(57)【要約】  記号が明細書に定義された一般式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容し得る塩、それらを含む医薬組成物、それらの調製法、これらの化合物の医薬中の使用、およびそれらの調製に含まれる中間体が開示される。この化合物は糖尿病および関連する疾患の治療に有用である。
2008510696.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体およびその薬学的に許容し得る塩：
【化１】
2008510696.tif 000137
式中、「Ａ」はアリール、ヘテロアリール、複素環アリール基、または以下で表される基から選択される置換されていてもよい単独または融合基であり；
【化２】
2008510696.tif 000138
式中、「Ａ」、「Ａ1」および「Ａ1」は同一または異なってもよく、独立に置換されてもよい単独または融合アリール、ヘテロアリールまたは複素環を表し；「Ｘ」は酸素、硫黄、または窒素を表し；「Ｙ」はＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ11R2を表し；Ｚは結合または−ＣＨ2−を表し；「ｍ」は１〜３の整数であり；Ｒ、Ｒ1、およびＲ2は同一または異なってもよく、独立に水素、任意に直鎖または分枝アルキルまたはアリール基から選ばれた置換基を表す。
【請求項２】
アルキル基が好ましくは１〜８炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アリール基が好ましくは単環、２環または３環アリール基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
アリール基がより好ましくはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル基から選択される、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または不飽和芳香族または非芳香族の１環、２環または３環基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
複素環基がより好ましくはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリニル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、またはチエノピペリジニル基から選択される、請求項１または５に記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロアリール基が任意に融合したＯ、ＮまたはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む融合した１、２または３環芳香族複素環基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
複素基がより好ましくはピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項９】
「Ａ」、「Ａｒ1」または「Ａｒ2」の任意の１つが置換されている場合、置換基がヒドロキシ、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、または任意にアミジノ、ヒドラジノ、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、１置換または２置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびエステルまたはアミド等のその誘導体、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸およびその誘導体から選択され得る、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
「Ａ」、「Ａｒ1」または「Ａｒ2」の任意の１つの置換基がより好ましくはヒドロキシ、ハロ、オキソから選ばれ、または任意にアルキル、１置換または２置換アミノ、アルコキシ、アシル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、複素環、ヘテロアリール、複素環アルキル、複素アラルコキシ、複素環オキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、エステルおよびアミド基等のカルボン酸およびその誘導体から選択される置換基である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
「Ａｒ」上の置換基がハロゲン、任意には直鎖または分枝アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アリールアミノアルキル、アミノアルキル基から選択される置換基である、請求項１〜８に記載の化合物。
【請求項１２】
好ましくは以下から選択されることを特徴とする任意の先行請求項に記載の化合物：
メチル−２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−[６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−[６−（ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−[４−（３−メチルー４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメトキシ）−ベンジル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキザゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−[４−（２−カルバゾール−９−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−｛４−[２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]オキサジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−（４−｛２−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[３−（４−フェノキシ−フェノキシ）プロポキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ] −ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ｝−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−｛４−[２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]チアジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（２−フェノチアジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−｛４−[２−（４−ヘキシル−３−オキソ−３，４−ジヒドロー２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−２−イル]−エトキシ｝−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピロール−１−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−｛４−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
（Ｚ）−メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
（Ｅ）−メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−カルバゾル−９−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−ベンジル]−２メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−（４−｛２−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−｛４−[２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ）[１，４]チアジン−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（２−フェノチアジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−ヘキシル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−２−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−｛４−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
（Ｚ）メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
（Ｅ）メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（フェニル−ピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４[２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−｛４−[２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ]−フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]−フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピロール−１−イル]−エトキシ｝−フェニル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ]−フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]−フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル
−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル｛２−メチル−５−トランス−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−[４−（１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[４−（２−カルバゾール−９−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−｛４−[２−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]オキサジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]チアジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−[４−（２−フェノチアジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（４−ヘキシル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−２−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−（４−｛２−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メトキシスルファニルフェニル）−ピロール−１−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[６−（ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
（Ｚ）−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
（Ｅ）−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルー２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（１−ピリジン−２−イルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−カルバゾール−９−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンジル｝[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−｛４−[２−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]チアジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（２−フェノチアジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−｛４−[２−（４−ヘキシル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１、４]オキサジン−２−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス（４−｛２−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ]−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[３−（４−フェノキシ−フェノキシ）プロポキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピロール−１−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−｛４−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[６−（ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン]−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
（Ｚ）−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン]−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
（Ｅ）−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン]−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ]フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）エトキシ]フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝フェニル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
任意の先行請求項に記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、肥満、耐糖能障害、レプチン耐性、インスリン抵抗性、糖尿病合併症で発症する疾患の予防または治療法であって、任意の先行請求項１〜１２に記載の式（Ｉ）の化合物、または該式（Ｉ）の化合物を含む適当な医薬組成物の有効な非毒性量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
任意の先行請求項に記載の方法であって、疾患がインスリン耐性が基本的な病態生理機構である２型糖尿病、耐糖能障害、異常脂質血症、高血圧、肥満、アテローム性硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、心臓血管障害および他の疾患である方法。
【請求項１６】
任意の先行請求項に記載の病状を治療／緩和する医薬であって、任意の先行請求項１〜１２に記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を必要とする患者に投与することを特徴とする医薬。
【請求項１７】
上記請求項の任意の１つに記載の疾患の治療に適した薬剤として、任意の先行請求項に定義した式（Ｉ）の化合物、その医薬組成物およびそれらを含む医薬の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１２の任意の１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製法であって：
（ｉ）全ての記号が先に定義された式（ＩＩ）の化合物を全ての記号が先に定義された式（ＩＩＩ）の化合物に還元する工程；
【化３】
2008510696.tif 000139
（ｉｉ）全ての記号が先に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｒが先に定義され、ＹがＣＯＯＲ1であり、Ｒ1がアルキルまたはアリールである式ＲＣ（Ｏ）Ｙの適当なケトエステルとを反応させ、ＹがＣＯＯＲ1であり、Ｒ1がアルキルまたはアリールであり、他の全ての記号が先に定義された式（Ｉａ）の化合物を得る工程；
【化４】
2008510696.tif 000140
および
（ｉｉｉ）ＹがＣＯＯＲ1であり、Ｒ1がアルキルまたはアリールであり、他の全ての記号が先に定義された一般式（Ｉａ）の化合物を加水分解して、ＹがＣＯＯＨであり、他の全ての記号が先に定義された一般式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法。
【化５】
2008510696.tif 000141
【請求項１９】
先行の任意の１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製法であって：
（ｉ）全ての記号が先に定義され、「Ｌ」が好ましくはハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートから選択される適切な脱離基を表す一般式（ＩＶ）の化合物と、全ての記号が先に定義され、ＹがＣＯＯＲ1を表し、Ｒ1が任意に置換アルキルまたはアリール基を表す一般式（Ｖ）の化合物とを反応させ、全ての記号が先に定義された一般式（Ｉａ）の化合物を得る工程；
【化６】
2008510696.tif 000142
および
（ｉｉ）「Ｙ」がＣＯＯＲ１であり、Ｒ１が任意に置換アルキルまたはアリールであり、全ての他の記号が先に定義された一般式（Ｉａ）の化合物を加水分解して、ＹがＣＯＯＨであり、全ての他の記号が咲きに定義された一般式（ＩＩ）の化合物を得る工程を有する特徴とする方法。
【化７】
2008510696.tif 000143
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）の中間体であって：
【化８】
2008510696.tif 000144
「Ａ」がアリール、ヘテロアリール、複素環基から選ばれた任意に置換された単独または融合基；または
【化９】
2008510696.tif 000145
から選ばれた基であり；
「Ａ」、「Ａｒ1」および「Ａｒ2」が同一または異なり、独立に任意に置換された単独または融合ヘテロアリールまたは複素環基を表し；「Ｘ」が酸素、硫黄または窒素を表し；Ｚが結合または−ＣＨ２−を表し；「ｍ」が１〜３の整数であることを特徴とする中間体。
【請求項２１】
請求項２０に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の調製法であって、全ての記号が先に定義される式（ＩＩ）の化合物を、全ての記号が先に定義される式（ＩＩＩ）の化合物に適当な還元剤で還元する工程を有する方法：
【化１０】
2008510696.tif 000146
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式（Ｉ）の新規複素環化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容し得る塩、それらを含む医薬組成物、その調製法、医薬におけるこれらの化合物の使用、およびその調製に含まれる中間体に関する。
【化１】
2008510696.tif 000003
【０００２】
一般式（Ｉ）の化合物は血糖値を低下し、トリグリセリドレベルおよび／またはコレステロールレベルおよび／または低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を下げるまたは調節し、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血漿レベルを上昇させて、従ってこのような低下（および上昇）が有益である場合、異なった病状と闘う際に有用である。従って、その化合物は肥満、高脂血症、高コレステロール症、高血圧、アテローム性硬化症発症、血管再狭窄、糖尿病および他の多くの関連病状の治療および／または予防に使用し得る。
【０００３】
一般式（Ｉ）の化合物は、動脈硬化性心臓血管疾患、脳卒中、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患および関連する疾患等の疾患および病状をもたらすアテローム性硬化症の予防または発症のリスク減少に有用である。一般式（Ｉ）のこれらの化合物は、Ｘ症候群として漠然と定義される代謝病の治療および／または予防に有用である。Ｘ症候群の特徴には初期インスリン耐性とその後のインスリン過剰症、異常高脂質血症および耐糖能障害が含まれる。グルコース不耐性は非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病）をもたらすが、それは高血糖症が特徴であり、制御しなければインスリン耐性でもたらされる糖尿病合併症または代謝異常を発症する場合もある。糖尿病は今ではグルコース代謝のみに関連しているとは考えられていないが、解剖学的および生理学的パラメーターに影響し、その大きさは糖尿病状態の病期／期間および重症度によって変化する。本発明の化合物はまた、上記疾患を予防する、進行を停止または遅らせる、または上記疾患の危険性を減少するに有用であると同時に、動脈硬化症、アテローム性硬化症のような心臓血管疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、および腎臓病（糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、および高血糖症または高インスリン症の結果であり得るミクロアルブミン尿症およびアルブミン尿症等の末期腎臓病を含む）のような結果として得られる２次疾患に有用である。
【背景技術】
【０００４】
高脂血症はアテローム性硬化症による心臓血管疾患を引き起こす主な危険因子であると考えられてきた。アテローム性硬化症および他のこのような末梢血管疾患は、世界の多くの人の生活の質に影響している。心臓血管疾患を阻止、またはその発症の危険度を減少するためにその治療は上昇した血漿ＬＤＬコレステロール、低密度リポタンパク質および血漿トリグリセリドを下げることを目的としている。アテローム性硬化症および冠状動脈疾患の病因の詳細は、ＲｏｓｓおよびＧｌｏｍｏｓｅｔ[Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２９５，３６９−３７７，（１９７６）]で議論されている。血漿コレステロールは一般に様々な血清リポタンパク質でエステル化されて見出され、血清ＨＤＬコレステロールレベルと心臓血管疾患の発生の危険性との逆数の関係が多数の研究により示唆されている。ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇による冠状動脈疾患の危険度の増加が、多くの研究により示唆されている[Ｓｔａｍｐｆｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５，３７３−３８，（１９９１）]。他の研究では、アテローム性硬化症の進行に対するＨＤＬの防止効果が示されている。従って、コレステロールレベルの増加を伴う疾患の治療で、ＨＤＬは重要な因子になっている[Ｍｉｌｌｅｒら、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２８２，１７４１−１７４４（１９８１）；Ｐｉｃａｒｄｏら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，６，４３４−４４１（１９８６）；Ｍａｃｉｋｉｎｎｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，２５４８−２５２２（１９８６）]。
【０００５】
糖尿病はいくつかの合併症と関連し、多くの人々に影響している。この病気は通常、肥満、高脂血症、高血圧および狭心症等の他の疾患と関連している。不適切な治療が耐糖能障害およびインスリン耐性を悪化させることによって、真正糖尿病に導くことが十分に確立されている。さらに、インスリン耐性と２型糖尿病の患者ではトリグリセリドが上昇し、ＨＤＬコレステロール濃度が低下することが多く、従って心臓血管疾患の危険度が高くなる。これらの疾患に対する現在の治療法には、インスリンと共にスルホニル尿素およびビグアナイドが含まれる。このタイプの薬剤療法は、これらの薬剤による血糖症の制御が不十分である結果、軽症の糖尿病を昏睡またはある場合は死にいたる重症の高血糖症に導き得る。糖尿病の治療に最近加えられた薬剤は、インスリン感受性作用を有する薬剤であるチアゾリジエンジオンである。チアゾリジエンジオン様トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが単独、または他の抗糖尿病薬と組み合わせて処方される。
【０００６】
これらは糖尿病、脂質代謝の治療に有用であるが、腫瘍誘発の可能性が疑われ、肝機能異状を生じ、肝機能不全を発症し得る。さらに、深刻な望ましくない副作用が動物および／またはヒトの研究で生じるが、それらにはいくつかのグリタゾンで人体実験へ進む心臓肥大、血液希釈および肝臓毒性が含まれる。この欠点は特異体質性であると考えられる。現在、インスリン耐性、糖尿病および高脂血症を治療するための安全で有効な薬剤が必要である[Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ：１０９（４），Ｓ５４８−９（２００１））。
【０００７】
肥満は罹患率と死亡率の増加と関連するまた別の主要な健康問題である。それは過剰の脂肪が体に蓄積する代謝障害である。その病因は明らかでないが、一般的な特徴には消費より多い過剰のカロリー摂取が含まれる。ダイエット、運動、食欲抑制、脂肪吸収の阻害などのような様々な治療法が肥満と闘うために用いられている。しかしながら、肥満が冠動脈心臓病、脳卒中、糖尿病、痛風、骨関節炎、高脂血症および出生率減少などのいくつかの疾患と密接に関連しているので、この異常を処置するより有効な治療法が本質的である。肥満はまた、社会的および心理学的問題を生じる[Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：１（４），２７６−８６（２００２）]。
【０００８】
ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）はステロイド／レチノイド／甲状腺ホルモン受容体ファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲ∞、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδがＰＰＡＲのサブタイプとして同定されている。ＰＰＡＲ、その異なった病状における役割が広く公表されている[Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０（５），６４９−６８８（１９９９）；Ｊ．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３（４），５８−５５０（２０００）；Ｃｅｌｌ，５５，９３２−９４３（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ，４０５，４２１−４２４（２０００）；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，４６９−４７３（２０００）]。ＰＰＡＲγの活性化が脂肪細胞の分化の開始と制御[Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｐｏｇｙ，１３５，７９８−８００（１９９４）]およびエネルギー恒常性[Ｃｅｌｌ，８３，８０３−８１２（１９９５）；Ｃｅｌｌ，９９，２３９−２４２（１９９９）]に中心的な役割を果たすことが見出されている。ＰＰＡＲγアゴニストは脂肪細胞前駆体の末端分化を刺激し、より分化しより悪性でない状態の特徴である形態学および分子の変化を生じる。脂肪細胞の分化中にいくつかの高特化タンパク質が誘導され、脂質貯蔵と代謝に係っている。ＰＰＡＲγの活性化がＣＡＰ遺伝子の発現を導くことが認められているが[Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，９５，１４７５１−１４７５６，（１９９８）]、ＰＰＡＲγの活性化からグルコース代謝の変化および筋肉中のインスリン耐性の減少への正確なリンクは明らかになっていない。ＰＰＡＲαは脂肪酸のβ−酸化の刺激に関連し[ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４，２９１−２９６（１９９３）]、血漿循環遊離脂肪酸の減少をもたらす[Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌ．，５，６１８−６２１（１９９５）]。最近、脂肪細胞前駆体の末端分化におけるＰＰＡＲγの活性化の役割が、癌の治療に包含されている[Ｃｅｌｌ，７９，１１４７−１１５６（１９９４）；Ｃｅｌｌ，３７７−３８９（１９９６）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，４６５−４７０（１９９８）；Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９４９−１９５３（１９９８）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，２３７−２４１（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５８，３３４４−３３５２（１９９８）]。ＰＰＡＲγがある細胞では常に発現しているので、ＰＰＡＲγアゴニストは非毒性化学療法をもたらす。ＰＰＡＲアゴニストが、血管壁機能を調節することによって、ＰＰＡＲ受容体を通すと同時に直接心臓血管系にも影響し得るという証明になっている[Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，２０（５），３５０−３６６（２０００）]。
【０００９】
ＰＰＡＲαアゴニストが肥満の治療に有用であることが見出されている（ＷＯ９７／３６５７９）。ＰＰＡＲαおよびγ二重アゴニストがＸ症候群に有用であることが示唆されている（ＷＯ９７／２５０４２）。ＰＰＡＲγアゴニストおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が相乗作用を示し、アテローム性硬化症および黄色腫の治療の組み合わせに有用であることが示されている（ＥＰ０７５３２９８）。
【００１０】
ごく最近、ＰＰＡＲδが脂質代謝を調節することが報告され、ＰＰＡＲδは脂肪燃焼の広く分布する調節因子として働く。脂肪細胞および骨格筋細胞中のＰＰＡＲδのインビトロ活性化は、脂肪酸酸化と利用を促進する。高脂質食餌を与えたＰＰＡＲ欠失マウスがエネルギー脱共役減少を示し、肥満になりがちであることが報告されている（Ｗａｎｇ  ＹＸ）ら、Ｃｅｌｌ，２００３，１１３（２），１５９−１７０）。リガンド活性化ＰＰＡＲδによるアテローム発生炎症の転写抑制も報告され、心臓欠陥病との闘いにおけるＰＰＡＲδの重要性をさらに示している（ＬｅｅＣＨら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２，４５３−４５７，２００３）。
【００１１】
レプチンは、レプチン受容体に結合した場合、満腹信号を視床下部に送ることに係るタンパク質である。従って、レプチン耐性は食物過剰摂取、エネルギー消費減少、肥満、耐糖能障害および糖尿病をもたらす[Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９，５４３−４６（１９９５）]。インスリン感受体が血漿レプチン濃度を低下させることが報告されている[Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，５７９３−５７９６（１９９６）；ＷＯ９８／０２１５９]。
【００１２】
アルコキシフェニルプロパン酸誘導体、アリールオキシプロパン酸誘導体、ベンジルグリシン誘導体等のＰＰＡＲαおよびγの二重アゴニストであるいくつかの化合物が報告され、様々な開発段階にある。
【００１３】
米国特許第２００３０１６６６９７号（日本新薬）は以下の一般式の化合物を開示する：
Ｒ1−Ｈｅｔ−Ｄ−Ｅ
【化２】
2008510696.tif 000004
式中、Ｒ1は（未）置換アリール、芳香族複素環またはシクロアルキル基を表し；「Ｈｅｔ」は置換されていてもよい２価芳香族複素環基であり；Ｗは−ＣＨ−またはＮであり；ｍ＝１〜１０、ｎ＝０〜９、ｐ＝０〜２であり；Ｙ＝ＯまたはＳであり；Ｒ3はＨまたはアルキルであり；Ｚ＝カルボキシ、アルコキシカルボニル等である。
【００１４】
ＷＯ２０００００４０１１は、異常脂質血症、アテローム性硬化症および糖尿病の治療に対する以下の一般式を有する化合物を開示する。
【化３】
2008510696.tif 000005
式中、Ｘ、Ｙ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ（Ｒａ＝Ｈ、アルキル、アリール等）；Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル等；Ｒ1＝Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲｃ、ここでｔ＝０〜６およびＲｃはＨまたはアルキル基等を表す；Ｒ2およびＲ3＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、３〜１０員環であり、任意には置換複素環基等；またはＲ2およびＲ3は任意に鎖−（ＣＨ２）r1（ｒ１＝２〜５）等を形成し；Ｒ4〜Ｒ7＝Ｈ、アルキル、（未）置換アリール等。
【００１５】
しかしながら、疾患を治療するためのこれらの化合物の治療能力はまだ証明されておらず、従って、現行の治療レジメン以上または同等に効力を有し、より副作用が少なく、より低い投与量レジメンを要する新規医薬を開発する必要性が残っている。
【００１６】
驚くべきことに、我々は式（Ｉ）の新規化合物が低コレステロール、低脂質、低リポタンパク質、抗肥満病および抗高血糖剤に有用であり、それらがさらに体重低下効果および高脂血症、Ｘ症候群に分類される疾患およびアテローム性硬化症でもたらされる疾患の治療および／または予防に有益な効果を有することを見出し、それらの調製法を開発した。また驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は低コレステロール、低脂血、低リポタンパク質、抗肥満病および抗高血糖剤に有用であり得、副作用が少ないことを見出した。また、その化合物はＰＰＡＲサブタイプに対して好ましい親和性を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、その１つの実施形態において、一般式（Ｉ）で表される新規置換複素環化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容し得る塩、およびそれらまたはそれらの混合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、他の実施形態において、一般式（Ｉ）で表される新規置換複素環化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容し得る塩の調製法を提供する。
【００１９】
本発明はさらに別な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容し得る塩、または適当な担体、溶剤、希釈剤およびこのような組成物を調製する際に一般に用いられる他の媒体と組み合わせたそれらの混合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
従って、本発明は一般式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容し得る塩を提供する；
【化４】
2008510696.tif 000006
式中、「Ａ」はアリール、ヘテロアリール、複素環、または
【化５】
2008510696.tif 000007
から選択される、置換されていてもよい単独または融合基を表し；
ここで「Ａｒ」、「Ａｒ1」および「Ａｒ2」は同一でも異なってもよく、独立に任意の置換単独または融合アリール、ヘテロアリールまたは複素環基を表し；
「Ｘ」は酸素、硫黄または窒素を表し；
「Ｙ」はＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2を表し；
Ｚは結合または−ＣＨ2−を表し；
「ｍ」は１〜３の整数であり；
Ｒ、Ｒ1およびＲ2は同一でも異なってもよく、独立に水素、任意に直鎖または分枝アルキルまたはアリール基からえらばれる置換基であってもよい。
【００２１】
「Ａ」、「Ａｒ1」または「ＡＲ2」のいずれか一つが置換されている場合、置換基はヒドロキシ、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミルから選択され得る置換基、または任意にアミジノ、ヒドラジノ、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、パーハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、複素環アルキル、複素アラルキル、ヘテロアリールオキシ、複素アラルコキシ、複素環オキシ、複素環アルコキシ、複素環アルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、１置換または２置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびエステルおよびアミド等のその誘導体、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸およびその誘導体から選択される置換基；好ましくは置換基はヒドロキシ、ハロ、オキソから選択され得、任意にはアルキル、１置換または２置換アミノ、アルコキシ、アシル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、複素環、ヘテロアリール、複素環アルキル、複素アラルコキシ、複素環オキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキリスルホニルオキシ、カルボン酸およびエステルおよびアミド等のその誘導体から選択される置換基であってもよい。
【００２２】
「Ａ」、「Ａｒ1」または「Ａｒ2」上の置換基は、上記のように任意の基でさらに置換されてもよい。
【００２３】
「Ａｒ」で表される基が置換される場合、置換基をハロゲン、任意には直鎖または分枝アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アリールアミノアルキル、アミノアルキル基から選択されてもよい。
【００２４】
好ましい実施形態では、上記のラジカルを以下から選択され得る：
【００２５】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル等から選択される１〜８個の炭素を含む直鎖または分枝ラジカルを表す；
【００２６】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「アルケニル」基は１〜１２個の炭素を含むラジカル、より好ましくはビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル等から選択される基であり；「アルケニル」基には直鎖および分枝鎖のジエンまたはトリエンが含まれる；
【００２７】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「アルキニル」基は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝ラジカル、より好ましくはチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等から選択される。用語「アルキニル」にはジ−およびトリエンが含まれる。
【００２８】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「シクロアルキル」基は、３〜７個の炭素を含むラジカル、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等から選択される。
【００２９】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「シクロアルケニル」基は好ましくはシクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル等から選択される。
【００３０】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「アルコキシ」基は、酸素原子と直接結合した上記定義のアルキルラジカルを含む基から選択され、より好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等から選択される。
【００３１】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「アルケノキシ」基は、酸素原子と直接結合した上記定義のアルケニルラジカルを含む基から選択され、より好ましくはビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシ、ペンテノキシ、ヘキセノキシ等から選択される。
【００３２】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「シクロアルコキシ」基は、酸素原子と直接結合した上記定義のシクロアルキルラジカルを含む基から選択され、より好ましくはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等から選択される。
【００３３】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「ハロアルキル」、「パーハロアルキル」等の「ハロ」または「ハロゲン」基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基から選択される。
【００３４】
「ハロアルキル」基は、１個以上のハロゲンで適切に置換された、パーハロアルキル等の上記定義のアルキルラジカルから選択され、好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノまたはポリハロ置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル基等のパーフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される。
【００３５】
「ハロアルコキシ」基は酸素原子に直接結合した、上記定義の適当なハロアルキルから選択され、より好ましくはフルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ等から選択される基から選択される。
【００３６】
「パーハロアルコキシ」基は酸素原子に直接結合した、上記定義の適当なパーハロアルキルラジカルから選択され、より好ましくはトリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等から選択される基である。
【００３７】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「アリール」または「芳香族」基は１、２または３個の環を含む適当な芳香族系から選択され、このような環はペンダント様に共に結合されるか、または融合され、より好ましくはそれらの基はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル等から選択される。
【００３８】
「アラルキル」基は上記定義のアルキル基に結合した、上記定義の適当なアリール基から選択され、より好ましくはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等から選択される。
【００３９】
「アリールオキシ」基は上記定義の適当なアルコキシ基に結合した、上記定義の適当なアリールラジカルから選択され、より好ましくは置換されてもよいフェノキシ、ナフチルオキシ等から選択される。
【００４０】
「アラルコキシ」基は酸素原子に結合した、上記定義の適当なアリールアルキル基から選択され、より好ましくは置換されてもよいベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等から選択される。
【００４１】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「複素環」または「複素環」基は適当な飽和、部分飽和または飽和芳香族または非芳香族モノ、ビまたはトリサイクリックラジカルから選択され、窒素、硫黄および酸素から選択された１つ以上のヘテロ原子を含み、より好ましくはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、モルフォリニル、チオモルホリニル、２−オキソモルフォリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル等から選択される。
【００４２】
単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を含む適当な単独または融合、モノ、ビまたはトリサイクリック芳香族複素環ラジカルから選択され、より好ましくはピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル等から選択される。
【００４３】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「ヘテロ環アルキル」基は、上記定義の適当なアルキル基で置換した、上記定義の適当なヘテロ環基から選択され、より好ましくは置換されてもよいピロリジンアルキル、ピペリジンアルキル、モルフィリンアルキル、チオモルフィリンアルキル、オキサゾリンアルキル等から選択される。
【００４４】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「ヘテロアラルキル」基は、１〜６個の炭素を含む直鎖または分枝飽和炭素鎖に結合した、上記定義の適当なヘテロアリル基から選択され、より好ましくは（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チエニル）メチル、（３−チエニル）メチル、（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（２−ピリミジル）エチル等から選択される。
【００４５】
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアラルコキシ」、「ヘテロシクロキシ」、「ヘテロシクリルアルコキシ」は酸素原子に結合した、上記定義の適当なヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル基からそれぞれ選択される。
【００４６】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アシル」基は、１〜８個の炭素を含むラジカルから選択され、より好ましくは置換されてもよいホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ｉｓｏ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル等から選択される。
【００４７】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アシルオキシ」基は、酸素原子に直接結合した、上記定義した適当なアシル基から選択され、より好ましくはアセチルオキシ、プロピノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ｉｓｏ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等から選択される。
【００４８】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アシルアミノ」基は、アミノラジカルに結合した、上記定義の適当なアシル基から選択され、より好ましくは置換されてもよいＣＨ3ＣＯＮＨ、Ｃ2Ｈ5ＣＯＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＣＯＮＨ、Ｃ4Ｈ9ＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＮＨ等から選択される。
【００４９】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「１置換アミノ」基は、先に定義した（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはアリールアルキル基から選択される一つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくはこの基はメチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン等から選択される。
【００５０】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「２置換アミノ」基は、上記定義の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはアリールアルキル基から選択される同一または異なってもよい２個のラジカルで置換されたアミノ基を表し、より好ましくはジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルメチルアミノ等から選択される。
【００５１】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アリールアミノ」は、窒素原子由来の遊離原子価結合を有するアミノ基で結合した、上記定義のアリール基を表し、より好ましくはフェニルアミノ、ナフチルアミノ、Ｎ−メチルアニリノ等から選択される。
【００５２】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アラルキルアミノ」は、窒素原子由来の遊離原子価結合を有するアミノ基で結合した、上記定義のアリールアルキル基を表し、より好ましくはベンジルアミノ、フェネチルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ、１−ナフチルメチルアミノ、２−（１−ナフチル）エチルアミノ等から選択される。
【００５３】
単独（−Ｃ＝Ｏ−）または上記アルキル、例えば「アルキルカルボニル」等の他のラジカルと組み合わせて使用する「オキソ」または「カルボニル」基は、アシルまたはアルカノイル等の上記アルキルラジカルで置換されたカルボニルラジカル（−Ｃ＝Ｏ−）を表す。
【００５４】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「カルボン酸」基は−ＣＯＯＨを表し、エステルおよびアミド等のカルボン酸誘導体を含む。
【００５５】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「エステル」基は−ＣＯＯ−基を表し、カルボン酸誘導体を含み、より好ましくはエステル部分は任意に置換されてよいメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；任意に置換されてよいフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基；任意に置換されてよいベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル基；任意に置換されてよい、ヘテロアリール基は上記に定義されるヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル；上記定義のヘテロ環基は任意に置換されてよいヘテロシクリロキシカルボニルから選択される。
【００５６】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アミド」基はアミノカルボニルラジカル（Ｈ2Ｎ−Ｃ＝Ｏ−）を表し、アミノ基は１−または２置換または未置換であり、より好ましくはそれらの基はメチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミド等から選択される。
【００５７】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アミノカルボニル」基は、「アミノカルボニル」、「アミノカルボニルアルキル」、「ｎ−アルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル」、および「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」から選択され得、それぞれ任意に置換されている。用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は上記定義のアミノカルボニルラジカルを表し、それぞれ１個のアルキルラジカルおよび２個のアルキルラジカルで置換されている。アミノカルボニルラジカルに結合した、上記の低量アルキルラジカルを有する「低量アルキルアミノカルボニル」が好ましい。用語「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」はそれぞれ１個のアリールラジカル、または１個のアルキルおよび１個のアリールラジカルで置換されたアミノカルボニルラジカルを表す。用語「アミノカルボニルアルキル」にはアミノカルボニルラジカルで置換されたアルキルラジカルが含まれる。
【００５８】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「ヒドロキシアルキル」基は、１個以上のヒドロキシラジカルで置換された、上記に定義されたアルキル基から選択され、より好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等から選択される。
【００５９】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アミノアルキル」基は、１−または２置換アミノアルキル等の上記定義の、置換されてもよいアルキルラジカルに結合したアミノ（−ＮＨ2）部分を表す。単独または他のラジカルとの組み合わせた本明細書で用いる用語「アルキルアミノ」は、１−および２置換基アルキルアミノ等の置換されてもよい、アミノ基に結合した、上記のアルキルラジカルを表す。
【００６０】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アルコキシアルキル」基は上記定義のアルキル基に結合した、上記に定義したアルコキシ基を表し、より好ましくはメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等から選択される。
【００６１】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アリールオキシアルキル」基はフェノキシメチル、ナフチルオキシメチル等から選択され得る。
【００６２】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アラルコキシアルキル」基はＣ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2等から選択される。
【００６３】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アルキルチオ」基は、硫黄原子由来の遊離原子価結合を有する２価硫黄原子と結合した、上記定義のアルキル基を含む直鎖、分枝または環状１価置換基を表し、より好ましくは任意に置換されてよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等、またはシクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等から選択される環状アルキルチオから選択される。
【００６４】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「チオアルキル」基は、式−ＳＲ’の基に結合した、上記定義のアルキル基を表し、Ｒ’は水素、アルキルまたはアリール基、例えば任意に置換されてもよいチオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチル等を表す。
【００６５】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アリールチオ」基は、２価硫黄原子で結合し、硫黄原子由来の遊離原子価結合を有する、上記定義のアリール基から選択され、より好ましくはフェニルチオ、ナフチルチオ等から選択される。
【００６６】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アルコキシカルボニルアミノ」基はアミノ基に結合した、上記定義の適当なアルコキシカルボニル基から選択され、より好ましくはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等から選択される。
【００６７】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アリールオキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基に結合した、上記定義のアリールオキシカルボニル基から選択され、より好ましくはＣ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＣＨ3、Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＣ2Ｈ5、Ｃ6Ｈ4（ＣＨ3Ｃ）ＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ4（ＯＣＨ3）ＯＣＯＮＨ等から選択される。
【００６８】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アラルコキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基に結合した、上記定義のアラルコキシカルボニル基から選択され、より好ましくはＣ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨＣＨ3、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＣ2Ｈ5、Ｃ6Ｈ4（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ4（ＯＣＨ3）ＣＨ2ＯＣＯＮＨ等から選択される。
【００６９】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アミノカルボニルアミノ」、「アルキルアミノカルボニルアミノ」、「ジアルキルアミノカルボニルアミノ」基はアミノ（ＮＨ2）、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基にそれぞれ結合したカルボニルアミノ（−ＣＯＮＨ2）基であり、アルキル基は上記に定義される。
【００７０】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アミジノ」基は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2ラジカルを表し、「アルキルアミジノ」基はアミジノ基に結合した、上記定義のアルキルラジカルを表す。
【００７１】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「ヒドラジノ」基は、他のラジカルで適当に置換され、アルキルヒドラジノ等の上記の基から選択される式−ＮＨＮＨ−の基を表し、上記定義のアルキル基はヒドラジノ基に結合する。
【００７２】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アルコキシアミノ」基はアミノ基に結合した上記定義の適当なアルコキシ基を表す。
【００７３】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「ヒドロキシアミノ」基は−ＮＨＯＨを表し、上記の選択される適当な基で任意に置換されてよい。
【００７４】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「スルフェニル」または「スルフェニル誘導体」は２価の基、−ＳＯ−またはＲxＳＯを表し、Ｒxは上記の基から選択される、任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール基である。
【００７５】
単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「スルホニル」基または用語「アルキルスルホニル」等を有する「スルホン誘導体」は、２価ラジカル−ＳＯ2−またはＲXＯ2−を表し、Ｘは上記定義の通りである。より好ましくは、これらの基は「アルキルスルホニル」から選択され、上記に定義した基から選択される適当なアルキルラジカルはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のスルホニルラジカルに結合し、上記に定義のアリールラジカルはフェニルスルホニル等のスルホニルラジカルに結合する。
【００７６】
化学基上の適当な基および置換基をも明細書中の任意の場所に記載の基から選ぶことができる。
特に有用な化合物は以下から選び得る：
メチル−２−メチル５−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−[６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−[６−（ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
【００７７】
メチル−２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]−ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−[４−（３−メチルー４−オキソ−３，４−ジヒドロキ−ナゾリン−２−イルメトキシ）−ベンジル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス[４−（２−カルバゾール−９−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−｛４−[２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]オキサジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
【００７８】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−（４−｛２−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾ−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−［１，３］ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−｛４−[２−（２，３−ジヒド−ロベンゾ[１，４]チアジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
【００７９】
メチル−２−メチル−５−シス[４−（２−フェノチアジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−｛４−［２−（４−ヘキシル−３−オキソ−３，４−ジヒドロー２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−２−イル]−エトキシ｝−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−｛４−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
（Ｚ）−メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
（Ｅ）−メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
【００８０】
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−カルバゾル−９−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−ベンジル]−２メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス（４−｛２−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[３−（４−フェノキシ−フェノキシ）プロポキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
【００８１】
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−｛４−[２−（２，３−ジヒドロベンゾ−[１，４]−チアジン−４−イル]−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（２−フェノチアジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−ヘキシル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−[１，４]−オキサジン−２−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−｛４−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
（Ｚ）メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
（Ｅ）メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
【００８２】
メチル−５−トランス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル−エトキシ]−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリンー２−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス−｛４−[２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ]フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
【００８３】
メチル−５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）エトキシ]フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝フェニル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
【００８４】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル
−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−シス[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−２−メチル−５−シス[４−（２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）エトキシ]−フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
メチル｛２−メチル−５−トランス−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルメトキシ）−フェニル]｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート；
２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
【００８５】
２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス[４−（１−ピリジン−２−イルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール）−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス[４−（２−カルバゾール−９−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−｛４−[２−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]オキサジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
【００８６】
２−メチル−５−シス−｛４−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]チアジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス[４−（２−フェノチアジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（４−ヘキシル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−２−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス（４−｛２−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェンー２−イル）オキサゾール−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[３−（４−フェノキシ−フェノキシ）プロポキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
【００８７】
５−シス[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス[６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス[６−（ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
（Ｚ）−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
【００８８】
（Ｅ）−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルー２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（１−ピリジン−２−イルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（２−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−カルバゾール−９−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンジル｝[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
【００８９】
５−トランス−｛４−[２−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]チアジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（２−フェノチアジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−｛４−[２−（４−ヘキシル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１、４]オキサジン−２−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス（４−｛２−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ]−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[３−（４−フェノキシ−フェノキシ）プロポキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
【００９０】
２−メチル−５−トランス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−｛４−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[６−（ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン]−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
（Ｚ）−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（フェニル−ピリジン−２−イル−メチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン]−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
（Ｅ）−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン]−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
【００９１】
５−トランス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）エトキシ]フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
【００９２】
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）エトキシ]フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
【００９３】
２−メチル−５−シス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝フェニル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−シス[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
【００９４】
２−メチル−５−トランス−[４−（２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−シス[４−（２−オキソ−３−フェニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
５−トランス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ]フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩；
２−メチル−５−トランス−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩。
【００９５】
本発明の新規化合物を、本節に記載の反応と技術を用いて調製し得る。本反応は使用した試薬と材料に適した適当な溶剤中で行われ、転換を行うに適している。提示される合成工程の性質と順序を、本発明の化合物の生成を最適化する目的で変更し得ることは、当業者が理解し得ることである。
【００９６】
【化６】
2008510696.tif 000008
【００９７】
（ｉ）全ての記号が上記に定義される式（ＩＩ）の化合物の、全ての記号が上記で定義される式（ＩＩＩ）の化合物への還元。
（ｉｉ）全ての記号が上記に定義される式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｒが上記に定義され、ＹがＣＯＯＲ1であり、Ｒ1がアルキルまたはアリールである式ＲＣ（Ｏ）Ｙの適当なケトエステルと反応させ、ＹがＣＯＯＲ1であり、Ｒ1がアルキルまたはアリールであり、他の全ての記号が上記に定義される式（Ｉａ）の化合物を得る。
（ｉｉｉ）ＹがＣＯＯＲ1であり、Ｒ1がアルキルまたはアリールであり、他の全ての記号が上記で定義される一般式（Ｉａ）の化合物を加水分解しＹがＣＯＯＨであり、他の全ての記号が上記で定義される一般式（Ｉ）の化合物を得る。
（ｉｖ）ＹがＣＯＯＨ、またはＹがＣＯＯＲ1（Ｉａ）であり、Ｒ1がアルキルまたはアリールを表し、他の全ての記号が上記で定義される式（Ｉ）の化合物を、必要あれば適当なアミンと反応させてＹがＣＯＮＲ1Ｒ2であり、全ての他の記号が上記で定義される式（Ｉ）の別な化合物に変換し得る。この反応は、当業者に公知の方法および技術の適当な変更で行うことができる。使用し得る一般的な技術と方法の一例として、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（２ｎｄ  Ｅｄ、１９９９、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）および「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ（４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）を適当に変更して使用し得る。
【００９８】
方法Ａ：式（ＩＩ）のジエステルを式（ＩＩＩ）のジオールに還元してもよい。適当な還元剤はＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、ジボラン、ＮａＢＨ4／ＢＦ3ＯＥｔ2、ＬｉＢＨ4、ＤＩＢＡＨ等の水素化物であってよい。反応を、たとえばＬｉＡＨ4、ＮａＢＨ4、ジボラン、ＮａＢＨ4／ＢＦ3ＯＥｔ2等の使用した還元剤に適した溶剤中で行うことができるが、ＴＨＦ、エーテル等の非プロトン溶剤、またはそれらの組み合わせが好ましい。ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4等ではアルコール溶剤単独またはその混合物も使用し得る。反応を０℃〜使用した溶剤の還流温度の範囲で行うことができ、反応時間は１〜２４時間の範囲である。
【００９９】
方法Ｂ：式（ＩＩＩ）のジオールを、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテル錯体等の存在で適当なケトエステル（ＲＣ（Ｏ）ＣＯＯＲ1）を反応させることによって、式（Ｉａ）のジオキサンに変換できる。反応を適当な溶剤、例えばアセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の極性溶剤、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテル、ジイソプロピル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶剤、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶剤、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶剤、または上記溶剤から選ばれた適当な溶剤の混合物中で行うことができる。反応を−２０℃〜使用した溶剤の還流温度の範囲で行い、反応時間は１〜４８時間の範囲である。
【０１００】
方法Ｄ：例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ等の適当な塩基を用いて式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉ）の化合物へ加水分解し得る。反応を適当な溶剤、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール、ＴＨＦ、水またはそれらの混合物中で行う。反応を２０℃〜溶剤の還流温度の範囲で行い、反応時間は１〜４８時間の範囲である。
【０１０１】
【化７】
2008510696.tif 000009
【０１０２】
（ｉ）全ての記号が上記に定義され、Ｌがハロゲン、メシレート、トシレート、トリフレート等の脱離基を表す一般式（ＩＶ）の化合物を、全ての記号が上記に定義され、ＹがＣＯＯＲ1であり、Ｒ1がアルキルまたはアリールである一般式（Ｖ）の化合物と反応させ、全ての記号が上記に定義され、ＹがＣＯＯＲ1であり、Ｒ1がアルキルまたはアリールである一般式（Ｉａ）の化合物を得る。
（ｉｉ）ＹがＣＯＯＲ1であり、Ｒ1がアルキルまたはアリールであり、全ての記号が上記に定義される一般式（Ｉａ）の化合物を加水分解して、ＹがＣＯＯＨであり、全ての記号が上記に定義される一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０３】
方法Ｃ：式（ＩＶ）の化合物を適当な条件下に式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物が得られる。アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイド、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、ヘプタン、ヘキサン、２−ブタノン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール等のアルコール、または上記から適当に選んだ混合物等の溶剤の存在で反応を行うことができる。Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＣｓＣＯ3等の炭酸アルカリ、またはＮａＯＨ、ＫＯＨ等の水酸化アルカリ金属等の塩基をこの反応に用いることができる。用いた溶剤がプロトン溶剤でないか、カルボニル基を含まない場合は、ＮａＨ，ＫＨ等のアルカリ金属水素化物を使用することができる。反応を０℃〜使用した溶剤の還流温度の範囲で行い、反応時間は１〜４８時間の範囲である。一般式（Ｖ）の中間体を以下のスキームＩＩＩに概略を示す少なくとも１つの反応またはその組み合わせで調製し得る。
【０１０４】
【化８】
2008510696.tif 000010
【０１０５】
（ｉ）式（ＶＩ）の化合物を全ての記号が上記に定義され、Ｐが例えばベンジル、メトキシメチル等の適当な保護基を表す式（ＶＩＩ）の化合物へ還元する。
（ｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒが上記で定義され、ＹがＣＯＯＲ1を表し、Ｒ1がアルキルまたはアリールである式ＲＣ（Ｏ）Ｙの適当なケトエステルと反応させ、Ｐがベンジル、メトキシメチル等の適当な保護基を表し、ＹがＣＯＯＲ1を表し、Ｒ1がアルキルまたはアリールであり、他の全ての記号が上記に定義された式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を再保護して、ＹがＣＯＯＲ1を表し、Ｒ1がアルキルまたはアリールであり、他の全ての記号が上記に定義された式（Ｖ）の化合物を得る。
【０１０６】
方法Ａ：上記方法Ａに記載の適当な還元剤を用い、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物に還元する。
【０１０７】
方法Ｂ：上記方法Ｂに記載のものと類似の方法により、式（ＶＩＩ）のジオールを式（ＶＩＩＩ）の化合物へ変換する。
【０１０８】
方法Ｅ：式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｖ）の化合物を得る。公知の適当な脱保護法、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９９、３ｎｄ  Ｅｄ．，２０１−２４５、およびその中の参考文献にある方法を、使用した保護基に応じて採用し得る。
【０１０９】
本発明を下記の実施例により詳細に説明するが、これらの実施例は説明の手段としてのみ提示されるものであり、従って本発明の範囲を制限するものではない。
【０１１０】
上記の一般スキームに記載された少なくとも１つのプロセスを、本発明の化合物を調製するために使用し得る。表に記す１Ｈ  ＮＭＲデータ（下記参照）は、３００ＭＨｚスペクトロメーター（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−３００）を用いて記録され、δスケールで報告される。特に断らない限り、ＮＭＲに使用した溶剤はＣＤＣｌ3であり、テトラメチルシランを内部標準として用いた。
【実施例】
【０１１１】
実施例１
メチル−２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝プロパン−１，３−ジオール（１ｇ）にピルビン酸メチル（０．９４ｍＬ）、次いで９８％三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．６５ｍＬ）を加え、反応混合物を常温で一定時間攪拌した（ｔｌｃ）。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧で蒸発した。溶離液として酢酸エチルと石油エーテルの混合溶剤を用い、粗生成物にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、９１０ｍｇの純粋な生成物を得た。
【化９】
2008510696.tif 000011
収率：７４％
【０１１２】
実施例２
【０１１３】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
ステップ１：メチル−５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレートの調製
２−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）プロパン−１，３−ジオール（３７ｇ）を２００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、５０．３ｍＬのピルビン酸メチルを加えた。この混合物に３９．２ｍＬの三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（９８％）を攪拌しながら常温で加え、常温で攪拌を３〜６時間続けた。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルと石油エーテルの混合液を溶離液として用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１８ｇの純粋な生成物を得た。
【０１１４】
ステップ２：シスメチル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレートの調製
メタノール（１００ｍＬ）中の１０％パラジウム−炭素懸濁物（３．４ｇ）に、ステップ１で調製したメチル−５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート（１８ｇ）、次いでギ酸アンモニウム（１３ｇ）を加え、反応混合物を加熱して２〜５時間還流した。反応混合物を常温に冷却し、触媒を濾別した。濾液を蒸発し、残渣を酢酸エチル中に溶かし水で洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて１３ｇの生成物を得た。これを酢酸エチル−石油エーテル混合液から再結晶し、７ｇの所望の生成物を得た。
【０１１５】
ステップ３：シス−メチル−２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレートの調製
無水ジエチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のシス−メチル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート（上記ステップ２で調製；７５０ｍｇ）、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルメタンスルホネート（７９０ｍｇ）および炭酸カリウム（７８０ｍｇ）の混合物を不活性雰囲気中で８０℃で適当な時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却し、氷冷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧で蒸発させた。酢酸エチルと石油エーテルの混合液を溶離液として用い、粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、９７１ｍｇの純生成物を得た。
【化１０】
2008510696.tif 000012
収率：７６％
【０１１６】
反応物、反応条件および試薬の量を適当に変えて、実施例１または２に記載の方法と類似の方法で以下の化合物を調製する。
【０１１７】
実施例３
【０１１８】
メチル−２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化１１】
2008510696.tif 000013
収率：２１．４％
【０１１９】
実施例４
【０１２０】
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化１２】
2008510696.tif 000014
収率：６２％
【０１２１】
実施例５
【０１２２】
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化１３】
2008510696.tif 000015
収率：４４％
【０１２３】
実施例６
【０１２４】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化１４】
2008510696.tif 000016
収率：７６％
【０１２５】
実施例７
【０１２６】
メチル−２−メチル−５−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化１５】
2008510696.tif 000017
収率：５６．８％
【０１２７】
実施例８
【０１２８】
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化１６】
2008510696.tif 000018
収率：９７％
【０１２９】
実施例９
【０１３０】
メチル−５−シス−[４−（２−カルバゾール−９−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化１７】
2008510696.tif 000019
収率７７％
【０１３１】
実施例１０
【０１３２】
メチル−５−シス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化１８】
2008510696.tif 000020
収率：５５．５％
【０１３３】
実施例１１
【０１３４】
メチル−５−｛４−[２−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]オキサジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化１９】
2008510696.tif 000021
収率：９７％
【０１３５】
実施例１２
【０１３６】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化２０】
2008510696.tif 000022
収率：８０％
【０１３７】
実施例１３
【０１３８】
メチル−２−メチル−５−シス−（４−｛２−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化２１】
2008510696.tif 000023
収率：５５．５％
【０１３９】
実施例１４
【０１４０】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[３−（４−フェノキシ−フェノキシ）プロポキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化２２】
2008510696.tif 000024
収率：７２．７％
【０１４１】
実施例１５
【０１４２】
メチル−５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化２３】
2008510696.tif 000025
収率：１００％
【０１４３】
実施例１６
【０１４４】
メチル−５−シス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化２４】
2008510696.tif 000026
収率：１００％
【０１４５】
実施例１７
【０１４６】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化２５】
2008510696.tif 000027
収率：９５．１％
【０１４７】
実施例１８
【０１４８】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化２６】
2008510696.tif 000028
収率６６％
【０１４９】
実施例１９
【０１５０】
メチル−５−シス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化２７】
2008510696.tif 000029
収率７９％
【０１５１】
実施例２０
【０１５２】
メチル−２−メチル−５−[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化２８】
2008510696.tif 000030
収率：９３％
【０１５３】
実施例２１
【０１５４】
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化２９】
2008510696.tif 000031
収率：７５．０％
【０１５５】
実施例２２
【０１５６】
メチル−５−シス−｛４−[２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]チアジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３０】
2008510696.tif 000032
収率：８８．２％
【０１５７】
実施例２３
【０１５８】
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（２−フェノチアジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３１】
2008510696.tif 000033
収率：１００％
【０１５９】
実施例２４
【０１６０】
メチル−５−シス−｛４−[２−（４−ヘキシル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]−オキサジン−２−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３２】
2008510696.tif 000034
収率：６０％
【０１６１】
実施例２５
【０１６２】
メチル−２−メチル−５−シス−（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３３】
2008510696.tif 000035
収率：４７．６％
【０１６３】
実施例２６
【０１６４】
メチル−５−シス−｛４−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３４】
2008510696.tif 000036
収率：１００％
【０１６５】
実施例２７
【０１６６】
（Ｚ）メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−べンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３５】
2008510696.tif 000037
収率：７２．５％
【０１６７】
実施例２８
【０１６８】
（Ｅ）メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノキシ）エトキシ]べジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３６】
2008510696.tif 000038
収率：６６％
【０１６９】
実施例２９
【０１７０】
メチル−２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３７】
2008510696.tif 000039
収率：７９％
【０１７１】
実施例３０
【０１７２】
メチル−５−シス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３８】
2008510696.tif 000040
収率：５０％
【０１７３】
実施例３１
【０１７４】
メチル−５−[６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３９】
2008510696.tif 000041
収率：６０％
【０１７５】
実施例３２
【０１７６】
メチル−５−[６−（ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化４０】
2008510696.tif 000042
収率：６０％
【０１７７】
実施例３３
【０１７８】
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
ステップ１：メチル−５−シス（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレートの調製
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール（４０ｇ）を２００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、５６．４ｍＬのピルビン酸メチルを加えた。この混合物に３９．２ｍＬの三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（９８％）を室温で攪拌しながら添加し、攪拌を常温で２時間続けた。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧下で蒸発させた。溶離液として石油エーテル中７％酢酸エチルを用い、粗生成物のシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、初期溶離分画を濃縮して１９．３ｇの純生成物を得た。
【０１７９】
ステップ２：メチル−５−シス（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレートの調製
メタノール（１００ｍＬ）中の１０％パラジウム炭素の懸濁液にステップ１で調製したメチル−５−シス（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート（１９．３ｇ）、次いでギ酸アンモニウム（１４．２ｇ）を加え、反応混合物を加熱還流し、加熱を続けた。反応混合物を常温に冷却し、触媒を濾別した。濾液を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し水で洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ１３．７ｇの生成物を得た。
【０１８０】
ステップ３：メチル−２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレートの調製
無水ジメチルホルムアミド中のメチル−５−シス（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート（上記ステップ２で調製；６００ｍｇ）、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（４９４ｍｇ）および炭酸カリウム（６５７ｍｇ）の混合物を不活性雰囲気中、５５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却し、氷冷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を、水および食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で蒸発させた。粗生成物を溶離液として石油エーテル中の酢酸エチルを用い、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行って純生成物８５０ｍｇを得た。
【化４１】
2008510696.tif 000043
収率：８４．４％
【０１８１】
実施例３４
【０１８２】
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
ステップ１：メチル−５−トランス（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレートの調製
実施例３３のステップ１で遅れて溶出した分画を蒸発させて２４．０ｇの純生成物を得た。
【０１８３】
ステップ２：メチル−５−トランス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレートの調製
１０％パラジウム炭素（２．６ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に上記ステップ１で調製したメチル−５−トランス（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート（２６ｇ）、次いでギ酸アンモニウム（１９．１６ｇ）を添加し、反応混合物を加熱して１時間還流した。反応混合物を常温に冷却し、触媒を濾別した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し水で洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発させて１７．２ｇの生成物を得た。
【０１８４】
ステップ３：メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル−５−トランス（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート（上記ステップ２で調製；１．２ｇ）、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（１．０ｇ）および炭酸カリウム（１．３ｇ）を不活性雰囲気中で５５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却し、氷冷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルと石油エーテルの混合液から再結晶し、１．３ｇの純生成物を得た。
【化４２】
2008510696.tif 000044
収率：６８．９％
【０１８５】
反応物、反応条件および試薬量を適当に変えて、実施例３３または３４に記載の方法と類似の方法で以下の化合物を調製した。
【０１８６】
実施例３５
【０１８７】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾールー４−イル）−エトキシ]−フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化４３】
2008510696.tif 000045
収率：５７．７％
【０１８８】
実施例３６
【０１８９】
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化４４】
2008510696.tif 000046
収率：３８．３％
【０１９０】
実施例３７
【０１９１】
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化４５】
2008510696.tif 000047
収率：６１．４％
【０１９２】
実施例３８
【０１９３】
メチル−５−シス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化４６】
2008510696.tif 000048
収率：５３．２％
【０１９４】
実施例３９
【０１９５】
メチル−５−シス−｛４−[２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ]フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化４７】
2008510696.tif 000049
収率：２７．２７％
【０１９６】
実施例４０
【０１９７】
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化４８】
2008510696.tif 000050
収率：９０％
【０１９８】
実施例４１
【０１９９】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化４９】
2008510696.tif 000051
収率：４２．８％
【０２００】
実施例４２
【０２０１】
メチル−５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化５０】
2008510696.tif 000052
収率：≧９９％
【０２０２】
実施例４３
【０２０３】
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化５１】
2008510696.tif 000053
収率：９８．３％
【０２０４】
実施例４４
【０２０５】
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化５２】
2008510696.tif 000054
収率：８０．７％
【０２０６】
実施例４５
【０２０７】
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化５３】
2008510696.tif 000055
収率：８７．４％
【０２０８】
実施例４６
【０２０９】
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化５４】
2008510696.tif 000056
収率：６１．２％
【０２１０】
実施例４７
【０２１１】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]−フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化５５】
2008510696.tif 000057
収率：５７．５％
【０２１２】
実施例４８
【０２１３】
メチル−２−メチル−５−シス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝フェニル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化５６】
2008510696.tif 000058
収率：７４．５％
【０２１４】
実施例４９
【０２１５】
メチル−５−シス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾールー４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化５７】
2008510696.tif 000059
収率：９５．３％
【０２１６】
実施例５０
【０２１７】
メチル−５−トランス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾールー４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化５８】
2008510696.tif 000060
収率：９４．５％
【０２１８】
実施例５１
【０２１９】
メチル−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化５９】
2008510696.tif 000061
収率：８６．８３％
【０２２０】
実施例５２
【０２２１】
メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化６０】
2008510696.tif 000062
収率：８５．３３％
【０２２２】
実施例５３
【０２２３】
メチル−５−シス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化６１】
2008510696.tif 000063
収率：７８．８％
【０２２４】
実施例５４
【０２２５】
メチル−５−トランス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化６２】
2008510696.tif 000064
収率：７８．５％
【０２２６】
実施例５５
【０２２７】
メチル−５−シス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル] −２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化６３】
2008510696.tif 000065
収率：６１．３％
【０２２８】
実施例５６
【０２２９】
メチル−５−トランス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル]２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化６４】
2008510696.tif 000066
収率：５９．９％
【０２３０】
実施例５７
【０２３１】
メチル−２−メチル−５−トランス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化６５】
2008510696.tif 000067
収率：６６．１％
【０２３２】
実施例５８
【０２３３】
メチル−２−メチル−５−シス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化６６】
2008510696.tif 000068
収率：７３．９％
【０２３４】
実施例５９
【０２３５】
メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−メタンスルホニル−オキシフェニル）−エトキシ]−フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化６７】
2008510696.tif 000069
収率：６８．９％
【０２３６】
実施例６０
【０２３７】
メチル−｛２−メチル−５−トランス−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート
【化６８】
2008510696.tif 000070
収率：５９．４３％
【０２３８】
実施例６１
【０２３９】
２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
メチル−２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート（２６３ｍｇ）のメタノール溶液中に水酸化ナトリウム（４６．５ｍｇ）水溶液を加え、反応混合液を常温で１５時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合せ、水、食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。クロロホルム中２％メタノールを溶離液として用い、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで処理し、１６０ｍｇの純生成物を得た。
【化６９】
2008510696.tif 000071
収率：６３．０％
【０２４０】
反応物、反応条件および試薬量を適当に変えて、実施例５７に記載の方法と類似する方法で以下の化合物を調製した。
【０２４１】
実施例６２
【０２４２】
２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化７０】
2008510696.tif 000072
収率：５８．４％
【０２４３】
実施例６３
【０２４４】
２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化７１】
2008510696.tif 000073
収率：８５．０％
【０２４５】
実施例６４
【０２４６】
２−メチル−５−シス−[４−（１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化７２】
2008510696.tif 000074
収率：６５．０％
【０２４７】
実施例６５
【０２４８】
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化７３】
2008510696.tif 000075
収率：５５．５％
【０２４９】
実施例６６
【０２５０】
２−メチル−５−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化７４】
2008510696.tif 000076
収率：９５％
【０２５１】
実施例６７
【０２５２】
２−メチル−５−[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化７５】
2008510696.tif 000077
収率：５７．０％
【０２５３】
実施例６８
【０２５４】
２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化７６】
2008510696.tif 000078
収率：９５．０％
【０２５５】
実施例６９
【０２５６】
５−シス−[４−（２−カルバゾール−９−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化７７】
2008510696.tif 000079
収率：３５．０％
【０２５７】
実施例７０
【０２５８】
５−シス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化７８】
2008510696.tif 000080
収率：３９．０％
【０２５９】
実施例７１
【０２６０】
５−｛４−[２−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]オキサジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化７９】
2008510696.tif 000081
収率：６６％
【０２６１】
実施例７２
【０２６２】
２−メチル−５−シス−｛４−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化８０】
2008510696.tif 000082
収率：６４．０％
【０２６３】
実施例７３
【０２６４】
５−シス−｛４−[２−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]チアジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化８１】
2008510696.tif 000083
収率：７６．０％
【０２６５】
実施例７４
【０２６６】
２−メチル−５−シス−[４−（２−フェノチアジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化８２】
2008510696.tif 000084
収率：６４．０％
【０２６７】
実施例７５
【０２６８】
５−シス−｛４−[２−（４−ヘキシル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−２−イル）−エトキシ]−ベンジル｝２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化８３】
2008510696.tif 000085
収率：６０．２％
【０２６９】
実施例７６
【０２７０】
２−メチル−５−シス（４−｛２−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化８４】
2008510696.tif 000086
収率：４６％
【０２７１】
実施例７７
【０２７２】
２−メチル−５−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化８５】
2008510696.tif 000087
収率：３２％
【０２７３】
実施例７８
【０２７４】
２−メチル−５−シス−｛４−[３−（４−フェノキシ−フェノキシ）プロポキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化８６】
2008510696.tif 000088
収率：７７％
【０２７５】
実施例７９
【０２７６】
５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化８７】
2008510696.tif 000089
収率：７３．１％
【０２７７】
実施例８０
【０２７８】
５−シス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化８８】
2008510696.tif 000090
収率：４９％
【０２７９】
実施例８１
【０２８０】
２−メチル−５−シス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化８９】
2008510696.tif 000091
収率：５２．１％
【０２８１】
実施例８２
【０２８２】
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化９０】
2008510696.tif 000092
収率：９４％
【０２８３】
実施例８３
【０２８４】
５−シス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化９１】
2008510696.tif 000093
収率：９９％
【０２８５】
実施例８４
【０２８６】
２−メチル−５−シス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化９２】
2008510696.tif 000094
収率：７９．９％
【０２８７】
実施例８５
【０２８８】
５−シス−｛４−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化９３】
2008510696.tif 000095
収率：２０％
【０２８９】
実施例８６
【０２９０】
（Ｚ）−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化９４】
2008510696.tif 000096
収率：７２．４％
【０２９１】
実施例８７
【０２９２】
（Ｅ）−２−メチル−５−シス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化９５】
2008510696.tif 000097
収率：５６％
【０２９３】
実施例８８
【０２９４】
２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化９６】
2008510696.tif 000098
収率：５１．７２％
【０２９５】
実施例８９
【０２９６】
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化９７】
2008510696.tif 000099
収率：８０．９３％
【０２９７】
実施例９０
【０２９８】
２−メチル−５−シス−[４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化９８】
2008510696.tif 000100
収率：８９．２％
【０２９９】
実施例９１
【０３００】
２−メチル−５−シス−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化９９】
2008510696.tif 000101
収率：７０．８％
【０３０１】
実施例９２
【０３０２】
５−シス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１００】
2008510696.tif 000102
収率：６９．１３％
【０３０３】
実施例９３
【０３０４】
５−シス−｛４−[２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ]フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１０１】
2008510696.tif 000103
収率：６８．６６％
【０３０５】
実施例９４
【０３０６】
２−メチル−５−シス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１０２】
2008510696.tif 000104
収率：９０．２％
【０３０７】
実施例９５
【０３０８】
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１０３】
2008510696.tif 000105
収率：９４．２３％
【０３０９】
実施例９６
【０３１０】
５−シス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ]フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１０４】
2008510696.tif 000106
収率：８２．６％
【０３１１】
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１０５】
2008510696.tif 000107
収率：７５．８５％
【０３１２】
実施例９８
【０３１３】
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１０６】
2008510696.tif 000108
収率：８６．８％
【０３１４】
実施例９９
【０３１５】
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１０７】
2008510696.tif 000109
収率：９４．９％
【０３１６】
実施例１００
【０３１７】
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１０８】
2008510696.tif 000110
収率：４５．２５％
【０３１８】
実施例１０１
【０３１９】
２−メチル−５−トランス−｛４−[４−メチル−２−（４−トルフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１０９】
2008510696.tif 000111
収率：４４．４１％
【０３２０】
実施例１０２
【０３２１】
２−メチル−５−シス−｛４−[４−メチル−２−（４−トルフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１１０】
2008510696.tif 000112
収率：８９．９８％
【０３２２】
実施例１０３
【０３２３】
２−メチル−５−シス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝フェニル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１１１】
2008510696.tif 000113
収率：８８．７％
【０３２４】
実施例１０４
【０３２５】
５−シス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１１２】
2008510696.tif 000114
収率：８５．５％
【０３２６】
実施例１０５
【０３２７】
５−トランス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１１３】
2008510696.tif 000115
収率：８０．３％
【０３２８】
実施例１０６
【０３２９】
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１１４】
2008510696.tif 000116
収率：８４．４％
【０３３０】
実施例１０７
【０３３１】
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）エトキシ]フェニル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１１５】
2008510696.tif 000117
収率：７４．７４％
【０３３２】
実施例１０８
【０３３３】
５−シス―[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１１６】
2008510696.tif 000118
収率：９３．７％
【０３３４】
実施例１０９
【０３３５】
５−トランス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１１７】
2008510696.tif 000119
収率：６９．４％
【０３３６】
実施例１１０
【０３３７】
５−シス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１１８】
2008510696.tif 000120
収率：６３．２４％
【０３３８】
実施例１１１
【０３３９】
５−トランス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１１９】
2008510696.tif 000121
収率：５１．２３％
【０３４０】
２−メチル−５−トランス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１２０】
2008510696.tif 000122
収率：６６．８％
【０３４１】
実施例１１３
【０３４２】
２−メチル−５−シス−[４−（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１２１】
2008510696.tif 000123
収率：７０．４４％
【０３４３】
実施例１１４
【０３４４】
５−トランス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ]フェニル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１２２】
2008510696.tif 000124
収率：８６．６％
【０３４５】
実施例１１５
【０３４６】
２−メチル−５−トランス−[４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルメトキシ）−フェニル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１２３】
2008510696.tif 000125
収率：９２．０４％
【０３４７】
実施例１１６
【０３４８】
５−シス−[６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１２４】
2008510696.tif 000126
収率：４２％
【０３４９】
実施例１１７
【０３５０】
５−シス−[６−（ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１２５】
2008510696.tif 000127
収率：４７％
【０３５１】
実施例１１８
【０３５２】
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１２６】
2008510696.tif 000128
収率：３２％
【０３５３】
実施例１１９
【０３５４】
５−シス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１２７】
2008510696.tif 000129
収率：７２％
【０３５５】
実施例１２０
【０３５６】
２−メチル−５−シス−｛４−[２−（５−メチル−２−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【化１２８】
2008510696.tif 000130
収率：３２％
【０３５７】
実施例１２１
【０３５８】
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
ステップ１：メチル−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレートの調製
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル−５−トランス（４−ヒドロキシベンジル）−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート（上記実施例２のステップ２中のシス異性体の結晶化後、母液から単離；７５０ｍｇ）、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルメタンスルホネート（７９０ｍｇ）および炭酸カリウム（７８０ｍｇ）の混合物を不活性雰囲気中、８０℃で一定時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却し、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧で蒸発させた。酢酸エチルと石油エーテルの混合液を溶離液として用い、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、純生成物９７１ｍｇを得た。
【０３５９】
ステップ２：２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸の調製
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボキシレート（２６３ｍｇ）のメタノール溶液に水酸化ナトリウム（４６．５ｍｇ）水溶液をさらに加え、反応混合物を常温で１５時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発させた。クロロホルム中２％メタノールを溶離液として用い、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行って１６０ｍｇの純生成物を得た。
【化１２９】
2008510696.tif 000131
収率：５２％
【０３６０】
反応物、反応条件および試薬の量を適当に変えて、実施例１２１に記載の方法と類似した方法で以下の化合物を調製した。
【０３６１】
実施例１２２
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３６２】
実施例１２３
２−メチル−５−トランス−[４−（１−ピリジン−２−イルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３６３】
実施例１２４
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−[メチル−ピリジン−２−イルアミノ]−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３６４】
実施例１２６
２−メチル−５−トランス−[４−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３６５】
実施例１２７
５−トランス−[４−（２−カルバゾール−９−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３６６】
実施例１２８
５−トランス−[４−（２−インドール−１−イル−エトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３６７】
実施例１２９
２−メチル−５−トランス−｛４−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３６８】
実施例１３０
１５−トランス−｛４−[２−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]チアジン−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３６９】
実施例１３１
２−メチル−５−トランス−[４−（２−フェノチアジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル]−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３７０】
実施例１３２
５−トランス−｛４−[２−（４−ヘキシル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジン−２−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３７１】
実施例１３３
２−メチル−５−トランス（４−｛２−[５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３７２】
実施例１３４
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３７３】
実施例１３５
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３７４】
実施例１３６
２−メチル−５−トランス−｛４−[３−（４−フェノキシ−フェノキシ）プロポキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３７５】
実施例１３７
５−トランス−｛４−[２−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３７６】
実施例１３８
５−トランス−[４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３７７】
実施例１３９
２−メチル−５−トランス−｛４−[４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３７８】
実施例１４０
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３７９】
実施例１４１
５−トランス−[４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３８０】
実施例１４２
２−メチル−５−トランス（４−｛２−[２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフェニル）ピロール−１−イル]−エトキシ｝−ベンジル）−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３８１】
実施例１４４
５−トランス−｛４−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３８２】
実施例１４５
５−トランス−[６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３８３】
実施例１４６
５−トランス−[６−（ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３８４】
実施例１４７
（Ｚ）−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３８５】
実施例１４９
（Ｅ）−２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（フェニルピリジン−２−イルメチレンアミノオキシ）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３８６】
実施例１５０
５−トランス−[４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル]−２−メチル−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３８７】
実施例１５１
２−メチル−５−トランス−｛４−[２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンジル｝−[１，３]ジオキサン−２−カルボン酸
【０３８８】
塩の調製
上記化合物のナトリウムおよびカリウム塩を以下に記載の一般的な方法で調製した。
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶剤中の新規化合物（１ｍｍｏｌ）のカルボン酸誘導体溶液に、アルコール溶剤中のナトリウムまたはカリウムアルコキシド（０．９５ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を２５〜３０℃で３時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を乾燥ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテル中で砕いて対応するカルボン酸の塩を得た。
【０３８９】
本発明の化合物はトリグリセリド、全コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬを減少させ、ＨＤＬを増加させ、血糖値を低下させた。これはインビトロおよびインビボ動物実験で示された。
【０３９０】
（Ａ）化合物のインビトロ効力の説明
ｈＰＰＡＲαおよびｈＰＰＡＲγのインビトロ活性をインハウスプロトコールとして測定し、代表的な化合物の結果を、上記に開示した新規クラスの化合物の効力の証明として以下に提示する。
【表１】
2008510696.tif 000132
【０３９１】
（Ｂ）化合物のインビボ効力の説明
（ｉ）スイスアルビノマウスにおける血清トリグリセリドおよび全コレステロール低下活性
雄スイスアルビノマウス（ＳＡＭ）をＺｙｄｕｓ動物舎で飼育した。これらの動物を全て、２５±１℃で１２時間の明暗サイクルに維持した。これらの動物に標準実験食（ＮＩＮ、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、インド）を随意に与えた。体重２０〜３０ｇのＳＡＭを使用した。実験動物倫理委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）勧告プロトコールを使用している。
【０３９２】
０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で６日間、試験化合物をスイスアルビノマウスに経口投与した。化合物を０．２５％ＣＭＣ中に懸濁、または化合物が水溶性の場合水に溶解して投与した。対照マウスは媒体（０．２５％カルボキシメチルセルロース、投与量１０ｍｌ／ｋｇ）で処置した。
【０３９３】
血液試料を第０日、および給餌状態で処置第６日に薬剤投与の１時間後に採集した。血液を非ヘパリン化キャピラリー中に採取し、トリグリセリドおよび全コレステロールにつき分析した（Ｗｉｅｌａｎｄ、Ｏ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｂｅｒｇｅｒｍｅｙｅｒ、Ｈ．Ｏ．編集、１９６３、２１１−２１４；Ｔｒｉｎｄｅｒ、Ｐ．、Ａｎｎ  Ｃｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９６９、６：２４−２７）。血清トリグリセリドと全コレステロールの測定を市販キットを用いて行った（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉａ、Ｐａｔｈｌｉｎｅ、Ａｈｍｅｄａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）。
【０３９４】
計算式
トリグリセリド／全コレステロールの減少パーセントを以下の式により計算した：
【数１】
2008510696.tif 000133
【０３９５】
【表２】
2008510696.tif 000134
【０３９６】
（ｉｉ）シリア（Ｓｙｒｉａｎ）ゴールデン種ハムスター中の血清トリグリセリドおよび全コレステロール低下活性
雄および雌シリアゴールデンハムスター種をザイダス動物舎中で飼育した。全ての動物を２２±３℃で１２時間の明暗サイクルに維持した。Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）勧告プロトコールを使用している。８〜１２週齢（体重８０〜１５０ｇ）の動物を実験に使用した。順化期間の終わり近くに試験に適していると判定された動物の体重を測定した。通常のＮＩＮ給餌（ＮＩＮ、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）に６匹の動物を選んだが、平均体重は残りの動物のものと有意の差はなかった。他の動物に１４日間、ＨＦ−ＨＣ（高脂肪高コレステロール）食を与えた。第１４日に、通常食群の動物より有意に体重が増えたＨＦ−ＨＣ食動物を選んだ。選ばれた動物を、各群の動物の平均体重が他の群より有意に差がないように、選ばれた動物を異なった群に分けた。
【０３９７】
夕方、経口投与で１５日間、各動物にカルボキメトキシメチルセルロースまたはポリエチレングリコール中のＺＹ化合物の１回投与量０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇを与えた。第１４日に、投与後１時間に非ヘパリン化キャピラリー中に非絶食血液試料を採集し、全コレステロールを測定した（ウィーランド（Ｗｉｅｌａｎｄ、Ｏ．）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、バーゲルマイヤー（Ｂｅｒｇｅｒｍｅｙｅｒ、Ｈ．Ｏ．）編集、１９６３、２１１−２１４；トリンダー（Ｔｒｉｎｄｅｒ、Ｐ．）、Ａｎｎ  Ｃｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９６９、６：２４−２７）。血清トリグリセリドと全コレステロールの測定を市販キット（Ｐｏｉｎｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を用いて行った。第１４日の夜に全ての動物を１２〜１６時間絶食させた。第１５日に、投与後１時間に絶食血液試料を動物から採集し、血清中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を測定した。次いで動物を二酸化炭素窒息で安楽死させ（および必要あれば頚部脱臼）、心臓、腎臓および肝臓を切除し計量した。
【０３９８】
計算式：
トリグリセリド／全コレステロールの減少パーセントを以下の式で計算した。
【数２】
2008510696.tif 000135
【０３９９】
【表３】
2008510696.tif 000136
【０４００】
本発明の化合物はｄｂ／ｄｂ、ｏｂ／ｏｂマウスおよびｚｕｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットにおいてインスリン感受性、耐糖能障害を改善し血清血糖値、ＴＧ、ＦＦＡおよびコレステロールを減少させる。
【０４０１】
本発明に述べたいずれの化合物でも副作用は観察されなかった。本発明の化合物は、使用した実験動物で優れた血清グルコース、脂質およびコレステロール低下活性を示した。これらの化合物は高脂血症、高コレステロール血症、高インスリン血症、ＮＩＤＤＭ等の高血糖症、心臓血管疾患、脳卒中、高血圧および肥満で発症する疾患の試験／予防に有用であるが、それはこれらの疾患が相互にリンクしているからである。
【国際調査報告】
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