(57)【要約】【化１】2008526814.tif 000031  式：（Ｉ）[式中、Ｒ１およびＲ２は水素または場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり、Ｒ３は（ａ）であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ３ａはニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔであり、或いはＲ３は単環式もしくは二環式の芳香族複素環式環系であり、ここで１、２、３もしくは４個の環員は窒素、酸素および硫黄であり、そしてここで残りの環員は炭素原子であり、そしてここで該複素環式環系の各々は場合により置換されていてもよく、Ｘは−ＮＲ７−、−Ｏ−または−Ｓ−である]のＨＩＶ阻害化合物、それらの塩および立体異性体；これらの化合物を含有する製薬学的組成物、これらの化合物および組成物の製造方法。
2008526814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008526814.tif 000028
[式中、
Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルであり、Ｃ１−１０アルキルは場合によりヒドロキシ、シアノ、ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イル−カルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は式
【化２】
2008526814.tif 000029
の基であり、
ここでｎは１、２または３であり、
Ｒ３ａはニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔであり、或いは
Ｒ３は単環式もしくは二環式の芳香族複素環式環系であり、ここで１、２、３もしくは４個の環員は窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、そしてここで残りの環員は炭素原子であり、そしてここで該複素環式環系の各々は場合によりハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、基−ＣＯＯＲ６、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−カルボニル、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−スルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−６アルキル
カルボニルオキシ、アリールオキシ、基（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリール、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ５ａ）、および−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ５ａから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは−ＮＲ７−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
各々のＲ５ａ、Ｒ５ｂは独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ７は水素、場合によりアリール、（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
各々のアリールは独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｈｅｔは５−もしくは６−員の環系であり、ここで１、２、３もしくは４個の環員は窒素、酸素および硫黄から各々個別に且つ独立して選択されるヘテロ原子であり、そしてここで残りの環員は炭素原子であり、そして、ここで可能なら、いずれかの窒素環員は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子は、各々個別に且つ独立して、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ３−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ３−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、およびチオから選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分のいずれかは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい]
の化合物、その塩および立体異性体形態。
【請求項２】
Ｒ１が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、場合によりヒドロキシ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ７−である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルで置換されたフェニルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
各々のＲ４またはＲ５が独立して水素またはＣ１−４アルキルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
各々のＲ５ａまたはＲ５ｂが独立して水素またはＣ１−４アルキルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が水素、場合により（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−、ピロリジニルまたはピペリジニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
レトロウイルス疾病の処置用の薬品の製造のための請求項１〜９のいずれか１項で定義された化合物の使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項で定義された式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
担体を活性成分と緊密に混合することを特徴とする請求項１２の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１４】
アルキル化反応で出発物質（ａ）を中間体（ｂ）と反応させて中間体（ｃ）を生成せしめ、それを引き続き環化して化合物（Ｉ）を生成せしめ
【化３】
2008526814.tif 000030
[式中、中間体（ｂ）において、ＬＧは脱離基またはその場で適当な脱離基に転化されうる脱離基前駆体であり、そしてＰは水素または適当な保護基である]、
そして所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を官能基変換工程を用いて異なる置換を有する式（Ｉ）の他の化合物に変え、そして所望に応じて、非−塩形態を酸または塩基で処理することにより式（Ｉ）の化合物の塩形態を製造することを特徴とする請求項１〜９のいずれかで定義された化学化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された２−オキソ−３−シアノ−１，６ａ−ジアザ−テトラヒドロ−フルオランテン類、抗−感染症剤としてのそれらの使用、およびこれらの化合物を含有する製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は後天的免疫不全症候群（エイズ）の病因剤であり、それらの中の２つの顕著なタイプ、すなわちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２、が同定されている。以下で、用語ＨＩＶは両方のこれらのタイプを総称的に示すために使用される。エイズ患者は最近では例えばＨＩＶ逆トランスクリプターゼ阻害剤（ＲＴＩ類）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ類）および侵入阻害剤の如き種々の剤で処置される。数種のＲＴＩ類、すなわちヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（ＮＲＴＩ類）、例えばジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ザルシバチン(zalcibatine)、スタブジン(stavudine)、アバカビル(abacavir)およびラミブジン(lamivudine)、非−ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（ＮＮＲＴＩ剤）、例えばネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)およびエファビレンズ(efavirenz)、並びにヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（ＮｔＲＴＩ類）、例えばテノフォビル(tenofovir)、が存在する。
【０００３】
ＨＩＶ阻害剤は普通は上記種類の薬品の２種もしくはそれ以上の化合物を含んでなる組成物で投与される。これらの抗レトロウイルス剤は成功裡に適用されている事実にもかかわらず、それらは共通の不利な条件を有しており、すなわち、ＨＩＶウイルス中の標的酵素が既知薬品のいずれかが有効性が少なくなるような方法で突然変異しうるかまたはこれらの突然変異ＨＩＶウイルスに対して無効にさえなる。或いは、換言すると、ＨＩＶウイルスはいずれかの入手可能な薬品に対して耐性を増加し続けそしてこの耐性の発生が治療失敗の主要原因である。さらに、耐性ウイルスは新たに感染した個体に運ばれて、これらの薬品−未体験患者に関する大きく制限された療法選択肢を生ずる。耐性の発生はさらに、有効性を回復するために医師がより多い服用量および／または追加血漿水準までの薬品のより頻繁な投与を処方することを強いる。これはいわゆる「薬品負担(pill burden)」の一因となり、それは処方される療法に伴う不承諾の主な原因である。
【０００４】
全てのＲＴＩ類は耐性の発生をもたらしそして特に最近使用されているＮＮＲＴＩ類はＮＮＲＴＩ−結合部位を取り囲むアミノ酸における突然変異によるこの現象に対して敏感である。従って、ＨＩＶ逆トランスクリプターゼを標的とし、耐性の発生を遅延させることができそして広範囲のＨＩＶウイルスの突然変異体に対して有効である新しいタイプのＨＩＶ阻害剤に対する要望がある。
【０００５】
特許文献１および特許文献２はベンゾイルアルキルインドールピリジニウム化合物を抗ウイルス化合物として開示している。Ryabovaらはある種のベンゾイルアルキルインドールピリジニウム化合物の合成を開示している（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。特許文献３はある種の置換された１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン類を抗−ＨＩＶ化合物として開示している。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／０５５５２０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０５９１２３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／０４６１４３号パンフレット
【非特許文献１】Ryabova et al. Russian Chem. Bull. 2001, 50(8), 1449-1456
【非特許文献２】Ryabova et al. Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Translat.) 36; 3;2000; 301-306
【非特許文献３】Ryabova et al. Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362-367
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、先行技術の化合物とは構造的に異なり、且つ野生型ＨＩＶウイルスに対してだけでなく最近入手可能な逆トランスクリプターゼ阻害剤に対して耐性を示す突然変異ＨＩＶウイルスを包含する種々の突然変異ＨＩＶウイルスに対しても活性を示す新シリーズの化合物を提供する。
【０００８】
かくして、一面で、本発明は式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2008526814.tif 000003
【００１０】
[式中、
Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルであり、Ｃ１−１０アルキルは場合によりヒドロキシ、シアノ、ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イル−カルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は式
【００１１】
【化２】
2008526814.tif 000004
【００１２】
の基であり、
ここでｎは１、２または３であり、
Ｒ３ａはニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔであり、或いは
Ｒ３は単環式もしくは二環式の芳香族複素環式環系であり、ここで１、２、３もしくは４個の環員は窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、そしてここで残りの環員は炭素原子であり、そしてここで該複素環式環系の各々は場合によりハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、基−ＣＯＯＲ６、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−カルボニル、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−スルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、基（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリール、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ５ａ）、および−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ５ａから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは−ＮＲ７−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
各々のＲ５ａ、Ｒ５ｂは独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ７は水素、場合によりアリール、（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
各々のアリールは独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｈｅｔは５−もしくは６−員の環系であり、ここで１、２、３もしくは４個の環員は窒素、酸素および硫黄から各々個別に且つ独立して選択されるヘテロ原子であり、そしてここで残りの環員は炭素原子であり、そして、ここで可能なら、いずれかの窒素環員は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子は、各々個別に且つ独立して、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ３−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ３−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラ
ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、およびチオから選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分のいずれかは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい]
の置換された２−オキソ−３−シアノ−１，６ａ−ジアザ−テトラヒドロ−フルオランテン、それらの塩および立体異性体形態に関する。
【００１３】
基または基の一部としての用語「Ｃ１−４アルキル」は、炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピルなどを定義する。基または基の一部としての用語「Ｃ１−６アルキル」は、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１−４アルキルに関して定義された基並びにペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義する。Ｃ１−６アルキルの中で、Ｃ１−４アルキル基が興味ある。基または基の一部としての用語「Ｃ１−１０アルキル」は、炭素数１〜１０の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１−６アルキルに関して定義された基並びにヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを定義する。Ｃ１−１０アルキルの中で、Ｃ１−６アルキル基が興味ある。
【００１４】
基または基の一部としての用語「Ｃ２−６アルケニル」は、飽和炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有し且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基、例えば、エテニル（またはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（またはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどを定義する。１個の二重結合を有するＣ２−６アルケニル類が好ましい。Ｃ２−６アルケニル基の中で、Ｃ２−４アルキル基が興味ある。用語「Ｃ３−６アルケニル」は、Ｃ２−６アルケニルと同じであるが、炭素数３〜６の不飽和炭化水素基に限定される。Ｃ３−６アルケニルがヘテロ原子に結合される場合には、ヘテロ原子に結合される炭素原子は好ましくは飽和されている。
【００１５】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを総称する。
【００１６】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを総称する。
【００１７】
基または基の一部としての、例えばポロハロＣ１−６アルコキシ中の用語「ポリハロＣ１−６アルキル」は、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１−６アルキル、特に１、２、３、４、５、６個、もしくはそれ以上のハロ原子で置換されたＣ１−６アルキル、例えば１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチルまたはエチル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルとして定義される。トリフルオロメチルが好ましい。全ての水素原子がフルオロ原子により置換されているＣ１−６アルキルであるペルフルオロＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルも包含される。ポロハロＣ１−６アルキルの定義内で１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合されている場合には、ハロゲン原子は同一もしくは相異なりうる。
【００１８】
用語メタンイミダミジルは、ケミカル・アブストラクツ・命名法（ＣＡＳ）に従うＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−に関する基名称であり、その基は「アミジン」と称することもできる
。同様にＮ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルは、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−またはその互変異性体であるＨＮ＝Ｃ（−ＮＨ−ＯＨ）−に関するＣＡＳ基名称であり、その基は「ヒドロキシアミジン」と称することもできる。
【００１９】
特に、Ｈｅｔは以上で特定されているような５−員の環系であり、そしてより特にＨｅｔは場合により式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの亜群の定義において以上で特定されたＨｅｔ置換基で置換されていてもよい環系が１個の酸素、硫黄または窒素並びに場合により１、２もしくは３個の別の窒素原子を含有し且つ残りの環員が炭素原子である５−員の環系である。
【００２０】
Ｈｅｔ環の例はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルである。
【００２１】
Ｒ３は以上で特定されたような単環式または二環式の芳香族複素環式環系である。特に、Ｒ３は場合により式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの亜群の定義において以上で特定された置換基で置換されていてもよい環系が１個の酸素、硫黄または窒素並びに場合により１、２もしくは３個の別の窒素原子を含有し且つ残りの環員が炭素原子である以上で特定されたような単環式または二環式の芳香族複素環式環系でありうる。
【００２２】
Ｒ３の例は、場合により式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの亜群の定義において以上で特定された置換基で置換されていてもよい、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロ−ピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロ−ピリジジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソキサゾロトリアジニル、イソチアゾロ−トリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルである。
【００２３】
Ｒ３の特別な例は、場合により式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの亜群の定義において以上で特定された置換基で置換されていてもよい、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルである。
【００２４】
特に興味あるＲ３環は、場合により式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの亜群の定義において以上で特定された置換基で置換されていてもよい、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルである。
【００２５】
種々の複素環の異なる異性体がこの明細書および特許請求の範囲を通して使用されている定義内に存在しうることに注意すべきである。例えば、オキサジアゾリルは１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、または１，２，３−オキサジアゾリルであることができ、同様にチアジアゾリルに関しても１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、または１，２，３−チアジアゾリルであることができ、同様に、ピロリルは１Ｈ−ピロリル、２Ｈ−ピロリルであることができる。
【００２６】
定義で使用されるいずれかの分子部分上の基位置は、それが化学的に安定である限りそのような部分上のいずれかでありうることも注意すべきである。例えば、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを包含し、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを包含する。
【００２７】
いずれかの可変記号（例えばハロゲンまたはＣ１−４アルキル）がいずれかの要素中に１回以上出現する場合には、各々の定義は独立している。
【００２８】
用語「式（Ｉ）の化合物」またはいずれかの同様な用語、例えば「本発明の化合物」などは、式（Ｉ）の化合物が生成しうるいずれかのプロドラッグも含んでなることを意味する。ここで使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体のインビボでの生転換生成物が式
（Ｉ）の化合物において定義される活性薬品であるようないずれかの薬理学的に許容可能な誘導体、例えばエステル類、アミド類および燐酸エステル類を含んでなることを意味する。プロドラッグを一般的に記述しているGoodmanおよびGilmanによる文献(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed,McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, p 13-15)は引用することにより本発明の内容となる。プロドラッグは、好ましくは優れた水溶解度、増加したバイオアベイラビリティーを有しておりそしてインビボで活性阻害剤に容易に代謝される。化合物内に存在する官能基を、変更部分が日常的操作によるかまたはインビボのどちらかで親化合物に分解されるような方法で変更することにより、本発明の化合物のプロドラッグを製造することができる。
【００２９】
インビボで加水分解可能であり且つヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘導される製薬学的に許容可能なエステルプロドラッグが好ましい。インビボ加水分解可能なエステルは、人間または動物体内で加水分解されて親酸またはアルコールを製造するエステルである。カルボキシに適する製薬学的に許容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば本発明の化合物においていずれかのカルボキシ基のところで生成されうる１−メトキシカルボニルオキシエチルを包含する。
【００３０】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えば燐酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル並びにエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例はアセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシのためのインビボ加水分解可能なエステル生成基の選択肢は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例は、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位置に結合されるモルホリノおよびピペラジノを包含する。例示アルカノイルエステルは、いずれかのＣ１−３０アルカノイルエステル、特にＣ１０−２４アルカノイルエステル、より特にＣ１０−２４アルカノイルエステル、さらに特にＣ１６−２０アルカノイルエステルであり、ここでアルキル部分は１個もしくはそれ以上の二重結合を有することができる。アルカノイルエステルの例はデカン酸エステル、パルミチン酸エステルおよびステアリン酸エステルである。
【００３１】
用語「式（Ｉ）の化合物」、またはいずれかの同様な用語、例えば「本発明の化合物」などは、薬品の投与時にインビボで生成するいずれかの代謝産物も含んでなることを意味する。本発明に従う代謝産物の数例は、（ａ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合の、そのヒドロキシメチル誘導体、（ｂ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合の、そのヒドロキシ誘導体、（ｃ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合の、その第二級アミノ誘導体、（ｄ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合の、その第一級誘導体、（ｅ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合の、そのフェノール誘導体、および（ｆ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合の、そのカルボン酸誘導体を包含するが、それらに限定されない。
【００３２】
用語「式（Ｉ）の化合物」、またはいずれかの同様な用語、例えば「本発明の化合物」
などは、１個もしくは数個の窒素原子がＮ−オキシド形態に酸化されている式（Ｉ）の化合物のいずれかのＮ−オキシド形態も含んでなることを意味する。
【００３３】
治療用途のためには、式（Ｉ）の化合物は対−イオンが製薬学的にまたは生理学的に許容可能であるものである。しかしながら、製薬学的に許容不能な対イオンを有する塩が、例えば、式（Ｉ）の製薬学的に許容可能な化合物の製造または精製における用途を見出すことができる。製薬学的に許容可能であるかどうかにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
本発明の化合物が生成しうる製薬学的に許容可能なまたは生理学的に耐えうる付加塩形態は、適当な酸、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、半硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸および同様な酸を使用して簡便に製造することができる。
【００３５】
逆に、該酸付加塩形態を適当な塩基を用いる処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００３６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの無毒な金属またはアミン付加塩基塩形態に転化することもできる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩を含んでなる。
【００３７】
逆に、該塩基付加塩形態を適当な酸を用いる処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００３８】
用語「塩」は、本発明の化合物が生成しうる水和物および溶媒和付加形態も含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコレートなどである。
【００３９】
本化合物はそれらの互変異性体形態で存在することもできる。そのような形態は、この明細書および特許請求の範囲にはっきりと示されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。例えば、Ｈｅｔの定義内で、１，２，４−オキサジアゾールは５−位置でヒドロキシまたはメルカプトで置換されて、下記のようなその各々の互変異性体形態と平衡状態にあることができる。
【００４０】
【化３】
2008526814.tif 000005
【００４１】
ここで使用される用語「立体化学的異性体形態」は、同一順序の結合により結合される同一原子から製造されるが異なる三次元構造を有し、交換可能でない、本発明の化合物が有しうる全ての可能な化合物を定義する。別の方法で記述または指示されない限り、化合物の化学的表示は該化合物が有することができる全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包括する。該混合物は該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有しうる。いずれかのラセミ体混合物またはラセミ体を包含する本発明の化合物の全ての立体化学的異性体形態は、純粋な形態または互いの混合物で、本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００４２】
ここに挙げられるような化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は該化合物または中間体の同一基本分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体異性体的に純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最少９０％の１種の異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から１００％までの立体異性体過剰率（すなわち１００％の１種の異性体および０％の他のもの）を有する化合物または中間体、より特に９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特に９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関係する。用語「エナンチオマー的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」は、同様な方法で理解すべきであるが、当該混合物のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率に関係する。
【００４３】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。例えば、エナンチオマーを光学的に活性な酸類または塩基を用いるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離することができる。或いは、エナンチオマーをキラル静止相を用いるクロマトグラフィー技術により分離することもできる。該純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起きるなら、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００４４】
式（Ｉ）のジアステレオマー性ラセミ体は従来方法により別個に得られうる。有利に使用できる適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００４５】
本発明はまた本発明の化合物内に存在する原子のいずれかの同位体を包含することも意図される。例えば、水素の同位体はトリチウムおよびジューテリウムを包含しそして炭素
の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を包含する。
【００４６】
以上または以下で使用される場合は常に、用語「式（Ｉ）の化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」またはいずれかの同等な用語、並びに同様に、用語「式（Ｉ）の化合物の亜群」、「本化合物の亜群」、「本発明の化合物の亜群」またはいずれかの同等な用語は、一般式（Ｉ）の化合物、または一般式（Ｉ）の化合物の亜群、並びにそれらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物、特にそれらの塩および立体異性体を包含することを意味する。
【００４７】
本発明の態様は、
（１）Ｒ３ａ中のｎが１もしくは２であるか、または
（１−ａ）Ｒ３ａ中のｎが１である、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００４８】
本発明の別の態様は、
（２）Ｒ１が水素または場合によりヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである、
（２−ａ）Ｒ１が水素または場合によりヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
（２−ｂ）Ｒ１が水素または場合によりヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−カルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
（２−ｃ）Ｒ１が水素またはヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキルである、
（２−ｄ）Ｒ１が水素またはヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニルで置換されたＣ１−６アルキルである、
（２−ｅ）Ｒ１が水素である、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００４９】
本発明の別の態様は、
（３）Ｒ２が水素または場合によりヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである、
（３−ａ）Ｒ２が水素または場合によりヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
（３−ｂ）Ｒ２が水素または場合によりヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−カルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
（３−ｃ）Ｒ２が水素またはヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキルである、
（３−ｄ）Ｒ２が水素またはヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキルである、
（３−ｅ）Ｒ２が水素、ヒドロキシ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノもしくはピロリジニルで置換されたＣ１−６アルキルである、
（３−ｆ）Ｒ２が水素である、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００５０】
本発明の別の態様は、
（４）Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ７−であり、
（４−ａ）Ｘが−ＮＲ７−であり、
（４−ｂ）Ｘが−Ｏ−である、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００５１】
本発明の別の態様は、
（５）Ｒ３が場合によりニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔから選択される１個もしくは２個のＲ３ａ基で置換されていてもよいフェニルであり、或いは
Ｒ３が場合によりニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ５ａ）、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ５ａから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよい、環系が１個の酸素、硫黄または窒素原子、並びに場合により１、２もしくは３個の別の窒素原子を含有し且つ残りの環員が炭素原子である単環式もしくは二環式の芳香族複素環式環系である、
（５−ａ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはＨｅｔから選択される１個もしくは２個のＲ３ａ基で置換されたフェニルであり、或いは
Ｒ３が場合によりニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、またはアミノカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されていてもよいピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソキサゾロトリアジニル、イソチアゾロ−トリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、またはフェノキサジニルである、
（５−ｂ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される１個もしくは２個の基で置換されたフェニルであり、ここで該フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルの各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノ−Ｃ３−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ３−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、またはチオよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分のいずれかが場合により
Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、或いは
Ｒ３が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、基−ＣＯＯＲ６、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、基（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリール、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ５ａ）、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ５ａから各々独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよいピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ−チエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロ−ピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、またはフェノキサジニルである、
（５−ｃ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、およびイソキサゾリルから選択される１個もしくは２個の基で置換されたフェニルであり、ここで該オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソキサゾリルの各々が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、或いは
Ｒ３が場合によりハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、基−ＣＯＯＲ６、（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、基（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｎ−、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、またはＣ１−６アルキルスルホニルから各々独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよいピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、またはキナゾリニルである、
（５−ｄ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピ
ロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソキサゾリル、およびテトラゾリルから選択される１個もしくは２個の基で置換されたフェニルであり、ここで該オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、またはイソキサゾリルの各々が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい、
（５−ｅ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミダミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソキサゾリルまたはテトラゾリルから選択される１個もしくは２個の基で置換されたフェニルであり、ここで該オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、またはイソキサゾリルの各々が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい、
（５−ｆ）Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルで置換されたフェニルである、
（５−ｇ）Ｒ３がニトロで置換されたフェニルである、または
（５−ｈ）フェニル環上のＲ３ａ基が縮合ピリジン部分中の窒素原子に対してパラ位置にある、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００５２】
本発明の別の態様は、各々のＲ４およびＲ５が独立して水素またはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００５３】
本発明の他の態様は、各々のＲ５ａおよびＲ５ｂが独立して水素またはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００５４】
本発明の他の態様は、Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００５５】
本発明の他の態様は、
（６）Ｒ７が水素、場合によりアリールもしくは（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
（６−ａ）Ｒ７が水素、場合によりアリール、（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニルもしくはモルホリニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
（６−ｂ）Ｒ７が水素、場合により（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−、ピロリジニルもしくはピペリジニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
（６−ｃ）Ｒ７が水素、場合によりピロリジニルもしくはピペリジニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００５６】
本発明の別の態様は、
（７）各々のアリールが独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよびニトロから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００５７】
本発明の別の態様は、
（８）Ｈｅｔが５−員の環系であり、ここで１、２、３もしくは４個の環員が窒素、酸素および硫黄よりなる群から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、そしてここで残りの環員が炭素原子であり、そして、ここで可能なら、いずれかの窒素環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が、各々個別に且つ独立
して、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ３−６アルケニル、イソキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシ−カルボニル、オキソ、またはチオよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、
（８−ａ）Ｈｅｔが各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ３−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ３−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよい、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり、そしてここで前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分のいずれかは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい、
（８−ｂ）Ｈｅｔが各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ３−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ３−６アルケニル、フラニル、チエニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよいフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである、
（８−ｃ）Ｈｅｔが各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ３−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ３−６アルケニル、フラニル、チエニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよいフラニル、チエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである、
（８−ｄ）Ｈｅｔが各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、フラニル、チエニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよいフラニル、チエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の興味ある亜群は、式：
【００５９】
【化４】
2008526814.tif 000006
【００６０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＸは式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義で指定された通りである］
により表すことができる化合物を含んでなる。
【００６１】
本発明の化合物の特定の亜群は、式（Ｉ）の化合物が酸−付加塩形態として存在しており、ここで塩が好ましくはトリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩およびクエン酸塩から選択される式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００６２】
興味ある化合物は、実験の部の次の表１に挙げられた化合物１、４、５、７および８、特に化合物１、並びにそれらの塩および可能な立体異性体である。
【００６３】
本発明の化合物は抗レトロウイルス性質を示し、特にそれらはＨＩＶに対して活性である。特に、式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ逆トランスクリプターゼの阻害剤である。一般的に、本発明の化合物はＥＣ５０およびＣＣ５０の間の比により測定される良好な選択性を有し且つ耐性突然変異菌株に対してそして多剤耐性菌株に対しても良好な活性を示す。最近使用されているＨＩＶ逆トランスクリプターゼ（「ＲＴ」）阻害剤は突然変異により有効性を失って、阻害剤とＲＴ酵素とのより効果の少ない相互作用を生じ、それによりウイルスはＲＴに対してより「感受性」でなくなる。ＲＴ阻害剤がもはや有効でない突然変異体は「耐性突然変異体」と称する。「多剤耐性」は、突然変異体が複数の他のＨＩＶＲＴ阻害剤に耐性である場合である。特定のＨＩＶ ＲＴ阻害剤に対する突然変異体の耐性は、突然変異体ＨＩＶ ＲＴを用いて測定されるＨＩＶ ＲＴ阻害剤のＥＣ５０対野生型ＨＩＶ
ＲＴを用いて測定された同一ＨＩＶＲＴ阻害剤のＥＣ５０の比により表示される。この比は耐性における「折り畳み変化」（ＦＲ）とも称する。ＥＣ５０値は、ウイルスの細胞変性効果から細胞の５０％を保護するために必要な化合物の量を示す。
【００６４】
臨床で生ずる突然変異体の多くは、ネビラピン(nevirapine)、エファビレンズ(efavirenz)、デラビルジン(delavirdine)のような市販のＨＩＶＮＮＲＴＩ類に対して１００以上の折り畳み耐性(fold resistance)を有する。ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ酵素の臨床関連突然変異体はコドン位置１００、１０３および１８１における突然変異により特徴づけられうる。ここで使用されるコドン位置は蛋白質配列におけるアミノ酸の位置を意味する。位置１００、１０３および１８１における突然変異は非−ヌクレオシドＲＴ阻害剤に関連している。
【００６５】
少なくとも１種の突然変異体ＨＩＶ逆トランスクリプターゼに対して、０．０１〜１００の間の、特に０．１〜３０の間の、より特に０．１〜２０の間の、またはさらに特に０
．１〜１０の間の範囲の折り畳み耐性を有する式（Ｉ）の化合物が興味ある。１００、１０３および１８１から選択される位置における野生型配列と比較して、ＨＩＶ逆トランスクリプターゼのアミノ酸配列において少なくとも１個のまたは少なくとも２個の突然変異を有するＨＩＶに対して、０．０１〜１００の間の、特に０．１〜３０の間の、より特に０．１〜２０の間の、またはさらに特に０．１〜１０の間の範囲の折り畳み耐性を有する式（Ｉ）の化合物が興味ある。
【００６６】
一般的に、ネビラピン、エファビレンズ、デラビルジンの如き最近入手可能なＮＲＲＴＩ類に対して耐性を示す突然変異菌株に対して活性である。本発明の化合物は、それらが競合ＮＮＲＴ阻害剤でありそしてさらに例えばＡＴＰの如き燐酸ヌクレオシドと同時投与される時に増加した活性を示す点で、独特な活性機構により相互作用する。従って、本発明の化合物は最近入手可能なＮＮＲＴＩ類とのＨＩＶ薬品組み合わせにおける用途を見出しうる。
【００６７】
本発明の化合物はＨＩＶ感染症に関連する他の疾病を処置するために使用することができ、それらは血小板減少症、カポジ肉腫、並びに認知症および例えば進行性構語障害、運動失調および見当識障害の如き徴候をもたらす進行性脱髄により特徴づけられる中枢神経系の感染症を包含する。関連があり且つ本発明の化合物を使用して処置できるさらに他の疾病は末梢ニューロパシー、進行性全身的リンパ節疾患（ＰＧＬ）およびエイズ関連合併症（ＡＲＣ）を含んでなる。
【００６８】
それらの好ましい薬理学的性質、特にＨＩＶに対するそれらの活性によって、本発明の化合物は上記疾病に対する薬品としてまたはそれらの予防において使用することができる。薬品または処置方法としての該使用はＨＩＶに関連する症状を根絶するために有効な量のＨＩＶ−感染患者に対する全身的投与を含んでなる。
【００６９】
別の面で、本発明は薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群に関する。他の面で、本発明はＨＩＶ感染症またはＨＩＶ感染症に関連する疾病を予防、処置または根絶するための薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群に関する。
【００７０】
別の面で、本発明はＨＩＶ、特に突然変異ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ、より特に多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ、を有するＨＩＶ、の複製を阻害するために有用な薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群に関する。
【００７１】
さらに別の面で、本発明はＨＩＶウイルスの逆トランスクリプターゼが突然変異体、特に多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ、であるＨＩＶウイルスに関連する疾病を予防、処置または根絶するための方法で有用な式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群に関する。
【００７２】
哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群を投与することを含んでなる哺乳動物においてＨＩＶ感染症またはＨＩＶ感染症に関連する疾病を予防、処置または根絶する方法においても式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群は有用である。
【００７３】
別の面で、突然変異ＨＩＶウイルスを有する哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群を投与することを含んでなる哺乳動物の感染症または感染症に関連する疾病を予防、処置または根絶する方法においても式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群は有用である。
【００７４】
別の面で、多剤耐性ＨＩＶイルスを有する哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物または
そのいずれかの亜群を投与することを含んでなる哺乳動物の感染症または感染症に関連する疾病を予防、処置または根絶する方法においても式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群は有用である。
【００７５】
さらに別の面で、多剤耐性ＨＩＶイルスを有する哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群を投与することを含んでなるＨＩＶウイルス、特に突然変異ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ、より特に多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆トランスクリプターゼを有するＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法においても式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかの亜群は有用である。
【００７６】
好ましくは、本発明の方法において挙げられる哺乳動物は人間である。
【００７７】
本発明の化合物はＨＩＶを含有するかまたはＨＩＶに露呈されることが予期されるエクスビボ試料においてＨＩＶを阻害する際の用途も見出されうる。従って、本化合物はＨＩＶを含有するかまたはそれを含有したりもしくはそれに露呈される疑いがある体液試料に存在するＨＩＶを阻害するために使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物を製造するための多くの合成工程を以下に記述する。下記の製造において、反応生成物を単離しそして、必要なら、当該技術で一般的に既知の方法、例えば、抽出、結晶化、粉砕およびクロマトグラフィーに従いさらに精製することができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームに概略記述されるようにして製造することができる。このスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは以上で定義された通りである。
【００８０】
【化５】
2008526814.tif 000007
【００８１】
出発物質（ａ）は特許出願番号国際公開第０４／０４６１４３号パンフレットに表示された合成スキームに従い製造することができる。Ｒ３が単環式または二環式の芳香族複素環式環系である出発物質は同様な方法により製造することができる。
【００８２】
アルキル化反応で出発物質（ａ）を中間体（ｂ）と反応させて中間体（ｃ）を生成せしめ、それを引き続き環化して化合物（Ｉ）を生成せしめる。中間体（ｂ）において、ＬＧは脱離基またはその場で適当な脱離基に転化されうる脱離基前駆体、例えばＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３と反応するかまたはアゾジカルボン酸エステル／トリフェニルホスフィン試薬をミツノブ−タイプ反応およびその後の基−Ｘ−Ｐ中の適当なアミンＰとの反応により、アルキルアルコールから脱離基を製造し、Ｐは水素または適当な保護基であり、そしてＸ、Ｒ１およびＲ２は以上で示された意味を有する。適する保護基はベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルを含んでなる。基Ｐは中間体（ｃ）の環化の前に除去される。塩基の添加により中間体（ｃ）を環化することができる。
【００８３】
或いは、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルを置換基Ｒ１として導入しようとする場合には、出発物質（ａ）を例えばアセチル基で保護された２種の第一級
アルコール類を有するグリセリン誘導体と反応させる。該グリセリン誘導体を出発物質（ａ）のインドールの窒素原子と結合させる。その後の酸の添加により、予め導入された酸−不安定性保護基、すなわちアセタール官能基、を脱保護してジオール（ｅ）を生ずる。塩基の添加後に、環化が化合物（Ｉ−ａ）を生じそして脱離基、例えば塩化メシルまたは塩化トシル、を加えるための適当な試薬の添加により、アルコールが脱離基に変換される。その後のアンモニアまたはモノ−、ジ−置換されたアミノとの置換反応が、Ｒ１がアミノメチルでありそしてＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｂ）の化合物を生ずる。これらの反応は以下の反応スキームに表示されており、ここでＲ３、Ｒ４およびＲ５は以上で定義された通りである。
【００８４】
【化６】
2008526814.tif 000008
【００８５】
式（Ｉ）の化合物を当該技術で既知の変換技術を用いて異なる置換を有する式（Ｉ）の他の化合物に変えることができる。例えば、ニトロである芳香族置換基を有する式（Ｉ）の化合物を対応するアミノ同族体に還元することができ、それをさらに誘導化することができる。
【００８６】
出発物質を適当なシアノ求核剤、例えばシアン化銅（Ｉ）、と反応させることにより、Ｒ３がハロで置換された式（Ｉ）の化合物を対応するシアノ化合物に転化することができる。
【００８７】
トリ−置換された窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術で既知の工程に従い式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転化させることもできる。該Ｎ−酸化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適する無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、を含んでなり、適する有機過酸化物はペルオキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばヒドロ過酸化ｔｅｒｔ−ブチル、を含んでなりうる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００８８】
それ故、本発明の化合物はそのままで使用することができるが、好ましくは製薬学的組成物の形態で使用される。それ故、別の面で、本発明は活性成分として有効服用量の式（Ｉ）の化合物を普遍的な製薬学的に無毒な賦形剤および助剤を含んでなりうる担体の他に含有する製薬学的組成物に関する。製薬学的組成物は普通は０．１〜９０重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する。製薬学的組成物はそれ自体当業者に既知である方法で製造することができる。この目的のために、式（Ｉ）の化合物を、製薬学的賦形剤および／または助剤を含んでなりうる１種もしくはそれ以上の固体または液体担体と一緒に、そして、所望するなら、他の製薬学的に活性な化合物と組み合わせて、適当な投与形態または薬容量形態にする。
【００８９】
本発明に従う化合物を含有する薬品は経口的に、非経口的に、例えば静脈内に、直腸に、吸入により、または局部的に投与することができ、好ましい投与は個別の症例、例えば、処置しようとする疾患の過程に依存する。経口投与が好ましい。
【００９０】
当業者は専門的知識に基づき所望する製薬学的調剤に適する助剤に関して精通している。溶媒の他に、ゲル−形成剤、坐剤ベース、錠剤助剤、並びに他の活性化合物担体、酸化防止剤、分散化剤、乳化剤、発泡防止剤、香味補正剤、防腐剤、溶解剤、沈着効果を得るための剤、緩衝物質または着色剤も有用である。
【００９１】
また、１種もしくはそれ以上の他の抗レトロウイルス化合物および式（Ｉ）の化合物の組み合わせを薬品として使用することもできる。それ故、本発明は抗−ＨＩＶ処置における同時の、別個のまたは順次の使用のための組み合わせ調剤としての（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗レトロウイルス化合物を含有する製品にも関する。異なる薬品を製薬学的に許容可能な担体と一緒に単一調剤中で組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス化合物は既知の抗レトロウイルス化合物、例えばスラミン(suramine)、ペンタミジン(pentamidine)、チモペンチン(thymopentin)、カスタノスペルミン(castanospermine)、デキストラン（硫酸デキストラン）、フォスカーネット−ナトリウム(foscarnet-sodium)（ホスホノ蟻酸三ナトリウム）；ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（ＮＲＴＩ類）、例えばジドブジン(zidovudine)（ＡＺＴ）、ジダノシン(didanosine)（ｄｄＩ）、ザルシタビン(zalcitabine)（ｄｄＣ）、ラミブジン(lamivudine)（３ＴＣ）、スタブジン(stavudine)（ｄ４Ｔ）、エントリシタビン(emtricitabine)（ＦＴＣ）、アバカビル(abacavir)（ＡＢＣ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（レベルセット(Reverset)TM）、アロブジン(alovudine)（ＭＩＶ−３１０）、アンドキソビル(amdoxovir)（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン(elvucitabine)（ＡＣＨ−１２６，４４３）など；非−ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（ＮＮＲＴＩ類）、例えばデラルビジン(delarvidine)（ＤＬＶ）、エファビレンズ(efavirenz)（ＥＦＶ）、ネビラピン(nevirapine)（ＮＶＰ）、カプラビリン(capravirine)（ＣＰＶ）、カラノリド(calanolide)Ａ、ＴＭＣ１２０、エトラビリン(etravirine)（ＴＭＣ１２５）、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、ＤＰＣ−０８３など；ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（ＮｔＲＴＩ類）、例えばテノフォビル(tenofovir)（ＴＤＦ）およびテノフォビル・ジソプロキシル・フマレート(tenofovir disoproxil fumarate)など；ＴＩＢＯ（テトラヒドロイミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）−タイプの化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）タイプの化合物、例えばα−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど；トランス−活性化蛋白質の阻害剤、例えばＴＡＴ−阻害剤
、例えばＲＯ−５−３３３５；ＲＥＶ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル(ritonavir)（ＲＴＶ）、サキナビル(saquinavir)（ＳＱＶ）、ロピナビル(lopinavir)（ＡＢＴ−３７８またはＬＰＶ）、インジナビル(indinavir)（ＩＤＶ）、アンプレナビル(amprenavir)（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５、ＤＭＰ−３２３、ＤＭＰ−４５０（モゼナビル(Mozenavir)）、ネルフィナビル(nelfinavir)（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル(atazanavir)（ＢＭ２３２，６３２）、パリナビル(palinavir)、ＴＭＣ−１１４、ＲＯ０３３−４６４９、フォサンプレナビル(fosamprenavir)（ＧＷ４３３９０８またはＶＸ−１７５）、Ｐ−１９４６、ＢＭＳ１８６，３１８、ＳＣ−５５３８９ａ、Ｌ−７５６，４２３、チプラナビル(tipranavir)（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、Ｕ−１４０６９０など；融合阻害剤を含んでなる侵入阻害剤（例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９）、接触阻害剤および共−受容体阻害剤であることができ、後者はＣＣＲ５拮抗物質およびＣＸＲ４拮抗物質（例えばＡＭＤ−３１００）を含んでなり、侵入阻害剤の例はエンフビルチド(enfuvirtide)（ＥＮＦ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−４１７，６９０、ＴＮＸ−３５５、マラビロック(maraviroc)（ＵＫ−４２７，８５７）であり、例示成熟阻害剤はＰＡ−４５７（パナコス・ファーマシューティカルズ(Panacos Pharmaceuticals)）であり、ウイルス・インテグラーゼ、リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤（細胞阻害剤）、例えばヒドロキシウレアなどである。
【００９２】
組み合わせは相乗効果を与えることができ、それによりウイルス感染およびその関連徴候を予防し、実質的に減じ、または完全に除去することができる。
【００９３】
本発明の化合物は免疫調節剤（例えば、ブロピリミン(bropirimine)、抗−ヒト・アルファ・インターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニン・エンケファリン(methionine enkephalin)、インターフェロン・アルファ、およびナルトレキソン(naltrexone)）、抗生物質（例えばペンタミジン・イソチオレート(pentamidine isothiorate)）、サイトカイン類（例えばＴｈ２）、サイトカイン類の調節剤、ケモカイン類またはケモカイン類の調節剤、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体の調節剤、またはホルモン類（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与して、ＨＩＶ感染症およびその徴候を軽減、根絶、または除去することができる。異なる調剤中のそのような組み合わせ療法は同時に、順次にまたは互いに独立して投与することができる。或いは、そのような組み合わせを単一調剤として投与することができ、それにより活性成分が調剤から同時にまたは別個に放出される。
【００９４】
本発明の化合物は個体への薬品の適用後に代謝の調節剤と組み合わせて投与することもできる。これらの調節剤は、シトクロム類、例えばシトクロムＰ４５０において代謝を妨害する化合物を包含する。シトクロムＰ４５０の数種のイソ酵素が存在することが知られており、それらの１種はシトクロムＰ４５０３Ａ４である。リトナビル(ritonavir)はシトクロムＰ４５による代謝の調節剤の例である。異なる調剤中のそのような組み合わせ療法は同時に、順次に、または互いに独立して投与することができる。或いは、そのような組み合わせを単一調剤として投与することができ、それにより活性成分が調剤から同時にまたは別個に放出される。そのような調節剤は本発明の化合物と同一もしくは相異なる比で投与することができる。好ましくは、本発明に対するそのような調節剤の重量比（調節剤：本発明の化合物）は１：１以下であり、より好ましくは比は１：３以下であり、適切には比は１：１０以下であり、より適切には比は１：３０以下である。
【００９５】
経口投与形態のためには、本発明の化合物を適当な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤、と混合し、そして一般的な方法により適当な投与形態、例えば錠剤、コーティング錠剤、硬質カプセル剤、水性、アルコール性、または油性液剤にする。適する不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクト
ース、グルコース、または澱粉、特に、トウモロコシ澱粉である。この場合には、調剤は乾燥および湿潤粒子の両方で担持されうる。適する油性賦形剤または溶媒は植物または動物油、例えばひまわり油または鱈肝油である。水性またはアルコール性液剤に適する溶媒は水、エタノール、糖溶液、またはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも他の投与形態のための別の助剤としても有用である。
【００９６】
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物を、所望するならそのための普遍的な物質、例えば溶解剤、乳化剤または他の助剤と共に液剤、懸濁剤、または乳剤にする。式（Ｉ）の化合物を凍結乾燥することができそして得られた凍結乾燥物質を例えば注射または注入調剤の製造用に使用することができる。適する溶媒は、例えば、水、生理食塩水溶液、またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びに糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトール溶液、或いは上記の種々の溶媒の混合物である。
【００９７】
エーロゾル剤または噴霧剤の形態での投与に適する製薬学的調剤は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理的に許容可能な塩の製薬学的に許容可能な溶媒、例えばエタノールもしくは水、またはそのような溶媒の混合物中の液剤、懸濁剤または乳剤である。必要なら、調剤はさらに他の製薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに放射剤を含有することもできる。そのような調剤は一般的に活性化合物を約０．１〜５０％、特に約０．３〜３重量％の濃度で含有する。
【００９８】
製薬学的組成物中への式（Ｉ）の化合物の溶解度および／または安定度を高めるためには、α−、β−もしくはγ−シクロ−デキストリンまたはそれらの誘導体を使用することが有利でありうる。また、例えばアルコールの如き共溶媒は製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解度および／または安定度を改良しうる。水性組成物の製造では、当該化合物の付加塩はそれらの増加した水溶解度のために明らかにより良く適する。
【００９９】
適するシクロデキストリンはα−、β−もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤ類）またはエーテルおよびシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピル、例えば不規則的にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシル−エチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されたそれらの混合エーテルである。β−ＣＤ、不規則的にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２ＨＰ−β−ＣＤ）が錯化剤および／または溶解剤として特に顕著である。
【０１００】
混合エーテルの用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基、例えば、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【０１０１】
本化合物をシクロデキストリンまたはその誘導体と組み合わせて調合する興味ある方法は欧州特許出願第７２１，３３１号明細書に記載されていた。そこに記載された調剤は抗カビ・菌活性成分とのものであるが、それらは本発明の化合物を調合するためにも同等に興味ある。そこに記載された調剤は経口投与に特に適しておりそして活性成分としての抗カビ・菌剤、充分な量の溶解剤としてのシクロデキストリンまたはその誘導体、大量液体
担体としての水性酸性媒体、および組成物の製造を大きく簡素化するアルコール性共溶媒を含んでなる。製薬学的に許容可能な甘味料および／または香味剤を加えることにより該調剤をさらに口当たりを良くすることもできる。
【０１０２】
製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解度を高めるための他の一般的方法は、引用することにより本発明の内容となる国際公開第９４／０５２６３号パンフレット、国際公開第９８／４２３１８号パンフレット、欧州特許出願第４９９，２９９号明細書および国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載されている。
【０１０３】
より特に、本化合物は治療的に有効な量の（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な水溶性重合体を含んでなる製薬学的組成物に調合することができる。
【０１０４】
用語「固体分散剤」は、少なくとも２種の成分を含んでなり、そこで一方の成分が他方の１種もしくは複数の成分全体にわたり大体均一に分散されている（状態液体または気体状態とは逆に）固体状態のシステムを定義する。成分の該分散剤がシステムが全体として化学的および物理的に均一であるかもしくは均質であるかまたは熱力学的に定義された一相よりなる場合には、そのような固体分散剤は「固体液剤」と称する。固体液剤はその中の成分がそれらが投与される有機体に対して一般的に容易にバイオアベイラブルであるため好ましい。
【０１０５】
用語「固体分散剤」は、固体液剤より全体的に均質でない分散剤も含んでなる。そのような分散剤は全体として化学的および物理的に均一でないかまたは一つより多い相を含んでなる。
【０１０６】
粒子中の水溶性重合体は簡便には、２％水溶液中に２０℃溶液で溶解される時に１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け濃度を有する重合体である。
【０１０７】
好ましい水溶性重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースすなわちＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般的に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子のアンヒドログルコース単位当たりに存在するエチルエーテル基の平均値をさす。ヒドロキシ−プロピルモル置換は、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数をさす。
【０１０８】
最初に成分の固体分散剤を製造し、そして次にその分散剤を破砕または粉砕することにより、以上で定義された粒子を製造することができる。溶融−押し出し、噴霧−乾燥および溶液−蒸発を包含する固体分散剤を製造するための種々の技術が存在しており、溶融−押し出しが好ましい。
【０１０９】
本化合物を１０００ｎｍより小さい有効平均粒子寸法を保つのに充分な量でその表面上に吸着された表面改質剤を有するナノ粒子の形態で調合することも簡便でありうる。有用な表面改質剤は、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に付着するが抗レトロウイルス剤に化学的に結合されないものを包含すると信じられている。
【０１１０】
適する表面改質剤は好ましくは既知の有機および無機性の製薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤は種々の重合体、低分子量オリゴマー、天然生成物および界面活性剤を包含する。好ましい表面改質剤は非イオン性およびアニオン性界面活性剤を包含する。
【０１１１】
本発明の化合物を親水性重合体中に導入することができそしてこの混合物を小球上のコートフィルムとして適用することができる。１つの態様では、これらの球は中央の丸くされているかまたは球形の芯、親水性重合体および抗ウイルス剤のコーティングフィルム並びに密封−コーティング重合体層を含んでなる。球内の芯としての使用に適する物質は、該物質が製薬学的に許容可能であり且つ適当な分散性および堅さを有している限り、多岐にわたる。そのような物質の例は重合体、無機物質、有機物質、並びに糖類およびそれらの誘導体である。このようにして得られたコーティングされた球は良好なバイオアベイラビリティーを有しておりそして経口薬用量形態を製造するために適する。
【０１１２】
投与経路は、患者の状態、同時−投薬などに依存するであろう。
【０１１３】
本発明の別の面は、式（Ｉ）の化合物をＨＩＶ逆トランスクリプターゼ、ＨＩＶ成長、または両方を阻害するための有効な薬品の能力を測定する試験または検定において基準または試薬としての使用に有効な量で含んでなるキットまたは容器に関する。本発明のこの面は製薬学的研究プログラムにおけるその用途を見出しうる。
【０１１４】
本発明の化合物は、例えばＨＩＶの如き耐性発生疾病の臨床管理における例えば既知の組み換え検定の如き表現型耐性監視検定において使用することができる。特に有用な耐性監視システムはアンチビログラム(Antivirogram)(R)として知られる組み換え検定法である。アンチビログラム(R)は、本発明の化合物に対する感受性、特にウイルス感受性、を測定しうる高度に自動化された高出力の第二代組み換え検定法である。(引用することにより本発明の内容となる、Hertogs K., et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276)。
【０１１５】
興味あることに、本発明の化合物は該化合物が増加した組織保持性および半減期を有するように局在化された部位に対する共有結合を生成可能な化学的反応性部分を含んでなりうる。ここで使用される用語「化学的反応性基」は、共有結合を生成可能な化学基をさす。反応性基は一般的に水性環境中で安定性であり且つ普通はカルボキシ、ホスホリル、またはエステルもしくは混合無水物としての一般的なアシル基、またはイミデート、またはそれにより例えばアルブミンの如き血液成分上の標的部位において例えばアミノ基、ヒドロキシもしくはチオールの如き官能基との共有結合を生成可能なマレイミデートをさす。本発明の化合物をマレイミドまたはその誘導体と結合させて共役体を生成することができる。
【０１１６】
本化合物またはそれらの生理学的に許容可能な塩（類）の服用量は個別の症例に依存しており、そして普通は最適効果のために個別症例の状態に適合させる。それ故、もちろん、それは投与の頻度並びに各場合とも治療または予防のために使用される化合物の作用の能力および期間だけでなく、感染症および徴候の性質および重篤度、並びに処置される人間または動物の性別、年令、体重、同時投薬および個別の応答並びに治療が緊急性であるかまたは予防的であるかどうかにも依存する。習慣的に、約７５ｋｇの体重の患者に対する投与の場合の式（Ｉ）の化合物の１日服用量は１ｍｇ〜３ｍｇ、好ましくは３ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは５ｍｇ〜０．５ｇである。服用量は個別服用量の形態でまたは数回の、例えば２、３、もしくは４回の個別服用量に分割されて投与することができる。
【実施例】
【０１１７】
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物、それらの製造および薬理学的性質を説明し、そして本発明の範囲の限定としてみなすべきでない。
【０１１８】
実施例１
【化７】
2008526814.tif 000009
【０１１９】
中間体Ａ（２．５５８ミリモル、８４５ｍｇ）、グリシドール（２当量、５．１１７ミリモル、３７９ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２当量、５．１１７ミリモル、１０３５ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した。反応混合物を氷上で冷却しそしてトリフェニルホスフィン（２当量、５．１１７ミリモル、１３４２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。ピロリジン（２０当量、５１．１６６ミリモル、３６３９ｍｇ）を加えそして反応混合物を５０℃において４時間にわたり撹拌した。水（２５ｍｌ）を加えて反応生成物の沈殿を生じた。沈殿を濾過により単離し、そして水、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄して中間体Ｂ（１０６０ｍｇ、収率＝９１％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
【０１２０】
中間体Ｂ（０．１６３９ミリモル、７５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を氷上で１５分間にわたり撹拌した。次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５当量、０．２４５９ミリモル、２７．６ｍｇ）を加えそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。水（５ｍｌ）を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出しそして有機相を食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後に、有機相を濃縮して、化合物１（７３ｍｇ、収率＝９４％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。１ＨＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：８．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
【数１】
2008526814.tif 000010
５Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
【数２】
2008526814.tif 000011
５Ｈｚ）。
【０１２１】
実施例２
【化８】
2008526814.tif 000012
【０１２２】
水素化ナトリウム（３．００当量、２３．６２ミリモル、９４５ｍｇ、６０％）を中間体Ａ（７．８７ミリモル、２６００ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の撹拌された溶液に加
えそして混合物を１時間にわたり６０℃において加熱した。室温に冷却した後に、Ｎ−ｔＢｏｃ−２−クロロエチルアミン（２．００当量、１５．７４ミリモル、２８２８ｍｇ）を加えそして混合物を６０℃において３時間にわたり加熱した。反応生成物を水の添加により沈殿させそして濾過により単離した。沈殿をイソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、化合物２（１２１３ｍｇ、収率＝４１％、純度（ＬＣ）＞９３％）を与えた。１ＨＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ
【数３】
2008526814.tif 000013
８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ
【数４】
2008526814.tif 000014
８Ｈｚ）、６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
【数５】
2008526814.tif 000015
５Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
【数６】
2008526814.tif 000016
５Ｈｚ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
ヨウ化メチル（１．５０当量、０．４０４ミリモル、５７ｍｇ）および炭酸カリウム（２．００当量、０．５３８ミリモル、７４ｍｇ）を化合物２（０．２６９ミリモル、１００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を還流下で２．５時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で沈殿させそして濾過した。沈殿をイソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、化合物３（４４ｍｇ、収率＝４２％、純度＝９８％）を与えた。
【０１２４】
実施例３
【化９】
2008526814.tif 000017
【０１２５】
中間体Ａ（０．６０６ミリモル、２００ｍｇ）、炭酸カリウム（２当量、１．２１ミリモル、１６７ｍｇ）、ブロモエタノール（２当量、１．２１ミリモル、１５１ｍｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２当量、１．２１ミリモル、４４７ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物を７０℃においてＮ２雰囲気下で４８時間にわたり加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮しそして残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配させた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ／石油エーテル、７：１：２）により精製して、中間体Ｂを黄色粉末として与えた。（１２０ｍｇ、収率＝５３％、純度（ＬＣ）＞９５％）。
【０１２６】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量、０．１６０ミリモル、１８ｍｇ）を室温
においてＮ２雰囲気下で中間体Ｂ（０．１３４ミリモル、５０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に加えた。室温における３０分後に、反応混合物を酢酸でｐＨ５に酸性化しそして水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）の間に分配させた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、５：４：１）による精製が化合物４を黄色粉末として与えた（５．１ｍｇ、収率＝１０％、純度（ＬＣ）＞９５％）。
【０１２７】
実施例４
【化１０】
2008526814.tif 000018
【０１２８】
中間体Ａ（１．５１ミリモル、５００ｍｇ）、炭酸カリウム（２当量、３．０３ミリモル、４１８ｍｇ）、３−ブロモプロパン−１，２−ジオール（２当量、３．０３ミリモル、４６９ｍｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１当量、１．５１ミリモル、５８０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を９０℃においてＮ２雰囲気下で２時間にわたり加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮しそして残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配させた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ、２：１）により精製して、化合物５を黄色粉末として与えた（６．５ｍｇ、収率＝１．１％、純度（ＬＣ）＞９５％）。
【０１２９】
以下の表は、前記の合成スキームのものと同様にして製造される本発明の化合物の例を挙げる。
【０１３０】
【表１】
2008526814.tif 000019
【０１３１】
以上の表において、記号
【化１１】
2008526814.tif 000020
はそれを通して基が分子の残部に連結される結合を示す。
【０１３２】
以上の表１に挙げられたような化合物番号により同定される本発明の多くの化合物を、対応するＮＭＲデータと共に、次に述べる。
【０１３３】
化合物７
１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８８−７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ
【数７】
2008526814.tif 000021
８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
【数８】
2008526814.tif 000022
８Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２２−５．１５（１Ｈ，ｍ）、４．７４−４．６９（１Ｈ，ｍ）、４．３１−４．２６（１Ｈ，ｍ）、２．９８−２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．６７−２．６１（４Ｈ，ｍ）、１．０４−１．００（６Ｈ，ｍ）。
【０１３４】
化合物９
１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８９−７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
【数９】
2008526814.tif 000023
８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
【数１０】
2008526814.tif 000024
８Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．１４−５．０８（１Ｈ，ｍ）、４．６７−４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．３７−４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．１１−２．８９（４Ｈ，ｍ）、１．０３−１．０１（１２Ｈ，ｍ）。
【０１３５】
化合物１０
１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８８−７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ
【数１１】
2008526814.tif 000025
８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
【数１２】
2008526814.tif 000026
８Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２９−５．２２（１Ｈ，ｍ）、４．８０−４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．２５−４．１７（１Ｈ，ｍ）、２．８８−２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．３３（６Ｈ，ｓ）。
【０１３６】
抗ウイルス分析
本発明の化合物を、下記の工程に従い実施された細胞検定において抗−ウイルス活性に関して試験した。
【０１３７】
ＨＩＶ−または擬似−感染ＭＴ４細胞を５日間にわたり種々の濃度の阻害剤の存在下でインキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、対照培養物中の複製ウイルスはいずれかの阻害剤の不存在下では全てのＨＩＶ−感染細胞を殺した。生存細胞のミトコンドリア中でのみ紫色の水不溶性ホルマザンに転化される黄色の水溶性テトラゾリウム染料であるＭＴＴの濃度を測定することにより細胞生存率を測定した。イソプロパノールによる生じたホルマザン結晶の溶解時に、溶液の吸光度を５４０ｎｍにおいて監視した。値は５日間のインキュベーションの完了時に培養物中に残存する生存細胞の数に直接的に相
互関連する。化合物の阻害活性がウイルス−感染細胞上で監視されそしてＥＣ５０として表示された。これらの値はウイルスの細胞変性影響から細胞の５０％を保護するために必要な化合物の量を表わす。化合物の毒性は擬似−感染細胞上で測定することができそしてＣＣ５０として表示され、それは細胞の成長を５０％阻害するために必要な化合物の濃度を表わす。選択指数（ＳＩ）（比ＣＣ５０／ＥＣ５０）は阻害剤の抗−ＨＩＶ活性の選択性の指示である。
【０１３８】
以下の表２は本発明の多くの化合物に関する野生型ＨＩＶ−ＬＡＩ菌株に対するＥＣ５０値を挙げる。
【０１３９】
【表２】
2008526814.tif 000027
【０１４０】
調合物
カプセル剤
化合物１をエタノールおよび塩化メチレンの混合物の中に溶解させそしてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）５ｍＰａ．ｓをエタノールの中に溶解させる。両方の溶液を化合物／重合体のｗ／ｗ比が１／３になるように混合しそして混合物を標準的噴霧−乾燥装置の中で噴霧乾燥する。噴霧−乾燥した粉末である固体分散剤を引き続き投与用カプセルの中に充填する。１個のカプセル内の薬品充填量は、使用するカプセルサイズに応じて、それが５０〜１００ｍｇの間の範囲になるように選択される。同じ工程に従い、式（Ｉ）の他の化合物のカプセル調合物を製造することができる。
【０１４１】
フィルム−コーティング錠剤
錠剤芯の製造
１０００ｇの化合物１、２２８０ｇのラクトースおよび１０００ｇの澱粉の混合物を良く混合しそしてその後に２５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび５０ｇのポリビニルピロリドンの約１０００ｍｌの水中溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかける。次に１０００ｇの微結晶性セルロースおよび７５ｇの水素化された植物油を加える。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が１００ｍｇの活性成分を含んでなる１０，０００個の錠剤を与える。
【０１４２】
コーティング
１０ｇのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール中溶液に５ｇのエチルセルロー
スの１５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を加える。次に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させそして７５ｍｌのジクロロメタンの中に溶解させる。後者の溶液を前者に加えそして次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色懸濁液を加えそして全体を均質化する。コーティング装置の中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングする。
【０１４３】
同じ工程に従い、式（Ｉ）の他の化合物の錠剤調合物を製造することができる。
【国際調査報告】
2008526814.tif 000032
2008526814.tif 000033