(57)【要約】ストロンチウム含有化合物と鎮痛剤、抗炎症剤及び緩和剤からなる群より選択される第二の治療的及び／又は予防的作用物質との組み合わせを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疼痛処理を改善する方法。ストロンチウム含有化合物と鎮痛剤、抗炎症剤及び緩和剤からなる群より選択される第二の治療的及び／又は予防的作用物質とを含む、上記の方法において用いるための医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
i) ストロンチウム含有化合物と
ii) 鎮痛剤、抗炎症剤及び緩和剤からなる群より選択される第二の治療的及び／又は予防的作用物質と
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、NSAID、COX-2阻害剤、COX-3阻害剤、iNOS阻害剤、PAR2受容体アンタゴニスト、神経弛緩剤、オピオイド、CINOD、COX-3阻害剤、PAR2受容体アンタゴニスト、N-アセチルコリン受容体アゴニスト、グリシンアンタゴニスト、バニロイド受容体アンタゴニスト、ニューロキニンアンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト及び6-(5-カルボキシメチル-ヘキシルオキシ)-2,2-ジメチル-ヘキサン酸、並びにそれらの活性代謝物を含むそれらのアナログからなる群より選択される請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ストロンチウム含有化合物が、マロン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、L及び／又はD型のいずれかのアスパラギン酸ストロンチウム、L及び／又はD型のいずれかのグルタミン酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウム、グルタル酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、ベンゼンスルホン酸ストロンチウム及びラネル酸ストロンチウム、アセチルサリチル酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、ストロンチウムアレンドロネート、ストロンチウムリセドロネート、ストロンチウムクロドロネート、ストロンチウムエチドロネート及びストロンチウムL-スレオネート、ストロンチウムイバンドロネート、ストロンチウムイブプロフェネート、ストロンチウムフルビプロフェネート、ストロンチウムケトプロフェネート、ストロンチウムホルボール12,13-ジデカノエート 20-ホモバニレート、ストロンチウムインドメタシネート、ストロンチウムカルプロフェネート、ストロンチウムナプロキセネート、ストロンチウムアセチルオキシ-ベンゾエート、ストロンチウム2-イミノピペリジン、ストロンチウムメトトレキセート、ストロンチウムサルサレート並びにストロンチウムスルファサラジネートを含む有機ストロンチウム塩の群から選択される請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ストロンチウム含有化合物が、6-(5-カルボキシメチル-ヘキシルオキシ)-2,2ジメチル-ヘキサン酸のストロンチウム塩である請求項1〜3のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、ピロキシカム、ジクロフェナク, ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンを含むプロピオン酸類、メフェナム酸を含むフェナメート類、パラセタモール、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、アパゾン、フェニルブタゾンを含むピラゾロン類、アスピリンを含むサリチラート類からなる群より選択されるNSAIDである請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第二の医薬的及び／又は治療的作用物質が、COX-1酵素に比べてCOX-2酵素について少なくとも10倍高い親和性を有する選択的COX-2阻害剤である請求項1〜5のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記COX-2阻害剤が、10 mMの濃度でヒト5-リポキシゲナーゼ(5-LOX)酵素への阻害作用を有さないと規定される請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、ロフェコキシブ(ビオックス)、バルデコキシブ(ベクストラ)、セレコキシブ(セレブレックス)、エトリコキシブ(アルコキシア)、ルミラコキシブ(プレキシゲ)、パレコキシブ(ダイナスタット)、デラコキシブ(デラム)、チラコキシブ、メロキシカム、ニメソリド、(1,1-ジメチルヘプチル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-l-ヒドロキシ-6,6ジメチル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン カルボン酸(CT-3)；2(5H)-フラノン、5,5-ジメチル(l-メチルエトキシ) [4(メチルスルホニル)フェニル]- (DFP)；カルプロフェン(リマダイロ)；(アセチルオキシ)-安息香酸、3-[(ニトロオキシ)-メチルフェニルエステル(NCX4016)；P54 (CAS登録番号130996 0) 2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル) [(E)-(2-エチル-1,1-ジオキソイソチアゾリジニリデン)-メチル]フェノール(S-2474)；リクロフェロン(ML3000)；5(R)-チオスルホンアミド-3(2H)-ベンゾフラノン (SVT-2016)及びN-[3-(フォニルアミノ)オキソ フェノキシ-4H ベンゾピラニル] メタンスルホンアミド(「T-614」)及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択されるCOX-2阻害剤である請求項1〜7のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、AZD3582、AZD4717及びHCT3012並びにそれらの治療上活性な誘導体からなる群より選択される一酸化窒素供与型シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤(CINOD)である請求項1〜8のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、アミノ-グアニジン、NG-ニトロ-L-アルギニン、NG-モノメチル-L-アルギニン、N6-(1-イミノエチル)-L-リジン、NG-ニトロ-L-アルギニン、S-メチル-L-チオシトルリン、NG-モノメチル-L-アルギニンアセテート、塩化ジフェニレンヨードニウム、S-メチルイソチオウレア、S-エチルイソチオウレア、S-イソプロピルイソチオウレア及びS-(2-アミノエチル)-イソチオウレアのようなイソチオウレア誘導体、NG-モノメチル-L-アルギニンアセテート、2-イミノピペリジン；2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシ-ピリミジン；5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(FR038251)、1,3(2H,4H)-イソキノリン-ジオン(FR038470)並びに5-クロロ-2,4(1H,3H)-キナゾロンジオン(FR191863)からなる群より選択される誘導性NOS (iNOS)阻害剤である請求項1〜9のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、ヘロイン、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、メペリジン、ノルメペリジン、ヒドロモルホン、コデイン、レボルファノール及びトラマドール、BW373U86、CP 55,940及びSNC-121、並びにそれらの治療上活性な誘導体又は代謝物からなる群より選択されるオピオイドである請求項1〜10のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、アルバニル、イソベレラル、オルバニル、5'-ヨードレシニフェラトキシン、ホルボール12,13-ジデカノエート 20-ホモバニレート、ホルボール12,13-ジノナノエート 20-ホモバニレート、SB-366791、スクチゲラール及び抗バニロイド受容体様タンパク質1、並びにそれらの治療上活性な誘導体からなる群より選択されるバニロイド受容体アンタゴニストである請求項1〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、6-(5-カルボキシメチル-ヘキシルオキシ)-2,2-ジメチル-ヘキサン酸及び国際公開第04/017952号及び国際公開第03/003664号に開示されるそれらのアナログである請求項1〜12のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、前頭葉におけるドーパミン神経伝達を阻害するその能力により規定され、かつフルフェナジン(一般商品名ペルチミル及びプロリキシン、2.5〜10 mg/日の用量で一般的に投与される)、プロコルペラジン(コンパジン、5〜10 mg/日の用量で一般的に投与される)、トリフルオペラジン(ステラジン、1〜10 mg/日の用量で一般的に投与される)、ペルフェナジン(トリラフォン及びエトラフォン、2〜16 mg/日の用量で一般的に投与される)、クロプロマジン(トラジン、10〜200 mg/日の用量で一般的に投与される)、チオリダジン(メラリル、10〜200 mg/日の用量で一般的に投与される)、メソリダジンベシレート(セレンチル、25〜100 mg/日の用量で一般的に投与される)；チオチキセン(ナヴァン、1〜20 mg/日の用量で一般的に投与される)；ハロペリドール(ハルドール、0.5〜20 mg/日の用量で一般的に投与される)；オランザピン(ジプレキサ、2.5〜20 mg/日の用量で一般的に投与される)；モリンドン(モバン、5〜100 mg/日の用量で一般的に投与される)、ロキサピン(ロキシタン、5〜50 mg/日の用量で一般的に投与される)、ピモジド(オラプ、2 mg/日の用量で一般的に投与される)、クロザピン(クロザリル、25〜100 mg/日の用量で一般的に投与される)、リスペリドン(リスペルダール、1〜4 mg/日の用量で一般的に投与される)、クエチアピン(セロケル、25〜200 mg/日の用量で一般的に投与される)、クロルプロチキセン(タラクタン、10〜100 mg/日の用量で一般的に投与される)、ドロペリドール(イナプシン、5〜100 mg/日の用量で一般的に投与される)、プロメタジン(フェネルガン、アミトリプチリン(トリアビル)、ジプラシドン(ゲオドン、20〜80 mg/日の用量で一般的に投与される)、メトクロプラミド(レグラン、5〜10 mg/日の用量で一般的に投与される)、並びに列挙された化合物のいずれの医薬的に許容される塩又はエステルからなる群より選択される神経弛緩剤である請求項1〜13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ストロンチウム含有化合物と前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質とが、単一組成物中に含有されている請求項1〜14のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ストロンチウム含有化合物と前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質とが第一及び第二の容器を含むキットに含有され、前記第一の容器が前記ストロンチウム含有化合物を含み、前記第二の容器が前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質を含む請求項1〜14のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ストロンチウム含有化合物並びに前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質の実質的に同時の投与或いは逐次投与についての指示書を含む請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
錠剤の形態にある請求項1〜17のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記錠剤が、前記ストロンチウム含有化合物及び／又は前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質の塩の少なくとも一部分を、小腸の近位部、例えば十二指腸及び／又は近位空腸で、前記錠剤に含有される前記ストロンチウム含有化合物及び／又は前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質の全量の例えば少なくとも50% w/w、少なくとも60% w/w、少なくとも65% w/w、少なくとも70% w/w、少なくとも80% w/w又は少なくとも90%を放出することを可能にするコーティングで被覆されている請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記錠剤が、患者が簡便に嚥下できる形状を有する請求項18又は19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記錠剤が、いずれの鋭利な縁を有さない円形又は棒状である請求項18〜20のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記錠剤が、2つ以上の部分に分割されるように設計されている請求項18〜21のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
疼痛処理の改善を必要とする哺乳動物を含む動物に、ストロンチウム含有化合物と、鎮痛剤、抗炎症剤及び緩和剤からなる群より選択される第二の治療的及び／又は予防的作用物質との有効量を投与することを含む、ヒトを含む動物の疼痛処理を改善する方法。
【請求項２４】
前記疼痛が、
骨関節症性疼痛、
リウマチ性関節炎性疼痛、
若年性慢性関節炎関連疼痛、
若年性特発性関節炎関連疼痛、
脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎(Mbベヒテレフ)及び反応性関節炎(ライター症候群))関連疼痛、
乾癬性関節炎に関連する疼痛、
通風疼痛、
偽通風(ピロホスフェート関節炎)に関連する疼痛、
全身性エリテマトーデス(SLE)に関連する疼痛、
全身性硬化症(強皮症)に関連する疼痛、
ベーチェット病に関連する疼痛、
再発性多発性軟骨炎に関連する疼痛、
成人性スティル病に関連する疼痛、
一過性局所骨粗鬆症に関連する疼痛、
神経障害性関節症に関連する疼痛、
サルコイドーシスに関連する疼痛、
関節炎性疼痛、
リウマチ性疼痛、
関節痛、
骨関節症性関節痛、
リウマチ性関節炎性関節痛、
若年性慢性関節炎関連関節痛、
若年性特発性関節炎関連関節痛、
脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎(Mbベヒテレフ)及び反応性関節炎(ライター症候群))関連関節痛、
乾癬性関節炎に関連する関節痛、
通風関節痛,
偽通風(ピロホスフェート関節炎)に関連する関節痛、
全身性エリテマトーデス(SLE)に関連する関節痛、
全身性硬化症(強皮症)に関連する関節痛、
ベーチェット病に関連する関節痛、
再発性多発性軟骨炎に関連する関節痛、
成人性スティル病に関連する関節痛、
一過性局所骨粗鬆症に関連する関節痛、
神経障害性関節症に関連する関節痛、
サルコイドーシスに関連する関節痛、
関節炎性関節痛、
リウマチ性関節痛、
急性疼痛、
急性関節痛、
慢性疼痛、
慢性関節痛、
炎症性疼痛、
炎症性関節痛、
機械性疼痛、
機械性関節痛、
結合組織炎症候群(FMS)に関連する疼痛、
リウマチ性多発筋痛に関連する疼痛、
単関節性関節痛、
多関節性関節痛、
侵害受容性疼痛、
神経障害性疼痛、
心因性疼痛、
病因不明の疼痛、
IL-6, IL-6可溶性受容体又はIL-6受容体により媒介される疼痛
OAと臨床診断された患者の外科手術に関連する疼痛、
歯痛、
外科手術又はその他の医療介入に関連する疼痛、
骨癌疼痛、
神経障害性疼痛、
偏頭痛に関連する疼痛、
静的異痛様の疼痛、
動的異痛様の疼痛、
クローン病に関連する疼痛、及び／又は
頭痛
である請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
IL-6、IL-6sR又はIL-6受容体により媒介される、関節痛、骨関節症性疼痛、リウマチ性関節炎性疼痛及び炎症性関節痛のいずれでもない疼痛を緩和するための請求項23又は24に記載の方法。
【請求項２６】
オンコスタチン-M、オンコスタチン-Mとオンコスタチン-M受容体、白血病阻害剤因子(「LIF」)、LIFと白血病阻害剤因子受容体(「LIFR」)、インターロイキン-1 (「IL-1」)、及びインターロイキン-1受容体(「IL1 r」)から選択されるタンパク質又はタンパク質とその受容体により媒介される疼痛を緩和するための請求項23または24に記載の方法。
【請求項２７】
エンドセリンにより媒介される、関節痛、骨関節症性疼痛、リウマチ性関節炎性疼痛及び炎症性関節痛のいずれでもない疼痛を緩和するための請求項23又は24に記載の方法。
【請求項２８】
骨関節症(OA)の疾患進行の遅延を必要とする哺乳動物を含む動物に、ストロンチウム含有化合物と鎮痛剤、抗炎症剤及び緩和剤からなる群より選択される第二の治療的及び／又は予防的作用物質との有効量を投与することを含む、OAと診断された哺乳動物を含む動物を、OAの疾患進行を遅延させる目的で治療する方法。
【請求項２９】
リウマチ性関節炎(RA)の疾患進行の遅延を必要とする哺乳動物を含む動物に、ストロンチウム含有化合物と鎮痛剤、抗炎症剤及び緩和剤からなる群より選択される第二の治療的及び／又は予防的作用物質との有効量を投与することを含む、RAと診断された哺乳動物を含む動物を、RAの疾患進行を遅延させる目的で治療する方法。
【請求項３０】
前記ストロンチウム含有化合物並びに前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、請求項1〜14のいずれか1つで規定されるとおりである請求項23〜29のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３１】
前記ストロンチウム含有化合物並びに前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、請求項15〜22のいずれか1つで規定される医薬組成物に含有されている請求項23〜29のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３２】
前記ストロンチウム含有化合物が、約100〜約2000 mgのイオン性ストロンチウムの1日量で投与される請求項23〜31のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３３】
前記ストロンチウム含有化合物がアセチルサリチル酸(ASA)と併用投与され、ASAの1日量が約1〜約3000 mg/日、例えば約75〜約320 mg/日、例えば75 mgを1日1回、81 mgを1日1回、160 mgを1日1回、300 mgを1日1回又は160 mgを1日2回である請求項23〜32のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３４】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、以下の用量範囲のいずれか：ロフェコキシブ：10〜50 mg/日、バルデコキシブ：5〜20 mg/日、セレコキシブ：100〜500 mg/日、例えば100〜200mg、エトリコキシブ：25〜150 mg/日、ルミラコキシブ：100〜500 mg/日、パレコキシブ：20〜200 mg/日、リコフェロン：100〜1000 mg/日で投与される選択的COX-2阻害剤である請求項23〜33のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３５】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、以下の用量範囲のいずれか：メロキシカム：5〜20 mg/日、ピロキシカム 10〜30 mg/日、ナプロキセン：500〜1500 mg/日、デキシブプロフェン：500〜1600 mg/日、イブプロフェン：1000〜3200 mg/日、サルサレート：1000〜3000 mg/日で投与されるNSAIDである請求項23〜33のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３６】
前記第二の治療的及び／又は予防的作用物質が、200〜2000 mg/日の1日量で投与されるCINOD AZD3582である請求項23〜33のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３７】
前記動物がヒトである請求項23〜36のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３８】
前記動物が家畜、例えばイヌ(canis familiaris)、ネコ(felix domesticus)、ウシ(bos Taurus)、ウマ(equus caballus)、ロバ又はブタ(sus scrofa)である請求項23〜36のいずれか1つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳動物において疼痛処理を改善する方法に関し、該方法は、ストロンチウム含有化合物と、鎮痛剤、抗炎症剤及び緩和剤(palliative agents)からなる群より選択される第二の治療的及び／又は予防的作用物質との組み合わせを該哺乳動物に投与することを含む。本発明は、このような方法において用いるための医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
慢性及び急性の両方の疾患、障害、外傷及び医学的状態に関連する最も一般的な症状の1つは、疼痛の存在である。疼痛は、ほとんどの医師への訪問の原因となる症状であり、疼痛は、医学の基礎であり、個人の快適さを明確にする基礎となる。全ての人間は、多くの異なる状況においていくらかのレベルの疼痛を経験するが、疼痛は、定義し定量するのが非常に難しいままであり、疼痛の病因は理解しにくいままである。疼痛誘導の生理的プロセスはさておき、持続性の疼痛への適応には、多くの心理的及び心理社会的要因が関わっている。多くのこのようなほとんど定義されず定量されていない要因は、増加する痛覚とより乏しい疼痛への適応(すなわち、疼痛の誇張(catastrophizing)、疼痛関連不安及び疼痛恐怖、並びに無力さ(helplessness))に関連する。その他の心理的及び心理社会的な要因は、疼痛の減少と疼痛への適応の改善(すなわち、自己への効き目(self-efficacy)、男性であること、疼痛対処ストラテジー、変化への即応性及び受容)に関連する。臨床的な疼痛処理において、末梢部位又は中枢神経系(CNS)のいずれかにおける痛覚に関係する生理的プロセスに対抗できる薬物療法は中心的役割を演じ、鎮痛／緩和の薬物療法は、今日のほとんどの処方薬のいくつかでいまだ使用されている。しかし、新規な緩和剤及び鎮痛剤の開発における最近の進歩をもってしても、疼痛の治療のために今日利用可能な医療介入は、本質的な副作用と関連したままである。
【０００３】
疼痛は、それ自体多くの様式で存在でき、かつ多くの生理的反応及び医学的状態と関連するが、これらの多くは炎症性応答及び／又は侵害刺激に対する炎症性応答及び軟組織反応に参加するサイトカイン及びシグナル伝達分子、例えばプロスタグランジン、ロイコトリエン、TNF-α及びサブスタンスPと関連するようである。疼痛処理において、慢性疼痛と急性疼痛とを区別することがしばしば有用である。疼痛の後期の形は、通常、刺激を引き起こす組織損傷、並びに痛覚だけでなく修復機構をも開始する原因となる細胞内及び細胞間のシグナル伝達分子の放出と関連できる。多くの状況において、慢性疼痛は、組織のレベルにおいて具体的な病理の機構と関連させることは困難であるが、疼痛に関連する多くの慢性の状態、例えばリウマチ性関節炎及び骨関節症において、炎症性プロセス及び炎症関連サイトカインの全身における上昇の証拠が検出でき、少なくとも部分的に、このことは患者の疼痛を説明できる。しかし、すなわち結合組織炎(fibromyalgia)のような状態において、完全に不適応であり、かついずれの常時の侵害刺激には関連しないと考えられる重篤な慢性の疼痛の状態が多く存在することを指摘しなければならない。
【０００４】
疼痛の症状を治療するためにいくつかの薬剤が開発されている。非常に広い意味において、今日の臨床診療で用いられるほとんどの薬剤は、2つのクラス、オピオイドと非ステロイド抗炎症薬(NSAID)とに分けることができる。オピオイドは、痛覚の原因である中枢神経系(CNS)における受容体を主に標的するが、NSAIDは、プロスタグランジンのような炎症性シグナル伝達分子の合成及びシクロオキシゲナーゼ酵素を減少させる能力を有する異種の化合物群を含む。これらの両方の種類の薬剤は、薬物依存性及び濫用の発生(オピオイド)、並びに胃腸及び心血管の合併症(NSAID)のような重大な副作用に関連する。従来の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、例えばイブプロフェンは、シクロオキシゲナーゼ酵素のアイソフォームの両方を阻害する。酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)は、明確な2つのアイソフォームとして存在する。COX-1は、ほとんど全ての細胞及び組織において「ハウスキーピング」酵素として構成的に発現され、いくつかの必須の生理的応答(例えば、胃の細胞保護作用及び血小板凝集)を媒介する。一方、炎症に参加する細胞(例えば活性化されたマクロファージ、単球、滑膜細胞)により発現されるCOX-2は、プロスタグランジンがその最も顕著な化合物群であるプロスタノイドの合成の主な原因であるアイソフォームとして出現する。これらの分子は、急性及び慢性の炎症性状態に関わり、これらの産生は、感覚ニューロンの活性化から組織修復の開始及び組織異化作用までの一連の生理的反応を局所的に又は全身で誘導する。つまり、COX-2の選択的阻害が、胃腸の副作用を引き起こすことなく、非ステロイド抗炎症薬のものと同様の治療作用を有するであろうという仮定が、COX-2同位酵素の選択的阻害剤の開発についての根本的な理由であった。診療所で現在用いられている選択的COX-2阻害剤は、スルホンアミド類であるセレコキシブ及びバルデコキシブ(パレコキシブは、バルデコキシブのプロドラッグである)、並びにメチルスルホン類であるロフェコキシブ及びエトリコキシブである。さらに、フェニル酢酸誘導体であるルミラコキシブ及びデラコキシブは、最近、臨床診療に導入された。いくつかのその他のCOX-2特異的阻害剤は文献に記載され、いくつかが開発の異なる段階にある。
【０００５】
NSAID及びCOX-2の臨床使用について重要なことは、COX-1の阻害がNSAIDの胃腸での有害作用の主な原因であると考えられるという、よく支持された概念である。結果として、COX-2阻害剤、例えば上記のようなロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブル、ルミラコキシブ及びデラコキシブは、GI副作用が非常に少ないと考えられており、実際に、GI毒性が減少されるというこの事項が、この新規な薬剤クラスの開発の主な原動力となっている。しかし、COX-2選択的阻害剤の心血管及び腎臓の影響についてはいくらか不確実であり、これらの薬剤は、GI副作用が大きく増大する危険性をまだ有している。
【０００６】
急性疼痛処理において、疼痛の開始を予防し、その強度を小さくし、かつ外傷痛を誘導する事象、例えば外科手術又は大外傷事象の後の何日かで痛覚過敏に寄与する感作の進行を妨げる能力は、疼痛が最大強度に達した後に疼痛を減少させる術後の試みよりもむしろ、患者に大きな利益を与えることができる。疼痛が予想できる状況、例えば外科手術においては、NSAIDは、疼痛及び炎症を最小限にするために、手術前投与及び一定の計画でのNSAIDの投与の継続により最適化できる。患者は、最適NSAID用量を受容することにより利益を受け、疼痛を効率的に軽減するために非常に高用量のこれらの緩和剤が必要とされる場合もある。慢性疼痛の状態において、これらの緩和剤の投与は最も重要であり、多くのこれらの作用剤は有効でありかつオピオイドの必要性を低減するが、これらはいくつかの有害な副作用に関連し、そのうちでよく文書化された胃腸(GI)の刺激が最も重大である。従来のNSAIDは、血小板機能の低減にも関連し、よって心血管の事象の危険性を増大させる。オピオイドは、薬剤依存性を発生させる危険性に患者を曝露する恐れがあるので、大きな注意を払ってしばしば用いられる。
【０００７】
つまり、現在の緩和薬物療法の副作用が予想されるので、鎮痛治療を必要とする患者が受ける緩和剤の治療は、しばしば、用量及び／又は長さが不充分である。よって、疼痛治療を改善できる方法及び作用剤に対する緊急の必要性がある。
【０００８】
これらの化合物の臨床開発において、これらの緩和効果は、探索の主な終点である。一般的に、今日の臨床診療に導入されている全てのCOX-2阻害剤は、従来のNSAID、例えばナプロキセン、オキシコドン及びアセトアミノフェンと同様に効果的な疼痛軽減を提供することが証明されている。特に、多くのCOX-2阻害剤がオピオイド節約効果を有する、すなわちこれらは患者の緩和治療においてオピオイドの使用を低減することができるか又は完全に排除することができることが示されている。このことは、関節及び筋骨格系の疾患及び障害について特に証明されている。例えば、股関節又は膝の関節形成術後のCOX-2阻害剤の継続使用は、オピオイド療法のような強い緩和性の介入の必要性を本質的に低減又は回避することができる。
【０００９】
しかし、この新規なクラスの薬剤が開発されたときに元来考えられていたこととは逆に、COX-2阻害剤は、プラセボ治療に比べて、GI副作用の罹患率がまだ増大している。COX-2阻害剤で処置された患者における胃十二指腸潰瘍の発生率は、非選択的NSAID (すなわち、選択的COX-2阻害剤のように特異的に開発されていないNSAID)を用いた場合よりも一般的に低いが、プラセボ処置された個体よりもまだ著しく高い。アスピリンを付随させると、COX-2受容者での潰瘍の発生率は著しく増加するが、アスピリンに加えて非選択的NSAIDを受容した者よりも低い。つまり、COX-2選択的抗炎症剤が有する、可能性のある見込みに関わらず、緩和的治療を改善するまだ対処されていない医療的必要性が存在し、特に、GI副作用の発生率を低減できる治療に対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の説明
我々は、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、特にCOX-1の阻害剤とストロンチウム含有化合物、例えば無機又は有機のストロンチウム塩との経口経路による併用投与(coadministration)が、化合物の緩和的な効能を改善しながら、COX阻害剤単独の投与に関連するGI副作用を低減できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
よって、本発明は、COX阻害剤とストロンチウム含有化合物とを組み合わせて、必要とする対象に投与する方法、医薬製剤、キット及び医学的治療を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のさらなる実施形態において、ストロンチウム含有化合物が、COX-2特異的阻害剤との併用で投与されたときに緩和的治療を改善できるだけではないことを見出した。ストロンチウム化合物の同時投与の有利な効果は、NSAID、COX-2阻害剤、COX-3阻害剤、iNOS阻害剤、PAR2受容体アンタゴニスト、神経弛緩剤、オピオイド、N-アセチルコリン受容体アゴニスト、グリシンアンタゴニスト、バニロイド受容体アンタゴニスト、ニューロキニンアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト及び一酸化窒素供与型シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤(CINOD)を含むその他の緩和的治療の薬剤のクラスを用いる療法についても等しく適用される。
【００１３】
本発明の特に有用な実施形態は、ストロンチウム化合物と第二の緩和／鎮痛剤を含有する組み合わせ物質を、哺乳動物、例えばOA、RA又は骨粗鬆症のような筋骨格疾患に罹患したヒトにおいて用いることである。このような適用において、疼痛と、疾患及び構造悪化の潜在的進行、例えば軟骨の分解の上昇、骨の吸収の上昇及び／又は骨形成の低下の症状との両方へのストロンチウムの二重の作用は、特に有用である。特許WO 03028742に開示されるようなあるストロンチウム物質の軟組織疼痛への効果に加えて、我々は、ストロンチウムが、筋骨格疾患における構造悪化の潜在的プロセスに対しても活性であり、それにより本発明による併用物質の疾患への持続した効果、並びに予防的及び治療的臨床使用への基礎が提供されることを見出した。
【００１４】
本発明の中心的な態様は、経口投与ストロンチウム含有化合物の、局所又は全身のいずれかの痛覚の上昇を伴う急性又は慢性的な状態に関連する疼痛の処理及び／又は緩和的治療を改善するための使用である。本発明のある態様において、これは、動物に、疼痛軽減有効量の動物における疼痛を緩和する手段を、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含む、哺乳動物を含む動物における疼痛の軽減方法を含む。
【００１５】
別の態様は、疼痛が
骨関節症性疼痛、
リウマチ性関節炎性疼痛、
若年性慢性関節炎関連疼痛、
若年性特発性関節炎関連疼痛、
脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎(Mbベヒテレフ)及び反応性関節炎(ライター症候群))関連疼痛、
乾癬性関節炎に関連する疼痛、
通風疼痛、
偽通風(ピロホスフェート関節炎)に関連する疼痛、
【００１６】
全身性エリテマトーデス(SLE)に関連する疼痛、
全身性硬化症(強皮症)に関連する疼痛、
ベーチェット病に関連する疼痛、
再発性多発性軟骨炎に関連する疼痛、
成人性スティル病に関連する疼痛、
一過性局所骨粗鬆症に関連する疼痛、
神経障害性関節症に関連する疼痛、
サルコイドーシスに関連する疼痛、
【００１７】
関節炎性疼痛、
リウマチ性疼痛、
関節痛、
骨関節症性関節痛、
リウマチ性関節炎性関節痛、
若年性慢性関節炎関連関節痛、
若年性特発性関節炎関連関節痛、
脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎(Mbベヒテレフ)及び反応性関節炎(ライター症候群)) 関連関節痛、
乾癬性関節炎に関連する関節痛、
通風関節痛、
【００１８】
偽通風(ピロホスフェート関節炎) に関連する関節痛、
全身性エリテマトーデス(SLE) に関連する関節痛、
全身性硬化症(強皮症) に関連する関節痛、
ベーチェット病に関連する関節痛、
再発性多発性軟骨炎に関連する関節痛、
成人性スティル病に関連する関節痛、
一過性局所骨粗鬆症に関連する関節痛、
神経障害性関節症に関連する関節痛、
サルコイドーシスに関連する関節痛、
関節炎性関節痛、
【００１９】
リウマチ性関節痛、
急性疼痛、
急性関節痛、
慢性疼痛、
慢性関節痛、
炎症性疼痛、
炎症性関節痛、
機械性(mechanical)疼痛、
機械性関節痛、
結合組織炎症候群(FMS)に関連する疼痛、
リウマチ性多発筋痛に関連する疼痛、
単関節性関節痛、
【００２０】
多関節性関節痛、
侵害受容性疼痛、
神経障害性疼痛、
心因性疼痛、
病因不明の疼痛、
IL-6、IL-6可溶性受容体又はIL-6受容体により媒介される疼痛、
OAと臨床診断された患者の外科手術に関連する疼痛、
歯痛、
外科手術又はその他の医療介入に関連する疼痛、
骨癌疼痛、
【００２１】
神経障害性疼痛、
偏頭痛に関連する疼痛、
静的異痛様の疼痛(pain like static allodynia)、
動的異痛様の疼痛(pain like dynamic allodynia)、
クローン病に関連する疼痛、
頭痛、及び／又は
制限された時間間隔内の多数の特許出願の完了に関連する疼痛
である、上記のいずれか1つの疼痛軽減方法である。
【００２２】
別の態様は、疼痛がIL-6、IL-6可溶性受容体又はIL-6受容体により媒介される疼痛である、関節痛でもなく、骨関節症性疼痛でもなく、リウマチ性関節炎性疼痛でもなく、炎症性関節痛でもない疼痛を軽減する上記のいずれか1つの方法である。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、オンコスタチン-M、オンコスタチン-Mとオンコスタチン-M受容体、白血病阻害剤因子(「LIF」)、LIFと白血病阻害剤因子受容体(「LIFR」)、インターロイキン-1 (「IL-1」)、及びインターロイキン-1受容体(「IL1 R」)から選択されるタンパク質又はタンパク質とその受容体により媒介される疼痛を軽減する上記のいずれか1つの方法である。
【００２４】
さらなる態様は、エンドセリンにより媒介される疼痛である、関節痛でもなく、骨関節症性疼痛でもなく、リウマチ性関節炎性疼痛でもなく、炎症性関節痛でもない疼痛を軽減する上記のいずれか1つの方法である。
【００２５】
本発明において用いられるストロンチウム塩は、優先的に水溶性であり、本発明のある実施形態において、本発明によるストロンチウム塩の水溶液のpHは、10より高いpHである。ストロンチウムの二アニオン性アミノ酸塩、例えばアスパラギン酸ストロンチウム及びグルタミン酸ストロンチウムだけでなく、ストロンチウムのジカルボンアニオン塩、例えばマロン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム及びシュウ酸ストロンチウムも、本発明による医薬的使用に特に適していると考えられる。
【００２６】
本発明による医学的治療を行うのに用いることができるその他の具体的なストロンチウム塩は、適切な薬理学的作用を有するアニオン、例えばL-アスコルビン酸ストロンチウム、アセチルサリチル酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、ストロンチウムアレンドロネート(alendronate)、ストロンチウムイバンドロネート(ibandronate)、プロピオン酸類のストロンチウム塩、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンを含む。
【００２７】
ストロンチウム塩を作るための無機酸は、ホウ酸、臭素酸(bromous acid)、塩素酸、二リン酸、二硫酸、ジチオン酸、亜ジチオン酸、雷酸、アジ化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硫化水素、次リン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、ヨード酸(iodous acid)、メタホウ酸、メタリン酸、メタ亜リン酸、メタケイ酸、亜硝酸、オルトリン酸、オルト亜燐酸、オルトケイ酸、リン酸、ホスフィン酸、ホスホン酸、ピロ亜リン酸(pyrophosphorous acid)、セレン酸、スルホン酸、チオシアン酸、及びチオ硫酸からなる群より選択できる。
【００２８】
有機酸は、C2H5COOH、C3H7COOH、C4H9COOH、(COOH)2、CH2(COOH)2、C2H4(COOH)2、C3H6(COOH)2、C4H8(COOH)2、C5H10(COOH)2、2,3,5,6-テトラブロモ安息香酸、2,3,5,6-テトラクロロ安息香酸、2,3,6-トリブロモ安息香酸、2,3,6-トリクロロ安息香酸、2,4-ジクロロ安息香酸、2,4-ジヒドロキシ安息香酸、2,6-ジニトロ安息香酸、3,4-ジメトキシ安息香酸、アビエチン酸、アセト酢酸、アセトンジカルボン酸、アコニチン酸、アクリル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸(L及びD型)、アントラニル酸、アラキジン酸、アゼライン酸、ベヘン酸、ベンゼンスルホン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ベンジル酸、安息香酸、ブラシジン酸、炭酸、樟脳酸、カプリン酸、コール酸、クロロアクリル酸、桂皮酸、クエン酸(citrric acid)、シトラコン酸、クロトン酸、シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シスタチオニン、デカン酸、エルカ酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、葉酸、ギ酸、フルボ酸、フマル酸、没食子酸、グルタコン酸、グルコン酸、グルタミン酸(L及びD)、グルタル酸、グロン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フミン酸、ヒドロキシステアリン酸、イブプロフェン酸、イソフタル酸、イタコン酸、乳酸、ランチオニン、ラウリン酸(ドデカン酸)、レブリン酸、リノール酸(シス,シス-9,12-オクタデカジエン酸)、リンゴ酸、m-クロロ安息香酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メリシン酸、メサコン酸、メタクリル酸、メタンスルホン酸、モノクロロ酢酸、ミリスチン酸、(テトラデカン酸)、ノナン酸、ノルバリン、オクタン酸、オレイン酸(シス-9-オクタデカン酸)、オルニチン、オキサロ酢酸、シュウ酸、パルミチン酸(ヘキサデカン酸)、p-アミノ安息香酸、p-クロロ安息香酸、ペトロセリン酸(petroselic acid)、フェニル酢酸、p-ヒドロキシ安息香酸、ピメリン酸、プロピオール酸、フタル酸、プロピオン酸、p-tert-ブチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、ラネル酸、サルコシン、サリチル酸、セバシン酸、セリン、ソルビン酸、ステアリン酸(オクタデカン酸)、スベリン酸、コハク酸、酒石酸、テレフタル酸、テトロール酸(tetrolic acid)、L-トレオン酸、チロニン、トリカルバリン酸(tricarballylic acid)、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメリット酸、トリメシン酸(trimesic acid)、チロシン、ウルミン酸(ulmic acid)、吉草酸、バニリン酸及びシクロヘキサンカルボン酸からなる群より選択される。
【００２９】
本発明のある実施形態において、上記の酸は、例えば非ステロイド抗炎症薬(NSAID)のように特定の薬理学的作用を有し得る。適切なNSAIDの例は、エノール酸、例えばピロキシカム及びメロキシカム、ヘテロアリール酢酸、例えばジクロフェナク、トルメチン(tolmetin)、ケトロラク及びゾメピラク；インドール及びインデン酢酸、例えばインドメタシン、メフェナム酸、スリンダク及びエトドラク；ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンを含むプロピオン酸類；メフェナム酸、メクロフェナメート及びフルフェナム酸を含むフェナメート類(fenamates)；フェニルブタゾンを含むピラゾロン類、アセチルサリチル酸(アスピリン)、サリチラート、サルサレート、ジフニサル(difunisal)、オルサラジン、フェンドサール、スルファサラジン及びチオサリチラートを含むサリチラート類、並びにいずれの分子の薬理的に活性な誘導体である。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、上記の酸は、例えばルミラコキシブ(プレキシゲ(Prexige))、(1,1-ジメチルヘプチル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-l-ヒドロキシ-6,6ジメチル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン カルボン酸(CT-3); 2(5H)-フラノン, 5,5-ジメチル (l-メチルエトキシ) [4(メチルスルホニル)フェニル]- (DFP)；フルビプロフェン、カルプロフェン；(アセチルオキシ)-安息香酸及びリコフェロン [2,2-ジメチル-6-(4-クロロフェニル)-7-フェニル-2,3,ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル]-酢酸、並びにいずれの分子の薬理的に活性な誘導体のような、10μmより低い阻害定数Kiを有するシクロオキシゲナーゼ2酵素の阻害剤(COX-2阻害剤)であってもよい。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、上記の酸は、誘導性NOS (iNOS)の阻害剤、例えばアミノ-グアニジン、NG-ニトロ-L-アルギニン、NG-モノメチル-L-アルギニン、N6-(1-イミノエチル)-L-リジン、NG-ニトロ-L-アルギニン、S-メチル-L-チオシトルリン、NG-モノメチル-L-アルギニンアセテート及びNG-モノメチル-L-アルギニンアセテート、2-イミノピペリジン並びにいずれの分子の薬理的に活性な誘導体であってよい。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、上記の酸は、一酸化窒素供与型シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤(CINOD)、例えばAZD3582、AZD4717及びHCT3012、並びにいずれの分子の薬理的に活性な誘導体であってよい。
【００３３】
しかし、本発明は、上記の適切な塩の具体的な例に限定されないが、単にストロンチウムの水溶性の塩の一般的な適用性に限定される。いくつかの既知のストロンチウム塩(例えば、塩化ストロンチウム及び水酸化ストロンチウム)は、非常に高い水溶性を有する。それらの水溶性とは関係なく、このようなストロンチウム塩は、本発明の併用治療において用いることができる。しかし、本発明の特定の実施形態において、ストロンチウム塩の水溶解度は、室温(20〜25℃)にて多くて約200 g/l、例えば多くて約150 g/l、多くて約100 g/l、多くて約75 g/l、多くて約50 g/l、多くて約25 g/l、多くて約10 g/l、多くて約5 g/l、多くて約2.5 g/l又は多くて約1 g/lである。
【００３４】
例えばストロンチウム塩が多くて約1 g/lの水溶解度を有する場合(例えばクエン酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、ラネル酸ストロンチウム、シュウ酸ストロンチウム又はリン酸水素ストロンチウム)、本発明者らは、ピーク濃度の出現の遅延が可能であること、すなわち作用物質自体がストロンチウムイオンの遅延放出に寄与することを示している。このことは、本発明において規定される別の医薬物質との組み合わせで投与されるときに、治療上の利点を提供できる。このような遅延放出性は、1又は複数の医薬物質が、胃腸(GI)損傷、例えば心窩部痛／腹痛、吐き気、嘔吐、下痢、消化不良、鼓脹、鼓腸、食欲不振、粘液性びらん及び／又は炎症(食道炎、胃炎、十二指腸炎、腸炎)、吐血、下血及び血便排泄を含む胃腸出血、(消化性)潰瘍形成並びにGI狭窄を誘導する性質を有する本発明による併用治療において特に適する。GI副作用の感受性／危険性の増加は、特に、NSAID、COX-2阻害剤、COX-3阻害剤、一酸化窒素供与型シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤(CINOD)の摂取に関連する。特に、治療が夜になされると、活性ストロンチウムイオンの持続放出が得られて有利であり得る。なぜなら、このことは、ストロンチウムが夜の間じゅう、そのGI防御効果を発揮することを可能にするからである。つまり、夜の間のストロンチウムイオンの持続放出は、最大の生理的効果を提供すると期待される。
【００３５】
さらに、本発明の特定の実施形態において、本発明に従って用いるためのストロンチウム塩は、室温、すなわち20〜25℃の温度で測定して、少なくとも1 g/l、例えば少なくとも5 g/l、少なくとも10 g/l、少なくとも20 g/l、少なくとも30 g/l、少なくとも40 g/l、少なくとも50 g/l、少なくとも60 g/l、少なくとも70 g/l、少なくとも80 g/l、少なくとも90 g/l又は少なくとも100 g/lの水溶解度を有する水溶性であり得る。1又は複数のカルボキシル基を有するアニオンを含む、より水溶性が高い有機ストロンチウム塩は、本発明による医薬使用に著しい生理的利点を提供し得る。
【００３６】
我々は、このような塩は、イオン性ストロンチウムの固有のアルカリ性の性質のために、水性媒体、例えば胃の胃液に溶解したときにpHを上昇させるので、最大のGI防御効果を提供することを見出した。つまり、著しい胃腸(GI)有害事象と関連することが知られているNSAID、COX-2阻害剤、iNOS阻害剤、神経弛緩剤及び一酸化窒素供与型シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤(CINOD)を含む薬剤のクラスから選択される本発明による1又は複数のさらなる緩和剤との併用で投与されたときに、ストロンチウム塩は有利な効果を有し、慢性疼痛の状態の管理のための長期の緩和的治療における大きい懸念であるGI有害事象の発生を防止するか又は低減させるのに役立つ。
【００３７】
ある実施形態において、本発明は、1つの医薬製剤に、ストロンチウム化合物を、NSAID、COX-2阻害剤、COX-3阻害剤、iNOS阻害剤、PAR2受容体アンタゴニスト、神経弛緩剤、オピオイド、N-アセチルコリン受容体アゴニスト、グリシンアンタゴニスト、バニロイド受容体アンタゴニスト、ニューロキニンアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト及び一酸化窒素供与型シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤(CINOD)を含む薬剤のクラスから選択される1又は複数の本発明による緩和剤を組み合わせて併用することにより行うことができる。このような併用は、必要とする対象に別々に投与できるか、又は同じ医薬投与単位に処方して組み合わせで与えることもできる。本発明によるストロンチウム含有化合物と本発明による別の緩和剤との有効量を含む医薬組成物は、適切な担体又は希釈剤とともに簡便に処方できる。このような組成物は、好ましくは、経口投与単位又は非経口投与単位の形である。
【００３８】
よって、好ましい実施形態において、本発明は、生理的に許容される賦形剤とともに処方されたa) ストロンチウム含有化合物と、b) NSAID、COX-2阻害剤、COX-3阻害剤、iNOS阻害剤、PAR2受容体アンタゴニスト、神経弛緩剤、オピオイド、N-アセチルコリン受容体アゴニスト、グリシンアンタゴニスト、バニロイド受容体アンタゴニスト、ニューロキニンアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト及び一酸化窒素供与型シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤(CINOD)を含む治療剤から選択される1又は複数のさらなる緩和剤とを含む医薬組成物に関する。
【００３９】
上記の生理的に許容される賦形剤は、治療上不活性な物質又は担体である。
上記の担体は、所望される剤形及び投与経路に応じて多種の形をとり得る。
上記の医薬的に許容される賦形剤は、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、流動促進剤(glidants)、溶剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、促進剤、矯味矯臭剤、着色剤、pH調整剤、遅延剤(retarding agents)、湿潤剤、界面活性剤、保存剤、抗酸化剤などでもあり得る。詳細は、薬学のハンドブック、例えばRemington's Pharmaceutical Science又はPharmaceutical Excipient Handbookにおいて見出すことができる。
【００４０】
本発明が関係する化合物は、それらの薬物動力学的特性に調和したいずれの経路による投与用に製造することもできる。特に、本発明による1又は複数の医薬化合物の経口投与は、GI副作用に対抗する見込みのある投与経路であるので、適切である。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤又はゲル製剤、例えば経口、局所又は滅菌非経口の溶液若しくは懸濁剤の形であり得る。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形であってよく、従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖類、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、デキストロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、或いは許容される湿潤剤及び流動促進剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムを含有できる。
【００４１】
錠剤は、通常の薬学的実施において公知の方法に従って被覆してよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、溶液、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形であってよいか、或いは使用前に水又は適切なビヒクルを用いて再構成するための乾燥物質として与えられてもよい。このような液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂質(gelatin hydrogenated edible fats)；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア；非水性ビヒクル(食用油脂を含み得る)、例えばアーモンド油、ヤシ油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール若しくはエチルアルコール；保存剤、例えばメチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び所望により、通常の矯味矯臭剤又は着色剤を含有し得る。
【００４２】
固形組成物は、錠剤、例えば通常の錠剤、発泡性錠剤(effervescent tablets)、被覆錠剤、融解錠剤(melt tablets)又は舌下錠剤、ペレット、粉剤、顆粒剤、粒状剤(granulates)、微粒子物質、固体分散体、又は固溶体の形であり得る。
【００４３】
本発明のある実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形であり得る。該錠剤は、小腸の近位部(proximal part)、例えば十二指腸及び／又は近位空腸において塩の少なくとも一部、錠剤に含有される塩の全量の例えば少なくとも50% w/w、少なくとも60% w/w、少なくとも65% w/w、少なくとも70% w/w、少なくとも80% w/w又は少なくとも90% w/wを放出可能とするコーティングで被覆されていてよい。
【００４４】
上記の錠剤は、患者が嚥下することを簡便にする形状を有していてよい。該錠剤は、例えばいずれの鋭利な縁を有さない円形又は棒状であってよい。さらに、錠剤は、2つ以上の部分に分割されるように設計されていてよい。
【００４５】
定義
NSAID
本発明の目的のために、非ステロイド抗炎症剤(以下、NSAID)として分類される化合物のクラスは、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、COX-2阻害剤、例えばセレコキシブ(商品名セレブレックス(CELEBREX) (登録商標)、G. D. Searle & Co., Skokie, Illinoisより)、バルデコキシブ(商品名ベクストラ(BEXTRA) (登録商標)、Pharmacia & Upjohn Company, North Peapack, New Jerseyより)、エトリコキシブ(商品名アルコキシア(ARCOXIA) (登録商標)、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jerseyより)、ルミラコキシブ(商品名プレキシゲ(PREXIGE) (登録商標)、Novartis AG, Basel, Switzerlandより)、パレコキシブ及びロフェコキシブ(商品名ビオックス(VIOXX) (登録商標)、Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jerseyより)、デラコキシブ(商品名デラマックス(DERAMAXX) (登録商標)、Novartis AG, Basel, Switzerlandより)のような分子を含む。
【００４６】
選択的COX-2阻害剤
COX-2阻害剤は、副作用を低減するように最適化された鎮痛／抗炎症剤のNSAIDクラスのサブグループと考えることができる。本発明の目的のために、COX-2の選択的阻害剤は、COX-1同位酵素に比べてCOX-2同位酵素の優先的な阻害を示す、例えばCOX-1についてのIC50に比べて少なくとも5倍低いCOX-2酵素についてのIC50、より好ましくはCOX-2について10倍低いIC50を示す化合物と規定される。本発明の好ましい実施形態において、COX-2選択的阻害剤は、10μMの濃度において、5-リポキシゲナーゼ(5-LOX)酵素のいずれの阻害も示さない。COX-2阻害剤の具体例としては、COX-2阻害剤として従来技術文献において開示された化合物が挙げられる。この化合物の群は、LAS-34475；UR-8880；ABT-963；バルデコキシブ；BMS-347070；セレコキシブ；チラコキシブ；(1,1-ジメチルヘプチル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-l-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ジベンゾ-[b,d]-ピラン カルボン酸(「CT-3」)；CV-247；2(5H)-フラノン, 5,5-ジメチル (l-メチルエトキシ) [4(メチルスルホニル)フェニル]- (「DFP」)；CS-502 (CAS登録番号176429-82-6)；カルプロフェン(商品名リマダイロ(RIMADYLO) (登録商標)、Pfizer, Inc., New York, New Yorkより)；デラコキシブ(商品名デラム(DERAM) (登録商標)、Novartis AG, Basel, Switzerlandより)；エトリコキシブ(商品名アルコキシア(登録商標)、MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jerseyより)；GW-406381；チラコキシブ；メロキシカム；ニメスリド(Nimesulide)；2-(アセチルオキシ)安息香酸, 3-[(ニトロオキシ)メチルフェニルエステル(「NCX4016」)；ルミラコキシブ(商品名プレキシゲ (登録商標)、Novartis AG, Basel, Switzerlandより)；パレコキシブ(商標出願がダイナスタット(DYNASTAT) (登録商標)について係属中、G. D. Searle & Co., Skokie, Illinoisより)；P54 (CAS登録番号130996 0)；ロフェコキシブ(商品名ビオックス (登録商標)、MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jerseyより)；2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル) [(E)-(2-エチル-1,1-ジオキソイソチアゾリジニリデン)メチル]フェノール(「S-2474」)；5(R)-チオスルフォンアミド-3(2H)-ベンゾフラノン(「SVT-2016」)；及びN-[3-(フォニルアミノ)オキソ フェノキシ-4H ベンゾピラニル]メタンスルホンアミド(「T-614」)；又はその医薬的に許容される塩を含む群から選択される物質、又はその医薬的に許容される塩を含む。
【００４７】
用語「セレコキシブ」は、4-(5-(4-メチルフェニル) 3-(トリフルオロメチル)-lH-ピラゾール-t-イル)-ベンゼンスルホンアミドとよばれる化合物を意味する。セレコキシブは、骨関節症、リウマチ性関節炎及び家族性腺腫性ポリポーシス(Polyposis-familial adenomatus)の治療のためにFDAにより最近認可された選択的COX-2阻害剤である。セレコキシブは、「セレブレックス(登録商標)」の商品名で市販されている。セレコキシブは、現在、膀胱癌、化学予防可能な肺癌及び術後疼痛の治療について臨床試験されており、また月経困難症の治療について登録されている。
【００４８】
用語「バルデコキシブ」は、本明細書に参照として組み込まれる米国特許5633272号、5859257号及び5985902号に記載される4-(5-メチル フェニル4-イソキサゾリル)-ベンゼンスルホンアミドとよばれる化合物を意味する。バルデコキシブは、骨関節症、リウマチ性関節炎、月経困難症及び一般的な疼痛についてFDAにより認可を受けており、また「ベクストラ(登録商標)」の商品名で市販されている。
【００４９】
上記のCOX-2選択的化合物の具体例に加えて、多数の選択的COX-2阻害剤が従来技術文献に開示され、本発明の医薬組成物において用いることができる。COX-2阻害剤の例は、例えばAbbott Laboratoriesの米国特許第5681842号、5750558号、5756531号、5776984号並びにWO 97/41100、WO 98/39330、WO 99/10331、WO 99/10332及びWO 00/24719；Algos Pharmaceutical Corporation のWO 98/50075、WO 00/29022及びWO 00/29023；Ahnirall Prodesfarma S.A.のWO 99/15205；AMBI Inc.の米国特許第5980905号；及びAmerican Cyanamid Companyの米国特許第5945538号；American Home Products Corporationの米国特許第5776967号、5824699号、5830911号並びにWO 98/04527及びWO 98/21195；及びAngelini Richerche S.P.A. Societa ConsortileのWO 98/22442；及び
【００５０】
Astra Pharmaceuticals Ltd.の米国特許第6046191号、WO 99/18960及びWO 00/00200；及びBoard of Supervisors of Louisiana State Universityの米国特許第5905089号；G.D. Searle & Co.の米国特許第5620999号；5633272号；5643933号；5668161号；5686470号；5696431号；5719163号；57536881号；5756530号；5760068号；58592571号；5908852号；5935990号；5972986号；5985902号；5990148号；6025353号；6028072号；6136839号及びWO 94/15932；WO 94/27980；WO 95/11883；WO 95/15315；WO 95/15316；WO 95/15317；WO 95/15318、WO 95/21817；WO 95/30652；WO 95/30656；WO 96/03392；WO 96/03385；WO 96/03387；WO 96/03388；WO 96/09293；WO 96/09304；WO 96/16934；WO 96/25405；WO 96/24584；WO 96/24585；WO 96/36617；WO 96/384181；WO 96/38442；WO 96/41626；WO 96/41645；WO 97/11704；WO 97/27181；WO 97/29776；WO 97/38986；WO 98/06708；WO 98/43649；WO 98/47509；WO 98/47890、WO 98/52937；WO 99/22720；WO 00/23433；WO 00/37107；WO 00/38730；WO 00/38786及びWO 00/53149；Glaxo Group Limited のWO 96/31509；WO 99/12930；WO 00/26216及びWO 00/52008；
【００５１】
Grelan Pharmaceutical Co. Ltd.のEP 1 006 114 Al及びWO 98/46594；Gruppo Farmaceutico Almirall-のWO 97/34882、及びHafslund Nycomed Pharma AGのWO 97/03953；及びHoffmann-La Roche AGのWO 98/32732；Japan Tobacco, Inc.の米国特許第5945539号； 5994381号；6002014号及びWO 96 /19462；WO 96/19463及びEP 0 745 596 Al；Laboratories USPAの米国特許第5686460号、5807873号、及びWO 97/37984；WO 98/05639；WO 98/11080及びWO 99/21585；Laboratories Del Dr. Esteve, S.A.のWO 99/62884；Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A.のWO 00/08024；Merck Frosst Canada & Co.の米国特許第5585504号、5840924号；5883267号；5925631号；6001843号；6080876号及びWO 97/44027；WO 97/44028；WO 97/45420；WO 98/03484；WO 98/41511；WO 98/41516；WO 98/43966；WO 99/14194；WO 99/14195；WO 99/23087、WO 99/41224及びWO 00/68215、及びMerck Sharp & Dohme LimitedのWO 99/59635；及びMonsanto Companyの米国特許第5380738号；
【００５２】
A. Nattermann & Co.のWO 00/01380；及びNippon Shinyaku Co. Ltd.のWO 99/61016；及びNissin Food Products Co. Ltd.のWO 99/33796；及びNovartis AG のWO 99/11605；及びNycomed Austria GMBHのWO 98/33769；及びOrtho-McNeil Pharmaceutical, Inc.の米国特許第6077869号及び6083969号及びWO 00/51685；及びOrtho Pharmaceutical Corporationの米国特許第5783597号；Oxis International Inc.のWO 98/07714号；及びPacific CorporationのWO 00/10993；及びPfizer Inc.のEP 0 937 722 Al及びWO 98/50033；WO 99/05104；WO 99/35130及びWO 99/64415；及びPozen Inc.のWO 00/48583；及びSankyo Company Limited米国特許第5908858号；及びSmithKline Beecham CorporationのWO 97/25045；及びTakeda Chemical Industries, Ltd.の米国特許第5399357号；及びThe University of SydneyのWO 99/20589；及びVanderbilt Universityの米国特許第5475021号及びWO 00/40087；及びWakamoto Pharmaceutical Co. Ltd.のWO 99/59634に開示されており、これらのそれぞれの開示は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
【００５３】
神経弛緩剤
神経弛緩剤(抗精神病薬)は、脳の前頭葉及び感情調節大脳辺縁系におけるドーパミンの神経伝達を阻害する能力を有する医薬物質の様々な群についての共通の用語である。最も一般的に用いられる神経弛緩剤は、フェノチアジン基を含む化合物、例えばフルフェナジン(一般商品名ペルチミル(Permitil)及びプロリキシン(Prolixin)、2.5〜10 mg/日の用量で一般的に投与される)、プロコルペラジン(コンパジン(Compazine)、5〜10 mg/日の用量で一般的に投与される)、トリフルオペラジン(ステラジン(Stelazine)、1〜10 mg/日の用量で一般的に投与される)、ペルフェナジン(トリラフォン(Trilafon)及びエトラフォン(Etrafon)、2〜16 mg/日の用量で一般的に投与される)、クロプロマジン(トラジン(Thorazine)、10〜200 mg/日の用量で一般的に投与される)、チオリダジン(メラリル(Mellaril)、10〜200 mg/日の用量で一般的に投与される)、メソリダジンベシレート(セレンチル(Serentil)、25〜100 mg/日の用量で一般的に投与される)；チオザンテン(thiozhanthene)部分を含む化合物、例えばチオチキセン(ナヴァン(Navane)、1〜20 mg/日の用量で一般的に投与される)；ブチロフェノン基を含む化合物、例えばハロペリドール(ハルドール(Haldol)、0.5〜20 mg/日の用量で一般的に投与される)；チエノ-ベンゾジアゼピンクラスに属する化合物、例えばオランザピン(ジプレキサ(Zyprexa)、2.5〜20 mg/日の用量で一般的に投与される)、並びにその他の複素環式及び／又は脂肪族化合物、例えばモリンドン(モバン(Moban)、5〜100 mg/日の用量で一般的に投与される)、ロキサピン(ロキシタン(Loxitane)、5〜50 mg/日の用量で一般的に投与される)、ピモジド(オラプ(Orap)、2 mg/日の用量で一般的に投与される)、クロザピン(クロザリル(Clozaril)、25〜100 mg/日の用量で一般的に投与される)、リスペリドン(リスペルダール(Risperdal)、1〜4 mg/日の用量で一般的に投与される)、クエチアピン(セロケル(Seroquel)、25〜200 mg/日の用量で一般的に投与される)、クロルプロチキセン(タラクタン(Taractan)、10〜100 mg/日の用量で一般的に投与される)、ドロペリドール(イナプシン(Inapsine)、5〜100 mg/日の用量で一般的に投与される)、プロメタジン(フェネルガン(Phenergan)、アミトリプチリン(トリアビル(Triavil))、ジプラシドン(ゲオドン(Geodon)、20〜80 mg/日の用量で一般的に投与される)、メトクロプラミド(レグラン(Reglan)、5〜10 mg/日の用量で一般的に投与される)である。
【００５４】
CINOD
COX酵素を阻害する能力を有する鎮痛剤の新しいクラスが、最近記載されている。これは、いわゆる一酸化窒素供与型シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤(CINOD)である。このクラスの化合物は、急性及び慢性の侵害受容性(nociceptive)疼痛、例えば術後及び関節炎性の疼痛の治療用に開発された。AZD3582は、全く新しい化学物質であり、炎症部位に一酸化窒素を供与しながらバランスの取れたCOX酵素の阻害を提供する。一酸化窒素が内皮細胞に対して弛緩効果(relaxing effect)を奏することが知られているので、この作用の形態は炎症を低減することができる。一酸化窒素の供与は、胃腸管及びその他の器官に対して防御的効果も有し得る。胃腸管の損傷は、従来のNSAIDの使用の既知の副作用であり、COX-1の阻害に関連すると考えられている。この新たな医薬上のクラスのその他のメンバーは、化合物AZD4717及びHCT3012である。
【００５５】
オピオイド
本発明の目的のために、用語「オピオイド」は、中枢神経系(CNS)及び末梢のオピオイド受容体に結合でき、それにより実質的な緩和効果をもたらす共通の特性を有する、エンドルフィン、ノシセプチン、エンドモルフィンを含む天然に存在する化合物と合成的に製造された化合物との両方を含むと考えることができる。10 mM未満、好ましくは1 mM未満、より好ましくは0.1 mM未満、さらにより好ましくは10μM未満の親和性定数でオピオイド受容体に結合する能力を有するいずれの化合物も、本発明を行うのに用いることができるが、本発明の好ましい実施形態においてはmu-1受容体の選択的アゴニストを用いる。特異的カンナビノイド受容体アンタゴニストとして作用する化合物も、本発明において医薬的に適切である。オピオイドの例は、ヘロイン、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、メペリジン、ノルメペリジン、ヒドロモルホン、コデイン、レボルファノール及びトラマドール、BW373U86、CP 55,940及びSNC-121、並びにそれらの活性代謝物を含む。
【００５６】
誘導性酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の阻害剤
一酸化窒素は、アミノ酸L-アルギニンへの酸化窒素シンターゼ又はNOS酵素の作用により合成される。血管の内皮NOS (eNOS)及びニューロンのニューロンNOS (nNOS)は、低レベルのNOを連続的に産生し、これはそれぞれ、血圧調節及び神経伝達に用いられる。誘導性NOS (iNOS)遺伝子は、炎症性サイトカインによる刺激の結果として発現され、体内の免疫防御のレパートリーの重要な成分である。NOSの全ての形は、酸化窒素及びL-シトルリンが、NG-ヒドロキシ-L-アルギニン (L-NOHA)を介する、NADPH、FMN、FAD及びテトラヒドロビオプテリンを補酵素として用いるL-アルギニンからの加水分解及び還元により形成される、同じ化学反応を触媒する。炎症の間、iNOS酵素は多くの組織において発現され、nNOS又はeNOSよりも1000倍多いレベルでNOを産生する。iNOSからの過剰のNO産生は、多くの疾患の病理の主因であり、よってiNOSのいくつかの可逆的及び不可逆的の特異的阻害剤は、慢性及び急性疾患に置ける疼痛処理のために臨床診療に導入されている。
【００５７】
iNOS阻害剤の第一世代は、グアニジノ部分のNG上にニトロ基を有する天然アミノ酸L-アルギニンのアナログとして考えることができるアミノ-グアニジン、NG-ニトロ-L-アルギニン及びNG-モノメチル-L-アルギニンを含む。N5-(1-イミノエチル)-L-オルニチンは、アミノ基の代わりにイミノ基を有するL-オルニチンアナログであり、これは、食細胞におけるiNOSの不可逆的阻害剤でありかつ内皮細胞における可逆的阻害剤である。N6-(1-イミノエチル)-L-リジンは、アミノ基の代わりにイミノエチル基を有するL-リジンアナログである。N6-(1-イミノエチル)-L-リジンは、不可逆的NOS阻害剤として知られている。L-チオシトルリンは、内皮及びニューロンNOSの選択的阻害剤であり、ヘムの還元能を減少させることによりNO産生を阻害する。NG-ニトロ-L-アルギニンは、内皮及びニューロンNOSの選択的阻害剤である。L-シトルリンのアナログであるS-メチル-L-チオシトルリンは、NG-モノメチル-L-アルギニンアセテートのようなL-アルギニンアナログよりも能力が高い。S-メチル-L-チオシトルリンは、L-アルギニンの酸化及びヒトの脳からのニューロンNOSによるNADPHのL-アルギニン-依存性酸化を阻害する。塩化ジフェニレンヨードニウムは、培養マウスマクロファージにおけるNOSを阻害することが示されている。S-メチルイソチオウレア、S-エチルイソチオウレア、S-イソプロピルイソチオウレア及びS-(2-アミノエチル)-イソチオウレアのようなイソチオウレア誘導体が、iNOSを高度に選択的に阻害することが知られている。これらの誘導体のEC50は、細菌エンドトキシンで処理したマクロファージ細胞J774.2に対してそれぞれ6mM、2mM、2mM、3mMと報告されている。これらは、NG-モノメチル-L-アルギニンアセテートよりも8〜24倍能力が高い。これらのイソチオウレア誘導体は、マウスのiNOSよりもヒトiNOSに対して2〜19倍選択性が高いことも報告されている。2-イミノピペリジンは、ヒトiNOSに対する別の選択的で能力が高い阻害剤である。2-イミノピペリジンは、その他の阻害剤よりも低い濃度でヒトiNOSを阻害し、さらに、これはnNOSを強く阻害する。2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシ-ピリミジンは、GTPをテトラヒドロビオプテリン(BH4)に変換するGTPシクロヒドロラーゼ(GTPCH)の活性を阻害する。BH4はiNOSの補因子であり、GTPCH、セピアプテリンレダクターゼ又はアルドースレダクターゼの酵素反応により産生される。
【００５８】
現在、臨床開発においていくつかの特異的iNOS阻害剤、例えば5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(FR038251)、1,3(2H,4H)-イソキノリン-ジオン (FR038470)及び5-クロロ-2,4(1H,3H)-キナゾロンジオン(FR191863)が存在し、これらは誘導性酸化窒素シンターゼ(iNOS)の阻害を示す。これらの化合物のファミリーは、関連する前臨床研究及び臨床研究において、緩和介入について大きな可能性を示している。
【００５９】
その他の緩和的治療
いくつかの生理的薬剤が疼痛の全身及び／又は局所のいずれかでの調節に含まれており、いくつかの医薬物質がこれらの分子、受容体及び酵素を標的して、現在、開発されている。COX-3阻害剤、PAR2受容体アンタゴニスト、N-アセチルコリン受容体アゴニスト、グリシンアンタゴニスト、バニロイド受容体アンタゴニスト、ニューロキニンアンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト及びカルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト。
【００６０】
COX-3阻害剤は、鎮痛剤の新たなクラスを代表する。このCOXアイソフォームは、COX-1の特別の変異形であると考えることができる。COX-3及び2つのより小さいCOX-1-由来タンパク質(部分COX-1又はPCOX-1タンパク質)は、COX-1遺伝子から作られるが、そのmRNA中にイントロン1を保持する。PCOX-1タンパク質は、COX-1 mRNAのエキソン5〜8のフレーム内欠失をさらに含む。COX-3及びPCOX mRNAは、イヌの大脳皮質で発現され、分析されたその他の組織においてはより低い量で発現される。ヒトにおいて、COX-3 mRNAは、約5.2-kbの転写産物として発現され、大脳皮質及び心臓において最も豊富に存在する。アセトアミノフェン及びその他の鎮痛／解熱剤がCOX-3を阻害することが示され、この酵素の新規な特異的阻害剤の開発が、現在、緩和的治療におけるこれらの可能性を決定するために進行中である。
【００６１】
本発明に適する薬剤の別の群は、ニューロキニン-1 (NK(1))受容体のアンタゴニストを含み、これらを介してサブスタンスPが作用する。このクラスの分子は、独特の作用の形態を有する抗うつ薬の新規なクラスに属すると提案されているが、サブスタンスPは、特に軟組織において疼痛シグナル伝達のメディエイタであることが知られているので、NK(1)受容体アンタゴニストは、緩和剤としての可能性も有し得る。いくつかの非ペプチド性NK(1)アンタゴニスト、例えばCP-96,345が記載されている。選択的ニューロキニン-2 (NK(2))受容体アンタゴニスト、例えばSR48968も、本発明による併用治療において有用であろう。
【００６２】
本発明に適する化合物のその他の医薬的なクラスは、バニロイド受容体アンタゴニストにより代表される。この化合物は、オピオイド化合物の群のサブクラスと考えることができる。バニロイド受容体は、脊髄の後角に対して突出するC及びA繊維上で、並びに三叉神経路の脊髄核に対して突出する三叉神経節ニューロンにおいて主に発現する。カプサイシンのようなバニロイドは、感覚ニューロン上で、初期の興奮性段階(疼痛及び／又は炎症)及びそれに続く脱感作を特徴とする二相性作用を誘発する。よって、CNS受容体のこのクラスの特異的アンタゴニストは、疼痛の治療において用いることができる。いくつかのバニロイド受容体アンタゴニスト、例えばアルバニル(Arvanil)、イソベレラル(Isovelleral)、オルバニル(Olvanil)、5'-ヨードレシニフェラトキシン、ホルボール12,13-ジデカノエート 20-ホモバニレート、ホルボール12,13-ジノナノエート 20-ホモバニレート、SB-366791、スクチゲラール(Scutigeral)及び抗バニロイド受容体様タンパク質1は、従来技術の文献から知られており、これらの全ては緩和剤としての可能性を有し得る。
【００６３】
アミノ酸であるグリシンは、脊髄及び脳幹において主に活性がある、哺乳動物のCNSにおける主要な抑制性神経伝達物質の1つである。痛覚の仲介に主に参加しているわけではないが、グリシンは、感覚シグナル伝達のいくつかの形態に参加でき、よって、本発明に適する医薬上のクラスを含む。グリシンアンタゴニスト及び／又はアゴニストの医薬上の役割に関連して、N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体を、本発明に適する可能性のある薬剤ターゲットとして含むことも適切である。NMDAは、興奮性アミノ酸伝達のモジュレータとしても作用する。いくつかの部分的(partial)グリシンアゴニスト(例えばR(+)-3-アミノ-1-ヒドロキシピロリジン-2-オン及び1-アミノ-シクロブタンカルボン酸)及び完全(full)グリシンアンタゴニスト(例えばACEA-1328及びテトラヒドロキノリンの種々の誘導体)が、文献において知られている。さらに、多数のNMDA受容体アンタゴニスト、例えばMK801、デキストロメトルファン(DM)、ケタミン、フェンシクリジン(PCP)、LY274614、NPC17742、LY235959 [(1S)-1-[[(7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-5-キノキサリニル)メチル]アミノ]エチル]-ホスホン酸；7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-2-カルボン酸；5,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボン酸；トランス-2-カルボキシ-5,7-ジクロロ-4-フェニルアミノカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン及び7-クロロ-4-ヒドロキシ-3-(3-フェノキシ)フェニル-2(H)-キノリノン)が知られている。
【００６４】
本発明に適する化合物のさらなるクラスは、6-(5-カルボキシメチル-ヘキシルオキシ)-2,2-ジメチル-ヘキサン酸、カルシウム塩及び本明細書にその全体が参照として含まれる特許WO 04/017952及びWO 03/003664に開示されるアナログにより代表される。抗リウマチ薬及び／又は抗炎症薬のこのクラスの作用の様式は完全には解明されていないが、これらはIL-6媒介経路を介して作用し、それにより、IL-6の異常な(aberrant)調節が関係する全ての疾患状態及び病理における治療オプションを提供すると考えられている。
【００６５】
NSAID、COX-2阻害剤、COX-3阻害剤、iNOS阻害剤、PAR2受容体アンタゴニスト、神経弛緩剤、オピオイド、COX-3阻害剤、PAR2受容体アンタゴニスト、N-アセチルコリン受容体アゴニスト、グリシンアンタゴニスト、バニロイド受容体アンタゴニスト、ニューロキニンアンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト及びカルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト若しくはその他の緩和剤又はこれらのいずれの組み合わせを含む群から選択される上記のいずれの物質は、本発明を行うのに用いることができる。
【００６６】
さらに、当業者は、限定されないが、例えばエステル、塩、アルキル化された形、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、低級アルキレン基、ヒドロキシル、ニトロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、N-アルキルスルファモイル；アザ-、オキサ-又はチア-低級アルキレン基、例えば非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキルにより、又は低級アルカノイルによりN-置換された3-又は4-アザ-低級アルキレン、3-又は4-オキサ-低級アルキレン、又は任意にS-酸化された3-若しくは4-チア-低級アルキレン、或いは非置換形又は1若しくは複数の1〜7の炭素原子を有する低級アルキル若しくはヒドロキシル-アルキル又はアミノアルキル基で置換されたいずれかのその他の脂肪族基、例えばフェニル、チオフェニル、チオフェン、フマレート、フラン、ピロール、ピリジン、ピペリジン、イミダゾール、キノリン、イソキノリン又はカルバゾール基を含む群から選択される側基の付加により修飾された形の上記のいずれの有機分子の誘導体を考え出すであろうことは当然である。
【００６７】
本発明は、以下の限定しない実施例によりさらに説明される。具体的な態様及び実施形態は、添付の特許請求の範囲から明らかになる。
【実施例】
【００６８】
実施例
実施例1
ナプロキセン及びストロンチウム化合物を含有する医薬組成物
錠剤処方
成分                                      量(mg)／錠剤
ナプロキセン                                     250 mg
マロン酸ストロンチウム                           210 mg
欧州局方(Ph.Eur.)ラクトース                      100 mg
欧州局方コーンスターチ(混合用)                    15 mg
欧州局方コーンスターチ(ペースト用)                15 mg
欧州局方ステアリン酸マグネシウム(1%)              10 mg
合計                                             500 mg
【００６９】
ナプロキセン及びマロン酸ストロンチウム、ラクトース及びコーンスターチ(混合用)を均一にブレンドする。ペースト用のコーンスターチを200 mlの水に懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。このペーストを用いて、混合粉末を造粒する(湿式造粒)。湿潤顆粒を、第8号ハンドスクリーンを通過させ、80℃にて乾燥させる。乾燥後に、顆粒に1%ステアリン酸マグネシウムの滑沢剤を加え、打錠する。このような錠剤は、必要とするヒト対象、例えばOA又はRA患者に1日1又は2回投与できる。
【００７０】
実施例2
セレコキシブ及びストロンチウム化合物を含有する医薬組成物
錠剤処方
成分                                            量(mg)／錠剤
セレコキシブ                                          200 mg
マロン酸ストロンチウム                                200 mg
欧州局方ラクトース                                    100 mg
欧州局方コーンスターチ(混合用)                         15 mg
欧州局方コーンスターチ(ペースト用)                     15 mg
欧州局方ステアリン酸マグネシウム(1%)                   10 mg
合計                                                  540 mg
【００７１】
錠剤は、実施例1に記載のようにして製造する。
【００７２】
実施例3 
ストロンチウム含有化合物及び6-(5-カルボキシ-メチル-ヘキシルオキシ)-2,2-ジメチル-ヘキサン酸の組み合わせを含む組成物
錠剤処方
成分                                            量(mg)
6-(5-カルボキシ-メチル-ヘキシルオキシ)-2,2-ジメチル-
ヘキサン酸、ストロンチウム塩                     20 mg
マロン酸ストロンチウム                          520 mg
ラクトース                                       20 mg
コーンスターチ(混合用)                           15 mg
コーンスターチ(ペースト用)                       15 mg
ステアリン酸マグネシウム(1%)                     10 mg
合計                                            600 mg
【００７３】
6-(5-カルボキシメチル-ヘキシルオキシ)-2,2ジメチル-ヘキサン酸、ストロンチウム塩及びマロン酸ストロンチウム、ラクトース及びコーンスターチ(混合用)を均一にブレンドする。ペースト用のコーンスターチを200 mlの水に懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。このペーストを用いて、混合粉末を造粒する(湿式造粒)。湿潤顆粒を、第8号ハンドスクリーンを通過させ、80℃にて乾燥させる。乾燥後に、顆粒に1%ステアリン酸マグネシウムの滑沢剤を加え、打錠する。このような錠剤は、必要とするヒト対象、例えばOA又はRA患者に1日1又は2回投与できる。
【国際調査報告】
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