(57)【要約】  本発明は、天然のラトランクリンＡ又はラトランクリンＢに関連する合成の細胞骨格活性化合物に関する。本発明はまた、このような化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、アクチン重合と関係がある疾患又は状態を予防又は治療するための方法に関する。本発明の一態様において、本方法は、原発性開放隅角緑内障のような眼圧の上昇を治療する。本方法は、治療的に有効量の式Ｉ又はＩＩの細胞骨格活性化合物を患者に投与することを含み、前記量は、例えば、アクチン重合を阻害することによって細胞骨格に影響を与えるのに効果的である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008538113.tif 000164
｛式中、
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｙ1は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ6であり；
Ｙ2は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1は、Ｓ、Ｏ若しくはＮＲ8であるか、又は存在せず；
Ｑ1及びＱ2は、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ａ1及びＡ2は、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ1〜Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；
第一に、Ｚ1がＳ又はＯである場合、Ｒ2はＨでなく；
第二に、ｎが１であり、Ｘ1がＳであり、Ｙ1がＮＲ6であり、Ｙ2がＯであり、Ｚ1が存在せず、Ｑ1及びＱ2がＯである場合、かつ、Ｒ2が、下記の基：
メチル、
【化２】
2008538113.tif 000165
又は
【化３】
2008538113.tif 000166
のうちの１つから選択される場合、Ｒ1は、３−モノメチル置換アルキルでなく、あるいは、Ｒ1は、
【化４】
2008538113.tif 000167
（矢印を付した結合は、前記分子の残り部分に対する基Ｒ1の接続点を示す）
でない｝
で表される化合物又はその医薬として許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項２】
Ｘ1が、Ｓ、Ｏ又はＮＲ3であり；
Ｙ1が、ＮＲ6であり；
Ｙ2が、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1が、存在せず；
Ｑ1及びＱ2が、Ｏであり；
Ａ1及びＡ2が、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎが、１又は２であり；
Ｒ1及びＲ2が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；そして
Ｒ3〜Ｒ8が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ：
【化５】
2008538113.tif 000168
｛式中、
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｙ1は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ6であり；
Ｙ2は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1は、Ｓ、Ｏ若しくはＮＲ8であるか、又は存在せず；
Ｑ1及びＱ2は、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ａ1及びＡ2は、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ1〜Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；
第一に、Ｚ1がＳ又はＯである場合、Ｒ2はＨでなく；
第二に、ｎが１であり、Ｘ1がＳであり、Ｙ1がＮＲ6であり、Ｙ2がＯであり、Ｚ1が存在せず、Ｑ1がＯであり、Ｑ1がＯである場合、かつ、Ｒ1が、場合により置換されるアルキル又はアルケニルであり、及びピラン環に対する接続点からＣＨ2ＣＨ2で開始する場合において、Ｒ1は、
【化６】
2008538113.tif 000169
（矢印を付した結合は、前記分子の残り部分に対する基Ｒ1の接続点を示し、
ここで、Ｒ9〜Ｒ10は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル又はアルケニルであり、場合により置換され、そして、Ｒ11は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル又は−Ｗ−Ｒ12であり、場合により置換され、ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、及びＲ12は、Ｈ、アルキル又はアルケニルであり、
ただし、Ｒ9がＨであり、かつ、Ｒ10がメチルである場合、Ｒ11は、Ｈ、ハロ又は−Ｗ−Ｒ12である）
である｝
で表される化合物又はその医薬として許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項４】
Ａ1及びＡ2がともに水素であり、そして、Ｘ1を含有する環が完全に飽和されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、化合物１、１ａ、２、３、４、４ａ、４ｂ、５、６、７又は７ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化７】
2008538113.tif 000170
｛式中、
Ｒaは、長さにして４〜１５個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は、１〜３個のＯ、Ｓ又はＮ原子によって場合により置換され、前記アルキレン鎖は、１〜４個の不飽和結合、１〜２個のシクロアルキル、１〜２個のアリール、１〜２個のヘテロアリール、又は１〜２個の複素環を場合により含有し、場合により置換され；
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｙ1は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ6であり；
Ｙ2は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1は、Ｓ、Ｏ若しくはＮＲ8であるか、又は存在せず；
Ｑ1及びＱ2は、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ａ1及びＡ2は、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ3〜Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；
ただし、ｎが１であり、Ｘ1がＳであり、Ｙ1がＮＲ6であり、Ｙ2がＯであり、Ｚ1が存在せず、そして、Ｑ1及びＱ2がＯである場合、Ｒaは、Ｚ1から遠位の接続点から数えた場合に、３−モノメチル置換されず；又は、Ｒaは、
【化８】
2008538113.tif 000171
（これらの構造において、矢印を付した最も右側の結合は、式ＩＩのＺ1に対するＲaの接続点を示し、そして、矢印を付した最も左側の結合は、式ＩＩのピラン環に対するＲaの接続点を示す）
でない｝
で表される化合物又はその医薬として許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項７】
前記Ｒaが、長さにして６〜１３個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は、１個のＯ、Ｓ又はＮ原子によって場合により置換され、前記アルキレン鎖は、１〜３個の不飽和結合を場合により含有し、場合により置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒaが、長さにして８〜１１個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖は、１〜３個の不飽和結合を場合により含有し、場合により置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒaが、長さにして６〜１３個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は、１個のＯ、Ｓ又はＮ原子によって場合により置換され、前記アルキレン鎖は、１〜３個の不飽和結合を場合により含有し、場合により置換され；
Ｘ1が、Ｓ、Ｏ又はＮＲ3であり；
Ｙ1が、ＮＲ6であり；
Ｙ2が、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1が、存在せず；
Ｑ1及びＱ2が、Ｏであり；
Ａ1及びＡ2が、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎが、１又は２であり；そして
Ｒ3〜Ｒ8が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキルアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒaが、長さにして８〜１１個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖は、１〜３個の不飽和結合を場合により含有し、場合により置換され；
Ｘ1が、Ｓであり；
Ｙ1が、ＮＨであり；
Ｙ2が、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1が、存在せず；
Ｑ1及びＱ2が、Ｏであり；
Ａ1及びＡ2が、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合によって置換され；
ｎが、１であり；そして
Ｒ3〜Ｒ8が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキルアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ1及びＡ2がともに水素であり、そして、Ｘ1を含有する環が完全に飽和されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物８、８ａ〜８ｄ、９、１０、１０ａ〜１０ｄ、及び１１〜２７からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物８、８ａ又は８ｂである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩ：
【化９】
2008538113.tif 000172
｛式中、
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｙ1は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ6であり；
Ｙ2は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1は、存在せず；
Ｑ1及びＱ2は、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ａ1及びＡ2は、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ3〜Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；
Ｒaは、
（ＣＨ2）m1−（ＣＲ9Ｒ10）−（ＣＨ2）m2−Ｖ1−（ＣＨ2）m3−Ｖ2
（式中、
ｍ1、ｍ2、及びｍ3は、独立して、包括的に０〜５であり、かつ、ｍ1＋ｍ2＋ｍ3は、包括的に２と１４との間であり；
Ｒ9及びＲ10は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、複素環又は−Ｗ−Ｒ12であり、場合により置換され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アリール又はＮ−ヘテロアリールであり；
Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｖ1は、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、シス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、トランス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、−Ｃ−（三重結合）−Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ13）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ13）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ13）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ13）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ14）−、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくは複素環であるか、又は存在せず；
Ｖ2は、ＮＲ13、Ｏ、シス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、トランス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、−Ｃ−（三重結合）−Ｃ−、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくは複素環であるか、又は存在せず；
Ｒ13及びＲ14は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル又は複素環であり、場合により置換され；
ただし、ｍ1が２であり、ｍ2が０であり、ｍ3が２であり、Ｖ1がシス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｖ2が−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−であり、Ｒ9がＨであり、かつ、Ｒ10がアルキルである場合、Ｒ10はＣ2−Ｃ10アルキルである）
である｝
で表される化合物又はその医薬として許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１５】
Ｒ3〜Ｒ8が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキルアルキルであり、場合により置換され；
Ｒ9及びＲ10が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、場合により置換され；
Ｖ1が、Ｏ、Ｓ、シス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、トランス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、シクロアルキル若しくはアリールであるか、又は存在せず；そして
Ｖ2が、シス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、トランス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、シクロアルケニル又はアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩ：
【化１０】
2008538113.tif 000173
｛式中、
Ｒaは、長さにして４〜１５個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は、１〜３個のＯ、Ｓ又はＮ原子によって場合により置換され、前記アルキレン鎖は、１〜４個の不飽和結合、１〜２個のシクロアルキル、１〜２個のアリール、１〜２個のヘテロアリール又は１〜２個の複素環を場合により含有し、そして、場合により置換され；
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｙ1は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ6であり；
Ｙ2は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1は、Ｓ、Ｏ若しくはＮＲ8であるか、又は存在せず；
Ｑ1及びＱ2は、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ａ1及びＡ2は、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ3〜Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；
ただし、ｎが１であり、Ｘ1がＳであり、Ｙ1がＮＲ6であり、Ｙ2がＯであり、Ｚ1が存在せず、Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＯであり、かつ、Ｒaが長さにして９〜１１個の炭素であり、ピラン環に対する接続点からＣＨ2ＣＨ2で開始し、アリール及びヘテロアリールを含有しない場合、Ｒaは、
【化１１】
2008538113.tif 000174
（式中、Ｒbは、長さにしてＣ6〜Ｃ8であるアルキレン鎖であり、１〜４個の不飽和結合を場合により含有し、シクロアルキル環を場合により含有し、及び場合により置換され、Ｒ9及びＲ10は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、複素環又は−Ｗ−Ｒ12であり、場合により置換され、ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アリール又はＮ−ヘテロアリールであり、そして、Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ただし、Ｒ9がＨであり、Ｒ10がアルキルである場合、Ｒ10はＣ2〜Ｃ10アルキルである）
である｝
で表される化合物又はその医薬として許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１７】
医薬として許容される担体及び請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
眼圧を低下させるための方法であって、それを必要とする患者に、アクチン細胞骨格を改変するのに有効な量で請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む前記方法。
【請求項１９】
前記化合物が、眼科用配合物の形態で眼に局所的に投与される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、合成した細胞骨格活性化合物、例えば、ラトランクリン類似化合物、及びこのような化合物を製造する方法に関する。本発明はまた、アクチン細胞骨格の統合によって影響される疾患又は障害の予防又は治療、例えば、原発開放隅角緑内障のような眼圧が上昇する障害の治療におけるこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
緑内障は、不可逆的な視力障害の原因となる眼疾患である。それは、米国において失明の４番目に多い共通の原因であり、視力喪失の２番目に多い共通の原因であり、そして、アフリカ系アメリカ人の間では不可逆的な視覚喪失の最も共通の原因である。一般的に言えば、この疾患は、視神経における眼圧の上昇に起因する悪影響によって少なくとも部分的に進行性神経障害によって特徴付けられる。健常人では、眼圧は、１２〜２０ｍｍＨｇの範囲であり、平均約１６ｍｍＨｇである。しかしながら、緑内障を患っている患者では、眼圧は、一般的に、２５〜３０ｍｍＨｇを超えて上昇し、７０ｍｍＨｇに到達する場合もあり得る。重要なことには、視覚の喪失は、数年の期間に亘って、異常な圧力感度である眼内において、統計学的に正常の範囲内をほんの僅かに上回るか又はそれに等しい眼圧に起因し得る。さらに、非常に高い圧力（例えば７０ｍｍＨｇ）は、たった数日以内で失明を引き起こすかもしれない。［例えば、Ｐ．Ｌ．Ｋａｕｆｍａｎｎ及びＴ．Ｗ．Ｍｉｔｔａｇ，“Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｏｆ  Ｇｌａｕｃｏｍａ，”９章、セクションＩＩ（ｐｐ．９．７−９．３０）、Ｐ．Ｌ．Ｋａｕｆｍａｎ及びＴ．Ｗ．Ｍｉｔｔａｇ（編集）：Ｇｌａｕｃｏｍａ（Ｓ．Ｍ．Ｐｏｄｏｓ及びＭ．Ｙａｎｏｆｆ（編集）：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）。Ｌｏｎｄｏｎ，Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ  Ｅｕｒｏｐｅ  Ｌｔｄ．（１９９４）；Ａ．Ｃ．Ｇｕｙｔｏｎ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，６版）、ｐｐ．３８６−８９（１９８１）を参照されたい。］
【０００３】
開放隅角緑内障は、全ての原発緑内障のおよそ９０％を構成し、眼からの体液（眼房水）の排水に対して異常に高い抵抗によって特徴付けられる。正常な抵抗は、光学統合性のために眼球の形状を維持するのに十分な眼圧を維持するために必要である。この抵抗は、小柱網によって提供され、それは、分化した内皮細胞、結合組織の梁及び細胞外マトリックスからなる複合組織である。小柱網の抵抗は、通常、眼圧が約１６ｍｍＨｇであるようでなものであり、この圧力は、眼房水が産生されるのと同じ速度（２．５μＬ／分）でそれが眼から離れる圧力である。
【０００４】
緑内障の典型的な治療は、眼圧（ＩＯＰ）を正常レベルまで下げるのに多様な薬学的なアプローチを含む。βブロッカー及び炭酸脱水酵素阻害剤は、血管のないレンズ及び角膜内皮細胞に栄養を供給するために必要とされる眼房水産生を低減するだけであり、そして、プロスタグランジンの効果は、ぶどう膜強膜流出路に対し、全設備の１０％を占める。現在、眼房水の流出に対して抵抗が上昇した部位であって、つまりＩＯＰの上昇に関連する小柱網に直接作用する商業的に承認された治療薬はない。したがって、医療的必要性は、この構造を標的とする改良されたＩＯＰ低下薬剤に対して残される。小柱網を標的とする薬物は、現在のＩＯＰ低下薬剤い十分に応ぜず、これらの薬物と関連した副作用を寛容することができない非常に多くの患者に救済を提供するかもしれない。
【０００５】
米国特許第６，５８６，４２５号；第６，１１０，９１２号；及び第５，７９８，３８０号は、眼房水流出を増大するために眼のアクチンフィラメントの完全な状態に影響を与える化合物を用いて緑内障を治療する方法を開示する。これらの特許はまた、キナーゼ阻害剤、及びラトランクリン−Ａ、ラトランクリン−Ｂ、スウィンホライド−Ａ、及びジャスプラキノライドを具体的に開示し、これらは、小柱網におけるアクチン細胞骨格の摂動又は下にある膜との相互作用の改変を引き起こす。細胞骨格の改変及び関連した接着は、体液の流れに対して小柱網の抵抗を低減させ、それによって眼圧が低下する。
【０００６】
線維柱帯切除術が緑内障ろ過手術の最も共通した形態であり、依然として、原発開放隅角緑内障における薬学的に制御されていない眼圧の外科的減少のための第一線治療である。この手法は、より低い眼圧にろ過気泡を確立する結膜下腔に眼房水が流出する縁瘻孔を確立する。この手法の成功は、創傷治癒の薬学的な調節に非常に依存する。
【０００７】
緑内障の外科的処置における主要な利点は、緑内障のろ過手術後の瘢痕を妨げる代謝拮抗物質の使用である。縁瘻孔の術後の瘢痕は、現代の緑内障のろ過外科の短期及び長期の成果を決定付ける上で最も重大な要素である。代謝拮抗物質であるマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、瘢痕、つまり縁瘻孔の失敗を抑制するために最も広範に使用される。大規模なレトロスペクティブ研究において、慣用的に実行された線維柱帯切除術は、外科手術後の３ヶ月以内に最大３０％の失敗率を示している。この有害な合併症の発症率の低下に向けて、ろ過気泡の天然に発生する瘢痕を避けるために種々の方法が調査され、大部分、代謝拮抗物質−つまり、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）又はマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）（２つの最も広範に使用される細胞毒性薬）の手術中又は手術後の適用と関係する。
【０００８】
長期のろ過に対するそれらの好ましい長期間の効果にもかかわらずに、外科的に開いた眼への細胞毒性薬の適用は、同時に起こる視力を脅かす合併症の増加のような重大な合併症の発症率を増加する。ＭＭＣの副作用は、主に、角膜上皮に影響し、その臨床的使用は患者に重大な疼痛及び不快によって制限されるが、ＭＭＣは、５−ＦＵと同様に重大な適用後の合併症の高い発症率を提示する。患者にとって副作用がほんの僅かである又は副作用がない満足のいく術後の長期間の外科的結果を達成するために十分な方法は確立されていない。
【０００９】
緑内障を治療し、線維柱帯切除術後の創傷治癒を調節し、そして、アクチン細胞骨格の統合性によって影響される他の疾患又は障害を治療するために効果的であって、費用が実際的である細胞骨格活性化合物に対する必要性が存在する。天然のラトルンクリンは、Ｌａｔｒｕｎｃｕｌｉａ  ｍａｇｎｉｆｉｃａ、Ｎｅｇｏｍｂａｔａ  ｍａｇｎｉｆｉｃａ、及びＳｐｏｎｇｉａ  ｍｙｃｏｆｉｊｉｅｎｓｉｓから、そして、裸鰓類、例えば、Ｃｈｒｏｍｏｄｏｒｉｓ  ｌｏｃｈｉから回収及び単離した細胞骨格活性化マクロライドであり、大量に入手することが困難である。現在、ラトルンクリン類似体は、長期に亘る低収率の実用的でない合成を用いて調製することができるだけである（Ａ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＩＩＩら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２、１１４、２９９５−３００７；Ｊ．Ｄ．Ｗｈｉｔｅ  ａｎｄ  Ｍ．Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５２９２−５３００；Ａ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３，４２，５３５８−５３６０；Ａ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｉｃ．２００５，１０２，８１０３−８１０８）。単純で実用的な合成手法を用いて調製することが可能である新規な細胞骨格活性化化合物に対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は、天然産物であるラトルンクリンＡ又はラトルンクリンＢに関連した類似体である式Ｉ又は式ＩＩの化合物に関する。本発明はまた、このような化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明は、さらに、アクチン重合に関連した疾患又は状態を予防又は治療する方法に関する。本発明の一態様において、この方法は、原発性開放隅角緑内障のような眼圧の上昇を治療する。
【００１２】
この方法は、治療的に有効な量の式Ｉ又は式ＩＩの細胞骨格活性化合物を患者に投与することを含み、ここで、前記量は、例えば、アクチン重合を阻害することによって、アクチン細胞骨格を改変するのに効果的である。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の発明者らは、例えば、アクチン重合を阻害することによって、アクチン細胞骨格を改変する細胞骨格活性剤である化合物を発見した。本明細書中に記載した化合物は、天然産物であるラトルンクリンＡ及びＢに関連性を有する。これらの化合物は、より実用的であるそれらの製造のいくつかの側面に帰着する構造的単純化を含有し、つまり、それらは実用的であり、治療薬として使用される。本明細書中に記載した構造的な改変は、治療的用途を有する新規な類似体を提供する。
【００１４】
定義
現段階で、他に特定されなければ、下記の用語は、限定されないが、一般的に、下記のように定義される：
ハロ置換基は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選ばれる。
【００１５】
アルキル基は、包括的に１〜１２個の炭素原子であり、直鎖であるか又は分岐され、より好ましくは、包括的に１〜８個の炭素原子であり、そして、最も好ましくは包括的に１〜６個の炭素原子である。
【００１６】
アルキレン鎖は、包括的に２〜２０個の炭素原子であり、それらが属する分子に２つの接続点を有し、直鎖であるか又は分岐され、１以上の二重結合及び／又は三重結合を含有することができ、より好ましくは包括的に４〜１８個の原子であり、そして、最も好ましくは包括的に６〜１４個の原子である。
【００１７】
アルケニル基は、包括的に１〜１２個の炭素原子であり、直鎖であるか又は分岐され、少なくとも１つの二重結合を含有するが、１より多くの二重結合を含有することができる。
【００１８】
アルキニル基は、包括的に１〜１２個の炭素原子であり、直鎖であるか又は分岐され、少なくとも１つの三重結合を含有するが、１より多くの三重結合を含有することができ、さらに、１以上の二重結合部分を含有することができる。
【００１９】
「アルコキシ」は、基アルキル−Ｏ−を指し、ここで、アルキル基は、上記で定義した通りであり、上記でも定義したように場合により置換されたアルキル基を含む。
「アリール」は、１個の環（例えば、フェニル）又は縮合した複数個の環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する、包括的に６〜１４個の炭素原子の不飽和の芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル等を含む。
【００２０】
「アリールアルキル」は、好ましくは、アルキル部分において包括的に１〜６個の炭素原子を有し、アリール部分において６〜１０個の炭素原子を有するアリール−アルキル基を指す。このようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル等によって例示される。
【００２１】
「アリールアルケニル」は、好ましくは、アルケニル部分において１〜６個の炭素原子、及びアリール部分において包括的に６〜１０個の炭素原子を有するアリール−アルケニル基を指す。
【００２２】
「アリールアルキニル」は、好ましくは、アルキニル部分において包括的に１〜６個の炭素原子、及びアリール部分において包括的に６〜１０個の炭素原子を有するアリール−アルキニル基を指す。
【００２３】
「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を指し、ここで、アリール基は上記で定義した通りであり、上記でも定義したように場合により置換されたアリール基を含む。
「シクロアルキル」は、１〜３個のアルキル基で場合により置換され得る１個の環式環又は複数個の縮合した環を有する３〜１２個の炭素原子の環式アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基は、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル等のような１個の環構造、又はアダマンチル等のような複数個の環構造を含む。
【００２４】
「シクロアルケニル」は、１〜３個のアルキル基で場合により置換され得る１個の環式環又は複数個の縮合した環、及び少なくとも１点の内部不飽和結合を有する、包括的に４〜１２個の炭素原子の環式アルケニル基を指す。適切なシクロアルケニル基の例は、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニル等を含む。
【００２５】
「シクロアルキルアルキル」は、好ましくは、アルキル部分において包括的に１〜６個の炭素原子、及びシクロアルキル部分において包括的に６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル基を指す。このようなシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル等によって例示される。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、環内に、包括的に１〜１０個の炭素原子、及び酸素、窒素及び硫黄から選択される包括的に１〜４個のヘテロ原子の一価の芳香族炭素環式基を指す。このようなヘテロアリール基は、１個の環（例えば、ピリジル又はフリル）あるいは複数個の縮合した環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有することができる。
【００２７】
「ヘテロアリールアルキル」は、好ましくは、アリール部分において包括的に１〜６個の炭素原子、及びヘテロアリール部分において包括的に６〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリール−アルキル基を意味する。このようなアリールアルキル基は、ピリジルメチル等によって例示される。
【００２８】
「ヘテロアリールアルケニル」は、好ましくは、アルケニル部分において包括的に１〜６個の炭素原子、及びヘテロアリール部分において包括的に６〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリール−アルケニル基を指す。
【００２９】
「ヘテロアリールアルキニル」は、好ましくは、アルキニル部分において包括的に１〜６個の炭素原子、及び及びヘテロアリール部分において包括的に６〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリール−アルキニル基を指す。
【００３０】
「複素環」は、１個の環又は複数個の縮合した環、環内に、包括的に１〜８個の炭素原子、及び窒素、硫黄又は酸素から選択される包括的に１〜４個のヘテロ原子を有する飽和した又は飽和していない基を指す。このような複素環式基は、１個の環（例えば、ピペリジニル又はテトラヒドロフラニル）又は複数個の縮合した環（例えば、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン又はキヌクリジニル）を有することができる。好ましい複素環は、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフリルを含む。
【００３１】
複素環及びヘテロアリールの例には、限定されないが、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン等が含まれる。
【００３２】
前述の基において水素によって占有される位置は、限定されないが、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルキル、置換されたアルキル、チオ、チオアルキル、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、置換されたカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、アリール、置換されたアリール、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、及び複素環によって例示される置換基でさらに置換され得て；そして、好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄である。開いた原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）がこれらの置換基に存在する場合、それらは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／又は複素環基でさらに置換され得て、そして、複数個のこのような開いた原子価が存在する場合、これらの基は、結合の直接形成によって、又は新規なヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素又は硫黄によって環を形成するために連結され得る。水素を置換基で置換することは、本発明の分子に許容され得ない不安定性を導入せず、他に化学的に妥当であるという条件で、上記置換基が作製され得ることがさらに理解される。
【００３３】
医薬として許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、所望されない毒性効果を与えない塩である。医薬として許容される塩は、種々の多形体、並びに酸又は塩付加物から誘導される異なった塩の非結晶形態を含む。酸付加塩は、無機酸又は有機酸を用いて形成され得る。このような酸の例証ではあるが限定的でない例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトエ酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、及びエタンスルホン酸が含まれる。医薬として許容される塩付加塩は、金属又は有機対イオンを用いて形成され得て、そして、限定されないが、ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属塩；マグネシウム又はカルシウムのようなアルカリ土類金属塩；そして、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム塩、即ち、ＮＸ4+（ＸはＣ1−4である）を含む。
【００３４】
互変異性体は、互変異性形態と呼ばれる１以上の形態で存在することができ、隣接二重結合の位置における再配列によって同時に生じる化合物における１以上の水素原子の移動を通じて相互変換することができる化合物である。これらの互変異性形態は、互いに平衡状態にあり、そして、この平衡の位置は、化合物の物理的状態の正確な性質に依存するであろう。互変異性形態が可能である場合、本発明は、全ての可能な互変異性形態に関することが理解される。
【００３５】
溶媒和物は、式Ｉ又はＩＩの化合物がある固定の比率で医薬として許容される共溶媒と組み合わされる付加複合体である。共溶媒は、限定されないが、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン、及びジエチルエーテルを含む。水和物は、共溶媒が水である溶媒和物である。式Ｉ及びＩＩにおける化合物の定義は、規定の活性を有する、任意の比率で全ての可能な水和物及び溶媒和物を包含することが理解されるべきである。
【００３６】
新規化合物
本発明に有用な細胞骨格活性化合物は、一般式Ｉ及びＩＩで表される化合物、及び／又はその互変異性体、及び／又はその医薬として許容される塩、及び／又は溶媒和物、及び／又は水和物を含む。
【００３７】
式Ｉ及びＩＩに係る化合物は、いくつかのジアステレオ異性形態で存在し得る。式Ｉ及びＩＩの一般な構造は、他に特定されなければ、このような物質の全てのジアステレオ異性形態を含む。式Ｉ及びＩＩはまた、これらの式の化合物の混合物を含み、鏡像異性体、ジアステレオマー及び／又は他の異性体の混合物を任意の比率で含む。
【００３８】
Ａ．式Ｉ
式Ｉの化合物は、下記：
【化１】
2008538113.tif 000002
｛式中、
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｙ1は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ6であり；
Ｙ2は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1は、Ｓ、Ｏ若しくはＮＲ8であるか、又は存在せず；
Ｑ1及びＱ2は、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ａ1及びＡ2は、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ1〜Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；
破線は、不飽和結合がそれを含有する環に許容されることを示し；
【００３９】
第一に、Ｚ1がＳ又はＯである場合、Ｒ2はＨでなく；
第二に、ｎが１であり、Ｘ1がＳであり、Ｙ1がＮＲ6であり、Ｙ2がＯであり、Ｚ1が存在せず、Ｑ1及びＱ2がＯである場合、かつ、Ｒ2が、下記の基：
メチル、
【化２】
2008538113.tif 000003
（Ｚ）−５−アセトキシ−２−メチルペント−１−エン−１−イル、又は
【化３】
2008538113.tif 000004
（Ｚ）−５−ヒドロキシ−２−メチルペント−１−エン−１−イル
のうちの１つから選択される場合、Ｒ1は、３−モノメチル置換アルキルでなく、あるいは、Ｒ1は、下記の基：
【化４】
2008538113.tif 000005
（Ｓ，４Ｚ，６Ｅ，１０Ｚ）−１１−メトキシカルボニル−３，１０−ジメチルウンデカ−４，６，１０−トリエン−１−イル、
【化５】
2008538113.tif 000006
（Ｓ，Ｚ）−６−アセトキシ−３−メチルへキサ−４−エン−１−イル、
【化６】
2008538113.tif 000007
（Ｓ，Ｚ）−６−ヒドロキシ−３−メチルヘキサ−４−エン−１−イル、及び
【化７】
2008538113.tif 000008
（Ｓ）−４−アセトキシ−３−メチルブチル
（これらの構造において、矢印を付した結合は、前記分子の残りに対する基Ｒ1又はＲ2の接続点を示す）
のうちから選択されない｝
の通りである。
【００４０】
式Ｉの一態様において、Ａ1及びＡ2はともに水素であり、そして、Ｘ1を含有する環は、完全に飽和され、式Ｉａ：
【化８】
2008538113.tif 000009
によって記載され、式Ｉａの残りの置換基は式Ｉに関して上記で定義された通りである。
【００４１】
式Ｉ及びＩａにおいて、好ましいＸ1はＳ、Ｏ又はＮＲ3であり、より好ましいＸ1はＳであり、好ましいＹ1はＮＲ6であり、より好ましいＹ1はＮＨであり、好ましいＹ2はＯ又はＮＲ7であり、より好ましいＹ2はＯであり、好ましいＺ1は存在しないことであり、好ましいＱ1及びＱ2はＯであり、好ましいｎは１又は２であり、より好ましいｎは１であり、好ましいＲ1及びＲ2はアルケニル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルであり、ここで、Ｒ1及びＲ2はともに、独立して、２〜１６個の原子であり、及び両者は、場合により置換され、そして、より好ましいＲ1及びＲ2は、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルケニルであり、ここで、Ｒ1及びＲ2はともに、独立して、４〜１２個の原子であり、及び両者は、場合により置換される。
【００４２】
好ましい式Ｉ及び式Ｉａの化合物は、
Ｘ1が、Ｓ、Ｏ又はＮＲ3であり；
Ｙ1が、ＮＲ6であり；
Ｙ2が、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1が、存在せず；
Ｑ1及びＱ2が、Ｏであり；
Ａ1及びＡ2が、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎが、１又は２であり；
Ｒ1及びＲ2が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；そして
Ｒ3〜Ｒ8が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキルアルキルであり；
第二のただし書きは、上記に記載した通りである。
【００４３】
より好ましい式Ｉ及び式Ｉａの化合物は、
Ｘ1が、Ｓであり；
Ｙ1が、ＮＨであり；
Ｙ2が、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1が、存在せず；
Ｑ1及びＱ2が、Ｏであり；
Ａ1及びＡ2が、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎが、１であり；
Ｒ1及びＲ2が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；そして
Ｒ3〜Ｒ8が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキルアルキルであり；
第二のただし書きは、上記に記載した通りである。
【００４４】
本発明の一態様において、式Ｉ及び式Ｉａの化合物は、
Ｘ1が、Ｓ、Ｏ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｙ1が、Ｓ、Ｏ又はＮＲ6であり；
Ｙ2が、Ｓ、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1が、Ｓ、Ｏ若しくはＮＲ8であるか、又は存在せず；
Ｑ1及びＱ2が、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ａ1及びＡ2が、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎが、１、２又は３であり；
Ｒ1〜Ｒ8が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；
破線は、不飽和結合がそれを含有する環に許容されることを示し；
【００４５】
第一に、Ｚ1がＳ又はＯである場合、Ｒ2はＨでなく；
第二に、ｎが１であり、Ｘ1がＳであり、Ｙ1がＮＲ6であり、Ｙ2がＯであり、Ｚ1が存在せず、Ｑ1がＯであり、及びＱ2がＯである場合、かつ、Ｒ1が、場合により置換されるアルキル又はアルケニルであり、及びピラン環に対する接続点からＣＨ2ＣＨ2で開始する場合において、Ｒ1は、
【化９】
2008538113.tif 000010
（矢印を付した結合は、前記分子の残り部分に対する基Ｒ1の接続点を示し、
ここで、Ｒ9〜Ｒ10は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル又はアルケニルであり、場合により置換され、そして、Ｒ11は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル又は−Ｗ−Ｒ12であり、場合により置換され、ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、及びＲ12は、Ｈ、アルキル又はアルケニルであり、
ただし、Ｒ9がＨであり、かつ、Ｒ10がメチルである場合、Ｒ11は、Ｈ、ハロ又は−Ｗ−Ｒ12である）
である。
【００４６】
式Ｉ及び式Ｉａの例証となる具体的な化合物は、下記の化合物１〜７に示される。下記の構造において、水素は、簡素にする目的で描画から省略される。描かれた互変異性体は、可能な全ての互変異性体を示す。構造体は、好ましい立体化学を示すように描かれ；ジアステレオマーがこれらの化合物において生じてもよい場合、構造は、可能なジアステレオマー単独又は任意の比であるジアステレオマーの混合物のいずれかを意味するようにみなされる。
【００４７】
【化１０】
2008538113.tif 000011
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）・３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエート
【００４８】
【化１１】
2008538113.tif 000012
（Ｚ）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチルヘプタ−２，６−ジエナミド
【００４９】
【化１２】
2008538113.tif 000013
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−ペンチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）・３−メチルヘプト−２−エノエート
【００５０】
【化１３】
2008538113.tif 000014
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・３−メチルブト−２−エノエート
【００５１】
【化１４】
2008538113.tif 000015
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエート
【００５２】
【化１５】
2008538113.tif 000016
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・４−メトキシベンゾエート
【００５３】
【化１６】
2008538113.tif 000017
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・４−（メチルスルホニル）ベンゾエート
【００５４】
【化１７】
2008538113.tif 000018
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）・３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエート
【００５５】
【化１８】
2008538113.tif 000019
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・３−メチルブト−２−エノエート
【００５６】
【化１９】
2008538113.tif 000020
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエート
【００５７】
【化２０】
2008538113.tif 000021
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−エチル−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエート
【００５８】
Ｂ．式ＩＩ
式ＩＩの化合物は、下記：
【化２１】
2008538113.tif 000022
｛式中、
Ｒaは、長さにして４〜１５個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は、１〜３個のＯ、Ｓ又はＮ原子によって場合により置換され、前記アルキレン鎖は、１〜４個の不飽和結合、１〜２個のシクロアルキル、１〜２個のアリール、１〜２個のヘテロアリール、又は１〜２個の複素環を場合により含有し、場合により置換され；
【００５９】
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｙ1は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ6であり；
Ｙ2は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1は、Ｓ、Ｏ若しくはＮＲ8であるか、又は存在せず；
Ｑ1及びＱ2は、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ａ1及びＡ2は、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ3〜Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；
破線は、不飽和結合がそれを含有する環に許容されることを示し；
【００６０】
ただし、ｎが１であり、Ｘ1がＳであり、Ｙ1がＮＲ6であり、Ｙ2がＯであり、Ｚ1が存在せず、そして、Ｑ1及びＱ2がＯである場合、Ｒaは、Ｚ1から遠位の接続点から数えた場合に、３−モノメチル置換されず；又は、Ｒaは、下記の基：
【化２２】
2008538113.tif 000023
（Ｓ，１Ｚ，５Ｚ）−２，７−ジメチルノナ−１，５−ジエン−１，９−ジイル、
【００６１】
【化２３】
2008538113.tif 000024
（Ｓ，１Ｚ，５Ｅ，７Ｚ）−２，９−ジメチルウンデカ−１，５，７−トリエン−１，１１−ジイル、
【００６２】
【化２４】
2008538113.tif 000025
（Ｓ，１Ｚ，７Ｚ）−２，９−ジメチルウンデカ−１，７−ジエン−１，１１−ジイル、又は
【００６３】
【化２５】
2008538113.tif 000026
（Ｓ，１Ｚ，７Ｚ）−２，９−ジメチル−５，６−エポキシウンデカ−１，７−ジエン−１，１１−ジイル
から選択されず、
これらの構造において、矢印を付した最も右側の結合は、式ＩＩのＺ1に対するＲaの接続点を示し、そして、矢印を付した最も左側の結合は、式ＩＩのピラン環に対するＲaの接続点を示す｝
の通りである。
【００６４】
式ＩＩの一態様において、Ａ1及びＡ2はともに水素であり、そして、Ｘ1を含有する環は、完全に飽和され、式ＩＩａ
【化２６】
2008538113.tif 000027
（残りの式ＩＩａの置換基は、式ＩＩに対して上記で定義した通りである）
によって記載される。
【００６５】
式ＩＩ及びＩＩａにおいて、Ｒaの説明では、用語「場合によりシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式環を含む」は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式環を用いたＲa中の任意の炭素−炭素結合の置換を示す。このような置換の例には、限定されないが、１，２−シクロペンチル、１，３−シクロペンチル、１，２−シクロヘキシル、１，３−シクロヘキシル、１，４−シクロヘキシル、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、２，３−ピリジル、２，４−ピリジル、３，５−ピリジル、及び２，３−テトラヒドロフラニルを用いた炭素−炭素単結合、二重結合又は三重結合の置換を含む。
【００６６】
式ＩＩ及びＩＩａにおいて、好ましいＸ1はＳ、Ｏ又はＮＲ3であり、より好ましいＸ1はＳであり、好ましいＹ1はＮＲ6であり、より好ましいＹ1はＮＨであり、好ましいＹ2はＯ又はＮＲ7であり、より好ましいＹ2はＯであり、好ましいＺ1は存在せず、好ましいＱ1及びＱ2はＯであり、好ましいｎは１又は２であり、より好ましいｎは１であり、好ましいＲaは長さにして６〜１３個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は１個のＯ、Ｓ又はＮ原子によって場合により置換され、ここで、アルキレン鎖は、１〜３個の不飽和結合を場合により含有し、及び場合により置換され、そして、より好ましいＲaは、長さにして８〜１１個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、１〜３個の不飽和結合を場合により結合し、及び場合により置換される。
【００６７】
好ましい式ＩＩ及び式ＩＩａの化合物は、式中、
Ｒaが、長さにして６〜１３個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は、１個のＯ、Ｓ又はＮによって場合により置換され、前記アルキレン鎖は、１〜３個の不飽和結合を場合により含有し、場合により置換され；
Ｘ1が、Ｓ、Ｏ又はＮＲ3であり；
Ｙ1が、ＮＲ6であり；
Ｙ2が、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1が、存在せず；
Ｑ1及びＱ2が、Ｏであり；
Ａ1及びＡ2が、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎが、１又は２であり；そして
Ｒ3〜Ｒ8が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキルアルキルであり；
同じただし書きは上記で記載される。
【００６８】
より好ましい式ＩＩ及び式ＩＩａの化合物は、
Ｒaが、長さにして８〜１１個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖は、１〜３個の不飽和結合を場合により含有し、場合により置換され；
Ｘ1が、Ｓであり；
Ｙ1が、ＮＨであり；
Ｙ2が、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1が、存在せず；
Ｑ1及びＱ2が、Ｏであり；
Ａ1及びＡ2が、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合によって置換され；
ｎが、１であり；そして
Ｒ3〜Ｒ8が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキルアルキルであり；
同じただし書きは上記で記載される。
【００６９】
本発明の一態様において、式ＩＩ及び式ＩＩａ化合物は、式中、
Ｘ1が、Ｓ、Ｏ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｙ1が、Ｓ、Ｏ又はＮＲ6であり；
Ｙ2が、Ｓ、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1が、存在せず；
Ｑ1及びＱ2が、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ａ1及びＡ2が、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎが、１、２又は３であり；
Ｒ3〜Ｒ8が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；
【００７０】
Ｒaは、
（ＣＨ2）m1−（ＣＲ9Ｒ10）−（ＣＨ2）m2−Ｖ1−（ＣＨ2）m3−Ｖ2
（式中、
ｍ1、ｍ2、及びｍ3は、独立して、包括的に０〜５であり、かつ、ｍ1＋ｍ2＋ｍ3は、包括的に２と１４との間であり；
Ｒ9及びＲ10は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、複素環又は−Ｗ−Ｒ12であり、場合により置換され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アリール又はＮ−ヘテロアリールであり；
Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
【００７１】
Ｖ1は、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、シス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、トランス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、−Ｃ−（三重結合）−Ｃ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ13）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ13）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ13）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ13）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ14）−、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくは複素環であるか、又は存在せず；
Ｖ2は、ＮＲ13、Ｏ、シス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、トランス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、−Ｃ−（三重結合）−Ｃ−、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくは複素環であるか、又は存在せず；
Ｒ13及びＲ14は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル又は複素環であり、場合により置換され；
ただし、ｍ1が２であり、ｍ2が０であり、ｍ3が２であり、Ｖ1がシス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｖ2が−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−であり、Ｒ9がＨであり、かつ、Ｒ10がアルキルである場合、Ｒ10は少なくとも２個の炭素原子（例えば、Ｃ2−Ｃ10アルキル、好ましくＣ2−Ｃ6アルキル）を有する）
である。
【００７２】
上記の態様において、好ましいＸ1はＳ、Ｏ又はＮＲ3であり、より好ましいＸ1はＳであり、好ましいＹ1はＮＲ6であり、より好ましいＹ1はＮＨであり、好ましいＹ2はＯ又はＮＲ7であり、より好ましいＹ2はＯであり、好ましいＱ1及びＱ2はＯであり、好ましいｎは１又は２であり、より好ましいｎは１であり、
【００７３】
好ましいＲ3〜Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルであり、場合により置換され、より好ましいＲ3〜Ｒ8は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキルアルキルであり、場合により置換され；
好ましいｍ1、ｍ2、及びｍ3は、包括的に０〜４であり、より好ましいｍ1、ｍ2、及びｍ3は、包括的に０〜３であり；
【００７４】
好ましいＲ9及びＲ10は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は−Ｗ−Ｒ12であり、場合により置換され、より好ましいＲ9及びＲ10は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、場合により置換され；
好ましいＷは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アリール又はＮ−ヘテロアリールであり、より好ましいＷは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＮ−シクロアルキルであり；
【００７５】
好ましいＲ12は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、より好ましいＲ12は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
好ましいＶ1は、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ、シス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、トランス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、Ｎ（Ｒ13）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ13）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ13）−、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくは複素環であるか、又は存在せず、より好ましいＶ1は、Ｏ、Ｓ、シス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、トランス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、シクロアルキル若しくはアリールであるか、又は存在せず；
【００７６】
好ましいＶ2は、ＮＲ13、シス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、トランス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は存在せず、より好ましいＶ2は、シス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、トランス−Ｃ（Ｒ13）＝Ｃ（Ｒ14）−、シクロアルケニル又はアリールであり；
【００７７】
好ましいＲ13及びＲ14は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリールアルケニルであり、場合により置換され、より好ましいＲ13及びＲ14は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり、場合により置換される。
【００７８】
本発明の一態様において、式ＩＩ及び式ＩＩａの化合物は、式中、
Ｒaは、長さにして４〜１５個の原子であるアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の炭素原子は、１〜３個のＯ、Ｓ又はＮ原子によって場合により置換され、前記アルキレン鎖は、１〜４個の不飽和結合、１〜２個のシクロアルキル、１〜２個のアリール、１〜２個のヘテロアリール又は１〜２個の複素環を場合により含有し、そして、場合により置換され；
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｙ1は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ6であり；
Ｙ2は、Ｓ、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｚ1は、Ｓ、Ｏ若しくはＮＲ8であるか、又は存在せず；
Ｑ1及びＱ2は、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ａ1及びＡ2は、独立して、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、場合により置換され；
ｎは、１、２又は３であり；
【００７９】
Ｒ3〜Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル又は複素環であり、場合により置換され；
破線は、不飽和結合がそれを含有する環に許容されることを示し；
【００８０】
ただし、ｎが１であり、Ｘ1がＳであり、Ｙ1がＮＲ6であり、Ｙ2がＯであり、Ｚ1が存在せず、Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＯであり、かつ、Ｒaが長さにして９〜１１個の炭素であり、ピラン環に対する接続点からＣＨ2ＣＨ2で開始し、アリール及びヘテロアリールを含有しない場合、Ｒaは、
【化２７】
2008538113.tif 000028
（式中、Ｒbは、長さにしてＣ6〜Ｃ8であるアルキレン鎖であり、１〜４個の不飽和結合を場合により含有し、シクロアルキル環を場合により含有し、及び場合により置換され、Ｒ9及びＲ10は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、複素環又は−Ｗ−Ｒ12であり、場合により置換され、ここで、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アリール又はＮ−ヘテロアリールであり、そして、
Ｒ12は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
【００８１】
ただし、Ｒ9がＨであり、Ｒ10がアルキルである場合、Ｒ10は少なくとも２個の炭素原子（例えば、Ｃ2−Ｃ10アルキル、好ましくはＣ2−Ｃ6アルキル）を有し；
これらの構造において、矢印を付した最も右側の結合は、式ＩＩのＺ1に対するＲaの接続点を示し、そして、矢印を付した最も左側の結合は、式ＩＩのピラン環に対するＲaの接続点を示す）
である。
【００８２】
式ＩＩで例証される具体的な化合物は、下記の化合物８〜２７に示される。下記の構造において、水素は、簡素にする目的で描画から省略される。描かれた互変異性体は、可能な全ての互変異性体を示す。構造体は、好ましい立体化学を示すように描かれ；ジアステレオマーがこれらの化合物において生じてもよい場合、構造は、可能なジアステレオマー単独又は任意の比であるジアステレオマーの混合物のいずれかを意味するようにみなされる。
【００８３】
【化２８】
2008538113.tif 000029
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン
【００８４】
【化２９】
2008538113.tif 000030
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン
【００８５】
【化３０】
2008538113.tif 000031
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１０Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５，１０−ジメチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン
【００８６】
【化３１】
2008538113.tif 000032
（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５−メチル−１５−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−１４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−３−オン
【００８７】
【化３２】
2008538113.tif 000033
（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−ヒドロキシ−１５−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−４，１４−ジオキサ−２−アザ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−８−エン−３−オン
【００８８】
【化３３】
2008538113.tif 000034
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１５Ｒ，１７Ｒ）−１７−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１６−ジオキサ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−４，８，１０−トリエン−１７−イル）チアゾリジン−２−オン
【００８９】
【化３４】
2008538113.tif 000035
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４−エン−１５イル）チアゾリジン−２−オン
【００９０】
【化３５】
2008538113.tif 000036
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−８−エン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン
【００９１】
【化３６】
2008538113.tif 000037
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン
【００９２】
【化３７】
2008538113.tif 000038
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，Ｅ）−１６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，１５−ジオキサ−ビシクロ［１２．３．１］オクタデカ−９−エン−１６−イル）チアゾリジン−２−オン
【００９３】
【化３８】
2008538113.tif 000039
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，１５−ジオキサ−ビシクロ［１２．３．１］オクタデカン−１６−イル）チアゾリジン−２−オン
【００９４】
【化３９】
2008538113.tif 000040
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，Ｚ）−１７−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１６−ジオキサ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−４−エン−１７−イル）チアゾリジン−２−オン
【００９５】
【化４０】
2008538113.tif 000041
（Ｓ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）オキサゾリジン−２−オン
【００９６】
【化４１】
2008538113.tif 000042
（Ｓ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１０Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５，１０−ジメチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−１，３−チアジナン−２−オン
【００９７】
【化４２】
2008538113.tif 000043
４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【００９８】
【化４３】
2008538113.tif 000044
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１０Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ）−５−エチル−１５−ヒドロキシ−１０−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン
【００９９】
【化４４】
2008538113.tif 000045
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１０Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−４，５，１０−トリメチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン
【０１００】
【化４５】
2008538113.tif 000046
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１１Ｚ，１３Ｓ，１６Ｒ，１８Ｒ）−１８−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−２，１７−ジオキサトリシクロ［１４．３．１．０4,8］イコサ−４（８），１１−ジエン−１８−イル）チアゾリジン−２−オン
【０１０１】
【化４６】
2008538113.tif 000047
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１２Ｚ，１４Ｓ，１７Ｒ，１９Ｒ）−１９−ヒドロキシ−１４−メチル−３−オキソ−２，１８−ジオキサトリシクロ［１５．３．１．０4,9］ヘンイコサ−４，６，８，１２−テトラエン−１９−イル）チアゾリジン−２−オン
【０１０２】
【化４７】
2008538113.tif 000048
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１０Ｚ，１５Ｒ，１７Ｒ）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−２，１６−ジオキサトリシクロ［１３．３．１．１4,8］イコサ−４（２０），５，７，１０−テトラエン−１７−イル）チアゾリジン−２−オン
【０１０３】
【化４８】
2008538113.tif 000049
（Ｒ）−４（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１０Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１０−エチル−１５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン
【０１０４】
【化４９】
2008538113.tif 000050
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５，１０，１０−トリメチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン
【０１０５】
【化５０】
2008538113.tif 000051
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｓ，１３Ｚ，１７Ｒ，１９Ｒ）−１９−ヒドロキシ−４，１３−ジメチル−１５−オキソ−１６，２０−ジオキサトリシクロ［１５．３．１．０5,10］ヘンイコサ−５，７，９，１３−テトラエン−１９−イル）チアゾリジン−２−オン
【０１０６】
【化５１】
2008538113.tif 000052
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｓ，１２Ｚ，１６Ｒ，１８Ｒ）−１８−ヒドロキシ−４，１２−ジメチル−１４−オキソ−１５，１９−ジオキサ−６−チアトリシクロ［１４．３．１．０5,9］イコサ−５（９），７，１２−トリエン−１８−イル）チアゾリジン−２−オン
【０１０７】
【化５２】
2008538113.tif 000053
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１５Ｅ，１９Ｒ，２１Ｒ）−２１−ヒドロキシ−１５−メチル−１７−オキソ−１８，２２−ジオキサ−８−アザトリシクロ［１７．３．１．０5,10］トリコサ−５，７，９，１５−テトラエン−２１−イル）チアゾリジン−２−オン
【０１０８】
【化５３】
2008538113.tif 000054
（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ）−８−アセチル−１５−ヒドロキシ−１５−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−２，１４−ジオキサ−８−アザ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカン−３−オン
【０１０９】
【化５４】
2008538113.tif 000055
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１０Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−１０−メチル−３−オキソ−２，８，１４−トリオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン
【０１１０】
【化５５】
2008538113.tif 000056
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−９−チア−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン
【０１１１】
式Ｉ及び式ＩＩの化合物の製造
本発明は、付加的に、式Ｉ及びＩＩの化合物を製造するための手法に関する。式Ｉ及びＩＩの化合物の製造のための一般的なアプローチは、スキーム１及び２に説明される。当業者は、出発原料を変更することができ、そして、追加の工程が本発明によって包含される化合物を生産するために採用され得ることを認識するであろう。いくつかの場合において、ある種の反応官能基の保護は、上記の変更のいくつかを達成するために必要であるかもしれない。一般的に、このような保護基の必要性、並びにこのような基を接続及び除去するために必要な条件は、有機合成分野の当業者に明確であろう。
【０１１２】
当業者は、本発明の化合物の非毒性の医薬として許容されるプロドラッグ、例えば、アシル化プロドラッグを製造するために採用され得る種々の合成方法論を認識するであろう。
【０１１３】
【化５６】
2008538113.tif 000057
【０１１４】
式Ｉによって記載される物質の製造は、スキーム１に示される。このスキームでは、キラル補助基（１．１）を担持するアシル化合物は、アルデヒドを用いてアルドール縮合で反応させ、アルドール産物（１．２）を得る。このアルドール縮合は、チタンエノレート条件を用いて実行されてもよく；その代わりに、リチウム若しくはボロンエノレートのような他のアルドール条件又はＭｕｋａｉｙａｍａアルドール条件を使用してもよい。このアルドール反応はこの時点で分別してもよい立体異性体を提供する。アルドール産物は、典型的には、シリル保護基のような酸に不安定な保護基を用いて保護され、保護されたアルドール（１．３）を得る。典型的には水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いたこの保護された化合物の還元によりアルデヒド（１．４）が提供される。保護された複素環ケトン１．５は、Ｓｍｉｔｈら（Ａ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＩＩＩら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，２９９５−３００７）によって報告された方法に類似した方法を用いて、あるいは、より好ましくは、実施例１〜５で後述されるように、保護基「Ｐｇ」が２工程の縮合−還元の順番で導入され、その後、結晶化によって、複素環式環、及びケトン部分の同化を形成する方法を用いて製造される。チタン、リチウム又はボロンエノレート条件又はＭｕｋａｉｙａｍａアルドール条件のようなアルドール条件下でのアルデヒド１．４と複素環ケトン１．５とのアルドール反応によって、アルドール産物（１．６）が得られる。このアルドールは、合成のこの時点又は後の時点で分別されてもよいジアステレオマー産物を得てもよい。典型的には弱酸での処置による保護基「Ｐｇ」の除去は、ヘミケタールとして脱保護された物質（１．７）を与える。いくつかの条件で、保護基は、この反応そのもの最中、又はその試案中にアルドール反応において直接除去される。この物質は、場合により共溶媒の存在下で、アルコール及び酸、典型的にはスルホン酸を用いた処理によって、ケタール（１．８）、典型的にはメチルケタールとして保護される。化合物１．７及び１．８は、いくつかの場合において、立体異性体の分別のための便利な点を与える。アルコール１．８は、直接的なアシル化、例えば、カルボン酸及び適した活性化剤、例えば、カルボジイミド若しくはカルボニルジイミダゾールを用いることによって、酸ハロゲン化物を用いたアシル化によって、又はスルホン酸エステルのような活性化脱離基の調製及びカルボン酸求核試薬の適切に活性化した形態による置換によってエステル（１．９）に変換される。エステル１．９の最終的な脱保護は、式Ｉによって記載される物質の一例である化合物１．１０を提供する。周知の手段を用いたこの合成スキームの変更は、式Ｉの範囲における他のメンバーの調製を許容するであろう。
【０１１５】
【化５７】
2008538113.tif 000058
【０１１６】
式ＩＩによって記載される物質の製造をスキーム２に示す。このスキームでは、一般形態２．１の化合物は、スキーム１に記載した方法を用いて調製される。この化合物において、置換基「Ｒx」及び「Ｒy」は、マクロ環化反応が起こるのを可能にするであろう官能性を担持する置換基であり、新規な環に導入された新規に形成した置換基「Ｒa」を有する大員環（２．２）を得る。この場合における適した大環化反応は、例えば、環形成メタセシス反応、オレフィン化、ラクトン化、ラクタム化、エーテル化、及びアミノ化反応を含む。大環状化合物の脱保護により、化合物２．３が得られ、式ＩＩによって記載される置換基の一例である。代替方法において、一般形態２．４の化合物は、スキーム１に記載される方法を用いても製造され、マクロ環化に関して上記で列挙した同じ反応の１つを用いて合成され、非大環状前駆体（２．５）を得る。次に、保護基「Ｐｇ’’」は、２．５から除去され、得られた産物は、例えば、マクロラクトン化反応を用いて環化され、化合物２．２を提供し、前述したように脱保護される。他の適した手法を用いたこの合成スキームの変更は、式ＩＩの範囲にある他のメンバーの製造を許容するであろうことが理解される。
【０１１７】
医薬組成物及び使用
本発明はまた新規な医薬組成物を提供する。医薬組成物は、医薬として許容される担体及び式Ｉ及びＩＩの１以上の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物及び／又は水和物を含む医薬として許容される配合物である。医薬として許容される担体は、伝統的な基準を用いて当業者によって選択され得る。医薬として許容される担体は、限定されないが、食塩水及び水性電解質溶液、水、ポリエチレングリコールのようなポリエーテル、ポリビニルアルコール及びポビドンのようなポリビニル、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、鉱油及び白色ワセリンのようなワセリン誘導体、ラノリンのような動物性脂肪、カルボキシポリメチレンゲルのようなアクリル酸のポリマー、ピーナッツ油のような植物性脂肪、及びデキストランのような多糖、及びヒアルロン酸ナトリウムのようなグリコサミノグリカン、及び塩化ナトリウム及び塩化カリウムのような塩を含む。
【０１１８】
本発明の一態様において、組成物は、ｐＨが約４〜９、好ましくは５〜８である局所的眼科用懸濁液又は溶液として調合される。本発明の化合物は、一般的に、少なくと０．００１又は０．００５重量％、例えば、０．００１〜５重量％、好ましくは約０．０１％〜約２重量％の量でこれらの製剤に含有され、約０．０３％〜約１％の量が最も好ましい。局所投与に関して、これらの配合物の１〜２滴は、医師の日常的な判断に従って１日当り１〜４回、眼の表面に輸送される。
【０１１９】
本発明の一態様において、組成物は、０．００１〜２％ｗ／ｖの量の少なくとも１つの式Ｉ及びＩＩの化合物、及び２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋＧの間の等張性を維持するための等張化剤を含む水性医薬調合物として調合され、製剤のｐＨは４〜８であり、そして、この製剤は、相当量のジメチルスルホキシドを含有しない。本明細書中で使用されるとき、「相当量」は、０．１％超、好ましくは０．０１％、より好ましくは０．００１％を意味する。本発明の水性医薬調合物は、ＤＭＳＯが０．１％ｖ／ｖを超えて、好ましくは０．０１％ｖ／ｖを超えて、より好ましくは０．００１％ｖ／ｖを超えて含有しない。好ましい態様において、本発明の水性医薬調合物は、いずれのジメチルスルホキシドを含有しない。
【０１２０】
一態様において、水性医薬調合物は、０．００１〜２％ｗ／ｖの量の少なくとも１つの式Ｉ又はＩＩの化合物、ｐＨが４〜６の間を維持するのに適した１〜１００ｍＭの緩衝液、０．０１〜２％の界面活性剤、及び２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋＧの等張性を維持するための等張化剤を含む。
【０１２１】
別の態様において、水性医薬調合物は、０．００１〜２％ｗ／ｖの量の少なくとも１つの式Ｉ又はＩＩの化合物、５〜１０％のエタノール、及び２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋＧの等張性を維持するための等張化剤を含む。製剤は、場合により、ｐＨが４〜８を維持するための１〜１００ｍＭの緩衝液を含む。
【０１２２】
さらに別の態様において、水性医薬調合物は、０．００１〜２％ｗ／ｖの量の少なくとも１つの式Ｉ又はＩＩの化合物、１〜１０％のポリプロピレングリコール、０．０２〜０．２５％のポラキサマー、０．１〜１％のポリソルベート、及び２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋＧの等張性を維持するための等張化剤を含み、ここで、製剤のｐＨは４〜８である。
【０１２３】
さらに別の態様において、水性医薬調合物は、０．００１〜２％ｗ／ｖの量の少なくとも１つの式Ｉ又はＩＩの化合物、シクロデキストリン、０．０１〜０．５％の防腐剤、そして、２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋＧの等張性を維持するための等張化剤を含み、ここで、製剤のｐＨは４〜８である。
【０１２４】
緑内障は、不可逆性の視力障害へと導く眼疾患である。開放隅角緑内障は、眼からの体液（眼房水）の排水に対して異常に高い抵抗によって特徴付けられる。小柱網の細胞間の接着は、流れに対する抵抗の主要な決定因子である。本発明の化合物は、一般的に、関連する細胞骨格の崩壊、又は膜の相互作用の調節を主に介して、細胞接着の一時的な薬学的摂動を引き起こす。これらの接着の摂動は、体液の流れに対して小柱網の抵抗を減少させ、それによって治療的に有用な方法で眼圧を低下させる。
【０１２５】
本発明の化合物は、線維柱帯切除術後の創傷治癒の調節に有用である。本化合物は、一般的に、角膜内皮細胞に対して、５−フルオロウラシル又はマイトマイシンＣのような代謝拮抗物質よりも小さな毒性である。本化合物は、アクトマイオシン駆動の収縮性を阻害し、アクチン微小管系の変質及びその膜結合の摂動へと導き、細胞−細胞外マトリックス接着を弱める。これらの特性は創傷治癒を阻害し、それによって外科手術後の水疱障害を低減する。
【０１２６】
血管形成は、既存の血管から新しい血管系の発生によって特徴付けられ、胚形成、創傷治癒及び女性の生殖機能のような生理的過程、並びに眼、間接リウマチ及び糖尿病性網膜症を含む病態生理学的事象において中心的な役割を果たす。主要の成長及び転移は、血管形成に非常に依存している。血管形成は、移動、増殖、及び障壁の安定化における内皮細胞（ＥＣ）の細胞骨格に関連する複数段階の過程である。本出願人らは、細胞骨格とアポトーシスの間の相互作用が、脈管形成が発生する細胞内経路に関連すると信じている。本発明の化合物は、血管新生を阻害し、腫瘍を治療するのに有用である。
【０１２７】
細胞分裂促進剤は、抗利尿応答を妨げ、細胞骨格統合性がこの機能に本質的であることを強く意味する。上皮輸送の調節における細胞骨格のこの役割は、粒子凝集体を含有する水路の転位、及び頂端膜へのそれらの輸送における必要な工程である。アクチン細胞骨格の制御は、流体物の輸送の変更に重要である。浸透圧に依存した細胞骨格の再構成及び特定のストレス性タンパク質の発現は、浸透ストレスに対する髄質細胞の適合に関与した制御システムの重要な成分である。本発明の化合物は、上皮機能の指向及び流体物輸送の調節において有用である。
【０１２８】
本発明は、眼圧を低下させる方法、緑内障を治療する方法、線維柱帯切除術後の創傷治癒を阻害する方法、血管新生を阻害する方法、眼を治療する方法、及び上皮機能を指向し、流体物輸送を調節する方法を提供する。本方法は、治療を必要とする患者に、アクチン重合を阻害することによるようなアクチン細胞骨格を改変するのに有効な量で式Ｉ又は式ＩＩの化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０１２９】
一態様において、本発明の医薬組成物は、眼科用製剤の形態で、眼に局部的に（例えば、局所的に、眼内に、又は移植片を介して）投与される。本発明の化合物は、眼科的に許容される防腐剤、界面活性剤、粘性促進剤、浸透促進剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、水性も油性の無菌眼科用懸濁液を形成するための水、又は本発明の組成物を形成するための溶液と組み合わせることができる。
【０１３０】
本明細書中に開示される活性化合物は、任意の適した手段によって患者の眼に投与することができるが、好ましくは、液滴、噴霧又はゲルの形態で、活性化合物の液体又はゲル懸濁液を投与することによって投与される。その代わりに、活性化合物は、ポンプ−カテーテルシステムを介して涙液層に注入することができる。本発明の別の態様は、連続的又は選択的放出装置、例えば、膜、例えば、限定されないが、Ｏｃｕｓｅｒｔ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）に使用される膜内に含有された活性化合物に関する。更なる態様として、活性化合物は、眼に装備されるコンタクトレンズ内に、それによって実行され、又はそれに付着され得る。本発明の別の態様は、眼表面に適用することができる綿棒又はスポンジ内に含有される活性化合物に関する。ほの別の態様は、眼表面に適用することができる液体スプレイ内に含有される活性化合物に関する。本発明の別の態様は、涙組織内又は眼表面上に活性化合物の直接的な注射に関する。
【０１３１】
眼への化合物の局所的投与に加えて、本発明の化合物が血管形成を阻害する方法、癌を治療する方法、又は上皮機能を指向し、流体物輸送を調節する方法で使用される場合、該化合物は、当業者に既知の任意の方法によって全身的に投与することができる。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、当業者に既知の投与手段及び経路によって、喘息、ＣＯＰＤ、肺気腫、膀胱機能不全、及び高血圧を治療するために使用することができる。さらに、本化合物の使用は、当業者に既知の投与手段及び経路によって、しわを減らすための化粧品の領域、血小板を保存する領域、そして、血管痙攣及び平滑筋痙攣の領域で可能である。
【０１３３】
本発明は、下記の実施例によってさらに例証されるが、これら実施例はその中に記載される特定の手法に本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１３４】
実施例
実施例１
【化５８】
2008538113.tif 000059
（４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾリジン−４−カルボン酸
内部温度探触子及び機械的スターラーを装備した２２Ｌの３つ口丸底フラスコに、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物（５００．０ｇ、２．８５ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２６０．０ｇ、３．１７ｍｏｌ）及び水（４Ｌ）を装填した。混合物は、Ｌ−システインが全て溶解するまで撹拌した。エタノール（３．５Ｌ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（４２６．０ｇ、３．１３ｍｏｌ）の溶液を調製し、内部の反応温度が３０℃以下に維持されるように反応物に滴下して添加した。反応物は、４−メトキシベンズアルデヒド溶液の滴下中、透明な溶液から濃い白色のスラリーへと移行した。３０分後、エタノール（３．５Ｌ）を反応物に添加し、スラリーが厚くなった。撹拌は１時間続け、その後、固形物をろ過によって単離し、そして、固形物を追加のエタノールで洗浄した。固形物を５０℃で４８時間真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（６１０ｇ、９０％）。
【０１３５】
【化５９】
2008538113.tif 000060
【０１３６】
実施例２
【化６０】
2008538113.tif 000061
（Ｒ）−３−メルカプト−２−（４−メトキシベンジルアミノ）プロパン酸
内部温度探触子及び機械的スターラーを装備した２２Ｌの３つ口丸底フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（２２１．３ｇ、５．８５ｍｏｌ）で装填した。水酸化ナトリウム水溶液（１．７５Ｌ、０．２５Ｍ）を添加し、混合物が均一になるまで撹拌した。溶液を０〜５℃まで冷却した。実施例１の表題化合物（３５０．０ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＫ2ＣＯ3水溶液（２．１Ｌ、０．６２Ｍ）に溶解させた。この溶液を撹拌しながら１時間、水素化ホウ素ナトリウムの溶液に添加した。反応温度は添加中、３０℃以下に維持した。反応物は、さらに１時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は出発物質が残存しないことを示した。反応物を０℃に冷却し、氷酢酸（７００ｍＬ）を穏やかな低速の撹拌で滴下して添加した（注記：反応混合物は、泡立ち、気体を発生させ、そして、酢酸が徐々に添加されない倍、反応フラスコをあふれるかもしれない）。反応混合物の最終のｐＨは５であった。白色の固形物は、ろ過によって回収し、水及びエタノールで洗浄し、そして、真空中で５０℃で一晩乾燥させ、表題化合物を得た（２４０ｇ、６８％）。
【０１３７】
【化６１】
2008538113.tif 000062
【０１３８】
実施例３
【化６２】
2008538113.tif 000063
（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸
内部温度探触子及び機械的スターラーを装備した２２Ｌの３つ口丸底フラスコに、実施例２の表題化合物（４００．０ｇ、１．６６ｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４８０．０ｇ、３．４７ｍｏｌ）及び水（２．８Ｌ）を装填した。混合物が均一になるまで撹拌しながら４０℃で加熱し、次に、室温まで冷却した。内部の反応温度が３０℃未満に維持される速度で、アセトニトリル（２．８Ｌ）中のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４００．０ｇ、２２２．４７ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応をＨＰＬＣによって監視し、出発物質の消失により完了した（約１５分）。アセトニトリルは、４０℃、８０〜１００トールで加熱することによって除去した。酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を添加し、そして、混合物のｐＨを３Ｍ  Ｈ2ＳＯ4を用いて２に調整した。二相性混合物をろ過し、有機層を分離した。さらに酢酸イソプロピルを添加し、共沸蒸留によって溶液を乾燥させた。黄色の沈殿物をろ過によって分離し、一晩５０℃で乾燥させ、表題化合物を得た（３１０ｇ、７０％）。
【０１３９】
【化６３】
2008538113.tif 000064
【０１４０】
実施例４
【化６４】
2008538113.tif 000065
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキサミド
内部温度探触子及び機械的スターラーを装備した２２Ｌの３つ口丸底フラスコに、実施例３の表題化合物（３１０．０ｇ、１．１６ｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（２．４Ｌ）で装填した。容器を窒素で充満させ、０℃まで冷却した。内部の反応温度が決した５℃を超えて上昇しないように、Ｎ−メチルモルホリン（１３０．０ｇ、１．２９ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物は濁るようになった。内部の反応ノン度が決して５℃を超えて上昇しないように、塩化ピバロイル（１５０．０ｇ、１．２４ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応は、０℃で４５分間、撹拌した。再度、内部の反応温度が５℃以下を保ちながら、Ｎ−メトキシ−メタンアミン（７８．０ｇ、１．２８ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応をＨＰＬＣによって監視し、生産物と出発物質の比が４：１になったとき（アミン添加後およそ３０分）、完了した。次に、混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄した。有機層を分別し、最終容積が１．０Ｌになるまで蒸留によって濃縮した。撹拌に応じて、沈殿物が形成し始めた。ｎ−ヘプタンの２５０ｍＬの部分を添加し、混合物を激しく撹拌した。固形物をろ過し、４０℃の真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を得た（２５０ｇ、７０％）。
【０１４１】
【化６５】
2008538113.tif 000066
【０１４２】
実施例５
【化６６】
2008538113.tif 000067
（Ｒ）−４−アセチル−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
内部温度探触子及び機械的スターラーを装備した２２Ｌの乾燥した３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの溶液（０．８０５Ｌ、３Ｍ）を装填した。溶液を窒素で充満させ、０℃まで冷却した。別のフラスコに、実施例４の表題化合物（２５０．０ｇ、０．８０５ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．０Ｌ）に溶解させた。内部の反応温度が５℃未満を維持する速度で、この溶液を塩化メチルマグネシウムの溶液に添加した。反応をＨＰＬＣによって監視し、出発物質の消失に応じて完了した（添加が完了しておよそ２０分）。２５℃未満の温度を維持する速度で、反応混合物を１０％のクエン酸溶液（１Ｌ）に徐々に添加した。混合物を水で希釈し、そして、７０℃（外部８０℃）及び１ａｔｍの蒸留によってＴＨＦを除去した。生産物を酢酸エチルで抽出し有機層を分別し、最終容積が約８００ｍＬまで７６℃（外部９５℃）、１ａｔｍの蒸留によって濃縮した。溶液を室温まで冷却させ、ｎ−ヘプタンを添加して、沈殿物を得た。懸濁液を３０分間撹拌し、固形物をろ過によって分離し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、表題化合物を得た（１７０ｇ、８０％）。
【０１４３】
【化６７】
2008538113.tif 000068
【０１４４】
実施例６
【化６８】
2008538113.tif 000069
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）オクト−７−エン−１−オン
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（３８０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン（１１．８ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、四塩化チタン（６．３７ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１０．１２ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間、−７８℃で撹拌した。ジクロロメタン中のヘキサ−５−エナール（５８．１ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を添加し、混合物を２時間、−７８℃で撹拌した。半飽和ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、室温まで温めた。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、そして、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって表題化合物を得た（１２．９２ｇ、７４％）。この手法はまた、（Ｒ）−１−（４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エタノン補助剤を用いて実行し、同様の結果を得た。
【０１４５】
実施例７
【化６９】
2008538113.tif 000070
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−３−（トリエチルシリルオキシ）オクト−７−エン−１−オン
実施例６の表題化合物（４．２７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（２８ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（４．９４ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、塩化トリエチルシリル（２．５７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌後、ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）及び塩化トリエチルシリル（０．７３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）の追加分を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸水溶液上に注ぎ、１：９の酢酸エチル／ヘキサンを用いて抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカプラグを通してろ過し、表題化合物を得た（６．０８ｇ、１００％）。
【０１４６】
【化７０】
2008538113.tif 000071
【０１４７】
実施例８
【化７１】
2008538113.tif 000072
（Ｒ）−３−（トリエチルシリルオキシ）オクト−７−エナール
実施例７の表題化合物（６．０８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、混合物を−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１Ｍ、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を半飽和の酒石酸カリウムナトリウム溶液上に０℃で注ぎ、３時間撹拌した。相を分別し、水層を１：９の酢酸エチル／ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をヘキサンで希釈した。得られた固形物をろ過で取り出し、ろ過物を濃縮し、シリカプラグを通してろ過し、表題化合物を油状物として得た（３．４０ｇ、９３％）。
【０１４８】
【化７２】
2008538113.tif 000073
【０１４９】
実施例９
【化７３】
2008538113.tif 000074
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の実施例５の生産物（４．９８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で−４０℃まで冷却し、四塩化チタン（２．０６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３．２７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−４０℃で５分間撹拌し、深い赤色の均一な溶液を得た。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例８の生産物（４．８１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１５分間−４０℃で撹拌した。飽和した塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を停止させ、室温まで温め、有機層を乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーにより、表題化合物の４Ｒ−異性体（１．９ｇ、２５％）及び４Ｓ−異性体（２．３ｇ、３０％）を得た。
【０１５０】
【化７４】
2008538113.tif 000075
【０１５１】
実施例１０
【化７５】
2008538113.tif 000076
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（（Ｓ）−３−メチルペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３−（トリエチルシリルオキシ）オクト−７−エナールを（Ｒ）−３−（トリエチルシリルオキシ）オクト−７−エナールで置換する変更を用いて、実施例９に示した方法の適用により表題化合物を得た。
【０１５２】
実施例１１
【化７６】
2008538113.tif 000077
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｒ）−３−（トリエチルシリルオキシ）オクト−７−エナールの代わりに（Ｒ）−５−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）ペンタナールを用いる変更を伴う実施例９で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１５３】
実施例１２
【化７７】
2008538113.tif 000078
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−エチル−２，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｒ）−３−（トリエチルシリルオキシ）オクト−７−エナールの代わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタナールを用いる変更を伴う実施例９で示される方法の適応により、中間体のシリル化アルドール生産物の酸処理後、表題化合物を得た。
【０１５４】
実施例１３
【化７８】
2008538113.tif 000079
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
実施例９の表題化合物である４Ｓ−異性体（６０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（３１．５ｍＬ）及びメタノール（６．０２ｍＬ）中に溶解させ、触媒量の１０−カンファースルホン酸（１０５ｍｇ）を添加した。得られた均一な溶液を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、１：１の酢酸エチル／ヘプタンで抽出し、乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーにより表題化合物を油状物として得た（５２２ｍｇ、８３％）。
【０１５５】
【化７９】
2008538113.tif 000080
【０１５６】
実施例１４
【化８０】
2008538113.tif 000081
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例１３で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１５７】
実施例１５
【化８１】
2008538113.tif 000082
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−（（Ｓ）−３−メチルペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（（Ｓ）−３−メチルペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例１３で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１５８】
実施例１６
【化８２】
2008538113.tif 000083
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を含む実施例１３で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０１５９】
実施例１７
【化８３】
2008538113.tif 000084
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を含む実施例１３で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０１６０】
実施例１８
【化８４】
2008538113.tif 000085
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−エチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−エチル−２，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う施例１３で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１６１】
実施例１９
【化８５】
2008538113.tif 000086
メチルヘプト−６−エン−２−イノエート
窒素雰囲気下、エーテル中の臭化アリルマグネシウム（１Ｍ、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃まで冷却し、塩化プロパルギル（５．４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。溶液を室温で２４時間撹拌し、次に、０℃まで冷却した。クロロギ酸メチルを滴下して添加し、溶液を室温で４時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の注意深い添加によって反応を停止させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、残渣になるまで蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄白色の液体として得た（４．５ｇ、４４％）。
【０１６２】
【化８６】
2008538113.tif 000087
【０１６３】
実施例２０
【化８７】
2008538113.tif 000088
（Ｚ）−メチル・３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエート
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦの１５０ｍＬ中、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．３８ｇ、６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を−２０℃まで冷却し、メチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、８１．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して添加した。溶液を−７８℃まで冷却後、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、実施例１９からの化合物４．４９ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、温度を−７０℃以下に維持した。１時間後、４０ｍＬのエタノールを注意深く添加し、混合物を室温まで温めた。混合物をエーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液、５ＮのＮＨ3（４×２５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒の大部分を蒸発させ、表題化合物を油状物として得た（６．８ｇ、１００％）。この物質はほんの僅かに溶媒により汚染されているが、次の工程での使用には十分であった。
【０１６４】
【化８８】
2008538113.tif 000089
【０１６５】
実施例２１
【化８９】
2008538113.tif 000090
（Ｚ）−３−メチルヘプタ−２，６−ジエン酸
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の実施例２０の表題化合物（６．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ  ＬｉＯＨ（１００ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）で処置し、４日間、激しく撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで２回洗浄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨを１．５にし、エーテルで３回抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物を黄白色の油状物として得た（２．５７ｇ、５６％）。
【０１６６】
【化９０】
2008538113.tif 000091
【０１６７】
実施例２２
【化９１】
2008538113.tif 000092
（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート
窒素及びスターラーバーを有する５０ｍＬの乾燥したフラスコに、実施例１３の表題化合物（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．６８７ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加した。−１１℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３９９ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下して添加した。得られた均一の溶液をその温度で３０分間撹拌した。１９％のクエン酸水溶液（４ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。溶媒の除去により表題化合物を油状物として得て、いずれかの更なる精製なしに次の反応に使用した。
【０１６８】
実施例２３
【化９２】
2008538113.tif 000093
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエート
窒素雰囲気下で１００ｍＬの乾燥したフラスコにＮａＨ（鉱油中６０％、１８６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）で充填した。ＮａＨをペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、そして、反応物を０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例２１の表題化合物（６５１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、その後、１５−クラウン−５（１．４１ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、１０分間撹拌し、次に再度０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例２２の表題化合物（１．１９ｍｍｏｌ、前反応から直接使用される）の溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。
【０１６９】
飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応を停止させ、１：１の酢酸エチル／ヘプタンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。始めに１／４の酢酸エチル／ヘプタンを用い、次に３／９７の酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーにより、表題化合物を油状物として得た（３８７ｍｇ、６０％）。
【０１７０】
【化９３】
2008538113.tif 000094
【０１７１】
実施例２４
【化９４】
2008538113.tif 000095
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・３−メチルブト−２−エノエート
（Ｚ）−３−メチルヘプタ−２，６−ジエン酸に代えて３−メチル−２−ブテン酸を用いる変更を伴う実施例２３で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０１７２】
実施例２５
【化９５】
2008538113.tif 000096
（２Ｚ，６Ｅ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メトキシノナ−２，６，８−トリエノエート
（Ｚ）−３−メチルヘプタ−２，６−ジエン酸の代わりに（２Ｚ，６Ｅ）−３−メチルノナ−２，６，８−トリエン酸を用いる変更を伴う実施例２３で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０１７３】
実施例２６
【化９６】
2008538113.tif 000097
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエート
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−（（Ｓ）−３−メチルペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を含む実施例２２で示される方法を用いたトリフラート形成、その後、実施例２３で示される方法を用いたトリフラート置換により、表題化合物を得た。
【０１７４】
実施例２７
【化９７】
2008538113.tif 000098
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエート
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例２２で示される方法を用いたトリフラート形成、その後、実施例２３で示される方法を用いたトリフラート置換により、表題化合物を得る。
【０１７５】
実施例２８
【化９８】
2008538113.tif 000099
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・３−メチルブト−２−エノエート
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例２２で示される方法を用いたトリフレート形成、その後、（Ｚ）−３−メチルヘプタ−２，６−ジエン酸の代わりに３−メチル−２−ブテン酸を用いる変更を伴う実施例２３で示される方法を用いたトリフレート置換により、表題化合物を得る。
【０１７６】
実施例２９
【化９９】
2008538113.tif 000100
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエート
窒素雰囲気下、乾燥したトルエン（５ｍＬ）中の安息香酸（３１．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３５ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（０．０３９１ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、実施例１４の表題化合物（２１．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３２．９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、エーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル／ジクロロメタン勾配を用いて溶離させるシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーにより、表題化合物を油状物として得た（２１．７ｍｇ、８１％）。
【０１７７】
実施例３０
【化１００】
2008538113.tif 000101
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・４−メトキシベンゾエート
安息香酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を用いる変更を伴う実施例２９で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１７８】
実施例３１
【化１０１】
2008538113.tif 000102
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・４−（メチルスルホニル）ベンゾエート
安息香酸の代わりに４−メチルスルホニル安息香酸を用いる変更を伴う実施例２９で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１７９】
実施例３２
【化１０２】
2008538113.tif 000103
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ヘプト−６−エノエート
安息香酸を６−ヘプテン酸を用いる変更を伴う実施例２９で示される方法の適応により、表題化合物を得た。
【０１８０】
実施例３３
【化１０３】
2008538113.tif 000104
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・オクト−７−エノエート
安息香酸の代わりに６−オクテン酸を用いる変更を伴う実施例２９で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１８１】
実施例３４
【化１０４】
2008538113.tif 000105
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエート
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例２９で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０１８２】
実施例３５
【化１０５】
2008538113.tif 000106
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−エチル−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエート
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−エチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例２９で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１８３】
実施例３６
【化１０６】
2008538113.tif 000107
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
実施例２３の表題化合物（３８７ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７０ｍＬ）を２５０ｍＬの乾燥したフラスコに添加した。溶液をガス抜きするために３０分間、窒素を混合物に通過させて泡立てた。溶液を還流温度まで手短に加熱し、次に室温まで冷却している最中にも泡立てを継続した。泡立てを停止し、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の第二世代のＧｒｕｂｂｓ触媒（３０．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で１４時間撹拌した。次に、ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、その後、２４時間、大気に開放して撹拌した。混合物を濃縮し、３／４９／４９の酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘプタンで溶出するシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーにより、１：１のＥ−及びＺ−異性体の表題化合物を白色の固形物として得た（２９０ｍｇ、７９％）。
【０１８４】
Ｅ−及びＺ−異性体の混合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム上で超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を通して分別した。濃縮により、個々の表題化合物を白色の固形物として得た。
【０１８５】
【化１０７】
2008538113.tif 000108
【０１８６】
実施例３７
【化１０８】
2008538113.tif 000109
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１０Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５，１０−ジメチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１０Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５，１０−ジメチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエートの代わりに（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチルペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエートを用いる変更を伴う実施例３６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１８７】
実施例３８
【化１０９】
2008538113.tif 000110
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１５Ｒ，１７Ｒ）−１７−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１６−ジオキサ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−４，８，１０−トリエン−１７−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１５Ｒ，１７Ｒ）−１７−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１６−ジオキサ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−４，８，１０−トリエン−１７−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエートの代わりに（２Ｚ，６Ｅ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルノナ−２，６，８−トリエノエートを用いる変更を伴う実施例３６で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０１８８】
実施例３９
【化１１０】
2008538113.tif 000111
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−メトキシ−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−８−エン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｅ）−１５−メトキシ−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−８−エン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエートの代わりに（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ヘプト−６−エノエートを用いる変更を伴う実施例３６に示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１８９】
実施例４０
【化１１１】
2008538113.tif 000112
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，Ｚ）−１６−メトキシ−３−オキソ−２，１５−ジオキサ−ビシクロ［１２．３．１］オクタデク−９−エン−１６−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，Ｅ）−１６−メトキシ−３−オキソ−２，１５−ジオキサ−ビシクロ［１２．３．１］オクタデク−９−エン−１６−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエートの代わりに（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・オクト−７−エノエートを用いる変更を伴う実施例３６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１９０】
実施例４１
【化１１２】
2008538113.tif 000113
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−４−エン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
エタノール（１ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）中の実施例３６の表題化合物（１２．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、Ｅ−及びＺ−異性体の混合物）の溶液を窒素でざっと吹き掛け、１０％  Ｐｄ／Ｃ（８．１ｍｇ）を少量の水にスラリーとして添加した。大気を水素で置換し、混合物を２２時間撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させた。アセトニトリル／水で溶離するＣ１８逆相カラム上で残渣のクロマトグラフィーにより、表題化合物を固形物として得た（５．０ｍｇ、４０％）。
【０１９１】
実施例４２
【化１１３】
2008538113.tif 000114
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−メトキシ−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−８−エン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４１に示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１９２】
実施例４３
【化１１４】
2008538113.tif 000115
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ）−１６−メトキシ−３−オキソ−２，１５−ジオキサ−ビシクロ［１２．３．１］オクタデカン−１６−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，Ｅ）−１６−メトキシ−３−オキソ−２，１５−ジオキサ−ビシクロ［１２．３．１］オクタデク−９−エン−１６−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４１で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１９３】
実施例４４
【化１１５】
2008538113.tif 000116
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，Ｚ）−１７−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１６−ジオキサ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデク−４−エン−１７−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−エトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１５Ｒ，１７Ｒ）−１７−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１６−ジオキサ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−４，８，１０−トリエン−１７−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４１で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０１９４】
実施例４５
【化１１６】
2008538113.tif 000117
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−ペンチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプト−２−エノエート
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエートを用いる変更を伴う実施例４１で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０１９５】
実施例４６
【化１１７】
2008538113.tif 000118
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン、化合物８
アセトニトリル（０．２６６ｍＬ）中の実施例３６の表題化合物である８Ｚ−異性体（１３．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．１３３ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（３６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、そして、有機層を乾燥させ濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン勾配で溶離するシリカゲル上での残渣のクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色の固形物として得た（６．２ｍｇ、６３％）。
【０１９６】
【化１１８】
2008538113.tif 000119
【０１９７】
実施例４７
【化１１９】
2008538113.tif 000120
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン、化合物８ａ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０１９８】
【化１２０】
2008538113.tif 000121
【０１９９】
実施例４８
【化１２１】
2008538113.tif 000122
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１０Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５，１０−ジメチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン、化合物８ｂ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１０Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５，１０−ジメチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２００】
【化１２２】
2008538113.tif 000123
【０２０１】
実施例４９
【化１２３】
2008538113.tif 000124
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１５Ｒ，１７Ｒ）−１７−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１６−ジオキサ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−４，８，１０−トリエン−１７−イル）チアゾリジン−２−オン、化合物９
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１５Ｒ，１７Ｒ）−１７−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１６−ジオキサ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−４，８，１０−トリエン−１７−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０２０２】
実施例５０
【化１２４】
2008538113.tif 000125
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−８−エン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン、化合物１０ａ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−メトキシ−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−８−エン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２０３】
【化１２５】
2008538113.tif 000126
【０２０４】
実施例５１
【化１２６】
2008538113.tif 000127
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，Ｅ）−１６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，１５−ジオキサ−ビシクロ［１２．３．１］オクタデク−９−エン−１６−イル）チアゾリジン−２−オン、化合物１０ｃ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，Ｅ）−１６−メトキシ−３−オキソ−２，１５−ジオキサ−ビシクロ［１２．３．１］オクタデク−９−エン−１６−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２０５】
【化１２７】
2008538113.tif 000128
【０２０６】
実施例５２
【化１２８】
2008538113.tif 000129
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−４−エン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン、化合物１０
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−４−エン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４６に示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２０７】
【化１２９】
2008538113.tif 000130
【０２０８】
実施例５３
【化１３０】
2008538113.tif 000131
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，Ｚ）−１７−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１６−ジオキサ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデク−４−エン−１７−イル）チアゾリジン−２−オン、化合物１１
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，Ｚ）−１７−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１６−ジオキサ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデク−４−エン−１７−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０２０９】
実施例５４
【化１３１】
2008538113.tif 000132
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカン−１５−イル）チアゾリジン−２−オン、化合物１０ｂ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２１０】
【化１３２】
2008538113.tif 000133
【０２１１】
実施例５５
【化１３３】
2008538113.tif 000134
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，１５−ジオキサ−ビシクロ［１２．３．１］オクタデカン−１６−イル）チアゾリジン−２−オン、化合物１０ｂ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｒ）−４−（（１Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ）−１６−メトキシ−３−オキソ−２，１５−ジオキサ−ビシクロ［１２．３．１］オクタデカン−１６−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２１２】
【化１３４】
2008538113.tif 000135
【０２１３】
実施例５６
【化１３５】
2008538113.tif 000136
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタン−２，６−ジエノエート、化合物１
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエートを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２１４】
【化１３６】
2008538113.tif 000137
【０２１５】
実施例５７
【化１３７】
2008538113.tif 000138
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・３−メチルブト−２−エノエート、化合物３
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・３−メチルブト−２−エノエートを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０２１６】
実施例５８
【化１３８】
2008538113.tif 000139
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエート、化合物５
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエートを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０２１７】
実施例５９
【化１３９】
2008538113.tif 000140
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・３−メチルブト−２−エノエート、化合物６
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・３−メチルブト−２−エノエートを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０２１８】
実施例６０
【化１４０】
2008538113.tif 000141
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエート、化合物４
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエートを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２１９】
【化１４１】
2008538113.tif 000142
【０２２０】
実施例６１
【化１４２】
2008538113.tif 000143
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・４−メトキシベンゾエート、化合物４ａ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・４−メトキシベンゾエートを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２２１】
【化１４３】
2008538113.tif 000144
【０２２２】
実施例６２
【化１４４】
2008538113.tif 000145
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・４−（メチルスルホニル）ベンゾエート、化合物４ｂ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンの代わりに（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・４−（メチルスルホニル）ベンゾエートを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２２３】
【化１４５】
2008538113.tif 000146
【０２２４】
実施例６３
【化１４６】
2008538113.tif 000147
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエート、化合物７
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエートを用いる変更を含む実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０２２５】
実施例６４
【化１４７】
2008538113.tif 000148
（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−エチル−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエート、化合物７ａ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−エチル−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・ベンゾエートを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２２６】
【化１４８】
2008538113.tif 000149
【０２２７】
実施例６５
【化１４９】
2008538113.tif 000150
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−ペンチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプト−２−エノエート、化合物２
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−ペンチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプト−２−エノエートを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２２８】
実施例６６
【化１５０】
2008538113.tif 000151
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−アジド−２−メトキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の実施例２２の表題化合物（１．１９ｍｍｏｌ、前反応から直接使用される）の溶液をアジ化ナトリウム（４００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、氷冷した５％クエン酸水溶液、及びブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥させ濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーにより表題化合物を油状物として得た（４３２ｍｇ、８２％）。
【０２２９】
実施例６７
【化１５１】
2008538113.tif 000152
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−２−メトキシ−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オン
エタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の実施例６６の表題化合物（４３２ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮＨ4Ｃｌ（１２２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉（８５．４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で激しく撹拌した。６時間後、亜鉛（１００ｍｇ）及びＮＨ4Ｃｌ（１２７ｍｇ）の追加部分、及び追加のエタノール（４．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を添加し、撹拌を１８時間継続した。もう一度、亜鉛（１００ｍｇ）及びＮＨ4Ｃｌ（１２４ｍｇ）の部分を添加し、撹拌を継続した。４時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、半濃縮したＮＨ4ＯＨ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）中のＮＨ4Ｃｌ（２００ｍｇ）で処置し、この混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１／１の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／ブライン、次に、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーにより、表題化合物を油状物として得た（３０５ｍｇ、７５％）。
【０２３０】
実施例６８
【化１５２】
2008538113.tif 000153
（Ｚ）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチルヘプタ−２，６−ジエンアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例６７の表題化合物（１５５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液を実施例２１の表題化合物（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で４日間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ上でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を結晶性固形物として得た（１３３ｍｇ、６７％）。
【０２３１】
実施例６９
【化１５３】
2008538113.tif 000154
（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−１５−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−５−メチル−１４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−３−オン及び（１Ｒ，４Ｚ，８Ｅ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−１５−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−５−メチル−１４−オキサ−アザ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−３−オン
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエートに代えて（Ｚ）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチルヘプタ−２，６−ジエンアミドを用いる変更を伴う実施例３６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２３２】
実施例７０
【化１５４】
2008538113.tif 000155
ペント−４−エニル（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例６７の表題化合物（１１３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液は、ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の４−ニトロフェニル・ペント−４−エニルカルボネート（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＤＭＡＰ（０．２ｍｇ）の溶液で処理した。混合物を２４時間撹拌後、酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上で直接クロマトグラフィーを実行し、表題化合物を油状物として得た（１１９ｍｇ、８３％）。
【０２３３】
実施例７１
【化１５５】
2008538113.tif 000156
（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−メトキシ−１５−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−４，１４−ジオキサ−２−アザ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−８−エン−３−オン及び（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｅ）−１５−メトキシ−１５−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−２，１４−ジオキサ−２−アザ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−８−エン−３−オン
（Ｚ）−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエートに代えてペント−４−エニル（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートを用いる変更を含む実施例３６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２３４】
実施例７２
【化１５６】
2008538113.tif 000157
（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−５−メチル−１５−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−１４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−３−オン、化合物８ｃ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−１５−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−５−メチル−１４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−３−オンを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物及び８Ｅ−異性体を得た。
【０２３５】
【化１５７】
2008538113.tif 000158
【０２３６】
実施例７３
【化１５８】
2008538113.tif 000159
（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−ヒドロキシ−１５−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−４，１４−ジオキサ−２−アザ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−８−エン−３−オン、化合物８ｄ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，Ｚ）−１５−メトキシ−１５−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−４，１４−ジオキサ−２−アザ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデク−８−エン−３−オンを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得る。
【０２３７】
実施例７４
【化１５９】
2008538113.tif 000160
（Ｚ）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチルヘプタ−２，６−ジエンアミド、化合物１ａ
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，４Ｚ，８Ｚ，１３Ｒ，１５Ｒ）−１５−メトキシ−５−メチル−３−オキソ−２，１４−ジオキサ−ビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−４，８−ジエン−１５−イル）−３−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２−オンに代えて（Ｚ）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−２−（（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソチアゾリジン−４−イル）−６−（ペント−４−エニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチルヘプタ−２，６−ジエンアミドを用いる変更を伴う実施例４６で示される方法の適用により、表題化合物を得た。
【０２３８】
【化１６０】
2008538113.tif 000161
【０２３９】
実施例７５
アクチン重合阻害アッセイ
アクチン重合の反応速度論における試験化合物の定量的効果は、製造業者（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｉｎｃ；Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ）の使用説明書に従って、非筋肉アクチン重合キット、Ａｃｔｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｋｉｔを用いて測定した。このアッセイは、重合体アクチンについて単量体アクチンよりも大きいピレンアクチンの蛍光強度を評価する。アクチンアセンブリーを組成物以外する試験化合物の能力は、ピレン標識したアクチンの蛍光強度のこの増加を阻害するそれらの能力を測定することによって決定される。結果は、１０μＭの標準的な試験濃度で測定した阻害％として表した。
【０２４０】
【表１】
2008538113.tif 000162
【０２４１】
実施例７６
ＮＩＨ／３Ｔ３細胞の形態学アッセイ
ＨＩＨ／３Ｔ３細胞は、グルタミン及び１０％コロラド子牛血清を含有するＤＭＥＭ−Ｈ中で成長させた。細胞がコンフルエントに達する前に、定期的に継代した。実験の１８〜２４時間前、細胞をポリ−Ｌ−リジン被覆のガラス製のカバースリップ上に置いた。実験日に、細胞培養用の培地を除去し、１０ｎＭ〜１００μＭの試験化合物を含有する培地で置換し、細胞を３０分間３７℃でインキュベートした。次に、培地を除去し、温めたＰＢＳで洗浄し、温めた４％のパラホルムアルデヒドで１０分間固定した。細胞を０．５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘで透過性にし、ＴＲＩＴＣ結合のファロイジンで染色し、そして、アクチン崩壊の程度を測定するためにＮｉｋｏｎ  Ｅｘｌｉｐｓｅ  Ｅ６００落射蛍光顕微鏡を用いて撮像した。結果は、アクチン細胞骨格の完全な崩壊を観察した濃度として表した。
【０２４２】
【表２】
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【０２４３】
本発明、並びにこれを製造及び使用する手法及び方法は、それが属する分野のいずれかの当業者が同じものを製造及び使用することができるように、十分に明確であり、簡潔かつ正確な用語において説明されている。前述のものは、本発明の好ましい態様を説明し、及び請求の範囲に記載された本発明の範囲を逸脱することなしに変更を行うことができることは、理解されるべきである。発明と見なされる主題を具体的に指摘し、明確に主張するために、前記の請求の範囲が本明細書を結論付ける。
【国際調査報告】
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