(57)【要約】  構造式Ｉのアザシクロヘキサン誘導体は、他の既知のステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼと比べて、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）に選択的なインヒビターである。本発明の化合物は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、神経疾患、代謝症候群、インスリン抵抗性、及び肝脂肪症を含む異常脂質合成及び代謝に関連する状態の制御及び治療に有用である。
2008545760.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2008545760.tif 000089
〔式中、
ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ１３、ＣＨ−ＣＲ１Ｒ２又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それぞれ１乃至５つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒは、下記：
オキサゾリル、
チアゾリル、
イミダゾリル、
ピラゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、
１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、
テトラゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル及び
ベンゾイソチアゾリル
からなる群より選択される縮合していてもよい５員芳香族複素環であり、
ここで芳香族複素環は、Ｒ３ｂから独立して選択される１乃至２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ３ａ及び各Ｒ３ｂは、下記：
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１乃至３個のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ３ａ又はＲ３ｂの任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１乃至５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立して、下記：
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル
からなる群より独立して選択され
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基により置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは、１乃至５個のフッ素で置換されていてもよいか、或いは２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至８員の単環式又は二環式の環系を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素、又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒ１３は、水素又はＣ1-6アルキルである〕
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ−ＹがＮ−Ｃ（Ｏ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＨｅｔＡｒが、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルでありそれぞれＲ３ｂから独立して選択される１乃至２つの置換基で置換されていてもよい、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＨｅｔＡｒが、２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルであり、それぞれＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている、請求項３記載の化合物。<
【請求項５】
Ａｒが、Ｒ３ａから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒが、Ｒ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ−ＹがＮ−ＣＲ１Ｒ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＨｅｔＡｒが、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれＲ３ｂから独立して選択される１乃至２つの基で置換されていてもよい、請求項７載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、水素であり、Ａｒが、１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒが、Ｒ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＨｅｔＡｒが、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれＲ３ｂから独立して選択される１乃至２つの基で置換されていてもよい、請求項１０載の化合物。
【請求項１２】
ＨｅｔＡｒが、Ｒ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている、２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒが、Ｒ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３ｂが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここでヘテロアリール又はヘテロシクリルが、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロアリールが、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＲ１Ｒ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２が、水素であり、Ａｒが、１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒが、Ｒ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５乃至Ｒ１１が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３ａが、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３ｂが、下記：
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ここでＣＨ２は、ヒドロキシ、フッ素及びメチルから独立して選択される１つの置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２及び
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チアゾリル及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルは、ヒドロキシ又は１乃至３個のフッ素で置換されている）
からなる群より独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
下記：
【化２】
2008545760.tif 000090
【化３】
2008545760.tif 000091
【化４】
2008545760.tif 000092
からなる群より選択される請求項１９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２４】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害が原因の障害、状態又は疾患を持つ哺乳動物の治療における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記障害、状態又は疾患が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群及び脂肪肝疾患からなる群より選択される、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
哺乳動物において２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群及び脂肪肝疾患を治療するのに使用される薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項２７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）のインヒビターであるアザシクロヘキサン誘導体、並びにＳＣＤ活性により仲介される状態又は疾患を制御、予防及び／又は治療するそのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、神経疾患、代謝症候群、インスリン抵抗性、癌、及び肝脂肪症を含む異常脂質合成及び代謝に関連する状態及び疾患の制御、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも３種類の脂肪酸アシルコエンザイムＡ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）は、食事由来又は哺乳動物におけるデノボ合成由来の単及び多不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡ中の二重結合の形成に関与する。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、単不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０位でシス二重結合の律速形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイルＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成において主要成分としてオレオイル及びパルミトレオイルＣｏＡをもたらす（ＤｏｂｒｚｙｎａｎｄＮａｔａｍｉ，ＯｂｅｓｉｔｙＲｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝ミクロソームＳＣＤタンパク質が１９７４年に最初に単離され、特徴付けられた（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それから多数の哺乳類ＳＣＤ遺伝子が多様な種からクローン化され、研究されてきた。例えば、２個の遺伝子がラットから同定され（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））、４個の遺伝子がマウスから同定され（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））、並びに２個の遺伝子がヒトから同定されている（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）、Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）、Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））。脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与が、１９７０年代からラット及びマウスにおいて知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。このことは、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に天然の突然変異体を担持するＡｓｅｂｉａマウス（Ｚｈｅｎｇｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失由来のＳＣＤ１ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２））、及びｃ）レプチン誘発体重減少時ののＳＣＤ１発現の抑制（Ｃｏｈｅｎｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究により更に支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的な利益が、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビター（ＡＳＯ）により実証されている（Ｊｉａｎｇ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を低減し、脂肪酸酸化を増加した。ＳＣＤ−ＡＳＯによるマウスの処置は、食餌誘発肥満の予防、体脂肪過多、肝腫大、脂肪症、食後血漿インスリン及びグルコースレベルの低減、デノボ脂肪酸合成の低減、脂質生成遺伝子発現の減少、並びに肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子発現の増加をもたらした。したがって、ＳＣＤ阻害は、肥満及び関連する代謝性疾患の治療における新規の治療方針を表す。
【０００４】
ヒトにおけるＳＣＤ活性の上昇が幾つかの一般的な疾患過程に直接関連していることを支持する有力な証拠が存在する。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患患者において、トリグリセリド分泌に対して肝脂質形成が上昇する（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔａｌ．，ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後デノボ脂質形成は、肥満患者において著しく上昇する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔａｌ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高ＳＣＤ活性及び血清トリグリセリド上昇、高肥満指数及び血漿ＨＤＬ低減を含む心血管危険性プロフィールの増加との間に有意な相関関係が存在する（Ａｔｔｉｅ，ｅｔａｌ．，Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒト形質転換細胞の増殖及び生存の制御における主要な役割を果たす（ＳｃａｇｌｉａａｎｄＩｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドの他に、ＳＣＤ活性のインヒビターには、非選択性チア脂肪酸基質類似体〔Ｂ．ＢｅｈｒｏｕｚｉａｎａｎｄＰ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄＥｓｓｅｎｔｉａｌＦａｔｔｙＡｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）〕、シクロプロペノイド脂肪酸（ＲａｊｕａｎｄＲｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の結合長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、並びに国際特許公開公報ＷＯ２００５／０１１６５３、２００５／０１１６５４、２００５／０１１６５６、２００５／０１１６５６及び２００５／０１１６５７（全てＸｅｎｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている一連のピリダジン誘導体が挙げられる。
【０００６】
本発明は、非アルコール脂肪肝疾患で例示されている脂質レベル上昇、心血管疾患、肥満、糖尿病、代謝症候群及びインスリン耐性が挙げられるが、これらに限定はされない、ＳＣＤ活性により仲介される多様な状態及び疾患の治療及び／又は予防に有用である、ステアロイル−ＣｏａＡデルタ−９デサチュラーゼのインヒビターとしての新規アザシクロヘキサン誘導体に関する。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼの役割は、Ｍ．ＭｉｙａｚａｋｉａｎｄＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄＥｓｓｅｎｔｉａｌＦａｔｔｙＡｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）により記載されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置による治療上の可能性は、Ａ．ＤｏｂｒｙｚｎａｎｄＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡｄｅｓａｔｕｒａｓｅａｓａｎｅｗｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｆｏｒｏｂｅｓｉｔｙｔｒｅａｔｍｅｎｔ”ＯｂｅｓｉｔｙＲｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）により記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2008545760.tif 000003
【００１０】
で示されるアザシクロヘキサン誘導体に関する。
【００１１】
これらのアザシクロヘキサン誘導体は、ＳＣＤのインヒビターとして有効である。したがって、それらは、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群などの、ＳＣＤの阻害が原因である疾患の治療、制御又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、必要のある対象において、ＳＣＤの阻害が原因の障害、疾患又は状態を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明は、また、本発明の化合物を、状態の治療に有用であることが知られている別の作用物質の治療有効量と組み合わせて投与することにより、肥満を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物を、状態の治療に有用であることが知られている別の作用物質の治療有効量と組み合わせて投与することにより、２型糖尿病を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１７】
本発明は、また、本発明の化合物を、状態の治療に有用であることが知られている別の作用物質の治療有効量と組み合わせて投与することにより、アテローム性動脈硬化症を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物を、状態の治療に有用であることが知られている別の作用物質の治療有効量と組み合わせて投与することにより、脂質障害を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物を、状態の治療に有用であることが知られている別の作用物質の治療有効量と組み合わせて投与することにより、代謝症候群を治療する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、ＳＣＤのインヒビターとして有用なアザシクロヘキサン誘導体に関する。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化２】
2008545760.tif 000004
【００２２】
〔式中、
ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ１３、ＣＨ−ＣＲ１Ｒ２又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり、
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それぞれ１乃至５つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒは、下記：
オキサゾリル、
チアゾリル、
イミダゾリル、
ピラゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、
１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、
テトラゾリル、
ベンゾチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンズイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル及び
ベンゾイソチアゾリル
からなる群より選択される縮合していてもよい５員芳香族複素環であり、
ここで芳香族複素環は、Ｒ３ｂから独立して選択される１乃至２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ３ａ及び各Ｒ３ｂは、下記：
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１乃至３個のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ３ａ又はＲ３ｂの任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１乃至５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立して、下記：
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３つの基により置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは、１乃至５個のフッ素で置換されていてもよいか、或いは２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至８員の単環式又は二環式の環系を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素、又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒ１３は、水素又はＣ１−６アルキルである〕
により記載される。
【００２３】
本発明の化合物の一実施形態において、ｎは０である。
【００２４】
本発明の化合物の第２の実施形態において、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施形態のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ上記で定義されたＲ３ｂから独立して選択される１乃至２つの置換基で置換されていてもよい。このクラスの下位クラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義されたＲ３ａから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。この実施形態の更になお別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【００２５】
本発明の化合物の第３の実施形態において、Ｘ−ＹはＮ−Ｓ（Ｏ）２である。この実施形態のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３ｂから独立して選択される１乃至２つの基で置換されていてもよい。このクラスの下位クラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリルである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。この実施形態の更になお別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【００２６】
本発明の化合物の第４の実施形態において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施形態のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３ｂから独立して選択される１乃至２つの基で置換されていてもよい。このクラスの下位クラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。この実施形態の更になお別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。このクラスの下位クラスにいおいて、Ｒ３ｂは、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここでヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−３アルコキシから独立して選択される１乃至３つの置換基で置換されていてもよい。この下位クラスの下位クラスにおいて、ヘテロアリールは、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。
【００２７】
本発明の化合物の第５の実施形態において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施形態のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３ｂから独立して選択される１乃至２つの基で置換されていてもよい。このクラスの下位クラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。この実施形態の更になお別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【００２８】
本発明の化合物の第６の実施形態において、Ｘ−ＹはＮ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施形態のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３ｂから独立して選択される１乃至２つの基で置換されていてもよい。このクラスの下位クラスにおいて、ＨｅｔＡｒは水素であり、Ａｒは上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。この実施形態の更になお別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【００２９】
本発明の化合物の第７の実施形態において、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ１３である。この実施形態のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３ｂから独立して選択される１乃至２つの基で置換されていてもよい。このクラスの下位クラスにおいて、ＨｅｔＡｒは水素であり、Ａｒは上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。この実施形態の更になお別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【００３０】
本発明の化合物の第８の実施形態において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｃ（Ｏ）である。この実施形態のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３ｂから独立して選択される１乃至２つの基で置換されていてもよい。このクラスの下位クラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。この実施形態の更になお別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、水素であり、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【００３１】
本発明の化合物の第９の実施形態において、Ｘ−ＹはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施形態のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３ｂから独立して選択される１乃至２つの基で置換されていてもよい。このクラスの下位クラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。この実施形態の更になお別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、水素であり、Ａｒは、上記で定義された１乃至３つのＲ３ａ置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、そしてＨｅｔＡｒは、上記で定義されたＲ３ｂによりチアゾール又は１，３，４−チアジアゾール環のＣ５位で一置換されている２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【００３２】
本発明の化合物の更なる実施形態において、Ｒ５乃至Ｒ１１は水素である。
【００３３】
本発明の化合物のなお更なる実施形態において、Ｒ３ａは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ及びＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択される。
【００３４】
本発明の化合物のなお更なる実施形態において、Ｒ３ｂは、下記：
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ここでＣＨ２は、ヒドロキシ、フッ素及びメチルから独立して選択される１つの置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２及び
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チアゾリル及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１乃至２つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルは、ヒドロキシ又は１乃至３個のフッ素で置換されていてもよい）
からなる群より独立して選択される。
【００３５】
ＳＣＤのインヒビターとして有用である本発明に係る化合物の、例は、以下であるが、これらに限定されない：
【００３６】
【化３】
2008545760.tif 000005
【００３７】
【化４】
2008545760.tif 000006
【００３８】
【化５】
2008545760.tif 000007
【００３９】
並びにその薬学的に許容される塩。
【００４０】
本発明の更なる例示は、下記：
【００４１】
【化６】
2008545760.tif 000008
【００４２】
からなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、以下の定義が適用される。
【００４４】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルなどの接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が別に定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の特定の数が許される場合、例えばＣ３−１０の場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組み合わされる直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせも挙げられる。炭素原子の数が特定されない場合は、Ｃ１−６が意図される。
【００４５】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、炭素原子の特定の数を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特に記載されない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り、飽和である。
【００４６】
用語「アルコキシ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど〕の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。
【００４７】
用語「アルキルチオ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
【００４８】
用語「アルキルアミノ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
【００４９】
用語「アルキルスルホニル」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
【００５０】
用語「アルキルスルフィニル」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを意味する。
【００５１】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル〕の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。
【００５２】
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式６員乃至１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５３】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、酸化形態の硫黄、すなわちＳＯ及びＳＯ２を更に含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）オン−３−イルなどが挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族複素環を意味する。したがってヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環などの他の種類の環に縮合しているヘテロアリールも挙げられる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、３乃至１５個の原子を含む環及び環系が挙げられ、１乃至３個の環を形成する。
【００５５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般に好ましい。フッ素は、ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基で置換されている場合に最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５６】
構造式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意味する。
【００５７】
構造式Ｉの化合物を、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル、又はこれらの混合物からの分別結晶化により、或いは光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィーを介して、個別のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶性生成物又は必要であれば誘導体化された結晶性中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００５８】
あるいは、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発材料又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【００５９】
望ましい場合、化合物のラセミ混合物を、個別の鏡像異性体が単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成すること、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個別のジアステレオマーに分離することなどの、当該技術で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
【００６０】
本明細書で記載される幾つかの化合物は、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含み、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００６１】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、構造式Ｉの化合物に参照されるものには、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として使用される場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩若しくは他の合成的に操作されたものが含まれることを意味することが理解される。
【００６３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ショウノウ酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエトヨウ化物及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定はされない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００６４】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体、又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルなどのアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として使用される、可溶性又は加水分解特性を変更することが当該技術で知られているエステル及びアシル基である。
【００６５】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００６６】
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素の阻害を、そのような阻害の必要性のある哺乳動物などの患者で行う方法において有用である。したがって本発明の化合物は、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性により仲介される状態及び疾患を制御、予防及び／又は治療するのに有用である。
【００６７】
したがって、本発明の一つの態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、有効量の構造式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６８】
本発明の第２の態様は、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病有効量を患者に投与することを含む方法に関する。
【００６９】
本発明の第３の態様は、肥満を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、糖尿病の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００７０】
本発明の第４の態様は、代謝症候群及びその後遺症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、代謝症候群及びその後遺症の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。代謝症候群の後遺症には、高血圧、血中グルコースレベルの上昇、高トリグリセリド、及び低レベルのＨＤＬコレステロールが挙げられる。
【００７１】
本発明の第５の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、脂質障害の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００７２】
本発明の第６の態様は、アテローム性動脈硬化症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００７３】
本発明の第７の態様は、癌を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、癌の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００７４】
本発明の更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）代謝症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成因となっている他の状態及び疾患からなる群より選択される状態を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記状態の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７５】
本発明のなお更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）代謝症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成因となっている他の状態及び疾患からなる群より選択される状態の発症を、その治療の必要な哺乳類患者において遅延する方法であって、前記状態の発症の遅延に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７６】
本発明のなお更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）代謝症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成員となっている他の状態及び疾患からなる群より選択される状態が進展する危険性を、その治療の必要な哺乳類患者において低減する方法であって、前記状態が進展する危険性の低減に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７７】
ヒトなどの霊長類に加えて、多様な他の哺乳類を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、マウスなどの齧歯類の種が挙げられるが、これらに限定はされない哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種で実施することもできる。
【００７８】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法を対象とする。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群より選択される状態を治療するのに使用する薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用を対象とし、ここで脂質障害は、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００７９】
本発明の方法で治療される対象は、一般に、哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトであり、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性が阻害されている対象が望ましい。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、主題化合物の量を意味する。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされる任意の生成物を包含する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
【００８１】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００８２】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性のインヒビターとしての本発明の化合物の有用性を、以下のミクロソーム及び全細胞系アッセイに従って、実証することができる。
Ｉ．ＳＣＤ誘発ラット肝ミクロソームアッセイ：
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、ＳＣＤ１誘発ラット肝ミクロソームアッセイ及び以前に発表された手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔａｌ．，Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））にいくらかの変更を加えたものを使用して、放射線標識ステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換の後で決定される。ウイスターラットに高炭水化物／脂肪無含有齧歯類食餌（ＬａｂＤｉｅｔ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間与えた後、ＳＣＤ誘発肝臓を、２５０ｍＭのスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ及び５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）中で均質化した（１：１０ｗ／ｖ）。２０分間遠心分離（１，８０００×ｇ／４℃）して組織及び細胞片を除去した後、ミクロソームを、１００，０００×ｇの遠心分離（６０分間）で調製し、得られたペレットを、１００ｍＭのリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭのＤＴＴに懸濁した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソームと共に（典型的には、トリスＨＣｌ緩衝剤（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）ＡＴＰ（５ｍＭ）、コエンザイムＡ（０．１ｍＭ）トリトンＸ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中約１００μｇ／ｍＬ）、室温で１５分間インキュベートした。反応は、２０μＬの〔３Ｈ〕−ステアロイル−ＣｏＡ（放射能濃度１μＣｉ／ｍＬで最終濃度２μＭ）の添加により開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムの添加により終了させた。オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを室温で６０分間加水分解した後、溶液を、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸と０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を補充したエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）１５０μＬの添加により酸性化した。次に〔３Ｈ〕−オレイン酸及び〔３Ｈ〕−ステアリン酸を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄＦｌｏｗＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＡｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。あるいは、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／炭水性懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）炭＋２０μＬの２Ｎ  ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離して沈殿させて、放射性脂肪酸種を安定したペレットにした。９，１０−〔３Ｈ〕−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ触媒脱飽和によるトリチウム標識水を、シンチレーションカウンターで５０μＬの上澄みを計測することにより定量化した。
ＩＩ．全細胞系ＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ：
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４ウエルプレートにおいて、１０％熱不活性化ウシ胎児血清で補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏｃａｔ＃１１０９５−０７２）の中で、加湿インキュベーターにより３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。培地に溶解した試験化合物を、亜集密細胞と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸を各ウエルに加えて、最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬとし、ＳＣＤ触媒〔１４Ｃ〕−オレイン酸形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの〔１−１４Ｃ〕−エイコサトリエン酸又は〔１−１４Ｃ〕−リノレン酸＋１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼインヒビター）を使用して、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性それぞれに指数を付けた。３７℃で４時間のインキュベーションの後、培養培地を取り出し、標識細胞をＰＢＳ（３×１ｍＬ）により室温で洗浄した。標識細胞脂質を、４００μＬの２規定水酸化ナトリウム＋５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ＃Ｐ−３５５６）を使用して、６５℃で１時間、窒素下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）で酸性化した後、放射性種を、３００μＬのアセトニトリルで抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄＦｌｏｗＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＡｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。〔１４Ｃ〕−ステアリン酸に対する〔１４Ｃ〕−オレイン酸、〔１４Ｃ〕−エイコサトリエン酸に対する〔１４Ｃ〕−アラキドン酸、及び〔１４Ｃ〕−リノレイン酸に対する〔１４Ｃ〕−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼそれぞれの対応する活性指数として使用した。
【００８３】
式ＩのＳＣＤインヒビターは、一般に、１μＭ未満、より典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物に対するデルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼとＳＣＤのＩＣ５０比は、少なくとも約１０以上、好ましくは約１００以上である。
本発明の化合物のインビボ効力：
式Ｉの化合物のインビボ効力は、以下で例示されるように、動物における〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸の〔１−１４Ｃ〕−オレイン酸への変換の後で決定された。マウスに式Ｉの化合物を投与し、１時間後、放射能トレーサー〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで投与した。化合物投与の３時間後、肝臓を採取し、次に１０Ｎ水酸化ナトリウム中、８０℃で２４時間加水分解して、肝臓の総脂肪酸のプールを得た。リン酸による抽出物の酸化の後、〔１−１４Ｃ〕−ステアリン酸及び〔１−１４Ｃ〕−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄＦｌｏｗＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＡｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。
【００８４】
主題化合物は、更に、上記の疾患、障害及び状態を他の作用物質と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
【００８５】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する投与単位形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含むことができる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００８６】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター、
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３で開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを含むインスリン増感剤、        
（ｃ）インスリン又は擬インスリン、
（ｃ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピザイド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド、
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）、
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０で開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７で開示されているＧＬＰ−１レセプターアゴニスト、
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０で開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０で開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト、
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びムラグリタザールなどのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）β―シトステロール及びエゼチミブなどのコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの酸化防止剤、
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９で開示されているＰＰＡＲδアゴニスト、
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアンタゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えばボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストなどの抗肥満化合物、  
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター、
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２選択的（ＣＯＸ−２）インヒビターなどの、炎症性条件で使用されることが意図される作用物質、
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、βブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーなどの抗高血圧剤、
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０４／０７６４２０、及びＷＯ０４／０８１００１で開示されているグルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）、
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号、ＷＯ０３／１０４２０７、及びＷＯ０４／０５８７４１で開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター、
（ｒ）トルセトラピブなどのコレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター、並びに
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号、同第６，１１０，９０３号、同第６，２８４，７４８号、同第６，３９９，７８２号、及び同第６，４８９，４７６号で開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター。
【００８７】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターには、米国特許第６，６９９，８７１号、ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）、ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）、ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）、ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）、ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）、ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）、ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）、ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）、ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）、ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）、ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）、ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）、ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）、ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）、ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）、ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）、ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）、及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが挙げられる。特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が挙げられる。
【００８８】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン―４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の検討には、Ｓ．Ｃｈａｋｉｅｔａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｆｅｅｄｉｎｇｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ，”ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）、Ｄ．ＳｐａｎｓｗｉｃｋａｎｄＫ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙｄｒｕｇｓ，”ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．ＥｍｅｒｇｉｎｇＤｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）、及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔａｌ．，“ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＯｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照すること。
【００８９】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものが挙げられ、特定の化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ、ＧＷ５６９１８０Ａ、ＬＹ３６６３７７、及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている。
【００９０】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストには、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７、米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバン）、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／０７６９４９（例えば、ＳＬＶ−３１９）、米国特許第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／４１５１９、ＰＣＴ公開公報ＷＯ００／１０９６８、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／０２４９９、米国特許第５，５３２，２３７号、米国特許第５，２９２，７３６号、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４８３１７、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０６３７８１、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７５６６０、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７７８４７、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９０、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９１、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０１２６７１、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０２９２０４、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４００４０、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３２、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３３、及びＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが挙げられる。
【００９１】
本発明に有用なメラノコルチン―４レセプター（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、同第６６９９８７３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）、米国特許出願第２００２／０００４５１２号、同第２００２／００１９５２３号、同第２００２／０１３７６６４号、同第２００３／０２３６２６２号、同第２００３／０２２５０６０号、同第２００３／００９２７３２号、同第２００３／１０９５５６号、同第２００２／０１７７１５１号、同第２００２／１８７９３２号、同第２００３／０１１３２６３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）、並びにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されているものが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００９２】
併用療法の一つの特定の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される状態を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを患者に投与することを含む方法に関する。
【００９３】
より詳細には、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される状態を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法に関する。
【００９４】
本発明の別の態様において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される状態、並びにそのような状態の後遺症の進展の危険性を低減する方法が開示され、その治療が必要な哺乳類患者に、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
【００９５】
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進展の危険性を低減する方法が開示され、前記患者に、有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
【００９６】
より詳細には、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進展の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである。
【００９７】
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進展の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターを投与することが更に含まれる。
【００９８】
より詳細には、本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進展の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターはエゼチミブである。
【００９９】
本発明の別の態様において、以下を含む医薬組成物が開示される：
（１）構造式Ｉの化合物、
（２）
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター、
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９などのＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３で開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを含むインスリン増感剤、        
（ｃ）インスリン又は擬インスリン、
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピザイド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド、
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）、
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０で開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン―４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７記載されているＧＬＰ−１レセプターアゴニスト、
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０で開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０で開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト、
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びムラグリタザールなどのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）β―シトステロール及びエゼチミブなどのコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの酸化防止剤、
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９で開示されているＰＰＡＲδアゴニスト、
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアンタゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン―４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えばボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストなどの抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター、
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ―２選択的（ＣＯＸ−２）インヒビターなどの、炎症性条件で使用されることが意図される作用物質、
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、βブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーなどの抗高血圧剤、
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０４／０７６４２０、及びＷＯ０４／０８１００１で開示されているグルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）、
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号、ＷＯ０３／１０４２０７、及びＷＯ０４／０５８７４１で開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター、
（ｒ）トルセトラピブなどのコレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター、及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号、同第６，１１０，９０３号、同第６，２８４，７４８号、同第６，３９９，７８２号、及び同第６，４８９，４７６号で開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター、
からなる群より選択される化合物、
（３）薬学的に許容される担体。
【０１００】
本発明の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、変わることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の作用物質と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の作用物質の重量比は、一般に約１０００：１乃至約１：１０００、好ましくは約２００：１乃至約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１０２】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性作用物質を、別々又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、別の作用物質の投与の前、同時に、又は後であることができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射若しくは注入、皮下注射若しくは移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所経路の投与によって投与することができ、単独又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の処置に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。
【０１０４】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ緊密に関連させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量に含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされるあらゆる生成物を包含する。
【０１０５】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤などの経口使用に適切な剤形であることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味料、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１つ上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアルギン酸、並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいか、又はこれらは、胃腸管で崩壊又は吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を用いることができる。これらを、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術により被覆して、放出制御用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【０１０６】
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【０１０７】
水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシフェニレンソルビトールモノオレエート、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁剤は、また、１種以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上のショ糖又はサッカリンなどの甘味料を含有してもよい。
【０１０８】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流体パラフィンなどの鉱油中に懸濁することにより処方することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味料、例えば上記で記載されたようなもの及び風味剤を添加して、口当たりのよい経口調合剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１０９】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に記載されているもので例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、風味剤及び着色剤もまた存在することができる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流体パラフィン、或いはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、甘味料及び風味剤を含有することもできる。
【０１１１】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖で処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０１１２】
医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上記で記載されたこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調合剤は、また、非毒性の非経口的に許容されうる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうち用いてもよいものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として都合よく用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸には、注射用の調製における用途が見出される。
【０１１３】
本明細書の化合物を、薬剤の直腸内投与のために坐剤の剤形で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって、調製できる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１１４】
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（本明細書の目的では、局所用途には、洗口剤及びうがい薬が含まれる。）
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病理状態の治療で通常適用される、本明細書で示されている他の治療上活性な化合物を更に含むことができる。
【０１１５】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする状態の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇで約０．０１乃至５００ｍｇであり、単回又は多回用量で投与することができる。好ましくは、投与量は、１日あたり約０．１乃至約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．５乃至約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１乃至２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５乃至１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１乃至５０ｍｇ／ｋｇであることができる。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５乃至０．５、０．５乃至５、又は５乃至５０ｍｇ／ｋｇであることができる。経口投与では、組成物は、好ましくは、１．０ｇ乃至１０００ｍｇの活性成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの治療される患者へ用量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。化合物を、１日あたり１乃至４回、好ましくは１日あたり１回乃至２回の用量で投与することができる。
【０１１６】
真性糖尿病及び／又は、高血糖症若しくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が指示される他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回１日用量で、又は１日に２乃至６回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、総１日用量は、約１．０ｍｇ乃至約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ乃至約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約７ｍｇ乃至約３５０ｍｇである。この用量を調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１１７】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投与頻度は、変わることができ、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排泄回数、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重篤度、並びに治療を受ける宿主を含む多様な要素により左右されることが理解される。
本発明の化合物の調製：
構造式Ｉの化合物は、適切な材料を使用して以下のスキーム及び実施例に従った手順により調製することができ、以下の更なる特定の例によって例示される。しかし実施例に例示される化合物は、本発明のものであると考慮される種類のみを形成すると考慮されるべきではない。この実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に例示する。当業者は、以下の調製手順の条件及び方法の既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解する。全ての温度は、特に示していない限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法（ＥＳＭＳ）により測定した。
方法Ａ：
適切に置換されているヘテロアリールハロゲン化物１を、適切に置換されている環状アミン２と、ＤＢＵ及びアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びＤＭＦなどの溶媒中、約室温から約還流温度の温度範囲で反応させる。抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、目的生成物３を得る。
【０１１８】
【化７】
2008545760.tif 000009
【０１１９】
方法Ｂ：
適切に置換されているヘテロアリール二臭化物４を、適切に置換されている環状アミン５と、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、約室温から約還流温度の温度範囲で反応させる。抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、目的のヘテロアリール臭化物６を得る。ヘテロアリール二臭化物６と、シアン化銅（Ｉ）との、ＤＭＦ、アセトニトリル及び１，４−ジオキサンなどの溶媒中の、約室温から約還流温度の温度範囲での反応、続く抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、目的のヘテロアリールシアン化物７を得る。
【０１２０】
【化８】
2008545760.tif 000010
【０１２１】
方法Ｃ：
ヘテロアリールシアン化物７を、適切なアミンと、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及びアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンなどの溶媒中、約室温から約還流温度の温度範囲で反応させて、アミデート８に変換する。抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、目的のアミデート８を得る。アミデート８を、適切な（ａ）オルトギ酸エステルと、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはＢＦ３−エーテルなどの酸の存在下で、（ｂ）酸塩化物若しくは活性化無水物と、ピリジンなどの溶媒中で、又は（ｃ）エステルと、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、エタノールなどの溶媒中で反応させて、ビヘテロアリール９を生じる。
【０１２２】
【化９】
2008545760.tif 000011
【０１２３】
方法Ｄ：
適切に置換されているヘテロアリール臭化物１０を、適切に置換されている環状アミン１１と、ＤＢＵ又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中、約室温から約還流温度の温度範囲で反応させる。抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、目的生成物１２を得る。
【０１２４】
【化１０】
2008545760.tif 000012
【０１２５】
方法Ｅ：
エステル１２を、ＮａＯＨなどのアルカリ性塩基により、ＭｅＯＨなどのアルコール性溶媒を有するＴＨＦ水溶液などの溶媒中、約室温から約還流温度の温度範囲で加水分解して、カルボン酸１３を得る。カルボン酸１３を、対応する酸塩化物に変換し、次に適切に置換されているＷ−ＮＨ２アミンと反応させて、目的のアミド生成物１４を得る。あるいは、カルボン酸１３を、適切に置換されているＷ−ＮＨ２アミンと、ＨＡＴＵ又はＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの標準的なペプチドカップリング試薬の存在下で反応させて、目的のアミド生成物１４を得る。アミド１４を、適切なオルトギ酸エステルと、ｐＴＳＡ又はＢＦ３−エーテルなどの酸の存在下で反応させて、ビヘテロアリール１５を生じる。あるいは、アミドを、ローソン試薬又はＰ４Ｓ１０などの適切な試薬との反応によりチアオアミドに変換することができる。次にチオアミドを、対応する複素環に変換することができる。
【０１２６】
【化１１】
2008545760.tif 000013
【０１２７】
方法Ｆ：
適切に置換されているヘテロアリール臭化物１０を、適切に置換されている環状アミン１６と、ＤＢＵ及びアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中、約室温から約還流温度の温度範囲で反応させる。抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、目的生成物１７を得る。
【０１２８】
【化１２】
2008545760.tif 000014
【０１２９】
方法Ｇ：
エステル１７を、ＮａＯＨなどのアルカリ性塩基により、ＭｅＯＨなどのアルコール性溶媒を有するＴＨＦ水溶液などの溶媒中、約室温から約還流温度の温度範囲で加水分解して、カルボン酸１８を得る。カルボン酸１８を、対応する酸塩化物に変換し、次に適切に置換されているＲ４Ｒ４ＮＨアミンと反応させて、目的のアミド生成物１９を得る。あるいは、カルボン酸１８を、適切に置換されているＲ４Ｒ４ＮＨアミンと、ＨＡＴＵ又はＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの標準的なペプチドカップリング試薬の存在下で反応させて、目的のアミド生成物１９を得る。
【０１３０】
【化１３】
2008545760.tif 000015
【０１３１】
方法Ｈ：
方法Ａ乃至Ｂで使用したヘテロアリールハロゲン化物１を、対応するヘテロアリールアミン２０から合成することができる。ＣＨ３ＣＮなどの溶媒中のｔ−亜硝酸ブチル及び無水ハロゲン化銅（ＩＩ）による２０の処理により、所望のヘテロアリールハロゲン化物１を得る。
【０１３２】
【化１４】
2008545760.tif 000016
【０１３３】
方法Ｉ：
Ｘ−ＹがＮ−Ｃ（Ｏ）又はＮ−ＣＲ１Ｒ２である場合、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）保護ピペラジン２１を、アロイルハロゲン化物又はアリールメチルハロゲン化物と、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属水酸化物などの塩基の存在下で反応させる。次に中間体を標準的な方法で脱保護して、方法Ａで示された適切に置換されているヘテロアリールハロゲン化物との縮合反応に望ましいアミン２２を得る。
【０１３４】
【化１５】
2008545760.tif 000017
【０１３５】
方法Ｊ：
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏ又はＣＨ−Ｓである場合、Ｂｏｃ又はＣｂｚ保護４−ヒドロキシピペラジン２３を、標準的な条件を介してメシラート、トシラート又はハロ（Ｂｒ又はＩ）誘導体として活性化させる。次に活性化中間体をＡｒＯＨ又はＡｒＳＨ求核剤と反応させる。あるいは、中間体２３をミツノブ条件下で求核剤と直接反応させることができる。標準的な方法での脱保護により、方法Ａで示されたヘテロアリールハロゲン化物との縮合反応に望ましいアミン２４を得る。
【０１３６】
【化１６】
2008545760.tif 000018
【０１３７】
方法Ｋ：
方法Ｋのスルフィド中間体２５を、理論量でメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ＮａＩＯ４及びｍＭＰＰなどの酸化剤により酸化して、対応するスルホキシド（ｎ＝１）又はスルホン（ｎ＝２）のいずれかを得る。脱保護により、方法Ａで示されたヘテロアリールハロゲン化物との縮合反応に望ましいアミン２６を得る。
【０１３８】
【化１７】
2008545760.tif 000019
【０１３９】
方法Ｌ：
適切に置換されているヘテロアリール臭化物６を、適切に置換されている環状アミドと、ヨウ化銅（Ｉ）及びＮ′，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンなどのアミン及びリン酸カリウムの存在下で、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中において、約室温から約還流温度の温度範囲で反応させる。抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、所望のヘテロアリールアミド２７を得る。
【０１４０】
【化１８】
2008545760.tif 000020
【０１４１】
方法Ｍ：
適切に置換されているヘテロアリール臭化物１０を、適切に置換されている環状アミン２８と、ＤＢＵ及びアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩などの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中において、約室温から約還流温度の温度範囲で反応させる。抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、所望の生成物２９を得る。エステル２９を、アンモニアなどの適切なアミンとの反応により対応するアミド３０に変換する。アミン３１を、適切なアロイルハロゲン化物又はアリールメチルハロゲン化物と、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属水酸化物などの塩基の存在下でカップリングさせる。
【０１４２】
【化１９】
2008545760.tif 000021
【０１４３】
中間体の調製：
中間体１
【０１４４】
【化２０】
2008545760.tif 000022
【０１４５】
４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
ＴＨＦ中のＢｏｃ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−ベンゾトリフルオリド（２２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３９ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２３．５ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次に混合物を室温に温め、１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、エチルエステルで希釈し、１規定  ＮａＯＨ、水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（３５：６５）で希釈した。沈殿した酸化ホスフィンを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、溶出液としてＥｔ２Ｏ／ヘキサン（３５：６５）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−ピペリジンカルボン酸、４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１，１−ジメチルエチルエステルを固体として得た。トリフルオロ酢酸（２６．３ｍＬ、３４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍＬ）中の１−ピペリジンカルボン酸、４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１，１−ジメチルエチルエステル（２９．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ、２規定）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、標記化合物を油状物として得た。
中間体２
【０１４６】
【化２１】
2008545760.tif 000023
【０１４７】
４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２０．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２２．７ｇ、０．２５ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を更に３時間撹拌し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させて、４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８４−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ２８０（ＭＨ＋）．
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３．５ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモフェノール（６２．０７ｇ、３５９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９４．８ｇ、５９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。生成物を精製せずに次の工程で直接使用した。
【０１４８】
エタノール（２５ｍＬ）中の４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ｇ、０．１１２ｍｏｌ）の溶液に、エタノール溶液（３０ｍＬ）中の５Ｎ  ＮＣｌを滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、エーテル（２０ｍＬ）を残渣に加えた。得られた沈殿物をエーテルで洗浄して、標記化合物をその塩酸塩の形態で得た。生成物を精製せずに次の工程で直接使用した。
中間体３
【０１４９】
【化２２】
2008545760.tif 000024
【０１５０】
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
標記化合物を、４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩についての記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，４Ｈ）．
中間体４
【０１５１】
【化２３】
2008545760.tif 000025
【０１５２】
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
標記化合物を、４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２−ブロモ−４−フルオロフェノールから、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩についての記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８７−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２６（ｍ，４Ｈ）．
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、本発明の範囲をいかなる方法によっても制限するものとして解釈されるべきではない。
実施例１
【０１５３】
【化２４】
2008545760.tif 000026
【０１５４】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
工程１：１−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｇ、１８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを５乃至１０分間かけて滴加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。水で希釈した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色のガムとして得て、それを一晩放置して凝固させた。
【０１５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の上記の４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、ＴＦＡ（６７．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物質を真空下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標記化合物を淡黄色のガムとして得て、それを放置して凝固させた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ）．
工程２：２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２−ブロモ１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び１−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１．１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間加熱した後、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの４０乃至８０％勾配溶離）により精製して、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３５（ｄ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，４Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）．
実施例２
【０１５６】
【化２５】
2008545760.tif 000027
【０１５７】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の実施例１（５４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０規定  ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間温めた後、ＴＨＦを蒸発させた。混合物を２規定  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）．
実施例３
【０１５８】
【化２６】
2008545760.tif 000028
【０１５９】
Ｎ−メチル−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５２ｍＬ）中の２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、続くＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの８０乃至１００％勾配溶離）による精製によって、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ２．８３（ｄ，３Ｈ），３．３４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（ＭＨ＋）．
実施例４
【０１６０】
【化２７】
2008545760.tif 000029
【０１６１】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２７μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いて１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を０．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。反応混合物をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に再溶解し、アンモニアガスをその中で１分間泡立てた。更に１時間後、ＴＨＦを蒸発させた。混合物を水飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、続くエーテル（２×１ｍＬ）での粉砕により、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（ＭＨ＋）．
実施例５
【０１６２】
【化２８】
2008545760.tif 000030
【０１６３】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸及びシクロプロピルメチルアミンを用いて、実施例３の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，２Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），１．０７−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２３（ｑ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９（ＭＨ＋）．
実施例６
【０１６４】
【化２９】
2008545760.tif 000031
【０１６５】
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸及びシクロプロピルエチルアミンを用いて、実施例３の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｑ，２Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｑ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例７
【０１６６】
【化３０】
2008545760.tif 000032
【０１６７】
５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル
標記化合物を、１−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン及び５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルから、実施例１、工程２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（ＭＨ＋）．
実施例８
【０１６８】
【化３１】
2008545760.tif 000033
【０１６９】
１−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン
標記化合物を、１−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン及び２−ブロモチアゾールエチルから、実施例１、工程２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２（ＭＨ＋）．
実施例９
【０１７０】
【化３２】
2008545760.tif 000034
【０１７１】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール
標記化合物を、１−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン及び２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例１、工程２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｔ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．３８（２Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０５（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．３２（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６．１（ＭＨ＋）．
実施例１０
【０１７２】
【化３３】
2008545760.tif 000035
【０１７３】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール
標記化合物を、１−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン及び２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールから、実施例１、工程２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２．１（ＭＨ＋）．
実施例１１
【０１７４】
【化３４】
2008545760.tif 000036
【０１７５】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンジル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
工程１：２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
アセトニトリル（８．４ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びピペラジン（１７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの８９：１０：１）により精製して、標記化合物を固体として得た。
工程２：２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンジル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で８時間加熱した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの３０乃至６０％勾配溶離）により精製して、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，４Ｈ），２．６２（ｔ，４Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．１（ＭＨ＋）．
実施例１２
【０１７６】
【化３５】
2008545760.tif 000037
【０１７７】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンジル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
バイアル４ｍＬ中の２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンジル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（１．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアンモニアガスで３分間飽和した。バイアルを密閉し、混合物を５０℃で９６時間温めた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの５乃至１０％勾配溶離）により精製して、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ），２．６２（ｔ，４Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１（ＭＨ＋）．
実施例１３
【０１７８】
【化３６】
2008545760.tif 000038
【０１７９】
２−｛４−〔２−（メチルスルホニル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
標記化合物を、４−〔２−（メチルスルホニル）フェノキシ〕ピペリジン及び２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルから、実施例１、工程２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．９２−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，５Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）．
実施例１４
【０１８０】
【化３７】
2008545760.tif 000039
【０１８１】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
標記化合物を、４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン及び２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルから、実施例１、工程２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）．
実施例１５
【０１８２】
【化３８】
2008545760.tif 000040
【０１８３】
２−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
標記化合物を、４−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン及び２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルから、実施例１、工程２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）．
実施例１６
【０１８４】
【化３９】
2008545760.tif 000041
【０１８５】
（２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（０．２７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で加えた。０．５時間後、反応を、１滴の１５％ＮａＯＨ水溶液の添加により急停止させた。混合物を室温に温め、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの１乃至５％勾配溶離）により精製して、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）．
実施例１７
【０１８６】
【化４０】
2008545760.tif 000042
【０１８７】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルから、実施例１２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）．
実施例１８
【０１８８】
【化４１】
2008545760.tif 000043
【０１８９】
２−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、２−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルから、実施例１２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ１．８９−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．１（ＭＨ＋）．
実施例１９
【０１９０】
【化４２】
2008545760.tif 000044
【０１９１】
２−（２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．２０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を−７８℃で加えた。１時間後、反応を飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で急停止させた。ＴＨＦを蒸発させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの７０乃至１００％勾配溶離）により精製して、標記化合物を泡状物として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ１．５６（ｓ，６Ｈ），３．３１−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．１（ＭＨ＋）．
実施例２０
【０１９２】
【化４３】
2008545760.tif 000045
【０１９３】
１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
標記化合物を、４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン及び２，５−−ジブロモ−１，３−チアゾールから、実施例１、工程２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７，４０９（ＭＨ＋）．
実施例２１
【０１９４】
【化４４】
2008545760.tif 000046
【０１９５】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕−ピペラジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、１６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの４０乃至６０％勾配溶離）により精製して、標記化合物を泡状物として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７（ＭＨ＋）．
実施例２２
【０１９６】
【化４５】
2008545760.tif 000047
【０１９７】
１−〔５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
工程１：２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、固体を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）でスラリー化し、濾過して、標記化合物を結晶性固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０３−２．１１（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｔ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）．
工程２：１−〔５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトギ酸（３００μｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）（７ｍｇ、３９μＭ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの７０乃至１００％勾配溶離）により精製して、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０２−２．１４（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）．
実施例２３
【０１９８】
【化４６】
2008545760.tif 000048
【０１９９】
１−〔５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
工程１：１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
標記化合物を、４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン及び２，５−ジブロモ−１，３−チアゾールから、実施例２２、工程１の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７，４０９（ＭＨ＋）．
工程２：２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＤＭＦ（６．７ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（４８４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２０乃至４０％勾配溶離）により精製して、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０２（ｄｄ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，２Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４（ＭＨ＋）．
工程３：Ｎ′−ヒドロキシ−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシイミドアミド
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．２ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、続いてＮａ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０７（ｔ，４Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｄｄ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）．
工程４：１−〔５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ′−ヒドロキシ−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシイミドアミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（０．５ｍＬ）、続いてＢＦ３−エーテラート（１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２０乃至４０％勾配溶離）による精製によって、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０４−２．１５（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．８６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）．
実施例２４
【０２００】
【化４７】
2008545760.tif 000049
【０２０１】
１−（２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン、実施例２０（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（４２μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ′Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００乃至１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの５０乃至１００％で２０分間、２０ｍＬ／分、１５ｍＬ／画分）により、白色の固体を得て、それをヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で水分を取って、標記化合物を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）．
実施例２５
【０２０２】
【化４８】
2008545760.tif 000050
【０２０３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕オキシ｝−１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
工程１：２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル及びＮａＯＨを用いて、実施例２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ），５．０４−５．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３（ＭＨ＋）．
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕オキシ｝−１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸及びジメチルアミン塩酸塩を用いて、実施例３の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０４（ｄ，４Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），４．７９（ｔ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）．
実施例２６
【０２０４】
【化４９】
2008545760.tif 000051
【０２０５】
１−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕オキシ｝ピペリジン
標記化合物を、４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン及び２−ブロモ−１，３−チアゾールから、実施例１、工程２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１２−２．０４（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９（ＭＨ＋）．
実施例２７
【０２０６】
【化５０】
2008545760.tif 000052
【０２０７】
２，２，２−トリフルオロ−１−〔２−（４−｛〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕オキシ｝−１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル〕エタノン
ベンゼン（３ｍＬ）中の１−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕オキシ｝ピペリジン、実施例２６（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（３４０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの５乃至２０％勾配溶離）により精製して、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｄ，２Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５（ＭＨ＋）．
実施例２８
【０２０８】
【化５１】
2008545760.tif 000053
【０２０９】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
工程１：２−（４−｛〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕オキシ｝−１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−スルホン酸
ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の１−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕オキシ｝ピペリジン（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルクロロスルホネート（０．７８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（３３ｍＬ）で希釈し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標記生成物を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．１２−２．２７（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．９２（ｍ，４Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）．
工程２：２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の２−（４−｛〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕オキシ｝−１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−スルホン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣｌ５（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で０．５時間加熱した。混合物を水５ｍＬに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、続くＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２０乃至４０％勾配溶離）による精製によって、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０６（ｓ，２Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７（ＭＨ＋）．
工程３：２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリド（４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％アンモニア水（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に４０℃で１時間温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、続くＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏによる再結晶によって、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０５（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｄ，２Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８（ＭＨ＋）．
実施例２９
【０２１０】
【化５２】
2008545760.tif 000054
【０２１１】
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例３の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ１．９３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．９８−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）．
実施例３０
【０２１２】
【化５３】
2008545760.tif 000055
【０２１３】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸及びＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例３の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ１．９３−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．９７−５．０２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（ＭＨ＋）．
実施例３１
【０２１４】
【化５４】
2008545760.tif 000056
【０２１５】
Ｎ−メチル−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、実施例３の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ１．９３−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），３．６３−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．９７−５．０２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）．
実施例３２
【０２１６】
【化５５】
2008545760.tif 000057
【０２１７】
Ｎ−メトキシ−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例３の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，７Ｈ），４．９９−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．１（ＭＨ＋）．
実施例３３
【０２１８】
【化５６】
2008545760.tif 000058
【０２１９】
２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸及びヒドラジンを用いて、実施例３の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．００−２．１２（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）．
実施例３４
【０２２０】
【化５７】
2008545760.tif 000059
【０２２１】
１−〔５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中の２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びアセトアミドオキシム（４３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３２ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。５分後、混合物を７０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、続くＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの３０乃至５０％勾配溶離）による精製によって、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０１−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１（ＭＨ＋）．
実施例３５
【０２２２】
【化５８】
2008545760.tif 000060
【０２２３】
１−〔５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル及びＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドを用いて、実施例３４の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４−１．１０（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７（ＭＨ＋）．
実施例３６
【０２２４】
【化５９】
2008545760.tif 000061
【０２２５】
１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ′−ヒドロキシ−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシイミドアミド、実施例２３、工程３（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウム金属（４７６ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ナトリウム金属が全て溶解するまで室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、続くＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによる再結晶によって、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０２−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．１（ＭＨ＋）．
実施例３７
【０２２６】
【化６０】
2008545760.tif 000062
【０２２７】
１−（２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）アゼチジン−２−オン
標記化合物を、１−（５−ブロモ−１，３−トリアゾール−２−イル）−４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン及び２−アゼチジノンを用いて、実施例２４の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９９−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄｄ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（ＭＨ＋）．
実施例３８
【０２２８】
【化６１】
2008545760.tif 000063
【０２２９】
１−｛５−〔５−（フルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
標記化合物を、Ｎ′−ヒドロキシ−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシイミドアミド及び酢酸フルオロエチルを用いて、実施例３６の記載と同じ方法で調製した。生成物は、ＴＬＣの反応ではより極性の成分である。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０４−２．１４（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９（ＭＨ＋）．
実施例３９
【０２３０】
【化６２】
2008545760.tif 000064
【０２３１】
３−（２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン
標記化合物を、実施例３８と同じ反応により、ＴＬＣでの反応の極性の低い成分として単離した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０１−２．１３（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７（ＭＨ＋）．
実施例４０
【０２３２】
【化６３】
2008545760.tif 000065
【０２３３】
１−〔５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエチルエチルエーテル（３０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間加熱した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、続くＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２０乃至６０％勾配溶離）による精製によって、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０４−２．１５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｔ，４Ｈ），４．８０−４．８６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６（ＭＨ＋）．
実施例４１
【０２３４】
【化６４】
2008545760.tif 000066
【０２３５】
〔３−（２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕メタノール
ＥｔＯＨ（４．３ｍＬ）中のＮ′−ヒドロキシ−２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシイミドアミド（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウム金属（２９７ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ナトリウム金属が全て溶解するまで室温で撹拌した。グリコール酸エチル（０．３７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、続くＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによる再結晶によって、標記化合物を固体（０．３９ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０９−２．１７（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．８４（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７（ＭＨ＋）．
実施例４２
【０２３６】
【化６５】
2008545760.tif 000067
【０２３７】
５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル
標記化合物を、４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン及び５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルから、実施例１、工程２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｔ，３Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，２Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）．
実施例４３
【０２３８】
【化６６】
2008545760.tif 000068
【０２３９】
５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
標記化合物を、５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルから、実施例１２の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９８−２．１３（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（ＭＨ＋）．
実施例４４
【０２４０】
【化６７】
2008545760.tif 000069
【０２４１】
工程１：２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
アセトニトリル（１３５ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びピペラジン（３．５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。次に混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ−８９：１０：１）による粗生成物の精製によって、標記化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ），３．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８（ＭＨ＋）．
工程２：２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
アンモニア水（２６ｍＬ、水中３０％）を、厚壁ガラスフラスコ中の２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）に加えた。フラスコを密閉し、混合物を５０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を更に精製せずに次の工程で使用した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８０（４Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１３（ＭＨ＋）．
工程３：２−｛４−〔５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、続いて５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（８６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＤＭＦを蒸発させ、混合物を水（２ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、水、続いてＥｔ２Ｏで洗浄して、生成物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（ＭＨ＋）．
実施例４５
【０２４２】
【化６８】
2008545760.tif 000070
【０２４３】
２−｛４−〔４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、２ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド及び４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから、実施例４４、工程３の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（ＭＨ＋）．
実施例４６
【０２４４】
【化６９】
2008545760.tif 000071
【０２４５】
〔３−（２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕メタノール
工程１：２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシイミドアミド
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル及びヒドロキシルアミンから、実施例２３、工程３の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）．
工程２：〔３−（２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕メタノール
標記化合物を、２−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕ピペラジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシイミドアミド及びグリコール酸エチルを用いて、実施例３６の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９９（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（ＭＨ＋）．
実施例４７
【０２４６】
【化７０】
2008545760.tif 000072
【０２４７】
Ｎ−（５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
工程１：５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン塩酸塩（５．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。冷却した後、塩を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）．〕
工程２：Ｎ−（５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（６８．３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた溶液を３時間撹拌した。塩を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）．
実施例４８
【０２４８】
【化７１】
2008545760.tif 000073
【０２４９】
１−〔５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−ピペリジン
工程１：５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２０．６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＣＮ（１０．６８ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びｔ−亜硝酸ブチル（６．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＬＣが、出発材料が消費されたことを示すまで、反応混合物を５０乃至６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。固体を濾過により除去し、濾液をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチルの５：１）により精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３５５（ＭＨ＋）．
工程２：Ｎ′−ヒドロキシ−５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド
エタノール（３０ｍＬ）中の５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（２．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣが、出発材料が完全に消費されたことを示すまで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、それを水及びエタノールで洗浄して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ，２Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）．
工程３：１−〔５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−ピペリジン
オルトギ酸トリメチル（４ｍＬ）中のＮ′−ヒドロキシ−５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド（０．３８７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３ＯＥｔ２（０．１ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣが、出発材料が消費されたことを示すまで、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。過剰オルトギ酸トリメチルを真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８４（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３９８（ＭＨ＋）．
実施例４９
【０２５０】
【化７２】
2008545760.tif 000074
【０２５１】
１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ〕ピペリジン
ピリジン（４ｍＬ）中のＮ′−ヒドロキシ−５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド（０．３８７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．１２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣが、出発材料が消費されたことを示すまで、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ｐＨを、２規定  ＨＣｌで７に調整し、次に混合物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）．
実施例５０
【０２５２】
【化７３】
2008545760.tif 000075
【０２５３】
１−〔５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−ピペリジン
イソプロパノール（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（０．７０８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．２６ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＺｎＢｒ２（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１２０℃で２４時間加熱した。冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をクロロホルムで粉砕して、標記化合物を得て、それをメタノール及びエーテルから再結晶させた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３９８（ＭＨ＋）．
実施例５１
【０２５４】
【化７４】
2008545760.tif 000076
【０２５５】
１−〔５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ〕ピペリジン
１−〔５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕−４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン（実施例５０）（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び酢酸無水物（１ｍＬ）の混合物を、ＨＰＬＣが、出発材料の完全な消費を示すまで、１２０℃で一晩加熱した。冷却した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させ、分取ＴＬＣで精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８４（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）．
実施例５２
【０２５６】
【化７５】
2008545760.tif 000077
【０２５７】
４−（２−ブロモフェノキシ）−１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン
工程１：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）及びシアン化第一銅（１０．５ｇ、０．１１９ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１２ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を２０分間かけて滴加した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示すまで、懸濁液を室温で撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗成生物を得て、それをクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７７．３，１０９．０，１４１．７．
工程２：５−〔４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（０．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．８６９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．９５（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３６４（ＭＨ＋）．
工程３：５−〔４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−Ｎ′−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキイミドアミド
エタノール（１０ｍＬ）中の５−〔４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（０．３２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣが、出発材料が完全に消費されたことを示すまで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、水及びエタノールで洗浄して、目的の生成物を得て、それを精製しないで次の工程に使用した。
工程４：４−（２−ブロモフェノキシ）−１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン
ピリジン（２ｍＬ）中の５−〔４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−Ｎ′−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド（０．０７ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ）．２．７１（ｓ，３Ｈ）．２．０２−２．１１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）．
実施例５３
【０２５８】
【化７６】
2008545760.tif 000078
【０２５９】
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン
標記化合物を、４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリルから、実施例５２、工程２乃至４の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４０（ＭＨ＋）．
実施例５４
【０２６０】
【化７７】
2008545760.tif 000079
【０２６１】
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン
標記化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリルから、実施例５２、工程２乃至４の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．３４ｍ，１Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４４０（ＭＨ＋）．
実施例５５
【０２６２】
【化７８】
2008545760.tif 000080
【０２６３】
４−（２−ブロモフェノキシ）−１−〔５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン
工程１：４−（２−ブロモフェノキシ）−１−〔５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン
イソプロパノール（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の５−〔４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル、実施例５２，工程２（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＺｎＢｒ２（０．１７１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、密閉管中でアジ化ナトリウム（０．１６８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、次に２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４０８（ＭＨ＋）．
工程２：４−（２−ブロモフェノキシ）−１−〔５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン
４−（２−ブロモフェノキシ）−１−〔５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２ｍＬ）の混合物を、密閉管の中で、窒素下、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）．
実施例５６
【０２６４】
【化７９】
2008545760.tif 000081
【０２６５】
３−ブロモ−４−（｛１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン
工程１：３−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン塩酸塩
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．６８ｇ、パラフィン中６０％、４２ｍｏｌ）及び４−クロロ−３−ニトロピリジン（４．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、ＨＰＬＣでモニタリングした。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、石油エーテル／酢酸エチルの１：１を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−〔（３−ニトロピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それを４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩について記載したように脱保護して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ２６０（ＭＨ＋）．
工程２：４−（｛１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）−３−ニトロピリジン
標記化合物を、３−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン塩酸塩及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリルから、実施例５２、工程２乃至４の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）．
工程３：４−（｛１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン−３−アミン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４−（｛１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）−３−ニトロピリジン（０．４９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末Ｆｅ（０．８４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．３４８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣが、出発材料が消費されたことを示すまで、混合物を室温で４０時間撹拌した。固体を濾過により除去し、溶液を真空下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３溶液で８に調整した。次に混合物をクロロホルム（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記生成物を得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
工程４：３−ブロモ−４−（｛１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の工程３の４−（｛１−〔５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン−３−アミン（０．４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、純度５０乃至６０％）の溶液に、ＣｕＢｒ２（０．５０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びｔ−亜硝酸ブチル（０．２３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＬＣが、出発材料が消費されたことを示すまで、反応混合物を５０乃至６０℃で２時間加熱した。反応混合物を２規定  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注いだ。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ｐＨを、ＮａＨＣＯ３溶液で８に調整し、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７２１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２３，４２５（ＭＨ＋）．
実施例５７
【０２６６】
【化８０】
2008545760.tif 000082
【０２６７】
〔３−（５−｛４−〔（３−ブロモピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕メタノール
工程１：５−｛４−〔（３−ブロモピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の、実施例５２、工程２の記載と同じ方法で３−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン塩酸塩及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリルから調製された５−｛４−〔（３−ニトロピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（０．８４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末Ｆｅ（０．８５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．４０６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣが、出発材料が消費されたことを示すまで、撹拌しながら室温で６時間添加した。固体を濾過により除去し、溶液を真空下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３溶液で８に調整した。溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−｛４−〔（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル及び５−｛４−〔（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドを含む粗混合物を得て、それを更に精製しないで次に工程に使用した。
【０２６８】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−｛４−〔（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル及び５−｛４−〔（３−アミノピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの粗混合物（０．７３ｇ、純度５０％）の溶液に、ＣｕＢｒ２（１．１５６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及びｔ−亜硝酸ブチル（０．５３４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＬＣが、出発材料が消費されたことを示すまで、反応混合物を５０乃至６０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、アンモニア水溶液（２５％、１．４５ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）及び水５０ｍＬを加え、３０分間撹拌した。溶媒をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨの５０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．９０−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，２Ｈ）
工程２：５−｛４−〔（３−ブロモピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５−｛４−〔３−（ブロモピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（０．３７ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。氷水で０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３０３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温めた。３時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．１９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３６６，３６８（ＭＨ＋）．
工程３：５−｛４−〔（３−ブロモピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−Ｎ′−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミド
エタノール（５ｍＬ）中の５−｛４−〔（３−ブロモピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（０．２３ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨＨＣｌ（０．１３１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４３３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣが、出発材料が完全に消費されたことを示すまで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、水及びエタノールで洗浄して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．９０−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３９９，４０１（ＭＨ＋）．
工程４：〔３−（５−｛４−〔（３−ブロモピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕メタノール
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５−｛４−〔（３−ブロモピリジン−４−イル）オキシ〕ピペリジン−１−イル｝−Ｎ′−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミド（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びグリコール酸エチル（０．２０９ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（５．７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、０．４４ｍｏｌ／Ｌ）中のＮａＯＥｔ溶液をＮ２下で加えた。１００℃で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．９３（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３９，４４１（ＭＨ＋）．
実施例５８
【０２６９】
【化８１】
2008545760.tif 000083
【０２７０】
〔３−（５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕メタノール
標記化合物を、Ｎ′−ヒドロキシ−５−｛４−〔２−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド及グリコール酸エチルを用いて、実施例５７、工程４の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ７．７２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．３．８０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４２８（ＭＨ＋）．
実施例５９
【０２７１】
【化８２】
2008545760.tif 000084
【０２７２】
（３−｛５−〔４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール
標記化合物を、５−〔４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−Ｎ′−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド及グリコール酸エチルを用いて、実施例５７、工程４の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，３Ｈ），３．８４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３８，４４０（ＭＨ＋）．
実施例６０
【０２７３】
【化８３】
2008545760.tif 000085
【０２７４】
（３−｛５−〔４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール
標記化合物を、５−〔４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−Ｎ′−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド及グリコール酸エチルを用いて、実施例５７、工程４の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０４−７．４１（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５６，４５８（ＭＨ＋）．
実施例６１
【０２７５】
【化８４】
2008545760.tif 000086
【０２７６】
（３−｛５−〔４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール
標記化合物を、５−〔４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕−Ｎ′−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド及グリコール酸エチルを用いて、実施例５７、工程４の記載と同じ方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９４（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．６５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４５６，４５８（ＭＨ＋）．
実施例６２
【０２７７】
【化８５】
2008545760.tif 000087
【０２７８】
２−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）ベンジル〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−カルボン酸メチル（１５４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び４−〔３−（トリフルオロメチル）ベンジル〕ピペリジン（３５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密閉バイアル中、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで連続して洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の蒸発、続くフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１０乃至３５％勾配溶離）による精製及び１％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの粉砕によって、標記化合物を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，４Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（ＭＨ＋）．
実施例６３
【０２７９】
【化８６】
2008545760.tif 000088
【０２８０】
２−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）ベンジル〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）ベンジル〕ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、飽和アンモニアガスにより０℃で１５分間飽和した。混合物を、密閉管中、１１０℃で４８時間加熱した。次に、アンモニアを、穏やかに加熱して部分的に除去し、混合物を−７８℃に冷却して、目的物質を沈殿させた。沈殿物を濾過により収集し、冷ＭｅＯＨで洗浄して、標記化合物を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．１（ＭＨ＋）．
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物のための特定の実施形態として、いずれかの実施例の化合物５０ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量５８０乃至５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２８１】
本発明について特定の実施形態を参照して記載及び説明してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、多様な変更、修正、及び置換を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記で記載された好ましい用量以外の有効投与量を、特定の状態が治療されるヒトの反応が異なる場合にも適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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