(57)【要約】  医薬品ナノ粒子懸濁液または分散液、顆粒および剤形を調製するための原料および方法を開示する。この方法は、湿式造粒機に結合したモジュラー高圧スプレーホモジナイザーを使用して安定化したナノ粒子懸濁液および顆粒を生成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品顆粒を調製するためのシステムであって、
医薬品有効成分および液体担体を受け入れ、分散液を放出するようになされた高圧スプレーホモジナイザーであって、前記医薬品有効成分を体積に基づく中央粒径が約１μｍ以下の固体粒子に粉砕し、前記固体粒子を前記液体担体中に分散させて分散液を生成するように構成されており、前記固体粒子は、前記分散液の２％ｗ／ｗ超を構成する高圧スプレーホモジナイザー、ならびに
前記高圧スプレーホモジナイザーおよび薬学的に許容できる添加剤の１種または複数の供給源と流体連通している造粒機であって、前記高圧スプレーホモジナイザーから前記分散液を受け入れ、前記分散液を前記１種または複数の医薬品添加剤と混合して前記医薬品顆粒を生成するように構成されている造粒機
を備えるシステム。
【請求項２】
前記高圧スプレーホモジナイザーが、前記固体粒子を前記液体担体中に分散させ、それによって前記固体粒子が前記分散液の最大で約８０％ｗ／ｗを構成するようになされた、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記高圧スプレーホモジナイザーが、前記固体粒子を前記液体担体中に分散させ、それによって前記固体粒子が前記分散液の５％ｗ／ｗ以上、１０％ｗ／ｗ以上、２０％ｗ／ｗ以上、３０％ｗ／ｗ以上、４０％ｗ／ｗ以上、５０％ｗ／ｗ以上、６０％ｗ／ｗ以上、または７０％ｗ／ｗ以上を構成するようになされた、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記高圧スプレーホモジナイザーが、室温以下の温度における処理を可能にする冷却システムを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記高圧スプレーホモジナイザーが、前記液体担体の凝固点付近から約０℃または約１０℃までの範囲の温度における処理を可能にする冷却システムを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
医薬品顆粒を調製する方法であって、
医薬品有効成分を液体担体の存在下で固体粒子に粉砕して分散液を生成すること（前記固体粒子は、体積に基づく中央粒径が約１μｍ以下であり、室温において前記液体担体中に実質的に不溶性である）、
造粒機中で前記分散液を１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と混合して医薬品顆粒を生成すること、ならびに
前記医薬品顆粒を場合によって乾燥すること
を備える方法。
【請求項７】
医薬品分散液を調製する方法であって、前記方法は、医薬品有効成分を液体担体の存在下で粒子に粉砕することを含み、前記医薬品有効成分は、室温で固体であり、前記医薬品分散液の２％ｗ／ｗ超を構成し、また前記粒子は、体積に基づく中央粒径が約１μｍ以下である方法。
【請求項８】
前記粒子が、前記分散液の最大で約８０％ｗ／ｗ（この値を含む）を構成する、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記粒子が、前記分散液の５％ｗ／ｗ以上、１０％ｗ／ｗ以上、２０％ｗ／ｗ以上、３０％ｗ／ｗ以上、４０％ｗ／ｗ以上、５０％ｗ／ｗ以上、６０％ｗ／ｗ以上、または７０％ｗ／ｗ以上を構成する、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬品有効成分を室温以下で粒子に粉砕する、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬品有効成分を、前記液体担体の凝固点から約０℃または約１０℃までの範囲の温度で粒子に粉砕する、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１２】
医薬品分散液であって、
体積に基づく中央粒径が約１μｍ以下の粒子からなる医薬品有効成分、
液体担体、および
任意選択の界面活性剤
を含み、
前記医薬品有効成分は室温において、固体であり、前記液体担体中に実質的に不溶性であり、前記医薬品分散液の２％ｗ／ｗ超を構成する、医薬品分散液。
【請求項１３】
医薬品剤形を作製する方法であって、
医薬品有効成分を液体担体の存在下で固体粒子に粉砕して分散液を生成すること（前記固体粒子は、体積に基づく中央粒径が約１μｍ以下である）、
造粒機中で前記分散液を１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と混合して顆粒を生成すること、
場合によって前記顆粒を乾燥し、前記乾燥した顆粒を粉砕すること、および
前記顆粒と１種または複数の薬学的に許容できる添加剤を場合によって混合すること
を含む方法。
【請求項１４】
医薬品剤形を作製する方法であって、
医薬品有効成分を液体担体の存在下で固体粒子に粉砕して分散液を生成すること（前記固体粒子は、体積に基づく中央粒径が約１μｍ以下であり、室温において前記液体担体中に実質的に不溶性である）、
前記分散液の２％ｗ／ｗ超を構成すること、および
前記分散液と１種または複数の薬学的に許容できる添加剤を混合すること
を含む方法。
【請求項１５】
前記造粒機が、二軸スクリューミキサーまたはスプレー乾燥機である、請求項１から５に記載のシステムまたは請求項６および１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノ粒子を含有する医薬組成物、ならびに安定なナノ微粒子懸濁液、顆粒、および剤形を調製するための方法および原料に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の溶解速度は、その固有の溶解度とその粒径の関数である。溶解性が乏しい薬物についての研究により、粒径減少が溶解速度の増大およびより高い生物学的利用率をもたらし得ることが実証されている。Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ’ｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ  Ｂｉｏａｃｔ  Ｍａｔｔｅｒ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ  ２５（１９９８）およびＧ．Ｇ．Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅらの米国特許第５，３９９，３６３号を参照のこと。これらの研究の大部分は、１μｍより大きいサイズへの粒子の機械的な粒径減少を伴う。例えば、Ｄ．Ｅ．Ｅｎｇｌｕｎｄ  ＆  Ｅ．Ｄ．Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ、Ｕｐｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．８６：２９７〜３０７（１９８１）；Ｊ．Ｔ．Ｈａｒｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１６１：９４８〜５１（１９８９）；およびＳ．Ｓｈａｓｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．４１：２０９５〜１０１（１９８０）を参照のこと。研究者らは、その平均粒径を４．１５μｍから０．４５μｍに減少させると、抗癌剤ＨＯ−２２１の生物学的利用率が倍増することを報告している。Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  １６：７９６〜８００（１９９３）を参照のこと。これらの研究は、サブミクロン範囲まで粒径減少させることによって生物学的利用率が実質的に高められるかなりの潜在的可能性があることを示唆している。事実、ナノ微粒子ドナゾール（ｄｏｎａｚｏｌ）製剤（８２．３％）と従来のドナゾール粒子（５．１％）の水性懸濁液の絶対生物学的利用率の比較は、ナノ粒子分散液の使用によって従来のドナゾールの懸濁液で観察される溶解速度に制限された生物学的利用率が克服され得ることを示している。Ｇ．Ｇ．Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅ  ＆  Ｋ．Ｃ．Ｃｕｎｄｙ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １２５（１）：９１〜９７（１９９５）を参照のこと。
【０００３】
ナノ微粒子技術は、溶解性が乏しい薬物の迅速な前臨床評価への潜在的な道を提供する。これは、生物学的利用率の増大、吸収の改善、毒性の低減、および薬物標的化のための潜在能力を提供する。Ｃ．Ｊａｃｏｂｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９６：１６１〜６４（２０００）を参照のこと。ナノ微粒子技術は、このように水への溶解性が乏しい発見化合物の開発の成功、および投薬の改善による上市された製品の再活性化を可能にすることができる。ナノ粒子は生物学的表面（例えば、上皮腸壁）に対して高い接着性があるので、ナノ微粒子技術は溶解性が乏しい薬物の吸収時間を延ばし、それによって生物学的利用率を改善することができる。さらに、ナノ微粒子の使用により、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）に伴う胃の炎症が低減し、ことによるとそれらの作用の開始を早めるかもしれない。例えば、Ｗ．Ｍ．Ｅｉｃｋｈｏｆｆらの米国特許第５，５１８，７３８号を参照のこと。ナノ懸濁液は、潜在的に刺激性のある可溶化剤の必要性をなくすまたは減らすことができ、非経口剤形における注射容量の低減のためのより多くの充填を可能にする。これらはまた、大腸癌、蠕虫ならびに他の細菌および寄生虫感染、胃腸炎症、または胃腸管に関連する他の疾患を治療するための結腸送達に適していると思われる。Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４７：３〜１９（２００１）およびＶ．Ｌａｂｈａｓｅｔｗａｒ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗｓ  ４（６）（１９９７）を参照のこと。抗腫瘍薬、ワクチン、インシュリン、およびプロパノール（β遮断薬）を投与するためのいくつかのナノ微粒子薬物送達システムは、開発の前臨床または臨床の段階にあり、２種類のナノ粒子系薬物送達システムは、米国での使用が認定されている。
【０００４】
ナノ粒子を調製するために、それぞれ成功の度合いが異なる湿式粉砕およびピストンギャップ均質化を含むいくつかの技術が使用されている。湿式粉砕に関連する考察については、例えば、Ｊ．Ａ．Ｂｒｕｎｏらの米国特許第５，５１８，１８７号；Ｄ．Ａ．ＣｚｅｋａｉおよびＬ．Ｐ．Ｓｅａｍａｎの米国特許第５，８６２，９９９号；およびＬ．Ｄｅ  Ｃａｓｔｒｏの米国特許第５，５３４，２７０号を参照のこと；ピストンギャップ均質化に関連する考察については、Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ  ＆  Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１６０：２２９〜３７（１９９８）；Ｋ．Ｐ．Ｋｒａｕｓｅ  ＆  Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１４：２１〜４（２００１）；Ｊ．Ｒ．Ｓｗａｎｓｏｎらの米国特許第５，５４３，１３３号；Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒらの米国特許第５，８５８，４１０号；Ｊ．Ｃ−Ｔ．Ｗｏｎｇらの米国特許出願第２００３／００７２８０７Ａ１号；およびＨ．Ｗ．Ｂｏｓｃｈらの米国特許第５，５１０，１１８号を参照のこと。その完全な開示は参照により本明細書に組み込まれている。
【０００５】
湿式粉砕は、簡単な、よく理解されているプロセスであり、粒径を減少させるために衝撃および剪断力を利用している。しかし、湿式粉砕には、侵食、変色、分別、ろ過、長い処理時間、低固体濃度、発熱、およびデパイロジェネーション（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）を必要とする細菌増殖のリスクを含む、その有用性を制限する多くの欠点がある。
【０００６】
粒径を減少させるためにキャビテーション力および衝撃または剪断力を利用するピストンギャップ均質化は、湿式粉砕に伴ういくつかの問題を克服しているように思われる。しかし、ピストンギャップ均質化には、問題がないわけではない。例えば、ピストンギャップ均質化は、粒径を十分に減少させるために前処理をしばしば必要とする。Ｊ．Ｅ．Ｋｉｐｐらの米国特許出願第２００２／０１６８４０２号（微小沈澱）およびＣ．Ｊａｃｏｂｓ  ＆  Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９（２）：１８９〜９４（Ｆｅｂ．２００２）（ジェットミルまたはハンマーミルを用いた予備粉砕）を参照のこと。さらに、ピストンギャップ均質化は、通常低い懸濁液粘度を必要とし、ホモジナイザーの過度の摩耗および付随する生成物の重金属汚染をもたらし得る高い衝撃力を生成する。
【０００７】
さらに、ピストンギャップ均質化では、固体使用量が約１０％（ｗ／ｗ）より多いナノ粒子懸濁液を処理することができず、また通常最大で約３０，０００ｐｓｉｇまでしか操作できず、これはプロセス処理量および粒度分布を制限している。例えば、Ｒ．Ｂｏｄｍｅｉｅｒ  ＆  Ｈ．Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌ．１２：２２３〜３３（１９９０）；Ｃ．Ｊａｃｏｂｓ  ＆  Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９（２）：１８９〜９４（Ｆｅｂ．２００２）；Ａ．Ｃａｌｖｏｒ  ＆  Ｂ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３（３）：２９７〜３０５（１９９８）；Ｈ．Ｔａｌｓｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１５（２）：１９７〜２０７（１９８９）；Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ  １ｓｔ  Ｗｏｒｌｄ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＡＰＧＩ／ＡＰＶ、Ｂｕｄａｐｅｓｔ  ９／１１（Ｍａｙ  １９９５）；Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９６：１６９〜７２（２０００）；Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒらのドイツ特許出願第ＤＥ４４４０３３７Ａ１号；およびＪ．Ｃ−Ｔ．Ｗｏｎｇらの米国特許出願第２００３／００７２８０７Ａ１号を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本出願は、前述の１種または複数の問題の影響を克服または少なくとも低減することを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、安定なナノ微粒子懸濁液（または分散液）、顆粒、および剤形を含む、ナノ粒子を含有する医薬組成物を調製するための方法および原料を提供する。特許請求した方法および原料は、既存のナノ粒子技術に勝る重要な利点を提供する。本発明は、高圧スプレー（ジェット）ホモジナイザーを使用して、ナノ粒子懸濁液（ナノ懸濁液）を生成し、続いてそれを湿式造粒によって安定させる。湿式粉砕またはピストンギャップ均質化とは異なり、高圧スプレーホモジナイザーでは、異なる固体破壊特性に対応するために、衝撃、キャビテーション、および剪断力、ならびに流れ特性（乱流または層流）をそれぞれ独立に制御することが可能である。さらに、このシステムは、湿式粉砕およびピストンギャップ均質化に伴う多くの欠点を防ぎ、したがって前処理が最低限で、かつ固体濃度が約８０％（ｗ／ｗ）まで同じ高いナノ懸濁液を調製することができる。ナノ懸濁液の固体使用量が高いと、ナノ懸濁液を乾燥する必要性がなくなり、固体分散液の直接的な造粒が可能になる。
【００１０】
本発明の一態様は、医薬品顆粒を調製するためのシステムを提供する。このシステムは、医薬品有効成分および液体担体を受け入れ、分散液を放出するようになされた高圧スプレーホモジナイザーを含む。高圧スプレーホモジナイザーは、医薬品有効成分を体積に基づく中央（ｍｅｄｉａｎ）粒径が約１μｍ以下の固体粒子に粉砕し、固体粒子を液体担体中に分散させて分散液を生成するように構成されている。固体粒子は、分散液の２％ｗ／ｗ超を構成する。このシステムは造粒機も含み、これは、高圧スプレーホモジナイザーおよび薬学的に許容できる添加剤の１種または複数の供給源と流体連通している。造粒機は、高圧スプレーホモジナイザーから分散液を受け入れ、分散液を１種または複数の医薬品添加剤と混合して医薬品顆粒を生成するように構成されている。適当な造粒機は、二軸スクリューミキサーおよび噴霧乾燥機を含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、医薬品顆粒を調製する方法を提供する。この方法は、医薬品有効成分を液体担体の存在下で固体粒子に粉砕して分散液を生成することを含む。固体粒子は、体積に基づく中央粒径が約１μｍ以下であり、室温において液体担体中に実質的に不溶性である。この方法は、造粒機中で分散液を１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と混合して医薬品顆粒を生成することも含む。この方法は、医薬品顆粒を乾燥することを場合によって含む。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、医薬品分散液を調製する方法を提供する。この方法は、医薬品有効成分を液体担体の存在下で粒子に粉砕することを含む。医薬品有効成分は、室温で固体であり、医薬品分散液の２％ｗ／ｗ超を構成する。さらに、液体担体中に分散されている粒子は、体積に基づく中央粒径が約１μｍ以下である。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、医薬品分散液を提供する。医薬品分散液は、医薬品有効成分を含み、それは体積に基づく中央粒径が約１μｍ以下である粒子を含む。医薬品分散液の他の成分には、液体担体、および任意選択の界面活性剤が含まれる。医薬品有効成分は、室温において、固体であり、液体担体中に実質的に不溶性であり、医薬品分散液の２％ｗ／ｗ超を構成する。
【００１４】
本発明の他の態様は、医薬品剤形を作製する方法を提供する。この方法は、医薬品有効成分を液体担体の存在下で固体粒子に粉砕して分散液を生成することを含む。固体粒子は、体積に基づく中央粒径が約１μｍ以下である。この方法は、造粒機中で分散液を１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と混合して顆粒を生成することも含む。任意選択のステップには、顆粒の乾燥、乾燥した顆粒の粉砕、および顆粒（粉砕したかどうかにかかわらず）と１種または複数の薬学的に許容できる添加剤との混合が含まれる。
【００１５】
本発明の別の態様は、医薬品剤形を作製する方法を提供する。この方法は、医薬品有効成分を液体担体の存在下で固体粒子に粉砕して分散液を生成することを含む。固体粒子は、体積に基づく中央粒径が約１μｍ以下であり、室温において液体担体中に実質的に不溶性であり、分散液の２％ｗ／ｗ超を構成する。この方法は、分散液を１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と混合することも含む。
【００１６】
本発明のシステム、方法、医薬品分散液および剤形では、固体粒子は通常、分散液の最大で約５％ｗ／ｗ以上、１０％ｗ／ｗ以上、２０％ｗ／ｗ以上、３０％ｗ／ｗ以上、４０％ｗ／ｗ以上、５０％ｗ／ｗ以上、６０％ｗ／ｗ以上、７０％ｗ／ｗ以上、または医薬品分散液の最大で約８０％ｗ／ｗを構成する。さらに、有用な造粒機は、二軸スクリューミキサーおよび噴霧乾燥機を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
特に指示がない限り、この開示は、以下に示した定義を使用する。
【００１８】
「約」または「およそ」などは、数値と共に使用する場合、一般に表示した値の±１０％の値の範囲を意味する。したがって、例えば、中央粒径１００μｍには、９０μｍ〜１１０μｍ（両端の値を含む）の範囲内の中央粒径が含まれることになる。
【００１９】
「粒径」は、試料中の粒子の中央値または平均の寸法を意味し、粒子の数、粒子の体積、または粒子の質量に基づいていてよく、レーザー回折法、遠心沈降技術または光子相関分光法（動的光散乱または準弾性光散乱）を含む標準的な測定技術をいくつ用いて得てもよい。別に記載されていない限り、本明細書中の粒径に対するすべての基準は、体積に基づく中央粒径を意味し、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  ２３０  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（レーザー回折）、ＣＰＳ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ  Ｄｉｓｃ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｍｏｄｅｌ  ＤＣ１８０００（遠心沈降）、またはＢｒｏｏｋｈａｖｅｎ  ９０  Ｐｌｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（光子相関分光法）を用いて測定値から得られる。
【００２０】
「分散液」は、担体媒質または分散媒中に分散させた粉砕した粒子を意味する。一般に、微粒子（分散）相および担体媒質（連続相）は、固体、液体、または気体であってよいが、別に記載されていなければ、またはそうでなければ考察の内容から明らかであれば、本明細書では分散液は、固体、液体、または気体の担体中に分散させた固体粒子を意味する。
【００２１】
「粗分散液」は、約１μｍ〜約５００μｍのサイズの範囲の粒子の分散液を意味する。
【００２２】
「ナノ粒子」、「ナノ微粒子」などは、中央粒径およびｄ９０が、体積に基づいてそれぞれ約１μｍおよび５μｍ未満のばらばらの固体粒子、より具体的には、中央粒径およびｄ９０が、体積に基づいてそれぞれ約５００ｎｍおよび１μｍ未満の粒子を意味する。
【００２３】
「ナノ懸濁液」、「ナノ分散液」などは、担体または連続媒質中に分散させた粉砕したナノ粒子またはナノ微粒子を意味する。担体は、液体、固体、または気体であってよいが、普通は液体または固体である。
【００２４】
「薬学的に許容できる」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に対応し、かつそれらの目的とする使用に有効な、適切な医学判断の範囲内である物質を意味する。
【００２５】
「室温」は、約２０℃〜約２５℃（両端の値を含む）の温度を意味する。
【００２６】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、こうした用語が当てはまる障害もしくは症状の進行を逆転させる、軽減させる、抑制するもしくは遅らせること、または予防すること、あるいはこうした障害または症状の１種または複数の徴候を予防することを意味する。「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、「治療すること」の行為を意味する。
【００２７】
「添加剤」または「アジュバント」は、原薬ではない医薬組成物の任意の成分を意味する。
【００２８】
「薬物」、「原薬」、「医薬品有効成分」などは、治療を必要とする患者を治療するのに使用することができる化合物を意味する。
【００２９】
「製剤」、「最終剤形」などは、治療を必要とする患者に投与する、錠剤、カプセル剤、液体懸濁剤、パッチなどの形態であってよい原薬と添加剤の組合せを意味する。原薬は、患者の治療のための治療有効量で存在する。
【００３０】
「溶解性が乏しい」化合物には、米国薬局方（ＵＳＰ）で「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」、または「ほとんど溶けない」のいずれかに分類されているもの、すなわち、室温およびｐＨ２〜１２で測定したとき、溶解度がそれぞれ溶媒約３０〜１００部、溶媒約１００〜１０００部、溶媒約１０００〜１０，０００部、または溶媒約１０，０００以上に対して溶質１部である化合物が含まれる。あるいは、溶解性が乏しい化合物には、ｐＨ約５〜約７で用量対水溶解度比が約１００よりも大きいものが含まれる。
【００３１】
表１は、明細書全体にわたって使用されている略語を記載している。
【００３２】
【表１】
2008504097.tif 000002
【００３３】
図１は、医薬品ナノ微粒子分散液または懸濁液、顆粒、および最終剤形を連続的に調製するためのシステム１０の図を示す。システム１０は、モジュラー高圧スプレー（ジェット）ホモジナイザー１２を含み、それを以下により詳細に説明する。湿式粉砕またはピストンギャップ均質化とは異なり、高圧スプレー（ＨＰＳ）ホモジナイザー１２は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の異なる固体破壊特性に対応するために、衝撃、キャビテーション、および剪断力、ならびに流れ特性（乱流または層流）をそれぞれ独立に制御することが可能である。
【００３４】
図１に示すように、固体−液体分散システム１４（例えば、混合容器、コロイドミルなど）は、高圧スプレーホモジナイザー１２に１種または複数のＡＰＩを供給する。医薬品有効成分のうち少なくとも１種は、通常液体だが、気体であってもよい連続相中に分散または懸濁させたばらばらの固体粒子の粗分散液の形態である。水溶解度が乏しい薬物の場合、液体担体は通常水であり、他の薬物の場合、液体担体は、その薬物の溶解性が乏しい１種または複数の有機「溶媒」である。これらには、プロトン性担体（例えば、ＥｔＯＨ、ＩＰＡなどのアルカノール）、極性非プロトン性担体（例えば、アセトン、ＭＥＫ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）、非極性担体（ヘキサンなどのアルカン、またはトルエンなどの芳香族化合物）などが含まれ得る。粗分散液の全固体使用量は、約１％〜約８０％（ｗ／ｗ）である。原料供給装置１６、１８は、それぞれ粗分散液の必要な固体および液体成分を分散システム１４に供給する。システム１０は一般に、高圧スプレーホモジナイザー１２の処理温度を制御するための冷却システム（図示せず）を含む。
【００３５】
ＡＰＩおよび担体の他に、粗分散液の固体および液体成分には、加工助剤および分散助剤（界面活性剤および安定剤）ならびに医薬品剤形に見られる他の添加剤が含まれ得る。これらの添加剤には、それだけには限らないが、低融点エチレンオキシド（ＰＥＯ）；落花生油、綿実油、ひまわり油などの油；硬化特殊油、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ベヘン酸グリセリルなどの半固体親油性溶剤；Ｔｗｅｅｎ８０、ＳＬＳ、ＣＴＡＢ、デオキシコール酸ナトリウム、Ｉｍｗｉｔｏｒ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、ポロキサマーなどの可溶化剤または乳濁化剤；ならびに塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを加えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホコハク酸、ナトリウムスルホコハク酸ジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体、および構造が−（−ＰＥＯ）−（−ＰＢＯ−）−（−ＰＥＯ−）−で分子量（数平均）が約５０００のトリブロック共重合体などを含む表面安定剤が含まれ得る。これらの表面安定剤の多くは、既知の医薬品添加剤であり、参照により本明細書に組み込まれるアメリカ薬剤師協会と英国薬学会が合同で出版したＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に記載されている。表面安定剤は、市販されており、あるいは既知の技術によって調製することができる。
【００３６】
粗分散液は一般に、約０．０１〜約１０％ｗ／ｗの１種または複数の界面活性剤を含み、しばしば約０．１〜約３％ｗ／ｗの界面活性剤を含む。さらに、粗分散液は一般に、約０〜約３０％ｗ／ｗの１種または複数の表面安定剤を含み、しばしば約０〜約１２％ｗ／ｗの表面安定剤を含む。多くの場合、粗分散液は、約０〜約８％ｗ／ｗの表面安定剤を含む。図１に示したＨＰＳホモジナイザーは通常、アトリションミリングおよびピストンギャップ均質化を利用するシステムよりも実質的に少ない界面活性剤および安定剤を必要とする。
【００３７】
図１に示したように、粗分散液は、高圧スプレーホモジナイザー１２を通過し、そこでナノ微粒子分散液またはナノ懸濁液の形になる。ナノ懸濁液の一部分は、リサイクルループ２０を経由して任意選択により再処理してもよく、一方、ナノ懸濁液の残りは、貯蔵または理想的には直接高剪断湿式造粒機２２に供給する。１個または複数個の供給装置２４は、ナノ懸濁液の安定化を助ける薬学的に許容できる添加剤を湿式造粒機２２に供給する。得られた安定化したナノ粒子の湿った顆粒は、任意の残留液を除去する乾燥機２６（例えば、流動床乾燥機などの対流熱乾燥機、ＩＲトンネル乾燥機などの放射熱乾燥機など）に入る。
【００３８】
あるいは、ＨＰＳホモジナイザー１２をより排出されるナノ懸濁液は、低剪断ミキサーまたはブレンダー２８中で、システム１０が１個または複数個の供給装置３０によって供給する１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と混合してもよい。添加剤は、液体担体に溶解し、ナノ粒子の安定化を助ける。ブレンダー２８から得られたスラリーは、液体担体を飛ばしてナノ粒子および添加剤の乾燥顆粒を生成する噴霧乾燥機３２に入る。
【００３９】
有用な添加剤には、それだけには限らないが、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、キシリトール、デキストレート、デキストラン、デキストロースなどがある。造粒中に加えた任意の添加剤の量は、乾燥顆粒中の所望の薬物使用量によって決まるはずである。ほとんどの場合、ＡＰＩは、乾燥顆粒の約５％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗを構成し、しばしば乾燥顆粒の約５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗを構成する。ナノ懸濁液を安定化させるのに使用できる有用な添加剤の考察については、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、Ｗ．Ｍ．Ｅｉｃｋｈｏｆｆらの米国特許第５，５７１，５３６号およびＲ．Ｌｅｅ  ＆  Ｌ．Ｄｅ  Ｃａｓｔｒｏの米国特許第６，１５３，２２５号を参照のこと。
【００４０】
有用な高剪断湿式造粒機には、それだけには限らないが、二軸スクリューミキサー、遊星形ミキサー、高速ミキサー、押出機−球状化装置などがある。他の有用な湿式造粒機には、流動床造粒機がある。噴霧乾燥と同様に、流動床造粒は、低剪断造粒法である。しかし、その名前からその名の通り、流動床造粒は、添加剤（および任意選択によりＡＰＩ）を含む粒子の流動床へのＡＰＩの液体懸濁液のスプレーコーティングを伴う。対照的に、噴霧乾燥は、ＡＰＩスラリーを熱風中に噴霧して顆粒を生成することを伴い；このスラリーは、液体担体中に分散させたＡＰＩのばらばらのナノ粒子ならびに液体担体中に溶解させた１種または複数の添加剤を含む。有用な湿式造粒機の考察については、その完全な開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍ．Ｓｕｍｍｅｒｓ  ＆  Ｍ．Ａｕｌｔｏｎ、Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ２５：３６４〜７８（２ｄ  ｅｄ．、２００１）を参照のこと。
【００４１】
得られた乾燥顆粒（その平均粒径は約２５０μｍ〜約２０００μｍ）は、貯蔵しても、製剤を作製するのに使用しても、あるいは任意選択の粉砕操作３４に直接供給してもよく、そこで顆粒のサイズを中央粒径約１μｍ〜約８０μｍに減少させる。有用な粉砕装置には、ジェットミル（乾燥）、ボールミル、ハンマーミルなどがある。粉砕した顆粒は、必要に応じて、１個または複数個の固体供給装置３６からの追加の薬学的に許容できる添加剤と混合する。得られた混合物を、乾式ブレンディング３８（例えば、ｖ−コーンブレンダー中で）にかけて製剤を形成し、それを打錠またはカプセル化４０、コーティング４２などのさらなる操作に任意選択によりかけて、製剤の最終剤形を形成する。乾燥、粉砕、乾式ブレンディング、打錠、カプセル化、コーティングなどの考察については、参照により本明細書に組み込まれる、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．、２０００）；Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、ｖｏｌ．１〜３（２ｄ  ｅｄ．、１９９０）；およびＤ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ  ＆  Ｃ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８１（１９９７）を参照のこと。
【００４２】
錠剤剤形の場合、用量に応じて、薬物は、重量に基づいて、剤形の約１％〜約８０％を構成していてよいが、より一般的には、剤形の約５％〜約６５％を構成する。原薬の他に、錠剤は、１種または複数の崩壊剤、界面活性剤、潤滑沢剤、滑剤、結合剤、および希釈剤を単独でまたは組み合わせて含んでいてよい。崩壊剤の例には、それだけには限らないが、デンプングリコール酸ナトリウム、そのナトリウムおよびカルシウム塩を含めたカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、そのナトリウム塩を含めたクロスポビドン、ＰＶＰ、メチルセルロース、微結晶性セルロース、炭素数１〜６のアルキルで置換されたＨＰＣ、デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、およびその混合物がある。崩壊剤は一般に、重量に基づいて、剤形の約１％〜約２５％、より一般的には、剤形の約５％〜約２０％を構成するはずである。
【００４３】
錠剤は、ＳＬＳおよびポリソルベート８０などの界面活性剤；二酸化ケイ素およびタルクなどの潤滑沢剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、およびその混合物などの滑剤を任意選択により含んでいてもよい。存在する場合、重量に基づいて、界面活性剤は、錠剤の約０．２％〜約５％を構成していてよく、潤滑沢剤は、錠剤の約０．２％〜約１％を構成していてよく、滑剤は、錠剤の約０．２５％〜約１０％、あるいはより一般には、約０．５％〜約３％を構成していてよい。
【００４４】
上で述べたように、錠剤製剤は、結合剤および希釈剤を含んでいてよい。結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着特性を付与するために使用し、通常重量に基づいて錠剤の約１０％以上を構成する。結合剤の例には、それだけには限らないが、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ＰＶＰ、α化デンプン、ＨＰＣ、ならびにＨＰＭＣがある。１種または複数の希釈剤は、錠剤製剤のバランスを整えることもできる。希釈剤の例には、それだけには限らないが、ラクトース一水和物、噴霧乾燥ラクトース一水和物、無水ラクトースなど；マンニトール；キシリトール；デキストロース；スクロース；ソルビトール；微結晶性セルロース；デンプン；第二リン酸カルシウム二水和物；およびその混合物がある。
【００４５】
図２は、粗分散液をナノ微粒子懸濁液または分散液に粉砕するのに使用する、モジュラー高圧スプレー（ジェット）ホモジナイザー１２の断面図を示す。高圧スプレーホモジナイザー１２は、フローカップリングデバイス１０２を含み、これは、粒子の粗分散液のフロー（第１の矢印１０４で表す）を第１ポート１０６からノズル１１０のすぐ上流に位置する拡大チャンバー１０８に導く。拡大チャンバー１０８は、ノズル１１０に入る時にフローが確実に乱流になるようにする。他の実施形態では、フローカップリングデバイス（図示せず）は拡大チャンバー１０８を塞ぎ、それによってノズル１１０に入る時に粗分散液のフローが層流になる。第２の矢印のセット１１２で表したノズル１１０の上流の乱流により、粗分散液の成分の予混合が可能になり、キャビテーションが増大するが、ノズル１１０の上流の層流によりキャビテーションは低減する。
【００４６】
ノズル１１０は、高圧（４５，０００ｐｓｉｇ以下）粗分散液を高速度ジェットに変換し、それは図２の第３の矢印のセット１１４で示され、１種または複数のプロセスセル１１８、保持セル１２０、および隣接するプロセスセル１１８の間または末端のプロセスセルと保持セル１２０の間に挟まれた、ワッシャー様の同軸シール１２２によって形成された内腔１１６の下流に移動する。保持セル１２０内に位置するエンドプラグ１２４に到達した後、フローは逆転し、内腔１１６を戻り、第２ポート１２６を経由して高圧スプレーホモジナイザー１２から出る。１次ジェットフロー１１４および第４の矢印のセット１２８によって示されている逆（反）流は、キャビテーションと共に、固体粒子を分割（粉砕）する、衝撃および剪断力を生成する向流のコア−環状流を含む。
【００４７】
他の実施形態では、エンドプラグ１２４を取り除いてもよい。硬粒子の粗分散液を粉砕するのに有用なこのような一実施形態では、連続（液）相は、ノズル１１０を経由して高圧スプレーホモジナイザー１２に入るが、硬粒子の粗分散液は、不在のエンドプラグ１２４を受け入れるようになされた第３ポート（図示せず）を経由してスプレーホモジナイザー１２に入る。この場合、１次ジェットフローは、連続相単独からなるが、「逆」流は、連続相および硬粒子の粗分散液からなる。
【００４８】
高粘着性、研磨、または乾燥分散液を粉砕するのに有用な並流構成の場合、連続（液）相は、ノズル１１０を経由して高圧スプレーホモジナイザー１２に入るが、粘着性、研磨、または乾燥分散液は、第２ポート１２６を経由してホモジナイザー１２に入る。２つの流れは、ノズル１１０の下流で相互作用して、並流のコア−環状流を形成し、それは不在のエンドプラグ１２４を受け入れるようになされた第３ポートを経由して高圧スプレーホモジナイザーを出る。
【００４９】
上で述べたように、衝撃、キャビテーション、および剪断力、ならびに流れ特性（乱流または層流）およびプロセス所要時間は、ＡＰＩの異なる固体破壊特性に対応するために変えてもよい。例えば、ノズル１１０のサイズは、粗分散液間の粘度の違いを明らかにし、圧力、キャビテーションの程度、および約２２５ｍＬ／分〜約１８００ｍＬ／分まで変わり得る流速を制御するために変えることができる。プロセスセル１１８は高速度ジェットから運動エネルギーを吸収するので、プロセスセル１１８の数は、粉砕プロセスの所要時間および強度を制御し、プロセスセル形状寸法と共に、付与した全剪断応力に影響を与える。したがって、プロセスセルの数を増やすと、剪断力が低減するが、プロセスセル１１８の数を減らすと、粒子衝撃力が増大するが、剪断力が低減する。さらに、逆流構造を利用することにより、衝撃および剪断力が増大するが、並流構成により衝撃および剪断力は低減する。内径（ＩＤ）がプロセスセル１１８のＩＤよりも大きいシール１２２を選択することによっても、乱流が促され、それによって衝撃力が増大する。同様に、ＩＤがプロセスセル１１８のＩＤと同じシール１２２を選択すると、乱流がより少なくなり、それによって衝撃力が低減する。有用な高圧スプレーホモジナイザー１２の詳細な説明については、その完全な開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｓｈｅｃｈｔｅｒの米国特許第５，７２０，５５１号；Ｔ．Ｓｈｅｃｈｔｅｒらの米国特許第６，４４３，６１０号；およびＲ．Ｎａｍｂａの米国特許第６，５４１，０２９号を参照のこと。
【００５０】
開示した方法は、任意の医薬品有効成分を含む医薬品ナノ粒子懸濁液または分散液、顆粒、および最終剤形を調製するのに使用することができる。有用なＡＰＩには、例えばそれだけには限らないが、鎮痛薬、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤを含む）、駆虫剤、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン様作用薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、不安緩解鎮静薬（催眠薬および神経弛緩薬）、収斂薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰薬および粘液溶解薬）、診断用薬、画像診断薬、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病薬）、止血剤、免疫薬、脂質調整薬、筋弛緩剤、副交感神経興奮薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、興奮薬および食思減退薬、交感神経興奮薬、甲状腺剤、血管拡張剤、キサンチン、ならびに抗ウイルス薬を含む薬物の種々の既知のクラスに属するものがある。
【００５１】
特に有用な原薬または医薬品有効成分には、経口投与または静脈内および筋肉内投与を含む非経口投与を目的としたものがある。薬物のこれらのクラスの説明および各クラス内の種の一覧は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（２９版、１９８９）に見つけることができる。原薬は、市販されており、あるいは既知の技術によって調製することができる。
【００５２】
有用なＮＳＡＩＤには、Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅらの米国特許第５，５５２，１６０号に記載されているものが含まれ、また酸性化合物および非酸性化合物が含まれる。有用な非酸性ＮＳＡＩＤには、それだけには限らないが、ナブメトン、チアラミド、プロクァゾン、ブフェキサマク、フルミゾール、エピラゾール（ｅｐｉｒａｚｏｌｅ）、チノリジン、チメガジン、およびダプソン、ならびにレフェコキシブ、セレコキシブ、およびバルデコキシブなどのＣＯＸ−２選択阻害剤がある。有用なカルボン酸ＮＳＡＩＤには、それだけには限らないが、アスピリンなどのサリチル酸およびそのエステル；ジクロフェナク、アルクロフェナック、およびフェンクロフェナクなどのフェニル酢酸；エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、フェンチアザク、およびチロミソールなどの炭素および複素環酢酸；カルプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、スプロフェン、チアプロフェン酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、インドプロフェン、およびピルプロフェンなどのプロピオン酸；ならびにフルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、およびニフルム酸などのフェナム酸がある。適当なエノール酸ＮＳＡＩＤには、それだけには限らないが、オキシフェンブタゾン、フェニルブダゾン、アパゾン、およびフェプラゾンなどのピラゾロン；ならびにピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびテノキシカムなどのオキシカムがある。
【００５３】
有用な抗癌剤には、Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅらの米国特許第５，３９９，３６３号に記載されているものが含まれ、それには、それだけには限らないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、ホルモンおよび拮抗薬、ならびに放射線増感剤などその他の薬剤が含まれる。アルキル化剤の例には、それだけには限らないが、クロルメチン、クロランブシル、メルファラン、ウラムスチン、マンノムスチン、エキストラムスチンリン酸（ｅｘｔｒａｍｕｓｔｉｎｅｐｈｏｓｈａｔｅ）、メクロレタミンオキサイド（ｍｅｃｈｌｏｒｅ−ｔｈａｍｉｎｏｘｉｄｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、およびトリホスファミドなどのビス−（２−クロロエチル）−アミン基を有するアルキル化剤；トレタミン、チオテパ、トリアジクオン、およびマイトマイシンなどの置換アジリジン基を有するアルキル化剤；ブスルファン、ピポスルファン、およびピポスルファムなどのスルホン酸アルキル型のアルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、またはストレプトゾトシンなどのアルキル化Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソウレア誘導体；ならびにミトブロニトール、ダカルバジン、およびプロカルバジン型のアルキル化剤がある。
【００５４】
代謝拮抗物質の例には、それだけには限らないが、メトトレキセートなどの葉酸類似体；フルオロウラシル、フロクスウリジン、テガフール、シタラビン、イドクスウリジン、およびフルシトシンなどのピリミジン類似体；ならびにメルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、チアミプリン、ビダラビン、ペントスタチン、およびピューロマイシンなどのプリン誘導体がある。天然物の例には、ビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド；エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン；アドリアマイシン、ダウノマイシン、ドクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトラマイシン、ブレオマイシン、およびマイトマイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素；αインターフェロンなどの生体応答修飾物質；カンプトテシン；タキソール；ならびにレチノイン酸などのレチノイドがある。
【００５５】
ホルモンおよび拮抗薬の例には、それだけには限らないが、プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド；カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、および酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン；ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオールなどのエストロゲン；タモキシフェンなどの抗エストロゲン；プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロンなどのアンドロゲン；フルタミドなどの抗アンドロゲン物質；ならびにロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモン類似体がある。
【００５６】
その他の薬剤の例には、それだけには限らないが、例えば、１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１，４−ジオキシド（ＳＲ  ４８８９）および１，２，４−ベンゾトリアジン−７−アミン１，４−ジオキシド（ＷＩＮ  ５９０７５）などの放射線増感剤；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体；ミトキサントロンなどのアントラセンジオン；ヒドロキシ尿素などの置換尿素；ならびにミトタンおよびアミノグルテチミドなどの副腎皮質抑制剤がある。さらに、抗癌剤は、シクロスポリン、アザチオプリン、スルファサラジン、メトキサレン、およびサリドマイドなどの免疫抑制薬であってよい。
【００５７】
開示した方法は、水溶性に乏しいＡＰＩを含む医薬品ナノ粒子懸濁液または分散液、顆粒、および最終剤形を調製するのに有用である。さらに、開示した方法は、用量対水溶解度比がｐＨ約５〜約７で約１００よりも大きいＡＰＩを含む医薬品ナノ粒子懸濁液または分散液、顆粒、および最終剤形を調製するのに特に有用である。
【実施例】
【００５８】
以下の実施例は、例示的および非限定的なものであり、本発明の特定の実施形態を表す。
【００５９】
個数分布は、一般に粒径を表すために使用するが、より大きい粒子が分布内に存在する場合、誤解を招く可能性がある。個数分布は、通常体積分布よりも低い。しかし、医薬品投与は質量に基づくので、体積分布は、粒度分布のより正確な尺度である。というのは、少ない割合のより大きい粒子が粒子の全重量のかなり高い割合を構成する可能性があるからである。したがって、特に記載されていない限り、明細書の全体にわたって、体積分布を使用して粒度分布を報告している。
【００６０】
原料
ＣＰＤ−１（融点が１７６〜１７８℃のＡＰＩ）、セレコキシブ（融点が１６０〜１６３℃のＡＰＩ）、ナプロキセン、ＵＳＰ水、ＳＬＳ、Ｔｗｅｅｎ８０、アビセルＰＨ  １０１、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ乳糖、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（ヒュームドシリカ）、ステアリン酸マグネシウム、ＰＶＰ  Ｋ−３０、およびクロスカルメロースナトリウム。
【００６１】
装置および機器
ＤｅＢｅｅ  ２０００（高圧スプレーホモジナイザー、２５１０型）、ＩＫＡ  Ｔ２５  Ｂ  Ｓ１、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒミキサー、Ｔｅｋｍａｒミキサー、Ｈａａｋｅ二軸スクリューミキサー、Ｉｖｅｋポンプ（型番１０２１４４−２）、Ｋ  Ｔｒｏｎフィーダー、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  ２３０  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＣＰＳ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ  Ｄｉｓｃ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｍｏｄｅｌ  ＤＣ１８０００、Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ  ９０  Ｐｌｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＵＶ−可視分光光度計ＨＰ８４５３、ＶａｎＫｅｌ  ＶＫ７０１０溶解浴を備えたＣＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＩＯ  Ｆｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ、Ｖブレンダー、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２ミキサー、Ｓｔｒｅａ流動床乾燥機、Ｐｒｅｓｓｔｏｒ、Ｃｏｍｐｕｔｒａｃ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｅｒｗｅｋａ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｅｒ（型番５１９３９）。
【００６２】
方法
種々のセル構造（運転圧力範囲２Ｋ〜４５Ｋｐｓｉｇ、背圧０〜５Ｋｐｓｉｇ）（表２）を用いて粗懸濁液（固体濃度１〜８０％（ｗ／ｗ）、界面活性剤０〜１％（ｗ／ｗ））１リットルを処理した。二軸スクリューミキサーを用いて（ナノ粒子を安定化させるために）、生成したナノ懸濁液を添加剤と一緒に造粒し、次いでそれを乾燥、粉砕、ブレンドおよび打錠した。
【００６３】
粗懸濁液生成および高圧処理
泡立ちを防ぐために穏やかに撹拌することによって所定量の界面活性剤を適切な量のＵＳＰ水中に溶解させた。次いで原薬を含む１Ｌステンレス鋼容器に界面活性剤溶液を注いだ。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎミキサーを用いて強烈な混合を行って、粗懸濁液を湿潤させ、均一に懸濁させた。次いで懸濁液を高圧スプレーホモジナイザーのタンクに移した。ＩＫＡ回転子−固定子ミキサーをタンクに導入して処理中の沈降を抑制し、それにより驚くほど高濃度の固体の処理が可能になった。このようなミキサーを使用していなければ、はるかに低い固体濃度が処理され得る。ＷＯ０３／０４５３５３Ａ１を参照のこと。水平流を利用し、それによって鉛直流（例えば、Ｇａｕｌｉｎ  ＡＰＶホモジナイザー）の使用が必要となるＡｖｅｓｔｉｎ  Ｂ３（ピストンギャップホモジナイザー）と異なり、８０％ｗ／ｗほど高い濃度ではモジュラー高圧スプレーホモジナイザーを用いたノズルの遮断は観察されなかった。表２は、懸濁液を調製するために使用した異なるセル形状寸法および処理条件を記載している。冷却機につないだ熱交換器を使用して処理温度を維持した。
【００６４】
二軸スクリュー連続ミキサー造粒、乾燥、粉砕およびブレンディング
図３は、ナノ懸濁液を適当な添加剤上に均一に分散および分離するのに使用したＨａａｋｅ二軸スクリューミキサー（ＴＳＭ）のスクリュー設計を示す。ＴＳＭは、連続プロセスであり、混合および剪断を付与し、これはナノ粒子を均一に分散および分離でき、したがって凝集および結晶成長が抑制され、それによって固体状態安定化ナノマテリアルが生成する。ＴＳＭに、Ｉｖｅｋデュアルヘッドピストンポンプを使用して懸濁液を一貫して供給し、Ｋ−Ｔｒｏｎロス−イン−ウェイトフィーダーを使用して添加剤または添加剤を供給した。表３は、錠剤製剤を記載している。
【００６５】
打錠
Ｐｒｅｓｓｔｅｒ  Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒ（Ｂｅｔａｐｒｅｓｓ  １６  ｓｔａｔｉｏｎをシミュレート、タレット速度５０ｒｐｍ）を使用して５、１０、１５、および２０ｋＰ硬度で錠剤を作製した。５００ｍｇＣＰＤ−１錠剤には１２／３２インチ平面円形の、また７５０ｍｇナプロキセン錠剤には０．７４８×０．４２６×０．０４５インチ楕円凹型の成形型を使用した。
【００６６】
結果
粒径
表４および図４〜図７は、粒径に対するサイクル数の影響を示す。平均粒径および分布は、処理時間を増やすにつれて減少した。粗懸濁液の初期粒径をより大きくするには、ナノ粒子を生成する処理時間をより長くする必要がある。一観察は、最初の通過により主として粒径が著しく減少し、また粒度分布も粗懸濁液と比較してより狭かった。全プロセス所要時間は、ボールミル技術と比較してはるかに短く、すなわち、数時間対数日である。特定の理論に拘泥するものではないが、これは、原薬特徴に適するように制御および調節できる高い粒子−粒子相互作用（剪断、衝撃および摩損）に帰することができる。
【００６７】
運転圧力および背圧の影響
表５および図８〜図１２は、ＣＰＤ−１の粒径減少に対する運転圧力の影響を示す。図に示すように、最大４５，０００ｐｓｉｇまで運転圧力を増大させた結果、ＣＰＤ−１の粒径が著しく減少する。また、これらの結果は、運転圧力が、より小さい粒子（ｄ１０値）と比較してより大きい粒子（ｄ９０値）に対してより大きな影響を与えることを示す。
【００６８】
一方、背圧は、粒径減少に対する影響がより少なかった。図１０は、膨張流体の動力学に対して運転圧力と背圧を組み合わせた影響を示している。圧力差（運転圧力−背圧）は、膨張流体に付与された運動エネルギーに対して直接影響があるが、プロセスセル内の流体の滞留時間も制御する。これらのメカニズムのそれぞれの相対的寄与により、最終粒径が決定される。図１０〜図１２に示した結果から、前者のメカニズムはより高い運転圧力で顕著であったが、後者は、より低い運転圧力で挙動を制御するようであるように思われる。これは１サイクルの処理に当てはまるが、より高い背圧は、複数の処理サイクルが関与する場合に著しい粒径減少を引き起こすように思われる。要約すれば、運転圧力と背圧の両方のより高い値は、複数のサイクル処理によるサブミクロンからナノ粒子の形成に寄与する。この圧力制御は、粒子が経験する剪断、衝撃およびキャビテーションのレベルにも影響する。
【００６９】
図１２に示すように、ＴＤ０５６０４０３の示差ＡＰＩ質量分布は、ゼロ（０）ｐｓｉｇの設定と比較して１０００（１Ｋ）ｐｓｉｇ背圧の設定が粒径減少により有効であることを示す。分布は、面積正規化し、ゼロ背圧質量分布の小直径部分だけ分解する。背圧を増大させることにより、１サイクル当りのプロセス所要時間および粒子−粒子相互作用が増大し、より少なくより狭い粒度分布となる。通常のピストンギャップ構成では、背圧を制御できない。
【００７０】
濃度の影響
表６および図１３は、２つのレベルの界面活性剤における分散液中のＣＰＤ−１濃度の粒度分布に対する影響を示す。図１３に示すように、粒径は、濃度の増大と共に減少する。特定の理論に拘泥するものではないが、処理中の原料中の固体の濃度により、２つの競合するメカニズムを介して最終粒径が決定されるように思われる。濃度の増大は、プロセスセル内の粒子−粒子摩損の増大につながる。あるいは、固体濃度の増大はまた、達成可能な運動速度を妨害する流体の抵抗（粘度）の増大を表す。流体の表面張力（キャビテーション）に対する粒子摩損も、一因となるかもしれない。簡単にするために、固体濃度に関係なく扱う。
【００７１】
温度の影響
図１４は、ＣＰＤ−１懸濁液の粒径に対する温度の影響を示す。図１４に示すように、異なる温度で処理した懸濁液のｄ１０およびｄ５０値で有意な違いは見られなかった。一方、１５℃で処理した原料のｄ９０値は、３０℃のものと比較して著しく小さい。より大きい粒径がｄ９０値に影響を与えるならば、図１４で見られる挙動は、より高い温度における粒子凝集に帰することができる。粒径減少システムによって処理した方法において生成物の温度にはこのように複数の意味がある。特定の理論に拘泥するものではないが、懸濁液の処理能力に対する温度の初期の影響は、粘度、表面張力、運動エネルギー、粒子硬度などの特性の改変を通じて媒介される。２番目に、温度は、粒子が凝集および融合する傾向にも影響を与える。第２の影響は、複数のサイクルを含むプロセスでより顕著である。こうした影響は、２つの異なるシンクを用いて温度制御を試験したＣＰＤ−１懸濁液で明らかである。シンクとして氷および水浴を用いた場合の生成物温度は、それぞれ１５℃および３０℃未満であった。処理中のさらなる温度低下により、凝集が抑制されるだけでなく、原薬がより脆くなり、したがって全プロセス時間が短くなることも予想される。最も有効な冷却水温度は、室温をかなり下回るものである。
【００７２】
界面活性剤の種類および濃度の影響
表７および図１５は、粒径に対する界面活性剤濃度の影響を示す。特定の理論に拘泥するものではないが、界面活性剤は、連続相の表面張力に影響を及ぼすことによって処理中に粒径に影響を与えるように思われる。図１７に示すように、懸濁液中のより高いレベルのＳＬＳにおける表面張力の低減により、ＣＰＤ−１の初期の粒径（１サイクル）にわずかに負の影響が生じた。しかし、粒径減少が生じた後、粒子を安定化させるためにより高いレベルの界面活性剤が必要となるようである。これは、より高いレベルの界面活性剤が凝集の低減をもたらす表７から明らかである。
【００７３】
懸濁液の溶解速度論
出発原料懸濁液（粗分散液）および処理済み懸濁液の溶解速度論を決定するために、ＴＤ０７９０５０３懸濁液（１０％ＣＰＤ−１、１％Ｔｗｅｅｎ８０）について研究を行った。出発原料懸濁液を処理時間五（５）時間の懸濁液と比較した。出発原料のｄ９０は９０μｍであり、５時間処理後の懸濁液のｄ９０は、０．９μｍであった。ＡＰＩ  １００ｍｇ／溶解媒質９００ｍＬの用量を試験した。
【００７４】
ＩＯ光ファイバー溶解システムを接続したＶａｎＫｅｌ  ＶＫ７０１０  ＩＩ型（パドル）を、パドル速度＝１５０ｒｐｍ（出発原料はより低いｒｐｍで沈降するので）で使用した。以下のデータ取得パラメーターを使用した：経路長２×０．５ｃｍ＝１ｃｍ、データサンプリング速度＝最初の１時間１Ｈｚ、その後の４時間０．００３Ｈｚで、ｉｎ  ｓｉｔｕ光ファイバー浸漬プローブを用いて３４５ｎｍにおける溶解媒質の光学密度を記録。
【００７５】
図１６は、出発原料懸濁液と処理時間五（５）時間の懸濁液を比べた、ＣＰＤ−１懸濁液ＴＤ０７９０５０３に関する溶解速度論を示す。黒丸のラベルをつけたＣＰＤ−１懸濁液ＴＤ０７９０５０３、処理時間５時間は、ナノ懸濁液の溶媒化速度論を明らかにしている（ｄ９０＝０．９μｍ）。黒丸のラベルをつけたＣＰＤ−１懸濁液ＴＤ０７９０５０３、出発原料処理時間＝０時間は、未処理懸濁液の溶媒化速度論を明らかにしている（ｄ９０＝９０μｍ）。低い初期散乱により、未処理懸濁液の光学密度は、初期時間（ｔ＜１分）では無視でき、その後ＣＰＤ−１が溶媒化するにつれて吸収によって増大する。最終値の９０％（すなわち、１００−ｍｇ  ＡＰＩ用量の９０ｍｇ）を達するのに必要な時間は、２０分である。初期散乱が高いので、ナノ懸濁液ＴＤ０７９０５０３、処理時間＝５時間の光学密度は、無視できない（ナノ懸濁液の数密度は、出発原料のものよりも１０６倍大きい）。記録した光学密度は、ナノ微粒子ＣＰＤ−１が溶媒化するにつれて減少する。ナノ懸濁液がターミナル光学密度値に達するのに必要な時間は、＜１分である。
【００７６】
オンライン光ファイバー溶解プローブ（ＣＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用したＩＩ型溶解装置（Ｄｉｓｔｅｋ）でナプロキセン懸濁液の溶解試験を行った。ナプロキセン懸濁液の溶解試験の条件には、３７℃で維持した溶解媒質としての水に溶かした１％Ｔｗｅｅｎ８０  ９００ｍＬおよびパドル速度５０ｒｐｍが含まれる。経路長１ｃｍ（２×０．５ｃｍ）の光ファイバープローブを利用することにより、ナプロキセンからの吸光度を３３２ｎｍで記録した。データ収集は、最初の２分間に０．５秒毎に、続いて１Ｈｚで行った。
【００７７】
試験したナプロキセン試料には、１％Ｔｗｅｅｎ８０を用いて水に懸濁させた未処理ナプロキセンならびに運転圧力および背圧がそれぞれ４５０００および３０００ｐｓｉｇでモジュラー高圧スプレーホモジナイザーによって５時間処理したそれが含まれていた。未処理および処理済みナプロキセン懸濁液のｄ９０値は、それぞれ２３．６８μｍおよび２．８μｍであった。これらの懸濁液１００ｍｇ（４０ｍｇナプロキセン）を、１％Ｔｗｅｅｎ８０媒質９００ｍＬを含む溶解容器に供給した。
【００７８】
図１７は、ナプロキセン懸濁液の溶解特徴を示す。処理済みナプロキセン懸濁液は、処理済みＣＰＤ−１懸濁液と比較して同じような挙動を示した。図１７に示すように、溶解媒質に処理済み懸濁液を導入した後、光学密度には急激な初期増加がある。これは、ナプロキセンによる吸光度およびナノ粒子による散乱を起源とすると予想される。ナノ粒子が溶解し始めるにつれて、最終吸光度が漸近値に達するまで散乱の影響は減少する。こうした挙動は、ナノ粒子が不在のために未処理懸濁液では見られない。処理済みおよび未処理懸濁液に関するｔ８０値（用量の８０％が溶解する時間）を図１７から評価し、それぞれ約１２秒および１０４秒であった。したがって、ナプロキセン粒子のサイズを１０分の１に減少させた場合、溶解速度が９倍増大することは明らかであった。
【００７９】
錠剤の崩壊および溶解
表８は、標的錠剤の硬度および崩壊時間データを示す。ＣＰＤ−１（ＴＤ０８２０６０３および０８７０７０３）とナプロキセン（ＴＤ０９０７０３および０９１０８０３；ＴＤ０９８０８０３および０９９０８０３）錠剤のどちらもＰｒｅｓｓｔｅｒ  Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  Ｓｉｍｕｌａｔｏｒで作製した。ＣＰＤ−１の場合、標的錠剤重量は５００ｍｇ（１００ｍｇ用量に相当）であり、ナプロキセンの場合、標的錠剤重量は７５０ｍｇ（２５０ｍｇ用量に相当）であった。圧縮力対硬度特徴は、５、１０、１５、および２０ｋＰ錠剤硬度について作成した。高い懸濁液濃度により、流動床または噴霧乾燥プロセスを使用するよりも高剪断湿式造粒が可能になる。
【００８０】
図１８および図１９は、２つの異なるｐＨにおける溶解媒質中のナノ微粒子ナプロキセン錠剤対市販Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）錠剤の溶解特徴を示し、ナノ微粒子ナプロキセンに対してより速い溶解速度を示唆する。
【００８１】
図２０は、ナノ微粒子ＣＰＤ−１と微粉化ＣＰＤ−１およびホットメルト押出によって得られたＰＶＰに溶かしたＣＰＤ−１の固体分散液の溶解特徴を比較している。ホットメルトプロセスおよび微粉化原薬と比較してナノ微粒子ＣＰＤ−１錠剤の溶解特徴は高い溶解特徴を示す。
【００８２】
セレコキシブナノ微粒子分散液
図２１および図２２は、高圧スプレーホモジナイザーを用いて調製したＣＰＤ−２分散液に関するデータを提供する。表９は、ＨＰＳホモジナイザーを用いてセレコキシブ懸濁液を調製するのに使用した異なるセル形状寸法および処理条件を記載している。図２２は、処理時間の関数としてのセレコキシブ分散液の体積に基づくｄ１０、ｄ５０、ｄ９０および有効径を示す。データは、光子相関分光光度計を用いて得た。図２２は、セレコキシブナノ粒子分散液の走査型電子顕微鏡写真である。
【００８３】
本明細書および添付の特許請求の範囲では、文脈上他の意味を明らかに示していない限り、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの単数冠詞は、単独の目的語または複数の目的語を意味することがあることに留意されたい。例えば、「ある化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含有する組成物への言及には、単独の化合物または２種以上の化合物が含まれていてよい。さらに、上記説明は、例示的なものであり、限定的なものではない。上記説明を読んだ後、多くの実施形態が当業者に明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、このような請求項が与えられた相当物の全範囲と共に添付の特許請求の範囲を参照して決定すべきである。特許、特許出願および公開を含むすべての論文および参考文献の開示は、その全体がすべての目的において参照により本明細書に組み込まれている。
【００８４】
【表２】
2008504097.tif 000003
【００８５】
【表３】
2008504097.tif 000004
【００８６】
【表４】
2008504097.tif 000005
【００８７】
【表５】
2008504097.tif 000006
【００８８】
【表６】
2008504097.tif 000007
【００８９】
【表７】
2008504097.tif 000008
【００９０】
【表８】
2008504097.tif 000009
【００９１】
【表９】
2008504097.tif 000010
2008504097.tif 000011
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】医薬品ナノ微粒子懸濁液または分散液、顆粒、および剤形を調製するためのシステムの概略を示す図である。
【図２】連続液相中に分散または懸濁させた１種または複数の医薬品有効成分を含むナノ微粒子固体を調製するためのモジュラー高圧スプレーホモジナイザーを示す図である。
【図３】実施例で使用したＨａａｋｅ  ＴＳＭスクリュー設計を示す図である。
【図４】光学顕微鏡を用いて得た、ＣＰＤ−１分散液の粒径に対するサイクル数の影響を例示する顕微鏡写真を示す図である（ＴＤ０７９０５０３）。
【図５】異なる処理時間に関するＣＰＤ−１分散液の粒度分布を示す図である（レーザー回折データ、ＴＤ０７９０５０３）。
【図６】異なる処理時間に関するナプロキセン分散液の粒度分布を示す図である（レーザー回折データ、ＴＤ０９００７０３）。
【図７】処理時間の関数としてのＣＰＤ−１およびナプロキセン分散液に関する、体積に基づくｄ９０を示す図である（ＴＤ０７９０５０３およびＴＤ０９００７０３）。
【図８】異なる背圧に関する運転圧力の関数としてのＣＰＤ−１分散液の体積に基づくｄ１０、ｄ５０、およびｄ９０を示す図である（レーザー回折データ、ＴＤ０４５０３０３）。
【図９】異なる背圧に関するサイクル数の関数としてのＣＰＤ−１分散液の体積に基づくｄ１０、ｄ５０、およびｄ９０を示す図である（レーザー回折データ、ＴＤ０５６０４０３）。
【図１０】光学顕微鏡を用いて得た、ＣＰＤ−１の粒径に対する運転圧力および背圧の影響を例示する顕微鏡写真を示す図である（ＴＤ００４５０３０３）。
【図１１】光学顕微鏡を用いて得た、ＣＰＤ−１の粒径に対する運転圧力および背圧の影響を例示する顕微鏡写真を示す図である（ＴＤ００４５０３０３）。
【図１２】２つの異なる背圧（０および１ｋｐｓｉｇ）に関するＣＰＤ−１分散液の示唆質量分布を示す図である（ＴＤ０５６０４０３）。
【図１３】固体濃度が１％および１０％（ｗ／ｗ）のＣＰＤ−１分散液の体積に基づくｄ１０、ｄ５０、およびｄ９０を示す図である（ＴＤ０６８０５０３およびＴＤ０７１０５０３）。
【図１４】異なるタイプの温度制御に関するＣＰＤ−１分散液の体積に基づくｄ１０、ｄ５０、およびｄ９０を示す図である（ＴＤ０６８０５０３およびＴＤ０７１０５０３）。
【図１５】界面活性剤濃度の関数としてのＣＰＤ−１分散液の体積に基づくｄ９０を示す図である（レーザー回折データ、ＴＤ０６８０５０３、ＴＤ０６９０５０３、およびＴＤ０７００５０３）。
【図１６】ＣＰＤ−１のナノ微粒子および粗分散液の溶解特徴を示す図である（ＴＤ０７９０５０３）。
【図１７】ナプロキセンのナノ微粒子および粗分散液の溶解特徴を示す図である（ＴＤ０９８０８０３およびＴＤ０９９０８０３）。
【図１８】ナプロキセンのナノ微粒子分散液を含む錠剤および市販製剤（ナプロシン（登録商標））のｐＨ６における溶解特徴を示す図である。
【図１９】ナプロキセンのナノ微粒子分散液を含む錠剤および市販製剤（ナプロシン（登録商標））のｐＨ７．４における溶解特徴を示す図である。
【図２０】ＣＰＤ−１のナノ微粒子分散液を含む錠剤ならびに微粉化ＣＰＤ−１またはＰＶＰもしくはＰＶＰおよびＴｗｅｅｎ８０に溶かしたＣＰＤ−１の固体分散液を含むものの溶解特徴を示す図である。
【図２１】サイクル数の関数としてのセレコキシブ分散液の体積に基づくｄ１０、ｄ５０、およびｄ９０を示す図である（光子相関分光光度計データ、８６２６１×１０１）。
【図２２】セレコキシブナノ粒子分散液の走査型電子顕微鏡写真である。
【図２】
2008504097.tif 000012
【図３】
2008504097.tif 000013
【図４】
2008504097.tif 000014
【図５】
2008504097.tif 000015
【図６】
2008504097.tif 000016
【図７】
2008504097.tif 000017
【図１０】
2008504097.tif 000018
【図１１】
2008504097.tif 000019
【図１２】
2008504097.tif 000020
【図１３】
2008504097.tif 000021
【図１４】
2008504097.tif 000022
【図１５】
2008504097.tif 000023
【図１６】
2008504097.tif 000024
【図１７】
2008504097.tif 000025
【図１８】
2008504097.tif 000026
【図１９】
2008504097.tif 000027
【図２０】
2008504097.tif 000028
【図２１】
2008504097.tif 000029
【図２２】
2008504097.tif 000030
【図１】
2008504097.tif 000031
【図８】
2008504097.tif 000032
【図９】
2008504097.tif 000033
【国際調査報告】
2008504097.tif 000034
2008504097.tif 000035
2008504097.tif 000036