(57)【要約】本発明は、Ｒ１〜Ｒ６およびＸが記載される値のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物、ならびにかかる化合物を含む医薬組成物、ならびにかかる化合物を投与することを含む治療方法を提供する。本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩を、かかる治療を必要とする動物（例えば哺乳動物）に投与することを含む、動物におけるウイルス感染を治療するための方法を提供する。本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩を、かかる治療を必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＨＣＶを治療するための方法を提供する。2008523082.tif 000026
2008523082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙであり、
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、ただし、Ｒ２およびＲ６の一方がヒドロキシ  ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはシアノエチルであり、
Ｒ５がアミノ酸、ペプチド、またはＮＲａＲｂであり、
Ｒ７が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｘがオキシ、チオ、またはメチレンであり、
各ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、もしくはＨｅｔであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素とともに、窒素結合型Ｈｅｔを形成し、
各Ｒｗが、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであるか、またはＲｘおよびＲｙが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒｚが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
ＲａａおよびＲａｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルであるか、またはＲａａおよびＲａｂが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒａｃが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｄが水素  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｅが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒ１〜Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａａ、Ｒａｂ、Ｒａｃ、Ｒａｄ、およびＲａｅの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、必要に応じて１つ以上（例えば１、２、３、または４個）のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、Ｈｅｔ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＨｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲａｊＲａｋで置換されており、ここで各ＲａｊおよびＲａｋは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルであり、
任意のアリールまたはＨｅｔが、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、式Ｉ
【化１】
2008523082.tif 000016
の化合物、そのまたは薬学的に受容可能な塩であって、
ただしＲ１がアデニン、グアニン、シトシン、チミン、またはウラシルであり、Ｘがオキシであり、Ｒ５がアミノ酸またはペプチドであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である場合はＲ２およびＲ３はそれぞれヒドロキシではなく、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、Ｒｈがベンジルまたは３−インドリルメチルであり、Ｒｊがメチルである、式ＩＩＩ
【化２】
2008523082.tif 000017
の窒素結合型ラジカルであり、ｘがオキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である場合は、Ｒ１は３−デアザアデニンではない、
化合物、そのまたは薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙであり、
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、ただしＲ２およびＲ６の一方がヒドロキシ  ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または２−シアノエチルであり、
Ｒ５がアミノ酸、ペプチド、またはＮＲａＲｂであり、
Ｒ７が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｘがオキシ、チオ、またはメチレンであり、
各ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノを形成し、
各Ｒｗが、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであるか、またはＲｘおよびＲｙが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒｚが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
ＲａａおよびＲａｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルであるか、またはＲａａおよびＲａｂが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒａｃが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｄが水素  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｅが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒ１〜Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａａ、Ｒａｂ、Ｒａｃ、Ｒａｄ、およびＲａｅの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、必要に応じて１つ以上（例えば１、２、３、または４個）のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲａｊＲａｋで置換されており、ここで各ＲａｊおよびＲａｋは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルであり、
任意のアリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ
【化３】
2008523082.tif 000018
の化合物である請求項１に記載の化合物、そのまたは薬学的に受容可能な塩であって、
ただし、Ｒ１がアデニン、グアニン、シトシン、チミン、またはウラニルであり、Ｘがオキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である場合はＲ２およびＲ３はそれぞれヒドロキシではなく、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、Ｒｈがベンジルまたは３−インドリルメチルであり、Ｒｊがメチルである、式ＩＩＩ
【化４】
2008523082.tif 000019
の窒素結合型ラジカルであり、ｘがオキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である場合はＲ１は３−デアザアデニンではない、
化合物、そのまたは薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕが独立してハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙであり、
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、ただしＲ２およびＲ６の一方がヒドロキシ  ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または２−シアノエチルであり、
Ｒ５がＮＲａＲｂであり、
Ｒ７が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｘがオキシ、チオ、またはメチレンであり、
各ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、もしくはＨｅｔであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素とともに、窒素結合型Ｈｅｔを形成し、
各Ｒｗが、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであるか、またはＲｘおよびＲｙが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒｚが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
ＲａａおよびＲａｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルであるか、またはＲａａおよびＲａｂが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒａｃが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｄが水素  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｅが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒ１〜Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａａ、Ｒａｂ、Ｒａｃ、Ｒａｄ、およびＲａｅの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、必要に応じて１つ以上（例えば１、２、３、または４個）のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、Ｈｅｔ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＨｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲａｊＲａｋで置換されており、ここで各ＲａｊおよびＲａｋは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルであり、
任意のアリールまたはＨｅｔが、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ
【化５】
2008523082.tif 000020
の化合物、そのまたは薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒａが、必要に応じて１つ以上のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、Ｈｅｔ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＨｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲａｊＲａｋで置換されており、ここで各ＲａｊおよびＲａｋは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルである、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａが、必要に応じて１つ以上のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アリール、またはＨｅｔで置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａが、必要に応じて１つ以上のアリールまたはＨｅｔで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａが、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、フリル、チエニル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、チアゾイル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノ環で置換されており、環が、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、フェニルまたはインドリル環で置換されており、環が、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａが、フェニル環で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが、インドリル環で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａがフェニルメチル、フェネチル、インドリルメチル、または２−インドリルエチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが２−インドール−３−イルエチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｂが水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｒ５−Ｂを有し、Ｂがリン結合型９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデノシン一リン酸、９−β−Ｄ−アラビノフラノシルグアノシン一リン酸、または９−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン一リン酸である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５がＮＲａＲｂであり、Ｒａが２−インドール−３−イルエチルであり、Ｒｂが水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されているグアノシン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕが独立してハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されているアデニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕが独立してハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されているアデニン、グアニン、シトシン、チミン、またはウラシルであり、各Ｕが独立してハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮｒｘＲｙである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されているシトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕが独立してハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮｒｘＲｙである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている３−デアザアデニンであり、各Ｕが独立してハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮｒｘＲｙである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がアデニン、グアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がグアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がシトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がシトシン、チミン、またはウラシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、
Ｒａｆが水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒａｇが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２である、式ＶＩ
【化６】
2008523082.tif 000021
の窒素結合型ラジカルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項１〜１３または１６〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がハロである、請求項１〜１３または１６〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がフルオロである、請求項１〜１３または１６〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２がクロロである、請求項１〜１３または１６〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項１〜１３または１６〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がメトキシである、請求項１〜１３または１６〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がトリフルオロメチルである、請求項１〜１３または１６〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２がシアノである、請求項１〜１３または１６〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、またはジメチルアミノである、請求項１〜１３または１６〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３がヒドロキシである、請求項１〜１３または１６〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１３または１６〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３がハロである、請求項１〜１３または１６〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３がフルオロである、請求項１〜１３または１６〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３がクロロである、請求項１〜１３または１６〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３がトリフルオロメチルである、請求項１〜１３または１６〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３がアジドである、請求項１〜１３または１６〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３がシアノである、請求項１〜１３または１６〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、またはジメチルアミノである、請求項１〜１３または１６〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４が水素である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４がメチルまたはエチルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４が２−シアノエチルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５がアミノ酸である、請求項１〜２および１６〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５がペプチドである、請求項１〜２および１６〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５が、
Ｒｈが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、任意のアリールまたはヘテロアリールが必要に応じて１、２、または３個のＺで置換されていてもよく、
各Ｚが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノであり、
Ｒｋが、必要に応じて１つ以上（例えば１、２、３、または４個）のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキソ（＝Ｏ）またはＮＲａｄＲａｅで置換されている、水素または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式ＩＩ
【化７】
2008523082.tif 000022
の窒素結合型ラジカルである、請求項１〜２および１６〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒｈが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルメチル、または３−インドリルメチルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒｈがフェニルメチル、または３−インドリルメチルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒｋが水素である、請求項４９、５０、または５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒｈを担持している炭素が（Ｒ）絶対配置を有する、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５が、
Ｒｈが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、任意のアリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて１、２、または３個のＺで置換されていてもよく、Ｒｊが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、各Ｚが独立してハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノである、式ＩＩＩ
【化８】
2008523082.tif 000023
の窒素結合型ラジカルである、請求項１〜２および１６〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒｈが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルメチル、または３−インドリルメチルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒｈがフェニルメチルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒｈが３−インドリルメチルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒｈを担持している炭素が（Ｒ）絶対配置を有する、請求項５４〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ６が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２が水素またはアルキルであり、Ｒ６がハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３が水素またはアルキルであり、Ｒ７がハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
化合物（２−（３−インドリル）−１（Ｒ）−メチルカルバモイルエチル）ホスホルアミド酸モノ（１−Ｂ−アラビノフラノシルアデノシン）エステル、そのまたは薬学的に受容可能な塩。
【請求項６４】
Ｒｇが適した除去可能な保護基である、
対応する式１
【化９】
2008523082.tif 000024
の化合物を脱保護することを含み、Ｒ４が水素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項６５】
動物におけるウイルス感染を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、有効量の、請求項１または２に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６６】
動物におけるウイルス感染を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、有効量の、
Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙであり、
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、ただしＲ２およびＲ６の一方がヒドロキシ  ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または２−シアノエチルであり、
Ｒ５がアミノ酸、ペプチド、またはＮＲａＲｂであり、
Ｒ７が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｘがオキシ、チオ、またはメチレンであり、
各ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノを形成し、
各Ｒｗが、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであるか、またはＲｘおよびＲｙが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒｚが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
ＲａａおよびＲａｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルであるか、またはＲａａおよびＲａｂが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒａｃが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｄが水素  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｅが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒ１〜Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａａ、Ｒａｂ、Ｒａｃ、Ｒａｄ、およびＲａｅの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、必要に応じて１つ以上（例えば１、２、３、または４個）のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲａｊＲａｋで置換されており、ここで各ＲａｊおよびＲａｋは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルであり、
任意のアリールまたはヘテロアリールが、必要に応じてハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ
【化１０】
2008523082.tif 000025
の化合物、そのまたは薬学的に受容可能な塩を投与することを含み、
ただし、Ｒ１がアデニン、グアニン、シトシン、チミン、またはウラシルであり、Ｘがオキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である場合はＲ２およびＲ３がそれぞれヒドロキシではない、
方法。
【請求項６７】
動物におけるウイルス感染を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、有効量の、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６８】
動物におけるＨＣＶを治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、有効量の、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６９】
動物における代謝性肝障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、有効量の、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７０】
動物の肝臓における癌を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、有効量の、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７１】
動物の脳における癌を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、有効量の、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７２】
動物における乳癌、肺癌または卵巣癌を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする動物に、有効量の、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７３】
動物におけるウイルス感染を治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７４】
動物におけるＨＣＶを治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７５】
動物における代謝性肝障害を治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７６】
動物の肝臓における癌を治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７７】
動物の脳における癌を治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７８】
動物における乳癌、肺癌または卵巣癌の治療に有用な医薬品を調製するための、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（政府の基金）
本明細書に記載される発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって授与された、グラントＣＡ８９６１５の下で、米国合衆国政府の支援とともになされた、米国合衆国政府は、本発明の一定の権利を有する。
【０００２】
（関連出願への相互参照）
本特許は、２００４年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６０／６３４，６７７号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／６３４，６７７号は、本明細書中に参考として援用される。
【０００３】
（発明の背景）
ヒスチジン三連構造酵素は、Ｘが疎水性アミノ酸であるＨｉｓ−Ｘ−Ｈｉｓ−Ｘ−Ｈｉｓ−Ｘ−Ｘに関連する活性部位モチーフを含む、比較的小さい（ＭＷ  ２８〜３４Ｋｄａ）ホモ二量体ヌクレオシド一リン酸ヒドロラーゼおよびトランスフェラーゼのスーパーファミリーである（Ｂｉｅｇａｎｏｗｓｋｉ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、２７７、１０８５２〜１０８６０頁）。ＨＩＮＴ派生は、最も古い派生であり、全ての形態の生命において、類似物を有する（Ｂｉｅｇａｎｏｗｓｋｉ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、２７７、１０８５２〜１０８６０頁、およびＢｒｅｎｎｅｒ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃ．Ｂｉｏｌ．、１９９７年、４、２３１〜２３８頁）。
【０００４】
特徴的ヒスチジン三連構造残基は、リン酸への結合の安定化に大きく関与するが、この塩基は２つのフェニルアラニンおよびイソロイシンの間に挟まれているようであることが示されている（Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃ．Ｂｉｏｌ．、１９９７年、４、２３１〜２３８頁、およびＬｉｍａ，Ｃ．Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、２７８、２８６〜２９０頁）。さらなる観察から、グアノシンのＮ−７およびＯ−４ならびにアデノシンのＮ−７およびＮ−４はほとんど完全に溶媒に曝露されているが、Ｎ−２およびＮ−３を囲む、あったとしてもわずかな特異的結合相互作用しか観察されなかったことが明らかになった。Ａｓｐ−４３と２’−および３’−ヒドロキシル基の両方との間に水素結合相互作用が観察され、これは、２’−デオキシヌクレオシドホスホルアミデートが基質として働く能力の減少と矛盾がない。
【０００５】
ＨＩＮＴは最近になってやっとアデノシンホスホルアミダーゼ活性と関連付けられたが、ヌクレオシドホスホルアミダーゼ活性は、ウサギ肝臓からの、部分的に精製された抽出物、ヒトＴ−白血病の全細胞および抽出物、ＣＥＭ細胞、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）ならびにミドリザルＶｅｒｏ細胞で観察されている（Ｌｅｄｎｅｖａ，Ｒ．Ｋ．ら、１９７０年、Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ．Ｓｓｓｒ  １９３、１３０８〜１０頁、Ｄｕｄｋｉｎ，Ｓ．Ｍ．ら、１９７１年、Ｆｅｂｓ  １６、４８〜５０頁、Ａｂｒａｈａｍ，Ｔ．Ｗ．ら、１９９６年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９、４５６９〜４５７５頁、Ａｂｒａｈａｍ，Ｔ．Ｗ．ら、１９９７年、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １６、２０７９〜２０９２頁、Ｃｈａｎｇ，Ｓ．−Ｌ．ら、２００１年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４、２２３〜２３１頁）。
【０００６】
特許文献１は、抗癌および／または抗ウイルス特性を有するある種の特異的ヌクレオシドホスホルアミデートアナログを報告している。ホスホルアミデートヌクレオシドアナログは、抗ウイルスおよび抗癌ヌクレオシド一リン酸のプロドラッグ、またはプロヌクレオチドとしてのそれらの実証された有用性のために、重要性があり続ける（ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．ら、１９９３年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３、１２０７〜１２１０頁、Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ら、１９９６年、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０、１２０７〜１２１３頁、Ｃｈａｎｇ，Ｓ．Ｌ．ら、２０００年、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ、１９、８７〜１００頁、Ｋｉｍ，Ｊ．、Ｄｒｏｎｔｌｅら、２００４年、Ｎｕｃｌｅｏｓ．Ｎｕｃｌｅｏｔ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２３、４８３〜４９３頁、およびＫｌｅｉｎ，Ｍ．Ｇ．ら、１９９８年、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２４４、２６〜３２頁）。
【０００７】
上述の報告にもかかわらず、現在、抗ウイルスおよび抗癌特性を有する化学療法剤の必要がある。具体的には、疾患またはウイルスの場で選択的に活性化される薬剤が必要である。
【特許文献１】米国特許第６，４７５，９８５号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
ホスホルアミデート加水分解に関与する酵素の性質は決定されていないが、推定のホスホルアミダーゼによる細胞内Ｐ−Ｎ結合加水分解の直接の証拠が、毛細管ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳでの、透過化細胞およびＯ１８標識ＡＺＴトリプトファンメチルエステルホスホルアミデートを用いたフルオロデオキシウリジンホスホルアミデートの細胞内代謝の研究によって示された。
【０００９】
最近、ｈＨＩＮＴ１が、ヒトホスホルアミダーゼのアフィニティークロマトグラフィーおよびＴ７ファージディスプレイの組み合わせによって、単離およびクローニングされた。初期の研究から、この酵素がグアノシン、アデノシンを効率的に加水分解し、限られた程度で、一級アミンを含むウリジンおよびシトシンホスホルアミデートを加水分解することが実証された。ｈＨＩＮＴ１は、正常な組織と比較して、乳癌、肺癌および卵巣癌組織において過剰発現されることが示されている。最近、ヒト乳癌が、正常な乳房組織よりも少なくとも６倍多いｈＨＩＮＴ１活性を発現したことが示された。また、肝臓および脳においてｈＨＩＮＴ１が過剰発現されることが知られている。結果として、ｈＨＩＮＴ１の基質である抗ウイルスまたは抗癌ホスホルアミデートは、組織特異的抗ウイルスおよび抗癌ホスホルアミデートベースの治療術の設計を容易にするべきである。
【００１０】
ｈＨＩＮＴ１の活性部位の観察から、２’−および３’−位での水素結合、イオン対形成または極性相互作用が、活性部位残基Ａｓｐ−４３と優先的に相互作用することが明らかになり、これは２’−デオキシヌクレオシドホスホルアミデートが基質として働く能力の減少と矛盾がない。また、Ｄ−アミノ酸を有するホスホルアミデートは、Ｌ−アミノ酸を含むホスホルアミデートよりも、少なくとも２０倍効率的に加水分解される。結果として、１）２’−位の陽性の基、および／または２）リンに関してＮ−結合型Ｄ−アミノ酸のものに対応する立体化学を有する基を含む化合物が、ｈＨＩＮＴ１の、特に良好な基質である。
【００１１】
本発明は、抗ウイルスおよびまたは抗癌剤として作用する化合物を提供する。したがって、
Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙであり、
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、ただしＲ２およびＲ６の一方はヒドロキシ  ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または２−シアノエチルであり、
Ｒ５がアミノ酸、ペプチド、またはＮＲａＲｂであり、
Ｒ７が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｘがオキシ、チオ、またはメチレンであり、
各ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、もしくはＨｅｔであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素とともに、窒素結合型Ｈｅｔを形成し、
各Ｒｗが、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであるか、ＲｘおよびＲｙが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒｚが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
ＲａａおよびＲａｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルであるか、またはＲａａおよびＲａｂは、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒａｃが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｄが水素  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｅが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒ１〜Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａａ、Ｒａｂ、Ｒａｃ、Ｒａｄ、およびＲａｅの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、必要に応じて、１つ以上（例えば１、２、３、または４個）のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、Ｈｅｔ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＨｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲａｊＲａｋで置換されており、ここで各ＲａｊおよびＲａｋは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
任意のアリールまたはＨｅｔが、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ
【００１２】
【化１１】
2008523082.tif 000003
の化合物である本発明の化合物、そのまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。ある実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ただし、Ｒ１がアデニン、グアニン、シトシン、チミン、またはウラシルであり、Ｘがオキシであり、Ｒ５がアミノ酸またはペプチドであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である場合は、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヒドロキシではなく、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、Ｒｈがベンジルまたは３−インドリルメチルであり、Ｒｊがメチルである、式ＩＩＩ
【００１３】
【化１２】
2008523082.tif 000004
の窒素結合型ラジカルであり、ｘがオキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である場合は、Ｒ１は３−デアザアデニンである。
【００１４】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩を、かかる治療を必要とする動物（例えば哺乳動物）に投与することを含む、動物におけるウイルス感染を治療するための方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩を、かかる治療を必要とする動物に投与することを含む、動物におけるＨＣＶを治療するための方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩を、かかる治療を必要とする動物に投与することを含む、動物における代謝性肝障害（例えばヘモクロマトーシス、硬変、ウィルソン病、胆道閉鎖症、肝炎、または任意の他の遺伝的もしくは環境誘導性肝疾患）を治療するための方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩を、かかる治療を必要とする動物に投与することを含む、動物の肝臓における癌を治療するための方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩を、かかる治療を必要とする動物に投与することを含む、動物の脳における癌を治療するための方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩を、かかる治療を必要とする動物に投与することを含む、動物における乳癌、肺癌または卵巣癌を治療するための方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、哺乳動物におけるウイルス感染を治療するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００２１】
本発明はまた、哺乳動物におけるＨＣＶを治療するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００２２】
本発明はまた、哺乳動物における代謝性肝障害を治療するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００２３】
本発明はまた、哺乳動物の肝臓における癌を治療するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００２４】
本発明はまた、哺乳動物の脳における癌を治療するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００２５】
本発明はまた、哺乳動物における乳癌、肺癌または卵巣癌を治療するのに有用な医薬品を調製するための、式Ｉの化合物そのまたは薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（詳細な説明）
他に記載がなければ、以下の定義が使用される。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖および分枝の両方の基を表す。しかし、「プロピル」等の個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、「イソプロピル」等の分枝鎖異性体は、特に言及される。アリールは、フェニルラジカル、または、少なくとも１つの環が芳香族である約９〜１０個の環内原子を有するオルト融合した二環式の炭素環ラジカルを表す。Ｈｅｔは、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６個）の炭素原子、ならびに酸素、硫黄、および、Ｘがないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルもしくはベンジルであるＮ（Ｘ）からなる群より選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）のへテロ原子を含む合計３〜２０個の原子を含む、単環式、二環式、または三環式環系のラジカルを包含し、Ｈｅｔの１つ以上の環内炭素は、必要に応じて、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、炭素、ならびにそれぞれ非過酸化酸素、硫黄、およびＸがないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルもしくはベンジルであるＮ（Ｘ）からなる群より選択される１〜４個のへテロ原子からなる５または６個の環内原子を含む単環式芳香環の環内炭素によって結合したラジカル、ならびにそれに由来する，特にベンズ誘導体である、約８〜１０個の環内原子のオルト融合した二環式の複素環、または、プロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレンジラジカルをそれに融合することによって誘導されるものを包含する。用語Ｈｅｔは、ヘテロアリールを包含する。
【００２７】
用語「アミノ酸」は、ＤまたはＬ形態の天然のアミノ酸（例えばＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）、ならびに非天然アミノ酸（例えばホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、およびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）の残基を含む。この用語はまた、カルボキシ末端で保護された、天然および非天然アミノ酸を含む（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、もしくはベンジルエステルとして、または、例えばモノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミド等のアミドとして）。他の適したカルボキシ保護基は、当業者に公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９８１年、およびそこで引用されている参考文献参照）。アミノ酸は、残りの本発明の化合物に、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、または任意の他の簡便な結合の点を介して、連結され得る。好ましくは、Ｒ５がアミノ酸である場合、このアミノ酸は、アミノ態窒素を介してリンに連結され、ホスホルアミデートを形成する。用語、動物は、鳥類、爬虫類および哺乳動物を含む。本発明のある特定の実施形態において、動物はヒトである。
【００２８】
用語「ペプチド」は、２〜２５アミノ酸の配列（例えば、上記で定義されるような）またはペプチジル残基を説明する。配列は、直鎖状または環状であり得る。ペプチドは、式Ｉの化合物の残りに、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、または任意の他の簡便な結合の点を介して、連結され得る。好ましくは、ペプチドは、２〜２５、または５〜２０アミノ酸を含む。ペプチド誘導体は、当該分野で周知の技術を用いて、例えば、固相ペプチド合成技術を用いて、調製することができる。ある実施形態において、Ｒ５がペプチドである場合、ペプチドは、Ｎ末端窒素を介してリンに連結され、ホスホルアミデートを形成する。別の実施形態において、Ｒ５がペプチドである場合、ペプチドは、Ｎ末端窒素を介してリンに連結され、ホスホルアミデートを形成し、Ｎ末端窒素に隣接する炭素は、Ｄ−アミノ酸の配置を有する。
【００２９】
用語「ウイルス感染」は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、単純疱疹ウイルス−２（ＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹、ワクシニア、ヒトサイトメガロウイルス、エボラ、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）等を含む。
【００３０】
光学活性形態およびラセミ形態で、キラル中心を有する本発明の化合物が存在し得、単離され得ることは、当業者に理解されよう。いくつかの化合物は、多形を示し得る。本発明が、本明細書中に記載される有用な特性を有する、本発明の化合物の、任意のラセミ、光学活性、多形、もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物を包含することが、理解されるべきであり、光学活性形態をどのようにして調製するか（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分離、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって）、および本明細書中に記載される標準的な試験を用いて、または当該分野で周知の他の同様の試験を用いて、どのようにして抗ウイルス活性を測定するかは、当該分野で周知である。
【００３１】
ラジカル、置換基、および範囲についての下記に挙げる特定の値は、例示のためだけである。これらは、ラジカルおよび置換基についての、他の定義された値または定義された範囲内の他の値を排除しない。
【００３２】
具体的には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルであり得、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、または２−シクロヘキシルエチルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルはアセチル、プロパノイルまたはブタノイルであり得、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシル、または６−ヒドロキシヘキシルであり得、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシはアセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得、アリールはフェニル、インデニル、またはナフチルであり得、ヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（もしくはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）またはキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００３３】
Ｒａの具体的な値は、必要に応じて１つ以上のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、Ｈｅｔ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＨｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲａｊＲａｋで置換されており、ここで各ＲａｊおよびＲａｋは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルである、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３４】
Ｒａの具体的な値は、必要に応じて１つ以上のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アリール、またはＨｅｔで置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３５】
Ｒａの具体的な値は、必要に応じて１つ以上のアリールまたはＨｅｔで置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３６】
Ｒａの具体的な値は、必要に応じてフェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、フリル、チエニル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、チアゾイル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノ環で置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、環は必要に応じてハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００３７】
Ｒａの具体的な値は、フェニルまたはインドリル環で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、環は必要に応じてハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００３８】
Ｒａの具体的な値は、フェニル環で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３９】
Ｒａの具体的な値は、インドリル環で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００４０】
Ｒａの具体的な値はフェニルメチル、フェネチル、インドリルメチル、または２−インドリルエチルである。
【００４１】
Ｒａの具体的な値は２−インドール−３−イルエチルである。
【００４２】
Ｒｂの具体的な値は水素である。
【００４３】
具体的な式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ５−Ｂを有し、式中Ｂはリン結合型９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデノシン一リン酸、９−β−Ｄ−アラビノフラノシルグアノシン一リン酸、または９−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン一リン酸であり、式中Ｒ５は、本明細書中に定義される値のいずれかを有する。
【００４４】
Ｒ５の具体的な値は、Ｒａが２−インドール−３−イルエチルであり、Ｒｂが水素である、ＮＲａＲｂである。
【００４５】
Ｒ１の具体的な値は、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、グアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙである。
【００４６】
Ｒ１の具体的な値は、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、アデニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙである。
【００４７】
Ｒ１の具体的な値は、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、またはウラシルであり、各Ｕは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮｒｘＲｙである。
【００４８】
Ｒ１の具体的な値は、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮｒｘＲｙである。
【００４９】
Ｒ１の具体的な値は、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、３−デアザアデニンであり、各Ｕは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙである。
【００５０】
Ｒ１の具体的な値はアデニン、グアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルである。
【００５１】
Ｒ１の具体的な値はグアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルである。
【００５２】
Ｒ１の具体的な値はシトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルである。
【００５３】
Ｒ１の具体的な値はシトシン、チミン、またはウラシルである。
【００５４】
Ｒ１の具体的な値は、
Ｒａｆが水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒａｇが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２である、式ＶＩ
【００５５】
【化１３】
2008523082.tif 000005
の窒素結合型ラジカルである。
【００５６】
Ｒ２の具体的な値はヒドロキシである。
【００５７】
Ｒ２の具体的な値はハロである。
【００５８】
Ｒ２の具体的な値はフルオロである。
【００５９】
Ｒ２の具体的な値はクロロである。
【００６０】
Ｒ２の具体的な値は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【００６１】
Ｒ２の具体的な値はメトキシである。
【００６２】
Ｒ２の具体的な値はトリフルオロメチルである。
【００６３】
Ｒ２の具体的な値はシアノである。
【００６４】
Ｒ２の具体的な値はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、またはジメチルアミノである。
【００６５】
Ｒ３の具体的な値はヒドロキシである。
【００６６】
Ｒ３の具体的な値は水素である。
【００６７】
Ｒ３の具体的な値はハロである。
【００６８】
Ｒ３の具体的な値はフルオロである。
【００６９】
Ｒ３の具体的な値はクロロである。
【００７０】
Ｒ３の具体的な値はトリフルオロメチルである。
【００７１】
Ｒ３の具体的な値はアジドである。
【００７２】
Ｒ３の具体的な値はシアノである。
【００７３】
Ｒ３の具体的な値はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、またはジメチルアミノである。
【００７４】
Ｒ４の具体的な値は水素である。
【００７５】
Ｒ４の具体的な値はメチルまたはエチルである。
【００７６】
Ｒ４の具体的な値は２−シアノエチルである。
【００７７】
Ｒ５の具体的な値はアミノ酸である。
【００７８】
Ｒ５の具体的な値はペプチドである。
【００７９】
Ｒ５の具体的な値は、Ｒｈが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、任意のアリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて１、２、または３個のＺで置換されており、
各Ｚが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノであり、
Ｒｋが、必要に応じて１つ以上（例えば１、２、３、または４個）のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキソ（＝Ｏ）またはＮＲａｄＲａｅで置換されている、水素または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、
式ＩＩ
【００８０】
【化１４】
2008523082.tif 000006
の窒素結合型ラジカルである。Ｒｋの具体的な値は、必要に応じて１つ以上（例えば１、２、３、または４個）のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキソ（＝Ｏ）またはＮＲａｄＲａｅで置換されている、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。
【００８１】
Ｒｈの具体的な値は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルメチル、または３−インドリルメチルである。
【００８２】
Ｒｈの具体的な値はフェニルメチルである。
【００８３】
Ｒｈの具体的な値は３−インドリルメチルである。
【００８４】
具体的な化合物は、Ｒｈを担持している炭素が（Ｒ）絶対配置を有する化合物である。
【００８５】
Ｒ５の具体的な値は、式中、Ｒｈが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、任意のアリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、１、２、または３個のＺで置換されていてもよく、Ｒｊが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、各Ｚは、独立して、ハロ、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノである、
式ＩＩＩ
【００８６】
【化１５】
2008523082.tif 000007
の窒素結合型ラジカルである。
【００８７】
Ｒｈの具体的な値は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルメチル、または３−インドリルメチルである。
【００８８】
Ｒｈの具体的な値はフェニルメチルである。
【００８９】
Ｒｈの具体的な値は３−インドリルメチルである。
【００９０】
Ｒ６の具体的な値は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９１】
Ｒ２の具体的な値は水素またはアルキルであり、Ｒ６はハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅである。
【００９２】
Ｒ７の具体的な値は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９３】
具体的な化合物は、Ｒ３が水素またはアルキルであり、Ｒ７がハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅである化合物である。
【００９４】
具体的な化合物は、（２−（３−インドリル）−１（Ｒ）−メチルカルバモイルエチル）−ホスホルアミド酸モノ（１−Ｂ−アラビノフラノシルアデノシン）エステル、そのまたは薬学的に受容可能な塩である。
【００９５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙであり、
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、ただしＲ２およびＲ６の一方はヒドロキシ  ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または２−シアノエチルであり、
Ｒ５がＮＲａＲｂであり、
Ｒ７が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｘがオキシ、チオ、またはメチレンであり、
各ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、もしくはＨｅｔであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素とともに、窒素結合型Ｈｅｔを形成し、
各Ｒｗが、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであるか、またはＲｘおよびＲｙが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒｚが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
ＲａａおよびＲａｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルであるか、またはＲａａおよびＲａｂが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒａｃが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｄが水素  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｅが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒ１〜Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａａ、Ｒａｂ、Ｒａｃ、Ｒａｄ、およびＲａｅの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、必要に応じて１つ以上（例えば１、２、３、または４個）のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、Ｈｅｔ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＨｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲａｊＲａｋで置換されており、ここで各ＲａｊおよびＲａｋは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルであり、
任意のアリールまたはＨｅｔが、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ
【００９６】
【化１６】
2008523082.tif 000008
の化合物、そのまたは薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００９７】
ある特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、必要に応じて１、２、または３個のＵで置換されている、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、３−デアザアデニン、またはウラシルであり、各Ｕは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｗ）２アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲｘＲｙであり、
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、ただしＲ２およびＲ６の一方がヒドロキシ  ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または２−シアノエチルであり、
Ｒ５がアミノ酸、ペプチド、またはＮＲａＲｂであり、
Ｒ７が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）（Ｒａｂ）、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａｃ、またはＮＲａｄＲａｅであり、
Ｘがオキシ、チオ、またはメチレンであり、
各ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノを形成し、
各Ｒｗが、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであるか、またはＲｘおよびＲｙが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒｚが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
ＲａａおよびＲａｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルであるか、またはＲａａおよびＲａｂが、それらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり、
Ｒａｃが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｄが水素  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒａｅが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒ１〜Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａａ、Ｒａｂ、Ｒａｃ、Ｒａｄ、およびＲａｅの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、必要に応じて、１つ以上（例えば１、２、３、または４個）のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＲａｊＲａｋで置換されており、ここで各ＲａｊおよびＲａｋは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであり、
任意のアリールまたはＨｅｔが、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、式Ｉ
【００９８】
【化１７】
2008523082.tif 000009
の化合物、そのまたは薬学的に受容可能な塩を提供し、ただし、Ｒ１がアデニン、グアニン、シトシン、チミン、またはウラシルであり、Ｘがオキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である場合、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素ではなく、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、Ｒｈがベンジルまたは３−インドリルメチルであり、Ｒｊがメチルである、式ＩＩＩ
【００９９】
【化１８】
2008523082.tif 000010
の窒素結合型ラジカルであり、ｘがオキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である場合、Ｒ１は３−デアザアデニンではない。
【０１００】
式Ｉの化合物を調製するための方法は、本発明のさらなる実施形態として提供され、他に制限されなければ、一般的なラジカルの意味が上記で挙げた通りである、以下の手順によって説明される。
【０１０１】
図４で説明されるように、式Ｉの化合物は、ヒドロキシ保護基「ｐｇ」（例えばトリメチルシリル基等のシリル保護基）の除去によって、対応する式４３の化合物から調製することができる。
【０１０２】
３−デアザアデノシンおよび３−デアザアリステロマイシンのアミノ酸ホスホルアミデートの調製を、図１に示す。ＤＺＡおよびＤＺＡｒｉの直接のリン酸化は、リン酸トリエチル中のオキシ塩化リンを用いて達成することができ、一リン酸塩３および４を、それぞれ８１％および６７％で生じる（Ｙｏｓｈｉｋａｗａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、５０、５０６５〜５０６８頁（１９６７年）、Ｙｏｓｈｉｋａｗａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、４２、３５０５〜３５０８頁（１９６９年））。ホスホルアミデートの構築は、アデノシン５’−一リン酸の、ｐ−アニシジンへのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）媒介性結合が記載されている、ＭｏｆｆａｔｔおよびＫｈｏｒａｎａによる手順に基づいた（Ｍｏｆｆａｔｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８３、６４９〜６５８頁（１９６１年））。次いで、還流するｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ中で一リン酸（３および４）を、ＤＣＣでＬ−フェニルアラニンおよびＬ−トリプトファンのカルボメトキシエステルへ結合させた。粗生成物混合物を、Ｃ８セミ−プレップカラム上で逆相ＨＰＬＣによって精製して、５〜７を８〜３０％の収率で生じた。
【０１０３】
図４に示されるように、Ｂが任意の適したヌクレオシド塩基であり、Ｒ’’およびＲ’’’がそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、またはＮＲｃＲｄである式３８のヌクレオシドと、各Ｒが独立して、適したラジカル（例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ベンジル、またはフェネチル、好ましくは各Ｒはフェニルである）である式３９の亜リン酸塩との反応は、（Ｍ＋）が適した対イオン（例えばトリエチルアンモニウム）である式４０のＨ−リン酸塩を生じる。適した保護基「Ｐｇ」（例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のシリル保護基）での、式４０の化合物における酸素の保護は、式４１の化合物を生じる。ヨウ素での処理は、アミノ酸またはペプチドと直接簡便に反応して式Ｉのヌクレオシドホスホルアミデートを生じることができる、高度に反応性のある、式４２の化合物を生じる。
【０１０４】
適した保護基「Ｐｇ」は当該分野で公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９８１年、およびそこで引用されている参考文献を参照のこと。中間体化合物、式３８〜４３中の他の官能性を、合成計画の簡便な時点で除去することができる適した保護基で保護することもまた、簡便であり得る。
【０１０５】
化合物が、安定した無毒の酸性または塩基性塩を形成するのに十分塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適当であり得る。薬学的に受容可能な塩の例は、生理学的な許容可能な陰イオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。適した無機塩もまた形成することができ、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含む。
【０１０６】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知の標準的な手順を用いて、例えばアミン等の十分に塩基性の化合物を、生理学的に受容可能な陰イオンを供給する適した酸と反応させることによって、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩もまた、製造することができる。
【０１０７】
本発明の化合物を、選択される投与の経路、すなわち経口もしくは非経口、静脈内、筋肉内、局所もしくは皮下経路に適合させた種々の形態で、医薬組成物として、製剤化すること、およびヒト患者等の哺乳動物宿主に投与することができる。
【０１０８】
したがって、本化合物は、不活性な希釈剤または同化性食用担体等の薬学的に受容可能なビヒクルと組み合わせて、全身的に、例えば経口で投与してもよい。これらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入してもよく、圧縮して錠剤にしてもよく、または患者の食事の食品に直接組み込んでもよい。経口の治療的投与のために、活性化合物を１つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤等の形態で用いてもよい。かかる組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物のパーセンテージは、勿論変化し得、簡便に、所定の単位投薬形態の重量の約２〜約６０％の間であり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるものである。
【０１０９】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等はまた、以下の、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチン等の結合剤、第二リン酸カルシウム等の賦形剤、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、およびショ糖、果糖、乳糖もしくはアスパルテーム等の甘味料、またはペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ香料等の香味料を含んでもよい。単位投薬形態がカプセル剤である場合、これは、上記の型の物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の、液体担体を含んでもよい。コーティングとして、またはそうでなければ固形の単位投薬形態の物理的形態を変更するために、種々の他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのショ糖または果糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素ならびにサクランボまたはオレンジ香料等の香味料を含んでもよい。勿論、任意の単位投薬形態の調製において使用される任意の物質は、使用される量で、薬学的に許容され得、実質的に無毒であるべきである。また、活性化合物は、徐放性調製物および装置に組み込んでもよい。
【０１１０】
活性化合物はまた、注入または注射によって、静脈内または腹腔内投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で、必要に応じて無毒の界面活性剤と混合して、調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中、ならびに油中で、分散液を調製することもできる。通常の保存および使用の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を予防する保存剤を含む。
【０１１１】
注射または注入に適した薬学的投薬形態としては、無菌の注射可能または注入可能溶液または分散液の即席の調製に適合され、必要に応じてリポソーム中にカプセル化された、有効成分を含む、無菌水溶液もしくは分散液または無菌粉末を挙げることができる。全ての場合において、最終的な投薬形態は、製造および保存の条件下で、無菌で、流体で、安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒のグリセロールエステル、およびそれらの適した混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であり得る。例えばリポソームの形成、分散液の場合に必要な粒子径の維持、または界面活性剤の使用によって、適当な流動性が維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって引き起こすことができる。多くの場合において、等張剤、例えば糖、バッファーまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能組成物の、長時間の吸収は、組成物中の、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、引き起こすことができる。
【０１１２】
無菌の注射可能溶液は、適当な溶媒に、上記で列挙した多くの他の成分とともに活性化合物を必要な量組み込み、必要に応じて、それに続いてろ過滅菌することによって、調製される。無菌の注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製の方法は、有効成分の粉末に加えて、以前にろ過滅菌した溶液中に存在している任意の更なる所望の成分を生じる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０１１３】
局所投与のために、本化合物を、純粋な形態で、すなわちそれらが液体であるときに、適用してもよい。しかしながら、それらを、固体または液体であり得る皮膚科学的に受容可能な担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが、一般に好ましい。
【０１１４】
有用な固体担体としては、滑石、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の、細かく分割された固体が挙げられる。有用な液体担体としては、必要に応じて無毒の界面活性剤の助けを借りて、本化合物を有効なレベルで溶解または分散させることができる、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコール混合物が挙げられる。芳香剤およびさらなる抗菌剤等の佐剤を加えて、所定の使用のために特性を最適化することができる。得られた液体組成物を、吸収パッドから塗布するか、包帯および他の包帯剤を浸漬するのに使用するか、またはポンプ型もしくはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
【０１１５】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾セルロースまたは修飾ミネラル物質等の増粘剤を液体担体とともに使用して、使用者の皮膚に直接塗布するための、広げることができるペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。
【０１１６】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用することができる、有用な皮膚科学的組成物の例は、当業者に公知である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【０１１７】
式Ｉの化合物の有用な投薬量は、それらのインビトロ活性およびインビボ活性を動物モデルにおいて比較することによって決定することができる。マウス、および他の動物における有効な投薬量の、ヒトへの推定のための方法は、当該分野で公知である。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【０１１８】
一般に、ロ−ション剤等の液体組成物中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％であろう。ゲルまたは粉末等の半固体または固体組成物中の濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％であろう。
【０１１９】
治療における使用のために必要な、化合物、または活性のあるその塩もしくは誘導体の量は、選択される具体的な塩だけでなく、投与の経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には、主治医または臨床家の裁量による。
【０１２０】
しかしながら、一般に、適した用量は、１日あたり、レシピエントの体重１キログラムあたり３〜約５０ｍｇ、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲等の、１日あたり、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。
【０１２１】
化合物は、例えば単位投薬形態あたり５〜１０００ｍｇ、簡便には１０〜７５０ｍｇ、最も簡便には、５０〜５００ｍｇの有効成分を含んで、単位投薬形態で簡便に投与される。
【０１２２】
理想的には、有効成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは、約１〜５０μＭ、最も好ましくは、約２〜約３０μＭのピーク血漿濃度の活性化合物を達成するように投与されるべきである。これは、例えば、必要に応じて生理食塩水中の、有効成分の０．０５〜５％溶液の静脈内注射によって達成されるか、または約１〜１００ｍｇの有効成分を含むボーラスとして経口投与され得る。好ましい血中レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供する継続的な注入によって、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの有効成分を含む断続的な注入によって、維持され得る。
【０１２３】
所望の用量は、単回用量中で、または適当な間隔、例えば１日あたり２、３、４もしくはそれより多い副用量で、分割した用量として、簡便に与えてもよい。副用量自体を、例えば、吸入器からの複数の吸入等の、または眼への複数の滴の適用による、多くの別個の大まかに間隔を空けた投与に、さらに分割してもよい。
【０１２４】
一般に、本発明のホスホルアミデート化合物は、対応する親ヌクレオシドよりも、毒性が低く、より大きな抗癌または抗ウイルス活性を有する。また、本発明のホスホルアミデートは、対応する親ヌクレオシドよりも、より可溶性であり得、より安定であり得、より大きなインビボの半減期を有するか、またはよりよい組織分布を有し得る。
【０１２５】
本発明の化合物は、一般に、米国特許第６，４７５，９８５号に記載されているものと同様の手順を用いて調製することができる。
【０１２６】
本発明の化合物が抗ウイルス剤として作用する能力は、当業者に周知の薬理学モデルを用いて、または下記の試験ＡもしくはＢを用いて、測定し得る。
【０１２７】
試験Ａ
代表的な本発明の化合物の抗ウイルス活性を、これまでに記載されているように、対応させたＨＩＶ−１分離株および実験用ＨＩＶ−１株を用いて測定した（Ｄ．Ｌ．Ｍａｙｅｒｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ、１９９５年、９２、２１５〜２１９頁、およびＣ．Ｒ．Ｗａｇｎｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５年、５、１８１９〜１８２４頁）。
【０１２８】
試験Ｂ
本発明の化合物の抗ウイルス特性はまた、Ｅ．Ｉ．ＭｃＩｎｔｅｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、４０、３３２３〜３３３１頁によって記載されているものと同様な手順を用いて、ＰＢＭＣにおいて測定することもできる。
【０１２９】
ここで、以下の非限定的な実施例によって、本発明を説明するが、他に述べられなければ、ＮＭＲ（１Ｈおよび３１Ｐ）スペクトルはバリアンＶＸＲ−３００およびＧＥ  Ｏｍｅｇａ−３００分光計で記録し、全ての３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルについて８５％Ｈ３ＰＯ４の外部標準を使用し、フィネガンＴＳＱ  ７０００質量分析計でＥＳＩ質量スペクトルを得、アナルテックシリカゲルＧＨＬＦ（０．２５ｍｍ）またはマッハライナーゲルＰｏｌｙｇｒａｍ  Ｓｉｌ  Ｇ／ＵＶ２５４（０．２ｍｍ）プレートで分析的ＴＬＣを行い、減圧下での濃度はビュッヒロータリーエバポレーターでの溶媒除去をいい、高真空はデュオシール機械ポンプで１０−２ｐｓｉ未満をいい、全ての溶媒は試薬グレードであって、記載がなければ受け取ったまま使用し、３−デアザアデノシンおよび３−デアザアリステロマイシン（Ｊ．Ａ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、２５、６２６〜６２９頁、およびＪ．Ａ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７７年、１４、１９５頁によって記載されているものと同様の手順を用いて調製することができる）は、ウォータリード陸軍研究所、ワシントンＤＣから得た。
【０１３０】
試験Ｃ
本発明の化合物の抗癌特性は、以下のアッセイを用いて評価することができる。
【０１３１】
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞を、１０％の加熱不活性化したウシ胎仔血清、ペニシリン（１２４単位／ｍｌの培地）およびストレプトマイシン（０．１２５ｍｇ／ｍｌの培地）を補充したＲＰＭＩ  １６４０を含む培地中で増殖させた。細胞を計数する手段としてトリパンブルー色素除去法を用いて、１０５個の細胞のストック溶液を作製した。以下の濃度、２５０、２００、１００、１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭの試験化合物を作製した。細胞ストック（５０μｌ、５×１０４個の細胞）を、５０μｌのそれぞれの化合物とともに、９６ウェルプレート中で三連でインキュベートした。細胞を、１０％ＣＯ２−９０％空気環境中、化合物とともに３７℃で４８時間インキュベートした。薬物を含まない培地中で細胞をインキュベートする陰性対照もまた行った。
【０１３２】
２０μｌのＭＴＳ試薬を加えて細胞を４時間インキュベートすることによって細胞生存能を測定し、その後、４９０ｎｍで吸収が見られた。代表的な化合物のデータを下記に示す。
【０１３３】
【表１】
2008523082.tif 000011
【実施例】
【０１３４】
実施例１
代表的な本発明の化合物は、以下のものと同様な手順を用いて調製することができる。
【０１３５】
ｐＨ＝６．９４に緩衝したＥＤＣ・ＨＣｌ（５等量）およびＮ−メチル−モルホリン（５等量）を用いて、Ａｒａ−Ａ  ５’−一リン酸（１等量）およびアミノ酸メチルエステル（１．１等量）の結合を行った。シリカＴＬＣ（５：３：０．５  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）によって反応をモニタリングした。完了後、反応を濃縮し、シリカカラムによって精製した。Ａｒａ−Ａホスホルアミデートモルホリン塩を、Ｎａ＋交換カラムを通過させて、ナトリウム塩を生じた。
【０１３６】
実施例２
代表的な本発明の化合物は、Ｔ．Ｃｈｏｕら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、２８０、１５３５６〜１５３６１頁によって記載されているものと同様の手順を用いて調製することができる。かかる手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０１３７】
【表２】
2008523082.tif 000012
【０１３８】
【表３】
2008523082.tif 000013
Ａ＝アデノシン、Ｇ＝グアノシン、Ｉ＝イノシン、Ｔ＝チミジン、Ｕ＝ウリジン、Ａｒａ−Ａ＝９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデノシン
Ｔｒｐ＝トリプトファン  ＣＯＯＭＥ＝カルボメトキシエステル、ＣＯＮＭｅ＝メチルアミド
＊化合物１０１、１０２、および１０６を除いて、ほとんどの化合物は負のモードで解析した。
【０１３９】
実施例３
以下のものは、ヒトにおける治療上または予防上の使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含む代表的な薬学的投薬形態を説明する。
【０１４０】
【表４】
2008523082.tif 000014
【０１４１】
【表５】
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上記の製剤は、医薬分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
【０１４２】
全ての刊行物、特許、および特許文献は、参照によって個々に組み込まれるように、参照によって本明細書中に援用される。種々の特定の、および好ましい実施形態および技術を参照して本発明を説明してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内にありながら、多くの変化および変更がなされ得ることが、理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】図１は、代表的な本発明の化合物の合成を説明する。
【図２】図２は、本発明の化合物を調製するのに有用な出発物質を説明する。
【図３】図３は、本発明の方法において有用な化合物を説明する。
【図４】図４は、本発明の化合物の調製を説明する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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