥ，Ｚ−混合物である）を有する化合物と、テトラヒドロフランおよびヘキサメチルリン酸アミドとを含む溶剤系であって、テトラヒドロフランのヘキサメチルリン酸アミドに対する体積比が１：１〜４０：１である溶剤系中で反応させ、式ＸＸＶＩＩＩ：
【化２０】
2008510822.tif 000085
を有する第五化合物を生成する工程と、
（ｆ）第五化合物ＸＸＶＩＩＩを加水分解し、エステルを、式ＸＸを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩に変換する工程と、
（ｇ）式ＸＸを有する化合物を精製する工程であって、
（ｉ）化合物を溶剤に溶解して均質溶液とすることと；
（ｉｉ）均質溶液を冷却して該化合物の結晶および第二溶液を生成することと；
（ｉｉｉ）第二溶液を除去することとを含む工程と
を包含する、方法。
【請求項５４】
式Ｖ：
【化２１】
2008510822.tif 000086
を有する化合物を製造する方法であって、式ＩＸ：
【化２２】
2008510822.tif 000087
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
ｎは０〜３であり、
式Ｖの環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を有する化合物を、アルキルエーテル中で、還元剤と反応させる工程を包含する、方法。
【請求項５５】
還元剤が、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＨ、またはジボランである、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
アルキルエーテルが、ジエチルエーテルである、請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
式ＸＸＸ：
【化２３】
2008510822.tif 000088
（式中、Ｒ１はＣ５またはそれ以上の分岐状または直鎖アルキル基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＸＸＸの環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルであって、ただし、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステル；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステル；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−４’メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステル；および（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−５’，７’−ジメチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステルではない、化合物。
【請求項５８】
式ＸＸＸを有する化合物が、式ＸＸＸＩ：
【化２４】
2008510822.tif 000089
（式中、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり；
ｎは０〜３である）を含む、請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
ｎが１である、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３が水素であり、Ｒ９が１個以上のメチル基である、請求項５８記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ９が水素であり、Ｒ３が１個以上のメチル基である、請求項５８記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１が水素である、請求項５７〜６１記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物が、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−５’−メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−６’−メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−７’−メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−７’−イソプロピル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸；または（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−８’−メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸である、請求項５７記載の化合物。
【請求項６４】
ｎが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である、請求項５７記載の化合物。
【請求項６５】
ｎが１であり、Ｒ１が、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルである、請求項５７記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１がイソペンチル基であり；Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベンジルであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１が水素である、請求項５７記載の化合物。
【請求項６７】
式ＸＸＸＩＩ：
【化２５】
2008510822.tif 000090
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素あるいはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＸＸＸＩＩの環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルであって、Ｒ４およびＲ１０が同時にメチル基であることはない、化合物。
【請求項６８】
請求項５７〜６７の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項６９】
腫瘍性状態にある被験体を治療する方法であって、請求項５７〜６８の化合物または組成物の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７０】
被験体において腫瘍性状態の発生を軽減するまたは予防する方法であって、請求項５７〜６８の化合物または組成物の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７１】
前記腫瘍性状態が、乳癌、肺癌、大腸癌または白血病である、請求項６９または７０記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物は、１ｍｇ／ｋｇ体重〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
扁平上皮癌に罹患している被験体を治療する方法であって、式ＶＩＩＩ
【化２６】
2008510822.tif 000091
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり；
ｎは、０〜３であり、
式ＶＩＩＩの環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を有する化合物またはその組成物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７４】
基底細胞癌を患う被験体を治療する方法であって、式ＶＩＩＩ
【化２７】
2008510822.tif 000092
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素あるいはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＶＩＩＩの環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を有する化合物またはその組成物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７５】
前記化合物は経口投与される、請求項７２または７４記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物は局所投与される、請求項７２または７４記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物が、式ＸＸＸＶ：
【化２８】
2008510822.tif 000093
（式中、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ９が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＸＸＸＶの環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を有する、請求項７２〜７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
ｎは１であり、Ｒ４およびＲ１０はメチルである、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物が、
【化２９】
2008510822.tif 000094
である、請求項７２〜７６のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
被験体中の血清トリグリセリドを減少させる方法であって、式ＶＩＩＩ
【化３０】
2008510822.tif 000095
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり；
ｎは、０〜３であり、
式ＶＩＩＩの環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を有する化合物またはその組成物の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項８１】
前記化合物が、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−８’−メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸、または（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−８−（３’−シクロプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸である請求項８０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００４年８月２４日に出願された米国仮特許出願第６０／６０４，０８９号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／６０４，０８９号は、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【０００２】
（謝辞）
本発明に導く研究が一部国立衛生研究所、承認番号Ｎｏ．５Ｐ５０ＣＡ８９０１９、の援助で行われた。アメリカ合衆国政府は本発明の不特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
レチノイド受容体およびステロイド、サイロイドおよびビタミンＤホルモン受容体、およびリガンドが不明の他の「オーファン」受容体を含む、核受容体のこのスーパーファミリーの他のメンバーは、医薬品開発の新しい標的である（非特許文献１）。レチオニン酸（ＲＡ）および合成レチノイド類は、複数の核レチノイド受容体の異なるメンバーとともにリガンド−依存性転写因子として作用し、細胞の増殖、分化、成長、および細胞死に関与する遺伝子転写を制御すると考えられている（２）。今までのところ、核レチノイド受容体の２つのクラス（ＲＡＲおよびＲＸＲ）が識別されており、それぞれ、数種の異なるサブタイプ（α、β、γ）がある。（ａｌｌ−Ｅ）−ＲＡも（９Ｚ）−ＲＡもＲＡＲに結合し、ＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体が仲介する転写を活性化するが、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成することによって転写を仲介するＲＸＲに関しては、（９Ｚ）−ＲＡが、最も効力のあるレチオニン酸異性体である。
【０００４】
化学療法および化学的予防法における最近の進歩では、数種のタイプの癌の予防または治療のためにレチノイドを使用することに関心が高まってきており、主な治療的成功例として、ある白血病におけるレチノイドの使用が実証されてきている（非特許文献２）。急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）を患う患者の（ａｌｌ−Ｅ）−ＲＡ治療は、骨髄芽球の好中球への正常成熟とアポトーシスとを誘発することによって、これらの患者において、９０％の完全寛解率の結果となるが、この分化療法は、一過性であり、たぶんレチオニン酸に対する耐性ができるため、普通、３〜１５ヶ月以内に再発する（非特許文献３）。（１３Ｚ）−ＲＡは、若年性骨髄単核球性白血病（ＪＭＭＬ）を患う子供の５０％まで、過剰な骨髄増殖を効果的に制御する（５）。しかし、この処置は治癒的ではなく、よくても疾患の安定化期間を延ばすことができるだけで、最終的には、患者は、同種骨髄移植を受ける必要がある（４、６）。
【０００５】
全トランスレチオニン酸（ＡＴＲＡ）は、ＡＰＬを患う患者の（標準的な細胞毒性癌の化学療法よりむしろ）分化療法に使用する、ＦＤＡが許可した薬剤の最初の例である。該薬剤は、ＡＰＬ治療において高い効果を示したものの、治療量のＡＴＲＡによって、臨床耐性がたびたび起こり、ＡＰＬ患者はしばしば再発する（４）。低い投与薬剤量で、ＡＴＲＡと同じくらい速く耐性を誘導しないことが期待され、より効果的な療養を提供するために、新しい、高活性のレチノイドが認知されることが必要である。
【０００６】
癌予防において最も見込みのあるレチノイドのある種のものは、９ｃＲＡであり、ＲＸＲに結合する関連類縁体である。９ｃＲＡをラットの食餌に加えると、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア（ＭＮＵ）−誘発乳癌の数が、９２％減少した（３０）。しかし、毒性が大きいため、ヒトにおける癌の化学的予防法のための９ｃＲＡの有用性は限定される（３１〜３３）。治療指数を増やすため、９ｃＲＡのＲＸＲ−選択的類縁体の合成に向けて、多大な努力がなされてきた（３４，３５）。我々の研究所では、そのようなレチノイド類のいくつかの合成を記述し、これらの化合物が、皮膚腫瘍の予防に効果的であり、天然のレチノイド類より毒性が低いことを示した（３６）。次に、我々は、ＲＸＲに関する選択的アゴニストである９ｃＵＡＢ３０の合成を報告した（３７）。近年、我々は、このレチノイドは、乳癌の化学予防的効能において、９ｃＲＡと匹敵するが、毒性はほとんどないことを示した（Ａｔｉｇａｄｄａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３）。
【０００７】
エストロゲン拮抗剤であるタモキシフェンは、乳癌予防に関し、米国医薬品管理局が許可した最初の薬剤であった。この薬剤および他の選択的エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭ）は、乳癌の種々な段階で重要な治療法として評価されてきた（３８）。しかし、抗−エストロゲン療法には、危険性および限界がないわけではなく、したがって、効果的で毒のない、新しい癌化学予防剤が必要である。
【０００８】
レチノイドを高収率および立体選択性で製造することが望まれる。たとえば、レチノイドは、一般的に、シスまたはトランス立体化学のある、複数の炭素−炭素二重結合を有する。したがって、１つのレチノイドは、炭素−炭素二重結合の数に依って数種の立体異性体を持つ可能性がある。レチノイドへの合成経路は開発されているが、それらでは、高収率および立体選択性でレチノイドを製造しない。本明細書に記載される方法は、この必要性に対処している。
【非特許文献１】Ｒｏｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：４８５５−４８７４
【非特許文献２】Ｎａｄｚａｎ，Ａ．Ｍ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３０：１１９−１２８
【非特許文献３】Ｄｅｇｏｓ，Ｌ．ら、Ｂｌｏｏｄ  ８５（１９９５）２６４３−２６５３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書は、レチノイドを製造する方法を記載する。また、本発明は、レチノイドおよびその使用方法を記載する。
【００１０】
本発明の利点は、一部、以下の説明に記載され、一部は、該記載から明らかになり、あるいは以下に記載された態様の実施によってわかる。以下に記載の利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された構成および組合せによって、理解され達成されるであろう。先述の一般的記載および以下の詳細な説明は、例示的なものであり、例示としてのみ扱われ、限定するものではないことは理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物、組成物および／または方法を開示し、記載する前に、当然のことながら、以下に記載する態様は、具体的な化合物、合成方法または用途に限定されるものではなく、言うまでもなく変化してよい。また、本明細書で使用する専門用語は、特定の態様を記載する目的のためだけであり、限定する意図がないことも当然である。
【００１２】
本明細書およびそれに続く請求の範囲において、以下の意味を持つように定義された数多くの用語について述べる。
【００１３】
明細書および添付の請求の範囲で使用される単数形「１つの」および「その」は、内容が明らかに他のことを示していない限り、複数のものも含むということに注意する必要がある。したがって、たとえば、「１種の薬学的に受容可能なキャリア」は、そのような担体などの２種以上の混合物を含む。
【００１４】
「随意の」または「必要に応じて」は、後に記載する事象または状況が起こる可能性または起こらない可能性があることを意味し、該事象または状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。たとえば、語句「必要に応じて、置換された低級アルキル」は、低級アルキル基が置換される可能性または置換されない可能性があることを意味し、該記載は、非置換低級アルキルと置換のある低級アルキルとの両方を含むことを意味する。
【００１５】
１つの式において２つ以上の特定のＲ基が存在することを言う場合の用語「独立して」は、その特定のＲ基に関し挙げられた、可変部の任意の組合せを言う。式−ＮＲＲ’において、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、メチルまたはエチルであり、ＲおよびＲ’の任意の組合せであることを意図する。したがって、たとえば、Ｒが水素の時、Ｒ’は、水素でも、メチルでも、またはエチルでも可能である
範囲は、本明細書では、１つの特定の「おおよそ（約）」の値からおよび／または他の特定の「おおよそ（約）」の値までとして表現してもよい。このような範囲を表す場合、他の態様として、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までということも含む。値を近似として表現する場合も、前出の「おおよそ（約）」を使用する場合と同様に、特定の値が、その別の態様を形成すると理解される。さらに、複数の範囲のそれぞれの終点は、他の終点に関して重要であり、他の終点とは無関係でも重要であると理解される。
【００１６】
本明細書および結びの請求の範囲における、組成物または物品中の特定の要素または成分の重量部の言及は、重量部で表されている該組成物または物品中の該要素または成分と任意のほかの要素または成分との重量関係を示す。つまり、２重量部の成分Ｘと５重量部の成分Ｙを含む化合物では、ＸおよびＹは２：５の重量比で存在し、該化合物中に追加の成分が含まれるか否かに関係なく、そのような比で存在する。
【００１７】
成分の重量％は、特に反対の記載がない限り、該成分が含まれている製剤または組成物の合計重量に基づく。
【００１８】
本願で使用されるＲ１〜Ｒ１１、Ｘおよびｎのような可変部は、反対の記載がない限り、以前に定義した可変部と同じである。
【００１９】
炭素−炭素二重結合に対するＥ，Ｚ−立体化学に関する用語「実質的に」は、１つの立体異性体（ＥまたはＺ）が、他方より、９５％を超える、９７％を超える、９８％を超える、９９％を超える、９９．５％を超える、または１００％であることを言う。エナンチオマー純度に関する用語「実質的に」は、１エナンチオマーが、他のエナンチオマーに対し、９５％を超える、９７％を超える、９８％を超える、９９％を超える、９９．５％を超える、または１００％であることを言う。
【００２０】
「被験体」は、個々の単位を意味する。被験体には、霊長類やヒトのような哺乳動物が可能である。用語「被験体」は、ネコ、イヌを含む（これらに限定されない）飼われている動物、家畜（たとえば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤキなど）、および実験動物（たとえば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、など）を含みうる。
【００２１】
「治療」または「治療すること」は、組成物を、望ましくない状態（たとえば癌）やそのような状態になる危険性のある被験体または体系に投与することを意味する。状態は、疾患または疾患への疾病素質も含む。組成物の被験体への投与の効果は、状態の症状の軽減または予防の効果、状態の重症度の軽減、または状態の完全な消滅を含みうるが、これらに限定されない。
【００２２】
「有効量」は、所望の結果（複数を含む）、たとえば腫瘍性状態の発生の減少または予防、を達成するために必要な治療量を意味する。
【００２３】
本明細書で使用される用語「アルキル基」は、１〜１５個の炭素原子の、分岐状または非分岐状の飽和炭化水素を言い、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、またはテトラデシルなどが挙げられる。「低級アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基である。
【００２４】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル基」は、少なくとも３個の炭素原子で構成される非芳香族炭素環である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル基」は、環中の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、イオウまたはリン（これらに限定されない）のようなヘテロ原子で置換されているヘテロシクロアルキル基も含む。
【００２５】
本明細書で使用される用語「アリール基」は、任意の炭素芳香族基であり、ベンゼン、ナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリール基」は、芳香族基の環内に導入された少なくとも１個のヘテロ原子を有するアリール基として定義される、「ヘテロアリール基」も含む。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、イオウ、リンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換または非置換でもよい。アリール基は、１個以上の基、たとえば、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハライド、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、またはアルコキシ（これらに限定されない）で置換可能である。
【００２６】
本明細書で使用される用語「アラルキル」は、アリール基に結合する、先に定義したアルキル基を有するアリール基である。アラルキル基の例として、ベンジル基が挙げられる。
【００２７】
開示される方法および組成物に使用することができる、これらと組合せて使用することができる、これらの製造に使用することができる、またはこれらの生成物である化合物、組成物および成分を開示する。本明細書では、これらおよび他の物質を開示し、これらの物質の組合せ、サブセット、相互作用、基などが、これらの化合物の様々な単位体、集合的組合せおよび順列のそれぞれの具体的な言及が明示的に開示されていないとしても、それぞれは、本明細書に具体的に意図され、記載されていると理解される。したがって、分子Ａ、ＢおよびＣのクラスが、分子Ｄ、ＥおよびＦのクラスとともに開示され、Ａ−Ｄの組合せ分子の例が開示される場合、それぞれが個別に列挙されていなくても、それぞれは独立しておよび組合せとして想定される。したがって、この場合、組合せＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−ＥおよびＣ−Ｆのそれぞれは具体的に想定され、Ａ、ＢおよびＣ；Ｄ、ＥおよびＦの開示、および組合せＡ−Ｄの例から開示されていると考えるべきである。同様に、これらのサブセットおよび組合せのいかなるものも、具体的に想定され、開示されている。したがって、たとえば、Ａ−Ｅ、Ｂ−ＦおよびＣ−Ｅのサブグループは、具体的に想定され、Ａ、ＢおよびＣ；Ｄ、ＥおよびＦの開示、および組合せＡ−Ｄの例から開示されていると考えるべきである。この概念は、開示される組成物を製造および使用する方法の工程（これらに限定されない）を含むこの開示の全ての態様に当てはまる。したがって、実施することができる種々の追加的な工程がある場合、当然、これらの追加的な工程のそれぞれを、開示された方法の任意の具体的な実施態様または実施態様の組合せとともに実施することができ、そのような組合せのそれぞれは、本明細書で、具体的に想定され、開示されていると考えるべきである。
【００２８】
さらに、一般式が数種の可変部を有する場合、該式中の可変部全ての組合せを想定している。たとえば、アリール環が１個以上のＣ１−Ｃ１５アルキル基で置換される場合、アリール環の可能性のある全ての置換に関し、異なるアルキル基を想定する。
【００２９】
Ｉ．レチノイド化合物を製造する方法
本明細書では、レチノイド類を製造する方法を記載する。一態様では、レチノイド化合物を合成するために、図１に図示する反応スキームを使用することができる。図１の各化合物における各二重結合に関する立体化学が例示である。各二重結合に関する立体化学は、出発物質、試薬および反応条件の選択に応じて変化しうることが想定される。図１を参照すると、一態様では、合成は、カップリング剤の存在下で、環状ケトンＩと化合物ＩＩとを反応させ、スピロラクトン化合物ＩＩＩを製造することから始める。
【００３０】
一態様では、式Ｉ中のＲ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
ｎは０〜３であって、
式（Ｉ）の環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある。Ｒ３が水素でない場合、環状ケトンは、ラセミ形または実質的に、鏡像異性体的に純粋である可能性がある。環状ケトンが１個以上のＲ３基を有することも想定される。複数のＲ３基が存在する場合、該基は、同じまたは異なる可能性がある。さらに、２個の異なるＲ３基が環上に存在する場合、それらは、該環の同じ炭素原子上にある、または異なる炭素原子にある可能性がある。別の態様では、式Ｉの環中の任意の炭素原子は、ヘテロ原子（たとえば、酸素、イオウまたは窒素）で置き換えうる。
【００３１】
一態様では、式Ｉにおいて、ｎは１であり、Ｒ１およびＲ２はＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基である。他の態様では、式Ｉにおいて、ｎは１であり、Ｒ１はＣ５またはそれ以上の分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である。種々の態様で、式Ｉにおいて、ｎは１であり；Ｒ１はイソペンチル基であり；Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンジルであり；Ｒ３は水素である。
【００３２】
他の態様では、環状ケトンＩは、式ＸＩを有する。
【００３３】
【化３１】
2008510822.tif 000002
式中、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＸＩのシクロアルキル環および／またはアリール環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある。
【００３４】
一態様では、式ＸＩにおいて、ｎは１であり、（１）Ｒ３およびＲ９は水素であり；（２）Ｒ３は水素であり、かつＲ９は１個以上のメチル基であり；（３）Ｒ９は水素であり、かつＲ３は１個以上のメチル基であり、；あるいは（４）Ｒ３およびＲ９は１個以上のメチル基である。他の態様では、式ＸＩを有する環状ケトンは、４−メチル−１−テトラロン、５−メチル−１−テトラロン、６−メチル−１−テトラロン、７−メチル−１−テトラロン、８−メチル−１−テトラロン、または７−イソプロピル−１−テトラロンである。
【００３５】
化合物ＩＩ（図１）において、Ｒ４〜Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、Ｘはハロゲンであり、式ＩＩ中の炭素−炭素二重結合に関する立体化学は、実質的に、ＥまたはＺである。一態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ４はメチル基であり、Ｘはブロマイドまたはクロライドである。他の態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ４はメチル基であり、Ｒ５はエチルまたはメチル基であり、Ｘはブロマイドまたはクロライドであり、Ｒ６およびＲ７は水素である。
【００３６】
ＩとＩＩとの反応は、２つの化合物の間の反応を容易にすることができる任意の化合物である、カップリング剤の存在下で行われる。一態様では、カップリング剤は、ゼロ価の金属原子、金属塩、またはこれらの混合物を含む。ただし、該カップリング剤は亜鉛金属単独ではない。一態様では、カップリング剤は、（１）亜鉛化合物および（２）ロジウム化合物または鉄化合物の混合物を含む。他の態様では、カップリング剤は、亜鉛化合物および銅化合物の混合物を含む。更なる態様では、カップリング剤は、亜鉛金属および銅塩の混合物を含む。銅塩の例として、塩化銅、酢酸銅などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
カップリング剤の存在下での化合物ＩとＩＩとの間の反応は、一般的に、溶剤の存在下で行われる。一態様では、たとえばＴＨＦのような低沸点溶剤を使用することができる。低沸点溶剤を使用することによって、高温で反応を行う場合に比べて、化合物ＩＩＩの分解を減少させることができる。化合物Ｉ、ＩＩおよびカップリング剤は、どのような順番でも添加することができる。反応時間および反応温度は、化合物Ｉ、ＩＩ、およびカップリング剤の選択に応じて変化する。化合物ＩＩＩは、業界で公知の技術を用いて精製し、特性を特定することができる。
【００３８】
図１を参照すると、化合物ＩＩＩを塩基と反応させることによる、化合物ＩＩＩの脱離開環によって、化合物ＩＸ（ここで、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、先に記載したとおりである）が製造される。米国特許第６，１７２，１１２号で明細書（参照によってその全体を本明細書に組み入れる）は、ここで使用することのできるスピロラクトンの脱離開環方法を開示する。塩基の例として、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｋ２ＣＯ３、またはＮａ２ＣＯ３が挙げられるが、これらに限定されない。化合物ＩＩＩの化合物ＩＸへの変換によって、Ｅ−異性体、Ｚ−異性体、またはこれらの混合物が製造されうる。一態様では、化合物ＩＩＩを単離することなく、化合物Ｉから化合物ＩＸに直接進むことができる。この態様では、化合物ＩＩＩは、そのままで製造される。他の態様では、化合物Ｉから化合物ＩＸへ化合物ＩＩＩを製造することなく直接進むことも想定する。たとえば、化合物Ｉを直接、化合物ＩＸまたはＩＸのエステル誘導体に変換するため、ウィッティヒ、ホーナー・ワズワース・エモンズまたはピーターソンオレフィン化のようなオレフィン化反応も想定する。
【００３９】
図１を参照すると、アルキルエーテル中で化合物ＩＸを還元剤で反応させることによって、化合物ＩＸが一級アルコールＶ（ここで、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびｎは先に記載したとおり）に変換されている。数多くの還元剤が業界では公知であり、化合物ＩＸの選択に応じて選択することができる。還元剤の例として、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＨまたはジボランが挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、アルキルエーテルは、たとえば、ジエチルエーテルのような低級アルキルエーテルである。溶剤および反応温度を変更することによって、Ｅ−立体異性体のＺ−立体異性体に対する比を変更することが可能である。一態様では、化合物ＩＸを、たとえば予め形成されたＬｉＡｌＨ４のエーテル溶液のような還元剤と反応させ、実質的にＺ−立体異性体である、化合物Ｖを製造する。
【００４０】
図１を参照すると、化合物Ｖが酸化され、アルデヒドＶＩ（ここで、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびｎは先に記載したとおりである）となる。
【００４１】
一態様では、式Ｖにおいて、ｎは１であり、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基である。他の態様では、式Ｖにおいて、ｎは１であり、Ｒ１は、Ｃ５またはそれ以上の分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である。種々の態様で、式Ｖにおいて、ｎは１であり；Ｒ１はイソペンチル基であり；Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンジルであり；Ｒ３は水素である。前述の態様の任意のものにおいて、Ｒ６およびＲ７が水素である可能性がある。
【００４２】
一態様では、化合物Ｖは、式ＸＩＩを有する。
【００４３】
【化３２】
2008510822.tif 000003
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびｎは、先に記載したとおりである。）一態様では、式ＸＩＩにおいて、ｎは１であり、（１）Ｒ３およびＲ９は水素であり；（２）Ｒ３は水素であり、かつＲ９は１個以上のメチル基であり、；（３）Ｒ９は水素であり、かつＲ３は１個以上のメチル基であり；または（４）Ｒ３およびＲ９は、１個以上のメチル基である。先に記載の態様の任意のものにおいて、Ｒ４はメチルである可能性がある。先に記載の態様の任意のものにおいて、Ｒ６およびＲ７は水素である可能性がある。他の態様では、化合物Ｖは、（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−４’−メチル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オール、（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−５’−メチル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オール、（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−６’−メチル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オール、（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−７’−メチル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オール、（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−８’−メチル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オール、または（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−７’−イソプロピル−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オールである。
【００４４】
酸化剤として、一級アルコールを酸化して対応するアルデヒドにできる任意の化合物が使用しうる。一態様では、酸化剤は、Ｈ２ＣｒＯ４、ＣｒＯ３−ピリジン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、Ｆｅ（ＶＩ）、スワーン酸化用試薬、ジメチルスルフィドおよびＮ−クロロスクシンイミド、テトラメチルピペリジンニトロオキシド、ＤＭＳＯ中の無水酢酸、ＤＭＳＯ中のＰ２Ｏ５、トシルクロライド／トリエチルアミン、またはデス−マーチン試薬を含む。他の態様では、酸化剤は２−ヨードキシ安息香酸である。
【００４５】
更なる態様では、酸化剤はＭｎＯ２ではない。アルデヒドＶＩを製造するために、大量のＭｎＯ２と、粉末状モレキュラー・シーブが必要である。したがって、アルデヒドの単離および精製は非常に時間がかかる。アルデヒドの単離は、相当量の溶剤でＭｎＯ２を洗浄する必要があり、その洗浄の時、多量のアルデヒドが分解し、低収率となる。これとは対照的に、ここで使用される酸化剤は、アルデヒド生成物の簡単なろ過およびろ液の濃縮しか必要でなく、生成物の分解および異性体化が最小になる。
【００４６】
反応時間および温度は、化合物Ｖおよび酸化剤の選択に応じて変化する。化合物ＶＩは、業界で公知の技術を用いて精製し、特性を特定することができる。
【００４７】
図１を参照すると、式ＶＩＩＩ：
【００４８】
【化３３】
2008510822.tif 000004
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびｎは前記のとおりである）を有する化合物は、
式ＶＩを有する化合物と、式ＶＩＩ：
【００４９】
【化３４】
2008510822.tif 000005
（式中、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であって、式ＶＩＩの炭素−炭素二重結合に関する立体化学は、実質的に、Ｅ、Ｚ、またはＥ，Ｚ−混合物である）を有する化合物とを、テトラヒドロフランおよびヘキサメチルリン酸アミド（テトラヒドロフランのヘキサメチルリン酸アミドに対する体積比が１：１〜４０：１である）を含む溶剤系で反応させることにより生成され得る。
【００５０】
一態様では、式ＶＩにおいて、ｎが１であり、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である。他の態様では、式ＶＩに関し、ｎは１であり、Ｒ１は、Ｃ５またはそれ以上の分岐状または直鎖アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である。他の態様では、式ＶＩに関し、ｎは１であり；Ｒ１はイソペンチル基であり；Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンジルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４はメチルである。先に記載の態様の任意のものにおいて、Ｒ６およびＲ７は水素であり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１は水素、あるいはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である。
【００５１】
他の態様では、式ＶＩａを有する化合物は、式ＸＶ：
【００５２】
【化３５】
2008510822.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびｎは先に記載したとおりである）を含む。
【００５３】
一態様では、式ＸＶにおいて、ｎは１であり、（１）Ｒ３およびＲ９は水素であり；（２）Ｒ３は水素、かつＲ９は１個以上のメチル基であり；（３）Ｒ９は水素であり、かつＲ３は１個以上のメチル基であり；または（４）Ｒ３およびＲ９は１個以上のメチル基である。先に記載の態様の任意のものにおいて、Ｒ４はメチルである可能性がある。先に記載の態様の任意のものにおいて、Ｒ６およびＲ７は水素であり得る。先に記載の態様の任意のものにおいて、Ｒ４およびＲ１０はメチルであり、Ｒ６およびＲ７は水素であり、Ｒ１１は水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である。
【００５４】
１つの立体異性体として、または１つの立体異性体に豊富な化合物ＶＩＩＩを製造することが望まれる。テトラヒドロフランとヘキサメチルリン酸アミドとの比を変えることによって、１つの立体異性体として化合物ＶＩＩＩを優先的に製造することができる。さらに、化合物の精製も、化合物ＶＩＩＩの１つの立体異性体が優先的に存在する場合、促進される。一態様では、テトラヒドロフランとヘキサメチルリン酸アミドとの体積比は、１：１〜４０：１、１：１〜３０：１、１：１〜２０：１、１：１〜１０：１、１：１〜８：１、１：１〜６：１、または１：１〜４：１である。
【００５５】
式ＶＩＩＩを有する化合物を製造する前に、たとえば、化合物ＶＩａまたはＶＩｂをヨウ素で反応するなど、業界で公知の技術を使用して、出発物質ＶＩａおよびＶＩｂを、他の立体異性体（すなわち、Ｒ４Ｃ＝ＣＲ６結合に関しＺをＥへ、またはＥをＺへ）に異性化することができる。
【００５６】
化合物ＶＩＩＩ中のＲ１１が水素でない場合、該エステルを、業界で公知の技術を使用して、対応する酸に変換することができる。たとえば、塩基、たとえば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３との化合物ＶＩＩＩのエステルの形の処理は、該エステルを酸の形に変換するために使用することができる。
【００５７】
一態様では、化合物ＶＩＩＩの精製は、
（ａ）化合物を溶剤に溶解し、均質溶液を生成することと；
（ｂ）均質溶液を冷却し、化合物の結晶と、第二溶液とを生成することと；
（ｃ）第二溶液を除去することとを含む。
【００５８】
該方法は、一般的に、化合物ＶＩＩＩの再結晶を含む。存在する立体異性体および選択される溶剤の性質および量によって、化合物ＶＩＩＩの１種の立体異性体が、複数の化合物の混合物から結晶化される。化合物ＶＩＩＩを溶解するために、一般的に有機溶剤を使用することができる。一態様では、溶剤は、１種以上の分岐状または直鎖脂肪族化合物、たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンまたはノナンから誘導されるものを含む。冷却工程（ｂ）の温度および時間は、化合物ＶＩＩＩおよび選択される溶剤に依って変化する。一態様では、冷却工程（ｂ）は、０℃〜−７８℃で行われる。他の態様では、冷却工程（ｂ）は、１０分〜４８時間行われる。
【００５９】
一態様では、本明細書において、式ＸＸ：
【００６０】
【化３６】
2008510822.tif 000007
を有する化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＸＸＩ：
【００６１】
【化３７】
2008510822.tif 000008
を有する化合物を、式ＸＸＩＩ：
【００６２】
【化３８】
2008510822.tif 000009
（式中Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、Ｘはハロゲンであり、式ＸＸＩＩの炭素−炭素二重結合に関する立体化学は、実質的に、ＥまたはＺ、あるいはＥ，Ｚ−混合物である）を有する化合物と、カップリング剤（該カップリング剤は、ゼロ価の金属原子、金属塩、またはこれらの混合物であり、亜鉛金属単独ではない）の存在下で反応させ、式ＸＸＩＩＩ：
【００６３】
【化３９】
2008510822.tif 000010
を有する第一化合物を生成する工程と、
（ｂ）第一化合物を塩基と反応させ、式ＸＸＩＶ：
【００６４】
【化４０】
2008510822.tif 000011
を有する第二化合物を生成する工程と、
（ｃ）第二化合物を還元剤と反応させ、式ＸＸＶ：
【００６５】
【化４１】
2008510822.tif 000012
を有する第三化合物を生成する工程と、
（ｄ）第三化合物を酸化剤（該酸化剤は、一級アルコールを酸化して対応するアルデヒドにすることのできる化合物を含み、ＭｎＯ２ではない）と反応させ、式ＸＸＶＩ
【００６６】
【化４２】
2008510822.tif 000013
を有する第四化合物を生成する工程と、
（ｅ）第四化合物を、式ＸＸＶＩＩ：
【００６７】
【化４３】
2008510822.tif 000014
（式中、Ｒ８およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり、式ＸＸＶＩＩ中の炭素−炭素二重結合に関する立体化学は、実質的に、ＥまたはＺ、またはＥ，Ｚ−混合物である）を有する化合物と、テトラヒドロフランおよびヘキサメチルリン酸アミドとを含む溶剤系であって、テトラヒドロフランのヘキサメチルリン酸アミドに対する体積比が１：１〜４０：１である溶剤系中で反応させ、式ＸＸＶＩＩＩ：
【００６８】
【化４４】
2008510822.tif 000015
を有する第五化合物を生成する工程と、
（ｆ）第五化合物を加水分解し、エステルを式ＸＸで表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩に変換する工程と、
（ｇ）式ＸＸを有する化合物を精製する工程であって、
（ｉ）第五化合物を溶剤に溶解して均質溶液とすることと；
（ｉｉ）均質溶液を冷却して該化合物の結晶および第二溶液を生成することと；
（ｉｉｉ）第二溶液を除去することとを含む工程と
を含む方法を記載する。
ＩＩ．化合物および組成物
ａ．化合物
本明細書には、一態様において、式ＸＸＸ
【００６９】
【化４５】
2008510822.tif 000016
（式中、Ｒ１は、Ｃ５またはそれ以上の分岐状または直鎖アルキル基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ１１は、水素、あるいはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり；
ｎは、０〜３であり、
式ＸＸＸの環中の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある）を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを記載し、
該化合物は、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステル；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステル；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−４’メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステル；および（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−５’，７’−ジメチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステルではない。
【００７０】
一態様では、式ＸＸＸ中、ｎは１であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基である。他の態様では、ｎは１であり、Ｒ１は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルである。さらなる態様では、ｎは１であり；Ｒ１は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルであり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基を含む。種々の態様において、Ｒ１はイソペンチル基であり；Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンジルであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は水素である。
【００７１】
一態様では、式ＸＸＸを有する化合物は、式ＸＸＸＩ：
【００７２】
【化４６】
2008510822.tif 000017
を含む。
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ１１は、水素、あるいはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり；
ｎは、０〜３であり、
該化合物は、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステル；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステル；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−４’メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステル；および（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−５’，７’−ジメチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸またはそのエステルではない。
【００７３】
一態様では、化合物ＸＸＸＩにおいて、ｎは１であり、（１）Ｒ３は水素であり、かつＲ９は１個以上のメチル基であり、あるいは（２）Ｒ９は水素であり、かつＲ３は、１個以上のメチル基である。先に記載の任意の態様において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は水素である可能性がある。他の態様では、化合物ＸＸＸＩは、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−５’−メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（Ａ）；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−６’−メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（Ｂ）；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−７’−メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（Ｃ）；（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−７’−イソプロピル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（Ｄ）；または（２Ｅ，４Ｅ，６ＥＺ８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−８’−メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（Ｅ）であり、これらを、以下の表１に示す。
表１
【００７４】
【表１−Ａ】
2008510822.tif 000018
【００７５】
【表１−Ｂ】
2008510822.tif 000019
他の態様において、式ＸＸＸを有する非縮合レチノイド化合物を以下に示す。式中、Ｒは、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはフェニルである。
【００７６】
【化４７】
2008510822.tif 000020
他の態様として、本明細書では、式ＸＸＸＩＩ：
【００７７】
【化４８】
2008510822.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基を含み；
ｎは０〜３であり、
式ＸＸＸＩＩの環内の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性もあり、ただし、Ｒ４およびＲ１０が同時にメチル基であることはない）を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを記載する。
【００７８】
本明細書に記載の方法によって合成される任意の化合物が存在することができ、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルに変換することができる。薬学的に受容可能な塩は、遊離の酸を適正な量の薬学的に受容可能な塩基で処理することによって生成する。代表的な薬学的に受容可能な塩基として、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リシン、アルギニン、ヒスチジンなどが挙げられる。一態様では、反応は、水単独またはこれと不活性、水混和性有機溶剤との混合物中、室温のような約０℃〜約１００℃の温度で行われる。化合物と使用される塩基とのモル比は、任意の特定の塩に求められる比を提供するように選択される。たとえば、遊離の酸のアンモニウム塩を出発物質として、製造するには、出発物質を約１当量の薬学的に受容可能な塩基と処理し、中性の塩を得ることができる。
【００７９】
エステル誘導体は、通常、以下の実施例に記載するように、化合物の酸の形の前駆体として生成し、したがって、プロドラグとして作用する。一般的に、これらの誘導体は、メチル、エチルなどの低級アルキルエステル類である。アミド誘導体、−（ＣＯ）ＮＨ２、−（ＣＯ）ＮＨＲおよび−（ＣＯ）ＮＲ２（式中、Ｒは、先に記載したアルキル基である）は、カルボン酸含有化合物とアンモニアまたは置換アミンとの反応によって生成することができる。
ｂ．薬学的組成物
本明細書で記載の方法によって合成される任意の化合物は、薬学的組成物に製剤することができる。一態様では、式ＶＩＩＩ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩＩを有する化合物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを組合せて、薬学的組成物を製造する。薬学的組成物は、業界で公知の方法を使用して製造することができる。一態様では、組成物は、化合物を薬学的に受容可能なキャリアと調合することによって製造する。用語「調合する」は、２つの成分を互いに混合することを言う。調合すべき成分に依り、成分を他の成分と化学的または物理的に相互作用させてもよいし、させなくてもよい。
【００８０】
薬学的に受容可能なキャリアは、当業者に公知である。これらのうち、最も代表的なものは、ヒトへの投与用の標準的担体であり、滅菌水、食塩水、生理的ｐＨ緩衝液が挙げられる。
【００８１】
薬学的組成物中には医薬の運搬を意図する分子が配合されてもよい。薬学的組成物は、選ばれる分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤などを含んでもよい。薬学的組成物は、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤などの活性成分を１種以上含んでもよい。
【００８２】
薬学的組成物は、局所処置または全身処置を望むのか、または処置すべき場所によって数多くの方法で投与してよい。投与は、局所的であってもよい（眼科的、経膣的、直腸から、鼻腔内的、皮膚に塗布など）。
【００８３】
投与のための調剤には、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液、あるいは乳液が含まれる。非水性担体の例として、食塩水および緩衝化媒体を始めとする、水、アルコール性溶液／水溶液、乳液または懸濁液が挙げられる。開示された組成物および方法の側副用途のために必要な場合、非経口用賦形剤として、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油が挙げられる。開示された組成物および方法の側副用途のために必要な場合、静脈注射用賦形剤として、流体および栄養補充液、電解補充液（たとえば、リンゲルデキストロースに基づくもの）などが挙げられる。防腐剤および他の添加剤も含んでもよく、たとえば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなどが挙げられる。
【００８４】
局所投与のための製剤として、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、点滴、座剤、スプレー、液剤、および粉末剤が挙げられる。慣用の薬学的に受容可能なキャリアである、水性、粉末または油性基材、増粘剤なども必要であり、または望ましいかもしれない。
【００８５】
具体的なケースにおける活性化合物の実際に好ましい量は、利用される特定の化合物、調剤される具体的な組成、アプリケーション・モード、特定の場所、および処置すべき哺乳動物に従って変化することは理解されるであろう。ホストに与えられる用量は、対象化合物と公知の薬剤との異なる活性の在来の比較検討のような慣用の考察事項を使用して、適正な慣用の薬学的プロトコルによって決定することができる。医師、配合者、医薬化合物の用量を決定する当業者は、標準の水洗基準（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｂａｒｎｈａｒｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９９）に従って、用量を決定するのに、何の問題ないであろう。
ＩＩＩ．使用方法
本明細書では、一態様において、腫瘍性状態にある、腫瘍性または腫瘍性様状態にあると疑われる被験体を治療する方法であって、該被験体に、本明細書にて製造され、開示される化合物または組成物の有効量を投与することよる方法を開示する。本明細書にて製造され、開示される化合物または組成物は、被験体にある腫瘍性状態の発生を減少させ、または予防することもできる。一態様では、被験体に投与される化合物は、式ＸＸＸまたはＸＸＸＩＩを有する。他の態様では、該化合物は、治療において、さらに４−ヒドロキシペンチルレチナミドと組合わされる。別の態様では、本明細書にて製造されまたは開示される複数の化合物を被験体に投与することができる。一態様では、腫瘍性状態は、乳癌、肺癌、大腸癌または白血病を含む。
【００８６】
本明細書では、他の態様において、基底細胞癌または扁平上皮癌を患う被験体を治療する方法であって、式ＶＩＩＩを有する化合物またはその組成物の有効量を被験体に投与することを含む方法を記載する。
【００８７】
【化４９】
2008510822.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、置換または非置換縮合アリール基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素あるいはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＶＩＩＩの環内の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある。）
一態様では、化合物は式ＸＸＸＶを有する。
【００８８】
【化５０】
2008510822.tif 000023
（式中、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、あるいは置換または非置換シクロアルキル基を含む１個以上の基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素あるいはＣ１−Ｃ１５分岐状または直鎖アルキル基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＸＸＸＶの環内の１個以上の炭素原子は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられる可能性がある。）
一態様では、式ＸＸＸＶ中、ｎは１であり、Ｒ４およびＲ１０はメチルである。他の態様では、化合物は、
【００８９】
【化５１】
2008510822.tif 000024
である。
【００９０】
本明細書では、一態様において、被験体中の血清トリグリセリドを減少させる方法であって、本明細書にて製造され記載される化合物または組成物の有効量を被験体に投与することによる方法が開示される。本明細書に記載の化合物は、抗高脂血症薬として使用することができる。一態様では、本明細書の化合物は、被験体中の血清トリグリセリドを、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％減少させることができる。一態様では、式ＶＩＩＩを有する化合物をこれらの方法において使用することができる。他の態様では、化合物は、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−８’−メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸および（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−８−（３’−シクロプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸である。
【００９１】
被験体に投与する化合物の量は、被験体、治療すべき疾患、および選択される化合物によって、変化する。一態様では、用量範囲は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００９２】
本明細書で製造され開示される化合物および組成物の任意のものを、業界で公知の種々の投与または送達技術によって被験体に投与することができる。種々の態様において、投与モードは、経口的または非経口的モードが可能である。本明細書で使用する用語「経口的」は、消化管を通して化合物を投与することを含む。本明細書で使用する用語「非経口的」は、化合物が体循環系に導入される、経口的投与以外のいかなる投与経路を含み、静脈内、筋肉内、皮下注射、腹腔内、真皮内、眼部、吸入的、直腸内、膣内、経皮的、局所的、経頬粘膜、舌下的、または経粘膜投与が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される用語「経粘膜」は、頬粘膜、鼻腔、歯肉、膣、舌下腺、肺または直腸組織（これらに限定されない）などの人体の粘膜（粘液性膜）を使用して化合物を投与する方法を包含する。本明細書で使用する用語「経皮的」は、経皮的製剤、頬粘膜パッチ、皮膚パッチ、または経皮的パッチ（これらに限定されない）のような、製剤を使用して、皮膚内に入るまたは皮膚を通して入る化合物の投与を包含する。本明細書で使用される用語「局所的」は、眼、皮膚、直腸および膣（これらに限定されない）のような領域に、局所的経皮送達用の慣用の局所調剤、たとえば、クリーム、ゲルまたは溶液を塗布する及び／または全身および／または局所送達用の溶液による投与を包含する。
【実施例】
【００９３】
以下の実施例は、本明細書に記載され、特許請求の範囲に記載されている化合物、組成物および方法をどのようにして製造し評価するかを完全な開示および記載で、当業者に提供するためにあげるものであり、かつ単に例示的なものであり、発明者が発明と捕らえるものの範囲を限定するものではない。数値（たとえば、量、温度など）に関し、正確さを保障するための努力がなされたが、いくらかの誤差および偏差は含められる。他に示さなければ、部は重量部であり、温度は、℃または周囲温度であり、圧力は、大気圧またはその付近である。多数の反応条件の変動および組合せ、たとえば、成分の濃度、所望の溶剤、溶剤混合物、温度、圧力および記載した方法から得られる生成物の純度および収率を最適化するために使用することのできる他の反応の範囲および条件がある。合理的かつ日常の実験だけが、そのような方法条件を最適化するために必要であろう。
【００９４】
融点は、電熱融点測定装置で測定し、未補正である。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、ブルカーＡＲＸ３００スペクトロメーターで記録した。マス・スペクトルは、マイクロマス・プラットホームＬＣＺスペクトロメーターで記録した。アトランタ・アトランチック・マイクロラボ（ジョージア州）が燃焼分析を提供した。溶剤および液体の出発物質は使用の前に蒸留した。反応および精製は、不活性ガス（Ｎ２）の下、抑えた光の下で、脱酸素化された溶剤で行った。フラッシュクロマトグラフィーはセレクトロ・サイエンティフィックシリカゲル（４０μｍ）を使用して行った。エチル４−ブロモ−３−メチルブタン−２−エノエートは、エチル３，３−ジメチルアクリレートとＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により製造した。トリエチルフォスフォノセネシオネートは、アルブーゾフ反応により製造した。テトラヒドロフランは、ナトリウム金属／ベンゾフェニルケチルから蒸留した。ジエチルエーテル、ベンゼン、およびジクロロメタンは、無水溶剤をフィッシャーから購入した。ＨＭＰＡは、水素化カルシウムから蒸留した。
Ｉ．縮合環レチノイド化合物の製造（図２）
７，８−ベンゾ−４−メチル−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン−２−オン（３）。５００ｍＬの氷酢酸中の亜鉛末（１５０ｇ）（＜１０ミクロン、アルドリッチ社、触媒番号２０，９９８−８）および酢酸銅（ＩＩ）１水和物（１５ｇ，アクロス社）の混合物を、１０００ｍＬ１口丸底フラスコ中で、窒素下、１時間、素早く撹拌した。混合物を無水エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、吸引ろ過し、Ｚｎ−Ｃｕ複合体を、引続き、無水エーテル（３×３００ｍＬ）および乾燥ベンゼン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。次いで混合物を、窒素入り口、冷却器および添加漏斗付の火炎乾燥した２０００ｍＬ３つ口フラスコに移した。新たに蒸留したＴＨＦ（Ｎａ／ベンゾフェノンから蒸留）（２００ｍＬ）をフラスコに加え、これを油浴中で素早く撹拌しながら約９０℃に加熱した。次いで、反応混合物に、テトラロン２（１００．０ｇ，６８４．９ｍｍｏｌ、新たに蒸留）およびブロモエステル（２２０．０ｇ，１０６３ｍｍｏｌ、新たに蒸留）の４００ｍＬのＴＨＦ（乾燥）溶液を滴下処理した。添加中、激しい気泡が起こった。混合物をさらに３．５時間還流撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｎ，５００ｍＬ）を加えた。混合物を１０００ｍＬのエーテルで希釈し、ろ過して、酸層を分離した。有機層を水（２×２００ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ，２×２５０ｍＬ）および食塩水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、これを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ油状物を得た。この油状物を６０℃で高真空ポンプ（０．１ｍｍ）を用い蒸留した。留出液を廃棄し、残った濃厚な油状残留物をヘキサンの添加により固化した。この混合物を冷却し、ろ過し、ヘキサンで洗浄して、１０８ｇ（６９．２％）の３（Ｒｆ０．３，５０：５０エーテル／ヘキサン）を白色固体として得た。
【００９５】
【化５２】
2008510822.tif 000025
（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン酸（４）。ラクトン３（７０ｇ，３０７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５００ｍＬ）溶液を、ナトリウム金属の小片（８．５ｇ，３６９．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１時間、還流撹拌した。メタノールを真空下除去し、得られた油状物を１０００ｍＬの水に溶解し、氷浴で冷却し、２ＮのＨＣｌでゆっくりと約ｐＨ２の酸性とした。得られた白色析出物をろ過し、氷冷水で洗浄し、空気乾燥して、６８ｇ（９７％）の純粋な酸４を得た。
【００９６】
【化５３】
2008510822.tif 000026
（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン−１−オール（５）。酸４（６０．０ｇ，２６３ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１０００ｍＬ）溶液を氷浴中で０℃に冷却した。この混合物を、リチウムアルミニウムハイドライドのエーテル（３６８ｍＬ，３６８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液で、１時間かけて滴下処理した。得られた反応混合物を、０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）中で冷却し、メタノール（１００ｍＬ）、次いで１０％Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、回転蒸発器を使用して３０℃未満で濃縮し、５を半固体として得、これを高真空ポンプで完全に固化した。粗収量は、約５６〜５８ｇ（１００％）であり、生成物は、ＮＭＲおよびＴＬＣにより純粋であった。これらはさらに精製することなく、次の反応に使用した。
【００９７】
【化５４】
2008510822.tif 000027
（２Ｚ，４Ｅ）−４−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテナール（６）。アルコール５（５６．０ｇ，２６２ｍｍｏｌ）のアセトン（２，４００ｍＬ）溶液を２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（２４０ｇ，８５７ｍｍｏｌ）１回添加で処理した。得られた混合物を、撹拌しながら、抑えた光の下で、５５〜５８℃に素早く加熱した。その温度で、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を氷浴中で約１時間冷却し、ろ過し、エーテル（１，０００ｍＬ）で洗浄し、濃縮（回転式蒸発器、水浴温度：＜３５℃）した。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０×７ｃｍ、１：６エーテル／ヘキサン、全カラム溶剤は窒素でパージ）で精製し、３９ｇの（９Ｚ）−６（Ｒｆ０．３）（７１％）を得た。該（９Ｚ）−６をヘキサン／エーテルから結晶化した。
【００９８】
【化５５】
2008510822.tif 000028
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−エチル８−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ）−ネフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエノエート（７）。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、２．９５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を、窒素入り口、添加漏斗およびゴム隔壁付の火炎乾燥された３つ口丸底フラスコに充填し、新たに蒸留したＴＨＦ（Ｎａ／ベンゾフェノンから、４００ｍＬ）、次いで新たに蒸留したリン酸エステル（１９．４５ｇ，７３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色の混合物を１５分撹拌し、新たに蒸留したＨＭＰＡ（５０ｍＬ）をシリンジで導入した。フラスコをアルミニウムフォイルで覆い、撹拌を１５分続けた。１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のアルデヒド６（１４．２０ｇ，６６．９８ｍｍｏｌ）を、（アルミニウムフォイルで覆われた）添加漏斗から滴下した。反応混合物をさらに２．５時間撹拌し、５０ｍＬの水でクエンチし、次いで、５００ｍＬのエーテルで希釈した。水層を分離し、１００ｍＬのエーテルで洗浄した。有機層を合わせ、食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、粗油状物（３５ｇ）を得、これをメタノール（７５ｍＬ、窒素で脱ガス）に懸濁した。混合物が均一になるまでエーテルを加え（約２０ｍＬ）、溶液を一晩、０℃で冷却し、結晶性固体を得た。この固体をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥して、１４ｇ（６５％）の純粋な生成物（９Ｚ）−７を１異性体として得た。
【００９９】
【化５６】
2008510822.tif 000029
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３’４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（ＵＡＢ３０，１）。エステル７（１２．００ｇ，３７．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（６４０ｍＬ，窒素で脱ガス）中に懸濁し、約６０℃に暖めた。この混合物をＫＯＨ溶液（２０．９０ｇ，３７２．７ｍｍｏｌ、２２０ｍＬの蒸留および脱ガス水中）で処理した。得られた混合物を１時間還流撹拌し、氷浴中で０℃に冷却し、３００ｍＬの氷冷水で希釈した。混合物を２Ｎの氷冷ＨＣｌでゆっくりと約ｐＨ２の酸性とした。得られた析出物をろ過し、固体を５００ｍＬのエーテルに再溶解した。有機溶液を食塩水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、回転蒸発器を使用して、約７５ｍＬの体積に濃縮した。残った溶液を１００ｍＬの脱ガスヘキサンで希釈し、０℃で約１２時間冷却した。得られた黄色結晶をろ過し、乾燥し、８．５ｇ（７８％）の純粋な（９Ｚ）−１（９Ｚ−ＵＡＢ３０）を得た。
【０１００】
【化５７】
2008510822.tif 000030
ＩＩ．非縮合環レチノイド化合物の調剤（図３）
２，４−ジメトキシ−３−（３−メチルブチル）−１，４−シクロヘキサジエン（６）：ジエン５（６０．１ｇ，４２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。この溶液をｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ、ペンタン中、２７８ｍＬ，４７２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。得られた黄金色の溶液を１５分撹拌すると、その間に細かい析出物が析出した。これにゆっくりと新たに蒸留した１−ブロモ−３−メチルブタン（１１０ｇ，７２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。冷却浴を取り除き、混合物を２時間撹拌した。これに、ゆっくりと２５０ｍＬの水を加えた。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、これを食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して８４ｇ（９３％）の純粋な６を油状物として得た。これを、さらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０１０１】
【化５８】
2008510822.tif 000031
２−（３−メチルブチル）−１，３−シクロヘキサンジオン（７）：エーテル６（８４．０ｇ，４００ｍｍｏｌ）および１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）の懸濁物を、激しく撹拌しながら、９０℃に加熱した。１５分後、混合物は発熱し始め、透明の均質液体を得た。反応混合物を、この温度でさらに１５分間撹拌し、室温に冷却した。この過程の間に生成物は固化し、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体をヘキサン（２５０ｍＬ）に懸濁し、撹拌し、ろ過し、乾燥して、６８．０ｇ（９３．４％）の７を得た。
【０１０２】
【化５９】
2008510822.tif 000032
２−（３−メチルブチル）−３−（２−メチルプロピルオキシ）−２−シクロヘキセノン（８）：ケトエノール７（６８．０ｇ，３７４ｍｍｏｌ）、イソブタノール（８３．０ｇ，１１２０ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（７３０ｍＬ）溶液を、水の共沸混合除去によって、一晩還流（ディーン・スターク・トラップ）した。反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３×２５０ｍＬ）および食塩水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、８８．０ｇ（９８．９％）の８を濃厚油状物として得た。これを冷却して固化した。
【０１０３】
【化６０】
2008510822.tif 000033
【０１０４】
【化６１】
2008510822.tif 000034
アルキルリチウムの製造手順：以下の一般的な手順を使用して、シクロプロピルリチウムおよびエチルリチウムを製造した。
シクロプロピルリチウム：無水エーテル（１５０ｍＬ）を含む３つ口丸底フラスコを、小片に切断したリチウムリボン（１０．０ｇ，１４４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−１０℃（メタノール／氷）に冷却し、エーテル（２００ｍＬ）中の新たに蒸留したシクロプロピルブロマイド（６０．０ｇ，４９６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を０〜５℃でさらに３時間撹拌した。この混合物をさらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
置換シクロヘキセノン９〜１２を製造する手順（図３）：以下の一般的な手順を使用して、中間体ケトンの全てを製造した。
【０１０５】
３−エチル−２−（３−メチルブチル）−２−シクロヘキセノン（９）。イソブチルエーテル８（８８．０ｇ，３７０ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２５０ｍＬ）溶液を氷浴で０℃に冷却し、エチルリチウム（６５０ｍＬ）で滴下処理した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下濃縮して、７５ｇの粗油状物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／エーテル４：１）で精製し、５８．０ｇ（８０．１％）の９を油状物として得た。
【０１０６】
【化６２】
2008510822.tif 000035
３−イソプロピル−２−（３−メチルブチル）−２−シクロヘキセノン（１０）
【０１０７】
【化６３】
2008510822.tif 000036
３−シクロプロピル−２−（３−メチルブチル）−２−シクロヘキセノン（１１）
【０１０８】
【化６４】
2008510822.tif 000037
【０１０９】
【化６５】
2008510822.tif 000038
２−（３−メチルブチル）−３−フェニル−２−シクロヘキセノン（１２）
【０１１０】
【化６６】
2008510822.tif 000039
中間体酸１３〜１６を製造するリフォマトスキー反応（図３）：以下の一般的な手順を使用し、中間体酸の全てを製造した。
【０１１１】
（２Ｚ）−４−（３’−エチル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン酸（１３）。３つ口丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下、亜鉛末（４２ｇ）を１０％ＨＣｌ（１５０ｍＬ）とともに、１０時間撹拌した。水層をデカントし、亜鉛を、蒸留水（３×１５０ｍＬ）、無水アセトン（３×１５０ｍＬ）および無水エーテル（３×１５０ｍＬ）で引続いて洗浄した。残留するエーテルを除去した後、亜鉛末を真空下、ブンゼンバーナーの炎で約１分強く加熱した。次いで、亜鉛の塊を撹拌棒で注意深く破壊した。冷却した亜鉛を無水ジオキサン（２００ｍＬ）に懸濁し、油浴中で撹拌しながら懸濁液を１２５℃まで加熱した。ケトン９（４７．０ｇ，２４２ｍｍｏｌ）、エチルブロモセネシオネート（１２０ｇ，５７９ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（２００ｍＬ）の溶液を、反応混合物に１時間かけて滴下した。この添加により発熱反応が起こった。最終的な反応混合物をこの温度でさらに２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、エーテル（５００ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加えた。混合物をろ過し、有機層を水（２×１００ｍＬ）で、続いて１ＮのＮａＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。塩基性洗浄物を氷浴で冷却し、２ＮのＨＣｌでｐＨを２〜３に調整し、混合物をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下濃縮し、半固体を得た。これをヘキサン／エーテルから結晶化し、ろ過し、乾燥して、４１ｇ（６１．５％）の純粋な１３を得た。
【０１１２】
【化６７】
2008510822.tif 000040
【０１１３】
【化６８】
2008510822.tif 000041
（２Ｚ）−４−（３’−イソプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン酸（１４）
【０１１４】
【化６９】
2008510822.tif 000042
（２Ｚ）−４−（３’−シクロプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン酸（１５）
【０１１５】
【化７０】
2008510822.tif 000043
（２Ｚ）−４−（２’−（３−メチルブチル）−３’−フェニル−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテン酸（１６）
【０１１６】
【化７１】
2008510822.tif 000044
中間体酸１３〜１６を還元し、アルコール１７〜２０を得る一般的手順（図３）：以下の一般的手順を使用して、中間体アルコールの全てを製造した。
【０１１７】
（２Ｚ）−４−（３’−エチル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテノール（１７）。酸１３（４０．０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の無水エーテル（８００ｍＬ）溶液を氷浴で０℃に冷却し、１ＭのＬｉＡｌＨ４／エーテル（２００ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、メタノール（１００ｍＬ）、続いて１０％Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）を滴下した。混合物を室温まで暖め、有機層を分離した。水層をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合わせ、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下濃縮して、３８ｇ（１００％）の１７を無色油状物として得た。これを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
【０１１８】
【化７２】
2008510822.tif 000045
（２Ｚ）−４−（３’−イソプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテノール（１８）
【０１１９】
【化７３】
2008510822.tif 000046
（２Ｚ）−４−（３’−シクロプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテノール（１９）
【０１２０】
【化７４】
2008510822.tif 000047
（２Ｚ）−４−（２’−（３−メチルブチル）−３’−フェニル−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテノール（２０）
【０１２１】
【化７５】
2008510822.tif 000048
アルコール１７〜２０を酸化し、アルデヒド２１〜２４を得る一般的手順（図３）：以下の一般的手順を使用して、中間体アルデヒドの全てを製造した。
【０１２２】
（２Ｚ）−４−（３’−エチル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテナール（２１）。粗アルコール１７（３８．０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）のアセトン（１６００ｍＬ）溶液を２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（１２５ｇ，４４６ｍｍｏｌ）１回添加で処理した。得られた混合物を、抑えた光の下で撹拌しながら素早く５５〜５８℃に加熱した。混合物をその温度でさらに１時間撹拌した。混合物を氷浴中、約１時間で冷却し、ろ過し、エーテル（１０００ｍＬ）で洗浄し、濃縮（回転蒸発器、水浴温度＜３５℃）した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：６エーテル／ヘキサン、全てのカラム溶剤を窒素でパージ）で精製し、２７．２ｇ（７３．０％）の（９Ｚ）２１および０．５ｇの（全てＥ）２１を得た。
【０１２３】
【化７６】
2008510822.tif 000049
（２Ｚ）−４−（３’−イソプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテナール（２２）
【０１２４】
【化７７】
2008510822.tif 000050
（２Ｚ）−４−（３’−シクロプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテナール（２３）
【０１２５】
【化７８】
2008510822.tif 000051
（２Ｚ）−４−（２’−（３−メチルブチル）−３’−フェニル−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３−メチル−２−ブテナール（２４）
【０１２６】
【化７９】
2008510822.tif 000052
エステル２５〜２８を得るためのホーナー・エモンズ反応（図３）：以下の一般的な手順を使用して、全てのエステルを製造した。
【０１２７】
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−および（２Ｚ，４Ｅ，６Ｚ）−エチル８−（３’−エチル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエノエート（２５）。乾燥３つ口丸底フラスコ中で、鉱油（４．９６ｇ，１２４ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨを無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）に懸濁した。新たに蒸留したトリエチルフォスフォノセネシオネート（３２．７５ｇ，１２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌１５分後、ＨＭＰＡ（８７ｍＬ）を加えた。さらに１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のアルデヒド２１（２１．５ｇ，８２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をさらに１．５時間撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、エーテル（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下濃縮し、粗油状物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／エーテル８：１）で精製し、３０．０ｇ（９８．０％）の２５を油状物として得た（比が８５：１５の９Ｚおよび９Ｚ，１３Ｚ異性体の混合物）。
【０１２８】
【化８０】
2008510822.tif 000053
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−および（２Ｚ，４Ｅ，６Ｚ）−エチル８−（３’−イソプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエノエート（２６）
【０１２９】
【化８１】
2008510822.tif 000054
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−および（２Ｚ，４Ｅ，６Ｚ）−エチル８−（３’−シクロプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエノエート（２７）
【０１３０】
【化８２】
2008510822.tif 000055
【０１３１】
【化８３】
2008510822.tif 000056
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−および（２Ｚ，４Ｅ，６Ｚ）−エチル８−（２’−（３−メチルブチル）−３’−フェニル−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエノエート（２８）
【０１３２】
【化８４】
2008510822.tif 000057
エステル２５〜２８を加水分解して最終生成物１〜４を得る一般的手順（図３）：以下の一般的手順を使用して、最終酸の全てを製造した。
【０１３３】
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−８−（３’−エチル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（１）。エステル２５（３０．０ｇ，８１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１３００ｍＬ）懸濁液をＫＯＨ（２．５Ｎ，３２５ｍＬ）溶液で処理した。得られた溶液を１時間還流撹拌し、０℃に冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を氷冷１ＮＨＣｌでゆっくりｐＨ２．５の酸性にした。得られた黄色析出物をろ過し、氷冷水で洗浄した。湿った析出物をエーテル（１０００ｍＬ）に溶解し、食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下、約１００ｍＬの体積に濃縮した。混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、冷凍庫で１８時間冷却した。得られた黄色結晶性固体をろ過し、氷冷ヘキサンで洗浄し、乾燥して、１６．５ｇ（５９．５％）の純粋な１を単一９Ｚ異性体として得た。
【０１３４】
【化８５】
2008510822.tif 000058
【０１３５】
【化８６】
2008510822.tif 000059
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−８−（３’−イソプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（２）
【０１３６】
【化８７】
2008510822.tif 000060
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−８−（３’−シクロプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（３）
【０１３７】
【化８８】
2008510822.tif 000061
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−８−（２’−（３−メチルブチル）−３’−フェニル−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（４）
【０１３８】
【化８９】
2008510822.tif 000062
ＩＩＩ．血清トリグリセリドの減少
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−８’−メチル−１’（２’Ｈ−ナフタレン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸および（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−８−（３’−シクロプロピル−２’−（３−メチルブチル）−２’−シクロヘキセン−１’−イリデン））−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸は、コーン油賦形剤（２５６ｍｇ／ｄＬ）に関して、３時間後、メスラットの血清内で、血清トリグリセリドを、それぞれ、７０％（７９ｍｇ／ｄＬ）および３３％（１７１ｍｇ／ｄＬ）まで減少させた。
【０１３９】
本願を通して、種々の刊行物が参考にされた。これらの刊行物の開示の全ては、本明細書で開示した化合物、組成物および方法をより完全に説明するために、参照により、本願に組み入れられる。
【０１４０】
種々の修正および変更が、本明細書に記載の化合物、組成物および方法に対してなされうる。本明細書に記載の化合物、組成物および方法の別の態様が、明細書および本明細書で開示した化合物、組成物および方法の実施を考慮して明らかになるであろう。明細書および実施例は、例示として考えられるものである。
【０１４１】
【数１】
2008510822.tif 000063
【０１４２】
【数２】
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【０１４３】
【数３】
2008510822.tif 000065
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、以下に説明するいくつかの態様を図解する。全図面を通して、同じ構成は同じ番号で示す。
【図１】レチノイド化合物を製造する一般的反応スキームを示す。
【図２】縮合レチノイド化合物を製造する反応スキームを示す。
【図３】非縮合レチノイド化合物を製造する反応スキームを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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