(57)【要約】  本発明によれば、複素環化合物の新規なクラスが提供される。本発明の化合物は、少なくとも２個の窒素原子を含む、置換または非置換６員環複素環を含む。この環は、さらに４個の炭素原子を含む。複素環は、環窒素原子に隣接する環の位置に少なくとも１つの置換基を有する。この環の必須の置換基は、炭素−炭素三重結合により複素環に結合された部分（Ｂ）を含む。この必須の置換基は、環窒素原子に隣接して配置される。本発明の化合物は、様々な用途の可能性がある。例えば、複素環化合物は、神経系における受容体の作動薬および拮抗薬として機能することによって、生理学的プロセスを調整するために作用することができる。本発明の化合物は、また、殺虫剤として、および殺菌剤として作用することができる。本発明の化合物を含む薬剤組成物もまた広い有用性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
Ａ−Ｌ−Ｂ
を有する化合物
［ここで、
Ａは、非置換、または
（ａ）ハロゲン
（ｂ）置換もしくは非置換ヒドロカルビル
（ｃ）置換もしくは非置換アリール
（ｄ）置換もしくは非置換複素環
（ｅ）メルカプト
（ｆ）ニトロ
（ｇ）カルボキシル
（ｈ）カルバメート
（ｉ）カルボキサミド
（ｊ）ヒドロキシ
（ｋ）エステル
（ｌ）シアノ
（ｍ）アミン
（ｎ）アミド（ａｍｉｄｅ）
（ｏ）アミジン
（ｐ）アミド（ａｍｉｄｏ）
（ｑ）スルホニル、または
（ｒ）スルホンアミド
から独立に選択される、１つまたはそれ以上の置換基により置換されたフェニルであり；
Ｌは、置換または非置換アルキニレンであり；および
Ｂは、非置換、または
（ａ）ハロゲン
（ｂ）置換もしくは非置換ヒドロカルビル
（ｃ）置換もしくは非置換アリール
（ｄ）置換もしくは非置換複素環
（ｅ）メルカプト
（ｆ）ニトロ
（ｇ）−Ｏ−複素環
（ｈ）−Ｏ−アリール
（ｉ）カルボキシル
（ｊ）カルバメート
（ｋ）カルボキサミド
（ｌ）ヒドロキシ
（ｍ）エステル
（ｎ）シアノ
（ｏ）アミン
（ｐ）アミド（ａｍｉｄｅ）
（ｑ）アミジン
（ｒ）アミド（ａｍｉｄｏ）
（ｓ）スルホニル、または
（ｔ）スルホンアミド
から独立に選択される、１つまたはそれ以上の置換基により置換されたアリールまたは複素環である。］、
およびこの鏡像体、ジアステレオ異性体、またはこれらの任意の２つもしくはそれ以上の混合物、あるいは薬剤として許容される塩。
【請求項２】
Ｂがアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂがフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂがピリジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化１】
2008538562.tif 000044
2008538562.tif 000045
2008538562.tif 000046
から選択される化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物およびこのための薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明によれば、アキニル基を介してフェニル環Ａに結合しているフェニルまたは複素環基「Ｂ」である少なくとも１つの置換基を有する、置換または非置換フェニル環「Ａ」を含む化合物の新規なクラスが提供される。
【０００２】
本発明の化合物は、広範囲の用途に対して有用である。例えばこの化合物は、神経系における作動薬および受容体の拮抗薬として機能することによって、生理学的プロセスを調整するために作用することができる。また、本発明の化合物は、殺虫剤として、および殺菌剤として作用することができる。本発明の化合物を含む薬剤組成物もまた広い有用性を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００３】
本発明によれば、構造：
Ａ−Ｌ−Ｂ
を有する化合物
［ここで、
Ａは、非置換、または
（ａ）ハロゲン
（ｂ）置換もしくは非置換ヒドロカルビル
（ｃ）置換もしくは非置換アリール
（ｄ）置換もしくは非置換複素環
（ｅ）メルカプト
（ｆ）ニトロ
（ｇ）カルボキシル
（ｈ）カルバメート
（ｉ）カルボキサミド
（ｊ）ヒドロキシ
（ｋ）エステル
（ｌ）シアノ
（ｍ）アミン
（ｎ）アミド（ａｍｉｄｅ）
（ｏ）アミジン
（ｐ）アミド（ａｍｉｄｏ）
（ｑ）スルホニル、または
（ｒ）スルホンアミド
から独立に選択される、１つまたはそれ以上の置換基により置換されたフェニルであり；
Ｌは、置換または非置換アルキニレンであり；
Ｂは、非置換、または
（ａ）ハロゲン
（ｂ）置換もしくは非置換ヒドロカルビル
（ｃ）置換もしくは非置換アリール
（ｄ）置換もしくは非置換複素環
（ｅ）メルカプト
（ｆ）ニトロ
（ｇ）−Ｏ−複素環
（ｈ）−Ｏ−アリール
（ｉ）カルボキシル
（ｊ）カルバメート
（ｋ）カルボキサミド
（ｌ）ヒドロキシ
（ｍ）エステル
（ｎ）シアノ
（ｏ）アミン
（ｐ）アミド（ａｍｉｄｅ）
（ｑ）アミジン
（ｒ）アミド（ａｍｉｄｏ）
（ｓ）スルホニル、または
（ｔ）スルホンアミド
から独立に選択される、１つまたはそれ以上の置換基により置換されたアリールまたは複素環である。］、
およびこの鏡像体、ジアステレオ異性体、またはこれらの任意の２つもしくはそれ以上の混合物、あるいは薬剤として許容される塩が提供される。
【０００４】
「アリール」は、６から１４個までの範囲の炭素原子を有する単核性および多核性芳香族基のことを言い、「置換アリール」は、上に述べたような１つ以上の置換基、例えばアルキルアリール基をさらに担持するアリール基のことを言う。
【０００５】
「複素環」は、環構造の一部分として１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有し、環中に３から２０個までの範囲の原子を有する環含有基のことを言う。複素環基は、飽和、または場合によって１つ以上の二重結合を含んでいる場合不飽和であってよく、２つ以上の環を含んでよい。複素環基には、例えばイミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基などの単環基、アザビシクロアルカニル基、およびオキサビシクロアルキル基などの二環式複素環基、ならびに他の非芳香族および芳香族、単環式および二環式複素環が含まれる。用語「置換複素環」は、上に述べたように１つ以上の置換基をさらに担持する複素環のことを言う。
【０００６】
「ヒドロカルビル」は、炭素原子および水素原子だけを含み、約１から１２個までの範囲の炭素原子を有する飽和または不飽和基から得られる、直鎖または分枝鎖の一価および二価基のことを言う。ヒドロカルビル基の例には、アルキル基、アルケニル基、ジアルケニル基、トリアルケニル基、アルキニル基、アルカジナル（ａｌｋａｄｉｙｎａｌ）基、アルカトリナル（ａｌｋａｔｒｉｙｎａｌ）基、アルケニン基、アルカジエニン基、アルケネジン（ａｌｋｅｎｅｄｉｙｎｅ）基などが含まれる。用語「置換ヒドロカルビル」は、以下に述べるような置換基をさらに担持するヒドロカルビル基のことを言う。
【０００７】
「アルキル」は、約１から１２個までの範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基のことを言い；「置換アルキル」は、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アリール、複素環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド（ａｍｉｄｅ）、アミジン、アミド（ａｍｉｄｏ）、カルボキシル、カルボキサミド、カルバメート、エステル、スルホニル、スルホンアミドなどの１つ以上の置換基をさらに担持するアルキル基のことを言う。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、約２から１２個までの範囲の炭素原子（現在のところ好ましいのは約２から６個までの範囲の炭素原子を有する基）を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基のことを言い、「置換アルケニル」は、上に述べたように１つ以上の置換基をさらに担持するアルケニル基のことを言う。「アルケニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、約２から１２個までの範囲の炭素原子（現在のところ好ましいのは約２から６個までの範囲の炭素原子を有する二価アルケニル基）を有する直鎖または分枝鎖の二価アルケニル基のことを言い、「置換低級アルケニレン」は、上に述べたように１つ以上の置換基をさらに担持する二価アルケニル基のことを言う。
【０００９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、約２から１２個までの範囲の炭素原子（現在のところ好ましいのは約２から６個までの範囲の炭素原子を有する基）を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基のことを言い、「置換アルキニル」は、上に述べたように１つ以上の置換基をさらに担持するアルキニル基のことを言う。「アルキニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、約２から１２個までの範囲の炭素原子（現在のところ好ましいのは２個の炭素原子を有する二価アルキニル基）を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキニル基のことを言い、「置換アルキニレン」は、上に述べたように１つ以上の置換基をさらに担持する二価アルキニル基のことを言う。
【００１０】
「シクロヒドロカルビル」は、炭素原子および水素原子だけを含み、約３から２０個までの範囲の炭素原子を有する飽和または不飽和基から得られる、環式（すなわち、環含有）一価基のことを言う。シクロヒドロカルビル基の例には、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、シクロアルカトリエニル基、シクロアルキニル基、シクロアルカジニル基、２つの環の唯一の共通の構成員である１つの原子によって２つの環が結合されたスピロ炭化水素基（例えば、スピロ［３，４］オクタニルなど）、２つの環が結合され、共通の２つの原子を有する二環式炭化水素基（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンなど）が含まれる。用語「置換シクロヒドロカルビル」は、上に述べたように１つ以上の置換基をさらに担持するシクロヒドロカルビル基のことを言う。
【００１１】
「シクロアルキル」は、約３から２０個までの範囲の炭素原子を含む環含有基のことを言い、「置換シクロアルキル」は、上に述べたように１つ以上の置換基をさらに担持するシクロアルキル基のことを言う。
【００１２】
「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、約３から２０個までの範囲の炭素原子を有する環含有アルケニル基のことを言い、「置換シクロアルケニル」は、上に述べたように１つ以上の置換基をさらに担持する環式アルケニル基のことを言う。
【００１３】
「アゾ」は、二価基−Ｎ＝Ｎ−のことを言い、それぞれの結合は、異なる炭素原子に結合されている。
【００１４】
「ハロゲン」は、フッ化物、塩化物またはヨウ化物基のことを言う。
【００１５】
「置換」は、ＡおよびＢの置換基に関した「置換」の使用を含めて、ＡおよびＢに関連して上に列挙した置換基のことを言う。したがって、ＡおよびＢ上の置換基それ自体を、ＡおよびＢ置換基から選択される追加の置換基により置換することができる。例えば、置換基「置換ヒドロカルビル」は、シアノなどの、置換基（ａ）から（ｔ）の１つ以上の置換基により、さらに置換されたメチルなどのヒドロカルビルのことを言うことができる。この例において、結果として生じる置換基は、−ＣＨ２−ＣＮの筈である。同様に、リンカー「Ｌ」を置換基（ａ）から（ｔ）の１つ以上によりさらに置換することができる。
【００１６】
さらに、本発明によれば、Ｌは、基ＡおよびＢを結合する結合基である。Ｌは置換または非置換アルキニレン基から選択される。本発明の、現在のところ好ましい化合物は、Ｌが２個の炭素原子を含む非置換アルキニレン基、すなわちエチニルである化合物である。
【００１７】
さらに、本発明によれば、Ａは、架橋基Ｌにより基Ｂに結合されている基である。本発明における使用に考慮されている基は、Ａが置換または非置換フェニルである基である。本発明の好ましい化合物は、Ａが、非置換、またはアミノ、アルキル、シアノ、ハロゲン、アルキル−シアノ、アルキル−ヒドロキシ、ヒドロキシル、アルコキシおよびメルカプトから独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたフェニルである化合物である。
【００１８】
さらに、本発明によれば、Ｂは、架橋基Ｌにより基Ａに結合されている基である。本発明における使用に考慮される基は、Ｂが置換または非置換、アリールまたは複素環である基である。さらに、本発明の好ましい化合物は、Ｂが置換または非置換、アリールまたは複素環である化合物である。基の例には、フェニルおよびピリミジニルが含まれる。とりわけ好ましい化合物は、Ｂが、シアノおよびフルオロにより置換されたフェニルである化合物であり、例えばＢは、シアノにより３位において、フルオロにより５位において置換されているか、またはＢは、−Ｏ−ピリジルにより３位において、フルオロにより５位において置換されている。その他のとりわけ好ましい化合物は、Ｂが、複素環により置換されたピリミジニル、特にピペリジニルである化合物である。
【００１９】
したがって、好ましい化合物は、式
【００２０】
【化２】
2008538562.tif 000002
［式中、Ｒは、アミノ、アルキル、シアノ、ハロゲン、アルキル−シアノ、アルキル−ヒドロキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、およびメルカプトから独立に選択される置換基である。］のものである。
【００２１】
その他の好ましい化合物は、式
【００２２】
【化３】
2008538562.tif 000003
［式中、Ｒは、アミノ、アルキル、シアノ、ハロゲン、アルキル−シアノ、アルキル−ヒドロキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、およびメルカプトから独立に選択される置換基である。］のものである。
【００２３】
よりさらに好ましい化合物は、式
【００２４】
【化４】
2008538562.tif 000004
［式中、Ｒは、アミノ、アルキル、シアノ、ハロゲン、アルキル−シアノ、アルキル−ヒドロキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、およびメルカプトから独立に選択される置換基である。］のものである。
【００２５】
当業者は、本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を含んでよく、したがって、ラセミ体の混合物として存在し得ることを理解している。多くの用途に対して、立体選択合成を実施すること、および／または実質上光学的に純粋な材料を生成させるように反応生成物を適当な精製ステップにかけることが好ましい。光学的に純粋な材料を生成させるための適切な立体選択合成手順は、当分野でよく知られており、ラセミ体の混合物を光学的に純粋な分画に精製する手順と同様である。当業者は、本発明の化合物は、化合物が異なる形態において結晶化することができる多形形態において存在し得ることをさらに理解している。多形性を同定および区別する適切な方法が、当分野では知られている。
【００２６】
本発明の他の実施形態によれば、上記のような複素環式化合物を含む薬剤組成物が、薬剤として許容される担体と組み合わせて提供される。場合によって、本発明の化合物を、この上にある置換基によって、非毒性の酸付加塩に転化することができる。したがって、上記の化合物（場合によって、薬剤として許容される担体と組み合わせて）を、種々の適応症の治療に有用な薬剤の製造において使用することができる。
【００２７】
本発明の実施における使用のために考慮される薬剤として許容される担体には、静脈内、皮下、経皮、筋肉内、皮内、硬膜下腔内、吸入、頭蓋内、硬膜外、膣、経口、舌下、直腸などの投与に適する担体が含まれる。クリーム、ローション、錠剤、分散性粉末、顆粒、シロップ、エリキシル剤、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョン、パッチなどの形態における投与が考慮される。
【００２８】
経口液体の調製に適切な担体には、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップなどが含まれ、場合によって、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの添加剤を含む。
【００２９】
非経口投与用の流体の調製のための適切な担体には、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンが含まれる。非水性溶剤またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーンオイルなどの植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。また、このような剤形は、保存、湿潤、乳化および分散剤などの助剤を含むことができる。これらの投与形態は、例えば、細菌除去フィルターを通して濾過することによって、組成物中に殺菌剤を組み込むことによって、組成物を照射することによって、または組成物を加熱することによって殺菌することができる。また、これらの投与形態は、使用直前に無菌水または何らかの他の無菌の注射可能な媒体の形態において製造することができる。
【００３０】
本発明の化合物を、場合によって非毒性の酸付加塩に転化することができる。このような塩は、本発明の化合物を、適切な有機または無機酸と反応させることによって、一般に調製される。代表的な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレート）、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシレート、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ウンデカン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などが含まれる。また、塩は、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸により形成することができる。塩基酸の例には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、フェニルエチルアミンなどの有機塩基による塩；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸による塩が含まれる。このような塩は、当分野においてよく知られている方法を使用して容易に調製することができる。
【００３１】
本発明の他の実施形態によれば、上記のような複素環化合物の調製方法が提供される。例えば、上記の複素環化合物の多くは、当分野においてよく知られている合成化学技法を使用して調製することができる。（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ａ．Ｒ．ａｎｄ  Ｒｅｅｓ、Ｃ．Ｗ．編集、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４、およびＷＯ０１／１６１２１参照のこと）。
【００３２】
以下の実施例は、限定しないが、任意の方法、様相または形態において、明白にまたは暗黙のうちに本発明を例示するものである。これらの実施例は、使用される典型的なものであるが、当業者に知られている他の手順、方法論または技法を別法として使用することができる。
【００３３】
中間体１
３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル
【００３４】
【化５】
2008538562.tif 000005
【００３５】
３，５−ジブロモフルオロベンゼン（４７ｇ、１８５ミリモル）、シアン化銅（１６．５ｇ、１８５ミリモル）、およびＤＭＦ（３００ｍＬ）を１８時間、１４０℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出し、水性水酸化アンモニウムで３回洗浄した。粗製材料を、溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりシリカ上で精製して、白色の固体を得た。
【００３６】
中間体２
３−エチニル−５−フルオロベンゾニトリル
【００３７】
【化６】
2008538562.tif 000006
【００３８】
３−ブロモ−５−シアノフルオロベンゼン（７ｇ、３５ミリモル）、ＴＭＳアセチレン（５．１ｇ、５３ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．４ｇ、０．３５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７ｇ、０．３５ミリモル）、およびトリエチルアミン（１００ｍＬ）を混合し、３時間、４０℃に加熱した。この溶液を濾過し、溶剤を蒸発させ、粗製材料をシリカ上（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の固体を得た。この固体材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ１当量を添加し、この溶液を室温において１時間撹拌した。塩化メチレンを添加し、有機層を水で３回洗浄し、蒸発させて無色の油を得た。
【実施例１】
【００３９】
３−［（３−シアノフェニル）エチニル］−５−フルオロベンゾニトリル
【００４０】
【化７】
2008538562.tif 000007
【００４１】
３−アルキニル−５−ブロモフルオロベンゼン（０．１ｇ、０．７ミリモル）、３−ヨードベンゾニトリル（０．２ｇ、１ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０２、０．０２モル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００４、０．０２モル）、およびトリエチルアミン（１ｍＬ）、およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）を混合し、４時間、７０℃に加熱した。この粗製溶液を濾過し、ＲＰＨＰＬＣ上で直接精製して、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）。
【００４２】
中間体１および２において、および実施例１（上の）において記載されたものと同様な方法および手順を使用して、実施例２から１６に記載の化合物を作製した。
【実施例２】
【００４３】
３−フルオロ−５−（フェニルエチニル）ベンゾニトリル
【００４４】
【化８】
2008538562.tif 000008
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００４５】
３−［（３−アミノフェニル）エチニル］−５−フルオロベンゾニトリル
【００４６】
【化９】
2008538562.tif 000009
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００４７】
３−フルオロ−５−［（３−メチルフェニル）エチニル］ベンゾニトリル
【００４８】
【化１０】
2008538562.tif 000010
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５】
【００４９】
３−フルオロ−５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］ベンゾニトリル
【００５０】
【化１１】
2008538562.tif 000011
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６】
【００５１】
３−｛［３−（シアノメチル）フェニル］エチニル｝−５−フルオロベンゾニトリル
【００５２】
【化１２】
2008538562.tif 000012
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）。
【実施例７】
【００５３】
３−フルオロ−５−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチニル｝ベンゾニトリル
【００５４】
【化１３】
2008538562.tif 000013
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）。
【実施例８】
【００５５】
３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５−フルオロベンゾニトリル
【００５６】
【化１４】
2008538562.tif 000014
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例９】
【００５７】
３−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−５−フルオロベンゾニトリル
【００５８】
【化１５】
2008538562.tif 000015
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【００５９】
３−フルオロ−５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ベンゾニトリル
【００６０】
【化１６】
2008538562.tif 000016
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【００６１】
３−フルオロ−５−［（２−メチルフェニル）エチニル］ベンゾニトリル
【００６２】
【化１７】
2008538562.tif 000017
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１２】
【００６３】
３−フルオロ−５−［（４−メチルフェニル）エチニル］ベンゾニトリル
【００６４】
【化１８】
2008538562.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１３】
【００６５】
３−［（２−シアノフェニル）エチニル］−５−フルオロベンゾニトリル
【００６６】
【化１９】
2008538562.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１４】
【００６７】
３−［（４−シアノフェニル）エチニル］−５−フルオロベンゾニトリル
【００６８】
【化２０】
2008538562.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【００６９】
３，３’−エチン−１，２−ジイルビス（５−フルオロベンゾニトリル）
【００７０】
【化２１】
2008538562.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）。
【００７１】
中間体３
３−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン
【００７２】
【化２２】
2008538562.tif 000022
【００７３】
３，５−ジルオロブロモフルオロ（７ｇ、２８ミリモル）、３−ヒドロキシピリジン（５ｇ、５３ミリモル）、炭酸カリウム（１０ｇ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）を１８時間、１４０℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出し、水で３回洗浄した。粗製材料を、溶離剤として２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりシリカ上で精製して、無色の油を得た。
【００７４】
中間体４
３−（３−エチニル−５−フルオロフェノキシ）ピリジン
【００７５】
【化２３】
2008538562.tif 000023
【００７６】
３−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン（７ｇ、２８ミリモル）、ＴＭＳアセチレン（５．４ｇ、５５ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．３ｇ、１．１ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１ｇ、１．１ミリモル）、およびトリエチルアミン（１００ｍＬ）を混合し、３時間、７０℃に加熱した。この溶液を濾過し、溶剤を蒸発させ、粗製材料をシリカ上（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の固体を得た。この固体材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ１当量を添加し、この溶液を室温において１時間撹拌した。塩化メチレンを添加し、有機層を水で３回洗浄し、蒸発させて無色の油を得た。
【実施例１６】
【００７７】
３−｛［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］エチニル｝ベンゾニトリル
【００７８】
【化２４】
2008538562.tif 000024
【００７９】
３−（３−エチニル−５−フルオロフェノキシ）ピリジン（０．１ｇ、０．７ミリモル）、３−ヨードベンゾニトリル（０．２ｇ、１ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０２、０．０２モル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００４、０．０２モル）、およびトリエチルアミン（１ｍＬ）、およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）を混合し、４時間、７０℃に加熱した。この粗製溶液を濾過し、ＲＰＨＰＬＣ上で直接精製して、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ８．５（ｂ，２Ｈ）、７．６〜７．８（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：３１５．０。
【００８０】
中間体３および４において、および実施例１６（上の）において記載されたものと同様な方法および手順を使用して、実施例１７から２４に記載の化合物を作製した。
【実施例１７】
【００８１】
３−［３−フルオロ−５−（フェニルエチニル）フェノキシ］ピリジン
【００８２】
【化２５】
2008538562.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．５（ｂ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：２９０．１。
【実施例１８】
【００８３】
３−｛３−フルオロ−５−［（３−メチルフェニル）エチニル］フェノキシ｝ピリジン
【００８４】
【化２６】
2008538562.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．５（ｂ，２Ｈ）、７．１５〜７．４８（ｍ，６Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：３０４．１。
【実施例１９】
【００８５】
３−｛３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５−フルオロフェノキシ｝ピリジン
【００８６】
【化２７】
2008538562.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．５（ｂ，２Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ，６Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：３２４。
【実施例２０】
【００８７】
３−フルオロ−５−｛［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］エチニル｝ベンゾニトリル
【００８８】
【化２８】
2008538562.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．３〜７．６（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：３３３．０。
【実施例２１】
【００８９】
３−｛３−フルオロ−５−［（２−メチルフェニル）エチニル］フェノキシ｝ピリジン
【００９０】
【化２９】
2008538562.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．５（ｂ，２Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：３０３．８。
【実施例２２】
【００９１】
３−｛３−フルオロ−５−［（４−メチルフェニル）エチニル］フェノキシ｝ピリジン
【００９２】
【化３０】
2008538562.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．５（ｂ，２Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，４Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：３０３．８。
【実施例２３】
【００９３】
２−｛［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］エチニル｝ベンゾニトリル
【００９４】
【化３１】
2008538562.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．４〜７．８（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：３１４．９。
【実施例２４】
【００９５】
４−｛［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］エチニル｝ベンゾニトリル
【００９６】
【化３２】
2008538562.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．４〜７．９（ｍ，７Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：３１５．０。
【００９７】
中間体５
５−ブロモ−２−ピペリジン−１−イルピリミジン
【００９８】
【化３３】
2008538562.tif 000033
【００９９】
２−クロロ−５−ブロモピリミジン（３ｇ、１５．５ミリモル）、ピペリジン（５．３ｇ、６２ミリモル）、およびＤＭＥ（３０ｍＬ）を室温において１時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで抽出し、水で３回洗浄し、溶剤を蒸発させてオフホワイトの固体を得た。
【０１００】
中間体６
５−エチニル−２−ピペリジン−１−イルピリミジン
【０１０１】
【化３４】
2008538562.tif 000034
【０１０２】
２−ピペリジル−５−ブロモピリミジン（３．５ｇ、１５ミリモル）、ＴＭＳアセチレン（２．１ｇ、２９ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．３ｇ、０．３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．３ミリモル）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、およびトルエン（５０ｍＬ）を混合し、１２時間、１００℃に加熱した。この溶液を濾過し、溶剤を蒸発させ、粗製材料をシリカ上（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の固体を得た。この固体材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ１当量を添加し、この溶液を室温において１時間撹拌した。塩化メチレンを添加し、有機層を水で３回洗浄し、蒸発させて白色の固体を得た。
【実施例２５】
【０１０３】
３−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）エチニル］ベンゾニトリル
【０１０４】
【化３５】
2008538562.tif 000035
【０１０５】
５−エチニル−２−ピペリジン−１−イルピリミジン（０．１ｇ、０．５ミリモル）、３−ヨードベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．１ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０２、０．０２モル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００４、０．０２モル）、およびトリエチルアミン（１ｍＬ）、およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）を混合し、４時間、７０℃に加熱した。この粗製溶液を濾過し、ＲＰＨＰＬＣ上で直接精製して、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ８．４（ｓ，２Ｈ）、７．４〜７．８（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，７Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，６Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：２８９．１。
【０１０６】
中間体５および６において、および実施例２５（上の）において記載されたものと同様な方法および手順を使用して、実施例２６から３３に記載の化合物を作製した。
【実施例２６】
【０１０７】
５−（フェニルエチニル）−２−ピペリジン−１−イルピリミジン
【０１０８】
【化３６】
2008538562.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．４（ｓ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，６Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：２６４．１。
【実施例２７】
【０１０９】
５−［（３−メチルフェニル）エチニル］−２−ピペリジン−１−イルピリミジン  
【０１１０】
【化３７】
2008538562.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．４（ｓ，２Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，６Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：２７８．０。
【実施例２８】
【０１１１】
５−［（３−クロロフェニル）エチニル］−２−ピペリジン−１−イルピリミジン  
【０１１２】
【化３８】
2008538562.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．４（ｓ，２Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，６Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：２９７．９。
【実施例２９】
【０１１３】
５−［（３，５−ジメチルフェニル）エチニル］−２−ピペリジン−１−イルピリミジン  
【０１１４】
【化３９】
2008538562.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．４（ｓ，２Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，６Ｈ）。
【実施例３０】
【０１１５】
５−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−２−ピペリジン−１−イルピリミジン  
【０１１６】
【化４０】
2008538562.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．４（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，７Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，６Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：２９４．１。
【実施例３１】
【０１１７】
５−｛［３−（メチルチオ）フェニル］エチニル｝−２−ピペリジン−１−イルピリミジン  
【０１１８】
【化４１】
2008538562.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．４（ｓ，２Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，７Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，６Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：３０９．９
【実施例３２】
【０１１９】
｛３−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）エチニル］ベンジル｝アミン
【０１２０】
【化４２】
2008538562.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．４（ｓ，２Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ，４Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）、３．９（ｍ，７Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，６Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：２９３．０。
【実施例３３】
【０１２１】
｛３−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝アセトニトリル
【０１２２】
【化４３】
2008538562.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ  ８．４（ｓ，２Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，７Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，６Ｈ）。Ｍ＋＋Ｈ：２８９．１。
【０１２３】
本発明を、いくつかの好ましいその実施形態に関して詳細に記載してきたが、修正形態および変形形態は、記載され、特許請求されていることの精神および範囲内にあることが理解される。
【国際調査報告】
2008538562.tif 000047