(57)【要約】本発明は、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターとの組み合わせであって、その結果この組み合わせが、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみまたは一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみによって得られる効果よりも被験体の血糖値の低下または血中ＧＬＰ−１レベルの増加に効果がある組み合わせ、ならびに糖尿病および糖尿病に関連する状態または血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防のためのこのような組み合わせの使用に関する。本発明はまた、ＧＬＰ−１分泌促進薬のスクリーニングのためのＧタンパク質共役型受容体の使用に関する。
2008526235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法であって、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む治療有効量の組成物を、糖尿病または糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、前記被験体の血糖値を低下させるのに十分な量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法であって、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む治療有効量の組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、前記被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる方法であって、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む治療有効量の組成物をＧＬＰ−１欠損被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項６】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記糖尿病に関連する状態が、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血管疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥満からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が、糖尿病、糖尿病に関連する状態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、および神経変性障害からなる群から選択される、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が、重症てんかん発作に起因する興奮毒性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、学習または記憶障害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および末梢神経障害からなる群から選択される神経変性障害である、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体がヒトである、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物。
【請求項１３】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値を低下させるのに十分な量である、請求項１２に記載の組成物の投薬形態。
【請求項１４】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量である、請求項１２に記載の組成物の投薬形態。
【請求項１５】
療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法で用いるための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物。
【請求項１６】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値を低下させるのに十分な量である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
薬学的組成物を調製する方法であって、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に混合する工程を含む、方法。
【請求項１９】
前記方法が、前記薬学的組成物の投薬形態を調製する工程をさらに含み、ここで、前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値を低下させるのに十分な量である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、薬学的組成物の投薬形態を調製する工程をさらに含み、ここで、前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含む薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値を低下させるのに十分な量である、請求項２１に記載の薬学的組成物の投薬形態。
【請求項２３】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量である、請求項２１に記載の薬学的組成物の投薬形態。
【請求項２４】
糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項２１または請求項２２に記載の薬学的組成物を、糖尿病または糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２５】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、前記被験体の血糖値を低下させるのに十分な量である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項２１または請求項２３に記載の薬学的組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる方法であって、治療有効量の請求項２１または請求項２３に記載の薬学的組成物をＧＬＰ−１欠損被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２８】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、前記被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量である、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記被験体がヒトである、請求項１９、請求項２０および請求項２４〜請求項２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物の使用。
【請求項３１】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、血糖値を低下させるのに十分な量で提供される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物の使用。
【請求項３３】
ＧＬＰ−１欠損の治療または予防するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物の使用。
【請求項３４】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量である、請求項３２または請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、
（ａ）試験化合物を、Ｇタンパク質共役型受容体を発現する宿主細胞または宿主細胞膜と接触させる工程であって、該Ｇタンパク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）該試験化合物が該受容体の機能性を刺激する能力を決定する工程とを含み、
該試験化合物が該受容体の機能性を刺激する能力は、該試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の予防または治療に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
【請求項３６】
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、請求項３５に記載の方法の工程を含み、そしてさらに、
（ｃ）工程（ｂ）で前記受容体の機能性を刺激する化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｄ）該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
【請求項３７】
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、請求項３６に記載の方法の工程を含み、そしてさらに、
（ｃ）工程（ｂ）で前記受容体の機能性を刺激する化合物を哺乳動物に投与する工程と、
（ｄ）該化合物が該哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
【請求項３８】
前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記宿主細胞が発現ベクターを含み、該発現ベクターがＧタンパク質共役型受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項３５〜請求項３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記決定する工程が、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ−１（ＭＥＫＫ１）活性、およびＣａ２＋からなる群から選択される第２のメッセンジャーレベルの測定による、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記ｃＡＭＰレベルが増加する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記決定する工程が、メラニン保有細胞アッセイの使用によるか、前記ＧＰＣＲを含む膜へのＧＴＰγＳ結合の測定による、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、
（ａ）Ｇタンパク質共役型受容体を、試験化合物の存在下または非存在下で、該受容体に対する必要に応じて標識された公知のリガンドと接触させる工程であって、該Ｇタンパク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、前記受容体が配列番号２のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）該公知のリガンドと該受容体との間の複合体を検出する工程と、
（ｃ）該試験化合物の非存在下よりも該試験化合物の存在下で該複合体があまり形成されないかどうかを決定する工程とを含み、
該決定は、該試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
【請求項４４】
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、請求項４３に記載の方法の工程を含み、そしてさらに、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｅ）該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の予防または治療に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
【請求項４５】
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、請求項４３に記載の方法の工程を含み、そしてさらに、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物を、哺乳動物に投与する工程と、
（ｅ）該化合物が該哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
【請求項４６】
前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記受容体が組換え体である、請求項４３〜請求項４６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防するための組成物および方法に関する。本発明は、さらに、哺乳動物おける血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるための組成物および方法に関する。本発明はまた、ＧＬＰ−１分泌促進薬をスクリーニングするためのＧタンパク質共役型受容体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
以下の考察は、本発明の理解を促すことを意図するが、本発明の先行技術であることを認めることを意図しない。
【０００３】
Ａ．糖尿病
２型糖尿病は、最も一般的な慢性疾患の１つである。２型糖尿病は、空腹時高血糖および食後高血糖ならびに相対的インスリン不全によって特徴づけられる。高血糖は、長期の微小血管合併症および大血管合併症（腎症、神経障害、網膜症、および末梢血管疾患など）を引き起こし得る。さらに、２型糖尿病は、しばしば、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、および高血圧を悪化させる共存症（ｃｏｍｏｒｂｉｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）である。高脂血症は、アテローム性動脈硬化症による心筋疾患の主な危険因子である。肥満は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および２型糖尿病発症の周知の一般的な危険因子である。２型糖尿病は、罹患率および死亡率が高く、患者、その家族、および社会が多額の費用を出費する。米国における２型糖尿病の発生率は約７％であり、全医療費の１０％にもなる。さらに、全世界の２型糖尿病の発生率が増加しており、２型糖尿病は、現在、世界的流行病と見なされている。
【０００４】
Ｂ．グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、プログルカゴンの翻訳後修飾に由来し、腸内分泌によって分泌されるインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１は、特異的Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）（すなわち、ＧＬＰ−１Ｒ）によってその作用を媒介する。ＧＬＰ−１は、グルコースホメオスタシスを調節するホルモンとして最も良く特徴づけられる。ＧＬＰ−１は、グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、膵臓β細胞集団を増加させることが示されている。ＧＬＰ−１はまた、胃内容物排出速度を減少させ、満腹を促進することが示されている。２型糖尿病の血糖の調節におけるＧＬＰ−１ペプチドアゴニストの有効性がいくつかの臨床研究で証明されており（例えば、非特許文献１を参照のこと）、ボディマス（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ）を減少させる効果がある（非特許文献２）。
【０００５】
ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、心筋梗塞ならびに認知障害および神経変性障害に対する保護においてさらに有用である。ＧＬＰ−１は、ラット心筋梗塞モデルにおいて心保護性であることが示されており（非特許文献３）、ＧＬＰ−１Ｒは、げっ歯類モデルで、学習および神経保護に関与することが示されている（非特許文献４；および非特許文献５）。
【０００６】
２型糖尿病などの特定の障害は、ＧＬＰ−１の欠損によって特徴づけられる（例えば、非特許文献６を参照のこと）。
【０００７】
現在のＧＬＰ−１ペプチドアゴニストは、経口による生物学的利用能を欠き、患者の服薬遵守に負の影響を与える。経口で生物学的に利用可能な非ペプチド作用性のＧＬＰ−１Ｒの低分子アゴニストを開発する努力は今のところ失敗に終わっている（非特許文献７）。魅力的な別のアプローチは、血中の内因性ＧＬＰ−１レベルを増加させるための経口活性組成物を開発することである。
【０００８】
Ｃ．ＧＰＲ１１９
ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＲ１１９；例えば、ヒトＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＡＰ７２１２５およびその対立遺伝子；例えば、マウスＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＹ２８８４２３およびその対立遺伝子）は、膵臓β細胞上で選択的に発現する。ＧＰＲ１１９の活性化により、細胞内ｃＡＭＰレベルが上昇し、これは、ＧＰＲ１１９がＧｓに結合するのと一致する。ＧＰＲ１１９のアゴニストは、インビトロでグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、インビボで上昇した血糖値を低下させる。例えば、特許文献１、特許文献２、および特許文献３（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。特許文献では、ＧＰＲ１１９は、ＲＵＰ３と呼ばれている（例えば、特許文献４を参照のこと）。
【０００９】
Ｄ．ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ、ＥＣ  ３．４．１４．５）は、広範なペプチド基質（ペプチドホルモン、神経ペプチド、およびケモカインが含まれる）に対して触媒活性を示す。グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、そうでなければ血糖ホメオスタシスを促進するインクレチンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびグルコース依存性インスリン欠乏性ポリペプチド（ＧＩＰ）は、２位のアラニンでＤＰＰ−ＩＶによって容易に切断されて、その生物活性を不活化する。ＤＰＰ−ＩＶ活性の薬理学的および遺伝的減衰は、インビボでのインクレチン活性の増強、インスリンの増加、および血糖の低下に関連する。ＤＰＰ−ＩＶレベルの遺伝的減衰は、肥満耐性を提供し、インスリン感受性を改善することが示されている。第２世代のＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＬＡＦ２３７（非特許文献８；および非特許文献９（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）は、現在、２型糖尿病について第３相臨床試験にあり、さらなるＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８、ＰＳＮ−９３０１、およびＳＹＲ−３２２が含まれる）は、臨床開発中である。
【００１０】
インクレチンホルモンがＤＰＰ−ＩＶの唯一の基質ではないので、他の内因性ＤＰＰ−ＩＶ基質の切断の阻害によって望ましくない副作用が生じ得ることが懸念される（例えば、非特許文献１０（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。したがって、実質的により低い濃度のＤＰＰ−ＩＶインヒビターに関連する血糖ホメオスタシスを促進する活性を同定することが有利である。
【００１１】
Ｅ．Ｇタンパク質共役型受容体
ＧＰＣＲは、７つのαヘリックスを形成する２２個と２４個との間の疎水性アミノ酸の７つの配列を有し、それぞれが膜を横切っている共通の構造モチーフ（各スパンは、番号によって識別される（すなわち、膜貫通１（ＴＭ−１）、膜貫通２（ＴＭ−２）など））を有する。膜貫通ヘリックスは、膜貫通２と膜貫通３との間、膜貫通４と膜貫通５との間、および膜貫通６と膜貫通７との間のアミノ酸鎖によって細胞膜の外側（すなわち、「細胞外」側）で連結する（これらは、それぞれ、「細胞外」領域１、２、および３（ＥＣ−１、ＥＣ−２、およびＥＣ−３）という）。膜貫通ヘリックスはまた、膜貫通１と膜貫通２との間、膜貫通３と膜貫通４との間、および膜貫通５と膜貫通６との間のアミノ酸鎖によって細胞膜の内側（すなわち、「細胞内」側）で連結する（これらは、それぞれ、「細胞内」領域１、２、および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２、およびＩＣ−３）という）。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は細胞内の細胞内空間に存在し、受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は細胞外の細胞外空間に存在する。
【００１２】
一般に、アゴニストがＧタンパク質共役型受容体に結合する場合（しばしば、受容体の「活性化」という）、受容体の高次構造が変化して、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質」との間の共役が容易になる。ＧＰＣＲがＧタンパク質に関して「不規則である」（すなわち、ＧＰＣＲが１つを超えるＧタンパク質と相互作用することができる）と報告されている。非特許文献１１を参照のこと。他のＧタンパク質が存在し得るが、現在Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、Ｇｚ、およびＧｏが同定されているＧタンパク質である。Ｇタンパク質とのリガンド活性化ＧＰＣＲの共役により、シグナル伝達カスケードプロセス（「シグナル伝達」という）が開始される。通常の条件下では、シグナル伝達によって、最終的に、細胞が活性化されるか細胞が阻害される。
【００１３】
Ｇｓは、酵素アデニリルシクラーゼを刺激する。他方では、Ｇｉ（ならびにＧｚおよびＧｏ）は、アデニリルシクラーゼを阻害する。アデニリルシクラーゼは、ＡＴＰのｃＡＭＰへの変換を触媒し、それにより、Ｇｓタンパク質と共役する活性化ＧＰＣＲは、ｃＡＭＰの細胞レベルの増加に関連する。他方では、Ｇｉ（またはＧｚ、Ｇｏ）タンパク質と共役する活性化ＧＰＣＲは、ｃＡＭＰの細胞レベルの減少に関連する。一般に、非特許文献１２を参照のこと。したがって、ｃＡＭＰを検出するアッセイを使用して、候補化合物が、例えば、受容体のアゴニスト（すなわち、このような化合物はｃＡＭＰレベルを増加させる）であるかどうかを決定することができる。ＧｑおよびＧｏは、リン脂質ＰＩＰ２を加水分解して２つの細胞内メッセンジャーであるジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびイノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）を放出する酵素ホスホリパーゼＣの活性化に関連する。ＩＰ３蓄積の増加は、ＧｑおよびＧｏ結合受容体の活性化に関連する。一般に、非特許文献１２を参照のこと。ＩＰ３蓄積を検出するアッセイを使用して、候補化合物が、例えば、ＧｑまたはＧｏ結合受容体のアゴニスト（すなわち、このような化合物はＩＰ３レベルを増加させる）であるかどうかを決定することができる。細胞内遊離カルシウムレベルを検出するアッセイを使用して、候補化合物が、例えば、ＧｑまたはＧｏ結合受容体のアゴニスト（すなわち、このような化合物は細胞内遊離カルシウムレベルを増加させる）であるかどうかを決定することもできる。例えば、表Ａを参照のこと（「Ｎ／Ａ」：「該当無し」）。
【００１４】
【表１】
2008526235.tif 000003
ホスホリパーゼＣ経路にいくつかのＧＰＣＲクラスが共役するようである不規則なＧタンパク質（Ｇα１５またはＧα１６など）（非特許文献１３）または同一経路に非常に多数の異なるＧＰＣＲが共役するようにデザインされたキメラＧタンパク質（例えば、ホスホリパーゼＣ）（非特許文献１４）も存在する。
【００１５】
生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、２つの異なる高次構造の間（「不活性」状態と「活性」状態との間）で均衡して細胞膜中に存在する。不活性状態の受容体は、細胞内シグナル伝達経路に結合せず、生物学的反応を導くシグナル伝達を開始することができない。受容体の高次構造の活性形態への変化により、シグナル伝達経路に結合し（Ｇタンパク質を介する）、生物学的反応を起こす。
【００１６】
リガンドまたは薬物などの化合物によって、受容体を活性状態に安定化することができる。最近の発見（受容体のアミノ酸配列の修飾が含まれるが、これに限定されない）により、リガンドまたは薬物以外の活性化状態の高次構造に受容体を促進および安定化する手段が得られる。これらの手段は、受容体のリガンド結合効果の刺激によって活性化状態の受容体を有効に安定化する。このようなリガンド非依存性手段による安定化を、「構成的受容体活性化」と呼ぶ。リガンドの非存在下で活性を示す内因性受容体を、構成的に活性な内因性受容体という。
【特許文献１】国際公開第０４／０６５３８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０７６４１３号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第１３３８６５１号明細書
【特許文献４】国際公開第００／３１２５８号パンフレット
【非特許文献１】Ｎａｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ（２００３）１６：４１３−４２２
【非特許文献２】Ｚａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２００２）３５９：８２４−８３０
【非特許文献３】Ｂｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００５）５４：１４６−１５１
【非特許文献４】Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ（２００３）９：１１７３−１１７９
【非特許文献５】Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（２００４）１０３５：２９０−３１５
【非特許文献６】Ｎａｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００４）５３  Ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ１９０−１９６
【非特許文献７】Ｍｅｎｔｌｅｉｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００５）１４：５７−６４
【非特許文献８】Ａｈｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２００４）８９：２０７８−２０８４
【非特許文献９】Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００３）４６：２７７４−２７８９
【非特許文献１０】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｈｏｍｅｏｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ（２００４）１８：４７−５４
【非特許文献１１】Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．，４３  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １０９５（１９８８）
【非特許文献１２】“Ｉｎｄｉｒｅｃｔ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｙｎａｐｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，”Ｃｈｐｔ．８，Ｆｒｏｍ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｔｏ  Ｂｒａｉｎ（３ｒｄ  Ｅｄ．）Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ  ｅｄｓ．Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．（１９９２）
【非特許文献１３】Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ  ＆  Ｓｉｍｏｎ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（１９９５）２７０：１５１７５−８０
【非特許文献１４】Ｍｉｌｌｉｇａｎ  ＆  Ｒｅｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９９）２０：１１８−２４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
本発明は、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターとの組み合わせであって、その結果この組み合わせが、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみまたは一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみによって得られる効果よりも被験体の血糖値の低下に効果がある組み合わせ、ならびに糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防のためのこのような組み合わせの使用に関する。本発明は、さらに、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターとの組み合わせであって、その結果この組み合わせが、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみまたは一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみによって得られる効果よりも被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に効果がある組み合わせ、ならびに血中ＧＬＰ−１レベルの増加またはＧＬＰ−１欠損被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防のためのこのような組み合わせの使用に関する。本発明はまた、ＧＬＰ−１分泌促進薬のスクリーニングのためのＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役型受容体の使用方法に関する。
【００１８】
第１の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、糖尿病または糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法を特徴とする。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、被験体の血糖値を低下させるのに十分な量で投与する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【００１９】
本発明は、さらに、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法を特徴とする。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量で投与する。
【００２０】
本発明は、さらに、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物をＧＬＰ−１欠損被験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる方法を特徴とする。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量で投与する。
【００２１】
特定の実施形態では、糖尿病は２型糖尿病である。
【００２２】
特定の実施形態では、糖尿病に関連する状態は、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血管疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥満からなる群から選択される。
【００２３】
特定の実施形態では、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態は、糖尿病、糖尿病に関連する状態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、および神経変性障害からなる群から選択される。
【００２４】
特定の実施形態では、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態は、重症てんかん発作に起因する興奮毒性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、学習または記憶障害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および末梢神経障害からなる群から選択される神経変性障害である。
【００２５】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００２６】
第２の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値の低下に十分な量で存在する組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する組成物の投薬形態に関する。
【００２７】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００２８】
第３の態様では、本発明は、療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法で用いるための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値の低下に十分な量で存在する組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する組成物の投薬形態に関する。
【００２９】
本発明は、さらに、療法によるヒトまたは動物の身体の糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法で用いるための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値の低下に十分な量で存在する組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【００３０】
本発明は、さらに、療法によるヒトまたは動物の身体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法で用いるための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する組成物の投薬形態に関する。
【００３１】
本発明は、さらに、療法によるヒトまたは動物の身体のＧＬＰ−１欠損を治療または予防する方法で用いるための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する組成物の投薬形態に関する。
【００３２】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００３３】
第４の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に混合する工程を含むか本質的にこの工程からなる、薬学的組成物を調製する方法を特徴とする。特定の実施形態では、本方法は、さらに、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下に十分な量で存在する薬学的組成物の投薬形態を調製する工程を含む。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。特定の実施形態では、本方法は、さらに、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する薬学的組成物の投薬形態を調製する工程を含む。
【００３４】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００３５】
第５の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下に十分な量で存在する薬学的組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する薬学的組成物の投薬形態に関する。
【００３６】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００３７】
第６の態様では、本発明は、治療有効量の第５の態様に従う薬学的組成物を、糖尿病または糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法を特徴とする。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、被験体の血糖値の低下に十分な量で投与する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【００３８】
本発明は、さらに、治療有効量の第５の態様に従う薬学的組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法を特徴とする。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で投与する。
【００３９】
本発明は、さらに、治療有効量の第５の態様に従う薬学的組成物をＧＬＰ−１欠損被験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる方法を特徴とする。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量で投与する。
【００４０】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００４１】
第７の態様では、本発明は、糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる組成物の使用を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下に十分な量で存在する医薬の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【００４２】
本発明は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる組成物の使用を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する医薬の投薬形態に関する。
【００４３】
本発明は、さらに、ＧＬＰ−１欠損を治療または予防するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる組成物の使用を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する医薬の投薬形態に関する。
【００４４】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００４５】
第８の態様では、本発明は、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、
（ａ）試験化合物を、Ｇタンパク質共役型受容体を発現する宿主細胞または宿主細胞膜と接触させる工程であって、前記Ｇタンパク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、前記受容体が配列番号２のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、前記ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）前記試験化合物が前記受容体の機能性を刺激する能力を決定する工程とを含み、
前記試験化合物が前記受容体の機能性を刺激する能力は、前記試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の予防または治療に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法を特徴とする。
【００４６】
本発明は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、第８の態様の工程（ａ）および（ｂ）の工程を含み、
（ｃ）工程（ｂ）で受容体の機能性を刺激する化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｄ）化合物が哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とをさらに含み、
試験化合物が哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。
【００４７】
本発明は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、第８の態様の工程（ａ）および（ｂ）の工程を含み、
（ｃ）工程（ｂ）で受容体の機能性を刺激する化合物を哺乳動物に投与する工程と、
（ｄ）化合物が哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とをさらに含み、
試験化合物が哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。特定の実施形態では、哺乳動物は非ヒト哺乳動物である。
【００４８】
特定の実施形態では、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用な同定されたＧＬＰ−１分泌促進薬または同定された化合物は、受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態では、アゴニストは部分アゴニストである。
【００４９】
特定の実施形態では、受容体は、Ｇタンパク質に共役する。特定の実施形態では、Ｇタンパク質はＧｓである。
【００５０】
特定の実施形態では、ヒトＤＮＡサンプルはヒトゲノムＤＮＡである。
【００５１】
特定の実施形態では、上記プロセスは、ＲＴ−ＰＣＲ（逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応）である。ＲＴ−ＰＣＲ技術は、当業者に周知である。
【００５２】
特定の実施形態では、ヒトＤＮＡサンプルはヒトｃＤＮＡである。特定の実施形態では、ｃＤＮＡは、ＧＰＲ１１９を発現するヒト組織に由来する。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ１１９を発現するヒト組織は、膵臓、膵島、結腸、小腸、または胎児肝臓である。特定の実施形態では、ｃＤＮＡは、ＧＰＲ１１９を発現するヒト細胞型に由来する。いくつかの実施形態では、ｃＤＮＡは、膵臓β細胞株または腸内分泌細胞株に由来する。
【００５３】
特定の実施形態では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、５０％ホルムアルデヒド、５×ＳＳＣ（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×Ｄｅｎｈａｒｄｔ液、１０％硫酸デキストラン、および２０μｇ／ｍＬ変性剪断サケ精子ＤＮＡを含む４２℃の溶液中でのハイブリダイゼーション、ならびにその後の０．１×ＳＳＣを含む６５℃の溶液での洗浄を含む。ハイブリダイゼーション技術は、当業者に周知である。
【００５４】
特定の実施形態では、ヌクレオチド配列（このヌクレオチド配列がストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする）を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体は、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加およびＧＰＲ１１９の公知のリガンドの結合からなる群から選択される生物活性を示す。特定の実施形態では、コードされたＧタンパク質共役型受容体は、細胞内ｃＡＭＰレベルを増加し、ＧＰＲ１１９の公知のリガンドに結合する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｇタンパク質共役型受容体は、Ｇタンパク質を含む融合タンパク質の一部である。ＧＰＣＲ：Ｇ融合構築物の作製技術は、当業者に周知である（例えば、国際出願ＷＯ０２／４２４６１号を参照のこと）。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｇタンパク質共役型受容体は組み換え体である。
【００５７】
特定の実施形態では、宿主細胞は発現ベクターを含み、この発現ベクターはＧタンパク質共役型受容体をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、発現ベクターはｐＣＭＶである。このベクターを、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約の条項の下、１９９８年１０月１３日にＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１１０−２２０９  ＵＳＡ）に寄託した。ＡＴＣＣによってＤＮＡが試験され、生存可能であると判断された。ＡＴＣＣは、以下の寄託番号をｐＣＭＶに割り当てた：ＡＴＣＣ＃２０３３５１。他の適切な発現ベクターが当業者に容易に明らかであり、広範な種々の発現ベクターが市販されている（例えば、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ；Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ；およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）。
【００５８】
いくつかの実施形態では、宿主細胞はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物宿主細胞は、２９３、２９３Ｔ、ＣＨＯ、ＭＣＢ３９０１、およびＣＯＳ−７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、宿主細胞はメラニン保有細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は腸内分泌細胞である。いくつかの実施形態では、腸内分泌細胞はＧＬＵＴａｇ−Ｆｒｏ細胞株である。他の適切な宿主細胞は、当業者に容易に明らかであり、広範な種々の細胞株が、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１１０−２２０９）から利用可能である。
【００５９】
特定の実施形態では、決定は、Ｇタンパク質共役型受容体がＧｓ共役型受容体であることと一致する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、決定は、Ｇタンパク質共役型受容体が不規則なＧタンパク質（Ｇα１５またはＧα１６など）を介してホスホリパーゼＣ経路に共役することと一致する。不規則なＧタンパク質は、当業者に周知である（例えば、Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（１９９５）２７０：１５１７５−１５１８０を参照のこと）。いくつかの実施形態では、決定は、Ｇタンパク質共役型受容体がキメラＧタンパク質を介してホスホリパーゼＣ経路に共役することと一致する。キメラＧタンパク質は、当業者に周知である（例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９９）２０：１１８−１２４；ａｎｄ  ＷＯ  ０２／４２４６１を参照のこと）。
【００６１】
いくつかの実施形態では、決定は、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ−１（ＭＥＫＫ１）活性、およびＣａ２＋からなる群から選択される第２のメッセンジャーレベルの測定による。いくつかの好ましい実施形態では、第２のメッセンジャーはｃＡＭＰである。特定の好ましい実施形態では、ｃＡＭＰレベルが上昇する。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｇタンパク質共役型受容体を含む膜を使用して決定を行う。
【００６３】
特定の実施形態では、決定は、メラニン保有細胞アッセイの使用による。いくつかの好ましい実施形態では、色素分散レベルが上昇する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、決定は、細胞内ｃＡＭＰレベルの上昇によって媒介された活性の測定による。いくつかの実施形態では、活性は、ＧＬＰ−１分泌の刺激である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、決定は、ＣＲＥ−Ｌｕｃレポーターアッセイによる。いくつかの好ましい実施形態では、ルシフェラーゼ活性レベルが上昇する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、決定は、Ｇタンパク質共役型受容体を含む膜へのＧＴＰγＳ結合の測定による。いくつかの好ましい実施形態では、ＧＴＰγＳを、［３５Ｓ］で標識する。いくつかの好ましい実施形態では、ＧＰＣＲを含む膜へのＧＴＰγＳ結合が上昇する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子である。特定の実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子はポリペプチドではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は、抗体またはその抗原結合フラグメントではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は、脂質ではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は、ポリペプチドや脂質ではない。いくつかの実施形態では、試験化合物はポリペプチドである。いくつかの実施形態では、試験化合物はポリペプチドであるが、但し、ポリペプチドは、抗体またはその抗原結合フラグメントではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は脂質である。いくつかの実施形態では、試験化合物は、抗体またはその抗原結合フラグメントではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は、抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、上記方法は、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を合成する工程をさらに含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物の構造を決定する工程と、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を提供する工程と、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物の名称または構造を提供する工程とを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物の構造を決定する工程と、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物の名称または構造を提供する工程と、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を生成または合成する工程とを含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を薬学的組成物に処方する工程を含む。
【００７２】
第９の態様では、本発明は、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、
（ａ）Ｇタンパク質共役型受容体を、試験化合物の存在下または非存在下で、必要に応じて標識されたその受容体に対する公知のリガンドと接触させる工程であって、Ｇタンパク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、受容体が配列番号２のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）公知のリガンドと受容体との間の複合体を検出する工程と、
（ｃ）試験化合物の非存在下よりも試験化合物の存在下で前記複合体があまり形成されないかどうかを決定する工程とを含み、
決定は、試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。
【００７３】
特定の実施形態では、必要に応じて標識された公知のリガンドは、標識された公知のリガンドである。特定の実施形態では、標識された公知のリガンドは、放射性標識された公知のリガンドである。化合物の放射性標識技術（本発明のＧタンパク質共役型受容体の公知のリガンドの標識など）は、当業者に周知である。例えば、国際出願ＷＯ０４／０６５３８０号を参照のこと。
【００７４】
Ｇタンパク質共役型受容体と、Ｇタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知の化合物との間の複合体は、当業者に周知である。例えば、国際出願ＷＯ０４／０６５３８０号を参照のこと。
【００７５】
本発明は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、第９の態様の工程（ａ）から（ｃ）を含み、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｅ）前記化合物が前記哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とをさらに含み、
前記試験化合物が前記哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、前記試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法を特徴とする。
【００７６】
本発明は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、第９の態様の工程（ａ）から（ｃ）を含み、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物を、哺乳動物に投与する工程と、
（ｅ）前記化合物が前記哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とをさらに含み、
前記試験化合物が前記哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、前記試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。特定の実施形態では、哺乳動物は非ヒト哺乳動物である。
【００７７】
特定の実施形態では、受容体は組換え体である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子である。いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子はポリペプチドではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は、抗体またはその抗原結合フラグメントではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は、脂質ではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は、ポリペプチドや脂質ではない。いくつかの実施形態では、試験化合物はポリペプチドである。いくつかの実施形態では、試験化合物はポリペプチドであるが、但し、ポリペプチドは、抗体またはその抗原結合フラグメントではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は脂質である。いくつかの実施形態では、試験化合物は、抗体またはその抗原結合フラグメントではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は、抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、上記方法は、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を合成する工程をさらに含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物の構造を決定する工程と、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を提供する工程と、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物の名称または構造を提供する工程とを含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物の構造を決定する工程と、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物の名称または構造を提供する工程と、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を生成または合成する工程とを含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を薬学的組成物に処方する工程を含む。
【００８３】
本出願は、米国速達郵便を介して、米国特許商標庁に以下の日付で出願した以下の仮出願（２００５年１月１０日出願の米国特許仮出願番号６０／６４３，０８６号、２００５年５月１９提出の米国特許仮出願番号６０／６８３，１７２号、および２００５年１０月１４日提出の米国特許仮出願番号６０／７２６，８８０号）の優先権の利益を主張する。上記各出願の開示全体が本明細書中で参考として援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８４】
本発明を、添付の図面に関連して説明する。
【００８５】
発明の詳細な説明
本発明は、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防のための、特定の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせに関する。本発明は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防のための、特定の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせに関する。本出願人は、一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせた一定量のＧＰＲ１１９アゴニストが、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみまたは一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみによって得られる効果を超えて被験体の血糖値の低下に予期せぬ相乗効果をもたらし得ることを見出した。出願人は、さらに、一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせた一定量のＧＰＲ１１９アゴニストが、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみまたは一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみによって得られる効果を超えて被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に予期せぬ相乗効果をもたらし得ることを見出した。本出願人は、さらに、ＧＰＲ１１９がＧＬＰ−１分泌促進薬受容体であることを発見した。
【００８６】
本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの使用により、現在糖尿病および糖尿病に関連する状態の療法での使用が意図される用量よりも実質的に低い用量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを使用して糖尿病および糖尿病に関連する状態が治療または予防され、それにより、ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害に関連する望ましくない副作用を引き起こす可能性が減少し得る。本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの使用により、現在血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の療法での使用が意図される用量よりも実質的に低い用量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを使用して血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が治療または予防され、それにより、ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害に関連する望ましくない副作用を引き起こす可能性が減少し得る。さらに、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの使用により、現在糖尿病および糖尿病に関連する状態の療法での使用が意図される用量よりも実質的に低い用量のＧＰＲ１１９を使用して糖尿病および糖尿病に関連する状態が治療または予防され、それにより、ＧＰＲ１１９受容体の活性化に関連することが見出されている任意の望ましくない副作用を引き起こす可能性が減少し得る。本発明は、被験体の血糖値を低下させることに対する新規で予想外の有利なアプローチを提供する。本発明は、さらに、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させることに対する新規で予想外の有利なアプローチを提供する。
【００８７】
本明細書中で使用される、用語「リガンド」は、ＧＰＣＲに特異的に結合する分子を意味するものとする。リガンドは、例えば、ポリペプチド、脂質、低分子、抗体であり得る。内因性リガンドは、天然のＧＰＣＲの内因性の天然のリガンドである。リガンドは、ＧＰＣＲ「アンタゴニスト」、「アゴニスト」、「部分アゴニスト」、または「逆アゴニスト」などであり得る。
【００８８】
本明細書中で使用される、用語「アゴニスト」は、ＧＰＣＲへの結合によってＧＰＣＲが活性化されてＧＰＣＲによって媒介される細胞内応答を誘発する因子（例えば、リガンド、候補化合物）を意味するものとする。
【００８９】
本明細書中で使用される、用語「部分アゴニスト」は、ＧＰＣＲへの結合によってＧＰＣＲが活性化されてＧＰＣＲによって媒介される細胞内応答を誘発するが、完全なアゴニストよりはその範囲または程度が小さい因子（例えば、リガンド、候補化合物）を意味するものとする。
【００９０】
用語「アンタゴニスト」は、アゴニストまたは部分アゴニストとほぼ同一の部位でＧＰＣＲに結合し、好ましくは競合的に結合するが、ＧＰＣＲの活性形態によって開始される細胞内反応を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内反応を阻害することができる因子（例えば、リガンド、候補化合物）を意味するものとする。アンタゴニストは、典型的には、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下でベースライン細胞内反応を減少させない。
【００９１】
用語「逆アゴニスト」は、ＧＰＣＲに結合し、受容体の活性形態によって開始されるベースライン細胞内反応を、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で認められる通常のベースレベルの活性未満に阻害する因子（例えば、リガンド、候補化合物）を意味するものとする。
【００９２】
本明細書中で使用される、用語「ＧＰＲ１１９アゴニスト」は、ＧＰＲ１１９受容体に結合してアゴニストとして作用する化合物をいう。
【００９３】
本明細書中で使用される、用語「選択的ＧＰＲ１１９アゴニスト」は、１つまたは複数の密接に関連する受容体（副腎皮質刺激ホルモン放出因子１（ＣＲＦ−１）受容体など）よりも高いＧＰＲ１１９受容体の選択性を有するＧＰＲ１１９アゴニストをいう。
【００９４】
本明細書中で使用される、用語「ＤＰＰ−ＩＶインヒビター」は、ＤＰＰ−ＩＶに結合してＤＰＰ−ＩＶジペプチジルペプチダーゼ活性を阻害する化合物をいう。
【００９５】
本明細書中で使用される、用語「選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビター」は、密接に関連するペプチダーゼ（１つまたは複数のポストプロリン切断酵素（ＰＰＣＥ）、ジペプチジルペプチダーゼＩＩ（ＤＰＰ−ＩＩ）、ジペプチジルペプチダーゼ８（ＤＰＰ−８）、およびジペプチジルペプチダーゼ９（ＤＰＰ−９）など）よりも高いＤＰＰ−ＩＶの選択性を有するＤＰＰ−ＩＶインヒビターをいう。
【００９６】
用語「血糖値」または「血中ＧＬＰ−１レベル」は、それぞれ、血糖濃度または血中ＧＬＰ−１濃度を意味するものとする。特定の実施形態では、血中ＧＬＰ−１レベルは生物活性ＧＬＰ−１の血中レベルであり、ＧＬＰ−１Ｒでのアゴニスト活性を有するＧＬＰ−１は生物学的に活性である。特定の実施形態では、血糖値または血中ＧＬＰ−１レベルは、血漿グルコースレベルまたは血漿ＧＬＰ−１レベルである。
【００９７】
用語「血糖値の上昇」は、臨床的に不適切な基礎高血糖および食後高血糖を示す被験体または経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）において被験体で見出された血糖値の上昇などの血糖値の上昇を意味するものとする。
【００９８】
本明細書中で使用される、用語「被験体」は、哺乳動物（マウス、ラット、ウサギ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類、およびヒトが含まれるが、これらに限定されない）、より好ましくは、マウスまたはラット、最も好ましくは、ヒトをいうものとする。
【００９９】
本明細書中で使用される、用語「予防または治療を必要とする」は、被験体が治療を必要とするか治療によって利益を得るという介護者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、臨床看護師、非ヒト哺乳動物の場合、獣医）による判断をいう。
【０１００】
用語「治療有効量」または「治療有効用量」は、所望の生物学的または医学的反応を誘発する薬物の量を意味することを意図する。特定の実施形態では、治療有効用量は、マウスｏＧＴＴアッセイにおいて約３０％のＡＵＣ阻害が得られる薬物の量である。
【０１０１】
用語「治療無効量」または「治療無効用量」は、薬物の治療有効量よりも低い薬物の量を意味することを意図する。特定の実施形態では、治療無効量は、マウスｏＧＴＴアッセイにおいて３０％以下のＡＵＣ阻害が得られる薬物の量である。
【０１０２】
用語「予防有効量」は、予防しようと努めるべき生物学的事象または医学的事象の発生リスクを予防または減少させる薬物の量をいう。多くの例では、予防有効量は、治療有効量と同一である。
【０１０３】
用語「組成物」は、少なくとも１つの成分を含む物質を意味するものとする。
【０１０４】
用語「活性成分」は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、または予防における薬理学的活性または他の直接的効果が得られる任意の成分を意味するものとする。
【０１０５】
用語「薬学的組成物」は、少なくとも１つの有効成分を含み、それによって哺乳動物において検査および治療に従う組成物を意味するものとする。
【０１０６】
用語「投薬形態」は、薬物が生成され調剤される物理的形態（錠剤、カプセル、または注射可能物質など）を意味するものとする。
【０１０７】
本明細書中で使用される、用語「糖尿病」は、インスリン依存性真性糖尿病（１型糖尿病としても公知）およびインスリン非依存性真性糖尿病（２型糖尿病としても公知）の両方を含む。
【０１０８】
用語「糖尿病に関連する状態」は、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血管疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥満が含まれるが、これらに限定されないことが意図され、糖尿病に関連する状態が個別または任意の組み合わせで実施形態に含まれ得ると理解される。
【０１０９】
用語「血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態」は、糖尿病、糖尿病に関連する状態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、および神経変性障害が含まれるが、これらに限定されないことが意図され、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が個別または任意の組み合わせで実施形態に含まれ得ると理解される。
【０１１０】
本明細書中で使用される、用語「アテローム性動脈硬化症」は、大動脈壁および中動脈壁の最も内側の層におけるコレステロールおよび脂質を含む粥状斑の沈着によって特徴づけられる血管疾患型をいう。
【０１１１】
本明細書中で定義の用語「代謝症候群」は、Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ（ＡＴＰ  ＩＩＩ；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ：Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ），Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｙ；Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２００１（ＮＩＨ  ｐｕｂ．Ｎｏ  ０１−３６７０）によれば、肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、および高空腹時血糖に関連する５つの基準のうちの３つまたはそれ以上を満たす場合に起こる。
【０１１２】
用語「神経変性障害」は、重症てんかん発作に起因する興奮毒性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、学習または記憶障害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および末梢神経障害（これらに限定されない）が含まれることを意図する。
【０１１３】
本明細書中で使用される、用語「肥満」は、ＷＨＯの体重分類によって３０．０またはそれを超えるボディマスインデックス（ＢＭＩ）と定義される（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ（２０００）４０４：６３５−６４３（その開示全体が本明細書中で参考として援用される））。
【０１１４】
用語「Ｃ１〜５アシル」は、カルボニルに結合したＣ１〜５アルキルラジカルを示し、アルキルの定義は、本明細書中に記載の定義と同一であり、いくつかの例には、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、およびペンタノイルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
用語「Ｃ１〜５アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカルを示し、アシルの定義は、本明細書中に記載の定義と同一であり、いくつかの例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、およびｔ−ブタノイルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
用語「Ｃ１〜６アシルスルホンアミド」は、スルホンアミドの窒素に直接結合したＣ１〜６アシルをいい、Ｃ１〜６アシルおよびスルホンアミドの定義は、本明細書中に記載の意味と同一であり、Ｃ１〜６アシルスルホンアミドを、以下の式で示すことができる。
【０１１７】
【化１】
2008526235.tif 000004
本発明のいくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドがＣ１〜５アシルスルホンアミドの場合であり、いくつかの実施形態はＣ１〜４アシルスルホンアミドであり、いくつの実施形態はＣ１〜３アシルスルホンアミドであり、いくつかの実施形態はＣ１〜２アシルスルホンアミドである。アシルスルホンアミドの例には、アセチルスルファモイル（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）、プロピオニルスルファモイル（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ）、イソブチリルスルファモイル、ブチリルスルファモイル、２−メチル−ブチリルスルファモイル、３−メチル−ブチリルスルファモイル、２，２−ジメチル−プロピオニルスルファモイル、ペンタノイルスルファモイル、２−メチル−ペンタノイルスルファモイル、３−メチル−ペンタノイルスルファモイル、および４−メチル−ペンタノイルスルファモイルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在するラジカルを示し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素を含み、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素を含み、いくつかの実施形態は２個の炭素を含む。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方が、用語「アルケニル」に含まれる。さらに、用語「アルケニル」には、ジアルケニルおよびトリアルケニルが含まれる。したがって、１つを超える二重結合が存在する場合、結合は、全て、ＥまたはＺであるか、ＥとＺとの混合物であり得る。アルケニルの例には、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、および２、４−ヘキサジエニルなどが含まれる。
【０１１９】
本明細書中で使用される、用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、本明細書中で定義されるように、酸素原子に直接結合したラジカルアルキルを示す。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシなどが含まれる。
【０１２０】
用語「Ｃ１〜８アルキル」は、１〜８個の炭素を含む直鎖または分枝炭素ラジカルを示し、いくつかの実施形態は１〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態は１〜３個の炭素を含み、いくつかの実施形態は１個または２個の炭素を含む。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチルブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、およびｎ−ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
用語「Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、アミド基の窒素に結合した単一のＣ１〜４アルキル基を示し、アルキルは、本明細書中に見出される定義と同一である。Ｃ１〜５アルキルカルボキサミドを、以下の式で示すことができる。
【０１２２】
【化２】
2008526235.tif 000005
例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、およびＮ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
用語「Ｃ１〜３アルキレン」は、２価のＣ１〜３直鎖炭素基をいう。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜３アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などをいう。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜３アルキレンは、−ＣＨ−、ＣＨＣＨ２−、および−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−などをいい、これらの例は、一般に、「Ａ」に関連する。
【０１２４】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合したＣ１〜４アルキルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、およびｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド」は、基：
【０１２６】
【化３】
2008526235.tif 000006
（式中、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である）をいう。
【０１２７】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２のスルホンラジカルに結合したＣ１〜４アルキルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、およびｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィドに結合したＣ１〜４アルキルラジカルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、およびｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド（ａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、以下の式：
【０１３０】
【化４】
2008526235.tif 000007
（式中、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である）のチオアミドを示す。
【０１３１】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−（式中、両窒素のうちの１つが同一または異なるＣ１〜４アルキル基と置換され、アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である）の基を示す。アルキルチオウレイルの例には、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、およびＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
用語「Ｃ１〜４アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−（式中、両窒素のうちの１つが同一または異なるＣ１〜４アルキル基と置換され、アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である）の基を示す。アルキルウレイルの例には、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むラジカルを示し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素を含み、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素を含み、いくつかの実施形態は２個の炭素を含む。アルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、および５−ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」には、ジインおよびトリインが含まれる。
【０１３４】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を示す。
【０１３５】
用語「Ｃ１〜４アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合した１つのアルキルラジカルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の意味と同一である。いくつかの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、およびｔ−ブチルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「Ｃ１〜２アルキルアミノ」である。
【０１３６】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素（ｒｉｎｇ  ｃａｒｂｏｎ）を含む芳香環ラジカルを示す。例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１３７】
用語「アリールアルキル」は、さらにアリール基と置換されるＣ１〜Ｃ４アルキレン（−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−など）と定義する。「アリールアルキル」の例には、ベンジルおよびフェネチレンなどが含まれる。
【０１３８】
用語「アリールカルボキサミド（ａｒｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」は、アミド基の窒素に結合した単一のアリール基を示し、アリール基は、本明細書中で見出される定義と同一である。例は、Ｎ−フェニルカルボキサミドである。
【０１３９】
用語「アリールウレイル」は、窒素の１つがアリールと置換される−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−基を示す。
【０１４０】
用語「ベンジル」は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を示す。
【０１４１】
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１〜６アルキルエステルをいい、アルキル基は本明細書中で定義の通りである。いくつかの実施形態では、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ基は、窒素原子に結合し、カルバメート基（例えば、Ｎ−ＣＯＯ−Ｃ１〜６−アルキル）を形成する。いくつかの実施形態では、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ基は、エステル（例えば、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６−アルキル）である。例には、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボイソブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボイソペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ネオ−ペントキシ、およびカルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
用語「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、−ＣＯＮＨ２基をいう。
【０１４３】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を示し、カルボン酸基ともいう。
【０１４４】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。
【０１４５】
用語「Ｃ３〜７シクロアルケニル」は、３〜６個の環炭素および少なくとも１つの二重結合を含む非芳香環ラジカルを示し、いくつかの実施形態は３〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態は３〜４個の炭素を含む。例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【０１４６】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素を含む飽和環ラジカルを示し、いくつかの実施形態は３〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態は３〜４個の炭素を含む。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが含まれる。
【０１４７】
用語「Ｃ４〜８ジアシルアミノ」は、本明細書中で定義された２つのアシル基に結合したアミノを示し、アシル基は同一でも異なっていてもよい（例えば、
【０１４８】
【化５】
2008526235.tif 000008
）。Ｃ４〜８ジアシルアミノ基の例には、ジアセチルアミノ、ジプロピオニルアミノ、およびアセチルプロピオニルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルアミノ」は、２つの同一または異なるアルキルラジカルと置換されたアミノを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。いくつかの例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、およびプロピルイソプロピルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「Ｃ２〜４ジアルキルアミノ」である。
【０１５０】
用語「Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、アミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカルを示し、アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である。Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミドを、以下の基：
【０１５１】
【化６】
2008526235.tif 000009
（式中、Ｃ１〜４は、本明細書中に記載の定義と同一である）によって示すことができる。ジアルキルカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、およびＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５２】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示す以下の基：
【０１５３】
【化７】
2008526235.tif 000010
（式中、Ｃ１〜３は、本明細書中に記載の定義と同一であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない）の１つをいう。  
【０１５４】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド（ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド（ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、チオアミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカルを示し、アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である。Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミドを、以下の基：
【０１５５】
【化８】
2008526235.tif 000011
によって示すことができる。
【０１５６】
ジアルキルチオカボキシアミドの例には、Ｎ，Ｎ−複素環カルボキサミドおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルスルホニルアミノ」は、本明細書中で定義のＣ１〜３アルキルスルホニル基に結合したアミノ基をいう。
【０１５８】
用語「エチニレン」は、以下に示す炭素−炭素三重結合基をいう。
【０１５９】
【化９】
2008526235.tif 000012
用語「ホルミル」は、−ＣＨＯ基をいう。
【０１６０】
用語「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中で定義されるようなハロアルキルを示す。例には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、アルキルが１つのハロゲンで置換されているものからすべてハロゲンで置換されている、本明細書中に定義されるＣ１〜４アルキル基を示し、全置換Ｃ１〜４ハロアルキルを、式ＣｎＬ２ｎ＋１（式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、または４であり、１つを超えるハロゲンが存在する場合、ハロゲンは同一であっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、好ましくはＦである）によって示すことができる。Ｃ１〜４ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド（ｈａｌｏａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、アルキルが１つのハロゲンで置換されているものからすべてハロゲンで置換されている、本明細書中に定義されるアルキルカルボキサミド基を示し、式ＣｎＬ２ｎ＋１（式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、または４である）で示される。１つを超えるハロゲンが存在する場合、ハロゲンは同一であっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、好ましくはＦである。
【０１６３】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合したハロアルキルラジカルを示し、ハロアルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、および２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６４】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合したハロアルキルラジカルを示し、ハロアルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、および２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６５】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接結合したハロアルキルラジカルを示し、ハロアルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、トリフルオロメチルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−）、１、１−ジフルオロエチルチオおよび２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を示す。
【０１６７】
用語「Ｃ１〜２ヘテロアルキレン」は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮＨから選択されるヘテロ原子に結合したＣ１〜２アルキレンをいう。いくつかの代表的な例には、以下の式：
【０１６８】
【化１０】
2008526235.tif 000013
などの基が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６９】
用語「ヘテロアリール」は、単一の環、２つの縮合環、または３つの縮合環であり得る芳香環系であって、少なくとも１つの環炭素がＯ、Ｓ、およびＮ（これらに限定されない）から選択されるヘテロ原子に置き換えられ、Ｎを、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１〜４アシル、またはＣ１〜４アルキルで置換することができる、芳香環系を示す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、およびキノキサリンなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、例には、ピロール、インドール、およびなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
用語「複素環」は、非芳香族炭素環（すなわち、本明細書中に定義されるようなシクロアルキルまたはシクロアルケニル）であって、１つ、２つ、または３つの環炭素が、Ｏ、Ｓ、Ｎ（これらに限定されない）から選択されるヘテロ原子に置き換えられ、Ｎを、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１〜４アシル、またはＣ１〜４アルキルで置換することができ、環炭素原子を、必要に応じて、オキソまたはチオオキソで置換してカルボニル基またはチオカルボニル基を形成する、非芳香族炭素環を示す。複素環基は、３、４、５、６、または７員環である。複素環基の例には、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、および［１，３］−ジオキソラン−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７１】
用語「複素環カルボニル」は、カルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）の炭素に直接結合した、本明細書中に定義されるような複素環基を示す。いくつかの実施形態では、複素環基の環窒素がカルボニル基に結合してアミドを形成する。例には、
【０１７２】
【化１１】
2008526235.tif 000014
などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、環炭素がカルボニル基に結合してケトン基を形成する。例には、
【０１７４】
【化１２】
2008526235.tif 000015
などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
用語「複素環オキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中に定義されるような複素環基をいう。例には、以下：
【０１７６】
【化１３】
2008526235.tif 000016
などが含まれる。
【０１７７】
用語「複素環カルボキサミド（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」は、環窒素を有する、本明細書中に定義されるような複素環基であって、環窒素がカルボニルに直接結合してアミドを形成する、複素環基を示す。例には、以下：
【０１７８】
【化１４】
2008526235.tif 000017
などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
用語「複素環スルホニル」は、環窒素を有する、本明細書中に定義されるような複素環基であって、環窒素がＳＯ２基に直接結合してスルホンアミドを形成する、複素環基を示す。例には、以下：
【０１８０】
【化１５】
2008526235.tif 000018
などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８１】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
【０１８２】
用語「ヒドロキシルアミノ」は、−ＮＨＯＨ基をいう。
【０１８３】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【０１８４】
用語「Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル」は、環炭素の１つがカルボニルに置換された、本明細書中に定義されるようなＣ４〜７シクロアルキルをいう。Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキルの例には、２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、および４−オキソ−シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されず、以下の構造によってそれぞれ示される：
【０１８５】
【化１６】
2008526235.tif 000019
用語「ペルフルオロアルキル」は、式−ＣｎＦ２ｎ＋１の基を示し、別の表現としては、ペルフルオロアルキルは、アルキルがフッ素原子で完全に置換され、それにより、ハロアルキルの小集団と見なされる、本明細書中に定義されるようなアルキルである。ペルフルオロアルキルの例には、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）２、およびＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＣＦ３などが含まれる。
【０１８６】
用語「フェノキシ」は、Ｃ６Ｈ５Ｏ−基をいう。
【０１８７】
用語「フェニル」は、Ｃ６Ｈ５−基をいう。
【０１８８】
用語「ホスホノオキシ」は、以下の化学構造：
【０１８９】
【化１７】
2008526235.tif 000020
を有する基をいう。
【０１９０】
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ２ＮＨ２基をいう。
【０１９１】
用語「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈ基をいう。
【０１９２】
用語「テトラゾリル」は、以下の式：
【０１９３】
【化１８】
2008526235.tif 000021
の５員環のヘテロアリールをいう。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、テトラゾリル基は、１〜５位のいずれかで、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される基でそれぞれ置換される。
【０１９５】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を示す。
【０１９６】
用語「ＧＬＰ−１分泌促進薬」は、細胞（例えば、腸内分泌細胞）からのＧＬＰ−１分泌を促進する薬剤（例えば、化合物）を意味するものとする。
【０１９７】
用語「内因性」は、哺乳動物が天然に産生する物質を意味するものとする。
【０１９８】
用語「Ｇタンパク質共役型受容体の生物活性フラグメント」は、天然に存在するＧＰＣＲの構造および生化学的機能を有するＧＰＣＲのフラグメントを意味するものとする。特定の実施形態では、生物活性フラグメントはＧタンパク質に共役する。特定の実施形態では、生物活性フラグメントは、ＧＰＣＲの公知のリガンドに結合する。
【０１９９】
用語「プライマー」は、本明細書中で、標的ヌクレオチド配列に相補的であり、標的ヌクレオチド配列とハイブリダイズするために使用される特異的オリゴヌクレオチド配列を示すために使用される。プライマーは、ＤＮＡポリメラーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ、または逆転写酵素によって触媒されるヌクレオチド重合の開始点としての役割を果たす。
【０２００】
用語「発現ベクター」は、発現ベクターのための組換えに適切な宿主細胞中でクローン化ＤＮＡの転写および転写ｍＲＮＡの翻訳に必要なＤＮＡ配列を意味するものとする。適切に構築された発現ベクターは、宿主細胞中での自律複製のための複製起点、選択マーカー、少数の有用な制限酵素部位、高コピー数を得る能力（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）、および活性プロモーターを含むべきである。転写されるべきクローン化ＤＮＡは、発現ベクター内で構成性または条件付きで活性なプロモーターに作動可能に連結される。
【０２０１】
用語「候補化合物」または「試験化合物」は、スクリーニング可能な化合物（例えば、化学的な化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）であるが、これに限定されない）を意味するものとする。
【０２０２】
用語「接触」または「接触すること」は、少なくとも２つの部分を引き合わせることを意味するものとする。
【０２０３】
用語「調整する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」または「修飾する（ｍｏｄｉｆｙ）」は、特定の活性、機能、または分子の量、質、または効果の増減をいうと解釈するものとする。例として、Ｇタンパク質共役型受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、およびアンタゴニスト（これらに限定されない）は、受容体のモジュレーターである。
【０２０４】
用語「低分子」は、１モルあたりの分子量が約１０，０００未満の化合物（ペプチド、ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、有機化合物または無機化合物（すなわち、ヘテロオーガニック（ｈｅｔｅｒｏｒｇａｎｉｃ）化合物または有機金属化合物）、ならびにその塩、エステル、および他の薬学的に許容可能な形態が含まれる）を意味すると解釈される。特定の好ましい実施形態では、低分子は、１モルあたりの分子量が約５，０００ｇの有機化合物または無機化合物である。特定の好ましい実施形態では、低分子は、１モルあたりの分子量が約１，０００ｇ未満の有機化合物または無機化合物である。特定の好ましい実施形態では、低分子は、１モルあたりの分子量が約８００ｇ未満の有機化合物または無機化合物である。特定の好ましい実施形態では、低分子は、１モルあたりの分子量が約６００ｇ未満の有機化合物または無機化合物である。特定の好ましい実施形態では、低分子は、１モルあたりの分子量が約５００ｇ未満の有機化合物または無機化合物である。
【０２０５】
用語「ポリヌクレオチド」は、一本鎖または二重鎖のいずれかの形態の１つを超えるヌクレオチドのＲＮＡ、ＤＮＡ、またはＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッド配列をいうものとする。本発明のポリヌクレオチドを、任意の公知の方法（合成、組換え、エキソビボ生成、またはその組み合わせ、ならびに当該分野で公知の任意の精製方法の使用が含まれる）によって調製することができる。
【０２０６】
用語「ポリペプチド」は、ポリマーの長さに無関係のアミノ酸のポリマーをいうものとする。したがって、ペプチド、オリゴペプチド、およびタンパク質は、ポリペプチドの定義内に含まれる。この用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾を特定も排除もしない。例えば、グリコシル基、アセチル基、リン酸基、および脂質基などの共有結合を含むポリペプチドは、用語「ポリペプチド」に明確に含まれる。
【０２０７】
用語「抗体」は、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むことが本明細書中で意図される。
【０２０８】
用語「第２のメッセンジャー」は、受容体活性化の結果として産生された細胞内反応を意味するものとする。第２のメッセンジャーには、例えば、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ−１（ＭＥＫＫ１）活性、およびＣａ２＋が含まれる。受容体活性化の決定のために第２のメッセンジャーの反応を測定することができる。
【０２０９】
用語「受容体機能性」は、細胞中での刺激を受けて効果を調整するための受容体の通常の作用をいうものとし、遺伝子転写の調節、イオンの流入または流出の調節、触媒反応の実施、および／またはＧタンパク質を介した活性の調整（第２のメッセンジャーの反応の誘発など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１０】
用語「反応」または「受容体の機能性」に関する用語「刺激する」または「刺激」は、化合物の非存在下とは対照的に化合物の存在下で反応または受容体の機能性が増加することを意味するものとする。
【０２１１】
用語「反応」または「受容体の機能性」に関する用語「阻害する」または「阻害」は、化合物の非存在下とは対照的に化合物の存在下で反応または受容体の機能性が減少または妨げられることを意味するものとする。
【０２１２】
一定範囲の値を示す場合、範囲の上限と下限との間のそれぞれの介在する値（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ  ｖａｌｕｅ）（他で明確に示さない限り、下限の１／１０まで）および記載の範囲の任意の他で記載した値またはその介在する値が本発明の範囲内に含まれると理解される。これらのより狭い範囲の上限および下限は、独立して、より狭い範囲内に含めることができ、記載の範囲の任意の特に排除された限度を条件として、これらも本発明の範囲内に含まれる。記載の範囲が一方または両方の限度を含む場合、限度を含む範囲のいずれかまたは両方を排除した範囲も本発明に含まれる。
【０２１３】
ＧＰＲ１１９アゴニスト
好ましくは、ＧＰＲ１１９は、哺乳動物ＧＰＲ１１９である。より好ましくは、ＧＰＲ１１９は、げっ歯類または霊長類ＧＰＲ１１９である。最も好ましくは、ＧＰＲ１１９は、ヒトＧＰＲ１１９である。
【０２１４】
本発明の新規の治療的組み合わせで有用なＧＰＲ１１９アゴニストクラスには、ＧＰＲ１１９受容体に対して許容可能に高い親和性を示す化合物が含まれる。ＧＰＲ１１９アゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、任意のアゴニスト、より好ましくは、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストであり得る。
【０２１５】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７号（ＷＯ０４／０６５３８０号として公開）（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７号に開示の化合物は、式（Ｉ）：
【０２１６】
【化１９】
2008526235.tif 000022
（式中、
ＡおよびＢは、独立して、必要に応じて１〜４個のメチル基と置換されたＣ１〜３アルキレンであり、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ２Ｒ３、またはＮ−Ｒ２であり、
Ｖは、Ｃ１〜３アルキレン、エチニレン、およびＣ１〜２ヘテロアルキレンからなる群から選択され、ここで、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４個の置換基と置換されるか、
Ｖは存在せず、
Ｗは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるか、
Ｗは存在せず、
ＸはＮまたはＣＲ５であり、
ＹはＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ４〜８ジアシルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびテトラゾリルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜５アシルは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１、２、３、または４個の基と置換されるか、
Ｚは、式（ＩＡ）：
【０２１７】
【化２０】
2008526235.tif 000023
（式中、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ニトロ、またはニトリルである）の基であり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、それぞれ、必要に応じて、Ｒ９〜Ｒ１３で置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜８アルキル、ヘテロアリール、およびフェニルは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、それぞれ、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されたアリールまたはヘテロアリールであるか、
Ｒ２は、式（ＩＢ）：
【０２１８】
【化２１】
2008526235.tif 000024
（式中、
Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ１５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮである）の基であるか、
Ｒ２は、式（ＩＣ）：
【０２１９】
【化２２】
2008526235.tif 000025
（式中、
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１６Ｒ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ａｒ４は、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されたフェニルまたはヘテロアリールである）の基であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、およびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシ、およびフェニルは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ９は、式（ＩＤ）：
【０２２０】
【化２３】
2008526235.tif 000026
（式中、
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２、または３であり、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基と置換される）の基であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択されるか、
２つの隣接したＲ１０−Ｒ１１基がＡｒ１と共に５、６、または７員環のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、５、６、または７員環は、必要に応じて、ハロゲンと置換される）である。
【０２２１】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレオマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、ならびに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２２２】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（Ｉ）に従う以下の化合物（本明細書中でＡ１群と呼ぶ）が含まれる：［６−（４−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；（２−フルオロ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−［６−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；｛６−［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−（５−ニトロ−６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン；｛６−［４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−フェニル）−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−［６−（４−カルバモイルメチル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェノキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；４’−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；｛６−［４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；４’−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；４’−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；（４−メトキシ−２−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−フェニル−メタノン；４−｛４−［６−（４−シクロプロピルメトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；４−｛４−［５−ニトロ−６−（４−プロポキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；４−｛４−［６−（４−ブトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；４−｛４−［６−（４−イソブトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；｛１−［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；（２，３−ジフルオロ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２，４−ジフルオロ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−｛２−ニトロ−３−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−アセチル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−２’−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；４−（４−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；４−（４−｛５−ニトロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；４−（４−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン；４−（４−｛６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−ピリミジン；４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−４−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−ピリミジン；４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−６−（４−フェニルスルファニル−シクロヘキシル）−ピリミジン；１−｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１□６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；（４−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−フェニル−メタノン；１−［６−（４−シクロヘキシル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；［６−（４−エトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［５−ニトロ−６−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；（２−フルオロ−フェニル）−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（３−メトキシ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［５−ニトロ−６−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン；［５−ニトロ−６−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−４−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；２−メトキシ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−（５−ニトロ−６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン；｛６−［４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（６−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；１−｛６−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−フェノキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−プロピオニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２−ベンゾイル−５−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−４’−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン；（２，５−ジフルオロ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−｛５−ニトロ−６−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド；５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸；［４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール；［４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルメチル］−ジメチル−アミン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；１−｛１−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ヘキサン−１−オン；１−｛１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ヘキサン−１−オン；｛６−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；｛６−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［６−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン、および５−ニトロ−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン。
【０２２３】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号（ＷＯ０４／０７６４１３号として公開）（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示の化合物は、式（ＩＩ）：
【０２２４】
【化２４】
2008526235.tif 000027
（式中、
ＡおよびＢは、独立して、必要に応じて１〜４個のメチル基と置換されるＣ１〜３アルキレンであり、
Ｕは、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ２Ｒ３、またはＮＲ２であり、
Ｖは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４個の置換基と必要に応じて置換されるＣ１〜３アルキレン、エチニレン、およびＣ１−２ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか、Ｖは存在せず、
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−であるか、Ｗは存在せず、
ＸはＮまたはＣＲ５であり、
ＹはＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ４〜８ジアシルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびテトラゾリルからなる群から選択されるか、
Ｚは、式（ＩＩＡ）：
【０２２５】
【化２５】
2008526235.tif 000028
（式中、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ニトロ、またはシアノである）の基であり、
Ａｒ１は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で必要に応じて置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜８アルキル、ヘテロアリール、およびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるか、  
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、
Ｒ２は、式（ＩＩＢ）：
【０２２６】
【化２６】
2008526235.tif 000029
（式中、
Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ１５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮである）基であるか、
Ｒ２は、式（ＩＩＣ）：
【０２２７】
【化２７】
2008526235.tif 000030
（式中、
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１６Ｒ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ａｒ４は、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるフェニルまたはヘテロアリールである）の基であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４−７  オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、およびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシ、およびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ９式（ＩＩＤ）：
【０２２８】
【化２８】
2008526235.tif 000031
（式中、
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２、または３であり、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、またはフェニルであり、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換され、
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択されるか、
２つの隣接したＲ１０−Ｒ１１基がＡｒ１と共に５、６、または７員環のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、５、６、または７員環は、必要に応じて、ハロゲンと置換される）である。
【０２２９】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレオマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、ならびに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２３０】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＢ１群と呼ぶ）が含まれる：６’−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；１−［４−（４−アセチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−エタノン；６’−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−スルホ−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−ピロール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４−カルバモイル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３−［４−（３’−ニトロ−４−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル；４−［４−（３’−ニトロ−４−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−ブタン−２−オン；４−｛４−［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；および３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−６’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル。
【０２３１】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＢ２群と呼ぶ）が含まれる：１−［５−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛５−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛２−ニトロ−５−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；４−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン；３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル；５−エタンスルホニル−２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニルアミン；｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン；１−｛４−ニトロ−３−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；４−｛４−［２−ニトロ−５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；１−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−４−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；｛４−［２−ニトロ−５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン；１−｛５−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛５−［４−（２−カルボキシ−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［２−ニトロ−５−（４−ビニル−フェノキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−オキソ−プロピオン酸；１−［２−ニトロ−５−（４−ビニル−フェノキシ）−フェニル］−４−プロピル−ピペリジン；１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−１−オン；１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ペンタン−１−オン；１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ヘキサン−１−オン；４−｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；１−｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン；｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン；２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン；４−（４−｛３−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−４−ニトロ−フェノキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；４−（４−｛４−ニトロ−３−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；２−｛１−［２−ニトロ−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イルスルファニル｝−ピリジン；２−メチル−５−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−オール；２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン；５−ブロモ−２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−ピリジン；１−（４−｛４−ニトロ−３−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−エタノン；２−｛１−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−イルスルファニル｝−ピリジン；１−｛５−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−４−プロピル−ピペリジン；１−｛５−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−４−プロピル−ピペリジン。
【０２３２】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＢ３群と呼ぶ）が含まれる：５−ブロモ−１−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０２３３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＢ４群と呼ぶ）が含まれる：６’−ベンゼンスルホニルアミノ−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（ベンゼンスルホニル−ブチル−アミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（５−エタンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；｛４−［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルアミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノン、および［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
【０２３４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＢ５群と呼ぶ）が含まれる：１−［５−（４−ベンゾイル−フェニルアミノ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルおよび｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノン。
【０２３５】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号（ＷＯ０５／００７６４７号として公開）（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【０２３６】
【化２９】
2008526235.tif 000032
（式中、
ＡおよびＢは、それぞれ、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４個の置換基と必要に応じて置換されるＣ１〜３アルキレンであり、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ２Ｒ３、またはＮ−Ｒ２であり、
Ｅは、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ４であり、
【０２３７】
【化３０】
2008526235.tif 000033
は、ＥがＮまたはＣＲ４である場合、単結合であるか、またはＥがＣの場合、二重結合であり、
Ｖ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４個の置換基と必要に応じて置換されるＣ１〜３アルキレン、エチニレン、およびＣ１〜２ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか、Ｖ１は結合であり、
Ｖ２は、Ｃ３〜６シクロアルキレンおよびＣ１〜３アルキレンであり、ここで、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４個の置換基と置換されるか、Ｖ２は結合であり、
Ｗは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるか、Ｗは存在せず、
Ｑは、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｚは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜８ジアシルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシカルバムイミドイル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびテトラゾリルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および複素環は、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１、２、３、または４個の基と置換され、Ｃ１〜７アルキルは、必要に応じて、アミノと置換されるか、
Ｚは、式（ＩＩＩＡ）：
【０２３８】
【化３１】
2008526235.tif 000034
（式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ニトロ、またはニトリルである）の基であり、
Ａｒ１は、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５と置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環オキシ、複素環スルホニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる群から選択され、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシ、およびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、およびホスホノオキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基と置換され、Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ１１は、式（ＩＩＩＢ）：
【０２３９】
【化３２】
2008526235.tif 000035
（式中、
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２、または３であり、Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、またはフェニルであり、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換される）の基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択されるか、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５からなる群から選択される２つの隣接した基がこれらが結合する原子と共にＡｒ１と縮合した５、６、または７員環のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、５、６、または７員環は、必要に応じて、ハロゲンと置換され、
Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルからなる群から選択される、ここで、Ｃ１〜８アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と必要に応じて置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、
Ｒ２は、式（ＩＩＩＣ）：
【０２４０】
【化３３】
2008526235.tif 000036
（式中、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＯＲ１９であり、Ｒ１８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、またはＮＲ２０Ｒ２１であり、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の基であるか、
Ｒ２は、式（ＩＩＩＤ）：
【０２４１】
【化３４】
2008526235.tif 000037
（式中、
Ｇは、
ｉ）ＤがＣＲ２Ｒ３である場合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であるか、または
ｉｉ）ＤがＮＲ２の場合、−ＣＲ２３Ｒ２４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２３Ｒ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−Ｓ（Ｏ）２−、もしくは結合であり、
ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、およびスルホン酸からなる群から選択される１〜５個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換されるＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、Ｃ１〜７アルキル、ヘテロアリール、フェニル、およびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜８アルキルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールと置換される）である。
【０２４２】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレオマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、ならびに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２４３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ１群と呼ぶ）が含まれる：３−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−シアノ−６−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−シアノ−６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［６−（１−ヘキシル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［６−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル；｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−［５−シアノ−６−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−アセチル−６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６−［１−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−（１−ホルミル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、および４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６−［１−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−５−カルボニトリル。
【０２４４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ２群と呼ぶ）が含まれる：４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；１−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；｛６−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；１−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；｛６−［１−（２−エトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および３−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２４５】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ３群と呼ぶ）が含まれる：４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−ニトロ−Ｎ’−ピペリジン−４−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン；１−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、および１−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。
【０２４６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ４群と呼ぶ）が含まれる：４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル；｛５−エチニル−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［４−フルオロ−６−（２−イソプロポキシ−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［２−フルオロ−４−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−プロピオニルスルファモイル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−｛６−［２，３−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２４７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ５群と呼ぶ）が含まれる：４−［５−アセチル−６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；１−［４−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン；４−［５−シアノ−６−（６−プロピルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（６−プロピル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［４−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−３−オキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［２−フルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［２−フルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［２−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−メチル−６−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−［６−（２−フルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−カルバムイミドイル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−メチル−６−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エチルスルファモイル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルバモイル−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルバムイミドイル−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−クロロ−４−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２４８】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ６群と呼ぶ）が含まれる：４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２４９】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ７群と呼ぶ）が含まれる：４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−２−オール；４−｛６−［２−フルオロ−４−（５−イソプロポキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−シクロプロポキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−カルボニル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メタンスルホニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メトキシ−６’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロパン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；４−｛６−［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−イソプロポキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−メチル−６−［２−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（チオフェン−２−カルボニル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛６−［（２−イソプロポキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−イソプロポキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（３−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−３−イル−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−エタノン；１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−［１−（４−メチル−ペンチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−イソプロポキシ−プロパン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−イソプロポキシ−ブタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−プロパン−１−オン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−［１−（５−メチル−ヘキシル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；３−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパン−１−スルホン酸；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−（１−ペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン；４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン；４−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸−１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−４−フェニル−フラン−３−イル）−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−（１−ヘキシル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン；４−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酪酸；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキサン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキサン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−ヘキサン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−６−メチル−ヘプタン−２−オン；５−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ペンタン酸；５−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ペンタンニトリル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ピリジン−２−イル−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−４−イル−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−アクリル酸；１−［１，４］ジオキサ
ン−２−イル−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ｐ−トリル−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン；１−（２−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；３−（２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセチル）−ベンゾニトリル；１−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−エタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−２−オール；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキサン−１−オン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソブトキシ−エトキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（２−シクロプロポキシ−エトキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−スルホ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−５−プロパ−１−イニル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［６−（２−イソプロポキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オン；４−｛５−エチニル−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル；５−エチニル−４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；４−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン；４−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；ｃｉｓ−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；トランス−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；Ｎ−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド；Ｎ−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−フルオロ−６−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シクロプロピル−６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（５−シクロプロピル−６−｛２，５−ジフルオロ−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェノキシ］−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｒ）−４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｓ）−４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｒ）−４−（５−エチニル−６−｛２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｓ）−４−（２−｛２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−フルオロ−６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［４−フルオロ−６−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エチル）−フェノキシ］−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−プロピオニルスルファモイル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェノキシ］−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，３−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（２−｛２−フルオロ−４−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５’−メトキシ−６−メチル−［２，２’］ビピリジニル−５−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［２−フルオロ−４−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２，５−ジフルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−（６−｛２，５−ジフルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２５０】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ８群と呼ぶ）が含まれる：４−［６−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［５−エチル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−メチル−６−（２−メチル−６−ペンチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−［１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−ヨード−ピリジン−２−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［Ｎ−（２−イソプロポキシ−エチル）−カルバムイミドイル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン；４−［６−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−酪酸；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；４−［６−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−３−イル−エタノン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（２−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；４−（２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセチル）−ベンゾニトリル；１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン；４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−オン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン；４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−（５−アミノメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−ベンジルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛６−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］
−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシカルバモイル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルボキシメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ジメチルカルバモイルメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ホスホノオキシ−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−ブロモ−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（２−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルバモイルメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−３−スルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；Ｃ−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−メチレンアミン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；２−エトキシ−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン；（Ｓ）−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−２−メチルアミノ−ブタン−１−オン；４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｒ）−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−２−メチルアミノ−ブタン−１−オン；（Ｓ）−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン；（Ｒ）−Ｎ−（１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド；（Ｒ）−Ｎ−（２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−（２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−アセトアミド；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；４−［６−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−アミノ−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン；２−アミノ−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−［５−メチル−６−（４−スルホ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２５１】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ９群と呼ぶ）が含まれる：４−（｛シクロプロピル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛シクロプロピル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−（｛シクロプロピルメチル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２５２】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ１０群と呼ぶ）が含まれる：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２５３】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号（ＷＯ０５／００７６５８号として公開）（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示の化合物は、式（ＩＶ）：
【０２５４】
【化３５】
2008526235.tif 000038
（式中、
ＡおよびＢは、それぞれ、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４個の置換基と必要に応じて置換されるＣ１〜３アルキレンであり、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ１Ｒ２、またはＮ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｅは、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
【０２５５】
【化３６】
2008526235.tif 000039
は、ＥがＮまたはＣＲ３である場合、単結合であるか、またはＥがＣである場合、二重結合であり、
Ｋは、Ｃ３〜６シクロアルキレンまたはＣ１〜３アルキレンであり、ここで、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４個の置換基と置換されるか、Ｋは結合であり、
Ｑは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ４はＨまたはＣ１〜８アルキルであり、Ｃ１〜８アルキルは、必要に応じて、Ｃ２〜８ジアルキルアミンで置換され、
Ｔは、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｊは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｕは、ＣまたはＮであり、
Ｖは、Ｎ、ＣＲ８であるか、Ｖは結合であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ９、またはＮＲ１１であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１０、またはＮＲ１２であり、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択され、ここで、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されるＣ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ａｒ１は、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７で置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環オキシ、複素環スルホニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる群から選択され、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシ、およびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、およびホスホノオキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換され、Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ１３は、式（ＩＶＡ）：
【０２５６】
【化３７】
2008526235.tif 000040
（式中、
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２、または３であり、  
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、またはフェニルであり、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１〜５個の置換基と置換される）の基であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択されるか、
２つの隣接したＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７がこれらが結合する原子と共にＡｒ１と縮合した５、６、または７員環のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、５、６、または７員環は、必要に応じて、ハロゲンと置換され、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜８アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるか、  
Ｒ２は、Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、
Ｒ２は、式（ＩＶＢ）：
【０２５７】
【化３８】
2008526235.tif 000041
（式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＯＲ２１であり、Ｒ２０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、またはＮＲ２２Ｒ２３であり、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の基であるか、
Ｒ２は、式（ＩＶＣ）：
【０２５８】
【化３９】
2008526235.tif 000042
（式中、
Ｇは、
ｉ）ＤがＣＲ２Ｒ３である場合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２５−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５−、−ＣＲ２５Ｒ２６ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは結合であるか、または
ｉｉ）ＤがＮＲ２である場合、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＲ２５Ｒ２６−、−Ｓ（Ｏ）２−、もしくは結合であり、
ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、Ｒ２４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、およびスルホン酸からなる群から選択される１〜５個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換されるＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニル、およびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびフェニルからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換される）の基であり、但し、ＺおよびＵは、両方がＮではない）である。
【０２５９】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレオマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、ならびに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２６０】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１群と呼ぶ）が含まれる：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；（３−フルオロ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；フラン−２−イル−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−３−イル−エタノン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−エタノン；４−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イルオキシ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピラジン−２−イル−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン−４−イル−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−チオフェン−２−イル−メタノン；（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；（３−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メチル−［１，２，３］チアジダゾール−５−イル）−メタノン；（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メタノン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボチオ酸ピリジン−４−イルアミド；Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル；４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］
−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−チオピラン−４−イルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−ニコチンアミド；Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−６−メチル−ニコチンアミド；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛エチル−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛１−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メタンスルホニル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ピリジン−３−イル−エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸３−ピリジン−３−イル−プロピルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛エチル−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛エチル−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−ジメチルアミノ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−（４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；および４−［（｛１−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２６１】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ２群と呼ぶ）が含まれる：４−（｛［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン；２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン；２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−（｛（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−｛エチル−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−スルフィニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３，３−ジメチル−ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メチル−ペンチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルメチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−シクロプロピル−エチルエステル；（５−ブロモ−フラン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−エチル−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルメチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；エチル−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アミン；エチル−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アミン；［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミン；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；５’−フルオロ−４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；（４−エチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；−４−イル）−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；３−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン；（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン；（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ニコチン酸；（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン；（６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−シクロブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；［６−（１−エチル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［６−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；５−ベンジルオキシ−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピラン−４−オン；ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン；２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ニコチノニトリル；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン；（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−チオフェン−３−イル）−メタノン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピラン−４−オン；（５−エチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−エトキシ−フェニル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−メタノン；（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン；（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン；５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；５’−ブロモ−４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；（２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−メチル−４−プロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−イソプロピルアミノ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛１−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−プロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−イソプロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛２−メチル−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−シクロプロピルアミノ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛１−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピ
ル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−フェノール；１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−フェノール；１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；および１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【０２６２】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ３群と呼ぶ）が含まれる：４−［９−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；｛４−［９−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；４−［９−（４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［９−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および４−［９−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２６３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ４群と呼ぶ）が含まれる：４−［９−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；９−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９Ｈ−プリン；３−フルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［９−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；９−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９Ｈ−プリン；９−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９Ｈ−プリン；６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン；２，５−ジフルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；９−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９Ｈ−プリン；３−フルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；９−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９Ｈ−プリン；９−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９Ｈ−プリン；６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン；および２，５−ジフルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２６４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ５群と呼ぶ）が含まれる：４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２６５】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ６群と呼ぶ）が含まれる：３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２６６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ７群と呼ぶ）が含まれる：４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２６７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ８群と呼ぶ）が含まれる：４−（｛エチル−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２６８】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ９群と呼ぶ）が含まれる：４−［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２６９】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１０群と呼ぶ）が含まれる：４−［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２，５−ジフルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−キノリン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン；８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン；２，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−キノリン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン；８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；および８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン。
【０２７０】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１１群と呼ぶ）が含まれる：４−［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２７１】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１２群と呼ぶ）が含まれる：３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２７２】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１３群と呼ぶ）が含まれる：４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２７３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１４群と呼ぶ）が含まれる：４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２７４】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、米国特許第６０／５７７，３５４号（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして米国特許第６０／５７７，３５４号に開示の化合物は、式（Ｖ）：
【０２７５】
【化４０】
2008526235.tif 000043
（式中、
Ａ１およびＡ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と必要に応じて置換されるＣ１〜３アルキレンであり、
Ｄは、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｅは、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
【０２７６】
【化４１】
2008526235.tif 000044
は、ＥがＮまたはＣＲ３の場合、単結合であるか、またはＥがＣである場合、二重結合であり、
Ｋは、存在しないか、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と必要に応じて置換されるＣ３〜６シクロアルキレンまたはＣ１〜３アルキレンであり、
Ｑ１は、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレンであり、Ｃ１〜６アルキルは、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と置換され、
Ｑ２は存在しないか、ＮＲ５またはＯであり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレンであり、Ｃ１〜６アルキルは、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１つまたは複数の置換と置換され、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｖは、存在しないか、Ｃ１〜３ヘテロアルキレンまたはＣ１〜３アルキレンであり、ここで、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と置換され、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択され、ここで、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と置換され、
Ａｒは、Ｒ９〜Ｒ１３と必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、カルバムイミドイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、Ｃ３〜６オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる群から選択され、ここで、それぞれの利用可能なＲ９は、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基と置換され、
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびチオールからなる群から選択されるか、２つの隣接した基がこれらが結合する原子と共に５、６、または７員環のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、５、６、または７員環は、必要に応じて、ハロゲンと置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、カルバムイミドイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜７−シクロアルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキレン、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択され、ここで、それぞれの利用可能なＲ２は、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、アリール、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と置換され、Ｃ１〜６アルキルは、さらに、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と置換される）またはその窒素酸化物である。
【０２７７】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレオマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、ならびに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２７８】
米国特許第６０／５７７，３５４号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（Ｖ）に従う以下の化合物（本明細書中でＥ１群と呼ぶ）が含まれる：４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン；｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−（｛メチル−［６−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−エチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−メチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−メチルスルファモイルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−���ルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［２−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−［６−（メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−［６−（メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；４−（｛［６−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（２，３，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［２−���１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−［（｛６−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−エチルスルファモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−イソプロピルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−
メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（５−カルボキシ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；６−｛６−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ニコチン酸；４−（｛［６−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−エチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−ブチリル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（３−カルボキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−エチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸３−メチル−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−［４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；Ｎ−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ’−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルメチル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン；−４，６−ジアミン；４−（｛［６−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ’−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン；−４，６−ジアミン；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル；４−（｛エチル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛エチル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛エチル−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−［（エチル−｛６−［４−（Ｎ−エチルカルバムイミドイル）−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［５−（２−アミノ−エチルアミノ）−４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−エチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；｛１−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸メチルエステル；３−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソブチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（６−｛４−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；２，５−ジフルオロ−４−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ベンゾニトリル；４−｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタ
ンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；および４−（｛［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル。
【０２７９】
米国特許第６０／５７７，３５４号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（Ｖ）に従う以下の化合物（本明細書中でＥ２群と呼ぶ）が含まれる：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３−クロロ−４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−５−エチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［６−（５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［６−（５’−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−エチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−６−プロピルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−イソプロピルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−６−プロポキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［メチル−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−アセチルアミノ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−キノリン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ベンゼンスルホニル−チオフェン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［アセチル−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（１−オキソ−インダン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−エチニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−５−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジダゾール−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［アセチル−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−｛６−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２，５−ジフルオロ−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブチルアミノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフ
ルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［４−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２８０】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０５００４６号（ＷＯ２００５／０６１４８９号として公開）（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０５００４６号に開示の化合物は、式（ＶＩ）：
【０２８１】
【化４２】
2008526235.tif 000045
（式中、
Ｖは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含み、必要に応じて、Ｃ１〜４アルキルに置換される５員環のヘテロアリール環であり、
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−または（ＣＨ２）ｎであり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−または（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ＣＨ２基の１つを、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ１２に置換することができ、
ｎは、独立して、０、１、２、または３であり、
ｍは、独立して、０、１、または２であり、
Ｒ１は、３−もしくは４−ピリジル、４−もしくは５−ピリミジニル、または２−ピラジニルであり、ここで、そのいずれかを、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、４〜７員環のヘテロシクリル基、または５または６員環のヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基に置換することができ、
Ｒ２は、Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはＳ（Ｏ）２Ｒ３に置換される４〜７員環のシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２に置換されないか置換される１個または２個の窒素原子を含む４〜７員環のヘテロシクリル、または５もしくは６員環の窒素含有ヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜８アルケニル、またはＣ３〜８アルキニルであり、ここで、そのいずれかを、必要に応じて、５個のフルオロ原子またはクロロ原子と置換することができ、Ｏに置換することができるＣＨ２基、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロシクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールを含むことができ、任意のいずれかを、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基と置換することができ、
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、ここで、そのいずれかを、必要に応じて、５個までのフルオロ原子またはクロロ原子と置換することができ、Ｏに置換することができるＣＨ２基、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロシクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロアリールを含むことができ、任意のいずれかを、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、およびＮＯ２と置換することができ、
Ｒ５は、ＯＲ６、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールに必要に応じて置換される水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり、ここで、環状基を、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基と置換することができ、
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、環状基を、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ９、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（Ｒ１０）２、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基と置換することができるか、（Ｎ（Ｒ１０）２基は、ＯおよびＮＲ１０から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む４〜７員環を形成することができ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２アルキル、またはＣ１〜２フルオロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１１は、フェニルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルである）である。
【０２８２】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレオマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、ならびに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２８３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０５００４６号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、式（ＶＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＦ１群と呼ぶ）が含まれる：４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−ペンチルシクロヘキシルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；トランス−２−クロロ−４−［５−（４−ペンチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；トランス−４−［５−（４−ペンチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；トランス−３−［５−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピリジン；４−［５−（４−ブチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；４−［５−（４−ｎ−プロピルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；トランス−４−［５−（４−ペンチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；４−［２−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［５−（４−プロピルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；３−［５−（４−ブチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；トランス−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；トランス−４−［５−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸アミド；トランス−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−クロロ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−３−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−メチル−３−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−クロロ−６−メチル−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；トランス−２−クロロ−３−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−クロロ−６−メチル−３−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−メチル−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−３−メチル−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２，６−ジクロロ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルピリジン；２−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピラジン；４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリミジン；トランス−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；トランス−５−クロロ−２−メチルスルファニル−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリミジン；トランス−２−フルオロ−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−フルオロ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−イミダゾール−１−イル−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−メチル−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−３−メチル−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−４−｛２−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ビニル｝ピリジン；４−（５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ｙｌ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；３，３−ジメチル−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１−オン；２−シクロペンチル−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン；４−｛５−［１−（ブタン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ｙｌ｝ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸プロピルアミド；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘプチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシ−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２−エチル−ヘキシルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ナフタレン−１−イルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カル
ボン酸３−トリフルオロメチルフェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸プロパ−２−イニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ブタ−２−イニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｐ−トリルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２−クロロ−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステル；３−メチル−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン；フェニル−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］メタノン；１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブタン−１−オン；２，２−ジメチル−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オン；シクロペンチル−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］メタノン；［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−ｐ−トリルメタノン；３，３−ジメチル−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブタン−１−オン；４−｛５−［１−（ブタン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イルオキシメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ｙｌ｝ピリジン；４−｛５−［１−（プロパン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イルオキシメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ｙｌ｝ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｏ−トリルアミド；トランス−４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロピルエステル；トランス−４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸ブチルエステル；トランス−４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸イソブチルエステル；トランス−４−［５−（４−プロポキシメチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；トランス−４−［５−（４−ブトキシメチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｃｉｓ−４−［５−（３−ブトキシメチルシクロペンチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｃｉｓ−４−［５−（３−プロポキシメチルシクロペンチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｃｉｓ−４−［５−（３−ブトキシメチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル；２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン；２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；（４−ペンチルシクロヘキシル）−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミン；（４−ペンチルシクロヘキシル−メチル）−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミン；４−［（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；メチル−（４−ペンチルシクロヘキシル）−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミン；メチル−（４−ペンチルシクロヘキシルメチル）−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミン；４−［メチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［エチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［プロピル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［シクロプロピルメチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［ブチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［メチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［エチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［メチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；４−｛［メチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメタンスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（４−ペンチルシクロヘキシル）アミド；［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ホスホン酸ジフェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；トランス−４−［５−（４−ペンチル−シクロヘキシル）−［１，３，４］チアジダゾール−２−イル］ピリジン；４−（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］チアジダゾール−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（５−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（１−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−｛５−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ｙｌ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル。
【０２８４】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（Ｉ）の化合物である。
【０２８５】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＩ）の化合物である。
【０２８６】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０２８７】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＶ）の化合物である。
【０２８８】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（Ｖ）の化合物である。
【０２８９】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＶＩ）の化合物である。
【０２９０】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＶＩ）の化合物であり、但し、化合物は、４−（５−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピリジン，４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル，４−［５−（４−ブチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン，３−［５−（４−ブチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン，または３−［５−（４−プロピルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジンではない。
【０２９１】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ａ１群、Ｂ１群、Ｂ２群、Ｂ３群、Ｂ４群、Ｂ５群、Ｃ１群、Ｃ２群、Ｃ３群、Ｃ４群、Ｃ５群、Ｃ６群、Ｃ７群、Ｃ８群、Ｃ９群、Ｃ１０群、Ｄ１群、Ｄ２群、Ｄ３群、Ｄ４群、Ｄ５群、Ｄ６群、Ｄ７群、Ｄ８群、Ｄ９群、Ｄ１０群、Ｄ１１群、Ｄ１２群、Ｄ１３群、Ｄ１４群、Ｅ１群、Ｅ２群、またはＦ１群から選択される。
【０２９２】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｂの左側の列から選択される。
【０２９３】
ＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、欧州特許第１３３８６５１号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示の２−（ピリジン−４−イル）エチルチオベンゾエートおよびＬ−α−リゾホスファチジルコリンオレオイルが含まれる。
【０２９４】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例を、国際出願ＷＯ０３／０２６６６１号（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＷＯ０３／０２６６６１号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストには、表Ｃ中の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９５】
【化４３】
2008526235.tif 000046
【０２９６】
【化４４】
2008526235.tif 000047
【０２９７】
【化４５】
2008526235.tif 000048
【０２９８】
【化４６】
2008526235.tif 000049
ＧＰＲ１１９アゴニストの例を、国際出願ＪＰ２００４２６９４６８号（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＪＰ２００４２６９４６８号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストには、表Ｄ中の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９９】
【化４７】
2008526235.tif 000050
【０３００】
【化４８】
2008526235.tif 000051
ＧＰＲ１１９アゴニストの例を、国際出願ＪＰ２００４２６９４６９号（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＪＰ２００４２６９４６９号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストには、表Ｅ中の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０３０１】
【化４９】
2008526235.tif 000052
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ａ１群、Ｂ１群、Ｂ２群、Ｂ３群、Ｂ４群、Ｂ５群、Ｃ１群、Ｃ２群、Ｃ３群、Ｃ４群、Ｃ５群、Ｃ６群、Ｃ７群、Ｃ８群、Ｃ９群、Ｃ１０群、Ｄ１群、Ｄ２群、Ｄ３群、Ｄ４群、Ｄ５群、Ｄ６群、Ｄ７群、Ｄ８群、Ｄ９群、Ｄ１０群、Ｄ１１群、Ｄ１２群、Ｄ１３群、Ｄ１４群、Ｅ１群、Ｅ２群、またはＦ１群を含む化合物である。
【０３０２】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｂの左の列に含まれる化合物と同一ではない。
【０３０３】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７号に開示の化合物と同一ではない。
【０３０４】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０５００４６号に開示の化合物と同一ではない。
【０３０５】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（Ｉ）の化合物と同一ではない。
【０３０６】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ａ１群を含む化合物と同一ではない。
【０３０７】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示の化合物と同一ではない。
【０３０８】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＩ）の化合物と同一ではない。
【０３０９】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ１群、Ｂ２群、Ｂ３群、Ｂ４群、またはＢ５群を含む化合物と同一ではない。
【０３１０】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、個々に見て、Ｂ１群、Ｂ２群、Ｂ３群、Ｂ４群、またはＢ５群のいずれか１つを含む化合物と同一ではない。
【０３１１】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ１群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ２群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ３群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ４群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ５群を含む化合物と同一ではない。
【０３１２】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／０２２３２７に開示の化合物と同一ではない。
【０３１３】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物と同一ではない。
【０３１４】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ１群、Ｃ２群、Ｃ３群、Ｃ４群、Ｃ５群、Ｃ６群、Ｃ７群、Ｃ８群、Ｃ９群、またはＣ１０群を含む化合物と同一ではない。
【０３１５】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、個々に見て、Ｃ１群、Ｃ２群、Ｃ３群、Ｃ４群、Ｃ５群、Ｃ６群、Ｃ７群、Ｃ８群、Ｃ９群、またはＣ１０群のいずれか１つを含む化合物と同一ではない。
【０３１６】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ１群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ２群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ３群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ４群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ５群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ６群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ７群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ８群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ９群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ１０群を含む化合物と同一ではない。
【０３１７】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／０２２４１７に開示の化合物と同一ではない。
【０３１８】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＶ）の化合物と同一ではない。
【０３１９】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ１群、Ｄ２群、Ｄ３群、Ｄ４群、Ｄ５群、Ｄ６群、Ｄ７群、Ｄ８群、Ｄ９群、Ｄ１０群、Ｄ１１群、Ｄ１２群、Ｄ１３群、またはＤ１４群を含む化合物と同一ではない。
【０３２０】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、個々に見て、Ｄ１群、Ｄ２群、Ｄ３群、Ｄ４群、Ｄ５群、Ｄ６群、Ｄ７群、Ｄ８群、Ｄ９群、Ｄ１０群、Ｄ１１群、Ｄ１２群、Ｄ１３群、またはＤ１４群のいずれか１つを含む化合物と同一ではない。
【０３２１】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ１群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ２群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ３群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ４群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ５群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ６群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ７群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ８群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ９群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ１０群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ１１群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ１２群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ１３群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ１４群を含む化合物と同一ではない。
【０３２２】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、米国特許出願番号６０／５７７，３５４号に開示の化合物と同一ではない。
【０３２３】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（Ｖ）の化合物と同一ではない。
【０３２４】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｅ１群またはＥ２群を含む化合物と同一ではない。
【０３２５】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｅ１群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｅ２群を含む化合物と同一ではない。
【０３２６】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＶＩ）の化合物と同一ではない。
【０３２７】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｆ１群を含む化合物と同一ではない。
【０３２８】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、欧州特許第１３３８６５１号に開示の化合物と同一ではない。
【０３２９】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、２−（ピリジン−４−イル）エチルトリベンゾエートと同一ではない。
【０３３０】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｌ−α−リソホスファチジルコリンオレオイルと同一ではない。
【０３３１】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＷＯ０３／０２６６６１号に開示の化合物と同一ではない。
【０３３２】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｃ中の化合物と同一ではない。
【０３３３】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＪＰ２００４２６９４６８号に開示の化合物と同一ではない。
【０３３４】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｄ中の化合物と同一ではない。
【０３３５】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＪＰ２００４２６９４６９号に開示の化合物と同一ではない。
【０３３６】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｅ中の化合物と同一ではない。
【０３３７】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＷＯ２００５／０６１４８９号に開示の化合物と同一ではない。
【０３３８】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、４−（５−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピリジンと同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステルと同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、４−［５−（４−ブチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジンと同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、３−［５−（４−ブチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジンと同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、３−［５−（４−プロピルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジンと同一ではない。
【０３３９】
本発明の１つの態様では、任意の１つまたは複数のＧＰＲ１１９アゴニストを、本発明の任意の実施形態から排除することができる。
【０３４０】
本発明の１つの態様では、Ａ１群、Ｂ１群、Ｂ２群、Ｂ３群、Ｂ４群、Ｂ５群、Ｃ１群、Ｃ２群、Ｃ３群、Ｃ４群、Ｃ５群、Ｃ６群、Ｃ７群、Ｃ８群、Ｃ９群、Ｃ１０群、Ｄ１群、Ｄ２群、Ｄ３群、Ｄ４群、Ｄ５群、Ｄ６群、Ｄ７群、Ｄ８群、Ｄ９群、Ｄ１０群、Ｄ１１群、Ｄ１２群、Ｄ１３群、Ｄ１４群、Ｅ１群、Ｅ２群、またはＦ１群を含む任意の１つまたは複数のＧＰＲ１１９アゴニストを、本発明の任意の実施形態から排除することができる。
【０３４１】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストのＥＣ５０は、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約７５ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満である。好ましくは、ＧＰＲ１１９アゴニストのＥＣ５０は、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満である。
【０３４２】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストであり、この選択的ＧＰＲ１１９アゴニストは、副腎皮質ホルモン放出因子１（ＣＲＦ−１）受容体よりもＧＰＲ１１９アゴニストに対する選択性が少なくとも約１００倍である。
【０３４３】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは経口で有効である。
【０３４４】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ヒトＧＰＲ１１９のアゴニストである。
【０３４５】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビター
本発明の新規の治療薬の組み合わせで有用なＤＰＰ−ＩＶクラスには、ＤＰＰ−ＩＶに対して許容可能な高い親和性を示す化合物が含まれる。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターまたは薬学的に許容可能な塩は、任意のＤＰＰ−ＩＶインヒビター、より好ましくは、選択的ジペプチジルペプチダーゼインヒビター、最も好ましくは、選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターであり得る。
【０３４６】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例は、Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００３）４６：２７７４−２７８９（ＬＡＦ２３７について）；Ａｈｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２００４）８９：２０７８−２０８４；Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００２）４５：２３６２−２３６５（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８について）；Ａｈｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（２００２）２５：８６９−８７５（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８について）；Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２００４）１４：１４９１−１４９３；Ｃａｌｄｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２００４）１４：１２６５−１２６８；Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２００４）１４：５１５１−５１５５；およびＡｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ（２００４）６７：９９９−１００４（各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０３４７】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの特定の例には、例えば、米国特許第６，３０３，６６１号（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のジペプチド誘導体またはジペプチド模倣物（アラニン−ピロリジド、イソロイシン−チアゾリジド、および偽基質（ｐｓｅｕｄｏｓｕｂｓｔｒａｔｅ）Ｎ−バリルプロリル、Ｏ−ベンゾイルヒドロキシルアミンなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４８】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例を、
【０３４９】
【化５０】
2008526235.tif 000053
（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例を、
【０３５０】
【化５１】
2008526235.tif 000054
（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。
【０３５１】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例を、
【０３５２】
【化５２】
2008526235.tif 000055
【０３５３】
【化５３】
2008526235.tif 000056
（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。
【０３５４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、バリン−ピロリジドである（Ｄｅａｃｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９９８）４７：７６４７６９（その開示全体が本明細書中で参考として援用される））。
【０３５５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、３−（Ｌ−イソロイシル）チアゾリジン（イソロイシン−チアゾリジド）である。イソロイシン−チアゾリジドを、ＪＰ２００１５１０４４２号、ＷＯ９７／４０８３２号、ＵＳ６，３０３，６６１号、およびＤＥ１９６１６４８６号（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。イソロイシン−チアゾリジドは、経口で有効な選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとして記載されている（Ｐｅｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９９８）４７：１２５３−１２５８（その開示全体が本明細書中で参考として援用される））。
【０３５６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、１−［２−［５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）である。ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８を、ＷＯ９８／１９９９８号およびＪＰ２０００５１１５５９号（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８は、経口で有効な選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとして記載されている（Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００２）４５：２３６２−２３６５）。
【０３５７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、３（Ｒ）−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン（ＭＫ−０４３１）である。ＭＫ−０４３１は、ＥＰ１４１２３５７号、ＷＯ０３／０４４９８号、ＵＳ６，６９９，８７１号、およびＵＳ２００３１００５６３号（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＭＫ−０４３１は、経口で有効な選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとして記載されている（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００４）５３（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ａ１５１，６３３−Ｐ（要約）（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）。
【０３５８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（１−［［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＬＡＦ２３７）である。ＬＡＦ２３７は、ＵＳ６，１６６，０６３号、ＷＯ００／３４２４１号、ＥＰ１１３７６３５号、およびＪＰ  ２００２５３１５４７号（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＬＡＦ２３７は、経口で有効な選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとして記載されている（Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００３）４６：２７７４−２７８９）。
【０３５９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２（Ｓ）−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（ＢＭＳ−４７７１１８）である。
【０３６０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、［１−［２（Ｓ）−アミノ−３−メチルブチリル］ピロリジン−２（Ｒ）−イル］ボロン酸（ＰＴ−１００）である。
【０３６１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＳＫ−８２３０９３である。
【０３６２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＳＮ−９３０１である。
【０３６３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、Ｔ−６６６６である。
【０３６４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＹＲ−３２２である。
【０３６５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＹＲ−６１９である。
【０３６６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４０２３である。
【０３６７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４０２５である。
【０３６８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４２４０である。
【０３６９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１３６５１である。
【０３７０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＮＮＣ−７２−２１３８である。
【０３７１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＮＮ−７２０１である。
【０３７２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＨＸ−１１４９である。
【０３７３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＨＸ−１００４である。
【０３７４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＮＴ−１８９３７９である。
【０３７５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８０８７である。
【０３７６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＴ−６３０である。
【０３７７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＫ−０４０３である。
【０３７８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＳＫ−８２５９６４である。
【０３７９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＴＳ−０２１である。
【０３８０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８２００である。
【０３８１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８１１６である。
【０３８２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＦＥ１０７５４２である。
【０３８３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、表Ｂの右側の列から選択される。
【０３８４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ジペプチド誘導体ではない。
【０３８５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ジペプチド模倣物ではない。
【０３８６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、バリン−ピロリジンと同一ではない。
【０３８７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、アラニン−ピロリジンと同一ではない。
【０３８８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、３−（Ｌ−イソロイシル）チアゾリジン（イソロイシン−チアゾリジド）と同一ではない。
【０３８９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターＮ−バリルプロピル，Ｏ−ベンゾイルヒドロキシルアミンと同一ではない。
【０３９０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、１−［２−［５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）と同一ではない。
【０３９１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、３（Ｒ）−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン（ＭＫ−０４３１）と同一ではない。
【０３９２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（１−［［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＬＡＦ２３７）と同一ではない。
【０３９３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２（Ｓ）−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（ＢＭＳ−４７７１１８）と同一ではない。
【０３９４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、［１−［２（Ｓ）−アミノ−３−メチルブチリル］ピロリジン−２（Ｒ）−イル］ボロン酸（ＰＴ−１００）と同一ではない。
【０３９５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＳＫ−８２３０９３と同一ではない。
【０３９６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＳＮ−９３０１と同一ではない。
【０３９７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、Ｔ−６６６６と同一ではない。
【０３９８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＹＲ−３２２と同一ではない。
【０３９９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＹＲ−６１９と同一ではない。
【０４００】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４０２３と同一ではない。
【０４０１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４０２５と同一ではない。
【０４０２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４２４０と同一ではない。
【０４０３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１３６５１と同一ではない。
【０４０４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＮＮＣ−７２−２１３８と同一ではない。
【０４０５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＮＮ−７２０１と同一ではない。
【０４０６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＨＸ−１１４９と同一ではない。
【０４０７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＨＸ−１００４と同一ではない。
【０４０８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＮＴ−１８９３７９と同一ではない。
【０４０９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８０８７と同一ではない。
【０４１０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＴ−６３０と同一ではない。
【０４１１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＫ−０４０３と同一ではない。
【０４１２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＳＫ−８２５９６４と同一ではない。
【０４１３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＴＳ−０２１と同一ではない。
【０４１４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８２００と同一ではない。
【０４１５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８１１６と同一ではない。
【０４１６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＦＥ１０７５４２と同一ではない。
【０４１７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、表Ｂ中の右側の列に含まれる化合物と同一ではない。
【０４１８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、
【０４１９】
【化５４】
2008526235.tif 000057
からなる群から選択される米国特許番号を有する米国特許に開示の化合物と同一ではない。
【０４２０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、
【０４２１】
【化５５】
2008526235.tif 000058
からなる群から選択される米国特許出願番号を有する米国特許出願に開示の化合物と同一ではない。
【０４２２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、
【０４２３】
【化５６】
2008526235.tif 000059
【０４２４】
【化５７】
2008526235.tif 000060
からなる群から選択される国際出願に開示の化合物と同一ではない。
【０４２５】
本発明の１つの態様では、任意の１つまたは複数のＧＰＲ１１９インヒビターを、本発明の任意の実施形態から排除することができる。
【０４２６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターのＩＣ５０は、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約７５ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満である。好ましくは、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターのＩＣ５０は、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満である。
【０４２７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターであり、この選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、１つまたは複数のＰＰＣＥ、ＤＰＰ−ＩＩ、ＤＰＰ−８、およびＤＰＰ−９よりも、ヒト血漿ＤＰＰ−ＩＶに対する選択性が、少なくとも約１０倍、より好ましくは少なくとも約１００倍、最も好ましくは少なくとも約１０００倍である。
【０４２８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは経口で有効である。
【０４２９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターはヒトＤＰＰ−ＩＶのインヒビターである。
【０４３０】
ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ
例として、限定ではなく、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの例示的組み合わせを、表Ｂの左側の列からＧＰＲ１１９アゴニストを選択し、表Ｂの右側の列からＤＰＰ−ＩＶインヒビターを選択することによって得る。表Ｂの左側の列からのＧＰＲ１１９アゴニストの選択および表Ｂの右側の列からのＤＰＰ−ＩＶインヒビターの選択によって得られるＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの個別の組み合わせは、本発明の範囲内の個別の実施形態であることを特に意図する。
【０４３１】
【化５８】
2008526235.tif 000061
【０４３２】
【化５９】
2008526235.tif 000062
【０４３３】
【化６０】
2008526235.tif 000063
【０４３４】
【化６１】
2008526235.tif 000064
【０４３５】
【化６２】
2008526235.tif 000065
【０４３６】
【化６３】
2008526235.tif 000066
【０４３７】
【化６４】
2008526235.tif 000067
【０４３８】
【化６５】
2008526235.tif 000068
【０４３９】
【化６６】
2008526235.tif 000069
【０４４０】
【化６７】
2008526235.tif 000070
【０４４１】
【化６８】
2008526235.tif 000071
さらに、本発明の化合物（表Ｂに示す化合物が含まれる）は、全て、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含む。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ（１９７７），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−１９；およびＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（１９９９）Ｂｒｉｔｔａｉｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０４４２】
上記の併用療法に関して、本発明の化合物を、任意の適切な方法で投与することができる。適切な投与経路には、経口、鼻、直腸、経粘膜、腸投与、経口送達（筋肉内、皮下、脊髄内注射が含まれる）、鞘内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、肺内（吸入）、または眼内注射が含まれる。他の適切な投与経路は、エアロゾルまたはデポー処方物である。本発明の医薬の徐放性処方物（特に、デポー）は、特に意図される。特定の好ましい実施形態では、本発明の化合物を経口投与する。本発明の化合物を、固体形態または液体形態（錠剤、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、エアロゾル、滅菌溶液、懸濁液、および乳濁液など）で作製することができる。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの一方または両方を、経口投与する。
【０４４３】
経口投与のための処方物は、固体の錠剤およびカプセル処方物に加えて、水溶液および懸濁液の形態であり得る。水溶性および懸濁液を、滅菌粉末また顆粒から調製することができる。化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解することができる。他のアジュバントは、当該分野で十分且つ広く知られている。
【０４４４】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、糖尿病または糖尿病に関連する状態の治療または予防のための同時、個別、または連続的使用のための組み合わせ調製物として存在し得る。このような組み合わせ調製物は、例えば、ツインパックの形態であり得る。
【０４４５】
したがって、本発明が、糖尿病または糖尿病に関連する状態の治療または予防のための同時、個別、または連続的使用のための組み合わせ調製物としてのＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる生成物を意図することがさらに認識される。
【０４４６】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる本発明の組み合わせを、本明細書中に記載のように、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などとの同時または個別の混合によって調製し、薬学的組成物として混合物を経口または非経口で投与することができる。
【０４４７】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターまたは薬学的組成物を、個別の投薬形態または単回投薬形態で投与することができる。
【０４４８】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが個別の投薬形態である場合、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを異なる経路で投与することがさらに認識される。
【０４４９】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの薬学的組成物を、個別または組み合わせて、当該分野で周知の方法（例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、すりつぶし、乳化、封入、捕捉、凍結乾燥プロセス、または噴霧乾燥による）によって調製することができる。
【０４５０】
本発明で用いる薬学的組成物を、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容可能なキャリアを使用した従来の様式で処方することができる。適切な薬学的に許容可能なキャリアは、当業者が利用可能である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．），２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ），４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。適切な処方物は、選択された投与経路に依存する。用語「キャリア」または「賦形剤」は、本明細書中で、キャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバント、または被験体への治療薬の送達のためのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）として使用されるか、その取り扱いまたは保存特性を改善するか経口投与に適切なカプセルまたは錠剤などの個別の物品への組成物の投与単位の形成を可能にするか容易にするために薬学的組成物に添加される治療因子自体ではない任意の物質を意味する。賦形剤には、例として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、潤滑剤、流動促進剤、不快な味または臭いをマスクするか中和するために添加する物質、香味物質、色素、香料、および組成物の外観を改善するために添加する物質が含まれ得るが、これらに限定されない。許容可能な賦形剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料（アルカン酸のセルロースエステルおよびセルロースアルキルエステルなど）、低融点ワックス、カカオバター、カカオ粉末、ポリマー（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールなど）、および他の薬学的に許容可能な材料が含まれる。薬学的組成物の成分を、都合のよい投与のために封入または打錠することができる。
【０４５１】
「薬学的に許容可能な」は、薬理学的／毒物学的観点から患者に許容可能であり、組成、処方、安定性、患者の許容性、および生物学的利用能に関する物理的／化学的関連から調剤する薬剤師に許容される性質および／または物質をいう。
【０４５２】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが個別の投薬形態である場合、ＧＰＲ１１９アゴニストの処方で使用される薬学的に許容可能なキャリアがＤＰＰ−ＩＶインヒビターの処方で使用される薬学的に許容可能なキャリアと同一である必要はないと理解される。
【０４５３】
糖衣錠コアは、適切なコーティングが行われる。この目的のために、必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る濃縮糖溶液を使用することができる。活性化合物の用量の異なる組み合わせを識別または特徴づけるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０４５４】
経口で使用することができる薬学的組成物には、ゼラチンから作製された押し込み型のカプセルならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された密閉軟カプセルが含まれる。押し込み型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、および必要に応じて安定剤との混合物中に有効成分を含み得る。軟カプセルでは、有効成分を、適切な液体（脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、キャプムル（ｃａｐｍｕｌ）、中鎖または長鎖モノ、ジ、またはトリグリセリドなど）に溶解または懸濁することができる。これらの処方物中に安定剤を添加することもできる。
【０４５５】
さらに、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、徐放系を使用して送達させることができる。種々の徐放性材料が確立されており、当業者に周知である。徐放性の錠剤またはカプセルが特に好ましい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。投薬形態を、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、および同第４，２６５，８７４号に記載の技術によってコーティングして、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【０４５６】
本発明の併用療法薬を、単独または１つもしくは複数の他の薬学的または生理学的に許容可能な化合物と組み合わせて投与するか提供することができることが特に意図される。本発明の１つの態様では、他の薬学的または生理学的に許容可能な化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストであり、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターではない。本発明の１つの態様では、他の薬学的または生理学的に許容可能な化合物は、スルホニル尿素（例えば、グリベンクルアミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、ボグリボース）、チザオリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、インスリンアナログ（例えば、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン）、クロムピコリナート／ビオチン、および生物学的因子（例えば、アディポネクチンもしくはそのＣ末端球形ドメインを含むフラグメント、アディポネクチンの多量体もしくはそのフラグメント、またはアディポネクチン受容体ＡｄｉｐｏＲ１もしくはＡｄｉｐｏＲ２のアゴニスト（このアゴニストは経口で有効である））からなる群から選択される薬学的因子である。本発明の１つの態様では、薬学的因子は、メトホルミンである。本発明の１つの態様では、薬学的因子は、アディポネクチン受容体ＡｄｉｐｏＲ１もしくはＡｄｉｐｏＲ２のアゴニスト（このアゴニストは経口で有効である）である。
【０４５７】
本発明の併用療法では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、同時または個別に投与することができる。同時に投与する場合、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを１つの薬学的組成物または個別の組成物に組み込むことができる（例えば、ＧＰＲ１１９アゴニストを一方の組成物に組み込み、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを他方の組成物に組み込む）。これらの各組成物を、共通の賦形剤、希釈剤、またはキャリアを使用して処方し、打錠するか、エリキシルまたは溶液および徐放性投薬形態として処方する。ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、異なる経路を介して投与することができる。例えば、ＧＰＲ１１９アゴニストを錠剤を介して投与し、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを吸入を介して投与することができる。
【０４５８】
個別に投与する場合、治療有効量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、異なるスケジュールで投与する。２つの投与の間の時間が治療に有効な間隔の範囲内である限り、一方を他方の前に投与することができる。治療に有効な間隔は、（ａ）ＧＰＲ１１９アゴニストまたは（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビターのいずれか一方を哺乳動物に投与する開始時間および（ａ）および（ｂ）との組み合わせの治療における薬効の限度での終了時間である。
【０４５９】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。
【０４６０】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で存在する薬学的組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４６１】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で存在し、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血糖値の低下に治療的に無効である、薬学的組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４６２】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で存在し、その効果が相乗効果である、薬学的組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４６３】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で存在し、その効果が相乗効果であり、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血糖値の低下に治療的に無効である、薬学的組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４６４】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すのに十分な量で存在する薬学的組成物の投薬形態に関する。
【０４６５】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すのに十分な量で存在し、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に治療的に無効である、薬学的組成物の投薬形態に関する。
【０４６６】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すのに十分な量で存在し、その効果が相乗効果である、薬学的組成物の投薬形態に関する。
【０４６７】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すのに十分な量で存在し、その効果が相乗効果であり、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に治療的に無効である、薬学的組成物の投薬形態に関する。
【０４６８】
本発明での使用に適切な薬学的組成物には、有効成分がその意図する目的を果たす量で含まれる組成物が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防に有用であると理解される。糖尿病および糖尿病に関連する状態は、本発明に従う。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用であると理解される。血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態は、本発明に従う。
【０４６９】
本発明の併用療法の特定の実施形態では、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、被験体の血糖値の低下に相乗効果を示す量である。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量の決定は、特に本明細書中に示す詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。本発明の併用療法の１つの実施形態では、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、被験体の血糖値の低下に相乗効果を示し、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは被験体の血糖値の低下に治療的に無効な量である。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。被験体の血糖値の低下に相乗効果を示し、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは被験体の血糖値の低下に治療的に無効なＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量の決定は、特に本明細書中に示す詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
【０４７０】
本発明の併用療法の特定の実施形態では、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示す量である。被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示すＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量の決定は、特に本明細書中に示す詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。本発明の併用療法の１つの実施形態では、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示し、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に治療的に無効な量である。被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示し、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に治療的に無効なＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量の決定は、特に本明細書中に示す詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
【０４７１】
動物研究（マウス、ラット、ウサギ、ブタ、および非ヒト霊長類が含まれるが、これらに限定されない）から得たデータを、ヒトで使用する投薬量範囲の処方で使用することができる。一般に、当業者は、どのようにして動物モデル系で得たインビボデータを別の動物（ヒトなど）に当てはめるのかを理解している。いくつかの環境では、これらの推定は、単なる別の動物（ヒトなど）と比較した動物モデルの体重に基づき、他の環境では、これらの推定は、単に体重に基づくのではなく、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要因には、患者の型、年齢、体重、性別、食事、および医学的条件、疾患の重篤度、投与経路、薬理学的検討材料（使用した特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学的および毒物学的プロフィールなど）、薬物送達系を使用するかどうか、急性または慢性の病態が治療または予防されているかどうか、またはさらなる活性化合物を本発明の化合物に追加するか薬物組み合わせの一部として投与するかどうかが含まれる。本発明の化合物および／または組成物での病態の治療のための投薬計画を、上記で引用した種々の要因に従って選択する。したがって、使用した実際の投薬計画は非常にばらつきがあるので好ましい投薬計画から逸脱する可能性があり、当業者は、これらの典型的な範囲を逸脱した投薬量および投薬計画を試験することができ、必要に応じて、本発明の方法で使用することができると認識する。
【０４７２】
例示的かつ好ましい動物モデル系は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）である（実施例１を参照のこと）。このモデルでは、例として（限定されない）、治療的に無効なＧＰＲ１１９アゴニストのみまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみの量は、３０％以下、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満、より好ましくは、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％、または約５％未満の血糖軌跡（ｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）の曲線下面積（ＡＵＣ）阻害が得られるＧＰＲ１１９アゴニストのみまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみの量である。このモデルでは、例として（限定されない）、治療的に無効なＧＰＲ１１９アゴニストのみまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみの量は、約０〜３０％、約０〜２５％、約０〜２０％、約０〜１５％、約０〜１０％、または０〜５％、より好ましくは、約０〜２５％、約０〜２０％、約０〜１５％、約０〜１０％、または０〜５％の血糖軌跡の曲線下面積（ＡＵＣ）阻害が得られるＧＰＲ１１９アゴニストのみまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみの量である。このモデルでは、例として（限定されない）、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの治療有効量は、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、または約９５％、より好ましくは、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、または約９５％の血糖軌跡の曲線下面積（ＡＵＣ）阻害が得られる組み合わせの量である。
【０４７３】
本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示すように投薬量および間隔を調整することができる。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。本発明のＧＰＲ１１９アゴニストまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターの正確な投薬量が、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ、その効力、投与様式、患者の年齢および体重、ならびに治療を受ける状態の重篤度に応じて変化すると認識される。正確な処方、投薬経路、および投薬量を、患者の状態を考慮して、各医師が決定することができる。例として（限定されない）、本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示すＧＰＲ１１９アゴニストまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重未満、約１ｍｇ／ｋｇ体重未満、約５ｍｇ／ｋｇ体重未満、約１０ｍｇ／ｋｇ体重未満、約５０ｍｇ／ｋｇ体重未満、または約１００ｍｇ／ｋｇ体重未満である。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。いくつかの実施形態では、本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示すＧＰＲ１１９アゴニストまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜０．０５ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜０．０１ｍｇ／ｋｇ体重未満、または約０．００１〜０．００５ｍｇ／ｋｇ体重未満である。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。いくつかの実施形態では、本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示すＧＰＲ１１９アゴニストまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．００１〜０．００５ｍｇ／ｋｇ体重である。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４７４】
さらなる例示的および好ましい動物モデル系は、マウスのグルコースチャレンジ後の血中ＧＬＰ−１レベルの増加である（実施例３を参照のこと）。
【０４７５】
本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示す本発明のＧＰＲ１１９アゴニストまたは本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターの血漿レベルを得るために、投薬量および間隔を個別に調整することができる。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示す選択されたＧＰＲ１１９アゴニスト濃度範囲の値または選択されたＤＰＰ−ＩＶインヒビター濃度範囲の値を使用して、投薬間隔を決定することもできる。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、それぞれ、１０〜９０％の時間、好ましくは、３０〜９９％の時間、最も好ましくは５０〜９０％の時間の間、選択されたＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの濃度範囲内の血漿レベルを維持する投薬計画を使用して投与すべきである。局所投与または選択的摂取の場合、本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示すＧＰＲ１１９アゴニストの濃度範囲またはＤＰＰ−ＩＶインヒビターの濃度範囲は、血漿濃度に関連しないかもしれない。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４７６】
組成物の投与量は、勿論、治療を受ける被験体、被験体の体重、苦痛の重篤度、投与様式、および担当医の判断に依存する。
【０４７７】
１つの態様では、したがって、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法を特徴とする。
【０４７８】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で投与する方法を特徴とする。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４７９】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で投与し、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血糖値の低下に治療的に無効である、方法を特徴とする。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４８０】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で投与し、その効果が相乗効果である、方法を特徴とする。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４８１】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で投与し、その効果が相乗効果であり、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血糖値の低下に治療的に無効である、方法を特徴とする。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４８２】
本発明の併用療法は、哺乳動物（最も好ましくは、ヒト）における糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、糖尿病は１型糖尿病である。いくつかの好ましい実施形態では、糖尿病は２型糖尿病である。糖尿病に関連する状態には、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血管疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥満が含まれるが、これらに限定されない。糖尿病に関連する状態を実施形態に個別または任意の組み合わせで含むことができると理解される。
【０４８３】
１つの態様では、したがって、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法を特徴とする。
【０４８４】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すのに十分な量で投与する方法を特徴とする。
【０４８５】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すのに十分な量で投与し、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に治療的に無効である、方法を特徴とする。
【０４８６】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すのに十分な量で投与し、その効果が相乗効果である、方法を特徴とする。
【０４８７】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すのに十分な量で投与し、その効果が相乗効果であり、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血糖値の低下に治療的に無効である、方法を特徴とする。
【０４８８】
本発明の併用療法は、哺乳動物（最も好ましくは、ヒト）における血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用である。血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態には、糖尿病、糖尿病に関連する状態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、および神経変性障害が含まれ（これらに限定されない）、糖尿病に関連する状態には、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血管疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥満が含まれ（これらに限定されない）、神経変性障害には、重症てんかん発作に起因する興奮毒性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、運動ニューロン疾患、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および末梢神経障害が含まれる（これらに限定されない）。いくつかの実施形態では、糖尿病は１型糖尿病である。いくつかの好ましい実施形態では、糖尿病は２型糖尿病である。血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を実施形態に個別または任意の組み合わせで含むことができると理解される。
【０４８９】
さらに詳述することなく、前記説明を使用して当業者はその最も広い範囲で本発明を実施することができると考えられる。上記詳細な説明は、明確に理解することのみを目的として記載し、本発明の範囲内の改変形態が当業者に明らかとなり得るので、その説明から本発明を不必要に制限すると理解すべきではない。
【０４９０】
本出願に記載の本発明は、２００４年１２月２０日付のＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．とＡｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．との共同研究契約の範囲内で着手した活動の結果として、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃが実施した。
【０４９１】
本出願を通して、種々の刊行物、特許、および特許出願を引用している。本出願で参照したこれらの刊行物、特許、および特許出願の開示全体が、本明細書中で参考として援用される。出願人によって刊行物、特許、または特許出願を本明細書中に引用しているが、本出願人は、上記の刊行物、特許、または特許出願を先行技術として認めていない。
【実施例】
【０４９２】
さらに詳述することなく、前記説明を使用して当業者はその最も広い範囲で本発明を実施することができると考えられる。以下の詳細な実施例は、単なる例示にすぎないと解釈され、前記開示を決して制限しない。当業者は、手順から適切なバリエーションを即座に認識する。
【０４９３】
実施例１：マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における上昇した血糖値の低下に対するＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果
マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）を、本明細書中に記載のように行った。一晩絶食したマウス（ｎ＝６／処置）に、細管栄養（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）を介して、ビヒクル（ＰＥＴ）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）１ｍｋｇ（ｍｇ化合物／ｋｇ体重）、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＡＲ２４７８１０）０．１ｍｋｇ、またはＧＰＲ１１９アゴニスト（１ｍｋｇ）とＤＰＰ−ＩＶインヒビター（０．１ｍｋｇ）との混合物を投与した。３０分後、グルコースボーラス（３ｇ／ｋｇ）を経口送達させた。尾の切傷から採取した血液（約５μＬ）および血糖測定器を使用して、２時間にわたる示された時点の血漿グルコースレベルを決定した。血糖軌跡曲線を、６匹のデータに基づいてグラフ化し、平均値＋／−ＳＥＭを得た（図１Ａ）。各マウスについて血糖軌跡の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、ＡＵＣ阻害（％）を、図１Ｂに報告した。
【０４９４】
本実施例では、１ｍｋｇのみを投与したＧＰＲ１１９アゴニストまたは０．１ｍｋｇのみを投与したＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、このマウスモデルにおいて１５〜２０％未満の血糖軌跡のＡＵＣ阻害が得られ、これは、糖尿病患者における長期血糖コントロールについて治療的に無効であると見なされる。他方では、その治療無効量（本実施例では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターについては０．１ｍｋｇ、ＧＰＲ１１９アゴニストについては１ｍｋｇ）での両化合物の組み合わせにより、６０％を超えてＡＵＣが阻害された。典型的には、本マウスモデル研究において治療有効用量で３０％超のＡＵＣが阻害される（インクレチン模倣物エキセンジン−４で認められる約６０％の阻害など）。
【０４９５】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみおよびＧＰＲ１１９アゴニストのみの両方により、本マウスモデル研究型において有効な治療反応を得ることができるが（約４０％ＡＵＣ阻害）、有意により高い用量においてのみ得ることができる（それぞれ図１Ｃおよび図１Ｄ）。
【０４９６】
実施例２：糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防のためのＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ
本発明のＧＰＲ１１９アゴニストを選択する。本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを選択する。
【０４９７】
マウス経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における曲線下面積（ＡＵＣ）の阻害率に関するＧＰＲ１１９アゴニストを、約０．０１ｍｋｇ（ｍｇ化合物／ｋｇ体重）から約１００ｍｋｇまでの用量範囲にわたって滴定する。実施例１を参照のこと。約１５〜２０％の血糖軌跡のＡＵＣ阻害が得られるＧＰＲ１１９アゴニストの用量を選択する。典型的には、３０％以下のＡＵＣ阻害が得られるＧＰＲ１１９アゴニストの用量は、本マウスモデルにおいて治療的に無効である。
【０４９８】
マウス経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における曲線下面積（ＡＵＣ）の阻害率に関するＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、約０．０１ｍｋｇ（ｍｇ化合物／ｋｇ体重）から約１００ｍｋｇまでの用量範囲にわたって滴定する。実施例１を参照のこと。約１５〜２０％の血糖軌跡のＡＵＣ阻害が得られるＧＰＲ１１９アゴニストの用量を選択する。典型的には、３０％以下のＡＵＣ阻害が得られるＤＰＰ−ＩＶインヒビターの用量は、本マウスモデルにおいて治療的に無効である。
【０４９９】
選択された用量のＧＰＲ１１９アゴニストと選択された用量ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせによって得られた血糖軌跡のＡＵＣ阻害を、マウスｏＧＴＴアッセイで決定する。ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの治療有効性を決定する。典型的には、３０％を超えるＡＵＣ阻害が得られる組み合わせの量は、本マウスモデルにおいて治療的に有効である。ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの間の相乗効果を決定する。
【０５００】
本マウスモデルから得たデータを使用して、ヒトで使用する投薬量範囲を考案することができる。一般に、当業者は、どのようにして動物モデル系で得たインビボデータを別の動物（ヒトなど）に当てはめるのかを理解している。本発明のＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、糖尿および糖尿病に関連する状態の治療または予防に有用である。
【０５０１】
上記は例示を意図し、制限を意図しないと理解される。
【０５０２】
実施例３：マウスにおけるグルコースチャレンジ後の血中ＧＬＰ−１レベルの増加におけるＧＬＰ−１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果
Ｃ５７ｂｌｋ／６雄マウス（８週齢）を、１８時間絶食させ、群あたり６匹で１２の群に無作為に割り当てた。示されるように、マウスに、経口でビヒクル（ＰＥＴ）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（１ｍｇ／ｋｇ）、またはＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを投与した。ここで使用したＧＰＲ１１９アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）およびＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＡＲ２４７８１０）は、実施例１で使用したものと同一である。処置から３０分後、経口で３ｇ／ｋｇのグルコースボーラスを送達させ、グルコースボーラスから０分後（グルコースボーラスなし）、２分後、および５分後に血漿を回収した。Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−１（Ａｃｔｉｖｅ）ＥＬＩＳＡキット，Ｃａｔａｌｏｇ  ＃ＥＧＬＰ−３５Ｋ）から購入したＧＬＰ−１  ＥＬＩＳＡキットを使用して、血漿ＧＬＰ−１レベルを決定した。
【０５０３】
ＧＰＲ１１９アゴニストのＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの投与により、血中ＧＬＰ−１レベルの増加において相乗効果が得られることが見出された。図２を参照のこと。
【０５０４】
実施例４：ＧＰＲ１１９アゴニスト活性のためのメラニン保有細胞アッセイ
メラニン保有細胞を、Ｐｏｔｅｎｚａ  ｅｔ  ａｌ（Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９２）５：３７２−３７８）で報告された培地中で維持し、エレクトロポレーションを使用して、ＧＰＲ１１９受容体（ＧＰＲ１１９；例えば、ヒトＧＰＲ１１９，ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＡＰ７２１２５およびその対立遺伝子）をコードする発現ベクターでトランスフェクトする。エレクトロポレーション後、トランスフェクトした細胞を、アッセイ用の９６ウェルプレートにプレートする。次いで、細胞を４８時間成長させて、エレクトロポレーション手順から回収し、最大受容体発現レベルを得た。
【０５０５】
アッセイ当日に、細胞上の成長培地を、１０ｎＭメラトニンを含む無血清緩衝液と置き換えた。メラトニンは、メラニン保有細胞中で内因性Ｇｉ共役型ＧＰＣＲを介してより低い細胞内ｃＡＭＰレベルになるように作用する。ｃＡＭＰレベルの低下に反応して、メラニン保有細胞は、その色素を細胞の中心に転位する。正味のこの効果は、６００〜６５０ｎＭで測定した細胞中の細胞単層の吸光度の読み取りの有意な減少である。
【０５０６】
メラトニン中での１時間のインキュベーション後、細胞は、完全に色素が凝集し始める。この時点で、ベースライン吸光度の読み取りを収集する。試験化合物の連続希釈物をプレートに添加し、ＧＰＲ１１９アゴニスト活性を有する化合物が細胞内ｃＡＭＰレベルを増加させる。ｃＡＭＰレベルの増加に反応して、メラニン保有細胞は、その色素を細胞周囲に戻るように転位する。１時間後、刺激された細胞は、完全に色素を分散させる。分散状態の細胞単層は、さらに多くの６００〜６５０ｎｍの範囲の光を吸収する。ベースライン読み取りと比較して測定された吸光度の増加により、受容体刺激の程度が定量され、用量−応答曲線をプロットすることが可能である。
【０５０７】
メラニン保有細胞に関する材料と方法は、米国特許第５，４６２，８５６号および同第６，０５１，３８６号（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）で見出される。
【０５０８】
ＧＰＲ１１９アゴニストとして化合物を同定するための他のアッセイは、当業者に容易に明らかである（例えば、以下の実施例７を参照のこと）。
【０５０９】
実施例５：内因性ヒトＧＰＲ１１９の全長クローニング
内因性ＧＰＲ１１９をコードするポリヌクレオチドを、以下のＧＰＲ１１９特異的プライマー：
【０５１０】
【化６９】
2008526235.tif 000072
およびテンプレートとしてヒトゲノムＤＮＡを使用して、ＰＣＲによってクローニングした。ＴａｑＰｌｕｓ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ（商標）ＤＮＡポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を、ステップ２〜ステップ４を３５回繰り返す以下のサイクルによる増幅のために使用した：９４℃で３分間；９４℃で１分間；５８℃で１分間；７２℃で２分間；７２℃で１０分間。予測サイズの１．０ＫｂのＰＣＲフラグメントを単離し、ｐＣＲＩＩ−ＴＯＰＯ（商標）ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングし、Ｔ７  ＤＮＡ配列キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して完全に配列決定した。核酸配列については配列番号１を、推定アミノ酸配列については配列番号２を参照のこと。
【０５１１】
実施例６：受容体発現
種々の細胞がＧタンパク質共役型受容体の発現技術に利用可能であるが、哺乳動物細胞またはメラニン保有細胞を使用することが最も好ましい。以下は例示である：当業者は、当業者のニーズに優先的に有利な技術を決定する能力があると考えられる。例えば、メラニン保有細胞に関する実施例４（前出）を参照のこと。
【０５１２】
ａ．一過性トランスフェクション
１日目に、２９３細胞の６×１０６／１０ｃｍの皿をプレーティングした。２日目に、以下の２つの反応チューブを調製した（各チューブの比率は、プレートあたりを示す）：チューブＡを、４μｇのＤＮＡ（例えば、ｐＣＭＶベクター、受容体ｃＤＮＡを含むｐＣＭＶベクターなど）を含む０．５ｍＬの無血清ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）の混合によって調製する。チューブＡおよびＢを、逆にして混合し（数回）、その後に室温で３０〜４５分間インキュベートする。混合物を、「トランスフェクション混合物」という。プレートした２９３細胞を、１×ＰＢＳで洗浄し、その後、５ｍＬの無血清ＤＭＥＭを添加する。１ｍＬのトランスフェクション混合物を細胞に添加し、その後、３７℃／５％ＣＯ２で４時間インキュベートする。トランスフェクション混合物を吸引によって除去し、その後、１０ｍＬのＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清を添加する。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートする。４８時間のインキュベーション後、細胞を回収し、分析に使用する。
【０５１３】
ｂ．安定な細胞株
約１２×１０６個の２９３細胞を、１５ｃｍの組織培養プレートにプレートする。１０％のウシ胎仔血清および１％のピルビン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、および抗生物質を含むＤＭＥ高グルコース培地で成長させる。２９３細胞のプレーティングから２４時間後（または約８０％の培養密度まで）、細胞を、１２μｇのＤＮＡ（例えば、受容体ｃＤＮＡを含むｐＣＭＶ−ｎｅｏｒベクター）を使用してトランスフェクトする。１２μｇのＤＮＡを、６０μＬのリポフェクチンおよび２ｍＬの無血清ＤＭＥ高グルコース培地と合わせる。培地をプレートから吸引し、細胞を、無血清培地で１回洗浄する。ＤＮＡ、リポフェクチン、および培地混合物を、１０ｍＬの無血清培地と共にプレートに添加する。３７℃で４時間〜５時間のインキュベーション後、培地を吸引し、２５ｍＬの血清含有培地を添加する。トランスフェクションから２４時間後、培地を再度吸引し、血清を含む新鮮な培地を添加する。トランスフェクションから４８時間後、培地を吸引し、ジェネティシン（Ｇ４１８薬）を含む血清含有培地を添加し、最終濃度が約１２×１０６の２９３細胞を、１５ｃｍの組織培養プレートにプレートする。１０％のウシ胎仔血清および１％のピルビン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、および抗生物質を含むＤＭＥ高グルコース培地で成長させる。２９３細胞のプレーティングから２４時間後（または約８０％の培養密度まで）、細胞を、１２μｇのＤＮＡ（例えば、受容体ｃＤＮＡを含むｐＣＭＶ−ｎｅｏｒベクター）を使用してトランスフェクトする。１２μｇのＤＮＡを、６０μＬのリポフェクチンおよび２ｍＬの無血清ＤＭＥ高グルコース培地と合わせる。培地をプレートから吸引し、細胞を、無血清培地で１回洗浄する。ＤＮＡ、リポフェクチン、および培地混合物を、１０ｍＬの無血清培地と共にプレートに添加する。３７℃で４時間〜５時間のインキュベーション後、培地を吸引し、２５ｍＬの血清含有培地を添加する。トランスフェクションから２４時間後、培地を再度吸引し、血清を含む新鮮な培地を添加する。トランスフェクションから４８時間後、培地を吸引し、５００μｇ／ｍＬの最終濃度のジェネティシン（Ｇ４１８薬）を含む培地を添加する。トランスフェクトした細胞について、ここで、Ｇ４１８耐性遺伝子を含む正にトランスフェクトされた細胞を選択する。選択時に培地を１日に４〜５回毎に交換する。選択中、細胞を成長させて安定なプールを作製し、安定なクローンの選択のために分割する。
【０５１４】
実施例７：ＧＰＲ１１９アゴニストとして候補化合物をスクリーニングするためのアッセイ
ＧＰＲ１１９アゴニストとして候補化合物をスクリーニングするための種々のアッセイが利用可能である。以下は例示である：当業者は、当業者のニーズに優先的に有利な技術を決定する能力があると考えられる。Ｇタンパク質共役型受容体のアゴニストとして化合物をスクリーニングするアッセイは、当業者に周知である（例えば、国際出願ＷＯ０２／４２４６１号を参照のこと）。
【０５１５】
１．膜結合アッセイ：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイ
Ｇタンパク質共役型受容体がリガンド結合または構成的活性化のいずれかの結果としてその活性状態にある場合、受容体は、Ｇタンパク質に共役し、ＧＤＰの放出およびその後のＧタンパク質へのＧＴＰの結合を刺激する。Ｇタンパク質共役型受容体複合体のαサブユニットは、ＧＴＰアーゼとして作用してＧＴＰをＧＤＰにゆっくり加水分解し、この時点で受容体は、通常、不活化される。活性化受容体は、ＧＴＰをＧＤＰと交換し続ける。非加水分解性ＧＴＰアナログ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを使用して、活性化受容体を発現する膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合の増強を証明することができる。活性化を測定するために［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を使用する利点は以下である：（ａ）一般に、全てのＧタンパク質共役型受容体に適用可能であること、（ｂ）膜表面から近位に存在し、細胞内カスケードに影響を与える分子を取り出す可能性が低くなること。
【０５１６】
アッセイは、Ｇタンパク質共役型受容体の関連受容体を発現する膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激する能力を利用する。このアッセイは一般的であり、全てのＧタンパク質共役型受容体における創薬に適用される。
【０５１７】
膜の調製
いくつかの実施形態では、本発明のＧタンパク質共役型受容体を含み、候補化合物の、例えば、受容体のアゴニストとしての同定に使用される膜を、好ましくは、以下のように調製する。
【０５１８】
ａ．材料
「膜掻き取り緩衝液（Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｃｒａｐｅ  Ｂｕｆｆｅｒ）」は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）から構成され、「膜洗浄緩衝液」は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）から構成され、「結合緩衝液」は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）から構成される。
【０５１９】
ｂ．手順
手順全体を通して、全材料を氷上に保持する。第１に、コンフルエントな細胞の単層から培地を吸引し、その後、１０ｍＬ冷ＰＢＳでリンスし、その後、吸引する。その後、５ｍＬの膜掻き取り緩衝液を添加して細胞を掻き取る。これの後、細胞抽出物を５０ｍＬの遠心管に移す（４℃にて２０，０００ｒｐｍで１７分間遠心分離する）。その後、上清を吸引し、ペレットを３０ｍＬの膜洗浄緩衝液に再懸濁し、その後、４℃にて２０，０００ｒｐｍで１７分間遠心分離する。次いで、上清を吸引し、ペレットを結合緩衝液に再懸濁する。次いで、これを、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）ホモジナイザーを使用して均一化する（全材料が懸濁するまで１５〜２０秒間バーストする）。
【０５２０】
ブラッドフォードタンパク質アッセイ
均一化後、膜のタンパク質濃度を、その後の使用のためにブラッドフォードタンパク質アッセイを使用して決定する（タンパク質を約１．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、等分し、凍結する（−８０℃））。凍結した場合、使用プロトコールは以下である。アッセイ当日に、凍結した膜タンパク質を室温で解凍し、その後、ボルテックスし、ポリトロンにて１２×１，０００ｒｐｍで約５〜１０秒間均一化する。複数の調製物の場合、異なる調製物の均一化の間にホモジナイザーを完全に洗浄することに留意する。
【０５２１】
ａ．材料
結合緩衝液（上記のとおり）、ブラッドフォード試薬、ブラッドフォードタンパク質標準を、製造者の説明書にしたがって使用する（Ｂｉｏｒａｄカタログ番号５００−０００６）。
【０５２２】
ｂ．手順
一方が膜を含み、もう一方がコントロール「ブランク」である２連のチューブを調製する。それぞれ、８００μＬの結合緩衝液を含んでいた。その後、１０μＬのブラッドフォードタンパク質標準（１ｍｇ／ｍＬ）を各チューブに添加し、１０μＬの膜タンパク質を、一方のチューブのみ（ブランクではない）に添加する。その後、２００μＬのブラッドフォード色素試薬を各チューブに添加し、その後にそれぞれをボルテックスする。５分後、チューブを、再度ボルテックスし、チューブ中の材料をキュベットに移す。次いで、キュベットを、ＣＥＣＩＬ  ３０４１分光光度計を使用して５９５ｎｍの波長を読み取る。
【０５２３】
同定アッセイ
ａ．材料
ＧＤＰ緩衝液は、３７．５ｍＬ結合緩衝液および２ｍｇ  ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ−７１２７）からなり、その後、結合緩衝液で連続希釈して、０．２μＭ  ＧＤＰ（各ウェル中のＧＤＰの最終濃度は、０．１μＭ  ＧＤＰであった）を得る。各ウェルは、候補化合物を含み、最終体積は、１００μＬ  ＧＤＰ緩衝液（最終濃度は０．１μＭ  ＧＤＰ）、５０μＬ膜タンパク質を含む結合緩衝液、および５０μＬ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．６ｎＭ）を含む結合緩衝液（２．５μＬ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ／１０ｍＬ結合緩衝液）からなる２００μＬである。
【０５２４】
ｂ．手順
候補化合物を、好ましくは、９６ウェルプレートを使用してスクリーニングする（これらを、−８０℃で凍結することができる）。膜タンパク質（コントロールとして標的ＧＰＣＲを除いた発現ベクターを含む膜）を、懸濁するまで短期間均一化する。次いで、タンパク質濃度を、上記のブラッドフォードタンパク質アッセイを使用して決定する。次いで、膜タンパク質（およびコントロール）を、結合緩衝液で０．２５ｍｇ／ｍＬに希釈する（最終アッセイ濃度、１２．５μｇ／ウェル）。その後、１００μＬ  ＧＤＰ緩衝液を、Ｗａｌｌａｃ  Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐ（商標）（Ｗａｌｌａｃ）の各ウェルに添加した。５μＬのピンツールを使用して、５μＬの候補化合物をこのようなウェルに移す（すなわち、５μＬの２００μＬの総アッセイ体積中の５μＬは、候補化合物の最終スクリーニング濃度が１０μＭとなるような１：４０の比率である）。さらに、汚染を回避するために、各移動工程後、ピンツールを、水（１回）、エタノール（１回）、および水（２回）中でリンスすべきである。各リンス後にツールから過剰な液体を振り落とし、紙およびキムワイプで乾燥させるべきである。その後、５０μＬの膜タンパク質を、各ウェル（標的ＧＰＣＲを含まない膜を含むコントロールウェルも使用した）に添加し、室温で５〜１０分間プレインキュベートした。その後、５０μＬの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．６ｎＭ）を含む結合緩衝液を各ウェルに添加し、その後、撹拌機上にて室温で６０分間インキュベートする（再度、本実施例では、プレートをホイルで被覆した）。次いで、プレートの２２℃での４０００ＲＰＭで１５分間のスピンによってアッセイを停止する。次いで、プレートを、８チャネルの多岐管を使用して吸引し、プレートカバーで密封する。次いで、プレートを、「Ｐｒｏｔ．＃３７」設定を使用したＷａｌｌａｃ  １４５０で読み取る（製造者の説明書による）。
【０５２５】
２．アデニルシクラーゼアッセイ
細胞ベースのアッセイのためにデザインされたＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（商標）アデニルシクラーゼキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ；カタログ番号ＳＭＰ００４Ａ）を、粗原形質膜と使用するために改変することができる。Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅウェルは、ｃＡＭＰを認識する特異的抗体も含む光沢のあるコーティングを含み得る。ウェル中に生成されたｃＡＭＰを、ｃＡＭＰ抗体への放射性ｃＡＭＰトレーサーの結合についての直接競合によって定量することができる。以下は、受容体を発現する全細胞中のｃＡＭＰレベルの変化の簡単な測定プロトコールとして役立つ。
【０５２６】
特定の実施形態では、改変Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（商標）アデニルシクラーゼキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ；カタログ番号ＳＭＰ００４Ａ）を、以下のプロトコールにしたがって、例えば、ＧＰＲ１１９アゴニストとしての候補化合物の同定のために使用する。
【０５２７】
本発明のＧタンパク質共役型受容体でトランスフェクトした細胞を、トランスフェクションから約３日後に採取する。膜を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む緩衝液中での懸濁細胞の均一化によって調製する。Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）を使用して、氷上で約１０秒間均質化する。得られたホモジネートを、４℃にて４９，０００×ｇで１５分間遠心分離する。得られたペレットを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝液に再懸濁し、１０秒間均質化し、その後、４℃にて４９，０００×ｇで１５分間遠心分離する。得られたペレットを、使用するまで−８０℃で保存する。直接同定スクリーニングの日に、膜ペレットを室温でゆっくり解凍し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む緩衝液中で再懸濁して、０．６０ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度を得る（再懸濁した膜を、使用するまで氷上に置く）。  
【０５２８】
製造者の説明書に従って、ｃＡＭＰ標準および検出緩衝液（１１ｍＬ検出緩衝液に対して２μＣｉのトレーサー（［１２５Ｉ］ｃＡＭＰ（１００μＬ）を含む）を調製し、維持する。スクリーニングのために新たにアッセイ緩衝液を調製し、そのアッセイ緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭホスホクレアチン（Ｓｉｇｍａ）、０．１ユニット／ｍＬクレアチンホスホキナーゼ、５０μＭ  ＧＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、および０．２ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を含んでいた。アッセイ緩衝液を、使用するまで氷上で保存した。
【０５２９】
候補化合物を、好ましくは、４０μＬ膜タンパク質（３０μｇ／ウェル）および５０μＬのアッセイ緩衝液と共に、例えば、９６ウェルプレートのウェル（３μＬ／ウェル、最終アッセイ濃度１２μＭ）に添加する。次いで、この混合物を、穏やかに振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。
【０５３０】
インキュベーション後、１００μＬの検出緩衝液を各ウェルに添加し、その後、２〜２４時間インキュベートする。次いで、プレートを、「Ｐｒｏｔ．＃３１」を使用したＷａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（商標）プレートリーダーで計数する（製造者の説明書による）。
【０５３１】
３．ＣＲＥ−Ｌｕｃレポーターアッセイ
２９３細胞および２９３Ｔ細胞を、１ウェルあたり２×１０４細胞の密度で９６ウェルプレートにプレーティングし、翌日に製造者の説明書にしたがってリポフェクタミン試薬（ＢＲＬ）を使用してトランスフェクトする。以下のように各６ウェルトランスフェクションのためのＤＮＡ／脂質混合物を調製する。２６０ｎｇのプラスミドＤＮＡを含む１００μＬのＤＭＥＭを、２μＬの脂質を含む１００μＬのＤＭＥＭと穏やかに混合する（２６０ｎｇのプラスミドＤＮＡは、２００ｍｇの８ｘＣＲＥ−Ｌｕｃレポータープラスミド、本発明のＧタンパク質共役型受容体を含む５０ｎｇのｐＣＭＶまたはｐＣＭＶのみ、および１０ｎｇのＧＰＲＳ発現プラスミド（ＧＰＲＳを含むｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からなる）。８ＸＣＲＥ−Ｌｕｃレポータープラスミドを以下のように調製した。ベクターＳＲＩＦ−β−ｇａｌを、ｐβｇａｌ−Ｂａｓｉｃ  ベクター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中のＢｇｌＶ−ＨｉｎｄＩＩＩ部位でのラットソマトスタチンプロモーター（−７１／＋５１）のクローニングによって得た。８コピーのｃＡＭＰ応答エレメントを、ＰＣＲによってアデノウイルステンプレートＡｄｐＣＦ１２６ＣＣＲＥ８から得て（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ（１９９６）７：１８８３−１８９３（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）、ＳＲＩＦ−β−ｇａｌベクターのＫｐｎ−ＢｇｌＶ部位にクローニングして８ｘＣＲＥ−β−ｇａｌレポーターベクターを得た。８ｘＣＲＥ−Ｌｕｃレポータープラスミドを、８ｘＣＲＥ−β−ｇａｌレポーターベクター中のβ−ガラクトシダーゼ遺伝子のｐＧＬ３−Ｂａｓｉｃ  ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＨｉｎｄＩＩＩ−ＢａｍＨＩ部位から得たルシフェラーゼ遺伝子への置換によって生成した。室温で３０分のインキュベーション後、ＤＮＡ／脂質混合物を４００μＬのＤＭＥＭで希釈し、１００μＬの希釈混合物を各ウェルに添加する。細胞培養インキュベーター中での４時間のインキュベーション後、１０％ＦＣＳを含む１００μＬのＤＭＥＭを各ウェルに添加する。翌日、トランスフェクトした細胞に、１０％ＦＣＳを含む２００μＬ／ウェルのＤＭＥＭを負荷する。８時間後、フェノールレッドを含まない１００μＬ／ウェルのＤＭＥＭにウェルを交換し、その後にＰＢＳで１回洗浄する。翌日に、製造者の説明書にしたがってＬｕｃＬｉｔｅ（商標）レポーター遺伝子アッセイキット（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してルシフェラーゼ活性を測定し、１４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（商標）シンチレーションおよび発光カウンター（Ｗａｌｌａｃ）で読み取る。
【０５３２】
実施例８：放射性標識化合物
特定の実施形態では、本発明のＧタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知の化合物を放射性標識する。本明細書中に記載の放射性標識化合物をスクリーニングアッセイで使用して、化合物を同定／評価することができる。一般論として、新規に合成または同定化合物（すなわち、試験化合物）を、放射性標識された公知のリガンドと受容体との間の複合体の形成を減少させる能力によって、放射性標識された公知のリガンドの受容体への結合を減少させる能力について評価することができる。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種には、３Ｈ（Ｔとも表記される）、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、および７７Ｂｒが含まれるが、これらに限定されない。３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、または８２Ｂｒを組み込んだ化合物が一般に最も有用である。
【０５３３】
「放射性標識」化合物は、少なくとも１つの放射性核種が組み込まれた化合物であると理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈまたは１４Ｃである。さらに、本発明のＧタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知の化合物中に示された全原子がこのような原子の最も一般的に存在する同位体またはより稀な放射性同位体または非放射性同位体のいずれかであり得ると理解すべきである。
【０５３４】
有機成分への放射性同位体の組み込みのための合成方法（本発明のＧタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知の化合物に適用可能な方法が含まれる）は当該分野で周知であり、標的分子への活量レベルのトリチウムの組み込みには、以下が含まれる。Ａ．トリチウムガスでの触媒還元−この手順により、通常、比放射能の高い生成物が得られ、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体が必要である。Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元−この手順は非常に安価であり、還元性官能基（アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなど）を含む前駆体が必要である。Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］での還元−この手順により、多くとも理論上の比放射能を有する生成物が得られる。この手順は、還元性官能基（アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなど）を含む前駆体も必要である。Ｄ．トリチウムガス曝露標識−この手順は、適切な触媒の存在下でのトリチウムガスへの交換可能なプロトンを含む前駆体の曝露を含む。Ｅ．Ｎ−ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用したＮ−メチル化−通常この手順を使用して、高い比放射能を有するヨウ化メチル（３Ｈ）での処適切な前駆体の処理によってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製する。この方法により、一般に、約８０〜８７Ｃｉ／ｍｍｏｌの高い比放射能が得られる。
【０５３５】
標的分子への活性レベルの１２５Ｉの組み込みのための合成方法には以下が含まれる。Ａ．サンドマイヤー反応およびサンドマイヤー様反応−この手順により、アリールまたはヘテロアリールアミンがジアゾニウム塩（テトラフルオロホウ酸塩など）に変換し、その後にＮａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物にする。示した手順は、Ｚｈｕ，Ｄ．−Ｇ．および共同研究者（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８）によって報告されている。Ｂ．フェノールのオルソ１２５ヨード化−Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６）によって報告されるように、この手順により、フェノールのオルソ位で１２５Ｉが組み込まれる。Ｃ．アリールおよびヘテロアリールブロミドの１２５Ｉとの交換−この方法は、一般に、２工程のプロセスである。第１の工程は、例えば、Ｐｄ触媒反応（すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）を使用したアリールもしくはヘテロアリールブロミドの対応するトリアルキルスズ中間体への変換またはトリアルキルスズハライドもしくはヘキサアルキルジスズ（例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３）の存在下でのアリールまたはヘテロアリールリチウムを介した変換である。示した手順は、Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２）によって報告されている。
【０５３６】
上記技術は、例示を意図し、制限を意図しない。本発明のＧタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知の化合物の他の放射性標識技術は、当業者に周知である。
【０５３７】
実施例９：：受容体結合アッセイ
試験化合物を、本発明のＧタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知の化合物と受容体との間の複合体の形成を減少させる能力について評価することができる。特定の実施形態では、公知のリガンドは放射性標識されている。放射性標識された公知のリガンドをスクリーニングアッセイで使用して、化合物を同定／評価することができる。一般論として、新規に合成または同定化合物（すなわち、試験化合物）を、放射性標識された公知のリガンドと受容体との間の複合体の形成を減少させる能力によって、放射性標識された公知のリガンドの受容体への結合を減少させる能力について評価することができる。
【０５３８】
本発明のＧタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知の化合物と受容体との間の複合体を検出するためのアッセイプロトコール
Ａ．受容体の調製
６０μＬリポフェクタミン（１５ｃｍの皿あたり）を使用して、本発明のＧタンパク質共役型受容体をコードするポリヌクレオチドを含む１０μｇの発現ベクターで２９３細胞を一過性にトランスフェクトする。一過性にトランスフェクトした細胞を、皿中で２４時間（培養密度７５％）成長させ、培地を１０ｍＬ／皿のＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４））と交換し、除去する。次いで、細胞を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ遠心分離機にて１７，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する（ＪＡ−２５．５０ローター）。その後、ペレットを、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、５０ｍＬ  Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーで均質化し、再度遠心分離する。上清の除去後、結合アッセイで使用するまでペレットを−８０℃で保存する。このアッセイで使用する場合、膜を氷上で２０分間解凍し、１０ｍＬのインキュベーション緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ７．４））を添加する。次いで、膜をボルテックスして粗膜ペレットを懸濁し、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴ−３１００  Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを設定６で１５秒間使用して均質化する。膜タンパク質濃度を、ＢＲＬブラッドフォードタンパク質アッセイを使用して決定する。
【０５３９】
Ｂ．結合アッセイ
総結合のために、総体積が５０μＬの適切に希釈した膜（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含むアッセイ緩衝液で希釈、５〜５０μｇタンパク質）を、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、その後、１００μＬのアッセイ緩衝液および５０μＬの放射性標識された公知のリガンドを添加する。非特異的結合のために、１００μＬの代わりに５０μＬのアッセイ緩衝液を添加し、５０μＬの放射性標識された公知のリガンドを添加する前にさらなる５０μＬの１０μＭの放射性標識されない公知のリガンドを添加する。次いで、プレートを、室温で６０〜１２０分間インキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌｌの９６ウェルプレート回収機を有するＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ濾過プレートによるアッセイプレートの濾過によって結合反応を停止させ、その後、０．９％ＮａＣｌを含む冷５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．４）で洗浄する。次いで、濾過プレートの底を密封し、５０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘを各ウェルに添加し、プレートの上部を密封し、プレートを、Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターで計数する。試験化合物の存在下でより少ない放射性標識リガンドと受容体との間の複合体が形成されるかどうかの決定のために、１００μＬのアッセイ緩衝液の代わりに１００μＬの適切に希釈した試験化合物を適切なウェルに添加し、その後、５０μＬの放射性標識された公知のリガンドを添加する。
【０５４０】
試験化合物の非存在下での放射性標識された公知のリガンドの特異的結合レベルよりも低い試験化合物の存在下での放射性標識された公知のリガンドの特異的結合レベルは、放射性標識された公知のリガンドと受容体との間の複合体の形成が、試験化合物の非存在下よりも試験化合物の存在下で少ないことを示す。
【０５４１】
実施例１０：腸内でのＧＰＲ１１９の発現
種々の組織中でのＧＰＲ１１９ｍＲＮＡの発現を、ＲＮアーゼ保護アッセイ（ＲＰＡ）を使用して決定した。
【０５４２】
マウス組織のＲＰＡを購入することができる（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）。２５５ｂｐのマウスＧＰＲ１１９の保護フラグメントを、ｐＣＲＩＩ−ＴＯＰＯクローニングベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。２５５ｂｐの保護フラグメントの配列を以下に示した（マウスＧＰＲ１１９コード領域を含むヌクレオチドに下線を引いている）。
【０５４３】
【化７０】
2008526235.tif 000073
全長プローブサイズは、３５６ｂｐであった。プラスミドを、ＢａｍＨ１で線状化し、Ｓｅｐｈａｇｌａｓｓ  Ｂａｎｄｐｒｅｐ  Ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用してゲルを精製した。フラグメントのゲル精製後、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼ（Ａｍｂｉｏｎ  Ｍａｘｉｓｃｒｉｐｔ  Ｋｉｔ）を使用したインビトロ転写によってリボプローブを作製した。プローブを、アクリルアミドゲル電気泳動によって精製し、２０μｇの総ＲＮＡと４５℃で一晩ハイブリダイズさせた。翌日にハイブリッドをＲＮアーゼで消化し、５％アクリルアミドゲルで泳動して結果を検出した（Ａｍｂｉｏｎ，ＲＰＡ  ＩＩＩキット）。インビトロトランスフェクションおよびＲＰＡ反応の全手順は、製造者の説明書に従った。
【０５４４】
最も高いレベルのＧＰＲ１１９発現は膵島で認められたが、ＧＰＲ１１９は、結腸で発現し、より狭い範囲で小腸で発現することも見出された。図３を参照のこと。
【０５４５】
実施例１１：ＧＬＵＴａｇ腸内分泌細胞株でのＧＰＲ１１９の発現
ノーザンブロット分析を使用して、ＧＬＵＴａｇ（Ｆｌａ亜系統；以下の実施例１２を参照のこと）、  ＨＩＴ−Ｔ１５（ハムスター膵臓β細胞株；ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１７７７）、およびＮＣＩ−Ｈ７１６（ヒト内分泌細胞株；ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２５１）中のＧＰＲ１１９  ｍＲＮＡの発現レベルを決定した。ＧＬＵＴａｇは、ＧＬＰ−１を分泌するマウス腸内分泌細胞株である（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９８）１３９：４１０８−４１１４）。
【０５４６】
ＲＮＡ  Ｂｅｅ（Ｔｅｌ−Ｔｅｓｔ）の使用によって、ＲＮＡを組織培養細胞から抽出した。１０μｇの総ＲＮＡを、０．８％アガロースゲル電気泳動で分離し、ナイロン膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ）にブロットした。ＲＮＡブロットを、３２Ｐ標識マウスＧＰＲ１１９  ｃＤＮＡプローブとハイブリダイズさせ（例えば、マウスＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＹ２８８４２３を参照のこと）、その後、コントロールとしてのマウスプレプログルカゴンｍＲＮＡの３２Ｐ標識ｃＤＮＡプローブで再探索した。ハイブリダイゼーションシグナルを、オートラジオグラフィによって視覚化した。
【０５４７】
ＧＬＵＴａｇ細胞（Ｆｌａ亜系統；以下の実施例１２を参照のこと）は、ＧＰＲ１１９およびプレプログルカゴンを発現することが見出された。図４を参照のこと。
【０５４８】
実施例１２：ＧＰＲ１１９アゴニストはＧＬＵＴａｇ細胞中で細胞内ｃＡＭＰを上昇させる
ＧＬＵＴａｇは、ＧＬＰ−１を分泌するマウス腸内分泌細胞である（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９８）１３９：４１０８−４１１４）。ＧＬＵＴａｇ（Ｆｌａ亜系統）腸内分泌細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルに対するＧＰＲ１１９アゴニストの効果を決定した。ＧＬＵＴａｇのＦｒｏ亜系統を、ネガティブコントロールとして使用した。プローブとしてマウスＧＰＲ１１９  ｃＤＮＡ（例えば、マウスＧＰＲ１１９，ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＹ２８８４２３を参照のこと）を使用したノーザンブロット分析（挿入図）は、ＧＬＵＴａｇのＦｌａ亜系統がＧＰＲ１１９を発現することに対して、ＧＬＵＴａｇのＦｌｏ亜系統は検出可能にＧＰＲ１１９を発現しないことを示した。
【０５４９】
ＧｌｕＴａｇ（ＧＬＵＴａｇ−ＦｌａおよびＧＬＵＴａｇ−Ｆｒｏ）細胞を、約８５％の培養密度で、通常の成長培地を含む１５ｃｍ組織培養プレートにプレートした。翌日、細胞を、冷掻き取り緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４））を使用して掻き取り、４℃で１０００ｒｐｍにて１７分間スピンした。細胞ペレットを、冷膜洗浄緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４））で洗浄し、上記のようにスピンした。膜ペレットを、冷結合緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ７．４））に再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ホモジナイザー（モデル番号ＰＴ３１００；Ｂｒｉｎｋｍａｎ）を使用して７０００ｒｐｍで１０秒間（２回）均質化した。タンパク質濃度を、ブラッドフォードアッセイによって決定した。細胞膜を、結合緩衝液で０．２ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度に希釈した（最終アッセイ濃度は、１０μｇ／ウェルであった）。
【０５５０】
Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（商標）アデニリルシクラーゼキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ；カタログ番号ＳＭＰ００４Ａ）を使用して、シクラーゼアッセイを行った。Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅウェルは、ｃＡＭＰを認識する特異的抗体も含む光沢のあるコーティングを含む。ウェル中に生成されたｃＡＭＰを、ｃＡＭＰ抗体への放射性ｃＡＭＰトレーサーの結合についての直接競合によって定量することができる。
【０５５１】
シクラーゼアッセイ実施の詳細を、ここに記載する。製造者の説明書に従って、ｃＡＭＰ標準および検出緩衝液（１１ｍＬ検出緩衝液に対して１μＣｉのトレーサー［１２５Ｉ］ｃＡＭＰ（５０μＬ）を含む）を調製し、保存した。ＧＰＲ１１９アゴニストＡＲ２３１４５３を新たに調製し、５０μＬの新たに調製した２×再構築緩衝液（２０ｍＭホスホクレアチン、２０ユニット／５０μＬのクレアチンホスホキナーゼ、２０μＭ  ＧＴＰ、０．２ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＩＢＭＸ）で連続希釈した。８つの用量のＧＰＲ１１９アゴニスト（１０μＭ〜１．２７ｎＭ）を試験した。９６ウェルＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅでアッセイを行った。ＧＰＲ１１９アゴニストおよびｃＡＭＰ標準を、最初に適切なウェルに添加した。次いで、細胞膜をウェルに添加し、プレートを室温で６０分間インキュベートした。トレーサー３Ｈ−ｃＡＭＰを含む１００μＬの検出混合物を、各ウェルに添加した。プレートをさらに２時間インキュベートし、その後にサンプルをＷａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターで計数した。次いで、ｃＡＭＰ／ウェルの値を、各アッセイプレート内に含まれる標準ｃＡＭＰ曲線から推定した。
【０５５２】
ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＧＰＲ１１９を発現するＧＬＵＴａｇ−Ｆｌａ細胞中で細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させるが、ＧＰＲ１１９を発現しないＧＬＵＴａｇ−Ｆｒｏ細胞では上昇させないことが見出された。ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＧＬＵＴａｇ細胞中でｃＡＭＰを、約４．３ｎＭのＥＣ５０で上昇させることが見出された。図５を参照のこと。
【０５５３】
実施例１３：ＧＰＲ１１９アゴニストはＧＬＵＴａｇ細胞中でＧＬＰ−１分泌を刺激する
１日目に、ＧＬＵＴａｇ−Ｆｌａ細胞（上記の実施例１２を参照のこと）を、完全培養培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ）を含む２４ウェルプレート中にプレートした。２日目に、培養培地を、低グルコース培地（ＤＭＥＭ／３ｍＭグルコース／１０％ＦＢＳ）と置換した。３日目に、細胞を、１×ＰＢＳで２回洗浄した。洗浄したＧＬＵＴａｇ−Ｆｌａ細胞を、３７℃および５％ＣＯ２の組織培養インキュベーター中で、種々の濃度のＧＰＲ１１９アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）またはポジティブコントロールとしてのホルスコリン（１μＭ）を含む１５ｍＭグルコースを含む無血清ＤＭＥＭで刺激した。次いで、上清を回収し、５００ｇにて４℃で５分間の遠心分離によって明澄化した。上清中に放出されたＧＬＰ−１を、ＬＩＮＣＯ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した試薬（グルカゴン様ペプチド−１（Ａｃｔｉｖｅ）ＥＬＩＳＡキット、カタログ番号ＥＧＬＰ−３５Ｋ）を使用したＥＬＩＳＡによって決定した。
【０５５４】
ＧＬＵＴａｇ−Ｆｌａ細胞は、ＧＰＲ１１９アゴニストで刺激した場合、ＧＬＰ−１を分泌することが認められた。図６を参照のこと。
【０５５５】
実施例１４：マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対するＧＰＲ１１９アゴニストＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの効果
本明細書中に記載のように、７〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）を行った。一晩絶食したマウス（ｎ＝８マウス／処置）に、細管栄養を介して、ビヒクル、ＧＰＲ１１９アゴニスト（ＡＲ２４４０６１、実施例１で使用したものとは異なる）、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＭＫ−０４３１、ＬＡＦ２３７、ＦＥ１０７５４２）、またはＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを投与した。ＧＰＲ１１９アゴニストＡＲ２４４０６１を、１０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ（ｍｇ化合物／ｋｇ体重）で投与した。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターＭＫ−０４３１およびＬＡＦ２３７を１ｍｐｋで投与し、ＦＥ１０７５４２を１０ｍｐｋで投与した。化合物投与から１時間後、グルコースボーラス（２ｇ／ｋｇ）を経口送達させ、尾血液サンプルを回収して、０、３０、６０、および１２０分での血糖を測定した。ＭＫ−０４３１について得られた結果を図７に示し、ＬＡＦ２３７について得られた結果を図８に示し、ＦＥ１０７５４２について得られた結果を図９に示す。各処置群について、血糖軌跡曲線をグラフ化し、平均値＋／−標準誤差（ＳＥＭ）で得た血糖濃度と共に示す。血糖軌跡の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、ＡＵＣ（ビヒクルコントロールに対する比率）として報告した。
【０５５６】
図７、図８、および図９の検査から、ＧＰＲ１１９アゴニスト（実施例１で使用したものとはことなるＧＰＲ１１９アゴニスト）のみおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビター（３つの異なる各ＤＰＰ−ＩＶインヒビター）のみの両方を使用した濃度で測定可能な血糖コントロールが得られるのに対して、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせにより、ＧＰＲ１１９アゴニストのみまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみによって得られるレベルよりも高い用量依存性血糖コントロールレベルが得られることが明らかである。
【０５５７】
上記明細書は、例示の目的で実施例を用いて本発明の原理を教示しているが、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内にある場合、本発明の実施が通常のバリエーション、適合形態、または改変形態の全てを包含すると理解される。
【図面の簡単な説明】
【０５５８】
【図１Ａ】図１は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における上昇した血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果を示す。実施例１を参照のこと。
【図１Ｂ】図１は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における上昇した血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果を示す。実施例１を参照のこと。
【図１Ｃ】図１は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における上昇した血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果を示す。実施例１を参照のこと。
【図１Ｄ】図１は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における上昇した血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果を示す。実施例１を参照のこと。
【図２】図２は、マウスのグルコースチャレンジ後の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果を示す。実施例３を参照のこと。
【図３】図３は、腸におけるＧＰＲ１１９の発現を示す。実施例１０を参照のこと。
【図４】図４は、ＧＬＵＴａｇ腸内分泌細胞株におけるＧＰＲ１１９の発現を示す。実施例１１を参照のこと。
【図５】図５は、ＧＰＲ１１９アゴニストによるＧＬＵＴａｇ腸内分泌細胞株における細胞内ｃＡＭＰレベルの上昇を示す。実施例１２を参照のこと。
【図６】図６は、ＧＰＲ１１９アゴニストによるＧＬＵＴａｇ腸内分泌細胞株におけるＧＬＰ−１分泌の刺激を示す。実施例１３を参照のこと。
【図７Ａ】図７は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＭＫ−０４３１の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【図７Ｂ】図７は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＭＫ−０４３１の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【図８Ａ】図８は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＬＡＦ２３７の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【図８Ｂ】図８は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＬＡＦ２３７の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【図９Ａ】図９は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＦＥ１０７５４２の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【図９Ｂ】図９は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＦＥ１０７５４２の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【図１Ａ】
2008526235.tif 000074
【図１Ｂ】
2008526235.tif 000075
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2008526235.tif 000082
【図７Ａ】
2008526235.tif 000083
【図７Ｂ】
2008526235.tif 000084
【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
2008526235.tif 000086
【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
2008526235.tif 000088
【配列表】
2008526235000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月6日(2007.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）試験化合物を、Ｇタンパク質共役型受容体を発現する宿主細胞または宿主細胞膜と接触させる工程であって、該Ｇタンパク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）該試験化合物が該受容体の機能性を刺激する能力を決定する工程とを含み、
該試験化合物が該受容体の機能性を刺激する能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることを示す、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、さらに、
（ｃ）工程（ｂ）で前記受容体の機能性を刺激する化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｄ）該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、さらに、
（ｃ）工程（ｂ）で前記受容体の機能性を刺激する化合物を非ヒト哺乳動物に投与する工程と、
（ｄ）該化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、さらに、
（ｃ）非ヒト哺乳動物から得た生物学的サンプル中の血中ＧＬＰ−１レベルを決定する工程であって、該非ヒト哺乳動物は、工程（ｂ）で前記受容体の機能性を刺激する化合物を投与されている、工程を含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項５】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）Ｇタンパク質共役型受容体の機能性を刺激する化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程であって、該Ｇタンパク質共役型受容体は、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、該化合物は、請求項１に記載の方法によって決定されている、工程と、
（ｂ）該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項６】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）非ヒト哺乳動物にＧタンパク質共役型受容体の機能性を刺激する化合物を投与する工程であって、該Ｇタンパク質共役型受容体は、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、該化合物は、請求項１に記載の方法によって決定されている、工程と、
（ｂ）該化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項７】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）非ヒト哺乳動物から得た生物学的サンプル中の血中ＧＬＰ−１レベルを決定する工程であって、該非ヒト哺乳動物は、Ｇタンパク質共役型受容体の機能性を刺激する化合物を投与されており、該Ｇタンパク質共役型受容体は、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、該化合物は、請求項１に記載の方法によって決定されている、工程を含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項８】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）Ｇタンパク質共役型受容体を、試験化合物の存在下または非存在下で、必要に応じて標識された該受容体に対する公知のリガンドと接触させる工程であって、該Ｇタンパク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、前記受容体が配列番号２のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）該公知のリガンドと該受容体との間の複合体を検出する工程と、
（ｃ）該試験化合物の非存在下よりも該試験化合物の存在下で該複合体があまり形成されないかどうかを決定する工程とを含み、
該決定は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることを示す、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、さらに、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｅ）該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法であって、さらに、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物を、非ヒト哺乳動物に投与する工程と、
（ｅ）該化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の方法であって、さらに、
（ｄ）非ヒト哺乳動物から得た生物学的サンプル中の血中ＧＬＰ−１レベルを決定する工程であって、該非ヒト哺乳動物は、その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物を投与されている、工程を含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項１２】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）化合物をインビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程であって、該化合物は、請求項８に記載の方法によって同定されている、工程と
（ｂ）該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項１３】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）化合物を非ヒト哺乳動物に投与する工程であって、該化合物は、請求項８に記載の方法によって同定されている、工程と
（ｂ）該化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項１４】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）非ヒト哺乳動物から得た生物学的サンプル中の血中ＧＬＰ−１レベルを決定する工程であって、該非ヒト哺乳動物は請求項８に記載の方法によって同定された化合物を投与されている、工程を含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項１５】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）ＧＰＲ１１９アゴニストを、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｂ）該ＧＰＲ１１９アゴニストが該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該ＧＰＲ１１９アゴニストが該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該アゴニストがＧＬＰ−１分泌促進薬であることを示す、方法。
【請求項１６】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）ＧＰＲ１１９アゴニストを非ヒト哺乳動物に投与する工程と、
（ｂ）該ＧＰＲ１１９アゴニストが該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該ＧＰＲ１１９アゴニストが該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該アゴニストがＧＬＰ−１分泌促進薬であることを示す、方法。
【請求項１７】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）非ヒト哺乳動物から得た生物学的サンプル中の血中ＧＬＰ−１レベルを決定する工程であって、該非ヒト哺乳動物は、ＧＰＲ１１９アゴニストを投与されている、工程を含み、
該ＧＰＲ１１９アゴニストが該非ヒト哺乳動物におけるＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該アゴニストがＧＬＰ−１分泌促進薬であることを示す、方法。
【請求項１８】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが、ヒトＧＰＲ１１９のアゴニストである、請求項１５、請求項１６または請求項１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが低分子である、請求項１５〜請求項１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが経口で活性である、請求項１５〜請求項１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである、請求項１５〜請求項２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが１０μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項１５〜請求項２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記宿主細胞が発現ベクターを含み、該発現ベクターがＧタンパク質共役型受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記決定する工程が、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ−１（ＭＥＫＫ１）活性、およびＣａ２＋からなる群から選択される第２のメッセンジャーレベルの測定による、請求項１〜請求項７または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ｃＡＭＰレベルが増加する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記決定する工程が、メラニン保有細胞アッセイの使用によるか、レポーターアッセイの使用によるか、前記ＧＰＣＲを含む膜へのＧＴＰγＳ結合の測定による、請求項１〜請求項７または請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記受容体が組換え体である、請求項１〜請求項１４および請求項２３〜請求項２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
ＧＬＰ−１分泌促進薬として試験化合物をスクリーニングするための、Ｇタンパク質共役型受容体の使用であって、該Ｇタンパク質共役型受容体は、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項２９】
前記Ｇタンパク質共役型受容体が、組み換え体である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記試験化合物が低分子である、請求項２８または請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記試験化合物がＧＰＲ１１９アゴニストである、請求項２８〜請求項３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが、１０μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項３１に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月17日(2008.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）試験化合物を、Ｇタンパク質共役型受容体を発現する宿主細胞または宿主細胞膜と接触させる工程であって、該Ｇタンパク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖ）（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）該試験化合物が該受容体の機能性を刺激する能力を決定する工程とを含み、
該試験化合物が該受容体の機能性を刺激する能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることを示す、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、さらに、
（ｃ）工程（ｂ）で前記受容体の機能性を刺激する化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｄ）該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、さらに、
（ｃ）工程（ｂ）で前記受容体の機能性を刺激する化合物を非ヒト哺乳動物に投与する工程と、
（ｄ）該化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、さらに、
（ｃ）非ヒト哺乳動物から得た生物学的サンプル中の血中ＧＬＰ−１レベルを決定する工程であって、該非ヒト哺乳動物は、工程（ｂ）で前記受容体の機能性を刺激する化合物を投与されている、工程を含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項５】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）Ｇタンパク質共役型受容体の機能性を刺激する化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程であって、該Ｇタンパク質共役型受容体は、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖ）（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、該化合物は、請求項１に記載の方法によって決定されている、工程と、
（ｂ）該化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項６】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）非ヒト哺乳動物にＧタンパク質共役型受容体の機能性を刺激する化合物を投与する工程であって、該Ｇタンパク質共役型受容体は、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖ）（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、該化合物は、請求項１に記載の方法によって決定されている、工程と、
（ｂ）該化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項７】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）非ヒト哺乳動物から得た生物学的サンプル中の血中ＧＬＰ−１レベルを決定する工程であって、該非ヒト哺乳動物は、Ｇタンパク質共役型受容体の機能性を刺激する化合物を投与されており、該Ｇタンパク質共役型受容体は、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖ）（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、該化合物は、請求項１に記載の方法によって決定されている、工程を含み、
該試験化合物が該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該試験化合物がＧＬＰ−１分泌促進薬であることをさらに示す、方法。
【請求項８】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）ＧＰＲ１１９アゴニストを、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｂ）該ＧＰＲ１１９アゴニストが該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定する工程とを含み、
該ＧＰＲ１１９アゴニストが該哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、該アゴニストがＧＬＰ−１分泌促進薬であることを示す、方法。
【請求項９】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）ＧＰＲ１１９アゴニストを非ヒト哺乳動物に投与する工程と、
（ｂ）該ＧＰＲ１１９アゴニストが該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する工程とを含み、
該ＧＰＲ１１９アゴニストが該非ヒト哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該アゴニストがＧＬＰ−１分泌促進薬であることを示す、方法。
【請求項１０】
ＧＬＰ−１分泌促進薬を同定する方法であって、
（ａ）非ヒト哺乳動物から得た生物学的サンプル中の血中ＧＬＰ−１レベルを決定する工程であって、該非ヒト哺乳動物は、ＧＰＲ１１９アゴニストを投与されている、工程を含み、
該ＧＰＲ１１９アゴニストが該非ヒト哺乳動物におけるＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、該アゴニストがＧＬＰ−１分泌促進薬であることを示す、方法。
【請求項１１】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが、ヒトＧＰＲ１１９のアゴニストである、請求項８、請求項９または請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが低分子である、請求項８〜請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが経口で活性である、請求項８〜請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである、請求項８〜請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが１０μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項８〜請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記宿主細胞が発現ベクターを含み、該発現ベクターがＧタンパク質共役型受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、該Ｇタンパク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖ）（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
方法。
【請求項１７】
前記決定する工程が、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）からなる群から選択される第２メッセンジャーレベルの測定による、請求項１〜請求項７または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ｃＡＭＰレベルが増加する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記決定する工程が、メラニン保有細胞アッセイの使用によるか、レポーターアッセイの使用によるか、前記ＧＰＣＲを含む膜へのＧＴＰγＳ結合の測定による、請求項１〜請求項７または請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記受容体が組換え体である、請求項１〜請求項７および請求項１６〜請求項１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
ＧＬＰ−１分泌促進薬として試験化合物をスクリーニングするための、Ｇタンパク質共役型受容体の使用であって、該Ｇタンパク質共役型受容体は、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役型受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖ）（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項２２】
前記Ｇタンパク質共役型受容体が、組み換え体である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記試験化合物が低分子である、請求項２１または請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記試験化合物がＧＰＲ１１９アゴニストである、請求項２１〜請求項２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが、１０μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項２４に記載の使用。
【国際調査報告】
2008526235.tif 000089
2008526235.tif 000090
2008526235.tif 000091
2008526235.tif 000092
2008526235.tif 000093
2008526235.tif 000094
2008526235.tif 000095
2008526235.tif 000096
2008526235.tif 000097
2008526235.tif 000098
2008526235.tif 000099
2008526235.tif 000100