(57)【要約】  本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、それらの医薬として許容される塩、鏡像異性型、ジアステレオ異性体及びラセミ体、上記の化合物の調製、それらを含む薬物及びそれらの製造、並びに病気の抑制又は予防における上記の化合物の使用である。
2008545633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008545633.tif 000068
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン化アルキルスルファニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素又はアルキルを表し；
Ｒ6は、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシであり；
Ｒ7は、塩素、臭素、フッ素、メチル又はトリフルオロメチルである｝
及び、その全ての医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ4及びＲ5が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ6及びＲ7が塩素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−ｏ−トリル−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−フェニル−プロペン−１−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−１−フェニル−プロペン−２−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル −ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２− トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２− トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２− トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メトキシ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；.
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メトキシ− ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；及び
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−メトキシ−４−トリフルオロメチル− ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩。
【請求項６】
以下の段階
ａ）式ＩＩの化合物
【化２】
2008545633.tif 000069
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で式Ｉに対して与えられた意味を有し、Ｘは、ヨウ素又は臭素である｝
を、エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミドと反応させ
【化３】
2008545633.tif 000070
式ＩＩＩａの化合物を得ること
【化４】
2008545633.tif 000071
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、
ｂ）式ＩＩＩａの化合物の１，１，３，３−テトラメチル−ブチル基を開裂し、式ＩＶａの遊離スルホンアミドを得ること
【化５】
2008545633.tif 000072
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、及び
ｃ）式ＩＶａのスルホンアミドを、式ＸＩの安息香酸と反応させ
【化６】
2008545633.tif 000073
｛これは先に活性化され、式中、Ｒ6及びＲ7は、請求項１で式Ｉに対して与えられた意味を有する｝
式Ｉａの化合物を得ること
【化７】
2008545633.tif 000074
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は、請求項１で式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、
を含んで成る、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法。
【請求項７】
以下の段階
ａ）式Ｖの化合物
【化８】
2008545633.tif 000075
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で式Ｉに対して与えられた意味を有する｝
を、Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−メタンスルホンアミドと反応させ
【化９】
2008545633.tif 000076
式ＶＩの化合物を得ること
【化１０】
2008545633.tif 000077
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、
ｂ）式ＶＩの化合物を脱水して、式ＩＩＩａの化合物を得ること
【化１１】
2008545633.tif 000078
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、
ｃ）式ＩＩＩａの化合物の１，１，３，３−テトラメチル−ブチル基を開裂し、式ＩＶａの遊離スルホンアミドを得ること
【化１２】
2008545633.tif 000079
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、及び
ｄ）式ＩＶａのスルホンアミドを、式ＸＩの安息香酸と反応させ
【化１３】
2008545633.tif 000080
｛式中、Ｒ6及びＲ7は、請求項１で式Ｉに対して与えられた意味を有する；これは先に活性化される｝
式Ｉａの化合物を得ること
【化１４】
2008545633.tif 000081
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は、請求項１で式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、
を含んで成る、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法。
【請求項８】
医薬として許容されるアジュバントと共に、１つ以上の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
癌の処置のための、１つ以上の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽細胞腫、頸部癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌又は腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、白血病又はリンパ腫の処置のための、医薬として許容されるアジュバントと共に、活性成分として１つ以上の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の、腫瘍成長の阻害のための対応する薬物の製造のための使用。
【請求項１２】
抗増殖剤としての請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のスチリルスルホンアミド誘導体、それらの製造のための方法、それらを含む医薬組成物及びそれらの製造、並びにこれらの化合物の医薬活性剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌疾患の処置は、医学において最も重要である。患者に適切であり且つ標的指向の処置を達成するために、効果的な癌治療に対する世界的な必要性が存在する。これは、応用腫瘍学及び癌治療に関連する基礎研究の分野で最近見られる多くの科学的研究において見ることができる。
【０００３】
腫瘍阻害剤の効果は、非常に多種多様なメカニズムに起因しており、それらのほんのいくつかが知られている。既知の腫瘍薬剤が、作用の新規のメカニズムを有することが見出されるのは珍しいことではない。このことは、本発明の化合物の場合も予想される。多くの腫瘍薬剤は、メカニズム、例えば細胞における細胞分裂のメカニズムをブロックすること、腫瘍が栄養素及び酸素を供給されるのを妨げること（血管新生抑制）、転移を妨げること、腫瘍細胞への成長シグナルの感知及び前方伝達を妨げること又は腫瘍細胞をプログラム細胞死（アポトーシス）させること、により作用する。
【０００４】
それらは異なる作用のメカニズム（例えば、異なる細胞内標的と相互作用すること）を有するので、臨床的に関連する細胞増殖抑制剤は、しばしば組み合わせて投与され、相乗的な治療効果を達成する。
【０００５】
いくつかのスチリルスルホンアミド誘導体は、ＵＳ６４１０５８４ Ｂ１により、腫瘍細胞の阻害剤として知られている。ＷＯ９９／００３７２は、血糖降下薬としてのスチリルスルホンアミド誘導体に関する。ＵＳ４２０６１４２は、鎮痛スチリルスルホニルアミジンの中間体としてスチリルスルホンアミドを記載し、Ｈｉｒｏｏｋａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．６４（１９９１）１４３１−１４３３は、スチリルスルホンアミド誘導体の合成に関する。
【０００６】
ＷＯ０２／０９８８４８及びＷＯ２００４／０４８３２９は、抗腫瘍剤としてのベンゾイルスルホンアミドに関する。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、一般式Ｉのスチリルスルホンアミド
【化１】
2008545633.tif 000003
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン化アルキルスルファニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素又はアルキルを表し；
Ｒ6は、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシであり；
Ｒ7は、塩素、臭素、フッ素、メチル又はトリフルオロメチルである｝
及び、その全ての医薬として許容される塩、に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、抗増殖活性を示し、インビトロ及びインビボで腫瘍細胞の成長を阻害する。本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの互変異性体、医薬として許容される塩、鏡像異性型、ジアステレオ異性体及びラセミ体、腫瘍成長の阻害のためのそれらの使用、上記の化合物の調製、それらを含む薬物及びそれらの製造、並びに疾病、特に癌、例えば結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽細胞腫、頸部癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌又は腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、白血病又はリンパ腫の抑制又は予防における、或いは対応する薬物の製造における上記の化合物の使用である。
【０００９】
発明の詳細な説明
本明細書中で用いる場合、用語「アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖又は分岐鎖炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−ブチル、ｎ−ヘキシル、３−メチル−ペンチル、２−エチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２，２−ジメチル−ブチル又は２，３−ジメチル−ブチルを意味する。
【００１０】
本発明の実施態様において、Ｒ4及びＲ5中で用いる場合、用語「アルキル」は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、好ましくはエチル基又はメチル基、より好ましくはメチル基を表す。
【００１１】
本明細書中で用いる場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキルは上記のように規定される。
【００１２】
本明細書中で用いる場合、用語「アルキルスルファニル」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキルは上記のように規定される。
【００１３】
本明細書中で用いる場合、用語「アルキルアミノ」は、アルキル−ＮＨ−基を意味し、ここで、アルキルは上記のように規定される。
【００１４】
本明細書中で用いる場合、用語「ジアルキルアミノ」は、（アルキル）2Ｎ−基を意味し、ここで、アルキルは上記のように規定される。
【００１５】
本明細書中で用いる場合、用語「ハロゲン化アルキル」は、ハロゲンにより、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素により１又は複数回置換された上記のアルキル基を意味する。例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルなど、特にトリフルオロメチルである。
【００１６】
本明細書中で用いる場合、用語「ハロゲン化アルコキシ」は、ハロゲンにより、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素により１又は複数回置換された上記のアルコキシを意味する。例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなど、特にトリフルオロメトキシである。
【００１７】
本明細書中で用いる場合、用語「ハロゲン化アルキルスルファニル」は、ハロゲンにより、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素により１又は複数回置換された上記のアルキルスルファニル基を意味する。例は、トリフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、ペルフルオロエチルスルファニルなど、特にトリフルオロメチルスルファニルである。
【００１８】
定義中で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特にフッ素又は塩素を意味する。
【００１９】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される最大で３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である、５〜６個の環原子を有する飽和単環を意味する。このような飽和複素環基は、任意に、上記のアルキル、好ましくはメチルにより１〜３回、好ましくは１又は２回置換することができる。このような飽和複素環基の例は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、ピペリジルなど、好ましくはモルホリニルである。
【００２０】
本明細書中で用いる場合、質量分析法（ＭＳ）との関連において、用語「ＡＰＩ＋」は、ポジティブ大気圧イオン化モードを指し、用語「ＡＰＩ−」は、ネガティブ大気圧イオン化モードを指し、用語「ＥＳＩ＋」は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化モードを指す。
【００２１】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン化アルキルスルファニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ又はヘテロシクリルを表す。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の１又は２つは水素を表す。本発明の１つの実施態様において、Ｒ3は水素を表し、別の実施態様においては、Ｒ2およびＲ3は水素を表す。フェニル残基上のＲ1の位置は、好ましくは、エテニル置換基に対してオルトである。
【００２２】
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素又はアルキル、好ましくは水素を表す。
【００２３】
Ｒ6は、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシ、好ましくは塩素、臭素、トリフルオロメチル又はメトキシ、より好ましくは塩素である。
【００２４】
Ｒ7は、塩素、臭素、フッ素、メチル又はトリフルオロメチル、好ましくは塩素、臭素、フッ素又はトリフルオロメチル、より好ましくは塩素である。
【００２５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ6及びＲ7が塩素である式Ｉの化合物である。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ4及びＲ5が水素である式Ｉの化合物である。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ又はヘテロシクリルを表す式Ｉの化合物である。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ又はヘテロシクリルであり；且つ
Ｒ4及びＲ5が水素である、式Ｉの化合物である。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシを表す式Ｉの化合物である。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシを表し；且つ
Ｒ4及びＲ5が水素である、式Ｉの化合物である。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はヘテロシクリルを表す式Ｉの化合物である。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はヘテロシクリルを表し；且つ
Ｒ4及びＲ5が水素である、式Ｉの化合物である。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ3が水素である式Ｉの化合物である。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はヘテロシクリルを表し；且つ
Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ4及びＲ5が水素であり；且つ
Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、ハロゲンを表し；
Ｒ4及びＲ5が水素であり；且つ
Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、ハロゲンを表し；
Ｒ4及びＲ5が水素であり；
Ｒ3が水素であり；且つ
Ｒ6及びＲ7が塩素である、式Ｉの化合物である。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立に、ハロゲンを表し；
Ｒ4及びＲ5が水素であり；且つ
Ｒ6及びＲ7が塩素である、式Ｉの化合物である。
【００３９】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；及び
（Ｅ）−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド； 
ナトリウム塩。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルコキシを表し；
Ｒ4及びＲ5が水素であり；且つ
Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルコキシを表し；
Ｒ4及びＲ5が水素であり；
Ｒ3が水素であり；且つ
Ｒ6及びＲ7が塩素である、式Ｉの化合物である。
【００４２】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；及び
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシを表し；
Ｒ4及びＲ5が水素であり；且つ
Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシを表し；
Ｒ4及びＲ5が水素であり；
Ｒ3が水素であり；且つ
Ｒ6及びＲ7が塩素である、式Ｉの化合物である。
【００４５】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−ｏ−トリル−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；及び
（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ4が、アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ4が、アルキルであり；且つ
Ｒ5が、水素である、式Ｉの化合物である。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ4が、アルキルであり；
Ｒ5が、水素であり；且つ
Ｒ3が、水素である、式Ｉの化合物である。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ4が、アルキルであり；
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；且つ
Ｒ6及びＲ7が塩素である、式Ｉの化合物である。
【００５０】
このような化合物は、例えば以下のものである：
（Ｅ）−２−フェニル−プロペン−１−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ5が、アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ4が、水素であり；且つ
Ｒ5が、アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ4が、水素であり；
Ｒ5が、アルキルであり；且つ
Ｒ3が、水素である、式Ｉの化合物である。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1及びＲ2が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヘテロシクリルを表し；
Ｒ4が、水素であり；
Ｒ5が、アルキルであり；
Ｒ3が、水素であり；且つ
Ｒ6及びＲ7が、塩素である、式Ｉの化合物である。
【００５５】
このような化合物は、例えば以下のものである：
（Ｅ）−１−フェニル−プロペン−２−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ4及びＲ5が、アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、塩素であり；且つ
Ｒ7が、臭素である、式Ｉの化合物である。
【００５８】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、塩素であり；且つ
Ｒ7が、フッ素である、式Ｉの化合物である。
【００６０】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、臭素であり；且つ
Ｒ7が、塩素である、式Ｉの化合物である。
【００６２】
このような化合物は、例えば以下のものである：
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミド。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、臭素であり；且つ
Ｒ7が、フッ素である、式Ｉの化合物である。
【００６４】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩； 
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、臭素であり；且つ
Ｒ7が、メチルである、式Ｉの化合物である。
【００６６】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、メチルであり；且つ
Ｒ7が、塩素である、式Ｉの化合物である。
【００６８】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、メチルであり；且つ
Ｒ7が、臭素である、式Ｉの化合物である。
【００７０】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、メチルであり；且つ
Ｒ7が、フッ素である、式Ｉの化合物である。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、メチルであり；且つ
Ｒ7が、メチルである、式Ｉの化合物である。
【００７３】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩； 
（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩。
【００７４】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、トリフルオロメチルであり；且つ
Ｒ7が、塩素である、式Ｉの化合物である。
【００７５】
このような化合物は、例えば以下のものである：
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、トリフルオロメチルであり；且つ
Ｒ7が、フッ素である、式Ｉの化合物である。
【００７７】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、トリフルオロメチルであり；且つ
Ｒ7が、メチルである、式Ｉの化合物である。
【００７９】
このような化合物は、例えば以下のものである：
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、トリフルオロメチルであり；且つ
Ｒ7が、トリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
【００８１】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、メトキシであり；且つ
Ｒ7が、塩素である、式Ｉの化合物である。
【００８３】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択することができる：
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩。
【００８４】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、メトキシであり；且つ
Ｒ7が、臭素である、式Ｉの化合物である。
【００８５】
このような化合物は、例えば以下のものである：
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド。
【００８６】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、メトキシであり；且つ
Ｒ7が、フッ素である、式Ｉの化合物である。
【００８７】
このような化合物は、例えば以下のものである：
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド。
【００８８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ6が、メトキシであり；且つ
Ｒ7が、トリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
【００８９】
このような化合物は、例えば以下のものである：
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、以下の段階
ａ）式ＩＩの化合物
【化２】
2008545633.tif 000004
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉに対して与えられた意味を有し、Ｘは、ヨウ素又は臭素である｝
を、エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミドと反応させ
【化３】
2008545633.tif 000005
式ＩＩＩａの化合物を得ること
【化４】
2008545633.tif 000006
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、
ｂ）式ＩＩＩａの化合物の１，１，３，３−テトラメチル−ブチル基を開裂し、式ＩＶａの遊離スルホンアミドを得ること
【化５】
2008545633.tif 000007
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、及び
ｃ）式ＩＶａのスルホンアミドを、式ＸＩの安息香酸と反応させ
【化６】
2008545633.tif 000008
｛これは先に活性化され、式中、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝
式Ｉａの化合物を得ること
【化７】
2008545633.tif 000009
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、
を含んで成る、式Ｉの化合物の調製のための方法である。
【００９１】
本発明の別の実施態様は、以下の段階
ａ）式Ｖの化合物
【化８】
2008545633.tif 000010
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝
を、Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−メタンスルホンアミドと反応させ
【化９】
2008545633.tif 000011
式ＶＩの化合物を得ること
【化１０】
2008545633.tif 000012
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、
ｂ）式ＶＩの化合物を脱水して、式ＩＩＩａの化合物を得ること
【化１１】
2008545633.tif 000013
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、
ｃ）式ＩＩＩａの化合物の１，１，３，３−テトラメチル−ブチル基を開裂し、式ＩＶａの遊離スルホンアミドを得ること
【化１２】
2008545633.tif 000014
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、及び
ｄ）式ＩＶａのスルホンアミドを、式ＸＩの安息香酸と反応させ
【化１３】
2008545633.tif 000015
｛これは先に活性化され、式中、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝
式Ｉａの化合物を得ること
【化１４】
2008545633.tif 000016
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝、
を含んで成る、式Ｉの化合物の調製のための方法である。
【００９２】
本発明の別の実施態様は、
式ＩＶの化合物
【化１５】
2008545633.tif 000017
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝
を、式ＸＩの安息鉱酸と反応させ
【化１６】
2008545633.tif 000018
｛これは先に活性化され、式中、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝
式Ｉの化合物を得ること
【化１７】
2008545633.tif 000019
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝
による、式Ｉの化合物の調製のための方法である。
【００９３】
本発明の別の実施態様は、
式ＶＩＩＩの化合物
【化１８】
2008545633.tif 000020
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝
を、式Ｘのベンズアミドと反応させ
【化１９】
2008545633.tif 000021
｛式中、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝
式Ｉの化合物を得ること
【化２０】
2008545633.tif 000022
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有する｝
による、式Ｉの化合物の調製のための方法である。
【００９４】
本発明の対象である、式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、化学的に関連した化合物の調製に適用可能であることが知られている任意の方法により調製することができる。式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を調製するのに用いる場合、このような方法は、以下の代表的なスキーム１〜５及び例により例示される。ここで、特段の断りのない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記の本明細書中で与えられた意味を有する。必要な出発物質は市販されているか、或いはそれらは有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随の実施例、又はスキーム１〜５との関連で以下に引用された文献に記載されている。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術である、例示されたものと類似の手順により得られる。
【００９５】
式Ｉの化合物の製造は、式Ｉ中のＲ4及びＲ5の性質により変わる。Ｒ4及びＲ5が水素である本発明の化合物は、以下のスキーム１及びスキーム２により調製することができ、Ｉａと命名される：
【化２１】
2008545633.tif 000023
【００９６】
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有し、Ｘはヨウ素又は臭素であり、Ｒ4及びＲ5は水素である。
【００９７】
段階１：
反応順序（スキーム１）の段階１は、２つの化学的変換（スルホニル化及び脱離）を伴う１段階の工程であり、ここで、ｔｅｒｔ−オクチルアミンを、当業者に周知の方法を用いて、２−クロロエタンスルホニル塩化物と縮合し、エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミドを得る。この反応（スルホニル化及び脱離）は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、−７８℃〜３０℃の温度で、更に塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムの存在下又は不在下で実施する。
【００９８】
段階２：
スキーム１の段階２において、エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミドを、当業者に周知の方法、例えばパラジウム媒介アリールカップリングを用いて、式ＩＩのハロゲン化アリール、特に臭化アリール及びヨウ化アリールとカップリングする。この反応は、典型的には、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物中で、８０℃〜１７５℃の温度で実施する。典型的に用いられる塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、適切な結合パラジウム（０）種は、試薬、例えば酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、二塩化ビス−（トリフェニルホスフィンパラジウムを、ホスフィンベースのリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン及びトリブチルホスフィンと共に用いて生成することができる。
【００９９】
段階３：
スキーム１の段階３において、式ＩＩＩａの得られた化合物は、Ｎ−保護基の酸開裂のような当業者に周知の方法を用いて、それらの対応する式ＩＶａの１級スルホンアミドに変換する。この反応は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム及びそれらの混合物中で、−２０℃〜４０℃の温度で実施する。典型的に用いられる酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、無水塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。
【０１００】
段階４：
反応順序（スキーム１）の段階４は、２段階の工程であり、ここで、式ＸＩの安息香酸のカルボン酸基の活性化は、ＩＶａのアシル化に続き、式Ｉａのアシルスルホンアミド誘導体を得る。第一の段階（活性化）は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びそれらの混合物中で、０℃〜１００℃の温度で実施する。活性化に用いる典型的な方法は、塩素化又はイミダゾリドの形成である。典型的に用いられる塩素化試薬は、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、Ｎ−クロロスクシンアミド（Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ）トリフェニルホスフィンである。典型的に用いられるイミダゾール化（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎａｔｉｏｎ）方法は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応である。他の典型的に用いられる活性化方法としては、活性化剤、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの使用が挙げられる。第二の段階（アシル化）は、典型的には、溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、−１０℃〜１００℃の温度で実施する。典型的に用いられる塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【０１０１】
【化２２】
2008545633.tif 000024
スキーム２において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有し、Ｒ4及びＲ5は水素である。
【０１０２】
段階１：
反応順序（スキーム２）の段階１は、１段階の工程であり、ここで、ｔｅｒｔ−オクチルアミンを、当業者に周知の方法を用いて、メタンスルホニル塩化物と縮合し、メタンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミドを得る。この反応（スルホニル化）は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、−７８℃〜３０℃の温度で、更に塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムの存在下又は不在下で実施する。
【０１０３】
段階２：
スキーム２の段階２において、メタンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミドを、当業者に周知の方法を用いて、式Ｖのアリールアルデヒドとカップリングし、式ＶＩの２級アルコールを得る。この反応は、典型的には、溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物中で、−７８℃〜３０℃の温度で、更に塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムの存在下で実施する。
【０１０４】
段階３：
スキーム２の段階３において、得られた式ＶＩの化合物を、当業者に周知の方法を用いて、メタンスルホニル塩化物との縮合により、それらの対応する式ＩＩＩａ（スキーム２）のビニルスルホンアミドに変換する。この反応（スルホニル化）は、典型的には、溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、−１０℃〜３０℃の温度で、更に、塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムの存在下又は不在下で実施する。これは、自発的に脱離へと続き、式ＩＩＩａのビニルスルホンアミドを与える。
【０１０５】
段階４：
スキーム２の段階４において、得られた式ＩＩＩａの化合物は、Ｎ−保護基の酸開裂のような当業者に周知の方法を用いて、それらの対応する式ＩＶａの１級スルホンアミドに変換する。この反応は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム及びそれらの混合物中で、−２０℃〜４０℃の温度で実施する。典型的に用いられる酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、無水塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。
【０１０６】
段階５：
反応順序（スキーム２）の段階５は、２段階の工程であり、ここで、式ＸＩの安息香酸のカルボン酸基の活性化は、ＩＶａのアシル化に続き、式Ｉａのアシルスルホンアミド誘導体を得る。第一の段階（活性化）は、典型的には、溶媒を用いずに、或いは溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びそれらの混合物中で、０℃〜１００℃の温度で実施する。活性化に用いる典型的な方法は、塩素化又はイミダゾリドの形成である。典型的に用いられる塩素化試薬は、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、Ｎ−クロロスクシンアミドトリフェニルホスフィンである。典型的に用いられるイミダゾール化方法は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応である。他の典型的に用いられる活性化方法としては、活性化剤、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの使用が挙げられる。第二の段階（アシル化）は、典型的には、溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、−１０℃〜１００℃の温度で実施する。典型的に用いられる塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【０１０７】
或いは、式ＩＩＩａ及びＶＩ中のｔｅｒｔ−オクチルアミノ保護基の代わりに、他の適切なアミノ保護基、例えばｂｉｓ−パラメトキシベンジル又はｔ−ブチル（Ｈａｒａｄａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９（２００１）２９５５−２９６８を参照のこと）を用いることができる。この導入は、スキーム１及び２の段階１に対して提供されたものと同じプロトコルを用いて実施する（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｍ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９（１９８４）１７００−１７０３も参照のこと）。保護基の除去は、スキーム１の段階３及びスキーム２の段階４に対して提供されたものと同じプロトコルを用いて実施する。
【０１０８】
スキーム１又は２における化合物ＩＶａの代わりの調製は、Ｈａｒａｄａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９（２００１）２９５５−２９６８及びＨｉｒｏｏｋａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．６４（１９９１）１４３１−１４３３にも記載されている。
【０１０９】
式Ｉの化合物の製造は、式ＩのＲ4及びＲ5の性質により変わる。Ｒ4が水素である本発明の化合物は、スキーム３に従って調製することができ、Ｉｂと命名される：
【化２３】
2008545633.tif 000025
【０１１０】
スキーム３において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有し、Ｒ4は水素である。
【０１１１】
段階１：
式Ｉｂの化合物の合成のための好ましい方法は、それらの対応する式ＶＩＩのベンジルアルコールから出発する。反応順序（スキーム３）の段階１は、ＶＩＩのスルホニル化であり、これは、例えばニート（ｎｅａｔ）な塩化チオニルを用いて実施し、（例えば、Ａｒａｍｉｎｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８（２００３）７９１１−７９１４を参照のこと）、対応する式ＶＩＩＩｂの塩化スルホニルを得る。
【０１１２】
式ＶＩＩＩｂの塩化スルホニルへの代わりの経路は、対応するスチレン誘導体から出発し、これは、Ｈａｒａｄａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４９（２００１）１５９３−１６０３に従って、塩化スルホニル（ＳＯ2Ｃｌ2）によりスルホニル化される。
【０１１３】
段階２：
スキーム４の段階２は、スルホンアミドの形成であり、これは、式ＶＩＩＩｂの化合物の、水性又はエタノールアンモニア、又は水酸化アンモニウム水溶液を用いた処理により実施し、例えばエーテル（ｅｔｈｅｒａｌ）溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル（例えば、Ｈａｒａｄａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４９（２００１）１５９３−１６０３又はＵＳ３９８３１０７Ａを参照のこと）中で実施して、式ＩＶｂのスチリルスルホンアミドを得る。
【０１１４】
段階３：
スキーム４の段階３は、スキーム１の段階４と同様に実施し、式Ｉｂの化合物を得る。
【０１１５】
式Ｉの化合物の製造は、式ＩのＲ4及びＲ5の性質により変わる。Ｒ5が水素である本発明の化合物は、スキーム４に従って調製することができ、Ｉｃと命名される：
【化２４】
2008545633.tif 000026
【０１１６】
スキーム４において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有し、Ｒ5は水素である。
【０１１７】
段階１：
式Ｉｃの化合物の合成のための好ましい方法は、対応する式ＩＸのスチレンから出発する。反応順序（スキーム４）の段階１は、典型的には例えば塩化スルフリルを用いて、ＤＭＦ中で８０℃で実施されるスルホニル化であり（例えば、Ｈａｒａｄａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４９（２００１）１５９３−１６０３又はＫａｍｅｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．６１（１９８８）１２３１−１２３６を参照のこと）、これは、対応する式ＶＩＩＩｃの塩化スルホニルを与える。
【０１１８】
段階２：
スキーム４の段階２は、スルホンアミド形成であり、これは、式ＶＩＩＩｃの化合物の、水酸化アンモニウム水溶液又はアンモニア水溶液を用いた処理により実施し、例えば、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で実施し（例えば、Ｈａｒａｄａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４９（２００１）１５９３−１６０３又はＵＳ３９８３１０７Ａを参照のこと）、式ＩＶｃのスチリルスルホンアミドを得る。
【０１１９】
段階３：
スキーム４の段階３は、スキーム１の段階４と同様に実施し、式Ｉｃの化合物を得る。
【０１２０】
Ｒ4及びＲ5がアルキルである式ＩＶのいくつかのスルホンアミドは、ＷＯ９４／２７９７９から知られており、２−ブロモ−１，２−ジアルキル−スチレンから調製する。それらは、スキーム１〜４の各最後のアシル化段階により、式Ｉの化合物の調製に用いることができる。或いは、Ｒ4及びＲ5がアルキルである式ＩＶのスルホンアミドは、Ｈａｒａｄａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４９（２００１）１５９３−１６０３の手順に従って調製することができ、対応する１，２−ジアルキル−スチレンから出発する。
【０１２１】
スキーム１〜４の代わりに、式Ｉの化合物葉、スキーム５に示す反応手順に従って調製することができる：
【化２５】
2008545633.tif 000027
【０１２２】
スキーム５において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉに対して与えられた意味を有し、Ｒ4は水素である。
【０１２３】
段階１：
スキーム５の段階１において、式ＩＸの塩化スルホニルを、Ｎ−スルホニル化反応において、式Ｘのベンズアミドと反応させ、式Ｉの化合物を得る。この反応は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、−８０℃〜５０℃の温度で、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下で実施する（例えば、Ｂｅｅｒｓ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５（１９９７）７７９−７８６；ＵＳ４１５７２５７Ａ；Ｈｏｍｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５（１９９１）１０４６−１０４８，Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｄ．；ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０００）４４５２−４４６４又はＢｏｇｅｒ，Ｄ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５（１９９０）１３７９−１３９０に従う）。式ＩＸの塩化スルホニルは、スキーム３の段階１及びスキーム４の段階１に従って調製するか、或いは、それらは、ａ）三酸化硫黄及び五塩化リン（例えば、Ｍａｔｉｅｒ，Ｗ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１７（１９７４）５４９−５５２又はＵＳ３９８３１０７Ａを参照のこと）、ｂ）塩化スルフリル（ＳＯ2Ｃｌ2）（例えば、Ｈａｒａｄａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４９（２００１）１５９３−１６０３又はＲｅｄｄｙ，Ｍ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２３（１９９１）６３３−６３８を参照のこと）、又はc）塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）（例えば、Ｒｅｄｄｙ，Ｍ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．５３（１９９０）２８５−２９０を参照のこと）を用いて対応するスチレン誘導体から調製することができる。或いは、式ＩＸの塩化スルホニルは、Ｗｉｐｆ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１（２００１）３１３−３１７の手順に従って、式ＶＩのアルデヒドから調製することができる。
【０１２４】
本発明の化合物又はその医薬として許容される塩及び治療上不活性な担体を含む薬物は、それらの生成のための方法のように、本発明の対照であり、これは、１つ以上の本発明の化合物及び／又は医薬として許容される塩、及び、必要であれば、１つ以上の他の治療上有益な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と共に、薬剤投与形態中に入れることを含んで成る。
【０１２５】
本発明の実施態様は、医薬として許容される賦形剤と共に、１つ以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【０１２６】
本発明の別の実施態様は、腫瘍成長の阻害のための、１つ以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【０１２７】
本発明の別の実施態様は、癌の処置のための、１つ以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【０１２８】
本発明の別の実施態様は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽細胞腫、頸部癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌又は腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、白血病又はリンパ腫の処置のための医薬として許容されるアジュバントと共に、１つ以上の活性成分としての式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【０１２９】
本発明の別の実施態様は、腫瘍成長の阻害のための対応する薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【０１３０】
本発明の別の実施態様は、癌の処置のための対応する薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【０１３１】
本発明の別の実施態様は、抗増殖剤としての式Ｉの化合物の使用である。
【０１３２】
本発明の別の実施態様は、癌の処置のための、１つ以上の式Ｉの化合物の使用である。
【０１３３】
本発明の化合物は、それらの医薬として許容される塩の形態で存在することができる。用語「医薬として許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性の有機塩基又は無機塩基、或いはＲ1〜Ｒ3が例えばアミノ又はアルキルアミノである場合は、有機酸又は無機酸から形成される従来の酸付加塩を指す。塩基付加塩の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、４級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム）、特にナトリウムから得られるものが挙げられる。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から得られるもの、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸から得られるものなどが挙げられる。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための、薬化学者に周知の方法である。例えば、Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．，及びＷｅｒｍｕｔｈ，Ｇ．，（編集者），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（ＶＨＣＡ），Ｚｕｒｉｃｈ，（２００２）又はＢａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４（２０００）４２７−４３５を参照のこと。
【０１３４】
式Ｉの化合物は、１つ又はいくつかの不斉中心を含むことができ、ラセミ体又は任意の活性形態で存在することができる。ラセミ体は、既知の方法により、鏡像異性体へと分離することができる。例えば、結晶化により分離することができるジアステレオマー塩は、任意の活性酸、例えばＤ−又はＬ−カンファースルホン酸を用いた反応により、ラセミ混合物から形成される。或いは、鏡像異性体の分離は、市販されているキラルＨＰＬＣ相上のクロマトグラフィーを用いることにより達成することもできる。
【０１３５】
薬理活性
式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、有益な薬理特性を有する。この化合物は抗増殖活性を示すことが見出された。その結果、本発明の化合物は、増殖性疾患、例えば癌の治療及び／又は予防に有用である。抗増殖剤としての本化合物の活性は、以下の生物学的試験により実証される：
【０１３６】
ＨＣＴ１１６細胞におけるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試験
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、存在するＡＴＰ（これは、代謝的に活性な細胞の存在を示す）の定量に基づいて培地中の生細胞の数を決定する均質な方法である。
【０１３７】
ＨＣＴ１１６細胞（ヒト結腸癌、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）を、ＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ−Ｎｏ．６１８７０−０１０）、２，５％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ，Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ−Ｎｏ．Ｆ４１３５（ＦＢＳ））；１００ユニット／ｍｌのペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（＝ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ  Ｃａｔ．Ｎｏ．１５１４０）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。この試験のために、細胞を、３８４ウエルプレート中に、１０００細胞／ウエルで、同一の培地中に播種した。次の日に、試験化合物を、３０μＭ〜０．００１５μＭの範囲の様々な濃度で添加した（１０の濃度、１：３希釈）。５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試験を、製造業者の指示に従って行った（ＰｒｏｍｅｇａからのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）。概要：細胞プレートを、約３０分間室温まで平衡化し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加した。内容物を１５分間慎重に混合し、細胞溶解を誘導した。４５分後に、発光シグナルをＶｉｃｔｏｒ２において測定した（走査型マルチウエル分光光度計、Ｗａｌｌａｃ）。
【０１３８】
詳細：
１日目：
−培地：ＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ−Ｎｏ．６１８７０）、５％のＦＳＣ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ．−Ｎｏ．Ｆ４１３５）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ  Ｎｏ．１５１４０）を含むＲＰＭＩ１６４０。
−ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）：３８４ウエルプレートの１ウエルあたり、６０μｌ中に１０００個の細胞（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０９８，μＣｌｅａｒ−ｐｌａｔｅ  ｗｈｉｔｅ）
−播種後に、プレートを２４時間、３７℃で、５％のＣＯ2でインキュベートする
【０１３９】
２日目：誘導（化合物を用いた処理、１０の濃度）：
最も高い濃度として３０μＭの最終濃度を達成するために、３．５μｌの１０ｍＭの化合物ストック溶液を、１６３μｌの培地に直接添加した。その後、以下に記載する希釈手順の段階ｅ）を続けた。
【０１４０】
最も低い濃度に対して２番目に高い濃度を達成するために、１：３の希釈段階による連続希釈を、以下に記載する手順（ａ〜ｅ）に従って続けた：
ａ）２番目に高い濃度のために、１０μｌの１０ｍＭの化合物のストック溶液を、２０μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に添加する
ｂ）このＤＭＳＯ希釈列において、希釈する  ８×  １：３（常に、２０μｌのＤＭＳＯに対して１０μｌ）（３３３３，３μＭ〜０．５１μＭの濃度を有する９つのウエルが得られる）
ｃ）各濃度を希釈する  １：４７，６（１６３μｌの培地に対して３．５μｌの化合物希釈）
ｅ）細胞プレート中の６０μｌの培地に１０μｌの全ての濃度を添加する
ＤＭＳＯの最終濃度が得られる：全てのウエル中で０．３％
及び、３０μＭ〜０．００１５μＭの範囲の化合物の１０の最終濃度が得られる。
【０１４１】
−各化合物を、３重に試験する。
−３７℃、５％のＣＯ2で１２０時間（５日間）インキュベートする
【０１４２】
分析：
−１ウエル当たりに３０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加する、
−室温で１５分間振盪する
−振盪せずに、室温で更に４５分間インキュベートする
【０１４３】
測定：
−Ｖｉｃｔｏｒ２走査型マルチウエル分光光度計（Ｗａｌｌａｃ）、発光モード（０．５秒／リード、４７７ｎｍ）
−非線形曲線適合を用いてＩＣ５０を測定する（ＸＬｆｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ））
【０１４４】
ＨＣＴ１１６細胞生存性の顕著な阻害を検出した、これは、表１に示す化合物により例示される。
【表１】
2008545633.tif 000028
【０１４５】
本発明の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、薬物として、例えば医薬組成物の形態で用いることができる。医薬組成物は、経口的に、例えば錠剤、コート錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態で投与することができる。しかし、投与は、経直腸的に、例えば坐剤の形態で、或いは非経口的に、例えば注射溶液の形態でも行うことができる。
【０１４６】
上記の医薬組成物は、医薬として不活性な無機又は有機担体と共に、本発明の化合物を加工することにより得ることができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば錠剤、コート錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルのための担体として用いることができる。ソフトゼラチンカプセルに適した担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に依存して、ソフトゼラチンカプセルの場合、通常担体は必要とされない。溶液及びシロップの生成に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１４７】
医薬組成物は、更に防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に他の治療上有益な物質を含むこともできる。
【０１４８】
医薬組成物は、例えば以下のものを含んで成る：
【０１４９】
【表２】
2008545633.tif 000029
【０１５０】
製造手順：
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水を用いて造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．適切な製粉装置に顆粒を通す。
４．項目５を添加し、３分間混合する；適切なプレス上で圧縮する。
【０１５１】
【表３】
2008545633.tif 000030
【０１５２】
製造手順：
１．適切なミキサー中で項目１、２及び３を３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセル中に充填する。
【０１５３】
以下の実施例及び参照は、本発明の理解を助けるために提供され、その真の範囲は添付した特許請求の範囲に記載されている。本発明の精神から逸脱することなく、記載した手順において変更が可能であることが理解される。
【実施例】
【０１５４】
実験手順：
出発物質：
エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミドの調製
ｔｅｒｔ−オクチルアミン（１．４７ｍｏｌ、２３６．３ｍｌ）、トリエチルアミン（０．４９ｍｏｌ、６８．３ｍｌ）及びジクロロメタン（４００ｍｌ）を、窒素下で３つ口フラスコ中に置き、−１８℃まで冷却した。ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の２−クロロ−１−エタンスルホニル塩化物の溶液を、２時間で液滴様式で添加し、添加の間反応温度を−１８〜−９℃に保った。反応を１時間で室温（ＲＴ）まで温め、次いで１ＮのＨＣｌ（４００ｍｌ）で洗い、その後蒸留水で洗った（２×２００ｍｌ）。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮して、淡黄色の油を得た。油を減圧下で５０℃で乾燥し、エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミド、９６．０ｇ（９０％の収率）を淡黄色の油として得た。
【０１５５】
【化２６】
2008545633.tif 000031
【０１５６】
（Ｅ）−２−フェニル−プロペン−１−スルホン酸アミドの調製
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍＬ）中の塩化スルフリル（５．２５ｍＬ、６５．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温（ＲＴ）で、α−メチルスチレン（５ｍＬ、３８．４６ｍｍｏｌ）により処理する。得られた溶液を、室温まで冷却する前に、８０℃まで３０分間加熱する。氷水（１００ｍＬ）中にこの混合物を注ぎ、クロロホルムを用いて抽出する（３×５０ｍＬ）。有機相を混ぜ合わせ、塩水（２×３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、粗塩化スルホニルを得る。粗塩化スルホニルをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ4ＯＨ水溶液（２８％、８，０２ｍＬ、５７．６９ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間室温で撹拌する。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍＬ）。有機相を混ぜ合わせ、塩水（３×３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：９  −＞  ２：１）の後、２−フェニル−プロペン−１−スルホン酸アミドは、淡褐色の固体として単離することができる。収率１７２ｍｇ（２％）
【０１５７】
【化２７】
2008545633.tif 000032
【０１５８】
（Ｅ）−１−フェニル−プロペン−２−スルホン酸アミドの調製
１−フェニル−１−プロパノール（１０．０ｍＬ、７２．２５ｍｍｏｌ）を、３０分間で、塩化チオニル（４２．０ｍｌ、５７０．０３ｍｍｏｌ）に液滴で添加する。この溶液を１７時間還流し、次いで室温（ＲＴ）まで冷却する。過剰の塩化チオニルを、減圧下で除去し、粗物質をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解する。この混合物を０℃まで冷却し、アンモニア（エタノール（ＥｔＯＨ）中で２Ｍの溶液、７２．０ｍＬ、１４４．００ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温まで温めて、更に３．５時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分画する。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：２  −＞  ２：１）の後、１−フェニル−プロペン−２−スルホン酸アミドは、淡褐色の固体として単離することができる。収率２５０ｍｇ（２％）
【０１５９】
【化２８】
2008545633.tif 000033
【０１６０】
最終生成物
ナトリウム塩の形成
以下に記載する手順（実施例１−１から６−６における）により得られた最終生成物は、以下の手順を用いてそれらのナトリウム塩に変換された、或いは変換され得る：
【０１６１】
テトラヒドロフラン（例えば、１０ｍｌ）中のスルホンアミド（１当量、例えば１ｍｍｏｌ）（以下に記載の手順（実施例１−１から６−６における）により得られる）の溶液に、１当量（例えば、１ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（メタノール中の２５％の溶液）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空で除去し、残渣をジエチルエーテル（例えば、５０〜１００ｍｌ）中に懸濁し、１時間加熱還流し、室温まで冷却し、ろ過し、乾燥した。
【０１６２】
実施例１−１
（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド
ｉ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミド
エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミド（８．５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）及び４−クロロヨードアニソール（７．８７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）中に溶解した。酢酸パラジウム（１３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、その後トリエチルアミン（１２．５ｍｌ、８９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、１６時間１４０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ（２５０ｍｌ）で急冷した。この水溶液を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍｌ）。有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、固体を得た。固体をジクロロメタン中に溶解し、ドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ2、ヘプタンから１：１のヘプタン：酢酸エチル）。画分を混ぜ合わせ、（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミドを得た（５．０ｇ、４６％の収率）。
【０１６３】
【化２９】
2008545633.tif 000034
【０１６４】
ｉｉ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸アミド
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミド（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、固体を得た。固体をジクロロメタン（５ｍｌ）及びヘプタン（１５０ｍｌ）で洗った。得られた固体を、吸引ろ過により回収した。固体を、減圧下で室温で乾燥し、（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸アミド（２．９５ｇ、８９％）を得た。
【０１６５】
【化３０】
2008545633.tif 000035
【０１６６】
ｉｉｉ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド
１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中の（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸アミド（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、その後塩化２，４−ジクロロベンゾイル（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、すぐに１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、酢酸エチル（０．４ｍｌ）で洗った。混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製し、（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド（３３．６ｍｇ、２９％）を得た。
【０１６７】
【化３１】
2008545633.tif 000036
【０１６８】
実施例１−２から１−４２
以下の実施例１−２から１−４２を、適切な出発物質を用いて、実施例１−１に対して記載したのと類似の方法で調製した：
【０１６９】
【表４】
2008545633.tif 000037
【表５】
2008545633.tif 000038
【表６】
2008545633.tif 000039
【表７】
2008545633.tif 000040
【表８】
2008545633.tif 000041
【表９】
2008545633.tif 000042
【表１０】
2008545633.tif 000043
【表１１】
2008545633.tif 000044
【表１２】
2008545633.tif 000045
【０１７０】
実施例１−４３から１−４５
適切な出発物質から出発して、以下の実施例１−４３から１−４５を、実施例１−１に記載したのと類似の方法で、段階ｉ）及びｉｉ）、並びに段階ｉｉｉ）の代わりに、実施例１−４３に対して記載した以下の代わりの手順を用いて調製した：
【０１７１】
実施例１−４３
２−フェニル−エテンスルホン酸４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド
ジオキサン（２５ｍｌ）中の２−フェニル−エテンスルホン酸アミド（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１９７ｍｇ、鉱油中で５５％の懸濁液）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル塩化物（５２７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）の添加後、１ＮのＨＣｌでｐＨを７に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回  ５０ｍｌ）。混ぜ合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、メタノール−水−勾配）は、白色の固体として、表題の化合物（７３０ｍｇ、７９％の収率）を戻した。
【０１７２】
【化３２】
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【０１７３】
実施例１−４４から１−４５
【表１３】
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【０１７４】
実施例２−１
（Ｅ）−１−フェニル−プロペン−２−スルホン酸２,４−ジクロロ−ベンゾイルアミド
１−フェニル−プロペン−２−スルホン酸アミドをジオキサン中に溶解し、その後、炭酸カリウム及び塩化２，４−ジクロロベンゾイルを添加する。得られた溶液を密封チューブ中で１００℃で１８．５時間撹拌し、室温（ＲＴ）まで冷却し、１ＭのＨＣｌと酢酸エチルの間に分画する。水相を分離し、酢酸エチルの更なる部分で抽出する。有機画分を混ぜ合わせ、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）の後、１−フェニル−プロペン−２−スルホン酸２，４−ジクロロベンゾイルアミドは、無色の油として単離され得る。収率５５ｍｇ（５６％）。
【０１７５】
【化３３】
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【０１７６】
実施例３−１
（Ｅ）−２−フェニル−プロペン−１−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド
（Ｅ）−２−フェニル−プロペン−１−スルホン酸アミドをジオキサン中に溶解し、その後、炭酸カリウム及び塩化２，４−ジクロロベンゾイルを添加する。得られた溶液を密封チューブ中で１００℃で１８．５時間撹拌し、室温（ＲＴ）まで冷却し、１ＭのＨＣｌと酢酸エチルの間に分画する。水相を分離し、酢酸エチルの更なる部分で抽出する。有機画分を混ぜ合わせ、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）の後、（Ｅ）−２−フェニル−プロペン−１−スルホン酸２，４−ジクロロベンゾイルアミドは、無色の油として単離され得る。収率９０ｍｇ（８０％）。
【０１７７】
【化３４】
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【０１７８】
実施例４−１
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
ｉ）（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミド
エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミド（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）及び２−クロロヨードアニソール（４．８ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７５ｍＬ）中に溶解した。酢酸パラジウム（１６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、その後トリエチルアミン（１４．７ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、１４０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、すぐに１ＮのＨＣｌ（２７５ｍＬ）を添加した。水溶液を酢酸エチルで抽出し（３×２２５ｍＬ）、混ぜ合わせた有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、固体を得た。固体をジクロロメタン中に溶解し、ドライフラッシュクロマトグラフィー（ｄｒｙ  ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製した（ＳｉＯ2、ヘプタンから１：１のヘプタン：酢酸エチル）。画分を混ぜ合わせ、（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミド（４．１ｇ、３２％の収率）を得た。
【０１７９】
【化３５】
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【０１８０】
ｉｉ）（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸アミド
（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−アミド（４．５５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、１：１のトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの混合物（１８ｍＬ）中で１５分間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、固体を得た。固体をジクロロメタン（５ｍＬ）及びヘプタン（１５０ｍＬ）で洗い、吸引ろ過により回収した。固体を減圧下で室温で乾燥し、粗（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸アミド（３．４５ｇ）を得、これは、更なる精製をせずに次の段階持ち込んだ。
【０１８１】
【化３６】
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【０１８２】
ｉｉｉ）４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル塩化物
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸（０．６４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０μｌ）を、ジクロロメタン（９ｍｌ）に添加した。次いで、塩化オキサリル（０．４７ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳにより完了まで観察した。反応物を真空中で濃縮し、粗４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル塩化物を得た。
【０１８３】
ｉｖ）（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
水素化ナトリウム（鉱油中で６０％の懸濁液）（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸アミド（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を３０分間振盪した。ジオキサン（０．５ｍＬ）中の粗４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル塩化物（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間振盪した。水（０．１ｍＬ）を反応混合物に添加し、全体を真空で濃縮した。得られた残渣を中性条件下で分取用ＨＰＬＣにより精製し、（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロベンゾイルアミド；ナトリウム塩（３８ｍｇ、２９％の収率）を得た。
【０１８４】
【化３７】
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【０１８５】
実施例４−２から４−４２
以下の実施例４−２から４−４２は、適切な出発物質を用いて、実施例４−１に対して記載したのと同様の方法で調製した： 
【０１８６】
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【０１８７】
実施例５−１
（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸（１５９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び２−フェニル−エテンスルホン酸アミド（１０８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）（これは、ヨードアニソールから出発して、実施例１−１の段階ｉ）からｉｉｉ）と同様に調製した）の溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）（８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で２０時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を、水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）の間に分画する。有機相を分離し、１ＭのＨＣｌ水溶液で洗い（４×１０ｍＬ）、水相を混ぜ合わせ、酢酸エチルで逆抽出する（３×１０ｍＬ）。有機相を混ぜ合わせ、水（１５ｍＬ）、塩水（２×１０ｍＬ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １０：１）の後、（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホン酸４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイルアミドは、白色の固体として単離し得る。収率６５ｍｇ（２４％）
【０１８８】
【化３８】
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【０１８９】
実施例５−２から５−６
以下の実施例５−２から５−６は、適切な出発物質を用いて、実施例５−１に対して記載したのと同様の方法で調製した：
【０１９０】
【表２４】
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【表２５】
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【０１９１】
実施例６−１
２−フェニル−エテンスルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５０９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（４４３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間加熱還流した。室温まで冷却した後、２−フェニル−エテンスルホン酸アミド（調製に関しては、実施例１−１、段階ｉ）及びｉｉ）を参照のこと）（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌ（各５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で２回洗った後、混合物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空内で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、メタノール−水−勾配）は、白色の固体として、表題の化合物（５７０ｍｇ、６０％の収率）を戻した。
【０１９２】
【化３９】
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【０１９３】
実施例６−２から６−６
以下の実施例６−２から６−６は、適切な出発物質を用いて、実施例６−１に対して記載したのと同様の方法で調製した：
【０１９４】
【表２６】
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【国際調査報告】
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