(57)【要約】  投与剤形は低溶解性薬物、および沈殿抑制重合体を含む。この薬物は溶解性改良形態および少なくとも部分的に沈殿抑制重合体で被覆された粒子の形態で存在している。低溶解性薬物の例は、ジプラシドンおよびシルデナフィルである。沈殿抑制重合体の例はHPMCASである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
低溶解性薬物および沈殿抑制重合体を含む投与剤形であって、低溶解性薬物は溶解性改良形態および少なくとも部分的に沈殿抑制重合体で被覆された粒子の形態であり、ここで少なくとも部分的に沈殿抑制重合体で被覆された粒子をインビトロ溶解性試験で試験した場合、少なくとも部分的に沈殿抑制重合体で被覆された粒子は、インビトロの使用環境において、溶解性改良形態単独での薬物の等量から成るコントロール組成物と比べて、溶解薬物の濃度の増加を提供する、投与剤形。
【請求項２】
さらに賦形剤を含有している、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３】
粒子の少なくとも一部分が沈殿抑制重合体で完全に被覆されている、請求項１または２に記載の投与剤形。
【請求項４】
薬物の少なくとも一部分が沈殿抑制重合体と共に結合した凝集粒子として存在する、請求項１または２に記載の投与剤形。
【請求項５】
粒子が約100ミクロン未満の平均粒子径を有する、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項６】
薬物の溶解性改良形態がシクロデキストリンを含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項７】
薬物に対する重合体の質量比が少なくとも0.11である、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項８】
少なくとも部分的に沈殿抑制重合体で被覆された粒子が、インビトロ使用環境に投与されたときに、
（ａ）使用環境において、コントロール組成物が与えるものの少なくとも1.25倍の、薬物の最大溶解濃度；および
（ｂ）使用環境に導入した時間と使用環境に導入して約270分後の間との、少なくとも90分間のどの区間においても、コントロール組成物が与えるものの少なくとも1.25倍の、時間に対する使用環境での化合物濃度の曲線下面積（AUC）、
の少なくとも１つを提供する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも部分的に沈殿抑制重合体で被覆された粒子が、インビボに投与されたときに、
（ｃ）コントロール組成物が与えるものの少なくとも1.25倍の、時間に対する血漿または血清中の薬物濃度の曲線下面積（AUC）；および
（ｄ）コントロール組成物が与えるものの少なくとも1.25倍の、血漿または血清中の化合物の組成物の最大濃度、
の少なくとも１つを提供する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも部分的に沈殿抑制重合体で被覆された粒子が、膜透過性試験において、コントロール組成物が与える最大流量より大きい、最大流量を提供する、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１１】
以下の工程：
（ａ）溶解性改良形態の低溶解性薬物を供給すること；
（ｂ）低溶解性薬物を沈殿抑制重合体で少なくとも部分的に被覆して沈殿抑制重合体被覆薬物粒子を作成すること；
（ｃ）沈殿抑制重合体被覆薬物粒子を賦形剤と配合すること；
（ｄ）沈殿抑制重合体被覆薬物粒子と賦形剤とを投与剤形に成形すること、
を含む、投与剤形を製造する方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）が、沈殿抑制重合体、溶解性改良形態の薬物、および溶媒を含有する懸濁液を、噴霧乾燥することによって行われ、ここで沈殿抑制重合体は実質的に溶媒に溶解し、そして溶解性改良形態の薬物は実質的に溶媒に溶解していない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法の生成物。
【請求項１４】
低溶解性薬物がジプラシドンまたは製薬的に受容できるその塩である、請求項１〜１０のいずれかに記載の投与剤形。
【請求項１５】
低溶解性薬物がジプラシドンまたは製薬的に受容できるその塩である、請求項１１または１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は低溶解性薬物および重合体を含む医薬投与剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
水性使用環境下で、重合体を含まない組成物に比べて溶解薬物の濃度を増やすために、低溶解性薬物を重合体と配合できることが、この技術分野では知られている。例えば、Curatolo等は米国特許6,548,555B1において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（HPMCAS）、セルロースアセテートトリメリテート（CAT）、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（HPCAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（HPMCAP）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（MCAP）から成る群から選択された重合体と混合した塩基性薬物を含む組成物を開示している。 この塩基性薬物は、胃の使用環境へ投与した場合、最初に高濃度に溶解する。この高濃度は、この薬物が高いpHの小腸の使用環境に入った場合、重合体の存在によって持続する。
【０００３】
Curatolo等は、米国特許公開公報2002/0006443A1において、薬物の溶解性改良形態と重合体との混合物を開示している。この溶解性改良形態は、最低エネルギーの結晶性薬物形態と比べて、少なくとも一時的に、増加した水溶性を提供する高溶解性塩または多形体のような結晶性形態であっていい。
【０００４】
Curatolo等は、米国特許公開公報2003/0072801A1において、各種の重合体と組み合わせたいくつかの可溶化薬物形態を開示している。この出願は、特に、重合体と組み合わせた、ナノ粒子およびシクロデキストリン複合体のような可溶化薬物形態を開示している。
【０００５】
特定の理論にとらわれることを望むことなく、重合体は可溶化薬物と組み合わせた場合、一般に不溶性薬物を顕著に可溶化する（すなわち、遊離の薬物の平衡溶解度を増加させる）能力は持たないと信じられている。その代わりに、重合体は主に薬物を最初に溶解した後で、薬物の沈殿または結晶化速度を遅くするように働くと信じられている。したがって、重合体の存在により、最初に少なくとも数分間、ある場合は数時間にわたって少なくとも部分的に維持される薬物の溶解性改良形態により提供される、濃度の増加または亢進を可能になる。さらに薬物の溶解性改良形態の溶解が遅く、そして重合体の不存在下で薬物の溶解性改良形態の沈殿が早い場合に、重合体の存在は重合体の不存在下で見られるものより実質的により高いことが観察される最大薬物濃度をもたらすだろう。
【０００６】
溶解薬物濃度を改良するための一つの可能な機構には「重合体／薬物の集合体」を形成する重合体と溶解した薬物との会合が含まれる。そうした集合体は、重合化ミセル、数ナノメートルから1000ナノメートルのサイズの範囲を有する高エネルギー重合体・薬物凝集物、重合体安定化薬物コロイドまたは重合体／薬物複合体を含む各種の形態を構成できる。代わりの視点は、溶解薬物が溶液から沈殿または結晶化し始めるときに（例えば、核形成が始まるときに）、重合体はそうした薬物凝集体または核を吸着し、その核形成または結晶成長過程を防止するかまたは少なくとも遅らせるということである。どのような場合でも、重合体の存在は、溶解するかまたは少なくとも吸収のために利用できる薬物の量を増加させることに役立つ。上記の各種の薬物／重合体集合体は明らかに非常に壊れやすくそして薬物吸収過程に寄与するだろう。
【０００７】
しかしながら、投与剤形を形成するために低溶解性薬物と重合体を他の賦形剤と共に混合した場合、この重合体および薬物は互いに対してこの投与剤形の製造中と比べて、分離されまたは希釈されるだろう。この投与剤形が続いて水性使用環境、例えばインビトロ溶解性試験または動物の胃腸管へ投与された場合、この薬物および重合体は直ぐには隣接することはなく、そのために重合体／薬物集合体の形成は遅れるだろう。代わりに、この投与剤形は、製造中の薬物および重合体の分離によって様々な能力を提供するだろう。さらに、この重合体および薬物が均一に混合したままであった場合でも、薬物の溶解中に、薬物粒子表面の近辺の溶解した薬物濃度はその平衡値を超え、そして結晶化の阻害をするのに十分な溶解重合体もしくは重合体コロイドの濃度レベルを達成しまたは阻害する前に、沈殿または結晶化し始めるだろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、使用環境における溶解した薬物の濃度増大を再現性よく達成することを促進し、および／または、溶解した薬物の高濃度を提供または持続するような様式で、投与剤形中で、低溶解性薬物と沈殿抑制重合体とを組み合わせることが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一つの態様において、投与剤形は低溶解性薬物および沈殿抑制重合体を含んでいる。低溶解性薬物は溶解性改良形態および沈殿抑制重合体で少なくとも部分的に被覆された粒子の形態である。
【００１０】
本発明の投与剤形は、薬物および重合体を一緒に組み合わせて、この薬物および重合体が投与剤形の作成中に、そして後になってこの投与剤形から薬物が放出される間に、互いに接触したままとすることにより性能変動の問題を改善する。この重合体は少なくとも部分的に薬物を被覆しているので、薬物および重合体は投与剤形の作成の間にも接触したままである。たとえこの薬物および重合体が他の賦形剤、例えば結合剤、希釈剤、崩壊剤、浸透化剤（osmagent）または他のそうした材料と組み合わせたときでも、この薬物および重合体は、投与剤形の製造中にはお互いに希釈しあわない。この薬物および重合体はまた、薬物と投与剤形を作り上げる賦形剤とを組み合わせた場合に生じる可能性のある、不均一性によるお互いの分離ももたらさない。したがって、付加的な賦形剤の量またはこの投与剤形を形成するために使用される材料の均一性の程度によらず、この重合体および薬物は最終投与剤形中でも接触を保っている。その結果、薬物および重合体は、薬物が投与剤形から水性使用環境へ放出されるときもまだ接触したままである。重合体の不在下では放出後溶解し始める薬物は直ぐに沈殿し始めるだろうから、このことは良好な性能を達成するために有利である。しかし、薬物および重合体が水性使用環境へ放出されるときも互いに接触している場合は、この薬物および重合体は、共に近接した領域で溶解し始めることができる。このことは、重合体／薬物集合体の形成を促進するか、または重合体を薬物集合体もしくは核に吸着させ、核生成もしくは結晶成長過程を抑制するか、もしくは少なくとも遅らせることができる。どの場合でも、使用環境への放出の時点での重合体の薬物への密接な近接性は、溶解したままのまたは少なくとも吸収に利用可能な薬物の量を増加させる。
【００１１】
さらに、重合体による薬物粒子の少なくとも部分的な被覆は、重合体が最初に少なくとも部分的に溶解するまで、薬物の溶解を遅らせることができる。このことは特に、重合体が薬物に比べてゆっくりと溶解する場合、または薬物および重合体が、少なくとも一時的に、重合体が薬物に比べて相対的に不溶性である環境におかれている可能性がある場合に重要である。例えば、重合体が腸溶性重合体のように低いpHで相対的に不溶性の場合に、重合体による薬物の被覆は、pHがこの重合体を膨潤させ、分散させまたは溶解させるに十分に高い環境に薬物が到達するまで、薬物の溶解を抑制しまたは遅らせることができるだろう。
【００１２】
本発明の前述および他の目的、様相、および利点は、以下の発明の詳細な説明を考慮してより容易に理解されるだろう。
【００１３】
本発明の投与剤形は、低溶解性薬物および沈殿抑制重合体を含んでいる。この低溶解性薬物は少なくとも一部を沈殿抑制重合体で被覆された粒子の形態である。「粒子」は、薬物が結晶性の場合は、薬物の個々の結晶を意味する。薬物が非晶性の場合は、「粒子」は、非晶性形態での薬物を含む個々の粒子を意味する。一般に、この粒子は大きさが約0.1μmから約500μmの範囲であっていい。
【００１４】
沈殿抑制重合体により「少なくとも部分的に被覆された」は、沈殿抑制重合体が薬物粒子の表面の少なくとも一部分を、部分的に被覆していることを意味している。この沈殿抑制重合体は薬物粒子の一部分だけを被覆してもいいし、または薬物粒子の全表面を完全に被覆するかもしくはカプセル化してもいい。例えば、図１には、沈殿抑制重合体被覆14を有する結晶性薬物の粒子12を含む、組成物10を模式的に示している。被覆粒子Ａは、沈殿抑制重合体14で被覆された結晶性薬物12の表面の一部分を有している。被覆粒子Ｂは、沈殿抑制重合体14で完全に被覆されるかまたはカプセル化された結晶性薬物12を有している。したがって、この組成物は、沈殿抑制重合体で部分的に被覆された粒子を含んでも良く、完全に被覆された粒子を含んでも良く、または部分的および完全に被覆された粒子の混合物を含んでもいい。この薬物粒子は、薬物粒子の表面の少なくとも一部分が沈殿抑制重合体と直接接触するように被覆される。この少なくとも部分的に被覆された粒子は、薬物と重合体の両方が粒子形態で混合しそして各粒子が互いに物理的に分離しているような薬物と重合体粒子との単純な乾燥性物理的混合物とは対照的である。
【００１５】
図２に模式的に示している他の実施態様では、組成物20は、薬物粒子22、沈殿抑制重合体被覆24、および追加の沈殿抑制重合体の粒子26を含んでいる。沈殿抑制重合体24及び26は同一でも異なってもよい。一つの実施態様において沈殿抑制重合体24および26は両方ともヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。この実施態様は特に、薬物に対して相対的に高い重合体の質量比（例えば、約0.5より大きい、薬物に対する重合体の質量比）を有することが望ましい場合に有用である。薬物粒子上に沈殿抑制重合体を被覆するために使用される被覆工程の効率は、溶解しそして薬物粒子上へ被覆されなければならない沈殿抑制重合体の量の関数である。この実施態様において、沈殿抑制重合体のほんの一部だけが溶解しそして被覆され、その一方残りは粒子のまま存在する。それにもかかわらず、得られた組成物は沈殿抑制重合体で少なくとも部分的に被覆された薬物粒子を含有し、そしてまた全てが組成物20中に存在する追加の沈殿抑制重合体26も含んでいる。
【００１６】
沈殿抑制重合体被覆および薬物は、互いに接触していながら、分離した相にある。結晶性の投与剤形の場合、薬物粒子は相対的に純粋な薬物のままであり、そして融点またはガラス転移温度のようなその特徴的な性質を保持している。したがってこの重合体被覆薬物粒子は、重合体中の薬物の分子分散または固溶体とは対照的である。
【００１７】
さらに、この薬物粒子は個別に被覆されてもいいし、またはいくつかの薬剤粒子が重合体で被覆されそして単独の粒子として存在してもいい。例えば、図１にもどって、粒子Ｂは個別に被覆された薬物結晶であり、一方粒子Ｃは沈殿抑制重合体14で被覆された、いくつかの薬物結晶12から成っている。薬物粒子が非常に小さい場合は、重合体被覆薬物粒子の中に多数の薬物粒子が存在してもいい。例えば、約100μmの直径を有する重合体被覆薬物粒子は、0.1から１μmのオーダーの直径を有する百万個を超える薬物粒子を含むことができる。したがって、この組成物は個別に被覆された薬物粒子を含んでもいいし、いくつもの薬物粒子を含む被覆粒子、またはその両方を含んでもいい。被覆粒子がいくつもの薬物粒子を含んでいるこれらの実施態様では、被覆粒子は小さいままであることが好ましい。被覆薬剤粒子は、平均直径で約500μmより小さいままであることが好ましい。この粒子は、平均直径で、約100μmより小さく、約50μmより小さく、またはさらに約20μmより小さくていい。したがって、重合体被覆薬物粒子は投与剤形を形成するための他の賦形剤と混合および／または混和することができる、自由流動性粒子である。
【００１８】
この投与剤形はまた、重合体被覆薬物粒子の他に１またはそれ以上の賦形剤を含んでもいい。本発明は投与剤形が追加の賦形剤を含む場合の特別な有用性を見出した。重合体および薬物は互いに接触したままであり、そして投与剤形中の賦形剤の存在により分離したり希釈されたりしない。この賦形剤は重合体被覆粒子とどのような様式でも組み合わせることができる。したがって薬物および賦形剤は一緒に重合体で被覆できる。代わりに、賦形剤を重合体被覆粒子と混和または混合し、続いて重合体で薬物粒子を被覆してもいい。
【００１９】
投与剤形は重合体被覆薬物粒子を含むが、この投与剤形はまた重合体で被覆されていない薬物を含んでもいい。さらに、投与剤形はまた溶解性改良形態ではない薬物を含んでもいい。例えば、投与剤形が即時放出成分および持続放出成分を有する場合は、持続放出成分中の薬物は、溶解性改良形態であってもよくそして少なくとも部分的に重合体で被覆されてもよく、一方、即時放出成分はいかなる重合体被覆もされていない最も低い溶解性の形態であっていい。
【００２０】
薬物
「薬物」という用語は慣用的であり、動物、特にヒトに投与した場合有益な予防的および／または治療的性質を有する化合物を意味する。「低溶解性薬物」は、薬物が生理的に適切なあらゆるpH（例えば、pH １〜８）において、0.01mg／mL未満の最小水溶性を有することを意味する「実質的に水不溶性」であるか、または、約１〜２mg／mLまでの水溶性を有する「わずかに水溶性」であるか、さらにまたは、約１mg／mLから約20〜40mg／mLまでの水溶性を有する低〜中程度の水溶性であるか、それらのいずれであってもいいことを意味している。本発明は薬物の溶解性が減少するときにより大きな有用性を見出す。したがって、本発明の組成物は、好ましくは10mg／mL未満の最小水溶性を有する低溶解性薬物に関しており、より好ましくは１mg／mL未満の最小水溶性を有する低溶解性薬物に関しており、より好ましくは0.5mg／mL未満の最小水溶性を有する低溶解性薬物に関しており、そしてさらに好ましくは0.1mg／mL未満の最小水溶性を有する低溶解性薬物に関している。一般に、薬物溶解性（mg／mL）が、米国薬局方の模擬胃および腸緩衝液を含む、全ての生理的に適切な水溶液（例えば、pHの値が１から８を有するもの）において観察され、そして用量をmgで表した最小値である場合、この薬物が10mLより大きい、およびより典型的には100mLより大きい用量対水溶性比を有するということができる。したがって、用量対水溶性比は用量（mgで示す）を溶解度（mg／mLで示す）で除することによって計算できる。
【００２１】
薬物の好ましいクラスには、それには限定されないが、抗高血圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、血糖降下薬、抗鬱血薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗腫瘍薬、β−ブロッカー、抗炎症剤、抗精神病薬、認識改善薬、コレステロール降下薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗肥満薬、自己免疫疾患治療薬、抗インポテンツ薬、抗細菌薬および抗真菌薬、催眠薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗生物質、抗鬱薬、抗ウイルス薬、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害薬、ならびに、コレステリルエステル移送タンパク質阻害薬、が含まれる。
【００２２】
それぞれ取り上げられた薬物は、その薬物の全ての製薬的に受容可能な形態を含むものと理解されるべきである。「製薬的に受容可能な形態」は、あらゆる、製薬的に受容可能な、立体異性体、立体異性体の混合物、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、中立形態、塩形態およびプロドラッグを含む誘導体または変異体を意味している。抗高血圧薬の特定の例にはプラゾシン、ニフェジピン、アムロジピン、ベシレート、トリマゾシンおよびドキサゾシンが含まれ；血糖降下薬の特定の例はグリピジドおよびクロルプロパミドであり；抗インポテンツ薬の特定の例はシルデナフィルおよびクエン酸シルデナフィルであり；抗腫瘍薬の特定の例にはクロラムブシル、ロムスチンおよびエチノマイシンが含まれ；イミダゾール型の抗腫瘍薬の特定の例はツブラゾールであり；抗高コレステロール血症の特定の例はアトルバスタチンカルシウムであり；抗不安薬の特定の例には塩酸ヒドロキシジンおよび塩酸ドキセピンが含まれ；抗炎症薬の特定の例にはベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルルビプロフェンおよび(＋)−N−｛4−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ]−2−シクロペンチン−1−イル｝−N−ヒドロキシ尿素が含まれ；バルビツレートの特定の例はフェノバルビタールであり；抗ウイルス薬の特定の例にはアシクロビル、ネルフィナビルおよびビラゾールが含まれ；ビタミン／栄養剤の特定の例にはレチノールおよびビタミンＥが含まれ；β−ブロッカーの特定の例にはチモロールおよびナドロールが含まれ；催吐薬の特定の例はアポモルフィンであり；利尿薬の特定の例にはクロルタリドンおよびスピロノラクトンが含まれ；抗凝固薬の特定の例はジクマロールであり；強心薬の特定の例にはジゴキシンおよびジギトキシンが含まれ；アンドロゲンの特定の例には17−メチルテストステロンおよびテストステロンが含まれ；鉱質コルチコイドの特定の例はデソキシコルチコステロンであり；特定のステロイド系睡眠薬／麻酔薬の特定の例はアルファキサロンであり；同化作用薬の特定の例にはフルオキシメステロンおよびメタンステノロンが含まれ；抗鬱薬の特定の例にはスルピリド、[3,6−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(1−エチルプロピル)−アミン、3,5−ジメチル−4−(3'−ペントキシ)−2−(2',4',6'−トリメチルフェノキシ)ピリジン、パイロキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシンおよびセルトラリンが含まれ；抗生物質の特定の例にはカルベニシリン、インダニルナトリウム、塩酸バカムピシリン、トロレアンドマイシン、ドキシシリンヒクレート、アンピシリンおよびペニシリンＧが含まれ；抗細菌薬の特定の例には塩化ベンザルコニウムおよびクロルヘキシジンが含まれ；冠動脈拡張薬の特定の例にはニトログリセリンおよびミオフラジンが含まれ；睡眠薬の特定の例はエトミデートであり；炭酸脱水酵素阻害薬の特定の例にはアセタゾールアミドおよびクロルゾールアミドが含まれ；抗真菌薬の特定の例にはエコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびグリセオフルビンが含まれ；抗原虫薬の特定の例はメトロニダゾールであり；駆���薬の特定の例にはチアベンダゾール、オキシフェンダゾールおよびモランテルが含まれ；抗ヒスタミン薬の特定の例にはアステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、デカルボエトキシルオラタジンおよびシンナリジンが含まれ；抗精神病薬の特定の例にはジプラシドン、オランゼピン、塩酸チオチキセン、フルスピリレン、リスペリドンおよびペンフルリドールが含まれ；胃腸薬の特定の例にはロペラミドおよびシサピリドが含まれ；セロトニンアンタゴニストの特定の例にはケタンセリンおよびミアンセリンが含まれ；麻酔薬の特定の例はリドカインであり；血糖降下薬の特定の例はアセトヘキサミドであり；制吐薬の特定の例はジメンヒドリネートであり；抗細菌薬の特定の例はコトリモキサゾールであり；ドパーミン作用薬の特定の例はL−DOPAであり；抗アルツハイマー病薬の特定の例はTHAおよびドネペジルであり；抗潰瘍薬／H2アンタゴニストの特定の例はファモチジンであり；鎮静／催眠薬の特定の例にはクロルジアゼポキシドおよびトリアゾラムが含まれ；血管拡張薬の特定の例はアルプロスタジルであり；血小板阻害薬の特定の例はプロスタサイクリンであり；ACE阻害薬／抗高血圧薬の特定の例にはエナラプリル酸およびリシノプリルが含まれ；テトラサイクリン抗生物質の特定の例にはオキシテトラサイクリンおよびミノシクリンが含まれ；マクロライド抗生物質の特定の例にはエリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびスピラマイシンが含まれ；アザリド抗生物質の特定の例はアジスロマイシンであり；グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害薬の特定の例には[R−(R*S*)]−5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−｛メトキシメチルアミノ｝−3−オキソ−1−(フェニルメチル)プロピル−1H−インドール−2−カルボキサミドおよび5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S)−ベンジル−(2R)−ヒドロキシ−3−((3R,4S)−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル−)−3−オキシプロピル]アミドが含まれ；ならびに、コレステリルエステル移送タンパク質（CETP）阻害薬の特定の例には[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル、[2R,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソププロピルエステル、(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール、この薬物は同一所有権者の米国特許出願番号09/918,127および10/066,091で開示されており、その両方が参照により全ての目的に関して本願に組み入れられ、および以下の特許および特許出願で開示された薬物が含まれ、DE 19741400 A1; DE 19741399 A1; WO 9914215 A1; WO 9914174; DE 19709125 A1; DE 19704244 A1; DE 19704243 A1; EP 818448 A1; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1;  DE 19627430 A1; DE 19627419 A1; EP 796846 A1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1; WO 9835937 A1; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496; およびEP 987251、それらの全てが参照により全ての目的に関して本願に組み入れられる。
【００２３】
低溶解性薬物は溶解性改良形態中に存在する。「溶解性改良形態」という用語は、インビボ使用環境（例えば、哺乳類の胃腸管）またはインビトロ使用環境（例えば、蒸留水、リン酸緩衝性生理食塩水または以下に記載された飢餓十二指腸模擬溶液）に送達される場合に、少なくとも一時的に、知られた薬物の最も低い溶解性形態、薬物のより速い溶出速度またはその両方により与えられる平衡濃度の少なくとも1.25倍の薬物の最大濃度を与える薬物単独での形態を意味する。例えば、塩基性薬物について、薬物の遊離の塩基形態が、インビトロの試験液中で10マイクログラム／mLの平衡溶解薬物濃度を与える場合、この薬物の溶解性改良形態は、少なくとも12.5マイクログラム／mLの最大の溶解薬物濃度を与えるだろう。「溶解性改良形態」の例には、それには限定されないが、（１）塩のような薬物の結晶性の高溶解性形態；（２）薬物の高エネルギー結晶性形態；（３）薬物の水和または溶媒和結晶性形態；（４）薬物の非晶性形態（非晶性または結晶性のいずれでも存在できる薬物に関して）；（５）減少したまたは小さな粒子径を有する薬物粒子；（６）薬物の結晶性形態の性質と薬物の非晶性形態の間に位置する性質を薬物が有することができる半規則的（semi−ordered）形態の薬物；および（７）シクロデキストリン複合体である薬物、が含まれる。この溶解性改良形態は２つまたはそれ以上の溶解性改良形態の混合物を含んでもいい。
【００２４】
本発明の一つの態様で、薬物の溶解性改良形態は結晶性であり、そして薬物の高溶解性塩形態である。本願で用いる「高溶解性塩形態」は、薬物が、下記のような溶解性の改良を与える塩形態であることを意味する。薬物は、この規準に合致する、あらゆる製薬的に受容可能な、塩基性、酸性または両性イオンの薬物の塩形態であっていい。塩基性薬物の塩形態の例には塩化物、臭化物、酢酸塩、ヨード化物、メシル酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、等が含まれる。酸性薬物の塩形態の例にはナトリウム、カルシウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、メグルミン、ジエタノールアミン、ベンザチン、コリンおよびプロカイン塩等が含まれる。これらの塩はまた両性イオン薬物でも使用できる。
【００２５】
結晶性の高溶解性塩形態を有する薬物の例はジプラシドンである。塩酸ジプラシドン一水和物は約10μgA／mL（遊離塩基として表す）の溶解性を水中で有し、その一方、遊離の塩基形態は同じ条件下で約0.2μgA／mL未満の溶解性を有する。したがって、結晶性塩酸ジプラシドンはジプラシドンの結晶性遊離塩基形態に比べて溶解性改良形態である。例えばpH 6.5のリン酸緩衝化生理食塩水のような緩衝化水溶液に投与した場合、結晶性塩酸ジプラシドン一水和物は、約0.4から1.2μgA／mLの最大濃度を達成するように溶解する。しかし、平衡時には、薬物はそうした溶液から遊離塩基形態で結晶化し、ジプラシドンの平衡溶解性は約0.2μgA／mLとなる。
【００２６】
代わりに、本発明の他の別の態様では、薬物は低エネルギー結晶性形態に比べて改良された溶解性を有する高エネルギー結晶性形態で存在する。いくつかの薬物はいくつかの異なる結晶形態からなる１つの結晶形態に結晶化することができるということが知られている。そうした結晶形は多くの場合「多形体」とよばれている。本願における「高エネルギー結晶性形態」は、薬物が下記の溶解性の改良を提供する結晶形であることを意味する。そうした薬物の例は、リン酸緩衝化生理食塩水（pH 6.5のPBS）中で約480μg／mlの溶解性を有する、5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S)−ベンジル−3−((3R,4S)−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−(2R)−ヒドロキシ−3−オキシプロピル]アミドの「A1」形態であり、一方、「A2」形態はPBS中でわずか87μg／mLの溶解性しか有さない。
【００２７】
さらに本発明の他の別の態様では、薬物は非晶性または結晶性のいずれかの形態で存在できる可能性があるが、組成物中では非晶性の形態である。好ましくは、少なくとも薬物の大部分は非晶性である。「非晶性」という用語は、単に薬物が非結晶性状態で存在していることを意味する。本願で用いられる「大部分」という用語は、組成物中の少なくとも60質量％が、結晶性形態というより非晶性形態で存在することを意味する。好ましくは、薬物は実質的に非晶性である。本願で用いられる「実質的に非晶性」という表現は、結晶性形態の薬物量が約25質量％を超えないことを意味する。より好ましくは、薬物は「ほぼ完全に非晶性」であり、これは結晶性形態の薬物量が約10質量％を超えないことを意味する。結晶性薬物の量は、粉末Ｘ線回析法（PXRD）、走査型電子顕微鏡（SEM）分析、示差走査熱量測定法（DSC）、または他のあらゆる標準的な定量測定法により測定できる。非晶性形態での薬物は、少なくともインビトロ試験媒体中で、結晶性形態での薬物で得られる薬物の最大濃度より大きな薬物の最大濃度を提供する。そうした薬物の例は5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S)−ベンジル−3−((3R,4S)−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−(2R)−ヒドロキシ−3−オキシプロピル]アミドであり、非晶性形態で得られる最大溶解薬物濃度は約600μg／mLであり、一方「A2」結晶性形態で得られる最大溶解薬物濃度は87μg／mLにすぎず、これらはいずれもpH 6.5のPBS溶液中で測定されている。
【００２８】
薬物の非晶性形態は、薬物が無晶性であるどのような形態であってもいい。薬物の非晶性形態の例には、重合体中の薬物の固体非晶性分散体も含まれ、こうしたものは同一出願人による米国特許公開公報2002/0009494A1で開示されており、これは参照により本願に組み入れられる。代わりに、薬物は非晶性形態で固体基質に吸着されてもよく、こうしたものは同一出願人による米国特許公開公報2003/0054037A1で開示されており、これは参照により本願に組み入れられる。さらに他の代わりのものでは、非晶性薬物はマトリクス材料を用いて安定化でき、こうしたものは同一出願人による米国特許公開公報2003/0104063A1で開示されており、これは参照により本願に組み入れられる。
【００２９】
薬物の他の溶解性改良形態は半規則的形態の薬物であり、こうしたものは同一出願人により2002年8月12日に出願された米国仮出願番号60/403,087で開示されており、これは参照により本願に組み入れられる。
【００３０】
さらに他の実施態様では、溶解性改良形態は、バルクの薬物の結晶性形態に比べて、薬物の溶出速度が改良された小薬物粒子を含む。「小薬物粒子」は、薬物粒子が50ミクロン未満の、より好ましくは20ミクロン未満の、そしてさらにより好ましくは10ミクロン未満の平均直径を有することを意味している。薬物の小粒子を形成する特に好ましくそして簡単な方法は、より大きな直径の粒子をより小さな直径の粒子に分解することを含む。粒子径の減少は、どのような慣用の方法、例えば粉砕（milling）または細砕（grinding）に
よっても達成できる。例示的な粉砕装置には、チェイサーミル、ボールミル、振動型ボールミル、ハンマーミル、衝撃細砕ミル、流体エネルギーミル（ジェットミル）および遠心衝撃粉砕機が含まれる。代わりに、小粒子は噴霧化または沈殿により形成できる。薬物粒子サイズを減少させる好ましい方法はジェットミルである。小薬物粒子はまた他の手段によって形成でき、それは例えばアルコールまたは水のような溶媒中での溶解とそれに続く非溶媒による混合による沈殿である。他の粒子径を減少させる方法では、溶媒中で薬物を融解または溶解し、そして得られた液体を噴霧凝固化または噴霧乾燥化して粉末を形成する。薬物のバルクの結晶性形態と比べて薬物溶解を増加させるために必要な薬物粒子のサイズは、特定の薬物に依存するだろう。しかし、一般に、溶出速度は粒子径が減少すると増加する傾向を有する。平均粒子径は、100ミクロン未満、50ミクロン未満、またはさらに10ミクロン未満でさえあっていい。例えば、薬物ジプラシドンの場合は、ジェットミルされたジプラシドンは約10ミクロンの、そしてより好ましくは約５ミクロン未満の平均粒子径を有することができる。上記のように、薬物の溶解性改良形態、例えば塩を、pHが約６から7.5のリン酸緩衝化生理食塩水のような、緩衝化溶液に投与した場合は、薬物のより低い溶解性の形態は最終的には溶液から沈殿するだろう。そうした場合、達成された最大溶解濃度は溶解性改良型の薬物形態とより低い溶解性形態の沈殿または結晶化速度の相対的な溶出値で決定される。したがって、粒子径の減少による薬物の溶出速度の増加は、少なくとも一時的には、より大きな薬物粒子の溶解で達成したものより高い最大薬物濃度を与えることができる。
【００３１】
薬物の他の溶解性改良形態は、包接複合体としてシクロデキストリンと組み合わせた薬物を含む。本願で用いる「シクロデキストリン」という用語は、シクロデキストリンの全ての形態および誘導体を意味する。特定のシクロデキストリンの例にはα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンを含む。シクロデキストリンの例示的な誘導体にはモノ−またはポリアルキル化β−シクロデキストリン、モノ−またはポリヒドロキシアルキル化β−シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）、モノ、テトラまたはヘプタ−置換型β−シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（SAE−CD）、例えばスルホブチルエーテルシクロデキストリン（SBECD）が含まれる。薬物とシクロデキストリンは一緒に複合化する。例えば、活性薬物およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（SAE−CD）は最終製剤の製造の前にあらかじめ複合体に組み入れられてもいい。この複合体は、薬物とシクロデキストリンの両方を一緒に凍結乾燥して共凍結乾燥物を形成することで作成できる。
【００３２】
いくつかの方法、例えばインビトロ溶解試験または膜透過性試験を、薬物の形態が溶解性改良形態であるかどうか、および溶解性改良の程度を決定するために使用できる。インビトロ溶解試験は、薬物の溶解性改良形態を溶解性試験媒体、例えば模擬飢餓十二指腸（MFD）溶液、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）溶液、または蒸留水に添加し、そして溶解を促進するために振盪することで行うことができる。適切なPBS溶液は、20mM Na2HPO4、47mM KH2PO4、87mMNaCl、および0.2mMKClを含み、NaOHでpH6.5に調整した水溶液である。適切なMFD溶液では、これと同じPBS溶液にさらに7.3mM タウロコール酸ナトリウムおよび1.4mMの1−パルミトイル−2−オレイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンが存在している。いくつかの迅速沈殿型塩に関しては水が好ましい溶解媒体である。溶解性改良形態が薬物のイオン性塩である場合、中性緩衝化溶液（pHが６から８）を用いたとき、この溶解性改良形態は速やかに薬物の最低エネルギー形態、典型的には中性結晶性形態へと変換することが多くの場合観察される。そうした場合、溶解媒体として蒸留水のような非緩衝化試験媒体の使用が好ましいだろう。
【００３３】
形態が溶解性改良形態であるかどうか評価する一つの方法で、インビトロ溶解試験で調べる場合、溶解性改良形態の薬物は、以下の条件の少なくとも１つ、そして好ましくは両方に合致している。最初の条件は、溶解性改良形態が、インビトロ溶解試験において、薬物の最低溶解性結晶性形態から成るコントロール組成物と比べて、薬物のより高い最大溶解薬物濃度（MDC）を提供することである。すなわち、いったん溶解性改良形態が使用環境中に導入されれば、この溶解性改良形態は、コントロール組成物に比べてより高い溶解薬物の水中濃度を与える。コントロール組成物は最低の溶解性を有する、薬物単独のバルクの結晶性形態である。好ましくは、この溶解性改良形態は水溶液中で、少なくともコントロール組成物の1.25倍、より好ましくは少なくとも２倍、そして最も好ましくは少なくとも３倍の薬物のMDCを与える。例えば、試験組成物が与えるMDCが22μg／mlであり、コントロール組成物が与えるMDCが２μg／mlであった場合、溶解性改良形態はこのコントロール組成物が与えるものの11倍のMDCを与えている。
【００３４】
第二の条件は、インビトロ溶解試験において、等量の薬物単独から成るコントロール組成物と比べて、溶解性改良形態が溶解薬物の時間対濃度曲線下のより高い溶解領域(AUC)を与えることである。より特定すれば、インビトロ使用環境下で、溶解性改良形態は、使用環境への導入に続く約０から約270分のどの90分間に関しても、上記のコントロール組成物のものより少なくとも1.25倍のAUCを提供する。好ましくは、この組成物により提供されるAUCは、コントロール組成物のものより、少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも3倍である。
【００３５】
水溶液中での薬物濃度の増加を評価するためのインビトロの試験は、（１）十分な量のコントロール組成物、すなわち、最低の溶解性結晶性薬物を単独で、蒸留水またはMFD若しくはPBS溶液のようなインビトロ試験媒体に攪拌しながら加えて、薬物の平衡濃度を達成すること；（２）別の試験で、同じ試験媒体に、全ての薬物が溶解した場合に薬物の理論的濃度がコントロール組成物によって得られる平衡濃度の、少なくとも２倍の係数、および好ましくは少なくとも10倍の係数で超えるような十分な量の試験組成物（例えば、溶解性改良形態）を攪拌しながら加えること；ならびに、（３）試験媒体で測定した試験組成物のMDCおよび／または水性AUCと平衡濃度とを、および／またはコントロール組成物の水性AUCとを比較することにより行うことができる。そうした溶解試験を行った場合、使用した試験組成物またはコントロール組成物の量は、全ての薬物が溶解したとき、その薬物濃度が、平衡濃度の少なくとも２倍、好ましくは少なくとも10倍、そして最も好ましくは少なくとも100倍であるような量である。
【００３６】
溶解した薬物の濃度は、典型的には、時間の関数として、試験媒体を採取し、そしてMDCが得られるように、試験媒体中の薬物濃度を時間に対してプロットして決定する。MDCは試験期間にわたって測定された溶解薬物の最大値として理解される。水性AUCは、組成物を水性使用環境に導入した時間（時間がゼロに等しいとき）と使用環境に導入した270分後（時間が270分に等しいとき）との間の全ての90分間にわたって時間対濃度曲線を積分することで計算できる。典型的には、組成物がそのMDCに速やかに到達した場合（約30分未満に）、AUCを計算するために用いられる時間間隔はゼロに等しい時間から90分に等しい時間までである。しかし、上記のどれかの90分間にわたる組成物のAUCが本発明の基準に合致する場合は、この薬物は溶解性改良形態であると考えられる。
【００３７】
誤った測定値を与える可能性のある大きな薬物粒子を避けるために、試験溶液を濾過するかまたは遠心分離を行う。「溶解薬物」とは典型的には0.45μmのシリンジフィルターを透過する物質であるか、代わりにまたは遠心分離の後の上清中に残存する物質であると理解される。この濾過は、サイエンテック・リソース社からTITAN(R)の登録商標で販売されている13mm, 0.45μmポリ二フッ化ビニリジンシリンジフィルターを用いて行うことができる。遠心分離は典型的にはポリプロピレン微小遠心分離管中で13,000Gで60秒間遠心分離することにより行われる。他の類似の濾過または遠心分離法を用いることができ、そして有用な結果が得られる。例えば、他のタイプのミクロフィルターを用いることで、上記で特定したフィルターを用いて得られたものより幾分高いかまたは低い値（±10−40％）が得られるだろうが、これでもまだ好ましい溶解性改良形態としての同定が可能である。この「溶解薬物」の定義は、単量体の溶媒和薬物分子だけではなく、薬物凝集体、重合体と薬物の混合物の凝集体、ミセル、重合体ミセル、コロイド性粒子またはナノ結晶体、重合体／薬物複合体、ならびに他の、特定の溶解試験で濾過液または上清中に存在する薬物含有種のようにサブミクロンの次元を有する重合体／薬物集合体のような広範囲の種をも包含するものと理解されるべきである。
【００３８】
薬物形態が溶解性改良形態であるかどうかを評価する他の方法では、この溶解性改良形態の溶出速度を測定し、そしてこの薬物の最低の溶解性形態のバルク結晶性形態の溶出速度と比較をする。溶出速度は、あらゆる適切な溶解媒体、例えばPBS溶液、MFD溶液または蒸留水中で試験することができる。蒸留水は速やかに沈殿する塩形態のための好ましい溶解媒体である。溶解性改良形態の溶出速度は、そのバルク結晶性形態での薬物の最低溶解性形態の溶出速度より大きい。好ましくは、この溶出速度は薬物の最低溶解性形態のものの1.25倍であり、より好ましくは少なくとも２倍、そしてなおより好ましくは薬物の最低溶解性形態のものの少なくとも３倍である。
【００３９】
代わりに、薬物が溶解性改良形態であるかどうかを測定するために、インビトロ膜透過試験を用いることができる。この試験では、溶解性改良形態は水溶液中に置かれ、溶解され、懸濁され、または送達されて、供給溶液（a feed solution）を形成する。この水溶液はどのような生理的に適切な溶液であってもよく、例を挙げれば上記のMFDまたはPBS溶液である。供給溶液を形成した後、この溶液を攪拌してその中に溶解性改良形態を溶解させるか若しくは分散させてもよく、または直ぐに供給溶液容器に加えてもいい。その代わりに、この供給溶液は直接に供給溶液容器中で製造することもできる。好ましくは、供給溶液は、膜透過試験を行う前で溶解性改良形態の投与の後には、濾過も遠心分離もされない。
【００４０】
供給溶液は次に微小孔性膜の供給側に接触させて置き、この微小孔性膜の供給側表面は親水性である。親水性ではない膜の孔の部分は、デカノールおよびデカンの混合物のような有機液体で充たされ、そして膜の透過側は有機液体を含む透過溶液と液体で連結している。供給溶液と有機液体は、試験の間、微小孔性膜と接触したままである。試験の長さは数分から数時間または数日の範囲であっていい。
【００４１】
供給溶液から透過溶液への薬物の移動速度は、時間の関数として透過溶液中有機液体中の薬物濃度を測定することにより、または時間の関数として供給溶液中の薬物濃度を測定することにより、またはその両方により決定される。これは当業者に周知の方法で達成でき、その例には、紫外／可視（UV／Vis）分光分析法、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、ガスクロマトグラフィー（GC）、核磁気共鳴（NMR）、赤外（IR）分光分析法、偏光、密度、および屈折率によるものが含まれる。有機液体中の薬物濃度は別々の時点で有機液体を採取しそして薬物濃度を分析するか、または有機液体中の薬物濃度を連続的に分析して決定できる。連続的分析にはフロースルーセルとしてUV／Visプローブが使用できる。全ての場合に、有機液体の薬物濃度は当該分野で周知のように一組の標準に対する結果を比較することで決定できる。
【００４２】
これらのデータから、膜を横切る薬物の最大流量は、時間に対する透過溶液中の薬物濃度の最大勾配を透過体積で乗じて、そして膜面積で除して計算される。この最大勾配は典型的には試験の最初の10から90分の間に決定され、この間は透過溶液中の薬物濃度が多くの場合、数分間の短時間のタイムラグに続いてほぼ一定の速度で増加する。より長い時間では、より多くの薬物が供給溶液から除かれるので、時間のプロットに対する濃度の勾配は減少する。多くの場合、膜を横切る薬物の輸送駆動力がゼロに近づく、すなわち二つの相の薬物が平衡に近づくにつれこの勾配はゼロに近付く。最大流量は、時間のプロットに対する濃度の直線部分から決定されるか、または曲線が非直線性である場合は勾配のその最高値での時間で、時間のプロットに対する濃度の接線から推定される。この膜透過試験のさらなる詳細は、同時係属している、2004年3月30日に出願された「Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions」という表題の米国特許出願番号60/557,897（代理人事件整理番号PC25968）で公表されており、これは参照により本願に組み入れられる。
【００４３】
溶解性改良形態の薬物を評価するための典型的なインビトロ膜透過試験は、（１）十分な量の試験組成物（すなわち、この薬物の溶解性改良形態）を供給溶液に投与し、全ての薬物が溶解した場合、理論的な薬物濃度が少なくとも２の係数で薬物の平衡濃度を超えられるようにすること；（２）別の試験で、コントロール組成物（すなわち、薬物の最低溶解性形態）の等量を、試験媒体の等量に加えること；および（３）試験組成物により与えられる測定された薬物の最大の流量がコントロール組成物により与えられるものの少なくとも1.25倍あるかどうかを測定すること、によって実施できる。水性の使用環境に投与したとき、上記の試験で、少なくともコントロール組成物により与えられる最大流量の約1.25倍の薬物の最大流量を提供する場合、組成物は溶解性改良形態である。好ましくは、組成物により与えられる最大流量は、コントロール組成物により与えられるものの、少なくとも約1.5倍、より好ましくは少なくとも約２倍、そしてさらにより好ましくは少なくとも約３倍である。
【００４４】
沈殿抑制重合体
本発明での使用に適した沈殿抑制重合体は、それらが有害的な様式で薬物と化学的に反応しないという意味で不活性でなければならず、製薬的に受容でき、そして生理的に適切なpH（例えば、１〜８）で水溶液に少なくともいくらかの溶解性を有していなければならない。この重合体は中性またはイオン性であり、そしてpH範囲が１〜８の少なくとも一部分にわたって、少なくとも0.1mg／mLの水溶性を有している。
【００４５】
本発明での使用に適した沈殿抑制重合体は、セルロース性または非セルロース性であっていい。この重合体は、水溶液中で中性またはイオン化することができる。これらの中で、イオン性重合体およびセルロース性の重合体が好ましく、ここでイオン性セルロース性重合体がより好ましい。
【００４６】
沈殿抑制重合体の好ましいクラスには、本質的に「両親媒性」（重合体が疎水性および親水性部分を有することを意味している）である重合体を含んでいる。疎水性部分は、脂肪族または芳香族炭化水素基のような基を含むことができる。親水性部分は、ヒドロキシ、カルボン酸、エステル、アミンまたはアミドのような水素結合が可能な、イオン性または非イオン性基のいずれかを含むことができる。
【００４７】
本発明での使用に適した沈殿抑制重合体の一つのクラスは中性の非セルロース性重合体を含んでいる。例示的な重合体には、ヒドロキシ、アルキルアシルオキシまたはシクリックアミドの置換基を有するビニル重合体およびビニル共重合体；少なくとも非加水分解（酢酸ビニル）形態のそれらの反復単位の一部分を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコール・ポリ酢酸ビニル共重合体；ポリビニルピロリドン；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体（ポロキサマーとしても知られている）；ならびにポリエチレン・ポリビニルアルコール共重合体、が含まれる。
【００４８】
本発明での使用に適した沈殿抑制重合体の他のクラスはイオン性非セルロース性重合体を含んでいる。例示的な重合体には、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、および、マサチューセッツ州マルデンのローム・テクInc.により製造されたEUDRAGITS(R)のようなカルボン酸官能化ポリアクリレートのようなカルボン酸官能化ビニル重合体；アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート；タンパク質；ならびにカルボン酸官能化デンプン、例えばグリコール酸デンプンが含まれる。
【００４９】
両親媒性である非セルロース性重合体は相対的に親水性の単量体および相対的に疎水性の単量体の共重合体である。例にはアクリレートおよびメタクリレート共重合体、ならびにポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体が含まれる。そうした共重合体の例示的な市販銘柄には、メタクリレートとアクリレートとの共重合体であるEUDRAGITS、ならびに、BASFが供給するポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体であるPLURONICSまたはLUTROLSが含まれる。
【００５０】
沈殿抑制重合体の好ましいクラスは、少なくとも１つのエステル−および／またはエーテル結合置換基を有するイオン性および中性のセルロース性重合体を含み、そこでこの重合体は各置換基につき少なくとも0.1の置換の程度を有している。
【００５１】
本願で用いられている重合体の命名法において、エーテル結合置換基は「セルロース」の前でこのエーテル基に結合した部分構造として使われており；例えば、「エチル安息香酸セルロース」はエトキシ安息香酸置換基を有することに注意すべきである。同様に、エステル結合置換基は「セルロース」の後でカルボキシレートとして使われており；例えば、「セルロースフタレート」は、各フタレート部分構造が重合体にエステル結合した１つのカルボン酸および他の未反応のカルボン酸を有する。
【００５２】
また、「セルロースアセテートフタレート」（CAP）のような重合体の名称は、エステル結合を介してセルロース重合体のヒドロキシ基のかなりの部分に結合したアセテート基とフタレート基を有するセルロース性重合体のファミリーの何れかを意味することにもまた注意すべきである。一般に、各置換基の置換度は、その重合体の他の基準に合致している限りにおいて0.1〜2.9の範囲であっていい。「置換度」は、置換されているセルロース鎖上の糖反復単位につき３つのヒドロキシの平均数を意味する。例えば、セルロース鎖上の全てのヒドロキシがフタレートで置換されれば、フタレートの置換度は３である。実質的に重合体の性能を変えない比較的少量で追加の置換基を有するセルロース重合体もまた各重合体ファミリー内に含まれる。
【００５３】
両親媒性のセルロース性重合体は、親セルロース性重合体がこの重合体の糖反復単位上に存在するヒドロキシ基の少なくとも一部分で、少なくとも１つの相対的に疎水性の置換基により置換された、重合体を含む。疎水性置換基は本質的には、十分に高いレベルまたは置換度まで置換されていれば、本質的に水不溶性のセルロース誘導体を与えられるどのような置換基であってもいい。疎水性置換基の例には、エーテル結合アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等；またはエステル結合アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレート等；および、エーテル−および／またはエステル結合アリール基、例えばフェニル、ベンゾエートもしくはフェニレート、が含まれる。重合体の親水性領域は、非置換ヒドロキシはそれ自体比較的親水性であるために、相対的に非置換のそうした部分であるか、または親水性置換基で置換されたそうした領域であることができる。親水性置換基には、エーテル−またはエステル−結合した非イオン性基、例えばヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルのようなヒドロキシアルキル置換基、およびアルキルエーテル基、例えばエトキシエトキシまたはメトキシエトキシが含まれる。特に好ましい親水性置換基は、エーテル−またはエステル−結合したイオン性基、例えばカルボン酸、チオカルボン酸、置換型フェノキシ基、アミン、ホスフェートまたはスルホネートである置換基である。
【００５４】
セルロース性重合体の１つのクラスには中性重合体が含まれ、これはこの重合体が実質的に水溶液中で非イオン性であることを意味している。そうした重合体は、エーテル結合またはエステル結合のいずれかであっていい、非イオン性置換基を有する。エーテル
結合性非イオン性置換基の例には、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等；ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等；およびアリール基、例えばフェニルを含む。エステル結合性非イオン性置換基の例には、アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレート等；およびアリール基、例えばフェニレートが含まれる。しかし、アリール基が含まれているときには、重合体が生理的に適切な１〜８のpHのいずれでも少なくともいくらか水溶性であるように、重合体は十分な親水性置換基を含んでいることが必要である。
【００５５】
重合体として使用できる非イオン性重合体の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロースが含まれる。
【００５６】
中性セルロース性重合体の好ましい組は、両親媒性のものである。例示的な重合体にはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートが含まれ、ここで、非置換ヒドロキシまたはヒドロキシプロピル置換基に比べて相対的に多数のメチルまたはアセテート置換基を有するセルロース性反復単位は、重合体上の他の反復単位に比べて疎水性領域を構成する。本発明の使用に適した中性重合体は、同一出願人による係属中の2002年6月18日に出願された米国特許出願番号10/175,132により完全に開示されており、これは参照によって本願に組み入れられる。
【００５７】
好ましいセルロース性重合体のクラスは、生理的に適切なpHで少なくとも部分的にイオン性であり、および、エーテル結合またはエステル結合のいずれかであっていい、少なくとも１つのイオン性置換基を含む、重合体を包含する。エーテル結合性のイオン性置換基の例には、カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、エトキシ安息香酸またはプロポキシ安息香酸のようなアルコキシ安息香酸、エトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸のようなアルコキシフタル酸の各種の異性体、エトキシニコチン酸のようなアルコキシニコチン酸の各種の異性体、およびエトキシピコリン酸のようなピコリン酸の各種の異性体等；チオカルボン酸、例えばチオ酢酸；置換フェノキシ基、例えばヒドロキシフェノキシ等；アミン、例えばアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシ等；ホスフェート、例えばホスフェートエトキシ；ならびにスルホネート、例えばスルホネートエトキシ、が含まれる。エステル結合性のイオン性置換基の例には、カルボン酸、例えばコハク酸エステル、クエン酸エステル、フタル酸エステル、テレフタル酸エステル、イソフタル酸エステル、トリメリット酸エステル、およびピリジンジカルボン酸の各種の異性体、等；チオカルボン酸、例えばチオコハク酸エステル；置換フェノキシ基、例えばアミノサリチル酸；アミン、例えば天然または合成アミノ酸、例えばアラニンまたはフェニルアラニン；ホスフェート、例えばアセチルホスフェート；およびスルホネート、例えばアセチルスルホネートが含まれる。必要な水溶性も有する芳香族置換重合体に関して、少なくとも全てのイオン性基がイオン化されているようなpH値で水溶性の重合体を与えるために、ヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基のような十分に親水性の基がこの重合体に結合することも望ましい。ある場合は、この芳香族基がそれ自体イオン性であり、その例はフタレートまたはトリメリテート置換基である。
【００５８】
生理的に適切なpHで少なくとも部分的にイオン化されているセルロース性重合体の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテート、が含まれる。
【００５９】
親水性および疎水性領域を有する両親媒性の定義に合致するセルロース性重合体の例には、１またはそれ以上のアセテート置換基を有するセルロース性反復単位が、アセテート置換基を持たないかまたは１もしくはそれ以上のイオン化フタレートもしくはトリメリテート置換基を有するものに比べて疎水性である場合の酢酸フタル酸セルロースおよび酢酸トリメリット酸セルロースのような重合体を含む。
【００６０】
セルロース性イオン性重合体の特に望ましいサブセットは、カルボン酸官能性芳香族置換基およびアルキレート置換基の両方を有し、そしてしたがって両親媒性であるものである。例示的な重合体には、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテート、が含まれる。
【００６１】
セルロース性イオン性重合体の他の特に望ましいサブセットは、非芳香族性のカルボキシレート置換基を有するものである。例示的な重合体には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースシクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、およびカルボキシメチルエチルセルロース、が含まれる。
【００６２】
上記のように、広い範囲の重合体を使用してもいいが、本発明者は相対的に疎水性重合体が、インビトロ溶解試験で証明されたように、最良の性能を示すことを見い出した。特に、その非イオン化状態で水不溶性だがそのイオン化状態で水溶性のセルロース性重合体が特に良好な性能を有している。そうした重合体の特定のサブクラスはいわゆる「腸溶性」重合体であり、これには、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（HPMCAS）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、セルロースアセテートフタレート（CAP）、セルロースアセテートトリメリテート（CAT）、およびカルボキシメチルエチルセルロース（CMEC）が含まれる。さらに、そうした重合体の非腸溶性グレードが、密接に関連したセルロース性重合体と同様に、物理的性質の類似性により良好な性能であることが期待される。
【００６３】
したがって、特に好ましい重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（HPMCAS）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、セルロースアセテートフタレート（CAP）、セルロースアセテートトリメリテート（CAT）、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレートおよびカルボキシメチルエチルセルロース（CMEC）である。最も好ましいイオン性なセルロース性重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、およびカルボキシメチルエチルセルロースである。
【００６４】
特定の重合体が、本発明の投与剤形において使用するために適切なものとして議論されてきたが、そうした重合体の混合物もまた適切であろう。したがって、「重合体」という用語は、単一種の重合体の他に重合体の混合物も含むことが意図されている。
【００６５】
他の重合体の好ましいクラスは中和化酸性重合体から成っている。「中和化酸性重合体」は、「酸性部分構造」または「酸性置換基」のかなりの画分が「中和化」、すなわち、それらの脱プロトン化形態で存在している、あらゆる酸性重合体を意味する。「酸性重合体」は、かなりの数の酸性部分構造を有するあらゆる重合体を意味している。一般に、酸性部分構造のかなりの数は、重合体の１ｇあたり約0.1ミリグラム当量より大きいかまたは等しい酸性部分構造であるだろう。「酸性部分構造」は、水と接触または水に溶解している場合に、少なくとも部分的に水に対して水素陽イオンを提供でき、そして水素イオン濃度を増加できる、十分に酸性の何れかの官能基を含む。この定義は、官能基がpKaが約10未満である重合体に共有結合する場合に意味するような、あらゆる官能基または「置換基」を含む。上記の記載に含まれる官能基の例示的なクラスには、カルボン酸、チオカルボン酸、ホスフェート、フェノール基、およびスルホネートが含まれる。そうした官能基は、ポリアクリル酸の場合のような一次構造から出来上ってもいいが、より普通には、親重合体の骨格に共有結合しており、したがって「置換基」と呼ばれている。中和化酸性重合体はより詳細には、同一出願人により2002年6月17日に出願された係属中で発明の名称が「Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers」である米国特許出願番号10/175,566に記載されており、この関連する開示は参照により組み入れられる。
【００６６】
さらに、両親媒性セルロース性重合体である上記の好ましい重合体は、本発明の他の重合体も比べてより大きな沈殿抑制的性質を有する傾向がある。一般に、それらのイオン性置換基を有する沈殿抑制重合体は最も良く機能する傾向がある。そうした重合体を有する組成物のインビトロ試験は、本発明の他の重合体を有する組成物より高いMDCおよびAUCを有する傾向がある。
【００６７】
低溶解性薬物の粒子は、低溶解性薬物単独（すなわち、溶解性改良形態ではあるが沈殿抑制重合体ではない薬物の粒子）の非被覆粒子に比べて、溶解化薬物の濃度を改善するために、十分な量の沈殿抑制重合体により少なくとも部分的に被覆されている。いくつかの方法、例えばインビトロ溶解性試験または膜透過試験を、沈殿抑制重合体およびその重合体により与えられる濃度増加の程度を評価するために使用できる。MFD溶液中またはPBS溶液中でのインビトロ溶解性試験または膜透過試験での薬物濃度の増加はインビボでの性能および生物学的利用性の良好な指標であることが確かであることがわかった。上記のインビトロ溶解性試験を用いて試験した場合、組成物は以下の条件の少なくとも１つ、そして好ましくは両方に合致している。最初の条件は、この組成物が、インビトロ溶解試験において、等量の薬物から成るが重合体は含まないコントロール組成物に比べて、薬物の最大溶解薬物濃度（MDC）を増加させることである。すなわち、いったん組成物が使用環境中に導入されれば、この組成物は、コントロール組成物に比べてより高い薬物の水性MDCを与える。コントロール組成物は薬物単独（沈殿抑制重合体を含まない）の溶解性改良形態から成っている。好ましくは、本発明の組成物は水溶液中で、少なくともコントロール組成物の1.25倍、より好ましくは少なくとも２倍、そして最も好ましくは少なくとも３倍の薬物のMDCを与える。例えば、試験組成物により与えられるMDCが５mg／mlであり、コントロール組成物により与えられるMDCが１mg／mlであった場合、この試験組成物はこのコントロール組成物により与えられるものの５倍のMDCを与える。
【００６８】
第二の条件は、重合体被覆粒子組成物が、インビトロ溶解試験において、等量の溶解性改良形態の薬物から成るが重合体を含まないコントロール組成物と比べて、薬物の時間対濃度曲線下の増加した溶解領域（AUC）を与えることである。（AUCの計算は医薬の領域で周知の方法であり、そして例えばWellingの「Pharmacokinetics Processes and Mathematics」、ACSモノグラフ185 (1986)に記載されている）。より特定すれば、使用環境において、低溶解性薬物と重合体の組成物は、使用環境への導入に続く約０から約270分のどの90分間に関しても、上記のコントロール組成物のものより少なくとも1.25倍のAUCを提供する。好ましくは、この組成物により提供されるAUCは、コントロール組成物のものより、少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍である。
【００６９】
水溶液中での薬物濃度の増加を評価するための典型的なインビトロの試験は、（１）十分な量のコントロール組成物、すなわち、溶解性改良形態の薬物を単独で、MFDまたはPBS溶液のようなインビトロ試験媒体に攪拌しながら加えて、薬物の平衡濃度を達成すること；（２）別の試験で、同じ試験媒体に、全ての薬物が溶解した場合は、薬物の理論的濃度が薬物平衡濃度を、少なくとも２倍の係数、および好ましくは少なくとも10倍の係数で超えるような十分な量の試験組成物（例えば、重合体被覆化薬物粒子を含む組成物）を攪拌しながら加えること；ならびに、（３）試験媒体中で測定した試験組成物のMDCおよび／または水性AUCと、平衡濃度とを、および／またはコントロール組成物の水性AUCとを比較すること、により行うことができる。そうした溶解試験を行った場合、使用した試験組成物またはコントロール組成物の量は、全ての薬物が溶解したとき、その薬物濃度が、平衡濃度の少なくとも2倍、好ましくは少なくとも10倍、そして最も好ましくは少なくとも100倍であるような量である。
【００７０】
代わりに、重合体被覆薬物粒子組成物がコントロール組成物に比べて濃度増加を与えるかどうかを測定するために、インビトロ膜透過試験を用いることができる。この試験では、組成物は水溶液中に置かれ、溶解され、懸濁され、または送達されて、供給溶液を形成する。重合体被覆薬物粒子を評価するための典型的なインビトロ膜透過試験は、（１）十分な量の試験組成物（すなわち、沈殿抑制重合体で被覆された薬物の溶解性改良形態）を供給溶液に投与し、全ての薬物が溶解した場合、理論的な薬物濃度が少なくとも２の係数で薬物の平衡濃度を超えられるようにすること；（２）別の試験で、コントロール組成物（すなわち、薬物単独の溶解性改良形態）の等価量を、試験媒体の等価量に加えること；および（３）試験組成物により与えられる測定された薬物の最大の流量がコントロール組成物により与えられるものの少なくとも1.25倍あるかどうかを測定すること、によって実施できる。水性使用環境に投与されたとき、溶解性改良形態および沈殿抑制重合体は、上記の試験でコントロール組成物により与えられる最大流量の少なくとも約1.25倍の薬物の最大流量を与える。好ましくは、試験組成物により与えられる最大流量は、コントロール組成物により与えられるものの、少なくとも約1.5倍、より好ましくは約２倍、そしてさらにより好ましくは少なくとも約３倍である。
【００７１】
代わりに、重合体被覆溶解性改良形態の薬物粒子を含む投与剤形は、絶食状態のヒトまたは他の動物に経口的に投与した場合、コントロール投与剤形が投与された場合に観察されるものより、少なくとも約1.25倍、好ましくは少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３倍、好ましくは少なくとも約５倍、そしてさらにより好ましくは少なくとも約10倍の、血液中での薬物濃度のAUCを与える。血液中での薬物濃度という表現は、血液中、血清中または血漿中の薬物の濃度を意味する。コントロール投与剤形は、沈殿抑制重合体を含まないことを除いては、試験投与剤形と同じである。そうした投与剤形はまたコントロール投与剤形の約1.25倍から約10倍の相対的な生物学的利用性を有すると言えることにも注目すべきである。
【００７２】
代わりに、この投与剤形は、ヒトまたは他の動物に経口的に投与した場合、コントロール投与剤形を投与した場合に観察されるものより少なくとも1.25倍の血液中薬物最大濃度（Cmax）を与える。好ましくは、この血液Cmaxは、コントロール組成物のそれの少なくとも約２倍、およびより好ましくは少なくとも約３倍である。
【００７３】
投与剤形により与えられる相対的な生物学的利用性およびCmaxは、動物またはヒトで、そうした測定を行うための慣用の方法を用いて、インビボで試験することができる。交差試験のようなインビボ試験は、投与剤形が、上記のコントロール投与剤形に比べて増加する相対的な生物学的利用性またはCmaxを与えるかどうかを決定するために使用できる。インビボ交差試験において、重合体被覆溶解性改良形態の薬物粒子を含む本発明の試験投与剤形は、試験対象群の半分に投与され、そして、適切なウオッシュアウト期間（例えば１週間）の後、同じ対象体が、重合体を含まない他は同一なコントロール投与剤形を投与される。他の半分の群には、最初にコントロール投与剤形、次に試験投与剤形が投与される。試験群で決定された時間に対する血液濃度の曲線下領域（AUC）をコントロール組成物により与えられた血液中でのAUCで除することにより、相対的な生物学的利用性が測定される。好ましくは、この試験／コントロール比は各対象体について決定され、そして試験での全ての対象体全体でこの比は平均化される。AUCおよびCmaxのインビボ測定は、横軸（Ｘ軸）に沿った時間に対して縦軸（ｙ軸）に沿って薬物の血液中濃度をプロットすることで行うことができる。
【００７４】
薬物粒子を被覆する方法
薬物粒子は、どのような慣用の方法を用いても、沈殿抑制重合体により少なくとも部分的に被覆はできる。この沈殿抑制重合体は、薬物粒子の表面上に直接、フィルムまたは被覆を形成するように、薬物粒子上に被覆されなければならない。一般にこの被覆工程は沈殿抑制重合体を直接に薬物粒子の表面の少なくとも一部分上に被覆する。これは薬物と沈殿抑制重合体を互いに直接接触させ、そして互いに関して他の賦形剤により希釈されないようにする。この被覆工程はまた、薬物と重合体の大きな（例えば、＞500μm）凝集体の形成なしに、薬物粒子を被覆する。得られた重合体被覆薬物粒子は約500μm未満の平均直径を有し、そしてこの重合体被覆粒子と他の賦形剤の混合を促進するように自由流動性であるべきである。
【００７５】
沈殿抑制重合体で薬物粒子を被覆するための好ましい方法は、薬物と沈殿抑制重合体を一緒に噴霧乾燥することである。「噴霧乾燥」という用語は、慣用的に使用されそして広く、液体混合物または懸濁液を小水滴に細分化し（噴霧化）そして溶媒の蒸留のために強い推進力が存在する容器中で速やかに水滴から溶媒を除去することを含む工程を意味する。この方法は、薬物粒子が小さい（例えば、200ミクロン未満）場合に特に有用である。
【００７６】
噴霧乾燥により沈殿抑制重合体で薬物粒子を部分的に被覆するために、最初に薬物粒子の懸濁液と溶解した沈殿抑制重合体を溶媒中で形成させる。この溶媒は以下の特性に基づいて選択する：（１）薬物が溶媒中に不溶性またはごくわずかしか溶解しない；（２）重合体が溶媒に可溶性である；そして（３）溶媒が相対的に揮発性である。好ましくは、溶媒中での薬物の溶解性は、噴霧溶液中に懸濁した薬物量の５質量％未満であり、より好ましくは、噴霧溶液中に懸濁した薬物量の１質量％未満であり、そしてさらにより好ましくは噴霧溶液中に懸濁した薬物量の0.5質量％未満である。例えば、噴霧溶液が10質量％の薬物を含んでいれば、薬物は溶液中で、好ましくは0.5質量％未満、より好ましくは0.1質量％未満、そしてさらにより好ましくは0.05質量％未満の溶解性を有している。好ましい溶媒には、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン；エステル、例えば酢酸エチルおよび酢酸プロピル；ならびに、各種の他の溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、THF、環状エーテル、および1,1,1−トリクロロエタンが含まれる。溶媒の混合物、例えば50％メタノールと50％アセトンも使用することができ、そして水との混合物も重合体が噴霧乾燥工程を実施できるほどに十分に溶解性であり、そして薬剤が懸濁液にとどまり、溶解しないほどに十分に不溶性である限りにおいて可能である。ある場合は、噴霧溶液中での重合体の溶解性を促進するために少量の水を加えることが望ましいかもしれない。
【００７７】
溶媒に懸濁された薬物と溶媒に溶解した沈殿抑制重合体の相対的な量は、得られる粒子中での望ましい沈殿抑制重合体に対する薬物の比を与えるように選択される。例えば、沈殿抑制重合体に対する薬物の質量比が0.33（25質量％の薬物）の組成物が所望ならば、この噴霧溶液は溶媒中で沈殿抑制重合体の３部に対して薬物を１部含んでいる。噴霧溶液の総固形物含量は好ましくは、この噴霧溶液が効率よく被覆粒子を製造するように十分高い。総固形物含量は固形物の薬物、溶解した沈殿抑制重合体およびこの溶媒中に溶解している他の賦形剤の量を意味する。例えば、５質量％の溶解した固形物含量を有しそして25質量％の薬物負荷を有する粒子を与える噴霧溶液を形成するために、この噴霧溶液は薬物を1.25質量％、沈殿抑制重合体を3.75質量％そして溶媒を95質量％含むだろう。良好な収率を得るために、この噴霧溶液は好ましくは、少なくとも３質量％、より好ましくは少なくとも５質量％、そしてさらにより好ましくは少なくとも10質量％の固形物含量を有する。選択できる広範囲の沈殿抑制重合体の分子量を考えると、最良の固形物含量は１質量％未満から30質量％を越える広い範囲で変更できる。しかしながら、この固形物含量はあまりに高すぎてはならず、さもなければこの噴霧溶液はあまりに粘着性が強くて効率よく小水滴に噴霧化できないだろう。
【００７８】
薬物粒子周囲に重合体被覆を形成するための噴霧乾燥は周知であり、そして例えば米国特許4,767,789、米国特許5,013,537および米国特許出願公開2002/0064108A1に記載されており、これらは参照によって本願に組み入れられる。
【００７９】
代わりに、重合体は、回転円盤噴霧器を用いて薬物結晶周囲に被覆化でき、これは米国特許4,675,140に記載されており、参照によって本願に組み入れられる。
【００８０】
その代わりに、沈殿抑制重合体を、高剪断混合器または流動床中で薬物粒子上に噴霧することもできる。
【００８１】
溶解性改良形態の薬物上に被覆する重合体の量は、上記の薬物単独から成るコントロール組成物に比べて、薬物の濃度増大を与えるために十分である。沈殿抑制重合体と薬物の性質に応じて、薬物に対する重合体の比は約0.01から約100まで変更できる。良好な結果は通常、薬物に対する重合体の質量比が、少なくとも約0.11（少なくとも約10質量％の重合体）、より好ましくは少なくとも約0.33（少なくとも約25質量％の重合体）、なおより好ましくは少なくとも約0.66（少なくとも約40質量％の重合体）、そしてなおより好ましくは少なくとも約１（少なくとも約50質量％の重合体）である場合に達成される。好ましい実施態様において、薬物に対する重合体の質量比は約１から約４（例えば、50質量％から80質量％）の範囲である。しかし、多くの場合投与剤形の大きさを制限することが望ましいので、沈殿抑制重合体の量は、最大の濃度増大の程度を与える量より少ないだろう。薬物に対する重合体の質量比を計算する場合、薬物結晶上に被覆した重合体の重量を、溶解性改良形態の薬物中に存在している全ての塩、水和水または溶媒和物を含む、薬物の総重量で除する。
【００８２】
賦形剤および投与剤形
本発明の投与剤形中に存在している必須の成分は単に薬物と重合体であるが、この投与剤形は１またはそれ以上の賦形剤を含んでもいい。賦形剤は、薬物および重合体を、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁用粉剤、クリーム、経皮パッチ、デポ剤等に製剤化するために有用であろう。
【００８３】
賦形剤の特に有用なクラスの一つが界面活性剤である。適切な界面活性剤には、脂肪酸およびスルホン酸アルキル；市販の界面活性剤、例えば塩化ベンゼタニウム（ヒアミン(R)（HYAMINE）1622、ロンザ社、フェアローン、ニュージャージー州、より入手可能）； ドキュセートナトリウム（DOCUSATE SODIUM）（マリンクロット・スペック・ケム、セントルイス、ミズリー州、から入手可能）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ツイーン（TWEEN）(R)、ICIアメリカInc.、ウイルミントン、デラウエア州、から入手可能）；リポソルブ（LIPOSORB）(R) P-20（リポケム社、パターソン、ニュージャージー州、から入手可能）；カプムール(R)（CAPMUL）POE-0（アビテック社、ジェーンズビル、ウイスコンシン州、から入手可能）、ならびに、天然型界面活性剤、例えば、タウロコール酸ナトリウム、1パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、レクチン、および他のリン脂質、およびモノ−およびジグリセリド、が含まれる。そうした物質は湿潤化を促進することで溶解速度を増大するために有利に用いることができ、それにより最大溶解濃度が増加し、そしてまた、錯化、包接複合体の形成、ミセルの形成また固体薬物表面への吸着のような機構により溶解した薬物と相互作用をすることにより薬物の結晶化または沈殿を抑制するためにも有利に使用できる。これらの界面活性剤は組成物の５質量％まで含まれてもいい。
【００８４】
酸、塩基または緩衝剤のようなpH調整剤の添加もまた有益であって、組成物の溶解速度を遅らせるかまたは促進し、または代わりに組成物の化学的安定性を改善することを助ける。
【００８５】
他の慣用の製剤用賦形剤を本発明の投与剤形で使用でき、それには当該分野で周知の賦形剤を含む（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy （第20版、2000年）に記載されている）。一般に、充填剤、崩壊剤、色素、結合剤、潤滑剤、滑択剤、矯味矯臭剤、等のような賦形剤が、一般的な目的のために、組成物の性質に悪い影響を与えないような典型的な量で使用することができる。これらの賦形剤は、薬物／受容体組成物が形成されてから後で、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁用粉剤、クリーム、経皮パッチ等に製剤化するために使用することができる。
【００８６】
充填剤または希釈剤の例には、乳糖、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、圧縮糖、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デンプン、α化デンプン、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ポリエチレンのようなポロキサマー、およびヒロドキシプロピルメチルセルロース、が含まれる。
【００８７】
薬物錯化剤または可溶化剤の例には、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチス酸およびシクロデキストリンが含まれる。
【００８８】
崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。
【００８９】
錠剤結合剤の例には、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ショ糖、トラガカントおよびゼインが含まれる。
【００９０】
潤滑剤の例には、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が含まれる。
【００９１】
滑択剤の例には、二酸化ケイ素、タルクおよびコーンスターチが含まれる。
【００９２】
本発明の低溶解性薬物および重合体の組成物は、薬物投与のための広汎な種類の投与剤形において使用できる。例示的な投与剤形は、乾燥型かまたは水を添加して再構成しペースト、スラリー、懸濁液または溶液を形成するかのいずれかで経口的に摂取可能な粉末または顆粒；錠剤；カプセル剤；多粒子剤；およびピルである。各種の添加剤を、本発明の組成物と混合し、磨り潰し、または顆粒化して上記の投与剤形に適した材料を形成できる。
【００９３】
ある場合は、投与剤形を作り上げる全体の投与剤形または粒子、顆粒またはビーズは、この投与剤形が胃から離れるまで溶解を抑制するかまたは遅延させる腸溶性重合体で被覆されるとより優れた性能を有することができる。例示的な腸溶性被覆材料には、HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、およびカルボン酸官能化ポリアクリレートが含まれる。
【００９４】
本発明の低溶解性薬物と重合体の組成物は制御放出投与剤形で投与できる。一つのそうした投与剤形では、薬物と重合体との組成物は侵食可能な重合体マトリクスデバイス中に組み込まれる。「侵食可能なマトリクス」は、純水中で侵食可能もしくは膨潤可能もしくは溶解可能かのいずれかであるか、または侵食もしくは溶解を生じさせるに十分なように重合体マトリクスをイオン化する酸もしくは塩基の存在を必要とする、という意味で、水性で侵食可能または水性で膨潤可能または水性で溶解性であることを意味する。使用の水性環境で接触した場合、この侵食可能な重合体マトリクスは水を吸収し、そして、少なくとも部分的に沈殿抑制重合体で被覆された低溶解性薬物の粒子を取り込んだ、水性膨潤ゲルまたは「マトリクス」を形成する。この水性膨潤マトリクスは、使用環境中で徐々に侵食され、膨潤し、崩壊しまたは溶解して、それにより薬物混合物の使用環境への放出を制御する。
【００９５】
代わりに、本発明の低溶解性薬物と重合体の組成物は、非侵食性マトリクスデバイスによりまたはそれに組み込んで投与することができる。
【００９６】
代わりに、薬物と重合体は、被覆浸透圧制御型放出投与剤形を用いて投与することができる。この投与剤形は２つの構成成分を有する：（ａ）浸透剤および被覆薬物粒子を含有するコア；ならびに（ｂ）このコアを囲む外部被覆であって、使用水性環境からコアへの水の流量を制御して、コアのいくつかまたは全ての押出しにより使用環境への薬物放出を生じさせる外部被覆。このデバイスのコア中に含有されている浸透剤は、水性膨潤可能な親水性重合体、ハイドロゲル、オスモゲンまたはオスマゲントであっていい。コアの周囲の外部被覆は好ましくは重合体の、水透過性であり、そして少なくとも１つの送達口を有する。
【００９７】
代わりに、薬物と重合体は被覆化ハイドロゲル制御型放出投与剤形を介して送達でき、この剤形は以下の３つの構成成分を有している：（ａ）被覆薬物粒子を含有する薬物含有組成物；（ｂ）水膨潤可能組成物が薬物含有組成物および水膨潤可能組成物により形成されるコア内の別の領域中にある、水膨潤可能組成物；ならびに、（ｃ）水透過性であるコアの周囲の、そして少なくとも１つのそれを通した送達口を有する外部被覆。使用時、コアは外部被覆を介して水を吸収し、水膨潤可能組成物を膨潤させそしてコア内の圧を増大させて、そして薬物含有組成物を流体化する。コアの周囲の外部被覆が壊れないままでいるために、薬物含有組成物は送達口から使用環境中に押出される。
【００９８】
一つの実施態様で、この投与剤形は、持続時間の長さにわたって投与剤形中に含有されている薬物の少なくとも一部分の制御型放出を提供する。そうした実施態様は、薬物の少なくとも一部分を、小腸、大腸またはその両方中に放出することを所望する場合に有用性を有するだろう。この実施態様では、薬物は腸溶性の沈殿抑制重合体を用いて被覆できる。好ましい腸溶性沈殿抑制重合体には、HPMCAS、CAP、CAT、HPMCP、およびCMECが含まれる。薬物粒子は、胃環境中で薬物の早期の溶解を防ぐために沈殿抑制重合体で完全にカプセル化できる。この沈殿抑制重合体は、薬物が溶解しそして胃環境中で投与剤形から浸出することを防ぐために低pHで水不透過性であっていい。この実施態様は、低溶解性の塩基性薬物の小腸または大腸への制御型放出を提供するために特に有益である。
【００９９】
上記の添加剤または賦形剤の他に、本発明の組成物を用いた適切な投与剤形の製造のために、当業者に知られたどのような慣用の材料および方法の使用も潜在的に有用である。
【０１００】
本発明の他の様相および実施態様は以下の、意図する範囲を制限するというよりは本発明の説明のために与えられる実施例から明らかになるであろう。
【実施例】
【０１０１】
被覆結晶１（CC-1）
この実施例では、塩酸ジプラシドン一水和物結晶を、沈殿抑制重合体のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（HPMCAS）で被覆して、少なくとも部分的に沈殿抑制重合体で被覆されている溶解性改良形態の薬物の粒子を形成する。
微小遠心分離溶解試験を塩酸ジプラシドン一水和物がジプラシドンの溶解性改良形態であることを実証するために実施した。この試験のために、もし全てのジプラシドンが溶解した場合ジプラシドンの濃度が200μgA／mLとなるために十分量の塩酸ジプラシドン一水和物を微小遠心分離試験管に加えた。試験は二回ずつ行った。試験管を37℃の温度制御室に設置し、そしてpH 6.5で290mOsm／kgのMFD溶液を1.8mLそれぞれの試験管に加えた。試料はボルテックスミキサーを用いて約60秒間素早く混合した。試料を回収する前に、37℃で１分間13,000Gで遠心分離した。得られた上清溶液を次にサンプリングし、そしてメタノールで１：５（体積で）に希釈した。試料を、ゾルバックス（Zorbax）RxC8リライアンスカラムおよび移動相として55％（50mM リン酸二水素カリウム、pH6.5）／45％ アセトニトリルを用いて、315 nmのUV吸光度で、高速液体クロマトグラフィーにより分析した。薬物濃度は、試料のUV吸光度を薬物標準物のUV吸光度と比較して計算した。各試験管の内容物をボルテックスミキサーで混合し、そして37℃で次の試料を採取するまで静置しておいた。MFD溶液を投与後４、10、20、40、90および1200分に試料を回収した。結果を表１に示す。
同様の試験を、コントロールとして結晶性ジプラシドン遊離塩基を用いて実施し、材料はもし全てのジプラシドンが溶解した場合ジプラシドンの濃度が200μgA／mLとなるための十分量を加えた。
【０１０２】
【表１】
2008511607.tif 000002
【０１０３】
この試験で得られたジプラシドンの濃度は、最初の90分間でのジプラシドンの最大溶解濃度（「MDC90」）および濃度対時間曲線下面積（「AUC90」）を決定するために使用された。結果を表２に示す。
【表２】
2008511607.tif 000003
【０１０４】
これらの結果は、塩酸ジプラシドン一水和物が、MDC90については遊離塩基で得られるものの11倍の値、そしてAUC90については遊離塩基で得られるものの14倍の値を与えることを示している。したがって、この塩酸塩はジプラシドンの溶解性改良形態である。
【０１０５】
以下のように、少なくとも部分的にHPMCASで被覆された塩酸ジプラシドン一水和物の粒子を形成するために噴霧乾燥方法を用いた。このCC-1製剤は、沈殿抑制重合体HPMCAS−HG（AQOAT-HG、信越化学、東京、日本、により製造された）で被覆された39.7質量％のジ
ェットミル化塩酸ジプラシドン一水和物を含んでいた。したがって、薬物に対する重合体の質量比は1.52であった。
【０１０６】
ジェットミル化ジプラシドンは以下のように製造される。ジプラシドン乾燥粉末を、２つの窒素ラインを100psiに設定したグレンミルズラボラトリーのジェットミルにゆっくりと注ぎいれた。粉砕された材料は受入ジャー中に回収した。
【０１０７】
次に、ジェットミル化塩酸ジプラシドン一水和物を3.97質量％、HPMCAS-HGを6.03質量％およびアセトンを90質量％含む噴霧懸濁液を形成した。アセトンおよびHPMCAS-HGを容器中で配合し、そしてトップマウンテッドミキサーを用いて混合し、HPMCASをアセトン中に溶解した。ジェットミル化ジプラシドンを重合体溶液に加え、そしてトップマウテッドミキサーを用いて混合を続け、重合体／アセトン溶液中にジプラシドンの懸濁液を形成した。次いで、全ての残存している薬物結晶凝集体を破壊するために、一連の回転子／固定子剪断ヘッドを備えた高剪断型インラインミキサー（ベマテックLZ-150-6-PB型多段剪断インラインミキサー）に懸濁液を移動させるために再循環ポンプ（ヤマダ空気作動型ダイアフラムポンプNDP-5FST型）を用いた。高剪断型ミキサーを、20kg溶液につき45−60分間、3500±500rpmに設定して運転した。この再循環ポンプ圧は35±10psigであった。
【０１０８】
次に、懸濁液を、高圧ポンプを用いて、圧力ノズル（噴霧化システム圧ノズルおよびボデイ）（SK 74-20）を備えた噴霧乾燥機（液体供給プロセス容器（「PSD-1」）を備えたニロ（Niro）型XP携帯用噴霧乾燥機）へと汲み上げた。PSD-1には５フィート９インチのチャンバー延長部を備えた。このチャンバー延長部は、乾燥機の垂直方向への長さを増加させるために、噴霧乾燥機に加えた。加えた長さは乾燥機中での貯留時間を増加させ、生成物を、噴霧乾燥機の角部に達する前に乾燥させた。噴霧乾燥機はまた1/16インチのドリル化孔付で、１％開口領域を有する316SSの循環型拡散プレートを備えていた。この小さな開口領域は、噴霧乾燥機内の生成物の再循環を最小化するために乾燥ガスの流れを方向付けた。ノズルは操作中に拡散プレートを用いて勢い良く流したままにした。この懸濁液を、約285ｇ／分で約350psigの圧力でノズルに送達した。ノズルでの脈動を最小化するためにポンプに脈動ダンペナー（dampener）を接続した。乾燥ガス（例えば、窒素）を、1550ｇ／分の流速で、そして注入口温度を140℃として、拡散プレートを介して送達した。蒸留した溶媒および湿潤乾燥ガスは40℃の温度で噴霧乾燥機を抜け出た。この工程により形成した被覆結晶をサイクロン中に回収し、次に40℃で、４時間操作するグリューエンベルグ単路対流トレイ乾燥機で後乾燥した。第二の乾燥の後、被覆結晶の性質は以下のようであった：
【表３】
2008511607.tif 000004
【０１０９】
インビトロ溶解試験
ここでは、被覆結晶CC-1がインビトロでのジプラシドンの濃度増加を与えることを証明するために用いられる、インビトロの膜透過試験を記載する。アキューレル(R)PP 1E微細孔ポリプロピレン膜はメンブラナ（Membrana）GmbH（ブッパータール、ドイツ）から入手した。この膜をイソプロピルアルコールで洗浄し、周囲温度で１分間超音波処理用槽中にてメタノールですすぎ、そして周囲温度で空気乾燥させた。次に、膜の供給側をプラズマ室内に膜の試料を置くことにより親水性にするためにプラズマ処理した。プラズマ室内の空気は、550mtorrの圧で水蒸気により飽和させた。次に、環状電極を介してチャンバーに誘導的に結合しているラジオ周波数（RF）電源を用いて、50ワットの電力で45秒間に設定し、プラズマを発生させた。プラズマ処理膜の表面上に置かれた水滴の接触角は約40°未満であった。同じ膜の透過液側に置かれた水滴の接触角は約110°より大きかった。
【０１１０】
透過液リザーバーは、エポキシを基材とした接着剤（ロクタイト(R)（LOCTITE）E-30CL ヒソール(R)（HYSOL）、ヘンケルロクタイト社、ロッキーヒル、コネチカット州、から得た）を用いて、内径が約１インチ（2.54cm）を有するガラス管に、プラズマ処理した膜を接着することにより形成した。膜の供給側は透過液リザーバーの外側に面するように向けられ、一方膜の透過液側はリザーバーの内側に面するように向けられていた。透過液リザーバー上の膜の有効面積は約4.9cm2であった。この透過液リザーバーをガラス供給リザーバー中に置いた。供給リザーバーには磁性攪拌子を備え、そしてリザーバーを攪拌プレート上に置き、試験中は攪拌速度を100rpmに設定した。この装置を試験の実施中ずっと37℃で保持したチャンバー中に置いた。より詳細な試験装置および試験プロトコールは、同時係属中の米国特許出願番号60/557,897、発明の名称「Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions」、2004年3月30日出願（代理人明細書番号PC25968）に示されており、これは参照により本願に組み入れられる。
【０１１１】
供給溶液を作成するために、CC-1の試料1.429mg (0.5mgA)を秤量し供給リザーバー中に入れた。（本願で使用されている、「mgA」は、遊離塩基、非塩形態、非水和物の薬物分子として報告されている活性薬物のミリグラムである）これに前記の、タウロコール酸ナトリウムを7.3mMおよび1−パルミトイル−2−オレイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン（0.5％ NaTC/POPC）を1.4 mM含有するPBS溶液から成る、MFD溶液を５mL加えた。供給溶液中のジプラシドンの濃度は、全ての薬物が溶解したら100mg／mLになるだろう。この供給溶液を、ボルテックスミキサーを用いて１分間混合した。膜を供給溶液に接触させる前に、デカン中の60質量％デカノールを５mL透過液リザーバー中に入れた。膜を供給溶液に接触させて置いた時を試験の時間０とした。透過溶液の50mLアリコットを指定した時間に回収した。次に試料を250mL IPAで希釈し、HPLCを用いて分析した。結果を表４に示した。
【０１１２】
コントロール１Ａ
コントロール１Ａは、MFD溶液中の結晶性ジェットミル化塩酸ジプラシドン一水和物（コントロール１Ａ）単独から成り、そして十分量の物質を、全ての薬物が溶解したら薬物濃度が100mg／mLとなるように加えた。
コントロール１Ｂ
コントロール１Ｂは、MFD溶液中の結晶性ジプラシドン遊離塩基単独から成り、そして十分量の物質を、全ての薬物が溶解したら薬物濃度が100mg／mLとなるように加えた。
【０１１３】
【表４】
2008511607.tif 000005
【０１１４】
膜を透過する最大の薬物流量（μgA／cm2−分の単位で）を、勾配（CC-1：0.26μgA／mL−分； コントロール１Ａ：0.13μgA／mL−分；コントロール１Ｂ：0.07μgA／mL−分）を得るために０から60分までの表４のデータに適合させるための最小自乗法を行い、勾配に透過液体積（５mL）を乗じ、そして膜面積（4.9cm2）で除して求めた。この分析の結果は表５にまとめられ、そしてCC-1の製剤により得られた膜を透過するジプラシドンの最大流量は、コントロール１Ａにより与えられるものの2.0倍、そしてコントロール１Ｂにより与えられるものの3.7倍であった。
【表５】
2008511607.tif 000006
【０１１５】
被覆結晶２（CC-2）
塩酸ジプラシドン一水和物結晶をHPMCAS（AQOAT-HF、信越化学）の「HF」グレードで、CC-1について略記した方法を用いて、ただし塩酸ジプラシドン一水和物を被覆前にはジェットミルで処理しないで、被覆した。被覆結晶は39.7質量％の塩酸ジプラシドン一水和物を含有していた。CC-2の性質は表６に示している。
【表６】
2008511607.tif 000007
【０１１６】
インビトロ膜透過試験は、被覆結晶CC-2がインビトロでジプラシドンの濃度増加を与えることを証明するためにCC-1について略記した方法を用いて行った。表７に、時間に対する透過溶液中の薬物濃度を示す。
【０１１７】
コントロール２
コントロール２は、MFD溶液中で結晶性塩酸ジプラシドン一水和物（コントロール２）単独から成り、全ての薬物が溶解した場合に、薬物の濃度が100μgA／mLとなるための十分な量の物質を加えた。
【０１１８】
【表７】
2008511607.tif 000008
【０１１９】
膜を透過する最大の薬物流量を、勾配（CC-2：0.32μgA／mL−分； コントロール２：0.16μgA／mL−分）を得るために０から60分までの表７のデータに適合させるための最小自乗法を行い、勾配に透過液体積（５mL）を乗じ、そして膜面積（4.9cm2）で除して求めた。この分析の結果は表８にまとめた。これらのデータは、CC-2の製剤により得られた膜を透過するジプラシドンの最大流量は、コントロール２により与えられるものの2.0倍であったことを示している。
【表８】
2008511607.tif 000009
【０１２０】
被覆結晶３（CC-3）
ジプラシドンの溶解性改良形態である、トシル酸ジプラシドンの結晶をHPMCAS（AQOAT-HF、信越化学）の「HF」グレードで、CC-1について略記した方法を用いて、ただし以下の例外を有するようにして、被覆した。噴霧懸濁液は、HPMCAS-HFの12.07gmをアセトンの225gm中に最初に溶解し、そして得られた溶液にトシル酸ジプラシドンを12.94gm懸濁して作成した。被覆結晶は52質量％のトシル酸ジプラシドンを含有しており、これはトシル酸ジプラシドンに対するHPMCASの質量比が0.92であることに相当する。
インビトロ膜透過試験は、被覆結晶CC-3がインビトロでジプラシドンの濃度増加を与えることを証明するためにCC-1のために略記した方法を用いて行った。表９に、時間に対する透過溶液中の薬物濃度を示す。
【０１２１】
コントロール３
コントロール３は、MFD溶液中で結晶性トシル酸ジプラシドン（コントロール３）単独から成り、全ての薬物が溶解した場合に、薬物濃度が100μgA／mLとなるための十分な量の物質を加えた。
【０１２２】
【表９】
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【０１２３】
膜を透過する最大の薬物流量を、勾配（CC-3：0.47μgA／mL−分； コントロール３：0.04μgA／mL−分）を得るために０から60分までの表９のデータに適合させるため最小自乗法を行い、勾配に透過液体積（５mL）を乗じ、そして膜面積（4.9cm2）で除して求めた。この分析の結果は表１０にまとめた。これらの結果は、CC-3の製剤により得られた膜を透過するジプラシドンの最大流量は、コントロール３により与えられるものの12倍であったことを示している。
【表１０】
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【０１２４】
被覆結晶４（CC-4）
この実施例では、シルデナフィルの溶解性改良形態である、クエン酸シルデナフィルを、沈殿抑制重合体HPMCASで被覆し、少なくとも部分的に沈殿抑制重合体で被覆された、溶解性改良形態薬物の粒子を作成した。
【０１２５】
HPMCASで被覆したクエン酸シルデナフィルの粒子を作成するために、以下のように、噴霧乾燥方法を用いた。CC-4製剤には、沈殿抑制重合体HPMCAS-HG（AQOAT-HG、信越化学により製造されたもの）で被覆された75質量％のクエン酸シルデナフィルを含有している。最初に、クエン酸シルデナフィルを50ｇ、HPMCAS-HGを16.65ｇ、そしてアセトンを266.6ｇ含有する噴霧懸濁液を作成した。アセトンおよびHPMCAS-HGは容器中で配合し、そしてトップマウンテッドミキサーで混合し、HPMCASをアセトン中に溶解した。クエン酸シルデナフィルを重合体溶液中に加え、薬物結晶の懸濁液を作成し、そしてCC-1について記載したように、トップマウンテッドミキサーを連続して用いて混合した。再循環ポンプを、ラインミキサー中で懸濁液を高い剪断力へと移動させるために用いた。高剪断ミキサーを、７分間、5000rpmに設定して操作した。
【０１２６】
懸濁液を次に、CC-1について記載したように、高圧ポンプを用いて噴霧乾燥機へと汲み上げた。PSD-1には９インチのチャンバー延長部を備えた。懸濁液を噴霧化システム圧ノズルSK 76-16に約160ｇ／分、約200psiの圧で送達した。乾燥ガス（例えば、窒素）は拡散プレートを通して、入口温度が105℃で送達した。蒸発溶媒および湿潤乾燥ガスは48℃の温度で噴霧乾燥機から出た。この方法で作成された被覆結晶はサイクロンで回収され、次にグルーエンベルグ単路対流トレイ乾燥機を用いて、30℃で20時間、後乾燥した。得られたシルデナフィルの被覆結晶は薬物に対するHPMCASの比が0.33の値を有していた。
【０１２７】
インビトロ溶解試験
CC-4の被覆薬物結晶、および結晶性薬物単独（コントロール４）を、CC-4が濃度増大を与えたことを示すために、核磁気共鳴（NMR）試験を用いて評価した。この試験で、被覆結晶CC-4の3.276mg、またはコントロール４（クエン酸シルデナフィル単独）の2.542mgを、２回、微小遠心管に加えた。試験管を37℃の温度制御チャンバーに置き、そしてpH 6.5および290mOsm／kgの重水素を含むPBS溶液1.8mLと3−(トリメチルシリル)プロピオン−2,2,3,3−d4 酸ナトリウム塩（「TSP」、重水素化NMR基準標準）を加えた。試料をボルテックスミキサーで60秒間すばやく混合した。懸濁液を次に直ぐに８mmガラスNMRチューブに移し、捕捉を可能な限り早く開始した。
【０１２８】
試料のプロトンスペクトルを、ナロラック（Nalorac）８mm間接検出プローブを備えたバリアン・ジェミニ（Varian Gemini）2000、300MHz NMR上で300.070MHzで記録した。試料温度はプローブ中で37℃に保持し、90°のパルス幅および14秒パルス遅延（遅延＞５*
ｔ1 薬物または標準）を用いて捕捉した。10回の連続した自由誘導減衰シグナル（FIDs）を、120パルスから成る各FID（FIDにつき30分）により、収集し、濃度を決定した。各濃度結果（すなわち、FID）に関するリスト化時間は、PBS溶液を固体試料に加えた時間からFIDを捕捉する時間の半分まで計算した。例えば、PBSの添加後５分に開始した試料に関して第二のFIDが記録されたとき、このNMRの結果に関してリストされた時間は50分だった（５分＋30分［最初のFID結果のための時間］＋1/2×30分［第二のFID結果の時間］）。芳香族薬物の共鳴は、内部標準ピークおよび決定された薬物濃度に対して積分した。
この試験の結果を、CC-4およびコントロール４に関する溶液中のシルデナフィル濃度を示す、表１１にまとめた。被覆結晶CC-4はコントロールに比べてより増大した溶解薬物濃度を与えた。
【０１２９】
【表１１】
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【０１３０】
投与剤形DF-1
投与剤形DF-1は、HPMCAS-HFで被覆された塩酸ジプラシドン一水和物39.7質量％から成る、被覆結晶CC-2を用いて調製した。投与剤形DF-1は以下の手順を用いて調製した。
【０１３１】
薬物含有組成物の製造
薬物含有組成物を作成するために、以下の材料を混合した：CC-2  24.99質量％、ポリエチレンオキシド（PEO WSR N80）74.01質量％、およびステアリン酸マグネシウム1.00質量％。この薬物含有組成物の成分は最初ステアリン酸マグネシウム0.25質量％と配合し、そして16クオートV−混合機で15分間混合した。次に、この成分を、ベクターTFミニローラー圧縮機を用いて、ローラ圧縮し、そしてフィッツパトリック（Fitzpatrick）M5Aミルを用いて粉砕した。最後に、薬物含有組成物をさらに10分間混合し、残りのステアリン酸マグネシウム（0.75質量％）を加え、そして成分を再度５分間混合した。
【０１３２】
水膨潤性組成物の製造
水膨潤性組成物を作成するために、以下の材料を混合した：ポリエチレンオキシド（PEO WSR凝集剤）65.0質量％、塩化ナトリウム34.3質量％、ステアリン酸マグネシウム0.5質量％、およびブルーレーキ＃２  0.2質量％。ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分を配合し、そして15分間混合し、次にフィッツパトリックM5Aミルを用いて粉砕した。成分をさらに10分間混合し、ステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を再度５分間混合した。
【０１３３】
錠剤コアの製造
二層錠剤コアをエリザベス−ハタ三層プレスを使用して、薬物含有組成物を453mgと水膨潤性組成物を227mg、7/16インチ標準円形窪み型（SRC）平面器具により配合して製造した。錠剤コアを圧縮して約８キロポンド（kp）の硬度にした。得られた二層錠剤コアの総質量は680mgであり、そして総量で40mgの活性ジプラシドンを含んでいた。
【０１３４】
被覆の適用
錠剤コアは、ベクターLDCS-20パンコーター中で被覆した。DF-１のための被覆溶液には、酢酸セルロース（イースタンファインケミカル、キングスポート、テネシー州からのCA 398-10）、ポリエチレングリコール（PEG 3350、ユニオンカーバイド）、水、およびアセトンを質量比で6.8/1.2/4/88（質量％）含んでいた。パンコーターの入口での加熱した乾燥ガスの流速は、出口の温度を25℃にして、40ft3／分に設定した。窒素を20psiでスプレーノズルからの被覆溶液を噴霧するために、ノズルから床までの距離を２インチにして、使用した。パンの回転は20rpmに設定した。このようにして被覆した錠剤をトレイドライヤー中で、40℃で16時間乾燥させた。最終的な乾燥被覆質量は錠剤コアの約8.1質量％に達した。錠剤につき一つの送達口を与えるためにDF-1の錠剤のそれぞれの薬物含有組成物側上の被覆に一つの直径900μmの孔をレーザで開けた。DF-1の各錠剤はジプラシドンを40mgA含んでいた。
【０１３５】
投与剤形DF-2
投与剤形DF-2は、被覆をコア質量の10質量％にしたこと以外は、DF-1について記載したものと同じ方法により製造した。DF-2の各錠剤はジプラシドンを40mgA含んでいた。
【０１３６】
投与剤形DF-3
投与剤形DF-3は、薬物含有組成物が被覆結晶CC-1を用いていたこと以外は、DF-1について記載したものと同じ方法により製造した。被覆溶液は、CA 398-10、PEG 3350、水、およびアセトンを、4.25/0.75/2.5/92.5（質量％）の質量比で含んでいた。DF-3の各錠剤はジプラシドンを40mgA含んでいた。
【０１３７】
投与剤形DF-4
投与剤形DF-4は、被覆をコア質量の10.2質量％にした以外は、DF-3について記載したものと同じ方法により製造した。DF-4の各錠剤はジプラシドンを40mgA含んでいた。
【０１３８】
投与剤形DF-5
投与剤形DF-5は、被覆結晶CC-2を用いて作成したマトリクス持続放出型錠剤から成っている。マトリクス錠剤は、被覆結晶CC-2を42質量％、ソルビトールを42質量％、HPMC (K100LV)を15質量％、およびステアリン酸マグネシウムを１質量％から成っている。錠剤は、最初に被覆結晶、ソルビトールおよびHPMCをツインシェル混合機中で20分間混合し、フィッツパトリックM5Aミルで粉砕し、そしてツインシェル混合機中でさらに20分間混合した。次にステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物をさらに５分間混合した。錠剤は、11−mm SRC平面器具により、混合物を555.5mg用いてＦプレスで製造した。錠剤コアを圧縮し約11kpの硬度とした。得られた持続放出型マトリクス錠剤は総量で活性ジプラシドン80mgを含んでいた。
【０１３９】
投与剤形DF-6
投与剤形DF-6は、被覆結晶CC-2を用いて作成したマトリクス持続放出型錠剤から成っている。マトリクス錠剤は、被覆結晶CC-2を30質量％、噴霧乾燥乳糖を29質量％、PEO WSRN-10（100,000ダルトン）を40質量％、およびステアリン酸マグネシウムを１質量％から成っている。錠剤は、最初に被覆結晶、乳糖およびPEOをツインシェル混合機中で20分間混合し、フィッツパトリックM5Aミルで粉砕し、そしてツインシェル混合機中でさらに20分間混合した。次にステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物をさらに５分間混合した。錠剤は、0.30インチ対0.60インチの寸法を有するキャプレット形態の器具により、混合物を381mg用いてＦプレスで製造した。錠剤コアを圧縮し約13kpの硬度とした。得られた持続放出型マトリクス錠剤は総量で活性ジプラシドン40mgを含んでいた。
【０１４０】
投与剤形DF-7
投与剤形DF-7は、腸溶性被覆で被覆された投与剤形DF-6から成っている。被覆溶液は、水55.8質量％中のユードラジッド（Eudragit）L30-D55を41.7質量％およびクエン酸トリエチルを2.5質量％から成る。被覆はLDCS-20パンコーター中で適用した。被覆質量は非被覆コア質量の10質量％であった。得られた持続放出型マトリクス錠剤は総量で活性ジプラシドン40mgを含んでいた。
【０１４１】
投与剤形DF-8
トシル酸ジプラシドンの被覆結晶（CC-3）を含有する二層浸透性投与剤形を以下の方法で製造した。
【０１４２】
薬物含有組成物の製造
薬物含有組成物を作成するために、以下の材料を混合した：CC-3  25.0質量％、PEO WSR N80  74.0質量％、およびステアリン酸マグネシウム1.0質量％。この薬物含有組成物成分は最初ステアリン酸マグネシウムなしで配合し、ターブラーミキサー（Turbula mixer）中で20分間混合し、20メッシュの篩を通過させ、そして再度20分間混合した。ステアリン酸マグネシウムの半量を次に混合物中に加え、そして混合物をさらに４分間混合した。次に、成分を1/2インチの標準円形窪み型器具によりＦプレスを用いて４kPまで圧縮し、すり鉢と乳棒を用いてすり潰し、そして20メッシュの篩を通過させた。最後に、残りのステアリン酸マグネシウムを加えて、そして成分を再び４分間混合した。
【０１４３】
水膨潤性組成物の製造
水膨潤性組成物を作成するために、以下の材料を混合した：PEO WSR凝集剤65.0質量％、塩化ナトリウム34.3質量％、ステアリン酸マグネシウム0.5質量％、およびブルーレーキ＃２  0.2質量％。ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分を配合し、そして20分間混合し、20メッシュの篩を通過させ、そして再度20分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を４分間混合した。
【０１４４】
錠剤コアの製造
二層錠剤コアを、Ｆプレスを使用して、薬物含有組成物を453mgと水膨潤性組成物を227mg、7/16インチSRC平面器具により配合した。錠剤コアを圧縮して約11kpの硬度にした。得られた二層錠剤コアの総質量は680mgであり、そして総量で40mgの活性ジプラシドンを含んでいた。
【０１４５】
被覆の適用
錠剤コアは、ベクターLDCS-20パンコーター中で被覆した。被覆溶液には、CA 398-10、PEG 3350、水、およびアセトンを質量比で4.25/0.75/2.5/92.5（質量％）含んでいた。パンコーターの入口での加熱した乾燥ガスの流速は、出口の温度を25℃にして、40ft3／分に設定した。窒素を20psiでスプレーノズルからの被覆溶液を噴霧するために、ノズルから床までの距離を２インチにして、使用した。パンの回転は20rpmに設定した。このようにして被覆した錠剤をトレイドライヤー中で、40℃で16時間乾燥させた。最終的な乾燥被覆質量は錠剤コアの約10.35質量％に達した。錠剤につき一つの送達口を与えるために錠剤のそれぞれの薬物含有組成物側上の被覆に一つの直径900μmの孔を、レーザで開けた。
【０１４６】
投与剤形DF-9
投与剤形DF-9は、ジプラシドンの持続性放出を与える単層浸透性錠剤から成っている。この投与剤形は塩酸ジプラシドン一水和物の被覆結晶（CC-2）を含んでいた。錠剤コアは、被覆結晶CC-2  26.5質量％、ソルビトール60.0質量％、ヒドロキシエチルセルロース（ナトロゾール（Natrosol）250HX）8.0質量％、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）1.5質量％、ヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル（Klucel）EXF）3.0質量％、およびステアリン酸マグネシウム1.0質量％から成っている。錠剤コアを作成するために、ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分をツインシェル混合機中で15分間混合した。次に混合物を、0.031インチのコニヅール（Conidur）の粗い篩を備えたフィッツミル（Fitzmill）M5Aを、200rpmで、通過させた。混合物を次にツインシェル混合機に戻し、さらに15分間混合した。次に、半量のステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、そして混合物をさらに３分間混合した。乾燥混合物を次に「Ｓ」ロール付のベクターフォインド（Vector Feund）TFミニローラー圧縮機を用いて、390から400psiのロール圧で、３−４rpmのロール速度で、そして４−６rpmのスクリュー速度でローラ圧縮した。ローラ圧縮リボンを次にフィッツミルM5Aを用いて粉砕した。粉砕した材料を次にツインシェル混合機に戻し、10分間混合し、この時点で残りのステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物をさらに３分間混合した。次に、キリアン（Killian）T100錠剤プレスを用いて、0.2838インチ対0.5678インチの改良した長円形器具により、錠剤コアを作成した。被覆は、被覆溶液がCA 398-10、PEG 3350、水、およびアセトンを質量比で4.5/1.5/5/89（質量％）含み、そしてコア質量の7.5質量％となる以外は、DF-1について記載した方法を用いて、適用した。DF-9の各錠剤はジプラシドンを40mgA含んでいた。
【０１４７】
前記の明細書で使われた用語および表現は、本願中で説明の用語として用いられ、限定を意味するものではく、そして、そうした用語および表現の使用にあたって、示され記載された態様の均等物またはその部分を除外する意図はなく、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲によってのみ定義されそして制限されることが認められる。
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】重合体被覆薬物粒子の断面図を模式的に示す。
【図２】薬物粒子および重合体粒子を含む、重合体被覆粒子の断面図を模式的に示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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