(57)【要約】  眼液から血中グルコースレベルを測定するための複合装置は、眼液のグルコースレベルを判定するための携帯型蛍光測光器（Ｄ１）と、血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置（Ｄ２）とを含む。蛍光測光器（Ｄ１）は、第１の波長域を含む第１の蛍光を励起するために、眼（３）の照射のためのパイロットビーム（１）を供給するための第１の照射手段（７、８、１０）と、第１の波長域内の瞳孔蛍光の強度を測定するための第１の検出手段（８、９、１２、１３）と、眼球センサ（４）を励起するための、第２の波長域を含む第２の蛍光を放射し、眼の照射のための測定ビーム（５）を供給するための第２の照射手段（１７、１８、２１）と、第２の波長域内の第２の蛍光の強度を測定するための第２の検出手段（１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５）とを含む。測定ビームが、０°〜９０°の間の所定の角度（α）およびパイロットビーム（１）から所定の距離で眼を照射するように、第１および第２の照射手段が配設される。
2008502392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  ユーザの眼液のグルコースレベルを判定するための携帯型蛍光測光器（Ｄ１）と、
−  較正を目的とした、ユーザの血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置（Ｄ２）と、
を含む、ユーザの眼液から血中グルコースレベルを測定するための複合装置（Ｄ１、Ｄ２；Ｄ３）であって、
携帯型蛍光測光器（Ｄ１）が、
（ａ）  瞳孔蛍光、すなわち第１の波長域を含む第１の蛍光を励起するために、ユーザの眼（３）の照射のためのパイロットビーム（１）を供給するための第１の照射手段（７，８，１０）であって、前記瞳孔蛍光が第１の光路に沿って進行する第１の照射手段と、
（ｂ）  第１の波長域内の瞳孔蛍光の強度を測定するための、第１の光路に配設された第１の検出手段（８、９、１２、１３）と、
（ｃ）  ユーザの眼液と接触し、前記測定ビームの照射を受けて、第２の波長域を含む第２の蛍光を放射する眼球センサ（４）を励起するために、ユーザの眼（３）の照射のための測定ビーム（５）を供給するための第２の照射手段（１７、１８、２１）であって、前記第２の蛍光が第２の光路に沿って進行する第２の照射手段と、
（ｄ）  第２の波長域内の第２の蛍光の強度を測定するための、第２の光路に配設された第２の検出手段（１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５）と、
を含み、
測定ビーム（５）が、所定の角度（α）でかつパイロットビーム（１）から所定の距離で、ユーザの眼を照射するように、第１および第２の照射手段が配設され、前記角度（α）が０°〜９０°の間である装置。
【請求項２】
いったん蛍光測光器（Ｄ１）が、ユーザの眼の正面で、正しい距離および方向に配設されると、パイロットビームが瞳（２）上に当たる間、測定ビーム（５）が虹彩（６）上に当たるように、所定の角度（α）および距離が選択される、請求項１記載の装置。
【請求項３】
第１の検出手段が、瞳孔蛍光または第１の蛍光を検出するための第１の検出器（１３）と、第１の波長域外の波長を有する光が、第１の検出器（１３）上に当たることを防止するために、第１の光路に配設された少なくとも１つの波長選択エレメント（８、９、１２）とを含む、請求項１または２のいずれか一項記載の装置。
【請求項４】
第２の検出手段が、眼球センサ（４）により放射された第２の蛍光を検出するための、少なくとも１つの第２の検出器（２４）と、第２の波長域外の波長を有する光が、第２の検出器（２４）上に当たることを防止するための、少なくとも１つの波長選択エレメント（１８、１９、２２）とを含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の装置。
【請求項５】
第２の検出手段が、眼球センサ（４）により放射された第３の蛍光を検出するための第３の検出器（２５）と、第３の波長域外の波長を有する光が、第３の検出器（２５）上に当たることを防止するための、少なくとも１つの波長選択エレメント（１８、１９、２０、２３）とをさらに含む、請求項４記載の装置。
【請求項６】
携帯型蛍光測光器（Ｄ１）と、血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置（Ｄ２）とが、単一の一体装置（Ｄ３）をともに形成する、請求項１〜５のいずれか一項記載の装置。
【請求項７】
単一の一体装置（Ｄ３）が、３〜２０ｃｍの間の、好ましくは５〜１５ｃｍの間の、もっとも好ましくは７〜１０ｃｍの間の直径を有するディスク形状を有し、ディスクが、１〜７ｃｍの間の、好ましくは２〜４ｃｍの間の厚さを有する、請求項６記載の装置。
【請求項８】
携帯型蛍光測光器（Ｄ１）と、血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置（Ｄ２）とが、互いに通信するために連結されることができる分離した装置である、請求項１〜５のいずれか一項記載の装置。
【請求項９】
血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置（Ｄ２）が、携帯型蛍光測光器（Ｄ１）をドッキングさせることができるドッキングステーションとして設計される、請求項８記載の装置。
【請求項１０】
携帯型蛍光測光器（Ｄ１）と、血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置（Ｄ２）とが、少なくとも、測定ユニット（７０、７１、７２）および較正ユニット（８０、８１、８２）をともに画定する、請求項１〜９のいずれか一項記載の装置。
【請求項１１】
通信接続ユニット（９０）と、血中グルコースレベルを表す血中グルコース測定値を供給するよう設計された較正ユニット（８０）とをさらに含み、通信接続ユニット（９０）が、測定ユニット（７０）に血中グルコース測定値を伝えるよう設計され、測定ユニット（７０）が、伝えられた血中グルコース測定値を用いて自己較正を行うよう設計される、請求項１０記載の装置。
【請求項１２】
較正ユニット（８１、８２）が、測定ユニット（７１、７２）に送出された測定値を供給するよう設計され、測定ユニット（７１、７２）が、伝えられた測定値を、血中グルコースレベルを表す血中グルコース測定値に変換するよう設計され、測定ユニット（７１、７２）が、血中グルコース測定値を用いて自己較正を行うよう設計される、請求項１０記載の装置。
【請求項１３】
較正ユニット（８２）および測定ユニット（７２）が、共通のディジタル制御エレメント（７２２）を有し、ディジタル制御エレメント（７２２）が測定ユニット（７２）内に備えられ、較正ユニット（８２）が、共通のディジタル制御エレメント（７２２）により制御されるアナログ測定回路（８２１）のみを含む、請求項１２記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、長期間にわたり眼液から血中グルコースレベルを測定するための装置に関する。本装置は、血液から高精度な血中グルコース測定を単一の点で行うための装置と、眼液からの非浸襲性血中グルコース分析のための装置とを合体させる。
【０００２】
発明の背景
糖尿病の治療における一つの重要な側面は、血中グルコースレベルの厳重な制御であり、これには、食物摂取量およびインスリン注射の量およびタイミングを管理するために、患者の血中グルコースレベルを頻繁にモニタすることが要求される。現在、数百万人の糖尿病患者が、自分の血糖レベルを判定するために毎日採血を行うことを余儀なくされている。もっとも頻繁に用いられる手法は、精密な血中グルコースの判定のための、毛管血中グルコース測定（グルコースオキシダーゼまたはグルコースデヒドロゲナーゼを用いた電流測定）、および長期間の服薬遵守のためのＨＢＡ１Ｃ判定である。
【０００３】
毛管血中グルコース測定は侵襲性であり、人々は、自分の指を突き刺す痛みを避け、測定片を購入するコストを減少させるために、できるだけ少ない回数で測定を行う傾向にある。ＨＢＡ１Ｃは、過去９０日間以上にわたるグルコースレベルの平均を示すような、長期間にわたる指標となる。したがって、そこから得られる情報は、限定された学習／教示効果しかない。
【０００４】
糖尿病患者の絶え間ない不快および不便を軽減するために、血中グルコースレベルを正確に判定するための非侵襲性または最小限の侵襲性技術を求めて、相当な努力が展開されてきた。
【０００５】
このため、眼液から血中グルコースレベルを測定するための、第１の蛍光標識により標識化されたグルコースレセプタと、第２の蛍光標識により標識化されたグルコースコンペティタとを含む眼用レンズを使用する、さまざまな非侵襲性装置が文献に記されてきた。消光可能な蛍光標識の蛍光の最大値前後の波長において、蛍光強度の変化をモニタすることにより、グルコースによりレセプタから変位した、蛍光標識化されたコンペティタの量を測定し、これを用いて眼液内のグルコース濃度を判定する。ＷＯ−Ａ−０２／０８７４２９には、２つの異なる波長における２つの蛍光強度を同時に測定することが可能である、眼液から血中グルコースレベルを測定するための蛍光測光器が開示されている。
【０００６】
しかし、この技術には、いくつかの不利な点が存在する。
１）患者の眼に対する測定ツールの位置決め
測定ビームの位置決めは、少数のマイクロメータで正確に行われる必要がある。これは、静的測定システムによりおそらくは可能である一方、携帯型装置を含む生体内測定アセンブリに関しては、今のところ不可能である。
２）較正の精度
携帯型蛍光測光器による眼の表面の測定では、眼液の蛍光またはコンタクトレンズのみを測定し、下層組織のバックグラウンド蛍光は測定しないことを確実にするという概念が必要とされる。
３）適切な処置を決定するための測定の精度
【０００７】
したがって、本発明の目的は、血中グルコースレベルを判定するための従来の装置の使用にともなう不便性を減少するために適した装置を提案することにある。
【０００８】
発明の概要
この目的は、独立クレームの特長によって特徴付けられるとおり、眼液から血中グルコースレベルを測定するための複合装置により達成される。本装置の有利な実施態様は、従属クレームの特長から明白となろう。
【０００９】
具体的には、本発明の装置は、
−  ユーザの眼液のグルコースレベルを判定するための携帯型蛍光測光器と、
−  較正を目的とした、ユーザの血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置と、
を含み、携帯型蛍光測光器は、
（ａ）  瞳孔蛍光、すなわち第１の波長域を含む第１の蛍光を励起するために、ユーザの眼の照射のためのパイロットビームを供給するための第１の照射手段であって、前記瞳孔蛍光が第１の光路に沿って進行し、
（ｂ）  第１の波長域内の瞳孔蛍光の強度を測定するための、第１の光路に配設された第１の検出手段と、
（ｃ）  ユーザの眼液と接触し、前記測定ビームの照射を受けて、第２の波長域を含む第２の蛍光を放射する眼球センサを励起するために、ユーザの眼の照射のための測定ビームを供給するための第２の照射手段であって、前記第２の蛍光が第２の光路に沿って進行し、
（ｄ）  第２の波長域内の第２の蛍光の強度を測定するための、第２の光路に配設された第２の検出手段と、
を含み、
測定ビームが所定の角度でかつパイロットビームから所定の距離でユーザの眼を照射するように、第１および第２の照射手段が配設され、前記角度は０°〜９０°の間である。
【００１０】
本発明の装置の有利な実施態様においては、いったん蛍光測光器がユーザの眼の正面で、正しい距離および方向に配設されると、パイロットビームが瞳上に当たる間、測定ビームが虹彩上に当たるように、所定の角度および距離が選択される。
【００１１】
本発明の装置のさらなる有利な実施態様においては、第１の検出手段は、瞳孔蛍光または第１の蛍光を検出するための第１の検出器と、第１の波長域外の波長を有する光が、第１の検出器上に当たることを防止するために、第１の光路に配設された少なくとも１つの波長選択エレメントとを含む。
【００１２】
本発明の装置のよりさらなる有利な実施態様においては、第２の検出手段は、眼球センサにより放射された第２の蛍光を検出するための、少なくとも１つの第２の検出器と、第２の波長域外の波長を有する光が第２の検出器上に当たることを防止するための、少なくとも１つの波長選択エレメントとを含む。
【００１３】
第２の検出手段は、眼球センサにより放射された第３の蛍光を検出するための第３の検出器と、第３の波長域外の波長を有する光が第３の検出器上に当たることを防止するための、少なくとも１つの波長選択エレメントとをさらに含むことができる。
【００１４】
本発明の装置のさらなる実施態様においては、携帯型蛍光測光器と、血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置とは、単一の一体装置をともに形成する。
【００１５】
単一の一体装置は、３〜２０ｃｍの間の、好ましくは５〜１５ｃｍの間の、もっとも好ましくは７〜１０ｃｍの間の直径を有するディスク形状を有していてもよい。ディスクは、１〜７ｃｍの間の、好ましくは２〜４ｃｍの間の厚さを有していてもよい。
【００１６】
本発明の装置の異なる実施態様においては、携帯型蛍光測光器と、血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置とを、互いに通信するために連結させることができる、分離した装置にすることができる。
【００１７】
血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置を、携帯型蛍光測光器をドッキングさせることができるドッキングステーションとして設計することができる。
【００１８】
本発明の装置の実施態様においては、携帯型蛍光測光器と、血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置とは、少なくとも、測定ユニットおよび較正ユニットをともに画定することができる。
【００１９】
本装置は、通信接続ユニットと、血中グルコースレベルを表す血中グルコース測定値を供給するよう設計することができる較正ユニットとをさらに含み、一方で通信接続ユニットを、測定ユニットに血中グルコース測定値を伝えるよう設計することができる。測定ユニットを、伝えられた血中グルコース測定値を用いて自己較正を行うよう設計することができる。
【００２０】
代替的に、較正ユニットを、測定ユニットに送出された測定値を供給するよう設計し、一方で測定ユニットを、血中グルコースレベルを表す血中グルコース測定値に伝えられた測定値を変換するよう設計することができる。測定ユニットを、血中グルコース測定値を用いて自己較正を行うよう設計することができる。
【００２１】
較正ユニットおよび測定ユニットはさらに、測定ユニット内に備えることができる共通のディジタル制御エレメントを有することができる。較正ユニットは、共通のディジタル制御エレメントにより制御されるアナログ測定回路のみを含むことができる。
【００２２】
さらなる有利な実施形態または態様は、図面の助力により、以下に続く本発明の装置の実施形態の詳細な説明から明白となろう。
【００２３】
本発明の詳細な説明
本発明の複合装置の携帯型蛍光測光器の、実施形態の基本的な作動原理が、図１に示されている。まず、明確に画定された波長のパイロットビーム１は、眼球グルコースセンサ４が位置付けられたユーザの眼３の瞳孔２を照射する。この照射により、瞳孔２を通して放射される、第１の波長域を含む第１の蛍光１１（“瞳孔蛍光”）が生じる。第１の蛍光１１は、第１の光路に沿って進行し、第１の波長域内におけるその強度が、第１の判定手段を用いて測定される。その後、測定された強度を、蛍光測光器と眼との間の距離に対応させる。
【００２４】
図２に示すとおり、蛍光測光器の形状は、測定ビーム５が所定の角度αでかつパイロットビーム１からの所定の距離でユーザの眼３を照射するように、パイロットビーム１と、眼液のグルコースレベルの実際の判定に用いられる測定ビーム５とが位置付けられるような形状である。眼からの測光器の距離が、測定ビームがユーザの虹彩６を照射する程度である場合、内部電子機器（図示せず）は実際のグルコース測定を開始するための信号を送る。このとき初めて測定ビーム５はユーザの眼３の虹彩６を照射する。測定ビーム５の照射を受けて、眼球グルコースセンサ４は、第２の波長域を含む第２の蛍光５５を放射する。第２の蛍光は、第２の光路に沿って進行し、その強度が第２の波長域内で、第２の判定手段を用いて測定される。その後、測定された強度を、ユーザの眼液内のグルコース濃度に対応させ、その後、グルコース濃度を、ユーザの血液のグルコース濃度に対応させる。
【００２５】
瞳孔２および強膜により設定されている虹彩６の範囲で、測定ビーム５が虹彩６の領域内で眼３の表面を照射するように、角度αが選択される。したがって、眼からの測光器の最適の距離が与えられて、前述の条件が満たされるように、測光器の光学部品が選択される。角度αは、０°よりも大きく９０°よりも小さい。好ましくは、角度αは２０°〜５０°の間であり、より好ましくは３０°〜４０°の間である。好ましい測定距離は１００ｍｍ〜１ｍｍの間であり、より好ましくは５ｍｍ〜３０ｍｍの間である。
【００２６】
さらに、パイロットビーム１により眼球センサ４から蛍光の放射が生じるが、この蛍光の強度は、瞳孔２を通して放射された第１の蛍光と比較して、無視することができる。同様に、測定ビーム５により、虹彩６からの蛍光の放射が生じるが、この蛍光の強度は、眼球グルコースセンサ４から放射された第２の蛍光と比較して、無視することができる。
【００２７】
瞳孔に対する虹彩の寸法が、ユーザによりおよび照明の条件により変動するため、パイロットビーム１がユーザの眼３の瞳孔２を照射するとき、瞳孔２はこのように測定条件を向上させる。
【００２８】
図３は、蛍光測光器の実施形態の範囲内において、眼３に対するパイロットビーム１の光路を概略的に示している。蛍光測光器は、光源としての機能を果たす第１の発光ダイオード７と、ビームを反射し分割する２つの機能をそれぞれ有するダイクロイックミラー８および９と、フィルタ１０および１２と、第１の検出器１３とを含む。
【００２９】
第１の発光ダイオード７は、画定された波長域の励起光を放射する。励起光はフィルタ１０を通過し、単色のパイロットビーム１が得られる。ダイクロイックミラー８は、パイロットビーム１をユーザの眼３の方へ向ける。パイロットビーム１は、ユーザの眼３の瞳孔２に達する前に平行化されて、標準のレンズ（図３に示さず）を用いて正しく合焦される。眼３のこのような照射により、瞳孔２を通して放射される、第１の蛍光としても参照される特徴的な瞳孔蛍光が生じ、前記第１の蛍光は、ダイクロイックミラー８に向かって戻って進む。ダイクロイックミラー８は、より高い波長を含む第１の蛍光を通過させて、さらにその光路上を進むことを可能にする一方で、反射された励起光を遮断する。ダイクロイックミラー９はその後、第１の蛍光を、第１の波長域内の波長（さらに上述参照）のみを通過させて、測定のために第１の検出器１３に到達させることを可能にするフィルタ１２の方へ向ける。
【００３０】
図４は、蛍光測光器の１つの実施形態における、眼３に対する測定ビーム５の光路を概略的に示している。本実施形態では、明確に画定された波長域における第２の蛍光および第３の蛍光を含む蛍光を放射する眼球グルコースセンサ４が用いられる。
【００３１】
蛍光測光器は、光源としての機能を果たす第２の発光ダイオード１７と、ビームを反射し分割する２つの機能をそれぞれ有するダイクロイックミラー１８および１９と、従来のミラー２０と、フィルタ２１、２２および２３と、さらには第２の検出器２４と、第３の検出器２５とを含む。第２の発光ダイオード１７は、単色の測定ビーム５を得るためにフィルタ２１を通過する、画定された波長域の励起光を放射する。ダイクロイックミラー１８は、測定ビーム５をユーザの眼３の方へ向ける。測定ビーム５は、ユーザの眼３の虹彩６に達する前に平行化されて、標準のレンズ（図示せず）を用いて正しく合焦される。虹彩６のこのような照射により、グルコース眼球センサに、ダイクロイックミラー１８に向かって戻って進む蛍光の放射を生じさせる。ダイクロイックミラー１８は、より高い波長域を含む全蛍光を通過させて、さらにその光路を進ませることを可能にする一方で、反射された励起光を遮断する。ダイクロイックミラー１９は、蛍光を、第２の波長域を含む第２の蛍光と、第３の波長域を含む第３の蛍光とに分割する。第２の蛍光はより低い波長域を有しているため、第３の蛍光は通過が可能になると同時に、さらに第３の蛍光がフィルタ２２の方へ向けられる。フィルタ２２は、第２の波長域内にある第２の蛍光の波長（さらに上述参照）のみを、測定のために第２の検出器２４に到達させることを可能にする。第３の蛍光は、第３の波長域内の波長のみを通過させて、測定のために第３の検出器２５に到達させることを可能にするフィルタ２３の方へ向ける従来のミラー２０に向かって進行する。
【００３２】
さらなる実施形態においては、１つ以上の光源を備えることができる。そのような実施形態の１つの例が、図５に図示されている。図に見られるとおり、第３の発光ダイオード２７、さらなるダイクロイックミラー２８およびさらなるフィルタ２９がある。第３の発光ダイオード２７から届く励起光が、特に眼球センサ４の第３の蛍光を励起する一方で、第２の発光ダイオード１７から届く励起光は、特に眼球センサ４の第２の蛍光を励起する。先に述べた方法と同様に、ダイクロイックミラー２８はより低い波長を遮断し、より高い波長域を通過させてその光路をたどり続けることを可能にする。
【００３３】
さらなる実施形態においては、測光器は、パイロットビーム１を供給するための１つ以上のさらなる照射手段を含むことができる。さらに、装置の位置付けの間、光源は、好ましくは順次用いられる。
【００３４】
詳細に図示しないが、測光器は、測定された蛍光強度に基づいて、
−  測光器とユーザの眼との間の距離と、
−  所定の較正テーブルまたは較正曲線に応じた、ユーザの眼液中の眼球グルコース濃度と、
を判定するための計算手段または処理回路を含む電子機器と、
血中グルコース濃度と眼球グルコース濃度との間の所定の対応関係を参照することにより、計算手段により判定された眼球グルコース濃度を血中グルコース濃度に変換するための手段とを含む。さらに、複合装置は、そのように判定された血中グルコース濃度を表示するための表示パネルを含むことができる。
【００３５】
当業者においては、眼球センサがただ１つの波長域で蛍光を放射する場合、または眼球センサが２つ以上の波長域で蛍光を放射する場合、上述の装置を改変することは自明であろう。したがって、たとえば光路内のダイクロイックミラーの数は、減少させたりまたは増加させたりしてもよい。同様に、光源の数は、必要であれば増やしてもよい。
【００３６】
光源は、好ましくは、明確に画定された波長域と、通常の発光ダイオードと比較して均一な配光およびより小さな出力により特徴づけられる表面実装型発光ダイオードである。代替的に、その他のいかなる種類の発光ダイオード、レーザまたはエレクトロルミネッセンス光源を使用してもよい。
【００３７】
ダイクロイックミラーはより低い波長を遮断し、より高い波長を通過させてその光路をたどり続けることを可能にする。ビームに対するミラーの位置付けのほかに、フィルタの位置付けは、あらゆる特定の配置のために最適化され得る。
【００３８】
４６５ｎｍの励起光を有する表面実装型発光ダイオードが用いられているとき、眼球グルコースセンサ４は、たとえば、第２の蛍光を５２０ｎｍで、および第３の蛍光を５９０ｎｍで放射することができる。ダイクロイックミラーおよびフィルタは、好ましくは、放射された蛍光のパイロット光路を基準として、それぞれ４５°および９０°の角度で配設される。本実施形態においては、照射されているパイロットビームと照射されている測定ビームとの間の角度αは、３５°である。
【００３９】
測光器に必要とされる小さな寸法に対処するために、パイロットビームおよび測定ビームは、好ましくは、共焦点レンズを有することができる。測光器をユーザの眼に対して正確に位置付けるために、パイロットビームが鋭い焦点を有することは有利となろう。グルコース測定中の眼の動きによる影響を減少させるために、測定ビームはより拡散した焦点を有することができる。
【００４０】
初期較正プロセスは、眼球グルコース濃度を用いた血中グルコース濃度に対応する。もっとも信頼性のある正確な較正方法は、既知の電気化学的または光学的測定技術を用いて、血液内の血中グルコース濃度を判定することと、その結果を、同じ患者の眼液内で測定された蛍光強度と対応させることとを含む。
【００４１】
当技術分野において既知である、血中グルコースを判定するための電気化学的および光学的装置はともに、測定片を使用する。一般的に、ユーザの指から血液滴が採取されて測定片上に置かれる。測定片は、血液中のグルコースと反応する酵素を含有しているため、酵素反応が生じる。かかる化学的性質のタイプに依存して、異なる反応生成物が放出される。光学装置が反応生成物の存在を間接的に測定する一方で、電気化学装置は、電子またはその他の荷電された反応生成物を直接利用する。
【００４２】
電気化学的な血中グルコース測定装置、たとえば電流測定装置は主に、酵素グルコースデヒドロゲナーゼを含有する測定片を用いる。図６には、一般的な電流測定グルコース測定装置が概略的に図示されている。電流測定片３０は、血液を通して測定片３０の化学反応領域３２に到達させる毛管３１を含み、この領域でグルコースと酵素との間で反応が起こる。測定片３０はさらに、前記化学反応領域３２に連結する２つの電極３３および３４を含む。電流測定グルコースメータ４０内に測定片３２を導入すると、グルコースと酵素との間での反応の間に放出された荷電された生成物が、測定片３０上の電極３３および３４の間で生成し得る電界により分離される。電流測定器３５に電極３３および３４を正しく連結することにより、直流電流を測定することができる。この直流電流は、測定片上に存在するグルコースの量に比例する。グルコース濃度を正確に判定するために、測定された量のグルコースが含有された血液の量もまた判定する必要がある。これは、周知の方法である、電極３３および３４を交流電流電源３６に連結することにより達成できる。
【００４３】
光学的な血中グルコース測定装置、たとえば測光装置は主に、酵素グルコースオキシダーゼを含有する測定片を使用する。グルコースと酵素との間で反応が起こる間に放出される荷電された生成物は、結果として色が変化する着色剤を減少させる。この場合、測定片はいかなる電気回路にも含まれない。図７には、一般的な測光的血中グルコース測定装置が概略的に図示されている。測光片５０は、血液を通して測定片の化学反応領域３８に到達させる毛管３７を含み、この領域でグルコースと酵素との間で反応が起こる。測光片５０が測光グルコースメータ６０に導入されると、光源３９、たとえば発光ダイオードが、測定片５０の化学反応領域３８を照らし、フォトダイオード４１を用いて、変化した色を有する反射光の強度が、血液中のグルコース濃度に比例する電流に変換される。
【００４４】
図８は、本発明の複合装置の実施形態を、概略的に示している。本実施形態では、眼液のグルコースレベルを判定するための携帯型蛍光測光器Ｄ１と、血中グルコースレベルの電流測定的なまたは測光的な判定のための装置Ｄ２とは、互いに通信するよう連結することができる、分離した装置である。さらに、測定片のストックを格納するための容器Ｃを備えることができる。一般に、測光器Ｄ１と装置Ｄ２との間の連結は、任意の適するインターフェイスを用いて達成できるが、図８に示す特定の実施形態においては、血中グルコースレベルの電流測定的または測光的判定のための装置Ｄ２が、携帯型蛍光測光器Ｄ１をドッキングさせることができるドッキングステーションとしての機能を果たし、これにより連結が確立する。この種のドッキングは、いわゆる“携帯情報端末”（ＰＤＡ）の各ドッキングステーションへのドッキングといわば類似している。携帯型蛍光測光器Ｄ１の助力によって眼液内に存在するグルコース濃度を測定し、血中グルコース濃度を判定するための装置Ｄ２内に測定片３２を導入し、眼液のグルコース濃度を実際の血中グルコース濃度と対応させることにより、携帯型蛍光測光器の較正を行うことができ、このようにして携帯型蛍光測光器Ｄ１が較正される。較正の後、携帯型蛍光測光器Ｄ１を単独で用いることにより、血中グルコース濃度を判定することができる。このようにして判定されたグルコース濃度は、ディスプレイユニット７００上に表示される。較正は、月に１度、より好ましくは週に１度、さらにより好ましくは日に１度行うことができる。
【００４５】
電気的レベルにおいて、携帯型蛍光測光器Ｄ１と、血中グルコース濃度を判定するための装置Ｄ２とはともに、少なくとも１つの測定ユニット７０および１つの較正ユニット８０を画定し、示された実施形態においては、これらはさらに、さらなる通信接続ユニット９０を画定する。図９には、これが概略的に図示されている。較正ユニット８０は、血中グルコースレベルを表す血中グルコース測定値を供給する。通信接続ユニット９０は、すでに略述したように、伝えられた血中グルコース測定値を用いて自己較正を行う測定ユニット７０に、血中グルコース測定値を伝える。測定ユニット７０が較正ユニット８０にドッキングされているかぎり較正ユニット８０にも供給を行うバッテリ７０４は、測定ユニット７０内に含有されていてもよい。
【００４６】
較正ユニット８０は、測定片に接続するための手段８００と、アナログ測定回路８０１と、ディジタル処理およびエラー検出ユニット８０２と、コードリーダ８０３とを含むことができる。測定ユニット７０は、ディジタル制御ユニット７０２と、ディスプレイユニット７００と、キー７０１と、ブザー７０３と、バッテリ７０４とを含むことができる。
【００４７】
コードリーダ８０３は、測定片上に備えられた情報、たとえば、測定片のタイプ、製造元他を読み取ることができ、これによりディジタル処理およびエラー検出ユニット８０２が、アナログ測定回路８０１により供給される測定信号から、血中グルコース濃度を判定することを支援することができる。したがって、較正ユニット８０のディジタル処理およびエラー検出ユニット８０２から、測定ユニット７０のディジタル制御ユニット７０２へ送出される測定値は、血中グルコースレベルを直接表すものであり、測定ユニット７０の制御ユニット７０２により、そのような値に変換される必要がない。測定値が全く判定できなかった場合、測定ユニット７０にエラーメッセージが送出されて、ブザー７０３を作動させることができる。よって、ディジタル処理およびエラー検出ユニット８０２は、多くの異なる動作を行うことができるエレメントである。さらに、較正ユニット８０と測定ユニット７０との間で、較正および開始メッセージを交換することができる。キー７０１は、さまざまな動作、たとえば、メニューをスクロールして特定の機能の選択を行うために用いてもよい。ディスプレイ７００は、判定された各グルコース濃度だけでなく、メニューオプションを表示する機能を果たすようにしてもよい。
【００４８】
図１０に図示する、本発明の複合装置のさらなる実施形態においては、眼液のグルコースレベルを判定するための携帯型蛍光測光器Ｄ１と、血中グルコースレベルを判定するための装置Ｄ２とはともに、単一の一体装置Ｄ３を形成する。装置Ｄ３の内部では、異なる電子的な概念を実現することができ、これについては下記にてさらに説明する。装置Ｄ３の外形は、ポケットに入れて簡単に持ち運ぶことのできるディスクにほぼ相当する。一般に、その作動原理は、図８の助力により説明した実施形態のそれと類似している。蛍光測光器Ｄ１を用いて眼液のグルコース濃度が判定され、実際の血中グルコース濃度は、それぞれ測定片３２または５０の助力により判定される。その後、眼液のグルコース濃度を、実際の血中グルコース濃度と対応させ、このようにして携帯型蛍光測光器Ｄ１を較正する。較正の後、携帯型蛍光測光器Ｄ１を単独で用いることにより、血中グルコース濃度を判定することができる。このようにして判定されたグルコース濃度は、ディスプレイユニット上に表示される。キー７１１、７２１は、さまざまな動作、たとえば、メニューをスクロールして特定の機能の選択を行うために用いてもよい。
【００４９】
電気的レベルにおいて、携帯型蛍光測光器Ｄ１と、血中グルコース濃度を判定するための装置Ｄ２とはともに、少なくとも１つの測定ユニット７１および１つの較正ユニット８１を画定する。蛍光測光器Ｄ１と、血中グルコース濃度を判定するための装置Ｄ２とが、単一の一体装置Ｄ３を形成するため、通信接続ユニットはもはや存在しない。電子機器のための１つの概念にしたがって、このことが図１１に概略的に示されている。単一の装置Ｄ３という概念のために、装置Ｄ１およびＤ２双方の電子機器をより高度に統合することができるため、較正ユニット８１はもはや、血中グルコース測定値を供給しないが、単にディジタル化されただけで、まだ血中グルコースレベルを直接表すよう処理されていない純粋な測定値を、測定ユニット７１に伝える。純粋な測定値から血中グルコース測定値への変換は、測定ユニット７１内部で行われる。続いて、測定ユニット７１は、すでに略述したように、そのように判定された血中グルコース測定値を用いて自己較正を行う。バッテリは、測定ユニット７１内に内包されていてもよく、さらに較正ユニット８１にも供給を行う。
【００５０】
較正ユニット８１は、測定片に接続するための手段８１０と、アナログ測定回路８１１と、ディジタル処理およびエラー検出ユニット８１２とを含むことができる。測定ユニット７１は、ディジタル制御ユニット７１２と、ディスプレイユニット７１０と、キー７１１と、ブザー７１３と、バッテリ７１４と、コードリーダ７１５とを含むことができる。
【００５１】
コードリーダ７１５は、測定片上に備えられた情報、たとえば、測定片のタイプ、製造元他を読み取ることができ、これによりディジタル処理およびエラー検出ユニット７１２が、アナログ測定回路８１１により供給される純粋な測定信号から、血中グルコース濃度を判定することを支援できる。すでに上述したとおり、較正ユニット８１のディジタル処理およびエラー検出ユニット８１２から、測定ユニット７１のディジタル制御ユニット７１２へ送出される測定値は、もはや血中グルコースレベルを直接表すものではなく、測定ユニット７１の制御ユニット７１２により、血中グルコース濃度を直接表す値に変換される。よって、ディジタル処理およびエラー検出ユニット８１２の構造は、図９に示す実施形態の構造よりも簡潔であり、このため較正ユニット８１に付属している電子機器のための費用が減少する。測定値が全く判定できなかった場合、測定ユニット７１にエラーメッセージが送出されて、ブザー７１３を作動させることができる。さらに、較正ユニット８１と測定ユニット７１との間で、較正および開始メッセージを交換することができる。
【００５２】
図１２に示す電子機器のさらなる概念によれば、携帯型蛍光測光器Ｄ１と、血中グルコース濃度を判定するための装置Ｄ２とは、少なくとも１つの測定ユニット７２および１つの較正ユニット８２を再度画定する。蛍光測光器Ｄ１と、血中グルコース濃度を判定するための装置Ｄ２とが、単一の一体装置Ｄ３を形成するため、通信接続ユニットはもはや存在しない。単一の装置Ｄ３という概念のために、装置Ｄ１およびＤ２双方の電子機器をより高度に統合することができるため、較正ユニット８２は再度、もはや血中グルコース測定値を供給しないが、血中グルコースレベルを直接表すよう処理されていない純粋なアナログ測定値を、測定ユニット７２に伝える。純粋なアナログ測定値から血中グルコース測定値への変換は、測定ユニット７２内のディジタル制御および処理ユニット７２２により行われる。続いて、測定ユニット７２は、すでに略述したように、そのように判定された血中グルコース測定値を用いて自己較正を行う。さらに、測定ユニット７２のディジタル制御および処理ユニット７２２により、ここでエラー検出機能が行われ、このため較正ユニット８２内のディジタル処理およびエラー検出ユニットは実行不可能になる。バッテリ７２４はさらに、測定ユニット７２内に内包されていてもよく、さらに較正ユニット８２にも供給を行う。
【００５３】
したがって、較正ユニット８２は本質的に、測定片に接続するための手段８２０およびアナログ測定回路８２１のみを含むことができる。測定ユニット７２は、ディジタル制御ユニット７２２と、ディスプレイユニット７２０と、キー７２１と、ブザー７２３と、バッテリ７２４と、コードリーダ７２５とを含むことができる。
【００５４】
コードリーダ７２５は、測定片上に備えられた情報、たとえば、測定片のタイプ、製造元他を読み取ることができ、これによりディジタル処理およびエラー検出ユニット７２２が、アナログ測定回路８２１により供給される純粋な測定信号から、血中グルコース濃度を判定することを支援することができる。すでに上述したとおり、測定ユニット８２のアナログ測定ユニット８２１から、処理およびエラー測定ユニット７２２へ、測定ユニット７２のディジタル制御ユニット７２２へ送出される測定値は、測定ユニット７２のディジタル制御ユニット７２２により最初にディジタル値に変換される必要があり、その後さらにディジタル制御ユニット７２２により、血中グルコース濃度を直接表すディジタル値に変換される必要がある、純粋なアナログ測定信号である。よって、ディジタル処理およびエラー検出ユニットを、較正ユニット８２内で完全に省略することができ、これにより較正ユニット８２に付属している電子機器のための費用がより一層減少する。さらに、測定値が全く判定できなかった場合、エラーメッセージは、もはや測定ユニット７２に送出される必要はなく、むしろ測定ユニット７２のディジタル処理ユニット７２２内で生成される。その後、ブザー７１３を作動させることができる。さらに、較正ユニット８２と測定ユニット７２との間で、その他の制御信号とともに較正および開始メッセージを交換させる必要がある。
【００５５】
この較正に加え、眼球グルコースセンサ内に埋設しておくことができる参照色素の蛍光強度を測定して、標準化を行うことができ、ここでこのような色素は、グルコースに対して非活性である。眼球センサが１つ以上の蛍光標識を含む場合は必ず、眼液内のグルコース濃度の判定において、１つの標識が内部標準としての役割を果たすことができる。一方の蛍光標識を、他方の標識を励起する間に、測定することにより、さらなる較正を行うことができる。これにより、眼からの距離がわずかに変動した場合（マイクロメータのオーダー）、パイロットビームの強度における変動（もしあれば）が補償される。
【００５６】
上述の実施形態を参照して説明したとおり、本発明の複合装置は、いくつかの構成を取ることができる。好ましくは、光学エレメントを保護するために、一体型カバーが備えられる。眼の正面に装置を的確に位置付けするために、患者の眼の瞳孔内にパイロットビームが照射されて瞳孔蛍光が測定される。いったん測光器が的確に位置付けられると、眼球グルコースセンサを励起するために、患者の眼に、好ましくは虹彩の領域に測定ビームが照射される。その後、眼球センサにより放射された蛍光強度の検出された強度は、グルコース眼球および／または血液濃度に対応する。
【００５７】
ディスプレイユニットは、好ましくは、液晶および／または発光ダイオードを用い、これらはグルコース濃度値およびいくつかの計器の診断機能、たとえば、バッテリの状態等の読み出しを容易にする。
【００５８】
さらに、測定された血中グルコース濃度値を、ワイヤまたはケーブルを介して、またはワイヤレスで、たとえば無線周波または赤外線送信を介して、その他の機器に送信することができる。さらに、体内のグルコースのレベルを適正に維持するために、適量のインシュリンを供給することができる輸液ポンプに、遠隔測定信号を送信することができることが考えられる。遠隔測定信号は、アナログまたはディジタルであってよい。
【００５９】
輸液ポンプは、当業者には公知であり、予め選定できるか、または、場合によっては予めプログラムすることができる投薬スケジュールにしたがって、人間およびその他の動物を含む患者に、選定された薬剤を搬送するためのものである。本発明の複合装置とともに用いるのに適したポンプは、外側に装着することができるか、または人間を含む哺乳動物の体内に直接埋め込むことができ、長期間にわたり哺乳動物に、制御された用量でインシュリンを搬送する。このようなポンプは公知であり、たとえば米国特許第５，９５７，８９０号、４，９２３，３７５号、４，５７３，９９４号および３，７３１，６８１号で述べられている。
【００６０】
好ましい実施形態においては、複合装置の較正は、月に１度、好ましくは週に１度、より好ましくは日に１度行われる。
【００６１】
適する眼球センサとは、たとえば、第１の蛍光標識により標識化されたグルコースレセプタと、第２の蛍光標識により標識化されたグルコースコンペティタとを含む眼用レンズにすることができる。コンペティタがレセプタに結合されている間、他の蛍光標識による蛍光共鳴エネルギー移動を介して、２つの蛍光標識のうち１つの蛍光が消光されるように、２つの蛍光標識が選定される。消光可能な蛍光標識の蛍光の最大値前後の波長において、強度の変化をモニタすることにより、グルコースによりレセプタから変位した、蛍光標識化されたコンペティタの量が測定され、眼液内のグルコース濃度を判定する手段が備えられる。
【００６２】
蛍光標識、たとえば、フルオレセイン、インドシアニングリーン、マラカイトグリーン、およびローダミンは、コンペティタ成分が結合されているときには消光されるが、コンペティタ成分が結合されていないときには消光されず、眼球グルコースセンサ内の消光可能な蛍光標識として用いるために好ましい。蛍光標識の特に好ましい組合せは、フルオレセイン（ドナー）と、ローダミン（アクセプタ）との組合せである。
【００６３】
眼球グルコースセンサの感度は、消光可能な蛍光標識の濃度の変動により制御されることができる。眼球グルコースセンサ内の消光可能な蛍光標識の濃度が増加することにより、蛍光強度の範囲が増加し、このため測定結果の感度が向上する。
【００６４】
グルコースレセプタ成分は、グルコースのための１つ以上の結合部を含む。しかし、それぞれの結合部はさらに、結合するためのグルコースと競合する成分を結合することができ、したがって本明細書においては“グルコース／コンペティタ成分結合部”と呼ぶ。グルコース／コンペティタ成分結合部に、コンペティタ成分およびグルコースの双方を結合することは、可逆である。レセプタ成分は、たとえば、抗体、ボロン酸、遺伝工学的なバクテリアのフルオリプロテイン（ｆｌｕｏｒｉｐｒｏｔｅｉｎ）、または好ましくは、コンカバリンＡ（ｃｏｎｃａｖａｌｉｎ  Ａ）（Ｍａｎｓｏｕｒｉ  ＆  Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈ  ２：３８５（１９８４））にすることができる。
【００６５】
当業者においては、グルコース／コンペティタ成分結合部に結合するために、グルコースと競合するコンペティタ成分を選定することは公知である。たとえば、グルコースをコンカバリンＡ（Ｃｏｎｃａｖａｌｉｎ  Ａ）に結合するために適したコンペティタは、米国特許第５，３４２，７８９号に記載されているとおり、糖質重合体、特にデキストリン、または複合多糖である。特に好ましいレセプタコンペティタ系は、標識化されたコンカバリンＡ（Ｃｏｎｃａｖａｌｉｎ  Ａ）および標識化されたデキストリン、特にローダミン−コンカバリンＡ（Ｃｏｎｃａｖａｌｉｎ  Ａ）およびフルオレセインデキストリン系である。
【００６６】
代替的に、適する眼球グルコースセンサは、グルコースを結合することができる、タンパク質を感知する分子を含み、前記分子がグルコースに結合されたとき、照射を受けて、濃度に依存する方法で強度または減衰時間を変化させる蛍光を放射する性質を有する眼用レンズにすることができる。グルコースがグルコースである場合、好ましくは、タンパク質はＥ．Ｃｏｌｉグルコース結合タンパク質ＧＧＢＰ、または機能的に同等であるそのフラグメントである。ＧＧＢＰ以外のタンパク質、たとえば、ヘキソキナーゼ、グルコキナーゼ、またはヘキソキナーゼの変異体、もしくはＧＧＢＰの変異体を用いることができる。たとえば、米国特許第６，１９７，５３４号に記載されているとおり、ＧＧＢＰ分子がシステイン残基を含むように修飾することは、特に有用である。加えて、感知する分子は、局所的な環境の極性に対して感度が高い、溶剤に高感度なプローブ、たとえばダンシルプローブ、アニリノナフタレンプローブ、デプロキシルプローブおよび同様のプローブのような、１つ以上の検出可能な標識で標識化されることが可能である。その他の有用なプローブは、ドナーとアクセプタのペア、たとえば、ローダミンに対するフルオレセイン、フルオレセインまたはローダミンに対するクマリンを含む。さらなるその他の部類での有用な標識のペアには、蛍光体と消光剤のペア、たとえば、アクリルアミド基、ヨウ素および臭素塩酸等が含まれ、第２群は、蛍光基の蛍光強度を低下させる消光剤である。
【００６７】
加えて、適する眼球グルコースセンサは、たとえば、標準化または較正の目的のため、照射を受けて、特徴的な蛍光を放射する参照色素を含み、ここでこのような色素は、グルコースに対して非活性である。
【００６８】
たとえば、眼用レンズは、コンタクトレンズ等の着脱可能なレンズ、または永続的なインプラント型レンズ、たとえば眼内レンズ、結膜下レンズまたは角膜内レンズにすることができる。永続的なインプラント型レンズは、眼の機能に障害（たとえば白内障）があり、さらに糖尿病である人々の使用において、特に最適である。
【００６９】
眼用レンズは、矯正レンズにすることができ、または視力に影響しないよう構成することができる。コンタクトレンズは、任意的には着色することができ、好ましくは、感染症によるユーザの危険を減少するよう使い捨てである。本明細書にて用いられたとおり、用語“眼用レンズ”はさらに、眼の結膜下部分に置くことができるシャントまたはインプラントについて言及している。
【００７０】
本発明の実施形態による眼用レンズは、繰り返し測定を行うために、継続的にまたは長期間にわたって装着することができ、または１回の測定のためだけに装着することができる。質的および量的な測定の双方を行うことが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】本発明の測定システムの基本的な原理を示す。
【図２】患者の眼に対する測定ビームおよびパイロットビームの位置付けの、概略的な構成を示す。
【図３】本発明の１つの実施形態における、パイロットビームの光路を示す。
【図４】本発明のさらなる実施形態における、測定ビームの光路を示す。
【図５】本発明の特定の実施形態における、患者の眼に対する測定ビームの光路と、パイロットビームの光路との双方を図示する。
【図６】電流測定血中グルコース測定装置の作動原理を図示する。
【図７】測光血中グルコース測定装置の作動原理を図示する。
【図８】携帯型蛍光測光器と、血中グルコースレベルの電流測定的または測光的な判定のための装置とが分離した装置であり、ドッキングステーションの原理により連結させることができる、本発明の実施形態を概略的に示す。
【図９】図８の実施形態で用いることができる電子機器を概略的に図示する。
【図１０】携帯型蛍光測光器と、血中グルコースレベルの電流測定的または測光的な判定のための装置とが単一の一体装置をともに形成する、本発明のさらなる実施形態を概略的に示す。
【図１１】図１０の装置の電子機器の実施形態を概略的に図示する。
【図１２】図１０の装置の電子機器のさらなる実施形態を概略的に図示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2008502392.tif 000011
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
2008502392.tif 000015
2008502392.tif 000016