(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）を有する置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールあるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を調製する方法に関し、ここで、Ｒは、ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−ＣＨ（Ｒ７）２である；Ｒ１は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである；そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書中で定義したとおりである；該方法は、ａ）式（ＩＩ）のアミンＲ−ＮＨ２  ＩＩと、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランまたはＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）２（ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである）とを反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る工程、ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｉ−Ｒ１、アルキルリチウム、必要に応じてリチウム塩とを反応させて、式Ｉの化合物を得る工程を包含する。
2008513368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を調製する方法：
【化１】
2008513368.tif 000040
Ｒは、ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−ＣＨ（Ｒ７）２である；
各Ｒ７は、別個に、Ｒ２−フェニルまたはＲ２−ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１は、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−アリールアルキルまたはＲ３−ヘテロアリールアルキルである；
Ｒ２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ３は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ５は、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、ハロゲン、アルコキシおよび−ＮＯ２からなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルまたはベンジルである；そして
Ｒ８は、アルキル、ベンジルまたはアリルである；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）緩衝液中で、必要に応じて、塩基の存在下にて、式ＩＩ
【化２】
2008513368.tif 000041
のアミンと、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランまたはＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）２（ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである）とを反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る工程：
【化３】
2008513368.tif 000042
ここで、Ｒは、上で定義したとおりである；
ｂ）必要に応じて、リチウム塩の存在下にて、式ＩＩＩの化合物と、Ｉ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は、上で定義したとおりである）と、アルキルリチウムとを反応させて、式Ｉの化合物を得る工程：
ｃ）以下のｉ）およびｉｉ）により、必要に応じて、Ｒがベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である式Ｉの化合物を、Ｒが−ＣＨ（Ｒ７）２である式Ｉの化合物に変換する工程；
ｉ）該ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基を除去して、式Ｉ（ｃ）（ｉ）の化合物を得る工程：
【化４】
2008513368.tif 000043
そして
ｉｉ）Ｉ（ｃ）（ｉ）の化合物またはそれらの塩と式ＩＶの化合物とを反応させる工程：
【化５】
2008513368.tif 000044
ここで、Ｘは、ハロゲン、−ＯＳＯ２ＣＨ３または−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）である；
ｄ）必要に応じて、工程ｂ）または工程ｃ）の生成物を再結晶して、精製した生成物を得る工程。
【請求項２】
Ｒが、
【化６】
2008513368.tif 000045
であり、ここで、各Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
各Ｒ２が、２−クロロである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｒ３−ヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、２−ピリミジルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉａの化合物を調製する、請求項１に記載の方法：
【化７】
2008513368.tif 000046
ここで、Ｒａは、−ＣＨ（Ｒ７）２であり、そしてＲ１は、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−アリールアルキルまたはＲ３−ヘテロアリールアルキルである；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）緩衝液中で、必要に応じて、塩基の存在下にて、式ＩＩａ
【化８】
2008513368.tif 000047
のアミンと、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランまたはＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）２（ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである）とを反応させて、式ＩＩＩａの化合物を得る工程：
【化９】
2008513368.tif 000048
ｂ）必要に応じて、リチウム塩の存在下にて、式ＩＩＩａと、Ｉ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は、上で定義したとおりである）と、アルキルリチウムとを反応させて、式Ｉの化合物を得る工程：
必要に応じて、工程ｂ）の生成物を再結晶して、精製した生成物を得る工程。
【請求項７】
工程（ａ）において、式ＩＩａの前記アミンが、
【化１０】
2008513368.tif 000049
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉａ’の化合物を調製する、請求項６に記載の方法：
【化１１】
2008513368.tif 000050
ここで、Ｒ２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）緩衝液中で、必要に応じて、塩基の存在下にて、式ＩＩａ’
【化１２】
2008513368.tif 000051
の前記アミンと、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランおよびＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）２（ここで、Ｒ４は、Ｈである）とを反応させて、式ＩＩＩａの化合物を得る工程：
【化１３】
2008513368.tif 000052
ｂ）式ＩＩＩａ’の化合物と、２−ヨードピリミジン、ＬｉＢｒおよびｎ−ブチルリチウムとを反応させて、式Ｉａ’の化合物を得る工程；そして
必要に応じて、工程ｂ）の生成物を再結晶して、精製した生成物を得る工程。
【請求項９】
式Ｉａの化合物を調製する、請求項１に記載の方法：
【化１４】
2008513368.tif 000053
ここで、Ｒａは、−ＣＨ（Ｒ７）２であり、そしてＲ１は、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−アリールアルキルまたはＲ３−ヘテロアリールアルキルである；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）緩衝液中で、必要に応じて、塩基の存在下にて、式ＩＩｂ
【化１５】
2008513368.tif 000054
のアミンと、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランまたはＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）２（ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである）とを反応させて、式ＩＩＩｂの化合物を得る工程：
【化１６】
2008513368.tif 000055
ここで、Ｒｂは、ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である；
ｂ）必要に応じて、リチウム塩の存在下にて、式ＩＩＩｂの化合物と、Ｉ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は、上で定義したとおりである）と、アルキルリチウムとを反応させて、式Ｉｂの化合物を得る工程：
【化１７】
2008513368.tif 000056
ｃ）以下のｉ）およびｉｉ）により、式Ｉｂの化合物を、Ｒａが−ＣＨ（Ｒ７）２である式Ｉａの化合物に変換する工程；
ｉ）該ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基を除去して、式Ｉ（ｃ）（ｉ）の化合物を得る工程：
【化１８】
2008513368.tif 000057
そして
ｉｉ）式Ｉ（ｃ）（ｉ）の化合物またはそれらの塩と式ＩＶの化合物とを反応させる工程：
【化１９】
2008513368.tif 000058
ここで、Ｘは、ハロゲン、−ＯＳＯ２ＣＨ３または−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）である；
ｄ）必要に応じて、工程ｃ）の生成物を再結晶して、精製した生成物を得る工程。
【請求項１０】
式Ｉａ’の化合物を調製する、請求項９に記載の方法：
【化２０】
2008513368.tif 000059
ここで、Ｒ２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）緩衝液中で、必要に応じて、塩基の存在下にて、式ＩＩｂの
【化２１】
2008513368.tif 000060
のアミンと、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランまたはＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）２（ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである）とを反応させて、式ＩＩＩｂの化合物を得る工程：
【化２２】
2008513368.tif 000061
ここで、Ｒｂは、ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である；
ｂ）式ＩＩＩｂの化合物と、２−ヨードピリミジン、ＬｉＢｒおよびｎ−ブチルリチウムとを反応させて、式Ｉｂ”の化合物を得る工程：
【化２３】
2008513368.tif 000062
ここで、Ｒｂは、上で定義したとおりである；
ｃ）以下のｉ）およびｉｉ）により、式Ｉｂの化合物を、Ｒａが
【化２４】
2008513368.tif 000063
である式Ｉａの化合物に変換する工程；
ｉ）該ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基を除去して、式Ｉ（ｃ）（ｉ）’の化合物を得る工程：
【化２５】
2008513368.tif 000064
そして
ｉｉ）式Ｉ（ｃ）（ｉ）’の化合物またはそれらの塩と式ＩＶ’の化合物とを反応させる工程：
【化２６】
2008513368.tif 000065
ここで、Ｘは、ハロゲン、−ＯＳＯ２ＣＨ３または−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）である；
ｄ）必要に応じて、工程ｃ）の生成物を再結晶して、精製した生成物を得る工程。
【請求項１１】
次式の化合物：
【化２７】
2008513368.tif 000066
ここで、Ｒｂは、ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、
ここで、Ｒ５は、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、ハロゲン、アルコキシおよび−ＮＯ２からなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルまたはベンジルである；そして
Ｒ８は、アルキル、ベンジルまたはアリルである、
化合物。
【請求項１２】
次式の化合物：
【化２８】
2008513368.tif 000067
【請求項１３】
式Ｖの化合物を調製する方法：
【化２９】
2008513368.tif 000068
ここで、
Ｒ１は、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−アリールアルキルまたはＲ３−ヘテロアリールアルキルである；
Ｒ３は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ７は、別個に、Ｒ２−フェニルまたはＲ２−ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、アルキルである；
該方法は、式ＶＩの化合物をアルキル化する工程を包含する：
【化３０】
2008513368.tif 000069
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
特許文献１で開示された置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール化合物は、種々の障害（例えば、疼痛、不安および咳）の治療で有用なＮＯＰ受容体アゴニスト（これは、以前には、ＯＲＬ−１受容体アゴニストとして、知られていた）である。特許文献１は、出発物質として、高価で不安定なトロピノンを含む請求化合物を調製する方法を開示している。
【０００３】
好ましい群の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを含む）は、具体的には、特許文献２で開示されている。特許文献２で開示された多段階方法は、トロピノンとジフェニルメチル誘導体との反応に続いて、ピリミジンのトリブチルスズ誘導体とアルキルリチウム誘導体との反応を包含する。
【特許文献１】米国特許第６，２６２，０６６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，７２７，２５４号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉを有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を調製する方法に関する：
【０００５】
【化３１】
2008513368.tif 000003
Ｒは、ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−ＣＨ（Ｒ７）２である；
各Ｒ７は、別個に、Ｒ２−フェニルまたはＲ２−ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１は、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−アリールアルキルまたはＲ３−ヘテロアリールアルキルである；
Ｒ２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ３は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ５は、１個または２個の置換基であり、該置換基は、別個に、ハロゲン、アルコキシおよび−ＮＯ２からなる群から選択される；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルまたはベンジルである；そして
Ｒ８は、アルキル、ベンジルまたはアリルである；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）緩衝液中で、必要に応じて、塩基の存在下にて、式ＩＩ
【０００６】
【化３２】
2008513368.tif 000004
のアミンと、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランまたはＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）２（ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである）とを反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る工程：
【０００７】
【化３３】
2008513368.tif 000005
ここで、Ｒは、上で定義したとおりである：
ｂ）必要に応じて、リチウム塩の存在下にて、式ＩＩＩの化合物と、Ｉ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は、上で定義したとおりである）と、アルキルリチウムとを反応させて、式Ｉの化合物を得る工程：
ｃ）以下のｉ）およびｉｉ）により、必要に応じて、Ｒがベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である式Ｉの化合物を、Ｒが−ＣＨ（Ｒ７）２である式Ｉの化合物に変換する工程；
ｉ）該ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基を除去して、式Ｉ（ｃ）（ｉ）の化合物を得る工程：
【０００８】
【化３４】
2008513368.tif 000006
そして
ｉｉ）Ｉ（ｃ）（ｉ）の化合物またはそれらの塩と式ＩＶの化合物とを反応させる工程：
【０００９】
【化３５】
2008513368.tif 000007
ここで、Ｘは、ハロゲン、−ＯＳＯ２ＣＨ３または−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）である；
ｄ）必要に応じて、工程ｂ）または工程ｃ）の生成物を再結晶して、精製した生成物を得る工程。
【００１０】
また、式Ｉｂ’および式Ｉ（ｃ）（ｉ）の新規中間体が請求されている：
【００１１】
【化３６】
2008513368.tif 000008
ここで、Ｒｂは、ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である。
【００１２】
また、
式Ｖの化合物を調製する方法が請求されている：
【００１３】
【化３７】
2008513368.tif 000009
ここで、Ｒ９は、アルキルであり、そしてＲ１およびＲ７は、式Ｉについて上で定義したとおりであるが、但し、Ｒ２は、ヒドロキシではない；
該方法は、式ＶＩの化合物、すなわち、工程（ｃ）の生成物をアルキル化する工程を包含する：
【００１４】
【化３８】
2008513368.tif 000010
さらに、この方法は、ＵＳ  ６，２６２，０６６（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＲがＺ１、Ｚ２およびＺ３基のいずれかである化合物を調製するのに有用であると考えられている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（詳細な説明）
１実施態様では、本発明の方法は、式Ｉａの化合物を調製することを包含する：
【００１６】
【化３９】
2008513368.tif 000011
ここで、Ｒ２は、−ＣＨ（Ｒ７）２、好ましくは、
【００１７】
【化４０】
2008513368.tif 000012
であり、ここで、各Ｒ２は、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ１は、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−アリールアルキルまたはＲ３−ヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ３は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）緩衝液中で、必要に応じて、塩基の存在下にて、式ＩＩａ
【００１８】
【化４１】
2008513368.tif 000013
のアミン、好ましくは、
【００１９】
【化４２】
2008513368.tif 000014
と、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランまたはＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）２（ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである）とを反応させて、式ＩＩＩａ
【００２０】
【化４３】
2008513368.tif 000015
の化合物、好ましくは、
【００２１】
【化４４】
2008513368.tif 000016
を得る工程：
ｂ）必要に応じて、リチウム塩の存在下にて、式ＩＩＩａと、Ｉ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は、上で定義したとおりである）と、アルキルリチウムとを反応させて、式Ｉａの化合物を得る工程：
必要に応じて、工程ｂ）の生成物を再結晶して、精製した生成物を得る工程。
【００２２】
好ましい実施態様では、本発明の方法は、式Ｉａ’の化合物を調製することを包含する：
【００２３】
【化４５】
2008513368.tif 000017
ここで、Ｒａは、
【００２４】
【化４６】
2008513368.tif 000018
であり、
ここで、Ｒ２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）緩衝液中で、必要に応じて、塩基の存在下にて、式ＩＩａ’
【００２５】
【化４７】
2008513368.tif 000019
の前記アミンと、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランおよびＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）２（ここで、Ｒ４は、Ｈである）とを反応させて、式ＩＩＩａ’の化合物を得る工程：
【００２６】
【化４８】
2008513368.tif 000020
ｂ）式ＩＩＩａ’の化合物と、２−ヨードピリミジン、ｎ−ブチルリチウムおよびＬｉＢｒとを反応させて、式Ｉａ’の化合物を得る工程；そして
必要に応じて、工程ｂ）の生成物を再結晶して、精製した生成物を得る工程。
【００２７】
第二実施態様では、本発明の方法は、式Ｉａの化合物を調製することを包含する：
【００２８】
【化４９】
2008513368.tif 000021
ここで、Ｒａは、−ＣＨ（Ｒ７）２、好ましくは、
【００２９】
【化５０】
2008513368.tif 000022
であり、ここで、各Ｒ２は、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ１は、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−アリールアルキルまたはＲ３−ヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ３は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）緩衝液中で、必要に応じて、塩基の存在下にて、式ＩＩｂ
【００３０】
【化５１】
2008513368.tif 000023
のアミンと、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランまたはＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）２（ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである）とを反応させて、式ＩＩＩｂの化合物を得る工程：
【００３１】
【化５２】
2008513368.tif 000024
ここで、Ｒｂは、ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である；
ｂ）必要に応じて、リチウム塩の存在下にて、式ＩＩＩｂの化合物と、Ｉ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は、上で定義したとおりである）と、アルキルリチウムとを反応させて、式Ｉｂの化合物を得る工程：
【００３２】
【化５３】
2008513368.tif 000025
ｃ）以下のｉ）およびｉｉ）により、式Ｉｂの化合物を、Ｒａが−ＣＨ（Ｒ７）２、好ましくは、
【００３３】
【化５４】
2008513368.tif 000026
である式Ｉａの化合物に変換する工程；
ｉ）該ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基を除去して、式Ｉ（ｃ）（ｉ）の化合物を得る工程：
【００３４】
【化５５】
2008513368.tif 000027
そして
ｉｉ）式Ｉ（ｃ）（ｉ）の化合物またはそれらの塩と式ＩＶ
【００３５】
【化５６】
2008513368.tif 000028
の化合物、好ましくは、
【００３６】
【化５７】
2008513368.tif 000029
とを反応させる工程：
ここで、Ｘは、ハロゲン、−ＯＳＯ２ＣＨ３または−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）である；
ｄ）必要に応じて、工程ｃ）の生成物を再結晶して、精製した生成物を得る工程。
【００３７】
好ましい実施態様では、本発明の方法は、式Ｉａ’の化合物を調製することを包含する：
【００３８】
【化５８】
2008513368.tif 000030
ここで、Ｒａは、
【００３９】
【化５９−１】
2008513368.tif 000031
であり、
ここで、Ｒ２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）緩衝液中で、必要に応じて、塩基の存在下にて、式ＩＩｂ
【００４０】
【化５９−２】
2008513368.tif 000032
のアミンと、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランまたはＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）２（ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである）とを反応させて、式ＩＩＩｂの化合物を得る工程：
【００４１】
【化６０】
2008513368.tif 000033
ここで、Ｒｂは、ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、好ましくは、第三級ブチルまたはベンジルである）；
ｂ）式ＩＩＩｂの化合物と、２−ヨードピリミジン、ｎ−ブチルリチウムおよびＬｉＢｒとを反応させて、式Ｉｂ”の化合物を得る工程：
【００４２】
【化６１】
2008513368.tif 000034
ここで、Ｒｂは、上で定義したとおりである；
ｃ）以下のｉ）およびｉｉ）により、式Ｉｂ’’の化合物を、Ｒａ
【００４３】
【化６２】
2008513368.tif 000035
である式Ｉａ’の化合物に変換する工程；
ｉ）該ベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基を除去して、式Ｉ（ｃ）（ｉ）’の化合物を得る工程：
【００４４】
【化６３】
2008513368.tif 000036
そして
ｉｉ）式Ｉ（ｃ）（ｉ）の化合物またはそれらの塩と式ＩＶの化合物とを反応させる工程：
【００４５】
【化６４】
2008513368.tif 000037
ここで、Ｘは、ハロゲン、−ＯＳＯ２ＣＨ３または−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）である；
ｄ）必要に応じて、工程ｃ）の生成物を再結晶して、精製した生成物を得る工程。
【００４６】
請求方法により調製される式Ｉの好ましい化合物は、Ｒが以下であるものである：
【００４７】
【化６５】
2008513368.tif 000038
ここで、各Ｒ２は、ハロゲン、さらに好ましくは、クロロ、さらにより好ましくは、２−クロロであり、そして、ここで、Ｒ１は、Ｒ３−ヘテロアリール、特に、ピリミジル、さらに特定すると、２−ピリミジルである。
【００４８】
特に、請求方法により調製される好ましい化合物は、構造Ｉ−Ａを有する：
【００４９】
【化６６】
2008513368.tif 000039
置換８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを製造する以前に開示された手順と比較すると、本発明の方法では、ノルトロピノン（これは、高価で比較的に不安定な試薬である）を使用しない。
【００５０】
本発明の方法の工程（ｂ）は、式ＩＩＩのトロピノンとヨード−ヘテロアリールＩＲ１との混合物へのアルキルリチウムの添加を包含するが、１段階手順であり、その結果、優れた純度で、高収率の式Ｉの化合物が得られる。この方法では、ＵＳ  ６，７２７，２５４で使用される望ましくないスズ化学反応を行わないだけでなく、単離工程および困難なワークアップをなくしている。
【００５１】
このトロピノンの調製は、本発明の好ましい方法を別にすれば、公知のロビンソン−ショーエフ合成（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｓｃｈｏｅｐｆ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を使用し、その場で形成された２−ピリミジルアニオン（これは、文献では、不安定であることが公知である）のケトンへの添加が成功したことは、予想外である。
【００５２】
本発明の方法は、当該技術分野の方法よりも簡単に実行でき、高収率で、生成物が得られる。
【００５３】
式ＩＩの出発物質は、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で公知の手順により調製できる。例えば、Ｒが置換ジフェニルメチルである式ＩＩは、アセトニトリル中でのアンモニアガスとの反応により、対応するブロモ誘導体から調製できる。このブロモ誘導体は、順に、以下の調製１で記述するように、グリニャール試薬を使用して、調製できる。
【００５４】
工程（ａ）では、この反応は、溶媒および緩衝液中にて、実行される。この溶媒は、必要に応じて、必要に応じて、塩基（例えば、ＮａＯＨ（水溶液）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮａＨＣＯ３）の存在下にて、水または水混和性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、またはアルコール（例えば、イソプロパノール）、またはそれらの混合物）である。この緩衝液は、水性緩衝液であり、ここで、その緩衝化剤は、例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムであり、そのｐＨは、ＨＣｌのような酸で、好ましくは、約２〜約６のｐＨまで酸性化される。
【００５５】
この反応は、約０℃〜約６０℃の温度にわたって、最も好ましくは、約０〜５０℃で出発して、実行され、次いで、徐々に、約５０℃まで上昇される。
【００５６】
工程（ａ）における反応物の濃度は、約＋／−２０％の範囲である。２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの量は、１．１〜１．３５当量の範囲であり得、そしてアセトンジカルボン酸（またはそのエステル）またはＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｈの量は、１．１〜２当量で変わり得る；ＨＣｌの量は、０．１〜１．５当量で変わり得、そして酢酸ナトリウムまたは他の緩衝化剤の量は、１〜４当量で変わり得る。
【００５７】
工程（ｂ）では、この反応は、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＥ、ＴＨＦ／ｎ−ヘキサン、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタンまたはそれらの混合物のような溶媒中にて、実行される。その濃度は、約１０倍の溶媒から３０倍の溶媒まで変わり得、Ｉ−Ｒ１の濃度は、１〜５当量、好ましくは、１〜２当量である。
【００５８】
この反応は、約−２０℃〜約−１００℃、好ましくは、約−６０℃〜約−１００℃の温度範囲で、実行される。
【００５９】
このアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、第二級ブチルリチウム、第三級ブチルリチウムまたはｎ−ヘキシルリチウム）は、１〜２．５当量の範囲で存在している。Ｎ−ヘキシルリチウムは、この反応をクエンチするとき、気体を発生しないという長所がある。このアルキルリチウムは、最後の試薬として、またはＩ−Ｒ１と同時に、加えることができる。
【００６０】
このリチウム塩は、例えば、ＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、酢酸リチウムまたはリチウムトシレートである。リチウム塩の濃度は、０当量〜約５当量で変わり得る；好ましくは、それは、約２．５当量の濃度で存在している。このリチウム塩が存在していることで、生成物の収率および純度が向上する。Ｒ１がピリミジルである化合物を調製するために、このリチウム塩を加えると、アルキルリチウムをヨードピリミジンに加えることによりその場で発生するリチウムピリミジンの安定性が高まる。このリチウム塩は、この反応で使用するとき、このアルキルリチウムより前に、Ｉ−Ｒ１に加えられる。
【００６１】
工程（ｃ）（ｉ）では、Ｒがベンジル、Ｒ５−ベンジル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である化合物のＲが−ＣＨ（Ｒ７）２である化合物への変換は、当該技術分野で周知の方法を使用して、その窒素保護基を除去して式Ｉ（ｃ）（ｉ）の化合物またはそれらの塩を得ることにより、達成される。例えば、Ｒ基は、パラジウム触媒との反応により、除去できる。典型的な手順は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸塩の存在下にて、木炭上パラジウムを使う水素化またはテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムとの反応を包含する。式Ｉ（ｃ）（ｉ）の塩（例えば、ＨＣｌまたはＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸塩）が望ましいとき、この塩は、Ｒ基を除去した後、またはこの脱保護反応中にその場で、調製される。
【００６２】
工程（ｃ）（ｉｉ）では、式ＩＶの化合物は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下にて、有機溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、高温で、式Ｉ（ｃ）（ｉ）の遊離塩基または塩と反応される。
【００６３】
工程（ｂ）または（ｃ）の生成物の工程（ｄ）における任意の再結晶は、標準的な技術を使用して実行され、例えば、粗生成物は、加熱した有機溶媒（例えば、アルコールまたはアセトン／アルコール混合物）に溶解され、得られた混合物は、濾過され、次いで、（もし必要なら、シーディングを使って）冷却されて、結晶化生成物が得られる。
【００６４】
工程（ｃ）の生成物（すなわち、式ＶＩの化合物）をアルキル化して式Ｖの化合物を得ることは、当該技術分野で周知の方法、例えば、塩基の存在下にて、工程（ｃ）の生成物とヨウ化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）との反応により、達成される。
【００６５】
工程（ａ）〜（ｄ）の反応は、好ましくは、不活性雰囲気で、例えば、窒素下にて、実行される。
【００６６】
本明細書中で使用する「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、そして鎖内に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。
【００６７】
「ハロアルキル」とは、１個〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００６８】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００６９】
「アリール」とは、フェニルまたはナフチルを意味する。Ｒ３−アリールとは、置換可能な環炭素原子が上で定義したようなＲ３置換基を有するような基を意味する。
【００７０】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１０個の原子（これは、２個〜９個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）の単一環、二環式またはベンゾ縮合ヘテロ芳香族基を意味するが、但し、これらの環は、隣接酸素原子および／またはイオウ原子を含まない。それらの環窒素のＮ−オキシドもまた、含まれる。単一環ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。二環式ヘテロアリール基の例には、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリル、ピリドピリミジルおよび７−アザインドリルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例には、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルがある。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮される。Ｒ３−ヘテロアリールとは、置換可能な環炭素原子が上で定義したような置換基を有するこのような基を意味する。
【００７１】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子を意味する。
【００７２】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７３】
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方で、このような全ての異性体を考慮している。
【００７４】
特定の化合物は、事実上、酸性である（例えば、フェノール性水酸基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成された塩も、考慮される。
【００７５】
特定の塩基性化合物はまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得るのに対して、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、それより弱い酸と塩を形成する。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、その遊離塩基形態を、通常の様式で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。これらの遊離塩基形態は、その塩を適当な希塩基水溶液（例えば、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム）で処理することにより、再生され得る。これらの遊離塩基形態は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、ある程度、それらの各個の塩形態とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離塩基形態と同等である。
【００７６】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【００７７】
以下は、請求方法を使用する化合物Ｉ−Ａの調製の記述である。
【００７８】
本明細書および請求の範囲において、上で定義したものに加えて、以下の略語を使用する：Ｍｓ（メチルスルホニル）；Ｍｅ（メチル）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；ＬＯＤ（乾燥時の損失）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノ−ピリジン）；第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）；および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
【実施例】
【００７９】
（調製１）
（［ビス（２−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩）
工程１：ビス（２−クロロフェニル）メタノール
Ｎ２下にて、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（４０ｍｌ．０．３３ｍｏｌ）をＴＨＦ（３６０ｍｌ）に溶解し、そして−１０〜−１５℃まで冷却した。３０分以内に、この温度で、臭化エチルマグネシウム（３４４ｍｌ、０．３４ｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＢＭＥを加えた。その混合物を−１０〜−１５℃で撹拌し、この反応をＨＰＬＣで追跡した。この反応が完結した後（１５〜３０分間）、３０分以内に、−１０〜−１５℃で、２−クロロベンズアルデヒド（４０．７ｍｌ、０．３６ｍｏｌ）のＴＢＭＥ（１６０ｍｌ）溶液を加え、この反応をＨＰＬＣで追跡した。反応が完結した後（１５〜３０分間）、２０〜２５℃の最終温度で、全ての固形物が溶解するまで、その混合物を希ＨＣｌでハイドライズした（ｈｙｄｒｏｌｉｚｅｄ）。有機相を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、そして４５〜５０℃の温度で、乾燥状態まで蒸発させた。残渣をヘプタン（各８０ｍｌ）と共に２回蒸発させ、そして熱ｎ−ヘプタン（９５〜１００℃で２８０ｍｌ）から結晶化した。０〜５℃で１時間撹拌した後、生成物を濾過により単離し、そして冷ｎ−ヘプタン（０〜５℃で４０ｍｌ）で洗浄した。生成物を、５０℃で、恒量まで真空乾燥した。収量：７３．４ｇ（８８％）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して１００％純粋。
【００８０】
工程２：１，１’−（ブロモメチレン）ビス（２−クロロベンゼン）
Ｎ２下にて、ビス（２−クロロフェニル）メタノール（７０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、４つの部分で、２０〜２５℃で、酢酸中のＨＢｒ（９７ｍｌ）（３３重量％）を加えた。その混合物を２０〜２５℃撹拌し、この反応をＨＰＬＣで追跡した。反応が完結した後（６０〜９０分間）、この混合物を０〜１０℃まで冷却し、そして３０分間にわたって、水（７００ｍｌ）を加えた。その懸濁液を、０〜１０℃で、さらに３０分間撹拌した。生成物を濾過により単離し、そして水（４×１４０ｍｌ）で洗浄した。この生成物を、２５℃で、恒量まで真空乾燥した。収量：８２．６ｇ（９５％）．アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して１００％純粋。
【００８１】
工程３：［ビス（２−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩
Ｎ２下にて、１，１’−（ブロモメチレン）ビス（２−クロロベンゼン）（１１０ｇ、０．３５ｍｏｌ）を、２０〜２５℃で、ＣＨ３ＣＮ（５５０ｍｌ）に溶解した。３０分間にわたって、この溶液に、２０〜２５℃（僅かに冷却が必要）で、気体状アンモニア（２８．５ｇ、１．７ｍｏｌ）を通した。その混合物を、オートクレーブにて、６バールの圧力で、３時間にわたって、９３〜９６℃まで加熱した。この混合物を９３〜９６℃で撹拌し、この反応をＨＰＬＣで追跡した。反応が完結した後（１０〜１４時間）、この混合物を２０〜２５℃まで冷却し、そして脱気した。その懸濁液を、真空下にて、４５〜５０℃で、１４０ｍｌの容量まで濃縮した。水（３３０ｍｌ）を加え、その混合物を、３３０ｍｌの容量まで再度濃縮した。残渣にＴＢＭＥ（５５０ｍｌ）を加え、そして相分離した。水層をＴＢＭＥ（１１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１１０ｍｌに次いで、５５ｍｌ）で洗浄した。有機層を、４５〜５０℃で、乾燥状態まで蒸発させ、そしてエタノール（１６５ｍｌ）と共に蒸発させた。残渣にエタノール（３３０ｍｌ）を加え、０〜５℃で３０分後、その懸濁液を濾過した。固形物をエタノール（５５ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた濾液を、４５〜５０℃で、１６０ｍｌの容量まで濃縮した。残渣を、６０分間にわたって、０〜５℃で、水（９６０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（５６ｍｌ）の混合物に加えた。この懸濁液を、０〜５℃で、２時間撹拌し、そして濾過した。生成物を冷水（０〜５℃）５５ｍｌで洗浄し、そして５０℃で、恒量まで真空乾燥した。収量：８１．１ｇ（８１％）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して１００％純粋。
【００８２】
（調製２）
（２−ヨードピリミジン）
Ｎ２下にて、ＨＩ水溶液（８５０ｍｌ、水中で５７％）に、−１０〜−５℃で、５つの部分で、２−クロロピリミジン（２００ｇ、１．７５ｍｏｌ）を加えた。その混合物を−１０〜−５℃で撹拌し、この反応をＨＰＬＣで追跡した。反応が完結した後（６０〜１２０分間）、そのｐＨをＮａＯＨ（３０％）で７．２５±０．２５に設定し、その温度を１８〜２３℃まで上げた。この混合物を脱色するために、Ｎａ２ＳＯ３（１６ｇ）を加えて、このｐＨを３±１に下げた。その混合物にＴＢＭＥ（６００ｍｌ）を加え、この混合物をＮａＣｌ（３００ｇ）で飽和させた。相分離し、そして水相をＴＢＭＥ（４×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍｌ）（１％）および水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥状態まで蒸発させ、そして真空下にて、４５〜５０℃で、ＴＢＭＥ（１００ｍｌ）と共に蒸発させた。収量：３３０ｇ（９０％）．アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して９８％純粋。
【００８３】
（実施例１）
（実施態様１）
工程（ａ）：８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
Ｎ２下にて、２０〜２５℃で、濃ＨＣｌ（３．４ｍｌ）の水（３４５ｍｌ）溶液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（シス／トランス）（５１．６ｍｌ、０．４０ｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０〜２５℃で撹拌し、この反応をＧＣで追跡した。反応が完結した後（１時間）、この混合物を１０〜１５℃まで冷却し、そして酢酸ナトリウム三水和物（１４１．４ｇ、１．０ｍｏｌ）および１，３−アセトンジカルボン酸（７５．９ｇ、０．５２ｍｏｌ）を加えた。５〜１０分後、０〜５℃で、透明な溶液が得られた。この混合物に、３〜７℃で、６０分間にわたって、調製１（１００ｇ、０．３５ｍｏｌ）のＮＭＰ（８４０ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を、０〜５℃で、６０分間撹拌し、その間、ＣＯ２の発生が観察された。この混合物を、１５０分間にわたって、２０〜２５℃までゆっくりと温め、そしてこの温度で、さらに７５分間撹拌した。この混合物を、ＣＯ２の発生が高まる中、９０分間にわたって、５０℃までゆっくりと加熱し、そして５０℃で、ＣＯ２の遊離が終わるまで、さらに９０分間撹拌した。この混合物を２０〜２５℃まで冷却し、そして２０分間にわたって、よく撹拌した氷水（４ｌ）に加えた。その懸濁液のｐＨを、ＮａＯＨ溶液（３０％）で、１０〜１１まで調節し、そして０〜５℃で、６０分間撹拌した。生成物を濾過して除き、そして水（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。この生成物を、５０℃で、恒量まで真空乾燥した（Ｎ２の僅かな流れを適用した）。収量：１１７．３ｇ（７０％ａｂｓ．）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して７５％純粋。
【００８４】
精製：
Ｎ２下にて、２０〜２５℃で、粗生成物（１５０ｇ、０．３０ｍｏｌ活性）をＴＨＦ（３００ｍｌ）および酢酸イソプロピル（１５００ｍｌ）に溶解した。この撹拌溶液に水（１５０ｍｌ）を加え、２Ｎ  ＨＣｌを加えることにより、そのｐＨを０．８±０．１に調節した。その混合物を、２０〜２５℃で、９０〜１５０分間撹拌した。有機層を分離し、そして撹拌下にて、ＮａＣｌ（３０ｇ）の水（１２０ｍｌ）溶液を加えた。この混合物のｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で１１に調節し、その混合物を３０分間撹拌した。相分離し、そして有機層を水（１２０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）の混合物で洗浄した。この有機層を、５０℃で、３７５ｍｌの容量まで、真空下にて濃縮し、そして１００分間にわたって、０〜５℃まで冷却した。得られた懸濁液を、０〜５℃で、９０分間撹拌した。生成物を濾過して除き、そしてヘプタン／酢酸イソプロピル４：１の冷（０〜５℃）混合物（２×７５ｍｌ）で洗浄した。生成物を、４５〜５０℃で、恒量まで真空乾燥した。収量：８８．４ｇ（８０％）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して９８％純粋。
【００８５】
工程（ｂ）：８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
Ｎ２下にて、フラスコに、ＬｉＢｒ（４３．４ｇ、０．５０ｍｏｌ）を加え、そして真空下にて、３時間にわたって、１３０〜１４０℃まで加熱した。２０〜２５℃まで冷却した後、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）を加え、これらの塩が溶解するまで、その懸濁液を２０〜３５℃で撹拌した。この溶液を、工程（ａ）の生成物（７２ｇ、０．２０ｍｏｌ）および２−ヨードピリミジン（調製２）（６１．５ｇ、０．３０ｍｏｌ）のＴＨＦ（５５０ｍｌ）溶液に加えた。その混合物を−９５±５℃まで冷却し、この温度で、３０分間にわたって、ｎ−ブチルリチウム（１８８ｍｌ、ｎ−ヘキサン中で１５％）を加えた。この混合物を−９５±５℃で撹拌し、この反応をＨＰＬＣで追跡した。反応が完結した後（２０〜３０分間）、この混合物を、７５分間にわたって、−５０〜−３０℃まで温め、そして２０〜２５℃で、１０分間にわたって、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（２９０ｍｌ中で１９．８ｇ）に加えた。その混合物を２０〜２５℃まで温め、そして相分離した。有機層を、ＮａＣｌの水溶液（２００ｍｌ中で２３．２ｇ）で洗浄した。この有機層を、真空下にて、５０℃で、２４０ｍｌの容量まで濃縮した。得られた懸濁液にｎ−ヘプタン（８６５ｍｌ）を加え、真空下にて、５０℃で、４００ｍｌを蒸発させ、そしてｎ−ヘプタン４００ｍｌを再度加えた。この懸濁液を０〜５℃まで冷却し、この温度で、６０分間撹拌した。生成物を濾過して除き、そしてｎ−ヘプタン（２×７５ｍｌ）で洗浄した。この生成物を、５０℃で、恒量まで真空乾燥した。収量：６８．３ｇ（７０％ａｂｓ．）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して８８％純粋。
【００８６】
再結晶：
Ｎ２下にて、還流下にて、この粗生成物（１００ｇ、０．１８ｍｏｌ活性）をアセトン（２５０ｍｌ）およびイソプロパノール（１２５０ｍｌ）に溶解した。木炭およびシリカゲル（各５％）を加え、その混合物をさらに１５分間還流し、その懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾過ケーキを温イソプロパノール／アセトン５：１（１２０ｍｌ）で洗浄した。この混合物を、常圧にて、９５０ｍｌまで濃縮し、そして結実させた。その懸濁液を、２時間にわたって、０〜５℃まで冷却し、さらに６０分間撹拌した。生成物を濾過して除き、イソプロパノール（３×１００ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃で、恒量まで真空乾燥した。収量：７７．３ｇ（９１％ａｂｓ．）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して９９．３％純粋。
【００８７】
（実施例２）
（実施態様２）
工程（ａ）：８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
実施例１、工程（ａ）で記述したように、Ｎ２下にて、３〜８℃で、４５分以内に、１，４−ブタンジアルデヒド（１．１５当量）、１，３−アセトンジカルボン酸（１．５当量）および酢酸ナトリウム三水和物（２当量）の水３３０ｍｌ溶液に、ベンジルアミン（３６．１ｍｌ、０．３３ｍｏｌ）の水（４３５ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を、５時間にわたって、５０℃まで温め、この温度で、２時間保持した。２０〜２５℃まで冷却した後、濃ＨＣｌ（８０ｍｌ）を加え、その溶液をＴＢＭＥ（２×２４０ｍｌ）で洗浄した。水相のｐＨをＮａＯＨで７〜８で調節し、生成物を分離した。この水相をＴＢＭＥで抽出した（３×、全部で２４０ｍｌ）。合わせた生成物相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて、５０°で、できるだけ完全に濃縮した。収量：６８．７ｇ（９０％ａｂｓ．）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して９３％純粋。
【００８８】
工程（ｂ）：８−ベンジル−３−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
この合成は、工程（ａ）の粗生成物（１１０ｇ）で出発して、実施例１、工程（ｂ）の手順に従って、行なう。ブラインで洗浄した後、５０℃で、有機相を真空中で乾燥状態まで蒸発させることにより、この生成物を単離した。残渣をイソプロパノール（４２５ｍｌ）で希釈し、そして還流状態まで加熱した。濾過した後、その溶液を−１５〜−１０℃まで冷却し、そして６０分間撹拌する。生成物を濾過して除き、イソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃で、真空下にて、Ｎ２の僅かな流れの中で、恒量まで乾燥する。収量：１００ｇ（７４％）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して１００％純粋。
【００８９】
工程（ｃ）（ｉ）：３−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩
Ｎ２下にて、０〜５℃で、工程（ｂ）の生成物（１８．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１８０ｍｌ）に溶解した。５分間にわたって、１−クロロギ酸クロロエチル（１０ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１００分間にわたって、２０〜２５℃まで温めた。次いで、この混合物を８０〜８５℃まで加熱し、この反応をＨＰＬＣで追跡した。反応が完結した後（２〜４時間）、この混合物を５０℃まで冷却し、そして真空下にて、乾燥状態まで蒸発させた。６０〜６５℃で、メタノール（９０ｍｌ）を加え、その混合物を、ＣＯ２の発生が止まるまで、４０分間撹拌した。この混合物を、真空下にて、５０℃で、乾燥状態まで蒸発させた。残渣に、ＴＢＭＥ（５０ｍｌ）を加え、その混合物を、５０℃で撹拌した。その懸濁液を２０〜２５℃まで冷却した。生成物を濾過して除き、ＴＢＭＥ（２×３０ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃で、恒量まで真空乾燥した。収量：１５．８ｇ（８１％ａｂｓ．）、塩酸塩。アッセイ（ＨＰＬＣ）：遊離塩基に対して６４％（計算値８５％）。
【００９０】
オートクレーブにて、８−ベンジル−３−ピリミジン−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、木炭上パラジウム（３、５ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、水で５０％湿潤）、エタノール（２７．５ｍｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ）を混合し、そして０．５〜１．５バールの圧力で、５０℃で、水素化した。この反応をＨＰＬＣで追跡した。反応が完結した後（６〜８時間）、その混合物を濾過し、そして残渣をエタノールで洗浄した。濾液を、真空下にて、５０°で、乾燥状態まで濃縮し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９０ｇ、メタノール：アンモニア（２５％）５０：１）で精製した。収量：遊離塩基として１．８ｇ（５２％）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：９９％の面積。
【００９１】
工程（ｃ）（ｉｉ）：８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
Ｎ２下にて、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の３−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、１，１’−（ブロモメチレン）ビス（２−クロロベンゼン）（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）のよく撹拌した混合物を、還流下にて撹拌し、この反応をＨＰＬＣで追跡した。反応が完結した後（３６〜４８時間）、この混合物を２０〜２５℃まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加え、その懸濁液を３時間撹拌した。生成物を濾過して除き、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、そして真空下にて、５０℃で、Ｎ２の僅かな流れの中で、恒量まで乾燥した。収量：５．５ｇ（８７％ａｂｓ．）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して９７％純粋。
【００９２】
工程（ｄ）：
Ｎ２下にて、工程（ｃ）の粗生成物（４．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、沸騰しているイソプロパノール（１００ｍｌ）に溶解した。その熱混合物を濾過し、０〜５℃までゆっくりと冷却し、さらに９０分間撹拌した。生成物を濾過により除き、イソプロパノール（１０ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃で、恒量まで真空乾燥した。収量：４．４ｇ（９３％ａｂｓ．）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して９９．８％純粋。
【００９３】
（実施例３）
（実施態様２）
工程（ａ）：８−アリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
この合成は、アリルアミン（２５ｍｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（３当量）から出発して、実施例２、工程（ａ）の手順と類似の手順に従って、行う。その反応混合物を２０〜２５℃まで冷却した後、ｐＨを１０に調節し、この溶液をＥｔＯＡｃ（４×、全部で７００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて、５０℃で、恒量まで蒸発させた。収量：５６ｇ（９０％ａｂｓ．）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して８８％純粋。
【００９４】
工程（ｂ）：８−アリル−３−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
この合成は、工程（ａ）の粗生成物（５０ｇ）から出発して、実施例１、工程（ｂ）の手順と類似の手順に従って、行った。加水分解後、相分離し、そして水層をＴＨＦ（４×３３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、真空下にて、５０℃で、乾燥状態まで蒸発させ、そしてＴＨＦ（１００ｍｌ）と共に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１．２ｋｇ、ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ＝９８：２）で精製した。真空下にて５０℃で蒸発させた後の生成物画分から得られた残渣を、４０℃で、ヘキサン（６０ｍｌ）から結晶化した。−１５〜−１０℃まで冷却した後、この生成物を濾過して除き、冷ヘキサン（３０ｍｌ、−１５〜−１０℃）で洗浄し、そして３５℃で、Ｎ２の僅かな流れの中で、恒量まで真空乾燥した。真空乾燥した。収量：３９．５ｇ（５０％ａｂｓ．）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して９８％純粋。
【００９５】
工程（ｃ）（ｉ）：３−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
Ｎ２下にて、２０〜２５℃で、工程（ａ）の生成物（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（５．１ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を３５〜４０℃で撹拌し、この反応をＨＰＬＣで追跡した。反応が完結した後（３０分間〜２時間）、この混合物を２０〜２５℃まで冷却し、さらに６０分間撹拌した。生成物を濾過して除き、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃で、恒量まで真空乾燥した。収量：Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸の塩として、５．４ｇ（９２％）。
【００９６】
工程（ｃ）（ｉｉ）：８−［ビス（２−クロロフェニル）メチル］−３−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
実施例２、工程（ｃ）（ｉｉ）の手順と類似の手順を使用して、出発物質として工程（ｃ）（ｉ）の生成物（４．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を使って、所望生成物を得た。収量：５．２ｇ（９０％ａｂｓ．）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して９５％純粋。
【００９７】
工程（ｄ）：
この再結晶は、４．５ｇの規模で、実施例２、工程（ｄ）の手順に従って、行った。さらに、その熱溶液を木炭およびシリカゲル（各５％）で処理した。収量：３．６ｇ（８３％）。アッセイ（ＨＰＬＣ）：標準に対して９９．７％純粋。
【００９８】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
2008513368.tif 000070
2008513368.tif 000071
2008513368.tif 000072
2008513368.tif 000073
2008513368.tif 000074