(57)【要約】  被験者の器官の血流量を、器官に送出した出力高周波信号および器官から受け取った入力高周波信号を使用して算出する方法であって、出力高周波信号に対する入力高周波信号の位相偏移を決定し、前記位相偏移を使用して器官内の血流量を算出することを含む方法。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の器官の血流量を、器官に送出した出力高周波信号および器官から受け取った入力高周波信号を使用して算出する方法であって、出力高周波信号に対する入力高周波信号の位相偏移を決定し、前記位相偏移を使用して器官内の血流量を算出することを含む方法。
【請求項２】
血流量を算出するための前記位相偏移の使用は、前記位相偏移と血流量との間の直線関係を使用することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記直線関係の比例係数が被験者の心臓の収縮期拍出時間からなる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
被験者の器官の血流量を、器官に送出した出力高周波信号および器官から受け取った入力高周波信号から算出するための装置であって、出力高周波信号に対する入力高周波信号の位相偏移を決定するための信号処理装置、および前記位相偏移を使用して器官内の血流量を算出するための血流量算出器を備えた装置。
【請求項５】
前記血流量算出器は、前記位相偏移と血流量との間の直線関係を使用して血流量を算出するように動作可能である請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記直線関係の比例係数が被験者の心臓の収縮期拍出時間からなる請求項５に記載の装置。
【請求項７】
被験者の器官の血流量を測定するためのシステムであって、
出力高周波信号を発生するための高周波発生器と、
被験者の皮膚に接続できるように設計され、器官に前記出力高周波信号を送出し、かつ器官の入力高周波信号を感知するための複数の電極と、
前記出力高周波信号に対する前記入力高周波信号の位相偏移であって、器官内の血流量を示す位相偏移を決定するための信号処理装置と
を備えたシステム。
【請求項８】
前記信号処理装置は、実質的に一定のエンベロープの入力高周波信号を提供するために前記入力高周波信号の振幅変調を低減または除去するように設計されかつ構成されたエンベロープ除去装置を備える請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記エンベロープ除去装置は、前記入力高周波信号の位相偏移を維持するように設計されかつ構成される請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記エンベロープ除去装置は、リミッタ増幅器を備える請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
前記信号処理装置は、前記高周波発生器および前記複数の電極の少なくとも一部と電気的に導通し、前記出力高周波信号と前記入力高周波信号を混合して、血流量を示す混合高周波信号を提供するように設計されかつ構成されたミクサと、前記混合高周波信号の一部分を除去して、前記混合高周波信号の残部の信号対雑音比を実質的に増加するための電子回路とを備える請求項７に記載のシステム。
【請求項１２】
前記ミクサは、高周波和および高周波差を提供するように動作可能である請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記電子回路は、前記高周波和を除去するための低域通過フィルタを備える請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記電子回路は、前記混合高周波信号の前記残部を増幅するためのアナログ増幅回路を備える請求項１１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記電子回路は、前記混合高周波信号の前記残部をデジタル化するためのデジタイザを備える請求項１１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記電子回路は、前記複数の電極と被験者の器官との間のインピーダンス差に対する前記入力高周波信号の感度を最小化するように設計されかつ構成される請求項１１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記電子回路は、前記複数の電極と被験者の器官との間の前記インピーダンス差より実質的に大きいインピーダンスを特徴とする少なくとも一つの差動増幅器を備える請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記混合高周波信号の前記残部を使用して、一回拍出量、心拍出量、脳腔内血流量、および動脈血流量から成る群から選択される少なくとも一つの量を算出するためのデータプロセッサをさらに備える請求項１１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記動脈血流量は、外頸動脈血流量、内頸動脈血流量、尺骨血流量、撓骨血流量、上腕血流量、総腸骨血流量、外腸骨血流量、後脛骨血流量、前脛骨血流量、腓骨血流量、外側足底血流量、内側足底血流量、および深足底血流量から成る群から選択される請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記データプロセッサと連絡して被験者の心拍数を制御するように動作可能なペースメーカをさらに備え、前記データプロセッサは前記少なくとも一つの量の値に従って、前記ペースメーカを電子的に制御するようにプログラムされる請求項１８に記載のシステム。
【請求項２１】
前記データプロセッサと連絡して被験者に薬剤を投与するように動作可能な薬剤投与装置をさらに備え、前記データプロセッサは前記少なくとも一つの量の値に従って、前記薬剤投与装置を電子的に制御するようにプログラムされる請求項１８に記載のシステム。
【請求項２２】
前記データプロセッサと連絡して前記心拍出量を増加するように動作可能な心臓補助装置をさらに備える請求項１８に記載のシステム。
【請求項２３】
前記心臓補助装置は、心組織の一部分の拡張を制約し、それによって前記心拍出量を増大するように設計されかつ構成された強化部材を備える請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記複数の電極の個数は、姿勢変化の影響、呼吸の影響、および運動の影響から成る群から選択された少なくとも一つの影響から前記入力高周波信号を実質的に切り離すように選択される請求項１１に記載のシステム。
【請求項２５】
前記複数の電極は二つの電極を含む請求項１１に記載のシステム。
【請求項２６】
前記複数の電極は三つの電極を含む請求項１１に記載のシステム。
【請求項２７】
前記複数の電極は四つの電極を含む請求項１１に記載のシステム。
【請求項２８】
前記複数の電極の少なくとも一部は、被験者に付ける前記電極の配向に関係なく、前記電極を通して送出された電気信号に対して実質的に一定の感度を有するように設計されかつ構成される請求項１１に記載のシステム。
【請求項２９】
前記複数の電極の少なくとも一部は、被験者の外部器官に付ける前記電極の配向に関係なく、前記電極を通して送出される電気信号に対し実質的に一定の感度を有するように、被験者の外部器官の少なくとも一部分に巻き付けるように設計されかつ構成された少なくとも一つの長尺導電材を含む請求項１１に記載のシステム。
【請求項３０】
前記複数の電極の少なくとも一部は、取り付け材を備える請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記外部器官は胸部、臀部、大腿部、頸部、頭部、腕、前腕、腹部、臀筋、脚、および足から成る群から選択される請求項２９に記載のシステム。
【請求項３２】
前記複数の電極の少なくとも一部と電気的に導通して、被験者の第一部位と第二部位との間の電圧を検出し、かつ前記電圧に応答して器官のインピーダンスおよび／または血行動態リアクタンスを示す前記入力高周波信号を発生するための検出器をさらに備える請求項１１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記電圧を感知するための少なくとも一つのセンサであって、器官内の、器官からの、および器官への血流量の関数である大きさを有する信号を発生するように設計されかつ構成された少なくとも一つのセンサをさらに備える請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記電子回路は、少なくとも一回の時間微分を実行して、器官の前記インピーダンスおよび／または血行動態リアクタンスのそれぞれの導関数を提供するための微分器をさらに備える請求項３２に記載のシステム。
【請求項３５】
前記導関数は一階導関数および二階導関数から成る群から選択される請求項３４に記載のシステム。
【請求項３６】
前記微分器は、デジタル微分器およびアナログ微分器から成る群から選択される請求項３４に記載のシステム。
【請求項３７】
血流量を表示するための表示装置をさらに備える請求項１１に記載のシステム。
【請求項３８】
前記表示装置は血流量を時間の関数として表示することができる請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
前記信号対雑音比は少なくとも１０ｄＢ増大される請求項１１に記載のシステム。
【請求項４０】
前記信号対雑音比は少なくとも２０ｄＢ増大される請求項１１に記載のシステム。
【請求項４１】
被験者の器官内の血流量を測定する方法であって、出力高周波信号を発生し、前記出力高周波信号を器官へ送出して器官の入力高周波信号を感知し、前記出力高周波信号に対する前記入力高周波信号の位相偏移を決定し、前記位相偏移を使用して器官内の血流量を算出することを含む方法。
【請求項４２】
血流量を算出するための前記位相偏移の使用は、前記位相偏移と血流量との間の直線関係を使用することを含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記直線関係の比例係数が被験者の心臓の収縮期拍出時間からなる請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
実質的に一定のエンベロープの入力高周波信号を提供するように前記入力高周波信号の振幅変調を低減または除去することをさらに含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記振幅変調を低減または除去することは、実質的に一定のエンベロープの前記入力高周波信号の位相変調を維持することを含む請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記振幅変調の低減または除去はリミッタ増幅器による請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記出力高周波信号および前記入力高周波信号を混合して血流量を示す混合高周波信号を提供し、前記混合高周波信号の一部分を除去して前記混合高周波信号の残部の信号対雑音比を実質的に増大することをさらに含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記混合は、高周波和および高周波差を提供することを含む請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記混合高周波信号の一部分の除去は、前記高周波和を除去するように設計されかつ構成された低域通過フィルタによる請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記混合高周波信号の残部をアナログ増幅することをさらに含む請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記混合高周波信号の残部をデジタル化することをさらに含む請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記出力高周波信号の送出および前記入力高周波信号の感知が複数の電極によってなされ、方法が前記複数の電極と被験者の器官の間のインピーダンス差に対する前記入力高周波信号の感度を最小化することをさらに含む請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記インピーダンス差に対する前記入力高周波信号の前記感度の前記最小化が、前記インピーダンス差より実質的に大きいインピーダンスによって特徴付けられる少なくとも一つの差動増幅器によってなされる請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記混合高周波信号の前記残部を使用して、一回拍出量、心拍出量および脳腔内血液量、ならびに動脈血流量から成る群から選択された少なくとも一つの量を算出することをさらに含む請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
前記動脈血流量は、外頸動脈血流量、内頸動脈血流量、尺骨血流量、撓骨血流量、上腕血流量、総腸骨血流量、外腸骨血流量、後脛骨血流量、前脛骨血流量、腓骨血流量、外側足底血流量、内側足底血流量、および深足底血流量から成る群から選択される請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記少なくとも一つの量の値に従って被験者の心拍数を制御することをさらに含む請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
被験者の心拍数の前記制御はペースメーカによる請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記少なくとも一つの量の値を使用して薬剤の量および種類を選択し、かつ前記量および前記種類の薬剤を被験者に投与することをさらに含む請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
被験者の心臓の一部分への外科的アクセスの部位を提供し、かつ前記心拍出量を増加させるように、かなりの時間前記心臓の前記一部分の心拡張の軽減を維持することをさらに含む請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
器官への前記出力高周波信号への前記送出および器官の前記入力高周波信号の前記感知は、被験者の皮膚に複数の電極を接続することによる請求項４７に記載の方法。
【請求項６１】
前記複数の電極の個数は、姿勢変化の影響、呼吸の影響、および運動の影響から成る群から選択された少なくとも一つの影響から前記入力高周波信号を実質的に切り離すように選択される請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記複数の電極は二つの電極を含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記複数の電極は三つの電極を含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記複数の電極は四つの電極を含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記複数の電極の前記接続は、被験者に付ける前記電極の配向に関係なく、前記電極を通して送出される電気信号に対し実質的に一定の感度を有するように行われる請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記複数の電極の少なくとも一部は、被験者の外部器官に付ける前記電極の配向に関係なく、前記電極を通して送出される電気信号に対し実質的に一定の感度を有するように、被験者の外部器官の少なくとも一部分に巻き付けるように設計されかつ構成された少なくとも一つの長尺導電材を含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
前記外部器官は胸部、臀部、大腿部、頸部、頭部、腕、前腕、腹部、臀筋、脚、および足から成る群から選択される請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
被験者の第一部位と第二部位との間の電圧を検出し、前記電圧に応答して器官のインピーダンスおよび／または血行動態リアクタンスを示す前記入力高周波信号を発生することをさらに含む請求項４７に記載の方法。
【請求項６９】
少なくとも一回の時間微分を実行し、それによって器官の前記インピーダンスおよび／または血行動態リアクタンスのそれぞれの導関数を提供することをさらに含む請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記導関数は一階導関数および二階導関数から成る群から選択される請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記時間微分の実行は、デジタル微分およびアナログ微分からなる群から選択される手順によって達成される請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
表示装置を使用して血流量を表示することをさらに含む請求項４７に記載の方法。
【請求項７３】
前記表示装置は血流量を時間の関数として表示することができる請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記信号対雑音比は少なくとも１０ｄＢ増大される請求項４７に記載の方法。
【請求項７５】
前記信号対雑音比は少なくとも２０ｄＢ増大される請求項４７に記載の方法。
【請求項７６】
被験者の器官内の血流量を、器官に送出した出力高周波信号および器官から受け取った入力高周波信号から決定するための装置であって、前記入力高周波信号の振幅変調を低減または除去し、それによって実質的に一定のエンベロープの入力高周波信号を提供するように設計されかつ構成されたエンベロープ除去装置を有する電子回路と、実質的に一定のエンベロープの前記入力高周波信号を使用して器官内の血流量を決定する信号処理装置とを備えた装置。
【請求項７７】
前記信号処理装置は、実質的に一定のエンベロープの出力高周波信号に対する入力高周波信号の位相偏移であって、器官内の血流量を示す位相偏移を決定するように設計されかつ構成される請求項７６に記載の装置。
【請求項７８】
前記エンベロープ除去装置は、前記入力高周波信号の位相偏移を維持するように設計されかつ構成される請求項７６に記載の装置。
【請求項７９】
前記エンベロープ除去装置は、リミッタ増幅器を備える請求項７６に記載の装置。
【請求項８０】
実質的に一定のエンベロープの前記入力高周波信号および出力高周波信号を混合し、それによって混合高周波信号を提供するためのミクサをさらに含む請求項７６に記載の装置。
【請求項８１】
前記電子回路は、前記混合高周波信号の一部分を除去して前記混合高周波信号の残部の信号対雑音比を実質的に高めるように設計されかつ構成される請求項８０に記載の装置。
【請求項８２】
前記ミクサは、高周波和および高周波差を提供するように動作可能である請求項８０に記載の装置。
【請求項８３】
前記電子回路は、前記高周波和を除去するための低域通過フィルタを備える請求項８２に記載の装置。
【請求項８４】
前記電子回路は、前記混合高周波信号の前記残部を増幅するためのアナログ増幅回路を備える請求項８１に記載の装置。
【請求項８５】
前記電子回路は、前記混合高周波信号の前記残部をデジタル化するためのデジタイザを備える請求項８１に記載の装置。
【請求項８６】
出力および入力高周波信号は複数の電極を介して送出され、さらに前記電子回路は、前記複数の電極と被験者の器官の間のインピーダンス差に対する前記入力高周波信号の感度を最小化するように設計されかつ構成される請求項７７に記載の装置。
【請求項８７】
前記電子回路は、前記複数の電極と被験者の器官との間の前記インピーダンス差より実質的に大きいインピーダンスによって特徴付けられる少なくとも一つの差動増幅器を備える請求項８６に記載の装置。
【請求項８８】
前記信号対雑音比は少なくとも１０ｄＢ増大される請求項８１に記載の装置。
【請求項８９】
前記信号対雑音比は少なくとも２０ｄＢ増大される請求項８１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被験者の身体の電気信号の測定に関し、さらに詳しくは、血液量または血流量、例えば一回拍出量、心拍出量、脳腔内血液量などを決定するための被験者の身体の電気信号の測定に関する。
【背景技術】
【０００２】
心疾患は、現代世界における罹患率および死亡率の主要な原因である。一般的に、心疾患は（ｉ）中枢神経系コントロールから心筋へのインパルスが規則的な心拍数を提供することができない自律神経系の不全、および／または（ｉｉ）たとえ患者が規則的な心拍数を持っていてもその収縮力が不十分である、心筋自体の不十分な強度によって引き起こされることがある。いずれの場合も、疾患のある心臓によって供給される血液量つまり血流量は異常であり、患者の循環の状態の評価が何より重要であることは理解される。
【０００３】
心拍数および血圧のような最も簡単な測定が多くの患者に適しているかもしれないが、心血管の異常がある場合には、より詳細な測定が必要である。
【０００４】
心拍出量（ＣＯ）は、ある時間中に心臓によって送り出される血液の量であり、該時間は一般的に１分であるとみなされる。心拍出量は、心拍数（ＨＲ）と、一回拍出量（ＳＶ）としても知られる各心拍で送り出される血液の量との積である。例えば、立位で静止時の一回拍出量は、大部分の成人で平均して６０から８０ｍｌの間の血液となる。したがって、毎分８０回の安静時心拍数で、安静時心拍出量は毎分４．８から６．４Ｌの間で変化する。
【０００５】
一般的な臨床上の問題として、低血圧（低い血圧）の問題がある。これは、心拍出量が低いため、かつ／または全身の血管抵抗の低さのために発生することがある。この問題は、広範囲の患者に、特に集中治療室または術後ハイデペンデンシーユニット（ｈｉｇｈ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ  ｕｎｉｔ）にいる患者に発生し得る。これらの高リスク患者では、中心静脈カテーテルを介する中心静脈圧の測定、および末梢動脈カテーテルを介する動脈血圧の連続表示を含め、より詳細な監視が一般的に確立される。
【０００６】
上記の測定に加えて、心拍出量の測定は極めて重要である。例えば動脈圧測定と組み合わせると、心拍出量は全身の血管抵抗を算出するために使用することができる。心拍出量の測定は、患者の初期心血管状態を確立するため、および輸血、変力薬の注入、（全身の血管抵抗を増大または低減する）血管作用薬の注入、または薬理学的にもしくはペーシングレート（ｐａｃｉｎｇ  ｒａｔｅ）を調整することによってのいずれかで心拍数を変化させることなど、様々な治療的介入に対する応答を監視するための両方に有用である。
【０００７】
心拍出量を測定する幾つかの方法が現在知られている。一つのそのような方法は、１８７０年にアドルフ・フィックによって記載され、フィック法として知られている。この方法は、血液が肺を通過するときに血液によって捕捉される酸素の量が、呼吸中に肺によって取り込まれる酸素の量に等しいという観察に基づく。フィック法では、呼吸中に身体によって取り込まれた酸素の量、および静脈血と動脈血との間の酸素濃度の差を測定し、これらの測定値を使用して、心拍出量に等しい、肺に送り出される血液の量を算出する。より具体的にいえば、フィックの方法では、心拍出量は酸素消費量と動静脈酸素濃度差との間の比率に等しい。
【０００８】
酸素消費量は一般的に口で非侵襲的に測定される一方、血中濃度は混合静脈および末梢動脈採血から測定される。酸素消費量は、特定の時間にわたる呼気ガスの量、および呼気ガスと吸気ガスとの間の酸素濃度の差を測定することによって導出される。
【０００９】
フィック法は多くの欠点を免れない。第一に、患者が気管内チューブを持たない限り、フェースマスクまたはマウスピースの周りの漏れのため、ガスの正確な収集が困難である。第二に、ガスの分析は、吸気ガスが空気である場合には簡単であるが、酸素富化空気の場合には問題がある。第三に、動静脈酸素含有量差は、混合静脈（つまり肺動脈）の酸素含有量を測定しなければならず、したがって試料を得るために肺動脈カテーテルが必要であり、それは患者に合併症をもたらすおそれがあるので、さらなる問題を呈する。
【００１０】
フィックの原理は、酸素消費量に比較してより容易に決定することのできるＣＯ２排出量を測定することによって、酸素の代わりにＣＯ２を用いて適用することもできる。フック法のこの変形では、心拍出量は、ＣＯ２排出量の変化を短い再呼吸時間から結果的に得られた呼気終末ＣＯ２の変化で除算した値に比例する。これらの変化は、呼吸回路に再呼吸量を周期的に追加するセンサによって達成され、測定される。この方法はガスの正確な測定を実行する能力を改善するが、上記限界の大部分、特にフェースマスクの周りの漏れに関連する限界を依然として免れない。
【００１１】
別の方法は、心臓の多種多様な構造および機能異常の診断および監視をもたらす経食道的心エコー検査法（ＴＯＥ）による。ＴＯＥは、赤血球から反射される超音波のドップラ偏移を記録することによって、血流速度の測定から心拍出量を導出するために使用される。１心周期中の瞬間血流速度の積分である時間速度積分は、特定部位（例えば左心室流出路）の血流に対して得られる。時間速度積分に断面積および心拍数を乗算して心拍出量を出す。非常に不正確である以外に、該方法は次の不利点を有する。（ｉ）該システムは熟練オペレータしか操作することができない。（ｉｉ）該システムのプローブのサイズのため、重度の鎮静または麻酔が必要である。（ｉｉｉ）該システムは高価である。かつ（ｉｖ）プローブは、専門家オペレータがいなければ、連続心拍出量の読みを提供するように構成することができない。
【００１２】
米国特許第６４８５４３１号は、血圧計カフまたは血圧トノメータによって測定された動脈圧を使用して動脈系の拡張期の平均動脈圧および時定数を算出する、比較的単純な方法を開示している。次いで、動脈系のコンプライアンスが表から決定され、時定数で除算した平均動脈圧とコンプライアンスの積として心拍出量を算出するために使用される。しかし、この方法は非常に不正確であり、かつ心拍出量の概算しか提供することができない。
【００１３】
心拍出量を測定するさらなる方法は、熱希釈法と呼ばれる。この方法は、血液とは異なる温度にある生理食塩水のボーラスの希釈から心拍出量を推定することのできる原理に基づく。熱希釈法は、細いカテーテルを静脈から心臓を通して肺動脈に挿入することを含む。該カテーテルの先端に装着されたサーミスタは、肺動脈の温度を感知する。生理食塩水のボーラス（容積約５ｍｌ）が、心臓の右心房またはその付近に配置されたカテーテルの開口を通して急速に注入される。生理食塩水は心臓で血液と混合し、右心房の温度を一時的に降下させる。二つの温度が同時に測定される。血液温度はカテーテルのサーミスタセンサによって測定され、注入される生理食塩水の温度は一般的にプラチナ温度センサによって測定される。心拍出量は、温度降下の曲線の下の面積に反比例する。
【００１４】
カテーテルの肺動脈内への配置は高価であり、かつ死亡、感染症、出血、不整脈、頸動脈、胸管、大静脈、気管、右心房、右心室、僧帽弁および三尖弁、ならびに肺動脈の損傷の危険性を伴う。肺動脈カテーテルの配置が生存率を改善することを示唆する証拠はほとんど無く、罹患率および死亡率の増加を示唆する証拠は幾つかある。
【００１５】
胸部電気バイオインピーダンスとして知られる非侵襲的方法は、米国特許第３３４０８６７号に初めて開示され、最近、医療および産業界の注意を引き始めた［米国特許第３３４０８６７号、第４４５０５２７号、第４８５２５８０号、第４８７０５７８号、第４９５３５５６号、第５１７８１５４号、第５３０９９１７号、第５３１６００４号、第５５０５２０９号、第５５２９０７２号、第５５０３１５７号、第５４６９８５９号、第５４２３３２６号、第５６８５３１６号、第６４８５４３１号、第６４９６７３２号、および第６５１１４３８号、米国特許出願第２００２０１９３６８９号］。胸部電気バイオインピーダンス法は、患者へのリスク無しで連続心拍出量測定をもたらすという利点を有する。
【００１６】
典型的なバイオインピーダンスシステムは、被験者の頸の基部および剣状突起の高さで下胸部の周囲に接続された、周状バンド電極の四極性アレイを含む。上頸部および下胸部のバンド電極に一定大きさの交流が流れるときに、胸部電気インピーダンスに比例する（またはアドミタンスに相互比例する）電圧が、内側頸部および胸部バンド電極の間で測定される。時間的に一回拍出量と調和する心同期インピーダンス変化の部分はもっぱらかつ一義的に、心周期の拡張および収縮中の大動脈の容積の変化のみに帰する。
【００１７】
既存のバイオインピーダンスシステムの主な不利点は、そのようなシステムで利用されるバイオインピーダンス検出器が、幾つかの連続的レベルの増幅器回路を必要とすることである。各増幅器回路は、身体セグメントで検出された信号からの入力ノイズを望ましくないほど増幅し、それによって適正な信号対雑音比を維持するために測定回路の大きさの増大が必要になる。複数の増幅器回路はプリント回路基板上にかなりの面積を必要とし、かつ多数の回路部品を利用し、それによってシステムのコストおよび電力消費量が増大する。複数増幅器システムの複雑性は、システムの信頼性を低下し、必要な保守の頻度を増大する。
【００１８】
バイオインピーダンスシステムの典型的なプリント回路基板は、一つまたはそれ以上の帯域通過フィルタ、半波整流回路、および一つまたはそれ以上の低域通過フィルタを含む。ノイズレベルは帯域通過フィルタの帯域幅に比例することを当業者は理解されるであろう。現在入手可能な帯域通過フィルタは一般的に約５％の周波数比を特徴とするので、ノイズのかなりの部分は帯域通過フィルタを通過し、したがって半波整流回路内に取り込まれる。この問題は、胸部内のインピーダンスの典型的な変化が約０．１％であるという事実によっていっそう悪化し、それによってそのようなシステムに対しかなり低い信号対雑音比をもたらす。
【００１９】
バイオインピーダンス測定で認識される問題は、心血管バイオインピーダンス信号と呼吸器バイオインピーダンス信号とを分離し弁別することの難しさである。後者は一般的に前者よりずっと大きい。バイオインピーダンス測定の効率を高めるための最適方法は、米国特許第４８７０５７８号に開示されている。この方法では、呼吸によって生じる電気抵抗の変化は、心臓の電気活動と同期させたクランプ回路によって抑制される。該クランプ回路は、機械的収縮期の開始に先行する時間に、測定装置の電圧をベースライン基準電圧にクランプするように同調される。機械的収縮期中に心臓の血液送り出し動作によって生じるバイオインピーダンスの変化が測定されるように、電圧クランプは心臓の機械的収縮期中に解放される。測定の効率のある程度の改善は達成されるが、この方法は依然としてかなり低い信号対雑音比を免れない。
【００２０】
さらに、従来技術は、正確な測定を提供する能力を有意に低下する実質的に高いレベルのＡＭノイズの制限を免れない。
【００２１】
したがって、上記限界の無い、血流量を測定するためのシステム、方法、および装置の必要性が広く認識されており、それらを持つことは非常に有利であろう。
【発明の開示】
【００２２】
本発明の一態様では、被験者の器官の血流量を、器官に送出した出力高周波信号および器官から受け取った入力高周波信号を使用して算出する方法であって、出力高周波信号に対する入力高周波信号の位相偏移を決定し、位相偏移を使用して器官内の血流量を算出することを含む方法が提供される。
【００２３】
下述する本発明の好適な実施形態におけるさらなる特徴では、血流量を算出するための位相偏移の使用は、位相偏移と血流量との間の直線関係を使用することを含む。
【００２４】
本発明の別の態様では、被験者の器官の血流量を、器官に送出した出力高周波信号および器官から受け取った入力高周波信号から算出するための装置であって、出力高周波信号に対する入力高周波信号の位相偏移を決定するための信号処理装置、および位相偏移を使用して器官内の血流量を算出するための血流量算出器を備えた装置が提供される。
【００２５】
下述する本発明の好適な実施形態のさらなる特徴では、血流量算出器は、位相偏移と血流量との間の直線関係を使用して血流量を算出するように動作可能である。
【００２６】
本発明のさらに別の特徴では、被験者の器官の血流量を測定するためのシステムであって、出力高周波信号を発生するための高周波発生器と、被験者の皮膚に接続できるように設計され、器官に出力高周波信号を送出し、かつ器官の入力高周波信号を感知するための複数の電極と、出力高周波信号に対する入力高周波信号の位相偏移であって、器官内の血流量を示す位相偏移を決定するための信号処理装置とを備えたシステムが提供される。
【００２７】
下述する本発明の好適な実施形態のさらなる特徴では、信号処理装置は、実質的に一定のエンベロープの入力高周波信号を提供するために入力高周波信号の振幅変調を低減または除去するように設計されかつ構成されたエンベロープ除去装置を備える。
【００２８】
記載された好適な実施形態のさらに別の特徴では、信号処理装置は、高周波発生器および複数の電極の少なくとも一部と電気的に導通し、出力高周波信号と入力高周波信号を混合して、血流量を示す混合高周波信号を提供するように設計されかつ構成されたミクサと、混合高周波信号の一部分を除去して、混合高周波信号の残部の信号対雑音比を実質的に増加するための電子回路とを備える。
【００２９】
記載する本発明の好適な実施形態のさらに別の特徴では、システムは、混合高周波信号の残部を使用して、一回拍出量、心拍出量、脳腔内血流量、および動脈血流量から成る群から選択される少なくとも一つの量を算出するためのデータプロセッサをさらに備える。
【００３０】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、システムは、データプロセッサと連絡して被験者の心拍数を制御するように動作可能なペースメーカをさらに備え、データプロセッサは少なくとも一つの量の値に従って、ペースメーカを電子的に制御するようにプログラムされる。
【００３１】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、システムは、データプロセッサと連絡して被験者に薬剤を投与するように動作可能な薬剤投与装置をさらに備え、データプロセッサは少なくとも一つの量の値に従って、薬剤投与装置を電子的に制御するようにプログラムされる。
【００３２】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、システムは、データプロセッサと連絡して心拍出量を増加するように動作可能な心臓補助装置をさらに備える。
【００３３】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、心臓補助装置は、心組織の一部分の拡張を制約し、これによって心拍出量を増大するように設計されかつ構成された強化部材を備える。
【００３４】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、複数の電極の少なくとも一部は、被験者に付ける電極の配向に関係なく、電極を通して送出された電気信号に対して実質的に一定の感度を有するように設計されかつ構成される。
【００３５】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、複数の電極の少なくとも一部は、取り付け材を備える。
【００３６】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、システムは、複数の電極の少なくとも一部と電気的に導通して、被験者の第一部位と第二部位との間の電圧を検出し、かつ該電圧に応答して器官のインピーダンスおよび／または血行動態リアクタンスを示す入力高周波信号を発生するための検出器をさらに備える。
【００３７】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、システムは、電圧を感知するための少なくとも一つのセンサであって、器官内の、器官からの、および器官への血流量の関数である大きさを有する信号を発生するように設計されかつ構成された少なくとも一つのセンサをさらに備える。
【００３８】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、電子回路は、少なくとも一回の時間微分を実行して、器官のインピーダンスおよび／または血行動態リアクタンスのそれぞれの微分を提供するための微分器をさらに備える。
【００３９】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、微分器は、デジタル微分器およびアナログ微分器から成る群から選択される。
【００４０】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、システムは、血流量を表示するための表示装置をさらに備える。
【００４１】
本発明のさらに別の態様では、被験者の器官内の血流量を測定する方法であって、出力高周波信号を発生し、該出力高周波信号を器官へ送出して器官の入力高周波信号を感知し、出力高周波信号に対する入力高周波信号の位相偏移を決定し、該位相偏移を使用して器官内の血流量を算出することを含む方法が提供される。
【００４２】
下述する本発明の好適な実施形態におけるさらなる特徴では、血流量を算出するための位相偏移の使用は、位相偏移と血流量との間の直線関係を使用することを含む。
【００４３】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、実質的に一定のエンベロープの入力高周波信号を提供するように入力高周波信号の振幅変調を低減または除去することをさらに含む。
【００４４】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、振幅変調を低減または除去することは、実質的に一定のエンベロープの入力高周波信号の位相変調を維持することを含む。
【００４５】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、出力高周波信号および入力高周波信号を混合して血流量を示す混合高周波信号を提供し、混合高周波信号の一部分を除去して混合高周波信号の残部の信号対雑音比を実質的に増大することをさらに含む。
【００４６】
記載する好適な実施形態のさらなる特徴では、混合は、高周波和および高周波差を提供することを含む。
【００４７】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、混合高周波信号の一部分の除去は、高周波和を除去するように設計されかつ構成された低域通過フィルタによる。
【００４８】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、混合高周波信号の残部をアナログ増幅することをさらに含む。
【００４９】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、混合高周波信号の残部をデジタル化することをさらに含む。
【００５０】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、混合高周波信号の残部を使用して、一回拍出量、心拍出量および脳腔内血液量、ならびに動脈血流量から成る群から選択された少なくとも一つの量を算出することをさらに含む。
【００５１】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、動脈血流量は、外頸動脈血流量、内頸動脈血流量、尺骨血流量、撓骨血流量、上腕血流量、総腸骨血流量、外腸骨血流量、後脛骨血流量、前脛骨血流量、腓骨血流量、外側足底血流量、内側足底血流量、および深足底血流量から成る群から選択される。
【００５２】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、少なくとも一つの量の値に従って被験者の心拍数を制御することをさらに含む。
【００５３】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、被験者の心拍数の制御はペースメーカによる。
【００５４】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、少なくとも一つの量の値を使用して薬剤の量および種類を選択し、かつ該量および種類の薬剤を被験者に投与することをさらに含む。
【００５５】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、被験者の心臓の一部分への外科的アクセスの部位を提供し、かつ心拍出量を増加させるように、かなりの時間心臓の該一部分の心拡張の軽減を維持することをさらに含む。
【００５６】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、器官への出力高周波信号への送出および器官の入力高周波信号の感知は、被験者の皮膚に複数の電極を接続することによる。
【００５７】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、複数の電極の個数は、姿勢変化の影響、呼吸の影響、および運動の影響から成る群から選択された少なくとも一つの影響から入力高周波信号を実質的に切り離すように選択される。
【００５８】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、複数の電極は二つの電極を含む。
【００５９】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、複数の電極は三つの電極を含む。
【００６０】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、複数の電極は四つの電極を含む。
【００６１】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、複数の電極の接続は、被験者に付ける電極の配向に関係なく、電極を通して送出される電気信号に対し実質的に一定の感度を有するように行われる。
【００６２】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、複数の電極の少なくとも一部は、被験者の外部器官に付ける電極の配向に関係なく、電極を通して送出される電気信号に対し実質的に一定の感度を有するように、被験者の外部器官の少なくとも一部分に巻き付けるように設計されかつ構成された少なくとも一つの長尺導電材を含む。
【００６３】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、外部器官は胸部、臀部、大腿部、頸部、頭部、腕、前腕、腹部、臀筋、脚、および足から成る群から選択される。
【００６４】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、被験者の第一部位と第二部位との間の電圧を検出し、該電圧に応答して器官のインピーダンスおよび／または血行動態リアクタンスを示す入力高周波信号を発生することをさらに含む。
【００６５】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、少なくとも一回の時間微分を実行し、それによって器官のインピーダンスおよび／または血行動態リアクタンスのそれぞれの導関数を提供することをさらに含む。
【００６６】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、導関数は一階導関数および二階導関数から成る群から選択される。
【００６７】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、時間微分の実行は、デジタル微分およびアナログ微分からなる群から選択される手順によって達成される。
【００６８】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、表示装置を使用して血流量を表示することをさらに含む。
【００６９】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、表示装置は血流量を時間の関数として表示することができる。
【００７０】
本発明の追加の態様では、被験者の器官内の血流量を、器官に送出した出力高周波信号および器官から受け取った入力高周波信号から決定するための装置であって、入力高周波信号の振幅変調を低減または除去し、それによって実質的に一定のエンベロープの入力高周波信号を提供するように設計されかつ構成されたエンベロープ除去装置を有する電子回路と、実質的に一定のエンベロープの入力高周波信号を使用して器官内の血流量を決定する信号処理装置とを備えた装置が提供される。
【００７１】
下述する本発明の好適な実施形態のさらなる特徴では、信号処理装置は、実質的に一定のエンベロープの出力高周波信号に対する入力高周波信号の位相偏移であって、器官内の血流量を示す位相偏移を決定するように設計されかつ構成される。
【００７２】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、エンベロープ除去装置は、入力高周波信号の位相偏移を維持するように設計されかつ構成される。
【００７３】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、エンベロープ除去装置は、リミッタ増幅器を備える。
【００７４】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該装置は、実質的に一定のエンベロープの入力高周波信号および出力高周波信号を混合し、それによって混合高周波信号を提供するためのミクサをさらに含む。
【００７５】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、電子回路は、混合高周波信号の一部分を除去して混合高周波信号の残部の信号対雑音比を実質的に高めるように設計されかつ構成される。
【００７６】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、ミクサは、高周波和および高周波差を提供するように動作可能である。
【００７７】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、電子回路は、高周波和を除去するための低域通過フィルタを備える。
【００７８】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、電子回路は、混合高周波信号の残部を増幅するためのアナログ増幅回路を備える。
【００７９】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、電子回路は、混合高周波信号の残部をデジタル化するためのデジタイザを備える。記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、電子回路は、複数の電極と被験者の器官との間のインピーダンス差に対する入力高周波信号の感度を最小化するように設計されかつ構成される。
【００８０】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、電子回路は、複数の電極と被験者の器官との間のインピーダンス差より実質的に大きいインピーダンスによって特徴付けられる少なくとも一つの差動増幅器を備える。
【００８１】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、信号対雑音比は少なくとも１０ｄＢ、より好ましくは少なくとも２０ｄＢ、最も好ましくは少なくとも３０ｄＢ増大される。
【００８２】
本発明は、先行技術をはるかに超える、血流量を測定および／または算出するためのシステム、方法、および装置を提供することによって、現在公知の構成の欠点に対処することに成功している。
【００８３】
特に定義しない限り、本書で使用するすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の通常の熟練者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本書に記載するものと同様または同等の方法および材料を、本発明の実施および試験に使用することができるが、適切な方法および材料を下述する。競合する場合、定義を含め、特許明細書が支配する。さらに、材料、方法、および実施例は単なる例示であって、限定の意図は無い。
【００８４】
本発明の方法およびシステムの実現は、選択されたタスクまたはステップをを手動的に、自動的に、またはそれらを組み合わせて、実行または完遂することを含む。さらに、本発明の方法およびシステムの好適な実施形態の実際の計装および装備に応じて、幾つかの選択されたステップはハードウェアによって、もしくはいずれかのファームウェアのいずれかのオペレーティングシステム上のソフトウェアによって、またはそれらの組合せによって、実現することができる。例えば、ハードウェアとして、本発明の選択されたステップは、チップまたは回路として実現することができる。ソフトウェアとして、本発明の選択されたステップは、いずれかの適切なオペレーティングシステムを使用するコンピュータによって実行される複数のソフトウェア命令として実現することができる。いずれの場合でも、本発明の方法およびシステムの選択されたステップは、複数の命令を実行するためのコンピューティングプラットフォームのような、データプロセッサによって実行されると記述することができる。
【００８５】
本発明をここで、単なる例として、添付の図面を参照しながら説明する。今、図面に関連して特に言及するに当たり、図示する細部は例示として、単に本発明の好適な実施形態のわかり易い考察を目的としており、本発明の原理および概念的態様を最も有用かつ容易に理解できる説明であると信じられるものを提供するために提示するものであることを強調しておく。これに関し、本発明の構造上の細部を、本発明の基本的な理解に必要である以上に詳しく示そうとはしない。図面に即した説明は、本発明の幾つかの形態を以下に具現することができるかを当業者に明らかにするものである。
【００８６】
図１は先行技術の教示に係る従来のバイオインピーダンスシステムの概略図である。
【００８７】
図２は本発明の好適な実施形態に係る、被験者の器官内の血流量を測定するためのシステムの概略図である。
【００８８】
図３は信号の残部が実質的に増大する信号対雑音比によって特徴付けられるように、信号の一部分を除去するための電子回路の概略図である。
【００８９】
図４ａ〜ｈは本発明の好適な実施形態に係る電極（ｃ、ｄ、ｇ、およびｈ）および電極が取り付けられるそれぞれの位置（ａ、ｂ、ｅ、およびｆ）の概略図である。
【００９０】
図４ｉ−Ｌは本発明の好適な実施形態に係る電極ステッカーの概略図である。
【００９１】
図５は本発明の好適な実施形態に係る、被験者の器官内の血流量を測定するための装置の概略図である。
【００９２】
図６は本発明の好適な実施形態に係る、血流量を算出するための装置の概略図である。
【００９３】
図７は本発明の好適な実施形態に係る、血流量を算出する方法のフローチャート図である。
【００９４】
図８は本発明の好適な実施形態に係る、被験者の器官内の血流量を測定する方法のフローチャート図である。
【００９５】
図９ａは三つの電極を使用して血流量を測定するためのプリント回路板のブロック図である。
【００９６】
図９ｂは二つの電極を使用して血流量を測定するためのプリント回路板のブロック図である。
【００９７】
図９ｃは四つの電極を使用して血流量を測定するためのプリント回路板のブロック図である。
【００９８】
図９ｄは高周波信号を増幅するための増幅回路のブロック図である。
【００９９】
図１０ａ〜ｂは一回拍出量および心拍出量を決定するために、本発明の好適な実施形態に従って作製された三つの電極を持つプロトタイプシステムを使用して得られた、血行動態リアクタンスの変化およびその測定導関数の監視結果を示す。
【０１００】
図１０ｃは従来（先行技術）のシステムを使用して得られたＥＣＧ信号、バイオインピーダンスの変化、その一階導関数、およびその二階導関数の監視結果を示す。
【０１０１】
図１１ａ〜ｂは脳腔内血液量の変化および流量を測定するために作製された二つの電極を持つプロトタイプシステムを使用して得られた、血行動態リアクタンスの変化およびその測定導関数の監視結果を示す。
【０１０２】
図１２ａは一回拍出量および心拍出量を決定するために本発明の好適な実施形態に従って作製された四つの電極を持つプロトタイプシステムを使用して得られた、血行動態リアクタンスの変化およびその測定導関数の監視結果を示す。
【０１０３】
図１２ｂは本発明の好適な実施形態に係る、ＥＣＧ（二つのリード）、血液波面（左および右）およびＣＯ信号（その一階導関数および二階導関数を含む）から取得されたデータ間の比較を示す。
【０１０４】
図１３は脳腔内血液量の変化および流量を測定するための四つの電極を持つプロトタイプシステムを使用して得られた、血行動態リアクタンスの変化およびその測定導関数の監視結果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０５】
本発明は、医療診断および／または治療の目的のために多くの血流関連パラメータを決定するために使用できる、被験者の器官の血流量を測定するためのシステム、方法、および装置である。特に本発明は、一回拍出量、心拍出量、脳腔内血液量、および限定されないが、胸部、臀部、大腿部、頸部、頭部、腕、前腕、腹部、臀筋、脚、および足の動脈などの体内の他の動脈における血流量を決定するために使用することができる。
【０１０６】
図２〜９ｂに示す本発明をより良く理解するために、最初に、図１に示す血流量を決定するための従来（つまり先行技術）のシステムの構成および動作に言及する。
【０１０７】
本発明の少なくとも一つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明はその適用が、以下の説明に記載しあるいは図面に示す構成および配置の詳細に限定されないことを理解されたい。本発明は他の実施形態が可能であり、あるいは様々な仕方で実施または実行することができる。また、本書で用いる語法および用語は説明を目的とするものであって、限定とみなすべきではないことを理解されたい。
【０１０８】
今、図面を参照すると、図１は、周期的制御入力信号に応答して周期的高周波電流出力を発生するための高周波発生器１２を含む従来のシステムであり、本書では一般的にシステム１０と呼ぶ。システム１０は、高周波発生器１２から電流出力を運ぶための出力スポット電極１４をさらに含む。電極１４は人体１３の心臓の上および下の部位に接続される。図１に示されているのは、第一対Ａおよび第二対Ｄの二対の部位に接続され、したがって電極の四極性アレイを形成する、二つのスポット電極である。高周波発生器１２によって発生する電流は部位対ＡおよびＤの間に流れ、身体１３のインピーダンスのため、セグメントＡ〜Ｄの電圧降下を引き起こす。
【０１０９】
システム１０はさらに、電気バイオインピーダンス検出器１５と、対ＡおよびＤにそれぞれ近接して配置され、ＢおよびＣと指定され、電極１４と同様に電極の四極性アレイを形成する、二つの追加部位対間の電圧信号を検出するための四つの追加電極を含む。バイオインピーダンス検出器１５は、二つの入力スポット電極１７を通して身体１３に接続される。検出器１５は、電極１７によって受け取られる電圧信号に応答して、セグメントＢ〜Ｃのインピーダンスを表わす出力信号を発生する。
【０１１０】
電圧信号は周期的電流の大きさに比例し、かつ対ＡおよびＤ（または対ＢおよびＣ）間の組織の電気バイオインピーダンスにも比例する。
【０１１１】
高周波発生器は一般的に、数ミリアンペア二乗平均平方根の大きさ、および数十ｋＨｚの周波数の高周波電流を発生する。
【０１１２】
電圧信号の振幅は、身体セグメントの導電率の変化によって変調される。胸部では、そのような変化は、胸部内の血液量の変化、および主要動脈の血流速度の関数として赤血球の配向による。電圧信号の変調エンベロープは、姿勢、呼吸、心周期、運動アーチファクト、および電気的雑音の変化によって引き起こされる導電率の変化の重畳和である。
【０１１３】
したがって、血流量の決定は、インピーダンス変化ΔＺを測定し、そこから血流量を算出することによる。システム１０および血流量を測定するための同様の先行技術システムは、インピーダンスＺに対する血流量の依存をモデルとする幾つかの仮定に依存する。より具体的には、胸部インピーダンスの変化は血流の拍動性に起因し、換気（胸部サイズの変化）の影響は無視しうることが仮定されている。
【０１１４】
さらに、全てのインピーダンス変化は大動脈血液量の変化に起因するが、肺循環は無視され、静脈還流は一定として考えることが仮定されている。従って、全インピーダンスＺは一般的に、Ｚ＝ρＬ／Ａに近似され、式中、ρは血液の抵抗率であり、Ｌは電極間の距離であり、Ａはその横断面積である。大動脈は円筒形状であり、血液の抵抗率の変化が小さいことを仮定すると、大動脈容積Ｖの時間依存はＶ（ｔ）＝ρＬ２／Ｚ（ｔ）と書かれることができ、式中、Ｚ（ｔ）＝ρＬ／Ａ（ｔ）である。しかしながら、Ｚ（ｔ）の明白な時間依存の非侵襲性の測定は達成できないこと、そして我々は静的な胸部インピーダンスＺ０のみを測定できることが認識される。
【０１１５】
（ｉ）血液の抵抗率が胸部組織の抵抗率と同様であり、そして（ｉｉ）胸部が大動脈と平行に単一の室を有する円筒形状を持つという仮定の下では、Ｚ０は１／Ｚ０＝１／Ｚｃ＋１／Ｚａを満足し、式中、ＺｃおよびＺａはそれぞれ胸部および大動脈のインピーダンスである。さらに、｜Ｚ０−Ｚｃ｜＜１％を仮定すると、大動脈容積の拍動性変化ΔＶはΔＶ＝ρＬ２／Ｚ０２ΔＺに近似されることができる。ΔＶと一回拍出量の間の関係としてＳＶは血液の正味の流量に依存し（ＳＶ＝Ｖ０＋入ってくる流量−出ていく流量）、追加のモデル化はＳＶを外挿するために作られなければならない。これらのモデルは大動脈弁閉鎖の独立した評価、および大動脈インピーダンスの最大時間導関数（ｄＺ／ｄｔ）ｍａｘと心収縮拍出時間ＴのΔＶの導関数への代入：
ＳＶ＝ｄ（ΔＶ）／ｄｔ＝ρＬ２／Ｚ０２Ｔ（ｄＺ／ｄｔ）ｍａｘ
を含むことができる。
【０１１６】
インピーダンスの時間導関数はインピーダンス変化ΔＺに比例する。しかし、一般的に、インピーダンス変化ΔＺの値はインピーダンスＺの値より２〜４桁小さく、したがって信号対雑音比によるΔＺの測定の質に影響を及ぼす。受け取る信号のノイズ成分は、一つまたはそれ以上の帯域通過フィルタを使用して、低閾値未満および高閾値超過の周波数を除去することにより低減されることができる。それでもなお、公知の帯域通過フィルタの効率は不十分であり、結果的に得られる信号は依然として、そこに取り込まれるかなりの量のノイズ成分を有する。
【０１１７】
さらに、ＳＶを算出するための上記式は測定全体の集計された誤差に寄与する多くの測定依存係数を含む。特に、静的インピーダンスＺ０、電極間の距離Ｌおよび／または心収縮拍出時間Ｔの測定の誤差は一回拍出量の不確定性を有意に増大する。
【０１１８】
さらに、システム１０および他の先行技術システムによって実施されたインピーダンス測定は、一回拍出量の不確実性をさらに増大するかなりのＡＭノイズを免れない。
【０１１９】
本発明の実施形態はここでは一般的にシステム２０と呼ばれる被験者の器官の血流量を測定するためのシステムを提供することによって上記欠点を成功裏に克服する。
【０１２０】
今、図２を参照すると、それは本発明の好ましい実施形態によるシステム２０の概略図である。システム２０は好ましくは、出力高周波信号を発生するための高周波発生器２２を備える。発生器２２は、システム１０の高周波発生器１２のような、しかしそれに限定されない、任意の高周波発生器として具現することができる。システム２０はさらに、被験者２１の皮膚に接続される複数の電極２５を備える。電極２５は発生器２２によって発生された出力高周波信号２４を送出し、被験者２１の器官に由来する入力高周波信号２６を感知する。
【０１２１】
システム２０は、信号２４に対する信号２６の位相偏移Δφを決定するための信号処理装置２３を備えることが好ましい。本発明の発明者によって、発生器２２によって発生される出力信号に対する器官から受け取った入力信号の位相偏移は器官内の血流量を示すことが発見された。従って、本発明の好適な実施形態によれば、血流量は位相偏移を使用して決定される。
【０１２２】
血流量を決定するためにΔφを使用する利点は、血流量とΔφの間の関係が、インピーダンスが使用される先行技術の測定技術（例えば上のシステム１０）と比較して、依存する測定依存量が少ないことである。特に、本発明の発明者によって、心収縮拍出時間Ｔからなる比例係数を伴って、Δφと血流量の間に直線関係があることが見出された。例えば、一回拍出量ＳＶは関係式ＳＶ＝ｃｏｎｓｔ．×Ｔ×Δφを使用して算出されることができ、心拍出量ＣＯは関係式ＣＯ＝ｃｏｎｓｔ．×Ｔ×Δφ×ＨＲを使用して算出されることができ、式中、ＨＲは被験者の心拍数（例えば１分あたりの拍動の単位）であり、「ｃｏｎｓｔ．」は例えば校正曲線を使用して見出されることができる定数である。当業者によって認識されているように、ＳＶおよびＣＯについての式からＬおよびＺ０をなくすことは、得られた値とＬおよびＺ０の測定に関連した誤差の間の絡み合いが全くないので、得られた値の不確実性を有意に減少する。
【０１２３】
本発明の好適な実施形態によれば、信号処理装置２３は信号２６の振幅変調を減少またはより好ましくは除去するエンベロープ除去装置３５を備える。所望によりおよび好ましくは、装置３５は信号２６の位相変調を維持する。装置２３によって発生した信号は図２において２６′の数字によって示される。エンベロープ除去装置３５に対する入力（信号２６）は一般的に、かなりの量のＡＭノイズを持ち、それは、位相および振幅変調の両方を含む信号ν２６＝ν（ｔ）ｃｏｓ（ωｔ＋φ（ｔ））として制限されずに記載されることができる。本発明の好適な実施形態では、装置３５は実質的に一定のエンベロープを有する信号（信号２６′）を発生する（例えばν２６′＝ν０ｃｏｓ（ωｔ＋φ（ｔ））、式中ν０は実質的に一定である）。したがって、信号２６′は信号２６の位相（または周波数）変調を表す。信号２６′は例えばリミッタ増幅器を使用して作られてもよく、リミッタ増幅器は信号２６を増幅し、振幅変調が除去されるようにそれらの振幅を制限する。振幅変調の除去の利点は入力と出力信号の間の位相偏移Δφのより良好な決定を可能にすることである。
【０１２４】
位相偏移は器官から受け取った高周波信号のスペクトルのいかなる周波数成分に対しても決定されることができる。例えば、一つの実施形態では、位相偏移は基本周波数成分から決定されることが好ましく、別の実施形態では、位相偏移は第二周波数成分などから決定されることが好ましい。あるいは、位相偏移は例えば適切な平均化アルゴリズムを使用して複数の周波数成分を使用して決定されることができる。
【０１２５】
処理装置２３は、発生器２２および電極２５の少なくとも一部と電気的に導通し、血流量を示す混合高周波信号３０を提供するために、信号２４および信号２６′を混合するためのミクサ２８を備えることが好ましい。信号２４および２６′は、混合の前に実行することのできる任意選択的なアナログ処理手順（例えば増幅）に応じて、一つより多いチャネルを通してミクサ２８に入力することができる。
【０１２６】
例えば、一つの実施形態では、信号２４および２６は両方とも、信号を電極２５との間で伝達するために使用される端子から直接ミクサ２８に入力することができる。別の実施形態では、信号２６は、信号２６を処理するように設計された追加装置２７を介して入力することができる。追加の実施形態では、信号２４は発生器２２から入力することができ、その場合、混合の前に特定のアナログ処理手順が実行される。
【０１２７】
ミクサ２８は、二重平衡高周波ミクサおよび不平衡高周波ミクサのような、しかしそれらに限定されない、任意の公知の高周波ミクサとすることができる。本発明の好適な実施形態では、混合高周波信号３０は複数の高周波信号から構成され、それは一つの実施形態では、高周波和および高周波差とすることができる。和および差は、例えば信号２４および信号２６がそれらによって乗算されるようにミクサ２８を選択することによって達成することができる。二つの周波数間の乗算は周波数和および周波数差と同等であるので、ミクサ２８は、所望の高周波和および高周波差から構成される信号を出力する。
【０１２８】
高周波和および高周波差の生成の利点は、高周波和が血流量を示す信号およびかなりの量の電気ノイズの両方を含む一方、高周波差は概してノイズを含まないことであることを、当業者は理解するであろう。
【０１２９】
したがって、本発明は、問題としている結果が測定数量より約２〜４桁小さい、関連測定に伴う電気ノイズを最小化するための効率的な技術を提供する。
【０１３０】
本発明の好適な実施形態によれば、システム２０は、信号３０の残部３１が実質的に増大された信号対雑音比を持つように信号３０の一部分を除去する電子回路３２をさらに備える。
【０１３１】
今、図３を参照すると、それは回路機構３２の概略図である。本発明の好適な実施形態では、回路機構３２は、信号の高周波成分を除去する低域通過フィルタ３４を含む。低域通過フィルタ３４は、ミクサ３８が和および差を出力する実施形態では特に有用であり、その場合低域通過フィルタは高周波和を除去し、上述の通りほぼノイズを含まない高周波差を残す。
【０１３２】
低域通過フィルタ３４は、システム２０を採用する特定のシステムの高周波差に従って、設計されかつ構成されることができる。フィルタ３４の賢明な設計は、残部３１のノイズ成分を実質的に低減する。例えば、従来のバイオインピーダンスシステムでは、受け取る信号のかなりの量のノイズは残部信号内に取り込まれ、したがってそれは約２ｋＨｚの帯域幅によって特徴付けられる。出力高周波信号２４を含めることにより、かつそれを入力高周波信号２６と混合することにより、結果的に得られる信号のノイズは、従来システムのノイズ帯域幅より少なくとも１桁低い帯域幅によって特徴付けられることが、本発明の発明者によって明らかにされた。
【０１３３】
本発明の好適な実施形態では、ミクサ２８および回路機構３２は、信号対雑音比を少なくとも２０ｄＢ、より好ましくは２５ｄＢ、最も好ましくは３０ｄＢ増大するように設計されかつ構成される。
【０１３４】
回路機構３２は、信号３０の残部３１を増幅するためのアナログ増幅回路３６を備えることが好ましい。回路３６が信号３１を増幅することができることを前提として、アナログ増幅回路３６の構成および設計は限定されない。増幅回路３６の非限定例については、本書で後出する実施例の部でさらに詳述する。
【０１３５】
本発明の好適な実施形態では、回路機構３２は、信号３１をデジタル化するためのデジタイザ３８をさらに備える。信号３１のデジタル化は、デジタル化された信号の例えばマイクロプロセッサによるさらなるデジタル処理のために有用である。
【０１３６】
加えて、かつ好ましくは、回路機構は、測定されたインピーダンスの時間微分を少なくとも一回実行してインピーダンスおよび／または血行動態リアクタンスのそれぞれの導関数（例えば一階導関数、二階導関数等）を得るための微分器４０（デジタル微分器またはアナログ微分器のいずれか）を備える。微分器４０は、アナログまたはデジタル微分を実行することのできる任意の公知の電子機能（例えばチップ）を含むことができる。インピーダンスの時間導関数は、以下でさらに詳述するように、例えば一回拍出量または心拍出量を測定するために有用である。
【０１３７】
今、再び図２を参照すると、本発明の好適な実施形態では、システム２０は、信号３１を使用して少なくとも一つの数量を算出するためのデータプロセッサ４２をさらに備える。一回拍出量、心拍出量、および脳腔内血液量のような、しかしそれらに限定されない、多くの血液量関連数量を、算出することができる。システム２０は、血流量および他の情報を好ましくは時間の関数として表示するための表示装置４９をさらに備えることができる。
【０１３８】
本発明の好適な実施形態では、システム２０は、電極２５の位置によって規定される被験者の身体の一部分の電圧降下を検出するための検出器２９をさらに備える。検出された電圧に応答して、検出器２９は身体のそれぞれの部分のインピーダンスを示す信号を発生することが好ましい。この実施形態では、一回拍出量は上でさらに詳述したように（ｄＺ／ｄｔ）ｍａｘを使用して算出されることができる。一回拍出量を知ると、心拍出量は一回拍出量を被験者の心拍数で乗算することによって算出される。より好ましくは、検出器２９は血行動態リアクタンスＸを示す信号を発生する。
【０１３９】
本書で使用される「血行動態リアクタンス（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅａｃｔａｎｃｅ）」は、インピーダンスの虚部である。全インピーダンスから虚部を抽出するための技術は公知である。一般的には、かかる抽出はハードウェアレベルで実施されるが、ソフトウェアレベルでのアルゴリズムの使用は本発明の範囲から除外されない。当業者によって認識されているように、血行動態リアクタンスは上述の位相偏移Δφを決定するために使用されることができる。
【０１４０】
システム２０によってもたらされる血流量の決定は、診断および治療の両方に使用することができる。したがって、本発明の好適な実施形態では、システム２０は、データプロセッサ４２と導通するペースメーカ４４をさらに備えることができる。この実施形態では、データプロセッサ４２は、算出された数量に従ってペースメーカ４４を電子的に制御するようにプログラムされることが好ましい。例えば一つの実施形態では、データプロセッサ４２は心拍出量を算出し、心拍出量を改善するように、被験者２１の心拍数を実質的に実時間で制御するペースメーカ４４に信号を送る。
【０１４１】
加えて、または代替的に、システム２０は、好ましくは心拍出量を増大するために構成されかつ設計された心臓補助装置４８をも備えることができる。心臓補助装置は当業界で公知であり、一般的に、心拍出量が増加するように心臓組織の一部分の拡張を制約する強化部材を備える。この実施形態では、心拍出量の決定および改善がシステム２０によって自動的に実行されるように、データプロセッサ４２は、算出された心拍出量に従って装置４８を電子的に制御するようにプログラムされることが好ましい。
【０１４２】
本発明の好適な実施形態では、システム２０はデータプロセッサ４２と連絡する薬剤投与装置４６を備えることができる。装置４６は、被験者２１に薬剤を投与するために働く。この実施形態では、データプロセッサ４２は、算出数量の値に従って、装置４６を電子的に制御するようにプログラムされることが好ましい。例えば、算出数量が脳腔内血液量である場合には、血液量の値に応じて、データプロセッサ４２は信号を装置４６に送り、それによって被験者２１に投与される薬剤の量および／または種類を制御する。
【０１４３】
被験者２１に接続される電極の数は、入力高周波信号を、姿勢変化の影響、呼吸の影響、運動の影響、および類似物のような、しかしそれらに限定されない、望ましくない影響から実質的に切り離すように選択されることが好ましい。
【０１４４】
使用される電極が何個でも、本発明の好適な実施形態では、電極の少なくとも一部は、被験者に付けた電極の配向に関係なく、電極を通して送出される電気信号に対し実質的に一定の感度を有するように設計されかつ構成される。
【０１４５】
今、図４ａ〜ｈを参照すると、それらは、本発明の好適な実施形態に係る電極２５（図４ｃ、４ｄ、４ｇ、および４ｈ）および電極２５が取り付けられるそれぞれの位置（図４ａ、４ｂ、４ｅ、および４ｆ）の概略図である。図４ｃおよび４ｇは電極２５の内側を示し、図４ｄおよび４ｈは電極２５の外側を示す。
【０１４６】
したがって、電極２５は、被験者の外部器官の少なくとも一部分に巻きつけるように設計されかつ構成された少なくとも一つの長尺導電材５０を含むことが好ましく、外部器官は例えば胸部、臀部、大腿部、頸部、頭部、腕、前腕、腹部、臀筋、脚、足などとすることができる。任意選択的に、電極２５は、被験者２１への電極２５の取付けを容易にするために、取付け材５２（例えばベルクロ、接着剤など）をも含むことができる。
【０１４７】
例えばバイオインピーダンスシステム（例えば図１参照）に使用される従来のスポット電極は、電極が取り付けられる特定の位置に敏感であることが認識されている。この感受性は、信号対雑音比が本質的に小さく、そのようなアーチファクトによって生じる変動が、測定しようとする効果全体に匹敵することがあるバイオインピーダンスシステムでは特に不利である。さらに、小さい変位に対する感受性に関連する問題は、スポット電極の数が増えるときに悪化することが認識されている。特に、図１の四極性アレイの場合、八個の電極があり、それらの各々が小さい変位に対する感受性に寄与し、したがって最終測定の不確実性を高める。
【０１４８】
本発明の現在の好適な実施形態では、電極２５の使用の利点は、被験者２１の身体から受け取る信号が電極の小さい変位に依存しないことである。加えて、本書において下でさらに詳述するように、使用される電極の数は、従来のシステムで使用される個数よりかなり少ない。電極の数が少なければ少ないほど、（ｉ）不確実性因子が減少し、（ｉｉ）取り付け易くなり、かつ（ｉｉｉ）患者によってより快適であることは、理解されるであろう。
【０１４９】
図４ａを参照すると、一つの実施形態では、一つの電極が被験者２１の頸部に取り付けられ、二つの電極が心臓の下に取り付けられている。この実施形態は、例えば一回拍出量および心拍出量を測定し、決定するために使用されることができる。しかし、一回拍出量および心拍出量を決定する目的に、他の構成が除外されないことを理解されたい。特に、二つの電極を使用することができる。それでもなお、三つの電極を使用する場合の運動の影響は二つの電極を使用する場合より顕著ではないことが、本発明の発明者によって明らかになった。この実施形態で使用される好適な電極を、図４ｃ（内側）および４ｄ（外側）に示す。
【０１５０】
図４ｂを参照すると、別の実施形態では、二つの電極が被験者２１の頸部に取り付けられ、二つの電極が心臓の下に取り付けられている。この実施形態は、例えば一回拍出量および心拍出量を測定し、決定するために使用されることができる。後出する実施例の部で実証するように、結果の品質は四つの電極の使用により著しく向上した。この実施形態で使用される好適な電極を図４ｃ（内側）および４ｄ（外側）に示す。
【０１５１】
図４ｅ〜ｈを参照すると、追加の実施形態では、単一の長尺ストリップ上に形成された二つの電極を、脳腔内血液量を決定する目的に使用することができる。特に、図４ｅに示すように、単一のストリップ（したがって二つの電極）を被験者２１の前額部に巻き付けることができ、あるいは代替的に、かつ好ましくは、二つのストリップ（したがって四つの電極）を隣接して被験者２１の前額部に巻き付けることができる。
【０１５２】
何個の電極またはいずれの接続構成でも本発明から除外されないことを理解されたい。例えば、外頸動脈、内頸動脈、尺骨動脈、撓骨動脈、上腕動脈、総腸骨動脈、外腸骨動脈、後脛骨動脈、前脛骨動脈、腓骨動脈、外側足底動脈、内側足底動脈、および深足底動脈のような、しかしそれらに限定されない、身体のいずれかの動脈の血流を測定するために、図４ｃ〜ｄに示す電極、図４ｇ〜ｈに示す電極、または任意の他の電極を任意の組合せで使用することができる。
【０１５３】
システム２０が他のシステムとともに使用されるとき、他のシステムの操作を干渉しないように電極２５によって占有される面積を最小にすることが望ましい。例えば、集中治療装置では、被験者はＥＣＧリード、動脈ライン、中央静脈ライン、脳幹喚起応答装置、胸部管、ＧＩ管、静脈などに接続されることが多い。このようなまたは同様の状況では、システム２０はより小さな電極を含むことが好ましく、それらは図４ｉ−Ｌに示されている。
【０１５４】
図４ｉ−ｊは、本発明の好適な実施形態による、高周波信号を送出および感知するために使用されることができるステッカの後側（図４ｉ）および前側（図４ｊ）を示す。ステッカは互いの間に固定されかつ予め決められた距離として存在する電気接点４５を含み、従って測定に対する変動可能な電極間距離の影響を減少する。
【０１５５】
図４Ｋ−Ｌは、ステッカ上の電気接点が内部線４によって相互接続されているので、図４Ｋ−Ｌのステッカが単一線を使用してシステム２０に接続されることができることを除いて、図４ｉ−ｊに示されたステッカと同様の別のステッカの前側（図４Ｋ）および後側（図４Ｌ）を示す。
【０１５６】
本発明の別の態様では、ここで一般的に装置６０と呼ぶ、被験者の器官における血流量を決定するための装置が提供される。装置６０は増大した信号対雑音比の特性を享受し、そういうものとして装置６０は、任意の血流量測定システム、例えばシステム２０と組み合わせて使用されることができる。
【０１５７】
今、図５を参照すると、それは装置６０の概略図である。装置６０は、本書で上でさらに詳述したように、入力高周波信号の振幅変調を低減または除去するためのエンベロープ除去装置（例えば装置３５）を有する電子回路機構を含むことが好ましい。本発明の好適な実施形態では、信号処理装置は、本書で上でさらに詳述したように、出力信号に対する入力信号の位相偏移を決定する。
【０１５８】
装置６０は、上でさらに詳述したように、信号２４および信号２６′を混合して混合高周波信号を提供するためのミクサ２８をさらに備える。図５に示すように、信号２４および２６は、信号を器官との間で伝達するために使用される端子から直接的に、またはユニット２２を介するかのいずれかで、ミクサ２８に入力されることができる。装置６０の電子回路機構は、信号の残部が上で詳述したように実質的に増大した信号対雑音比によって特徴付けられるように、混合高周波信号の一部を除去することが好ましい。
【０１５９】
本発明の追加の態様では、出力および入力高周波信号から被験者の血流量を算出するための装置９０が提供される。
【０１６０】
今、図６を参照すると、それは装置９０の簡略図である。装置９０は、出力高周波信号に対する入力高周波信号の位相偏移を決定するための信号処理装置（例えば装置２３）、および位相偏移を使用して血流量を算出する血流量計算器９２を含むことが好ましい。計算器９２は、上でさらに詳述したように、血流量と位相偏移の間の直線関係を使用して血流量を算出することが好ましい。
【０１６１】
本発明のさらに別の態様では、血流量を算出する方法が提供される。該方法は、以下のステップを含み、それらは図７のフローチャートに示される。ブロック９４によって示される該方法の第一ステップでは、出力信号に対する入力信号の位相偏移が決定され、ブロック９６によって示される第二ステップでは、位相偏移は例えば位相偏移と血流量の間の直線関係を使用して血流量を算出するために使用される。
【０１６２】
本発明のさらに別の態様では、被験者の器官における血流量を測定する方法であって、図８のフローチャートに示す、以下のステップを含む方法が提供される。したがって、ブロック７２によって示される第一ステップでは、出力高周波信号が例えば高周波発生器によって発生される。ブロック７４によって示される第二ステップでは、出力高周波信号は器官へ送出し、例えば電極のアレイによって器官からの入力高周波信号は感知される。
【０１６３】
ブロック７５によって示される第三ステップでは、前記出力信号に対する入力信号の位相偏移は、上でさらに詳述したように、血流量を算出するために決定されかつ使用される。ブロック７６および７８によって図８に示される任意選択的ステップでは、上でさらに詳述したように、出力高周波信号および入力高周波信号が混合されて（ブロック７６）、混合信号を提供し、混合信号の一部分は除去されて（ブロック７８）、その残部の信号対雑音比を実質的に増大する。
【０１６４】
本発明の好適な実施形態では、該方法は、以下の任意選択的ステップをさらに含むことができ、各任意選択的ステップは任意の組合せまたは順序で他の任意選択的ステップとは独立して実行することができる。したがって、上でさらに詳述したように、一つの任意選択的ステップでは、混合高周波信号の残部はアナログ増幅され、別の任意選択的ステップでは、混合高周波信号はデジタル化され、追加の任意選択的ステップでは、少なくとも一つの数量（例えば一回拍出量、心拍出量、および脳腔内血液量）が算出され、さらなる追加ステップでは、少なくとも一回の時間微分が実行される。
【０１６５】
以下は、上述した実施形態の選択的ステップおよび部分で使用することのできる技術的好適値である。
【０１６６】
本書で使用する場合、用語「約」とは±１０％を指す。
【０１６７】
出力高周波信号は、周波数が約１０ＫＨｚないし約２００ＫＨｚ、大きさが約１０ｍＶないし約５０ｍＶであることが好ましい。入力高周波信号は、周波数が約７０ＫＨｚ、大きさが約２０ｍＶであることが好ましい。本実施形態によって測定できる典型的なインピーダンスは約２５オームないし約３５オームであり、結果的に得られる本実施形態の信号対雑音比は少なくとも４０ｄＢであり、低域通過フィルタ３４は約３５Ｈｚのカットオフ周波数を特徴とすることが好ましく、デジタイザ３８は毎秒約１０００サンプルの率で信号をサンプリングすることが好ましい。
【０１６８】
本発明の追加の目的、利点、および新規な特徴は、限定を意図するものではない以下の実施例を精査することにより、通常の当業熟練者には明白になるであろう。さらに、本書で上述し特許請求の範囲に記載する本発明の様々な実施形態および態様の各々の実験による裏付けが、以下の実施例に見出される。
【実施例】
【０１６９】
今、以下の実施例について言及すると、それらは上記の説明と共に、本発明を非限定的に例証するものである。
【０１７０】
上記説明に従って、被験者の器官における血流量を測定するためのシステムのプロトタイプを構築した。
【０１７１】
プロトタイプシステムは、
（ａ）周波数７０Ｋｈｚおよび大きさ２０ｍＶの出力高周波信号を発生する自作の高周波発生器と、
（ｂ）図４ｂ、４ｃ、４ｅ、および４ｆに示した複数の電極と、
（ｃ）上述の通り高周波和および高周波差を提供するために使用する、Ｍｉｎｉ−Ｃｉｒｃｕｉｔｓから購入した二重平衡ミクサと、
を含む。
【０１７２】
プロトタイプシステムは、プリント回路基板に形成された電子回路機構をさらに含む。結果の品質、電子回路の設計、および電極の個数の間の相関を調べるために、幾つかの電子回路機構を設計し、製造した。様々な電子回路機構を図７ａ〜ｄに概略的に示す。
【０１７３】
図９ａは、三つの電極と共に使用される電子回路機構のブロック図を示す（下の実施例１の心拍出量測定の結果を参照されたい）。図９ａで電極のリードはＥ１、Ｅ２、およびＩ１によって示され、高周波発生器（ＯＳＣと指定される）によって発生された出力高周波信号は、Ｅ１およびＥ２を通して出力され、測定される身体の入力高周波信号はＩ１を通して入力される。
【０１７４】
入力信号は差動増幅器Ｇ１、帯域通過フィルタＢＰＦ、および差動増幅器Ｇ２を通して運ばれる。入力信号は差動増幅器Ｇ３、帯域通過フィルタＢＰＦ、およびエンベロープ除去装置ＥＥＵを通して運ばれる。ＥＥＵは入力信号から振幅変調を除去する。入力および出力信号の両方がミクサＤＭＢによって混合され、記述したように周波数和および周波数差が形成される。低域通過フィルタＬＰＦは周波数和を除去し、結果的に得られた信号（周波数差を担持する）は追加の差動増幅器Ｇ５、Ｇ６、およびＧ７によってさらに増幅される。増幅された後、信号はアナログデジタル変換デジタイザによってデジタル化され、ＵＳＢ通信インタフェースを介して処理および表示ユニットへ送られる。
【０１７５】
図９ｂは、下の実施例２の脳腔内血液量測定の二つの電極と共に使用される電子回路機構のブロック図を示す。二つの電極しか無いので、Ｅ２およびＩ１は単一のリードＩ１に結合される。
【０１７６】
したがって、出力信号は差動増幅器Ｇ１、帯域通過フィルタＢＰＦ、および差動増幅器Ｇ２を通して運ばれる。入力信号は差動増幅器Ｇ２、帯域通過フィルタＢＰＦ、および入力信号から振幅変調を除去するエンベロープ除去装置ＥＥＵを通して運ばれる。入力および出力信号の両方がミクサＤＭＢによって混合され、周波数和および差が形成される。低域通過フィルタＬＰＦは周波数和を除去し、結果的に得られた信号は追加の差動増幅器Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６によってさらに増幅される。三つの電極の場合と同様に、信号はアナログデジタル変換デジタイザによってデジタル化され、ＵＳＢ通信インタフェースを介して処理および表示ユニットへ送られる。
【０１７７】
図９ｃは、四つの電極と共に使用される電子回路機構のブロック図を示す（下の実施例３の心拍出量測定および実施例４の脳腔内血液量測定の結果を参照されたい）。四つのリードはＥ１、Ｅ２、Ｉ１およびＩ２と指定され、電極のリードでは高周波発生器ＯＳＣによって発生された出力高周波信号は、Ｅ１およびＥ２を通して出力され、測定される身体の入力高周波信号はＩ１およびＩ２を通して入力される。さらに、四つのリードＥ１、Ｅ２、Ｉ１およびＩ２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４と指定されたコンデンサを通して身体に接続される。
【０１７８】
図９ｃの回路機構の原理は、三つの電極を持つ図９ａの回路機構の原理と同様である。図９ｃの回路機構の利点は、（図９ａの一つの入力リードＩ１とは対照的に）両方の入力リードＩ１およびＩ２を使用することによって、電極と身体との間のインピーダンス差の影響を最小化することができることである。特に、電圧降下Ｉ１およびＩ２の影響は、差動増幅器Ｇ３の特性インピーダンスによって制御され、該特性インピーダンスは、身体と電極との間の接触によるインピーダンス変化がＧ３のインピーダンスに比較して無視できるように、十分に大きくなるように選択される。
【０１７９】
図９ｄは、低域通過フィルタリングで高周波和が除去された後、高周波信号を増幅するために使用されたアナログ増幅回路のブロック図を示す。
【０１８０】
実施例１
三つの電極を使用した一回拍出量および心拍出量の測定
三つの電極を、図４ａに示すように、人間の被験者に接続した。血行動態リアクタンスを測定し、（ｉ）一回拍出量、および（ｉｉ）心拍出量を決定しかつ監視するために使用した。
【０１８１】
図１０ａ〜ｂは、プロトタイプシステム（図９ａの回路機構を使用）を使用して得られた監視結果を２５０ｍｓ／ｄｉｖのタイムスケールで示す。図１０ａ〜ｂの各々に、血行動態リアクタンスの変化およびその測定時間導関数の二つの波形が表示されている。図１０ｂに示された波形は、図１０ａに示された波形に比較して逆倍率である。
【０１８２】
比較のため、図１０ｃは、従来のシステム（ＧＥ／Ｃａｒｄｉｏｄｙｎａｍｉｃ）を使用して得られた監視結果を示す。図１０ｃに表示された波形は上から下の順に、ＥＣＧ信号、バイオインピーダンスの変化ΔＺ、その一階導関数ｄＺ／ｄｔ、およびその二階導関数ｄ２Ｚ／ｄｔ２である。
【０１８３】
従来のシステム（図１０ｃ）に対する本発明（図１０ａ〜ｂ）の信号対雑音比の改善は明らかである。プロトタイプシステムでは、信号対雑音比は５０ｄＢであったが、従来のシステムでは、信号対雑音比は２０ｄＢであった。
【０１８４】
実施例２
二つの電極を使用した脳腔内血液量の変化および流量の測定
二つの電極を、図４ｅに示すように、人間の被験者に接続した。血行動態リアクタンスを測定し、脳腔内血液量の変化および流量を決定しかつ監視するために使用した。
【０１８５】
図１１ａ〜ｂは、プロトタイプシステム（図９ｂの回路機構を使用）を使用して得られた監視結果を２５０ｍｓ／ｄｉｖのタイムスケールで示す。図１１ａ〜ｂの各々に、血行動態リアクタンスの変化およびその測定導関数の二つの波形が表示されている。図１１ｂでは、血行動態リアクタンスの変化の曲線の縦のスケールが図１１ａのそれぞれの曲線より二倍大きい。
【０１８６】
図１１ａ〜ｂに示すように、両方の数量に対して５０ｄＢの優れた信号対雑音比が得られた。本実施例の曲線は、実施例１に比較して、より尖鋭なピークを獲得している。この現象は、脳内の血流に対する抵抗が胸部の抵抗より実質的に低いという生理学的所見と矛盾しない。したがって、脳では、胸部に比較して、血流の変化に対する応答に小さい遅延があるだけである。血流に対する迅速な応答は、測定された数量によって、したがって図１１ａ〜ｂの尖鋭なピークによって示される。
【０１８７】
実施例３
四つの電極を使用した一回拍出量および心拍出量の測定
四つの電極を、図４ｂに示すように、人間の被験者に接続した。血行動態リアクタンスを測定し、（ｉ）一回拍出量、および（ｉｉ）心拍出量を決定しかつ監視するために使用した。
【０１８８】
図１２ａは、プロトタイプシステム（図９ｃの回路機構を使用）を使用して得られた監視結果を５００ｍｓ／ｄｉｖのタイムスケールで示す。図１２に、血行動態リアクタンスの変化、およびその測定時間導関数の二つの波形が表示されている。
【０１８９】
図１２ｂは、本発明の実施形態による位相偏移Δφから算出されたＣＯ信号と、他のチャネルから得られたデータとの比較を示す。上から下の順に、図１２ｂは、時間の関数として、ＥＣＧリードＩ（図１２ｂでＩで示される）、ＥＣＧリードＩＩ（ＩＩで示される）、左血液波面（Ｌ）、右血液波面（Ｒ）、ＣＯ信号（Ｎ）、ＣＯ信号の一階導関数（ｄＮ）およびＣＯ信号の二階導関数（ｄｄＮ）を示す。図１２ｂに示すように、本発明の実施形態は、高い信号対雑音比を有しかつ血流量を示す高品質信号を提供する。
【０１９０】
図１２ａ〜ｂおよび図１０ａ〜ｂを比較すると、四つの電極（および図９ｃの電子回路機構）の使用は結果の品質を著しく改善する。
【０１９１】
実施例４
四つの電極を使用した脳腔内血液量の変化および流量の測定
二つの電極を、図４ｆに示すように、人間の被験者に接続した。血行動態リアクタンスを測定し、脳腔内血液量の変化および流量を決定しかつ監視するために使用した。
【０１９２】
図１３は、プロトタイプシステム（図９ｃの回路機構を使用）を使用して得られた監視結果を５００ｍｓ／ｄｉｖのタイムスケールで示す。図１３には、血行動態リアクタンスの変化およびその測定導関数の二つの波形が表示されている。
【０１９３】
図１３に示すように、両方の数量に対して５０ｄＢの優れた信号対雑音比が得られた。上の実施例３の場合と同様に、図１３および９ａ〜ｂを比較すると、実施例２（二つの電極および図９ｂの回路機構）に対する本実施例（四つの電極および図９ｃの回路機構）の著しい改善が明らかである。
【０１９４】
分かりやすくするため別個の実施態様で説明されている本発明のいくつもの特徴は、組み合わせて単一の実施態様にして提供することもできることは分かるであろう。逆に簡略化するため単一の実施態様で説明されている本発明の各種特徴は、別個に又は適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
【０１９５】
本発明を、その具体的実施態様とともに説明してきたが、多くの変形と変更が当業技術者には明らかであることは明白である。したがって、本発明は、本願の特許請求の範囲の精神と広い範囲内に入っているこのような変形と変更をすべて含むものである。本明細書に記載のすべての刊行物、特許及び特許願は、あたかも、個々の刊行物、特許又は特許願各々が、本願に具体的にかつ個々に参照して示されているように、本願に援用するものである。さらに、本願における任意の文献の引用もしくは確認は、このような文献が本発明に対する従来技術として利用できるという自白とみなすべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】先行技術の教示に係る従来のバイオインピーダンスシステムの概略図である。
【図２】本発明の好適な実施形態に係る、被験者の器官内の血流量を測定するためのシステムの概略図である。
【図３】信号の残部が実質的に増大する信号対雑音比によって特徴付けられるように、信号の一部分を除去するための電子回路の概略図である。
【図４ａ−ｄ】本発明の好適な実施形態に係る電極（ｃ、ｄ）および電極が取り付けられるそれぞれの位置（ａ、ｂ）の概略図である。
【図４ｅ−ｈ】本発明の好適な実施形態に係る電極（ｇ、ｈ）および電極が取り付けられるそれぞれの位置（ｅ、ｆ）の概略図である。
【図４ｉ−ｊ】本発明の好適な実施形態に係る電極ステッカーの概略図である。
【図４Ｋ−Ｌ】本発明の好適な実施形態に係る電極ステッカーの概略図である。
【図５】本発明の好適な実施形態に係る、被験者の器官内の血流量を測定するための装置の概略図である。
【図６】本発明の好適な実施形態に係る、血流量を算出するための装置の概略図である。
【図７】本発明の好適な実施形態に係る、血流量を算出する方法のフローチャート図である。
【図８】本発明の好適な実施形態に係る、被験者の器官内の血流量を測定する方法のフローチャート図である。
【図９ａ】三つの電極を使用して血流量を測定するためのプリント回路板のブロック図である。
【図９ｂ】二つの電極を使用して血流量を測定するためのプリント回路板のブロック図である。
【図９ｃ】四つの電極を使用して血流量を測定するためのプリント回路板のブロック図である。
【図９ｄ】高周波信号を増幅するための増幅回路のブロック図である。
【図１０ａ−ｂ】一回拍出量および心拍出量を決定するために、本発明の好適な実施形態に従って作製された三つの電極を持つプロトタイプシステムを使用して得られた、血行動態リアクタンスの変化およびその測定導関数の監視結果を示す。
【図１０ｃ】従来（先行技術）のシステムを使用して得られたＥＣＧ信号、バイオインピーダンスの変化、その一階導関数、およびその二階導関数の監視結果を示す。
【図１１】脳腔内血液量の変化および流量を測定するために作製された二つの電極を持つ、プロトタイプシステムを使用して得られた、血行動態リアクタンスの変化およびその測定導関数の監視結果を示す。
【図１２】図１２ａは一回拍出量および心拍出量を決定するために本発明の好適な実施形態に従って作製された四つの電極を持つプロトタイプシステムを使用して得られた、血行動態リアクタンスの変化およびその測定導関数の監視結果を示す。図１２ｂは本発明の好適な実施形態に係る、ＥＣＧ（二つのリード）、血液波面（左および右）およびＣＯ信号（その一階導関数および二階導関数を含む）から取得されたデータ間の比較を示す。
【図１３】脳腔内血液量の変化および流量を測定するための四つの電極を持つプロトタイプシステムを使用して得られた、血行動態リアクタンスの変化およびその測定導関数の監視結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ−ｄ】
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【図４ｅ−ｈ】
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【図４ｉ−ｊ】
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【図４Ｋ−Ｌ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【図９ｄ】
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【図１０ａ−ｂ】
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【図１０ｃ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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