(57)【要約】本発明はＫＣＮＱチャネル阻害剤である、式Ｉの化合物を包含する。ＫＣＮＱチャネル阻害剤は実験動物において認知を増強することが知られている。本発明は塩、溶媒和物、組成物および使用の方法を含む。2008513451.tif 000068
2008513451.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008513451.tif 000065
〔式中、ＱはＣＨまたはＮ；
Ｘは結合、メチレン、エチレン、またはプロピレン；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ（ＣＨ３）Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ａｒ１、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＳＡｒ１、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１であって、該Ｃ１−６アルキル基は無置換またはＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｎ(Ｒ７)(Ｒ７)、ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ７)、Ｎ(Ｒ７)ＣＯＲ７およびＲ８よりなる群から選択される１または２の基で置換され；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
またはＮＲ１Ｒ２は一緒になって
【化２】
2008513451.tif 000066
であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ（ＣＨ３）Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ａｒ１、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＳＡｒ１、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、Ａｒ２、ＣＨ２Ａｒ２、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ２またはＣＨ（ＣＨ３）Ａｒ２であって、該Ｃ１−６アルキル基は無置換またはＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｎ(Ｒ７)(Ｒ７)、ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ７)、Ｎ(Ｒ７)ＣＯＲ７およびＲ８よりなる群から選択される１または２の基で置換され；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキル；
またはＮ(Ｒ３)(Ｒ４)は一緒になって
【化３】
2008513451.tif 000067
であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ＯＲ７、またはＮ(Ｒ７)(Ｒ７)；
Ｒ７は独立して水素またはＣ１−６アルキル、
Ｒ８はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびベンゾピロリジニルよりなる群から選択される複素環であって、無置換、またはオキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、ベンジルおよびＣＯ２Ｒ７よりなる群から選択されるひとつの置換基で置換され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｒ７またはＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ７)；
Ｒ１０は水素またはフェニル；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ヒドロキシアルキル；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯＲ７；
Ａｒ１はフェニル、ナフチル、ピリジニル、またはベンゾジオキソラニルであって、無置換またはハロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ピリジニルオキシ、ＯＲ７、Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)およびＡｒ２よりなる群から選択される１または２の基で置換され；
Ａｒ２はピリジニル、ピリミジニル、ピリジジニル、またはトリアジニルである。〕、
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが結合である、請求項１の化合物。
【請求項３】
下記の群、
イソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-[[2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-5-ピリミジニル]カルボニル]-;
イソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-[[2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-5-ピリミジニル]カルボニル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-シクロヘキシル-N-エチル-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-N-メチル-4-(1-フェニルシクロプロピル)-N-(2-フェニルエチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロプロピル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-[(1R)-1-(1-ナフタレニル)エチル]-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-[(1R)-1-(1-ナフタレニル)エチル]-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-[(1R)-1-(1-ナフタレニル)エチル]-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-(1-ナフタレニルメチル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-(1-ナフタレニルメチル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-(1-ナフタレニルメチル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-4-(1-フェニルシクロプロピル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;および
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-;
より選択される請求項２の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘがメチレンである、請求項１の化合物。
【請求項５】
下記の群、
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-N,N-ジエチル-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-N,N-ジエチル-;
イソキノリン、2-[[4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-5-ピリミジニル]カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-(シクロプロピルアミノ)-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-N-(1-ナフタレニルメチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-；および
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
より選択される請求項４の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｘがエチレンである、請求項１の化合物。
【請求項７】
下記の群、
5-ピリミジンカルボキサミド、N-メチル-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-(フェニルメチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-メチル-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-N-メチル-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N,N-ジエチル-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
イソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-[[2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-5-ピリミジニル]カルボニル]-;
イソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-[[2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-5-ピリミジニル]カルボニル]-;
イソキノリン、2-[[2-(シクロペンチルアミノ)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-5-ピリミジニル]カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-シクロヘキシル-N-エチル-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
ピペリジン、1-[[2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-5-ピリミジニル]カルボニル]-;
ピペリジン、3-メチル-1-[[2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-5-ピリミジニル]カルボニル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-メチル-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-(2-フェニルエチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-メチル-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-(2-フェニルエチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-メチル-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-(2-フェニルエチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N,N-ビス(1-メチルエチル)-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-N-メチル-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-N-エチル-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-2-(シクロプロピルアミノ)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロプロピルアミノ)-N-(1-ナフタレニルメチル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-(1-ナフタレニルメチル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-(1-ナフタレニルメチル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-(1-ナフタレニルメチル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-N-(1-ナフタレニルメチル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロプロピルアミノ)-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロプロピルアミノ)-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-[[4-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-N-[[4-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロペンチルアミノ)-N-メチル-N-(フェニルメチル)-;
イソキノリン、2-[[4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロペンチルアミノ)-5-ピリミジニル]カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-シクロヘキシル-N-エチル-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-;
ピペリジン、1-[[4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロプロピルアミノ)-5-ピリミジニル]カルボニル]-3-メチル-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロプロピルアミノ)-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-(2-フェニルエチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロペンチルアミノ)-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロペンチルアミノ)-N-エチル-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロプロピルアミノ)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロペンチルアミノ)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロプロピルアミノ)-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロペンチルアミノ)-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロプロピルアミノ)-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-(1-ナフタレニルメチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロペンチルアミノ)-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロプロピルアミノ)-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロペンチルアミノ)-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロペンチルアミノ)-N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロペンチルアミノ)-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(シクロペンチルアミノ)-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-N-[[4-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-[[4-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-2-[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]-N-[[4-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-シクロヘキシル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-シクロヘキシル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-シクロヘキシル-2-(シクロペンチルアミノ)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-;
イソキノリン、2-[[4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-5-ピリミジニル]カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-;
イソキノリン、2-[[4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-5-ピリミジニル]カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-;
イソキノリン、2-[[4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-5-ピリミジニル]カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-シクロヘキシル-N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-シクロヘキシル-N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-シクロヘキシル-N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-シクロヘキシル-N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-シクロヘキシル-2-(シクロペンチルアミノ)-N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-;
ピペリジン、1-[[4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-5-ピリミジニル]カルボニル]-3-メチル-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-(2-フェニルエチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-(2-フェニルエチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-(2-フェニルエチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-N-(2-フェニルエチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N,N-ビス(1-メチルエチル)-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-メチル-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-N-エチル-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-(フェニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-2-(シクロプロピルアミノ)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロプロピルアミノ)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(1-ナフタレニル)エチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-(1-ナフタレニルメチル)-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-(1-ナフタレニルメチル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロプロピルアミノ)-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-N-[(2,4-ジフロオロメチル)メチル]-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(1-ピロリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(3-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-;
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[(1-メチルプロピル)アミノ]-;
5-ピリミジンカルボキサミド、2-(シクロペンチルアミノ)-4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-；および
5-ピリミジンカルボキサミド、4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-2-(4-メチル-1-ピペリジニル)-N-[[4-(トリフロオロメチル)フェニル]メチル]-;
より選択される請求項６の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｘがプロピレンである、請求項１の化合物。
【請求項９】
請求項１の化合物の治療上の有効量および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項１０】
処置の必要な患者に請求項１の化合物の治療上の有効量を投与することを含む、ＫＣＮＱチャネルを阻害する方法。
【請求項１１】
Ｍ電流の異常で特徴付けられる患者に、請求項１の化合物の治療上の有効量および薬学的に許容される担体を投与することを含む、Ｍ電流の調節方法。
【請求項１２】
患者に請求項１の化合物の治療上の有効量および薬学的に許容される担体を投与することを含む、認知増強の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
カリウム（Ｋ＋）チャネルはイオンチャネルの多様な集合であって細胞機能上決定的な役割を担っている。一つの役割は神経上にあり、ここでは膜の脱分極に続く再分極に寄与し、膜電位と神経伝達物質の放出規制を休ませることで、Ｋ＋が細胞興奮性の決定に部分的に関与している。
【背景技術】
【０００２】
電気生理学的記録方法および薬理学により測定されるＭ電流は、神経興奮性の制御において主要な伝導力として記述されている。低分子によるＭ電流の薬理学的活性化と抑制は神経興奮性の制御上意味深い効力があった。最近、Wangはカリウム（Ｋ＋）チャネル、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３がニューロンＭ電流の根底にあることを報告した〔ワンら(Wang et al.), Science 1998, 282, 1890-1893〕。
【０００３】
ＫＣＮＱチャネルおよびＭ電流を阻止する化合物は認知増強効果を示し、リノピルジンやＸＥ−９９１が包含される。これら化合物は中枢神経系において刺激による多くの神経伝達因子の遊離を増加させることにより機能する。ワンら(Wang et al.),Science 1998, 282, 1890；ラマス(Lamas), Eur. J. Neurosci. 1997, 9, 607；シュニーとブラウン(Schnee and Brown), J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 286, 709；ザクゼクら(Zaczek et al.), J. Pharmacol Exp. Ther. 1998, 285, 724 および各論文中での引用を参照。
リノピルジンやＸＥ−９９１が発見された当時、これらがＫＣＮＱブロッカーであることは知られておらず、ＫＣＮＱ阻害または選択性について最適化はなされていなかった。従って、強力かつ選択的なＫＣＮＱブロッカーは記憶若しくは認識の機能障害治療について有望な機会を提供する。
2-アミノ-5-カルボキサミドピリミジンが開示されている；ストら(Suto et al.)、米国特許5,811,428号参照。しかし、この文献に本願の新規化合物は開示も示唆もされていない。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物、組成物およびこれら化合物を使用する方法を包含する。
本発明の一つの側面は式Ｉの化合物
【化１】
2008513451.tif 000003
【０００５】
〔式中、ＱはＣＨまたはＮ；
Ｘは結合、メチレン、エチレン、またはプロピレン；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ（ＣＨ３）Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ａｒ１、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＳＡｒ１、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１であって、該Ｃ１−６アルキル基は無置換またはＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｎ(Ｒ７)(Ｒ７)、ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ７)、Ｎ(Ｒ７)ＣＯＲ７およびＲ８よりなる群から選択される１または２の基で置換され；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
【０００６】
またはＮＲ１Ｒ２は一緒になって
【化２】
2008513451.tif 000004
であり；
【０００７】
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ（ＣＨ３）Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ａｒ１、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＳＡｒ１、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ１、Ａｒ２、ＣＨ２Ａｒ２、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ２またはＣＨ（ＣＨ３）Ａｒ２であって、該Ｃ１−６アルキル基は無置換またはＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｎ(Ｒ７)(Ｒ７)、ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ７)、Ｎ(Ｒ７)ＣＯＲ７およびＲ８よりなる群から選択される１または２の基で置換され；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキル；
またはＮ(Ｒ３)(Ｒ４)は一緒になって
【化３】
2008513451.tif 000005
であり；
【０００８】
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ＯＲ７、またはＮ(Ｒ７)(Ｒ７)；
Ｒ７は独立して水素またはＣ１−６アルキル、
Ｒ８はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびベンゾピロリジニルよりなる群から選択される複素環であって、無置換、またはオキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、ベンジルおよびＣＯ２Ｒ７よりなる群から選択されるひとつの置換基で置換され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｒ７またはＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ７)；
Ｒ１０は水素またはフェニル；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ヒドロキシアルキル；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯＲ７；
【０００９】
Ａｒ１はフェニル、ナフチル、ピリジニル、またはベンゾジオキソラニルであって、無置換またはハロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ピリジニルオキシ、ＯＲ７、Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)およびＡｒ２よりなる群から選択される１または２の基で置換され；
Ａｒ２はピリジニル、ピリミジニル、ピリジジニル、またはトリアジニルである。〕、
その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
本発明の別の側面はＸが結合である式Ｉの化合物である。
本発明の別の側面はＸがメチレンである式Ｉの化合物である。
本発明の別の側面はＸがエチレンである式Ｉの化合物である。
本発明の別の側面はＸがプロピレンである式Ｉの化合物である。
本発明のいくつかの化合物は具体的な態様の箇所に掲げてある。
「アルキル」およびアルキル部分を有する他の置換基は直鎖および分枝鎖の両方の配置を含む。アリールは炭素環状および複素環状芳香族部分を含む。「ベンゾピロリジニル」は1,2位または2,3位でベンゼン環と縮合したピロリジン環を意味する。
【００１０】
「ベンゾジオキソラニル」は次式を意味する。
【化４】
2008513451.tif 000006
【００１１】
「ピリジニルオキシ」は次式を意味する。
【化５】
2008513451.tif 000007
【００１２】
本発明はその化合物の薬学的に許容される塩の形態をすべて含む。薬学的に許容される塩とは対イオンがその化合物の生理活性または毒性について有意な寄与をしておらず薬学的に等価物として機能するものである。多くの例において、塩は製剤上望ましい物性値、例えば溶解度や結晶性を有している。塩は有機化学上の通常の技術に従って市販の試薬を用いて製造することができる。適切な陰イオン塩としては、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩が含まれる。適切な陽イオン塩としてはアンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。
【００１３】
本発明はまたその化合物のすべての溶媒和物、特に水和物を含む。溶媒和物はその化合物の生理活性または毒性について有意な寄与をしておらず薬学的に等価物として機能するものである。多くの例において、溶媒和物は化学量論的な量で形成されるか、付随的な溶媒から形成されるか又はその両方の組み合わせがある。ある種の溶媒和物は水和物である。水和物には一水和物、半水和物または二水和物が含まれる。
【００１４】
合成方法
本発明化合物はスキームＡ−Ｅに示される方法で製造することができる。試薬は全て市販品を入手するかまたは公知技術により製造できる。追加的な化合物もこれら方法で製造できる。
【００１５】
スキームＡ
【化６】
2008513451.tif 000008
【００１６】
スキームＢ
【化７】
2008513451.tif 000009
【００１７】
スキームＣ
【化８】
2008513451.tif 000010
【００１８】
スキームＤ
【化９】
2008513451.tif 000011
【００１９】
スキームＥ
【化１０】
2008513451.tif 000012
【００２０】
生物学的方法
本発明化合物につき試験をしてＫＣＮＱ阻害を評価した。卵母細胞にトランスフェクトされたＫＣＮＱチャネルを通過する電流を測定する機能試験で代表的な化合物がＫＣＮＱチャネルブロッカーであることを確認した。
ＫＣＮＱチャネルブロッカーのタリウム流入試験
ＫＣＮＱファミリーメンバーのひとつを安定にトランスフェクトしたHEK-293細胞株約20,000細胞/ウェルを透明底のブラック・ウォール、ポリＤ-リシン皮膜384ウェルプレートの低塩素プレート培地20μl/ウェル中に播いた。低塩素プレート培地の組成は次のとおり；グルコン酸ナトリウム 109 mM；グルコン酸カリウム 5.4 mM；グルコン酸半カルシウム 3.6 mM；硫酸マグネシウム 0.8 mM；炭酸水素ナトリウム 26.2 mM；リン酸一ナトリウム 1.2 mM；グルタミン 2 mM；グルコース 5 mM；ＨＥＰＥＳ (pH 7.3) 10 mM；ビタミン類(Gibco/LifeTechnologies カタログ番号 #11120-052)の濃度x10；およびアミノ酸類(Gibco/LifeTechnologies カタログ番号 #11130-051)の濃度。
【００２１】
５％ＣＯ２、37℃で一夜培養してからプレートの細胞を色素負荷溶液20μl/ウェル〔タリウム感受性蛍光色素BTCのアセトメトキシエステル、BTC-AM (2 μM)およびプルロン酸(脱塩素試験バファー中0.02% w/v)を含む〕で色素負荷した。脱塩素試験バファーの組成は次のとおり；グルコン酸ナトリウム 140 mM；グルコン酸カリウム 2.5 mM；グルコン酸半マグネシウム 2 mM；グルコース 5 mM；およびＨＥＰＥＳ (pH 7.3) 10 mM。
色素負荷溶液中で室温下45-90 分間培養した後、色素負荷溶液を吸引して除去し脱塩素試験バファー40μl/ウェルで置き換えた。
細胞プレートに添加する前、試験化合物および標準化合物をＤＭＳＯに溶解して3 mM濃度とした。それから、3 mM濃度の貯蔵溶液をＤＭＳＯで希釈して最終試験濃度の100倍濃度とした。最後に最終試験濃度の100倍濃度を脱塩素試験バファーで希釈して最終試験濃度の5倍濃度溶液とした。
【００２２】
最終試験濃度の5倍濃度の化合物溶液10μl/ウェルを細胞プレート中に加えた。これにより1:5希釈となって、最終試験濃度が与えられる。試験化合物にはウェルA1-P20を用いた。ウェルA21-P22は標準「ブロッカー」を完全に有効な濃度で用いた（陽性対照）。ウェルA23-P24には１％ＤＭＳＯを含む脱塩素試験バファーを加えた（陰性対照）。
試験化合物を添加したら、プレートを分子デバイス（Molecular Devices FLIPR）上にセットした。ＢＴＣ励起にはアルゴンレーザー488 nm線を使用し、発光フィルターは540(±30) nmとした。画像は１Hzで集めた。基準線を10秒間記録し、以下の組成よりなる刺激バファー13μl/ウェルを添加してFLIPRを使用した；Ｔｌ２ＳＯ４ 25 mM；グルコン酸ナトリウム 30 mM；硫酸カリウム 50 mM；グルコン酸半カルシウム 6 mM；グルコン酸半マグネシウム2 mM；グルコース 5 mM；ＨＥＰＥＳ (pH 7.3) 10 mM（脱塩素試験バファー中）。画像は続く60秒間記録した。
【００２３】
解析のため、陰性対照の平均振幅値を全てのウェルから控除した。それから試験化合物の振幅値を四つの陰性対照ウェルの標準偏差値と比較した。陰性対象振幅値の四つの標準偏差値と等しいかまたはそれより大きなシグナル振幅値を生じさせるに十分な試験化合物最小濃度を最小活性濃度と定義した。
ＩＣ５０値を得るため、化合物を１：３の体積増量で連続的に希釈し、１０点の連続濃度を作成した。得られた振幅値を単一サイトロジスティック方程式に適合させてＩＣ５０を計算した。ＩＣ５０は陽性対照の50％応答を得るために必要な試験化合物の濃度と定義された。
いくつかの式Ｉの化合物の生物学的活性を表１−３に示す。
【００２４】
ＫＣＮＱパッチクランプ
成熟したカエル（Xenopus laevis）を0.15％の3-アミノ安息香酸エチルエステル（トリカイン）で麻酔してカエル卵母細胞を外科的に採取した。ｃＲＮＡ注入のため後期ステージＶおよびＶＩの卵母細胞のみを選択し、重なっている卵胞細胞層を酵素的に除去した。各卵母細胞にｍＫＣＮＱ２ ｃＲＮＡを約60 ng注入した。注入後、卵母細胞を次の組成よりなるＮＤ９６培地中17℃で維持した（数字はmM）；ＮａＣｌ 90；ＫＣｌ 1.0；ＣａＣｌ２ 1.0；ＭｇＣｌ２ 1.0；HEPES, 5.0(pH 7.5)および加熱不活性化ウマ血清(5%)、ペニシリン/ストレプトマイシン(5%)を追加。
【００２５】
二電極電圧クランプ法を用いて膜電流を測定、ｃＲＮＡ注入してから3-7日後に開始した〔グリブコフら(Gribkoff,V.K., et al.), Mol. Pharmacol. 1996, 50(1), 206-217〕。記録と化合物の適用のため、卵母細胞を記録用チェンバー内に入れて次の組成よりなる修正バース溶液(Modified Barth's Solution; MBS)中で培養した（数字はmM）；ＮａＣｌ 88；ＮａＨＣＯ３, 2.4；ＫＣｌ 1.0；ＨＥＰＥＳ 10；ＭｇＳＯ４ 0.82；Ｃａ(ＮＯ３)２ 0.33；ＣａＣｌ２ 0.41；(pH 7.5)。
【００２６】
電圧クランプの手順は、維持電圧-90 mVから10mV間隔で最大電圧が+40 mVの連続する４秒間の脱分極電圧工程よりなる。化合物存在下で誘導される電流との比較のため、対照条件下で同種の外方電流を発生させた。対照または薬物溶液はライン内の電気バルブ配置を備えた重力流入系を用いて記録チェンバー中に連続的に導入した。各薬物濃度に５卵母細胞の最小量を使用した；薬物濃度は0.001μMから10μMとした。単一の試験の間、同じ卵母細胞を、各５分間に連続して投与される同じ３つの薬物濃度について晒した。全ての試験は、非選択的であるが有効なＫＣＮＱブロッカーであるＴＥＡ(5mM)を5分間適用することで終了した。典型的には、40mV の膜電圧で測定した場合5mM ＴＥＡは外方電流の最大阻害を与えた(94.6±0.5% 阻害、n=112)。このようにして、全ての薬物の効果は、卵母細胞から卵母細胞へのチャネル発現の可変程度を調節するＴＥＡの阻害の％として表すことができた。表１は代表例のデータを開示している。データは膜電圧-40 mVにおけるＴＥＡ阻害の相対阻害％として表している。Ａ＞50％ＴＥＡ阻害(100nM)、Ｂ＞50％ＴＥＡ阻害(1μM)およびＣ＜50％ＴＥＡ阻害(1.0μM)である。
【００２７】
【表１】
2008513451.tif 000013
【００２８】
薬学的組成物および使用の方法
本発明化合物はＫＣＮＱチャネルを阻害する。ＫＣＮＱチャネルを阻害する化合物には、例えばリノピルジンおよびXE-991が含まれ、これらはＭ電流を調節し、認識増強効果を示す。これら化合物は中枢神経系の刺激により多数の神経伝達物質遊離を増加させて作用する。ワンら(Wang et al.), Science 1998, 282, 1890；ラマス(Lamas), Eur. J. Neurosci. 1997, 9, 607；シュニーとブラウン(Schnee and Brown), J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 286, 709；ザクゼクら(Zaczek et al.), J. Pharmacol Exp. Ther. 1998, 285, 724およびこれら論文で引用された文献を参照。
【００２９】
従って、本発明の別の側面は式Ｉの化合物の有効量を処置の必要な患者に投与することを含む、ＫＣＮＱチャネルを阻害する方法である。
本発明の別の側面は請求項１の化合物の有効量と薬学的に許容される担体を異常なＭ電流で特徴づけられる患者に投与することを含む、Ｍ電流を調節する方法である。
本発明の別の側面は請求項１の化合物の治療上の有効量と薬学的に許容される担体を患者に投与することを含む、認知を増強する方法である。
本発明の別の側面は請求項１の化合物の治療上の有効量と薬学的に許容される担体を含む組成物である。
【００３０】
「治療上有効な」とは、当該領域の熟練者により理解されるところの、患者にとって意味のある利益を提供するために要する薬剤の量を意味する。「認知」および認知と認知増強に関連する術語は当該領域の熟練者により理解されるとおりである。
本発明化合物は一般に薬学的組成物として提供され、これには式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩の治療上の有効量と薬学的に許容される担体とが含まれ、慣用される賦形剤が含まれてもよい。薬学的に許容される担体とは許容された安全性プロフィールを有する、慣用的に知られた担体である。組成物には一般的な固体及び液体のすべての剤形が包含され、液体懸濁液、シロップ、エリキシル、および溶液の他、カプセル、錠剤、ローゼンジ(lozenge)、粉末が含まれる。組成物は一般的な製剤技術で製造され、慣用的な賦形剤（結合剤、湿潤剤等）および基剤（水、アルコール等）が一般に使用される。
【００３１】
固形組成物は通常投与単位で製剤化され、用量あたり有効成分が1 mgから1000 mgを提供する組成物が好ましい。用量の例としては、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mgおよび1000 mgがある。
液体組成物は通常投与量範囲である。一般的には、液体組成物は1-100 mg/mLの単位投与量の範囲である。投与量の例としては、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mLおよび100 mg/mLがある。
本発明は慣用的なすべての投与形態を包含する。典型的には、一日量は1-100 mg/kg体重である。一般的には経口の場合多くの化合物が要り、非経口の場合はより少ない化合物でよい。しかしながら、具体的な投与レジメは医師の正常な医学的判断により決定される。
【００３２】
具体的態様の記述
一般的製造法Ａ
フェニルシクロペンタンカルボン酸１(14 g, 73 mmol)を入れた500 mL丸底フラスコに無水ＴＨＦ(200 mL)を加えた。反応混合物にカルボニルカルボジイミド(12.5g, 77 mmol)を加えて室温で２時間撹拌した。塩化マグネシウム(7.7g, 81 mmol)とマロン酸モノメチルカリウム(12.6 g, 81 mmol)の混合物を加え、溶液を50℃に加熱して終夜撹拌した。固体を濾過してＴＨＦで洗浄した。濾液を留去してから酢酸エチルに溶解した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ(1x)、5％炭酸水素ナトリウム水溶液(2x)で洗浄した。有機層をあわせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して単黄色のワックス状固体を得た(11.7 g、収率65%)。これはさらに精製することなく使用した。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ = 7.34(m, 2H), 7.27(m, 3H), 3.63(s, 3H), 3.28(s, 2H), 2.53-2.47(m, 2H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.72(m, 4H).
【００３３】
500 mLの丸底フラスコに3-オキソ-3-(1-フェニル-シクロペンチル)プロピオン酸メチルエステル２(10.8g, 44 mmol)、ジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(7 mL)および無水トルエン(113 mL)を加えた。反応混合物を85℃に加熱して終夜撹拌した。反応をＮＭＲで追跡し3.28 ppmのメチレンのシングレットが消失するまで撹拌した。それから反応混合物を濃縮して褐色のオイル(12.83 g、収率96%)を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【００３４】
100 mLの丸底フラスコに3-ジメチルアミノ-2-(1-フェニルシクロペンタンカルボニル)-アクリル酸メチルエステル３(4.42g, 13.6 mmol)、酢酸ナトリウム(1.36g, 16.5 mmol)、Ｓ-メチルチオシュードウレア硫酸塩(2.1g, 7.5 mmol)、および無水ＤＭＦ(27 mL)を加えた。溶液を90℃に加熱して終夜撹拌した。反応物を冷却しエーテルで希釈した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ(2x)、5％炭酸水素ナトリウム水溶液(2x)、Ｈ２Ｏ(2x)、および飽和塩化ナトリウム水溶液(1x)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；20％酢酸エチル/ヘキサン）で精製して所望のチオピリジン４を淡黄色オイルとして得た(3.68g、収率68%)。
【００３５】
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.50(s, 1H), 7.24(m, 2H), 7.16(tt, 1H, J= 7.3, 1.2Hz), 7.10(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.63-2.56(m, 2H), 2.32-2.25(M, 2H), 1.80-1.74(m, 4H).
50 mLの丸底フラスコに2-メチルスルファニル-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステル４(0.50g, 1.4 mmol)、57-86％ ＭＣＰＢＡ(0.87g, 2.9 mmol)および無水塩化メチレン(5mL)を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮しカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製して所望の中間体スルホンを白色固体として得た(0.47 g、収率86%)。
【００３６】
スルホン(0.47 mg、1.2 mmol)を含む50 mLの丸底フラスコに4-メチルピペリジン(0.36 mg、3.7mmol)と無水ＴＨＦ(2mL)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。その後溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製して所望のアミノピリジン５を無色透明のオイルとして得た(0.37mg、収率75%)。
100 mLの丸底フラスコに2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステル５(0.7 g, 1.84 mmol)および無水ＴＨＦ(15 mL)を入れた。溶液を均一になるまで撹拌した。トリメチルシラン酸カリウム(0.26 g、2.03 mmol)を加えて反応混合物を還流下で６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和NH4Clで洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して泡状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン:酢酸エチル＝4:1）で精製して所望の酸６を白色の泡として得た(0.543 g、収率81%)。
【００３７】
アミン(0.025 mmol)を含む反応容器に2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸６(0.018 g、0.05 mmol)、ＥＤＣ(0.009 g、0.05 mmol)および無水ジクロロメタン(1 mL)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。その後反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（25％アセトン/ヘキサン）で精製して最終物を得た。
【００３８】
一般的製造法Ｂ
500 mLの三口フラスコに70-90メッシュのメリフィールド(Merrifield)樹脂(29.6 g, 0.0367 mol)、および乾燥ＤＭＦ200 mL中のチオウレア(4.54 g, 0.0597 mol)を加えた。反応物を機械的に撹拌し75℃に加熱して終夜撹拌した。反応物を室温に冷却しガラスフィルターで濾過した。濾過した固形物をＤＭＦ(3x100mL)、ジクロロメタン(3x250mL)、およびＴＨＦ(2x200mL)でそれぞれ洗浄した所望のチオウレア樹脂を減圧下で乾燥して次の工程にそのまま使用した。
IR (neat): 1657 cm-1.
【００３９】
125 mLのガラス濾過底付ペプチド容器にチオウレア樹脂１４(0.0126 mol)と無水ＤＭＦ(50mL)を加えた。過剰の3-ジメチルアミノ-2-(1-フェニルシクロペンタンカルボニル)- アクリル酸メチルエステル(0.0378 mmol)、次いでヒューニッヒ塩基(Hunigs base；4.87 g、0.0378 mol) を加えてから、該容器を密閉して室温で24時間振とうした。ペプチド容器のガラス濾過底で反応溶液を濾過した。濾過した固体をＤＭＦ(3x50 mL)、ＴＨＦ(3x250 mL)およびジクロロメタン(2x200 mL)で洗浄した。所望のチオピリミジン樹脂を減圧下で乾燥し、次の工程に用いた。
IR (neat): 1736 cm-1.
【００４０】
125 mLのガラス濾過底付ペプチド容器にチオピリミジン樹脂１５(0.0126 mol)と無水ＴＨＦ(50mL)を加えた。トリメチルシラン酸カリウム(8.08 g, 0.063 mol)を加えて容器を密閉し、室温で24時間振とうした。ペプチド容器のガラス濾過底で反応溶液を濾過した。濾過した固体をＴＨＦ(2x100 mL)、5％ＨＯＡｃ/ＤＭＦ(3x100 mL)およびジクロロメタン(3x100 mL)で洗浄した。所望のチオピリミジンカルボン酸樹脂を減圧下で乾燥し、次の工程に用いた。
IR (neat): 1697 cm-1.
【００４１】
125 mLのガラス濾過底付ペプチド容器にチオピリミジンカルボン酸樹脂１６(0.0126 mol)と無水ＤＭＦ(50mL)を加えた。トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(17.6 g, 0.063 mol)およびピリジン(4.97 g, 0.063 mol)を加えて容器を密閉し、室温で24時間振とうした。ペプチド容器のガラス濾過底で反応溶液を濾過した。濾過した固体をＤＭＦ(2x100 mL)、ジクロロメタン(3x100 mL)、および無水エーテル(3x100 mL)で洗浄した。所望のチオピリミジンペンタフルオロフェニルエステル樹脂を減圧下で乾燥し、次の工程に用いた。
IR (neat): 1776 cm-1.
【００４２】
4 mL容器にチオピリミジンペンタフルオロフェニルエステル樹脂１７(0.050 mmol)と無水ＤＭＦ(1 mL)を入れた。樹脂を1分間振とうしてからアミン(0.50 mmol)を加えた。樹脂を室温で終夜振とうした。反応液から樹脂を濾過し、ジクロロメタン(4x5 mL)およびＥｔ２Ｏ(2x5 mL)で洗浄した。所望のチオピリミジンカルボキサミド樹脂をそのまま次の工程に供した。
【００４３】
4 mL容器に無水ジクロロメタン(1 mL)中のチオピリミジンカルボキサミド樹脂(0.050 mmol)を加えた。樹脂を1分間振とうしてから3-クロロ過安息香酸(57-86%)(0.30 mmol)を加えた。樹脂を室温で終夜振とうした。反応液から樹脂を濾過し、ジクロロメタン(3x5 mL)、ＤＭＦ(3x5 mL)、そして再度ジクロロメタン(3x5 mL)で洗浄した。所望のスルホン１８をそのまま次の工程に供した。
4 mL容器に無水ＴＨＦ(1 mL)中のスルホン樹脂(0.050 mmol)を入れた。樹脂を1分間振とうしてからアミン(0.50 mmol)を加えた。樹脂を室温で終夜振とうした。反応液から樹脂を濾過し、ＴＨＦ(1 mL)で洗浄した。濾液を減圧下に留去して所望の生成物１９を得た。
【００４４】
一般的製造法Ｃ
100 mLの丸底フラスコに2-メタンスルホニル-4-(1-フェニル-シクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステル２９(2.0 mmol)、アミン(6.1 mmol)および無水ＴＨＦ(20 mL)を入れた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応完結後に溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。
100 mLの丸底フラスコにアミン(1.3 mmol)、トリメチルアルミニウム(2.2 mmol)および無水ＴＨＦ(4.6 mL)を入れた。溶液を室温で10分間撹拌してから、該メチルエステル３０(0.65 mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流し48時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止させ水溶液をＥｔＯＡｃ(3x)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して最終生成物３１を得た。
【００４５】
一般的製造法Ｄ
活性化亜鉛末(1.62 g, 25 mmol)を無水ＴＨＦ中に懸濁し、ブロモ酢酸メチル(4滴)を加えた。緑色が現れてから1-ピリジン-3-イル-シクロペンタンカルボニトリル３６(0.879 g, 5.1 mmol)を加えた。それからブロモ酢酸メチル(1.93 mL, 20.4 mmol)を45分間で滴下した。反応液が暗いオレンジ色となり、それから3.5時間還流した。反応混合物をＴＨＦ(46 mL)で希釈してから、50％炭酸カリウム水溶液(6.5 mL)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌すると二層分離が観察された。両方の層を分液し、続いて有機層をセライトで濾過した。それから有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し暗褐色のオイルを得た。このオイルをＴＨＦに再度溶解し10％塩酸(33 mL)を加えた。反応混合物を終夜撹拌してから溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、生成物を褐色のオイルとして得た(4.69 g、収率72%)。これはさらに精製することなく用いた。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.58(d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.52(dd, 1H, J = 3.2, 1.5 Hz), 7.58(m, 1H), 7.29(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.30(s, 2H), 2.57-2.50(m, 2H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.75-1.71(m, 4H)；
ＬＣＭＳ：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間 0.46 min.
【００４６】
3-オキソ-3-(1-ピリジン-3-イル-シクロペンチル)-プロピオン酸メチルエステル３７(0.954 g, 3.8 mmol)を含む丸底フラスコ内に無水トルエン(9.7 mL)を加えた。ジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(0.613 mL, 4.6 mmol)を加えて反応液を90℃で24時間撹拌した。反応液を濃縮して減圧下に乾燥した。生成物を褐色オイルとして得たが、これはさらに精製することなく用いた。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.53(d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.41(dd, 1H, J = 4.9, 1.6 Hz), 7.59(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.19(m, 1H), 3.29(s, 3H), 2.36(s, 6H), 2.47-2.40(m, 2H), 2.12-2.06(m, 2H), 1.79-1.72(m, 2H), 1.64-1.60(m, 2H);
ＬＣＭＳ：３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間  1.07 min.
【００４７】
チオウレア樹脂(1.15 g, 1.49 mmol)を含む容器に3-ジメチルアミノ-2-(1-ピリジン-3-イル-シクロペンタンカルボニル)-アクリル酸メチルエステル３８(1.29 g, 4.3 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0,65 mL, 4.3 mmol)およびＤＭＦ(7 mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜振とうした。樹脂をＤＭＦ(3x)、ＴＨＦ(3x)およびジクロロメタン(3x)で洗浄した。所望のチオピリミジン樹脂を減圧下で乾燥し次の反応に供した。
IR (neat):  1726 cm-1。
チオピリミジン樹脂３９(0.15 mol)を含む容器にＴＨＦ(1 mL)およびトリメチルシラン酸カリウム(0.098 g, 0.768 mmol)を加えた。容器を密閉して室温で24時間振とうした。反応溶液を濾過して濾過された固体をＴＨＦ(2x100 mL)、5％ＨＯＡｃ/ＤＭＦ溶液(3x100 mL)およびジクロロメタン(3x100 mL)で洗浄した。所望のチオピリミジンカルボン酸樹脂を減圧下で乾燥し次の反応に供した。
【００４８】
チオピリミジンカルボン酸樹脂４０(0.10 g, 0.134 mmol)を含む容器にＤＭＦ(1 mL)、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(0.114 mL, 0.668 mmol)およびピリジン(0.054mL, 0.668 mmol)を加え、該容器を密閉して室温で24時間振とうした。反応溶液を濾過して濾過された固体をＤＭＦ(2x100 mL)、ジクロロメタン(3x100 mL)、および無水Ｅｔ２Ｏ(3x100 mL)で洗浄した。所望のチオピリミジンペンタフルオロフェニルエステル樹脂を減圧下に乾燥しそのまま次の反応に供した。
4 mL容器にＤＭＦ(1mL)中のチオピリミジンペンタフルオロフェニルエステル樹脂４１(0.134 mmol)を入れた。樹脂を1分間振とうしてからアミン(0.402 mmol)を加えた。樹脂を室温で終夜振とうした。樹脂を濾過してジクロロメタン(4x5 mL)、Ｅｔ２Ｏ(2 x 5 mL)で洗浄した。所望のチオピリミジンカルボキサミド樹脂をそのまま次の工程に供した。
【００４９】
樹脂４２(0.13 mmol)を含む4 mL容器にデービス試薬(Davis reagent；0.65mmol)およびジクロロメタン(1mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜振とうした。それから樹脂をジクロロメタン(3x)、ＤＭＦ(3x)およびエーテル(3x)で洗浄し、減圧下に乾燥した。所望の樹脂をそのまま次の反応に供した。
樹脂４３(0.242g, 0.306mmol)を含む4 mL容器に4-メチルピペリジン(0.091g, 0.918mmol)およびＴＨＦ(2mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜振とうした。それから樹脂をジクロロメタン(3x)、ＤＭＦ(3x)およびエーテル(3x)で洗浄し、濾液を集めて濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して目的の生成物４４を得た。
【００５０】
一般的製造法Ｅ
500 mLの三口丸底フラスコに70-90メッシュのメリフィールド(Merrifield)樹脂(29.6 g, 0.0367 mol)と乾燥ＤＭＦ(200 mL)中のチオウレア(4.54 g, 0.0597 mol)を加えた。機械的に撹拌しながら24時間75℃に加熱した。反応液を室温に戻し、ガラス濾過器で濾過した。濾取した固形物をＤＭＦ(3x100mL)、ジクロロメタン(3x250mL)およびＴＨＦ(2x200mL)で洗浄した。目的のチオウレア樹脂を減圧下で乾燥し続く反応にそのまま供した。
IR (neat): 1657 cm-1.
【００５１】
125 mLのガラス濾過底付ペプチド容器に無水ＤＭＦ(50mL)中のチオウレア樹脂１４(0.0126 mol)を加えた。過剰の3-ジメチルアミノ-2-(1-フェニルシクロペンタンカルボニル)-アクリル酸メチルエステル(0.0378 mmol)、次いでヒューニッヒ塩基(Hunigs base；4.87 g、0.0378 mol) を加えてから、該容器を密閉して室温で24時間振とうした。ペプチド容器のガラス濾過底で反応溶液を濾過した。濾過した固体をＤＭＦ(3x50 mL)、ＴＨＦ(3x250 mL)およびジクロロメタン(2x200 mL)で洗浄した。所望のチオピリミジン樹脂を減圧下で乾燥し、次の工程に用いた。
IR (neat): 1736 cm-1.
【００５２】
125 mLのガラス濾過底付ペプチド容器にチオピリミジン樹脂１５(0.0126 mol)と無水ＴＨＦ(50mL)を加えた。トリメチルシラン酸カリウム(8.08 g, 0.063 mol)を加えて容器を密閉し、室温で24時間振とうした。ペプチド容器のガラス濾過底で反応溶液を濾過した。濾過した固体をＴＨＦ(2x100 mL)、5％ＨＯＡｃ/ＤＭＦ(3x100 mL)およびジクロロメタン(3x100 mL)で洗浄した。所望のチオピリミジンカルボン酸樹脂を減圧下で乾燥し、次の工程に用いた。
IR (neat): 1697 cm-1．
【００５３】
125 mLのガラス濾過底付ペプチド容器にチオピリミジンカルボン酸樹脂１６(0.0126 mol)と無水ＤＭＦ(50mL)を加えた。トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(17.6 g, 0.063 mol)およびピリジン(4.97 g, 0.063 mol)を加えて容器を密閉し、室温で24時間振とうした。ペプチド容器のガラス濾過底で反応溶液を濾過した。濾過した固体をＤＭＦ(2x100 mL)、ジクロロメタン(3x100 mL)、および無水エーテル(3x100 mL)で洗浄した。所望のチオピリミジンペンタフルオロフェニルエステル樹脂を減圧下で乾燥し、次の工程に用いた。
IR (neat): 1776 cm-1.
【００５４】
4 mL容器にチオピリミジンペンタフルオロフェニルエステル樹脂１７(0.050 mmol)と無水ＤＭＦ(1 mL)を入れた。樹脂を1分間振とうしてからアミン(0.50 mmol)を加えた。樹脂を室温で終夜振とうした。反応液から樹脂を濾過し、ジクロロメタン(4x5 mL)およびＥｔ２Ｏ(2x5 mL)で洗浄した。所望のチオピリミジンカルボキサミド樹脂１８をそのまま次の工程に供した。
4 mL容器に無水ジクロロメタン(1 mL)中のチオピリミジンカルボキサミド樹脂１８(0.050 mmol)を加えた。樹脂を1分間振とうしてからデービス(Davis)試薬(0.25 mmol)を加えた。樹脂を室温で終夜振とうした。反応液から樹脂を濾過し、ジクロロメタン(3x5 mL)、ＤＭＦ(3x5 mL)、そして再度ジクロロメタン(3x5 mL)で洗浄した。所望のスルホン１８をそのまま次の工程に供した。
4 mL容器に無水ＴＨＦ(1 mL)中のスルホキシド樹脂(0.050 mmol)を入れた。樹脂を1分間振とうしてからアミン(0.50 mmol)を加えた。樹脂を室温で終夜振とうした。反応液から樹脂を濾過し、ＴＨＦ(1 mL)で洗浄した。濾液を減圧下に留去して所望の生成物４８を得た
【００５５】
実施例１
【化１１】
2008513451.tif 000014
2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニル-シクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 [1-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-エチル]-アミド
製造法Ａに従って調製し、生成物は不透明オイルとして得た(0.0024 g、収率18%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.78 (m, 1H), 8.59 (dd, 1H, J =  3.2, 1.6 Hz), 8.24 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 7H), 5.14 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.88 (m, 1H), 4.82 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.91 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 11H), 1.17 (d, 3H, J = 10.5 Hz), 0.97 (d, 2H, J = 7.1 Hz).
ＬＲＭＳ：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間 2.66 min.
【００５６】
実施例２
【化１２】
2008513451.tif 000015
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 [1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)-エチル]-アミド
製造法Ａに従って調製し、生成物は透明な無色オイルとして得た(0.0024 g、収率26%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=9.20 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 7H), 5.13 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.89-4.80 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 8H), 1.16 (d, 4H, J = 5.2 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 8.3 Hz);
ＬＲＭＳ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間 2.97 min.
【００５７】
実施例３
【化１３】
2008513451.tif 000016
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 [1-(3-ピラジン-2-イル-フェニル)-エチル]-アミド
製造法Ａに従って調製し、生成物は透明な無色オイルとして得た(0.0035 g、収率26%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.40, (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.22-7.15 (m, 5H), 7.08 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 5.15 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.91-4.81 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 8H), 1.16 (m, 4H), 0.97 (d, 3H, J = 8.3 Hz);
ＬＲＭＳ：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間 1.99 min.
【００５８】
実施例４
【化１４】
2008513451.tif 000017
(S)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 [1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アミド
製造法Ａに従って調製し、生成物は透明な無色オイルとして得た(0.006 g、収率61%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.21 (s, 1H), 7.21-7.10 (m, 6H), 6.76 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.83-4.76 (m, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.92 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.65 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.12(d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 7.2 Hz);
ＬＲＭＳ：５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００５９】
実施例５
【化１５】
2008513451.tif 000018
(R)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 [1-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-エチル]-アミド
製造法Ａに従って調製し、生成物は透明な無色オイルとして得た(0.055 g、収率52%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.21 (s, 1H), 7.21-7.10 (m, 6H), 6.76 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.83-4.76 (m, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.92 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.65 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 7.2 Hz);
ＬＲＭＳ：５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  保持時間 3.06 min.
【００６０】
実施例６
【化１６】
2008513451.tif 000019
(S)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[3-(ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチル}-アミド
製造法Ａに従って調製し、生成物は透明な無色オイルとして得た(0.003 g、収率23%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.47 (brs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.30 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.23-7.09 (m, 5H), 6.96 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.81 (m, 1H), 6.77 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.84-4.75 (m, 3H), 2.92 (t, 2H, J = 12.8 Hz), 2.69 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 6H), 1.16 (m, 2H), 1.09 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 7.2 Hz);
ＬＲＭＳ：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００６１】
実施例７
【化１７】
2008513451.tif 000020
4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロペンチル]-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸2,4-ジクロロベンジルアミド
製造法Ｂに従って調製し、生成物を透明なオイルとして得た(0.121 g、全体の収率13%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.13 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, 3.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 5.6, 2.4 Hz), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.80 (t, 2H, J = 8.35 Hz), 5.32 (m, 1H), 4.81 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 7H), 1.26-1.13 (m, 3H), 0.97 (d, 3H, J = 11.3 Hz);
ＬＲＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間 2.26 min.
【００６２】
実施例８
【化１８】
2008513451.tif 000021
4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロペンチル]-2-(3-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸 2,4-ジクロロベンジルアミド
製造法Ｂに従って調製し、生成物を淡黄色のオイルとして得た(0.038 g、全体の収率14%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.15 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, 2.4 Hz), 7.19 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 5.22 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.66 (m, 2H), 4.17 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 2.96 (m, 1H), 2.65 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.86 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 1.73-1.62 (m, 7H), 1.33-1.17 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J = 8.2 Hz).
ＬＲＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；LCMS 保持時間 2.23 min.
【００６３】
実施例９
【化１９】
2008513451.tif 000022
4-[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロペンチル]2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸 2,4-ジクロロベンジルアミド
製造法Ｂに従って調製し、生成物を白色固体として得た(0.057 g、全体の収率20%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.14 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 5.8, 2.2 Hz), 7.09 (dd, 3H, J = 8.8, 4.7 Hz), 5.21 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.83-4.79 (d, 2H, J = 13.8 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 13.9 Hz), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 8H), 1.15 (m, 3H), 0.97 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
ＬＲＭＳ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ 保持時間 2.33 min.
【００６４】
実施例１０
【化２０】
2008513451.tif 000023
4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロペンチル]-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (1-ナフタレン-1イル-エチル)-アミド
製造法Ｂに従って調製し、生成物を白色固体として得た(0.020 g、全体の収率5%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 6.99 (m, 2H), 6.75 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 5.77-5.70 (m, 1H), 5.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.78 (d, 2H, J = 15.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 12.7 Hz), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 7H), 1.40 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.18-1.09 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
ＬＲＭＳ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間 2.10 min.
【００６５】
実施例１１
【化２１】
2008513451.tif 000024
R-4-[1-(4-フルオロフェニル)-シクロペンチル]-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (1-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド
製造法Ｂに従って調製し、生成物を淡黄色固体として得た(0.018 g、全体の収率7%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 6.99 (m, 2H), 6.75 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 5.77-5.70 (m, 1H), 5.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.78 (d, 2H, J = 15.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 12.7 Hz), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 7H), 1.40 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.18-1.09 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
ＬＲＭＳ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間 2.06 min.
【００６６】
実施例１２
【化２２】
2008513451.tif 000025
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド
製造法Ｂに従って調製し、生成物を淡黄色固体として得た(0.039 g、全体の収率26%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.48 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.25-7.12 (m, 6H), 5.09 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.81 (m, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.49(m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 4H), 1.14 (d, 3H, J = 7.3 Hz).
ＬＲＭＳ：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００６７】
実施例１３
【化２３】
2008513451.tif 000026
2-(メチルフェネチル-アミノ)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (ナフタレン-1-イルメチル)-アミド
製造法Ｃに従って調製し、生成物を淡黄色オイルとして得た(0.247 g、収率70%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.25 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.30-7.18 (m, 6H), 7.04 (s, 5H), 4.95 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.58 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.95 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 4H).
ＬＲＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ 保持時間 2.10 min.
【００６８】
実施例１４
【化２４】
2008513451.tif 000027
S-4-[1-(4-フルオロフェニル)-シクロペンチル]-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (1-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド
4-フルオロフェニルシクロペンタンカルボン酸から出発して製造法Ｃに従って調製し、生成物を薄いオレンジ色のオイルとして得た(0.012 g、収率35%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 6.99 (m, 2H), 6.75 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 5.77-5.70 (m, 1H), 5.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.78 (d, 2H, J = 15.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 12.7 Hz), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 7H), 1.40 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.18-1.09 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
ＬＲＭＳ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ 保持時間 2.06 min.
【００６９】
実施例１５
【化２５】
2008513451.tif 000028
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニル-シクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 4-トリフロオロメチル-ベンジルアミド
製造法Ｃに従って調製し、生成物を白色固体として得た(0.33 g、収率73%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.21-7.11 (m, 7H), 4.99 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.84 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 7H), 1.24-1.13 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J = 4.5 Hz);
ＬＲＭＳ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間 2.06 min.
【００７０】
実施例１６
【化２６】
2008513451.tif 000029
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド
製造法Ｃに従って調製し、生成物を白色固体として得た(0.33 g、収率73%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.47 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.22-7.13 (m, 6H), 5.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.85-4.77 (m, 3H), 2.92 (t, 2H, J = 12.2 Hz), 2.64 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 8H), 1.17 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 7.10), 0.98 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
ＬＲＭＳ：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間 2.58 min.
【００７１】
実施例１７
【化２７】
2008513451.tif 000030
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-ピリジン-3-イル-シクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (1-ピリジン-3-イル-エチル)アミド
製造法Ｄに従って調製し、生成物を黄色固体として得た(0.017g、全体の収率12%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.48 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.0, 4.6 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 4.9 Hz), 6.29 (s, 1H), 4.8 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 4.71 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 7H), 1.18 (d, 5H, J = 6.9 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
ＬＲＭＳ：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間 1.35 min.
【００７２】
実施例１８
【化２８】
2008513451.tif 000031
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-ピリジン-3-イル-シクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (1-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド
製造法Ｄに従って調製し、生成物を黄色オイルとして得た(0.035 g、全体の収率26%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.92 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.38 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 8.2, 5.7 Hz), 4.95 (m, 1H, J = 7.4 Hz), 4.74 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 11.4 Hz), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 7H), 1.54 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.28-1.18 (m, 2H), 1.0 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
ＬＲＭＳ：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間 1.39min.
【００７３】
実施例１９
【化２９】
2008513451.tif 000032
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド
製造法Ｅに従って調製し、生成物を黄色オイルとして得た(0.030 g、全体の収率26%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.41 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20-7.07 (m, 5H), 6.88 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.97 (t, 1H, J = 3.8), 4.83 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 4.20 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 2.93 (dt, 2H, J = 12.8, 2.3 Hz), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 7H), 1.21 (dq, 2H, J = 12.1, 4.6 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.1 Hz).
ＬＲＭＳ：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７４】
実施例２０
【化３０】
2008513451.tif 000033
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (ピリジン-3-イルメチル)-アミド
製造法Ｅに従って調製し、生成物を黄色オイルとして得た(0.040 g、全体の収率35%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.51 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.23 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23-7.12 (m, 7H), 4.98 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.83 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 4.08 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 2.93 (dt, 2H, J = 13.0, 2.7 Hz), 2.6-2.5 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 5H), 1.18 (dq, 2H, J = 11.8, 4.6 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.1 Hz).
ＬＲＭＳ：４５５［Ｍ］＋．
【００７５】
実施例２１
【化３１】
2008513451.tif 000034
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (ピリジン-4-イルメチル)-アミド
製造法Ｅに従って調製し、生成物を黄色オイルとして得た(0.035 g、全体の収率32%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.50 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 8.25 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 5H), 6.98 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.09 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.85 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 4.09 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 2.95 (dt, 2H, J = 12.4, 2.5 Hz), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 5H), 1.19 (dq, 2H, J = 11.8, 4.2 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
ＬＲＭＳ：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７６】
実施例２２
【化３２】
2008513451.tif 000035
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (ピラジン-2-イルメチル)-アミド
製造法Ｅに従って調製し、生成物を黄色オイルとして得た(0.003 g、全体の収率3%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.39-8.32 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.11(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.83 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.69 (m, 1H), 4.79 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 7H), 1.16 (dq, 2H, J = 11.8, 4.2 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
ＬＲＭＳ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ノート  #:48148-043.
【００７７】
実施例２３
【化３３】
2008513451.tif 000036
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド
製造法Ｅに従って調製し、生成物を黄色オイルとして得た(0.006 g、全体の収率5%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ=8.39 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.93(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 2.7 Hz), 7.32-7.18 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 4.88 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 2.98 (d, 2H, J = 12.7, 2.3 Hz), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 7H), 1.23 (dq, 2H, J = 12.3, 3.2 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
ＬＲＭＳ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７８】
実施例２４
【化３４】
2008513451.tif 000037
2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(1-フェニルシクロペンチル)-ピリミジン-5-カルボン酸 (1-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド
製造法Ｅに従って調製し、生成物を黄色オイルとして得た(0.056 g、全体の収率32%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 400 MHz): δ= 8.41 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17-7.03 (m, 5H), 6.82 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.33 (t, 1H, J = 3.8), 4.84 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 4.74 (m, 1H, J = 6.5 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 12.7 Hz), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 7H), 1.17 (dq, 2H, J = 12.1, 4.6 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.1 Hz).
ＬＲＭＳ：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間 1.81 min.
式Ｉの化合物の実施例を以下のTable2-4に示す。
【００７９】
【表２】
2008513451.tif 000038
【００８０】
【表３】
2008513451.tif 000039
【００８１】
【表４】
2008513451.tif 000040
【００８２】
【表５】
2008513451.tif 000041
【００８３】
【表６】
2008513451.tif 000042
【００８４】
【表７】
2008513451.tif 000043
【００８５】
【表８】
2008513451.tif 000044
【００８６】
【表９】
2008513451.tif 000045
【００８７】
【表１０】
2008513451.tif 000046
【００８８】
【表１１】
2008513451.tif 000047
【００８９】
【表１２】
2008513451.tif 000048
【００９０】
【表１３】
2008513451.tif 000049
【００９１】
【表１４】
2008513451.tif 000050
【００９２】
【表１５】
2008513451.tif 000051
【００９３】
【表１６】
2008513451.tif 000052
【００９４】
【表１７】
2008513451.tif 000053
【００９５】
【表１８】
2008513451.tif 000054
【００９６】
【表１９】
2008513451.tif 000055
【００９７】
【表２０】
2008513451.tif 000056
【００９８】
【表２１】
2008513451.tif 000057
【００９９】
【表２２】
2008513451.tif 000058
【０１００】
【表２３】
2008513451.tif 000059
【０１０１】
【表２４】
2008513451.tif 000060
【０１０２】
【表２５】
2008513451.tif 000061
【０１０３】
【表２６】
2008513451.tif 000062
【０１０４】
【表２７】
2008513451.tif 000063
【０１０５】
実施例２８９
【化３５】
2008513451.tif 000064
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[1-フェニルシクロヘキシル]-2-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジンカルボキサミド
製造法Ｂに従って調製し、生成物を黄色オイルとして得た(0.019 g、収率6%)。
１Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3, 300 MHz): δ= 8.24 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.11 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 6.51-6.48 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.71 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.03 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.65-3.60 (m, 4H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 6H);
ＬＲＭＳ：４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ  保持時間1.95 min.
【国際調査報告】
2008513451.tif 000069