(57)【要約】  ピラゾールを0．1％未満、ならびに、ヒドラジン、および、ニトロベンズアルデヒドを各々10ppm未満含む超高純度の4-メチルピラゾールが開示されている。超高純度の4-メチルピラゾールは、エチルビニルエーテルを0.01%未満にするような新規なプロセスで調製される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
0．1％未満のピラゾールを含むことを特徴とする4-メチルピラゾール。
【請求項２】
ヒドラジン、および、ニトロベンズアルデヒドの各々を、10ppm未満含むことを特徴とする、請求項１記載の4-メチルピラゾール。
【請求項３】
前記ニトロベンズアルデヒドが、p-ニトロベンズアルデヒドであることを特徴とする、請求項２記載の4-メチルピラゾール。
【請求項４】
0．1％未満のピラゾールを含む4-メチルピラゾールを製造するプロセスであって、
(a)  1，1-ジエトキシプロパンを生成するために、プロピオンアルデヒドをオルトギ酸トリエチルと反応させるステップ、
(b)  1-エトキシ-1-プロペンを生成するために、ステップ(a)の前記1，1-ジエトキシプロパンを、約140〜160℃の温度で、アミンおよび酸と反応させるステップ、
(c)  前記1-エトキシ-1-プロペンを水で洗浄し、蒸留することなく、脱水するステップ、
(d)  1，1，3，3-テトラエトキシ-2-メチルプロパンを生成するために、触媒量の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテルの存在下で、ステップ(c)の前記脱水した1-エトキシ-1-プロペンをオルトギ酸トリエチルと反応させるステップ、
(e)  0．1％未満のピラゾールを含む4-メチルピラゾールを生成するために、ステップ(d)の前記1，1，3，3-テトラエトキシ-2-メチルプロパンを、ヒドラジンもしくはヒドラゾニウム塩と反応させるステップ
を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項５】
ピラゾールを0．1％未満、ならびに、ヒドラジン、および、ニトロベンズアルデヒドを各々10ppm未満含む4-メチルピラゾールを製造するプロセスであって、
(a)  1，1-ジエトキシプロパンを生成するために、プロピオンアルデヒドをオルトギ酸トリエチルと反応させるステップ、
(b)  1-エトキシ-1-プロペンを生成するために、ステップ(a)の前記1，1-ジエトキシプロパンを、約140〜160℃の温度で、アミンおよび酸と反応させるステップ、
(c)  前記1-エトキシ-1-プロペンを水で洗浄し、蒸留することなく、脱水するステップ、
(d)  1，1，3，3-テトラエトキシ-2-メチルプロパンを生成するために、触媒量の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテルの存在下で、ステップ(c)の前記脱水した1-エトキシ-1-プロペンをオルトギ酸トリエチルと反応させるステップ、
(e)  ピラゾールを0．1％未満、ならびに、ヒドラジン、および、ニトロベンズアルデヒドを各々10ppm未満含む4-メチルピラゾールを生成するために、ステップ(d)の前記1，1，3，3-テトラエトキシ-2-メチルプロパンを、ヒドラジンもしくはヒドラゾニウム塩と反応させるステップ
を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項６】
酸とアミンのモル比が、約1:0．4〜0．6であることを特徴とする、請求項４または５記載のプロセス。
【請求項７】
前記反応温度が約160℃であることを特徴とする、請求項６記載のプロセス。
【請求項８】
前記ステップ(b)の1-エトキシ-1-プロペンが、ステップ(c)で、乾燥剤を用いて脱水されることを特徴とする、請求項４または５記載のプロセス。
【請求項９】
前記乾燥剤が、硫酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項８記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ステップ(c)の乾燥された1-エトキシ-1-プロペンは、0.01％未満のエチルビニルエーテルを含むことを特徴とする、請求項４または５記載のプロセス。
【請求項１１】
酸とアミンのモル比、前記反応温度、前記洗浄および蒸留ではない乾燥の結果として得られた、前記ステップ(c)の乾燥された1-エトキシ-1-プロペン中に、0.01％未満のエチルビニルエーテルが存在することを特徴とする請求項１０記載のプロセス。
【請求項１２】
ステップ(e)において、前記ヒドラジンもしくは前記ヒドラゾニウム塩に対して、小過剰のモル数の1，1，3，3-テトラエトキシ-2-メチルプロパンを用いることを特徴とする、請求項４または５記載のプロセス。
【請求項１３】
前記小過剰量は、約0．1％から約0．5％であることを特徴とする、請求項１２記載のプロセス。
【請求項１４】
ステップ(e)において、ヒドラゾニウム塩を用いることを特徴とする、請求項４、５もしくは１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ヒドラゾニウム塩は、ヒドラジン硫酸塩であることを特徴とする、請求項１４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非常に低レベルのピラゾール、ヒドラジン、および、ニトロベンズアルデヒドの不純物を含む超高純度の4-メチルピラゾール、ならびに、その新規合成に係る。
【背景技術】
【０００２】
エチレングリコールは、自動車のラジエーターの不凍液として一般に入手可能である。エチレングリコールは甘い味がするため、不適切に貯蔵された不凍液は、よくエチレングリコール中毒の原因（特に子供たち）になる。エチレングリコールは迅速に消化管から吸収される。毒性は、次の3段階に分類することができる。
第一段階：神経学的毒性（摂取後0.5〜12時間）
第二段階：心肺的毒性（摂取後12〜24時間）
第三段階：腎臓への毒性（摂取後24〜72時間）
【０００３】
４−メチルピラゾール（Orphan Medical, Inc.よりAntizol（登録商標）（フォメピゾール、fomepizole）として市販されている）は、エチレングリコール中毒の処置のための特異的解毒剤である。それ自体では比較的毒性が低いエチレングリコールが、腎損傷および代謝性アシドーシスの原因となる毒性の高い代謝物へと変換されることに関与している、アルコールデヒドロゲナーゼ酵素を阻害することによって、Antizol（登録商標）は作用する。Antizol（登録商標）は、現在のところFDAによって、エチレングリコール中毒もしくはエチレングリコール中毒か疑わしい場合の解毒剤として承認され、中毒事故管理センター（poison control center）で一次治療として推奨されている。Antizol（登録商標） (fomepizole) Injection, Product Monograph, Orphan Medical, Inc．， 2001を参照のこと。また、その内容は、参照することにより本出願に含まれる。
【０００４】
メタノールは、家庭においては、自動車のフロントガラス洗浄液中から、および、ガス管の凍結防止用添加剤として一般に入手可能である。メタノールは直接的な毒性は低い。メタノールの主な毒性は、そのギ酸への代謝によるものである。Antizol（登録商標）は、メタノール中毒の処置のための特異的解毒剤でもある。メタノールが、その毒性の代謝物であるホルムアルデヒドおよびギ酸に変換されることに関与しているアルコールデヒドロゲナーゼ酵素を阻害することによって、Antizol（登録商標）は作用する。ここでも同様に、Antizol（登録商標）は、FDAによってメタノール中毒もしくはメタノール中毒か疑わしい場合の処置における利用が承認され、中毒事故管理センターで一次治療として推奨されている。
【０００５】
4-メチルピラゾールを調製するための既知の方法には、α,β-不飽和カルボニル化合物もしくはジケトンと、ヒドラジンもしくはヒドラジン誘導体との反応、または、対応する2-ピラゾリンの脱水素化がふくまれる。U.S. Patents 3,200,128, 4,996,327, および 5,569,769を参照のこと。4-メチルピラゾールを調製するための他の方法は、U.S. Patents 6229022, 5569769, および 4996327に開示されている。
【０００６】
従来の合成ルートで4-メチルピラゾールを調製すると、ピラゾール、ヒドラジン、および、ニトロベンズアルデヒドを含む、不純物や毒性の副生成物が含まれることがある。4-メチルピラゾールのようなピラゾールもアルコールデヒドロゲナーゼの阻害剤であるが、4-メチルピラゾールよりも毒性が高い。ピラゾールは既知の催奇性物質であり（Eisses, 1995）、アルコールデヒドロゲナーゼへの効果は10倍低い（T. Li et al., Acta Chem. Scan. 1969, 23, 892-902）。さらに、Ewen MacDonaldは1976年に論文を発表し、ピラゾールは4-メチルピラゾールとは異なり、脳のノルアドレナリン濃度への悪影響を及ぼすことを示した（E. MacDonald, Acta Pharmacol, et Toxicol. 1976, 39, 513-524）。ヒドラジンおよびニトロベンズアルデヒドは、既知の突然変異誘発物質および発がん性物質である（H. Kohno et al., Cancer Sci．2005, 96, 69-76）。
【０００７】
超高純度の4-メチルピラゾールを調製する方法がなかったため、これらの不純物および毒性の副生成物は、従来は許容されてきた。FDAは、従来、0.5％までのピラゾールを含むAntizol（登録商標）を承認してきたが、近年では、動物用およびその他の研究用には、ピラゾールが0.1％未満の高レベルの純度のものに限定するよう要請している。従って、Antizol（登録商標）の純度は、救急用医薬品用の解毒剤として用いるには十分に高いが、このような毒性の不純物は望ましくない。例えば、解毒療法を必要とする妊婦が、潜在的な催奇性が知られている毒性のあるピラゾールや、潜在的に高レベルの既知の発がん性物質に胎児をさらされる危険性があるかもしれない。そこで、ピラゾールや、その他の不純物の含有量がさらに低い4-メチルピラゾール、ならびに、このような超高純度の4-メチルピラゾールの合成が求められている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、0.1％未満のピラゾールを含む4-メチルピラゾール（4-MP）を提供する。
本発明は、ヒドラジン、および、ニトロベンズアルデヒドの各々を、10ppm未満含む4-メチルピラゾールをさらに提供する。
【０００９】
本発明は、ピラゾールを0.1％未満、ならびに、ヒドラジン、および、ニトロベンズアルデヒドを各々10ppm未満含む4-メチルピラゾールを製造するための新規なプロセスも提供する。その新規なプロセスは、1-エトキシ-1-プロペンをコントロールされた反応条件であって、実質的にエチルビニルエーテルが存在しない状態で1-エトキシ-1-プロペンを生成するための試案条件の下で、生成するためのステップを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、0.1％未満のピラゾール、ならびに、各々10ppm未満のヒドラジンおよびニトロベンズアルデヒドを含む4-メチルピラゾールを、最終生成物として生成する新規な5ステップのプロセスを提供する。
【００１１】
「約」（"about"）の語は、パラメータの変化量、もしくは、重さやその他の測量技術による含有物の量の変化量、含有物の純度の変化量などとして当業者に知られうるものを網羅することを目的としている。このような変化量は、通常は、約±0.5%未満である。
【００１２】
本発明に係る4-MPの合成の第一ステップでは、1,1-ジエトキシプロパンを生成するために、エタノールおよび硝酸アンモニウムの存在下でプロピオンアルデヒドをオルトギ酸トリエチルと反応させる。第二ステップで、1-エトキシ-1-プロペン（エチル-1-プロペニルエーテル）を生成するために、酸とアミンで構成されている触媒の存在下で希釈せずに（neatの状態で、溶媒を加えずに）第一ステップで生成した1,1-ジエトキシプロパンを反応させる。第三ステップで、この物質を水で洗浄し、蒸留することなく脱水することによって精製する。第四ステップでは、1,1,3,3-テトラエトキシ-2-メチルプロパン（TEMP）を生成するために、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテルの存在下で、第三ステップで得られた1-エトキシ-1-プロペンをオルトギ酸トリエチルと反応させる。第五ステップで、4-メチルピラゾールを生成するために、第三ステップで得られたTEMPを、ヒドラジンもしくはヒドラゾニウム塩、または、ヒドラジン水和物と高温で反応させる。
【００１３】
第二ステップにおいて必要とされる酸の量は非常に少ない。通常は、1モルの1,1-ジエトキシプロパンに対して、0.0002〜0.006モルを含む0.00015〜0.008モル（例えば0.00025〜0.0015モル）の酸が用いられる。酸は、通常、pKが2.2以下を含む2.5以下（例えば2.0以下）であるものから選択する。
【００１４】
適した酸には、リン酸、部分的にエステル化したリン酸誘導体、硫酸、硫酸ヘミエステル（sulfuric acid hemiester）、ならびに、脂肪族スルホン酸もしくは芳香族スルホン酸が含まれる。ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸は、特に適しており、p-トルエンスルホン酸は非常に適している。
【００１５】
第二ステップのアミンは、酸に対する一定の割合で用いられる。通常の酸:アミンの割合には、約1:0.4〜0.6が含まれる。酸とアミンのモル比で特に適しているのは、約1:0.5である。
【００１６】
アミンおよび酸の触媒成分は、反応条件下で揮発性のものとすべきではない。従って、アミンおよび酸の沸点は少なくとも、10℃以上、通常は20℃以上（例えば30℃など）で、反応生成物の沸点よりも高い沸点であるべきである。ピリジン類、ピペリジン類、もしくはキノリン類などの、窒素含有複素環化合物を含む、一級、二級および/または三級の、脂肪族アミン、環状脂肪族アミン、ならびに芳香族アミンが用いられることがある。
【００１７】
適切な脂肪族アミンには、直鎖および/または分鎖の脂肪族アミン類が含まれる。アミン類の例としては、n-オクチルアミン、n-ノニルアミン、n-デシルアミン、n-ドデシルアミン、2-エチルヘキシルアミン、i-ノニルアミン、3,5,5-トリメチルヘキシルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ジ-i-ブチルアミン、ジ-アミルアミン、ジ-n-ヘキシルアミン、ジ-n-オクチルアミン、ジ-2-エチルヘキシルアミン、ジ-i-ノニルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ペンチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリ-n-オクチルアミン、トリ-2-エチルヘキシルアミン、トリ-n-ノニルアミン、トリ-i-ノニルアミン、およびトリ-n-デシルアミンを含む。イソノニルアミン、ジアミルアミン、トリ-n-ブチルアミン、ビス(2-エチルヘキシル)アミン、および、ジイソノニルアミンは、アミンとして特に有用である。
【００１８】
第四ステップで、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（Et2O・BF3）は触媒として作用する。従って、化学量論的な量というよりはむしろ、触媒量が用いられる。
【００１９】
第五ステップで、反応が完全に進行しないことによって生じる損失を防ぐために、好ましくは、ヒドラジン、ヒドラジン水和物、もしくは、ヒドラゾニウム塩が反応混合物中で、可溶性のものとするべきである。この理由から、ヒドラゾニウム塩が通常用いられる。好ましいヒドラゾニウム塩には、ヒドラゾニウムハライド（フッ化物、塩化物、もしくはヨウ化物）ならびにヒドラジン硫酸塩が含まれる。高温としては、通常、約80〜85℃を含む約70〜85℃（例えば、約80℃）が用いられる。
【００２０】
本発明に係るプロセスは、以下の例示的スキームで説明される。
【００２１】
【化１】
2008538560.tif 000002
【００２２】
本発明に係るプロセスは、バッチ式で行うこともできるし、連続的に行うこともできる。上記の合成スキームで重要な点は、第四ステップで（３）を生成するためにオルトギ酸トリエチルと反応する前の1-エトキシ-1-プロペン（２）の純度の高さである。（２）に副生成物としてエチルビニルエーテルが存在すると、最終生成物での望ましくないピラゾールの存在につながる。市販されている1-エトキシ-1-プロペンに含まれているエチルビニルエーテルの濃度が高すぎるため、本発明にかかるプロセスにおいては、市販されている1-エトキシ-1-プロペンを用いることはできない。
【００２３】
本発明に係るプロセスは結果的に、0.01％未満のエチルビニルエーテル（第四ステップの反応条件でピラゾールを形成する可能性がある）を含む化合物（２）をもたらす。これは、反応条件をコントロールし、第二ステップの方法を以下のように仕上げることによって、達成される。酸とアミンのモル比は約1:0.4〜0.6にコントロールし、低い反応温度（約140〜160℃）を用い、生成物を水で洗浄して蒸留を行わない。有機相は、硫酸マグネシウムもしくはDrieriteなどの乾燥剤で脱水する。
【００２４】
（２）の中にエチルビニルエーテルが0.01％未満存在することと、最終生成物に0.1%未満のピラゾールおよび10ppm未満のヒドラジンが存在することは、ガスクロマトグラフィーシステムで確認できる。このガスクロマトグラフィーシステムでは、1-エトキシ-1-プロペンに対して0.01%未満のエチルビニルエーテルを検出することができ、また、4-メチルピラゾールに対して0.1%未満のピラゾールを検出することができる。好ましいガスクロマトグラフィー（GC）システムは、以下のような構成要素を有する（開示している構成要素と等価のものを用いても良い）。
【００２５】
Hewlett Packard Model 5890 Series II ガスクロマトグラフ、Hewlett Packard Model 18596C サンプルトレイ、Hewlett Packard 1-100ml フローメーター、Hewlett Packard ChemStation software をインストールしたHewlett Packard VL18DT GC コンピュータ、Hewlett Packard Model 18593B GC オートサンプラー、水素炎イオン化検出器、Alltech 6' x 1/8' 10% カルボワックス80/100 GC カラム、Hewlett Packard Model C#5182-0544 GC サンプルバイアル、および、 Branson Model 200 超音波処理器。圧縮空気、ヘリウムガス、および、水素ガスは、全てUHPグレードで、99．999%の純度である。
【００２６】
カラム温度は、通常、33℃〜37℃としてよい。保持時間はヘリウム流量とカラム圧力（column head pressure）によって敏感に変動する。基準試料を用いて測定した適切な保持時間（分単位）の例示的な範囲は以下のとおりである。エチルビニルエーテル：2.781 〜 2．788、trans-1-エトキシ-1-プロペン： 4.883 〜 4.899、および、cis-1-エトキシ-1-プロペン：5.776 〜 5.794。
【００２７】
上記のシステムは、1.0μlの名目上の注入量の1-エトキシ-1-プロペンに対して0.0001%のエチルビニルエーテルの検出下限と、0.0003%のエチルビニルエーテルの定量下限を有する。
【００２８】
本発明に係るプロセスにより、ピラゾールを0.1％未満、ならびに、ヒドラジン、もしくは、ニトロベンズアルデヒドを各々10ppm未満含む4-メチルピラゾールを得ることができる。第五ステップで小過剰にしたTEMPを用いることにより、このようにヒドラジン含有物の量を少なくすることができる。通常、小過剰は、約0．1%〜約0．5％である。ヒドラジン含有量が低いので、p-ニトロベンズアルデヒドなどのニトロベンズアルデヒドを誘導体化するために加え、未反応のヒドラジンを除去する必要はない。従って、最終生成物中には、測定可能な量のニトロベンズアルデヒドは含まれていない。
【００２９】
本発明を、以下の限定とはならない実施例によって説明する。
〔実施例1  1，1-ジエトキシプロパン（１）の調製〕
窒素中で、2リットルのフラスコに、586g（3．96mol）のオルトギ酸トリエチル、46g（56ml、1mol）のエタノール、および、16gの硝酸アンモニウムを加えた。1時間にわたって、232g（4mol）のプロピオンアルデヒドを攪拌しながら加えた。その混合物を30〜36℃に保つために、必要に応じて氷浴を使用した。3分の1のプロピオンアルデヒドを加えた後で、混合物は黄橙色に変わった。その混合物を室温で一晩攪拌し、その後、10％炭酸ナトリウム水溶液（約30ml）でpH7．5±0．2に調製した。水相を取り除き、有機相を炭酸ナトリウムの存在下で、大気圧において蒸留し、124g（81．6%）の（１）が得られた。
【００３０】
〔実施例2  1-エトキシ-1-プロペン（２）の調製〕
12" x 3/4"充填カラムをセットした500mlフラスコに、0.25g(0.0013mol)のp-トルエンスルホン酸を加え、次に241g（1.82mol）の（１）を加えた。混合物に0.157g(0.00065mol)のビス(2-エチルヘキシル)アミンを加える間、窒素バブリングを行った。窒素の流量を減らし、部分的にエチルアルコールと1-エトキシ-1-プロペンを除去するために、混合物を160℃まで蒸留した。反応混合物を320mlの水で洗浄し、その後、70mlの水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、121g（77.5%）の生成物（２）（bp  67〜76℃、無色透明な液体）を濾別した。ガスクロマトグラフィーによる分析で、0.01％未満のエチルビニルエーテルが検出された。
【００３１】
〔実施例3  1，1，3，3-テトラエトキシ-2-メチルプロパン（３）の調製〕
攪拌装置をセットした5リットルフラスコに、790g（5.34mol）のオルトギ酸トリエチルおよび4．28mlの三フッ化ホウ素-ジエチルエーテルを、窒素雰囲気下で加えた。必要に応じて冷却して、温度を25℃に保った。この混合物に、230g（2.67mol）の1-エトキシ-1-プロペンをゆっくりと滴下して加えた。反応混合物は発熱的であった。温度が約35℃〜38℃に上昇した。容器を25℃に冷却し、1時間攪拌を続けた。固体の無水炭酸ナトリウム（32.1g、0.3mol）を1回分としてフラスコに加え、攪拌を1時間続けた。混合物をろ過し、濾液を減圧下で分留した。淡色のフラクション（light fraction）は、容器温度が55〜60℃で10mmの圧力において除去された。真空を3mmまで上げ、容器の温度を約100〜140℃に上昇させて、500g（80%）（3mmの圧力でbp  80〜81℃、透明な、無色から黄色〜茶色の液体）の（３）を得た。
【００３２】
〔実施例4  4-メチルピラゾールの調製〕
攪拌装置をセットした5リットルフラスコに、1750mlの滅菌したUSP水（sterile USP water）を加え、そこに266．7g（2．05mol）のヒドラジン硫酸塩を1時間にわたって攪拌しながら、ゆっくりと加えた。上記の混合物に481g（2.053mol）の（３）を1滴ずつ加え、反応混合物を80℃まで加熱した。加熱と攪拌を3時間続け、フラスコを40℃に冷却した。揮発性の成分を、約125mmに減圧して蒸留することにより除去した。得られた混合物を最初に水、次にグリコールを用いて10℃まで冷却し、20mlの水をフラスコに加え、温度が3℃になるまで冷却を続けた。その後、温度が30℃以下を保つように冷却しながら、50%水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物のpHは4〜6にする必要がある。4.9gの炭酸水素ナトリウムに55mlの水を加えた、炭酸水素ナトリウム溶液をフラスコに加えた。さらに、pHが7.0になるまで、追加的に、炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。フラスコの温度は、攪拌を続けながら、27℃まで上昇させることができる。フラスコの内容物を酢酸エチルで抽出して、水相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、抽出物を真空下で蒸留した。淡色のフラクション（light fraction）を容器温度55~60℃、圧力125mmで除去した。蒸留残余物のために真空を5mmまで上げた。容器の温度を100〜110℃まで上げて、134.8gの4-メチルピラゾール（bp  77〜80℃、圧力5mm、透明な無色〜黄色の液体）（（３）を基にして84%）を生成することができる。ガスクロマトグラフィーによる分析で、0．1％未満のピラゾール、および、10ppm未満のヒドラジンが検出された。
【００３３】
本明細書中で参照もしくは言及されている全ての特許および文献は、本発明が属する分野の当業者の技術水準を示す。また、これらの特許および文献は、あたかも、それらの個々の内容の全てが参照することによって本明細書に含まれているか、それらの全ての内容が本明細書中で説明されているかのように、参照することによって本明細書に含まれる。出願人は、これらの引用した特許もしくは文献の任意の全ての内容および情報を、本明細書中に物理的に含めることができる権利を有している。
【００３４】
本明細書中に記載している特定の方法および組成物は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的なもので、本発明の範囲を限定する趣旨のものではない。他の物質、実施形態、および、実施例を当業者は本明細書に基づいて想到することができ、それらは、請求の範囲において定義した本発明の意図するところに含まれる。当然、当業者は、本発明の範囲および意図するところに反することなく、容易に本明細書に開示した発明を様々に置き換えること、もしくは、修正することができる。
【００３５】
本明細書に例示的に記載された発明は、本明細書中において特に本質的なものとして開示されていない任意の一つ以上の要素、もしくは、任意の一つ以上の限定がなかったとしても適切に実施できることがある。本明細書に例示的に記載した方法およびプロセスは、ステップの順番を変更して実施するのに適していることがあり、本明細書もしくは請求項に記載されたステップの順番に限定される必要はない。本明細書中および添付の請求項では、単数形の記載（"a"、"an"、および、"the"）は、他に明記していない限り複数のものに対する言及を含む。従って、例えば、「4-メチルピラゾール」と記載した場合は、複数の4-メチルピラゾール類を含む、などである。特に本明細書に記載していない限り、特許は本明細書に開示した特定の実施例もしくは実施形態、または方法に限定解釈されることはない。いかなる審査官もしくは他の公務員、もしくは特許庁の従業者の申し立てによっても、このような申し立てが出願人による応答書類によって明示的に認定されない限り、本特許がいかなる限定的な解釈もされることはない。
【００３６】
用いられている用語および表現は、明細書のとおりに用いられているのであって、特に限定しているものではない。また、これらの用語および表現は、示され記載された特徴もしくはその一部のいかなる相当語句を除外するものではないが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々に変形することができることが分かる。従って、本発明は好ましい実施形態や随意的な特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示されている内容の修正物およびバリエーションは当業者によって考案されることがあり、このような修正物およびバリエーションは、添付の請求の範囲で定義されている本発明の範囲に含まれると考えられる。
【００３７】
本明細書の記載は、広義に、一般化して記載している。個々の狭義の種、および、下位概念の群も、広義の開示に含まれており、本発明の一部に含まれる。本発明の広義の開示は、削除する対象を明示したか否かにかかわらず、任意の対象物をその種類から除去する、条件付けもしくは否定的表現による限定をした発明の一般的記述を含む。
【国際調査報告】
2008538560.tif 000003
2008538560.tif 000004