(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2008510763.tif 000097の新規ピリミジン誘導体、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物。
2008510763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008510763.tif 000094
〔式中、
Ｒ０は水素であり
Ｒ１は水素であるか、またはＣ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、もしくは１個のＮ原子を含む６員ヘテロ環で置換されている１または２個のＮ原子を含む５または６員ヘテロ環であり；
Ｒ２は水素であり
Ｒ３はＣ１−Ｃ７アルキルによって１または２置換されたスルファモイル；Ｃ１−Ｃ７アルキルによって１または２置換されたカルバモイル；１、２、３または４個のＮ原子を含む５または６員ヘテロ環；ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、式中、Ｒ１２は水素または低級アルキルであり、そしてＲ１３は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルであるか、またはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合しているＮと一体となり、２個のＮ原子を含む、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルによって置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ２とＲ３はそれらが結合しているＮと一体となり、ＮまたはＳから独立して選択される２個のヘテロ原子を含む、非置換であるかまたは低級アルキルおよびオキソから独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素であり
Ｒ５はハロゲンであり
Ｒ６は水素であり
Ｒ７は水素；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；非置換であるかまたは低級アルキルで置換されたカルバモイル；１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、１、２または３個のＮもしくはＯ原子を含み、非置換であるかもしくはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５もしくは６員ヘテロ環で置換された、５または６員ヘテロ環；１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環オキシ；ヘテロ環が１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環である、ヘテロ環−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシであり；
Ｒ８は水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換されたカルバモイル；ヘテロ環が１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環である、ヘテロ環−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ；１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ７アルキルアミノから独立して選択される置換基によって１もしくは２置換された５または６員ヘテロ環；１または２個のＮ環原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノによって１〜５置換された５または６員ヘテロ環；ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む１０員２環式ヘテロ環であり；
Ｒ７とＲ８はそれらが結合している原子と一体となり、１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルまたはオキソによって１または２置換された６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ９は水素、１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−アミノで置換された５または６員ヘテロ環であり；
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ７アルコキシである〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ０が水素であり
Ｒ１が水素であるか、または
Ｒ２が水素であり
Ｒ３がＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１２が水素またはＣ１−Ｃ７アルキルであり、そしてＲ１３が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ４が水素であり
Ｒ５がＢｒまたはＣｌであり
Ｒ６が水素であり
Ｒ７が水素；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；非置換であるかまたは低級アルキルで置換されたカルバモイル；１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環；１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環；ヘテロ環が１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環である、ヘテロ環−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシであり；
Ｒ８が水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換されたカルバモイルであり；
ヘテロ環が１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環である、ヘテロ環−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ；１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ７アルキルアミノから独立して選択される置換基によって１または２置換された、５または６員ヘテロ環；１または２個のＮ環原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノによって１〜５置換された５または６員ヘテロ環；ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む１０員２環式ヘテロ環；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ７アルコキシである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ０が水素であり
Ｒ１が水素であるか、または
Ｒ２が水素であり
Ｒ３がＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１２が水素またはＣ１−Ｃ７アルキルであり、そしてＲ１３が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ４が水素であり
Ｒ５がＢｒまたはＣｌであり
Ｒ６が水素であり
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換されたカルバモイル；ヘテロ環が１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環である、ヘテロ環−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ；１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ７アルキルアミノから独立して選択される置換基によって１または２置換された、５または６員ヘテロ環；１または２個のＮ環原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノによって１〜５置換された、５または６員ヘテロ環オキシ；ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ環を含む１０員２環式ヘテロ環であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ７アルコキシである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４】
２−｛５−ブロモ−２−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−［２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−［２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−［２−（５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
４−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
２−｛５−クロロ−２−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［５−ブロモ−２−（２，５−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［２−（５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
７−｛５−クロロ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−ベンズアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
（Ｓ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
７−［５−クロロ−２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−（５−ブロモ−２−｛２−メトキシ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
７−｛５−クロロ−２−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−（５−ブロモ−２−｛２−メトキシ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
（Ｒ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
（Ｒ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−（５−ブロモ−２−｛５−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［（Ｓ）−４−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［（Ｒ）−４−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
５−クロロ−Ｎ２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−クロロ−Ｎ４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−［５−クロロ−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２，４−ジメトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（７−メトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
７−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−（５−ブロモ−２−｛２−メトキシ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
８−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−｛５−クロロ−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−｛５−クロロ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
８−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［５−クロロ−２−（（Ｓ）−４−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［５−クロロ−２−（（Ｒ）−４−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−エトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−イソプロポキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−シクロプロピルメトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
およびそれらの塩
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2008510763.tif 000095
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は請求項１に定義のとおりであり、Ｙは脱離基である〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2008510763.tif 000096
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項１に定義のとおりである〕
の化合物と反応させ、
所望により、置換基が請求項１に定義の意味を有する式（Ｉ）の化合物を請求項１に定義の他の式（Ｉ）の化合物に変換し；
そして得られた遊離形または塩形の式（Ｉ）の化合物を回収し、
所望により遊離形で得られた式（Ｉ）の化合物を所望の塩形に、または得られた塩形を遊離形に変換することを含んでなる方法。
【請求項６】
有効成分として請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項７】
新生物疾患および免疫系障害の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
治療上有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物と、１種以上のさらなる薬剤物質を含み、当該さらなる薬剤物質が新生物疾患または免疫系障害の処置に有用である、組合せ。
【請求項９】
必要とする対象における新生物疾患および免疫系障害の処置法であって、有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
ＦＡＫ、ＡＬＫおよび／またはＩＧＦ−１レセプターの阻害に応答する疾患の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
処置する疾患が増殖性疾患から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
処置する増殖性疾患が乳腫瘍、腎腫瘍、前立腺腫瘍、結腸直腸腫瘍、甲状腺腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、神経腫瘍、肺腫瘍、子宮腫瘍および胃腸腫瘍、並びに骨肉腫および黒色腫から選択される、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリミジン誘導体、それらの製造法、それらの医薬としての使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は第１の局面において、式（Ｉ）
【化１】
2008510763.tif 000003
〔式中、
Ｒ０は水素であり
Ｒ１は水素であるか、またはＣ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、もしくは１個のＮ原子を含む６員ヘテロ環で置換されている１または２個のＮ原子を含む５または６員ヘテロ環であり；
Ｒ２は水素であり
Ｒ３はＣ１−Ｃ７アルキルによって１または２置換されたスルファモイル；Ｃ１−Ｃ７アルキルによって１または２置換されたカルバモイル；１、２、３または４個のＮ原子を含む５または６員ヘテロ環；ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、式中、Ｒ１２は水素または低級アルキルであり、そしてＲ１３は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルであるか、またはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合しているＮと一体となり、２個のＮ原子を含む、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルによって置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ２とＲ３はそれらが結合しているＮと一体となり、ＮまたはＳから独立して選択される２個のヘテロ原子を含む、非置換であるかまたは低級アルキルおよびオキソから独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素であり
Ｒ５はハロゲンであり
Ｒ６は水素であり
【０００３】
Ｒ７は水素；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；非置換であるかまたは低級アルキルで置換されたカルバモイル；１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、１、２または３個のＮもしくはＯ原子を含み、非置換であるかもしくはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５もしくは６員ヘテロ環で置換された、５または６員ヘテロ環；１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環オキシ；ヘテロ環が１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環である、ヘテロ環−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシであり；
Ｒ８は水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換されたカルバモイル；ヘテロ環が１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環である、ヘテロ環−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ；１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ７アルキルアミノから独立して選択される置換基によって１もしくは２置換された５または６員ヘテロ環；１または２個のＮ環原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノによって１〜５置換された５または６員ヘテロ環；ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む１０員２環式ヘテロ環であり；
Ｒ７とＲ８はそれらが結合している原子と一体となり、１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルまたはオキソによって１または２置換された６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ９は水素、１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−アミノで置換された５または６員ヘテロ環であり；
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ７アルコキシであり、好ましくはＣ１−Ｃ７アルコキシである〕
の化合物、好ましくは
【０００４】
２−｛５−ブロモ−２−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−［２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−［２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
【０００５】
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−［２−（５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
４−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
【０００６】
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
２−｛５−クロロ−２−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［５−ブロモ−２−（２，５−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［２−（５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
【０００７】
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
７−｛５−クロロ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−ベンズアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
（Ｓ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
【０００８】
７−［５−クロロ−２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−（５−ブロモ−２−｛２−メトキシ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
７−｛５−クロロ−２−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
【０００９】
２−（５−ブロモ−２−｛２−メトキシ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
（Ｒ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
（Ｒ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−（５−ブロモ−２−｛５−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
【００１０】
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［（Ｓ）−４−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［（Ｒ）−４−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
５−クロロ−Ｎ２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−クロロ−Ｎ４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
【００１１】
４−［５−クロロ−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２，４−ジメトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（７−メトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
【００１２】
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
【００１３】
７−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−（５−ブロモ−２−｛２−メトキシ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
８−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−｛５−クロロ−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−｛５−クロロ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
８−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
【００１４】
８−［５−クロロ−２−（（Ｓ）−４−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［５−クロロ−２−（（Ｒ）−４−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
【００１５】
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−エトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−イソプロポキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−シクロプロピルメトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
およびそれらの塩
から選択されるジフェニル−ピリミジン−ジアミン誘導体を提供する。
【００１６】
本明細書で使用している一般的な用語は、好ましくはこの開示の範囲内において、他に指示がない限り、下記の意味を有する：
化合物、塩等について複数形を使用するとき、これは１個の化合物、塩等も含むことを意図している。
【００１７】
あらゆる不斉炭素原子は、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体配置、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在し得る。したがって、化合物は異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー−純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の可能な互変異性体に関する。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１〜８個、とりわけ４個までの炭素原子を有するアルキル基を意味し、この基は直鎖状であるかまたは１個もしくは複数の分岐を有する分枝鎖状であり；好ましくは、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたはメチル；とりわけメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２０】
Ｃ２−Ｃ８アルケニルは、２〜８個、とりわけ５個までの炭素原子を有するアルケニル基を意味し、この基は直鎖状であるかまたは１個もしくは複数の分岐を有する分枝鎖状であり；好ましくは、Ｃ２−Ｃ８アルケニルは、３−メチル−２−ブテン−２−イル、ブテニルのようなペンチル、１−もしくは２−ブテニルまたは２−ブテン−２−イルのようなブテニル、１−プロペニルもしくはアリルのようなプロペニル、またはビニルである。
【００２１】
Ｃ２−Ｃ８アルキニルは、２〜８個、とりわけ５個までの炭素原子を有するアルキニル基を意味し、この基は直鎖状であるかまたは１個もしくは複数の分岐を有する分枝鎖状であり；好ましくは、Ｃ２−Ｃ８アルキニルは、１−プロピニルもしくはプロパルギルのようなプロピニル、またはアセチレニルである。
【００２２】
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００２３】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシは、とりわけメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００２４】
ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキルは、とりわけヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルである。
【００２５】
ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシは、とりわけ２−ヒドロキシエトキシまたは３−ヒドロキシプロポキシである。
【００２６】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシは、とりわけ２−メトキシエトキシである。
【００２７】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキルは、とりわけメトキシメチル、２−メトキシエチルまたは２−エトキシエチルである。
【００２８】
ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
【００２９】
ハロＣ１−Ｃ８アルキルは、好ましくはクロロＣ１−Ｃ８アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ８アルキル、とりわけトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。
【００３０】
ハロＣ１−Ｃ８アルコキシは、好ましくはクロロＣ１−Ｃ８アルコキシまたはフルオロＣ１−Ｃ８アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシである。
【００３１】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルは、とりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
【００３２】
置換または非置換カルバモイルは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはアミノＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１または２個の置換基によって置換されているカルバモイル、あるいはカルバモイル基の置換基および窒素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子をさらに含む５または６員ヘテロシクリルを意味するカルバモイルであり；そして好ましくはカルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ヒドロキシエチル−メチル−カルバモイル、ジ（ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、またはピリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、とりわけカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである。
【００３３】
置換または非置換スルファモイルは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはアミノＣ１−Ｃ８アルキルから選択される１または２個の置換基によって置換されているスルファモイル、あるいはスルファモイル基の置換基および窒素原子がＮ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子をさらに含む５または６員ヘテロシクリルを意味するスルファモイルであり；そして好ましくはスルファモイル、メチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、シクロプロピルメチル−スルファモイル、２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイル、ジメチルアミノエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ヒドロキシエチル−メチル−スルファモイル、ジ（ヒドロキシエチル）スルファモイル、またはピリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、Ｎ−メチルピペラジノスルホニルまたはモルホリノスルホニル、とりわけスルファモイルまたはメチルスルファモイルである。
【００３４】
置換または非置換アミノは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、アシル、例えばホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルまたはＣ５−Ｃ１０アリールスルホニルから選択される１または２個の置換基によって置換されているアミノであり、そして好ましくは、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、プロピルアミノ、ベンジルアミノ、ヒドロキシエチル−メチル−アミノ、ジ（ヒドロキシエチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル−メチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ、とりわけアミノまたはジメチルアミノである。
【００３５】
アミノＣ１−Ｃ８アルキルは、とりわけアミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルである。
【００３６】
置換または非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールは、所望によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、メチレンジオキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、シアノもしくはニトロによって置換された、例えばフェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；好ましくはフェニル、トリル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニルであり、ここで、置換基はオルト、メタまたはパラ位、好ましくはメタまたはパラ位であり得る。
【００３７】
Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシは、とりわけフェノキシまたはメトキシフェノキシ、例えばｐ−メトキシフェノキシである。
【００３８】
Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルは、とりわけベンジルまたは２−フェニルエチルである。
【００３９】
Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルコキシは、とりわけベンジルオキシまたは２−フェニルエトキシである。
【００４０】
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換５もしくは６員ヘテロシクリルは、不飽和、部分不飽和または飽和であって、そしてさらにベンゾ基または５もしくは６員ヘテロシクリル基に縮合していてもよく、ヘテロまたは炭素原子を介して結合していてもよく、そして例えば、ピロリル、インドリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ピペリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、プリニル、テトラジニル、オキサゾリル、イソキサリル、モルホリニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、およびベンゾオキサジアゾリルである。考慮される置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルバモイル、シアノ、オキソ、またはこの段落で定義の置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロシクリルである。５または６員ヘテロシクリルは、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、そしてとりわけインドリル、ピロリジニル、ピロリドニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソイソチアゾリジニル、ピペリジル、４−アセチルアミノピペリジル、４−メチルカルバモイルピペリジル、４−ピペリジノピペリジル、４−シアノピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、モルホリニル、１−アザ−２，２−ジオキソ−２−チアシクロヘキシル、またはスルホラニルである。
【００４１】
置換もしくは非置換ヘテロシクリルオキシにおいて、ヘテロシクリルは上記定義の意味を有し、そしてとりわけＮ−メチル−４−ピペリジルオキシである。置換もしくは非置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシにおいて、ヘテロシクリルは上記定義の意味を有し、そしてとりわけ２−ピリジノエトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ、３−（Ｎ−メチルピペラジノ）プロポキシまたは２−（１−イミダゾリル）エトキシである。
【００４２】
Ｎ、ＯおよびＳから選択され、そしてベンゼン環と共に２個の隣接する置換基によって形成される、１、２または３個のヘテロ原子を含む、５または６員炭素環式またはヘテロ環式環において、当該環はさらに、例えばＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、またはオキソによって置換されていてもよい。環を構成する２個の隣接する置換基は、好ましくはプロピレン、ブチレン、１−アザ−２−プロピリデン、３−アザ−１−プロピリデン、１，２−ジアザ−２−プロピリデン、２，３−ジアザ−１−プロピリデン、１−オキサプロピレン、１−オキサプロピリデン、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、２−アザ−１−オキソプロピレン、２−アザ−２−メチル−１−オキソプロピレン、１−アザ−２−オキソプロピレン、２−アザ−１，１−ジオキソ−１−チアプロピレンまたは６員環を形成する対応するブチレン誘導体である。
【００４３】
塩は、とりわけ式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００４４】
かかる塩を、例えば酸付加塩として、好ましくは有機もしくは無機酸と、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、とりわけ薬学的に許容される塩を形成する。好適な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。好適な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００４５】
単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も使用することができる。（医薬製剤の形態で適用するとき）薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが治療の目的で使用することができ、したがってそれらの塩が好ましい。
【００４６】
遊離形の新規化合物と、新規化合物の精製または同定における中間体として使用することができる塩を含むそれらの塩形の化合物の密接な関係を考慮すれば、遊離形の化合物についての本明細書のあらゆる記載は、適切かつ便宜であり、そして他に指示がないとき、対応する塩についても言及していると理解するべきである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載のとおり、薬理学的に有用な特徴を有する。
【００４８】
式（Ｉ）において、以下の意味が独立して、集合的に、または任意の組合せもしくはサブコンビネーションであるのが好ましい：
Ａ）
Ｒ０が水素であり
Ｒ１が水素であるか、または
Ｒ２が水素であり
Ｒ３がＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１２が水素またはＣ１−Ｃ７アルキルであり、そしてＲ１３が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ４が水素であり
Ｒ５がＢｒまたはＣｌであり
Ｒ６が水素であり
Ｒ７が水素；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；非置換であるかまたは低級アルキルで置換されたカルバモイル；１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環で置換された、５または６員ヘテロ環；１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環オキシ；ヘテロ環が５または６員ヘテロ環であり、１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された、ヘテロ環−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ；
Ｒ８が水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換されたカルバモイル；ヘテロ環が１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環である、ヘテロ環−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ；１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ７アルキルアミノから独立して選択される置換基によって１または２置換された、５または６員ヘテロ環；１または２個のＮ環原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノによって１〜５置換された、５または６員ヘテロ環オキシ；ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ環を含む１０員２環式ヘテロ環であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ７アルコキシである；
【００４９】
Ｂ）
Ｒ０が水素であり
Ｒ１が水素であるか、または
Ｒ２が水素であり
Ｒ３がＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、式中Ｒ１２が水素またはＣ１−Ｃ７アルキルであり、そしてＲ１３が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ４が水素であり
Ｒ５がＢｒまたはＣｌであり
Ｒ６が水素であり
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換されたカルバモイルであり；ヘテロ環が１、２または３個のＮまたはＯ環原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７アルキルで置換された５または６員ヘテロ環である、ヘテロ環−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ；１、２または３個のＮまたはＯ原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ７アルキルアミノから独立して選択される置換基によって１または２置換された、５または６員ヘテロ環；１または２個のＮ環原子を含み、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノによって１〜５置換された、５または６員ヘテロ環オキシ；ＮまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ環を含む１０員２環式ヘテロ環；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ７アルコキシである；
【００５０】
以下の意味が独立して、集合的に、または任意の組合せもしくはサブコンビネーションであるのがより好ましい：
【表１】
2008510763.tif 000004
【表２】
2008510763.tif 000005
【表３】
2008510763.tif 000006
【表４】
2008510763.tif 000007
【００５１】
式（Ｉ）の化合物としてより好ましくは、置換基が実施例に記載の意味を有するものである。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2008510763.tif 000008
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記定義のとおりであり、Ｙは脱離基、好ましくはハロゲン、例えば臭素、ヨウ素、またはとりわけ塩素である〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2008510763.tif 000009
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させ、
所望により、置換基が上記定義の意味を有する式（Ｉ）の化合物を定義の他の式（Ｉ）の化合物に変換し；
そして得られた遊離形または塩形の式（Ｉ）の化合物を回収し、
所望により遊離形で得られた式（Ｉ）の化合物を所望の塩形に、または得られた塩形を遊離形に変換することを含んでなる方法も提供する。
【００５３】
反応を自体公知の方法で行うことができ、反応条件はとりわけ脱離基Ｙの反応性と式（ＩＩＩ）のアニリンのアミノ基の反応性に依存して、通常好適な溶媒または希釈剤、あるいはそれらの混合物の存在下で、そして所望により酸または塩基の存在下で、冷却または好ましくは加熱しながら、例えば約−３０℃〜約＋１５０℃の温度範囲で、とりわけ約０℃〜＋１００℃、好ましくは室温（約＋２０℃）〜＋８０℃で、解放または密封反応容器で、そして／あるいは不活性ガス、例えば窒素雰囲気下で行うことができる。
【００５４】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の１個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシまたはアミノを、反応に参加させるべきではないために保護するかまたはその必要があるとき、これらはペプチド化合物、セファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用するような基である。
【００５５】
保護基が前駆体に既に存在していてもよく、そして好ましくない２次的反応、例えば置換反応または加溶媒分解に関係する官能基を保護するべきである。保護基は、それら自体が容易に、すなわち好ましくない２次的反応を引き起こすことなく、典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって、または例えば略生理的条件下での酵素作用によって除去され、そして最終生成物中には存在しないことが特徴である。当業者にとって、上記反応でいずれの保護基が好ましいかは既知であるか、あるいは容易に確立することができる。
【００５６】
塩形成基と式（Ｉ）の化合物との塩を自体公知の方法で製造することができる。従って、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することによって得ることができる。
【００５７】
塩を、例えば好適な塩基性試薬、例えばアルカリ金属カルボネート、アルカリ金属ヒドロカルボネート、またはアルカリ金属ヒドロキシド、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離形の化合物に変換することが通常可能である。
【００５８】
立体異性体の混合物、例えばジアステレオマー混合物をそれらの対応する異性体に、好適な分離方法による自体公知の方法によって分離することができる。例えばジアステレオマー混合物を個々のジアステレオマーに、分画結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布および同様の方法によって分離することができる。この分離は出発化合物の段階かまたは式（Ｉ）の化合物自体で行うことができる。エナンチオマーをジアステレオマー塩の形成を通じて、例えばエナンチオマー−純粋なキラル酸と形成した塩によって、またはクロマトグラフィーによって、例えばキラルリガンドと共にクロマログラフ物質を使用するＨＰＬＣによって分離することができる。
【００５９】
この章に記載の変換と同様の反応を、適当な中間体の段階でも行うことができることを強調する。
【００６０】
塩を含む式（Ｉ）の化合物を水和物の形態で得ることができ、あるいはそれらの結晶、例えば結晶化に使用した溶媒を含むことができる（溶媒和物として存在する）。
【００６１】
出発物質として使用する式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）
【化４】
2008510763.tif 000010
の化合物を式（Ｖ）
【化５】
2008510763.tif 000011
の化合物と反応させて得ることができる：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記定義の通りであり、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって、Ｙについての上記定義と同じ脱離基である。反応条件は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応について上記のものである。
【００６２】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、既知であるかまたは既知の方法に従って製造することができる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、インビトロ無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイにおいて試験した場合、有用な薬理学的特性を示し、従って医薬として有用である。とりわけ、本発明の化合物は接着斑キナーゼの阻害剤であり、そして接着斑キナーゼと結合したシグナルカスケードの以上によって引き起こされる状態、とりわけ下記の腫瘍の処置用医薬として有用である。
【００６４】
接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）は、インテグリン介在性アウトサイドインシグナルカスケード（integrin-mediated outside-in signal cascade）の重要な酵素である（D. Schlaepfer et al., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 435-478）。細胞と細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質の相互作用は、細胞表面レセプターを介する増殖、生存および移動に重要な細胞内シグナルとして、インテグリンに変換される。ＦＡＫはインテグリン介在性アウトサイドインシグナルカスケードの重要な役割を果たす。シグナル変換カスケードの引き金はＹ３９７の自己リン酸化である。リン酸化Ｙ３９７はＳｒｃファミリーチロシンキナーゼのＳＨ２結合部位である。結合したｃ−ＳｒｃキナーゼはＦＡＫの他のチロシン残基をリン酸化する。それらの中で、リン酸化Ｙ９２５がＧｒｂ２小アダプタータンパク質のＳＨ２部位の結合部位となる。このＧｒｂ２とＦＡＫの直接結合は、Ｒａｓ−ＥＲＫ２／ＭＡＰキナーゼカスケードのような下流標的の活性化に重要な工程の一つである。
【００６５】
内因性ＦＡＫシグナル伝達の阻害は運動性の減少をもたらし、細胞死を誘導することもある。他方、外因性発現によるＦＡＫシグナル伝達の上昇は細胞運動性を上昇させ、そしてＥＣＭ由来の細胞生存シグナルを変換する。さらに、ＦＡＫは侵襲性および転移性上皮がん、間葉がん、甲状腺がんおよび前立腺がんにおいて過剰発現する。したがって、ＦＡＫの阻害剤は抗腫瘍増殖および転移薬剤である可能性がある。したがって本発明の化合物は、例えば、新生物疾患、とりわけ乳腫瘍、腸（結腸および直腸）がん、胃がんおよび卵巣がん、ならびに前立腺がん、非小細胞性肺がん、小細胞性肺がん、肝臓がん、黒色腫、膀胱腫瘍、ならびに頭部および頸部のがんを有する脊椎動物、とりわけ哺乳類の予防および／または処置を示唆する。
【００６６】
ＦＡＫ阻害と免疫系の関係は、例えばG.A. van Seventer et al., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427に記載がある。したがって、本発明の化合物は、例えばＴリンパ球、Ｂリンパ球、マスト細胞および／または好酸球が介在する免疫系障害、例えば臓器または組織異種もしくは同種移植片の急性または慢性拒絶、アテローム性動脈硬化症、血管形成のような血管損傷による血管閉塞、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなＣＮＳ疾患、がん、ＡＩＤＳのような感染症、感染性ショックもしくは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再灌流障害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックを有する脊椎動物、とりわけ哺乳類の予防および／または処置に有用である。本発明の薬剤はまた、急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）およびそれらに伴う障害、喘息のような呼吸器疾患、または炎症性肝損傷、炎症性糸球体損傷、皮膚症状と免疫学的に関連した障害もしくは疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらに湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎）、炎症性眼疾患、例えばシェーグレン症候群、角結膜炎もしくはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防に有用である。
【００６７】
本発明の化合物は実施例に記載のようなＦＡＫアッセイ系において活性であり、１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲の阻害ＩＣ５０を示す。
【００６８】
本発明の化合物には、ＺＡＰ−７０（７０ｋＤのゼータ鎖結合タンパク質）タンパク質チロシンキナーゼ阻害活性を示すものもある。ＺＡＰ−７０タンパク質チロシンキナーゼの本発明の薬剤との相互作用を、例えばヒトＺＡＰ−７０タンパク質チロシンキナーゼ水溶液によるＬＡＴ−１１（Ｔ細胞の活性化のリンカー）のリン酸化を妨げる能力によって示すことが出来る。したがって本発明の化合物はまた、ＺＡＰ−７０阻害が関係する障害または疾患の予防または処置を示唆する。
本発明の化合物は実施例に記載のようなＺＡＰ−７０アッセイ系において活性であり、１μＭ〜１０μＭの範囲の阻害ＩＣ５０を示す。
【００６９】
本発明の化合物はまた、ＩＧＦ−ＩＲ（インシュリン様増殖因子レセプター１）の良好な阻害剤であり、したがってＩＧＦ−ＩＲ介在性疾患、例えば乳腫瘍、腎臓腫瘍、前立腺腫瘍、直腸結腸腫瘍、甲状腺腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、神経腫瘍、肺腫瘍、子宮腫瘍および胃腸腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫のような増殖性疾患を含む疾患、の処置に有用である。本発明の化合物のＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ活性の効果を、細胞性「キャプチャＥＬＩＳＡ」法を使用して示すことが出来る。このアッセイにおいて、本発明の化合物のインシュリン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）誘導性ＩＧＦ−ＩＲ自己リン酸化を測定する。
【００７０】
本発明の化合物はまた、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）およびＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害を示す。このタンパク質チロシンキナーゼはＡＬＫリガンドとは独立したタンパク質チロシンキナーゼ活性とする核ホスミン（nucleophosmin，ＮＰＭ）と未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の遺伝子融合によってもたらされる。ＮＰＭ−ＡＬＫは血液学的および新生物疾患、例えば未分化大型細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、とりわけＡＬＫ＋ＮＨＬまたはＡｌｋｏｍａｓ、炎症性筋繊維芽腫瘍（ＩＭＴ）および神経芽腫に導く多くの血液学的および他のヒト細胞のシグナル伝達において重要な役割を果たしている（Duyster J et al. 2001 Oncogene 20、5623-5637）。ＮＰＭ−ＡＬＫに加えて、他の遺伝子融合体をヒト血液学的および新生物疾患；主にＴＰＭ３−ＡＬＫ（ＡＬＫと非筋肉性トロポミオシンの融合）で同定した。
【００７１】
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性を、既知の方法を使用して、例えばJ. Wood et al. Cancer Res. 60、2178-2189 (2000)に記載のＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイと同様のＡＬＫの組み換えキナーゼドメインを使用して示すことが出来る。ＧＳＴ−ＡＬＫタンパク質チロシンキナーゼを使用するインビトロ酵素アッセイを９６ウェルプレートで、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１μＣｉ／アッセイ（＝３０μｌ）［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ、２μＭ  ＡＴＰ、３μｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ４：１）Ｐｏｌｙ−ＥＹ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−０２７５）、１％ＤＭＳＯ、２５ｎｇ  ＡＬＫ酵素でのフィルター結合アッセイとして行う。アッセイを１０分間周囲温度でインキュベートする。反応を１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ５０μｌを添加して終了させ、反応混合物を、メタノールで予め湿らせたＭＡＩＰ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Millipore, Bedford, MA, USA）に移し、Ｈ２Ｏで５分間再水和する。洗浄後（０．５％  Ｈ３ＰＯ４）、プレートを液体シンチレーションカウンターで計測する。ＩＣ５０値を阻害率の直線回帰分析により計算する。阻害剤を含まない対照と比較して、式（Ｉ）の化合物は例えば０．００１〜０．５μＭ、とりわけ０．０１〜０．１μＭの濃度で酵素活性を５０％阻害する（ＩＣ５０）。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物はヒトＮＰＭ−ＡＬＫ過剰発現マウスＢａＦ３細胞の増殖を強力に阻害する（DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismenen und Zellkulturen GmbH、Braunschweig、Germany）。ＮＰＭ−ＡＬＫを、ＢａＦ３細胞系をＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐＣＩｎｅｏ（商標）（Promega Corp.、Madison WI、USA）でトランスフェクトして発現し、次いでＧ４１８抵抗性細胞を選択する。非トランスフェクトＢａＦ３細胞は、細胞の生存についてＩＬ−３に依存する。逆に、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞（以後ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ）はＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼから増殖性シグナルを得るため、ＩＬ−３の非存在下で増殖することができる。したがって、推定されるＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼ阻害剤は増殖シグナルを停止させ、抗増殖性活性をもたらすものである。しかし、推定されるＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼ阻害剤の抗増殖性活性は、ＮＰＭ−ＡＬＫとは独立した機構によって増殖性シグナルを供給するＩＬ−３の添加によって克服することができる。［ＦＬＴ３キナーゼを使用する類似の細胞系について、E Weisberg et al. Cancer Cell;1、433-443 (2002)参照］。式（Ｉ）の化合物の阻害活性をおよそ以下のとおりに測定する：ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞（１５，０００／マイクロタイタープレートウェル）を９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物〔ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解〕をＤＭＳＯの最終濃度が１％（ｖ／ｖ）以下となるような方法で一連の濃度（連続希釈）に加える。添加後、プレートを２日間インキュベートし、その間に試験化合物をふくまない対照を培養する、２つの細胞分割サイクルを行うことができる。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖をＹｏｐｒｏ（商標）染色［T Idziorek et al. J. Immunol. Methods;185: 249-258 (1995)］で測定する：２０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ４．０、２６．８ｍＭ  塩化ナトリウム、０．４％ＮＰ４０、２０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび２０ｍＭからなる溶解バッファー２５μｌを各ウェルに加える。細胞溶解を室温で６０分以内に完了し、ＤＮＡに結合したＹｏｐｒｏの総量をＣｙｔｏｆｌｕｏｒ  ＩＩ  ９６ウェルリーダー（PerSeptive Biosystems）を使用して、以下の設定：励起波長（ｎｍ）４８５／２０および放射波長（ｎｍ）５３０／２５で、測定する。
ＩＣ５０値を式：
ＩＣ５０ ＝ ［（ABS試験 − ABS出発）／（ABS対照 − ABS出発）］ × 100 （ABS＝吸収）
を使用したコンピューター利用系で決定する。この実験でのＩＣ５０値を阻害剤を含まない対照を使用して得るものよりも５０％少ない細胞数をもたらす問題の試験化合物の濃度として得る。式（Ｉ）の化合物は約０．０１〜１μＭの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００７３】
式Ｉの化合物の抗増殖性活性を、ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞系（DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganizmen und Zellkulturen GmbH、Braunschweig、Germany）［WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100、49-56 (2002)に記載］で、上記ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞系と同じ方法を使用して測定することもできる。式（Ｉ）の化合物は約０．０１〜１μＭの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物のＡＬＫの自己リン酸化に対する作用をヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞系で、WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100、49-56 (2002)に記載のイムノブロットによって測定することができる。この試験では式（Ｉ）の化合物は約０．００１〜１μＭの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００７５】
腫瘍性疾患および免疫系障害の処置における上記使用のために必要な投与量は、投与形態、処置される具体的な状態、および所望の効果に依存して当然変化する。一般的に、１日用量約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重で全身投与すると満足のいく結果が得られる。大型哺乳類、例えばヒトの示唆される１日用量は約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇであり、簡便には例えば１日４回までの分割された用量で、または遅延形態で投与する。
【００７６】
本発明の化合物をあらゆる常套の経路で、とりわけ、経腸、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、局所、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻もしくは座薬形で、投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を、混合、造粒またはコーティング法による常套の方法において製造することができる。経口投与用の単位投与形態は例えば約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含む。局所投与は、例えば皮膚への投与である。局所投与のさらなる形態は眼への投与である。
【００７７】
本発明の医薬組成物を自体公知の方法、例えば常套の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥方法によって製造する。
【００７８】
有効成分の溶液、懸濁液または分散剤、とりわけ等張水溶液、分散剤または懸濁液の使用が好ましく、例えば有効成分単独で、または担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥製剤の場合、使用の前に調製することができる。医薬組成物を滅菌することができ、そして／あるいは賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩および／またはバッファーを含むことができ、そして自体公知の方法、例えば常套の溶解および凍結乾燥方法によって製造することができる。この溶液または懸濁液は増粘剤、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンもしくはゼラチン、または可溶化剤、例えばツイーン８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ−オレエート）を含むことができる。
【００７９】
油中懸濁液は、油成分として注射用として慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。とりわけ、酸成分として８〜２２個、とりわけ１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸（brassidic acid）またはリノレイン酸を、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロチンまたは３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンと共に含む、液体脂肪酸エステルを意味し得る。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は最大６個の炭素原子を有し、そしてモノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールあるいはそれらの異性体、とりわけグリコールおよびグリセロールである。したがって、下記脂肪酸エステルの例を意味する：オレイン酸エチルエステル、ミリスチン酸イソプロピルエステル、パルミチン酸イソプロピルエステル、“Labrafil M 1944 CS”（不飽和ポリグリコールグリセリド、杏仁油のアルコール分解によって製造、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルからなる）、“Labrasol”（飽和ポリグリコールグリセリド、ＴＣＭのアルコール分解によって製造、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルからなる；Gattefosse、Franceから全て入手可能）、および／または“Miglyol 812”（Ｃ８〜Ｃ１２の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany）、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油、およびとりわけラッカセイ油。
【００８０】
注射用製剤を、常套の方法で、滅菌条件下で製造する；これをまた、組成物のアンプルまたはバイアルへの導入および容器の封に適用する。
【００８１】
経口投与用医薬組成物を、有効成分と１種以上の固体担体を組み合わせて、所望により得られた混合物を造粒し、そして所望または必要により、適当な賦形剤を加えて混合物または顆粒を錠剤または錠剤核に加工することによって得ることができる。
【００８２】
好適な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えば、コーン、コムギ、コメまたはポテトのスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記デンプンおよび／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギニン酸またはその塩、例えばアルギニン酸ナトリウムである。さらなる賦形剤は、とりわけ流動化剤および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールまたはその誘導体である。
【００８３】
錠剤核は、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／またはチタンジオキシド、または好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液、あるいは腸溶コーティングの製造のために、好適なセルロース製剤、例えば酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を含み得る濃縮糖溶液を使用して、好適な、所望により腸溶の、コーティングを施す。染料または色素を錠剤または錠剤コーティングに、例えば区別するため、または有効成分の用量が異なることを示すために、加えることができる。
【００８４】
経口投与用医薬組成物にはゼラチンからなる硬カプセル剤およびゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤からなる軟封カプセル剤を含む。硬カプセル剤は顆粒の形態で、例えば増量剤、例えばコーンスターチ、結合剤および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、ならびに所望により安定化剤と混合して含むことができる。軟カプセル剤では、有効成分は好ましくは適当な液体賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油、または液体ポリエチレングリコールまたはエチレングリコールもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステル中に溶解または懸濁している。これに安定化剤および界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型も加えることができる。
【００８５】
直腸投与用医薬組成物は例えば、有効成分と座薬基剤の組合せからなる座薬である。好適な座薬基剤は例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
【００８６】
非経腸投与のために、増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および所望により、安定化剤を含む水溶性形態、例えば水溶性の塩の有効成分の水溶液、または水性注射用懸濁液がとりわけ好ましい。所望により賦形剤と共にある有効成分は、凍結乾燥製剤製剤の形態であっても良く、非経腸投与の前に適当な溶媒を加えて溶液を調製することができる。
【００８７】
例えば非経腸投与に使用されるような溶液は輸液としても使用することができる。
【００８８】
好ましい保存剤は、例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤、またはソルビン酸もしくは安息香酸のような殺菌剤である。
【００８９】
本発明の化合物は有効成分単独で、または腫瘍性疾患に有用な他の薬剤もしくは免疫調節レジメンに有用な他の薬剤との組合せで投与することができる。例えば、本発明の薬剤は上記様々な疾患に有効な医薬組成物との組合せで、例えばシクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、リツキサン、ドキソルビシン、ゲフィチニブ、またはイマチニブ；あるいはシクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシンまたはそれらの免疫調節性アナログ、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、シロリムスまたはエベロリムス、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナー、レフルノマイド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球レセプターのモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４またはそれらのリガンド、または他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇとの組合せで、本発明に使用することができる。。
【００９０】
上記にしたがって、本発明はまた下記を提供する：
（１）医薬として使用するための本発明の化合物；
（２）ＦＡＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤および／またはＺＡＰ−７０阻害剤として使用するための、例えば上記具体的な適応症に使用するための本発明の化合物；
（３）例えば上記具体的な適応症に使用するための、有効成分として本発明の化合物を１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物；
（４）処置を必要とする対象において、有効量の本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、上記具体的な適応症の処置法；
（５）ＦＡＫ、ＡＬＫおよび／またはＺＡＰ−７０活性化が含まれるかもしくは関係する疾患または状態の、処置または予防用医薬の製造のための本発明の化合物の使用；
（６）例えば同時または逐次的に、治療上有効量の本発明の化合物および１種以上のさらなる薬剤物質を共投与することを含む（４）に定義の方法であって、前記さらなる薬剤物質は上記具体的な適応症に有用である方法；
（７）治療上有効量の本発明の化合物および１種以上の上記具体的な適応症に有用であるさらなる薬剤物質を含む組合せ剤；
（８）未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患の処置または予防用医薬の製造のための本発明の化合物の使用；
（９）処置する疾患が未分化大型細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋繊維芽腫および神経芽腫から選択される、（８）に記載の使用；
（１０）化合物が例示の薬学的に許容される塩である、（８）または（９）に記載の使用；
（１１）有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患、とりわけ未分化大型細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋繊維芽腫および神経芽腫から選択される疾患の処置法。
【００９１】
さらに、上記有用な本発明の化合物が実施例に具体的に記載の好ましい化合物である。
さらに、ＦＡＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤またはその両方の阻害剤として有用であり、上記方法によって本質的に製造することができる具体的に好ましい本発明の化合物は下記のものである：
【００９２】
２−｛５−ブロモ−２−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−［２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−［２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
【００９３】
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−［２−（５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
４−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
【００９４】
７−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
２−｛５−クロロ−２−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［５−ブロモ−２−（２，５−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
【００９５】
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［２−（５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
７−｛５−クロロ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
【００９６】
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−ベンズアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
【００９７】
（Ｓ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
（Ｓ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
７−［５−クロロ−２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−（５−ブロモ−２−｛２−メトキシ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
【００９８】
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
７−｛５−クロロ−２−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛５−ブロモ−２−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−（５−ブロモ−２−｛２−メトキシ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
【００９９】
（Ｒ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
（Ｒ）−１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−（５−ブロモ−２−｛５−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
【０１００】
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［（Ｓ）−４−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン，
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［（Ｒ）−４−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
【０１０１】
５−クロロ−Ｎ２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−クロロ−Ｎ４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−［５−クロロ−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−ブロモ−２−［２，４−ジメトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
【０１０２】
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（７−メトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
【０１０３】
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
７−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
【０１０４】
７−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−（５−ブロモ−２−｛２−メトキシ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
８−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−｛５−クロロ−２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
【０１０５】
８−｛５−クロロ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
８−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［５−クロロ−２−（（Ｓ）−４−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［５−クロロ−２−（（Ｒ）−４−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−（５−クロロ−２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
【０１０６】
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−［５−ブロモ−２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
【０１０７】
２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−エトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−イソプロポキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛５−クロロ−２−［２−シクロプロピルメトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド。
【実施例】
【０１０８】
実施例
略語
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＬＫ＝未分化リンパ腫キナーゼ、ＡＴＰ＝アデノシン５’−３リン酸、塩水＝飽和塩化ナトリウム溶液、ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＩＰＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＴＴ＝１，４−ジチオ−Ｄ，Ｌ−スレイトール、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸、Ｅｔ＝エチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｕ−ＰＴ６６＝ＬＡＮＣＥ（商標）ユーロピウム−Ｗ１０２４−標識化抗ホスホチロシン抗体（Perkin Elmer）、ＦＡＫ＝接着斑キナーゼ、ＦＲＥＴ＝蛍光共鳴エネルギー転移、ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｍｅ＝メチル、ＲＴ−ＰＣＲ＝逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ＳＡ−（ＳＬ）ＡＰＣ＝ストレプロアビジン結合ＳｕｐｅｒＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン（Perkin Elmer）、ｓｕｂｓｔ．＝置換された、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１０９】
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC CombiScreen ODS-A（５ｕｍ、１２ｎｍ）、５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．
流速：２．０ｍｌ／分
溶離剤：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０．１／１００）
グラジエント：５〜１００％Ｂ（０〜５分）
検出：２１５ｎｍでのＵＶ
【０１１０】
実施例１
４−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造
【化６】
2008510763.tif 000012
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１２１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の溶液に、、１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を室温で加える。混合物を１００℃で１５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１９、ＨＰＬＣ保持時間３．１８分。
【０１１１】
実施例２
下記２−［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
【化７】
2008510763.tif 000013
を、２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例１の方法に従って製造する：
【表５】
2008510763.tif 000014
【表６】
2008510763.tif 000015
【表７】
2008510763.tif 000016
【表８】
2008510763.tif 000017
【０１１２】
実施例１９
３−［５−クロロ−４−（２−イソブチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−ベンズアミドの製造
【化８】
2008510763.tif 000018
４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシ樹脂（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンで膨潤する。ジクロロメタンを除去した後、樹脂を２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１０ｍＬ）で、室温で１時間処理する。溶液を除去し、樹脂をＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄する。樹脂にＤＭＦ（１０ｍＬ）、４−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸（３９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（１．０４ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６９５ｕｌ、２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１５時間撹拌した後、溶液を除去し、樹脂をＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄する。樹脂にＤＭＦ（１０ｍＬ）および無水塩化スズ（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で１５時間撹拌した後、溶液を除去し、樹脂をＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄する。樹脂に２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（７５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびＡｃＯＨ（８ｍＬ）を加える。混合物を１００℃で１５時間撹拌した後、樹脂を除去する。溶液を真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して表題生成物を得る：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０５、ＨＰＬＣ保持時間２．８０分。
【０１１３】
実施例２０
１−｛４−［５−クロロ−４−（２−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミドの製造
【化９】
2008510763.tif 000019
２−メトキシエタノール（３．０ｍＬ）中１−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２６６．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１．０ｍＬ）中４Ｎ塩化水素を加え、１１０℃で７時間撹拌する。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、７−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１８９．８ｍｇ）を黄色固体として３６％の収率で得る。ESI-MS (m/z): 524 [MH]+, 1H-NMR (400MHz, δ, ppm) CDCl3: 1.24 (s, 3H), 1.33-1.18 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 3.04 (d, 3H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 7.10 (ddd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.93-7.79 (bm, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.68 (d, 1H),11.0 (s, 1H)。
【０１１４】
実施例２１
下記２−［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化１０】
2008510763.tif 000020
を、２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例２０の方法に従って製造する。
【表９】
2008510763.tif 000021
【０１１５】
実施例２４
下記２−［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−ネオペンチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１１】
2008510763.tif 000022
を、２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−ネオペンチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例１の方法に従って製造する：
【表１０】
2008510763.tif 000023
【０１１６】
実施例２７
下記２−［５−ブロモ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１２】
2008510763.tif 000024
を、２−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例１または２０の方法に従って製造する：
【表１１】
2008510763.tif 000025
【表１２】
2008510763.tif 000026
【表１３】
2008510763.tif 000027
【０１１７】
実施例４３：
下記２−［５−ブロモ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
2008510763.tif 000028
を、２−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例１または２０の方法に従って製造する：
【表１４】
2008510763.tif 000029
【０１１８】
実施例４７
下記２−［５−ブロモ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化１４】
2008510763.tif 000030
を、２−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例１または２０の方法に従って製造する：
【表１５】
2008510763.tif 000031
【表１６】
2008510763.tif 000032
【表１７】
2008510763.tif 000033
【０１１９】
実施例６０
下記２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−置換アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル−ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2008510763.tif 000034
を、２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−置換アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル−ベンゼンスルホンアミドおよび２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンから、実施例１または２０の方法に従って製造する：
【表１８】
2008510763.tif 000035
【表１９】
2008510763.tif 000036
【表２０】
2008510763.tif 000037
【０１２０】
実施例７３
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【化１６】
2008510763.tif 000038
実施例１の方法にしたがって得た５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンを酢酸中臭化水素を使用して脱保護し、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンを得る。ESI-MS (m/z): 560 [MH]+、1H-NMR (400MHz、δ、ppm) CDCl3: 2.86-2.83 (m、4H)、3.07-3.05 (m、4H),3.15-3.12 (m、4H)、3.89 (s、3H)、3.90-3.88 (m、4H)、6.47 (dd、1H)、6.54 (d、1H)、7.27-7.20 (m、1H)、7.30 (s、1H)、7.59-7.52 (m、1H)、7.84 (d、1H)、8.06 (d、1H)、8.12 (s、1H)、8.58 (d、1H)、9.34 (s、1H)。
【０１２１】
実施例７４
下記２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−アルキル−ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2008510763.tif 000039
を２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジアルキリル−ベンゼンスルホンアミドおよび２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンから、実施例１または２０の方法に従って製造する：
【表２１】
2008510763.tif 000040
【０１２２】
実施例７９
下記２−［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−ベンズアミド
【化１８】
2008510763.tif 000041
を、２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例２０の方法に従って製造する。
【表２２】
2008510763.tif 000042
【０１２３】
実施例８３
下記２−［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化１９】
2008510763.tif 000043
を、２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例２０の方法に従って製造する。
【表２３】
2008510763.tif 000044
【０１２４】
実施例８５
下記５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化２０】
2008510763.tif 000045
を、５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例２０の方法に従って製造する。
【表２４】
2008510763.tif 000046
【０１２５】
実施例８８
２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造
２−ペンタノール（５ｍＬ）中酢酸１−［４−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルカルバモイル−フェニル］−ピペリジン−４−イルエステル（２００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１２８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．４６ｍＬ）中１Ｎヒドロクロライドの懸濁液を１１５℃で１０時間撹拌する。混合物に水および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をメタノールメタノール（５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウムを溶液に加え、混合物を室温で３０分撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ；ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製する。得られた固体を１Ｎ塩酸に溶解し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウムで中和する。沈殿を濾取して２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５９ｍｇ、２３％）を得る。 ESI-MS (m/z): 568, 570 [MH]+, 1H-NMR (400 MHz, δ, ppm) DMSO-d6: 1.42-1.54 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.76 (d, 3H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 4H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 7H), 4.68 (brs, 1H), 6.44-6.49 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80-6.88 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.21-8.28 (m, 1H), 8.60-8.66 (m, 1H), 11.09 (s, 1H)。
【化２１】
2008510763.tif 000047
【０１２６】
実施例８８−１
下記２−［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例８８の方法に従って製造する。
【表２５】
2008510763.tif 000048
【０１２７】
実施例９０
下記７−［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２２】
2008510763.tif 000049
を、７−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンおよび対応するアニリンから、実施例１または２０の方法に従って製造する。
【表２６】
2008510763.tif 000050
【表２７】
2008510763.tif 000051
【表２８】
2008510763.tif 000052
【表２９】
2008510763.tif 000053
【表３０】
2008510763.tif 000054
【０１２８】
実施例１１３
下記８−［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３】
2008510763.tif 000055
を、８−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび対応するアニリンから、実施例１または２０の方法に従って製造する。
【表３１】
2008510763.tif 000056
【表３２】
2008510763.tif 000057
【表３３】
2008510763.tif 000058
【０１２９】
実施例１２４
下記８−［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２４】
2008510763.tif 000059
を、８−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび対応するアニリンから、実施例１または２０の方法に従って製造する。
【表３４】
2008510763.tif 000060
【０１３０】
実施例１２７
下記５−クロロ−Ｎ４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−Ｎ２−（２−置換フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２５】
2008510763.tif 000061
を、（２，５−シクロロ−ピリミジン−４−イル）−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−アミンおよび対応するアニリンから、実施例２０の方法に従って製造する。
【表３５】
2008510763.tif 000062
【０１３１】
実施例１３２
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【化２６】
2008510763.tif 000063
２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンジヒドロクロライド（２１３ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を室温で加える。混合物を１００℃で１５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル（１００ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７、ＨＰＬＣ保持時間２．３７分。
【０１３２】
トルエン（３ｍｌ）中２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンヒドロクロライド（６９．８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドナトリウム（３３．５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を１５時間還流する。溶媒を蒸発させ、混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンを得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８０、ＨＰＬＣ保持時間２．４５分。
【０１３３】
下記化合物を実施例１または２０の方法に従って製造する。
実施例１３３：５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
表題化合物をＮ−エチルピペラジンを使用して製造する。
実施例１３４：２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物をエチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミンを使用して製造する。
実施例１３５：２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物をエチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンを使用して製造する。
実施例１３６：２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物をメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミンを使用して製造する。
実施例１３７：２−｛５−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物をメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンを使用して製造する。
実施例１３８：２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物をジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンを使用して製造する。
【０１３４】
実施例１３９：２−｛５−クロロ−２−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物をジメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミンを使用して製造する。
実施例１４０：２−｛５−クロロ−２−［２−エトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を５−フルオロ−２−ニトロフェノールから出発し、ヨードエタンを使用して製造する。
実施例１４１：２−｛５−クロロ−２−［２−イソプロポキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を５−フルオロ−２−ニトロフェノールから出発し、２−ブロモ−プロパンを使用して製造する。
実施例１４２：２−｛５−クロロ−２−［２−シクロプロピルメトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を５−フルオロ−２−ニトロフェノールから出発し、ブロモメチル−シクロプロパンを使用して製造する。
【０１３５】
物理化学的データ：
【表３６】
2008510763.tif 000064
【０１３６】
分析的ＨＰＬＣ条件
系１：
直線グラジエント２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を７分＋２分１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；２１５ｎｍで検出、流速１ｍＬ／分、３０℃。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８（１２５×４．０ｍｍ）
【０１３７】
中間体
実施例Ｉ１：
２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
炭酸カリウム（８３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（６８４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５５９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２３時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン〜酢酸エチルグラジエント）で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (CDCl3),  ・  (ppm): 2.67 (d, 3H), 4.79 (q, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.52 (s, 1H). Rf (ｎ−ヘキサン : 酢酸エチル = 10:3): 0.33。
【０１３８】
実施例Ｉ２：
２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化２７】
2008510763.tif 000065
ピリジン（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）中２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピルアミン（２．３６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１８時間室温で撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。
【０１３９】
残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）に溶解する。溶液に無水塩化スズ（２１．１ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。１８時間８０℃で撹拌した後、反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨおよび塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（４．１５ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４３、ＨＰＬＣ保持時間３．６８分。
【０１４０】
【化２８】
2008510763.tif 000066
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（１．２０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（４９６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１５分撹拌後、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．３６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分撹拌し、室温で７時間さらに撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン〜酢酸エチルグラジエント）で洗浄して、表題化合物（０．４８ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８９、ＨＰＬＣ保持時間４．２７分。
【０１４１】
実施例Ｉ３：
２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドの製造
【化２９】
2008510763.tif 000067
ジオキサン（２００ｍＬ）中オルトアニリン酸（０．１０ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｏｌ）および５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．１１ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、２０時間還流する。反応混合物を真空下で蒸発させ、粗２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホン酸を得る。
【０１４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中トリフェニルホスフィン（０．２０ｍｏｌ）の溶液にスルフリルクロライド（０．２０ｍｏｌ）を−２℃で加える。１〜１０℃で２０分撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）に溶解した粗２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホン酸溶液を反応混合物に１５〜２５℃で１０分間に亘って加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌して、粗２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホニルクロライドをＣＨ２Ｃｌ２溶液として得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中イソプロピルアミン（０．４０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍｏｌ）の溶液に室温で１０分間に亘って加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加える。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（０．０６２ｍｏｌ）を白色固体として得る。MS: 407 [M+1]+、1H NMR(400MHz、δ、ppm) CDCl3：1.05(d、6H)、3.46(sep、1H)、4.30(d、1H)、7.29(dt、1H)、7.66(dt、1H)、7.99(dd、1H)、8.40(s、1H)、8.44(dd、1H)、9.37(s、1H)。
【０１４３】
実施例Ｉ４：
下記２，５−ジクロロ−４−置換ピリミジン
【化３０】
2008510763.tif 000068
を適当な出発物質と条件を使用して上記の方法を反復して製造する。
【表３７】
2008510763.tif 000069
【表３８】
2008510763.tif 000070
【表３９】
2008510763.tif 000071
【０１４４】
実施例Ｉ１８：
８−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの製造
【化３１】
2008510763.tif 000072
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中２−ブロモ−６−ニトロ−安息香酸（３３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）溶液に炭酸セシウム（２２ｇ、６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２０分撹拌する。反応混合物を蒸発させて残渣を得る。残渣をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（１０ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加える。混合物を室温で１４時間撹拌する。水（５００ｍＬ）を添加して沈殿を得て、これを濾取し、水で洗浄して２−ブロモ−６−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３４ｇ）を定量的収率で得る。1H-NMR(400MHz、δ、ppm) CDCl3: 4.02(s、3H)、7.48(dd、1H)、7.92(dd、1H)、8.18(dd、1H)。
【０１４５】
【化３２】
2008510763.tif 000073
トルエン（４２０ｍＬ）２−ブロモ−６−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３２．７ｇ、１２６ｍｍｏｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルチン（４５．８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、４％ＣｓＦ水溶液（４００ｍＬ）を混合物中に加える。混合物をセライト（商標）濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して２−アリル−６−ニトロ−安息香酸メチルエステルを黄色油状物として得る（２８ｇ、定量的収率）。1H-NMR (400MHz, δ, ppm) CDCl3: 3.48 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.07-5.17 (m, 2H), 5.88 (ddt, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H)。
【０１４６】
【化３３】
2008510763.tif 000074
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中２−アリル−６−ニトロ−安息香酸メチルエステル（９．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液にボランメチルスルフィド原液（４３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌する。冷却しながら１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）、次いで３０％水素ペルオキシド（１５０ｍＬ）を加える。得られた混合物を室温にし、１時間撹拌する。反応を水で希釈して終了させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した抽出物を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントでシリカゲルで精製して、２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−ニトロ−安息香酸メチルエステルを９０％の収率で得る。1H-NMR (400MHz, δ, ppm) CDCl3: 1.90 (dddd, 2H), 2.80 (dd, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H)。
【０１４７】
【化３４】
2008510763.tif 000075
アセトン（５００ｍＬ）中２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２３．６ｇ、９９ｍｏｌ）の溶液をＪｏｎｅｓ試薬（ＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４、５８ｍＬ）で０℃〜室温で４時間処理した。反応混合物をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）でクエンチし、濃縮する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ×２）で抽出し、水相を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２０ｇ（８０％）の２−（２−カルボキシ−エチル）−６−ニトロ安息香酸メチルエステルを褐色固体として得る。1H-NMR (400MHz, δ, ppm) CDCl3: 2.73 (dd, 2H), 3.03 (dd, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.04 (d, 1H)．
【０１４８】
【化３５】
2008510763.tif 000076
ジフェニルホスホリルアジド（３．３ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１３０ｍＬ）中２−（２−カルボキシ−エチル）−６−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を８０℃で２時間加熱する。混合物に塩化銅（ＩＩ）（１０５ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）および無水メタノール（２５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却する。溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよび水で連続して洗浄する。有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−（２−メトキシカルボニルアミノ−エチル）−６−ニトロ−安息香酸メチルエステルを黄色油状物として得る（２．７ｇ、６８％）。1H-NMR (400MHz, δ, ppm) CDCl3: 2.89 (dd, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.99 (bs, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.04 (d, 1H)．
【０１４９】
【化３６】
2008510763.tif 000077
ＴＨＦ１５ｍＬ中２−（２−メトキシカルボニルアミノ−エチル）−６−ニトロ−安息香酸メチルエステル５４０ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（５５％、１６７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で２０分撹拌する。反応混合物にヨードメタン（５４４ｍｇ  ３．８３ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を室温で３０分撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて粗残渣（４５０ｍｇ）を得る。1H-NMR (400MHz, δ, ppm) CDCl3: 3.03 (dd, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H)．
【０１５０】
ＥｔＯＨ１５ｍｌ中粗生成物溶液に１Ｎ  ＨＣｌ（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）および鉄粉末（５３３ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌する。反応混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）およびセライトを０℃で加え、セライトパッドで濾過する。炉液を真空下で濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製して８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５９％）を得る。1H-NMR (400MHz, δ, ppm) CDCl3: 2.90 (dd, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.49 (dd, 2H), 6.10-6.40 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H)．
【０１５１】
【化３７】
2008510763.tif 000078
ジメチルスルホキシド１５ｍＬ中８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に２，４，５−トリクロロピリミジン（１５６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、次いで得られた沈殿を濾取する。得た固体をエーテル：ヘキサン＝４：１で洗浄し、減圧下で乾燥して、８−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、６６％）を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, δ, ppm) CDCl3: 3.02 (dd, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.58 (dd, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 13.08 (s, 1H)。
【０１５２】
実施例Ｉ１９：
７−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの製造
Ｎ−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。室温でＴＨＦ（１３ｍＬ）中メチル２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾエート（１．２６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１４ｍＬ）中２Ｍ  メチルアミン溶液で処理し、５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１）でＮ−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５６１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を６３％で得る。黄色固体。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１）０．４６。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.21 (s), 4.44 (s), 7.63  7.69 (m, 2 H), 7.70  7.75 (m, 1 H)．
【０１５３】
７−アミノ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。室温でＥｔＯＡｃ（８．４ｍＬ）中Ｎ−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（５６１．０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）溶液をＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（２．６８ｇ）で処理し、８０℃で還流下で５時間撹拌し、５Ｎ  ＮａＯＨ３０ｍＬで０℃で処理する。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出し、合併した抽出物を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて７−アミノ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（４５５．９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を９６％で得る。黄色固体。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１）０．５３。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.12 (s), 4.28 (s), 5.20 (br. s), 6.56 (d, J = 8.0), 6.68 (d, J = 8.0), 7.21 (dd, J = 8.0, 8.0)．
【０１５４】
７−（４−アミノ−２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。０℃でＤＭＦ（２．０ｍＬ）中７−アミノ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２３２．６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）溶液を６０％ＮａＨ（８９．８ｍｇ）で処理し、０℃で１．５時間撹拌し、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中２，４，５−トリクロロピリミジン（０．５５７ｇ）溶液で処理し、１時間撹拌し、室温に温める。さらに１３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）水溶液で処理し、得られた褐色沈殿を濾取し、次いでＨ２Ｏ、ヘキサンおよびＣＨ３ＣＮで洗浄して、７−（４−アミノ−２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１３０．２ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を２６％で得る。褐色固体。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１）０．５０。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.22 (s), 4.43 (s), 7.15 (d, J = 8.0), 7.59 (dd, J = 8.0, 8.0), 8.24 (s), 8.71 (d, J = 8.0), 11.05 (br. s)。
【０１５５】
実施例Ｉ２０：
（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−アミンの製造
【化３８】
2008510763.tif 000079
Ｋ２ＣＯ３（５４３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中チオクロマン−８−イルアミン（５００ｍｇ、３．０３ｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロ−ピリミジン（６６４ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。５０℃で１８時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン〜酢酸エチルグラジエント）で精製して（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−チオクロマン−８−イル−アミン（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１２、ＨＰＬＣ保持時間４．００分。
【０１５６】
過ホウ酸ナトリウム４水和物（４４３ｍｇ、２．８８ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４ｍＬ）中（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−チオクロマン−８−イル−アミン（１８０ｍｇ、０．５７７  ｍｏｌ）溶液に加えた。５５℃で３時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−８−イル）−アミン（１９０ｍｇ）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４４、ＨＰＬＣ保持時間３．３５分。
【０１５７】
実施例Ｉ２１：２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの製造
【化３９】
2008510763.tif 000080
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（６．１ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０μＬ）を加え、混合物を１時間５０℃で撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦに溶解する。溶液にＴＨＦ中２Ｎ  メチルアミン溶液を０℃で加え、混合物を室温で１５時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンズアミドを淡黄色固体として得る（１０．５ｇ、９８％）。
【０１５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中炭酸カリウム（１５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンズアミド（１０．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン溶液を加え、混合物を６０℃で１５時間撹拌する。不溶物質を濾去し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空下で濃縮してＮ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド（１２．１ｇ、８２％）を得る。
【０１５９】
パラジウム炭素を水素雰囲気下で使用してＮ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミドのニトロ基を還元した後、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．３８ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中の得られた２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（９３４ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル−エチルアミン（６４４μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を６０℃で撹拌する。１時間後、混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミンを加える。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）で精製して２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（３６８ｍｇ、２５％）を得る。1H-NMR (400 MHz, δ, ppm) DMSO-d6: 2.29 (s, 3H), 2.52-2.59 (m, 4H), 2.79 (d, 3H), 3.20-3.27 (m, 4H), 7.20 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.81-8.88 (m, 1H), 11.76 (s, 1H)。
【０１６０】
上記方法を反復して、下記ピリミジン化合物を適当な出発物質と条件を使用して製造する。
【表４０】
2008510763.tif 000081
【０１６１】
実施例Ｉ２５：
（Ｓ）−１−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
【化４０】
2008510763.tif 000082
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中（Ｓ）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３２３．６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１３．２ｍｇｇ、２．２７ｍｍｏｌ）懸濁液に、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（３８８．１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で５時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜４：１）で精製して（Ｓ）−１−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３４８．５ｍｇ）を黄色油状物として５７％の収率で得る。
Ｒｆ＝０．５０（エーテル／ヘキサン＝１／５）。1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ, ppm) : (t, 3H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.16-4.10 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H)。
【０１６２】
（Ｓ）−１−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸の製造
【化４１】
2008510763.tif 000083
エタノール（２．０ｍＬ）中（Ｓ）−１−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３４８．５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌する。混合物を濃縮した後、１Ｎ塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて（Ｓ）−１−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸を黄色油状物として、定量的収率で得る（３１７．９ｇ）。
Ｒｆ＝０．５０（ＡｃＯＥｔ）。1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ, ppm) : (t, 3H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H)。
【０１６３】
（Ｓ）−１−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミドの製造
【化４２】
2008510763.tif 000084
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中（Ｓ）−１−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸（３１７．９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）懸濁液に、塩化オキサリル（１１５μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を０℃で加え、混合物を室温で１．５時間撹拌する。０．５Ｎアンモニア／ジオキサン溶液を０℃で加えた後、混合物を室温で５時間さらに撹拌する。ジクロロメタンと水溶液で２回分配し、合併した有機層を水および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて（Ｓ）−１−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド（３１６．８ｍｇ）を黄色アモルファス固体として定量的収率で得る。
Ｒｆ＝０．５０（ＡｃＯＥｔ）． 1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ, ppm) : 1.27 (s, 3H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.50-5.26 (m, 1H), 6.17-5.93 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H)。
【０１６４】
実施例Ｉ２６：
（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミドの製造
【化４３】
2008510763.tif 000085
エタノール中（Ｓ）−１−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド（３１６．８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）溶液に５％炭素パラジウムを窒素雰囲気下で加える。反応容器をバルーンアダプターに取り付け、水素で置換し、反応容器が水素雰囲気下になるまで３回脱気する。一晩撹拌して反応させる。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド（２６０．０ｍｇ）を暗黒色アモルファス固体として９１％の収率で得る。
【０１６５】
Ｉ２７：４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造
Ｉ２８：３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミドの製造
【化４４】
2008510763.tif 000086
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．０７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、およびメチルアミンヒドロクロライド（０．８９１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）溶液に、ＷＳＣＩ（２．３８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間室温で撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣＯ３水溶液および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド（１．５３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１１、ＨＰＬＣ保持時間２．２０分。
【０１６６】
ＡｃＯＥｔ（７５ｍＬ）中３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド（１．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水塩化スズ（８．０６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。１８時間８０℃で撹拌した後、反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨおよび塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．５１５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １８１、ＨＰＬＣ保持時間１．３８分。
【０１６７】
Ｉ２９：３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造
【化４５】
2008510763.tif 000087
ＡｃＯＥｔ（７５ｍＬ）中４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド（１．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）溶液に、無水塩化スズ（８．０６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。１８時間８０℃で撹拌した後、反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨおよび塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて表題生成物（０．６７２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １８１、ＨＰＬＣ保持時間１．０７分。
【０１６８】
Ｉ３０：７−メトキシ−４−メチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
【化４６】
2008510763.tif 000088
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）溶液に発煙ＨＮＯ３（１３．７ｍＬ）を１０℃未満で滴下する。３時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、得られた白色固体を濾取する。固体をＨ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して７−メトキシ−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．４ｇ、５９％）を得る。
【０１６９】
ＮａＨ（０．１３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中７−メトキシ−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）懸濁液に０℃で加える。室温で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（０．９５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで０℃でクエンチする。淡黄色固体を濾取する。得られた固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して７−メトキシ−４−メチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．９８ｇ、６３％）を得る。
【０１７０】
ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ中７−メトキシ−４−メチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．９８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）溶液に加える。８０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却する。溶液を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄する。得られた溶液を乾燥し、真空下で蒸発させて６−アミノ−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．８６ｇ、＞９９％）を得る。
1H-NMR CDCl3: 3.29(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.52(s, 2H), 6.39(s, 1H), 6.52(s, 1H). Rf value: 0.20(ヘキサン:AcOEt=1:1)。
【０１７１】
Ｉ３１：２，４−ジメトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミンの製造
【化４７】
2008510763.tif 000089
ＤＭＦ中２，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェノール（２．８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）溶液に４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロライド（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈する。溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＮａＯＨおよび塩水で３回洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させて４−［２−（２，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］モルホリン（１．７ｇ、３９％）を得る。残渣を実施例Ａの通りに反応させて２，４−ジメトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミンを得る。1H-NMR CDCl3: 2.49-2.68(m, 4H), 2.79(t, 2H), 3.68-3.84(m, 12H), 4.08(t, 2H), 6.42(s, 1H), 6.52(s, 1H). Rf value: 0.40 (CH2Cl2:MeOH=10:1)。
【０１７２】
実施例：Ｉ３２
２，４−ジメトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニルアミンの製造
【化４８】
2008510763.tif 000090
濃Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）中１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１３ｍｏｌ）溶液に６０％ＨＮＯ３（３０ｍＬ）を０℃で２０分間に亘って滴下する。０〜１０℃で１０分撹拌した後、反応混合物を氷水（８００ｇ）に注ぎ、エーテルで抽出する。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させて粗１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼンを得る。
Ｒｆ：０．５７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１）。 1H NMR (CDCl3) δ 7.14 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H)。
【０１７３】
ジオキサン（２０ｍＬ）中１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（０．０１０ｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（０．０５０ｍｏｌ）の混合物を還流条件下で２４時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。分離した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させて１−ブロモ−２，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼンを褐色固体として得る。
Ｒｆ：０．５０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。 1H NMR (CDCl3) δ 3.999 (s, 3H), 4.001 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)。
【０１７４】
ジオキサン（３０ｍＬ）中１−ブロモ−２，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼン（９．４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．９ｍｍｏｌ）混合物を還流条件下で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。分離した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４−（２，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）モルホリンを得る。
Ｒｆ：０．４５（ＥｔＯＡｃ）  1H NMR (CDCl3) δ 3.00-3.05 (m, 4H), 3.86-3.90 (m, 4H), 3.976 (s, 3H), 3.978 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)。
【０１７５】
Ｎ−メチルピロリドン（６．０ｍＬ）中鉄（３４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）懸濁液にＮ−メチルピロリドン（８．０ｍＬ）中４−（２，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）モルホリン（３．４ｍｍｏｌ）を９０℃で滴下する。１００℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチする。反応混合物をセライトで濾去し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、分離した有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２，４−ジメトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニルアミンを得る。
Ｒｆ：０．４１（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (CDCl3)δ 2.95-3.00 (m, 4H), 3.51 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85-3.89 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.49 (s, 1H)。
【０１７６】
下記アニリンを実施例２８に記載の方法で、次いで実施例Ａの通りに水素化して製造する。
【表４１】
2008510763.tif 000091
【０１７７】
実施例Ａ：ＦＡＫアッセイ
全工程を９６ウェル黒色マイクロタイタープレート中で行う。精製したヘキサヒスチジン−タグ化ヒトＦＡＫキナーゼドメインを希釈バッファー（水中、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＳＡ、０．０５％ツイーン−２０）で濃度９４ｎｇ／ｍＬ（２．５ｎＭ）に希釈する。反応混合物を、５×キナーゼバッファー（水中、２５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０５％ＢＳＡ、０．２５％ツイーン−２０  ｉｎ）１０μｌ、水２０μＬ、水溶液中４μＭビオチニル化ペプチド基質（Ｂｉｏｔ−Ｙ３９７）５μＬ、ＤＭＳＯ中試験化合物５μＬおよび組み換え酵素溶液５μＬを混合し、３０分室温でインキュベートして製造する。酵素反応を水中５μＭ  ＡＴＰ５μｌを加えて開始させ、混合物を３時間３７℃でインキュベートする。検出混合物（希釈バッファー中、１ｎＭ  Ｅｕ−ＰＴ６６（Perkin Ekmer、No. AD0068）、２．５μｇ／ｍＬ  ＳＡ−（ＳＬ）ＡＰＣ（Perkin Elmer、No. CR130-100）、６．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ）２００μｌで希釈して反応を停止し、３０分室温でインキュベーションした後、ユーロピウムからアロフィコシアニンまでのＦＲＥＴシグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎ多標識リーダー（Perkin Elmer）で測定する。６６５ｎｍ〜６１５ｎｍの蛍光強度比を、試験化合物による着色急冷効果を除去するためのデータ分析用ＦＲＥＴシグナルとして使用する。バックグラウンドシグナルレベルをＡＴＰを含まない条件で測定し、ＤＭＳＯを０％阻害の対照として使用する。ＩＣ５０値を非線形曲線適合分析によってOriginPro 6.1プログラム（OriginLab）を使用して測定する。
【０１７８】
Ｂｉｏｔ−Ｙ３９７ペプチド（Biotin-SETDDYAEIIDアンモニウム塩）をヒトＦＡＫのＳ３９２からＤ４０２（GenBank Accession Number L13616）領域と同じアミノ酸配列となるように設計し、常套の方法で製造する。
【０１７９】
精製した組み換えヘキサヒスチジン−タグ化ヒトＦＡＫキナーゼドメインを下記方法により得る：全長ヒトＦＡＫのｃＤＮＡをヒト胎盤Ｍａｒａｔｈｏｎ−Ｒｅａｄｙ（商標）ｃＤＮＡ（Clontech、No. 7411-1）から５’ＰＣＲプライマー（ＡＴＧＧＣＡＧＣＴＧＣＴＴＡＣＣＴＴＧＡＣ）および３’ＰＣＲプライマー（ＴＣＡＧＴＧＴＧＧＴＣＴＣＧＴＣＴＧＣＣＣ）でＰＣＲ増幅して単離し、ｐＧＥＭ−Ｔベクター（Promega、No. A3600）にサブクローニングする。ＡｃｃＩＩＩで消化した後、精製したＤＮＡフラグメントをＫｌｅｎｏｗフラグメントで処理する。ｃＤＮＡフラグメントをＢａｍＨＩで消化し、ＢａｍＨＩおよびＳｔｕ  Ｉで予め切断して、ｐＦａｓｔＢａｃＨＴｂプラスミド（Invitrogen、10584-027）にクローニングする。得られたプラスミド、ｈＦＡＫ  ＫＤ（Ｍ３８４−Ｇ７０６）／ｐＦａｓｔＢａｃＨＴｂを構造を確認するために配列決定する。得られたＤＮＡをヘキサヒスチジンタグ、スペーサー領域およびｒＴＥＶプロテアーゼ切断部位をＮ末端に含み、２９〜３５１位に由来するＦＡＫのキナーゼドメイン（Ｍｅｔ３８４−Ｇｌｙ７０６）を含む３６４アミノ酸タンパク質をコード化する。
【０１８０】
ドナープラスミドをバキュロウイルス遺伝子に、ＭａｘＥｆｆｉｃａｃｙ  ＤＨ１０Ｂａｃ  Ｅ．ｃｏｌｉ細胞（Invitrogen, No. 10361-012）を使用して転置する。Ｂａｃｍｉｄ  ＤＮＡをＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ（登録商標）バキュロウイルス発現系（Invitrogen, No. 10359-016）に記載の単純アルカリ溶解プロトコルで製造する。Ｓｆ９昆虫細胞をメーカー（CellFECTIN（登録商標）、Invitrogen）から得たプロトコルに基づいてトランスフェクトする。各溶解物中のＦＡＫ発現をＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび抗ヒトＦＡＫモノクローナル抗体（Transduction Laboratories、No. F15020）を使用したウェスタンブロッティングによって分析する。
【０１８１】
最も高い発現を示すウイルスクローンを、Ｓｆ９細胞に感染させてさらに増幅する。長期発現のため、増幅したウイルスをExpression in ExpresSF＋（登録商標）細胞に５  ＭＯＩで７２時間感染させる（これらの条件は高レベルのタンパク質をほとんど分解されることなく得る）。細胞溶解物をHiTrap（商標）Chelating Sepharose HP（Amersham Biosciences、No. 17-0409-01）カラムにロードし、硫酸ニッケルをチャージし、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．５Ｍ  ＮａＣｌおよび１０ｍＭ  イミダゾールで釣り合いを取る。捕捉したタンパク質をＨＥＰＥＳバッファー／ＮａＣｌ中のイミダゾールを増量して溶出し、バッファーを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０％グリセロールおよび１ｍＭ  ＤＴＴに透析によって交換する。
【０１８２】
実施例Ｂ：ＦＡＫのリン酸化レベル
Ｔｙｒ３９７でのＦＡＫのリン酸化レベルをサンドイッチエリザで定量する。マウス乳房癌腫４Ｔ１細胞（１×１０５）を９６ウェル培養プレートのウェルに播種し、様々な濃度の阻害剤を含むかまたは含まないで、１時間、０．５％ＢＳＡを含むダルベッコ修飾イーグル培地でインキュベートする。培地を除去し、細胞を１％ＮＰ−４０、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＮａＦ、１μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチンおよび１μｇ／ｍＬペプスタチンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２００μＬに溶解する。遠心分離後、上清をサンドイッチエリザに供し、リン酸化ＦＡＫおよび全ＦＡＫを定量する。細胞溶解液を、１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．５中４μｇ／ｍＬマウスモノクローナル抗−ＦＡＫ抗体（clone 77、Becton Dickinson Transduction Laboratories）１００μＬ／ウェルで１８時間４℃でプレ−コーティングした９６ウェル平底ＥＬＩＳＡプレートにアプライし、水で１：４に希釈したＢｌｏｃｋＡｃｅ（Dainippon Pharmaceuticals Co.）３００μＬで室温で２時間ブロックする。ＴＢＳＮ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．３、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＳＤＳおよび０．０５％ＮＰ−４０を含む）で洗浄した後、全ＦＡＫを１μｇ／ｍｌ抗−ＦＡＫポリクローナル抗体（#65-6140、Upstate Biology Inc.）１００μｌで検出し、リン酸化ＦＡＫをＨ２Ｏで１：１０に希釈したＢｌｏｃｋＡｃｅ中の０．２５μｇ／μＬの抗−リン酸化ＦＡＫ（Ｙ３９７）抗体（Affinity BioReagents、#OPA1-03071）１００μＬで検出する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートをＴＢＳＮで洗浄し、Ｈ２Ｏで１：１０に希釈したＢｌｏｃｋＡｃｅで１：２０００に希釈したビオチニル化抗−ウサギＩｇＧ（#65-6140、Zymed Laboratolies Inc.）１００μＬを室温で１時間インキュベートする。ＴＢＳＮで洗浄した後、ＡＢＴＳ溶液基質キット（#00-2011、Zymed Lobolatories Inc.）を着色進行に使用する。４０５ｎｍ吸収を２０分室温でインキュベーション後に測定する。ＦＡＫのリン酸化レベルを５０％減少させる化合物の濃度を決定する。
【０１８３】
実施例Ｃ：足場非依存性腫瘍細胞増殖アッセイ
マウス乳房癌腫癌腫４Ｔ１細胞（５×１０３）を１０％ＦＢＳを含むダルベッコ修飾イーグル培地を含む９６ウェルUltra low Attachmentプレート（#3474、Corning Inc.）に播種する。細胞を２時間培養し、阻害剤を様々な濃度で、最終濃度が０．１％ＤＭＳＯとなるように加える。４８時間後、細胞増殖を、水溶性テトラゾリウム塩ＷＳＴ８を使用する細胞計数キット−８（Wako Pure Chemical）でアッセイする。２０μＬの試薬を各ウェルに加え、細胞を２時間さらに培養する。吸光度を４５０ｎｍで測定する。増殖を５０％阻害する化合物の濃度を決定する。
【０１８４】
実施例Ｄ：インビトロＴ細胞遊走アッセイ
ＦＡＫ阻害剤の免疫細胞移動性に対する阻害活性を下記インビトロ試験で保証する。すなわち、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔヒト白血病細胞系を１×１０５細胞で８μｍ孔を有するＦｌｕｏｒｏｂｌｏｋ（Beckton Dickinson、UK）の上チャンバーに入れ、４時間３７℃で、９５％空気−５％ＣＯ２中で胎児ウシ血清（１０％ＦＢＳ）の濃度勾配に依存して培養して遊走させる。細胞移動度を下チャンバーに移動した細胞の数をＨＢＳＳ中８μｇ／ｍｌカルセイン−ＡＭ（Molecular Probes、Netherlands）で１時間標識して評価する。ＦＡＫ阻害剤の評価のために、上および下の両チャンバーに様々な濃度のＦＡＫ阻害剤（０．０３〜１０μＭ）を加える。ＩＣ５０値を、Ａｓｃｅｎｔ（Ｅｘ：４８５ｎｍ、Ｅｍ：５３８ｎｍ）で測定したビークル処置群のものと比較した蛍光強度の減少によって計算する。
【０１８５】
実施例：Ｅ
ＡＬＫアッセイ
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性を、既知の方法を使用して、例えばJ. Wood et al. Cancer Res. 60、2178-2189 (2000)に記載のＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイと同様のＡＬＫの組み換えキナーゼドメインを使用して示すことが出来る。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物はヒトＮＰＭ−ＡＬＫ過剰発現マウスＢａＦ３細胞の増殖を強力に阻害する。ＮＰＭ−ＡＬＫを、ＢａＦ３細胞系をＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐＣＩｎｅｏ（商標）（Promega Corp.、Madison WI、USA）でトランスフェクトして発現し、次いでＧ４１８抵抗性細胞を選択する。非トランスフェクトＢａＦ３細胞は、細胞の生存についてＩＬ−３に依存する。逆に、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞（以後ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ）はＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼから増殖性シグナルを得るため、ＩＬ−３の非存在下で増殖することができる。したがって、推定されるＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼ阻害剤は増殖シグナルを停止させ、抗増殖性活性をもたらすものである。しかし、推定されるＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼ阻害剤の抗増殖性活性は、ＮＰＭ−ＡＬＫとは独立した機構によって増殖性シグナルを供給するＩＬ−３の添加によって克服することができる。［ＦＬＴ３キナーゼを使用する類似の細胞系について、E Weisberg et al. Cancer Cell;1、433-443 (2002)参照］。式（Ｉ）の化合物の阻害活性をおよそ以下のとおりに測定する：ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞（１５０００／マイクロタイタープレートウェル）を９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物〔ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解〕をＤＭＳＯの最終濃度が１％（ｖ／ｖ）以下となるような方法で一連の濃度（連続希釈）に加える。添加後、プレートを２日間インキュベートし、その間に試験化合物をふくまない対照を培養する、２つの細胞分割サイクルを行うことができる。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖をＹｏｐｒｏ（商標）染色［T Idziorek et al. J. Immunol. Methods;185: 249-258 (1995)］で測定する：２０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ４．０、２６．８ｍＭ  塩化ナトリウム、０．４％ＮＰ４０、２０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび２０ｍＭからなる溶解バッファー２５μｌを各ウェルに加える。細胞溶解を室温で６０分以内に完了し、ＤＮＡに結合したＹｏｐｒｏの総量をＣｙｔｏｆｌｕｏｒ  ＩＩ  ９６ウェルリーダー（PerSeptive Biosystems）を使用して、以下の設定：励起波長（ｎｍ）４８５／２０および放射波長（ｎｍ）５３０／２５で、測定する。
【０１８７】
ＩＣ５０値を式：
ＩＣ５０ ＝ ［（ABS試験 − ABS出発）／（ABS対照 − ABS出発）］ × 100 （ABS＝吸収）
を使用したコンピューター利用系で決定する。この実験でのＩＣ５０値を阻害剤を含まない対照を使用して得るものよりも５０％少ない細胞数をもたらす問題の試験化合物の濃度として得る。式（Ｉ）の化合物は約０．０１〜１μＭの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【０１８８】
式Ｉの化合物の抗増殖性活性を、ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞系［WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100、49-56 (2002)に記載］で、上記ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞系と同じ方法を使用して測定することもできる。式（Ｉ）の化合物は約０．０１〜１μＭの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す
【０１８９】
実施例Ｆ：
細胞「捕捉ＥＬＩＳＡ」試験を使用したＩＧＦ−Ｉ誘導性ＩＧＦ−ＩＲ自己リン酸化の活性試験
アッセイを以下のとおりに行う：
アッセイのために、Kato et al.、J. Biol. Chem. 268、2655-61、1993に記載の通りに製造したヒトＩＧＦ−ＩＲ  ｃＤＮＡ（完全ヒトＩＧＦ−ＩＲ  ｃＤＮＡ：GenBank Acc. No. NM_000875）でトランスフェクトしたＮＩＨ−３Ｔ３マウス繊維芽細胞を使用する。ヒトＩＧＦ−ＩＲを過剰発現する細胞を１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）を含むダルベッコ最終必須培地（ＤＭＥＭ）で培養する。アッセイのために、５，０００細胞／ウェルを１日目に通常増殖培地を含む９６ウェルプレート（Costar #3595）に播種し、２日３７℃で標準ＣＯ２細胞インキュベーターでインキュベートする。細胞密度は３日目で７０〜８０％を越えない。３日目に、培地を廃棄し、細胞を２４時間最少培地（ＤＭＥＭ、０．５％ＦＣＳを含む）でインキュベートする。式（Ｉ）の化合物［１０ｍＭ  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）原液から開始］を加えて最終濃度０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３および１０μＭとし、ＩＣ５０値を決定する。細胞を９０分式（Ｉ）の化合物の存在下でインキュベートする。その後細胞をＩＧＦ−Ｉ（ウェル中のＩＧＦ−Ｉ最終濃度＝１０ｎｇ／ｍｌ；ＩＧＦ−ＩをＳｉｇｍａから得る；Product Code: I 3769）５０μｌで刺激し、１０分３７℃でインキュベートする。
培地を廃棄し、細胞をＰＢＳ／Ｏ（＝ＣａＣｌ２を含まないリン酸緩衝化食塩水）で２回洗浄し、１５分氷上で５０μｌ／ウェルのＲＩＰＡ−バッファー［５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ＝７．２、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、６ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０、２０ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭベンズアミジン、１５ｍＭリン酸ナトリウム、１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４］で溶解し、９６ウェルプレート攪拌機を使用して１０分撹拌する（＝細胞抽出物）。
【０１９０】
Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＴＲＦ−９６黒色プレートを５μｇ／ｍｌの濃度のＩＧＦ−ＩＲモノクローナル抗体（ｍＡＢ）（Santa Cruz;Cat. No.: SC-462）５０μｌで４℃でコーティングする。プレートを、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中０．０５％（ｖ／ｖ）ツイーン−２０で２回、そして純水で１回洗浄する。ＴＢＳ−Ｔバッファー（２０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ＝７．６、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％ツイーン−２０）中３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で２時間室温（ＲＴ）でブロックする。ブロック後、プレートを純水で１回洗浄する。
細胞抽出物（４０μｌ／ウェル）をアルカリホスファターゼ（ＡＰ）（ＲＩＰＡバッファーで１：１０００に希釈；抗体をTransduction Labsから得る；Cat. No.: P11120）と結合した抗ホスホチロシンマウスｍＡＢ  ＰＹ−２０  ４０μｌと共にプレコーティングしたＰａｃｋａｒｄプレートにピペッティングする。
抽出物と２次抗体を２時間４℃でインキュベートし、抽出物を廃棄し、プレートをＰＢＳ中０．０５％（ｖ／ｖ）ツイーン−２０で２回、純水で１回洗浄する。
次いで、９０μｌ／ウェルのＡＰ基質（ＣＤＰ−Ｓｔａｒ；Tropixから得る；Cat. No.: MS100RY）を加え、プレートを４５分間ＲＴで暗所でインキュベートし、Packard Top Count Microplate Scintillation CounterでＡＰ活性を測定する。式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値を線形回帰分析で、GraphPad Instatプログラム（GraphPad Software、USA）を使用して計算する。５ｎＭ〜１μＭの範囲、とりわけ５ｎＭ〜３００ｎＭの範囲のＩＣ５０値である。
【０１９１】
実施例Ｇ：ヌードマウス異種移植片モデルのインビボ活性：
メスまたはオスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（５〜８週齢、Charles River Japan、Inc.、Yokohama、Japan）を滅菌条件下で適宜の水と食事で維持する。腫瘍細胞（ヒト上皮細胞系ＭＩＡ  ＰａＣａ−２；European Collection of Cell Cultures(ECACC)、Salisbury、Wiltshire、UK、Catalogue Number 85062806；６５歳白人女性由来の細胞系；未分化ヒト膵臓癌腫細胞系）をＦｏｒｅｎｅ（登録商標）麻酔（Abbott Japan Co.、Ltd.、Tokyo、Japan）下でマウスの左または右側腹に皮下注射して腫瘍を誘導する。試験化合物での処置を平均腫瘍容積が約１００ｍｍ３に達したときに開始する。腫瘍増殖を１週間に２回、そして最後の処置の後１日に、２本の直交軸の長さを測定して測定する。腫瘍容積を既知の方法（Evans et al.、Brit. J. Cancer 45、466-8、1982参照）に従って計算する。抗腫瘍効果を、処置動物の腫瘍体積の平均増加を非処置動物（対照）の腫瘍体積の平均増加で割って１００を掛けて決定し、デルタＴ／Ｃ［％］と表現する。腫瘍退行を、処置動物の腫瘍容積を処置開始時の腫瘍容積で割って１００を掛けて平均変化として表し、退行［％］と表現する。試験化合物を休薬日ありまたはなしで毎日経口投与する。
【０１９２】
細胞系ＭＩＡ  ＰａＣａ−２ではなく、別の細胞系、例えば：
メスＢＡＬＢ／ｃマウス（乳房脂肪体に注射する）の４Ｔ１乳癌腫細胞系（ATCC Number CRL-2539；Cancer. 88(12 Supple)、2979-2988、2000も参照）も同じ方法で使用することができる。
【０１９３】
実施例Ｈ：錠剤
５０ｍｇの有効成分、例えば実施例１〜１３１に記載の式（Ｉ）の化合物の１種を含み、下記組成を有する錠剤を常套の方法で製造する：
【表４２】
2008510763.tif 000092
【０１９４】
製造：
有効成分をコムギデンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状ケイ酸と混合し、当該混合物を篩に通す。別の部のコムギデンプンを５倍量の水と水バスで混合してペーストを形成し、粉末混合物をこのペーストと、弱プラスチック塊を形成するまで練合する。
プラスチック塊を３ｍｍのメッシュサイズを有する篩でプレスし、乾燥顆粒を再び篩に通す。残りのコムギデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、混合物を圧縮して１４５ｍｇの、割線を有する錠剤を形成する。
【０１９５】
実施例Ｉ：軟カプセル剤
５０００個の各々５０ｍｇの有効成分、例えば実施例１〜１３１に記載の式（Ｉ）の化合物の１種を含む軟ゼラチンカプセル剤を常套の方法で製造する：
【表４３】
2008510763.tif 000093
【０１９６】
製造：
粉砕した有効成分をラウログリコール（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A.、Saint Priest、France）に懸濁し、湿潤粉砕機で約１〜３μｍの粒子径に磨砕する。０．４１９ｇ部の混合物を軟ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を使用して分注する。
【国際調査報告】
2008510763.tif 000098
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