(57)【要約】  本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、その塩ならびにニコチン性アセチルコリン受容体に関連する疼痛および他の障害の治療におけるその使用を開示する。
2008507515.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物でのアセチルコリンニコチン性受容体に関連する障害の治療方法。
【請求項３】
治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での疼痛を治療する方法。
【請求項４】
治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での認知障害を治療する方法。
【請求項５】
前記認知障害が、患者がアルツハイマー病、パーキンソン病、記憶障害、トゥレット症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、神経変性、炎症、神経保護、不安、抑鬱、躁病、統合失調症、拒食症および他の摂食障害、ＡＥＤＳ誘発認知症、癲癇、失禁、薬物乱用、禁煙または炎症性腸症候群を患っている患者でのものである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記認知障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶障害、注意欠陥多動性障害または統合失調症を患う患者でのものである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項８】
非ステロイド系抗炎症薬との併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での疼痛を治療する方法。
【請求項９】
オピオイドとの併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での疼痛を治療する方法。
【請求項１０】
三環系抗鬱薬との併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での疼痛を治療する方法。
【請求項１１】
抗痙攣薬との併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での疼痛を治療する方法。
【請求項１２】
非ステロイド系抗炎症薬との併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
オピオイドとの併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
三環系抗鬱薬との併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
抗痙攣薬との併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ヘミクエン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、Ｌ−酒石酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはそのプロドラッグの塩。
【請求項１７】
酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ヘミクエン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、Ｌ−酒石酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはそのプロドラッグの実質的に純粋な塩。
【請求項１８】
下記化合物（５Ｊ）：
【化１】
2008507515.tif 000007
の製造方法において、
ａ）下記化合物（５Ｄ）：
【化２】
2008507515.tif 000008
を酸水溶液で処理する段階；
ｂ）段階（ａ）からの混合物を、イソプロピルアルコールおよび塩化メチレンの混合物中にて臭化マグネシウムの存在下に下記式（Ａ）の化合物：
【化３】
2008507515.tif 000009
（式中、Ｒｚは、アルキル、アルコキシまたはハロで置換されていても良いフェニルである。）で処理して、下記式（Ｂ）の化合物：
【化４】
2008507515.tif 000010
を得る段階；及び
ｃ）前記式（Ｂ）の化合物を用いて前記化合物（５Ｊ）を製造する段階
を有することを特徴とする方法。
【請求項１９】
ａ）前記式（Ｂ）の化合物を、ヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬で処理する段階；
ｂ）段階（ａ）からの化合物を加熱条件下にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理する段階；
ｃ）段階（ｂ）からの化合物を酸水溶液で処理してｐＨ＜１とし、次にｐＨを４〜５に調節し、下記化合物（５Ｈ）：
【化５】
2008507515.tif 000011
を得る段階；及び
ｄ）化合物（５Ｈ）を用いて化合物（５Ｊ）を製造する段階
を有する方法によって、前記式（Ｂ）の化合物から化合物（５Ｊ）を製造する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
下記化合物（５Ｊ）：
【化６】
2008507515.tif 000012
の製造方法において、
ａ）下記化合物（５Ｈ）：
【化７】
2008507515.tif 000013
を、溶媒中にて４０ＰＳＩの水素雰囲気下にラネーニッケルで処理して、下記化合物（５Ｉ）：
【化８】
2008507515.tif 000014
を得る段階；
ｂ）化合物（５Ｉ）を、ＳＯＣｌ２を含む５０℃の１，２−ジメトキシエタン中にて３時間にわたってＮ−メチルピロリジノンで処理する段階；及び
ｃ）段階（ｂ）からの混合物をＮａＯＨで処理し、化合物（５Ｊ）を得る段階
を有することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、その塩およびその疼痛、特には神経因性疼痛治療における使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
強力かつ有効な鎮痛薬の研究は、常に医学界における重要な研究目標となっている。かなりの数の医学的障害および状態において、その障害および状態の一部として疼痛が生じる。この疼痛の緩和が、障害および状態全体の改善または治療の主たる側面となっている。疼痛およびそれの可能な軽減も、個々の患者の医学的状態および身体的状態に起因するものである。
オピオイドおよび非オピオイド系薬剤が、 鎮痛薬の２大分類となっている（A. Dray and L. Urban, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36:253-280, (1996)）。モルヒネなどのオピオイド類は、脳内のオピオイド受容体で作用して、脳および脊髄における疼痛シグナルの伝達を遮断する（N.I. Cherney, Drug, 51:713-737, (1996)）。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）などの非オピオイド類は、専らではないが代表的には、プロスタグランジン類の産生を遮断することで、脳への疼痛シグナルを促進する神経末端の感作を防止する（Dray, et al., Trends in Pharmacol. ScL, 15:190-197, (1994); TJ. Carty and A. Marfat, ″COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases″, Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J.D. Fitzgerald, and J.B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp. 391- 411）。
【０００３】
鎮痛以外の主要治療適応症を有するある種の化合物が、一部の種類の疼痛抑制において有効であることが明らかになっている。これらは鎮痛補助剤と分類され、三環系抗鬱剤（ＴＣＡ類）およびガバペンチンなどの一部の抗痙攣薬などがある（Williams et al., J. Med. Chem., 42:1481-1500 (1999)）。それらについては、疼痛、特には外傷、放射線照射および疾患による神経損傷から生じる疼痛の治療での使用が増えつつある。
【０００４】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよびその塩は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疼痛および障害を治療する上で有用性を示す新規化合物である。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよびその塩は、モルヒネなどのオピオイド、アスピリンなどの非ステロイド系抗炎症剤、三環系抗鬱剤またはガバペンチンもしくはプレガバリンなどの抗痙攣薬と併用投与した場合に、ニコチン性アセチルコリン受容体関連の疼痛および障害の治療において有用性を有し得るものでもある。
【０００５】
ＷＯ０１−８１３４７には、鎮痛薬であるジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグならびに疼痛、特には神経因性疼痛の治療におけるその使用を開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
主たる実施形態において本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを開示する。
【０００８】
別の実施形態において本発明は、治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する神経因性疼痛など（それに限定されるものではない）の疼痛を治療する方法に関するものである。
【０００９】
別の実施形態において本発明は、モルヒネなど（それに限定されるものではない）のオピオイドとの併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する神経因性疼痛など（それに限定されるものではない）の疼痛を治療する方法に関するものである。
【００１０】
別の実施形態において本発明は、アスピリンなど（それに限定されるものではない）の非ステロイド系抗炎症薬との併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する神経因性疼痛など（それに限定されるものではない）の疼痛を治療する方法に関するものである。
【００１１】
別の実施形態において本発明は、ガバペンチンまたはプレガバリンなど（それらに限定されるものではない）の抗痙攣薬との併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する神経因性疼痛など（それに限定されるものではない）の疼痛を治療する方法に関するものである。
【００１２】
別の実施形態において本発明は、三環系抗鬱薬との併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有する神経因性疼痛など（それに限定されるものではない）の疼痛を治療する方法に関するものである。
【００１３】
別の実施形態において本発明は、治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を有するアルツハイマー病、パーキンソン病、記憶障害、トゥレット症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、神経変性、炎症、神経保護、不安、抑鬱、躁病、統合失調症、拒食症および他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘発認知症、癲癇、失禁、薬物乱用、禁煙または炎症性腸症候群を治療する方法に関するものである。
【００１４】
別の実施形態において本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物に関するものである。
【００１５】
別の実施形態において本発明は、非ステロイド系抗炎症剤と組み合わせて治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する哺乳動物での疼痛を治療するための医薬組成物に関するものである。
【００１６】
別の実施形態において本発明は、オピオイドとの併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する哺乳動物での疼痛を治療するための医薬組成物に関するものである。
【００１７】
別の実施形態において本発明は、三環系抗鬱薬との併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する哺乳動物での疼痛を治療するための医薬組成物に関するものである。
【００１８】
別の実施形態において本発明は、抗痙攣薬との併用で治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する哺乳動物での疼痛を治療するための医薬組成物に関するものである。
【００１９】
別の実施形態において本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン活性薬剤の塩に関するものである。本発明の一部と考えられる（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの具体的な塩には、例えば酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ヘミクエン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、Ｌ−酒石酸塩およびトリフルオロ酢酸塩などがある。
【００２０】
別の実施形態において本発明は、実質的に純粋な（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン活性薬剤の塩に関するものである。本発明の一部と考えられる（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの具体的な実質的に純粋な塩には、例えば酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ヘミクエン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、Ｌ−酒石酸塩およびトリフルオロ酢酸塩などがある。
【００２１】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・酢酸塩は、図面の簡単な説明（図１）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる。
【００２２】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・酢酸塩の示差走査熱量測定分析は、１６１．０℃で融解／分解を与えた（図１Ａ）。サンプル量は２．９５５０ｍｇであった。
【００２３】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ヘミクエン酸塩は、図面の簡単な説明（図２）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる。
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ヘミクエン酸塩の示差走査熱量測定分析は、１６９．７２℃で融解／分解を与えた（図２Ａ）。サンプル量は３．２４５０ｍｇであった。
【００２４】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・メタンスルホン酸塩は、図面の簡単な説明（図３）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる。
【００２５】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・メタンスルホン酸塩の示差走査熱量測定分析は、１６７．２３℃で融解／分解を与えた（図３Ａ）。ＤＳＣは、ガラス転移温度が約１１２℃であることを示している。サンプル量は３．０６００ｍｇであった。
【００２６】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・マレイン酸塩は、図面の簡単な説明（図４）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる。
【００２７】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・マレイン酸塩の示差走査熱量測定分析は、１６２．８５℃で融解／分解を与えた（図４Ａ）。サンプル量は３．７１１０ｍｇであった。
【００２８】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩酸塩は、図面の簡単な説明（図５）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる。
【００２９】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩酸塩の示差走査熱量測定分析は、１７１．０６℃で融解／分解を与えた（図５Ａ）。サンプル量は４．１４００ｍｇであった。
【００３０】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・Ｌ−酒石酸塩は、図面の簡単な説明（図６）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる。酒石酸塩の粉末Ｘ線回折パターンの特徴的な２θ角度は、６．４、１２．６、１３．８、１４．３、１６．５、１７．７、１８．９、１９．２、２２．３、２２．９、２３．５および２５．０であった。
【００３１】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・Ｌ−酒石酸塩の示差走査熱量測定分析は、２０５℃で融解／分解を与えた（図６Ａ）。サンプル量は１．６４０ｍｇであった。
【００３２】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物は、図面の簡単な説明（図６Ｂ）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる。Ｌ−酒石酸塩・１水和物塩の粉末Ｘ線回折パターンの特徴的な２θ角度は、１１．１９、１２．３０、１４．６４、１６．８１、１７．００、１８．４６、１８．５８、２３．０７、２３．８６、２４．７５、２５．６６および２５．６６であった。単一のＬ−酒石酸塩・１水和物結晶の結晶ユニットセルパラメータは、ａ＝３１．６５２（４）Å；ｂ＝７．３８７６（９）Å；ｃ＝７．６２５４（９）Å；およびβ＝９１．５９３（２）Åというパラメータを有することが確認されている。セル容積は１７８２．４（３）Å３となり、ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さであり、βは固有の角度である。その塩は、Ｃ２空間群で結晶化する。
【００３３】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物の示差走査熱量測定分析は、２１５℃で融解／分解を与えた（図６Ｃ）。サンプル量は３．２２０ｍｇであった。
【００３４】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩（ＩＩ型）は、図面の簡単な説明（図７）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる固体である。その４−メチルベンゼンスルホン酸（ＩＩ型）塩の粉末Ｘ線回折パターンの特徴的な２θ角度は、８．６６、１１．４８、１３．０６、１６．２８、１９．８７、１９．９７、２０．３９、２１．８９、２３．８１、２４．７９、２６．３０および３０．３４であった。単一の４−メチルベンゼンスルホン酸塩（ＩＩ型）結晶の結晶ユニットセルパラメータは、ａ＝９．０６３（１）Å；ｂ＝１３．６２２（２）Å；およびｃ＝１５．４１０（２）Åというパラメータを有することが確認されている。セル容積は１９０２．３（３）Å３となり、ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さである。その塩は、Ｐ２１２１２１空間群で結晶化する。
【００３５】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩（ＩＩ型）の示差走査熱量測定分析は、２３０℃で融解／分解を与えた（図７Ａ）。サンプル量は１．３１０ｍｇであった。
【００３６】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩（Ｉ型）は、図面の簡単な説明（図７Ｂ）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる固体である。その４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｉ型）塩の粉末Ｘ線回折パターンの特徴的な２θ角度は、８．８０、１１．７７、１３．７５、１５．１２、１７．２３、１８．４７、２０．６０、２１．８２、２２．９７、２４．７３、２６．４６、２６．６０および２７．４２であった。単一の４−メチルベンゼンスルホン酸塩（Ｉ型）結晶の結晶ユニットセルパラメータは、ａ＝８．４２２（７）Å；ｂ＝１２．４９（１）Å；およびｃ＝１６．９９（１）Åというパラメータを有することが確認されている。セル容積は１７８８（２）Å３となり、ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さである。その塩は、Ｐ２１２１２１空間群で結晶化する。
【００３７】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン硫酸塩・１水和物は、図面の簡単な説明（図８）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる。その硫酸塩の粉末Ｘ線回折パターンの特徴的な２θ角度は、５．３５、１３．３９、１４．１８、１５．４０、１６．９７、１９．１５、２１．０４、２２．３９、２２．６６、２３．０１、２３．５１および２４．６８であった。１個の硫酸塩結晶の結晶ユニットセルパラメータは、ａ＝５．６００９（６）Å；ｂ＝３３．０１７（４）Å；およびｃ＝６．７４９５（８）Åというパラメータを有することが確認されている。セル容積は１２４７．８（２）Å３となり、ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さであり、βは固有の角度である。その塩は、Ｐ２１空間群で結晶化する。
【００３８】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン硫酸塩は、図面の簡単な説明（図８Ａ）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる。
【００３９】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン硫酸塩の示差走査熱量測定分析は、２１５．２７℃で融解／分解を与えた（図８Ｂ）。サンプル量は１．１９０ｍｇであった。
【００４０】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、図面の簡単な説明（図９）によるその粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの粉末Ｘ線回折パターンの特徴的な２θ角度は、１３．４３、１８．４２、１９．２２、２０．０６、２１．８１、２３．０６、２４．３７、２４．８９、２６．４８、２７．３０、２７．６７および３２．４４であった。単一の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン結晶の結晶ユニットセルパラメータは、ａ＝８．０８０（３）Å；ｂ＝１１．１５９（４）Å；およびｃ＝１１．９０３（４）Åというパラメータを有することが確認されている。セル容積は１０７３．３（６）Å３となり、ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さである。その塩は、Ｐ２１２１２１空間群で結晶化する。
【００４１】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの示差走査熱量測定分析は、１１２℃で融解／分解を与えた（図９Ａ）。サンプル量は１．０８０ｍｇであった。
【００４２】
本明細書で使用される場合、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩に関して用いる場合の「実質的に純粋な」という用語は、約９０％より高い純度の塩を指す。結晶形の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、他の化合物の含有量が約１０％以下であり、特には、非晶質、溶媒和形、非溶媒和形および脱溶媒和形などの他の形態の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの含有量が約１０％以下である。より好ましくは、「実質的に純粋な」という用語は、純度が約９５％を超える（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩を指す。そのような形態において、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩は、他の化合物、特には非晶質、溶媒和形、非溶媒和形および脱溶媒和形などの他の形態の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの含有量が約５％以下である。さらに好ましくは、「実質的に純粋な」という用語は、純度が約９７％を超える（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩を指す。そのような塩において、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩は、他の化合物の含有量が３％以下であり、特には非晶質、溶媒和形、非溶媒和形および脱溶媒和形などの他の形態の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの含有量が３％以下である。
【００４３】
さらに好ましくは、「実質的に純粋な」という用語は、純度が約９９％を超える（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩を指す。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩は、他の化合物、特には非晶質、溶媒和形、非溶媒和形および脱溶媒和形などの他の形態の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの含有量が１％以下である。
【００４４】
サンプルの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を、下記の方法で実施した。Ｘ線回折分析用のサンプルは、サンプル粉末（乳鉢と乳棒によって、または限られた量のサンプルの場合は顕微鏡用スライドグラスで粉砕して微粉末としたもの）をサンプルホルダー上に広げて薄層とし、サンプルを顕微鏡用スライドグラスで軽く叩くことで準備した。Ｃｕ−Ｋ□１照射を行うための入射光ゲルマニウム単色光分光器を搭載したＩｎｅｌ  Ｇ３０００回折計を用いて回折パターンを収集した。Ｘ線発生装置は、電圧４０ｋＶおよび電流３０ｍＡで運転した。Ｉｎｅｌ  Ｇ３０００には、全ての回折データを同時にモニタリングする位置感知検出器が搭載されている。９０°の２θ範囲にわたり１°刻みで７秒間にわたって減衰直接光を集めることで、その検出器の較正を行った。その較正を、シリコン線位置基準標準（ＮＩＳＴ６４０ｃ）に対してチェックした。サンプルをアルミニウム製のサンプルホルダーに乗せ、スライドガラスで水平とした。
【００４５】
円形バルクホルダー、石英ゼロバックグラウンドプレートまたは高温マウント（ゼロバックグラウンドプレートと同様の取り付け）という３種類の形態のいずれかでサンプルを調べた。あるいは、Ｘ線粉末回折は、リガク・ミニフレックス（Rigaku Miniflex）回折計（３０ｋＶおよび１５ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；範囲：２．００〜４０．００°２θ；走査速度：５°／分）またはシンタグ（Scintag）Ｘ１もしくはＸ２回折計（液体窒素またはペルチェ冷却ゲルマニウム固体検出器のいずれかを有する２ｋＷノーマルフォーカスＸ線管；４５ｋＶおよび４０ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；範囲：２．００〜４０．００°２θ；走査速度：１°／分）を用いて行うことができる。
【００４６】
塩に関して、特徴的な粉末Ｘ線回折パターンピーク位置を、許容変動度±０．２°での角度位置（２θ）で報告する。許容変動度は、米国薬局方１８４３〜１８４４頁（１９９５）に具体的に記載されている。２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する場合、変動度±０．１°を用いることになる。実際には、あるパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±０．２°である角度位置範囲（２θ）を割り当てられ、別のパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±０．２°である角度位置範囲（２θ）を割り当てられを割り当てられる場合、そしてそれらのピーク位置範囲に重複がある場合、それら２つのピークは同じ角度位置（２θ）を有すると見なされる。例えば、あるパターンからの回折パターンピークがピーク位置５．２０°を有すると測定される場合、比較のため、許容変動度によって、ピークを５．００°〜５．４０°の範囲の位置に割り当てることができる。他方の回折パターンからの比較ピークが、５．１５°〜５．５５°の範囲の位置を割り当てられたピーク位置を有すると確認された場合を考える。それら２つのピーク位置範囲（すなわち、５．００°〜５．４０°および５．１５°〜５．５５°）の間には重複があることから、比較対象の２つのピークは同じ角度位置（２θ）を有すると見なされる。
【００４７】
サンプルの単結晶Ｘ線回折分析を、次の方法で行った。Ｘ線回折分析用サンプルを、選択された単結晶をエポキシ系接着剤を用いてガラスピンに固定することで準備した。ＡＰＥＸ面積検出器を搭載したブルカー（Bruker）ＳＭＡＲＴシステム（５０ｋＶおよび４０ｍＡ；Ｘ線源：Ｍｏ）を用いて、Ｘ線回折データを収集した。データは、−９０℃で収集した。
【００４８】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよびその塩は、それらの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定可能であることは明らかである。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおける１個という少ない特徴的ピークによって、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたは（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの塩を容易に同定できるものと考えられる。
【００４９】
サンプルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を、下記の方法で行った。標準ソフトウェアを用いるメトラー（Mettler）８２１ＤＳＣセルを搭載したＴＡインスツルーメンツモデルＱ１０００示差走査熱量測定装置で、融解開始を確認した。分析パラメータは、サンプル重量１〜３ｍｇ、アルミニウム皿載置、蓋にピンホールを突き開けた後に密閉；加熱速度：１０℃／分とした。
【００５０】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン製造の１方法を、下記の図式１に示してある。
【００５１】
【化９】
2008507515.tif 000003
2008507515.tif 000004
【００５２】
図式１に示したように、加熱条件下に塩素酸カリウムで２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンを順次処理することで、３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンが得られ、それをさらに加熱条件下でオキシ塩化リンで処理すると２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジンが得られる。ニトロ含有化合物をラネーニッケルおよび４０ＰＳＩの水素という還元条件で処理するとアミンが得られ、それをさらに加熱条件下でラネーニッケル存在下にグリオキサール−１，２−ジメチルアセタールでさらに処理することで、（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンが得られる。そのアミンを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび５０％水酸化ナトリウム水溶液の混合液中にて臭化アリルドおよび塩化メチルトリブチルアンモニウムで処理すると、アリル−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）アミン（化合物５Ｄ）が得られる。
【００５３】
フェニル基がアルキル、アルコキシまたはハロなどの基で置換されていても良い式Ａの化合物の合成は、下記の経路に従って行うことができる。（Ｓ）−フェニルグリシノール（または置換体）を、ディーン−スタークトラップ下の還流下でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中ｐ−アニスアルデヒドで処理し、０℃に冷却した後に、テトラヒドロフランなどの溶媒で希釈し、ｍ−クロロ過安息香酸およびヒドロキシルアミンで処理すると、式Ａの化合物が得られる。
【００５４】
冷却条件下で塩酸などの酸によって化合物５Ｄを処理することで、（アリル−５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アミノ）−アセトアルデヒドが得られ、それを次にイソプロピルアルコールなどの溶媒中にて２−（Ｓ）−ヒドロキシアミノ−２−フェニル−エタノールおよびマグネシウムブロマイドで処理しすることで、（３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−１−イル］−２−（２′Ｓ）−フェニル−エタノール（化合物５Ｇ）が得られる。化合物５Ｇをメタンスルホニルクロライドで処理するとメシレートが得られ、それを次にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、次に酸による後処理を行うことで、（３Ｓ，４Ｓ）−５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（化合物５Ｈ）が得られる。テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合液中、ラネーニッケルおよび４０ＰＳＩの水素で化合物５Ｈを処理することで、（３Ｓ，４Ｓ）−［４−アミノ−１−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（化合物５Ｉ）が得られる。加熱条件下にて１，２−ジメトキシエタン中で化合物５Ｉを塩化チオニルおよびＮ−メチルピロリジノンで処理し、次に水酸化ナトリウムまたは別の類似の塩基で処理することで、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン（化合物５Ｊ）が得られる。
【００５５】
前記方法に記載のヒドロキシル基は、他の記載の化合物合成時に必要に応じて、または別の官能基への変換を助ける上で当業者が必要とした場合に、脱離基に変換することができる。想到される方法の一部として、メタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、塩化チオニル、無水メタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニルなどの試薬でのアルコールの処理などがあるが、それに限定されるものではない。これらの処理は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、塩基存在下に行うことができる。これらの変換で有用な代表的な塩基には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、エチルジイソプロピルアミンおよび当業者に公知のものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００５６】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの別途製造方法を、下記の実施例に記載している。それらの実施例は、本発明の化合物および方法を例示するものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【００５７】
（実施例）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの製造
【００５８】
（実施例１）
（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシク［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００５９】
実施例１Ａ
ベンジル２，２−ジメトキシエチルカーバメート
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１５２．０ｇ、１．３ｍｏｌ）のトルエン（７５０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（７２．８ｇ、１．８２ｍｏｌ；水３７５ｍＬ中）の混合液に１０〜２０℃で、クロロギ酸ベンジル（２３１．３ｇ、１．３ｍｏｌ）を徐々に加えた。添加完了後、混合物を室温で約４時間攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ３．３３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、６Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６０】
実施例１Ｂ
ベンジルアリル（２，２−ジメトキシエチル）カーバメート
実施例１Ａの生成物（２８１．０ｇ、１．１８ｍｏｌ）の脱水トルエン（１．０リットル）溶液を粉末ＫＯＨ（２９１．２ｇ、５．２０ｍｏｌ）および塩化トリエチルベンジルアンモニウム（４．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）で処理した。臭化アリル（１８８．７ｇ、１．５６ｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を２０〜３０℃で１時間かけて滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、２０〜３０℃で２０分間かけて水（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をトルエンで抽出した（３００ｍＬで２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．３２（ｓ、３Ｈ）３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、４Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６１】
実施例１Ｃ
ベンジルアリル（２−オキソエチル）カーバメート
実施例１Ｂの生成物（３１４．０ｇ、１．１２５ｍｏｌ）を室温にてギ酸（８８％、３５０ｍＬ）で処理し、１５時間攪拌した。ほとんどのギ酸を、４０〜５０℃での減圧下の濃縮によって除去した。残留物を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、洗浄液がｐＨ＝６〜７となるまでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、４Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６２】
実施例１Ｄ
ベンジルアリル［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］カーバメート
実施例１Ｃの生成物（２６０ｇ、１．１１５ｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５リットル）をＮ２下に酢酸ナトリウム・３水和物（１７０．６ｇ、４．４１ｍｏｌ）の蒸留水（７５０ｍＬ）溶液およびＮＨ２ＯＨ塩酸塩（９８．０ｇ、４．４１ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で約２０時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した（７５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を、洗浄液がｐＨ＝７となるまでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、４Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６３】
実施例１Ｅ
シス−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例１Ｄの生成物（２４０ｇ、０．９７ｍｏｌ）のキシレン（１．０リットル）溶液を、Ｎ２下に約１０時間加熱還流した。得られた褐色溶液を冷却して１０〜１５℃とし、酢酸（１．０リットル）をＮ２下に加えた。亜鉛粉末（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を徐々に加え、得られた灰色混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濾過し、水（１．０リットル）を濾液に加えた。濾液を１０分間攪拌し、有機層を分離した。水相をキシレンで十分洗浄し（４００ｍＬで４回）、減圧下に濃縮して容量を約２００ｍＬとした。この残留物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることでｐＨ９〜１０の塩基性とした。沈澱した白色固体を濾過によって除去し、濾液をＣＨＣｌ３で抽出した（６００ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＣＯ３で脱水した。混合物を珪藻土の短いカラムで濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．５０（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
別法として、実施例１Ｂの生成物（７５．３Ｋｇ）のトルエン溶液（３６４．６ｋｇ）を、約７５７リットル（２００ガロン）のガラス製リアクターに入れ、トルエンを蒸留によって除去した。その蒸留は、減圧下および７０℃以下の内部温度下に行い、トルエン含有量が４０重量％未満となった時点で完了と判断した。リアクターの内容物を冷却して２３℃とし、ギ酸（１７２Ｋｇ）を加え、次に水（１５．１Ｋｇ）を加えた。リアクターの内容物を、原料の残留が１％未満となるまで室温で攪拌した。リアクターの内容物を冷却して５℃とし、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（３４．５Ｋｇ）を４５分間かけてゆっくりリアクターに加えた。残留する中間体１Ｃが１重量％未満となるまで、リアクターの内容物を室温で攪拌した。水（２９２Ｋｇ）をリアクターに加え、次にｎ−ペンタノール（１４８Ｋｇ）を加えた。リアクターの内容物を１５分間攪拌した。層を分離し、下層の水層を再度ｎ−ペンタノール（１４８ｋｇ）で抽出した。中間体１Ｄを含むｎ−ペンタノール層を合わせ、冷却して５℃とした。内部温度を３５℃以下に維持しながら、２５％ＮａＯＨ溶液（２４４Ｋｇ）によってｎ−ペンタノール層のｐＨを８．５に調節した。層を分離し、ｎ−ペンタノール層を２５％ＮａＣｌ溶液（２６２Ｋｇ）で洗浄した。有機層を回収し、８５℃未満の温度で減圧蒸留して、段階２から残っていたトルエンを除去した。必要に応じて追加のｎ−ペンタノールを再度加えて、４の最終濃度を２０〜３０重量％とした。トルエンレベルが２重量％未満となり、含水量が０．２重量％未満となるまで蒸留を続けた。中間体１Ｄの溶液アッセイ収量は、６３．５Ｋｇ（９７％）と測定された。中間体１Ｄは単離せず、その溶液を攪拌機、冷却管、温度プローブおよび窒素導入管を取り付けた約７５７リットル（２００ガロン）ガラスライニングリアクターに入れ、ｎ−ペンタノールで希釈して、約１０重量％溶液を得た。リアクターの内容物を１３３℃〜１３５℃で１３時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、風袋秤量した多重ライニングドラムに移し入れた。溶液アッセイ収量は５４．８Ｋｇ（８６％）と測定された。ラネーニッケル（６．２Ｋｇ、２５重量％）、エタノール（５０Ｋｇ）およびこの溶液の約半量（２９８Ｋｇ溶液、アッセイによって２４．５Ｋｇ）をリアクターに入れた。リアクターの内部温度を２５±５℃に調節した。リアクターを水素で３回加圧パージした。内部温度を２５±１５℃に維持しながら、溶液をＮＭＴ６０ｐｓｉ、ターゲット４０ｐｓｉで４時間以上水素化した。反応完了後、リアクターの内容物をフィルター助剤で濾過して触媒を除去し、段階６の生成物の溶液を多重ライニングドラムに回収した。総溶液アッセイ収量は、２１．６Ｋｇ（９６％）と測定された。生成物１Ｅは単離せず、溶液として次の段階に供した。
【００６５】
実施例１Ｆ
（４ａＳ，７ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル・（Ｒ）−マンデル酸塩
実施例１Ｅの生成物（１４０ｇ、０．５６ｍｏｌ）の脱水アセトン（１５０ｍＬ）溶液を、室温にて２−メトキシプロペン（５５ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）で終夜処理した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を脱水アセトン（７５０ｍＬ）に溶かした。（Ｒ）−マンデル酸（８５ｇ、０．５６ｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４８時間攪拌した。沈澱を濾過によって単離し、真空乾燥して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．２０〜１．４０（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．７５（ｍ、６Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、３Ｈ）、７．２５〜７．５２（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
実施例１Ｇ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル・（Ｓ）−マンデル酸塩
実施例１Ｅの生成物のｎ−ペンタノール／エタノール溶液を、攪拌機、冷却管、温度プローブおよび窒素導入管を取り付けたガラスライニングリアクターに入れた。リアクターの内容物を、８５℃以下のジャケット温度で減圧蒸留して容量を４００リットルとして、水とエタノールの両方を除去した。内部温度を２５℃に調節した。混合物をｎ−ペンタノールで希釈して約１０重量％とし、（Ｓ）−マンデル酸（１７．０Ｋｇ）を加えた。リアクターの内部温度を７５℃に調節して全ての固体を溶かした。内部温度を６０℃に調節し、その時点でシード結晶（２５０ｇ）をリアクターに加えた。リアクターの内容物を内部温度６０±５℃で３時間以上攪拌した。リアクターの内部温度を５℃／時の速度で低下させて２５℃とし、リアクターの内容物を２５℃で６時間以上攪拌した。リアクターの内容物を濾過し、湿ったケーキをｎ−ペンタノール（５０Ｋｇ）で洗浄した。湿ったケーキを窒素を吹き込むことで少なくとも４時間乾燥させた後、生成物を窒素吹き込みを行いながら５５℃でハステロイトレイ乾燥機で減圧下に少なくとも２４時間乾燥させた。純度＞９９％および９６％ジアステレオマー過剰で、１８を合計で２７．７Ｋｇ（３８％）得た。
【００６７】
実施例１Ｈ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例１Ｆの生成物（５６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を、室温にて５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）で処理し、１６時間攪拌した。混合物を２０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でｐＨ約１０の塩基性とし、混合物を１０〜２０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液で処理した。室温で４時間攪拌後、エタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、濃縮して標題化合物を得た。標題化合物のエナンチオマー純度は、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：キラルセル（Chiracel）ＡＤカラム；エタノール／ヘキサン＝２０／８０、流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：１０．８分）によって９９％以上のエナンチオマー過剰と測定された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
別法として、実施例１Ｇの生成物（１３．３Ｋｇ）を、酢酸エチル（８９．９Ｋｇ）の入ったガラスライニングリアクターに入れ、内部温度を２５℃に調節した。このスラリーに、５０重量％炭酸カリウム水溶液（７３Ｋｇ）を加えた。その攪拌懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．４Ｋｇ）の酢酸エチル（４４．２Ｋｇ）溶液を加えた。反応完結まで、反応混合物を２５℃で攪拌した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．５５Ｋｇ）で反応停止し、次に酢酸エチル（８５．８Ｋｇ）および水（６６Ｋｇ）を加えた。層を分離後、有機層をリン酸カリウム緩衝溶液（２８．４ｋｇ）で洗浄した。その緩衝溶液は、水１ｋｇ当たり第一リン酸カリウム１３．３ｇおよび第二リン酸カリウム５０．８ｇを用いて製造した。洗浄は、洗浄後の水溶液のｐＨが８．０未満となるまで繰り返した。有機層を２０重量％塩化ナトリウム溶液（７５ｋｇ）で洗浄し、ＨＰＬＣによるアッセイを行うことで、４．５重量％の中間体１Ｈが含有されており、１０．２３Ｋｇ（８８％）に相当するものであった。酢酸エチル溶液を減圧蒸留した。生成物スラリーを次の段階で直接用いた。
【００６９】
実施例１Ｉ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例１Ｈの生成物（４３．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）溶液を、−１０℃にて３０分間かけてメタンスルホニルクロライド（１２．６ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１時間かけて昇温させて室温とし、水（１００ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
実施例１Ｊ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル・トリフルオロ酢酸塩
実施例１Ｉの生成物（４３．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を室温にてトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
実施例１Ｋ
（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例１Ｊの生成物をエタノール（２５０ｍＬ）に溶かし、２５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１２の塩基性とした。混合物を昇温させて６０℃として１．５時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、それ以上精製せずに次の段階で用いた。分析サンプルを取り（約１ｍＬ）、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３で抽出した（５ｍＬで２回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（２ｍＬで３回）、珪藻土の短いカラムを通過させた。濾液を濃縮して、分析量の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．３０〜３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
実施例１Ｌ
（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３，６−ジカルボン酸３−ベンジル・６−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｋの溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０．９ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に室温で３０分間かけてゆっくり加えた。混合物を室温でさらに０．５〜１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。酢酸エチル抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、ＫＨＳＯ４（５％、１００ｍＬ）とともに１０分間攪拌し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、珪藻土の短いカラムを通過させた。濾液を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４（ｓ、９Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
実施例１Ｍ
（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｌの生成物（４０．０ｇ、０．１２０ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２下に室温で１０時間にわたってＰｄ／Ｃ（１０重量％、４．０ｇ）で処理した。反応混合物を珪藻土の短いカラムで濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
（実施例２）
５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン
実施例２Ａ
３−クロロ−５−ニトロ−２−ピリジノール
攪拌機、熱電対および滴下漏斗を取り付けた５リットルフラスコに、２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（２００ｇ）および濃ＨＣｌ（８９０ｍＬ）を入れた。混合物を昇温させて５０〜５５℃とし、ＫＣｌＯ３（６１．３ｇ、０．５ｍｏｌ）の水（８５０ｍＬ）溶液を、反応温度を５５〜５９℃に維持しながら７５分間かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を氷水浴で冷却して内部温度を＜６℃とし、濾過した。フィルターケーキを冷水（７００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１２時間真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．４３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７５】
実施例２Ｂ
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン
攪拌機および熱電対を取り付けた２リットルフラスコにＰＯＣｌ３（２００ｇ、１．３０ｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷浴で冷却して内部温度を０〜５℃としながら、キノリン（８４ｇ、０．６５ｍｏｌ）を加えた。実施例２Ａの生成物（２２７ｇ、１．３０ｍｏｌ）を少量ずつ加えて、反応温度を１０℃以下に維持するようにした。冷却浴を外し、混合物を昇温させて１２０℃として９０分間経過させた。温度を低下させて１００℃とし、内部温度を１００〜１１０℃に維持しながら水（５００ｍＬ）を加えることで反応混合物を反応停止した。添加完了後、混合物を氷で冷却して０〜５℃として１時間経過させ、濾過した。フィルターケーキを冷水で洗浄し、４０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７６】
実施例２Ｃ
５−アミノ−２，３−ジクロロピリジン
攪拌機および熱電対を取り付けた５リットルフラスコに、無水ＳｎＣｌ２（３００ｇ、１．５８ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を入れた。フラスコを氷で冷却し、実施例２Ｂの生成物（１００ｇ、０．５１８ｍｏｌ）を、温度を６５℃以下に維持しながら少量ずつ加えた。添加完了後、冷却浴を外し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を氷で冷却しながら、２５％ＮａＯＨ水溶液（１０００ｍＬ）を加えて混合物をｐＨ＞１０とした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（６００ｍＬで１回、４００ｍＬで２回）、合わせた抽出液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留固体を水（５００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合液から結晶化させて、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ３．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８０／１８２／１８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋１６３／１６５／１６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
実施例２Ｄ
５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン
攪拌機、熱電対および滴下漏斗を取り付けた５リットルフラスコに、実施例２Ｃの生成物（７０ｇ、４２９ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ水溶液（２４０ｍＬ）を入れた。懸濁液を０〜５℃に維持しながら、ＮａＮＯ２（３２．０ｇ、４６４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。追加の水（２００ｍＬ）を加え、混合物を０〜５℃で１０分間攪拌した。混合物に２０分間かけてＣｕＢｒ（３２．６ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次に追加の水を加えて流体の反応混合物を維持した。混合物を昇温させて室温とし、水で希釈した。混合物を、蒸留物が透明になるまで（１．５リットル回収）大気圧で蒸留した。蒸留物をＥｔＯＡｃで抽出し（５００ｍＬで３回）、合わせた抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７８】
（実施例３）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・（Ｌ）−酒石酸塩
実施例３Ａ
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
攪拌機を取り付けた１リットルフラスコに（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、実施例１Ｌの生成物）および５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（１４．０ｇ、実施例２Ｄから）のトルエン（４００ｍＬ）溶液を入れた。フラスコを排気し、窒素で３回パージした。窒素ガスパージ下に、キサントホス（１．７４ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）をその順にフラスコに加えた。フラスコを再度排気し、窒素でパージし（３回）、混合物をＮ２下に加熱して８５〜９０℃とした。２時間後、反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（１０００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、５分間攪拌した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、セライト（登録商標）（珪藻土）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４４／３４６／３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
実施例３Ｂ
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例３Ａの生成物（２３．２ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１１．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を昇温させて還流させ、９０分間攪拌し、冷却して室温とし、１２時間放置して沈澱を完了させた。固体を濾過によって単離し、乾燥させて、標題化合物を得た。融点：１７４〜１７８℃；［α］Ｄ２０＝−２０．０°（ＭｅＯＨ、０．１０５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４／２４６／２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
実施例３Ｃ
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例３Ｂの生成物（３３ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、５％ＮａＯＨの水溶液３３０ｍＬ中で１０分間攪拌し、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（１０：１）で抽出した（５００ｍＬで４回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、濃縮して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４／２４６／２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
実施例３Ｄ
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジン）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・（Ｌ）−酒石酸塩
実施例３Ｃからの生成物（１２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液を加熱して６５℃とし、（Ｌ）−酒石酸（９．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を滴下した。添加完了後、混合物を２時間攪拌還流し、放冷して室温とした。室温で１０時間攪拌した後、混合物を濾過し、フィルターケーキを冷メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して標題化合物を得た。融点：２１０〜２１２℃（分解）；［α］Ｄ２０＝−２７．０２°（ＭｅＯＨ、０．１０５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４／２４６／２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
（実施例４）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例３Ｃからの生成物（１０．０ｇ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）と２０％水酸化カリウム水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を追加の２０％水酸化カリウム水溶液で洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層を飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。これを濃縮して油状固体を得て、酢酸イソプロピルに溶かした。蒸留によって濃縮して約５０ｍＬとしたら、固体が結晶化を開始した。追加の酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を加え、これを濃縮して約２５ｍＬとした。氷浴で冷却した後、得られた固体を濾過し、湿ったケーキを酢酸イソプロピルで洗浄した。生成物を５０℃の真空乾燥機で乾燥させて固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１、８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１０、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８３】
（実施例５）
（１Ｓ，５ Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例５Ａ
３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン
濃塩酸（２３９ｇ）を２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（４０．０ｇ）に加えた。得られたスラリーを加熱して５３℃とし、全ての固体が溶解するまで攪拌した。これに、温度を５５℃〜５９℃に維持しながら、塩素酸カリウム（１４．０ｇ）の水溶液（水２５０ｇ）を加えた。得られた混合物を５８〜６２℃で約１時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、１２時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを水で洗浄した後、生成物を真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８４】
実施例５Ｂ
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（化合物５Ｂ）
３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（３６．０ｇ）、アセトニトリル（７２ｍＬ）およびオキシ塩化リン（３７．５ｇ）の混合物を加熱して８０℃とした。反応液をこの温度で約１５時間攪拌した。反応液を冷却して４０℃とした後、温度を７０℃以下に維持しながら水（２７ｇ）を加えた。温度を４５℃に調節し、追加の水（１８９ｇ）をゆっくり加えた。反応液を冷却して２３℃とし、少なくとも１２時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを水で洗浄した後、生成物を真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８５】
実施例５Ｃ
（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン
パール瓶に、ラネーニッケル（１０．１ｇ）、水（４０．０ｇ）、テトラヒドロフラン（１６６．３ｇ）、エタノール（３２．０ｇ）および酢酸（２．５ｇ）を入れた。２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０．１ｇ）溶液を、パール瓶に４回に分けて加え、各添加後に４０ｐｓｉおよび３５℃で約１時間混合物を水素化した。反応混合物を冷却して室温とし、グリオキサール−１，２−ジメチルアセタール（５０重量％水溶液４７．２ｇ）、テトラヒドロフラン（３５．６ｇ）および水（８０．４ｇ）を加え、混合物を４０ｐｓｉおよび５０℃で約１２時間水素化した。反応液を冷却して室温とし、ハイ−フロ（Hy-Flo）床で濾過した。濾液のｐＨを５％リン酸水溶液で７に調節し、混合物を濃縮した。酢酸イソプロピル（７９ｇ）を加え、これを濃縮し、追加の酢酸イソプロピル（４８５ｇ）を加えた。昇温させて５０℃として固体を溶かした後、溶液を５％水溶液リン酸で洗浄し（２１５ｇで３回）、２０％塩化ナトリウム水溶液（２３１ｇ）で洗浄した。有機溶液を濃縮して約７８ｍＬとし、ヘプタン（１２４ｇ）を加えた。加熱して８３℃として全てを溶解させた後、溶液を徐々に冷却して室温とした。追加のヘプタン（１２４ｇ）を加え、懸濁液を冷却して５℃とした。濾過後、湿ったケーキを冷ヘプタン／酢酸イソプロピルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ），４．０５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、６Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝５．２１Ｈｚ、２Ｈ）。
【００８６】
実施例５Ｄ
アリル−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（化合物５Ｄ）
（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１９０ｇ）、アリルブロマイド（１３７．４ｇ）および塩化メチルトリブチルアンモニウム（２３．８ｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１４０ｍＬ）中混合物に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（６６５ｍＬ）を加えた。これを２５〜３５℃で約２４時間攪拌した。次に、水（３７５ｇ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２８０ｇ）を加え、層を分離した。有機層を１０ｍＭ第二リン酸カリウム／１０ｍＭ第一リン酸カリウム水溶液で洗浄し（１０００ｍＬで３回）、２０％塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮して少量とし、テトラヒドロフラン（１７２０ｇ）に再度溶解させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝３．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝３．０２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１〜５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．７８、３．０２、１０．４３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．９、３．２、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）．４．４８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝５．１、２Ｈ）、３．４１（ｓ、６Ｈ）。
【００８７】
実施例５Ｅ
２−（Ｓ）−ヒドロキシアミノ−２−フェニル−エタノール
（Ｓ）−フェニルグリシノール（１５ｇ）およびｐ−アニスアルデヒド（１６．４ｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液を、ディーン−スタークトラップを取り付けて約３時間加熱還流した。テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。これに、温度を５℃以下に維持しながらｍ−クロロ過安息香酸（２９．８ｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で約３時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した（７５ｍＬで３回）。得られた有機層を濃縮して少量とした。これに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．３ｇ）のメタノール（１９ｍＬ）および水（２７ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で約３時間攪拌した。ヘプタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した（３０ｍＬで３回）。メタノールを減圧蒸留によって除去してから、メチルエーテル（７５ｍＬ）を加えた。固体の炭酸カリウムでｐＨを７に調節した後、塩化ナトリウムを加え、層を分離した。水層をさらにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル抽出液を濾過し、濃縮して少量とし、ヘプタン（７０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを室温で約１時間攪拌し、冷却して０℃とした。１時間攪拌後、混合物を濾過し、湿ったケーキをヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かして次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８３〜３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．８Ｈｚ）、４．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．２７〜７．３６（５Ｈ、ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６３．８、６７．７、１２７．５、１２７．９、１２８．４、１３７．５。
【００８８】
実施例５Ｆ
［アリル−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アミノ］−アセトアルデヒド
アリル−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（５７．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４４３ｇ）溶液を冷却して１０℃とした。温度を２０℃以下に維持しながら、濃塩酸（１３６ｇ）の水（１１４ｇ）溶液をゆっくり加えた。反応液を１５℃で約４時間攪拌した。次に、塩化メチレン（５７０ｇ）および水（４３０ｇ）を加え、層を分離した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液（４５３ｇ）で洗浄し、次に水（４３０ｇ）で２回洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かした（５８０ｇ）。
【００８９】
実施例５Ｇ
（３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−１−イル］−２−（２′Ｓ）−フェニル−エタノール（化合物５Ｇ）
２−（Ｓ）−ヒドロキシアミノ−２−フェニル−エタノール（１３．８ｇ）を塩化メチレン（１８０ｍＬ）に溶かした。これに、臭化マグネシウム（１５．９ｇ）およびイソプロピルアルコール（５．２ｇ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、［アリル−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アミノ］−アセトアルデヒド（１８．４ｇ）の塩化メチレン（２２３ｇ）溶液をゆっくり加えた。反応液を３０℃で約５時間攪拌した。反応液に１０％酢酸アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮して油状物とし、イソプロピルアルコール（２００ｍＬ）に溶かし、濃縮して油状物を得た。得られた油状物をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に溶かし、加熱して８０℃として全ての固体を溶かした。その溶液を徐々に冷却して室温とし、その時点でヘプタン（１００ｍＬ）を加え、混合物を加熱して６０℃とした。冷却して室温としてから、混合物を濾過した。湿ったケーキをイソプロピルアルコールで洗浄した後、生成物を真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）。
【００９０】
実施例５Ｈ
（３Ｓ，４Ｓ）−５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（化合物５Ｈ）
（３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−１−イル］−２−（２′Ｓ）−フェニル−エタノール（３０ｇ）およびトリエチルアミン（１１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２２２ｇ）溶液を冷却して０℃とした。メタンスルホニルクロライド（１１．１ｇ）をゆっくり加え、混合物を５℃で約１時間攪拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１３３ｇ）溶液を加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。水（４４．５ｇ）を加えた後、３Ｍ塩酸水溶液（３１ｇ）でｐＨを７．９に調節した。溶液を濃縮して約９０ｍＬとし、水（１００ｍＬ）を加え、３Ｍ塩酸水溶液（２８ｇ）でｐＨを０．８に調節した。その水溶液をトルエン／ヘプタンで洗浄した（１：１；１５０ｍＬで２回）。イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）を加え、１０％リン酸カリウム水溶液（５５ｇ）でｐＨを４．４に調節した。混合物を加熱して７８℃とし、徐々に冷却して４５℃とした。水（３２５ｇ）をゆっくり加え、生成物を濾過した。湿ったケーキをイソプロピルアルコール（７５ｍＬ）および水（６８ｍＬ）でスラリーとし、加熱して８０℃とした。得られた溶液を徐々に冷却して３５℃とし、その時点で水（２３２ｍＬ）をゆっくり加えた。室温で約５時間攪拌後、生成物を濾過し、イソプロピルアルコール／水（１：４；３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．５２（ｍ、２Ｈ）．３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１０．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、９．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９１】
実施例５Ｉ
（３Ｓ，４Ｓ）−［４−アミノ−１−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（化合物５Ｉ）
ラネーニッケル（７．５ｇ）をパールのリアクターに入れた。これに、（３Ｓ，４Ｓ）−５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（５０ｇ）のテトラヒドロフラン（６２５ｍＬ）、エタノール（６２５ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４０ｐｓｉおよび室温で約３時間水素化した。反応混合物をハイフロ床で濾過し、濃縮して約１００ｍＬとした。イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）を加え、これを濃縮して約１００ｍＬとした。追加のイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を加え、混合物を加熱して８０℃とした。ヘプタン（２５０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して室温とし、濾過した。湿ったケーキをヘプタンで洗浄した後、生成物を真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９２】
実施例５Ｊ
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン（化合物５Ｊ）
（３Ｓ，４Ｓ）−［４−アミノ−１−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（１０ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を加熱して５０℃とし、温度を６０℃以下に維持しながら塩化チオニル（７．９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を５０℃で約３時間攪拌し、冷却して室温とした。水（１００ｍＬ）を加えた後、１，１−ジメトキシエタンを蒸留によって除去した。エタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１〜１２に調節した。得られた混合物を６０℃で少なくとも１２時間加熱し、冷却して室温とした。ハイフロ床で濾過した後、エタノールを減圧蒸留によって除去した。５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨを＞１２に調節し、酢酸イソプロピルで抽出した（８０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を濃縮し、酢酸イソプロピル（約５０ｍＬ）に懸濁させた。加熱して８０℃とした後、高攪拌しながら溶液を冷却して室温とした。懸濁液を冷却して０℃とし、濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４／２４６／２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
（実施例６）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン酢酸塩
Ｎ２下、実施例５Ｊの生成物（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水、５ｍＬ）溶液に、酢酸（３６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。白色固体が沈澱し始めた。固体を濾過し、乾燥させた（１１０ｍｇ、収率７２％）。融点：１６０〜１６４℃。溶解度：１３．４ｍｇ／ｍＬ（水）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．９１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
（実施例７）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ヘミクエン酸塩
Ｎ２下、実施例５Ｊの生成物（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、クエン酸（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。白色固体が沈澱し始めた。固体を濾過し、乾燥させた（１６０ｍｇ、収率９４％）。融点：１６５〜１７２℃。溶解度：１５．７ｍｇ／ｍＬ（水）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．７０（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＭＨ３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
（実施例８）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・メタンスルホン酸塩
Ｎ２下、実施例５Ｊの生成物（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、メチルスルホン酸溶液（アルドリッチ（Aldrich）、調製したばかりの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。白色固体が沈澱し始めた。固体を濾過し、乾燥させた（１１０ｍｇ、収率６５％）。融点：１４４〜１５２℃。溶解度：＞５０ｍｇ／ｍＬ（水）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．６９（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
（実施例９）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・マレイン酸塩
Ｎ２下、実施例５Ｊの生成物（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、マレイン酸（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。白色固体が沈澱し始めた。固体を濾過し、乾燥させた（１４０ｍｇ、収率７８％）。融点：１６０〜１６３℃。溶解度：７．５ｍｇ／ｍＬ（水）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
（実施例１０）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
Ｎ２下、実施例５Ｊの生成物（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、フマル酸（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。白色固体が沈澱し始めた。固体を濾過し、乾燥させた（１５０ｍｇ、収率８４％）。融点：１９８〜２０２℃。溶解度：２．９ｍｇ／ｍＬ（水）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
（実施例１１）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩酸塩
Ｎ２下、実施例５Ｊの生成物（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（４Ｍジオキサン溶液、０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。白色固体が沈澱し始めた。固体を濾過し、乾燥させた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、２４６（Ｍ＋Ｈ）＋、２８０（Ｍ＋Ｈ＋ＨＣｌ）、２８２（Ｍ＋Ｈ＋ＨＣｌ）。
【００９９】
（実施例１２）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・（Ｌ）−酒石酸塩
実施例５Ｊの生成物（４４２ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、Ｌ−酒石酸（２７２ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。添加中、固体が結晶化し始めた。添加完了した時点で、スラリーを室温で１０分間攪拌した。得られた混合物を濾過し、フィルター上ので風乾した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）δ３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）３．８３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１００】
（実施例１３）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・（Ｌ）−酒石酸塩・１水和物
３０秒間超音波処理し、次に加熱して７０℃とすることで、実施例１２の生成物（１００ｍｇ）の水（２ｍＬ）溶液を得た。この溶液を冷却して室温とし、メタノール／ドライアイス浴で冷却した。固体が結晶化した後、スラリーを３０℃で攪拌し、混合物を濾過して白色固体を得た。
【０１０１】
（実施例１４）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩（ＩＩ型）
実施例５Ｊの生成物（５００ｍｇ）を１−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液を０．２μシリンジフィルターで濾過した。この溶液を室温で攪拌しながら、４−メチルベンゼンスルホン酸（３２４ｍｇ）の１−プロパノール（２ｍＬ）溶液を加えた。約２０秒後、固体が沈澱し始めた。得られたスラリーを室温で１時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを１−プロパノール（１ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機中５０℃で終夜乾燥させた。生成物を白色固体として得た（６１４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）ｄ２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１０２】
（実施例１５）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩（ＩＩ型）
実施例３Ａの生成物（４４１ｍｇ）の１−プロパノール（約７ｍＬ）溶液を活性炭（２７８ｍｇ）で処理し、シリンジフィルターで濾過した。これに、４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（２９２ｍｇ）を加え、得られた混合物を加熱して７０℃とした。７０℃で２．５時間攪拌後、追加の４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物を加えた（７５ｍｇ）。３０分後、追加のトルエンスルホン酸・１水和物を加え（１００ｍｇ）、７０℃で１時間後に反応が完結した。得られたスラリーを冷却して室温とし、濾過した。湿ったケーキを１−プロパノールで洗浄し、風乾して、固体を得た（４４０ｍｇ）。
【０１０３】
イン・ビトロデータ
結合能力の測定
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンについて、下記の方法に従ってニコチン性アセチルコリン受容体に対するビトロアッセイを行った。
【０１０４】
［３Ｈ］−シチシン（［３Ｈ］−ＣＹＴ）の神経ニコチン性アセチルコリン受容体への結合を、ラット全脳からの粗シナプス膜標本を用いて行った（Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39:9）。洗浄した膜を−８０℃で用時まで保存した。冷凍した小分けサンプルを徐々に解凍し、２０容量の緩衝液（含有物：１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２および５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、４ ℃でｐＨ７．４）に再懸濁させた。２００００×ｇで１５分間遠心後、ペレットを３０容量の緩衝液に再懸濁させた。
各被験化合物を水に溶かして１０ｍＭ原液を得て、緩衝液（上記と同じ）で（１：１００）希釈し、さらに７回の連続対数希釈を行って、１０−５〜１０−１１Ｍの試験溶液を得た。
【０１０５】
ホモジネート（タンパク質１２５〜１５０μｇを含有）を、上記の濃度範囲の被験化合物および［３Ｈ］−ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）を最終容量５００μＬ中に含む３連の試験管に加えた。サンプルを４℃で６０分間インキュベートし、０．５％ポリエチレンイミンで予め浸漬しておいたワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂフィルターで氷冷緩衝液４ｍＬを３回用いて急速に濾過した。フィルターを、エコルム（Ecolume；登録商標）（ＩＣＮ）４ｍＬ中でカウントする。非特異的結合を１０μＭ（−）−ニコチンの存在下に測定し、値を総結合のパーセントとして表した。ＩＣ５０値をＲＳ−Ｉ（ＢＢＮ）非線形最小自乗曲線適合プログラムを用いて求め、ＩＣ５０値をチェンおよびプルソフ（Cheng and Prusoff）補正（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ）を用いてＫｉ値に変換した。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのＫｉ値は、０．１０ｎＭと測定された。
【０１０６】
イン・ビボデータ
鎮痛効果の測定
雄スプレーグ・ドーリーラット（８０〜１００ｇ）をチャールズ・リバー（Charles River, Portage, MI）から購入した。手術に先立って、動物を群分けして飼育し、温度調節環境に維持した（午前７：００〜午後８：００の明期間）。神経結紮手術後、動物を群ごとに飼育した。ラットには飼料および飲料水を自由に摂取させた。
【０１０７】
麻酔ラットのＬ５およびＬ６脊髄神経を、文献（S. H. Kim and J. M. Chung, PAIN 50: 355 (1992)）に既報の方法で強く結紮した。すなわち、臀部の背側部で切開を行い、筋肉を鈍的切開して、脊髄突起が見えるようにした。Ｌ６横突起を除去し、左Ｌ５およびＬ６脊髄神経を５．０編組絹縫合糸で強く結紮した。創傷部を清拭し、膜を４．０吸収性ビクリル（Vicryl）縫合糸で縫い、皮膚を創傷クリップで閉じた。
【０１０８】
神経因性疼痛を評価するため、脊髄神経結紮を行っておいた動物の施術した足における機械的異痛を、フォンフライ式フィラメントを用いて評価した。文献（S. R. Chaplan, F. W. Bach, J. W. Pogrel, J.M. Chung, and T.L. Yaksh, ″Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw″ J. Neurosci. Meth., 53:55-63 (1994)）で既報の方法に従って、手術から２週間後に、後足の足底表面を扱えるようにするために床をワイヤメッシュとしたプレキシガラス製の試験ボックスにラットを馴致させた。ディクソンス（Dixons）アップ−ダウン法を用いて、異痛の基底線レベルを求めることで、圧力≦４ｇという足引き込み閾値を得た。試験の１５分前に投与した（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンによって、最大効果１５ｇまで足引き込み閾値に用量依存的増加が生じた。ＥＣ５０は、１μｍｏｌ／ｋｇと測定された。
【０１０９】
副作用の受けやすさの測定
ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローン系の細胞（ATCC, Rockvill, MD）を、文献（R. J. Lukas, ″Expression of ganglia-type nicotinic acetylcholine receptors and nicotinic ligand binding sites by cells of IMR-32 human neuroblastoma clonal line″ J. Pharmacol. Exp. Ther. 265:294-302 (1993)）による確立された手順に従って増殖の対数期に維持した。細胞を、黒色壁で透明底の９６ウェルプレート（Costar, Cambridge, MA）で細胞１×１０６個／ウェルの密度で平板培養し、平板培養から約７２時間後に使用した。ＡＵプレートをポリエチレンイミンでコーティングして、プレートへの細胞の付着を助けた。
【０１１０】
ＩＭＲ−３２細胞の細胞内Ｃａ２＋含有量における変化を、蛍光イメージングプレート読取装置（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）と組み合わせてカルシウムキレート色素フルオ（Fluo）−４（Molecular Probes, Eugene, OR）を用いて測定した。細胞浸透製アセトキシメチル（ＡＭ）エステル型のフルオ−３を、脱水ＤＭＳＯおよび１０％プルロン（pluronic）酸中で１ｍＭ濃度に調製した。次に、その色素を増殖培地で希釈して最終濃度４ｍＭとし、細胞の上に３７℃で１時間乗せた。黒色壁の９６ウェルプレートを用いて、光散乱を減少させた。アッセイ緩衝液（ＨＥＴＥＳ緩衝液、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭグルコース、５００ｍＭアトロピンおよび５ｍＭ  ＣａＣｌ２）で過剰に洗浄することで、細胞から組み込まれていない色素を除去した。各種濃度の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを加えた後、アルゴンレーザ（波長、４８０ｎｍ）、自動９６チャンネルピペッターおよびＣＣＤカメラを搭載した経口イメージングプレート読取装置（ＦＬＩＰＲ）でＣａ２＋の動態を観察した。蛍光の強度を作働薬添加から最初の１分間は毎秒ＣＣＤカメラで撮像し、そして計５分間にわたって５秒ごとに追加の読み取りを行った。これらの画像を、インターフェース接続されたＰＣにデジタル転送し、各ウェルについて蛍光強度における変化を処理した。カメラの露光設定は、Ｆストップ設定２ミクロンで０．４秒とした。１００μＭニコチンによって誘発されるものと比較した最大強度パーセントを、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの濃度に対してプロットし、５．５μＭのＥＣ５０値を計算した。１００μＭニコチン（１００％）および未負荷細胞（０％）の独立の測定を、平均範囲２００００蛍光単位で各細胞プレートについて行った。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３− ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、ＥＣ５０値５．５μＭでＩＭＲ−３２細胞へのカルシウム流出を誘発し、最大効力はニコチンの場合の７３％であった。
【０１１１】
本明細書に記載のＩＭＲ−３２ＦＬＩＰＲアッセイは、神経節様ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブタイプが介在するカチオン流出を測定する。神経節様ｎＡＣｈＲサブタイプのカチオン流出を促進する薬剤は、心血管昇圧薬効果などの副作用傾向に関連している。例えば、心血管昇圧薬傾向を有する公知のｎＡＣｈＲ剤であるエピバチジンは、ＩＭＲ−３２ＦＬＩＰＲアッセイでＥＣ５０値２４ｎＭおよび最大効力１３７％（ニコチンとの比較）を有することが確認された。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンについて測定される相対的に高い（相対的に弱い）ＥＣ５０および相対的に低い効力の両方により、 （１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、エピバチジンと比較して低い副作用傾向を示す。
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの鎮痛効果およびＩＭＲ−３２活性を、表１に示すように関連する類縁体と比較した。
【０１１２】
【表１】
2008507515.tif 000005
2008507515.tif 000006
【０１１３】
表１中のデータは、関連する類縁体と比較して、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが強力な鎮痛薬であって、副作用傾向が低いことを示している。１Ｒ，５ＲエナンチオマーはＩＭＲ−３２ＦＬＩＰＲアッセイによる強さによって副作用の可能性が示されたため、鎮痛薬モデルでの試験から除外した。
【０１１４】
イン・ビトロ結合データ、イン・ビボ鎮痛薬アッセイおよびＩＭＲ−３２ＦＬＥＰＲアッセイは、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンがニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、疼痛治療、特には神経因性疼痛の治療において有用であり、副作用傾向が低いことを示している。
【０１１５】
化合物が認知機能を改善する能力を、空間識別のモリス水迷路（Decker et al., Eur. J. Pharmacol. 261:217-222 (1994)）を用いて評価した。この試験は、動物が迷路外視覚的刺激の文脈を利用して、水からの安全な逃避を提供する台の位置を学習する能力を測定するものである。通常の動物は、５日間の期間にわたる１日１回の試験でこの作業において成績向上を示すが、スコポラミン誘発認知障害を有する動物は、この試験での成績向上に必要な学習および記憶固定を示さない。
【０１１６】
この試験では、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles River laboratories）から得た体重３００〜４００ｇの雄ロング−エバンスラットを用いた。２回の１日１回馴化セッションの際、ラットに対して、粉ミルクで不透明とした水で深さ３７ｃｍまで満たしたプール（直径１８０ｃｍおよび高さ６０ｃｍ）における肉眼で見える逃避台を見つける訓練を施す。水温は２６℃に維持する。馴致訓練の第２日に、逃避手段までの待ち時間を得て、泳ぎ速度の偏りがないように動物に群に割り当てるようにする。空間識別訓練のため、アルミニウムホイルで覆った２個の肉眼で見える台を設置する。５日間の訓練を通じて、台は同じ位置に置いておく（互いに対角線の位置で）。台のうちの１個のみに逃避部を設け、広げたポリスチレン製の他方の台は、動物の体重を支えられない。ラットには１日６回の試行を行わせ、試行ごとにスタート位置を変える。不正確な台に接触する数（誤り）は独立変数となる。
【０１１７】
各１日１回の識別訓練セッション（計５日間にわたって）の１５分前に投与されるムスカリン性拮抗薬スコポラミン・ＨＢｒ（０．３ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によって、水迷路試験での誤り数増加によって測定される認知障害が誘発される。試験３０分前（スコポラミンの１５分前）における約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇの範囲の用量での（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの投与によって、認知障害が弱まり、水迷路での動物の成績が正常化された。
【０１１８】
そのモリス水迷路は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンがアルツハイマー病、記憶障害、パーキンソン病、老年性認知症、注意欠陥多動性障害、統合失調症および他の認知障害など（それに限定されるものではない）の認知障害が関与する疾患状態で有用であることを示している。
【０１１９】
理解すべき点として、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、認知障害が関与する疾患状態において有用であり、他の製薬上許容される認知強化活性化合物と併用することができる。
【０１２０】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、ニコチン性アセチルコリン受容体を介した疼痛を治療するのに用いることができ、ウィリアムスらの報告（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)）およびアルネリックらの著作（S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)）に記載されている。
【０１２１】
さらに、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶障害、トゥレット症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、神経変性、炎症、神経保護、不安、抑鬱、躁病、統合失調症、拒食症および他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘発認知症、癲癇、失禁、薬物乱用、禁煙および炎症性腸症候群などのニコチン性アセチルコリン受容体による影響を受ける障害を改善または予防する上で有用である。
【０１２２】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているようにアルツハイマー病を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；S.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996)；J. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)；およびG.K. Lloyd, et al., ″The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents″ Life Sciences 62(17/18):1601-1606 (1998)）。
【０１２３】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているようにパーキンソン病を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8): 1035-1045 (1996)；J. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)；およびG.K. Lloyd, et al., ″The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents″ Life Sciences 62(17/18):1601-1606 (1998)）。
【０１２４】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように記憶障害を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【０１２５】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているようにトゥレット症候群を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【０１２６】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように睡眠障害を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco , Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8): 1035-1045 (1996)）。
【０１２７】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように注意欠陥多動性障害を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8):1035-1045 (1996)；およびS.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(1):79-100 (1996)）。
【０１２８】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように神経変性の治療および神経保護の提供に用いることができる（S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびS.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996)）。
【０１２９】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように炎症を治療するのに用いることができる（S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびS.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996)）。
【０１３０】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように筋萎縮性側索硬化症を治療するのに用いることができる（M. Williams and S. P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびS.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996)）。
【０１３１】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように不安を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびS.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(l):79-100 (1996)）。
【０１３２】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように抑鬱を治療するのに用いることができる（S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)）。
【０１３３】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献によって示され得る躁病および統合失調症を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【０１３４】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように拒食症および他の摂食障害を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【０１３５】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているようにＡＩＤＳ誘発認知症を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, IP. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【０１３６】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように癲癇を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995);；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【０１３７】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように失禁を治療するのに用いることができる（M. Williams and S. P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)）。
【０１３８】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献によって示すことができる月経前症候群を治療するのに用いることができる（M. Williams and S. P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)；およびS.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)）。
【０１３９】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように薬物乱用を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)；およびS.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)）。
【０１４０】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように禁煙を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)；およびS.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)）。
【０１４１】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、炎症性腸症候群を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【０１４２】
本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを含む医薬組成物をも提供する。その医薬組成物は、１種類以上の無毒性で製薬上許容される担体とともに製剤された（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを含む。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に対して、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、局所（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与または経口もしくは経鼻噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口的に」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下および動脈への注射および注入を含む投与形態を指す。
【０１４４】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、包埋材またはいずれかの種類の製剤補助剤を意味する。製薬上許容される担体として役立ち得る材料の一部の例には、乳糖、グルコースおよびショ糖など（これらに限定されるものではない）などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど（これらに限定されるものではない）のデンプン類；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど（これらに限定されるものではない）のセルロースおよびそれの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ類など（これらに限定されるものではない）の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など（これらに限定されるものではない）のオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど（これらに限定されるものではない）のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど（これらに限定されるものではない）の他の無毒性で適合性の潤滑剤があり、さらには着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに酸化防止剤も製剤者の判断に従って組成物に存在させることができる。
【０１４５】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水溶液または非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液ならびに使用直前に無菌の注射用液剤もしくは分散剤に入れて再生するための無菌粉末が含まれる。好適な水溶液および非水系担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール類（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル類（オレイン酸エチルなど）ならびにそれらの好適な混合物などがある。例えばレシチンなどのコーティング材料を用いることで、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を使用することで、適切な流動性を維持することができる。
【０１４６】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。微生物活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤を含有させることで行うことが可能である。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含有させることで、注射用製剤の長期吸収を行うことができる。
【０１４７】
場合によっては、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶性または非晶質材料の懸濁液を用いることで達成することができる。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの吸収速度は、それの溶解速度によって決まりものであり、次にその溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形によって決まり得るものである。あるいは、非経口投与（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの吸収遅延は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンをオイル媒体に溶解または懸濁させることで達成される。
【０１４８】
注射用デポー剤は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセル化基剤を形成することで製造される。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのポリマーに対する比率および使用される特定のポリマーの性質に応じて、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン放出の速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤も、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を取り込ませることで製造される。
【０１４９】
注射製剤は、例えば細菌保持フィルターで濾過することで、または使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで滅菌することができる。
【０１５０】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤では、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤およびｉ）などの潤滑剤タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよび混合物などの少なくとも１種類の不活性で製薬上許容される担体または賦形剤と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０１５１】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類等を用いて軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として用いることもできる。
【０１５２】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティングその他の医薬製剤業界で公知のコーティングなどのコーティング材およびシェル材を用いて製造することができる。それらは、乳白剤を含有していても良く、それらが有効成分のみを放出、または適宜に遅延的に腸管のある場所で優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０１５３】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、適切である場合、上記担体のうちの１種類以上とともにマイクロカプセル形態とすることもできる。
【０１５４】
経口投与溶の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンに加えて、液体製剤は、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類ならびにそれらの混合物などの乳化剤を含むことができる。
【０１５５】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
【０１５６】
懸濁液は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン以外に、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびそれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【０１５７】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、好適な非刺激性の担体または室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔で融解し、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの担体と（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを混合することで製造することができる坐剤である。
【０１５８】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは一般的にはリン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水系媒体中で分散する単ラメラもしくは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成可能な無毒性で生理的に許容される代謝可能ないずれの脂質も使用可能である。リポソームの形態での本発明の組成物は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンに加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、天然および合成リン脂質ならびにホスファチジルコリン類（レシチン類）があり、それらは別個または一緒に使用される。
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照されたい（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.）。
【０１５９】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの局所投与用製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。無菌条件下に、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを、製薬上許容される担体ならびに必要な保存剤、緩衝剤または必要とされる場合がある推進剤と混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されることが想到される。
【０１６０】
本発明の医薬組成物中での（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態に関して所望の治療応答を達成する上で有効な（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン量を得ることが可能である。選択される用量レベルは、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの活性、投与経路、治療対象の状態の重度ならびに治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。
【０１６１】
上記または他の投与で使用される場合、治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、純粋な形態で、またはそのような形態が存在する場合には製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの形態で用いることができる。「治療上有効量」の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンという表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で障害を治療する上で十分な化合物量を意味する。しかしながら、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよび本発明の組成物の総１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定するものであることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害および障害の重度；（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンと併用もしくは同時投与される薬剤；などの医学業界で公知の要素などの各種要素によって決まる。
【０１６２】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」という用語は、無機または有機酸から誘導される塩を意味する。その塩は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの最終単離および精製時にイン・サイツで製造することができるか、または別個に（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの遊離塩基を無機または有機酸と反応させることで製造することができる。代表的酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミクエン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、２塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、重硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｌ−酒石酸塩、ビス（Ｌ−酒石酸塩）、Ｄ−酒石酸塩、ビス（Ｄ−酒石酸塩）、ＤＬ−酒石酸塩、ビス（ＤＬ−酒石酸塩）、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。より詳細には本発明は、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ヘミクエン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、Ｌ−酒石酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を想到および包含するものである。
【０１６３】
本明細書で使用される「製薬上許容されるアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用において好適である（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのアミドを意味する。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのアミドは、従来の方法に従って製造することができる。代表例には、（１Ｒ，５Ｓ）−６−アセチル−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよび（１Ｒ，５Ｓ）−６−ベンゾイル−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用において好適である（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのプロドラッグを意味する。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によって、イン・ビボで容易に（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンに変換され得る。
【０１６５】
本発明は、合成手段による（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの形成またはイン・ビボでの生体内変換による形成を想到するものである。
【０１６６】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、非溶媒和形ならびに半水化物のような水和形などの溶媒和形で存在することができる。概して、特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和形は、本発明に関しては非溶媒和形と等価である。
【０１６７】
ヒトまたはそれより低級な動物に投与される（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの総１日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。所望に応じて、有効１日用量を投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物は、１日用量を構成するそのような量またはそれの分割量を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・酢酸塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図１Ａ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・酢酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図２】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ヘミクエン酸塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図２Ａ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ヘミクエン酸塩の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図３】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・メタンスルホン酸塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図３Ａ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・メタンスルホン酸塩の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図４】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・マレイン酸塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図４Ａ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・マレイン酸塩の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図５】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩酸塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図５Ａ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩酸塩の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図６】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・Ｌ−酒石酸塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図６Ａ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・Ｌ−酒石酸塩の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図６Ｂ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図６Ｃ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・Ｌ−酒石酸塩・１水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図７】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩（ＩＩ型）の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図７Ａ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩（ＩＩ型）の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図７Ｂ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩（Ｉ型）の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図８】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン硫酸塩・１水和物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図８Ａ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン硫酸塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図８Ｂ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン硫酸塩の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図９】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの粉末Ｘ線ディフラクトグラムである。
【図９Ａ】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの示差走査熱量測定サーモグラムである。  図７、７Ｂ、８および９は、それらの個々の化合物の単一セル結晶データから求めたものである。
【図１】
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【図１Ａ】
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【図２】
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【図２Ａ】
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【図３】
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【図３Ａ】
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【図４】
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【図４Ａ】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図６】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図９Ａ】
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【国際調査報告】
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