(57)【要約】本発明は、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンを含む組成物に関する。本組成物のカンデサルタン粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。本発明のカンデサルタン組成物は、高血圧または関連する心血管状態の処置において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、安定なナノ粒子カンデサルタン組成物：
(a)約2000nm未満の有効平均粒度を有するカンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexitil）粒子；および
(b)少なくとも1つの表面安定剤。
【請求項２】
カンデサルタンシレキセチルが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
ナノ粒子カンデサルタンシレキセチル粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1または2記載の組成物。
【請求項４】
組成物が、
(a)経口投与、肺内投与、直腸内投与、結腸内投与、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、眼内投与、耳内投与、局所投与、口腔内投与、鼻腔内投与、および局部投与からなる群より選択される投与のために；
(b)液体分散剤、ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤からなる群より選択される剤形へと；
(c)制御放出製剤、速溶製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、ならびに即時放出製剤および制御放出製剤の混合型からなる群より選択される剤形へと；または
(d)(a)、(b)、および(c)の組合せで
製剤化される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組合せを更に含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
(a)カンデサルタンシレキセチルが、他の賦形剤を含まない、カンデサルタンシレキセチルおよび少なくとも1つの表面安定剤の全合計質量に基づき、約99.5質量％〜約0.001質量％、約95質量％〜約0.1質量％、および約90質量％〜約0.5質量％からなる群より選択される量で存在するか；
(b)表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、カンデサルタンシレキセチルおよび少なくとも1つの表面安定剤の全合計乾燥質量に基づき、約0.5質量％〜約99.999質量％、約5.0質量％〜約99.9質量％、および約10質量％〜約99.5質量％からなる群より選択される量で存在するか；または
(c) (a)および(b)の組み合わせである
、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも1つの第一の表面安定剤および少なくとも1つの第二の表面安定剤を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、両性イオン表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも1つの表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、帯電したリン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース、陽イオン性アルギネート、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロ���シエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸メチルミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12トリメチルアンモニウム、臭化C15トリメチルアンモニウム、臭化C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、および陽イオン化グアールからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
生体接着性である、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
以下の成分を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物：
(a) 約50〜約500 g/kgのカンデサルタンシレキセチル；
(b) 約10〜約70 g/kgのヒプロメロース；
(c) 約1〜約10 g/kgのドキュセートナトリウム；
(d) 約100〜約500 g/kgのショ糖；
(e) 約1〜約40 g/kgのラウリル硫酸ナトリウム；
(f) 約50〜約400 g/kgのラクトース一水和物；
(g) 約50〜約300 g/kgのケイ化微結晶性セルロース；
(h) 約20〜約300 g/kgのクロスポビドン；および
(i) 約0.5〜約5 g/kgのステアリン酸マグネシウム。
【請求項１２】
コーティング剤をさらに含む、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
高血圧または関連する心血管疾患の処置に有用な少なくとも1つの非カンデサルタン活性物質をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
薬物製造のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項１５】
薬物が高血圧の処置に有用である、請求項14記載の使用。
【請求項１６】
カンデサルタンシレキセチル粒子と、少なくとも1つの表面安定剤とを、約2000nm未満の有効平均粒度を有するカンデサルタンシレキセチル組成物を提供するのに十分な時間および条件下で接触させる工程を含む、ナノ粒子カンデサルタン組成物を作製する方法。
【請求項１７】
接触が、粉砕、均質化、沈降、または超臨界流体処理を含む、請求項16記載の方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexitil）などのカンデサルタンを含むナノ粒子組成物に関する。カンデサルタン粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。本発明の組成物は、高血圧または関連する心血管状態の処置において有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
A.ナノ粒子組成物に関する背景
ナノ粒子の組成物は、最初に米国特許第5,145,684号(「'684特許」)に開示され、これはそれらの表面上に吸着された架橋していない表面安定剤を有する、難溶性の治療用または診断用物質からなる粒子である。'684特許に、ベンズイミダゾール誘導体のナノ粒子組成物は記述されていない。
【０００３】
ナノ粒子組成物の製造法は、例えば米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、これらは両方とも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,388号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；および、米国特許第5,510,118号、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に記述されている。
【０００４】
以下においても、ナノ粒子組成物が開示されている：例えば米国特許第5,298,262号、「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」；米国特許第5,302,401号、「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」；米国特許第5,318,767号、「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」；米国特許第5,326,552号、「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」；米国特許第5,328,404号、「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」；米国特許第5,336,507号、「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」；米国特許第5,340,564号、「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」；米国特許第5,346,702号、「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」；米国特許第5,349,957号、「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」；米国特許第5,352,459号、「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」；米国特許第5,399,363号および第5,494,683号、両方とも「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」；米国特許第5,401,492号、「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」；米国特許第5,429,824号、「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」；米国特許第5,447,710号、「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」；米国特許第5,451,393号、「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」；米国特許第5,466,440号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」；米国特許第5,470,583号、「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」；米国特許第5,472,683号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,500,204号、「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,518,738号、「Nanoparticulate NSAID Formulations」；米国特許第5,521,218号、「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」；米国特許第5,525,328号、「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,543,133号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」；米国特許第5,552,160号、「Surface Modified NSAID Nanoparticles」；米国特許第5,560,931号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」；米国特許第5,565,188号、「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」；米国特許第5,569,448号、「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」；米国特許第5,571,536号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」；米国特許第5,573,749号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,573,750号、「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」；米国特許第5,573,783号、「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」；米国特許第5,580,579号、「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」；米国特許第5,585,108号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」；米国特許第5,587,143号、「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」；米国特許第5,591,456号、「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」；米国特許第5,593,657号、「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」；米国特許第5,622,938号、「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」；米国特許第5,628,981号、「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」；米国特許第5,643,552号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,718,388号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,919号、「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」；米国特許第5,747,001号、「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」；米国特許第5,834,025号、「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」；米国特許第6,045,829号、「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」；米国特許第6,068,858号、「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」；米国特許第6,153,225号、「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」；米国特許第6,165,506号、「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」；米国特許第6,221,400号、「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」；米国特許第6,264,922号、「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」；米国特許第6,267,989号、「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」；米国特許第6,270,806号、「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」；米国特許第6,316,029号、「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」；米国特許第6,375,986号、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」；米国特許第6,428,814号、「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」；米国特許第6,431,478号、「Small Scale Mill」；米国特許第6,432,381号、「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」；米国特許第6,592,903号、「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」；米国特許第6,582,285号、「Apparatus for sanitary wet milling」；米国特許第6,656,504号、「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」；米国特許第6,742,734号、「System and Method for Milling Materials」；米国特許第6,745,962号、「Small Scale Mill and Method Thereof」；米国特許第6,811,767号、「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」；および、米国特許第6,908,626号、「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」；米国特許第6,969,529号、「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」；米国特許第6,976,647号、「System and Method for Milling Materials」；これらは全て、具体的に参照により本明細書に組入れられている。加えて、2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号、「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」は、ナノ粒子の組成物を開示し、これらは具体的���参照により本明細書に組入れられている。
【０００５】
非晶質小型粒子組成物は、例えば米国特許第4,783,484号、「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」；米国特許第4,826,689号、「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」；米国特許第4,997,454号、「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」；米国特許第5,741,522号、「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」；および、米国特許第5,776,496号、「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に開示されている。
【０００６】
B. カンデサルタンに関する背景
本発明の組成物は、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンを含む。カンデサルタンシレキセチルは、AstraZeneca Pharmaceuticals, LP（Wilmington, Delaware）によって、ATACAND（登録商標）として販売されている。プロドラッグであるATACAND（登録商標）は、消化管からの吸収の間に加水分解されてカンデサルタンとなる。カンデサルタンは、選択的アンジオテンシン（AT）サブタイプのアンジオテンシンII受容体アンタゴニストである。カンデサルタンは、下記化学構造を有する。
2008526855.tif 000002
【０００７】
非ペプチドであるカンデサルタンシレキセチルは、化学的には(")-1-ヒドロキシエチル 2-エトキシ-1-[p-(o-1H-テトラゾール-5-イルフェニル)ベンジル]-7-ベンズイミダゾールカルボキシレート, シクロヘキシルカルボネート（エステル）と記載される。その実験式は、C33H34N6O6である。
【０００８】
カンデサルタンシレキセチルは、分子量610.67の白色〜灰白色粉末である。これは、水にほぼ不溶である。カンデサルタンシレキセチルは、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル基にキラル中心を1つ含む、ラセミ混合物である。経口投与の後、カンデサルタンシレキセチルはエステル結合において加水分解を受け、アキラルである活性薬物のカンデサルタンを形成する。
【０００９】
ATACAND（登録商標）は、4 mg、8 mg、16 mg、または32 mgいずれかのカンデサルタンシレキセチル、ならびに不活性成分であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ラクトース、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤として、経口使用のために利用可能である。着色剤として酸化第二鉄（赤褐色）が、8 mg、16 mg、および32 mgの錠剤に添加されている。
【００１０】
アンジオテンシンIIは、アンジオテンシン変換酵素（ACE、キニナーゼII）により触媒される反応において、アンジオテンシンIから形成される。アンジオテンシンIIは、レニン-アンジオテンシン系の主薬であり、血管収縮、アルドステロンの合成および放出の刺激、心臓刺激、ならびにナトリウムの腎再吸収を含む効果を有する。カンデサルタンは、血管平滑筋および副腎など多くの組織におけるアンジオテンシンIIのAT1受容体への結合を選択的に遮断することによって、血管収縮剤およびアンジオテンシンIIのアルドステロン分泌効果を遮断する。従ってその作用は、アンジオテンシンII合成経路からは独立している。
【００１１】
また、多くの組織においてAT2受容体も見出されているが、AT2が心血管安定性に関与するかは不明である。カンデサルタンは、AT2受容体に対してよりもずっと、AT1受容体に対して親和性が高い（>10,000倍）。
【００１２】
アンジオテンシンIからのアンジオテンシンIIの生合成を阻害するACE阻害剤による、レニン-アンジオテンシン系の遮断は、高血圧の治療において広く使用されている。また、ACE阻害剤は、同様にACEにより触媒される反応であるブラジキニンの分解も阻害する。カンデサルタンはACE（キニナーゼII）を阻害しないので、ブラジキニンへの応答に影響しない。この違いが臨床的に関連性を有するかどうかは未だ不明である。カンデサルタンは、心血管調節に重要であることが知られている他のホルモン受容体またはイオンチャネルに結合もせず、遮断もしない。
【００１３】
アンジオテンシンII受容体の遮断は、レニン分泌においてアンジオテンシンIIの負の調節性フィードバックを阻害するが、それによってもたらされる血漿レニン活性およびアンジオテンシンII循環レベルの増大は、血圧に対するカンデサルタンの効果を克服するものではない。Physicians Desk Reference, 58th Edition (2004), p. 600。
【００１４】
カンデサルタンシレキセチルなどのベンズイミダゾール誘導体は、Nakaらに付与された米国特許第5,703,110号に開示されている。その他の関連する特許は、同じくNakaらに付与された米国特許第5,196,444号および同第5,705,517号、Makinoらに付与された米国特許第5,534,534号、ならびにInadaらに付与された米国特許第5,721,263号および同第5,958,961号である。これらの特許の全ては、参照により組み入れられている。
【００１５】
カンデサルタンシレキセチルは水にほぼ不溶であるため、有意な生物学的利用能があるかは疑わしい。当技術分野において、先行する従来のカンデサルタン製剤に関連したこの問題点およびその他の問題点を克服するカンデサルタン製剤の必要性が存在する。本発明は、この必要性を満たすものである。
【発明の開示】
【００１６】
発明の概要
本発明は、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタン化合物を含むナノ粒子組成物に関する。本組成物は、有効平均粒度約2000nm未満のナノ粒子カンデサルタン粒子、および、カンデサルタン粒子の表面に吸着されたまたは結合した少なくとも1つの表面安定剤を含む。任意の薬学的に許容される剤形が利用可能であるが、本発明の好ましい剤形は固体剤形である。
【００１７】
本発明の別の局面は、カンデサルタンシレキセチルなどのナノ粒子カンデサルタン組成物、少なくとも1つの表面安定剤、および薬学的に許容される担体、ならびに任意の望ましい賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。
【００１８】
本発明の別の局面は、従来のカンデサルタン製剤と比較して改善された薬物動態プロフィールを有する、カンデサルタンシレキセチルなどのナノ粒子カンデサルタン組成物に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、高血圧の処置に有用であることが当技術分野で知られている1つまたは複数のさらなる抗高血圧化合物を含む、カンデサルタンシレキセチルなどのナノ粒子カンデサルタン組成物に関する。 
【００２０】
さらに本発明は、カンデサルタンシレキセチルなどの本発明のナノ粒子カンデサルタン組成物を作製する方法を開示する。このような方法は、ナノ粒子カンデサルタン粒子と、少なくとも1つの表面安定剤とを、約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子カンデサルタン組成物を提供するのに十分な時間および条件下で接触させる工程を含む。1つまたは複数の表面安定剤を、カンデサルタンの粒径低下の前、その間、またはその後のいずれかで、カンデサルタンと接触させることができる。
【００２１】
また、本発明は、本明細書で開示された新規ナノ粒子カンデサルタン組成物を用いて高血圧および関連する心血管疾患を処置する方法に関する。このような方法は、本発明によるナノ粒子カンデサルタン組成物の治療的有効量を対象へ投与する工程を含む。本発明のナノ粒子組成物を使用するその他の処置法は、当業者には公知である。
【００２２】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明はどちらも、例証および説明であり、特許請求された本発明の更なる説明を提供することが意図されている。他の目的、利点、および新規性は、当業者には、本発明の以下の詳細な説明から容易に明らかであろう。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンを含むナノ粒子組成物に関する。本組成物は、有効平均粒度約2000nm未満のナノ粒子カンデサルタン粒子および少なくとも1つの表面安定剤を含む。
【００２４】
684号特許に開示され、かつ以下の実施例において例示されるように、表面安定剤および活性物質の全ての組合せが安定したナノ粒子組成物を生じるとは限らない。しかし驚くべきことに、安定したナノ粒子カンデサルタン製剤を作製できることが発見された。
【００２５】
本発明のナノ粒子カンデサルタン製剤の利点には、非限定的に、以下が含まれる：(1)錠剤またはその他の固体剤形のサイズが小さいこと；(2)従来の形状のカンデサルタンと比べて、同じ薬理学的効果を得るために必要な薬物の投与量が少ないこと；(3)従来の形状のカンデサルタンと比べて、生物学的利用能が大きいこと；(4)薬物動態プロフィールが改善されたこと；(5)ナノ粒子カンデサルタン組成物の生物学的同等性が改善されたこと；(6)従来の形状の同じ活性化合物と比べて、ナノ粒子カンデサルタン組成物の分解速度が大きいこと；(7)生体接着性カンデサルタン組成物；ならびに(8)高血圧または心血管関連状態の処置に有用なその他の活性抗高血圧剤と共に、ナノ粒子カンデサルタン組成物を使用できること。
【００２６】
本発明は、集合的に担体と称される、1つまたは複数の無毒の生理的に許容できる担体、アジュバント、またはビヒクルと一緒にした、ナノ粒子カンデサルタン組成物も含む。これらの組成物は、非経口注射(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、固形、液体またはエアロゾル形での経口投与、経膣、鼻腔内、耳内、直腸内、眼内、局所的(散剤、軟膏剤または液滴剤)、口腔内、槽内、腹腔内、または外用投与などのために製剤化することができる。
【００２７】
任意の薬学的に許容される剤形が利用可能であるが、本発明の好ましい剤形は固体剤形である。例示的な固体剤形には、非限定的に、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、舐剤、散剤、丸剤、または顆粒剤が含まれ、固体剤形は、例えば、速溶剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、徐放性剤形、間欠放出剤形、即時放出剤形および制御放出剤形の混合型、またはそれらの組み合わせでありうる。固体投与量の錠剤製剤が好ましい。
【００２８】
本発明は、以下におよび本出願を通して示されるような、いくつかの定義を用い、本明細書において、説明されている。
【００２９】
本明細書において使用される「有効平均粒度」という用語は、カンデサルタンシレキセチルのようなナノ粒子カンデサルタン粒子の少なくとも50％が、例えば沈降場流動分画、光子相関分光、光散乱、ディスク遠心および他の当業者に公知の技術により測定された場合に、約2000nm未満の質量平均サイズを有することを意味する。
【００３０】
本明細書において使用される「約」は、当業者により理解されるものであり、およびそれが使用される状況に応じてある程度変動するであろう。この用語が使用される状況が当業者に明確に示されずにこの用語が使用される場合、「約」は、特定の用語の±10％までを意味するであろう。
【００３１】
本明細書において使用される安定したカンデサルタンまたは安定したカンデサルタンシレキセチルの粒子は、以下のパラメータの1つまたは複数を暗示するが、これらに限定されるものではない：(1)カンデサルタン粒子が、粒子間引力に起因し認知可能に凝集沈殿または凝集せず、経時的に粒度を著しく増大すること；(2)カンデサルタン粒子の物理構造が、例えば非晶質相から結晶相への転換により、経時的に変更されないこと；(3)カンデサルタン粒子が化学的に安定していること；ならびに/または、(4)カンデサルタンに、本発明のナノ粒子の調製において、カンデサルタンの融点またはそれを上回る加熱工程が供されること。
【００３２】
「従来の」または「非ナノ粒子の活性物質」という用語は、可溶化されたまたは約2000nmよりも大きい有効平均粒度を有する活性物質を意味するものである。本明細書に定義されたナノ粒子の活性物質は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００３３】
本明細書において使用される「水に難溶性の薬物」という語句は、約30mg/ml未満の、好ましくは約20mg/ml未満の、好ましくは約10mg/ml未満の、または好ましくは約1mg/ml未満の水への溶解度を有するものを意味する。
【００３４】
本明細書において使用される「治療的有効量」という語句は、そのような治療を必要とするかなりの数の対象において、そのために薬物が投与される、特定の薬理学的反応を提供する薬用量を意味するものである。特定の場合に特定の対象へ投与される薬物の「治療的有効量」は、例えそのような用量が当業者により「治療的有効量」とみなされたとしても、本明細書に説明された状態/疾患の治療においては常に有効ではないことは強調されるべきである。
【００３５】
A. 本発明のカンデサルタン組成物の好ましい特徴
1. 増大した生物学的利用能
カンデサルタンシレキセチルなどの本発明のカンデサルタン製剤は、先行技術の、公知の従来のカンデサルタン製剤と比べて、増大した生物学的利用能を示すこと、および、必要な投与量が少ないことが提唱されている。 
【００３６】
2. 本発明のナノ粒子カンデサルタン組成物の溶解プロファイル
カンデサルタンシレキセチルなどの本発明のカンデサルタン組成物は、思いがけなく劇的な溶解プロファイルを有する。より速い溶解は一般に、より速い作用開始およびより大きな生物学的利用能につながるので、投与された活性物質の即時溶解が好ましい。カンデサルタン化合物の溶解プロファイルおよび生物学的利用能を改善するためには、100％に近いレベルに到達することができるように薬物の溶解を増大させることが有用である。
【００３７】
カンデサルタンシレキセチルなどの本発明のカンデサルタン組成物は好ましくは、約5分以内に、組成物の少なくとも約20％が溶解される溶解プロファイルを有する。本発明のその他の態様において、ナノ粒子カンデサルタン組成物の少なくとも約30％または少なくとも約40％は、約5分以内に溶解される。本発明の更に他の態様において、好ましくは、ナノ粒子カンデサルタン組成物の少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、約10分以内に溶解される。最終的に、本発明の別の態様において、好ましくはナノ粒子カンデサルタン組成物の少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％が、約20分以内に溶解される。
【００３８】
溶解は、差示的な媒体中で測定されることが好ましい。このような溶解媒体は、胃液中で非常に異なる溶解プロファイルを有する二つの産物に関して、二つの非常に異なる溶解曲線を生じるであろう。すなわち、溶解媒体は、組成物のインビボ溶解を予測する。溶解媒体の例は、0.025Mの界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含む水性媒体である。溶解された量の測定は、分光光度法により行うことができる。回転ブレード法(欧州薬局方)を使用して、溶解を測定することができる。
【００３９】
3. その他の活性物質と併用されるカンデサルタン組成物
カンデサルタンシレキセチルは水にほぼ不溶であるため、カンデサルタンシレキセチルなどの従来のカンデサルタンの錠剤の生物学的利用能は制限されている。本発明は、ほぼ不溶の活性化合物の溶解速度を改善するために、カンデサルタンシレキセチルなどのナノ粒子カンデサルタン組成物を含むことを提唱する。溶解速度の改善は、カンデサルタンの生物学的利用能を増大させることが提唱されており、これによって、昔は必要であったより大きな投与量の従来のカンデサルタン製剤、すなわち可溶化されたまたは微粒子のカンデサルタン製剤と比べて、同じインビボ血中濃度を与えるのにより少ない投与量が可能になる。さらに、溶解速度の増大は、より大きな投与量の吸収を可能にすることが提唱され、このことは、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンの有効性を、およびしたがって、高血圧およびその他関連する心血管疾患の治療を含むカンデサルタンを伴う全処置の治療的成果を、増大させる。
【００４０】
本発明の別の態様は、高血圧または関連する心血管状態の処置における使用のための1つまたは複数の化合物を含む、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタン組成物に関する。抗高血圧剤は、以下を非限定的に含む：利尿剤（「利尿薬」）、β遮断剤、α遮断剤、α-β遮断剤、交感神経阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン受容体遮断剤（正式な医学的名称はアンジオテンシン-2-受容体アンタゴニスト、短縮して「サルタン（sartan）」として知られる）、および鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト。利尿薬の具体的な例には、以下が非限定的に含まれる：アミロリド（Midamor（登録商標)）、ブメタニド（Bumex（登録商標)）、クロロチアジド（Diuril（登録商標)）、クロルタリドン（Hygroton（登録商標)）、フロセミド（Lasix（登録商標)）、ヒドロクロロチアジド（HydroDIURIL（登録商標)）、インダパミド（Lozol（登録商標)）、メチクロチアジド（Enduron（登録商標)）、メトラゾン（Zaroxolyn（登録商標)）、スピロノラクトン（Aldactone（登録商標)）、およびトリアムテレン（Dyrenium（登録商標)）。β遮断剤の一部の例には、以下が非限定的に含まれる：アセブトロール（Sectral（登録商標)）、アテノロール（Tenormin（登録商標)）、ベタキソロール（Kerlone（登録商標)）、ビソプロロール（Zebeta（登録商標)）、カルテオロール（Cartrol（登録商標)）、メトプロロール（Lopressor（登録商標)）、ナドロール（Corgard（登録商標)）、ペンブトロール（Levatol（登録商標)）、ピンドロール（Visken（登録商標)）、プロプラノロール（Inderal（登録商標)）、およびチモロール（Blocadren（登録商標)）。α遮断剤の一部の例には、ドキサゾシン（Cardura（登録商標)）、プラゾシン（Minipress（登録商標)）、およびテラゾシン（Hytrin（登録商標)）が非限定的に含まれる。α-β遮断剤の一部の例には、ラベタロール（Normodyne（登録商標)）が非限定的に含まれる。交感神経阻害剤の一部の例には、クロニジン（Catapres（登録商標)）、グアナベンズ（Wytensin（登録商標)）、グアンファシン（Tenex（登録商標)）、およびメチルドパ（Aldomet（登録商標)）が非限定的に含まれる。ACE阻害剤の例には、以下が非限定的に含まれる：ベナゼプリル（benazepril）（Lotensin（登録商標)）、カプトプリル（Capoten（登録商標)）、エナラプリル（Vasotec（登録商標)）、フォシノプリル（fosinopril）（Monopril（登録商標)）、リジノプリル（Prinivil（登録商標)、Zestril（登録商標)）、キナプリル（Quinapril）（Accupril（登録商標)）、およびラミプリル（ramipril）（Altace（登録商標)）。カルシウムチャネル遮断剤の例には、以下が非限定的に含まれる：アムロジピン（Norvasc（登録商標)）、ジルチアゼム（Cardizem（登録商標)）、フェロジピン（Plendil（登録商標)）、イスラジピン（DynaCirc（登録商標)）、ニカルジピン（Cardene（登録商標)）、ニフェジピン（Procardia（登録商標)）、およびベラパミル（Calan（登録商標)、Covera-HS（登録商標)、Verelan（登録商標)）。アンジオテンシン受容体遮断剤の例には、以下が非限定的に含まれる：エプロサルタン（eprosartan）（Tevetem（登録商標)）、イルベサルタン（irbesartan）（Avapro（登録商標)）、ロサルタン（losartan）（Cozaar（登録商標)）、テルミサルタン（telmisartan）（Micardis（登録商標)）、バルサルタ���（valsartan）（Diovan（登録商標)）、およびオルメサルタン（olmesartan）（Benicar（登録商標)）。鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの例には、エプレルノン（eplerenone）（Inspra（登録商標)）が非限定的に含まれる。
【００４１】
4. 組成物を摂取する対象の摂食または絶食状態により影響されない本発明のカンデサルタン組成物の薬物動態プロファイル
本発明の組成物は、カンデサルタンシレキセチルのようなカンデサルタンを包含するが、カンデサルタンの薬物動態プロファイルは、組成物を摂取する対象の摂食または絶食状態により実質的に影響されない。このことは、カンデサルタンシレキセチルのようなナノ粒子カンデサルタン組成物が絶食状態に対して摂食状態で投与される場合、吸収された薬物量および薬物吸収率において認知可能な差異がほとんどまたは全く存在しないことを意味する。
【００４２】
対象が、食品と一緒にまたは一緒でなく投与量を摂取することを確実にする必要がないので、食品の作用を実質的に排除する剤形の恩恵は、対象の便宜向上を含み、これにより対象の服薬遵守が向上する。対象の服薬遵守不良により、薬物が処方される医学的状態の増加が認められることは重大である。
【００４３】
本発明は好ましくは、哺乳類対象へ投与される場合に、望ましい薬物動態プロファイルを有するカンデサルタンシレキセチルのようなナノ粒子カンデサルタン組成物も提供する。カンデサルタンシレキセチルのようなナノ粒子カンデサルタン組成物の望ましい薬物動態プロファイルは、好ましくは以下を含むが、これらに限定されるものではない：(1)投与後哺乳類対象の血漿中で分析された場合、好ましくは、同用量で投与された非ナノ粒子カンデサルタン製剤(例えばATACAND(登録商標))のCmaxよりも大きい、カンデサルタンCmax；および/または、(2)投与後哺乳類対象の血漿中で分析された場合、好ましくは、同用量で投与された非ナノ粒子カンデサルタン製剤(例えばATACAND(登録商標))のAUCよりも大きい、カンデサルタンAUC；および/または、(3)投与後哺乳類対象の血漿中で分析された場合、好ましくは、同用量で投与された非ナノ粒子カンデサルタン製剤(例えばATACAND(登録商標))のTmax未満である、カンデサルタンTmax。本明細書において使用される望ましい薬物動態プロファイルは、カンデサルタン初回投与量の後に測定される薬物動態プロファイルである。
【００４４】
ひとつの態様において、本発明の好ましいカンデサルタン組成物は、同用量で投与された非ナノ粒子のカンデサルタン製剤(例えばATACAND(登録商標))との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子のカンデサルタン製剤により示されたTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、または約5％以下のTmaxを示すナノ粒子カンデサルタンシレキセチル組成物である。
【００４５】
別の態様において、本発明のカンデサルタン組成物は、同用量で投与された非ナノ粒子のカンデサルタン製剤(例えばATACAND(登録商標))との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子のカンデサルタン製剤により示されるCmaxを、少なくとも約50％、少なくとも約100％、少なくとも約200％、少なくとも約300％、少なくとも約400％、少なくとも約500％、少なくとも約600％、少なくとも約700％、少なくとも約800％、少なくとも約900％、少なくとも約1000％、少なくとも約1100％、少なくとも約1200％、少なくとも約1300％、少なくとも約1400％、少なくとも約1500％、少なくとも約1600％、少なくとも約1700％、少なくとも約1800％、または少なくとも約1900％上回るCmaxを示すナノ粒子カンデサルタンシレキセチル組成物である。
【００４６】
更に別の態様において、本発明のカンデサルタン組成物は、同用量で投与された非ナノ粒子のカンデサルタン製剤(例えばATACAND(登録商標))との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子のカンデサルタン製剤(例えばATACAND(登録商標))により示されるAUCを、少なくとも約25％、少なくとも約50％、少なくとも約75％、少なくとも約100％、少なくとも約125％、少なくとも約150％、少なくとも約175％、少なくとも約200％、少なくとも約225％、少なくとも約250％、少なくとも約275％、少なくとも約300％、少なくとも約350％、少なくとも約400％、少なくとも約450％、少なくとも約500％、少なくとも約550％、少なくとも約600％、少なくとも約750％、少なくとも約700％、少なくとも約750％、少なくとも約800％、少なくとも約850％、少なくとも約900％、少なくとも約950％、少なくとも約1000％、少なくとも約1050％、少なくとも約1100％、少なくとも約1150％、または少なくとも約1200％上回るAUCを示すナノ粒子カンデサルタンシレキセチル組成物である。
【００４７】
5. 絶食状態に対して摂食状態で投与された本発明のカンデサルタン組成物の生物学的同等性
本発明は、絶食状態の対象への組成物の投与が、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に同等であるナノ粒子カンデサルタンシレキセチルのようなナノ粒子カンデサルタンを含有する組成物も包含している。
【００４８】
絶食状態に対して摂食状態で投与されたカンデサルタンシレキセチルのようなナノ粒子カンデサルタンを含有する組成物の吸収の差は、約60％未満、約55％未満、約50％未満、約45％未満、約40％未満、約35％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満または約3％未満が好ましい。
【００４９】
本発明のひとつの態様において、本発明は、ナノ粒子カンデサルタンシレキセチルのようなナノ粒子カンデサルタンを包含し、ここでこの組成物の絶食状態の対象への投与は、この組成物の摂食状態の対象への投与と、特に米国食品医薬品局および対応する欧州規制機関(EMEA)によりもたらされたCmaxおよびAUCガイドラインにより規定されたように、生物学的に同等である。米国FDAガイドラインの下で、AUCおよびCmaxに関する90％信頼区間(CI)は、0.80〜1.25である場合(Tmax測定値は、規制目的での生物学的同等性には関連しない)、二つの製品または方法は生物学的に同等である。欧州EMEAガイドラインに準拠し、二つの化合物または投与条件の間の生物学的同等性を示すためには、AUCの90％CIは0.80〜1.25でなければならず、およびCmaxの90％CIは0.70〜1.43でなければならない。
【００５０】
3. 本発明のカンデサルタン組成物の再分散性プロファイル
本発明のカンデサルタンシレキセチルのようなカンデサルタン組成物のさらなる特徴とは、再分散されたカンデサルタン粒子の有効平均粒度が約2μm未満であるように、これらの組成物が再分散することである。投与時に、本発明のナノ粒子のカンデサルタン組成物は、ナノ粒子の粒度に再分散しない場合には、この剤形は、カンデサルタンのナノ粒子の粒度への製剤によりもたらされる恩恵を喪失することがあるので、このことは重要である。本発明に適したナノ粒子の粒度は、有効平均粒度約2000nm未満である。
【００５１】
実際本発明のナノ粒子の活性物質組成物は、活性物質の小さい粒度から恩恵を受ける。すなわち、活性物質が投与時に小さい粒度へ再分散しない場合には、ナノ粒子システムの極めて高い表面自由エネルギーおよび自由エネルギーの全般的低下を実現するための熱力学的推進力のために、「クランプ」または凝集した活性物質粒子が形成される。このような凝集された粒子の形成により、剤形の生物学的利用能は、ナノ粒子の活性物質の液体分散型で認められるよりも十分小さくなりうる。
【００５２】
更に本発明のナノ粒子のカンデサルタン組成物は、生体関連水性媒体中の再構成/再分散により明らかにされるような、ヒトまたは動物のような哺乳類への投与時にナノ粒子のカンデサルタン粒子の劇的再分散を示し、その結果再分散されたカンデサルタン粒子の有効平均粒度は、約2μm未満である。そのような生体関連水性媒体は、所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であることができ、これは媒体の生体関連性の基礎を形成する。所望のpHおよびイオン強度は、人体において認められる生理的条件を代表するものである。このような生体関連水性媒体は、例えば水性電解液または塩、酸もしくは塩基のいずれかの水溶液、またはそれらの組合せであり、これは所望のpHおよびイオン強度を示す。
【００５３】
生体関連pHは、当技術分野において周知である。例えば、胃のpHは、2をわずかに下回る(しかし典型的には1よりも大きい)から4または5までの範囲である。小腸のpHは、4〜6の範囲であることができ、および結腸において6〜8の範囲であることができる。生体関連イオン強度も、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は、イオン強度約0.1Mを有するのに対し、絶食状態の腸液は、イオン強度約0.14を有する。例えば、Lindahlらの「Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women」、Pharm. Res., 14(4):497-502(1997)参照。
【００５４】
被検液のpHおよびイオン強度は、具体的な化学内容物よりもより重要であると考えられる。従って、適当なpHおよびイオン強度値は、強酸、強塩基、単独または複数の共役酸-塩基対(すなわち、弱酸およびそれに対応する酸の塩)、一塩基性および多塩基性電解質などの多くの組合せにより得ることができる。
【００５５】
代表的電解液は、濃度が約0.001〜約0.1Mの範囲であるHCl溶液、および濃度が約0.001〜約0.1Mの範囲であるNaCl溶液、およびそれらの混合物であることができるが、これらに限定されるものではない。例えば電解液は、約0.1Mまたは未満のHCl、約0.01Mまたは未満のHCl、約0.001Mまたは未満のHCl、約0.1Mまたは未満のNaCl、約0.01Mまたは未満のNaCl、約0.001Mまたは未満のNaCl、およびそれらの混合物であることができるが、これらに限定されるものではない。近位消化管のpHおよびイオン強度の条件により、これらの電解液で、0.01M HClおよび/または0.1M NaClは、絶食のヒトの生理的条件を最も代表するものである。
【００５６】
電解質濃度0.001M HCl、0.01M HCl、および0.1M HClは、各々、pH3、pH2、およびpH1に相当する。従って0.01M HCl溶液は、胃の典型的酸性条件を模倣している。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む全身で認められるイオン強度条件に妥当な近似を提供するが、0.1Mよりも高い濃度を、ヒト消化管内の摂食状態を模倣するために使用してもよい。
【００５７】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基またはそれらの組合せ溶液の例は、リン酸/リン酸塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、酢酸/酢酸塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、カルボン酸/炭酸水素塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、ならびにクエン酸/クエン酸塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
本発明の別の態様において、本発明の再分散されたカンデサルタンシレキセチルのようなカンデサルタン粒子(水性、生体関連、またはいずれか他の適当な媒体内に再分散された)は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法で測定された約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満または約50nm未満の有効平均粒度を有する。有効平均粒度の測定に適したこのような方法は、当業者に公知である。
【００５９】
再分散性は、当技術分野において公知の適当な手段を用いて試験することができる。例えば米国特許第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」の実施例の項を参照のこと。
【００６０】
B. 組成物
本発明は、カンデサルタンシレキセチルのようなカンデサルタン粒子および少なくとも1つの表面安定剤を含有する組成物を提供する。表面安定剤は好ましくは、カンデサルタンシレキセチルのようなカンデサルタン粒子の表面上に吸着または会合される。本明細書において特に有用な表面安定剤は、好ましくはナノ粒子カンデサルタン粒子の表面上に物理的に接着するかまたは会合するが、カンデサルタン粒子またはそれら自身と化学的に反応しない。個々に吸着された表面安定剤の分子は、分子間架橋を本質的に含まない。
【００６１】
本発明は、1つまたは複数の無毒の生理的に許容できる担体、アジュバント、またはビヒクルで、集合的に担体と称されるものと一緒にされた、カンデサルタンシレキセチルのようなカンデサルタン組成物も含む。これらの組成物は、非経口注射(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、固形、液体またはエアロゾル形の経口投与、経膣、鼻腔内、経直腸、眼内、局所的(散剤、軟膏剤または液滴剤)、口腔内、槽内、腹腔内、または外用投与などのために製剤化することができる。
【００６２】
1. 表面安定剤
カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンのための表面安定剤の選択は重要であり、所望の製剤を認めるために実験が必要である。したがって、本発明は、凝塊形成せず、かつ互いに付着しない、カンデサルタンシレキセチルなどの安定化されたナノ粒子カンデサルタン組成物が作製可能であるという、驚くべき発見に関する。
【００６３】
2つ以上の表面安定剤の組合せを、本発明において使用することができる。本発明で使用しうる有用な表面安定剤は、公知の有機および無機の薬学的賦形剤を含むが、これらに限定されるものではない。このような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然の生成物、および界面活性剤を含む。表面安定剤は、非イオン性、陰イオン、陽イオン、イオン性、および両性イオン界面活性剤を含む。
【００６４】
表面安定剤の代表例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(現在ヒプロメロースとして公知)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えばセトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、市販のTween(登録商標)、例えばTween(登録商標) 20およびTween(登録商標) 80(ICI Speciality Chemicals))；ポリエチレングリコール(例えばCarbowaxes(登録商標) 3550および934(Union Carbide))、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポール、スペリオン(superione)、およびトリトンとしても公知)、ポロキサマー(例えば、Pluronics(登録商標) F68およびF108、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである)；ポロキサミン(例えば、Tetronic(登録商標) 908、Poloxamine(商標) 908としても公知、これはプロピレンオキシドとエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来した4官能性ブロックコポリマーである(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ))；Tetronic(登録商標) 1508(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、Triton(登録商標) X-200、これはスルホン酸アルキルアリールポリエーテルである(Rohm and Haas)；Crodestas(商標) F-110、これは、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物である(Croda Inc.)；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin(登録商標)-10GまたはSurfactant(商標) 10-Gとしても公知(Olin Chemicals, Stamford, CT)；Crodestas(商標) SL-40(Croda, Inc.)；および、SA9OHCO、これはC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノニルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、Plasdone S630のようなビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーなどを含む。
【００６５】
有用な陽イオン性表面安定剤の例は、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース、アルギネート、リン脂質および非ポリマー化合物、例えば両性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アンスリウル(anthryul)塩化ピリジニウム、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム(PMMTMABr)、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム(HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
他の有用な陽イオン性安定剤は、陽イオン性脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、および第4級アンモニウム化合物、例えば塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸メチルミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12,C15,C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム(ALIQUAT 336(商標))、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル(例えば脂肪酸のコリンエステル)、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物(例えば塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム)、臭化または塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)およびALKAQUAT(商標)(Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミンオキシド、イミドアゾリニウム塩；プロトン化された第4級アクリルアミ��；メチル化された第4級ポリマー、例えばポリ[塩化ジアリルジメチルアンモニウム]およびポリ-[N-塩化メチルビニルピリジニウム]；ならびに陽イオン化グアールを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
そのような陽イオン表面安定剤の例および他の有用な陽イオン表面安定剤は、J. Cross and E. Singer、「Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation」(Marcel Dekker, 1994)；P. and D. Rubingh(編集)、「Cationic Surfactants: Physical Chemistry」(Marcel Dekker, 1991)；および、J. Richmond、「Cationic Surfactants: Organic Chemistry」(Marcel Dekker, 1990)に説明されている。
【００６８】
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、第4級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、式NR1R2R3R4(+)の第1級アンモニウム化合物、第2級アンモニウム化合物、第3級アンモニウム化合物、および第4級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物について：
(i)R1-R4はCH3ではない；
(ii)R1-R4のひとつはCH3である；
(iii)R1-R4の3つはCH3である；
(iv)R1-R4の全てはCH3である；
(v)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつは7個またはそれ以下の炭素原子のアルキル鎖である；
(vi)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつは19個またはそれ以上の炭素原子のアルキル鎖である；
(vii)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつは基C6H5(CH2)nであり、ここでn＞1である；
(viii)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、R1-R4のひとつは少なくとも1個のヘテロ原子を含む；
(ix)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、R1-R4のひとつは少なくとも1個のハロゲンを含む；
(x)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、R1-R4のひとつは少なくとも1個の環状断片を含む；
(xi)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはフェニル環である；か、または
(xii)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4の2つは純粋に脂肪族断片である。
【００６９】
このような化合物は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウルアルコニウム、塩化セタコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、フッ化水素セチルアミン、クロロアリルメテンアミンクロリド(Quaternium-15)、ジステアリルジモニウムクロリド(Quaternium-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、塩酸ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルリン酸、タロウアルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、ミリストアルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミリトリモニウム(myrtrimonium bromide)、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテルニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、タロウトリモニウムクロリド、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
表面安定剤は市販されており、および/または当技術分野で公知の技術によって調製することができる。これらの表面安定剤のほとんどは、公知の薬学的賦形剤であり、米国薬剤師会および英国薬剤師会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)から共同出版されている「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(The Pharmaceutical Press, 2000)において詳細に説明されており、これは具体的に参照として組入れられている。
【００７１】
2. 他の薬学的賦形剤
本発明の薬学的組成物は、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を1つまたは複数含有してもよい。このような賦形剤は、当技術分野において公知である。
【００７２】
充填剤の例は、乳糖一水和物、乳糖無水物、および様々なデンプンであり；結合剤の例は、様々なセルロースおよび架橋したポリビニルピロリドン、微晶質セルロース、例えばAvicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102、微晶質セルロース、およびシリカを含む微晶質セルロース(ProSolv SMCC(商標))である。
【００７３】
圧縮される散剤の流動性に作用する物質を含む、適当な滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil(登録商標)200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【００７４】
甘味剤の例は、任意の天然または人工の甘味剤、例えばショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルターム、およびアセスルファム(acsulfame)がある。香味剤の例は、Magnasweet(登録商標)(商標MAFCO)、バブルガム香料、および果実香料などである。
【００７５】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、または第4級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムである。
【００７６】
適当な希釈剤は、薬学的に許容できる不活性充填剤、例えば微晶質セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、糖質、および/または前述のいずれかの混合物を含む。希釈剤の例は、微晶質セルロース、例えばAvicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102；乳糖、例えば乳糖一水和物、乳糖無水物、およびPharmatose(登録商標)DCL21；リン酸水素カルシウム、例えばEmcompress(登録商標)；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；および、グルコースを含む。
【００７７】
適当な崩壊剤は、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メイズデンプン、および改質されたデンプン、架橋したカルメロースナトリウム、架橋した-ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。
【００７８】
発泡剤の例は、発泡剤組合せ、例えば有機酸または炭酸塩と炭酸水素塩である。適当な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、および無水物および酸塩を含む。適当な炭酸塩および炭酸水素塩は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸L-リシン、および炭酸アルギニンを含む。あるいは、発泡剤組合せの唯一の炭酸水素ナトリウム成分のみが存在することができる。
【００７９】
3. ナノ粒子カンデサルタン粒度
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法により測定された、約2000nm（すなわち2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する、カンデサルタンシレキセチルなどのナノ粒子カンデサルタン粒子を含む。
【００８０】
「約2000nm未満の有効平均粒度」とは、上述の技術で測定した場合に、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタン粒子の少なくとも50％が、有効質量平均を下回る粒度、すなわち約2000nm未満、1900nm未満、1800nm未満などの粒度を有することを意味する。好ましくは、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタン粒子の少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約99％が、有効平均を下回る粒度、すなわち約2000nm未満、1900nm未満、1800nm未満、1700nm未満などの粒度を有する。
【００８１】
本発明において、カンデサルタンシレキセチルなどのナノ粒子カンデサルタン組成物のD50値とは、カンデサルタン粒子の50質量％がそれを下回るような粒度である。同様にD90とは、カンデサルタン粒子の90質量％がそれを下回るような粒度である。
【００８２】
4. カンデサルタンおよび表面安定剤の濃度
カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンおよび1つまたは複数の表面安定剤の相対量は、広範に変動することができる。個々の成分の最適量は、例えば、選択された特定のカンデサルタン、疎水性親油性バランス(HLB)、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などにより左右される。
【００８３】
カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンの濃度は、他の賦形剤を含まない、カンデサルタンおよび少なくとも1つの表面安定剤の全合計質量に基づき、約99.5質量％〜約0.001質量％、約95質量％〜約0.1質量％、または約90質量％〜約0.5質量％で変動することができる。
【００８４】
少なくとも1つの表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、カンデサルタンおよび少なくとも1つの表面安定剤の全合計乾燥質量に基づき、約0.5質量％〜約99.999質量％、約5.0質量％〜約99.9質量％、または約10質量％〜約99.5質量％で変動することができる。
【００８５】
5. 例示的なナノ粒子カンデサルタン錠剤製剤
いくつかの可能性のある例示的なカンデサルタンシレキセチル錠剤製剤を以下に記載する。これらの例は、どのような点においても添付の特許請求の範囲を制限することを意図してはおらず、むしろ、本発明の方法において使用可能なカンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンの例示的な錠剤製剤を提供するものである。また、このような例示的な錠剤は、コーティング剤を含むこともできる。
【００８６】
例示的なナノ粒子カンデサルタンシレキセチル錠剤製剤第1号
2008526855.tif 000003
【００８７】
例示的なナノ粒子カンデサルタンシレキセチル錠剤製剤第2号
2008526855.tif 000004
【００８８】
例示的なナノ粒子カンデサルタンシレキセチル錠剤製剤第3号
2008526855.tif 000005
【００８９】
例示的なナノ粒子カンデサルタンシレキセチル錠剤製剤第4号
2008526855.tif 000006
【００９０】
C. ナノ粒子カンデサルタン組成物の製造法
カンデサルタンシレキセチルのようなナノ粒子カンデサルタン組成物は、例えば、ミル粉砕、均質化、沈降技術、または超臨界流体技術などの、当技術分野において公知の方法を用い製造することができる。ナノ粒子組成物の製造法の例は、'684特許に開示されている。同じくナノ粒子組成物の製造法は、米国特許第5,518,187号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,665,331号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,662,883号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,560,932号「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」；米国特許第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」；米国特許第5,534,270号「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」；米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」；および、米国特許第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」にも開示されており、これらは全て具体的に参照として組入れられている。
【００９１】
得られるカンデサルタンシレキセチルのようなナノ粒子カンデサルタン組成物または分散体は、液体分散剤、ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、制御放出製剤、速溶製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス型放出製剤、即時放出および制御放出製剤の混合型などの、固形、または液体の剤形において利用することができる。
【００９２】
1. ナノ粒子カンデサルタン分散体を得るためのミル粉砕
ナノ粒子分散体を得るためのカンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンのミル粉砕には、カンデサルタンが難溶性でかつほとんど分散できない液体分散媒中に、カンデサルタン粒子を分散させる工程、およびその後、研磨媒体の存在下で機械的手段を施してカンデサルタンの粒度を所望の有効平均粒度まで低下させる工程が含まれる。例えば分散媒は、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリコールでありうる。好ましい分散媒は水である。
【００９３】
少なくとも1つの表面安定剤の存在下で、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタン粒子の粒度を低下させることができる。または、摩擦の前または後に、カンデサルタン粒子を1つまたは複数の表面安定剤に接触させることができる。粒度低下プロセスの前、その間、またはその後に、希釈剤などのその他の化合物を、カンデサルタン/表面安定剤組成物に添加することができる。分散体は、連続してまたはバッチ様式で製造できる。
【００９４】
2. ナノ粒子カンデサルタン組成物を得るための沈降
カンデサルタンシレキセチルなどの所望のナノ粒子カンデサルタン組成物を形成する別の方法とは、微量沈降によるものである。これは、微量の毒性溶媒や可溶化された重金属不純物を全く含まない、1つまたは複数の表面安定剤および1つまたは複数のコロイド安定性増大表面活性物質の存在下で、難溶性活性物質の安定した分散体を調製する方法である。例えば、このような方法は、以下の工程を含む：(1)適切な溶媒中にカンデサルタンを溶解させる工程；(2)工程(1)由来の製剤を、少なくとも1つの表面安定剤を含む液剤に添加する工程；および(3)適切な非溶媒を用いて、工程(2)由来の製剤を沈降させる工程。この方法の後に、従来の手段による分散体の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮によって、存在するならば、任意の形成された塩の除去を行うことができる。
【００９５】
3. ナノ粒子カンデサルタン組成物を得るための均質化
活性物質ナノ粒子組成物を調製する例示的な均質化法は、米国特許第5,510,118号、"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"に記載されている。このような方法には、液体分散媒中に、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンの粒子を分散させる工程、およびその後、分散体を均質化に供してカンデサルタンの粒度を所望の有効平均粒度まで低下させる工程が含まれる。少なくとも1つの表面安定剤の存在下で、カンデサルタン粒子の粒度を低下させることができる。または、摩擦の前または後のいずれかに、カンデサルタン粒子を1つまたは複数の表面安定剤に接触させることができる。粒度低下プロセスの前、その間、またはその後のいずれかに、希釈剤などのその他の化合物を、カンデサルタンシレキセチル/表面安定剤組成物に添加することができる。分散体は、連続してまたはバッチ様式で製造できる。
【００９６】
4. ナノ粒子カンデサルタン組成物を得るために用いる超臨界流体技術
1997年4月24日に公開された、Paceらに付与された国際公開公報第97/144407号は、化合物を液剤に溶解させ、その後、適切な表面調節剤（surface modifier）の存在下で、溶液を噴霧して圧縮ガス、液体、または超臨界流体とすることによって調製された、平均粒度100nm〜300nmの水不溶性生物学的活性化合物の粒子を開示している。
【００９７】
D. 本発明のカンデサルタン組成物の使用法
本発明は、対象において、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンの血漿中濃度を迅速に増大させる方法を提供する。このような方法は、ナノ粒子シレキセチルなどのナノ粒子カンデサルタンを含む組成物の有効量を、その必要がある対象に投与する工程を含む。標準的な薬物動態プラクティスに従い、カンデサルタン組成物は、組成物の初回投与後、約6時間未満で、約5時間未満で、約4時間未満で、約3時間未満で、約2時間未満で、約1時間未満で、または約30分未満で、好ましくは最大血漿中濃度プロファイルを生じる。
【００９８】
本発明の組成物は、高血圧およびその他関連する疾患などの心血管状態の処置を非限定的に含む、カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンを必要とする全ての処置において有用である。
【００９９】
カンデサルタンシレキセチルなどの本発明のカンデサルタン組成物を、経口、直腸内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、槽内、肺内、膣内、腹腔内、局所（例えば散剤、軟膏剤、または液滴剤）を非限定的に含む任意の従来の手段を介して、または、口腔内もしくは鼻腔内噴霧剤として、対象に投与することができる。本明細書において使用される「対象」という用語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳類を意味するように使用される。「患者」および「対象」という用語は、互換的に使用されうる。
【０１００】
非経口注射に適した組成物は、生理的に許容される無菌の水性または非水性の液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および、無菌の注射用液剤もしくは分散剤を再構成するための無菌散剤を含むことができる。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適当な混合液、植物油（オリーブ油など）、ならびに、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合に必要な粒度の維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。
【０１０１】
また、カンデサルタンシレキセチルなどのナノ粒子カンデサルタン組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および調剤用薬剤（dispensing agent）などのアジュバントを含むこともできる。パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤により、微生物の増殖の予防を確実にすることができる。砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射可能な薬学的形状の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収遅延剤の使用によりもたらされる。
【０１０２】
経口投与のための固体剤形は、非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。このような固体剤形において、活性物質は、以下の少なくとも1つと混合される：(a)1つまたは複数の不活性賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；(b)充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；(c)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴム；(d)保湿剤、例えばグリセロール；(e)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリカ、および炭酸ナトリウム；(f)液体徐放化剤、例えばパラフィン；(g)吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物；(h)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；(i)吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト；ならびに、(j)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物。カプセル剤、錠剤、および丸剤に関して、これらの剤形は、緩衝剤も含有することができる。
【０１０３】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。カンデサルタンシレキセチルに加えて、液体剤形は、水またはその他溶媒などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤を含むことができる。例示的な乳化剤とは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０１０４】
このような不活性希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、着香料、着色剤、ならびに香料のようなアジュバントを含むこともできる。
【０１０５】
カンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタンに関して本明細書で使用される「治療的有効量」とは、それに関して、高血圧およびその他心血管関連疾患の処置の必要がある有意な数の対象にカンデサルタンが投与される、特定の薬理学的応答を提供する投与量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象へ投与される「治療的有効量」は、たとえそのような投与量が当業者により「治療的有効量」とみなされるとしても、本明細書に記載の疾患の処置において必ずしも有効とは限らないことは強調されるべきである。カンデサルタン投与量は、特定の場合に、経口投与量として、または血中で測定される薬物濃度を基準として測定されることが、更に理解されるべきである。
【０１０６】
当業者は、カンデサルタンシレキセチルのようなカンデサルタンの有効量は、経験的に決定することができ、および純粋形で使用することができるか、または薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグの形が存在する場合には、そのような形状で利用することができることを理解するであろう。本発明のナノ粒子組成物中の、カンデサルタンシレキセチルのようなカンデサルタンの実際の用量レベルは、特定の組成物および投与法について望ましい治療反応を得るために有効であるカンデサルタン量を得るために変動してもよい。従って選択された用量レベルは、望ましい治療作用、投与経路、投与されたカンデサルタンの効能、望ましい治療期間、および他の要因により決定される。
【０１０７】
単位用量の組成物は、一日量をもたらすために使用され得る、それらの分割量(submultiple)のような量を含むことができる。しかし、任意の特定の患者に関する特定の投与量レベルは、以下のような様々な要因により決定されることは理解されるであろう：実現される細胞反応または生理的反応の種類および程度；使用される特定の作用物質または組成物の活性；使用される特定の作用物質または組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；作用物質の投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；特定の作用物質と組合せてまたは同時に使用される薬物；などの医療技術分野において周知の要因。
【０１０８】
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の方法および組成物において様々な改変および変更を行うことができることが、当業者には明らかであろう。従って、本発明の改変および変更が添付の特許請求の範囲およびその同等物の範囲内に収まるならば、本発明はこれらを対象とすることが意図される。 
【国際調査報告】
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