(57)【要約】  本発明は、下記の二重の作用様式：セロトニン再摂取阻害とドーパミン−Ｄ２受容体に対する部分的作動性を示す新規なフェニルピペラジン誘導体の群に関する。本発明は、また、本明細書に開示する化合物を有益な効果をもたらす薬剤の製造で用いることにも関する。本化合物は一般式（１）：【化１】2008523031.tif 000027［式中、記号は本明細書に示す意味を有する］で表される化合物、これらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物である。
2008523031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1):
【化１】
2008523031.tif 000024
［式中、
X は S またはOであり、
R1は、H, (C1-C6)アルキル, CF3, CH2CF3, OHまたはO-(C1-C6)アルキルであり、
R2 は、H, (C1-C6)アルキル, ハロゲンまたはシアノであり、
R3は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
R4 は、H, 任意にハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであり、
T は、原子数が2-7の飽和もしくは不飽和炭素鎖であるが、その中の１個の炭素原子が窒素原子［これは任意に(C1-C3)アルキル, CF3またはCH2CF3 基、酸素原子または硫黄原子で置換されていてもよい］に置き換わっていてもよく、かつこの鎖は任意に(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル, OCF3, SCF3, OCHF2
およびニトロから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5は、 (C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル,
OCF3, SCF3, OCHF2 およびニトロから成る群から選択される置換基であり、
n は、0-5の値を有するが、但し, 
X=Oであり、R1 が水素またはメチルであり、R2 が水素でありそしてn =1の時にはR5 が4-フルオロではないことを条件とする］
で表される化合物、およびこれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
分子のフェニルピペラジン部分が: 
【化２】
2008523031.tif 000025
から成る群から選択されそして分子の２番目の部分が: 
【化３】
2008523031.tif 000026
から成る群から選択される請求項１記載の式（１）で表される化合物、およびこれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項３】
製薬学的に受け入れられる担体および／または少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる補助物質に加えて請求項１記載の少なくとも１種の化合物またはこれの塩を有効成分として薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項３記載の組成物を製造する方法であって、請求項１記載の少なくとも１種の化合物またはこれの塩を投与に適した形態にすることを特徴とする方法。
【請求項５】
薬剤として用いるための請求項１記載の化合物またはこれの塩。
【請求項６】
請求項１記載の化合物の使用であって、ＣＮＳ疾患治療用の製薬学的組成物を製造するための使用。
【請求項７】
前記疾患が攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶の障害、パーキンソン病、統合失調症および他の精神異常であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項８】
前記疾患が鬱病であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項９】
前記疾患が統合失調症および他の精神異常であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項１０】
前記疾患がパーキンソン病であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の二重の作用様式：セロトニン再摂取阻害とドーパミン−Ｄ２受容体に対する部分的作動性を有する新規なフェニルピペラジン誘導体の群に関する。本発明は、また、本明細書に開示する化合物を有益な効果をもたらす薬剤の製造で用いることにも関する。有益な効果を本明細書に開示するか或はそのような有益な効果は本明細書および本技術分野における一般的知識によって本分野の技術者に明らかである。本発明は、また、本発明の化合物をある病気または状態を治療または予防するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。より詳細には、本発明は、本明細書に開示するか或は本明細書および本技術分野における一般的知識によって本分野の技術者に明らかである病気または状態を治療するための新規な使用に関する。本発明の態様では、本明細書に開示する特定の化合物をドーパミン−Ｄ２受容体およびセロトニン再摂取部位が関与するか或はそのような標的を操作することで治療可能な疾患を治療しようとする時に用いるに有用な薬剤を製造する目的で用いる。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン−Ｄ２拮抗薬とセロトニン再摂取阻害薬として二重に作用する化合物は特許文献１、２および３から公知である。そのような活性の組み合わせは統合失調症および他の精神異常の治療で用いるに有用であり、それを用いるとあらゆる病状のより完全な治療が可能になる。末端フェニル基を持つベンゾオキソゾロン誘導体が特許文献４に開示されている。しかしながら、そのような化合物はドーパミン−Ｄ２拮抗薬と５−ＨＴ１Ａ作動薬として二重に作用し、セロトニン再摂取阻害は示さない。
【特許文献１】WO 00/023441
【特許文献２】WO 00/069424
【特許文献３】WO 01/014330
【特許文献４】EP 0 900 792 A1
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、部分的ドーパミン−Ｄ２拮抗薬とセロトニン再摂取阻害薬として二重に作用するさらなる化合物を提供することにあった。
【０００４】
本発明は、式(1):
【０００５】
【化１】
2008523031.tif 000003
【０００６】
［式中、
X は S またはOであり、
R1は、H, (C1-C6)アルキル, CF3, CH2CF3, OHまたはO-(C1-C6)アルキルであり、
R2 は、H, (C1-C6)アルキル, ハロゲンまたはシアノであり、
R3は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
R4 は、H, 任意にハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであり、
T は、原子数が2-7の飽和もしくは不飽和炭素鎖であるが、その中の１個の炭素原子が窒素原子［これは任意に(C1-C3)アルキル, CF3またはCH2CF3 基、酸素原子または硫黄原子で置換されていてもよい］に置き換わっていてもよく、かつこの鎖は任意に(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル, OCF3, SCF3, OCHF2
およびニトロから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5は、 (C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル,
OCF3, SCF3, OCHF2 およびニトロから成る群から選択される置換基であり、
n は、0-5の値を有するが、但し, 
X=Oであり、R1 が水素またはメチルであり、R2 が水素でありそしてn =1の時にはR5 が4-フルオロではないことを条件とする］
で表される新規な化合物、およびこれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物の群に関する。
【０００７】
置換基の説明において、省略形「アルキル(C1-3)」は「メチル, エチル, n-プロピルまたはイソプロピル」を意味する。
【０００８】
この上に記述した化合物のプロドラッグは本発明の範囲内である。プロドラッグは、本質的に不活性ではあるが１種以上の有効な代謝産物に変化する治療薬である。プロドラッグは、親薬剤分子の有効性にとってある種のバリヤーに打ち勝つ目的で用いる薬剤分子の生物学的に可逆性の誘導体である。そのようなバリヤーには、これらに限定するものでないが、溶解性、透過性、安定性、全身前（presystemic）の代謝および標的限界が含まれる(Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994,編者: F. D. King, 215頁; J. Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer他, “Lessons learned from marketed and investigational Prodrugs”, J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004)。プロドラッグ、即ちいずれかの公知経路で人に投与された時に代謝を受けて式（１）で表される化合物になる化合物は本発明に属する。特に、本発明は、第一もしくは第二アミノもしくはヒドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物を有機酸と反応させることで、投与後に容易に除去される追加的基、例えばこれらに限定するものでないが、アミジン,エナミン,マンニッヒ塩基,ヒドロキシル-メチレン誘導体,O-(アシルオキシ-メチレンカルバメート)誘導体, カルバメート, エステル, アミドまたはエナミノンなどが存在する式（１）で表される化合物を生じさせる。
【０００９】
この上に記述した化合物のＮ−オキサイドも本発明の範囲内である。第三アミンによってＮ−オキサイド代謝産物がもたらされるか或はもたらされない可能性がある。Ｎ−オキサイド化が起こる度合は痕跡量からほぼ定量的変換に及んで多様である。Ｎ−オキサイドが示す活性は相当する第三アミンのそれより高いか或は低い可能性がある。Ｎ−オキサイドは化学的手段で容易に還元を受けて相当する第三アミンになるが、これがヒトの体内で起こる度合は多様である。ある種のＮ−オキサイドはほぼ定量的に還元変換を受けて相当する第三アミンになるが、他のケースにおける変換度は単に痕跡程度の反応であるか或は全く反応が起こらないことさえある(M.H. Bickel: “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logical Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969)。
【００１０】
本発明に従う化合物はドーパミンD2 受容体とセロトニン再摂取部位の両方に高い親和性を示すことを見いだした。本化合物はドーパミン D2 受容体の所にいろいろな作動度合で活性を示す。本化合物は全部がセロトニン再摂取阻害薬として活性を示す、と言うのは、それらはマウスに5-HTPで誘発させた挙動を増強するからである (B.L. Jacobs., ‘An animal behaviour model for studying central serotonergic synapses’, Life Sci., 1976, 19(6),777-785)。
【００１１】
全ドーパミン-D2 受容体作動薬もしくは拮抗薬の使用とは対照的に、部分的ドーパミン-D2 受容体作動薬を用いると、患者の内因性状態を瞬時から瞬時を基に自己調節する動的医療がもたらされる。従って、それはドーパミン系の所望の柔軟なモジュレーションをもたらしかついろいろな副作用［全ドーパミン-D2 受容体作動薬、例えばブロモクリプチンなどを用いた治療で引き起こされる副作用(幻覚, 吐き気, 嘔吐, 運動障害, 起立性低血圧症,ソムノレセンス（somnolescence）)または全ドーパミン-D2 受容体拮抗薬、例えばハロペリドールなどで引き起こされる副作用(感情の鈍化, 不快, 遅発性ジスキネジー)］をもたらさない。全作動薬および拮抗薬はそのようないろいろな副作用を示すことから、鬱病および不安障害の治療における使用は非常に限られた度合のみであることを確認した。部分的ドーパミン-D2 受容体作動薬は柔軟なモジュレーションを示しかつ副作用のプロファイルが好ましいばかりでなくまた関連した動物モデルで顕著な抗不安プロファイルも示す(Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132)。
【００１２】
本発明に従う部分的ドーパミン-D2 受容体作動薬は、濃度反応範囲で試験した時にcAMP細胞が基になった機能的検定（以下に記述する如き）で活性化を達成する化合物である。部分的ドーパミンD2 受容体作動薬は、ドーパミンの内因性シナプストーンが低い場合にか或は全ドーパミン-D2 受容体拮抗薬が存在する時に作動薬として働き、そしてドーパミンの内因性シナプストーンが高い場合にか或は全ドーパミン-D2 受容体作動薬が存在する時に拮抗薬として働く。部分的ドーパミンD2 受容体作動薬は、全作動薬と同様に、一般に、感作系の中で活性を示す。それらは、片側性6-ヒドロキシ-ドーパミン(6-OHDA)病変を伴うラットにおいて、黒質緻密部に反対側回転を誘発する。MPTPで処置しておいた普通のマーモセットにおいて、それらは運動症状の効力のある長期の逆転をもたらす (Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132)。しかしながら、部分的ドーパミンD2 作動薬は、全作動薬とは対照的に、非感作系で示す活性は実質的に低く、それらはラットにレセルピンで誘発させた低移動運動をほとんど逆転させない。
【００１３】
過剰ドーパミン作動系に関係したCNS疾患の治療では、固有の機能的活性が低い部分的ドーパミンD2 受容体作動活性とセロトニン再摂取阻害活性を組み合わせて有する製薬学的製剤を推奨する。ドーパミン欠乏を伴う疾患の場合には、固有の機能的活性が高い部分的ドーパミンD2 受容体作動活性とセロトニン再摂取活性を組み合わせて有する本発明に従う製薬学的製剤がかなり有利である。
【００１４】
ドーパミン神経伝達が大きく変動することを特徴とする疾患、例えば双極性鬱病および依存症などは、特に、部分的ドーパミンD2 受容体作動薬を製薬学的製剤にいれてドーパミン系を柔軟に調整することで恩恵を受け得るであろう。そのような“ドーパミン作動性神経伝達の安定化”活性をセロトニン再摂取阻害活性と組み合わせることによって抗鬱および抗不安効力が向上する。本化合物はドーパミン作動およびセロトニン作動系の障害によって引き起こされる中枢神経系の疾患または病気、例えば攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶の障害、パーキンソン病、特に統合失調症および他の精神異常などの治療で使用可能である。
【００１５】
製薬学的に受け入れられる塩は、本技術分野で良く知られている標準的手順、例えば本
発明の化合物と適切な酸、例えば無機酸、例えば塩酸など、または有機酸を混合する手順などを用いて得ることができる。
【００１６】
製薬学的製剤
本発明の化合物を補助物質、例えば液状もしくは固体状担体材料などを用いて通常方法で投与に適した形態にすることができる。本発明の製薬学的組成物は経腸、経口、非経口（筋肉内または静脈内）、直腸または局所（局部）投与可能である。それらは溶液、粉末、錠剤、カプセル（ミクロカプセルを包含）、軟膏（クリームまたはゲル）または座薬の形態で投与である。そのような製剤に適した賦形剤は、製薬学的に通常の液状もしくは固体状充填材および増量剤、溶媒、乳化剤、滑剤、風味剤、着色剤および／または緩衝物質である。挙げることができる頻繁に用いられる補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびこれの誘導体、動物油および植物油、例えば魚の肝油、ヒマワリ、落花生またはゴマ油など、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールなどである。
【００１７】
本発明の化合物を一般的には製薬学的組成物として投与するが、そのような組成物は、本化合物、より詳細には本明細書に開示する具体的な化合物が存在することから本発明の重要かつ新規な態様である。使用可能な製薬学的組成物の種類には、これらに限定するものでないが、錠剤、チュアブル錠、カプセル、溶液、非経口溶液、座薬、懸濁液、および本明細書に開示するか或は本明細書および本技術分野の一般的知識によって本分野の技術者に明らかな他の種類が含まれる。本発明の態様では、本発明の製薬学的組成物に含める材料の中の１種以上を充填しておいた容器を１個以上含んで成る製薬学的パックまたはキットを提供する。そのような容器１個または２個以上と一緒に、いろいろな資料、例えば使用説明書などまたは薬剤製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する形態の注意書き（この注意書きにはヒトまたは獣医学的投与に関する製造、使用または販売などに関係した機関による認可が示されている）を伴わせてもよい。
【００１８】
薬理学的方法
ドーパミン-D2 受容体へのインビトロ親和性
本化合物がドーパミン-D2受容体に対して示す親和性の測定をI. Creese, R. SchneiderおよびS.H. Snyder: “[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain”, Eur.J.Pharmacol., 46, 377 - 381, 1977に記述されている受容体結合検定を用いて実施した。
【００１９】
セロトニン再摂取部位へのインビトロ親和性
本化合物がセロトニン再摂取部位に対して示す親和性の測定をE. Habert 他,: “Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat cortical membranes”, Eur.J.Pharmacol., 118, 107-114, 1985に記述されている受容体結合検定を用いて実施した。
【００２０】
ホルスコリン誘発[3H]-cAMP 蓄積の抑制
本発明の化合物がドーパミン-D2 受容体の所でインビトロ機能的活性［固有活性(ε)を包含］を示すか否かをそれらがホルスコリン誘発[3H]-cAMP蓄積を抑制する能力を有するか否かで測定した。
【００２１】
ヒトドーパミン D2,L 受容体が線維芽細胞系のCHO-K1細胞にクローン化されており、それをDr. Grandy, Vollum Institute（ポートランド,オレゴン州,米国）から入手した。CHO細胞をDulbeccoの修飾イーグル培地(DMEM)である培養培地（熱で不活化したウシ胎仔血清を１０％、グルタミンを２ｍＭ、ピルビン酸塩を１ｍＭ、ペニシリンを５０００単位／ｍｌ、ストレプトマイシンを５０００μｇ／ｍｌおよびＧ−４１８を２００μｇ／ｍｌ補充しておいた）に入れて３７℃で93% 空気/7% CO2中で増殖させた。試験化合物を用いたインキュベーションでは、２４穴プレートの中で増殖させた密集培養物を用いた。各条件または物質に試験を常規通り四重に受けさせた。細胞を0.5 mlの培地／穴に入れて、それに1 mCiの[3H]-アデニンを充填した。２時間後に培養物をホスホジエスレラーゼ阻害剤であるイソブチルメチルキサンチン(IBMX)が１ｍＭ入っている０．５ｍｌのＰＢＳで洗浄した後、1 mMのIBMXとホルスコリンが入っている0.5 mlのPBSと一緒に試験化合物の有り無しで２０分間インキュベートした。吸引後に５％（重量／体積）のトリクロロ酢酸を１ｍｌ用いて反応を停止させた。細胞抽出液に入っている生じた[3H]-ATPおよび[3H]-cAMPをSolomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem 58:541-548およびWeiss S, Sebben M, Bockaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J Neurochem 45:869-874に記述されているようにして検定した。0.8 mlの抽出液をDowex (50WX-4 200-400 メッシュ)および酸化アルミニウムカラムの上に置き、水そして0.1Mのイミダゾール(pH=7.5)で溶離させた。溶離液を7 mlのInsta-gelと混合した後、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能の計数を実施した。 [3H]-ATPから [3H]-cAMPへの変換をcAMPとATPの両方の画分に入っている一緒にした放射能と比較した時のcAMPの画分に入っている放射能の比率（パーセントで表す）として表し、そして自然発生的活性を補正する目的で基本的活性を差し引いた。
【００２２】
試験化合物をこれが100% DMSOに入っている１０ｍＭの原液として得た後、PBS/IBMXで希釈して最終濃度にした。典型的には、化合物を10-10Mから10-5Mの範囲の濃度で用いた。四重のデータのカウント数から平均値を特定の二次メッセンジャー蓄積に対する薬剤で誘発された受容体媒介効果の推定値として取り、それを対照値（ホルスコリン刺激cAMP蓄積から基本的活性を差し引いた値）に対するパーセントとして表した。非線形カーブフィッティングプログラムINPLOTまたはExcel-add-in XL-Fitを用いて、平均値を薬剤濃度（モル規定で表す）と対比させてプロットし、そしてＳ字形曲線（４パラメーターロジスティック曲線）を構築した。ホルスコリンで誘発させた最大刺激変換率を最高値として採用し、そして最大阻害（通常は10-6 Mまたは10-5 Mの薬剤濃度の時)を最低値として採用し、そしてこれらの値をフィッティング過程中固定した。このように、当該化合物が得られるホルスコリン誘発cAMP蓄積の最大阻害の５０％を引き起こす時の濃度(EC50)の平均（数回行った実験の）を取り、それを平均pEC50 ± SEMとして表す。拮抗薬が示す効力を細胞を固定した濃度の作動薬および指定した濃度の拮抗薬と一緒にインキュベートすることで評価する。カーブフィッティング手順はEC50 値の推定で用いたそれと同じである。このように、IC50値、即ち、本化合物が達成し得る最大拮抗作用の５０％を達成し得る濃度。Cheng-Prussoff式を用い、IC50 値を作動薬濃度および同じ実験で得たEC50値に関して補正することで、それの補正を実施する。従って、Kb = IC50/ (1+ [作動薬]/EC50, 作動薬)。相当するpA2 値は-log (Kb)である。濃度反応カーブフィッティングによって、pEC50値および達成可能な最大効果［固有の活性または効力(ε)］の推定値を得ることができる。全受容体作動薬はε = 1であり、全受容体拮抗薬はε = 0であり、そして部分的受容体作動薬が示す固有活性は中間的である。
【００２３】
投薬
本発明の化合物がドーパミン-D2 受容体およびセロトニン再摂取部位に対して示す親和性をこの上に記述したようにして測定した。式（１）で表される所定化合物に関して測定した結合親和性を基にして理論的に最も低い有効量を推定することができる。当該化合物の濃度が測定Ki-値に等しい濃度から２倍の濃度の時、恐らくは、その化合物は当該受容体の１００％を占めるであろう。化合物の濃度を前記濃度から患者１ｋｇ当たりｍｇに変えると、生物学的利用能が理想的であると仮定して、理論的に最も低い有効量がもたらされる。薬物動態、薬力学および他の考慮によって実際に投与する量をより高い値または低い値に変えることも可能である。好都合に投与する投薬量は患者の体重１ｋｇ当たり0.00
1 - 1000 mg、好適には0.1-100 mgである。
【００２４】
治療
本明細書で用いる如き用語「治療」は、哺乳動物、好適にはヒトの状態または病気の治療のいずれかを指し、それには、（１）病気にかかり易いがまだ病気であると診断されてはいない被験体が病気または状態にならないようにすること、（２）病気または状態を抑制、即ちそれの発症を阻止すること、（３）病気または状態を軽減、即ち状態の退行を引き起こすこと、または（４）病気によって引き起こされる状態を軽減、即ち病気の症状を阻止することが含まれる。
【００２５】
ここに、式（１）で表される化合物の調製を以下の実施例により詳細に記述する。
【００２６】
［実施例］
一般的方法Ａ（上を参照）を用いて式（１）で表される化合物が有するフェニルピペラジン部分、即ち「アミン」I-HからIX-HのN-H部分のH-原子をＱに置き換えることで表１（以下を参照）に挙げる本発明の化合物を生じさせることができる。
【００２７】
方法Ａ：
当該化合物の調製を下記のスキームA1に示す合成で実施した:アミンとQ-X (X = 脱離基、例えばCl, Br, Iなど)を例えばアセトニトリルまたはブチロニトリルなど中で塩基として働くEt(i-Pr)2Nを用いて反応させたが、ある場合には、KI (またはNaI)を添加した。Et3NをEt(i-Pr)2Nの代わりに用いることも可能である。
【００２８】
【化２】
2008523031.tif 000004
【実施例１】
【００２９】
【化３】
2008523031.tif 000005
【００３０】
スキーム A2, 段階 i:
塩酸ピペラジンI-H.HCl  (5.11 g, 20 ミリモル)と6.0 g (25 ミリモル)の臭化物とKI (7.75 g)とDIPEA (10,6 ml ; 60 ミリモル)を75 mlのアセトニトリルに入れることで生じさせた懸濁液を窒素下でオイルバスの上に置いて還流に２０時間加熱した。その懸濁液を室温に冷却した後、吸引を伴わせて濾過しそして真空下で濃縮した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤: DCM/MeOH/NH-3 = 920/75/5)による精製で化合物５の画分を２画分(両方とも2.9 g)得て、それらを一緒にして75 mlのアセトニトリルから再結晶化
させることで化合物５をオフホワイトの固体として4.48 g得た。融点: 145-9 ℃。
【００３１】
表 1:本発明の化合物の例
式(1)で表される化合物が有するフェニルピペラジン部分（本明細書では‘アミン’と呼ぶ）および基‘Q’の構造を以下に示す。縦列 ‘方法’に一般的方法を示し、次の縦列に脱離基を示す。
【００３２】
【表１】
2008523031.tif 000006
【００３３】
【表２】
2008523031.tif 000007
【００３４】
これらの方法で用いたピペラジンをI-HからIX-Hとして示す:
【００３５】
【化４】
2008523031.tif 000008
【００３６】
ピペラジン I-H, III-HおよびV-Hの合成はWO97/36893に記述されている。
アミン II-Hの合成:
【００３７】
【化５】
2008523031.tif 000009
【００３８】
出発材料の合成は記述されている(特許DE487014).
【００３９】
スキーム II, 段階 i:
30 g ((0.14 モル)の出発材料を600 mlのMeOHに入れて懸濁させた。次に、少量のラネーニッケルを加えた後、水添を開始させた (大気圧,室温)。24 時間で7.2 リットルの水素が吸収された(理論量は9.4リットル)。その反応混合物に150 mlのTHFを加えた後、更に少量のラネーニッケルを加えた。１時間後に反応混合物をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）の上に置いて濾過した後、その残留物をTHFで洗浄した。その濾液を真空下で濃縮することで相当するアニリンを25.2 g (98%)得た。
【００４０】
スキーム II, 段階 ii:
24.2 g (131.2 ミリモル)のアニリン（この上に示した段階で得た）と25.8 g (144.3 ミリモル)のビス(2-クロロエチル)アミンを675 mlのクロロベンゼンに入れて懸濁させた。撹拌を行いながら、Dean-Stark装置を用いて溶媒を25 ml留出させた。そのDean-Stark装置を取り外した後、その反応物を48 時間還流させた。その反応混合物を室温にした時点で、その混合物に傾斜法を受けさせ、その残留物をEt2Oで２回洗浄した。次に、400 mlのMeOHを加えた後、その混合物を残留物がほとんど全部溶解するまで温めた。次に、200 mlのシリカを加えた後、その全体を真空下で濃縮した。次に、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラムの上に置いて、DMA 0.75を溶離剤として用いた。溶媒を除去することで残留物を単離し、それを約100 mlのアセトニトリルに入れて懸濁させた後、4時間撹拌した。濾過そして乾燥を実施することで所望のピペラジン II-Hを遊離塩基として17 g得た。
アミン IV-Hの合成:
【００４１】
【化６】
2008523031.tif 000010
【００４２】
スキーム IV, 段階 i:
20.5 g (81.3 ミリモル)のジブロモフェノールと20 gの炭酸カリウムを400 mlのアセトンに入れて懸濁させた後、15.7 mlの臭化ベンジルを加えた。その反応混合物を24 時間還
流させた。その混合物を室温に到達させた後、それを真空下で濃縮した。その後、水そしてCH2Cl2を加えた。その有機層に濾過を撥水フィルターを用いて受けさせ、その無水の濾液を真空下で濃縮した後、それを200 mlのアセトニトリルに再溶解させた。その後、15 mlのピペリジンを加えた後、温度を１時間かけて60 ℃にまで上昇させた。その反応混合物を真空下で濃縮した後、CH2Cl2を加えた。その後者を1NのHCl (3x), 水, 2N NaOHそして再び水で洗浄した。その有機層に濾過を撥水フィルターを用いて受けさせ、その無水の濾液を真空下で濃縮することで相当するベンジル化フェノールを27.6 g (99%)得た。
【００４３】
スキーム IV, 段階 ii:
この実験で用いるトルエンに脱気を使用に先立って３時間受けさせておいた。1.48 g (1.61 ミリモル)のPd2(dba)3および3.02 g (4.85 ミリモル)のBINAPを400 mlのトルエンに入れた後、その混合物を撹拌しながら105 ℃に0.5 時間加熱し、その後、その混合物を室温に冷却した。その後、その反応混合物に、27.6 g (80.7 ミリモル)の前記ベンジル化化合物 (段階 i)を50 mlのトルエンと9.2 g (80.7 ミリモル)の(α,α’)-ジメチルピペラジンと10.08 g (104.9 ミリモル)のナトリウムｔ−ブトキサドに溶解させて加えた。その結果として得た混合物を105 ℃に20 時間加熱した後、室温に到達させた。その混合物をCH2Cl2で希釈した後、ハイフロの上に置いて濾過し、そして真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム (SiO2)の上に置いてDMA 0.125を用いた。生成物含有画分を一緒にして真空下で濃縮することでほとんど高純度のフェニルピペラジンを7.7 g (26%)得た。
【００４４】
スキーム IV, 段階 iii:
この段階をこの上に示した段階 ii (スキーム IV)に記述した手順と同様に実施した。この場合には、ベンジルアミンをBuchwald 反応で用いた。収率: 88%.
【００４５】
スキーム IV, 段階 iv:
7 ml (98 ミリモル)の塩化アセチルを70 mlの冷無水エタノールに滴下した後、撹拌を15分間継続した。後者の溶液を11.5 g (28.7 ミリモル)のジベンジル生成物（段階iiiで得た）を250 mlのメタノールに入れることで生じさせた溶液に加えた。その後、1.5 gのPd/C (10%)を加えた後の反応混合物に水添を24 時間受けさせた。その混合物をハイフロの上に置いて濾過した後、その濾液を真空下で濃縮した。アミノフェノールHCl塩が入っている残留物を段階vで直接用いた。
【００４６】
スキーム IV, 段階 v:
段階ivで得た残留物(28.7 ミリモル)、52 mlのDIPEA (298 ミリモル)および20.9 g (129 ミリモル)のCDIを750 mlのTHFに加えた後、その混合物を窒素雰囲気下で20時間還流させた。その混合物を室温に冷却した後、真空下で濃縮することで残存CH2Cl2を得、5%のNaHCO3を加え、その全体を１時間撹拌した。CH2Cl2 (3x)を用いた抽出を実施し、その水画分に濃縮そして再び抽出(CH2Cl2, 3x)を受けさせた。その有機画分を一緒にして真空下で濃縮したが、その残留物はイミダゾールをかなりの量で含有していた。その全体を120 mlのアセトニトリルに溶解させた後、その溶液を室温に到達させた。生じた沈澱物を濾過することでほとんど高純度のピペラジンIVを得た。
アミン V-Hの合成:
【００４７】
【化７】
2008523031.tif 000011
【００４８】
スキーム V, 段階  i, iiおよび iii:
V-Hの合成はWO97/36893に記述されている。段階i, iiおよびiiiをスキームVIに示した段階 i, iiおよびiiiと同様に実施した。
アミン VI-Hの合成:
【００４９】
【化８】
2008523031.tif 000012
【００５０】
スキーム VI, 段階 i:
撹拌を行いながら、3.8 g (15 ミリモル)のピペラジンII-Hを5.48 ml (31.5 ミリモル)のDIPEAに入れて懸濁させた後、その混合物を-40 ℃にした。3.14 g (14.4 ミリモル, 0.96当量)のBoc-無水物を30 mlのCH2Cl2 に入れることで生じさせた溶液を100分かけて滴下した。撹拌を-40 ℃で(1 時間)継続した後、-30 ℃で(2 時間)継続し、そしてその反応混合物を室温にした(16 時間)。次に、水およびいくらかのMeOHを加えた後、それにCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。その有機画分を一緒にして撥水フィルターを用いて濾過し、その無水の濾液を50 mlのシリカと混合した後、その全体を真空下で濃縮した。次に、その残留物を乾燥させておいたクロマトグラフィーカラム (SiO2)の上に置いてCH2Cl2/MeOH (98/2)を溶離剤として用いた。生成物が入っているカラム部分を切り取った後、そのカラムの材料から生成物をCH2Cl2/MeOH (98/2)で洗い出すことで所望のN-Boc IIを3.55 g (67%)得た。
【００５１】
スキーム VI, 段階 ii:
4.5 g (12.7 ミリモル)のN-Boc IIを5.8 g (3.3当量)の炭酸カリウムと一緒に100 mlのアセトンに入れて懸濁させた。撹拌を行いながら、その反応混合物を-10 ℃に冷却した後、0.87 ml (14 ミリモル, 1.1当量)のヨウ化メチルを滴下した。15 分後、その反応混合物を室温に到達させて撹拌を14 時間継続した。その後、その反応混合物を真空下で濃縮した後、その残留物を水およびCH2Cl2と混合した。その水層を分離した後、CH2Cl2を用いた抽出を２回実施した。その有機層を一緒にして撥水フィルターを用いて濾過し、その無水の濾液を真空下で濃縮することで相当する N’-メチル化N-Boc IIを4.5 g (98%)得た。
【００５２】
スキーム VI, 段階 iii:
-10 ℃で撹拌を行いながら、5 mlの塩化アセチル (70.4 ミリモル, 5.8当量)を65 mlの
エタノールに滴下した。その後者の溶液を段階ii で単離した4.5 g (12.2 ミリモル)のN’-メチル化N-Boc IIに加えた。その結果として得た混合物を55 ℃で3 時間撹拌した後、その反応混合物を室温に到達させて撹拌を14 時間継続した。その後、その混合物を真空下で濃縮した後、その残留物をジイソプロピルエーテルに入れて懸濁させて2 時間撹拌した。沈澱物を濾過で単離することでピペラジン VI-H.HClを3.6 g (97%)得た。
アミン VII-Hの合成:
【００５３】
【化９】
2008523031.tif 000013
【００５４】
スキーム VII, 段階 i:
この段階をスキーム IVに示した段階 iと同様に実施した。ベンジル化生成物が入っている油をクロマトグラフィーで精製することでそれを88%の収率で単離した。その油をは放置すると固化した。
【００５５】
スキーム VII, 段階 ii:
この段階をスキーム IVに示した段階 iiと同様に実施した。Boc-ピペラジンをこのBuchwald反応で用いた。クロマトグラフィーで精製した後の収率:褐色の油を44%。
【００５６】
スキーム VII, 段階 iii:
この段階をこの上に示した段階 ii (スキーム VII)に記述した手順と同様に実施した。この場合にはベンジルアミンをBuchwald 反応で用いた。クロマトグラフィーで精製した後の収率:褐色の油が73%。
【００５７】
スキーム VII, 段階 iv:
この上に示した段階 iii (スキーム VII)で単離した11.91 g (24.3 ミリモル)のジベンジル化生成物を110 mlのエタノールと72 mlの水と11 mlの酢酸の混合物に入れて懸濁させた。撹拌を行いながら、0.5 gのPd(OH)2/Cを加えて、水添を開始させて6日間実施した。１日後および３日後に少量のPd(OH)2/Cを追加的に加えた。その反応混合物をハイフロの上に置いて濾過した後、その濾液を真空下で濃縮した。その残留物をトルエンで処理しそして真空下で濃縮する手順を繰り返すと、アミノフェノールが入っている暗色のシロップが7.9 g (88%)残存した。
【００５８】
スキーム VII, 段階 v:
この段階(CDIを用いた閉環)をスキーム IVに示した段階 vと同様に実施した。処理した後の粗生成物をクロマトグラフィー (フラッシュカラム, SiO2, 溶離剤 DCM/MeOH  97/3)にかけることで低純度の褐色発泡体を7.6 g得た。２番目のクロマトグラフィー (フラッシュカラム, SiO2, 溶離剤 EtOAc/石油エーテル 1/2)でN-Boc保護ベンゾオキサゾリノンピペラジンが入っている高純度の褐色発泡体を3.3 g (42%)得た。
【００５９】
スキーム VII, 段階 vi:
このメチル化段階を段階 ii (スキーム VI)に記述した手順と同様に実施した。収率:純度が97%の褐色発泡体を98%。
【００６０】
スキーム VII, 段階 vii:
この脱保護段階を段階 iii (スキーム VI)に記述した手順と同様に実施した。収率: 生成物VII-H.HCl が入っている純度が98%の明ピンク色固体を94%。
アミン VIII-Hの合成:
【００６１】
【化１０】
2008523031.tif 000014
【００６２】
スキーム VIII, 段階 i:
出発材料の合成はEP0189612に記述されている。
【００６３】
4.91 g (32.7 ミリモル)の前記アニリンを75 mlの48% HBr/水に入れて懸濁させながら-5 ℃に冷却した。その後、2.27 g (33 ミリモル)の亜硝酸ナトリウムを4 mlの水に溶解させて15分かけて滴下した。撹拌を0℃で15分間継続した。
【００６４】
その後、その反応混合物を、2.42 g (16.9 ミリモル)のCuBrを20 mlの48% HBr/水に入れることで生じさせた0 ℃の溶液に一度に加えた。30分後、その反応混合物を85℃に１時間加熱した後、室温に到達させて撹拌を14時間継続した。その混合物にジエチルエーテルおよび水を加え、振とうした後、その有機層を単離し、それを水で洗浄した。その有機層をいくらかのシリカと一緒にして真空下で濃縮した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム(SiO2)の上に置いてEt2O/石油エーテル (1/1)そして後で高純度のEt2Oを溶離剤として用いた。生成物を含有する画分を一緒にして真空下で濃縮することで所望の相当するブロモ生成物を3.3 g (47%)得た。
【００６５】
スキーム VIII, 段階 ii:
この段階をスキーム VIに示した段階 iiと同じく実施した。収率: 相当するメチル化ブロモ化合物を92%。
【００６６】
スキーム VIII, 段階 iii:
使用に先立って４時間脱気を受けさせておいた225 mlのトルエンに下記を下記の順序で加えた： 6.82 g (29.9 ミリモル)の前記メチル化ブロモ化合物, 4.03 g (35.9 ミリモル)のジメチルピペラジン, 13.6 g (41.9 ミリモル)のCs2CO3, 1.42 g (2.99 ミリモル)のX-Phos (Huang他, J. Am. Chem. Soc.,125(2003)6653を参照)そして0.55 g (0.6 ミリモル)のPd2(dba)3 。窒素雰囲気下で撹拌を行いながら温度を20時間かけて100 ℃に上昇させた後、室温に到達させた。その混合物をCH2Cl2で希釈した後、濾過し、そして真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム (SiO2)の上に置いてDMA 0.25を用いた。生成物が入っている画分を一緒にして真空下で濃縮することで所望の高純度ピペラジン VIII-Hを0.73 g (9%)得た。
アミン IX-Hの合成:
【００６７】
【化１１】
2008523031.tif 000015
【００６８】
スキーム IX, 段階  i, ii およびiii:
I-Hの合成はWO97/36893に記述されている。段階 i, iiおよびiiiをスキーム VIに示した段階 i, iiおよびiiiと同様に実施した。
【００６９】
以下にいろいろな形態Q1−Q26を示す:
【００７０】
【化１２】
2008523031.tif 000016
【００７１】
式‘Q’中の点は式(1)で表される化合物が有するフェニルピペラジン部分との結合点を表す。
Q1-11, 18-19, 24-26の合成:
【００７２】
【化１３】
2008523031.tif 000017
【００７３】
あらゆる出発フェノール(S1= 2-OCH3、S2= 5-CNの場合を除く、スキーム 1-11,18-19,24-26; b参照)およびアルコールは商業的に入手可能であった。
【００７４】
スキーム  1-11,18-19,24-26;  段階 i:
3-フルオロフェノール (7 ml, 77.43 ミリモル)とPPh3(26.4 g, 101 ミリモル)と4-ブロモ-1-ブタノール (13.35 ml, 123.9 ミリモル)を275 mlのトルエンに入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下0 ℃で撹拌しながらこれにDIAD (30.46 ml, 155 ミリモル)を60 mlのトルエンに入れることで生じさせた溶液を滴下した(この滴下中の温度を0 ℃から5 ℃の範囲に維持した)。その反応混合物を室温で20 時間撹拌した。その溶液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物に300 mlのEt2O/石油エーテル 1:1を加えた。撹拌を室温で30分間実施している間に生じた沈澱物を濾過した後、Et2O/石油エーテル 1:3 (50 ml)で２回洗浄した。その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィーにかけてDCM/石油エーテル 1:4を溶離剤として用いることでエーテル Q9-Brを無色の油として18.39 g (96%)得た。
S1= 2-OCH3 およびS2= 5-CNのフェノールの合成:
【００７５】
【化１４】
2008523031.tif 000018
【００７６】
スキーム 1-11,18-19,24-26; b, 段階 i:
3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド (31.4 g, 206.6 ミリモル)と一塩酸ヒドロキシル-アミン (18.7 g, 268.6 ミリモル)を165 mlの蟻酸に入れることで生じさせた混合物を1時間還流させた。その反応混合物を室温に冷却した後、1リットルの氷水を加えた。沈澱物を濾過した後、その残留物を氷水で洗浄した。その固体を更にアセトニトリルを用いた共蒸発で乾燥させることで2-メトキシ-5-シアノ-フェノールが入っている固体を13.84 g (45%)得た。
Q12-17の合成:
【００７７】
【化１５】
2008523031.tif 000019
【００７８】
スキーム 12-17 段階 i:
n =2および3-シアノアニリン:
3-シアノアニリン (2.95 g, 25 ミリモル)とNaI (7.5 g, 50 ミリモル)とDIPEA (4.3 ml, 25 ミリモル)と3-ブロモ-1-プロパノール (2.25 ml, 25 ミリモル)を50 mlのブチロニトリルに入れることで生じさせた混合物を24時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物にH2OおよびCH2Cl2 を加え、分離を起こさせた後、その有機層を乾燥(Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2) にかけてCH2Cl2/CH3OH/NH392/7.5/0.5を溶離剤として用いることでN-アルキル化生成物 Q13-OHを油として3.45 g (78.4%)得た。
【００７９】
スキーム 12-17 段階 ii:
段階iで得た前記N-アルキル化生成物 (3.3 g, 18.8 ミリモル)と37%のホルムアルデヒド溶液 (14 ml, 188 ミリモル)とNaCNBH3(3.7 g, 56.4 ミリモル)を70 mlのCH3CNに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに1.8 mlの氷酢酸を20分かけて滴下した。その反応混合物を室温で2 時間撹拌した。更に1.5 mlの氷酢酸を滴下した後、撹拌を室温で30分間継続した。その反応混合物にEt2Oを加えた後、そのエーテル画分を1NのNaOHで２回洗浄した。その有機画分を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/CH3OH/NH392/7.5/0.5を溶離剤として用いることでN-メチル化アルコール Q16-OHを濃密な油として1.80 g (50.4%)得た。
【００８０】
スキーム 12-17 段階 iii:
PPh3 (3.1 g, 11.9 ミリモル)とイミダゾール (0.83 g, 11.9 ミリモル)を100 mlのCH2Cl2に溶解させた。I2 (3.1 g, 11.9 ミリモル)を加えた後、その結果として得た懸濁液を室温で20分間撹拌した。アルコール Q16-OH (段階iiで得た)(1.8 g, 9.47 ミリモル)を8 mlのCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その反応混合物を室温で20 時間撹拌した。H2Oを添加し、分離を起こさせた後、そのCH2Cl2画分を乾燥(Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2 を溶離剤として用いることでヨウ化物Q16-I asを濃密な油として2.18 g (76.8%)得た。
【００８１】
Q14には別の方策も必要であった:
【００８２】
【化１６】
2008523031.tif 000020
【００８３】
スキーム 12-17 b 段階 i:
4-ブロモ-1-ブタノール (12 g, 78.4 ミリモル)とイミダゾール (5.86 g, 86.2 ミリモル)を70 mlのDMFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド (20.4 ml, 78.4 ミリモル)を加えた。その反応混合物を室温で72 時間撹拌した。DMFを減圧下の蒸発で除去した後、H2OおよびCH2Cl2を加えた。そのCH2Cl2画分を乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/石油エーテル 1:4を溶離剤として用いることでシリル化アルコールを油として16.6 g (54.2%)得た。
【００８４】
スキーム 12-17 b 段階 ii:
3-シアノアニリン (4.53 g, 38.36 ミリモル)とシリル化アルコール(段階iで得た)(15 g, 38.36 ミリモル)とDIPEA (6.64 ml, 38.36 ミリモル)とNaI (11.5 g, 76.73 ミリモル)を400 mlのブチロニトリルに入れることで生じさせた混合物を24時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物にH2OおよびCH2Cl2 を加え、分離を起こさせた後、その有機層を乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2を溶離剤として用いることでアルキル化アニリンを油として7.17 g (43.7%) 得た。
【００８５】
スキーム 12-17 b 段階 iii:
前記アルキル化アニリン (段階iiで得た)(1 g, 2.34 ミリモル)と塩化アセチル(0.17 ml, 2.34 ミリモル)とDIPEA (0.40 ml, 2.34 ミリモル)を15 mlのCH2Cl2 に入れることで生じさせた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/MeOH 98:2を溶離剤として用いることでアシル化アニリンを濃密な油として0.88 g (80%)得た。
【００８６】
スキーム 12-17 b 段階 iv:
前記アシル化アニリン(段階iiiで得た)(0.88 g, 1.87 ミリモル)とKF.2H2O (0.26 g, 2.81 ミリモル)とベンジルトリエチルアンモニウムクロライド (0.37 g, 2.06 ミリモル)を21 mlのCH3CNに入れることで生じさせた混合物を4時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物にH2OおよびCH2Cl2 を加え、分離を起こさせた後、その有機層を乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/CH3OH/NH392/7.5/0.5 を溶離剤として用いることでアルコールを濃密な油として0.31 g (71.4%)得た。
【００８７】
スキーム 12-17 b 段階 v:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム
12-17 段階 iiiに記述した手順に従って実施した。
【００８８】
スキーム 12-17 b 段階 vi:
ピペラジン (0.41 g, 1.34 ミリモル)と段階 vで得たヨウ化物 (0.46 g, 1.34 ミリモル)とDIPEA (0.88 ml, 5.11 ミリモル)とNaI (0.2 g, 1.34 ミリモル)を50 mlのCH3CNに入れることで生じさせた混合物を24時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物にH2O およびCH2Cl2を加え、分離を起こさせた後、その有機層を乾燥(Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー(SiO2)にかけてCH2Cl2/CH3OH/NH396/3.75/0.25を溶離剤として用いることでアルキル化ピペラジンを濃密な油として0.25 g (41.7%)得た。
【００８９】
スキーム 12-17 b 段階 vii:
段階 viで得たアルキル化ピペラジン(0.25 g, 0.56 ミリモル)を10 mlのTHFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに10 mlの1N HClを加えた。その反応混合物を６時間還流させた。何も起こらなかったことから5 mlの濃HCl (36-38%)を加えて、その反応混合物を２４時間還流させた。THFおよびH2Oを減圧下の蒸発で除去した後、K2CO3 溶液およびCH2Cl2を加えた。そのCH2Cl2 を乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(SiO2)にかけてCH2Cl2/CH3OH/NH396/3.75/0.25を溶離剤として用いた。残存する油を酢酸エチルに溶解させた後、１当量のAcCl/EtOH (1.0 M)を加えた。沈澱物を濾過することで融点が174-176 ℃の化合物33.HClを含有する脱アシル化生成物を白色固体として0.25 g (100%)得た。
【００９０】
スキーム 12-17 b 段階 viii:
スキーム VI, 段階 ii に記述した手順に従う簡単なメチル化で化合物34.HClを33.HClから生じさせた。１当量の1M AcCl/MeOHを処理することでHCl塩を生じさせた。
Q20-21の合成:
【００９１】
【化１７】
2008523031.tif 000021
【００９２】
スキーム 20-21 段階 i:
出発ヨードベンゼンおよびアルコールは商業的に入手可能であった。
【００９３】
3-ヨードベンゾニトリル(2.29 g, 10 ミリモル)と4-メルカプト-1-ブタノール (1.03 ml, 10 ミリモル)とエチレングリコール (1.12 ml, 20 ミリモル)とK2CO3 (2.78 g, 20 ミリモル)とCuI (95 mg, 0.5 ミリモル)を40 mlの2-プロパノールに入れることで生じさせた混合物を窒素雰囲気下で24時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物にNH4OH水溶液およびCH2Cl2 を加え、分離を起こさせた後、その有機層を乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/CH3OH/NH396:3.75:0.25を溶離剤として用いることでチオアルキル化ベンゼン Q21-OHを油として1.40 g (67.6%)得た。
【００９４】
スキーム 20-21 段階 ii:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム
12-17 段階 iiiに記述した手順に従って実施した。
【００９５】
Q20-OHの調製をQ21-OHと同様に実施した。
Q22-23の合成:
【００９６】
【化１８】
2008523031.tif 000022
【００９７】
出発フェノールおよびアルコールは商業的に入手可能であった。
【００９８】
スキーム 22-23 段階 i:
NaOMe (8.1 g, 150 ミリモル)を100 mlのメタノールに入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながらこれに3-フルオロチオフェノール(9.5 ml, 100 ミリモル)を滴下した。その反応混合物を室温で10分間撹拌した。3-ブロモ-1-プロパノール (13.6 ml, 150 ミリモル)を一度に加えた後、その反応混合物を14 時間還流させた。その反応物を冷却し、その混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物にH2OおよびCH2Cl2 を加え、分離を起こさせた後、その有機層を乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/CH3OH 99/1を溶離剤として用いることでQ22-OHを含有するアルキル化生成物を油として18.5 g (99.5%)得た。
【００９９】
スキーム 22-23 段階 ii:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム
12-17 段階 iiiに記述した手順に従って実施した。
【０１００】
Q23-OHの調製をQ22-OHと同様に実施した。
【０１０１】
この上に記述した合成で得た特定の化合物は本発明をより詳細に更に例示することを意図したものであり、従って、決して本発明の範囲を限定するものでないと考えている。本明細書および本明細書に開示した発明の実施を考慮することで本発明の他の態様が本分野の技術者に明らかになるであろう。従って、本明細書および実施例は単に例示として見なされるべきであり、本発明の真の範囲および精神を本請求項に示すことを意図する。
【０１０２】
省略形
AcCl           塩化アセチル
ADDP           1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
CDI            カルボニルジイミダゾール
Dba            Huang 他., J. Am.Chem.Soc., 125(2003)6653を参照
DCE            ジクロロエタン
DCM            ジクロロメタン
DIAD           ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート
DIPE           ジイソプロピルエーテル
DIPEA          ジイソプロピルエチルアミン
CH2Cl2(ml)         MeOH(ml)      NH4OH(ml)
DMA 0.125      980             18.75          1.25
DMA 0.187      970             28.13          1.87
DMA 0.25       960             37.5           2.5
DMA 0.50       920             75.0           5.0
DMA 0.75       880            112.5           7.5
DMA 1.00       840            150.0          10.0
DMAP           4-ジメチルアミノピリジン
DME            ジメトキシエタン
DMF            N,N-ジメチルホルムアミド
EtOH           エタノール
MeOH           メタノール
MTBE           メチル(t)-ブチルエーテル
NMP            N-メチルピロリドン
PA             石油エーテル
TBAB           臭化テトラブチルアンモニウム
TBAC           塩化テトラブチルアンモニウム
TBAF           フッ化テトラブチルアンモニウム
THF            テトラヒドロフラン
XPHOS          Huang 他., J. Am.Chem.Soc., 125(2003)6653を参照
【０１０３】
［実施例］:動物試験で用いる化合物14の配合
経口(p.o.)投与:所望量(0.5-5 mg)の固体状化合物14をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、渦巻き撹拌を２分間実施することで前記固体を粉砕した。水中1%のメチルセルロース溶液を1 mlおよびPoloxamer 188 (Lutrol F68)を2% (体積/体積)添加した後、渦巻き撹拌を10分間実施することで前記化合物を懸濁させた。NaOH 水溶液(0.1N)を数滴用いてpHを7に調整した。その懸濁液の中に残存する粒子を超音波浴で更に懸濁させた。
腹腔内(i.p.) 投与:所望量(0.5-15 mg)の固体状化合物14をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、渦巻き撹拌を２分間実施することで前記固体を粉砕した。水にメチルセルロースを１％とマンニトールを５％入れることで生じさせた溶液を1 ml加えた後、渦巻き撹拌を10分間実施することで前記化合物を懸濁させた。最終的にpHを7に調整した。
【０１０４】
［実施例］:薬理学的試験の結果
表 2. 本発明の化合物が示すインビトロ親和性および機能的活性
この上に示したプロトコルに従って得たドーパミン-D2 およびセロトニン再摂取受容体親和性データを以下の表に示す。クローン化ヒトドーパミン D2,L受容体の所のインビトロ機能的活性を放射能標識付きcAMPの蓄積で測定した(効力: pEC50, 固有活性 ε)。比較の目的で、下記の表の下方部分に、EP 0 900 792に開示されている如き末端フェニル基を持つベンゾオキソゾロン誘導体が示したインビトロ受容体結合データを示す。それはEP 0
900 792 A1の14頁の表Ａに示されている如き実施例A1, A6, A12, A17, A18およびA22に
関する。この結果から、そのような化合物はドーパミン-D2 受容体に高い親和性を示しはするが本質的にセロトニン再摂取阻害は示さないことは明らかである。
【０１０５】
【表３】
2008523031.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月18日(2006.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1):
【化１】
2008523031.tif 000028
［式中、
X = S またはO,
R1は、H, (C1-C6)アルキル, CF3, CH2CF3, OHまたはO-(C1-C6)アルキルであり、
R2 は、H, (C1-C6)アルキル, ハロゲンまたはシアノであり、
R3は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
R4 は、H, 任意にハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであり、
【化２】
2008523031.tif 000029
は、
【化３】
2008523031.tif 000030
から成る群から選択される］
で表される化合物、およびこれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
分子のフェニルピペラジン部分が: 
【化４】
2008523031.tif 000031
から成る群から選択されそして分子の２番目の部分が: 
【化５】
2008523031.tif 000032
から成る群から選択される請求項１記載の式（１）で表される化合物、およびこれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項３】
製薬学的に受け入れられる担体および／または少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる補助物質に加えて請求項１または請求項２記載の少なくとも１種の化合物またはこれの塩を有効成分として薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項３記載の組成物を製造する方法であって、請求項１または請求項２記載の少なくとも１種の化合物またはこれの塩を投与に適した形態にすることを特徴とする方法。
【請求項５】
薬剤として用いるための請求項１または請求項２記載の化合物またはこれの塩。
【請求項６】
請求項１または請求項２記載の化合物の使用であって、ＣＮＳ疾患治療用の製薬学的組成物を製造するための使用。
【請求項７】
前記疾患が攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶の障害、パーキンソン病、統合失調症および他の精神異常であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項８】
前記疾患が鬱病であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項９】
前記疾患が統合失調症および他の精神異常であることを特徴とする請求項６記載の使用
。
【請求項１０】
前記疾患がパーキンソン病であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【国際調査報告】
2008523031.tif 000033
2008523031.tif 000034