(57)【要約】  トルセミドを加熱しながらエタノール−水混合物に溶解し、その後にこのトルセミドを引き続いて冷却し、そしてこの結晶分離を行ったならば乾燥する、多形結晶性トルセミドの結晶形１を純粋な形で製造する方法。乾燥は例えばブレード乾燥機中でこの結晶を機械的ストレスに曝しながら行われ、結晶形２の結晶は結晶形１に転換される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トルセミドを加熱しながらエタノール−水混合物に溶解し、その後に冷却を行い、そしてこれらの結晶を分離した後に乾燥を行う、多形結晶性トルセミドを結晶形１の純粋な形態で製造する方法であって、この乾燥が例えばパドル乾燥機中での結晶に対する同時の機械的ストレスと共に行われ、結晶形２の結晶が結晶形１に転換されることを特徴とする方法。
【請求項２】
結晶化の前に、機械的固体分離、特に濾過が行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エタノールと水が１５重量％の関連画分の最大偏差で５５：４５の重量比（容積比約６０：４０）により使用されることを特徴とする請求項１あるいは２に記載の方法。
【請求項４】
純粋な結晶形２を製造するために、０．２〜１℃の、好ましくは０．４°／分〜０．６°／分の温度勾配で４０℃以下の温度での冷却が行われることを特徴とする請求項１、２あるいは３に記載の方法。
【請求項５】
トルセミドの純粋な結晶形２を製造するために、溶液の冷却において飽和温度に達する直前あるいは達したときに、特に７０°と６０℃の間で結晶形２の種結晶が添加されることを特徴とする請求項１〜４の一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ)を加熱しながらエタノール−水混合物に溶解し、その後にこれを冷却した後、そしてこの結晶を分離した後に乾燥する、多形結晶性トルセミドの結晶形１を純粋な形で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トルセミド（１−イソプロピル−３−［（４−ｍ−トルイジノ−３−ピリジル）スルホニル］尿素は、文献中でトラセミドとも呼ばれるが、興味ある薬理学的性質を持つ既知の化合物である。これは、強力な利尿効果を有し、そして水とナトリウムイオンがカリウムイオンよりも比較的著しく除去される。この理由により、この有効成分は、有利なこととしては利尿薬として投与される医薬製剤の製造に使用される。
【０００３】
トラセミドは異なる結晶形で存在するということが文献から更に既知である。非特許文献１において、トラセミドがＸ線結晶学の観点から相互に異なる少なくとも２つの結晶形態で存在できるということを見出すことができる。この文献源によれば、石油エーテル／エタノール中のトラセミドの溶液を蒸発させると、この２つの結晶形は並んで成長する。結晶学において２つの形を区別する場合、空間群Ｐ２１／ｃで単斜晶で結晶化する結晶形１が記述された。もう一つの結晶形は、結晶形２と呼ばれるが、空間群Ｐ２／ｎで単斜晶で結晶化する。両方の場合における基本セルについての結晶学的データは９０°のαおよびγの測定値を与える。結晶形１は１０７°の角度βを有することが判明し、結晶形２はほぼ１０９°の基本セル角度βを示した。この個別のセルの縁長も相互に明確に区別可能であった。このように、この文献のいずれにかに述べられているように、この２つの結晶形は明確に判別可能である。
【０００４】
トラセミドの製造および精製には種々の方法が提案されてきた。例えば、モディフィケーション（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）２がトラセミドをＣＯ２により沈澱させることにより形成されたが、特許文献１における情報によれば、それ以降モディフィケーション１に制御されずに転換するとされる。
【０００５】
医薬製剤の製造のためには、再現性のある投与が管理可能であるということが重要な前提条件であり、翻ってこのことはこの有効成分が錠剤から錠剤で異ならないことを必要とする。モディフィケーション１とモディフィケーション２は異なる溶解プロフィールを有し、そして特にこの有効成分の水中での溶解速度は相互に著しく異なるために、この個別の結晶形の純粋な形での単離または製造は特に重要である。この目的で、特許文献１は、懸濁液であるモディフィケーション２のトラセミドをモディフィケーション１に転換することを提案している。しかしながら、この提案された方法は、この懸濁液を高い温度に長時間わたって暴露することを前提とし、これによって、望ましくない分解生成物と他の汚染の形成が増大する。完全さを目的とすれば、非特許文献２において詳述されているように、用語結晶形１あるいは２およびモディフィケーション１あるいは２は必ずしも同義でないことを注目すべきである。
【０００６】
文献から充分によく知られているように、トルセミドは水あるいはメタノールまたはエタノールに可溶でない。この理由により、これまでに既知の方法は基本的には処理された懸濁液を扱ってきており、そしてこのような懸濁液においては各々の場合の不溶性区分の間の厳密な区別は容易に管理されないということは明白である。
【０００７】
形２のトルセミド結晶を純粋な形で製造するために、非特許文献２は、トルセミドを加
熱しながらエタノール−水混合物に溶解し、その後にこれを冷却した後、そしてこの結晶を分離した後に乾燥することを既に提案した。次に、このトルセミドを溶液に入れた場合、エタノール−水混合物に可溶であり、そしてこの混合物に可溶でないトルセミドに相当する物質のすべては固体として分離され、これに対しては単純な濾過で充分である。結晶形２の製造において結晶化の前に高純度で分離可能であって、純粋な結晶形の結晶化時には、この溶液中に残存する結晶形１の種結晶が存在しない、かなり低溶解性の結晶形１に、このことは特に当てはまる。また、恐らく既に形成したと思われる分解生成物は、単純な濾過により結晶形２の結晶化の前に除去可能であり、この重要な発見は、ある組成のエタノール−水混合物がトルセミドを極めて多く溶解し、そして不純物を分離する能力を有するという事実に基づく。
【特許文献１】ＥＰ  ２１２  ５３７  Ｂ１
【非特許文献１】Ｄｕｐｏｎｔ，Ｌ．，Ｃａｍｐｓｔｅｙｎ，Ｈ．，Ｌａｍｏｔｔｅ，Ｊ．＆  Ｖｅｒｍｅｉｒｅ，Ｍ．（１９７８）：「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｄ’ｕｎｅ  ｓｅｃｏｎｄｅ  ｖａｒｉｅｔｅ  ｄｅ  ｌａ  ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ」，Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ｂ３４，ｐｐ．２６５９−２６６２
【非特許文献２】Ｒｏｌｌｉｎｇｅｒ，Ｊｕｄｉｔｈ  Ｍａｒｉａら、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ：Ｎｅｗ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ」，Ｅｕｒｏｐｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，５３（２００２）７５−８５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、トルセミドを加熱しながらエタノール−水混合物に溶解し、その後にこれを冷却し、そしてこの結晶を分離した後に乾燥する方法から出発して、結晶形１のトルセミドを特に温和な条件下で高純度で製造することが可能であり、汚染物、例えばカーバメートまたは長い熱ストレス下で生じる分解生成物が回避可能である、方法を創出することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この課題を解決するために、本発明による方法は、本質的に、例えばパドル乾燥機中での結晶に対する同時の機械的ストレスと共に乾燥が行われ、結晶形２の結晶が結晶形１に転換されることからなる。このように、本発明によれば、分離された結晶は、大部分、結晶形２の結晶または結晶２および１の混合物であるが、同時に機械的ストレスに曝されながら、乾燥される。乾燥中のこれらの結晶に対するこの機械的ストレスは、結晶形２の結晶の結晶形１の結晶への転換を引き起こし、そして全体としては結晶形２の製造を経由する回り道なしで結晶形１の直接製造により可能なよりもかなり高い純度の最終生成物を生じる。好ましい方法において提案されるように、固体の機械的分離、特に濾過を純粋な結晶形２の形成の前、すなわちこの結晶化の前に行うと、これらは更に改善される。このように、非溶解の汚染物を結晶形２の結晶化の前に既に分離し、そして引き続いて結晶形２の結晶の純粋な結晶形１の結晶への転換を例えばパドル乾燥機中で機械的ストレスの過程で行う。
【００１０】
本発明の根幹にある課題を解決するために、すなわちカルバメートまたは長い熱ストレス下で生じる分解生成物などの汚染物が回避される、特に温和な条件下で結晶形１のトルセミドを高純度で製造するために、本発明によれば結晶形２の製造を経由する回り道および対応する精製が回避されて、所望の極めて純粋な結晶形１を得る。既に形成されたかもしれない分解生成物は、この製造法によれば、結晶形２の結晶化の前に単純な濾過により除去可能であり、エタノール−水混合物がトラセミドを極めて大きな程度で溶解し、そして汚染物の分離を可能とする環境が使用される。本発明により提供される純粋な形での結晶形２の製造は、更なる乾燥における対応する機械的ストレスの後に結晶形１の転換を生
じる。ここでは極めて純粋な形で前に製造された結晶形２を考慮して、トラセミドの再結晶化された結晶または他の方法では得ることができない純粋な結晶形１に転換されるトラセミドの結晶の純度がこの転換において直接に得られる。
【００１１】
乾燥の前の結晶形１の形成を有利にし、分解生成物とカルバメートの形成を減少させる、結晶形２の結晶化の過程での望ましくない過剰の熱ストレスを回避するために、有利なこととしては、例えば本発明による方法が行われ、還流温度までの温度での加熱を３０分間未満、好ましくは１０〜２０分間行う。このように、全体として、トルセミドを溶解するための適切な適合性のあるエタノール−水混合物の選択は、かなり短い時間で完全な溶解をもたらし、熱ストレスをかなり低減させる。エタノールと水が１５重量％最大偏差で５５：４５の重量比（容積比約６０：４０）である混合物が本発明の方法の範囲内のエタノール−水混合物として特に有利であると判明した。このようなエタノール−水混合物は、想像するに、クラスレートの形成を生じ、そしてトルセミドの結晶形の極めて純粋な結晶の結晶化を可能とする。高い温度において行われる溶解操作を１０〜２０分に限定することは特に温和な処理をもたらし、多分不溶性と思われる分解生成物または比較的低溶解性の結晶形１のトルセミドすらも純粋な結晶形２の種結晶による種付け前に分離可能となる。
【００１２】
有利なこととしては、本発明による方法は、純粋な結晶形２の製造には、冷却が０．２〜１℃／分の、好ましくは０．４°／分〜０．６°／分の温度勾配で４０℃、好ましくは約２０℃下の温度まで行われ、これによって熱ストレスを更に低下させることができる。
【００１３】
トルセミドの純粋な結晶形２の製造のためには、この溶液の冷却において飽和温度に達する直前、あるいは達したときに、特に７０°と６０℃の間で結晶形２の種結晶が添加され、そして既に特記したように、有利なこととしては、種結晶の添加の前に機械的固体分離、特に濾過が行われるように好ましくは進行される。液相から結晶を分離した後、乾燥を減圧下で実施することができ、これによって更なる熱ストレスを更に回避することができる。
【００１４】
全体として、本発明によって提案される方法で、最初に結晶形２を製造することができ、次に特に有利なこととしては、この極めて純粋な出発生成物を結晶形１への転換のための出発生成物として使用することができ、そして結晶形１も当然更に高い純度のものとなる。
【００１５】
このような方法について見られる望ましくない汚染物の形成と共に塩基−あるいは酸触媒転換を無くすことができるように、アルカリ中のトラセミドの既知の更に良好な溶解性は本発明による方法により使用されない。
【００１６】
結晶形２の製造においては、５５：４５重量％のエタノール−水混合物を使用し、そして２０分間未満にわたって還流温度で保持した。ミクロ濾過を行い、そして結晶形２の結晶による種付けにより選択結晶化を行った。この冷却を比較的迅速に行い、そして種結晶の添加を６０と６５℃の間で行った。乾燥チャンバー中で真空乾燥した後、モディフィケーション２のみを結晶学的に検出することができた。
【００１７】
結晶形１への転換のために、この乾燥をパドル乾燥機中で行ったが、汚染物プロフィールが劣化することはなかった。４０〜８０℃での乾燥における機械的ストレスは結晶形１への完全な転換を生じ、結晶形２の量は結晶学的に検出限界以下であった。
【国際調査報告】
2008507568.tif 000002
2008507568.tif 000003
2008507568.tif 000004
2008507568.tif 000005
2008507568.tif 000006
2008507568.tif 000007