(57)【要約】  少なくとも１つの薬学的活性成分の皮膚送達のための水中油型（Ｏ／Ｗ）マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物の製造方法であって、ａ）動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び1つ又は複数の親油性界面活性剤を含む第１の成分と、水及び少なくとも１つの親水性界面活性剤を含む第２の成分とを混合、均質し、ｂ）ａ）の混合物を、継続的に混合しながら、４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の範囲の相集合温度に加熱し、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを生成させ、ｃ）前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを冷却し、ｄ）２℃と前記相集合温度との間の温度で上記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンに第３の成分を添加する工程であって、該第３の成分は、必要に応じて予備混合され、構成成分が溶解されるまで加熱されており、非界面活性剤両親媒性型化合物、界面活性剤及び水から成る群から選択される少なくとも１つの構成成分を含むが、該第３の成分が水を含む場合には、非界面活性剤両親媒性型化合物及び／又は界面活性剤も含む、工程を含む、水中油型方法が提供される。相集合温度は、組成物中での半透明性の達成、又は相集合が起こると同時にピークに達し、次にプラトーに保持される伝導率のような尺度により、視覚的に決定することができる。ポリオールのような非界面活性剤両親媒性型化合物が、従来よくあるように、第２の成分と共に添加される場合、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンは形成されないが、いわゆる第３の成分を添加することにより、相集合は予測されるよりも低い温度で起こり、この相は、常温で保存中に処方物のマイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン特質を固定するのに役立つと考えられることが分かった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの薬学的活性成分の皮膚送達のための水中油型（Ｏ／Ｗ）マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物の製造方法であって、
ａ）動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び1つ又は複数の親油性界面活性剤を含む第１の成分と、水及び少なくとも１つの親水性界面活性剤を含む第２の成分とを均質になるように混合し、
ｂ）工程ａ）の混合物を、継続的に混合しながら、４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の範囲で相集合温度に加熱して水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを生成させ、
ｃ）前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを冷却し、
ｄ）２℃と前記相集合温度との間の温度で前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンに第３の成分を添加する工程であって、該第３の成分は、必要に応じて予備混合され、構成成分が溶解するまで加熱されており、非界面活性剤両親媒性型化合物、界面活性剤及び水から成る群から選択される少なくとも１つの構成成分を含むが、該第３の成分が水を含む場合には、非界面活性剤両親媒性型化合物及び／又は界面活性剤も含む、工程を含む方法。
【請求項２】
前記第２の成分が２つのアリコートで添加され、前記アリコートが好ましくは約７０重量％及び３０重量％の第２の成分を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第２の成分が、前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンが生成された後、第１のアリコートの温度より実質的に低い温度で、組成物の全体温度を好ましくは約６０℃より低くするように迅速に添加され、それにより前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンの構造が固定される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記薬学的活性作用物質が前記第１の成分に含まれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記薬学的活性作用物質が前記第２の成分に含まれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記薬学的活性作用物質が前記第３の成分に含まれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記薬学的活性成分が水に不溶性であるか又は難溶性である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的活性成分がコルチコステロイド、デソニド、クロベタゾール、ベタメタゾン、ビタミンＤアナログ及びビタミンＡアナログから成る群から選択される1つ又は複数の水不溶性化合物である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
閉塞剤が前記第１の成分中に存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記閉塞剤がワセリンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ａ）動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び1つ又は複数の親油性界面活性剤を含む第１の成分を、４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃
、より好ましくは６５〜８５℃の温度に加熱し、均質になるように混合し、
ｂ）水及び少なくとも１つの親水性界面活性剤を含む第２の成分を４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の温度に加熱し、均質になるように混合し、
ｃ）前記第２の成分を、継続的に混合しながら、４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の温度で前記第１の成分に添加し、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを相集合温度で生成させ、
ｄ）前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを冷却し、
ｅ）室温と前記相集合温度との間の温度で前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンに第３の成分を添加する工程であって、該第３の成分は予備混合され、必要に応じて、構成成分が溶解するまで加熱されており、非界面活性剤両親媒性型化合物、界面活性剤及び水から成る群から選択される少なくとも１つの構成成分を含むが、該第３の成分が水を含む場合には、非界面活性剤両親媒性型化合物及び／又は界面活性剤も含む、工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
水相全体に分散した油相を含む少なくとも１つの薬学的活性成分の皮膚送達のための水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物であって、該油相が動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び少なくとも1つの親油性界面活性剤を含み、前記水相が少なくとも１つの親水性界面活性剤、水、及び任意に非界面活性剤両親媒性化合物を含み、該少なくとも１つの親水性界面活性剤と該少なくとも１つの親油性界面活性剤の重量比が約９．０：１．０〜２．０：３．０である組成物。
【請求項１３】
前記界面活性剤の総ＨＬＢ数が８．０〜１５．０、より好ましくは１０〜１２、更に好ましくは９．７〜１１．８である、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記親油性界面活性剤のＨＬＢ数が１０未満であり、前記親水性界面活性剤のＨＬＢ数が１０より大きい、請求項１１又は１２記載の組成物。
【請求項１５】
水に不溶性又は難溶性の薬学的活性作用物質を含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記薬学的活性作用物質がコルチコステロイド、デソニド、クロベタゾール、ベタメタゾン、ビタミンＤアナログ及びビタミンＡアナログから成る群から選択される1つ又は複数の水不溶性化合物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記薬学的活性作用物質が前記水相中に存在する、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬学的活性作用物質が前記油相中に存在する、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記薬学的活性作用物質が前記油相と前記水相の両方に存在する、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
閉塞剤が前記油相中に含まれる、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記閉塞剤がワセリンである、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
皮膚状態の医学的又は美容的処置法であって、このような処置を必要とする患者の皮膚に、少なくとも１つの薬学的活性成分を含む有効量の水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物を適用することを含み、前記油相が水相全体に分散した油相を含み、前記油相が動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び少なくとも1つの親油性界面活性剤を含み、前記水相が少なくとも１つの親水性界面活性剤、水及び任意に非界面活性剤両親媒性型化合物を含み、該少なくとも１つの親水性界面活性剤と該少なくとも１つの親油性界面活性剤の重量比が約９．０：１．０〜２．０：３．０である、医学的又は美容的処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、皮膚科学の分野における美容的及び治療的用途に有用なマイクロエマルジョン及びサブミクロンエマルジョンの処方方法に関する。特に本発明は、処方物の物理的状態を破壊することが既知である成分を含有する、安定マイクロエマルジョン及びサブミクロンエマルジョンの処方方法に関する。本発明はまた、これらの方法から生じる美容用及び治療用マイクロエマルジョン組成物及びサブミクロンエマルジョン組成物に関する。マイクロエマルジョン及びサブミクロンエマルジョンを用いる美容的及び医学的処置の方法は、適切な処置における処方方法から生じる組成物の使用と同様に、本発明に包含される。
【背景技術】
【０００２】
［背景］
粒子のサイズは皮膚の障壁を通過する粒子の能力、つまり、対象となる患者の局所的又は全身的な病状の治療のために薬学的活性成分を送達する粒子の能力にとって重大である。粒子が小さく（特に１００ｎｍより小さく）なると、未精製物質と比較した場合、その総容積に比例して粒子の曝露表面積のパーセンテージは増大し、その潜在的効力は増大する。
【０００３】
皮膚の障壁を通過して薬学的活性成分を送達するための適用におけるサブミクロン粒子の特質は、以下のように要約できる：
【０００４】
【表１】
2008511550.tif 000002
【０００５】
いわゆるマイクロエマルジョン及びサブミクロンエマルジョンの望ましい特質のため、それらの製造の手段を完成するための試みがなされてきた。本質的には、分散相に対する非常に高い比率の乳化剤が、マイクロエマルジョンをマクロエマルジョンと区別する特徴である。目的は、水相中の油相（又はその逆）を安定化することである。用いられる乳化剤（又は界面活性剤）の性質は、明らかに非常に重要である。水中油型マイクロエマルジョンは処方するのが特に難しく、一般的に言えば、単に均質化の方式又は手段を適合させたり、或いは存在する乳化剤の量を増大させただけでは、生成物がマイクロエマルジョンであることは保証されない。乳化剤の選択は、処方の成功にとって重大であると報告されている（BK: MicroEmulsions Theory and Practice, Prince, Leon (ed) pp33-50, Academic Press, NY, USA, 1977）。
【０００６】
油中水型系は、油及び乳化剤を混合し、必要に応じて少し加熱して、次に水を添加することにより製造される。ある乳化剤及び油の系に添加し得る水の量は、適用するのに常に十分であるというわけではない。その場合には、他の乳化剤を試みることが必要になる。目的の水の取込みを可能にするものが見出されれば、加工処理の観点から、乳化剤及び油の混合物を水に添加することは容易である。更に系を温めると、混合プロセスが早められる。マイクロエマルジョンを形成し得る油、水及び乳化剤の系において、混合の順序は最終結果に影響を及ぼさない。
【０００７】
水中油型マイクロエマルジョンを製造するための最も簡単な方法は、油及び乳化剤を混合し、静かに攪拌しながらこの液体混合物を水中に注ぎ入れることである。別の手法は、油及び乳化剤の１つ、例えば石鹸の粗製マクロエマルジョンを製造することである。低容積の水を用いることにより、ゲルが形成される。このゲルは、アルコールのような第２の界面活性剤を用いた滴定により、透明溶液に変わる。そしてこの系は、更に水を添加することにより、目的の濃度の乳白色の水中油型マイクロエマルジョンに転換される。しかしながら、特に試行錯誤段階での水中油型マイクロエマルジョンの製造の明らかに最も一般的な方法は、いわゆる転相法によるものである。
【０００８】
実際には、ミセル溶液中に分散されるものと対照的に、マイクロエマルジョン化され得る油、即ち「乳化可能油」は、水を徐々に添加することにより、油中水型分散流体から粘弾性ゲル段階を経て水中油型マイクロエマルジョン流体に転相する。油の重量に基づいた１００％乳化剤を用いてもよい。注意深く混合した後、必要に応じて加熱し、水をビーカー中の混合物に添加する。これは、連続的な小アリコートで実行される。化学反応が正しく起きた場合、透明な油中水型分散体がまず生成する。これは流体である。ほぼ等容積の水及び油／乳化剤混合物において、より多くの水が添加されると、その系はより粘性が高くなる。より多くの水が添加されると、非常に粘性が高くなり、最後には濃厚ゲルになる。この時点でゲルを薄め、この段階の通過を促すために熱を加えることは、しばしば有用である。更に多くの水を添加すると、ゲルは最終的に水中油型マイクロエマルジョン流体にまで薄まり、その透明度又は乳白色により容易に同定される。
【０００９】
高粘性中間体ゲル段階はマイクロエマルジョンではないが、ヘアーポマードとして用いられる環状ゲルの場合のように、そう呼ばれることもある。これらの系は実際には液晶相であり、マイクロエマルジョンを形成するに際して用いられる混合の特定の順序により生じる。
【００１０】
マイクロエマルジョンをうまく処方するための乳化剤の重要性を考え、乳化剤の選択を手助けするための系が開発されてきた。このような系の１つ（Shiroda, K., J. Colloid Interface Sci, 24, 4 (1967)）は、乳化剤が水中油型エマルジョンを油中水型エマルジョンに転相させる温度に基づいたものである。これは相反転温度（ＰＩＴ）系として既知である。これは、種々の油、相容積関係及び必要とされる乳化剤の濃度に関する情報を提供する。この系は、非イオン性界面活性剤の親水性親油性平衡（「ＨＬＢ」）が温度に伴って変化するという理論、また乳化剤の親水性及び親油性傾向がちょうど平衡に達した場合にエマルジョン型の反転が起こるという理論に基いて確立される。エマルジョンはこの温度では生成されない。非イオン性作用物質で安定化されるエマルジョンは低温で水中油型であり、高温で油中水型に反転する。組成物中の複数の乳化剤の使用がマイクロエマルジョンの処方に決定的影響を及ぼし得るということは言うまでもない。ＰＩＴ法は、サブミクロンエマルジョンを得るために、大量のエネルギーの入力を要する。該手法は、エトキシル化界面活性剤を疎水性にするために高温を要し、このため水中油型エマルジョンが油中水型エマルジョンになり、その後、油中水型分散体の水中油型分散体への転相が、処方物のその後の冷却時にもたらされる。少なくとも熱が、ある種の活性成分に分解作用をもたらすため、保存物質の正常温度循環に基づいて起こる、難溶性活性成分の結晶化の危
険を低減すると考えられるプロセスのためのエネルギーの要求を低減するのが望ましい。
【００１１】
マイクロエマルジョン技術は、これを用いたヘアゲルが最初に開発された１９５０年代後半以来、比較的熱心な研究の対象であった。
【００１２】
一つの特許、米国特許第6,333,362号（L'OREAL）は、油相を構成する油粒子の粒子サイズが５０〜１０００ｎｍの範囲である超微細発泡性水中油型エマルジョンを記載している。ＰＩＴ法は、該処方物を製造するために用いられる。実施例１は、以下のような処方物を記載している：
【００１３】
【表２】
2008511550.tif 000003
【００１４】
ここで、相３におけるラウリルエーテル硫酸ナトリウムは、その加圧缶からの生成物の分散時の発泡剤として作用する。処方物を調製するために、相１及び２を別々に６０℃に加熱し、均質化した。相２を、撹拌しながら相１上にゆっくり注ぎ、混合物を、約８５℃である相反転温度の範囲で加熱した。加熱を停止し、相３を非加熱で注ぎ入れ、ゆっくり撹拌しながら混合物を冷却させた。
【００１５】
リン脂質、水及び油から成る両親媒性脂質相を含有するナノエマルジョンは、当該技術分野で既知である。これらのエマルジョンは、通常の保存温度、即ち０〜４５℃で保存時に不安定である、という欠点を示す。これらは黄色組成物をもたらし、保存後数日で悪臭を発生する。このようなエマルジョンの一例は、国際公開特許第03/08222号（BEIERDORF AG）に記載されている。
【００１６】
現実に、マイクロエマルジョンの処方が試みられている。組成物が水中油型又は油中水型処方物から油中水型又は水中油型処方物にそれぞれ転相する点（「セットポイント」として既知）は、注意深くモニタリングする必要がある。生成物が注ぎ出される前にセットポイントに到達しない場合、転相は起こらず、従ってマイクロエマルジョンは得られない。高セットポイントは、特に、達成し、保持するのが困難である可能性がある。添加剤はセットポイントを下げるために用いられるが、しかしこれらはマイクロエマルジョンを不安定化して、マイクロエマルジョンの粘性に望ましくない変化をもたらし、濁りを生じる作用も有する可能性があり、全体的に転相性を失わせる場合がある。更に、高レベルの乳化剤を望むことができるが、一方で、乳化剤含量が大きいと使用者の皮膚及び眼に刺激を与える場合がある。
【００１７】
浸透促進剤としての能力のために、望ましくは皮膚用組成物中に含まれるプロピレング
リコールは、処方物を分解又は不安定化する潜在能力を有するため、マイクロエマルジョン技術においては望ましくないと報告されている添加剤である。国際公開特許第WO94/08603（SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION）は、プロピレングリコール及びその他のポリヒドロキシルアルコール補助界面活性剤によりもたらされる加工処理及び安定性における問題のため、これらを使用しないことを教示する。
【００１８】
皮膚科学用途において望ましい別の成分は、その閉塞的及びエモリエント特性のために用いられるワセリンである。しかしながらその粘性のため、マイクロエマルジョン処方物中に組み入れることは非常に難しいと考えられる。
【００１９】
皮膚科学の分野へのマイクロエマルジョンの適用における別の試みは、処方物への薬学的活性成分の可溶化である。いくつかの薬学的活性成分は高水溶性であるか、或いは別のものは高油溶性である。その他は難溶性である。溶液中の薬学的活性成分は、懸濁液中のものより良好な浸透度を提供し、これらはともに、固体の薬剤より良好な浸透度をもたらす。薬学的活性成分が容易に可溶化されない場合、浸透を手助けし得るプロピレングリコールのような添加剤の必要性は明らかであるが、しかし逆に、マイクロエマルジョンの形成の容易性は減少される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
以上に鑑みて、美容又は治療目的のために皮膚の障壁を通過する薬学的活性成分の送達のための媒体として作用し得るマイクロエマルジョン及びサブミクロンエマルジョン処方物の処方方法を特定することは、本発明の目的である。処方物の粘性、剤形、安定性及び効能を保持すると同時に、このようなマイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン中に、プロピレングリコール及び／又はワセリンのようなマイクロエマルジョン崩壊物質を1つ又は複数組み入れる手段を達成することは、第２の目的である。
【００２１】
本明細書中の文書、装置、行為又は知見に関するどのような考察も、本発明の内容を説明するために含まれる。本発明は、本発明の情報の何れもが、本願主題の優先権主張日又はその前における従来技術の基礎の一部、又は関連技術における共通の一般的知識を構成していることを認めると解釈されるべきでない。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
［発明の概要］
少なくとも１つの薬学的活性成分の皮膚送達のための水中油型（Ｏ／Ｗ）マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物の製造方法であって、
ａ）動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び1つ又は複数の親油性界面活性剤を含む第１の成分と、水及び少なくとも１つの親水性界面活性剤を含む第２の成分とを均質になるように混合し、
ｂ）工程ａ）の混合物を、継続的に混合しながら、４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の範囲で相集合温度に加熱して水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを生成させ、
ｃ）前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを冷却し、
ｄ）２℃と前記相集合温度との間の温度で上記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンに第３の成分を添加する工程であって、該第３の成分は、必要に応じて予備混合され、構成成分が溶解するまで加熱されており、非界面活性剤両親媒性型化合物、界面活性剤及び水から成る群から選択される少なくとも１つの構成成分を含むが、第３の成分が水を含む場合には、非界面活性剤両親媒性型化合物及び／又は界面活性剤も含む、
工程を含む方法を提供する。
【００２３】
相集合温度は、組成物中での半透明性の達成、または相集合が起こると同時にピークに達し、次にプラトーに保持される伝導性のような尺度により、視覚的に決定することができる。
【００２４】
ポリオールのような非界面活性剤両親媒性型化合物が、従来よくあるように、第２の成分と共に添加される場合、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンは形成されないということが明らかになっている。しかしながら、いわゆる第３の成分を添加することにより、相集合は予測されるよりも低い温度で起こり、更にこの相は、常温での保存中に処方物のマイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン特質を保持するのに役立つと思われる。
【００２５】
マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンの水相は、望ましくは２つのアリコートで添加され、より好ましくは総水相の約７０重量％及び３０重量％のアリコートで添加される。更に好ましくは第２のアリコートは、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンが生じた後に、第１のアリコートの温度より実質的に低い温度で迅速に添加され、組成物の全体温度を好ましくは約６０℃より低い温度に下げ、それによりマイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンの構造を固定する。
【００２６】
薬学的活性成分は、調製中に処方物の３つの成分の任意の1つ又は複数の中に適切に組み入れることができる。組み入れるのに最も適切な成分は、薬学的活性成分の溶解性、及び結果的に生じる処方物の好ましい放出特性によって決まる。薬学的活性成分は、好ましくは、水に不溶性であるか、或いは難溶性のものである。好ましくは薬学的活性成分は、コルチコステロイド、デソニド、クロベタゾール、ベタメタゾン、ビタミンＤアナログ及びビタミンＡアナログから成る群から選択される1つ又は複数の水不溶性化合物である。
【００２７】
処方物にエモリエント性を付与する作用を有する閉塞剤も、組成物の第１の成分の調製に含入することにより、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン中に望ましくは組み入れられる。好ましくは閉塞剤はワセリンである。
【００２８】
本方法により生じるマイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンは、望ましくは、フォーム又はムースとして送達できるようにするため、適切な高圧ガスを用いてガスを供給される。
【００２９】
少なくとも１つの薬学的活性成分の皮膚送達のための水中油型（Ｏ／Ｗ）マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物の製造方法の好ましい形態は、
ａ）動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び1つ又は複数の親油性界面活性剤を含む第１の成分を４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の温度に加熱し、均質になるように混合し、
ｂ）水及び少なくとも１つの親水性界面活性剤を含む第２の成分を４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の温度に加熱し、均質になるように混合し、
ｃ）前記第２の成分を、継続的に混合しながら、４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の温度で前記第１の成分に添加し、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを相集合温度で生成させ、
ｄ）前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを冷却し、
ｅ）室温と前記相集合温度との間の温度で前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンに第３の成分を添加する工程であって、該第３の成分は予備混合され、必要に応じて、構成成分が溶解するまで加熱されており、非界面活性剤両親媒性型化合物、界
面活性剤及び水から成る群から選択される少なくとも１つの構成成分を含むが、該第３の成分が水を含む場合には、非界面活性剤両親媒性型化合物及び／又は界面活性剤も含む、工程を含む。
【００３０】
また、水相全体に分散した油相を含む少なくとも１つの薬学的活性成分の皮膚送達のための水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物であって、該油相が動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び少なくとも1つの親油性界面活性剤を含み、前記水相が少なくとも１つの親水性界面活性剤、水及び任意に非界面活性剤両親媒性化合物を含み、該少なくとも１つの親水性界面活性剤と該少なくとも１つの親油性界面活性剤の重量比が約９．０：１．０〜２．０：３．０である、水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物を提供する。好ましくは、該組成物が、総ＨＬＢ数８．０〜１５．０、より好ましくは１０〜１２、更に好ましくは９．７〜１１．８である界面活性剤を含む。更に好ましくは、親油性界面活性剤のＨＬＢ数が１０未満であり、親水性界面活性剤のＨＬＢ数が１０より大きい。
【００３１】
薬学的活性成分は、前記油相及び／又は水相のいずれか又は両方に適切に含まれ得る。組み入れるのに最も適切な相は、薬学的活性成分の溶解性、及び処方物の好ましい放出特性によって決まる。薬学的活性成分は、好ましくは、水に不溶性であるか、或いは難溶性なものである。好ましくは薬学的活性成分は、コルチコステロイド、デソニド、クロベタゾール、ベタメタゾン、ビタミンＤアナログ及びビタミンＡアナログから成る群から選択される1つ又は複数の水不溶性化合物である。
【００３２】
閉塞剤も、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物の油相中に望ましくは組み入れられる。好ましくは閉塞剤はワセリンである。
【００３３】
マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンは好ましくは、適切な高圧ガスの含入により、フォーム又はムースとして処方される。
【００３４】
更に、水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物を提供し、該組成物は、
ａ）動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び1つ又は複数の親油性界面活性剤を含む第１の成分と、水及び少なくとも１つの親水性界面活性剤を含む第２の成分とを均質になるように混合し、
ｂ）工程ａ）の混合物を、継続的に混合しながら、４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の範囲で相集合温度に加熱して水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを生成させ、
ｃ）前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを冷却し、
ｄ）２℃と前記相集合温度との間の温度で前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンに第３の成分を添加する工程であって、該第３の成分は、必要に応じて予備混合され、構成成分が溶解するまで加熱されており、非界面活性剤両親媒性型化合物、界面活性剤及び水から成る群から選択される少なくとも１つの構成成分を含むが、第３の成分が水を含む場合には、非界面活性剤両親媒性型化合物及び／又は界面活性剤も含む、
工程を含む方法によって製造される。
【００３５】
マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンの水相は、望ましくは２つのアリコートで、より好ましくは総水相の約７０重量％及び３０重量％のアリコートで添加される。更に好ましくは第２のアリコートは、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンが生成した後、第１のアリコートの温度より実質的に低い温度で、組成物の全体温
度を好ましくは約６０℃より低くするように迅速に添加され、それによりマイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを固定する。
【００３６】
薬学的活性成分は、調製中に処方物の３つの成分の1つ又は複数の中に適切に組み入れることができる。組み入れるのに最も適切な成分は、薬学的活性成分の溶解性、及び結果的に生じる処方物の好ましい放出特性によって決まる。薬学的活性成分は、好ましくは、水に不溶性であるか、或いは難溶性のものである。好ましくは薬学的活性成分は、コルチコステロイド、デソニド、クロベタゾール、ベタメタゾン、ビタミンＤアナログ及びビタミンＡアナログから成る群から選択される1つ又は複数の水不溶性化合物である。
【００３７】
閉塞剤も、組成物の油相の調製に含入することにより、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン中に望ましくは組み入れられる。好ましくは閉塞剤はワセリンである。
【００３８】
本方法により生じるマイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンは、望ましくは、フォーム又はムースとして送達できるようにするため、適切な高圧ガスを用いてガスを供給される。
【００３９】
好ましくは、水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物を提供し、該組成物は、
ａ）動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び1つ又は複数の親油性界面活性剤を含む第１の成分を、４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の温度に加熱し、均質になるように混合し、
ｂ）水及び少なくとも１つの親水性界面活性剤を含む第２の成分を４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の温度に加熱し、均質になるように混合し、
ｃ）前記第２の成分を、継続的に混合しながら、４０〜９９℃、好ましくは４５〜９５℃、より好ましくは６５〜８５℃の温度で前記第１の成分に添加し、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを相集合温度で生成させ、
ｄ）前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを冷却し、
ｅ）室温と前記相集合温度との間の温度で前記マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンに第３の成分を添加する工程であって、該第３の成分は予備混合され、必要に応じて、構成成分が溶解するまで加熱されており、非界面活性剤両親媒性型化合物、界面活性剤及び水から成る群から選択される少なくとも１つの構成成分を含むが、第３の成分が水を含む場合には、非界面活性剤両親媒性型化合物及び／又は界面活性剤も含む、
工程を含む方法によって製造される。
【００４０】
更に、本発明は、皮膚状態の医学的又は美容的処置法であって、このような処置を必要とする患者の皮膚に、少なくとも１つの薬学的活性成分を含む有効量の水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物を適用することを含み、前記油相が水相全体に分散した油相を含み、前記油相が動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び少なくとも1つの親油性界面活性剤を含み、前記水相が少なくとも１つの親水性界面活性剤、水及び任意に非界面活性剤両親媒性型化合物を含み、該少なくとも１つの親水性界面活性剤と該少なくとも１つの親油性界面活性剤の重量比が約９．０：１．０〜２．０：３．０である方法を提供する。
【００４１】
薬学的活性成分は、組成物の1つ又は複数の相に適切に組み入れることができる。組み入れるのに最も適切な相は、薬学的活性成分の溶解性、及び結果的に生じる処方物の好ま
しい放出特性によって決まる。薬学的活性成分は、好ましくは、水に不溶性であるか、或いは難溶性なものである。好ましくは薬学的活性成分は、コルチコステロイド、デソニド、クロベタゾール、ベタメタゾン、ビタミンＤアナログ及びビタミンＡアナログから成る群から選択される1つ又は複数の水不溶性化合物である。
【００４２】
閉塞剤も、組成物の油相の調製に含入することにより、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン中に望ましくは組み入れられる。好ましくは閉塞剤はワセリンである。
【００４３】
マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンは好ましくは、適切な高圧ガスの含入により、フォーム又はムースとして処方される。
【００４４】
更に、水相全体に分散した油相を含む水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物であって、該油相が動物油、鉱油又は植物油、シラン、シロキサン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、及び少なくとも1つの親油性界面活性剤を含み、前記水相が少なくとも１つの親水性界面活性剤、水及び任意に非界面活性剤両親媒性型化合物を含み、該少なくとも１つの親水性界面活性剤と該少なくとも１つの親油性界面活性剤の重量比が約９．０：１．０〜２．０：３．０である、皮膚状態の処置のための美容的又は医学的調製物を製造するための水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンの使用を提供する。好ましくは該組成物は、総ＨＬＢ数が８．０〜１５．０、より好ましくは１０〜１２、更に好ましくは９．７〜１１．８である界面活性剤を含む。更に好ましくは、親油性界面活性剤のＨＬＢ数が１０未満であり、親水性界面活性剤のＨＬＢ数が１０より大きい。
【００４５】
薬学的活性成分は、調製中に組成物の1つ又は複数の相に適切に組み入れることができる。組み入れるのに最も適切な相は、薬学的活性成分の溶解性、及び結果的に生じる処方物の好ましい放出特性によって決まる。薬学的活性成分は、好ましくは、水に不溶性であるか、或いは難溶性なものである。好ましくは薬学的活性成分は、コルチコステロイド、デソニド、クロベタゾール、ベタメタゾン、ビタミンＤアナログ及びビタミンＡアナログから成る群から選択される1つ又は複数の水不溶性化合物である。
【００４６】
閉塞剤も、組成物の油相の調製に含入することにより、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン中に望ましくは組み入れられる。好ましくは閉塞剤はワセリンである。
【００４７】
マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンは好ましくは、適切な高圧ガスの含入により、フォーム又はムースとして処方される。
【００４８】
本発明は更に、水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン組成物の製造方法において、前記組成物の製造における第３の成分の使用を提供する。前記第３の成分は、非界面活性剤両親媒性型化合物、界面活性剤及び水から成る群から選択される少なくとも１つの構成成分を含むが、第３の成分が水を含む場合には、非界面活性剤両親媒性型化合物及び／又は界面活性剤も含み、前記第３の成分は、動物油、鉱油又は植物油、シラン、シリコーン、エステル、脂肪酸、脂肪、ハロゲン化合物又はアルコキシル化アルコールから成る群のうちの少なくとも１つ、並びに水及び少なくとも１つの親水性界面活性剤を含む水相全体で乳化される親油性界面活性剤を少なくとも１つ含む油相により形成されるマイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンの生成後に、温度誘導性相集合プロセスにより、前記組成物中に組み入れられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
［発明の詳細な説明］
薬学的活性成分の皮膚送達のために伝統的に製造される組成物では、油相及び水相が共に混合される前に、薬学的活性成分、並びに、例えば活性成分のための溶媒、或いは溶媒、エモリエント又は浸透促進剤として作用するポリオールなどの任意の非界面活性剤両親媒性型化合物を、薬学的活性成分が溶解可能な相に添加することは慣用的である。これは、一方の相中で他の相がエマルジョン又は分散体となる生成物を生じる。理論に制限されることなく、第３の成分を添加することにより、本明細書の序文で論じた利点を有するマイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンが形成され得ることが明らかになった。これは、ポリオール及び／又はアルコールを含む溶媒中以外で、不溶性傾向の薬学的活性成分を用いることが望ましい特に有用な現象である。相集合が達成される温度を有効に下げることにより、温度への曝露により分解される活性成分は、従来技術の処方物より良好に保存される。従って、本発明の処方物の保存寿命は、従来技術の組成物と比較して、延長され得ると考えられる。
【００５０】
理論に縛られずに考えると、浸透促進剤としての能力のために、皮膚用処方物に用いられる一般的なポリオールであるプロピレングリコールのような非界面活性剤両親媒性化合物、及び溶媒が水相中に存在する場合、それは、油粒子周囲の組成物中に存在する界面活性剤の集合又はパッキング形成を妨げて、マイクロエマルジョンサイズの粒子の形成を阻害する。防腐剤、フェノキシエタノールについても同じことが言える。本発明の方法により、粒子の大多数は１００〜２００ｎｍ範囲である、１００〜６００ｎｍの範囲のサブミクロン粒子を、低温で再現可能的に製造することができる。最初の水／油相混合からプロピレングリコールの除去することで、温度操作を行い、適切な温度に固定することにより、プロピレングリコールを除去しない場合より低い温度で、マイクロエマルジョン構造中へ取り込まれる能力を界面活性剤に与えると考えられる。
【００５１】
本明細書全体を通して、「非界面活性剤両親媒性型化合物」という用語は、水及びその他の有機賦形剤と混和性であり、水に可溶性でない薬学的活性成分のための溶媒として作用し得るが、処方物中で他の機能も有し得る化合物を含むと解釈されるべきである。この用語の範囲に入る化合物としては、プロピレングリコール、ジクロロベンジルアルコール、フェノキシエタノール、トランスクトールＰ、パンテノールなどのアルコール、グリセリンのようなポリオール、種々の分子量のポリエチレングリコールなどのアルコキシル化アルコール、メチルピロリジンなどの複素環式化合物、及びジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましい非界面活性剤両親媒性型化合物は、フェノキシエタノール及びプロピレングリコールである。フェノキシエタノールは最大２％ｗ／ｗの量で存在し得るし、プロピレングリコールは望ましくは最大５０％ｗ／ｗの量で、より好ましくは最大３０％ｗ／ｗの量で、更に好ましくは最大２５％ｗ／ｗの量で存在する。
【００５２】
本明細書全体を通して、「水溶性」という用語は、薬学的活性成分と関連して用いられる場合、顕著な水性溶解性を有し、一般的には非水性溶媒中で低溶解性を示す化合物を意味すると解釈されるべきである。
【００５３】
「水不溶性」という用語は、薬学的活性成分と関連して用いられる場合、あまり水性溶解性を有さず、一般的には疎水性溶媒を好む化合物を意味すると解釈されるべきである。
【００５４】
「相集合温度」という用語は、本明細書全体を通して用いられる場合、記載された方法に従って水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを製造する時に、分散体の最大半透明性が観察される温度を意味すると解釈されるべきである。この温度点は、非常に小さい粒子が集合する温度と一致する。
【００５５】
好ましくは本発明による方法、プロセス及び組成物において、油相は、処方物にエモリエント性を付与する作用を有する閉塞剤を含む。好ましい閉塞剤はワセリンである。室温で固体として存在するが、本発明の製造方法を用いることにより、低粘性を有し、加圧送達に適している処方物中にワセリンを首尾よく混入することができることが明らかとなった。本発明の組成物中に本発明の方法に従って組み込まれる他の閉塞剤は、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、パラフィンロウ及びラノリンロウである。注目すべきは、好ましい閉塞剤であるワセリンは、約５０％ｗ／ｗの鉱油及び約５０％ｗ／ｗのマイクロクリスタリンワックス及びパラフィンロウで構成されることである。望ましくは、ロウ構成成分は、全油相の２５％ｗ／ｗより多くを占めるものでない。
【００５６】
好ましくは本発明の方法、プロセス及び組成物では、処方物の水相は２つのアリコートで、より好ましくは総水相の約７０重量％及び３０重量％のアリコートで添加される。更に好ましくは第２のアリコートは、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン生成後に、第１のアリコートの温度より実質的に低い温度で迅速に添加され、組成物の全体温度を好ましくは約６０℃より低い温度に下げ、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを固定する。２つのアリコートは、相中の全構成成分の均質混合物であってもよく、又は相の異なる構成成分、例えば水と非界面活性剤両親媒性型化合物及び／又は界面活性剤単独であってもよい。
【００５７】
薬学的活性成分は、調製物の３つの成分の任意の1つ又は複数の中に導入され、本発明によるマイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョン中では、活性成分は連続水相中又は不連続油相中又はその両方に存在し得るという結果を伴う。適切な操作により、本発明の処方物は、例えば実質的に又は完全に不溶性である相中に活性成分を存在させることにより徐放組成物又は遅延放出組成物として設計することができる。
【００５８】
薬学的活性成分が第１の成分中に導入される場合、任意に溶媒、補助溶媒及びカップリング剤も存在し得る。好ましい溶媒としては、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル及びその他の適切な溶媒が挙げられる。カップリング剤は、結合に役立つか、又は油相と混和しない油の混和性を改善し、透明性の達成を促す。本発明による適切なカップリング剤は、有機、非イオン性、水に事実上不溶性で、油性／脂肪／親油性物質と混和性であり、そしてペースト状及び／又は固体脂肪／親油性物質に対する溶解性を示す。ミリスチン酸イソプロピルは、１つの適切なカップリング剤である。他の例としては、ポリグリセリルエステル、イソセチルアルコール、オクチルメトキシシンナメート、オクチルジメチルＰＡＢＡ、トコフェリル酢酸塩及びラノリンアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
好ましくは薬学的活性成分は第２の成分に導入され、より好ましくは第３の成分に導入され、この場合、非界面活性剤両親媒性型化合物を伴うことによって組成物の皮膚通過能を改善するのに役立つと考えられる。非界面活性剤両親媒性型化合物は、目的の相全体に薬学的活性作用物質を分散させるのを促進するとも考えられる。特に、薬学的活性作用物質は、望ましくは油相中及び水相中の両方に存在し、非水混和性有機溶媒は油相中で必要とされ、水混和性有機溶媒は水相中で必要とされる。水混和性有機溶媒の量が増大すると、皮膚の障壁を通過する活性作用物質の拡散率は増大すると考えられる。有機溶媒を含有する油相内に活性作用物質が溶解している場合、より遅い流動が観察される。特に薬学的活性作用物質が水に難溶性又は水に不溶性である場合、水相への有機溶媒の更なる量の添加は、水相中への薬学的活性作用物質の分配を促進し得る。従って、活性作用物質が連続水相中に存在する場合、活性作用物質は患者の症状の迅速な治療のために利用可能である。油相中の活性作用物質は、長期間治療レジメンのための他の皮膚拡散経路を通して利用可能であり得る。
【００６０】
水相は緩衝剤としては、クエン酸及びクエン酸カリウム、二ナトリウムＥＤＴＡ及び四ナトリウムＥＤＴＡ、二ナトリウムＥＤＴＡ及びリン酸二ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。並びに、フェノキシエタノール及びジクロロベンジルアルコールのような防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
薬学的活性成分が水相中に含まれる場合、この相は、保湿剤、活性成分のための溶媒、及び浸透促進剤などの機能性水溶性有機成分も含み得る。本発明の処方物の水相中に含まれていてもよく、これらの部類のうちの1つ又は複数に入る物質としては、炭酸プロピレン、トランスクトール、エトキシジグリコール、グリセロールのような多価アルコール、ソルビトール及びプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
薬学的活性成分は、美容的又は医学的処置のためのものであることが登録されており、皮膚送達が可能である任意の化学物質或いは化学物質の組合せであり得る。薬学的活性成分は、最適な送達特質をもたらす形態に応じて、種々の形態で組成物中に存在し得る。従って薬剤の場合、遊離塩基又は遊離酸の形態で、或いは塩、エステル又は任意の他の薬理学的に許容可能な誘導体の形態で、或いは分子複合体、アナログ、代謝産物又はプロドラッグの構成成分として存在し得る。
【００６３】
好ましくは活性成分は、ベタメタゾンバレレート、デソニド及びプロピオン酸クロベタゾールから成る群から選択されるコルチコステロイド、或いはビタミンＤ又はビタミンＡアナログである。薬学的活性成分は、代替的には、通常、経口的、非経口的、経皮的、経爪的又は直腸経路により送達される薬剤である。
【００６４】
本発明の組成物により投与することができる薬学的活性成分の他の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
心臓作用剤、例えば、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド及びモノ硝酸イソソルビドのような有機硝酸塩、硫酸キニジン、プロカインアミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド及びヒドロクロロチアジドのようなトリアジド、ニフェジピン、ニカルジピン、チモロール及びプロプラノロールのようなアドレナリン遮断剤、ベラパミル、ジルチアゼム、カプトプリル、クロニジン及びプラゾシン。
【００６６】
テストステロン、メチルテストステロン及びフルオキシメステロンのようなアンドロゲン性ステロイド。
【００６７】
結合型エストロゲン、エストロゲンエステル、エストロピペート、１７β−エストラジオール、１７β−エストラジオールバレレート、エキリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、１７β−エチニルエストラジオール及びジエチルスチルボエストロールのようなエストロゲン。プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、二酢酸エチノジオール、ノルエチノドレル、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン及び酢酸メゲストロールのような黄体ホルモン剤。
【００６８】
中枢神経系への作用を有する薬剤、例えば、クロラール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ハロペリドール、フルフェナジン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、コデイン、リドカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、メトカイン、コカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、フェンタニル及びニコチンのような鎮静剤、睡眠剤、抗不安剤、鎮痛
剤及び麻酔剤。
【００６９】
ビタミン、必須アミノ添加物及び必須脂肪のような栄養剤。
【００７０】
例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、フルランドレノリド、プレドニゾン、ハルシノニド、メチルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プレドニゾン、ハルシノニド、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン、コルチコステロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、フルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、アスピリン、サリチル酸、ジフルニサル、サリチル酸メチル、フェニルブタゾン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム及びトルメチンのような抗炎症剤。
【００７１】
例えば、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、ペルフェナジン、トリプロリジン、ピリラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、カルビノキサミン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、クロルプレナリン、テルフェナジン及びクロルフェニラミンのような抗ヒスタミン剤。
【００７２】
例えば、アルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、リトドリン、カルブテロール、フェノテロール、キンテレノール、リミテロール、ソルメファモル、ソテレノール及びテトロキノールなどのテオフィリン及びβ２−アドレナリンアゴニストのような呼吸剤。
【００７３】
例えば、ドーパミン、ノレピネフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、アンフェタミン、プロピルヘキセドリン及びエピネフリンのような交感神経興奮剤。ピロカルピン等の縮瞳薬。例えばコリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン及びアレコリンのような１２コリンアゴニスト。
【００７４】
例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、メトスコポラミン、ホマトロピン、臭化メチル、メタンテリン、シクロペントレート、トロピカミド、プロパンテリン、アニソトロピン、ジシクロミン及びユーカトロピンのような抗ムスカリンコリン遮断剤又はムスカリンコリン遮断剤。例えば、アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン及びヒドロキシアンフェタミンのような散瞳薬。
【００７５】
例えば、３−（２−アミノプロピル）インドール及び３−（２−アミノブチル）インドール等の抗欝剤。
【００７６】
例えばアシクロビル、アリルアミン、及び特にペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、スルファセタミド、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン、スルファメチゾール及びスルフィソキサゾールを含む塩酸テルビナフィン及び塩酸ナフチフィン抗生物質などの抗ウィルス剤のような抗感染剤、イドクスウリジンを含む抗ウィルス剤、エリスロマイシン及びクラリスロマイシンのような抗菌剤、並びにニトロフラゾン等を含む抗感染剤。
【００７７】
ビタミンＡ、Ｄ及びＥのようなビタミン類。
【００７８】
例えば、ＰＧＥ1、ＰＧＦ２α、及びＰＧＦ２α、及びＰＧＥ１アナログミソプロスト
ルなどの天然及び合成のプロスタグランジンのような体液剤。
【００７９】
例えば、アトロピン、メタンテリン、パパベリン、シンナメドリン及びメトスコポラミンのような鎮痙剤。
【００８０】
例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラミン、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、マプロチリン及びトラゾドンのような抗鬱剤。
【００８１】
例えばインスリンのような抗糖尿病剤、並びにタモキシフェン及びメトトレキサートのような抗癌剤。
【００８２】
例えば、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール及びフェンテルミンのような食欲抑制剤。例えば、アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、ピリラミン及びフェニラミンのような抗アレルギー薬。
【００８３】
例えば、レセルピン、クロルプロマジン、並びにアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプテート、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム及びジアゼパムなどの抗不安性ベンゾジアゼピンのような精神安定剤。
【００８４】
例えば、チオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプラチキセン、チオチキセン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン及びモリンドンのような抗精神病薬。
【００８５】
例えば、フェニレフリン、エフェドリン、ナファゾリン、充血除去剤、並びにアスピリン及びサリチルアミド等の解熱剤。
【００８６】
例えば、ジヒドロエルゴタミン及びピゾチリンのような抗片頭痛薬。
【００８７】
例えば、クロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、スコポラミン、臭化水素酸ヒアシン、トリエチルペラジン、トリフルプロマジン及びトリメプラジンのような吐気及び嘔吐を治療する薬剤。
【００８８】
例えば、４−アミノキノリン、α−アミノキノリン、クロロキン及びピリメタミンのような抗マラリア薬。
【００８９】
例えば、ミソプロストール、オメプラゾール及びエンプロスチルのような抗潰瘍剤。
【００９０】
例えば、レボドパ、カルビドパ、アマンタジン、アポモルフィン、ブロモクリプチン、セレギリン（デプレニル）、塩酸トリヘキシフェニジル、メシル酸ベンズトロピン、塩酸プロシクリジン、バクロフェン、ジアゼパン、ダントロレン、インスリン、エリスロポイエチン及び成長ホルモンなどの、パーキンソン病、痙攣、急性筋痙攣用の薬剤のようなペプチド及びタンパク質。
【００９１】
例えば、タモキシフェン又はヒト絨毛性ゴナドトロピンのような抗エストロゲン剤又はホルモン剤。
【００９２】
ヌクレオチド及び核酸（例えばＤＮＡ）。
【００９３】
第３の成分は、０．１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの量で、本発明の組成物中に存在する。
【００９４】
本発明の方法、プロセス及び組成物の第１の成分は、好ましくは結果的に生じる総組成物の１〜３０％ｗ／ｗを構成する。この相の個々の構成成分は、好ましくは各々、約５．７〜８．１ｃａｌ／ｃｃの溶解度パラメーターを有し、同時により好ましくは、組合わされた場合、約７．０〜７．４ｃａｌ／ｃｃの算定溶解度パラメーターを有し、そして更に好ましくは組成物の相集合温度で液体状態である。
【００９５】
本発明の方法、プロセス及び組成物に用いられる油としては、エトキシル化、プロポキシル化又はエトキシル化−プロポキシル化油を含む鉱油、ワセリン、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ピーナッツ油、シクロメチコン、タラ肝油、ミリスチン酸イソプロピル及びアルコキシル化油のうちの1つ又は複数が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ジオクチルシクロヘキサン、セテアリルイソナノエート、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、オレイン酸オレイル、ステアリン酸オクチルヒドロキシ及びオクチルドデカノールのような美容等級油も適切である。本発明の好ましいプロセス、方法及び組成物では、油相は、ワセリン、鉱油、エステル及びシクロメチコンを含む。より好ましくは、油相は、ワセリン、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、クエン酸アセチルトリブチル又はクエン酸トリブチルといったエステル及びシクロメチコンを約１：１：１：１の比で含む。更に好ましくは、油相は、約２５％のワセリン、２５％の鉱油、２５％のミリスチン酸イソプロピル及び２５％のシクロメチコンを含む。従来のエマルジョン処方物が直面する問題の１つは、放置すると分離が起きる場合、それらが再分散されなければならない程度である。再分散する能力は、製品の市販的許容性にとって重要である。本発明の方法、プロセス及び組成物では、この問題は、油相を最適化してワセリンの割合を低減し、補助溶媒及びカップリング剤を導入し、界面活性剤の機能性保持を確保しながら、油相中での溶解性を示す任意の固体界面活性剤の存在を低減することにより、取り組まれてきた。
【００９６】
油相の他の構成成分としては、各々が乳化剤、保湿剤又はカップリング剤として作用し得る乳酸ラウリル、イソステアレス−２−オクタノエート、ラウリン酸、オレイン酸又はステアリン酸のアルコキシル化誘導体、皮膚浸透剤として作用し得るサリチル酸オクチル及びオレイン酸オレイル、エモリエント、可溶化剤又はカップリング剤として作用し得るポリグリセリル−３−ラウレート、セバシン酸ジイソプロピル、或いはヒドラモールＰＧＰＬ（ＰＥＧ．ＰＰＧ−８／３ラウレート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
油相中の油の総量は、約１〜３０％ｗ／ｗの量である。
【００９８】
本発明の好ましいプロセスに起因する組成物に利用され得る界面活性剤（乳化剤としても既知である）の性質は様々であり、本明細書の序文で論じられたように、完全なものとなる前にいくつかの実験を実施し得る。変形形態は、選択される油相の構成成分、薬学的活性成分の結果として生じ、おそらくは当該プロセスが実行される温度パラメーターの結果としてさえ生じる。
【００９９】
一般に、市販のマイクロエマルジョンゲルはリン酸エステル及び非イオン性乳化剤をもととするが、非イオン性乳化剤だけに基づいた系を処方することもできる。エトキシル化脂肪アルコールは、最も一般的に用いられる非イオン性乳化剤である。これらの例としては、ラノリンアルコール（ラネス）、オレイルアルコール（オレス）、ラウリルアルコール（ラウレス）、セチルアルコール（セテス）、ステアリルアルコール（ステアレス）、セトステアリルアルコール（セテアレス）及びイソセチルアルコール（イソセテス）のエキシレートが挙げられる。リン酸エステルとしては、エトキシル化ラウリルアルコール（
リン酸ラウレス）及びエトキシル化オレイルアルコール（リン酸オレス）に基づくものが挙げられる。概して、界面活性剤のエトキシル化度が高いほど、そのＨＬＢは高く、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンが生成する温度は高く、その結果生じる処方物の粒子サイズは大きい。エトキシル化は、界面活性剤の炭素鎖長よりも、マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンとして集合する組成物の能力により大きな影響を及ぼす。
【０１００】
マイクロエマルジョンゲルに関する乳化剤を議論する場合、大分子量乳化剤及び小分子量油が最適な組合せである、ということを考慮することは有用である。
【０１０１】
本発明の一つの好ましい実施形態によるプロセス、方法及び組成物では、親油性非イオン性界面活性剤は、セチルアルコール、イソセチルアルコール又はステアリルアルコールのような脂肪アルコール、モノステアリン酸グリセリル及びモノオレイン酸グリセリルのようなグリセリルエステル及びその誘導体、セスキステアリン酸メチルグルコースのようなエステル、ラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン及びセスキオレイン酸ソルビタンのようなソルビタン誘導体から成る群から選択される。親油性陰イオン性界面活性剤は、パルミチン酸及びステアリン酸のような脂肪酸から成る群から選択される。親水性非イオン性界面活性剤は、ＰＥＧ４０ステアリン酸のようなアルコキシル化カルボン酸、セテアレス−１２、−２０及び−３０、オレス１０並びにラウレス−４及び−２３、並びにステアレス−４のようなアルコキシル化アルコール、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０及びポリソルベート８０のようなソルビタン誘導体、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油及びＰＥＧ−３５ヒマシ油のようなグリセリルエステル及びその誘導体から成る群から選択され得る。
【０１０２】
本発明の一つの形態による方法、プロセス及び組成物における界面活性剤の最小濃度は、１％ｗ／ｗ油相を用いて、約１．８％ｗ／ｗであると考えられる。本発明の一つの形態におけるる組成物中の界面活性剤の最大濃度は、１０％ｗ／ｗ油相を用いて、約２０．１％ｗ／ｗであると考えられる。
【０１０３】
更に、界面活性剤：油の比は、本発明のプロセスにより製造される組成物の、サブミクロンエマルジョン及びマイクロエマルジョンを生成する能力にも寄与すると考えられる。界面活性剤：油の好ましい比は、約１：３〜３：１である。
【０１０４】
本発明の組成物において、界面活性剤系は、少なくとも２つの界面活性剤を含み、一方が親油性、そして他方が親水性である。好ましくは界面活性剤系は、総ＨＬＢ数が８．０〜１５．０、より好ましくは１０〜１２、更に好ましくは９．７〜１１．８の界面活性剤を含む。更に好ましくは親油性界面活性剤は、ＨＬＢ数が１０未満であり、親水性界面活性剤は、ＨＬＢ数が１０より大きい。本発明による組成物中の界面活性剤として好ましい候補は、第１の油相中に用いられるラウリン酸ソルビタン及びセチルアルコール、並びに第２の水相中のセテアレス−２０又はオレス１０である。
【０１０５】
一方が親油性、他方が親水性である二界面活性剤系において、親水性：親油性界面活性剤の濃度の好ましい範囲は、約９：１〜１．０：１．０である。
【０１０６】
１つの親水性界面活性剤及び２つの親油性界面活性剤を用いる三界面活性剤系では、界面活性剤の１つの好ましい比は、８：１：１〜４：５：１である。即ち、総親水性：総親油性比は、好ましくは４：１〜２：３である。
【０１０７】
２つの親水性界面活性剤及び２つの親油性界面活性剤を用いる四界面活性剤系では、界面活性剤の１つの好ましい比は、２．５：２．５：４．０：１．０〜３．０：３．０：３
．０：１．０である。即ち総親水性：総親油性比は、好ましくは３．０：２．０〜１：１である。
【０１０８】
まだ記述されていない本発明により製造される組成物中に存在し得るその他の添加剤としては、ジクロロベンジルアルコールのような防腐剤、ＢＨＴのような酸化防止剤、乳酸、尿素及びＡｊｉｄｅｗＮ−５０／ナトリウムＰＣＡのような保湿剤、並びにポリマー、増粘剤、又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ４０Ｄのようなゴムが挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加剤は、一般的には有機物であり、水及びその他の有機成分と多少の混和性を示し、一般的に活性作用物質と共に配合することができる。
【０１０９】
本発明による組成物は、目的に適合するよう、任意の物理的形態にすることができる。本発明のマイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンの製造方法の最後の第４の成分では、組成物がエアゾル又はムースとして放出できるように、マイクロエマルジョン中に高圧ガスを導入してもよい。この場合、高圧ガスは、Ｐ７０のような炭化水素、ジメチルエーテルのようなエーテル、及びヒドロフルオロカーボン１３４Ａのようなハロゲン化合物から選択され得る。高圧ガスは、約５〜２０％ｗ／ｗの量で配合され得る。
【０１１０】
マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンは、目的に応じて、ゲル、クリーム、ローション又はパッチとしても処方することができる。例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような増粘剤、又は、水溶性ポリマー、カルボマー及びキサンタンのようなゲル化剤は、ゲル生成が必要とされる場合に添加される。
【０１１１】
以下の実施例は、本発明の範囲を説明するために提供されるが、処方物が本発明の最も広い範囲内に入るものであれば、以下の処方を変更し得る手段を当業者は理解するため、本発明を限定すると解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１１２】
実施例１及び実施例１Ａは、従来技術に従った界面活性剤比を有する組成物を示し、この場合、一般的にサブミクロンエマルジョンを崩壊すると考えられるプロピレングリコールは、このプロセスにおける単一段階の水相中の他の構成物質と共に添加される。これらの実施例は比較目的のために提供されるものであって、本発明を説明するものではない。
【０１１３】
実施例２〜５Ａは、界面活性剤比が好ましい比率範囲における、本発明の好ましい実施形態による処方物中の薬学的活性成分プロピオン酸クロベタゾール、デソニド又はベタメタゾン−１７−バレレートを用いた６つの異なる組成物を示す。本発明に従った実施例４及び５は、高圧ガスを含む組成物である。実施例２〜５Ａは、ローション、スプレー、ゲル、ペースト、フォーム又は任意のその他の適切な剤形に更に加工処理され得る。
[実施例１]
【０１１４】
【表３】
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[実施例１Ａ]
【０１１５】
【表４】
2008511550.tif 000005
【０１１６】
実施例１及び実施例１Ａは、６．５：１．５：２．０のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコールの界面活性剤比を示し、プロピレングリコールが組成物の水相に一段階で導入される。この生成物は放置すると分離し、缶内の再分散性が低く、大規模製造で経費がかさむ、製造過程における連続混合を必要とする。
[実施例２]
【０１１７】
【表５】
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【０１１８】
実施例２は、４．５：４．５：１．０のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコールの界面活性剤比を示す。
[実施例３]
【０１１９】
【表６】
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【０１２０】
実施例３は、４．５：４．５：１．０のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコールの界面活性剤比を示す。
[実施例４]
【０１２１】
【表７】
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[実施例４Ａ]
【０１２２】
【表８】
2008511550.tif 000009
【０１２３】
実施例４及び実施例４Ａは、５．０：４．０：１．０のセテアレス−２０：ラウリン酸
ソルビタン：セチルアルコールの界面活性剤比を示す。
[実施例５]
【０１２４】
【表９】
2008511550.tif 000010
[実施例５Ａ]
【０１２５】
【表１０】
2008511550.tif 000011
【０１２６】
実施例５及び実施例５Ａは、５．０：４．０：１．０のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコールの界面活性剤比を示す。
【０１２７】
実施例２〜実施例５Ａは、良好な物理的安定性を示し、安価な製造技術を利用し、そして良好な再分散性を示す。
[実施例６]
【０１２８】
図１は、本発明の１つの好ましいプロセスによる、実施例２と同一型の無エタノール０．０５％プロピオン酸クロベタゾールフォームの調製を示す。このプロセスは、以下のようにうまくスケールアップした。
【０１２９】
ワセリン、軽質鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、モノラウリン酸ソルビタン及びセチルアルコールを、規定量で油相として一次調合タンクに添加する。この相をタンク中で混合し、７５〜８０℃に加熱する。シクロメチコンを添加し、油相の粘性が均一になるまで、７５〜８０℃で混合を継続する。
【０１３０】
水相を作るために、精製水、クエン酸及びクエン酸カリウムを反応がまに添加する。この水相混合物を混合し、８０〜８５℃に加熱する。次にセテアレス−２０を添加し、全ての構成成分が完全に溶解するまで、８０〜８５℃で混合を継続する。
【０１３１】
規定量のプロピレングリコール及びフェノキシエタノールを反応がまに添加することにより、活性作用物質を含有する第３の成分（「活性相」）を調製する。この成分の混合を開始し、活性作用物質であるプロピオン酸クロベタゾールを添加し、この相を５５〜６０
℃に加熱する。全構成成分が完全に溶解するまで、混合を継続する。この成分の温度を、冷却させるか、又は水浴中で３０℃に冷却する。
【０１３２】
次に、水相混合物の約７０％を、一次調合タンク中の油相混合物に添加する。２つの相を混合し、８５〜９０℃に加熱する。残りの水相約３０％を冷却水浴中で２０〜２５℃に冷却する。一次調合タンク中で油／水相を継続的に混合し、混合物を７２〜７８℃に冷却した後、水相混合物の残り（約３０％）を一次調合タンク中の油／水相に添加する。同時に冷却を開始して、３５〜４０℃の温度にする。
【０１３３】
活性相反応がまの内容物を、一次調合タンク中の油／水相混合物に添加する。混合を継続し、温度を２０〜２５℃に下げる。
【０１３４】
その結果生じた組成物を、室温で缶中に分配する。
[実施例７]
【０１３５】
本実施例は、本発明の１つの好ましいプロセスによるデソニド処方物の調製を詳述する。この方法は、１７％プロピレングリコール及びデソニド組成物を生じる。このプロセスは、スケールアップされなかった。
【０１３６】
以下の組成物リストにおける項目番号は、以下のプロセスの説明における項目番号に対応する。
【０１３７】
【表１１】
2008511550.tif 000012
【０１３８】
項目１〜項目６を混合容器に添加し、撹拌し、６０〜８０℃に加熱して、油相を生成させる。温度を保持するか又は戻した後、水相を添加する（下記参照）。
【０１３９】
水相を調製するために、室温の水、無水クエン酸及びクエン酸カリウム一水和物を適切なサイズの容器に添加し、撹拌する。セテアレス−２０を添加し、セテアレス−２０が完
全に溶解されるまで、混合物を最大５０℃まで加熱する。
【０１４０】
水相を２つの成分に分離する。水相混合物の約３０％を、２０〜３０℃に冷却する。水相混合物の残りの７０％を油相が混合された容器にそのままの温度で添加する。油相及び大半の水相を含有する混合容器を、均一性を確実にするために十分に撹拌しながら８０〜８５℃に加熱する。均一性を得るために、温度をこのレベルで約１０分間保持する必要がある。この混合物は油中水型エマルジョンであり、色が真っ白になる。伝導率は、１００μｓ／ｃｍ未満である。
【０１４１】
水中油型混合物は、約７３℃に冷却されるべきである。集合温度に近づく場合、冷却率は１度／分以下であるべきである。集合温度で、Δ伝導率は大きな負の値からほぼ一定値まで変化する。
【０１４２】
混合容器が上記のように約７３℃に達すると、２０〜３０℃の水相の残り３０％を添加し、混合容器を直ちに冷却する。水相の残量を迅速に添加することが望ましく、混合物の温度は、残りの水相混合物の添加の完了時に約６０℃であるべきである。
【０１４３】
項目１１〜１３を適切な容器に添加し、デソニドが溶解されるまで加熱することにより、プロピレングリコールを含有する相３を調製する。デソニドの溶解後、この混合物を３０℃未満に冷却すべきである。水中油型エマルジョン混合物を撹拌により約３５〜４０℃に冷却すべきであり、次に、少なくとも５〜１０分が経過するまで全混合物を添加しないような速度で、相３を添加する。放置時に上部に油状皮膜を有する二重層物質の存在により、不十分な添加率を確認される。
【０１４４】
全ての構成成分を含有する混合容器を、撹拌することにより約２５〜３０℃に冷却する。その結果生じたエマルジョンを、充填前に約２０〜２５℃に保持し、、撹拌せずに少なくとも４８時間均質を保つ必要がある。
【０１４５】
温度は、用いられるラウリン酸ソルビタン（油相）によって、約５℃まで変化し得る。マイクロエマルジョンのセットポイント又は集合温度を測定するために、伝導性試験が推奨される。
[実施例８]
【０１４６】
本実施例は、界面活性剤比、プレセットポイント温度変化及びポストセットポイント冷却率のパラメーターの変更が組成物に及ぼす作用を実証する。
【０１４７】
表１は、本発明の好ましい態様による組成物の、主として１．５ｋｇのバッチの調製のパラメーターの変更の影響を要約する。この表に示したように、セテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタンの比を調整し、組合わせる前及び組合わせた後の相１混合物及び相２混合物の温度を調整し、２つの相の組合せたものの冷却速度を調整して、外観、安定性及び粒子サイズの観察を行なう。バッチ番号３６７−１４、３６７−１６、３６７−２２、Ｅ２０７／１／１及び３２８−６８で成功したと思われた。図２は、組成物の種々の構成成分の添加の速度を図示する本実施例の方法のグラフである。
【０１４８】
【表１２】
2008511550.tif 000013
[実施例９]
【０１４９】
図３は、本発明の一つの態様による大規模な１５ｋｇデソニド組成物の調製の好ましい
プロセスのスケジュールを示す。スケジュールは、残った水相の迅速な添加直後の、伝導率測定により決定される相の反転が起きるまでの水相の緩徐添加を示す。
【０１５０】
その結果生じる組成物は青白色のエマルジョンで、ガラス上に残渣を残さない。残った水相の迅速な添加の間ほとんど、少量の発泡のみが起こる。混合物の温度を混合中は７０〜７５℃に保持したが、水相の添加が完了したら直ちに、冷却を開始した。顕微鏡下で再検討された粒子の大多数が、直径１μｍよりはるかに小さかった。この組成物は３日目でも安定していた。
【０１５１】
図４は、組成物の種々の構成成分の添加速度を変更する本実施例のプロセスを示したグラフである。
[実施例１０]
【０１５２】
本実施例は、薬学的活性成分がベタメタゾンバレレートであり、乳化剤がセテアレス−２０、ラウリン酸ソルビタン及びセチルアルコールである本発明の一実施形態により調製される一つの組成物中のエマルジョン剤の比を変えることの影響を示す。また、水相の添加方法を変えることの影響も示す；一度に全部、又は別々の２段階で、第一段階は第二段階より遅い速度で添加される。図５は、本実施例の結果をグラフで示す。頭字語「ＢＭＶ」は、ベタメタゾンバレレートである。
【０１５３】
本発明の種々の好ましい実施形態に従って、組成物Ｅ２０８／２／１〜組成物Ｅ２０８／２／８を以下のように調製する：
Ｅ２０８／２／１  −  ４．０：５．０：１．０比のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコール、全水相を１回で添加  −  ８１℃に加熱
Ｅ２０８／２／２  −  ４．５：４．５：１．０比のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコール、全水相を１回で添加  −  ８２℃に加熱
Ｅ２０８／２／３  −  ５．５：３．５：１．０比のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコール、全水相を１回で添加  −  ９４℃に加熱
Ｅ２０８／２／４  −  ５．０：４．０：１．０比のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコール、全水相を１回で添加  −  ８４℃に加熱
Ｅ２０８／２／５  −  ４．５：４．５：１．０比のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコール、全水相を１回で添加  −  ９２℃に加熱
Ｅ２０８／２／６  −  ４．５：４．５：１．０比のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコール、全水相を１回で添加  −  ７８℃に加熱
Ｅ２０８／２／７  −  ５．０：４．０：１．０比のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコール、全水相を２回に分けて（７０／３０  熱：冷）添加、プロピレングリコールを添加時に攪拌  −  ７４℃に加熱
Ｅ２０８／２／８  −  ５．０：４．０：１．０比のセテアレス−２０：ラウリン酸ソルビタン：セチルアルコール、全水相を２回に分けて（７０／３０  熱：冷）添加、プロピレングリコールを添加時に撹拌しない  −  ７４℃に加熱。
【０１５４】
本実施例は、本発明の目的にかなうマイクロエマルジョンが種々の界面活性剤比で調製することができることを示す。
【０１５５】
マイクロエマルジョンが形成する点を測定するために、伝導性試験が推奨される。マイクロエマルジョンのセットポイントで相集合が起きると直ちに、伝導率は劇的に低下する。組成物Ｅ２０８／２／７、Ｅ２０８／２／８、Ｅ２０８／２／６及びＥ２０８／２／４（キーを左から右に）を利用して、図６は、水／油相混合物の温度に対する組成物の伝導率をグラフに表わし、集合温度への加熱とその後の冷却並びに活性相の添加からの伝導率応答を示す。伝導率プロットの最上区分、又は集合温度範囲は、本発明の組成物のセット
ポイントが、界面活性剤系中の親水性界面活性剤の相対的な割合を減少することにより低減され得るという傾向を実証する。水相が２つのアリコートに分割されると、集合温度も低下する。水相の分割は、親水性界面活性剤の相対的な割合を低減し、マイクロエマルジョンの集合温度を下げるのと同じ作用を有すると仮定される。
[実施例１１]
【０１５６】
本実施例は、本明細書中で上記したプロセスのパラメーターの変更が外観及び粒子サイズに及ぼす影響を示す。表２は、界面活性剤が添加される相、並びに乳化前の組成物中の非界面活性剤両親媒性物質の存在の有無が組成物の粒子サイズに影響を及ぼすことを示す。本実施例に照らし合わせて、本発明の目的にかなう組成物は、水相が油相に添加され、セテアレス−２０が水相中に存在し、残りの界面活性剤が油相中に存在するものであって、組成物の非界面活性剤両親媒性構成成分が相集合温度で組成物の乳化後に添加されるものであると理解されるだろう。この場合、組成物は許容可能な安定性、及び０．２μｍ未満の粒子サイズを有すると思われる。
【０１５７】
【表１３】
2008511550.tif 000014
［実施例１２］
【０１５８】
従来技術のものと比較した場合の本発明のプロセスに従って調製される組成物の化学的安定性及び物理学的安定性を示すために、以下の試験を行った。本発明のプロセスにより調製される組成物（１２Ｂ）では、ポリオール及び／又はアルコールを、このプロセスの第一段階で形成される水中油型エマルジョンの乳化及び冷却後に、第３の相に添加する。従来技術により調製される組成物（１２Ａ）では、ポリオール及び／又はアルコールは、組成物の乳化及び冷却前に油相又は水相に添加される。表３は、実施例１２Ａによる組成物（従来技術型の組成物）に関する６ヶ月の安定性データを示す。
［実施例１２Ａ］
【０１５９】
【表１４】
2008511550.tif 000015
【０１６０】
製造方法
１．成分１の調製：項目２〜項目８を混合容器に添加する。６０℃に加熱し、撹拌して混合する。温度を保持した後、プロピオン酸クロベタゾールを添加する。溶解するまで撹拌し、成分２添加のための調製に備えて温度を８０〜８５℃に上げる。
２．成分２の調製：項目９〜項目１３を混合容器に添加し、透明溶液が生成するまで撹拌しながら８０〜８５℃*に加熱する。
３．乳化：成分１を十分に（空気を混入せずに）撹拌し、成分２を添加する。最初に遅い速度で成分２を添加する。成分２添加中、高粘度の期間があり、完全な混合を達成するために短時間の撹拌速度の増大が必要となる。
４．均質化：エマルジョンを４０℃に撹拌冷却する（適度に迅速な速度で冷却）。平均粒子サイズが＞２．５μｍであるか又は最大粒子サイズが＞１５μｍである場合、エマルジョンを均質化する。エマルジョンを２５℃に撹拌冷却する。
【０１６１】
【表１５】
2008511550.tif 000016
[実施例１２Ｂ]
【０１６２】
【表１６】
2008511550.tif 000017
【０１６３】
製造方法
１．成分１の調製：項目１〜項目６を混合容器に添加する。６０〜８０℃に加熱し、撹拌して混合する。温度を保持した後、成分２Ａを添加する。
２．成分２の調製：室温で項目７（水）を、項目９（クエン酸無水物）及び項目１０（クエン酸カリウム一水和物）を適切なサイズの容器に添加する。十分に撹拌し、項目８（セトマクロゴール１０００ＢＰ）の全てを添加する。セトマクロゴールが完全に溶解するまで最大５０℃に加熱する（５０℃を上回るとセトマクロゴールは融解、凝集し、大きい塊を形成する）。
３．成分２の分離：成分２の重量測定を行い、
成分２Ａ  −  ７０％の成分２を含有
成分２Ｂ  −  ３０％の成分２を含有
に分割し、成分２Ｂを２０〜３０℃（できれば２０〜２５℃）に冷却する。
４．成分２Ａの添加：成分２Ａを混合容器に添加する。成分２Ａは、熱い場合、又は予め調製され、室温に冷却されていた場合には、セトマクロゴールを溶解した直後に添加してもよい。
５．混合容器を十分に撹拌しながら少なくとも８０〜８５℃に加熱し（成分１＋成分２）、＜１００μＳ／ｃｍであると考えられる伝導率を測定する場合には１０分間保持し、そうでない場合は温度を上げる。混合容器を徐々に７３．０℃に冷却する。目標温度（７３．０℃）に近づいたら、冷却速度が１℃／分以上にならないようにすべきである。これは、エマルジョンの最大透明度に対応するはずである。それは、Δ伝導率が大きな負の値からほぼ一定のゼロまで変化する点でもある。
６．成分２Ｂの添加：混合容器が７３．０℃に達したら、成分２Ｂをポンプで送り込み（２５℃で）、直ちに混合溶液を冷却し始める。成分２Ｂの添加は、９０秒以内に完了すべきである。混合物の温度は、成分２Ｂの添加完了時に約６０℃であるべきである。
７．成分３の添加：混合容器を３５〜４０℃に撹拌冷却する。成分３は、項目１１〜項目１３を適切な容器中に添加し、クロベタゾールが溶解されるまで加熱することにより、
予め調製される必要がある。クロベタゾール溶解後、成分３を＜３０℃に冷却し、少なくとも５〜１０分を要する速度で混合容器に添加する。
８．混合容器を２５〜３０℃（２５℃が好ましい）に撹拌冷却する。重量測定を行う。ベースエマルジョンは、充填前に２０〜２５℃に保持すべきである。ベースエマルジョンは、撹拌せずに少なくとも４８時間均質なままである必要がある。
【０１６４】
表４は、本発明の一つの形態に従って調製した組成物である実施例１２Ｂによる組成物に関する３ヶ月の安定性データを示す。
【０１６５】
【表１７】
2008511550.tif 000018
【０１６６】
表３及び表４を比較すると、ともに日常的に分析される、活性成分であるプロピオン酸クロベタゾール及び防腐剤であるフェノキシエタノールは、エマルジョンの物理的形態（即ち、従来技術対本発明の組成物）により影響を受けないことが示される。
[実施例１３]
【０１６７】
本発明の方法により調製される処方物の物理的安定性は、Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ伝達プロットを用いて確かめられ、これは４日後に、分散相が試料全体に均質に分布していることを示し、相分離が起きなかったことを意味する。
【０１６８】
【表１８】
2008511550.tif 000019
[実施例１４]
【０１６９】
下記のように設定され、図７に示した手法を用いて製造された処方物を用いて、相ＩＩの臨床試験を記載通りに行った。
【０１７０】
【表１９】
2008511550.tif 000020
【０１７１】
無作為化した相ＩＩの臨床試験は、４週間治療を受け、その後３週間追跡調査した軽症〜中等度のアトピー性皮膚炎を示す１０６名の患者により行った。３ヶ月〜１７歳の患者に、２：１の比（デソニド組成物：デソニドを含まない媒体）でフォームとして処方された上記の組成物を投与した。試験の主要終点は、以下のように確定した：
研究者の固定化した世界的な評価：クリア（０）又はほぼクリア（１）、並びに
紅斑；０又は１、並びに
硬結／丘疹形成；０又は１、並びに
ＩＳＧＡ；２等級の最小の改善。
【０１７２】
複数の二次終点が認められた。
【０１７３】
成分２の結果は、一次終点は示されたということ、デソニド処方物で処置した患者において５３％の応答率、並びに活性作用物質デソニドを欠く媒体（プラシーボ）で処置した患者において１２％の応答率であったことを示した。プラシーボに対する応答率は、予測どおりであった。デソニド処方物に対する応答率は、予測した応答率のほぼ２倍であった（５３％対２７％）。本発明の処方物は、予測した応答を上回る意外な且つ予期せぬ利点を示す。
[実施例１５]
【０１７４】
０．１２％ベタメタゾンバレレートのサブミクロンエマルジョン処方物を調製して、油相中に薬学的活性作用物質を溶解する能力を示した。以下の処方物を調製した。
【０１７５】
【表２０】
2008511550.tif 000021
【０１７６】
以下のプロトコルに従って、処方物を調製した：
・項目１及び項目２を混合する。完全に溶解するまで撹拌する。
・項目３、項目４、項目５及び項目６を添加する。６０℃に加熱して、溶解するまで撹拌する。
・別のビーカー中で、項目７、項目８、項目９及び項目１０を混合する。溶解するまで撹拌する。
・撹拌しながら、７０％の水相を温かく透明な油相に添加する。温度及び伝導率を記録しながら、連続的に撹拌、加熱する。
・集合温度（約７４℃）をちょうど超えるまで、加熱及び撹拌を続ける。エマルジョンの加熱をやめ、冷却撹拌器上に置く。
・撹拌を続けて、残りの水相を伝導率が最大になる温度（約７０〜７２℃）で添加する。
・３０℃に撹拌冷却する。水をつぎ足し、蒸発による損失を算出する。
・ｐＨを調べて、ｐＨ４に調整する（必要に応じて）。
【０１７７】
処方物の物理的特質を、以下に要約する。
【０１７８】
【表２１】
2008511550.tif 000022
【０１７９】
つまり、本発明のプロセスは、炭化水素高圧ガスを含入することが可能な、安定な水中油型マイクロエマルジョン又はサブミクロンエマルジョンを可能にし、結果的に生じる生成物を使用する際にフォームとして分配し得ると理解される。更に、結果的に生じるフォームは安定且つ有効であると思われる。本明細書中に記載した本発明の範囲は、本明細書中の実施例において記載した特定の実施形態に限定されるものではなく、本明細書中において上記の本発明の要約及び詳細な説明に記述したような本発明の一般的な原理に及ぶと理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】エタノール無含有の０．０５％プロピオン酸クロベタゾールマイクロエマルジョンを調製する本発明の一つの好ましい実施形態を示す模式的流れ図である。該方法は、実施例６で詳細に説明される。
【図２】コルチコステロイドプロピオン酸クロベタゾールを用いた本発明による処方物の調製の好ましい一方法についてのグラフである。
【図３】コルチコステロイドデソニドを用いた本発明による処方物の調製の好ましい一方法についてのタイムスケジュールである。
【図４】図３のタイムスケジュールに示した方法についてのグラフ表示である。
【図５】本発明によるベタメタゾンバレレート組成物中の界面活性剤比の変化が粒子サイズ分布に及ぼす影響を示す図である。
【図６】本発明の種々の組成物を集合温度まで加熱し、それらを冷却した場合の伝導性応答を示す。
【図７】実施例１４に記載された臨床試験の目的処方物を生成するために用いられるプロセスの模式的流れ図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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