(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1〜Ｒ6、ｍ及びｎは、明細書及び請求の範囲中と同義である］の新規なヘキサフルオロイソプロパノール誘導体、並びに生理学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。これらの化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合し、そして医薬として使用することができる。
2008504313.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008504313.tif 000012
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、又はヘテロシクリル−低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、又はヘテロシクリル−低級アルコキシであり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ6は、アリール、ヘテロシクリル、又は下記式：
【化２】
2008504313.tif 000013
で示される基であり；
Ｒ7は、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒ8は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｒ11ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ12−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｒ13−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシ−低級アルキル、Ｒ14Ｒ15ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｒ16Ｒ17ＮＣ（Ｏ）−ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、Ｒ18−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシ及びＲ19Ｒ20ＮＣ（Ｏ）−低級アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｌは、単結合、低級アルキレン、又は低級アルケニレンであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、水素又はハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素又は塩素である、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、エチル又は２，２，２−トリフルオロ−エチルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、水素又はアリールである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、水素又はフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、水素又はヒドロキシである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、又はベンゾ［ｂ］チオフェニル（場合によりハロゲンで置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が、フェニル、クロロ−フェニル、ピリジニル、チアゾリル、又はクロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6が、フェニルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6が、下記式：
【化３】
2008504313.tif 000014
で示される基であり；そしてここで
Ｒ7が、低級アルキルであり；
Ｒ8が、フェニル（場合により、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｒ11ＮＣ（Ｏ）−及びアリール−低級アルコキシよりなる群から選択される置換基で置換されている）であり；
Ｒ9が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ10及びＲ11が、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｌが、単結合、低級アルキレン、又は低級アルケニレンである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ7が、メチルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ8が、フルオロ−低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ、又は（低級アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−で置換されているフェニルである、請求項１４〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ8が、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、又は４−（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）−フェニルである、請求項１４〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが、単結合である、請求項１４〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが、０〜２である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが、０である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが、０である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（２−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（３−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［４−（エチル−フェネチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［４−（ベンズヒドリル−エチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
（Ｒ）２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
（Ｓ）２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
（Ｒ）２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛３−クロロ−４−［エチル−（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−３−クロロ−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛３−クロロ−４−［エチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［３−クロロ−４−（エチル−フェネチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛４−［［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（３−クロロ−４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（３−クロロ−４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−｛４−［（２−ベンジル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（（Ｅ）−スチリル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、及び
２−｛４−［エチル−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
よりなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２３】
２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−３−クロロ−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、及び
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
よりなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化４】
2008504313.tif 000015
で示される化合物を、化合物：ＬＧ−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）m−（ＣＲ4Ｒ5）n−Ｒ6と反応させること、又は
ｂ）  式（III）：
【化５】
2008504313.tif 000016
で示される化合物を、化合物：ＬＧ−Ｒ2と反応させること［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ及びｎは、請求項１〜２３のいずれか１項と同義であり、そしてＬＧは、脱離基である］を特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法により製造される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、薬剤組成物。
【請求項２７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置のための方法であって、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項３０】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
本明細書に定義されている発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
2008504313.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、又はヘテロシクリル−低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、又はヘテロシクリル−低級アルコキシであり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ6は、アリール、ヘテロシクリル、又は下記式：
【０００４】
【化７】
2008504313.tif 000004
【０００５】
で示される基であり；
Ｒ7は、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒ8は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｒ11ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ12−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｒ13−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシ−低級アルキル、Ｒ14Ｒ15ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｒ16Ｒ17ＮＣ（Ｏ）−ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、Ｒ18−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシ及びＲ19Ｒ20ＮＣ（Ｏ）−低級アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｌは、単結合、低級アルキレン、又は低級アルケニレンであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０又は１である］で示される、新規なヘキサフルオロイソプロパノール誘導体、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
【０００６】
更に、本発明は、上記化合物の製造方法、このような化合物を含む製剤並びに製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００７】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一員である。ＬＸＲは、内因性オキシステロール類により活性化されて、多数の代謝経路を制御する遺伝子の転写を調節する。２つのサブタイプ、ＬＸＲαとＬＸＲβが報告されている（Willyら, Genes Dev. 1995, 9:1033-45；Songら, Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13）。ＬＸＲβは、普遍的に発現するが、一方ＬＸＲαは、大部分は肝臓、脂肪、腸及びマクロファージのような、コレステロール代謝組織において発現する。ＬＸＲは、コレステロール吸収の調節、コレステロール排出（胆汁酸合成）、及び末梢組織から血漿リポタンパク質を介して肝臓までのコレステロールの輸送を含む、種々の生理学的応答を調節する。ＬＸＲはまた、グルコース代謝、コレステロール代謝（脳内）、細胞分化、及び炎症にも関係している。
【０００８】
現在、冠状動脈疾患の全患者のおよそ半分では、血漿中高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）が低濃度である。ＨＤＬのアテローム保護機能は、ほぼ２５年前に最初に脚光を浴び、ＨＤＬ−Ｃレベルに影響する遺伝及び環境因子の探求を促進した（Miller NE., Lipids 1978, 13:914-9）。ＨＤＬの保護機能は、コレステロール逆輸送と称される過程におけるその役割に由来する。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム動脈硬化病変部のマクロファージ泡沫細胞を含む、末梢組織の細胞からのコレステロールの除去に介在する。ＨＤＬは、胆汁への変換及び糞便での排出のために、肝臓及びステロール代謝臓器に、そのコレステロールを送達する。研究により、ＨＤＬ−Ｃレベルは、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルとは独立に冠状動脈疾患リスクの予測因子であることが証明されている（Gordonら, Am J Med., 1977, 62:707-14）。
【０００９】
現在、３５mg/dl未満のＨＤＬ−Ｃを有する２０歳以上のアメリカ人の推定年齢調整有病率は、１６％（男性）及び５．７％（女性）である。ＨＤＬ−Ｃの大幅な増加は、種々の処方のナイアシンでの処置により目下達成されている。しかし、かなりの好ましくない副作用が、このアプローチの治療可能性を制限している。
【００１０】
米国において２型糖尿病と診断された患者１千４百万人の９０％もの患者が過体重又は肥満であり、そして高比率の２型糖尿病患者が、異常濃度のリポタンパク質を有することが観測されている。研究により、総コレステロール＞２４０mg/dlである比率は、糖尿病男性で３７％、及び女性で４４％である。それぞれ糖尿病の男性及び女性において、ＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg/dlの割合は、３１％及び４４％、そしてＨＤＬ−Ｃ＜３５mg/dlは、２８％及び１１％である。糖尿病は、インスリンの作用に対する反応における部分的障害のため、血中グルコースレベルを制御する患者の能力が低下する疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）はまた、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国の全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患していることが証明されている。Ｔ２Ｄでは、膵ランゲルハンス島がインスリンを産生し続ける。しかし、インスリン作用の標的臓器、主として筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に対する深刻な抵抗を示す。身体は、非生理学的に高レベルのインスリンを産生することにより補償し続けるが、これは、膵のインスリン産生能の消耗及び障害のため、疾患の後期には遂に低下する。よってＴ２Ｄは、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム動脈硬化症を含む、多数の併存疾患を伴う心血管−代謝症候群である。
【００１１】
異常脂質血症及び糖尿病の治療の第１の処置は、現在のところ一般に、低脂肪及び低グルコース食、運動並びに減量を必要とする。しかし、コンプライアンスは、せいぜい中等度であり、疾患が進行するにつれ、脂質調節薬（異常脂質血症に対するスタチン類及びフィブラート類など）、及び血糖降下薬（例えば、スルホニル尿素、メトホルミン、又はインスリン抵抗性にはチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類のＰＰＡＲγ−アゴニストのインスリン増感剤）による、種々の代謝欠損の処置が必要になる。最近の研究では、ＬＸＲのモジュレーターから、治療可能性が増強した化合物が得られ、そしてそのまま、ＬＸＲのモジュレーターが、血漿脂質プロフィールを改善し、そしてＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させるはずであるという証拠が提供されている（Lundら, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23:1169-77）。ＬＸＲはまた、アテローム動脈硬化病変部のマクロファージ泡沫細胞からのコレステロールの流出を制御することが知られており、そしてＬＸＲのアゴニストは、アテローム保護物質であることが証明されている（JosephとTontonoz, Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7）。
【００１２】
よって、ＬＸＲのモジュレーターは、脳卒中及び心疾患の、心血管系の罹患率及び死亡率の根底にある、アテローム動脈硬化症のための有効な処置であろう。最近の観察はまた、アテローム保護におけるその役割に加えて、インスリン感作に及ぼす独立のＬＸＲ介在作用が存在することを示唆している（Caoら, J Biol Chem. 2003, 278:1131-6）。よってＬＸＲモジュレーターはまた、現行の治療法に比較すると、糖尿病に及ぼす追加の作用と共に、ＨＤＬ上昇及びアテローム保護に及ぼす優れた治療効果を示すことができる。
【００１３】
本発明の新規な化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合して選択的に活性化するか、又はＬＸＲαとＬＸＲβを共活性化することが見い出された。その結果、コレステロール吸収が減少し、ＨＤＬコレステロールが増加して、炎症性アテローム動脈硬化が減少する。複合型異常脂質血症及びコレステロール恒常性の多数の面がＬＸＲモジュレーターにより対処されるため、本発明の新規な化合物は、当該分野において既に知られている化合物に比較すると、治療可能性が増強されている。したがってこれらは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び予防において使用することができる。このような疾患は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、アルツハイマー病、敗血症、及び炎症性疾患（大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、乾癬、及び他の皮膚の炎症性疾患など）、及びアルツハイマー病又は障害を受けた／改善可能な認知機能のような、炎症性成分を有する疾患を含む。更に、本発明の新規な化合物は、加齢に関連した、及び遺伝性の（例えば、スタルガルト病（Stargardt's disease））黄斑変性症の治療及び予防に使用することができる。
【００１４】
ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合して活性化する他の化合物は、以前に示唆されている（例えば、WO 03/099769）。しかし、性質が改善した新しい化合物に対するニーズが未だに存在する。本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβに結合する、式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、予期しないことに、当該分野において知られている化合物に比較して、例えば、代謝安定性、生物学的利用能及び活性に関して、改善された薬理学的性質を示す。
【００１５】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される種々の用語の意味と範囲を説明及び定義するために述べられる。
【００１６】
本明細書において、「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１８】
「アルキル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。後述の低級アルキル基はまた、好ましいアルキル基である。
【００１９】
「低級アルキル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価のアルキル基を意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基を典型例とする。低級アルキル基は、場合により、例えば、ヒドロキシにより置換されていてもよい。このような置換低級アルキル基は、「ヒドロキシ−低級アルキル」と称される。他の可能性あるオプションの置換基は、例えば、ハロゲンである。非置換低級アルキル基が好ましい。
【００２０】
「フルオロ−低級アルキル」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている低級アルキル基を意味する。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ2、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3（ＣＨ2）2、（ＣＦ3）2ＣＨ及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2である。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の炭素環基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなど）を意味する。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を意味する。
【００２３】
「チオ−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を意味する。「チオ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を意味する。
【００２４】
「フルオロ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ”−Ｏ−基（ここで、Ｒ”は、フルオロ−低級アルキルである）を意味する。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ2−Ｏ、ＣＦ2Ｈ−Ｏ、ＣＦ3−Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2−Ｏ、ＣＦ3（ＣＨ2）2−Ｏ、（ＣＦ3）2ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2−Ｏである。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、オレフィン結合と２〜２０個、好ましくは２〜１６個の炭素原子、更に好ましくは２〜１０個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を表す。後述の低級アルケニル基はまた、好ましいアルケニル基である。「低級アルケニル」という用語は、例えば、２−プロペニルのような、オレフィン結合と２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を意味する。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、三重結合と２０個以下、好ましくは１６個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を表す。「低級アルキニル」という用語は、例えば、２−プロピニルのような、三重結合と２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を意味する。低級アルキニル基は、例えば、ヒドロキシにより置換されていてもよい。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１０個以下の炭素原子の直鎖又は分岐の二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。後述の低級アルキレン基はまた、好ましいアルキレン基である。「低級アルキレン」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜６個又は３〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐の二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。直鎖アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。
【００２８】
「アルケニレン」という用語は、オレフィン結合と２０個以下の炭素原子、好ましくは１６個以下の炭素原子、更に好ましくは１０個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の二価の炭化水素基を意味する。後述の低級アルケニレン基はまた、好ましいアルケニレン基である。「低級アルケニレン」という用語は、オレフィン結合と７個以下、好ましくは５個以下のＣ原子を含む、直鎖又は分岐の二価の炭化水素基を意味する。直鎖アルケニレン又は低級アルケニレン基が好ましい。
【００２９】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、そしてこれは、場合により、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ＮＨ2−低級アルコキシ、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−低級アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）2−低級アルコキシ、及びベンジルオキシ−低級アルコキシよりなる群から独立に選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基により置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン及びフルオロ−低級アルキルである。
【００３０】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で、又は組合せて、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和又は芳香族の５員〜１０員の単環又は二環式複素環を意味する。必要であれば、１個以上の炭素原子上で、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソなどにより、かつ／又は第２級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）上で、アルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル若しくはフェニルアルキルにより、又は第３級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）上で、オキシドにより置換されていてもよい（ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシが好ましい）。このようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−４−イル及び１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル）、インダゾリル、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリル）、テトラヒドロピラニル、キノキサリニル、オキソピロリジニル及びベンゾ［ｂ］チオフェニルである。好ましいのは、ピリジニル、チアゾリル及びベンゾ［ｂ］チオフェニルである。ヘテロシクリル基はまた、「アリール」という用語に関連して前述のような置換パターンを有していてよい。芳香族ヘテロシクリル基が好ましい。
【００３１】
「脱離基」という用語は、求核基（例えば、第２級アミン）により置換されていてもよい基を意味する。典型的な脱離基は、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−ＳＯ2−低級アルキル（ここで、Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3＝ＯＭｓ）、Ｏ−ＳＯ2−低級フルオロアルキル（ここで、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3＝ＯＴｆ）、Ｏ−ＳＯ2−アリール（ここで、Ｏ−ＳＯ2−ｐ−トリル＝ＯＴｓ）、Ｏ−（ｐ−ニトロフェニル）である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、薬剤学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬剤学的に許容しうる塩の例は、生理学的に適合性の塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸のような鉱酸との；あるいはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸のような有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩である。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、このような塩を意味する。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は更に、塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語はまた、このような塩を意味する。酸の付加により得られる塩が好ましい。
【００３３】
「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルは、特に好ましい。「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は更に、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機又は有機酸との対応するエステルに変換されている、生物に対して非毒性である、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３４】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００３５】
【化８】
2008504313.tif 000005
【００３６】
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、又はヘテロシクリル−低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、又はヘテロシクリル−低級アルコキシであり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ6は、アリール、ヘテロシクリル、又は下記式：
【００３７】
【化９】
2008504313.tif 000006
【００３８】
で示される基であり；
Ｒ7は、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒ8は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｒ11ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ12−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｒ13−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシ−低級アルキル、Ｒ14Ｒ15ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｒ16Ｒ17ＮＣ（Ｏ）−ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、Ｒ18−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシ及びＲ19Ｒ20ＮＣ（Ｏ）−低級アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｌは、単結合、低級アルキレン、又は低級アルケニレンであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は個々に好ましく、そして生理学的に許容しうるその塩は個々に好ましく、そして薬剤学的に許容しうるそのエステルは個々に好ましいが、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有していてよく、したがってエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００４１】
好ましい上述の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が、水素又はハロゲン、好ましくは水素又は塩素であるものである。水素及び塩素は、個々に好ましい実施態様を構成する。他の好ましい上述の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2が、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキル、特にエチル又は２，２，２−トリフルオロ−エチルであるものである。エチル及び２，２，２−トリフルオロエチルは、個々に好ましい実施態様を構成する。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ3が、水素又はアリール、具体的には水素又はフェニル、特に水素である、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
他の好ましい上述の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ4が、水素又はヒドロキシであるものである。Ｒ5が水素である化合物もまた好ましい。
【００４４】
本発明の更に別の好ましい実施態様は、Ｒ6が、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、又はベンゾ［ｂ］チオフェニル（場合によりハロゲンで置換されている）である、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。これらの基のそれぞれは、場合によりハロゲンで置換されていてもよく、好ましくはフェニル又はベンゾ［ｂ］チオフェニルである。好ましくは、Ｒ6は、フェニル、クロロ−フェニル、ピリジニル、チアゾリル、又はクロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、更に好ましくはフェニルである。
【００４５】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ6が、下記式：
【００４６】
【化１０】
2008504313.tif 000007
【００４７】
で示される基であり；そしてここでＲ7が、低級アルキルであり；Ｒ8が、フェニル（場合により、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｒ11ＮＣ（Ｏ）−及びアリール−低級アルコキシよりなる群から選択される置換基で置換されている）であり；Ｒ9が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ10及びＲ11が、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；Ｌが、単結合、低級アルキレン、又は低級アルケニレンである、上述の化合物に関する。このような化合物において、Ｒ7は、好ましくはメチルである。Ｒ8は、好ましくはフルオロ−低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ、又は（低級アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−で置換されているフェニルである。更に好ましくは、Ｒ8は、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、又は４−（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）−フェニルである。更に、Ｌは、好ましくは単結合である。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様において、ｍは０〜２であり、更に好ましくはｍは０である。ｎが０である、上述の式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００４９】
特に好ましい化合物は、個々の化合物として実施例に記載される式（Ｉ）の化合物、更には薬剤学的に許容しうるその塩並びに薬剤学的に許容しうるそのエステルである。
【００５０】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記：
２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（２−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３．３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（３−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［４−（エチル−フェネチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［４−（ベンズヒドリル−エチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
（Ｒ）２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
（Ｓ）２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
（Ｒ）２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛３−クロロ−４−［エチル−（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−３−クロロ−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛３−クロロ−４−［エチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［３−クロロ−４−（エチル−フェネチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛４−［［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（３−クロロ−４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（３−クロロ−４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−｛４−［（２−ベンジル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（（Ｅ）−スチリル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、及び
２−｛４−［エチル−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
よりなる群から選択されるもの並びに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステルである。
【００５１】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記：
２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−３−クロロ−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、及び
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
よりなる群から選択されるもの並びに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステルである。
【００５２】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体として提供してもよい。
【００５３】
本発明は更に、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【００５４】
【化１１】
2008504313.tif 000008
【００５５】
で示される化合物を、化合物：ＬＧ−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）m−（ＣＲ4Ｒ5）n−Ｒ6と反応させること、又は
ｂ）  式（III）：
【００５６】
【化１２】
2008504313.tif 000009
【００５７】
で示される化合物を、化合物：ＬＧ−Ｒ2と反応させること［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ及びｎは、上記と同義であり、そしてＬＧは、脱離基である］を特徴とする方法に関する。
【００５８】
式（II）の化合物と化合物：ＬＧ−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）m−（ＣＲ4Ｒ5）n−Ｒ6との、又は式（III）の化合物と化合物：ＬＧ−Ｒ2との反応は、当業者には周知の反応条件下で実施することができる。このような反応は、便利には、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル又はアセトンのような溶媒中で、場合により、例えば、ＤＩＰＥＡ又はＫ2ＣＯ3のような塩基の存在下で、例えば、２０〜２００℃の範囲の適切な温度で行うことができる。適切な脱離基、例えば、ハロゲン化物（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、トリフラート（ＯＴｆ）、メシラート（ＯＭｓ）、トシラート（ＯＴｓ）、又はｐ−ニトロフェノラートは、当該分野において周知である。
【００５９】
本発明はまた、上述の方法により調製される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
上記と同義の式（Ｉ）の化合物の調製法をスキーム１で説明する。
【００６１】
【化１３】
2008504313.tif 000010
【００６２】
ＬＧ−Ｒ2（ここで、ＬＧは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ、又はＴｆＯのような脱離基である）による、又はアシル化剤（例えば、トリフルオロ酢酸無水物又は塩化ベンゾイルのようなカルボン酸無水物又はカルボン酸塩化物）によるアニリン（１ａ／ｂ）（ＰＧ＝オプションの保護基）の処理と、続く中間体アミドの還元（例えば、ＢＨ3による）により、（２ａ／ｂ）が得られる（工程ａ）。あるいは中間体アミドの形成はまた、例えば、ＥＤＣＩ及びＨＯＢＴ、又はカルボン酸からのアミドの形成に使用される他の典型的な試薬の存在下でのカルボン酸による（１ａ／ｂ）の処理によって行ってもよい。「（ＣＨＲ3）（ＣＨ2）m（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6」残基は、工程ｂにおいて、（２ａ／ｂ）と化合物「ＬＧ−（ＣＨＲ3）（ＣＨ2）m（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6」との反応により導入される。あるいは、（２ａ／ｂ）は、ＣｌＯＣ（ＣＨ2）m（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6のようなアシル化剤により塩基の存在下で、又はカルボン酸：ＨＯＯＣ（ＣＨ2）m（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6により例えば、ＥＤＣＩ及びＨＯＢＴ、若しくはカルボン酸からのアミドの形成に使用される他の典型的な試薬の存在下で処理することができる。生じるアミド中間体を、還元（例えば、ＢＨ3による）することにより、Ｒ3＝Ｈである誘導体が得られる。（２ａ／ｂ）が、オキシラン（５）により、場合により、例えば、過塩素酸リチウム又はＺｎＣｌ2のようなルイス酸の存在下で（例えば、Chiniら, J. Org. Chem., 1991, 56(20) 5939-5942；Duran Pachonら, Tet. Lett., 2003, 44(32) 6025-6027と同様に）処理されるならば、ｍ＝０、ｎ＝１及びＲ5＝ＯＨである誘導体を得ることができる。「（ＣＨＲ3）（ＣＨ2）m（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6」残基の導入に使用される方法はまた、（１ａ／ｂ）に応用することができる（工程ｃ）。Ｒ2置換基は、上述の方法により次に（４ａ／ｂ）に導入される（工程ｄ）。工程ｄが、（４ａ／ｂ）に存在する官能基と不適合性であるならば、Ｒ2の導入の前にこれらを適切に保護して、その後再び脱保護してもよい。Ｏ−保護誘導体（１ｂ）は、アルコールの保護に使用される文献上の標準手順（例えば、ＴＥＳＣｌのようなシリル化剤によるＤＢＵのような適切な塩基の存在下での（１ａ）の処理）により（１ａ）から得られよう。あるＯ−保護基の導入のための条件（例えば、臭化ベンジルによるＫ2ＣＯ3の存在下でのＯ−ベンジル化）は、アミノ基の事前の保護（例えば、Ｂｏｃ2ＯでのＢｏｃ化による）を必要とするかもしれない（これはヒドロキシル基の保護後に再び脱保護される）。Ｏ−及びＮ−保護基の両方の脱離（望ましいか又は必要ならば）は、当業者には一般に知られている適切な標準手順により行われる（例えば、ＴＦＡの存在下でのＮ−脱Ｂｏｃ化又はＴＢＡＦでのＮ−脱シリル化）。保護基の導入及び脱離のための典型的な条件は、例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wutsの「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に見い出すことができよう。
【００６３】
Ｒ4＝ヒドロキシルである誘導体は、試薬：ＬＧ−ＲII（ここで、ＲII＝低級アルキル、アリール−低級アルキル又はヘテロシクリル−低級アルキルである）による、例えば、Ｋ2ＣＯ3のような塩基の存在下での処理によって、Ｒ4＝アルコキシ、アリール−低級アルコキシ及びヘテロシクリル−低級アルコキシである誘導体に変換することができる。Ｒ4＝ヒドロキシであり、かつＲ5＝Ｈである誘導体は、酸化（即ち、ＣＲ4Ｒ5がＣ＝Ｏに変換される）し、そして例えば、Ｌｉ−Ｒ5又はＢｒＭｇ−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルである）のような有機金属で処理することにより、Ｒ4＝ヒドロキシルであり、かつＲ5＝低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルである誘導体が得られる。必要であれば、Ｒ4及びＲ5の上述の変換に利用される条件に不適合性の官能基（例えば、Ｒ6中に存在）は、適切に保護して、後で再び脱保護してもよい（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wutsの「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に与えられる手順による）。
【００６４】
Ｒ1＝Ｈである誘導体（１ａ／ｂ）〜（４ａ／ｂ）は、例えば、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、又はＮ−フルオロ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミンのようなハロゲン化剤での処理によって、Ｒ1＝ハロゲンである誘導体に変換してもよい。Ｒ1＝低級アルキルである誘導体（１ａ／ｂ）〜（４ａ／ｂ）は、Ｒ1＝Ｈである誘導体から、フリーデル・クラフツ（Friedel-Crafts）のアルキル化により１工程で、又はフリーデル・クラフツのアシル化と続くカルボニル基の還元（例えば、ウォルフ・キッシュナー（Wolff-Kishner）又はクレメンゼン（Clemmensen）型還元による）により２工程で得られる。あるいはＲ1＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである誘導体は、例えば、ＢｕＬｉ又はＥｔＭｇＢｒとの金属−ハロゲン交換反応に付し、次に例えば、ヨウ化アルキルのようなアルキル化剤で処理してもよい。アルキル化剤の代わりに、アルデヒドＣＨＯアルキルを使用することにより、Ｒ1＝１−ヒドロキシアルキルである誘導体を得て、これを、例えば、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下での水素化分解により、又は例えば、ＢＨ3Ｍｅ2Ｓ若しくはＥｔ3Ｓｉ−Ｈのような還元剤での、場合により、例えば、ＴＦＡ若しくはＢＦ3ＯＥｔ2のような酸若しくはルイス酸の存在下での処理により、脱酸素してもよい（例えば、Pearlsteinら, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1829-1835；Mewshawら, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 307-310；Sakaganiら, Synlett. 1996, 163-164と同様に）。必要ならば、（１ａ／ｂ）〜（４ａ／ｂ）中に存在する感受性官能基は、Ｒ1＝ハロゲン又は低級アルキルである誘導体の調製の前に適切に保護して、後の段階で再び脱保護してもよい（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wutsの「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に与えられる手順による）。
【００６５】
多数の化合物：ＬＧ−（ＣＨＲ3）（ＣＨ2）m（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6（ここで、Ｒ1〜Ｒ6、Ｌ、ｍ、ｎ、及びＬＧは、上記と同義である）は市販されている。そうでなければ、例えば、アルコール：ＨＯ−（ＣＨＲ3）−（ＣＨ2）m（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6、エステル：アルキルＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6、又はカルボン酸：ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6のような関連の市販の出発物質から、当業者には一般に知られている文献上の標準手順により調製することができる。市販されていないならば、構造：ハロゲン−（ＣＨＲ3）−（ＣＨ2）m（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6（ここで、ハロゲン＝Ｃｌ又はＢｒであり、そしてＲ3＝アリール若しくはヘテロシクリルであるか、又はｍ及びｎの両方＝０である）のハロゲン化物は、例えば、Ｈ2ＣＲ3−（ＣＨ2）m（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6から、それぞれＮＣＳ又はＮＢＳでの処理により調製することができる（例えば、Togoら, Syn. Lett., 2003, 702-704）。（５）のようなオキシランは、ｍＣＰＢＡのような一般に使用されるエポキシ化剤での１−ビス官能基化エテン：Ｃ（ＨＲ3）＝Ｃ（Ｒ5Ｒ6）の処理により調製することができる（例えば、Durleyら, J. Med. Chem., 2002, 45, 18, 3891-3904；Tianら, Org. Lett., 3, 12, 2001, 1929-1932）。ＬＧ−（ＣＨＲ3）（ＣＨ2）m（ＣＲ4Ｒ5）nＲ6（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5＝Ｈであり、そしてＲ6は、ヘテロシクリルである）の多くは、文献の手順により調製することができる（例えば、Binggeliら, WO 2002/92084及びWO 97/019311、Bouillotら, WO 2004/006922；Moritaら, 特開平 9/095482；Cynkowskiら, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 2335-2336；Kodamaら, US 6472386；Faulら, Heterocycles, 2001, 55(4), 689-704）。
【００６６】
上述の合成の説明による（３ａ／ｂ）の調製後、Ｒ6中に存在する官能基は、場合により更に誘導体化してもよい。このような官能基の典型的な変換の例は、以下に要約される：
【００６７】
ベンジルオキシは、典型的にはヒドロキシに；ヒドロキシは、低級アルコキシ、Ｒa−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシ、及びＲaＲb−ＮＣ（Ｏ）−低級アルコキシに；Ｒa−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、ヒドロキシメチル及びＨＯ−Ｃ（Ｏ）に；ＨＯ−Ｃ（Ｏ）は、ＲaＲbＮＣ（Ｏ）に；ヒドロキシメチルは、ホルミルに変換されるが、ここで言及された官能基は、単独で存在しても、又はより大きな官能基の一部を形成してもよく、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素又は低級アルキルである。これらの変換の手順は、文献に多数見い出され、当業者には一般に知られている。
【００６８】
ホルミルは、典型的には、ハロゲン化アルキルマグネシウム又はアルキルリチウムの付加により、１−ヒドロキシアルキルに変換することができる。ホルミル基は、例えば、α−ブロモ酢酸エステルのＺｎ（０）媒介付加（レフォルマトスキー（Reformatsky）反応）により、２−（低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ））−１−ヒドロキシエチル基に誘導体化することができる。２−（低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ））−１−ヒドロキシエチルが、アリール又はヘテロシクリルに直接結合したホルミル基から形成されるならば、アルコキシカルボニルエチル基への変換は、例えば、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下での水素化分解によるか、又は例えば、ＢＨ3Ｍｅ2Ｓ若しくはＥｔ3Ｓｉ−Ｈのような還元剤での、場合により、例えば、ＴＦＡ若しくはＢＦ3ＯＥｔ2のような酸若しくはルイス酸の存在下での処理による、脱酸素によって行うことができる。あるいはアルコキシカルボニルエチル基への変換は、１，２−脱離（例えば、Ｔｆ2ＯによるＤＩＰＥＡのような塩基の存在下での処理により促進）と、これに続くアルケン中間体の水素化により行うことができる。このようなアルケン中間体はまた、ホルミル誘導体から出発して、ウィッティッヒ（Wittig）型、ウィッティッヒ・ホルナー（Wittig-Horner）型、ウォッズワース・エモンズ（Wadsworth-Emmons）型、又はピーターソン（Peterson）型のオレフィン化を利用して直接調製することができる。このようなオレフィン化の手順は、文献に多数見い出され、当業者には一般に知られている。
【００６９】
Ｒ6上の官能基の誘導体化の前に、（望ましいか又は必要であれば）感受性官能基（３ａ／ｂ）は、適切に保護（例えば、ヒドロキシ基のシリル化）して、再び脱保護してもよい（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wutsの「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されるように）。
【００７０】
薬剤学的に許容しうる塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などによる、又は有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸による、このような化合物の処理により行うことができる。対応するカルボキシラート塩はまた、式（Ｉ）の化合物から生理学的に適合性の塩基での処理により調製することができる。
【００７１】
薬剤学的に許容しうるエステルへの式（Ｉ）の化合物の変換は、酢酸のようなカルボン酸での、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）のような縮合試薬での、例えば、分子中に存在する適したアミノ又はヒドロキシ基の処理により行い、カルボン酸エステル又はカルボン酸アミドを生成することができる。
【００７２】
その調製法が実施例に記載されていない場合、式（Ｉ）の化合物並びに全ての中間体生成物は、上述の方法と同様に、又は同方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は当該分野において既知である。
【００７３】
上述のように、本発明の新規な化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合して選択的に活性化するか、又はＬＸＲαとＬＸＲβを共活性化することが見い出された。その結果、コレステロール吸収が減少し、ＨＤＬコレステロールが増加して、炎症性アテローム動脈硬化が減少する。したがってこれらは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び予防において使用することができる。このような疾患は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、アルツハイマー病、敗血症、及び炎症性疾患（大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、乾癬、及び他の皮膚の炎症性疾患など）、並びにアルツハイマー病又は障害された／改善可能な認知機能のような、炎症性成分を有する疾患を含む。更に、本発明の新規な化合物は、加齢に関連した、及び遺伝性の（例えば、スタルガルト病（Stargardt's disease））黄斑変性症の治療及び予防に使用することができる。
【００７４】
したがって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
【００７５】
本発明は同様に、治療活性物質として、特にＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、使用するための上述の化合物を包含する。
【００７６】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００７７】
本発明はまた、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置のための、上記と同義の化合物の使用を包含する。
【００７８】
本発明はまた、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置用の、医薬の製造のための上記と同義の化合物の使用に関する。このような医薬は、上述の化合物を含む。
【００７９】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、又は糖尿病の予防及び／又は治療は、好ましい適応症であり、とりわけ脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、又は異常脂質血症の予防及び／又は治療、特にアテローム動脈硬化症又は異常脂質血症の予防及び／又は治療が好ましい。
【００８０】
本発明の化合物の活性を測定するために以下の試験を行った。実施アッセイ法に関する背景情報は、以下に見い出すことができる：Nichols JSら, 「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド結合ドメインに対するシンチレーション近接アッセイ法の開発（Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain）」, Anal Biochem. 1998, 257:112-119。
【００８１】
完全長ヒトＬＸＲα及びＬＸＲβを発現させるために哺乳動物発現ベクターを作成した。ヒトＬＸＲα（ａａ１６４〜４４７）及びヒトＬＸＲβ（ａａ１５５〜４６０）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合させたグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を産生させるために細菌発現ベクターを作成した。これを達成するために、ＬＢＤをコードする配列の一部を完全長クローンからＰＣＲにより増幅し、次にプラスミドベクター中にサブクローン化した。最終クローンは、ＤＮＡ配列解析により検証した（Willyら, Genes Dev. 1995, 9:1033-45；Songら, Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13）。
【００８２】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現、及び精製は、大腸菌（E. coli）株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞において標準法により実施した（参考文献：「分子生物学における最新プロトコール（Current Protocols in Molecular Biology）」, Wiley Press, Ausubelら編）。
【００８３】
放射性リガンド結合アッセイ
ＬＸＲα及びＬＸＲβ受容体結合は、５０mM  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＭｇＣｌ2よりなる緩衝液中で測定した。各９６ウェル反応液について、５００ngのＧＳＴ−ＬＸＲα−ＬＢＤ又は７００ngのＧＳＴ−ＬＸＲβ−ＬＢＤ融合タンパク質を、振盪により５０μlの最終容量中で、それぞれ８０μg又は４０μgのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマーシャム（Pharmacia Amersham））に結合させた。生じたスラリーを室温で１時間インキュベートして、１３００×ｇで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体被覆ビーズを含む半乾燥ペレットを５０μlの緩衝液に再懸濁した。放射性リガンド（例えば、１００，０００dpmの（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド））を加えて、反応液を、試験化合物の存在下で室温で１時間インキュベートし、次にシンチレーション近接計数を実施した。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレートで実施して、結合リガンドの量は、オプチプレート（OptiPlates）（パッカード（Packard））を用いてパッカード・トップカウント（Packard TopCount）で測定した。１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲で線量反応曲線を測定した。
【００８４】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、１０％  ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で３７℃で９５％  Ｏ2：５％  ＣＯ2雰囲気で培養した。細胞は、６ウェルプレートに１０5細胞／ウェルの密度で接種し、次に完全長ＬＸＲα又は完全長ＬＸＲβ発現プラスミドのいずれか＋ＬＸＲ応答エレメントの制御下でルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドでバッチ−トランスフェクトした。トランスフェクションは、フュージーン６（Fugene 6）試薬（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals））で推奨プロトコールにより達成した。トランスフェクションの６時間後、細胞をトリプシン処理により回収して、９６ウェルプレートに１０4細胞／ウェルの密度で接種した。細胞の付着のための２４時間後、培地を除去して、１００μlの試験物質又は対照リガンド（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）を含むフェノールレッド不含培地で置換した。細胞を物質と共に２４時間インキュベート後、５０μlの上清を捨て、次に５０μlのルシフェラーゼ不変光試薬（Luciferase Constant-Light Reagent）（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ）を加えることにより細胞を溶解してルシフェラーゼ反応を開始させた。ルミネセンスは、ルシフェラーゼ活性の尺度として、パッカード・トップカウントで検出した。試験物質の存在下での転写活性化は、物質の非存在下でインキュベートした細胞と比較した、ルミネセンスの変化倍率として表した。ＥＣ50値は、ＸＬフィット（XLfit）プログラム（ＩＤビジネス・ソリューションズ社（ID Business Solutions Ltd.）、英国）を用いて計算した。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイの少なくとも１つにおいて、１nM〜１００μM、好ましくは１nM〜１０μM、更に好ましくは１nM〜１μMの活性（ＥＣ50又はＩＣ50）を有する。
【００８６】
例えば、以下の化合物は、結合アッセイにおいて以下のＩＣ50値を示した：
【００８７】
【表１】
2008504313.tif 000011
【００８８】
これらの結果は、前記試験法を利用することにより得られた。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の剤形として使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸内に、例えば、坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射液若しくは懸濁液又は点滴液の剤形で、あるいは局所的に、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００９０】
製剤の製造は、記載される式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体材料、及び（必要ならば）通常の製剤補助剤と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることにより、当業者が精通しているであろうやり方で達成することができる。
【００９１】
適切な担体材料には、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００９２】
通常の安定剤、保存料、湿潤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状並びに投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各具体症例における個々の要求に適合させられよう。成人患者には、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１日１回又は数回の用量単位により、例えば、１〜３回の用量単位として投与することができよう。
【００９４】
本医薬製剤は、好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【００９５】
以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明する。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００９６】
実施例
略語：Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ｔＢｕＯＨ＝tert−ブタノール、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ−ジイソプロピルアミンエチル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、ｅｑ＝当量、ＨＣｌ＝塩酸、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮＨ4Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、ＲＴ＝室温、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物、ＴＥＳＣｌ＝クロロトリエチルシラン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００９７】
概説
全ての反応をアルゴン下で実施した。
【００９８】
実施例１
２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
１．１
ピリジン２５mL中の２−（４−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール５ｇ（１９．３mmol）の溶液を、Ａｃ2Ｏ  ２．２mL（２３．３mmol）で処理した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、溶媒を部分的に蒸発した。残渣をＨＣｌの希釈水溶液とＥｔ2Ｏに分配した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発して、粗Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アセトアミド５．７ｇを得て、それをＤＭＦ  １００mLに溶解し、ＤＢＵ  ３．４mL（２２．７mmol）で処理し、次にＴＥＳＣｌ  ３．８mL（２２．７mmol）を０℃にて滴下した。混合物を室温で１０時間撹拌し、次にＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ2Ｏに注いだ。相を分離し、水相をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発して、粗Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アセトアミド８．３ｇを得て、それをＴＨＦ  １００mLに溶解し、ＴＨＦ中の１M  ＢＨ3*ＴＨＦ溶液３．４mLで処理した。混合物を４時間還流に保ち、溶媒を部分的に蒸発した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ2Ｏを加えた後、相を分離し、水相をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン７．５ｇ（９６％）、明黄色の油状物、ＭＳ：４０２（ＭＨ＋）を得た。
【００９９】
１．２
ＤＭＦ  ２mL中のエチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン０．５ｇ（１．２４mmol）の溶液に、臭化ベンジル０．３mL（２．５mmol）に加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＮａＯＨの２M水溶液とＥｔ2Ｏに分配した後、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発して、得られた粗状物をＭｅＯＨ  ５mLに溶解し、ＭｅＯＨ中の２M  ＮａＯＭｅ溶液１mLで処理し、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発し、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール０．３３ｇ（７０％）、明黄色の半固体、ＭＳ：３７８（ＭＨ＋）を得た。
【０１００】
実施例２
２−｛４−［（２−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１．２と同様に、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及び１−クロロ−２−クロロメチル−ベンゼンから、２−｛４−［（２−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明黄色の油状物、ＭＳ：４１２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を調製した。
【０１０１】
実施例３
２−｛４−［（３−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１．２と同様に、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及び１−クロロ−３−クロロメチル−ベンゼンから、２−｛４−［（３−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明黄色の油状物、ＭＳ：４１２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を調製した。
【０１０２】
実施例４
２−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１．２と同様に、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及び１−クロロ−４−クロロメチル−ベンゼンから、２−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明黄色の油状物、ＭＳ：４１２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を調製した。
【０１０３】
実施例５
２−［４−（エチル−フェネチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１．２と同様に、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及び２−フェニルエチルブロミドから、２−［４−（エチル−フェネチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明黄色の油状物、ＭＳ：３９２（ＭＨ＋）を調製した。
【０１０４】
実施例６
２−［４−（ベンズヒドリル−エチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１．２と同様に、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及びブロモジフェニルメタンから、２−［４−（ベンズヒドリル−エチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、ピンク色の油状物、ＭＳ：４５４（ＭＨ＋）を調製した。
【０１０５】
実施例７
２−｛４−［エチル−（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１．２と同様に、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及び４−クロロメチル−チアゾールから、２−｛４−［エチル−（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明褐色の油状物、ＭＳ：３８５（ＭＨ＋）を調製した。
【０１０６】
実施例８
２−｛４−［エチル−（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１．２と同様に、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及び２−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩から、２−｛４−［エチル−（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、白色の固体、ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）を調製した。
【０１０７】
実施例９
２−｛４−［エチル−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１．２と同様に、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及び３−ブロモメチル−ピリジン塩酸塩から、２−｛４−［エチル−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明褐色の油状物、ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）を調製した。
【０１０８】
実施例１０
２−｛４−［エチル−（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１．２と同様に、メチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及び４−ブロモメチル−ピリジン塩酸塩から、２−｛４−［エチル−（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明褐色の油状物、ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）を調製した。
【０１０９】
実施例１１
２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
１１．１
ＣＨ２Ｃｌ２  ４０mL中の２−（４−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール３．０ｇ（１１．６mmol）の溶液を、ＤＩＰＥＡ  ３．０mL（１７．４mmol）で処理し、ＴＦＡＡ  １．８mL（１２．９mmol）を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液とＥｔ2Ｏに分配した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発して、粗２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アセトアミド４．２ｇ（定量）、明褐色の油状物、ＭＳ：３５６（ＭＨ＋）を得た。
【０１１０】
１１．２
ＴＨＦ  ３０mL中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アセトアミド４．２ｇ（１１．８mmol）の溶液を、ＴＨＦ中の１M  ＢＨ3ＴＨＦ錯体溶液２４．２mLで処理した。混合物を室温で７２時間撹拌し、次に２時間還流した。室温に冷却した後、混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液とＥｔ2Ｏに分配した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−フェニル］−プロパン−２−オール３．０ｇ（７４％）、明褐色の油状物、ＭＳ：３４２（ＭＨ＋）を得た。
【０１１１】
１１．３
ｔＢｕＯＨ  ０．５mL中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−フェニル］−プロパン−２−オール１００mg（０．２９mmol）の溶液を、臭化ベンジル０．１mL（０．８４mmol）で処理し、密閉管中で１００℃にて１０時間撹拌した。溶媒を蒸発し、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール１０mg（８％）、青色の油状物、ＭＳ：４３２（ＭＨ＋）を得た。
【０１１２】
実施例１２
２−｛４−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
ｔＢｕＯＨ  ０．５mL中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−フェニル］−プロパン−２−オール（実施例１１．２）１００mg（０．２９mmol）の溶液を、５−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン１１５mg（０．４４mmol）で処理し、密閉管中で１２０℃にて１０時間撹拌した。溶媒を蒸発し、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、２−｛４−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール３０mg（１９％）、明黄色の油状物、ＭＳ：５２０（（Ｍ−Ｈ）−、１Ｃｌ）を得た。
【０１１３】
実施例１３
２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
１３．１
アセトニトリル１２mL中のエチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン（実施例１．１）４ｇ（１０mmol）の溶液を、ラセミ体フェニルオキシラン２．３mL（２０mmol）及び過塩素酸リチウム２．１２ｇ（２０mmol）で処理した。混合物を密閉管中で８０℃にて一晩撹拌した。粗状物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔ2Ｏに分配し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、２−｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−２−フェニル−エタノール３．５ｇ（６６％）、明黄色の油状物、ＭＳ：５２２（ＭＨ＋）及び２−｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−１−フェニル−エタノール０．４７５ｇ（９％）、明黄色の油状物、ＭＳ：５２２（ＭＨ＋）を得た。
【０１１４】
１３．２
ＴＨＦ  ７．５mL中の２−｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−１−フェニル−エタノール３００mg（０．５８mmol）の溶液を、ＴＨＦ中の１M  ＴＢＡＦ溶液１．５mLで処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール１５３mg（６５％）、白色の固体、ＭＳ：４０８（ＭＨ＋）を得た。
【０１１５】
実施例１４
（Ｒ）２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１３と同様に、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及び（Ｓ）フェニルオキシランから、（Ｒ）２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明黄色の油状物、ＭＳ：４０８（ＭＨ＋）を調製した。
【０１１６】
実施例１５
（Ｓ）２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１３と同様に、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及び（Ｒ）フェニルオキシランから、（Ｓ）２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明黄色の油状物、ＭＳ：４０８（ＭＨ＋）を調製した。
【０１１７】
実施例１６
（Ｒ）２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１３と同様に、エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミン及び（Ｓ）（３−クロロ−フェニル）オキシランから、（Ｒ）２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、黄色の油状物、ＭＳ：４４０（（Ｍ−Ｈ）−、１Ｃｌ）を調製した。
【０１１８】
実施例１７
２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
２−プロパノール０．５mL中の２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（実施例１．２）２０mg（０．０５mmol）の溶液を、ＮＣＳ  ７mg（０．０５mmol）で処理した。混合物を８０℃で１０時間撹拌し、溶媒を蒸発した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール１７mg（８２％）、無色の油状物、ＭＳ：４１２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を得た。
【０１１９】
実施例１８
２−｛３−クロロ−４−［エチル−（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１７と同様に、２−｛４−［エチル−（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（実施例７）から、２−｛３−クロロ−４−［エチル−（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明褐色の固体、ＭＳ：４１９（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を調製した。
【０１２０】
実施例１９
２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−３−クロロ−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１７と同様に、２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（実施例１１．３）から、２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−３−クロロ−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明黄色の油状物、ＭＳ：４６６（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を調製した。
【０１２１】
実施例２０
２−｛３−クロロ−４−［エチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
２０．１
実施例１７と同様に、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オールから、２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明褐色の固体、ＭＳ：２９２（Ｍ−Ｈ）−、１Ｃｌ）を調製した。
【０１２２】
２０．２
ピリジン５mL中の２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール１ｇ（３．４mmol）の溶液を、Ａｃ2Ｏ  ０．４２mL（４．４mmol）で処理し、７０℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＴＨＦに溶解し、ＮａＯＨの２M水溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液を加えて混合物をｐＨ約７に酸性化した後、Ｅｔ2Ｏ及びＨ2Ｏを加え、相を分離し、水相をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発して、粗Ｎ−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アセトアミド１．１ｇ（約９４％）を得て、それをＤＭＦ  ２０mLに溶解し、ＤＢＵ  ０．６５mL（４．３７mmol）で処理し、次にＴＥＳＣｌ  ０．７３mL（４．３７mmol）を０℃で滴下した。混合物を一晩撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ2Ｏの混合物に注いだ。相を分離し、水相をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発して、粗Ｎ−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アセトアミド１．５３ｇ（９３％）、黄色の油状物、ＭＳ：４５０（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を得た。
【０１２３】
２０．３
ＴＨＦ  ２０mL中の粗Ｎ−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アセトアミド１．５４ｇ（３．４２mmol）の溶液を、ＴＨＦ中のＢＨ3ＴＨＦ錯体の１M溶液６．８５mLで処理した。混合物を３時間還流に保ち、溶媒を蒸発した。残渣をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液とＥｔ2Ｏに分配した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−Ｎ−エチル−アミン０．９２２ｇ（６１％）、無色の液体、ＭＳ：４３６（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を得た。
【０１２４】
２０．４
ＣＨ2Ｃｌ2中の［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−Ｎ−エチル−アミン１００mg（０．２３mmol）の溶液を、ＤＩＰＥＡ  ０．０８mL（０．４６mmol）及び３−フェニルプロピオニルクロリド０．０７mL（０．４６mmol）で処理した。混合物を室温で１０時間撹拌し、ＴＨＦ中の１M  ＴＢＡＦ溶液０．４mLで処理した。溶媒を蒸発し、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、Ｎ−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−Ｎ−エチル−３−フェニル−プロピオンアミド７０mg（６７％）、明黄色の油状物、ＭＳ：４５４（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を得た。
【０１２５】
２０．５
ＴＨＦ  ３mL中のＮ−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−Ｎ−エチル−３−フェニル−プロピオンアミド７０mg（０．１５mmol）の溶液を、ＴＨＦ中の１M  ＢＨ3ＴＨＦ錯体１mLで処理し、密閉管中で８０℃にて１０時間撹拌した。溶媒を蒸発し、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘプタン  １：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、２−｛３−クロロ−４−［エチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール６０mg（９１％）、無色の油状物、ＭＳ：４４０（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を得た。
【０１２６】
実施例２１
２−［３−クロロ−４−（エチル−フェネチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
２１．１
実施例２０．４と同様に、［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−Ｎ−エチル−アミン及びフェニルアセチルクロリドから、Ｎ−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−Ｎ−エチル−２−フェニル−アセトアミド、黄色のガム、ＭＳ：４４０（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を調製した。
【０１２７】
２１．２
実施例２０．５と同様に、Ｎ−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−Ｎ−エチル−２−フェニル−アセトアミドから、２−［３−クロロ−４−（エチル−フェネチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、無色の油状物、ＭＳ：４２６（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を調製した。
【０１２８】
実施例２２
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−プロパン−２−オール
２２．１
４−クロロメチル−５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾールを、３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドからBinggeliら（WO 02/092084）により記載された手順と同様に調製した。
【０１２９】
２２．２
ＤＭＦ中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−フェニル］−プロパン−２−オール（実施例１１．２）１００mg（０．２９mmol）、４−クロロメチル−５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール８１mg（０．２９mmol）及びＮａＩ  約１０mgの混合物を、１２５℃で１週間撹拌し、次にＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液とＥｔ2Ｏに分配した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−プロパン−２−オール２mg（約１％）、黄色の固体、ＭＳ：５８１（ＭＨ＋）を得た。
【０１３０】
実施例２３
２−｛４−［［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
２３．１
４−クロロメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを、３−クロロ−ベンズアルデヒドからBinggeliら（WO 02/092084）により記載された手順と同様に調製した。
【０１３１】
２３．２
実施例２２．２と同様に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）フェニル］−プロパン−２−オール及び４−クロロメチル−５−メチル−２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾールから、２−｛４−［［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、黄色の固体、ＭＳ：５４７（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を調製した。
【０１３２】
実施例２４
２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
２４．１
ＴＨＦ  ２ml及びピリジン５mL中の２−（４−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール１ｇ（３．８６mmol）の溶液を、Ａｃ2Ｏ  ０．４４mL（４．６３mmol）で処理し、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗状物をＨＣｌの希釈水溶液とＥｔ2Ｏに分配した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をＴＨＦ  ５mLに溶解し、ＴＨＦ中の１M  ＢＨ3*ＴＨＦ溶液７．７mLで処理し、２時間還流した。溶媒を蒸発し、残渣をＮａＯＨの希釈水溶液とＥｔ2Ｏに分配した。次に水相をＨＣｌの水溶液を加えてｐＨ約７に酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発して、粗２−（４−エチルアミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール１．０７ｇ（９６％）、明黄色の固体、ＭＳ：２８８（ＭＨ＋）を得た。
【０１３３】
２４．２
ＤＭＦ  ０．５mL中の２−（４−エチルアミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール１００mg（０．３５mmol）及び４−クロロメチル−５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（実施例２２．１）９６mg（０．３５mmol）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。粗混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液とＥｔ2Ｏに分配した後、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発した。トルエン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール９１mg（５３％）、黄色の固体、ＭＳ：５２７（ＭＨ＋）を得た。
【０１３４】
実施例２５
２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例２４．２と同様に、２−（４−エチルアミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール及び４−クロロメチル−５−メチル−２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール（実施例２３．１）から、２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、橙色の固体、ＭＳ：４９３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を調製した。
【０１３５】
実施例２６
２−（３−クロロ−４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１７と同様に、２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（実施例２４）から、２−（３−クロロ−４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、黄色のガム、ＭＳ：５６１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）を調製した。
【０１３６】
実施例２７
２−（３−クロロ−４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１７と同様に、２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（実施例２５）から、２−（３−クロロ−４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、黄色のロウ状固体、ＭＳ：５２７（ＭＨ＋、２Ｃｌ）を調製した。
【０１３７】
実施例２８
２−（４−｛［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
２８．１
２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾールを、３−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドからBinggeliら（WO 02/092084）により記載された手順と同様に調製した。
【０１３８】
２８．２
実施例２４．２と同様に、２−（４−エチルアミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール及び２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾールから、２−（４−｛［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、オフホワイトの固体、ＭＳ：５６３（Ｍ−Ｈ）−を調製した。
【０１３９】
実施例２９
２−（４−｛［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
２９．１
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾールを、４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドからBinggeliら（WO 02/092084）により記載された手順と同様に調製した。
【０１４０】
２９．２
実施例２４．２と同様に、２−（４−エチルアミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール及び２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾールから、２−（４−｛［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明黄色の固体、ＭＳ：５６３（Ｍ−Ｈ）−を調製した。
【０１４１】
実施例３０
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
３０．１
３−（４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステルを、３−ホルミル−安息香酸メチルエステルからBinggeliら（WO 02/092084）により記載された手順と同様に調製した。
【０１４２】
３０．２
実施例２４．２と同様に、２−（４−エチルアミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール及び３−（４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステルから、３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、明黄色の泡状物、ＭＳ：５１５（Ｍ−Ｈ）−を調製した。
【０１４３】
実施例３１
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
３１．１
４−（４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステルを、４−ホルミル−安息香酸メチルエステルからBinggeliら（WO 02/092084）により記載された手順と同様に調製した。
【０１４４】
３１．２
実施例２４．２と同様に、２−（４−エチルアミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール及び４−（４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステルから、４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、明黄色の泡状物、ＭＳ：５１５（Ｍ−Ｈ）−を調製した。
【０１４５】
実施例３２
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸
ＴＨＦ  １mL中の３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（実施例３０．２）９２mg（０．１８mmol）の溶液を、１M  ＬｉＯＨ水溶液１mLで処理し、室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、Ｅｔ2ＯとＨ2Ｏに分配した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発して、３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸７９mg（８８％）、明黄色の固体、ＭＳ：５０３（ＭＨ＋）を得た。
【０１４６】
実施例３３
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸
実施例３２と同様に、４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（実施例３１．２）から、４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、明黄色の固体、ＭＳ：５０３（ＭＨ＋）を調製した。
【０１４７】
実施例３４
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ  １mL中の３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸（実施例３２）２２mg（０．０４mmol）の溶液を、メチルアミン塩酸塩９mg（０．１３mmol）及び４−メチルモルホリン０．０３mL（０．２６mmol）で処理し、０℃に冷却した。ＥＤＣＩ  １２mg（０．０６mmol）及びＨＯＢＴ  １mg（０．００１mmol）を加えた後、混合物を室温にし、６時間撹拌して、Ｅｔ2ＯとＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液に分配した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発した。ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド１７mg（７５％）、無色のガム、ＭＳ：５１６（ＭＨ＋）を得た。
【０１４８】
実施例３５
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
実施例３４と同様に、３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸及びジメチルアミン塩酸塩から、３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、無色のガム、ＭＳ：５３０（ＭＨ＋）を調製した。
【０１４９】
実施例３６
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−エチル−オキサゾール−２−イル］−ベンズアミド
実施例３４と同様に、３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸及び塩化アンモニウムから、３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−ベンズアミド、無色のガム、ＭＳ：５０２（ＭＨ＋）を調製した。
【０１５０】
実施例３７
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
実施例３４と同様に、４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸（実施例３３）及びメチルアミン塩酸塩から、４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、白色の固体、ＭＳ：５１６（ＭＨ＋）を調製した。
【０１５１】
実施例３８
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
実施例３４と同様に、４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸（実施例３３）及びジメチルアミン塩酸塩から、４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、白色の固体、ＭＳ：５３０（ＭＨ＋）を調製した。
【０１５２】
実施例３９
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−ベンズアミド
実施例３４と同様に、３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸（実施例３３）及び塩化アンモニウムから、４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−ベンズアミド、白色の固体、ＭＳ：５０２（ＭＨ＋）を調製した。
【０１５３】
実施例４０
２−｛４−［（２−ベンジル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
４０．１
２−ベンジル−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾールを、フェニル−アセトアルデヒドからBinggeliら（WO 02/092084）により記載された手順と同様に調製した。
【０１５４】
４０．２
実施例２４．２と同様に、２−（４−エチルアミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、２−ベンジル−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール及び２−ベンジル−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾールから、２−｛４−［（２−ベンジル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、暗褐色の油状物、ＭＳ：４７３（ＭＨ＋）を調製した。
【０１５５】
実施例４１
２−｛４−［エチル−（５−メチル−２−（（Ｅ）−スチリル）−オキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
４１．１
４−クロロメチル−５−メチル−２−（（Ｅ）−スチリル）−オキサゾールを、（Ｅ）−３−フェニル−プロパナールからBinggeliら（WO 02/092084）により記載された手順と同様に調製した。
【０１５６】
４１．２
実施例２４．２と同様に、２−（４−エチルアミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール及び４−クロロメチル−５−メチル−２−（（Ｅ）−スチリル−オキサゾール及び４−クロロメチル−５−メチル−２−スチリル−オキサゾールから、２−｛４−［エチル−（５−メチル−２−（（Ｅ）−スチリル）−オキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、明黄色の固体、ＭＳ：４８５（ＭＨ＋）を調製した。
【０１５７】
実施例４２
２−｛４−［エチル−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
ＭｅＯＨ  １mL中の２−｛４−［（２−ベンジル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール４０mg（０．０８mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２０mgで処理し、大気圧で２０時間水素化した。濾過し、蒸発して、２−｛４−［エチル−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール２５mg（６２％）、明黄色の油状物、ＭＳ：４８７（ＭＨ＋）を得た。
【０１５８】
実施例Ａ
【０１５９】
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分                                １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０１６０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物をポリビニルピロリドン水溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を、上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０１６１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分                                    １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０１６２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１６３】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ポリエチレングリコール４００            １５０．０mg
酢酸                        ｐＨ５にするのに十分な量
注射剤用水                          １．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１６４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄色のロウ                                ８．０mg
水素化大豆油                              ８．０mg
部分水素化植物油                        ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０１６５】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１６６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102)       １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０１６７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月28日(2007.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008504313.tif 000017
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、又はヘテロシクリル−低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、又はヘテロシクリル−低級アルコキシであり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ6は、アリール、ヘテロシクリル、又は下記式：
【化２】
2008504313.tif 000018
で示される基であり；
Ｒ7は、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒ8は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｒ11ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ12−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｒ13−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシ−低級アルキル、Ｒ14Ｒ15ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｒ16Ｒ17ＮＣ（Ｏ）−ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、Ｒ18−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシ及びＲ19Ｒ20ＮＣ（Ｏ）−低級アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｌは、単結合、低級アルキレン、又は低級アルケニレンであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、水素又はハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素又は塩素である、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、エチル又は２，２，２−トリフルオロ−エチルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、水素又はアリールである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、水素又はフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、水素又はヒドロキシである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、又はベンゾ［ｂ］チオフェニル（場合によりハロゲンで置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が、フェニル、クロロ−フェニル、ピリジニル、チアゾリル、又はクロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6が、フェニルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6が、下記式：
【化３】
2008504313.tif 000019
で示される基であり；そしてここで
Ｒ7が、低級アルキルであり；
Ｒ8が、フェニル（場合により、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｒ11ＮＣ（Ｏ）−及びアリール−低級アルコキシよりなる群から選択される置換基で置換されている）であり；
Ｒ9が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ10及びＲ11が、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｌが、単結合、低級アルキレン、又は低級アルケニレンである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ7が、メチルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ8が、フルオロ−低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ、又は（低級アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−で置換されているフェニルである、請求項１４〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ8が、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、又は４−（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）−フェニルである、請求項１４〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが、単結合である、請求項１４〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが、０〜２である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが、０である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが、０である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（２−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（３−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［４−（エチル−フェネチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［４−（ベンズヒドリル−エチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
（Ｒ）２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
（Ｓ）２−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
（Ｒ）２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛３−クロロ−４−［エチル−（チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−３−クロロ−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛３−クロロ−４−［エチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−［３−クロロ−４−（エチル−フェネチル−アミノ）−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛４−［［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（３−クロロ−４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（３−クロロ−４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
３−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−ベンズアミド、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−｛４−［（２−ベンジル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（（Ｅ）−スチリル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、及び
２−｛４−［エチル−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
よりなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２３】
２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−｛４−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−３−クロロ−フェニル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛エチル−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
２−（４−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル］−エチル−アミノ｝−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−安息香酸、及び
４−［４−（｛エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
よりなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化４】
2008504313.tif 000020
で示される化合物を、化合物：ＬＧ−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）m−（ＣＲ4Ｒ5）n−Ｒ6と反応させること、又は
ｂ）  式（III）：
【化５】
2008504313.tif 000021
で示される化合物を、化合物：ＬＧ−Ｒ2と反応させること［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ及びｎは、請求項１〜２３のいずれか１項と同義であり、そしてＬＧは、脱離基である］を特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法により製造される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、薬剤組成物。
【請求項２７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置のための、請求項２６記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項２６記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置のための、請求項２６記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、アテローム動脈硬化症、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2008504313.tif 000022
2008504313.tif 000023