(57)【要約】  本開示は式（Ｉ）【化１】2008545780.tif 000044のＸＩＡＰ阻害剤化合物に関する。
2008545780.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008545780.tif 000039
〔式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、または非置換であるかまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＣＮおよびニトロから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨ２−Ｚであるか、またはＲ２およびＲ３は窒素と一緒にＣ３−Ｃ６ヘテロ脂肪族環を形成し；
ＺはＨ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３；−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｘは：
【化２】
2008545780.tif 000040
｛ここで、
Ａは−ＣＨ２、−ＣＨ−、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒ４、ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル；Ｃ１−Ｃ１６アルケニル；Ｃ１−Ｃ１６アルキニル；またはＣ１−Ｃ１６シクロアルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル；−Ｎ−Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１６アルケニル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１６アルケニル；−Ｎ−Ｃ１−Ｃ１６アルケニル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１６シクロアルキル；−Ｎ−Ｃ１−Ｃ１６シクロアルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１６シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｎ−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｓ−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔ；−Ｎ−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔまたは−Ｓ−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔであるか（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるかまたは置換されている）；またはＲ４およびＲａは環を形成し得る｝からなる群から選択される単環式または二環式構造であり；
Ｕは−Ｒ５；−ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ６）；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−ＣＯ−Ｏ（Ｒ５）；−ＣＯ−Ｓ（Ｒ５）；−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−Ｃ１−Ｃ５−アルキル−Ｓ（Ｒ５）（Ｒ６）；−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−Ｃ１−Ｃ５−アルキル−Ｏ（Ｒ５）（Ｒ６）または−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ６）であり（ここで、ｎは０、１または２である）；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ−（（ＣＨ２）１−４−フェニル）２；−（ＣＨ２）０−６−ＣＨ（フェニル）２；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル；（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−（ＣＲ７Ｒ８）０−２−アリール−Ｖ−アリール；ＣＨＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１４）であるか、またはＲ５はアミノ酸残基であるか（ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている）；
またはＵが−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；またはＮ（Ｒ５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であるとき、Ｒ５およびＲ６はＮ原子と一緒に芳香族または脂肪族ヘテロ環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロゲン；Ｃ１−７アルキル；−ＯＣ１−７アルキル；Ｃ１−７シクロアルキル；または−ＯＣ１−７シクロアルキルであり（ここで、アルキル、シクロアルキル置換基は置換されていても非置換であってもよい）；
ＶはＲ９；Ｒ１０；ＣＲ９Ｒ１０；ＣＯ；−Ｃ（Ｏ）−；Ｃ（ｈａｌ）２；−Ｏ−；−Ｎ（Ｈ）−；Ｎ（アルキル）；Ｎ（アリール）；Ｓ；ＳＯ；またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル；−ＯＣ１−７アルキル；Ｃ１−７シクロアルキル；または−ＯＣ１−７シクロアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル置換基は置換されていても非置換であってもよい）；
Ｒ６はＨ；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；（ＣＨ２）０−６−アリール；フェニル；−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；−ＣＮＯＲ１２；−Ｓ−Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２；または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１２Ｒ１３であり（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている）；
Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール；または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔであるか（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている）；または細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか、またはＲ１２およびＲ１３は窒素と一緒にｈｅｔであり；
Ｒ１１およびＲ１４はＣ１−７アルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；またはアミドであり；
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルである〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘが：
【化３】
2008545780.tif 000041
｛ここで、
Ａは−ＣＨ２、−ＣＨ−、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒ４、ＲａおよびＲｂは独立してＨ；Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル；または−（ＣＨ２）０−６−フェニル（ここで、フェニルはハロで置換されていない）である｝からなる群から選択される単環式または二環式構造であり；
Ｕが−Ｒ５；−ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ６）；Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｒ５がＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＲ７Ｒ８）０−２−アリール−Ｖ−アリール；ＣＨＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；またはＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１４）であり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨ、ハロゲン；Ｃ１−７アルキル；−ＯＣ１−７アルキル；Ｃ１−７シクロアルキル；または−ＯＣ１−７シクロアルキルであり；
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−；Ｃ（ｈａｌ）２；−Ｏ−；−Ｎ（Ｈ）−；Ｎ（アルキル）；Ｎ（アリール）；Ｓ；ＳＯ；またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル；−ＯＣ１−７アルキル；Ｃ１−７シクロアルキル；または−ＯＣ１−７シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−６−アリール−；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；フェニル；−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；−ＣＮＯＲ１２；−Ｓ−Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２；または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１２およびＲ１３が独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１４がＣ１−７アルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；またはアミドであり；
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘが：
【化４】
2008545780.tif 000042
｛ここで、
Ａは−ＣＨ２、−ＣＨ−、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒ４、ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル；または−（ＣＨ２）０−６−フェニルである｝からなる群から選択される単環式または二環式構造であり；
Ｕが−Ｒ５；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＣ１−Ｃ５アルキル−ＮＲ６であり；
Ｒ５がＨ；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；アリール−Ｖ−アリール；またはＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１４）であり（ここで、アリールまたはフェニルは置換されていても非置換であってもよい）；
Ｖが−Ｏ−であり；
Ｒ６がＨ；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；インダニルまたはフェニルであり；
Ｒ１１およびＲ１４がＣ１−７アルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；またはアミドであり；
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記の立体化学：
【化５】
2008545780.tif 000043
を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
増殖性疾患を処置するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
処置の必要な哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む増殖性疾患の処置法。
【請求項８】
哺乳動物がヒトである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の製造法であって：
（ａ）ＤＣＣ／ＨＯＢｔまたはＨＢＴＵ／ＨＯＢｔのようなペプチドカップリング剤を使用して、アミンＨＸＵをｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アミノ酸とまたはその誘導体とカップリングし
（ｂ）ｔ−Ｂｏｃをトリフルオロ酢酸で除去する
ことを含む方法。
【請求項１０】
カップリング剤がＤＣＣ／ＨＯＢｔまたはＨＢＴＵ／ＨＯＢｔである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（１Ｓ，９Ｓ）−９−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド；
（１Ｓ，９Ｓ）−９−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド；
（１Ｓ，９Ｓ）−９−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−１０−オキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド；
（１Ｓ，８Ｓ）−８−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−９−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド；
（１Ｓ，８Ｓ）−８−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−５，９−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド；
（１Ｓ，８Ｓ）−８−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５，９−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド；
（１Ｓ，８Ｓ）−８−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−９−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸フェネチル−アミド；
（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−６−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド；
（３Ｒ，６Ｓ，８ａＳ）−６−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド；
（６Ｓ，１０ａＳ）−６−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−オキソ−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−３−カルボン酸フェネチル−アミド；
（Ｚ）−（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＲ）−６−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５，６，７，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−３−カルボン酸フェネチル−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［６−メチル−２−オキソ−１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［６−ブチル−２−オキソ−１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［６−メチル−２−オキソ−１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［６−ベンジル−２−オキソ−１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−ブチラミド；
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−インドリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド；
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−インドリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド；
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−インドリジン−３−カルボン酸（２−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−アゼパン−３−イル］−プロピオンアミド；
２−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−オキソ−アゼパン−１−イル］−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミン；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−２−オキソ−アゼパン−３−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［６−メチル−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［６−フェニル−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｚ）−（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ペンタノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項１２】
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−エチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンゾイル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンジル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−エチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾイル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−エチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ベンゾイル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンジル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ベンゾイル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゾイル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンジル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛３−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンジル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［（２，２−ジフェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［（ジフェネチルカルバモイル）−メチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−メチル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−｛２−オキソ−６−フェニル−１−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−メチル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−アセチル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノオキサリル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−エチル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−［エチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミノ］−エチル｝−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−｛［エチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバモイル］−メチル｝−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−［エチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミノ］−アセチル｝−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−｛［エチル−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−［エチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−（インダン−２−イルオキシ）−エチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−１−（２−フェネチルスルファニル−エチル）−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−｛２−オキソ−６−フェニル−１−［２−（２−フェニル−エタンスルホニル）−エチル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−６−フェニル−１−（５−フェニル−ペンチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（４Ｓ，７Ｓ）−４−（インダン−２−イルオキシメチル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−（（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−フェネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（２−フェニル−エタンスルフィニルメチル）−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（２−フェニル−エタンスルホニルメチル）−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（４Ｓ，７Ｓ）−４−（３−ベンゾイル−フェニル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（４Ｓ，７Ｓ）−４−（３−ベンゾイル−フェニル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
Ｎ−［（４Ｓ，７Ｓ）−４−（インダン−２−イルオキシメチル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
Ｎ−（（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−フェネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル）−２−メチルアミノ−ブチラミド；
Ｎ−［（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（２−フェニル−エタンスルフィニルメチル）−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
Ｎ−［（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（２−フェニル−エタンスルホニルメチル）−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
Ｎ−［（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
Ｎ−｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−３−（インダン−２−イルオキシメチル）−５−オキソ−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−５−オキソ−３−フェネチルスルファニルメチル−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル）−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−５−オキソ−３−（２−フェニル−エタンスルフィニルメチル）−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル］−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−５−オキソ−３−（２−フェニル−エタンスルホニルメチル）−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル］−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−５−オキソ−３−（３−フェノキシ−フェニル）−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−３−（３−ベンゾイル−フェニル）−５−オキソ−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−３−（３−ベンゾイル−フェニル）−５−オキソ−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−５−オキソ−３−（２−フェニル−エタンスルホニルメチル）−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル］−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−５−オキソ−３−フェネチルスルファニルメチル−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル）−ブチラミド
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−５−オキソ−３−（３−フェノキシ−フェニル）−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル］−ブチラミド；
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−３−（インダン−２−イルオキシメチル）−５−オキソ−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−フェニル−エタンスルフィニルメチル）−５−プロピル−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−ブチラミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−デカヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−６−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−３−（インダン−２−イルオキシメチル）−５−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−３−（２−フェニル−エタンスルホニルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−３−（３−ベンゾイル−フェニル）−５−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−３−［３−（（Ｚ）−プロペニル）−４−ビニル−シクロペンタ−３−エニルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル｝−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−３−（２−フェニル−エタンスルホニルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−３−フェネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル）−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−３−（３−フェノキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−３−（３−ベンゾイル−フェニル）−５−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−３−ヘネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル）−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−３−（３−フェノキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−３−（２−フェニル−エタンスルフィニルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−３−（２−フェニル−エタンスルフィニルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル］−ブチラミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｓ，９ａＳ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−（インダン−２−イルオキシメチル）−５−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（２−フェニル−エタンスルホニルメチル）−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル］−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−フェネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル）−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（２−フェニル−エタンスルフィニルメチル）−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル］−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（３−フェノキシ−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−（３−ベンゾイル−フェニル）−５−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−（３−ベンゾイル−フェニル）−５−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−（インダン−２−イルオキシメチル）−５−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−フェネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル）−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（２−フェニル−エタンスルフィニルメチル）−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル］−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（２−フェニル−エタンスルホニルメチル）−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル］−ブチラミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（３−フェノキシ−フェニル）−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル］−ブチラミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｓ，８ａＳ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンゾイル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンジル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンジル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛３−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンジル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−メチル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−アセチル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−｛［エチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバモイル］−メチル｝−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−｛［エチル−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−メチル｝−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−（インダン−２−イルオキシ）−エチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−ブチラミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−｛２−オキソ−６−フェニル−１−［２−（２−フェニル−エタンスルホニル）−エチル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ブチラミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
要旨
本発明は、一般にＳｍａｃタンパク質のアポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰｓ）への結合を阻害する新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用法およびそれらの製造法を含む（ここで、このような化合物は作用メカニズムがＩＡＰ／カスパーゼ９またはＳｍａｃ／ＩＡＰ相互作用の阻害に依存する治療における薬剤として一般に薬理学的に有用であり、さらに特に癌を含む増殖性疾患の処置のための治療に有用である）。
【背景技術】
【０００２】
背景
プログラム細胞死は細胞数の制御に、および正常組織からのストレスを受けたまたは損傷した細胞の除去において重要な役割を果たす。実際に、ほとんどの細胞型における固有のアポトーシスシグナル伝達メカニズムのネットワークは、ヒトの癌の発症および進行の主な障壁を提供する。通常使用されるほとんどの放射線および化学療法は癌細胞を殺すためにアポトーシス経路の活性化に依存するため、プログラム細胞死を回避することができる腫瘍細胞はしばしば処置に耐性になる。
【０００３】
アポトーシスシグナル伝達ネットワークは細胞死受容体−リガンド相互作用が介在するとき外因性として、または細胞ストレスおよびミトコンドリア透過性が介在するとき内因性として分類される。両方の経路は最終的に個々のカスパーゼに収束する。活性化されると、カスパーゼは多くの細胞死−関連基質を開裂させ、細胞破壊を行う。
【０００４】
腫瘍細胞はアポトーシスを回避するために多くの戦略を有する。最近報告された分子機構の一つは、ＩＡＰファミリーメンバーの過剰発現を含む。ＩＡＰは中和カスパーゼとの直接相互作用によりアポトーシスを妨害する。プロタイプＩＡＰｓ、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰはＢＩＲ１、２＆３ドメインと称される３個の機能ドメインを有する。ＢＩＲ３ドメインは直接カスパーゼ９と相互作用し、その天然基質のプロカスパーゼ３に結合し、開裂する能力を阻害する。
【０００５】
アポトーシス促進性のミトコンドリアタンパク質であるＳｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても既知）は、ＢＩＲ３の表面のペプチド結合ポケット（Ｓｍａｃ結合部位）に結合することによりＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰを中和し、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰとカスパーゼ９との相互作用を排除することができることが報告されている。本発明は、Ｓｍａｃ結合ポケットに結合し、カスパーゼ活性化を促進する治療分子に関する。このような治療分子は癌を含む増殖性疾患の治療のために有用である。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、一般にＳｍａｃタンパク質のアポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰｓ）への結合を模倣する新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用法およびそれらの製造法を含む（ここで、このような化合物は一般に治療の作用メカニズムがＩＡＰ／カスパーゼ９の阻害またはＳｍａｃ／ＩＡＰ相互作用に依存する治療における薬剤として薬理学的に有用であり、そしてより特に癌を含む増殖性疾患の処置のための治療において有用である）。
【０００７】
詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008545780.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、または非置換であるかまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＣＮおよびニトロから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨ２−Ｚであるか、またはＲ２およびＲ３は窒素と一緒にＣ３−Ｃ６ヘテロ脂肪族環を形成し；
ＺはＨ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３；−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
【０００８】
Ｘは：
【化２】
2008545780.tif 000004
｛ここで、
Ａは−ＣＨ２、−ＣＨ−、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒ４、ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル；Ｃ１−Ｃ１６アルケニル；Ｃ１−Ｃ１６アルキニル；またはＣ１−Ｃ１６シクロアルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル；−Ｎ−Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１６アルケニル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１６アルケニル；−Ｎ−Ｃ１−Ｃ１６アルケニル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１６シクロアルキル；−Ｎ−Ｃ１−Ｃ１６シクロアルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１６シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｎ−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｓ−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔ；−Ｎ−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔまたは−Ｓ−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔであるか（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるかまたは置換されている）；またはＲ４およびＲａは環を形成し得る｝からなる群から選択される単環式または二環式構造であり；
【０００９】
Ｕは−Ｒ５；−ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ６）；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−ＣＯ−Ｏ（Ｒ５）；−ＣＯ−Ｓ（Ｒ５）；−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−Ｃ１−Ｃ５−アルキル−Ｓ（Ｒ５）（Ｒ６）；−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−Ｃ１−Ｃ５−アルキル−Ｏ（Ｒ５）（Ｒ６）または−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ６）であり（ここで、ｎは０、１または２である）；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ−（（ＣＨ２）１−４−フェニル）２；−（ＣＨ２）０−６−ＣＨ（フェニル）２；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル；（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−（ＣＲ７Ｒ８）０−２−アリール−Ｖ−アリール；ＣＨＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１４）であるか、またはＲ５はアミノ酸残基であるか（ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている）；
またはＵが−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；またはＮ（Ｒ５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であるとき、Ｒ５およびＲ６はＮ原子と一緒に芳香族または脂肪族ヘテロ環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロゲン；Ｃ１−７アルキル；−ＯＣ１−７アルキル；Ｃ１−７シクロアルキル；または−ＯＣ１−７シクロアルキルであり（ここで、アルキル、シクロアルキル置換基は置換されていても非置換であってもよい）；
【００１０】
ＶはＲ９；Ｒ１０；ＣＲ９Ｒ１０；ＣＯ；−Ｃ（Ｏ）−；Ｃ（ｈａｌ）２；−Ｏ−；−Ｎ（Ｈ）−；Ｎ（アルキル）；Ｎ（アリール）；Ｓ；ＳＯ；またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル；−ＯＣ１−７アルキル；Ｃ１−７シクロアルキル；または−ＯＣ１−７シクロアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル置換基は置換されていても非置換であってもよい）；
Ｒ６はＨ；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；（ＣＨ２）０−６−アリール；フェニル；−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；−ＣＮＯＲ１２；−Ｓ−Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２；または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１２Ｒ１３であり（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている）；
Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール；または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔであるか（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている）；または細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか、またはＲ１２およびＲ１３は窒素と一緒に芳香族または脂肪族ヘテロ環であり；
Ｒ１１およびＲ１４はＣ１−７アルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；またはアミドであり；
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルであり
そして、ここで、
アルキル置換基は二重結合、ハロゲン（ｈａｌ）、ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルとりわけ−ＯＣＨ３、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルとりわけＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）および−ＣＦ３から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；本出願中で使用されるアルキルはアルキル鎖中の炭素の１個がＮ、ＯまたはＳで置換されているヘテロアルキルを含み；
シクロアルキル置換基は二重結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルとりわけ−ＯＣＨ３、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルとりわけ−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ニトロおよび−ＣＦ３から選択される１個またはそれ以上の置換基より置換されていてもよく；そして
置換されているフェニルまたはアリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル（置換または非置換）および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（置換または非置換）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
本発明はまた、温血動物、とりわけヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含む増殖性疾患の処置法、およびとりわけ増殖性疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明はまた、とりわけ増殖性疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬品、式（Ｉ）の化合物の製造法、ならびにそれらの製造のための新規出発物質および中間体に関する。本発明はまた、増殖性疾患の処置のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００１２】
本発明の特に重要な態様において、Ｒ３は式（ＩＩ）
【化３】
2008545780.tif 000005
で示される立体化学を有し、また本明細書に記載の可変置換基の定義および好ましいとして記載されている定義も式（ＩＩ）で示される立体化学を有する化合物に適用する。
【００１３】
好ましい態様
本発明のある態様は式（Ｉ）：
【化４】
2008545780.tif 000006
〔式中、
Ｒ１がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘが：
【化５】
2008545780.tif 000007
｛ここで、
Ａは−ＣＨ２、−ＣＨ−、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒ４、ＲａおよびＲｂは独立してＨ；Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル；または−（ＣＨ２）０−６−フェニル（ここで、該フェニルは非置換であるかまたは好ましくはハロで置換されていてもよい）である｝からなる群から選択される単環式または二環式構造であり；
Ｕが−Ｒ５；−ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ６）；Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｒ５がＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＲ７Ｒ８）０−２−アリール−Ｖ−アリール；ＣＨＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；またはＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１４）であり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨ、ハロゲン；Ｃ１−７アルキル；−ＯＣ１−７アルキル；Ｃ１−７シクロアルキル；または−ＯＣ１−７シクロアルキルであり；
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−；Ｃ（ｈａｌ）２；−Ｏ−；−Ｎ（Ｈ）−；Ｎ（アルキル）；Ｎ（アリール）；Ｓ；ＳＯ；またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル；−ＯＣ１−７アルキル；Ｃ１−７シクロアルキル；または−ＯＣ１−７シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−６−アリール−；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；フェニル；−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；−ＣＮＯＲ１２；−Ｓ−Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２；または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１２およびＲ１３が独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１４がＣ１−７アルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；またはアミドであり；
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルである〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００１４】
とりわけ好ましい態様は式（Ｉ）：
【化６】
2008545780.tif 000008
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘが：
【化７】
2008545780.tif 000009
｛ここで、
Ａは−ＣＨ２、−ＣＨ−、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒ４、ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル；または−（ＣＨ２）０−６−フェニルである｝からなる群から選択される単環式または二環式構造であり；
Ｕが−Ｒ５；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＣ１−Ｃ５アルキル−ＮＲ６であり；
Ｒ５がＨ；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；Ｃ１−Ｃ３アルキル；アリール−Ｖ−アリール；またはＣ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１４）であり（ここで、アリールまたはフェニルは非置換であっても（好ましくはハロで）置換されていてもよい）；
Ｖが−Ｏ−であり；
Ｒ６がＨ；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；インダニルまたはフェニルであり；
Ｒ１１およびＲ１４がＣ１−７アルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニル；またはアミドであり；
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルである〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１５】
本発明の他の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は下記を有する：
Ｒ１がＨまたはアルキルである。
Ｒ２がとりわけＨ、メチルまたはエチル、特にＨまたはメチルであり、ここでメチル基は非置換であるかまたは置換されており、特に非置換メチルである。Ｒ２が置換されているメチルであるとき、とりわけクロロメチル、ジクロロメチルおよびとりわけトリフルオロメチルを含む。
Ｒ３がとりわけメチルまたはエチルである。
【００１６】
特定の態様において、Ｒ２およびＲ３が窒素と一緒に飽和および不飽和３から６員非芳香環、例えば、アジリジン、アゼチジン、アゾール、ピペリジン、ピペラジンなど、とりわけアジリジンおよびアゼチジンを含むヘテロ脂肪族環を形成する。
Ｒ４が好ましくはＨ、Ｍｅ、ｎ−Ｂｕ、ベンジル、またはフェニルまたはハロ置換されているフェニルである。
Ｒａが好ましくはＨ、Ｍｅ、ｎ−Ｂｕ、ベンジルまたは、フェニルまたはハロ置換されているフェニルである。
Ｒｂが好ましくはＨである。
Ｒ５が−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−（ＣＨ２）０−６−フェニルであり、シクロアルキルとフェニル環の間にメチレンがないとき、縮合シクロアルキル−フェニル環、例えば、インダニルを含む。
Ｒ５が−（ＣＨ２）０−４ＣＨ−（（ＣＨ２）１−４−フェニル）２のときとりわけ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、インダニル；−（ＣＨ２）−Ｐｈ−Ｏ−Ｐｈまたは−Ｐｈ−Ｏ−ＰＨである。
Ｒ５が−（ＣＲ７Ｒ８）０−２アリール−Ｖ−アリールのとき、とりわけ−（ＣＨ２）−Ｐｈ−Ｏ−Ｐｈまたは−Ｐｈ−Ｏ−Ｐｈ；Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ；Ｐｈ−ＮＨ−Ｐｈ；Ｐｈ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｐｈ；Ｐｈ−Ｓ−Ｐｈ、Ｐｈ−ＳＯ２−Ｐｈであり；Ｐｈ−ＳＯ−Ｐｈは非置換であるかまたは好ましくはハロで置換されている。
Ｒ６がとりわけＨである。
【００１７】
特に重要な態様はＲ５が−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニルである化合物、とりわけＲ５が−Ｃ２Ｈ４−フェニルでありＲ６がＨである化合物を含む。
【００１８】
本発明の特定の態様において、Ｒ７およびＲ８の１個または両方がＨである。Ｒ７およびＲ８の１個がＨ以外であるとき、それはとりわけヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、ここでとりわけＲ１２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル（例えば、（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルがシクロヘキシルメチルである）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール（例えば、（ＣＨ２）０−６−アリールがベンジルである）である。Ｒ７およびＲ８の１個のみがＨ以外であるとき、Ｒ８がＨ以外の置換基であることが好ましい。
【００１９】
好ましい態様において、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５が−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、特にフェニルメチル、フェニルエチルおよびフェニルプロピル、インドニルとりわけフェニルエチルおよびインダニルである。
【００２０】
上記および下記で使用される一般用語は、他に記載のないとき好ましくは本明細書内において、下記の意味を有する：
【００２１】
非置換とは水素のみが置換基であることを意味することを意図する。
【００２２】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素および塩素である。特記されない限り、アルキル置換基は直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび分岐したペンチル、ｎ−ヘキシルおよび分岐したヘキシルなどを含む。
【００２３】
シクロアルキル置換基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００２４】
ｈｅｔ置換基は芳香族および非芳香族ヘテロ環式環ならびに芳香族および非芳香族ヘテロ環式環を含む縮合環を含む。適当なｈｅｔ置換基は非置換であるおよび置換されているピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、１，４−オキサチアパン、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどを含む。該ｈｅｔ置換基は非置換であるかまたはハロゲン、とりわけフッ素または塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチルおよびエチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、とりわけメトキシおよびエトキシ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより炭素原子が置換されているか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルまたはエチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、カルボメトキシまたはカルボエトキシにより窒素が置換されている。
【００２５】
２個の置換基は一般に結合している窒素と一緒にｈｅｔであるとき、得られるヘテロ環式環は窒素含有環、例えば、アジリジン、アゼチジン、アゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルフィリン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリルなどであると理解される。
【００２６】
細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基は薬剤化学分野の当業者において既知である（例えば、Gangewar S., Pauletti G.M., Wang B., Siahaan T.J., Stella V.J., Borchardt R.T., Drug Discovery Today, vol. 2, p 148-155 (1997)およびBundgaard H. and Moss J., Pharmaceutical Research, vol. 7, p 885 (1990)参照）。一般に、このような置換基は親油性置換基である。このような親油性置換基はメチレンで中断されたポリエン、フェニル、１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されているフェニル、Ｃ５−Ｃ９シクロアルキル、１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されているＣ５−Ｃ９シクロアルキル、−Ｘ１−フェニル、１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基によりフェニル環で置換されている−Ｘ１−フェニル、Ｘ１−Ｃ５−Ｃ９シクロアルキルまたは１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されているＸ１−Ｃ５−Ｃ９シクロアルキルを含む、飽和、単不飽和、多不飽和であるＣ６−Ｃ３０アルキルを含む；ここでＸ１は飽和、単不飽和または多不飽和および直鎖または分岐鎖であるＣ１−Ｃ２４アルキルである。
【００２７】
本発明の化合物が塩形、とりわけ酸付加塩または塩基付加塩として存在できることは当業者に理解されよう。化合物が塩形で存在できるとき、このような塩形は本発明の範囲内である。全ての塩は化学処理、例えば、精製処理において有用であるが、薬学的に許容される塩のみが薬学的生成物として有用である。
【００２８】
薬学的に許容される塩は、適当なとき、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば、金属塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩、および硫化物塩を含む。酸付加塩は無機酸付加塩、例えば、塩酸塩、硫化物塩およびリン酸塩、ならびに有機酸付加塩、例えば、硫化アルキル、硫化アリール、酢酸塩、マレイン酸、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩を含む。金属塩の例はアルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩である。アンモニウム塩の例はアンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例はモルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例はグリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。硫化物塩はメシル酸塩、トシル酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００２９】
単離および精製の目的のために、ならびに中間体としてさらに使用される化合物の場合、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩の使用も可能である。薬学的に許容される、非毒性塩のみが治療目的のために使用され、したがってこれらの塩が好ましい。
【００３０】
合成法
略語：
【表１】
2008545780.tif 000010
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は下記スキーム１に記載のとおりに製造され得る：
スキーム１
【化８】
2008545780.tif 000011
段階Ａ：この段階は標準ペプチドカップリング剤、例えば、ＤＣＣ／ＨＯＢｔまたはＨＢＴＵ／ＨＯＢｔを使用する、アミンＨＸＵ（本発明において製造するかまたは商品として購入する）とｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アミノ酸またはその誘導体とのカップリングを含む。
段階Ｂ：この段階はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でのｔ−Ｂｏｃ基の除去を含む。
【００３２】
上記の本発明の化合物は、増殖性疾患の処置に有用である。したがって、本発明はさらに治療有効量の本発明の化合物を処置を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、増殖性疾患の処置法に関する。
【００３３】
増殖性疾患は主に腫瘍疾患（または癌）（および／またはすべての転移）である。本発明の化合物は特に乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、または広範な意味で、腎臓、脳または胃の癌である腫瘍；特に、
（ｉ）乳房腫瘍；類表皮腫瘍、例えば、類表皮頭頚部腫瘍または口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば、小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍（とりわけ耐ホルモン性前立腺腫瘍）；または
（ｉｉ）他の化学療法での処置に耐性である増殖性疾患；または
（ｉｉｉ）多剤耐性のために他の化学療法での処置に耐性である腫瘍
を処置するために有用である。
【００３４】
本発明の広範な意味において、増殖性疾患はさらに過増殖性状態、例えば、白血病、過形成、線維症（とりわけ肺の線維症であるが、また他の線維症、例えば、腎臓の線維症も）、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋増殖、例えば、狭窄または血管形成術後の再狭窄であり得る。
【００３５】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、元の臓器または組織および／またはすべての他の位置における転移もまた、腫瘍および／または転移の位置がどこであれ、代替的にまたは加えて含意される。
【００３６】
本発明の化合物は正常細胞より急速に増殖する細胞、特にヒト癌細胞、例えば、癌腫瘍に選択的に毒性またはより毒性であり、該化合物は顕著な抗増殖性効果を有し、そして分化、例えば、細胞周期停止およびアポトーシスを促進する。
【００３７】
本発明はさらに、急速に増殖する細胞をＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰタンパク質のＳｍａｃ結合部位に結合するアポトーシスの促進に有効な量の非天然化合物と接触させることを含む、急速に増殖する細胞におけるアポトーシスを促進する方法に関する。好ましくは、非天然化合物は本式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。
【００３８】
医薬組成物
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、治療的（本発明の広範な局面において予防的も）処置におけるそれらの使用またはキナーゼ依存疾患、とりわけ好ましくは上記疾患の処置法、該使用のための該化合物およびとりわけ該使用のための医薬品およびそれらの製造法に関する。
【００３９】
本発明はまた、インビボで式（Ｉ）の化合物それ自体に変化する式（Ｉ）の化合物のプロドラッグに関する。したがって式（Ｉ）の化合物のすべての記載は適当および好都合なとき式（Ｉ）の化合物の対応するプロドラッグを意味すると理解される。
【００４０】
本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、１種またはそれ以上の無機または有機の固体または液体の薬学的に許容される担体（担体物質）と一緒にまたは混合して含む医薬組成物中に存在するか、またはその製造のために使用され得る。
【００４１】
本発明はまた、好ましくは阻害のために有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置（これは、本発明の広範な局面において、また予防（＝阻止）を含む）のために、温血動物、とりわけヒト（または温血動物、とりわけヒト、例えば、リンパ球由来の細胞もしくは細胞系）への投与に適当である医薬組成物に関する。
【００４２】
本発明の医薬組成物は薬理学的に活性な成分の有効量を単独で、または有効な量の薬学的に許容される担体と一緒に含む、温血動物（とりわけヒト）への経腸、例えば、経鼻、経直腸または経口、または非経腸、例えば、筋肉内または静脈内投与用のものである。活性成分の用量は温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬理動態学的データ、処置される疾患および投与経路に依存する。
【００４３】
本発明はまた、記載されている疾患の１種のために処置をとりわけ処置を必要とする温血動物、例えば、ヒトに、（記載されている疾患に対して）予防的にまたはとりわけ治療的に有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患および／または増殖性疾患の処置法に関する。
【００４４】
約７０ｋｇ体重の温血動物、例えば、ヒトに投与される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは例えば同じサイズで好ましくは１−３個の単位用量に分割した約３ｍｇから約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１．５ｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇから約１，０００ｍｇ／個体／日である。通常、小児は成体の用量の半分を受け取る。
【００４５】
該医薬組成物は約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えば、アンプル剤、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖剤化の方法により製造される。
【実施例】
【００４７】
実施例
下記実施例は範囲を制限することなく本発明を説明するために使用する。
下記実施例は本発明を制限することなく説明することを意図する。
【００４８】
実施例１  （１Ｓ，９Ｓ）−９−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド（１）の合成
表題化合物１（式１）はスキーム２で説明される製造法で製造される。
スキーム２
【化９】
2008545780.tif 000012
【化１０】
2008545780.tif 000013
【００４９】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−ブロモ−ブチリル）−オキサゾリジン−２−オン（１Ａ）
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＳ−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（８．０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１９．８ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）をゆっくり加える。−７０℃で１時間撹拌後、５−ブロモバレリルクロライド（１１．７ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を滴下する。７０℃で２０分撹拌後、冷却槽を除去し、反応混合物を２５℃に温め、２時間撹拌する。溶液を１５０ｍＬのエーテルで希釈し、２×１００ｍＬの水で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８５／１５）により精製し、白色固体（１５．３ｇ、９９．７％）を得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−５１−２４）。
【００５０】
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−テトラヒドロ−ピリダジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１Ｂ）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．７７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．１７ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を滴下する。溶液を０℃で３０分間撹拌し、ＬＤＡ溶液を形成する。ＬＤＡ溶液を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−ブロモ−ブチリル）−オキサゾリジン−２−オン（１．７２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で滴下する。−７０℃で２時間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．４０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加える。７０℃で１５分間撹拌後、Ｂｕ４ＮＩ（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を一度に加える。７０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を有するフラスコを−２０℃の漕に移し、一晩（１６時間）撹拌する。反応混合物を緩衝溶液（５０ｍＬ、Ｐｈ＝７）を有するエーテル（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７０／３０）により精製し、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−テトラヒドロ−ピリダジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として（１．２２ｇ、４９．３％）得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−５５−３０）。
【００５１】
（Ｓ）−テトラヒドロ−ピリダジン−１，２，３−トリカルボン酸１，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１Ｃ）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−テトラヒドロ−ピリダジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の７ｍＬ、５％）の溶液を加える。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を１５ｍＬの水で希釈し、２０ｍＬのエーテルで抽出する。エーテル層を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈する。合わせた水性相を飽和ＮａＨＳＯ４でＰｈ＝２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次の反応段階のためのさらなる精製なしに、粗生成物（０．８３ｇ）を淡い色のゴム状物として得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−５６−２２）。
【００５２】
（Ｓ）−３−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１Ｄ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロ−ピリダジン−１，２，３−トリカルボン酸１，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温でジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ）をゆっくり加える。室温で２０分間撹拌後、反応混合物にフェネチルアミン（４４５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＨＯＢＴ（５４５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．５３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。１．５時間室温で撹拌後、反応溶液をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機溶液を濃縮する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、（Ｓ）−３−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡い色のゴム状物として（２段階で９２０ｍｇ、８３．６％）得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−５７−２６）。
【００５３】
（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド（１Ｅ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌの溶液に−２０℃でＴＦＡ（あらかじめ−２０℃に冷却した４ｍＬ）をゆっくり加える。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を回転蒸発（rotavaporation）により室温下で濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、８／２）、１０％ＮＨ４ＯＨでＰｈ＝７に中性化する。乾燥させ、濃縮後、次の反応段階のためのさらなる精製なしに、粗（Ｓ）−ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド（３７６ｍｇ、７６．４％）を淡い色のゴム状物として得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−５８−１８）。
【００５４】
（Ｓ）−３−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１Ｆ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド（３７６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６６ｍＬ）の溶液に０℃で、ギ酸塩化ベンジル（２７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴下する。−５℃で１．５時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１０ｍＬの水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次の反応段階のためのさらなる精製なしに、（Ｓ）−３−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５８０ｍｇ）を淡い色のゴム状物として得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−５９）。
【００５５】
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−ブチリル］−３−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１Ｇ）
エーテル（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−ペンタン二酸５−ベンジルエステル（５８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＰＣｌ５（９２０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を一度に加える。２５℃で４０分間撹拌後、エーテルを蒸発により除去し、残渣を２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）３フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５８０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０．７４ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加える。室温で２時間撹拌後、反応混合物を１００ｍＬのエーテルで希釈し、２×２０ｍＬの水で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−ブチリル］−３−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．１３ｇ、９９．２％）を淡い色の固体として得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−６２）。
【００５６】
（Ｓ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−５−オキソ−５−（（Ｓ）−６−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１−イル）−ペンタン酸（１Ｈ）
１，０００ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（１５ｍＬ、２滴の酢酸）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−ブチリル］−３−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．１３ｇ）およびＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、炭素１０％）の溶液／懸濁液を室温で、バルーン圧から水素ガス下で（大気圧で）３時間激しく撹拌する。１０分間室真空により脱気後、反応混合物を濾過し、触媒を除去し、濃縮する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、８／２）、１０％のＮＨ４ＯＨでＰｈ＝７に中性化する。乾燥させ、濃縮後、粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、（Ｓ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−５−オキソ−５−（（Ｓ）−６−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１−イル）−ペンタン酸（０．７４ｇ、９５．３％）を淡い色の固体として得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−６３）。
【００５７】
（１Ｓ，９Ｓ）−９−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド（１Ｉ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−５−オキソ−５−（（Ｓ）−６−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１−イル）−ペンタン酸（０．７４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮメチルモルホリン（０．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＰＣｌ５（４７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を一度に加える。０℃で３時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、（１Ｓ，９Ｓ）−９−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド（３１０ｍｇ、４３．６％）を白色固体として得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−６５）。
【００５８】
（１Ｓ，９Ｓ）−９−アミノ−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド（１Ｊ）
エタノール（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，９Ｓ）−９−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド（３１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物／懸濁液に６０℃で２時間撹拌する。室温に冷却し濃縮後、反応混合物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、（１Ｓ，９Ｓ）−９−アミノ−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド（２４０ｍｇ、９９％）を白色固体として得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−６７）。
【００５９】
［（Ｓ）−１−（（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−フェネチルカルバモイル−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１Ｋ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酪酸（１６７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ）をゆっくり加える。室温で２０分間撹拌後、溶液を（１Ｓ，９Ｓ）−９−アミノ−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド（２４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を含む別のフラスコに移し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＯＢＴ（１２５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加える。１．５時間撹拌後、反応溶液をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層を濃縮する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３）により精製し、（Ｓ）−１−（（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−フェネチルカルバモイル−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ、７１．３％）を淡い色の固体として得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−６９）。
【００６０】
（１Ｓ，９Ｓ）−９−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド（１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−フェネチルカルバモイル−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃でＴＦＡ（あらかじめ−２０℃に冷却した５ｍＬ）をゆっくり加える。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ４０×３００ｍｍ；移動相：勾配条件、０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ  １０％／Ｈ２Ｏ  ９０％で開始し、１０分で０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ  １００％に直線的に変化；流速：２５ｍＬ／分）により精製し、（１Ｓ，９Ｓ）−９−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸フェネチル−アミド（２３０ｍｇ）をＴＦＡ塩／白色固体として得る。（確認したＮＭＲおよびＭＳデータ、Ｕ−３１３３−７３）。
【００６１】
実施例２  （Ｚ）−（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ペンタノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド（１１）および（Ｚ）−（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＲ）−６−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５，６，７，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−３−カルボン酸フェネチルアミド（１２）の合成
表題化合物１１および１２（式１）はスキーム３で説明される製造法で製造される：
スキーム３
【化１１】
2008545780.tif 000014
【００６２】
【化１２】
2008545780.tif 000015
【００６３】
（Ｓ）−２−オキソ−５−フェネチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１１Ａ）
（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（１４．９ｇ、５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＡＰ（７．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）を氷（０−５℃）上で冷却しながら加える。懸濁液は即座に透明になる。ＥＤＣＩ（１１．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加え沈殿をもたらし、これは再びすばやく透明になる。フェネチルアミン（６．８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）をシリンジを介してゆっくり加える。反応は１時間半で完了する。ジクロロメタン層を１０％のクエン酸水溶液、水および飽和重炭酸で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、白色固体に濃縮する。ＬＣＭＳ特徴付け  ＥＳ＋３６７．１（ｍ＋１）。
【００６４】
（Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド（１１Ｂ）
１１Ａピログルタミド（３．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却する。１５分後、１Ｍのスーパーヒドリド（super-hydride）溶液（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。１時間後、それを飽和重炭酸で注意深くクエンチし、４ｍＬの３０％の過酸化水素を加え、半分の用量に濃縮し、酢酸エチルで再構成し、次いで飽和重炭酸および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、透明な油状物に濃縮する。ＬＣＭＳ特徴付け  ＥＳ＋３６９．１（ｍ＋１）。
【００６５】
（Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド（１１Ｃ）
生成物１１Ｂを１０ｍＬの無水メタノール中のヘミアミナル（hemi-aminal）を溶解させ、１００ｍｇの１０カンファースルホン酸を加える。メタノリシスは１時間で完了する。得られる物質を濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチルで再構成し、飽和重炭酸で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＬＣＭＳ特徴付け  ＥＳ＋３８３．１（ｍ＋１）。
【００６６】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド（１１Ｄ）
１１Ｃのメチルアミナル（７．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を７８℃に冷却する。２０分後、アリルトリメチルシラン（６．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加える。さらに１０分後、１Ｍの塩化チタン（ＩＶ）（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加える。反応は１時間後に完了する。得られる物質を飽和重炭酸で注意深くクエンチし（泡立つ）、ジクロロメタンで抽出し、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により単離し、それを放置し結晶化する。ＬＣＭＳ特徴付け  ＥＳ＋３９３．１（ｍ＋１）。
【００６７】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド（１１Ｅ）
ジクロロメタン（１１ｍＬ、１Ｍ）中の溶解された１１ＤＣｂｚ−ホモアリルプロリンアミド（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却する。ヨードトリメチルシラン（５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加える。反応完了後、それをジエチルエーテルで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄する。次いでそれをメタノール滴定で水を濃縮し、ＨＣｌ塩の生成物を得る。ＬＣＭＳ特徴付け  ＥＳ＋２５９．１（ｍ＋１）。
【００６８】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−１−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ペンタ−４−エノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド（１１Ｆ）
アリルＧｌｙＯＨ（１０．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に懸濁し、ＥＤＣＩ（５．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液を得る。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１１Ｅのホモアリルプロリンアミドを加え、一晩撹拌する。生成物を飽和重炭酸でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を下記の脱保護に使用する。ＬＣＭＳ特徴付け  ＥＳ＋４５６．１（ｍ＋１）。
【００６９】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−１−（（Ｓ）−２−アミノ−ペンタ−４−エノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド（１１Ｇ）
生成物１１Ｆをジクロロメタン（４０ｍＬ）中で再構成し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加える。ＨＰＬＣによる反応完了まで撹拌する。トルエンを加え、琥珀油状物に濃縮する。生成物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和重炭酸で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、琥珀色の固体に濃縮する。ＬＣＭＳ特徴付け  ＥＳ＋３５６．１（ｍ＋１）。
【００７０】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ペンタ−４−エノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド（１１Ｈ）
Ｂｏｃ−Ｎ−ＭｅＡｌａＯＨ（５．３６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に懸濁させ、ＥＤＣＩ（５．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液を得る。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１１Ｇを加え、一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＬＣＭＳ特徴付け  ＥＳ＋５４１．２（ｍ＋１）。
【００７１】
（Ｚ）−（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＲ）−６−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５，６，７，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−３−カルボン酸フェネチル−アミド（１１Ｉ）
生成物１１Ｇ（８９４ｍｇ）をアルゴン下で密閉チューブ中でジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させる。第２世代グラブス触媒（１６０ｍｇ）を加え、５０℃に加熱し、３０分ごとに排気する。６時間後、生成物を濃縮し、酢酸エチル中の１０％のメタノールを有するＳｉＯ２を介して濾過する。濃縮し、ＨＰＬＣ精製により生成物を単離する。ＬＣＭＳ特徴付け  ＥＳ＋５１３．２（ｍ＋１）。
【００７２】
（Ｚ）−（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＲ）−６−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５，６，７，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］アゾシン−３−カルボン酸フェネチル−アミド（１２）
生成物１１Ｉをジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２０％のトリフルオロ酢酸で再構成する。ＨＰＬＣによる反応完了まで撹拌する。トルエンを加え、琥珀油状物に濃縮する。生成物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和重炭酸で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＨＰＬＣ精製し、１２を得る。ＬＣＭＳ特徴付け  ＥＳ＋４１３．１（ｍ＋１）。
【００７３】
（Ｚ）−（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ペンタノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸  フェネチル−アミド（１１）
生成物１２二環式オレフィン（５ｍｇ）をＮ２雰囲気下で酢酸エチル（２ｍＬ）中に溶解させ、１０％のパラジウム炭素（２０ｍｇ）を加える。Ｈ２でパージし、１時間激しく撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、１１を得る。ＬＣＭＳ特徴付け  ＥＳ＋４１５．１（ｍ＋１）。
【００７４】
実施例３  （Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド（１５）の合成
表題化合物１５（式１）はスキーム４で説明される製造法で製造される。
スキーム４
【化１３】
2008545780.tif 000016
【００７５】
［６−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１５Ｂ）
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、２８７ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に［６−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１５Ａ）(Bernstein, P.R. et. al., J. Med. Chem., vol. 37, p 3313-3326 (1994))（２．１２１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加える。３０分撹拌後、オレンジ色の溶液を０℃に冷却し、２−ヨード−Ｎ−フェネチル−アセトアミド（１．９０２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水および塩水で連続して洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２−１０％の酢酸エチル）に介して精製し、化合物１５Ｂを黄色固体として得る（６０５ｍｇ、２０％）：
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.52 (bs, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8H, 1H), 7.63-7.07 (m, 14H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.20 (bs, 2H), 4.89-3.75 (AB q, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MSO): δ 165.7, 157.0, 153.2, 139.1, 138.8, 136.4, 133.1, 132.6, 132.1, 131.4, 129.3, 128.5, 128.4, 128.3, 127.9, 129.8, 127.7, 127.5, 126.0, 121.0, 107.1, 66.1, 47.7, 40.2, 34.8; MS (ESI) m/e 516 (M+H+), 395。
【００７６】
メチル−｛（Ｓ）−１−［２−オキソ−１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５Ｃ）
無水エタノール（２４ｍＬ）中の上記化合物１５Ｂ（５９５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）にナトリウムメトキシド（６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、２３６ｍｇ、４０％）を加える。混合物を水素下で（１ａｔｍ）４日間加水分解する。混合物を濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、得られる残渣を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、次いで０℃で下記で製造される溶液で処理する：無水アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−ＢＯＣ−アラニン（２４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０５当量）にヒューニッヒ塩基（３９０μＬ、２．２４ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＢＴＵ（４４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で加え、３０分間温度を維持する。全ての反応混合物を室温で３６時間および５０℃で７時間撹拌し；水および１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチする。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０−３０％酢酸エチル）を介して精製し、化合物１５Ｃを白色固体として得る（８６ｍｇ、１５％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (bs, 1H), 8.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35-7.04 (m, 10H), 6.19 (bs, 1H), 6.13 (d, J = 8H), 4.35 (AB q, 2H), 4.06 (q, J = 4 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.79 (bs, 3H), 2.71 (t, J = 4 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.7, 167.0, 158.1, 155.5, 142.8, 138.6, 134.5, 129.4, 129.3, 128.7, 128.6, 128.5, 127.8, 126.5, 122.3, 108.6, 80.9, 40.8, 35.5, 29.3, 28.3, 14.1, 13.7; MS (ESI) m/e 522 (M+H+)。
【００７７】
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド（１５）
上記化合物１５Ｃ（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のアニソール（４５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）で４時間処理する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）で処理する。溶液をヘキサンおよび無水エーテル（１０．５ｍＬ）のすばやく撹拌している混合物に滴下する。残っているスラリーを濾過し、２回同じ溶媒混合物で洗浄し、真空乾燥した白色固体を放置し、化合物１をＴＦＡの塩として得る（４５ｍｇ、５９％）：
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.08 (s, 1H), 8.83 (bs, 2H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.44-7.08 (m, 10H), 6.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.18 (q, J = 4 Hz), 3.19 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8 Hz), 2.43 (bs, 3H), 1.39 (d, J = 3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO):δ 168.5, 166.4, 157.6, 157.1, 144.1, 139.2, 134.7, 129.3, 128.7, 128.6, 128.5, 128.3, 126.6, 126.1, 124.1, 106.6, 56.7, 49.0, 35.0, 30.9, 16.0; MS (ESI) m/e 433 (M+H+), 312。
【００７８】
実施例４  （Ｓ）−Ｎ−［６−フェニル−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（２０）の合成
表題化合物２０（式１）はスキーム５で説明される製造法で製造される：
スキーム５
【化１４】
2008545780.tif 000017
（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０Ａ）
無水メタノール（１４ｍＬ）中のスズ粉末（２ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）、塩化アンモニウム（２．５７６ｇ、４８．１６ｍｍｏｌ、７当量）および６−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジエン−２−オン（１．２０１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、Moody, C.J. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, p 955 (2001)）の懸濁液を３時間超音波処理する。溶媒をロータリー蒸発により混合物から除去する。残渣を無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（３．００ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、混合物を還流温度で１８時間加熱する。さらにＢｏｃ無水物（０．９０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、還流を１４時間続ける。混合物を塩化メチレン洗浄液中の２％のメタノールでシリカゲルパッドを介して濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０−２％のメタノール）により精製し、表題化合物２０Ａを得る（１．１２ｇ、５８．９％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (bd, J = 8 Hz,1H), 7.33 (bs, 1H), 71.45 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.9, 152.6, 127.8, 126.5, 122.6, 107.6, 81.2, 28.3; MS (ESI) m/e 245 (M+H+), 191, 189 (U3910-65)。
【００７９】
６−クロロ−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０Ｂ）
無水ＤＭＦ／ＤＭＥ（７．６／２．６ｍＬ）中の水酸化リチウム（５３ｍｇ、６，６７ｍｍｏｌ）に０℃でピリドン２０Ａ（１．２５５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで３−フェノキシ−ベンジルアイオダイド（１．４３ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で３時間加熱する。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出する。有機相を塩水（５×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および濃縮後、残渣は１Ｈ  ＮＭＲ（２個の構造をＨＭＢＣにより分ける）によりおよそ８０／２０のＮ−／Ｏ−アルキル化生成物の存在を示した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２．５−５．０％の酢酸エチル）により精製し、所望のピリドン２０Ｂを得る（１．５４４ｇ、７０．５％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (bs, d, J = 8 Hz,1H), 7.51 (bs, 1H), 71.28-6.81 (m, 9H), 6.28 (d, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 158.1, 157.6, 156.9, 152.7, 137.6, 130.0, 129.8, 128.6, 127.7, 123.4, 121.9, 119.2, 117.9, 117.8, 107.3, 81.0, 49.5, 28.2; MS (ESI) m/e 427 (M+H+), 371 (U3910-76)。
【００８０】
｛（Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（２０Ｃ）
無水塩化メチレン（０．６５ｍＬ）中の化合物２０Ｂ（４１０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）にアニソール（０．３１ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加える。混合物を２時間撹拌し、塩化メチレンおよび無水エーテル（１５／１ｍＬ）のすばやく撹拌している混合物に滴下する。上澄み溶液をデカントし、底の油状物を真空乾燥させる。緑がかったアミン残渣を２，４，６−トリメチルピリジン（０．３９ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を有する無水塩化メチレン（２．５ｍＬ）中に溶解させる。
【００８１】
別のフラスコ内にＬ−Ｎ−メチルＺ−アナリン（５３６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２．５ｍＬ）を入れる。混合物を０℃で１−クロリン−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．３０ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を０℃で２０分および同じ温度で撹拌し、上記アミン溶液で処理する。０℃で２時間および室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残渣を水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出する。有機相を飽和クエン酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水（３×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過、濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５−２０％の酢酸エチル）による精製後、所望の化合物２０Ｃを得る（３６３ｍｇ、７５．０％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (bs, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.35-6.86 (m, 14H), 6.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (AB, 2H), 5.29 (br, 2H), 5.19-4.98 (b, 1H), 2.92 (bs, 3H), 1.43 (d, J = 8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.4, 158.2, 157.6, 156.8, 137.4, 136.3, 130.1, 129.8, 129.6, 128.5, 128.1, 127.7, 123.5, 122.0, 121.8, 119.1, 117.8, 107.2, 67.9, 55.8, 49.6, 30.0, 14.4; MS (ESI) m/e 546 (M+H+) (U3910-80, 83 and 100)。
【００８２】
｛（Ｓ）−１−［６−フェニル−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（２０Ｄ）
化合物２０Ｃ（３７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−テトラフルオロホウ酸ブチルホスホニウム（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加える。混合物を還流温度で２０時間加熱し、濃縮する。残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％の酢酸エチル）により精製し、表題化合物２０Ｄを得る（３２ｍｇ、８０％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (bs, 1 H), 8.32 (bs, 1H), 7.33-7.00 (m, 14H), 6.86 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.43 (bs, 1H), 6.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.18-4.75 (m, 5H), 2.88 (bs, 3H), 1.39 (d, J = 8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.5, 158.0, 157.5, 156.8, 142.7, 138.7, 134.9, 129.9, 129.7, 129.2, 129.1, 128.5, 128.4, 128.1, 123.4, 122.0, 121.4, 119.1, 117.5, 117.0, 108.5, 64.8, 55.8, 49.2, 30.1, 13.8; MS (ESI) m/e 588 (M+H+) (U3910-108)。
【００８３】
（Ｓ）−Ｎ−［６−フェニル−２−オキソ−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（２０）
エタノール（２ｍＬ）中の化合物２０Ｄ（５５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を１０％のパラジウム炭素（１０ｍｇ）および水素（バルーン圧力）下で水素化する。反応をＬＣＭＳによりモニタリングする。完了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る（５ｍｇ、１２％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (bs, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.02 (m, 9H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.42 (bs, 1 H), 6.17 (d, J = 6, 1H), 5.12 (bs, 2H), 4.06 (bs, 1H), 2.70 (bs, 3H), 1.62 (d, J = 4 Hz, 3H); MS (ESI) m/e 454 (M+H+), (U3910-116)。
【００８４】
実施例１−３０
下記化合物は、ここに記載の方法と類似の方法により、類似の出発物質を使用して製造される：
【表２】
2008545780.tif 000018
【表３】
2008545780.tif 000019
【００８５】
【表４】
2008545780.tif 000020
【００８６】
【表５】
2008545780.tif 000021
【００８７】
【表６】
2008545780.tif 000022
【００８８】
本発明の化合物のＢＩＲ３ペプチド結合ポケットへの結合能力を測定するため、ＦＭＡＴまたはＥＬＩＳＡ技術基盤上の溶液相アッセイを利用する。
【００８９】
Ｆｍａｔ
ビオチン化Ｓｍａｃ  ７−ｍｅｒペプチド（ＡＶＰＩＡＱＫ、リシンε−アミノ基がビオチン化されている）をストレプトアビジン被覆ビーズ上に固定する。ＧＳＴ−ＢＩＲ３融合タンパク質をＦＭＡＴビーズで沈殿させ、蛍光タグ付き抗ＧＳＴ抗体を使用して検出する。重大なことには、非ビオチン化ＳｍａｃペプチドはＦＭＡＴビーズからＧＳＴ−ＢＩＲ３を競合して除くのにとても効果的である（図２）。非ビオチン化Ｓｍａｃに対するＩＣ５０は４００ｎＭである。記載のＦＭＡＴアッセイにおける表１で示される化合物のＩＣ５０値は０．０２５−１０μＭの範囲であった。
【００９０】
Ｅｌｉｓａ
化合物をストレプトアビジン被覆９６ウェルプレート中のＧＳＴ−ＢＩＲ３融合タンパク質およびビオチン化ＳＭＡＣペプチド（ＡＶＰＦＡＱＫ）でインキュベートする。ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３  Ｓｍａｃ  Ｅｌｉｓａのために、ＸＩＡＰ由来アミノ酸２４８−３５８を含むＧＳＴ−ＢＩＲ３融合物を使用した。ＣＩＡＰ１  ＢＩＲ３  Ｓｍａｃ  Ｅｌｉｓａのために、ＣＩＡＰ１由来アミノ酸２５９−３６４を含むＧＳＴ−ＢＩＲ３融合物を使用した。３０分インキュベーション後、ウェルをしっかり洗浄する。残りのＧＳＴ−ＢＩＲ３融合タンパク質を、最初にヤギ抗ＧＳＴ抗体とインキュベートし、次いで洗浄し、アルカリホスファターゼ結合抗ヤギ抗体とインキュベートすることを含むＥＬＩＳＡアッセイによりモニタリングする。シグナルをＡｔｔｏｐｈｏｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して増幅させ、Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ  Ｅｘ４５０ｎｍ／４０およびＥｍ５８０ｎｍで読む。ＩＣ５０はＧＳＴ−ＢＩＲ３シグナルの半分を置き換える化合物の濃度に対応する。非ビオチン化Ｓｍａｃに対するＩＣ５０は４００ｎＭである。記載のＥＬＩＳＡアッセイにおける表１で示される化合物のＩＣ５０値は０．００５−１０μＭの範囲であった。
【００９１】
細胞増殖アッセイ
インビトロで腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してモニタリングした。このアッセイは新規テトラゾリウム化合物［３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−フルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩；ＭＴＳ］および電子カップリング試薬（フェナジンメトスルファート）ＰＭＳの溶液からなる。ＭＴＳはホルマザン生成物へ細胞により生物還元され、この吸光度を４９０ｎｍで測定する。ＭＴＳの水溶性ホルマザン生成物への変換は代謝的に活性な細胞で見られるデヒドロゲナーゼにより成し遂げられる。４９０ｎｍの吸光度の量により測定されるホルマザン生成物の量は直接、培養中の生存細胞の量に比例する。記載の細胞アッセイにおける表１で示される化合物のＩＣ５０値は０．００５−５０μＭの範囲であった。
【００９２】
【表７】
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【００９３】
【表８】
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【００９４】
【表９】
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【００９５】
【表１０】
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【００９６】
【表１１】
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【００９７】
【表１２】
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【００９８】
【表１３】
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【００９９】
【表１４】
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【０１００】
【表１５】
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【０１０１】
【表１６】
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【０１０２】
【表１７】
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【０１０３】
【表１８】
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【０１０４】
【表１９】
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【０１０５】
【表２０】
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【０１０６】
【表２１】
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【０１０７】
【表２２】
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【国際調査報告】
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