(57)【要約】  様々なタイプの脱毛症、および、脱毛に関連する他の状態を治療するために、毛の成長を誘導するためのテルル含有組成物を利用する、新規の治療方法および医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
男性型禿頭症と抗新生物剤により誘発される脱毛症とを除く、脱毛症を治療または防止する方法であって、その必要性のある対象に、少なくとも１つの二酸化テルル成分を有する少なくとも１つのテルル含有化合物の治療効果的な量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
男性型禿頭症と抗新生物剤により誘発される脱毛症とを除く、脱毛症を治療または防止することにおける、少なくとも１つの二酸化テルル成分を有する少なくとも１つのテルル含有化合物の使用。
【請求項３】
男性型禿頭症と抗新生物剤により誘発される脱毛症とを除く、脱毛症を治療または防止することにおける使用のために特定された医薬組成物であって、少なくとも１つの二酸化テルル成分を有する少なくとも１つのテルル含有化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのテルル含有化合物は、二酸化テルル（ＴｅＯ２）、ＴｅＯ２の錯体、一般式Ｉを有する化合物：
2008513439.tif 000018
一般式ＩＩを有する化合物：
2008513439.tif 000019
一般式ＩＩＩを有する化合物：
2008513439.tif 000020
および、一般式ＩＶを有する化合物：
2008513439.tif 000021
からなる群から選択され、式中、
ｔ、ｕおよびｖのそれぞれは独立して０または１である；
ｍおよびｎのそれぞれは独立して０〜３の整数である；
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択される；
Ｘはハロゲン原子である；かつ
Ｒ１〜Ｒ２２のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、スルホニル、スルフィニル、スルファート、アミン、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホナートおよびスルホンアミドからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法、使用または組成物。
【請求項５】
前記脱毛症は、自己免疫疾患により誘発される脱毛症、女性型禿頭症、自己誘発による脱毛症、牽引性脱毛症、休止期脱毛および瘢痕性脱毛症からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項６】
前記自己免疫疾患により誘発される脱毛症は円形脱毛症である、請求項５に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項７】
前記休止期脱毛は、避妊用ピル、抗痛風剤、血液希釈剤およびコレステロール低下薬からなる群から選択される薬物の投与に関連する、請求項５に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項８】
前記薬物は、アロプリノール、ヘパリン、クマリン、クロフィブラートおよびゲムフィブロジルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項９】
前記休止期脱毛は、甲状腺機能不全、糖尿病、貧血および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される状態に起因する、請求項７に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項１０】
前記瘢痕性脱毛症は、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、先天性皮膚形成不全症および先天性無毛症からなる群から選択される状態によって引き起こされる、請求項５に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項１１】
前記テルル含有化合物は前記一般式Ｉを有する化合物である、請求項４〜１０のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項１２】
ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ０である、請求項１１に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは水素である、請求項１２に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項１４】
Ｘはハロゲン原子である、請求項１３に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項１５】
Ｘはクロロである、請求項１４に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項１６】
Ｙはアンモニウムである、請求項１５に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのテルル含有化合物は、医薬的に許容され得るキャリアをさらに含む医薬組成物の一部を形成する、請求項１または２のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１８】
前記医薬組成物は、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ローション、乳液、懸濁物、エアロゾル、スプレー物、フォーム、漿液、スワブ、プレジェット、パッドおよびパッチからなる群から選択される形態で配合される、請求項３および１７のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのテルル含有化合物の濃度は、前記組成物の総重量の約０．１重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲である、請求項３および１７のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項２０】
脱毛症を治療するための治療効果的な量のさらなる活性な薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１つのテルル含有化合物は、脱毛症を治療するための少なくとも１つのさらなる活性な薬剤と組み合わせて使用される、請求項２に記載の使用。
【請求項２２】
脱毛症を治療するための少なくとも１つのさらなる活性な薬剤をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記さらなる活性な薬剤は、ミノキシジル、フィナステリド、レチン−Ａ；ケトコナゾール；アゼライン酸；亜鉛；ノコギリパルメット抽出物；ガンマ−リノール酸；ビタミンＢ６；ポリソルベート８０；酢酸シプロテロン；エチニルエストラジオール：シメチジン；スピロノラクトン；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジスラノール；免疫抑制薬物および刺激剤からなる群から選択される、請求項２０〜２２のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項２４】
前記さらなる活性な薬剤は、ミノキシジル、フィナステリド、または、それらの組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項２５】
前記投与は、腹腔内経路、非経口経路、経口経路、局所的経路、直腸経路、経粘膜経路、腸管経路、クモ膜下経路、直接的な心室内経路、静脈内経路、鼻腔内経路および眼内経路からなる群から選択される経路によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与は腹腔内投与によって行われ、前記治療効果的な量は約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記投与は非経口投与によって行われ、前記治療効果的な量は約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与は経口投与によって行われ、前記治療効果的な量は約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与は局所的に行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与は、１日２回から１週間１回に及ぶ方式に従って行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記投与は毎日行われる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与は、１日〜９０日に及ぶ期間にわたって行われる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止する方法であって、その必要性のある対象に、一般式ＩＶを有する少なくとも１つのテルル含有化合物の治療効果的な量を投与することを含む、方法：
2008513439.tif 000022
式中、
ｍおよびｎのそれぞれは独立して０〜３の整数である；かつ
Ｒ１５〜Ｒ２２のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、スルホニル、スルフィニル、スルファート、アミン、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホナートおよびスルホンアミドからなる群から選択される。
【請求項３４】
その必要性のある対象において毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止することにおける、一般式ＩＶを有する少なくとも１つのテルル含有化合物の治療効果的な量の使用：
2008513439.tif 000023
式中、
ｔ、ｕおよびｖのそれぞれは独立して０または１である；
ｍおよびｎのそれぞれは独立して０〜３の整数である；
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択される；
Ｘはハロゲン原子である；かつ
Ｒ１〜Ｒ２２のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、スルホニル、スルフィニル、スルファート、アミン、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホナートおよびスルホンアミドからなる群から選択される。
【請求項３５】
その必要性のある対象において毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止することにおける使用のために特定された医薬組成物であって、一般式ＩＶを有する少なくとも１つのテルル含有化合物の治療効果的な量を含む、医薬組成物：
2008513439.tif 000024
式中、
ｔ、ｕおよびｖのそれぞれは独立して０または１である；
ｍおよびｎのそれぞれは独立して０〜３の整数である；
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択される；
Ｘはハロゲン原子である；かつ
Ｒ１〜Ｒ２２のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、スルホニル、スルフィニル、スルファート、アミン、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホナートおよびスルホンアミドからなる群から選択される。
【請求項３６】
ｎおよびｍはそれぞれ０である、請求項３３〜３５のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項３７】
Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２２のそれぞれは水素である、請求項３６記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項３８】
毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止することが有益である状態を治療するために使用される、請求項３３に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項３９】
前記状態は、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、成長期脱毛、自己誘発による脱毛、休止期脱毛および瘢痕性脱毛症からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項４０】
前記成長期脱毛は抗新生物剤により誘発される、請求項３９に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項４１】
前記休止期脱毛は、避妊用ピル、抗痛風剤、血液希釈剤およびコレステロール低下薬からなる群から選択される薬物に起因する、請求項３３に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項４２】
前記テルル化合物は、前記薬物と一緒に同時投与される、請求項４１に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項４３】
前記薬物は、アロプリノール、ヘパリン、クマリン、クロフィブラートおよびゲムフィブロジルからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項４４】
前記休止期脱毛は、甲状腺機能不全、糖尿病、貧血および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される状態に起因する、請求項３３に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項４５】
前記瘢痕性脱毛症は、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、先天性皮膚形成不全症および先天性無毛症からなる群から選択される状態によって引き起こされる、請求項３３に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項４６】
前記少なくとも１つのテルル含有化合物は、医薬的に許容され得るキャリアをさらに含む医薬組成物の一部を形成する、請求項３３または３４のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項４７】
前記医薬組成物は、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ローション、乳液、懸濁物、エアロゾル、スプレー物、フォーム、漿液、スワブ、プレジェット、パッドおよびパッチからなる群から選択される形態で配合される、請求項３５および４６のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項４８】
前記少なくとも１つのテルル含有化合物の濃度は、前記組成物の総重量の約０．１重量パーセント〜約８５重量パーセントの範囲である、請求項３５および４６のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項４９】
毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止するための治療効果的な量のさらなる活性な薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項５０】
前記少なくとも１つのテルル含有化合物は、毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止するための少なくとも１つのさらなる活性な薬剤と組み合わせて使用される、請求項３４に記載の使用。
【請求項５１】
毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止するための少なくとも１つのさらなる活性な薬剤をさらに含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記さらなる活性な薬剤は、ミノキシジル、フィナステリド、レチン−Ａ；ケトコナゾール；アゼライン酸；亜鉛；ノコギリパルメット抽出物；ガンマ−リノール酸；ビタミンＢ６；ポリソルベート８０；酢酸シプロテロン；エチニルエストラジオール：シメチジン；スピロノラクトン；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジスラノール；免疫抑制薬物および刺激剤からなる群から選択される、請求項４９〜５１のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項５３】
前記さらなる活性な薬剤は、ミノキシジル、フィナステリド、または、それらの組合せからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項５４】
前記投与は、腹腔内経路、非経口経路、経口経路、局所的経路、直腸経路、経粘膜経路、腸管経路、クモ膜下経路、直接的な心室内経路、静脈内経路、鼻腔内経路および眼内経路からなる群から選択される経路によって行われる、請求項３３に記載の方法。
【請求項５５】
前記投与は腹腔内投与によって行われ、前記治療効果的な量は約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記投与は非経口投与によって行われ、前記治療効果的な量は約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約４．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記投与は経口投与によって行われ、前記治療効果的な量は約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１２．７ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記投与は前記治療効果的な量を治療されている皮膚領域に適用することによって局所的に行われる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記投与は、１日２回から１週間１回に及ぶ方式に従って行われる、請求３３〜５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記投与は、１日〜９０日に及ぶ期間にわたって行われる、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、発毛を誘導するための新規な治療法および医薬組成物に関連し、より具体的には、発毛を誘導するための、また、従って、様々なタイプの脱毛症、および、脱毛に関連する他の状態を治療するための、テルル含有化合物を含む組成物、および、テルル含有化合物を利用する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
脱毛症はヒトにおける最も一般的な発毛障害である。脱毛は最も一般には頭皮から生じる。しかしながら、眉毛、睫毛、髭および体表面を含めて、毛を有するどの領域も影響を受ける可能性がある。
【０００３】
毛はケラチン（強い構造タンパク質）から構成される。それぞれの毛は下記の３つの層からなる：
（ｉ）最も内側の層または毛髄質、これは大きな太い毛に存在するだけである；
（ｉｉ）毛皮質として知られている中間層、これは、強度と、毛の色および感触の両方とを提供する；および
（ｉｉｉ）毛小皮として知られている最も外側の層、これは薄く、無色であり、毛皮質の保護層として役立つ。
【０００４】
皮膚の表面の下部には、毛包に包まれる毛根がある。毛包は、成長および再構築の複雑かつ精巧に制御されたサイクルによって毛を生じさせる動的構造体である。毛包は、色素沈着した毛幹の迅速な成長および生成の段階（成長期）と、アポトーシスにより生じる退行の段階（退行期）と、比較的休止している段階（休止期）との間での、生涯にわたる特異な周期的な変換を呈する外胚葉−間充織の相互作用ユニットである。
【０００５】
毛周期におけるどの段階も、数多くの成長刺激シグナルおよび成長阻害シグナルの局所的バランスによって制御される、組織の増殖、分化およびアポトーシスの規定された厳しく協調したプログラムによって特徴づけられる［１、２］。毛包の成長および発達は様々な増殖因子およびサイトカインによって影響を受ける：例えば、上皮増殖因子［３］、トランスフォーミング増殖因子［４］、肝細胞増殖因子［５］、インターロイキン−１［６］、グリア細胞系由来神経栄養因子［７］、副甲状腺ホルモン関連タンパク質［８］、骨形態形成タンパク質−４、および、繊維芽細胞増殖因子ファミリー（ＦＧＦ）のいくつかのメンバー［３］など。このファミリーの１つのメンバー（ＦＧＦ−７、これはケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）として知られている）が毛の正常な成長および発達の重要な内因性媒介因子であることが以前から提案されている［９］。
【０００６】
毛包の基部には、新しい毛を生じさせるために栄養分を運搬する血流によって栄養供給される真皮乳頭がある。真皮乳頭は男性ホルモンおよびアンドロゲンに対する受容体を含有する。アンドロゲンは毛の成長を規制し、このタイプの脱毛の遺伝的素因を有する個体において毛包を次第に小さくさせ、かつ、毛を細かくさせ得る。
【０００７】
脱毛症は、毛包が正常ではあるが、毛成長の周期が異常である障害、および、毛包が傷ついている障害に分けることができる。６つの主要なタイプの脱毛症が知られている：アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、成長期脱毛、自己誘発による脱毛、休止期脱毛および瘢痕性脱毛症。
【０００８】
アンドロゲン性脱毛症には、男性型禿頭症および女性型禿頭症が含まれる。アンドロゲン性脱毛症は脱毛全体の９５％を占める。この遺伝子的に明らかにされた障害は、大きく、太い、色素沈着した硬毛から、薄くなり、短くなった不定型の毛に変化し、最終的には、短い、細い、色素沈着していない軟毛に徐々に変化することによって進行性である。患者は硬毛対軟毛比の低下（通常、少なくとも２：１）を有する。毛包の縮小化の後、線維管が残る。この障害を有する患者は通常、脱毛の典型的な分布を有する。
【０００９】
近年の研究［１０］では、女性型禿頭症が明らかに、下記のような数多くの理由から男性型禿頭症とは完全に異なる疾患であることが議論されている：
（ｉ）男性型脱毛症は髪の生え際の後退を伴って始まり、完全な脱毛をもたらし、一方、女性型脱毛症は、毛髪が髪の生え際およびその後側で散在的に薄くなることを生じさせ、髪の生え際が後退しない；
（ｉｉ）男性型脱毛症は、テストステロンの濃度が高い１０歳代後半および２０歳代初期に始まり、一方、女性型脱毛症は３０歳代後半で始まり、テストステロンの濃度が低下しつつある５０歳以降にそのピークに達する；
（ｉｉｉ）男性型脱毛症には男性全体の７０％までが冒され、これに対して、女性型脱毛症には女性の３０％までが冒される。それらが同じ疾患であったならば、発生率が同じであると考えられる；
（ｉｖ）男性型脱毛症についての素因を有する女性は、高用量のテストステロンが与えられた場合、典型的な男性型脱毛症を急速に発達させる；
（ｖ）ある研究では、検出可能な濃度の循環アンドロゲンまたは思春期後の男性化の他の徴候の非存在下で女性のアンドロゲン性脱毛症の臨床的特徴および組織学的特徴を示した下垂体機能不全の若い女性が記載された。このことは、このパターンの脱毛がアンドロゲン依存的でないことを示している；
（ｖｉ）５ａアルファ−レダクターゼ阻害剤による治療は男性型脱毛症を確実に助けるが、女性型脱毛症に対しては効果が全くない。
【００１０】
男性ホルモンのジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）（これは酵素５−アルファ−レダクターゼによってテストステロンから変換される）が、遺伝的素因を有する人々におけるアンドロゲン性脱毛症に関わっている。ＤＨＴは頭皮の毛包サイズを徐々に低下させ、また、成長周期の成長期段階における時間を短くし、これらにより、より多くの毛包を休止期段階においてもたらしている。
【００１１】
アンドロゲン性脱毛症のための立証された治療には、ミノキシジルの局所適用およびフィネスチジンの経口投与が含まれる。
【００１２】
ミノキシジル（これはロゲイン（Ｒｏｇａｉｎ）登録商標の名称で市販されている）は、米国特許第４１３９６１９号に記載されるように、硬毛の成長速度を増大させるだけでなく、硬毛への軟毛の変換を刺激することによって働くようである。このことは、アンドロゲン性脱毛症のために徐々に縮小している毛包を徐々に大きくし、かつ長くし、また、成長期を延ばし、これにより、毛が抜け落ちる前に、より長い長さに達する機会を毛に与えるという効果を有する。ミノキシジルに関連する２つの大きな欠点は、その費用が大きいこと、および、達成された結果を維持するためにその連続した適用が必要であることである。加えて、その適用には、頭皮のそう痒、皮膚過敏（例えば、湿疹、刺激性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎および接触性皮膚炎など）、非特異的なアレルギー性反応（例えば、発疹、アレルギー性鼻炎、顔の腫れ、および過敏性など）、頭痛、めまい、下痢、悪心、嘔吐および視覚障害が伴う。心臓血管副作用および過度な発毛もまた、ミノキシジルの局所適用の結果として生じている。ミノキシジルの経口投与の結果としての浮腫、塩および水の停留、心内膜液浸出、心膜炎、タンポナーデ、頻脈および狭心症もまた報告されている。根本的な心臓疾患を有する患者は、これらの心臓血管有害作用または他の心臓血管有害作用についての危険性が増大した状態になることがある。
【００１３】
フィナステリド（プロペシア（Ｐｒｏｐｅｃｉａ）登録商標）は、欧州特許ＥＰ１５５０９６Ｂ１（Ｍｅｒｃｋ）に記載されるように、２型５−アルファ−レダクターゼの特異的な阻害剤である４−アザステロイド化合物である。報告されている副作用には、乳房の肥大および圧痛、皮膚発疹、ならびに、口唇の腫れ、腹痛、背痛、性欲低下、下痢、めまい、頭痛、インポテンス、ならびに、射精量低下が含まれる。
【００１４】
アンドロゲン性脱毛症についてさらに提案されている治療には、レチン−Ａ；ケトコナゾール；アゼライン酸；亜鉛；ノコギリパルメット（Ｓａｗ  Ｐａｌｍｅｔｔｏ）抽出物；ガンマ−リノール酸；ビタミンＢ６；およびポリソルベート８０が含まれる。
【００１５】
女性型禿頭症についての治療には、シメチジン、酢酸シプロテロンまたはスピロノラクトンの使用（これらはすべてが、ＤＨＴ（ジヒドロテストステロン）がその受容体に結合することを阻止する）、および、ケトコナゾールの使用（これは、副腎、ならびに、男性生殖器官および女性生殖器官によるテストステロンおよび他のアンドロゲンの産生の低下を生じさせることができる）、あるいは、エチニルエストラジオール（これは、女性の身体に一般に存在する男性ホルモンの末梢作用を阻止する）との酢酸シプロテロンの混合治療の使用が含まれる。プロペシアは、アンドロゲン性脱毛症に罹患している女性を治療することにおいて効果的でないことが見出されている。
【００１６】
円形脱毛症は、Ｔリンパ球が毛包を攻撃し、これにより、毛に、成長することを停止させ、休止期に入らせる自己免疫疾患であると考えられている。休止期の最後で、毛が抜け落ちる。円形脱毛症は男性および女性の両方を等しく冒し、小児期において初めて経験することが多い。円形脱毛症の３つのサブタイプが存在し、それらは、その重篤度に従って、（ｉ）頭皮における軽度のパッチ状の脱毛を伴う円形脱毛症；（ｉｉ）頭皮の全毛髪の喪失を伴う完全脱毛症；および（ｉｉｉ）頭皮および全身の毛の喪失を伴う全身性脱毛症と呼ばれる。
【００１７】
現在、円形脱毛症についての治療は１つも知られておらず、現在の治療は、症状が存在する限り続けなければならない。
【００１８】
毛髪の喪失が５０％未満である患者についての現在の治療には、毛のない領域にコルチコステロイドのクリームまたはローションを直接に塗布すること；毛のない領域およびその周りにコルチコステロイドを直接に注射すること；頭皮へのジスラノール軟膏の適用；ミノキシジルの局所適用；および、脱毛の領域に、場合によりミノキシジルとの組合せでレチン−Ａを適用することが含まれ、これらのすべてには、下記のような有害な副作用が伴う：コルチコステロイド適用の副作用には、副腎の抑制、クッシング症候群、皮膚の薄化、皮膚の容易な損傷および裂傷、口周囲皮膚炎、血管肥大、および、皮膚感染症に対する感受性が含まれる；ジスラノールの適用は皮膚の過敏および着色を一般にもたらす；そして、レチン−Ａの副作用には、水疱形成、変化した色素沈着、および、光に対する増大した感受性が含まれる。
【００１９】
経口亜鉛は、円形脱毛症においてしばしば有益であることが示されており、抗アンドロゲン作用だけでなく、免疫調節作用を有するようである。しかしながら、非常に大きな用量が、これが効果的であるためには必要とされ、このことにより、嘔吐および下痢を含み得る副作用がもたらされることがある。
【００２０】
毛髪の喪失が５０％を超える患者についての現在の治療には、経口コルチゾンの使用；ＰＵＶＡ治療、これは、光感受性薬物であるプソラレンの使用、続いて、長波長紫外光への短期間の暴露を伴う；頭皮への刺激剤またはアレルゲンの適用、これらはアレルギー性反応を生じさせ、これにより、Ｔリンパ球を毛包から引き出し、従って、毛に、再成長を開始させる機会を可能にする；および、免疫抑制薬物の使用が含まれる。
【００２１】
経口コルチゾンの考えられる副作用には、流体停留および体重増加、骨粗鬆症、高血圧、糖尿病、消化不良、または消化性潰瘍の悪化、情緒変化、切り傷の損なわれた治癒、顔面の毛の増大した成長、感染の増大した危険性、筋肉の衰弱、関節痛、および、眼の白内障が含まれる。免疫抑制剤の副作用には、感染に対する抵抗した抵抗性が含まれる。
【００２２】
成長期脱毛は、化学物質または放射線に対する暴露の結果として生じる突然の脱毛（例えば、ある種のタイプの化学療法治療または放射線治療の期間中に生じる脱毛など）、または、毒性化学物質（例えば、タリウムおよびヒ素など）に対する暴露の結果として生じる突然の脱毛である。
【００２３】
成長期脱毛では、毛は休止段階に入らない。脱毛は通常、化学物質または放射線に対する暴露が生じた１週間後〜３週間後に突然生じている。ほとんどの場合において、毛の成長は、治療が終了すると、正常に戻る。
【００２４】
脱毛を生じさせる可能性が最も高い薬物には、アムサクリン；シスプラチン；シトシンアラビノシド；シクロホスファミド；ドキソルビシン；エピルビシン；エトポシド；イホスファミド；およびビンクリスチンが含まれる。ある特定の薬物によって誘発される脱毛症から保護する薬剤は、異なる薬物から保護することにおいて効果的でないことがあることが見出されている。例えば、細菌のＳｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓから得られた組成物が、シトシンアラビノシドおよびドキソルビシンの使用に関連する脱毛症から保護するために使用されている。この組成物は、シクロホスファミドによって誘発された脱毛症に対しては効果がなかった。
【００２５】
自己誘発による脱毛には、自覚して、または、自覚することなく、罹っている場合がある。自己誘発による脱毛の２つの主要なタイプが抜毛癖および牽引性脱毛症である。
【００２６】
抜毛癖は、毛を継続的に引っ張るか、または引き抜くことから生じる自己誘発による脱毛である。これは、最も一般には若年小児、思春期の男女、および女性の間で生じ、これには、男性の２倍もの多くの女性が罹る。毛が、多くの場合、頭皮において、はっきりとしたパッチ状に抜かれる。しかしながら、一部の人はまた、眉毛および睫毛を抜く。抜毛癖についての治療では、多くの場合、カウンセリングまたは精神医学的助けが伴い、それにより、一部の場合には、抗うつ剤が処方される。
【００２７】
牽引性脱毛症は通常、様々なタイプのヘアスタイリングに起因する毛に対する継続的かつ過度な引っ張り（これにより、永続的になり得る脱毛が徐々にもたらされる）によって引き起こされる。しかしながら、一般には、毛および毛包に対する牽引を低下させるヘアスタイルでの変化が、この場合における脱毛を逆戻りさせるために十分である。
【００２８】
休止期脱毛は、ストレスに関係づけられる突然または重篤な脱毛であり、これは、頭皮全体の至るところで薄くなることとして現れる。
【００２９】
突然の出来事またはストレスの多い出来事により、毛包は、成長を早まって停止させられ、休止期に入らせられることがある。その場合、毛は約３ヶ月間、休止期に留まり、その後、大量の毛が抜ける。ほとんどの場合において、脱毛は一時的であり、毛はまもなく回復する。しかしながら、一部の場合には、脱毛は、根本的な原因が除かれるまで続く。
【００３０】
休止期脱毛をもたらし得る出来事には、出産；妊娠中絶；経口避妊薬の開始または中断；様々な医薬品の使用；および重度の情緒的ストレスが含まれる。
【００３１】
妊娠期間中のホルモン（エストロゲンおよびプロゲステロン）の増大した濃度は、通常よりも多くの毛に、成長期に留まるようにさせる。出産または妊娠中絶の後、休止期に入ることを遅らされた毛包の多くが、ホルモン濃度の急激な低下により、突然、休止期に入る。
【００３２】
経口避妊薬は体内のホルモン濃度に影響を及ぼし、また、これらのホルモン濃度は毛の成長に影響を及ぼし得る。一部の場合には、毛が薄くなることが、アンドロゲン性脱毛症の脱毛と類似した脱毛をもたらす、いくつかのタイプの避妊用ピルに存在する男性ホルモンのために生じることがある。ピルの中止は、ホルモン濃度の低下のために、出産後に生じる脱毛と類似した脱毛をもたらし得る。
【００３３】
脱毛を副作用として生じさせ得る薬物には、抗痛風剤（例えば、アロプリノールなど）；血液希釈剤（例えば、ヘパリンおよびクマリンなど）；およびコレステロール低下薬（例えば、クロフィブラートおよびゲムフィブロジルなど）が含まれる。
【００３４】
休止期脱毛はまた、忘れられない衝撃的な出来事（例えば、恋人の死、事故、虐待または任意の他の衝撃的な出来事など）の後で生じることがある。これらの出来事は、毛包を休止期に早まって入らせる誘因となることがあり、そのような場合、抜けた髪の量の増大が出来事の約３ヶ月後に気づかれる。
【００３５】
休止期脱毛の他の原因には、甲状腺機能不全（甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、これらは、甲状腺が甲状腺ホルモン（チロキシン）を過少または過多にそれぞれ産生するときに生じる）；糖尿病；貧血；および自己免疫疾患である全身性エリテマトーデスが含まれる。
【００３６】
瘢痕性脱毛症が、感染に起因する毛包の炎症の結果として生じる。
【００３７】
瘢痕性脱毛症は、円板状エリテマトーデス（びまん性の結合組織疾患）；扁平苔癬（これは、主に皮膚および粘膜を襲う炎症性疾患である）；萎縮性脱毛症（再成長の可能性が全くない希な瘢痕性脱毛症）；先天性皮膚形成不全症（通常的には頭皮の正中線における出生時から存在する小さい水疱形成した萎縮領域として多くの場合には生じる希な障害）；または先天性無毛症によって引き起こされることがある。
【００３８】
他のタイプの脱毛には、梅毒性脱毛症（梅毒の二次的な症状発現）；強皮症；および頭部白癬（白癬）が含まれる。
【００３９】
従って、先行技術では、これらの異なるタイプの脱毛症を治療するための様々の医薬品の使用を教示されるが、これらの治療は、多くの場合、大きな費用、長期にわたる治療期間、不十分な効力、および／または、有害な副作用によって制限される。
【００４０】
従って、上記の制限を有しない、上記脱毛症タイプの１つまたは複数を治療するための新規な組成物および方法が必要であることが広く認識されており、また、そのような組成物および方法を有することは非常に好都合である。
【００４１】
米国特許第５２６２１４９号は、テルル含有化合物を抗新生物剤の投与に先立って投与することによって、抗新生物剤により誘発される脱毛症を治療または防止するための方法を教示する。米国特許第６５５２０８９号は、男性型禿頭症をテルル含有化合物の投与によって治療または防止するための方法を教示する。これらの特許によって教示される方法において利用される好ましいテルル含有化合物が、例えば、米国特許第４７５２６１４号、同第４７６１４９０号、同第４７６４４６１号および同第４９２９７３９号に広く記載される（これらはすべてが、本明細書中に十分に示されていたかのように参考として組み込まれる）。これらの特許で記載された非常に有望な化合物の１つがトリクロロ（ジオキシエチレン−Ｏ，Ｏ’）テルル酸アンモニウムであり、これは本明細書中およびこの分野ではＡＳ１０１として示される。本明細書中で議論される一群のテルル含有化合物の代表的な一例として、ＡＳ１０１は、免疫系の生来的部門および後天的部門を刺激する免疫調節剤としての作用を有することが見出されており、また、マウスおよびヒトにおけるインターフェロン（ＩＦＮ）の強力な誘導因子である。
【００４２】
しかしながら、米国特許第５２６２１４９号および同第６５２２０８９号は、男性型禿頭症および抗新生物剤により誘発される脱毛症ではないタイプの脱毛症を治療することにおけるこれらのテルル含有化合物の効力を明らかにしていない。米国特許第６５２２０８９号は、非瘢痕性脱毛症を、中毒性脱毛症、円形脱毛症および抜毛癖を包含するとして示し、また、非瘢痕性脱毛症が、効果的な量の効果的なテルル化合物の投与によって回避または軽減され得ることを教示するが、この特許は、実施可能な例を、化学療法剤により誘発される脱毛症ではない形態の脱毛症に関して提供していない。従って、この文書は、抗新生物剤により誘発される脱毛症の他に、どの具体的な形態がそのような治療について好適であるかに関して何ら開示することなく、テルル化合物によって治療可能である脱毛症の形態を見出そうとするための提案を単に提供しているにすぎない。
【００４３】
ヒトでの臨床研究において（ＦＡＳＥＢ  Ｊ、１８：４００〜４０２、２００４）、ＡＳ１０１は、ガン患者を、骨髄毒性と、化学療法により誘発される脱毛症との両方から保護することができることを示した。ＡＳ１０１は、毛の成長をヌードマウス（正常なマウス）およびヒトにおいて誘導することが見出されている。ヌードマウスでは、ＡＳ１０１は、全身的、経口的または局所的に適用されたとき、この効果を発揮している。ＡＳ１０１は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスモデルにおいて成長期を誘導すること、および、自発的な退行期を遅らせることの両方を行う二重の能力を有する。ＡＳ１０１によって誘導される成長期は、ＡＳ１０１および中和する抗ＫＧＦ抗体により同時治療されたヌードマウスと、優性ネガティブなＫＧＦ受容体の導入遺伝子を基底ケラチノサイトにおいて発現するＡＳ１０１治療されたトランスジェニックマウスとの両方では抑制されるので、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）によって媒介される。ＡＳ１０１は、培養された線維芽細胞では、ｐ２１ｒａｓにおけるＣｙｓ１１８残基と相互作用し、ｒａｓのシグナル伝達経路を活性化することによって、ＫＧＦの発現をアップレギュレーションする。ＡＳ１０１により誘導される遅れた退行期には、表皮の小胞状ケラチノサイトにおける最終分化マーカー発現の阻害、ならびに、ヌードマウスおよびＣ５７ＢＬ／６マウスの両方において分化するように誘導された初代マウス小胞状ケラチノサイトの培養物における最終分化マーカー発現の阻害が伴う。この活性は、最終分化マーカーの遅れた発現が２１ｗａｆノックアウトマウスからＡＳ１０１によって誘導されなかったので、ｐ２１ｗａｆ（これは、ＡＳ１０１の活性のために極めて重要であることが見出されている）の比較的持続した上昇に関連する。これらの研究は成長期脱毛の治療におけるＡＳ１０１の効果を明らかにする一方で、他のタイプの脱毛症を治療することにおけるＡＳ１０１の効力は明らかにされていない。
【００４４】
最近出願された米国仮特許出願第６０／６１０６６０号（これもまた、本明細書中にその全体が参照として組み込まれる）では、テルル含有化合物の新規な一群が開示される。しかしながら、これらの最近開示されたテルル含有化合物の、一般には発毛に対する効果、具体的には脱毛症を治療することにおける効果は、示唆も、実施もされていない。
【発明の開示】
【００４５】
発明の要約
本発明の１つの態様によれば、男性型禿頭症と抗新生物剤により誘発される脱毛症とを除く、脱毛症を治療または防止する方法が提供され、この場合、この方法は、その必要性のある対象に、少なくとも１つの二酸化テルル成分を有する化合物の治療効果的な量を投与することを含む。
【００４６】
本発明の別の態様によれば、男性型禿頭症と抗新生物剤により誘発される脱毛症とを除く、脱毛症を治療または防止することにおける、少なくとも１つの二酸化テルル成分を有する少なくとも１つのテルル含有化合物の使用が提供される。
【００４７】
本発明のさらに別の態様によれば、男性型禿頭症と抗新生物剤により誘発される脱毛症とを除く、脱毛症を治療または防止することにおける使用のために特定された医薬組成物で、少なくとも１つの二酸化テルル成分を有する少なくとも１つのテルル含有化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００４８】
本発明の上記態様のいずれかにおけるさらなる特徴によれば、二酸化テルル成分は、場合により、また、好ましくは、二酸化テルル（ＴｅＯ２）それ自体、ＴｅＯ２の有機錯体（これは本明細書中下記で詳述される）、下記の一般式Ｉを有する化合物：
2008513439.tif 000002
下記の一般式ＩＩを有する化合物：
2008513439.tif 000003
および
下記の一般式ＩＩＩを有する化合物：
2008513439.tif 000004
（上記の式において、
ｔ、ｕおよびｖのそれぞれが独立して０または１である；
ｍおよびｎのそれぞれが独立して０〜３の整数である；
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択される；
Ｘはハロゲン原子である；かつ
Ｒ１〜Ｒ１４のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、スルホニル、スルフィニル、スルファート、アミン、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホナートおよびスルホンアミドからなる群から選択される）
の少なくとも１つである。
【００４９】
テルル含有化合物が一般式Ｉを有する１つの実施形態によれば、好ましくは、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれが０である。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが水素である；より好ましくは、Ｘがハロゲン原子であり、最も好ましくは、ハロゲン原子はクロロである。より好ましくは、Ｙはアンモニウムである。この実施形態による好ましい化合物は以降、ＡＳ１０１として示される。
【００５０】
本発明のこの態様におけるさらなる特徴によれば、本発明の方法は、脱毛症を治療するための治療効果的な量のさらなる活性な薬剤を投与することを場合によりさらに含むことができる。
【００５１】
本発明の方法のなおさらにさらなる特徴によれば、テルル含有化合物の投与は、腹腔内経路、非経口経路、経口経路、局所的経路、直腸経路、経粘膜経路、腸管経路、クモ膜下経路、直接的な心室内経路、静脈内経路、鼻腔内経路または眼内経路によって行うことができる。
【００５２】
本発明の方法のなおさらにさらなる特徴によれば、腹腔内投与される治療効果的な量は好ましくは、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００５３】
代替として、非経口投与のための治療効果的な量は好ましくは、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００５４】
同様に代替として、経口投与のための治療効果的な量は好ましくは、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００５５】
さらに代替として、投与は局所的に行われ、好ましくは、治療効果的な量のテルル含有化合物を治療されている皮膚領域に適用することによって行われる。
【００５６】
本発明のこの態様におけるさらなる特徴によれば、投与は好ましくは、１日２回から１週間１回に及ぶ方式に従って行われる。１つの好ましい実施形態において、投与は毎日行われる。
【００５７】
本発明のこの態様におけるさらなる特徴によれば、投与は、１日〜９０日に及ぶ期間にわたって行われ、より好ましくは、７日〜９０日に及ぶ期間にわたって行われる。
【００５８】
記載された好ましい実施形態におけるさらにさらなる特徴によれば、本発明の方法または使用のテルル含有化合物は、医薬的に許容され得るキャリアをさらに含む医薬組成物の一部を形成する。より好ましくは、医薬組成物は、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ローション、乳液、懸濁物、エアロゾル、スプレー物、フォーム、漿液、スワブ、プレジェット、パッドまたはパッチとして配合される。好ましくは、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのテルル含有化合物のキャリア中の濃度は組成物の総重量の約０．０１重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲であり、より好ましくは約０．０１重量パーセント〜約２０重量パーセントの範囲である。
【００５９】
本発明のこの態様におけるさらなる特徴によれば、本発明の組成物は、脱毛症を治療するための少なくとも１つのさらなる活性な薬剤を場合によりさらに含むことができる。記載された好ましい実施形態におけるさらにさらなる特徴によれば、本発明の方法、使用または組成物のさらなる活性な薬剤は、例えば、ミノキシジル、フィナステリド、レチン−Ａ；ケトコナゾール；アゼライン酸；亜鉛；ノコギリパルメット抽出物；ガンマ−リノール酸；ビタミンＢ６；ポリソルベート８０；酢酸シプロテロン；エチニルエストラジオール：シメチジン；スピロノラクトン；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジスラノール；免疫抑制薬物または刺激剤であり得る。好ましくは、さらなる活性な薬剤は、ミノキシジル、フィナステリド、または、それらの組合せである。
【００６０】
記載された好ましい実施形態におけるさらにさらなる特徴によれば、本発明の方法、使用または医薬組成物によって治療または防止される脱毛症は、自己免疫疾患により誘発される脱毛症（例えば、円形脱毛症など）；女性型禿頭症；自己誘発による脱毛症；牽引性脱毛症；休止期脱毛；および瘢痕性脱毛症（例えば、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、先天性皮膚形成不全症または先天性無毛症によって引き起こされる脱毛症など）を場合により含むことができる。
【００６１】
記載された好ましい実施形態におけるさらにさらなる特徴によれば、本発明の方法、使用または医薬組成物によって治療または防止される休止期脱毛は、例えば、避妊用ピル、抗痛風剤、血液希釈剤またはコレステロール低下薬などの薬物（これには、アロプリノール、ヘパリン、クマリン、クロフィブラートおよびゲムフィブロジルが含まれるが、これらに限定されない）の投与に関連する脱毛症であり得る。あるいは、休止期脱毛は、甲状腺機能不全、糖尿病、貧血または全身性エリテマトーデスなどの状態に起因する場合がある。
【００６２】
本発明の別の態様によれば、毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止する方法が提供され、この場合、この方法は、その必要性のある対象に、下記の一般式ＩＶを有する少なくとも１つのテルル含有化合物の治療効果的な量を投与することを含む：
2008513439.tif 000005
（式中、
ｍおよびｎのそれぞれは独立して０〜３の整数である；かつ
Ｒ１５〜Ｒ２２のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、スルホニル、スルフィニル、スルファート、アミン、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホナートおよびスルホンアミドからなる群から選択される）。
【００６３】
本発明のさらに別の態様によれば、その必要性のある対象において毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止することにおける、上記で定義されるような一般式ＩＶを有する少なくとも１つのテルル含有化合物の治療効果的な量の使用が提供される。
【００６４】
本発明のさらに別の態様によれば、その必要性のある対象において毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止することにおける使用のために特定された医薬組成物で、上記で定義されるような一般式ＩＶを有する少なくとも１つのテルル含有化合物の治療効果的な量を含む医薬組成物が提供される。
【００６５】
好ましくは、一般式ＩＶの化合物のｎおよびｍはそれぞれが０である。より好ましくは、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２２のそれぞれが水素である。好ましい実施形態による好ましい化合物は以降、ＳＡＳとして示される。
【００６６】
一般式ＩＶの化合物を含む記載された好ましい実施形態におけるさらなる特徴によれば、本発明の方法は、毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止するためのさらなる活性な薬剤の治療効果的な量を投与することをさらに含む。
【００６７】
本発明の使用におけるさらなる特徴によれば、テルル含有化合物は、毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止するための少なくとも１つのさらなる活性な薬剤との組合せで使用される。
【００６８】
記載された好ましい実施形態におけるさらにさらなる特徴によれば、本発明の方法、使用または組成物のさらなる活性な薬剤は、例えば、ミノキシジル、フィナステリド、レチン−Ａ；ケトコナゾール；アゼライン酸；亜鉛；ノコギリパルメット抽出物；ガンマ−リノール酸；ビタミンＢ６；ポリソルベート８０；酢酸シプロテロン；エチニルエストラジオール：シメチジン；スピロノラクトン；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジスラノール；免疫抑制薬物または刺激剤であり得る。好ましくは、さらなる活性な薬剤は、ミノキシジル、フィナステリド、または、それらの組合せである。
【００６９】
本発明の方法のなおさらにさらなる特徴によれば、テルル含有化合物の投与は、腹腔内経路、非経口経路、経口経路、局所的経路、直腸経路、経粘膜経路、腸管経路、クモ膜下経路、直接的な心室内経路、静脈内経路、鼻腔内経路または眼内経路によって行うことができる。
【００７０】
本発明の方法のなおさらにさらなる特徴によれば、腹腔内投与される式ＩＶの化合物の治療効果的な量は好ましくは、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００７１】
代替として、非経口投与のための式ＩＶの化合物の治療効果的な量は好ましくは、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約４．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００７２】
同様に代替として、経口投与のための式ＩＶの化合物の治療効果的な量は好ましくは、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１２．７ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００７３】
好ましくは、投与は、上記で記載される少なくとも１つのテルル含有化合物の治療効果的な量を治療されている皮膚領域または粘膜領域に適用することによって局所的に行われる。
【００７４】
本発明のこの態様におけるさらなる特徴によれば、投与は好ましくは、１日２回から１週間１回に及ぶ方式に従って、より好ましくは、１日〜９０日に及ぶ期間にわたって、より好ましくは、７日〜９０日に及ぶ期間にわたって行われる。
【００７５】
記載された好ましい実施形態におけるさらなる特徴によれば、本発明の方法、使用または医薬組成物は好ましくは、毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止することが有益である状態を治療するために、例えば、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、成長期脱毛（例えば、抗新生物剤により誘発される脱毛など）、自己誘発による脱毛、休止期脱毛および瘢痕性脱毛症（例えば、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、先天性皮膚形成不全症および先天性無毛症によって引き起こされる脱毛症など）などを治療するために使用することができる。本発明のこの態様の方法、使用または医薬組成物によって治療または防止される休止期脱毛は、避妊用ピル、抗痛風剤、血液希釈剤またはコレステロール低下薬などの薬物（例えば、アロプリノール、ヘパリン、クマリン、クロフィブラートおよびゲムフィブロジルなど）に起因する場合があり、これらは場合によりテルル含有化合物と一緒に同時投与することができる。休止期脱毛は場合により、甲状腺機能不全、糖尿病、貧血または全身性エリテマトーデスに起因することがある。
【００７６】
記載された好ましい実施形態におけるさらなる特徴によれば、本発明の方法または使用または医薬組成物のテルル含有化合物は場合により、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物の一部を形成することができ、より好ましくは、そのような組成物は、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ローション、乳液、懸濁物、エアロゾル、スプレー物、フォーム、漿液、スワブ、プレジェット、パッドまたはパッチとして配合される。
【００７７】
好ましくは、式ＩＶのテルル含有化合物のキャリア中の濃度は組成物の総重量の約０．１重量パーセント〜約８５重量パーセントの範囲であり、より好ましくは約０．１重量パーセント〜約４０重量パーセントの範囲である。
【００７８】
本発明は、男性型禿頭症と、抗新生物剤により誘発される脱毛症とは異なる脱毛症を治療または防止するための方法、使用および組成物を提供することによって現在知られている形態の欠点に対処することに成功し、また、毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止するための方法、使用および組成物をさらに提供する。別途定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００７９】
本明細書中で使用される用語「治療する」は、状態の進行を終わらせること、実質的に阻害すること、遅らせること、または逆転させること、あるいは、状態の臨床的症状または審美的症状を実質的に改善すること、あるいは、状態の臨床的症状または審美的症状の出現を実質的に防止することを包含する。
【００８０】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、最終結果に影響しない他の工程および成分が加えられ得ることを意味する。この用語は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を包含する。
【００８１】
表現「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、さらなる成分および／または工程が、主張される組成物または方法の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物または方法がさらなる成分および／または工程を含み得ることを意味する。
【００８２】
用語「方法」は、所与の課題を達成するための様式、手段、技術および手順を示し、これには、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者に知られているそのような様式、手段、技術および手順、または、知られている様式、手段、技術および手順から、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者によって容易に開発されるそのような様式、手段、技術および手順が含まれるが、それらに限定されない。
【００８３】
用語「治療効果的な量」または用語「医薬的に効果的な量」は、有効成分または有効成分を含む組成物の有効成分が対象とする病気に対する治療的効果をもたらす用量を示す。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、単数形態（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。
【００８５】
本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。
【００８６】
数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲にある／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。
【００８７】
本明細書中に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００８８】
図面の簡単な記述
本明細書では本発明を単に例示し図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の好ましい実施態様を例示考察することだけを目的としており、本発明の原理や概念の側面の最も有用でかつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示していることを強調するものである。この点について、本発明を基本的に理解するのに必要である以上に詳細に本発明の構造の詳細は示さないが、図面について行う説明によって本発明のいくつもの形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
【００８９】
図１は、ＴｒｉｃｈｏＳｃａｎシステムを使用して本研究で得られた結果の分析の一例である。
【００９０】
図２ａおよび２ｂは、３９歳の代表的な女性被験者について（図２ａ）および２９歳の代表的な男性被験者について（図２ｂ）、実施例１に記載される研究で得られた結果のグラフ表示を示す。
【００９１】
図３は、ＡＳ１０１の１日２回の投与により１名の特定の患者によって得られた結果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９２】
本発明は、脱毛症を治療および／または防止するためのテルル含有化合物の使用に関する。具体的には、本発明は、男性型禿頭症と抗新生物剤により誘発される脱毛症とを除く、脱毛症を治療または防止するために、少なくとも１つの二酸化テルル成分を有するテルル含有化合物を利用する方法を提供する。本発明はさらに、毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止するために使用することができる他のテルル含有化合物を提供する。
【００９３】
本発明による化合物、組成物および方法の原理および作用は、付随する説明を参照してより十分に理解することができる。
【００９４】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳しく説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明において示される細部、または、実施例によって例示される細部に限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施形態が可能であり、または、様々な方法で実施または実行されることが可能である。また、本明細書中で用いられる表現法および用語法は記述のためであって、限定であると見なしてはならないことを理解しなければならない。
【００９５】
本明細書中で使用される表現「テルル含有化合物」は、１個または複数個のテルル原子を含み、かつ、免疫調節特性を示す任意の化合物を包含する。
【００９６】
好ましくは、テルル含有化合物は１つまたは複数の二酸化テルル成分を含む。
【００９７】
本明細書中で使用される用語「約」は±１０％を示す。
【００９８】
本明細書中上記で記載されるように、様々なタイプの脱毛症は、様々な作用機構に従って生じるそれらの根本的な原因において異なる。さらに、本明細書中上記でさらに記載されたように、細菌のＳｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓから得られた組成物は、シトシンアラビノシドおよびドキソルビシンの使用に関連する脱毛症から保護することが見出されたが、シクロホスファミドにより誘発された脱毛症に対しては効果がなかった。従って、様々なタイプの脱毛症は、脱毛症を治療するための特定の化合物に対して異なって応答し得るようである。
【００９９】
従って、例えば、自己免疫疾患である円形脱毛症は、ジヒドロテストステロン産生によって引き起こされるアンドロゲン性脱毛症を治療または防止する化合物、あるいは、炎症によって引き起こされる瘢痕性脱毛症を治療または防止する化合物には応答しないことが予想される。
【０１００】
本明細書中上記でさらに記載されるように、米国特許第５２６２１４９号は、抗新生物剤により誘発される脱毛症を治療または防止するための、一般式Ｉ、一般式ＩＩまたは一般式ＩＩＩのテルル含有化合物（好ましくは、ＡＳ１０１）の使用を教示し、また、米国特許第６５５２０８９号は、男性型禿頭症を治療または防止するためのこれらの化合物の使用を教示する。
【０１０１】
背景技術は、男性型禿頭症と、抗新生物剤により誘発される脱毛症とは異なるタイプの脱毛症を治療することにおけるこれらのテルル含有化合物の効力を教示も、示唆もしていない。
【０１０２】
米国仮特許出願第６０／６１０６６０号は新規な一群のテルル含有化合物（これらはまとめて本明細書中では一般式ＩＶによって表される）を開示するが、それらの使用は、毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止するために示唆も、実施もなされていない。
【０１０３】
ＡＳ１０１ならびに他のテルル含有免疫調節剤が免疫応答の生来的部門および後天的部門を刺激することが示唆されている。例えば、ＡＳ１０１がマウス（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、８８（１８）：１２７６〜８４、１９９６）およびヒト（Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎ．Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｒｅｇｕｌ．、９（３）：１８２〜９０、１９９０；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、７０（４）：４７３〜７、１９９０；Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、８８（１８）：１２７６〜８４、１９９６）においてインターフェロン（ＩＦＮ）の強力な活性化因子であることが示されている。
【０１０４】
ＡＳ１０１ならびに他のテルル含有免疫調節剤が広範囲のサイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αなど）の分泌を誘導すること、および、マクロファージがＡＳ１０１のための１つの主要な標的であり（Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、２３（１３）：１３５８〜６６、１９９５）、また、ＩＬ−１０をｍ−ＲＮＡレベルで阻害したことが見出され、この阻害がＩＬ−１２の増大を生じさせ得る（Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７６（２）：１８０〜５、１９９７；Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、８８（１８）：１２７６〜８４、１９９６）こともまた明らかにされている。
【０１０５】
毛包発達のプロセスは、毛包に成長および分化するようにヘアープラグ（ｈａｉｒ  ｐｌｕｇ）の上皮細胞を誘導する、真皮乳頭の間葉系細胞で終わる一連の真皮−上皮のシグナル伝達事象からなる。その結果として、細胞間のシグナル伝達事象を媒介し、次いで毛包ケラチノサイトの内部での細胞内制御機構に影響を及ぼす物質が正常な発毛の維持を強化することがこのことから生じる。
【０１０６】
本明細書中上記でさらに議論されたように、毛包の成長および発達は、増殖因子およびサイトカインによって影響されることが知られている（例えば、上皮増殖因子［３］、トランスフォーミング増殖因子［４］、肝細胞増殖因子［５］、インターロイキン−１［６］、グリア細胞系由来神経栄養因子［７］、副甲状腺ホルモン関連タンパク質［８］、骨形態形成タンパク質−４、および、繊維芽細胞増殖因子ファミリー（ＦＧＦ）のいくつかのメンバー［３］など）。
【０１０７】
従って、本発明を考えている間、本発明者らは、テルル含有化合物ＡＳ１０１の免疫調節作用が、男性型禿頭症と、抗新生物剤により引き起こされる脱毛症とではない脱毛症を治療するために利用でき、また、毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止するためにもまた利用できると仮定している。
【０１０８】
本明細書中上記で詳しく議論されたように、種々のタイプの脱毛症が、完全に異なる機構に関連することが知られている。従って、アンドロゲン性脱毛症（これには、男性型禿頭症および女性型禿頭症が含まれる）は、ホルモンのジヒドロテストステロンによって引き起こされることが知られている；円形脱毛症は、Ｔリンパ球が毛包を攻撃する自己免疫疾患であると考えられる；成長期脱毛は、ある種のタイプの化学療法治療または放射線治療の期間中に、あるいは、毒性化学物質に対する暴露の結果として生じ、その結果、毛が休止期に入ることが妨げられるようにされる；自己誘発による脱毛は、根本となる心理学的要因に関係づけられる；牽引性脱毛症は、毛に及ぼされた物理的ストレス（例えば、特定のヘアスタイルのために引っ張ることなど）によって引き起こされる；休止期脱毛は、情緒的トラウマである場合がある突然の出来事またはストレスの多い出来事、あるいは、ホルモン誘発によるストレス（例えば、出産後のストレスなど）によって引き起こされる；瘢痕性脱毛症は、感染に起因する毛包の炎症の結果として生じる。
【０１０９】
これらの異なる根本的な機構により、これらの異なるタイプの脱毛症が引き起こされるために、抗新生物剤に起因する脱毛症、および、男性型禿頭症を治療することにおいて効果的であることが知られているテルル含有化合物は、他のタイプの脱毛症を治療することにおいて効果的でないことが予想され得る。
【０１１０】
本発明を実施に移しているとき、驚くべきことに、背景技術で記載された化合物に加えて、ＡＳ１０１および関連したテルル含有化合物が、多くのタイプの脱毛症の治療または防止において効果的であることが見出された。
【０１１１】
さらに驚くべきことに、上記で記載された免疫調節作用の結果としての毛成長周期に対する影響の結果として、一般式ＩＶの化合物は、一般に発毛を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止することにおいて効果的であり得ることが見出された。
【０１１２】
下記の実施例の節において示されるように、ＡＳ１０１の毎週の投与によって治療された患者は、約１ヶ月の治療の後で、毛密度、硬毛密度および軟毛密度における著しい増大を示している。これらの患者は抗新生物剤により治療されておらず、また、治療は驚くべきことに、男性被験者および女性被験者の両方について効果的であることが見出された。
【０１１３】
ＡＳ１０１で毎日治療された１名の女性患者では、研究された３つのカテゴリーの毛密度における著しい増大が認められ、増大が６ヶ月の試験期間にわたって続いた。この患者は女性であり、従って、男性型禿頭症に罹患していると見なすことはできず、また、抗新生物剤治療を受けていなかったので、これらの結果は、ＡＳ１０１が、男性型禿頭症でもなく、また、抗新生物剤に起因する脱毛症でもない脱毛症を治療することにおいて効果的であることを明瞭に明らかにしている。
【０１１４】
従って、本発明は、男性型禿頭症と抗新生物剤により誘発される脱毛症とを除く、脱毛症を、少なくとも１つの二酸化テルル成分を有し、かつ、下記の化合物からなる群から場合により、また、好ましくは選択される少なくとも１つのテルル含有化合物の治療効果的な量を投与することによって治療または防止する方法を提供する：二酸化テルル（ＴｅＯ２）それ自体、ＴｅＯ２の有機錯体（これは本明細書中下記で詳述される）、下記の一般式Ｉを有する化合物：
2008513439.tif 000006
下記の一般式ＩＩを有する化合物：
2008513439.tif 000007
および
下記の一般式ＩＩＩを有する化合物：
2008513439.tif 000008
（上記の式において、
ｔ、ｕおよびｖのそれぞれが独立して０または１である；
ｍおよびｎのそれぞれが独立して０〜３の整数である；
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択される；
Ｘはハロゲン原子である；かつ
Ｒ１〜Ｒ１４のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、スルホニル、スルフィニル、スルファート、アミン、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホナートおよびスルホンアミドからなる群から選択される）。
【０１１５】
テルル含有化合物が一般式Ｉを有する１つの実施形態によれば、好ましくは、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれが０である。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが水素である；より好ましくは、Ｘがハロゲン原子であり、最も好ましくは、ハロゲン原子はクロロである。より好ましくは、Ｙはアンモニウムである。この実施形態による好ましい化合物は以降、ＡＳ１０１として示される。
【０１１６】
本発明はさらに、毛の成長を誘導し、および／または、脱毛を軽減または防止する方法を提供し、この場合、この方法は、その必要性のある対象に、下記の一般式ＩＶを有する少なくとも１つのテルル含有化合物の治療効果的な量を投与することを含む：
2008513439.tif 000009
（式中、
ｍおよびｎのそれぞれは独立して０〜３の整数である；かつ
Ｒ１５〜Ｒ２２のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、スルホニル、スルフィニル、スルファート、アミン、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホナートおよびスルホンアミドからなる群から選択される）。好ましくは、この実施形態によれば、ｎおよびｍはそれぞれが０である。より好ましくは、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２２のそれぞれが水素である。この実施形態による好ましい化合物は以降、ＳＡＳとして示される。
【０１１７】
治療または防止される脱毛は脱毛症であり得る。
【０１１８】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、直鎖基および分枝鎖基を含む飽和した脂肪族炭化水素を示す。好ましくは、アルキル基は１個〜２０個の炭素原子を有する。数値範囲、例えば「１個〜２０個」が本明細書で述べられる場合は常に、それは基（この場合はアルキル基）が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの２０個までの炭素原子を含むということを意味する。さらに好ましくは、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルである。最も好ましくは、他に示さない限り、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファート、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシ、チオカルボキシ、カルバメート、チオカルバメート、アミド、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【０１１９】
本明細書中で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中で定義されるようなヒドロキシ基で置換された本明細書中で定義されるようなアルキルを示し、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシ−ｎ−ブチルを含む。
【０１２０】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で定義されるようなハロゲンで置換された本明細書中で定義されるようなアルキルを示し、例えばクロロメチル、２−ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ブチル、ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ペンチルなどを含む。
【０１２１】
用語「アルカノイルオキシ」は、本明細書中で定義されるようなカルボニル基を示し、例えばアセチル、プロピオニル、ブタノイルなどを含む。
【０１２２】
用語「カルボキシアルキル」は、本明細書中で定義されるようなカルボキシ基で置換された本明細書中で定義されるようなアルキルを示し、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル、エチレンカルボキシなどを含む。
【０１２３】
用語「アルキルカルボニルアルキル」は、本明細書中で定義されるようなカルボニルで置換された本明細書中で定義されるようなアルキルを示し、例えばメタノイルメチル、エタノイルエチルなどを含む。
【０１２４】
用語「アミドアルキル」は、本明細書中で定義されるようなアミド基で置換された本明細書中で定義されるようなアルキルを示し、例えば−ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２などを含む。
【０１２５】
用語「シアノアルキル」は、本明細書中で定義されるようなシアノ基で置換された本明細書中で定義されるようなアルキルを示し、例えば−ＣＨ２ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮなどを含む。
【０１２６】
用語「Ｎ−モノアルキルアミドアルキル」は、本明細書中で定義されるようなアミド基で置換された本明細書中で定義されるようなアルキルを示し、ここでＲ′およびＲ″の一方がアルキルであり、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３を含む。
【０１２７】
用語「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル」は、本明細書中で定義されるようなアミド基で置換された本明細書中で定義されるようなアルキルを示し、ここでＲ′およびＲ″の両方がアルキルであり、例えば−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２−ＣＨ３）２などを含む。
【０１２８】
「シクロアルキル」基は、環の１つまたは複数が完全共役のπ電子系を有しない、すべて炭素からなる単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を示す。シクロアルキル基の非限定な例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンがある。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、ホスホニル、ホスフィニル、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシ、チオカルボキシ、カルバメート、チオカルバメート、アミド、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【０１２９】
「アルケニル」基は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなるアルキル基を示す。
【０１３０】
「アルキニル」基は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなるアルキル基を示す。
【０１３１】
「アリール」基は、完全共役のπ電子系を有する、すべて炭素からなる単環基または縮合多環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を示す。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルがある。アリール基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファート、シアノ、ニトロ、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホニウム、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシ、チオカルボキシ、カルバメート、チオカルバメート、アミド、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【０１３２】
「ヘテロアリール」基は、例えば、窒素、酸素およびイオウなどの１個または複数個の原子を環（１つまたは複数）に有し、さらには完全共役のπ電子系を有する単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を示す。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリンおよびプリンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファート、シアノ、ニトロ、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホニウム、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシ、チオカルボキシ、カルバメート、チオカルバメート、アミド、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【０１３３】
「複素脂環」基は、例えば、窒素、酸素およびイオウなどの１個または複数個の原子を環（１つまたは複数）に有する単環基または縮合環基を示す。環はまた、１つまたは複数の二重結合を有することができる。しかしながら、環は完全共役のπ電子系を有しない。複素脂環基は、置換または非置換であり得る。置換されるとき、置換基は、例えば、孤立電子対、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファート、シアノ、ニトロ、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホニウム、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシ、チオカルボキシ、カルバメート、チオカルバメート、アミド、スルホンアミドおよびアミノであり得る（これらの用語は本明細書中で定義される）。代表的な例はピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリノおよびその類似物である。
【０１３４】
「ヒドロキシ」基は−ＯＨ基を示す。
【０１３５】
「アルコキシ」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｏ−アルキル基および−Ｏ−シクロアルキル基の両方を示す。
【０１３６】
「アリールオキシ」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を示す。
【０１３７】
「チオヒドロキシ」基は−ＳＨ基を示す。
【０１３８】
「チオアルコキシ」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｓ−アルキル基および−Ｓ−シクロアルキル基の両方を示す。
【０１３９】
「チオアリールオキシ」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を示す。
【０１４０】
「カルボニル」基は、本明細書中で定義されるように、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ′基（式中、Ｒ′は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（環の炭素を通して結合された）ヘテロアリール、または（環の炭素を通して結合された）ヘテロ脂環式である）を示す。
【０１４１】
「チオカルボニル」基は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ′基（式中、Ｒ′は本明細書中でＲ′について定義される通りである）を示す。
【０１４２】
「カルボキシ」基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ′基または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′基（式中、Ｒ′は本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１４３】
「スルフィニル」基は−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ′基（式中、Ｒ′は本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１４４】
「スルホニル」基は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ′基（式中、Ｒ′は本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１４５】
「スルファート」基は−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ′基（式中、Ｒ′は本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１４６】
「スルホンアミド」基は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ′Ｒ″基またはＲ′Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ″基（式中、Ｒ′は本明細書中で定義される通りであり、Ｒ″はＲ′について定義されるのと同様である）を示す。
【０１４７】
「カルバミル」基または「カルバメート」基は−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″−基またはＲ″ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ′−基（式中、Ｒ′およびＲ″は本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１４８】
「チオカルバミル」基または「チオカルバメート」基は−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ′Ｒ″基またはＲ″ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ′基（式中、Ｒ′およびＲ″は本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１４９】
「アミノ」基は−ＮＲ′Ｒ″基（式中、Ｒ′およびＲ″は本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１５０】
「アミド」基は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″基またはＲ′Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ″基（式中、Ｒ′およびＲ″は本明細書中で定義される通りである）を示す。
【０１５１】
「ニトロ」基は−ＮＯ２基を示す。
【０１５２】
「シアノ」基は−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【０１５３】
用語「ホスホニル」は−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ″）基を示し、式中、Ｒ′およびＲ″は上述の通り定義される。
【０１５４】
用語「ホスフィニル」は−ＰＲ′Ｒ″基（式中、Ｒ′およびＲ″は上述の通り定義される）を示す。
【０１５５】
上で引用する通り、このカテゴリーの化合物は有機テルル含有化合物の塩である。この塩は例えばアンモニウム塩、ホスホニウム塩、およびカリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩などの如きアルカリ金属塩であることができる。
【０１５６】
ここで、上記式Ｉ中のＹは本明細書中で定義されるようなホスホニウム基、本明細書中で定義されるようなアンモニウム基、カリウム（Ｋ＋）、ナトリウム（Ｎａ＋）またはリチウム（Ｌｉ＋）であることができる。
【０１５７】
本明細書中で使用される用語「ホスホニウム」は、−Ｐ＋Ｒ′Ｒ″Ｒ′′′基を記述し、式中、Ｒ′およびＲ″は本明細書中で定義される通りであり、Ｒ′′′はＲ′について定義されるのと同様である。用語「ホスホニウム」は本明細書中で使用される通り、−Ｐ＋Ｒ６基をさらに示し、式中、６つのＲ置換基の各々は独立してＲ′，Ｒ″およびＲ′′′について定義されるのと同様である。
【０１５８】
用語「アンモニウム」は−Ｎ＋Ｒ′Ｒ″Ｒ′′′基を記述し、式中、Ｒ′Ｒ″およびＲ′′′は本明細書中で定義される通りである。
【０１５９】
このカテゴリーにおけるより好ましい化合物には、Ｙがアンモニウムまたはホスホニウムであり、ｔ、ｕおよびｖがそれぞれ０であり、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが水素またはアルキルである、上記の一般式Ｉを有する化合物が含まれる。これらの化合物は下記の構造によって表すことができる：
2008513439.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは独立して水素またはアルキル（好ましくはメチル）であり、Ｘはハロゲン（好ましくは、クロロ）である。
【０１６０】
本発明の関連において使用される現在最も好ましい化合物は下記の構造を有する：
2008513439.tif 000011
【０１６１】
この化合物はトリクロロ（ジオキシエチレン−Ｏ，Ｏ’）テルル酸アンモニウムであり、これはまた、本明細書中およびこの分野ではＡＳ１０１として示される。
【０１６２】
本発明の関連における使用に好適である有機テルル含有化合物のさらなる代表的な例には、二座環状成分がテルル原子に結合しているハロゲン化テルルが含まれる。二座環状成分は、好ましくは、２つの酸素原子がテルル原子に結合しているジオキソ配位子である。あるいは、二座環状成分はジチオ配位子であることが可能であり、この場合、２つのイオウ原子がテルル原子に結合する。
【０１６３】
このカテゴリーにおける好ましい化合物は下記の一般式ＩＩによって表すことができる：
2008513439.tif 000012
式中、ｔ、ｕ、ｖ、ＸおよびＲ１〜Ｒ１０は本明細書中上記で定義される通りである。
【０１６４】
より好ましい化合物は、ｔ、ｕおよびｖがそれぞれ０であり、かつ、Ｘがクロロである化合物であり、例えば、限定されないが、下記の構造を有する化合物である：
2008513439.tif 000013
【０１６５】
上の化合物もまた、知られており、本明細書中でＡＳ１０３として示される。
【０１６６】
式Ｉおよび式ＩＩを有する有機テルル含有化合物は、米国特許第４７５２６１４号、同第４７６１４９０号、同第４７６４４６１号および同第４９２９７３９号（これらは、本明細書中に十分に記載されていたかのように参考として組み込まれる）に詳しく記載されるように、テトラハロテルリド（例えば、ＴｅＣｌ４など）をジヒドロキシ化合物と反応することによって容易に調製することができる。
【０１６７】
本発明の関連における使用に好適である有機テルル含有化合物のさらなる代表的な例には、２つの二座環状成分がテルル原子に結合する化合物が含まれる。好ましくは、そのような環状成分のそれぞれがジオキソ成分である。あるいは、環状成分の１つまたは複数がジチオ成分である。
【０１６８】
このカテゴリーにおける好ましい化合物はまとめて下記の一般式ＩＩＩによって表される：
2008513439.tif 000014
上式において、Ｒ１１〜Ｒ１４のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、スルファート、アミン、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホナートおよびスルホンアミドからなる群から選択される（これらの用語は本明細書中で定義される）。
【０１６９】
このカテゴリーにおける最も好ましい化合物は、Ｒ１１〜Ｒ１４のそれぞれが水素である化合物である。この化合物もまた、ＡＳ１０２として知られている。
【０１７０】
本発明の関連における使用に好適である有機テルル含有化合物のさらなる代表的な例には、下記の一般式ＩＶを有する最近開示されたビステルル化合物が含まれる：
2008513439.tif 000015
上式において、Ｒ１５〜Ｒ２２のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、スルファート、アミン、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホナートおよびスルホンアミドからなる群から選択され（これらの用語は本明細書中で定義される）；かつ
ｍおよびｎはそれぞれ０〜３の整数である。
【０１７１】
このカテゴリーにおける好ましい化合物は、ｍおよびｎがそれぞれ０である化合物である。
【０１７２】
このファミリーにおける現在最も好ましい化合物は、以下にＳＡＳとして示される、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２２が全て水素であり、かつ、下記の構造を有する化合物である：
2008513439.tif 000016
【０１７３】
一般式ＩＶを有する化合物は、実質的に等モル量のテルルテトラアルコキシドおよびポリカルボン酸を反応することによって容易に調製することができる。これらの材料は、水を含まない有機溶媒（例えば、乾燥したエタノール、ジメチルスルホキシドおよびｉ−プロパノールなど）の存在下で一緒にされる。一般に、反応は周囲条件で行うことができ、しかし、所望であれば、より高い温度またはより低い温度、および、より高い圧力またはより低い圧力を利用することができる。
【０１７４】
上記の一般式ＩＶを有する化合物の調製において使用可能である例示的なテルルテトラアルコキシド化合物には、限定されないが、テトラメトキシド、テトラエトキシド、テトラプロポキシド、テトライソプロポキシド、テトラブトキシドおよびテトラペントキシドのテルル化合物が含まれる。
【０１７５】
有用なポリカルボン酸にはまた、ポリヒドロキシポリカルボン酸およびヒドロキシポリカルボン酸が含まれる。上記の一般式ＩＶを有する化合物の調製において使用可能である例示的なポリカルボン酸には、限定されないが、酒石酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸およびグルコン酸などが含まれる。
【０１７６】
本発明のテルル含有化合物はどれも、医薬的に許容され得るキャリアをさらに含む医薬組成物として提供され得る。
【０１７７】
本明細書中で使用される「医薬組成物」は、本明細書中に記載される有効成分の１つまたは複数と、他の化学的成分（例えば、生理学的に好適なキャリアおよび賦形剤）との調製物を示す。医薬組成物の目的は、治療される対象に対する化合物の投与を容易にすることである。
【０１７８】
以降、表現「生理学的に許容され得るキャリア」および表現「医薬的に許容され得るキャリア」は交換可能に使用することができ、対象に対する著しい刺激を生じさせず、かつ、投与された調合物の生物学的活性および生物学的性質を阻害しないキャリアまたは希釈剤を示す。
【０１７９】
好適な医薬用キャリアの様々な例がＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによって“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”に記載される。そのような組成物は、患者への適正な投与のための形態物を提供するように、治療効果的な量の本発明の化合物を（好ましくは精製形態で）好適な量のキャリアと一緒に含有する。配合は投与様式について好適でなければならない。
【０１８０】
そのような医薬用キャリアは無菌の液体が可能であり、例えば、水およびオイル（これには、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のオイルが含まれ、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油およびゴマ油など）が可能である。水は、医薬組成物が静脈内投与されるとき、好ましいキャリアである。生理的食塩水溶液ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液もまた、特に注射用溶液のための液体キャリアとして用いることができる。
【０１８１】
本明細書中において、用語「賦形剤」は、有効成分の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性な物質を示す。賦形剤の非限定的な例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８２】
好適な医薬用賦形剤には、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、グリセロール、プロピレングリコール、水およびエタノールなどが含まれる。組成物はまた、所望されるならば、少量の湿潤化剤または乳化剤、あるいはｐＨ緩衝化剤を含有することができる。このような組成物は、溶液、懸濁物、エマルション、錠剤、ピル、カプセル、粉末剤および持続放出配合物などの形態を取ることができる。
【０１８３】
本明細書中に記載される医薬組成物はまた、固相またはゲル相の好適なキャリアまたは賦形剤を含むことができる。そのようなキャリアまたは賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（例えば、ポリエチレンなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８４】
本発明の医薬組成物は、本明細書中に記載されるようなテルル含有化合物を利用して、この分野で広く知られているプロセスによって、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって配合することができる。
【０１８５】
有効成分の配合および投与のためのさらなる技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版（これは、本明細書中にその全体が参考として組み込まれる）に見出され得る。
【０１８６】
従って、本発明による使用のための医薬組成物は、医薬品として使用することができる調製物への有効成分の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の医薬的に許容され得るキャリアを使用して、従来の様式で配合することができる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存する。
【０１８７】
より好ましくは、医薬組成物は、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ローション、乳液、懸濁物、エアロゾル、スプレー物、フォーム、漿液、スワブ、プレジェット、パッドまたはパッチとして配合することができる。
【０１８８】
好ましくは、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのテルル含有化合物のキャリア中での濃度は組成物の総重量の約０．０１重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲であり、より好ましくは、約０．０１重量パーセント〜約２０重量パーセントの範囲である。同様に好ましくは、式ＩＶのテルル含有化合物のキャリア中での濃度は組成物の総重量の約０．０２重量パーセント〜約８５重量パーセントの範囲であり、より好ましくは、約０．０２重量パーセント〜約４０重量パーセントの範囲である。
【０１８９】
従って、治療されている状態および組成物形態に依存して、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのテルル含有化合物の濃度は、例えば、組成物の総重量の０．０１重量パーセント、０．０５重量パーセント、０．１重量パーセント、０．５重量パーセント、１重量パーセント、２重量パーセント、３重量パーセント、４重量パーセント、５重量パーセント、１０重量パーセント、１５重量パーセント、２０重量パーセント、３０重量パーセント、４０重量パーセント、および、５０重量パーセントまでが可能である。式ＩＶのテルル含有化合物の濃度は、例えば、組成物の総重量の０．０２重量パーセント、０．０５重量パーセント、０．１重量パーセント、０．５重量パーセント、１重量パーセント、２重量パーセント、５重量パーセント、１０重量パーセント、２０重量パーセント、３０重量パーセント、４０重量パーセント、５０重量パーセント、６０重量パーセント、７０重量パーセント、８０重量パーセント、および、８５重量パーセントまでが可能である。
【０１９０】
医薬組成物は、好ましくは、男性型禿頭症と抗新生物剤により誘発される脱毛症とを除く、脱毛症を治療または防止することにおける方法のために特定される。本発明の組成物は、脱毛症を治療するための少なくとも１つのさらなる活性な薬剤（例えば、ミノキシジル、フィナステリド、レチン−Ａ；ケトコナゾール；アゼライン酸；亜鉛；ノコギリパルメット抽出物；ガンマ−リノール酸；ビタミンＢ６；ポリソルベート８０；酢酸シプロテロン；エチニルエストラジオール：シメチジン；スピロノラクトン；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジスラノール；免疫抑制薬物または刺激剤など）を場合によりさらに含むことができる。好ましくは、さらなる活性な薬剤は、ミノキシジル、フィナステリド、または、それらの組合せである。
【０１９１】
治療される脱毛症には、自己免疫疾患によって誘発される脱毛症（例えば、円形脱毛症など）；女性型禿頭症；自己誘発による脱毛症；牽引性脱毛症；休止期脱毛；および瘢痕性脱毛症（例えば、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、先天性皮膚形成不全症または先天性無毛症によって引き起こされる脱毛症など）が含まれ得る。休止期脱毛は、例えば、避妊用ピル、抗痛風剤、血液希釈剤またはコレステロール低下薬などの薬物（これには、例えば、アロプリノール、ヘパリン、クマリン、クロフィブラートおよびゲムフィブロジルが含まれるが、これらに限定されない）の投与に関連する脱毛であり得る。あるいは、休止期脱毛は、例えば、甲状腺機能不全、糖尿病、貧血または全身性エリテマトーデスに起因することがある。
【０１９２】
テルル含有化合物の投与は、腹腔内経路、非経口経路、経口経路、局所的経路、直腸経路、経粘膜経路、腸管経路、クモ膜下経路、直接的な心室内経路、静脈内経路、鼻腔内経路または眼内経路によって行うことができる。
【０１９３】
腹腔内投与については、式Ｉ〜式ＩＩＩの化合物のいずれかの効果的な治療的量は、好ましくは、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。同様に好ましくは、非経口投与のための式ＩＶの化合物の効果的な治療的量は、好ましくは、約０．４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【０１９４】
本明細書中に記載される有効成分は、例えば、ボーラス剤注射または連続注入による非経口投与のために配合することができる。注射用配合物は、例えば、場合により保存剤が加えられているアンプルまたは多回用量容器における単位投薬形態物で提供されることがある。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける懸濁物、溶液またはエマルションであってもよく、また、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの配合剤を含有することができる。非経口投与余用の医薬組成物には、水溶性形態での活性な調製物の水溶液が含まれる。加えて、有効成分の懸濁物を適切な油性注射用懸濁物として調製することができる。
【０１９５】
好適な親油性溶媒または親油性ビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油など）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルなど）、トリグリセリドまたはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁物は、懸濁物の粘性を増大させる物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなど）を含有することができる。場合により、懸濁物はまた、好適な安定化剤、または、高濃度溶液の調製を可能にするために有効成分の溶解性を増大させる好適な薬剤を含有することができる。
【０１９６】
非経口投与のための式Ｉ〜式ＩＩＩの化合物のいずれかの効果的な治療的量は、好ましくは、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。非経口投与のための式ＩＶの化合物の効果的な治療的量は、好ましくは、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約４．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【０１９７】
経口送達される配合物は標準的なキャリアを含むことができ、例えば、医薬用規格のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。そのようなキャリアは、本発明の有効成分が、患者によって経口摂取される錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体剤、ゲル、シロップ、スラリーおよび懸濁物などとして配合されることを可能にする。経口使用される薬理学的調製物を、固体の賦形剤を使用し、得られた混合物を場合により粉砕し、そして、錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望されるならば、好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して作製することができる。好適な賦形剤は具体的には増量剤であり、例えば、糖（これには、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）；および／または生理学的に許容され得るポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）などである。所望されるならば、崩壊剤を加えることができ、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、あるいは、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウムなど）などを加えることができる。
【０１９８】
経口使用され得る医薬組成物には、ゼラチンから作製されるプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトールなど）から作製される密封された軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、有効成分を、増量剤（例えば、ラクトースなど）、結合剤（例えば、デンプンなど）、滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、および、場合により安定化剤との混合で含有することができる。軟カプセルでは、有効成分が、好適な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁され得る。加えて、安定化剤を加えることができる。経口投与される配合物はすべて、選ばれた投与経路について好適な投薬量でなければならない。
【０１９９】
経口投与のための式Ｉ〜式ＩＩＩの化合物のいずれかの効果的な治療的量は、好ましくは、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口投与のための式ＩＶの化合物の効果的な治療的量は、好ましくは、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１２．７ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。局所投与については、本発明に従って使用される成分は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタンまたは二酸化炭素など）の使用による加圧パックからのエアロゾルスプレー提示物の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位を、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。局所投与は、好ましくは、治療効果的な量のテルル含有化合物を治療される皮膚領域に適用することによって行われる。
【０２００】
局所投与されるとき、好ましくは、局所適用のために配合された本明細書中に記載されるような医薬組成物が、治療される皮膚領域に適用される。適用量および組成物における化合物の濃度は、組成物の形態、ならびに、治療されている領域および状態に依存する。
【０２０１】
投与は、好ましくは、１日２回から１週間１回に及ぶ方式に従って行われる。好ましい実施形態において、投与は毎日行われる。
【０２０２】
さらに好ましくは、投与は１日〜９０日まで行われ、より好ましくは７日から９０日まで行われる。
【０２０３】
投薬量は、用いられる投薬形態物および利用される投与経路に依存する。的確な配合、投与経路および投薬量は個々に選ぶことができる。
【０２０４】
本発明の組成物は、所望される場合には、活性成分を含有する一つ以上の単位投薬形態物を含有し得る、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）承認キットなどのパックまたはディスペンサーデバイスで提供され得る。パックは、例えば、ガラス、プラスチック箔を含むことができ、例えば、ブリスターパックまたは加圧容器などである。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が添付され得る。パックまたはディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局により定められた形式で容器に付けられた通知が伴い得る。この場合、そのような通知は、組成物の形態またはヒトもしくは動物への投与の当局による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物についての米国食品医薬品局により承認されたラベル書きであり得るか、または承認された製品添付文書であり得る。適合可能な医薬用キャリア中に配合された本発明による組成物もまた、調製されて、適切な容器中に置かれて、かつ免疫化における使用についてラベルを貼られることができる。
【０２０５】
本明細書中に記載される態様のいずれかにおいて、表現「テルル含有化合物」は、１個または複数個のテルル原子を含み、かつ、免疫調節特性を示す任意の化合物を包含する。
【０２０６】
本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴が、限定であることが意図されない下記の実施例を検討したとき、当業者には明らかになる。加えて、本明細書中上記に描かれるような、また、下記の請求項の節において特許請求されるような本発明の様々な実施形態および態様のそれぞれは、実験的裏付けが下記の実施例において見出される。
【実施例】
【０２０７】
次に下記の実施例が参照されるが、下記の実施例は、上記の説明と一緒に、本発明を非限定様式で例示する。
【０２０８】
（実施例１）
２つの小規模なヒトでの臨床研究がそれぞれ、毛の抜け落ちを防止し、かつ／または、毛の成長を高めるための０．０１％のＡＳ１０１スプレー配合物の潜在的な使用を評価するために、６ヶ月の期間にわたって行われた。患者は、研究開始前の少なくとも３ヶ月間は他の脱毛症治療を何も受けていなかった。
【０２０９】
サンプル群は３６名の患者からなり、そのうちの６名が服用違反により中断された。さらに１４名の患者からのデータが、例えば、追跡できない入れ墨のために、ＴｒｉｃｈｏＳｃａｎシステムによる分析には不適であると見なされた。従って、１６名の患者が評価のために使用可能であった。
【０２１０】
最初の来診のとき、頭皮の指定領域（約０．７ｃｍ２）が剃毛された。３日後、その領域に、赤色インクを使用して入れ墨を行い、その領域を写真撮影した（Ｎｉｋｏｎデジタルカメラ）。患者には、２０％プロピレングリコール、２０％水および６０％エチルアルコールにおいて０．０１％のＡＳ１０１を含む局所用スプレー組成物が与えられ、指定領域に、約２ｍｌの組成物を、最初の１週間は毎日、その後は１日１回で週に２回、適用するように指示された。
【０２１１】
患者を登録時に検診し、次いで、約２ヶ月後、約３ヶ月後および約６ヶ月後に検診した。毛密度、硬毛密度および軟毛密度を、ＤａｔＩｎｆＲ  Ｉｍａｇｅ  ＤＢ画像記録システムおよびＴｉｃｈｏＳｃａｎソフトウエアを使用して分析した。
【０２１２】
被験者群の分析では、研究を完了した患者の３７．５％が、毛密度における一貫した増大を伴って治療に応答したこと、さらに１８．７５％が部分的に応答したこと、すなわち、増大が治療期間の一部で観測されたことが示された。副作用は何も観測されなかった。
【０２１３】
図１は、上記の記録用ＴｒｉｃｈｏＳｃａｎシステムを使用して１名の患者からこの研究で得られた顕微鏡写真を示す。
【０２１４】
結果が、毛密度、硬毛密度および軟毛密度に関して計算された。
【０２１５】
図２ａおよび図２ｂは、この研究の２名の代表的な個体に関して、毛密度、硬毛密度および軟毛密度について得られたデータ（それぞれが１ｃｍ２あたり）を示す。上記パラメーターを、研究開始時、約１ヶ月後、約３ヶ月後および約６ヶ月後に測定した。すべての結果が、ＤａｔＩｎｆＲ  Ｉｍａｇｅ  ＤＢ画像記録システムおよびＴｉｃｈｏＳｃａｎソフトウエアを使用して得られた。
【０２１６】
図２ａおよび図２ｂに示されるように、分析された３つのカテゴリーの毛密度における著しい増大が約１ヶ月後に認められた。
【０２１７】
（実施例２）
１名の患者（６０歳を超える女性）は、２０％プロピレングリコール、２０％水および６０％エチルアルコールにおいて０．０１％のＡＳ１０１を含有するスプレー物を１日２回で適用した。図３に示されるように、得られた結果は、調べられた３つのカテゴリーの毛密度における著しい増大を示し、この増大が６ヶ月の試験期間にわたって続いたことを示している。従って、ＡＳ１０１を１日に２回投与する投薬様式により、増大した毛密度が、女性型禿頭症に悩む対象においてもたらされることが明らかにされる。
【０２１８】
（実施例３）
自己免疫疾患によって誘発される脱毛症に悩む患者は、２０％プロピレングリコール、２０％水および６０％エチルアルコールにおいて０．０１％のＡＳ１０１を含有するスプレー物を１日２回で適用する。結果を、研究開始時、約１ヶ月後、約３ヶ月後および約６ヶ月後にモニターする。毛密度、硬毛密度および軟毛密度を、ＤａｔＩｎｆＲ  Ｉｍａｇｅ  ＤＢ画像記録システムおよびＴｉｃｈｏＳｃａｎソフトウエアを使用して分析する。
【０２１９】
（実施例４）
自己誘発による脱毛症に悩む患者は、２０％プロピレングリコール、２０％水および６０％エチルアルコールにおいて０．０１％のＡＳ１０１を含有するスプレー物を１日２回で適用する。結果を、研究開始時、約１ヶ月後、約３ヶ月後および約６ヶ月後にモニターする。毛密度、硬毛密度および軟毛密度を、ＤａｔＩｎｆＲ  Ｉｍａｇｅ  ＤＢ画像記録システムおよびＴｉｃｈｏＳｃａｎソフトウエアを使用して分析する。
【０２２０】
（実施例５）
牽引性脱毛症に悩む患者は、２０％プロピレングリコール、２０％水および６０％エチルアルコールにおいて０．０１％のＡＳ１０１を含有するスプレー物を１日２回で適用する。結果を、研究開始時、約１ヶ月後、約３ヶ月後および約６ヶ月後にモニターする。毛密度、硬毛密度および軟毛密度を、ＤａｔＩｎｆＲ  Ｉｍａｇｅ  ＤＢ画像記録システムおよびＴｉｃｈｏＳｃａｎソフトウエアを使用して分析する。
【０２２１】
（実施例６）
休止期脱毛に悩む患者は、２０％プロピレングリコール、２０％水および６０％エチルアルコールにおいて０．０１％のＡＳ１０１を含有するスプレー物を１日２回で適用する。結果を、研究開始時、約１ヶ月後、約３ヶ月後および約６ヶ月後にモニターする。毛密度、硬毛密度および軟毛密度を、ＤａｔＩｎｆＲ  Ｉｍａｇｅ  ＤＢ画像記録システムおよびＴｉｃｈｏＳｃａｎソフトウエアを使用して分析する。
【０２２２】
（実施例７）
瘢痕性脱毛症に悩む患者は、２０％プロピレングリコール、２０％水および６０％エチルアルコールにおいて０．０１％のＡＳ１０１を含有するスプレー物を１日２回で適用する。結果を、研究開始時、約１ヶ月後、約３ヶ月後および約６ヶ月後にモニターする。毛密度、硬毛密度および軟毛密度を、ＤａｔＩｎｆＲ  Ｉｍａｇｅ  ＤＢ画像記録システムおよびＴｉｃｈｏＳｃａｎソフトウエアを使用して分析する。
【０２２３】
（実施例８）
脱毛に悩む患者は、２０％プロピレングリコール、２０％水および６０％エチルアルコールにおいて０．０１７％のＳＡＳを含有するスプレー物を１日２回で適用する。結果を、研究開始時、約１ヶ月後、約３ヶ月後および約６ヶ月後にモニターする。毛密度、硬毛密度および軟毛密度を、ＤａｔＩｎｆＲ  Ｉｍａｇｅ  ＤＢ画像記録システムおよびＴｉｃｈｏＳｃａｎソフトウエアを使用して分析する。
【０２２４】
明確にするため別個の実施態様で説明されている本発明の特定の特徴は単一の実施態様に組み合わせて提供することもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施態様で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
【０２２５】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更及び変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更及び変形すべてを包含するものである。本願で挙げた刊行物、特許及び特許願はすべて、個々の刊行物、特許及び特許願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用又は確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。
【０２２６】
2008513439.tif 000017
【図面の簡単な説明】
【０２２７】
【図１】ＴｒｉｃｈｏＳｃａｎシステムを使用して本研究で得られた結果の分析の一例である。
【図２ａ】３９歳の代表的な女性被験者について実施例１に記載される研究で得られた結果のグラフ表示を示す。
【図２ｂ】２９歳の代表的な男性被験者について実施例１に記載される研究で得られた結果のグラフ表示を示す。
【図３】ＡＳ１０１の１日２回の投与により１名の特定の患者によって得られた結果を示す。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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