(57)【要約】本発明は、リン脂質成分（１種以上のリン脂質を含む）および薬学的に受容可能な流体キャリアを含む組成物を提供し、このリン脂質成分は、全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にある。この組成物は、必要に応じて非リン脂質フィラー材料をさらに含み得、この非リン脂質フィラー材料の量は、全重量の約５％〜約５０％の範囲内である。特定の実施形態において、この組成物は、注射可能であり得、非リポソーム組成物であり得、そして／またはゲル状もしくはペースト状であり得る。本発明の組成物は、軟組織および／または硬組織の修復ならびに増強に、あるいは持続的局所薬物送達に有用である。
2008502690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン脂質成分および薬学的に受容可能な流体キャリアを含み、該リン脂質成分が組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にある、組織フィラーとしての使用に適合するゲル状またはペースト状の注射可能な非リポソーム組成物。
【請求項２】
前記薬学的に受容可能な流体キャリアが、水、水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、長鎖脂肪酸（Ｃ１２〜Ｃ２２）のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドならびにそれらの混合物、中鎖脂肪酸（Ｃ６〜Ｃ１２）のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドならびにそれらの混合物、短鎖脂肪酸（Ｃ２〜Ｃ６）のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドならびにそれらの混合物、ビタミンＥおよびそのエステル、脂肪酸のエステル、オレイン酸エチル、ｎ−メチルピロリドン、グリコフロール、２−ピロリドン、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート、ポリソルベート、ポリオキシルヒマシ油、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記リン脂質成分が、天然に存在するリン脂質および合成リン脂質からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記天然に存在するリン脂質が、大豆レシチン、卵レシチン、水添大豆レシチン、水添卵レシチン、スフィンゴシン、ガングリオシド、およびフィトスフィンゴシンならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記合成リン脂質が、ジアシルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ホスホセリン、混合鎖リン脂質、リゾリン脂質、ペグ化リン脂質およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
非リン脂質フィラー成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記非リン脂質フィラー成分が、以下：
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−ＣＯＯＨ、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−ＣＯＯＨ）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリメチルメタクリレート、ポリ（ビニルアルコール）およびそれらのコポリマー、アクリル酸ナトリウムポリマー、アクリルアミドポリマー、アクリルアミド誘導体ポリマーもしくはコポリマー、アクリル酸ナトリウムとビニルアルコールとのコポリマー、酢酸ビニルとアクリル酸エステルとのコポリマー、酢酸ビニルとマレイン酸メチルとのコポリマー、イソブチレン−無水マレイン酸の架橋コポリマー、デンプン−アクリロニトリルのグラフトコポリマー、架橋ポリアクリル酸ナトリウムポリマー、架橋ポリエチレンオキシド、リン酸カルシウム鉱物、ヒドロキシアパタイト、セラミックス、チタン、硬化植物油、脂肪酸のグリセロールエステル、コレステロール、コレステリル硫酸ナトリウム、コレステロール誘導体、デキストラン、シクロデキストリン、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、アルギン酸塩、キチン、キトサン、グリコーゲン、ヒアルロン酸塩、グリコサミノグリカン、コンドロイチン、ヘパリン、ならびにコラーゲン、ゼラチン、カゼイン、アルブミンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるタンパク質またはアミノ酸のポリマー
からなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの生物活性物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記生物活性物質が、組織成長因子、骨形成因子、ホルモン、および骨髄からなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記生物活性物質が、遺伝子導入ベクター、局所麻酔薬、抗炎症剤、抗癌剤、抗感染症薬、ホルモン、骨代謝調節因子、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痛薬、抗精神病薬、抗糖尿病薬、抗パーキンソン薬、禁煙補助剤、尿路薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、強心剤、排卵促進剤、避妊薬、防腐剤、および細胞接着促進剤からなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
生体適合性の流体潤滑剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物を、該組成物を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、組織を修復または増強するための方法。
【請求項１３】
前記組織が、硬組織または軟組織である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組織が、皮膚組織である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記増強が、眉間皺、悩み皺、皺、目尻の皺、マリオネットライン、皮膚線条、および傷害、創傷、手術、咬傷、切り傷、または事故によって生じる内部瘢痕もしくは外部瘢痕、ざ瘡、皮膚癌、声帯障害、胃食道逆流疾患、尿失禁、あるいは尿の逆流疾患を処置するものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
請求項９または請求項１０に記載の組成物を、該組成物を必要とする患者に投与する工程を包含する、生物活性物質の局所送達方法。
【請求項１７】
前記生物活性物質の局所送達が、癌、慢性疼痛、または慢性歯周病を処置するものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
１種以上のリン脂質と薬学的に受容可能な流体キャリアとを含む混合物を提供する工程であって、該リン脂質（１種または複数種）が、該混合物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にある工程、および該混合物をホモジナイズして、組織フィラーとしての使用に適合するゲル状またはペースト状の注射可能な非リポソーム組成物を生成する工程を包含する、組織フィラーとしての使用に適合するゲル状またはペースト状の注射可能な非リポソーム組成物を調製する方法。
【請求項１９】
濾過、加熱、放射線、電子ビーム、またはそれらの組み合わせによって組成物を滅菌する工程をさらに包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物および該組成物を使用するための説明書を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、概して、生体適合性の移植組成物の調製および使用に関する。より詳細には、本発明は、軟組織および硬組織の修復および増強のための、ならびに持続的局所薬物送達のためのリン脂質組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
軟組織および硬組織の修復ならびに増強のための移植組成物は、主にコラーゲンおよびヒアルロン酸からなる。米国で市販されているコラーゲンおよびヒアルロン酸の移植製品としては、ＣｏｓｍｏＤｅｒｍＴＭ、ＣｏｓｍｏＰｌａｓｔＴＭ、Ｚｙｄｅｒｍ（登録商標）およびＺｙｐｌａｓｔ（登録商標）およびＨｙｌａｆｏｒｍ（登録商標）が挙げられる。
【０００３】
コラーゲンおよびヒアルロン酸組成物は、主に表面軟組織の増強に（すなわち、ざ瘡によって生じた瘢痕の除去または改善、顔の皺の線（皺線）の矯正、および口唇または顎のようなある特定の顔の特徴の強化または充填のための皮膚フィラーとして、皮膚表面の近くで）用いられてきた。
【０００４】
軟組織および硬組織の移植組成物中の主要なマトリックス材料としてのコラーゲンまたはヒアルロン酸の使用には、いくつかの制限がある。ヒト用途に適したコラーゲンの調製は、比較的時間がかかり、かつ高価である。特に、「アテロコラーゲン」を生成するために、汚染性の潜在的な免疫原性物質を完全に除去することは、比較的複雑で高価な手順である。狂牛病（牛海綿状脳症すなわちＢＳＥ）の出現により、ヒト用途に利用可能なウシコラーゲンの安全な供給源が大幅に制限された。
【０００５】
コラーゲン移植物は、皮膚フィラーとして、その残留性、保形性および強靱性が不十分な傾向がある。例えば、線維状コラーゲン移植物の皺除去効果は、代表的には１〜６ヶ月間しか続かないので、反復注射が必要である。
【０００６】
別の皮膚フィラー材料であるヒアルロン酸も、同様の制限を受ける；すなわち、ヒアルロン酸移植は永久的ではない。天然または合成のヒアルロン酸は、一旦皮膚内に注入されると、徐々に分解され、体内に吸収される。ほとんどの場合、増強は、通常、いかなる場所でも１〜５ヶ月の間続く。初期成果を維持するために、反復処置または追加処置（通常１年に２〜３回の処置）が必要である。
【０００７】
コラーゲンまたはヒアルロン酸はまた、他の固形充填剤または皮膚フィラー、例えばヒドロキシアパタイト、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ、非再吸収性ポリマー）またはポリラクチド／コ−グリコリド（ＰＬＧＡ、再吸収性ポリマー）のミクロスフェアあるいはセラミック材料のためのキャリアビヒクルとしても用いられる。理想的なキャリアビヒクルは、組織が内部成長してミクロスフェア間の空間を満たすことを可能にするために、ミクロスフェアの持続的な支持を提供するべきである。しかしながら、コラーゲンまたはヒアルロン酸キャリアビヒクルは、その残留時間が短いために、通常、組織の内部成長が起こる前に消滅し、結果としてミクロスフェアの崩壊を生じる。
【０００８】
永久的な充填材料としてのＰＭＭＡは、ミクロスフェア（Ａｒｔｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．によるＡｒｔｉｆｉｌｌＴＭ）として入手可能であり、ＰＭＭＡミクロスフェアは、注射用のコラーゲンビヒクル中に懸濁されなければならない。従って、コラーゲン懸濁したＰＭＭＡミクロスフェアの注射可能移植製品は、コラーゲン単独の皮膚フィラー製品と同じ制限を受ける。さらに、線維状コラーゲンは、冷蔵庫に保存する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、軟組織および硬組織の修復ならびに増強のための改良された移植物材料が必要である。本発明は、このような必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の簡潔な要旨）
本発明は、リン脂質組成物ならびにこのような組成物を作製する方法および使用する方法を提供する。より詳細には、１つの態様において本発明は、リン脂質成分および薬学的に受容可能な流体キャリアを含む、組織フィラーとしての使用に適合する組成物を提供する。リン脂質成分は、１種以上のリン脂質を含み得、かつ、組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にある。特定の実施形態において、この組成物は、注射可能であり、非リポソーム組成物であり、そして／またはゲル状もしくはペースト状である。
【００１１】
リン脂質組成物は、一般に、免疫応答および炎症応答を最小限にするために処理され、薬学的に受容可能な流体キャリア（代表的には、水性媒体または薬学的に受容可能な有機ビヒクル組成物）中に存在する。
【００１２】
主要な移植物成分として生体適合性リン脂質組成物（例えば、リン脂質ペースト）を使用することは、多くの点で有利である。リン脂質組成物（例えば、リン脂質ペースト）はまた、宿主自身の組織内に固定され得、その結果、長期間にわたって安定した状態を保つ極めて持続性の移植物を生じる。宿主組織と相互作用するこの能力にもかかわらず、リン脂質組成物は、実質的には免疫学的に不活性であり、免疫応答または炎症応答をほとんどあるいは全く引き起こさない。さらに、リン脂質組成物は、他の移植マトリックス材料（例えば、コラーゲンまたはヒアルロン酸）と比較して安価であるので、本発明の組成物の価格を低下させる。さらに、フィラー材料としてリン脂質を使用することによって、ヒアルロン酸移植物またはコラーゲン移植物のいずれかが有するよりも広範囲の粘度または堅さを有する軟組織移植物が得られ得る。驚くべきことに、これらの利点は、リン脂質のタイプおよび濃度を変えることによって得られる。
【００１３】
本発明の組成物は、非リン脂質フィラー材料をさらに含み得、この非リン脂質フィラー材料に対するリン脂質フィラー材料の割合は、特定の実施形態において、得られる移植物に所望の粘度、堅さ、残留性、および注射可能性を与えるために選択される。
【００１４】
例えば、再吸収性の非リン脂質フィラー材料または不活性な（非再吸収性の）非リン脂質フィラー材料（例えば、ＰＭＭＡ、ＰＬＧＡまたはヒドロキシアパタイトのミクロスフェア）と組み合わせることによって、移植物の長期残留性が特定の用途に応じてプログラム化され得、それによって、移植組成物のリン脂質成分はマトリックスを支持し、ミクロスフェア間の組織の内部成長を可能にするのに十分に長い時間、ミクロスフェアを懸濁するのに寄与する。
【００１５】
本発明の組成物は、遺伝子導入ベクター、局所麻酔薬、抗炎症剤、抗癌剤、抗感染症薬、ホルモン、骨代謝調節因子、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痛薬、抗精神病薬、抗糖尿病薬、抗パーキンソン薬、禁煙補助剤、尿路薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、強心剤、排卵促進剤、避妊薬、防腐剤、および細胞接着促進剤が挙げられるがこれらに限定されない、１種以上の生物活性物質をさらに含み得る。
【００１６】
関連する態様において、本発明は、リン脂質成分、薬学的に受容可能な流体キャリア、および生物活性物質を含む、持続的局所薬物送達に適合する組成物を提供する。リン脂質成分は、１種以上のリン脂質を含み得、かつ、組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲にある。生物活性物質は、薬学的に有効な濃度にある。特定の実施形態において、この組成物は、注射可能であり、非リポソーム組成物であり、そして／またはゲル状もしくはペースト状であり、このリン脂質成分は、この生物活性物質の放出速度および持続時間に影響を及ぼす。特定の実施形態において、持続的局所薬物送達に適合するこの組成物は、非リン脂質フィラー成分をさらに含み、リン脂質成分および非リン脂質フィラー成分の両方が生物活性物質の放出速度および持続時間に影響する。代表的には、生物活性物質は、組成物が少なくとも１週間投与される場合に、組成物から部位に薬学的に有効な量で放出される。
【００１７】
別の態様において、本発明は、本明細書中に記載されるリン脂質組成物（組織フィラーとしての使用に適合するリン脂質組成物および持続的局所薬物送達に適合するリン脂質組成物を含む）を調製する方法をさらに提供し、この方法において、リン脂質成分は、流体キャリア中に、必要に応じてＰＭＭＡ、ＰＬＧＡまたはヒドロキシアパタイトのミクロスフェアのような非リン脂質フィラー材料とともに懸濁される。特定の実施形態において、このような方法は、リン脂質組成物を均質化して（例えば、機械的に撹拌して）注射可能な物質を生成する工程を包含する。特定の実施形態において、得られたリン脂質組成物は、非リポソーム組成物であり、そして／またはゲル状もしくはペースト状である。特定の実施形態において、リン脂質組成物を調製する方法は、濾過、加熱、放射線、電子ビーム、それらの組み合わせなどによって組成物を滅菌する工程をさらに包含する。
【００１８】
なお別の態様において、本発明は、組織の修復または増強において、あるいは局所薬物送達において、このような組成物を用いる方法を提供する。例えば、本発明は、本明細書中に記載されるリン脂質組成物を投与する工程を包含する、硬組織（例えば、硬骨、軟骨、および結合組織）を修復するかまたは増強する方法を提供する。本発明はまた、本明細書中に記載されるリン脂質組成物を投与する工程を包含する、（美容を含む）皮膚増強の方法を提供する。本発明は、リン脂質組成物を、これを必要とする部位に投与する工程を包含する、哺乳動物において組織を膨らませる（ｂｕｌｋｉｎｇ）（例えば、声帯、下部食道括約筋、横隔膜、膀胱括約筋、または尿道を膨らませる）ための方法をさらに提供する。
【００１９】
特定の実施形態において、投与は、２１ゲージ以上の直径を有する針を用いて行われ得る。このような投与は、括約筋修復、鼻の修復などのような目的のための骨および軟骨に近い位置への深部組織注射に特に有用である。
【００２０】
別の態様において、本発明は、生物活性物質の局所送達のための方法を提供する。関連する態様において、本発明は、リン脂質成分、薬学的に受容可能な流体キャリア、および抗腫瘍薬を含む組成物を、充実性腫瘍に注射する工程を包含する、充実性腫瘍を処置する方法を提供する。１つの実施形態において、リン脂質成分は、組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲にあり、そして抗腫瘍薬は、薬学的に有効な濃度にある。別の関連する態様において、本発明は、リン脂質成分、薬学的に受容可能な流体キャリア、および局所麻酔薬を含む組成物を、慢性疼痛の部位に投与する工程を包含する、慢性疼痛を処置する方法を提供する。１つの実施形態において、リン脂質成分は、組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲にあり、そして局所麻酔薬は、薬学的に有効な濃度にある。別の関連する態様において、本発明は、リン脂質成分、薬学的に受容可能な流体キャリア、および抗感染症薬を含む組成物を、慢性歯周病の部位に投与する工程を包含する、慢性歯周病を処置する方法を提供する。１つの実施形態において、リン脂質成分は、組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲にあり、そして抗感染症薬は、薬学的に有効な濃度にある。
【００２１】
上記のリン脂質組成物を用いる各方法の特定の実施形態において、この組成物は、注射可能であり、非リポソーム組成物であり、そして／またはゲル状もしくはペースト状である。
【００２２】
別の態様において、本発明は、動物への移植に適合する組成物を調製しかつ／またはこれを用いるための、キットを提供する。特定の実施形態において、このキットは、本明細書中に記載されるようなリン脂質組成物と、これらの組成物を使用するための説明書とを含む。他の実施形態において、このキットは、別々に梱包されたリン脂質組成物の１種以上の個々の成分と、およびこれらの組成物を調製しかつ／または使用するための説明書とを含む。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
１つの態様において、本発明は、組織を修復するかまたは増強するために有用な、あるいは持続的局所薬物送達に有用なリン脂質組成物を提供する。本発明によるリン脂質組成物は、リン脂質成分および薬学的に受容可能な流体キャリアを含み、このリン脂質成分は、全重量の約１０％〜約９０％の範囲にある。必要に応じて、非リン脂質フィラー成分および／または薬学的に活性な成分が、リン脂質組成物の一部として混合される。
【００２４】
本発明の組成物は、１つ以上の以下の所望の特性を有する：（１）生体適合性である（すなわち、実質的に無毒である）、（２）非アレルギー性である（すなわち、免疫応答および炎症応答を生じないかまたは耐容レベルで生じる）、（３）動物に由来しない、（４）室温で安定である、（５）カテーテルまたは細いゲージの針を用いて所望の軟組織部位に導入され得るように容易に注射針通過可能でありかつ／または注射可能である、（６）好ましくはこれらを投与した軟組織に付着して、投与部位に存在し続ける、（７）丈夫でありかつ弾力性がある（すなわち、過剰な変形または永久的な変形を受けずに荷重を支持し得る）、（８）侵入可能である（すなわち、組成物が導入された組織内に、比較的分散した不規則な形状の塊を形成する）、（９）生体吸収性である、そして（１０）持続的局所薬物送達を提供し得る。
【００２５】
特定の実施形態において、本発明のリン脂質組成物は、薬学的に受容可能な流体キャリア中に存在するリン脂質成分を含むことにより、溶液または分散物を形成する。
【００２６】
「溶液」とは、溶質が溶媒中に完全に溶解して分子分散系を形成している、透明な液体を意味する。本発明の溶質は、主にリン脂質成分であり、そして溶媒は、薬学的に受容可能な流体キャリアである。
【００２７】
「分散物」とは、リン脂質成分および必要に応じて非リン脂質フィラー成分と薬学的に受容可能な流体キャリアとの組み合わせが、エマルジョン、懸濁液、ゲル（ヒドロゲルまたはオルガノゲル）、ペーストまたはそれらの混合物、特にゲルまたはペーストとして存在することを意味する。
【００２８】
「エマルジョン」とは、ある液体（不連続相）の液滴を別の非混和性の液（連続相）中に分散して含む液体混合物を意味する。本発明のエマルジョンは、水中油型または油中水型またはそれらの混合物のいずれかであり得る。リン脂質成分は、どちらかの液相または両方の液相の中に含有され得る。
【００２９】
「懸濁液」とは、固体含有量が全重量の１０％までであり、かつ、液体が薬学的に受容可能な流体キャリアである液中固体混合物を含む、比較的低い粘度の混合物を意味する。本発明の懸濁液の固相は、主にリン脂質成分であり、必要に応じて非リン脂質フィラー成分である。
【００３０】
「ゲル」とは、溶液形態よりも固体形態であり、分散媒体中に溶解した固体成分からなる、堅さが柔らかく可塑性の、透明または半透明の均一なコロイド混合物を意味する。本発明のゲルを調製するための固体成分は、主にリン脂質成分であり、そして分散媒体は、薬学的に受容可能な流体キャリアである。
【００３１】
「ヒドロゲル」とは、分散媒体が主に水であるゲルを意味する。
【００３２】
「オルガノゲル」とは、分散媒体が主に非水性の薬学的に受容可能な流体キャリアであるゲルを意味する。
【００３３】
「ペースト」とは、固体含有量が全重量の１０％を超え、かつ、液体が薬学的に受容可能な流体キャリアである、固体含有量の高い液中固体懸濁液を含む、堅さが柔らかく可塑性の不透明な混合物を意味する。本発明のペーストの固相は、主にリン脂質成分および必要に応じて非リン脂質フィラー成分であり、液相は、水性または非水性の薬学的に受容可能な流体キャリアである。
【００３４】
「注射針通過可能（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｌｅ）」とは、特定の実施形態において、本発明の組成物がシリンジまたはカテーテルを用いて投与され得ることを意味する。
【００３５】
「注射可能」とは、特定の実施形態において、本発明の組成物が注射によって（例えば、２１ゲージ以上の針を通して）投与され得ることを意味する。
【００３６】
用語「リン脂質成分」とは、組成物中のリン脂質分子をいう。このような分子は、互いに同じであっても異なっていてもよい。換言すれば、リン脂質成分は、１種類のリン脂質からの分子を含み得るか、または２種類以上の異なるリン脂質の混合物を含み得る。
【００３７】
用語「リン脂質」とは、グリセロール（ホスホグリセリド、グリセロリン脂質）またはスフィンゴシン（スフィンゴ脂質）のいずれかに由来するリン酸基を含め、１つ以上のリン酸基を含有する脂質分子をいう。これらのリン脂質としては、極性脂質、ならびに細胞膜の構造および機能に非常に重要であり、かつ、膜脂質の中で最も豊富な特定のリン脂質が挙げられる。特定の実施形態において、リン脂質は、１つの脂肪酸が１つのリン酸化基およびいくつかの含窒素分子のうちの１つによって置換されているトリグリセリド誘導体である。脂肪酸鎖は（全ての脂肪の場合と同様に）疎水性である。しかしながら、リン酸化された基およびアミノ基上の電荷により、分子のこれらの基の部分が親水性になる。その結果、両親媒性分子となる。
【００３８】
両親媒性のリン脂質は、細胞膜の主要な構成要素である。これらの分子は、その親水性（極性）頭部を水性環境（例えば、細胞質ゾル）に向け、その疎水性尾部を互いに向かい合わせにして、リン脂質二重層を形成する。最も豊富であり、かつ構造的に最も重要なリン脂質は、ホスファチジルコリンである（図１）。
【００３９】
リン脂質は、天然に存在する供給源から入手可能であるか、または有機合成によって入手可能である。レシチンは、リン酸のコリンエステルに連結された、ステアリン酸、パルミチン酸、およびオレイン酸のジグリセリドの天然に存在する混合物（一般にホスファチジルコリンと呼ばれる）である。水添レシチンは、レシチンの制御された水素化の生成物である。
【００４０】
米国薬局方（ＵＳＰ）によると、レシチンは、アセトン不溶性リン脂質の複合混合物を述べる一般名であり、これは主にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールからなり、種々の量の他の物質（例えば、トリグリセリド、脂肪酸、および炭水化物）と組み合わせたものである。レシチンの組成、従ってその物理的特性は、レシチンの供給源およびリン脂質組成（例えば、ホスファチジルコリン含有量など）によって異なる。
【００４１】
市販のレシチン製品は、以下の２つの主要な供給源を有する：卵黄および大豆。レシチンのＣＡＳ登録番号は以下のとおりである：
レシチン（一般）：ＣＡＳ８００２−４３−５
大豆（ｓｏｙｂｅａｎ）レシチンすなわち大豆（ｓｏｙ）レシチン：ＣＡＳ８０３０−７６−０
卵黄レシチンすなわち卵レシチン：ＣＡＳ９３６８５−９０−６
レシチンは、細胞膜中の成分であるので、通常の食餌の一部として消費される。レシチンは、動物における急性経口研究、短期経口研究、および亜慢性皮膚研究において、生体適合性が高く、かつ実質的に無毒である。レシチンは生殖毒性物質ではなく、また、いくつかのアッセイにおいて変異原性でもない。皮下発癌性研究において、新生物は、レシチンに曝露されたマウスおよびラットには見出されなかった。レシチンおよび水添レシチンは、動物およびヒトの皮膚化粧品において一般に非刺激性であり、かつ非感作性である（Ｆｉｕｍｅ  Ｚ，  Ｆｉｎａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００１；２０補遺１：２１−４５）。
【００４２】
薬学的に、レシチンは、主に分散剤、乳化剤、および安定剤として用いられ、筋肉内（ＩＭ）注射剤および静脈内（ＩＶ）注射剤、非経口の栄養処方物および局所用（ｔｏｐｉｃａｌ）製品中に含まれる。レシチンはまた、吸入剤、ＩＭ注射剤およびＩＶ注射剤、経口カプセル剤、懸濁剤および錠剤、直腸用製剤、局所用（ｔｏｐｉｃａｌ）製剤、および膣用製剤における使用のためのＦＤＡ  Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  Ｇｕｉｄｅに列挙される。
【００４３】
美容的には、レシチンおよび水添レシチンは、洗い流す化粧品に用いられる程度に安全であり；レシチンおよび水添レシチンは、化粧品の臨床的な刺激および感作の研究において試験した最高濃度である１５％までの濃度で、付けたままにしておく製品において安全に用いられ得る。
【００４４】
本発明のためのいくつかの実施形態において好ましいレシチン製品は、非経口製剤に用いられる、大豆に由来する薬学的等級のレシチン製品であり、刺激性物質、アレルゲン性物質、炎症性物質、または他の有害な生物学的反応を引き起こす物質を実質的に含まない。
【００４５】
本発明に用いられ得る、天然に存在する供給源に由来するリン脂質の他の例としては、（大豆、卵、脳および乳に由来する）スフィンゴシンおよび誘導体の形態のスフィンゴ脂質、ガングリオシドの形態のスフィンゴ脂質、（酵母に由来する）フィトスフィンゴシンおよび誘導体の形態のスフィンゴ脂質、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ならびにホスファチジルイノシトールが挙げられる。
【００４６】
リン脂質は合成されてもよく、一般的な合成リン脂質は下記に列挙される：
ジアシルグリセロール
１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＬＧ）
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＭＧ）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＰＧ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＳＧ）
ホスファチジン酸
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ナトリウム塩（ＤＭＰＡ，Ｎａ）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ナトリウム塩（ＤＰＰＡ，Ｎａ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ナトリウム塩（ＤＳＰＡ，Ｎａ）
ホスホコリン
１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）
ホスホエタノールアミン
１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＬＰＥ）
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）
ホスホグリセロール
１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＬＰＧ）
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＭＰＧ）
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロール，アンモニウム塩（ＤＭＰ−ｓｎ−１−Ｇ，ＮＨ４）
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＰＰＧ，Ｎａ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＳＰＧ，Ｎａ）
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロール、ナトリウム塩（ＤＳＰ−ｓｎ−１Ｇ，Ｎａ）
ホスホセリン
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、ナトリウム塩（ＤＰＰＳ，Ｎａ）
混合鎖リン脂質
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＰＯＰＧ，Ｎａ）
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール，アンモニウム塩（ＰＯＰＧ，ＮＨ４）
リゾリン脂質
１−パルミトイル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｐ−リゾ−ＰＣ）
１−ステアロイル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｓ−リゾ−ＰＣ）
ペグ化リン脂質
Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール  ２０００）−ＭＰＥＧ−２０００−ＤＰＰＥ
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、ナトリウム塩
Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール  ５０００）−ＭＰＥＧ−５０００−ＤＳＰＥ
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、ナトリウム塩
Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール  ５０００）−ＭＰＥＧ−５０００−ＤＰＰＥ
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、ナトリウム塩
Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール  ７５０）−ＭＰＥＧ−７５０−ＤＳＰＥ
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、ナトリウム塩
Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール  ２０００）−ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、ナトリウム塩
本発明の組成物への組み込みに適したリン脂質材料の１つの供給源は、高純度の（すなわち、アレルゲン性物質、炎症性物質、または他の有害な生物学的反応を引き起こす物質を含まない）大豆レシチンであり、これは注射製剤に用いるのに適している。このような注射可能形態の大豆レシチンは、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨのＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）、Ｌｉｐｏｉｄ  ＧｍｂＨのＬｉｐｏｉｄ（登録商標）Ｓ、ＤｅｇｕｓｓａのＥｐｉｋｕｒｏｎ（登録商標）の商品名で市販されている。これらの精製大豆レシチン製品は、３０％〜１００％の範囲の種々の濃度のホスファチジルコリン（ＰＣ含有量）を含み得る。種々のＰＣ含有量のレシチン製品を組み合わせることによって、組織中の移植物の粘度および残留性を変化させることが可能である。
【００４７】
リン脂質の別の供給源は、大豆または卵由来の水添レシチンである。水素化により、レシチン分子の脂肪酸側鎖上の二重結合を飽和させる。得られた飽和脂肪酸は、酸化または酵素分解に対する感受性が低い。従って、水添レシチンを含む移植物は、天然の形態よりも、化学的により安定であり、組織中での分解がより緩徐である。注射可能等級の市販の水添レシチンの例としては、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨのＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ、１００ＨならびにＬｉｐｏｉｄ  ＧｍｂＨのＬＩＰＯＩＤ  Ｅ  ＰＣ−３およびＬＩＰＯＩＤ  Ｅ  ＰＳ−３、ＬＩＰＯＩＤ  Ｓ  ＰＣ−３、ＬＩＰＯＩＤ  Ｓ  ＰＧ−３、ＬＩＰＯＩＤ  Ｓ  ＰＡ−３、およびＬＩＰＯＩＤ  Ｓ  ＰＥ−３が挙げられる。
【００４８】
本発明の移植組成物のリン脂質成分は、一般に、移植組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にある。特定の実施形態において、リン脂質成分の最小範囲は、およそ１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、または８５％（１０％と７５％との間の任意の値を含む）であり得る。特定の実施形態において、リン脂質成分の最大範囲は、およそ４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％（４０％〜９０％の間の任意の値を含む）であり得る。
【００４９】
「流体キャリア」とは、薬学的に受容可能な溶媒またはそれらの混合物を意味する。例示的な流体キャリアとしては、限定されないが、水、水性緩衝液（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水溶液）、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、長鎖脂肪酸（Ｃ１２〜Ｃ２２）のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドならびにそれらの混合物、中鎖脂肪酸（Ｃ６〜Ｃ１２）のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドならびにそれらの混合物、短鎖脂肪酸（Ｃ２〜Ｃ６）のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドならびにそれらの混合物、ビタミンＥおよびそのエステル、脂肪酸のエステル、オレイン酸エチル、ｎ−メチルピロリドン、グリコフロール、２−ピロリドン、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート、ポリソルベート、ポリオキシルヒマシ油、あるいはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５０】
水に影響されやすい移植物成分については、薬学的に受容可能なビヒクルを含む非水性流体キャリアが用いられ得る。例示的な非水性流体キャリアは、グリセロール、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、エタノールおよび／または中鎖トリグリセリドのいずれか１つ以上を含む混合物である。このような流体キャリアはまた、移植物を濾過によって滅菌する必要がある場合にも好ましい。なぜなら、リン脂質は、上記の非水性流体キャリア中に中程度の高温（約６０℃）で溶解して、０．２ミクロンのポアサイズの滅菌フィルターを通して濾過され得る透明な溶液を形成し得るためである。
【００５１】
代表的には、成分に対する非水性流体キャリアの潜在的な組織反応を最小にし、かつ、移植物中のリン脂質のかさ容量の容量および宿主組織中の残留性を最大にする、最小限の量の非水性流体キャリアが望ましい。特定の実施形態において、流体キャリアの容量は、製粉、超音波処理、機械的撹拌、高剪断混合、押出、ミクロ流動化、加熱処理などによる均質化によって、リン脂質の粒径を減少させるのに十分な容量である必要がある。特定の実施形態において、粒径の減少により、注射針通過可能であるかまたは注射可能な移植組成物を生じる。
【００５２】
リン脂質は、流体キャリア中に完全に溶解する必要はない。分散物、例えばエマルジョン、懸濁液、ペースト、ゲル（例えば、ヒドロゲルまたはオルガノゲル）、特に、ゲルまたはペーストは、本発明の用途に適している。
【００５３】
あるいは、流体キャリアは、移植の直前にあらかじめ大きさを合わせたリン脂質粒子を含む乾燥粉末に添加され得る。特定の実施形態において、流体キャリアとリン脂質粒子の乾燥粉末との即時混合により、注射針通過可能（または注射可能）ペーストを生成する。移植前に流体キャリアを添加することによって、流体キャリア中の成分（特に、水）に影響され得る、組成物中のリン脂質および他の成分の安定性の改善が可能になる。例えば、非リン脂質フィラー材料としてＰＬＧＡポリマーまたはＰＬＡポリマーを含むリン脂質において、ＰＬＧＡポリマーまたはＰＬＡポリマーは水中で加水分解を受けるので、投与時に水性流体キャリアを混合することが好ましい。
【００５４】
上記のように、本発明の組成物は、非リン脂質フィラー成分をさらに含み得る。「非リン脂質フィラー成分」（「非リン脂質フィラー材料」とも呼ばれる）とは、リン脂質、流体キャリア、または生物活性物質以外に、本発明のリン脂質組成物中に含まれ得る任意の物質をいう。非リン脂質フィラー成分としては、生分解性の材料および非生分解性の（永久的な）材料が挙げられる。組織フィラーとして用いるのに適合する組成物については、非リン脂質フィラー材料をリン脂質と混合して、特定の用途のための所望の残留性、堅さ、粘度、および／または注射可能性を達成し得る。例えば、顔面麻酔薬として、皮膚フィラーが６ヶ月間以上持続することが望ましい。例示的な非リン脂質フィラー材料は、ＰＭＭＡ、ＰＬＡおよびＰＬＧＡである。移植物中におけるＰＬＡまたはＰＬＧＡの例示的な濃度は、移植物の全重量の約５％〜約５０％の範囲内（これらの間の任意の値を含む）にあり得る。持続的局所薬物送達に適合する組成物については、非リン脂質フィラー成分は、リン脂質成分と組み合わせて、組成物が送達しようとする生物活性物質の放出速度または量を調節あるいは変更し得る。
【００５５】
本発明に有用な非リン脂質フィラー成分としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）生分解性かつ再吸収性のポリマー（例えば、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）−ＣＯＯＨ、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ＣＯＯＨ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、およびそれらの組み合わせ）；（２）非生分解性ポリマー（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリ（ビニルアルコール）およびそれらのコポリマー、アクリル酸ナトリウムポリマー、アクリルアミドポリマー、アクリルアミド誘導体ポリマーもしくはアクリルアミド誘導体ポリマーコポリマー、アクリル酸ナトリウムとビニルアルコールとのコポリマー、酢酸ビニルとアクリル酸エステルとのコポリマー、酢酸ビニルとマレイン酸メチルとのコポリマー、イソブチレン−無水マレイン酸の架橋コポリマー、デンプン−アクリロニトリルのグラフトコポリマー、架橋ポリアクリル酸ナトリウムポリマー、架橋ポリエチレンオキシド、ならびにそれらの組み合わせ）；（３）リン酸カルシウム鉱物、ヒドロキシアパタイト、セラミックス、チタン、またはそれらの組み合わせ；（４）硬化植物油、脂肪酸のグリセロールエステル、コレステロール、コレステリル硫酸ナトリウム、コレステロール誘導体、またはそれらの組み合わせ；（５）多糖類（例えば、デキストラン、シクロデキストリン、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、アルギン酸塩、キチン、キトサン、グリコーゲン、ヒアルロン酸塩、グリコサミノグリカン、コンドロイチン、ヘパリン、およびそれらの組み合わせ；ならびに（６）タンパク質またはアミノ酸ポリマー（例えば、コラーゲン、ゼラチン、カゼイン、アルブミンおよびそれらの組み合わせ）。
【００５６】
特定の実施形態において、非リン脂質フィラー成分は、微粒子、ゲル、またはそれらの組み合わせとして組成物中に存在する。
【００５７】
リン脂質組成物中に非リン脂質フィラー材料を組み込むために、種々の方法が用いられ得る。特定の実施形態において、非リン脂質フィラー材料は、水性流体キャリア中に懸濁されたリン脂質成分と混合され得る。水性環境において分解性である非リン脂質フィラー材料について、得られた混合物は、貯蔵のためにさらに乾燥され、そして水性流体キャリアと再度混合して、注射可能なゲルまたはペーストを生成し得る。特定の他の実施形態において、非リン脂質フィラー材料およびリン脂質成分はいずれも、揮発性有機溶媒中に溶解され、次いで乾燥され得る（直接に、または、まず水中油型エマルジョンを形成し、次いで乾燥される）。得られた乾燥材料は、まだ微粉の状態でなければ、微粉になるまでさらに微粉化され得る。ある粒径範囲（例えば、約１０μｍ〜約２００μｍ、約１０μｍ〜約１００μｍ、または約２０μｍ〜約２００μｍ）で選択された乾燥粒子は、続いて、注射の直前に非水性流体キャリア中かまたは水性流体キャリア中に懸濁されて、注射可能なゲルまたはペーストを生成し得る。
【００５８】
本発明のリン脂質組成物中にＰＭＭＡミクロスフェアのような永久的な非リン脂質フィラー材料を組み込む１つの例示的方法は、水性流体キャリア中に懸濁したリン脂質成分中にミクロスフェアを混合することである。
【００５９】
本発明のリン脂質組成物中にＰＬＡミクロスフェアまたはＰＬＧＡミクロスフェアのような生分解性の非リン脂質フィラー材料を組み込む１つの例示的方法は、水性流体キャリア中に懸濁したリン脂質成分中にミクロスフェアを混合し、続いて、真空乾燥、凍結乾燥または噴霧乾燥のような従来の乾燥方法によって水を除去することである。
【００６０】
本発明のリン脂質移植組成物中に生分解性のＰＬＡまたはＰＬＧＡを組み込む代替の例示的方法は、塩化メチレンのような揮発性有機溶媒中にＰＬＡまたはＰＬＧＡとリン脂質材料との両方を混合および溶解して透明な溶液を形成し、次いで、この溶液を完全に乾燥させて固体マトリックスを形成し、続いて、この固体マトリックスを微粉になるまで微粉化することである。特定の実施形態において、直径約１０μｍ〜約１００μｍの粒径範囲で選択された微粉を、注射の直前に非水性流体キャリア中かまたは水性流体キャリア中に懸濁して、注射可能なペーストを形成する。
【００６１】
本発明のリン脂質移植組成物中に生分解性のＰＬＡまたはＰＬＧＡを組み込む、なお別の代替の例示的方法は、塩化メチレンのような揮発性有機溶媒中にＰＬＡまたはＰＬＧＡとリン脂質材料との両方を混合および溶解して透明な溶液を形成し、次いで、この溶液を水性媒体に添加し、ホモジナイザーを用いて乳化させて、一定サイズの油滴を含む水中油型エマルジョンを形成することである。特定の実施形態において、このエマルジョンを、次いで凍結乾燥するか、またはスプレー乾燥して、リン脂質およびＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む乾燥粒子を得る。直径約１０μｍ〜約１００μｍの粒径範囲で選択された粒子を、注射の直前に非水性流体キャリア中かまたは水性流体キャリア中に懸濁して、注射可能なペーストを形成する。
【００６２】
本発明のリン脂質組成物中に生分解性のＰＬＡまたはＰＬＧＡを組み込む、なお別の例示的方法は、塩化メチレンのような揮発性有機溶媒中にＰＬＡまたはＰＬＧＡとリン脂質材料との両方を混合および溶解して透明な溶液を形成し、次いで、この溶液をスプレー乾燥して、リン脂質およびＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む乾燥粒子を得ることである。特定の実施形態において、直径約１０μｍ〜約１００μｍの粒径範囲で選択された粒子を、注射の直前に非水性流体キャリア中かまたは水性流体キャリア中に懸濁して、注射可能なペーストを形成する。
【００６３】
注射針通過可能であるかまたは注射可能なリン脂質組成物が提供される実施形態について、組成物の全固体含量および粘度は、シリンジ、カテーテル、または比較的細いゲージ針（例えば、２１ゲージ、２２ゲージ、またはそれ以上）のような針を通して組成物を投与し得る範囲内にあることが重要である。このような実施形態について、リン脂質、非リン脂質フィラー粒子などを含む全固体含量は、通常約１０％（重量ベース）〜約９０％の範囲内にあり、通常約３０％〜約７０％の範囲内であり、例えば、約４０％〜約６０％の範囲内にある。対応する粘度は、通常約０．４Ｐａ／秒〜約０．００５Ｐａ／秒の範囲内にあり、通常約０．３Ｐａ／秒〜約０．０５Ｐａ／秒の範囲内にあり、例えば、約０．２Ｐａ／秒〜約０．１Ｐａ／秒の範囲内にある。
【００６４】
注射針通過可能であるかまたは注射可能なリン脂質組成物が提供される特定の実施形態において、組成物中の粒子の大部分は、約１０μｍ〜約２００μｍ（例えば、約２０μｍ〜約２００μｍ、または約１０μｍ〜約１００μｍ）である。
【００６５】
本発明の組成物は、本明細書中にその開示が参考として援用される米国特許第４，８０３，０７５号に一般的に記載されるように、生体適合性の流体潤滑剤および／または粘性調整剤をさらに含み得る。例示的な潤滑剤成分としては、グリセロール、グリコーゲン、マルトースなどが挙げられる。有機ポリマーベースの材料（例えば、ポリエチレングリコールおよびヒアルロン酸）ならびに非線維状コラーゲン（好ましくは、サクシニル化コラーゲン）もまた、潤滑剤としての機能を果たし得る。このような潤滑剤は、一般に軟組織への侵入可能性を増強し、組成物の粘性を改変することによって注射可能性を改善する機能を果たす。
【００６６】
潤滑剤は、まずこの組成物の１つの成分（例えば、流体キャリア）と混合され、次いでこの組成物の他の成分（１種または複数種）と混合され得る。あるいは、潤滑剤は、この組成物の１種より多い成分の混合物（例えば、リン脂質成分および流体キャリアの混合物、またはリン脂質成分、流体キャリアおよび非リン脂質フィラー成分の混合物）と混合され得る。
【００６７】
本発明の組成物は、ある実施形態において、１種以上の生物活性物質を薬学的に有効な濃度で含み得る。このような生物活性物質は、組織修復または増強に用いられる場合、この組成物の使用を補助し得る。例えば、硬組織および骨の移植および修復に用いられる場合、本発明の組成物は、米国特許第４，８８８，３６６号；同第４，８６３，７３２号；および同第５，００１，１６９号（これらの開示は本明細書中に参考として援用される）に一般的に記載されるように、骨形成因子のようなさらなる成分を含み得る。この組成物はまた、本明細書中にその開示が参考として援用される米国特許第４，７７４，２２７号に一般的に記載されるように、自家骨髄も含み得る。あるいは、生物活性物質は、リン脂質組成物を介して局所的に送達される物質である。この組成物中のリン脂質および他の成分の存在により、生物活性物質の徐放が可能になる。
【００６８】
生物活性物質は、まずこの組成物の１つの成分（例えば、流体キャリア）と混合され、次いでこの組成物の他の成分（１種または複数種）と混合され得る。あるいは、生物活性物質は、この組成物の１種より多い成分の混合物（例えば、リン脂質成分および流体キャリアの混合物、またはリン脂質成分、流体キャリアおよび非リン脂質フィラー成分の混合物）と混合され得る。特定の実施形態において、生物活性物質は、この組成物の１種以上の他の成分と混合される前に、溶媒中に溶解される必要がある。
【００６９】
特定の実施形態において、生物活性物質は、投与部位で治癒および組織修復を促進する組織成長因子（例えば、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＭＰ、ＴＧＦ−βなど）を含む、タンパク質および薬物であってもよい。
【００７０】
本発明のリン脂質組成物中に組み込まれ得る他の例示的な生物活性物質としては、限定されないが、遺伝子導入ベクター（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、プラスミドＤＮＡ、ＤＮＡ複合体、およびウイルス）、局所麻酔薬、抗炎症剤、抗癌剤または抗腫瘍薬、抗感染症薬、ホルモン、骨代謝調節因子、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痛薬、抗精神病薬、抗糖尿病薬、抗パーキンソン薬、禁煙補助剤、尿路薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、排卵促進剤、避妊薬、および防腐剤が挙げられる。
【００７１】
例示的な抗癌剤または抗腫瘍薬としては、限定されないが、５−フルオロウラシル、抗侵襲因子、レチノイン酸およびその誘導体、白金化合物、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ステロイド誘導体、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、アドリアマイシンおよびドキソルビシン（ｄｏｘａｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド、ヒ酸誘導体、挿入剤、アルキル化剤（例えば、メルファラン）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７２】
例示的な局所麻酔薬としては、限定されないが、ブピリカイン、プロカイン（ノボカイン）、クロロプロカイン（ネサカイン（ｎｅｓａｃａｉｎｅ））、コカイン、リドカイン、テトラカイン（アメソカイン、ポントカイン）、メピバカイン、エチドカイン（デュラネスト（ｄｕｒａｎｅｓｔ））、ブピカイン（マーカイン）、ジブカイン（シンコカイン、ヌペルカイン）、プリロカイン（シタネスト）、ベンゾキシネート（ドルサカイン（ｄｏｒｓａｃａｉｎｅ））、プロパラカイン（アルカイン、オプサイン（ｏｐｔｈａｉｎｅ）、オプセティック（ｏｐｔｈｅｔｉｃ））、ベンゾカイン（アネステシン）、およびブタンベン（ブテシン（ｂｕｔｅｓｉｎ））が挙げられる。
【００７３】
例示的な抗感染症薬（本明細書中において「抗感染性薬」と同義的に使用される）としては、限定されないが、ミノサイクリン、バシトラシン、ポリミキシン、ネオマイシン、プロビドンヨード、過酸化ベンゾイル、トルナフテート、ミコナゾール、クロルヘキシジン、ペニシリン、オキサシリン、クリンダマイシン、カルベニシリン、セファロスポリン、セフォキシチン、セファゾリン、ジクロキサシリン、クロキサシリン、およびクラブラン酸、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００７４】
特定の実施形態において、本発明のリン脂質組成物は、細胞接着促進剤、例えば内皮性白血球接着分子−１（Ｅ−セレクチンすなわちＥＬＡＭ−１）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、および細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）などをさらに含み得る。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明のリン脂質組成物はまた、自己細胞も含み得る。特定の他の実施形態において、本発明のリン脂質組成物はまた、同種細胞または異種細胞も含み得る。
【００７６】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、注射可能であり、非リポソーム組成物であり、かつゲル状またはペースト状である。「リポソーム」は、水または水性緩衝液区画によって隔てられた１つ以上の同心性の脂質二重層からなる構造体である。内部に水性区画を有するこれらの中空構造体は、直径２０ｎｍ〜１０μｍの範囲内で調製され得る。リポソームは、その最終的なサイズおよび調製方法によって、以下のように分類される：小さな単層ベシクル（０．５〜５０ｎｍ）；大きな単層ベシクル（１００ｎｍ）；逆相蒸発ベシクル（０．５μｍ）、および大きな多層ベシクル（２〜１０μｍ）。非リポソーム組成物は、実質的な量のリポソームを含まない（５％（ｗ／ｗ）未満）組成物である。
【００７７】
特定の実施形態において、このリン脂質組成物は、組織フィラーとして用いるのに適合されている。「組織フィラー」（「充填剤」とも呼ばれる）は、美容目的かまたは組織容量の不適切な低下を伴う障害を処置するために、組織中に移植されて組織の容量を増加させる組成物である。組織フィラーは、一般に、生体適合性であり（すなわち、実質的に無毒である）、非アレルギー性であり（すなわち、免疫応答および炎症応答を生じないかまたは耐容レベルで生じる）、そして耐久性である（すなわち、少なくとも１ヶ月間、投与部位に存在する）。組織フィラーは、生分解性であっても、部分的に生分解性であってもよい。
【００７８】
特定の実施形態において、本発明に従う組織フィラーとして有用なリン脂質組成物の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％は、投与後少なくとも２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間または１２ヶ月間、投与部位に存在する。
【００７９】
特定の実施形態において、本発明のリン脂質組成物は、持続的局所薬物送達に適合されている。このような組成物は、以下を含む：（ｉ）組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲のリン脂質成分、（ｉｉ）薬学的に受容可能な流体キャリア、および（ｉｉｉ）薬学的に有効な濃度の生物活性物質。
【００８０】
「持続性」とは、薬物を含む組成物が、薬学的に有効な量の薬物を少なくとも１週間放出する、薬物送達をいう。特定の実施形態において、薬学的に有効な量の薬物は、少なくとも２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間放出される。特定の実施形態において、放出速度は、少なくとも１週間、ゼロ次の放出速度である。
【００８１】
局所薬物送達に有用なリン脂質組成物の特定の実施形態において、リン脂質成分の最大量は、多くともおよそ１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、または４５％である。
【００８２】
組成物が薬学的に有効な量の生物活性物質を放出する場合、この組成物は、生物活性物質を「薬学的に有効な濃度」で含む。
【００８３】
実施例の項に記載されるリン脂質組成物に加えて、さらなる例示的なリン脂質組成物としては、限定されないが、以下の組成物が挙げられる：
約０．１％〜約１％（これらの間の任意の値を含む。例えば、約０．３％）のリドカインを含む、レシチンおよびリン酸緩衝化生理食塩水を含む組成物であって、レシチン含有量が全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にある組成物。
【００８４】
約０．１％〜約１％（これらの間の任意の値を含む。例えば、約０．３％）のリドカインを含む、レシチン、ポリメチルメタクリレートミクロスフェアおよびリン酸緩衝化生理食塩水を含む組成物であって、レシチン含有量が組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にあり、ポリメチルメタクリレートミクロスフェアが組成物の全重量の約５％〜約５０％の範囲内にある組成物。
【００８５】
約０．１％〜約１％（これらの間の任意の値を含む。例えば、約０．３％）のリドカインを含む、レシチン、コラーゲンおよびリン酸緩衝化生理食塩水を含む組成物であって、レシチン含有量が組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にあり、コラーゲンが組成物の全重量の約５％〜約２０％の範囲内にある組成物。
【００８６】
レシチンと、ポリ乳酸ポリマー（ＰＬＡ）またはポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）あるいはこれらの混合物の粒子とを含む組成物であって、レシチン含有量が組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にあり、ＰＬＡまたはＰＬＧＡが組成物の全重量の約５％〜約５０％の範囲内にある組成物。
【００８７】
レシチン、ポリ乳酸ポリマー（ＰＬＡ）またはポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）あるいはこれらの混合物の粒子、リドカイン、ならびにグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オレイン酸エチル、中鎖トリグリセリド、および植物油からなる群より選択される流体キャリアを含む組成物であって、レシチン含有量が組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にあり、ＰＬＡまたはＰＬＧＡが組成物の全重量の約５％〜約５０％の範囲内にあり、リドカインが約０．１％〜約１％（これらの間の任意の値を含む。例えば、約０．３％）である組成物。
【００８８】
レシチン、リドカイン、ならびにグリセロール、プロピレングリコール、低分子量のポリエチレングリコール、オレイン酸エチル、中鎖トリグリセリド、植物油およびこれらの混合物からなる群より選択される流体キャリアを含む組成物であって、レシチン含有量が組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にあり、リドカインが約０．１％〜約１％（これらの間の任意の値を含む。例えば、約０．３％）である組成物。
【００８９】
レシチン、ポリ乳酸ポリマー（ＰＬＡ）またはポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）あるいはこれらの混合物、ならびに多価アルコール、単糖、二糖、オリゴ糖および多糖、アミノ酸、タンパク質、および電解質を含む群より選択される凍結乾燥充填剤を含む乾燥組成物であって、レシチン含有量が組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にあり、そしてＰＬＡまたはＰＬＧＡが組成物の全重量の約５％〜約５０％の範囲内にあり、そして凍結乾燥充填剤が全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にある組成物。この組成物は、注射による移植の前に、水で混合されて懸濁液またはペーストを形成する。
【００９０】
レシチン、ポリ乳酸ポリマー（ＰＬＡ）またはポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）あるいはこれらの混合物、ならびに多価アルコール、単糖、二糖、オリゴ糖および多糖、アミノ酸、タンパク質、および電解質を含む群より選択される噴霧乾燥助剤を含む乾燥組成物であって、レシチン含有量が組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にあり、そしてＰＬＡまたはＰＬＧＡが組成物の全重量の約５％〜約５０％の範囲内にあり、そして凍結乾燥充填剤が全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にある組成物。この組成物は、注射による移植の前に、水で混合されて懸濁液またはペーストを形成する。
【００９１】
レシチン、骨形態形成タンパク質、およびリン酸緩衝化生理食塩水を含む組成物であって、レシチン含有量が全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にあり、骨形態形成タンパク質が全重量の約０．１％〜約１０％の範囲内にある組成物。
【００９２】
レシチン、抗生物質、ならびにグリセロール、プロピレングリコール、低分子量のポリエチレングリコール、オレイン酸エチル、中鎖トリグリセリド、植物油およびこれらの混合物からなる群より選択される流体キャリアを含む組成物であって、レシチン含有量が組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にあり、そして抗生物質が組成物の全重量の約０．１％〜約１０％の範囲内にある組成物。
【００９３】
レシチン、局所麻酔薬、ならびにグリセロール、プロピレングリコール、低分子量のポリエチレングリコール、オレイン酸エチル、中鎖トリグリセリド、植物油およびこれらの混合物からなる群より選択される流体キャリアを含む組成物であって、レシチン含有量が組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にあり、そして局所麻酔薬が組成物の全重量の約０．１％〜約１０％の範囲内にある組成物。
【００９４】
レシチン、ポリ乳酸ポリマー（ＰＬＡ）またはポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）あるいはこれらの混合物、抗癌剤、ならびにグリセロール、プロピレングリコール、低分子量のポリエチレングリコール、オレイン酸エチル、中鎖トリグリセリド、植物油およびこれらの混合物からなる群より選択される流体キャリアを含む組成物であって、レシチン含有量が組成物の全重量の約１０％〜約９０％の範囲内にあり、そして抗癌剤が組成物の全重量の約０．１％〜約１０％の範囲内にある組成物。
【００９５】
本発明のリン脂質材料の成分は、実質的に均一な混合物を提供する任意の様式で、混合しても、かつ／または処理してもよい。例えば、成分は、ポンプを繰り返し通過することによって均一に混合しても、または小口径の相互接続チャンネルを有する隣接したシリンジ間で移送を繰り返してもよい。必要な混合をもたらす適切なシリンジデバイスは、米国特許第４，７４３，２２９号に記載され、その開示が本明細書中に参考として援用される。さらに、特定の実施形態において、得られた混合物は、注射針通過可能な（または注射可能な）移植組成物を生成するために、機械的に撹拌して微粒子のサイズを減少させてもよい。リン脂質組成物の種々の成分の混合は、動物（例えば、ヒト）へ、または移植部位に組成物を投与する前に行ってもよい。
【００９６】
本発明のリン脂質組成物は、軟組織を増強するか、組織の欠陥を修復するか、先天性異常を矯正するか、美容上の欠陥を矯正するなどのために、ヒトまたは他の哺乳動物へ皮内に投与され得るかまたは皮下に投与され得る。このような欠陥または異常は、老化、環境暴露、体重減少、出産、手術、疾患（例えば、ざ瘡および皮膚癌）またはこれらの組み合わせによって引き起こされ得る。これらの欠陥または異常としては、限定されないが、眉間皺、悩み皺、皺、目尻の皺、マリオネットライン、皮膚線条、および傷害、創傷、手術、咬傷、切り傷、または事故によって生じる内部瘢痕もしくは外部瘢痕が挙げられる。本発明の組成物はまた、このような組織を増強するかまたは疾患を処置するために、内部組織に注射されてもよい。例えば、本発明の組成物は、このような組織を増強または修復するために、および胃食道逆流疾患、（例えば、膀胱頚部運動機能亢進によって引き起こされる）尿失禁または尿の逆流疾患のような疾患を処置するために、声帯、鼻、および身体括約筋（例えば、下部食道括約筋、横隔膜、膀胱括約筋または尿道）を規定する組織中に注射されてもよい。
【００９７】
本発明のリン脂質組成物はまた、硬組織、例えば骨、軟骨、結合組織などの修復または増強に用いられ得る。硬組織および骨の増強および修復は、米国特許第５，００１，１６９号；同第４，８６３，７３２号；同第４，５６３，３５０号に一般的に記載され、これらの開示は本明細書中に参考として援用される。
【００９８】
本発明のリン脂質組成物はまた、生物活性物質の局所送達に用いられ得る。このような送達は、生物活性物質が抗癌剤である場合に充実性腫瘍を処置するために用いられ得、生物活性物質が麻酔薬である場合に慢性疼痛を処置するために用いられ得、あるいは生物活性物質が抗感染症薬である場合に慢性歯周病を処置するために、用いられ得る。
【００９９】
本発明のリン脂質組成物は、当該分野における任意の適切な方法によって投与され得る。例えば、この組成物は、移植部位で切開によって投与されてもよい。特定の実施形態において、この組成物は、シリンジ、カテーテルによって被験体に投与されてもよく、針（例えば、２１ゲージ以上の針）を用いて注射されてもよい。
【０１００】
本発明の組成物は、キットとして保存され得、このキットにおいて、別の個々の成分（すなわち、リン脂質成分、流体キャリア、および他の任意成分）は、別々にかまたは混合物として梱包される。本キットは、（個々の成分が別々に梱包される場合）リン脂質組成物を作製するための説明書、およびリン脂質組成物を用いるための説明書をさらに含み得る。例えば、特定の実施形態において、本出願は、１種以上のリン脂質を含む容器、薬学的に受容可能な流体キャリアを含む別の容器、およびリン脂質（１種または複数種）と薬学的に受容可能な流体キャリアを混合してゲル状またはペースト状の注射可能な非リポソーム組成物を生成するための説明書を含む、ゲル状またはペースト状の注射可能な非リポソーム組成物を生成するためのキットを提供する。
【０１０１】
以下の実施例は、限定としてではなく、例示の目的で提供される。
【実施例】
【０１０２】
（実施例１）
（非水性流体キャリア中のリン脂質ペーストの調製およびヒトにおける生体適合性についてのインビボ評価）
以下の成分を含む２種類の均一なレシチンゲル／ペーストを調製した：
【０１０３】
【表１】
2008502690.tif 000003
清浄な容器に、大豆レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｇ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨによる、約９０％のホスファチジルコリンを含む注射可能な等級の大豆レシチン）、中鎖トリグリセリド（Ｓａｓｏｌ  Ｃｏｒｐ．によるＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）、スクロース（ＮＦ）およびプロピレングリコール（ＵＳＰ）を秤量して混合し、無水エタノール（ＵＳＰ）を添加し、すべての固体を溶解して透明な黄色の溶液を生成する。残存エタノール含有量が全重量の５％未満になるまで、真空をかけてエタノールを除去する。この混合物を６０℃に加温して透明な溶液を生成し、次いでこの溶液を、滅菌フィルターを通して濾過する。濾液を室温まで冷却して、黄色の半透明な均一ゲルを得る。
【０１０４】
得られた処方物（Ｆ−３）を、ヒトボランティア（美容整形外科医）の前腕の皮膚中に０．１ｍｌの容量で皮下に自己注射した。これにより、多少の腫脹を生じたが痛みはなく、７日後に触知可能であった。この処方物は、生体適合性が極めて良好であると評価された。
【０１０５】
（実施例２）
（非水性流体キャリア中にＰＭＭＡミクロスフェアを埋め込んだリン脂質ペーストの調製およびヒトにおける生体適合性についてのインビボ評価）
以下の成分を含む均一なレシチンペーストを調製した：
【０１０６】
【表２】
2008502690.tif 000004
清浄な容器に、水添大豆レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨによる、約９０％の水添ホスファチジルコリンを含む注射可能な等級の大豆レシチン）、プロピレングリコール（ＵＳＰ）およびオレイン酸エチル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＥＯ、Ｃｒｏｄａ）を秤量して混合し、この混合物を約６０℃に加熱して、透明でわずかに黄色がかった溶液を得る。この溶液を、０．２ミクロンの滅菌フィルターを通して滅菌シリンジ中に濾過する。シリンジをオートクレーブバッグ中に収納し、６０分のオートクレーブサイクル（２５０°Ｆ）を用いて、シリンジおよびその内容物を一定期間滅菌する。シリンジ中の内容物を室温に冷却して、濃い不透明なオフホワイトの均一なペースト（Ｆ−４）を得る。
【０１０７】
Ｆ−５について、２０重量部のＰＭＭＡミクロスフェア（Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ＧｍｂＨ（ベルリン）によるＰＭＭＡ−Ｂ３４４、４０．１７μｍ±０．７６μｍ）および８０重量部のＦ−４を混合し、この混合物を６０℃まで加熱してＦ−４ペーストを液化し、次いで、これをＰＭＭＡミクロスフェアと十分に混合する。この混合物を滅菌シリンジに満たし、６０分のオートクレーブサイクル（２５０°Ｆ）を用いて、シリンジおよびその内容物を一定期間滅菌する。シリンジ中の内容物を室温に冷却して、濃い不透明なオフホワイトの均一なペースト（Ｆ−５）を得る。
【０１０８】
（臨床観察）  Ｆ−５処方物を、ヒトボランティア（美容整形外科医）の前腕の皮膚中に３×０．１ｍｌの小疱として皮下に自己注射した。約１０秒の灼熱感があったが、これは、０．３％のリドカインの添加により軽減し得る（コラーゲンまたはＡｒｔｅｆｉｌｌフィラー製品の場合と同様）。生じた腫脹（浮腫）は２日間見られ、４日目に小さくなり、１０日目にもまだ認識可能であった（紅斑、紫斑および腫脹は、皮膚フィラー製品、例えば、Ｈｙｌａｆｏｒｍ（登録商標）、Ｃｏｓｍｏｄｅｒｍ、ＣｏｓｍｏＰｌａｓｔ、ＺｙｄｅｒｍおよびＺｙｐｌａｓｔに典型的な有害事象である）。約１ヶ月後、上部小疱を組織学検査のために切除した。３ヶ月後、２つの残存する移植物は、依然として触知可能であった。
【０１０９】
（組織学）  約１ヶ月後、上部小疱を切除し、そしてこれらのサンプルを顕微鏡下で検査するために、固定してマッソントリクロームで染色した。１ヶ月目の移植物は、移植物の周囲に、異物巨細胞も炎症細胞の徴候も示さなかった。
【０１１０】
Ｆ−５処方物は、非感作性かつ非刺激性であると結論付けられ、美容外科および知覚の専門家が十分に耐容できるものであった。本実施例のリン脂質組成物は、生体適合性ビヒクル／共移植材料としてＰＭＭＡミクロスフェアに用いられ得る。
【０１１１】
（実施例３）
（水性流体キャリア中のリン脂質ペーストの調製）
以下の成分を含む均一なレシチンペーストを調製した：
【０１１２】
【表３】
2008502690.tif 000005
清浄な容器に、１５重量部の水添大豆レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨによる、約９０％の水添ホスファチジルコリンを含む注射剤等級の大豆レシチン）および７５重量部の精製水を秤量して混合し、得られた混合物を約６０℃に加熱して、これを均一なペーストが得られるまで激しく攪拌する。水分量が７０％ｗ／ｗになるまで、このペーストに真空をかけて水を除去する。このペーストを滅菌シリンジに満たす。シリンジをオートクレーブバッグ中に収納し、６０分のオートクレーブサイクル（２５０°Ｆ）を用いて、シリンジおよびその内容物を一定期間滅菌する。シリンジ中の内容物を室温に冷却して、濃い不透明なオフホワイトの均一なペースト（Ｆ−６）を得る。
【０１１３】
（実施例４）
（生分解性ＰＬＡを含むリン脂質ペーストの調製）
以下の成分を含む均一なリン脂質ペーストを調製した：
【０１１４】
【表４】
2008502690.tif 000006
清浄な容器に、重量の水添大豆レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨによる、約９０％の水添ホスファチジルコリンを含む注射可能な等級の大豆レシチン）およびＰＬＡ（Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を秤量して混合し、酢酸エチルを添加し、混合し、そしてすべての固体が溶解するまで短時間９０〜１００℃に加熱する。グリセリン（Ｄｏｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）および脱イオン水を添加し、激しく混合して粗エマルジョンを生成する。この粗エマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  １１０Ｌ、ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）にかけてファインエマルジョンを得る。このファインエマルジョンを清浄なバイアル中に満たし、凍結乾燥して酢酸エチルおよび水を除去し、軟質のリン脂質−ＰＬＡペーストを得る。このペーストは、２８Ｇ針を通して注射可能であった。
【０１１５】
このペーストに用いられるＰＬＡは、６〜１２ヶ月のインビボ滞留時間を有することが知られているので、このペーストは、持続的な充填作用が少なくとも６ヶ月間続く注射可能な生分解性フィラーとして意図される。
【０１１６】
（実施例５）
（薬物ミノサイクリンを含むリン脂質ペーストの調製）
実施例２に記載の手順と同様の手順を用いて、以下の成分を含む均一なリン脂質ペーストを調製し得る：
【０１１７】
【表５】
2008502690.tif 000007
この薬物を含むリン脂質ペーストは、歯周ポケットに塗布される歯肉下フィラーとして意図される。この軟質のペーストにより、シリンジおよびカニューレを介した押出による正確な用量の容易な送達が可能になる。プロピレングリコール／オレイン酸エチルは、一旦歯周ポケットに入ると急速に拡散し、その結果、ミノサイクリンが組み込まれるリン脂質のマトリックスの硬化を生じる。マトリックスからのミノサイクリンの放出は、マトリックスからの緩徐な拡散およびマトリックスの浸食によって制御される。このようにして、ミノサイクリンの緩徐な放出が達成される。
【０１１８】
この薬物を含むリン脂質ペーストは、成人性歯周炎の患者における歯肉嚢の深さを減少させるためのスケーリング手順および根面平滑化手順に用いられ得る。これは、粘膜障害を含む歯周部の保守プログラムの一部として用いられ得る。
【０１１９】
（実施例６）
（別の薬物ブピリカインを含むリン脂質ペーストの調製）
実施例２に記載の手順と同様の手順を用いて、以下の成分を含む均一なリン脂質ペーストを調製し得る：
【０１２０】
【表６】
2008502690.tif 000008
現在入手可能な局所麻酔薬は、作用の持続時間が比較的短いが、この薬物を含むリン脂質ペーストは、急性および慢性の疼痛を有する患者に有用な、超長時間作用する局所麻酔薬を提供し得る。このリン脂質ペーストは、背痛のような慢性疼痛の患者への皮内注射または筋肉内注射によって投与され得る。
【０１２１】
（実施例７）
（別の薬物５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を含むリン脂質ペーストの調製）
実施例４に記載の手順と同様の手順を用いて、以下の成分を含む均一なリン脂質ペーストを調製し得る：
【０１２２】
【表７】
2008502690.tif 000009
この薬物を含むリン脂質ペーストは、充実性腫瘍内に直接注射（すなわち、腫瘍内注射）されて、腫瘍組織内では高濃度の５−フルオロウラシルを達成し、一方、腫瘍の周囲の健康な組織内では低い薬物濃度を維持し得る。リン脂質およびＰＬＡは、５−フルオロウラシルの徐放性をもたらし、抗癌剤の持続性作用を可能にする。このリン脂質の注射可能な組成物は、頭頸部癌、胃癌、肺癌、および肝臓癌などのような種々の充実性腫瘍を処置するのに用いられ得る。
【０１２３】
本明細書中に記載され、かつ／または出願データシートに列挙される上記すべての米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。
【０１２４】
上記の内容から分かるように、本発明の特定の実施形態が例示の目的で本明細書中に記載されてきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の改変がなされ得る。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を除き、限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】図１は、ホスファチジルコリンの構造を示す。
【図１】
2008502690.tif 000010
【国際調査報告】
2008502690.tif 000011