(57)【要約】  医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、プロドラッグ、互変体および立体異性体を含む特定のビス−（クマリン）化合物ならびにそれらの分子内環化の生成物が開示される。特定のビス−（クマリン）化合物の調製のための、ならびに哺乳類、特にヒトにおける喘息ならびに他の炎症性疾患および状態の予防および処置における治療上有効な物質としてのこれらの化合物の使用のための、特定の方法および中間体も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008526951.tif 000128
（Ｉ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；
Ａは、カルボニル、ＣＨ−ＸまたはＣ＝Ｎ−Ｒ5であり；
各場合においてｎは独立して０または１の整数であり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールまたはアリールアミノであり；
Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、アセチル、アルキルカルボニル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり；および
Ｒ6は、水素またはＣＨ3であり；
ただし、
ｉ．）ＡがカルボニルまたはＣ＝Ｎ−Ｒ5基ならば、ｎ＝１であり；および
ｉｉ．）ｎ＝０であり、Ｘがアリール、ヘテロアリール、ホルミル、カルボキシ、アセチル、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、−ＣＨ2ＯＨ、
【化２】
2008526951.tif 000129
基ならば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は全てが水素とは限らず；および
ｉｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝ＯＨまたは
ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ1＝Ｒ3＝ＯＨまたは
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｒ3＝ＯＨまたは
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、およびＲ3＝Ｒ4＝ＯＨならば、
Ｘはホルミルでも２−ホルミルフェニルでもなく；および
ｉｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝ＯＨまたは
ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ1＝Ｒ3＝ＯＨならば、
Ｘは４−カルボキシフェニル基ではなく；および
ｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝ＯＨならば、
Ｘは、カルボキシ、フェニル、４−スチリルフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−ナフタレニルではなく；および
ｖｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、およびＲ4＝Ｍｅならば、
Ｘは、フェニル、３−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロロフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−メチルチオフェニルではなく；および
ｖｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｍｅならば、
Ｘは、フェニル、２−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ニトロロフェニル、２−ニトロロフェニル、２−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−キノリニルではなく；および
ｉｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｆまたは
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝Ｆならば、
Ｘは、カルボキシ、エチルオキシカルボニルではなく、
ｉｘ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、およびＲ4＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニルではなく、
ｘ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｃｌならば、
Ｘは、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（６−メチル）ピリジニル、２−キノリニルではなく、
ｘｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｂｒならば、
Ｘは、フェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル、２−ピリジニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルではなく；および
ｘｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝Ｍｅまたは
ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ3＝ＨおよびＲ1＝Ｒ4＝Ｍｅならば、
Ｘは、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニルではなく；および
ｘｉｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ1＝Ｒ3＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニルではなく；および
ｘｉｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝ＣｌおよびＲ3＝Ｍｅならば、
Ｘは、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−（６−メチル）ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−キノリニルではなく；および
ｘｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｒ3＝Ｍｅならば、
Ｘは、フェニル、４−メトキシフェニルではなく；および
ｘｖｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝ＨおよびＲ2＝Ｒ4＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニルではなく；
ｘｖｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝ＨおよびＲ3＝ＯＨおよびＲ4＝Ｍｅならば、
Ｘは、フェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル、５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルではなく；および
ｘｖｉｉｉ．）ｎ＝１、Ｘがカルボキシ、エチルオキシカルボニルならば、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は全てが水素とは限らず；および
ｘｉｘ．）ｎ＝１、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｂｒならば、
Ｘはフェニルではない］
の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、互変体もしくは立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ
【化３】
2008526951.tif 000130
（ＩＩ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；
Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールまたはアリールアミノであり；および
Ｒ6は、水素またはＣＨ3であり；
ただし、
ｉ．）Ｘがアリール、ヘテロアリール、カルボキシ、アセチル、アルキルオキシカルボニル、−ＣＨ2ＯＨ、
【化４】
2008526951.tif 000131
基ならば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は全てが水素とは限らず；および
ｉｉ．）Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｍｅならば、
Ｘは３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル）ではない］
の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変体もしくは立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化５】
2008526951.tif 000132
（ＩＩＩ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；
Ｄは、ＣＨ、ＣＨ2、ＣＣＨ3、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＯＨまたはカルボニルであり；および
−−は、単結合または二重結合であり；
ただし、
ｉ．）ＤがＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＯＨまたはカルボニル基であり、−−が単結合であるか、またはＤがＣＨもしくはＣＣＨ3基であり、−−が二重結合ならば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同時に水素原子ではなく；
ｉｉ．）Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ3＝ＯＨ、または
Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ1＝Ｒ3＝ＯＨ、または
Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｒ3＝ＯＨ、または
Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｒ4＝ＯＨならば、
ＤはＣＨまたはＣＨ2基ではない］
の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変体もしくは立体異性体。
【請求項４】
ｎ＝１であり、Ａがカルボニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｎ＝０であり、Ｘがカルボキシ、アセチル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アルキルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、ホルミルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、クロロまたはブロモである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ｎ＝０であり、Ｘがアリールカルボニル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ｎ＝０であり、Ｘが２−１Ｈ−イミダゾリル、６−（２，３−ジヒドロ）ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、２−（４−ブロモ）チオフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−（２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニル、２−フラニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）］フラニルまたは２−（５−ヒドロキシメチル）フラニルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）ｎ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ3＝Ｃｌである、式Ｉの化合物；
（ｂ）ｎ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝イソプロピルである、式Ｉの化合物；
（ｃ）ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、２−ピリジニル、２−キノリニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｒ3＝Ｍｅである、式Ｉの化合物；
（ｄ）ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−キノリニル、４−メトキシフェニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ3＝ＨおよびＲ2＝Ｒ4＝Ｍｅである、式Ｉの化合物；
（ｅ）ｎ＝０、Ｘ＝４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、２−キノリニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニル；Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｅｔ、ＦまたはＢｒである、式Ｉの化合物；
（ｆ）ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、２−ピリジニル、３−ヒドロキシフェニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝ＥｔまたはＦである、式Ｉの化合物；
（ｇ）ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｃｌである、式Ｉの化合物；
（ｈ）ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−キノリニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ3＝Ｍｅである、式Ｉの化合物；
（ｉ）ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、２−ピリジニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ；Ｒ2＝ＣｌおよびＲ3＝Ｍｅである、式Ｉの化合物；
（ｊ）ｎ＝０、Ｘ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｍｅである、式Ｉの化合物；
（ｋ）ｎ＝０、Ｘ＝カルボキシ；Ｒ1＝Ｍｅ；Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ3＝ＯＨである、式Ｉの化合物；または
（ｌ）ｎ＝０、Ｘ＝アセチル；Ｒ1＝Ｒ3＝ＯＨおよびＲ2＝Ｒ4＝Ｈである、式Ｉの化合物；
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘがカルボキシ、アセチル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、アルキルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロである、請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘがカルボキシ、アセチル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
ＤがＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＯＨまたはカルボニルであり、−−が単結合であるか；
またはＤがＣＣＨ3であり、−−が二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロである、請求項３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロまたはブロモまたはヒドロキシである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ＤがＣＨまたはＣＨ2であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロである、請求項３記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８に示す１個または複数の化合物および１個または複数の医薬上許容される希釈剤、担体または賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
処置の必要のある対象における炎症状態または炎症組織への白血球湿潤に付随する免疫障害の処置方法であって、該対象へ治療上有効量の式ＶＩ
【化６】
2008526951.tif 000133
（ＶＩ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；
Ａは、カルボニル、ＣＨ−ＸまたはＣ＝Ｎ−Ｒ5であり；
各場合においてｎは独立して０または１の整数であり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールまたはアリールアミノであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、アセチル、アルキルカルボニル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり；および
Ｒ6は、水素またはＣＨ3である］
の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、互変体もしくは立体異性体を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
処置の必要のある対象における炎症状態または炎症組織への白血球湿潤に付随する免疫障害の処置方法であって、該対象へ治療上有効量の式ＶＩＩ
【化７】
2008526951.tif 000134
（ＶＩＩ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールまたはアリールアミノであり；および
Ｒ6は、水素またはＣＨ3である］
の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変体もしくは立体異性体を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
処置の必要のある対象における炎症状態または炎症組織への白血球湿潤に付随する免疫障害の処置方法であって、該対象へ治療上有効量の式ＶＩＩＩ
【化８】
2008526951.tif 000135
（ＶＩＩＩ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；
Ｄは、ＣＨ、ＣＨ2、ＣＣＨ3、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＯＨまたはカルボニルであり；および
−−は、単結合または二重結合である］
の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変体もしくは立体異性体を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
該炎症状態または免疫障害が、喘息；慢性閉塞性肺疾患；気管支炎；成人呼吸窮迫症候群；アレルギー性鼻炎、鼻ポリープから選択される炎症性鼻疾患；湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒、結膜炎から選択される炎症性皮膚疾患；関節リウマチ；クローン病、大腸炎および潰瘍性大腸炎から選択される炎症性腸疾患；さらなるインスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、レイノー病から選択される自己免疫疾患、およびリウマチ様脊椎炎、敗血症性関節炎、多発性関節炎から選択される炎症性要素を有する他の関節炎状態、網膜炎、髄膜炎および脳炎から選択される炎症性脳障害；脳損傷、心臓組織損傷および肺損傷から選択される急性外傷に付随する状態；敗血症および腎炎（例えば、糸球体腎炎）から選択される感染に伴う炎症から選択される、請求項２０、２１または２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
炎症状態または免疫障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒、結膜炎、関節リウマチまたは炎症性腸疾患である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
罹患器官または組織における炎症を阻止または軽減するための方法であって、該器官または組織へ治療上有効量の式ＶＩ
【化９】
2008526951.tif 000136
（ＶＩ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；
Ａは、カルボニル、ＣＨ−ＸまたはＣ＝Ｎ−Ｒ5であり；
各場合においてｎは独立して０または１の整数であり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールまたはアリールアミノであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、アセチル、アルキルカルボニル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり；および
Ｒ6は、水素またはＣＨ3である］
の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、互変体もしくは立体異性体を送達することを含む、方法。
【請求項２６】
罹患器官または組織における炎症を阻止または軽減するための方法であって、該器官または組織へ治療上有効量の式ＶＩＩ
【化１０】
2008526951.tif 000137
（ＶＩＩ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールまたはアリールアミノであり；および
Ｒ6は、水素またはＣＨ3である］
の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変体もしくは立体異性体を送達することを含む、方法。
【請求項２７】
罹患器官または組織における炎症を阻止または軽減するための方法であって、該器官または組織へ治療上有効量の式ＶＩＩＩ
【化１１】
2008526951.tif 000138
（ＶＩＩＩ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；
Ｄは、ＣＨ、ＣＨ2、ＣＣＨ3、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＯＨまたはカルボニルであり；および
−−は単結合または二重結合である］
の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変体もしくは立体異性体を送達することを含む、方法。
【請求項２８】
実施例１〜２８４、２８８、２９０〜３７４の化合物の群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉ
【化１２】
2008526951.tif 000139
（Ｉ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシまたはニトロであり；
Ａは、カルボニルまたはＣＨ−Ｘであり；
各場合においてｎは独立して０または１の整数であり；および
Ｘは、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨデシル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ2ＯＨ）3、１−ヒドロキシエチル、−Ｃ（＝Ｎ）−ＯＨ、イミダゾリル、フェニル、２−メトキシフェニル、４−キノリニル、２−キノリニル、２−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（１−ブチル）−イミダゾリル、ナフチル、２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、６−（２，３−ジヒドロベンゾジオキサニル）、２−（４−クロロフェニルチオ）−フェニル、２−ピリジニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−エトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フェノキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、４−チオメチルフェニル、２−（４−ブロモチオフェニル）、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−メチルフェニル、４−フェノキシフェニル、２−（５−メチル）−フラニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジル、２−クロロフェニル、１−イミダゾリル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−キノリニル、２−キノリニル、４−ヒドロキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロ）−ベンゾフラニル、２−メトキシフェニル、２−フラニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）］−フラニル、１−（５−ヒドロキシメチル）−フラニルであり；
ただし、
ｉ．）Ａがカルボニルならば、ｎ＝１であり；および
ｉｉ．）ｎ＝０であり、Ｘ＝カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨデシル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ2ＯＨ）3、イミダゾリル、フェニル、２−メトキシフェニル、４−キノリニル、２−キノリニル、２−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（１−ブチル）−イミダゾリル、ナフチル、２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、６−（２，３−ジヒドロベンゾジオキサニル）、２−（４−クロロフェニルチオ）−フェニル、２−ピリジニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−エトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フェノキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、４−チオメチルフェニル、２−（４−ブロモチオフェニル）、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−メチルフェニル、４−フェノキシフェニル、２−（５−メチル）−フラニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジル、２−クロロフェニル、１−イミダゾリル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−キノリニル、２−キノリニル、４−ヒドロキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロ）−ベンゾフラニル、２−メトキシフェニル、２−フラニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）］−フラニルまたは１−（５−ヒドロキシメチル）−フラニルならば；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は全てが水素とは限らず；および
ｉｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝ＯＨならば、
Ｘは、カルボキシ、フェニル、２−ピリジニルまたは２−ナフタレニルではなく；および
ｉｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、およびＲ4＝Ｍｅならば、
Ｘは、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−メチルチオフェニルではなく；および
ｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｍｅならば、
Ｘは、フェニル、２−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−ピリジニル、４−ピリジニルまたは２−キノリニルではなく；および
ｖｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｆまたは
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝Ｆならば、
Ｘは、カルボキシまたはエチルオキシカルボニルではなく；および
ｖｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、およびＲ4＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニルではなく；および
ｖｉｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｃｌならば、
Ｘは、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ピリジニル、４−ピリジニルまたは２−キノリニルではなく；および
ｉｘ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｂｒならば、
Ｘは、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、２−ピリジニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルではなく；および
ｘ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝Ｍｅまたは
ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ3＝ＨおよびＲ1＝Ｒ4＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルではなく；および
ｘｉ．）ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ1＝Ｒ3＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニルではなく；および
ｘｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝ＣｌおよびＲ3＝Ｍｅならば、
Ｘは、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ピリジニルまたは２−キノリニルではなく；および
ｘｉｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｒ3＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニルまたは４−メトキシフェニルではなく；および
ｘｉｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝ＨおよびＲ2＝Ｒ4＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニルではなく；および
ｘｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝ＨおよびＲ3＝ＯＨおよびＲ4＝Ｍｅならば、
Ｘは、フェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルではなく；および
ｘｖｉ．）ｎ＝１およびＸ＝カルボキシまたはエチルオキシカルボニルならば、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は全てが水素とは限らず；および
ｘｖｉｉ．）ｎ＝１およびＲ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｂｒならば、
Ｘはフェニルではない］
の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、互変体もしくは立体異性体。
【請求項３０】
適切な医薬製剤が局所、非経口または経口投与され得る、請求項１〜１８および２８〜２９に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
適切な医薬製剤が局所、非経口または経口投与され得る、炎症状態および疾患の予防および処置における請求項１〜１８および２８〜２９記載の化合物の使用。
【請求項３２】
顆粒球（例えば、マスト細胞）脱顆粒、ＬＴＢ４産生、５−リポキシゲナーゼ産生、ＣｙｓＬＴ１受容体、ＰＤＥ３活性、ＰＤＥ４活性、ヒトプロスタノイド受容体への結合、ヒトトロンボキサン受容体への結合、蛋白質セリン／トレオニンキナーゼＥＲＫ１、活性蛋白質チロシンキナーゼＬＣＫ活性、タキキニン受容体への結合、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−６およびＩＬ−８からなる群より選択される少なくとも１個の炎症誘発性サイトカインの産生、浮腫、好酸球増加、インターフェロン−γならびに好中球増加からなる群より選択される少なくとも１個の炎症マーカーの阻害方法であって、炎症を伴う器官または細胞組織を該炎症マーカーの阻害に有効な用量の請求項１〜１８、２８および２９のいずれかに記載の化合物に曝露させることを含む、方法。
【請求項３３】
該マーカーがマスト細胞脱顆粒であり、即時または遅延の過敏性、アレルギー、アナフィラキシー、炎症、喘息またはじんま疹に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
該マーカーがＬＴＢ−４産生であり、炎症に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
該マーカーが５−リポキシゲナーゼであり、喘息または炎症性腸疾患に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
該マーカーがＣｙｓＬＴ１受容体であり、喘息に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項３７】
該マーカーがＰＤＥ３であり、癌、炎症、肺高血圧または卒中に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項３８】
該マーカーがＰＤＥ４であり、慢性閉塞性肺疾患、好中球増加または喘息に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項３９】
該マーカーがプロスタノイド受容体への結合であり、炎症または喘息に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項４０】
該マーカーがＥＲＫ１キナーゼの阻害であり、癌または炎症に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項４１】
該マーカーがＬＣＫキナーゼ活性であり、Ｔ−細胞活性化疾患、Ｔ−細胞白血病およびＴ−細胞介在炎症反応に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項４２】
該マーカーがタキキニンＮＫ２受容体への結合であり、喘息、胃腸疾患、過敏性腸症候群または膵炎に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項４３】
該マーカーがサイトカイン産生であり、炎症に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項４４】
該マーカーが浮腫である、請求項３２記載の方法。
【請求項４５】
該マーカーがマウスにおける肺好酸球増加であり、喘息に付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項４６】
該マーカーがマウスにおける肺好中球増加であり、ＣＯＰＤに付随するものである、請求項３２記載の方法。
【請求項４７】
実施例１〜５４、５９、９５、９６、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０５〜１１２、１１４、１１５、１１７、１１８、１２０、１２０、１２２〜１２４、１２６〜１３６、１３８〜１４１、１４４、１４７〜１４９、１５１、１５３〜１７２、１７４〜１７７、１７９〜２２２、２２４〜２８４、２９１〜３４２および３５６〜３７４の化合物からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
さらに、
（ｉ）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｂｒならば、
Ｘは４−ヒドロキシフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルでなく；および
（ｉｉ）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニルでない、
請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
さらに、
（ｉ）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｂｒならば、
Ｘは４−ヒドロキシフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルでなく；および
（ｉｉ）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニルでない、
請求項２９記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、クラスレート、プロドラッグ、互変体および立体異性体を含む、特定のビス−（クマリン）化合物ならびにそれらの分子内環化の生成物に関する。本発明はさらに、特定のビス−（クマリン）化合物の調製のための方法および中間体、ならびに哺乳類、特に、ヒトにおける喘息ならびに他の炎症性疾患および状態の予防および処置における治療上有効な物質としてのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
技術的課題
本発明は、炎症状態または障害に対して顕著な活性を有し、特定の型の炎症障害に対してステロイドまたはＮＳＡＩＤよりも効果的であり、および／または公知のＰＤＥ４阻害剤またはロイコトリエン阻害剤と比較して改善された副作用プロファイルを有する新規の抗−炎症性物質を提供するという技術的課題に対応する。
【背景技術】
【０００３】
喘息は、哺乳類における呼吸気道の慢性炎症性疾患である。臨床的に、過敏症患者において、炎症は、周期的な咳発作、呼吸の乱れ、喘鳴、胸苦しさおよび胸痛を惹起する。炎症により呼吸気道は感受性を増し、アレルゲン、化学刺激物質、たばこの煙、冷気および緊張により刺激を受ける。これらの刺激物に曝されると、呼吸気道は浮腫状となり、収縮し、粘液で満たされ、過敏性となる。
【０００４】
喘息の病因は複雑であり、炎症性細胞、メディエーターならびに呼吸気道の組織および細胞の相互作用を含む。喘息過程において、応答の初期および後期が区別される。アレルギー性疾患およびアレルゲンに誘導される喘息は、特定型のＩｇＥ抗体の合成により特徴付けられる。アレルゲンの吸入直後に、アレルゲンおよびアレルゲン特異的ＩｇＥの複合体が、好塩基球、マスト細胞および好酸球上に存在する高親和性ＩｇＥ受容体（Ｆｃε受容体Ｉ型）に結合する。受容体への結合によりシグナル伝達カスケードの活性化が生じ：
１．炎症誘発性遺伝子（例えば、インターロイキン−４およびインターロイキン−５）のｄｅ  ｎｏｖｏ合成、
２．細胞質顆粒の内容物のエキソサイトーシス−脱顆粒
がもたらされる。
【０００５】
該顆粒は、ヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエンＣ４、Ｄ４およびＥ４のごとき炎症性メディエーターならびに主要塩基性蛋白質およびミエロペルオキシダーゼのごとき蛋白質を含む。これらの炎症性メディエーターは、血管拡張、気管支収縮の過程、炎症性過程の誘引および制御、ならびに細胞の活性化および炎症組織への損傷において共同する。これらの過程は初期喘息応答を形成する。脱顆粒の阻害は徴候を阻止し、および炎症過程を停止させてもよく、これは、脱顆粒阻害剤（クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウムおよびケトチフェン）の臨床的使用により証明されている。
【０００６】
後期喘息応答は、気道の永続的な閉塞、気管支の過敏性、ならびに呼吸器系における好中球、好酸球、リンパ球および単球／マクロファージの蓄積を含む炎症変化の発達を包含する。炎症性細胞の蓄積は、リンフォカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−４、ＩＬ−５）、白血球（インテグリン）および内皮細胞（セレクチン）上の接着分子、ならびにケモカイン（エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ）の協調的相互作用に起因する。喘息におけるＴ−リンパ球の役割および重要性は、喘息を患っている患者の気管支肺胞洗浄および気管支生検における増大数の活性化ＣＤ４＋Ｔ−細胞の存在により確認された。ＣＤ４＋細胞の２つの亜集団は、それらが分泌するサイトカインのプロファイルに関して異なる。Ｔｈ１細胞はＩＬ−２、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γを分泌する。Ｔｈ１細胞の活性化は、細胞内生物、ウイルスおよび新生物に対する宿主の防御において重要である。研究により、喘息において、Ｔｈ２細胞応答は、アレルギー性炎症に典型的な好酸球浸潤の形成において重要であるＩＬ−５の増大された発現を伴って広がることが実証された。
【０００７】
喘息において生じる形態学的変化は、炎症細胞（マスト細胞、Ｔ−リンパ球および好酸球は主要な実行（ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ）細胞である）による気管支の浸潤、分泌性間質浮腫（ｓｅｃｒｅｔｅ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｏｎ  ｏｄｅｍａ）による呼吸気道の閉塞、および微小循環の透過性増大を含む。病理組織学的知見に基づいて、好酸球浸潤は特異的であり、喘息を他の型の炎症から区別することが確証されている。
【０００８】
喘息の制御において、２つの型の医薬、対症的医薬および基本的医薬が存在する。対症的医薬としては、短時間作用型気管支拡張薬、例えば、β２−アゴニスト、抗コリン作用薬、テオフィリンが挙げられ、これらは収縮した呼吸気道を迅速に弛緩させ、急性症状を緩和する。基本的医薬としては、抗炎症薬および長時間作用型気管支拡張薬が挙げられる。抗炎症薬は炎症反応を緩和および阻止し、それらは吸入可能コルチコステロイド、全身性コルチコステロイドおよび吸入可能クロモン、例えば、クロモリンおよびネドクロミルを含む。
【０００９】
抗炎症性ステロイド化合物は、今なお、喘息のごとき炎症性疾患および状態の処置において最も有効であると考えられている。しかし、この型の医薬の良好な効力および効能には、炭水化物代謝、カルシウム再吸収、内因性コルチコステロイドの分泌、ならびに脳下垂体、副腎コアおよび胸腺の生理的機能の障害のごとき多数の望ましくない副作用が伴う。文献（ＷＯ９４／１３６９０，ＷＯ９４／１４８３４，ＷＯ９２／１３８７２およびＷＯ９２／１３８７３）において、局所作用を有する所謂「弱い（ｓｏｆｔ）」ステロイドまたは加水分解性コルチコステロイドが記載されている。それらの全身性の望ましくない効果は、活性のあるステロイドが不活性型へと迅速に加水分解される血清における「弱い（ｓｏｆｔ）」ステロイドの不安定性に起因して軽減される。しかし、長期使用において負の副作用を伴わないステロイドは未だ見出されていない。
【００１０】
新規医薬は、症状の緩和または排除方法としての炎症反応の軽減に集中している（Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００４，３，８３１−８４４；Ｂａｌｓ，Ｒ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ＆Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｔｓ，２００４，３，３９−５２；Ｃｏｒｕｚｚｉ，Ｇ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ＆Ａｌｌｅｒｇｙ，２００４，３，４３−６１；Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｓ．Ｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗｓ−Ｏｎｌｉｎｅ，２００４，１，１６３−１７７）。ロイコトリエン阻害剤は最新の喘息療法である。ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼ酵素経路により産生され、該阻害剤はその作用機序に従って幾つかの群に分けられる。システイニルロイコトリエンアンタゴニストは短期および長期研究において効能が示されている：喘息患者におけるベースライン肺機能における改善および様々な症状の改善ならびにβ２−アゴニストの使用の減少および喘息増悪の減少が報告されている（Ｂａｒｒｅｉｒｏ，Ｅ．Ｊ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ＆Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｔｓ，２００４，３，９−１８）。治療的に、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ジレウトンはシステイニルロイコトリエンアンタゴニストと同様の効果があり、その治療効果はシステイニルロイコトリエンアンタゴニストのものと見分けがつかない。現在、幾つかのＬＴＢ４アンタゴニストが異なる適応症を対象として研究されている（Ｂａｌａｚｙ，Ｍ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ＆Ａｌｌｅｒｇｙ，２００４，３，１９−３３）。ロイコトリエン阻害剤は、より早い作用開始、経口用処方および有益な副作用プロファイルという点では現在の抗−喘息生成物に勝る利点を示す。
【００１１】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、細胞内環状アデノシンおよびグアノシン一リン酸（各々ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）の加水分解に関与する。４型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）は気道平滑筋細胞ならびに免疫性および炎症性細胞に局在するｃＡＭＰ−特異的酵素である。ＰＤＥ４活性は多種多様な疾患に関連しており、炎症状態、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）に関連しているものもあり、近年では、自己免疫病理に関連付けられているものもある。故に、この１０年間にわたって、ＰＤＥ４阻害剤の開発に向けて懸命な努力がなされてきた（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ，Ｍ．Ａ．Ｄｒｕｇｓ，２０００，５９，１９３−２１２；Ｌｉｐｗｏｒｔｈ，Ｂ．Ｌａｎｃｅｔ，２００５，３６５，１６７−１７５）。しかし残念なことに、プロトタイプＰＤＥ４阻害剤の効果は吐き気および嘔吐のごとき副作用により損なわれており、これらの化合物の臨床用途は未だに限られている。
【００１２】
クマリンクラスの幾つかの化合物は、マスト細胞からのＳＲＳ−Ａ（アナフィラキシーの遅反応性物質）およびヒスタミンのごときケミカルメディエーターの免疫学的放出を阻害することが知られている（ＵＳ４，７３１，３７５）。クマリンクラスの他の化合物は、ＳＲＳ−Ａおよびアレルギー反応の他のメディエーターの放出を防止するだけでなく、ＳＲＳ−Ａの作用を阻害することも知られている（ＵＳ４，２００，５７７）。さらに、クマリンクラスの他の化合物は、メディエーター物質の放出を阻害するだけでなく、抗体−抗原結合後に放出されるヒスタミンの効果を拮抗することも知られている（ＵＳ４，２６３，２９９）。同様に、他のものは、特定の型の抗原−抗体反応の効果を阻害し（ＵＳ４，０５９，７０４）、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）アンタゴニスト作用を有し（ＵＳ５，４２８，０３８）、ロイコトリエン生合成を阻害し（ＵＳ５，５７６，３３８）、ヒスタミン−３受容体を調節し（ＵＳ２００２／０１８３３０９）、およびホスホジエステラーゼＶＩＩを阻害する（ＵＳ２００４／０１３８２７９）。故に、記載したクマリン化合物は、アレルギー性喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎または腸炎、アレルギー性結膜炎またはアレルギー性湿疹のごときアレルギー性または免疫学的反応に付随する様々な疾患の予防および処置において有用である。
【００１３】
現在の療法の副作用を回避しつつ、より優れた効能および効力を有する炎症性障害の処置用のクマリンクラスの化合物を開発することが今なお必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の概要
本発明は、有益な特性、特に、喘息のごとき炎症性疾患および状態の処置のための薬理学的特性を有するビス−（クマリン）化合物に関し、該化合物は医薬を製造するためにも用いられ得る。
【００１５】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2008526951.tif 000002
（Ｉ）
のビス−（クマリン）化合物ならびに式ＩＩおよびＩＩＩ
【化２】
2008526951.tif 000003
（ＩＩ）
【化３】
2008526951.tif 000004
（ＩＩＩ）
を有するそれらの分子内環化の生成物ならびにそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、クラスレート、プロドラッグおよび互変体および立体異性体に関し、
【００１６】
上記式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；
Ａは、カルボニル、ＣＨ−ＸまたはＣ＝Ｎ−Ｒ5であり；
各場合においてｎは独立して０または１の整数であり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールまたはアリールアミノ基であり；
Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、アセチル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり；
Ｒ6は、水素またはＣＨ3であり；
Ｄは、ＣＨ、ＣＨ2、ＣＣＨ3、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＯＨまたはカルボニルであり；および
−−は単結合または二重結合であり；
【００１７】
ただし、
ｉ．）ＡがカルボニルまたはＣ＝Ｎ−Ｒ5ならば、ｎ＝１であり；
ｉｉ．）式Ｉの化合物において、
ｎ＝０およびＸ＝アリール、ヘテロアリール、ホルミル、カルボキシ、アセチル、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、−ＣＨ2ＯＨまたは
【化４】
2008526951.tif 000005
基ならば、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は全てが水素とは限らず；および
【００１８】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝ＯＨまたは
ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ1＝Ｒ3＝ＯＨまたは
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｒ3＝ＯＨまたは
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、およびＲ3＝Ｒ4＝ＯＨならば、
Ｘはホルミルまたは２−ホルミルフェニルではなく；および
【００１９】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝ＯＨまたは
ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ1＝Ｒ3＝ＯＨならば、
Ｘは４−カルボキシフェニル基ではなく；および
【００２０】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝ＯＨならば、
Ｘはカルボキシ、フェニル、４−スチリルフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−ナフタレニルではなく；および
【００２１】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、およびＲ4＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニル、３−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロロフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−メチルチオフェニルではなく；
【００２２】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニル、２−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ニトロロフェニル、２−ニトロロフェニル、２−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−キノリニルではなく；および
【００２３】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｆまたは
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝Ｆならば、
Ｘはカルボキシ、エチルオキシカルボニルではなく、
【００２４】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、およびＲ4＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニルではなく、
【００２５】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（６−メチル）ピリジニル、２−キノリニルではなく、
【００２６】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｂｒならば、
Ｘはフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル、２−ピリジニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルではなく；および
【００２７】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝Ｍｅまたは
ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ3＝ＨおよびＲ1＝Ｒ4＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニルではなく；および
【００２８】
ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ1＝Ｒ3＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニルではなく；および
【００２９】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝ＣｌおよびＲ3＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−（６−メチル）ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−キノリニルではなく；および
【００３０】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｒ3＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニル、４−メトキシフェニルではなく；および
【００３１】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝ＨおよびＲ2＝Ｒ4＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニルではなく；
【００３２】
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝ＨおよびＲ3＝ＯＨおよびＲ4＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル、５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルではなく；および
【００３３】
ｎ＝１およびＸ＝カルボキシ、エチルオキシカルボニルならば、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は全てが水素とは限らず；および
【００３４】
ｎ＝１およびＲ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｂｒならば、
Ｘはフェニルではなく；
【００３５】
ｉｉｉ．）式ＩＩの化合物において、
Ｘ＝アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、アセチル、アルキルオキシカルボニル、−ＣＨ2ＯＨまたは
【化５】
2008526951.tif 000006
基ならば、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は全てが水素とは限らず；および
【００３６】
Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｍｅならば、
Ｘは３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル）ではなく；
【００３７】
ｉｖ．）式ＩＩＩの化合物において、
ＤがＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＯＨまたはカルボニルであり、−−が単結合であるか、或いはＤがＣＨまたはＣＣＨ3基であり、−−が二重結合であるならば、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同時には水素原子ではなく；および
【００３８】
Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ3＝ＯＨまたは
Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ1＝Ｒ3＝ＯＨ、または
Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｒ3＝ＯＨまたは
Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｒ4＝ＯＨならば、
ＤはＣＨまたはＣＨ2基ではない。
【００３９】
非置換ベンゼン環（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）を有する式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのある種の化合物が文献で知られており（Ｆｕｃｉｋ，Ｋ．ら．Ｎａｔｕｒｅ  １９５０，１６６，８３０−８３１；Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５１，１６，３０４−３１８；ｉｂｉｄ．，１９５１，１６，３１９−３２６；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９４９，１６，９９−１０３；ｉｂｉｄ．，１９４９，１６，６０９−６１０，ｉｂｉｄ．，１９４９，１６，６２６−６２８，Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ｍ．ら．Ｒｏｃｚｎｉｋｉ  Ｃｈｅｍ．１９６４，３８，１１１５−１１２０；Ａｃｔａ  Ｐｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８８，４５，８−１３またはＳｕｌｌｉｖａｎ，Ｗ．Ｒ．ら．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４３，６５，２２８８−２２９１）、その化合物の幾つかは抗凝血性特性を有することが報告されている。非置換ベンゼン環（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）を有し、およびベンゼン環上にヒドロキシ置換基（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３＝ＯＨ；Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＨ；Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＨ）を有する式ＩおよびＩＩＩのある種の化合物が特許文献から知られており（Ｉｖｅｚｉｃ，Ｚ．ら．ＷＯ０３／０２９２３７）、抗ウイルス性活性を有することが報告されている。
【００４０】
抗−ＨＩＶ作用を示す、中心のアルキルまたはアリールリンカーが非対称に結合したヒドロキシクマリンのより複雑な二量体および四量体誘導体も知られている（Ｚｈａｏ，Ｈ．ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２４２−２４９）。同様の抗−ＨＩＶ作用は、芳香族または脂肪族モノ−またはジアルデヒドを有する１クマリン単位あたり１以上のヒドロキシ基を有するヒドロキシクマリンのある種の縮合生成物によっても示されている（米国特許第６，１００，４０９号およびＷＯ０３／０２９２３７）。
【００４１】
式Ｉで示される非置換および様々に置換されたベンゼン環を有するビス−（クマリン）化合物、様々なＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基を有する式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物［ここで、ベンゼン環は様々なＲ1および／またはＲ2および／またはＲ3および／またはＲ4基、例えば、アルキルおよびアルコキシ基およびハロゲン原子で置換されている］、それらの医薬上許容される塩、ならびにかかる化合物を含有する医薬製剤は今までに記載されていない。同様に、本発明の化合物は、強力な抗炎症性作用を有する物質として、または喘息ならびに他の炎症性疾患および状態の処置において有効な物質として、今までに記載されていない。
【００４２】
適用されたインビトロおよびインビボモデルは、喘息において存在する病態生理学的事象をかなり首尾よく実証しており、これらのモデルにおいて試験された化合物がヒト疾患の治療においても有効であり得ることが期待されよう。
【００４３】
発明の詳細な説明
本発明の化合物
式Ｉの化合物のある特定のクラスは、ｎ＝１およびＡ＝カルボニル基である。
【００４４】
幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、互変体もしくは立体異性体で示され、
【００４５】
上記式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシまたはニトロであり；
Ａは、カルボニルまたはＣＨ−Ｘであり、
各場合においてｎは独立して０または１の整数であり；および
Ｘは、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨデシル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ2ＯＨ）3、１−ヒドロキシエチル、−Ｃ（＝Ｎ）−ＯＨ、イミダゾリル、フェニル、２−メトキシフェニル、４−キノリニル、２−キノリニル、２−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（１−ブチル）−イミダゾリル、ナフチル、２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、６−（２，３−ジヒドロベンゾジオキサニル）、２−（４−クロロフェニルチオ）−フェニル、２−ピリジニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−エトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フェノキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、４−チオメチルフェニル、２−（４−ブロモチオフェニル）、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−メチルフェニル、４−フェノキシフェニル、２−（５−メチル）−フラニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジル、２−クロロフェニル、１−イミダゾリル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−キノリニル、２−キノリニル、４−ヒドロキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロ）−ベンゾフラニル、２−メトキシフェニル、２−フラニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）］−フラニル、１−（５−ヒドロキシメチル）−フラニルであり；
【００４６】
ただし、
ｉ．）Ａがカルボニルならば、ｎ＝１であり；および
ｉｉ．）ｎ＝０およびＸ＝カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨデシル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）3ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ2ＯＨ）3、イミダゾリル、フェニル、２−メトキシフェニル、４−キノリニル、２−キノリニル、２−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（１−ブチル）−イミダゾリル、ナフチル、２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、６−（２，３−ジヒドロベンゾジオキサニル）、２−（４−クロロフェニルチオ）−フェニル、２−ピリジニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−エトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フェノキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、４−チオメチルフェニル、２−（４−ブロモチオフェニル）、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−メチルフェニル、４−フェノキシフェニル、２−（５−メチル）−フラニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジル、２−クロロフェニル、１−イミダゾリル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−キノリニル、２−キノリニル、４−ヒドロキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロ）−ベンゾフラニル、２−メトキシフェニル、２−フラニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）］−フラニルまたは１−（５−ヒドロキシメチル）−フラニルならば；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は全てが水素とは限らず；および
ｉｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝ＯＨならば、
Ｘはカルボキシ、フェニル、２−ピリジニルまたは２−ナフタレニルではなく；および
ｉｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、およびＲ4＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−メチルチオフェニルではなく；および
【００４７】
ｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニル、２−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−ピリジニル、４−ピリジニルまたは２−キノリニルではなく；および
【００４８】
ｖｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｆまたは
ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝Ｆならば、
Ｘはカルボキシまたはエチルオキシカルボニルではなく；および
【００４９】
ｖｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、およびＲ4＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニルではなく；および
【００５０】
ｖｉｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ピリジニル、４−ピリジニルまたは２−キノリニルではなく；および
【００５１】
ｉｘ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｂｒならば、
Ｘはフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、２−ピリジニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルではなく；および
【００５２】
ｘ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝Ｍｅまたは
ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ3＝ＨおよびＲ1＝Ｒ4＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルではなく；および
【００５３】
ｘｉ．）ｎ＝０、Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ1＝Ｒ3＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニルではなく；および
【００５４】
ｘｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝ＣｌおよびＲ3＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ピリジニルまたは２−キノリニルではなく；および
【００５５】
ｘｉｉｉ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｒ3＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニルまたは４−メトキシフェニルではなく；および
【００５６】
ｘｉｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝ＨおよびＲ2＝Ｒ4＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニルではなく；および
【００５７】
ｘｖ．）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝ＨおよびＲ3＝ＯＨおよびＲ4＝Ｍｅならば、
Ｘはフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルではなく；および
【００５８】
ｘｖｉ．）ｎ＝１およびＸ＝カルボキシまたはエチルオキシカルボニルならば、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は全てが水素とは限らず；および
【００５９】
ｘｖｉｉ．）ｎ＝１およびＲ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｂｒならば、
Ｘはフェニルではない。
【００６０】
式Ｉの化合物に関しては、さらに、
（ｉ）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ2＝Ｂｒならば、
Ｘは４−ヒドロキシフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルではなく；および
（ｉｉ）ｎ＝０、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、およびＲ3＝Ｃｌならば、
Ｘはフェニルではない。
【００６１】
さらなる一の特定のクラスの化合物は、式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝カルボキシ、アセチル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アルキルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイル、ホルミルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；最も好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、クロロ、ブロモである］の化合物である。
【００６２】
さらなる一層の一の特定のクラスの化合物は、式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝アリールカルボニル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；最も好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである］の化合物である。
【００６３】
別の特定のクラスの化合物は、式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝２−１Ｈ−イミダゾリル、６−（２，３−ジヒドロ）ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、２−（４−ブロモ）チオフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−（２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニル、２−フラニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）］フラニルまたは２−（５−ヒドロキシメチル）フラニルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；最も好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロまたはブロモである］の化合物である。
【００６４】
他の代表的な化合物は：
（ａ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ3＝Ｃｌである］の化合物；
（ｂ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝イソプロピルである］の化合物；
（ｃ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、２−ピリジニル、２−キノリニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｒ3＝Ｍｅである］の化合物；
（ｄ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−キノリニル、４−メトキシフェニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ3＝ＨおよびＲ2＝Ｒ4＝Ｍｅである］の化合物；
（ｅ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、２−キノリニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニル、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｅｔ、ＦまたはＢｒである］の化合物；
【００６５】
（ｆ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、２−ピリジニル、３−ヒドロキシフェニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝ＥｔまたはＦである］の化合物；
（ｇ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｃｌである］の化合物；
（ｈ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−キノリニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ3＝Ｍｅである］の化合物；
（ｉ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝４−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、２−ピリジニルまたは５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ；Ｒ2＝ＣｌおよびＲ3＝Ｍｅである］の化合物；
（ｊ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル；Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＨおよびＲ2＝Ｍｅである］の化合物；
（ｋ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝カルボキシ；Ｒ1＝Ｍｅ；Ｒ2＝Ｒ4＝ＨおよびＲ3＝ＯＨである］の化合物；
（ｌ）式Ｉ［ここで、ｎ＝０、Ｘ＝アセチル；Ｒ1＝Ｒ3＝ＯＨおよびＲ2＝Ｒ4＝Ｈである］の化合物：
を含む。
【００６６】
さらなる一の特定のクラスの化合物は、式ＩＩ［ここで、Ｘ＝カルボキシ、アセチル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、アルキルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；最も好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロまたはブロモである］の化合物である。
【００６７】
さらなる一の特定のクラスの化合物は、式ＩＩ［ここで、Ｘ＝カルボキシ、アセチル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロまたはブロモである］の化合物である。
【００６８】
さらなる一の特定のクラスの化合物は、式ＩＩＩ［ここで、Ｄ＝ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＯＨまたはカルボニルであり、−−が単結合であるか；またはＤ＝ＣＣＨ3であり、−−が二重結合であり；ならびにＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；最も好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロまたはブロモまたはヒドロキシである］の化合物である。
【００６９】
さらなる一の特定のクラスの化合物は、式ＩＩＩ［ここで、Ｄ＝ＣＨまたはＣＨ2であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個が各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；最も好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々独立してＣ1−Ｃ4−アルキル、フルオロ、クロロまたはブロモである］の化合物である。
【００７０】
本発明の文脈において、上記で用いた一般用語は以下の意味を有する：
【００７１】
「ハロゲン」なる用語はハロゲン原子に関し、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
【００７２】
「アルキル」なる用語はアルカンに由来するアルキル基に関し、直鎖、分岐鎖もしくは環状鎖または直鎖および環状鎖の組み合わせまたは分岐鎖および環状鎖の組み合わせであってもよい。好ましい直鎖または分岐鎖アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。メチルが最も好ましい。好ましい環状アルキルは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。アルキル基は、ハロゲン（好ましくは、フッ素または塩素）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、アシル、アシルアミノシアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（好ましくは、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ（好ましくは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、アリール（好ましくは、フェニル）またはヘテロアリール、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールオキシアリール、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびオキシカルボニルアミノを含む、１個〜最高５個までの置換基で置換されていてもよい。かかる置換アルキル基は「アルキル」の本定義の範囲内である。
【００７３】
「Ｃ1−Ｃ4−アルキル」なる用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。同様に、「Ｃ1−Ｃ7−アルキル」なる用語は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を示す。特定の基に含まれる炭素原子の数を示すために同様の専門用語を本明細書中で用いる。アルキルの本定義は、アルコキシのごときアルキル部分を有する他の基についても適用される。
【００７４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、２〜１０個、好ましくは、２〜６個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニル基はアルキルと同じ基で置換されていてもよく、適宜置換された該アルケニル基は「アルケニル」なる用語の範囲内である。エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。
【００７５】
「アルキニル」は、２〜１０個の、好ましくは、２〜６個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖を有し、少なくとも１個、好ましくは、３個以下の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基はアルキルと同じ基で置換されていてもよく、該置換基はアルキニルの本定義の範囲内である。エチニル、プロピニルおよびブチニル基が好ましい。
【００７６】
「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有し、アリールまたはヘテロアリール基に所望により縮合した単環を有する環状基を意味する。シクロアルキル基は、以下の「アリール」について特定されるように置換され得、置換されたシクロアルキル基は「シクロアルキル」の本定義の範囲内である。好ましいシクロアルキルはシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００７７】
「アリール」は、フェニルのごとき単環またはナフチルのごとき複数の縮合環を有する、６〜１４個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリールは所望によりさらに脂肪族もしくはアリール基に縮合されてもよく、または１個または複数の置換基、例えば、ハロゲン（フッ素、塩素および／または臭素）、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシまたはアリールオキシ、Ｃ1−Ｃ7アルキルチオまたはアリールチオ、アルキルスルホニル、シアノまたは第１級または非第１級アミノで置換され得る。
【００７８】
「ヘテロアリール」は、２〜１０個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＳまたはＮを有する単環式または二環式芳香族炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環は所望により、別のヘテロアリール、アリールまたは脂肪族環状基に縮合されてもよい。この型の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、インドール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピロール、ピラゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンが挙げられ、フラン、ピロール、ピリジンおよびインドールが好ましい。該用語は、上記アリールについて特定したものと同じ置換基で置換された基を含む。
【００７９】
「複素環」は、単環または複数環を有し、１〜１０個の炭素原子および１〜４個の窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子を有する飽和または不飽和基を意味し、縮合環系において、他の１個または複数の環はアリールまたはヘテロアリールであり得る。複素環式基は、アルキル基について特定したように置換され得、このように置換された複素環式基は本定義の範囲内である。
【００８０】
「アルコキシ」なる用語は、アルコキシ基を含有する直鎖または分岐鎖に関する。かかる基の例としては、メトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたはメチルプロパ−２−オキシが挙げられる。
【００８１】
「アルカノイル」基なる用語は、アシル基を含有する直鎖鎖に関し、例えば、ホルミル、アセチルまたはプロパノイルである。
【００８２】
用語「アロイル」基は、ベンゾイルのごとき芳香族アシル基に関する。
【００８３】
式ＩおよびＩＩＩの化合物は、クマリン核上に少なくとも１個の酸性ヒドロキシ基を有し、ならびに式ＩＩの化合物では、Ｘはカルボキシ基を示す。故に、これらの化合物は医薬上許容される塩基と対応する塩を形成してもよい。本発明はかかる塩を包含する。ヒドロキシ置換基にて形成される塩の例としては、例えば、アルミニウム塩、ナトリウムまたはカリウムのごときアルカリ金属の対応する塩、カルシウムまたはマグネシウムのごときアルカリ土類金属の塩、亜鉛および銅のごとき遷移金属の医薬上許容される塩、アンモニアとの塩、または低級有機アミン、例えば、環状アミン、１−、２−または３置換低級アルキルアミン、低級ヒドロキシアルキルアミン、例えば、低級モノ−、ジ−またはトリヒドロキシアルキルアミン、低級（ヒドロキシアルキル）アルキルアミンまたは低級ポリヒドロキシアルキルアミンとの塩、ならびにアミノ酸、例えば、メチルグルタミン、アラニンまたはセリンとの塩が挙げられる。適当な医薬上許容される環状アミンとしては、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピロリジンが挙げられる。適当な低級モノアルキルアミンとしては、例えば、エチルアミンおよびｔｅｒｔ−ブチルアミンが挙げられ、適切なジアルキルアミンとしては、例えば、ジエチルアミンおよびジイソプロピルアミンが挙げられ、適切な低級トリアルキルアミンとしては、例えば、トリメチルアミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。対応する低級ヒドロキシアルキルアミンとしては、例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミンが挙げられ；低級（ヒドロキシアルキル）アルキルアミンとしては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールが挙げられる。適切なアミノ酸としては、例えば、リジン、アルギニン、メチルグルタミン、アラニンまたはセリンが挙げられる。
【００８４】
例えば、アミノまたはアルキルアミノ基を含む、塩基性特性を有する任意の置換基は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸または硫酸）または有機酸（例えば、酒石酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸、シュウ酸およびｐ−トルエンスルホン酸）と医薬上適切な塩を形成してもよい。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に系内にて調製されてもよく、或いは当業者に知られている様式にて、例えば、エーテル（ジエチルエーテル）またはアルコール（エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール）のごとき適切な溶媒または溶媒混合物中、適切な無機または有機塩基との反応において別々に調製されてもよく、或いは当量の対応する反応物質を混合し、その後、凍結乾燥し、反応混合物を精製することにより調製されてもよい。
【００８５】
「低級」なる接頭辞は、最高７個までの、好ましくは、最高４個までの炭素原子を有するラジカルを示す。低級アルキルは、例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルであり、好ましくは、エチルまたはメチルである。
【００８６】
本発明の化合物の遊離形態および塩形態の間の密接な関係を考慮すると、本発明において、本発明の化合物の遊離形態およびそれらの医薬上許容される塩は同一形態であり、対応する文脈において、本発明の化合物の遊離形態およびそれらの対応する医薬上許容される塩を同義とみなすことが適切であることが理解されるべきである。
【００８７】
本発明は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物のプロドラッグ、すなわち、哺乳類対象へ投与された場合にインビボで式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示す活性薬剤を放出する化合物も包含する。式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物のプロドラッグは、インビボで修飾が切断されて親化合物を放出するように式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を包含し、ここで、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物のヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基は、インビボで切断されて各々遊離ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基を再生し得る任意の基に結合されている。プロドラッグの例としては、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物のエステル（例えば、酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体）、或いは生理的ｐＨに曝露させるかまたは酵素作用により活性のある親薬剤に変換される任意の他の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物またはそれらの塩により形成され得る溶媒和物（好ましくは、水和物）にも関する。本発明は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物またはそれらの塩により形成され得るクラスレートにも関する。
【００８９】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにより示される化合物およびそれらの塩は、１以上の物理的形態（例えば、異なる結晶形態）にて存在してもよく、本発明は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにより示される化合物およびそれらの混合物の全ての物理的形態（例えば、全ての結晶形態）に関する。
【００９０】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、互変異性の結果として形成されてもよい様々な形態の構造異性体として存在してもよく、平衡状態において異なる割合で存在してもよい。動的平衡に起因して、かかる異性体（互変体）はある異性体形態から別の形態へと迅速に相互交換可能である。最も一般的な異性はケト−エノール互変異性であるが、開鎖および環状形態の間の平衡も知られている。本発明において式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物に対して言及される場合は常に、別個の異性体として単離されるかまたは平衡状態において様々な割合の任意の他の混合物として存在している、その互変体形態、ケト−エノール互変体、開鎖の環が意図されることが理解されるべきである。式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの特定化合物についての主な異性体形態は、置換基の性質、化合物が遊離形態またはその任意の塩形態にて存在するかどうか、塩の形態、化合物が溶解する溶媒ならびに溶液のｐＨ値に依存する。
【００９１】
本発明の化合物はさらに、様々な幾何異性体または様々な立体異性体として存在してもよい。不斉（立体、キラル）中心の周囲の空間にある原子の配置だけが異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体はジアステレオマーと呼ばれ、鏡像関係を有する立体異性体、すなわち、互いの鏡像である立体異性体はエナンチオマーと呼ばれる。各立体異性体は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ優先規則を用いて立体中心の絶対配置を決定することにより特徴付けられてもよく、それ故に、Ｒ−またはＳ−異性体として特徴付けられる。立体異性体の別の同定方法は、分子を通過する偏光面の回旋の測定であり、キラル分子を右旋性（＋）または左旋性（−）異性体として表す。キラル分子は、単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーの混合物として存在してもよい。等量の（＋）および（−）エナンチオマーからなるキラル物質の混合物はラセミ混合物と呼ばれる。本発明は、別個のエナンチオマー、ジアステレオマーとして単離されるか、またはラセミ体もしくはそれらの任意の他の混合物として存在する、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにより示されてもよい各立体異性体に関する。立体異性体の立体化学配置、分解および分離の測定方法は文献にてよく知られている。エナンチオマーは、当業者に知られている方法により、例えば、結晶化により分離されてもよいジアステレオマー塩の形成；例えば、結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィーにより分離されてもよいジアステレオマー誘導体または複合体の形成；あるエナンチオマーとエナンチオマー−特異的試薬の選択的反応、例えば、酵素によるエステル化；或いはキラル環境下、例えば、キラルリガンドが結合したシリカのごときキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下でのガス液体または液体クロマトグラフィーにより分解されてもよい。ジアステレオマー対は、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離されてもよく、各対にある個々のエナンチオマーは上記したように分離されてもよい。
【００９２】
本発明は、オキシムまたは同様の基が存在する場合には、ｓｙｎ−ａｎｔｉ型の立体異性体およびそれらが生じる混合物も包含する。オキシムの末端の二重結合した原子の１つに連結したＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ優先度の最も高い基が、オキシムのヒドロキシ基と比較される。立体異性体は、オキシムヒドロキシルが最も高い優先度の基としてＣ＝Ｎ二重結合を通過する参照面と同じ側にあるならば、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ＝共に）またはＳｙｎとして示され；他の立体異性体はＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ＝反対）またはＡｎｔｉとして示される。
【００９３】
本発明のさらなる一の態様は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物およびそれらの塩の調製方法、および／または所望により塩形成特性を有する式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにより示される得られた遊離化合物を対応する塩に変換すること、および／または所望により得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換することを含む。
【００９４】
本発明は、本発明の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の調製の間に得られる反応性中間体にも関する。かかる中間体は単離され、特徴付けられるか、または単離されずに次工程の化学合成に使用され得る。
【００９５】
当業者には、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の調製において用いる中間体の保護誘導体の使用が所望されてもよいことが理解されよう。官能基の保護および脱保護は当該分野において知られている方法により実施されてもよい。ヒドロキシまたはアミノ基は、任意のヒドロキシまたはアミノ保護基を用いて、例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９にて記載されているように実施されてもよい。保護基の選択、それらの付加および除去方法は一般的であり、当業者によく知られている。アミノ保護基は慣用技法により除去されてもよい。例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアロイル基のごときアシル基は、加溶媒分解、例えば、酸性または塩基性条件下での加水分解により除去されてもよい。アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）は、炭素上パラジウムのごとき触媒の存在下での水素化分解により切断されてもよい。
【００９６】
合成手順：
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに含まれる化合物は本明細書中記載する以下の方法により調製され得る。
【００９７】
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘはカルボキシ、アセチル、アルキルカルボニル、−ＣＨ2ＯＨまたは
【化６】
2008526951.tif 000007
基であり、ｎ＝０である］の化合物ならびに式Ｉ［ここで、Ａはカルボニル基であり、ｎ＝１である］の化合物は、式ＩＶ：
【化７】
2008526951.tif 000008
（ＩＶ）
の適切なヒドロキシクマリンと対応する脂肪族アルデヒド、例えば、グリオキシル酸、ピルビンアルデヒド、グリコールアルデヒドまたはグリセルアルデヒドの縮合を含む方法により調製されてもよい。好ましくは、反応は、水もしくは水性バッファーのごとき水性培地または用いる化学試薬に不活性な水性−有機培地中で実施される。適切な有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい有機溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールが挙げられるが、これらに限定されない。緩衝化した水性または水性−有機培地を使用する場合、反応は、２〜１２のｐＨ範囲、好ましくは、６〜９のｐＨ範囲で実施されてもよい。市販の水性アルデヒド溶液を反応に用いてもよく、ヒドロキシクマリンに対して実質的に過剰量で、好ましくは、２：１の比で用いられてもよい。反応は、０℃ないし用いる溶媒の沸点の範囲の温度で実施されてもよい。
【００９８】
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘはアリールカルボニル基であり、ｎ＝０である］の化合物は、式ＩＶ：
【化８】
2008526951.tif 000009
（ＩＶ）
の適切なヒドロキシクマリンを、ＤＭＳＯの存在下、０℃〜１２０℃の範囲の温度、好ましくは、８０℃で、対応するハロゲン化α−アシルの酸化により系内で調製されたアルデヒドと縮合させることを含む方法により調製されてもよい（例えば、Ｔｒｋｏｖｎｉｋ，Ｍ．ら．Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．Ｊｕｇｏｓｌ．１９８２，３２，２１−２７を参照のこと）。
【００９９】
所望により、式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、ＸはＣＨ2ＯＨであり、ｎ＝０である］の化合物は、式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨＯＨであり、−−は単結合である］の対応する分子内ヘミアセタール（例えば、ｖ２００５／０１０００６を参照のこと）または式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘはホルミル基であり、ｎ＝０である］のアルデヒド（例えば、ＷＯ０３／０２９２３７を参照のこと）から調製されてもよい。本セクションで言及した化合物は、当業者に知られている標準的な還元試薬を用いて、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのごとき金属錯体水素化物を用いて調製され得る。
【０１００】
所望により、式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘは
【化９】
2008526951.tif 000010
基であり、ｎ＝０である］
の化合物は、式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘであり、Ｘはアセチル基であり、ｎ＝０である］の対応するケトンから調製されてもよい。本セクションで言及した化合物は、当業者に知られている標準的な還元試薬を用いて、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのごとき金属錯体水素化物を用いて調製され得る。
【０１０１】
所望により、式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、ＸはＯＨであり、ｎ＝１である］の化合物は、式Ｉ［ここで、Ａはカルボニル基であり、ｎ＝１である］の対応するケトンから調製されてもよい。本セクションで言及した化合物は、当業者に知られている標準的な還元試薬を用いて、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのごとき金属錯体水素化物を用いて調製され得る。
【０１０２】
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ2であり、ｎ＝１である］の化合物は、当業者に知られている手順、例えば接触水素化により、式Ｉ［ここで、Ａはカルボニル基であり、ｎ＝１である］の化合物の還元を含む方法により調製されてもよい。
【０１０３】
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘはアルキルオキシカルボニル基であり、ｎ＝０である］の化合物は、硫酸のごとき脱水剤または酸性触媒の存在または不在下での適切なカルボン酸またはラクトンと対応するアルコールの縮合を含む方法により調製されてもよい（例えば、Ｆｕｃｉｋ，Ｋ．ら．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９４９，１６，９９−１０３；ｉｂｉｄ．，１９４９，１６，６０９−６１０を参照のこと）。
【０１０４】
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、ＸはＮ−アルキルカルバモイル基であり、ｎ＝０である］の化合物は、当業者によく知られている標準的なアミドカップリング手順を用いる、適切なカルボン酸またはラクトンと対応する第１級アミンの縮合を含む方法により調製されてもよい（例えば、Ｒｏｍｏ，Ｄ．ら．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１２２３７−１２２５４を参照のこと）。
【０１０５】
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6基であり、ｎ＝０である］の化合物は、当業者によく知られているオキシム、イミンおよびヒドラゾンの標準的な調製手順を用いる、対応する式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨＯＨであり、−−は単結合である］の分子内ヘミアセタール（例えば、ＷＯ２００５／０１０００６を参照のこと）または式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘはホルミル基であり、ｎ＝０である］のアルデヒド（例えば、ＷＯ０３／０２９２３７を参照のこと）または式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘはアセチルまたはアルキルカルボニル基であり、ｎ＝０である］のケトン各々とヒドロキシルアミン、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン（例えば、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン）、ヒドラジン、アルキルヒドラジン（例えば、メチルヒドラジン）、アリールアミン（例えば、アニリン）およびアリールヒドラジン（例えば、フェニルヒドラジン）各々の縮合を含む方法により調製されてもよい（例えば、Ｈａｄｊｉｐａｖｌｏｕ−Ｌｉｔｉｎａ，Ｄ．Ｊ．ら．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，６１１−６１４を参照のこと）。
【０１０６】
式Ｉ［ここで、ＡはＣ＝Ｎ−Ｒ5基であり、ｎ＝１である］の化合物は、当業者によく知られているオキシム、イミンおよびヒドラゾンの標準的な調製手順を用いる、式Ｉ［ここで、Ａはカルボニル基であり、ｎ＝１である］の対応するケトンとヒドロキシルアミン、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン（例えば、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン）、ヒドラジン、アルキルヒドラジン（例えば、メチルヒドラジン）、アリールアミン（例えば、アニリン）およびアリールヒドラジン（例えば、フェニルヒドラジン）各々の縮合を含む方法により調製されてもよい（例えば、Ｈａｄｊｉｐａｖｌｏｕ−Ｌｉｔｉｎａ，Ｄ．Ｊ．ら．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，６１１−６１４を参照のこと）。
【０１０７】
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘはアリールまたはヘテロアリールであり、ｎ＝０である］の化合物は、当業者に知られている手順を用いる、適切なヒドロキシクマリンとアリールまたはヘテロアリールアルデヒドの縮合を含む方法により調製されてもよい（例えば、Ｚｈａｏ，Ｈ．ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２４２−２４９；Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｗ．Ｒ．ら．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４３，６５，２２８８−２２９１を参照のこと）。
【０１０８】
式ＩＩの化合物は、塩化チオニル、無水酢酸、無水酢酸−酢酸または無水酢酸−ピリジン混合物のごとき様々な脱水剤を用いてピラン環が形成される分子内脱水方法により（例えば、Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｃ．Ｆ．ら．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４３，６５，２２９２−２２９６；Ｆｕｃｉｋ，Ｋ．ら．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５１，１６，３０４−３１８；ｉｂｉｄ．，３１９−３２６を参照のこと）、次いで、必要に応じて、感受性官能基の保護のための通常の方法により、対応する式Ｉ［ここで、ｎ＝０である］の化合物から調製されてもよい。反応は、約０℃ないし用いる溶媒の沸点の範囲の温度にて実施されてもよい。幾つかの場合において、脱水方法の後に、当業者によく知られている手順により、例えば、酸またはアルカリ加水分解により、１個または複数のアセチル基を除去することが所望されよう。
【０１０９】
所望により、式ＩＩ［ここで、Ｘはホルミル基である］の化合物は、式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨＯＨであり、−−は単結合である］の対応する分子内ヘミアセタール（例えば、ＷＯ２００５／０１０００６を参照のこと）から、直前のセクションで記載した方法により調製されてもよい。
【０１１０】
式ＩＩ［ここで、Ｘは
【化１０】
2008526951.tif 000011
基である］の化合物は、式ＩＩ［ここで、Ｘはアセチル基である］の対応するケトンから調製されてもよい。本セクションに記載した化合物は、当業者に知られている標準的な還元試薬を用いて、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのごとき金属錯体水素化物を用いて調製され得る。
【０１１１】
式ＩＩＩ［ここで、Ｄはカルボニル基である］の化合物は、当業者に知られている手順によるラクトン環の形成を含む方法により、式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘであり、Ｘはカルボキシ基であり、ｎ＝０である］の化合物から調製されてもよい（例えば、Ｆｕｃｉｋ，Ｋ．ら．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９４９，１６，６０９−６１０を参照のこと）。好ましくは、反応は、脱水剤、例えば塩化チオニル、アルキルモノカルボン酸、例えば、酢酸、無水酢酸−酢酸または塩化チオニル−酢酸混合物中にて実施される。反応は、約０℃ないし用いる溶媒の沸点付近の範囲の温度にて実施されてもよい。
【０１１２】
式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＣＨ3であり、−−は二重結合である］の化合物は、フラン環の形成を含む方法により、式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘはカルボキシ基であり、ｎ＝０である］の化合物から調製されてもよい（例えば、Ｆｕｃｉｋ，Ｋ．ら．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５１，１６，２９６−３０３；ｉｂｉｄ．，３０４−３１８を参照のこと）。好ましくは、反応は、無水酢酸中、または硫酸のごとき脱水剤の存在下の酢酸中にて実施される。幾つかの場合において、脱水方法の後、当業者によく知られている手順により、例えば酸またはアルカリ加水分解により、１個または複数のアセチル基を除去することが所望されよう。或いは、上記化合物は、脱水剤、例えば塩化チオニル（例えば、Ｆｕｃｉｋ，Ｋ．ら．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５１，１６，３１９−３２６を参照のこと）またはトリフルオロ酢酸中、式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘであり、Ｘはアセチル基であり、ｎ＝０である］の化合物から調製されてもよい。
【０１１３】
式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨ2基であり、−−は単結合である］の化合物は、式ＩＶの適切なヒドロキシクマリンと２−クロロアセトアルデヒド、そのアセタール、グリコールアルデヒドまたはそのアセタールの縮合を含む方法により調製されてもよい（Ｆｕｃｉｋ，Ｋ．ら．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９４９，１６，６２６−６２８）。好ましくは、反応は、水、アルキルモノカルボン酸、例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸またはそれらの混合物中で実施され、その後、当業者によく知られている通常の精製手順、例えば再結晶化またはトリチュレーションを行う。或いは、上記化合物は、トリフルオロ酢酸のごとき脱水剤中、式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘは−ＣＨ2ＯＨ基であり、ｎ＝０である］の化合物から調製されてもよい。
【０１１４】
式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨ基であり、−−は二重結合である］の化合物は、対応する式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨ2基であり、−−は単結合である］の化合物の芳香族化を含む方法により調製されてもよく、これは本発明の目的物である。芳香族化方法は、ハロゲン化により、最も好ましくは、過酸化ベンゾイルのごときラジカルソースの存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドのごとき試薬を用いる臭素化により実施されてもよく（Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｂ．Ｓ．ら．，Ｅｄｓ．，Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｌｏｎｇｍａｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９）、その後、系内で脱ハロゲン化水素を行う。好ましくは、反応は、テトラクロロメタンのごとき用いる化学試薬に不活性な有機溶媒中で実施される。反応は、０℃ないし沸点の範囲の温度にて、好ましくは、用いる溶媒の沸点にて実施されてもよい。
【０１１５】
式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨＣＨ2ＯＨであり、−−は単結合である］の化合物は、式ＩＶの適切なヒドロキシクマリンとグリセルアルデヒドの縮合を含む方法により調製されてもよい（例えば、Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ｍ．ら．Ｒｏｃｚｎｉｋｉ  Ｃｈｅｍ．１９６４，３８，１１１５−１１２０を参照のこと）。好ましくは、反応は、水、アルキルモノカルボン酸、例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸またはそれらの混合物中で実施され、その後、当業者によく知られている通常の精製手順、例えば再結晶化またはトリチュレーションが実施される。或いは、上記化合物は、酢酸のごときアルキルモノカルボン酸中、式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘは
【化１１】
2008526951.tif 000012
基である］の化合物から調製されてもよい。反応は、０℃ないし用いる溶媒の沸点の範囲の温度にて実施されてもよい。幾つかの場合において、脱水方法の後、当業者によく知られている手順により、例えば加水分解、最も好ましくは、水を添加することにより、中間体を単離することなく１個または複数のアセチル基を除去することが所望されよう。
【０１１６】
式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨＣＨ3であり、−−は単結合である］の化合物は、式ＩＶの適切なヒドロキシクマリンとアクロレインまたは２−ブロモ−プロピオンアルデヒドの縮合を含む方法により調製されてもよい（例えば、Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ｍ．ら．Ａｃｔａ  Ｐｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８８，４５，８−１３を参照のこと）。好ましくは、反応はエタノール中で実施され、次いで、当業者によく知られている通常の精製手段、例えば再結晶化またはトリチュレーションが実施される。反応は、好ましくは、用いる溶媒の沸点にて実施されてもよい。或いは、上記化合物は、トリフルオロ酢酸のごとき脱水剤中、式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基であり、Ｘは
【化１２】
2008526951.tif 000013
基であり、ｎ＝０である］の化合物から調製されてもよい。
【０１１７】
本発明の化合物の合成に用いるある種の試薬は市販品であり、または既に合成および記載された生成物であり、類似化合物について記載した方法に従って得られるものもある。故に、例えば、式ＩＶのヒドロキシクマリン化合物は、調製有機化学の当業者に本質的に理解され得る様式または文献から知られている様式にて、例えば、硫酸の５０％水溶液（例えば、Ｄｅｓａｉ，Ｎ．Ｊ．ら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５７，２２，３８８−３９０）または塩酸の２５％水溶液（例えば、Ｓｏｎｎ，Ａ．Ｂｅｒ．１９１７，５０，１２９２−１３０５を参照のこと）のごとき強酸性培地中での加水分解により、式Ｖ：
【化１３】
2008526951.tif 000014
（Ｖ）
の対応するエナミンから調製されてもよい。式Ｖのエナミンは、文献において十分に記載されている様式にて、例えば、市販のフェノールとシアノ酢酸（例えば、Ｓｏｎｎ，Ａ．Ｂｅｒ．１９１７，５０，１２９２−１３０５を参照のこと）またはシアノ酢酸エチルのごときアルキルエステル（例えば、Ｄｅｓａｉ，Ｎ．Ｊ．ら．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５７，２２，３８８−３９０を参照のこと）のいずれかとの縮合により調製されてもよい。
【０１１８】
ヒドロキシクマリンの様々な誘導体の他の調製方法は既に非常に詳細に記載されており、例えば、置換フェノールにおけるマロン酸作用の直接的方法（例えば、Ｂｕｃｋｌｅ，Ｄ．ら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，３９１−３９４を参照のこと）または置換ｏ−ヒドロキシアセトフェノン（例えば、Ｂｏｙｄ，Ｊ．ら．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，１７４−１７６；Ｈｅｒｍｏｄｓｏｎ，Ｍ．ら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７１，１４，１６７−１６９を参照のこと）またはヒドロキシ安息香酸（Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ．ら．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９９，６２，１６２７−１６３１；ＥＰ  ０６９４２５７  Ａ１）から出発する、より間接的な方法が挙げられる。
【０１１９】
使用方法
本発明は、哺乳類（特にヒト）における免疫系の障害の結果として生じ得る疾患、状態、障害および／または症状、特に、炎症性疾患、状態、障害および症状、特に喘息の処置および予防における治療上有効量の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、クラスレート、互変体および立体異性体の使用に関する。
【０１２０】
本発明はさらに、哺乳類（特にヒト）における免疫系の障害の結果として生じ得る疾患、状態、障害および／または症状、特に、炎症性疾患、状態、障害および症状、特に喘息の処置および予防における治療上有効量の式ＶＩ：
【化１４】
2008526951.tif 000015
（ＶＩ）
の化合物ならびに式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ
【化１５】
2008526951.tif 000016
（ＶＩＩ）
【化１６】
2008526951.tif 000017
（ＶＩＩＩ）
【０１２１】
［ここで：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、スルホ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、シアノまたはニトロであり；
Ａは、カルボニル、ＣＨ−ＸまたはＣ＝Ｎ−Ｒ5であり；
各場合においてｎは独立して０または１の整数であり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールまたはアリールアミノ基であり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、アセチル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、１〜６個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、Ｎ−アルキルカルバモイルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6であり；
Ｒ6は、水素またはＣＨ3であり；
Ｄは、ＣＨ、ＣＨ2、ＣＣＨ3、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＯＨまたはカルボニルであり；および
−−は、単結合または二重結合である］
を有するそれらの分子内環化の生成物ならびにそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、クラスレート、互変体および立体異性体の使用に関する。
【０１２２】
「治療上有効量」は、疾患、状態、障害または症状の処置のために哺乳類に投与された場合にかかる処置を達成するのに十分な化合物の用量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度ならびに処置されるべき哺乳類の年齢、体重、身体症状および反応性に依存して変化し得る。
【０１２３】
疾患、状態、障害または症状の「処置」または「治療」は：
（１）状態、障害または症状に罹患しているかまたはその素因を有し得るが未だその状態、障害または症状の臨床的または亜臨床的症状を経験または露呈していない哺乳類において発現する疾患、状態、障害または症状の臨床的症状の出現の防止または遅延；
（２）状態、障害または症状の阻害、すなわち、該疾患またはその少なくとも１つの臨床的または亜臨床的症状の発現の阻止または軽減；或いは
（３）疾患の軽減または弱力化、すなわち、状態、障害もしくは症状またはその少なくとも１つの臨床的または亜臨床的症状の退行の惹起：
を含む。
【０１２４】
処置されるべき対象に対する恩恵は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師に認識されるものである。
【０１２５】
急性炎症の４つの古典的症状は、発赤、高温、罹患領域における腫脹および疼痛ならびに罹患器官の機能損失である。特異的状態に付随する炎症の症状および徴候は：
関節リウマチ−罹患した関節の疼痛、腫脹、温感および圧痛；全身のこわばりおよび朝のこわばり；
インスリン依存性糖尿病−膵島炎；この症状は、網膜症、神経障害、腎症を含む炎症性成分を伴う様々な合併症；冠動脈疾患、末梢血管障害および脳血管障害に至り得る；
自己免疫性甲状腺炎−脱力感、便秘、息切れ、顔、手および足の腫れ、末梢浮腫、徐脈；
多発性硬化症−痙攣、視界不良、めまい、四肢脱力感、知覚異常；
ぶどう膜網膜炎−暗視の低下、周辺視野の損失；
紅斑性狼瘡−関節痛、発疹、日光過敏、発熱、筋肉痛、手および足の腫れ、尿検査異常（血尿症、円柱尿、蛋白尿）、糸球体腎炎、認知機能障害、血管内血栓、心膜炎；
【０１２６】
強皮症−レイノー病；手、腕、足および顔の腫れ；皮膚の肥厚；指および膝の疼痛、腫脹およびこわばり、胃腸障害、拘束性肺疾患；心膜炎；腎不全；
リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、敗血症性関節炎および多発性関節炎のごとき炎症性成分を有する他の関節炎状態−発熱、疼痛、腫脹、圧痛；
他の炎症性脳障害、例えば、髄膜炎、アルツハイマー病、ＡＩＤＳによる認知症の脳炎−羞明、認知機能障害、記憶喪失；
他の炎症性眼炎、例えば、網膜炎−視力低下；
炎症性皮膚障害、例えば、湿疹、他の皮膚炎（例えば、アトピー性、接触性）、乾癬、ＵＶ照射（日光および同様のＵＶ源）により誘導される熱傷−紅斑、疼痛、落屑、腫脹、圧痛；
炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎−疼痛、下痢、便秘、直腸出血、発熱、関節炎；
喘息−息切れ、喘鳴；
【０１２７】
他のアレルギー障害、例えば、アレルギー性鼻炎−くしゃみ、そう痒、鼻水；
卒中後の脳損傷のごとき急性外傷に付随する状態−感覚喪失、運動喪失、認識喪失；
心筋虚血に起因する心臓組織損傷−疼痛、息切れ；
肺損傷、例えば、成人呼吸窮迫症候群にて生じるもの−息切れ、過呼吸、酸素化の低下、肺浸潤；
感染に伴う炎症、例えば、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群−発熱、呼吸不全、頻脈、低血圧、白血球増加症；
特定器官または組織に関連する他の炎症状態、例えば、腎炎（例えば、糸球体腎炎）−乏尿症、尿検査異常；
【０１２８】
炎症を起こした虫垂−発熱、疼痛、圧痛、白血球増加症；
痛風−罹患した関節の疼痛、圧痛、腫脹および紅斑、血清および／または尿中尿酸の上昇；
胆嚢炎−腹部疼痛および圧痛、発熱、吐き気、白血球増加症；
慢性閉塞性肺疾患−息切れ、喘鳴；
うっ血性心不全−息切れ、ラ音、末梢浮腫；
ＩＩ型糖尿病−心血管障害、眼疾患、腎疾患および末梢血管障害を含む終末器官合併症；
肺線維症−過呼吸、息切れ、酸素化の低下；
血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄−疼痛、感覚喪失、脈拍減少、機能損失；および
移植片拒絶反応に至る同種免疫−疼痛、圧痛、発熱：
を含む。
【０１２９】
亜臨床的症状は炎症用診断マーカーを含むがこれらに限定されず、その発現は臨床的症状の顕在化に先行してもよい。亜臨床的症状の１つのクラスは、炎症誘発性リンパ球様細胞の器官または組織における湿潤または蓄積、或いは器官または組織に特異的な病原体または抗原を認識する活性化された炎症誘発性リンパ球様細胞の局所的または末梢的な存在を含むがこれらに限定されない免疫学的症状である。リンパ球様細胞の活性化は、当該分野において知られている技法により測定され得る。免疫学的症状の他のクラスは、「薬理学的特性」のセクションの実施例に関連して以下に記載される。
【０１３０】
宿主内の特定部位に治療上有効量の活性成分を「送達する」とは、特定部位において治療上有効な血中濃度の活性成分をもたらすことを意味する。これは、例えば、宿主への活性成分の局所または全身投与により成し遂げられ得る。
【０１３１】
本発明は、医薬上許容される希釈剤または担体と共に治療上有効量の１個または複数の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、クラスレート、互変体もしくは立体異性体を含有する医薬組成物も含む。好ましい一の実施態様において、本発明の医薬組成物は、活性化合物の最適なバイオアベイラビリティを成し遂げるように処方される。
【０１３２】
以後用いるように、「活性化合物」なる用語は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、クラスレート、互変体もしくは立体異性体を言う。
【０１３３】
治療用途において、活性化合物は、経口、頬側、経直腸、非経口または局所投与されてもよく、好ましい投与が気道への局所適用の場合には、例えば、経鼻または吸入投与されてもよい。故に、本発明の治療用組成物は、任意の知られている経口、直腸、非経口または局所投与用医薬組成物の形態をとってもよい。かかる組成物中での使用に適切な医薬上許容される担体は、薬学分野においてよく知られている。本発明の組成物は、０．１〜９９重量％の活性化合物を含有してもよい。一般的に本発明の組成物は単位投与形態にて調製される。好ましくは、活性成分の単位用量は１〜５００ｍｇである。有効量の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、プロドラッグ、互変体もしくは立体異性体は約０．００４〜約４０００μｍｏｌ／ｋｇ体重／日であり；好ましくは、約０．０４〜約４００μｍｏｌ／ｋｇ体重／日であり；より好ましくは、約４〜約４００μｍｏｌ／ｋｇ体重／日であり；最も好ましくは、約１２〜約１２０μｍｏｌ／ｋｇ体重／日である。
【０１３４】
これらの組成物の調製において用いる賦形剤は、調剤の技術分野において容易に知ることのできる賦形剤を含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
「医薬上許容される賦形剤」は、一般的に安全かつ非毒性であり、生物学的またはその他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤であり、獣医用およびヒト医薬用に許容される賦形剤を含む。本出願において用いられる「医薬上許容される賦形剤」は、１個およびそれ以上のかかる賦形剤を含む。
【０１３６】
経口投与用組成物は該投与用に知られている医薬形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップおよび水性または油性懸濁液である。これらの組成物の調製において用いられる賦形剤は、調剤の技術分野において容易に知ることのできる賦形剤を含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
錠剤は、トウモロコシデンプンのごとき崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤の存在下、活性化合物をリン酸カルシウムのごとき不活性希釈剤と混合し、その混合物を既知法により錠剤化することにより、調製されてもよい。錠剤は、本発明の化合物を徐放させるように、当業者に知られている様式で処方されてもよい。所望により、かかる錠剤は、既知法、例えば、酢酸フタル酸セルロースを用いることにより、腸溶コーティングされてもよい。同様に、賦形剤含有または不含で活性化合物を含有するハードまたはソフトゼラチンカプセル剤のごときカプセル剤は、慣用的手段により調製されてもよく、所望により、既知法により腸溶コーティングされてもよい。都合よくは、錠剤およびカプセル剤は各々１〜５００ｍｇの活性化合物を含有してもよい。他の経口投与用組成物は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのごとき非毒性懸濁化剤の存在下にて水性培地中に活性化合物を含有する水性懸濁液、ならびにラッカセイ油のごとき適切な植物油中に本発明の化合物を含有する油性懸濁液を含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
活性化合物は、さらなる賦形剤を伴うまたは伴わずに顆粒に処方されてもよい。顆粒は患者により直接摂取されてもよく、或いはそれらは摂取前に適切な液体担体（例えば水）へ添加されてもよい。液体培地中での分散を容易にするために、顆粒は崩壊剤（例えば、酸および炭酸または重炭酸塩から形成される医薬上許容される発泡性対）を含有してもよい。
【０１３９】
直腸投与用に適する本発明の組成物は該投与用に知られている医薬形態であり、例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコール基剤を加えた坐剤が挙げられる。
【０１４０】
医薬組成物は、非経口投与用の既知の医薬投与形態（例えば、水性および／または油性培地中の滅菌懸濁液、および／または適切な溶媒、好ましくは、対象患者の血液に等張な溶媒中の滅菌溶液）にて、非経口（［例えば注射および／または注入により］例えば皮下、筋内、皮内および／または静脈内）投与されてもよい。非経口投与形態は滅菌されてもよい（例えば精密ろ過により、および／または適切な滅菌剤［例えばエチレンオキシド］を用いて）。所望により、非経口投与に適する以下の医薬上許容されるアジュバンド：局所麻酔薬、防腐剤、緩衝化剤および／またはそれらの混合物：の１個または複数が非経口投与形態に加えられてもよい。非経口投与形態は使用時まで適切な滅菌密封容器（例えばアンプルおよび／またはバイアル）中で貯蔵されてもよい。貯蔵中の安定性を高めるために、非経口投与形態は容器に充填された後に凍結されてもよく、液体（例えば水）は減圧下で除去されてもよい。
【０１４１】
特に重要な医薬組成物は、その投与用に知られている医薬形態（例えば、スプレー、エアロゾル、ネブライザー溶液および／またはドライパウダー）にて、経鼻または吸入投与されてもよいものである。当業者に知られている定量の閉鎖系（例えばエアロゾルおよび／または吸入器）が用いられてもよい。気道への局所投与を目的とする全ての医薬形態の場合、ラクトース、グルコース、高級脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸のナトリウム塩中で、または最も好ましくは、カルボキシメチルセルロース中で予めホモゲナイズした式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはそれらの塩を大部分の粒子が５μｍの大きさとなるように微粉化することは有利であってもよい。非常に小さな粒子形態の本発明の化合物は、例えば、流体エネルギー粉砕により得られてもよい。吸入用処方の場合、エアロゾルは、活性物質のスプレー用噴霧剤と混合され得る。
【０１４２】
医薬組成物は、該投与用に知られている医薬形態（例えば、遅溶解性錠剤、チューインガム、ガム、トローチ、ロゼンジ、パステル、ゲル、ペースト、洗口剤、リンスおよび／または散剤）にて口腔内（例えば、舌下）投与されてもよい。
【０１４３】
局所投与用組成物はマトリックスを含有してもよく、薬理学上有効な本発明の化合物を経皮投与するために、該化合物は皮膚と接触して保持されるようにマトリックス中に分散される。適切な経皮用組成物は、ジメチルスルホキシドまたはプロピレングリコールのごとき潜在的な経皮用反応促進剤と共に医薬上有効な化合物を局所用ビヒクル、例えば、鉱油、ワセリンおよび／またはワックス、例えば、パラフィンワックスまたは蜜蝋と混合することにより調製されてもよい。或いは、活性化合物は、医薬上許容される軟膏、クリーム、ゲルまたはローション中に分散されてもよい。軟膏、クリームおよびゲルは、水基剤または油基剤を用いて処方されてもよく、ゲルが処方される場合には、適切な乳化剤またはゲル化剤を添加して処方されてもよい。局所用処方中に含まれる活性化合物の用量は、局所用処方が皮膚上に留まることを意図される一定時間にわたって治療上有効量の該化合物が送達される程度のものであろう。
【０１４４】
本発明の化合物は、静脈内注入のごとき外部ソースまたは体内に設置された化合物のソースのいずれかによる連続注入により投与されてもよい。内部ソースは、注入されるべき化合物を含有する埋め込み型リザーバーを含み、該化合物は、例えば浸透および埋め込みにより連続的に放出され、（ａ）液体、例えば、非常に難水溶性の誘導体の形態などの注入されるべき化合物の医薬上許容される油中の懸濁液または溶液、或いは（ｂ）注入されるべき化合物のための合成樹脂またはろう状物質などの埋め込み型支持体の形態の固体、であってもよい。支持体は、完全な化合物を含有する単一のボディ（ｂｏｄｙ）か、或いは送達されるべき化合物の部分を各々含有する一連の幾つかのボディであってもよい。内部ソースに存在する活性化合物の用量は、長時間にわたって治療上有効量の化合物が送達される程度のものであろう。
【０１４５】
本発明の組成物において、活性化合物は個別に用いられてもよいし、或いは所望により、他の適合する薬理学上有効な成分と一緒にされてもよい。
【０１４６】
本発明のさらなる一の態様は、炎症性疾患、病的アレルギー障害および／または状態の予防および治療的処置における、１個または複数の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、クラスレート、プロドラッグ、互変体もしくは立体異性体または治療上有効量のそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。かかる状態および疾患の例としては、喘息；慢性閉塞性肺疾患；気管支炎；成人呼吸窮迫症候群；炎症性鼻疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ；炎症性皮膚疾患、例えば、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒、結膜炎；関節リウマチ；炎症性腸疾患、例えば、クローン病、大腸炎および潰瘍性大腸炎；さらなるインスリン依存性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、レイノー病、および炎症性成分を有する他の関節炎状態、例えば、リウマチ様脊椎炎、敗血症性関節炎、多発性関節炎、網膜炎、炎症性脳障害、例えば、髄膜炎および脳炎；脳損傷、心臓組織損傷および肺損傷のごとき急性外傷に付随する状態；感染に伴う炎症、例えば、敗血症および腎炎（例えば、糸球体腎炎）が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１４７】
本発明は以下の実施例により説明される。本明細書中のこれらのおよび他の実施例に対する言及は単なる例示であり、本発明または任意の例示された形態の範囲および意味を限定するものではない。同様に、本発明は、本明細書中に記載した任意の特定の好ましい実施態様に限定されない。実際、本発明の修飾および変形は本明細書の記載から当業者に明らかであり得、これらはその精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。故に、本発明は、添付の特許請求の範囲の文言によってのみ限定されるべきであり、同時にその特許請求の範囲の権利が及ぶ均等物の全範囲に及ぶ。
【０１４８】
本明細書中に引用および記載した全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１４９】
調製方法
調製方法の大部分は大気圧にて実施した。各実施例において、最終生成物は以下の方法：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／またはＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）を用いる質量分析計（ＨＰＬＣ−ＭＳ）に接続した高速液体クロマトグラフィーならびに核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法の１個または数個を用いることにより特徴付けされた。温度は摂氏温度、反応時間は時間（ｈ）単位で示し、ａｑ．＝水性、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＢｕＯＨ＝ブタノール、ｉ−ＰｒＯＨ＝２−プロパノール、Ｍｅ2ＣＯ＝アセトン、エーテル＝ジエチルエーテル、ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、Ｐｙ＝ピリジン、ＡｃＯＨ＝酢酸、Ａｃ2Ｏ＝無水酢酸、ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸、ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【０１５０】
実施例１〜１４および２９０
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘはカルボキシ基、ｎ＝０である］の化合物の調製のための一般的手順
対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）のＭｅＣＮ中懸濁液へ、５０重量％水性グリオキシル酸（４当量）を加えた。反応混合物を加熱還流し、反応が完了するまで（０．５〜６時間）、還流下で攪拌した。室温に冷却した後、沈殿を濾過で取り出し、冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥した。
【表１】
2008526951.tif 000018
【表２】
2008526951.tif 000019
【表３】
2008526951.tif 000020
【０１５１】
実施例１５〜２６および２９１
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘはアセチル基、ｎ＝０である］の化合物の調製のための一般的手順
対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）のＥｔＯＨ中懸濁液へ、４０重量％水性ピルビンアルデヒド（４当量）を加えた。反応混合物を加熱還流し、反応が完了するまで（２〜３２時間）、還流下で攪拌した。通常、還流中に沈殿が生じた。幾つかの場合において、室温に冷却した後、沈殿が生じるまで反応混合物の攪拌を続けた。沈殿を濾過で取り出し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥した。
【表４】
2008526951.tif 000021
【表５】
2008526951.tif 000022
【表６】
2008526951.tif 000023
【０１５２】
実施例２７〜３３
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘは−ＣＨ2ＯＨ、ｎ＝０である］の化合物の調製のための一般的手順
方法Ａ
ｐＨが８に達するまで、対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）の５０ｍＭ水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）バッファー（ｐＨ＝８．０）中懸濁液へ、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液を加えた。調製した溶液へ、グリコールアルデヒド二量体（２当量）を加えた。反応が完了するまで（２０〜６０時間）、反応混合物を室温で攪拌した。１Ｍ水性ＨＣｌで混合物を酸性化し、沈殿を濾過で取り出した。生成物をＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨからのトリチュレーションまたは再結晶化により精製した。
【０１５３】
方法Ｂ
式ＩＩＩ［ここで、Ｄは−ＣＨＯＨ、−−は単結合である］（例えば、ＷＯ２００５／０１０００６を参照のこと）の対応する分子内ヘミアセタール（０．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中懸濁液へ、シアノ水素化ホウ素（１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、反応が完了するまで（２時間）、還流下で攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、水および飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、その後、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、有機溶媒を減圧下で除去し、残りをシリカカラム上にてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：０．１を用いる定組成溶離により精製した。
【０１５４】
方法Ｃ
式ＩＩＩ［ここで、Ｄは−ＣＨＯＨ、−−は単結合である］（例えば、ＷＯ２００５／０１０００６を参照のこと）の対応する分子内ヘミアセタール（０．５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ中懸濁液へ、シアノ水素化ホウ素（１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、反応が完了するまで（０．５時間）、還流下で攪拌した。ｎ−ヘキサン：エーテル＝３：１の混合物を反応混合物へ加え、そのように形成した白色沈殿を濾過で取り出し、水中に溶解し、その後、１ＭのＨＣｌを加えた。白色沈殿を濾過で取り出し、水で洗浄し、ＭｅＯＨを用いるトリチュレーションによりさらに精製した。
【表７】
2008526951.tif 000024
【表８】
2008526951.tif 000025
【０１５５】
実施例３４〜３６
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘは
【化１７】
2008526951.tif 000026
基、ｎ＝０である］の化合物の調製のための一般的手順
ｐＨが８に達するまで、対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）の５０ｍＭ水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）バッファー（ｐＨ＝８．０）中懸濁液へ、１Ｍ水性ＮａＯＨを加えた。調製した溶液へ、Ｄ，Ｌ−グリセルアルデヒド二量体（２当量）を加えた。反応が完了するまで（２４〜４８時間）、反応混合物を室温で攪拌した。１Ｍ水性ＨＣｌで混合物を酸性化し、沈殿を濾過で取り出した。生成物をＭｅＣＮまたはＭｅ2ＣＯからのトリチュレーションまたは再結晶化により精製した。
【表９】
2008526951.tif 000027
【０１５６】
実施例３７〜４１
式Ｉ［ここで、Ａはカルボニル基、ｎ＝１である］の化合物の調製のための一般的手順
対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）の水中懸濁液へ、Ｄ，Ｌ−グリセルアルデヒド二量体（０．５当量）の水溶液を加えた。反応混合物を加熱還流し、反応が完了するまで（５〜１０時間）、還流下で攪拌を続けた。室温に冷却した後、沈殿を濾過で取り出し乾燥した。生成物をＭｅＯＨ、Ｍｅ2ＣＯまたはＣＨＣｌ3からのトリチュレーションまたは再結晶化により精製した。
【表１０】
2008526951.tif 000028
【０１５７】
実施例４２〜５４および２９２〜２９４
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘはアルキルオキシカルボニル基、ｎ＝０である］の化合物の調製のための一般的手順
方法Ａ
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘはカルボキシ基、ｎ＝０である］の対応するカルボン酸の適切なアルコール（過剰量）中懸濁液へ、濃Ｈ2ＳＯ4を加えた。反応混合物を加熱還流し、還流下で一晩攪拌を続けた。室温に冷却した後、沈殿を濾過で取り出し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥した。
【０１５８】
方法Ｂ
式ＩＩＩ［ここで、Ｄはカルボニル基である］の対応するラクトンの１，４−ジオキサン中懸濁液へ、適切なアルコール（過剰量）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、しばらくすると透明溶液を得、次いで、反応が完了するまで（数時間）、加熱および攪拌を続けた。１，４−ジオキサンを減圧下蒸発により除去し、次いで、水を加え、その後、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、より少量に蒸発させ、その後、ｎ−ヘキサンを添加した。そのように形成された沈殿を濾過で取り出し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。
【表１１】
2008526951.tif 000029
【表１２】
2008526951.tif 000030
【表１３】
2008526951.tif 000031
【表１４】
2008526951.tif 000032
【０１５９】
実施例５５〜５８および２９５
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、ＸはＮ−アルキルカルバモイル基、ｎ＝０である］の化合物の調製のための一般的手順
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘはカルボキシ基、ｎ＝０である］の対応するカルボン酸（１当量）のＴＨＦ（ＣＨ2Ｃｌ2を代わりに使用してもよい）中懸濁液へ、Ｅｔ3Ｎ（１０当量）を加え、透明溶液を得た。この溶液へＨＯＢＴ（１．４当量）を加え、その後、適切なアルキルアミン（１．１当量）およびＥＤＣ（１．５当量）を加えた。一晩室温で攪拌した後、形成した沈殿を濾過により除き、濾液を蒸発させ、乾燥した。残りをＣＨ2Ｃｌ2（ＡｃＯＥｔを代わりに使用してもよい）中に溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4Ｃｌ（９７／２／０．５→９５／４／０．５→９１／８／１→９０／６０／１）で溶離するシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。
【表１５】
2008526951.tif 000033
【表１６】
2008526951.tif 000034
【０１６０】
実施例５９および２９６〜３０１
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ5）Ｒ6基、ｎ＝０である］の化合物の調製のための一般的手順
式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨＯＨ基、−−は単結合である］（例えば、ＷＯ２００５／０１０００６を参照のこと）の対応する分子内ヘミアセタール（１当量）のｉ−ＰｒＯＨ（所望によりＥｔＯＨ、ＭｅＣＮまたは水）中懸濁液へ、ヒドロキシルアミン（２当量）（またはＯ−アルキルヒドロキシルアミン、例えば、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、例えば、メチルヒドラジン、アリールアミン、例えば、アニリンまたはアリールヒドラジン、例えば、フェニルヒドラジン）を加え、透明溶液を得た。反応が完了するまで（１〜数時間）、室温での（所望により必要に応じて高温での）攪拌を続け、溶媒を蒸発させ、残りへＡｃＯＥｔを加え、有機相を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒をより少量へ蒸発することにより、生成物の沈殿を得、これを濾過で取り出し、乾燥した。
【表１７】
2008526951.tif 000035
【表１８】
2008526951.tif 000036
【０１６１】
実施例６０〜２４６および３０２〜３５９
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘはアリールまたはヘテロアリール、ｎ＝０である］の化合物の調製のための一般的手順
対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）のＥｔＯＨ中懸濁液へ、適切なアルデヒド（１．２２当量）のＥｔＯＨ中溶液を加えた。反応混合物を５５℃に加熱し、反応が完了するまで（１２〜９６時間）、５５℃で攪拌を続けた。通常、沈殿は加熱中に生じた。幾つかの場合において、室温に冷却した後、沈殿が生じるまで反応混合物の攪拌を続けた。沈殿を濾過で取り出し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥した。
【表１９】
2008526951.tif 000037
【表２０】
2008526951.tif 000038
【表２１】
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【表２２】
2008526951.tif 000040
【表２３】
2008526951.tif 000041
【表２４】
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【表２５】
2008526951.tif 000043
【表２６】
2008526951.tif 000044
【表２７】
2008526951.tif 000045
【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
2008526951.tif 000049
【表３２】
2008526951.tif 000050
【表３３】
2008526951.tif 000051
【表３４】
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【表３５】
2008526951.tif 000053
【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
2008526951.tif 000056
【表３９】
2008526951.tif 000057
【表４０】
2008526951.tif 000058
【表４１】
2008526951.tif 000059
【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
2008526951.tif 000066
【表４９】
2008526951.tif 000067
【表５０】
2008526951.tif 000068
【表５１】
2008526951.tif 000069
【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
2008526951.tif 000078
【表６１】
2008526951.tif 000079
【表６２】
2008526951.tif 000080
【表６３】
2008526951.tif 000081
【表６４】
2008526951.tif 000082
【表６５】
2008526951.tif 000083
【表６６】
2008526951.tif 000084
【表６７】
2008526951.tif 000085
【表６８】
2008526951.tif 000086
【表６９】
2008526951.tif 000087
【表７０】
2008526951.tif 000088
【表７１】
2008526951.tif 000089
【表７２】
2008526951.tif 000090
【表７３】
2008526951.tif 000091
【表７４】
2008526951.tif 000092
【表７５】
2008526951.tif 000093
【表７６】
2008526951.tif 000094
【表７７】
2008526951.tif 000095
【表７８】
2008526951.tif 000096
【表７９】
2008526951.tif 000097
【表８０】
2008526951.tif 000098
【０１６２】
実施例３６０〜３６５
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘは
【化１８】
2008526951.tif 000099
基、ｎ＝０である］の化合物の調製のための一般的手順
１Ｍ水性ＨＣｌで予め酸性化したＮａ（ＣＮ）ＢＨ3（２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液へ、対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘはアセチル基、ｎ＝０である］の化合物（１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、０．５〜６時間、還流下で攪拌を続けた。必要に応じて、さらなる部分の還元剤（１ｍｍｏｌ）を反応混合物へ加え、その後、ＭｅＯＨ中の１Ｍ水性ＨＣｌを加えて、反応混合物を酸性に維持し、還流をさらに０．５〜６時間続けた。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、乾燥残渣を水中に溶解し（５０ｍＬ）、その後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和水性ＮａＣｌを加えた。有機相を合わせ、溶媒を蒸発させ、残りを水中に溶解し（３０ｍＬ）、その後、１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、生成物の沈殿を得、これをさらに濾過で取り出し、乾燥した。
【表８１】
2008526951.tif 000100
【表８２】
2008526951.tif 000101
【０１６３】
実施例２４７〜２５０
式ＩＩ［ここで、Ｘはカルボキシである］の化合物の調製のための一般的手順
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘはアルキルオキシカルボニル基、ｎ＝０である］の対応するエステルのＰｙ中溶液へ、Ａｃ2Ｏを加えた。室温で反応混合物の攪拌を一晩続け、沈殿を濾過で取り出し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。式ＩＩ［ここで、Ｘはアルキルオキシカルボニル基である］の対応するエステルはこのように形成され、これを次工程において下記のようにエステル基の加水分解に付した。
【０１６４】
式ＩＩ［ここで、Ｘはアルキルオキシカルボニル基である］の化合物のＴＨＦ中懸濁液へ、１Ｍ水性ＮａＯＨを加えた。室温で一晩または反応が完了するまで、攪拌を続けた。次いで、反応混合物を２Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、沈殿形成が生じるまで０℃での攪拌を続け、これを濾過で取り出し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
【表８３】
2008526951.tif 000102
【０１６５】
実施例２５１〜２５４
式ＩＩ［ここで、Ｘはアルキルカルボニル基である］の化合物の調製のための一般的手順
式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘはアルキルカルボニル基、ｎ＝０である］の対応するケトンのＡｃ2Ｏ中溶液を加熱還流し、反応が完了するまで（２〜１０時間）、還流下で攪拌した。室温に冷却した後、沈殿を濾過で取り出し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。
【表８４】
2008526951.tif 000103
【０１６６】
実施例２５５〜２５８
式ＩＩ［ここで、Ｘはホルミル基である］の化合物の調製のための一般的手順
式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨＯＨ基、−−は単結合である］（例えば、ＷＯ２００５／０１０００６を参照のこと）の対応する分子内ヘミアセタールのＡｃ2Ｏ中溶液を加熱還流し、反応が完了するまで（４〜８時間）、還流下で攪拌を続けた。室温に冷却した後、沈殿を濾過で取り出し、エーテルで洗浄し、乾燥した。式ＩＩ［ここで、Ｘはホルミル基である］の化合物のエノール形態の対応するアセチル誘導体がこのように形成され、これを次工程において下記するようにアセチル基の加水分解に付した。
【０１６７】
式ＩＩ［ここで、Ｘはホルミル基である］の化合物のエノール形態のアセチル誘導体のＡｃＯＨ中溶液へ、溶液が懸濁液になるまで、水を少しずつ加えた。反応混合物を加熱還流し、反応が完了するまで（１２〜４８時間）、還流下で攪拌を続けた。室温に冷却した後、沈殿を濾過で取り出し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
【表８５】
2008526951.tif 000104
【０１６８】
実施例２５９〜２６１および３６６
式ＩＩ［ここで、Ｘは−ＣＨ2ＯＨ、
【化１９】
2008526951.tif 000105
または
【化２０】
2008526951.tif 000106
基である］
の化合物の調製のための一般的手順
【０１６９】
方法Ａ
対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘは−ＣＨ2ＯＨ、
【化２１】
2008526951.tif 000107
または
【化２２】
2008526951.tif 000108
基、ｎ＝０である］の化合物のＡｃ2Ｏ中溶液を加熱還流し、反応が完了するまで（０．１〜１０時間）、還流下で攪拌した。室温に冷却した後、沈殿を濾過で取り出し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。
【０１７０】
方法Ｂ
対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘは−ＣＨ2ＯＨ、
【化２３】
2008526951.tif 000109
または
【化２４】
2008526951.tif 000110
基、ｎ＝０である］の化合物のＰｙ中溶液へ、Ａｃ2Ｏを加えた。室温で一晩または反応が完了するまで、反応混合物を攪拌した。沈殿を濾過で取り出し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。
【０１７１】
方法Ｃ
対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘは−ＣＨ2ＯＨ、
【化２５】
2008526951.tif 000111
または
【化２６】
2008526951.tif 000112
基、ｎ＝０である］の化合物のＡｃ2Ｏ中溶液を、懸濁液が形成するまで加熱還流し、その後、溶液が形成するまでピリジンを添加した。反応が完了するまで（０．２〜２時間）、還流下での攪拌を続けた。室温に冷却した後、沈殿を濾過で取り出し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。
【０１７２】
方法Ａ、ＢまたはＣにより得られる式ＩＩのアセチル化誘導体の一般的な脱アセチル化手順
式ＩＩの対応するアセチル化誘導体の１，４−ジオキサン中懸濁液へ、１Ｍ水性ＫＯＨを加えた。室温で一晩または反応が完了するまで、攪拌を続けた。次いで、反応混合物を２Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、有機溶媒を減圧下で除去し、その後、水を加えた。沈殿を濾過で取り出し、ＭｅＯＨからトリチュレートまたは再結晶化し、乾燥した。
【表８６】
2008526951.tif 000113
【０１７３】
実施例２６２〜２７２
式ＩＩＩ［ここで、Ｄはカルボニルである］の化合物の調製のための一般的手順
方法Ａ
対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ、Ｘはカルボキシ基、ｎ＝０である］の化合物のＳＯＣｌ2中溶液を加熱還流し、反応が完了するまで（０．０５〜１時間）、還流下で攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物の攪拌を続け、その後、沈殿が生じるまで、ＣＨ2Ｃｌ2および／またはｎ−ヘキサンを加えた。沈殿を濾過で取り出し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。
【０１７４】
方法Ｂ
対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ、Ｘはカルボキシ基、ｎ＝０である］の化合物のＡｃＯＨ中懸濁液へ、ＳＯＣｌ2を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。８０℃での攪拌を数時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過で取り出し、ＡｃＯＨ、その後、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。
【０１７５】
方法Ｃ
対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ、Ｘはカルボキシ基、ｎ＝０である］の化合物のＡｃＯＨ中懸濁液へ、Ａｃ2Ｏを加え、反応混合物を加熱還流した。還流下で攪拌を数時間続けた。反応混合物を＋４℃に冷却し、沈殿を濾過で取り出し、ＡｃＯＨ中に懸濁し、加熱還流し、還流下で攪拌を１時間続けた。室温に冷却した後、沈殿を濾過で取り出し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
【表８７】
2008526951.tif 000114
【表８８】
2008526951.tif 000115
【表８９】
2008526951.tif 000116
【０１７６】
実施例２７３〜２７９
式ＩＩＩ［ここで、Ｄは−ＣＣＨ3、−−は二重結合である］の化合物の調製のための一般的手順
方法Ａ
対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘはカルボキシ基、ｎ＝０である］の化合物のＡｃ2Ｏ中溶液を加熱還流し、反応が完了するまで（０．５〜８時間）、還流下で攪拌した。室温（或いは−１８℃）に冷却した後、沈殿が生じるまで反応混合物の攪拌を続けた。沈殿を濾過で取り出し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。或いは、粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ（１００／０→９５／５→９／１→４／１→２／１→１／１）で溶離するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。式ＩＩＩ［ここで、Ｄは−ＣＣＨ3、−−は二重結合である］の化合物の対応するアセチル誘導体はこのように形成され、これを次工程において下記するようにアセチル基の加水分解に付した。
【０１７７】
式ＩＩＩ［ここで、Ｄは−ＣＣＨ3、−−は二重結合である］の化合物のアセチル誘導体のＡｃＯＨ中溶液へ、溶液が懸濁液となるまで、水を少しずつ加えた。反応混合物を加熱還流し、加水分解が完了するまで（９〜４８時間）、還流下で攪拌を続けた。室温に冷却した後、沈殿を濾過で取り出し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
【０１７８】
方法Ｂ
対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ、Ｘはアセチル基、ｎ＝０である］の化合物のＴＦＡＡ中溶液を加熱還流し、反応が完了するまで（２〜６時間）、還流下で攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物の攪拌を続け、その後、沈殿が形成するまで、エーテルおよびｎ−ヘキサンを加えた。沈殿を濾過で取り出し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。
【表９０】
2008526951.tif 000117
【表９１】
2008526951.tif 000118
【０１７９】
実施例２８０〜２８１
式ＩＩＩ［ここで、Ｄは−ＣＨＣＨ2ＯＨ、−−は単結合である］の化合物の調製のための一般的手順
方法Ａ
対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）の水中懸濁液へ、Ｄ，Ｌ−グリセルアルデヒド二量体（０．５当量）の水溶液を加えた。反応混合物を加熱還流し、反応が完了するまで（５〜１０時間）、還流下で攪拌を続けた。対応する式Ｉ［ここで、Ａはカルボニル基、ｎ＝１である］の化合物（実施例３７〜４１）を単離した後、母液を蒸発させ、乾燥し、生成物をＭｅＯＨまたはＣＨＣｌ3からのトリチュレーションまたは再結晶化により精製した。
【０１８０】
方法Ｂ
対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘは
【化２７】
2008526951.tif 000119
基、ｎ＝０である］の化合物のＡｃＯＨ中溶液を加熱還流し、還流下で４〜１０時間、攪拌を続け、その後、水を少しずつ加えた。反応が完了するまで（２４〜４８時間）、還流下での攪拌を続けた。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨからの再結晶化により精製した。
【表９２】
2008526951.tif 000120
【０１８１】
実施例２８２〜２８４および３６７〜３７０
式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨ2基、−−は単結合である］の化合物の調製のための一般的手順
方法Ａ
対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）のＡｃＯＨ中（所望により水中）懸濁液へ、５０重量％水性クロロアセトアルデヒド（４当量）を加えた。反応混合物を加熱還流し、反応が完了するまで（１〜６時間）、還流下で攪拌した。室温に冷却した後、沈殿を濾過で取り出し、ＡｃＯＨ、その後、エーテルで洗浄し、乾燥した。或いは、粗生成物を、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離するシリカカラム上でのクロマトグラフィーおよび／またはＭｅＯＨからの再結晶化により精製した。
【０１８２】
方法Ｂ
対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘは−ＣＨ2ＯＨ、ｎ＝０である］の化合物のＴＦＡＡ中溶液を加熱還流し、反応が完了するまで（０．５〜５時間）、攪拌を続けた。室温に冷却した後、反応混合物の攪拌を続け、その後、沈殿が生じるまで、エーテルおよびｎ−ヘキサンを加えた。沈殿を濾過で取り出し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。
【表９３】
2008526951.tif 000121
【表９４】
2008526951.tif 000122
【０１８３】
実施例３７１〜３７４
式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨＣＨ3基、−−は単結合である］の化合物の調製のための一般的手順
対応する式Ｉ［ここで、ＡはＣＨ−Ｘ基、Ｘは
【化２８】
2008526951.tif 000123
、ｎ＝０である］の化合物のＴＦＡＡ中溶液を加熱還流し、反応が完了するまで（１５分〜２時間）、攪拌を続けた。反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させ、残りを、ＣＨＣｌ3または水（最高１ｍＬ）のいずれかを加えたＭｅＯＨ中に溶解した。マグネチックスターラーおよび超音波洗浄機のいずれかを用いることにより、溶液を攪拌して、生成物の沈殿を得、これを濾過で取り出し、乾燥した。
【表９５】
2008526951.tif 000124
【０１８４】
実施例２８８
式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨ基、−−は二重結合である］の化合物の調製のための一般的手順
対応する式ＩＩＩ［ここで、ＤはＣＨ2基、−−は単結合（０．５ｍｍｏｌ）である］の化合物のテトラクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、その後、触媒量の過酸化ベンゾイルを加え、反応混合物を３時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りの粗生成物を水中で５分間還流させ、熱いまま濾過し、温水で洗浄した。粗生成物をＤＭＦからの再結晶化により精製した。このように得られた白色生成物をエーテルと共に室温で１０分間攪拌し、次いで、濾過で取り出した。
2008526951.tif 000125
【０１８５】
薬理学的特性
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、多数のインビトロおよびインビボ研究により証明された有用な薬理学的特性を有する。
【０１８６】
化合物の抗−炎症性効果を測定するために用いられ得るアッセイおよびそれ故に病的炎症により特徴付けられる疾患処置のためのそれらの使用は、実施例２８５〜２８７、２８９および３７５〜３７７に示される。これらの実施例においてアッセイされたサイトカインは、高用量で発現される場合には、炎症用マーカーとなり、細胞増殖、顆粒球脱顆粒および肺好中球増加症のごとき他の免疫性事象がアッセイされる場合には、これらの免疫性細胞の挙動もそれらの活性化およびそれ故に炎症用マーカーとなる。結果として、炎症誘発性サイトカイン発現もしくは分泌の減少および細胞増殖の減少、マスト細胞脱顆粒または好中球蓄積は化合物の抗−炎症性活性の尺度となる。特に、肺好中球増加症はＣＯＰＤについてのモデルとなり、肺好酸球増加症は喘息のについてのモデルとなる。ホスホジエステラーゼは、喘息（ＰＤＥ４）、ＣＯＰＤ（ＰＤＥ４）および肺高血圧（ＰＤＥ３）のごとき様々な炎症性状態に関与する。プロスタグランジンおよびロイコトリエンもまた強力な炎症メディエーターであり、前者はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）経路にて産生され、後者はリポオキシゲナーゼ経路にて産生される。トロンボキサンもまたＣＯＸ経路にて産生される強力な炎症メディエーターである。
【０１８７】
各々特定のインビトロアッセイについて記載するように、少なくとも１個の刺激物（例えば、ＯＶＡ、ＰＭＡまたはＬＰＳ）で刺激した後に、少なくとも１個の阻害機能における阻害（例えば、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６の阻害）が有意（すなわち、５０％以上）であるならば、或いは、当該分野において知られている統計的方法（例えば、ＡＮＯＶＡ）により算出されるように、少なくとも１個のインビボ試験における（例えば、耳浮腫の抑制における）活性が、正対照群と比較して統計的な有意差を有するならば、本明細書にて明示する生物学的アッセイを用いて分析された化合物は十分に「活性がある」と考えられる。
【０１８８】
実施例２８５：ＲＢＬ−２Ｈ３マスト細胞脱顆粒の阻害
マスト細胞脱顆粒は、即時または遅延型の過敏性反応、アレルギー、アナフィラキシー、炎症、喘息およびじんま疹において惹起される指標である。
【０１８９】
ラット好塩基球性白血病（ＡＴＣＣ）のＲＢＬ−２Ｈ３細胞系を、Ｆｃε受容体Ｉ型の活性化またはカルシウムイオノフォアにより誘導される脱顆粒の阻害の研究において用いた。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞系を、１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えたＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号３１９６６−０２１）中、３７℃、５％ＣＯ2、９０％の相対湿度にて培養した。細胞を同じ培地中にて２４−ウェルプレート中へ１ウェルあたり５００００で播種し、８０〜９０％の集密に到達させておいた。
【０１９０】
化合物の希釈液を、フェノールレッド不含ＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）中、２００μＭ〜１μＭの濃度で調製した。培地を細胞から除去し、純粋なＤＭＥＭ培地を加えた正および負対照を除くウェルへ、化合物の希釈液を加えた。その後、
１．Ｆｃε受容体Ｉ型によるＩｇＥ−誘導脱顆粒について、共に最終濃度０．５μｇ／ｍＬの、ＳＰＥ−１（ジニトロフェニル特異的ＩｇＥ）抗体（Ｓｉｇｍａ）およびジニトロフェニルアルブミン（Ｓｉｇｍａ）の溶液；
２．カルシウムイオノフォアを介するＣａ2+−誘導脱顆粒について、最終濃度２５０ｎｇ／ｍＬの、Ａ２３１８７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）溶液；
をウェルに加えた。
【０１９１】
負対照ウェルの場合、純粋なＤＭＥＭ培地を加えた。細胞を、１時間、３７℃、５％ＣＯ2および９０％の相対湿度にてインキュベートした。各希釈ならびに正および負対照は三つ組で実施した。
【０１９２】
上清（５０μＬ）を二つ組で９６−ウェルプレートへ移した。そこへ、１００μＬの５０ｍＭクエン酸ナトリウムバッファーおよび１ｍｇ／ｍＬパラ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を加え、それを１時間、３７℃でインキュベートした。１００μＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて、反応を停止させた。４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。阻害のパーセントを式：
％阻害＝（１−（ＯＤ405試料−ＯＤ405負対照）／（ＯＤ405正対照−ＯＤ405負対照））×１００
により示した。
【０１９３】
標準として用いるケトチフェンは、２００〜５０μＭの濃度で有意に脱顆粒を阻害する。
【０１９４】
実施例７、１２、１９、３０、４４〜４６、５０、５３、５５、６１、６２、６６、６９、７３、７５〜８３、８５、８６、８８、８９、９３、９４、１１６、１４３〜１４６、１４８、１５０、１５１、２６８、２８４、３４８、３４９〜３５１および３５４により示される化合物は、Ｆｃε受容体Ｉ型によるＩｇＥ−誘導脱顆粒を阻害し、１０μＭ濃度で有意な阻害活性を示した。
【０１９５】
実施例６６、６９、７３、７５〜７７、８０、８２、８８、８９、９４、９６、９７、１０１、１０３、１０５、１０６、１０８〜１１１、１１４、１１５、１１６、１３１、１３５、１３６、１３７、１４４、１４８、１４９、１５４、１５６、１６０、１６１、１６６、１６７、１６９〜１７１、１７４、１７７、１８９、２２５、２２６、２２８、２３３〜２３５、２３７、２３８、２４１、２４３、２４６、３０９、３１４、３１５〜３２１、３２４、３２６、３３３、〜３４０、３４２〜３４４、３４６および３４８により示される化合物は、カルシウムイオノフォアにより介されるＣａ2+−誘導脱顆粒を阻害し、１０μＭ濃度で有意な阻害活性を示した。
【０１９６】
実施例２８６ａ：ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）阻害アッセイ
ロイコトリエンは、例えば、細胞遊走、筋収縮、血管透過性およびリソソーム酵素放出におけるそれらの効果に起因する宿主防御機序および炎症性疾患状態における重要なメディエーターである。ロイコトリエン産生は５−リポキシゲナーゼの酵素活性に依存する。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞は強力な５−リポキシゲナーゼ活性を有し、それ故に、ロイコトリエン産生に関する細胞モデルとなる。
【０１９７】
化合物を、Ａ２３１８７刺激ＲＢＬ−２Ｈ３細胞におけるロイコトリエンＢ４の産生を阻害するそれらの能力についてアッセイした。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞系（ＡＴＣＣ２２５６）を、５％ＣＯ2の空気、９０％湿度、３７℃にて、１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補足したＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で成長させた。細胞をトリプシン処理し、新鮮なＤＭＥＭ培地で洗浄し、１ミリリットルあたり１×１０5細胞に調整した。５００μＬ／ウェルの細胞懸濁液を２４ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ）に移し、本明細書中記載の培養条件にて一晩成長させた。試験化合物の１０ｍＭ溶液をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製し、フェノールレッド不含ＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に作業濃度（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）にて溶解した。試験化合物の希釈液を細胞上に加え、一方、正および負対照については、フェノールレッド不含ＤＭＥＭ培地のみを用いて、３０分間培養条件下で静置させた。Ａ２３１８７（Ｓｉｇｍａ）を、負対照を除く全ウェルへ最終濃度２５０ｎＭで加え、４５分間培養条件下で静置させた。１０μＬの細胞上清を用いて、ロイコトリエンＢ４レベルをＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）により測定した。試料中のＬＴＢ４の全濃度を算出し、全阻害を式：
％阻害＝（１−ＬＴＢ４試料濃度／ＬＴＢ４正対照濃度）×１００
を用いて算出した。
【０１９８】
実施例７、１７、１８〜２０、２５、２８〜３０、３２、３３、４４〜４７、４９〜５１、５５、６１、６６、６９、７１、７３、７５〜７８、８０〜８３、８６、８８、９３、９４、９６、９７〜１０１、１０３、１０５、１０６、１０８〜１１２、１１４〜１１６、１２３、１２５〜１２８、１３０、１３５〜１３８、１４３〜１４５、１４８〜１５０、１５４〜１５７、１５９〜１６２、１６４、１６６〜１７２、１７４、１７７〜１７９、１８１、１８６、１８９、１９０、２０７、２１０、２１４、２１８、２２５、２２６、２２８〜２３５、２３７、２３８、２４１、２４３〜２４６、２６８、２９２〜２９４、３０３、３０４、３０９、３１１、３１２、３１４〜３２１、３２４、３２６、３３２、３３３、３３４〜３４０、３４２〜３５１、３５９、３６２〜３６４、３６９および３７１により示される化合物は、１０μＭ濃度でＬＴＢ４産生の有意な阻害を示した。
【０１９９】
実施例２８６ｂ：５−リポオキシゲナーゼ、５−ＬＯ阻害アッセイ
５−リポキシゲナーゼは、喘息および炎症性腸疾患のごとき多数の免疫性疾患に関与する。
【０２００】
５−リポキシゲナーゼ、５−ＬＯの阻害は、１０μＭ濃度におけるＬＴＢ４の阻害（実施例２８６ａ）およびＣａ2+−誘導マスト細胞脱顆粒の阻害（実施例２８５）の比較により測定される。これらの２つのアッセイにおける阻害の差異がＬＴＢ４阻害について有意（５０％以上）ならば、化合物は５−ＬＯ阻害剤と考えられた。
【０２０１】
実施例１７、１９、２０、２５、２９、３０、３２、４４〜４７、４９、５０、５５、６１、７１、８３、８６、９８、９９、１００、１１２、１２３、１２８、１３０、１４３、１４５、１５０、１５５、１５７、１５９、１６２、１６８、１７９、１８６、１９０、２１０、２３０、２３１、２３２、２９３、３０３、３１１、３１２、３３２、３４５、３４７、３４９〜３５１、３５９、３６２、３６４、３６９および３７１により示される化合物は、上記基準に従って５−ＬＯ阻害剤と考えられた。
【０２０２】
実施例２８７：本発明の化合物の評価
全化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した。全試験におけるＤＭＳＯの最終濃度は１％（ｖ／ｖ）だった。１０μＭ濃度（またはそれ未満）にて５０％を超えるならば、全試験における阻害は好ましいと考えられる。
【０２０３】
ヒト５−リポオキシゲナーゼ、５−ＬＯアッセイ
５−リポキシゲナーゼは、喘息および炎症性腸疾患のごとき多数の免疫性疾患に関与する。
【０２０４】
Ｆｉｃｏｌｌ密度分離を用いてヒト末梢血単核球細胞を単離した。細胞を化合物と共にＨａｎｋｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中、１５分間、３７℃でインキュベートした。基質（アラキドン酸）を２０μＭの最終濃度で加え、細胞をさらに１５分間インキュベートした。アラキドン酸代謝の最終生成物としてのＬＴＢ４を、競合的酵素イムノアッセイ（例えば、Ｓａｆａｙｈｉ，Ｈ．ら．Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ  ２０００，６６，１１０−１１３を参照のこと）を用いて測定し、阻害のパーセントを細胞上清中のＬＴＢ４のレベルから算出した。
【０２０５】
実施例１７、１９、３０、５０、３４９および３５１により示される化合物はヒト５−ＬＯを阻害し、１０μＭ濃度で有意に関連する活性を示した。
【０２０６】
ヒトロイコトリエン受容体、システイニルロイコトリエン受容体Ｉ（ＣｙｓＬＴ１）アッセイ
ＣｙｓＬＴ１受容体は喘息のごとき免疫性疾患に関与し、喘息治療におけるある種の介入として臨床的有意性を有する。ＣｙｓＬＴ１受容体はＣＨＯ−Ｋ１細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞Ｋ１クローン）において発現する。これは、競合的放射性リガンド結合アッセイであり、ここで、物質は［3Ｈ］−標識ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）と競合する。放射能物質はシンチレーションカウンティングにより測定される。阻害のパーセントは試料の全放射能から算出する。
【０２０７】
実施例１９、３０、５０、３４９および３５１により示される化合物は１０μＭ濃度で有意に関連する活性を示した。
【０２０８】
ヒトホスホジエステラーゼ、ＰＤＥアッセイ
ホスホジエステラーゼは、シグナル伝達の多数の細胞過程に関与し、細胞成長および分裂、炎症、肺高血圧および喘息において密接な関係を有する。ＰＤＥ４の阻害剤は喘息処置のために開発された。ＰＤＥ３阻害剤シロスタゾールは、動脈閉塞性疾患および卒中の処置のために、特定の国において認可されている。
【０２０９】
ＰＤＥ３アッセイ
単離したヒト血小板を、マグネシウムイオン含有トリス−ＨＣｌバッファー中、２５℃で１５分間プレインキュベートする。１．０１μＭのトリチウム標識環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を基質として加え、その後、２５℃で２０分間インキュベートする。阻害のパーセントを、対照細胞に対して処置細胞におけるｃＡＭＰから形成される上清中のアデノシンレベルを比較することにより、算出する。
【０２１０】
実施例１７、１９、３０、５０および３５１により示される化合物は１０μＭ濃度で有意にヒトＰＤＥ３活性を阻害した。
【０２１１】
ＰＤＥ４アッセイ
ＰＤＥは、慢性閉塞性肺疾患および好中球増加症のごとき疾患に関与する。ヒト単球白血病細胞系Ｕ９３７を、マグネシウムイオン含有トリス−ＨＣｌバッファー中、２５℃で１５分間プレインキュベートする。１．０１μＭのトリチウム標識環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を基質として加え、その後、２５℃で２０分間インキュベートする。阻害のパーセントを、対照細胞に対して処置細胞におけるｃＡＭＰから形成される上清中のアデノシンレベルを比較することにより、算出する。
【０２１２】
実施例１７、１９、３０、５０および３５１により示される化合物は１０μＭ濃度で有意にヒトＰＤＥ４活性を阻害した。
【０２１３】
ヒトプロスタノイド受容体アッセイ
ヒトプロスタノイド受容体はチャイニーズハムスター卵巣細胞系、クローンＫ１（ＣＨＯ−Ｋ１）において発現する。物質および放射性競合物質（１．７ｎＭ濃度のトリチウム標識したプロスタグランジンＤ２）を細胞と共に、マンガンイオン存在下、ＨＥＰＥＳバッファー中、２時間、２５℃でインキュベートする。結合したＰＧＤ２のレベルをシンチレーションカウンティングにより測定し、対照細胞に対して処置細胞における結合したＰＧＤ２の総量を比較することから、競合を算出する。プロスタノイドは炎症ないし疼痛までの多数の生理的および病的過程に関与する。
【０２１４】
実施例１９、３０、５０および３５１により示される化合物は１０μＭ濃度で有意に関連する活性を阻害した。
【０２１５】
ヒトトロンボキサンＡ２、ＴｘＡ２アッセイ
ＴｘＡ２受容体はＨＥＫ−２９３細胞系において発現する。化合物および放射標識した競合物質ＳＱ−２９５４８を３０分間２５℃でインキュベートする。結合したＳＱ−２９５４８のレベルをシンチレーションカウンティングにより測定し、結合したＳＱ−２９５４８の総量から競合を算出する。ＴｘＡ２受容体は、血液凝固および免疫過程に関与する不安定な脂質メディエーターである。
【０２１６】
実施例１７、１９、３０、５０および３４９により示される化合物は１０μＭ濃度で有意に関連する活性を阻害した。
【０２１７】
ヒト蛋白質セリン／スレオニンキナーゼ、ＥＲＫ１アッセイ
ヒトＥＲＫ１は大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）において発現し、それを精製する。化合物を、ペルバナダート、ＤＴＴおよびγ−［32Ｐ］−ＡＴＰおよび組換え酵素を加えたＭＯＰＳ／ＥＧＴＡバッファー中、３７℃で１５分間プレインキュベートする。基質（精製したミエリン塩基性蛋白質、ＭＢＰ）を加え、その後、３７℃で３０分間インキュベートする。［32Ｐ］−ＭＢＰの定量により酵素活性を測定し、特異的放射能から阻害を算出する。ＥＲＫ１は、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化キナーゼ）経路において活性化されるセリン／トレオニンキナーゼである。ＥＲＫ１は、ホジキン病を含むヒトの癌の大部分に関与する。ＥＲＫ１は細胞成長、分裂および炎症の過程に関与する。
【０２１８】
実施例１９により示される化合物は１０μＭ濃度で有意にヒトＥＲＫ１活性を阻害した。
【０２１９】
ヒト蛋白質チロシンキナーゼ、Ｌｃｋ阻害アッセイ
ヒト組換えＬｃｋは昆虫Ｓｆ２１発現系において発現し、それを精製する。物質を、ＡＴＰ、ペルバナダートおよびマグネシウム含有ＨＥＰＥＳバッファー中、２５℃で１５分間プレインキュベートする。基質（ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ）を加え、６０分間２５℃でインキュベートする。酵素の活性をホスホチロシン（ｐ−Ｔｙｒ）特異的酵素イムノアッセイを用いて測定し、ｐ−Ｔｙｒの濃度を測定することにより阻害を算出する。蛋白質チロシンキナーゼ、Ｌｃｋは、Ｔ−リンパ球において多量に発現し、かつＴ−細胞受容体シグナル伝達およびそれ故にＴ−リンパ球の活性化に必須である蛋白質チロシンキナーゼである。Ｌｃｋ活性化は、Ｔ−細胞活性化に必須であるＺＡＰ−７０の動員および活性化を刺激する。Ｌｃｋの阻害剤は様々なモデルにおいて免疫調節剤として機能する。ＬｃｋはＴ−細胞白血病および炎症に関与する。
【０２２０】
実施例１９により示される化合物は１０μＭ濃度で有意にヒトＬｃｋ活性を阻害した。
【０２２１】
ヒトタキキニンＮＫ２受容体アッセイ
タキキニンＮＫ２受容体はチャイニーズハムスター卵巣細胞系、クローンＫ１（ＣＨＯ−Ｋ１）において発現する。物質および放射能競合物質（トリチウム標識ＳＲ−４８９６８）を細胞と共に、マンガンイオンの存在下、ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨバッファー中、９０分間、２５℃でインキュベートする。結合したＳＲ−４８９６８のレベルをシンチレーションカウンティングにより測定し、処置および対照試料における結合したＳＲ−４８９６８の総量から競合を算出する。タキキニン受容体は炎症および疼痛の生理的および病的過程に関与する。タキキニンＮＫ２は、喘息、ＧＩ疾患、過敏性腸症候群および膵炎における介入についての標的として同定された。
【０２２２】
実施例１９および５０により示される化合物は１０μＭ濃度でＮＫ２活性の有意な阻害を示した。
【０２２３】
実施例３７５：サイトカイン産生の阻害
Ａ）インビトロにおける刺激されたヒト白血球細胞（ｈＷＢＣ）によるサイトカイン産生の阻害
刺激されたｈＷＢＣを２つの異なる濃度（２５μＭおよび１０μＭ）の化合物で処理した。異なるシグナル経路を介する炎症反応を誘導する３つの異なる刺激を用いた。化合物の抗炎症活性を、炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８）の産生を阻害するそれらの能力に基づいて評価した。
【０２２４】
２％デキストランＴ−５００（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）での沈降、その後、白血球に富む血漿の遠心分離により、健常ボランティアの静脈血から白血球細胞を得た。細胞を４８−ウェルプレート上、１ウェルあたり３〜５×１０6細胞の濃度で播種し、試験化合物と共に２時間３７℃でプレインキュベートした。その後、刺激物質（Ｓｉｇｍａ）を、最終濃度２μｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）、１μｇ／ｍＬのホルボール−１２−ミリスチン酸酢酸塩（ＰＭＡ）または１２０μｇ／ｍＬのザイモサン（ＺＹＭ）へ加えた。試料を一晩３７℃でインキュベートした。インキュベーションの終わりに、上清を１０分間、１５００ｇで遠心分離し、サイトカイン濃度の測定まで、−２０℃で貯蔵した。捕獲および検出抗体（Ｒ＆Ｄ）を製造元の推奨に従って用いて、サイトカインをサンドイッチＥＬＩＳＡにより測定した。
【０２２５】
阻害のパーセントは式：
％阻害＝（１−試料のサイトカイン濃度／正対照のサイトカイン濃度）×１００
を用いて算出する。
【０２２６】
阻害のパーセントが２５μＭまたはそれ未満の濃度で５０％以上ならば、化合物は活性があると考えられる。
【０２２７】
ＰＭＡ、ＬＰＳおよびザイモサンにより刺激されたＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の産生を以下に示す濃度にて有意に阻害した化合物を、以下の表中に示す。
【表９６】
2008526951.tif 000126
【０２２８】
【表９７】
2008526951.tif 000127
【０２２９】
Ｂ）インビトロにおけるリポ多糖（ＬＰＳ）刺激されたヒト末梢血単核球（ｈＰＢＭＣ）によるサイトカイン産生の阻害
血液を健常ボランティアドナーから採集し、同量の生理食塩水で希釈し、４００ｇ、３０分間のＦｉｃｏｌｌＰａｑｕｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ密度勾配遠心分離により分離した。ＰＢＭＣを集め、ＲＰＭＩ中で洗浄し、計数し、１ｍＬあたりの数を調整した。
【０２３０】
集めたＰＢＭＣを、１０％ウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ中、３５，０００細胞／ウェル／２００ｕＬとして９６ウェル組織培養プレート、フラットボトム中で培養し、その後、５６℃で３０分間不活性化した。ＬＰＳ（血清型０１１１：Ｂ４，Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｌ−２６３０）を最終濃度１ｎｇ／ｍＬで加えることにより、細胞をＩＬ−１β産生について刺激した。非刺激細胞は培地単独にて培養した。ＤＭＳＯ中１０ｍＭとして試験化合物からストック溶液を調製した。ＬＰＳと共に加えられる場合、細胞培養培地中に作成された最終濃度を試験した。全アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ容量比は０．１％を超えなかった。負および正対照試料を六つ組（ｓｅｘｔａｐｌｉｃａｔｅ）で調製し、試験化合物濃度を有する試料を三つ組で調製した。５％ＣＯ2を含む湿気のある環境にて一晩インキュベートした後、上清を集めた。
【０２３１】
回収した細胞培養上清を、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）によりＩＬ−１β含有量について定量した。
【０２３２】
阻害のパーセントは式：
％阻害＝（１−試料のサイトカイン濃度／正対照のサイトカイン濃度）×１００
を用いて算出する。
【０２３３】
阻害のパーセントが２５μＭまたはそれ未満の濃度で５０％以上ならば、化合物は活性があると考えられる。
【０２３４】
化合物２４４は２５μＭ濃度でＩＬ−１β産生を有意に阻害した。
【０２３５】
Ｃ）インビトロにおけるコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）刺激されたマウス脾細胞によるサイトカイン産生の阻害
脾細胞懸濁液をＢＡＬＢ／ｃマウスから得、４００ｇ、３０分間のＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ１．０８３密度勾配遠心分離によりリンパ球を分離した。それらを培地で一度洗浄し、計数し、それらの数を、９６フラットボトム培養プレート中、１０％ウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ中の３×１０5／２００μＬ／ウェルとして調整した。コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）を５μｇ／ｍＬ最終濃度で加えることにより、細胞をサイトカイン産生について刺激した。非刺激細胞は培地単独で培養した。ＤＭＳＯ中１０ｍＭとして試験化合物からストック溶液を調製した。ＣｏｎＡと共に加えられる場合、培養培地中に作成された細胞最終濃度を試験した。７２時間のインキュベーション時間の後、細胞培養上清を集めた。指示されたサイトカインに特異的な酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、各試料において、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＦＮγを検出および定量した。
【０２３６】
結果を算出するために、既知濃度の組換え蛋白質について測定したＯＤ値から標準曲線を作成した。未知試料中のサイトカイン含有量を、標準曲線から推定されるＯＤ値から算出した。
【０２３７】
阻害のパーセントは、式：
％阻害＝（１−試料のサイトカイン濃度／正対照のサイトカイン濃度）×１００
により算出する。
【０２３８】
阻害のパーセントが２５μＭまたはそれ未満の濃度で５０％以上ならば、化合物は活性があると考えられる。
【０２３９】
化合物２４４は２５μＭ濃度にてＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＦＮγ産生を有意に阻害した。
【０２４０】
化合物３０は２５μＭ濃度にてＩＬ−５およびＩＬ−１０産生を有意に阻害した。
【０２４１】
実施例１９、２９５および３６４により示される化合物は２５μＭ濃度にてＩＬ−５産生を有意に阻害した。
【０２４２】
実施例３７６：ホルボール１２−ミリスチン酸１３−酢酸塩（ＰＭＡ）はＣＤ１マウスにおいて耳浮腫を誘導した
約３５〜４０ｇの体重の雄ＣＤ１マウス（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ，Ｆｒａｎｃｅ）を無作為に群に分けた（ビヒクル処置試験群、デキサメタゾン処置対照群およびアッセイすべき化合物で処置した群中、ｎ＝８）。試験化合物、デキサメタゾンおよびビヒクル（Ｔｒａｎｓ−ｐｈａｓｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，ベンジルアルコール１０％，アセトン４０％およびイソプロパノール５０％含有）（全てＫｅｍｉｋａ，Ｃｒｏａｔｉａから）を、ホルボール１２−ミリスチン酸１３−酢酸塩（ＰＭＡ）（Ａｌｅｘｉｓ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）投与の３０分前に、左耳の内部表面に局所投与した。試験化合物を２５０または１００μｇ／１５μＬ／耳の単位用量で投与し、デキサメタゾンを５０μｇ／１５μＬ／耳の単位用量で投与した。３０分後、０．０１％ＰＭＡのアセトン中溶液を１２μＬ／耳の容量で各動物の同じ領域に局所適用した。処置および攻撃の間、吸入麻酔により動物に麻酔をかけた。攻撃から６時間後、１００％ＣＯ2雰囲気にて動物を窒息死させた。耳浮腫を評価するために、左および右耳介から８ｍｍのディスク（ｄｉｓｃ）を切り取り、計量した。処置した対側の耳の８ｍｍのディスクの重量から、未処置の耳の８ｍｍのディスクの重量を差し引くことにより、浮腫の程度を算出した。
【０２４３】
当該分野において知られている統計的方法（例えば、ＡＮＯＶＡ）により算出されるように、化合物処置群における耳浮腫の抑制が正対照群と比較して統計上有意に異なるならば、適切な用量の化合物は活性があると考えられる。
【０２４４】
実施例１９、２５、２６、２８、２９、３０、５０、５１、５４、６６、２４４、２９２、２９５、３４９、３５１、３６３および３６４により示される化合物は、上記基準に従って活性があると考えられる。
【０２４５】
実施例２８９：マウスにおけるオボアルブミンに誘導される肺好酸球増加症のモデル
２０〜２５ｇの体重の雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスを無作為に群に分け、０日目および１４日目にオボアルブミン（ＯＶＡ，Ｓｉｇｍａ）のｉ．ｐ．（腹腔内）注入により感作した。２０日目に、ＯＶＡ（正対照もしくは試験群）またはＰＢＳ（負対照）のｉ．ｎ．（鼻腔内）適用により、マウスを攻撃試験に曝した。攻撃の２日前から開始して最高で試験終了まで、化合物を異なる用量で毎日、鼻腔内、腹腔内、経口投与した。化合物を、ＤＭＳＯ（最高で全容量の５％）を添加したＰＢＳ、メチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース中懸濁液として投与した。ＯＶＡのｉ．ｎ．適用から４８時間後、動物に麻酔をかけて、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得、これを用いて、全蛋白質濃度ならびにＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αのごときサイトカインの濃度、細胞の絶対数ならびにＢＡＬＦ中の好酸球のパーセントを測定する。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）は、３つの別々の容量（０．４，０．３および０．３ｍｌ）に分割した１ｍＬのＰＢＳを気管から肺まで注入することにより、実施する。液体を直ちに回収し、細胞懸濁液は予め調製した１．５ｍＬエッペンドルフチューブ中で貯蔵する。次いで、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を０．１ｇで５分間（４℃）遠心分離する。細胞を７００μＬのＰＢＳ中に再懸濁する。サイトスピン（ｃｙｔｏｓｐｉｎ）を調製するために、３２０μＬの懸濁液を２５０ｒｐｍで１０分間遠心分離した（Ｃｙｔｏｓｐｉｎ−３，Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。細胞をＤｉｆ−Ｑｕｉｋ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）で染色し、少なくとも１００細胞を計数することにより好酸球のパーセントを測定した。ＢＡＬＦ分析（Ｓｙｓｍｅｘ  ＳＦ  ３０００）における全細胞計数のために、残りの再懸濁した細胞を用いる。最後に、好酸球および単核球浸潤の病理組織学的評価のために、肺を採集し、１０％ホルマリン中で貯蔵する。気管支周囲（ＰＢ）および血管周囲（ＰＶ）肺組織領域ならびに肺胞腔における好酸球および単核球細胞の蓄積をモニターする。
【０２４６】
結果は、正対照（ＯＶＡ刺激したが未処置の動物）と比較した処置動物の病理組織学的スコアリングによる、（Ｉ）ＢＡＬＦ１ｍＬあたりの絶対細胞数の減少；（ＩＩ）ＢＡＬＦ１ｍＬあたりの好酸球の数の減少；（ＩＩＩ）ＢＡＬＦ中の好酸球の相対数（パーセント）の減少；（ＩＶ）ＢＡＬＦ中のサイトカイン濃度の減少；ならびに（Ｖ）気管支周囲（ＰＢ）および血管周囲（ＰＶ）肺組織領域および肺胞腔における好酸球および単核球細胞の蓄積の抑制として示され得る。
【０２４７】
当該分野において知られている統計的方法（例えば、ＡＮＯＶＡ）により算出されるように、正対照群と比較される場合、結果は統計的な有意差を有する必要がある。
【０２４８】
フルチカゾンおよびベクロメタゾンを標準的な抗−炎症性物質として用い、負および正対照に対して好酸球増加を阻害する能力を比較する。
【０２４９】
実施例１９、３０、５０および３６３により示される化合物は、好酸球のパーセントおよび／またはＢＡＬＦ中のそれらの総数および／または組織学的スコアリングにより、統計上有意な減少を示した。
【０２５０】
実施例３７７：マウスにおけるＬＰＳに誘導される肺好中球増加症のモデル
約２５ｇの体重の雄Ｂａｌｂ／ｃＪマウス（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ，Ｆｒａｎｃｅ）を無作為に負対照群、正対照群、およびアッセイすべき化合物で処置した群に分ける。試験化合物およびビヒクル（ＤＭＳＯ＋０．５％メチル−セルロース）（全てＳｉｇｍａから）を、リポ多糖（ＬＰＳ）（Ｅ．ｃｏｌｉ，血清型０１１１：Ｂ４，Ｓｉｇｍａ）投与の２時間前またはＬＰＳの投与の２時間前および２時間後に、鼻腔内、腹腔内、経口投与する。試験化合物を単一用量（攻撃の２時間前）かまたは２用量に分けて（攻撃の２時間前および２時間後）投与する。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）中ＬＰＳ溶液を６０μＬの容量、３３．３３μｇ／ｍＬの濃度で負対照群を除く全ての実験群に経鼻内投与する。負対照群には同量（６０μＬ）のビヒクルＰＢＳを投与する。攻撃の間、腹腔内麻酔を用いて動物に麻酔をかけた。ＬＰＳの適用から約２４時間後、腹腔内麻酔を過剰に摂取させることにより動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得、これを用いて、全蛋白質濃度ならびにＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αのごときサイトカインの濃度、細胞の絶対数ならびにＢＡＬＦ中の好中球のパーセントを測定する。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）は、３つの別々の容量（０．４、０．３および０．３ｍｌ）に分割した１ｍＬのＰＢＳを気管から肺まで注入することにより、実施する。液体を直ちに回収し、細胞懸濁液は予め調製した１．５ｍＬエッペンドルフチューブ中で貯蔵する。次いで、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を０．１ｇで５分間（４℃）遠心分離する。細胞を７００μＬのＰＢＳ中に再懸濁する。サイトスピン（ｃｙｔｏｓｐｉｎ）を調製するために、３２０μＬの懸濁液を２５０ｒｐｍで１０分間遠心分離した（Ｃｙｔｏｓｐｉｎ−３，Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。細胞をＤｉｆ−Ｑｕｉｋ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）で染色し、少なくとも２００細胞を計数することにより、好中球のパーセントを測定する。ＢＡＬＦ分析（Ｓｙｓｍｅｘ  ＳＦ  ３０００）における全細胞計数のために、残りの再懸濁した細胞を用いる。
【０２５１】
最後に、顆粒球および単核球浸潤の病理組織学的評価のために、肺を採集し、１０％ホルマリン中で貯蔵する。気管支周囲（ＰＢ）および血管周囲（ＰＶ）肺組織領域ならびに肺胞腔における顆粒球および単核球細胞の蓄積をモニターする。
【０２５２】
結果は、正対照（ＬＰＳ刺激したが未処置の動物）と比較した処置動物の病理組織学的スコアリングによる、（Ｉ）ＢＡＬＦ１ｍＬあたりの絶対細胞数の減少；（ＩＩ）ＢＡＬＦ１ｍＬあたりの好中球の数の減少；（ＩＩＩ）ＢＡＬＦ中の好中球の相対数（パーセント）の減少；（ＩＶ）ＢＡＬＦ中のサイトカイン濃度の減少；ならびに（Ｖ）気管支周囲（ＰＢ）および血管周囲（ＰＶ）肺組織領域および肺胞腔における顆粒球および単核球細胞の蓄積の抑制として示され得る。
【０２５３】
当該分野において知られている統計的方法（例えば、ＡＮＯＶＡ）により算出されるように、正対照群と比較される場合、結果は統計的な有意差を有する必要がある。
【０２５４】
実施例１９、３０、５０および３６３により示される化合物は、好中球のパーセントおよび／またはＢＡＬＦ中のそれらの総数および／または組織学的スコアリングにより、統計上有意な減少を示した。
【国際調査報告】
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