(57)【要約】本発明は、機械誘発性治療のためのシグマ受容体に結合し得る化合物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
機械誘発性異痛の治療用薬剤の製造用であって、シグマ受容体と結合しえる少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２】
前記化合物は、中性型、塩基型、酸、塩型の少なくともいずれか１種であり、生理的に許容な塩形、たとえば、溶媒和物、多形であることが好ましく、また、該化合物は、ラセミ体、純粋な立体異性体、特に、光学異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合体、特に、エナンチオマーまたはジアステレオマーの適切な混合比からなる混合体である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
シグマ受容体と結合し得る前記化合物は、ＩＣ５０値≦５０００ｎＭである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
シグマ受容体と結合し得る前記化合物は、ＩＣ５０値≦１０００ｎＭである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
シグマ受容体と結合し得る前記化合物は、ＩＣ５０値≦５００ｎＭである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
シグマ受容体と結合し得る前記化合物は、ＩＣ５０値≦２５０ｎＭである、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
シグマ受容体と結合し得る前記化合物は、ＩＣ５０値≦１００ｎＭである、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
シグマ受容体と結合し得る前記化合物は、ＩＣ５０値≦５０ｎＭである、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
シグマ受容体と結合し得る前記化合物は、シグマ受容体に対してアンタゴニストとして作用する、請求項１から８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
シグマ受容体と結合し得る前記化合物は、シグマ受容体に対して、部分アンタゴニストとして作用する、請求項１から８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１１】
シグマ受容体と結合し得る前記化合物は、シグマ受容体に対して、逆アゴニストとして作用する、請求項１から８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１２】
シグマ受容体と結合しえる前記化合物は、シグマ‐１受容体亜類型と結合している、請求項１から１１の何れか１項に記載の使用。
【請求項１３】
シグマ受容体と結合しえる前記化合物は、下記のリストからなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
【表１】
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【請求項１４】
機械誘発性異痛に対する薬剤の製造用のシグマ受容体と結合しえる前記化合物は、一般式ＩＢ
【化１】
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（ここで、Ｒ１は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、飽和または不飽和で、置換または非置換で、分岐または非分岐であってよい。Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立し、水素原子、飽和または不飽和であり、置換または非置換であり、分岐または非分岐であってよいＣ１‐Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｏ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル、該アルキルは、飽和または不飽和で、置換または非置換で、分岐または非分岐であってよい、から選択される少なくとも１種である。）で示される、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ１は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換またはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨで置換されている、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立し、水素原子；Ｃ１‐Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換またはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨで置換されている；ハロゲン；Ｏ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換またはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨで置換されている；から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記一般式ＩＢで示される化合物において、Ｒ１は、Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ１は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７およびＣ４Ｈ９から選択される、請求項１４から１６の何れか１項に記載の使用。
【請求項１８】
前記一般式ＩＢで示される化合物において、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立し、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、飽和または不飽和、置換または非置換、分岐または非分岐のＣ１‐４アルキルから選択され、好ましくは、Ｈ；ＯＨ、ＮＨ２、飽和または不飽和、置換または非置換、分岐または非分岐のＣ１−４アルキル；Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ；Ｏ‐Ｃ１‐Ｃ４アルキルであり、該アルキルは、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、置換または非置換である；から選択される、請求項１４から１７の何れか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記一般式ＩＢに示される化合物において、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立であり、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ‐ＣＨ３、Ｏ‐Ｃ２Ｈ５、Ｏ‐Ｃ３Ｈ７、Ｏ‐Ｃ４Ｈ９から選択され、好ましくは、Ｒ２およびＲ３は互いに独立し、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３から選択され、および／またはそれぞれが、フェニル環の３´および４´に結合している、請求項１４から１８の何れか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物は、１‐（３，４‐ジクロロフェネチル）‐４‐メチルピペラジンである、請求項１に記載の使用。
【請求項２１】
前記化合物は、Ｎ１‐（３，４‐ジクロロフェネチル）‐Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２‐トリメチルエタン‐１，２‐ジアミンである、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明が属する技術］
本発明は、症状を誘引する病気の治療だけでなく機械誘発性異痛の症状の治療および、症状を誘引する病気の防止または予防だけでなく機械誘発性異痛症の防止もしくは予防のための、シグマ受容体に活性な化合物の使用に関する。
【０００２】
［従来技術］
疼痛状態に対する処置は、医学において非常に重要である。現在、世界的にさらなる疼痛治療に対する必要性がある。疼痛状態に対する特別な治療、もしくは患者の権利である特別な痛みに対する治療、または、患者から支持され満足される治療であるとして理解される特別な治療についての科学的な業績が、最近およびここ数年にわたって応用鎮痛薬または痛覚の基礎研究において発表されている。
【０００３】
国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（ＩＡＳＰ））によって「痛み」は定義されている。それは、不快な感覚であり、および現実的、潜在的またはタンパク質細胞の損傷に関連しており、もしくは、以下のようなダメージであると述べられている（ＩＡＳＰ，慢性痛の分類、第２版、ＩＡＳＰ出版（２００２）、２１０）。痛みは、常に主観的なものではあるが、その原因またはシンドロームは分類されることができる。
【０００４】
特に、機械誘発性異痛は、人口が多い地域において、近年、非常に特別な治療を必要とする主要な健康問題へと発達した。ここで、特別な治療とは、特に、機械誘発性異痛に対するいずれの治療が、痛みの背後にある理由について非常に敏感であることを考慮した治療である。
【０００５】
それゆえ、機械的誘発性異痛に対する新しい治療方法を提供することは、依然未解決な問題であり、それを解決することが本発明の課題である。
【０００６】
そのため、本発明の主な目的は、機械誘発性異痛を治療するための薬剤の生産に用いられるシグマ受容体に結合し得る化合物の使用を提供することにある。
【０００７】
前記化合物は、中性型、塩基型、酸形、塩型の少なくともいずれか１種であり、生理的に許容な塩形、たとえば、溶媒和物、多形であることが好ましい。また、化合物は、ラセミ体、純粋な立体異性体、特に、光学異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合体、特に、エナンチオマーまたはジアステレオマーの適切な混合比からなる混合体であることが好ましい。
【０００８】
シグマ受容体に結合する化合物とノックアウトマウスのようなモデルとの作用によると、驚くべきことに、機械誘発性異痛は、シグマ受容体と関連していることが見いだされた。そのため、シグマ受容体に結合する化合物は、機械誘発性異痛に対して高い有効性をもって作用している。
【０００９】
本願において、「治療する」または「治療」とは、病気の治療または、症状を誘引する病気の治療と同様に、機械誘発性異痛の症状の治療と、病気または症状を誘引する病気の予防または防止と同様に機械誘発性異痛の防止または予防と定義される。好ましくは、本発明において使用される「治療する」または「治療」とは、症状を誘引する病気の治療と同様に、機械誘発性異痛の症状の治療、および、症状を誘引する病気の防止または予防と同様に、機械誘発性異痛の防止または予防を含むと定義される。最も好ましくは、本発明において使用される「治療する」または「治療」とは、機械誘発性異痛の症状の治療、および、機械誘発性異痛の防止または予防を含むと定義される。
【００１０】
本願において使用される「シグマ受容体」は、よく知られており、下記の引用文献を用いて定義される。結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作用性および他の知られている神経伝達物質またはホルモン受容体類とは異なった典型的なタンパク質であるＧ.Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ.Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ.Ｃｈｅｍ.７３、１４９９‐１５０９（２００１））。リガンド結合の研究に基づく薬理学的なデータ、解剖学的分布および生化学的機能は、少なくとも２つの亜類型のシグマ受容体に区別される（Ｒ.Ｑｕｉｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３、８５‐８６（１９９２）；Ｍ．Ｌ．Ｌｅｉｔｎｅｒ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５９、６５‐６９（１９９４）；Ｓ．Ｂ．ＨｅｌｌｅｗｅｌｌおよびＷ.Ｄ.Ｂｏｗｅｎ；ＢｒａｉｎＲｅｓ.５２７、２４４‐２５３（１９９０））（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ.ＰｕｒｅＡｐｐｌ.Ｃｈｅｍ.７３、１４９９‐１５０９（２００１））。シグマ受容体（シグマ‐１（σ１）およびシグマ‐２（σ２））のタンパク質配列は知られており（例えば、Ｐｒａｓａｄ，P．D．ｅｔ  ａｌ．，J．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７０（２），４４３‐４５１（１９９８））、たとえばペンタゾノジンに対して高い親和性を示している。
【００１１】
本願において使用される、「シグマ受容体と結合する化合物」または「シグマ試薬」は、ＩＣ５０値が、５０００ｎＭ以下であると定義される。より好ましくは、１０００ｎＭであり、さらに好ましくは、ＩＣ５０値が２５０ｎＭである。さらに、好ましくは、ＩＣ５０値は、１００ｎＭと比して小さく、もっとも好ましくは、ＩＣ５０値は、５０ｎＭである。さらに、本願において使用されている「シグマ受容体と結合し得る化合物」とは、特定のシグマ受容体に対して１０ｍＭ放射性リガンド（例えば、好ましくは（１Ｈ-ペンタゾシン）を使用したときに、少なくとも５０％の置換を有すると定義される。そのため、シグマ受容体は、いかなる亜類型のシグマ受容体であってもよい。特に好ましくは、シグマ‐１受容体亜類型に結合する化合物である。
【００１２】
シグマ受容体に結合する化合物は、通常、また、シグマ試薬として知られ、下記の定義に該当している。一般的に、シグマリガンドとしても知られているシグマ受容体に結合する化合物は、上記の「シグマ受容体に結合する化合物」の定義にたいていは分類される。まだ、多くの使用方法、たとえば、抗精神性薬、抗不安薬、抗うつ薬、脳梗塞の治療、抗癇癪性薬および多くの適応症、偏頭痛および一般的な痛み（たいていは無痛覚である）など、が知られている。
【００１３】
本発明では、好ましくは、アミトリプチリン、デシプラミン、フルオキセチン、メタドンおよびチアガビンからなる群より選択される少なくとも１種が除外される。これらの化合物は、シグマ受容体と結合し、そして、ＩＣ５０値≧１００ｎＭである。
【００１４】
本発明では、好ましくは、アグマチン、アルフェンタニル、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、エリスロポエチン、エタネルセプト、ＧＶ１９６７７１、ＧＶ１９６７７１Ａ、ＧＷ４０６３８１Ｘ、ＫＲＮ５５００、Ｌ‐Ｎ(６)‐（１‐イミノエチル））リジン（Ｌ‐ＮＩＬ）、ＬＹ３７９２６８、ＬＹ３８９７９５、ノイトロピン、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸、チミュリン誘導体のペプチド（ＰＡＴ）、プロペントフィリン、ＲｅＮ‐１８６９［（Ｒ）‐１‐（３‐（１０、１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプタン‐５‐イリデン）-１-プロピル）‐３‐ピペリジンカルボン酸］、Ｒ-フェニルイソプロピル-アデノシン（Ｒ‐ＰＩＡ）、ＳＤ‐２８２、セマフォリン３Ａ、ＳＨＵ９１１９、Ｔ６２（２‐アミノ‐３‐(４‐クロロベンゾイル)‐５、６、７、８‐テトラヒドロベンゾチオフェン）およびジコノタイドからなる群より選択される化合物は除外される。これらの化合物の大多数は、シグマ受容体への結合に対して、ＩＣ５０値≧１００ｎＭである。
【００１５】
上記したように、文献で知られているシグマ受容体に結合する化合物およびシグマ試薬の基準と一致する（たとえば、ＩＣ５０値≦５０００ｎＭ）化合物を下記に列挙する。これらの化合物は、シグマ‐１受容体およびシグマ‐２受容体のいずれかと結合することができる。好ましくは、これらの化合物は、塩型、塩基型または酸型である。また、好ましくは、リストに示した塩型、塩基型または酸型は、典型的な例であり、そのため、いかなる塩型、塩基型、酸型化合物であってもよい。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
本発明の他の態様は、シグマ受容体と結合しえるＢＤ‐１０６３およびその誘導体に関し、その用途は、機械誘発性異痛の治療に対する薬品を製造することにある。
【００１８】
ＢＤ‐１０６３および構造が関連する化合物（これらのたいていは、一般式ＩＢで表される）の合成は、詳細には、ここに、参考文献として提示したＣｏｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６（１６）：２３１１‐２３２０（スキーム１の化合物４；ｐ．２３１２）に記載されている。従って、この発明において、その用途が請求項に含まれている化合物の合成は、公知であり、必要に応じて、類似の既知の情報を参照することで、この化合物は当業者に利用可能である。
【００１９】
一般式ＩＢに従った化合物は、上述の定義に従って、シグマ試薬として用いられる。それゆえ、本発明の他の態様は、一般式ＩＢの化合物の使用である。
【００２０】
【化１】
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【００２１】
ここで、機械誘発性異痛を治療する薬品の生産において、Ｒ１は、Ｃ１‐６‐アルキルであり、該アルキルは、飽和または不飽和であり、置換または非置換であり、分岐または非分岐であってよい。Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立し、水素原子；Ｃ１‐６‐アルキルであり、該アルキルは、飽和または不飽和であり、置換または非置換であり、分岐または非分岐であってよい；ハロゲン原子、Ｏ‐Ｃ１‐６‐アルキル、該アルキルは、飽和または不飽和で、置換または非置換で、分岐または非分岐であってよい；から選択される少なくとも１種である。
【００２２】
本発明の好ましい態様では、使用される化合物は、一般式ＩＢで表され、ここで、Ｒ１は、飽和または不飽和であってもよく、分岐または非分岐であってよく、非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨで置換されていてもよい。
【００２３】
本発明の好ましい態様では、使用される化合物は、一般式ＩＢに従った化合物である。ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立し、水素原子；Ｃ１‐Ｃ６アルキルであり、該アルキルは飽和または不飽和で、分岐または非分岐、非置換またはＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨで置換されている；ハロゲン；Ｏ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル基、飽和または不飽和で、分岐または非分岐、非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨで置換されているアルキル基から選択される。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、使用される化合物は、一般式ＩＢに従った化合物である。ここで、Ｒ１は、Ｃ１‐４‐アルキル基、飽和または不飽和であってもよく、置換または非置換であってもよく、分岐または非分岐であってもよい。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１‐４‐アルキル、飽和または不飽和であってもよく、置換または非置換であってもよく、分岐または非分岐であってもよい。より好ましくは、Ｒ１は、飽和または不飽和であってよく、分岐または非分岐であってよく、たとえば、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９である。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態では、使用される化合物は一般式ＩＢに従った化合物である。ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１‐４‐アルキル、該アルキルは、飽和または不飽和であってもよく、置換または非置換であってもよく、分岐または非分岐であってもよい；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；Ｏ‐Ｃ１‐４‐アルキル、該アルキルは、飽和または不飽和であってもよく、置換または非置換であってもよく、分岐または非分岐であってもよい；から選択される。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｈ；ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１‐４‐アルキル、該アルキルは飽和、置換または非置換、分岐または非分岐；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；Ｏ‐Ｃ１‐４‐アルキル、該アルキルは飽和で、置換または非置換、分岐または非分岐であってよい；から選択される。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態では、使用される化合物は、一般式ＩＢに従う。ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ‐ＣＨ３、Ｏ‐Ｃ２Ｈ５、Ｏ‐Ｃ３Ｈ７、Ｏ‐Ｃ４Ｈ９；から選択される。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３から選択される。
【００２７】
ここで、また、Ｒ２およびＲ３は、フェニル環の３´および４´の位置に結合していることが好ましい。
【００２８】
本発明のさらに好ましい実施形態では、一般式ＩＢに従った使用される化合物は、1-（３、４‐ジクロロフェナチル）‐４‐メチルピペラジン、適宜、ラセミ体、特に、エナンチオマーまたはジアステレオマー、または、立体異性体の混合物、を最適な比で混合している。特に、生理的に許容な塩または、溶媒和物、特に、水和物であることが好ましい。
【００２９】
特に言及しない限り、本発明の化合物は、単に１つ以上の放射性同位体原子である点が異なる放射性同位体化合物を含む意味である。たとえば、水素原子が重水素または三重水素に置換され、または、炭素原子が、１３Ｃまたは１４Ｃに置換され、窒素原子が１５Ｎに置換されていることを除いて、示した構造を有する化合物は、本発明の範囲である。
【００３０】
本発明の他の態様は、機械誘発性異痛の治療薬の製造に用いられ、シグマ受容体に結合し得る化合物であるＢＤ‐１０４７に関する。
【００３１】
ＢＤ‐１０４７（Ｎ1‐（３、４-ジクロロフェニル）‐Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２‐トリメチルエタン‐1Ｉ2‐ジアミン／Ｎ‐[２‐(３、４‐ジクロロフェニル)エチル]‐Ｎ‐メチル‐2‐（ジメチルアミノ）‐エチルアミン）は、ＢＤ‐１０６３のように、商業上有用であり、そして、また、一般的な、化合物シグマ受容体試薬として、（シグマ‐１に対してＫｉ＝０．９ｎＭ）ＵＳ２００３／０１７１３４７Ａ１に従うように、ＢＤ‐１０４７は、結合を示さないか、わずかな結合を他の関連のある受容体の選択について（7ページ、表２および／または８ページ、表３）を示す。
【００３２】
本発明の他の態様は、神経性の痛みに関する治療薬の製造に用いられる、ＢＤ‐１０４７および／または上記の定義のように一般式ＩＢで示される化合物の使用である。
【００３３】
本発明において、アルキルおよびシクロアルキルラジカルは、飽和および不飽和（芳香族ではない）を意味すると理解され、分岐または非分岐および環式炭化水素（非置換またはモノまたは多置換であると理解される。これらのラジカルにおいて、Ｃ１‐２‐アルキルとは、Ｃ１‐またはＣ２‐アルキルを示し、Ｃ１‐３‐アルキルは、Ｃ１‐、Ｃ２‐またはＣ３‐アルキルを示し、Ｃ１‐４‐アルキルは、Ｃ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐またはＣ４‐アルキルを示し、Ｃ１‐５‐アルキルは、Ｃ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐またはＣ５‐アルキルを示し、Ｃ１‐６‐アルキルは、Ｃ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐またはＣ６‐アルキルを示し、Ｃ１‐７‐アルキルは、Ｃ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐またはＣ７‐アルキルを示し、Ｃ１‐８‐アルキルは、Ｃ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐、Ｃ７‐またはＣ８‐アルキルを示し、Ｃ１‐１０‐アルキルは、Ｃ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐、Ｃ７‐、Ｃ８‐、Ｃ９‐またはＣ１０‐アルキルを示し、および、Ｃ１‐１８‐アルキルは、Ｃ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐、Ｃ７‐、Ｃ８‐、Ｃ９‐、Ｃ１０‐、Ｃ１１‐、Ｃ１２‐、Ｃ１３‐、Ｃ１４‐、Ｃ１５‐、Ｃ１６‐、Ｃ１７‐またはＣ１８‐アルキルを示す。さらに、Ｃ３‐４‐シクロアルキルは、Ｃ３‐またはＣ４‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐５‐シクロアルキルＣ３‐、Ｃ４‐またはＣ５‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐６‐シクロアルキルＣ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐またはＣ６‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐７‐シクロアルキルＣ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐またはＣ７‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐８‐シクロアルキルＣ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐、Ｃ７‐またはＣ８‐シクロアルキルを表し、Ｃ４‐５‐シクロアルキルは、Ｃ４‐またはＣ５‐シクロアルキルを表し、Ｃ４−６‐シクロアルキルは、Ｃ４‐、Ｃ５‐またはＣ６‐シクロアルキルを表し、Ｃ４−７‐シクロアルキルは、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐またはＣ７‐シクロアルキルを表し、Ｃ５‐６‐シクロアルキルは、Ｃ５‐またはＣ６‐シクロアルキルを表し、Ｃ５−７‐シクロアルキルは、Ｃ５‐、Ｃ６‐またはＣ７‐シクロアルキルを表す。シクロアルキルに関しては、この文言は、または、飽和シクロアルキル、１つまたは２つの炭素原子がＳ、ＮまたはＯなどのヘテロ原子に置換されている飽和シクロアルキルを含む。しかしながら、モノ、または多価不飽和、好ましくは、単不飽和の環中にヘテロ原子がないシクロアルキルは、また、シクロアルキルが芳香族性を有さない限り、特別にシクロアルキルに分類される。アルキルまたはシクロアルキルは、ラジカルは、好ましくは、メチル、エチル、ビニル（エチル）、プロピル、アリール（２‐プロペニル）、１‐プロピニル、メチルエチル、ブチル、１‐メチルプロピル、２‐メチルプロピル、１、１‐ジメチルエチル、ペンチル、１、１‐ジメチルプロピル、１、２‐ジメチルプロピル、２、２‐ジメチルプロピル、ヘキシル、１‐メチルペンチル、シクロプロピル、２‐メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および／またはアダマンチル、（ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨで置換されていてもよい）、ピラゾリノン、オキソピラゾリノン、［１、４］‐ジオキサンまたはジオキソランである。
【００３４】
本発明に係る明細書において、アルキル基またはシクロアルキル基に関して、特に他に定義しない以外、置換しているとは、少なくとも１つの水素ラジカルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨにより置換されていることを意味する。「多置換」ラジカルとは、置換が同原子または異原子上で、同一または異なる置換基により置換されていることをいう。たとえば、ＣＦ３のように、同じ炭素原子が３つ置換されている場合や、また、‐ＣＨ(ＯＨ)‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨＣＩ２のように、異なる場所で置換されている場合を例示できる。ここで、特に好ましい置換は、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。シクロアルキルに関しては、ＯＣ１‐３‐アルキル、またはＣ１‐３‐アルキル（それぞれ、モノまたは多置換または非置換）特に、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、ｉ‐プロピル基、ＣＦ３、メトキシ、エトキシにより水素ラジカルが置換されていることが好ましい。
【００３５】
本発明のより好ましい実施形態では、一般式ＩＢの化合物に従えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、少なくとも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨで置換されている。
【００３６】
本発明において、（ＣＨ２）３‐６は、ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐および‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２-ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐と、（ＣＨ２）１‐４は、‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐および‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐と、（ＣＨ２）４‐５は、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐および‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐を意味すると理解されている。
【００３７】
本発明において、アリールラジカルは、ヘテロ原子を環中には有さない少なくとも芳香環を有する環式化合物を意味すると理解されている。例としては、フェニル、ナフチル、フルオランチル、フルオレニル、テトラリニルまたはインダニル、特に、９Ｈ‐フルオレニルまたはアントラセニルラジカルが好ましい。これらは非置換、モノ置換または多置換であってもよい。
【００３８】
さらに、本発明に全体において、ヘテロアリールラジカルは、ヘテロ複素環システム（少なくとも一つの非飽和環を有し、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１つ以上を含み、モノまたは多置換であってもよいを意味すると理解される。ヘテロアリールグループに含まれる具体例としては、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリイミド、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ‐１、２、５‐チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、およびキナゾリンを挙げることができる。
【００３９】
さらに、本発明の全体において、アリールおよびヘテロアリールに関連して、アリールまたはヘテロアリールが置換されているとは、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、Ｃ１‐６‐アルキル（飽和）、Ｃ１‐６‐アルコキシ、Ｃ３‐８‐シクロアルコキシ、Ｃ３‐８‐シクロアルキルまたはＣ２‐６‐アルキレンによって置換されていることをいう。
【００４０】
本発明において「塩」とは、種々の形の活性のある化合物をいう。イオン状態と想定されるか、または帯電し、カウンターイオン（カチオンまたはアニオン）と結合している、または溶解していること、と理解される。また、ここでは、活性な化合物と他の分子およびイオンとの複合物とは、特に、イオン結合を介した複合物と理解されている。
【００４１】
「生理的に許容な塩」は、特に、本発明においては、生理的に許容な酸のいずれかで形成された塩（上述で定義したように）と理解される。つまり、特別に活性な化合物と、特に、人間または哺乳動物に対して使用されたときに、生理的に許容な無機酸または有機酸または少なくとも一つのカチオン、好ましくは、無機カチオンとの塩である。生理的に許容される特別な酸の塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸の塩、臭化水素酸塩、一臭化水素酸塩、一塩酸または塩酸塩、メチオキシド、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸蓚酸、琥珀酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、馬尿酸、ピクリン酸および／またはアスパラギン酸の塩が挙げられる。特定の塩基の生理的に許容された塩としては、アルカリ金属とアルカリ土類金属とＮＨ４の塩を例示できる。
【００４２】
本発明における「溶媒和する」とは、本発明による活性な化合物のいかなる形も含む意味であると理解される。このとき、化合物は、非共有結合を介して、他の分子（たいていは極性溶媒である）と結合している、特に、水和物およびメタノラートなどのアルコラートを例示できる。
【００４３】
ＩＡＳＰによると、「異痛症」とは、「通常、痛みを引き起こさない刺激による痛み」と定義されている（ＩＡＳＰ、慢性痛の分類、第２版（ＩＡＳＰ出版（２００２）、２１０））。異痛症の兆候は、おそらく、神経因性疼痛の兆候として関連しているが、機械的誘発性異痛が、神経性痛より広い領域で生じたからといって、神経性痛が異痛症の兆候と無関係であるとは必ずしもいうことはできない。
【００４４】
機械誘発性異痛は、痛みが温度的刺激（例えば、熱）から来る熱的異痛に対して、機械的な刺激がもたらす痛み系のことをいう。
【００４５】
ＩＡＳＰによると、「神経因性疼痛」は、「神経系の一次病巣か機能不全によって起こされるか、または引き起こされた痛み」（ＩＡＳＰ、慢性痛の分類、第２版（ＩＡＳＰ出版（２００２）、２１０））と定義される。この定義の下で、この発明を含む目的か同義であるとして扱われるのが、ＩＡＳＰによって「周囲の、または、中央の神経系の一次病巣、機能不全または一時的な摂動によって起こされるか、または引き起こされた痛み」と定義される「神経性の痛み」である。
【００４６】
ＩＡＳＰは「異痛症」と、「痛覚過敏症」および「痛覚過敏」との差異を、以下に記している（ＩＡＳＰ、慢性痛の分類、第２版（ＩＡＳＰ出版（２００２）、２１２）。
【００４７】
【表２】
2008507489.tif 000010
【００４８】
本発明の他の好ましい態様では、機械誘発性異痛は、中心性疼痛に由来している。
【００４９】
本発明の他の好ましい態様では、機械誘発性異痛は、末梢性疼痛に由来している。
【００５０】
本発明の他の好ましい態様では、機械誘発性異痛は、神経性痛に由来している。
【００５１】
本発明の非常に好ましい態様では、シグマ受容体との結合に使用される化合物は、アンタゴニストとしてシグマ受容体に作用している。
【００５２】
本発明の非常に好ましい態様では、シグマ受容体との結合に使用される化合物は、逆アゴニストとしてシグマ受容体に作用している。
【００５３】
本発明の非常に好ましい態様では、シグマ受容体との結合に使用される化合物は、部分アンタゴニストとしてシグマ受容体に作用している。
【００５４】
本発明の別の可能な態様では、シグマ受容体との結合に使用された化合物は、アゴニストとしてシグマ受容体に作用している。
【００５５】
本発明の他の態様では、シグマ受容体との結合に使用された化合物は、混合アゴニスト／アンタゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニストとしてシグマ受容体に作用している。
【００５６】
本発明の他の態様において、シグマ受容体、「シグマ受容体と結合し得る化合物」は、シグマ‐１受容体である。本態様において、使用されている「シグマ受容体に結合し得る化合物」は、ＩＣ５０値≦５０００ｎＭであり、より好ましくは、≦１０００ｎＭであり、さらに好ましくは、≦５００ｎＭであると定義される。さらに好ましくは、ＩＣ５０値≦２５０ｎＭ、さらに好ましくは、ＩＣ５０値≦１００ｎＭ、もっとも好ましいのは、ＩＣ５０値≦５０ｎＭである。さらに、本願で使用されている「シグマ受容体に結合し得る化合物」という文言は、特定のシグマ受容体に対して１０ｍＭ放射性リガンド（例えば、好ましくは（１Ｈ-ペンタゾシン）を使用したときに、少なくとも５０％の置換を有すると定義される。ここで、シグマ受容体は、亜類型であってもよい。
【００５７】
本発明の他の好ましい態様では、上述で定義したように、シグマ受容体に結合する化合物は、ＩＣ５０値≦１０００ｎＭである。
【００５８】
本発明の他の好ましい態様では、上述で定義したように、シグマ受容体に結合する化合物は、ＩＣ５０値≦５００ｎＭである。
【００５９】
本発明の他の好ましい態様では、上述で定義したように、シグマ受容体に結合する化合物は、ＩＣ５０値≦２５０ｎＭである。
【００６０】
本発明の他の好ましい態様では、上述で定義したように、シグマ受容体に結合する化合物は、ＩＣ５０値≦１００ｎＭである。
【００６１】
本発明の他の好ましい態様では、上述で定義したように、シグマ受容体に結合する化合物は、ＩＣ５０値≦５０ｎＭである。
【００６２】
より好ましくは、「特異なシグマ受容体に対する化合物」は、ＩＣ５０値≦１００ｎＭであって、上述で定義したように、「シグマ受容体に付く化合物」である。
【００６３】
本発明の非常に好ましい態様では、上述の定義によるシグマ受容体と結合し得る化合物は、シグマ‐１受容体亜類型と結合しえる。
【００６４】
本発明の可能な他の態様では、上述の定義によるシグマ受容体と結合し得る化合物は、シグマ‐２受容体亜類型と結合しえる。
【００６５】
人間の治療学では、投与量の管理は、投与経路にあまり依存することなく、シグマ化合物が知られている治療学であるため、投与量の管理もまた公知である。
【００６６】
人間や動物への日々の投与量は、それぞれの種が有する年齢、性別、体重などの基本的な性質および病気の度合いなど、他の要素によって異なりえる。人間への日々の投与量は、好ましくは、１〜２０００ｍｇ／日、より好ましくは、１〜１５００ｍｇ／日、さらに好ましくは、１〜１０００ｍｇ／日であり、これらの、数回に分けて投与されることが好ましい。
【００６７】
本発明に従ういずれの薬剤は、少なくとも１つの補助物物質的および／または、添加物のような有効成分を必要に応じて含むことができる。
【００６８】
補助および／または添加物質は、保存剤、乳化剤および／または非経口用途のためのキャリアから具体的に選択することができる。これらの補助および／または添加物の選択およびそれらの量は、いかなる調剤が適用されているかによる。ここでは、特に、静脈注射、皮下、または筋肉への処方が例に含まれるが、いずれの投与経路に対しても使用することができる。
【００６９】
好ましい、薬剤の投与経路は、筋肉注射、静脈注射、皮下注射、舌下であり、傷当て、皮膚、経口摂取、注入可能浸透性のポンプ、コラーゲン移植、エアゾールまたは座薬を通したパッチを含む。
【００７０】
また、この発明には、特に、機械誘発性異痛を受けている患者または人間を含む哺乳動物を対象とし、シグマ受容体に結合し得る化合物を使用することにより、処置する方法が含まれる。
【００７１】
［実施例］
実施例１：フォンフレイ‐モデル
（モデルについて）
・カプサイシンを実験動物に注射することで、異痛症による激しい痛みを引き起こす。
・カプサイシンが引き起こす痛みおよび異痛症に含まれるメカニズムは、比較的知られている。（主に、末梢の痛覚の活性化および脊髄神経細胞の増感）
（仮説）
・カプサイシンが引き起こす異痛は、脊髄における刺激性のアミノ酸（ＥＡ）を含むいくつかの物質の解放によるものと仮説されている。シグマ試薬がＥＡの効果を調節することで、カプサイシンが引き起こす異痛を和らげる。
【００７２】
図１）は、フォンフレイフィラメントによる全ての試験のテストプロトコルを示す。図１）に従うと、慣化マウスは、まず、試験的化合物で処理される（もしくは、調節されない）その後、カプサイシン（１％ＤＭＳＯ）を、その手足において痛みを発達させるように、手足に注射する。その後、注射された手足は、機械的刺激を受け、手足が引っ込めるまでに潜伏時間を測定した。
【００７３】
実施例２：フォンフレイモデルにおけるＮＥ‐１００の効果
ＮＥ‐１００は、シグマ受容体、特にシグマ‐１（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９９、４２（１９）：３９６５）と高い親和性を有するとして知られている化合物である。この薬理学的なテストは、異痛のモデルである、実施例１で述べたフォンフレイモデルにおけるシグマ受容体抑制剤であるＮＥ‐１００の効果を示す。
【００７４】
図２ａ）に示すようにカプサイシンが引き起こす鎮痛作用は、ＮＥ‐１００の治療における投与量への依存性を有する
図２ｂ）に示すように、ＮＥ‐１００での治療は、一般的な痛みではなく、特にイ通商または機械誘発性異痛に効果的である。このことは、フォンフレイフィラメントの力、典型的な異痛症の範囲である０．５ｇと、明確に一般的な痛みの領域である４ｇとに依存して異なる効果を示したことからわかった。
【００７５】
さらに、図２ｃ）に示すように、ＮＥ‐１００での治療の効果は、ＮＥ‐１００の効果と対抗するシグマ受容体アゴニストとして知られているＰＲＥ‐０８４のように、シグマ阻止因子活性と関連していることが示されている。
【００７６】
実施例３：フォンフレイモデルにおけるシグマ受容体に対するアンチセンスＯＤＮの効果
公知であるシグマ‐１受容体に対するアンチセンスＯＤＮ（Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３３１：Ｒ５‐Ｒ６およびＵｅｄａｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９８、７０３‐７１０）を合成した。そして、図３ａに示すプロトコルに従って、連続した４日間のｉ．ｃ．ｖ．の後、ウォッシュアウト期間でフォンフレイテストを実施例１に従って行った。
【００７７】
図３ｂ）からわかるように、両方のアンチセンスＯＤＮは、共に処置後いずれの影響ももたないミスマッチに対して、強い影響をしめした。有効性および投与量の依存は、図３ｃ）に示される。ミスマッチは、如何なる顕著な効果も示さなかった。さらに、図３ｄ）に示されるように、２つの公知のアンチセンスＯＤＮでの処理は、特に、異痛症または機械誘発性異痛に対して効果的であり、一般的な痛みには効果はなかった。このことは、フォンフレイフィラメントの力、典型的な異痛症の範囲である０．５ｇと、明確に一般的な痛みの領域である４ｇとに依存して異なる効果を示したことからわかった。
【００７８】
実施例４：ノックアウトマウスのフォンフレイモデルの効果
シグマ受容体が欠如したノックアウトマウスを国際公開公報ＷＯ２００４／５２０９２号に従って準備し、野生型マウスと対比して実験を行った。フォンフレイモデルにおいて、図４に示すように、シグマ‐１受容体を有していないノックアウトマウスはもはや異痛に対して敏感ではなかった。このことは、異痛症におけるシグマ受容体の役割の真実をはっきりと示し、異痛症において、シグマ受容体と結合しえる全ての化合物の役割を明確にしている。
【００７９】
実施例５：フォンフレイモデル（機械誘発性異痛）における、坐骨神経を損傷したマウスのＢＤ‐１０６３の効果
（外科処置）
部分的な坐骨神経ライゲーションモデルを、神経性疼痛（ＭａｌｍｂｅｒｇおよびＢａｓｂａｕｍ、Ｐａｉｎ  ７６：２１５‐２２２、１９９８）を誘引するために使用した。このモデルは、中間から高いレベルの坐骨神経損傷から成る。簡潔には、マウスは、ハロセン（誘導：３％；外科：１％）によって麻酔をかけられ、そして、右足の大腿中央部のレベルの一般的な坐骨神経を露出した。対照動物（偽手術されたマウス）では、坐骨神経がライゲートされなかったこと（コントロール）以外は、同じ解剖が右の足に施された。そのときに、測定された痛みの感度を上述のように、フォンフレイフィラメント刺激へのマウスの足退出応答を測定することによって定量化した。０日目に動物は手術を受け、手術の１１日後に、ＢＤ‐１０６３を一方のグループの皮下に注入した。機械的な刺激への応答は、フォンフレイモデルにより測定された。他方の被処理にグループ（手術前）は、基準を決定するために測定された。
［図面］
図１は、実施例１に関し、フォンフレイフィラメントによる全試験のプロトコルを示す。
【００８０】
図２（ａ）〜図２（ｃ）は、実施例２に関し、異痛症、特に機械誘発性異痛における、特有なシグマ受容体抑制因子であるＮＥ‐１００（ＩＣ５０＝１．３ｎＭ；ＪＭｅｄＣｈｅｍ１９９９，４２（１９）：３９６５）の効果を示す。
【００８１】
図２ａ）は、カプサイシンが誘発する異痛症を鎮痛時のＮＥ‐１００よる処置の投薬（服用）に対する依存性を示す。
【００８２】
図２ｂ）は、ＮＥ−１００による処置が、一般的な痛みではなく、特に、機械誘発性異痛に対して特有の効果があることを示す。このことは、フォン‐フレイフィラメントの力、具体的には、異痛の範囲として典型的である０．５ｇおよび明確に一般的な痛みの範囲である４ｇ、に依存して異なる効果を示していることからわかる。Ａ：溶媒、Ｂ：ＮＥ‐１００［６４ｍｇ／Ｋｇ］。
【００８３】
図２ｃ）は、ＰＲＥ‐０８４がシグマ受容体アゴニストとして知られているように、ＮＥ‐１００の処理の効果が確かにそのシグマ抑制因子活性と相関があることを証明する。
【００８４】
図３ａ）からｄ）は、実施例３に関し、シグマ（１）受容体に対するアンチセンスＯＤＮの効果を示す。
【００８５】
図３ａ）は、フォンフレイフィラメントによるＯＤＮ実験のテストプロトコルを示す。
【００８６】
図３ｂ）は、アンチセンスＯＤＮによる治療効果における、ウォッシュアウト時間の影響を示す。アンチセンスＯＤＮとして、ＫＩＮＧ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｅｕｒ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３３１：Ｒ５‐Ｒ６およびＵｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９８、７０３‐７１０による２つの公知のアンチセンスＯＤＮを使用し、フォンフレイにおいて、高く顕著な効果があったことを証明している。７日後は、アンチセンスＯＤＮから想到されるように効果は消滅していた。ミスマッチはいかなる顕著な効果も有していなかった。Ａ：生理食塩水２μｌ/マウス、Ｂ：ＯＤＮＫＩＮＧ１０μｇ/マウス、Ｃ：ＯＤＮＵＥＤＡ１０μｇ/マウス、Ｄ：ミスマッチＵＥＤＡ１０μｇ／マウス。
【００８７】
図３ｃ）は、２つの公知のアンチセンスＯＤＮ（Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３１：Ｒ５‐Ｒ６  および  Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９８、７０３‐７１０による）に対するフォンフレイフィラメントによる試験での有効性および投与依存性を示す。ミスマッチは、いかなる重大な効果も有していなかった。Ａ：ＯＤＮ  ＵＥＤＡ、Ｂ：ミスマッチＵＥＤＡ、Ｃ；ＯＤＮＫＩＮＧ、Ｄ：ミスマッチＫＩＮＧ。
【００８８】
図３ｄ）は、２つの知られているアンチセンスＯＤＮによる治療が、一般的な痛みではなく、特に機械誘発性異痛に対して効果的であることを明確に示している。このことは、フォンフレイフィラメントの力、具体的には、異痛の範囲として典型的である０．５ｇおよび明確に一般的な痛みの範囲である４ｇ、に依存して異なる効果を示していることからわかる。Ａ：生理食塩水２μｌ／マウス、Ｂ：ＯＤＮＫＩＮＧ１０μg/マウス、Ｃ：ミスマッチＫＩＮＧ１０μｇ/マウス、Ｄ：ＯＤＮＵＥＤＡ１０μｇ/マウス、Ｅ：ミスマッチＵＥＤＡ１０μｇ／マウス。
【００８９】
図４）は、実施例４に関し、ノックアウトマウスがシグマ（１）受容体を有していないノックアウトマウス（「突然変異体」と称する。）が、カプサイシンが影響を与える如何なる異痛症にも敏感ではなく、野生型と比較して投薬とは関係ないことを示している。このことは、異痛症におけるシグマ受容体の役割の実体を示し、異痛症におけるシグマ受容体に結合する化合物の全ての役割を明確に示している。Ａ：野生型マウス、Ｂ：ノックアウトマウス。
【００９０】
図５）は、実施例５に関し、坐骨神経を損傷させられたマウスにおけるフォンフレイモデル（機械誘発性異痛）での、公知のアンタゴニスト、ＢＤ‐１０６３（ＩＣ５０＝３０ｎＭシグマ‐１／８００ｎＭシグマ‐２）の効果を示す。Ａ：基準:０日目外科手術前；Ｂ：１１日目における坐骨神経損傷による異痛効果；Ｃ：１１日＝ＢＤ‐１０６３（６０ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与。固有のシグマ受容体アンタゴニストであるＢＤ‐１０６３が、坐骨神経損傷を負わされたマウスにおいて機械誘発性異痛を中和していることがわかる。また、機械誘発性異痛は、シグマ‐１受容体に関連していることが明確に示された。異型接合型のマウスは、単に機械誘発性異痛に対する応答が半分であった。ノックアウトマウスは、機械誘発性異痛を示さなかった。
【００９１】
図６）は、実施例５に関し、偽手術のマウスにおけるフォンフレイモデル（機械誘発性異痛）での、知られているアンタゴニストＢＤ‐１０６３の効果を示す。Ａ：０日目＝基準；（坐骨神経外科処置前）；Ｂ：坐骨神経損傷手術の影響；Ｃ：１１日目であり、ＢＤ‐１０６３（６０ｍｇ／ｋｇ）を投与した段階である。この対照実験は、図５でのシグマ特異性を明確にした。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】図１は、実施例１に関し、フォンフレイフィラメントによる全試験のプロトコルを示す。
【図２ａ】実施例２に関し、異痛症、特に機械誘発性異痛における特有なシグマ受容体抑制因子であるＮＥ−１００（ＩＣ５０＝１．３ｎＭ；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ１９９９，４２（１９）：３９６５）の効果を示す。
【図２ｂ】実施例２に関し、異痛症、特に機械誘発性異痛における特有なシグマ受容体抑制因子であるＮＥ−１００（ＩＣ５０＝１．３ｎＭ；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ１９９９，４２（１９）：３９６５）の効果を示す。
【図２ｃ】実施例２に関し、異痛症、特に機械誘発性異痛における特有なシグマ受容体抑制因子であるＮＥ−１００（ＩＣ５０＝１．３ｎＭ；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ１９９９，４２（１９）：３９６５）の効果を示す。
【図３ａ】実施例３に関し、シグマ（１）受容体に対するアンチセンスＯＤＮの効果を示す。
【図３ｂ】実施例３に関し、シグマ（１）受容体に対するアンチセンスＯＤＮの効果を示す。
【図３ｃ】実施例３に関し、シグマ（１）受容体に対するアンチセンスＯＤＮの効果を示す。
【図３ｄ】実施例３に関し、シグマ（１）受容体に対するアンチセンスＯＤＮの効果を示す。
【図４】図４は、実施例４に関する。
【図５】図５は、実施例５に関し、坐骨神経を損傷させられたマウスにおけるフォンフレイモデル（機械誘発性異痛）での、公知のアンタゴニスト、ＢＤ‐１０６３（ＩＣ５０＝３０ｎＭシグマ‐１／８００ｎＭシグマ‐２）の効果を示す。
【図６】図６は、実施例５に関し、偽手術のマウスにおけるフォンフレイモデル（機械誘発性異痛）での、公知のアンタゴニストＢＤ‐１０６３の効果を示す。
【図１】
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【図２ａ】
2008507489.tif 000019
【図２ｂ】
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【図２ｃ】
2008507489.tif 000021
【図３ａ】
2008507489.tif 000022
【図３ｂ】
2008507489.tif 000023
【図３ｃ】
2008507489.tif 000024
【図３ｄ】
2008507489.tif 000025
【図４】
2008507489.tif 000026
【図５】
2008507489.tif 000027
【図６】
2008507489.tif 000028
【国際調査報告】
2008507489.tif 000029
2008507489.tif 000030
2008507489.tif 000031