(57)【要約】  本発明は、遊離形または酸付加塩形の、式【化１】2008526912.tif 000013〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｖ１、Ｖ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ＡＡおよびｎは明細書に定義の通りであり、本大環状環に含まれる環原子の数は１４個、１５個、１６個、１７個または１８個である。〕の新規大環状化合物、その製造、薬剤としてのその使用およびそれを含む薬剤に関する。
2008526912.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または酸付加塩形の、式
【化１】
2008526912.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒａ)Ｒｂであり、ここで
ｋは０、１または２であり；そして
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノル−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノル−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルまたは１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基であるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニルまたはピペラジニル基を形成するかの
いずれかであり；
Ｒ３は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｖ１は水素であり、そして
Ｖ２はヒドロキシであるか、または
Ｖ１およびＶ２は一体となってオキソであるかの
いずれかであり；
Ｘ１は(Ｃ１−８)アルキレンであり；
Ｘ２は(Ｃ１−８)アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２)−(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(そのカルボニル官能基を介してＹに結合し、そしてそのアルキレンオキシ部分の酸素原子を介してＡｒに結合している)、Ｎ(Ｒ２)Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２)またはＮ(Ｒ２)であり、ここで、
Ｒ２は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｙは(Ｃ１−１０)アルキレン、(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレン、(Ｃ１−１０)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ−(Ｃ１−６)アルキレンであり；
Ａｒは、所望によりヒドロキシまたはハロゲンで独立してモノ−、ジ−またはトリ−置換されているフェニレンであり、それにＸ１およびＸ２が互いにメタまたはパラ位で結合しており；そして
ＺはＣ(＝Ｏ)であり、
ＡＡは、そのアルファ−アミノ部分の窒素原子を介してＺに結合し、そしてその酸部分のカルボニル官能基を介して、Ｒ３を担持するアミノ部分の窒素原子に結合している天然または非天然アルファ−アミノ酸残基(アルファ−アミノ酸のカルボキシ部分のヒドロキシ基は、Ｒ３を担持するアミノ部分で置換されている)であり、そして
ｎは０または１であるか、または
ＺはＳ(＝Ｏ)２であり、
ＡＡは、そのカルボニル官能基に対してベータ位のメチレン基を介してＺに結合し、そしてそのカルボニル官能基を介してＲ３を担持するアミノ部分の窒素原子に結合している、所望により置換されている１,２−エチレンカルボニル基(天然または非天然アルファ−アミノ酸から、アルファ−アミノ部分のメチレン基での置換により、およびアルファ−アミノ酸のカルボキシ部分のヒドロキシ基の欠失により由来)であり、そして
ｎは１であるかの
いずれかであり、
本大環状環に含まれる環原子の数は１４個、１５個、１６個、１７個または１８個である。〕
の化合物。
【請求項２】
請求項１で定義の、遊離塩基形または酸付加塩形の、式Ｉの化合物の製造法であって、
ａ)ＺがＣ(＝Ｏ)である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化２】
2008526912.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｖ１、Ｖ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ａｒ、ＡＡおよびｎは、式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物をアミド形成により環化するか、または
ｂ)ＺがＳ(Ｏ＝)２であり、そしてＹが(Ｃ１−１０)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化３】
2008526912.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｖ１、Ｖ２、Ｘ１、Ｘ２、ＡｒおよびＡＡは、式Ｉについて定義の通りであり、そしてＬ１およびＬ２は、部分Ｌ１ＣＨ＝ＣＨＬ２が式Ｉで定義のＹに対応するように選択される部分である。〕
の化合物の複分解により環化するか、または
ｃ)ＺがＳ(＝Ｏ)２であり、そしてＹが(Ｃ１−１０)−アルキレンまたは(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物の製造のために、ＺがＳ(＝Ｏ)２であり、そしてＹが(Ｃ１−１０)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物を水素化するか、または
ｄ)Ｒ１がＮ(Ｒａ)Ｒｂであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化４】
2008526912.tif 000012
〔式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ＡＡおよびｎは、式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物と、式ＨＮ(Ｒａ)Ｒｂ(Ｖ)(式中、ＲａおよびＲｂは、式Ｉについて定義の通りである)の化合物を反応させ、
いずれの場合も、その後、所望により得られた化合物を還元、酸化または官能化し、および／または所望により存在する保護基を開裂し、そして、このようにして得られる式Ｉの化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収する
工程を含む、方法。
【請求項３】
薬剤として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物を活性成分として、および医薬担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置用薬剤としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
ベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置用薬剤の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置法であって、そのような対象に治療的に有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
同時のまたは連続的投与のための、治療的有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、および第二の薬剤を含む、組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規大環状化合物、それらの製造、薬剤としてのそれらの使用およびそれらを含む薬剤に関する。
【発明の開示】
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の、式
【化１】
2008526912.tif 000003
〔式中、Ｒ１は(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒａ)Ｒｂであり、ここで
ｋは０、１または２であり；そして
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノル−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノル−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルまたは１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基であるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニルまたはピペラジニル基形成するかの
いずれかであり；
【０００３】
Ｒ３は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｖ１は水素であり、そして
Ｖ２はヒドロキシであるか、または
Ｖ１およびＶ２は一体となってオキソであるかの
いずれかであり；
Ｘ１は(Ｃ１−８)アルキレンであり；
Ｘ２は(Ｃ１−８)アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２)−(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(そのカルボニル官能基を介してＹに結合し、そしてそのアルキレンオキシ部分の酸素原子を介してＡｒに結合している)、Ｎ(Ｒ２)Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２)またはＮ(Ｒ２)であり、ここで、
Ｒ２は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｙは(Ｃ１−１０)アルキレン、(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレン、(Ｃ１−１０)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ−(Ｃ１−６)アルキレンであり；
Ａｒは所望によりヒドロキシまたはハロゲンで独立してモノ−、ジ−またはトリ−置換されているフェニレンであり、それに、Ｘ１およびＸ２が互いにメタまたはパラ位で結合しており；そして
ＺはＣ(＝Ｏ)であり、
ＡＡは、そのアルファ−アミノ部分の窒素原子を介してＺに結合し、そしてその酸部分のカルボニル官能基を介して、Ｒ３を担持するアミノ部分の窒素原子に結合している天然または非天然アルファ−アミノ酸残基(アルファ−アミノ酸のカルボキシ部分のヒドロキシ基は、Ｒ３を担持するアミノ部分で置換されている)であり、そして
ｎは０または１であるか、または
ＺはＳ(＝Ｏ)２であり、
ＡＡは、そのカルボニル官能基に対してベータ位のメチレン基を介してＺに結合し、そしてそのカルボニル官能基を介してＲ３を担持するアミノ部分の窒素原子に結合している、所望により置換されている１,２−エチレンカルボニル基(天然または非天然アルファ−アミノ酸から、アルファ−アミノ部分のメチレン基での置換により、およびアルファ−アミノ酸のカルボキシ部分のヒドロキシ基の欠失により由来)であり、そして
ｎは１１であるかの
いずれかであり、
本大環状環に含まれる環原子の数は１４個、１５個、１６個、１７個または１８個である。〕
の化合物に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物に存在する不斉炭素原子のため、本化合物は純粋な光学活性形または光学異性体混合物、例えばラセミ混合物の形で存在できる。全ての純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
ハロゲンはフッ素、臭素、塩素またはヨウ素である。
【０００５】
アルキルまたはシクロアルキル基または部分の、または、ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一体となって、置換ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニルまたはピペラジニル基であるときの、直前に記載の置換された基上の所望の置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルスルファニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、(Ｃ３−７)シクロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリール(Ｃ１−４)アルキル、所望により置換されているヘテロアリールおよび所望により置換されているヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルから独立して選択される１個から４個の基であり得る。
【０００６】
クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノル−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノル−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イル、１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル、アリールまたはヘテロアリール基または部分の所望の置換基はヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリールおよび所望により置換されているカルバモイルから独立して選択される１個から４個、とりわけ１個から３個の基であり得る。
【０００７】
Ｒａおよび／またはＲｂが置換アリールまたはヘテロアリールであるとき、置換基は、さらに、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−３)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、ヒドロキシル−(Ｃ１−４)アルキルおよび所望により置換されているアミノから選択される１個から３個であり得る。
【０００８】
アミノ基の所望の置換基は、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルおよびヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基であり得る。
【０００９】
カルバモイルの所望の置換基は、(Ｃ１−４)アルキルおよび(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキルから選択される１個または２個の基であり得る。
【００１０】
アリールはナフチルまたは好ましくはフェニルである。それはまたシクロアルキルまたはヘテロ芳香環と縮合してもよい(例えばキノリルまたはインドリル基を形成する)。
【００１１】
ヘテロアリールは、１個、２個または３個の環原子が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である芳香族性５または６員環、例えばチアゾリル、オキサゾリルまたは好ましくはピリジルである。それはまたシクロアルキルまたは芳香族性またはヘテロ芳香環と縮合してもよい(例えばキノリルまたはインドリル基を形成する)。
【００１２】
１個を超える炭素原子を有する非環状炭素含有基または部分は、直鎖または分枝鎖である。
【００１３】
他に定義しない限り、炭素含有基、部分または分子は、１個から８個、好ましくは１個から６個、より好ましくは１個から４個、最も好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。
【００１４】
好ましい態様において、本発明は、以下の通りの遊離塩基形または酸付加塩形の、式Ｉの化合物に関する：
(１)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒａ)Ｒｂであり、そしてＲａ、Ｒｂおよびｋが前記で定義の意味の一つを有する；
(２)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒａ)Ｒｂであり、ＲａおよびＲｂが前記で定義の意味の一つを有し、そしてｋが０である；
(３)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒａ)Ｒｂであり、ｋおよびＲｂが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲａが水素である；
(４)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒａ)Ｒｂであり、ｋおよびＲａが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲｂが所望により置換されている(Ｃ３−７)シクロアルキル、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルまたはクロマン−４−イル基、
好ましくは所望により置換されている(Ｃ３−７)シクロアルキル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、ピリジル(Ｃ１−４)アルキルまたはクロマン−４−イル基、
より好ましくは所望により置換されている(Ｃ３−６)シクロアルキル、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ピリジル(Ｃ１−２)アルキルまたはクロマン−４−イル基、
好ましくは、所望により、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、ハロゲンおよび所望により置換されているアリールから成る群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されている(Ｃ３−６)シクロアルキル、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ピリジル(Ｃ１−２)アルキルまたはクロマン−４−イル基、
より好ましくは所望により置換されているアリールから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている(Ｃ３−６)シクロアルキル、好ましくは所望により置換されているアリールから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているシクロプロピル、より好ましくは置換フェニルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているシクロプロピル、好ましくは(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているシクロプロピル、より好ましくは１位を３−(Ｃ１−８)アルキルフェニルまたは３−ハロゲンフェニルで置換されているシクロプロピル、より好ましくは１位を３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルで置換されているシクロプロピル、より好ましくは１位を３−ブロモフェニルで置換されているシクロプロピル、
より好ましくは所望により(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル(Ｃ１−２)アルキル、好ましくはベンジルまたは３−(Ｃ１−８)アルキルベンジル、より好ましくはベンジル、より好ましくは３−イソプロピルベンジル、より好ましくは３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル、
より好ましくは所望により(Ｃ３−７)シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジル(Ｃ１−２)アルキル、好ましくはピリジルメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている(Ｃ３−７)シクロアルキル、より好ましくは５−(Ｃ３−７)シクロアルキルピリド−３−イルメチル、より好ましくは５−シクロプロピルピリド−３−イルメチル、
より好ましくは所望により、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１個から４個の置換基で置換されているクロマン−４−イル、好ましくは(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されているクロマン−４−イル、より好ましくは２,２,６−トリ(Ｃ１−４)アルキルクロマン−４−イル、２,２−ジ(Ｃ１−４)アルキル−６−ハロゲン−クロマン−４−イルまたは６−ハロゲン−クロマン−４−イル、より好ましくは２,２−ジメチル−６−イソプロピル−クロマン−４−イル、より好ましくは６−ブロモ−２,２−ジメチル−クロマン−４−イル、より好ましくは６−ブロモクロマン−４−イルである；
【００１５】
(５)Ｒ３が前記で定義の意味の一つを有し、好ましくはＲ３が水素である；
(６)Ｖ１およびＶ２が前記で定義の意味の一つを有し、好ましくはＶ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである；
(７)Ｘ１が前記で定義の意味の一つを有し、好ましくはＸ１がＣＨ２である；
(８)Ｘ２が前記で定義の意味の一つを有し、
好ましくはＸ２が(Ｃ１−８)アルキレン、Ｏまたはそのカルボニル官能基を介してＹに結合し、そしてそのアルキレンオキシ部分の酸素原子を介してＡｒに結合しているＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２)−(Ｃ１−８)アルキレンオキシであり、ここで、Ｒ２が水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、
より好ましくは(Ｃ１−４)アルキレン、Ｏまたはそのカルボニル官能基を介してＹに結合し、そしてそのアルキレンオキシ部分の酸素原子を介してＡｒに結合しているＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)−(Ｃ２−６)アルキレンオキシであり、
より好ましくはＣＨ２、より好ましくはＯ、より好ましくはそのカルボニル官能基を介してＹに結合し、その(ＣＨ２)４Ｏ部分の酸素原子を介してＡｒに結合しているＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)−(ＣＨ２)４Ｏである；
(９)Ｙが前記で定義の意味の一つを有し、
好ましくはＹが(Ｃ１−１０)アルキレン、
より好ましくは(Ｃ１−８)アルキレン、
より好ましくは(ＣＨ２)３、より好ましくは(ＣＨ２)４、より好ましくは(ＣＨ２)５、より好ましくは(ＣＨ２)６、より好ましくは(ＣＨ２)７、より好ましくはＣＨ２Ｃ(Ｈ)ＣＨ３である；
(１０)Ａｒが前記で定義の意味の一つを有し、
好ましくはＡｒが非置換フェニレンであり、それにＸ１およびＸ２が互いにメタまたはパラ位で、好ましくはメタ位で結合している；
(１１)Ｚ、ＡＡおよびｎが前記で定義の意味の一つを有し、
好ましくはＺがＣ(＝Ｏ)であり、ＡＡがＮ[(Ｃ１−４)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキル]ＣＨ[(Ｃ１−４)アルキル]Ｃ(＝Ｏ)であり、そしてｎが０または１であるか、またはＺがＳ(＝Ｏ)２であり、ＡＡがＣＨ２ＣＨ[(Ｃ１−４)アルキル]Ｃ(＝Ｏ)であり、そしてｎが１であるかのいずれかであり、
より好ましくはＺがＣ(＝Ｏ)であり、そしてｎが０であり、より好ましくはＺがＣ(＝Ｏ)であり、ＡＡがＮ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(＝Ｏ)であり、そしてｎが１であり、より好ましくはＺがＣ(＝Ｏ)であり、ＡＡがＮ(シクロプロピル)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(＝Ｏ)であり、そしてｎが１であり、より好ましくはＺがＳ(＝Ｏ)２であり、ＡＡがＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(＝Ｏ)であり、そしてｎが１である；
(１２)大環状環に含まれる還原子の数が１４個である；
(１３)大環状環に含まれる還原子の数が１５個である；
(１４)大環状環に含まれる還原子の数が１６個である；
(１５)大環状環に含まれる還原子の数が１７個である；
(１６)大環状環に含まれる還原子の数が１８個である。
【００１６】
好ましい態様(１)から(１６)は、独立して、集合的にまたは任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい。
【００１７】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、実施例に下記の１個以上の、遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は式Ｉの化合物およびその塩の製造法であって、
ａ)ＺがＣ(＝Ｏ)である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化２】
2008526912.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｖ１、Ｖ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ａｒ、ＡＡおよびｎは、式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物をアミド形成により環化するか、または
【００１９】
ｂ)ＺがＳ(Ｏ＝)２であり、そしてＹが(Ｃ１−１０)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化３】
2008526912.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｖ１、Ｖ２、Ｘ１、Ｘ２、ＡｒおよびＡＡは、式Ｉについて定義の通りであり、そしてＬ１およびＬ２は、部分Ｌ１ＣＨ＝ＣＨＬ２が式Ｉで定義のＹに対応するように選択される部分である。〕
の化合物の複分解により環化するか、または
【００２０】
ｃ)ＺがＳ(＝Ｏ)２であり、そしてＹが(Ｃ１−１０)−アルキレンまたは(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物の製造のために、ＺがＳ(＝Ｏ)２であり、そしてＹが(Ｃ１−１０)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物を水素化するか、または
【００２１】
ｄ)Ｒ１がＮ(Ｒａ)Ｒｂであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化４】
2008526912.tif 000006
〔式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ＡＡおよびｎは、式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物と、式ＨＮ(Ｒａ)Ｒｂ(Ｖ)(式中、ＲａおよびＲｂは、式Ｉについて定義の通りである)の化合物を反応させ、
いずれの場合も、その後、所望により得られた化合物を還元、酸化または官能化し、および／または所望により存在する保護基を開裂し、そして、このようにして得られる式Ｉの化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収する
工程を含む、方法に関する。
【００２２】
反応は慣用法に従って、例えば、実施例に記載の通り行い得る。
反応混合物の後処理およびこのようにして得ることができる化合物の精製は、既知の方法に従い行い得る。
【００２３】
酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造でき、逆もそうである。
式Ｉの化合物はまたさらなる慣用法により製造でき、その方法は本発明のさらなる局面であり、例えば実施例に記載の通りである。
【００２４】
式II、III、IVおよびＶの出発物質は既知であるか、または既知化合物から出発して、慣用法に従い、例えば、実施例に記載の通り製造できる。
【００２５】
以後“本発明の薬剤”と呼ぶ式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、インビトロおよび動物で試験したとき、価値ある薬理学的特性を示し、故に、薬剤として有用である。
【００２６】
“本発明の薬剤”は、アスパラギン酸プロテアーゼ(aspartic proteases)の阻害剤であり、このような酵素による処理が関与する障害の処置に使用できる。特にそれらは、ベータ−セクレターゼを阻害し、それ自体、ベータ−アミロイド産生および続くオリゴマーおよび原繊維への凝集を阻害する。
【００２７】
試験１：ヒトＢＡＣＥの阻害
６nM濃度の組み換えＢＡＣＥ(細胞外ドメイン、標準法を使用してバキュロウイルスで発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、０.１％ＣＨＡＰＳ含有１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中、１時間、室温でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)を３μMの最終濃度まで添加し、増加した蛍光をマイクロプレート分光蛍光光度計で１分間隔で２０分、３２５nmの励起および４００nmの発光で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数として、ＢＡＣＥ活性の阻害パーセントから計算する。
【００２８】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
２.５nM濃度の組み換えＢＡＣＥ−２(細胞外ドメイン、標準法を使用してバキュロウイルスで発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、０.１％ＣＨＡＰＳ含有１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中、１時間、室温でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)を３μMの最終濃度まで添加し、増加した蛍光をマイクロプレート分光蛍光光度計で１分間隔で２０分、３２５nmの励起および４００nmの発光で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数として、ＢＡＣＥ−２活性の阻害パーセントから計算する。
【００２９】
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ(標準法を使用してバキュロウイルスでプロカテプシンＤとして発現させ、精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３.７でのインキュベーションにより活性化した)を、種々の濃度の試験化合物と、１００mM  ギ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３.１中、１時間、室温でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を２μMの最終濃度まで添加し、増加した蛍光をマイクロプレート分光蛍光光度計で１分間隔で２０分、３２５nmの励起および４００nmの発光で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数として、カテプシンＤ活性の阻害パーセントから計算する。
【００３０】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を８０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、２４時間、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ細胞培養培地で培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に添加し、細胞を２４時間、試験化合物の存在下で培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０の濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して決定する。化合物の効果を、試験化合物濃度の関数として、アミロイドペプチド放出の阻害パーセントから計算する。
【００３１】
上記試験の少なくとも１つにおいて、“本発明の薬剤”は、２０μMの濃度で活性を示す。
具体的に、実施例４に記載の化合物Ｉは、０.２５μMのＩＣ５０値を有する。
【００３２】
故に、“本発明の薬剤”は、例えば、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知の障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のようなベータアミロイド産生および／または凝集が関与する神経学的および血管障害の処置および／または予防に有用である。
【００３３】
“本発明の薬剤”のいくつかは、ペプシン型アスパルチルプロテアーゼおよびベータ−セクレターゼの近い相同体である、ＢＡＣＥ２(アミロイド前駆体タンパク質ベータ・サイト切断酵素２)またはカテプシンＤ(ＣａｔｈＤ)も阻害する。ＢＡＣＥ２およびＣａｔｈＤ発現と、腫瘍細胞の大きな腫瘍原性および転移能の相関のため、このような阻害剤は、腫瘍細胞と関連する転移工程の抑制に有用である。
【００３４】
上記適用のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における満足行く結果が、約０.１から約１００、好ましくは約１から約５０mg／動物体重kgの１日投与量で得られることが指示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される１日量は約１０から約２０００、好ましくは約１０から約２００mgの“本発明の薬剤”であり、簡便には、１日４回までの分割量で、または持続放出形で投与する。
【００３５】
“本発明の薬剤”は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射溶溶液または懸濁液の形で投与できる。
【００３６】
前記によって、本発明はまた、例えばベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置のための、薬剤として使用するための、“本発明の薬剤”を提供する。
【００３７】
本発明は、さらに、“本発明の薬剤”を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用法で製造できる。単位投与形態は、例えば、約１から約１０００、好ましくは約１から約５００mgの“本発明の薬剤”を含む。
【００３８】
“本発明の薬剤”は、単独で、または、上記の状態の処置に有用な他の薬剤と組み合わせて投与できる。
【００３９】
医薬組み合わせ剤は単位投与形態の形であってよく、そこで、各単位投与形態は、予定された量の２成分を、適当な医薬担体または希釈剤と組み合わせて含む。あるいは、本組み合わせ剤は２成分を別々に含むパッケージの形、例えば２種の活性剤の同時のまたは別々の投与に適した包装またはディスペンサー装置(ここで、これらの薬剤は別々に配置されている)であってよい。
【００４０】
さらに、本発明は、何らかのベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置用薬剤の製造のための、“本発明の薬剤”の使用を提供する。
【００４１】
さらに別の局面において、本発明は、処置を必要とする対象における何らかのベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置法であって、このような対象に治療的に有効量の“本発明の薬剤”を投与することを含む、方法を提供する。
【００４２】
下記実施例は本発明を説明するが、それを限定しない。
【実施例】
【００４３】
略語
【表１】
2008526912.tif 000007
【表２】
2008526912.tif 000008
【００４４】
実施例１：(１０Ｓ,１３Ｓ)−１３−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−９,１０−ジメチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
ａ)(２Ｓ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−アミノ−１−クロロ−ブタン−２−オールヒドロクロライド
２.２３ｇ(６.２６mmol)の[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１)の６３mlのＤＣＭ溶液を０℃に冷却する。１２.６mlの５Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ(６３mmol)溶液を添加し、混合物をｒｔで１.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏから結晶化して、生成物を薄褐色がかった結晶の形で得る。
ｍ．ｐ.：１３２−１３５℃。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.３９。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２５６.１＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.79(br s, 3H), 7.24(t, 1H), 6.90-6.71(m, 3H), 6.09-5.98(m, 2H), 5.39(dd, 1H), 5.25(dd, 1H), 4.56(d, 2H), 3.95-3.89(m, 1H), 3.71(dd, 1H), 3.56-3.47(m, 2H), 2.93(dd, 1H), 2.72(dd, 1H)。
【００４５】
ｂ)｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル]−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌している４０７mg(２mmol)のＢＯＣ−Ｎ−メチル−(Ｌ)−アラニン、４４３mg(２.８mmol)のＨＯＢｔ、５８４mg(２mmol)の(２Ｓ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−アミノ−１−クロロ−ブタン−２−オールヒドロクロライドおよび０.３７９ml(２.２mmol)のＤＩＰＥＡの１５mlのＤＣＭ／ＴＨＦ(２／１)溶液に０℃で４２２mg(２.２mmol)のＥＤＣ.ＨＣｌを添加する。混合物をｒｔに暖め、次いで１６時間撹拌する。２０mlのＤＣＭおよび１０mlの０.５Ｍ  ＨＣｌを添加し、層を分離する。水性相を１０mlのＤＣＭ／ＥｔＯＨ(８０／２０)で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  重炭酸カリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物を褐色がかった油状物の形で得る。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５／４.５／０.５)：０.５５。
【００４６】
ｃ)(Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミドヒドロクロライド
８９０mg(２mmol)の｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル]−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１０mlのＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、４.８mlの５Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ(２４mmol)溶液を添加する。混合物をｒｔで２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２から生成物を薄褐色がかった結晶の形で得る。
ｍ．ｐ.：１７３−１７６℃。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.４２。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３４１.２＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):8.65(br s, 2H), 8.47(d, 1H), 7.14(t, 1H), 6.83-6.71(m, 3H), 6.08-5.97(m, 1H), 5.65(d, 1H), 5.37(dd, 1H), 5.24(dd, 1H), 4.51(d, 2H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.72-3.63(m, 2H), 3.61-3.48(m, 2H), 2.99(dd, 1H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.30(d, 3H)。
【００４７】
ｄ)ペント−４−エン酸｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル]−エチル｝−メチル−アミド
撹拌している１１８mg(１.１８mmol)のペント−４−エン酸、２３７mg(１.５mmol)のＨＯＢｔ、４０４mg(１.０７mmol)の(Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミドヒドロクロライドおよび０.２ml(１.１８mmol)のＤＩＰＥＡの５mlのＤＣＭ溶液に、０℃で２２６mg(１.１８mmol)のＥＤＣ.ＨＣｌを添加する。混合物をｒｔに暖め、次いで６４時間撹拌する。２２mlのＤＣＭ／ＥｔＯＨ(９０／１０)を添加し、混合物を１１mlの０.５Ｍ  ＨＣｌで洗浄する。ＨＣｌ相を１１mlのＤＣＭ／ＥｔＯＨ(９０／１０)で抽出し、合わせた有機層を１１mlの１Ｍ  重炭酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から８０／２０)で精製し、生成物を無色粘性固体の形で得る。
Ｒｆ(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０)：０.１８。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４２３.３＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, 主要ロータマー):7.43(d, 1H), 7.15-7.06(m, 1H), 6.78-6.68(m, 3H), 6.07-5.96(m, 1H), 5.89-5.73(m, 1H), 5.48(d, 1H), 5.37(dd, 1H), 5.23(dd, 1H), 5.07-4.85(m, 3H), 4.51(d, 2H), 4.07-3.93(m, 1H), 3.70-3.57(m, 2H), 3.48-3.40(m, 1H), 2.96(dd, 1H), 2.62(dd, 1H), 2.40(s, 3H), 2.35-2.12(m, 4H), 1.03(d, 3H)。
【００４８】
ｅ)(Ｅ／Ｚ)−(１０Ｓ,１３Ｓ)−１３−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−９,１０−ジメチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),４,１５,１７−テトラエン−８,１１−ジオン
２８５mg(０.６７mmol)のペント−４−エン酸｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル]−エチル｝−メチル−アミドの４mlのＤＣＭ溶液を、１時間以内に、還流している２９mgのGrubbs II触媒の６７mlのＤＣＭ溶液に滴下する。混合物を、次いで５時間還流し、蒸発させる。残渣シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１から９８／２)で精製し、生成物を灰色がかった泡状物の形で得る。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５)：０.３３。
【００４９】
ｆ)(１０Ｓ,１３Ｓ)−１３−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−９,１０−ジメチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
２２６mg(０.５７mmol)の(Ｅ／Ｚ)−(１０Ｓ,１３Ｓ)−１３−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−９,１０−ジメチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),４,１５,１７−テトラエン−８,１１−ジオンの１２mlのＥｔＯＨ溶液をｒｔで２時間、水素雰囲気下、１１５mgの１０％Ｐｄ／Ｃ存在下で撹拌する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させて、生成物を無色泡状物の形で得る。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.５９。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９５.１＝[Ｍ−Ｈ]−。
【００５０】
ｇ)(１０Ｓ,１３Ｓ)−９,１０−ジメチル−１３−(Ｓ)−オキシラニル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
１１０mg(０.２８mmol)の(１０Ｓ,１３Ｓ)−１３−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−９,１０−ジメチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオンの２.８mlのＴＨＦ溶液に、０.６mlの１Ｍ  ＮａＯＨを０℃で滴下する。混合物を４時間、０℃で撹拌する。２.８mlの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を２.８mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物を無色泡状物の形で得る。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.６８。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３６１＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, 主要配座異性体):7.77(d, 1H), 7.16-7.10(m, 1H), 6.81-6.69(m, 3H), 4.97-4.90(m, 1H), 4.07-4.00(m, 2H), 3.81-3.72(m, 1H), 3.62-3.56(m, 1H), 2.92-2.87(m, 2H), 2.74-2.56(m, 5H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.81-1.68(m, 4H), 1.59-1.46(m, 2H), 0.98(d, 3H)。
【００５１】
ｈ)(１０Ｓ,１３Ｓ)−１３−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−９,１０−ジメチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
４０mg(０.１１mmol)の(１０Ｓ,１３Ｓ)−９,１０−ジメチル−１３−(Ｓ)−オキシラニル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオンの６６mg(０.４４mmol)の３−イソプロピル−ベンジルアミン溶液を８０℃で２０時間加熱する。過剰のアミンをトルエンの添加および溶媒の蒸発により除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３  ９９／０.９／０.１から９５／４.５／０.５)で精製し、生成物を得る。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５／４.５／０.５)：０.２８。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５１０.０＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, 主要配座異性体):7.79(d, 1H), 7.40-7.24(m, 5H), 7.14(t, 1H), 6.77-6.68(m, 3H), 5.72(br, 1H), 4.94-4.87(m, 1H), 4.15-3.98(m, 4H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.72-3.64(m, 1H), 3.09-3.01(m, 1H), 2.96-2.84(m, 2H), 2.83-2.73(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.23-2.12(m, 1H), 2.05-1.96(m, 1H), 1.82-1.65(m, 2H), 1.62-1.32(m, 5H), 1.21(d, 6H), 0.92(d, 3H)。
【００５２】
下記化合物１ａから１ｅは、実施例１に記載の一連の反応に準じて、工程ｈ)において、３−イソプロピル−ベンジルアミンの代わりにベンジルアミン、１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルアミン(構成ブロックＣ３)、(Ｒ／Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミン(構成ブロックＣ５)、(Ｒ／Ｓ)−６−ブロモ−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミン(構成ブロックＣ８)または(Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミン(構成ブロックＣ７)のいずれかを使用して製造できる。
【００５３】
実施例１ａ：(１０Ｓ,１３Ｓ)−１３−((Ｒ)−２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−２−エチル]−９,１０−ジメチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.３４。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４６８.０＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, 主要配座異性体):7.59(d, 1H), 7.33-7.24(m, 4H), 7.22-7.16(m, 1H), 7.11(t, 1H), 6.77-6.65(m, 3H), 4.95-4.87(m, 1H), 4.79(br, 1H), 4.05-3.97(m, 2H), 3.92-3.79(m, 1H), 3.69(s, 2H), 3.49-3.40(m, 1H), 3.00-2.93(m, 1H), 2.54-2.39(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.29-1.92(m, 3H), 1.81-1.64(m, 2H), 1.61-1.22(m, 5H), 0.91(d, 3H)。
【００５４】
実施例１ｂ：(１０Ｓ,１３Ｓ)−１３−｛(Ｒ)−２−[１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−９,１０−ジメチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.５９。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７４.０＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, 主要配座異性体):7.96(d, 1H), 7.79(1H), 7.63-7.53(m, 2H), 7.38(t, 1H), 7.12(t, 1H), 6.78-6.66(m, 3H), 5.76(br, 1H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.09-3.96(m, 2H), 3.82-3.71(m, 1H), 3.68-3.59(m, 1H), 3.06-3.00(m, 1H), 2.86-2.61(m, 2H), 2.54-2.42(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.21-2.12(m, 1H), 2.03-1.94(m, 1H), 1.83-1.62(m, 4H), 1.60-1.15(m, 6H), 0.85(d, 3H)。
【００５５】
実施例１ｃ：(１０Ｓ,１３Ｓ)−１３−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−((Ｒ／Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミノ)−エチル]−９,１０−ジメチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５／４.５／０.５)：０.１７。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５８０.０＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, ２個のジアステレオマー):7.93(d, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.14(t, 1H), 6.95-6.90(m, 1H), 6.83-6.72(m, 2H), 6.59-6.55(m, 1H), 4.9(br, 1H), 4.17-4.10(m, 2H), 4.03-3.92(m, 1H), 3.84-3.75(m, 1H), 3.50-3.35(m, 3H), 3.09-3.02(m, 1H), 2.96-2.73(m, 4H), 2.70-2.55(m, 3H), 2.12-2.05(m, 0.5H), 2.02-1.96(m, 0.5H), 1.90(s, 2H), 1.83-1.67(m, 5H), 1.65-1.57(m, 0.5H), 1.54-1.46(m, 0.5H), 1.36(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.13(d, 1.5H), 1.07(d, 1.5H)。
【００５６】
実施例１ｄ：(１０Ｓ,１３Ｓ)−１３−[(Ｒ)−２−((Ｒ／Ｓ)−６−ブロモ−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−９,１０−ジメチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５／４.５／０.５)：０.３９。
ＭＳ(ＥＳ＋)：６１８.０＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００５７】
実施例１ｅ：(１０Ｓ,１３Ｓ)−１３−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−((Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミノ)−エチル]−９,１０−ジメチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.５６。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５８０.０＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, 主要配座異性体):7.88(d, 1H), 7.66(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.21-7.16(m, 1H), 7.06-6.92(m, 3H), 6.86-6.81(m, 1H), 5.24-5.13(m, 1H), 5.07-4.99(m, 1H), 4.39-4.13(m, 3H), 4.08-3.99(m, 1H), 3.79-3.68(m, 1H), 3.30-3.20(m, 1H), 3.09-3.01(m, 1H), 2.96-2.78(m, 3H), 2.59(s, 3H), 2.52-2.43(m, 1H), 2.36(dd, 1H), 2.30-2.20(m, 2H), 2.06-1.92(m, 2H), 1.87-1.55(m, 10H), 1.46-1.39(m, 12H)。
【００５８】
下記化合物２ａから２ｄは、実施例１に記載の一連の反応に準じて、[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１)から出発して、工程ｄ)においてペント−４−エン酸の代わりにヘプト−６−エン酸、ヘキシ−５−エン酸、ブト−３−エン酸またはアクリル酸のいずれかを使用して、製造できる。
【００５９】
実施例２ａ：(１２Ｓ、１５Ｓ)−１５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１１,１２−ジメチル−２−オキサ−１１,１４−ジアザ−ビシクロ[１５.３.１]ヘニコサ−１(２１),１７,１９−トリエン−１０,１３−ジオン
ＭＳ(ＥＳ＋)：５３８＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.27-7.10(m, 5H), 6.82(d, 1H), 6.70-6.60(m, 2H), 6.02(d, 1H), 5.14(ddd, 1H), 4.28-4.18(m, 1H), 4.05-3.95(m, 2H), 3.80(d, 2H), 3.62(s, 3H), 3.62-3.40(m, 4H), 3.22(dd, 1H), 2.95(m, 1H), 2.72(m, 2H), 2.53(dd, 1H), 2.20-1.50(m, 9H), 1.35-1.08(m, 9H)。
【００６０】
実施例２ｂ：(１１Ｓ,１４Ｓ)−１４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１０,１１−ジメチル−２−オキサ−１０,１３−ジアザ−ビシクロ[１４.３.１]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−９,１２−ジオン
ＭＳ(ＥＳ＋)：５２４＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.27-7.10(m, 5H), 6.83(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.58(s, 1H), 5.95(d, 1H), 5.13(ddd, 1H), 4.30-4.18(m, 1H), 4.18-4.05(m, 1H), 4.05-3.98(m, 1H), 3.80(d, 2H), 3.62(s, 3H), 3.62-3.54(m, 2H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.09(dd, 1H), 2.95(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.15-2.05(m, 1H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.90-1.60(m, 3H), 1.60-1.40(m, 3H), 1.35-1.08(m, 9H)。
【００６１】
実施例２ｃ：(９Ｓ,１２Ｓ)−１２−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−８,９−ジメチル−２−オキサ−８,１１−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−７,１０−ジオン
ＨＰＬＣ  [(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、１ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)]  保持時間：３.７６分。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４９６＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００６２】
実施例２ｄ：(８Ｓ,１１Ｓ)−１１−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−７,８−ジメチル−２−オキサ−７,１０−ジアザ−ビシクロ[１１.３.１]ヘプタデカ−１(１７),１３,１５−トリエン−６,９−ジオン
ＨＰＬＣ  [(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、１ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)]  保持時間：３.８２分。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４８２＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００６３】
実施例３：(１０Ｓ,１３Ｓ)−９−シクロプロピル−１３−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１０−メチル−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
表題化合物を、実施例１に記載の一連の反応に準じて、[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１)から出発して、工程ｂ)においてＢＯＣ−Ｎ−メチル−(Ｌ)−アラニンの代わりに(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−プロピオン酸(構成ブロックＡ３)を使用して、製造できる。
ＬＣ／ＭＳ  [(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、１ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)]  保持時間：４.５６分。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５３６＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００６４】
実施例４：(３Ｓ,６Ｓ)−３−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−６,７−ジメチル−４,７−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１８),１５(１９),１６−トリエン−５,８−ジオン
表題化合物を、実施例１に記載の一連の反応に準じて、[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１)の代わりに[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ２)から出発して、工程ｄ)においてペント−４−エン酸の代わりにヘキシ−５−エン酸を使用して、製造できる。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５／４.５／０.５)：０.１８。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５０８.６＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００６５】
実施例４ａ：(３Ｓ,６Ｓ)−３−｛(Ｒ)−２−[(５−シクロプロピル−ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−６,７−ジメチル−４,７−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１８),１５(１９),１６−トリエン−５,８−ジオン
表題化合物を、実施例４に記載の一連の反応に準じて、最終工程において３−イソプロピル−ベンジルアミンの代わりにＣ−(５−シクロプロピル−ピリジン−３−イル)−メチルアミン(構成ブロックＣ２)を使用して、製造できる。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.３８。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５２９.０＝[Ｍ＋Ｎａ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, 主要配座異性体):7.31(d, 1H), 5.85-5.69(m, 2H), 5.33-5.25(m, 1H), 5.03-4.86(m, 5H), 3.89-3.74(m, 1H), 3.62-3.45(m, 2H), 3.43-3.32(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.34-2.16(m, 2H), 2.07-1.95(m, 4H), 1.55-1.20(m, 13H), 1.17(d, 3H), 0.90-0.74(m, 3H)。
【００６６】
実施例５：(３Ｓ,６Ｓ)−３−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−６,７−ジメチル−４,７−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−５,８−ジオン
表題化合物を、実施例１に記載の一連の反応に準じて、[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１)の代わりに[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ２)から出発して、製造できる。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.３８。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４９４.０＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, 主要配座異性体):7.60(d, 1H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.15-7.05(m, 3H), 6.99-6.88(m, 3H), 4.97-4.89(m, 1H), 4.87(br, 1H), 3.99-3.88(m, 1H), 3.74-3.63(m, 2H), 3.53-3.45(m, 1H), 3.09-2.97(m, 1H), 2.90-2.81(m, 1H), 2.60-2.32(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.00-1.74(m, 4H), 1.67-1.51(m, 3H), 1.49-1.32(m, 3H), 1.20(d, 6H), 0.95(d, 3H)。
【００６７】
実施例６：(９Ｓ,１２Ｓ)−１２−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−９−メチル−７,７−ジオキソ−２−オキサ−７ラムダ＊６＊−チア−１１−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−１０−オン
表題化合物を、実施例１に記載の一連の反応に準じて、[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１)から出発して、工程ｂ)においてＢＯＣ−Ｎ−メチル−(Ｌ)−アラニンの代わりに(Ｓ)−２−メチル−３−(プロプ−２−エン−１−イルスルホニル)−プロピオン酸(構成ブロックＡ４)を使用して、続いて閉環複分解およびその後の工程により製造できる。
ｍ．ｐ.：１４８−１５０℃。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.１９。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５１７＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.88(d, 1H), 7.22-7.04(m, 5H), 6.79(s, 1H), 6.77-6.71(m, 2H), 4.91(br, 1H), 4.18-4.08(m, 2H), 3.93-3.82(m, 1H), 3.72-3.62(m, 2H), 3.47-3.38(m, 1H), 3.30-3.19(m, 1H), 3.05-2.99(m, 1H), 2.97-2.80(m, 3H), 2.78-2.69(m, 1H), 2.67-2.42(m, 4H), 1.83-1.67(m, 4H), 1.20(d, 6H), 1.03(d, 3H)。
【００６８】
下記化合物６ａから６ｃは、実施例６に記載の一連の反応を使用して、[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１)から出発して、最終工程において、３−イソプロピル−ベンジルアミンのかわりに１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルアミン(構成ブロックＣ３)、(Ｒ／Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミン(構成ブロックＣ５)または(Ｒ／Ｓ)−６−ブロモ−クロマン−４−イルアミン(構成ブロックＣ６)のいずれかを使用して、製造できる。
【００６９】
実施例６ａ：(９Ｓ,１２Ｓ)−１２−｛(Ｒ)−２−[１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−９−メチル−７,７−ジオキソ−２−オキサ−７ラムダ＊６＊−チア−１１−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−１０−オン
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５)：０.２２。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７９／５８１＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):8.06(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.16(t, 1H), 6.79-6.70(m, 3H), 5.80(d, 1H), 4.18-4.08(m, 2H), 3.83-3.73(m, 1H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.18-3.03(m, 3H), 2.96-2.77(m, 3H), 2.74-2.61(m, 3H), 2.54-2.37(m, 1H), 1.83-1.64(m, 4H), 1.55-1.38(m, 2H), 1.32-1.12(m, 2H), 0.94(d, 3H)。
【００７０】
実施例６ｂ：(９Ｓ,１２Ｓ)−１２−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−((Ｒ／Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミノ)−エチル]−９−メチル−７,７−ジオキソ−２−オキサ−７ラムダ＊６＊−チア−１１−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−１０−オン
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５／４.５／０.５)：０.３３。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５８７＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００７１】
実施例６ｃ：(９Ｓ,１２Ｓ)−１２−[(Ｒ)−２−((Ｒ／Ｓ)−６−ブロモ−クロマン−４−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−９−メチル−７,７−ジオキソ−２−オキサ−７ラムダ＊６＊−チア−１１−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−１０−オン
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５／４.５／０.５)：０.２６。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５９５／５９７＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, ２個のジアステレオマー):8.20(d, 0.5H), 8.10(d, 0.5H), 7.77(s, 0.5H), 7.70(s, 0.5H), 7.48-7.38(m, 1H), 7.17(t, 1H), 6.79-6.71(m, 4H), 5.92(d, 0.5H), 5.81(d, 0.5H), 4.66-4.52(m, 1H), 4.37-4.05(m, 4H), 3.97-3.83(m, 1H), 3.80-3.69(m, 1H), 3.25-3.01(m, 3H), 3.00-2.76(m, 4H), 2.71-2.62(m, 1H), 2.54-2.43(m, 1H), 2.38-2.13(m, 2H), 1.84-1.65(m, 4H), 1.12(d, 1.5H), 1.02(d, 1.5H)。
【００７２】
実施例７：(１０Ｒ,１３Ｓ)−１３−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１０−メチル−２−オキサ−７,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
表題化合物を、実施例１に記載の一連の反応に準じて、[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１)から出発して、工程ｂ)においてＢＯＣ−Ｎ−メチル−(Ｌ)−アラニンの代わりに(Ｒ)−Ｎ−アリル−２−メチル−スクシナミン酸(構成ブロックＡ５)を使用して、続いて閉環複分解および続く反応工程により、製造できる。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４９６＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.64(d, 1H), 7.58(q, 1H), 7.21-7.14(m, 2H), 7.11-7.04(m, 3H), 6.73-6.68(m, 2H), 6.65-6.60(m, 1H), 4.82(br s, 1H), 4.04-3.88(m, 3H), 3.73-3.61(m, 2H), 3.43-3.35(m, 2H), 3.04(d, 1H), 2.89-2.80(m, 1H), 2.79-2.70(m, 1H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.22(dd, 1H), 1.77-1.57(m, 4H), 1.46-1.34(m, 1H), 1.19(d, 6H), 0.89(d, 3H)。
【００７３】
下記化合物７ａおよび７ｂは、実施例７に記載の一連の反応に準じて、[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１)から出発して、最終工程において３−イソプロピル−ベンジルアミンの代わりに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミン(構成ブロックＣ１)または１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミン(構成ブロックＣ４)のいずれかを使用して、製造できる。
【００７４】
実施例７ａ：(１０Ｒ,１３Ｓ)−１３−[(Ｒ)−２−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１０−メチル−２−オキサ−７,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
ＭＳ(ＥＳ＋)：５１０＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.64(d, 1H), 7.58(q, 1H), 7.31(s, 1H), 7.24-7.17(m, 2H), 7.11-7.05(m, 2H), 6.74-6.67(m, 2H), 6.65-6.61(m, 1H), 4.82(br s, 1H), 4.03-3.88(m, 3H), 3.66(d, 2H), 3.43-3.34(m, 2H), 3.04(d, 1H), 2.79-2.70(m, 1H), 2.68-2.60(m, 1H), 2.59-2.41(m, 2H), 2.22(dd, 1H), 1.77-1.57(m, 4H), 1.45-1.36(m, 1H), 1.27(s, 9H), 0.89(d, 3H)。
【００７５】
実施例７ｂ：(１０Ｒ,１３Ｓ)−１３−｛(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−１０−メチル−２−オキサ−７,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−８,１１−ジオン
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.３３。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５３６＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.63-7.55(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.19-7.13(m, 2H), 7.07(t, 1H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.72-6.66(m, 2H), 6.64-6.60(m, 1H), 4.68(d, 1H), 4.02-3.84(m, 3H), 3.40-3.33(m, 1H), 3.05-2.98(m, 1H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.56-2.52(m, 1H), 2.44-2.36(m, 1H), 2.22(dd, 1H), 1.76-1.55(m, 5H), 1.45-1.34(m, 1H), 1.27(s, 9H), 0.94-0.80(m, 7H)。
【００７６】
出発物質は、下記の通り製造できる。
非天然アミノ酸は文献に記載され、当分野で既知の方法により製造できる(例えば、Tetrahedron 2002, 58, 6951-6963、またはJ. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125-10138参照)。
【００７７】
構成ブロックＡ１：(Ｓ)−３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
ｍ．ｐ.：８０−８１℃。
[α]Ｄ２２：＋３９.１°(ｃ＝１.２９、ＣＨＣｌ３)。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０)：０.６９。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４０８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.45-7.29(m, 5H), 7.27(d, 1H), 7.18(t, 1H), 6.89(s, 1H), 6.87-6.81(m, 1H), 6.79(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.21-4.14(m, 1H), 3.60(s, 3H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.84-2.77(m, 1H), 1.33(s, 9H)。
【００７８】
構成ブロックＡ２：(Ｓ)−３−(３−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
ｍ．ｐ.：６０−６１℃。
[α]Ｄ２２：＋５０.８°(ｃ＝１.００、ＣＨＣｌ３)。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０)：０.５４。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３８０＝[Ｍ＋Ｎａ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.44(s, 1H), 7.41-7.36(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.23(d, 2H), 4.23-4.15(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.87-2.79(m, 1H), 1.32(s, 9H)。
【００７９】
構成ブロックＡ３：(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−プロピオン酸
１.５ml(２１.５mmol、３.８５当量)のシクロプロピルアミンの１mlの水溶液に、０.５ml(５.５７mmol、１当量)の(＋)−２−ブロモ−プロピオン酸を添加する。２mlの飽和重炭酸ナトリウムを２時間後に添加し、反応混合物を４８時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を５mlの１Ｎ  水酸化ナトリウムおよび５mlのＴＨＦに溶解する。１.００ｇ(４.５８mmol、０.８２当量)の(ＢＯＣ)２Ｏを添加し、反応混合物を４８時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでｐＨが酸性になるまで酸性化する。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣カラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ９０／１０／０.５／１)で精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＥＳ−)：２２８＝[Ｍ−Ｈ]−。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):4.80-4.60(br s, 1H), 2.60-2.40(br s, 1H), 1.60-1.40(m, 12H), 0.80-0.60(m, 2H), 0.60-0.40(m, 2H)。
【００８０】
構成ブロックＡ４：(Ｓ)−２−メチル−３−(プロプ−２−エン−１−イルスルホニル)−プロピオン酸
ａ)(Ｓ)−３−アリルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸
８.１１ｇ(５０mmol)の(Ｓ)−３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸および４.２３ml(５０mmol)のアリルブロマイドの８０mlのＭｅＯＨ溶液に、０℃で３７.５ml(１５０mmol)の４Ｎ  水酸化ナトリウムを滴下する。反応混合物を２時間、ｒｔで撹拌し、次いで０℃で１６５ml(１６５mmol)の１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×１６５ml)で抽出する。合わせた有機相を１５０mlの飽和水性塩化ナトリウムおよび１５０mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を無色油状物の形で得る。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５)：０.５０。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１４２.９＝[Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ]＋、１６０.９＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００８１】
ｂ)(Ｓ)−２−メチル−３−(プロプ−２−エン−１−イルスルホニル)−プロピオン酸
８.７ｇ(５０mmol)の(Ｓ)−３−アリルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸の１６０mlのアセトニトリルおよび４０mlの水の溶液に、０℃で２０.２ｇ(６５mmol)のOxone(登録商標)を添加する。混合物をｒｔで１７時間撹拌する。次いで、さらに１０.１ｇ(３２.５mmol)のOxone(登録商標)を添加し、さらに２時間後、２０.２ｇ(６５mmol)のOxone(登録商標)を添加する。その後、撹拌を３時間続ける。混合物を４００mlの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２００ml)で抽出する。合わせた有機相を２００mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を無色油状物の形で得る。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５)：０.３７。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２１４.９＝[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【００８２】
構成ブロックＡ５：(Ｒ)−Ｎ−アリル−２−メチル−スクシナミン酸
ａ)(Ｒ)−２−メチル−コハク酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
１.４６ｇ(１０mmol)の(Ｒ)−２−メチル−コハク酸４−メチルエステルおよび４.５ｇ(２０mmol)の(ＢＯＣ)２Ｏの２０mlのｔＢｕＯＨ溶液に、３６７mg(３mmol)のＤＭＡＰを添加する。混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、溶媒を減圧下除去し、残渣を５０mlのＤＣＭに取り込む。混合物を０.５Ｍ  ＨＣｌ(３×３０ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を無色油状物の形で得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２０３.２＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):3.70(s, 3H), 2.87-2.78(m, 1H), 2.69(dd, 1H), 2.37(dd, 1H), 1.46(s, 9H), 1.20(d, 3H)。
【００８３】
ｂ)(Ｒ)−２−メチル−コハク酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.５５ｇ(９.８９mmol)の(Ｒ)−２−メチル−コハク酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルの２０mlのＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１／１)溶液に、０℃で、１０ml(２０mmol)の２Ｍ  水酸化ナトリウムを添加する。混合物を４時間０℃で撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ２−３に酸性化する。有機溶媒を蒸発させる。残留水性溶液をＤＣＭ(３×３０ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を無色油状物の形で得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：１８９.２＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):2.86-2.78(m, 1H), 2.73(dd, 1H), 2.43(dd, 1H), 1.46(s, 9H), 1.22(d, 3H)。
【００８４】
ｃ)(Ｒ)−Ｎ−アリル−２−メチル−スクシナミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌している１.７５ｇ(９.３mmol)の(Ｒ)−２−メチル−コハク酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２.０１ｇ(１３.０mmol)のＨＯＢｔおよび０.７８ml(１０.２mmol)のアリルアミンの５０mlのＤＣＭ溶液に、０℃で２.１８ｇ(１１.２mmol)のＥＤＣ.ＨＣｌを添加する。混合物をｒｔに暖め、撹拌を１６時間続ける。８mlのＥｔＯＨを添加し、混合物を０.５Ｍ  炭酸ナトリウム(２×３０ml)、０.５Ｍ  ＨＣｌ(２×３０ml)および水(３０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物油状物の形で得る。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５)：０.６９。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２２８.２＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/CD3OD {10/1}):5.89-5.79(m, 1H), 5.77(br s, 1H), 5.23-5.12(m, 2 H), 3.91-3.87(m, 2H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.57(dd, 1H), 2.23(dd, 1H), 1.46(s, 9H), 1.21(d, 3H)。
【００８５】
ｄ)(Ｒ)−Ｎ−アリル−２−メチル−スクシナミン酸
１.９８ｇ(８.７mmol)の(Ｒ)−Ｎ−アリル−２−メチル−スクシナミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの３０mlのＤＣＭ溶液に、３.５７ml(２１.８mmol)のトリエチルシランおよび８.７６ml(１１３mmol)のＴＦＡを添加し、混合物を３時間撹拌し、次いでトルエン(３×３０ml)との共蒸発により濃縮し、固体生成物を得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：１７２.０＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):5.93(br s, 1H), 5.89-5.79(m, 1H), 5.25-5.17(m, 2H), 4.70(br s, 1H), 3.94-3.91(m, 2H), 3.06-2.97(m, 1H), 2.65(dd, 1H), 2.41(dd, 1H), 1.29(d, 3H)。
【００８６】
構成ブロックＢ１：[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
５.８１ｇ(１５mmol)の(Ｓ)−３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成ブロックＡ１)の１５０mlのＥｔＯＨ溶液をｒｔで水素雰囲気下、２時間、１.５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ存在下撹拌する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させて、生成物を無色固体の形で得る。
ｍ．ｐ.：６１−６５℃。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.３４。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３１８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):9.27(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.04(t, 1H), 6.63-6.56(m, 3H), 4.15-4.07(m, 1H), 3.60(s, 3H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.79-2.71(m, 1H), 1.33(s, 9H)。
【００８７】
ｂ)(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
２.３４ｇ(７.５mmol)の(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルの１５mlのアセトン溶液に、１.２５ｇ(９.７５mmol)の粉末Ｋ２ＣＯ３および０.７６ml(９mmol)のアリルブロマイドを添加し、混合物を１６時間、８０℃で撹拌する。１５mlの水を添加し、混合物をＤＣＭ(２×１５ml)で抽出する。合わせた有機層を７.５mlの１Ｍ  水酸化ナトリウムおよび７.５mlの半分飽和の塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物を無色固体の形で得る。
ｍ．ｐ.：５０−５１℃。
[α]Ｄ２２：＋４０.９°(ｃ＝１.１８、ＣＨＣｌ３)。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.７０。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３５８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.25(d, 1H), 7.17(t, 1H), 6.83-6.75(m, 3H), 6.08-5.97(m, 1H), 5.40-5.34(m, 1H), 5.26-5.21(m, 1H), 4.52(d, 2H), 4.19-4.12(m, 1H), 3.61(s, 3H), 2.98-2.92(m, 1H), 2.84-2.77(m, 1H), 1.33(s, 9H)。
【００８８】
ｃ)[(Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.４３ｇ(７.２４mmol)の(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルの７２mlのＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、２.１ml(２９mmol)のクロロヨードメタンを添加する。ＬＤＡの１.４３Ｍ  ＴＨＦ溶液(２５.２ml、３６.２mmol)を滴下し、その間反応混合物の温度を−７５℃未満に維持する。混合物をさらに３０分撹拌し、次いで１０.８ml(１８８mmol)の氷酢酸で注意深くクエンチし、その間温度を−６５℃未満に維持する。１５分、−７８℃で撹拌後、混合物を０℃に暖め、１１０mlの半分飽和の水性塩化ナトリウム溶液を添加する。混合物をＴＢＭＥ(２×１１０ml)で抽出し、合わせた有機層を１１０mlの１Ｍ  亜硫酸ナトリウムおよび１１０mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物を得る。
Ｒｆ(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０)：０.５５。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７５.８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【００８９】
ｄ)[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌している５６８mg(１４.５mmol)の水素化ホウ素ナトリウムの４３mlのＥｔＯＨ溶液を−７８℃に冷却し、４.３６ｇ(７.２４mmol)の[(Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１４５mlのＥｔＯＨ溶液を滴下し、その間混合物の温度を−７０℃未満に維持する。−７８℃で撹拌を３０分続け、次いで３６.８mlの１Ｍ  ＨＣｌを滴下し、混合物をｒｔに暖める。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留水性溶液をＥｔＯＡｃ(２×７２ml)で抽出する。合わせた有機層を３６mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から５０／５０)で精製し、生成物を薄褐色固体の形で得る。
ｍ．ｐ.：１４０−１４３℃。
[α]Ｄ２２：−１２.３°(ｃ＝１.０２、ＣＨＣｌ３)。
Ｒｆ(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０)：０.４３。
ＭＳ(ＥＳ−)：３５４＝[Ｍ−Ｈ]−。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.13(t, 1H), 6.79-6.70(m, 3H), 6.68(d, 1H), 6.08-5.97(m, 1H), 5.42-5.34(m, 2H), 5.23(d, 1H), 4.50(d, 2H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.61-3.52(m, 2H), 3.50-3.44(m, 1H), 2.98-2.92(m, 1H), 1.28(s, 9H)。
【００９０】
構成ブロックＢ２：[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)(Ｓ)−３−(３−アリル−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
４.２１ｇ(１１.７５mmol)の(Ｓ)−３−(３−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成ブロックＡ２)、５.５８ml(１７.６mmol)のアリルトリブチル錫および１.５１ｇ(３５.３mmol)のリチウムクロライドの１１８mlのジメチルアミド溶液を脱気する。アルゴン雰囲気下３６７mg(０.５９mmol)のＳＫ−ＣＣ０２−Ａを添加し、混合物を１００℃で１７時間撹拌する。４１mlの飽和フッ化カリウム溶液を０℃で添加後、混合物をｒｔで３０分撹拌し、得られる懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ(３×５９ml)で洗浄し、濾液の層を分離する。水性相を１７９mlのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０)で精製し、生成物を黄色油状物の形で得る。
Ｒｆ(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.３１。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３４２.１＝[Ｍ＋Ｎａ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.26(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.06-6.99(m, 3H), 5.98-5.87(m, 1H), 5.18-5.00(m, 2H), 4.18-4.10(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.32(d, 2H), 2.98-2.91(m, 1H), 2.87-2.79(m, 1H),1.32(s, 9H)。
【００９１】
ｂ)[(Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.９５ｇ(６.１mmol)の(Ｓ)−３−(３−アリル−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルの６１mlのＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、１.８ml(２４.４mmol)のクロロヨードメタンを添加する。ＬＤＡの１.４７Ｍ  ＴＨＦ溶液(２０.８ml、３０.５mmol)を滴下し、その間反応混合物の温度を−７３℃未満に維持する。混合物をさらに３０分撹拌し、次いで９.１ml(１５９mmol)の氷酢酸で注意深くクエンチし、その間温度を−６５℃未満に維持する。１５分、−７８℃で撹拌後、混合物を０℃に暖め、９２mlの半分飽和の水性塩化ナトリウム溶液を添加する。混合物をＴＢＭＥ(２×９２ml)で抽出し、合わせた有機層を９２mlの１Ｍ  亜硫酸ナトリウムおよび９２mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物を得る。
Ｒｆ(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.３４。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５９.８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【００９２】
ｃ)[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌している４７１mg(１２.２mmol)の水素化ホウ素ナトリウムの４４mlのＥｔＯＨ  溶液を−７８℃に冷却し、３.２ｇ(６.１mmol)の[(Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの９０mlのＥｔＯＨ溶液を滴下し、その間反応混合物の温度を−７５℃未満に維持する。−７８℃で、撹拌を１時間続ける。混合物を、次いで１７時間以内にｒｔに暖める。−７８℃で、３１mlの１Ｍ  ＨＣｌを滴下し、混合物をｒｔに暖める。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留水性溶液をＥｔＯＡｃ(２×６１ml)で抽出する。合わせた有機層を６１mlの半分飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から８０／２０)で精製し、生成物を薄褐色固体の形で得る。
ｍ．ｐ.：１２３−１２６℃。
Ｒｆ(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.１９。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３６２.２＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):7.15(t, 1H), 7.04-6.94(m, 3H), 6.67(d, 1H), 5.97-5.87(m, 1H), 5.40(d, 1H), 5.09-4.99(m, 2H), 3.68-3.52(m, 3H), 3.49-3.43(m, 1H), 3.00-2.94(m, 1H), 2.58-2.52(m, 1H), 1.28(s, 9H)。
【００９３】
構成ブロックＣ１：３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミン
ａ)トリフルオロメタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル
氷冷した１０.０ｇ(６５mmol)の３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールの５０mlのピリジン溶液に、３３.３ml(１９８mmol)のＴｆ２Ｏをゆっくり添加する。一晩、ｒｔで撹拌後、混合物を氷水(８００ml)に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)で精製した後、生成物を無色油状物の形で得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：６.２０分。
Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５)：０.７５。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.44-7.39(m, 2H), 7.24-7.23(m, 1H), 7.11(d, 1H), 1.38(s, 9H)。
【００９４】
ｂ)３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾニトリル
２.０ｇ(７.１mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル、１.０ｇ(８.５mmol)のシアン化亜鉛および０.４１ｇ(０.３５mmol)のＰｄ[Ｐ(Ｃ６Ｈ５)３]４の２４mlのＤＭＦ溶液を、１０分、超音波浴で脱気し、次いで一晩８０℃に加熱する。ｒｔに冷却後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)で精製し、生成物を黄色油状物の形で得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：５.１９分。
Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５)：０.３９。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.70(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 1.39(s, 9H)。
【００９５】
ｃ)３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミン
０.８４ｇ(５.１mmol)の３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾニトリル、１mlの２５％水性ＮＨ３および０.１ｇのＲａｎｅｙ−ニッケルの混合物を４０℃で水素化する。反応完了後、触媒を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０)で精製し、生成物を緑色油状物の形で得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：２.８１分。
Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５)：０.２６。
ＭＳ(ＥＳ＋)：１６４＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.40-7.33(m, 3H), 7.20-7.18(m, 1H), 3.90(s, 2H), 1.60(bs, 2H), 1.39(s, 9H)。
【００９６】
構成ブロックＣ２：Ｃ−(５−シクロプロピル−ピリジン−３−イル)−メチルアミン
ａ)５−シクロプロピル−ニコチノニトリル
１.８３ｇ(１０mmol)の５−ブロモ−ニコチノニトリルの２０mlのジオキサン溶液に、６.７ｇ(３０mmol)のリン酸カリウムおよび１.２９ｇ(１５mmol)のシクロプロピルボロン酸を添加する。混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、６３mg(０.１mmol)のＳＫ−ＣＣ０２−Ａを添加する。混合物を１００℃で１７時間撹拌し、２７０mlの水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×２７０ml)で抽出する。合わせた有機層を２７０mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を褐色油状物の形で得る。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２)：０.５２。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１４５.０＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００９７】
ｂ)Ｃ−(５−シクロプロピル−ピリジン−３−イル)−メチルアミン
２.３３ｇ(１０mmol)の５−シクロプロピル−ニコチノニトリルの１００mlのＭｅＯＨ溶液に、Ｒａｎｅｙ−ニッケル[ＭｅＯＨ(３×２０ml)で洗浄]を添加する。混合物を、水素雰囲気下で１６０分撹拌する。触媒をHyfloを通して濾取し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２から８５／１５からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９０／９／１)で精製し、生成物を緑色油状物の形で得る。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.１７。
ＭＳ(ＥＳ＋)：１４９＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):8.25(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.32(t, 1H), 3.67(s, 2H), 1.99(br, 2H), 1.96-1.88(m, 1H), 1.02-0.94(m, 2H), 0.75-0.69(m, 2H)。
【００９８】
構成ブロックＣ３：１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルアミン
表題化合物を３−ブロモ−ベンゾニトリルから出発して、Bertus et al. (J. Org. Chem. 2003, 68, 7133-7136)に記載の通りに製造できる。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、５−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：３.３６分。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.５３。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２１３＝[Ｍ]＋。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):9.05(br s, 3H, NH3), 7.64(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.40(dd,1 H), 7.35(t, 1H), 1.42-1.38(m, 2H), 1.23-1.19(m, 2H)。
【００９９】
構成ブロックＣ４：１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミン
表題化合物を、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾニトリルから出発して、Bertus et al. (J. Org. Chem. 2003, 68, 7133-7136)に記載の通り、製造できる。
Ｒｆ(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０)：０.１９。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１９０.１＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.40-7.38(m, 1H), 7.27-7.26(m, 2H), 7.15-7.12(m, 1H), 1.91(br s, 2H), 1.35(s, 9H), 1.09-1.05(m, 2H), 1.03-0.99(m, 2H)。
【０１００】
構成ブロックＣ５：(Ｒ／Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミン
ａ)６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−オン
３.５ｇ(２０mmol)の１−(２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−エタノン(ＡＰＩＮから市販)の５０mlのトルエン溶液に、２.２ml(３０mmol)のアセトンおよび０.８３ml(１０mmol)のピロリジンを添加し、混合物を、２４時間、Dean-Starkトラップを使用して還流する。ｒｔに冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ  ４０−６０／ＥｔＯＡｃ  ２５／１から１０／１)で精製し、生成物を褐色油状物の形で得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：５.５４分。
Ｒｆ(ＰＥ  ４０−６０／ＥｔＯＡｃ＝２０／１)：０.１３。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２１９＝[Ｍ−Ｈ]＋。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.70(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 2.83(hept, 1H), 1.42(s, 6H), 1.2(d, 6H)。
【０１０１】
ｂ)(Ｒ／Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−オン  ｏｘｉｍｅ
２.２ｇ(１０mmol)の６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−オン、２.１ｇ(３０mmol)のヒドロキシルアミンヒドロクロライドおよび６.９ｇ(５０mmol)の炭酸カリウムの３０mlのＥｔＯＨ中の混合物を、１８時間還流する。溶媒を真空で除去し、残渣を水(３０ml)に取り込む。水性混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物を褐色油状物の形で得て、それはしばらくすると固化する。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：５.２４分。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１)：０.４４。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２３５＝[Ｍ]＋。
【０１０２】
ｃ)(Ｒ／Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミン
２.４ｇ(１０mmol)の(Ｒ／Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−オンオキシムの５０mlのＭｅＯＨ溶液を、１.１mlの濃ＨＣｌ存在下、２４０mgのＰｄ／Ｃ(１０％)を使用して水素化する。反応完了後、触媒を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭに取り込む。ＤＣＭ相を水性炭酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、生成物を得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：３.２４分。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.３９。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２２２＝[Ｍ−Ｈ]＋。
【０１０３】
構成ブロックＣ６：(Ｒ／Ｓ)−６−ブロモ−クロマン−４−イルアミン
１.０ｇ(４.４mmol)の６−ブロモ−クロマン−４−オン(ＳＰＥＣＳから市販)の３０mlのＭｅＯＨ溶液に、６.７ｇ(８８mmol)の酢酸アンモニウムを添加する。１５分、ｒｔで撹拌後、０.８３ｇ(１３.２mmol)のナトリウムシアノボロハイドライドを添加し、混合物を１５時間還流する。ｒｔに冷却後、混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。水性相を２Ｎ  水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調節し、ＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５から９０／１０)で精製し、生成物を無色油状物の形で得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、５−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：３.２４分。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２１２＝[Ｍ−ＮＨ２]＋。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.47(s, 1H), 7.23(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.38-4.20(m, 2H), 4.03(t, 1H), 2.21-2.10(m, 1H), 1.90-1.80(m, 1H), 1.60(br s, 2H)。
【０１０４】
構成ブロックＣ７：(Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミン
ａ)(Ｒ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−オール
４.１８ｇ(１９mmol)の６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−オンおよび２５０mgのモレキュラーシーブ(４Å)の８５mlの無水ＴＨＦ溶液を、２時間、ｒｔ  撹拌するでアルゴン雰囲気下撹拌する。１.９ml(１.９mmol)の(Ｓ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ(１,２−Ｃ)−(１,３,２)オキサザボロール(トルエン中１Ｍ；ＦＬＵＫＡ)を次いで添加する。−２５℃に冷却後、７.１ml(１４.２mmol)のＢＨ３−ＳＭｅ２(ＴＨＦ中２Ｍ)を２０分にわたり添加する。混合物を１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ(２０ml)の添加によりクエンチする。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６／１)で精製し、生成物を黄色油状物の形で得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：４.６３分。
Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１)：０.３３。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２０３＝[Ｍ−ＯＨ]＋。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.30(d, 1H), 7.04(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 4.84(dd, 1H), 2.86(hept, 1H), 2.18(dd, 1H), 1.87(dd, 1H), 1.6(d, 1H), 1.44(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.23(d, 6H)。
【０１０５】
エナンチオマー過剰はキラルＨＰＬＣで決定する(Chiralpak AD-H、４.６×２５０mm、５μm、０.５ml／分、ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９５／５)：９６％ｅｅ、保持時間＝１２.２分(副)および１３.４分(主)。
【０１０６】
ｂ)(Ｓ)−４−アジド−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン
撹拌している氷冷した４.１ｇ(１８mmol)の(Ｒ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−オールおよび６.５６ｇ(２１mmol)のＤＰＰＡの２０mlのトルエンの溶液に、２０分にわたり、３.３０ｇ(２１mmol)のＤＢＵのトルエン(３０ml)溶液を滴下する。撹拌を１５時間、ｒｔで続ける。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６／１)で精製し、生成物を薄黄色油状物の形で得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：６.１５分。
Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１)：０.５０。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２０３＝[Ｍ−Ｎ３]＋。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.17(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 4.58(dd, 1H), 2.86(hept, 1H), 2.16(dd, 1H), 1.99(dd, 1H), 1.44(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.24(d, 6H)。
【０１０７】
ｃ)(Ｓ)−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミン
２.０ｇ(７.５mmol)の(Ｓ)−４−アジド−６−イソプロピル−２,２−ジメチル−クロマンの５０mlのＭｅＯＨ溶液を、５００mgのＰｄ／Ｃ(１０％)を使用して水素化する。反応完了後、触媒を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５)で精製し、生成物を薄黄色油状物の形で得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：３.１６分。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１)：０.３３。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２０３＝[Ｍ−ＮＨ２]＋。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.28(d, 1H), 7.0(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 4.0(dd, 1H), 2.86(hept, 1H), 2.07(dd, 1H), 1.66(dd, 1H), 1.57(s, 2H, NH2), 1.42(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.23(d, 6H)。
エナンチオマー過剰はキラルＨＰＬＣで決定する(Chiralpak AD-H、４.６×２５０mm、５μm、１ml／分、ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９８／２＋０.１％Ｅｔ３Ｎ)：８１％ｅｅ、保持時間＝７.７１分(主)および９.４０分(副)。
【０１０８】
構成ブロックＣ８：(Ｒ／Ｓ)−６−ブロモ−２,２−ジメチル−クロマン−４−イルアミン
表題化合物は、構成ブロックＣ５に記載の一連の反応に準じて、製造できる。
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-3 C18HD、４×７０mm、３μm、１.０ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＡｃＣＮ／１.５分、１００−２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分)保持時間：２.５９分。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１)：０.３７。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２４０＝[Ｍ−ＮＨ２]＋。
【国際調査報告】
2008526912.tif 000014
2008526912.tif 000015
2008526912.tif 000016
2008526912.tif 000017