(57)【要約】  特定の実施形態において、フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる、錠剤、ゲルカプセル剤、溶液剤、液剤、懸濁剤又は乳剤などの医薬製剤が開示されている。該フラボノイドは、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン又はタンジェレチンを包み得る。該トコトリエノールは、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール又はδ-トコトリエノールを包み得る。該製剤は、総コレステロール、トリアシルグリセロール、LDLコレステロール及びApo Bを低減させるために使用し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリメトキシル化フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含む医薬成分であって、ここで、該医薬組成物が、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される、前記医薬成分。
【請求項２】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約90:10の比率で含有する、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項３】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約80:20の比率で含有する、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項４】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約95:5の比率で含有する、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項５】
約50%〜約90%の前記活性剤組合せを含む、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項６】
約60%〜約80%の前記活性剤組合せを含む、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項７】
約70%の前記活性剤組合せを含む、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項８】
前記フラボノイドが、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン及びタンジェレチンからなる群から選択されるメンバーを含む、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項９】
前記トコトリエノールが、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール及びδ-トコトリエノールからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項１０】
フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項１１】
前記医薬成分が、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記医薬成分が、心血管疾患のリスクを有しているか又は心血管疾患に罹患しているヒト被検者を治療するのに有効な量で存在する、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記心血管疾患が、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症である、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、髄腔内投与、経口投与、直腸内投与、局所投与又は吸入による投与に適している、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
静脈内投与に適している、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
経口投与に適している、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、溶液剤、液剤、懸濁剤又は乳剤の形態にある請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
単位用量当たり、約10mg〜約80mgの前記トコトリエノールと約150mg〜約750mgの前記フラボノイドを含む、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
単位用量当たり、約30mgの前記トコトリエノールと約270mgの前記フラボノイドを含む、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
単位用量当たり、約60mgの前記トコトリエノールと約560mgの前記フラボノイドを含む、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
１人の患者において、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
患者集団において、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
単回投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
反復投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
定常状態投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
4週間の投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
総コレステロールを少なくとも20%低下させる、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
総コレステロールを少なくとも30%低下させる、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
１人の患者において、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
患者集団において、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
単回投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
反復投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
定常状態投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
4週間の投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
トリアシルグリセロールを少なくとも25%低下させる、請求項３０〜３６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
トリアシルグリセロールを少なくとも35%低下させる、請求項３０〜３６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
１人の患者において、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項３９に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
患者集団において、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項３９に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
単回投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
反復投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
定常状態投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
4週間の投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
LDLコレステロールを少なくとも20%低下させる、請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
LDLコレステロールを少なくとも30%低下させる、請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
１人の患者において、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項４８に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
患者集団において、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項４８に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
単回投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
反復投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
定常状態投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
4週間の投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
Apo Bを少なくとも20%低下させる、請求項４８〜５４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
Apo Bを少なくとも30%低下させる、請求項４８〜５４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分を含み、さらに、大豆タンパク質、大豆イソフラボン、ブドウ種子抽出物、マツ樹皮抽出物、ググリピッド、ポリコシノール、パンテシン、ナイアシン、α-リポ酸、ティーフラビン、補酵素Q10、ルテイン、スタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤を含む、医薬製剤。
【請求項５８】
大豆タンパク質、大豆イソフラボン、ブドウ種子抽出物、マツ樹皮抽出物、ググリピッド、ポリコシノール、パンテシン、ナイアシン,α-リポ酸、ティーフラビン、補酵素Q10、ルテイン、スタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤をさらに含む、請求項１０〜５６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５９】
前記追加の活性剤がスタチン系薬物である、請求項５７〜５８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６０】
前記スタチン系薬物が、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５９に記載の医薬製剤。
【請求項６１】
心血管疾患のリスクを有しているか又は心血管疾患に罹患しているヒト被検者を治療する方法であって、有効量の請求項１０〜２０のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項６２】
前記心血管疾患が、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
患者の総コレステロールを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項２１〜２９のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項６４】
患者のトリアシルグリセロールを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項３０〜３８のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項６５】
患者のLDLコレステロールを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項３９〜４７のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項６６】
患者のApo Bを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項４８〜５６のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項６７】
前記組合せを、約10mg/日〜約80mg/日のトコトリエノールと約150mg/日〜約750mg/日のフラボノイドの1日用量で投与する、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記組合せを、約30mg/日のトコトリエノールと約270mg/日のフラボノイドの1日用量で投与する、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記組合せを、約60mg/日のトコトリエノールと約560mg/日のフラボノイドの1日用量で投与する、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記投与が単回投与である、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記投与が反復投与である、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記投与が定常状態をもたらす、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記投与が少なくとも4週間である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記投与が総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項６３に記載の方法。
【請求項７５】
前記投与がトリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項６４に記載の方法。
【請求項７６】
前記投与がLDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
前記投与がApo Bを少なくとも10%低下させる、請求項６６に記載の方法。
【請求項７８】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後に総コレステロールを少なくとも10%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項７９】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後にトリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項８０】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後にLDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項８１】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後にApo Bを少なくとも10%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項８２】
前記柑橘類の果実がシトラス・アウランチウム(citrus aurentium)である、請求項１に記載の成分。
【請求項８３】
前記柑橘類の果実がシトラス・アウランチウム(citrus aurentium)である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項８４】
約1%未満のシネフリン；約0.5%未満のシネフリン；又は、0.1%未満のシネフリンを含む、請求項１に記載の成分。
【請求項８５】
約1%未満のシネフリン；約0.5%未満のシネフリン；又は、0.1%未満のシネフリンを含む、請求項１に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せを用いて心血管疾患(例えば、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症)を予防及び治療するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症は、哺乳動物における病理学的な状態であり、血清中の循環している脂質の濃度が異常に高い。循環中の脂質プールの組成は、その大部分が、トリグリセリド(グリセロールの脂肪酸エステル)、コレステロール、及び、コレステロールの脂肪酸エステルからなっている。これらの分子は、一般に、輸送機構として作用する複合体の形態で特定のタンパク質に結合している状態で見いだされる。高脂血症は、一般に、哺乳動物の血清中のコレステロール、リン脂質及び/又はトリグリセリドのレベルの増大を伴っている状態である。
【０００３】
高脂血症には、6つの型の遺伝性高リポタンパク血症が包含される。これらの型は、しばしば、リポタンパク質表現型と称される。主要な血漿脂質(これは、コレステロール及びトリグリセリドを包含する)は、血漿中に溶解して自由に循環することはないが、それらは、タンパク質に結合して、リポタンパク質と称される巨大分子複合体として輸送される。遺伝による高リポタンパク血症の表現型による分類は重要であるが、それは、食事の管理と薬物療法がその情報に大きく依存するからである(The Merck Manual, 16.sup.th edition, Robert Berkow and Andrew J. Fletcher, Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. 1992)。現在実施されている高脂血症治療における目標は、体重管理と食事管理により脂質レベルを下げることである。食事と体重の管理に付け加えて、血中脂質低下薬(例えば、要指示薬などを包含する)も投与し得る。
【０００４】
血漿リポタンパク質は、合成及び吸収される部位から貯蔵及び/又は利用される部位への脂質の運搬体である。リポタンパク質は、そのコアにトリグリセリドとコレステロールエステルを有し、且つ、その表面にリン脂質、非エステル化コレステロール及びアポリポタンパク質の層を有している、球状粒子である。リポタンパク質は、それらの水和密度(hydrated density)に基づいて、トリグリセリドに富んだ非常に大きな粒子(キロミクロンとして知られている)、超低密度リポタンパク質(VLDL)、中間密度リポタンパク質 (IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)及び高密度リポタンパク質(HDL)として、5つの主要なクラスに分類される。
【０００５】
アポリポタンパク質は、3つの主な機能を有しているリポタンパク質のタンパク質成分であり、その3つの機能には、以下のものがある：(1)リポタンパク質粒子の安定性を維持すること、(2)リポタンパク質に作用する酵素の補酵素として作用すること、及び、(3)受容体を介した機構により循環中からリポタンパク質を除去すること。アポリポタンパク質の4つの群は、アポリポタンパク質Ａ(Apo A)、アポリポタンパク質Ｂ(Apo B)、アポリポタンパク質Ｃ(Apo C)及びアポリポタンパク質Ｅ(Apo E)である。
【０００６】
LDLは、コレステロールエステルとトリグリセリドから構成されている疎水性脂質のコアからなる。LDL粒子の脂質のコアは、リン脂質、非エステル化コレステロール及びApo Bから構成される両親媒性の層で囲まれている。
【０００７】
血中のApo Bのレベルが上昇していることは冠動脈のアテローム性動脈硬化症に対する信頼できるマーカーであることが、幾つかの研究により示された(Sniderman, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:604-608 (1980)；Kwiterovich, P. O. et al., Am. J. Cardiol., 71:631-639 (1993)；McGill et al. Coron. Artery Dis., 4:261-270 (1993)；Tornvall, P. et al., Circulation, 88:2180-2189 (1993))。
【０００８】
米国では、動脈硬化症の合併症は、全ての死亡の約半分の主要な原因となっており、また、35歳〜65歳の死亡の約三分の一の主要な原因となっている。アテローム性動脈硬化症又は大動脈及び中動脈におけるアテローム斑の生成は、動脈硬化症の最も一般的な形態である。アテローム性動脈硬化症の促進には、内在している初期病原性変化(primary pathogenic change)にかかわらず、多くの因子、例えば、年齢、血漿コレステロールレベルの上昇、高い動脈圧、喫煙、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールレベルの低下、又は、早発性冠動脈疾患の家族歴などが関わっている。
【０００９】
冠動脈疾患による死亡のリスクは、180mg/dLを超える総血清コレステロールレベルに、連続的且つ段階的に関連している(Stamler, J. et al., (1986) JAMA 256:2823)。米国における成人の約三分の一は、240mg/dLを超えるレベルを有しており、従って、コレステロールレベルが180mg/dL未満のヒトの2倍の冠動脈疾患のリスクを有している。アテローム性動脈硬化症の促進は、主に、LDLの上昇と相関しており、又は、βフラクションは、アテローム性動脈硬化症と負の相関を有している(Castelli, W. P. et al. (1986) JAMA 256:2835)。HDLは保護効果を示し、総コレステロールとHDLコレステロールの比率は、それら何れか単独のレベルよりも優れた、冠動脈疾患の予兆である。総コレステロールのレベルは、以下のように分類される：望ましい(＜200mg/dL)、境界域(borderline high)(200-239mg/dL)、又は、高い(＞240mg/dL)(Report of the National Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (1988) Arch Intern Med 148:36)。
【００１０】
コレステロール代謝と冠疾患についての研究における進歩により、予防療法をさらに重要視する時代が始まった。成人における高い血中コレステロール値を検出及び治療するための新しいガイドラインでは、コレステロールレベルが高い患者又はコレステロールレベルが境界域にあり且つさらに2つ以上の他のリスクファクターを有している患者は、LDLを測定するべきであると推奨されている。LDLコレステロールのレベルは、以下のように分類される：境界域リスク(130-159mg/dL)、又は、高リスク(＞160mg/dL)。高いリスクレベルのLDLを有している患者、及び、境界域のリスクレベルを有していて、さらに2つ以上の他のリスクファクターを有している患者に対しては、食事療法が推奨される。LDLのレベルが189mg/dLを超えている全ての患者、及び、LDLコレステロールのレベルが159〜189mg/dLにあり且つさらに2つ以上の他のリスクファクターを有している患者には、薬物療法が推奨される。
【００１１】
上記のことを考慮して、哺乳動物における高脂血症を治療するために多くの化合物が提案されていることを知っても、驚くにはあたらない。例えば、コレスチポール塩酸塩(米国特許第3,692,895号及び米国特許第3,803,237号)は、摂取された場合に腸内で胆汁酸を封鎖する塩基性アニオン交換樹脂である。これにより胆汁酸の生成が刺激されるが、この胆汁酸の生成は、体内に貯蔵されているコレステロールを使用して激減させる。これにより、LDLレベルが低減する。ゲムフィブロジル(これは、米国特許第3,674,836号に記載されている)も、上記治療において使用されている。ナイアシン(3-ピリジンカルボン酸)も、1日当たり約1.5〜6gの投与量で、高コレステロール血症に対して経口投与される。高脂血症に対してときどき投与される別の医薬としては、ネオマイシン、酢酸ノルエチンドロン、オキサンドロロン及びデキストロチロキシンなどがある(Remington's Pharmaceutical Sciences, (17th Ed., Mack Pub. Co., 1985), pp. 863-865)。米国特許第4,499,303号では、有用な抗高脂血症剤としての一群のN-ベンゾイルスルファメート類及びベンゾイルスルホンアミド類の使用について記載されている。米国特許第4,395,417号では、有用な薬剤としての環状イミド類、ジオン類、還元されたジオン類及び類似体の使用が提案されている。
【００１２】
本発明は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せを用いて心血管疾患(例えば、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症)を予防及び治療するための組成物及び方法に関する。フラボノイドは、遍在的に植物性食品(特に、オレンジ、グレープフルーツ及びタンジェリン)中に存在しているポリフェノール化合物である。トコトリエノールは、ヤシ油中に存在しており、不飽和側鎖を有するビタミンＥの一形態である。アテローム性動脈硬化症及び/又は高コレステロール血症の予防及び/又は治療の実施において、フラボノイド及びトコトリエノールは、コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)及びApo Bタンパク質の生成を阻害するために使用される。柑橘類フラボノイド及びトコトリエノールを含んでいる組成物は、総血清コレステロール、LDL及びApo Bの生成を阻止及び/又は阻害するために使用される。
【００１３】
フラボノイド
地中海料理の中に存在しているフラボノイドにより、冠状動脈性心疾患による死亡のリスクが軽減され得るということが、疫学的研究で示された(Hertog, M.G. et al., 1993, Lancet: 342, 1007-1011)。大豆タンパク質調製物の微量成分である大豆イソフラボン(例えば、ゲニステイン)は、コレステロールを低下させる効果を有し得る(Kurowska, E.M. et al., 1990, J. Nutr. 120:831-836)。柑橘類、例えば、オレンジ及びグレープフルーツの果汁の中に存在しているフラボノイドには、限定するものではないが、それぞれ、ヘスペレチン及びナリンゲニンなどがある。タンジェリン中に存在しているフラボノイドには、限定するものではないが、タンジェレチン又はノビレチンなどがある。
【００１４】
トコトリエノールは、ヤシ油中に存在しており、不飽和側鎖を有するビタミンＥの一形態である。トコトリエノールには、限定するものではないが、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール又はδ-トコトリエノールなどがある。
【００１５】
当技術分野では、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる心血管疾患を予防及び治療するための混合物が、さらに求められている。
【００１６】
本出願全体にわたり、さまざまな特許及び刊行物について言及されている。それら刊行物及び特許の開示内容は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、心血管疾患を治療及び/又は予防するための、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる医薬成分及び/又は製剤を提供することである。
【００１８】
本発明のさらに別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる医薬成分及び/又は製剤を投与することによる、心血管疾患の治療方法を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いて総コレステロールを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、成分/製剤及び方法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてトリアシルグリセロールを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、成分/製剤及び方法を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてLDLコレステロールを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、成分/製剤及び方法を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてApo Bを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、成分/製剤及び方法を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、成分/製剤(ここで、該成分/製剤は、低レベルのシネフリンを含む)及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の上記目的のうちの幾つかは、本発明により達成することが可能である。本発明は、特定の実施形態では、ポリメトキシル化フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含んでいる医薬成分に関し、ここで、該医薬成分は、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された(decharacterized)柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関する。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関し、ここで、該製剤は、投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関し、ここで、該製剤は、投与後に、トリアシルグリセロール(triaglycerol)を少なくとも15%低下させる。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関し、ここで、該製剤は、投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関し、ここで、該製剤は、投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されている成分/製剤を投与することにより心血管疾患を治療する方法に関する。
【００３１】
用語「エッセンスオイル」は、果汁を蒸発させた後で残留している油溶性成分(例えば、フラクション)を示している。
【００３２】
用語「果皮油」は、柑橘類の果実の果皮から単離された油を示している。
【００３３】
用語「果皮」は、柑橘類の果実の果皮のことであり、ここで、該果実は、本発明の目的のためには、例えば、乾燥させたものであっても、切り刻まれたものであっても、又は、ペレット化されたものであってもよい。
【００３４】
用語「柑橘類の果実」は、ミカン属(genus Citrus)の果実を示し、ここで、ミカン属の果実としては、例えば、オレンジ、レモン、ライム、タンジェリン、グレープフルーツ(例えば、ピンクグレープフルーツ、レッドピール(red peel)グレープフルーツ)及び、特に、シトラス・アウランチウム(citrus arurentium)などを挙げることができる。
【００３５】
用語「特性除去された果実(decharacterized fruit)」は、果汁を抽出した後の果実を示している。その特性除去された果実は、例えば、ドロドロの状態(マッシュ)又はプレスケーキの形態であり得る。用語「トーマプレスケーキ(Tomah presscake)」は、米国特許第5,320,861号及び米国特許第5,320,861号に記載されている特に好ましいプレスケーキを示し、慣習的な方法で作られたプレスケーキ内に存在しているよりも高レベルの望ましい植物化学物質(phytochemical)を含んでいる。特に、「トーマプレスケーキ」の形態にある特性除去されたクランベリー果実は、慣習的な方法で作られたプレスケーキ中に見られるよりも高レベルのアントシアニン類、フェノール酸類及びプロアントシアニジン類を含んでいる。例えば、アントシアニン含有量は、典型的には、天然クランベリー果実中に存在しているアントシアニンの30%以上であり、フェノール酸含有量は、典型的には、天然クランベリー果実中に存在しているフェノール酸の8%以上であり、プロアントシアニジン含有量は、典型的には、天然クランベリー果実中に存在しているプロアントシアニジンの60%以上である。
【００３６】
用語「単離された(isolated)」は、その天然状態からの組成物又は化合物の除去又は変化を示している。
【００３７】
用語「フラボノイド」は、限定するものではないが、ポリメトキシル化フラボノイドを包含する。用語「フラボノイド」は、本発明の誘導体中に見られる芳香族、酸素含有、ヘテロ環式顔料の群のいずれかのメンバーを示し、例えば、以下の化学的亜群のメンバーを包含する：(1)カテキン類、(2)ロイコアントシアニジン類及びフラバノン類、(3)フラバニン類(flavanins)、フラボン類及びアントシアニン類、並びに、(4)フラボノール類。好ましい実施形態では、フラボノイドとしては、例えば、プロアントシアニジン、フラバン-3-オール、アントシアニン又はフラバノールなどがある。そのようなフラボノイドとしては、例えば、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン及び/又はタンジェレチンなどを挙げることができる。
【００３８】
用語「トコトリエノール」は、本発明の果実誘導体中に測定可能なレベルで存在している、いずれかのトコフェロール(T)化合物又はトコトリエノール(T3)化合物、例えば、α-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール又はそれらの組合せを示している。
【００３９】
用語「医薬成分」は、場合により製薬上許容される賦形剤と組み合わせて医薬製剤又は剤形を提供することが可能な、治療用組成物を意味する。
【００４０】
用語「医薬製剤」は、製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤と組み合わされた医薬成分を意味する。該製剤は、いずれかの許容される形態(例えば、錠剤又はカプセル剤)で、いずれかの許容される経路(例えば、経口経路)により投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
特定の実施形態では、本発明は、ポリメトキシル化フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含んでいる医薬成分に関し、ここで、該医薬成分は、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【００４２】
特定の実施形態では、該活性剤組合せは、フラボノイドとトコトリエノールを、以下の比率で含有する：約90:10の比率；約80:20の比率；又は、約95:5の比率。
【００４３】
特定の実施形態では、本発明の医薬成分は、約50%〜約90%のフラボノイド及びトコトリエノール；約60%〜約80%の該活性剤組合せ；又は、約70%の該活性剤組合せを含んでいる。
【００４４】
特定の実施形態では、該医薬成分は、約1%未満のシネフリン；約0.5%未満のシネフリン；又は、0.1%未満のシネフリンを含有する。
【００４５】
特定の実施形態では、該製剤は、約1%未満のシネフリン；約0.5%未満のシネフリン；又は、0.1%未満のシネフリンを含有する。
【００４６】
本発明のフラボノイドは、ポリメトキシル化フラボノイドであり得る。特定の実施形態では、該フラボノイドは、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン、タンジェレチン及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーを含んでいる。
【００４７】
本発明のトコトリエノールは、例えば、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール及びそれらの組合せからなる群から選択することができる。
【００４８】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関する。
【００４９】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択された医薬成分を含んでいる。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明の製剤の医薬成分は、心血管疾患(例えば、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症）のリスクを有しているか又は心血管疾患(例えば、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症）に罹患しているヒト被検者を治療するのに有効な量で存在する。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、髄腔内投与、経口投与、直腸内投与、局所投与又は吸入による投与に適している。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、溶液剤、液剤、懸濁剤又は乳剤の形態にある。
【００５３】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、単位用量当たり、約60mgのトコトリエノール及び約560mgのフラボノイド含有しているか；単位用量当たり、約10mg〜約80mgのトコトリエノール及び約150mg〜約750mgのフラボノイドを含有しているか；又は、単位用量当たり、約30mgのトコトリエノール及び約270mgのフラボノイドを含有している。
【００５４】
本発明の方法では、該活性剤の1日用量は、例えば、約60mgのトコトリエノール及び約560mgのフラボノイド；約10mg〜約80mgのトコトリエノール及び約150mg〜約750mgのフラボノイド；又は、約30mgのトコトリエノール及び約270mgのフラボノイドであり得る。
【００５５】
本発明の方法では、該フラボノイド及び該トコトリエノールは、同じ剤形に入れて投与することができ、又は、別々の剤形に入れて投与することができる。さらに、該フラボノイド及び該トコトリエノールは、同じ投与経路で投与することができ、又は、異なった投与経路で投与することができる。
【００５６】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、総コレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００５７】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、単回投与(single dose administration)後若しくは反復投与(multiple dose administration)後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与(steady state administration)後に、１人の患者(single patient)において、又は、患者集団(patient population)において、総コレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００５８】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、トリアシルグリセロールを、少なくとも15%、25%又は35%低下させる。
【００５９】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、単回投与後若しくは反復投与後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与(steady state administration)後に、１人の患者において、又は、患者集団において、トリアシルグリセロールを、少なくとも15%、25%又は35%低下させる。
【００６０】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、LDLコレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、単回投与後若しくは反復投与後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与(steady state administration)後に、１人の患者において、又は、患者集団において、LDLコレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００６２】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、Apo Bを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、単回投与後若しくは反復投与後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与後に、１人の患者において、又は、患者集団において、総コレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００６４】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含み、さらに、大豆タンパク質、大豆イソフラボン、ブドウ種子抽出物、マツ樹皮抽出物、ググリピッド(gugulipid)、ポリコシノール(policosinol)、パンテシン(pantesine)、ナイアシン、α-リポ酸、ティーフラビン(tea flavin)、補酵素Q10、ルテイン、スタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤を含んでいる。
【００６５】
特定の実施形態では、該スタチン系薬物は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【００６６】
本発明の医薬製剤は、経口投与、舌下投与、吸入投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与又は経皮投与用として、及び、局所投与又は直腸内投与用の製剤として調製することができる。経口用製剤は、例えば、錠剤、ゲルカプセル剤、散剤及び顆粒剤などの形態、並びに、経口用溶液剤若しくは懸濁剤、舌下剤形及び口腔内剤形などであり得る。
【００６７】
錠剤又はゲルカプセル剤の形態にある固体組成物を調製する場合、微粉化されているか又は微粉化されていない活性成分に、希釈剤(例えば、乳糖、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸二カルシウム)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、崩壊剤(crumbling agent)(例えば、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース)、流動性促進剤(flow agent)(例えば、シリカ又はタルク)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリル又はフマル酸ステアリルナトリウム)から構成され得る製薬用賦形剤の混合物を添加する。
【００６８】
該製剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80又はポロキサマー188などの湿潤剤又は界面活性剤を添加することができる。
【００６９】
該錠剤は、さまざまな技術(直接打錠、乾式造粒、湿式造粒、ホットメルト)で調製することができる。
【００７０】
該錠剤は、コーティングを施さなくてもよいか、(例えば、ショ糖で)コーティングしてもよいか、又は、さまざまなポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)若しくは別の適切な材料でコーティングしてもよい。
【００７１】
該錠剤は、マトリックスを調製するか又はコーティングを用いることにより、即時放出、遅延放出又は持続放出とすることができる。
【００７２】
該ゲルカプセル剤は、ソフト又はハードとすることが可能であり、また、フィルムでコーティングするか又は別の方法を用いて、即時活性又は持続活性又は遅延活性を示すようにすることが可能である(例えば、腸溶性の形態)。
【００７３】
経口用製剤は、液体製剤又半固体製剤(例えば、シロップ剤又はエリキシル剤の形態の調製物)として調製することも可能であり、甘味料(好ましくは、ノンカロリーの甘味料)、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン並びに矯味矯臭剤及び適切な着色剤と一緒に活性成分を含ませることができる。
【００７４】
水分散性の散剤又は顆粒剤には、分散剤、湿潤剤又は懸濁化剤(例えば、ポリビニルピロリドン)及び甘味剤又は風味増強剤との混合物として活性成分を含有させることができる。
【００７５】
直腸内投与については、直腸温で溶融する結合剤(例えば、カカオバター又はポリエチレングリコール)を用いて調製される坐剤を使用する。
【００７６】
非経口投与又は鼻腔内投与には、薬理学的に適合性の分散剤及び/又は可溶化剤(例えば、プロピレングリコール)を含んでいる水性懸濁剤、等張食塩水液又は注射可能な無菌溶液を使用する。
【００７７】
かくして、静脈内に注射可能な水溶液を調製するために、アルコール(例えば、エタノール)又はグリコール(例えば、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコール)などの共溶媒及び親水性界面活性剤(例えば、ポリソルベート80又はポロキサマー188)を用いることができる。筋肉内投与用の注射可能な油性溶液を調製するために、活性成分は、トリグリセリド又はグリセロールエステルを用いて溶解させることができる。
【００７８】
局所投与には、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、経皮貼付剤及びスプレー剤を用いることができる。経皮投与には、スプレー剤及び活性成分がアルコール溶液であり得るリザーバ形態又は多層形態の貼付剤を用いることができる。
【００７９】
吸入による投与には、エアゾール剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタン又はオレイン酸、及び、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フレオン代替品又は生物学的に適合性の他の任意の噴射剤ガスを含んでいるエアゾール剤を使用する。活性成分を単独で含有するか又は活性成分を賦形剤と組合せて含んでいる粉末形態の系を用いることも可能である。
【００８０】
該活性成分は、さらにまた、場合により1種類以上の支持体又は添加剤を用いて、マイクロカプセル又はミクロスフィアの形態に製剤することも可能である。
【００８１】
長期治療の場合に有用な持続放出形態のうちで、インプラントを使用することが可能である。それらは、油性懸濁液の形態又は等張な媒体中のミクロスフィアの懸濁液の形態に調製することができる。
【実施例】
【００８２】
実施例１
ヒト被検者においてコレステロールを低下させることに対するフラボンとトコトリエノールの組合せの効果について試験した。
【００８３】
試験設計：
高コレステロール血症の10人の被検者(血清総コレステロール＞5.9mmol/L、LDLコレステロール 4.0mmol/L、及び、血清トリアシルグリセロール＜3.5mmol/L(それぞれ、＞230mg/dL、＞155mg/dL、及び、＜307mg/dL))に、270mgのポリメトキシフラボンと30mgのトコトリエノールからなるサプリメントを4週間毎日与えた。この試験に参加させるためには、当該被検者は、甲状腺疾患、腎障害及び糖尿病に罹患していないことが必須であった。さらにまた、コレステロール低下薬を服用している被検者は、この試験を開始する前の4週間はその治療を中断することが求められた。
【００８４】
この処理により心疾患の高いリスクに関連するパラメータが改善されたかどうかについて決定するために、試験の開始時と4週間の最後に、血漿総コレステロール及び血漿リポタンパク質コレステロール、血漿アポリポタンパク質 B(LDLと関連している)及び血漿アポリポタンパク質 A1(HDLと関連している)並びに総トリアシルグリセロールについて分析するための空腹時の血液サンプルを抜き取った。このプロトコルは、ウェスタンオンタリオ大学の研究倫理審査委員会(Human Ethics Committee)により承認され、各被験者からインフォームドコンセントを得た。
【００８５】
コレステロール及びトリアシルグリセロールは、CHOL試薬又はトリアシルグリセロールGPO試薬を使用することによる酵素的タイムドエンドポイント法(enzymatic timed-endpoint method)で測定した。Apo B及びApo A1の血漿濃度は、BNII Systemを用いて、イムノエフェロメトリック的に(immunoephelometrically)分析した。
【００８６】
被検者には、試験期間を通して、自分のカロリー摂取量を維持するように指示が成された。これは、処理前と処理後にボディマス指数(BMI)を測定することにより評価した。
【００８７】
4週間後における基準からの変化は、分散の反復測定分析(ANOVA)を使用し、次いで、ダネットｔ検定を使用して解析した。
【００８８】
結果：
90%フラボノイドと10%トコトリエノールの組合せで処理したことにより、多くの有益な効果が見られた。この組合せでの処理により、総コレステロール、LDLコレステロール及び血清トリアシルグリセロールが有意に低減した。表１を参照されたい。この結果は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せがヒトのコレステロールを低下させるということを示唆している。
【表１】
2008513350.tif 000002
【００８９】
実施例２
臨床試験２：ヒト被検者における、ポリメトキシル化フラボンとトコトリエノールの組合せのコレステロール低下特性
この研究の目的は、ヒト被検者において、フラボンとトコトリエノールの組合せが心臓を保護する可能性について評価することであった。
【００９０】
試験設計：
高コレステロール血症の10人の被検者に、270mgのポリメトキシフラボンと30mgのトコトリエノールからなるサプリメントを4週間毎日与えた。この試験に参加させるためには、当該被検者は、甲状腺疾患、腎障害及び糖尿病に罹患していないことが必須であった。さらにまた、コレステロール低下薬を服用している被検者は、この試験を開始する前の4週間はその治療を中断することが求められた。
【００９１】
試験の開始前(基準)及び4週間の期間の最後に、前腕の静脈から血液サンプルを採取した。標準的な方法を用いて、血漿脂質のプロフィール及び他の代謝パラメータを解析した。血圧は、座位で、慣習的な水銀血圧計を使用し、2回の測定値の平均を計算して記録した。
【００９２】
結果：
90%フラボノイドと10%トコトリエノールの組合せで処理したことにより、多くの有益な効果が見られた。この組合せでの処理により、総コレステロール(19.7%)、LDLコレステロール(22.01%)、血清トリアシルグリセロール(28.4%)及びApo B(20.9%)が低減し、また、収縮期血圧が降下した。表２を参照されたい。この結果は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せが中程度の高コレステロール血症を患っている被検体の心臓を保護する可能性を有しているということを示唆している。
【表２】
2008513350.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月14日(2007.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含む医薬成分であって、ここで、該フラボノイドが、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される、前記医薬成分。
【請求項２】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約90:10の比率で含有する、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項３】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約80:20の比率で含有する、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項４】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約95:5の比率で含有する、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項５】
約50%〜約90%の前記活性剤組合せを含む、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項６】
約60%〜約80%の前記活性剤組合せを含む、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項７】
約70%の前記活性剤組合せを含む、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項８】
前記フラボノイドが、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン及びタンジェレチンからなる群から選択されるメンバーを含む、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項９】
前記トコトリエノールが、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール及びδ-トコトリエノールからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項１０】
フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項１１】
前記医薬成分が、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記医薬成分が、心血管疾患のリスクを有しているか又は心血管疾患に罹患しているヒト被検者を治療するのに有効な量で存在する、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記心血管疾患が、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症である、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、髄腔内投与、経口投与、直腸内投与、局所投与又は吸入による投与に適している、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
静脈内投与に適している、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
経口投与に適している、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、溶液剤、液剤、懸濁剤又は乳剤の形態にある請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
単位用量当たり、約10mg〜約80mgの前記トコトリエノールと約150mg〜約750mgの前記フラボノイドを含む、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
単位用量当たり、約30mgの前記トコトリエノールと約270mgの前記フラボノイドを含む、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
単位用量当たり、約60mgの前記トコトリエノールと約560mgの前記フラボノイドを含む、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分を含み、さらに、大豆タンパク質、大豆イソフラボン、ブドウ種子抽出物、マツ樹皮抽出物、ググリピッド、ポリコシノール、パンテシン、ナイアシン、α-リポ酸、ティーフラビン、補酵素Q10、ルテイン、スタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤を含む、医薬製剤。
【請求項２６】
大豆タンパク質、大豆イソフラボン、ブドウ種子抽出物、マツ樹皮抽出物、ググリピッド、ポリコシノール、パンテシン、ナイアシン,α-リポ酸、ティーフラビン、補酵素Q10、ルテイン、スタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤をさらに含む、請求項１０〜２４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記追加の活性剤がスタチン系薬物である、請求項２５〜２６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記スタチン系薬物が、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後に総コレステロールを少なくとも10%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項３０】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後にトリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項３１】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後にLDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項３２】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後にApo Bを少なくとも10%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項３３】
前記柑橘類の果実がシトラス・アウランチウム(citrus aurentium)である、請求項１に記載の成分。
【請求項３４】
前記柑橘類の果実がシトラス・アウランチウム(citrus aurentium)である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項３５】
シネフリンの含量が約1%以下である、請求項１に記載の成分。
【請求項３６】
シネフリンの含量が約1%以下である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項３７】
シネフリンの含量が約0.5%以下である、請求項１に記載の成分。
【請求項３８】
シネフリンの含量が約0.1%以下である、請求項１に記載の成分。
【請求項３９】
シネフリンの含量が約0.5%以下である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項４０】
シネフリンの含量が約0.1%以下である、請求項１０に記載の製剤。
【国際調査報告】
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