(57)【要約】  本発明は不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄ、不純物Ｅおよび不純物Ｆのような不純物のないレボフロキサシン半水和物または一水和物の製造方法を提供する。 本発明の製造方法は（ａ）新規混合溶媒に粗レボフロキサシンを加える段階と、（ｂ）段階（ａ）で得られた混合物を還流して溶液を形成する段階と、（ｃ）段階（ｂ）で得られた溶液からレボフロキサシン半水和物または一水和物を回収する段階とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酢酸メチル、酢酸エチルおよびイソブチルメチルケトンからなる群より選択された有機溶媒と水とを含有する混合溶媒Ａ、またはｔ−ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチルおよびイソブチルメチルケトンからなる群より選択された２種の有機溶媒と水とを含有する混合溶媒Ｂに粗レボフロキサシンを加える段階と、
前記粗レボフロキサシンを前記混合溶媒ＡまたはＢに加えて得られた混合物を還流して溶液を形成する段階と、
前記溶液からレボフロキサシン半水和物または一水和物を回収する段階と
を含む、レボフロキサシン半水和物または一水和物の製造方法。
【請求項２】
前記混合溶媒ＡまたはＢにおける水含有量が約１．５〜６．０％（ｖ／ｖ）であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記混合溶媒Ｂがｔ−ブタノール、酢酸エチルおよび水を含有することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記ｔ−ブタノール、酢酸エチルおよび水の体積比が３２．３：６４．７：３であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度レボフロキサシンまたはその水和物、例えば、半水和物または一水和物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学名が（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸であるレボフロキサシン(Levofloxacin)は、有用な抗菌剤として周知の物質であり、下記化学式１で表示される。
【０００３】
【化１】
2008507507.tif 000002
【０００４】
レボフロキサシンは、半水和物(hemihydrate)形態または一水和物(monohydrate)形態のような水和物形態で使われ得る。レボフロキサシンを製造する公知の方法は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５に開示されている。
【０００５】
それらの方法は、合成された粗レボフロキサシンから純粋なレボフロキサシンまたはその水和物形態を得るためにカラムクロマトグラフィーが実施され、このことから該方法が産業的規模の量産には適用し難い。
【０００６】
特許文献６は、結晶化過程でレボフロキサシンを溶解させる水性溶媒中の水含有量を調節することにより、レボフロキサシンの半水和物または一水和物を選択的に製造する方法を開示している。しかし、前記特許文献６に開示された製造方法の１つの短所は、満足すべきレベルとはいえない収率である。例えば、４５〜６５％の収率が典型である。
【０００７】
また、前記の方法は、レボフロキサシンの製造過程で生成されるデカルボキシ-レボフ
ロキサシン（decarboxy-levofloxacin）（不純物Ｂ）、デスフルオロ−レボフロキサシン（desfluoro-levofloxacin）（不純物Ｃ）、アンチ−レボフロキサシン（anti-levofloxacin）（不純物Ｄ）、デスメチル−レボフロキサシン（desmethyl-levofloxacin）（不純
物Ｅ）、Ｎ−オキシドレボフロキサシン（N-oxide levofloxacin）（不純物Ｆ）といった不純物を除去し難いという不利な点を有している。
【０００８】
かかる問題を解決するために、特許文献７、特許文献８は、ｎ−ブタノールまたはアセトニトリルのような極性溶媒；またはｎ−ブタノールと水、ジメチルスルホキシドと水、アセトニトリルと水のような、水と極性溶媒とを含有する混合溶媒を使用して粗レボフロキサシンを精製する方法を開示する。しかし、前記特許文献７、特許文献８に開示された製造方法は、Ｎ−オキシドレボフロキサシン（不純物Ｆ）の生成を防止するために、アスコルビン酸またはメタ重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤を加えねばならないので、前記酸化防止剤が最終生成物、すなわちレボフロキサシンまたはその水和物の不純物として残留することがあり、問題となる。また、前記方法は、デスメチル−レボフロキサシン
（不純物Ｅ）が完全に除去されずに、最終生成物に残ることとなるという問題がある。
【０００９】
従って、不純物Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦのような既知不純物を完全に除去するためのレボフロキサシンの新しい精製方法に対する必要性がある。
【特許文献１】米国特許第５，０５３，４０７号明細書
【特許文献２】米国特許第４，７７７，２５３号明細書
【特許文献３】米国特許第４，３８２，８９２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，２３７，０６０号明細書
【特許文献５】米国特許第６，３１６，６１８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，５４５，７３７号明細書
【特許文献７】米国公開特許第２００３／０１３０５０７号公報
【特許文献８】米国公開特許第２００３／０１４４５１１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、例えば抗酸化剤のような追加の処理剤（ａｇｅｎｔ）を使用することなく、高純度レボフロキサシン半水和物または一水和物を製造する方法を提供する。本発明は、新しい混合溶媒系を採用することにより、前述の不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄ、不純物Ｅおよび不純物Ｆのような既知不純物を完全に除去できる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様においては、（ａ）酢酸メチル、酢酸エチルおよびイソブチルメチルケトンからなる群より選択された有機溶媒と水とを含有する混合溶媒Ａ、またはｔ−ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチルおよびイソブチルメチルケトンからなる群より選択された２種の有機溶媒と水とを含有する混合溶媒Ｂに、粗レボフロキサシンを加える段階と、（ｂ）前記粗レボフロキサシンを前記混合溶媒ＡまたはＢに加えて得られた混合物を還流して溶液を形成する段階と、（ｃ）前記溶液からレボフロキサシン半水和物または一水和物を回収する段階とを含む、レボフロキサシン半水和物または一水和物の製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の一態様による、不純物のないレボフロキサシン半水和物または一水和物の製造方法は、新規の混合溶媒を使用して再結晶化させることにより、粗レボフロキサシンを精製する工程を含む。
【００１３】
ここで「粗レボフロキサシン」とは、精製前のレボフロキサシンを意味し、米国特許第６，３１６，６１８号明細書に開示されているような、当業界で公知の方法により製造できる。前記不純物は、デカルボキシ-レボフロキサシン（不純物Ｂ）、デスフルオロ−レ
ボフロキサシン（不純物Ｃ）、アンチ−レボフロキサシン（不純物Ｄ）、デスメチル−レボフロキサシン（不純物Ｅ）およびＮ−オキシドレボフロキサシン（不純物Ｆ）を含む。
【００１４】
前記レボフロキサシン半水和物または一水和物の製造方法は、（ａ）混合溶媒に粗レボフロキサシンを加える段階と、（ｂ）段階（ａ）で得られた混合物を還流して溶液を形成する段階と、（ｃ）段階（ｂ）で得られた溶液からレボフロキサシン半水和物または一水和物を回収する段階とを含む。
【００１５】
前記段階（ａ）で、該混合溶媒は、ニ成分系または三成分系でありうる。ニ成分系混合溶媒Ａは、酢酸メチル、酢酸エチルおよびイソブチルメチルケトンからなる群より選択された１種の有機溶媒と水とを含む。また、三成分系混合溶媒Ｂは、ｔ−ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチルおよびイソブチルメチルケトンからなる群より選
択された２種の有機溶媒と水とを含む。
【００１６】
前記混合溶媒ＡまたはＢにおける水含有量は、約１．５〜６．０％（ｖ／ｖ）であり、例えば、約３．０％（ｖ／ｖ）でもよい。混合溶媒における水の含有量が６．０％（ｖ／ｖ）を超える場合、収率が低くなりうる。
【００１７】
前記混合溶媒にあってｔ−ブタノール、酢酸エチルおよび水の混合物が使われてもよく、ｔ−ブタノール、酢酸エチルおよび水の体積比は、３２．３：６４．７：３でありうる。
【００１８】
前記還流は、例えば約５０℃〜１１５℃で通常の方法で行ってもよく、これでレボフロキサシン溶液を形成することができる。また、レボフロキサシン半水和物または一水和物の回収は、冷却、減圧濾過、および／または減圧蒸留のような通常の結晶化方法で行える。
【００１９】
本発明の製造方法により、レボフロキサシン半水和物または一水和物を９９．８％以上の高純度に製造できる。下記実施例で確認することができるが、本発明の製造方法により、不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄ、不純物Ｅおよび不純物Ｆといった既知不純物すべてが完全に除去される。
【００２０】
レボフロキサシンの水和物形態は、使用される混合溶媒またはその水の含有量により調節することができる。望ましいレボフロキサシンの水和物形態は、レボフロキサシン半水和物である。
【００２１】
本発明を下記実施例によってさらに詳細に説明する。しかし、これが本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００２２】
粗レボフロキサシンの製造
（−）カリウム Ｎ−（１−ヒドロキシ−プロピ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−
７（Ｎ−メチルピペラジニル）−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレート、５．１ｇ（１１．４２ｍｍｏｌ）をメタノール３４ｍＬに溶解させた。水酸化カリウム１．０７ｇを前記溶液に加えて２．５時間還流した。生成した反応混合物を減圧蒸留して溶媒を除去した。３Ｍ酢酸水溶液、５．７ｍＬを反応混合物に添加して淡黄色の沈殿物を得た。得られた沈殿物にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬを撹拌しつつ加えた。得られた固体を濾過し、水／ＴＨＦ（１／１、ｖ／ｖ）で洗浄した後、乾燥して粗レボフロキサシン３．０ｇを得た。
M. P. 226.5℃〜227.2℃
1H-NMR (D2O, δ, ppm) 1.49 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.93 (s, 3H), 3.38 (broad, 4H), 3.54 (m, 4H), 4.38-4.42 (dd, 1H, J=11.2Hz & 2Hz), 4.51-4.54 (dd, 1H, J=11.6Hz & 2Hz), 4.63 (m, 1Hz), 7.46 (d, 1H, J=12.8Hz), 8.38 (s, 1Hz)
【実施例２】
【００２３】
酢酸メチルおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン１．１８ｇを、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒（９７：３）５９ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒（９７：３）２．４ｍＬで洗浄した。生成されたウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）を減圧乾燥し、レ
ボフロキサシン半水和物１．０１ｇを製造した（収率：８５．６％）。
【実施例３】
【００２４】
イソブチルメチルケトンおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン１．１５ｇを、イソブチルメチルケトンと水とを含有する混合溶媒（９８．５：１．５）３５．７ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、イソブチルメチルケトンと水とを含有する混合溶媒（９８．５：１．５）２．３ｍＬで洗浄した。生成ウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物１．０３ｇを製造した（収率：８９．６％）。
【実施例４】
【００２５】
酢酸エチルおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン２．０ｇを、 酢酸エチルと水とを含有する混
合溶媒（９７：３）８０ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒（９７：３）４ｍＬで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物１．８ｇを製造した（収率：９０％）。
【実施例５】
【００２６】
酢酸エチル、酢酸メチルおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン２．０ｇを、 酢酸エチル、酢酸メチルと水と
を含有する混合溶媒（１９．４：７７．６：３）９０ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、酢酸エチル、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒（１９．４：７７．６：３）４．０ｍＬで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン一水和物１．７５ｇを製造した（収率：８７．５％）。
【実施例６】
【００２７】
酢酸エチル、酢酸メチルおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン２．０ｇを、 酢酸エチル、酢酸メチルと水と
を含有する混合溶媒（４８．５：４８．５：３）９０ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、酢酸エチル、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒（４８．５：４８．５：３）４．０ｍＬで洗浄した。生成ウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン一水和物１．７ｇを製造した（収率：８５％）。
【実施例７】
【００２８】
酢酸エチル、酢酸メチルおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン１．５ｇを、 酢酸エチル、酢酸メチルと水と
を含有する混合溶媒（７７．６：１９．４：３）７５ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、酢酸エチル、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒（７７．６：１９．４：３）３．０ｍＬで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン一水和物１．２５ｇを製造した（収率：８３．３％）。
【実施例８】
【００２９】
ｔ−ブタノール、酢酸エチルおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン２．０ｇを、ｔ−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒（６４．７：３２．３：３）５４ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、ｔ−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒（６４．７：３２．３：３）４．０ｍＬで洗浄した。生
成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物１．６９ｇを製造した（収率：８４．５％）。
【実施例９】
【００３０】
ｔ−ブタノール、酢酸エチルおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン２．０ｇを、ｔ−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒（４８．５：４８．５：３）５４ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、ｔ−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒（４８．５：４８．５：３）４．０ｍＬで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物１．７２ｇを製造した（収率：８６％）。
【実施例１０】
【００３１】
ｔ−ブタノール、酢酸エチルおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン２．０ｇを、ｔ−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒（３２．３：６４．７：３）６４ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、ｔ−ブタノール、酢酸エチルと水とを含有する混合溶媒（３２．３：６４．７：３）４．０ｍＬで洗浄した。生成されたウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）を減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物
１．７５ｇを製造した（収率：８７．５％）。
【実施例１１】
【００３２】
ｔ−ブタノール、酢酸メチルおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン２．０ｇを、ｔ−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒（６４．７：３２．３：３）６０ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、ｔ−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒（６４．７：３２．３：３）４．０ｍＬで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物１．７２ｇを製造した（収率：８６％）。
【実施例１２】
【００３３】
ｔ−ブタノール、酢酸メチルおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン２．０ｇを、ｔ−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒（４８．５：４８．５：３）７０ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、ｔ−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒（４８．５：４８．５：３）４．０ｍＬで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物１．６９ｇを製造した（収率：８４．５％）。
【実施例１３】
【００３４】
ｔ−ブタノール、酢酸メチルおよび水を含有する混合溶媒で精製
実施例１で製造した粗レボフロキサシン２．０ｇを、ｔ−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒（３２．３：６４．７：３）７０ｍＬに加えた。反応混合物を１時間還流した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を減圧濾過し、ｔ−ブタノール、酢酸メチルと水とを含有する混合溶媒（３２．３：６４．７：３）４．０ｍＬで洗浄した。生成されたウェットケーキを減圧乾燥し、レボフロキサシン半水和物１．５９ｇを製造した（収率：７９．５％）。
【試験例１】
【００３５】
実施例１〜１３で製造したレボフロキサシン半水和物または一水和物をＨＰＬＣで分析
し、デカルボキシ-レボフロキサシン（不純物Ｂ）、デスフルオロ−レボフロキサシン（
不純物Ｃ）、アンチ−レボフロキサシン（不純物Ｄ）、デスメチル−レボフロキサシン（不純物Ｅ）、Ｎ−オキシドレボフロキサシン（不純物Ｆ）の不純物を測定した。ＨＰＬＣ分析結果を次表１に要約した。
【００３６】
【表１】
2008507507.tif 000003
【００３７】
前記に示したように、本発明の製造方法により、前述の不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄ、不純物Ｅおよび不純物Ｆといった不純物のないレボフロキサシン半水和物または一水和物を９９．８％以上の高純度に製造できる。
【国際調査報告】
2008507507.tif 000004
2008507507.tif 000005