(57)【要約】  本発明によれば、式（Ｉ）で表される医薬用化合物又はその塩若しくは互変異性体若しくはＮ−酸化物若しくは溶媒和物が提供される。式（Ｉ）中、Ｒ1は、環員数３〜１２の置換されていてもよい複素環式基であるが、但し前記ピラゾールに結合している前記環式基はＮ、Ｏ又はＳから選択された少なくとも１個の異種原子を含み；Ａは、結合又は−Ｙ−（Ｂ）ｎ−であり；Ｂは、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝０）又は０（Ｃ＝Ｏ）（式中、Ｒｇは、水素、又は水酸基若しくはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；ｎは、０又は１であり；Ｙは、結合、又は鎖長が炭素原子１、２又は３個であるアルキレン鎖であり；Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）；又はハロゲン（例えば、フッ素）、水酸基又はＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；Ｒ３は、環員数３〜１２である置換されていてもよい炭素環式基及び複素環式基又は置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択されたものであるが、但し、Ｒ１は式（ＩＩ）（式中、Ｘ、Ｒ３’及びＲ４’は、特許請求の範囲で定義したとおりである）ではない。2008526723.tif 000128
2008526723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される医薬用化合物、またはその塩、互変異性体、Ｎ−酸化物もしくは溶媒和物：
【化１】
2008526723.tif 000123
｛式中、
Ｒ1は、環員数３〜１２の置換されていてもよい複素環式基であるが、但しピラゾールに結合している前記環式基はＮ、ＯまたはＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ａは、結合または−Ｙ−（Ｂ）ｎ−であり；
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝０）または０（Ｃ＝Ｏ）（式中、Ｒｇは、水素、または水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である）であり；  
ｎは、０または１であり；
Ｙは、結合、または鎖長が炭素原子１、２または３個であるアルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）；またはハロゲン（例えば、フッ素）、水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、環員数３〜１２である置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基、または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択されたものであるが、
但し、Ｒ１は：
【化２】
2008526723.tif 000124
［式中、
Ｘは、ＣＲ５’またはＮであり；
Ｒ３’およびＲ４’は、同一または異なっていてもよい、各々が水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、および環員数３〜１２の炭素環式基または複素環式基から選択されたものであるか；または
Ｒ３’およびＲ４’は、それらに結合する炭素原子とともに、環員数５〜７の置換されていてもよい縮合炭素環または複素環を形成し、環員のうちの３個以下がＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子であることができるものであり；そして
Ｒ５’は、水素、Ｒ２’基またはＲ１０’基（ここで、Ｒ１０’は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式および複素環式基；Ｒａ’−Ｒｂ’基（ここで、Ｒａ’は、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ1’Ｃ（Ｘ２’）、Ｃ（Ｘ２’）Ｘ１’、Ｘ１’Ｃ（Ｘ２’）Ｘ１’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ’、ＳＯ２ＮＲＣ’またはＮＲＣ’ＳＯ２であり；およびＲｂ’は、水素、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、並びに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基および環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ’、Ｘ１’Ｃ（Ｘ２’）、Ｃ（Ｘ２’）Ｘ1’またはＸ１’Ｃ（Ｘ２’）Ｘ１’で置き換わっていてもよい）から選択されたものである）から選択されたものである）であり；
Ｒ２’は、水素、ハロゲン、メトキシ基、またはハロゲン、水酸基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒc’は、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり；そして
Ｘ１’は、Ｏ、ＳまたはＮＲc’であり、Ｘ２’は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲc’であり；
Ｒ８’は、ＯＲ１１’、ＳＲ１１’およびＮＲ１２’Ｒ１３’から選択されたものであり；
Ｒ１１’は、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基および環員数３〜１２の炭素環式基または複素環式基から選択されたものであり；そしてＲ１２’とＲ１３’のうちの一つはＲ１１’基であり、Ｒ１２’とＲ１３’のうちの他のものは水素またはＣ１−４アルキル基であるか；またはＲ１２’と、Ｒ１３’と、Ｒ１２’およびＲ１３’に結合している窒素原子とが一緒に、環員数４〜７であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個、２個または３個のヘテロ原子を環員として含んでいる飽和複素環式基を形成している］ではない｝。
【請求項２】
Ａが−Ｙ−（Ｂ）ｎ−であり、ｎが１であり、ＢがＣ＝ＯまたはＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＢがＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＢがＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒｇが水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＢがＣ＝Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが結合である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、炭素原子１個の鎖長を有するアルキレン鎖である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、環員数３〜１２、より好ましくは環員数３〜１０の単環式または二環式炭素環式基または複素環式基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記炭素環式基または複素環式基が芳香族である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記炭素環式基または複素環式基がヘテロアリール基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記炭素環式基または複素環式基がアリール基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記アリール基およびヘテロアリール基が、置換されていてもよいフェニル基；置換されていてもよいフラニル基（例えば、２−フラニル基および３−フラニル基）、特に置換された２−フラニル基、および置換されていてもよいピラジン基から選択されたものである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記アリール基およびヘテロアリール基が、置換されていてもよいフラニル基（例えば、２−フラニル基および３−フラニル基）、特に置換された２−フラニル基、および置換されていてもよいピラジン基から選択されたものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、置換または非置換フェニル環である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、非芳香族基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、単環式シクロアルキル基およびオキサシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル基、シクロプロピル基およびテトラヒドロフラン基から選択された非芳香族基、好ましくはシクロプロピル基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記炭素環式基または複素環式基Ｒ３が、非置換基である、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記炭素環式基または複素環式基Ｒ３が、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基；Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、および水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換わっていてもよい）から選択されたものであり；Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり；そしてＸ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである）から選択された一つ以上（例えば、１個または２個または３個または４個）の置換基Ｒ１０により置換されている、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒ３上の置換基が、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を有する複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を含む複素環式基、および水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置き換えられていてもよい）から選択されたものであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）からなる群Ｒ３０ａから選択されたものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｒ３上の置換基が、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、ならびに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基およびカルボキシ基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置き換えられていてもよい）から選択されたものであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）からなる群Ｒ３０ｂから選択されたものである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ３上の置換基が、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、メタンスルホニル基、５〜７員、Ｃ１−４アルコキシ基、例えば、メトキシ基、および５〜７員不飽和複素環、例えば、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはピペリジンから選択されたものである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、二置換、特に２，５−二置換、２，６−二置換または３，５−二置換されているフェニル基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、ハロゲン、およびＲａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＳＯ２であり、Ｒｂは、環員数５〜７の複素環式基およびＣ１−４ヒドロカルビル基である）により置換されているフェニル基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、例えば、メチル基またはベンジル基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、２，６−ジフルオロベンジル基または非置換メチル基である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、２，６−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロベンジル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−クロロフェニル基、２−メトキシ−５−メタンスルフォニルフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル基、５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル、５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル、非置換メチル、非置換テトラヒドロフラン−２−イル；非置換ピラジン、例えば、１，４−ピラジン−２−イル、非置換シクロプロピル基および非置換シクロヘキシル基から選択されたものである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が芳香族複素環である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、環員数３〜１２の窒素含有複素環式基である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、単環式または二環式複素環式基である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が単環式複素環式基である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、二環式基であるが、但し、ピラゾールに結合している環が、Ｎ、ＯまたはＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、置換されていてもよいオキサジアゾール基、例えば、［１，３，４］オキサジアゾール基、置換されていてもよい２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン基、置換されていてもよい２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、置換されていてもよいピラゾール基、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基、置換されていてもよいチアゾール基、置換されていてもよいピリジン基、置換されていてもよいピラジン基、置換されていてもよいインダゾール基、置換されていてもよいオキサゾール基、置換されていてもよい1Ｈ−イミダゾール−４−イル基および置換されていてもよいトリアゾール基から選択されたものである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、一つ以上（例えば、１個または２個または３個または４個）の置換基Ｒ１０により置換されている、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１を置換している一つ以上（例えば、１個または２個または３個または４個）の置換基が、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、環員数３〜１０個の炭素環式基および複素環式基、およびＲａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、並びに水酸基、オキソ基、ハロゲン、および環員数３〜６の単環式非芳香族炭素環式基または複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）からなる群Ｒ１０ａから選択されることができる、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１を置換している一つ以上（例えば、１個または２個または３個または４個）の置換基が、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、環員数３〜１０個の芳香族炭素環式基および複素環式基、およびＲａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３であり、Ｒｂは、水素、並びに水酸基、オキソ基、ハロゲン、および環員数３〜６の単環式非芳香族炭素環式基または複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択されたものである）からなる群Ｒ１０ｂから選択されることができる、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、非置換メチル基、非置換プロピル基、例えば、ｉ−プロピル基、非置換ブチル基、例えば、ｔ−ブチル基、２−モルホリン−４−イル−エチル基、トリフルオロメチル、非置換フェニル基および４−フルオロフェニル基により置換されている、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、非置換［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；４−メチル−２，４−ジヒドロ−［1，２，４］トリアゾール−３−チオン、特に４−メチル−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−1Ｈ−［1，２，４］トリアゾール−３−イル；非置換３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−1Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［1，２，４］トリアゾール−３−オン、２−メチル−２，４−ジヒドロ−［1，２，４］トリアゾール−３−オンおよびＮ−｛３−［1−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−1Ｈ−［1，２，４］トリアゾール］、特にＮ−［３−（1−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−1Ｈ−［1，２，４］トリアゾール−３−イル、１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−1Ｈ−［1，２，４］トリアゾール−３−イルおよびＮ−｛３−［1−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−1Ｈ−［1，２，４］トリアゾール−３−イル］；非置換ピラゾール−４−イル；非置換1Ｈ−ピラゾール−１−イル；１−ｔｅｒｔ−ブチル−1Ｈ−ピラゾール、１−メチル−1Ｈ−ピラゾール、特に1−ｔｅｒｔ−ブチル−1Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１−メチル−1Ｈ−ピラゾール−４−イル；３−フェニル−1Ｈ−ピラゾール、３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、特に３−フェニル−1Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（４−フルオロ−フェニル）−1Ｈ−ピラゾール−1−イルおよび３−トリフルオロメチル−1Ｈ−ピラゾール−１−イル；５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール、特に５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル；非置換３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル；２−メチル−チアゾールおよび２−フェニル−チアゾール、特に２−メチル−チアゾール−４−イルおよび２−フェニル−チアゾール−４−イル；非置換２−ピリジニル；非置換１，４−ピラジン−２−イル；非置換３−インダゾール−２−イル；５−メチル−イソキサゾール、特に５−メチル−イソキサゾール−３−イル；非置換３−オキサゾール−５−イル；２−メチル−オキサゾール、特に２−メチル−オキサゾール−４−イル；２−トリフルオロメチル−1Ｈ−イミダゾール−４−イルおよび３−フェニル−２Ｈ−［1，２，４］トリアゾール、特に３−フェニル−２Ｈ−［1，２，４］トリアゾール−５−イルである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が水素である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
式（ＩＩ）で表される医薬用化合物：
【化３】
2008526723.tif 000125
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のとおりである）。
【請求項４２】
Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−1Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミドおよび４−ニトロ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−1Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドではない、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物、またはその塩、Ｎ−酸化物もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
式（ＩＩＩ）で表される化合物：
【化４】
2008526723.tif 000126
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のとおりである）。
【請求項４４】
Ｒ３がシクロプロピル基である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼまたはオーロラキナーゼが介在する疾病状態または病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼまたはオーロラキナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼを、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表されるキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる、方法。
【請求項４７】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を用いて、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼまたはオーロラキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項４８】
哺乳動物における異常細胞増殖を含むかまたはこれにより生じる疾病または病状を治療する方法であって、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量の請求項１〜４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４９】
哺乳動物における異常細胞増殖を含むかまたはこれにより生じる疾病または病状を治療する方法であって、ｃｄｋ１またはｃｄｋ２活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項５０】
前記疾病状態または病状が、癌などの増殖性障害、ならびにウイルス性感染症、自己免疫疾患および神経変性疾患などの病状から選択されたものである、請求項４５〜４９のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項５１】
前記疾病状態が、乳癌、卵巣癌、結腸癌 、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌から選択された癌である、請求項５０に記載の使用または方法。
【請求項５２】
動物における真菌感染の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
動物または植物における真菌感染を治療または予防する方法であって、抗真菌に有効な量の請求項１〜４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を前記動物または植物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項５４】
オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病または病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項５５】
オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病状態または病状を予防または治療する（または発生を軽減または減少させる）方法であって、（ｉ）患者の診断テストをしてオーロラキナーゼのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出すること、および（ｉｉ）前記診断テストでオーロラキナーゼのアップレギュレーションが示された場合に、オーロラキナーゼ阻害活性を有する請求項１〜４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を前記患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項５６】
請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項５７】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、式（ＸＩＩＩ）：
【化５】
2008526723.tif 000127
で表される化合物と、Ｒ３−Ｙ−ＣＯ２Ｈまたはその反応性誘導体とを反応させ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のとおりである）、その後存在する保護基を除去し、その後、必要に応じて、式（Ｉ）で表される一種の化合物を、式（Ｉ）で表される別の化合物に転化することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）及びオーロラキナーゼの活性を阻害又は調節するピラゾール化合物、上記キナーゼが介在する疾病状態又は症状の治療又は予防における上記化合物の使用、及びキナーゼ阻害又は調節活性を有する新規な化合物に関する。また、本発明により、上記化合物及び新規な化学的中間体を含有する医薬組成物が提供される。
【０００２】
背景技術
タンパク質キナーゼは、細胞内の多種多様な信号伝達プロセスの制御する役割を果たす一群の構造的に関連する酵素の大ファミリーを構成している（Ｈａｒｄｉｅ、Ｇ及びＨａｎｋｓ、Ｓ．（１９９５）、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ、Ｉ及びＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）。キナーゼは、リン酸化する基質によりファミリーに分類できる（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質等）。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが、同定された（例えば、Ｈａｎｋｓ、Ｓ．Ｋ．、Ｈｕｎｔｅｒ、Ｔ．、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、９：５７６−５９６（１９９５）；Ｋｎｉｇｈｔｏｎ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：４０７−４１４（１９９１）；Ｈｉｌｅｓ等、Ｃｅｌｌ、７０：４１９−４２９（１９９２）；Ｋｕｎｚ等、Ｃｅｌｌ、７３：５８５−５９６（１９９３）；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ等、ＥＭＢＯＪ．、１３：２３５２−２３６１（１９９４））。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、調節機構により特徴付けられる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼ、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用及びタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用によるトランスリン酸化などがある。個々のタンパク質キナーゼは、複数の機構により調節されることがある。
【０００４】
ホスフェート基を標的タンパク質に添加することにより、キナーゼは、数多くの異なる細胞プロセス、例えば、増殖、分化、アポプトーシス、運動性、転写、翻訳及び他のシグナル伝達プロセス（これらには限定されない）を調節する。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節又は調整することができる、分子オン／オフスイッチとしての役割を果たす。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長及び分化因子等）、細胞サイクル、環境又は栄養ストレス等に応答して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、情報伝達経路において、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネル又はポンプ、又は転写調節因子を、活性化又は不活性化（直接又は間接的に）する。タンパク質リン酸化の制御異常による未制御情報伝達が、多数の疾病、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病及び症状、中枢神経系の疾病及び症状並びに血管形成においてみられた。
【０００５】
サイクリン依存性キナーゼ
真核細胞分裂プロセスは、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２及びＭと称される一連の順次相に大きく分けることができる。細胞サイクルの種々の相を介する正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）として知られているタンパク質ファミリー及びサイクリンと称される多種多様なそれらの同族タンパク質パートナーの組み合わせの空間的及び経時的調整に非常に大きく依存することが分かった。ＣＤＫは、配列依存の状況において多様なボリペプチドのリン酸化でＡＴＰを基質として利用できるｃｄｃ２（ＣＤＫ１としても知られている）相同セリン−トレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特異的ＣＤＫパートナータンパク質への結合及びそれに対する選択性を規定するのに使用される、「サイクリンボックス」と称される約１００のアミノ酸を含む相同性領域によって特徴付けられる、タンパク質のファミリーである。
【０００６】
細胞サイクル全体を通じての種々のＣＤＫ及びサイクリンの発現レベル、分解速度及び活性化レベルの調節により、ＣＤＫが酵素的に活性である一連のＣＤＫ／サイクリン複合体が周期的に形成される。これらの複合体の形成により、離散細胞サイクルチェックポイントを介して経路を制御し、それにより細胞分裂プロセスが継続できるようにする。予め必要とされる一定の細胞サイクルチェックポイントでの生化学的基準を満足しないと、すなわち、必要とされるＣＤＫ／サイクリン複合体を形成しないと、細胞サイクルの停止及び／又は細胞アポプトーシスを生じることがある。癌において現れる異常な細胞増殖は、正しい細胞サイクル制御の損失に起因することがある。したがって、ＣＤＫ酵素活性の阻害により、異常分裂細胞がそれらの分裂を停止及び／又は殺されることができる手段が提供される。ＣＤＫ及びＣＤＫ複合体の多様性、及び細胞サイクルを介在する極めて重要な役割により、規定された生化学的理由に基づいて選択される広範な種類の治療標的が実現できる可能性がある。
【０００７】
細胞サイクルのＧ１相からＳ相への進行は、Ｄ及びＥ型サイクリンのメンバーとの関連を介してＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６により主に調整される。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体がＧ１相からＳ相への移行のかぎである場合、Ｄ型サイクリンは、制限点Ｇ１を超えた通過が可能とするのに有効であると思われる。Ｓ相を介する続いての進行、及びＧ２への進入には、ＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体を必要とすると思われる。それの引き金になる有糸分裂と、Ｇ２からＭ相への移行の両方とも、ＣＤＫ１並びにＡ及びＢ型サイクリンの複合体により調整される。
【０００８】
Ｇ１相網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）、及び関連ポケットタンパク質、例えば、ｐ１３０は、ＣＤＫ（２、４及び６）／サイクリン複合体の基質である。Ｇ１を介する進行は、部分的に、ＣＤＫ（４／６）／サイクリン−Ｄ複合体によるＲｂ及びｐ１３０の高リン酸化、したがって、不活性化により容易となる。Ｒｂ及びｐ１３０の高リン酸化により、Ｅ２Ｆ等の転写因子の放出、したがって、Ｇ１を介した進行、及びサイクリンＥの遺伝子等のＳ相への進入に必要な遺伝子の発現が生じる。サイクリンＥの発現により、Ｒｂのさらなるリン酸化を介してＥ２Ｆレベルを増幅又は維持するＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の形成が容易となる。また、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、ヒストン生合成に関与するＮＰＡＴ等のＤＮＡの複製に必要な他のタンパク質をリン酸化する。また、Ｇ１進行及びＧ１／Ｓ移行は、ＣＤＫ２／サイクリンＥ経路に供給されるマイトジェン刺激Ｍｙｃ経路を介して調整される。また、ＣＤＫ２は、ｐ２１レベルのｐ５３調整を介して、ｐ５３介在ＤＮＡ損傷応答経路に接続されている。ｐ２１は、ＣＤＫ２／サイクリンＥのタンパク質阻害剤であり、したがって、Ｇ１／Ｓ移行をブロック又は遅延することができる。したがって、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、Ｒｂ、Ｍｙｃ及びｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度一体化してる点を表す。ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、したがって、異常に分裂している細胞における細胞サイクルの制御の停止又は回復を目的とした治療薬の良好な標的を表す。
【０００９】
細胞サイクルにおけるＣＤＫ３の正確な役割は、明らかではない。今のところ、同族サイクリンパートナーは同定されていないが、支配的なネガティブ型ＣＤＫ３が、Ｇ１において細胞を遅延する。これは、ＣＤＫ３が、Ｇ１／Ｓ移行を調整する役割を有することを示唆している。
【００１０】
ほとんどのＣＤＫが細胞サイクルの調整に関係しているが、ＣＤＫファミリーの一定のものが、他の生化学的プロセスに関与していることを示す証拠がある。これは、正確なニューロンの発現に必要であり、いくつかのニューロンタンパク質、例えば、Ｔａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２及びＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体のリン酸化にかかわっているＣＤＫ５により裏付けられている。ニューロンＣＤＫ５は、ｐ３５／ｐ３９タンパク質に結合することにより、通常どおり活性化される。しかしながら、ＣＤＫ５活性は、ｐ２５、ｐ３５の切頂型の結合により、その調整が解除される。ｐ３５からｐ２５への転化及び、続いてのＣＤＫ５活性の調整解除は、虚血、興奮毒性及びβ−アミロイドペプチドにより誘発することができる。その結果、ｐ２５は、アルツハイマー病等の神経変性病の病原にかかわっており、したがって、これらの疾病に対する治療薬の標的として重要である。
【００１１】
ＣＤＫ７は、ｃｄｃ２ＣＡＫ活性を有し、サイクリンＨに結合する核タンパク質である。ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＣ−末端ドメイン（ＣＴＤ）活性を有するＴＦＩＩＨ転写複合体の成分として同定された。これは、Ｔａｔ介在生化学的経路を介するＨＩＶ−１転写の調整と関連している。ＣＤＫ８は、サイクリンＣを結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤのリン酸化に関与している。同様にＣＤＫ９／サイクリン−Ｔ１複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ複合体）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの伸長制御に関与している。また、ＰＴＥＦ−ｂは、サイクリンＴ１との相互作用を介したウイルス性転写活性化因子ＴａｔによるＨＩＶ−１ゲノムの転写の活性化に必要とされている。ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９及びＰ−ＴＥＦｂ複合体は、したがって、抗ウイルス性治療薬の標的として使用できる可能性がある。
【００１２】
ＣＤＫ／サイクリン複合体活性の分子レベルでの介在には、一連の刺激及び阻害リン酸化又は脱リン酸化が必要である。ＣＤＫリン酸化は、一群のＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）及び／又はキナーゼ、例えば、ｗｅｅ１、Ｍｙｔ１及びＭｉｋ１によりおこなわれる。脱リン酸化は、ホスファターゼ、例えば、ｃｄｃ２５（ａ及びｃ）、ｐｐ２ａ又はＫＡＰによりおこなわれる。
【００１３】
ＣＤＫ／サイクリン複合体活性は、２つのファミリーの内因性細胞性タンパク質阻害剤によりさらに調整できる：Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリー又はＩＮＫファミリー。ＩＮＫタンパク質は、特異的にＣＤＫ４及びＣＤＫ６を結合する。ｐｌ６ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としても知られている）は、多数の原発性癌において突然変異したり、欠失したりする腫瘍抑制遺伝子として使用できる可能性がある。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１、Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１及びｐ５７ｋｉｐ２等のタンパク質を含有する。上記したように、ｐ２１は、ｐ５３により誘発され、ＣＤＫ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）及びＣＤＫ４／サイクリン（Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３）複合体を不活性化できる。通常ではない低レベルのｐ２７発現が、乳癌、大腸癌及び前立腺癌に観察された。逆に、固形腫瘍におけるサイクリンＥの過剰発現が、患者のよくない予後と相関していることが判明した。サイクリンＤ１の過剰発現は、悪性食道癌、乳癌、偏平癌及び非小細胞肺癌と関連している。
【００１４】
ＣＤＫ及びそれらの関連タンパク質が、細胞を増殖する際の細胞サイクルを配位及び駆動するときに果す極めて重要な役割は、上記した通りである。ＣＤＫが鍵となる役割を果たす生化学的経路の一部分は、説明した。一般的にＣＤＫを標的又は特異的ＣＤＫを標的とした治療薬を用いた増殖性障害、例えば、癌の治療用の単剤療法の開発は、したがって、非常に望ましいと考えられる。ＣＤＫ阻害剤は、またおそらく、とりわけウイルス性感染症、自己免疫疾病及び神経変性疾患等の他の疾患の治療に使用することができる。また、ＣＤＫ標的治療薬は、既存又は新規の治療剤との併用療法に用いたときに上記した疾病の治療に臨床的な利点が得られることがある。ＣＤＫ標的抗癌治療薬は、ＤＮＡと直接には相互作用せず、したがって、二次腫瘍の発現を減少するので、数多くの現在の抗腫瘍剤に対して有利であると思われる。
【００１５】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
細胞サイクル進行は、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びＣＤＫ−阻害剤（ＣＤＫｉ）（陰性細胞サイクル調整剤である）の組み合わせ作用により調整される。ｐ２７ＫＩＰ１は、Ｇ１／Ｓ移行に分解が必要である細胞サイクル調整に重要なＣＤＫｉである。リンパ球を増殖する際にｐ２７ＫＩＰ１発現がないにもかかわらず、一部の攻撃性Ｂ細胞リンパ腫は、異常ｐ２７ＫＩＰ１染色を示すことが報告されている。異常に高いｐ２７ＫＩＰ１の発現が、この種のリンパ腫に見られた。これらの治験の臨床的関連性の分析により、この種の腫瘍における高レベルのｐ２７ＫＩＰ１発現は、単変量及び多変量分析において、悪い予後マーカーであることがわかった。これらの結果から、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）において、悪い臨床的有意性で異常ｐ２７ＫＩＰ１発現があることが明らかである。この異常ｐ２７ＫＩＰ１タンパク質は、他の細胞サイクル調節タンパク質との相互作用により非機能的になることがあることを示唆している。（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１９９９年７月；８０（９）：１４２７−３４）。ｐ２７ＫＩＰ１は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において異常に発現し、悪い臨床結果と関連がある。Ｓａｅｚ  Ａ、Ｓａｎｃｈｅｚ  Ｅ、Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｂｅａｔｏ  Ｍ、Ｃｒｕｚ  ＭＡ、ＣｈａｃｏｎＩ、Ｍｕｎｏｚ  Ｅ、Ｃａｍａｃｈｏ  ＦＩ、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｏｎｔｅｒｏ  ＪＣ、Ｍｏｌｌｅｊｏ  Ｍ、Ｇａｒｃｉａ  ＪＦ、Ｐｉｒｉｓ  ＭＡ。Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｖｉｒｇｅｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓａｌｕｄ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、スペイン国トレド。
【００１６】
慢性リンパ性白血病
Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、西半球において最も一般的な白血病であり、毎年約１０，０００の新しい症例がでる（Ｐａｒｋｅｒ  ＳＬ、Ｔｏｎｇ  Ｔ、Ｂｏｌｄｅｎ  Ｓ、Ｗｉｎｇｏ  ＰＡ：Ｃａｎｃｅｒ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、１９９７。Ｃａ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．４７：５、（１９９７））。他の形態の白血病に対して、ＣＬＬの全体的な予後は良好であり、最も進行した段階の患者でさえ、平均生存期間は３年である。
【００１７】
症候性ＣＬＬ患者の初期治療としてフルダラビンを添加すると、従来使用されたアルキル化剤系療法と比較して、より高い完全応答（２７％対３％）と、無増悪生存率（３３カ月対１７カ月）期間が得られた。治療後の完全臨床応答を達成することは、ＣＬＬにおいて生存率を向上させるための最初の工程であるが、大部分の患者は、完全な寛解を達成しないか、又はフルダラビンに対して応答しない。さらに、フルダラビンで処置したＣＬＬを患っている全ての患者は、最終的には再発し、役割は純粋に苦痛緩和の単剤としてとどまっている（Ｒａｉ  ＫＲ、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｂ、Ｅｌｉａｓ  Ｌ、Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  Ｌ、Ｈｉｎｅｓ  Ｊ、Ｎｅｌｓｏｎ  Ｄ、Ｃｈｅｓｏｎ  Ｂ、Ｋｏｌｉｔｚ  Ｊ、Ｓｃｈｉｆｆｅｒ  ＣＡ：Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ（治療経験のない慢性リンパ性白血病を患っている患者についての、フルダラビンとクロラムブシルのランダム比較）。Ａ  ＣＡＬＧＢ  ＳＷＯＧ、ＣＴＧ／ＮＣＩ−Ｃ及びＥＣＯＧ集団間調査。Ｂｌｏｏｄ８８：１４１ａ、１９９６（アブストラクト５５２、付録１）。したがって、フルダラビンの細胞毒性を補い、固有のＣＬＬ薬剤耐性因子により誘発される耐性を無効とする新規な作用機構を有する新しい薬剤を同定することは、この疾病の治療をさらにすすめることが必要な場合には必要である。
【００１８】
ＣＬＬ患者の治療に対する悪い反応と悪い生存率についての最も広範に検討した均一な予測因子は、点変異又は染色体１７ｐ１３欠失により特徴付けられる異常なｐ５３機能である。実際に、アルキル化剤又はプリン類似体療法に対してほとんど応答がないことが、異常ｐ５３機能を有するＣＬＬ患者について複数の単一機関の症例で実証されている。ＣＬＬにおけるｐ５３突然変異と関連した薬剤耐性を克服することができる治療剤を導入できれば、疾病の治療が大きく進歩する可能性がある。
【００１９】
フラボピリドール及びＣＹＣ２０２、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）からの悪性細胞の生体外アポプトーシスを誘発する。
【００２０】
フラボピリドールに暴露されると、カスパーゼ３活性の刺激、及びｐ２７（ｋｉｐ１）、Ｂ−ＣＬＬで過剰発現する細胞サイクルの陰性調整剤のカスパーゼ依存性開裂が生じる（Ｂｌｏｏｄ．１９９８年１１月１５日；９２（１０）：３８０４−１６  Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｖｉａ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅ−３  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｂｃｌ−２  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｒ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  （フラボピリドールは、ｂｃｌ−２調節又は機能性ｐ５３への依存がみられることなく、カスパーゼ３の活性化を介して慢性リンパ球白血病細胞においてアポプトーシスを誘発する）。Ｂｙｒｄ  ＪＣ、Ｓｈｉｎｎ  Ｃ、Ｗａｓｅｌｅｎｋｏ  ＪＫ、Ｆｕｃｈｓ  ＥＪ、Ｌｅｈｍａｎ  ＴＡ、Ｎｇｕｙｅｎ  ＰＬ、Ｆｌｉｎｎ  ＩＷ、Ｄｉｅｈｌ  ＬＦ、Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ  Ｅ、Ｇｒｅｖｅｒ  ＭＲ）。
【００２１】
オーロラキナーゼ
比較的最近、細胞サイクルのＧ２及びＭフェーズに関与し、有糸分裂の重要な調節剤である、オーロラキナーゼとして知られている新しいファミリーのセリン／トレオニンキナーゼが見いだされた。
【００２２】
オーロラキナーゼの正確な役割は、まだ解明されていないが、有糸分裂チェックポイント制御、染色体動力学及び細胞質分裂に関与する（Ａｄａｍｓ等、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１１：４９−５４（２００１）。オーロラキナーゼは、間期細胞の中心体、二極性紡錘体の極、及び有糸分裂装置の中央体に位置している。
【００２３】
いままで、オーロラキナーゼファミリーの３つのメンバーが哺乳動物において見いだされている（Ｅ．Ａ．Ｎｉｇｇ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２：２１−３２、（２００１））。これらは、オーロラＡ（オーロラ２としても文献で言及されている）；オーロラＢ（オーロラ１としても文献で言及されている）；及びオーロラＣ（オーロラ３としても文献で言及されている）。
【００２４】
オーロラキナーゼは、高度に相同性のある触媒ドメインを有しているが、Ｎ末端部がかなり異なる（Ｋａｔａｙａｍａ  Ｈ、Ｂｒｉｎｋｌｅｙ  ＷＲ、Ｓｅｎ  Ｓ．；Ｔｈｅ  Ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅｓ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ（オーロラキナーゼ：細胞形質転換と腫瘍形成における役割）；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．２００３年１２月；２２（４）：４５１−６４）。
【００２５】
オーロラキナーゼＡ及びＢの基質は、キネシン様モータータンパク質、スピンドル装置タンパク質、ヒストンＨ３タンパク質、動源体タンパク質及び腫瘍サプレッサータンパク質ｐ５３を含むものとして同定された。
【００２６】
オーロラＡキナーゼは、スピンドル形成に関与しており、スピンドル関連タンパク質をリン酸化する場合、初期Ｇ２フェーズ中に中心体に局在化するようになると思われる（Ｐｒｉｇｅｎｔ等、Ｃｅｌｌ、１１４：５３１−５３５（２００３）。Ｈｉｒｏｔａ等、Ｃｅｌｌ、１１４：５８５−５９８、（２００３）では、オーロラＡタンパク質キナーゼが枯渇している細胞は、有糸分裂に入ることができないことが見いだされている。さらに、種々の種におけるオーロラＡ遺伝子の突然変異又は破壊が生じると、中心体分離及び突然変異欠陥、スピンドル異常及び染色体偏析欠陥を含む有糸分裂の異常が生じることが分かった（Ａｄａｍｓ、２００１）。
【００２７】
オーロラキナーゼは、一般的に正常組織の大部分において低レベルで発現するが、例外は、胸腺及び睾丸等の高い割合の分裂細胞を有する組織である。しかしながら、高レベルのオーロラキナーゼが、数多くのヒト癌に見られた（Ｇｉｅｔ等、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１２：３５９１−３６１、（１９９９）及び片山（２００３））。さらに、オーロラＡキナーゼが、数多くのヒト癌で増幅することがしばしばみられた染色体２０ｑ１３領域に位置する。
【００２８】
したがって、例えば、顕著なオーロラＡ過剰発現が、ヒト乳癌、卵巣癌及び膵臓癌で検出された（Ｚｈｏｕ等．、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０：１８９−１９３、（１９９８）、田中等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５９：２０４１−２０４４、（１９９９）及びＨａｎ等、ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６２：２８９０−２８９６、（２００２）参照。）
【００２９】
さらに、Ｉｓｏｌａ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １４７，９０５−９１１（１９９５）では、オーロラＡ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅は、リンパ節転移陰性乳癌患者の予後が悪いことと相関していることが報告されている。
【００３０】
オーロラ−Ａの増幅及び／又は過剰発現はヒト膀胱癌に見られ、オーロラ−Ａの増幅は異数性及び攻撃性臨床的挙動に関連している（Ｓｅｎ等、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、９４：１３２０−１３２９（２００２）参照）。
【００３１】
オーロラ−Ａの高い発現が、結腸直腸癌（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ等、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１７：３０５２−３０６５、（１９９８）及び高橋等、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、９１：１００７−１０１４（２０００）参照）、卵巣癌（Ｇｒｉｔｓｋｏ等、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、９：１４２０−１４２６（２００３）参照）及び胃腫瘍（Ｓａｋａｋｕｒａ等、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、８４：８２４−８３１（２００１））の５０％以上で検出された。
【００３２】
Ｔａｎａｋａ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５９：２０４１−２０４４（１９９９）は、乳癌の観血的導管腺癌の９４％にオーロラＡの過剰発現がある確証を得た。
【００３３】
また、高レベルのオーロラＡキナーゼが、腎、子宮頸部、神経芽細胞種、メラノーマ、リンパ腫、膵性及び前立腺腫瘍細胞系に見られた（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ等（１９９８）、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１７：３０５２−３０６５（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４：７３３４−７３４０（１９９９）；Ｚｈｏｕ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２０：１８９−１９３（１９９８）；Ｌｉ等、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９（３）：９９１−７（２００３））。
【００３４】
オーロラ−Ｂは、白血病細胞をはじめとする複数のヒト腫瘍細胞系で高度に発現する［片山等、Ｇｅｎｅ  ２４４：１−７）］。この酵素のレベルは、初期結腸直腸癌のＤｕｋｅの段階の関数として増加する［Ｋａｔａｙａｍａ等、Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、９１：１１６０−１１６２（１９９９）］。
【００３５】
高レベルのオーロラ−３（オーロラ−Ｃ）が、いくつかの腫瘍細胞系で検出された。これは、このキナーゼが正常組織における生殖細胞に限定される傾向がある場合にも言える（木村等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７４：７３３４−７３４０（１９９９）参照）。また、結腸直腸癌の約５０％においてオーロラ３の過剰発現が生じることが報告された（高橋等、Ｊｐｎ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９１：１００７−１０１４（２００１））。
【００３６】
増殖性障害におけるオーロラキナーゼの役割が、他にも報告されている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ等、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ９：４５４−４５９（１９９９）；Ｇｉｅｔ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１１２：３５９１−３６０１（１９９９）及びＤｕｔｅｒｔｒｅ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２１：６１７５−６１８３（２００２））。
【００３７】
Ｒｏｙｃｅ等は、オーロラ２遺伝子（ＳＴＫ１５又はＢＴＡＫとして知られている）が初期乳房腫瘍の約４分の１に見られたことを報告している（Ｒｏｙｃｅ  ＭＥ、Ｘｉａ  Ｗ、Ｓａｈｉｎ  ＡＡ、Ｋａｔａｙａｍａ  Ｈ、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＤＡ、Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉ  Ｇ、Ｓｅｎ  Ｓ、Ｈｕｎｇ  ＭＣ；ＳＴＫ１５／Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｒｅａｓｔ  ｔｕｍｏｕｒｓ  ｉｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｇｒａｄｅ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ（初期乳房腫瘍におけるＳＴＫ１５／Ａｕｒｏｒａ−Ａ発現は、核階級と相関しているが予後とは相関しない）；Ｃａｎｃｅｒ．２００４年１月１日；１００（１）：１２−９）。
【００３８】
子宮内膜癌（ＥＣ）には、少なくとも２種類の癌がある：類内膜癌（ＥＥＣ）は、しばしば正倍数体であり、予後が良好であるエストロゲン関連腫瘍である。非類内膜癌（ＮＥＥＣ；漿液細胞及び明細胞形態）は、エストロゲンに関係しておらず、しばしば異数体であり、そして臨床的に攻撃性である。また、オーロラは、ＮＥＥＣの５５．５％で増幅したが、いずれのＥＥＣ（Ｐ＜ｏｒ＝０．００１）でも増幅しないことが判明した（Ｍｏｒｅｎｏ−Ｂｕｅｎｏ  Ｇ、Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｅｓｔｅｖｅｚ  Ｃ、Ｃａｓｓｉａ  Ｒ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｐｅｒａｌｅｓ  Ｓ、Ｄｉａｚ−Ｕｒｉａｒｔｅ  Ｒ、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ  Ｏ、Ｈａｒｄｉｓｓｏｎ  Ｄ、Ａｎｄｕｊａｒ  Ｍ、Ｐｒａｔ  Ｊ、Ｍａｔｉａｓ−Ｇｕｉｕ  Ｘ、Ｃｉｇｕｄｏｓａ  ＪＣ、Ｐａｌａｃｉｏｓ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３年９月１５日；６３（１８）：５６９７−７０２）。
【００３９】
Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ等（Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．２００３年９月−１０月；１０（５）：１２７５−９）は、グリオーマにおけるオーロラの増幅について調査するためにＰＣＲにより定量的にＤＮＡ分析をしたところ、異種のＷＨＯグレードの１６（３１％）の腫瘍のうちの５つ（１ｘグレードＩＩ、１ｘグレードＩＩＩ、３ｘグレードＩＶ）が、オーロラ２遺伝子のＤＮＡ増幅を示したことを報告している。オーロラ２遺伝子の増幅は、腫瘍発生の遺伝子経路において役割を果たすヒトグリオーマにおける非ランダム遺伝子変化であるとの仮定がなされた。
【００４０】
浜田等によって得られた結果も、オーロラ２が、疾病活性を示すだけでなく、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫の腫瘍発生も示す可能性が高いことを示唆している（Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００３年５月；１２１（３）：４３９−４７）。この遺伝子の機能の制限から生じる腫瘍細胞成長の遅延は、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫の治療に有用であろう。
【００４１】
Ｇｒｉｔｓｋｏ等（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３年４月；９（４）：１４２０−６）による研究において、オーロラＡのキナーゼ活性及びタンパク質レベルが、初期卵巣腫瘍を有する９２人の患者で調査された。生体外キナーゼ分析の結果、４４の症例（４８％）においてオーロラＡキナーゼ活性が上昇したことが、明らかとなった。オーロラＡタンパク質レベルの増加は、５２（５７％）の検体で検出された。オーロラＡの高タンパク質レベルは、キナーゼ活性の上昇とよく相関していた。
【００４２】
Ｌｉ等（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３年３月；９（３）：９９１−７）により得られた結果は、オーロＡ遺伝子は膵性腫瘍及び前立腺癌細胞系で過剰発現することを示し、且つオーロラＡの過剰発現が膵性発癌の一因となることがあることが示唆している。
【００４３】
同様に、オーロラＡ遺伝子増幅と、それをコードしている関連有糸分裂キナーゼの発現の増加は、ヒト膀胱癌における異数性及び攻撃性臨床的挙動とに関連していることが分かった（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００２年９月４日；９４（１７）：１３２０−９）。
【００４４】
いくつかのグループによる研究（Ｄｕｔｅｒｔｒｅ  Ｓ、Ｐｒｉｇｅｎｔ  Ｃ．、Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｏｖｅｒｒｉｄｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ−ｋｉｎｅｔｏｃｈｏｒｅ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ（オーロラＡの過剰発現により、微小管−動原体付着チェックポイントが無効となる）；Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．２００３年５月；３（３）：１２７−３０及びＡｎａｎｄ  Ｓ、Ｐｅｎｒｈｙｎ−Ｌｏｗｅ  Ｓ、Ｖｅｎｋｉｔａｒａｍａｎ  ＡＲ．、Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｖｅｒｒｉｄｅｓ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ、ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｔａｘｏｌ（オーロラＡの増幅が、有糸分裂スピンドルアセンブリチェックポイントを無効とし、Ｔａｘｏｌ耐性を生じさせる）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．２００３年１月；３（１）：５１−６２）は、オーロラキナーゼ活性の過剰発現は、ある種の現在の癌治療に対する耐性と関連していることを示唆している。例えば、マウスエンブリオ線維芽細胞におけるオーロラＡの過剰発現が、これらの細胞のタキサン誘導体の細胞障害効果に対する感度を減少できる。したがって、オーロラキナーゼ阻害剤は、特に既存の療法に対して耐性を生じた患者に使用できる。
【００４５】
いままで実施された研究に基づいて、オーロラキナーゼ、特にオーロラキナーゼＡ及びオーロラキナーゼＢの阻害が、腫瘍発現を停止する有効な手段となることが予想される。
【００４６】
Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ等（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００４年３月；１０（３）：２６２−７）から、オーロラキナーゼの阻害が、腫瘍成長を抑制し、生体内で腫瘍退化を生じることが明らかとなった。研究によれば、オーロラキナーゼ阻害剤は、癌細胞増殖をブロックし、また広範な癌細胞系、例えば、白血病、結腸直腸、乳癌細胞系の細胞死の引き金となる。さらに、白血病細胞のアポプトーシスを誘発することにより、白血病を治療できる可能性のあることが分かった。ＶＸ−６８０は、患者からの治療不応性初期急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の殺能力が大きかった（Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００５、２４、５００５−５０１５）。
【００４７】
特にオーロラ阻害剤の影響を受けやすい癌には、乳癌、膀胱、結腸直腸、膵性、卵巣、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、グリオーマ及び非子宮内膜様子宮内膜癌などがある。特にオーロラ阻害剤の影響を受けやすい白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｍａｎｔｌｅ細胞）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などがある。
【００４８】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）は、ヒトにおいて、２種の普遍的に発現したアイソフォームとして生じるセリン−トレオニンキナーゼである（ＧＳＫ３α＆ベータＧＳＫ３β）。ＧＳＫ３は、エンブリオ発現、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管ダイナミック、細胞運動性及び細胞のアポプトーシスに関与していると言われている。ＧＳＫ３自体は、糖尿病、癌、アルツハイマー病、脳卒中、てんかん、運動神経病及び／又は頭部外傷等の疾病状態の進行に関与していると言われている。系統発生的ＧＳＫ３は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に最も密接に関連している。
【００４９】
ＧＳＫ３により認識されるコンセンサスペプチド基質配列は、（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−Ｘ−Ｘ−Ｘ−（ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ）である。ここで、Ｘは、アミノ酸（（ｎ＋１）、（ｎ＋２）、（ｎ＋３）の位置）であり、ｐＳｅｒ及びｐＴｈｒは、それぞれホスホ−セリン及びホスホ−トレオニンである（ｎ＋４）。ＧＳＫ３は、位置（ｎ）で、第一セリン又はトレオニンをリン酸化する。位置（ｎ＋４）でのホスホ−セリン又はホスホ−トレオニンは、ＧＳＫ３を刺激して最大の基質代謝回転を得るのに必要であると思われる。Ｓｅｒ２１でのＧＳＫ３α又はＳｅｒ９でのＧＳＫ３βのリン酸化により、ＧＳＫ３の阻害が生じる。突然変異誘発及びペプチド競合についての研究から、ＧＳＫ３のＮ末端のリン酸化は、自己阻害機構を介してホスホ−ペプチド基質（Ｓ／ＴＸＸＸｐＳ／ｐＴ）と競合できるというモデルが得られた。また、ＧＳＫ３α及びＧＳＫβが、それぞれチロシン２７９及び２１６のリン酸化により微妙に調整できることを示唆しているデータもある。Ｐｈｅに対するこれらの残基の突然変異により、生体内キナーゼ活性が減少した。ＧＳＫ３βのＸ線結晶構造が、ＧＳＫ３活性化及び調整の全ての実現に役立った。
【００５０】
ＧＳＫ３は、哺乳動物インスリン応答経路の一部分を形成し、グリコーゲンシンターゼをリン酸化し、それにより不活性化することができる。したがって、ＧＳＫ３の阻害を介したグリコーゲンシンターゼ活性及びそれによるグリコーゲン合成のアップレギュレーションは、ＩＩ型または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を治す手段として使用できる可能性があると考えられてきた：体の組織がインスリン刺激に対して耐性となる状態。肝臓組織、脂肪組織又は筋組織における細胞インスリン応答が、細胞外インスリン受容体へのインスリン結合により生じる。これにより、リン酸化と、続いてインスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質の形質膜への漸増が生じる。ＩＲＳタンパク質がさらにリン酸化されると、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の形質膜への漸増が開始し、第二メッセンジャーホスファチジルイノシチル３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）を遊離することができる。これにより、ＰＤＫ１がＰＫＢを活性化する膜に対して３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）及びタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ又はＡｋｔ）が共局在化しやすくなる。ＰＫＢは、ＧＳＫ３α及び／又はＧＳＫβを、それぞれｓｅｒ９又はｓｅｒ２１のリン酸化を介して、リン酸化及びそれにより阻害することができる。次に、ＧＳＫ３の阻害が、グリコーゲンシンターゼ活性のアップレギュレーションの引き金となる。したがって、ＧＳＫ３を阻害することができる治療薬は、インスリン刺激で見られるのと類似の細胞応答を生じることができる。ＧＳＫ３のさらなる生体内基質は、真核タンパク質合成開始因子２Ｂ（ｅＩＦ２Ｂ）である。ｅＩＦ２Ｂは、リン酸化により不活性化され、したがって、タンパク質生合成を抑制することができる。したがって、例えば、”ラパマイシンの哺乳動物標的”タンパク質（ｍＴＯＲ）の不活性化によるＧＳＫ３の阻害により、タンパク質生合成をアップレギュレーションできる。最後に、キナーゼ、例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１又はＲＳＫ）によるＧＳＫ３のリン酸化を介した、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を介したＧＳＫ３活性が調整されることについてのいくつかの確証がある。これらのデータは、ＧＳＫ３活性がマイトジェン、インスリン及び／又はアミノ酸刺激により調節できることを示唆している。
【００５１】
また、ＧＳＫ３βが、脊椎動物Ｗｎｔ情報伝達経路においてかぎとなる成分であることも明らかとなった。この生化学的経路は、正常エンブリオ発現に極めて重要であり、正常組織において細胞増殖を調整することが判明した。ＧＳＫ３は、Ｗｎｔ刺激に応答して阻害状態となる。これにより、ＧＳＫ３基質、例えば、Ａｘｉｎ、大腸腺腫様ポリポーシス（ＡＰＣ）遺伝子産物及びβ−カテニンの脱リン酸化を生じることができる。Ｗｎｔ経路の異常調整は、数多くの癌と関連している。ＡＰＣにおける突然変異及び／又はβ−カテニンは、結腸直腸癌及び他の腫瘍に共通している。また、β−カテニンは、細胞接着において重要であることも判明した。したがって、ＧＳＫ３は、ある程度細胞接着プロセスを調節できる。すでに述べた生化学的経路とは別に、ＧＳＫ３が、転写因子、例えば、ｃ−Ｊｕｎ、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（Ｃ／ＥＢＰα）、ｃ−Ｍｙｃ及び／又は他の基質、例えば、活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴｃ）の核因子、熱ショック因子−１（ＨＳＦ−１）及びｃ−ＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のリン酸化において、サイクリン−Ｄ１のリン酸化を介して細胞分裂の調整に関与していることを示すデータもある。また、ＧＳＫ３は、組織特異的ではあるが、細胞アポプトーシスを調整する役割を果たしていると思われる。プロアポプトーシス機構を介して細胞アポプトーシスを調節する際のＧＳＫ３の役割は、神経アポプトーシスが生じることがある病状に特によくにていることがある。これらの例としては、頭部外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病及び運動神経病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症及びピック病があげられる。生体外で、ＧＳＫ３が、微小管関連タンパク質Ｔａｕを過剰リン酸化することができることが判明した。Ｔａｕの高リン酸化により、微小管への正常結合が妨害され、また細胞内Ｔａｕフィラメントが形成されることもある。これらのフィラメントの進行性蓄積により、最後には神経障害及び退化を生じると思われる。したがって、ＧＳＫ３の阻害を介したＴａｕリン酸化の阻害により、神経変性効果を制限及び／又は防止する手段を提供できる。
【００５２】
先行技術
ＷＯ０２／３４７２１（ＤｕＰｏｎｔ）は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤としてある種のインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンを開示している。
【００５３】
ＷＯ０１／８１３４８（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、５−チオ−、スルフィニル−及びスルホニルピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジンのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての使用を記載している。
【００５４】
また、ＷＯ００／６２７７８（これもＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、ある種のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を開示している。
【００５５】
ＷＯ０１／７２７４５Ａ１（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジン及びそれらの調製、それらを含む医薬組成物、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてのそれらの使用及びしたがって、癌、白血病、乾せん等の増殖性障害の治療における使用を記載している。
【００５６】
ＷＯ９９／２１８４５（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体を記載している。また、この発明は、このような化合物を含有する医薬組成物の治療目的又は予防目的の使用、及びこのような化合物の有効量を投与することによる悪性疾患及び他の疾患の治療方法に関する。
【００５７】
ＷＯ０１／５３２７４（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、ＣＤＫキナーゼ阻害剤として、窒素含有複素環式基に結合したアミド置換ベンゼン環を含むことができるある種の化合物を開示している。
【００５８】
ＷＯ０１／９８２９０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）は、ある種の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体をタンパク質キナーゼ阻害剤として開示している。
【００５９】
ＷＯ０１／５３２６８及びＷＯ０１／０２３６９（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、サイクリン依存性キナーゼ又はチロシンキナーゼ等のタンパク質キナーゼの阻害を介して細胞増殖を介在又は阻害する化合物を開示している。
【００６０】
ＷＯ００／３９１０８及びＷＯ０２／００６５１（両方ともＤｕ  Ｐｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、とりわけ因子Ｘａ及びトロンビンの阻害剤である複素環式化合物を記載している。これらの化合物は、抗凝固剤として有用であるか、又は血栓塞栓症の予防に有用であることが述べられている。
【００６１】
ＷＯ９９／３２４５４、ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９８／５７９３７及びＷＯ９８／５７９５１（全てＤｕ  Ｐｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）も、因子Ｘａの阻害剤である複素環式化合物を記載している。
【００６２】
ＵＳ２００２／００９１１１６（Ｚｈｕ等）、ＷＯ０１／１９７９８及びＷＯ０１／６４６４２は、各々様々な複素環式化合物群を因子Ｘａの阻害剤として開示している。
【００６３】
ＷＯ２００４／００２４７７（Ｍｅｒｃｋ）は、２−フェニル−ピラゾールカルボキサミドを因子Ｘａ阻害剤として開示している。
【００６４】
ＷＯ０３／０３５０６５（Ａｖｅｎｔｉｓ）は、広範な種類のベンズイミダゾール誘導体を、タンパク質キナーゼ阻害剤として開示しているが、ＣＤＫキナーゼ又はＧＳＫキナーゼに対する活性を開示していない。
【００６５】
ＷＯ９７／３６５８５、ＷＯ９７／３６８９７及びＵＳ５，８７４，４５２（全てＭｅｒｃｋ）は、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤であるビヘテロアリール化合物を開示している。
【００６６】
ＷＯ０３／０６６６２９（Ｖｅｒｔｅｘ）は、ベンズイミダゾリルピラゾールアミンをＧＳＫ−３阻害剤として開示している。
【００６７】
ＷＯ９７／１２６１５（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）は、ベンズイミダゾールを１５−リポキシゲナーゼ阻害剤として開示している。
【００６８】
ＷＯ０２／４８１３７（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ）は、置換複素環式化合物を開示している。
【００６９】
ＷＯ０２／０２４６５６（日本農薬）は、ピラゾールアミドを農薬として開示している。
【００７０】
ＷＯ０１／５６９９３（Ｖｅｒｔｅｘ）は、ＥＲＫキナーゼ阻害活性を有し、癌、炎症障害、再狭窄、循環器疾患等の疾病の治療に有用なピラゾール化合物を開示している。
【００７１】
式（Ｉ）における要件（ｉ）は、置換１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル及び置換イミダゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル化合物をＣＤＫ、オーロラキナーゼ及びＧＳＫキナーゼ阻害剤として開示している本出願人の先出願である国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２９１３及びＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４の開示事項である。
【００７２】
式（Ｉ）における要件（ｉｉ）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），１９７７、１４０−１４１の開示事項である。
【発明の開示】
【００７３】
発明の概要
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、互変異性体、Ｎ−酸化物もしくは溶媒和物が提供される：
【化１】
2008526723.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、環員数３〜１２の置換されていてもよい複素環式基であるが、但しピラゾールに結合している前記環式基はＮ、ＯまたはＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ａは、結合またはＹ−（Ｂ）ｎ−であり；
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝０）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（式中、Ｒｇは、水素、または水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である）であり；  
ｎは、０または１であり；
Ｙは、結合、または鎖長が炭素原子１、２または３個であるアルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）；またはハロゲン（例えば、フッ素）、水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、環員数３〜１２である置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択されたものである］。
【００７４】
但し、以下の任意の要件の一つまたは二つ以上の要件の組み合わせが、式（Ｉ）の化合物およびそれらのサブグループに適用される：
（ｉ）Ｒ１は：
【化２】
2008526723.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＣＲ５’またはＮであり；
Ｒ３’およびＲ４’は、同一または異なっていてもよい、各々が水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、および環員数３〜１２の炭素環式基または複素環式基から選択されたものであるか；または
Ｒ３’およびＲ４’は、それらに結合する炭素原子とともに、環員数５〜７の置換されていてもよい縮合炭素環または複素環を形成し、環員のうちの３個以下がＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子であることができるものであり；そして
Ｒ５’は、水素、Ｒ２’基またはＲ１０’基（ここで、Ｒ１０’は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式および複素環式基；Ｒａ’−Ｒｂ’基（ここで、Ｒａ’は、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ1’Ｃ（Ｘ２’）、Ｃ（Ｘ２’）Ｘ１’、Ｘ１’Ｃ（Ｘ２’）Ｘ１’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ’、ＳＯ２ＮＲＣ’またはＮＲＣ’ＳＯ２であり；およびＲｂ’は、水素、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、並びに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基および環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ’、Ｘ１’Ｃ（Ｘ２’）、Ｃ（Ｘ２’）Ｘ1’またはＸ１’Ｃ（Ｘ２’）Ｘ１’で置き換わっていてもよい）から選択されたものである）から選択されたものである）であり；
Ｒ２’は、水素、ハロゲン、メトキシ基、またはハロゲン、水酸基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒc’は、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり；そして
Ｘ１’は、Ｏ、ＳまたはＮＲc’であり、Ｘ２’は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲc’であり；
Ｒ８’は、ＯＲ１１’、ＳＲ１１’およびＮＲ１２’Ｒ１３’から選択されたものであり；
Ｒ１１’は、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基および環員数３〜１２の炭素環式基または複素環式基から選択されたものであり；そしてＲ１２’とＲ１３’のうちの一つはＲ１１’基であり、Ｒ１２’とＲ１３’のうちの他のものは水素またはＣ１−４アルキル基であるか；またはＲ１２’と、Ｒ１３’と、Ｒ１２’およびＲ１３’に結合している窒素原子とが一緒に、環員数４〜７であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個、２個または３個のヘテロ原子を環員として含んでいる飽和複素環式基を形成している］
およびそのＮ−酸化物もしくは溶媒和物ではない。
【００７５】
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物は、Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミドおよび４−ニトロ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドではない。
【００７６】
本発明によれば、サイクリン依存性キナーゼ阻害または調節活性およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害または調節活性、またはオーロラキナーゼ阻害または調節活性を有し、そしてこれらのキナーゼが介在する疾病状態または病状を予防または治療に有用である化合物が提供される。
【００７７】
したがって、例えば、本発明の化合物は、癌の発生の軽減または減少するのに有用である。
【００７８】
したがって、本発明によれば、とりわけ以下のものが提供される：
【００７９】
・式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループ並びに薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【００８０】
・医薬に使用される式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループ。
【００８１】
・本明細書に開示されている疾病状態または病状のいずれか一つを予防または治療するための、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループの使用。
【００８２】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在している疾病状態または病状を予防または治療するための、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループの使用。
【００８３】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病または病状を予防または治療するための、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループの使用。
【００８４】
・本明細書に開示されている疾病状態または病状のいずれか一つを予防または治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループの使用。
【００８５】
・本明細書に開示されている疾病状態または病状のいずれか一つを治療または予防する方法であって、患者（例えば、その治療または予防を必要としている患者）に、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループの化合物（例えば、治療に有効な量）を投与することを含んでなる方法。
【００８６】
・本明細書に開示されている疾病状態または病状の発生を軽減または減少する方法であって、患者（例えば、疾病状態または病状の発生の軽減または減少を必要としている患者）に、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループ（例えば、治療に有効な量）を投与することを含んでなる方法。
【００８７】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在している疾病状態または病状の予防または治療用の薬剤を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループの使用。
【００８８】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在している疾病状態または病状を予防または治療する方法であって、疾病状態または病状の予防または治療を必要としている被験者に、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループを投与することを含んでなる方法。
【００８９】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在している疾病状態または病状の発生を軽減または減少する方法であって、疾病状態または病状の発生を軽減または減少させることを必要としている被験者に、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループを投与することを含んでなる方法。
【００９０】
・哺乳動物における異常細胞増殖を含んでなるか、またはそれから生じる疾病または病状を治療する方法であって、哺乳動物に、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループを投与することを含んでなる方法。
【００９１】
・哺乳動物における異常細胞増殖を含んでなるか、またはそれから生じる疾病または病状の発生を軽減または減少する方法であって、哺乳動物に、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループを投与することを含んでなる方法。
【００９２】
・哺乳動物における異常細胞増殖を含んでなるか、またはそれから生じる疾病または病状を治療する方法であって、哺乳動物に、ＣＤＫキナーゼ（ＣＤＫ１またはＣＤＫ２等）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループを投与することを含んでなる方法。
【００９３】
・哺乳動物における異常細胞増殖を含んでなるか、またはそれから生じる疾病または病状の発生を軽減または減少させる方法であって、哺乳動物に、ＣＤＫキナーゼ（ＣＤＫ１またはＣＤＫ２等）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループを投与することを含んでなる方法。
【００９４】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する方法であって、前記キナーゼを、式（Ｉ）で表されるキナーゼ阻害化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループと接触させることを含んでなる方法。
【００９５】
・式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループを用いてサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【００９６】
・サイクリン依存性キナーゼが介在している疾病状態または病状を診断または治療する方法であって、（ｉ）患者が患っているかまたは患う可能性がある疾病または病状が、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物での治療に反応するかどうかについて判定するために、患者をスクリーニングする工程と、（ｉｉ）患者の疾病または病状が反応することが分かった場合には、患者に、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のサブグループを投与することを含んでなる方法。
【００９７】
・スクリーニングをし、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物での治療に反応する疾病または病状を患っているかまたは患う可能性があると判断された患者における疾病状態または病状の治療または予防用の医薬を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のサブグループの使用。
【００９８】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病または病状の予防または治療用の医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【００９９】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる癌の予防または治療用の医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【０１００】
・オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するサブ集団から選択された患者における癌の予防または治療用の医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【０１０１】
・オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するサブ集団の一部分を構成していると診断された患者における癌の予防または治療用の医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【０１０２】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病または病状を予防または治療する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる方法。
【０１０３】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病または病状の発生を軽減または減少する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる方法。
【０１０４】
・癌を患っているかまたは患っている疑いのある患者における癌を予防または治療（または軽減または減少）する方法であって、（ｉ）患者を診断試験して患者がオーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するかどうかを判定する工程と、（ｉｉ）患者が前記変異体を有する場合、患者に、オーロラキナーゼ阻害活性を有する本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を投与する工程とを含んでなる方法。
【０１０５】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病状態または病状を予防または治療（または発生を軽減または減少）する方法であって、（ｉ）患者を診断試験してオーロラキナーゼのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出する工程と、（ｉｉ）診断試験の結果、オーロラキナーゼのアップレギュレーションを示すと判定された場合、患者に、オーロラキナーゼ阻害活性を有する本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を投与する工程とを含む方法。
【０１０６】
・本明細書に記載の疾病状態の予防または治療用医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【０１０７】
・本明細書に記載の疾病状態を予防または治療するための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【０１０８】
・Ｂ細胞リンパ腫を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物の使用。
【０１０９】
・慢性リンパ性白血病を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物の使用。
【０１１０】
・びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物の使用。
【０１１１】
・Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫または慢性リンパ性白血病を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物を投与することによる方法。
【０１１２】
・白血病、特に再発性または不応性急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物の使用。
【０１１３】
上記した方法および使用、並びに他の治療および診断方法および使用、および本明細書に記載の動物および植物の治療方法も、特記のない限りは、式（Ｉ）の範囲のサブグループ、亜族、好ましい態様または例、例えば、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物並びにそれらのサブグループを用いることができる。
【０１１４】
上記の使用、方法および他の概念だけでなく、以下に記載する本発明の概念および実施態様の各々において、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループに言及した場合、それらは、それらの範囲内において、それらの化合物の塩、溶媒和物または互変異性体またはＮ−酸化物を含む。
【０１１５】
一般的な好ましい態様および定義
以下の一般的な好ましい態様および定義は、特記のない限りは、部分Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒｇ、Ｒ１〜Ｒ３並びにそれらのサブ定義、サブグループまたは実施態様の各々に適用される。
【０１１６】
本明細書において、式（Ｉ）に言及する場合、特記のない限りは、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）並びに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のサブグループ、例、実施態様を含む。
【０１１７】
したがって、例えば、とりわけ治療での使用、医薬製剤、化合物の製造方法に言及する場合も、式（Ｉ）に言及する場合、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）並びに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のサブグループ、例、実施態様に言及しているものとみなされる。
【０１１８】
同様に、式（Ｉ）の化合物についての好ましい態様、実施態様および例は、特記のない限りは、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）並びに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のサブグループ、例または実施態様に適用できる。
【０１１９】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基に言及する場合、特記のない限りは、芳香族および非芳香族環系の両方を含む。したがって、例えば、用語「炭素環式および複素環式基」は、その範囲において、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環および複素環系を含む。一般的に、このような基は、単環式または二環式でよく、例えば、環員数が３〜１２、より一般的には環員数が５〜１０でよい。単環式基としては、例えば、環員数が３、４、５、６、７および８、より一般的には環員数が３〜７、好ましくは環員数が３または６、特に環員数が５または６の基である。二環式基としては、例えば、環員数が８、９、１０、１１および１２、より一般的には環員数が９または１０を含むものである。
【０１２０】
炭素環式基または複素環式基は、環員数が５〜１２、より一般的には環員数が５〜１０であるアリール基またはヘテロアリール基であることができる。本明細書で使用される用語「アリール基」は、芳香族特性を有する炭素環式基であり、本明細書で使用される用語「ヘテロアリール基」は、共役結合を有する基である芳香族特性を有する複素環式基を意味する。用語「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、一つ以上の環が非芳香族である多環（例えば、二環式）環系を含む。但し、この場合、少なくとも一つの環が、芳香族である。このような多環系において、基は、芳香族環により結合されていてもよく、または非芳香族環により結合されていてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基でよく、非置換であっても、または一つ以上の置換基、例えば、本明細書に記載の一つ以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【０１２１】
用語「非芳香族基」は、芳香族特性のない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を含む。用語「不飽和」および「部分飽和」は、環構造が、複数の原子価結合を共有する原子を含む環を意味する。すなわち、環は、少なくとも一つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。用語「完全飽和」は、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基は、以下で定義するシクロアルキル基を含む。部分飽和炭素環式基は、以下で定義するシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。シクロアルケニル基のさらなる例として、シクロヘキセニルがあげられる。飽和複素環式基には、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンなどがある。部分飽和複素環式基には、ピラゾリン類、例えば、２−ピラゾリンおよび３−ピラゾリンなどがある。
【０１２２】
ヘテロアリール基としては、例えば、環員数が５〜１２、より一般的には環員数が５〜１０の単環式および二環式基があげられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環、または縮合５員および６員環または２つの縮合６員環、さらなる一例として２つの縮合５員環から形成された二環式構造であることができる。各環は、典型的に窒素、硫黄および酸素から選択された約４以下のヘテロ原子を含むことができる。典型的には、ヘテロアリール環は、４以下のヘテロ原子、より典型的には３以下のヘテロ原子、より一般的には２以下、例えば、単一のヘテロ原子を含む。一つの実施態様によれば、ヘテロアリール環は、少なくとも一つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンのように塩基性でもよいし、またはインドールまたはピロール窒素のように実質的に非塩基性でもよい。一般的に、環のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。
【０１２３】
５員ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール基、フラン基、チオフェン基、イミダゾール−４−イル基、フラザン基、オキサゾール基、オキサジアゾール基、オキサトリアゾール基、イソキサゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基、ジヒドロ−トリアゾール−チオン基、例えば、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン基、ジヒドロ−トリアゾール−オン基、例えば、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基およびテトラゾール基などがあるが、これらには限定されない。
【０１２４】
６員ヘテロアリール基としては、例えば、ピリジン基、ピラジン基、ピリダジン基、ピリミジン基およびトリアジン基などがあるが、これらには限定されない。
【０１２５】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したピリジン環；
ｃ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したピロール環；
ｅ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したピラゾール環；
ｆ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したピラジン環；
ｇ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したイミダゾール環；
ｈ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したオキサゾール環；
ｉ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したイソキサゾール環；
ｊ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したチアゾール環；
ｋ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したチオフェン環；
ｍ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したフラン環；
ｎ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したシクロヘキシル環；および
ｏ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したシクロペンチル環、。
から選択された基であることができる。
【０１２６】
二環式ヘテロアリール基の一つのサブグループは、上記した基（ａ）〜（ｅ）および（ｇ）〜（ｏ）からなる。
【０１２７】
別の５員環に縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、ピラゾロピラゾール基、例えば、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピラゾール基、イミダゾチアゾール基（例えば、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基）およびイミダゾイミダゾール基（例えば、イミダゾ［１，５−ｃ］イミダゾール基）などがあるが、縮合イミダゾール−２−イル基を含まない。ただし、これらの具体例には限定されない。
【０１２８】
５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、ベンゾフラン基、ベンゾチオフェン基、ベンゾオキサゾール基、イソベンゾオキサゾール基、ベンゾイソキサゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾイソチオゾール基、イソベンゾフラン基、インドール基、イソインドール基、インドリジン基、インドリン基、イソインドリン基、プリン基（例えば、アデニン基、グアニン基）、インダゾール基、ピラゾロピリミジン基（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン基）、トリアゾロピリミジン基（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン基）、ベンゾジオキソール基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基（例えば、３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基）およびピラゾロピリジン基（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン基）などがあるがこれらには限定されない。
【０１２９】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例には、キノリン基、イソキノリン基、クロマン基、チオクロマン基、クロメン基、イソクロメン基、クロマン基、イソクロマン基、ベンゾジオキサン基、キノリジン基、ベンズオキサジン基、ベンゾジアジン基、ピリドピリジン基、キノキサリン基、キナゾリン基、シンノリン基、フタラジン基、ナフチリジン基およびプテリジン基などがあるが、これらには限定されない。
【０１３０】
ヘテロアリール基の一つのサブグループは、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾール−４−イル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、クロマニル基、チオクロマニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾール基、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾール基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル（例えば、アデニン基、グアニン基）、インダゾリル基、ベンゾジオキソリル基、クロメニル基、イソクロメニル基、イソクロマニル基、ベンゾジオキサニル基、キノリジニル基、ベンゾキサジニル基、ベンゾジアジニル基、ピリドピリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニルおよびプテリジニル基を含む。
【０１３１】
芳香族環および非芳香族環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基としては、例えば、テトラヒドロナフタレン基、テトラヒドロイソキノリン基、テトラヒドロキノリン基、ジヒドロベンゾチエン基、ジヒドロベンゾフラン基、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン基、インドリン基およびインダン基などがある。
【０１３２】
炭素環式アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基およびテトラヒドロナフチル基などがある。
【０１３３】
非芳香族複素環式基としては、例えば、環員数３〜１２、典型的には環員数４〜１２、より一般的には環員数５〜１０の非置換または置換（一つ以上の基Ｒ１０により）複素環式基などがある。このような基は、例えば、単環式または二環式でよく、典型的にはヘテロ原子環員数が１〜５、より一般的にはヘテロ原子環員数が１、２、３または４であり、典型的には窒素、酸素および硫黄から選択される。
【０１３４】
硫黄が存在するとき、隣接原子および基の特性によっては、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）２−として存在する。
【０１３５】
複素環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンのように）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンのように）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンのように）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンのように）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンのように）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンのように）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組み合わせ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンおよびそのＳ酸化物およびＳ，Ｓ−二酸化物）を含むことができる。複素環式基のさらなる例としては、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンのように）を含むものがあげられる。
【０１３６】
複素環式基の一つのサブセットにおいて、複素環式基は、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンのように）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンのように）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンのように）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンのように）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組み合わせ（例えば、チオモルホリン）を含む。
【０１３７】
単環式非芳香族複素環式基としては、例えば、５員、６員および７員単環式複素環式基があげられる。具体例としては、モルホリン基、ピペリジン基（例えば、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基および４−ピペリジニル基）、ピロリジン基（例えば、１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基および３−ピロリジニル基）、ピロリドン基、ピラン基（２Ｈ−ピラン基または４Ｈ−ピラン基）、ジヒドロチオフェン基、ジヒドロピラン基、ジヒドロフラン基、ジヒドロチアゾール基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ジオキサン基、テトラヒドロピラン基（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン基、イミダゾリジノン基、オキサゾリン基、チアゾリン基、２−ピラゾリン基、ピラゾリジン基、ピペラジン基およびＮ−アルキルピペラジン基、例えば、Ｎ−メチルピペラジンなどがある。さらなる例としては、チオモルホリンおよびそのＳ−酸化物およびＳ，Ｓ−二酸化物（特にチオモルホリン）などがある。さらなる例としては、アゼチジン基、ピペリドン基、ピペラゾン基およびＮ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジンなどがある。
【０１３８】
非芳香族複素環式基の一つの好ましいサブセットは、飽和基、例えば、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、チオモルホリン基、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド基、ピペラジン基、Ｎ−アルキルピペラジン基およびＮ−アルキルピペリジン基からなる。
【０１３９】
非芳香族複素環式基の別のサブセットは、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、チオモルホリン基、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド基、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン基、例えば、Ｎ−メチルピペラジン基からなる。
【０１４０】
複素環式基の一つの特定のサブセットは、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基およびＮ−アルキルピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジン基）および任意にチオモルホリン基からなる。
【０１４１】
非芳香族炭素環式基としては、例えば、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシル基およびシクロペンチル基、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基およびシクロオクテニル基、並びにシクロヘキサジエニル基、シクロオクタテトラエン基、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルなどがある。
【０１４２】
好ましい非芳香族炭素環式基には、単環式環、最も好ましくは飽和単環式環がある。
【０１４３】
典型例として、３員、４員、５員および６員飽和炭素環式環、例えば、置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシル環がある。
【０１４４】
非芳香族炭素環式基の一つのサブセットには、例えば、非置換または置換（一つ以上の基Ｒ１０により）単環式基および特に飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基などがある。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基、より典型的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基、特にシクロヘキシル基などがある。
【０１４５】
非芳香族環状基のさらなる例としては、架橋環系、例えば、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンなどがある。ただし、このような架橋環系は、一般的にあまり好ましくはない。「架橋環系」とは、２つの環が、２を超える原子を共有する環系を意味する。例えば、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐｐ１３１−１３３、１９９２参照。架橋環系としては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンなどがある。架橋環系の具体例には、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル基がある。
【０１４６】
窒素含有複素環式基は、環員数３〜１２、より一般的には環員数５〜１０を有する基である。このような基は、例えば、単環式または二環式であることができ、典型的にはヘテロ原子環員数１〜５、より一般的にはヘテロ原子環員数１、２、３または４であり、一般的には窒素、酸素および硫黄から選択される。この場合、環は、少なくとも一つの環窒素原子を含まなければならない。複素環式基は、非芳香族または芳香族であることができる。一つの実施態様によれば、複素環式基は、芳香族である。複素環基は、例えば、環状アミン部分（例えば、ピロリジンのように）、環状アミド（例えば、ピロリジノン、ピペリドンまたはカプロラクタム）、環状スルホンアミド（例えば、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドまたは［１，２］チアゼパン１，１−ジオキシド）およびそれらの組み合わせを含むことができる。
【０１４７】
窒素含有ヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基（例えば、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基）、テトラゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾール基、ベンゾチアゾリル基およびベンゾイソチアゾール基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、イソインドリニル基、プリニル基（例えば、アデニン［６−アミノプリン］基、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］基）、インダゾリル基、キノリジニル基、ベンゾキサジニル基、ベンゾジアジニル基、ピリドピリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基およびプテリジニル基などがあるが、これらには限定されない。
【０１４８】
芳香族環および非芳香族環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基としては、例えばテトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基およびインドリニル基などがある。
【０１４９】
非芳香族窒素含有複素環式基の具体例としては、アジリジン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ピペリジン基（例えば、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基および４−ピペリジニル基）、ピロリジン基（例えば、１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基および３−ピロリジニル基）、ピロリドン基、ジヒドロチアゾール基、イミダゾリン基、イミダゾリジノン基、オキサゾリン基、チアゾリン基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン基、２−ピラゾリン基、３−ピラゾリン基、ピラゾリジン基、ピペラジン基およびＮ−アルキルピペラジン基、例えば、Ｎ−メチルピペラジン基などがある。
【０１５０】
炭素環式および複素環式基については、その炭素環または複素環は、特記のない限りは、非置換でもよいし、またはハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基；Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、および水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換わっていてもよい）から選択された一つ以上の置換基Ｒ１０により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり；そして
Ｘ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１５１】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基を含むとき、この炭素環式基または複素環式基は、非置換であってもよいし、またはそれ自体一つ以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）で表される化合物の一つのサブグループによれば、このようなさらなる置換基Ｒ１０は、炭素環式基または複素環式基（これらは、典型的にはそれら自体はさらには置換されていない）を含むことができる。式（Ｉ）で表される化合物の別のサブグループによれば、前記さらなる置換基は、炭素環式基または複素環式基を含まないが、Ｒ１０の定義で上記した基から選択される。
【０１５２】
置換基Ｒ１０は、２０以下の非水素原子、例えば、１５以下の非水素原子、例えば、１２以下、１１以下、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、または５以下の非水素原子を含むように選択できる。
【０１５３】
炭素環式基および複素環式基が一対の置換基を隣接する環原子上に有する場合、２つの置換基は、環状基を形成するように結合できる。したがって、２つの隣接する基Ｒ１０は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子とともに、５員ヘテロアリール環または５員または６員非芳香族炭素環または複素環を形成してもよい。この場合、前記ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された３以下のヘテロ原子環員を含む。例えば、環の隣接炭素原子上の隣接する一対の置換基は、一つ以上のヘテロ原子および置換されていてもよいアルキレン基を介して結合して、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成してもよい。
【０１５４】
このような結合置換基としては、例えば、以下のものなどがある：
【化３】
2008526723.tif 000005
【０１５５】
ハロゲン置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。フッ素および塩素が、特に好ましい。
【０１５６】
本明細書で以下で使用する式（Ｉ）で表される化合物の定義において、「ヒドロカルビル基」は、特記のない限りは、全炭素骨格を有し、炭素および水素原子からなる脂肪族、脂環族および芳香族基を含む総称である。
【０１５７】
ある場合、本明細書で定義したように、炭素骨格を構成する一つ以上の炭素原子は、特定の原子または原子団と置き換えてもよい。
【０１５８】
ヒドロカルビル基としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、炭素環式アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基および炭素環式アラルキル基、アラルケニル基およびアラルキニル基などがある。このような基は、非置換でもよいし、または、記載してある場合は、本明細書に記載の一つ以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および好ましい態様は、特記のない限りは、式（Ｉ）の化合物の置換基の種々の定義で言及するヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に適用される。
【０１５９】
好ましい非芳香族ヒドロカルビル基は、飽和基、例えば、アルキル基およびシクロアルキル基である。
【０１６０】
一般的に、例えば、ヒドロカルビル基は、特記のない限りは、８以下の炭素原子を有することができる。炭素原子数１〜８のヒドロカルビル基のサブセット内での具体例は、Ｃ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）であり、具体例はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択された個々の値または値の組み合わせである。
【０１６１】
用語「アルキル基」は、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基の両方を含む。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基およびｎ−ヘキシル基およびその異性体などがあげられる。炭素原子数１〜８のアルキル基のサブセットの範囲内での具体例は、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基、例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基である。
【０１６２】
シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタン由来のものがあげられる。シクロアルキル基のサブセットの範囲内でのシクロアルキル基は、炭素原子数３〜８であり、具体例としてＣ３−６シクロアルキル基があげられる。
【０１６３】
アルケニル基としては、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどがあるが、これらには限定されない。アルケニル基のサブセットの範囲内でのアルケニル基は、炭素原子数が２〜８であり、具体例としてＣ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基があげられる。
【０１６４】
シクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルなどがあるが、これらには限定されない。シクロアルケニル基のサブセットの範囲内におけるシクロアルケニル基は、炭素原子数が３〜８であり、具体例としてＣ３−６シクロアルケニル基があげられる。
【０１６５】
アルキニル基としては、例えば、エチニル基および２−プロピニル基（プロパルギル）などがあるが、これらには限定されない。アルキニル基のサブセットの範囲内におけるアルキニル基は、炭素原子数が２〜８であり、具体例としてＣ２−６アルキニル基、例えば、Ｃ２−４アルキニル基があげられる。
【０１６６】
炭素環式アリール基としては、置換および非置換フェニル基などがある。
【０１６７】
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、炭素環式アラルキル基、アラルケニル基およびアラルキニル基としては、例えば、フェネチル基、ベンジル基、スチリル基、フェニルエチニル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロプロピルメチル基およびシクロペンテニルメチル基などがある。
【０１６８】
存在するときおよび記載した場合、ヒドロカルビル基は、水酸基、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、および環員数３〜１２（典型的には環員数３〜１０、より一般的には環員数５〜１０）の単環式または二環式炭素環式および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよい。好ましい置換基には、ハロゲン、例えば、フッ素などがある。したがって、例えば、置換ヒドロカルビル基は、部分フッ素化または過フッ素化基、例えば、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基であることができる。一つの実施態様によれば、好ましい置換基として、環員数３〜７、より一般的には環員数３、４、５または６である単環式炭素環式基および複素環式基などがあげられる。
【０１６９】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、必要に応じてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）置き換わっていてもよい。ここで、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義したとおりであるが、但しヒドロカルビル基の少なくとも一つの炭素原子が残っている。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４個の炭素原子が上記した原子または基のうちの一つで置き換わっていてもよく、置き換え原子または基は、同一でも、異なっていてもよい。一般的に、置き換えされた直鎖または骨格炭素原子数は、それらを置き換える基における直鎖または骨格炭素原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子が、上記で定義した置き換え原子または基により置き換わった基としては、例えば、エーテルおよびチオエーテル（ＯまたはＳにより置き換わったＣ）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１により置き換わったＣ−Ｃ）、スルホンおよびスルホキシド（ＳＯまたはＳＯ２により置き換わったＣ）、アミン（ＮＲＣにより置き換わったＣ）などがある。さらなる例としては、尿素、カーボネートおよびカルバメート（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１）により置き換わったＣ−Ｃ−Ｃ）などがある。
【０１７０】
アミノ基が２つのヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子および必要に応じて別のヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄または酸素とともに、結合して環員数が４〜７、より一般的には環員数５または６の環構造を形成してもよい。
【０１７１】
本明細書で使用される用語「アザ−シクロアルキル基」は、炭素環員のうちの一つが窒素原子により置き換わったシクロアルキル基を意味する。したがって、アザ−シクロアルキル基として、例えば、ピペリジンおよびピロリジンなどがある。本明細書で使用される用語「オキサ−シクロアルキル基」は、炭素環員の一つが酸素原子により置き換わったシクロアルキル基を意味する。したがって、オキサ−シクロアルキル基としては、例えば、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランなどがある。同様に、用語「ジアザ−シクロアルキル基」、「ジオキサ−シクロアルキル基」および「アザ−オキサ−シクロアルキル基」は、２つの炭素環員がそれぞれ２つの窒素原子によるか、または２つの酸素原子によるか、または一つの窒素原子と一つの酸素原子により置き換わったシクロアルキル基を意味する。
【０１７２】
本明細書で使用される「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環式または複素環式部分上に存在する置換基に関して、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけＲａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲＣＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ，ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２（ここで、Ｒｃは、上記で定義した通りである）から選択された化合物などある。
【０１７３】
Ｒｂ部分は水素でもよいし、または環員数３〜１２、典型的には環員数３〜１０、より一般的には環員数５〜１０である炭素環式基および複素環式基から選択された基、および上記で定義した置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であることができる。ヒドロカルビル基、炭素環式基および複素環式基の例は、上記した通りである。
【０１７４】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａとＲｂとが一緒にヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基は、飽和ヒドロカルビルオキシ基、例えば、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ基、より一般的にはＣ１−４アルコキシ基、例えば、エトキシ基およびメトキシ基、特にメトキシ基）、シクロアルコキシ基（例えば、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基およびシクロヘキシルオキシ基）およびシクロアルキアルコキシ基（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ基、例えば、シクロプロピルメトキシ基）などがある。
【０１７５】
ヒドロカルビルオキシ基は、上記した種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシ基およびトリフルオロメトキシ基のように）、水酸基（例えば、ヒドロキシエトキシ基のように）、Ｃ１−２アルコキシ基（例えば、メトキシエトキシ基のように）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル基（ヒドロキシエトキシエトキシ基のように）または環状基（例えば、上記したシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）により置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基としては、例えば、複素環式基が飽和環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり且つアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より典型的にはＣ１−３アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基またはｎ−プロポキシ基であるものがあげられる。
【０１７６】
単環式基、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンにより置換されたアルコキシ基、およびそれらのＮ−置換誘導体、例えば、Ｎ−ベンジル基、Ｎ−Ｃ１−４アシル基およびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル基。具体例としては、ピロリジノエトキシ基、ピペリジノエトキシ基およびピペラジノエトキシ基などがある。
【０１７７】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は、上記で定義したとおりである。ヒドロカルビル基は、飽和基、例えば、シクロアルキル基およびアルキル基でよく、このような基の具体例として、メチル基、エチル基およびシクロプロピル基などがある。ヒドロカルビル基（例えば、アルキル基）は、上記した種々の基および原子により置換されていてもよい。置換アルキル基としては、例えば、一つ以上のハロゲン原子、例えば、フッ素および塩素（具体例としては、ブロモエチル基、クロロエチル基およびトリフルオロメチル基などがある）または水酸基（例えば、ヒドロキシメチル基およびヒドロキシエチル基）、Ｃ１−８アシルオキシ（例えば、アセトキシメチル基およびベンジルオキシメチル基）、アミノ基およびモノ−およびジアルキルアミノ基（例えば、アミノエチル基、メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基およびｔ−ブチルアミノメチル基）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−２アルコキシ基、例えば、メトキシエチル基におけるようなメトキシ−）および環式基、例えば、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基（上記したもの）で置換されたアルキル基などがある。
【０１７８】
環式基により置換されたアルキル基の具体例として、環式基が飽和環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり且つアルキル基がＣ１−４アルキル基、より典型的にはＣ１−３アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはｎ−プロピル基があげられる。環式基で置換されたアルキル基の具体例として、ピロリジノメチル基、ピロリジノプロピル基、モルホリノメチル基、モルホリノエチル基、モルホリノプロピル基、ピペリジニルメチル基、ピペラジノメチル基、および上記したＮ−置換型基などがある。  
【０１７９】
アリール基およびヘテロアリール基で置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジル基およびピリジルメチル基などがある。
【０１８０】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合、Ｒｂは、例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基または炭素環式基または複素環式基であることができる。ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるＲａ−Ｒｂとしては、例えば、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、および環状アミノ基から形成されているスルホンアミド、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンまたはＮ−置換されていてもよいピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンなどがある。
【０１８１】
ＲａがＳＯ２であるＲａ−Ｒｂ基としては、例えば、アルキルスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基およびアリールスルホニル基、特に単環式アリール基およびヘテロアリールスルホニル基などがある。具体例には、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基およびトルエンスルホニル基などがある。
【０１８２】
ＲａがＮＲｃであるときには、Ｒｂは、例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基または炭素環式基または複素環式基であることができる。ＲａがＮＲｃであるＲａ−Ｒｂとしては、例えば、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基およびジエチルアミノ基）およびシクロアルキルアミノ基（例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロペンチルアミノ基およびシクロヘキシルアミノ基）などがある。
【０１８３】
Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒｇ、Ｒ１〜Ｒ３の具体的実施態様および好ましい態様
Ａ、Ｂ、ＹおよびＲｇ
Ａは結合またはＹ−（Ｂ）ｎ−である。式中、ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｙは結合、または炭素原子長さが１、２または３であるアルキレン鎖であり、ｎは０または１である。
【０１８４】
ピラゾール環の４位に結合したＲ３−Ａ−ＮＨ部分が、アミンＲ３−Ｙ−ＮＨ（但し、ｎ＝０）、またはアミドＲ３−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、または尿素Ｒ３−Ｙ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨまたはカルバメートＲ３−Ｙ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（但し、ｎ＝１）（各場合において、Ｙは結合または炭素原子長が１、２、または３であるアルキレン鎖である）の形態をとることが理解できるであろう。
【０１８５】
好ましくは、Ｙは結合または炭素原子長が１であるアルキレン鎖であり、最も好ましくは結合である。
【０１８６】
本発明の一つの化合物群において、ＡはＹ−Ｃ＝Ｏであり、したがって、Ｒ３−Ａ−ＮＨ基は、アミドＲ３−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨの形態をとる。特にＹは結合であり、したがって、この基はＲ３−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。
【０１８７】
本発明の別の化合物群では、Ａは−Ｙ−（Ｂ）ｎ−でありｎ＝０である。したがって、この基は、アミンＲ３−Ｙ−ＮＨの形態をとる。特にＹは結合であり、したがって、Ｒ３−Ａ−ＮＨ基はアミンＲ３−ＮＨの形態をとる。
【０１８８】
本発明のさらなる化合物群では、ＡはＹ−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）である。ここで、Ａは−Ｙ−（Ｂ）ｎ−であり、ｎ＝１であり、ＢはＮＲｇＣ（＝Ｏ）である。したがって、Ｒ３−Ａ−ＮＨ基は、尿素Ｒ３−Ｙ−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＨの形態をとる。特にＹは結合であり、したがって、この基はＲ３−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＨである。
【０１８９】
本発明の一つの好ましい化合物群では、Ａは−Ｙ−（Ｂ）ｎであり、ｎは１であり、ＢはＣ＝ＯまたはＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）である。より好ましくは、ｎは１であり、ＢはＣ＝Ｏである。
【０１９０】
現在のところ、ＢがＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）であるとき、Ｒｇが水素であることが好ましい。
【０１９１】
Ｒ１
一つの実施態様によれば、Ｒ１は、ヘテロアリール基である。
【０１９２】
別の実施態様によれば、Ｒ１は、環員数３〜１２の窒素含有複素環式基である。この場合、ピラゾールに接合した環式基は、少なくとも一つのヘテロ原子を含む。
【０１９３】
別の実施態様によれば、Ｒ１は、環員数３〜１２の窒素含有ヘテロアリール基である。但し、この場合、ピラゾールに接合した環式基は、少なくとも一つのヘテロ原子を含む。
【０１９４】
別の実施態様によれば、Ｒ１は、環員数が３〜１２の単環式または二環式複素環式基である。この場合、ピラゾールに接合した環式基は、少なくとも一つのヘテロ原子を含んでいる。
【０１９５】
さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、環員数が３〜７の単環式複素環式基である。
【０１９６】
さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、環員数が５または６の単環式複素環式基である。
【０１９７】
さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、環員数が５または６の単環式ヘテロアリール基である。
【０１９８】
別の実施態様によれば、Ｒ１は環員数が５または６である単環式窒素含有ヘテロアリール基である。
【０１９９】
一つの実施態様によれば、Ｒ１はピロール基、フラン基、チオフェン基、イミダゾール−４−イル基、フラザン基、オキサゾール基、オキサジアゾール基、イソキサゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、ピラゾール基、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン基、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基およびトリアゾール基から選択された５員ヘテロアリール基である。
【０２００】
一つの実施態様によれば、Ｒ１は置換５員ヘテロアリール基である。
【０２０１】
別の実施態様によれば、Ｒ１が置換５員ヘテロアリール基である場合、一つ以上の置換基が環構成窒素に結合している。特に、置換環構成窒素は、ピラゾール部分に接合している原子に隣接していない。一つの実施態様によれば、Ｒ１は２−置換−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンである。
【０２０２】
別の実施態様によれば、Ｒ１は非置換または置換オキサゾール基であり、特にオキサゾール−４−イル基である。
【０２０３】
一つの実施態様によれば、Ｒ１はピリジン基、ピラジン基、ピリダジン基、ピリミジン基およびトリアジン基から選択された６員ヘテロアリール基である。
【０２０４】
一つの実施態様によれば、Ｒ１は非置換または置換ピリジン基、ピラジン基またはオキサゾール基である。
【０２０５】
一つの実施態様によれば、Ｒ１は非置換または置換ピリジン基、例えば、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、特に２−ピリジニル基である。
【０２０６】
一つの実施態様によれば、Ｒ１は非置換または置換ピラジン基、特に１，４−ピラジン−２−イル基である。
【０２０７】
一つの実施態様によれば、Ｒ１はトリアゾール基ではない。
【０２０８】
一つの実施態様によれば、Ａが結合である場合、Ｒ１がピリミジン基またはトリアゾール基でないことが好ましい。
【０２０９】
別の実施態様によれば、Ｒ１は、モルホリン基またはピペリジン基ではない。
【０２１０】
Ｒ１との関連で、一つの具体的な実施態様によれば、複素環式基は、Ｏ、ＳおよびＮ（好ましくはＳおよびＮ、より好ましくはＮ）から選択された環ヘテロ原子であり、この環ヘテロ原子はピラゾール部分に接合している原子に隣接して位置している。一つの実施態様によれば、隣接環ヘテロ原子が窒素である場合、最も好ましくは窒素原子は非置換である。
【０２１１】
例えば、以下で示すサブストラクチャーにおいて、Ｒ１がＭにおいて示すような２−ピリジル基であるとき、窒素ヘテロ原子はピラゾール部分に接合した炭素原子に隣接しているが、Ｎで示すようにＲ１が３−ピリジル基であるときには、そのようではない。
【化４】
2008526723.tif 000006
【０２１２】
環ヘテロ原子は、ピラゾール部分に接合している炭素原子または窒素原子に隣接して位置している。一つの実施態様によれば、ピラゾール部分に接合した原子は、窒素である。別の実施態様によれば、ピラゾール部分に接合した原子は、炭素である。
【０２１３】
Ｒ１環ヘテロ原子がピラゾール部分に接合している炭素または窒素原子に隣接している複素環式基Ｒ１としては、例えば、２−ピリジル基（上記で示すような）、２−チアジアゾリル基、２，５−ピラジニル基、２−ピロリジニル基、２−ピリダジニル基、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン基、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、オキサゾール−２−イル基、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル基、イソキサゾール−３−イル基、チアゾール−２−イル基および２−キノリニル基などがある。
【０２１４】
別の実施態様によれば、Ｒ１は、典型的には環員数が８〜１０、例えば、環員数が８または９または１０である二環式基である。但し、この場合、Ｒ１が二環式基である場合、ピラゾールに接続している環はＮ、ＯまたはＳから選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含む。このような二環式基としては、例えば、別の５員環に縮合した５員環；６員環に縮合した５員環；および別の６員環に縮合した６員環を含むヘテロアリール基があげられる。特に、６員環に縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基があげられる。
【０２１５】
一つの実施態様によれば、Ｒ１基は、６員アリール環、すなわち、フェニルに縮合した５員芳香族環を含む二環式ヘテロアリール基である。但し、この場合、Ｒ１基は、５員環を介してピラゾールに接合している。
【０２１６】
別の実施態様によれば、Ｒ１基は、６員環に縮合したピラゾールまたはイミダゾール等の５員芳香族環を含む二環式ヘテロアリール基である。但し、この場合、Ｒ１基は、イミダゾ−２−イル基を含まない。具体例としては、フェニルに縮合したピラゾールまたはイミダゾール、例えば、インダゾール、例えば、３−インダゾール−２−イルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、例えば、３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルなどがある。
【０２１７】
一つの実施態様によれば、Ｒ１基は、６員フェニル環に縮合した５員環非芳香族を含む二環式ヘテロアリール基である。但し、この場合、Ｒ１基は、５員環を介してピラゾールに接合している。特に、５員環非芳香族は、ピロリジン−２，５−ジオンであり、それにより１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルが得られる。
【０２１８】
一つの実施態様によれば、Ｒ１基は、６員ヘテロアリール環、例えば、ピリジンまたはピラジンまたはピリミジンに縮合した５員環、例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたは１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを含む二環式ヘテロアリール基である。
【０２１９】
二環式ヘテロアリール基は、２つの芳香族環または不飽和環、または一つの芳香族および一つの非芳香族（例えば、部分飽和）環を含むことができる。特に、２つの芳香族環を含む。
【０２２０】
二環式ヘテロアリールＲ１基は、典型的にはＮ、ＳおよびＯから選択された４以下のヘテロ原子環員を含む。したがって、これらは、例えば、１または２または３または４のヘテロ原子環員を含む。
【０２２１】
二環式複素環式Ｒ１基について、ヘテロ原子環員の組み合わせとしては、例えば、Ｎ；ＮＮ；ＮＮＮ；ＮＮＮＮ；ＮＯ；ＮＮＯ；ＮＳ、ＮＮＳ、Ｏ、Ｓ、ＯＯおよびＳＳなどがある。好ましい組み合わせは、Ｎ；ＮＮ；およびＮＮＮ、特にＮ；およびＮＮである。
【０２２２】
Ｒ１上の置換基Ｒ１０は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基；Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、および水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換わっていてもよい）から選択されたものであり）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり；そして
Ｘ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０２２３】
Ｒ１基は、非置換または置換炭素環式基または複素環式基であることができる。この場合、一つ以上の置換基は、上記で定義したＲ１０基から選択することができる。一つの実施態様によれば、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、環員数３〜１０個の炭素環式基および複素環式基、およびＲａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、並びに水酸基、オキソ基、ハロゲン、および環員数３〜６の単環式非芳香族炭素環式基または複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）からなる群Ｒ１０ａから選択されることができる。
【０２２４】
Ｒ１基は、非置換または置換炭素環式基または複素環式基であることができる。この場合、一つ以上の置換基は、上記で定義したＲ１０基から選択することができる。一つの実施態様によれば、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、環員数３〜１０個の芳香族炭素環式基および複素環式基、およびＲａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３であり、Ｒｂは、水素、並びに水酸基、オキソ基、ハロゲン、および環員数３〜６の単環式非芳香族炭素環式基または複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択されたものである）からなる群Ｒ１０ｂから選択されることができる。
【０２２５】
別の実施態様によれば、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、環員数が５または６の芳香族単環式炭素環式基および複素環式基、およびＲａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏであり、Ｒｂは水素、および水酸基、オキソ基、ハロゲンおよび環員数５または６の単環式非芳香族炭素環式基または複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基から選択されたものである）からなる群Ｒ１０ｃから選択することができる。
【０２２６】
より詳細には、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、環員数が５または６である芳香族単環式炭素環式基および複素環式基、およびＲａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは結合またはＯであり、Ｒｂは水素、および水酸基、ハロゲン（好ましくはフッ素）および５員および６員飽和炭素環式および複素環式基（例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択された２以下のヘテロ原子を含む基、例えば、非置換ピペリジン基、ピロリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基およびＮ−メチルピペラジノ基）から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基から選択されたものである）から選択することができる。
【０２２７】
一つの実施態様によれば、Ｒ１は置換されていてもよいオキサジアゾール基、例えば、［１，３，４］オキサジアゾール基、置換されていてもよい２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン基、置換されていてもよい２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、置換されていてもよいピラゾール基、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基、置換されていてもよいチアゾール基、置換されていてもよいピリジン基、置換されていてもよいピラジン基、置換されていてもよいインダゾール基、置換されていてもよいオキサゾール基、置換されていてもよい１Ｈ−イミダゾール−４−イル基および置換されていてもよいトリアゾール基である。
【０２２８】
別の実施態様によれば、Ｒ１は非置換［１，３，４］オキサジアゾール基、４−置換−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン基、非置換２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基；２−置換−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、非置換１Ｈ−ピラゾール基、１−置換ピラゾール基、３−置換ピラゾール基、５−置換ピラゾール基、非置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基、２−置換−チアゾール基、非置換ピリジン基、非置換ピラジン基、非置換インダゾール基、５−置換−イソキサゾール基、非置換オキサゾール基、２−置換−オキサゾール基、２−置換−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基および３−置換−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール基である。
【０２２９】
Ｒ１上の好ましい任意の置換基Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはフェニル基である。特に、Ｃ１−４アルキル基、またはハロゲンまたは５〜７員不飽和複素環式基で置換されたフェニル基があげられる。
【０２３０】
一つの実施態様によれば、Ｒ１上の任意の置換基は、Ｃ１−４アルキル基、またはハロゲン、例えば、フッ素または６員不飽和複素環式基、特にモルホリン基で置換されたフェニル基である。
【０２３１】
好ましいＲ１０置換基は、非置換メチル基、非置換プロピル基、例えば、ｉ−プロピル基、非置換ブチル基、例えば、ｔ−ブチル基、２−モルホリン−４−イル−エチル基、トリフルオロメチル基、非置換フェニル基および４−フルオロフェニル基である。
【０２３２】
さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、非置換［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル基；４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン基、特に４−メチル−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基；非置換３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基；２−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、２−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基およびＮ−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール］基、特にＮ−［３−（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、およびＮ−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］基；非置換ピラゾール−４−イル基；非置換１Ｈ−ピラゾール−１−イル基；１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール基、特に１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基；３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール基、３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール基、および３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール基、特に３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、および３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基；５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール基、特に５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基；非置換３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基；２−メチル−チアゾール基および２−フェニル−チアゾール基、特に２−メチル−チアゾール−４−イル基、および２−フェニル−チアゾール−４−イル基；非置換２−ピリジニル基；非置換１，４−ピラジン−２−イル基；非置換３−インダゾール−２−イル基；５−メチル−イソキサゾール基、特に５−メチル−イソキサゾール−３−イル基；非置換３−オキサゾール−５−イル基；２−メチル−オキサゾール基、特に２−メチル−オキサゾール−４−イル基；２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基および３−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール基、特に３−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イル基である。
【０２３３】
一つの実施態様によれば、Ｒ１は、置換されていてもよい２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいピラジン基、置換されていてもよいピラゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基、および置換されていてもよいオキサゾール基である。
【０２３４】
別の実施態様によれば、Ｒ１は、非置換２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基；２−置換−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、非置換ピリジン基、非置換ピラジン基、非置換１Ｈ−ピラゾール基、３−置換ピラゾール基、２−置換−チアゾール基、非置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基、および２−置換−オキサゾール基である。
【０２３５】
さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、非置換３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基；２−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、特にＮ−［３−（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基；非置換１Ｈ−ピラゾール−１−イル基；３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール基、および３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール基、特に３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、および３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基；非置換３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基；２−メチル−チアゾール基および２−フェニル−チアゾール基、特に２−メチル−チアゾール−４−イル基、および２−フェニル−チアゾール−４−イル基；非置換２−ピリジニル基；非置換１，４−ピラジン−２−イル基；および２−メチル−オキサゾール基、特に２−メチル−オキサゾール−４−イル基である。
【０２３６】
一つの実施態様によれば、Ｒ１は、置換されていてもよい２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、置換されていてもよいピリジン基、置換されていてもよいピラゾール基、置換されていてもよいチアゾール基、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基、および置換されていてもよいオキサゾール基である。
【０２３７】
別の実施態様によれば、Ｒ１は、２−置換−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、非置換ピリジン基、３−置換ピラゾール基、２−置換−チアゾール基、非置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基、および２−置換−オキサゾール基である。
【０２３８】
さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、２−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、特にＮ−［３−（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基；３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール基、特に３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基；非置換３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基；２−フェニル−チアゾール基、特に２−フェニル−チアゾール−４−イル基；非置換２−ピリジニル基；および２−メチル−オキサゾール基、特に２−メチル−オキサゾール−４−イル基である。
【０２３９】
好ましいＲ１基は、２−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン基、特にＮ−［３−（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基である。
【０２４０】
一つの実施態様によれば、Ｒ１は、ベンズイミダゾール−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン基、１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル基、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基、６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基およびアザ−ベンズイミダゾール−２−イル基、例えば、３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、プリン−８−イル基を含む別の環に縮合したイミダゾール−２−イル基からなるイミダゾール−２−イル基または二環式複素環式基、並びに１，５，６，７−テトラヒドロインデノ［５，６−ｄ］イミダゾール基を含む別の環に縮合したイミダゾール−２−イル基からなる４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアザ−アズレン−２−イル基または三環状複素環式基ではない。
【０２４１】
Ｒ２
一つの実施態様によれば、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、フッ素）により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基、特にハロゲンにより置換されたメチル基、すなわち、ＣＦ３ではない。
【０２４２】
一つの実施態様によれば、Ｒ２がハロゲン（例えば、フッ素）により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基、特にハロゲンにより置換されたメチル基、すなわち、ＣＦ３のとき、Ｒ１はヘテロアリール基である。
【０２４３】
さらなる実施態様によれば、Ｒ２は水素で；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）または非置換Ｃ１−４ヒドロカルビル基である。
【０２４４】
一つの実施態様によれば、Ｒ２は、水素、または非置換Ｃ１−４ヒドロカルビル基、例えば、メチル基である。
【０２４５】
好ましくは、Ｒ２は、水素である。
【０２４６】
Ｒ３
Ｒ３は、置換されていてもよい環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される。
【０２４７】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、環員数３〜１２の置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される。例えば、Ｒ３は、環員数３〜１０の単環式基または二環式基であることができる。
【０２４８】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、環員数３〜７、より一般的には環員数３〜６、例えば、環員数３、４、５または６、特に環員数５または６の単環式基である。
【０２４９】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、芳香族基、特に環員数３〜７、より一般的には環員数３〜６、例えば、環員数３、４、５または６の芳香族単環式基である。
【０２５０】
別の実施態様によれば、単環式基Ｒ３は、環員数６のアリール基である。
【０２５１】
好ましいアリール基Ｒ３は、非置換または置換フェニル基である。
【０２５２】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、一置換、二置換または三置換、好ましくは二置換である。一つの実施態様によれば、Ｒ３は、２，３−二置換、２，５−二置換、２，６−二置換、３，５−二置換または２，４，６−三置換フェニル基である。一つの実施態様によれば、Ｒ３は、二置換、特に２，５−二置換、２，６−二置換、または３，５−二置換である。
【０２５３】
一つの実施態様によれば、フェニル基上の置換基は、ハロゲン、およびＲａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＣまたはＮＲＣＳＯ２であり；およびＲｂは環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、およびＣ１−８ヒドロカルビル基である）から選択されたものである。
【０２５４】
別の実施態様によれば、フェニル基上の置換基は、ハロゲン、およびＲａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＳＯ２であり；およびＲｂは環員数５〜７の複素環式基、およびＣ１−４ヒドロカルビル基である）から選択されたものである。
【０２５５】
別の実施態様によれば、フェニル基上の置換基は、ハロゲン、およびＲａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＳＯ２であり；およびＲｂは環員数６の非芳香族複素環式基、例えば、Ｎ−メチルピペラジン基、およびＣ１−４ヒドロカルビル基、例えば、メチル基である）から選択されたものである。．
【０２５６】
好ましいフェニル基の置換基は、フッ素、塩素、メタンスルホニル基、Ｎ−メチルピペラジン基およびメトキシ基である。
【０２５７】
一つの実施態様によれば、フェニル基Ｒ３は、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ基（式中、ＲａはＯであり、ＲｂはＣ１−４アルキル基である）から選択された置換基で２位および６位で二置換されていてもよい。この場合、フッ素が置換基として特に好ましい。
【０２５８】
好ましくは、Ｒ３は、２，６−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−メトキシ−５−クロロフェニル基、２−メトキシ−５−メタンスルフォニルフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル基、３−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル基および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン基から選択されたものである。
【０２５９】
Ｒ３は、さらに２，６−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−クロロフェニル基、２−メトキシ−５−メタンスルフォニルフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、および３−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル基から選択されたものである。
【０２６０】
特に好ましい基Ｒ３は、２，６−ジフルオロフェニル基または２，６−ジクロロフェニル基である。
【０２６１】
別の実施態様によれば、単環式基Ｒ３は、環員数３〜７、より一般的には環員数３〜６、例えば、環員数３、４、５または６の非芳香族炭素環式基である。非芳香族炭素環式基は、飽和または部分不飽和、好ましくは飽和である、すなわち、Ｒ３は、シクロアルキル基、例えば、非置換シクロプロピル基またはシクロヘキシル基である。
【０２６２】
一つの具体的実施態様によれば、Ｒ３はシクロプロピル基である。
【０２６３】
一つの実施態様によれば、単環式基Ｒ３は、環員数５または６の置換されていてもよいかまたは非置換ヘテロアリール基である。
【０２６４】
一つのサブグループの化合物では、Ｒ３基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１または２の環ヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基である。具体的には、ヘテロアリール基には、フラン基、チオフェン基、ピロール基、オキサゾール基、イソキサゾール基およびチアゾール基などがある。ヘテロアリール基は、非置換であるか、または本明細書に記載の一つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【０２６５】
一つのサブグループの化合物では、Ｒ３は、環員数５の置換されていてもよいか、または非置換のヘテロアリール基である。特に、単環式基Ｒ３は、フラニル基（例えば、２−フラニル基および３−フラニル基）、特に置換２−フラニル基である。さらなる実施態様によれば、Ｒ３は、５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル基または５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル基である。
【０２６６】
別のサブグループの化合物では、ヘテロアリール基は環員数が６であり、特にＲ３はピラジン基である。
【０２６７】
単環式ヘテロアリール基Ｒ３は、典型的にはＮ、ＯおよびＳから選択された４以下の環ヘテロ原子、より典型的には３以下の環ヘテロ原子、例えば、１、２または３の環ヘテロ原子を有する。
【０２６８】
したがって、アリール基およびヘテロアリールＲ３基は、好ましくは置換されていてもよいフェニル基；置換されていてもよいフラニル基（例えば、２−フラニル基および３−フラニル基）、特に置換２−フラニル基、および置換されていてもよいピラジン基から選択される。
【０２６９】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、環員数４〜７、より好ましくは環員数５または６の非芳香族単環式複素環式基である。非芳香族単環式複素環式基は、典型的にはＮ、ＳおよびＯから選択された３以下の環ヘテロ原子、より一般的には１または２の環ヘテロ原子を含む。複素環式基は、飽和または部分不飽和であるが、好ましくは飽和である。
【０２７０】
非芳香族基Ｒ３としては、例えば、単環式シクロアルキル基およびアザシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル基、シクロペンチル基およびピペリジニル基、特にシクロヘキシル基および４−ピペリジニル基などがある。非芳香族基Ｒ３の他の例としては、例えば、単環式オキサシクロアルキル基、例えば、テトラヒドロフラニル基およびアザ−オキサシクロアルキル基、例えば、モルホリノ基（例えば、２−モルホリノ基および４−モルホリノ基）などがある。
【０２７１】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、環員数５の非芳香族単環式オキサシクロアルキル複素環式基、特にテトラヒドロフラン基である。 
【０２７２】
別の実施態様によれば、Ｒ３は、単環式シクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル基、シクロプロピル基およびオキサシクロアルキル基、例えば、テトラヒドロフラン基から選択された非芳香族基である。
【０２７３】
Ｒ３が二環式基である場合には、典型的には環員数８〜１０、例えば、環員数８、９または１０である。二環式基は、アリール基またはヘテロアリール基であることができ、このような基としては、例えば、別の５員環に縮合した５員環；６員環に縮合した５員環；および別の６員環に縮合した６員環を含んでなる基などがある。
【０２７４】
二環式アリール基またはヘテロアリール基は、２つの芳香族環または不飽和環、または一つの芳香族環および一つの非芳香族環（例えば、部分飽和環）を含んでなることができる。
【０２７５】
二環式ヘテロアリール基は、典型的にはＮ、ＳおよびＯから選択された４以下のヘテロ原子環員を含む。したがって、例えば、これらは１、２、３または４のヘテロ原子環員を含むことができる。
【０２７６】
単環式および二環式複素環式基Ｒ３において、ヘテロ原子環員の組み合わせとしては、例えば、Ｎ；ＮＮ；ＮＮＮ；ＮＮＮＮ；ＮＯ；ＮＮＯ；ＮＳ、ＮＮＳ、Ｏ、Ｓ、ＯＯおよびＳＳなどがある。好ましい組み合わせは、Ｎ；ＮＮ；およびＯである。
【０２７７】
Ｒ３部分は、複数の置換基で置換されていてもよい。したがって、例えば、置換基数は１、２、３または４、より典型的には置換基数は１、２または３である。一つの実施態様によれば、Ｒ３が６員環（例えば、フェニル環等の炭素環）である場合、環上の２位、３位および４位、５位または６位のいずれか一つに位置することができる単一の置換基でよい。別の実施態様によれば、置換基数が２または３でよく、これらは、環の２位、３位、４位、５位または６位に位置することができる。例えば、フェニル基Ｒ３は、２−一置換、３−一置換、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換でよい。
【０２７８】
Ｒ３基は、非置換または置換炭素環式基または複素環式基であることができる。この場合、一つ以上の置換基は、上記で定義したＲ１０基から選択することができる。一つの実施態様によれば、Ｒ３上の置換基は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を有する複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を含む複素環式基、および水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置き換えられていてもよい）から選択されたものであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）からなる群Ｒ３０ａから選択することができる。
【０２７９】
さらなる実施態様によれば、前記Ｒ３上の置換基は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素および水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置き換えられていてもよい）から選択されたものであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）からなる群Ｒ３０ｂから選択することができる。
【０２８０】
別の実施態様によれば、Ｒ３上の置換基は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合またはＯであり、Ｒｂは水素、および水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものである）から選択されたものでよい。
【０２８１】
Ｒ３基（例えば、アリール基またはヘテロアリール基Ｒ３）上に存在することができる一つのサブセットの置換基には、フッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、ピペラジン基、ピペリジノ基、ピペリジノメチル基、ピロリジノ基、ピロリジニルメチル基、モルホリノ基およびモルホリノメチル基などがある。
【０２８２】
一つの実施態様によれば、Ｒ３基は、一つ以上の置換基、すなわち、１つ、２つまたは３つの置換基、好ましくはハロゲン、およびＲａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲｃであり；およびＲｂは、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、および水酸基、オキソ基、ハロゲン、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である）から選択された１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０２８３】
別の実施態様によれば、Ｒ３の置換基は、ハロゲン、およびＲａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＳＯ２であり；およびＲｂは、環員数５〜７の複素環式基、および水酸基、ハロゲンおよび環員数３〜７の単環式複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である）から選択されたものである。
【０２８４】
別の実施態様によれば、Ｒ３の置換基は、ハロゲン、およびＲａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＳＯ２であり；およびＲｂは、環員数５〜７の複素環式基、および環員数３〜７の単環式非芳香族複素環式基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である）から選択されたものである。
【０２８５】
別の実施態様によれば、Ｒ３の置換基は、ハロゲン、およびＲａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＳＯ２であり；およびＲｂは、環員数５〜７の複素環式基、および環員数５または６の単環式非芳香族複素環式基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である）から選択されたものである。
【０２８６】
別の実施態様によれば、Ｒ３の置換基は、ハロゲン、およびＲａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＳＯ２であり；およびＲｂは、環員数６の非芳香族複素環式基、例えば、Ｎ−メチルピペラジン基、およびＣ１−４ヒドロカルビル基、例えば、モルホリン基またはピペリジン基で置換されていてもよいメチル基である）から選択されたものである。
【０２８７】
好ましいＲ３の置換基は、フッ素、塩素、メタンスルホニル基、Ｎ−メチルピペラジン基、４−モルホリン−４−イルメチル基、ピペリジン−１−イルメチル基、メチル基およびメトキシ基である。
【０２８８】
炭素環式基および複素環式基は、隣接環原子上に一対の置換基を有するとき、これらの２つの置換基は、結合して環式基を形成してもよい。したがって、２つの隣接する基Ｒ１０は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子とともに、５員ヘテロアリール環または５員または６員非芳香族炭素環または複素環を形成してもよい。ここで、ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された３以下のヘテロ原子環員を含む。特に、２つの隣接基Ｒ１０は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択された３個以下、特に２個のヘテロ原子環員を含む６員非芳香族複素環を形成してもよい。より詳細には、２つの隣接する基Ｒ１０は、ジオキサン、例えば、［１，４−ジオキサン］等のＮまたはＯから選択された２つのヘテロ原子環員を含む６員非芳香族複素環を形成してもよい。一つの実施態様によれば、Ｒ１は、炭素環式基、例えば、隣接環原子上に一対の置換基を、環式基を形成、例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシンを形成するように結合して有しているフェニル基である。
【０２８９】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である。
【０２９０】
一つの実施態様によれば、置換および非置換Ｃ１−８ヒドロカルビル基であるＲ３は、Ｃ１−８アルキル基、特にＣ１−４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基である。好ましくは、Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、置換Ｃ１ー４アルキル基、特に置換Ｃ１−２アルキル基である。
【０２９１】
好ましい任意の置換基は、炭素環式基または複素環式基、特に単環式炭素環式基である。好ましい炭素環は、Ｃ６−１０アリール基、例えば、フェニル基である。
【０２９２】
したがって、好ましい置換基Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、非置換または置換アラルキル基、例えば、ベンジル基である。
【０２９３】
さらなる実施態様によれば、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ６−１０炭素環−Ｃ１−２アルキル基、特にＣ６炭素環−Ｃ１−２アルキル基、例えば、アラルキルフェニル−Ｃ１−２アルキル基、例えば、非置換または置換ベンジル基またはフェネチル基である。
【０２９４】
特に好ましい置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基は、アラルキル基またはＣ６炭素環−Ｃ１−２アルキル基、例えば、ベンジル基（ここで、この基は、非置換でもよいし、またはフッ素、塩素およびメトキシ基から選択された１または２の非置換置換基で置換されていてもよい）である。一つの実施態様によれば、Ｒ３は、２，６−ジフルオロベンジル基である。
【０２９５】
一つの実施態様によれば、置換および非置換Ｃ１−８ヒドロカルビル基であるＲ３は、Ｃ１−8アルキル基、特にＣ１−４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、およびｔ−ブチル基である。好ましくは、Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、非置換Ｃ１−４アルキル基、特に非置換Ｃ１−２アルキル基、例えば、メチル基である。
【０２９６】
別の実施態様によれば、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ６炭素環−Ｃ１−２アルキル基であり、このアルキル基部分は非置換であり、炭素環は非置換であるか、またはハロゲン、例えばフッ素、塩素およびＣ１−４アルコキシ基、例えばメトキシ基から選択された１個または２個の置換基で置換されている。
【０２９７】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル基；置換されていてもよいフラニル基（例えば、２−フラニル基および３−フラニル基）、特に置換２−フラニル基、置換されていてもよいテトラヒドロフラン基、置換されていてもよいピラジン基、非置換または置換ベンジル基、置換されていてもよいＣ１−４アルキル基および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【０２９８】
一つの実施態様によれば、Ｒ３の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、メタンスルホニル基、５〜７員Ｃ１−４アルコキシ基、例えば、メトキシ基、および５〜７員不飽和複素環式基、例えば、Ｎ−メチルピペラジン基、モルホリン基またはピペリジン基、および置換されていてもよいＣ３−６炭素環（ここでの置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、メタンスルホニル基、５〜７員Ｃ１−４アルコキシ基、例えば、メトキシ基、および５〜７員不飽和複素環式基、例えば、Ｎ−メチルピペラジン基、モルホリン基またはピペリジン基から選択されたものである）である。
【０２９９】
好ましいＲ３の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、メタンスルホニル基、５〜７員Ｃ１−４アルコキシ基、例えば、メトキシ基、および５〜７員不飽和複素環式基、例えば、Ｎ−メチルピペラジン基、モルホリン基またはピペリジン基、および置換されていてもよいＣ３−６炭素環（ここでの置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、メタンスルホニル基、５〜７員Ｃ１−４アルコキシ基、例えば、メトキシ基、および５〜７員不飽和複素環式基、例えば、Ｎ−メチルピペラジン基、モルホリン基またはピペリジン基から選択されたものである）である。
【０３００】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、二置換フェニル基（ここでの置換基は、フッ素、塩素、メタンスルホニル基、５〜７員不飽和複素環式基、例えば、Ｎ−メチルピペラジン基およびメトキシ基である）；一置換または二置換２−フラニル基（ここでの置換基は、非置換または置換メチル基（但し、この置換基は、５〜７員不飽和複素環式基、例えば、モルホリン基またはピペリジン基である）である）；非置換テトラヒドロフラン基；非置換ピラジン基；二置換ベンジル基（但し、ここでの置換基は、フッ素、塩素、メタンスルホニル基、５〜７員不飽和複素環式基、例えば、Ｎ−メチルピペラジン基およびメトキシ基；非置換メチル基；非置換シクロプロピル基および非置換シクロヘキシル基である）である。
【０３０１】
さらなる実施態様によれば、Ｒ３は、２，６−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロベンジル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−クロロフェニル基、２−メトキシ−５−メタンスルフォニルフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル基、５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル基、５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル基、非置換メチル基、非置換テトラヒドロフラン−２−イル基；非置換ピラジン基、例えば、１，４−ピラジン−２−イル基、非置換シクロプロピル基および非置換シクロヘキシル基から選択されたものである。
【０３０２】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル基；置換されていてもよいフラニル基（例えば、２−フラニル基および３−フラニル基）、特に置換２−フラニル基、置換されていてもよいテトラヒドロフラン基および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
【０３０３】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、二置換フェニル基（但し、ここでの置換基は、フッ素、塩素、メタンスルホニル基、およびメトキシ基である）；一置換または二置換２−フラニル基（但し、ここでの置換基は、非置換または置換メチル基（但し、ここでの置換基は、５〜７員不飽和複素環式基、例えば、モルホリン基またはピペリジン基である）である）；非置換テトラヒドロフラン基；および非置換シクロプロピル基である。
【０３０４】
さらなる実施態様によれば、Ｒ３は、２，６−ジフルオロフェニル基、２−メトキシ−５−クロロフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−メタンスルフォニルフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル基、５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル基、非置換テトラヒドロフラン−２−イル基および非置換シクロプロピル基から選択されたものである。
【０３０５】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル基；および置換されていてもよい２−フラニル基である。
【０３０６】
一つの実施態様によれば、Ｒ３は、二置換フェニル基（但し、ここでの置換基は、フッ素、塩素、メタンスルホニル基、およびメトキシ基である）；一置換２−フラニル基（但し、ここでの置換基は、５〜７員不飽和複素環式基、例えば、モルホリン基またはピペリジン基で置換されたメチル基である）である。
【０３０７】
さらなる実施態様によれば、Ｒ３は、２，６−ジフルオロフェニル基、２−メトキシ−５−メタンスルフォニルフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、および５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−イル基から選択されたものである。
【０３０８】
一つの実施態様によれば、本発明の化合物は、式（ＩＩ）により表される：
【化５】
2008526723.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して式（Ｉ）について上記で定義したＲ１、Ｒ２およびＲ３、それらのサブグループ、例および好ましい態様から選択されたものである。
【０３０９】
本発明の別の実施態様によれば、式（ＩＩＩ）により表すことができる：
【化６】
2008526723.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立的に、式（Ｉ）並びにそのサブグループ、例および好ましい態様について、本明細書において定義されているＲ１、Ｒ２およびＲ３から選択される）。
【０３１０】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）において、Ｒ２は水素である。
【０３１１】
式（ＩＩＩ）で定義される化合物群の範囲内において、Ｒ３は、好ましくはＣ３−６シクロアルキル基またはアラルキル基である。
【０３１２】
より詳細には、Ｒ３は、シクロプロピル基または２，６−ジフルオロベンジル基から選択されたものである。
【０３１３】
式（ＩＩＩ）で表される一つの好ましい実施態様によれば、Ｒ３は、２，６−ジフルオロベンジル基である。
【０３１４】
式（ＩＩＩ）で表される別の好ましい実施態様によれば、Ｒ３は、シクロプロピル基である。
【０３１５】
式（ＩＩＩ）により定義される化合物群の範囲内において、Ｒ１は、好ましくは２−ピリジニル基である。
【０３１６】
Ｒ１基の各一般的および特定の好ましい態様、実施態様および例は、本明細書に記載のＲ２および／またはＲ３および／またはＲ１０および／またはＹおよび／またはＡおよび／またはＢおよび／またはＲｇおよび／またはそれらのサブグループの各一般的且つ具体的好ましい態様、実施態様および例と組み合わせることができ、全てのこのような組み合わせは、本発明に含まれる。
【０３１７】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）で表される化合物の分子量が、１０００を超えないように選択する。より一般的には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満または６５０未満、６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は、５２５未満、例えば、５００以下である。
【０３１８】
本発明の具体的化合物を、以下の実施例で説明する。
【０３１９】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−酸化物、エステル。プロドラッグおよび同位体
特記のない限りは、具体的化合物に言及したときには、以下で説明するそれらのイオンの形態、塩、溶媒和物および保護された形態などを含む。
【０３２０】
式（Ｉ）の数多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、例えば、ある場合では、炭酸塩、硫酸塩およびリン酸塩等の有機塩基の塩および無機塩基の塩で存在することができる。全てのそのような塩は本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物に言及した場合には、それらの化合物の塩を形態を含む。上記したように、式（Ｉ）に言及した全ての場合、特記のない限りは、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）、およびそれらのサブグループにも言及しているものとしてみなされる。
【０３２１】
本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編者）、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ、Ｗｅｒｍｕｔｈ（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８頁、２００２年８月に記載の方法で合成できる。一般的に、このような塩は、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を、理論量の適切な塩基または酸と、水中、有機溶媒中または水と有機溶媒との混合物中で反応させることにより調整できる。一般的には、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが使用される。
【０３２２】
酸付加塩は、多種多様な酸、無機および／また有機の両方の酸で形成できる。酸付加塩としては、例えば、以下の酸からなる群から選択された酸で形成された塩などがある：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタミン酸、グリコール酸、場尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１、５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および／また吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂。
【０３２３】
酸付加塩は、アスパラギン酸（例えば、Ｄ−アスパラギン酸）、カルボン酸、ドデカン酸、イソ酪酸、ラウリル硫酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）およびキナフォイックアシッドから選択することもできる。
【０３２４】
一つの具体的な塩の群は、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロパン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成された塩からなる。
【０３２５】
一つの好ましい塩の群は、塩酸、酢酸、アジピン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＤＬ−乳酸から形成された塩からなる。
【０３２６】
特に好ましい塩は、塩酸塩である。
【０３２７】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であることができる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯであることができる）である場合、塩は好適なカチオンで形成できる。好適な無機カチオンとしては、例えば、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチオン、例えば、Ａｌ３＋などがあるが、これらには限定されない。好適な有機カチオンとしては、例えば、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）などがあるが、これらには限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンには、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニンから得られたものである。一般的な第４級アンモニウムイオンの一例としては、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０３２８】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能を含む場合、これらは、例えば、当業者に周知の方法により、アルキル化剤との反応により第４級アンモニウム塩を形成することができる。このような第４級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。
【０３２９】
本発明の化合物の塩の形態は、典型的に薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例が、Ｂｅｒｇｅ等、１９７７、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に記載されている。薬学的に許容されない塩を中間体として調製した後、それを薬学的に許容される塩に転化することもできる。例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用であることがあるこのような薬学的に許容されない塩も、本発明の一部分を構成している。
【０３３０】
また、アミン官能を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−酸化物を形成してもよい。本明細書においてアミン官能を含む式（Ｉ）で表される化合物に言及する場合も、Ｎ−酸化物を含む。
【０３３１】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合、一つ以上の窒素原子は、酸化されてＮ−酸化物を形成してもよい。Ｎ−酸化物の具体例として、窒素含有複素環の三級アミンまたは窒素原子のＮ−酸化物である。Ｎ−酸化物は、対応のアミンを、酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸（例えば、過オキシカルボン酸）で処理することにより形成される（例えば、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。より詳細には、Ｎ−酸化物は、アミン化合物をｍ−クロロ過オキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、ジクロロメタン等の不活性溶媒中反応させることにより調製できる（Ｗ．Ｄｅａｄｙ、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９−５１４）。
【０３３２】
式（Ｉ）の化合物は、多数の異なる幾何異性体および互変異性体の形態で存在してもよく、式（Ｉ）の化合物に言及する場合、全てのこのような形態を含む。これに関連して、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体の一つで存在することができ且つ一つのみが具体的に記載または示されている場合も、他の全てのものも、式（Ｉ）に含まれる。
【０３３３】
例えば、式（Ｉ）の化合物において、ピラゾール基は、以下の２つの互変異性体の形態ＡおよびＢをとることができる。簡単に、式（Ｉ）は、形態Ａを示すが、この式は両方の互変異性体の形態を含む。
【化７】
2008526723.tif 000009
【０３３４】
互変異性体の他の例としては、ケト、エノールおよびエノレート形態、例えば、以下の互変異性体対などがある：ケト／エノール（以下で示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオールおよびニトロ／アシニトロ。
【化８】
2008526723.tif 000010
【０３３５】
式（Ｉ）の化合物が一つ以上のキラル中心を含みおよび２種以上の光学異性体の形態で存在することができる場合、式（Ｉ）の化合物に言及する場合には、それらの全ての光学異性体の形態（エナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体）を含み、特記のない限りは、個々の光学異性体またはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）または２種以上の光学異性体を含む。
【０３３６】
光学異性体は、それらの光学活性（すなわち、＋異性体および−異性体、またはｄ異性体およびl異性体として）により特徴付けられ、同定されてもよいし、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名を用いた絶対立体化学配置で特徴付けしてもよい（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９２、１０９−１１４、およびＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９６６、５、３８５−４１５参照）。
【０３３７】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含む多数の手法により分離でき、このような手法は、当業者に周知である。
【０３３８】
式（Ｉ）の化合物が、２種以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーにおける一つのエナンチオマーは、例えば、生物的活性の面で、他のエナンチオマーに対して利点があることがある。したがって、一定の場合、一対のエナンチオマーのうちの一つのみまたは複数のジアステレオ異性体のうちの一つのみを治療剤として使用することが望ましい。したがって、本発明によれば、一つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）で表される化合物を含む組成物であって、式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する、組成物が提供される。一つの一般的な実施態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在していてもよい。
【０３３９】
本発明の化合物は、一つ以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素に言及した場合、その元素の全ての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素に言及するとき、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を、その範囲に含む。同様に、炭素および酸素に言及するとき、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１６Ｏ、１８Ｏをそれぞれそれらの範囲に含む。
【０３４０】
同位体は、放射性でも、非放射性でもよい。本発明の一つの実施態様によれば、化合物は、放射性同位体を含まない。このような化合物は、治療用に好ましい。しかしながら、別の実施態様によれば、化合物は、一つ以上の放射性同位体を含むことができる。このような放射性同位体を含む化合物は、診断に有用である。
【０３４１】
カルボン酸基または水酸基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式（Ｉ）に含まれる。エステルとしては、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）を含む化合物があげられる。エステルの具体例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈなどがあるが、これらには限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基としては、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基により表されるものがあげられる。アシルオキシ基の具体例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ基）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈなどがあるが、これらには限定されない。
【０３４２】
また、化合物の多型、溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリン等の化合物との包接複合体またはクラスレート、または金属との錯体）、およびこれらの化合物のプロドラッグも、式（Ｉ）に含まれる。「プロドラッグ」は、例えば、生体内で、式（Ｉ）で表される生物活性化合物に転化される化合物を意味する。
【０３４３】
例えば、いくつかのプロドラッグとして、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容できる代謝的不安定エステル）があげられる。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は、開裂して活性ドラッグを生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成できる。適切な場合、前に親化合物に存在する他の反応性基を保護し、後で必要に応じて脱保護する。
【０３４４】
このような代謝的不安定エステルとしては、例えば、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲで表されるものを含む。式中、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル基
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル基
（例えば、アミノエチル基；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基；２−（４−モルホリノ）エチル基）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル基
（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル基；ピバロイルオキシメチル基；アセトキシメチル基；
１−アセトキシエチル基；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボシキルオキシエチル基；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル基；
イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル基；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル基；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル基；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル基；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル基；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル基；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル基；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル基；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル基；および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル基）である。
【０３４５】
また、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化して活性化合物、またはさらに化学反応させて活性化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ）を得てもよい。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシド共役体でもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０３４６】
生物活性
式（Ｉ）の化合物およびそれらのサブグループは、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７キナーゼ、特にＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６から選択されたサイクリン依存性キナーゼに対して活性を有している。
【０３４７】
好ましい化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５、例えば、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２から選択された一つ以上のＣＤＫキナーゼを阻害する化合物である。
【０３４８】
さらに、ＣＤＫ４、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ９が、重要なこともある。
【０３４９】
また、本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に対して活性を有する。
【０３５０】
また、本発明の化合物は、オーロラキナーゼに対して活性を有する。
【０３５１】
ＣＤＫおよびオーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼを調節また阻害における活性の結果、異常分裂細胞における細胞サイクルの制御を阻止または回復する手段を得るのに有用なことが予想される。したがって、化合物は、癌等の増殖性障害を治療または防止するのに有用であること予想される。また、本発明の化合物は、ウイルス性感染症、ＩＩ型または非インスリン依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、てんかん、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、運動ニューロン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性およびピック病、例えば、自己免疫疾病疾患および神経変性病等の病状を治療するのに有用であろう。
【０３５２】
本発明の化合物が有用であることが考えられる疾病状態および病状の一つのサブグループは、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる。
【０３５３】
ＣＤＫは、細胞サイクル、アポプトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能を調整する役割を果たす。したがって、ＣＤＫ阻害剤は、増殖、アポプトーシスまたは分化の障害、例えば、癌がある疾患の治療に有用である。特にＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に感受性がある。また、ＲＢ−ｖｅ腫瘍も、ＣＤＫ阻害剤に感受性がある。
【０３５４】
阻害できる癌としては、例えば、以下のものがあげられるが、これらには限定されない：癌、例えば、膀胱、乳癌、結腸（例えば、結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌および結腸腺腫）、腎臓、表皮、肝臓、肺、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、例えば、膵外分泌癌、胃、頚部、甲状腺、前立腺または皮膚、例えば、扁平上皮細胞癌；リンパ系統の造血腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、またはＢｕｒｋｅｔｔリンパ腫；骨髄系統の造血腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群;または骨髄球細胞白血病；甲状腺濾胞性癌；間葉源の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫またはシュワン細胞腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞性癌；またはカポジ肉腫。
【０３５５】
癌は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５から選択された一種以上のＣＤＫキナーゼから選択された一種以上のサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２の阻害に感受性を有する癌であることができる。
【０３５６】
特定の癌がサイクリン依存性キナーゼによる阻害に感受性があるかどうかは、以下の実施例２５０に述べた細胞成長アッセイにより測定するか、「診断方法」と題した章で記載の方法により測定できる。
【０３５７】
また、ＣＤＫは、アポプトーシス、増殖、分化および転写において役割を果たすことも知られており、したがって、ＣＤＫ阻害剤は癌以外の以下の疾病の治療にも有用である：ウイルス性感染症、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ＥＢウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるエイズ発症の防止；慢性炎症、例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫介在糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病；循環器病、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮および小脳変性；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群;糸球体腎炎、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中および再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、トキシン誘発またはアルコール関連肝疾患、血液病、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、オステオポローシスおよび関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病および癌疼痛。
【０３５８】
また、一部のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を他の抗ガン剤と組み合わせて使用できることも判明した。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールは、他の抗ガン剤とともに、併用療法に使用された。
【０３５９】
したがって、異常細胞増殖を含んでなる疾病または病状を治療するための本発明の医薬組成物、使用、方法において、一つの実施態様における異常細胞増殖を含んでなる疾病または病状は、癌である。
【０３６０】
癌の一群としては、ヒト乳癌（例えば、初発乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、乳癌の浸潤性腺管癌、非類内乳癌）；およびマントル細胞リンパ腫などがある。さらに、他の癌に、結腸直腸癌および子宮内膜癌がある。
【０３６１】
別の癌には、乳癌、卵巣癌、結腸癌 、前立腺癌、食道癌および非小細胞肺癌などがある。
【０３６２】
オーロラキナーゼに対して活性を有する化合物の場合、本発明のオーロラキナーゼ阻害化合物が有効であると予想される癌の具体例には、以下のものなどがある：
ヒト乳癌（例えば、初発乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、乳癌の侵襲的腺管癌、非類内膜乳癌）；
卵巣癌（例えば、初発卵巣腫瘍）；
膵性癌；
ヒト膀胱癌；
結腸直腸癌（例えば、初発結腸直腸癌）；
胃腫瘍；
腎癌；
子宮頸部癌：
神経芽細胞種；
メラノーマ；
リンパ腫；
前立腺癌；
白血病；
非類内膜子宮内膜癌；
グリオーマ；
非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫。
【０３６３】
特にオーロラ阻害剤に影響を受けやすい癌には、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵性癌、卵巣癌、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、グリオーマおよび非子宮内膜性子宮内膜腺癌などがある。一つの具体的な癌には、乳癌、例えば、初発乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、乳癌の侵襲性腺管癌、非子宮内膜性乳癌がある。
【０３６４】
オーロラ阻害剤の影響をとくに受けやすい特定の癌類は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肝癌、胃癌および前立腺癌などがある。
【０３６５】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の実施例に述べるアッセイを用いて測定でき、そして一定の化合物により示される活性レベルは、ＩＣ５０値で定義できる。本発明の好ましい化合物は、１ミクロモル未満のＩＣ５０値、より好ましくは０．１ミクロモル未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０３６６】
オーロラ阻害剤が特に治療しやすい別の癌類は、血液癌、特に白血病である。したがって、さらなる実施態様によれば、血液癌、特に白血病を治療するのに、式（Ｉ）の化合物を使用する。具体的な白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（マントル細胞）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択されたものである。一つの実施態様によれば、白血病は、再発性または不応性急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群;急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選択されたものである。
【０３６７】
癌群には、ヒト乳癌（例えば、初発乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、乳癌の侵襲性腺管癌、非類内膜乳癌；およびマントル細胞リンパ腫などがある。さらに、他の癌には、結腸直腸癌および子宮内膜癌などがある。
【０３６８】
別の癌類には、リンパ系の造血腫瘍、例えば、白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）などがある。
【０３６９】
一つの具体的な癌として、慢性リンパ性白血病があげられる。
【０３７０】
別の具体的な癌として、マントル細胞リンパ腫があげられる。
【０３７１】
別の具体的な癌として、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫があげられる。
【０３７２】
本発明の化合物、および特にオーロラキナーゼ阻害活性を有する化合物は、オーロラキナーゼレベルの上昇と関連するか、またはそれによって特徴付けられる種類の癌、例えば、本明細書の最初に言及した癌の治療または予防に特に有用であると思われる。
【０３７３】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成方法にしたがって調製できる。
【０３７４】
特記のない限りは、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１０は、上記で定義した通りである。
【０３７５】
スキーム１〜８に必要とする原料は、市販のものを入手することもできるし、または標準的な化学法および周知の官能基相互変換を用いて、適切に置換された前駆体化合物から製造してもよい（例えば、Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）、および／またはＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、 第１〜８巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｊｅｒｅｍｉａｈ  Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）、１９９５参照）。
【０３７６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは−Ｙ−（Ｂ）ｎ−であり、ｎが１であり、ＢがＣ＝Ｏである）は、以下のスキーム１に示すようにして製造できる。
【０３７７】
【化９】
2008526723.tif 000011
【０３７８】
適切な３−ジメチルアミノ−プロペンを、適切なヒドラジン水和物とともに加熱することにより、式（ＸＩ）のピラゾールが得られる。必要とされるα，β−不飽和ケトン（Ｘ）は、市販されているものを入手してもよいし、または適切なケトンから、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと、高温で反応することにより得ることもできる（Ｊａｃｈａｋ等、Ｍｏｎｔａｓｈ．Ｃｈｅｍ．、１９９３，１２４（２）、１９９−２０７）。次に、ピラゾール（ＸＩ）を、濃硫酸および発煙硝酸中反応させてニトロ化された、ニトロピラゾール（ＸＩＩ）を得ることができる。式（ＸＩＩＩ）のアミンは、標準的条件下、対応のニトロ化合物（ＸＩＩ）を還元することにより製造することができる。還元は、例えば、室温で、極性溶媒、例えば、エタノールまたはジメチルホルムアミド中、パラジウム担持炭素等の触媒の存在下で接触水素化することにより実施できる。別法として、還元は、還元剤、例えば、塩化錫（ＩＩ）を用いて、エタノール中、典型的には、例えば、溶媒の還流温度に加熱しながら実施してもよい。式（ＸＩ）の一部の化合物、例えば、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンは、市販されており、したがって、最初の合成工程を実施する必要がなく、ニトロ化および還元できる。
【０３７９】
スキーム１に示すように、式（ＸＩＩＩ）のアミンを、式Ｒ３−Ｙ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸またはその反応性誘導体と、標準的アミド生成条件下で反応させることができる。式Ｒ３−Ｙ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸は、市販のものを購入してもよいし、または当業者に周知の方法で合成できる（例えば、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９２、およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第１−８巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｊｅｒｅｍｉａｈ  Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）、１９９５参照）。したがって、例えば、カルボン酸とアミン（ＸＩＩＩ）との間のカップリング反応は、ペプチド結合の形成に一般的に使用される種類の試薬の存在下で実施できる。このような試薬としては、例えば、以下のものなどがある：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ等、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９５５、７７、１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６１、２６、２５２５）、ウロニウム型カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９３、１１５、４３９７）およびホスホニウム型カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（Ｃａｓｔｒｏ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９０、３１、２０５）。カルボジイミド型カップリング剤は、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と組み合わせて有利に使用できる（Ｋｏｎｉｇ等、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０３、７０８、２０２４−２０３４）。  好ましいカップリング剤には、ＥＤＣおよびＤＣＣと、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組み合わせなどがある。
【０３８０】
カップリング反応は、典型的には非水性、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン中、または水性溶媒中、必要に応じて一種以上の混和性共溶媒とともに実施する。反応は、室温で実施してもよいし、または反応剤の反応性が低い場合（例えば、スルホンアミド基のような電子吸引性基を有する電子不足アニリンの場合）、適切な高温で実施してもよい。この反応は、非妨害塩基、例えば、三級アミン、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施できる。
【０３８１】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸クロリドを使用してもよい。無水物の反応性誘導体との反応は、典型的にはアミンと無水物とを、塩基、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、室温で攪拌することによりおこなうことができる。
【０３８２】
【化１０】
2008526723.tif 000012
【０３８３】
別法として、同じ環化反応を使用してＲ１複素環式基を合成することができる。ここで、Ｒ１は、上記スキーム２で概略を述べたピラゾールである。３−（ジメチルアミノ）−２−｛４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アクリルアルデヒド（ＶＩＩ）と、適切な置換ヒドラジンを加熱して、環化することにより、置換ジピラゾール（ＶＩＩＩ）を得る。例えば、（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ヒドラジンを使用して、Ｒ１０が３−モルホリン−４−イル−プロピル基である化合物を生成できる。化合物（ＶＩＩＩ）のニトロ基を、次に還元してアミン（ＩＸ）を生成し、カルボン酸または酸クロリドとカップリングして、上記した式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０３８４】
【化１１】
2008526723.tif 000013
【０３８５】
スキーム３に示す合成経路に用いる原料は、４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＸＩＶ）であり、これは市販のものでもよいし、または対応の４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物をニトロ化することにより製造してもよい。スキーム３に示すように、置換または非置換４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（ＸＩＶ）を塩化チオニルとの反応によりエステル化して酸クロリド中間体を得た後、必要とするアルコール、例えば、メタノールと反応させてメチルエステル（ＸＶ）を得ることができる。メチルエステルがスキーム３に示されているが、エチルエステルでもよい。別法として、エステル化を、酸性触媒（例えば、塩化チオニル）の存在下で、アルコールとカルボン酸とを反応させることにより実施できる。この反応は、典型的には室温で、エステル化アルコール（例えば、エタノール）を溶媒として用いて実施する。次に、ニトロ基を、標準的な方法に準じてパラジウム担持炭素を用いて還元することにより、アミン（ＸＶＩ）を得ることができる。アミン（ＸＶＩ）を、上記したのと同様または類似のアミド形成条件下で適切なカルボン酸Ｒ３−Ｙ−ＣＯ２Ｈとカップリングすることにより、アミド（ＸＶＩＩ）を得る。次に、カルボン酸エステル（ＸＶＩＩ）を、溶媒、例えば、エタノール中、ヒドラジン一水和物と反応させて、加熱還流することによりヒドラジノカルボニル（ＸＶＩＩＩ）を得る。次に、ヒドラジノカルボニルを、イソシアネート、例えば、ｐ−メトキシベンジルイソシアネートと、溶媒、例えば、無水ＴＨＦ中、不活性雰囲気下、周囲温度で反応させる。得られた混合物により中間体ヒドラジドが得られ、これを、ＮａＯＨ水溶液中で還流して反応させた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、そして存在する保護基を除去して、Ｒ１基が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである化合物を得る。ヒドラジノカルボニル（ＸＶＩＩＩ）をイソチオシアネートで、溶媒、例えば、ＤＢＵ添加１−ブタノール中で処理することにより、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルを、この環化反応から合成できる。４−アルキル−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルを、この反応でアルキルイソチオシアネートを使用することにより合成できる。
【０３８６】
別法として、この反応を、Ｒ１を形成する環化反応を最初に実施した後、アミドを生成する反応を実施する、以下のスキーム４に示す異なる順序で実施できる。
【０３８７】
【化１２】
2008526723.tif 000014
【０３８８】
置換されていてもよい４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル（ＸＶ）のピラゾール環における窒素を、適切な保護基、例えば、ＴＨＰまたはＰＭＢで保護した後、ヒドラジン水和物およびエタノールと反応させ、そして室温で攪拌してヒドラジノカルボニル（ＸＩＸ）を生成できる。保護イソシアネートまたはイソチオシアネート、例えば、ｐ−メトキシベンジルイソシアネートを、０℃で、ヒドラジノカルボニル（ＸＩＸ）に添加して［１，２，４］トリアゾール−３−（チ）オン（ＸＸＩ）を得る。Ｗがアルキル基、例えば、イソプロピル基である場合には、ヒドラジノカルボニル（ＸＩＸ）を、ケトン、例えば、アセトンおよびＮａＣＮＢＨ３と、溶媒中で反応させることによりアルキル−ヒドラジノカルボニル（ＸＸ）を得た後環化工程に附してもよいし、またはアルキル−イソ（チオ）シアネートを、ヒドラジノカルボニル（ＸＩＸ）での環化反応に使用できる。別法として、ヒドラジノカルボニル（ＸＩＸ）をイソ（チオ）シアネートで環化してＷがアルキル基である式（Ｉ）の化合物を生成するために、化合物を、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチルまたは４−（３−クロロエチル）−モルホリンでトリアゾール−３−（チ）オン環をアルキル化することによりアルキル化できる。化合物（ＸＸＩ）のニトロ基を、次にアミン（ＸＸＩＩ）に還元して、それを対応のカルボン酸と反応させることにより、上記したアミドを得る。次に保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得る。
【０３８９】
【化１３】
2008526723.tif 000015
【０３９０】
Ｒ１がチアゾリル、オキサゾリルまたは１Ｈ−イミダゾール−４−イルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に示すように合成できる。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル（ＸＩＶ）のピラゾール環における窒素を、例えば、ＴＨＰで保護することにより化合物（ＸＸＩＩＩ）を得た後、ニトロ基を還元して、上記したアミン（ＸＸＩＶ）を得る。このアミンを、次に上記した対応のカルボン酸またはその誘導体と反応させてアミド（ＸＸＶ）を生成する。式（ＸＸＶＩＩ）のピラゾールホルミルは、対応のカルボン酸またはメチルエステル誘導体（ＸＸＶ）から、アルコール（ＸＸＶＩ）に還元した後、標準的な化学的方法および周知の官能基相互変換により限定的に酸化してアルデヒドとすることにより製造できる（例えば、Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）、およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第１〜８巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｊｅｒｅｍｉａｈ  Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）、１９９５およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ、Ｓ．Ｄ．Ｂｕｒｋｅ、Ｒ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９参照）。このメチルエステル化合物（ＸＸＶ）は、標準的な方法、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを非極性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、−７８℃で、ヒドロキシメチル化合物（ＸＸＶＩ）に還元される。次に、このヒドロキシメチル化合物（ＸＸＶＩ）を、非プロトン溶媒、例えば、アセトン中、酸化マンガン（ＭｎＯ２）を用いて酸化することによりホルミル化合物（ＸＸＶＩＩ）とする。
【０３９１】
次に、このホルミル化合物（ＸＸＶＩＩ）を、グリニヤール試薬と、窒素雰囲気下、例えば、臭化メチルマグネシウム反応させることにより、ヒドロキシ−エチル化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。次に、これを、窒素雰囲気下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅと反応することによりアセチル化合物（ＸＸＩＸ）を得ることができる。次に、アセチル化合物（ＸＸＩＸ）を、例えば、臭素を用いて、標準法で臭素化することができる。ブロモ−ケトン（ＸＸＸ）の環化反応を、アミド、アミジンまたは酢酸アンモニウム等の必要とする試薬の存在下で実施することにより、所望のＲ１基とする。この環化工程は、典型的には酢酸の存在下で還流下加熱することにより実施できる。例えば、チオアミド、例えば、チオアセトアミドまたはチオベンズアミドにより２−置換−チアゾリル（ここで、ＸはＳである）が得られ、一方、酢酸、酢酸アンモニウムおよびＫ２ＣＯ３により２−置換−オキサゾリル（ここで、ＸはＯである）が得られ、置換アセトアミジンにより置換１Ｈ−イミダゾール−４−イル（ここで、ＸはＮである）が得られる。また、ブロモ−アセチル（ＸＸＸ）を、適切な基、例えば、アリールアミン、例えば、２−アミノ−ピリジンと反応させることにより、二環式Ｒ１基、例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルを生成することができる。別法として、ホルミル化合物（ＸＸＶＩＩ）を、メタノール中，イソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチルおよび炭酸カリウムと反応してＲ１が３−オキサゾール−５−イルである化合物を得ることができる。
【０３９２】
【化１４】
2008526723.tif 000016
【０３９３】
式（Ｉ）の化合物を生成するさらなる経路を、上記スキーム６に示す。スキーム６に示した手順は、Ｒ１がＮ結合複素環のとき、化合物の製造に特定の用途がある。４−ニトロピラゾール（ＸＸＸＩ）の酢酸溶液を、濃硝酸および無水酢酸で、室温で、ニトロ化して１，４−ジニトロピラゾール（ＸＸＸＩＩ）を得た。次に、所望のＲ１基の化合物、例えば、置換されていてもよいピラゾールまたはインダゾールを、溶媒中、ジニトロ化合物（ＸＸＸＩＩ）に添加し、加熱還流して４−ニトロ−３−置換−ピラゾール（ＸＸＸＩＩＩ）を得る。次に、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）のニトロ基を、還元してアミン（ＸＩＩＩ）とし、適切なカルボン酸または酸クロリドと反応することにより所望の化合物を得る。
【０３９４】
【化１５】
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【０３９５】
式（Ｉ）の化合物は、Ｎ結合ピラゾールであり、上記スキーム７に概略を示したように合成できる。３，４−ジニトロピラゾール（ＸＸＸＩＶ）は、それと塩化４−メトキシベンジルおよび塩基、例えば、炭酸カリウムとを、アセトニトリル中で反応させることにより保護して、保護誘導体（ＸＸＸＶ）を得る。このヒドラジン（ＸＸＸＶＩ）を、保護されたジニトロ化合物（ＸＸＸＶ）から、ヒドラジン水和物と反応させることにより製造する。次に、プロトン溶媒、例えば、濃塩酸を含有するエタノール中、ヒドラジン（ＸＸＸＶＩ）を反応させることにより、Ｒ１基を生成した後、適切なエノンを添加する。例えば、４−エトシキ−１，１，１−トリフルオロ−ブテ−３−エン−２−オンを使用する。ここで、Ｒ１は、３−または５−トリフルオロメチル−ピラゾリルである。化合物（ＸＸＸＶＩＩ）の４−ニトロ基を、次に還元してアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）とした後、酸クロリドまたはカルボン酸と反応させ、存在する保護基を除去すると式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０３９６】
【化１６】
2008526723.tif 000018
【０３９７】
スキーム８において、所望のＲ１基（ＸＸＸＩＸ）のアセチル誘導体、例えば、２−アセチルピラジンをとり、そして、標準的な方法、例えば、氷酢酸およびＨＢｒ／ＡｃＯＨを添加するか、または三臭化ピリジニウムを添加することにより臭素化して２−ブロモ−エタノン（ＸＸＸＸ）を得る。別法として、Ｃｈｉａｒｉｎｏ、Ｊ．Ｈｅｔ  Ｃｈｅｍ  ２５（１）３３７−４２、１９８８に記載されているような文献の方法により、適切な２−ブロモ−エタノン（ＸＸＸＸ）を製造できる。次に、この２−ブロモ−エタノン（ＸＸＸＸ）を、ポタジウムフタルイミドと反応してイソインドール−１，３−ジオン（ＸＸＸＸＩ）を得る。次に、イソインドール−１，３−ジオンを、ＤＭＦ／ＤＭＡ中で加熱し、その後ヒドラジン水和物で処理することにより環化してピラゾール（ＸＩＩＩ）を形成する。次に、上記したようにしてアミドを生成することにより、式の化合物を生成できる。
【０３９８】
別法として、Ｒ１がＣ結合ヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物から、適切なヘテロアリールボロネートとの鈴木カップリング反応により製造できる：
【化１７】
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（式中、「Ｈａｌ」は、ハロゲン、例えば、塩素、臭素またはヨウ素である）。反応は、パラジウム触媒、例えば、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムおよび塩基（例えば、炭酸塩、例えば、炭酸カリウム）の存在下で、典型的な鈴木カップリング条件下で実施できる。この反応は、水性溶媒系、例えば、エタノール水溶液において実施でき、反応混合物を典型的には、例えば、１００℃超の温度に加熱する。
【０３９９】
式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、アミノ−ピラゾール化合物から、サンドマイヤー反応により製造できる（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９２、７２３頁参照）。この反応では、アミノ基を、亜硝酸との反応によりジアゾニウム基に転化し、このジアゾニウム化合物を、次にハロゲン化銅（Ｉ）、例えば、Ｃｕ（Ｉ）ＣｌまたはＣｕ（Ｉ）Ｉと反応させる。
【０４００】
上記したスキームに示されている合成経路の一部分に使用されるピラゾール原料は、市販されていてもよいし、または当業者に公知の方法で製造してもよい。これらは、ケトン、例えば、ＥＰ３０８０２０（Ｍｅｒｃｋ）に記載の方法、またはＳｃｈｍｉｄｔ  ｉｎ  ＨｅＩｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ．、１９５６、３９、９８６−９９１およびＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、１９５８、４１、３０６−３０９に記載の方法により得ることができる。別法として、これらは、市販のピラゾール、例えば、ハロゲン、ニトロ基、エステルまたはアミド官能を有するものを、当業者に公知の標準的な方法により所望の官能を有するピラゾールに転化することにより得ることができる。例えば、４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＸＩＶ）は、市販のものでもよいし、対応の４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物をニトロ化により製造してもよい。３−カルボキシ−４−ニトロピラゾールのニトロ基は、標準的な方法によりアミンに還元でき、ハロゲンを含むピラゾールを、錫またはパラジウム成分とのカップリング反応利用してもよい。
【０４０１】
上記スキームの全てにおいて、Ａが−Ｙ−（Ｂ）ｎ−であり、ＢがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）である式（Ｉ）の化合物は、尿素の合成のための標準的方法を用いて製造できる。例えば、このような化合物は、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＶＩ）のアミノピラゾール化合物を好適に置換したフェニルイソシアネートと、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中反応させることにより製造できる。この反応は、室温で実施するのが都合がよい。別法として、この尿素は、アミンと、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび必要とするアミン、例えばシクロプロピルアミンとを反応させることにより合成できる。
【０４０２】
式（Ｉ）（ＢがＯ（Ｃ＝Ｏ）である）の化合物は、カルバメートの合成についての標準的な方法、例えば、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＶＩ）のアミノピラゾール化合物を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌのクロロホーメイト誘導体と、当業者に周知の条件下で反応させることにより製造できる。
【０４０３】
Ａが結合である式（Ｉ）の化合物は、４−アミノ化合物から、上記したスキームを用いて、二級および三級アミンの合成についての標準的な方法を用いて製造できる。例えば、このような化合物は、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＶＩ）の４−アミノピラゾール化合物を、好適に置換されたアルキル化剤、例えば式Ｒ３−Ｌ化合物（式中、Ｌは、脱離基、例えばハロゲンである）と、求核置換反応で、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中反応させることにより製造できる。この反応は、室温で実施するのが都合がよい。別法として、Ａが結合である化合物は、適切に置換されたアルデヒドまたケトンを、種々の還元剤の存在下、還元的アミノ化により製造できる（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９２、ｐｐ８９８−９００参照）。例えば、還元的アミノ化は、ソジウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、非プロトン溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、周囲温度または周囲温度付近で実施できる。
【０４０４】
いったん形成された式（Ｉ）で表される一つの化合物を、当該技術分野において周知の標準的な化学的な方法を用いて式（Ｉ）で表される別の化合物に変換できる。官能基の相互変換の例については、例えば、Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第１〜８巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｊｅｒｅｍｉａｈ  Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）、１９９５参照。例えば、式（Ｉ）で表されるひとつの化合物を、アルキル化剤、塩化スルホニルまたは塩化アシルと、当業者に公知の方法を用いて反応させることにより別の式（Ｉ）で表される化合物に転化させることにより製造できる。
【０４０５】
特に、これらの方法を使用して、Ｒ１０基を適切に保護された化合物、例えば、式（Ｉ）の保護された化合物の窒素上に導入するのに使用できる。還元的アルキル化は、Ｒ１０基を導入するための一つの具体的な方法である。別法として、Ｒ１０を、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン、４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン、４−クロロメチル−テトラヒドロ−ピランまたは４−クロロメチル−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン）で、溶媒、例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ中、塩基、例えばｉＰｒ２ＥｔＮ、Ｅｔ３Ｎ、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＮａＨを用いて、試薬に応じて２０〜１００℃の温度でアルキル化することにより化合物に付加できる。Ｒ１０をＢＯＣ、ＰＭＢまたはＴＨＰ保護窒素を含むハロゲン化アルキルとの反応により導入する場合、この基は、最終脱保護工程中に除去でき、アルキル基を、窒素上に、化合物を標準的なメチル化条件、例えばＭｅＩ／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦとの反応に付するか、または還元的アルキル化条件、例えばＣＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＺＮａＢＨ３ＣＮまたはＣＨ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏを用いて導入できる。別法として、早期の段階で、ＢＯＣ用のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／アニソールを用いて、保護基（好適な保護基を分子内、例えばＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈで使用する）を選択的に除去後、標準的なメチル化条件でメチル化することができる。
【０４０６】
上記した数多くの反応において、反応が分子の望ましくない位置で生じるのを防止するために、一つ以上の基を保護することが必要なことがある。保護基の例、および官能基の保護および脱保護の方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）（Ｔ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。これらの状況では、上記した手順により、保護された形態の式（Ｉ）で表される化合物を生成できる。この場合、式（Ｉ）で表される最終化合物を生成するのに、脱保護工程が必要である。保護された形態の式（Ｉ）で表される化合物を脱保護するのは、当業者に周知の標準的な方法を用いておこなうことができる。保護基および脱保護方法は、以下に記載の標準的な基および方法から選択できる。
【０４０７】
水酸基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンゾヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護できる。アルデヒド基またはケトン基は、例えば、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護できる。この場合、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）を、例えば、一級アルコールとの反応により、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に転化する。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下、大過剰の水を用いた加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護できる。アミンの他の保護基、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基としては、トルエンスルホニル（トシル）基およびメタンスルホニル（メシル）基およびベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）基またはテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基などがある。別法として、アミンは、加熱下酸中で無水フタル酸と反応させてイソインドール−１，３−ジオンを得ることにより保護できる。
【０４０８】
カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護できる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護できる。ある状況では、上記した保護基の一つが、式（Ｉ）で表される化合物の一部分を構成してもよい。
【０４０９】
式ＹＹＹで表される新規な化学中間体は、本発明のさらなる態様を構成する。特に、好ましい新規な中間体は、式（ＩＸ）または（Ｘ）、好ましくは式（ＩＸ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、エステルまたＮ−酸化物である。
【０４１０】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において定義された式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＸＩＩＩ）：
【化１８】
2008526723.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において定義されたとおりである）で表される化合物と、Ｒ３−Ｙ−ＣＯ２Ｈ又はその反応性誘導体とを反応させ、その後存在する保護基を除去し、そして必要に応じてその後、式（Ｉ）で表される一種の化合物を、式（Ｉ）で表される別の化合物に転化することを含んでなる、方法が提供される。
【０４１１】
精製方法
化合物は、当業者に周知の多数の方法により単離および精製できる。このような方法としては、例えば、クロマトグラフィー、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどがある。分取ＬＣ−ＭＳは、小有機分子、例えば、本明細書に記載の化合物の精製に使用される標準的および効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法を変更して、ＭＳにより粗生成物をよりよく分離したり、試料の検出を向上させることができる。分取勾配ＬＣの最適化には、カラム、揮発性溶離液、調整剤および勾配を変更することが含まれる。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化した後、それらを化合物の精製に用いる方法は、当該技術分野において周知である。このような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ、Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ（分取ＬＣ／ＭＳにおける最適な画分採取）；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２）、１５９−６４およびＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ、Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ、Ｚｈａｏ  Ｚ、Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ（化合物ライブラリーの分取的精製および分析のための、カスタム高処理分取液体クロマトグラフィー／質量分光計プラットホームの開発）；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載されている。  
【０４１２】
分取ＬＣ−ＭＳにより化合物を精製する一つのこのようなシステムは、以下の実験の章に記載されているが、当業者には、記載のものに対して代替のシステムおよび方法を使用できることは理解できるであろう。特に、順相分取ＬＣを基本とした方法は、本明細書に記載の逆相の代わりに使用できる。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳシステムは、逆相ＬＣおよび揮発酸性調整剤を利用する。これは、この手法は小分子の精製に極めて有効であり、且つ溶離剤が正イオンエレクトロスプレー質量分析と適合するからである。他のクロマトグラフィー用溶液、例えば、上記記載の分析方法で概略を述べた順相ＬＣ、代替緩衝移動相、塩基性調整剤等を、代替として化合物の精製に用いることができる。
【０４１３】
再結晶
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩を再結晶する方法は、当業者に周知の方法により実施できる（例えば、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編）、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ（医薬用塩ハンドブック：特性、選択および使用）、第８章、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ発行）参照）。有機反応から得た生成物は、反応混合物から直接単離したときには、純粋であることはまれである。化合物（またはその塩）が固体である場合には、好適な溶媒からの再結晶により精製および／また結晶化できる。良好な再結晶化溶媒は、高温で適度の量の精製すべき物質を溶解するが、低温では少量の物質のみを溶解するものである。溶媒は、低温で不純物を容易に溶解するか、または全く溶解しないものでなければならない。最後に、溶媒は、精製物から容易に除去できなければならない。このことは、通常溶媒は比較的沸点が低いことを意味する。当業者には、具体的な物質についての再結晶化溶媒は分かるであろうが、このような情報が入手できない場合には、いくつかの溶媒を試験する。精製物質を良好な収率で得るには、最少量の熱溶媒を使用して全ての不純物を溶解する。実際には、溶媒を必要量よりも３〜５％多い量で使用して、溶液が飽和しないようにする。不純な化合物が、溶媒に溶解しない不純物を含んでいる場合、濾過によりそれを除去した後、溶液を結晶化する。さらに、不純な化合物がその化合物由来ではない微量の着色物質を含む場合には、少量の脱色炭を熱溶液に添加した後、それを濾過した後、結晶化することにより除去することができる。通常、結晶化は、溶液の冷却により自然に生じる。これで結晶化が生じない場合は、溶液を室温より低い温度に冷却するか、または純粋な物質の単結晶（種結晶）を添加することにより誘発することができる。また、逆溶媒を使用することにより、再結晶を実施および／または収量を最適化することができる。この場合、化合物を、好適な溶媒に高温で溶解し、濾過した後、必要とする化合物の溶解度が低い追加の溶媒を添加して結晶化しやすくする。次に、典型的には、結晶を、真空濾過を用いて単離し、洗浄した後、例えば、オーブンまたはデシケーションにより乾燥する。
【０４１４】
結晶化法の他の例には、例えば、密封管または空気流での蒸発工程を含む蒸気からの結晶化、および溶融物からの結晶化（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版、Ａ．Ｍｅｒｓｍａｎｎ編、２００１）などがある。
【０４１５】
特に、式（Ｉ）の化合物を、再結晶化（例えば、２−プロパノールまたはエタノールを溶媒として使用）して、純度を高めるとともに、結晶形状とすることができる。  
【０４１６】
一般的に、得られた結晶は、Ｘ線回析法、例えば、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）またはＸ線結晶回折により分析される。
【０４１７】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することができるが、少なくとも一種の本発明の活性化合物を、一種以上の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤、稀釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、滑剤、または当業者に周知の他の物質、および必要に応じて他の治療剤または予防剤、例えば、化学療法に関連した副作用の一部を減少または軽減する薬剤ととも含んでなる医薬組成物（例えば、製剤）として提供するのが好ましい。このような薬剤の具体例には、催吐防止剤および化学療法関連好中球減少期間を防止または減少する薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のレベルの減少から生じる合併症を防止する薬剤などがある。
【０４１８】
したがって、本発明によれば、さらに、上記で定義した医薬組成物、ならびに上記で定義した少なくとも一種の活性化合物を、一種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、補助剤、安定化剤、または本明細書で定義されている他の物質とともに混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法が提供される。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症なしで（妥当な利点／危険比を考慮）、被験者（例えば、ヒト）の組織と接触して使用するのに好適である、化合物、物質、組成物および／また剤形に関連する。各キャリア、賦形剤等も、製剤の他の成分と適合する観点から、「許容できる」ものでなければならない。
【０４１９】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、および医薬組成物の形態において本明細書で定義されているそれらのサブグループが提供される。
【０４２０】
医薬組成物は、いずれの形態でも、経口投与、非経口投与、局所的投与、鼻腔内投与、眼投与、耳投与、 直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適である。組成物が非経口投与用である場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に製剤化してもよいし、または注射、インフュージョンまたは他の送達手段による標的器官または組織への直接送達用に製剤化してもよい。この送達は、ボーラス(単回)注射、短時間インフュージョンまたは長時間インフュージョンによるものでよく、そして受動的送達でもよいし、または好適なインフュージョンポンプを利用してもよい。
【０４２１】
非経口投与用医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬および、製剤を意図するレシピエントの血液と等張とする溶質を含んでいてもよい水性および非水性無菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性無菌懸濁液などがある。これらの例が、Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（経口剤および注射剤における可溶化賦形剤）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ  ２１（２）  ２００４、ｐ２０１−２３０に記載されている。さらに、これらは、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合剤、乳濁製剤を形成および安定化するための乳化剤、リポソームを形成するためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化性ポリマー、とりわけ活性成分を、可溶性の状態で安定化し、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にするための凍結防止剤および薬剤の組み合わせを含有することができる。製剤は、一回量または多数回量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで供給することができ、そして凍結−乾燥（凍結乾燥）条件で保存して、使用直前に、無菌液体キャリア、例えば、注射液用水を添加するようにすることができる。
【０４２２】
薬剤のｐＫａが製剤ｐＨ値から顕著に離れている場合には、イオン化できる薬剤分子を、ｐＨ調整により所望の濃度に可溶化することができる。ｐＨは、静脈内投与および筋肉内投与についてはｐＨ２〜１２でよいが、皮下投与についてはｐＨ２．７〜９．０の範囲である。溶液ｐＨは、薬剤、強酸／塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムの塩の形態で制御してもよいし、またはグリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩から形成された緩衝液（これには限定されない）を含む緩衝液により制御してもよい。
【０４２３】
水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、共溶媒）との組み合わせは、注射用製剤に使用することがよくある。注射用製剤に使用される水溶性有機溶媒および界面活性剤には、以下のものがあるが、これらには限定されない：プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ６０、およびポリソルベート８０。このような製剤は、通常注射前に希釈されるが、必ずというわけではない。
【０４２４】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ６０およびポリソルベート８０は、市販の注射製剤に一般的に使用されている完全有機水混和溶媒であり、界面活性剤であり、互いに組み合わせて使用できる。得られた有機製剤は、通常ＩＶボーラス又はＩＶインフュージョン前に、少なくとも２倍希釈する。
【０４２５】
別法として、シクロデキストリンと分子複合化することにより、水への溶解度を高めることができる。
【０４２６】
リポソームは、外脂質二重層膜と、内水性コアからなり、総直径が＜１００μｍである、閉じた球状小胞である。薬剤がリポソームでカプセル化されたり、包接されたりした場合、疎水性レベルに応じて、適度に疎水性である薬剤を、リポソームにより可溶化できる。また、薬剤分子が脂質二重層膜の一体部分となる場合には、疎水性薬剤は、リポソームにより可溶化でき、この場合、疎水性薬剤は、脂質二重層の脂質部分に溶解する。典型的なリポソーム製剤は、ほぼ５〜２０ｍｇ／ｍｌのリン脂質、等張化剤、ｐＨ５〜８の緩衝液および必要に応じてコレステロールを含む水を含有する。
【０４２７】
製剤は、一回量または多数回量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで供給することができ、そして凍結−乾燥（凍結乾燥）条件で保存して、使用直前に、無菌液体キャリア、例えば、注射液用水を添加するようにすることができる。
【０４２８】
医薬製剤は、式（Ｉ）で表される化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥することにより、製造できる。凍結乾燥は、組成物を凍結−乾燥する方法を意味する。したがって、凍結−乾燥と凍結乾燥は、本明細書では、同義語として使用する。典型的なプロセスは、化合物を可溶化し、得られた製剤を、浄化し、無菌濾過し、無菌的に凍結乾燥に適切な容器（例えば、バイアル）に移す。バイアルの場合、可溶性ストッパーで部分的に栓をする。製剤を、凍結するまで冷却し、標準的な条件下で凍結乾燥した後、密封栓をして安定な凍結乾燥製剤を得ることができる。この組成物は、典型的には残留水分が低い、例えば、凍結乾燥物重量基準で５％未満、例えば、１％未満である。
【０４２９】
凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤および、張度調整剤を含有してもよい。典型的な緩衝剤には、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびグリシンなどがある。酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオウレア、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸塩などがあげられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、ベンゾアルコニウムクロリドおよびセチルピリジニウムクロリドなどがある。上記した緩衝剤ならびにブドウ糖および塩化ナトリウムは、必要に応じて張度調整に使用できる。
【０４３０】
膨張性薬剤が、一般的に凍結乾燥技術において、プロセスを容易にするため、および／または凍結乾燥ケーキにバルクおよび／または機械的一体性を付与するために使用される。膨張性薬剤は、自由に水に溶解できる固体粒状稀釈剤である。膨張性薬剤は、化合物またはその塩とともに共凍結乾燥し、物理的に安定な凍結乾燥ケーキが得られるようにし、より最適な凍結−乾燥プロセスを実現でき、そして迅速で完全な再構成が実現できる。また、膨張性薬剤は、溶液を等張性にするのにも利用できる。
【０４３１】
水溶性膨張性薬剤は、典型的に凍結乾燥に使用される薬学的に許容される塩不活性固体物質である。このような膨張性薬剤には、例えば、糖、例えば、グルコース、マルトース、スクロースおよびラクトース；ポリアルコール、例えば、ソルビトールまたはマンニトール；アミノ酸、例えば、グリシン；ポリマー、例えば、ポリビニルピロリジン；および多糖類、例えば、デキストランなどがある。
【０４３２】
膨張性薬剤の重量の活性化合物の重量に対する比は、典型的には約１〜約５、例えば、約１〜約３、例えば、約１〜２の範囲である。
【０４３３】
別法として、これらは、濃縮し、好適なバイアルに密封できる溶液の形態で提供できる。剤形の無菌化は、濾過によりおこなってもよいし、またはバイアルおよびそれらの内容物を、製剤化プロセスの適当な段階でオードレーブ処理することにより実施できる。供給された製剤は、送達前にさらに稀釈するか、または調製することが必要なことがある、例えば、稀釈して好適な無菌インフュージョンパックに入れる。
【０４３４】
即時調合注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
【０４３５】
本発明の一つの好ましい実施態様によれば、医薬組成物は、静脈内投与投与（注射またはインフュージョン）に好適な形態である。
【０４３６】
また、非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液だけでなく、使用直前に無菌注射液または分散液に再構成するための無菌粉末を含んでなることができる。好適な水性および非水性キャリア、稀釈剤、溶媒またはビヒクルとしては、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射用有機エステル、例えば、エチルオレエートなどがある。適切な流動性は、例えば、コーティング物質、例えば、レシチンを使用することによるか、または分散液の場合には必要とする粒度を維持することによるか、および界面活性剤を使用することにより維持できる。
【０４３７】
また、本発明の組成物は、補助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含むことができる。種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含有させることにより、微生物の作用を確実に防止することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含有させることも望ましいことがある。注射用医薬の吸収時間を長くするのは、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤を含有させることにより実現できる。
【０４３８】
化合物が、水性媒体中で安定でないか、または水性媒体への溶解度が低い場合には、有機溶媒における濃縮物として製剤化できる。濃縮物を、次に水系でより低濃度に稀釈する。この稀釈した液は、投与中の短時間の間は十分に安定である。したがって、別の態様によれば、投与前に、より一般的に好適なＩＶ賦形剤（食塩水、ブドウ糖；緩衝されているか、または緩衝されていない）で稀釈して投与できる一種以上の有機溶媒からのみなる非水性溶液を含んでなる医薬組成物が提供される（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ(経口および注射製剤における可溶化賦形剤)、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２１（２）、２００４、ｐ２０１−２３０）。溶媒および界面活性剤としては、例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、エタノール、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ）、グリセリン、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ６０およびポリソルベートなどがある。具体的な非水性溶液は、プロピレングリコール７０〜８０％およびエタノール２０〜３０％からなる。一つの具体的な非水性溶液は、プロピレングリコール７０％およびエタノール３０％からなる。別の例では、プロピレングリコール８０％およびエタノール２０％からなる。通常これらの溶媒は、組み合わせて使用することができ、ＩＶボーラスまたはＩＶインフュージョンの前に、通常少なくとも２倍稀釈する。ボーラスＩＶ製剤用の典型的な量は、グリセリン、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００ほぼ５０％、エタノールほぼ２０％である。ＩＶインフュージョン製剤についての典型的な量は、グリセリンほぼ１５％、ＤＭＡ３％、およびプロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００およびエタノールほぼ１０％である。
【０４３９】
本発明の一つの好ましい実施態様によれば、医薬組成物は、静脈内投与、例えば、注射またはインフュージョンによる投与に好適な形態である。静脈内投与については、溶液を、そのまま投与してもよいし、またはインフュージョンバッグ（薬学的に許容される賦形剤、例えば、食塩水９％またはブドウ糖５％を含む）に注入してから投与してもよい。
【０４４０】
別の好ましい実施態様によれば、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０４４１】
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ロゼンジ、シロップ、液剤、粉剤、粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠剤、ウエハまたはバッチおよびバッカルパッチなどがある。
【０４４２】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の方法により製剤化できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡ参照）。
【０４４３】
したがって、錠剤組成物は、一回量の活性化合物を、不活性稀釈剤またはキャリア、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖誘導稀釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースまたはそれらの誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有することができる。錠剤は、このような標準的な成分を結合剤および顆粒化剤、例えば、ポリビニルピロリドン、錠剤分解物質（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝剤またはクエン酸緩衝剤）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有することもできる。このような賦形剤は、周知であり、ここでは詳細には説明する必要はない。
【０４４４】
カプセル剤は、硬質ゼラチン型でも、ソフトゼラチン型でもよく、固体、半固体または液状の活性成分を含有できる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成または植物由来等価物から形成できる。
【０４４５】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセル等）は、コーティングを施しても、コーティングを施さなくてもよい。しかしながら、一般的には、コーティング、例えば、保護膜コーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有している。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）型ポリマー）は、活性成分を胃腸管内の所望の位置で活性成分を放出するように構成できる。したがって、コーティングを、胃腸管内の一定のｐＨ条件下で分解するように選択し、それにより、胃において、または回腸または十二指腸において化合物が選択的に放出されるようにすることができる。
【０４４６】
コーティングの代わりまたはコーティングの他に、薬剤を、放出制御剤、例えば、胃腸管における異なる酸性またはアルカリ性の条件下で、化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤を含んでなる固体マトリックスに供給できる。別法として、マトリックス物質または放出遅延コーティングは、侵食ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。侵食ポリマーは、剤型が胃腸管を通過するにしたがって実質的に連続的に侵食される。さらなる別法として、活性化合物を製剤化して化合物の放出を浸透圧制御する送達系とすることができる。浸透圧放出および他の遅延放出または除放性製剤を、当業者に周知の方法で調製できる。
【０４４７】
医薬組成物は、活性成分量が約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％である。本発明の医薬組成物は、アンプルのような一回量の形態でもよいし、バイアル、坐薬、糖衣丸、錠剤またはカプセルの形態でもよい。
【０４４８】
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体キャリアと混ぜ合わせ、必要に応じて得られた混合物を造粒し、この混合物を、必要に応じて適切な賦形剤を添加後加工して錠剤、糖衣丸、コアまたはカプセルとすることにより得ることができる。また、それらをプラスチックキャリアに含有させ、活性成分が測定量で拡散または放出するするようにすることもできる。
【０４４９】
局所使用の組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴およびインサート（例えば、眼内インサート）などがある。このような組成物は、公知の方法により製剤化できる。
【０４５０】
非経口投与用組成物は、典型的には無菌水性または油状溶液または微細懸濁剤として供給してもよいし、または注射用に無菌水で即時調合するための微細無菌粉末で提供してもよい。
【０４５１】
直腸投与または膣内投与用の製剤としては、例えば、活性化合物を含有する賦形成形性またはワックス状物質から形成できるペッサリーおよび座薬などがある。
【０４５２】
吸入投与用組成物は、吸入可能粉末組成物または液状または粉末スプレーの形態をとることができ、標準的な形態で、粉末吸入装置またはエアロゾル計量分配装置を用いて投与することができる。このような装置は、周知である。吸入投与するための粉剤は、典型的には活性化合物を、ラクトース等の不活性固体粉末状稀釈剤とともに含んでなる。
【０４５３】
医薬製剤は、単一パッケージ、通常ブリスター包装での治療全体を含んでいる「患者パック」で患者に提供できる。患者パックは、患者が通常処方を無くしてしまうが、患者パックに含まれているパッケージインサートをいつでも利用できるので、薬剤師が患者の薬剤がバルクで供給されたものを分割する従来の処方に対して利点がある。パッケージインサートを含めることは、医師の指示に患者がしたがいやすいことが分かった。
【０４５４】
本発明の化合物は、一般的一回量の形態で提供され、そのまま典型的には所望の生物活性レベルに十分な化合物が含まれる。例えば、経口投与を意図している製剤は、１ピコグラム〜２ミリグラム、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有できる。この範囲内でのさらに詳細な活性成分量は、０．１ミリグラム〜２グラム、より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラムまたは１ミクログラム〜２０ミリグラム（例えば、活性成分１ミクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラム）。
【０４５５】
経口組成物については、一回量剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含むことができる。
【０４５６】
活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に所望の治療効果を得るのに十分な量を投与する。
【０４５７】
治療方法
式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）および本明細書で定義されているサブグループは、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３およびオーロラキナーゼが介在している様々な疾病状態または病状を予防または治療するのに有用であろう。このような疾病状態および病状は、上記した通りである。
【０４５８】
化合物は、一般的にそのような投与を必要としている被験者、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与される。
【０４５９】
化合物は、典型的には一般的に非毒性である治療または予防に有用な量を投与する。しかしながら、一定の状況（例えば、生命を脅かす疾病の場合）、式（Ｉ）で表される化合物の投与の利点は、毒性作用または副作用の欠点に勝る。この場合、毒性の程度を考慮した量を投与するのが望ましいと考えられる。
【０４６０】
化合物は、有利な治療効果を維持するために、長期間にわたって投与してもよいし、または短期間のみ投与してもよい。別法として、パルス的または連続的に投与してもよい。
【０４６１】
化合物の1日量は、体重１キログラム当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラム当たり５ナノグラム〜２５ミリグラム、より一般的には体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム）であるが、必要に応じて、投与量は上記範囲よりも多くても、少なくてもよい。最後に、投与量および使用する組成物の種類は、治療している疾病の性質または生理状態と整合するようにし、医師の判断による。
【０４６２】
式（Ｉ）の化合物は、単独の治療薬として投与してもよいし、または特定の疾病状態、例えば、上記で定義した癌等の腫瘍性疾病の治療のための一種以上の他の化合物との併用療法で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物と一緒（同時であるか、または異なる時間間隔であるかとは無関係に）投与できる他の治療薬としては、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ結合剤、微小管阻害剤（チューブリン標的剤）、モノクローナル抗体またはシグナル伝達阻害剤などがあるが、これらには限定されない。他の療法と組み合わせたＣＤＫまたはオーロラ阻害剤の場合、２種以上の治療を、個々に異なる投与スケジュールおよび異なる経路でおこなうことができる。
【０４６３】
式（Ｉ）で表される化合物を１種、２種、３種、４種またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは１種、２種、より好ましくは１種）との併用療法で投与する場合、化合物を、同時または順次投与できる。順次投与する場合、短い間隔（例えば、５〜１０分間隔）またはより長い間隔（例えば、１時間、２時間、３時間、４時間またはそれ以上離れた間隔、また必要に応じてそれより長い間隔）で投与できる。この場合、正確な投与計画は、治療薬（単一または複数）の性質と整合するようにする。
【０４６４】
また、本発明の化合物は、非化学療法治療、例えば、放射線治療、光ダイナミック療法、遺伝子療法；外科および制限食と関連して投与することもできる。
【０４６５】
別の化学療法剤との併用療法に使用するために、式（Ｉ）の化合物および１種、２種、３種、４種またはそれ以上の種類の治療薬を、例えば、一緒に製剤化して２種、３種、４種またはそれ以上の治療薬を含有する剤形とすることができる。別法として、個々の治療薬を、別個に製剤化し、キットの形態で、必要に応じてそれらの使用説明書とともに提供できる。
【０４６６】
当業者には、一般的な知識から、投与計画および使用する併用療法については分かるであろう。
【０４６７】
診断方法
式（Ｉ）の化合物を投与する前に、患者をスクリーニングして、患っているかまたは患う可能性のある疾病または病状が、オーロラおよび／またはサイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による治療に反応を示すかどうかを判定する。
【０４６８】
例えば、患者から得た生物試料を分析して、患者が患っているかまたは患う可能性のある病状または疾病、例えば、癌が、ＣＤＫの過剰活性を生じるか、または正常ＣＤＫ活性への経路の感作を生じる遺伝子の異常または異常タンパク質発現により特徴付けられるものであるかどうかを判定する。ＣＤＫ２シグナルの活性化または感作を生じるこのような異常としては、例えば、サイクリンＥ（Ｈａｒｗｅｌｌ  ＲＭ、Ｍｕｌｌ  ＢＢ、Ｐｏｒｔｅｒ  ＤＣ、Ｋｅｙｏｍａｒｓｉ  Ｋ．；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４年３月２６日；２７９（１３）：１２６９５−７０５）のアップレギュレーションまたはｐ２１またはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ  Ｈ、Ｊａｌｌｅｐａｌｌｉ  ＰＶ、Ｒａｇｏ  Ｃ、Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ  ＶＥ、Ｋｉｎｚｌｅｒ  ＫＷ、Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  Ｂ、Ｌｅｎｇａｕｅｒ  Ｃ；Ｎａｔｕｒｅ．  ２００４年３月４日；４２８（６９７８）：７７−８１）の存在などがある。ＣＤＣ４の変異体、サイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現、またはｐ２１またはｐ２７の損失を有する腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性がある。別法としてまたはさらに、患者から採取した生物試料を分析して、患者が患っているか、または患う可能性がある病状または疾病、例えば、癌が、オーロラキナーゼのアップレギュレーションにより特徴付けられ、特にオーロラ阻害剤に影響されやすいものかどうかを判定する。用語「アップレギュレーション」には、発現の高まりまたは過剰発現、例えば、転写効果による遺伝子増幅（すなわち、同義遺伝子コピー）および発現の増加、および活性過多および活性化、例えば、突然変異による活性化などがある。
【０４６９】
したがって、患者を、オーロラキナーゼの過剰発現、アップレギュレーションまたは活性化を特徴とするマーカーを検出する診断試験に附してもよいし、または患者を、サイクリンＥのアップレギュレーション、ｐ２１またはｐ２７の損失またはＣＤＣ４変異体の存在を特徴とするマーカーを検出する診断試験に附してもよい。用語「診断」には、スクリーニングが含まれる。マーカーには、遺伝子マーカー、例えば、ＤＮＡ組成を測定してオーロラまたはＣＤＣ４の突然変異を確認することが含まれる。また、用語「マーカー」には、オーロラまたはサイクリンＥのアップレギュレーション、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化しているか、またはしていないか）および上記タンパク質のｍＲＮＡレベルを特徴とするマーカーが含まれる。サイクリンＥのアップレギュレーションを有するか、またはｐ２１またはｐ２７が損失した腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に対して感受性がある。腫瘍は、治療に先立って、サイクリンＥのアップレギュレーションまたはｐ２１またはｐ２７の損失について、優先的にスクリーニングできる。したがって、患者は、サイクリンＥのアップレギュレーションまたはｐ２１またはｐ２７の損失を特徴とするマーカーを検出する診断試験に附する。
【０４７０】
診断試験は、典型的には腫瘍バイオプシー試料、血液試料（シェッド腫瘍細胞の単離および濃縮）、大便バイオプシー、痰、染色体分析、胸膜腔内液、腹膜液または尿から選択される生物試料についておこなう。
【０４７１】
ＳＴＫ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するサブ集団の一部分を形成する個体（例えば、オーロラキナーゼＡの遺伝子）が、一定の形態の癌に対しての高まった感受性有することがあることが判明した（Ｅｗａｒｔ−Ｔｏｌａｎｄ等、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００３年８月；３４（４）：４０３−１２参照）。したがって、癌を患っているこのような個体は、オーロラキナーゼ阻害活性を有する化合物を投与するのがよいと思われる。したがって、癌を患っているかまたは患っている可能性のある患者をスクリーニングして、患者がＩｌｅ３１変異体サブ集団の一部分を構成しているかどうかを判定することができる。さらに、Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ等（Ｎａｔｕｒｅ．２００４年３月４日；４２８（６９７８）：７７−８１）は、ヒト結腸直腸癌および子宮内膜癌において、ＣＤＣ４（Ｆｂｗ７またはＡｒｃｈｉｐｅｌａｇｏとしても知られている）に存在する突然変異があることを見いだした（Ｓｐｒｕｃｋ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２年８月１５日；６２（１６）：４５３５−９）。ＣＤＣ４に突然変異を有する個体が確認されたことは、患者が、ＣＤＫ阻害剤を用いた治療に特に好適な可能性があることを意味している。腫瘍は、治療に先立って、ＣＤＫ変異体の存在について優先的にスクリーニングすることができる。スクリーニングプロセスは、典型的には直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体に関与している。
【０４７２】
オーロラ変異体の活性化またはアイソフォームを含むオーロラのアップレギュレーションを有する腫瘍は、オーロラ阻害剤に対して特に感受性がある。腫瘍を、治療に先立って、Ｉｌｅ３１変異体を有するオーロラについて、またはオーロラのアップレギュレーションについて優先的にスクリーニングできる（Ｅｗａｒｔ−Ｔｏｌａｎｄ等、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００３年８月；３４（４）：４０３−１２）。Ｅｗａｒｔ−Ｔｏｌａｎｄ等は、優先的に増幅され、ヒト結腸腫瘍における異数性と関連したＳＴＫ１５（アミノ酸置換Ｆ３１Ｉを生じる）において一般的な遺伝子変異体を確認した。これらの結果は、ヒト癌感受性におけるＳＴＫ１５のＩｌｅ３１変異体についての重要な役割と一致している。特に、このオーロラＡにおける遺伝子多型は、乳癌を生じる遺伝子調節剤であることが示唆された（Ｓｕｎ等、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２００４年、２５（１１）、２２２５−２２３０）。
【０４７３】
オーロラＡ遺伝子は、数多くの癌、例えば、乳癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、膵性癌において増幅されることがよくある染色体２０ｑ１３領域に位置する。この遺伝子増幅を有する腫瘍を患っている患者は、治療を目的としたオーロラキナーゼ阻害剤に対して特に感受性があると思われる。
【０４７４】
タンパク質の突然変異およびアップレギュレーションの同定および分析、例えば、オーロラ  アイソフォームおよび染色体２０ｑ１３増幅の同定および分析については、当業者に知られている。スクリーニング法には、逆転写酵素ポリメラーゼ鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはインサイチュハイブリダイゼーション等の標準的な方法などがあるが、これらには限定されない。
【０４７５】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、ＰＣＲによりｃＤＮＡを増幅することにより評価される。ＰＣＲ増幅法、プライマーの選択および増幅の条件は、当業者には公知である。核酸操作およびＰＣＲは、標準的方法で実施する。標準的方法は、例えば、以下のものに記載されている：Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．等編、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（分子生物学における現在のプロトコル）、２００４年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、またはＩｎｎｉｓ、Ｍ．Ａ．等編、ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（ＰＣＲプロトコル：方法および用途の指針）、１９９０年、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ。また、核酸法を含む反応および操作は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ等、２００１年、第３版、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（分子クローニング：実験マニュアル）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓにも記載されている。別法として、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）用の市販のキットを使用してもよいし、また米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号、第５，２７２，０５７号、第５，８８２，８６４号および第６，２１８，５２９号（引用することにより、本明細書の一部とされる）に記載の方法を用いてもよい。
【０４７６】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーション法の一例として、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（Ａｎｇｅｒｅｒ、１９８７年Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ、１５２：６４９参照）がある。
【０４７７】
一般的に、インサイチュハイブリダイゼーションは、以下の主要な工程を含んでなる：（１）分析すべき組織の固定化；（２）標的核酸のアクセシビリティを増加するため、および非特異的結合を減少させるための試料の予備ハイブリダイゼーション処理；（３）生物学的構造または組織における核酸に対する核酸の混合物のハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しない核酸断片を除去するための後ハイブリダイゼーション洗浄、および（５）ハイブリダイゼーションした核酸断片の検出。このような用途において使用されるプローブは、典型的には、例えば、放射性同位体また蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、十分な長さ、例えば、約５０、１００または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。これにより、ストリンジェント条件下で標的核酸と特異的にハイブリダイゼーションできる。ＦＩＳＨを実施するための標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．等編、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（分子生物学における現在のプロトコル）、２００４年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社およびＪｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ（蛍光インサイチュハイブリダイゼーション：技術的概説）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、０７７−０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。
【０４７８】
別法として、ｍＲＮＡから発現したタンパク質産物は、以下の方法で評価できる：腫瘍試料の免疫組織化学法、マイクロタイタープレートを用いた固相免疫アッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特異的タンパク質の検出について当該技術分野において公知の他の方法。検出方法には、部位特異的抗体の使用などがある。当業者は、サイクリンＥのアップレギュレーション、ｐ２１またはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体、オーロラアップレギュレーションおよびオーロラの変異体の検出についての全てのこのような周知の方法は、本発明に適用できることは理解できるであろう。
【０４７９】
従って、これらの技術の全ては、本発明の化合物を用いた治療に特に好適な腫瘍を同定するのに使用することもできる。
【０４８０】
ＣＤＣ４の変異体、サイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現またはｐ２１またはｐ２７の損失に伴う腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に特に感受性がある。腫瘍は、治療前に、サイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現（Ｈａｒｗｅｌｌ  ＲＭ、Ｍｕｌｌ  ＢＢ、Ｐｏｒｔｅｒ  ＤＣ、Ｋｅｙｏｍａｒｓｉ  Ｋ．；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４年３月２６日；２７９（１３）：１２６９５−７０５）もしくはｐ２１またはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体について、優先的にスクリーンできる（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ  Ｈ、Ｊａｌｌｅｐａｌｌｉ  ＰＶ、Ｒａｇｏ  Ｃ、Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ  ＶＥ、Ｋｉｎｚｌｅｒ  ＫＷ、Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  Ｂ、Ｌｅｎｇａｕｅｒ  Ｃ；Ｎａｔｕｒｅ．２００４年３月４日；４２８（６９７８）：７７−８１）。
【０４８１】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する患者は、本明細書で概説している診断試験を用いて本発明の化合物を用いた治療のために選択できる。ＭＣＬは、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫の別個の臨床病理的なものである。これは、小〜中程度のサイズのリンパ球の増殖とともに、ＣＤ５およびＣＤ２０の共発現、攻撃性および不治の臨床コース、および転位置の頻発（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）により特徴付けられる。マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）でみられるサイクリンＤ１ｍＲＮＡの過剰発現は、極めて重要な診断マーカーである。Ｙａｔａｂｅ  等（Ｂｌｏｏｄ．２０００年４月１日；９５（７）：２２５３−６１）は、サイクリンＤ１陽性はＭＣＬの標準的な基準の一つとすべきであること、およびこの不治の疾病の革新的な治療法は新しい基準に基づいて見出すべきであるとしている。Ｊｏｎｅｓ等（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ．２００４年５月；６（２）：８４−９）は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の診断をしやすくするための、サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）発現用リアルタイム定量的逆転写ＰＣＲアッセイを開発した。Ｈｏｗｅ等（Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ．２００４年１月；５０（１）：８０−７）は、サイクリンＤ１ｍＲＮＡ発現を評価するためのリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを使用し、そしてＣＤ１９ｍＲＮＡにノーマライズしたサイクリンＤ１ｍＲＮＡのための定量的ＲＴ−ＰＣＲは、血液、骨髄および組織におけるＭＣＬの診断に使用できることを見出した。別法として、乳癌患者は、上記で概説した診断試験を用いてＣＤＫ阻害剤による治療を選択することができる。腫瘍細胞は一般的にサイクリンＥを過剰発現し、サイクリンＥが乳癌において過剰発現する（Ｈａｒｗｅｌｌ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２０００年、６０、４８１−４８９）。したがって、乳癌は、特に本明細書に記載のＣＤＫ阻害剤で治療できることが分かった。
【０４８２】
抗真菌用途
さらなる態様によれば、抗真菌剤としての、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書で定義し、上記で記載したそれらのサブグループの使用が提供される。
【０４８３】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループは、動物医薬（例えば、ヒト等の哺乳動物の治療）、または植物の治療（例えば、農業および園芸）に使用するか、または一般的な抗真菌剤、例えば、保存剤および消毒薬として使用できる。
【０４８４】
ヒト等の哺乳動物における真菌感染の予防または治療のための、本発明の一つの実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物の使用が提供される。
【０４８５】
ヒト等の哺乳動物における真菌感染の予防または治療のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物の使用が提供される。
【０４８６】
例えば、本発明の化合物は、とりわけ微生物、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、ＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍまたはＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎの種により生じた局所的真菌感染、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓにより生じた粘膜感染（例えば、腔カンジダ症および膣カンジダ症）による感染を患っているか、またはその危険があるヒト患者に投与できる。また、本発明の化合物は、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｉｅｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、ＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａまたはＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓにより生じる全身真菌感染の治療または予防にために投与することもできる。
【０４８７】
本発明の別の実施態様によれば、農業（園芸を含む）用抗真菌組成物であって、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物を、農芸学的に許容される稀釈剤またはキャリアとともに含んでなる、抗真菌組成物が提供される。
【０４８８】
さらに、本発明によれば、真菌感染を患っている動物（ヒト等の哺乳動物を含む）、植物または種を治療するための方法であって、前記動物、植物または種、または前記植物または種の遺伝子座を、効果的な量の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物で処理することを含んでなる、方法が提供される。
【０４８９】
また、本発明によれば、植物または種における真菌感染を治療するための方法であって、前記植物または種を、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物を含有する抗真菌的に効果的な量の殺真菌性組成物で処理することを含んでなる、方法が提供される。
【０４９０】
非ヒトＣＤＫ酵素に対して特異的である本発明の化合物を選択するのに、ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用してもよい。真核病原微生物のＣＤＫ酵素に対して特異的に作用する化合物を、抗真菌剤または駆虫剤として使用できる。ＣａｎｄｉｄａＣＤＫキナーゼ、ＣＫＳＩの阻害剤は、カンジダ症の治療に使用できる。抗真菌剤は、上記で定義した種類の感染、または衰弱および免疫抑制患者、例えば、白血病およびリンパ腫を患っている患者、免疫抑制療法を受けている人々、および罹病素因状態、例えば、糖尿病またはエイズの患者、さらには非免疫抑制患者に一般的に生じる日和見性感染に対して使用することができる。
【０４９１】
当該技術分野において記載されているアッセイを、カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、ブラストミセス症、ジオトリクム症、クリプトコッカス症、色素酵母菌症、コクシジウム症、分生胞子病、ヒストプラスマ症、マズラミコーシス、リノスポリドシス、ノカイジオシス、パラ放線菌症、ペニシリウム症、モノリアシス、またはスポロトリクム等の真菌症に関連する少なくとも一種の真菌を阻害するのに有用である薬剤をスクリーニングするのに使用できる。ディファレンシャルスクリーニングアッセイは、以下の酵母からクローニングしたＣＤＫを利用することによるアスペルギルス症の治療的価値がある抗真菌剤を同定するのに使用できる：Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ、またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ。真菌感染がムコンニコシス（ｍｕｃｏｎ−ｎｙｃｏｓｉｓ）である場合には、ＣＤＫアッセイを、酵母、例えば、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ａｒｒｈｉｚｕｓ、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ、Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ、Ａｂｓｉｄｉａ  ｒａｍｏｓａまたはＭｕｃｏｒｐｕｓｉｌｌｕｓから出発しておこなうことができる。他のＣＤＫ酵素には、病原菌Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉなどがある。
【０４９２】
例えば、化合物の抗真菌活性の生体外評価は、特定の微生物の成長が生じなくなる、媒体中での試験化合物の濃度である最小阻害濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）を測定することによりおこなうことができる。実際には、特定の濃度で試験化合物を含有させた一連の各寒天プレートに、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓの標準培養液を接種した後、各プレートを、３７℃で適切な期間インキュベーションする。
【０４９３】
次に、プレートを、真菌の成長の有無について調べ、適切なＭ．Ｉ．Ｃ．値を求める。別法として、液体培養における濁度アッセイを実施する。このアッセイの例を概説しているプロトコルを、実施例５６にみることができる。化合物の生体外評価を、真菌、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ株またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ株を接種したマウスに、一連の投与レベルで腹腔内または静脈内注射により実施するか、または経口投与することにより実施できる。化合物の活性は、処置したまたは未処置のマウス群における真菌感染の成長を（組織学によるか、または感染からの真菌を検索することによる）監視することにより評価できる。活性は、感染の致死効果に対して５０％防止する投与レベル（ＰＤ５０）で測定できる。
【０４９４】
ヒトの抗真菌の目的で使用する場合、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物を、単独、または意図する投与経路および標準的な医薬のプラクティスとの関連で選択した医薬用キャリアとの混合物として投与できる。したがって、これらは、例えば、上記の「医薬製剤」と題する章において述べた製剤化によって、経口、非経口、静脈内、筋肉内または皮下投与できる。
【０４９５】
ヒト患者に対する経口および非経口投与については、本発明の抗真菌化合物の投与レベルは、経口または非経口投与したときの化合物、とりわけ効力に応じて、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日（分割投与において）である。化合物の錠剤またはカプセルは、例えば、適宜一回投与または複数回投与するための投与用活性化合物５ｍｇ〜０．５ｇを含有することができる。いずれにしても、医師は、個々の患者に最も適した実際の投与量（有効量）を決定する。その量は、特定の患者の年齢、体重および反応により異なる。
【０４９６】
別法として、抗真菌化合物は、座薬またはペッサリーの形態で投与してもよいし、またはローション、液剤、クリーム、軟膏剤または粉剤の形態で、局所に適用することができる。例えば、抗真菌化合物を、ポリエチレングリコールの水性エマルジョンまたは液状パラフィンからなるクリームに含有させてもよいし；または１〜１０％の濃度で、ホワイトワックスまたはホワイトソフトパラフィン基剤と必要に応じて安定化剤および保存剤とからなる軟膏剤に含有させることができる。
【０４９７】
上記した治療目的の使用の他に、ディファレンシャルスクリーニングアッセイのための抗真菌剤は、例えば、食品、家畜における重量増加を促進するための補充飼料、または非生存物、例えば、除毒のための院内装置および部屋を処理するための消毒薬において、保存剤として使用できる。同様に、哺乳動物ＣＤＫおよび昆虫ＣＤＫ、例えば、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌｉａ  ＣＤＫ５遺伝子（Ｈｅｌｌｍｉｃｈ  等．（１９９４）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ３５６：３１７−２１）の阻害を並列比較することにより、ヒト／哺乳動物と昆虫酵素との間で異なる阻害の化合物から選択をすることができる。したがって、本発明では、殺虫剤、例えば、ショウジョウバエのような昆虫の管理のための、本発明の化合物の使用および製剤を意図している。
【０４９８】
さらに別の実施態様によれば、ある種の対象ＣＤＫ阻害剤を、哺乳動物酵素に対して、植物ＣＤＫに対る阻害特異性に基づいて選択できる。例えば、植物ＣＤＫで、ヒト酵素の一種以上でのディファレンシャルスクリーニングして、植物酵素を阻害するための最も大きな選択性を有する化合物を選択するこことができる。したがって、本発明では、具体的に、落葉剤等の形態等で、農芸用途の対象ＣＤＫ阻害剤の製剤を意図している。農芸用途では、本発明の化合物は、特定の使用および意図する目的に適切なように製剤化した組成物の形態で使用できる。したがって、本発明の化合物は、粉剤、粒剤、種子粉衣、液剤、懸濁剤もしくは乳剤、ディップ、スプレー、エアロゾクまたはスモークの形態で適用できる。組成物は、分散可能粉剤、粒剤またグレイン、または使用前に稀釈する濃縮物の形態で供給することもできる。このような組成物は、公知であり、そして農芸において許容できる、通常のキャリア、稀釈剤または補助剤を含有することができ、通常の方法で製造できる。また、組成物は、他の活性成分、例えば、除草活性または殺虫活性を有する化合物、またさらなる殺菌剤を含有してもよい。これらの化合物または組成物は、多数の方法で適用できる。例えば、これらは、植物の葉、茎、枝、種または根に直接適用してもよいし、または土壌または他の成長媒体に適用してもよい。また、これらは、疾病を根絶するのに使用できるだけでなく、植物または種を保護するのに予防的に使用てきる。例えば、活性成分を０．０１〜１重量％含有することができる。圃場で使用する場合、同様に、活性成分の適用割合は、５０〜５０００ｇ／ヘクタールであることができる。
【０４９９】
また、本発明では、木材腐れ真菌の防除、および植物が成長している土壌、幼苗用水田、または灌流水の処理における、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物の使用を意図している。
【０５００】
また、本発明では、貯蔵穀物および他の非植物遺伝子座を真菌の侵襲から防ぐための、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物の使用を意図している。
【実施例】
【０５０１】
以下、本発明を実施例に記載の具体的実施態様により説明するが、本発明はこれらの実施態様には限定されない。
【０５０２】
実施例において、以下の略語を使用する。
ＡｃＯＨ  酢酸
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ  １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＡＷ９０  溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（９０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ１２０  溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（１２０：１８：３：２）ＤＭＡＷ２４０  溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（２４０：２０：３：２）ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＳｉＯ２  シリカ
ＴＢＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  テトラフルオロボレート
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０５０３】
分析ＬＣ−ＭＳシステム及び方法の説明
実施例において、調製した化合物を、以下で述べるシステム及び操作条件を用いて、液体クロマトグラフィー及び質量分析（ＬＣ−ＭＳ）により特徴付けた。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が示された場合、この化合物について示された質量は、モノ同位体質量（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒ等）である。以下で記載するいくつかのシステムを使用し、これらを、極めて類似した操作条件下で実施するように構成した。使用した操作条件を、以下にも記載する。
【０５０４】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ（ウォーターズ  プラットフォーム）ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：ウォーターズ２７９５
質量分析検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：ウォーターズ２９９６ＰＤＡ
【０５０５】
分析酸性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分にわたって溶離液Ｂ  ５〜９５％
流量：０．８ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０ｘ５０ｍｍ
【０５０６】
分析塩基性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３．５分にわたって溶離液Ｂ  ０５〜９５％
流量：０．８ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５μｍ、２．０ｘ５０  ｍｍ
【０５０７】
分析極性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分にわたって溶離液Ｂ  ００〜５０％
流量：０．８ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０ｘ５０ｍｍ
【０５０８】
分析親油性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分にわたって溶離液Ｂ  ５５〜９５％
流量：０．８ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０ｘ５０ｍｍ
【０５０９】
分析長酸性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：１５分にわたって溶離液Ｂ  ０５〜９５％
流量：０．４ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０ｘ１５０ｍｍ
【０５１０】
分析長塩基性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整した１ＯｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：１５分にわたって溶離液Ｂ  ０５〜９５％
流量：０．８ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ  Ｃ１８（２）  ５  μｍ  ２．０ｘ５０ｍｍ
【０５１１】
プラットホームＭＳ条件：
毛細管電圧：３．６ｋＶ（ＥＳネガティブで３．４０ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１００〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ又は
エレクトロスプレーネガティブ又は
エレクトロスプレーポジティブ＆ネガティブ
【０５１２】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（ウォーターズ  フラクションリンクス）  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：２７６７自動サンプラー−２５２５バイナリー勾配ポンプ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０５１３】
分析酸条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：４分間にわたって溶離液Ｂ  ５〜９５％
流量：２．０ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、４．６ｘ５０ｍｍ
【０５１４】
分析極性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）  
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：４分間にわたって溶離液Ｂ  ００〜５０％
流量：２．０ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、  ４．６ｘ５０ｍｍ
【０５１５】
分析親油性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：４分間にわたって溶離液Ｂ  ５５−９５％
流量：２．０ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、４．６ｘ５０  ｍｍ
【０５１６】
ＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘＭＳ条件：
毛細管電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブで３．２ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ（ＥＳネガティブで３０Ｖ）
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１００〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ又は
エレクトロスプレーネガティブ又は
エレクトロスプレーポジティブ＆ネガティブ
【０５１７】
質量型精製ＬＣ−ＭＳシステム
分取ＬＣＭＳは、ここで記載の化合物等の小有機分子の精製に使用される標準的で効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）と質量分析（ＭＳ）の方法は、変更して、粗生成物がよりよく分離できるようにしたり、ＭＳによる試料の検出が向上したりするようにすることができる。分取勾配ＬＣ法を最適化するには、カラム、揮発性溶離液及び改質剤並びに勾配を変える。分取ＬＣＭＳ法を最適化し、それからそれらを用いて化合物を精製する方法は、当該技術分野には周知である。このような方法は、ＲｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒＵ、ＨｕｂｅｒＵ．；分取ＬＣＭＳにおける最適画分の採集；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２）、１５９−６４及びＬｅｉｓｔｅｒＷ、ＳｔｒａｕｓｓＫ、ＷｉｓｎｏｓｋｉＤ、ＺｈａｏＺ、ＬｉｎｄｓｌｅｙＣ、化合物ライブラリーの分取精製及び分析解析のためのカスタム高処理量分取液体クロマトグラフィー／質量分析プラットホームの開発；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載されている。
【０５１８】
分取ＬＣＭＳにより化合物を精製する２つのこのようなシステムを、以下に説明する。但し、当業者には、記載のものの代替システム及び方法を使用できることが理解できるであろう。特に、順相分取ＬＣ型法を、ここに記載の逆相法の代わりに使用してもよい。ほとんどの分取ＬＣＭＳシステムでは、逆相ＬＣ及び揮発性酸性改質剤を使用する。これは、この方法が、小分子の精製に極めて有効であることと、溶離液がポジティブイオンエレクトロスプレー質量分析に適合しているからである。上記分析法で概略記載した他のクロマトグラフィー溶液、例えば、順相ＬＣ、代替緩衝移動相、塩基性改質剤等を、化合物を精製するのに別法として使用できる。
【０５１９】
・分取ＬＣＭＳシステム：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（ウォーターズ  フラクションリンクス）システム：
・ハードウエア：
２７６７デュアルループオートサンプラー／画分コレクター
２５２５分取ポンプ
カラム選択用ＣＦＯ（カラム流体オーガナイザー）
補給水ポンプとしてのＲＭＡ（ウォーターズ試薬マネージャー）
ウォーターズＺＱ質量分析計
ウォーターズ２９９６フォトダイオードアレイ検出器  
ウォーターズＺＱ質量分析計
【０５２０】
・ソフトウエア：
Ｍａｓｓｌｙｎｘ４．０
【０５２１】
・ウォーターズＭＳ運転条件：
毛細管電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブで３．２ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ  
ソース温度：１２０℃
乗算器：５００Ｖ
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ又は
エレクトロスプレーネガティブ
【０５２２】
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  ＬＣ−ＭＳ分取システム：
・ハードウエア：
オートサンプラー：１１００シリーズ「ｐｒｅｐＡＬＳ」
ポンプ：分取フロー勾配及び１１００シリーズ用１１００シリーズ「ＰｒｅｐＰｕｍｐ」
分取フローにおけるポンピングモディファイヤー用「ＱｕａｔＰｕｍｐ」
ＵＶ検出器：１１００シリーズ「ＭＷＤ」多波長検出器
ＭＳ検出器：１１００シリーズ「ＬＣ−ＭＳＤ  ＶＬ」
画分コレクター：２ｘ「Ｐｒｅｐ−ＦＣ」
補給水ポンプ：「ウォーターズＲＭＡ」
Ａｇｉｌｅｎｔアクティブスプリッター
【０５２３】
・ソフトウエア：
Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ：Ｃｈｅｍ３２
【０５２４】
・ＡｇｉｌｅｎｔＭＳ運転条件：
毛細管電圧：４０００Ｖ（ＥＳネガティブで３５００Ｖ）
フラグメンターゲイン：１５０／１
乾燥ガス流量：１３．０Ｌ／分
ガス温度：３５０℃
ネブライザー圧：５０ｐｓｉｇ  
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ又は
エレクトロスプレーネガティブ
【０５２５】
クロマトグラフィー条件：
・カラム：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｙＭＡＸ−ＲＰ、ｌＯμ、１００ｘ２１．２ｍｍ
（代替使用Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＨｙＰｕｒｉｔｙ  Ａｑｕａｓｔａｒ、５μ、１００ｘ２１．２ｍｍ（より多くの極性化合物用））
【０５２６】
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８（２）、１０μ、１００ｘ２１．２ｍｍ（代替使用ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ、５μ、１００ｘ２１．２ｍｍ）
【０５２７】
・溶離液：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、ｐＨ〜１．５
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸
【０５２８】
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ＝９．２
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
【０５２９】
３．補給溶媒：
ＭｅＯＨ＋０．２％ギ酸（両クロマトグラフィータイプ）
【０５３０】
・方法：
分析トレースに準じて、最も適切な分取クロマトグラフィーのタイプを選択した。典型的手順として、化合物の構造に最適なタイプのクロマトグラフィー（低又は高ｐＨ）を用いて、分析ＬＣ−ＭＳ（上記参照）を操作した。分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示した時点で、同じタイプの好適な分取法を選択した。低及び高ｐＨクロマトグラフィー法の両方のための典型的な操作条件は、以下のようであった：
【０５３１】
流量：２４ｍｌ／分
勾配：一般的に、全ての勾配は、初期０．４分ステップ（９５％Ａ＋５％Ｂ）であった。次に、分析トレースにしたがい、良好な分離をおこなうために、３．６分勾配を選択した（例えば、初期保持化合物について５％〜５０％Ｂ；中間保持化合物等について３５％〜８０％Ｂ）
洗浄液：１．２分の洗浄工程を、勾配の終わりに実施した。
再平衡化：２．１分の再平衡化工程をおこなって、次の実験用の系を調製した。
補給流量：１ｍｌ／分
【０５３２】
・溶媒：
全ての化合物を、通常は１００％ＭｅＯＨ又は１００％ＤＭＳＯに溶解した。
【０５３３】
提供される情報から、当業者は、分取ＬＣＭＳにより、本明細書に記載の化合物を精製できるであろう。
【０５３４】
実施例１
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドの合成
１Ａ．３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの合成
【化１９】
2008526723.tif 000021
【０５３５】
３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．３ｇ）との混合物を２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）に溶解したものを、窒素雰囲気下で３時間加熱還流した後、真空状態にして標記の化合物（８０６ｍｇ）を橙色ガム状物として得た。
【０５３６】
１Ｂ．３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの合成
【化２０】
2008526723.tif 000022
【０５３７】
３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（６５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１５ｍｌ）に混合したものに、発煙硝酸（５ｍｌ）を注意深く添加した。混合物を、周囲温度で４１時間攪拌した後、１００℃で１時間攪拌した。次に、氷上に注ぎ、炭酸ナトリウムを用いて中和し、形成した固体を濾取し、水洗し、真空乾燥し、トルエンで共沸混合して、標記の化合物（７５２ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５３８】
１Ｃ．３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの合成
【化２１】
2008526723.tif 000023
【０５３９】
３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）とをＭｅＯＨ−ＤＭＦ（５：１、１２ｍＬ）に添加した混合物を、水素雰囲気下４時間震盪し、セライトプラグにより濾過し、真空状態とし、標記の化合物（３０６ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０５４０】
１Ｄ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−(３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンズアミドの合成
【化２２】
2008526723.tif 000024
【０５４１】
３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と、２，６−ジフルオロ安息香酸（２６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（８ｍＬ）に添加した混合物を、周囲温度で４８時間攪拌し、真空状態とし、残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。これらの層を分離し、有機層部分を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空状態とした。残留物を、分取ＬＣＭＳで精製して標記の化合物（９８ｍｇ）をベージュ色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．９５、［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．０６）。
【０５４２】
実施例２
Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
２Ａ．２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの合成
【化２３】
2008526723.tif 000025
【０５４３】
３−アミノ−４−ニトロピラゾール（６４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と無水フタル酸（８８９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）とを氷酢酸（２０ｍＬ）に添加した混合物を、１６時間加熱還流した。形成した沈殿物を濾取し、メタノールで洗浄し、真空乾燥して標記の化合物（５７５ｍｇ）を、白色固体として得た。
【０５４４】
２Ｂ．２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの合成
【化２４】
2008526723.tif 000026
【０５４５】
２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）に添加した混合物を、水素の雰囲気下で２０時間震盪し、セライトプラグで濾過し、真空状態として標記の化合物を含有する混合物を得た。
【０５４６】
２Ｃ．Ｎ−[３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２．６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化２５】
2008526723.tif 000027
【０５４７】
工程２で得られた生成物と、２，６−ジフルオロ安息香酸（１１１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５ｍｌ）に添加した混合物を、周囲温度で６時間攪拌し、真空状態とし、残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。得られた層を分離し、有機層部分を、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空状態とした。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ．−ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１））により精製して標記の化合物（１５８ｍｇ）を、オフホワイト固体として得た（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．４５、［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．９８）。
【０５４８】
実施例３
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ―ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
３Ａ．４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化２６】
2008526723.tif 000028
【０５４９】
塩化チオニル（２．９０ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）を、４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（５．６８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に添加した混合物に、周囲温度でゆっくりと添加し、得られた混合物を４８時間攪拌した。この混合物を、真空状態にし、トルエンで共沸混合して乾燥し、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、白色固体（６．４２ｇ、９６％）として得た。（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．４（ｓ、１Ｈ）、９．０（Ｓ、１Ｈ）、４．４（ｑ、２Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ））。
【０５５０】
３Ｂ．４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化２７】
2008526723.tif 000029
【０５５１】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６．４０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）と、１０％  Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）とをＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に添加した混合物を、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。得られた混合物を、セライトプラグで濾過し、真空状態とし、トルエンでの共沸混合で乾燥して、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、ピンク色固体として得た（５．２８ｇ、９８％）。（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、４．３（ｑ、２Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ））。
【０５５２】
３Ｃ．４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化２８】
2008526723.tif 000030
【０５５３】
２，６−ジフルオロ安息香酸（６．３２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）と、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５．９６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（８．８３ｇと、４６．１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（６．２３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１００ｍｌ）に添加した。混合物を、周囲温度で６時間攪拌した。得られた混合物を、真空状態とし、水を添加し、形成した固体を濾取し、空気乾燥して４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、混合物の主成分とし得た（１５．３ｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．１１、［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．９９）。
【０５５４】
３Ｄ．４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化２９】
2008526723.tif 000031
【０５５５】
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１０．２ｇ）を２Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ水溶液（１：１、２５０ｍｌ）に添加した混合物を、周囲温度で１４時間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、水（３００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５にした。生じた析出物を濾取し、トルエンとの共沸混合で乾燥して４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、ピンク色固体として得た（５．７０ｇ）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．３３、［Ｍ＋Ｈ］＋２６７．９６）。
【０５５６】
３Ｅ．４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３０】
2008526723.tif 000032
【０５５７】
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）と、塩化チオニル（４．８ｍＬ）とをメタノール（１００ｍＬ）に添加した混合物を、２８時間加熱還流し、冷却し、真空状態とし、トルエンと共沸混合（ｘ３）して標記の化合物（６．２４ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０５５８】
３Ｆ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドラジノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−ベンズアミドの合成
【化３１】
2008526723.tif 000033
【０５５９】
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ）と、ヒドラジン一水和物（１．８ｍＬ）とをエタノール（３０ｍＬ）に添加した混合物を、１時間加熱還流し、冷却し、真空状態とし、トルエンと共沸混合（ｘ３）して標記の化合物（２．１ｇ）を、淡褐色固体として得た。
【０５６０】
３Ｇ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化３２】
2008526723.tif 000034
【０５６１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドラジノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（８８８ｍｇ）と、パラ−メトキシベンジルイソシアネート（０．５ｍｌ）とを無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に添加した混合物を、窒素雰囲気下周囲温度で６時間攪拌した。得られた混合物を真空状態として中間体ヒドラジド（１．７１ｇ）を、ベージュ色固体として得た。ヒドラジド（１．５ｇ）を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４５ｍｌ）に添加した混合物を、４時間加熱還流し、周囲温度まで冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。形成した固体を、濾取し、トルエンとの共沸混合で乾燥して標記化合物（１．１９ｇ）を、オフホワイト固体として得た。
【０５６２】
３Ｈ．２．６−ジフルオロ−Ｎ−[３−（５−オキソ−４．５−ジヒドロ−１Ｈ−[１．２．４]トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ベンズアミドの合成
【化３３】
2008526723.tif 000035
【０５６３】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド（３００ｍｇ）と、アニソール（３００ｍＬ）と、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）との混合物を、マイクロ波（９０℃、１００Ｗ、３０分）で加熱した。この混合物を、真空状態とし、エーテルで微粉として白色固体を得た後、分取ＬＣＭＳで精製して標記化合物（８ｍｇ）を、白色固体として得た（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．０２、［Ｍ＋Ｈ］＋３０６．９５）。
【０５６４】
実施例４
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
４Ａ．４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３４】
2008526723.tif 000036
【０５６５】
塩化チオニル（３．８ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ）を、注意深く、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（７．５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に添加した攪拌氷冷混合物に添加し、得られた混合物を、１時間周囲温度で攪拌した後、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、真空蒸発させた後、トルエンと共沸混合して４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（８．８ｇ）を得た。
【０５６６】
４Ｂ．４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３５】
2008526723.tif 000037
【０５６７】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５５５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１００ｍｌ）に添加して調製した０℃の懸濁液に、３，４−ジヒドロピラン（４ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を、周囲温度にあたためた後、さらに２時間攪拌した。得られた反応混合物を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層部分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー［シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ（１：２）］で精製して４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７．１ｇ、９５％）を、無色油状物として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．８６、［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．００）。
【０５６８】
４Ｃ．４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１６．０ｇ、６２．７５ｍｍｏｌ、実施例１４Ｂ）とギ酸アンモニウム（３９．６ｇ、６２７．４５ｍｍｏｌ）とをエタノール（２００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に添加して調製した攪拌溶液に、窒素下、パラジウム担持炭素（１０％、０．８ｇ）を添加した。反応混合物を、５０℃で２時間加熱した。得られた懸濁液を、セライト濾過し、濾液を、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層部をＭｇＳＯ４で乾燥して４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、黄色油状物（１２．５ｇ、８９％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．８４、［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．０６）。
【０５６９】
４Ｄ．４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３６】
2008526723.tif 000038
【０５７０】
４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１２．５ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１８．７８ｇ、９７．９６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（１３．００ｇ、９６．３０ｍｍｏｌ）と、２，６−ジフルオロ安息香酸（１２．８ｇ、８１．０１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタンに添加して調製した溶液を、周囲温度で２４時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃとＮａＯＨ溶液（２Ｎ）とに分配した。有機層部を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、３ｘ４０Ｍ、流量４０ｍｌ／分、勾配３：７ＥｔＯＡｃ／ペトロール〜２：１ＥｔＯＡｃ／ペトロール］で精製して４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、白色固体（１１．３ｇ、５６％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．１０、［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．１９）。
【０５７１】
４Ｅ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化３７】
2008526723.tif 000039
【０５７２】
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１１．３ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に添加して調製した溶液を、攪拌して、窒素下、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムをＴＨＦ（３１０ｍｌ、１Ｍ）に添加して調製した溶液を滴下して処理した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した後、氷−水浴で０℃まで温めた。硫酸ナトリウムの飽和水溶液（３００ｍｌ）を、反応混合物に添加した。得られた懸濁液を、セライト濾過し、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分配した。有機層部を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空乾燥して２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを、白色固体（１０．１４ｇ、９７％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．３４、［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０３）。
【０５７３】
４Ｆ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化３８】
2008526723.tif 000040
【０５７４】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（１０．１４ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）に添加し攪拌した溶液に、ＭｎＯ２（５２．３３ｇ、６０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黒色懸濁液を周囲温度で、４８時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、得られた濾液を、真空蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、４ＯＭ、流量３０ｍｌ／分、勾配１：３ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ〜３：２ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ）で精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを、クリーム状固体（７．８ｇ、７７％）を得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．０３、［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．０３）。
【０５７５】
４Ｇ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化３９】
2008526723.tif 000041
【０５７６】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−ｌ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（２．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に添加した溶液に、攪拌しながら、窒素雰囲気下、臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ  ＴＨＦ／トルエン溶液）（２６ｍｌ、４０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を、周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムで急冷した後、ＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌとに分配した。有機層部を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、４０Ｓ，流量４０ｍｌ／分、勾配１：２ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ〜２：１ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ）で精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを、無色油状物として得た（２．０ｇ、９５％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．４８、［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．２７）。
【０５７７】
４Ｈ．Ｎ−［３−アセチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化４０】
2008526723.tif 000042
【０５７８】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２．７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を、室温で２０時間攪拌した。得られた反応混合物を、真空蒸発し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、４０Ｍ，流量４０ｍｌ／分、勾配１：５ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ〜２：１ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ）により精製してＮ−［３−アセチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを、白色固体（１．２ｇ、６０％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．１６、［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．２５）。
【０５７９】
４Ｉ．Ｎ−［３−（２−ブロモ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化４１】
2008526723.tif 000043
【０５８０】
Ｎ−［３−アセチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１．２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、酢酸（８ｍｌ）を添加し、臭素（３８３μｌ、７．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、６０℃で２５時間攪拌した。残留物を真空蒸発し、トルエンで共沸混合し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ（１：１）］で精製してＮ−［３−（２−ブロモ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１ｇ、収率３０％）を、白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．８３、［Ｍ＋Ｈ］＋３４４、３４６）。
【０５８１】
４Ｊ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化４２】
2008526723.tif 000044
【０５８２】
Ｎ−［３−（２−ブロモ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（０．０４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、チオアセトアミド（０．０１ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を１３０℃（１５０Ｗ）で２０分間、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波シンセサイザーで加熱した。反応混合物を、真空蒸発した後、トルエンで共沸混合（２ｘ５ｍｌ）した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を、得られた粗生成物に添加して２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ］−ベンズアミド（２０ｍｇ、収率４７％）を、白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．８６、［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、３５５）。
【０５８３】
実施例５
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化４３】
2008526723.tif 000045
【０５８４】
Ｎ−［３−（２−ブロモ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（実施例４Ｉ、０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（０．０５４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を１３０℃（１５０Ｗ）で３０分間、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波シンセサイザーで加熱した。得られた粗生成物混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．０４７ｇ．０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流（１３Ｏ℃）した。真空蒸発させた後、トルエン（２ｘ５ｍｌ）で共沸混合した。得られた粗生成物を、分取ＬＣ／ＭＳで精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（３ｍｇ、収率６％）を、淡黄色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．７１、［Ｍ＋Ｈ］＋３０５）。
【０５８５】
実施例６
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化４４】
2008526723.tif 000046
【０５８６】
Ｎ−［３−（２−ブロモ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（実施例４Ｉ、０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロアセトアミジン（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波チューブに入れ、１５０℃（１５０Ｗ）で３０分間、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波シンセサイザーで加熱した。粗生成物混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：２］で精製した。さらに、分取ＬＣＭＳにより精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（１０ｍｇ、収率１６％）を、白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．８３、［Ｍ＋Ｈ］＋３５８）。
【０５８７】
実施例７
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化４５】
2008526723.tif 000047
【０５８８】
Ｎ−［３−（２−ブロモ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（実施例４Ｉ、０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、チオベンズアミド（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を１３０℃（１５０Ｗ）で３０分間、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波シンセサイザーで加熱した。反応混合物を真空蒸発した後、ＥｔＯＡｃ及びジエチルエーテルで微粉化した。濾過して、溶媒から固体を分離した。さらに分取ＬＣＭＳにより精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを、白色固体（２０ｍｇ、収率３１％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．４０、［Ｍ＋Ｈ］＋３８３）。
【０５８９】
実施例８
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化４６】
2008526723.tif 000048
【０５９０】
Ｎ−［３−（２−ブロモ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（実施例４Ｉ、０．０６８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、２−アミノ−ピリジン（０．０１９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を、１３０℃（１５０Ｗ）で２０分間、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波シンセサイザーで加熱した。得られた反応混合物を真空蒸発した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１］により精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（１５ｍｇ、収率２５％）を、白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．８７、［Ｍ＋Ｈ］＋３４０）。
【０５９１】
実施例９
４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ−３−（１−ピラゾリル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
９Ａ．  ４−ニトロ−３−（１−ピラゾリル）−ピラゾール
【化４７】
2008526723.tif 000049
【０５９２】
濃硝酸（３．５ｍｌ）を添加し、その後無水酢酸（５．５ｍｌ）を、４−ニトロピラゾール（３ｇ）を酢酸１８ｍｌに添加して得た懸濁液に添加し、室温で１時間攪拌した後、氷に注いだ。これを、固体炭酸ナトリウムで中和した後、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機部分を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて１，４−ジニトロピラゾール３．９５ｇを、無色油状物として得た。
【０５９３】
ピラゾール（４３０ｍｇ；６．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解して得た溶液を、１，４−ジニトロピラゾール（５００ｍｇ；３．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に添加して得たものに慎重に添加した後、３時間加熱還流した。スルファミン酸（３０５ｍｇ；３．１５ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに添加して得た溶液を添加後、反応液を冷却し、蒸発させ、残留物を水（２０ｍｌ）で微粉化した。吸引濾過して４−ニトロ−３−（１−ピラゾリル）−ピラゾール３４０ｍｇを、白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．８２、［Ｍ＋Ｈ］＋１８０）。
【０５９４】
９Ｂ．４−アミノ−３−（１−ピラゾリル）−ピラゾール
【化４８】
2008526723.tif 000050
【０５９５】
４−ニトロ−３−（１−ピラゾリル）−ピラゾール（３２０ｍｇ；１．７８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解した。１０％パラジウム担持炭素（５０ｍｇ）を窒素流下で添加し、反応混合物を水素雰囲気下で２４時間震盪した。この反応混合物をセライト濾過し、エタノールで洗浄し、得られた濾液を真空蒸発させて４−アミノ−３−（１−ピラゾリル）−ピラゾールを、赤色／褐色固体（２６５ｍｇ）として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ０．３３、［Ｍ＋Ｈ］＋１５０）。
【０５９６】
９Ｃ．４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−（１−ピラゾリル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４９】
2008526723.tif 000051
【０５９７】
塩化２，６−ジクロロベンゾイル（１５５ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−３−（１−ピラゾリル）−ピラゾール（１００ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１５μｌ；０．８ｍｍｏｌ）とをジオキサン５ｍｌに添加して得た溶液に添加後、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液１０ｍｌで希釈し、固体を濾取し、水洗し、真空乾燥して標記の化合物を、オフホワイト固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．７９、［Ｍ＋Ｈ］＋３２２）。
【０５９８】
実施例１０
４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ−３−［１−（３−トリフルオロメチル）ピラゾリル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
１０Ａ．１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化５０】
2008526723.tif 000052
【０５９９】
炭酸カリウム（２．１ｇ）を、３，４−ジニトロピラゾール（２ｇ；１２．６５ｍｍｏｌ）及び塩化４−メトキシベンジル（１．９ｍｌ）をアセトニトリルに添加した攪拌溶液に添加した後、反応液を５５℃で一晩加熱し、冷却し、蒸発せさせた。残留物をＥｔＯＡｃと食塩水とに分配した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、勾配溶離液１：４〜１：２ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ）で精製して１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジニトロー１Ｈ−ピラゾール２．８ｇを無色ガム状物として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．１３，［Ｍ＋Ｈ］＋なし）。
【０６００】
１０Ｂ．［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ヒドラジン
【化５１】
2008526723.tif 000053
【０６０１】
ヒドラジン水和物（２．４ｍｌ）を、１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．４ｇ）をイソプロパノール５０ｍｌに添加して得た溶液に添加した後、一晩加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、黄色固体を濾取し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥して生成物１．７５ｇを得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．９０、［Ｍ＋Ｈ］＋２６４）。
【０６０２】
１０Ｃ．１−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロ−３−［１−（３−トリフルオロメチル）−ピラゾリル］ピラゾール
【化５２】
2008526723.tif 000054
【０６０３】
濃塩酸（１００μｌ）を、［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ヒドラジン（５７０ｍｇ）をエタノール１０ｍｌに添加して得た懸濁液に添加し、２分間攪拌した後、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ブテ−３−エン−２−オンを添加した。反応液を、１３０℃（１００Ｗ）で１０分間、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波シンセサイザーで加熱した。反応混合物を真空蒸発させた後、ＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＨＣｌとに分配した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、勾配溶離１：４〜１：２ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ）で精製して生成物１４５ｍｇと、１−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロ−３−［１−（５−トリフルオロメチル）−ピラゾリル）ピラゾール５４０ｍｇを得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．３６、［Ｍ＋Ｈ］＋３６８）。
【０６０４】
１０Ｄ．１−（４−メトキシベンジル）−４−アミノ−３−［１−（３−トリフルオロメチル）−ピラゾリル］ピラゾール
【化５３】
2008526723.tif 000055
【０６０５】
１−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロ−３−［１−（３−トリフルオロメチル）−ピラゾリル］ピラゾール（１９０ｍｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解した。１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を窒素流下で添加後、反応混合物を水素雰囲気下で２４時間震盪した。反応混合物を、セライト濾過し、エタノールで洗浄し、得られた濾液を真空蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、１：４、それから１：３、それから１：２ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ）で精製して１−（４−メトキシベンジル）−４−アミノ−３−［１−（３−トリフルオロメチル）−ピラゾリル）ピラゾールを、淡黄色固体（９５ｍｇ）として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．２０、［Ｍ＋Ｈ］＋３３８）。
【０６０６】
１０Ｅ．４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−［１−（３−トリフルオロメチル）−ピラゾリル］ピラゾール
【化５４】
2008526723.tif 000056
【０６０７】
塩化２，６−ジクロロベンゾイル（４０μｌ）を、１−（４−メトキシベンジル）−４−アミノ−３−［１−（３−トリフルオロメチル）−ピラゾリル）ピラゾール（９５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５０μｌ）とをジオキサン５ｍｌに添加して得た溶液に添加した後，室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭとに分配した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、１：４〜１：２ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ）で精製してアミド中間体７０ｍｇを得た。これを、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）及びアニソール（７０μｌ）で処理した後、１２０℃で１０分間、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波シンセサイザーで加熱した。反応混合物を、真空蒸発させた後、トルエン（ｘ２）で再蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、１：４〜１：２ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ）で精製して４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−［１−（３−トリフルオロメチル）−ピラゾリル］ピラゾール４０ｍｇを、オフホワイト固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．１４、［Ｍ＋Ｈ］＋３９０）。
【０６０８】
実施例１１
Ｎ−（１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’］ビピラゾリル−４−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
１１Ａ．４−ニトロ−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’］ビピラゾリル
【化５５】
2008526723.tif 000057
【０６０９】
３−（ジメチルアミノ）−２−｛４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アクリルアルデヒド（ＳＰＥＣＳ  ＡＧ−２０５／１３６３１５８１）（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びそのヒドラジン（６４μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中で、８０℃で一晩加熱した。反応液を冷却し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：ＲＴ１．７９、［Ｍ＋Ｈ］＋１８０）。
【０６１０】
１１Ｂ．１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’］ビピラゾリル−４−イルアミン
【化５６】
2008526723.tif 000058
【０６１１】
このニトロ化合物２を、ＥｔＯＨに入れ、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を窒素下で添加した。雰囲気を水素雰囲気に置き換え、反応液を室温で一晩放置した。反応液を、濾過し蒸発乾固して生成物を得た（ＬＣ／ＭＳ酸性：ＲＴ０．３６、［Ｍ＋Ｈ］＋１５０）。
【０６１２】
１１Ｃ．Ｎ−（１Ｈ，１’Η−［３，４’］ビピラゾリル−４−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化５７】
2008526723.tif 000059
【０６１３】
１Ｈ，１’Η−［３，４’］ビピラゾリル−４−イルアミン（１．２ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（２２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｔ（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、２，６−ジフルオロ安息香酸（２２８ｍｇ、１．２ｍｏｌ）と、ＤＣＭ：ＤＭＦ（１：１、２０ｍｌ）とを添加した。反応液を、窒素下で一晩攪拌した。この反応液を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出処理した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を、濾過し、蒸発乾固させた。生成物を、ジオキサンに入れ、１Ｎ  ＮａＯＨ（４：１）を添加した。反応液を、室温で６時間攪拌した後、１Ｍ  ＨＣｌで中和した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を、濾過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：ＲＴ１．８８、［Ｍ＋Ｈ］＋２９０）。
【０６１４】
実施例１２
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドの合成
１２Ａ．４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化５８】
2008526723.tif 000060
【０６１５】
塩化チオニル（３．８ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ）を、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（７．５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に添加した攪拌氷冷混合物に慎重に添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、３時間加熱還流した。反応混合物を、冷却し、真空蒸発した後、トルエンで共沸混合して４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（８．８ｇ）を得た。
【０６１６】
１２Ｂ．４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化５９】
2008526723.tif 000061
【０６１７】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５５５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１００ｍｌ）に添加して得た懸濁液を、０℃で、３，４−ジヒドロピラン（４ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を、周囲温度まであたためた後、さらに２時間攪拌した。反応混合物を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で順次洗浄した。有機層部を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー［シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ（１：２）で精製して、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７．１ｇ、９５％）を、無色油状物として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．８６、［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．００）。
【０６１８】
１２Ｃ．４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化６０】
2008526723.tif 000062
【０６１９】
４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１６．０ｇ、６２．７５ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（３９．６ｇ、６２７．４５ｍｍｏｌ）とをエタノール（２００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に添加して得た溶液に、攪拌しながら、窒素下、パラジウム担持炭素（１０％、０．８ｇ）を添加した。反応混合物を、５０℃で２時間加熱した。得られた懸濁液をセライト濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層部を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、黄色油状物（１２．５ｇ、８９％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１．８４、［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．０６）。
【０６２０】
１２Ｄ．４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化６１】
2008526723.tif 000063
【０６２１】
４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４．４ｍｌ、３２．００ｍｍｏｌ）と、塩化２，６−ジクロロベンゾイル（４．２ｍｌ、２９．３４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１００ｍｌ）に添加して得た溶液を、周囲温度で２時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．９１ｍｍｏｌ）と塩化２，６−ジクロロベンゾイル（１ｍｌ、６．９８ｍｍｏｌ）とを反応混合物に添加し、得られた溶液を周囲温度でさらに３時間攪拌した。反応混合物を、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、４０Ｍ，流量４０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配１：２ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ〜４：１ＥｔＯ  Ａｃ／Ｐｅｔｒｏｌ）で精製して４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、白色固体として得た。（８．０ｇ、７５％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．１６、［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．０４）。
【０６２２】
１２Ｅ．２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化６２】
2008526723.tif 000064
【０６２３】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（８．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に添加して得た攪拌溶液を、窒素下、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムＴＨＦ（１６０ｍｌ、１Ｍ）に添加して得た溶液で滴下処理した。反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌した後、氷−水浴で０℃まであたためた。硫酸ナトリウムの飽和水溶液を、反応混合物に添加した。懸濁液を、セライト濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分配した。有機層部を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを、白色固体として得た。（４．０ｇ、５３％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．５０、［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．０６）。
【０６２４】
１２Ｆ．２，６−ジクロロ−Ｎ−[３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ベンズアミドの合成
【化６３】
2008526723.tif 000065
【０６２５】
２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（４．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍｌ）を添加して得た溶液に、攪拌しながら、ＭｎＯ２（１８．８ｇ、２１６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黒色懸濁液を、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液を真空蒸発させて２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを、白色固体（３．３ｇ、８３％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３．２２、［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．０２）。
【０６２６】
１２Ｇ．２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−オキサゾール−５−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化６４】
2008526723.tif 000066
【０６２７】
２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をメタノールに添加して得た溶液に、攪拌しながら、イソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチル（２１３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１時間加熱還流した。さらに、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた溶液をさらに２時間加熱還流した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した後、食塩水で洗浄した。有機層部を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、２５Ｓ、流量２５ｍｌ／分、勾配３：７ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ〜７：３ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ）で精製して２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−オキサゾール−５−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを、黄色固体（２１０ｍｇ、４７％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．７８、［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１９）。
【０６２８】
１２Ｈ．  ２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
【化６５】
2008526723.tif 000067
【０６２９】
２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−オキサゾール−５−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（２１０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に添加して得た溶液に、トルエンスルホン酸（２９７ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。エタノールを、真空蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に分配した。有機層部を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、２５Ｓ、流量２５ｍｌ／分、勾配１：１ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ〜ＥｔＯＡｃ）で精製して２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを、オフホワイト固体として得た。（１５ｍｇ、１０％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．１６、［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．１１）。
【０６３０】
実施例１３〜２０
【表１】
2008526723.tif 000068
【０６３１】
【表２】
2008526723.tif 000069
【０６３２】
実施例２１
５−クロロ−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミドの合成
２１Ａ．４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの合成
【化６６】
2008526723.tif 000070
【０６３３】
３，４−ジヒドロピラン（８．２１ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）を、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍｌ）に添加して得た溶液に、０℃で滴下した。反応混合物を４５分間攪拌した後、２５℃にあたためた。１時間後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）を添加し、この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）水溶液、水（２ｘ２５０ｍｌ）及び食塩水（２５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、黄色油状物（１６．９９ｇ、不純）として得た。この保護したピラゾール（９．６６ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）の一部を、ヒドラジン水和物（９．９７ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５０ｍｌ）と混合し、窒素下、２５℃で攪拌した。１時間後、混合物を真空蒸発して粗オレンジ色油状物を得た。これを、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１５０ｍｌ）と食塩水（１５０ｍｌ）とに分配した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドを、黄色泡状物（８．４５ｇ、８７％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ（酸性法）：Ｒｔ１．５６、［Ｍ＋Ｈ］＋２５６）。
【０６３４】
２１Ｂ．４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの合成
【化６７】
2008526723.tif 000071
【０６３５】
３Ａ粉末状シーブ（１ｇ）と、アセトン（０．４３ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）と、ＮａＣＮＢＨ３（４９３ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（１．１２ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）とを、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジド（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５ｍｌ）に添加して得た溶液に順次添加した。２時間後、反応液を濾過し、濾液を真空蒸発させた。得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）水溶液とに分配した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて粗生成物油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（ＤＣＭ−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）により、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドを、黄色固体（１．０５ｇ、９０％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ（酸性法）：Ｒｔ２．３０、［Ｍ＋Ｈ］＋２９８）。
【０６３６】
２１Ｃ．２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジル−５−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの合成
【化６８】
2008526723.tif 000072
【０６３７】
Ｐ−メトキシベンジルイソシアネート（０．５５ｍｌ、３．８８ｍｍｏｌ）を、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１．０５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。１０分間後、反応液を２５℃にあたため、一晩攪拌した。反応混合物を、真空蒸発させて粗生成物油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）により、中間体ヒドラジド尿素を、黄色油状物として得た。これを、２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）水溶液に溶解し、１００℃で１時間加熱した。反応液を、室温に冷却ししてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて粗生成物固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ−４５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌで溶離）により、２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを、白色固体として得た。（１ｇ、６４％）。（ＬＣ／ＭＳ（酸性法）：Ｒｔ３．１、［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．２５）。
【０６３８】
２１Ｄ．５−［４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オンの合成
【化６９】
2008526723.tif 000073
【０６３９】
パラジウム（炭素に１０％担持、２５ｍｇ）を、２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に添加して得た溶液に添加した。得られた混合物を、水素下６時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ−６０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌで溶離）により、５−［４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを、無色油状物として得た。（５００ｍｇ、１００％）。（ＬＣ／ＭＳ（酸性法）：Ｒｔ２．７６、［Ｍ＋Ｈ］＋４１３）。
【０６４０】
２１Ｅ．５−クロロ−Ｎ−[３−（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミドの合成
【化７０】
2008526723.tif 000074
【０６４１】
ＥＤＣＩ（２３８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、５−［４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１３２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１６８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）との混合物に添加した。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した。得られた混合物を、次に真空蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）水溶液とに分配した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて粗生成物油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌで溶離）により、中間体アミドを、白色泡状物（５３３ｍｇ、８１％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ（酸性法）：Ｒｔ３．８３、［Ｍ＋Ｈ］＋５８１）。このアミド（３１２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びアニソール（０．２４ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）と混合し、マイクロ波炉で、１３０℃で１５分間加熱した。その後、反応混合物を、真空蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で微粉化して５−クロロ−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミドを、浅色固体（１５０ｍｇ、７４％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ（酸性法／夜）：Ｒｔ１０．０４、［Ｍ＋Ｈ］＋３７７）。
【０６４２】
実施例２２〜２５
実施例２１と類似の方法により、下表に記載の化合物を調製した。
【表３】
2008526723.tif 000075
【０６４３】
実施例２６
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
２６Ａ．１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化７１】
2008526723.tif 000076
【０６４４】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４Ａ、８．８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍｌ）に添加して得た溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加後、塩化４−メトキシベンジル（７．１ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、周囲温度で２０時間攪拌した。混合物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと２Ｍ塩酸水溶液とに分配し、有機層部を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）］で精製して１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１１ｇ）を、無色ガム状物として得た。
【０６４５】
２６Ｂ．１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの合成
【化７２】
2008526723.tif 000077
【０６４６】
ヒドラジン水和物（９．４６ｍｌ、１９９ｍｍｏｌ）を、１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に添加して得た混合物に添加した。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した後、真空蒸発させ、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２で微粉化して１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドを、白色固体として得た。（８．８３ｇ、８０％）。（ＬＣ／ＭＳ（酸性法）：Ｒｔ２．１３、［Ｍ＋Ｈ］＋２９２）。
【０６４７】
２６Ｃ．４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オンの合成
【化７３】
2008526723.tif 000078
【０６４８】
Ｐ−メトキシベンジルイソシアネート（１．６２ｍｌ、１１．３４ｍｍｏｌ）を、１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジド（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）に添加して得た溶液を氷冷したものに滴下した。１０分後、反応液を、２５℃にあたためた。次に、Ｅｔ２Ｏを、反応混合物に添加した。所望のヒドラジド尿素中間体を、濾過により、ホワイト固体として得た。（５ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（酸性法）：Ｒｔ２．８４、［Ｍ＋Ｈ］＋４５５）。この物質の一部分（３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）水溶液に添加し、マイクロ波反応器で、１５分間、１４Ｏ℃で加熱した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）とに分配した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて粗生成物固体を得た。次に、これを、Ｅｔ２Ｏで微粉化して、４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを、浅色固体（１．２９ｇ、４５％）として得た。（ＬＣ／ＭＳ（酸性法）：Ｒｔ２．８２、［Ｍ＋Ｈ］＋４３７）。
【０６４９】
２６Ｄ．４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの合成
【化７４】
2008526723.tif 000079
【０６５０】
４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）に懸濁し、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．１２５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した後、ＭｅＩ（０．０１７ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、ＣＥＭディスカバーマイクロ波シンセサイザー（５０Ｗ）中、７０℃で反応が完了するまで加熱した。冷却し、得られた固体を、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（５６ｍｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．９３、［Ｍ＋Ｈ］＋４５１）。
【０６５１】
２６Ｅ．５−[４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−（４−メトキシ−ベンジル−２−メチル−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オンの合成
【化７５】
2008526723.tif 000080
【０６５２】
４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．２４８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの混合物に懸濁した。懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で６時間震盪した後、ＧＦ／Ａ紙で濾過し、真空蒸発させて５−［４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．１８ｇ）を得た（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．６５、［Ｍ＋Ｈ］＋４２１）。
【０６５３】
２６Ｆ．５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４［トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化７６】
2008526723.tif 000081
【０６５４】
５−［４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（０．０４４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（０．０４５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（０．０３２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に添加して得た混合物を、周囲温度１６時間で攪拌した。反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド（０．１２４ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ３．７４、［Ｍ＋Ｈ］＋５８９）。
【０６５５】
２６Ｇ．５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−（１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドの合成
【化７７】
2008526723.tif 000082
【０６５６】
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド（０．１２４ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）に溶解後、アニソール（０．０９１ｍｌ）で処理した後、ＣＥＭディスカバーマイクロ波シンセサイザー（５０Ｗ）で、１３０℃で、反応が完了するまで加熱した。反応液を、真空蒸発させ、ＤＭＳＯで微粉化した後、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄後、エーテルで洗浄して、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−（１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（０．０４ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．５９、［Ｍ＋Ｈ］＋３４９）。
【０６５７】
実施例２７
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３（４−メチル−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
２７Ａ．４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化７８】
2008526723.tif 000083
【０６５８】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、実施例３Ａで使用した方法と類似の方法で、塩化チオニルとメタノールを使用して、そのメチルエステルに転化した。ニトロ基をアミンに水素化した後、これをＥＤＣＩカップリング条件を用いて２，６−ジフルオロ安息香酸にカップリングして、実施例３Ｃに概略述べたような４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０６５９】
２７Ｂ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドラジノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドの合成
【化７９】
2008526723.tif 000084
【０６６０】
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍｌ）に懸濁した後、ヒドラジン水和物（０．２５８ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、得られた固体を濾過し、乾燥して２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドラジノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（０．１８ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ１．８５、［Ｍ＋Ｈ］＋２８１）。
【０６６１】
２７Ｃ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化８０】
2008526723.tif 000085
【０６６２】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドラジノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とメチルイソチオシアネート（１５．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とを１−ブタノール（１．５ｍｌ）に添加した溶液を、１２０℃で１０分間加熱し、ＤＢＵ（０．０１５ｍｌ）を添加し、反応液をさらに１．５時間加熱した。反応液を、真空蒸発させた後、分取ＬＣ／ＭＳで精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（１８ｍｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．２７、［Ｍ＋Ｈ］＋３３７）。
【０６６３】
実施例２８
５−メタンスルフォニル−２−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
２８Ａ．２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの合成
【化８１】
2008526723.tif 000086
【０６６４】
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（０．６３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）と濃ＨＮＯ３（５ｍｌ）との混合物で処理した。この混合物を、周囲温度Ｏ／Ｎで攪拌した後、１００℃で１時間加熱した。反応液を、周囲温度に冷却後、氷に注ぎ、中和した。得られた固体を、濾過し、乾燥して２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（１．３ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ極性：Ｒｔ２．１２、［Ｍ＋Ｈ］＋１９２）。
【０６６５】
２８Ｂ．３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの合成
【化８２】
2008526723.tif 000087
【０６６６】
パラジウム担持炭素（１０％、０．０８ｇ）を、ＤＭＦ／ＭｅＯＨに部分溶解した２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、水素雰囲気下で、周囲温度で５時間震盪した後、ＧＦ／Ａ紙で濾過し、真空蒸発させた後、エーテルで微粉化して３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（０．２４ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ極性：Ｒｔ０．３３、［Ｍ＋Ｈ］＋１６１）。
【０６６７】
２８Ｃ．５−メタンスルフォニル−２−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
【化８３】
2008526723.tif 000088
【０６６８】
安息香酸２−メトキシ−５−メチルスルホニル（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｔ（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍｌ）に添加して得た混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を、真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、食塩水で洗浄し、有機層部をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ペトロール（１：２、１：１、２：１）、その後ＥｔＯＡｃ、０．１％Ｅｔ３Ｎを１：２の段階で添加］で精製して５−メタンスルフォニル−２−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（４９ｍｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．４５、［Ｍ＋Ｈ］＋３７３）。
【０６６９】
実施例２９
Ｎ−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミドの合成
【化８４】
2008526723.tif 000089
【０６７０】
Ｅｔ３Ｎ（０．０９５ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（３ｍｌ）に、３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（実施例２８Ｂ、５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加して得た溶液を、氷浴で冷却後、塩化アセチル（２４．５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間攪拌した。得られた固体を、濾去し、濾液を真空蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｐｅｔｒｏｌ（２：１）、その後ＥｔＯＡｃ］で精製してＮ−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド（２６ｍｇ）（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ１．７３、［Ｍ＋Ｈ］＋２０３）を得た。
【０６７１】
実施例３０
１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）３−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ウレアの合成
【化８５】
2008526723.tif 000090
【０６７２】
３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（実施例２８Ｂ、０．０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した後、２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（９７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、周囲温度とし、１Ｍ  ＫＯＨ（１ｍｌ）を添加し、反応液を１時間攪拌後、真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｐｅｔｒｏｌ（１：１、２：１）、その後ＥｔＯＡｃ］で精製して１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ウレア（３８ｍｇ）（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．４５、［Ｍ＋Ｈ］＋３１６）を得た。
【０６７３】
実施例３１
３−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの合成
３１Ａ．２−ブロモ−１−ピラジン−２−イル−エタノンヒドロブロミドの合成
【化８６】
2008526723.tif 000091
【０６７４】
２−アセチルピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．０９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）に、氷酢酸（２１．６ｍｌ）と３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５ｍｌ）とを添加した後、三臭化ピリジニウム（８．６５ｇ）を添加した。スラリーを、周囲温度で１時間攪拌した後、エーテル（１８０ｍｌ）中に注いだ。反応液を、冷却し、得られた固体を濾過した後、ＣＨ３ＣＮ（ｘ３）とＥｔ２Ｏ（ｘ２）で洗浄して２−ブロモ−１−ピラジン−２−イル−エタノンヒドロブロミド（８ｇ）、（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．０９、［Ｍ＋Ｈ］＋２０２）を得た。
【０６７５】
３１Ｂ．２−（２−オキソ−２−ピラジン−２−イル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンの合成
【化８７】
2008526723.tif 000092
【０６７６】
２−ブロモ−１−ピラジン−２−イル−エタノンヒドロブロミド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、カリウムフタルイミド（１．３１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に添加して得た溶液とともに、８０℃で３時間加熱した。反応液を、ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で水性再抽出した。有機層を合わせて、０．２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した後、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨで微粉化して２−（２−オキソ−２−ピラジン−２−イル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．１２５ｇ）を得た（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．５２、［Ｍ＋Ｈ］＋２６９）。
【０６７７】
３１Ｃ．３−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの合成
【化８８】
2008526723.tif 000093
【０６７８】
２−（２−オキソ−２−ピラジン−２−イル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．１５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＤＭＡ（０．６８ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）に懸濁し、１００℃で４時間加熱した。反応液を、真空蒸発させ、粗生成物を得た。残留物を、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．５ｍｌ）で処理し、周囲温度Ｏ／Ｎで攪拌した。反応液を、真空蒸発させた後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとに分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた後、分取ＬＣ／ＭＳで精製して３−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（０．３ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ塩基性：Ｒｔ０．９３、［Ｍ＋Ｈ］＋１６２）。
【０６７９】
実施例３２
３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの合成
３２Ａ．２−ブロモ−１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−エタノンの合成
【化８９】
2008526723.tif 000094
【０６８０】
Ｃｈｉａｒｉｎｏ、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、２５（１）３３７−４２、１９８８に記載の方法で、２−ブロモ−１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−エタノンを調製した。
【０６８１】
３２Ｂ．３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの合成
【化９０】
2008526723.tif 000095
【０６８２】
２−ブロモ−１−ピラジン−２−イル−エタノンヒドロブロミドの代わりに、２−ブロモ−１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−エタノン（５００ｍｇ）を使用した以外は、実施例３１と同様な方法により標記の化合物（２２０ｍｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ塩基性：Ｒｔ１．６３、［Ｍ＋Ｈ］＋１６５）。
【０６８３】
実施例３３
１−シクロプロピル−３−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ウレアの合成
【化９１】
2008526723.tif 000096
【０６８４】
３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（実施例２８Ｂ）（５０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に添加して得た溶液を、１，１‘−カルボニルジイミダゾール（２００ｍｇ）で処理し、２時間加熱還流した後、冷却した。得られたベージュ色固体を、濾取し、ＴＨＦで洗浄した。この固体を、ＴＨＦ（１ｍｌ）に懸濁し、シクロプロピルアミン（０．３ｍｌ）で処理した後、１５０℃で１５分間、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波シンセサイザー中で加熱した。この混合物を、冷却し、濃縮した後、水で微粉化した。生成物を、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して１−シクロプロピル−３−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ウレア（２０ｍｇ）を、無色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ塩基性：Ｒｔ２．３０、［Ｍ＋Ｈ］＋２４４）。
【０６８５】
実施例３４〜４６
上記と同様な方法を使用することにより、下表に示す化合物を調製した。
【表４】
2008526723.tif 000097
【０６８６】
【表５】
2008526723.tif 000098
【０６８７】
【表６】
2008526723.tif 000099
【０６８８】
【表７】
2008526723.tif 000100
【０６８９】
実施例４５
ピラジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの合成
【化９２】
2008526723.tif 000101
【０６９０】
３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（実施例２８Ｂ）（０．０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、２−フルオロピラジン（０．３ｍｌ）で処理し、ＣＥＭディスカバーマイクロ波シンセサイザー（１２０Ｗ）中、１４０℃で、反応が完了するまで加熱した。反応液を、ＥｔＯＡｃで微粉化後、集めた固体を分取ＬＣ／ＭＳで精製してピラジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（５ｍｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ極性：Ｒｔ２．７７、［Ｍ＋Ｈ］＋２３９）。
【０６９１】
実施例４６
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
４６Ａ．４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの合成
【化９３】
2008526723.tif 000102
【０６９２】
４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（実施例２６Ｃ、０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍｌ）に懸濁し、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．１２５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した後、４−（３−クロロエチル）−モルホリン（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、ＣＥＭディスカバーマイクロ波シンセサイザー（５０Ｗ）中、７０℃で、反応が完了するまで加熱した後、蒸発させて、４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．１２ｇ）を得た（ＬＣ／ＭＳ（酸性法）：Ｒｔ２．２６、［Ｍ＋Ｈ］＋５５０）。
【０６９３】
４６Ｂ．５−［４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの合成
【化９４】
2008526723.tif 000103
【０６９４】
４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下、周囲温度で６時間震盪した後、ＧＦ／Ａ紙で濾過し、真空蒸発させて５−［４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．１２２ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ（酸性法）：Ｒｔ２．２３、［Ｍ＋Ｈ］＋５２０）。
【０６９５】
４６Ｃ．５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化９５】
2008526723.tif 000104
【０６９６】
５−［４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．１２３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（０．０４８ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（０．０５６ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（０．０３５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に添加して得た溶液を、周囲温度１６時間攪拌した。反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド（０．１４９ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．７３、［Ｍ＋Ｈ］＋６８８）。
【０６９７】
４６Ｄ．５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド
【化９６】
2008526723.tif 000105
【０６９８】
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド（０．１４９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）に溶解した後、アニソール（０．０９４ｍｌ）で処理し、ＣＥＭディスカバーマイクロ波シンセサイザー（５０Ｗ）中、１３０℃で、反応が完了するまで加熱した。反応液を、真空蒸発させて、ＭｅＯＨで微粉化し、濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、その後エーテルで処理した。残留物を、［ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（２．５％〜５％）］を用いてクロマトグラフィーに附して、その後ＨＣｌのエーテル溶液で処理して５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド塩酸塩（０．０２ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ  酸性：Ｒｔ１．９４、［Ｍ＋Ｈ］＋４４８）。
【０６９９】
実施例４７
Ｎ−［３−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミドの合成
４７Ａ．１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化９７】
2008526723.tif 000106
【０７００】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例３Ａ、８．８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍｌ）に添加して得た溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加後、塩化４−メトキシベンジル（７．１ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。混合物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと２Ｍ塩酸水溶液とに分配し、有機層部を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）］で精製して１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１１ｇ）を、無色ガム状物として得た。
【０７０１】
４７Ｂ．４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化９８】
2008526723.tif 000107
【０７０２】
１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）とをＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に添加して得た混合物を、水素雰囲気下、周囲温度及び大気圧で、３時間攪拌した。触媒をセライト濾過して除去し、濾液を真空蒸発させて４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（８３０ｍｇ）を、紫色ガム状物として得た。
【０７０３】
４７Ｃ．４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化９９】
2008526723.tif 000108
【０７０４】
無水酢酸（１ｍｌ）を、４−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に添加して得た溶液に、攪拌しながら添加し、混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を、真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと２Ｍ塩酸とに分配させ、有機層部を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ）を、ピンク色固体として得た。
【０７０５】
４７Ｄ．Ｎ−［３−ヒドラジノカルボニル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミドの合成
【化１００】
2008526723.tif 000109
【０７０６】
４−アセチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３２０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１ｍｌ）とをエタノールに添加して得た混合物を、ＣＥＭディスカバーマイクロ波シンセサイザー中、１３０℃（５０Ｗ）で、２０分間加熱した後、蒸発させ、トルエン（ｘ２）を用いて再蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分配した。ＥｔＯＡｃ層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させてＮ−［３−ヒドラジノカルボニル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド２８５ｍｇを、白色泡状物として得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．２３、［Ｍ＋Ｈ］＋３３０）。
【０７０７】
４７Ｅ．Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミドの合成
【化１０１】
2008526723.tif 000110
【０７０８】
Ｎ−［３−ヒドラジノカルボニル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド（８５ｍｇ）とベンゾニトリル（１ｍｌ）との混合物を、２５Ｏ℃（１５０Ｗ）を、ＣＥＭディスカバーマイクロ波シンセサイザー中、３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、得られた固体を濾取し、続いて分析したところ、Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミドであることが分かった。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ３．６９、［Ｍ＋Ｈ］＋３８９）。
【０７０９】
４７Ｆ．Ｎ−［３−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミドの合成
【化１０２】
2008526723.tif 000111
【０７１０】
Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド（３４ｍｇ）とアニソール（２０ｍｌ）とをＴＦＡに添加して得た混合物を、１２Ｏ℃（１００Ｗ）で、１５分間、ＣＥＭディスカバーマイクロ波シンセサイザーで加熱後、蒸発させ、トルエン（ｘ２）を用いて再蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後ＥｔＯＡｃ］で精製した。Ｎ−［３−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド８ｍｇを、オフホワイト固体として単離した。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．２９、［Ｍ＋Ｈ］＋２６９）。
【０７１１】
実施例４８
Ｎ−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド
４８Ａ．Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド
【化１０３】
2008526723.tif 000112
【０７１２】
２−フルオロピリジン（０．２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（０．３７ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）に添加して得た溶液に、塩化ベンゾイル（０．２３ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配させ、そして分離した。有機層を、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させてＮ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド（０．３ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．４９、［Ｍ＋Ｈ］＋２１７）。
【０７１３】
４８Ｂ．Ｎ−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド
【化１０４】
2008526723.tif 000113
【０７１４】
３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（実施例２８Ｂ）（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波シンセサイザー（１５０Ｗ）中、１５０℃で、反応が完了するまで加熱した。反応混合物を、次に分取ＬＣ／ＭＳで精製してＮ−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（５ｍｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．１、［Ｍ＋Ｈ］＋３５７）。
【０７１５】
実施例４９
（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン
【化１０５】
2008526723.tif 000114
【０７１６】
３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（実施例２８Ｂ）（０．１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−ニトロ−ピリジン（８９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍｌ）に添加して得た溶液で処理し、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波シンセサイザー（１５０Ｗ）中、１５０℃で、反応が完了するまで加熱した。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ペトロール（１：２）、その後ＥｔＯＡｃ］で精製して（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（１００ｍｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．８５、［Ｍ＋Ｈ］＋３５７）。
【０７１７】
実施例５０
シクロプロパンカルボン酸［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アミド
５０Ａ．Ｎ＊２＊−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，５−ジアミン
【化１０６】
2008526723.tif 000115
【０７１８】
パラジウム担持炭素（１０％、０．０１ｇ）を、（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解して得た溶液に添加した。混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で３時間攪拌した後、ＧＦ／Ａ紙で濾過し、真空蒸発させ、その後エーテルで微粉化してＮ＊２＊−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，５−ジアミン（４３ｍｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ塩基性：Ｒｔ２．２１、［Ｍ＋Ｈ］＋２５３）。
【０７１９】
５０Ｂ．シクロプロパンカルボン酸［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化１０７】
2008526723.tif 000116
【０７２０】
Ｎ＊２＊−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，５−ジアミン（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解して得た溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．０１ｍｌ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化シクロプロピルカルボニル（８．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度で、１時間攪拌した後、真空蒸発させ、その後分取ＬＣ／ＭＳで精製してシクロプロパンカルボン酸［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アミド（１２ｍｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ１．７３、［Ｍ＋Ｈ］＋３２１）。
【０７２１】
実施例５１
１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−｛３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ウレア
５１Ａ．５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
【化１０８】
2008526723.tif 000117
【０７２２】
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノン（０．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．１９ｍｌ）で処理し、７５℃で８時間加熱した。反応混合物を、真空蒸発させた後、トルエンを用いて再蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解した後、ヒドラジン水和物（０．２８ｍｌ、５．８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度で４８時間攪拌し、真空蒸発させた後、メタノールで微粉化して生成物（０．３４ｇ）を得た。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅを用いてクロマトグラフィーに附しして生成物（０．５２ｇ）を得た後、前の固体と合わせて全５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（０．８４９ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．３６、［Ｍ＋Ｈ］＋イオンなし）。
【０７２３】
５１Ｂ．５−ブロモ−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
【化１０９】
2008526723.tif 000118
【０７２４】
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（０．８４９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（８．５ｍｌ）に懸濁した後、濃Ｈ２ＳＯ４（４．３ｍｌ）と濃ＨＮＯ３（４．３ｍｌ）との混合物で処理した。反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌した後、氷中に注ぎ、２Ｍ  ＮａＯＨで中和した。得られた固体沈殿物を、濾過し、水洗して５−ブロモ−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（０．８ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．５２、［Ｍ＋Ｈ］＋２６９）。
【０７２５】
５１Ｃ．１−メチル−４−［６−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル］−ピペラジン
【化１１０】
2008526723.tif 000119
【０７２６】
５−ブロモ−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジンに溶解し、ＣＥＭディスカバーマイクロ波シンセサイザー（１５０Ｗ）中、１９０℃で、反応が完了するまで加熱した。反応混合物を、真空蒸発させた後、メタノールで微粉化して１−メチル−４−［６−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン（０．１５ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ塩基性：Ｒｔ２．１０、［Ｍ＋Ｈ］＋２８９）。
【０７２７】
５１Ｄ．３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
【化１１１】
2008526723.tif 000120
【０７２８】
パラジウム担持炭素（１０％、０．０５ｇ）を、１−メチル−４−［６−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン（０．１４２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＤＭＦ［１：１］（１０ｍｌ）に溶解して得た溶液に添加した。混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で、１時間攪拌した後、ＧＦ／Ａ紙で濾過し、真空蒸発させて３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（０．１２ｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ塩基性：Ｒｔ１．８７、［Ｍ＋Ｈ］＋２５９）。
【０７２９】
５１Ｅ．１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−｛３−｛５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ウレア
【化１１２】
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【０７３０】
３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した後、２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ３ＣＮ［１：１］（５ｍｌ）を添加した後、反応混合物を、５分間超音波処理した。１Ｍ  ＫＯＨ（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌した後、真空蒸発させた。残留物を水で希釈し、得られた固体を濾去して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＭＡＷ１２０、その後ＣＭＡＷ９０］で精製した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理した後、真空蒸発させ、エーテルで微粉化して１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−｛３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ウレア）（２５ｍｇ）を得た。（ＬＣ／ＭＳ酸性：Ｒｔ２．４６、［Ｍ＋Ｈ］＋４１４）。
【０７３１】
実施例５２
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化１１３】
2008526723.tif 000122
【０７３２】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを、本明細書に記載の他のピリジル類似体と類似の方法で、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ（又はＨＯＢｔ）、３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（実施例２８Ｂ）及び３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸をＤＭＦ中で反応させることにより調製した。３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミドを、ＡｃＯＥｔから再結晶して生成物として単離した（収率＝２８％）。（ＬＣ／ＭＳ塩基法、ｍ／ｚ＝３７７（ＭＨ＋）＋、１００％、保持時間＝２．６分）。
【０７３３】
生物活性
実施例５３
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ阻害活性アッセイ（ＩＣ５０）の測定
本明細書の化合物を、以下のプロトコルを用いて、キナーゼ阻害活性について試験した。
【０７３４】
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡ（Ｂｒｏｗｎ等、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１、ｐｐ４３８−４４３、１９９９；Ｌｏｗｅ、Ｅ．Ｄ．等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４１、ｐｐ１５６２５−１５６３４、２００２）を、１２５ｐＭに、２．５Ｘ濃度アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、６２．５ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、１２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１２．５ｍＭ  ＡＴＰ、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．２５ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン）で希釈し、そのうちの１０μｌを、１０μｌのヒストン基質ミックス（６０μｌウシヒストンＨ１（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５ｍｇ／ｍｌ）、９４０μｌ  Ｈ２Ｏ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ）と混合し、試験化合物をＤＭＳＯで希釈した種々の希釈液（２．５％以下）５μｌとともに、９６ウエルプレートに添加する。２〜４時間反応させた後、過剰のオルトリン酸（５μｌ、２％）で反応を停止する。
【０７３５】
ヒストンＨ１に含有させた状態のγ３３Ｐ−ＡＴＰを、リン酸化ヒストンＨ１から、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＰＨフィルタープレートで分離する。ＭＡＰＨプレートのウエルを、０．５％  オルトリン酸で湿らせた後、反応物を、ウエルを介してＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空濾過ユニットで濾過する。濾過後、残留物を０．５％オルトリン酸２００μｌで２回洗浄する。フィルターを乾燥させたら、２０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチラントを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔで３０秒間カウントする。
【０７３６】
ＣＤＫ２活性の阻害％を、算出し、プロットしてＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０７３７】
実施例５４
活性化ＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼ阻害活性アッセイ（ＩＣ５０）の測定
ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイは、ＣＤＫ１／サイクリンＢ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用し、酵素を６．２５ｎＭに希釈する以外は、上記のＣＤＫ２／サイクリンＡと同じである。
【０７３８】
実施例１の化合物は、ＣＤＫ１及び２活性に対して、１μＭ未満のＩＣ５０値を有しているす。
【０７３９】
実施例５５
オーロラキナーゼ阻害活性アッセイ
オーロラＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を、１０ｎＭに、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．００、２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．００２５％  Ｂｒｉｊ−３５、１．２５％グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２５％  β−メルカプトエタノール、３７．５ｍＭ  ＡＴＰで希釈し、その１０μｌを、１０μｌの基質ミックスと混合する。基質ミックスは、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰを含有する水１ｍｌに５００μＭ  Ｋｅｍｐｔｉｄｅペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を添加したものである。酵素と基質を、試験化合物をＤＭＳＯに希釈した（２．５％以下）種々の希釈液５μｌとともに、９６ウエルプレートに添加する。３０分間反応させた後、過剰のオルトリン酸（５μｌ、２％）で反応を停止する。濾過を、上記活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイと同様におこなう。
【０７４０】
実施例５６
オーロラＡキナーゼアッセイ
オーロラ活性を、ＧＳＫ３−由来ビオチニル化ペプチドを用いて、ディソシエイティブエンハンストランタニドフルオロイムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ）を用いて測定した。生成したリン酸化ペプチドの量を、時間分割蛍光を用いて、λｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６２０ｎｍで、ホスホ特異的一次抗体とユーロピウム標識抗ウサギＩｇＧ抗体により定量化する。
【０７４１】
キナーゼ反応：
アッセイ反応を、０．５ｎＭオーロラＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、３μＭ  Ｂｉｏｔｉｎ−ＣＧＰＫＧＰＧＲＲＧＲＲＲＴＳＳＦＡＥＧ、１５μＭ  ＡＴＰ及び化合物を１０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５、０．５％グリセロール、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  β−メルカプトエタノール＆２．５％ＤＭＳＯで希釈した種々の希釈液を用いて、総反応容積２５μｌで、９６ウエルプレートでおこなう。６０分間室温で反応させた後、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ２０（Ｐｉｅｒｃｅ）及び１ｘＢｌｏｃｋｅｒ（登録商標）ＢＳＡをＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）に添加した停止バッファー１００μｌで反応を停止する。
【０７４２】
検出工程：
次に、反応混合物を、９６ウエルＮｅｕｔｒａｖｉｄｉｎコートプレート（Ｐｉｅｒｃｅ）に移し、３０分間インキュベーションしてビオチニル化ペプチドを捕獲する。２００μｌ  ＴＢＳＴ緩衝液／ウエルで５回洗浄後、抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ＡＫＴ基質抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）とＥｕ−Ｎ１抗ウサギＩｇＧ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）との混合物を、全てのウエルに添加し、１時間放置する。さらに洗浄工程後、ＤＥＬＦＩＡ増強溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、全てのウエルに添加する。５分間のインキュベーション後、ウエルを、フュージョンプレートリーダーでカウントする。
【０７４３】
実施例５７
オーロラＢキナーゼアッセイ
オーロラ活性を、ＧＳＫ３−由来ビオチニル化ペプチドを用いて、ディソシエイティブエンハンストランタニドフルオロイムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ）を用いて測定した。生成したリン酸化ペプチドの量を、時間分割蛍光を用いて、λｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６２０ｎｍで、ホスホ特異的一次抗体とユーロピウム標識抗ウサギＩｇＧ抗体により定量化する。
【０７４４】
キナーゼ反応：
アッセイ反応を、５ｎＭオーロラＢ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ）、３μＭ  Ｂｉｏｔｉｎ−ＣＧＰＫＧＰＧＲＲＧＲＲＲＴＳＳＦＡＥＧ、１５μＭ  ＡＴＰ及び化合物を２５ｍＭ  ＴＲＩＳ、ｐＨ８．５、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．０２５％Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ２０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ＆２．５％ＤＭＳＯで希釈した種々の希釈液を用いて、総反応容積２５μｌで、９６ウエルプレートでおこなう。９０分間室温で反応させた後、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ２０（Ｐｉｅｒｃｅ）及び１ｘＢｌｏｃｋｅｒ（登録商標）ＢＳＡをＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）に添加した停止バッファー１００μｌで反応を停止する。
【０７４５】
検出工程を、オーロラＡに記載したように実施した。
【０７４６】
実施例５８
ＧＳＫ３−Ｂキナーゼ阻害活性アッセイ
ＧＳＫ３−β（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を、７．５ｎＭに、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．００、２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、１．２５％グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２５％  β−メルカプトエタノール、３７．５ｍＭ  ＡＴＰで希釈し、その１０μｌを、基質ミックス１０μｌと混合する。ＧＳＫ３−β用基質ミックスは、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰを含有する水１ｍｌに１２．５μＭホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド−２（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を添加したものである。酵素と基質を、試験化合物をＤＭＳＯ（２．５％以下）で希釈した種々の希釈液の５μｌとともに、９６ウエルプレートに添加する。３時間反応（ＧＳＫ３−β）後、過剰量のオルトリン酸（５μｌ、２％）で反応を停止する。濾過を、上記活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイと同様におこなう。
【０７４７】
実施例５９
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を、化合物が多数の細胞系で細胞の成長を阻害する能力を測定することにより求めた。細胞成長の阻害を、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイ（Ｎｏｃｉａｒｉ、Ｍ．Ｍ、Ｓｈａｌｅｖ、Ａ．、Ｂｅｎｉａｓ、Ｐ．、Ｒｕｓｓｏ、Ｃ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（ジャーナル  オブ  イムノロジカル  メソッド）１９９８、２１３、１５７−１６７）を用いて測定した。この方法は、生細胞がリザズリンをその蛍光生成物であるレゾルフィンに還元する能力に基づくものである。各増殖アッセイでは、細胞を、９６ウエルプレートにプレーティングし、１６時間回復させてから、阻害化合物を添加して、さらに７２時間保つ。インキュベーションの終わりに、１０％（ｖ／ｖ）Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、さらに６時間インキュベーションした後、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭｅｍで蛍光生成物を測定した。非増殖細胞アッセイの場合、細胞をコンフルエンスに９６時間維持してから、阻害化合物を添加して、さらに７２時間保つ。生細胞数を、上記と同様にＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイにより求めた。さらに、形態学的変化を記録した。すべての細胞系を、ＥＣＡＣＣ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）から入手した。
【０７４８】
上記したプロトコルに準じて、本発明の化合物が、多数の細胞系の細胞成長を阻害することが判明した。
【０７４９】
医薬製剤
実施例６０
（ｉ）錠剤
公知の方法で、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、圧縮して錠剤を形成することにより、式（Ｉ）で表される化合物を含有する錠剤組成物を調製する。
【０７５０】
（ｉｉ）カプセル剤
式（Ｉ）で表される化合物１００ｍｇを、ラクトース１００ｍｇとを混合し、得られた混合物を標準不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することにより、カプセル剤を調製する。
【０７５１】
（ｉｉｉ）注射剤Ｉ
式（Ｉ）で表される化合物（例えば、塩形）を１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解して、濃度１．５重量％の活性化合物を得る。その後、溶液を、濾過により殺菌し、アンプルに充填し、シールすることにより、注射投与用非経口組成物を調製する。
【０７５２】
（ｉｖ）注射剤ＩＩ
式（Ｉ）で表される化合物（例えば、塩形）（２ｍｇ／ｍｌ）及びマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、得られた溶液を無菌濾過し、密封１ｍｌバイアル又はアンプルに充填することにより、注射用非経口組成物を調製する。
【０７５３】
（ｉｖ）皮下注射剤
式（Ｉ）で表される化合物を、医薬用コーン油と混合して濃度５ｍｇ／ｍｌとすることにより、皮下投与用組成物を調製する。組成物を殺菌し、好適な容器に充填する。
【０７５４】
（ｖｉ）注射剤ＩＩＩ
式（Ｉ）で表される化合物（例えば、塩形）を水に溶解して濃度２０ｍｇ／ｍｌとすることにより、注射又はインフュージョンによる点滴用製剤を調製できる。次に、バイアルを密封し、オートクレーブ殺菌する。
【０７５５】
（ｖｉｉ）注射製剤ＩＶ
式（Ｉ）で表される化合物（例えば、塩形）を、緩衝液（例えば、０．２Ｍ酢酸塩ｐＨ４．６）２０ｍｇ／ｍｌを含有する水に溶解することにより、注射又はインフュージョンによる点滴用製剤を調製できる。次に、バイアルを密封し、オートクレーブ殺菌する。
【０７５６】
（ｖｉｉｉ）皮下注射剤
式（Ｉ）で表される化合物と医薬用コーン油とを混合して濃度を５ｍｇ／ｍｌとすることにより、皮下投与用組成物を調製する。得られた組成物を殺菌し、好適な容器に充填する。
【０７５７】
（ｉｘ）凍結製剤
製剤化した本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩のアリコットを、５０ｍｌバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を、一工程凍結プロトコル（−４５℃）で凍結する。温度を−１０℃に上昇させてアニーリングした後、−４５℃に低下させて凍結させた後、＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、その後、温度を５０℃に増加した二次乾燥を行う。一次乾燥及び二次乾燥中の圧力は、８０ミリトールに設定する。
【０７５８】
実施例６１
抗真菌活性の測定
式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性を、以下のプロトコルを用いて測定する。
【０７５９】
化合物を、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ−ＡＴＣＣ３６０８２及びＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓを含む真菌パネルに対して試験する。試験生物は、Ｓａｂｏｕｒａｈｄデキストロース寒天傾斜培地に４℃で維持する。各生物の単一懸濁液を、酵母を一晩、２７℃で、回転ドラム上で、酵母−窒素塩基ブロス（ＹＮＢ）（アミノ酸（Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、Ｍｉｃｈ．）、ｐＨ  ７．０、０．０５Ｍモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）含有）中で成長させることにより調製する。次に、懸濁液を、遠心分離し、０．８５％ＮａＣｌで２回洗浄後、洗浄細胞懸濁液を４秒間超音波処理する（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ、モデル３５０、Ｄａｎｂｕｒｙ、Ｃｏｎｎ．）。単一の出芽胞子を、血球計でカウントし、０．８５％ＮａＣｌで所望の濃度に調整する。
【０７６０】
試験化合物の活性を、ブロス微量希釈法の改良法を用いて測定する。試験化合物を、ＤＭＳＯで１．０ｍｇ／ｍｌに希釈した後、６４μｇ／ｍｌに、ＭＯＰＳ含有ＹＮＢブロス、ｐＨ７．０で希釈（フルコナゾールを対照として使用する）して、各化合物の希釈標準溶液を得る。９６ウエルプレートを用いて、ウエル１及び３〜１２をＹＮＢブロスを用いて作成し、化合物溶液の１０倍希釈液を、ウエル２〜１１で調製する（濃度範囲は、６４〜０．１２５μｇ／ｍｌ）。ウエル１は、無菌対照及び分光光度アッセイ用ブランクとしての役割を果たす。ウエル１２は、成長対照としての役割を果たす。マイクロタイタープレートに、ウエル２〜１１の各々に１０μｌ（最終接種サイズは、１０４生物／ｍｌ）を接種する。接種プレートを、４８時間、３５℃でインキュベーションする。プレートを２分間、ボルテックスミキサー（Ｖｏｒｔe−Ｇｅｎｉｅ２ミキサー、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製、ニューヨーク州ボレミア）で攪拌後、吸光度を４２０ｎｍで分光光度法（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ、ＤｕＰｏｎｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、デルウエア州ウイルミントン）で測定することにより、ＩＣ５０値を求める。ＩＣ５０終点は、対照ウエルと比較して、成長が約５０％（又はそれ以上）減少する最低薬剤濃度として定義される。濁度アッセイの場合、これは、ウエルにおける濁度が対照（ＩＣ５０）の＜５０％である最低薬剤濃度として定義される。最小細胞濃度（ＭＣＣ）は、９６ウエルプレートからの全てのウエルをＳａｂｏｕｒａｈｄデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレートで二次培養し、１〜２日間、３５℃でインキュベーションした後生存能力を確認することにより求める。
【０７６１】
実施例６２
生体内全植物真菌感染の対照の生物学的評価のプロトコル
式（Ｉ）の化合物を、アセトンに溶解し、続いてアセトンで段階希釈して、所望の濃度とする。病原体に応じて、９容の０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（登録商標）水溶液又はＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（登録商標）を添加することにより、最終処理容積を得る。
【０７６２】
次に、組成物を、以下のプロトコルを用いて、トマト胴枯れ病（疫病菌寄生虫）に対する本発明の化合物の活性を試験するのに使用する。トマト（品種：ラトガース）は、土壌を用いないピート型鉢植え用混合物において、種から苗が高さ１０〜２０ｃｍとなるまで成長させる。次に、植物に、試験化合物を１００ｐｐｍスプレーする。２４時間後、試験植物に疫病菌寄生虫の胞子懸濁水溶液をスプレーすることにより接種し、デューチャンバーで一晩保持する。次に、植物を温室に移し、疾病が未処理対照植物に生じるまで置いておく。同様のプロトコルを使用して、赤さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ）、うどんこ病（Ｅｒｖｓｉｐｈｅ  ｖｒａｍｉｎｉｓ）、小麦（ｃｕｌｔｉｖａｒ  Ｍｏｎｏｎ）、小麦葉枯病（Ｓｅｐｔｏｒｉａ  ｔｒｉｔｉｃｉ）及び小麦コムギふ枯病（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｎｏｄｏｒｕｍ）に対する本発明の化合物の活性を試験する。
【０７６３】
等価物
上記の実施例は、本発明を説明するのに示したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。上記で説明及び実施例で説明した本発明の特定の実施態様に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多数の修正と変更が可能であることが容易に理解されるであろう。全てのこのような修正及び変更は、本発明に含まれる。
【国際調査報告】
2008526723.tif 000129
2008526723.tif 000130
2008526723.tif 000131
2008526723.tif 000132