(57)【要約】  角質層を通って下の表皮層または表皮および真皮層を穿刺するために適合された複数の微小突起（またはそのアレイ）を含む微小突出部材（またはアッセンブリー）を有する送達系を含んでなる、生物学的に活性な作用物質を経皮的に送達する装置および方法。１つの態様では、ＶＥＧＦ基剤が微小突出部材に適用される生体適合性コーティング中に含まれる。
2008510520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＥＧＦ基剤を患者に経皮的に送達するデバイスであって；
患者の角質層を穿刺するために適合された複数の微小突起を有する微小突出部材；および
上記微小突出部材上に配置された生体適合性コーティングであって、その上に配置された少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するコーティング製剤から形成されている該コーティング、
を含んでなる上記デバイス。
【請求項２】
上記コーティングが上記複数の微小突起の少なくとも１つに配置されている請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
上記コーティング製剤が水性製剤を含んでなる請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
上記コーティング製剤が非水性製剤を含んでなる請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
上記ＶＥＧＦ基剤が、ＶＥＧＦ２０６、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ１８３、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１４８、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ１２１のアイソフォーム、およびそれらの塩および単純な誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
上記ＶＥＧＦ１２１塩が酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、塩化物、臭化物、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、タルトロン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
上記ＶＥＧＦ基剤が上記コーティング製剤の約１〜３０重量％の範囲を構成する請求１に記載のデバイス。
【請求項８】
上記ＶＥＧＦ基剤が上記生体適合性コーティングの１μｇ〜１０００μｇの範囲を構成する請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
上記コーティング製剤のｐＨが約ｐＨ５．５未満である請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
上記コーティング製剤のｐＨが約ｐＨ７．０より上である請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
上記コーティング製剤が少なくとも１つの低揮発性対イオンを含む請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
上記コーティング製剤が複数の対イオンを含む請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
上記ＶＥＧＦ基剤が上記コーティング製剤のｐＨで正電荷を有し、そして該コーティング製剤が少なくとも１つの酸性対イオンを含む、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１４】
上記複数の対イオンの少なくとも１つが第１の弱酸を含んでなり、そして該複数の対イオンの少なくとも１つが第２の非揮発性弱酸を含んでなる、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１５】
上記複数の対イオンの少なくとも１つが高揮発性を有する第２の弱酸を含んでなる、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１６】
上記ＶＥＧＦ基剤が上記コーティング製剤のｐＨで負電荷を有し、そして該コーティング製剤が塩基を含んでなる少なくとも第２対イオンを含む、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１７】
上記複数の対イオンの少なくとも１つが第１の強塩基を含んでなり、そして該複数の対イオンの少なくとも１つが第２の弱塩基を含んでなる、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１８】
上記複数の対イオンの少なくとも１つが第２の強塩基を含んでなり、そして該複数の対イオンの少なくとも１つが第３の弱塩基を含んでなる、請求項１２に記載のデバイス。  
【請求項１９】
上記コーティング製剤中に存在する上記低揮発性対イオンの量が、上記ＶＥＧＦ基剤の電荷を中和するために十分である、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２０】
上記ＶＥＧＦ基剤がＶＥＧＦ１２１を含んでなり、そして上記コーティング製剤が少なくとも１つの粘性強化対イオンを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２１】
上記コーティング製剤が約３〜５００センチポイズの範囲の粘度を有する請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
上記生体適合性コーティングの厚さが約２５ミクロン未満である請求項１に記載のデバイス。
【請求項２３】
ＶＥＧＦ基剤を患者に経皮的に送達する送達系であって；
患者の角質層を穿刺するために適合された複数の微小突起を有する微小突出部材；および
少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するヒドロゲル製剤であって、該微小突出部材と連絡している該ヒドロゲル製剤、
を含んでなる上記送達系。
【請求項２４】
上記ＶＥＧＦ基剤が上記ヒドロゲル製剤の約１〜４０重量％の範囲を構成する請求２３に記載の送達系。
【請求項２５】
上記ＶＥＧＦ基剤が、ＶＥＧＦ２０６、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ１８３、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１４８、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ１２１のアイソフォーム、およびそれらの塩および単純な誘導体からなる群から選択される、請求項２３に記載の送達系。
【請求項２６】
上記ヒドロゲル製剤が高分子ポリマー網を有する水に基づくヒドロゲルを含んでなる請求項２３に記載の送達系。
【請求項２７】
上記ヒドロゲル製剤が、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、ポリソルベート、ソルビタン誘導体、およびアルコキシル化アルコールからなる群から選択される少なくとも１つの表面活性剤を含む請求項２３に記載の送達系。
【請求項２８】
ＶＥＧＦ基剤を患者に経皮的に送達する送達系であって；
患者の角質層を穿刺するために適合された複数の微小突起を有する微小突出部材；
該微小突出部材の直近に配置された固体状製剤；および
ヒドロゲル製剤であって、該固体状製剤と連絡している該ヒドロゲル製剤、
を含んでなる上記の送達系。
【請求項２９】
上記ＶＥＧＦ基剤が、ＶＥＧＦ２０６、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ１８３、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１４８、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ１２１のアイソフォーム、およびそれらの塩および単純な誘導体からなる群から選択される、請求項２８に記載の送達系。
【請求項３０】
上記固体状製剤が、少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤、ポリマー性物質、可塑剤、表面活性剤および揮発性溶媒を含んでなる液体製剤を流延することにより作成される固体フィルムである、請求項２８に記載の送達系。
【請求項３１】
上記固体状製剤が、噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥および超臨界流体抽出からなる群から選択される方法により形成される、請求項２８に記載の送達系。
【請求項３２】
ＶＥＧＦ基剤を患者に経皮的に送達する方法あって；
複数の微小突起を有する微小突出部材を準備し、該微小突出部材はその上に配置されたコーティングを有し、該コーティングは少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を含み；
該微小突出部材を該患者の皮膚部位に適用し、これにより該複数の微小突起が角質を穿刺し、そして該ＶＥＧＦ基剤を該患者に送達し；そして
該微小突出部材を該皮膚部位から取り除く、
工程を含んでなる上記の送達方法。
【請求項３３】
上記微小突出部材が上記皮膚部位に５秒〜２４時間の範囲の期間、適用されたままである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
上記ＶＥＧＦ基剤が上記生体適合性コーティングの約１μｇ〜１０００μｇの範囲を構成する請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ＶＥＧＦ基剤を患者に経皮的に送達する方法あって；
微小突出部材およびゲルパックを有する微小突起アッセンブリーを準備し、該微小突出部材は複数の微小突起を含み、該ゲルパックは少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するヒドロゲル製剤を含み；
該微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーを該患者の皮膚部位に適用し、これにより複数のマイクロスリットが患者の角質に形成され、そしてこれにより該ヒドロゲル製剤が該ゲルパックから放出され、そして該微小突起により形成された該マイクロスリット中に、そこを通って移動し；そして
該微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーを該皮膚部位から取り除く、
工程を含んでなる上記の送達方法。
【請求項３６】
上記微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーが上記皮膚部位に５分〜２４時間の範囲の期間、適用されたままである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
上記微小突出部材が少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有する生体適合性コーティングを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
上記微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーが上記皮膚部位に５秒〜２４時間の範囲の期間、適用されたままである請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
ＶＥＧＦ基剤が、ＶＥＧＦ２０６、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ１８３、ＶＥＧＦ１６５
、ＶＥＧＦ１４８、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ１２１のアイソフォーム、およびそれらの塩および単純な誘導体からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
ヒドロゲル製剤がＶＥＧＦ基剤を含まない請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
ＶＥＧＦ基剤を患者に経皮的に送達する方法あって；
微小突出部材およびゲルパックを有する微小突起アッセンブリーを準備し、該微小突出部材は複数の微小突起を含み、該ゲルパックは少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するヒドロゲル製剤を含み；
該微小突出部材を該患者の皮膚部位に適用し、これにより複数のマイクロスリットが患者の角質に形成され；
該ゲルパックを該微小突出部材の上に置き、これにより該ヒドロゲル製剤が該ゲルパックから放出され、そして該微小突起により形成された該マイクロスリット中に、そこを通って移動し；そして
該微小突出部材を該皮膚部位から取り除く、
工程を含んでなる上記の送達方法。
【請求項４２】
上記ゲルパックが放出ライナーを含み、該方法が該ゲルパックを該微小突出部材上に置く前に該放出ライナーを取り除く工程を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
上記微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーが上記皮膚部位に５分〜２４時間の範囲の期間、適用されたままである請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
上記微小突出部材が少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有する生体適合性コーティングを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
ＶＥＧＦ基剤が、ＶＥＧＦ２０６、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ１８３、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１４８、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ１２１のアイソフォーム、およびそれらの塩および単純な誘導体からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
上記ＶＥＧＦ基剤が上記ヒドロゲル製剤の約０．１〜２重量％の範囲を構成する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
ＶＥＧＦ基剤を患者に経皮的に送達する方法あって；
微小突出部材およびゲルパックを有する微小突起アッセンブリーを準備し、該微小突出部材は複数の微小突起を含み、該ゲルパックは少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するヒドロゲル製剤を含み；
該微小突出部材を該患者の皮膚部位に適用し、これにより複数のマイクロスリットが患者の角質に形成され；
該微小突出部材を皮膚部位から取り除き；
該ゲルパックを該処理した皮膚部位上に置き、これにより該ヒドロゲル製剤が該ゲルパックから放出され、そして該微小突起により形成された該マイクロスリット中に、そこを通って移動し；そして
該ゲルパックを該皮膚部位から取り除く、
工程を含んでなる上記送達方法。
【請求項４８】
上記ゲルパックが上記前処理した皮膚部位に５分〜２４時間の範囲の期間、適用されたままである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＶＥＧＦ基剤が、ＶＥＧＦ２０６、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ１８３、ＶＥＧＦ１６５
、ＶＥＧＦ１４８、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ１２１のアイソフォーム、およびそれらの塩および単純な誘導体からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
ＶＥＧＦ基剤を患者に経皮的に送達する方法あって；
微小突出部材、ゲルパックおよび固体状製剤を有する微小突起アッセンブリーを準備し、該微小突出部材は複数の微小突起を含み、該ゲルパックはヒドロゲル製剤を含み、そして該固体状製剤は該微小突出部材の直近に配置され、そして少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を含み；
該微小突起アッセンブリーを該患者の皮膚部位に適用し、これにより複数のマイクロスリットが患者の角質に形成され、そしてこれにより該ヒドロゲル製剤が該ゲルパックから放出され、そして該固体状製剤に含まれる該作用物質を放出し、そして該作用物質およびヒドロゲル製剤が該微小突起により形成された該マイクロスリット中に、そこを通って移動し；そして
該微小突起アッセンブリーを該皮膚部位から取り除く、
工程を含んでなる上記送達方法。
【請求項５１】
上記微小突起アッセンブリーが上記皮膚部位に５分〜２４時間の範囲の期間、適用されたままである請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
上記ＶＥＧＦ基剤が、ＶＥＧＦ２０６、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ１８３、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１４８、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ１２１のアイソフォーム、およびそれらの塩および単純な誘導体からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
ＶＥＧＦ基剤を患者に経皮的に送達する方法あって；
微小突出部材およびゲルパックを有する微小突起アッセンブリーを準備し、該微小突出部材は複数の微小突起を含み、該固体状製剤は該微小突出部材の直近に配置され、そして少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を含み；
ヒドロゲル製剤を有するゲルパックを準備し；
該微小突起アッセンブリーを該患者の皮膚部位に適用し、これにより複数のマイクロスリットが患者の角質に形成され；
該ゲルパックを微小突起アッセンブリー上に置き、これにより該ヒドロゲル製剤が該ゲルパックから放出され、そして該固体状製剤に含まれる該作用物質を放出し、そして該作用物質およびヒドロゲル製剤が該微小突起により形成された該マイクロスリット中に、そこを通って移動し；そして
該微小突起アッセンブリーを該皮膚部位から取り除く、
工程を含んでなる上記送達方法。
【請求項５４】
上記ゲルパックが放出ライナーを含み、そして該方法が該ゲルパックを該微小突起アッセンブリー上に置く前に該放出ライナーを取り除く工程を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
上記微小突起アッセンブリー−ゲルパックが上記皮膚部位に５分〜２４時間の範囲の期間、適用されたままである請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
上記ＶＥＧＦ基剤が、ＶＥＧＦ２０６、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ１８３、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１４８、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ１２１のアイソフォーム、およびそれらの塩および単純な誘導体からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的には経皮的な作用物質の送達系および方法に関する。より詳細には本発明は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）基剤（ＶＥＧＦ−ｂａｓｅｄ  ａｇｅｎｔ）の経皮的送達のための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
子癇前症が高血圧、浮腫および蛋白尿の症候群であることは周知である。子癇前症は妊娠の５〜１０％で発症し、そして実質的な胎児の罹患率および死亡率を生じる。また子癇前症は年間、世界中で少なくとも２００，０００人の母体死亡の原因でもある。
【０００３】
子癇前症は重篤度が軽度から生命を脅かすまで変動し得る。軽度の子癇前症の状態は床上安静および頻繁な監視で処置することができる。中程度から重度では入院が薦められ、そして血圧の薬または痙攣を防止するために鎮痙剤が処方される。状態が母体または胎児の生命を脅かすようになると、典型的には妊娠を終結させ、胎児は早産で産まれる。
【０００４】
胎児および胎盤の正しい発達は、幾つかの増殖因子により媒介される。これらの増殖因子の１つが血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。ＶＥＧＦは内皮細胞特異的マイトジェン、血管形成インデューサーそして血管透過性のメディエターである。
【０００５】
またＶＥＧＦは糸球体の毛細管修復に重要であることが示された。ＶＥＧＦは、多くの異なる組織から得た内皮細胞で異なって発現される、相同的な膜に広がる２つのチロシンキナーゼ受容体、ヒレ（ｆｉｎ）様チロシンキナーゼ（Ｆｌｔ−１）およびキナーゼドメイン受容体（ｉｎａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｅｃｅｐｔｏｒ：ＫＤＲ）の１つにホモダイマーとして結合する。Ｆｌｔ−１（ＫＤＲではなく）は胎盤の形成に貢献するトロホブラスト細胞により高度に発現される。
【０００６】
胎盤増殖因子（Ｐ１ＧＦ）も、胎盤の発達に関与するＶＥＧＦファミリーのメンバーである。Ｐ１ＧＦは栄養膜細胞層および合胞体層により発現され、そして内皮細胞の増殖、移動および活性化を誘導することができる。Ｐ１ＧＦはＦｌｔ−１受容体にホモダイマーとして結合するが、ＫＤＲ受容体には結合しない。Ｐ１ＧＦおよびＶＥＧＦは両方とも発達している胎盤に重要なマイトジェニック活性および血管形成に貢献する。
【０００７】
最近、子癇前症に罹患している妊娠女性から得た胎盤組織サンプルで、ｓＦｌｔ−１（Ｆｌｔ−１受容体のスプライスバリアント）のレベルが顕著に上昇していることが見いだされた。ｓＦｌｔ−１は生理学的シンク（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｓｉｎｋ）として作用することによりＶＥＧＦおよびＰＩＧＦと拮抗することが知られ、そして子癇前症または子癇症の女性では、ｓＦｌｔ−１が胎盤でこれら必須な血管形成およびマイトジェン因子の必要量の枯渇を引き起こす恐れがある。さらに過剰なｓＦｌｔ−１は、血液脳関門を維持する内皮細胞および／または脳の脈絡叢を生かす内皮細胞を破壊することにより子癇症を導くこともでき、すなわち子癇症の女性がしばしば体験する大脳浮腫および痙攣を導くかもしれないと述べられた。例えば特許文献１を参照にされたい。
【０００８】
このように種々のＶＥＧＦ基剤および化合物は、上昇したｓＦｌｔ−１の効果を制御するため、ＶＥＧＦおよびＰＩＧＦレベルを上げるために子癇前症または子癇症の女性に投与された。具体的例は引用により本明細書に編入する特許文献１および２に開示されてい
るＶＥＧＦ基剤および化合物である。
【０００９】
子癇前症のような障害の処置におけるＶＥＧＦ基剤の効力にもかかわらず、ＶＥＧＦ基剤の送達法、特に皮下注射を介する開示された従来技術の送達法に付随する幾つかの欠点および不利益が存在する。主要な欠点は、皮下注射が難しく、痛く、そして不快な手順であり、これはしばしは良くない患者のコンプライアンスをもたらす。
【００１０】
したがって経皮的送達は、そうしなければ皮下注射もしくは静脈内注入を介して送達される必要があるＶＥＧＦ基剤および化合物の効果的な代替的投与法を提供する。本明細書で使用する用語「経皮的」は、外科用ナイフによる切開または皮下注射針による皮膚の穿刺のような実質的な皮膚の切開もしくは穿刺無しに、皮膚を介して、活性もしくは治療薬を局所組織または全身的循環系に送達することを称する包括的な用語である。経皮的な薬剤送達には、すなわち受動的な拡散を介する皮膚内、皮内および表皮内送達、ならびに電気（例えばイオン導入法）および超音波（例えばホノフォレシス）のような外部エネルギーに基づく送達を含む。
【００１１】
より一般的な受動的経皮薬剤送達系は、典型的には高濃度の活性剤を含む薬剤リザーバーを含む。リザーバーは皮膚に接触するように適合され、これは薬剤が患者の皮膚を介して身体組織または血流に拡散できるようにする。
【００１２】
当該技術分野では周知であるように、経皮的薬剤流は、皮膚の状態、薬剤分子のサイズおよび物理／化学的特性、および皮膚を横切る濃度勾配に依存する。皮膚は多くの薬剤に対して低透過性であるので、経皮的送達は応用に限界があった。この低透過性は主に角質（脂質二重層に囲まれた、偏平な、ケラチンファイバーで満たされた死んだ細胞（すなわちケラチノサイト）からなる最も外の皮膚層）に起因する。この脂質二重層の高度に組織化された構造は、比較的不透過性の特性を角質に与える。
【００１３】
受動的な経皮拡散剤の流れを増加させる１つの一般的方法は、皮膚を作用物質の皮膚透過強化剤で前処理するか、またはそれを同時投与することが含まれる。透過強化剤はそれが送達される体表に適用した時、一緒に通る作用物質の流れを強化する。しかし経皮的なタンパク質の流れを強化するこれらの方法の効力は少なくとも、より大きなタンパク質についてはそれらのサイズにより限定された。
【００１４】
また多くの技術およびデバイスが皮膚の最外層を機械的に貫通または破壊するために開発され、これにより経皮的に送達される作用物質の量を強化するために皮膚に通路を作成する。具体例は本明細書の参考文献に包含される特許文献３に開示されている薬剤送達デバイスである。
【００１５】
経皮的な薬剤送達を強化するために小さい皮膚穿刺要素を使用する他の系および装置は、特許文献４、５、６、３、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１３、１７、１８、１９、２０に開示され、これらすべてはそれらの全部を引用により本明細書に編入する。
【００１６】
開示された系および装置は、皮膚の最外層（すなわち角質）を穿刺するために種々の形状およびサイズの穿刺要素を使用する。開示された穿刺要素はパットまたはシートのような一般に薄く、平らな部材から垂直に延びている。穿刺要素デバイスは典型的には極端に小さく、わずか約２５〜４００ミクロンの微小突起長、およびわずか５〜５０ミクロンの微小突起厚を有する。
【００１７】
開示された系はさらに典型的には、作用物質を保持するためのリザーバー、および中空
針または歯によるように角質を通ってリザーバーから作用物質を移動させるための送達系を含む。そのようなデバイスの１例は液体の作用物質リザーバーを有する特許文献２１に開示されている。
【００１８】
引用により全部、本明細書に包含される特許文献２２に開示されているように、物理的リザーバーに含まれる代わりに、個体または患者に送達される活性な作用物質を微小突起上に被覆して有することが可能である。これにより別個の物理的リザーバー、そしてリザーバー用に特別な作用物質製剤または組成物を開発する必要性を排除する。
【００１９】
したがって本発明の目的は、ＶＥＧＦ基剤の個体への最少に侵襲的な投与を促進する経皮的な作用物質送達装置および方法を提供することである。
【００２０】
したがって本発明の目的は、ＶＥＧＦの個体への皮内送達を提供する経皮的な作用物質送達装置および方法を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、子癇前症または子癇症を処置または防止するための経皮的な作用物質送達装置および方法を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、個体への皮内送達のためのＶＥＧＦ基剤を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、ＶＥＧＦ基剤を含む生体適合性コーティングで被覆された微小突起を含む経皮的な作用物質送達装置および方法を提供することである。
【００２４】
本発明の他の目的は、ＶＥＧＦ基剤を含むヒドロゲル製剤を受けるために適合されたゲルパックを含む経皮的な作用物質送達装置および方法を提供することである。
【００２５】
さらに本発明の他の目的は、ヒドロゲルによる送達前に再構成されるように適合された固体状のＶＥＧＦ基剤を含む経皮的な作用物質送達装置および方法を提供することである。
【００２６】
【特許文献１】国際公開第２００４／００８９４６号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／０１３７６８０号明細書
【特許文献３】米国特許第３，９６４，４８２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８７９，３２６号明細書
【特許文献５】米国特許第３，８１４，０９７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，２５０，０２３号明細書
【特許文献７】再発効第２５，６３７号明細書
【特許文献８】国際公開第９６／３７１５５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９６／３７２５６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９６／１７６４８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９７／０３７１８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第９８／１１９３７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９８／００１９３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第９７／４８４４０号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第９７／４８４４１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９７／４８４４２号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第９９／６４５８０号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第９８／２８０３７号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第９８／２９２９８号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第９８／２９３６５号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第９３／１７７５４号パンフレット
【特許文献２２】米国特許出願第１０／０４５，８４２号明細書
【発明の開示】
【００２７】
発明の要約
上記目的および以下で述べる、そして明らかになる目的に従い、本発明による個体にＶＥＧＦ基剤を経皮的に送達するための装置および方法は一般に、角質層を通って下にある表皮層、または表皮および真皮層を穿刺するために適合された複数の微小突起（またはそのアレイ）を含む微小突出部材（またはアッセンブリー）を有する送達系を含んでなる。好適な態様では、微小突出部材はその中に配置された少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有する生体適合性コーティングを含む。別の態様では、微小突出部材は少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するヒドロゲル製剤を含む。さらに別の態様では、微小突出部材は少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有する固体状の製剤および水和するヒドロゲル製剤を含む。
【００２８】
本発明の１つの態様では、微小突出部材が少なくとも約１０個の微小突起／ｃｍ２の微小突起密度、より好ましくは少なくとも約２００〜２０００個の微小突起／ｃｍ２の範囲の微小突起密度を有する。
【００２９】
１つの態様では、微小突出部材がステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金または類似の生体適合性材料から構成されている。
【００３０】
別の態様では、微小突出部材がポリマー物質のような非伝導性材料から構成されている。あるいは微小突出部材はＰａｒｙｌｅｎｅ（商標）のような非伝導性物質、またはＴｅｆｌｏｎ（商標）、シリコンまたは他の低エネルギー物質のような疎水性物質で被覆されることができる。
【００３１】
固体の生体適合性コーティングを形成するために微小突出部材に適用されるコーティング製剤は、水性および非水性製剤を含んでなることができる。好ましくはコーティング製剤は少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を含み、これは生体適合性担体に溶解されるか、または担体に懸濁されることができる。
【００３２】
好ましくはＶＥＧＦ基剤は、ＶＥＧＦファミリーメンバーを含んでなり、これには限定するわけではないがＶＥＧＦ２０６、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ１８３、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１４８、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ１２１のアイソフォーム、およびそれらの塩および単純な誘導体を含む。本発明の好適な態様では、ＶＥＧＦ基剤はＶＥＧＦ１２１を含んでなる。
【００３３】
本出願を通じて、用語「ＶＥＧＦ基剤」および「ＶＥＧＦ１２１基剤」には限定するわけではないが組換えＶＥＧＦ１２１、合成ＶＥＧＦ１２１およびＶＥＧＦ１２１塩を含む。製薬学的に許容され得るＶＥＧＦ１２１塩の例には、限定するわけではないが酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、塩化物、臭化物、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、タルトロン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩を含む。
【００３４】
好ましくはＶＥＧＦ基剤はコーティング製剤中に約１〜３０重量％の範囲の濃度で存在する。
【００３５】
固体の生体適合性コーティング（すなわち微小突出部材または製品）中に含まれるＶＥ
ＧＦ基剤の量は、好ましくは１μｇ〜１０００μｇの範囲、より好ましくは１〜５００μｇの範囲、さらに一層好ましくは１〜２００μｇの範囲である。
【００３６】
好ましくはコーティング製剤のｐＨは約ｐＨ５．５未満、またはｐＨ７．０より上である。より好ましくはコーティング製剤は約ｐＨ２〜ｐＨ５．５またはｐＨ７．０〜ｐＨ１１の範囲のｐＨを有する。さらに一層好ましくはコーティング製剤は約ｐＨ２．５〜ｐＨ５．５またはｐＨ７．０〜ｐＨ１０．５の範囲のｐＨを有する。
【００３７】
本発明の特定の態様では、微小突起を被覆するために使用するコーティング製剤の粘度は、低揮発性対イオンを加えることにより強化される。１つの態様では、コーティング製剤のｐＨが５．５より低い場合、ＶＥＧＦ基剤は正電荷を有し、そして粘性強化対イオンは酸を含んでなる。好ましくは酸性の対イオンは少なくとも１つの酸性ｐＫａ、および約５０℃より高い融点またはＰａｔｍで約１７０℃より高い沸点を有する非揮発性弱酸を含んでなる。適当な酸にはクエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸を含む。
【００３８】
本発明の別の態様では、酸性の対イオンが約２より低い少なくとも１つのｐＫａを現す強酸を含んでなる。そのような酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を含む。
【００３９】
本発明の他の態様は、対イオンの混合物を対象とし、ここで少なくとも１つの対イオンが弱酸を含んでなり、そして少なくとも１つの対イオンが非揮発性弱酸を含んでなる。
【００４０】
さらなる態様は、対イオンの混合物を対象とし、ここで少なくとも１つの対イオンが強酸を含んでなり、そして少なくとも１つの対イオンが高い揮発性を有し、そして約２よりも高い少なくとも１つのｐＫａおよび約５０℃より低い融点、またはＰａｔｍで約１７０℃より低い沸点を現す弱酸を含んでなる。そのような酸の例には酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸等がある。
【００４１】
酸性の対イオンは好ましくは製剤のｐＨでＶＥＧＦ基剤に存在する正電荷を中和するために十分な量で存在する。さらなる態様では、過剰な対イオン（遊離酸として、または塩として）がｐＨを制御し、そして十分な緩衝能を提供するために加えられる。
【００４２】
本発明の別の態様では、コーティング製剤のｐＨがｐＨ７．０より高く、ＶＥＧＦ基剤は負電荷を有し、そして粘性強化対イオンが塩基を含んでなる。本発明の好適な態様では、塩基性の対イオンが少なくとも１つの酸性ｐＫａおよび約５０℃より高い融点、またはＰａｔｍで約１７０℃より高い沸点を有する低揮発性の弱塩基を含んでなる。適切な塩基にはモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルグルカミンおよびグルコサミンを含む。
【００４３】
別の態様では、対イオンは約１２より高い少なくとも１つのｐＫａを現す強塩基を含んでなる。適切な強塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムを含む。
【００４４】
本発明の別の態様は対イオンの混合物を対象とし、ここで少なくとも１つの対イオンが強塩基を含んでなり、そして少なくとも１つの対イオンが低揮発性の弱塩基を含んでなる。
【００４５】
さらなる態様は対イオンの混合物を対象とし、ここで少なくとも１つの対イオンが強塩基を含んでなり、そして少なくとも１つの対イオンが高揮発性を有し、そして約１２より
低い少なくとも１つのｐＫａおよび約５０℃より低い融点またはＰａｔｍで約１７０℃より低い沸点を現す弱塩基を含んでなる。そのような塩基の例にはアンモニアおよびモルホリンを含む。
【００４６】
本発明の言及した態様では、塩基性対イオンは好ましくは製剤のｐＨでＶＥＧＦ基剤の負電荷を中和するために十分である。さらなる態様では、過剰な対イオン（遊離酸として、または塩として）がｐＨを制御し、そして十分な緩衝能を提供するために加えられる。
【００４７】
本発明の別の態様では、コーティング製剤は少なくとも１つのバッファーを含む。そのようなバッファーの例には限定するわけではないが、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、トリカルバリル酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、グルタル酸、イタコン酸、メサコン酸、シトラマル酸、ジメチルオールプロピオン酸、チグリン酸、グリセリン酸、メタクリル酸、イソクロトン酸、β−ヒドロキシ酪酸、クロトン酸、アンゲリカ酸、ヒドロアクリル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、モルホリン、メチルグルカミン、グルコサミンおよびそれらの混合物を含む。
【００４８】
本発明の１つの態様では、コーティング製剤は両イオン性、両性、カチオン性、アニオン性または非イオン性であることができる少なくとも１つの表面活性剤を含み、限定するわけではないがラウロアンホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのようなソルビタン誘導体、ラウレス−４のようなアルコキシル化アルコール、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（商標）のようなポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含んでなる。
【００４９】
本発明の言及した態様では、表面活性剤の濃度は好ましくはコーティング製剤の約０．００１〜２重量％の範囲である。
【００５０】
本発明のさらなる態様では、コーティング製剤が両親媒性を有する少なくとも１つのポリマー性物質またはポリマーを含み、これは限定するわけではないが、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体、ならびにプルロニックを含んでなることができる。
【００５１】
本発明の１つの態様では、コーティング製剤中の両親媒性を表すポリマーの濃度が好ましくは、コーティング製剤の約０．０１〜２０重量％の範囲、より好ましくは約０．０３〜１０重量％の範囲である。
【００５２】
別の態様ではコーティング製剤は以下の群：ヒドロキシエチル澱粉、カルボキシメチルセルロース、およびビキストラン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールの塩およびその混合物等および同様のポリマーから選択される親水性ポリマーを含む。
【００５３】
好適な態様では、コーティング製剤中の親水性ポリマーの濃度がコーティング製剤の約０．１〜２０重量％の範囲、より好ましくは約０．０３〜１０重量％の範囲である。
【００５４】
本発明の別の態様では、コーティング製剤が生体適合性担体を含み、これには限定するわけではないが、ヒトアルブミン、生物工学で作られたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリスルフェート、ポリアミノ酸、シュクロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを含んでなることができる。
【００５５】
好ましくはコーティング製剤中の生体適合性担体の濃度は、コーティング製剤の約２〜７０重量％の範囲、より好ましくは約５〜５０重量％の範囲である。
【００５６】
さらなる態様では、コーティング製剤は安定化剤を含み、これには限定するわけではないが非還元糖、多糖または還元糖を含んでなることができる。
【００５７】
本発明の方法および組成物での使用に適する非還元糖には、例えばシュクロース、トレハロース、スタキオースまたはラフィノースを含む。
【００５８】
本発明の方法および組成物での使用に適する多糖には、例えばデキストラン、可溶性澱粉、デキストリンおよびインスリンを含む。
【００５９】
本発明の方法および組成物での使用に適する還元糖には、例えばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジキトキソース、フコース、クェルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトース等のような単糖；および例えばプリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソホロースおよびツラノース等のような二糖を含む。
【００６０】
好ましくはコーティング製剤中の安定化剤の濃度は、ＶＥＧＦ基剤に対して約０．１〜２．０：１の比率である。
【００６１】
別の態様では、コーティング製剤は血管収縮薬を含み、これには限定するわけではないが、アミドフィリン（ａｍｉｄｅｐｈｒｉｎ）、カファミノール（ｃａｆａｍｉｎｏｌ）、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン（ｍｅｔｉｚｏｌｉｎ）、ミドドリン（ｍｉｄｏｄｒｉｎ）、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン（ｏｃｔｏｄｒｉｎ）、オルニプレシン（ｏｒｎｉｐｒｅｓｓｉｎ）、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシン、キシロメタゾリンおよびそれらの混合物を含んでなることができる。最も好適な血管収縮薬にはエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを含む。
【００６２】
使用する場合には血管収縮薬の濃度は、好ましくはコーティング製剤の約０．１重量％〜１０重量％の範囲である。
【００６３】
本発明の別の態様では、コーティング製剤は少なくとも１つの「経路開通性モジュレーター（ｐａｔｈｗａｙ  ｐａｔｅｎｃｙ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」を含み、これには限定するわけではないが、浸透性剤（例えば塩化ナトリウム）、両イオン性化合物（例えばアミノ酸）、および抗炎症剤（ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−リン酸二ナトリウム、ヒドロコルタメート塩酸塩、ヒドロコルチゾン
２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾンリン酸二ナトリウムおよびプレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩のような）、および抗凝固剤（クエン酸、クエン酸塩（例えばエン酸ナトリウム）、硫酸デキストリンナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡ）を含んでなることができる。
【００６４】
好ましくはコーティング製剤は、約５００センチポイズ未満そして３センチポイズより大きな粘度を有する。
【００６５】
本発明の１つの態様では、微小突起表面から測定した時、生体適合性コーティングの厚さは約２５ミクロン未満、より好ましくは１０ミクロン未満である。
【００６６】
本発明のさらなる態様では、送達系はヒドロゲル製剤を含む。好ましくはヒドロゲル製剤はゲルパックに包含される。
【００６７】
本発明の少なくとも１つの態様では、ヒドロゲル製剤は少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を含む。
【００６８】
好ましくはＶＥＧＦ基剤は過剰に、または飽和未満で存在する。
【００６９】
本発明の１つの態様ではＶＥＧＦ基剤は、ヒドロゲル製剤の約１〜４０重量％の範囲を構成する。
【００７０】
好ましくはヒドロゲル製剤は、高分子ポリマー網を有する水に基づくヒドロゲルを含んでなる。
【００７１】
本発明の好適な態様では、ポリマー網には限定するわけではないが、ヒドロキシエチル澱粉、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチル−メチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）およびプルロニックを含んでなる。
【００７２】
ヒドロゲル製剤は好ましくは少なくとも１つの表面活性剤を含み、これは両イオン性、両性、カチオン性、アニオン性または非イオン性であることができる。
【００７３】
本発明の１つの態様では、表面活性剤が、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのようなソルビタン誘導体、およびラウレス−４のようなアルコキシル化アルコールを含んでなることができる。
【００７４】
別の態様では、ヒドロゲル製剤は両親媒性を有するポリマー性物質またはポリマーを含み、これには限定するわけではないがヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体ならびにプルロニックを含んでなることができる。
【００７５】
本発明のさらなる態様では、ヒドロゲル製剤は少なくとも１つの経路開通性モジュレー
ターを含み、これには限定するわけではないが、浸透性剤（例えば塩化ナトリウム）、両イオン性化合物（例えばアミノ酸）、および抗炎症剤（ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−リン酸二ナトリウム）、ヒドロコルタメート塩酸塩、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾンリン酸二ナトリウム、プレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩のような）、および抗凝固剤（クエン酸、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）、硫酸デキストランナトリウムおよびＥＤＴＡのような）を含んでなることができる。
【００７６】
本発明のさらに別の態様では、ヒドロゲル製剤が少なくとも１つの血管収縮薬を含み、これには限定するわけではないがエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン  インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、アミドフィリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシンおよびキシロメタゾリンおよびその混合物を含んでなることができる。
【００７７】
本発明のさらに別の態様に従い、ＶＥＧＦ基剤を送達するための送達系は、上および底面を有する微小突出部材、微小突出部材から延びる複数の開口、および微小突出部材の底面から突出した複数の微小突起を含む。微小突出部材はさらにヒドロゲル製剤および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤、好ましくはＶＥＧＦ１２１を有する固体状製剤を含む。
【００７８】
１つの態様では、固体状製剤は微小突出部材の上面の直近に配置される。別の態様では固体状製剤は微小突出部材の底面の直近に配置される。
【００７９】
本発明の１つの態様では、ヒドロゲル製剤にはＶＥＧＦ基剤を含まず、すなわち単なる水和メカニズムである。
【００８０】
本発明の１つの態様では、固体状製剤は固体フィルムである。好ましくは固体フィルムは少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤、ヒドロキシエチル澱粉、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）およびプルロニックのようなポリマー性物質、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールのような可塑剤、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０のような表面活性剤、および水、イソプロパノール、メタノールおよびエタノールのような揮発性溶媒からなる液体製剤を流延することにより作成される。
【００８１】
本発明の他の態様では、固体状製剤は噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥および超臨界流体抽出からなる群から選択される方法により形成される。現在好適な方法は噴霧凍結乾燥である。言及した態様では、生体適合性コーティングは最高約１５分、そして好ましくは最高約１分、適切な溶媒により再構成されるように適合されている。またコーティング製剤は好ましくは酸化防止剤を含む。
【００８２】
本発明の１つの態様によれば、患者にＶＥＧＦ基剤を送達する方法には以下の工程を含む：（ｉ）微小突出部材を有する送達系を準備し、微小突出部材は複数の微小突起および
少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有する生体適合性コーティングを含み、（ｉｉ）被覆された微小突出部材を患者の皮膚に適用し、これにより微小突起が皮膚を穿刺し、そして作用物質を含有するコーティングが体液により溶解され、そして皮膚中に放出される。
【００８３】
被覆された微小突出部材は好ましくは患者の皮膚に５秒〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間後、微小突出部材は皮膚から取り除かれる。
【００８４】
本発明のさらなる態様によれば、ＶＥＧＦ基剤を患者に送達する方法は以下の工程を含む：（ｉ）微小突出部材、および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するヒドロゲル製剤を含むゲルパックを有する送達系を準備し、（ｉｉ）微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーを該患者の皮膚に適用し、これにより微小突起が角質を穿刺し、そして複数のマイクロスリットを角質に形成し、そしてこれにより作用物質を含有するヒドロゲル製剤が微小突起により形成されたマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【００８５】
微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは皮膚から取り除かれる。
【００８６】
言及した態様のさらなる観点では、微小突出部材は作用物質を含有する生体適合性コーティングを含む。
【００８７】
好ましくは被覆された微小突出部材−ゲルパックアッセンブリー（作用物質を含有するヒドロゲル製剤を含む）は、患者の皮膚に５秒〜２４時間の間、適用されたままである。
【００８８】
言及した態様のさらなる観点では、微小突出部材は作用物質を含有する生体適合性コーティングを含み、そしてヒドロゲル製剤はＶＥＧＦ基剤を含まず、すなわち単なる水和メカニズムである。
【００８９】
好ましくは被覆された微小突出部材−ゲルパックアッセンブリー（作用物質を含有するヒドロゲル製剤を含む）は、患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。
【００９０】
本発明のさらなる態様によれば、ＶＥＧＦ基剤を患者に送達する方法は以下の工程を含む：（ｉ）微小突出部材、および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するヒドロゲル製剤を含むゲルパックを有する送達系を準備し、（ｉｉ）微小突出部材を該患者の皮膚に適用し、これにより微小突起が角質を穿刺し、そして複数のマイクロスリットを角質に形成し；そして（ｉｉｉ）ゲルパックを微小突出部材の上に置き、これにより作用物質を含有するヒドロゲル製剤が微小突起により形成されたマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【００９１】
微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは皮膚から取り除かれる。
【００９２】
言及した態様のさらなる観点では、微小突出部材は作用物質を含有する生体適合性コーティングを含み、そしてヒドロゲル製剤はＶＥＧＦ基剤を含まず、すなわち単なる水和メカニズムである。
【００９３】
本発明の別の態様によれば、ＶＥＧＦ基剤を送達する方法は以下の工程を含む：（ｉ）微小突出部材および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するヒドロゲル製剤を含むゲルパックを有する送達系を準備し、（ｉｉ）微小突出部材を該患者の皮膚に適用し、これによ
り微小突起が角質を穿刺し、そして複数のマイクロスリットを角質に形成し；（ｉｉｉ）患者の皮膚から微小突出部材を取り除き；そして（ｉｖ）ゲルパックを前処理した皮膚の上に置き、これにより作用物質を含有するヒドロゲル製剤が微小突起により形成されたマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【００９４】
ゲルパックは好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、ゲルパックは皮膚から取り除かれる。
【００９５】
本発明のさらに別の態様では、ＶＥＧＦ基剤を含有する生体適合性コーティングを有する微小突出部材が患者の皮膚に適用され、次いでＶＥＧＦ基剤を含有するヒドロゲル製剤を有するゲルパックが適用された微小突出部材の上に適用され、これにより作用物質を含有するコーティングが体液により溶解され、そして皮膚中に放出され、そして作用物質を含有するヒドロゲル製剤が微小突起により角質中に形成されたマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【００９６】
微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、微小突出部材およびゲルパックは取り除かれる。
【００９７】
本発明のさらなる態様では、ＶＥＧＦ基剤を送達する方法は以下の工程を含む：（ｉ）微小突出部材、ヒドロゲル製剤および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有する固体状製剤を有する微小突起アッセンブリーを準備し、そして（ｉｉ）微小突起アッセンブリーを患者の皮膚に適用し、これにより微小突起が角質を穿刺し、ヒドロゲル製剤が水和し、そして固体状製剤から作用物質を放出し、そして作用物質が微小突起により形成された角質中のマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【００９８】
微小突出部材は好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、微小突出部材は皮膚から取り除かれる。
【００９９】
本発明のさらなる態様では、ＶＥＧＦ基剤を送達する方法は以下の工程を含む：（ｉ）微小突出部材、および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有する固体状製剤を有する微小突起アッセンブリーを準備し；（ｉｉ）ヒドロゲル製剤を有するゲルパックを準備し；（ｉｉｉ）微小突起アッセンブリーを患者の皮膚に適用し、これにより微小突起が角質を穿刺し；そして（ｉｖ）ゲルパックを適用した微小突起アッセンブリー上に適用し、これによりヒドロゲル製剤がゲルパックから放出され、そして固体状製剤に含まれる作用物質を放出し、そして作用物質およびヒドロゲル製剤が微小突起により形成された角質層中のマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【０１００】
微小突出部材は好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、微小突出部材は皮膚から取り除かれる。
【０１０１】
好ましくは本明細書で使用する微小突出部材（およびアッセンブリー）および微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは、患者の皮膚に作動器を介して適用される。
【０１０２】
好ましくは、上記の方法を介して皮膚内に送達されるＶＥＧＦ基剤の用量は、投薬用量単位あたり約１〜５００μｇの範囲、より好ましくは約１〜１００μｇの範囲、より一層好ましくは約１−５０μｇの範囲である。
【０１０３】
発明の詳細な説明
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特定の例示される材料、方法および構造そのも
のに限定されず、もちろん変動し得ると理解される。すなわち本明細書に記載するものに類似または均等な多くの材料および方法を本発明の実施に使用することができるが、好適な材料および方法を本明細書に記載する。
【０１０４】
また本明細書で使用する用語は本発明の特定の態様を記載する目的のみのためであり、そして限定を意図するものではないと理解される。
【０１０５】
他に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が関係する分野の当業者に通常に理解されている意味と同じ意味を有する。
【０１０６】
さらに本明細書に引用するすべての刊行物、特許および特許出願は、今までもこれからも参照により全部、本明細書に編入する。
【０１０７】
最後に本明細書および添付する特許請求の範囲で使用するように、単数形“ａ”、“ａｎ“および“ｔｈｅ”は、内容が明らかにそれ以外を示す場合を除き、複数形を含む。すなわち例えば「ＶＥＧＦ基剤」は、２以上のそのような作用物質を含み、「微小突起」は２以上のそのような微小突起等を含む。
【０１０８】
定義
本明細書で使用する用語「経皮的」は、局所的または全身的治療のための作用物質の皮膚への、かつ／または皮膚を介した送達を意味する。このように用語「経皮的」は、ペプチドのような作用物質の、皮膚への、かつ／または皮膚を通した、受動拡散ならびイオン導入およびホノフォレシスのようなエネルギーに基づく拡散送達を介する皮膚内、皮内および表皮内送達を意味し、そして含む。
【０１０９】
本明細書で使用する用語「経皮的流れ」は、経皮的送達の速度を意味する。
【０１１０】
本明細書で使用する用語「個体」は哺乳動物を意味し、限定するわけではないがヒトまたウシ、ウマ、イヌ、ヒツジまたはネコのような非ヒト哺乳動物を含む。用語「個体」にはさらに、妊娠している、分娩後および妊娠していない哺乳動物を含む。
【０１１１】
本明細書で使用する用語「子癇前症」とは蛋白尿または浮腫または両方を伴う高血圧、糸球体機能不全、大脳浮腫、肺浮腫、肝臓浮腫、または妊娠もしくは前回の妊娠の影響による凝固異常を特徴とする多くの全身的障害（ｍｕｌｔｉ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。子癇前症は一般に妊娠第２０週後に起こり、そしてしばしば以下の症状が合わさった影響を受ける：（１）妊娠２０週後の収縮期血圧（ＢＰ）１４０ｍｍＨｇおよび拡張期ＢＰ９０ｍｍＨｇ、（２）新たな蛋白尿の発生（尿検査棒により１＋、２４時間の尿採集において＞３００ｍｇのタンパク質、またはタンパク質／クレアチニン比＞０．３を有する１回の無作為な尿サンプル）および（３）分娩後１２週までに高血圧および蛋白尿の解消。また子癇前症の症状は、腎不全および糸球体内皮症または肥大を含む可能性がある。
【０１１２】
子癇前症では、高血圧および蛋白尿が一般には互いに数日内に起こる。重篤な子癇前症では、重度の高血圧、重度の蛋白尿およびＨＥＬＬＰ症候群（溶血、肝臓酵素の上昇、血小板の低下）または子癇症が同時に、または１度に１つの症状のみが起こり得る。
【０１１３】
本明細書で使用する用語「子癇前症の症状」および「子癇症の症状」とは、発作および昏睡を含め、妊娠または前回の妊娠の影響による前記の任意の症状の発症を意味する。
【０１１４】
本明細書で使用する「処置する」とは、予防的および／または治療的目的で治療薬また
は製薬学的組成物を投与することを意味する。
【０１１５】
本明細書で使用する「治療的処置」とは、個体の状態を改善するためにすでに疾患に罹患している個体に処置を投与することを指す。好ましくは個体は本明細書に記載する任意の特徴的症状の同定に基づき、子癇前症または子癇症に罹患していると診断されている。
【０１１６】
本明細書で使用する「防止的処置」とは、未だ病気ではないが、特定の疾患を発症し易いか、またはそうではなくそのリスクがある個体の予防的処置を意味する。
【０１１７】
本明細書で使用する用語「血管内皮増殖因子」および「ＶＥＧＦ」は、引用により本明細書に編入される米国特許第５，３３２，６７１号、同第５，２４０，８４８号、同第５，１９４，５９６号および同第５，２１９，７３９号明細書に定義された増殖因子に相同的であり、そしてＶＥＧＦ生物活性を有する哺乳動物増殖因子を意味する。天然のＶＥＧＦの生物学的活性には、血管内皮細胞または臍静脈内皮細胞の選択的増殖の促進、および血管形成の誘導を含む。
【０１１８】
本明細書で使用する用語「ＶＥＧＦ基剤」および「ＶＥＧＦ１２１基剤」には、ＶＥＧＦ２０６、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ１８３、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１４８、ＶＥＧＦ１４５、ＶＥＧＦ１２１、ｂＶＥＧＦ１２０、ｂＶＥＧＦ１６４、ｈＶＥＧＦ１２１およびｈＶＥＧＦ１６５のアイソフォーム、およびそれらの塩、バリアント、類似体、単純な誘導体および組み合わせを含むがそれに限定されない。
【０１１９】
このように「ＶＥＧＦ基剤」および「ＶＥＧＦ１２１基剤」には、限定するわけではないが組換えＶＥＧＦ１２１、合成ＶＥＧＦ１２１およびＶＥＧＦ１２１塩を含む。製薬学的に許容され得るＶＥＧＦ１２１塩の例には限定するわけではないが酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、塩化物、臭化物、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、タルトロン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩がある。
【０１２０】
１より多くのＶＥＧＦ基剤を、本発明の作用物質の供給源、リザーバーおよび／またはコーティングに包含させることができ、そして用語「ＶＥＧＦ基剤」の使用は２以上のそのような作用物質の使用を決して排除しないと理解される。
【０１２１】
本明細書で使用する用語「生物学的に有効な量」または「治療に有効な量」は、所望する治療的な、しばしば有益な結果を達成するために必要なＶＥＧＦ基剤の量または率を意味する。本発明のコーティングに使用するＶＥＧＦ基剤の量は、すなわち所望する治療的成果を達成するために、治療に有効な量のＶＥＧＦ基剤を送達するために必要な量である。実際には、この量は送達される特定のＶＥＧＦ基剤、送達部位、処置する状態の重篤度、所望する治療効果、およびコーティングから皮膚組織へのＶＥＧＦ基剤の溶解および送達に関する放出動力学に依存して変動するだろう。
【０１２２】
好ましくは子癇前症または子癇症に罹患している個体に投与されるＶＥＧＦ基剤の治療に有効な量は、本明細書に記載するように子癇前症または子癇症の症状に定性的または定量的減少を生じるために十分である。
【０１２３】
本明細書で使用する用語「同時に送達する」とは、補助的な作用物質（１つもしくは複数）が、ＶＥＧＦ基剤が送達される前に、ＶＥＧＦ基剤の経皮的流れの前および最中に、ＶＥＧＦ基剤の経皮的流れの最中に、ＶＥＧＦ基剤の経皮的流れの最中および後に、およ
び／またはＶＥＧＦ基剤の経皮的流れの後のいずれかに経皮的に投与されることを意味する。さらに２以上のＶＥＧＦ基剤をコーティングおよび／または製剤に配合し、ＶＥＧＦ基剤の同時送達を生じることもできる。
【０１２４】
本明細書で使用する用語「微小突起」および「微小突出部」は、個体、より詳細には生きている哺乳動物、さらに詳細にはヒトの皮膚の角質を通って下にある表皮層、または表皮および真皮層を穿刺または切開するために適合された穿刺要素を指す。
【０１２５】
本発明の１つの態様では、穿刺要素は１０００ミクロン未満の突起長を有する。さらなる態様では、穿刺要素は５００ミクロン未満の突起長、より好ましくは２５０ミクロン未満の突起長を有する。微小突起はさらに約２５〜５００ミクロンの範囲の幅（図１で“Ｗ”と示す）および約１０〜１００ミクロンの範囲の厚さを有する。微小突起は針、中空針、刃、ピン、パンチおよびそれらの組み合わせのような種々の形状に形成されることができる。
【０１２６】
本明細書で使用する用語「微小突出部材」とは一般に、角質層を穿刺するためにアレイに並べられた複数の微小突起を含んでなる微小突起アレイを内包する。微小突出部材は薄いシートから複数の微小突起をエッチングするか、または穴空けし、そして図１に示すようにシートの平面の微小突起を折り曲げる（ｆｏｌｄｉｎｇ）か、または曲げて（ｂｅｎｄｉｎｇ）形状を形成することにより形成することができる。また微小突出部材は引用により全部、本明細書に編入する米国特許第６，０５０，９８８号明細書に開示されているように、各片（１もしくは複数）の縁に沿って微小突起を有する１もしくは複数の片を形成することによるような、他の既知の様式にも形成することができる。
【０１２７】
本明細書で使用する用語「コーティング製剤」とは、微小突起および／またはそのアレイを被覆するために使用される自由に流動する組成物または混合物を意味し、そして含むことを表す。好ましくはコーティング製剤には、製剤中で溶液または懸濁液であることができる少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を含む。
【０１２８】
本明細書で使用する用語「生体適合性」および「固体コーティング」とは、実質的に固体状の「コーティング製剤」を意味し、そして含むことを表す。
【０１２９】
本明細書で使用する用語「固体状製剤」とは、流延により形成される固体フィルム、および噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥および超臨界流体抽出により形成される粉末またはケーキを意味し、そして含むことを表す。
【０１３０】
上に示したように、本発明は一般に角質を介して下にある表皮層、または表皮および真皮層を穿刺するように適合された複数の微小突起（またはそのアレイ）を有する微小突出部材（または系）を含む送達系を含んでなる。微小突出部材（または系）は、少なくとも１つの作用物質供給源、または作用物質送達媒質（すなわち生体適合性コーティング、ヒドロゲル製剤または固体状製剤）を含む。好適な態様では、微小突出部材はその上に配置された少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有する生体適合性コーティングを含む。
【０１３１】
言及したように「子癇前症」とは蛋白尿または浮腫または両方を伴う高血圧、糸球体機能不全、大脳浮腫、肝臓浮腫、肺浮腫、または妊娠もしくは前回の妊娠の影響による凝固異常を典型的には特徴とする多くの全身的障害である。子癇前症は一般に妊娠第２０週後に起こる。しばしば子癇前症に伴う症状は：（１）妊娠２０週後の収縮期血圧（ＢＰ）１４０ｍｍＨｇおよび拡張期ＢＰ９０ｍｍＨｇ、（２）新たな蛋白尿の発生（尿検査棒により１＋、２４時間の尿採集において＞３００ｍｇのタンパク質、またはタンパク質／クレアチニン比＞０．３を有する１回の無作為な尿サンプル）および（３）分娩後１２週まで
に高血圧および蛋白尿の解消、を含んでなる。また子癇前症の症状は、腎不全および糸球体内皮症または肥大を含む。
【０１３２】
重篤な子癇前症は一般に（１）拡張期ＢＰ１１０ｍｍＨｇまたは（２）２４時間の尿採集において３．５ｇ以上のタンパク質測定、または尿検査棒により少なくとも３＋タンパク質を含む２回の無作為な尿検体により特徴づけられる蛋白尿、と定義される。
【０１３３】
子癇前症では、高血圧および蛋白尿が一般には互いに数日内に起こる。重篤な子癇前症では、重度の高血圧、重度の蛋白尿およびＨＥＬＬＰ症候群（溶血、肝臓酵素の上昇、血小板の低下）または子癇症が同時に、または１度に１つの症状のみが起こり得る。
【０１３４】
本明細書で詳細に検討するように、本発明の重要な利点は送達系が全身的にＶＥＧＦ基剤を個体、特にヒト患者に送達し、これによりＶＥＧＦ基剤が子癇前症および／または子癇証の顕著な症状の少なくとも１つの定性的または定量的な減少を生じる点である。
【０１３５】
ここで図１を参照にして、本発明で使用するための微小突出部材３０の１つの態様を示す。図１に示すように、微小突出部材３０は、複数の微小突起３４を有する微小突起アレイ３２を含む。微小突起３４は好ましくはシートから実質的に９０゜の角度で延び、この記載する態様は開口３８を含む。
【０１３６】
本発明に従い、シート３６はシート３６の裏材４０を含む送達パッチに包含することができ、そしてパッチを皮膚に接着するための接着剤１６をさらに含むことができる（図３を参照にされたい）。この態様では、微小突起３４は、薄い金属シート３６から複数の微小突起３４をエッチングまたは穴空けし、そして微小突起３４をシート３６の平面から折り曲げることにより形成される。
【０１３７】
本発明の１つの態様では、微小突出部材３０は少なくとも約１０個の微小突起／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも約２００〜２０００個の微小突起／ｃｍ２の範囲の微小突起密度を有する。好ましくは、作用物質が通る単位面積あたりの開口数は、少なくとも約１０個の開口／ｃｍ２、そして約２０００個の開口／ｃｍ２未満である。
【０１３８】
示すように、微小突起３４は好ましくは１０００ミクロン未満の突起長を有する。１つの態様では、微小突起３４は５００ミクロン未満、より好ましくは２５０ミクロン未満の突起長を有する。また微小突起３４は、好ましくは約２５〜５００ミクロンの範囲の幅、および約１０〜１００ミクロンの範囲の厚さを有する。
【０１３９】
微小突出部材３０の生体適合性を強化するために（例えば、個体の皮膚に適用した後の出血および刺激を最少にする）、本発明の１つの態様では、微小突起３４は好ましくは１４５μｍ未満、より好ましくは約５０〜１４５μｍの範囲、さらに一層好ましくは約７０〜１４０μｍの範囲の長さを有する。さらに微小突出部材３０は、好ましくは１００微小突起／ｃｍ２より高い、より好ましくは約２００〜３０００微小突起／ｃｍ２の範囲の微小突起密度を有するアレイを含んでなる。
【０１４０】
微小突出部材３０は、ステンレン鋼、チタン、ニッケルチタン合金または類似の生体適合性材料のような種々の金属から製造することができる。
【０１４１】
本発明に従い、微小突出部材３０はポリマー材料のような非伝導性材料から構成することもできる。あるいは微小突出部材は、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）のような非伝導性材料、またはＴｅｆｌｏｎ（商標）、シリコンもしくは他の低エネルギー物質のような疎水性物質で被覆することもできる。言及した疎水性物質および会合する塩基（例えばホトレイ
スト：ｐｈｏｔｏｒｅｉｓｔ）層は、引用により本明細書に編入する米国特許出願第６０／４８４，１４２号明細書に説明されている。
【０１４２】
本発明に使用することができる微小突出部材には、限定するわけではないが、米国特許第６，０８３，１９６号、同第６，０５０，９８８号および同第６，０９１，９７５号明細書（これらは引用により全部、本明細書に編入する）に開示された部材を含む。
【０１４３】
本発明に使用することができる他の微小突出部材には、米国特許第５，８７９，３２６号明細書（これは引用により全部、本明細書に編入する）に開示された部材のような、シリコンチップエッチング技術を使用してシリコンをエッチングすることにより、またはエッチングしたマイクロ−モールドを使用してプラスチックを成形することにより形成される部材を含む。
【０１４４】
本発明に従い、宿主に投与されるＶＥＧＦ基剤は、微小突出部材３０上に配置される生体適合性コーティングに含まれるか、またはヒドロゲル製剤に含まれるか、または生体適合性コーティングおよびヒドロゲル製剤の両方に含まれることができる。
【０１４５】
微小突出部材が作用物質を含有する固体状製剤を含むさらなる態様では、ＶＥＧＦ基剤は生体適合性コーティング、ヒドロゲル製剤または固体状製剤に、あるいはすべて３つの送達媒質に含まれることができる。
【０１４６】
本発明に従い、少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤が少なくとも１つの前記送達媒質中に含まれる。送達媒質中、すなわち微小突起系に使用されるＶＥＧＦ基剤の量は、所望する結果を達成するために治療に有効量のＶＥＧＦ基剤を送達するために必要な量となる。実際にこれは特定のＶＥＧＦ基剤、送達部位、状態の重篤度、および所望する治療効果に依存して広く変動する。
【０１４７】
ここで図２を参照にして、ＶＥＧＦ基剤を中に配置して有する生体適合性コーティング３５を含む微小突起３４を有する微小突出部材３０を示す。本発明に従い、コーティング３５は一部または完全に各微小突起３４を被覆することができる。例えばコーティング３５は微小突起３４上の乾燥パターンコーティングであることができる。またコーティング３５は、微小突起３４が形成される前または後に適用することができる。
【０１４８】
本発明に従い、コーティング３５は種々の既知の方法により微小突起３４に適用することができる。好ましくはコーティングは皮膚を穿刺する微小突出部材３０または微小突起３４の一部分にのみ適用される（例えばチップ３９）。
【０１４９】
１つのそのようなコーティング法は、浸漬コーティングを含んでなる。浸漬コーティングは、微小突起３４をコーティング溶液に部分的に、または全部浸すことにより微小突起を被覆する手段として説明することができる。部分的な浸漬技術の使用により、コーティング３５を微小突起３４のチップ３９にのみ限定することが可能である。
【０１５０】
さらなるコーティング法は、同様にコーティング３５を微小突起３４のチップ３９に限定するロールコーティングメカニズムを採用するロールコーティングを含んでなる。ロールコーティング法は、米国特許出願第１０／０９９，６０４号明細書（公開番号２００２／０１３２０５４）に開示されている（これは引用により全部、本明細書に編入する）。記載した出願で詳細に検討されているように、開示されたロールコーティング法は皮膚を穿刺する間に微小突起３４から容易に移動されない滑らかなコーティングを提供する。
【０１５１】
本発明に従い、微小突起３４はさらに開口部（示さず）、溝（示さず）、表面の不規則
性（ｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ）（示さず）または類似の修飾のようなコーティング３５の容量を受ける、かつ／または強化するために適合した手段を含むことができ、ここでこの手段はより多くの量のコーティングが沈積できる上昇した表面積を提供する。
【０１５２】
本発明の方法の範囲内で使用することができる別のコーティング法は、噴霧コーティングを含んでなる。本発明に従い、噴霧コーティングはコーティング組成物のエーロゾル懸濁液の形成を包含することができる。１つの態様では、約１０〜２００ピコリットルの液滴サイズを有するエーロゾル懸濁液が微小突起１０上に噴霧され、次いで乾燥される。
【０１５３】
パターンコーティングも微小突起３４を被覆するために使用することができる。パターンコーティングは、微小突起表面に沈積する液体を配置するための分配システムを使用して適用することができる。沈積する液体の量は、好ましくは０．１から２０ナノリットル／微小突起の範囲である。適切な正確な計量液体分配器の例は、米国特許第５，９１６，５２４号、同第５，７４３，９６０号、同第５，７４１，５５４号および同第５，７３８，７２８号明細書に開示され、これらは引用により全部、本明細書に編入する。
【０１５４】
また微小突起コーティング製剤または溶液は、既知のソレノイドバルブディスペンサー、任意の流体移動手段および一般には電場の使用により制御される配置手段を使用したインクジェット技術を使用して適用することもできる。印刷工業からの他の液体分配技術、または当該技術分野で知られている類似の液体分配技術を、本発明のパターンコーティングを適用するために使用することができる。
【０１５５】
ここで図４および５を参照にして、保存および適用について、微小突出部材３０は好ましくは、米国特許出願第０９／９７６，７６２号明細書（公開番号２００２／００９１３５７、これは引用により全部、本明細書に編入する）に詳細に記載されているように、接着タブ３１により保持環４０中に掛けられている。
【０１５６】
保持環４０に微小突出部材３０を配置した後、微小突出部材３０は患者の皮膚に適用される。好ましくは微小突出部材３０は、図６に示され、そして同時係属中の米国特許出願第０９／９７６，９７８号明細書（これは引用により全部、本明細書に編入する）に開示されているような打撃アプリケーターを使用して患者の皮膚に適用される。
【０１５７】
示したように、本発明の１つの態様に従い、固体の生体適合性コーティングを形成するために微小突出部材３０に適用するコーティング製剤は、少なくとも１つのＶＨＧＦ基剤を有する水性および非水性の製剤を含んでなることができる。本発明に従い、ＶＨＧＦ基剤は生体適合性担体に溶解されるか、または担体に懸濁され得る。
【０１５８】
ここで図７を参照にして、ＶＨＧＦ１２１、２５の酸性ｐＫａおよび２３の塩基性ｐＫを現すタンパク質の予想される荷電プロファイルを示す。図７で具体的に説明するように、ｐＨ６．０でタンパク質はゼロの正味荷電を表す。この点はまた等電点、ｐＩとも呼ばれる。
【０１５９】
ここで図８を参照にして、ＶＨＧＦ１２１の正味の荷電した種の予想されるモル比を示す。図８で具体的に説明するように、中性種はｐＨ５．５からｐＨ７．０のｐＨ範囲にのみかなりの量で存在する（図９も参照にされたい）。このｐＨ範囲で、タンパク質は溶液から沈殿すると予想される。
【０１６０】
したがってこのデータは、本発明の微小突起アレイ上のコーティング用に許容され得る製剤と適合するＶＨＧＦ１２１の溶解性が、約ｐＨ５．５より低いか、またはｐＨ７．０より高いｐＨで達成できることを表している。したがって、本発明のコーティング製剤に
関する好適なｐＨ範囲はｐＨ２〜ｐＨ５．５またはｐＨ７．０〜ｐＨ１１である。
【０１６１】
好ましくはＶＨＧＦ基剤はＶＨＧＦファミリーメンバーを含んでなり、それには限定するわけではないがＶＥＧＦ２０６、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ１８３、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１４８、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ１２１のアイソフォーム、およびそれらの塩、バリアント、類似体および単純な誘導体を含む。本発明の好適な態様では、ＶＨＧＦ基剤はＶＨＧＦ１２１を含んでなる。
【０１６２】
本出願を通して、用語「ＶＨＧＦ基剤」および「ＶＨＧＦ１２１基剤」には限定するわけではないが、組換えＶＥＧＦ１２１、合成ＶＥＧＦ１２１およびＶＥＧＦ１２１塩を含む。製薬学的に許容され得るＶＥＧＦ１２１塩の例には限定するわけではないが、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、塩化物、臭化物、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、タルトロン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩がある。
【０１６３】
好ましくはＶＨＧＦ基剤はコーティング製剤中に約１〜３０重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１６４】
固体の生体適合性コーティング（すなわち微小突出部材または製品）中に含まれるＶＥＧＦ基剤の量は、好ましくは１μｇ〜１０００μｇの範囲、より好ましくは１〜５００μｇの範囲、さらに一層好ましくは１〜２００μｇの範囲である。
【０１６５】
好ましくはコーティング製剤のｐＨは約ｐＨ５．５未満、またはｐＨ７．０より上である。より好ましくはコーティング製剤は約ｐＨ２〜ｐＨ５．５またはｐＨ７．０〜ｐＨ１１の範囲のｐＨを有する。さらに一層好ましくはコーティング製剤は約ｐＨ２．５〜ｐＨ５．５またはｐＨ７．０〜ｐＨ１０．５の範囲のｐＨを有する。
【０１６６】
本発明の特定の態様では、微小突起を被覆するために使用するコーティング製剤の粘度は、低揮発性対イオンを加えることにより強化される。１つの態様では、コーティング製剤のｐＨが５．５より低い場合、ＶＥＧＦ基剤は正電荷を有し、そして粘性強化対イオンは酸を含んでなる。好ましくは酸性の対イオンは少なくとも１つの酸性ｐＫａ、および約５０℃より高い融点またはＰａｔｍで約１７０℃より高い沸点を有する非揮発性弱酸を含んでなる。適当な酸にはクエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸を含む。
【０１６７】
本発明の別の態様では、酸性の対イオンが約２より低い少なくとも１つのｐＫａを現す強酸を含んでなる。そのような酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を含む。
【０１６８】
本発明の他の態様は対イオンの混合物を対象とし、ここで少なくとも１つの対イオンが弱酸を含んでなり、そして少なくとも１つの対イオンが非揮発性弱酸を含んでなる。
【０１６９】
さらなる態様は対イオンの混合物を対象とし、ここで少なくとも１つの対イオンが強酸を含んでなり、そして少なくとも１つの対イオンが高い揮発性を有し、そして約２よりも高い少なくとも１つのｐＫａおよび約５０℃より低い融点、またはＰａｔｍで約１７０℃より低い沸点を現す弱酸を含んでなる。そのような酸の例には酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸等がある。
【０１７０】
酸性の対イオンは好ましくは製剤のｐＨでＶＥＧＦ基剤に存在する正電荷を中和するために十分な量で存在する。さらなる態様では、過剰な対イオン（遊離酸として、または塩として）がｐＨを制御するために加えられ、十分な緩衝能を提供する。
【０１７１】
本発明の別の態様では、コーティング製剤のｐＨがｐＨ７．０より高く、ＶＥＧＦ基剤は負電荷を有し、そして粘性強化対イオンが塩基を含んでなる。本発明の好適な態様では、塩基性の対イオンが少なくとも１つの酸性ｐＫａおよび約５０℃より高い融点、またはＰａｔｍで約１７０℃より高い沸点を有する低い揮発性の弱塩基を含んでなる。適切な塩基にはモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メチルグルカミンおよびグルコサミンを含む。
【０１７２】
別の態様では、対イオンは約１２より高い少なくとも１つのｐＫａを現す強塩基を含んでなる。適切な強塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムを含む。
【０１７３】
本発明の別の態様は対イオンの混合物を対象とし、ここで少なくとも１つの対イオンが強塩基を含んでなり、そして少なくとも１つの対イオンが低揮発性の弱塩基を含んでなる。
【０１７４】
さらなる態様は対イオンの混合物を対象とし、ここで少なくとも１つの対イオンが強塩基を含んでなり、そして少なくとも１つの対イオンが高い揮発性を有し、そして約１２より低い少なくとも１つのｐＫａおよび約５０℃より低い融点またはＰａｔｍで約１７０℃より低い沸点を現す弱塩基を含んでなる。そのような塩基の例にはアンモニアおよびモルホリンを含む。
【０１７５】
本発明の言及した態様では、塩基性対イオンは好ましくは製剤のｐＨでＶＥＧＦ基剤の負電荷を中和するために十分である。さらなる態様では、過剰な対イオン（遊離酸として、または塩として）がｐＨを制御し、そして十分な緩衝能を提供するために加えられる。
【０１７６】
本発明の別の態様では、コーティング製剤は少なくとも１つのバッファーを含む。そのようなバッファーの例には限定するわけではないが、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、トリカルバリル酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、グルタル酸、イタコン酸、メサコン酸、シトラマル酸、ジメチルオールプロピオン酸、チグリン酸、グリセリン酸、メタクリル酸、イソクロトン酸、β−ヒドロキシ酪酸、クロトン酸、アンゲリカ酸、ヒドロアクリル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、モルホリン、メチルグルカミン、グルコサミンおよびそれらの混合物を含む。
【０１７７】
本発明の１つの態様では、コーティング製剤は両イオン性、両性、カチオン性、アニオン性または非イオン性であることができる少なくとも１つの表面活性剤を含み、限定するわけではないがラウロアンホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのようなソルビタン誘導体、ラウレス−４のようなアルコキシル化アルコール、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（商標）のようなポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含んでなる。
【０１７８】
本発明の言及した態様では、表面活性剤の濃度は好ましくはコーティング製剤の約０．
００１〜２重量％の範囲である。
【０１７９】
本発明のさらなる態様では、コーティング製剤が両親媒性を有する少なくとも１つのポリマー性物質またはポリマーを含み、これは限定するわけではないが、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体、ならびにプルロニックを含んでなることができる。
【０１８０】
本発明の１つの態様では、コーティング製剤中の両親媒性を表すポリマーの濃度が好ましくは、コーティング製剤の約０．０１〜２０重量％の範囲、より好ましくは約０．０３〜１０重量％の範囲である。
【０１８１】
別の態様ではコーティング製剤は以下の群：ヒドロキシエチル澱粉、カルボキシメチルセルロース、およびビキストラン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールの塩およびその混合物等のポリマーから選択される親水性ポリマーを含む。
【０１８２】
好適な態様では、コーティング製剤中の親水性ポリマーの濃度が好ましくは、コーティング製剤の約０．１〜２０重量％の範囲、より好ましくは約０．０３〜１０重量％の範囲である。
【０１８３】
本発明の別の態様では、コーティング製剤が生体適合性担体を含み、これには限定するわけではないが、ヒトアルブミン、生物工学で作られたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリスルフェート、ポリアミノ酸、シュクロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを含んでなることができる。
【０１８４】
好ましくはコーティング製剤中の生体適合性担体の濃度は、コーティング製剤の約２〜７０重量％の範囲、より好ましくは約５〜５０重量％の範囲である。
【０１８５】
別の態様では、コーティング製剤は安定化剤を含み、これには限定するわけではないが非還元糖、多糖または還元糖を含んでなることができる。
【０１８６】
本発明の方法および組成物での使用に適する非還元糖には、例えばシュクロース、トレハロース、スタキオースまたはラフィノースを含む。
【０１８７】
本発明の方法および組成物での使用に適する多糖には、例えばデキストラン、可溶性澱粉、デキストリンおよびインスリンを含む。
【０１８８】
本発明の方法および組成物での使用に適する還元糖には、例えばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジキトキソース、フコース、クェルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトース等のような単糖；および例えばプリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソホロースおよびツラノース等のような二糖を含む。
【０１８９】
好ましくはコーティング製剤中の安定化剤の濃度は、ＶＥＧＦ基剤に対して約０．１〜
２．０：１の範囲である。
【０１９０】
別の態様では、コーティング製剤は血管収縮薬を含み、これには限定するわけではないが、アミドフィリン（ａｍｉｄｅｐｈｒｉｎ）、カファミノール（ｃａｆａｍｉｎｏｌ）、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン（ｍｅｔｉｚｏｌｉｎ）、ミドドリン（ｍｉｄｏｄｒｉｎ）、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン（ｏｃｔｏｄｒｉｎ）、オルニプレシン（ｏｒｎｉｐｒｅｓｓｉｎ）、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシン、キシロメタゾリンおよびそれらの混合物を含んでなることができる。最も好適な血管収縮薬にはエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリン、およびキシロメタゾリンを含む。
【０１９１】
当業者には想定されるように、血管血管収縮薬のコーティング製剤、すなわち本発明の固体の生体適合性コーティングへの添加は、適用部位での血流の低減、および皮膚の部位から全身の循環への吸収速度の低減を介して、微小突出部材またはアレイの適用後に起こり得る出血を防止し、そしてＶＥＧＦ基剤の薬物動態学を長期化するために特に有用である。
【０１９２】
使用する場合には血管収縮薬の濃度は、好ましくはコーティング製剤の約０．１重量％〜１０重量％の範囲である。
【０１９３】
本発明の別の態様では、コーティング製剤は少なくとも１つの「経路開通性モジュレーター」を含み、これには限定するわけではないが、浸透性剤（例えば塩化ナトリウム）、両イオン性化合物（例えばアミノ酸）、および抗炎症剤（ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−リン酸二ナトリウム、ヒドロコルタメート塩酸塩、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾンリン酸二ナトリウムおよびプレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム塩のような）、および抗凝固剤（クエン酸、クエン酸塩（例えばエン酸ナトリウム）、硫酸デキストリンナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡ）を含んでなることができる。
【０１９４】
好ましくはコーティング製剤は、約５００センチポイズ未満そして３センチポイズより大きな粘度を有する。
【０１９５】
本発明の１つの態様では、微小突起表面から測定した時、生体適合性コーティングの厚さは約２５ミクロン未満、より好ましくは１０ミクロン未満である。
【０１９６】
望ましいコーティング厚は、必要な投薬用量、したがって投薬用量を送達するために必要なコーティング厚、シートの単位面積あたりの微小突起の密度、コーティング組成物の粘度および濃度、および選択したコーティング法を含む幾つかの因子に依存する。
【０１９７】
本発明に従い、コーティング製剤が微小突起３４に適用された後、コーティング製剤は種々の手段により乾燥させることができる。本発明の好適な態様では、被覆された微小突出部材３０は室温条件で乾燥される。しかし種々の温度および湿度レベルを使用して、コーティング製剤を微小突起上で乾燥させることができる。さらに被覆された部材は加熱され、凍結乾燥され（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）、凍結乾燥され（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｉｅｄ）、または類似の技術を使用してコーティングから水を除去することができる。
【０１９８】
本発明に従い、ＶＥＧＦ基剤はヒドロゲル製剤を介しても送達することができる。言及した態様（１もしくは複数）では、送達系はこのように引用により全部、本明細書に編入する米国特許第６，０８３，１９６号および同第６，０５０，９８８号明細書、および同時係属中の米国特許出願第１０／９７０，９０１号、同第１０／９７１，４３０号、同第１０／９７１，８７７号および同第１０／９７１，３３８号明細書に開示されているようなヒドロゲル製剤およびそれを受ける手段（例えばゲルパック）を含む。
【０１９９】
少なくとも１つの態様では、ヒドロゲル製剤は少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を含む。本発明の別の態様では、ヒドロゲル製剤はＶＥＧＦ基剤を含まず、すなわち単なる水和メカニズムである。
【０２００】
本発明に従い、ヒドロゲル製剤が上記のＶＥＧＦ基剤の１つを含む場合、この作用物質は飽和の過剰で、または飽和未満の濃度で存在することができる。本発明のヒドロゲル製剤中で使用するＶＥＧＦ基剤は、望ましい結果を達成するために、治療に有効な量のＶＥＧＦ基剤を送達するために必要な量である。
【０２０１】
本発明の１つの態様では、ＶＥＧＦ基剤の濃度はヒドロゲル製剤の少なくとも１〜４０重量％の範囲である。
【０２０２】
本発明に従い、ヒドロゲル製剤がＶＥＧＦ基剤を含まない場合、ＶＥＧＦ基剤は上記のように微小突出部材上に被覆されるか、または以下に記載するように固体状製剤に含まれることができる。
【０２０３】
好ましくは本発明のヒドロゲル製剤は水に基づくヒドロゲルである。ヒドロゲルはその高い含水および生体適合性により好適な製剤である。
【０２０４】
当該技術分野では周知であるように、ヒドロゲルは水に膨潤する高分子ポリマー網である。適切なポリマー網の例には限定するわけではないが、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチル−メチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチル−セルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）およびプルロニックを含む。最も好適なポリマー物質はセルロース誘導体である。言及したポリマーは異なる平均分子量を与え、したがって異なる流動特性を現す種々の等級で得ることができる。
【０２０５】
好ましくはポリマー性物質の濃度はヒドロゲル製剤の約０．５〜４０重量％の範囲である。
【０２０６】
本発明のヒドロゲル製剤は、製剤が製剤と微小突出部材と皮膚、および場合により固体状製剤との間に最適な接触を確立するために重要な十分な湿潤性を現すことを確実とするために、十分な表面活性を有することが好ましい。
【０２０７】
本発明に従い、十分な湿潤性は表面活性剤または両親媒性を有するポリマーのような少なくとも１つの湿潤剤をヒドロゲル製剤に包含させることにより達成される。また場合により湿潤剤は固体状製剤に包含され得る。
【０２０８】
本発明に従い、表面活性剤は両イオン性、両性、カチオン性、アニオン性または非イオン性であることができる。適切な表面活性剤の例には、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、ドデシル
トリメチルアンモニウムクロライド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのようなソルビタン誘導体、およびラウレス−４のようなアルコキシル化アルコールを含んでなることができる。最も好適な表面活性剤にはＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０およびＳＤＳがある。
【０２０９】
両親媒性を有する適当なポリマー性物質またはポリマーには、限定するわけではないがヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチル−メチルセルロース（ＨＥＭＣ）またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体ならびにプルロニックを含む。
【０２１０】
好ましくは表面活性剤の濃度は、ヒドロゲル製剤の約０．００１〜２重量％の範囲である。両親媒性を現すポリマーの濃度は好ましくは約０．５〜４０重量％の範囲である。
【０２１１】
当業者には想定されるように、言及した浸潤剤は別個に、または組み合わせて使用することができる。
【０２１２】
本発明に従い、ヒドロゲル製剤は少なくとも１つの上記経路開通性モジュレーターを含むことができる。
【０２１３】
ヒドロゲル製剤はさらに少なくとも１つの上記血管収縮薬を含むことができる。
【０２１４】
本発明のヒドロゲル製剤は十分な粘度を現すので、製剤はゲルパックに含まれることができ、適用工程中にその完全性を維持し、そして十分に流動性であるので、微小突出部材の開口を通り、そして皮膚経路に流れることができる。
【０２１５】
ニュートン特性（Ｎｅｗｔｏｎｉａｎ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を現すヒドロゲル製剤に関して、ヒドロゲル製剤の粘度は２５℃で測定した時に約２〜３０ポイズ（Ｐ）の範囲であることが好ましい。剪断減粘性ヒドロゲル製剤に関しては、２５℃で測定した時の粘度は６６７／ｓおよび２６６７／ｓでの剪断速度でそれぞれ１．５〜３０Ｐの範囲または０．１および１０Ｐであることが好ましい。ダイラタント製剤に関しては、２５℃で測定した時の粘度は６６７／ｓでの剪断速度で約１．５〜３０Ｐの範囲であることが好ましい。
【０２１６】
本発明に従い、ＶＥＧＦ基剤は固体状製剤に含まれることもできる。１つの態様では、固体状製剤は、同様に引用により全部、本明細書に編入する国際公開第９８／２８０３７号パンフレットに開示されているような固体フィルムである。別の態様では、固体状製剤は以下に記載する粉末製剤である。言及した固体状製剤は、同時係属中の米国特許出願第１０／９７０，９０１号明細書（これは引用により本明細書に編入する）に開示されているような微小突起アレイの皮膚側に、またはアレイの上面に配置するように適合させることができる。
【０２１７】
言及した同時係属出願に詳細に検討されているように、固体フィルムを含んでなる固体状製剤は、典型的にはＶＥＧＦ製剤、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）またはプルロニックのようなポリマー性物質、グリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような可塑剤、Ｔｗｅｅｎ２０またはＴｗｅｅｎ８０のような表面活性剤、および水、イソプロパノールまたはエタノールのような揮発性溶媒を含んでなる液体製剤を流延することにより作成される。流延、そして続いて溶媒の蒸発後、固体フィルムが生成される。
【０２１８】
１つの態様では、固体フィルムを生成するために使用する液体製剤は、０．１〜２０重量％のＶＥＧＦ基剤、５〜４０重量％のポリマー、５〜４０重量％の可塑剤、０〜２重量％の表面活性剤、および揮発性溶媒を含んでなるバランスを含んでなる。
【０２１９】
言及したように本発明の他の態様では、固体状製剤は粉末またはケーキ製剤である。適切な製剤は噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥および超臨界流体抽出法により達成される。本発明に従い、これらの方法はＶＥＧＦ基剤の経皮的送達前にヒドロゲル製剤により再構成される高ペイロード粉末またはケーキ固体状製剤を形成する。好ましくは粉末製剤は再構成を促進し、そして患者のコンプライアンスを向上するために、比較的高い多孔性を有するように適合される。
【０２２０】
言及した粉末およびケーキ製剤の作成法は高度に効率的であり、典型的には約８５％の収率を有する。さらにこの方法はＴｇを抑え、したがって使用期限を縮める恐れがある可塑剤の使用を必要としない。好ましくは言及した方法において乾燥または超臨界流体抽出にかける製剤は、ＶＥＧＦ基剤の保護を助けるために、サッカリドまたは糖アルコールのような炭水化物も含んでなる。また好ましくは製剤はメチオニンのような酸化防止剤を含む。
【０２２１】
噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥および超臨界流体抽出法は、粒子サイズおよび分布、粒子形状および形態について良好な制御を提供する。また言及した技法は当該技術分野でも知られている。例えば噴霧凍結乾燥法は、わずか３００ｍｇのバッチサイズを高収率で生産できるような、高付加価値な薬剤に理想的である。言及した方法は、好ましくは約１５分で、そしてより好ましくは約１分で再構成することができる固体状製剤の生産を可能とする。
【０２２２】
想定できるように、噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥および超臨界流体抽出法は上で検討した微小突起系に容易に包含されるケーキ形を生成する。あるいはこの方法は粉末形を生成し、これはさらに処理されてケーキを形成する。別の態様では、粉末形はヒドロゲルと連絡するように適合された容器内に保持される。好ましくはそのような態様には、再構成が望まれるまで、ヒドロゲルから粉末形を分離するための剥離可能な放出ライナーを含む。
【０２２３】
本発明の１つの態様では、適切な噴霧凍結乾燥法には一般にＶＥＧＦ基剤を含有する霧状とした液体製剤を液体窒素に暴露することが含まれる。低温下で、霧状にした液滴はミリ秒の時間規模で凍結する。この凍結法は大変微細な氷の結晶を生じ、これが続いて凍結乾燥される。言及した技法は高い粒子内の孔質性を有する粉末を生じ、水性媒質中で迅速な再構成を可能とする。
【０２２４】
本発明の別の態様では、適切な超臨界流体法には一般にＶＥＧＦ基剤の液体製剤をその臨界温度および圧力よりも上で維持する溶媒中で結晶化することを含む。結晶化法の条件の制御は、所望の粒子サイズおよび分布、粒子形および形態を有するＶＥＧＦ基剤粉末の生産を可能とする。
【０２２５】
好ましくは固体状製剤を生成するために生産する液体製剤のｐＨは約ｐＨ５．５未満またはｐＨ７．０より上である。より好ましくは固体状製剤を生産するために使用する製剤のｐＨは、約ｐＨ２〜ｐＨ５．５またはｐＨ７．０〜ｐＨ１１の範囲である。さにらに一
層好ましくは固体状製剤を生産するために使用する液体製剤のｐＨは、約ｐＨ２．５〜ｐＨ５．５またはｐＨ７．０〜ｐＨ１０．５の範囲である。
【０２２６】
別の態様では、固体状製剤は安定化剤を含み、これには限定するわけではないが非還元糖、多糖または還元糖を含んでなることができる。
【０２２７】
適当な非還元糖には、例えばシュクロース、トレハロース、スタキオースまたはラフィノースを含む。
【０２２８】
適当な多糖には、例えばデキストラン、可溶性澱粉、デキストリンおよびインスリンを含む。
【０２２９】
適当な還元糖には、例えばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジキトキソース、フコース、クェルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトース等のような単糖；およびプリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソホロースおよびツラノース等のような二糖を含む。
【０２３０】
本発明に従い、固体状製剤は少なくとも１つの前記の経路開通性モジュレーター、血管収縮薬またはバッファーを含むことができる。
【０２３１】
本発明の１つの態様によれば、患者にＶＥＧＦ基剤を送達する方法には以下の工程を含む：（ｉ）微小突出部材を有する送達系を準備し、微小突出部材は複数の微小突起および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有する生体適合性コーティングを含み、（ｉｉ）被覆された微小突出部材を患者の皮膚に適用し、これにより微小突起が皮膚を穿刺し、そして作用物質を含有するコーティングが体液により溶解され、そして皮膚中に放出される。
【０２３２】
被覆された微小突出部材は好ましくは患者の皮膚に５秒〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間後、微小突出部材は皮膚から取り除かれる。
【０２３３】
本発明のさらなる態様によれば、ＶＥＧＦ基剤を患者に送達する方法は以下の工程を含む：（ｉ）微小突出部材、および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するヒドロゲル製剤を含むゲルパックを有する送達系を準備し、（ｉｉ）微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーを該患者の皮膚に適用し、これにより微小突起が角質を穿刺し、そして複数のマイクロスリットを角質に形成し、そしてこれにより作用物質を含有するヒドロゲル製剤が微小突起により形成されたマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【０２３４】
微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは皮膚から取り除かれる。
【０２３５】
言及した態様のさらなる観点では、微小突出部材は作用物質を含有する生体適合性コーティングを含む。
【０２３６】
好ましくは被覆された微小突出部材−ゲルパックアッセンブリー（作用物質を含有するヒドロゲル製剤を含む）は、患者の皮膚に５秒〜２４時間の間、適用されたままである。
【０２３７】
言及した態様のさらなる観点では、微小突出部材は作用物質を含有する生体適合性コー
ティングを含み、そしてヒドロゲル製剤はＶＥＧＦ基剤を含まず、すなわち単なる水和メカニズムである。
【０２３８】
好ましくは被覆された微小突出部材−ゲルパックアッセンブリー（作用物質を含有するヒドロゲル製剤を含む）は、患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。
【０２３９】
本発明のさらなる態様によれば、ＶＥＧＦ基剤を患者に送達する方法は以下の工程を含む：（ｉ）微小突出部材、および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するヒドロゲル製剤を含むゲルパックを有する送達系を準備し、（ｉｉ）微小突出部材を該患者の皮膚に適用し、これにより微小突起が角質を穿刺し、そして複数のマイクロスリットを角質に形成し；そして（ｉｉｉ）ゲルパックを適用した微小突出部材の上に置き、これにより作用物質を含有するヒドロゲル製剤が微小突起により形成されたマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【０２４０】
微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは皮膚から取り除かれる。
【０２４１】
言及した態様のさらなる観点では、微小突出部材は作用物質を含有する生体適合性コーティングを含み、そしてヒドロゲル製剤はＶＥＧＦ基剤を含まず、すなわち単なる水和メカニズムである。
【０２４２】
本発明の別の態様によれば、ＶＥＧＦ基剤を送達する方法は以下の工程を含む：（ｉ）微小突出部材、および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有するヒドロゲル製剤を含むゲルパックを有する送達系を準備し、（ｉｉ）微小突出部材を患者の皮膚に適用し、これにより微小突起が角質を穿刺し、そして複数のマイクロスリットを角質に形成し；（ｉｉｉ）患者の皮膚から微小突出部材を取り除き；そして（ｉｖ）ゲルパックを前処理した皮膚の上に置き、これにより作用物質を含有するヒドロゲル製剤が微小突起により形成されたマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【０２４３】
ゲルパックは好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、ゲルパックは皮膚から取り除かれる。
【０２４４】
本発明のさらに別の態様では、ＶＥＧＦ基剤を含有する生体適合性コーティングを有する微小突出部材が患者の皮膚に適用され、次いでＶＥＧＦ基剤を含有するヒドロゲル製剤を有するゲルパックが適用された微小突出部材の上に置かれ、これにより作用物質を含有するコーティングが体液により溶解され、そして皮膚中に放出され、そして作用物質を含有するヒドロゲル製剤が微小突起により形成された角質のマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【０２４５】
微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、微小突出部材およびゲルパックは取り除かれる。
【０２４６】
本発明のさらなる態様では、ＶＥＧＦ基剤を送達する方法は以下の工程を含む：（ｉ）微小突出部材、ヒドロゲル製剤および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有する固体状製剤を有する微小突起アッセンブリーを準備し、そして（ｉｉ）微小突起アッセンブリーを患者の皮膚に適用し、これにより微小突起が角質を穿刺し、ヒドロゲル製剤が水和し、そして固体状製剤から作用物質を放出し、そして作用物質が微小突起により形成された角質中のマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【０２４７】
微小突出部材は好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、微小突出部材は皮膚から取り除かれる。
【０２４８】
本発明のさらなる態様では、ＶＥＧＦ基剤を送達する方法は以下の工程を含む：（ｉ）
微小突出部材、および少なくとも１つのＶＥＧＦ基剤を有する固体状製剤を有する微小突起アッセンブリーを準備し；（ｉｉ）ヒドロゲル製剤を有するゲルパックを準備し；（ｉｉｉ）該微小突起アッセンブリーを患者の皮膚に適用し、これにより微小突起が角質を穿刺し；そして（ｉｖ）ゲルパックを適用した微小突起アッセンブリー上に置き、これによりヒドロゲル製剤がゲルパックから放出され、そして固体状製剤に含まれる作用物質を放出し、そして作用物質およびヒドロゲル製剤が微小突起により形成された角質層中のマイクロスリット中に、そこを通って移動する。
【０２４９】
微小突出部材が好ましくは患者の皮膚に５分〜２４時間の間、適用されたままである。所望の装着時間の後、微小突出部材は皮膚から取り除かれる。
【０２５０】
好ましくは本明細書で使用する微小突出部材およびアッセンブリー、および微小突出部材−ゲルパックアッセンブリーは、患者の皮膚に作動器を介して適用される。
【０２５１】
好ましくは、上記の方法を介して皮膚内に送達されるＶＥＧＦ基剤の用量は、投薬用量単位あたり約１〜５００μｇの範囲、より好ましくは約１〜１００μｇの範囲、さらに一層好ましくは約１−２００μｇの範囲である。
【０２５２】
当業者は皮膚のバリアをわたって薬剤を輸送し易くするために、本発明を種々のイオン導入法または電気輸送（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）系と一緒に使用することができると考え、本発明はこれに関してどのようにも限定されることはない。具体的な電気輸送薬剤送達系は、米国特許第５，１４７，２９６号、同第５，０８０，６４６号、同第５，１６９，３８２号、および同第５，１６９，３８３号明細書に開示され、その開示は引用により全部、本明細書に編入する。
【０２５３】
用語「電気輸送」は一般に、有益な作用物質、例えば薬剤もしくは薬剤前駆体の、皮膚、粘膜、爪等のような体表を介する通過を称する。作用物質の輸送は電位の適用により誘導または強化され、これは電流の適用を生じ、これが作用物質を輸送し、または輸送を強化し、または「逆」電気輸送については、作用物質をサンプリングするか、またはサンプリングを強化する。作用物質のヒト身体への、またはからの電気輸送は、種々の手段で達成することができる。
【０２５４】
１つの広く使用された電気輸送法であるイオン導入法には、荷電したイオンの電気的に誘導された輸送が関与する。電気浸透法（ｅｌｅｃｔｒｏｏｓｍｏｓｉｓ）は、非荷電の、または中性に荷電された分子の経皮的輸送が含まれる（例えばグルコースの経皮的サンプリング）別の種類の電気輸送法であるが、作用物質を含む溶媒の電場の影響下での膜を介した移動が関与する。
【０２５５】
「電気穿孔」はさらに別の種類の電気輸送であるが、電気的パルス、高電圧パルスを適用することにより形成される孔を介して作用物質の膜への通過が関与する。
【０２５６】
多くの場合で、１より多くの言及した方法が異なる程度で同時に起こり得る。したがって本明細書での用語「電気輸送」では、作用物質が実際に輸送される具体的なメカニズム（１つもしくは複数）にかかわらず、少なくとも１つの荷電した、または非荷電の作用物質の電気的に誘導される、または強化される輸送を含むと可能な限り広い解釈が与えられる。さらにソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）または圧電性デバイスのような他の輸送強化法も本発明と一緒に使用することができる。
【実施例】
【０２５７】
以下の実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、そして実施することができるように与えられる。それらは本発明の範囲を限定すると考えるべきではなく、単にその代表として具体的に説明されるものである。
【０２５８】
ＶＥＧＦ製剤
以下の実験は適切な分析法を開発し、そして経皮的送達微小突起アレイを被覆するために適合したＶＥＧＦ基剤の安定性を示すために行った。１１０ｍＬ容量のＶＥＧＦ（サイオス（Ｓｃｉｏｓ）ロット＃８３３１：０５８再処理＃１）をサイオスから得た。この溶液の１００ｍＬ（＠１．８２ｍｇＶＥＧＦ／ｍＬ）を３：１の重量比のシュクロース対ＶＥＧＦに配合し、そしてＶｉｒｔｉｓマニフォールド型の凍結乾燥機で、各々２５ｍＬの液体製剤を含有する４本の５０ｍＬ遠心管で凍結乾燥した。凍結乾燥後、各粉末を２ｍＬのＷＦＩで再構成し、合わせ、そして１０，０００ＭＷＣＯ透析カセットに装填した。濃縮物を２ｍＭクエン酸バッファー（ｐＨ４．６）に対して、１リットルにて２回、２〜８℃で少なくとも１２時間／交換で透析した。透析後、２１ｍＬの残留物（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）をカセットから回収し、そして８．７ｍｇ／ｍＬの出発濃度に基づくタンパク質含量についてＵＶ−Ｖｉｓで分析した。入れた原材料および回収した残留物のＵＶ含量分析は、９６％のＶＥＧＦペプチドが最初の凍結乾燥および透析処理工程後に回収されたことを示した。
【０２５９】
次いで透析残留物を３：１の重量比のシュクロース：ＶＥＧＦに再配合し、そしてＶｉｒｔｉｓ凍結乾燥機で凍結乾燥した。約７２２ｍｇの凍結乾燥粉末が回収され、そしてＨＰＬＣにより分析され、その結果を表１に示す。
【０２６０】
【表１】
2008510520.tif 000003
【０２６１】
製剤特性
凍結乾燥粉末の約半分（３３２ｍｇ）を４００μＬのＷＦＩ＋０．１２５％ポリソルベート２０で再構成して、計算された１１０ｍｇ／ｍＬのＶＥＧＦ濃度、３３０ｍｇ／ｍＬシュクロースおよび０．１３％ポリソルベート２０を含む〜７５０μＬのコーティング溶液を生成した。粉末は完全に再構成され、目に見える沈殿または凝集物／小繊維の形成は無かった。このコーティング溶液のサンプルをＢｏｈｌｉｎＣ−ＶＯＲコーンおよびペルティエクーラーおよび１゜コーンを具備した平板粘度計で分析した。
【０２６２】
７０μＬサンプルの粘度は、４００ｌ／ｓの剪断速度での温度の関数として、およびまた５℃および４００ｌ／ｓの剪断速度で時間の関数として測定して、一定の剪断でのコーティング溶液の安定性およびこの製剤に関して剪断下でのゲル化に対する傾向の存在を決定した。温度アッセイはコーティング製剤の粘度が温度低下の関数としてわずかに上がることを示した。これは他のペプチドコーティング溶液の以前の観察と一致する。
【０２６３】
１℃の典型的なコーティング温度で生じた６０ｃＰの粘度は、微小突起アレイに関して
十分に許容できるコーティング性（ｃｏａｔａｂｉｌｉｔｙ）パラメーター内にある。時間アッセイは、このコーティング溶液が一定の剪断下で２時間後にゲル化する傾向が無いことを示した。粘度のわずかな上昇および低下は、制御されていない部屋周辺の湿度によるサンプル台上の水の凝縮／蒸発により、実験過程にわたり変動した溶液濃度および希釈を最も示すと思われる。
【０２６４】
この製剤に関する剪断速度の関数としての粘度プロファイルも５℃で評価した。溶液の粘度は一般に剪断速度の上昇には非感受性であり、そして剪断速度の関数として溶液の剪断応力は直線上になり（Ｒ２＝０．９８３９）、これはニュートン流体挙動を示した。
【０２６５】
ＶＥＧＦコーティング溶液の接触角は、Ｔａｎｔｅｃ接触角メーターを用いてチタン基面で測定した。当業者は接触角が大きすぎると、例えば７０゜より大きいと、チタンチップの良好な湿潤を可能とせず、そして製剤を「非コート性」とすることを認識している。同様に、接触角が小さすぎると、例えば３０゜未満、溶液がぬれすぎるようになる。溶液に浸漬した後に大変少ないコーティング溶液が各コーティングの通過後のチップ上に残るか、またはチップが微小突起の穿刺部（ｓｈａｆｔ）に沿って深くねれすぎると、アレイの基盤に対して製剤の望ましくない移動を導く。０．１３％のポリソルベート２０を含む１１０ｍｇ／ｍＬのＶＥＧＦに関する接触角は約５４゜であり、この値は他のペプチド剤を被覆した微小突起アレイについて観察される十分なコーティング可能範囲内であった。
【０２６６】
コーティング性（ｃｏａｔｉｎｇ  ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ）
製剤のコーティング効力を示すために、７００μＬの１１０ｍｇ／ｍＬＶＥＧＦコーティング溶液をコーティングリザーバーに入れた。Ｄｅｌｒｉｎ側プレート、およびリザーバーのドクターブレードとドラムの間に約１００μｍのギャップを有する０．６２１”ステンレス鋼ドラムを有するリザーバーを用いて、上記のようなロール塗布技術を使用した。リザーバーはペルティエクーラー台を使用して−１．０℃の温度に冷却し、ドラム表面上のフィルム温度を３から４℃の間にした。
【０２６７】
ドラムは５０ｒｐｍの速度で回転させ、そして微小突起アレイのストリップ（Ｍａｃｒｏｆｌｕｘ（商標）ＭＦ１０３５  ２ｃｍ２アレイ、２２５μｍの公称チップ突出長、カリフォルニア州、マウンテンビューのアルザ社（Ａｌｚａ  ｃｏｒｐ．）から入手可能）を、２５０μｍのスレッド高（ｓｌｅｄ  ｈｅｉｇｈ）（２２５μｍチップ＋２５μｍホイル裏材）を使用して被覆した。微小突起アレイのストリップは、被覆した量のプロファイルを作成し、そしてコーティング法自体の実行性を決定するために、６、８、１０、１２および１４回のコーティングに通して被覆した。被覆されたストリップは走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、およびＶＥＧＦ含量については以下に記載する逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）含量アッセイを使用してＲＰ−ＨＰＬＣで分析した。
【０２６８】
ＳＥＭ像は、製剤により形成されたコーティングが微小突起アレイを通して均一で滑らかなチップ−被覆形態を有することを示した。さらにこのコーティング製剤の粘度および接触角は、像がコーティングが微小突起の穿刺部のかなり下までぬらさないことを示したので、許容され得るものであった。ＲＰ含量アッセイはコーティングに通す毎のコーティング量が６〜１４回の通過領域で良好な直線性を有し、最初の６回の被覆を越えた各通過で約１０μｇのＶＥＧＦが加えられた。
【０２６９】
分析法の開発
種々のインビトロおよびインビボの臨床前送達実験を支持するために、高感度ＲＰ−ＨＰＬＣ法を開発して、パッチ残存に関する低濃度アッセイおよび低濃度の皮膚塗布（ｓｋｉｎ  ｓｗａｂ）サンプルに適用させた。注入されるサンプルは、大きい口径のカラムよりも小さく狭い口径の分析カラムの方が分離中に希釈される程度が低いので、改善された
ＲＰプロトコールでは小さく狭い口径の分析カラムを使用する。狭い口径のカラムに最適な移動相勾配も採用した。すなわちこの改善された方法を使用したシグナル対ノイズ比は上昇し、４５μｇのＶＥＧＦ／アレイ以上のＶＥＧＦコーティング量の分析を可能とする。通例のアッセイには１００μｇのＶＥＧＦ／アレイを必要とする。具体的には、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ２．１×１５０ｍｍ、Ｃ３および５μｍのナローボアカラムを使用して、ＲＰに関する定量の限界は、他の方法で必要とされる１．８μｇに比べて０．３６μｇまで減少できた。
【０２７０】
コーティング溶液のサンプルは１時間のコーティング法の後に、ペプチドの純度についてはこのＲＰアッセイにより、およびサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）およびイオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により測定した。これらの結果をＶＥＧＦの対照サンプル、再凍結乾燥粉末および被覆したアレイの抽出物と比較した。データは上記のように表１で再生した。ＲＰおよびＩＥＣアッセイは、ペプチドが製剤前、コーティングまたは最終的な抽出法の間にいかなる化学的分解の様子も示さなかった。ＳＥＣ結果は、特にコーティング後溶液（ｐｏｓｔ−ｃｏａｔｉｎｇ）中の処理した物質にわずかに高い二量体含量の可能性を示す。しかしさらなる凝集がコーティング工程中に、または分析前のサンプルの保存中に起こったのかどうかは不明である。
【０２７１】
コーティング安定性
上記のように８０μｇのＶＥＧＦで被覆したアレイを、５ｃｍ２の接着パッチ、保持環と集成し、そして３．５ｇの４Åモレキュラーシーブ乾燥剤と一緒に窒素でパージした箔パウチに包装し、そして高温（４０℃）で保存して安定性および主要な分解経過を決定した。応力をかけたサンプルはＴ＝０、１週、２週および１カ月に引っ張り、そしてＲＰ−ＨＰＬＣ、アニオン−交換クロマトグラフィー（ＡＥＣ）およびＳＥＣによりアッセイした。これらの系に関する安定性のデータを表２にまとめる。保存時点で作成したデータは、ゼロ時間で分析したサンプルおよび薬剤物質参照標準と比較することができる。これらの結果は、ＶＥＧＦ基剤で被覆した微小突起アレイが、たとえ４０℃の高温でも経時的に良好な化学的安定性を示す。
【０２７２】
【表２】
2008510520.tif 000004
【０２７３】
被覆したアレイによるＶＥＧＦ送達
薬剤送達の実行性を試験するために、種々の被覆したアレイパッチを体毛が無いモルモ
ット（ＨＧＰ）に適用した。具体的には臨床前実験を行い、２４μｇ、４２μｇおよび８０μｇのＶＥＧＦを用いて上記のように被覆した微小突起アレイに関する薬剤送達の耐容効力を、０．２９Ｊの力のアプリケーターを使用して評価した。アレイに残る薬剤の量を測定するために、残存アッセイはＨＧＰに適用し、そして取り出したアレイについて行った。これらの残存量は表３で対照と比較し、すなわち送達量を示す。関連する紅斑／浮腫の採点と一緒に、この実験はほとんどの被覆したＶＥＧＦが微小突起からＨＧＰの皮膚に有為な局所反応無しに送達されたことを示した。
【０２７４】
【表３】
2008510520.tif 000005
【０２７５】
まとめると、上記の実施例は１０ｍｇ／ｍＬに濃縮され、クエン酸含量を減らすために透析され、３：１のシュクロース：ＶＥＧＦ基剤に凍結乾燥され、そして０．１２５％のポリソルベート２０で再構成されたＶＥＧＦ基剤が、微小突起チップコーティング法に許容できる粘度および接触角を持つ０．７５ｍＬのコーティング溶液を生成することができることを示す。この製剤は、約２０μｇ〜９０μｇの範囲のＶＥＧＦ量でＶＥＧＦを用いて微小突起アレイを被覆するために成功裏に使用することができる。試験では被覆されたＶＥＧＦが元のＡＰＩ溶液と同様の純度およびＲＰ−ＨＰＬＣプロファイルを有することが示された。さらにＨＰＬＣ試験では（ＩＣ、ＳＥＣ）、ＡＰＩの純度が配合、コーティングおよび高温での保存中に完全なままであると決定された。さらに被覆されたアレイは約５〜２００μｇのＶＥＧＦ／ｍＬの範囲で良好な直線性を有することが決定された。
【０２７６】
本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者は様々な用途および条件に本発明を適合させるために種々の変更および修飾を作成することができる。そのままこれらの変更および修飾は正しく、公正であり、そして添付する特許請求の範囲と均等な範囲にある。
【図面の簡単な説明】
【０２７７】
さらなる特徴および利点は、添付する図面（ここで同じ符号は一般に図面を通して同じ部分または要素を指す）で具体的に説明されるように、以下から、および本発明の好適な態様の詳細な説明から明らかになるだろう。
【図１】微小突出部材の１例の部分の透視図である。
【図２】本発明による微小突起上に配置されたコーティングを有する図１に示す微小突出部材の透視図である。
【図３】接着裏材を有する微小突出部材の側断面図である。
【図４】中に配置された微小突出部材を有する保持器の側断面図である。
【図５】図４に示す保持器の透視図である。
【図６】アプリケーターおよび保持器の拡大透視図である。
【図７】ＶＥＧＦ基剤に関する荷電プロファイルを具体的に説明するグラフである。
【図８−９】ＶＥＧＦ基剤の正味の荷電種のモル比率を具体的に説明するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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