(57)【要約】  本発明は、皮膚転移の処置方法を提供する。一態様において、方法は、転移細胞を含有する１個以上の病変を含む処置範囲を同定すること、および病変の処置に有効な量でＩＲＭ化合物を処置範囲に投与することを含み得る。別の態様において、本方法は、転移細胞を含有する１個以上の病変を含む処置範囲を同定すること、および病変の処置に有効な量でＴＬＲ７アゴニストを処置範囲に投与することを含み得る。別の態様において、本方法は、転移細胞を含有する１個以上の病変を含む処置範囲を同定すること、および病変の処置に有効な量でＴＬＲ８アゴニストを処置範囲に投与することを含み得る。
2008526765.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚転移の処置を必要とする患者におけてこのような処置を行う方法であって、
転移性細胞を含有する１個以上の病変を含む処置範囲を同定すること；および
前記病変の処置に有効な量でＩＲＭ化合物を前記処置範囲に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記ＩＲＭ化合物が局所投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＩＲＭがＴＬＲ７アゴニストを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＩＲＭがＴＬＲ８アゴニストを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＩＲＭがＴＬＲ７／８アゴニストを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＩＲＭが、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、および４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールからなる群より選択されるイミダゾキノリンアミンを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＩＲＭが４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＩＲＭ化合物が１週間当たり少なくとも１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＩＲＭ化合物が１週間当たり少なくとも５回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＩＲＭ化合物が少なくとも４週間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＩＲＭ化合物が少なくとも６ヶ月間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記皮膚転移が固形腫瘍に由来するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記皮膚転移が乳癌腫瘍に由来するものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記乳癌腫瘍がＨｅｒ２／ｎｅｕ陽性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記乳癌腫瘍がＨｅｒ２／ｎｅｕ陰性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
皮膚転移の処置を必要とする患者におけてこのような処置を行う方法であって、
転移性細胞を含有する１個以上の病変を含む処置範囲を同定すること；および
前記病変の処置に有効な量でＴＬＲ７アゴニストを前記処置範囲に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１７】
前記ＴＬＲ７アゴニストがＴＬＲ７／８アゴニストである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＴＬＲ７アゴニストが局所投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＴＬＲ７アゴニストが１週間当たり少なくとも１回投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＴＬＲ７アゴニストが１週間当たり少なくとも５回投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＴＬＲ７アゴニストが少なくとも４週間投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＴＬＲ７アゴニストが少なくとも６ヶ月間投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記皮膚転移が固形腫瘍に由来するものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記皮膚転移が乳癌腫瘍に由来するものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記乳癌腫瘍がＨｅｒ２／ｎｅｕ陽性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記乳癌腫瘍がＨｅｒ２／ｎｅｕ陰性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＩＲＭが、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、および４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールからなる群より選択されるイミダゾキノリンアミンを含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＩＲＭが４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
皮膚転移の処置に有効な医薬の製造におけるＩＲＭ化合物の使用。
【請求項３０】
皮膚転移の処置に有効な医薬の製造におけるＴＬＲ７アゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
皮膚転移は、多くの異なる種類の癌に合併する続発性腫瘍である。それらは、癌性細胞が原発性腫瘍から抜け出したときに生じ、続発性腫瘍として確立される。転移性腫瘍は、しばしば患者の状態の加速度的悪化を引き起こし、それゆえ、致命的であり得る。皮膚転移は、例えば、原発性腫瘍の増殖、局所的拡大、血管性および／またはリンパ性侵入および塞栓形成、診断または外科手技中の悪性腫瘍の不慮の移動、および悪性細胞の放出を含み得る、一以上の転移プロセスの結果として生じる。
【０００２】
皮膚転移は、全癌患者の約９％までで生じ、最も頻繁には、女性の乳癌と関連して、および男性の肺癌と関連して生じる。メラノーマ、卵巣、口腔、腎臓、大腸、および胃の原発性癌は、全皮膚転移の約９０％を占める。
【０００３】
典型的には、患者は、急激に発達した小節または腫瘍をしばしば胸、頭皮、首、腹部、または背中に呈する。あまり頻繁でない部位は、上肢および骨盤を含む。患者は、疼痛、圧痛、および／または感染を報告するかもしれない。皮膚転移は、毛細血管の破壊、腫瘍壊死、および感染を伴った腫瘍の浸潤により特徴付けられ、そしてそれは、化膿性病変、もろい病変、および悪臭を放つ病変となり得る。皮膚転移は、原発性腫瘍の特徴を示し得る。しかしながら、他の場合では、転移性腫瘍の細胞は、少なくとも部分的に区別されていないものとなり得る。
【０００４】
皮膚転移の処置は、少なくとも一部分において、原発性腫瘍の処置に依存する。これは、しばしば、全身療法を含み得るが、例えば、外科的切除、照射、化学療法、寒冷療法、レーザー療法、またはホルモン療法を含む局所処置も含み得る。多くのかかる処置の副作用が十分に特徴付けられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
皮膚転移に付随して美観が損なわれることおよび／または臭いから、社会的孤立、当惑、追放さえ生じ得る。それゆえ、皮膚転移の有効な処置は、患者のクオリティ・オブ・ライフを有意に高め、そして患者の命を長引かせさえし得る。重篤な副作用をより少なくし、命を長引かせ得る、皮膚転移のさらなる有効な処置を見出す既存の必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
ある種の小分子ＩＲＭを用いて、皮膚転移が処置され得ることが見出された。したがって、本発明は、処置を必要とする患者における皮膚転移の処置方法を提供する。一般に、本方法は、転移性細胞を含有する１個以上の病変を含む処置範囲を同定すること、および病変の処置に有効な量でＩＲＭ化合物を処置範囲に投与することを含む。
【０００７】
別の態様において、本発明はまた、処置を必要とする患者における皮膚転移の処置方法を提供する。一般に、本方法は、転移性細胞を含有する１個以上の病変を含む処置範囲を同定すること、および病変の処置に有効な量でＴＬＲ７アゴニストを処置範囲に投与することを含む。
【０００８】
別の態様において、本発明はまた、処置を必要とする患者における皮膚転移の処置方法を提供する。一般に、本方法は、転移性細胞を含有する１個以上の病変を含む処置範囲を同定すること、および病変の処置に有効な量でＴＬＲ８アゴニストを処置範囲に投与することを含む。
【０００９】
本発明の種々の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、実施例、請求の範囲、および添付の図面を参照して容易に明らかとなるだろう。明細書にわたり幾つかの箇所で、例示リストを通じてガイダンスが与えられる。それぞれの場合において、列挙されるリストは、代表的な一群となるに過ぎず、排他的なリストとして解釈されるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
ここで、ある種の免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）化合物が、皮膚転移の有効な処置をもたらし得ることが見出された。一般に、ＩＲＭ化合物は、免疫系のある種の鍵となる態様を刺激することにより、ならびにある種の他の態様を抑制することにより作用し得る。ある種のＩＲＭ化合物は、トル様受容体（ＴＬＲ）を介して作用して、選択されたサイトカインの生合成、同時刺激分子の誘導、および抗原提示能の増大を誘発するように思われる。ある種の化合物（例えば、ＩＲＭ化合物および／またはＴＬＲアゴニスト）は、皮膚転移により冒された皮膚範囲に局所投与されるとき、皮膚転移の有効な処置をもたらし得る。しばしば、皮膚転移により冒された患者は、原発性腫瘍のための照射および／または化学療法を受けており、皮膚転移を処置するためのさらなる照射および／または化学療法を容易には耐容できない。それゆえ、本発明は、単純な、非侵襲性の、十分に耐容され、かつ有効な皮膚転移の代替処置を提供する。
【００１１】
皮膚転移は、いずれかの種類の原発性癌、例えば、乳房、肺、メラノーマ、頭部および頸部、卵巣、口腔、腎臓、大腸、または胃の原発性癌などから生じ得る。ある実施形態において、原発性癌は、例えば、乳癌または肺癌などの固形腫瘍であってもよい。ある種の実施形態において、原発性癌はＨｅｒ２／ｎｅｕ陽性乳癌である。他の実施形態において、原発性癌はＨｅｒ２／ｎｅｕ陰性乳癌である。
【００１２】
皮膚転移は、皮内転移、すなわち、皮膚の層の間に位置する続発性腫瘍であってもよい。さらに、本転移プロセスは、リンパ系と関係し、それゆえ、リンパ性転移として特徴付けられ得る。
【００１３】
ある種のＩＲＭは、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号；同第４，９２９，６２４号；同第５，２６６，５７５号；同第５，２６８，３７６号；同第５，３４６，９０５号；同第５，３５２，７８４号；同第５，３８９，６４０号；同第５，４４６，１５３号；同第５，４８２，９３６号；同第５，７５６，７４７号；同第６，１１０，９２９号；同第６，１９４，４２５号；同第６，３３１，５３９号；同第６，３７６，６６９号；同第６，４５１，８１０；同第６，５２５，０６４；同第６，５４１，４８５号；同第６，５４５，０１６号；同第６，５４５，０１７号；同第６，５７３，２７３号；同第６，６５６，９３８号；同第６，６６０，７３５号；同第６，６６０，７４７号；同第６，６６４，２６０号；同第６，６６４，２６４号；同第６，６６４，２６５号；同第６，６６７，３１２号；同第６，６７０，３７２号；同第６，６７７，３４７号；同第６，６７７，３４８号；同第６，６７７，３４９号；同第６，６８３，０８８号；同第６，７５６，３８２号；同第６，７９７，７１８号；および第６，８１８，６５０号；米国特許出願公開第２００４／００９１４９１号；同第２００４／０１４７５４３号；および同第２００４／０１７６３６７号；および国際公開第ＷＯ２００５／１８５５１号、同第ＷＯ２００５／１８５５６号、同第ＷＯ２００５／２０９９９号、同第ＷＯ２００５／０３２４８４号、同第ＷＯ２００５／０４８９３３号、同第ＷＯ２００５／０４８９４５号、同第ＷＯ２００５／０５１３１７号、同第ＷＯ２００５／０５１３２４号、同第ＷＯ２００５／０６６１６９号、同第ＷＯ２００５／０６６１７０号、同第ＷＯ２００５／０６６１７２号、同第ＷＯ２００５／０７６７８３号、および第ＷＯ２００５／０７９１９５号に開示されるものなどの小さな有機分子（タンパク質、ペプチドなどの巨大な生体分子に対し、例えば、分子量約１０００ダルトン未満、好ましくは、約５００ダルトン未満）である。
【００１４】
小分子ＩＲＭのさらなる例は、ある種のプリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号および同第６，０２８，０７６号に記載されるものなど）、ある種のイミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号に記載されるものなど）、ある種のイミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号に記載されるものなど）、ある種のベンゾイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号に記載されるものなど）、５員の窒素含有複素環に融合した４−アミノピリジンのある種の誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号；同第６，０２８，０７６号および同第６，３２９，３８１号；および国際公開第ＷＯ０２／０８９０５号に記載されるアデニン誘導体など）、ある種の３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（米国特許出願公開第２００３／０１９９４６１号に記載されるものなど）、およびある種の小分子免疫増強物質化合物（米国特許出願公開第２００５／０１３６０６５号に記載されるものなど）を含む。
【００１５】
他のＩＲＭは、オリゴヌクレオチド配列などの巨大な生体分子を含む。いくつかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含有し、そしてそれは、例えば、米国特許第６，１９４，３８８号；同第６，２０７，６４６号；同第６，２３９，１１６号；同第６，３３９，０６８号；および第６，４０６，７０５号において記載されている。いくつかのＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、例えば、米国特許第６，４２６，３３４号および同第６，４７６，０００号に記載されるものなどの合成免疫修飾因子構造モチーフを含み得る。他のＩＲＭヌクレオチド配列は、ＣｐＧ配列を欠き、そしてそれは、例えば、国際公開第ＷＯ００／７５３０４号に記載されている。なお他のＩＲＭヌクレオチド配列は、例えば、ハイル（Ｈｅｉｌ）ら、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、第３０３巻、１５２６−１５２９頁、２００４年３月５日に記載されるものなどのグアノシンおよびウリジンリッチな１本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）を含む。
【００１６】
他のＩＲＭは、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）などの生体分子を含み、そしてそれは、例えば、米国特許第６，１１３，９１８号；同第６，３０３，３４７号；同第６，５２５，０２８号；および第６，６４９，１７２号に記載されている。
【００１７】
特に指定のない限り、化合物への言及は、任意の異性体（例えば、ジアステレオマーまたは光学異性体）、塩、溶媒和物、多形などを含む任意の医薬的に許容される形態の化合物を含み得る。特に、化合物が光学的に活性である場合、化合物への言及は、化合物の各光学異性体、ならびに光学異性体のラセミ混合物を含み得る。
【００１８】
本発明のある実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えば、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８などの少なくとも１種類のトル様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストであってもよい。ＩＲＭは、ある場合において、ＴＬＲ９のアゴニストであってもよい。ある種の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７アゴニストおよび／またはＴＬＲ８アゴニストであってもよい。ある種の特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物はＴＬＲ７／８アゴニストであってもよい。
【００１９】
本明細書で用いられる「アゴニスト」は、受容体（例えば、ＴＬＲ）と結合して、細胞活性を誘導し得る化合物に言及する。アゴニストは、受容体に直接結合するリガンドであってもよい。あるいは、アゴニストは、例えば、（ａ）受容体に直接結合する別の分子と複合体を形成すること、または（ｂ）そうでなければ、他の化合物が受容体に直接結合するように別の化合物の修飾をもたらすことにより、受容体と間接的に結合してもよい。従って、アゴニストは、特定のＴＬＲのアゴニスト（例えば、ＴＬＲ７選択的アゴニスト）、またはＴＬＲの特定の組合せのアゴニスト（例えば、ＴＬＲ７／８アゴニスト−ＴＬＲ７およびＴＬＲ８両方のアゴニスト）として言及され得る。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「ＴＬＲ７選択的アゴニスト」は、ＴＬＲ７のアゴニストとして作用するが、ＴＬＲ８のアゴニストとして作用しない任意の化合物に言及する。「ＴＬＲ８選択的アゴニスト」は、ＴＬＲ８のアゴニストとして作用するが、ＴＬＲ７のアゴニストとして作用しない化合物に言及する。
【００２１】
ＴＬＲ７選択的アゴニストまたはＴＬＲ８選択的アゴニストは、指定のＴＬＲ、および１個以上のＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ９、またはＴＬＲ１０に対するアゴニストとして作用してもよい。従って、「ＴＬＲ７選択的アゴニスト」は、ＴＬＲ７に対するアゴニストとして作用し、かつ他のＴＬＲに対するアゴニストとしては作用しない化合物に言及し得る一方、別法として、ＴＬＲ７、および例えば、ＴＬＲ６のアゴニストとして作用する化合物に言及し得る。同様に、「ＴＬＲ８選択的アゴニスト」は、ＴＬＲ８に対するアゴニストとして作用するが、他のＴＬＲに対するアゴニストとしては作用しない化合物に言及し得るが、別法として、ＴＬＲ８、および例えば、ＴＬＲ６のアゴニストとして作用する化合物に言及し得る。
【００２２】
特定の化合物に対するＴＬＲアゴニズムは、任意の適当な方法で評価され得る。例えば、試験化合物のＴＬＲアゴニズムの検出に適したアッセイおよび組換え細胞株が、例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２００４／００１４７７９号；同第ＵＳ２００４／０１３２０７９号；同第ＵＳ２００４／０１６２３０９号；同第ＵＳ２００４／０１７１０８６号；同第ＵＳ２００４／０１９１８３３号、および第ＵＳ２００４／０１９７８６５号に記載されている。
【００２３】
利用される特定のアッセイに関わらず、化合物を用いたアッセイを行い、少なくとも、特定のＴＬＲにより仲介されるいくつかの生物学的活性の閾値が増加する場合、化合物は特定のＴＬＲのアゴニストとして同定され得る。逆に、化合物を用いて、指定のＴＬＲにより仲介される生物学的活性を検出するよう設計されたアッセイを行ったときに、化合物が生物学的活性の閾値の増加を誘発しない場合、化合物は指定のＴＬＲのアゴニストとして作用しないと同定され得る。特に指定しない限り、生物学的活性の増加は、適当なコントロールにおいて観察されるものと同じ生物学的活性の増大に言及している。アッセイは、適当なコントロールと共に行われてもよいし、行われなくてもよい。経験とともに、当業者は、コントロールを行うことが、特定のアッセイにおいて化合物のＴＬＲアゴニズムを決定するのに常には必要ではないかもしれない特定のアッセイに関する十分な熟知を展開し得る（例えば、指定のアッセイ条件下で適当なコントロールにおいて観察される値の範囲）。
【００２４】
特定の化合物が、所定のアッセイにおいて特定のＴＬＲのアゴニストであるか否かを決定するためのＴＬＲにより仲介される生物学的活性の正確な閾値の増加は、アッセイのエンドポイントとして観察される生物学的活性、アッセイのエンドポイントを測定または検出するために用いられる方法、アッセイのシグナル対ノイズ比、アッセイの正確さ、および２個以上のＴＬＲに対する化合物のアゴニズムが同じアッセイを用いて決定されているかどうかを含むが、これらに限定されない、当該技術分野において知られた因子により変わり得る。従って、可能性のあるアッセイ全てについて、化合物を特定のＴＬＲのアゴニストまたは非アゴニストとして同定することが必要とされる、ＴＬＲにより仲介される生物学的活性の閾値の増加を一般的に説明することは、現実的ではない。しかしながら、当業者は、かかる因子を考慮することにより、適切な閾値を容易に決定することができる。
【００２５】
発現可能なＴＬＲ構造遺伝子をトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を用いるアッセイは、細胞内にトランスフェクトされたＴＬＲのアゴニストとして化合物を同定するため、化合物が、例えば、約１μＭから約１０μＭの濃度で提供されるとき、ＴＬＲにより仲介される生物学的活性（例えば、ＮＦκＢ活性化）の例えば、少なくとも３倍増加した閾値を用い得る。しかしながら、異なる閾値および／または異なる濃度範囲は、ある種の状況において適しているかもしれない。また、異なる閾値は、異なるアッセイに適当であるかもしれない。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態において、ＩＲＭ化合物は、小分子免疫応答修飾因子（例えば、分子量約１０００ダルトン未満）であってもよい。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態において、ＩＲＭ化合物は、５員の窒素含有複素環に融合した２−アミノピリジン、または５員の窒素含有複素環に融合した４−アミノピリミジンを含んでいてもよい。
【００２８】
本発明において用いるのに適したＩＲＭ化合物は、５員の窒素含有複素環に融合した２−アミノピリジンを有する化合物を含む。かかる化合物は、例えば、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、ヒドロキシルアミン置換イミダゾキノリンアミン、オキシム置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、または９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、およびイミダゾキノリンジアミンなどの置換イミダゾキノリンアミンを含むが、これらに限定されない、イミダゾキノリンアミン；アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、ヒドロキシルアミン置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、オキシム置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、およびテトラヒドロイミダゾキノリンジアミンを含むが、これらに限定されない、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン；アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミンを含むが、これらに限定されない、イミダゾピリジンアミン；１，２−架橋イミダゾキノリンアミン；６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン；イミダゾナフチリジンアミン；テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン；オキサゾロキノリンアミン；チアゾロキノリンアミン；オキサゾロピリジンアミン；チアゾロピリジンアミン；オキサゾロナフチリジンアミン；チアゾロナフチリジンアミン；ピラゾロピリジンアミン；ピラゾロキノリンアミン；テトラヒドロピラゾロキノリンアミン；ピラゾロナフチリジンアミン；テトラヒドロピラゾロナフチリジンアミン；およびピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、またはテトラヒドロナフチリジンアミンに融合した１Ｈ−イミダゾ２量体を含む。
【００２９】
ある種の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、またはテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンであってもよい。
【００３０】
一実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えば、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、または４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールなどのイミダゾキノリンアミンであってもよい。
【００３１】
適当なＩＲＭ化合物は、上述のプリン誘導体、イミダゾキノリンアミド誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体、アデニン誘導体、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート、およびオリゴヌクレオチド配列も含み得る。
【００３２】
ＩＲＭ化合物は、対象への投与に適した任意の製剤で提供されてもよい。適当な種類の製剤は、例えば、米国特許第５，２３８，９４４号；米国特許第５，９３９，０９０号；米国特許第６，２４５，７７６号；欧州特許第ＥＰ０  ３９４  ０２６号；国際公開第ＷＯ０３／０４５３９１号；国際公開第ＷＯ０５／０８９３１７号；および米国特許出願公開第２００３／０１９９５３８号において記載されている。
【００３３】
化合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、または混合物の任意の形態を含むが、これらに限定されない、任意の適当な形態で提供されてもよい。化合物は、任意の医薬的に許容される賦形剤、担体、またはビークルを含む製剤において送達されてもよい。例えば、製剤は、例えば、クリーム剤、軟膏、エアロゾル製剤、非エアロゾルスプレー、ジェル剤、ローションなどの通常の局所投薬形態で送達されてもよい。製剤は、アジュバント、皮膚浸透促進剤、着色剤、香料、保湿剤、増粘剤などを含むが、これらに限定されない、１種類以上の添加剤をさらに含んでいてもよい。ある種の実施形態において、製剤は局所的に送達されてもよい。
【００３４】
本発明の実施に適した製剤の組成は、ＩＲＭ化合物の物理学的および化学的性質、担体の性質、意図される投与計画、対象の免疫系の状態（例えば、抑制されている、損なわれている、刺激されている）、原発性腫瘍の性質、転移性腫瘍の性質、ＩＲＭ化合物の投与方法、および製剤が投与される種を含むが、これらに限定されない、当該技術分野において知られた因子により変わるであろう。従って、可能性のある適用全てについて、皮膚転移の処置に有効な製剤の組成を一般的に説明することは、現実的ではない。しかしながら、当業者は、かかる因子を考慮することにより、適当な製剤を容易に決定することができる。
【００３５】
ある実施形態において、本発明の方法は、例えば、約０．０００１％から約２０％（特に指定されない限り、本明細書においてもたらされるパーセンテージは全て、製剤合計に対する重量／重量である）の製剤でＩＲＭを対象に投与することを含むが、いくつかの実施形態において、ＩＲＭ化合物は、この範囲外の濃度でＩＲＭ化合物をもたらす製剤を用いて、投与されてもよい。ある種の実施形態において、方法は、約０．０１％から約５％ＩＲＭ化合物を含む製剤、例えば、約１％から約５％  ＩＲＭ化合物を含む製剤を対象に投与することを含む。
【００３６】
一実施形態において、製剤は、例えば、米国特許第５，２３８，９４４号に記載されるもの（約５％  １−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを含む）などのクリーム剤であってもよい。
【００３７】
別の実施形態において、製剤は、例えば、米国特許第５，９３９，０９０号に記載されるもの（約０．０１％から約１．０％  ４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを含む）などのジェル剤であってもよい。１つの特定の実施形態は、例えば、米国特許第５，９３９，０９０号に記載されるもの（約０．０２％  ４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを含む）などのジェル製剤を含む。別の特定の実施形態は、例えば、米国特許第５，９３９，０９０号に記載されるもの（約０．０６％  ４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを含有する）などゲル製剤を含む。
【００３８】
別の実施形態において、製剤は、例えば、国際公開第ＷＯ０５／０８９３１７号に記載されるもの（約０．０３％から約０．３％  ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミンを含有する）などのクリーム剤であってもよい。
【００３９】
別の実施形態において、製剤は、例えば、国際公開第ＷＯ０５／０８９３１７号に記載されるもの（約０．０１％から約１．０％  Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドを含有する）などのクリーム剤であってもよい。
【００４０】
なお別の実施形態において、製剤は、例えば、国際公開第ＷＯ０５／０８９３１７号に記載されるもの（約０．０１％から約１．０％  Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを含む）などのクリーム剤であってもよい。
【００４１】
皮膚転移の処置に有効なＩＲＭ化合物の量は、転移性腫瘍の増殖または拡大を遅延させるのに十分な量である。ある場合では、皮膚転移の処置に有効なＩＲＭ化合物の量は、転移性腫瘍の大きさを、ある場合では、転移性腫瘍を完全に除去するまで低減させるのに有効な量である。皮膚転移の処置に必要なＩＲＭ化合物の正確な量は、ＩＲＭ化合物の物理学的および化学的性質、担体の性質、意図される投与計画、対象の免疫系の状態（例えば、抑制されている、損なわれている、刺激されている）、原発性腫瘍の性質、転移性腫瘍の性質、ＩＲＭ化合物の投与方法、および製剤が投与される種を含むが、これらに限定されない、当該技術分野において知られた因子により変わるであろう。従って、可能性のある適用全てについて、皮膚転移の処置に有効なＩＲＭ化合物の量を構成する量を一般的に説明することは、現実的ではない。しかしながら、当業者は、かかる因子を考慮することにより、適当な量を容易に決定することができる。
【００４２】
ある実施形態において、本発明の方法は、十分なＩＲＭ化合物を投与し、例えば、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象にもたらすことを含むが、ある実施形態において、本方法は、この範囲外の用量でＩＲＭ化合物を投与することにより行われてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、本方法は、十分なＩＲＭ化合物を投与し、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量を対象にもたらす（例えば、約１００μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの用量）ことを含む。
【００４３】
投与計画は、ＩＲＭ化合物の物理学的および化学的性質、担体の性質、投与されるＩＲＭの量、対象の免疫系の状態（例えば、抑制されている、損なわれている、刺激されている）、原発性腫瘍の性質、転移性腫瘍の性質、ＩＲＭ化合物の投与方法、および製剤が投与される種を含むが、これらに限定されない、当該技術分野において知られた多くの因子に少なくとも一部依存し得る。従って、可能性のある適用全てについて、皮膚転移の処置に有効な投与計画を一般的に説明することは、現実的ではない。しかしながら、当業者は、かかる因子を考慮することにより、適当な投与計画を容易に決定することができる。
【００４４】
本発明のある実施形態において、投与計画は、ＩＲＭ化合物を例えば、１週間当たり単回投与からおよそ複数回投与することを含む。ある種の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、およそ１週間当たり１回からおよそ１日当たり１回投与されてもよい。１つの特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、１週間当たり５回投与される。
【００４５】
ある実施形態において、投与計画は、単回投与から何ヶ月かの期間、ＩＲＭ化合物を投与することを含んでもよい。ある場合では、ＩＲＭ化合物は、転移性腫瘍を消散させるか、または排除するのに必要な期間投与されてもよい。従って、処置は、転移性腫瘍が排除されたときに終結され得、これは例えば、肉眼的検査、生検、または他の組織学的方法などの任意の適当な方法により決定される。別の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、約２週間から約２年間までの予め決定された期間投与されてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＩＲＭ化合物は、約２ヵ月から約１２ヵ月まで、例えば、約６ヵ月間投与されてもよい。
【００４６】
本発明の方法は、任意の適当な対象において行われ得る。適当な対象は、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウシを含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【００４７】
実施例
以下の実施例は、本発明の特徴、利点、および他の詳細をさらに例示するために選択されるに過ぎない。しかしながら、実施例はこの目的を果たす一方、用いられる特定の材料および量、ならびに他の条件および詳細が、本発明の範囲を不当に制限するという状況で解釈されるべきでないことは、明らかに理解されるべきことである。
【００４８】
実施例において用いられるＩＲＭ化合物は、商業名ＡＬＤＡＲＡ（３Ｍ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）に基づいて入手可能な５％クリーム剤として製剤された、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである。
【００４９】
実施例１
乳癌（ＵＩＣＣステージｐＴ１ｃ、ｐＮ１ｂ１、Ｍ０、Ｇ２、エストロゲン陽性、プロゲステロン陽性）を有する６５歳の女性は、腋窩切除、およびネオアジュバントおよびアジュバント化学療法にも関わらず、腋窩での再発および溶骨性転移（Ｌ２−４）をきたした。再発腫瘍および転移を照射で処置した。９ヶ月後、乳癌は局所的に再発し（ｒｐＴ１ｃ、Ｍ１、Ｇ２、エストロゲン陰性、プロゲステロン陰性、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ陽性）、トラスツズマブおよび経皮的照射で処置した。炎症性紅斑が背中上部で生じた（図１Ａ）。組織学上、浸潤性小葉腫瘍細胞（ケラチン陽性、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ陽性、ＩＣＡＭ−１陽性）が存在した（図１Ｂ〜１Ｅ）。
【００５０】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを１週間当たり５回、６ヵ月間局所投与した。処置期間の後、肉眼的検査または組織学的検査の際に皮膚病変を全く検出しなかった（図１Ｆ〜１Ｈ）。患者は、１０ヶ月より長い間、皮膚転移のないままであった。
【００５１】
実施例２
エストロゲン陰性、プロゲステロン陰性、およびＨｅｒ２／ｎｅｕ陰性の浸潤性腺管癌（ＵＩＣＣステージＴ２、ｐＮ１、Ｂ２、ｃＭ０）を有する４１歳の女性を、乳腺切除およびアジュバント化学療法によって処置した。鎖骨下および鎖骨上の再発を、γ線照射およびコバルト遠隔照射、動脈内および静脈内化学療法で処置した。びまん性皮膚病変が、頭皮に生じ、組織学的検査において浸潤性腺管成長パターンを含有するものであった（図１Ｉ）。
【００５２】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを１週間当たり５回、６ヶ月間投与した。処置期間の後、冒された範囲の皮膚生検には癌腫細胞がなかった（図１Ｊ）。
【００５３】
本明細書において引用される特許、特許明細書、および公報の全開示は、それぞれが個々に取り込まれるように、全体として引用により取り込まれる。不一致の場合には、定義を含む本明細書が支配するだろう。
【００５４】
本発明に対する種々の改変および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者にとって明らかとなるであろう。例示的実施形態および実施例は、あくまでも例として提供され、本発明の範囲を制限することを意図しない。本発明の範囲は、以下に説明される特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１Ａ】患者の左肩上の不規則な炎症性紅斑を示す。
【図１Ｂ】図１Ａで示された不規則な炎症性紅斑から採取された生検の組織学的検査を示す。
【図１Ｃ】図１Ａで示された不規則な炎症性紅斑から採取された生検の免疫組織学的検査を示す。
【図１Ｄ】図１Ａで示された不規則な炎症性紅斑から採取された生検の免疫組織学的検査を示す。
【図１Ｅ】図１Ａで示された不規則な炎症性紅斑から採取された生検の免疫組織学的検査を示す。
【図１Ｆ】ＩＲＭ化合物を用いた処置の後の図１Ａで示された不規則な炎症性紅斑範囲を示す。
【図１Ｇ】ＩＲＭ化合物を用いた処置の後の範囲の組織学的検査を示す。
【図１Ｈ】ＩＲＭ化合物を用いた処置の後の範囲の免疫組織学的検査を示す。
【図１Ｉ】ＩＲＭ化合物を用いる処置の前の浸潤性腺管癌の皮膚転移の組織学的検査を示す。
【図１Ｊ】ＩＲＭ化合物を用いた処置の後の浸潤性腺管癌の皮膚転移の組織学的検査を示す。
【図１Ａ】
2008526765.tif 000003
【図１Ｂ】
2008526765.tif 000004
【図１Ｃ】
2008526765.tif 000005
【図１Ｄ】
2008526765.tif 000006
【図１Ｅ】
2008526765.tif 000007
【図１Ｆ】
2008526765.tif 000008
【図１Ｇ】
2008526765.tif 000009
【図１Ｈ】
2008526765.tif 000010
【図１Ｉ】
2008526765.tif 000011
【図１Ｊ】
2008526765.tif 000012
【国際調査報告】
2008526765.tif 000013
2008526765.tif 000014
2008526765.tif 000015