(57)【要約】前臨床動物モデル、ならびに人間やその他の哺乳類の性機能に対する抗うつ剤などの各種物質（または物質の量）の作用を評価するために、前記モデルを使用する方法が開示される。さらに開示されるのは、本発明によって評価される物質を含む組成物と、性機能障害を治療および／または予防するため（または性機能を向上させるため）に同を使用する方法、ならびに人間またはその他の哺乳類の性機能に対する物質の作用の前臨床評価において使用される器具である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
雄の哺乳類の性機能に対する組成物の作用を評価するための方法であって、
（ａ）一匹以上の雄の哺乳類へ組成物を投与するステップと、
（ｂ）前記一匹以上の雄の哺乳類を、一匹以上の雌の哺乳類を含む試験領域に配置するステップであって、前記雄と雌の哺乳類間の身体的接触を予防する分離手段によって前記雄が前記雌から分離され、前記雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を前記分離手段が阻害または抑制しない、ステップと、
（ｃ）前記一匹以上の雄の哺乳類において観察される陰茎勃起の数を記録するステップと、
を含み、プラセボ組成物を投与される対照の雄の哺乳類と比較した陰茎勃起の数における変化が、医薬組成物が前記一匹以上の雄の哺乳類の性機能を変化させたことを示す、方法。
【請求項２】
前記プラセボを投与される雄と比較した前記組成物を投与される前記雄に観察される陰茎勃起の数の減少が、前記医薬組成物が前記雄の哺乳類における性機能障害を引き起こすことを示す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記プラセボを投与される雄と比較した前記組成物を投与される前記雄に観察される陰茎勃起の数の増加が、前期組成物が前記雄の哺乳類の性機能を高めることを示す、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が小分子を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記小分子が抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、またはその任意の組み合わせである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記抗うつ剤がセロトニン再取り込み阻害薬、ドーパミン／ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、またはその任意の組み合わせである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記小分子が勃起障害の治療に使用される化合物である、請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記一匹以上の雄が前記試験領域に入れられる前の約１日から３０日間、前記組成物が前記一匹以上の雄の哺乳類に毎日投与される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記一匹以上の雄が前記試験領域に入れられる前の約５日から２０日間、前記組成物が前記一匹以上の雄の哺乳類に毎日投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記一匹以上の雄が前記試験領域に入れられる前の約７日から１４日間、前記組成物が前記一匹以上の雄の哺乳類に毎日投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物の総量が前記一匹以上の雄の哺乳類に毎日、約７日間投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物の総量が前記一匹以上の雄の哺乳類に毎日、約１４日間投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記分離手段が、一匹の雄の哺乳類を含む第一閉じ込め手段ならびに一匹以上の雌の哺乳類を含む第二ケージ閉じ込め手段である、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記分離手段が、二匹以上の雄の哺乳類を含む第一閉じ込め手段ならびに一匹以上の雌の哺乳類を含む第二閉じ込め手段である、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記閉じ込め手段がケージである、請求項１３記載または１４記載の方法。
【請求項１６】
前記分離手段が前記試験領域に設置される分割フェンスであり、一匹の雄の哺乳類と前記一匹以上の雌の哺乳類が前記フェンスの両側に分かれる、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記分離手段が前記試験領域に設置される分割フェンスであり、二匹以上の雄の哺乳類と前記一匹以上の雌の哺乳類が前記フェンスの両側に分かれる、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記分離フェンスがガラスまたはプレキシグラスである、請求項１６または請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記雄および雌の哺乳類が齧歯動物である、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記齧歯動物がラットである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記雄ラットがＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、Ｗｉｓｔｅｒラット、Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット、またはその任意の組み合わせである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記雌ラットがＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、Ｗｉｓｔｅｒラット、Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット、またはその任意の組み合わせである、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記ラットが約８〜１０週齢である、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記雄および雌の哺乳類が非ヒト霊長類である、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
５〜１０匹の雌の哺乳類が前記試験領域に存在する、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
５〜２０匹の雌の哺乳類が前記試験領域に存在する、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
１〜１００匹の雌の哺乳類が前記試験領域に存在する、請求項１記載の方法。
【請求項２８】
１〜１，０００匹の雌の哺乳類が前記試験領域に存在する、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
前記雄の哺乳類が、さらに性的に成熟している雄であると定義される、請求項１記載の方法。
【請求項３０】
前記雄の哺乳類が約８〜１０週齢である、請求項２０記載の方法。
【請求項３１】
陰茎勃起の数が約１分〜１２０分間の間に測定される、請求項１記載の方法。
【請求項３２】
陰茎勃起の数が約１分〜９０分間の間に測定される、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
陰茎勃起の数が約１分〜６０分間の間に測定される、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
陰茎勃起の数が約１分〜３０分間の間に測定される、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
陰茎勃起の数が約１分〜１５分間の間に測定される、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
陰茎勃起の数が２４時間周期のうちの明期に測定される、請求項１記載の方法。
【請求項３７】
陰茎勃起の数が、点灯してから６時間以降の２４時間周期のうちの明期に測定される、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
陰茎勃起の数が２４時間周期のうちの暗期に測定される、請求項１記載の方法。
【請求項３９】
前記医薬組成物が投与される前に、前記一匹以上の雄の哺乳類のそれぞれが一匹以上の雌の哺乳類と交尾させられる、請求項１記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬組成物の投与の期間中に、前記雄の哺乳類がさらに一回以上一匹以上の雌の哺乳類と交尾させられる、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記試験領域に白色雑音背景が提供される、請求項１記載の方法。
【請求項４２】
前記白色雑音背景が約６５ｄＢである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記雄および雌が交尾の時点で性的に成熟している、請求項１記載の方法。
【請求項４４】
前記雌が性的に受容的であり、性的に受容的が自然な発情周期と定義される、請求項１記載の方法。
【請求項４５】
前記雌が性的に受容的であり、性的に受容的が化学的に誘発された発情周期と定義される、請求項１記載の方法。
【請求項４６】
雄の哺乳類における性機能障害の軽減または回復に対する組成物の作用を評価するための方法であって、
（ａ）一匹以上の雄の哺乳類に性機能障害を誘発する第一組成物を投与するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記一匹以上の雄の哺乳類を、一匹以上の雌の哺乳類を含む試験領域に配置するステップであって、前記雄と雌の哺乳類間の身体的接触を予防する分離手段によって前記雄が前記雌から分離され、前記雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を前記分離手段が阻害または抑制しない、ステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記雄の哺乳類において観察される陰茎勃起の数を記録するステップであって、プラセボ組成物を投与される対照の雄と比較した陰茎勃起の数の減少が、前記第一組成物が前記雄の哺乳類における性機能障害を誘発したことを示す、ステップと、
（ｄ）ステップ（ａ）に用いた同じ雄の哺乳類に第二組成物を投与するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の前記一匹以上の雄の哺乳類を、一匹以上の雌の哺乳類を含む試験領域に配置するステップであって、前記雄と雌の哺乳類間の身体的接触を予防する分離手段によって前記雄が前記雌から分離され、前記雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を前記分離手段が阻害または抑制しない、ステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の前記雄の哺乳類において観察される陰茎勃起の数を記録するステップと、
を含み、ステップ（ｃ）の記録と比較した陰茎勃起の数の増加が、前記第二組成物が前記第一組成物によって誘発された性機能障害を回復させることを示す、方法。
【請求項４７】
前記プラセボを投与される雄と比較した前記組成物を投与される前記雄において観察される陰茎勃起の数の減少が、前記組成物が前記雄の哺乳類の性機能障害を誘発することを示す、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記プラセボを投与される雄と比較した前記組成物を投与される前記雄において観察される陰茎勃起の数の増加が、前記組成物が前記雄の哺乳類の性機能を高めることを示す、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物が小分子を含む、請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
前記小分子が抗うつ剤、抗不安薬、または抗精神病薬である、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
前記抗うつ剤がセロトニン再取り込み阻害薬、ドーパミン／ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、またはその任意の組み合わせである、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記小分子が勃起障害の治療に使用される化合物である、請求項４９記載の方法。
【請求項５３】
前記一匹以上の雄が前記試験領域に入れられる前の約１日から３０日間、前記組成物が前記一匹以上の雄の哺乳類に毎日投与される、請求項４６記載の方法。
【請求項５４】
前記一匹以上の雄が前記試験領域に入れられる前の約５日から２０日間、前記組成物が前記一匹以上の雄の哺乳類に毎日投与される、請求項４６記載の方法。
【請求項５５】
前記一匹以上の雄が前記試験領域に入れられる前の約７日から１４日間、前記組成物が前記一匹以上の雄の哺乳類に毎日投与される、請求項４６記載の方法。
【請求項５６】
前記組成物の総量が前記一匹以上の雄の哺乳類に毎日、約７日間投与される、請求項４６記載の方法。
【請求項５７】
前記組成物の総量が前記一匹以上の雄の哺乳類に毎日、約１４日間投与される、請求項４６記載の方法。
【請求項５８】
前記分離手段が、一匹の雄の哺乳類を含む第一閉じ込め手段ならびに一匹以上の雌の哺乳類を含む第二ケージ閉じ込め手段である、請求項４６記載の方法。
【請求項５９】
前記分離手段が、二匹以上の雄の哺乳類を含む第一閉じ込め手段ならびに一匹以上の雌の哺乳類を含む第二閉じ込め手段である、請求項４６記載の方法。
【請求項６０】
前記閉じ込め手段がケージである、請求項５８または５９記載の方法。
【請求項６１】
前記分離手段が、前記試験領域に設置される分割フェンスであり、一匹の雄の哺乳類と前記一匹以上の雌の哺乳類が前記フェンスの両側に分かれる、請求項４６記載の方法。
【請求項６２】
前記分離手段が、前記試験領域に設置される分割フェンスであり、二匹以上の雄の哺乳類と前記一匹以上の雌の哺乳類が前記フェンスの両側に分かれる、請求項４６記載の方法。
【請求項６３】
前記分離フェンスがガラスまたはプレキシグラスである、前記請求項６１または請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記雄および雌の哺乳類が齧歯動物である、請求項４６記載の方法。
【請求項６５】
前記齧歯動物がラットである、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記雄ラットがＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、Ｗｉｓｔｅｒラット、Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット、またはその任意の組み合わせである、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記雌ラットがＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、Ｗｉｓｔｅｒラット、Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット、またはその任意の組み合わせである、請求項６５記載の方法。
【請求項６８】
前記ラットが約８〜１０週齢である、請求項６５記載の方法。
【請求項６９】
前記雄および雌の哺乳類が非ヒト霊長類である、請求項４６記載の方法。
【請求項７０】
５〜１０匹の雌の哺乳類が前記試験領域に存在する、請求項４６記載の方法。
【請求項７１】
５〜２０匹の雌の哺乳類が前記試験領域に存在する、請求項４６記載の方法。
【請求項７２】
１〜１００匹の雌の哺乳類が前記試験領域に存在する、請求項４６記載の方法。
【請求項７３】
１〜１，０００匹の雌の哺乳類が前記試験領域に存在する、請求項４６記載の方法。
【請求項７４】
前記雄の哺乳類が、さらに性的に成熟している雄であると定義される、請求項４６記載の方法。
【請求項７５】
前記雄の哺乳類が約８〜１０週齢である、請求項６５記載の方法。
【請求項７６】
陰茎勃起の数が約１分〜１２０分間の間に測定される、請求項４６記載の方法。
【請求項７７】
陰茎勃起の数が約１分〜９０分間の間に測定される、請求項４６記載の方法。
【請求項７８】
陰茎勃起の数が約１分〜６０分間の間に測定される、請求項４６記載の方法。
【請求項７９】
陰茎勃起の数が約１分〜３０分間の間に測定される、請求項４６記載の方法。
【請求項８０】
陰茎勃起の数が約１分〜１５分間の間に測定される、請求項４６記載の方法。
【請求項８１】
陰茎勃起の数が２４時間周期のうちの明期に測定される、請求項４６記載の方法。
【請求項８２】
陰茎勃起の数が、点灯してから６時間以降の２４時間周期のうちの明期に測定される、請求項４６記載の方法。
【請求項８３】
陰茎勃起の数が２４時間周期のうちの暗期に測定される、請求項４６記載の方法。
【請求項８４】
前記医薬組成物が投与される前に、前記一匹以上の雄の哺乳類のそれぞれが一匹以上の雌の哺乳類と交尾させられる、請求項４６記載の方法。
【請求項８５】
前記医薬組成物の投与の期間中に、前記雄の哺乳類がさらに一回以上一匹以上の雌の哺乳類と交尾させられる、請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
前記試験領域に白色雑音背景が提供される、請求項４６記載の方法。
【請求項８７】
前記白色雑音背景が約６５ｄＢである、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
前記雄および雌が交尾の時点で性的に成熟している、請求項４６記載の方法。
【請求項８９】
前記雌が性的に受容的であり、性的に受容的が自然な発情周期と定義される、請求項４６記載の方法。
【請求項９０】
前記雌が性的に受容的であり、性的に受容的が化学的に誘発された発情周期と定義される、請求項４６記載の方法。
【請求項９１】
ヒト被験者に投与した時に性機能障害を引き起こすことなく、抗うつ作用をもたらすのに十分な量の医薬組成物であって、前記医薬組成物の量が請求項１に記載の方法に従って決定される、医薬組成物。
【請求項９２】
前記抗うつ剤がセロトニン再取り込み阻害薬、ドーパミン／ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、またはその任意の組み合わせである、請求項９１記載の組成物。
【請求項９３】
ヒト被験者に投与した時に性機能障害を引き起こすことなく、抗不安作用をもたらすのに十分な量の医薬組成物であって、前記医薬組成物の量が請求項１に記載の方法に従って決定される、医薬組成物。
【請求項９４】
ヒト被験者に投与した時に性機能障害を引き起こすことなく、抗精神病作用をもたらすのに十分な量の医薬組成物であって、前記医薬組成物の量が請求項１に記載の方法に従って決定される、医薬組成物。
【請求項９５】
ヒト被験者において増進された性機能をもたらすのに十分な量の医薬組成物であって、前記医薬組成物の量が請求項１に記載の方法に従って決定される、医薬組成物。
【請求項９６】
前記雄の哺乳類が雌の動物の姿を見る、匂いを嗅ぐ、または音を聞くのは妨げずに、前記雄の動物と全ての雌の動物の間の身体的接触を防ぐフェンスを介して、前記雄の哺乳類を雌の哺乳類に曝露する試験領域に、前記薬剤の総量を投与された後に配置される雄の哺乳類における陰茎勃起の数の観察を含む、性機能障害を防ぐまたは性機能を高める目的で患者に投与するための医薬組成物の量を決定する方法。
【請求項９７】
前記雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を前記分離手段が阻害または抑制しない、前期雄および雌の哺乳類間の身体的接触を防ぐ分離手段を含む、哺乳類の性機能に対する組成物の作用を検査するための器具。
【請求項９８】
前記分離手段は、その両側が透明で、立体筺体へ出入りする空気と音の自由な流れを可能にするために上部に打ち抜き穴またはオープン・スペースを持ち、
小動物が前記立体筺体にそれを介して配置されてもよい、密閉できるオープニングを持つ前記立体筺体である、請求項９７記載の器具。
【請求項９９】
前記立体筺体がプレクシグラスである、請求項９７記載の器具。
【請求項１００】
前記立体筺体がその幅の約２倍の深さを持ち、その幅よりも短い天井を持つ請求項９７記載の器具。
【請求項１０１】
前記立体筺体の深さが約１０インチ〜約３０インチである、請求項９７記載の器具。
【請求項１０２】
前記立体筺体の深さが約１９インチである、請求項９７記載の器具。
【請求項１０３】
前記立体筺体の幅が約６インチ〜約１５インチである、請求項９７記載の器具。
【請求項１０４】
前記立体筺体の幅が約１０．５インチである、請求項９７記載の器具。
【請求項１０５】
前記立体筺体が４インチ〜約１４インチの天井を持つ、請求項９７記載の器具。
【請求項１０６】
前記立体筺体が約８インチの天井を持つ、請求項９７記載の器具。
【請求項１０７】
前記立体筺体の内法が約１０．５インチ×１９インチ×８インチである、請求項９７記載の器具。
【請求項１０８】
前記立体筺体の外法が幅約１０．５インチ×深さ１９インチ×高さ１１インチである、請求項９７記載の器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ剤などの各種物質（または物質の量）の哺乳類の性機能に対する効果を評価するための方法を提供する。特に、本発明は性機能に対する物質の作用（または物質の量）を評価するための動物モデルを提供する。同様に本発明によってもたらされるものは、性機能に対する物質の作用の前臨床評価に用いられる器具である。さらに、本発明は性機能障害を治療および／または予防するため、ならびに性機能を向上させるための物質（化合物、その他）、物質（医薬組成物、その他）を含む組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
性機能障害は欲望、性的興奮、オルガスム、および消散の疾患を含む、性周期の任意の部分における乱れと定義される（精神障害の診断と統計の手引き第４版、１９９４）。性機能障害は、男性と女性の両方に影響を与える重大な臨床に関する問題である。性機能障害の原因は、器官的なものと心理学的なものの両方であるかもしれない。性機能障害の器官的な側面は概して、高血圧または糖尿病に関連する血液疾患などの基礎にある血管疾患、処方薬、および／またはうつ病などの精神病によって引き起こされる。心理学的因子には恐れ、能力不安、および対人間葛藤が含まれる。性機能障害は性的能力の障害となり、自尊心を損ない、人間関係を混乱させ、これにより個人の苦悩を引き起こす。臨床においては、性機能障害疾患は、女性の性機能障害疾患と男性の性機能障害疾患に分類されてきた（Ｍｅｌｍａｎら、１９９９）。
【０００３】
性機能障害は臨床的うつ病の徴候と考えられ（Ａｎｇｓｔら、１９９８；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、２００２）、また抗うつ治療などの薬剤治療と関連している（Ｇｒｅｇｏｒｉａｎら、２００２；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、２００１）。例えば、抗うつ治療は臨床的にうつ状態の患者における性的機能を回復するかもしれないが、これは一時的な治療に過ぎず、驚くべきことに抗うつ治療を受けた患者の２０〜４５％が、彼らの治療の副作用として性機能における混乱を報告している（Ｇｒｅｇｏｒｉａｎら、２００２；Ｃｌａｙｔｏｎら、２００２）。抗うつ剤誘発性の性機能障害は抗うつ剤の全てのクラスに渡って報告されてきた（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、２００２）。
【０００４】
抗うつ剤の性機能に対する作用を評価する最初の研究のうちの一つによって三環系抗うつ薬、イミプラミンを用いて治療された患者の３０％が性機能における障害を報告したことが明らかにされた（Ｈａｒｒｉｓｏｎら、１９８６）。より最近では、多くの臨床研究がフルオキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、やドーパミン、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるブプロピオンに焦点を当ててきており、それぞれ７３％と１４％の割合で性機能障害を報告している（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎら、２００３；Ｍｏｄｅｌｌら、１９９７）。性機能における混乱の発症が、早ければ抗うつ治療の開始後７日目から起こりうることが示唆されてきた（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、２００１；Ｃｒｏｆｔら、１９９９）。たった一度の有害な性的事象の急性発症に続いて、患者の３０％未満しか６〜９ヶ月の治療計画を完了しないことが報告されているように、（Ｎｕｒｎｂｅｒｇ、２００１）患者の服薬遵守の低下につながることでこれらの副作用は悪名高い。
【０００５】
抗うつ治療に関連する性機能障害を軽減するために臨床家は多くの戦略を試みてきた。最近では、併用薬が抗うつ剤の性的な副作用を相殺するために使用されており、様々な有効性で成功している（Ｆａｖａ  ａｎｄ  Ｒａｎｋｉｎ、２００２：Ｂｒｉｌｌ、２００４：Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄ、２００３）。これらの付加的な薬物療法には、数ある中でも、αアドレナリン作動性受容体拮抗剤、ヨヒンビン（Ｐｒｉｃｅ  ａｎｄ  Ｇｕｎｈａｕｓ、１９９０）、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、シルデナフィル（Ｎｕｒｎｂｅｒｇら、２００３：Ｆａｖａら、１９９８）、およびドーパミン作動薬である、メチルフェニデート（Ｂａｒｔｌｉｋ  ａｎｄ  Ｋａｐｌａｎ、１９９５）とロピニロール（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎら、２００２）が含まれてきた。
【０００６】
以前は、性機能障害の予測的および効率的な前臨床動物モデルの開発はとらえどころのないことがわかっていた。血管収縮反応などの勃起反応を評価する方法や薬理学的に誘発された陰茎勃起の研究は性行動そのものの解釈ではなく、むしろ勃起反応を評価するための方法である。一対の交配研究は極めて低処理能力で労働集約的であり、多数の動物が必要になる（Ｏｌｉｖｉｅｒら：２００１）。この種の方法論はまた、安定した性活動の基準を決定するために多数のセッションと週数にわたる性行動のトレーニングを必要とし、高いパフォーマンスの集団の選択を必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、調合薬など、例えば抗うつ剤のヒトおよびその他の哺乳類の性機能に対する物質の作用を評価するための予測的および効率的な方法が必要になる。特に、予測的および効率的な性機能の動物モデルが必要となる。さらに、抗うつ剤誘発性の性機能障害を評価するための方法および抗うつ剤誘発性の性機能障害に対する潜在的な治療法が、本書で記述される方法によって同定される化合物および組成物とともに必要となる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、調合薬など、例えば抗うつ剤のヒトおよびその他の哺乳類の性機能に対する物質（および物質の様々な量）の作用評価するための方法を提供する。本発明はまた、予測的および効率的な性機能の動物モデルを提供する。さらに、本発明は抗うつ剤誘発性の性機能障害を評価するための方法と抗うつ剤誘発性の性機能障害に対する潜在的な治療法を提供する。本発明の方法によって、本書で記述される方法によって同定される化合物および組成物もまた提供される。
【０００９】
一つの実施形態によると、本発明は、雄の哺乳類の性機能に対する医薬組成物の作用を評価するための方法であって、（ａ）一匹以上の雄の哺乳類へ医薬組成物を投与するステップと、（ｂ）一匹以上の雄の哺乳類を一匹以上の雌の哺乳類を含む試験領域に配置するステップであって、雄と雌の哺乳類間の身体的接触を予防する分離手段（フェンス）によって雄が雌から分離され、雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を分離手段が阻害または抑制しない、ステップと、（ｃ）一匹以上の雄の哺乳類において観察される陰茎勃起の数を記録するステップと、を含み、プラセボ組成物を投与される対照の雄の哺乳類と比較した陰茎勃起の数における変化が医薬組成物が一匹以上の雄の哺乳類の性機能を変化させたことを示す方法を提供する。
【００１０】
さらなる実施形態によると、本発明は、雄の哺乳類における性機能障害の軽減または回復に対する医薬組成物の作用を評価する方法であって、（ａ）性機能障害を誘発する第一医薬組成物を一匹以上の雄の哺乳類に対して投与するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の一匹以上の雄の哺乳類を一匹以上の雌の哺乳類を含む試験領域に配置するステップであって、雄と雌の哺乳類間の身体的接触を予防する分離手段によって雄が雌から分離され、雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を分離手段が阻害または抑制しない、ステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）の雄の哺乳類において観察される陰茎勃起の数を記録するステップであって、プラセボ組成物を投与される対照の雄と比較した、陰茎勃起の数の減少が第一組医薬組成物が雄の哺乳類における性機能障害を誘発したことをことを示す、ステップと、（ｄ）ステップ（ａ）に用いた同じ雄の哺乳類に対して第二医薬組成物を投与するステップと、（ｅ）ステップ（ｄ）の一匹以上の雄の哺乳類を一匹以上の雌の哺乳類を含む試験領域に配置するステップであって、雄と雌の哺乳類間の身体的接触を予防する分離手段によって雄が雌から分離され、雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を分離手段が阻害または抑制しない、ステップと、（ｆ）ステップ（ｅ）の雄の哺乳類において観察される陰茎勃起の数を記録するステップと、を含み、ステップ（ｃ）の記録と比較した陰茎勃起の数の増加が第二医薬組成物が第一医薬組成物によって誘発された性機能障害を回復することを示す方法を提供する。
【００１１】
よりさらなる実施形態によると、本発明は、ヒト被験者に投与した時に性機能障害を引き起こすことなく、抗うつ作用をもたらすのに十分な量の医薬組成物を提供し、医薬組成物の量は本書で記述される方法に従って決定される。
【００１２】
本発明の別の実施形態によると、本発明は、薬剤を投与された後、雄の哺乳類が雌の動物の姿を見る、匂いを嗅ぐ、または音を聞くのは防がずに、雄動物と全ての雌の動物の間の身体的接触を防ぐフェンスを介して雄の哺乳類を雌の哺乳類に曝露させる試験領域に配置された雄の哺乳類における陰茎勃起の数の観察を含む、性機能障害を防ぐため、または性機能を高めるために、患者に投与するための医薬組成物の量を決定する方法を提供する。
【００１３】
さらに別の実施形態によると、本発明は、雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を分離手段が阻害または抑制しない、雄および雌の哺乳類間の身体的接触を防ぐ分離手段を含む、哺乳類の性機能に対する組成物の効果を検査するための器具を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明者達は、ヒトおよびその他の哺乳類における性機能に対する物質の作用（または様々な量の物質）の評価において予想外に予測的および効率的な新しい動物モデルを発見した。ラットを組み込んだ新しい動物モデルが研究された。ラットモデルが、様々な抗うつ治療に関連する臨床における性機能障害の報告、ならびに経時的な性機能障害の発症および抗うつ剤によって引き起こされた性的な機能障害を模倣することが予想外に発見された。従って、一つの実施形態によると、本発明は抗うつ剤誘発性の性機能障害に対する物質の作用を評価するための方法を提供する。
【００１５】
他のモデル（例えば、一対交配モデル）に必要とされる、トレーニングセッションを含む３〜６ヶ月の期間に比べると、本書で記述される方法を用いるデータの収集に必要とされる時間は２１日未満である。従って、本発明の方法は抗うつ剤誘発性の性機能障害の評価において以前に知られるモデルよりも予想外に効率性が高いものである。
【００１６】
本書で記述される試験においては、単回の一晩の交尾セッションの間に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは性的に受容的な雌への接近を許された後、臨床的に様々なレベルの性機能障害を引き起こすことが知られている抗うつ剤投与を受けた。抗うつ剤投与期間の終わりにあたり、接触することができないが、試験エリアにおいて視覚的、聴覚的、および嗅覚敵刺激の役割を果たす性的に受容的な雌の存在下で、陰茎勃起についてラットを観察した。１４日間の投与の後、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）である、フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）、三環系抗うつ薬である、デシプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ）、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬である、ブプロピオン（２０ｍｇ／ｋｇ）は、１４日の投与後の溶媒を投与された動物に比べて陰茎勃起の数をそれぞれ９％、４３％、および７２％減少させた。この陰茎勃起の数を減少させる化合物特性の順位は化合物の臨床的に性機能障害を引き起こす能力の順位に相当する。
【００１７】
臨床的な抗うつ剤誘発性の性機能障害の遅発性の発症と同じように、モデルにおける性的障害の遅発性の発症も存在した。フルオキセチンは急性投与後の陰茎勃起に影響しなかったが、陰茎勃起の数における時間依存性の減少を引き起こした。デシプラミン投与は時間と共に急性的および慢性的な陰茎勃起の数における減少につながった。亜慢性または慢性でない、急性のブプロピオン投与は、陰茎勃起の数における有意な減少につながった。さらに、ドーパミン作動薬、アポモルヒネを用いた急性投与は、慢性のフルオキセチン投与によってもたらされた非接触陰茎勃起の数における低下の用量依存性の反転を引き起こした。総合すると、これらのデータは抗うつ剤に関連する臨床的障害と一致し、抗うつ剤誘発性の性機能障害を予測する。
【００１８】
本書で使用されるように、性機能障害は、新しい環境に導入され、受容的な雌の存在下で、性的経験のある溶媒を投与された動物によってもたらされた非接触陰茎勃起の一貫した発生と比較し、陰茎勃起がないこと、または減少によって定義される。これは、性的に受容的な雌の存在が雄ラットにおける非接触陰茎勃起を増加させるという、以前の報告（Ｓａｃｈｓら、１９９４：Ｍｅｌｉｓら、１９９８）を確認するものである。この発見は一貫して安定しており、機能障害が統計的有意性をもたらすことができるように十分に高度な基礎レベルの非接触陰茎勃起をもたらす。従って、発明者達は非接触陰茎勃起における抗うつ剤投与を評価する試験を実施するためにこれらのパラメーターを活用した。
【００１９】
陰茎勃起は性機能の多くの複雑な構成要素の一つに過ぎないが、我々は、陰茎勃起の欠如が性機能障害の形態を正確に象徴しうることを示す。
抗うつ剤誘発性の性機能障害を評価するために過去に用いられてきた行動モデルは、一般に一対の交配試験と多数の行動の質的分析から構成されている（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら、２００２：Ｍａｔｕｓｚｃｙｋら、１９９８：Ｍｏｓら、１９９９：Ｆｒａｎｋら、２０００）。その他のものは姿を見たり、音を聞いたり、匂いを嗅ぐことはできるが、触れることはできない、接近できない雌の存在下に置かれた雄ラットにおける陰茎勃起の発生の増加を報告している（Ｓａｃｈｓら、１９９４：Ｍｅｌｉｓら、１９９８）が、非接触陰茎勃起を評価するための方法が、抗うつ剤投与に関連する性機能障害を評価するための文脈に応用されてきたとは考えられていない。
【００２０】
本書で記述される試験での用量は、以前に報告されているラットにおける抗うつ剤活性を予測する行動試験において抗うつ剤様効果を示すために以前に報告されている用量であり（Ｒｅｎｅｒｉｃら、１９９８：Ｗｅｓｔら、１９９８）、慢性投与後のラットの嗅球摘除に併発する多動性を回復する用量として我々の研究室で評価もされている（未発表）。
【００２１】
試験から記録されたデータは（１）未経験の雄に比べて性的経験のある雄において、および雌が存在しない状態に比べて受容的な雌の存在下において、陰茎勃起の数が増加すること（図１参照）、（２）ラットへの抗うつ剤投与が、溶媒を投与された対象に対する、測定された非接触陰茎勃起の相対数から判断して、性機能障害の減少をもたらすこと、そしてそれは、ヒトにおける抗うつ剤誘発性の性機能障害に関する報告を模倣する（図２参照）、および（３）この行動モデルにおける抗うつ剤誘発性の性機能障害の発症の経時的変化が、報告されているヒトにおける抗うつ剤誘発性の性機能障害の発症の経時的変化に一致する（図３〜５参照）ことを示した。従って、抗うつ剤誘発性の性機能障害が陰茎勃起の数の減少によって判定されるように、評価された特定のクラスの抗うつ剤による性機能障害の順位の臨床報告を反映することが予想外に確定された（ＳＳＲＩ＞三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）＞ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（Ｄ／ＮＲＩ））。
【００２２】
言及するのが重要なことは、溶媒を投与された対象と比較して、ブプロピオンの急性投与が投与された対象において多動性を引き起こし、また陰茎勃起を示すためのこれらの動物の能力を封じる傾向があったことである。この行動はこの薬剤の急性投与によってよって生じるドーパミンの増加によるものかもしれない。興味深いことに、この多動性は７日間と１４日間投与を受けた動物には認められなかった。
（発明の方法）
【００２３】
本発明は物質（または物質の量）の性機能に対するそれらの影響を評価する方法、物質（例えば、医薬組成物など）を評価するための前述の方法によって示される、物質または物質の量を用いる性機能障害を治療および／または予防する（または性機能を向上させるため）の方法を含む。
【００２４】
一つの実施形態によると、本発明はヒトおよびその他の哺乳類における性機能に対する物質の効果を評価するために動物モデルを使用することを意図する。本書で使用されるように、用語“物質”はその広範な意味を表し、化合物、化合物の組み合わせ、または医薬組成物などの化合物を含む組成物のすべてを制限なく含む。さらに本発明によって意図されるものは、物質の異なった量を、ヒトおよびその他の哺乳類における性機能に対するその効果について評価する方法である。
【００２５】
例えば、本発明の方法は性機能に対する障害および／または利益について物質を評価するために使用されてもよい。例えば、本発明の方法は、性機能の向上においてまたは性機能障害の予防および／または治療における使用のための化合物または組成物を特定する目的で、化合物または組成物のライブラリーを選別するために使用されてもよいが、これには対象に対する前記物質の適正な量の決定の支援が含まれる。同様に、本発明の方法は、対象（例えば、患者など）への投与に先立ってそれらの潜在的な副作用を判断するために化合物または組成物のスクリーニングに使用されるかもしれない。さらに、この方法は、物質または一群の物質（例えば、可逆性の薬剤）の、別の物質または一群の物質の性機能に対する負の効果を打ち消すまたは中和するような能力について、物質の組み合わせを評価するために使用されるかもしれない。加えて、この方法は、性機能に対する効果について、物質の量または投薬量を評価するために使用されるかもしれない。
【００２６】
一つの実施形態によると、本発明の方法は、（ａ）一匹以上の雄の哺乳類へこの医薬組成物を投与するステップと、（ｂ）一匹以上の雄の哺乳類を一匹以上の雌の哺乳類を含む試験領域に配置するステップであって、雄と雌の哺乳類間の身体的接触を予防する分離手段によって雄が雌から分離され、雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を分離手段が阻害または抑制しない、ステップと、（ｃ）一匹以上の雄の哺乳類において観察される陰茎勃起の数を記録するステップとを含み、プラセボ組成物を投与される対照の雄の哺乳類と比較した、陰茎勃起の数における変化が医薬組成物が一匹以上の雄の哺乳類の性機能を変化させたことを示す。
【００２７】
本発明の別の実施形態によると、この方法は、（ａ）性機能障害を誘発する第一組成物を一匹以上の雄の哺乳類に対して投与するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の一匹以上の雄の哺乳類を一匹以上の雌の哺乳類を含む試験領域に配置するステップであって、雄と雌の哺乳類間の身体的接触を予防する分離手段によって雄が雌から分離され、雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を分離手段が阻害または抑制しない、ステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）の雄の哺乳類において観察される陰茎勃起の数を記録するステップであって、プラセボ組成物を投与される対照の雄と比較した陰茎勃起の数の減少が第一組組成物が雄の哺乳類における性機能障害を誘発したことをことを示す、ステップと、（ｄ）ステップ（ａ）に用いた同じ雄の哺乳類に対して第二組成物を投与するステップと、（ｅ）、ステップ（ｄ）の一匹以上の雄の哺乳類を一匹以上の雌の哺乳類を含む試験領域に配置するステップであって、雄と雌の哺乳類間の身体的接触を予防する分離手段によって雄が雌から分離され、雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を分離手段が阻害または抑制しない、ステップと、（ｆ）ステップ（ｅ）の雄の哺乳類において観察される陰茎勃起の数を記録するステップであって、ステップ（ｃ）の記録と比較した陰茎勃起の数の増加が第二組成物が第一組成物によって誘発された性機能障害を回復することを示す、ステップとを含む。
【００２８】
当業者には良く知られている、試験に適する全ての動物は、本発明での使用を考慮される。好ましくは、動物は哺乳類である。より好ましくは、動物は非ヒト霊長類である。さらにより好ましくは、動物は齧歯動物である。さらにより好ましくは、動物はラットである。好ましくは、雄ラットおよび／または雌ラットはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、ＷｉｓｔｅｒまたはＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットである。
【００２９】
動物は任意の年齢でよい。好ましくは、雄の哺乳類は性的に成熟した雄である。より好ましくは、雄と雌は交尾の時点で性的に成熟している。好ましくは、雌は性的に受容的であり、性的に受容的は自然な発情周期および／または化学的に誘発された発情周期と定義される。さらにより好ましくは、雄の動物（例えば、ラット）は約８〜１０週齢である。
任意に適した動物の数が使用されてよい。好ましくは、約１〜約１，０００匹の雌の哺乳類が試験領域に存在する。より好ましくは、約１〜約１００匹の雌の哺乳類が試験領域に存在する。さらにより好ましくは、少なくとも約５〜約５０匹の雌の哺乳類が試験領域に存在する。さらにより好ましくは、約５〜約２０匹の雌の動物が試験領域に存在する。さらにより好ましくは、５〜１０匹の雌の動物が試験領域に存在する。
【００３０】
試験に先立って、雄の動物は好ましくは、一晩の交尾セッションを除いて常時雌の動物から分離される空間に入れられる。収容ケージは好ましくは質感、形状、および／または大きさにおいて試験領域と異なる（後述）。
動物は好ましくは性的に受容的である雌ラットとの単回の一晩の交尾セッションを許される。好ましくは、雄ラットは交尾セッションの終わりに雌ラットから分離され、試験セッションまでいかなる雌ラットの存在にも曝露されない（後述）。試験される物質（または溶媒）が投与される前に一匹以上の雄の哺乳類のそれぞれが一匹以上の雌の哺乳類と交尾してもよい。雄の哺乳類はさらに一匹以上の雌の哺乳類と物質の投与中に一回以上交尾してもよい。
【００３１】
試験セッションの前かつ交尾セッションのすぐ後に、物質（溶媒または後述のような医薬組成物またはその他の組成物などの試験される物質）が、必要とされる評価期間中に投与される。試験に用いる例となる物質（例えば、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、またはその組み合わせ、他）の限定されないリストを本発明の組成物の考察において下記に提供する。これらの例となる物質は例として提供しているに過ぎず、本発明はそれに限定されるものではない。当業者には理解されるように、本書に提供されるガイダンスに基づく試験に適する全ての物質が本発明によって意図される。
【００３２】
好ましくは、試験セッションの前かつ交尾セッションのすぐ後に、溶媒または試験される物質が必要とされる評価期間、毎日投与される。好ましくは、評価期間は、約７日から約１４日間に及ぶ。より好ましくは、評価期間は亜慢性として７日間および慢性として１４日間である。
動物は好ましくは投与期間（試験される物質が動物に投与される期間）の最終日にのみ試験される。試験セッションは好ましくは２４時間周期の明期に起こるが、好ましくはライトが点灯した後６時間より前には始まらない。さらにより好ましくは、対象は試験セッションを正午より前に始めない。
【００３３】
物質は好ましくは試験セッションの約１５〜９０分間前、より好ましくは約２０〜７５分間前、およびさらにより好ましくは約３０または６０分間前に投与される。試験セッションは各動物につき非接触陰茎勃起の数を測定しながら、好ましくは約１５〜９０分間、より好ましくは２０〜７５分間、またはさらにより好ましくは約３０〜６０分間続く。
【００３４】
当業者に理解される、本書に提供されるガイダンスに基づいて適した期間にわたって組成物が投与される。好ましくは、一匹以上の雄が試験領域に入れられる前の約１〜約３０日間、組成物は一匹以上の雄の哺乳類に毎日投与される。より好ましくは、一匹以上の雄が試験領域に入れられる前の約５〜約２０日間、組成物は一匹以上の雄の哺乳類に毎日投与される。さらにより好ましくは、一匹以上の雄が試験領域に入れられる前の約７〜約１４日間、組成物は一匹以上の雄の哺乳類に毎日投与される。
【００３５】
一つの実施形態によると、医薬組成物の総量が一匹以上の雄の哺乳類に毎日、約７日間投与される。別の実施形態によると、医薬組成物の総量が一匹以上の雄の哺乳類に毎日、約１４日間投与される。
任意の物質を本発明の方法を用いて試験してもよい。好ましくは、物質は医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は小分子を含む。一つの実施形態によると、小分子は、抗うつ剤、抗不安薬、または抗精神病薬である。好ましくは、抗うつ剤はセロトニン再取り込み阻害薬、ドーパミン／ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、またはノルエピネフリン再取り込み阻害薬である。一つの実施形態によると、小分子は、勃起障害の治療に用いられる化合物である。本発明の組成物を下記にさらに詳細に記述する。
【００３６】
試験環境は、好ましくは雄と雌の哺乳類間の身体的接触を予防する分離手段によって雄が雌から分離され、雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を分離手段が阻害または抑制しないように設計される。従って、雄の動物は雌に物理的に接触できないが、雌の動物の音を聞き、姿を見て、匂いを嗅ぐことができる。分離手段を本発明の器具の考察において下記にさらに詳細に記述する。
【００３７】
試験環境は好ましくは、動物は不規則または外部の雑音によって邪魔されないように、背景として白色雑音を供給される空間を含む。好ましくは、白色雑音は約６５ｄＢである。受容的な（２０を下回らない数の）雌ラットが空間のいたるところに分散され、さらに試験領域の真後ろに配置される。受容的な雌は、試験対象が見たり、嗅いだり、聞いたりできるが、触れることのできないさらなる刺激を提供する。好ましくは、試験領域は、幅１０．５×深さ１９×高さ８インチの大きさで、天井の高さを１１インチに増加する穴あき上端部を持つ、土台のない立体のプレキシグラスの筺体を含む。試験領域は好ましくは居住ケージの環境と大きく異なる。対象の間において、試験領域は好ましくは不潔なものが清拭されているが、性的に関連する臭いや刺激をできる限り促進するため、消毒はしていない。
【００３８】
動物は試験中、当業者に知られているあらゆる適切な方法によって観察される。好ましくは、動物は雄において観察される陰茎勃起を定量化するために観察される。例えば、動物は、医薬組成物が雄の哺乳類において性機能障害を誘発するかどうかを決定するために、プラセボを投与される雄と比較して、医薬組成物を投与される雄において観察される陰茎勃起の数の減少について観察される。同様に、動物はプラセボを投与される雄と比較して、医薬組成物を投与される雄において観察される陰茎勃起の数の増加について観察され、これは医薬組成物が雄の哺乳類において性機能を高めたことを示す。好ましくは、陰茎勃起の数は約１〜１２０分間の間に測定される。より好ましくは、陰茎勃起の数は約１〜９０分間の間に測定される。さらにより好ましくは、陰茎勃起の数は約１〜６０分間の間に測定される。さらにより好ましくは、陰茎勃起の数は約１〜３０分間の間に測定される。さらにより好ましくは、陰茎勃起の数は約１〜１５分間の間に測定される。
【００３９】
陰茎勃起は２４時間周期の明期および／または暗期の間に観察されてもよい。好ましくは、陰茎勃起の数は点灯した後６時間以降の、２４時間周期の明期の間に測定される。
性機能に対するその影響について物質を評価する方法に加えて、本発明はまた、上述した本発明のスクリーニング方法（例えば、後述するような医薬組成物において）によって示される物質または物質の量を用いて、性機能障害を予防するおよび／または治療する（または性機能を高める）ための方法を提供する。
（発明の組成物）
【００４０】
本発明は、本発明の方法によって特定される物質または物質の量を含む組成物を意図する。例えば、本発明の組成物は上述した物質を評価するために本発明の方法を使用して試験をする目的で、物質または物質の量を含む。また、本発明は、対象における性機能障害治療するおよび／または予防するおよび／または性機能を高めるために、組成物（例えば、医薬組成物）または組成物の任意の組み合わせを意図する。さらに、本発明は、例えば抗うつ剤誘発性の性機能障害の作用を回復する組成物などの、他の物質の作用を回復するまたは改善するための組成物または組成物の任意の組み合わせを制限なく意図する。例えば本発明は、対象が、前記第一組成物の投与前、投与中、および／または投与後に投与される（または違う方法で曝露される）組成物の作用を回復する（または部分的に回復する）、または他の方法により改善または軽減する組成物（または同の組み合わせ）を意図する。
【００４１】
全ての適した物質、または物質の組み合わせが、本発明の方法に従った評価のために本発明によって意図される。全ての適した物質、または物質の組み合わせが、対象への投与を目的として、医薬組成物などの本発明の組成物への含有のために意図される。
一つの実施形態によると、本発明の組成物は小分子を含む。一つの実施形態によると、小分子は抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、または制限なくその任意の組み合わせである。全ての適したそのような小分子が本発明によって意図される。
【００４２】
本発明の一つの実施形態によると、例えば、小分子は制限なく勃起障害の治療に使用される化合物であってもよい。本発明は全ての可逆性の薬剤、すなわち、例えば性機能障害など他の薬剤によって引き起こされた作用を回復する薬剤を意図する。例えば、抗うつ剤誘発性の性機能障害の作用を回復する全ての物質または物質の組み合わせ（および同を含む組成物）である。
【００４３】
例えば、適した抗うつ剤にはセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）、アドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、セロトニン−アドレナリン複合再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ‐４（ＰＤＥ４）阻害薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、または非定型抗うつ剤拮抗薬を含むその他の化合物が含まれる。本発明の実施に有用であるかもしれないさらなる抗うつ剤には、超神経伝達物質吸収阻害薬（ＳＮＵＢ：例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社およびＮｅｕｒｏｓｅａｒｃｈ社によるＮＳ−２３８９、Ｓｅｐｒａｃｏｒ社による（Ｒ）−ＤＤＭＡ）、および／またはＰ物質／ニューロキニン受容体拮抗薬（例えば、Ｍｅｒｃｋ社によるａｐｒｅｐｉｔａｎｔ／ＭＫ−８６９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社によるＮＫＰ−６０８、Ｐｆｉｚｅｒ社によるＣＰＩ−１２２７２１、Ｒｏｃｈｅ社によるＲ６７３、武田薬品工業株式会社によるＴＡＫ６３７、およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＧＷ−９７５９９）が含まれる。
【００４４】
本発明に使用されてもよい別のクラスの抗うつ剤は、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）である。ＮａＳＳＡの適した例はミルタザピンである。
本発明に使用されてもよい、適したＮＲＩには、第３級アミン三環系抗うつ薬および第２級アミン三環系抗うつ薬が含まれる。第３級アミン三環系抗うつ薬の適した例には、：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドクサピン、デュロキセチン、イミプラミン（参照することにより本書に全体が組み込まれる米国特許２，５５４，７３６を参照されたい）およびトリミプラミン、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩が含まれる。第２級アミン三環系抗うつ薬の適した例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００４５】
本発明に用いられてもよい別のＮＲＩはレボキセチンである（エドロナックスＴＭ：２‐［α‐（２‐エトキシ）フェノキシ‐ベンジル］モルホリンであり、通常ラセミ化合物として投与される。参照することにより本書に全体が組み込まれる米国特許４，２２９，４４９を参照されたい）。
【００４６】
本発明に用いられてもよい適したＳＳＲＩには、シタロプラム（１‐［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］‐（４‐フルオロフェニル）‐１，３‐ジヒドロ‐５‐イソベンゾフランカルボニトリル。それぞれが参照することにより本書に全体が組み込まれる米国特許４，１３６，１９３；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：１５３、１９７７；Ｄｕｆｏｕrら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：２２５、１９８７；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎら、同の２３９を参照されたい）、フルオキセチン（Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンであり、塩酸塩の形態とその２つのイソ型のラセミ混合物として市販される。例えば、それぞれが参照することにより本書に全体が組み込まれる米国特許４，３１４，０８１；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：１４１２、１９８８を参照されたい）、フルオキセチン／オランザピンの組み合わせ：デュロキセチン（Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンであり、通常塩酸塩と（＋）の光学異性体として投与される。参照することにより本書に全体が組み込まれる米国特許４，９５６，３８８を参照されたい）、フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム。それぞれが参照することにより本書に全体が組み込まれる、米国特許４，０８５，２２５；Ｃｌａａｓｓｅｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：５０５、１９７７；Ｄｅ  Ｗｉｌｄｅら、Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄ．４：２４９、１９８２；Ｂｅｎｆｉｅｌｄら、Ｄｒｕｇｓ  ３２：３１３、１９８６を参照されたい）、パロキセチン（トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン。それぞれが参照することにより本書に全体が組み込まれる、米国特許３，９１２，７４３；米国特許４，００７，１９６；Ｌａｓｓｅｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：３５１、１９７８；Ｈａｓｓａｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：７０５、１９８５；Ｌａｕｒｓｅｎら、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．７１：２４９、１９８５；Ｂａｔｔｅｇａｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  １３：３１、１９８５を参照されたい）、セルトラリン（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩；参照することにより本書に全体が組み込まれる米国特許４，５３６，５１８を参照されたい）、エスシタロプラム（米国特許ＲＥ３４，７１２参照）、Ｏｒｇａｎｏｎ社による新５ＨＴ１Ａ作動薬ｖａｒｉｚａ、ａｌｎｅｓｐｉｒｏｎｅ、ゲピロン、スネピトロン、ＭＫＣ２４２、ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ、エプタピロン、およびＯＲＧ１２９６２、ｒｏｂａｌｚｏｔａｎなどの新５ＨＴ１Ａ拮抗薬、ｅｌｚａｓｏｎａｎなどの新５−ＨＴ１Ｂ作動薬、ＹＭ−９９２（山之内製薬株式会社による）およびｎｅｍｉｆｉｔｉｄｅなどの新５ＨＴ２拮抗薬、なら���にそれらの医薬的に許容できる塩が含まれる。
【００４７】
本発明に用いられてもよい適したＭＡＯＩにはイソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、およびトラニルシプロミン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
本発明に用いられてもよい適した可逆性ＭＡＯＩには、モクロベミド（４−クロロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−エチル］ベンズアミド。参照することにより本書に全体が組み込まれる、米国特許４，２１０，７５４を参照されたい）、セレギリン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００４８】
本発明に用いられてもよい適したＳＮＲＩには、ベンラファクシン（参照することにより本書に全体が組み込まれる米国特許４，５３５，１８６を参照されたい。それぞれ参照することにより本書に全体が組み込まれる、米国特許５，９１６，９２３、６，２７４，１７１、６，４０３，１２０、６，４１９，９５８、６，４４４，７０８もまた参照されたい）、Ｏ−デスメチルベンラファクシンコハク酸塩などを含む、医薬的に許容できる塩と類似物質、ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；それぞれが参照することにより本書に全体が組み込まれる米国特許４，４７８，８３６；Ｍｏｒｅｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４：１２１１−１９、１９８５を参照されたい）、ミルタザピン（参照することにより全ての内容が本書に組み込まれる、米国特許５，１７８，８７８を参照されたい）、ネファゾドン（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＤｒ．Ｒｅｄｄｙ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．にて入手可能）、デュロキセチン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００４９】
本発明に用いられてもよい適したＣＲＦ拮抗薬には、国際特許明細書Ｎｏ．ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７にて記述される化合物が含まれる。
本発明に用いられてもよい適した非定型抗うつ剤拮抗薬には、ブプロプリオン（ウェルブトリンＴＭ；（．＋−．）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパノン）、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびヴィロキサジン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。別の適した非定型抗うつ剤拮抗薬はシブトラミンである。
【００５０】
本発明に用いられてもよい特定の抗うつ剤には、アジナゾラム、アラプロクレート、アルネスピロン、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド複合薬、アモキサピン、アプレピタント、アチパメゾール、ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファクシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドクサピン、ドロキシドパ、デュロキセチン、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エネフェキシン、エプタピロン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ネフォゾジン（ｎｅｆｏｚｏｄｉｎｅ）、ネミチタイド（ｎｅｍｉｔｉｔｉｄｅ）、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネルジン、ピナゼパム、ピルルンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロバルゾタン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、スネピトロン、テニロキサジン、ソザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプリミン（ｔｒｉｍｉｐｒｉｍｉｎｅ）、ベンラファクシン、ベラリプリド、ヴィラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）、ヴィロキサジン、ビクァリン、ジメリジンおよびゾメトラピン（ｚｏｍｅｔｒａｐｉｎｅ）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、およびセント・ジョーンズ・ワート、またはセイヨウオトギリソウ、それらの抽出物、またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これに限定されない。
【００５１】
好ましくは、抗うつ剤はセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）、アドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、セロトニン−アドレナリン複合再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ‐４（ＰＤＥ４）阻害薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、または非定型抗うつ剤拮抗薬、超神経伝達物質吸収阻害薬および／またはＰ物質／ニューロキニン受容体拮抗薬またはそれらの任意の組み合わせである。より好ましくは、抗うつ剤は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ドーパミン／ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬を含むその他の化合物、またはそれらの任意の組み合わせのいずれかである。
【００５２】
限定されない例となる抗不安薬には、ジアゼパム、アルプラゾラム、またはその組み合わせが制限なく含まれる。
限定されない例となる抗精神病薬には、アミスルプリド、クロルプロマジン、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、ゾテピンまたは、それらの任意の組み合わせが制限なく含まれる。
【００５３】
医薬組成物の処方は、当業者に良く知られている。本発明の医薬組成物は好ましくは医薬的に許容できる担体を含む。適した医薬的に許容できる担体および／または希釈剤には、ありとあらゆる標準的な溶媒、分散媒、賦形剤、固体担体、水溶液、コーティング、抗菌剤および抗真菌薬、等張および吸収遅延剤、および同等のものが含まれる。例えば、適した医薬的に許容できる担体には、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、右旋性グルコース、グリセロール、エタノールおよび同等のもののうちの一つ以上、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。医薬的に許容できる担体はさらに、貯蔵寿命または抗体の有効性を高める湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝剤などのの少量の補助剤を含んでも良い。医薬的に許容できる担体の調合と使用は、当技術分野で周知である。任意の標準的な溶剤または薬剤が有効成分と混合できない場合を除いて、本発明の免疫原性組成物におけるそれらの使用が意図される。
【００５４】
そのような組成物は、例えば、皮下注射または筋肉注射のどちらかによってなど、非経口的に投与されてもよく、また経口的、経鼻的でもよい。筋肉内免疫法の方法は、ＷｏｌｆｆらおよびＳｅｄｅｇａｈらによって説明される。投与のその他の様式は、例えば、経口製剤、経肺製剤、坐薬、および経皮投与などを制限なく用いる。例えば、経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウム、および同等のものなどの、通常用いられる賦形剤を制限なく含む。
【００５５】
適切な場合には、医薬組成物は、吸入で、座薬の形態で、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または粉剤の形態での局所適用で、皮膚用パッチ剤の使用で、でんぷんまたは乳糖などの賦形剤を含む錠剤の形態で経口的に、または単独または賦形剤との混合剤どちらかのカプセルまたは胚珠で、着香料または着色料を含むエリキシル剤、溶液、または懸濁液の形態で投与されても良く、または海綿体、静脈内、筋肉内、または皮下などに、非経口的に注射されてもよい。非経口投与については、組成物は、溶液を血液と等張にするのに十分な塩または単糖類などの、その他の物質を含むかもしれない滅菌水溶液の形でもっとも使用されるかもしれない。口腔投与または舌下投与については、組成物は従来の方式で調合される錠剤またはトローチ剤の形で投与されてもよい。本発明の薬剤を徐放性製剤として投与することもまた可能である。
【００５６】
最も便利で、時としてはその他の投与経路に関連する、例えば海綿体（ｉ．ｃ．）注射にともなう不都合などを避けることができることから、ある応用では、ヒトにおいては通常、本発明の組成物の経口投与は好ましい経路である。投与される者が嚥下障害または経口投与後薬物吸収の障害に苦しんでいる状況では、薬剤は非経口的に投与されても良い。
動物への使用については、本発明の薬剤は概して、通常の獣医学診療に従って適切に許容できる製剤として投与され、特定の動物に最も適切である投与計画および投与経路を獣医師が決定する。しかし、人間の治療と同様に、動物の治療に対しても薬剤を単独で投与することが可能かもしれない。
【００５７】
概して、人間または動物に使用されるかもしれない医薬組成物は一つ以上の医薬的に許容できる希釈剤、担体、または賦形剤を任意に含む。医薬的な担体、賦形剤、または希釈剤の選択は、意図する投与経路および標準的な薬務に関して選択される。前述の通り、医薬組成物は、担体、賦形剤、または希釈剤としてまたはそれらに加えて、任意の適した結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、または溶解剤を含んでも良い。
【００５８】
故に本発明は、本発明の薬剤（またはその医薬的に許容できる塩、またはそれらの医薬的に許容できる溶媒和物さえも）を、医薬的に許容できる希釈剤、賦形剤、または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明はさらに、本発明の物質を単独で、または安定化化合物などの少なくとも一つの他の薬剤との組み合わせで含んでもよく、生理食塩水、緩衝生理食塩水、Ｄ形グルコース、および水を含むがこれに限定されない、滅菌済み生体適合性の医薬担体の形で投与されてもよい、医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、一つ以上の他の医薬的な有効成分との組み合わせで使用されてもよい。もし注射によって投与される場合は、注射は静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または当技術分野に知られている他の手段であってよい。本発明の組成物は、当技術分野に知られている任意の手段で調合されてもよく、これには錠剤、カプセル、カプレット、懸濁液、粉剤、凍結乾燥製剤、坐薬、点眼薬、皮膚用パッチ剤、経口溶解性製剤、スプレー、エアロゾルおよび同等のものを製剤として含むがこれに限定されず、また当技術分野に知られている緩衝液、結合剤、賦形剤、安定剤、抗酸化物質、およびその他の薬剤と混合され、調合されてもよい。一般的には、本発明の組成物が細胞の表皮層にわたって導入される任意の投与経路が用いられても良い。投与手段は粘膜、口腔投与、経口投与、経皮投与、吸入投与、経鼻投与および同等のものを介した投与を含んでもよい。
【００６１】
本発明によって意図されるように、医師は典型的に個々の患者に最適である実際の用量を決定し、その用量は特定の患者の年齢、体重、性別、および反応によって変化する。
（発明の器具）
【００６２】
本発明は、本発明の方法を実施するのに適した試験領域を提供する。例えば、本発明の器具は、雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、および／または視覚刺激の交換を阻害または抑制することなく、雄と雌の哺乳類間の身体的接触を防ぐ。
一つの実施形態によると、本発明の器具は雄と雌の哺乳類間の身体的接触を防ぐが、雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を阻害または抑制しない分離手段を含む。
【００６３】
分離手段は雄と雌の哺乳類間の身体的接触を防ぐが、雄と雌の間の嗅覚刺激、聴覚刺激、または視覚刺激の交換を阻害または抑制しない任意のフェンスである。好ましくは、分離手段は両側が透明で、立体筺体へ出入りする空気と音の自由な流れを可能にするために上部に打ち抜き穴またはオープン・スペースを持ち、小動物が前記立体筺体にそれを介して配置されてもよい、密閉できるオープニングを持つ前記立体筺体である。例えば、本発明に適した分離手段はＡｌｌｅｎｔｏｗｎ  Ｃａｇｅ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、ＮＪ）のＲａｔ  ｃａｇｅ  ｍｏｄｅｌ  ＃  ＰＣ１０１４７ＨＴおよびｃａｇｅ  ｔｏｐ  ｍｏｄｅｌ  ＃  ＭＢＴ１０１９ＨＴによって提供される。
【００６４】
分離手段は、任意の材料または材料の組み合わせで作製されてもよい。好ましくは、材料は掃除と消毒が簡便なものである。好ましくは、分離手段はガラスなどの剛構造である。より好ましくは、分離手段はプレキシグラスである。
一つの実施形態によると、分離手段は一匹の雄の哺乳類を含む第一閉じ込め手段と一匹以上の雌の哺乳類を含む第二閉じ込め手段である。別の実施形態によると、分離手段は二匹以上の雄の哺乳類を含む第一閉じ込め手段と一匹以上の雌の哺乳類を含む第二閉じ込め手段である。好ましくは、閉じ込め手段はケージである。
【００６５】
一つの実施形態によると、分離手段は試験領域に設置される分割フェンスであり、一匹の雄の哺乳類と一匹以上の雌の哺乳類がフェンスの両側に分かれる。別の実施形態によると、分離手段は試験領域に設置される分割フェンスであり、二匹以上の雄の哺乳類と一匹以上の雌の哺乳類がフェンスの両側に分かれる。
【００６６】
分離手段は、方法の目的を達成するために、適切な任意の形状と大きさをとってもよい。好ましくは、分離手段はその幅の約２倍の深さと、その幅よりも短い天井を持つ。より好ましくは、分離手段は深さが約１０インチ〜約３０インチである。さらにより好ましくは、分離手段は深さが約１９インチである。さらにより好ましくは、分離手段は幅が約６インチ〜約１５インチである。さらにより好ましくは、分離手段は幅が約１０．５インチである。好ましくは、分離手段は４インチ〜約１４インチの天井を持つ。より好ましくは、分離手段は約８インチの天井を持つ。好ましくは、内法は約１０．５インチ×１９インチ×８インチである。より好ましくは、その固形の囲いの外法は幅約１０．５インチ×深さ１９インチ×高さ１１インチである。
【００６７】
分離手段は、本書に提供されるガイダンスに基づいて、当業者に理解されるように、任意の試験に適した環境に配置される。好ましくは、試験環境は本発明の方法の考察において前述したものである。
【００６８】
以下の実施例は、発明を図示するため、および本発明の好適な実施形態を示すために含まれる。以下に示される実施例において開示される技法が、本発明の実施において良好に機能するように発明者達によって発見された技法を代表し、従ってその実施に対して好適な様式を構成すると考えられることが、当業者によって理解されるべきである。しかし、本開示を考慮して、当業者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく開示される特定の実施例において多くの変更が行われてもよく、同等のまたは類似した結果がなお得られること、本書で記述される実施形態は特定の条件またはこれらの実施例で記述される詳細に限定されるものでないことを理解すべきである。従って、米国特許を含む、ありとあらゆる文献から公的に入手可能な文書までが、参照することによってその全体が明確に組み込まれることが理解されるべきである。
（実施例）
【００６９】
本試験において評価される抗うつ剤の用量は、嗅球摘除試験や強制水泳試験実験などを含む、ラットにおける抗うつ剤様活性を予測する前臨床モデルにおいて、これらの薬剤の報告されている有効な用量範囲に基づいて選択された（Ｒｅｎｅｒｉｃら、１９９８；Ｗｅｓｔら、１９９８；ＪｏＩｙ  ａｎｄ  Ｓａｎｇｅｒ、１９８６）。塩酸フルオキセチン（Ｔｏｃｒｉｓ）、デシプラミン（Ｓｉｇｍａ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および塩酸ブプロピオン（Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃａｎａｄａ）を０．９％滅菌生理食塩水溶媒に溶解し、一日１回１ｍｌ／ｋｇの量を腹腔内に注射した。行動試験の当日、一時間の前処置として抗うつ剤を腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。回復実験については、アポモルヒネ（Ｓｉｇｍａ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を０．９％滅菌生理食塩水溶媒に溶解し、１ｍｌ／ｋｇの量で皮下注射した。行動試験の当日、フルオキセチンとアポモルヒネの両方を０分前処置として併用投与した。１７Ｂ−安息香酸エストラジオールとプロゲステロンは（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）より購入した。
【００７０】
データはグループ平均±標準誤差）（ｓｅｍ）として提示される。統計学的解析については、データは一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）の対象とし、必要に応じて最小有意差（ＬＳＤ）ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定を用いた。統計的有意性はｐ＜０．０５の時に達成された。
実施例１：雄ラットにおける非接触陰茎勃起に対する、雌の刺激の存在または非存在下における性体験または性的未経験の作用
【００７１】
性機能障害が試験される実験パラメータを確立するために、性的経験がないラットおよび性的経験のあるラットにおける非接触陰茎勃起を雌の刺激の存在または非存在下で評価した（ｎ＝５／投与群）。
無傷の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が７週齢で到着し、性体験または行動試験の前一週間の間、環境に慣らした。ラットを、食事と水が無制限に与えられる、同性群体空間にグループごとに配置した。全ての動物を１２：１２の明暗周期下に維持し（午前６：００に点灯）、行動実験は明時間帯の間に行なわれ、正午から始まった。
【００７２】
卵巣摘除した雌Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は個々に配置し、試験の４８時間前に０．１ｍｌコーンオイル中に２５μｇの１７−Ｂ安息香酸エストラジオールを含む皮下注射、続いて試験の４〜６時間前に０．１ｍｌコーンオイル中に２．５ｍｇプロゲステロンを含む皮下投与よって毎週行動的発情期に至らせた。
全ての試験はＷｙｅｔｈの実験動物委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）より承認を受けており、動物の飼育と使用に関するＮＩＨガイドライン（ＮＩＨ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃａｒｅ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌｓ）に従っている。
【００７３】
性的経験のあるグループに割り当てられた対象について、以下の手順を行った。個々の雄ラットを、一晩の交尾セッションのために性的に受容的な雌とともにケージ内に配置した。雌の交尾パートナーの居住槽である交尾槽は、食事と水が無制限に与えられる、大きさが１０×１２インチのプレキシグラスケージであった。交尾ペアは無作為に割り当てた。雄と雌のラット間の交流を最初の１時間観察した。一対の交尾セッション最初の１時間以内に挿入が観察された雄のみを行動試験に含めた。一晩の交尾セッションの後、雄と雌を互いから分離し、行動試験のときまで、それらがグループごとに配置されていた同性群体空間に戻した。
【００７４】
非接触陰茎勃起に対する雌の刺激の作用を検討するために、性的に受容的な雌を雌の視覚的、嗅覚的、および聴覚的刺激を雄に与えるために、行動試験開始の一時間前に試験空間に配置した。雄ラットにおける非接触陰茎勃起を観察するための試験領域は、通気性プラスチックふたと全高１２インチの天井を持つ、寝床がない空のラット用サイズのプレキシグラスケージ（１１×１０インチ）で構成された。個々のテストケージの中で、雄を非接触陰茎勃起について観察した。陰茎勃起は、円背で陰茎を前足で握った雄ラットと、続く一連の骨盤の突きの観察から構成された。陰茎勃起の数を３０分間の観察セッションにわたって測定した。
無刺激グループに割り当てられた対象を上述の同じ試験領域で観察したが、試験空間に雌ラットはいなかった。
結果：
【００７５】
雌の刺激の非存在下で、非接触陰茎勃起について評価された性的経験のないラット（ｎ＝６）は、平均１．３３＋０．３３の非接触陰茎勃起を示した（図１）。経験のないラットの試験領域への雌の刺激存在の追加は、平均２．００＋０．７３の非接触陰茎勃起（ｎ＝５）をもたらしたが、これは雌の刺激の非存在下での性的経験のないラットと比較して、陰茎勃起の数において３４％の増加であった（有意でない（ｎ．ｓ．））。雌の刺激の非存在下での性的経験のあるラット（ｎ＝６）は平均２．３３＋０．３３の非接触陰茎勃起となり、これは同じ条件下での性的経験のない対象と比較して４３％の増加であった（ｎ．ｓ．）。雌の刺激の存在下での性的経験のある雄（ｎ＝６）は平均３．１７＋０．７５の非接触陰茎勃起を示し、これは雌の刺激の非存在下での性的経験のないラットと比べて、非接触陰茎勃起の数において有意な５８％の増加であった（Ｐ＜０．０５）。
【００７６】
図１は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、雌の刺激の存在下または非存在下での性的体験対性的未体験の非接触陰茎勃起に対する作用を図示するものである。未経験−刺激なし＝雌の刺激の非存在下での性的経験のない雄ラットである。未経験＋刺激あり＝性的に受容的である雌ラットの存在下での性的経験のない雄ラットである。経験あり−刺激なし＝雌の刺激の非存在下での性的経験のある雄ラットである。経験あり＋刺激あり＝性的に受容的な雌の存在下での性的経験のある雄ラットである。データは平均＋ｓｅｍとして表した。増加割合は、未経験−刺激なしグループと比べて計算した。
実施例２：性的経験のある雄ラットにおける非接触陰茎勃起に対する抗うつ剤投与の作用
【００７７】
性体験後（前述の通り）、雄の対象（ｎ＝６〜８）に、１０ｍｇ／ｋｇ／日のフルオキセチン（ＦＬＸ）、１０ｍｇ／ｋｇ／日のデシプラミン（ＤＭＩ）、２０ｍｇ／ｋｇ／日のブプロピオン（ＢＵＰ）、または生理食塩水溶媒（ＶＥＨ）のいずれかを、１日間（急性）、７日間（亜慢性）、または１４日間（慢性）投与した。非接触陰茎勃起を、性的に受容的である雌ラットの存在下での３０分間の試験セッション中に、実施例１で記述したように評価した。
結果
【００７８】
生理食塩水溶媒を１４日間慢性的に投与された対象によってもたらされた非接触陰茎勃起の平均数（ｎ＝１４）は、１．７９＋０．３２であった。ブプロピオン（２０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．；ｎ＝８）の慢性（１４日間）投与は平均１．６３＋０．５７の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された対照と比べて非接触陰茎勃起の数における９％の減少であった（ｎ．ｓ．）。慢性の（１４日間）デシプラミン投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．；ｎ＝８）は平均１．００＋０．４６の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された対照と比べて、非接触陰茎勃起の数における４４％の減少であった（ｎ．ｓ．）。慢性の（１４日間）フルオキセチン投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．；ｎ＝６）はわずか０．５０＋０．３４の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された対照と比べて、非接触陰茎勃起の数における有意な７２％の低下（Ｐ＜０．０５）であった。
【００７９】
図２は、受容的な雌の存在下での３０分の試験セッションにおける、１４日間の投与後の溶媒、フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｐ．）、デシプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）、およびブプロピオン（２０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）投与の、性的経験のある雄ラットの非接触陰茎勃起の平均数に対する作用を図示するものである。データは平均＋ｓｅｍとして示される。＊は、溶媒投与と比べて統計的有意な差および／または減少％を示す。
性機能障害に対するフルオキセチン作用の経時変化：
【００８０】
時間的経過の差異に関係なく、溶媒を投与されたグループ群における非接触陰茎勃起の平均数に差はなかった。生理食塩水溶媒の急性投与（ｎ＝６）は１．１７＋０．１７の非接触陰茎勃起をもたらした。急性フルオキセチン投与（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．；ｎ＝６）は平均１．６７＋０．４２の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された対象と比べて、非接触陰茎勃起の数における２９％の増加であった（ｎ．ｓ．）。亜慢性（７日間）溶媒投与（ｎ＝８）は２．２５＋０．４１の非接触陰茎勃起をもたらした。亜慢性（７日間）フルオキセチン投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．；ｎ＝８）は、平均１．３８＋０．２６の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された対照と比べて、非接触陰茎勃起の数における３９％の減少であった（ｎ．ｓ．）。慢性（１４日間）溶媒投与（ｎ＝６）は１．８３＋０．４８の非接触陰茎勃起をもたらした。慢性（１４日間）フルオキセチン投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．；ｎ＝６）は平均０．５０＋０．３４の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された動物と比べて、非接触陰茎勃起の数における有意な７３％の減少であった（Ｐ＜０．０５、図３）。
【００８１】
図３は、受容的な雌の存在下での３０分の試験セッションにおける、急性、亜慢性、および慢性投与後の、溶媒またはフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）の性的経験のある雄における非接触陰茎勃起の数に対する作用を図示するものである。データは平均＋ｓｅｍとして示す。＊は、対応する溶媒投与と比較して統計的有意差があることを示す。
性機能障害に対するデシプラミン作用の経時変化：
【００８２】
時間的経過の差異に関係なく、溶媒を投与されたグループ群における非接触陰茎勃起の平均数に差はなかった。生理食塩水溶媒の急性投与は（ｎ＝８）１．８８±０．３５の非接触陰茎勃起をもたらした。急性デシプラミン投与（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．；ｎ＝８）は平均１．００±０．３３の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された対象と比べて非接触陰茎勃起の数における４７％の減少であった（ｎ．ｓ．）。亜慢性（７日間）溶媒投与（ｎ＝８）は１．８８±０．３５の非接触陰茎勃起をもたらした。亜慢性（７日間）デシプラミン投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．；ｎ＝８）は平均０．７５±０．３１の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された対照と比べて、非接触陰茎勃起の数における有意な６０％減少であった（Ｐ＜０．０５）。慢性（１４日間）溶媒投与（ｎ＝８）は１．７５±０．４５の非接触陰茎勃起をもたらした。慢性（１４日間）デシプラミン投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．；ｎ＝８）は平均１．００±０．４６の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された動物と比べて非接触陰茎勃起の数における有意でない４３％の減少であった（ｎ．ｓ．、図４）。
【００８３】
図４は、受容的な雌の存在下での３０分の試験セッションにおける、急性、亜慢性、および慢性投与後の、溶媒またはデシプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）の性的経験のある雄における非接触陰茎勃起の数に対する作用を図示するものである。データは平均＋ｓｅｍとして表す。＊は、対応する溶媒投与と比較して統計的有意差があることを示す。
性機能障害に対するブプロピオン作用の経時変化：
【００８４】
時間的経過の差異に関係なく、溶媒を投与されたグループ群における非接触陰茎勃起の平均数に差はなかった。生理食塩水溶媒の急性投与（ｎ＝８）は１．１７±０．１７の非接触陰茎勃起をもたらした。急性ブプロピオン投与（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．；ｎ＝８）は平均０．５０±０．２２の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された対象と比べて、非接触陰茎勃起の数における有意な５７％の減少であった（Ｐ＜０．０５）。ブプロピオンの急性投与を受けた対象は、溶媒を投与された対照と比べて自発運動の増加が観察された。亜慢性（７日間）溶媒投与（ｎ＝８）は２．２５±０．４１の非接触陰茎勃起をもたらした。亜慢性（７日間）ブプロピオン投与（２０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．；ｎ＝８）は平均２．００±０．５０の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された対照と比べて、非接触陰茎勃起の数におけるわずか１１％の減少であった（ｎ．ｓ．）。慢性（１４日間）溶媒投与（ｎ＝８）は１．７５±０．４５の非接触陰茎勃起もたらした。慢性の（１４日間）ブプロピオン投与（２０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．；ｎ＝８）は平均１．６３±０．５７の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された動物と比べて、非接触陰茎勃起の数におけるわずか、最小の７％の減少であった（ｎ．ｓ．、図５）。興味深いことに、急性ブプロピオン投与後に認められた自発運動の増加は、亜慢性または慢性投与を受けた対象には認められなかった。
【００８５】
図５は、受容的な雌の存在下での３０分の試験セッションにおける、急性、亜慢性、および慢性投与後の、溶媒またはブプロピオン（２０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）の性的経験のある雄における非接触陰茎勃起の数に対する作用を図示するものである。データは平均＋ｓｅｍとして表す。＊は、対応する溶媒投与と比較して統計的有意差があることを示す。
実施例３：ドーパミン作動薬、アポモルヒネが持つ、抗うつ剤投与によって誘発された性的経験のある雄ラットにおける非接触陰茎勃起の障害を回復させる効力
【００８６】
性体験後（前述の通り）、雄の対象（ｎ＝８）に１０ｍｇ／ｋｇ／日のフルオキセチン（ＦＬＸ）または生理食塩水溶媒（ＶＥＨ）のいずれかを、１４日間投与した。１４日目に、フルオキセチン投与では、生理食塩水または０．１ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネ（ｓｃ）のいずれかを併用投与した。非接触陰茎勃起を、性的に受容的である雌ラットの存在下での３０分間の試験セッション中に、実施例１で記述したように評価した。
結果：
【００８７】
急性アポモルヒネ投与によって、性的経験のある雄ラットにおけるフルオキセチンで誘発された非接触陰茎勃起障害の回復が示された。急性生理食塩水溶媒（皮下（ｓ．ｃ）；ｎ＝８）との併用投与とともに、生理食塩水溶媒（ｉ．ｐ．）を慢性的に１４日間投与された対象によってもたらされた非接触陰茎勃起の数は４．００＋０．４９であった。急性生理食塩水溶媒（ｓ．ｃ；ｎ＝８）と併用投与された、フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）の慢性（１４日間）投与は、平均１．２５＋０．３１の非接触陰茎勃起をもたらし、これは溶媒を投与された対照と比べて、非接触陰茎勃起の数における有意な６９％の減少であった（Ｐ＜０．００１）。０．０３ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネ（ｓ．ｃ；ｎ＝８）の急性投与と併用投与された、フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）の慢性（１４日間）投与は、平均２．５７＋０．６９の非接触陰茎勃起をもたらし、これは急性溶媒＋慢性フルオキセチン投与グループの対象と比べて、非接触陰茎勃起の５１．４％の回復であった（Ｐ＝０．０６２２）。０．１ｍｇ／ｋｇアポモルヒネの急性投与（ｓ．ｃ；ｎ＝８）と併用投与された、フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）の慢性（１４日間）投与は平均２．８８＋０．６１の非接触陰茎勃起をもたらし、これは急性溶媒＋慢性フルオキセチン投与グループの対象と比べて、有意な非接触陰茎勃起の５６．５％の回復であった（Ｐ＜０．０５）。慢性（１４日間）生理食塩水溶媒投与（ｉ．ｐ．）と併用投与された、０．０３ｍｇ／ｋｇまたは０．１ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネの急性投与（ｓ．ｃ．）は平均３．００＋０．３８および４．１３＋０．３５の非接触陰茎勃起の数をそれぞれもたらし、これは急性溶媒＋慢性溶媒を投与された対象と差はなかった（図６）。
【００８８】
図６は、受容的な雌の存在下での３０分の試験セッションにおける、性的経験のある雄における非接触陰茎勃起の数に対する、慢性（１４日間）フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）と併用して投与された急性アポモルヒネ投与（０、０．０３、または０．１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の作用を図示するものである。データは平均＋ｓｅｍとして表す。＊は、対応する溶媒投与と比較して統計的有意差があることを示す。＋は、対応するフルオキセチン投与と比較して統計的有意差があることを示す。
【００８９】
同様の試験において、追加の物質の、抗うつ剤で誘発された性機能障害の作用を回復する（または少なくとも部分的に回復する）能力が評価された。クエン酸シルディナフィル（ファイザー株式会社、ニューヨーク、からバイアグラとして市販されている）、ヨヒンビンおよびドーパミン作動薬が前述の方法で試験された。試験の結果は図７に提示され、これは性的経験のある雄における非接触陰茎勃起の数に対する、フルオキセチン（１４日間にわたって）と併用して投与された試験された組成物を用いた投与の作用を図示するものである。図７に示すように、試験された医薬組成物の、フルオキセチンの作用を回復する能力が示された。
【００９０】
本発明の精神と範囲から逸脱することなく、本発明の方法や組成物において様々な修正や変更を行えることが当業者には明白である。従って、添付の請求項およびそれらと同等のものの範囲内にあれば、本発明の修正や変更にいたるまで本発明の範囲が及ぶことが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、雌の刺激の存在下または非存在下での性的体験対性的未体験の非接触陰茎勃起に対する作用を評価するための研究の結果を図示するものである
【図２】受容的な雌の存在下での３０分の試験セッションにおける、１４日間の投与後の、溶媒、フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日  腹腔内（ｉ．ｐ．））、デシプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）、およびブプロピオン（２０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）投与の性的経験のある雄ラットの平均非接触陰茎勃起数に対する作用を評価するための試験の結果を図示するものである。
【図３】受容的な雌の存在下での３０分の試験セッションにおける、急性、亜慢性、および慢性投与後の、溶媒またはフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）の性的経験のある雄における非接触陰茎勃起の数に対する作用を評価するための研究の結果を図示したものである。
【図４】受容的な雌の存在下での３０分の試験セッションにおける、急性、亜慢性、および慢性投与後の、溶媒またはデシプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）の性的経験のある雄における非接触陰茎勃起の数に対する作用を評価するための研究の結果を図示するものである。
【図５】受容的な雌の存在下での３０分の試験セッションにおける、急性、亜慢性、および慢性投与後の、溶媒またはブプロピオン（２０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）の性的経験のある雄における非接触陰茎勃起の数に対する作用を評価するための研究の結果を図示するものである。
【図６】受容的な雌の存在下での３０分の試験セッションにおける、性的経験のある雄における非接触陰茎勃起の数に対する、慢性（１４日）フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）と併用して投与された急性アポモルヒネ投与（０、０．０３、または０．１ｍｇ／ｋｇ、皮下（ｓ．ｃ．））の作用を評価するための研究の結果を図示した結果である。
【図７】性的経験のある雄における非接触陰茎勃起の数に対してフルオキセチン（１４日間）と併用して投与されるクエン酸シルディナフィル（ファイザー株式会社、ニューヨーク、からバイアグラとして市販されている）、ヨヒンビンおよびドーパミン作動薬を用いた投与の作用を評価するための研究の結果を図示したものである。
【図１】
2008545955.tif 000002
【図２】
2008545955.tif 000003
【図３】
2008545955.tif 000004
【図４】
2008545955.tif 000005
【図５】
2008545955.tif 000006
【図６】
2008545955.tif 000007
【図７】
2008545955.tif 000008
【国際調査報告】
2008545955.tif 000009