(57)【要約】  ＣＣＲ２受容体の強力なアンタゴニストとして作用する化合物を提供する。動物試験は、これらの化合物がＣＣＲ２の特徴的疾患である炎症を治療するために有用であることを実証した。当該化合物は一般にアリールスルホンアミド誘導体であり、ＣＣＲ２を介した疾患の治療のための医薬的組成物、方法において、そしてＣＣＲ２アンタゴニストの同定に関するアッセイにおけるコントロールとして有用である。
2008526996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008526996.tif 000304
[式中
Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
Ｒ１は、水素、置換されていないＣ１アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ３−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される；
Ｙ１は、−ＣＲ２ａ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択され；
Ｙ２は、−ＣＲ２ｂ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択され；
Ｙ３は、−ＣＲ２ｃ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ５はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい；
Ｙ４は、−Ｎ−および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択される；
Ｌは、１つの結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から成る群より選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれらの結合する炭素原子と共に、置換されたもしくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない３から１０員複素環式環を形成してもよく；
Ｒ９は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、および置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニルから成る群より選択され；
−ＮＲ１０Ｒ１１のＲ１０およびＲ１１は窒素と共に、置換されたもしくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、および置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニルから成る群より選択され；
Ｒ１２は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、および−ＮＲ１３Ｒ１４から成る群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない４、５、６、または７員ヘテロシクリルを形成してもよい、ただし式ＣＣの化合物：
【化２】
2008526996.tif 000305
は除外され、
式中
Ｘ１４は、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−（フェニル）から成る群より選択される;
Ｒ６５は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−４アルキル、置換されたまたは置換されていない−ＳＯ２（フェニル）から成る群より選択される；そして
Ｒ６０は、−ＮＲ６１ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６２、−ＮＲ６１ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６３Ｒ６４、−ＮＲ６１ＣＨ２ＣＨ２ＳＲ６２、
【化３】
2008526996.tif 000306
から成る群より選択され；
式中Ｒ６１は、水素、および置換されたまたは置換されていないフェニルから成る群より選択され；
Ｒ６２は、置換されたまたは置換されていないフェニル、および置換されたまたは置換されていないＣ１−４アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ６３およびＲ６４は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないフェニル、置換されたまたは置換されていない−ＳＯ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３から成る群より選択される。]
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化４】
2008526996.tif 000307
[Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＯ２、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、またはＲ１５およびＲ１７はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。]
またはその塩により表される、請求項1の化合物。
【請求項３】
式（ＣＬＩ）：
【化５】
2008526996.tif 000308
[式中
Ｘｂは、−ＯＲ２４ａ、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２４ａは、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される；そして
Ｙｂは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ａ、−ＣＯ２Ｒ２７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２８ａ、−ＯＲ２７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２８ａ、−ＳＲ２７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２７ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７ａＲ２８ａ、−ＮＯ２、−ＮＲ２７ａＲ２８ａ、−ＮＲ２７ａＣ（Ｏ）Ｒ２８ａ、−ＮＲ２７ａＣ（Ｏ）２Ｒ２８ａ、−ＮＲ２７ａＳ（Ｏ）２Ｒ２８ａ、−ＮＲ２７ａＣ（Ｏ）ＮＲ２８ａＲ２９ａ、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２-８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ２７ａ、Ｒ２８ａ、およびＲ２９ａは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
Ｒ２７ａおよびＲ２８ａ、Ｒ２８ａおよびＲ２９ａ、またはＲ２７ａおよびＲ２９ａはそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
Ｚｂは、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択される。]
またはその塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＣＬＩＩ）：
【化６】
2008526996.tif 000309
[式中
Ｘｂは、−ＯＲ２４ａ、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２４ａは、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される；そして
Ｚｂは−ＯＲ３０ａであり；
Ｒ３０ａは、水素、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択される。]
またはその塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＣＬＩＩＩ）：
【化７】
2008526996.tif 000310
[式中
Ｘｂは、−ＯＲ２４ａ、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２４ａは、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される；そして
Ｚｂはハロゲンである。]
またはその塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬的に受容可能な担体、および請求項１に記載の化合物を包含する組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2008526996.tif 000311
[式中
Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
Ｒ１は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される；
Ｙ１は、−ＣＲ２ａ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択され；
Ｙ２は、−ＣＲ２ｂ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択され；
Ｙ３は、−ＣＲ２ｃ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ５はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい；
Ｙ４は、−Ｎ−および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択される；
Ｌは、１つの結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から成る群より選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれらの結合する炭素原子と共に、置換されたもしくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない３から１０員複素環式環を形成してもよく；
Ｒ９は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、および置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニルから成る群より選択され；
−ＮＲ１０Ｒ１１のＲ１０およびＲ１１は窒素と共に、置換されたもしくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、および置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニルから成る群より選択され；
Ｒ１２は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、および−ＮＲ１３Ｒ１４から成る群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない４、５、６、または７員ヘテロシクリルを形成してもよい。]
の化合物またはその塩の有効量を被験者に投与することを包含する、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療するための方法。
【請求項８】
ＣＣＲ２を介した状態または疾患がアテローム硬化症である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＣＣＲ２を介した状態または疾患が再狭窄である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＣＲ２を介した状態または疾患が多発性硬化症である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＣＲ２を介した状態または疾患が、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、および糖尿病から成る群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
ＣＣＲ２を介した状態または疾患が、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、および特発性肺炎症候群から成る群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
ＣＣＲ２を介した状態または疾患が肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、および癌から成る群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
ＣＣＲ２を介した状態または疾患がニューロパチ−の疼痛である、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
投与が、経口、非経口、経直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所による、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
化合物を抗炎症薬または鎮痛薬と組み合わせて投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
抗炎症薬または鎮痛薬を投与することをさらに包含する、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
ＣＣＲ２を調節する量の請求項１に記載の化合物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるＣＣＲ２機能を調節する方法。
【請求項１９】
ＣＣＲ９を調節する量の請求項１に記載の化合物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるＣＣＲ９機能を調節する方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１に記載の化合物を被験者に投与することを包含する、ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
[0001]本出願は、２００５年１月１４日に提出された米国仮特許出願第６０/６４４，１０３号、２００５年１２月６日に提出された第６０/７４２，８２１号（“ヘテロアリールスルホンアミドおよびＣＣＲ２”という表題で、代理人(attorney)参照番号１０７０９/８２として提出された）；および２００５年１２月６日に提出された第６０/７５０，９８５号（“ヘテロアリールスルホンアミドおよびＣＣＲ２”という表題で、代理人参照番号１０７０９/８２Ａとして提出された）に対する優先権を主張する。これらの優先権の基づく出願(priority application)の開示をそれらの全内容において本明細書にて援用する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
[0002]本明細書に記載した本発明は、少なくとも部分的にＮＩＨ（Ｕ１９−Ａ１０５６６９０）による資金提供を受けた。政府は本発明におけるある種の権利を有する。
【０００３】
背景
[0003]本発明は、ケモカイン受容体に対する多様なケモカインの結合または機能を阻害する上で有効である化合物、１つもしくはそれより多くのそれら化合物  またはそれらの医薬的に受容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。ケモカイン受容体のアンタゴニストまたは修飾薬として、当該化合物および組成物は、多様な免疫障害の状態および疾患を治療する上での有用性を有する。
【背景技術】
【０００４】
[0004]走化性サイトカインとしても知られているケモカインは、広範な多様な細胞により放出され、そして様々な生物学的活性を有する、一群の低分子量タンパク質である。ケモカインは免疫系の多様なタイプの細胞、例えばマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を誘引し、それらの血液から多様なリンパ組織および非リンパ組織への遊走を引き起こす。ケモカインは炎症性細胞の炎症部位への浸潤を仲介し、多くの炎症性疾患の開始および永続化の原因となる（Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. lmmunol., 6:865 873 (1994)にまとめられている）。
【０００５】
[0005]走化性の刺激に加えて、ケモカインは、細胞の形の変化、顆粒のエキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生理活性脂質（例えばロイコトリエン）の形成、白血球の活性に関連する呼吸性バースト、細胞の増殖、アポトーシスの誘発に対する抵抗性、および血管新生を含む、応答細胞におけるその他の変化を誘発することができる。このようにケモカインは炎症応答の早期の引き金であり、感染または炎症部位への炎症メディエーターの放出、走化性および血管外遊走を引き起こす。サイトカインはまた、重要な生理学的機能、同様に病理学的結果を有する、多数の細胞プロセスの刺激物質でもある。
【０００６】
[0006]ケモカインは、応答細胞により発現されるケモカイン受容体を活性化することにより、それらの効果を及ぼす。ケモカイン受容体は、７回貫通型受容体としても知られているＧタンパク質共役受容体の１つのクラスであり、広範な様々な細胞タイプ、例えば白血球、血管内皮細胞、平滑筋細胞および腫瘍細胞の表面上に見出される。
【０００７】
[0007]ケモカイン受容体ＣＣＲ２は、単球、マクロファージ、Ｂ細胞、活性化Ｔ細胞、樹状細胞、血管内皮細胞、および腫瘍細胞の表面上に見出される。ＣＣＲ２は、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、およびＭＣＰ−４を含むいくつかのケモカインリガンドに関する受容体である。これらの中でＭＣＰ−１は、ＣＣＲ２とのみ相互作用するようであり、他のいかなるケモカイン受容体との相互作用もこれまでのところ同定されていない。
【０００８】
[0008]ＣＣＲ２は炎症の状態の下で、単球、抗原提示細胞（樹状細胞ともいう）およびリンパ球の、多様な組織への遊走を仲介する。ＣＣＲ２は、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、腎線維症、乾癬、移植拒絶、移植片対宿主病、肥満、糖尿病および癌を含む、いくつかの疾患の病変形成に関係づけられている。
【０００９】
[0009]ＣＣＲ２を介した単球の動員は、アテローム硬化症の発生をもたらす最も早期のステップの１つである。ＣＣＲ２は単球により発現され、動脈壁へのこれらの細胞の遊走に必須であり、そして動脈壁ではそのリガンドであるＭＣＰ−１が高度に発現される。アテローム硬化症の実験モデルにおいて、アテローム性プラークの形成は、ＣＣＲ２およびＭＣＰ−１の完全性に依存する。というのはいずれかの遺伝子の欠失はマウスにおいて、そうでない場合には重篤な疾患を発症するアテローム硬化症の減少した病変を結果としてもたらしたからである(Gu et al., Mol. Cell 2:275-81 (1998); Boring et al., Nature 394:894-7 (1998); Boring et al., J. Clin. Invest. 100:2552-61 (1997))。
【００１０】
[0010]多くの炎症疾患に加えて、ニューロパチ−の疼痛は、ＣＣＲ２シグナリングが病原的役割を担うと思われる１つの状態である。ＣＣＲ２の不在は、マウス疼痛モデルにおいて炎症性のおよびニューロパチ−の疼痛を低減することが示され、マクロファージおよびミクログリアの神経組織への動員および活性化が、疼痛の状況において重要な役割を担うことが示唆された(Abbadie et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 100:13 (2003))。この特許に記載したＣＣＲ２の低分子アンタゴニストは、慢性疼痛の治療において有用であると思われる。
【００１１】
[0011]ＣＣＲ２はまた、再狭窄、すなわちバルーン血管形成術後の動脈の再閉鎖にも関係付けられた。動物モデルにおける試験は、再狭窄が、少なくとも一部は単球の動脈傷害部位への浸潤により開始されることを示した。ＣＣＲ２の欠損またはＭＣＰ−１活性の遮断は、細胞の増殖、および動脈壁内側の肥厚を劇的に阻害する(Furukawa et al., Circ. Res. 84:306-14 (1999); Egashira et al., Circ. Res. 90:1167-72 (2002); (Roque et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 22:554-9 (2002); Horvath et al., Circ. Res. 90:488-94 (2002); Egashira et al., FASEB J 14:1974-8 (2000))。
【００１２】
[0012]ＣＣＲ２を介した単球の遊走は、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性脱髄性疾患の病原であると考えられている。ＣＣＲ２およびＭＣＰ−１の発現が、ＭＳ患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中に存在する。ヒトＭＳのマウスモデル、すなわち実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）において、ＣＣＲ２またはＭＣＰ−１の欠損はＥＡＥの発症を予防する(Izikson et al., Clin. Immunol. 103:125-31 (2002); Huang et al., J. Exp. Med. 193:713-26 (2001); Fife et al., J Exp Med 192:899-905 (2000); Karpus et al., J. Leukoc. Biol. 62:681-7 (1997))。
【００１３】
[0013]ＣＣＲ２は、肺への単球およびマクロファージの浸潤に必要である。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者の肺には、増加した数のＣＤ８＋リンパ球、マクロファージ、好酸球、顆粒球が存在する。炎症性細胞の蓄積は、肺の気道の破壊をもたらすリモデリングの応答に関連する。肺線維症のマウスモデルにおいて、ＣＣＲ２の欠損は、炎症および組織の線維化の著名な低減を結果としてもたらした(Zhu et al., Immunol. 168:2953-62 (2002))。
【００１４】
[0014]ＣＣＲ２はまた、重篤な肺の炎症性疾患のもう１つの症状である、特発性肺線維症（ＩＰＦ）において、鍵となる役割を担っているようである。ＩＰＦは、肺の弾性の喪失および肺胞表面面積の喪失を特徴とする肺の瘢痕化であり、ガス交換の機能障害、および肺の機能の重篤な崩壊をもたらす。炎症性細胞の蓄積は、ＩＰＦの鍵となる特色の１つである。ＩＰＦの実験モデルにおいて、ＣＣＲ２の欠損は、肺線維症の有意な防御を結果としてもたらした(Moore et al., J Immunol 167:4368-77 (2001); Gharaee-Kermani et al., Cytokine 24:266-76 (2003))。
【００１５】
[0015]ＣＣＲ２は、特発性肺炎症候群（ＩＰＳ）、ならびに同種間骨髄移植後の主要な合併症のメディエーターであると思われる。ＩＰＳの患者は、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液における上昇したレベルのＭＣＰ−１を有する。ＩＰＳの実験モデルにおいてＭＣＰ−１およびＣＣＲ２のｍＲＮＡの発現は、肺において有意に増加しており、ＣＣＲ２欠損ドナー細胞の移植は、野生型細胞の移植と比較して、ＩＰＳの重症度における有意な低減を結果としてもたらす。さらにＭＣＰ−１の中和は肺の傷害を低減する上で効果的である(Hildebrandt, Duffner et al., Blood 103:2417-26 (2004))。
【００１６】
[0016]ＣＣＲ２はＴ細胞の腸への遊走における役割を担っているようであり、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における病変形成の役割を有すると思われる。潰瘍性大腸炎およびクローン病からなる炎症性腸疾患は、炎症性細胞の蓄積、および腸粘膜組織の破壊に関連する。潰瘍性大腸炎を自然発症するＩＬ−１０ノックアウトマウスにおいて、ＭＣＰ−１およびＣＣＲ２は、疾患の進行に伴って有意にアップレギュレートされるケモカインおよびケモカイン受容体の中の１つである(Scheerens et al., Eur. J. Immunol. 31:1465-74 (2001))。ヒトＩＢＤ患者において、ＭＣＰ−１のレベルは腸組織において有意に増加する(van Deventer, Aliment. Pharmacol. Ther. 11 Suppl 3:116-20; discussion 120-1 (1997); Mazzucchelli et al., J. Pathol. 178:201-6 (1996); Banks et al., J. Pathol. 199:28-35 (2003))。
【００１７】
[0017]ケモカインおよびケモカイン受容体は、腎炎症の間に固有の腎細胞および浸潤する細胞により発現される(Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11:152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med. 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol. 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int. 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol. 266:F926-33 (1994))。ヒトにおいてＣＣＲ２およびリガンドのＭＣＰ−１は、腎線維症において発現されるタンパク質の中の１つであり、間質内へのマクロファージの浸潤の程度に相関する(Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi 81:73-7 (2001); Stephan et al., J. Urol. 167:1497-502 (2002); Amann et al., Diabetes Care 26:2421-5. (2003); Dai et al., Chin. Med. J. (Engl) 114:864-8 (2001))。腎線維症の動物モデルにおいて、ＣＣＲ２およびＭＣＰ−１の遮断は、腎臓の炎症の重症度の著名な低減をもたらす。(Kitagawa et al., Am. J. Pathol. 165:237-46 (2004); Wada et al., Am. J. Pathol. 165:237-46 (2004); Shimizu et al., J. Am. Soc. Nephrol. 14:1496-505 (2003))。
【００１８】
[0018]関節リウマチは、軟骨および骨の破壊をもたらす滑液の炎症を特徴とする関節の慢性疾患である。この疾患の基底にある原因は分かっていないが、マクロファージおよびＴｈ−１型Ｔ細胞が、この慢性炎症のプロセスの開始および永続化に鍵となる役割を担うと考えられている(Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep. 4:208-17 (2002))。
【００１９】
[0019]ＭＣＰ−１は、リウマトイド滑液中に同定されるＭＩＰ−１αおよびＩＬ−８を含む数種のケモカインの中の１つである(Villiger et al., J. Immunol. 149:722-7 (1992); Scaife et al., Rheumatology (Oxford) 43:1346-52 (2004); Shadidi et al., Scand. J. Immunol. 57:192-8 (2003); Taylor et al., Arthritis Rheum. 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed. Sci. Instrum. 34:169-74 (1997))。ケモカイン受容体であるＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３およびＣＣＲ５は、関節炎のマウス由来の関節中でアップレギュレートされる(Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett. 57:117-20 (1997)。ＣＣＲ２アンタゴニストまたはＭＣＰ−１に対する抗体を用いてのＭＣＰ−１活性の遮断は、関節リウマチの実験モデルにおける関節の炎症を低減する上で効果的であることが示された(Gong et al., J. Exp. Med. 186:131-7 (1997); Ogata et al., J. Pathol. 182:106-14 (1997))。
【００２０】
[0020]脂肪組織におけるＣＣＲ２を介したマクロファージの浸潤もまた、体内の脂肪の過剰な蓄積に起因する状態である、肥満から生じる合併症に寄与すると思われる。肥満は、肥満になった個体に多くの障害、例えばインスリン非依存型糖尿病、高血圧、脳卒中、および冠動脈疾患への素因を作る。肥満において脂肪組織は、脂肪酸、ホルモン、および炎症誘発性分子の増加した放出をもたらす、変化した代謝機能および内分泌機能を有する。脂肪組織のマクロファージは、ＴＮＦ−アルファ、ｉＮＯＳおよびＩＬ−６を含む炎症誘発性サイトカインの鍵となる源であると考えられている(Weisberg et al., J. Clin. Invest. 112:1796-808 (2003))。マクロファージの脂肪組織への動員は、脂肪細胞により産生されるＭＣＰ−１により仲介されるようである(Christiansen et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. (2004); Sartipy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:7265-70 (2003))。
【００２１】
[0021]ケモカインおよびケモカイン受容体は、免疫細胞の輸送の鍵となる制御因子である。ＭＣＰ−１は、単球およびＴ細胞の強力な化学誘引物質である；その発現は、炎症誘発性サイトカインの刺激および低酸素を含む炎症性の状態の下で誘発される。ＭＣＰ−１およびＣＣＲ２間の相互作用が、単球、マクロファージ、同様に活性化Ｔ細胞の遊走を仲介し、多くの炎症性疾患の病変形成において重要な役割を担う。本発明に記載する低分子アンタゴニストを用いてのＣＣＲ２機能の阻害は、炎症性障害の治療のための新たなアプローチを提示する。
【００２２】
[0022]乾癬は、ケラチノサイトの過剰増殖および著明な白血球の浸潤を特徴とする、慢性炎症性疾患である。乾癬病変由来のケラチノサイトは、特に炎症誘発性サイトカイン、例えばＴＮＦ−αにより刺激される時に、ＣＣＲ２リガンドであるＭＣＰ−１を大量に発現することが知られている(Vestergaard et al., Acta. Derm. Venereol. 84(5):353-8 (2004); Gillitzer et al., J. Invest. Dermatol. 101(2): 127-31 (1993); Deleuran et al., J. Dermatol. Sci. 13(3):228-36 (1996))。ＭＣＰ−１は、ＣＣＲ２を発現するマクロファージおよび樹状細胞の双方の皮膚への遊走を誘引することができるため、この受容体およびリガンドのペアは、乾癬の発症の間の増殖するケラチノサイトおよび皮膚のマクロファージ間の相互作用を制御する上で、重要であると考えられる。したがって低分子アンタゴニストは、乾癬の治療において有用であると思われる。
【００２３】
[0023]炎症性疾患に加えてＣＣＲ２はまた、癌においても関係づけられた(Broek et al., Br J Cancer. 88(6):855-62 (2003))。腫瘍細胞は、増殖因子、サイトカイン、およびプロテアーゼを含む腫瘍の増殖に中心的な多様なメディエーターを分泌する間質の形成を刺激する。ＭＣＰ−１のレベルは、腫瘍に関連するマクロファージの蓄積に有意に関連することが知られており、そして予後の分析は、ＭＣＰ−１の高発現が乳癌の早期再発の有意な指標であることを明らかにしている(Ueno et al., Clin. Cancer Res. 6(8):3282-9 (2001))。したがってＣＣＲ２の低分子アンタゴニストは、腫瘍形成部位でのマクロファージの蓄積を遮断することにより、増殖を刺激するサイトカインの放出を低減することができると思われる。
【００２４】
[0024]Ｔリンパ球（Ｔ細胞）の小腸および結腸内への浸潤は、セリアック病、食物アレルギー、関節リウマチ、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）の病変形成にリンクしていた。関連するＴ細胞集団の腸への輸送を遮断することで、ヒトＩＢＤを治療するための有効なアプローチを導くことができる。ごく最近ケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）が、末梢血中の腸にホーミングするＴ細胞上で発現され、小腸の炎症を伴う患者、例えばクローン病およびセリアック病の患者において上昇していることが注目された。今日までに同定された唯一のＣＣＲ９のリガンドであるＴＥＣＫ（thymus-expressed chemokine：胸腺で発現されるケモカイン）が小腸で発現され、そしてこのリガンド受容体ペアがＩＢＤの発症における中心的役割を担うと、現在考えられている。特にこのペアは疾患の原因であるＴ細胞の腸への遊走を仲介する。例えば、Zaballos, et al., J. Immunol., 162(10):5671 5675 (1999); Kunkel, et al., J. Exp. Med. 192(5):761-768 (2000); Papadakis, et al., J. Immunol., 165(9):5069 5076 (2000); Papadakis, et al., Gastroenterology, 121(2):246 254 (2001); Campbell, et al., J. Exp. Med., 195(1):135 141 (2002); Wurbel, et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001); およびUehara, et al., J. Immunol, 168(6):2811-2819 (2002)を参照のこと。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
概要
[0025]本発明は、ケモカインの活性を調節する上で有用な化合物および医薬的に受容可能なその塩、組成物、ならびに方法への方向づけを行う。本明細書に記載する化合物およびその塩、組成物、ならびに方法は、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患を含む、ケモカインを介した状態または疾患を治療または予防する上で有用である。
【００２６】
[0026]本発明の化合物は、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、およびＣＸ３ＣＲ１の１つまたはそれより多くを調節することが示された。特に本発明の多様な化合物は、実施例に示すようにＣＣＲ２およびＣＣＲ９を調節する。
【００２７】
[0027]１つの態様において本化合物は、式（Ｉ）：
【００２８】
【化１】
2008526996.tif 000003
【００２９】
またはその塩により表してよい。
[0028]式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｌ、およびＺ１は以下に定義するとおりである。
【００３０】
[0029]もう１つの側面において、本発明はＣＣＲ２ケモカイン活性を調節する上で有用な組成物を提供する。１つの態様において本発明に従っての組成物は、本発明に従っての化合物および医薬的に受容可能な担体または賦形剤を包含する。
【００３１】
[0030]なおもう１つの側面において、本発明は、治療有効量の本発明に従っての化合物または組成物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるＣＣＲ２の機能を調節する方法を提供する。
【００３２】
[0031]まだもう１つの側面において、本発明は、治療有効量の本発明に従っての化合物または組成物と、ＣＣＲ２タンパク質を接触させることを包含する、ＣＣＲ２の機能を調節するための方法を提供する。
【００３３】
[0032]まだもう１つの側面において、本発明は、安全なそして有効量の本発明に従っての化合物または組成物を被験者に投与することを包含する、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供する。
【００３４】
[0033]本明細書に提供した化合物に加えて、本発明はさらに、１つまたはそれより多くのこれらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに主にＣＣＲ２シグナリング活性に関連する疾患を治療するための治療法におけるこれらの化合物の使用に関する方法を提供する。
【００３５】
詳細な説明
（概略）
[0035]本発明は、ケモカイン受容体の機能、特にＣＣＲ２の機能の調節において有用な化合物およびその塩、組成物、ならびに方法への方向づけを行う。ケモカイン受容体の活性の調節は、本明細書においてその多様な形で使用するように、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＣＲ２受容体に関連する活性のアンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、インバースアゴニズムおよび/または部分アゴニズムを、包括的に含むことを意図する。したがって本発明の化合物は、哺乳類のＣＣＲ２、例えばヒトＣＣＲ２タンパク質の少なくとも１つの機能または特徴を調節する化合物である。ＣＣＲ２の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ（例えばリガンドの結合またはアゴニストの結合）、遊走アッセイ、シグナリングアッセイ（例えば哺乳類Ｇタンパク質の活性化、細胞質ゾルのフリーのカルシウム濃度の急速なおよび一時的増加の誘発）、および/または細胞応答アッセイ（例えば走化性、エキソサイトーシスまたは白血球による炎症メディエーターの放出の刺激）において実証することができる。
【００３６】
（略語および定義）
[0036]この発明の化合物、組成物、方法、およびプロセスを記載する場合、以下の用語は他に指摘していなければ以下の意味を有する。
【００３７】
[0037]それ自身による、または別の置換基の一部としての“アルキル”は、示した炭素の数を有する、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい炭化水素基をいう（すなわちＣ１−８は、１から８の炭素原子を意味する）。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．１]オクタン、等を含む。アルキル基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。置換されたアルキルの例として、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、等を含む。
【００３８】
[0038]“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等を含む。
[0039]“アルケニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。２−８の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は、１，２または３の炭素−炭素二重結合を含有してよい。アルケニル基の例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキシ−３−エニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル等を含む。アルケニル基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
【００３９】
[0040]“アルキニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。２−８の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。アルキニル基は、１，２または３の炭素−炭素三重結合を含有してよい。アルキニル基の例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニル等を含む。アルキニル基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
【００４０】
[0041]“アリール”は、共に縮合したり、または共有結合で連結することのできる、単環（単環式）または複数の環（二環式）を有するポリ不飽和、芳香族炭化水素基をいう。６−１０の炭素原子を有するアリール基が好ましく、この場合この炭素原子の数は、例えばＣ６−１０により示すことができる。アリール基の例として、フェニル、およびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ビフェニル等を含む。アリール基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
【００４１】
[0042]“ハロ”または“ハロゲン”は、それ自身によりまたは置換基の一部として、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子をいう。
[0043]“ハロアルキル”は置換されたアルキルとして、最も典型的には１−３のハロゲン原子で置換されたモノハロアルキル基またはポリハロアルキル基をいう。例として、１−クロロエチル、３−ブロモプロピル、トリフルオロメチル、等を含む。
【００４２】
[0044]“ヘテロシクリル”は、窒素、酸素またはイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５のヘテロ原子）を含有する、飽和または不飽和の非芳香環をいう。ヘテロシクリル環は単環式であっても、または二環式であってもよい。好ましくはこれらの基は、０−５の窒素原子、０−２のイオウ原子、および０−２の酸素原子を含有する。より好ましくはこれらの基は、０−３の窒素原子、０−１のイオウ原子、および０−１の酸素原子を含有する。複素環の基の例として、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、等を含む。好ましい複素環式基は単環式である、しかしながらそれらはアリール環系またはヘテロアリール環系と共有結合により、縮合または連結してよい。
【００４３】
[0045]１つの好ましい態様において、複素環式基は以下の式（ＡＡ）：
【００４４】
【化２】
2008526996.tif 000004
【００４５】
により表わしてよく、
ここで式（ＡＡ）は、Ｍ１またはＭ２のいずれかの上のフリーの原子価を介して結合する； Ｍ１ は、Ｏ、ＮＲｅ、またはＳ（Ｏ）ｌを表す； Ｍ２はＣＲｆＲｇ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｌ、またはＮＲｅを表す; ｌは０、１または２である；ｊは１、２または３であり、そしてｋは１、２または３であるが、ただしｊ＋ｋは３、４、または５である；そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、−ＣＯＲｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＣＯＲｉ、−ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−ＮＲｈＲｉ、−ＯＲｈ、−Ｑ１ＣＯＲｈ、−Ｑ１ＣＯ２Ｒｈ、−Ｑ１ＣＯＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＲｈＣＯＲｉ、−Ｑ１ＳＯ２Ｒ２８、−Ｑ１ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＯＲｈから成る群より選択され、ここでＱｌはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、そしてＲｈおよびＲｉは独立して、水素およびＣ１−８アルキルからなる群より選択され、そしてここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｎ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏから成る群より選択される１から３のメンバーで置換されており、ここでＲｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して、置換されていないＣ１−８アルキルである。加えてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのいずれか２つが合同して、架橋されたまたはスピロ環式の環系を形成してもよい。
【００４６】
[0046]１つの好ましい態様において、水素以外であるＲａ ＋ Ｒｂ ＋ Ｒｃ＋ Ｒｄ基の数は、０、１または２である。より好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、−ＣＯＲｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−ＮＲｈＲｉ、および−ＯＲｈから成る群より選択され、ここでＲｈおよびＲｉは独立して、水素、および置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択され、そしてここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｎ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏから成る群より選択される１から３のメンバーで置換されており、ここでＲｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して、置換されていないＣ１−８アルキルである。
【００４７】
[0047]より好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。もう１つの好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇの少なくとも３つは水素である。
【００４８】
[0048]“ヘテロアリール”は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族基をいい、ここでヘテロアリール基は、単環式でも二環式でもよい。例として、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、またはチエニルを含む。好ましいヘテロアリール基は、少なくとも１つのアリール環の窒素原子を有するもの、例えばキノリニル、キノキサリニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、等である。好ましい６員環ヘテロアリール系は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、等を含む。好ましい５員環ヘテロアリール系は、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、等を含む。
【００４９】
[0049]ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、あらゆる利用可能な環上の炭素またはヘテロ原子で結合することができる。各々の複素環およびヘテロアリールは、１つまたはそれより多くの環を有してよい。複数の環が存在する場合、それらが共に縮合する、または共有結合により連結することができる。各々の複素環およびヘテロアリールは、窒素、酸素またはイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５のヘテロ原子）を含有しなければならない。好ましくはこれらの基は、０−５の窒素原子、０−２のイオウ原子、および０−２の酸素原子を含有する。より好ましくはこれらの基は、０−３の窒素原子、０−１のイオウ原子、および０−１の酸素原子を含有する。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、他に記載していなければ置換されている、または置換されていないことができる。置換された基に関して、置換は炭素上でもヘテロ原子上でもよい。例えば置換がオキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）である場合、得られる基はカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）まｄたはＮ−オキシド（−Ｎ＋−Ｏ−）のいずれかを有してよい。
【００５０】
[0050]置換されたアルキル、置換されたアルケニル、および置換されたアルキニルに関する適切な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−)、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルを含む。可能な置換基の数は０から（２ｍ’＋１）までであり、ここでｍ’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。
【００５１】
[0051]置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、および置換されたヘテロシクリルに関する適切な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−)、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５−１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルを含む。可能な置換基の数は、０から芳香族環系のオープンな原子価の総数までの範囲である。
【００５２】
[0052]上で使用する場合、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていないアリールオキシアルキルを含む様々な基をいう。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合同して、３、４、５、６、または７員環を形成することができる（例えば−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む）。さらにＲ’およびＲ”、Ｒ”およびＲ”’、またはＲ’およびＲ”’は、それらの結合する原子（１つまたは複数）と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してよい。
【００５３】
[0053]アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられてもよく、ここでＴおよびＵは独立して−ＮＲ””−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または単結合であり、そしてｑは０から２の整数である。アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ａ’−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ’−の置換基でおきかえられてもよく、ここでＡ’およびＢ’は独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ””−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ””−、または単結合であり、そしてｒは１から３の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、所望により二重結合に置き換えられてもよい。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置き換えられてもよく、ここでｓおよびｔは独立して０から３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ””−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。Ｒ””は水素、または置換されていないＣ１−８アルキルにより選択される。
【００５４】
[0054]“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、イオウ(Ｓ)およびシリコン(Ｓｉ)を含むことを意味する。
[0055]“医薬的に受容可能な”担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合する、そしてそのレシピエントに有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。
【００５５】
[0056]“医薬的に受容可能な塩”は、患者、例えば哺乳動物への投与に受容可能である塩（例えば与えられた投与計画に関して受容可能な哺乳類の安全性を有する塩）をいう。そのような塩は、本明細書に記載した化合物に見出される特定の置換基に依存して、医薬的に受容可能な無機または有機の塩基、および医薬的に受容可能な無機または有機の酸から誘導することができる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性の形を、ニートのまたは適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に受容可能な無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等の塩を含む。医薬的に受容可能な有機塩基から誘導される塩は、置換されたアミン、環式アミン、天然に生成されるアミン等を含む、第一級、第二級、第三級、第四級のアミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、等の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性の形を、ニートのまたは適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に受容可能な酸から誘導される塩は、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等の塩を含む。
【００５６】
[0057]また、アミノ酸の塩  例えばアルギネート等、およびグルクロン酸またはガラツクロン酸等のような有機酸の塩を含む（例えばBerge, S.M. et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を、塩基または酸の塩のいずれかに変換することを可能にする、塩基性および酸性双方の官能基を含有する。
【００５７】
[0058]化合物の中性の形は、従来の様式で塩を塩基または酸を接触させて、親化合物を単離することにより再度生成してよい。親化合物の形は、ある種の生理学的特性、例えば極性溶媒中の溶解度において多様な塩の形とは異なるが、それ以外には本発明の目的に関してこれらの塩は親化合物の形と均等である。
【００５８】
[0059]“その塩”は、酸の水素がカチオン、例えば金属カチオンまたは有機カチオン等により置き換えられる時に形成される化合物をいう。好ましくは塩は、医薬的に重要な塩である、しかしながらこのことは、患者に投与する意図のない中間体化合物の塩に関しては必要ではない。
【００５９】
[0060]塩の形に加えて、本発明はプロドラッグの形にある化合物を提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理学的状態下で容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を提供する化合物である。加えてプロドラッグは、ex vivoの環境において化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、経皮パッチの貯蔵部分に適切な酵素または化学的試薬と共に置かれた時に、本発明の化合物に緩やかに変換することができる。
【００６０】
[0061]“治療有効量”は、治療を必要とする患者に投与する時に、治療を達成するための十分な量をいう。
[0062]“治療すること”または“治療”は本明細書において使用する場合、患者、例えば哺乳動物（特にヒトまたは愛玩動物）における疾患または医学的状態（例えばウイルス、細菌もしくは真菌の感染、または感染性疾患、ならびに自己免疫または炎症性の状態）を治療することまたは治療をいい、以下：
疾患もしくは医学的状態を寛解させること、すなわち患者における疾患もしくは医学的状態を排除するもしくは後退を引き起こすこと；
疾患もしくは医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の発症を遅延させるまたは抑止すること；または
患者における疾患もしくは医学的状態の兆候を軽減すること
を含む。
【００６１】
[0063]本発明のある種の化合物は、非溶媒和の形、同様に水和の形を含む溶媒和の形で存在することができる。一般に溶媒和の形および非溶媒和の形の双方とも、本発明の範囲内に包括的に含まれることを意図する。本発明のある種の化合物は、複数の結晶またはアモルファスの形で（すなわち多形相として）存在してよい。一般にすべての物理的形は、本発明により考慮する使用に関して均等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【００６２】
[0064]本発明のある種の化合物は互変異性の形で存在すると思われ、その化合物のそのようなすべての互変異性の形は本発明の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。本発明のある種の化合物は非対称の炭素原子（光学中心）または二重結合を保有する；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体（例えば分離したエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に包括的に含まれることを意図する。本発明の化合物はまた、原子の同位元素という天然にはない特性を、そのような化合物を構成する１つまたはそれより多くの原子に含有してよい。例えば当該化合物は、放射性同位元素、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素−１４（１４Ｃ）で放射性標識してよい。本発明の化合物のすべての同位体のバリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包括的に含まれることを意図する。
【００６３】
（ＣＣＲ２の活性を調節する化合物）
[0065]本発明はＣＣＲ２の活性を調節する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、細胞外のリガンド、例えばケモカインと相互作用し、そしてリガンドに対する細胞応答、例えば走化性、増加される細胞内カルシウムイオン濃度、等を仲介する内在性膜タンパク質である。それ故ケモカイン受容体の機能の調節、例えばケモカイン受容体とリガンドの相互作用の妨害は、ケモカイン受容体を介した応答を調節し、そしてケモカイン受容体を介した状態または疾患を治療または予防することになる。ケモカイン受容体の機能の調節は、その機能の誘発および阻害の双方を含む。達成される調節のタイプは、化合物の特徴、すなわちアンタゴニスト、または完全アゴニスト、部分アゴニスト、もしくはインバースアゴニストに依存することになる。
【００６４】
[0066]いかなる特定の理論により結びつけられることも意図しないが、本明細書に提供した化合物は、ケモカイン受容体、および１つまたはそれより多くの同族のリガンド間の相互作用を妨げると考えられる。特に、当該化合物はＣＣＲ２およびＣＣＲ２リガンド、例えばＭＣＰ−１間の相互作用を妨げると考えられる。本発明により意図する化合物は、本明細書に提供した例示的化合物およびその塩を含むが、これに限定されない。
【００６５】
[0067]例えば本発明の化合物は、強力なＣＣＲ２アンタゴニストとして作用し、この拮抗的活性を、ＣＣＲ２に関する特徴的疾患の１つの状態である炎症に関して、動物試験でさらに確証した。よって本明細書に提供した化合物は、ＣＣＲ２を介した疾患の治療のための医薬的組成物、方法において、そして競合的ＣＣＲ２アンタゴニストの同定に関するアッセイにおけるコントロールとして有用である。
【００６６】
（化合物）
[0068]１つの態様において本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）：
【００６７】
【化３】
2008526996.tif 000005
【００６８】
またはその塩により表される。
[0069]Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【００６９】
[0070]Ｒ１は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される；
[0071]Ｙ１は、−ＣＲ２ａ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択され；
[0072]Ｙ２は、−ＣＲ２ｂ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択され；
[0073]Ｙ３は、−ＣＲ２ｃ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択され；
[0074]Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ５はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい；
[0075]Ｙ４は、−Ｎ−および−Ｎ＋（Ｏ）−−からなる群より選択される；
[0076]Ｌは、１つの結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から成る群より選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれらの結合する炭素原子と共に、置換されたもしくは置換されていないＣ３−８シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない３から１０員複素環式環を形成してもよく；
Ｒ９は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、および置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニルから成る群より選択され；
−ＮＲ１０Ｒ１１のＲ１０およびＲ１１は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、および置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニルから成る群より選択され；
Ｒ１２は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
[0077]Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、および−ＮＲ１３Ｒ１４から成る群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない４、５、６、または７員ヘテロシクリルを形成してもよい。
【００７０】
[0078]さらなる態様において、当該化合物は以下の式（ＩＩ）：
【００７１】
【化４】
2008526996.tif 000006
【００７２】
またはその塩により表される。
[0079]式ＩＩは、式Ｉの一例である。
[0080]Ａｒ、Ｒ１、ＬおよびＺ１は、上に定義したとおりである。
【００７３】
[0081]Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＯ２、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、またはＲ１５およびＲ１７はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００７４】
[0082]もう１つの態様において、当該化合物は以下の式（ＩＩＩ）：
【００７５】
【化５】
2008526996.tif 000007
【００７６】
またはその塩により表される。
[0083]式ＩＩＩは、式Ｉの一例である。
[0084]ＬおよびＺ１は、上に定義したとおりである。
【００７７】
[0085]Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＯ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１９およびＲ２０、またはＲ１８およびＲ２０はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい ;
[0086]Ｙ8、Ｙ9およびＹ10は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２２およびＲ２３、またはＲ２１およびＲ２３はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００７８】
（公知の化合物）
[0087]Ａｒがパラ−イソプロポキシフェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３が各々−ＣＨ−であり、Ｙ４がＮであり、ＬがＣ＝Ｏであり、そしてＺ１がフェニルである式（Ｉ）の化合物（Ｎ−（２−ベンゾイル−ピリジン−３−イル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）が知られているが、ＣＣＲ２アンタゴニストとしてではない。
【００７９】
（好ましい化合物）
[0088]いくつかの好ましい態様において、当該化合物は以下の式：
【００８０】
【化６】
2008526996.tif 000008
【００８１】
【化７】
2008526996.tif 000009
【００８２】
【化８】
2008526996.tif 000010
【００８３】
【化９】
2008526996.tif 000011
【００８４】
【化１０】
2008526996.tif 000012
【００８５】
【化１１】
2008526996.tif 000013
【００８６】
【化１２】
2008526996.tif 000014
【００８７】
【化１３】
2008526996.tif 000015
【００８８】
【化１４】
2008526996.tif 000016
【００８９】
【化１５】
2008526996.tif 000017
【００９０】
【化１６】
2008526996.tif 000018
【００９１】
またはその塩により表してよい。
[0089]式ＩＶからＣは、式Ｉの例である。
[0090]以下の記載および態様において、特定の置換基に対する参照は、それらの特定の置換基が存在するまたは認められる式の番号に対してのみ対応する。
【００９２】
[0091]各式（ＩＶからＣ）において、Ａｒ、Ｌ、およびＺ１は上に定義したとおりである。
[0092]Ａは、−ＣＨ−、−ＣＺ１６−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−から成る群より選択され;
Ｚ１６の各存在は独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−），−ＮＯ２、−ＯＲ４２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２ＣＯ２Ｒ４３、−ＳＲ４２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２Ｒ４３、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択され；
Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
[0093]Ｘａは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される、０から５の置換基を表し；
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
Ｒ２４およびＲ２５、Ｒ２５およびＲ２６、またはＲ２４およびＲ２６はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００９３】
[0094]ＸｂおよびＸｃは各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４ａ、−ＣＯ２Ｒ２４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２５ａ、−ＯＲ２４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２５ａ、−ＳＲ２４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４ａＲ２５ａ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４ａＲ２５ａ、−ＮＲ２４ａＣ（Ｏ）Ｒ２５ａ、−ＮＲ２４ａＣ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、−ＮＲ２４ａＳ（Ｏ）２Ｒ２５ａ、−ＮＲ２４ａＣ（Ｏ）ＮＲ２５ａＲ２６ａ、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａ、およびＲ２６ａは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
Ｒ２４ａおよびＲ２５ａ、Ｒ２５ａおよびＲ２６ａ、またはＲ２４ａおよびＲ２６ａはそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００９４】
[0095]Ｙａは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＣＯ２Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＳＲ２７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＯ２、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される、０から３の置換基を表し；
Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２８およびＲ２９、またはＲ２７およびＲ２９はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００９５】
[0096]Ｙｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ａ、−ＣＯ２Ｒ２７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２８ａ、−ＯＲ２７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２７ａＲ２８ａ、−ＳＲ２７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２７ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７ａＲ２８ａ、−ＮＯ２、−ＮＲ２７ａＲ２８ａ、−ＮＲ２７ａＣ（Ｏ）Ｒ２８ａ、−ＮＲ２７ａＣ（Ｏ）２Ｒ２８ａ、−ＮＲ２７ａＳ（Ｏ）２Ｒ２８ａ、−ＮＲ２７ａＣ（Ｏ）ＮＲ２８ａＲ２９ａ、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２-８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ２７ａ、Ｒ２８ａ、およびＲ２９ａは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
Ｒ２７ａおよびＲ２８ａ、Ｒ２８ａおよびＲ２９ａ、またはＲ２７ａおよびＲ２９ａはそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００９６】
[0097]Ｚａは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＯ２、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択される、０から５の置換基を表し；
Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
Ｒ３０およびＲ３１、Ｒ３１およびＲ３２、またはＲ３０およびＲ３２はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００９７】
[0098]Ｚbは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＣＯ２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３１ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３１ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３１ａ、−ＮＯ２、−ＮＲ３０ａＲ３１ａ、−ＮＲ３０ａＣ（Ｏ）Ｒ３１ａ、−ＮＲ３０ａＣ（Ｏ）２Ｒ３１ａ、−ＮＲ３０ａＳ（Ｏ）２Ｒ３１ａ、−ＮＲ３０ａＣ（Ｏ）ＮＲ３１ａＲ３２ａ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択され；
Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、およびＲ３２ａは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
Ｒ３０ａおよびＲ３１ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａ、またはＲ３０ａおよびＲ３２ａはそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００９８】
[0099]Ｒ１００は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３３から成る群より選択され；
Ｒ３３は独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【００９９】
[00100]Ｒ１０１およびＲ１０２は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択され；そして
Ｒ１０１およびＲ１０２は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない４、５、６、または７員ヘテロシクリルを形成してもよい。
【０１００】
[00101]ｒは０、１、または２である。
【０１０１】
（好ましい態様）
[00102]１つの態様において式（Ｉ−ＣＩＩＩ）のいずれも、Ｎ−(２−ベンゾイル−ピリジン−３−イル)−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド以外である。
[00103]１つの態様において式（Ｉ−ＣＩＩＩ）のいずれも、式（ＣＣ）：
【０１０２】
【化１７】
2008526996.tif 000019
【０１０３】
以外である。
式中
Ｘ１４は、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−（フェニル）から成る群より選択される;
Ｒ６５は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−４アルキル、置換されたまたは置換されていない−ＳＯ２（フェニル）から成る群より選択される；そして
Ｒ６０は、−ＮＲ６１ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６２、−ＮＲ６１ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６３Ｒ６４、−ＮＲ６１ＣＨ２ＣＨ２ＳＲ６２、
【０１０４】
【化１８】
2008526996.tif 000020
【０１０５】
から成る群より選択され；
式中Ｒ６１は、水素、および置換されたまたは置換されていないフェニルから成る群より選択され；
Ｒ６２は、置換されたまたは置換されていないフェニル、および置換されたまたは置換されていないＣ１−４アルキルから成る群より選択され；そして
Ｒ６３およびＲ６４は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないフェニル、置換されたまたは置換されていない−ＳＯ２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３から成る群より選択される。
【０１０６】
「好ましいＡｒ置換基およびＸ置換基」
[00104]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも１つは水素以外である；またはＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも２つは水素以外である。
【０１０７】
[00105]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ３は水素以外である。
[00106]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ４は水素以外である。
[00107]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ４はイソプロポキシ以外である。
【０１０８】
[00108]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ４はメチル以外である。
[00109]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ３およびＸ４は水素以外である。
[00110]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ４がイソプロポキシである場合、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６の少なくとも１つは水素以外である。
【０１０９】
[00111]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
【０１１０】
[00112]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、置換されていないＣ2−８アルキル、置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
【０１１１】
[00113]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８（しかしイソプロポキシではない）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
【０１１２】
[00114]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８（しかしイソプロポキシではない）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、置換されていないＣ2−８アルキル、置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
【０１１３】
[00115]式（ＩＩＩ）のもう１つの態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は各々独立して以下：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリル、から成る群より選択される；ただしＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも２つは水素以外である；またはただしＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも１つは水素以外である。
【０１１４】
[00116]式（ＩＩＩ）のもう１つの態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は各々独立して以下：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリル、から成る群より選択される；ただしＸ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも２つは水素以外である；またはただしＸ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも１つは水素以外である。
【０１１５】
[00117]式（ＩＩＩ）のさらなる態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は各々独立して以下：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、から成る群より選択される；ただしＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも３つは水素以外である；またはただしＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも２つは水素以外である；またはただしＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも１つは水素以外である。
【０１１６】
[00118]式（ＩＩＩ）のさらなる態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は各々独立して以下：水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリル、から成る群より選択される；ただしＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも３つは水素以外である；またはただしＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも２つは水素以外である；またはただしＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも１つは水素以外である。
【０１１７】
[00119]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ４は水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ３−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＯ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
【０１１８】
[00120]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ４は、ハロゲンおよび−ＣＨ３から成る群より選択され、そしてＸ３は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から成る群より選択される。
【０１１９】
[00121]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６は水素であり、Ｘ４は、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２−(フェニル)以外である。
【０１２０】
[00122]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｘａは、各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ３−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＯ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される、１から５の置換基を表す。
【０１２１】
[00123]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｘａは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２4、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される、１から５の置換基を表す。
【０１２２】
[00124]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｘａは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２4、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＯ２、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される、１から５の置換基を表す。
【０１２３】
[00125]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｘａがパラアルキルであり、ＬがＣ（Ｏ）であり、そしてＺはフェニルである場合、少なくとも１つのそれ以外のＸａ置換基が存在する。
【０１２４】
[00126]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｘａがパライソプロポキシであり、ＬがＣ（Ｏ）であり、そしてＺはフェニルである場合、少なくとも１つのそれ以外のＸａ置換基が存在する。
【０１２５】
[00127]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｘａは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルから成る群より選択される、１から３の置換基を表す。
【０１２６】
[00128]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｘａは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２４(しかしイソプロポキシではない)、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルから成る群より選択される、１から３の置換基を表す。
【０１２７】
[00129]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｘａは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルから成る群より選択される、２つの置換基を表す。
【０１２８】
[00130]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｘａは、各々独立して、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３から成る群より選択される、２つの置換基を表す。
【０１２９】
[00131]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｘａは、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＣＦ３から成る群より選択される、１または２つの置換基を表す。
[00132]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、少なくとも１つのＸｂおよびＸｃは水素以外である。
【０１３０】
[00133]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、ＸｂおよびＸｃは各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４ａ、−ＣＯ２Ｒ２４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２５ａ、−ＯＲ２４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２５ａ、−ＳＲ２４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４ａＲ２５ａ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４ａＲ２５ａ、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【０１３１】
[00134]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、ＸｂおよびＸｃの少なくとも１つは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
【０１３２】
[00135]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、ＸｂおよびＸｃの少なくとも１つは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２４（しかしイソプロポキシではない）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
【０１３３】
[00136]式（ＩＶ−Ｃ）のもう１つの態様において、ＸｂおよびＸｃは双方とも水素以外である。
[00137]式（ＩＶ−Ｃ）のもう１つの態様において、Ｘｂがイソプロポキシである場合、Ｘｃは水素以外である。
【０１３４】
[00138]式（ＩＶ−Ｃ）のもう１つの態様において、Ｘｂがメチルである場合、Ｘｃは水素以外である。
[00139]式（ＩＶ−Ｃ）のもう１つの態様において、ＸｂおよびＸｃは双方とも、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
【０１３５】
[00140]式（ＩＶ−Ｃ）のもう１つの態様において、ＸｂおよびＸｃ、または互いに隣接して位置するＸａのいずれか２つの存在は、共同して５から６員の置換されたもしくは置換されていないヘテロシクリル、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールを形成することができる。
【０１３６】
[00141]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、ＸｂおよびＸｃ少なくとも１つは、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
[00142]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、ＸｂおよびＸｃは双方とも、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
【０１３７】
[00143]式（ＩＶ−Ｃ）の付加的な態様において、Ｘｂの１つ、およびＸｃはハロゲンであり、そしてＸｂおよびＸｃの１つは、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
【０１３８】
[00144]式（ＩＶ−Ｃ）の付加的な態様において、Ｘｂの１つ、およびＸｃはハロゲンであり、そしてＸｂおよびＸｃの１つは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
【０１３９】
[00145]式（ＩＶ−Ｃ）の付加的な態様において、Ｘｂの１つ、およびＸｃは水素であり、そしてＸｂおよびＸｃの１つは、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
【０１４０】
[00146]式（ＩＶ−Ｃ）の付加的な態様において、Ｘｂの１つ、およびＸｃは水素であり、そしてＸｂおよびＸｃの１つは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
【０１４１】
[00147]式（ＩＶ−Ｃ）の付加的な態様において、Ｘｂは、ハロゲンおよび−ＣＨ３から成る群より選択され、そしてＸｃは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
【０１４２】
[00148]式（ＩＶ−Ｃ）の付加的な態様において、Ｘｃが水素であある場合、Ｘｂは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ３−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＯ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される１から５の置換基を表す。
【０１４３】
[00149]式（ＩＶ−Ｃ）の付加的な態様において、Ｘｃが水素である場合、Ｘｂは、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２−（フェニル)以外である。
【０１４４】
[00150]式（ＩＶ−Ｃ）の付加的な態様において、Ｘaは２つの置換基を表し、その１つはハロゲンであり、その他方はハロゲン、−ＣＮ、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
【０１４５】
[00151]式（ＩＶ−Ｃ）の付加的な態様において、Ｘaは２つの置換基を表し、ここでＸaの１つの存在はハロゲンであり、Ｘaの１つの存在はスルホンアミド結合に対してパラに位置する。
【０１４６】
[00152]式（ＩＶ−Ｃ）の付加的な態様において、Ｘaの１つの存在、あるいはＸｂまたはＸｃの１つ、の少なくとも１つは−ＣＮである。
[00153]式（ＩＶ−Ｃ）のもう１つの態様において、Ｘaの１つの存在、あるいはＸｂまたはＸｃの１つ、の少なくとも１つはハロゲンである。
【０１４７】
[00154]式（ＩＶ−Ｃ）のもう１つの態様において、Ｘaの１つの存在、あるいはＸｂまたはＸｃの１つ、の少なくとも１つは−ＣＦ３である。
[00155]式（ＩＶ−Ｃ）のもう１つの態様において、Ｘaの１つの存在、またはＸｂおよびＸｃの１つ、の少なくとも１つは以下から成る群：
【０１４８】
【化１９】
2008526996.tif 000021
【０１４９】
より選択される。
[00156]式（Ｉ、ＩＩ、ＸＣＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択されるが、ただしＡｒはパラ−イソプロポキシフェニル以外である。
【０１５０】
[00157]式（Ｉ、ＩＩ、ＸＣＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ａｒは以下から成る群：
【０１５１】
【化２０】
2008526996.tif 000022
【０１５２】
【化２１】
2008526996.tif 000023
【０１５３】
より選択される。
【０１５４】
「好ましいＲ１置換基」
[00158]式（ＩおよびＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は水素である。
[00159]式（ＩおよびＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、水素、置換されていないＣ１アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ３−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０１５５】
[00160]式（ＩおよびＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０１５６】
[00161]式（ＩおよびＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されていないＣ１アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ３−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニルからなる群より選択される。
【０１５７】
[00162]式（ＩおよびＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルである。
[00163]式（ＩおよびＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ５−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０１５８】
[00164]式（ＩおよびＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、水素、および置換されたまたは置換されていないＣ１−４アルキル以外である。
【０１５９】
「好ましいＹ置換基およびＲ２置換基」
[00165]式（Ｉ）の１つの態様において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々−ＣＲ２ａ−、−ＣＲ２ｂ−、および−ＣＲ２ｃ−であり、ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは各々水素である。
【０１６０】
[00166]式（Ｉ）の１つの態様において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々、−ＣＲ２ａ−、−ＣＲ２ｂ−、および−ＣＲ２ｃ−であり、ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃの１から３つは水素以外である。
【０１６１】
[00167]式（Ｉ）の１つの態様において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々−ＣＲ２ａ−、−ＣＲ２ｂ−、および−ＣＲ２ｃ−であり、そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは各々独立して、ハロゲン、−ＣＯ２Ｒ３、−ＯＲ３、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルからなる群より選択され、ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃの１から３つは水素以外である。
【０１６２】
[00168]式（Ｉ）の１つの態様において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々−ＣＲ２ａ−、−ＣＲ２ｂ−、および−ＣＲ２ｃ−であり、そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは各々独立して、水素、フッ素、塩素、および臭素からなる群より選択され、ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃの１から２つは水素以外である。
【０１６３】
[00169]式（Ｉ）の１つの態様において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つは、−Ｎ−または−Ｎ＋（Ｏ）−−である。
[00170]式（Ｉ）の１つの態様において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の１つのみが、−Ｎ−または−Ｎ＋（Ｏ）−−である。
【０１６４】
[00171]式（ＩＩ）の１つの態様において、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＯ２Ｒ３、−ＯＲ３、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルからなる群より選択され、ここでＹ５、Ｙ６およびＹ７の１から２つは水素以外である。
【０１６５】
[00172]式（ＩＩ）の１つの態様において、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は各々独立して、水素、フッ素、塩素、および臭素からなる群より選択され、ここでＹ５、Ｙ６およびＹ７の１から２つは水素以外である。
【０１６６】
[00173]式（ＩＩ）のもう１つの態様において、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７の少なくとも１つは水素以外である；好ましくはＹ６はハロゲンである。
[00174]式（ＩＩ）のもう１つの態様において、Ｙ５およびＹ７は水素であり、そしてＹ６はハロゲンである。
【０１６７】
[00175]式（ＩＩ）のもう１つの態様において、Ｙ５およびＹ７は水素であり、そしてＹ６はクロロである。
[00176]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＯ２Ｒ３、−ＯＲ３、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルからなる群より選択され、ここでＹ８、Ｙ９およびＹ１０の１から２つは水素以外である。
【０１６８】
[00177]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０は各々独立して、水素、フッ素、塩素、および臭素からなる群より選択され、ここでＹ８、Ｙ９およびＹ１０の１から２つは水素以外である。
【０１６９】
[00178]式（ＩＩＩ）のもう１つの態様において、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０の少なくとも１つは水素以外である；好ましくはＹ９は水素以外である。
[00179]式（ＩＩＩ）のもう１つの態様において、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０の少なくとも２つは水素以外である。
【０１７０】
[00180]式（ＩＩＩ）のさらなる態様において、Ｙ８およびＹ１０は水素であり、そしてＹ９はハロゲンである。
[00181]式（ＩＩＩ）のさらなる態様において、Ｙ８およびＹ１０は水素であり、そしてＹ９はクロロである。
【０１７１】
[00182]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｙｂ、または少なくとも１つのＹａの存在は水素以外である。
[00183]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｙａはゼロの置換基を表し、そしてＹｂは水素である。
【０１７２】
[00184]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｙａはゼロの置換基を表し、そしてＹｂは水素以外である。
[00185]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｙｂ、およびＹａの各存在は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＯＲ２７、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルからなる群より選択される。
【０１７３】
[00186]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｙｂ、およびＹａの各存在は、ハロゲン、フッ素、塩素および臭素からなる群より選択される。
[00187]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｙｂ、およびＹａの各存在は、フッ素、塩素および臭素からなる群より選択される。
【０１７４】
[00188]式（ＩＶ−Ｃ）の１つの態様において、Ｙｂ、およびＹａの各存在は、塩素および水素からなる群より選択され、ここでＹａおよびＹｂの１つは水素であり、ＹａおよびＹｂの１つは塩素である。
【０１７５】
「好ましいＬ置換基」
[00189]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｌは１つの結合である。
[00190]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７６】
[00191]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｌは−Ｓ−である。
[00192]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｌは−Ｏ−である。
[00193]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）−である。
【０１７７】
[00194]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。
[00195]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｌは−ＣＲ６Ｒ７−である。
[00196]Ｌが−ＣＲ６Ｒ７−である、式（Ｉ−Ｃ）のいずれかの１つの態様において、Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＯＲ９（ここでＲ３は式（Ｉ）で定義したとおりであり、そして好ましくは水素またはＣ１−４アルキルである）、置換されたもしくは置換されていないＣ２−４アルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ２−４アルケニルである。
【０１７８】
[00197]Ｌが−ＣＲ６Ｒ７−である、式（Ｉ−Ｃ）のいずれかの１つの態様において、Ｒ７は水素、ハロゲン、または−ＯＲ９（ここでＲ９は式（Ｉ）で定義したとおりであり、そして好ましくは水素またはＣ１−４アルキルである）である。
【０１７９】
[00198]Ｌが−ＣＲ６Ｒ７−である、式（Ｉ−Ｃ）のいずれかの１つの態様において、Ｒ６およびＲ７の１つは水素以外である。
[00199]Ｌが−ＣＲ６Ｒ７−である、式（Ｉ−Ｃ）のいずれかの１つの態様において、Ｒ６およびＲ７は双方ともハロゲンであり、そしてより好ましくは双方ともフッ素である。
【０１８０】
[00200]Ｌが−ＣＲ６Ｒ７−である、式（Ｉ−Ｃ）のいずれかの１つの態様において、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７は−ＯＲ９（ここでＲ９は式（Ｉ）で定義したとおりであり、そして好ましくは水素またはＣ１−４アルキルである）である。
【０１８１】
[00201]Ｌが−ＣＲ６Ｒ７−である、式（Ｉ−Ｃ）のいずれかの１つの態様において、Ｒ６およびＲ７は双方とも−ＯＲ９（ここでＲ９は式（Ｉ）で定義したとおりであり、そして双方のＲ９基は、それらの結合する原子と共に合同して、５−７員複素環式アセタール環系を形成する）である。
【０１８２】
[00202]Ｌが−ＣＲ６Ｒ７−である、式（Ｉ−Ｃ）のいずれかの１つの態様において、Ｒ６はＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルであり、そしてＲ７は−ＯＲ９（ここでＲ９は式（Ｉ）で定義したとおりであり、そして好ましくは水素またはＣ１−４アルキルである）である。
【０１８３】
[00203] Ｌが−ＮＲ８−である、式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｒ８は水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、置換されたまたは置換されていないＣ３−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、および、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニルからなる群より選択される。
【０１８４】
[00204]１つの態様において、Ｌが−ＮＲ８−である式Ｉ−Ｃの各々において、Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
[00205] １つの態様において、Ｌが−ＮＲ８−である式Ｉ−Ｃの各々において、Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【０１８５】
[00206]Ｌが−ＮＲ８−である式（Ｉ−Ｃ)のいずれかの１つの好ましい態様において、Ｒ８は水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
[00207]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｌは−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８６】
[00208]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−である。
「好ましいＺ１基および置換基」
[00209]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｚ１は置換されたまたは置換されていないアリールである。
【０１８７】
[00210]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｚ１は置換されたアリールである。
[00211]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｚ１は置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。
【０１８８】
[00212]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｚ１は置換されたヘテロアリールである。
[00213]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｚ１は置換されていないヘテロアリールである。
【０１８９】
[00214]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｚ１は置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルである。
[00215]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｚ１は−ＮＲ３５ｂＲ３６ｂであり、ここで：Ｒ３５ｂおよびＲ３６ｂは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択され；
Ｒ３５ｂおよびＲ３６ｂは窒素と共に、置換されたまたは置換されていない４、５、６、または７員ヘテロシクリルを形成してもよい；
[00216]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｚ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで：Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ３−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない４、５、６、または７員ヘテロシクリルを形成してもよい；
[00217]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｚ１は以下：
【０１９０】
【化２２】
2008526996.tif 000024
【０１９１】
以外である。
[00218]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｚ１は以下の式（ＣＩおよびＣＩＩ）：
【０１９２】
【化２３】
2008526996.tif 000025
【０１９３】
の１つであり、
式中：
Ｚ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＣＯ２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３６、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３６、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３６、−ＮＯ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択される、０から５の置換基を表し；
Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は各々独立して、−ＣＺ７ａ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−から成る群より選択され；
Ｚ７ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４ａ、−ＣＯ２Ｒ３４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４ａＲ３６ａ、−ＯＲ３４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４ａＲ３６ａ、−ＳＲ３４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４ａＲ３６ａ、−ＮＯ２、−ＮＲ３４ａＲ３５ａ、−ＮＲ３４ａＣ（Ｏ）Ｒ３５ａ、−ＮＲ３４ａＣ（Ｏ）２Ｒ３５ａ、−ＮＲ３４ａＳ（Ｏ）２Ｒ３５ａ、−ＮＲ３４ａＣ（Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３６ａ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択され；
Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａ、およびＲ３６ａは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00219]式（ＣＩおよびＣＩＩ)の１つの態様において、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は−ＣＨ−である。
[00220]式（ＣＩおよびＣＩＩ)の１つの態様において、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７の少なくとも１つは、−Ｎ−、または−Ｎ＋（Ｏ）−−である。
[00221]式（ＣＩおよびＣＩＩ)の１つの態様において、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７の少なくとも１つは、−Ｎ＋（Ｏ）−−である。
[00222]式（ＣＩおよびＣＩＩ)の１つの態様において、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７の少なくとも１つは、−Ｎ−である。
[00223]式（ＣＩおよびＣＩＩ)の１つの態様において、Ａｒは置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリールであり、そしてＺ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７の１つは、−Ｎ−、または−Ｎ＋（Ｏ）−−である。
[00224]式（ＣＩおよびＣＩＩ)の１つの態様において、Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリールであり、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、またはＳ（Ｏ）２−であり、そしてＺ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６の１つは、−Ｎ−、または−Ｎ＋（Ｏ）−−である。
[00225]式（ＣＩおよびＣＩＩ)の１つの態様において、Ａｒは、置換されたフェニルであり、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、またはＳ（Ｏ）２−であり、そしてＺ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６の１つは、−Ｎ−、または−Ｎ＋（Ｏ）−−である。
[00226]式（ＣＩおよびＣＩＩ)の１つの態様において、Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリールであり、Ｌは−ＣＲ５Ｒ６−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＺ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６の１つは、−Ｎ−、または−Ｎ＋（Ｏ）−−である。
[00227]式（ＣＩおよびＣＩＩ)の１つの態様において、Ａｒは、置換されたフェニルであり、Ｌは−ＣＲ５Ｒ６−、−ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＺ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６の１つは、−Ｎ−、または−Ｎ＋（Ｏ）−−である。
[00228]式（Ｉ−Ｃ)の１つの態様において、Ｚ１は以下の式（ＣＩＩＩおよびＣＩＶ）：
【０１９４】
【化２４】
2008526996.tif 000026
【０１９５】
の１つであり、
式中：
Ｚ８、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１３、Ｚ１４およびＺ１５は各々独立して、−ＣＲ３７−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−から成る群より選択され；
Ｒ３７は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、−ＣＯ２Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９、−ＯＲ３８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９、−ＳＲ３８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＯ２、−ＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）２Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｓ（Ｏ）２Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択される、０から４の置換基を表し；
Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
Ｚ９およびＺ１２は各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４１−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−から成る群より選択され；
Ｒ４１は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【０１９６】
[00229]式（ＣＩＩＩおよびＣＩＶ）の１つの態様において、Ｚ８、Ｚ１０、およびＺ１１の１つが、−Ｎ−もしくは−Ｎ−−Ｏ＋である、またはＺ１３、Ｚ１４およびＺ１５の１つが、−Ｎ−もしくは−Ｎ−−Ｏ＋である。
【０１９７】
[00230]式（ＣＩＩＩおよびＣＩＶ）の１つの態様において、Ｚ８、Ｚ１０、およびＺ１１の少なくとも１つが、−Ｎ−もしくは−Ｎ−−Ｏ＋である、またはＺ１３、Ｚ１４およびＺ１５の１つが、−Ｎ−もしくは−Ｎ−−Ｏ＋である。
【０１９８】
[00231]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は以下の式（ＣＶ−ＣＸＸＩ）：
【０１９９】
【化２５】
2008526996.tif 000027
【０２００】
より選択され、
式中、
Ａは、−ＣＨ−、−ＣＺ１６−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−から成る群より選択され；
Ｚ１６の各存在は独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＮＯ２、−ＯＲ４２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２ＣＯ２Ｒ４３、−ＳＲ４２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２Ｒ４３、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択され；
Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
Ｅは、−ＣＨ−、−ＣＺ１７−、−Ｎ−、および−Ｎ＋（Ｏ）−−から成る群より選択され；
Ｚ１７の各存在は独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＮＯ２、−ＯＲ４４、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＲ４４ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＲ４４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４５、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択され；
Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【０２０１】
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４７−、から成る群より選択され；
Ｒ４７は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
[00232]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールである。
【０２０２】
[00233]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換された５または６員ヘテロアリールである。
[00234]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されていない５または６員ヘテロアリールである。
【０２０３】
[00235]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換された９または１０員ヘテロアリールである。
[00236]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されていない９または１０員ヘテロアリールである。
【０２０４】
[00237]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換された５から１０員ヘテロアリールであり、ここで１つの置換基は、環上のヘテロ原子の１つに対してオルトに位置する。
【０２０５】
[00238]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、１から２の窒素原子を有する置換されたまたは置換されていない５または６員ヘテロアリールであって、独立して、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｒ４９、−ＳＲ４８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４８、−ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、−ＮＲ４８ＳＯ２Ｒ４９、置換されていないまたは置換された５から６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択される０または２の置換基を有する前記ヘテロアリール、から成る群より選択され；
Ｒ４８およびＲ４９は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【０２０６】
[00239]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、１から２の窒素原子を有する置換されたまたは置換されていない５または６員ヘテロアリールであって、各々独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−），−ＮＯ２、−ＯＲ４４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＲ４４ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＲ４４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４５、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される０または２の置換基を有する前記ヘテロアリール、から成る群より選択され；
Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
[00240]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、１から２の窒素原子を有する置換されたまたは置換されていない５または６員ヘテロアリールであって、独立して、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、−ＣＯ２Ｒ４４ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４ａＲ４５ａ、−ＮＲ４４ａＣ（Ｏ）ＮＲ４５ａＲ４６ａ、−ＮＲ４４ａＣＯ２Ｒ４５ａ、および置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリールから成る群より選択される０または２の置換基を有する前記ヘテロアリール、から成る群より選択され；
Ｒ４４ａ、Ｒ４５ａ、およびＲ４６ａは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
[00241]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、１から２の窒素原子を有する置換されたまたは置換されていない９または１０員ヘテロアリールであって、独立して、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｒ４９、−ＳＲ４８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４８、−ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、−ＮＲ４８ＳＯ２Ｒ４９、置換されていないまたは置換された５から６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリル、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から10員ヘテロアリール）から成る群より選択される０または２の置換基を有する前記ヘテロアリール、から成る群より選択され；
Ｒ４８およびＲ４９は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【０２０７】
[00242]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、１から２の窒素原子を有する置換されたまたは置換されていない９または１０員ヘテロアリールであって、各々独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−），−ＮＯ２、−ＯＲ４４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−ＣＯ２Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、−ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＲ４４ＣＯ２Ｒ４５、−ＳＲ４４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４５、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される０または２の置換基を有する前記ヘテロアリール、から成る群より選択され；
Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
[00243]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、１から２の窒素原子を有する置換されたまたは置換されていない９または１０員ヘテロアリールであって、独立して、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、−ＣＯ２Ｒ４４ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４ａＲ４５ａ、−ＮＲ４４ａＣ（Ｏ）ＮＲ４５ａＲ４６ａ、−ＮＲ４４ａＣＯ２Ｒ４５ａ、および置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリールから成る群より選択される０または２の置換基を有する前記ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ４４ａ、Ｒ４５ａ、およびＲ４６ａは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される；
[00244]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないピリジル、置換されたまたは置換されていないピリミジニル、置換されたまたは置換されていないピリダジニル、および置換されたまたは置換されていないピラジニルから成る群より選択され、ここで窒素原子は−Ｎ＋（Ｏ）−−であってもよい。
【０２０８】
[00245]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基は１つの窒素のみを含有する。
【０２０９】
[00246]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない５または６員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基は１つの窒素のみを含有する。
【０２１０】
[00247]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない９または１０員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基は１つの窒素のみを含有する。
【０２１１】
[00248]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリルから成る群より選択され、ここでこれらの各基は置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２１２】
[00249]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、０から３の置換基を有する置換されたピラゾリル、０から３の置換基を有する置換されたイミダゾリル、０から３の置換基を有する置換されたテトラゾリル、または０から３の置換基を有する置換されたオキサゾリルである。
【０２１３】
[00250]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルから成る群より選択され、ここでこれらの各基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０２１４】
[00251]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、イソキサキソロピリジル(isoxaxolopyridyl)、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルから成る群より選択され、ここでこれらの各基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０２１５】
[00252]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、イソキサキソロピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピリドピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、およびプテリジニルから成る群より選択され、ここでこれらの各基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０２１６】
[00253]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、イソキサキソロピリジル（isoxaxolopyridyl）、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピリドピリダジニル、ピリドピリミジニル、およびピリドピラジニルから成る群より選択され、ここでこれらの各基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０２１７】
[00254]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、ピラゾロピリジル、イソキサキソロピリジル、およびイソチアゾロピリジルから成る群より選択され、ここでこれらの各基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０２１８】
[00255]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルである。
[00256]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されていないまたは置換された４から７員ヘテロシクリルである。
【０２１９】
[00257]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルであり、ここで３から１０員ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフェンから成る群より選択される。
【０２２０】
[00258]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、０から３の置換基を有する置換されたモルホリニル、０から３の置換基を有する置換されたピロリジニル、０から３の置換基を有する置換されたピペリジニル、０から３の置換基を有する置換されたチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、または０から３の置換基を有する置換されたピペラジニルである。
【０２２１】
[00259]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１が置換されている場合、Ｚ１は、塩素、フッ素、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、モルホリニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、または−ＣＨ２ＮＭｅ２で置換されてよい。
【０２２２】
[00260]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１が置換されている場合、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）で置換されてよい。
【０２２３】
[00261]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１が置換されている場合、Ｚ１は、塩素、フッ素、メチル、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＣＮ、−ＯＭｅで置換されてよい。
【０２２４】
[00262]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない２−ピリジルである。
[00263]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない２−ピリジル−Ｎ−オキシドである。
【０２２５】
[00264]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない３−ピリジルである。
[00265]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない３−ピリジル−Ｎ−オキシドである。
【０２２６】
[00266]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない４−ピリジルである。
[00267]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていない４−ピリジル−Ｎ−オキシドである。
【０２２７】
[00268]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないピラゾリルである。
[00269]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないイミダゾリルである。
【０２２８】
[00270]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないテトラゾリルである。
[00271]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないオキサゾリルである。
【０２２９】
[00272]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないモルホリニルである。
[00273]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないピロリジニルである。
【０２３０】
[00274]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないピペリジニルである。
[00275]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドである。
【０２３１】
[00276]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないピリドピリダジニルである。
[00277]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないフタラジニルである。
【０２３２】
[00278]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は、置換されたまたは置換されていないピラゾロピリジルである。
[00279]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は置換されていない。
【０２３３】
[00280]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は−ＣＨ３またはオキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）により置換されている。
[00281]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は−ＣＨ３およびオキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）により置換されている。
【０２３４】
[00282]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は以下から成る群：
【０２３５】
【化２６】
2008526996.tif 000028
【０２３６】
【化２７】
2008526996.tif 000029
【０２３７】
より選択される。
[00283]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は以下から成る群：
【０２３８】
【化２８】
2008526996.tif 000030
【０２３９】
より選択される。
[00284]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は以下から成る群：
【０２４０】
【化２９】
2008526996.tif 000031
【０２４１】
より選択される。
[00285]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は以下から成る群：
【０２４２】
【化３０】
2008526996.tif 000032
【０２４３】
より選択される。
[00286]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は以下から成る群：
【０２４４】
【化３１】
2008526996.tif 000033
【０２４５】
【化３２】
2008526996.tif 000034
【０２４６】
より選択される。
[00287]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は以下から成る群：
【０２４７】
【化３３】
2008526996.tif 000035
【０２４８】
より選択される１つまたはそれより多くの置換基を有してよい。
[00288]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚ１は０から３の置換基を有し、その各々は独立して、−ＣＨ３およびオキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）から成る群より選択される。
【０２４９】
[00289]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、Ｚａおよび/またはＺｂは環上のヘテロ原子の１つに対してオルトに位置する。
[00290]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、ＺａおよびＺｂは各々独立して、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＣＯＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｒ５１、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ５１、置換されていないまたは置換された５から６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された４から７員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ５０およびＲ５１は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【０２５０】
[00291]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、ＺａおよびＺｂは各々独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＮＯ２、−ＯＲ５０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ａ、−ＣＯ２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０ａＲ５１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０ａＲ５１ａ、−ＮＲ５０ａＣ（Ｏ）Ｒ５１ａ、−ＮＲ５０ａＣ（Ｏ）ＮＲ５１ａＲ５１ｂ、−ＮＲ５０ａＲ５１ａ、−ＮＲ５０ａＣＯ２Ｒ５１ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５０ａＲ５１ａ、−ＮＲ５０ａＳ（Ｏ）２Ｒ５１ａ、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択され；
Ｒ５０ａ、Ｒ５１ａおよびＲ５１ｂは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【０２５１】
[00292]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、ＺａおよびＺｂは各々独立して、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＯ２Ｒ５０ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５０ａＲ５１ａ、−ＮＲ５０ａＣ（Ｏ）ＮＲ５１ａＲ５１ｂ、−ＮＲ５０ａＣＯ２Ｒ５１ａ、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ５０ａ、Ｒ５１ａおよびＲ５１ｂは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【０２５２】
[00293]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、ＺａおよびＺｂは各々独立して、置換されたＣ１−８アルキル、置換されたＣ２−８アルケニル、または置換されたＣ２−８アルキニルから成る群より選択され、当該置換されたＣ１−８アルキル、置換されたＣ２−８アルケニル、または置換されたＣ２−８アルキニルは各々独立して、ハロゲン、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＯＲ５２、−ＣＯ２Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＣＯＮＲ５２Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−ＮＲ５２Ｒ５３、−ＳＲ５２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５２、−ＳＯ２ＮＲ５２Ｒ５３、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５３、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５から６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された４から７員ヘテロシクリル、置換されていないまたは置換された（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ６−１０アリール）、および置換されたまたは置換されていない（Ｃ１−４アルキル）−（５から１０員ヘテロアリール）から成る群より選択される１から３の置換基を有してよく；
Ｒ５２およびＲ５３は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【０２５３】
[00294]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、ＺａおよびＺｂは各々独立して、置換されたフェニル、置換された５から６員ヘテロアリール、または置換された４から７員ヘテロシクリルから成る群より選択され、当該置換されたフェニル、置換された５から６員ヘテロアリール、および置換された４から７員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、−ＯＲ５６、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５６、−ＣＯ２Ｒ５６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、−ＣＯＮＲ５６Ｒ５７、−ＮＲ５６Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−ＮＲ５６Ｒ５７、−ＳＲ５６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５６、−ＮＲ５６ＳＯ２Ｒ５７、置換されていない４から７員ヘテロシクリル、および置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択される１から３の置換基を有してよい、ただしＺ１基上の置換基が複素環式の場合は、この複素環上の置換基はもう１つの複素環を含まない；
Ｒ５６およびＲ５７は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−６アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールから成る群より選択される。
【０２５４】
[00295]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、ＺａおよびＺｂは各々独立して、塩素、フッ素、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル（特にメチルおよびトリフルオロメチル）、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、モルホリニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、および−ＣＨ２ＮＭｅ２から成る群より選択される。
【０２５５】
[00296]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、ＺａおよびＺｂは、塩素、フッ素、メチル、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＣＮ、および−ＯＭｅから成る群より選択される。
[00297]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、ＺａおよびＺｂは、塩素、フッ素、メチル、イソプロピル、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＣＮ、および−ＯＭｅから成る群より選択される。
【０２５６】
[00298]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、ＺａおよびＺｂの１つは水素であり、そしてＺａおよびＺｂの１つは、塩素、フッ素、メチル、イソプロピル、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＣＮ、および−ＯＭｅから成る群より選択される。
【０２５７】
[00299]式（Ｉ−Ｃ）の１つの態様において、ＺａおよびＺｂは、塩素、フッ素、メチル、イソプロピル、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２Ｍｅから成る群より選択される。
【０２５８】
[00300]式（Ｉ−Ｃ）のいずれかの１つの態様において、ＺａおよびＺｂは、以下から成る群：
【０２５９】
【化３４】
2008526996.tif 000036
【０２６０】
より選択される。
[00301]さらなる態様において、当該化合物は式（ＣＬＩ）：
【０２６１】
【化３５】
2008526996.tif 000037
【０２６２】
またはその塩により表される。
[00302]式（ＣＬＩ）は、式Ｉの一例である。
[00303]Ｘｂ、ＹｂおよびＺｂは上に定義したとおりである。
【０２６３】
[00304]式（ＣＬＩ）の１つの態様において、Ｙｂはハロゲンである。
[00305]式（ＣＬＩ）の１つの態様において、ＹｂはＣｌである。
[00306]式（ＣＬＩ）の１つの態様において、Ｘｂは、−ＯＲ２４ａ、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択され；そしてＺｂは置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択される。
【０２６４】
[00307]さらなる態様において、当該化合物は式（ＣＬＩＩ）：
【０２６５】
【化３６】
2008526996.tif 000038
【０２６６】
またはその塩により表される。
[00308]式（ＣＬＩＩ）は、式Ｉの一例である。
[00309]ＸｂおよびＺｂは上に定義したとおりである。
【０２６７】
[00310]式（ＣＬＩＩ）の１つの態様において、Ｘｂは、−ＯＲ２４ａ、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択され；そしてＺｂは−ＯＲ３０ａであり、ここでＲ３０ａは、ハロゲンおよび置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択される。
【０２６８】
[00311]さらなる態様において、当該化合物は式（ＣＬＩＩＩ）：
【０２６９】
【化３７】
2008526996.tif 000039
【０２７０】
またはその塩により表される。
[00312]式（ＣＬＩＩＩ）は、式Ｉの一例である。
[00313]ＸｂおよびＺｂは上に定義したとおりである。
【０２７１】
[00314]式（ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘｂは、−ＯＲ２４ａ、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択され；そしてＺｂはハロゲンである。好ましくはＺｂはフッ素である。
【０２７２】
[00315]式（ＣＬＩ−ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘｂは−ＯＲ２４ａである。
[00316]式（ＣＬＩ−ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘｂは−ＯＲ２４ａであり；そしてＲ２４ａは、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルである。
【０２７３】
[00317]式（ＣＬＩ−ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘｂは−ＯＲ２４ａであり；そしてＲ２４ａは、置換されたＣ１−８アルキルである。
[00318]式（ＣＬＩ−ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘｂはイソプロポキシである。
【０２７４】
[00319]式（ＣＬＩ−ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘｂは、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルである。
[00320]式（ＣＬＩ−ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘｂは、置換されたＣ１−８アルキルまたは置換されていないＣ２−８アルキルである。
【０２７５】
[00321]式（ＣＬＩ−ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘｂは、置換されたＣ１−８アルキルである。
[00322]式（ＣＬＩ−ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘｂは、置換されていないＣ２−８アルキルである。
【０２７６】
[00323]式（ＣＬＩ−ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘｂはtert-ブチルである。
[00324]式（ＣＬＩ）の１つの態様において、Ｚｂは、置換されていないＣ１−８アルキルである。
【０２７７】
[00325]式（ＣＬＩ）の１つの態様において、Ｚｂはメチルである。
[00326]式（ＣＬＩＩ）の１つの態様において、Ｚｂは−ＯＲ３０ａであり、ここでＲ３０ａは置換されていないＣ１−８アルキルである。
【０２７８】
[00327]式（ＣＬＩＩ）の１つの態様において、Ｚｂは−ＯＲ３０ａであり、ここでＲ３０ａは置換されたＣ１−８アルキルである。
[00328]式（ＣＬＩＩ）の１つの態様において、Ｚｂはヒドロキシである。
【０２７９】
[00329]式（ＣＬＩＩ）の１つの態様において、Ｚｂはメトキシである。
[00330]式（ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｚｂはフッ素である。
[00331]式（ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｚｂは塩素である。
【０２８０】
[00332]式（ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｚｂは臭素である。
[00333]式（ＣＬＩＩＩ）の１つの態様において、Ｚｂはヨウ素である。
【０２８１】
（ＣＣＲ２を調節する組成物）
[00334]もう１つの側面において、本発明はＣＣＲ２の活性を調節する組成物を提供する。一般にヒトおよび動物におけるケモカイン受容体の活性を調節するための組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤または希釈剤、および上に式（Ｉ）として提供した式を有する化合物を包含するものとする。
【０２８２】
[00335]“組成物”という用語は本明細書において使用する場合、特定の成分を特定の量で包含する製品、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせにから直接または間接的得られるあらゆる製品を、包括的に含むことを意図する。“医薬的に受容可能な”により、担体、希釈剤または賦形剤は、その製剤の他の成分と適合しなければならず、そしてそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０２８３】
[00336]本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便利なようにユニット投与量の形で提示してよく、そして薬学の領域で周知のあらゆる方法により調製してもよい。すべての方法は、活性成分を、１つまたはそれより多くの付属的成分から構成される担体と会合させるステップを含む。一般に医薬組成物は、液体の担体または微細に分割した固体の担体、または双方と、活性成分を一様にそしてしっかりと会合させた後、必要であれば製品を所望の製剤に形作ることにより、調製する。医薬組成物中に、活性な目的の化合物は、疾患のプロセスまたは状態に所望の効果をもたらすための十分な量で含まれる。
【０２８４】
[00337]活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形で、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性もしくは油性の懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルジョン、および米国特許出願２００２００１２６８０に記載されているような自己乳化液(self emulsifications)、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてよい。経口使用として意図した組成物は、医薬組成物の製造に関する技術領域に公知のあらゆる方法に従って調製してよい。そのような組成物は、医薬的に上品で味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤より選択される１つまたはそれより多くの物質を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適するその他の非毒性の医薬的に受容可能な賦形剤と混合して、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性の希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、スターチ、ゼラチンまたはアカシア、および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティグしていなくてもよいし、または腸溶的（enterically）に、もしくはさもなければ胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続的な作用を提供する公知の技術によりコーティグしてもよい。例えば時間を遅延させる材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用してよい。それらはまた米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；および４，２６５，８７４号に記載された技術によりコーティングし、コントロール放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成してもよい。
【０２８５】
[00338]経口使用のための製剤はまた、ハードゼラチンカプセルとして（その場合活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合させる）またはソフトゼラチンカプセルとして（その場合活性成分は、水または油性の培地、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合させる）提示してよい。加えてエマルジョンは、水混和性でない成分  例えばオイルを用いて調製し、界面活性剤  例えばモノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステル、等を用いて安定化させることができる。
【０２８６】
[00339]水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に、活性成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムである；分散剤または湿潤剤は天然に生成されるリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液はまた、１つまたはそれより多くの保存剤、例えばエチルベンゾエート、ｎ−プロピルベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたはそれより多くの着色剤、１つまたはそれより多くの香味剤、および１つまたはそれより多くの甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
【０２８７】
[00340]油性懸濁液は、ベジタブル油  例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または鉱物油  例えば流動パラフィン中に、活性成分を懸濁することにより製剤化してよい。油性懸濁液は、増粘剤  例えばビーズワックス、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。甘味剤  例えば上に記載したもの、および香味剤を加えて味のよい経口調製剤を提供してよい。これらの組成物は、抗酸化剤  例えばアスコルビン酸の添加により保存してよい。
【０２８８】
[00341]水の添加による水性懸濁液の調製に適する、分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたはそれより多くの保存剤との混合物中に、活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上に述べたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してよい。
【０２８９】
[00342]本発明の医薬組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの形であってよい。油相は、ベジタブル油  例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油  例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生成されるゴム  例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に生成されるリン脂質  例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル  例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物  例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有してよい。
【０２９０】
[00343]シロップおよびエリキシルは、甘味剤  例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有してよい。経口用溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【０２９１】
[00344]医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、上に述べた適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製剤はまた、毒性のない非経口に受容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてよい。使用してよい受容可能なビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンガー溶液、および等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて無菌のaxed油が、溶媒または懸濁培地として従来より使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆるブランドの固定油を使用してよい。加えて、脂肪酸  例えばオレイン酸は、注射可能な調製剤中での使用が認められている。
【０２９２】
[00345]本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与用の座剤の形で投与してよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で溶けて薬剤を放出する、適切な非刺激性賦形剤と共に薬剤を混合することにより調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。加えて当該化合物は、溶液または軟膏という手段により目からの送達により投与することができる。まださらに主題の化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ等の手段により達成することができる。
【０２９３】
[00346]局所的使用のため、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁液を使用する。本明細書において使用する場合、局所投与はまた、口腔洗浄液およびうがい薬の使用を含むことを意味する。
【０２９４】
[00347]本発明の医薬組成物および方法はさらに、本明細書に示したような治療的に活性なその他の化合物、例えば上述の病理学的状態の治療に適用するものを包含してよい。
[00348]なおもう１つの側面において、本発明は、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を有する被験者に、治療有効量の上の式（Ｉ）のいずれかの化合物を投与することにより、そのような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法において使用するための化合物は、式（Ｉ）に従っての化合物、態様として上に提供した化合物、以下の実施例に具体的に例示した化合物、そして本明細書において具体的な構造で提供した化合物を含む。“被験者”は本明細書において、動物、例えば哺乳動物（霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むがこれに限定されない）を含むことと定義する。好ましい態様において、被験者はヒトである。
【０２９５】
[00349]本明細書において使用する場合、“ＣＣＲ２を介した状態または疾患”という語句、および関連する語句および用語は、不適当な、すなわち正常より低いまたは高いＣＣＲ２機能の活性を特徴とする状態または疾患をいう。不適当なＣＣＲ２機能の活性は、正常にはＣＣＲ２を発現しない細胞におけるＣＣＲ２の発現、増加したＣＣＲ２の発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＣＣＲ２の発現の結果として起こるかもしれない。不適当なＣＣＲ２機能の活性はまた、正常にはＭＣＰ−１を分泌しない細胞によるＭＣＰ−１の分泌、増加したＭＣＰ−１の発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＭＣＰ−１の発現の結果として起こるかもしれない。ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、不適当なＣＣＲ２機能の活性により完全にまたは部分的に仲介されると思われる。しかし、ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、ＣＣＲ２の調節が根底にある状態または疾患における何らかの効果を結果としてもたらすものである（例えばＣＣＲ２アゴニストは、少なくとも一部の患者においては患者の安寧における何らかの改善を結果としてもたらす）。さらにＭＣＰ−２、３および４もまたＣＣＲ２のリガンドである。
【０２９６】
[00350]治療する疾患、および被験者の状態に依存して、本発明の化合物および組成物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、中心静脈内（ＩＣＶ）、大槽内への注射もしくは注入、皮下注射、または植込み錠）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所の投与経路により投与してよく、そして各投与経路に適当な、従来の非毒性の医薬的に受容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投与量ユニット製剤中に、単独でまたは合わせて製剤化してよい。本発明はまた、デポ製剤における本発明の化合物および組成物の投与を意図する。
【０２９７】
[00351]ケモカイン受容体の調節を必要とする状態の治療または予防において、適当な投与量レベルは一般に、患者の体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から１００ｍｇとし、この用量は１回または複数回の投与で投与することができる。好ましくは投与量レベルは、１日当たり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇとし；より好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇとする。適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から２５ｍｇ/ｋｇ、１日当たり約０．０５から１０ｍｇ/ｋｇ、または１日当たり約０．１から５ｍｇ/ｋｇであってよい。この範囲内で投与量は、１日当たり０．００５から０．０５、０．０５から０．５、０．５から５．０、または５．０から５０ｍｇ/ｋｇであってよい。経口投与用に組成物は好ましくは、治療する患者への投与量の症候に応じた調整として、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供する。当該化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日当たり１から２回の投与計画で投与してよい。
【０２９８】
[00352]しかしながらあらゆる特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与量の頻度は変化してよく、使用する具体的な化合物、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特徴、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、およびホストに行っている治療を含む、様々な因子に依存することになる。
【０２９９】
[00353]まだその他の態様において、本方法はアレルギー性疾患の治療への方向づけを行い、その場合本発明の化合物または組成物は、単独で、または第二の治療薬と組み合わせてのいずれかで投与し、その場合第二の治療薬は抗ヒスタミン薬である。組み合わせて使用する場合、医師は本発明の化合物または組成物、および第二の治療薬を組み合わせたものを投与することができる。また、当該化合物または組成物、および第二の治療薬は、逐次的にあらゆる順序で投与することもできる。
【０３００】
[00354]１つの態様において、本発明は、医薬的に受容可能な担体および本発明の化合物から成る組成物を提供する。
[00355]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供する。
【０３０１】
[00356]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患はアテローム硬化症である。
【０３０２】
[00357]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は再狭窄である。
【０３０３】
[00358]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は多発性硬化症である。
【０３０４】
[00359]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、および非インスリン型糖尿病から成る群より選択される。
【０３０５】
[00360]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、および特発性肺炎症候群から成る群より選択される。
【０３０６】
[00361]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合投与は、経口、非経口、経直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所による。
【０３０７】
[00362]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合当該化合物は抗炎症薬または鎮痛薬と組み合わせて投与する。
【０３０８】
[00363]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴い、ここで抗炎症薬または鎮痛薬もまた投与する、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供する。
【０３０９】
[00364]１つの態様において、本発明は、細胞におけるＣＣＲ２機能を調節する方法を提供し、その場合細胞におけるＣＣＲ２機能は、ＣＣＲ２を調節する量の本発明の化合物と細胞を接触させることにより調節する。
【０３１０】
[00365]１つの態様において、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合疾患は、肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、および癌から成る群より選択される。
【０３１１】
[00366]なおその他の態様において、本方法は乾癬の治療への方向づけを行い、その場合本発明の化合物または組成物は単独で、または第２の治療薬、例えばコルチコステロイド、潤滑剤、角質溶解薬、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡ、およびアントラリンと組み合わせて使用する。
【０３１２】
[00367]その他の態様において、本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第２の治療薬、例えば潤滑剤およびコルチコステロイドと組み合わせてのいずれかで使用する、アトピー性皮膚炎の治療への方向づけを行う。
【０３１３】
[00368]さらなる態様において、本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第２の治療薬、例えばβ２−アゴニストおよびコルチコステロイドと組み合わせてのいずれかで使用する、喘息の治療への方向づけを行う。
【０３１４】
[00369]本発明の化合物および組成物は、興味ある状態または疾患、例えば炎症性腸疾患、アレルギー性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息を含む炎症性の状態および疾患、ならびに上記の病態を、予防および治療するために関連する有用性を有するその他の化合物および組成物と組み合わせることができる。併用療法に使用するための適当な薬剤の選択は、当業者が行うことができる。治療薬を組み合わせることで相乗的に作用して、多様な障害の治療または予防を達成してもよい。このアプローチを用いて、各薬剤のより低い投与量で治療の有効性を達成することができ、したがって副作用の可能性を低減してもよい。
【０３１５】
[00370]本発明の化合物の、第二の活性成分に対する重量比は変えてもよく、各成分の有効な用量に依存することになる。一般には各々の有効な用量を使用する。したがって例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物の、ＮＳＡＩＤに対する重量比は一般に、約１０００：１から約１：１０００の範囲、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲とする。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせもまた一般に、上述の範囲内とするが、ケース毎に各活性成分の有効な用量を使用しなければならない。
【０３１６】
（ＣＣＲ９修飾薬の調製）
[00371]以下の実施例は説明するために提供しており、主張した発明を限定するものではない。
[00372]加えて当業者は、本特許において主張した分子は、様々な標準的有機化学の変換を使用して合成してよいことを認識するだろう。
【０３１７】
[00373]本発明の達成目標である化合物を合成するために広範囲に使用したある種の一般的な反応のタイプを、実施例にまとめる。具体的には、スルホンアミドの形成、ピリジンＮオキシドの形成、およびフリーデル・クラフツのタイプのアプローチによる２−アミノフェニル−アリールメタノンの合成に関する一般的方法を示すが、多数のその他の標準的な化学も実施例内に記載しており、ルーチンに使用した。
【０３１８】
[00374]網羅的であることを意図してはいないが、本発明の化合物を調製するために使用することのできる代表的な合成の有機的変換を以下に含める。
[00375]これらの代表的変換として；標準的な官能基の操作；還元、例えばニトロからアミノへ；アルコールおよびピリジンを含む官能基の酸化；ニトリル、メチルおよびハロゲンを含む様々な基の導入のための、ＩＰＳＯまたはその他のメカニズムによるアリールの置換；保護基の導入および除去；グリニャール形成および求電子試薬による反応；Buckwald, Suzukiおよび Sonigashiraの反応を含むがこれに限定されない金属を介したクロスカップリング；ハロゲン化およびその他の求電子試薬の芳香族置換反応；ジアゾニウム塩の形成およびこれらの種の反応；エーテル化；ヘテロアリール基を導く環状構造(cyclative)の縮合、脱水、酸化および還元；アリールのメタル化およびトランスメタル化、およびそれに続くアリール−金属種の求電子試薬  例えば酸塩化物またはワインレブアミドによる反応；アミド化；エステル化；求核置換反応；アルキル化；アシル化；スルホンアミド形成；クロロスルホニル化；エステルおよび関連の加水分解、等を含む。
【０３１９】
[00376]本特許に主張したある種の分子は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形で存在することができ、これらの化合物のそのようなバリアントはすべて、本発明の範囲内である。
【０３２０】
[00377]以下に示す合成の記載において、いくつかの前駆物質は市販元より入手した。これらの市販元として、Aldrich Chemical Co.、Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated、Oakwood Products Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、TCI-America、Alfa Aesar、Davos Chemicals、および GFS Chemicalsを含む。
【０３２１】
[00378]活性の表に列記したものを含む本発明の化合物は、以下の実施例の項に記載した方法およびアプローチにより、そして当業者に周知である標準的な有機化学の変換の使用により製造することができる。
【０３２２】
（実施例） 
[00379]以下に使用する試薬および溶媒は、市販元、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)より入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲは、Varian Mercury ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計にて記録した。有意なピークは以下の順：多重度（ｂｒ、ブロード；ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）およびプロトン数、で表す。マススペクトル法の結果は、質量/チャージの比率、続いて各イオンの相対量（括弧内）として報告する。データ表において、１つのｍ/ｅ値は、最も一般的な原子同位体を含有するＭ＋Ｈ（またはＭ−Ｈと記す）イオンに関して報告している。同位体のパターンは、すべてのケースにおいて期待される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）マススペクトル分析は、サンプルの送達のためＨＰ１１００  ＨＰＬＣを用いて、ヒューレットパッカード  ＭＳＤエレクトロスプレーマススペクトロメーターにて行った。通常、分析物はメタノール中に０．１ｍｇ/ｍＬで溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒と共にマススペクトロメーター内に注入し、これを１００から１５００ダルトンでスキャンした。すべての化合物は、ＥＳＩポジティブモードで、送達溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いて分析することができた。下に提供した化合物はまた、ＥＳＩネガティブモードで、送達溶媒としてアセトニトリル/水中の２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを用いて分析することができた。
【０３２３】
[00380]この化合物は、以下の文献の方法：Zhou et al.; Bioorganic & Med. Chem., 9, 2061-2071 (2001)に従って調製した。
実施例１：２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン
【０３２４】
【化３８】
2008526996.tif 000040
【０３２５】
[00381]この化合物は、以下の文献の方法：Zhou et al.; Bioorganic & Med. Chem., 9, 2061-2071 (2001)、に従って調製した。
実施例２：２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イルアミン
【０３２６】
【化３９】
2008526996.tif 000041
【０３２７】
[00382]２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１１．８７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエーテル中に溶かした。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５６．４ｇ、０．５ｍｏｌ）を１００ｍＬの濃塩酸に溶かし、ニトロ化合物の撹拌エーテル溶液に１５分にわたり滴下させながら加えた。発熱性の反応はエーテルを沸騰させ、これを放置して蒸発除去した。添加を完了した後、反応混合液を５０℃の油浴に入れ、３０分間撹拌して、残っているエーテルを沸騰させた。その後フラスコを氷浴中で冷却した。形成された沈殿物を濾過して集め、１００ｍＬの水に溶かした。濃−水酸化アンモニウム溶液を加えることによりｐＨを９−１０に調整し、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を希水酸化アンモニウム、水、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、７．４ｇの黄褐色結晶固体を得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：２０８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
実施例３：一般的方法Ａ：５−クロロ−３−ニトロ−２−アリールオキシ−ピリジン、および５−クロロ−３−ニトロ−２−アリールスルファニル−ピリジンの合成
【０３２９】
【化４０】
2008526996.tif 000042
【０３３０】
[00383]ＤＭＦ中の適当なヒドロキシアリールまたはチオアリール（１．３等量）、２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１等量）およびＫ２ＣＯ３（１．５等量）の混合液を８０℃で一晩加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。二相性の混合液を分離し、水相部分からＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を提供した。
【０３３１】
実施例４：５−クロロ−３−ニトロ−２−フェノキシ−ピリジン
【０３３２】
【化４１】
2008526996.tif 000043
【０３３３】
[00384]この化合物は、上に記載した一般的方法に従って、２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、フェノール（２５８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を用いて調製した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２５０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
実施例５：５−クロロ−３−ニトロ−２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−ピリジン
【０３３５】
【化４２】
2008526996.tif 000044
【０３３６】
[00385]表題の化合物は、上の方法に従って、２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、４−メルカプトピリジネル(mercaptopyridinel)（３０６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を用いて調製した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２６７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
実施例６：５−クロロ−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−ニトロ−ピリジン
【０３３８】
【化４３】
2008526996.tif 000045
【０３３９】
[00386]この化合物は、上の方法に従って、２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（７５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール（４６３ｍｍｏｌ、４．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３７ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を用いて調製した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
実施例７：５−クロロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−ニトロ−ピリジン
【０３４１】
【化４４】
2008526996.tif 000046
【０３４２】
[00387]表題の化合物は、上の方法に従って、２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（７５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール（４６３ｍｍｏｌ、４．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３７ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を用いて調製した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
実施例８：５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸
【０３４４】
【化４５】
2008526996.tif 000047
【０３４５】
[00388]ステップ１：２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（３６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−ブチン−２−オル（１．５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）、続いてＥｔ３Ｎ（６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間３０分間撹拌後、反応混合液を水（２０ｍＬ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、２：９８、その後５：９５）して、４−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ブト−３−イン−２−オルを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
[00389]ステップ２：水（２０ｍＬ）中のステップ１からのアルキン（１．９６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を７５−８０℃で加熱した。ＫＭｎＯ４（４．２７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を３０分にわたり分割して加えた。完全に加えた後、４５分間加熱を続けた。その後反応混合液を室温に冷却し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨを９に調整し、濾紙を通して濾過した。濾過ケークを０．３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で十分に洗浄した。濾液からＥｔＯＡｃで抽出し、廃棄した。水相部分を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性とし、固体のＮａＣｌで飽和させた。この溶液をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗酸性化合物（５００ｍｇ）を提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２００．８（Ｍ−Ｈ）。
【０３４７】
実施例９：（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−フェニル−メタノン
【０３４８】
【化４６】
2008526996.tif 000048
【０３４９】
[00390]ステップ１：室温のＣＨ２Ｃｌ２中のカルボン酸（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（２１６μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、続いて１滴のＤＭＦを加えた。反応混合液を１−２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去して塩化物を提供し、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３５０】
[00391]ステップ２：上の酸塩化物をベンゼン（３０ｍＬ）中に溶かし、ＡｌＣｌ３（２４６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を８０℃で３．５時間加熱した。反応混合液にＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、反応を停止させた。次に有機相を分離し、水相部分からＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：２６２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
実施例１０：（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル−メタノン
【０３５２】
【化４７】
2008526996.tif 000049
【０３５３】
[00392]ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−フェニル−メタノン（１５９ｍｇ、０．６１）およびＳｎＣｌ２（７７１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合液を油浴中で８０℃で数日間加熱した。反応の進行をＬＣＭＣにより追跡し、完了した時点で溶媒を除去し、ＮａＯＨ水溶液で処理してｐＨ１０−１１に調整した。この濁った混合液からＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄した。合わせた抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、アニリンを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：２３２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
実施例１１：一般的方法Ｂ：ニトロピリジンの還元 
【０３５５】
【化４８】
2008526996.tif 000050
【０３５６】
[00393]ＥｔＯＨ中のニトロピリジン（１等量）およびＳｎＣｌ２（３−５等量）の混合液を、油浴中で８０℃で数時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＣにより追跡し、完了した時点で溶媒を除去し、ＮａＯＨ水溶液で処理した。この濁った混合液からＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄した。合わせた抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、適当なアミノピリジンを提供した。
【０３５７】
実施例１２：５−クロロ−２−フェノキシ−ピリジン−３−イルアミン
【０３５８】
【化４９】
2008526996.tif 000051
【０３５９】
[00394]この化合物は一般的方法Ｂに従って、対応するニトロピリジン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１．７７ｍｍｏｌ、５．４ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を用いて調製した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２２０．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例１３：５−クロロ−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【０３６１】
【化５０】
2008526996.tif 000052
【０３６２】
[00395]表題の化合物は一般的方法Ｂに従って、適当なニトロピリジン（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１．５０ｍｍｏｌ、６．６８ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を用いて調製した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
実施例１４：５−クロロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【０３６４】
【化５１】
2008526996.tif 000053
【０３６５】
[00396]表題の化合物は一般的方法Ｂに従って、対応するニトロ化合物（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１．５０ｍｍｏｌ、６．６８ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を用いて調製した。マススペクトル  ｍ/ｚ：２３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
実施例１５：５−クロロ−２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−ピリジン−３−イルアミン
【０３６７】
【化５２】
2008526996.tif 000054
【０３６８】
[00397]表題の化合物は一般的方法Ｂに従って、対応するニトロ化合物（２９６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１．００ｇｍｍｏｌ、４．４０ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を用いて調製した。反応混合液からＥｔＯＡｃおよびＴＨＦ（１：１）の混合液で抽出した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
実施例１６：（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン
【０３７０】
【化５３】
2008526996.tif 000055
【０３７１】
[00398]ステップ１：ピリジン−３−カルボキシアルデヒド(carboxaldehyde)（０．５ｍＬ）および５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）を、密封した試験管内でマイクロ波装置を用いて、１９０℃で４分間加熱した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３  水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。所望のアルコールを含有した残渣をさらに精製せずに次の酸化に利用した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２６６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
[00399]ステップ２：上の反応から得たアルコール、およびＰＣＣ（４２６ｍｇ）の混合液を室温で２時間撹拌した。その後少量のシリカゲルを用いて処理し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ケトンを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
[00400]ステップ３：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の上のステップ２からの（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合液を、油浴中で８０℃で３日間加熱した。反応の進行をＬＣＭＣにより追跡し、完了した時点で溶媒を除去し、ＮａＯＨ水溶液で処理してｐＨを１０−１１に調整した。この濁った混合液からＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄した。合わせた抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＮ−水の２０→８０％勾配）により分離し、精製生成物の分画をＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出して（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノンを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
実施例１７：４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３７５】
【化５４】
2008526996.tif 000056
【０３７６】
[00401]無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−フェノキシ−フェニルアミン（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（９５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を、調整用ＨＰＬＣによりアセトニトリル−水の溶媒混合液を用いて分離し、精製生成物の分画を凍結乾燥して、精製生成物を固体として提供した。
【０３７７】
【化５５】
2008526996.tif 000057
【０３７８】
実施例１８：４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３７９】
【化５６】
2008526996.tif 000058
【０３８０】
[00402]無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−フェノキシ−ピリジン−３−イルアミン（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。得られた混合液を室温で５時間撹拌した。反応混合液を、調整用ＨＰＬＣによりアセトニトリル−水の溶媒混合液を用いて分離し、精製生成物の分画を凍結乾燥して、精製生成物を固体として提供した。
【０３８１】
【化５７】
2008526996.tif 000059
【０３８２】
実施例１９：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３８３】
【化５８】
2008526996.tif 000060
【０３８４】
[00403]無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−(ピリジン−４−イルスルファニル)−ピリジン−３−イルアミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２５ｍＬ）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。得られた混合液を室温で２日間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび食塩水で希釈した。水相部分を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０．３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相部分を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を調整用ＨＰＬＣ（ＡＣＮ−水の２０→８０％勾配）により分離し、精製生成物の分画を凍結乾燥して、精製生成物を固体として提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：４８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
実施例２０：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３８６】
【化５９】
2008526996.tif 000061
【０３８７】
[00404]無水ピリジン（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１０３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２日間撹拌した。反応生成物を、調整用ＨＰＬＣによりアセトニトリル−水の溶媒混合液を用いて分離し、精製生成物の分画を凍結乾燥して、精製生成物を固体として提供した。
【０３８８】
【化６０】
2008526996.tif 000062
【０３８９】
実施例２１：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３９０】
【化６１】
2008526996.tif 000063
【０３９１】
[00405]無水ピリジン（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１０３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合液を、調整用ＨＰＬＣにより分離し、精製生成物の分画を凍結乾燥して、精製生成物を固体として提供した。
【０３９２】
【化６２】
2008526996.tif 000064
【０３９３】
実施例２２：Ｎ−（２−ベンゾイル−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３９４】
【化６３】
2008526996.tif 000065
【０３９５】
[00406]無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル−メタノン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４日間加熱した。生成物を、調製用ＨＰＬＣにより分離し、精製生成物の分画を凍結乾燥して、精製生成物を固体として提供した。
【０３９６】
【化６４】
2008526996.tif 000066
【０３９７】
実施例２３：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３９８】
【化６５】
2008526996.tif 000067
【０３９９】
[00407]無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２日間加熱した。反応混合液を、調製用ＨＰＬＣにより分離し、精製生成物の分画を凍結乾燥して、精製生成物を固体として提供した。
【０４００】
【化６６】
2008526996.tif 000068
【０４０１】
実施例２４：Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４０２】
【化６７】
2008526996.tif 000069
【０４０３】
[00408] ピリジン（２０ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１．５ｇ、０５．３ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−５−クロロ−３−イルアミン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合液を、６０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｍ  ＮａＯＨおよびメタノールの１：１混合液（２０ｍＬ）に懸濁させ、７０℃で３０分間加熱した。減圧下でメタノールを蒸発させ、残渣を１５ｍＬ水で希釈した。溶液を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌを滴下させながら加えてｐＨを３に調整した。形成された固体を濾過して集め、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：４５０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
実施例２５：Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４０５】
【化６８】
2008526996.tif 000070
【０４０６】
[00409]ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロメチルメチルエーテル（０．０５４ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合液を室温で３時間撹拌した後、濾過した。濾過ケークをＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：４９４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
実施例２６：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４０８】
【化６９】
2008526996.tif 000071
【０４０９】
[00410]無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ  イソプロピルマグネシウムブロミド（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を−６０℃で加えた。次にこの溶液を１時間にわたり緩やかに室温まで温め、室温で２０分間撹拌した。この時点で反応混合液は褐色がかった色に変わり、さらに０．０５ｍＬのイソプロピルマグネシウムブロミド溶液を加えて、１０分間撹拌を続けた。その後−４０℃に冷却し、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合液の反応を食塩水により停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、アルコールを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：５２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
実施例２７：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４１１】
【化７０】
2008526996.tif 000072
【０４１２】
[00411]ＭｅＯＨの５０％水溶液（１０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、５−１０滴の濃ＨＣｌで処理し、８０℃で３日間過熱した。得られた混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和した。その後ＥｔＯＡｃで抽出して、粗４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供し、これを調製用ＨＰＬＣにより精製した。
【０４１３】
【化７１】
2008526996.tif 000073
【０４１４】
実施例２８：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４１５】
【化７２】
2008526996.tif 000074
【０４１６】
[00412]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（１５ｍｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。
その後少量のシリカゲルで処理し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗ケトンを提供した。
【０４１７】
【化７３】
2008526996.tif 000075
【０４１８】
実施例２９：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４１９】
【化７４】
2008526996.tif 000076
【０４２０】
[00413]ステップ１：窒素雰囲気下、−７８℃の２．０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．３ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）のイソプロピルマグネシウムクロリドを滴下させながら加えた。次にこの混合液を−７８℃で１０分間撹拌し、続いて室温に温め、その温度で３０分間撹拌した。混合液を０℃（氷水）に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中のＮ−メトキシ−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌにより反応を停止させ、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨが９になるまで中和した。混合液から酢酸エチルで抽出し、乾燥および濃縮した。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、３６ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５３４．０。
【０４２１】
[00414]ステップ２：ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ  ３ｍＬ中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ）、および１ｍＬの水の混合液を３時間還流した。室温に冷却後、混合液を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムをｐＨが９になるまで加えた。この混合液から酢酸エチルで抽出し、乾燥および濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）により精製して、９．１ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０４２２】
【化７５】
2008526996.tif 000077
【０４２３】
実施例３０：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４２４】
【化７６−１】
2008526996.tif 000078
【０４２５】
[00415]表題の化合物を、実施例２９に記載した方法に類似の方法により、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、およびＮ−メトキシ−２，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを用いて調製した。
【０４２６】
【化７６−２】
2008526996.tif 000079
【０４２７】
実施例３１：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４２８】
【化７７】
2008526996.tif 000080
【０４２９】
[00416]ステップ１：ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１．０Ｍ、４０ｍＬ）を、マグネティックスターラーをセットした１００−ｍＬ丸底フラスコに入れ、氷浴中で冷却し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジメチル−ニコチン酸エチルエステル（５．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液で５分にわたり注意深く処理した。添加が完了した後、冷却浴を外し、混合液を放置して室温で２時間撹拌した。その後反応液を氷浴中で冷却し、気体の発生が止まるまで水を滴下させながら加えることにより、過剰のＬＡＨを停止させた。その後反応混合液を２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ９−１０に塩基性とした。エーテル（１００ｍＬ）を加え、混合液を１Ｍ  ＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノールを白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）／ｚ＝１３８。
【０４３０】
[00417]ステップ２：丸底フラスコに入れたアセトニトリル（５ｍＬ）中の（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノール（０．３４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（１．４０ｇ、５ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した混合物を、油浴中で８０℃で１時間加熱した。この混合液を室温に冷却し、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、短いシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン/酢酸エチル溶媒混合液（３０−６０％酢酸エチル）を用いてクロマトグラフした。生成物を含有する分画を合わせ、溶媒を蒸発させて、０．２８３ｇの２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒドを白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）／ｚ＝１３６。
【０４３１】
[00418]ステップ３：窒素雰囲気下の１０ｍＬ丸底フラスコに入れたＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．４９４ｇ、１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液を−２０℃に冷却した。マグネティックスターラーで撹拌している溶液を、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  イソプロピルマグネシウムブロミド（１．５０ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えて処理し、添加が完了した後、反応混合液を放置して０℃に温め、この温度で１時間維持した。得られた濃紫色の溶液を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．２８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合液を放置して室温まで温め、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で希釈した後、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、生成物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％  ヘキサン中の酢酸エチル）により精製した。生成物を含有する分画を合せ、溶媒を蒸発させて、０．３３ｇの４−クロロ−Ｎ−{５−クロロ−２−[（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、オフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）／ｚ＝５５０。
【０４３２】
[00419]ステップ４：上のステップ３から得た生成物を、ステップ２に記載した方法に従ってＩＢＸを用いて酸化し、生成物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（３０−５０％  ヘキサン中の酢酸エチル）により精製し、４−クロロ−Ｎ−{５−クロロ−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、淡黄色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）／ｚ＝５４８。
【０４３３】
[00420]ステップ５：上のステップ４からの生成物（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶かした。水（１ｍＬ）を加え、混合液を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を２０％アセトニトリル水溶液に溶かし、凍結乾燥して４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを塩酸塩として得た。
【０４３４】
【化７８】
2008526996.tif 000081
【０４３５】
実施例３２：２−メチル−ピリジン−４−カルバルデヒドの調製
【０４３６】
【化７９】
2008526996.tif 000082
【０４３７】
[00421]ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（１．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）（文献の方法に従って調製した、Ragan, J.A. et al. Synthesis, 2002, 4, 483-486を参照のこと）およびＭｎＯ２（５．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を、１８時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、３：７）により精製して、所望のアルデヒドを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：１２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
実施例３３：（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−メタノールの調製
[00422]ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（１．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（２．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、７５％純度）の混合液を、１８時間室温で撹拌した。反応混合液を減圧下で１０ｍＬに濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９、その後１：１９、その後２：２３）により精製して、所望の表題の化合物を提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：１４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
実施例３４：２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドの調製
[00423]ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中のアルコール（１．３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（３．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の混合液を、１８時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、所望のアルデヒドを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：１３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
実施例３５：４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［ヒドロキシ−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４４１】
【化８０】
2008526996.tif 000083
【０４４２】
[00424]無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロリド（１．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。５分後、ドライアイス−アセトン浴を氷水浴に交換し、０℃で１時間撹拌した。固体の２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（３８２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応混合液を室温まで温め、６時間攪拌し、そして一晩撹拌した。その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および減圧下で濃縮して、所望の生成物を提供し、これをさらに精製せずに次のステップに利用した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
実施例３６：４−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４４４】
【化８１】
2008526996.tif 000084
【０４４５】
[00425]無水ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の実施例３５からのアルコール（〜５００ｍｇ）の撹拌溶液に、ＭｎＯ２（２．００ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、２日間加熱、還流した。反応混合液を室温に冷却し、濾紙を通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃおよび食塩水間に分配させた。有機相部分を分離し、水相部分からＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のケトンを提供した（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、２：３  その後ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２、３：９７）。マススペクトル  ｍ/ｚ：５５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
実施例３７：４−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル]−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４４７】
【化８２】
2008526996.tif 000085
【０４４８】
[00426]ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中のＭＯＭ保護したスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および水（４ｍＬ）の混合液を１００℃で３時間加熱した。反応混合液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、これをＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、ｐＨを５−６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９、その後２：９８）により精製して、所望の生成物を提供した。
【０４４９】
【化８３】
2008526996.tif 000086
【０４５０】
実施例３８：４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［ヒドロキシ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの調製
【０４５１】
【化８４】
2008526996.tif 000087
【０４５２】
[00427]無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロリド（１．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。５分後、ドライアイス−アセトン浴を氷水浴に交換し、０℃で１時間撹拌した。固体の２−メチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（３２７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応混合液を室温に温め、一晩撹拌した。その後飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）水溶液により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を提供し、これをさらに精製せずに次のステップに利用した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
実施例３９：４−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４５４】
【化８５】
2008526996.tif 000088
【０４５５】
[00428]無水ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（〜５００ｍｇ）の撹拌溶液に、ＭｎＯ２（２．００ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、４日間加熱、還流した。反応混合液を室温に冷却し、濾紙を通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃおよび食塩水間に分配させた。有機相部分を分離し、水相部分からＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、２：３  その後４：１）により精製し、所望のケトンを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
実施例４０：４−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル]−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４５７】
【化８６】
2008526996.tif 000089
【０４５８】
[00429]ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かした実施例３９からの４−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および水（４ｍＬ）の混合液を１００℃で３時間加熱した。反応混合液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、これをＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、ｐＨを５−６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９、その後２：９８）により精製して、所望の生成物を提供した。
【０４５９】
【化８７】
2008526996.tif 000090
【０４６０】
実施例４１：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４６１】
【化８８】
2008526996.tif 000091
【０４６２】
[00430]表題の化合物は、実施例２９に記載した方法に類似した方法により、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、および４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを用いて調製した。
【０４６３】
【化８９】
2008526996.tif 000092
【０４６４】
実施例４２：４−クロロ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−ピラジン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４６５】
【化９０】
2008526996.tif 000093
【０４６６】
[00431]ステップ１：２ｍＬのピリジン中の３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのピリジン中の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１６時間撹拌し、１５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）上で精製して、１８５ｍｇの３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色粉末として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝３９６．０。
【０４６７】
[00432]ステップ２：３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ）、３ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ、および３ｍＬのメタノールの混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、白色固体が沈殿するまで２Ｍ  ＨＣｌをゆっくり加えた。濾過後、真空乾燥して、３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝３８２．０。
【０４６８】
[00433]ステップ３：１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、２０ｍｇの３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸、１０ｍｇのモルホリン、および２０μｌのＤＩＥＡの混合液に、３２μＬの１−プロパンホスホン酸環式無水物（酢酸エチル中５０％）を加えた。３−４時間後、反応混合液をフラッシュカラム（ヘキサン中６５％酢酸エチル）により直接精製して、１４ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−ピラジン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを白色粉末として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝４５１．０。
【０４６９】
実施例４３：３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸
【０４７０】
【化９１】
2008526996.tif 000094
【０４７１】
[00434]表題の化合物を、実施例４２のステップ２に記載した方法に従って調製し、ここでは３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを、２Ｍ  ＮａＯＨおよびメタノールで処理した。通常の操作で、上の表題の生成物を白色粉末として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）/ｚ＝３８２．０。
【０４７２】
実施例４４：３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０４７３】
【化９２】
2008526996.tif 000095
【０４７４】
[00435]表題の化合物を、実施例４２のステップ３に記載した方法に従って調製し、ここでは３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸を、モルホリンとカップルさせた。粗生成物はフラッシュカラム（ヘキサン中の６５％酢酸エチル）により精製し、上の表題の生成物を白色粉末として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）/ｚ＝４５１．０。
【０４７５】
実施例４５：Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４７６】
【化９３】
2008526996.tif 000096
【０４７７】
[00436]２００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（１０．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２０．０ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、真空中で除去することによりピリジンを除去し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および４．０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、反応液を６０℃で一晩撹拌した。その後有機溶媒を真空中で除去し、残渣を水（４００ｍＬ）で希釈した。少量の不溶性固体を濾過により除去し、濃ＨＣｌでｐＨを６−７に調整した。得られた水溶液からＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ジアリールスルホンアミド（１３．４ｇ）を６６％の収率で得た。無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の粗スルホンアミド（１２．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（４．０ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均質な溶液を周囲温度で６０分間撹拌し、その後固体を濾過により除去した。次に濾液を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機溶媒を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色がかった油状物質を生成した。この油状物質をヘキサンを用いて粉砕し、得られた固体を濾過して、所望の生成物を淡黄色固体として提供した（１１．５ｇ、８６％収率）。
【０４７８】
実施例４６：４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０４７９】
【化９４】
2008526996.tif 000097
【０４８０】
[00437]５ｍＬナシフラスコに、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−メチル−ピリジン−３−オル（１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（０．９ｍＬ）を入れた。不均質な混合物を１５０℃に加熱し、一晩撹拌した。その後粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Varian Dynamax 250 X 21.4 mm Microsorb100-8 C18、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（溶出液Ａ）：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（溶出液Ｂ））により精製した：
【０４８１】
【化９５】
2008526996.tif 000098
【０４８２】
実施例４７：４−tert−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０４８３】
【化９６】
2008526996.tif 000099
【０４８４】
[00438]５ｍＬナシフラスコに、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、フェノール（８５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（０．９ｍＬ）を入れた。不均質な溶液を１５０℃に加熱し、一晩撹拌した。その後粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Varian Dynamax 250 X 21.4 mm Microsorb100-8 C18、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（溶出液Ａ）：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（溶出液Ｂ））により精製した：
【０４８５】
【化９７】
2008526996.tif 000100
【０４８６】
実施例４８：４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０４８７】
【化９８】
2008526996.tif 000101
【０４８８】
[00439]Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、３００ｍｍｏｌ）を、乾燥した二口１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコを排気して窒素でパージし、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。均質な混合液を−５℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（０．３３ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下させながらゆっくり加えた。添加が完了した時点で、反応液を９０分撹拌し、続いて２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１４０ｍｇ、７５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を一晩撹拌し、その間に氷浴は室温まで温められた。翌日、少量のＭｅＯＨにより反応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その後残渣を４．０Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．３３ｍＬ）で処理した後、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧を利用して蒸発させた。粗スルホンアミドを最後に調製用ＴＬＣ（２０％  ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）およびＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏからの再結晶により精製して、９８ｍｇの表題の化合物を得た。
【０４８９】
【化９９】
2008526996.tif 000102
【０４９０】
実施例４９：４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０４９１】
【化１００】
2008526996.tif 000103
【０４９２】
[00440]Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、３００ｍｍｏｌ）を、乾燥した二口１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコを排気して窒素でパージし、、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。均質な混合液を−５℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（０．３３ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下させながら加えた。添加が完了した時点で、反応液を９０分撹拌し、続いて４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１３７ｍｇ、７５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を一晩撹拌し、その間に氷浴は室温まで温められた。翌日、少量のＭｅＯＨにより反応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その後残渣をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．３３ｍＬ）で処理した後、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧にして蒸発させた。その後、粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Varian Dynamax 250 X 21.4 mm Microsorb100-8 C18、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（溶出液Ａ）：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（溶出液Ｂ））により精製した：
【０４９３】
【化１０１】
2008526996.tif 000104
【０４９４】
実施例５０：４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０４９５】
【化１０２】
2008526996.tif 000105
【０４９６】
[00441]Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、３００ｍｍｏｌ）を、乾燥した二口１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコを排気して窒素でパージし、、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。均質な混合液を−５℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（０．３３ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下させながら加えた。添加が完了した時点で、反応液を９０分撹拌し、続いて３，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１４６ｍｇ、７５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を一晩撹拌し、その間に氷浴は室温まで温められた。翌日、少量のＭｅＯＨにより反応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その後残渣をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．３３ｍＬ）で処理した後、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧を利用して蒸発させた。その後、粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Varian Dynamax 250 X 21.4 mm Microsorb100-8 C18、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（溶出液Ａ）：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（溶出液Ｂ））により精製した：
【０４９７】
【化１０３】
2008526996.tif 000106
【０４９８】
実施例５１：４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０４９９】
【化１０４】
2008526996.tif 000107
【０５００】
[00442]Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、乾燥した二口５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコを排気して窒素でパージし、、続いてＴＨＦ（５．６ｍＬ）を加えた。均質な混合液を−５℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．２８ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下させながら加えた。添加が完了した時点で、反応液を９０分撹拌し、続いてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−メチルスルファニル−ベンズアミド（４７１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を一晩撹拌し、その間に氷浴は室温まで温められた。翌日、少量のＭｅＯＨにより反応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その後残渣をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（４．７６ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．５９ｍＬ）で処理した後、８０℃で一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧を利用して蒸発させた。その後、粗残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のアリールチオエーテルを得た。塩化メチレン（０．８ｍＬ）中のチオエーテル（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（最大７７％）（１４１ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、その間に発熱性の反応液は塩化メチレンをわずかに沸騰させた。３０分の撹拌後、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液により反応を停止させた後、さらに１５分撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、合わせた有機溶液を、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その後有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望のアリールメチルスルホンを生成した。
【０５０１】
【化１０５】
2008526996.tif 000108
【０５０２】
実施例５２：Ｎ−［２−（３−アミノ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５０３】
【化１０６】
2008526996.tif 000109
【０５０４】
[00443]Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（３．８４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥した二口５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコを排気して窒素でパージし、、続いてＴＨＦ（４３ｍＬ）を加えた。均質な混合液を−５℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（９．８６ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下させながら加えた。添加が完了した時点で、反応液を９０分撹拌し、続いてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド（４．５０ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を一晩撹拌し、その間に氷浴は室温まで温められた。翌日、少量のＭｅＯＨにより反応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その後残渣をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（３６ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）で処理した後、８０℃で一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧を利用して蒸発させた。その後、粗残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のニトロアレンを得た。８０℃の酢酸（５ｍＬ）中の鉄（２７４ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の高速で攪拌している溶液に、ＡｃＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ/２ｍＬ）中のニトロアレン（６８５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の均質な溶液を、滴下させながら加えた。反応溶液を６０分撹拌し、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで完全に洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、粗アニリンを得た。
【０５０５】
【化１０７】
2008526996.tif 000110
【０５０６】
実施例５３：４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０５０７】
【化１０８】
2008526996.tif 000111
【０５０８】
[00444]ピリジン（０．２ｍＬ）中のＮ−［２−（３−アミノ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。均質な反応液を一晩撹拌して、モノ−およびビス−スルホンアミドの混合物を生成した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ/１０％ＨＣｌで分配させ、有機相を１０％ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その後有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗スルホンアミドの混合物を生成し、これを逆相クロマトグラフィーおよび順相クロマトグラフィーの双方により共溶出させた。５ｍＬフラスコに、得られたスルホンアミド混合物、テトラブチルアンモニウムフロリド（０．４０５ｍＬ、１．０Ｍ）、およびＴＨＦ（１．３ｍＬ）を入れた。反応液を９０分撹拌した後、ＥｔＯＡｃ/１０％ＨＣｌで分配させた。有機相を、１０％ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のモノ−スルホンアミドを生成し、これを自動順相クロマトグラフィーに通してさらに精製した。
【０５０９】
【化１０９】
2008526996.tif 000112
【０５１０】
実施例５４：Ｎ−｛３−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル］−フェニル｝−アセトアミド
【０５１１】
【化１１０】
2008526996.tif 000113
【０５１２】
[00445]Ｎ−［２−（３−アミノ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０２２ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（０．６８ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に、塩化アセチル（０．０１１ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。均質な反応液を９０分撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、１０％ＨＣｌにより反応を停止させた。有機溶液を１０％ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、標的のアリールアセトアミドを生成した。
【０５１３】
【化１１１】
2008526996.tif 000114
【０５１４】
実施例５５：４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０５１５】
【化１１２】
2008526996.tif 000115
【０５１６】
[00446]Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥した二口５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコを排気して窒素でパージし、、続いてＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。均質な混合液を−５℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（５．１３ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下させながら加えた。添加が完了した時点で、反応液を９０分撹拌し、続いて６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（１．４４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を一晩撹拌し、その間に氷浴は室温まで温められた。得られた溶液を１０％ＨＣｌにより反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を１０％ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ジアリールケトン（１．０４９ｇ）を４６％の収率で得た。マイクロ波用のフラスコに、ジアリールケトン（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ジオキサン中のＨＣｌ（０．３３５ｍＬ、４．０Ｍ）、および水（０．１２ｍＬ）を入れた。反応容器をマイクロ波にて９０℃で１０分間反応させた。反応が不完全だったため、この容器をさらに１０分間１２０℃で反応させ、この間に出発材料が消費された。粗混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ７−８に中和した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、自動カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、および４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドの混合物を生成した。
【０５１７】
【化１１３】
2008526996.tif 000116
【０５１８】
実施例５６：４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０５１９】
【化１１４】
2008526996.tif 000117
【０５２０】
[00447]ＭｅＯＨ（０．６５ｍＬ）中の、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（１８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応を１０％ＨＣｌにより停止させ（ｐＨ６−７にした）、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを７−８に調整した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標的のメトキシピリジンを生成した：
【０５２１】
【化１１５】
2008526996.tif 000118
【０５２２】
実施例５７：Ｎ−［２−（６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５２３】
【化１１６】
2008526996.tif 000119
【０５２４】
[00448]封管した試験管に、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド（３２０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、濃−水酸化アンモニウム（３．２ｍＬ）、およびＴＨＦ（３．２ｍＬ）を装填した。試験管を密封して、３日間１００℃で撹拌した。その後溶媒を真空中で除去し、残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標的のアミノピリジンを提供した：
【０５２５】
【化１１７】
2008526996.tif 000120
【０５２６】
実施例５８：４−tert−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０５２７】
【化１１８】
2008526996.tif 000121
【０５２８】
[00449]Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、３００ｍｍｏｌ）を、乾燥した二口１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコを排気して窒素でパージし、、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。均質な混合液を−５℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（０．３３ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下させながら加えた。添加が完了した時点で、反応液を９０分撹拌し、続いてＮ−メトキシ−２，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（１３５ｍｇ、７５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を一晩撹拌し、その間に氷浴は室温まで温められた。。翌日、少量のＭｅＯＨにより反応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その後残渣をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．３３ｍＬ）で処理した後、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧を利用して蒸発させた。その後、粗残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標的のスルホンアミドを得た：
【０５２９】
【化１１９】
2008526996.tif 000122
【０５３０】
実施例５９：（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン
【０５３１】
【化１２０】
2008526996.tif 000123
【０５３２】
[00450]ステップ１：新たにオーブンで乾燥させた２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ヨード−３−ニトロ−５−クロロ−ピリジン（１．４１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を装填した。得られた溶液をＮ２下で−７８℃に冷却し、ＰｈＭｇＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で３０分間撹拌した。３−フルオロベンズアルデヒド（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を−７８℃で２時間撹拌した後、室温で２４時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）により停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィーを通してさらに精製して、５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）（３−フルオロフェニル）メタノール（５６０ｍｇ、４０％） を得、これを次のステップに直接使用した：
【０５３３】
【化１２１】
2008526996.tif 000124
【０５３４】
[00451]ステップ２：５０ｍＬ丸底フラスコに、上のアルコール（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を装填した。得られた溶液に、デス−マーチン  ペルヨージナン（９００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ＮａＳ２Ｏ３により反応を停止させ、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ニトロケトン（５００ｍｇ、定量的）を得、これを次のステップに直接使用した：
【０５３５】
【化１２２】
2008526996.tif 000125
【０５３６】
[00452]ステップ３：５０ｍＬ丸底フラスコに、酢酸（１０ｍＬ）中の鉄粉末（３３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を装填し、Ｎ２下で８０℃（油浴）に加熱した。この混合液に、酢酸（５ｍＬ）中のニトロケトン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴下ろうとよりゆっくり加え、添加後８０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合液を冷却後、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィーを通して精製して、３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン（４３０ｍｇ、９７％）を得、これを次のステップに直接使用した：
【０５３７】
【化１２３】
2008526996.tif 000126
【０５３８】
実施例６０：６−イソプロポキシピリジン−３−スルホニルクロリド
【０５３９】
【化１２４】
2008526996.tif 000127
【０５４０】
[00453]ステップ１：新たにオーブンで乾燥させた５００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）および無水ｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）を装填した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、ｉＰｒＯＨ（２５０ｍＬ）中のｉＰｒＯＮａ（５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、同じ温度で３０分間撹拌し、その後室温で１４時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により停止させ、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィーを通して精製して、２−イソプロポキシ−５−ニトロピリジン（４．６ｇ、７９％） を得、これを次のステップに直接使用した：
【０５４１】
【化１２５】
2008526996.tif 000128
【０５４２】
[00454]ステップ２：１００ｍＬ丸底フラスコに、酢酸（３０ｍＬ）中の鉄粉末（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２下で８０℃（油浴）に加熱した。この混合液に、酢酸（３０ｍＬ）中の上の２−イソプロポキシ−５−ニトロピリジン（４．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下ろうとよりゆっくり加え、添加後反応液を８０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合液を冷却後、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィーを通して精製して、２−イソプロポキシ−５−アミノピリジン（３．８ｇ、９９％）を得、これを次のステップに直接使用した：
【０５４３】
【化１２６】
2008526996.tif 000129
【０５４４】
[00455]ステップ３：５０ｍＬ丸底フラスコに、２−イソプロポキシ−５−アミノピリジン（１．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、塩酸（濃）（１０ｍＬ）および氷酢酸（８ｍＬ）を装填し、−１０℃に冷却した。この混合液にＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（８２８ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、添加後反応液を−１０℃でさらに３０分間撹拌した。第２のフラスコにおいて、マグネティックスターラーで撹拌した酢酸（１６ｍＬ）中に二酸化イオウを飽和するまでバブリングした。塩化第一銅（２５０ｍｇ）を加え、黄−緑色の懸濁液が青−緑色になるまで二酸化イオウの導入を継続した。その後混合液を−１０℃に冷却した。ジアゾニウム塩の混合液を少量ずつ加え（気体発生）、温度を−５℃以下に維持した。濃い色の混合液を−１０℃で３０分間の後、−５℃で１時間維持した。混合液を氷水に注ぎ、エーテルで抽出し、洗液が中性になるまでＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で、その後冷水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−イソプロポキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（１．５ｇ、６４％）を得、これを次のステップに直接使用した：
【０５４５】
【化１２７】
2008526996.tif 000130
【０５４６】
実施例６１：Ｎ−（５−クロロ−２−（３−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド
【０５４７】
【化１２８】
2008526996.tif 000131
【０５４８】
[00456]２５ｍＬ丸底フラスコに、（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、６−イソプロポキシピリジン−３−スルホニルクロリド（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を装填した。得られた溶液を７０℃に加熱し、１５時間撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、ＴＨＦ（５ｍＬ）および４Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この混合液を６０℃で２４時間撹拌した。その後真空中で溶媒を除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌでｐＨを６−７に調整した。得られた水溶液からＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィーを通して精製して、Ｎ−（５−クロロ−２−（３−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、２６％）を得た：
【０５４９】
【化１２９】
2008526996.tif 000132
【０５５０】
実施例６２：Ｎ−（２−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド
【０５５１】
【化１３０】
2008526996.tif 000133
【０５５２】
[00457]ステップ１：Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−イロプロポキシル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、セプタムで密封した乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコを排気して窒素でパージし、続いてＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。均質な溶液を０℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．５ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下させながら加えた。添加が完了した時点で、混合液を０℃で９０分間撹拌し、続いてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（６６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を０℃で２時間、その後室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィーを通して精製して、ＭＯＭで保護されたスルホンアミド（３６０ｍｇ、７６％）を得、これを次のステップに直接使用した：
【０５５３】
【化１３１】
2008526996.tif 000134
【０５５４】
[00458]ステップ２：上のＭＯＭで保護されたスルホンアミド（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）で処理した後、８０℃で１．５時間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた有機溶液をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、および食塩水で洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、自動順相クロマトグラフィーを通して精製して、Ｎ−（２−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミドを得た：
【０５５５】
【化１３２】
2008526996.tif 000135
【０５５６】
実施例６３：Ｎ−（２−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５５７】
【化１３３】
2008526996.tif 000136
【０５５８】
[00459]ステップ１：Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、セプタムで密封した乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコを排気して窒素でパージし、続いて乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。均質な溶液を０℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．５ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下させながら加えた。添加が完了した時点で、混合液を０℃で９０分間撹拌し、続いてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（６６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を０℃で２時間、その後室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィーを通して精製して、ＭＯＭで保護されたスルホンアミド（３６０ｍｇ、７６％）を得、これを次のステップに直接使用した：
【０５５９】
【化１３４】
2008526996.tif 000137
【０５６０】
[00460]ステップ２：上のＭＯＭで保護されたスルホンアミド（３４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）で処理した後、８０℃で１．５時間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた有機溶液をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、および食塩水で洗浄し；乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、自動順相クロマトグラフィーを通して精製して、Ｎ−（２−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドを得た：
【０５６１】
【化１３５】
2008526996.tif 000138
【０５６２】
実施例６４：Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−イソプロポキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５６３】
【化１３６】
2008526996.tif 000139
【０５６４】
[00461]２００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（２．０６ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシスルホニルクロリド（３．５ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１０ｍＬ）を装填した。得られた溶液を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、真空中でピリジンを除去し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および４．０Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加え、反応液を６０℃で７２時間撹拌した。その後有機溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。少量の不溶性固体を濾過により除去し、濃ＨＣｌでｐＨを６−７に調整した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄してジアリールスルホンアミド（３．４４ｇ）を８５％の収率で得た。無水ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の粗スルホンアミド（３．４１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．６５ｇ、３３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（１．３ｍＬ、１６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均質な溶液を周囲温度で一晩撹拌し、その後固体を濾過により除去した。次に濾液を真空中で除去し、所望の生成物を淡い黄色がかった固体として生成した（３．４５ｇ、収率９４％）
【０５６５】
実施例６５：Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０５６６】
【化１３７】
2008526996.tif 000140
【０５６７】
[00462]Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−イソプロポキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（５９２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコを排気して窒素でパージし、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。均質な混合液を−５℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．７２ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下させながら加えた。添加が完了した時点で、反応液を６０分間撹拌し、続いてＮ−メトキシ−２，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（３７９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩撹拌し、その間に氷浴は室温まで温められた。翌日、少量のＭｅＯＨにより反応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その後残渣をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）で処理した後、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、ｐＨを中性に調整した。この溶液から酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗スルホンアミドを最後に自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た：
【０５６８】
【化１３８】
2008526996.tif 000141
【０５６９】
実施例６６：Ｎ−［５−クロロ−２−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０５７０】
【化１３９】
2008526996.tif 000142
【０５７１】
[00463]Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−４−イソプロポキシ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコを排気して窒素でパージし、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。均質な混合液を−５℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（０．８７ｍＬ、２．０Ｍ）を滴下させながら加えた。添加が完了した時点で、反応液を６０分間撹拌し、続いて３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩撹拌し、その間に氷浴は室温まで温められた。翌日、少量のＭｅＯＨにより反応を停止させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その後残渣をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）で処理した後、８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、中性のｐＨに調整した。この溶液から酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗スルホンアミドを最後に自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た：
【０５７２】
【化１４０】
2008526996.tif 000143
【０５７３】
実施例６７：４−クロロ−３−メチルスルホニルクロリド
【０５７４】
【化１４１】
2008526996.tif 000144
【０５７５】
[00464]鉄粉末（１５０ｇ、２．６８ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６００ｍＬ）を、メカニカルスターラーおよび温度計を備えた２Ｌ丸底フラスコに装填した。混合液を８０℃に温めた。ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の４−クロロ−３−メチルニトロベンゼン（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、このフラスコに４時間にわたり反応温度を９０℃以下に維持しながら、ゆっくり加えた。反応物が消費された時点で、混合液を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケークをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を１．５Ｌの氷水（１：１）中に注ぎ、得られた沈殿を濾過した。組成生物を３００ｍＬの水/ジオキサン（１：１）中の６Ｎ  ＨＣｌに溶かし、１００℃で３時間撹拌した。その後室温に冷却し、沈殿を濾過して乾燥させて、１３０ｇの４−クロロ−３−メチル−フェニルアミンヒドロクロリドを無色粉末として提供した。
【０５７６】
[00465]４−クロロ−３−メチルアニリンヒドロクロリド（７５ｇ、０．５４ｍｏｌ）を、２００ｍＬの濃塩酸（２００ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）中に溶かした。混合液を−５℃に冷却し、ＮａＮＯ２（４０．９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を−１０℃から−５℃の間で１時間撹拌した。ジアゾ化が進行している間に、氷ＡｃＯＨ（６００ｍＬ）を４０００ｍＬのビーカーに入れ、マグネティックスターラーにより撹拌した。二酸化イオウを、ＡｃＯＨ表面下に挿入した、フリットの末端の付いたバブラーチューブにより、飽和が明らかになるまで導入した。塩化第一銅（１５ｇ）をこの溶液に加えた。二酸化イオウの導入は、黄−緑色の懸濁液が青−緑色になるまで継続した。その後混合液を氷浴中に置き、１０℃に冷却した。その後ジアゾ化反応混合液を二酸化イオウ溶液に、溶液の温度が３０℃を上回らないことを確認しながら、３０分間にわたり分割して加えた。すべてのジアゾニウム塩混合液を添加した後、この混合液を氷水（２Ｌ）中に注いだ。得られた沈殿を濾過し、ヘキサン（５００ｍＬ）に溶かした。混合液をシリカゲル（１００ｇ）のパッドを通して濾過し、フィルターパッドをヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して５０ｇの４−クロロ−３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを淡黄色固体として得た。
【０５７７】
実施例６８：Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５７８】
【化１４２】
2008526996.tif 000145
【０５７９】
[00466]無水ピリジン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（４．０９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応混合液を一晩（１８時間）撹拌した後、乾燥するまで濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（２０ｍＬ）と共に１８時間撹拌し、ビス−スルホンアミドを切断した。その後ＴＨＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。その後有機相を水（２×１００ｍＬ）、食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサンを用いて精製して、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを白色結晶固体として提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ  ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
[00467]メトキシメチルクロリド（７２０ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２．５１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．１ｇ）の混合液に室温で滴下させながら加えた。５時間後、カリウム塩を減圧濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣の淡黄色固体を、シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフして、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
実施例６９：Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５８２】
【化１４３】
2008526996.tif 000146
【０５８３】
[00468]無水ピリジン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（４．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−メチル−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（６．３５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応混合液を一晩（１８時間）撹拌した後、濃縮してピリジンをできるだけ除去した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ中の水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と共に１８時間撹拌して、ビス−スルホンアミドを切断した。その後反応混合液をＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した；有機相を水（２×１００ｍＬ）、食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製し、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを白色結晶固体として提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ  ３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８４】
[00469]メトキシメチルクロリド（１．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合液に室温で滴下させながら加えた。５時間後、カリウム塩を減圧濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣の淡黄色固体を、シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフして、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを白色結晶として提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ  ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
実施例７０：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−エトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５８６】
【化１４４】
2008526996.tif 000147
【０５８７】
[00470]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−エトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、先に実施例２９に記載した方法に従って、２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、およびＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサンを用いて精製した。ＭＳ  ｍ/ｚ  ５６２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
実施例７１：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−エトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５８９】
【化１４５】
2008526996.tif 000148
【０５９０】
[00471]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−エトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を用いて、１００℃で加水分解して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−エトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。生成物をＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ  ｍ/ｚ  ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
実施例７２：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５９２】
【化１４６】
2008526996.tif 000149
【０５９３】
[00472]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、先に実施例２９に記載した方法に従って、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド、および２，Ｎ−ジメトキシ−６，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから調製した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサンを用いて精製した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５０９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
実施例７３：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５９５】
【化１４７】
2008526996.tif 000150
【０５９６】
[00473]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を用いて、１００℃で加水分解して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。生成物をＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ  ｍ/ｚ：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
実施例７４：Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５９８】
【化１４８】
2008526996.tif 000151
【０５９９】
[00474]−１０℃の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  イソプロピルマグネシウムブロミド（１．１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。その後フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（３０８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合液を室温に温め、一晩（１８時間）撹拌した。その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサンを用いて精製して、Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
[00475]室温のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の、Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．３８ｇ）およびデス−マーチン試薬（０．９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合液を、５時間撹拌した。次に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の混合液を加え、二相性の混合液を３０分間激しく撹拌した。その後有機相を分離し、水相部分からＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサンを用いて精製して、Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ  ５５５．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６０１】
実施例７５：Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６０２】
【化１４９】
2008526996.tif 000152
【０６０３】
[00476]Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、水（１．０ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中でマグネティックスターラーにより撹拌し、８５℃で７時間撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和（ｐＨ７）し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ−ヘキサン（濃度勾配、０：１００から５０：５０）を用いてクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ  ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）；５１１．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６０４】
実施例７６：４−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−メチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６０５】
【化１５０】
2008526996.tif 000153
【０６０６】
[00477]窒素雰囲気下、−３０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。その後混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて−３０℃で２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（９６．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、４−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−メチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ）を、黄色シロップとして６０％の収率で得た。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ：５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０７】
実施例７７：４−クロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６０８】
【化１５１】
2008526996.tif 000154
【０６０９】
[00478]ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、４−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−メチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン  ペルヨージナン（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。その後水層部分からＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。その後合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８５．４ｍｇ）を７８％の収率で得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ）、５６９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６１０】
実施例７８：４−クロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６１１】
【化１５２】
2008526996.tif 000155
【０６１２】
[00479] ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）の混合液を３時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７−８に中和した。混合液からＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（５５ｍｇ）を、オフホワイト色固体として７０％の収率で得た。ＭＳ  ｍ/ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
実施例７９：４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６１４】
【化１５３】
2008526996.tif 000156
【０６１５】
[00480]窒素雰囲気下、−３０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。その後混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて−３０℃で２−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（１５０．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１４４ｍｇ）を、黄色シロップとして５１％の収率で得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
実施例８０：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６１７】
【化１５４】
2008526996.tif 000157
【０６１８】
[00481]ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１４４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン  ペルヨージナン（２１３．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）をこの反応混合液に加え、３０分間撹拌した。その後水層からＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。その後合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１０７ｍｇ）を７５％の収率で得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５３９（Ｍ−ＭｅＯＨ＋Ｈ）、５９３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６１９】
実施例８１：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６２０】
【化１５５】
2008526996.tif 000158
【０６２１】
[00482] ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）の混合液を３時間加熱、還流した。反応混合液を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７−８に中和した。混合液からＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。残渣の固体を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（６２ｍｇ）を、オフホワイト色固体として６７％の収率で得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：５２７（Ｍ＋Ｈ）、５４９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６２２】
実施例８２：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（７−クロロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６２３】
【化１５６】
2008526996.tif 000159
【０６２４】
[00483]Ｎ２雰囲気下、−２０℃のヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液(０．６９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ、１８７μＬ）の溶液を加えた。この混合液を−５０℃に冷却し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（７８．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合液を−５０℃で４時間撹拌し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ホルミル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（８８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で緩やかに処理し、室温に温め、２時間撹拌した。反応混合液を氷冷却水（１０ｍＬ）に緩やかに注ぎ、エーテルを加えた。二相に分離させ、水相部分をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、分離した。水層を４Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性とし、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（７−クロロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（７７ｍｇ）を２６．２％の収率で得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
実施例８３：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（７−クロロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６２６】
【化１５７】
2008526996.tif 000160
【０６２７】
[00484]ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（７−クロロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）の混合液を、３時間加熱、還流した。その後反応混合液を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ２−３に中和した。水層からＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（７−クロロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ）を白色固体として５６％の収率で得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）、５５９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６２８】
実施例８４：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６２９】
【化１５８】
2008526996.tif 000161
【０６３０】
[00485]窒素雰囲気下、０℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を加えた。その後この混合液を０℃で３０分間撹拌し、２−ホルミル−安息香酸メチルエステル（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。水層を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液により反応を停止させ、続いて炭酸水素ナトリウムでｐＨ〜６にした。この混合液から酢酸エチルで抽出し、乾燥、および濃縮して４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。粗残渣を次のステップに直接使用した。
【０６３１】
実施例８５：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６３２】
【化１５９】
2008526996.tif 000162
【０６３３】
[00486]３ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン中）および１ｍＬの水の中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、２時間還流した。室温に冷却後、混合液を濃縮し、残渣を調製用ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１１ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、オフホワイト色固体として提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５０３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
実施例８６：Ｎ−［２−（２−アミノ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６３５】
【化１６０】
2008526996.tif 000163
【０６３６】
[00487]８０℃の氷ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＦｅ（３６７ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ニトロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたり加えた。完全に添加した後、混合液を２時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応物が消費された時点で、反応混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで分配させた。有機相部分を分離し、水相部分からＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−（２−アミノ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５５６．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６３７】
実施例８７：４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンゾイル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６３８】
【化１６１】
2008526996.tif 000164
【０６３９】
[00488]ピリジン（１ｍＬ）中のＮ−［２−（２−アミノ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後反応混合液を１Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ、その後水相部分からＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ中、２００μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で３−４時間撹拌した。その後反応混合液を１Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ、水層からＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−２−（２−メタンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：６３４．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６４０】
[00489]無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のこの粗生成物、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（１５μＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合液を、５０℃で一晩撹拌した。得られた混合液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を減圧下で乾燥するまで濃縮して、４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンゾイル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：６４８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６４１】
実施例８８：４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンゾイル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６４２】
【化１６２】
2008526996.tif 000165
【０６４３】
[00490]ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンゾイル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、粗生成物）、および水（４ｍＬ）の混合液を、１００℃で１８時間加熱した。反応混合液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、その後ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ５−６に中和した。水層からＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の２０→８０％濃度勾配）により精製して、４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンゾイル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを固体として提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
実施例８９：５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【０６４５】
【化１６３】
2008526996.tif 000166
【０６４６】
４０ｍＬのＤＭＦ中に溶かした２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロピリジン（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−メトキシ−６−フルオロフェノール（１．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液に続いて炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で５時間攪拌した後、氷水（２００ｍＬ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−３−ニトロ−ピリジンを提供した。
【０６４７】
[00491]ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）および鉄粉末（５ｇ）を、マグネティックスターラーをセットした丸底フラスコに装填し、８０℃に温めた。ＡｃＯＨ中の粗５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−３−ニトロ−ピリジンの溶液をこの混合液中に、温度を８５℃以下に維持しながら、ゆっくり加えた。その後反応混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃ間に分配させた。有機相部分を分離し、水相部分からＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン（３．５６ｇ）を無色粉末として提供した。
【０６４８】
一般的方法Ｃ：３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルアリールケトン類の合成
【０６４９】
【化１６４】
2008526996.tif 000167
【０６５０】
[00492]ステップ１：−７８℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヨード−３−ニトロ−ピリジン（２．８５ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ  フェニルマグネシウムクロリド（５．２２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を同じ温度で３０分間撹拌し、適当なアルデヒド（１５ｍｍｏｌ）を一度に加え（液体であればシリンジにより、または固体としてのいずれかにより）、そして反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応混合液を室温に温め、数時間（５−１８時間）撹拌した。その後飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液により反応を停止させ、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出液をＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、所望のベンジリックアルコールを得、これをさらに精製せずに直接次の反応を行った。
【０６５１】
[00493]ステップ２：室温のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の、粗第二級アルコールおよびデス−マーチン  ペルヨージナン（６．４ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合溶液を５−１０時間撹拌した。次に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の混合液を加え、二相性混合液を３０分間激しく撹拌した。その後相を分離し、水相部分からＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、および濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応するニトロケトンを提供した。
【０６５２】
[00494]ステップ３：８０℃の氷ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＦｅ（４−５等量）の撹拌懸濁液に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のニトロピリジルケトン（１等量）の溶液を１５分にわたり加えた。完全に添加した後、混合液を同じ温度で１−２時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃ間に分配させた。有機層を分離し、水相部分からＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応するアニリンを提供した。
【０６５３】
実施例９６：（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【０６５４】
【化１６５】
2008526996.tif 000168
【０６５５】
[00495]（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンを、３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルアリールケトンの合成のための一般的方法に従って３つのステップで、２−クロロベンズアルデヒド、および５−クロロ−２−ヨード−３−ニトロ−ピリジンから調製した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
実施例９７：（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０６５７】
【化１６６】
2008526996.tif 000169
【０６５８】
[00496]（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンを、一般的方法Ｃに従って３つのステップにおいで、２−メトキシベンズアルデヒド、および５−クロロ−２−ヨード−３−ニトロ−ピリジンから調製した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
実施例９８：（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０６６０】
【化１６７】
2008526996.tif 000170
【０６６１】
[00497]（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノンを、一般的方法Ｃに従って３つのステップで、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド、および５−クロロ−２−ヨード−３−ニトロ−ピリジンから調製した。ＭＳ  ｍ/ｚ：２８１．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６６２】
実施例９９：３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０６６３】
【化１６８】
2008526996.tif 000171
【０６６４】
[00498]無水ピリジン（１ｍＬ）中の（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（２６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）で処理して、ビス−スルホンアミドを加水分解した。得られた溶液をｐＨ６に中和し、水層からＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、および濃縮した。これを調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の２０→９０％濃度勾配）により精製し、精製生成物の分画を凍結乾燥して、３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドを固体として提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：４９８．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６６５】
実施例１００：３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０６６６】
【化１６９】
2008526996.tif 000172
【０６６７】
[00499]実施例９９の方法に従って、３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドを、（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（５４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１０１ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）から合成した。ＭＳ  ｍ/ｚ：４７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
実施例１０１：３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０６６９】
【化１７０】
2008526996.tif 000173
【０６７０】
[00500]実施例９９の方法に従って、３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドを、（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノン（５４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（８７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）から合成した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５１０．９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６７１】
実施例１０２：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６７２】
【化１７１】
2008526996.tif 000174
【０６７３】
[00501]実施例９９の方法に従って、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノン（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（８７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）から合成した。ＭＳ  ｍ/ｚ：４９１．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６７４】
実施例１０３：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６７５】
【化１７２】
2008526996.tif 000175
【０６７６】
[00502]実施例９９の方法に従って、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノン（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）から合成した。ＭＳ  ｍ/ｚ：４９１．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６７７】
実施例１０４：２−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０６７８】
【化１７３】
2008526996.tif 000176
【０６７９】
[00503]実施例９９の方法に従って、２−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドを、（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノン（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（８３ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）から合成した。ＭＳ  ｍ/ｚ：４５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８０】
実施例１０５：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０６８１】
【化１７４】
2008526996.tif 000177
【０６８２】
[00504]実施例９９の方法に従って、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン（１００ｍｇ）、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ）から合成した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
実施例１０６：５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸
【０６８４】
【化１７５】
2008526996.tif 000178
【０６８５】
[00505]tert−ブタノール（２６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−２−ホルミル−ピリジン−３−イル)−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（５９０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチレン（５ｍＬ）、亜塩素酸ナトリウム（７５１ｍｇ、６，６６ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（９１９ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、および水（２６ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて、層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）および食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た。
【０６８６】
実施例１０７：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピル−フェニル−アミド
【０６８７】
【化１７６】
2008526996.tif 000179
【０６８８】
[00506]無水塩化メチレン（５ｍＬ）中の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（２２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した溶液に、室温で塩化オキサリル（１．０ｍＬ）を加えた。反応液を２時間加熱、還流した後、乾燥するまで濃縮した。残渣を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、この溶液を、塩化メチレン（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０ｍＬ）およびＮ−イソプロピルアニリン（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した溶液に、滴下させながら加えた。反応混合液を１時間撹拌した（反応をＬＣＭＳによりモニタリングした）後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）により反応を停止させ、水層からＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサンの濃度勾配（０：１００から１００：０）を用いて精製して、純粋な５−クロロ−３−[（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−イソプロピル−フェニル−アミドを得た。ＭＳ  ｍ/ｚ  ５７６．０（Ｍ＋Ｈ）；５４４．０（Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ）。
【０６８９】
[00507]中間体のＭＯＭ誘導体（１８０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、水（１．０ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中で、８５℃（油浴）で７時間マグネティックスターラーにより撹拌した。反応物が消費された時点で、反応混合液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和（ｐＨ７）し、水層からＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサンの濃度勾配（０：１００から５０：５０）を用いてクロマトグラフィーにかけて、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピル−フェニル−アミドを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ  ５３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
実施例１０８：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド
【０６９１】
【化１７７】
2008526996.tif 000180
【０６９２】
[00508]無水塩化メチレン（５ｍＬ）中の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（２２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した溶液に、室温で塩化オキサリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を１時間加熱、還流した後、乾燥するまで濃縮した。残渣を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、この溶液を、塩化メチレン（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０ｍＬ）およびアニリン（９３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した溶液に、滴下させながら加えた。反応混合液を１時間撹拌した（反応をＬＣＭＳによりモニタリングした）後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）により反応を停止させ、水層からＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサンの濃度勾配（０：１００から１００：０）を用いて精製して、純粋な５−クロロ−３−[（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミドを得た。ＭＳ  ｍ/ｚ  ５５６．１（Ｍ＋Ｎａ）；５０２．１（Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ）。
【０６９３】
[00509]５−クロロ−３−[（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）メトキシメチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（１２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、水（１．０ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中で、８５℃（油浴）で４時間マグネティックスターラーにより撹拌した。反応物が消費された時点で、反応混合液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和（ｐＨ７）し、水層からＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサンの濃度勾配（０：１００から５０：５０）を用いてクロマトグラフして、純粋な最終生成物を提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ  ４９０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９４】
実施例１０９：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミド
【０６９５】
【化１７８】
2008526996.tif 000181
【０６９６】
[00510]無水塩化メチレン（５ｍＬ）中の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（４５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した溶液に、室温で塩化オキサリル（１．０ｍＬ）を加えた。反応液を２時間加熱、還流した後、乾燥するまで濃縮した。残渣を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、この溶液を、塩化メチレン（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０ｍＬ）およびＮ−メチルアニリン（１０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した溶液に、滴下させながら加えた。反応混合液を１時間撹拌した（反応をＬＣＭＳによりモニタリングした）後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）により反応を停止させ、水層からＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサンの濃度勾配（０：１００から１００：０）を用いて精製して、純粋な５−クロロ−３−[（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミドを得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ）、５２６．０（Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ）。
【０６９７】
[00511]５−クロロ−３−[（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミド（１３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、水（１．０ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中でマグネティックスターラーにより撹拌し、８５℃（油浴）で７時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した；反応液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和（ｐＨ７）し、水層からＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサンの濃度勾配（０：１００から５０：５０）を用いてクロマトグラフィーにかけて、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミドを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９８】
実施例１１０：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミド
【０６９９】
【化１７９】
2008526996.tif 000182
【０７００】
[00512]無水塩化メチレン（５ｍＬ）中の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（４５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した溶液に、室温で塩化オキサリル（１．０ｍＬ）を加えた。反応液を１時間加熱、還流した後、乾燥するまで濃縮した。残渣を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、この溶液を、塩化メチレン（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０ｍＬ）およびＮ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリン（０．５０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した溶液に、滴下させながら加えた。反応混合液を１時間撹拌した（反応をＬＣＭＳによりモニタリングした）後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサンの濃度勾配（０：１００から１００：０）を用いて精製して、純粋な５−クロロ−３−[（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミドを得た。ＭＳ  ｍ/ｚ  ５７０．１（Ｍ＋Ｎａ）；５２６．０（Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ）。
【０７０１】
[00513]５−クロロ−３−[（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミド（１４１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、水（１．０ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中でマグネティックスターラーにより撹拌し、８５℃（油浴）で７時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した；反応液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和（ｐＨ７）し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサンの濃度勾配（０：１００から５０：５０）を用いてクロマトグラフィーにかけて、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミドを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ  ５２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
実施例１１１：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸２−イソプロピルアミノピリジン−２−イルアミド
【０７０３】
【化１８０】
2008526996.tif 000183
【０７０４】
[00514]無水塩化メチレン（５ｍＬ）中の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（２２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した溶液に、室温で塩化オキサリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を１時間加熱、還流した後、乾燥するまで濃縮した。残渣を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、この溶液を、塩化メチレン（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０ｍＬ）および２−（イソプロピルアミノ）ピリジン（１３６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した溶液に、滴下させながら加えた。反応混合液を１時間撹拌した（反応をＬＣＭＳによりモニタリングした）後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサンの濃度勾配（０：１００から１００：０）を用いて精製して、純粋な５−クロロ−３−[（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸２−（イソプロピルアミノ）ピリジルアミドを得た。ＭＳ  ｍ/ｚ  ５７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０５】
[00515]５−クロロ−３−[（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸２−（イソプロピルアミノ）ピリジルアミド（１２０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を、水（１．０ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中でマグネティックスターラーにより撹拌し、８５℃（油浴）で９時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した；反応液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和（ｐＨ７）し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサンの濃度勾配（０：１００から５０：５０）を用いてクロマトグラフィーにかけて、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸２−イソプロピルアミノピリジン−２−イルアミドを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ  ５３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
実施例１１２：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７０７】
【化１８１】
2008526996.tif 000184
【０７０８】
[00516]ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（１１２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、１００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンソ［１，４］オキサジン、および０．１７４ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの混合液に、０．１９ｍＬの１−プロパンホスホン酸環式無水物（５０％  酢酸エチル中）を加えた。３時間後、反応混合液を直接フラッシュカラム（ヘキサン中の６５％酢酸エチル）により精製して、７９ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：５７６．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
実施例１１３：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７１０】
【化１８２】
2008526996.tif 000185
【０７１１】
[00517]３ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン中）および水（１ｍＬ）の中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ）の溶液を、２時間還流した。室温に冷却した時点で、混合液を濃縮し、残渣を調製用ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２７．０ｍｇ）を、オフホワイト色固体として得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１２】
実施例１１４：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７１３】
【化１８３】
2008526996.tif 000186
【０７１４】
[00518]ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の、１１２ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸、７０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の２−メチルモルホリン、および０．１７４ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの混合液に、０．１９ｍＬの１−プロパンホスホン酸環式無水物（５０％  酢酸エチル中）を加えた。３時間後、反応混合液を直接フラッシュカラム（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６７ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：５４２．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１５】
実施例１１５：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７１６】
【化１８４】
2008526996.tif 000187
【０７１７】
[00519]３ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン中）および水（１ｍＬ）の中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ）の溶液を、２時間還流した。室温に冷却した時点で、混合液を濃縮し、残渣を調製用ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２１ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、オフホワイト色固体として得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：４９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
実施例１１６：５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボニルクロリド
【０７１９】
【化１８５】
2008526996.tif 000188
【０７２０】
[00520]３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦ（０．０２ｍＬ）中の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１１０ｍＬ）を加えた。混合液を２時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボニルクロリドを提供した。
【０７２１】
実施例１１７：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７２２】
【化１８６】
2008526996.tif 000189
【０７２３】
[00521]ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボニルクロリド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−セチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、およびジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩撹拌した。この混合液を濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供し、これをなんの精製もせずに次のステップに直接使用した。
【０７２４】
実施例１１８：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７２５】
【化１８７】
2008526996.tif 000190
【０７２６】
[00522]ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボニルクロリド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、cis−２，６−ジメチルモルホリン（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で一晩撹拌した。この混合液を濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供し、これをなんの精製もせずに次のステップに直接使用した。
【０７２７】
実施例１１９：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７２８】
【化１８８】
2008526996.tif 000191
【０７２９】
[00523]３ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン中）および水（１ｍＬ）の中の粗４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、２時間還流した。室温に冷却した時点で、混合液を濃縮し、残渣を調製用ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１１ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、オフホワイト色固体として得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：５４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
実施例１２０：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７３１】
【化１８９】
2008526996.tif 000192
【０７３２】
[00524]３ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン中）および水（１ｍＬ）の中の粗４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、２時間還流した。室温に冷却した時点で、混合液を濃縮し、残渣を調製用ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２８ｍｇの４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、オフホワイト色固体として得た。ＭＳ  ｍ/ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
実施例１２１：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸
【０７３４】
【化１９０】
2008526996.tif 000193
【０７３５】
[00525]ステップ１：乾燥した２５０ｍＬのフラスコに、２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロピリジン（２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を装填した。得られた混合液を１１０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、水層からＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、単黄色固体（１５ｇ）を得、これを次にステップに直接使用した。
【０７３６】
[00526]ステップ２：２５０ｍＬ丸底フラスコに、鉄粉末（１５．６ｇ、０．３ｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）を装填し、Ｎ２下で８０℃（油浴）に加熱した。この混合液に、ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中のニトロシアノピリジン（１０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加用ろうとより加え、８０℃で添加後さらに３０分間撹拌した。その後反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、３Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−アミドと共に粗３−アミノ−２−シアノ−５−クロロピリジン（７．７ｇ）を得、これを次のステップに直接使用した：ＭＳ  １５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
[00527]ステップ３：５００ｍＬ丸底フラスコに、上の３−アミノ−２−シアノ−５−クロロピリジン（７．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、４−Ｃｌ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびピリジン（５０ｍＬ）を装填した。得られた溶液を７０℃に加熱し、５時間撹拌した。真空中でピリジンを除去し、ＥｔＯＨ（８０％、２６０ｍＬ）を加え、続いてＮａＯＨ（３０ｇ、０．７５ｍｏｌ）を加えた。この混合液を１２時間加熱、還流した。その後溶媒を真空中で除去し、氷（１００ｇ）を加え、ｐＨを濃ＨＣｌで２−３に調整した。得られた水溶液からＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色固体をさらにＥｔＯＡｃ/ヘキサン（１：１）から結晶させて、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸を、白色針状物として得た（１０ｇ、全体として４４％）：
【０７３８】
【化１９１】
2008526996.tif 000194
【０７３９】
一般的方法Ｄ：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸アミドの合成
【０７４０】
【化１９２】
2008526996.tif 000195
【０７４１】
[00528]１０ｍＬシンチレーションバイアルに、無水ＤＭＦ（またはＣＨ２Ｃｌ２）中の、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（１等量）、アミン（２−３等量）、カップリング試薬[ＨＡＴＵ、ＢＯＰまたはＴ３Ｐ、１．１−１．３等量]、および塩基[ＤＩＥＡ（３−５等量）またはＥｔ３Ｎ（１−３等量）]を装填した。得られた溶液を室温（または７０℃）で数時間、出発材料が消費されるまで撹拌した。反応混合液をＭｅＣＮ（１−２ｍＬ）で希釈し、調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により精製し、純粋な生成物分画を凍結乾燥して、純粋な生成物を固体として提供した。市販されていないアミンは、文献の利用可能な方法に従って調製した。
【０７４２】
実施例１２３：４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（１，２，３−４−テトラヒドロ−１，５−ナフィリジン(naphyridine)−１−カルボニル−ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０７４３】
【化１９３】
2008526996.tif 000196
【０７４４】
[00529]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（１６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン[（７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンは１，５−ナフチリジンからＰｔ２Ｏ上での水素化より新たに調製した]、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（１，２，３−４−テトラヒドロ−１，５−ナフィリジン−１−カルボニル−ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを提供した：
【０７４５】
【化１９４】
2008526996.tif 000197
【０７４６】
実施例１２４：５−クロロ−３（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−エチル−（チアゾール−２−イル）ピコリンアミド
【０７４７】
【化１９５】
2008526996.tif 000198
【０７４８】
[00530]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−エチルアミノチアゾール[（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−エチルアミノチアゾールは２−アミノチアゾールおよびアセチルアルデヒドから、還元剤としてＮａＣＮＢＨ３を用いて標準的な還元的アミノ化の条件より新たに調製した]、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−エチル−（チアゾル−２−イル）ピコリンアミドを提供した：
【０７４９】
【化１９６】
2008526996.tif 000199
【０７５０】
実施例１２５：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７５１】
【化１９７】
2008526996.tif 000200
【０７５２】
[00531]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（２０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジン[（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジンは１，８−ナフチリジンからＰｔ２Ｏ上での水素化より新たに調製した]、ＢＯＰ（４８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５３】
実施例１２６：５−クロロ−３（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−ｍ−トリル−アミド
【０７５４】
【化１９８】
2008526996.tif 000201
【０７５５】
[00532]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メチル−ｍ−トリル−アミン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−ｍ−トリル−アミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：（Ｍ＋Ｈ）５１８．１。
【０７５６】
実施例１２７：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミド
【０７５７】
【化１９９】
2008526996.tif 000202
【０７５８】
[00533]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミン（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：（Ｍ＋Ｈ）５３７．９。
【０７５９】
実施例１２８：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド
【０７６０】
【化２００】
2008526996.tif 000203
【０７６１】
[00534]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：（Ｍ＋Ｈ）５２１．９。
【０７６２】
実施例１２９：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イル−アミド
【０７６３】
【化２０１】
2008526996.tif 000204
【０７６４】
[00535]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メチル−ピリジン−２−イル−アミン（６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１０３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９３μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イル−アミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：（Ｍ＋Ｈ）５０５．１。
【０７６５】
実施例１３０：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミド
【０７６６】
【化２０２】
2008526996.tif 000205
【０７６７】
[00536]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミン（１０３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６５μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：（Ｍ＋Ｈ）５４１．０。
【０７６８】
実施例１３１：２−｛［５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−メチル−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
【０７６９】
【化２０３】
2008526996.tif 000206
【０７７０】
[00537]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（１１９ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１３７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６５μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、２−｛［５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−メチル−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：（Ｍ＋Ｈ）５６２．１。
【０７７１】
実施例１３２：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−ｏ−トリル−アミド
【０７７２】
【化２０４】
2008526996.tif 000207
【０７７３】
[00538]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メチル−ｏ−トリル−アミン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−ｏ−トリル−アミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：（Ｍ＋Ｈ）５１８．０。
【０７７４】
実施例１３３：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド
【０７７５】
【化２０５】
2008526996.tif 000208
【０７７６】
[00539]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：（Ｍ＋Ｈ）５２２．１。
【０７７７】
実施例１３４：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミド
【０７７８】
【化２０６】
2008526996.tif 000209
【０７７９】
[00540]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミン（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：（Ｍ＋Ｈ）５３７．４。
【０７８０】
実施例１３５：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチル−ピリジン−２−イル−アミド
【０７８１】
【化２０７】
2008526996.tif 000210
【０７８２】
[00541]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、エチル−ピリジン−２−イル−アミン（１３１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２０７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４００μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチル−ピリジン−２−イル−アミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：（Ｍ＋Ｈ）５１９．０。
【０７８３】
実施例１３６：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０７８４】
【化２０８】
2008526996.tif 000211
【０７８５】
[00542]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メチル−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６５μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：５１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８６】
実施例１３７：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチル（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０７８７】
【化２０９】
2008526996.tif 000212
【０７８８】
[00543]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メチル−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６５μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製（ＭｅＣＮ−水の濃度勾配  ２０→９０％）により、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミドを提供した：ＭＳ  ｍ/ｚ：５１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８９】
実施例１３８：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７９０】
【化２１０】
2008526996.tif 000213
【０７９１】
[00544]８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸、Ｔ３Ｐ、Ｅｔ３Ｎを、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製により、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。逆相ＨＰＬＣ  ０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル濃度勾配  ２０−９５％、４分にて：２．９８６分。ＭＳ  ｍ/ｚ：５５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９２】
実施例１３９：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７９３】
【化２１１】
2008526996.tif 000214
【０７９４】
[00545]６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸、Ｔ３Ｐ、Ｅｔ３Ｎを、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製により、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。逆相ＨＰＬＣ  ０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル濃度勾配  ２０−９５％、４分にて：３．１８０分。ＭＳ  ｍ/ｚ：５６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９５】
実施例１４０：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ピリド [３，２−ｂ]［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７９６】
【化２１２】
2008526996.tif 000215
【０７９７】
[00546]３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド [３，２−ｂ]［１，４］オキサジン５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸、Ｔ３Ｐ、Ｅｔ３Ｎを、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製により、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ピリド [３，２−ｂ]［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した；逆相ＨＰＬＣ  ０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル濃度勾配  ２０−９５％、４分にて：２．８７１分。ＭＳ  ｍ/ｚ：５３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９８】
実施例１４１：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０７９９】
【化２１３】
2008526996.tif 000216
【０８００】
[00547]６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸、Ｔ３Ｐ、Ｅｔ３Ｎを、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製により、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した：逆相ＨＰＬＣ  ０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル濃度勾配  ２０−９５％、４分にて：３．０４１分。ＭＳ  ｍ/ｚ：５５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０１】
実施例１４２：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８０２】
【化２１４】
2008526996.tif 000217
【０８０３】
[00548]６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピコリン酸、Ｔ３Ｐ、Ｅｔ３Ｎを、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−ピコリン酸アミドの合成のための方法に従って反応させた。ＨＰＬＣの精製により、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した：逆相ＨＰＬＣ  ０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル濃度勾配  ２０−９５％、４分にて：３．０９９分。ＭＳ  ｍ/ｚ：５４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０４】
一般的方法Ｅ：４−クロロベンゾオキサジンの合成
【０８０５】
【化２１５】
2008526996.tif 000218
【０８０６】
[00549]３−クロロフェノール（２．８７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、および３０ｍＬのテトラヒドロフランのマグネティックスターラーで撹拌した混合液中に加えた。塩化クロロアセチル（２．８２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応液を８０℃に加熱し、さらに１８時間撹拌した。混合液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、水層から酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。
【０８０７】
[00550]粗生成物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、窒素下で撹拌した。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（２．４Ｍ、２４ｍｍｏｌ）１０ｍＬをこの溶液にゆっくり加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を加えることにより反応を停止させた。水層から５０ｍＬのクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機抽出液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．１３ｇの生成物を無色固体として得た。
【０８０８】
実施例１４３：５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【０８０９】
【化２１６】
2008526996.tif 000219
【０８１０】
[00551]（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノン（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド（８５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を実施例９９に記載した方法に従って反応させた。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりCombi-flashを用いて精製し、精製生成物分画を減圧下で乾燥させて、５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−アミドを提供した。ＭＳ  ｍ/ｚ：４６０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１１】
実施例１４４：４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ホルミル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８１２】
【化２１７】
2008526996.tif 000220
【０８１３】
[00552]無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２８０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロリド（７００μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これを同じ温度で２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１７４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下させながら加え、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応混合液を室温に温め、６時間撹拌した。その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ホルミル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：４４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１４】
実施例１４５：４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［ヒドロキシ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８１５】
【化２１８】
2008526996.tif 000221
【０８１６】
[00553]無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の  １−ヨード−２−ニトロ−ベンゼン（７９６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ  フェニルマグネシウムクロリド（１．６２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を−４０℃、窒素雰囲気下で加えた。これを同じ温度で１５分間撹拌した後、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ホルミル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応混合液を室温に温め、３時間撹拌した。その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［ヒドロキシ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供し、これをなんの精製もせずに次のステップに使用した。マススペクトル  ｍ/ｚ：５６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１７】
実施例１４６：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ニトロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８１８】
【化２１９】
2008526996.tif 000222
【０８１９】
[00554] 室温のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の、４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［ヒドロキシ−（２−ニトロ−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（〜１．０ｇ）、およびデスーマーチン  ペルヨージナン（１．５０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合液を、２−４時間撹拌した。次に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、二相性混合液を激しく３０分間撹拌した。その後相分離し、水相部分からＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、１；４、次に２：３）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ニトロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：５８６．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８２０】
実施例１４７：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ニトロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８２１】
【化２２０】
2008526996.tif 000223
【０８２２】
[00555]ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ニトロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（５８０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、および水（５ｍＬ）の混合液を、１００℃で８時間加熱した後、室温で１０時間置いた。反応混合液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理してｐＨを５−６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ニトロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。
【０８２３】
【化２２１】
2008526996.tif 000224
【０８２４】
実施例１４８：Ｎ−［２−（２−アミノ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８２５】
【化２２２】
2008526996.tif 000225
【０８２６】
[00556]氷酢酸（５ｍＬ）中のＦｅ（１７６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ニトロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４１０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１５分間で加えた。完全に添加した後、混合液を同じ温度で３０分間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。その後反応混合液を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃ間に分配させた。有機相部分を分離し、水相部分からＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−（２−アミノ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。
【０８２７】
【化２２３】
2008526996.tif 000226
【０８２８】
実施例１４９：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８２９】
【化２２４】
2008526996.tif 000227
【０８３０】
[00557]無水ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４００μＬ）中のＮ−［２−（２−アミノ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳイソシアネート（３２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を６５℃で一晩加熱した。粗反応混合液をＨＰＬＣにより直接精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。
【０８３１】
【化２２５】
2008526996.tif 000228
【０８３２】
実施例１５０：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８３３】
【化２２６】
2008526996.tif 000229
【０８３４】
[00558]無水ピリジン（１ｍＬ）中のＮ−［２−（３−アミノ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ中の注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、トリスルホンアミドに精製した。マススペクトル  ｍ/ｚ：５１５．０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＨＦ中のこのトリスルホンアミド（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ中、４０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を一晩撹拌した。この反応混合液の反応を１Ｍ  ＨＣｌにより停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(combi-flash)により精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。
【０８３５】
【化２２７】
2008526996.tif 000230
【０８３６】
実施例１５１：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８３７】
【化２２８】
2008526996.tif 000231
【０８３８】
[00559]無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（８．２６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロリド（１８．４ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。次にこの混合液を０℃に温め、同じ温度で３０分間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−メチルスルファニル−ベンズアミド（１０．５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）をその中に加え、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応混合液を室温に温め、一晩（１８時間）撹拌した。その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：４８６．９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８３９】
実施例１５２：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８４０】
【化２２９】
2008526996.tif 000232
【０８４１】
[00560]ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８．９ｇ、７５％（重量）、３８．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。室温で一晩撹拌した後、反応混合液の反応をピリジン（１０ｍＬ）により停止させ、反応混合液を３０分間撹拌した。その後、ジエチルエーテルおよび水間に分配させ、水相部分を分離し、有機相部分をＮＨ４ＣｌおよびＮａＨＣＯ３で別々に洗浄した。合わせた抽出液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：４９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４２】
実施例１５３：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８４３】
【化２３０】
2008526996.tif 000233
【０８４４】
[00561]ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）、中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（９．６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）の混合液を、１００℃で２０時間加熱した。反応混合液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理してｐＨを５−６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を提供した。
【０８４５】
【化２３１】
2008526996.tif 000234
【０８４６】
実施例１５４：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−６−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８４７】
【化２３２】
2008526996.tif 000235
【０８４８】
[00562]無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロリド（６００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。次にこの混合液を０℃に温め、同じ温度で１時間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−メチルスルファニル−ベンズアミド（４２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をその中に加え、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応混合液を室温に温め、一晩（１８時間）撹拌した。その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−６−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：６０１．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８４９】
実施例１５５：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８５０】
【化２３３】
2008526996.tif 000236
【０８５１】
[00563]ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−６−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１２５ｇ、７５％（重量）、０．５４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。室温で一晩撹拌した後、反応混合液の反応をピリジン（２００μＬ）により停止させ、反応混合液を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：６３３．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８５２】
実施例１５６：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８５３】
【化２３４】
2008526996.tif 000237
【０８５４】
[00564]ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）の混合液を、１００℃で４時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理してｐＨを５−６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を提供した。
【０８５５】
【化２３５】
2008526996.tif 000238
【０８５６】
実施例１５７：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８５７】
【化２３６】
2008526996.tif 000239
【０８５８】
[00565] ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、実施例２９に記載した方法に従って、２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドから調製した。マススペクトル  ｍ/ｚ：５７１．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８５９】
実施例１５８：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８６０】
【化２３７】
2008526996.tif 000240
【０８６１】
[00566] ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、実施例２９に記載した方法に従って調製した。マススペクトル  ｍ/ｚ：５８９．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８６２】
実施例１５９：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８６３】
【化２３８】
2008526996.tif 000241
【０８６４】
[00567] ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、実施例２９に記載した方法に従って調製した。マススペクトル  ｍ/ｚ：５８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６５】
実施例１６０：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８６６】
【化２３９】
2008526996.tif 000242
【０８６７】
[00568] ４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、実施例２９に記載した方法に従って調製した。マススペクトル  ｍ/ｚ：５８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６８】
実施例１６１：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８６９】
【化２４０】
2008526996.tif 000243
【０８７０】
【化２４１】
2008526996.tif 000244
【０８７１】
実施例１６２：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８７２】
【化２４２】
2008526996.tif 000245
【０８７３】
実施例１６３：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８７４】
【化２４３】
2008526996.tif 000246
【０８７５】
実施例１６４：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８７６】
【化２４４】
2008526996.tif 000247
【０８７７】
実施例１６５：５−クロロ−２−ヨード−３−ニトロ−ピリジン
【０８７８】
【化２４５】
2008526996.tif 000248
【０８７９】
[00573]無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合液にＮａＩ（１２．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合液を９５−１００℃で２日間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水中に注いだ。次にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液を１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−ヨード−３−ニトロ−ピリジンを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：２８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８０】
実施例１６６：（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノール
【０８８１】
【化２４６】
2008526996.tif 000249
【０８８２】
[00574]−７８℃の無水ＴＨＦ（2０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヨード−３−ニトロ−ピリジン（２．５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ  フェニルマグネシウムクロリド（４．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した後、２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１．８２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応混合液を室温に温め、一晩（１８時間）撹拌した。その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノールに精製した。マススペクトル  ｍ/ｚ：２９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８３】
実施例１６７：（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０８８４】
【化２４７】
2008526996.tif 000250
【０８８５】
[00575]室温のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノール（１．４６ｇ）、およびデスーマーチン  ペルヨージナン（２．５２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の混合液を、５時間撹拌した。次に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、二相性の混合液を激しく３０分間撹拌した。その後相分離し、水相部分からＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ：２９２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８８６】
実施例１６８：（３−アミノ−５−クロロ−３ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０８８７】
【化２４８】
2008526996.tif 000251
【０８８８】
[00575]８０℃の４ｍＬの酢酸中の鉄粉末（２２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合液に、２ｍＬの酢酸中の（３−ニトロ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（２６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加の完了後、混合液を８０℃で１時間半撹拌した後、冷却した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製（５０％酢酸エチル  ヘキサン中）して、１４０ｍｇの表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝２６２．０
【０８８９】
実施例１６９： ３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８９０】
【化２４９】
2008526996.tif 000252
【０８９１】
[00576] １．０ｍｌのピリジン中の、（３−アミノ−５−クロロ−３ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１０ｍｇのジメチルアミノピリジンの溶液に、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）、または調製用ＨＰＬＣ（水中の２０−８０％アセトニトリル）により直接精製して、１８ｍｇの表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝４７０．４。
【０８９２】
実施例１７０： ５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン
【０８９３】
【化２５０】
2008526996.tif 000253
【０８９４】
[00577]硫酸（９７％、１００ｍＬ）を−１０℃浴に入れ、そして内部の温度が５℃に達したら、２−アミノ−ピコリン（２５ｇ、２３１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ撹拌しながら（１時間で）加えた。この懸濁液を周囲温度で撹拌して、残りの固体を溶解させた。得られた溶液を５５℃に加熱し、７０％  濃ＨＮＯ３（１５．６ｍＬ）を、内部の温度を５５−６０℃に維持しながら滴下させて加えた。混合液を添加後さらに３０分撹拌し、砕いた氷（８００ｇ）に注ぎ、撹拌して溶液を得、０℃で４０％  ＮａＯＨ水溶液で処理して、ｐＨ９とし、ＣＨＣｌ３（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（９．４９ｇ）を黄色固体として２７％の収率で得た。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ（相対強度）：１５４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
【０８９５】
実施例１７１： ２−ブロモ−５−メチル−３−ニトロ−ピリジン：
【０８９６】
【化２５１】
2008526996.tif 000254
【０８９７】
[00578]濃ＨＢｒ（４８％、２８．６ｍＬ）に、５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら分割して加えた。この混合物を内部の温度が−１０℃に達するまで撹拌した後、臭素を滴下させながら加えた。水（１１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７．６ｇ、１１０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合液の温度を０℃以下に維持するように、ゆっくり加えた。黒ずんだ混合液（気体の発生が観察された）を０℃で１時間撹拌した後、内部の温度を２０℃以下に維持しながら、水（１７ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液で注意深く処理した（ゆっくり加えた）。混合液をさらに１時間撹拌した後、濾過し、真空下で６時間乾燥させ、９５％ＥｔＯＨを用いての再結晶により精製して、純粋な２−ブロモ−５−メチル−３−ニトロ−ピリジン（１．９６ｇ）を、黄色固体として１回目の(first crop)収率２８％にて得た。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ（相対強度）：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
【０８９８】
実施例１７２： ２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン
【０８９９】
【化２５２】
2008526996.tif 000255
【０９００】
[00579] Ｆｅ粉末（２．１８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を滴下させながら加え、８０℃に加熱した。これにＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチル−３−ニトロ−ピリジン（１．９６ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。３０分後、反応混合液を放置して室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣の液体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）で緩やかに処理し、続いて固体のＮａＨＣＯ３を少量ずつ加えてＡｃＯＨを中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１．４５ｇ）を褐色固体として８６．３％の収率で得た。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ（相対強度）：１８７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
【０９０１】
実施例１７３： Ｎ−（２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
【０９０２】
【化２５３】
2008526996.tif 000256
【０９０３】
[00580] ピリジン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１．８ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１２時間撹拌した。この混合液を、減圧下で濃縮し、それに１：１ＥｔＯＡｃ−１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラム（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−（２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（１．４２ｇ）を８４％の収率で、ハーフホワイト色固体として得た。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ（相対強度）：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
【０９０４】
実施例１７４：Ｎ−（２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９０５】
【化２５４】
2008526996.tif 000257
【０９０６】
[00581]ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、クロロメチルエーテル（０．４ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の混合液を室温で３時間撹拌した。この混合液を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ）を、白色固体として８４％の収率で得た。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ（相対強度）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
【０９０７】
実施例１７５：４−クロロ−Ｎ−｛２−［（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−５−メチル］−５−メチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９０８】
【化２５５】
2008526996.tif 000258
【０９０９】
[00582]窒素雰囲気下、−３０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１．２７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。次にこの混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（２７１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４ＣＩ水溶液（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラム（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、４−クロロ−Ｎ−｛２−［（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−５−メチル］−５−メチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２８８ｍｇ）を、黄色泡状物質として５１％の収率で得た。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ（相対強度）：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
【０９１０】
実施例１７６：４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９１１】
【化２５６】
2008526996.tif 000259
【０９１２】
[00583]ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−｛２−［（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−５−メチル］−５−メチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、デスーマーチン  ペルヨージナン（４０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２７７ｍｇ）を、濃厚な黄色シロップとして定量的粗生成物の収率で得、これを精製せずにさらなる変換のために使用した。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ（相対強度）：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
【０９１３】
実施例１７７：４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９１４】
【化２５７】
2008526996.tif 000260
【０９１５】
[00584]ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）の混合液を、３時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７−８まで処理した。この混合液からＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（７８ｍｇ）を、白色固体（凍結乾燥後）として３３％の収率で得た。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ（相対強度）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
【０９１６】
実施例１７８：４−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−クロロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−メチル］−５−メチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９１７】
【化２５８】
2008526996.tif 000261
【０９１８】
[00585]窒素雰囲気下、−３０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１．２７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。次にこの混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて２−クロロベンズアルデヒドの溶液（２７１μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラム（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、４−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−クロロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−メチル］−５−メチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２７４ｍｇ）を、黄色泡状物質として４８％の収率で得た。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ（相対強度）：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
【０９１９】
実施例１７９：４−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−ベンゾイル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９２０】
【化２５９】
2008526996.tif 000262
【０９２１】
[00586]ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−｛２−［（２−クロロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−メチル］−５−メチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、デスーマーチン  ペルヨージナン（３７３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−ベンゾイル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ）を、濃厚な黄色シロップとして定量的粗生成物の収率で得、これを精製せずにさらなる変換に使用した。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ（相対強度）：５０１（Ｍ−ＭｅＯＨ）＋（１００）。
【０９２２】
実施例１７９：４−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−ベンゾイル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９２３】
【化２６０】
2008526996.tif 000263
【０９２４】
[00587]ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−ベンゾイル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）の混合液を、３時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７−８まで処理した。この混合液からＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−ベンゾイル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１０６ｍｇ）を、白色固体（凍結乾燥後）として４５％の収率で得た。ＥＳＭＳ  ｍ/ｚ（相対強度）：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
【０９２５】
実施例１８０：２−｛５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボニル｝−安息香酸
【０９２６】
【化２６１】
2008526996.tif 000264
【０９２７】
[00588]窒素雰囲気下、０℃の４ｍＬのＴＨＦ中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．６ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）のイソプロピルマグネシウムクロリドを滴下させながら加えた。次にこの混合液を０℃で２０分間撹拌し、続いて１ｍＬのＤＣＭ中のフタル酸無水物（１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）により精製して、８０ｍｇの表題の化合物を、オフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５６４．０。（Ｍ−３２）/ｚ＝５３２．０。
【０９２８】
実施例１８１：２−［５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−安息香酸
【０９２９】
【化２６２】
2008526996.tif 000265
【０９３０】
[00589]ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  ３ｍＬ中の、２−｛５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カボニル｝−安息香酸（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および１ｍＬの水の混合液を、２時間還流した。室温に冷却後、混合液を濃縮した後、水で希釈した。炭酸水素ナトリウムをｐＨが６になるまで加えた。この混合液から酢酸エチルで抽出し、乾燥、および濃縮した。残渣をさらにフラッシュカラム（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）により精製して、６０ｍｇの表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５１９．４。
【０９３１】
実施例１８２：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９３２】
【化２６３】
2008526996.tif 000266
【０９３３】
１．０ｍｌのエタノール中の、２−［５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−安息香酸（１８ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ）および２．３ｍｇのヒドラジン一水和物の混合液を、４時間還流した。室温に冷却後、混合液を濃縮し、残渣を調製用ＴＬＣにより精製して、１２ｍｇの表題の化合物を白色粉末として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５１５．２。
【０９３４】
実施例１８３：２−オキサゾル−２−イル−安息香酸メチルエステル
【０９３５】
【化２６４】
2008526996.tif 000267
【０９３６】
[00590]ステップ１：１０ｍｌのＤＣＭ中の、フタル酸モノメチルエステル（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および０．０２０ｍｌのＤＭＦの溶液に、塩化オキサリル（１．５２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をステップ２に直接使用した。
【０９３７】
[00591]ステップ２：１２ｍｌノテトラメチレンスルホン中の、２−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステル（１．３グラム、６．５６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−トリアゾール（０．４２ｍｌ、７．２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合液を、１４０℃で１時間半加熱した。混合液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で５回洗浄し、乾燥させた。濃縮後、粗生成物をフラッシュカラム（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、２５０ｍｇの２−オキサゾル−２−イル−安息香酸メチルエステルを、淡黄色液体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝２０４．１。
【０９３８】
実施例１８４：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキサゾル−２−イル−ベンズアミド
【０９３９】
【化２６５】
2008526996.tif 000268
【０９４０】
[00592]ステップ１：５ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨの混合液中の
２−オキサゾル−２−イル−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ）の混合液を、室温で３時間撹拌した。この混合液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨが４になるまで中和した。混合液を濃縮し、３０ｍｌの酢酸エチルを加えて、得られた混合液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をステップ２に直接使用した。
【０９４１】
[00593]ステップ２：２−オキサゾル−２−イル−ベンゾイルクロリドを、先に記載した方法に従って作成した。
[00594]ステップ３：２ｍｌのＤＣＭ中の、２−オキサゾル−２−イル−ベンゾイルクロリド（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合液に、Ｎ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で２時間撹拌し、希ＨＣｌ溶液、続いて食塩水で洗浄した。有機層を濃縮して、１００ｍｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキサゾル−２−イル−ベンズアミドを、粘性の淡黄色液体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝２３３．１。
【０９４２】
実施例１８５：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−オキサゾル−２−イル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９４３】
【化２６６】
2008526996.tif 000269
【０９４４】
窒素雰囲気下、０℃の２．０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０．３ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）のイソプロピルマグネシウムクロリドを滴下させながら加えた。次にこの混合液を０℃で２０分間撹拌し、続いてＮ−メトキシメチル−Ｎ−メチル−２−オキサゾル−２−イル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムにより反応を停止させ酢酸エチルで抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、３０ｍｇの表題の化合物を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５８６．１。
【０９４５】
実施例１８６：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−オキサゾル−２−イル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９４６】
【化２６７】
2008526996.tif 000270
【０９４７】
[00595]ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ  ２ｍＬ中の、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−オキサゾル−２−イル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ）、および１ｍＬの水の混合液を、２時間還流した。室温に冷却後、混合液を濃縮し、水で希釈した後、炭酸水素ナトリウムをｐＨが６になるまで加えた。この混合液から酢酸エチルで抽出し、乾燥、および濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中の３５％酢酸エチル）により精製して、８．０ｍｇの表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５４２．３。
【０９４８】
実施例１８７：Ｎ−［２−（２−ブロモ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９４９】
【化２６８】
2008526996.tif 000271
【０９５０】
[00596]窒素雰囲気下、０℃の４ｍＬのＴＨＦ中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．６ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）のイソプロピルマグネシウムクロリドを滴下させながら加えた。その後この混合液を０℃で２０分間撹拌し、続いて１ｍＬのＴＨＦ中の２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、１８０ｍｇの表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）/ｚ＝６２１．２。（Ｍ−３２）/ｚ＝５６７．０。
【０９５１】
実施例１８８：Ｎ−［２−（２−ブロモ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９５２】
【化２６９】
2008526996.tif 000272
【０９５３】
[00597]ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  ３ｍＬ中の、Ｎ−［２−（２−ブロモ−ベンゾイル）−５−クロロ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、および１ｍＬの水の混合液を、３時間還流した。室温に冷却後、混合液を濃縮し、水で希釈した後、炭酸水素ナトリウムをｐＨが６になるまで加えた。この混合液から酢酸エチルで抽出し、乾燥、および濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によりさらに精製して、５０ｍｇの表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５５５．３。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）/ｚ＝５７５．３。
【０９５４】
実施例１８９：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９５５】
【化２７０】
2008526996.tif 000273
【０９５６】
３．５ｍＬのＤＣＭ中の、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、meta−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、９５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。３０時間後、粗混合液に１．０ｍｌのピリジンを加え、この混合液を濃縮した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、および濃縮した。粗生成物をさらに何の精製もせずに次にステップに使用した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５６４．０。
【０９５７】
実施例１９０：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９５８】
【化２７１】
2008526996.tif 000274
【０９５９】
[00598]６ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン中）および２ｍＬの水中の、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２１ｍｇ）の溶液を、２時間還流した。室温に冷却後、混合液を濃縮し、３ｍＬの水を加えた。炭酸水素ナトリウムを最終的なｐＨが６になるまで加えた。この混合液から酢酸エチルで抽出し、乾燥、および濃縮した。残渣をショートフラッシュカラム（ＤＣＭ中の８％メタノール）によりさらに精製して、７．９ｍｇの表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５２０．０。
【０９６０】
実施例１９１：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９６１】
【化２７２】
2008526996.tif 000275
【０９６２】
[00599]無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌した溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロリド（３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。温度を緩やかに１０℃に上昇させた後、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。反応混合液を室温に温め、１６時間撹拌した。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）により反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサンの混合液（２：９８、５：９５）を用いて精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ  ５７４．８（Ｍ＋Ｎａ）；５２１．０（Ｍ−３１）。
【０９６３】
[00600]中間体のＭＯＭ誘導体（１．１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、水（２．５ｍＬ）およびジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）中で撹拌し、１００℃（油浴）で２．５時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した；反応液を濃縮し、残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合液（２：９８から５：９５）を用いてクロマトグラフして、純粋な生成物を提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ  ５１０．９（Ｍ＋Ｈ）；５３２．９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０９６４】
実施例１９２：５−クロロ−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【０９６５】
【化２７３】
2008526996.tif 000276
【０９６６】
２−ブロモ−３−ニトロ−５−クロロピリジン（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（５．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（６５ｍＬ）中でマグネティックスターラーにて撹拌し、炭酸カリウム（）を加えた。この混合液を５０℃で４日間加熱し、放置して室温に冷却し、氷に加えた；生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮して、所望の生成物を提供した。
【０９６７】
[00601]ニトロ化合物（４．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（８０ｍＬ）に溶かし、この溶液を、窒素下８０℃の油浴中で加熱した、氷酢酸（４０ｍＬ）中の鉄粉末（４．５ｇ、８０ｍｏｌ）の十分に撹拌した懸濁液に、滴下させながら加えた。反応の進行をＬＣＭＳによりチェックした。２０分後、反応液を放置して冷却し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合液をセライトのパッドを通して真空濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でゆっくり処理し、続いて固体の炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて、酢酸を中和した。この混合液から酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出し、抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮（rotovap）した。乾燥（真空）後、生成物を結晶固体として単離した。マススペクトル  ｍ/ｚ  ２５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６８】
実施例１９３：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９６９】
【化２７４】
2008526996.tif 000277
【０９７０】
[00602]出発物質のアニリンを、ピリジン中でマグネティックスターラーにより撹拌し、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドと共に通常の様式で反応させて、所望の生成物を提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ  ４９１．４（Ｍ＋１）。
【０９７１】
実施例１９４：２−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９７２】
【化２７５】
2008526996.tif 000278
【０９７３】
[00603]出発物質のアニリンを、ピリジン中でマグネティックスターラーにより撹拌し、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドと共に通常の様式で反応させて、所望の生成物を提供した。マススペクトル  ｍ/ｚ  ４９１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７４】
実施例１９５：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、および４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９７５】
【化２７６】
2008526996.tif 000279
【０９７６】
[00604]出発物質のＮ−オキシド（１．０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３５ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（０．７ｍＬ、１．０５ｇ）を、マグネティックスターラーで撹拌した溶液に滴下させながら加え、５分後にさらに（０．７ｍＬ）加えた。濃赤色反応混合液を室温で１６時間撹拌した；出発物質はＬＣＭＳにより検出されなかった。反応液を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を滴下させながら加えた後、混合液を放置して室温とした。層分離し、水層から塩化メチレン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮して、赤色油状物質を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）の５：９５から９５：５の濃度勾配を用いて、いくつかの混合した分画、および２つの生成物の各々数個の分画を得た。主な異性体：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、マススペクトル  ｍ/ｚ  ５２０．４（Ｍ＋１）。少量の異性体：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、マススペクトル  ｍ/ｚ  ５２０．４（Ｍ＋１）。
【０９７７】
（ケモカイン修飾薬の有効性の測定）
「in vitroアッセイ」
[00605]シグナリングアッセイ、遊走アッセイ、リガンド結合アッセイ、および細胞応答のその他のアッセイを含む様々なアッセイを使用して、本明細書において提供した化合物を評価することができる。ケモカイン受容体シグナリングアッセイを使用して、化合物の能力、例えばＣＣＲ２リガンド（例えばＭＣＰ−１）に誘発されるシグナリングを遮断する潜在的なＣＣＲ２アンタゴニスト、またはＣＣＲ９リガンド（例えばＴＥＣＫ）に誘発されるシグナリングを遮断する潜在的なＣＣＲ９アンタゴニストの能力を測定することができる。遊走アッセイを使用して、興味ある化合物の能力、例えばin vitroにおけるケモカインを介した細胞の遊走を遮断する可能なケモカインアンタゴニストの能力を測定することができる。後者は、in vivoにおけるケモカインに誘発される細胞の遊走に類似すると考えられている。リガンド結合アッセイを使用して、化合物の能力、例えばＭＣＰ−１とその受容体との相互作用を遮断する潜在的なＣＣＲ２アンタゴニスト、またはＴＥＣＫとその受容体との相互作用を遮断する潜在的なＣＣＲ９アンタゴニストの能力を測定することができる。
【０９７８】
[00606]適切なアッセイにおいて、哺乳類のケモカインタンパク質の少なくとも１つの特性、活性、または機能的特徴を有する、ケモカインタンパク質（単離されたものまたはリコンビナントのいずれにしても）を使用する。特性は、結合特性（例えばリガンドまたは阻害剤に対する）、シグナリング活性（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離のカルシウム濃度の急速なおよび一時的な増加の誘発）、細胞応答の機能（例えば走化性の刺激、または白血球による炎症メディエーターの放出）等、であることができる。
【０９７９】
[00607]アッセイは、ケモカイン受容体をコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットで、安定してまたは一時的にトランスフェクトされた細胞を利用する、細胞に基づいたアッセイであることができる。天然にケモカインを発現する細胞株もまた使用することができる。細胞は、受容体の発現に適当な条件下に維持され、そして結合が起こるための適当な条件下で推定上の物質と接触させる。結合は標準的な技術を用いて検出することができる。例えば結合の程度は、適切なコントロールと相対して（例えば推定上の物質の不在のバックグラウンドと相対して、または公知のリガンドと相対して）決定することができる。所望により、受容体を含有する細胞の画分、例えば膜画分を、全細胞の代わりに使用することができる。
【０９８０】
[00608]結合または複合体の形成の検出は、直接または間接的に検出することができる。例えば推定上の物質を適切な標識（例えば蛍光標識、化学発光標識、同位体標識、酵素標識、等）を用いて標識することができ、そして標識の検出により結合を決定することができる。特異的および/または競合的な結合は、競合物質として未標識の物質またはリガンド（例えばＭＣＰ-１またはＴＥＣＫ）を用いての、競合または置き換えの試験により評価することができる。
【０９８１】
[00609]結合阻害アッセイを使用して、本化合物を評価することができる。これらのアッセイにおいて化合物は、例えばＭＣＰ-１またはＴＥＣＫを使用して、リガンドの結合の阻害物質として評価する。１つの態様において、ＣＣＲ２受容体をリガンド、例えばＭＣＰ−１と接触させて、リガンドの結合の測定を行う。次に受容体を、リガンド（例えばＭＣＰ−１）の存在下で検査物質と接触させ、第２の結合の測定を行う。もう１つの態様において、ＣＣＲ９受容体をリガンド、例えばＴＥＣＫと接触させ、リガンドの結合の測定を行う。次に受容体を、リガンド（例えばＴＥＣＫ）の存在下で検査物質と接触させ、第２の結合の測定を行う。リガンドの結合の程度の低減が、検査物質による結合の阻害を示す。結合阻害アッセイは、ケモカインを発現する全細胞、またはケモカインを発現する細胞由来の膜画分を使用して行うことができる。
【０９８２】
[00610]Ｇタンパク質共役受容体の、例えばアゴニストによる結合は、受容体によるシグナリングイベントを結果として生ずることができる。したがってシグナリングアッセイを使用してもまた、本発明の化合物を評価することができ、ある物質によるシグナリング機能の誘発をあらゆる適切な方法を使用してモニタリングすることができる。例えばＧタンパク質の活性、例えばＧＴＰからＧＤＰへの加水分解、または受容体の結合が引き金となるその後のシグナリングイベントは、公知の方法によりアッセイすることができる（例えばPCT/US97/15915; Neote et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper et al., J. Exp. Med., 177:851-856 (1993) およびDahinden et al., J. Exp. Med., 179:751-756 (1994)を参照のこと）。
【０９８３】
[00611]走化性アッセイを使用してもまた、受容体の機能を査定し、本明細書に提供した化合物を評価することができる。これらのアッセイは、ある物質により誘発されるin vitro またはin vivoにおける細胞の機能的遊走に基づいており、これらのアッセイを使用して、リガンド、阻害物質、またはアゴニストの結合および/または走化性への効果を評価することができる。様々な走化性アッセイが当該技術領域において知られており、いずれかの適切なアッセイを使用して、本発明の化合物を評価することができる。適切なアッセイの例として、PCT/US97/15915; Springer et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17:625-677 (1988);および Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149-4156 (1991)に記載されているものを含む。
【０９８４】
[00612]カルシウムシグナリングアッセイは、一定時間にわたる、好ましくは受容体結合の前後のカルシウム濃度を測定する。これらのアッセイを使用して、受容体−シグナリングメディエーターであるＣａ＋＋の産生、続いての受容体の結合（またはその不在）を定量することができる。これらのアッセイは、興味ある受容体への結合による受容体シグナリングメディエーターを産生する、化合物、例えば本発明の化合物の能力を決定する上で有用である。またこれらのアッセイは、興味ある受容体およびリガンド間の結合を妨げることにより、受容体のシグナリングメディエーターの産生を阻害する、化合物、例えば本発明の化合物の能力を決定する上で有用である。
【０９８５】
[00613]ケモカインおよび公知のケモカインリガンド間の結合を妨げる化合物の能力を決定するために使用するカルシウムシグナリングアッセイにおいて、ケモカインＣＣＲ２発現細胞（ＣＣＲ２発現細胞、例えばＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９発現細胞、例えばＴ細胞株ＭＯＬＴ−４細胞）を最初に、興味ある化合物、例えば潜在的なケモカインアンタゴニストと共に、段階的(increasing)濃度でインキュベートする。細胞数は９６ウェルマイクロ滴定プレートの１ウェル当たり１０５から５×１０５細胞であることができる。検査する化合物の濃度は、０から１００μＭの範囲であってよい。一定時間のインキュベーション（５から６０分の範囲であることができる）後、処理した細胞をFluorometric Imaging Plate Reader (ＦＬＩＰＲ（登録商標）) (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CAより入手可能)内に、製造元の使用説明書に従ってセットする。ＦＬＩＰＲ（登録商標）システムは、アッセイを行うための標準的な方法として、当業者に周知である。次に、５−１００ｎＭの最終濃度での適当な量のケモカインリガンド（ＣＣＲ２に関してはＭＣＰ−１、またはＣＣＲ９に関してはＴＥＣＫ）で細胞を刺激し、細胞内のカルシウムの増加のシグナル（カルシウム流束とも呼ばれる）を記録する。ケモカインおよびリガンド間の結合の阻害物質としての化合物の有効性を、ＩＣ５０（シグナリングにおける５０％の阻害を起こすために必要な濃度）またはＩＣ９０（９０％の阻害）として算出することができる。
【０９８６】
[00614]in vitro の細胞遊走アッセイは、９６ウェルマイクロチャンバー（ＣｈｅｍｏＴＸ(登録商標)と呼ばれる）を用いて行うことができる（が、この型式に限定されない）。ＣｈｅｍｏＴＸ(登録商標)システムは、典型的な走化性/細胞の遊走の装置として当業者に周知である。このアッセイにおいて、ＣＣＲ−２発現細胞（例えばＴＨＰ−１）またはＣＣＲ９発現細胞（例えばＭＯＬＴ−４）を最初に、興味ある化合物、例えば可能なＣＣＲ２またはＣＣＲ９のアンタゴニストと共に、段階的濃度でインキュベートする。典型的には１ウェル当たり５０，０００細胞を使用するが、この量は１ウェル当たり１０３−１０６細胞の範囲であることができる。ケモカインリガンド（例えばＣＣＲ２リガンドのＭＣＰ−１は典型的には０．１ｎＭ（しかし５−１００ｎＭの範囲であることができる）；またはＣＣＲ９リガンドのＴＥＣＫは典型的には５０ｎＭ（しかし５−１００ｎＭの範囲であることができる））を、下のチャンバーに置き、遊走器具を組み立てる。次に２０マイクロリットルの検査化合物処理した細胞をメンブレン上に置く。一定時間、典型的にはＣＣＲ２に関しては１．５時間、ＣＣＲ９に関しては２．５時間の間、３７℃で遊走を行わせる。インキュベーションの最後に、メンブレンを超えて下のチャンバー内に遊走した細胞の数を次に定量する。ケモカインを介した細胞の遊走の阻害物質としての化合物の有効性は、ＩＣ５０（細胞の遊走を５０％までに低減するために必要な濃度）、またはＩＣ９０（９０％の阻害に関する）として算出する。
【０９８７】
（ヒトＩＢＤに関するin vivo有効性モデル）
[00615]小腸および結腸内への細胞の浸潤は、セリアック病、クローン病、および潰瘍性大腸炎を含むヒトの炎症性腸疾患の病因に関連していた。関連するＴ細胞集団の腸への輸送を遮断することは、ヒトＩＢＤを治療するための有効なアプローチであると考えられている。ＣＣＲ９は、末梢血中の腸にホーミングするＴ細胞上で発現され、小腸の炎症を伴う患者、例えばクローン病およびセリアック病の患者において上昇する。ＣＣＲ９リガンドのＴＥＣＫは小腸内で発現される。したがってこのリガンド・受容体ペアが、Ｔ細胞の腸への遊走を仲介することにより、ＩＢＤの発症における役割を担うと考えられる。ヒトにおけるアンタゴニストの有効性の予測を可能にすると思われる、いくつかの動物モデルが存在しており、そのようなＴ細胞の遊走および/または状態もしくは疾患に影響を及ぼす能力に関して、興味ある化合物、例えば有望なＣＣＲ９アンタゴニストを評価するために使用することができる。
【０９８８】
「ヒト潰瘍性大腸炎に類似する病理を有する動物モデル」
[00616]Panwalaおよび共同研究者(Panwala, et al., J Immunol., 161(10):5733-44 (1998))により記載されたネズミモデルは、ネズミの多剤耐性遺伝子（ＭＤＲ）の遺伝的欠失を伴う。ＭＤＲノックアウトマウス（ＭＤＲ−/−）は、特定の病原を含まない飼育器の条件下に維持した場合に、重篤な腸の炎症を自然発症しやすい。ＭＤＲ−/−マウスに見られる腸の炎症は、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のそれと類似する病理を有し、大腸の固有層内へのＴｈ１型Ｔ細胞の浸潤により定義される。
【０９８９】
[00617]もう１つのネズミモデルは、Davidson et al., J Exp Med., 184(1):241-51(1986)により記載された。このモデルにおいて、ネズミＩＬ−１０遺伝子が欠失されており、ネズミはインターロイキン１０の産生の欠損が与えられた（ＩＬ−１０−/−）。これらのマウスは、結腸に主に認められる慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を発症し、ヒトＩＢＤと組織学的特徴を共有する。
【０９９０】
[00618]ＩＢＤに関するもう１つのネズミモデルは、Powrie et al., Int Immunol., 5(11):1461-71 (1993)により記載されており、この文献において、免疫担当マウス由来のＣＤ４＋  Ｔ細胞のサブセット（ＣＤ４５ＲＢ(high)と呼ばれる）を精製し、免疫欠損マウス（例えばＣ．Ｂ−１７scidマウス）内に養子的に導入する。ＣＤ４５ＲＢhighＣＤ４＋  Ｔ細胞集団を獲得した動物は、ヒトＩＢＤと病理学的に類似する、結腸内の重篤な単核細胞の浸潤を伴う致死的消耗性疾患を発症した。
【０９９１】
「ヒトクローン病に類似する病理を有するネズミモデル」
[00619]ＴＮＦ  ＡＲＥ（−/−）モデル。ヒトのクローン病におけるＴＮＦの役割は、Targan et al., N Engl J Med., 337(15): 1029-35 (1997) による抗ＴＮＦアルファ抗体を用いての治療の成功により、ごく最近実証された。ＴＮＦ遺伝子における遺伝的変化（ＡＲＥ−/−）によるＴＮＦアルファの異常な産生を有するマウスは、クローン病様の炎症性腸疾患を発症する（Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)を参照のこと）。
【０９９２】
[00620]ＳＡＭＰ/ｙｉｔモデル。これは、Kosiewicz et al., J Clin Invest., 107(6): 695-702 (2001) により記載されたモデルである。マウスＳＡＭＰ/Ｙｉｔ株は、末端の回腸に局在する慢性炎症を自然発症する。得られる回腸炎は、固有層内への活性化Ｔリンパ球の大量の浸潤を特徴とし、ヒトクローン病との著明な類似を有する。
【０９９３】
（in vitroアッセイの実施例）
「試薬」
[00621]ＴＨＰ−１細胞およびＭＯＬＴ−４細胞は、American Type Culture Collection (Manassas, VA)より入手し、１０％ウシ胎児血清を補ったＲＰＭ１組織培地において、３７℃の加湿した５％ＣＯ２インキュベーター内で培養した。リコンビナントヒトケモカインタンパク質のＭＣＰ−１およびＴＥＣＫは、R&D Systems (Minneapolis, MN)より入手した。１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１タンパク質は、Amersham (Piscataway, NJ)より入手した。ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）走化性マイクロチャンバーは、Neuro Probe (Gaithersburg, MD)より購入した。ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）細胞増殖キットは、Molecular Probes (Eugene, Oregon)より購入した。カルシウムインジケーター色素のＦｌｕｏ−４  ＡＭは、Molecular Devices (Mountain View, CA)より購入した。
【０９９４】
「従来の遊走アッセイ」
[00622]従来の遊走アッセイを使用して、ケモカイン（例えばＣＣＲ２またはＣＣＲ９）を通して仲介される遊走を遮断する上で、潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を決定した。このアッセイは、５μｍポアサイズのポリカーボネートメンブレンを備えた、ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）マイクロチャンバーシステムを用いて、ルーチン的に行った。そのようなアッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９アッセイに関してはＭＯＬＴ−４細胞）を、ＧＳ−６Ｒ Beckman遠心機で１０００ＲＰＭでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ  ０．１％ＢＳＡを含む）中に、ＣＣＲ２アッセイに関しては１０×１０６細胞/ｍＬ（ＣＣＲ９アッセイに関しては５×１０６細胞/ｍＬ）で再懸濁した。所望の濃度の検査化合物は、１０ｍＭストック溶液から、走化性バッファーにおける段階希釈により調製した。等容量の細胞および化合物を混合し、室温で１５分間インキュベートした。その後、２０μＬの混合液を、遊走マイクロチャンバーの多孔性メンブレン上に移し、２９μＬのケモカインリガンド（ＣＣＲ２アッセイに関しては０．１ｎＭ  ケモカインＭＣＰ−１タンパク質、またはＣＣＲ９アッセイに関しては５０ｎｍ  ケモカインＴＥＣＫタンパク質）を、下のチャンバーに置いた。ケモカインの濃度勾配に対して細胞が遊走する３７℃でのインキュベーション（ＣＣＲ２に関しては９０分；ＣＣＲ９に関しては１５０分）後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、５μＬの７Ｘ  ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間の遊走のシグナルを比較することにより決定した。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行った。
【０９９５】
「ＢｉＲＡＭアッセイ」
[00623]ＣＣＲ２アンタゴニストを同定するための第一次スクリーニングを、ＢｉＲＡＭアッセイ（ＷＯ  ０２１０１３５０、ＵＳ２００４０２３２８６）を用いて行った。このアッセイは、阻害性ケモカイン(inhibitory chemokine)濃度下で細胞の遊走を活性化させるそれらの能力により潜在的なヒットを検出する。そのようなアッセイを着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９アッセイに関してはＭＯＬＴ−４細胞）を、ＧＳ−６Ｒ Beckman遠心機で１０００ＲＰＭでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ  ０．１％ＢＳＡを含む）中に、ＣＣＲ２アッセイに関しては１０×１０６細胞/ｍＬ（ＣＣＲ９アッセイに関しては５×１０６細胞/ｍＬ）で再懸濁した。２５マイクロリットルの細胞を、同じバッファーで２０μＭに希釈した等容量の検査化合物と混合した。２０マイクロリットルの混合液を、上の走化性チャンバーのフィルター上に移し、ケモカインリガンド（ＣＣＲ２アッセイに関しては１００ｎＭ  ケモカインＭＣＰ−１およびＭＣＰ−１αタンパク質、またはＣＣＲ９アッセイに関しては５００ｎｍ  ケモカインＴＥＣＫタンパク質）を含有する２９μＬのケモカイン溶液を、下のチャンバーに置いた。３７℃でのインキュベーション（ＣＣＲ２に関しては９０分；ＣＣＲ９に関しては１５０分）後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、５μＬの７ＸＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。
【０９９６】
[00624]潜在的なヒットを選択するため、遊走活性化のレベルをＲＡＭ指数−特定のウェルのシグナル、およびプレート全体のシグナルの中央値間の比率、として算出した。ＣＣＲ２アッセイに関しては１．５（ＣＣＲ９アッセイに関しては１．８）より高いＲＡＭ指数の化合物をＲＡＭポジティブとみなし、従来の機能アッセイにおけるＩＣ５０による決定として選択した。
【０９９７】
「カルシウム流束アッセイ」
[00625]カルシウム流束アッセイは、リガンドに誘発される受容体の活性化に続く、細胞内のカルシウムの増加を測定する。ケモカインアゴニストのスクリーニングにおいて、このアッセイはＦＬＩＰＲ（登録商標）機械(Molecular Devices, Mountain View, CA)で行う第２のアッセイとして使用された。アッセイにに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９アッセイに関してはＭＯＬＴ−４細胞）を、細胞懸濁液の遠心により集め、１．５×１０６細胞/ｍＬでＨＢＳＳ（１％ウシ胎児血清を含む）中に再懸濁した。次に細胞を、カルシウムインジケーター色素のＦｌｕｏ−４  ＡＭにて、４５分間３７℃で緩やかに振盪して標識した。インキュベーション後細胞をペレットとし、ＨＢＳＳで１回洗浄し、同じバッファーに１．６×１０６細胞/ｍＬの密度で再懸濁した。１００マイクロリットルの標識細胞を、１０μＬの適当な濃度の検査化合物と、アッセイプレート上で混合した。受容体を活性化させるための、ケモカインタンパク質（ＣＣＲ２アッセイに関しては最終濃度０．１ｎＭのＭＣＰ−１、またはＣＣＲ９アッセイに関しては最終濃度２５ｎＭのＴＥＣＫ）。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間のカルシウムシグナルを比較することにより決定した。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行った。
【０９９８】
「リガンド結合アッセイ」
[00626]リガンド結合アッセイを、ＣＣＲ２およびそのリガンドであるＭＣＰ−１間の相互作用を遮断する、潜在的なＣＣＲ２アンタゴニストの能力を測定するために用いた。ＣＣＲ２発現ＴＨＰ−１細胞を遠心し、アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．１、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ウシ血清アルブミンを含む）中に、２．２×１０５細胞/ｍＬの濃度に再懸濁した。結合アッセイは以下のように設定した。最初に、スクリーニング（または化合物のＩＣ５０決定のための用量応答の一部）のため、各化合物の最終濃度を〜２−１０μＭとした化合物を含有するアッセイプレートに、０．０９ｍＬの細胞（１×１０５ＴＨＰ−１細胞/ウェル）を加えた。その後各ウェル当たり〜３０．０００ｃｐｍとなる、〜５０ｐＭの最終濃度にアッセイバッファー中に希釈した、１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１（Amersham; Piscataway, NJより入手）の０．０９ｍＬを加え、プレートを密封し、およそ３時間４℃で振盪機のプラットフォーム上でインキュベートした。真空細胞ハーベスター(Packard Instruments; Meriden, CT)上の、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液に予め浸しておいたＧＦ/Ｂガラスフィルター上に、反応液を吸引した。シンチレーション液（５０μＬ； Microscint 20, Packard Instruments）を各ウェルに加え、プレートを密封し、Top Count シンチレーションカウンター(Packard Instruments)で放射能測定した。希釈液のみ（総カウントとして）または過剰なＭＣＰ−１（１μｇ/ｍＬ、非特異的結合として）のいずれかを含有するコントロールウェルを使用して、化合物の総阻害パーセントを算出した。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) からのコンピュータープログラムPrismを使用して、ＩＣ５０値を算出した。ＩＣ５０値は、標識ＭＣＰ−１の受容体への結合を５０％までに低減するために必要な濃度である。
【０９９９】
（ケモカインアンタゴニストの発見）
[00627]ケモカインアンタゴニストの発見を２段階のステップで行った：最初にＢｉＲＡＭアッセイを使用して、ハイスループット様式で化合物ライブラリーをスクリーニングした。このアッセイで、ＲＡＭ条件下でポジティブの遊走シグナルを起こすそれらの能力により、化合物を検出した。第二に、ＢｉＲＡＭポジティブな化合物を検査して、従来の遊走アッセイ、カルシウム流束アッセイ、およびリガンド結合アッセイを用いて、それらのＩＣ５０値を決定した。
【１０００】
[00628]例えばおよそ１００，０００の化合物のスクリーニングにおいて、全化合物のおよそ２％を表す２０００の個別のウェルが、所望のＲＡＭ指数（ＣＣＲ２関しては１．５より高い；ＣＣＲ９アッセイに関しては１．８より高い）を示した。これらの化合物を選び取り、ＲＡＭアッセイによりダブルのウェルで再度検査した。総計１５６の化合物がＢｉＲＡＭポジティブと確認された。
【１００１】
[00629]ＢｉＲＡＭポジティブのシグナルは、受容体アンタゴニストの存在のみを示し、それが受容体の機能をどれ程強く遮断するのかは示さないため、ＢｉＲＡＭポジティブ化合物を、従来の遊走アッセイ、カルシウム流束アッセイ、およびリガンド結合アッセイにおける効力についてさらに検査した。このサブセットにおけるＩＣ５０の決定により、有意なレベルで検討された他のケモカイン受容体を阻害することのない、１μＭより低いＩＣ５０を有するいくつかの化合物を発見した。
【１００２】
（in vivoの有効性）
「実施例１９に示した化合物の、コラーゲン誘発関節炎のラットモデルにおける評価」
[00630]ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎の１７日の試験を行い、実施例１９に示した化合物の、関節炎が誘発された臨床的足首腫脹における効果を評価した。ラットのコラーゲン誘発関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床検査のために広く使用されてきた多発関節炎の実験モデルである（Trentham et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)を参照のこと）。このモデルの特徴は、強い、容易に測定可能な多関節の炎症、パンヌス形成に関連する著明な軟骨の破壊、ならびに軽度から中程度の骨再吸収および骨膜における骨増殖の、信頼できる開始および進行である。
【１００３】
[00631]雌ルイスラット（およそ０．２キログラム）をイソフルランで麻酔し、２ｍｇ/ｍＬのウシＩＩ型コラーゲンを含有するフロイド不完全アジュバントを、尾の付け根、および背中の２か所に、この１７日の試験の第０日および６日に注射した。化合物“実施例１９”は、皮下注射により第９日から１７日に毎日、１００ｍｇ/ｋｇの用量、および以下のビヒクル（２４．５％ Cremaphore EL、２４．５％一般的な油、１％ベンジルアルコール、および５０％蒸留水）中の１ｍＬ/ｋｇの容量を、投与した。足首関節の直径のノギスによる測定を毎日行い、関節の主張の低減を有効性の測定とみなした。図１に示したように、検査化合物は関節炎に誘発された足首腫脹を、有意にそして特異的に阻害した。
【１００４】
[00632]Ｐ糖タンパク質遺伝子を欠損するＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスは、特定の病原を含まない条件下で大腸炎を自然発症する。これらの動物の病理は、ヒトにおける潰瘍性大腸炎に類似する、Ｔｈ１型Ｔ細胞を介した炎症として特徴付けられた。疾患は通常、生後ほぼ８−１０週で発症し始める。しかし疾患が出現する年齢および最終浸透度レベルは、異なる動物飼育器の間でかなり変化する。
【１００５】
[00633]ＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスを用いる試験において、ＣＣＲ９アンタゴニストは、予防的投与により疾患の開始を遅らせるその能力について評価する。雌マウス（ｎ＝３４）に、５０ｍｇ/ｋｇを１日２回皮下注射により、１０週齢に開始して１４連続週の間投与する。この試験は、ＩＢＤに関連する増殖の遅延について評価する。
【１００６】
「４−クロロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドの、チオグリコレート誘発腹膜炎症のラットモデルにおける評価」
[00634]チオグリコレート誘発腹膜炎症の２日の試験を行い、検査化合物の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドの効果を評価した。このモデルの特徴は、強い、容易に測定可能な炎症性細胞浸潤の信頼できる開始および進行である。ルイスラットにおける炎症性腹膜炎の誘発のため、Brewer-Thioglycollate（１．０ｍＬ、蒸留水中の４％溶液）を腹膜内（ｉ．ｐ．）に注射した。この注射の前に、治療群には検査化合物の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、またはビヒクルを与え、コントロール群にはｉ．ｐ．注射として同容量のＰＢＳを与えた。２日後、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する氷冷ＰＢＳで、腹膜洗浄を行った。採取した細胞を細胞カウンター(Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, PaloAlto, CA)でカウントし、単球/マクロファージを、光散乱特性を用いてのフローサイトメトリーにより同定した。
【１００７】
[00635]検査化合物は、チオグリコレート注射後に誘発される炎症性マクロファージの数を、有意にそして特異的に阻害した。
【１００８】
「４−クロロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドの、細菌感染のマウスモデルにおける評価」
[00636]肺炎連鎖球菌感染の１日の試験を行い、検査化合物の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドの効果を評価した。このモデルは、炎症性細胞の浸潤、および細菌の負荷(burden)の評価により測定される、細菌感染および生きている細菌培養での肺炎感染後の動物における拡大を測定する。Ｃ５７/Ｂ６マウスには、第０日に、鼻腔内にＬＤ５０  ４００  ＣＦＵを接種した。マウス群は、細菌接種前１日、および試験中１日２回、化合物またはビヒクルコントロールのいずれかを処置した。細菌の負荷は、ホモジェネートした肺組織の段階希釈を寒天プレートに播き、コロニーをカウントすることにより測定した。
【１００９】
[00637]肺における細菌の影響は、ビヒクルコントロールと比較して、検査化合物により２４時間後に有意に低減された。
【１０１０】
（ＣＣＲ２化合物と組み合わせて使用するための薬理学）
[00638]本発明のＣＣＲ２アンタゴニストと組み合わせて使用することのできる薬理学的物質は、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、腎線維症、乾癬、移植拒絶、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、および癌の治療用に使用されるものを含む。
【１０１１】
[00639]以下の表において、本明細書に記載した代表的な化合物について構造および活性を提供する。活性は、上に記載した走化性アッセイおよび/またはカルシウム移動アッセイのいずれかまたは双方について、以下のように提供する：＋、ＩＣ５０＞１０００ｎＭ；および＋＋、ＩＣ５０＜１０００ｎＭ。
【１０１２】
表１：走化性アッセイ、結合アッセイ、またはカルシウム移動活性の１つにおいて、ＩＣ５０＜５００ｎＭを有するＣＣＲ２への活性を有する化合物
【１０１３】
【表１−１】
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【１０１４】
【表１−２】
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【１０１５】
【表１−３】
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【１０１６】
【表１−４】
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【１０１７】
【表１−５】
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【１０１８】
【表１−６】
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【１０１９】
【表１−７】
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【１０２０】
【表１−８】
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【１０２１】
【表１−９】
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【１０２２】
【表１−１０】
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【１０２３】
【表１−１１】
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【１０２４】
【表１−１２】
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【１０２５】
【表１−１３】
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【１０２６】
表２：走化性アッセイ、結合アッセイ、またはカルシウム移動活性の１つにおいて、５００ｎＭ＜ＩＣ５０＜５０００ｎＭを有するＣＣＲ２への活性を有する化合物
【１０２７】
【表２】
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【１０２８】
表３：走化性アッセイ、結合アッセイ、またはカルシウム移動活性の１つにおいて、ＩＣ５０＜５０００ｎＭを有するＣＣＲ２への活性を有する化合物
【１０２９】
【表３−１】
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【１０３０】
【表３−２】
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【１０３１】
【表３−３】
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【１０３２】
【表３−４】
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【１０３３】
【表３−５】
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【１０３４】
【表３−６】
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【１０３５】
【表３−７】
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【１０３６】
【表３−８】
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【１０３７】
【表３−９】
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【１０３８】
【表３−１０】
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【１０３９】
[00640]したがって前述の詳細な記載は、限定よりむしろ説明としてみなされること、そして本発明の精神および範囲を定義することを意図しているのが、すべての均等物を含む以下の請求項である、と理解されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【１０４０】
【図１】[0034]図１は、足首関節の直径を、本発明に従っての化合物で治療した炎症を起こした足首における時間の関数として示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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