(57)【要約】  本発明はアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なβセクレターゼ酵素阻害剤であるアミノメチル化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2008527040.tif 000039
［式中、
Ａは５又は６個の環原子を有するヘテロアリール基であり；
Ｑ１は−Ｃ０−３アルキレンであり、前記アルキレンは置換されていないか又は１個以上の
（１）ハロ、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（６）−Ｃ１−１０アルキルで置換されており；
Ｒ１は、
（１）−Ｃ６−１０アリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、及び
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル（前記シクロアルキルは場合によりＣ６−１０アリール基と縮合している）
から構成される群から選択され、
前記Ｒ１アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又はハロゲンで置換されている）、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されており、
ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル、及び
（ｉｉｉ）Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から構成される群から選択されるか、
又はＲ１０及びＲ１１はＮ原子と一緒になって４又は５個の環炭素原子をもつ炭素環基を形成し、環炭素原子の１個以上はＮ、Ｏ又はＳ原子、あるいは−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、及び
（３）−Ｃ２−１０アルケニル
から構成される群から選択され、
ここで前記Ｒ２アルキル又はアルケニルは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、もしくは
（ｇ）ヘテロアリールで置換されており、
及び前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、もしくは
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）−Ｃ２−１０アルケニル、
（５）−Ｃ２−１０アルキニル、
（６）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、
（７）−Ｃ０−３アルキレン−ヘテロアリール、
（８）−Ｃ０−３アルキレン−Ｑ２−Ｃ１−１０アルキル、及び
（９）−Ｃ０−３アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリールから構成される群から独立して選択され、
ここで前記Ｒ３及びＲ４アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｈ）ヘテロアリール、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２１、
（ｊ）−ＳＲ２１で置換されており、
ここで、Ｒ２１は
（ｉ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｉｉ）−Ｃ６−１０アリール、及び
（ｉｉｉ）ヘテロアリールから構成される群から選択され、
及び前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリールで置換されており、
及びＱ２は
（ａ）−Ｓ−、
（ｂ）−ＳＯ２−、及び
（ｃ）−Ｏ−から構成される群から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし１２個の環炭素原子をもち、及び場合により１個の環二重結合をもつ炭素環基を形成し、ここで環炭素原子の１個以上はＮ、Ｏ又はＳ原子、あるいは−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−基で置換されていてもよく；
Ｘ及びＹは
（１）水素、
（２）−（Ｑ３）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−（Ｑ３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）−（Ｑ３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（５）−（Ｑ３）−Ｃ２−１０アルキニル、
（６）−（Ｑ３）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、及び
（７）−（Ｑ３）−Ｃ０−３アルキレン−ヘテロアリールから構成される群から独立して選択され、
ここで前記Ｘ及びＹアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロで置換されている）、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ６−１０アリール、及び
（ｈ）ヘテロアリールで置換されており、
Ｑ３は
（ａ）結合、
（ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−
（ｃ）−Ｓ−、
（ｄ）−Ｏ−、
（ｅ）−ＮＲ１２−、
（ｆ）−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、
（ｇ）−ＮＲ１２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（ｊ）−ＮＲ１２−ＣＲ１３Ｒ１４−ＮＲ１５−
から構成される群から独立して選択され、
ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、又は
（ｉｖ）ヘテロアリールから構成される群から独立して選択されるか、
あるいはＸとＹはそれらが結合している窒素と一緒になって炭素環基：
【化２】
2008527040.tif 000040
を形成し、
ここでＺ１は
（ａ）−ＣＲ１６Ｒ１７、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）、
（ｂ）−ＣＲ１６Ｒ１７Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１６Ｒ１７、及び
（ｅ）−ＳＯ２から構成される群から選択され、
及びＲ１６及びＲ１７は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル、及び
（ｉｉｉ）Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールから構成される群から選択され、
Ｚ２は
（ａ）−ＣＲ１８Ｒ１９、
（ｂ）−Ｏ−、
（ｃ）−ＮＲ２０、及び
（ｄ）−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−から構成される群から選択され、
ここでＲ１８及びＲ１９は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、
（ｖｉ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｖｉｉ）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ１８Ｒ１９から構成される群から選択され、
ここでＲ１８及びＲ１９は
（Ａ）水素、又は
（Ｂ）−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択されるか、
あるいはＲ１８とＲ１９はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって４又は５個の環炭素原子をもつ炭素環基を形成し、ここで環炭素原子の１個以上はＮ、Ｏ又はＳ原子、あるいは−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリールから構成される群から選択され、
前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−３アルキル、（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択されるか、
あるいはＲ７とＲ８は一緒になってＲ７とＲ８が結合しているＮ含有環と縮合するＣ６−１０アリールを形成してもよく、ここで前記Ｃ６−１０アリールは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており；
ｍは０又は１であり；
ｎは１又は２である］
及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ａが、
【化３】
2008527040.tif 000041
から構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｑ１がＣＨ２であり、及びＲ１がフェニルである請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−１０アルキルである請求項１から３のいずれかに記載の化合。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−３アルキルである請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｘ及びＹがそれらが結合している窒素と一緒になって炭素環基：
【化４】
2008527040.tif 000042
を形成する請求項１から５のいずれかの化合物。
【請求項７】
Ｚ１が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり、及びＺ２がＮＲ２０であるか、又はＺ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、及びＺ２がＮＲ２０である請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｚ１が−ＣＲ１６Ｒ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１６Ｒ１７−及び−ＳＯ２−から選択され、及びＺ２がＮＲ２０である請求項６の化合物。
【請求項９】
化合物が式（ＩＩ）
【化５】
2008527040.tif 000043
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りである）を有する請求項１の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１０】
化合物が式（ＩＩ’）
【化６】
2008527040.tif 000044
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りである）を有する請求項９の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１１】
Ｒ３が水素又はＣ１−３アルキルであり、及びＲ４が水素又はＣ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリールである請求項１から１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
化合物が式（ＩＩＩ）：
【化７】
2008527040.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｚ１及びＺ２は請求項１に定義した通りである）を有する請求項１の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１３】
化合物が式（ＩＩＩ’）
【化８】
2008527040.tif 000046
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１及びＺ２は請求項１に定義した通りである）をもつ請求項１２の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１４】
化合物が式（ＩＩＩ”）：
【化９】
2008527040.tif 000047
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１及びＺ２は請求項１に定義した通りである）をもつ請求項１３の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１５】
１−（（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−４−ブチルピペラジン−２，３−ジオン；
１−（１−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−ブチルピペラジン−２，３−ジオン；及び
１−（１−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル）−４−ブチルピペラジン−２，３−ジオン；
から構成される群から選択される請求項１の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１から１５のいずれかの化合物又は医薬的に許容可能なその塩、ならびに医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１７】
βセクレターゼ活性の阻害を要する哺乳動物におけるβセクレターゼ活性の阻害方法であって、治療有効量の請求項１から１５のいずれかの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１８】
アルツハイマー病の治療を要する患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、治療有効量の請求項１から１５のいずれかの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１９】
アルツハイマー病の改善又は防止を要する患者におけるアルツハイマー病の改善又は防止方法であって、治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はβセクレターゼ酵素の阻害剤として有用な類のアミノメチル化合物と、アルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病はアミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維変化として脳に異常沈着することを特徴とする。アミロイド蓄積速度は形成速度、凝集速度及び脳からの排出速度の総計である。アミロイドプラークの主成分は４ｋＤアミロイド蛋白質（βＡ４、別称Ａβ、β蛋白質及びβＡＰ）であり、ずっと大きな寸法の前駆体蛋白質の蛋白分解物であることが一般に認められている。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は大きな細胞外ドメインと、膜貫通領域と、短い細胞質テールからなる受容体様構造をもつ。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両者の一部を占めるので、Ａβドメインの遊離はそのＮＨ２末端とＣＯＯＨ末端を生成するために２つの別個の蛋白分解イベントが存在することを意味する。ＡＰＰを膜から遊離し、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ切断形（ＡＰＰｓ）を生成する分泌メカニズムは少なくとも２種類ある。ＡＰＰとそのフラグメントを膜から遊離するプロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。殆どのＡＰＰｓはＡβ蛋白質の内部で切断してα−ＡＰＰｓを遊離し、無傷のＡβを遊離させない推定αセクレターゼにより遊離される。一部のＡＰＰｓはＡＰＰのＮＨ２末端付近で切断して完全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成するβセクレターゼ（「βセクレターゼ」）により遊離される。
【０００３】
こうして、βセクレターゼないしβアミロイド前駆体蛋白分解酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性はアルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの異常切断、Ａβ生成、及びβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ  ２７７，Ｎｏ．１８，ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｍａｙ  ３，２００２，ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ  ７０２−７０８，２００２参照）。従って、βセクレターゼないしＢＡＣＥを阻害することができる治療剤はアルツハイマー病の治療に有用であると思われる。
【０００４】
本発明の化合物はβセクレターゼないしＢＡＣＥの活性を阻害し、従って不溶性Ａβの形成を防ぎ、Ａβ生成を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明はβセクレターゼ酵素の阻害剤として有用であり、アルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なアミノメチル化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式Ｉ：
【０００７】
【化１０】
2008527040.tif 000002
［式中、
Ａは５又は６員環ヘテロアリール基であり；
Ｑ１は−Ｃ０−３アルキレンであり、前記アルキレンは置換されていないか又は１個以上の
（１）ハロ、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（６）−Ｃ１−１０アルキルで置換されており；
Ｒ１は、
（１）−Ｃ６−１０アリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、及び
（４）−Ｃ３−８シクロアルキルから構成される群から選択され、前記シクロアルキルは場合によりＣ６−１０アリール基と縮合しており、
前記Ｒ１アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又はハロゲンで置換されている）、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されており、
Ｒ１０及びＲ１１は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル、及び
（ｉｉｉ）Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールから構成される群から選択されるか、
又はＲ１０とＲ１１はＮ原子と一緒になって４又は５個の環炭素原子をもつ炭素環基を形成し、環炭素原子の１個以上はＮ原子、Ｏ原子、Ｓ原子、−ＮＨ−基、−（Ｃ＝Ｏ）−基又は−ＳＯ２−基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、及び
（３）−Ｃ２−１０アルケニルから構成される群から選択され、
前記Ｒ２アルキル又はアルケニルは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、もしくは
（ｇ）ヘテロアリールで置換されており、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、もしくは
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）−Ｃ２−１０アルケニル、
（５）−Ｃ２−１０アルキニル、
（６）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、
（７）−Ｃ０−３アルキレン−ヘテロアリール、
（８）−Ｃ０−３アルキレン−Ｑ２−Ｃ１−１０アルキル、及び
（９）−Ｃ０−３アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリールから構成される群から独立して選択され、
前記Ｒ３及びＲ４アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ６−１０アリール、
（ｈ）ヘテロアリール、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ２１、
（ｊ）−ＳＲ２１で置換されており、
Ｒ２１は
（ｉ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｉｉ）−Ｃ６−１０アリール、及び
（ｉｉｉ）ヘテロアリールから構成される群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリールで置換されており、
Ｑ２は
（ａ）−Ｓ−、
（ｂ）−ＳＯ２−、及び
（ｃ）−Ｏ−から構成される群から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４はそれらが結合している炭素と一緒になって３〜１２個の環炭素原子をもち、場合により１個の環二重結合をもつ炭素環基を形成し、環炭素原子の１個以上はＮ原子、Ｏ原子、Ｓ原子、−ＮＨ−基、−（Ｃ＝Ｏ）−基又は−ＳＯ２−基で置換されていてもよく；
Ｘ及びＹは
（１）水素、
（２）−（Ｑ３）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−（Ｑ３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）−（Ｑ３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（５）−（Ｑ３）−Ｃ２−１０アルキニル、
（６）−（Ｑ３）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、及び
（７）−（Ｑ３）−Ｃ０−３アルキレン−ヘテロアリールから構成される群から独立して選択され、
前記Ｘ及びＹアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロで置換されている）、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ６−１０アリール、及び
（ｈ）ヘテロアリールで置換されており、
Ｑ３は
（ａ）結合、
（ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−
（ｃ）−Ｓ−、
（ｄ）−Ｏ−、
（ｅ）−ＮＲ１２−、
（ｆ）−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、
（ｇ）−ＮＲ１２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（ｊ）−ＮＲ１２−ＣＲ１３Ｒ１４−ＮＲ１５−から構成される群から独立して選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、又は
（ｉｖ）ヘテロアリールから構成される群から独立して選択されるか、
あるいはＸとＹはそれらが結合している窒素と一緒になって炭素環基：
【０００８】
【化１１】
2008527040.tif 000003
を形成し、Ｚ１は
（ａ）−ＣＲ１６Ｒ１７、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）、
（ｂ）−ＣＲ１６Ｒ１７Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１６Ｒ１７、及び
（ｅ）−ＳＯ２から構成される群から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−１０アルキル、及び
（ｉｉｉ）Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールから構成される群から選択され、
Ｚ２は
（ａ）−ＣＲ１８Ｒ１９、
（ｂ）−Ｏ−、
（ｃ）−ＮＲ２０、及び
（ｄ）−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−から構成される群から選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、
（ｖｉ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｖｉｉ）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ１８Ｒ１９から構成される群から選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は
（Ａ）水素、又は
（Ｂ）−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択されるか、
あるいはＲ１８とＲ１９はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって４又は５個の環炭素原子をもつ炭素環基を形成し、環炭素原子の１個以上はＮ原子、Ｏ原子、Ｓ原子、−ＮＨ−基、−（Ｃ＝Ｏ）−基又は−ＳＯ２−基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリールから構成される群から選択され、
前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は置換されていないか又は１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択され、前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されているか、
あるいはＲ７とＲ８は一緒になってＲ７とＲ８が結合しているＮ含有環と縮合するＣ６−１０アリールを形成してもよく、前記Ｃ６−１０アリールは置換されていないか又は１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており；
ｍは０又は１であり；
ｎは１又は２である］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【０００９】
本発明はβセクレターゼ酵素活性ないしβアミロイド前駆体蛋白質分解酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者又は対象における前記活性の阻害剤としての上記式（Ｉ）の化合物の使用に関し、有効量の前記化合物を投与することを含む。「βセクレターゼ酵素」、「βアミロイド前駆体蛋白質分解酵素」、及び「ＢＡＣＥ」なる用語は本明細書では同義に使用する。ヒト以外にも多様な他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。
【００１０】
本発明は更にヒト及び動物におけるβセクレターゼ酵素活性の阻害用医薬又は組成物の製造方法として、本発明の化合物を医薬担体又は希釈剤と配合する段階を含む方法に関する。
【００１１】
本発明の好ましい態様において、Ａは、
【００１２】
【化１２】
2008527040.tif 000004
から構成される群から選択される。特に好ましいＡ基としては、
【００１３】
【化１３】
2008527040.tif 000005
が挙げられる。
【００１４】
本発明の好ましい態様において、Ｑ１はＣＨ２である。本発明のより好ましい態様において、Ｑ１はＣＨ２であり、Ｒ１はフェニル（好ましくは非置換フェニル）である。
【００１５】
代替態様において、Ｑ１はＣ０アルキレン（結合）でもよく、Ｒ１はＲ２とＮＨ２基に更に結合する炭素と直接結合する。
【００１６】
本発明の好ましい態様において、Ｒ２はＣ１−１０アルキル、より好ましくはＣ１−３アルキル、より好ましくは非置換Ｃ１−３アルキル（好ましくは非置換メチル）である。
【００１７】
本発明の所定態様において、ＸとＹはそれらが結合している窒素と一緒になって炭素環基：
【００１８】
【化１４】
2008527040.tif 000006
を形成する。これらの態様では、Ｚ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚ２はＮＲ２０であることが好ましい。これらの態様の別の好ましい変形では、Ｚ１は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚ２はＮＲ２０である。別の好ましい変形では、Ｚ１は−ＣＲ１６Ｒ１７Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６及びＲ１７は各々水素であることが好ましい）及び−ＳＯ２から選択され、Ｚ２はＮＲ２０である。
【００１９】
所定態様では、ＸとＹが一緒になって炭素環基を形成するとき、下式：
【００２０】
【化１５】
2008527040.tif 000007
に示すように、Ｒ７とＲ８は一緒になってＲ７とＲ８が結合しているＮ含有環と縮合するＣ６−１０アリールを形成してもよい。
【００２１】
この態様では、縮合Ｃ６−１０アリールは置換されていなくてもよいし、１個以上のＲ２２で置換されていてもよく、Ｒ２２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル（前記アルキルは置換されていないか又は１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキルから構成される群から選択される。
【００２２】
１態様では、本発明の化合物は式（ＩＩ）：
【００２３】
【化１６】
2008527040.tif 000008
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは上記に定義した通りである）の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーである。
【００２４】
本発明の化合物は式（ＩＩ’）：
【００２５】
【化１７】
2008527040.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは上記に定義した通りである）の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーがより好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩ’）の１態様において、Ｒ３は水素又はＣ１−３アルキルである。所定態様において、Ｒ３は水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ４は水素又はＣ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリールである。
【００２７】
別の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化１８】
2008527040.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｚ１及びＺ２は上記に定義した通りである）の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００２９】
本発明の化合物は式（ＩＩＩ’）：
【００３０】
【化１９】
2008527040.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１及びＺ２は上記に定義した通りである）の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーと、式（ＩＩＩ”）：
【００３１】
【化２０】
2008527040.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１及びＺ２は上記に定義した通りである）の化合物及び医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーがより好ましい。
【００３２】
ＩＩＩ、ＩＩＩ’及びＩＩＩ”の化合物の１態様において、Ｚ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２であり、Ｚ２はＮ−Ｒ２０が好ましい。
【００３３】
ＩＩＩ、ＩＩＩ’及びＩＩＩ”の化合物の別の態様において、Ｚ１はＳＯ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚ２は−ＣＲ１８Ｒ１９又はＮ−Ｒ２０が好ましい。
【００３４】
本発明の別の態様は下記実施例の標題化合物と医薬的に許容可能なその塩から選択される化合物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルキル」なる用語は指定炭素原子数の飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ１−１０アルキルとは炭素原子数１〜１０のアルキル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキル基は炭素原子数１〜６のＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００３６】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルキレン」なる用語は指定炭素原子数の飽和直鎖又は分岐鎖２価炭化水素基を意味する。（例えば「−Ｃ０アルキレン−Ｃ６−１０アリール」基における）Ｃ０アルキレンなる用語は結合を表し、アルキレン基が存在しないことを意味する。
【００３７】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルケニル」なる用語は単一炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ２−１０アルケニルとは炭素原子数２〜１０のアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルケニル基は炭素原子数２〜６のＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例としてはエテニルとプロペニルが挙げられる。
【００３８】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルキニル」なる用語は単一炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ２−１０アルキニルとは炭素原子数２〜１０のアルキニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキニル基は炭素原子数２〜６のＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の例としてはエチニルとプロピニルが挙げられる。
【００３９】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の飽和単環、多環、スピロ環又は架橋環状炭化水素基を意味する（例えばＣ３−１２シクロアルキルとは炭素原子数３〜１２のシクロアルキル基を意味する）。好ましいシクロアルキル基としてはＣ３−８シクロアルキル基、特にＣ３−８単環式シクロアルキル基が挙げられる。単環式シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。架橋シクロアルキル基の例としてはアダマンチルとノルボルニルが挙げられる。
【００４０】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「炭素環」なる用語は上記に定義したシクロアルキル基、又は非芳香族複素環基を意味する。単独又は別の置換基の一部としての非芳香族複素環基とは環炭素原子の１個以上がヘテロ原子（例えばＮ、Ｓ又はＯ）、−ＮＨ−基、−Ｃ（＝Ｏ）基又は−ＳＯ２−基で置換された上記に定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、非芳香族複素環は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−基を含むことができる。本発明で使用するのに適した非芳香族複素環としてはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル及びイミダゾリジニルが挙げられる。
【００４１】
上記に定義した非芳香族複素環基が置換されているとき、置換基は複素環基の環炭素原子に結合していてもよいし、置換を可能にする原子価をもつ環ヘテロ原子（即ち窒素、酸素又は硫黄）に結合していてもよい。置換基は環炭素原子に結合していることが好ましい。同様に、非芳香族複素環基が本明細書で置換基として定義されるとき、結合点は複素環基の環炭素原子にあってもよいし、結合を可能にする原子価をもつ環ヘテロ原子（即ち窒素、酸素又は硫黄）にあってもよい。結合は環炭素原子に位置することが好ましい。
【００４２】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アリール」なる用語は指定炭素原子数の芳香族又は環状基を意味する（例えばＣ６−１０アリールとは炭素原子数６〜１０のアリール基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアリール基としてはフェニルとナフチルが挙げられる。
【００４３】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００４４】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）をもつ芳香族環状基を意味する。本発明で使用するヘテロアリール基の例としてはフラニル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、チオフェニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、インデニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、及びイソキノリルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は５〜１０員環である。より好ましいヘテロアリール基は５又は６員環である。
【００４５】
本明細書に定義するヘテロアリール基が置換されているとき、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子に結合していてもよいし、置換を可能にする原子価をもつ環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）に結合していてもよい。置換基は環炭素原子に結合していることが好ましい。同様に、ヘテロアリール基が本明細書で置換基として定義されるとき、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子にあってもよいし、結合を可能にする原子価をもつ環ヘテロ原子（即ち窒素、酸素又は硫黄）にあってもよい。結合は環炭素原子に位置することが好ましい。
【００４６】
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉中心をもつ場合がある。分子上の各種置換基の種類に応じて２個以上の不斉中心が存在する場合もある。不斉中心をもつ化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）又はその両者を形成し、混合物及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全エナンチオマー及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性形を含むものとする。
【００４７】
エナンチオマーもしくはジアステレオマーの含有率の高い化合物の個々の合成、又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適切に変更することにより当分野で公知の通りに実施することができる。その絶対立体化学は公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。
【００４８】
所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加キラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
【００４９】
あるいは、当分野で周知の方法により公知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００５０】
本発明の化合物は下記一般手順に従って製造することができる。
【００５１】
スキーム１．１では、１．１．１型アミノ酸誘導体を対応する１．１．２型Ｂｏｃ保護アミノ酸に変換する。ヒドラジンとカップリングすると、１．１．３型中間体が得られる。グリシンシッフ塩基１．１．４の２段階アルキル化により１．１．５等の保護第３級カルビンアミンアミノ酸誘導体が得られる。化合物１．１．２の代替経路としてシッフ塩基脱保護後にエステル還元してもよい。１．１．５の合成のための１．１．４のアルキル化は文献に記載されているようにエナンチオ選択的に実施することができる（Ｋ．Ｍａｒｕｏｋａら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，５２２８−５２２９及びＭ．Ｎｏｒｔｈら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，２０４５−２０４８参照）。
【００５２】
【化２１】
2008527040.tif 000013
【００５３】
スキーム１．２は１．２．４型中間体の合成を示す。アミノ酸誘導体１．２．１のザンドマイヤー反応により対応するα−ブロモ酸１．２．２が得られ、酸性条件下でメチルエステル１．２．３に容易に変換することができる。酸１．２．２とアシルヒドラジド１．１．３のＥＤＣカップリングと脱水により所望オキサジアゾール１．２．４が得られる。
【００５４】
【化２２】
2008527040.tif 000014
【００５５】
アミノアルコール１．３．２の合成をスキーム１．３に示す。保護アミノ酸１．１．２の還元後に酸化すると、アルデヒド１．３．１が得られる。求核条件下でエポキシ化後にアンモニアでエポキシドを開環すると、アミノアルコール１．３．２が得られる。
【００５６】
【化２３】
2008527040.tif 000015
【００５７】
２．１．４、２．１．５及び２．１．６型中間体の合成をスキーム２．１に示す。市販エチレンジアミン誘導体２．１．１の還元アミノ化後にＢｏｃ脱保護すると、共通中間体２．１．３が得られる。共通中間体をエチルグリコラートと反応させるとジケトピペラジン２．１．４が得られ、カルボニルジイミダゾールと反応させると尿素２．１．５が得られ、塩化スルホニルと反応させるとスルファミン酸塩２．１．６が得られる。
【００５８】
【化２４】
2008527040.tif 000016
【００５９】
スキーム２．１からの付加物をスキーム２．２に示すように２．２．３及び２．２．４型の酸に更に変換することができる。２．２．１をブロモ酢酸メチルでアルキル化すると２．２．２が得られ、その後、エステル鹸化すると酸２．２．３が得られる。２．２．２のアルキル化は鹸化により２．２．４型の酸を生じるような塩基性条件下で実施することができる。アルキル化シーケンスの種類に応じてモノ置換付加物（Ｒ４＝Ｈ）とスピロ環系（Ｒ３はジブロモエタン等の二官能性求電子剤であり、塩基２当量を使用する）が得られる。２．２．４（Ｒ４＝Ｈ）の代替経路として、２．２．１を１．２．３型のα−ブロモエステルでアルキル化した後に鹸化してもよい。
【００６０】
【化２５】
2008527040.tif 000017
【００６１】
スキーム３．１は２．２．３及び２．２．４型の酸（一般式として酸３．１．１により示す）のカップリングを示す。脱水とＢｏｃ脱保護により３．１．２が得られる。
【００６２】
【化２６】
2008527040.tif 000018
【００６３】
スキーム３．２は３．１．２型の化合物の代替経路を示す。３．１．２の代替経路として、誘導体２．１．４、２．１．５又は２．１．６（一般式として３．２．１により示す）の脱保護後にα−ブロモオキサジアゾール１．２．４でアルキル化し、Ｂｏｃ脱保護してもよい。
【００６４】
【化２７】
2008527040.tif 000019
【００６５】
スキーム３．３は３．３．１型のオキサゾールの合成を示す。酸２．２．３及び２．２．４（一般式として３．１．１により示す）のカップリング、アルコール酸化、環脱水及びＢｏｃ脱保護により３．３．１が得られる。
【００６６】
【化２８】
2008527040.tif 000020
【００６７】
「実質的に純粋」なる用語は当分野で公知の分析技術によりアッセイした場合に単離材料が少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、より好ましくは９９％純粋であることを意味する。
【００６８】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物は化合物の遊離塩基形態に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジ又はトリス塩とすることができる。無機塩基から誘導される遊離塩基及び塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在してもよいし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸が特に好ましい。
【００６９】
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療、改善、防止又は危険低減に有用である。例えば、本化合物はアルツハイマー型の痴呆の予防と、アルツハイマー型の初期、中期又は後期痴呆の治療に有用であると思われる。本化合物はアミロイド前駆体蛋白質（別称ＡＰＰ）の異常切断により媒介される疾患、及びβセクレターゼの阻害により治療又は予防することができる他の病態の治療、改善、防止又は危険低減にも有用であると思われる。このような病態としては軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性痴呆、オランダ型遺伝性アミロイド性脳卒中（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、プリオン疾患、筋萎縮性測索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【００７０】
本発明の化合物を投与する対象又は患者は一般にβセクレターゼ酵素活性の阻害が所望される男性又は女性であるが、βセクレターゼ酵素活性の阻害又は上記疾患の治療が所望される他の哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他のサル類もしくは霊長類）でもよい。
【００７１】
本発明の化合物は薬剤を併用したほうが単剤よりも安全又は有効である場合には、本発明の化合物が有用である疾患又は病態の治療に１種以上の他の薬剤と併用することができる。更に、本発明の化合物は本発明の化合物の副作用又は毒性を治療、予防、防止、改善、又は危険低減する１種以上の他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。従って、本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物以外に１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。併用剤は単位剤形併用製剤の一部として投与してもよいし、１種以上の付加薬剤を治療レジメンの一部として別個の剤形で投与するキット又は治療プロトコールとして投与してもよい。
【００７２】
単位用量又はキット形態の本発明の化合物と他の薬剤の併用剤の例としては例えば他のβセクレターゼ阻害剤又はγセクレターゼ阻害剤；τリン酸化阻害剤；Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター；Ａβオリゴマー形成阻害剤；５−ＨＴモジュレーター（例えばＰＲＸ−０３１４０、ＧＳＫ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３及びキサリプロデン）；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ−２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（例えば抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体）；抗炎症性化合物（例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ロシグリタゾン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２及びＥＨＴ−２０２）；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質（例えばドキシサイクリン及びリファムピン）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン及びネラメキサン）；コリンエステラーゼ阻害剤（例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチジル及びＡＢＴ−０８９）；成長ホルモン分泌促進剤（例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン、及びカプロモレリン）；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ８２９及びＧＳＫ１８９２５４）；ＡＭＰＡアゴニスト又はＡＭＰＡモジュレーター（例えばＣＸ−７１７、ＬＹ４５１３９５及びＳ−１８９８６）；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ニューロンニコチンアゴニスト；選択的Ｍ１アゴニスト；微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；Ｐ−４５０阻害剤（例えばリトナビル）等のアルツハイマー治療薬；あるいは本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増すか又は望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体又は酵素に作用する他の薬剤との併用剤が挙げられる。上記併用剤は例証に過ぎず、限定的ではない。
【００７３】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は所定量又は比率の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこの用語は１種以上の活性成分と場合により不活性成分を含むキャリヤーを含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の進行又は病態に所望効果を与えるために十分な量の目的活性化合物が含有される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。
【００７４】
経口用医薬組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。タブレットはタブレットの製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有することができる。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。
【００７５】
経口用組成物は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００７６】
他の医薬組成物としては、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する水性懸濁液が挙げられる。更に、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより油性懸濁液に製剤化することもできる。本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよく、これに更に甘味剤や香味剤等の賦形剤を添加してもよい。
【００７７】
医薬組成物は公知技術に従って製剤化することが可能な注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよいし、薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。
【００７８】
本発明の化合物は当業者に公知の吸入装置を使用して吸入投与してもよいし、経皮パッチにより投与してもよい。
【００７９】
「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００８０】
化合物「の投与」又は「を投与する」なる用語は治療に有用な形態と治療に有用な量で個体の体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味し、限定されないが、経口剤形（例えばタブレット、カプセル、シロップ、懸濁液等）；注射剤形（例えばＩＶ、ＩＭ、又はＩＰ等）；経皮剤形（例えばクリーム、ゼリー、散剤、又はパッチ）；バッカル剤形；吸入用散剤、スプレー、懸濁液等；及び直腸座剤が挙げられる。
【００８１】
「有効量」又は「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医学者により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する該当化合物の量を意味する。
【００８２】
本明細書で使用する「治療」又は「治療する」なる用語は本発明の化合物の任意投与を意味し、（１）疾患の症状又は症候をもつか又は示す動物において疾患を抑制する（即ち症状及び／又は症候の更なる進行を抑える）か、あるいは（２）疾患の症状又は症候をもつか又は示す動物において疾患を改善する（即ち症状及び／又は症候を逆行させる）ことを含む。「防止」なる用語は防止する病態を予防、治療、根絶、改善又は他の方法でその重篤度を低減することを含む。
【００８３】
本発明の化合物を含有する組成物は単位剤形の形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。「単位剤形」なる用語は患者又は薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一容器又はパッケージを開封することができ、２個以上の容器又はパッケージからの成分を混合する必要がないように、全活性成分及び不活性成分を適切なシステムに一体にした単一用量を意味する。単位剤形の典型例は経口投与用タブレットもしくはカプセル、注射用単一用量バイアル、又は直腸投与用座剤である。単位剤形の前記具体例は限定的ではなく、単位剤形の典型例を表すものに過ぎない。
【００８４】
本発明の化合物を含有する組成物はキット形態とし、活性成分又は不活性成分、キャリヤー、希釈剤等の２種以上の成分に加え、患者又は薬剤を患者に投与する者が実際の剤形を調製するための説明書を添付すると簡便である。このようなキットは必要な全材料及び成分をキットに梱包してもよいし、材料又は成分を使用又は調製するための説明書は患者又は薬剤を患者に投与する者が別に入手するようにしてもよい。
【００８５】
アルツハイマー病又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、改善、防止、又は危険低減する場合には、１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の本発明の化合物を好ましくは１日１回又は１日２〜６回に分けるか又は持続放出形態で投与すると一般に満足な結果が得られる。合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。体重７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇとなる。最適治療応答が得られるようにこの投与レジメンを調節することができる。１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで化合物を投与することができる。
【００８６】
本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の特定投与用量としては１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇが挙げられる。本発明の医薬組成物は活性成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ；より好ましくは活性成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；又は活性成分０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ；又は活性成分１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する製剤として提供することができる。治療に有用な特定医薬組成物は活性成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇを含有することができる。
【００８７】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベル及び投与頻度は変えることができ、使用する特定化合物の活性、この化合物の代謝安定性と作用期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに宿主が受けている治療等の種々の因子によって異なる。
【００８８】
βセクレターゼ酵素活性阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により立証することができる。酵素阻害は以下のように測定する。
【００８９】
ＥＣＬアッセイ：ビオチン化ＢＡＣＥ基質を使用して均質終点電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを実施する。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約０．１ｎＭ酵素、０．２５μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間進行した後に、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えることにより停止する。得られた酵素生成物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体を加えることにより、生成物をアッセイする。ストレプトアビジンをコーティングした磁性ビーズを溶液に加え、サンプルをＭ−３８４（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）分析に付す。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用する酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とする。化合物の阻害能を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（１００μＭから出発して３倍系列の希釈倍率で１２種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。全実験は上記標準反応条件を使用して室温で実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線フィットに使用する。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【００９０】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、クマリンと結合したＮ末端フラグメントを遊離する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）を使用して均質終点ＨＰＬＣアッセイを実施する。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約２ｎＭ酵素、１．０μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間進行させ、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えることにより反応を停止する。得られた反応混合物をＨＰＬＣにロードし、５分間直線勾配を使用して生成物を基質から分離する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用する酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とする。化合物の阻害能を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（ＥＣＬにより予測された阻害能に応じた濃度範囲で１２種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。全実験は上記標準反応条件を使用して室温で実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線フィットに使用する。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【００９１】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイの一方又は両方でβセクレターゼ酵素を阻害する活性をもち、一般にＩＣ５０は約１ｎＭ〜５００μＭであった。このような結果はこれらの化合物がβセクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する場合に固有活性をもつことを示している。
【００９２】
本明細書では本発明の化合物の数種の製造方法をスキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。下記実施例は本発明を更に十分に理解できるようにすることを目的とする。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものではない。
【００９３】
中間体Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニン
【００９４】
【化２９】
2008527040.tif 000021
【００９５】
ジオキサン２０ｍＬ中の（Ｒ）−α−メチルフェニルアラニン（１．００ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）のスラリーに３Ｎ  ＮａＯＨ（７．４ｍＬ，２２．３２ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（１．２８ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１４時間進行させた。１Ｎ  ＨＣｌを滴下することによりｐＨを〜１まで下げ、水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望生成物が白色フォームとして得られた。これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００Ｍｈｚ）δ  ７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝１８０。
【００９６】
中間体Ｂ：（Ｒ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニンヒドラジド
【００９７】
【化３０】
2008527040.tif 000022
【００９８】
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−α−メチルフェニルアラニン（中間体Ａ，１．５０ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液にＥＤＣ（１．７５ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、ヒドラジン（０．４２１ｍＬ，１３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに白色沈殿が形成され、溶液は１時間かけて徐々に透明になった。反応を室温で一晩進行させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層分離し、水層を新たにＥｔＯＡｃで（３回）洗浄した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色フォームが得られ、それ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ  ７．２７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋＝１９４。
【００９９】
中間体Ｃ：２−ブロモ−４−フェニルブタン酸メチル
【０１００】
【化３１】
2008527040.tif 000023
【０１０１】
Ｇａｒｒｏｕｓｔｅ，Ｐａｔｒｉｃｋら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３３，４２３−４３６に記載の合成法により２−アミノ−４−フェニルブタン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
中間体Ｄ：１−ブチルピペラジン−２，３−ジオン
【０１０３】
【化３２】
2008527040.tif 000024
【０１０４】
国際特許出願ＷＯ２００３００６４２３  Ａ１に記載の製法。
【０１０５】
中間体Ｅ：２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル
【０１０６】
【化３３】
2008527040.tif 000025
【０１０７】
国際特許出願ＷＯ２００３００６４２３  Ａ１に記載の製法。
【０１０８】
中間体Ｆ：２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）酢酸
【０１０９】
【化３４】
2008527040.tif 000026
【０１１０】
国際特許出願ＷＯ２００３００６４２３  Ａ１に記載の製法。
【０１１１】
中間体Ｇ：２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン酸
【０１１２】
【化３５】
2008527040.tif 000027
【０１１３】
ステップＡ：アルキル化
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル（中間体Ｅ，２７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、臭化ベンジル（０．３３ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間かけて室温まで昇温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン酸メチルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３５（ＡＢＸのＸ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１１４】
ステップＢ：加水分解
ステップＡからの２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン酸メチル（１３０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １０ｍＬと水３．９ｍＬに溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ，１．２ｍＬ）を一晩加えた。溶媒を蒸発させると、２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１８（ＡＢＸのＸ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．５５−３．１７（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１１５】
中間体Ｈ：２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−４−フェニルブタン酸
【０１１６】
【化３６】
2008527040.tif 000028
【０１１７】
ステップＡ：アルキル化
１−ブチルピペラジン−２，３−ジオン（中間体Ｄ，５００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１２８ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃まで再冷却し、２−ブロモ−４−フェニルブタン酸メチル（中間体Ｃ，８２０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３５−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−４−フェニルブタン酸メチルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），５．２７（ＡＢＸのＸ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１１８】
ステップＢ：加水分解
中間体Ｇの合成のステップＢに記載した手順。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），４．９８（ＡＢＸのＸ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【実施例１】
【０１２０】
１−（（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−４−ブチルピペラジン−２，３−ジオン
【０１２１】
【化３７】
2008527040.tif 000029
【０１２２】
ステップＡ：カップリング
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）酢酸（中間体Ｆ，１４２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ベンジルプロパンヒドラジド（中間体Ｂ，２２５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（９３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．２ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付すと、１−（（２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニルプロパノイル）ヒドラジノ）アセチル）−４−ブチルピペラジン−２，３−ジオンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ＡＢのＡ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．２０（ＡＢのＢ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１２３】
ステップＢ：脱水
ステップＡからの１−（（２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニルプロパノイル）ヒドラジノ）アセチル）−４−ブチルピペラジン−２，３−ジオン（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム内部塩（１５２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．６ｍＬ）溶液を１２０℃の電子レンジで８分間加熱した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，８０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、１−（（５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−４−ブチルピペラジン−２，３−ジオンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１２４】
ステップＣ：脱保護
ステップＢからの１−（（５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−４−ブチルピペラジン−２，３−ジオン（７８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  １．５ｍＬとＣＨ２Ｃｌ２  ０．５ｍＬに溶かした溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（５−９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ，Ｃ１８  ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０ｘ１５０ｍｍ）により精製し、凍結乾燥すると、１−（（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−４−ブチルピペラジン−２，３−ジオンがＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【実施例２】
【０１２５】
１−（１−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−４−ブチルピペラジン−２，３−ジオン
【０１２６】
【化３８】
2008527040.tif 000030
【０１２７】
ステップＡ：カップリング
中間体Ｆの代わりに中間体Ｇを使用した以外は実施例１の合成のステップＡに記載した手順。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６（ｍ，８Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．３４（ｍ，７Ｈ），３．２３−２．９９（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１２９】
ステップＢ：脱水
実施例１の合成のステップＢに記載した手順。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６（ｍ，８Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．１６（ｍ，１０Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１３１】
ステップＣ：Ｂｏｃ脱保護
実施例１の合成のステップＣに記載した手順。
【０１３２】
ＨＲＭＳ  ＥＳ：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値４７６．２６５６；実測値４７６．２６６１。
【実施例３】
【０１３３】
１−（１−（５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルプロピル）−４−ブチルピペラジン−２，３−ジオン
【０１３４】
【化３９】
2008527040.tif 000031
【０１３５】
ステップＡ：カップリング
中間体Ｆの代わりに中間体Ｈを使用した以外は実施例１の合成のステップＡに記載した手順。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１３７】
ステップＢ：脱水
実施例１の合成のステップＢに記載した手順。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３２（ｍ，５Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１３９】
ステップＣ：Ｂｏｃ脱保護
実施例１の合成のステップＣに記載した手順。
【０１４０】
ＨＲＭＳ  ＥＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３の計算値４９０．２８１３；実測値４９０．２８２７。
【０１４１】
当分野で公知の中間体を使用して上記一般スキームに従って以下の付加化合物を製造することができる。
【０１４２】
【表１】
2008527040.tif 000032
2008527040.tif 000033
2008527040.tif 000034
2008527040.tif 000035
2008527040.tif 000036
2008527040.tif 000037
2008527040.tif 000038
【０１４３】
本明細書全体を通して以下の略語を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｂｕ：ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ａｑ：水溶液
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー。
【０１４４】
以上、所定特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神と範囲から逸脱せずに手順とプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除及び追加が可能である。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。
【国際調査報告】
2008527040.tif 000048
2008527040.tif 000049
2008527040.tif 000050