(57)【要約】  本発明は、構造式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体及び、特に多発性硬化症、関節炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び肺線維症を含む、自己免疫障害、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、癌、呼吸器疾患及び線維症の治療及び／又は予防のためのその使用に関する。
2008507575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008507575.tif 000220
に従うＮ−ヒドロキシアミド誘導体
（式中、
−  Ａは−Ｃ（Ｂ）−及びＮから選択されており；
−  ＢはＨであるか、あるいはＲ5又はＲ7と１つの結合を形成し、
−  Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル、アミノ及びアルコキシの中から選択されており；
−  Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリールの中から選択されており；
−  Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル及びＣ2−Ｃ6アルキニルの中から選択されており；
−  Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルの中から独立して選択されるか、あるいはＲ4及びＲ7は一緒に−ＣＨ2−連結を形成し；
−  ｎは１、２、３、４、５及び６の中から選択された整数であり；
−  炭素（２）及び（３）は２つのキラル中心であり、ここでキラル中心（２）は「Ｓ」及び「Ｒ」から選択された立体配置を有し、キラル中心（３）は「Ｓ」立体配置を有する）、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
2008507575.tif 000221
を有する請求項１に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体：
（式中、
−  ＡはＣＨ及びＮから選択され、
−  Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル、アミノ及びアルコキシの中から選択されており；
−  Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリールの中から選択されており；
−  Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル及びＣ2−Ｃ6アルキニルの中から選択されており；
−  Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルの中から独立して選択されるか、あるいはＲ4及びＲ7は一緒に−ＣＨ2−連結を形成し；
−  ｎは１、２、３、４、５及び６の中から選択された整数であり；
−  炭素（２）及び（３）は２つのキラル中心であり、ここでキラル中心（２）は「Ｓ」及び「Ｒ」から選択された立体配置を有し、キラル中心（３）は「Ｓ」立体配置を有する）、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
前記式中、Ｒ1がアリール及びヘテロアリールから選択されている、請求項１〜２のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項４】
前記式中、Ｒ2がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル及びＣ2−Ｃ6アルキニルから選択されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項５】
前記式中、Ｒ2がアルコキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項６】
前記式中、Ｒ2がアリールである請求項１〜３のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項７】
前記式中、Ｒ2が、任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルの中から選択されている請求項１〜３のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項８】
前記式中、Ｒ3がＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項９】
前記式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項１０】
前記式中、Ｒ6がＨ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項１１】
前記式中、Ｒ5及びＲ6がＨであり、Ｒ4及びＲ7が一緒に−ＣＨ2−連結を形成し得る、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項１２】
キラル炭素の立体配置が（２Ｓ）、（３Ｓ）である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項１３】
キラル炭素の立体配置が（２Ｒ）、（３Ｓ）である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項１４】
前記式中、ＡがＮである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項１５】
前記式中、Ａが−ＣＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項１６】
前記式中、Ｒ1がアリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ2がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びアルコキシから選択され；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7がＨであり；Ｒ6がＨ及びメチルから選択され；ＡがＮであり；かつｎが１、２及び３から選択された整数である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項１７】
前記式中、Ｒ1がアリール及びヘテロアリールから選択され；Ｒ2がアリールであり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7がＨであり；Ｒ6がＨ及びメチルから選択され；ＡがＮであり；ｎが１、２及び３から選択された整数である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）
【化３】
2008507575.tif 000222
を有する請求項１に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体
（式中、
−  Ａは炭素原子であり、
−  Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル、アミノ及びアルコキシの中から選択されており；
−  Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリールの中から選択されており；
−  Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル及びＣ2−Ｃ6アルキニルの中から選択されており；
−  Ｒ4、Ｒ6及びＲ7がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルの中から独立して選択されるか、あるいはＲ4及びＲ7は一緒に−ＣＨ2−連結を形成し；
−  ｎは１、２、３、４、５及び６の中から選択された整数であり；
−  炭素（２）及び（３）は２つのキラル中心であり、ここでキラル中心（２）は「Ｓ」及び「Ｒ」から選択された立体配置を有し、キラル中心（３）は「Ｓ」立体配置を有する）、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
前記式中、Ｒ1がアリール及びヘテロアリールから選択され；Ｒ2がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシ、アリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨであり；ｎが１、２、３、４、５及び６から選択された整数である、請求項１８に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項２０】
以下の群：
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
３−［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジデオキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−１−トレオペントース；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛４−［５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ，２−ジヒドロキシ４−オキソ−４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−メチル−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロピルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−シクロへキシルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−３−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−６−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド、
から選択された請求項１〜１９のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項２１】
薬剤として使用するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
炎症性疾患、神経変性疾患、循環器疾患、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、線維症及び呼吸器障害の予防及び／又は治療のための薬剤の調製のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物ならびにそれらの混合物の使用。
【請求項２３】
前記疾患が炎症性大腸炎、多発性硬化症及び関節リウマチの中から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患が喘息、気腫及び慢性閉塞性肺障害を含む群の中で選択されている、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記疾患が、肺線維症、膵線維症、皮膚線維症及び肝線維症を含む群の中で選択されている、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
メタロプロテイナーゼの調節の調節のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用。
【請求項２７】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシアミド誘導体及びその医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の調製方法であって、式（ＩＶ）の化合物と誘導体Ｈ2Ｎ−Ｏ−Ｒ8を反応させる工程：
【化４】
2008507575.tif 000223
を含み、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが請求項１〜２７に記載の定義通りであり、Ｒ8がＨ及びｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルから選択された保護基から選択される、方法。
【請求項２９】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の調製方法であって、式（Ｖ）の化合物と誘導体Ｈ2Ｎ−Ｏ−Ｒ8を反応させる工程：
【化５】
2008507575.tif 000224
を含み、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが請求項１〜２８に記載の定義通りであり、Ｒ8がＨ及びｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルといった保護基から選択される、方法。
【請求項３０】
脱保護工程をさらに含んで成る、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の調製方法であって、式（ＩＩ）の化合物と構造式（ＩＩＩ）のアミンを、任意にはＤＩＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）、イソブチルクロロホルマート及び１−メチル−２−クロロピリジニウムヨウ化物から選択されたカップリング剤の存在下で反応させて構造式（ＩＶ）の中間体を形成させる工程：
【化６】
2008507575.tif 000225
を含み、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが請求項１〜３０に記載の定義通りであり、ＧがＯＨ及びＣｌから選択された基である、方法。
【請求項３２】
式（ＩＶ）
【化７】
2008507575.tif 000226
に従う化合物であって、式中Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが請求項１〜３１に記載の定義通りである化合物。
【請求項３３】
以下の群：
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−（｛（２Ｒ）−４−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
３−［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジデオキシ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−１−トレオ−ペントン酸；
（５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−（｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］ブチル｝−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１｛［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（１−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（１−メチル−２−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−（｛（２Ｒ）−４−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロピルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（１−｛［（２Ｒ）−４−（４−シクロへキシルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（１−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−（｛（２Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−３−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン、
から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式（Ｖ）
【化８】
2008507575.tif 000227
に従う化合物であって、式中Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが請求項１〜３３に記載の定義通りである化合物。
【請求項３５】
以下の群：
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルｊカルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
５−Ｏ−ベンジル−３−［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジデオキシ−１−トレオ−ペントン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛４−［５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタン酸；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロピルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（シクロペンチルメチル）−２−ヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−シクロへキシルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−３−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４（５−クロロ−２−チエニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサン酸、
から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式（ＩＩＩ）
【化９】
2008507575.tif 000228
に従う化合物であって、式中Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が請求項１〜３５に記載の定義通りであり、ＡがＮであり、かつＲ1が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで式（ＩＩＩ）の化合物が以下の群：
（３Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン；
５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−エトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｓ）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチル−ピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−シクロへキシルフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチルピペラジン；
３−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］キノリン、
から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、構造式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体、その医薬組成物、その調製方法及び、自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、癌、呼吸器疾患及び線維症の治療及び／又は予防のためのその使用に関する。特に、本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ、特にゼラチナーゼ及びメタロエラスターゼの活性又は機能の調節、特に阻害のためのＮ−ヒドロキシアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、活性部位内での金属イオン（亜鉛）に対するその依存性から命名されたプロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーである。
【０００３】
マトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、コラーゲン、ゼラチン、プロテオグリカン、フィブロネクチン及びエラスチンといったような組織又はマトリックスのさまざまな構成要素を加水分解するその能力を通して結合組織又は細胞外マトリックスの崩壊の触媒として作用することをその主たる生物学的機能の１つとして有するメタロプロテイナーゼサブファミリーを形成している。
【０００４】
マトリックスメタロプロテイナーゼファミリーはさらにその機能及び物質に従って分けられ（Visse al., 2003, Circ. Res., 92: 827-839）、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３及びＭＭＰ−１８）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９）、ストロメリシン（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０及びＭＭＰ−１１）、膜型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ−１〜ＭＴ−ＭＭＰ−６及びＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−２４及びＭＭＰ−２５）、マトリリシン（ＭＭＰ−７及びＭＭＰ−２６）及びその他の未分類ＭＭＰ、例えばメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）、エマメリシン（ＭＭＰ−２０）、エピリシン（ＭＭＰ−２８）、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２２及びＭＭＰ−２３を含む。
【０００５】
結合組織を分解する上でのその役割以外に、ＭＭＰはＴＮＦ−アルファの生合成及び翻訳後タンパク質分解プロセッシング又は生物学的に重要な膜タンパク質の脱落にも関与する（Hooper et al., 1997, Biochem J., 321: 265-279）。例えばＭＭＰは、悪性病巣の局所的成長及び展延に寄与し、従って、抗腫瘍薬物の開発のための標的であった（Fingleton et al., 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7(3): 385-397）。関節炎などの炎症性障害（Clark et al., 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7(1): 19-34）、呼吸器障害例えば気腫、アテローム性動脈硬化症（Galis et al., 2002, Circ. Res., 90: 251-262）、神経系疾患例えば、変性性神経系疾患、多発性硬化症（Leppert et al., 2001, Brain Res.Rev., 36:249-257）、歯周炎（Ingman et al., 1996, J. Clin. Periodontal., 23: 127-1132）、早期陣痛（Makratis et al., 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14(3): 170-6）といったような障害及び創傷治癒がＭＭＰの発現及び／又は活性と関連することが実証されてきた。
【０００６】
多様なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）が開発されてきた（Skiles et al., 2001, Current Medicinal Chemistry, 8, 425-474; Peterson, 2004, Heart Failure Reviews, 9, 63-79; Henrotin et al., 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(1): 29-43）。しかしながら、数多くのＭＭＰＩは、用量制限的副作用として粘膜骨格症候群（腱炎、線維増殖、mylasia、arthralasia）を示す。ＭＭＰ−１又はＭＭＰ−１４の阻害がこれらの作用の原因であり得るということが提唱されてきた。
【０００７】
従って、明確な特異性特性をもつマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を開発する必要性が増々高まっている。
【０００８】
ＭＭＰ−１３阻害剤（Stotnicki et al., 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6(5): 742-759）、ＭＭＰ−１２阻害剤（国際公開第０１／８３４６１号）、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤（Wada et al., 2002, J. Biol. Chem. 45: 219-232）を含めた特にＭＭＰ−１に向かっての特異的阻害剤が報告されている。
【０００９】
広範な拡大を示す一部の疾患においてメタロプロテイナーゼの関連性が高いことから、ＭＭＰ特にＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９及び／又はＭＭＰ−１２といったゼラチナーゼの選択的阻害剤を含めた阻害剤を開発する必要性が重視されている。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
本発明の目的は、自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、卒中、癌、呼吸器疾患、早期陣痛、子宮内膜症及び線維症に関係する障害の治療及び／又は予防に適した物質を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、多発性硬化症、関節炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患及び線維症の治療及び／又は予防に適した物質を提供することにある。
【００１２】
特に本発明の目的は、哺乳動物特にヒトにおいてマトリックスメタロプロテイナーゼ特にゼラチナーゼの活性又は機能を調節させる、特に阻害することのできる化学的化合物を提供することにある。
【００１３】
さらに、自己免疫障害、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、卒中、癌、呼吸器疾患、早期陣痛、子宮内膜症及び線維症から選択された媒介された疾病の治療及び／又はのための新しいカテゴリの医薬製剤を提供することも、本発明の目的である。
【００１４】
さらに、本発明に従った化学的化合物を作るプロセスを提供することも、本発明の目的である。
【００１５】
最後に、本発明の目的は、自己免疫障害、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、卒中、癌、呼吸器疾患、早期陣痛、子宮内膜症及び線維症から選択された障害の治療及び／又は予防のための方法を提供することにある。
【００１６】
第１の態様では、本発明は、
【化１】
2008507575.tif 000003
という構造式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体において、式中Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが詳細な説明の中で定義されているものであるＮ−ヒドロキシアミド誘導体を提供している。
【００１７】
第２の態様では、本発明は、薬剤として使用するための構造式（Ｉ）に従う化合物を提供する。
【００１８】
第３の態様では、本発明は、自己免疫障害、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、卒中、癌、呼吸器疾患、早期陣痛、子宮内膜症及び線維症から選択された障害の治療のための医薬組成物の調製のための構造式（Ｉ）に従う化合物の使用を提供する。
【００１９】
第４の態様では、本発明は構造式（Ｉ）に従った少なくとも１つの化合物及びその医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供している。
【００２０】
第５の態様では、本発明は、それを必要とする患者における構造式（Ｉ）に従う化合物の投与を含む治療方法を提供する。
【００２１】
第６の態様では、本発明は、構造式（Ｉ）に従う化合物の合成方法を提供する。
【００２２】
第７の態様では、本発明は
【化２】
2008507575.tif 000004
という構造式（ＩＶ）に従う化合物において、式中Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが詳細な説明の中で定義されているものである化合物を提供している。
【００２３】
第８の態様では、本発明は、
【化３】
2008507575.tif 000005
という構造式（Ｖ）に従う化合物において、式中Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが詳細な説明の中で定義されているものである化合物を提供している。
【００２４】
第９の態様では、本発明は、
【化４】
2008507575.tif 000006
という構造式（ＩＩＩ）に従う化合物において、式中Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が詳細な説明の中で定義されているものである化合物を提供している。
【００２５】
発明の詳細な説明：
以下の段落は、他に明示的に記された定義がより広義の定義を提供しているのでないかぎり明細書及びクレーム全体を通して均一に適用されるよう意図されている、本発明に従う化合物を構成するさまざまな化学的部分の定義を提供している。
【００２６】
「ＭＭＰ」という用語は、「マトリックスメタロプロテイナーゼ」を意味する。ＭＭＰについての最近の概説に関しては、Visse et al., 2003 前出；Fingleton et al., 2003, 前出；Clark et al., 2003, 前出及びDoherty et al., 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12(5): 665-707を参照のこと。
【００２７】
かかるＭＭＰの例示的かつ制限のない例としては以下のものがある：
コラゲナーゼ：通常、例えば関節リウマチ及び骨関節炎などのコラーゲンベースの組織の崩壊に関連する疾患に結びつけられる：
ＭＭＰ−１（コラゲナーゼＩ又は線維芽細胞コラゲナーゼとしても知られる）、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＩＩ、ゼラチン、プロテオグリカンを基質としている。この酵素の過剰発現は、乳頭状癌内で単独で過剰発現されて、角質増殖及びアテローム性動脈硬化及び気腫と関連するものと考えられている。
【００２８】
ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ２又は好中球コラゲナーゼとしても知られている）、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＶ、コラーゲンＶＩＩ、コラーゲンＩＸ、ゼラチンを基質とし、その過剰発現は非治癒性慢性潰瘍を導く可能性がある。
【００２９】
ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ３としても知られている）。コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＩＸ、コラーゲンＸ、コラーゲンＸＩＶ、フィブロネクチン、ゼラチンを基質とし、近年、乳癌において単独で過剰発現され、関節リウマチに関与するものとして同定された。
【００３０】
ストロメライシン：
ＭＭＰ−３（ストロメライシン１としても知られる）、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＶ、コラーゲンＩＸ、コラーゲンＸ、ラルニニン、ニドゲンを基質とし、過剰発現はアテローム性動脈硬化、動脈瘤及び再狭窄に関与すると考えられている。
【００３１】
ゼラチナーゼ−阻害が癌特に侵入及び転移に対し有利な効果を及ぼすと考えられている。
【００３２】
ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ、７２ｋＤａゼラチナーゼ基底膜コラゲナーゼ又はプロテオグリカナーゼとしても知られている）、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＶ、コラーゲンＶＩＩ、コラーゲンＸ、コラーゲンＸＩ、コラーゲンＸＩＶ、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ニドゲンを基質とし、ＩＶ型コラーゲンに対する特異性を通して腫瘍の進行と関連すると考えられ（充実性腫瘍内で観察され、それらの成長、浸潤、新生血管発生及び転移能力と関連すると考えられる）、急性肺炎症及び呼吸窮迫症候群に関与すると考えられている（Krishna et al., 2004, Expert Opin. Invest. Drugs, 13(3): 255-267）。
【００３３】
ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ又は９２ｋＤａゼラチナーゼとしても知られている）コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＶ、コラーゲンＶＩＩ、コラーゲンＸ、コラーゲンＸＩＶ、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ニドゲンを基質とする。上述の酵素は、ＩＶ型コラーゲンに対する特異性を通して腫瘍の進行と関連づけられ、空気汚染物質、アレルゲン及びウイルスといったような外生要因に応答して好酸球により放出され、多発性硬化症（Opdenakker et al., 2003, The Lancet Neurology, 2, 747-756）及び喘息における炎症性応答に関与しかつ急性肺炎、呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）及び／又は喘息（Krishna et al., 2004, 前出）に関与するものと考えられている。ＭＭＰ−９は同様に、卒中にも関与すると考えられている（Horstmann et al., 2003, Stroke, 34(9): 2165-70）。
【００３４】
未分類ＭＭＰ：
ＭＭＰ−１２（メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼ又はＨＭＥとしても知られている）、フィブロネクチン、ラルニニンを基質とし、多発性硬化症といった炎症の調節及び腫瘍の成長阻害の一因となり（Vos et al., 2003, Journal of Neuroimmunology, 138, 106-114）かつ、気腫、ＣＯＰＤ（Belvisi et al., 2003, Inflamm. Res. 52: 95-100）及びアテローム性動脈硬化、動脈瘤及び再狭窄の一因となるものと考えられている。
【００３５】
「ＭＭＰ関連障害」という表現は、本発明に従って治療可能である障害を意味し、これは、かかる障害の原因の如何に関わらず少なくとも１つのＭＭＰの発現及び／又は活性を低減させる必要のある全ての障害を包含する。かかる障害には例えば、不適切な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）分解によりひき起こされるものが含まれる。
【００３６】
かかるＭＭＰ関連障害の例示的でかつ制限のない例としては次のものがある。乳癌といった癌及び充実性腫瘍；例えば炎症性腸疾患及び多発性硬化症などの神経炎といった炎症性障害；慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、気腫、喘息、急性肺外傷及び急性呼吸窮迫症候群といった肺疾患；歯周病及び歯肉炎といった歯の疾病；骨関節炎及び関節リウマチといった関節及び骨の疾患；肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患といった肝臓疾患；肺線維症、膵炎、狼瘡、糸球体硬化症、全身性硬化症皮膚線維症、放射線被曝後線維症及び嚢胞性線維症といった線維性疾患；大動脈瘤、アテローム性動脈硬化、高血圧、心筋症及び心筋梗塞といったような血管の病変；再狭窄；糖尿病性網膜症、乾性眼症候群、黄斑変性症、及び角膜潰瘍といった眼科障害及び筋萎縮性側索硬化症といったような中枢神経系の変性疾患。
【００３７】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」というのは１〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどといった基により例示される。類推により、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」基及びヘプチル、オクチル、ノニル、デカノイル、ウンデカノイル及びドデカノイル基を含む１〜１２個の炭素原子をもつ一価のアルキル基を意味し、「Ｃ1−Ｃ10−アルキル」は、１〜１０個の炭素原子をもつ１価のアルキル基を意味し、「Ｃ1−Ｃ8−アルキル」は、１〜８個の炭素原子をもつ一価のアルキル基を意味し、「Ｃ1−Ｃ5−アルキル」は１〜５個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味する。
【００３８】
「ヘテロアルキル」は、少なくとも１つの炭素が、２−メトキシエチルを含めたＯ、Ｎ又はＳの中から選択されたヘテロ原子により置換されているＣ1−Ｃ12−アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ6−アルキルを意味する。
【００３９】
「アリール」は、単一の環（例えばフェニル）又は多数の縮合環（例えばナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリールはフェニル、ナフチル、フェナントレニルなどを含む。
【００４０】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」というのは、メチルフェニル、エチルフェニルなどを含む、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアリール基を意味する。
【００４１】
「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、３−フェニルプロパノイル、ベンジルなどを含めた、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、単環式複素芳香族基又は２環式又は３環式融合環複素芳香族基を意味する。複素芳香族基の特定の例としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが含まれる。
【００４３】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」というのは、メチルフリルなどを含めた、Ｃ1−Ｃ6アルキル置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【００４４】
「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」というのは、フリルメチルなどを含めた、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００４５】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」というのは、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つか２つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが含まれる。
【００４６】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」というのは、ビニルフェニルなどを含めたＣ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するアリール基を意味する。
【００４７】
「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」というのは、フェニルビニルなどを含めたアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を意味する。
【００４８】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」というのは、ビニルピリジニルなどを含むＣ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【００４９】
「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」というのは、ピリジニルビニルなどを含むヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を意味する。
【００５０】
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」というのは、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有しかつ少なくとも１〜２つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味し、好ましいアルキニル基としてはエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。
【００５１】
「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」は、単一環（例えばシクロヘキシル）又は多数の縮合環（例えばノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環基を意味する。Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボニルなどが含まれる。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキル」というのは、最高３つの炭素原子が、水素又はメチルとして定義づけされているＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｒから成る基の中から選択されたヘテロ原子によって変換されている、以上の定義に従ったＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフランなどが含まれる。
【００５３】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、メチルシクロペンチルなどを含めたＣ1−Ｃ6−アルキルを有するＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基を意味する。
【００５４】
「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」というのは、３−シクロペンチルプロピルなどを含めたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００５５】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、１−メチルピペラジンなどを含めたＣ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、４−メチル−ピペリジルなどを含めた、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００５７】
「カルボキシ」というのは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００５８】
「カルボキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、２−カルボキシエチルなどを含め、カルボキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００５９】
「アシル」というのは、Ｒに「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」、好ましくは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が含まれている−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【００６０】
「アシルＣ1−Ｃ6−アルキル」というのは、アセチル、２−アセチルエチルなどを含めた、アシル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００６１】
「アシルアリール」は、２ーアセチルフェニルなどを含めた、アシル置換基を有するアリール基を意味する。
【００６２】
「アシルオキシ」は、ＲにＨ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が含まれる、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【００６３】
「アシルオキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、プロピオン酸エチルエステルなどを含めたアシルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００６４】
「アルコキシ」というのは、Ｒに「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」が含まれている−Ｏ−Ｒ基を意味する。好ましいアルコキシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシなどが含まれる。
【００６５】
「アルコキシＣ1−Ｃ6−アルキル」というのは、メトキシ、メトキシエチルなどを含めたＣ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアルコキシ基を意味する。
【００６６】
「アルコキシカルボニル」というのは、ＲにＨ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアルキル」が含まれる−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味する。
【００６７】
「アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」というのは、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含めたアルコキシカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味する。
【００６８】
「アミノカルボニル」というのは、Ｎ−フェニルホルムアミドを含めて、各々のＲ、Ｒ’が独立して水素又はＣ1−Ｃ6−アルキル又はアリール又はヘテロアリール又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」を含む−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味する。
【００６９】
「アミノカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」というのは、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ’ジエチルアセトアミドなどを含むアミノカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００７０】
「アシルアミノ」というのは、各々のＲ、Ｒ’が独立して水素、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキシＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基を意味する。
【００７１】
「アシルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどを含めたアシルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００７２】
「ウレイド」というのは、各Ｒ、Ｒ’、Ｒ”が、独立して水素、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキシＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」であり、Ｒ’及びＲ”はそれらが付着されている窒素原子と共に任意に３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することのできるものである、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基である。
【００７３】
「ウレイドＣ1−Ｃ6−アルキル」というのは、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどを含めたウレイド置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００７４】
「カルバマート」というのは、各々のＲ、Ｒ’が独立して水素、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキシＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’基を意味する。
【００７５】
「アミノ」というのはＲ、Ｒ’が独立して水素又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−カルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ’はそれらが付着されている窒素原子と共に任意に３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することのできるものである−ＮＲＲ’を意味する。
【００７６】
「アミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含めたアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味する。
【００７７】
「アンモニウム」というのは、各々のＲ、Ｒ’、Ｒ”が独立して「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」又は「シクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ’はそれらが付着されている窒素原子と共に任意に３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することのできるものである、正に荷電された−Ｎ+ＲＲ’Ｒ”基を意味する。
【００７８】
「アンモニウムＣ1−Ｃ6−アルキル」は、１−エチルピロリジニウムなどを含めたアンモニウム置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００７９】
「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子を意味する。
【００８０】
「スルホニルオキシ」というのは、Ｒが、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基などのハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択されている−ＯＳＯ2−Ｒを意味する。
【００８１】
「スルホニルオキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを含めたスルホニルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００８２】
「スルホニル」というのは、ＲがＨ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基といったハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択されている「−ＳＯ2−Ｒ」基を意味する。
【００８３】
「スルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、２−（メチルスルホニル）エチルなどを含めたスルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味する。
【００８４】
「スルフィニル」というのは、ＲがＨ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基といったハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択されている「−ＳＯ2−Ｒ」基を意味する。
【００８５】
「スルフィニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、２−（メチルスルフィニル）エチルなどを含めたスルフィニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００８６】
「スルファニル」というのは、ＲがＨ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基といったハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「アルキニルヘテロアリールＣ2−Ｃ6」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」を含む−Ｓ−Ｒ基を意味する。
【００８７】
好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどがある。
【００８８】
「スルファニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、２−（エチルスルファニル）エチルなどを含めたスルファニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味する。
【００８９】
「スルホニルアミノ」というのは、各々のＲ、Ｒ’が独立して水素、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキシＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」を含む−ＮＲＳＯ2−Ｒ’基を意味する。
【００９０】
「スルホニルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含めたスルホニルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００９１】
「アシルスルホニル」というのは、各々のＲ、Ｒ’が独立して水素、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキシＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」を含む−ＳＯ2−ＮＲＲ’基を意味する。
【００９２】
「アシルスルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどを含めたアミノスルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
【００９３】
「置換又は未置換」：個々の置換基の定義による相反する制約のないかぎり、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」などのような上述の基は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバマート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキン」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどから成る群から選択された１〜５個の置換基で任意に置換され得る。
【００９４】
「医薬的に許容される塩又は複合体」というのは、構造式（Ｉ）の以下で特定された化合物の塩又は複合体を意味する。かかる塩の例としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム又はリチウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマグネシウム）から成る群の中で選択されたものといった金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩といったような有機又は無機塩基と、又は有機一級、二級又は三級アミンと、構造式（Ｉ）の化合物との反応により形成される塩基付加塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルフオリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピぺラジンなどから誘導されたアミン塩が、本発明の範囲内に入るものと考えられている。
【００９５】
同様に含まれるのは、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）から成る酸付加塩で形成される塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸といった有機酸で形成された塩である。
【００９６】
「医薬的に活性な誘導体」というのは、受容体への投与時点で本明細書に開示されている活性を直接的に又は間接的に提供する能力をもつあらゆる化合物を意味する。「間接的に」という用語は同様に、内因性酵素又は代謝を介して薬物の活性形態に転換可能であるプロドラッグをも包含する。前記プロドラッグは、活性薬物化合物自体及び化学的マスキング基から成る。かかるマスキング基は、構造式（Ｉ’）の環状アセトニドであり得、式中、Ｙはメタル又は水素であり、Ｙ’は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロ及びフルオロから選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、メチル、Ｃ2−Ｃ4アルキル、フェニル、ベンジルであり；Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは詳細な説明中に定義されている。
【００９７】
【化５】
2008507575.tif 000007
【００９８】
「鏡像体過剰率」（ｅｅ）は、少なくとも約５２％ｅｅ程度の１つの鏡像異性体の余剰を生み出すことになる、少なくとも１つの鏡像選択的段階を含む合成又は非ラセミ出発材料が関与する合成である非対称合成にとって得られる成分物を意味する。
【００９９】
本明細書で使用されている「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」は、例えば上述の「背景技術」の項で言及されているあらゆるタイプのＩＦＮを含む、文献中でそのように定義づけされているあらゆる分子を内含するように意図されている。特にＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γは、上述の定義中に含まれている。ＩＦＮ−βが、本発明に従って好ましいＩＦＮである。本発明に従って適しているＩＦＮ−βは、例えばRebif（登録商標）（Serono）、Avonex（登録商標）（Biogen）又はBetaferon（登録商標）（Schering）として市販されている。
【０１００】
本明細書で使用されている「インターフェロン−ベータ（ＩＦＮ−ベータ又はＩＦＮ−β）」という用語は、生体液からの単離により得られるか又は原核生物又は真核生物の宿生細胞からＤＮＡ組換え技術により得られるような特にヒト由来の線維芽細胞インターフェロンならびにその塩、機能的誘導体、変異体、類似体及び活性フラグメントを含むように意図されている。好ましくは、ＩＦＮ−ベータは、組換え型インターフェロンベータ−１ａを意味するように意図されている。
【０１０１】
本発明に従って適切なＩＦＮ−βは、Rebif（登録商標）（Serono）、Avonex（登録商標）（Biogen）又はBetaferon（登録商標）（Schering）として市販されている。ヒト由来のインターフェロンの使用も同様に、本発明に従って好ましい。本明細書で使用するインターフェロンという用語は、その塩、機能的誘導体、変異体、類似体及び活性フラグメントを包含するように意図されている。
【０１０２】
Rebif（登録商標）（組換え型インターフェロン−β）は、多発性硬化症（ＭＳ）のためのインターフェロン療法の最近の開発であり、著しい治療の進歩を表わすものである。Rebif（登録商標）は、哺乳動物細胞系統から産生されるインターフェロン（ＩＦＮ）−ベータ１ａである。１週間に３回皮下投与した場合にインターフェロンベータ−１ａが再発緩解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の治療において効果を示すということが実証された。インターフェロンベータ−１ａは、再発の回数及び重症度を低減させかつＭＲＩにより測定されるような疾病の負担及び疾病の活性を低減させることにより、ＭＳの長期治療単位に対しプラスの効果を有し得る。
【０１０３】
本発明に従った再発緩解型ＭＳの治療におけるＩＦＮ−βの投薬は、使用されるＩＦＮ−βのタイプにより左右される。
【０１０４】
本発明に従うと、ＩＦＮがBetaseron（登録商標）という商標で市販されているE. Coli内で産生される組換え型ＩＦＮ−β１ｂである場合、それは好ましくは一人あたり約２５０〜３００μｇ又は８ＭＩＵ〜９．６ＭＩＵの投薬量で1日おきに皮下投与され得る。
【０１０５】
本発明に従うと、ＩＦＮがAvonex（登録商標）という商標で市販されているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）内で産生される組換え型ＩＦＮ−β１ａである場合、それは好ましくは一人あたり約３０μｇ〜３３μｇ又は６ＭＩＵ〜６．６ＭＩＵの投薬量で週に１回筋内投与され得る。
【０１０６】
本発明に従うと、ＩＦＮがRebif（登録商標）という商標で市販されているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）内で産生される組換え型ＩＦＮ−β１ａである場合、それは好ましくは一人あたり２２μｇ〜４４μｇ又は６ＭＩＵ〜１２ＭＩＵの投薬量で週に３回（ＴＩＷ）皮下投与され得る。
【０１０７】
本発明に従う化合物は、同様に、その医薬的に許容される塩をも含んでいる。構造式（Ｉ）の好ましい医薬的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びパラトルエンスルホン酸塩といった医薬的に許容される酸で形成された酸付加塩である。
【０１０８】
このように、本発明の化合物が、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９及び／又はＭＭＰ−１２を含め、特にゼラチナーゼ及びエラスターゼといったようなマトリックスメタロプロテイナーゼのモジュレータであることが発見された。マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素が本発明の化合物により阻害される場合、阻害されたＭＭＰ（単複）はその酵素的、生物学的及び／又は薬学的効果を及ぼすことができない。従って、本発明の化合物は、自己免疫障害及び／又は炎症性障害、循環器疾患、早期陣痛、子宮内膜症、神経変性疾患、卒中、癌、呼吸器疾患及び線維症の治療及び予防において有用である。
【０１０９】
１実施形態においては、本発明は
【化６】
2008507575.tif 000008
という構造式（Ｉ）の誘導体、
［なお式中、
−  Ａは−Ｃ（Ｂ）−及びＮから選択されており；
−  ＢはＨであるか又はＲ5又はＲ7と１つの結合を形成し、
−  Ｒ1はＨ；任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル；シクロヘキシルを含む任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアロキル；任意に置換されたヘテロシクロアルキル；任意に置換されたフェニル例えばフェニル、ハロフェニル例えばフルオロフェニル（例えば２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル）、クロロフェニル（例えば２−クロロフェニル、４−クロロフェニル）、クロロ−２−フルオロフェニル及び２−フルオロ−５−メトキシフェニル、シクロアルキルフェニル（例えば４−シクロヘキシルフェニル）、アルキルフェニル（例えば４−プロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルフェニル）、アルコキシフェニル例えばメトキシフェニル（例えば４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル。３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）、ブトキシフェニル（例えば、４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）、プロポキシフェニル（例えば、４−イソプロポキシフェニル、３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）及びエトキシフェニル（例えば、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）、シアノフェニル（例えば、２−シアノフェニル）、トリフルオロメチルフェニル（例えば、４−トリフルオロメチルフェニル）、トリフルオロメトキシフェニル（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）、スルホニルフェニル（例えば、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（トリフルオロメチルスルホニル））、アミノフェニル（例えば、４−（ジメチルアミノ）フェニル）、ビフェニル（例えば、４−ビフェニル、メトキシビフェニル、４−フルオロビフェニル−４イル、４−メトキシビフェニル４−イル、４−ブロモビフェニル−４イル）、オキサゾリルフェニル（例えば、１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル及びベンゾフラニルフェニル（例えば、１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル、を含めた任意に置換されたアリール；ピリジニル、メチルピリジニル（例えば、４−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル）、クロロピリジニルといったハロピリジニル（例えば、６−クロロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル）及びブロモピリジニル（５−ブロモピリジン−２−イル）、トリフルオロメチルピリジニル（例えば、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、シアノピリジニル（例えば、５−シアノピリジン−２−イル）、フェニルピリジニル（例えば、５−フェニルピリジン−２−イル）及び任意に置換された融合ピリジニル（例えば、４−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］、４−キノリン−３−イル、４−キノリン−５−イル）、といった任意に置換されたピリジニルを含め；任意に置換されたピラジニル（例えば４−ピラジン−２−イル）を含め；３−フェニルチアジアゾリル（例えば３−フェニル−１，���，４−チアジアゾリル−５−イル）といった任意に置換されたチアジアゾルを含め；任意に置換されたピリミジニル（例えば４−ピリミジニル−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル）を含め；５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル及び５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；といった任意に置換されたオキサジアゾリルを含め；任意に置換されたベンゾフラニル（例えば１−ベンゾフラン−５−イル）を含め；任意に置換されたチエニル（例えば５−クロロ−２−チエニル）を含めかつ任意に置換されたベンゾジオキソリル（例えば１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）を含めた任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル；２−モルホリン−４−イルエチルを含めた任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル；２−チエニルエチルを含めた任意に置換されたヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル；任意に置換されたフェニルアミノ（例えばフェニルアミノ、３−メトキシフェニルアミノ、３−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ、４−エトキシフェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ（例えば４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、３−アミノピリジン−２−イル）を含めた任意に置換されたアミノ及び４−（ピリジン−２−イルオキシ）、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ及び２−クロロフェノキシ；を含めた任意に置換されたアルコキシ、の中から選択されており；
−  Ｒ2は、Ｈ；イソプロピルを含めた任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル；シクロペンチルを含めた任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル；任意に置換されたヘテロシクロアルキル；フェニル−メチレン−オキシといったような任意に置換されたアルコキシ；フェニル、エトキシフェニル又はトリフルオロメトキシフェニルといった任意に置換されたフェニルを含めた任意に置換されたアリール；及び任意に置換されたヘテロアリール、の中から選択されており；
−  Ｒ3はＨ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル及び任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル、の中から選択されており；
−  Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨ；メチルを含めた任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニルの中から独立して選択されるか、あるいはＲ4及びＲ7は一緒に−ＣＨ2−連結を形成して、ピペラジン環と共に２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル環を形成し；
−  ｎは１、２、３、４、５及び６の中から選択された整数であり；
−  炭素（２）及び（３）は２つのキラル中心であり、ここでキラル中心（２）は「Ｓ」及び「Ｒ」から選択された立体配置を有し、キラル中心（３）は「Ｓ」立体配置を有する］
を提供する。
【０１１０】
キラル中心（３）の「Ｓ」立体配置は、Ｒ2を担持する炭素がカーン・インゴルド・プレローグのキラリテイ法則の中で炭素のうち優先度が最も低いと仮定されるようなものである（Eliel et al., 1994, 「有機化合物の立体化学」、Wiley Interscience中を参照のこと）。
【０１１１】
さらなるキラル中心は、構造式（Ｉ）に従う化合物の中に存在し得、本発明は、構造式（Ｉ）に従う化合物の、鏡像異性体、ジアステレオマ及びそのラセミ化合物形態ならびにその医薬的に許容される塩としての光学的に活性な形態をも包含することを意図しており、ここでキラル中心（３）の立体配置は「Ｓ」である。
【０１１２】
好ましい実施形態においては、本発明の構造式（Ｉ）は
【化７】
2008507575.tif 000009
という構造式Ｉａを有し、ここでＡは−ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、詳細な説明中で定義されている。
【０１１３】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明の構造式（Ｉ）は
【化８】
2008507575.tif 000010
という構造式Ｉｂを有し、ここでＡは炭素原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは詳細な説明中で定義されている。
【０１１４】
もう１つの好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ1が任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールから選択されている構造式（Ｉ）の誘導体を提供する。
【０１１５】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ2がＨ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル及び任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニルから選択されている構造式（Ｉ）の誘導体を提供している。
【０１１６】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ2がシクロペンチルを含む任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択されている、構造式（Ｉ）の誘導体を提供する。
【０１１７】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ2がフェニル−メチレンオキシといったような、任意に置換されたアルコキシである構造式（Ｉ）の誘導体を提供する。
【０１１８】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ2が任意に置換されたフェニルといったアリールである、構造式（Ｉ）の誘導体を提供する。
【０１１９】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ3がＨである構造式（Ｉ）の誘導体を提供する。
【０１２０】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7がＨである構造式（Ｉ）の誘導体を提供する。
【０１２１】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ6がＨ及びメチルを含む任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択されている構造式（Ｉ）の誘導体を提供する。
【０１２２】
さらなる実施形態においては、本発明は、Ｒ6がＨである構造式（Ｉ）の誘導体を提供する。
【０１２３】
さらなる実施形態においては、本発明は、Ｒ6がメチルである構造式（Ｉ）の誘導体を提供する。
【０１２４】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ4及びＲ7が一緒に−ＣＨ2−連結を形成し、例えばピペラジン環と２，５−ジアザグビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル環を形成することができる。
【０１２５】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、キラル炭素の立体配置が（２Ｓ）、（３Ｓ）である構造式（Ｉ）の誘導体を提供する。
【０１２６】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、キラル炭素の立体配置が（２Ｒ）、（３Ｒ）である構造式（Ｉ）の誘導体を提供している。
【０１２７】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、ＡがＮである構造式（Ｉ）の誘導体を提供している。
【０１２８】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ａが−ＣＨである構造式（Ｉ）の誘導体を提供している。
【０１２９】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、構造式（Ｉ）の誘導体において、式中
−  Ｒ1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル；といった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール；例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み；任意に置換されたピラジニルを含み；３−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み；任意に置換されたピリミジニルを含み；任意に置換されたオキサジアゾリルを含み；任意に置換されたキノリニルを含み；任意に置換されたチエニルを含み；任意に置換されたベンゾフラニルを含み；任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
−  Ｒ2は、Ｈ；イソプロピルを含めた任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル；及びフェニル−メチレン−オキシを含めた任意に置換されたアルコキシから選択され；
−  Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7はＨであり；Ｒ6はＨ及びメチルから選択され；ＡはＮであり、ｎは１、２、３、４、５及び６から、好ましくは１、２及び３から選択された整数である、
誘導体を提供している。
【０１３０】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、構造式（Ｉ）の誘導体において、式中
−  Ｒ1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル；といった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール；例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み；任意に置換されたピラジニルを含み；３−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み；任意に置換されたピリミジニルを含み；任意に置換されたオキサジアゾリルを含み；任意に置換されたキノリニルを含み；任意に置換されたチエニルを含み；置換されたベンゾフラニルを含み；任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
−  Ｒ2は、Ｈ；イソプロピルを含めた任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル；及びフェニル−メチレン−オキシを含めた任意に置換されたアルコキシから選択され；
−  Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7はＨであり；Ｒ6はＨ及びメチルから選択され；Ａは−ＣＨであり、ｎは１、２、３、４、５及び６から、好ましくは１、２及び３から選択された整数である、
誘導体を提供している。
【０１３１】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、構造式（Ｉ）の誘導体において、式中
−  Ｒ1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル；といった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール；例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み；任意に置換されたピラジニルを含み；３−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み；任意に置換されたピリミジニルを含み；任意に置換されたオキサジアゾリルを含み；任意に置換されたキノリニルを含み；任意に置換されたチエニル；置換されたベンゾフラニルを含み；任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
−  Ｒ2は、Ｈ；イソプロピルを含めた任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル；及びフェニル−メチレン−オキシを含めた任意に置換されたアルコキシから選択され；
−  Ｒ3及びＲ5はＨであり；Ｒ6はＨ及びメチルから選択され；Ｒ4及びＲ7は一緒に−ＣＨ2−連結を形成することができ；Ｒ4及びＲ5は一緒に−ＣＨ2−連結を形成することができ；ＡはＮであり、ｎは１、２、３、４、５及び６から、好ましくは１、２及び３から選択された整数である、
誘導体を提供している。
【０１３２】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、構造式（Ｉ）の誘導体において、式中
−  Ｒ1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、及び４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル；といった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール；例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み；任意に置換されたピラジニルを含み；３−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み；任意に置換されたピリミジニルを含み；任意に置換されたオキサジアゾリルを含み；任意に置換されたキノリニルを含み；任意に置換されたチエニルを含み；任意に置換されたベンゾフラニルを含み；任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
−  Ｒ2は、エトキシフェニルといったような任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリールであり；
−  Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7はＨであり；Ｒ6はＨ及びメチルから選択され；ＡはＮであり、
ｎは１、２、３、４、５及び６から、好ましくは１、２及び３から選択された整数である、
誘導体を提供している。
【０１３３】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、構造式（Ｉ）の誘導体において、式中
−  Ｒ1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル；（例えば、−１−ベンゾフラン−３−イル）フェニルといった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール；例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み；任意に置換されたピラジニルを含み；３−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み；任意に置換されたピリミジニルを含み；任意に置換されたオキサジアゾリルを含み；任意に置換されたキノリニルを含み；任意に置換されたチエニルを含み；任意に置換されたベンゾフラニルを含み；任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
−  Ｒ2は、エトキシフェニルといった任意に置換されたフェニルであり；
−  Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7はＨであり；Ｒ6はＨ及びメチルから選択され；ＡはＮであり、ｎは３である、
誘導体を提供している。
【０１３４】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、構造式（Ｉ）の誘導体において、式中
−  Ｒ1が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、アルキルフェニル、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、プロポキシフェニル、エトキシフェニル、スルホニルフェニル、アミノフェニル、オキサゾリルフェニル及びベンゾフランフェニル；（例えば１−ベンゾフラン−３−イル）フェニルといった任意に置換されたフェニルを含む任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；例えばピリジニル、メチルピリジニル、クロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、フェニルピリジニルなど及び任意に置換された融合ピリジニルといった任意に置換されたピリジニルを含み；任意に置換されたピラジニルを含み；３−フェニルチアジアゾリルといった任意に置換されたチアシアゾリルを含み；任意に置換されたピリミジニルを含み；任意に置換されたオキサジアゾリルを含み；任意に置換されたキノリニルを含み；任意に置換されたチエニルを含み；任意に置換されたベンゾフラニルを含み；任意に置換されたベンゾジオキソリルを含む任意に置換されたヘテロアリール、から選択されており、
−  Ｒ2は、Ｈ；イソプロピルを含めた任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール及びフェニル−メチレン−オキシを含めた任意に置換されたアルコキシから選択され；
−  Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6はＨである、
誘導体を提供している。
【０１３５】
本発明の化合物は特に、以下の群から選択されたものを含む：
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−２−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
３−［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジデオキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−１−トレオペントース；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛４−［５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ，２−ジヒドロキシ４−オキソ−４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−メチル−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（６−メトキシ−２−）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロピルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−シクロへキシルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−３−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−６−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド。
【０１３６】
本発明のもう１つの実施形態においては、薬剤として使用するための構造式（Ｉ）に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体が提供されている。
【０１３７】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明に従った少なくとも１つのＮ−ヒドロキシアミド誘導体及びその医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供されている。
【０１３８】
本発明のもう１つの実施形態においては、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎、喘息、気腫、早期陣痛、子宮内膜症、慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び肺、膵臓線維症、皮膚線維症及び肝線維症を含めた、自己免疫疾患、炎症性疾患、卒中、循環器疾患、神経変性疾患、癌、呼吸器疾患及び線維症から選択された障害の予防及び／又は治療用の薬剤を調製するための、構造式（Ｉ）に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用が提供されている。
【０１３９】
本発明のさらなる実施形態においては、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び関節リウマチから選択された障害の予防及び／又は治療用の薬剤を調製するための構造式（Ｉ）に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用が提供されている。
【０１４０】
本発明のもう１つのさらなる実施形態においては、喘息、気腫及び慢性閉塞性肺疾患から選択された障害の予防及び／又は治療用の薬剤を調製するための構造式（Ｉ）に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用が提供されている。
【０１４１】
本発明のもう１つのさらなる実施形態においては、肺、膵臓、皮膚及び肝臓の線維症から選択された障害の予防及び／又は治療用の薬剤を調製するための構造式（Ｉ）に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用が提供されている。
【０１４２】
本発明のさらなる実施形態においては、障害の予防及び／又は治療用の薬剤を調製するための構造式（Ｉ）に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用において、障害が癌である使用が提供されている。
【０１４３】
本発明のもう１つの実施形態においては、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を調節するため、特に阻害するための構造式（Ｉ）に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用が提供されている。特に、前記マトリックスメタロプロテイナーゼがＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２から選択される本発明に従った使用が提供されている。好ましくは、本発明に従う化合物は、ＭＭＰ−１以上にＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及び／又はＭＭＰ−１２から選択されたメタロプロテイナーゼの選択的阻害剤である。
【０１４４】
もう１つの実施形態においては、本発明は、それを必要としている患者に対する構造式（Ｉ）に従う化合物の投与を含む疾患の治療及び／又は予防方法において、該疾患が多発性硬化症、関節炎、喘息、気腫、早期陣痛、子宮内膜症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝臓、皮膚及び肺線維症を含めた、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、卒中、癌、呼吸器疾患及び線維症から選択されている方法を提供している。
【０１４５】
もう１つの実施形態においては、本発明は、本発明に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の調製のためのプロセスにおいて、
【化９】
2008507575.tif 000011
という構造式（ＩＶ）の化合物を誘導体Ｈ2Ｎ−Ｏ−Ｒ8を反応させる工程を含むプロセスであって、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが以上で定義されており、Ｒ8がＨ及び、ｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルといった保護基から選択されているプロセスを提供する。
【０１４６】
もう１つの実施形態においては、本発明は、本発明に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の調製のためのプロセスにおいて、
【化１０】
2008507575.tif 000012
という構造式（Ｖ）の化合物をヒドロキシルアミン又は保護されたヒドロキシルアミン誘導体Ｈ2ＮＯ−Ｒ8を反応させる工程を含むプロセスであって、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが以上で定義されており、Ｒ8がＨ及び、ｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルといった保護基から選択されているプロセスを提供する。
【０１４７】
さらなる実施形態においては、本発明は、任意にはさらに脱保護工程（Ｒ8がＨでない場合Ｒ8の除去）を含む、本発明に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の調製のためのプロセスを提供する。
【０１４８】
もう１つの実施形態においては、本発明は、本発明に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の調製プロセスにおいて、構造式（ＩＩ）のジオキソラン保護されたジカルボン酸と構造式（ＩＩＩ）のアミンをＤＩＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）、クロロギ酸イソブチル又は１−メチル−２−クロロピリジニウムヨウ化物といったようなカップリングの存在下でカップリングして構造式（ＩＶ）の中間体を形成する段階
【化１１】
2008507575.tif 000013
を含み、式中Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは以上に定義されている通りであり、構造式（ＩＩＩ）に従う化合物が、
（３Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン；
５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−エトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｓ）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチル−ピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−シクロへキシルフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチルピペラジン；
３−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］キノリン、
の群から選択されているプロセスを提供する。
【０１４９】
もう１つの実施形態においては、本発明は、構造式（ＩＶ）に従う化合物を提供する：
【化１２】
2008507575.tif 000014
なお式中Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、上述で定義された通りである。
【０１５０】
さらなる実施形態においては、本発明は、
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−（｛（２Ｒ）−４−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（ｌＳ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
３−［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジデオキシ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−１−トレオ−ペントン酸；
（５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−（｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］ブチル｝−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１｛［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（１−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（１−メチル−２−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−（｛（２Ｒ）−４−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロピルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（１−｛［（２Ｒ）−４−（４−シクロへキシルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（１−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−（｛（２Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−３−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン、
という群から選択された構造式（ＩＶ）に従う化合物を提供する。
【０１５１】
もう１つの実施形態において、本発明は、
【化１３】
2008507575.tif 000015
という構造式（Ｖ）に従う化合物［なお式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは以上で定義づけされた通りである］を提供する。
【０１５２】
さらなる実施形態において、本発明は、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルｊカルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
５−Ｏ−ベンジル−３−［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジデオキシ−１−トレオ−ペントン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛４−［５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イルカルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタン酸；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロピルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（シクロペンチルメチル）−２−ヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−シクロへキシルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−３−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４（５−クロロ−２−チエニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサン酸、
という群から選択された構造式（Ｖ）に従う化合物を提供する。
【０１５３】
もう１つの実施形態においては、本発明は、
【化１４】
2008507575.tif 000016
という構造式（ＩＩＩ）に従う化合物において、式中Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が以上で定義づけされた通りであり、ＡがＮであり、かつＲ1が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、構造式（ＩＩＩ）に従う化合物が、
（３Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン；
５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−エトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｓ）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチル−ピペラジン；
（３Ｒ）−３−メチル−１−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）ピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（４−シクロへキシルフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペラジン；
（３Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチルピペラジン；
３−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］キノリン、
という群から選択されている化合物を提供する。
【０１５４】
本発明の化合物は、Advanced Chemistry Development Inv., ACD/Labs (7.00 Release)からの「ACD/Name」プログラム内で使用された標準に従って命名された。
【０１５５】
構造式（Ｉ）の化合物は、多発性硬化症、関節炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び肺線維症を含めた自己免疫障害、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、卒中、癌、呼吸器疾患、早期陣痛、子宮内膜症及び線維症の治療及び／又は予防にとって有用である。
【０１５６】
もう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療において有用である補助作用物質と組合せた形か又は単独で、多発性硬化症といったような自己免疫疾患特に脱髄疾患の治療において使用可能であり、該補助作用物質は例えば以下の化合物から選択される；
（ａ）  例えば皮下、筋内又は経口経路により投与される例えばペグ化又は非ペグ化インターフェロンなどのインターフェロン、好ましくはインターフェロンベータ；
（ｂ）  例えば酢酸塩形態のグラチラマー；
（ｃ）  任意には増殖防止／抗腫瘍活性をもつ免疫抑制剤例えばミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロフォスファミド又はステロイド、例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾン又はデキサメタゾン又はステロイド分泌剤例えばＡＣＴＨ；
（ｄ）  アデノシンデアミナーゼ阻害剤例えばクラドリビン；
（ｅ）  ＶＣＡＭ−１発現阻害剤又はそのリガンドのアンタゴニスト、例えばα４／β１インテグリンＶＬＡ−４及び／又はアルファ−４−ベータ−７インテグリン例えばナタリズマブ（ANTEGRENO）。
【０１５７】
本発明のもう１つの態様は、
【化１５】
2008507575.tif 000017
という構造式（ＶＩ）の化合物において、
式中
−  Ｅは、−ＣＨ及びＮから選択され；
−  Ｄは、
【化１６】
2008507575.tif 000018
という基であり、
−  Ｒ9は、Ｈ；フェニル、シアノフェニル（例えば５−シアノフェニル、２−シアノフェニル）、クロロフェニル（例えば、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，５−ジクロロピリジン）、４−クロロ−２−フルオロフェニル、メトキシフェニル（例えば、２−メトキシフェニル）及びフルオロフェニル（例えば、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル）；といった任意に置換されたフェニルを含めた任意に置換されたアリール：任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたピラジニル（例えば４−ピラジン−２−イル）、ピリジニル（例えば、４−ピリジン−２−イル）、クロロピリジニル（例えば、６−クロロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、ジクロロピリジニル）、シアノピリジニル（例えば、５−シアノピリジン−２−イル）、メチルピリジニル（例えば、６−メチルピリジン−２−イル）及びトリフルオロメチルピリジニル（例えば、５−（トリフルオロメチル）ピリジニル、３−（トリフルオロメチル）ピリジン）、といったような任意に置換されたピリジニル、６メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリニルといったような任意に置換された融合ピリジニルを含めた任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル；チエニルエチル（例えば２−（２−チエニル）エチル）を含む任意に置換されたヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル；シクロヘキシルを含めた任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル；モルホリノエチル（例えば２−モルホリン−４−イルエチル）を含めた任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル；プロピル及びヒドロキシエチルを含めた任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；例えばフェニル、メトキシフェニル（例えば、３−メトキシフェニル）、トリフルオロメチルピリミジル（例えば、３−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）、ジメチルアミノフェニル（例えば、３−（ジメチルアミノ）フェニル）、アミノピリジニル（例えば、３−アミノピリジン−２−イル）、クロロフェニル、ヒドロキシルフェニル（例えば、４−ヒドロキシフェニル）などの置換基により置換されたアミノといった任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたアリールにより置換されたアミノを含めた任意に置換されたアミノ；及びトリフルオロメチルフェノキシ（例えば、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）、ピリジニルオキシ（例えば、４−（ピリジン−２−イルオキシ））及びクロロフェノキシ（例えば、２−クロロフェノキシ）を含めた任意に置換されたアルコキシ、から選択されており；
−  Ｒ10は、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル及び任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニルから選択され；
−  Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、Ｈ；メチルを含む任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニルから独立して選択されているか、あるいはＲ11及びＲ14は一緒に−ＣＨ2−連結を形成することができ；
−  Ｒ15は、トリフルオロメチル、メチル及びエチルを含む任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである、
化合物及びその鏡像異性体、ジアステレオマ及びそのラセミ形態ならびにその医薬的に許容される塩を提供することにある。
【０１５８】
本発明の１実施形態においては、Ｅが−ＣＨである構造式（ＶＩ）の化合物が提供される。
【０１５９】
本発明の１実施形態においては、ＥがＮである構造式（ＶＩ）の化合物が提供される。
【０１６０】
もう１つの実施形態においては、Ｒ9が任意に置換されたアミノである構造式（ＶＩ）の化合物が提供される。
【０１６１】
さらなる実施形態においては、Ｒ9が任意に置換されたアリールで置換されたアミノ及び任意に置換されたヘテロアリールで置換されたアミノから選択されている構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１６２】
もう１つの実施形態においては、Ｒ9が任意に置換されたアルコキシである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１６３】
もう１つの実施形態においては、Ｒ9が任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１６４】
もう１つの実施形態においては、Ｒ9が任意に置換されたヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキルである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１６５】
さらなる実施形態においては、Ｒ9が任意に置換されたチエニルエチルである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１６６】
もう１つの実施形態においては、Ｒ9が任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールから選択されている構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１６７】
さらなる実施形態においては、Ｒ9が任意に置換されたシアノフェニル（例えば５−シアノフェニル、２−シアノフェニル）任意に置換されたクロロフェニル（例えば４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，５−ジクロロピリジン）、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル及び４−フルオロフェニルから選択された任意に置換されたフェニルである、構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１６８】
もう１つのさらなる実施形態においては、Ｒ9が任意に置換されたビラジニルである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１６９】
もう１つのさらなる実施形態においては、Ｒ9が置換されたピリジルである、構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１７０】
もう１つのさらなる実施形態においては、Ｒ9が任意に置換されたキノリニルである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１７１】
もう１つの実施形態においては、Ｒ10がＨである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１７２】
もう１つの実施形態においては、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14がＨである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１７３】
もう１つの実施形態においては、Ｒ12及びＲ13はＨでありＲ11及びＲ14が一緒に−ＣＨ2−連結を形成する構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１７４】
もう１つの実施形態においては、Ｅが−ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ9が任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたアミノ及び任意に置換されたアルコキシであり；Ｒ10、Ｒ12及びＲ13がＨであり；Ｒ11及びＲ14が一緒に−ＣＨ2−連結を形成し；Ｒ15が任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１７５】
さらなる実施形態においては、Ｅが−ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ9が任意に置換されたシアノフェニル、任意に置換されたクロロフェニル、任意に置換された２−メトキシフェニル、任意に置換された４−フルオロフェニル、任意に置換されたピラジニル及び置換されたピリジニルであり；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14がＨであり；Ｒ15が任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである、構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１７６】
もう１つのさらなる実施形態においては、Ｅが−ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ9が任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキルであり；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14がＨであり；Ｒ15が任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである、構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１７７】
もう１つのさらなる実施形態においては、Ｅが−ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ9が任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルであり；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14がＨであり；Ｒ15が任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１７８】
もう１つのさらなる実施形態においては、Ｅが−ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ9が任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14がＨであり；Ｒ15が任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１７９】
もう１つのさらなる実施形態においては、Ｅが−ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ9が任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピラジニル及び任意に置換されたピリジルから選択され；Ｒ10、Ｒ12及びＲ13がＨであり；Ｒ11及びＲ14が一緒に−ＣＨ2−連結を形成し；Ｒ15が任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである、構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１８０】
もう１つのさらなる実施形態においては、Ｅが−ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ9が、任意に置換されたアリールで置換されたアミノ及び任意に置換されたヘテロアリールで置換されたアミノから選択され；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14がＨであり；Ｒ15が任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１８１】
もう１つの実施形態においては、Ｅが−ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ9が任意に置換されたアルコキシであり；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14がＨであり；Ｒ15が任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである、構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１８２】
本発明の構造式（ＶＩ）の化合物は、特に以下の群から選択された化合物を内含する：
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）カルボニル］−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシルヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ヘニル］ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアゾビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−２−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［２−（２−チエニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）カルボニル］−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−３−［（４−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド。
【０１８３】
もう１つの実施形態においては、本発明は、
【化１７】
2008507575.tif 000019
という構造式（ＶＩＩ）に従う化合物において、式中Ｅが−ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ9が、任意に置換されたシアノフェニル（例えば、５−シアノフェニル、２−シアノフェニル）、任意に置換されたクロロフェニル（例えば、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，５−ジクロロピリジン）、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル及び４−フルオロフェニルから選択された任意に置換されたフェニル；任意に置換されたピラジニル（例えば４−ピラジン−２−イル）；クロロピリジニル（例えば、６−クロロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、ジクロロピリジニル）、シアノピリジニル（例えば、５−シアノピリジン−２−イル）、メチルピリジニル（例えば、６−メチルピリジン−２−イル）及びトリフルオロメチルピリジニル（例えば、５−（トリフルオロメチル）ピリジニル、３−（トリフルオロメチル）ピリジン）、といったような置換されたピリジニル、６−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリニルといったような任意に置換された融合ピリジニル；任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル；任意に置換されたチエニルエチル（例えば２−（２−チエニル）エチル）；シクロヘキシルを含めた任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル；モルホリノエチル（例えば２−モルホリン−４−イルエチル）を含めた任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル；プロピル及びヒドロキシエチルを含めた任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；例えばフェニル、メトキシフェニル（例えば、３−メトキシフェニル）、トリフルオロメチルピリミジル（例えば、３−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）、ジメチルアミノフェニル（例えば、３−（ジメチルアミノ）フェニル）、アミノピリジニル（例えば、３−アミノピリジン−２−イル）、クロロフェニル、ヒドロキシルフェニル（例えば、４−ヒドロキシフェニル）といった置換基により置換されたアミノなどの任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたアリールにより置換されたアミノを含めた、任意に置換されたアミノ；及びトリフルオロメチルフェノキシ（例えば、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）、ピリジニルオキシ（例えば、４−（ピリジン−２−イルオキシ））及びクロロフェノキシ（例えば、２−クロロフェノキシ）を含めた任意に置換されたアルコキシ、から選択されており；
−  Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、Ｈ；メチルを含めた任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニルから独立して選択されるか；あるいはＲ11及びＲ14は一緒に−ＣＨ2−連結を形成でき；
−  Ｄは上述のとおりであり；
−  Ｒ15は、トリフルオロメチル、メチル及びエチルを含めた任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである、
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を提供している。
【０１８４】
もう１つの実施形態においては、本発明は、以下の群から選択された構造式（ＶＩＩ）に従う化合物を提供する：
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−｛［４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−｛［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
６−（４−｛（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［４−（エチルオキシ）フェニル］ペンタノイル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−（｛４−［（２−クロロフェニル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−（｛４−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−（｛４−［２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［４−（エチルオキシ）フェニル］ペンタノイル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−１−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−［（４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−（｛４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−（｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−｛［（ｌＳ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−（｛４−［２−（２−チエニル）エチル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛（１Ｒ）−１−［（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］ブチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−｛（１Ｒ）−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−［（４−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］ブチル｝−１，３−ジオキソラン−４−オン。
【０１８５】
本発明に従う化合物は同様にその互変異性体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマ及びそのラセミ化合物形態としてのその光学的に活性な形態ならびにその医薬的に許容される塩をも含んでいる。構造式（ＶＩ）の好ましい医薬的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラトルエンスルホン酸塩といったような医薬的に許容される酸を用いて形成された酸付加塩である。
【０１８６】
本発明のもう１つの実施形態では、薬剤として使用するための構造式（ＶＩ）の化合物が提供されている。
【０１８７】
本発明のもう１つの実施形態においては、構造式（ＶＩ）の化合物及びその医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形済を含む医薬組成物が提供されている。
【０１８８】
本発明のもう１つの実施形態においては、多発性硬化症、炎症性腸疾患、早期陣痛、子宮内膜症、関節炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、肺、膵臓線維症、皮膚及び肝線維症を含めた、自己免疫疾患、炎症性疾患、卒中、循環器疾患、神経変性疾患、癌、呼吸器疾患及び線維症から選択された障害の予防及び／又は治療用の薬剤を調製するための、構造式（ＶＩ）に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用が提供されている。
【０１８９】
本発明のもう１つの実施形態においては、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を調節するため、特に阻害するための構造式（ＶＩ）に従ったＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用が提供されている。特に、前記マトリックスメタロプロテイナーゼがＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２から選択される本発明に従った使用が提供されている。好ましくは、本発明に従う化合物は、ＭＭＰ−１以上にＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及び／又はＭＭＰ−１２から選択されたメタロプロテイナーゼの選択的阻害剤である。
【０１９０】
もう１つの実施形態においては、本発明は、それを必要としている患者に対する構造式（ＶＩ）に従う化合物の投与を含む疾患の治療及び／又は予防方法において、該疾患が、多発性硬化症、早期陣痛、子宮内膜症、関節炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝臓、皮膚及び肺線維症を含めた、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、卒中、癌、呼吸器疾患及び線維症から選択されている方法を提供している。
【０１９１】
構造式（ＶＩ）の化合物は、多発性硬化症、関節炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、肝臓、皮膚及び肺線維症を含めた、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症の治療及び／又は予防のために有用である。
【０１９２】
本発明において例示されている誘導体は、以下の一般的方法及び手順を用いて直ちに利用可能な出発材料から調製可能である。標準的な又は好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬モル数、溶媒など）が与えられている場合であっても、別途指摘ある場合を除き、その他の実験条件を使用することも可能であるということがわかるだろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒と共に変動し得るが、かかる条件は、日常的な最適化手順を用いて、当業者により決定され得る。
【０１９３】
調合薬として利用される場合、本発明の化合物は、標準的に医薬組成物の形で投与される。従って、本発明の化合物及び医薬的に受容可能担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物も同様に本発明の範囲内に入る。当業者であれば、医薬組成物を処方するのに適したさまざまなこのような担体、希釈剤又は賦形剤化合物全体を承知している。
【０１９４】
本発明の化合物は、従来利用されているアシュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と共に、医薬組成物及びその単位投与量の形にすることができ、かかる形態で、全て経口使用のための錠剤又は充てんカプセル、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エレキシル剤又はそれが充てんされたカプセルといった固体として、又は（皮下使用を含め）非経口投与用の無菌注射溶液の形で、使用可能である。かかる医薬組成物及びその単位剤形は、付加的な活性化合物及び有効成分を伴って又は伴わずに従来の割合で構成成分を含むことができ、かかる剤形は、利用すべき意図された一日投薬量範囲と比例した活性構成成分をあらゆる適切な有効量で含有し得る。
【０１９５】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、薬学的技術分野で周知の要領で調製され得、少なくとも１つの活性化合物を含む。一般に、本発明の化合物は、医薬的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は標準的に、治療されるべき身体条件、選ばれた投与経路、実際の投与化合物、個々の患者の年令、体重及び応答、患者の症候の重症度などを含めた関連する状況に照らして、医師によって決定されることになる。
【０１９６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内及び鼻腔内を含めたさまざまな経路により投与可能である。経口投与用組成物は、バルク液体溶液又は懸濁液又は原末の形をとり得る。しかしながらより一般的には、組成物は、精確な投薬を容易にするため単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒトの対象及びその他の哺乳動物用の単位剤形として適切である物理的に分離した単位を意味し、各単位は、適切な薬学的賦形剤と結びつけた形で所望の治療的効果を生み出すように計算された予め定められた量の活性材料を含有する。標準的な単位剤形としては、液体組成物の予め充てんされた予め測定済みのアンプル又は注射器、或いは、固体組成物の場合には丸薬、錠剤、カプセルなどが含まれる。かかる組成物においては、本発明の誘導体は通常少量の構成要素（約０．１〜約５０重量％又は好ましくは約１〜約４重量％）であり、残りは、所望の剤形を形成するのに役立つさまざまなビヒクル又は担体及び加工助剤である。
【０１９７】
経口投与に適した液体形態は、緩衝液、懸濁及び分散剤、着色剤、着香剤などと共に適切な水性又は非水性ビヒクルを内含し得る。固体形態には、例えば、以下のような成分又は類似の性質の化合物のいずれかが含まれ得る。すなわち、微晶質セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンといった結合剤；でんぷん又はラクトースといったような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル又はコーンスターチといった崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムといった滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素といった流動促進剤；スクロース又はサッカリンといった甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸；又はオレンジフレーバといった着香剤。
【０１９８】
注射可能な組成物は標準的には、注射可能な無菌生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水又は当該技術分野において既知のその他の注射可能担体に基づいている。上述の通り、かかる組成物中の構造式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体は標準的に、０．０５〜１０重量％の範囲内であることが多い少量の構成要素であり、残りは注射可能担体などである。
【０１９９】
経口投与されるか又は注射可能な組成物のための上述の構成要素は、単に代表的なものにすぎない。さらなる材料ならびに加工技術などは、本明細書に参考として内含されているRemington's Pharmaceutical Sciences, 第２０版、２０００年、Marck Publishing Company, Easton, Pennsylraniaの第５部の中で記されている。
【０２００】
本発明の化合物は、持続放出形態で又は持続放出薬物送達系からでも投与され得る。代表的な持続放出材料の記述は、同様に、Remington's Pharmaceutical Sciencesの中の取込み材料の項で見い出すことができる。
【０２０１】
発明の化合物の合成：
構造式（Ｉ）に従った新規の誘導体は、液相及び固相の両方の化学プロトコルを用いて、複数の合成アプローチにより容易に入手可能な出発材料から調製可能である。
【０２０２】
以下の略号はそれぞれ以下の定義を意味する：ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモルの）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフタレン）、Ｂｏｃ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ＣＤ3ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ3ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ（重水素化ジメチルスルホキシド）、ｄｐｐｆ（１，１’−ジフェニルホスフィノフェロセン）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ2O（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分光法）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ3（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ4（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＲＴ（室温）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１，３，３−テトラメチルウロミウムテトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ＵＶ（紫外線）。
【０２０３】
合成アプローチ：
構造式（Ｉ）の化合物を調製するための好ましいプロセスは、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが上述の通り定義されるものとして、適切なアミン（ＩＩＩ）と構造式（ＩＩ）のジオキソラン保護されたジ−カルボン酸をカップリングして中間体（ＩＶ）を形成することから成る（以下のスキーム１）。ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦといった適切な溶媒中のＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭといった塩基の存在下又は不在下で例えばＤＩＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）、イソブチルクロロホルマート、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨウ化物（ムカイヤマ試薬）又はその他といったような標準的なカップリング剤を伴って又は伴わずに、アミン及びカルボン酸又はカルボン酸誘導体（例えば酸塩化物）及びアミンからアミド結合を調製するため当業者にとって周知の身体条件及び方法を用いる、前記カップリング用の一般的プロトコルが以下の実施例中に示されている。
【実施例】
【０２０４】
スキーム１
【化１８】
2008507575.tif 000020
【０２０５】
構造式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、本明細書に記述されているプロトコルから得ることができる。
【０２０６】
ＡがＮでありＲ1が任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための魅力的な方法は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2又はＰｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）といったパラジウラム触媒、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ、ＰＰｈ3、Ｐ（ｐ−Ｔｏｌ）3、１，１’−ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）といったホスフィン及びｔ−ＢｕＯＫ又はｔ−ＢｕＯＮａといった塩基の存在下で、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｓ又はＴｆといったような離脱基である構造式（Ｘ）のハロゲン化アリール又はホスホン酸アリールと構造式（ＩＸ）のペピラジンの反応であり得る。一部のケースでは、構造式（Ｘ）のハロゲン化アリール又はスルホン酸アリールが充分な反応性を有する場合（例えば２−クロロ−ピリジン）、反応はパラジウム触媒無しで及びホスフィン無しで進行することができる。
【０２０７】
スキーム１ｂ
【化１９】
2008507575.tif 000021
【０２０８】
構造式（ＩＶ）の中間体は、ヒドロキシルアミン又は保護されたヒドロキシルアミンＨ2ＮＯ−Ｒ8（なお式中Ｒ8はｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル又は任意の適切な保護基である）と反応させることができ、その後、構造式（Ｉ）の化合物を形成するべく既知の脱保護工程が続く（以下のスキーム２）。
【０２０９】
スキーム２、
【化２０】
2008507575.tif 000022
【０２１０】
構造式（ＩＩ）の中間体は、本明細書に記述されているプロトコル又は既知の方法により調製することができる。
【０２１１】
構造式（Ｉ）の化合物の調製のための代替的経路は、例えばＤＩＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）、クロロギ酸イソブチル、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨウ化物（ムカイヤマ試薬）といったような標準的カップリング剤を伴って又は伴わずに、Ｒ8がｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）又は任意の適切な保護基といったような保護基である保護されたヒドロキシルアミンＨ2ＮＯ−Ｒ8又はヒドロキシルアミンと構造式（Ｖ）のカルボン酸をカップリングし、その後、既知の脱保護ステップを行なって構造式（Ｉ）の化合物を形成することである。
【０２１２】
スキーム３
【化２１】
2008507575.tif 000023
【０２１３】
以下で記述される例において提供されるＨＰＬＣデータは、以下の通りに得られたものである。ＨＰＬＣカラム：条件Ａ及びＢについては２ｍＬ／分の流量で５０ｍｍ×４．６ｍｍのWaters Xterra（登録商標） MSC8カラム。条件Ｃ及びＤについては１ｍＬ／分の流量で１５０ｍｍ×４．６ｍｍのWaters Xterra（登録商標） MSC8カラム。
【０２１４】
条件Ａ：８ｍｉｎで、Ｈ2Ｏ中０．１％のＴＦＡからＣＨ3ＣＮ中０．０７％のＴＦＡまでの勾配。
【０２１５】
条件Ｂ：８ｍｉｎで、９５％のＨ2Ｏから１００％のＣＨ3ＣＮまでの勾配。
【０２１６】
条件Ｃ：２０ｍｉｎで、９５％のＨ2Ｏから１００％のＣＨ3ＣＮまでの勾配。
【０２１７】
条件Ｄ：２０ｍｉｎで、９５％のＨ2Ｏから４０％のＣＨ3ＣＮまでの勾配。全ての条件についてＵＶ検出（maxplot）。
【０２１８】
Waters Xterra（登録商標） Prep MSC8１０μｍカラム３００ｍｍ×３０ｍｍ；ＵＶ検出（２５４ｎＭ及び２２０ｎＭ）；流量：３０ｍＬ／ｍｉｎで、分取ＨＰＬＣを得た。以下で記述する例の中で提供されたＭＳデータは、以下の通りに得られた：質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ Waters ZMD（ＥＳＩ）。以下で記述する例の中で提供されたＮＭＲデータは、以下の通りに得られた：1Ｈ−ＮＭＲ：Bruker ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
【０２１９】
さらなる一般的プロセスに従うと、構造式（Ｉ）の化合物を、当業者にとって周知の適切な相互交換技術を利用して、構造式（Ｉ）の代替的化合物に転換することができる。
【０２２０】
構造式（Ｉ）の化合物及び／又はその合成のために必要な中間体を得るのに前述の一般的合成方法セットが応用できない場合、当業者にとって既知の適切な調製方法を使用すべきである。一般に、構造式（Ｉ）の任意の個々の化合物のための合成経路は、各分子の特異的置換基及び必要な中間体が容易に入手可能であるか否かにより左右されることになり、ここでも又かかる要因は当業者により認識されている。全ての保護及び脱保護方法について、Philip J. Kocienski, 「保護基」中、Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994及びTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts「有機合成中の保護基」中、Wiley Interscience, 第３版1999を参照のこと。当業者であれば、或る種の反応は、分子上の潜在的に反応性ある官能基がマスキングされるか又は保護されたときに最もうまく行なわれ、かくして副反応が回避されかつ／又は反応の収量が増大することを認識するであろう。保護基部分の例は、上述のPhilip J. Kocienski,1994及び上述のGreene et al., 1999に見い出すことができる。特定の反応のための保護基の必要性及び選択は、当業者にとって周知であり、保護すべき官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなど）の性質、その置換基が反応条件の一部を成している分子の構造及び安定性により左右される。
【０２２１】
本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発からの結晶化により溶媒分子と会合状態で単離され得る。塩基性中心を含有する構造式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、従来の要領で調製可能である。例えば、遊離塩基の溶液は、ニート又は適切な溶液中の適切な酸を用いて処理でき、結果として得られた塩は、反応溶媒の真空下での蒸発又はろ過のいずれかで単離される。医薬的に許容される塩基付加塩は、適切な塩基で構造式（Ｉ）の化合物の溶液を処理することによって類似の要領で得ることができる。両タイプの塩は共に、イオン交換樹脂技術を用いて形成又は相互転換することができる。
【０２２２】
以下では、本発明をいくつかの例を用いて例示していくが、これらの例は本発明の範囲を制限するものと考えられるべきものではない。
【０２２３】
以下の市販の試薬／樹脂を使用した：
ジイソプロピル（Ｓ）−（−）−マラート（Avocado製）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（Fluka製）、３−ブロモ−２−メチルプロペン（Aldrich製）、臭化アリル（Fluka製）、ＨＡＴＵ（Aldrich製）、２，２−ジメトキシプロパン（Fluka製）、リチウムｂｉｓ（トリメチルシリル）アミド（Aldrich製）、４−ブロモフェネトール（Aldrich製）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Aldrich製）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（Aldrich製）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Acros製）、塩化銅（ＩＩ）（Aldrich製）、２−クロロピリジン（Aldrich製）、（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（Astatech製）、（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン（Aldrich製）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（Aldrich製）、３−フェニル−５−ピペラジノ−１，２，４−チアジアゾール（Maybridge製）、２−ブロモピリミジン（Aldrich製）、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（Fluka製）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（ABCR製）、２，２’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（Fluka製）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（Aldrich製）、ジイソプロピル（Ｒ）−（＋）−マラート（Aldrich製）、１−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン（Chess製）、２−クロロ−４−メチルピリジン（Aldrich製）、２−クロロ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（ABCR製）、１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（Aldrich製）、２，５−ジクロロピリジン（Aldrich製）、４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（Acros製）、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（Acros製）、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（Aldrich製）、１−（２−チエニルエチル）−ピペラジン（Emkachem製）、１−シクロへキシルピペラジン（Spectrum製）、４−ピペリジンエタノール（Aldrich製）、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（Arch製）、４−プロピルピペリジン（Aldrich製）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（Fluka製）、イソニコチン酸（Fluka製）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（Carbocore製）、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＡＢＣＲ製）、２，５−ジブロモピリジン（Aldrich製）、１−ブロモ−４−プロピルベンゼン（Aldrich製）、２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（Fluka製）、１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼン（Aldrich製）、４−ブロモ−４’−フルオロビフェニル（Pfaltz-Bauer製）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）（Apollo製）、４−ブロモ−１，２−ジメトキシベンゼン（Fluka製）、４−フルオロフェニルメチルスルホン（ABCR製）、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（Fluorochem製）、４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン（Aldrich製）、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（Aldrich製）、１−クロロ−４−（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（ABCR製）、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（Aldrich製）、１−ブロモ−４−エトキシベンゼン（Aldrich製）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（Fluka製）、１−Ｂｏｃ−ピペ��ジン（Fluka製）、チオフェン−２−カルボニルクロリド（Aldrich製）、ヨードメタン（Aldrich製）、臭化ベンジル（Fluka製）、（ヨードメチル）シクロペンタン（Acros製）、１−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Apollo製）、４’−ブロモビフェニル−４−イルメチルエーテル（Aldrich製）、１−ブロモ−４−シクロへキシルベンゼン（Lancaster製）、５−ブロモ−１−ベンゾフラン（Maybridge製）、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（Apollo製）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（Aldrich製）、４，４’−ジブロモビフェニル（Aldrich製）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Apollo製）、６−ブロモキノリン（Maybridge製）、１−ブロモ−３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）ベンゼン（Aldrich製）、１−ブロモ−４−メチルベンゼン（Aldrich製）、２−ブロモ−５−クロロチオフェン（Aldrich製）。
【０２２４】
中間体１：  ペンタフルオロフェニル（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタノアート及びペンタフルオロフェニル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタノアートの５５／４５ジアステレオ異性体
【化２２】
2008507575.tif 000024
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタノアート（国際公開第９４／０２４４７号に従って又は同様にSeebach et al., 1990, Org. Syntheses, Coll. Vol. III, p153-159に従って調製されたもの；５．０ｇ；１２．６２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対し、ＴＥＡ（１．８１ｍＬ；１２．６２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を添加した。室温で２４ｈの反応後、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィによる精製（約３０分で１８／８２のＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘから出発して２５／７５のＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘに至る勾配）により、（ＮＭＲにより決定される）ジアステレオ異性体混合物５５／４５の形で白色粉末として表題化合物を得た（４．２２ｇ；８４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．６９（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．５３（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２８（ｍ、１H）、２．０５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｍ、６Ｈ）。
【０２２５】
中間体２：  （２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−（４−エトキシフェニル）ペンタン酸の形成
【化２３】
2008507575.tif 000025
【０２２６】
ステップａ）  ジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アリル−３−ヒドロキシブタンジオアート（中間体２ａ）の形成：
【化２４】
2008507575.tif 000026
【０２２７】
無水ＴＨＦ（８．５０ｍＬ）中のジイソプロピル（Ｓ）−（−）−マラート（４．７４ｍＬ；２２．９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の低温（−７８℃）溶液に対して、アルゴン下で、温度を−６６℃未満に保ちながらリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４８．１ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍ；４８．１１ｍｍｏｌ；２．１ｅｑ．）を添加した。４５ｍｉｎの添加後、反応混合物を２ｈ、−７８℃で撹拌し、次に反応混合物の温度が１１℃に達するようにした。その温度で１ｈ放置し後、混合物を−７８℃に冷却し、臭化アリル（２．９ｍＬ；３４．４ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を添加した。溶液を一晩撹拌し、温度がＲＴに達するようにした。次に、反応を氷水と飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で急冷した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、組合された有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させてオレンジ色の油を得た（５．４ｇ）。クロマトグラフィによる精製（ＳｉＯ2、１０／９０のＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘ）により、無色の油（３．０５ｇ、５１．５％）として表題生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ５．７６−５．５９（ｍ、１H）、５．０７−４．８０（ｍ、４Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１H）、３．０３（ｂｒ  ｓ、１H）、２．８０−２．７２（ｍ、１H）、２．５３−２．４１（ｍ、１H）、２．３４−２．２１（ｍ、１H）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２２８】
ステップｂ）  ジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（２Ｅ）−３−（４−エトキシフェニル）−２−プロペニル］−３−ヒドロキシブタンジオアートの形成
【化２５】
2008507575.tif 000027
【０２２９】
ＣＨ3ＣＮ（３０．０ｍＬ）中のジイソプロピル（２Ｒ，３Ｒ）−２−アリル−３−ヒドロキシブタンジオアート（３．０ｇ；１１．６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（３．８６ｍＬ；２８．９ｍｍｏｌ；２．４ｅｑ）の溶液に対して、４−ブロモフェネトール（２．０ｍＬ；１３．９ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を添加した。この溶液に対し、反応混合物への添加の前に音波処理した酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ；０．１２ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）とトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．３５ｇ；１．１６ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）の混合物を添加した。反応を２．５時間還流にてアルゴン下で撹拌し、ＲＴに冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その後、結果として得た残渣をＥｔＯＡｃ中に取込み、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させて油（４．３ｇ）を得た。クロマトグラフィでの精製（ＳｉＯ2、２０／８０のＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘから１００／０のＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘまでの勾配）により、無色の油として表題生成物を得た（４．４１ｇ；１００％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．００−５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２−１．００（ｍ、１２Ｈ）。
【０２３０】
ステップｃ）  ジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（４−エトキシフェニル）プロピル］−３−ヒドロキシブタンジオアートの形成
【化２６】
2008507575.tif 000028
【０２３１】
Ｎ2雰囲気下でメタノール（１５４ｍＬ）中のジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（２Ｅ）−３−（４−エトキシフェニル）−２−プロペニル］−３−ヒドロキシブタンジオアート（２．０ｇ；５．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）の溶液に対してＰｄ／Ｃ（１０％；５６ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）を添加した。次に混合物を室温で１４ｈ、２バールの水素下で水素化した。その後反応混合物をろ過し、蒸発させて、油（１．９１ｇ）を得た。クロマトグラフィでの精製（ＳｉＯ2、２０／８０ＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘ）により、無色の油として表題生成物を得た（１．９ｇ、９５％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：３８１．２。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７６−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．１０（ｍ、１２Ｈ）。
【０２３２】
ステップｄ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（４−エトキシフェニル）プロピル］−３−ヒドロキシブタン二酸の形成
【化２７】
2008507575.tif 000029
【０２３３】
ＴＨＦ／水（３／１；５００ｍＬ）中のジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（４−エトキシフェニル）プロピル］−３−ヒドロキシブタンジオアート（２５．４ｇ；６６．８ｍｍｏｌ；１０ｅｑ）の溶液に対して、水酸化カリウム（２２．５ｇ；４００．５ｍｍｏｌ；６．０ｅｑ．）を加えた。次に室温で３日間反応混合物を撹拌し、有機層をＮａＯＨの水溶液（１Ｍ）で抽出した。組み合わせた水性層を次にＭＢＴＥで洗浄し（２回）、ＨＣｌ水溶液（３７％）でｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させてオレンジ色の油（２２．９ｇ）を得た。この残渣をＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、４６ｍＬ）中に取込んだ。その後３０ｍＬの水を添加し、結果としての溶液を生成物が沈殿するまで（ｐＨ３〜４）酸性化した。その後、生成物をろ過して白色固体（１０．５ｇ、４９．６％）を得た。この固体をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出して、蒸発後白色油として表題生成物を得（９．７７ｇ；４９．４％）、これは室温での放置時点で凝固した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ１２．３６ｂｒ  ｓ（２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２ｂｒ  ｓ（１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３４】
ステップｅ）  （２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−（４−エトキシフェニル）ペンタン酸の形成
アセトン（５０．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（４−エトキシフェニル）プロピル］−３−ヒドロキシブタン二酸（３．０６ｇ；１０．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対して、２，２−ジメトキシプロパン（１．８ｇ；１７．６ｍｍｏｌ；１．７ｅｑ．）及び塩化銅（ＩＩ）（１３５ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）を添加した。結果としての反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ2Ｏに取込んだ。セライトパッド上でのろ過により、さらなる精製無く次のステップで使用される緑がかった油として表題生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８ｄ（Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．２０−１．１５（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３５】
中間体３：  （３Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン
【化２８】
2008507575.tif 000030
【０２３６】
窒素下１４０℃でキシレン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルピペラジン（６．６ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液に対して、１ｈにわたりゆっくりと２−クロロピリジン（４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を添加した。さらに１２ｈ加熱を続け、次にＲＴまで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得た残渣を、溶離剤としてクロロホルムメタノール（８／２）を用いてクロマトグラフィにより精製し、液体として表題生成物を得た（２．５ｇ、４０％）。ＴＣ１−クロロホルム／ＭｅＯＨ（８／２）；Ｒf＝０．２。ＨＰＬＣ純度；９７％。
【０２３７】
中間体４：  （３Ｓ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン
【化２９】
2008507575.tif 000031
【０２３８】
（Ｓ）−２−メチルピペラジン（４３％）を用いて、中間体３の調製のために用いたプロトコルに従って表題化合物を調製した。ＴＬＣ−クロロホルム／ＭｅＯＨ（８／２）；Ｒf＝０．２。
【０２３９】
中間体５：  （３Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン
【化３０】
2008507575.tif 000032
【０２４０】
窒素下で乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（５．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３．１５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の混合物に対して、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、ひきつづきＢＩＮＡＰ（７５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次に１６ｈ還流させ、冷却した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ、残渣に至るまで蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム／メタノール（８／２）を用いてクロマトグラフィにより残渣を精製して、液体として表題化合物を得た（３．０ｇ、５５％）。ＴＬＣ−クロロホルム／メタノール（９／１）；Ｒf：０．２５。ＨＰＬＣ精度：９５％。
【０２４１】
中間体６：  （３S）−１−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン
【化３１】
2008507575.tif 000033
【０２４２】
（Ｓ）−２−メチルピペリジン（４０％）から出発して、中間体５の調製に用いたプロトコルに従って表題化合物を調製した。ＴＬＣ−クロロホルム／メタノール（９／１）；Ｒf：０．２５。ＨＰＬＣ精度：９７％
【０２４３】
中間体７：  ２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン
【化３２】
2008507575.tif 000034
【０２４４】
窒素下１４０℃でキシレン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルピペラジン（４．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−ブロモピリミジン（６．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎにわたりゆっくりと添加した。さらに１５ｈ加熱を続け、冷却させた。固体沈殿物をろ過し、吸引下で乾燥させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和させた。生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させて液体として表題化合物（２．４ｇ、３４％）を得た。ＴＬＣ−クロロホルム／ＭｅＯＨ（８／２）；Ｒf：０．２。
【０２４５】
中間体８：  ２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジンヒドロブロミド
【化３３】
2008507575.tif 000035
【０２４６】
窒素下１４０℃でキシレン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチルピペラジン（４．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−ブロモピリミジン（６．３６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎにわたりゆっくりと添加した。さらに１５ｈ加熱を続け、次に冷却させた。沈殿した固体をろ過し、吸引下で乾燥させ表題化合物（４ｇ、４０％）を得た。ＴＬＣ−クロロホルム／ＭｅＯＨ（８／２）；Ｒf：０．１５。
【０２４７】
中間体９：  （３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
【化３４】
2008507575.tif 000036
【０２４８】
窒素下１４０℃でキシレン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルピペラジン（４．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（７．２６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎにわたりゆっくりと添加した。さらに１２ｈ加熱を続け、次に冷却させた。反応混合物を残渣になるまで蒸発させ、クロロホルム／メタノール（８／２）を溶離剤として用いてクロマトグラフィによりこの残渣を精製して、液体として表題化合物を得た（３．５ｇ、３６％）。ＴＬＣ−クロロホルム／ＭｅＯＨ（８／２）；Ｒf：０．２５。
【０２４９】
中間体１１：  １−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジンジヒドロクロリド
【化３５】
2008507575.tif 000037
【０２５０】
ステップａ）  ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペラジン−１−カルボキシラートの形成
【化３６】
2008507575.tif 000038
【０２５１】
０℃で無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＥＡ（５２ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）とそれに続く無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の臭化シアン（２８．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液を３０ｍｉｎにわたりゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌し、重炭酸ナトリウムの１０％水溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９５／５）を用いてクロマトグラフィにより残渣を精製して、固体として１５ｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ−クロロホルム／メタノール（９／１）：Ｒf＝０．７。
【０２５２】
ステップｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの形成
【化３７】
2008507575.tif 000039
【０２５３】
エタノール（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペラジン−１−カルボキシラート（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヒドロキシルアミン（５０％の水溶液、６．２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を添加し、６時間室温で反応混合物を撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得た固体をヘキサン（１００ｍＬ）で研和し、ろ過して１５ｇ（８０％）の表題化合物を固体として得た。ＴＬＣ−クロロホルム／メタノール（９／１）：Ｒf＝０．１５。
【０２５４】
ステップｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化３８】
2008507575.tif 000040
【０２５５】
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、安息香酸（３．４９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）とそれに続いてジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、３．６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間室温で撹拌しろ過した。ろ過液を蒸発させ、得られた残渣を３時間ピリジン（１００ｍＬ）中で、還流させた。溶媒を真空下で除去し、ＤＣＭ中に残渣を溶解させた。有機層を重炭酸ナトリウムの１０％水溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９／１）を用いてクロマトグラフィにより残渣を精製して、固体として５ｇ（５３％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ−石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９／１）：Ｒf＝０．７）。ＨＰＬＣ純度：９６％。
【０２５６】
ステップｄ）  １−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジンジヒドロクロリド
【化３９】
2008507575.tif 000041
【０２５７】
エーテル（１００ｍＬ）中のＨＣｌの２Ｍ溶液内のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの溶液を６時間室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去して４．３ｇ（９３％）の表題化合物を固体として得た。ＴＬＣ−クロロホルム／メタノール（８／２）：Ｒf＝０．２。ＨＰＬＣ純度：９７％。
【０２５８】
中間体１２：  １−（ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペラジンジヒドロクロリド
【化４０】
2008507575.tif 000042
【０２５９】
ステップｃ）でイソニコチン酸を用いて、中間体１１の手順（ステップａ〜ｄ）に従って表題生成物を調製した。表題生成物を固体として得た。ＴＬＣ−クロロホルム／メタノール（８／２）；Ｒf＝０．２。ＨＰＬＣ純度：７７％。
【０２６０】
中間体１３：  ５−Ｏ−ベンジル−３−カルボキシ−３，４−ジデオキシ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−トレオ−ペントン酸
【化４１】
2008507575.tif 000043
【０２６１】
ステップａ）  イソプロピル５−Ｏ−ベンジル−３，４−ジデオキシ−３−（イソプロポキシカルボニル）−１−トレオ−ペントナートの形成
【化４２】
2008507575.tif 000044
【０２６２】
Ｎ2下に置いた２５０ｍｌ入り三口丸底フラスコ内で、ＤＩＥＡ（１５．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）と２，２’−ビピリジル（１０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に注ぎ込み、０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３Ｎ、３４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得た溶液を１時間０℃で撹拌し、次に−７８℃までさらに冷却し、反応混合物に対して、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させたＤ−ジイソプロピルマラート（１０．０ｇ、０．０４５８ｍｏｌ）を滴定により添加した。添加後、反応混合物を−２０℃まで暖め、次にＨＭＰＡ（１６．５ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た混合物に対し、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解した（Mahboobi et al., 1988、Helv. Chemica Acta, 71(8), 2034~2041に記述されたプロトコルに従って調製された）２−ヨードエチルフェニルメチルエーテル（１３．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間−２０℃で撹拌し、一晩で室温に達するようにした。
【０２６３】
反応をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で急冷し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。ＨＣｌ水溶液（１．５Ｎ）で水性層を酸性化し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次にカラムクロマトグラフィで精製して、無色の液体として表題中間体（７．０ｇ）を得た。
【０２６４】
ステップｂ）  ３−カルボキシ−３，４−ジデオキシ−５−Ｏ−（フェニルメチル）−１−トレオペントン酸の形成
【化４３】
2008507575.tif 000045
【０２６５】
イソプロピル５−Ｏ−ベンジル−３，４−ジデオキシ−３−（イソプロポキシカルボニル）−１−トレオペントナート（７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）内にとり込み、０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（５．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得た混合物を３ｈ、室温で撹拌した。ＴＨＦを除去し、水中に残渣を取込んだ。水性層をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）の水溶液で酸性化し、その後さらにＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、その後濃縮して無色の液体として表題生成物を得た（３．５ｇ）。
【０２６６】
ステップｃ）  ５−Ｏ−ベンジル−３−カルボキシ−３，４−ジデオキシ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−トレオペントン酸の形成
３−カルボキシ−３，４−ジデオキシ−５−Ｏ−（フェニルメチル）−１−トレオペントン酸（３．２ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体２（ステップｅ）の手順に従い、中間体１３を調製した。粗生成物（無色の油、３．６０ｇ、収量９８％）を、２つのジアステレオ異性体の７２／２８混合物）としてさらなる精製なく次のステップで使用した。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：１．７ｍｉｎ及び１．８（ＨＰＬＣ純度：９２．４％）。
【０２６７】
それぞれ２−クロロ−４−メチルピリジン、２−クロロ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン、１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン、２，５−ジクロロピリジン、それぞれ１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、４−ブロモビフェニル、１−ブロモ−３−クロロベンゼン及び２−クロロ−５−フェニルピリジンから出発することにより類似のプロトコルから（３Ｓ）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン、（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペラジン、（３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチル−ピペラジン、（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン及び（３Ｒ）−３−メチル−１−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）ピペラジンを得ることができる。
【０２６８】
中間体１４：  ５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン
【化４４】
2008507575.tif 000046
【０２６９】
ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）及びＤＩＥＡ（６１７μＬ）中の２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２３９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン（２７１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間１３０℃でＭＷ中で加熱した。減圧下で溶媒を除去し、溶離剤としてＤＣＭ／メタノール（９／１）を用いてシリカ上のクロマトグラフィにより粗生成物（６００ｍｇ）を精製して、白色固体（４１６ｍｇ、定量的）として表題化合物を得た。ＴＬＣ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）；Ｒf：０．３。1H  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｂｒａ、１Ｈ）、２．９８−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、３Ｈ）。
【０２７０】
中間体１５：  （３Ｒ）−３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
【化４５】
2008507575.tif 000047
【０２７１】
４ｍＬのＤＭＡ中の２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２．３７ｇ：１０．０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（２．００ｇ：２０．０ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１．９４ｇ：１５．０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）の懸濁液を１４ｈ、１４０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却した。真空下で溶媒を蒸発させた後、ＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏの１／１混合物中に残渣を溶解させた。４ＮのＨＣｌ溶液を添加し（１０ｍＬ）、その後、結果として得た沈殿物を収集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。その後固体をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、２０ｍＬ）に注ぎ込み、結果として得た混合物をＥｔ2Ｏで抽出した（３回）。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、次のステップでさらなる精製なく使用されるオレンジ色の固体（１６８０ｍｇ、６９％）として表題化合物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２４６．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．０ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．９％）。
【０２７２】
中間体１６：  １−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン
【化４６】
2008507575.tif 000048
【０２７３】
表題化合物を、２．５−ジブロモピリジンから出発して、中間体１５の手順に従って精製した。クロマトグラフィによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０／２０）により褐色の粉末（７３％）として表題化合物が得られた。Ｍ+（ＥＳＩ）；２４４．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：７９．７％）
【０２７４】
中間体１７：  （３Ｒ）−３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジン
【化４７】
2008507575.tif 000049
【０２７５】
トルエン（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１−ブロモ−４−プロピルベンゼン（６．２７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（７４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ．）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の混合物をＮ2で１５ｍｉｎ脱ガスした。その後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を一度に添加した。反応混合物を次に１６ｈ加熱還流し、その後ＲＴまで冷却した。その後混合物をセライト床上でろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。組み合わせた有機層を次にＨ2Ｏで（３回）洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて暗褐色の油を得た。この残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０／２０）により精製して黄色油（２．３５ｇ、３６％）として表題生成物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２１９．２。
【０２７６】
中間体１８：  （３Ｒ）−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチルピペラジン
【化４８】
2008507575.tif 000050
【０２７７】
６−ブロモ−６−メトキシナフタレンから出発して、中間体１７の手順に従って表題化合物を調製した。クロマトグラフィによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０／２０）により、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（４３％）。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．４％）。Ｍ+（ＥＳＩ）；２５７．２。
【０２７８】
中間体１９：  （３Ｒ）−１−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−３−メチルピペラジン
【化４９】
2008507575.tif 000051
【０２７９】
３−（４−ブロモフェニル）−１−ベンゾフラン（Malamas et al., 2000, J. med. Chem., 43, 1293~1310の中で記述されている通りに得られたもの）から出発して、中間体１７の手順に従って、表題化合物を調製した。クロマトグラフィによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０／２０）により、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（２１％）。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：３．０ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９３．４％）。Ｍ+（ＥＳＩ）；２９３．２。
【０２８０】
中間体２０：  （３Ｒ）−３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン
【化５０】
2008507575.tif 000052
【０２８１】
１−ブロモ−プロポキシベンゼンから出発して、中間体１７の手順に従って表題化合物を調製した。クロマトグラフィによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０／２０）により、褐色の油として表題化合物を得た（３４％）。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．９ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：８０．２％）。Ｍ+（ＥＳＩ）；２３５．２。
【０２８２】
中間体２１：  （３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン
【化５１】
2008507575.tif 000053
【０２８３】
１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンから出発して、中間体５の手順に従って表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィによる精製（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により薄黄色の固体として表題化合物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２４５．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．３１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．５％）。
【０２８４】
中間体２２：  （３Ｒ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチルピペラジン
【化５２】
2008507575.tif 000054
【０２８５】
トルエン中の（Ｒ）−２−メチルピペラジン（２．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）及び、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（１３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）の混合物をＮ2下で１５分脱ガスした。４−ブロモ−４’−フルオロビフェニル（４．９９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、０．９０ｅｑ．）を添加し、その後ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を添加した。結果として得た混合物を１４ｈ、９０℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、セライト床上でろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。組み合わせた有機層を次にＨ2Ｏ（３回）洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて暗褐色の油を得た。この残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０／８０）により精製してオフホワイトの固体（３．０ｇ、５０％）として表題生成物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２７１．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．８％）。
【０２８６】
中間体２３：  １−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン、ジヒドロクロリド
【化５３】
2008507575.tif 000055
【０２８７】
無水トルエン（５０ｍＬ）中で、ピペラジン（２．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍＬ）中で調製した。１０分間アルゴンバブリングにより、溶液を脱ガスした。その後酢酸パラジウム（２６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（５８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た混合物をＲＴからゆっくりと加熱還流し、１時間還流に維持した。その後反応混合物をＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）に取込み、セライト上でろ過し、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して暗褐色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％のアンモニア水、８０／２０／２）での精製により褐色油を得た。この油をＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏで取上げ、１０分間室温で活性炭で処理した。セライト上のろ過後、減圧下で溶液を濃縮した。その後、Ｅｔ2Ｏ（２５ｍＬ）中のＨＣｌ１Ｍ溶液を滴下により添加した。沈殿物をろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させることにより、白色粉末として２．８７ｇ（３９％）の表題化合物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２４７．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．６％）。
【０２８８】
中間体２４：  （３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
【化５４】
2008507575.tif 000056
【０２８９】
（Ｒ）−（１）−２−メチルピペラジンから出発して中間体２０の手順に従い、表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）での精製により、黄色固体として表題化合物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２６１．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０２９０】
中間体２５：  （３Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチルピペラジン
【化５５】
2008507575.tif 000057
【０２９１】
無水トルエン（５０ｍＬ）中で（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１．２−ジメトキシベンゼン（４．３３ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を調製した。１０分間のアルゴンバブリングにより溶液を脱ガスした。その後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た混合物を４時間加熱還流した。その後反応混合物をＲＴまで冷却しＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。セライト上でのろ過により塩を除去し、溶媒を減圧下で除去し又暗褐色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ’）での精製により褐色油を得た。この油をＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏ中に取込み、１０ｍｉｎ室温で活性炭で処理し、セライト上でろ過した。減圧下で溶媒を除去して、黄色油として表題化合物１．３３ｇ（２８％）を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２３７．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９３．２％）。
【０２９２】
中間体２６：  （３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
【化５６】
2008507575.tif 000058
【０２９３】
無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４−フルオロフェニルメチルスルホン（２．００ｇ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（２．３０ｇ）及びＫ2ＣＯ3（３．２０ｇ）の混合物を、５時間１００℃で加熱した。反応混合物をろ過して塩を除去し、溶媒を減圧下で蒸発して黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）での精製により、薄黄色の固体として表題化合物１．３６ｇ（４７％）を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２５５．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．０ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０２９４】
中間体２７：  （３Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルピペラジン
【化５７】
2008507575.tif 000059
【０２９５】
５−ブロモ−２．３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランから出発して、中間体２５の手順に従って表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）での精製により、褐色油として表題化合物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２１９．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．９％）。
【０２９６】
中間体２８：  （３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチルピペラジン
【化５８】
2008507575.tif 000060
【０２９７】
４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼンから出発して、中間体２５の手順に従って表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）での精製により、黄色油として表題化合物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２２１．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０２９８】
中間体２９：  （３Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン
【化５９】
2008507575.tif 000061
【０２９９】
１−ブロモ−４−メトキシベンゼンから出発して、中間体２５の手順に従って表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）での精製により、黄色油として表題化合物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２０７．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９２．２％）。
【０３００】
中間体３０：  （３Ｒ）−３−メチル−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
【化６０】
2008507575.tif 000062
【０３０１】
１−クロロ−４−（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼンから出発して、中間体２６の手順に従って表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）での精製により、薄黄色の固体として表題化合物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；３０９．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．５％）。
【０３０２】
中間体３１：  （３Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチルピペラジン
【化６１】
2008507575.tif 000063
【０３０３】
１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンから出発して、中間体５の手順に従い表題化合物を調製した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（８／２）を用いたクロマトグラフィでの精製により、液体（１．５ｇ、２７％）として表題化合物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２３３．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９６．６％）。
【０３０４】
中間体３２：  （３Ｒ）−１−（４−エトキシフェニル）−３−メチルピペラジン
【化６２】
2008507575.tif 000064
【０３０５】
１−ブロモ−４−エトキシベンゼンから出発して、中間体２２の手順に従って、表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）での精製により、褐色固体として表題化合物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２２１．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．５ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．６％）。
【０３０６】
中間体３３：  （３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン
【化６３】
2008507575.tif 000065
【０３０７】
１−ブロモ−４−クロロベンゼンから出発して、中間体２２の手順に従って表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）での精製により、ベージュの固体として表題化合物を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）；２１１．２。ＨＰＬＣ純度：＞９６％）。
【０３０８】
中間体３４：  １−［５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン、ジヒドロクロリド
ステップｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペラジン−１−カルボキシラート
【化６４】
2008507575.tif 000066
【０３０９】
乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）の低温（０℃）の溶液に対して、ＴＥＡ（５２ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を添加し、次に無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の臭化シアン（２８．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたり添加した。１６時間、室温で反応混合物を撹拌し、次に重炭酸ナトリウムの１０％水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ９５／５）で精製して１５ｇ（５７％）の表題化合物を固体として得た。ＴＬＣ−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９／１）；Ｒf＝０．７。
【０３１０】
ステップｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化６５】
2008507575.tif 000067
【０３１１】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペラジン−１−カルボキシラート（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に対してヒドロキシルアミン（５０％水溶液、６．２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を添加し、６時間室温で反応混合物を撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させた。ヘキサン（１００ｍＬ）で残渣を研和し、ろ過して１５ｇ（８０％）の表題化合物を固体として得た。ＴＬＣ−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９／１）；Ｒf＝０．１５。
【０３１２】
ステップｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化６６】
2008507575.tif 000068
【０３１３】
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に対して、チオフェン−２−カルボニルクロリド（４．８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）とそれに続いてＤＩＥＡ（７．２ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌し、その後ろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣を３時間ピリジン（１００ｍＬ）中で還流させた。真空下で溶媒を除去し、ＤＣＭ中で残渣を溶解させた。有機層を、重炭酸ナトリウムの１０％水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を濃縮させ、残渣をクロマトグラフィ（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ  ７／３）で精製して２．２ｇ（２０％）の表題化合物を固体として得た。ＴＬＣ−Ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ（９／１）；Ｒf＝０．７５。ＨＰＬＣ純度＞９７％。
【０３１４】
ステップｄ）  １−（５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン、ジヒドロクロリド
【化６７】
2008507575.tif 000069
【０３１５】
Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．２ｇ）の溶液に対して、室温で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して１．６ｇ（７８％）の表題化合物を固体として得た。ＴＬＣ−ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（８／２）；Ｒf＝０．２。ＨＰＬＣ純度９８％。
【０３１６】
それぞれ２−クロロ−４−メチルピリジン、２−クロロ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン、１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン、２，５−ジクロロピリジン、４−ブロモビフェニル、１−ブロモ−３−クロロベンゼン、２−クロロ−５−フェニルピリジン、１−ブロモ−４−シクロへキシルベンゼン、５−ブロモ−１−ベンゾフラン、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン、４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソプロポキシベンゼン、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、３−ブロモキノリン及び２−ブロモ−５−クロロチオフェンから出発して、類似のプロトコルにより（３Ｓ）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン、（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチル−ピペラジン、（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン及び（３Ｒ）−３−メチル−１−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）ピペラジン、（３Ｒ）−１−（４−シクロへキシルフェニル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチルピペラジン、３−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］キノリン及び（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチルピペラジンを得ることができる。
【０３１７】
中間体３５：  （２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパン酸の形成
【化６８】
2008507575.tif 000070
【０３１８】
ステップａ）  ジイソプロピル（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシブタンジオアートの形成
【化６９】
2008507575.tif 000071
【０３１９】
無水ＴＨＦ（８．５０ｍＬ）中のジイソプロピル−（Ｓ）−（−）−マラート（４．７２ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の低温（−７８℃）溶液に対して、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４８．１ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ．）の溶液（１Ｍ）をゆっくりと添加した。３０分間にわたり２０℃まで温度を上昇させ、次に再び−７８℃に低下させた。インドメタシン（１．７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ．）を添加し、１６時間室温で混合物を撹拌した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液を添加した。結果として得た混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。その後、クロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２０／８０ＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘ）により残渣を精製して、無色の油として生成物（ジアステレオ異性体の混合物）を得た（３．７７ｇ、７１％）。
【０３２０】
ステップｂ）  （２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルコハク酸の形成
【化７０】
2008507575.tif 000072
【０３２１】
ＴＨＦ（５５ｍＬ）中にジイソプロピル（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルスクシナート（３．７０ｇ；１５．９３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を取込み、０℃まで冷却し、水（１８．５ｍＬ）中のＫＯＨ（５．３６ｇ、９６ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得た混合物を４８時間室温で撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣を水中に取込んだ。Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で水性層を洗浄し、ＨＣｌの水溶液（１．５Ｎ）で酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（２０時間の連続的抽出）。Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥させ、次に濃縮して表題生成物（ジアステレオ異性体の混合物）を薄黄色の油（２．４ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。
【０３２２】
ステップｃ）  （２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパン酸の形成。
アセトン（８０．０ｍＬ）中の（２Ｓ、３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルコハク酸（２．４０ｇ；１６．２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対して、２，２−ジメトキシプロパン（３．９８ｇ；３２．４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）及び塩化第銅ＩＩ（２１８ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）を添加した。結果として得た反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3中に取込んだ。活性炭を添加し、結果として得た混合物を１時間撹拌した。セライトパッド上でのろ過から、さらなる精製無く次のステップで使用される緑色がかった油（２．４８ｇ、８２％）として表題化合物（ジアステレオマ異性体の混合物）を得た。
【０３２３】
中間体３６：  （２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパン酸
【化７１】
2008507575.tif 000073
【０３２４】
ステップａ）  ジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−ヒドロキシブタンジオアートの形成
【化７２】
2008507575.tif 000074
【０３２５】
無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のジイソプロピル−（Ｒ）−（＋）−マラート（９．４ｍＬ；４５．８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の低温（−７８℃）溶液に対して、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチル−シリル）アミド（９６．２ｍＬ；１．００Ｍ；９６．２ｍｍｏｌ；２．１ｅｑ．）の溶液（１Ｍ）をゆっくりと添加した。温度を３０分間にわたって２０℃まで上昇させ、次に再び−７８℃まで低下させた。ヨードメタン（３．４ｍＬ；５５．０ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。その後反応混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液を添加した。結果として得た混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を次にクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２０／８０ＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘ）で精製して、無色の油（９．８０ｇ、９２％）として生成物（ジアステレオ異性体混合物）を得た。
【０３２６】
ステップｂ）  （２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルコハク酸の形成
【化７３】
2008507575.tif 000075
【０３２７】
ジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルスクシナート（９．７５ｇ；４２．０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）をＴＨＦ（１４６ｍＬ）中に取り込み、０℃まで冷却し、水（４９ｍＬ）中のＫＯＨ（１４．１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得た混合物を４８ｈ、室温で撹拌した。ＴＨＦを除去し、水中に残渣を取り込んだ。水性層をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ水溶液（１．５Ｎ）で酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（２０時間の連続抽出）。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、その後濃縮して、薄黄色油として表題生成物（ジアステレオ異性体の混合物）を得た（２．４９ｇ）。
【０３２８】
ステップｃ）  （２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパン酸の形成
アセトン（８０．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルコハク酸の溶液（２．４８ｇ；１６．８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）に対して、２，２−ジメトキシプロパン（４．１３ｇ；３３．６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）及び塩化銅（ＩＩ）（２２６ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）を添加した。結果として得た混合物を室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発し、残渣をＣＨＣｌ3中に取り込んだ。活性炭を添加し、結果として得た混合物を１時間撹拌した。セライトパッド上のろ過により、さらなる精製なく次のステップで使用される緑色がかった油（１．８５ｇ、５９％）として表題生成物（ジアステレオ異性体の混合物）を得た。
【０３２９】
中間体３７：  （２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−３−フェニルプロパン酸の形成
【化７４】
2008507575.tif 000076
【０３３０】
ステップａ）  ジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシスクシナートの形成
【化７５】
2008507575.tif 000077
【０３３１】
無水ＴＨＦ（８．５０ｍＬ）中のジイソプロピル−（Ｓ）−（−）−マラートの低温（−７８℃）溶液（４．７２ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）に対して、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４８．１ｍＬ、４８．１ｅｑ．、２．１０ｅｑ．）の溶液（１Ｍ）をゆっくりと添加した。温度を３０分間にわたり２０℃まで上昇させ、次に−７８℃まで再度低下させた。臭化ベンジル（４．７０ｇ；２７．５ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液を添加した。結果として得た混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を次にクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２０／８０ＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘ）で精製し、無色の油（３．００ｇ、４２％）として生成物を得た。
【０３３２】
ステップｂ）  （２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシコハク酸の形成
【化７６】
2008507575.tif 000078
【０３３３】
ＴＨＦ（４４ｍＬ）中にジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシスクシナート（２．９０ｇ；１５．９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を取込み、０℃まで冷却し、水（１４．５ｍＬ）中のＫＯＨ（３．１７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得た混合物を４８ｈ、室温で撹拌した。ＴＨＦを除去し、水中に残渣を取込んだ。エーテル（１００ｍＬ）で水性層を洗浄し、ＨＣｌ水溶液（１．５Ｎ）で酸性化させ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に濃縮して白色固体（１．７３ｇ、８２％）として表題化合物を得た。
【０３３４】
ステップｃ）  （２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−３−フェニルプロパン酸
アセトン（５０．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシコハク酸（１．７０ｇ；７．５８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対し、２，２−ジメトキシプロパン（１．８６ｇ；１５．２ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）及び塩化銅（ＩＩ）（１０２ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ）を添加した。結果として得た反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3中に取込んだ。活性炭を添加し、結果として得た混合物を１時間撹拌した。セライトパッド上のろ過により、さらなる精製なく次にステップで使用される緑色がかった油（１．４６ｇ）として表題生成物を得た。
【０３３５】
中間体３８：  （２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−３−フェニルプロパン酸の形成
【化７７】
2008507575.tif 000079
【０３３６】
ステップａ）  ジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシスクシナートの形成
【化７８】
2008507575.tif 000080
【０３３７】
無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のジイソプロピル−（Ｒ）−（＋）−マラートの低温（−７８℃）溶液（９．４ｍＬ、４５．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）に対して、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９６．２ｍＬ；１．００Ｍ；９６．２ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ．）の溶液（１Ｍ）をゆっくりと添加した。温度を３０分間にわたり２０℃まで上昇させ、次に−７８℃まで再度低下させた。臭化ベンジル（９．４０ｇ；５５．０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液を添加した。結果として得た混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を次にクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２０／８０ＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘ）で精製し、無色の油（９．７６ｇ、６９％）として生成物を得た。
【０３３８】
ステップｂ）  （２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシコハク酸
【化７９】
2008507575.tif 000081
【０３３９】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中にジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシスクシナート（９．７６ｇ；３１．６５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を取込み、０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１０．６５ｇ、１８９．９０ｍｍｏｌ、６．００ｅｑ．）で処理した。結果として得た混合物を４８ｈ、室温で撹拌した。ＴＨＦを除去し、水中に残渣を取込んだ。エーテル（１００ｍＬ）で水性層を洗浄し、０℃まで冷却しＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ３．８まで酸性化させた。分離した固体をろ過により収集して、白色固体（２．０８ｇ、２９％）として表題化合物（単一のジアステレオ異性体１を得た。
【０３４０】
ステップｃ）  （２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−３−フェニルプロパン酸の形成
アセトン（５０．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシコハク酸（２．０８ｇ；９．２８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に対し、２，２−ジメトキシプロパン（２．３ｍｌ；１８．５５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）及び塩化銅（ＩＩ）（１２４．７３ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）を添加した。室温で４ｈ、結果として得た反応混合物を撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3中に取込んだ。活性炭を添加し、結果として得た混合物を１時間撹拌した。セライトパッド上のろ過により、さらなる精製なく次のステップで使用される緑色がかった油（１．８１ｇ、７４％）として表題生成物（単一ジアステレオ異性体）を得た。
【０３４１】
中間体３９：  （２Ｒ）−３−シクロペンチルメチル−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパン酸の形成
【化８０】
2008507575.tif 000082
【０３４２】
ステップａ）  ジイソプロピル（２Ｒ、３Ｓ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−ヒドロキシスクシナートの形成
【化８１】
2008507575.tif 000083
【０３４３】
Ｎ2下で無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のジイソプロピル−（Ｓ）−（−）−マラート（５０．０ｇ、２２９．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び（ヨードエチル）シクロペンタン（５５．６ｇ、２６４．６ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）の低温（５℃）溶液に対して、９０ｍｉｎにわたり、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４８１ｍＬ；１．０Ｍ、４８１．１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）の溶液（１Ｍ）を添加した。温度を２０℃まで暖め、完了するまで１５時間混合物を撹拌した（ＴＬＣ（ＳｉＯ2）により監視；シクロヘキサン８−エチルアセタート２；モリブデン酸で処理）。
【０３４４】
ステップｂ）  （２Ｒ、３Ｓ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−ヒドロキシコハク酸の形成
【化８２】
2008507575.tif 000084
【０３４５】
水中の水酸化カリウム溶液（１８３．２ｍＬ；５．０Ｍ；９１６．４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を、先の反応混合物に添加し、溶液を３日間にわたり室温で撹拌した。反応混合物にＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加し、撹拌しながら５分経過後、層を分離させ、有機相を水酸化カリウム１Ｎで抽出した（４×１００ｍＬ）。組み合わせた水性層をＭＴＢＥで洗浄し（２×１５０ｍＬ）、撹拌しながら５℃まで冷却した。その後、濃塩酸をｐＨ＝３．９まで滴下により添加した。５℃で撹拌しながら３０分経過後、結果として得た懸濁液をろ過して、白色粉末（１２．８８ｇ、２２％）として半分のカリウム塩の第１の収獲を得た。過飽和を回避してろ過液を塩化ナトリウムで飽和させ（溶液中にはいかなる固体塩化ナトリウムも見えない）、沈殿を観察し、ろ過を行なって半分のカリウム塩の第２の収獲を白色固体として得た（９．８６ｇ、１７％）。バッチを組合せ、２００ｍＬの塩酸中に取込み、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ）。相分離の後水性相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ）。このループを２回くり返し、その後組合わされた有機相をＮｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過させ、濃縮させてオレンジ色の固体として表題生成物を得た（１８．９７ｇ、３８％）。
【０３４６】
ステップｃ）  （２Ｒ）−３−シクロペンチルメチル−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパン酸の形成
【化８３】
2008507575.tif 000085
【０３４７】
アセトン（３００ｍＬ）中の（２Ｒ、３Ｓ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−ヒドロキシコハク酸（１８．９７ｇ、８７．７３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対して、２，２−ジメトキシプロパン（２１．６ｍＬ、１７５．４６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）と塩化銅（ＩＩ）（１．１８ｇ；８，７７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。結果として得た反応混合物を室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）中に取込みた。活性炭（１０ｇ）を添加し、３０分間室温で撹拌した。セライトパッド上のろ過により、黄色がかった油として表題化合物を得た。ヘプタン／ＭＴＢＥ６０／４０で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（Ｓｉ６０；４０〜６０ミクロン）での精製により、無色の油として表題生成物（１６．３０ｇ；７２．５％）を得た。
【０３４８】
実施例１：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド（１）
【化８４】
2008507575.tif 000086
【０３４９】
ステップａ）  （５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化８５】
2008507575.tif 000087
【０３５０】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタノアート及びペンタフルオロフェニル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタノアート（中間体１、７９２．６ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の５５／４５ジアステレオ異性体混合物の溶液に対して、１−（２−ピリジル）ピペラジン（３２６．５ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を添加した。室温で１４ｈの反応後、溶媒を蒸発させて油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）での精製により、（２つのジアステレオ異性体の５０／５０混合物で）無色の油として表題化合物を得た。この生成物を、ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）上で溶解させ４８時間−２０℃に保持した。上澄みを収集し、蒸発させて無色の油を得た（３０１ｍｇ、４０％、単一ジアステレオ異性体）。Ｍ+（ＥＳＩ）：。３７６．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：５．０ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：７７．１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、ＩＨ）、７．５８−７．４７（ｍ、１H）、６．７４−６．６３（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．８８−３．４１（ｍ、８Ｈ）、３．３３−３．２２（ｍ、１H）、１．８９−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、０．９９−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０３５１】
ステップｂ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミドの形成
【０３５２】
ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２５０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対して、ヒドロキルアミンの水溶液（５０％；０．１９５ｍＬ；３．３５ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）を添加し、結果として得られた反応混合物を２．５時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、粗製混合物を逆相クロマトグラフィにより精製して、白色粉末として表題化合物（１）を得た（７４ｍｇ；３１％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３４９．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３５１．１。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：１．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０３５３】
実施例２：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド（２）
【化８６】
2008507575.tif 000088
【０３５４】
ステップａ）  （５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化８７】
2008507575.tif 000089
【０３５５】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２，２−−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタノアート及びペンタフルオロフェニル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタノアート（中間体１；１５０．０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の５５／４５のジアステレオ異性体混合物の溶液に対して、３−フェニル−５−ピペラジノ−１，２，４−チアジアゾール（９３．２ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を添加し、結果として得られた反応混合物を１４ｈ、室温で撹拌した。ＨＣｌの水溶液（１Ｎ）を添加し、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過しかつ蒸発させて油を得た。この残渣をＣＤ3ＯＤ中に取込んだ。沈殿物をろ過し、母液を蒸発させ、結果として得られた残渣を、その後クロマトグラフィ（ＳｉＯ2、約３０ｍｉｎでｃ−ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ２／１から１／１への勾配）により精製して、無色の油として表題生成物を得た（１０ｍｇ；５．８％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：４５９．０。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：４．５ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．５％）。
【０３５６】
ステップｂ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミドの形成
【０３５７】
ｉＰｒＯＨ（０．２０ｍＬ）中の（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（９．０ｍｇ；０．０１９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対して、ヒドロキルアミンの水溶液（５０％；０．００２９ｍＬ；０．０９８ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）を添加し、結果として得られた反応混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発から無色の油として表題生成物（２）を得た（９ｍｇ；１００％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４３２．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４３４．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：７９．３％）。
【０３５８】
実施例３：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（３）
【化８８】
2008507575.tif 000090
【０３５９】
ステップａ）  （５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化８９】
2008507575.tif 000091
【０３６０】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタノアート及びペンタフルオロフェニル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタノアート（中間体１、４８４．８ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）及びトリエチルアミン（３３９．１３μｌ；２．４５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の５５／４５のジアステレオ異性体混合物に対して、（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（中間体９、３００ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を添加した。室温で１４時間の反応後、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中に溶解させて水で抽出した（３回）。組み合わせた有機層を乾燥させかつ蒸発させて油を得た。この残渣をクロマトグラフィにより精製し表題生成物を得た（１７０ｍｇ；３０．４％、２つのジアステレオ異性体の混合物として）。Ｍ+（ＥＳＩ）：４５８．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：４．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９１．８％）。
【０３６１】
ステップｂ）  （２Ｒ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジニル｝カルボニル）ヘキサンアミドの形成
【０３６２】
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ブチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン（１４２ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対して、ヒドロキルアミンの水溶液（５０％；０．０４６ｍＬ；１．５５ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）を添加し、結果として得られた反応混合物を４．５時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発により油を得た。この残渣をＭｅＯＨ／ＡＣＮ（２ｍＬ／１ｍＬ）中に取込み、逆相クロマトグラフィにより精製して表題生成物（３）を単一ジアステレオ異性体の混合物として白色粉末として得た（４０ｍｇ；２９．８％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４３１．０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４３３．６。ＨＰＬＣ（条件Ｃ）：Ｒｔ：１０．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．７％）。
【０３６３】
実施例４：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）−ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド（４）
【化９０】
2008507575.tif 000092
【０３６４】
ステップａ）  （５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化９１】
2008507575.tif 000093
【０３６５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタン酸（国際公開第９４／０２４４号に従って又は同様にしてSeebach et al、1990、Org. Syntheses、Coll. Vol. Ill、p153-159; 7に従って調製されたもの；７５５．０ｍｇ；３．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１．１８ｍＬ；６．８９ｍｍｏｌ；２．１ｅｑ．）の低温（０℃）の溶液に対して、ＨＡＴＵ（１．３７ｇ；３．６１ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を添加し、結果として得られた反応混合物を０℃で２ｍｉｎ、撹拌した。次に（３Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン（中間体３、６３９．３ｍｇ；３．６１ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を添加し、結果として得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。水を添加し、該混合物をＥｔ2Ｏで抽出した（３回）。組み合わせた有機層をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過しかつ蒸発させて油を得た。この残渣をクロマトグラフィにより（約３０ｍｉｎ、ｃ−ｈｅｘ中の３３％ＥｔＯＡｃからｃ−ｈｅｘ中の５０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）精製し２つのジアステレオ異性体として白色固体として表題生成物（６２５ｍｇ、４９％）を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）：３９０．３；（ＨＰＬＣ（条件Ｄ）：Ｒｔ主：１３．７ｍｉｎ；Ｒｔ副：１３．８ｍｉｎ；主／副：５５／４５）。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．４％）。
【０３６６】
ステップｂ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）−ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミドの形成
【０３６７】
ｉＰｒＯＨ（２．０ｍＬ）中の（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｒ）−３−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（５１７ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対して、ヒドロキルアミンの水溶液（３９１．５μｌ；６．６４ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）を添加し、結果として得られた反応混合物を４０ｍｉｎの間室温で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、２つのジアステレオ異性体（７５／２５）の存在を示した。この反応混合物を水（６ｍＬ）中に溶解させ、逆相クロマトグラフィ（第１の溶出ピークとして主ジアステレオ異性体、５ｍｉｎ間、ＡＣＮ中の１００％Ｈ2Ｏから始まり７５％Ｈ2Ｏに至る勾配、次に２５ｍｉｎ間、ＡＣＮ中の定組成７５％Ｈ2Ｏ；流量５０ｍＬ／ｍｉｎ）により直接精製して白色粉末として表題生成物（４）を得た（２３０ｍｇ；４７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ８．１０（ｍ、１H）、７．５８（ｍ、１H）、６．８４（ｍ、１H）、６．６９（ｍ、１H）、４．８４−４．７０（ｍ、１H）、４．６０（ｍ、１H）、４．４８（ｍ、０．４Ｈ）、４．１９（ｍ、１H）、４．１３−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．５５（ｍ、０．６Ｈ）、３．３０−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．８２（ｍ、１H）、１．９４−１．７６（ｍ、１H）、１．５５−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、１．３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２３（ｄ、１．７Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９３（ｍ、６Ｈ）。Ｍ+（ＥＳＩ）：３６５．２、Ｍ-（ＥＳＩ）：３６３．２。ＨＰＬＣ（条件Ｂ）、Ｒｔ：２．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．６％）。
【０３６８】
実施例５：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（５）
【化９２】
2008507575.tif 000094
【０３６９】
ステップａ）  （５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化９３】
2008507575.tif 000095
【０３７０】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタノアート及びペンタフルオロフェニル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタノアート（中間体１、１９８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の５５／４５のジアステレオ異性体混合物の溶液に対して、（３Ｓ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン（中間体４、８８．６ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を添加し、結果として得られた反応混合物を室温で４８時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過しかつ蒸発させて油を得た。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１５ｍｉｎ、ｃ−ｈｅｘ中の１０％ＥｔＯＡｃからｃ−ｈｅｘ中の４０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）での精製により無色の油（２つのジアステレオ異性体の混合物）として表題化合物を得た（４３ｍｇ；２２％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：３９０．３。
【０３７１】
ステップｂ）  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミドの形成
【０３７２】
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２つのジアステレオ異性体の混合物として）（２８ｍｇ、７１％）から出発して、実施例１（ステップｂ）の手順に従って表題生成物（５）を調製した。Ｍ（ＥＳＩ）：３６３．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６５．２。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：１．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０３７３】
実施例６：  （２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−−イルピペラジン−１−イルｌカルボニル｝ヘキサンアミド（６)
【化９４】
2008507575.tif 000096
【０３７４】
ステップａ）  （５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化９５】
2008507575.tif 000097
【０３７５】
（３Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン（中間体３）及び（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−（４−エトキシフェニル）ペンタン酸（中間体２）から出発して、実施例４（ステップａ）の手順に従って表題生成物を調製した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2、約３０ｍｉｎで、ｃ−ｈｅｘ中の３３％ＥｔＯＡｃからｃ−ｈｅｘ中の５０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）での精製によりオレンジ色の固体として表題化合物を（１９０ｍｇ；５２％、２つのジアステレオ異性体の混合物として）得た。Ｍ+（ＥＳＩ）：４９６．５。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．２％）。
【０３７６】
ステップｂ）  （２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミドの形成
【０３７７】
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１８５ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発して、実施例１（ステップｂ）の手順に従って表題生成物（６）を調製した。逆相クロマトグラフィ（２０ｍｉｎで、１０／９０のＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡから４０／６０のＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡ勾配）での精製により白色粉末として表題化合物を（１６０ｍｇ；９１％、２つのジアステレオ異性体の５６／４４混合物として）得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４６９．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４７１．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。ＨＰＬＣ（条件Ｃ）：Ｒｔ：主ｄｉａｓｔ．１０．４ｍｉｎ；副ｄｉａｓｔ．１０．７ｍｉｎ  主／副：５６／４４。
【０３７８】
実施例７：（２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−−ピリジニル）−ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミド（７）
【化９６】
2008507575.tif 000098
【０３７９】
ステップａ）  （５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化９７】
2008507575.tif 000099
【０３８０】
（３Ｓ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン（中間体４）及び（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−（４−エトキシフェニル）ペンタン酸（中間体２、１６８ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発して，実施例４（ステップａ）の手順に従って表題生成物を調製した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2、約３０ｍｉｎで、ｃ−ｈｅｘ中の４０％ＥｔＯＡｃからｃ−ｈｅｘ中の６０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）での精製により表題化合物（１２６ｍｇ；５１％、２つのジアステレオ異性体の混合物として）を得た。
【０３８１】
ステップｂ）  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミドの形成
【０３８２】
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−ピリジニル）−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１１０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発して実施例１（ステップｂ）の手順に従って表題生成物（７）を調製し、精製（逆相クロマトグラフィ）の後に白色固体ｗｏ（５１ｍｇ；４９％２つのジアステレオ異性体の混合物として）得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４６９．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４７１．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．２％）。
【０３８３】
実施例８：（２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（８）
【化９８】
2008507575.tif 000100
【０３８４】
ステップａ）  （５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化９９】
2008507575.tif 000101
【０３８５】
（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−（４−エトキシフェニル）ペンタン酸（中間体２、１５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）及び２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン（中間体７、８７ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から出発して、実施例４（ステップａ）の手順に従って表題生成物を調製し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ2、約３０ｍｉｎで、ｃ−ｈｅｘ中の３３％ＥｔＯＡｃからｃ−ｈｅｘ中の５０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）での精製の後、白色の発泡体として表題化合物を（１１０ｍｇ；４５％、２つのジアステレオ異性体の混合物として）得た。Ｍ+（ＥＳＩ）：４９７．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：４．０ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．５％）。
【０３８６】
ステップｂ）  （２Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］カルボニル｝ヘキサンアミドの形成
【０３８７】
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１０９ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発して、実施例１（ステップｂ）の手順に従って表題生成物（８）を調製した。逆相クロマトグラフィ（２０ｍｉｎで２０／８０のＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡから４５／５５のＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡまでの勾配）での精製により白色粉末として表題化合物を（５４ｍｇ；４２％、６８／３２の２つのジアステレオ異性体の混合物として）得た。Ｍ（ＥＳＩ）：４７０．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４７２．２。ＨＰＬＣ（条件Ｃ）：Ｒｔ：主ｄｉａｓｔ．９．８ｍｉｎ；副ｄｉａｓｔ．１０．１ｍｉｎ主／副：６８／３２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．６ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０３８８】
実施例９：（２Ｓ，３Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（９）
【化１００】
2008507575.tif 000102
【０３８９】
ステップａ）  （５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化１０１】
2008507575.tif 000103
【０３９０】
（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−（４−エトキシフェニル）ペンタン酸（中間体２、１５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）及び（３R）−１−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン（中間体５、９５ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から出発して、実施例４（ステップａ）の手順に従って表題生成物を調製し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ2、約３０ｍｉｎで、ｃ−ｈｅｘ中の３３％ＥｔＯＡｃからｃ−ｈｅｘ中の５０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）での精製の後、白色発泡体として表題化合物（１０６ｍｇ；４２％、２つのジアステレオ異性体の混合物として）を得た。Ｍ+（ＥＳＩ）：５１３．６。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：５．０ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９％）。
【０３９１】
ステップｂ）  （２Ｓ）−６−（４−エトキシフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−ピペラジニル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミドの形成
【０３９２】
（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１１２ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発して、実施例１（ステップｂ）の手順に従って表題生成物（９）を調製した。逆相クロマトグラフィ（２０ｍｉｎで、４０／６０のＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡから６５／３５のＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡまでの勾配）での精製により白色粉末として表題化合物を（８２ｍｇ；７６％、６７／３３の２つのジアステレオ異性体混合物として）得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４８６．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４８８．１。ＨＰＬＣ（条件Ｃ）：Ｒｔ：主ｄｉａｓｔ．１２．３ｍｉｎ；副ｄｉａｓｔ．１２．６ｍｉｎ  主／副：６７／３３。
【０３９３】
実施例１０：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（ｌ０）
【化１０２】
2008507575.tif 000104
【０３９４】
２−［（３R）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン（中間体７）から出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題化合物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６４．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６６．０。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．０ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．４％）。
【０３９５】
実施例１１：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（１１）
【化１０３】
2008507575.tif 000105
【０３９６】
（３Ｓ）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題化合物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３７７．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３７９．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：８４．４％）。
【０３９７】
実施例１２：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（１２）
【化１０４】
2008507575.tif 000106
【０３９８】
（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題化合物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１０．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１２．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：６８．２％）。
【０３９９】
実施例１３：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（１３）
【化１０５】
2008507575.tif 000107
【０４００】
（３Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン（中間体５）から出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題化合物を得たＭ-（ＥＳＩ）：３８０．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：３８１．９。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０４０１】
実施例１４：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド（１４）
【化１０６】
2008507575.tif 000108
【０４０２】
ステップａ）  （５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化１０７】
2008507575.tif 000109
【０４０３】
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタン酸（ジイソプロピル（Ｒ）−（＋）−マラート、１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から出発して、国際公開第９４／０２４４７号に従って又は同様にしてSeebach et al、1990、Org. Syntheses、Coll. Vol. Ill、pl53-159に従って調製されたもの）の低温溶液（０℃）に対して、ＤＩＥＡ（１１５μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）及び−フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、Aldrich）を添加した。反応混合物を４０ｍｉｎ間０℃で撹拌した。無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、Chess）及びＤＩＥＡ（１１５μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にシリカカラム（３０ｇ、ｃ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ４：１で湿潤させたもの）上に注いだ。３０ｍｉｎでｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ４：１からｃ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１：１までの勾配を用いて精製を実施して、１５８ｍｇの白色粉末を得た。ｉＰｒＯＨからの再結晶化により１１２ｍｇ（４３％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＨＰＬＣ、Ｒｔ：３．０２ｍｉｎ（純度：９９．０％）。ＬＣ／ＭＳ、Ｍ+（ＥＳＩ）：４０５．３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ７．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＩＨ）、３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、４Ｈ）、１．９３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４０４】
ステップｂ）  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド（１４）の形成
【０４０５】
ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１０８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、ヒドロキルアミンの５０％水溶液（８０μＬ）を添加し、結果として得られた混合物を２時間室温で撹拌した。次に、白色の固体をろ過し、水で洗浄し減圧下で乾燥させて白色粉末として５６ｍｇ（５５％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ、Ｒｔ：１．５７ｍｉｎ（純度：９９．１％）。ＬＣ／ＭＳ、Ｍ+（ＥＳＩ）：３８０．２、Ｍ-（ＥＳＩ）：３７８．２。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ７．０１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９９（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０６】
実施例１５：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（１５）
【化１０８】
2008507575.tif 000110
【０４０７】
（３Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題化合物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１４．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１６．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．０％）。
【０４０８】
実施例１６：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（１６）
【化１０９】
2008507575.tif 000111
【０４０９】
（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題化合物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９７．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９９．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：１．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．７％）。
【０４１０】
実施例１７：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（１７）
【化１１０】
2008507575.tif 000112
【０４１１】
１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンジ−ヒドロクロリド及びＤＩＥＡから出発して、実施例１４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題化合物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６６．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６８．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０４１２】
実施例１８：  （２Ｒ3Ｓ）−３−｛ｆ（ｌＳ．４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２．５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（１８）
【化１１１】
2008507575.tif 000113
【０４１３】
（ｌＳ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンクロリド及びＤＩＥＡから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題化合物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３７８．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３８０．０。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．０％）。
【０４１４】
溶液相及び固相化学プロトコルの両方を用いて、複数の合成アプローチにより容易に入手可能な出発材料から、構造式（ＶＩ）に従った新規の誘導体を調製することが可能である。＜ヌケ＞のための合成経路の実施例が以下に記述されている。
【０４１５】
構造式（ＶＩ）を調製するための好ましいプロセスは、構造式（ＶＩＩ）のジオキソラン保護されたジカルボン酸と適切なアミン（ＶＩＩＩ）をカプリングさせて中間体（ＩＸ）を形成することから成る（なおここで、Ｅ、Ｒ1及びＲ15並びにｎは、以上で定義されたとおりである（以下の図４参照））。ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中のＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭといった塩基の存在下又は不在下で、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）、イソブチルクロロホルマート、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨウ化物（向山の試薬）その他といった標準的カップリング剤を伴って又は伴わずにアミン及びジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体（例えば酸塩化物）からアミド結合を調製するための当業者にとっては周知の条件及び方法を用いる、かかるカップリングのための一般的プロトコルが、以下の実施例中で示されている。
スキーム４
【化１１２】
2008507575.tif 000114
【０４１６】
構造式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されているか、あるいは以下に記述されているプロトコルから獲得することができる。
【０４１７】
構造式（ＩＸ）の中間体をヒドロキシルアミンと反応させるか又は保護されたヒドロキシルアミンＨ2ＮＯ−Ｒ8（ここでＲ8は例えばｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）又は任意の適切な保護基といった保護基である）と反応させ、その後既知の脱保護工程を行って構造式（ＶＩ）の化合物を形成することが可能である（下記の図５参照）。
スキーム５
【化１１３】
2008507575.tif 000115
【０４１８】
以下に記述される実施例で提供されているＨＰＬＣデータは、以下の通りに入手したものである。ＨＰＬＣ：Waters Xterra（登録商標）Ｃ8３．５μｍ  カラム５０ｍｍ×４．６ｍｍ；ＵＶ検出（maxplot）；流量：２ｍＬ／ｍｉｎ；条件：８ｍｉｎで、Ｈ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡからＣＨ3ＣＮ中の０．０７％ＴＦＡまでの勾配。分取ＨＰＬＣは、Waters Xterra（登録商標） Prep MS Ｃ8１０μｍ  カラム３００ｍｍ×３０ｍｍを用いて得られた；ＵＶ検出（２５４ｎＭ及び２２０ｎＭ）；流量：３０ｍＬ／ｍｉｎ。以下に記述される実施例中で提供されているＭＳデータは、以下の通りに得られたものである：質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ  Waters ZMD（ＥＳＩ）。以下に記述される実施例中で提供されているＮＭＲデータは、以下の通りに得られたものである：1Ｈ  ＮＭＲ：Bruker  ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
【０４１９】
以下の市販の試薬を使用した：ジイソプロピル（Ｓ）−（−）−マラート（Avocado製）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（Fluka製）、３−ブロモ−２−メチルプロペン（Aldrich製）、アリルブロミド（Fluka製）、ＨＡＴＵ（Aldrich製）、２，２−ジメトキシプロパン（Fluka製）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Aldrich製）、４−ブロモフェネトール（Aldrich製）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Aldrich製）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（Aldrich製）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Acros製）、塩化銅（ＩＩ）（Aldrich製）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（Aldrich製）、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−ジヒドロクロリド（Aldrich製）、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（Maybridge製）、２−（ピペリジニウム−４−イルオキシ）ピリジニウムジクロリド（Array製）、６−ピペラジン−１−イルニコチノニトリル（Maybridge製）、１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン（EmkaChem製）、１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン（Bionet製）、１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン（JW-Pharmlab製）、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン（ABCR製）、４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジニウムクロリド（Array製）、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（EmkaChem製）、６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）キノリン（Maybridge製）、１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（Maybridge製）、１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン（Maybridge製）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（Fluka製）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（Acros製）、２−ピペラジン−１−イルピラジン（EmkaChem製）、４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）モルホリン（EmkaChem製）、２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリル（EmkaChem製）、（ｌＳ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］へプタン（Aldrich製）。
【０４２０】
中間体２：  （２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−（４−エトキシフェニル）ペンタン酸
【化１１４】
2008507575.tif 000116
を以上に記述された通りに合成した。
【０４２１】
中間体  ２ａ：ジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アリル−３−ヒドロキシブタンジオアート
【化１１５】
2008507575.tif 000117
を以上に記述された通りに合成した。
【０４２２】
中間体１０：  （２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ペンタン酸
【化１１６】
2008507575.tif 000118
【０４２３】
ステップａ）  ジイソプロピル（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛（２Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−プロペニル｝ブタンジオアートの形成
【化１１７】
2008507575.tif 000119
【０４２４】
ＣＨ3ＣＮ（５０．０ｍＬ）中のジイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アリル−３−ヒドロキシブタンジオアート（中間体２ａ、５．０ｇ；１９．４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ＴＥＡ（６．２３ｍＬ；４６．５ｍｍｏｌ；２．４ｅｑ．）の溶液に対して、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．１３ｇ；２１．３ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を添加した。この溶液に対して、ＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中のトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．５９ｇ；１．９４ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３．４６ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）の音波処理した混合物を添加した。反応を１４ｈ８０℃で撹拌し、ＲＴまで冷却し、溶媒を蒸発させた（ｒｏｔａｖａｐ）。残渣をＥｔＯＡｃ中に取込み、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、そしてＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の蒸発により油を得た。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2、３０ｍｉｎで１０／９０のＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘから１００／０のＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘまでの勾配）での精製により無色の油を得た（６．９８ｇ、８６．２％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：４１９．２；Ｍ-（ＥＳＩ）：４１７．０。
【０４２５】
ステップ  ｂ）ジイソプロピル（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝ブタンジオアートの形成
【化１１８】
2008507575.tif 000120
【０４２６】
Ｎ2雰囲気下で、メタノール（１０５ｍＬ）中のジイソプロピル（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛（２Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−プロペニル｝ブタンジオアート（６．９８ｇ；１６．６８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に対して、Ｐｄ−Ｃ（１０％；２００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）を添加した。次に混合物を室温で１４ｈ、２バールの水素下で水素化した。その後反応混合物をろ過し、蒸発させて表題化合物を得た（６．９５ｇ；９９．１％）。
【０４２７】
ステップｃ）  （２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝ブタンジオン酸の形成
【化１１９】
2008507575.tif 000121
【０４２８】
ＴＨＦ／水（３／１；１４０ｍＬ）中のジイソプロピル（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝ブタンジオアート（６．９８ｇ；１６．６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対して、水酸化カリウム（５．５９ｇ；９９．６ｍｍｏｌ；６．０ｅｑ．）を添加した。次に反応混合物を室温で１４ｈ撹拌した。水層をｐＨ２までＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ．で抽出した。その後組み合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ蒸発させて、表題化合物を油（６．１９ｇ）として得、これをさらなる精製無く次の段階で使用した。
【０４２９】
ステップｄ）  （２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ペンタン酸の形成
アセトン（６１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝ブタンジオン酸（５．５８ｇ；１６．６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対して、２，２−ジメトキシプロパン（３．５ｍＬ；２８．２ｍｍｏｌ；１．７０ｅｑ．）及び塩化銅（ＩＩ）（２２０ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）を添加した。結果として得られた反応混合物を１４ｈ室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残渣をＥｔ2Ｏ中に取込み、セライトパッド上でろ過した。液体を再度蒸発させて、残渣をＥｔ2Ｏ中の活性炭により処理し、セライトのパッド上でろ過して緑色がかった油として表題化合物を得（５．８５ｇ；９３．７％）、これをさらなる精製無く次の段階で使用した。Ｍ+（ＥＳＩ）：３７７．０；Ｍ-（ＥＳＩ）：３７５．１。
【０４３０】
実施例１９：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（１９）
【化１２０】
2008507575.tif 000122
【０４３１】
ステップａ）  （５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化１２１】
2008507575.tif 000123
【０４３２】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−（４−エトキシフェニル）ペンタン酸（中間体２、１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２４２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ．）の冷却溶液（０℃）に対して、ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。２ｍｉｎ間の反応後、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−ジヒドロクロリドを添加し、反応を室温で一晩撹拌した。次に水を添加し、水相をＥｔ2Ｏで抽出した（３回）。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗製化合物シリカゲル（約３０ｍｉｎで、ｃ−ｈｅｘ中の３３％ＥｔＯＡｃから５０％までの勾配）上で精製し、白色固体として表題化合物を得た（１２０ｍｇ、４９％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：４９９．４；ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：４．５３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．７％）。
【０４３３】
ステップｂ）  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド
【０４３４】
ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−（（１Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１２０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対して、ヒドロキシルアミン（５０％、７１μｌ；１．２ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）の水溶液を添加し、反応混合物を４５ｍｉｎ撹拌した。次にＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する水中での、０．１％ＴＦＡを含有するＣＨ3ＣＮの２５％から４５％までの勾配）でのクロマトグラフィにより精製した。収集された留分を凍結乾燥させ白色固体として表題化合物（１９）を得た（７５ｍｇ、６６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．１−６．９９（ｍ、６Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４７２．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４７４．６。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９３．７％）。
【０４３５】
適切なアミンを用いて（使用されているアミンがモノ−ヒドロクロリド塩の場合は１ｅｑ．のＤＩＥＡの存在下で、かつアミンがジ−ヒドロクロリド塩の場合は２ｅｑ．のＤＩＥＡの存在下で）実施例１９の手順により実施例２０−４９の化合物を調製した。分取逆相クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により生成物を精製した。
【０４３６】
実施例２０：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−アニリノピペリジン−１−イル）カルボニル］−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（２０）
【化１２２】
2008507575.tif 000124
【０４３７】
Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４６８．０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４７０．３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．５ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．８％）。
【０４３８】
実施例２１：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（２１）
【化１２３】
2008507575.tif 000125
【０４３９】
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン用いて、実施例１９の手順に従ってを表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：５２３；Ｍ+（ＥＳＩ）：５２５。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９６％）。
【０４４０】
実施例２２：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（２２）
【化１２４】
2008507575.tif 000126
【０４４１】
２−（ピペリジニウム−４−イルオキシ）ピリジニウムジクロリド及びＤＩＥＡを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４７０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４７２。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．３％）。
【０４４２】
実施例２３：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（２３）
【化１２５】
2008507575.tif 000127
【０４４３】
６−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４８０．６；Ｍ+（ＥＳＩ）：４８２．８。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９６．２%)。
【０４４４】
実施例２４：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（２４）
【化１２６】
2008507575.tif 000128
【０４４５】
１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）ピペラジンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ+（ＥＳＩ）：４７１．３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：８０．２％）。
【０４４６】
実施例２５：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（２５）
【化１２７】
2008507575.tif 000129
【０４４７】
１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４８９．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４９１．７。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．１％）。
【０４４８】
実施例２６：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（２６）
【化１２８】
2008507575.tif 000130
【０４４９】
１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４８９；Ｍ+（ＥＳＩ）：４９１。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．９ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．９％）。
【０４５０】
実施例２７：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（２７）
【化１２９】
2008507575.tif 000131
【０４５１】
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：５０６；Ｍ+（ＥＳＩ）：５０８。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９５．６％）。
【０４５２】
実施例２８：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（２８）
【化１３０】
2008507575.tif 000132
【０４５３】
４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジニウムクロリド及びＤＩＥＡを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：５３７．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：５４０．６。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９４．８％）。
【０４５４】
実施例２９：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（２９）
【化１３１】
2008507575.tif 000133
【０４５５】
４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジニウムクロリド及びＤＩＥＡを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：５０３．８；Ｍ+（ＥＳＩ）：５０５．０。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９０．７％）。
【０４５６】
実施例３０：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（３０）
【化１３２】
2008507575.tif 000134
【０４５７】
１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４８８．０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４９０．１。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９６％）。
【０４５８】
実施例３１：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（３１）
【化１３３】
2008507575.tif 000135
【０４５９】
６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）キノリンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：５８７．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：５８９．８。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．９ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９５．９％）。
【０４６０】
実施例３２：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（３２）
【化１３４】
2008507575.tif 000136
【０４６１】
１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：５２３．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：５２５．１。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９３％）。
【０４６２】
実施例３３：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（３３）
【化１３５】
2008507575.tif 000137
【０４６３】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：５２２．９；Ｍ+（ＥＳＩ）：５２５．０。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．１％）。
【０４６４】
実施例３４：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（３４）
【化１３６】
2008507575.tif 000138
【０４６５】
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４８４．０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４８６．１。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９４．７％）。
【０４６６】
実施例３５：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（３５）
【化１３７】
2008507575.tif 000139
【０４６７】
１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４８８．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４９０．０。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９１％）。
【０４６８】
実施例３６：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド（３６）
【化１３８】
2008507575.tif 000140
【０４６９】
２−ピペラジン−１−イルピラジンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４５６．７；Ｍ+（ＥＳＩ）：４５８．６。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：８５．８％）。
【０４７０】
実施例３７：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（３７）
【化１３９】
2008507575.tif 000141
【０４７１】
４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）モルホリンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４９１．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４９３．４。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：１．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９０．２％）。
【０４７２】
実施例３８：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（３８）
【化１４０】
2008507575.tif 000142
【０４７３】
２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４７９．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４８１．５。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．６ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：８３％）。
【０４７４】
実施例３９：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサンアミド（３９）
【化１４１】
2008507575.tif 000143
【０４７５】
１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン及び（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ペンタン酸（中間体１０）を用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：５１２．６；Ｍ+（ＥＳＩ）：５１４．７。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．９ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９３．４％）。
【０４７６】
実施例４０：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニルｌヘキサンアミド（４０）
【化１４２】
2008507575.tif 000144
【０４７７】
１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン及び（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ペンタン酸（中間体１０）を用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：５２９．０；Ｍ+（ＥＳＩ）：５３１．１。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．９％）。
【０４７８】
実施例４１：  （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサンアミド（４１）
【化１４３】
2008507575.tif 000145
【０４７９】
１−ピリジン−２−イルピペラジン及び（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ペンタン酸（中間体１０）を用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４９５．５；Ｍ+（ＥＳＩ）：４９７．３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９０．４％）。
【０４８０】
実施例４２：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル）ヘキサンアミド（４２）
【化１４４】
2008507575.tif 000146
【０４８１】
Ｎ−ピペリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：５３８．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：５４０．６。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．４％）。
【０４８２】
実施例４３：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（４３）
【化１４５】
2008507575.tif 000147
【０４８３】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−アミンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４９８．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：５００．３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．３％）。
【０４８４】
実施例４４：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（４４）
【化１４６】
2008507575.tif 000148
【０４８５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−ピペリジン−４−イルベンゼン−１，３−ジアミンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：５１１．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：５１３．３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．５ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０４８６】
実施例４５：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛４−［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（４５）
【化１４７】
2008507575.tif 000149
【０４８７】
Ｎ2−ピペリジン−４−イルピリジン−２，３−ジアミンを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ+（ＥＳＩ）：４８６．３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９６．３％）。
【０４８８】
実施例４６：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（４６）
【化１４８】
2008507575.tif 000150
【０４８９】
４−（ピペリジン−４−イルアミノ）フェノールを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ+（ＥＳＩ）：４８６．６。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：８７．３％）。
【０４９０】
実施例４７：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（４７）
【化１４９】
2008507575.tif 000151
【０４９１】
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンクロリド及びＤＩＥＡを用いて、実施例１９の手順に従って表題化合物を調製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４８４．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４８６．３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．２％）。
【０４９２】
実施例４８：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド（４８）
【化１５０】
2008507575.tif 000152
【０４９３】
１−（２−ピリジル）ピペラジン（Aldrich）から出発して、実施例１４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３４９．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：３５１．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：１．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０４９４】
実施例４９：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（４９）
【化１５１】
2008507575.tif 000153
【０４９５】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（Chess）から出発して、実施例１４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１６．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１８．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．８％）。
【０４９６】
実施例５０：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（５０）
【化１５２】
2008507575.tif 000154
【０４９７】
１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（Aldrich）から出発して、実施例１４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６６．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６８．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．７％）。
【０４９８】
実施例５１：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド（５１）
【化１５３】
2008507575.tif 000155
【０４９９】
１−（２−ピリミジル）ピペラジン（Emkachem）から出発して、実施例１４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３５０．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３５２．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：１．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０５００】
実施例５２：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（５２）
【化１５４】
2008507575.tif 000156
【０５０１】
（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４４６．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４４８．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：４．０ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：８３％）。
【０５０２】
実施例５３：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（５３）
【化１５５】
2008507575.tif 000157
【０５０３】
（３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチル−ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４３８．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４４０．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０５０４】
実施例５４：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（５４）
【化１５６】
2008507575.tif 000158
【０５０５】
（３Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル−３−メチルピペラジン（中間体６）から出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３８０．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３８２．１。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９２．４％）。
【０５０６】
実施例５５：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（５５）
【化１５７】
2008507575.tif 000159
【０５０７】
（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９６．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９８．１。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．５％）。
【０５０８】
実施例５６：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル｝ヘキサンアミド（５６）
【化１５８】
2008507575.tif 000160
【０５０９】
ステップａ）  （５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化１５９】
2008507575.tif 000161
【０５１０】
無水ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、ジイソプロピル（Ｒ）−（＋）−マラートから出発して、国際公開第９４／０２４４７号に従って、又は Seebach et al.、1990、Org. Syntheses、Coll. Vol. Ill、pi 53-159と同様にして調製されたもの）の低温溶液（−１５℃）に対して、ＤＩＥＡ（１１５μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、Fluka）及び−フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（２０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、Aldrich）を添加した。反応混合物を１５ｍｉｎ間−１５°Ｃで撹拌し、１ｈの間室温で撹拌し、その後０℃に冷却した。無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（５−フェニル−［ｌ，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、中間体１１親型）及びＤＩＥＡ（１１５μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次にシリカカラム上に注いだ（ｃ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ４：１で湿潤）。ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ４：１からｃ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ３：１までの勾配を用いて精製を実施し、白色粉末として１２０ｍｇ（４２％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．５ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ、Ｍ+（ＥＳＩ）：４４３．３。
【０５１１】
ステップｂ）  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（５８）の形成
【０５１２】
（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝ブチル）−１，３−ジオキソラン−４−オンから出発して、実施例１４（ステップｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１６．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１８．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．３％）。
【０５１３】
実施例５７：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド(５７)
【化１６０】
2008507575.tif 000162
【０５１４】
（３Ｒ）−３−メチル−１−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４３９．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４４１．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．０％）。
【０５１５】
実施例５８：  ３−［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３．４−ジデオキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−１−トレオ−ペントース（５８）
【化１６１】
2008507575.tif 000163
【０５１６】
ステップａ）  ３−［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジデオキシ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−１−トレオ−ペントン酸の形成
【化１６２】
2008507575.tif 000164
【０５１７】
５−Ｏ−ベンジル−３−カルボキシ−３，４−ジデオキシ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−トレオ−ペントン酸（３２７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、中間体１３）から出発して、実施例４（ステップａ）の手順に従って表題生成物を調製した。５ｍｉｎで、ＥｔＯＡｃ／ｃ−ｈｅｘ（２０／８０）から２０ｍｉｎ以内で５０／５０までのシリカゲル上のクロマトグラフィでの精製により、表題生成物を無色の油として得た（３００ｍｇ、５４％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：５２９．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：４．９ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９０．７％）。
【０５１８】
ステップｂ）  ３−［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジデオキシ−１−（ヒドロキシアミノ）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−１−トレオ−ペントースの形成
【０５１９】
３−［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジデオキシ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルメチル）−１−トレオ−ペントン酸（３００ｍｇ）から出発して、実施例４（ステップｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た（５５ｍｇ、１９％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：５０２．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：５０４．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．６ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９４．１％）。
【０５２０】
実施例５９：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（５９）
【化１６３】
2008507575.tif 000165
【０５２１】
４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン（Peakdale）から出発して、実施例１４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４３３．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４３５．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．８％）。
【０５２２】
実施例６０：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（６０）
【化１６４】
2008507575.tif 000166
【０５２３】
４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（Acros）から出発して、実施例５６（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６３．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６５．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．４％）。
【０５２４】
実施例６１：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］ヘキサンアミド（６１）
【化１６５】
2008507575.tif 000167
【０５２５】
４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（Acros）から出発して、実施例５６（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３４５．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３４７．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．４％）。
【０５２６】
実施例６２：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（６２）
【化１６６】
2008507575.tif 000168
【０５２７】
１−（ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジンジヒドロクロリド（中間体１２）から出発して、実施例１４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１７．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１９．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：１．９ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０５２８】
実施例６３：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（６３）
【化１６７】
2008507575.tif 000169
【０５２９】
４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（Aldrich）から出発して、実施例５６（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３７９．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３８１．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．２％）。
【０５３０】
実施例６４：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［２−（２−チエニル）エチル｝ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（６４）
【化１６８】
2008507575.tif 000170
【０５３１】
ステップａ）  （５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−（｛４−［２−（２−チエニル）エチル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化１６９】
2008507575.tif 000171
【０５３２】
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−（４−エトキシフェニル）ペンタン酸（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、中間体２）の低温溶液（０℃）に対して、ＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及び−フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Aldrich）を添加した。反応混合物を３０ｍｉｎ間０℃で撹拌した。次に無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（２−チエニルエチル）ピペラジン（９６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Emkachem）及びＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後シリカカラム上に注いだ（３０ｇ、ｃ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ４：１で湿潤）。３０ｍｉｎで、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ４：１からｃ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１：１までの勾配で精製を実施し、無色の油として１０１ｍｇ（４４％）の表題化合物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：５１３．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：５１５．４。ＨＰＬＣ、Ｒｔ：３．４ｍｉｎ（純度：９７．９％）。
【０５３３】
ステップｂ）  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−（｛４−［２−（２−チエニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（６６）の形成
ｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−１−（｛４−［２−（２−チエニル）エチル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）ブチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、５０％ヒドロキルアミンの水溶液（６０μＬ）を添加し、結果として得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次に水（１２ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を（溶離剤として４：１から１：１までの比率で水及びｉＰｒＯＨの混合物を用いて）逆相クロマトグラフィにより精製し、白色粉末として４０ｍｇ（４２％）の表題化合物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４８８．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４９０．４。ＨＰＬＣ、Ｒｔ：２．５ｍｉｎ（純度：９７．０％）。
【０５３４】
実施例６５：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−［（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）カルボニル］−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（６５）
【化１７０】
2008507575.tif 000172
【０５３５】
１−シクロへキシルピペラジン（Spectrum）から出発して、実施例６４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４６０．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４６２．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０５３６】
実施例６６：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（６６）
【化１７１】
2008507575.tif 000173
【０５３７】
４−ピペリジンエタノール（Aldrich）から出発して、実施例６４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４２１．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４２３．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：２．５ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：７８．８％）。
【０５３８】
実施例６７：  （２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エトキシフェニル）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシヘキサンアミド（６７）
【化１７２】
2008507575.tif 000174
【０５３９】
４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（Arch）から出発して、実施例６４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。反応混合物からの結晶化に続いてろ過し、水で洗浄することによって、白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４７１．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４７３．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．７％）。
【０５４０】
実施例６８：  （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−３−［（４−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド（６８）
【化１７３】
2008507575.tif 000175
【０５４１】
（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸（ステップｂで４−ブロモアニゾールを用いて中間体２の手順に従って調製されたもの）及び４−プロピルピペリジン（Aldrich）から出発して、実施例６４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題生成物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により、黄色の粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０５．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０７．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ：３．６ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９４．９％）。
【０５４２】
実施例６９：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（６９）
【化１７４】
2008507575.tif 000176
【０５４３】
１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により、明るいピンクの粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６６．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６８．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９５．１％）。
【０５４４】
実施例７０：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛４−［５−（２−チエニル）−１．２．４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（７０）
【化１７５】
2008507575.tif 000177
【０５４５】
１−［５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。表題化合物をオフホワイトの固体としてＥｔＯＡｃ／ｉＰＲ2Ｏ中での結晶化により精製した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４２２．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４２４．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．９ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．８％）。
【０５４６】
実施例７１：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（７１）
【化１７６】
2008507575.tif 000178
【０５４７】
（３Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジンヒドロブロミド及びＤＩＥＡから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９７．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９９．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．９ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．８％）。
【０５４８】
実施例７２：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（７２）
【化１７７】
2008507575.tif 000179
【０５４９】
１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジンから出発して、実施例１４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３８３．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３８５．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．８％）。
【０５５０】
実施例７３：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（７３）
【化１７８】
2008507575.tif 000180
【０５５１】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジンから出発して、実施例１４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４２７．０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４２９．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：１．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０５５２】
実施例７４：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（７４）
【化１７９】
2008507575.tif 000181
【０５５３】
（３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９６．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９８．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：３．５ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．１％）。
【０５５４】
実施例７５：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（７５）
【化１８０】
2008507575.tif 000182
【０５５５】
（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４３１．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４３３．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９６．５％）。
【０５５６】
実施例７６：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタンアミド（７６）
【化１８１】
2008507575.tif 000183
【０５５７】
１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た（収量６３％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４６６．０；Ｍ+（ＥＳＩ）：４６７．９。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：３．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．７％）。
【０５５８】
実施例７７：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド（７７）
【化１８２】
2008507575.tif 000184
【０５５９】
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジンジヒドロクロリドから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により僅かにピンク色の固体として表題生成物を得た（収量２７％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４８０．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４８２．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：３．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０５６０】
実施例７８：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタンアミド（７８）
【化１８３】
2008507575.tif 000185
【０５６１】
１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た（収量４６％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３７５．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３７７．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．６ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．０％）。
【０５６２】
実施例７９：  （２Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−メチル−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド（７９）
【化１８４】
2008507575.tif 000186
【０５６３】
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物（ジアステレオ異性体の混合物）を得た（収量７４％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０４．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０６．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：３．０ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．６％）。
【０５６４】
実施例８０：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（８０）
【化１８５】
2008507575.tif 000187
【０５６５】
ステップａ）  （５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化１８６】
2008507575.tif 000188
【０５６６】
（３Ｒ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ）の手順に従って表題化合物を調製した。粗生成物（２つのジアステレオ異性体の混合物）をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２０／８０のｉＰＲ2Ｏ／ｃ−ｈｅｘ）により精製し、単一のジアステレオ異性体として表題化合物を得た（２１％）。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：５．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：４８３．６．
【０５６７】
ステップｂ）  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミドの形成
【０５６８】
ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中の（５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液に対して、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（０．０８ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を８時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて白色の固体を得た。この生成物をｉＰＲ2Ｏで洗浄し（２回）、ろ過し、真空下で乾燥させて、白色粉末として表題化合物を得た（８９％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４５６．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４５８．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：３．９ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９７．５％）。
【０５６９】
実施例８１：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（８１）
【化１８７】
2008507575.tif 000189
【０５７０】
（３Ｒ）−１−（４−エトキシフェニル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０６．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０８．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．５ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．０％）。
【０５７１】
実施例８２：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３．４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（８２）
【化１８８】
2008507575.tif 000190
【０５７２】
（３Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４２２．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４２４．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０５７３】
実施例８３：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（８３）
【化１８９】
2008507575.tif 000191
【０５７４】
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４４０．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４４２．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．４ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．５％）。
【０５７５】
実施例８４：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド（８４）
【化１９０】
2008507575.tif 000192
【０５７６】
（３Ｒ）−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４４２．５；Ｍ+（ＥＳＩ）：４４４．５。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：３．３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．３％）。
【０５７７】
実施例８５：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（８５）
【化１９１】
2008507575.tif 000193
【０５７８】
（３Ｒ）−１−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−３−メチルピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４７８．５；Ｍ+（ＥＳＩ）：４８０．５。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：４．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．８％）。
【０５７９】
実施例８６：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル｝カルボニル｝ヘキサンアミド（８６）
【化１９２】
2008507575.tif 000194
【０５８０】
（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）ピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４２０．５；Ｍ+（ＥＳＩ）：４２２．５。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．１％）。
【０５８１】
実施例８７：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド（８７）
【化１９３】
2008507575.tif 000195
【０５８２】
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４３０．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４３２．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：３．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．３％）。
【０５８３】
実施例８８：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（８８）
【化１９４】
2008507575.tif 000196
【０５８４】
（３Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た（収量３３％）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１８．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４２０．５。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：３．５ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．７％）。
【０５８５】
実施例８９：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（８９）
【化１９５】
2008507575.tif 000197
【０５８６】
ステップａ）  （５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【０５８７】
（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−メチルペンタン酸及び５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジンから出発して、実施例４（ステップａ）の手順に従って表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ：ｃＨｅｘ（０／１０から４／６まで）の勾配を用いてシリカ上のクロマトグラフィにより粗製物を精製した。黄色の油として表題化合物を単離した（４１３ｍｇ、７５％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ｃＨｅｘ３：７）Ｒf＝０．２５；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１６（ｓ、２Ｈ）、４．８５−５．０（ｍ、０．６Ｈ）、４．４１−４．５２（ｍ、３．４Ｈ）、４．２３（ｍ、０．４Ｈ）、３．４６−３．６７（ｍ、０．６Ｈ）、２．８０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．０５６（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）、１．１３−１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、６Ｈ）。ＨＰＬＣ（条件Ａ）Ｒｔ：４．２６ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９６．１％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ+（ＥＳＩ）：４０９．６。
【０５８８】
ステップｂ）  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミドの形成
【０５８９】
５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジンから出発して、実施例４（ステップｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色粉末として表題生成物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）Ｒｔ：２．７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ+（ＥＳＩ）：２８４．４。
【０５９０】
実施例９０：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−プロピルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド（９０）
【化１９６】
2008507575.tif 000198
【０５９１】
（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジンから出発して、実施例４（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０４．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０６．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：３．２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９０．８％）。
【０５９２】
実施例９１：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド（９１）
【化１９７】
2008507575.tif 000199
【０５９３】
（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４７２．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４７４．５。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：４．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．６％）。
【０５９４】
実施例９２：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（９２）
【化１９８】
2008507575.tif 000200
【０５９５】
（３Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０４．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０６．５。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．０ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．８％）。
【０５９６】
実施例９３：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（９３）
【化１９９】
2008507575.tif 000201
【０５９７】
（３Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０６．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０８．３。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．５ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９９．８％）。
【０５９８】
実施例９４：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド（９４）
【化２００】
2008507575.tif 000202
【０５９９】
（３Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９２．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９４．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：２．１ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０６００】
実施例９５：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−［（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサンアミド（９５）
【化２０１】
2008507575.tif 000203
【０６０１】
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジンから出発して、実施例８０（ステップａ及びｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィでの精製により白色固体として表題生成物を得た。Ｍ-（ＥＳＩ）：４９４．４；Ｍ+（ＥＳＩ）：４９６．４。ＨＰＬＣ（条件Ａ）、Ｒｔ：３．６ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度：９８．２％）。
【０６０２】
以下の実施例９６−１０６は、それぞれ：（３Ｒ）−１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（４−シクロへキシルフェニル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチルピペラジン、３−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］キノリン、（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）ピペラジン、（３Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン及び（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチルピペラジンから出発して、実施例４中に記述されている方法に従って調製された。
【０６０３】
実施例９６：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド（９６）
【化２０２】
2008507575.tif 000204
【０６０４】
実施例９７：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−シクロへキシルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（９７）
【化２０３】
2008507575.tif 000205
【０６０５】
実施例９８：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（９８）
【化２０４】
2008507575.tif 000206
【０６０６】
実施例９９：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（９９）
【化２０５】
2008507575.tif 000207
【０６０７】
実施例１００：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（１００）
【化２０６】
2008507575.tif 000208
【０６０８】
実施例１０１：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（１０１）
【化２０７】
2008507575.tif 000209
【０６０９】
実施例１０２：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（１０２）
【化２０８】
2008507575.tif 000210
【０６１０】
実施例１０３：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−３−イルピペラジン−１−イル｝カルボニル｝ヘキサンアミド（１０３）
【化２０９】
2008507575.tif 000211
【０６１１】
実施例１０４：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル｝カルボニル｝ヘキサンアミド（１０４）
【化２１０】
2008507575.tif 000212
【０６１２】
実施例１０５：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（１０５）
【化２１１】
2008507575.tif 000213
【０６１３】
実施例１０６：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド（１０６）
【化２１２】
2008507575.tif 000214
【０６１４】
以下の実施例１０７−１１４は、それぞれ：（３Ｒ）−１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジン、（３Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペラジン、６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］キノリン、（３Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルピペラジン、（３Ｒ）−３−メチル−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピペラジン、及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］アニリンから出発して、上述のそれぞれの実施例中に記述されている方法に従って調製することが可能である。
【０６１５】
実施例１０７：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
【０６１６】
実施例１０８：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
【０６１７】
実施例１０９：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
【０６１８】
実施例１１０：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−｛［（２Ｒ）−４−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチルヘキサンアミド；
【０６１９】
実施例１１１：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−キノリン−６−イルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ヘキサンアミド；
【０６２０】
実施例１１２：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド；
【０６２１】
実施例１１３：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチル−３−（｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ヘキサンアミド；
【０６２２】
実施例１１４：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｒ）−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド。
【０６２３】
生物学的検定：
本発明の化合物は、以下の検定の対象とすることができる。
【０６２４】
実施例１１５：酵素阻害検定
ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４及びＭＭＰ−１２阻害剤としての活性を評価するために本発明の化合物をテストした。
【０６２５】
ＭＭＰ−９検定プロトコル
クマリン標識されたペプチド基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−１ｅｕ−Ｇｌｙ−１ｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）を用いた検定において、９２ｋＤａゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）に対する阻害活性について本発明の化合物をテストした（Knight et al、FEBS Lett. 1992; 263-266)。
【０６２６】
原液を以下の通り作製した：検定バター：１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ2及び０．０５％のＢｒｉｊ３５を含有するｐＨ７．６の１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ。
基質：１００％ＤＭＳＯ中の０．４ｍＭのＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ（Ｂａｃｈｅｍ製）（０．４３７ｍｇ／ｍｌ）原液（−２０℃で保存したもの）。検定バター中で８μＭに希釈。
酵素：検定バター中に適当に希釈された組換型ヒト９２ｋＤａゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９；ＡＰＭＡ（必要な場合（４−アミノフェニル酢酸第二水銀）で活性化されたもの）。
【０６２７】
テスト化合物を当初１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ化合物溶液として調製し、１００％ＤＭＳＯ中で１ｍＭに希釈し、それから９６−ウェルのマイクロタイタープレート検定濃度範囲のカラム１〜１０（ｌ００μＭ（カラム１）〜５．１ｎＭ（カラム１０））にわたり１００％ＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈した。
【０６２８】
９６−ウェルのマイクロタイタープレート中でウェルあたり１００μＬの総体積で検定を実施した。活性化された酵素（２０μＬ）をウェルに添加し、続いて２０μＬの検定バターをウェル添加した。次に１０μＬのＤＭＳＯ中に溶解した複数の適当な濃度のテスト化合物を添加し、その後５０μＬのＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ（８μＭ、検定バター中にＤＭＳＯ原液を溶解させて調製）を加えた。各検定について、１０の濃度のテスト化合物を２回ずつ検査した。対照ウェルは酵素又はテスト化合物のいずれかが欠如する。反応物を３７℃で２時間インキュベートした。反応を停止させることなく３２０ｎｍの励起を用いて、ＳＬＴ  Fluostar蛍光光度計（SL T Labinstruments GmbH、Grodig、オーストリア）で直ちに４０５ｎｍでの蛍光を測定した。
【０６２９】
１０種の２組の濃度の阻害剤により作成した用量反応曲線から、テスト化合物の効果を測定した。等式、Ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（ｌ＋（ｃ／Ｘ）d））にデータを当てはめることによってＩＣ50（酵素活性の５０％削減を提供するために必要な化合物の濃度）を得た。（Ｙ＝特定の用量について達成された阻害；Ｘ＝ｎＭ単位の用量；ａ＝最小ｙ又はゼロ％阻害；ｂ＝最大ｙ又は１００％  阻害；ｃ＝ＩＣ50であり；ｄ＝傾きである）。端数を切り捨てて、結果を一つの有効数字にした。
【０６３０】
ＭＭＰ−１２検定プロトコル
クマリン標識されたぺプチド基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−１ｅｕ−Ｇｌｙ−１ｅｕ−（３−［２，４ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（Knight et αl、1992、前出）を用いた検定において、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）に対する阻害活性について本発明の化合物をテストした。この検定のためのプロトコルは、ＭＭＰ−９検定について上述された通りとした。
【０６３１】
ＭＭＰ−１  検定プロトコル
クマリン標識されたぺプチド基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−１ｅｕ−Ｇｌｙ−１ｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（Knight et al、1992、前出）を用いた検定において、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）に対する阻害活性について本発明の化合物をテストした。この検定のためのプロトコルは、ＭＭＰ−９検定について上述された通りとした。
【０６３２】
ＭＭＰ−１４  検定プロトコル
クマリン標識されたぺプチド基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−１ｅｕ−Ｇｌｙ−１ｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（Knight et al、1992、前出）を用いた検定において、ＭＭＰ−１４に対する阻害活性について本発明の化合物をテストした。この検定のためのプロトコルは、以上でＭＭＰ−９検定について記述された通りであった。
【０６３３】
ＭＭＰ−２  検定プロトコル
クマリン標識されたぺプチド基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−１ｅｕ−Ｇｌｙ−１ｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（Knight et al、1992、前出）を用いた検定において、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）に対する阻害活性について本発明の化合物をテストした。この検定のためのプロトコルは、以上でＭＭＰ−９検定について記述された通りであった。
【０６３４】
結果はＩＣ50（酵素活性の５０％削減を提供するために必要な化合物の濃度）に関して表現され、構造式（Ｉ）の化合物については以下の表１中に、そして構造式（ＶＩ）の化合物については以下の表２中に示されている。
【０６３５】
【表１】
2008507575.tif 000215
【０６３６】
【表２】
2008507575.tif 000216
【０６３７】
実施例１１６：  リンパ球のＩＬ−２誘発腹膜リクルートメント
ＩＬ−２の腹腔内投与により、腹腔内部へのリンパ球の遊走が引き起こされる。これは、炎症の間に発生する細胞遊走のモデルである。
【０６３８】
プロトコル
Ｃ３Ｈ／ＨＥＮマウス（Elevage Janvier、フランス）に、ＩＬ−２(Serono Pharmaceutical Research Institute、２０μｇ／ｋｇ、食塩水中）を腹腔内注射した。本発明の化合物を、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）／０．２５％のｔｗｅｅｎ−２０を中に懸濁させ、ＩＬ−２投与の１５ｍｉｎ前に皮下又は経口経路により投与した（１０ｍｌ／ｋｇ）。
ＩＬ−２投与から２４時間後、５ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）−１ｍＭのＥＤＴＡ（＋４°Ｃ）を用いた３回の連続的腹膜腔洗浄により、腹膜白血球細胞を収集した。懸濁液を遠心分離した（＋４℃で１０ｍｉｎ×１７００ｇ）。結果として得られたペレットを１ｍｌのＰＢＳ−１ｍＭのＥＤＴＡ中に懸濁させた。
リンパ球を同定しベックマン／コールター計数器を用いて計数した。
【０６３９】
実験設計
動物を６つのグループに分割した（グループ毎にマウス６匹）：
グループ１：  （基線）は、０．５％のＣＭＣ／０．２５％のｔｗｅｅｎ−２０（本発明の化合物のビヒクル）及び生理食塩水（ＩＬ−２のビヒクル）を受けた；
グループ２：  （対照ＩＬ−２）は、０．５％のＣＭＣ／０．２５％のｔｗｅｅｎ−２０及びＩＬ−２の注射を受けた；
グループ３：  実験グループ（本発明の化合物、用量１）は、本発明の化合物及びＩＬ−２の注射を受けた；
グループ４：  実験グループ（本発明の化合物、用量２）は、本発明の化合物及びＩＬ−２の注射を受けた；
グループ５：  実験グループ（本発明の化合物、用量３）は、本発明の化合物及びＩＬ−２の注射を受けた；
グループ６：  基準グループは、基準化合物デキサメタゾン及びＩＬ−２の注射を受けた。
【０６４０】
計算
リンパ球リクルートメントの阻害を以下の通り計算した：
【化２１３】
2008507575.tif 000217
式中、Ｌｙ１＝グループ１中のリンパ球数（Ｅ３／μｌ）、Ｌｙ２＝グループ２中のリンパ球数（Ｅ３／μｌ）、ＬｙＸ＝グループＸ（３−５）中のリンパ球数（Ｅ３／μｌ）。
【０６４１】
構造式（Ｉ）に従う化合物についての結果は以下の表３に、構造式（ＶＩ）に従う化合物についての結果は表４に示されている。
【０６４２】
【表３】
2008507575.tif 000218
【０６４３】
【表４】
2008507575.tif 000219
【０６４４】
実施例１１７：ＣＣｌ4誘発肝線維症モデル
四臭化炭素（ＣＣｌ4）は、腹腔内に投与された場合に肝線維症を誘発する（Bulbena O, Culat J,Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21(5):475-88）。ＣＣｌ4で誘発された線維性組織の形成を防止する能力について本発明の化合物を評価することができる。
【０６４５】
動物
Charles River/Iffa- Credo、St-Germain/1'Arbresle、フランスから入手した体重およそ３００ｇ、７週齢のオスのスプラーグ・ドーリーラット。
【０６４６】
実験の開始前の５日間、空調された室内において、ケージあたりの動物を２匹として、温度：２２℃±２、相対湿度：５５％±１０、明暗：１２時間サイクル（７ａ．ｍ．〜７ｐ．ｍ．）、ケージ：各々にステンレス鋼カバー・給餌ラックが取り付けられている４２．５×２６．６×１５のMakrolon（登録商標）ケージ内で、ラットを順応させた。
【０６４７】
該研究には以下に示す通り、各々８匹の動物から成るグループが関与している。
グループ１：  「シャム（Sham）」動物は、ＣＣｌ4ビヒクル（腹腔内）そして一日一回、テスト物質のビヒクル（皮下）を受ける。
グループ２：  正の対照グループは、ＣＣｌ4（腹腔内）、そして一日一回、該テスト物質のビヒクル（皮下）を受ける。
グループ３：  実験グループは、ＣＣｌ4（腹腔内）、そして一日一回、本発明に従う化合物２ｍｇ／ｋｇ（皮下）を受ける。
グループ４：  実験グループは、ＣＣｌ4（腹腔内）、そして一日一回、本発明に従う化合物１０ｍｇ／ｋｇ（皮下）を受ける。
グループ５：  実験グループは、ＣＣｌ4（腹腔内）、そして一日一回、本発明に従う化合物２０ｍｇ／ｋｇ（皮下）を受ける。
ラットは、その尾に標識が付けられた。標識を点検し、必要な場合は各ＣＣｌ4注射の後に更新する。
【０６４８】
手順
オリーブオイル中のＣＣｌ4（Prolabo）（総量０．５ｍｌ／ｋｇとなるようにオイル中にｖｏｌ：ｖｏｌ、１：１で溶解させた、体重１ｋｇあたり０．２５ｍｌのＣＣｌ4）を腹腔内注射により３日おきに３週間投与した。動物を毎日計量する。体重が初期体重から１０％超減少した場合、該動物を実験から除外する。
【０６４９】
ビヒクル及び化合物は以下の通りに使用する：
・  オリーブオイル（Prolabo）中１：１の希釈度でＣＣｌ4を投与した；
・  無菌の０．９％ＮａＣｌ中の０．２５％Ｔｗｅｅｎ−８０及び０．２５％カルボキシメチルセルロース中に本発明の化合物を懸濁させる。実験全体を通して該溶液を４℃に維持し、懸濁液を調製するために毎日使用する。
【０６５０】
本発明の化合物を５ｍｌ／ｋｇの投与量で皮下（ｓ．ｃ）注射により毎日投与する。グループ１及び２は、５ｍｌ／ｋｇのビヒクルの投薬（ｓ．ｃ）を受けた。各実験日に調製されたばかりの溶液が使用される。投与は、各日同時刻に行われる。
【０６５１】
本実験のグループの処置は、各動物について第１回ＣＣｌ4投与の時点に開始され、２１日間連続的に続けられる。テスト物質又はビヒクルの最後の投与は、動物を屠殺する１日前に行われる。
【０６５２】
結果
死亡が報告され、日付及び想定された原因が報告される。
【０６５３】
血清酵素レベル
ＣＣｌ4の第１回投与から２１日目にイソフラン吸入により動物を屠殺する。屠殺時、すなわちテスト物質又はビヒクルの最後の投与から１日後に血液を個別に吸引する。血液を４℃で遠心分離する。血漿を入念に収集し、３つの画分にアリコートする。肝臓の壊死を評価するために、血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）レベルを測定する。血清中のＡＳＡＴ及びＡＬＡＴレベルの増加は、肝臓機能障害に関係している。対照動物及び３つの異なる投与量で本発明の化合物を用いて処置された動物についての平均ＡＳＡＴ及びＡＬＡＴレベルが報告されている。
【０６５４】
肝線維症の組織学的評価
マイクロコトミー（microchotomy）を用いて肝臓内の線維症面積を測定することにより肝線維症を評価する。結果は、線維性である面積の百分率として報告されている。
【０６５５】
肝臓を取出し、３つの肝葉を切開し、標本を取り出して１０％ホルムアルデヒド中で固定又は−８０℃での凍結のいずれかを行う。
【０６５６】
肝臓切片をパラフィンブロック中に包埋する。切断及びシリウスレッドでの染色を実施する。肝臓中の異なる場所から採取された最低３個の切片について肝臓中の線維症の定量化を行う。画像分析装置（Imstar）及びMorphostarソフトウェアを用いて定量分析を実施する。
【０６５７】
異なるグループ内の動物肝臓における線維症の平均面積百分率が計算される。
【０６５８】
実施例１１８：  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）モデル
タバコ煙誘発ＣＯＰＤを予防する能力について本発明の化合物を評価することができる。
【０６５９】
個別の透明なチャンバ内で、５匹のグループとして雌のＡＪマウス(Harlan、１７〜２５ｇ）を連続１１日間日常的にタバコの煙（ＣＳ）に暴露する。処置前、暴露６日目及び１２日目に動物を計量する。Institute of Tobacco Research、University of Kentucky、米国から購入された１Ｒ１タバコを用いてＣＳを発生させ、これを１００ｍｌ／ｍｉｎの流量でチャンバ内に流入させる。
【０６６０】
高レベルの日常的ＣＳに対する反復的暴露に起因するあらゆる潜在的な問題を最小限にするために、ＴＳに対するマウスの暴露を５日目から１１日目まで、最大６本のタバコ（約４８ｍｉｎの暴露）まで経時的に漸進的に増大させる。
【０６６１】
マウスのシャム群も同様に、対照として同等の長さの時間だけ日常的に空気に暴露した（ＣＳ暴露無し）。
【０６６２】
処置
ビヒクルとして０．５％カルボキシメチルセルロースＮａ塩（ＣＭＣ、Sigma  照会番号Ｃ−４８８８）中で本発明の化合物を調製する。
【０６６３】
空気又はＣＳに対する暴露の１ｈ前及び暴露停止の６ｈ後に、５ｍｌ／ｋｇという用量体積で強制給餌により１日２回経口で動物に投薬する。
【０６６４】
シャム動物（ｎ＝１０）にはビヒクルを与え、１日最大５０分間空気に暴露する。対照グループ（ｎ＝１０）にはビヒクルを与え、ＣＳに暴露する（一日最大タバコ６本まで）。追加グループはＣＳに暴露し（一日最大タバコ６本まで）、テスト化合物又は基準化合物のうちの一方で処置する。
【０６６５】
気管支肺胞洗浄及びサイトスピン分析
最後のＣＳ暴露から２４時間後に、気管支肺胞洗浄を以下の通り実行する：
深麻酔（ペントバルビタールナトリウム）下でおよそ８ｍｍに短縮されたPortexナイロン静脈内カニューレを用いて挿管した状態で気管を切開する。１０単位／ｍｌのヘパリン（０．４ｍｌ）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ）を３回穏やかに点滴し、そして吸引する。洗浄液をエッペンドルフ管内に置き、後続する判定に先立ち氷上に維持する。次に、遠心分離により細胞から洗浄液を分離する。上清を除去し、その後の分析用に凍結させる。細胞ペレットをＰＢＳ中に再懸濁させ、血球計を用いて顕微鏡下で染色されたアリコート（チュルク染色）を計数することにより合計細胞数を計算する。
【０６６６】
次に、示差的細胞計数を以下の通り実行する：残留細胞ペレットを、１ｍｌあたりおよそ１０５個の細胞に溶解させる。５００μｌの容量をサイトスピンスライドの漏斗内に置き８００ｒｐｍで８ｍｉｎ間遠心分離する。スライドを空気乾燥させ、購入者指示書に従って「Ｋｗｉｋ−Ｄｉｆｆ」溶液（Shandon）を用いて染色する。スライドを乾燥させ、カバースリップを施し光学顕微鏡法を用いて示差的細胞計数を行う。各スライドについて最大４００個の細胞を計数する。標準的形態計測技法を用いて細胞を区別する。
【０６６７】
統計的分析
各実験グループについて平均＋／−標準偏差を計算する。
一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて結果を分析し、それに続いて多重比較用にボニフェローニの補正を行う。統計的有意性は、ｐ＜０．０５で考慮される。
【０６６８】
実施例  １１９：  実験用アレルギー性脳髄膜炎（ＥＡＥ）モデル
マウスにおける多発性硬化症についてのモデル内でその活性について、本発明に従う化合物を評価することができる。
【０６６９】
動物
Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＢＲの雌のマウスを使用する。ステンレス鋼製の給餌器を備えたワイヤーケージ（ｃｍ３２×１４×１３ｈ）内にマウスを維持し、標準飼料（４ＲＦ２１、Charles River、イタリア）で給餌し無制限に水を与える。第７日目からは、ケージの底に毎日濡れたペレットを同様に配置する。自動給水システムに加えて、プラスチックボトルも使用する。
【０６７０】
実験手順
０．５ｍｇの結核菌（Mycobacterium tuberculosis）を含有する完全フロイントアジュバント(CFA、Difco、Detroit、米国)中の２００μｇのＭＯＧ３５−５５ペプチド（Neosystem、Strasbourg、フランス）から成る０．２ｍｌのエマルジョンを左の脇腹に皮下注射することによりマウスを免疫化する（０日目）。その直後、４００μＬの緩衝液（０．５Ｍ、ＮａＣｌ、０．０１７％、Ｔｒｉｔｏｎ、Ｘ−１００、０．０１５Ｍ、Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．５）中に溶解された５００ｎｇの百日咳毒素 (List Biological Lab.、Campbell、CA、米国)をマウスに注射する（腹腔内）。２日目に、動物に対し５００ｎｇの百日咳毒素の第２回注射を行う。
【０６７１】
７日目に、ＣＦＡ中の２００μｇのＭＯＧ35-55ペプチドの第２回用量を、マウスの右脇腹内に皮下注射する。この手順は、およそ８〜１０日目から始まり尾から出現して前肢まで上行する進行性麻痺という結果をもたらす。
【０６７２】
動物を個別に計量し、以下の評点システム（１）に従って評点される麻痺の存在について検査する：
０  ＝  疾患の兆候無し
０．５  ＝  部分的尾麻痺
１  ＝  尾麻痺
１．５  ＝  尾麻痺＋部分的片側性後肢麻痺
２  ＝  尾麻痺＋両側性後肢衰弱又は部分的麻痺
２．５  ＝  尾麻痺＋部分的後肢麻痺（骨盤低下ｐｅｌｖｉ）
３  ＝  尾麻痺＋完全後肢麻痺
３．５  ＝  尾麻痺＋後肢麻痺＋失禁
４  ＝  尾麻痺＋後肢麻痺＋前肢の衰弱又は部分的麻痺
５  ＝  瀕死又は死亡
【０６７３】
処置について知らされていない技師が処置の各グループ内の死亡率及び臨床的兆候を毎日監視する。
【０６７４】
化合物、そのビヒクルでの又は基準化合物を用いた毎日の処置は、７日目から開始し、そして全グループにおいて連続的に５日間又は２１日間継続される。
【０６７５】
組織病理学検査
処置期間の終了時点で、各動物をペントバビタールナトリウムで麻酔し、左心室を経由して４％パラホルムアルデヒドで経心腔的還流−固定を行う。その後、固定された脊髄を注意深く切開する。
【０６７６】
脊髄薄片をパラフィンブロック中に包埋する。切断及びヘマトキシン及びエオシンでの染色及び炎症についてのＣＤ４５染色、及び脱髄及び軸索消失の検出のためのクリューバーＰＡＳ（ルクソールファーストブルー＋過ヨウ素酸シッフ染色）及びビルショウスキー染色を実施する。
【０６７７】
脊髄内で、各動物について全薄片の合計面積を、格子あたり０．４×０．４ｍｍの倍率で１０×１０格子の交叉点として測定する。各動物について合計値を獲得するために各薄片の中で血管周囲炎症性浸潤を計数し、ｍｍ2あたりの浸潤数を評価する。各動物について脱髄及び軸索消失面積を、格子あたり０．１×０．１ｍｍの倍率で１０×１０格子の交叉点として測定し、薄片の合計面積に対する合計脱髄面積の百分率として表現する。
【０６７８】
データの評価及び統計学的分析
臨床的及び組織病理学的観察の結果を、各処置グループ内で平均（±ＳＥＭ）評点として表現する。テスト薬物処置済みグループで得られた値を、正の対照グループのものと比較する。臨床的評点に関するグループ間の差異の有意性を一元配置ＡＮＯＶＡにより分析し、その後有意性（ｐ＜０．０５）の場合にはフィッシャーテストを行う。
【０６７９】
血管周囲炎症性浸潤の存在についてのグループ間差異及び脊髄中の脱髄及び軸索消失の程度並びに体重データを一元配置ＡＮＯＶＡにより分析し、その後有意性（ｐ＜０．０５）の場合にはフィッシャーテストを行う。
【０６８０】
実施例１２０：医薬製剤の調製
以下の製剤は、制限的のない本発明に従った代表的な医薬組成物を例示している。
【０６８１】
製剤１−錠剤
本発明の化合物を、約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と乾燥粉末として混和する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を錠剤プレス中で、２４０〜２７０ｍｇの錠剤に成形する（１錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体）。
【０６８２】
製剤２−カプセル
本発明の化合物を、約１：１の重量比ででんぷん希釈剤と乾燥粉末として混和する。混合物を２５０ｍｇカプセル内に充填する（１カプセルあたり１２５ｍｇの活性Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体）。
【０６８３】
製剤３−液体
本発明の化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）及びキサンタンガム（４ｍｇ）を配合し、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通過させ、その後に予め調製された微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、着香剤及び着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後に充分量の水を添加して、総量５ｍＬを生成する。
【０６８４】
製剤４−錠剤
本発明の化合物を、約１：２の重量割合で乾燥ゼラチン結合剤と乾燥粉末として混和する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を錠剤プレス中で４５０〜９００ｍｇの錠剤に成形する（１５０〜３００ｍｇの活性Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体）。
【０６８５】
製剤５−注射
本発明の化合物を緩衝無菌生理食塩水の注射可能な水性媒体中におよそ５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解させる。
【国際調査報告】
2008507575.tif 000229
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2008507575.tif 000231