(57)【要約】【課題】本発明は、そこに含有された有効医薬成分（ＡＰＩ）の誤用を防止する組成物を含む固形微小粒子状の経口薬物形態に関する。本発明の目的は、固形の経口薬物が適切な公共保健機関が公式に承認した治療用途（など）以外の任意の用途で不適切に使用されることを防止することである。本発明の他の目的は、ある種の鎮痛薬の誤用および耽溺を防止する、および／または血漿濃度の変動の制御する、および／または経口投与を容易にする；および／または同じ経口形態中で相互および／または１つまたは複数の有効成分と鎮痛薬とを組み合わせるのに使用できる新規な鎮痛薬物を提供することである。【解決手段】より詳細には、本発明は、誤用防止手段と、少なくとも１種類の有効成分とを含む固形の経口薬物形態であって、少なくとも有効成分の一部が微小粒子内に含有され；該誤用防止手段が、有効成分の微小粒子が粉砕に抵抗することにより誤用が防止され得る粉砕防止手段を備えることを特徴とする薬物形態に関する。本発明によれば、該薬物形態は、可能な液体抽出プロセスの後で有効成分が誤用されるのを防止するための手段（ｂ）をも備え得る。【選択図】図１
2008529990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
誤用防止手段と、少なくとも１種類の有効成分（ＡＰＩ）とを含む固形の経口薬物形態であって、該ＡＰＩの少なくとも一部は微小粒子中に含有されることを特徴とし、該誤用防止手段は、誤用を防止するために該ＡＰＩ微小粒子が粉砕に耐え得るようになるために設けられた粉砕防止手段（ａ）を備えることを特徴とする固形の経口薬物形態。
【請求項２】
可能な液体抽出を行った後に前記ＡＰＩが誤用されるのを防止するために設けられた手段（ｂ）を備えることを特徴とする、請求項１に記載の薬物形態。
【請求項３】
前記粉砕防止手段（ａ）は、
−以下の特徴：
・粉砕中に消費されるエネルギーを吸収するための粘弾性特性と、
・前記微小粒子ではなく保護膜の破壊を促進するための低結合強度と、
・粉砕中に前記微小粒子のすべりを促進するための低表面エネルギーと、
・高せん断下でペーストを形成する能力と
の少なくとも１つを有する前記ＡＰＩ微小粒子を保護するための保護膜であるか、
−および／または自由な状態、すなわち、微小粒子中に含有されておらず微小粒子によって担持もされていない状態にあり、前記ＡＰＩ微小粒子の粉砕を抑えるように働くかまたは防止さえすることが可能な賦形剤である
ことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項４】
前記ＡＰＩ微小粒子の少なくとも一部は、ＡＰＩの放出を改良するための微小粒子、好ましくはＡＰＩの放出を改良するためのマイクロカプセルであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項５】
ＡＰＩの放出を改良するための前記微小粒子を保護するための前記保護膜は、粉砕された場合でも、ＡＰＩの放出を改良するための前記微小粒子の少なくとも一部は非即時放出の保持が可能であるように設計されていることを特徴とする、請求項３および４に記載の薬物形態。
【請求項６】
前記ＡＰＩ微小粒子を保護するための保護膜は、
（ｉ）前記保護膜の結合を確実にする少なくとも１種類のフィルム形成性化合物と、以下の３種類の化合物：
（ｉｉ）潤滑剤／粘結剤、
（ｉｉｉ）粘弾性化合物、
（ｉｖ）可塑剤
の少なくとも１種類とを含むことを特徴とする、請求項３または５に記載の薬物形態。
【請求項７】
前記フィルム形成性化合物（ｉ）は、
−セルロース誘導体類、
−アクリル誘導体類、
−およびそれらの混合物
から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の薬物形態。
【請求項８】
前記潤滑剤／粘結剤（ｉｉ）は、
−ステアリン酸およびステアリン酸塩類、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸マグネシウム；
−酸化マグネシウム；
−ポロキサマー類；
−安息香酸ナトリウム；
−アニオン、カチオンまたはノニオン界面活性剤類；
−スターチ類、好ましくはコーンスターチ；
−タルク；
−コロイダルシリカ；
−ワックス類、好ましくは、硬化植物油類、より好ましくは、硬化綿実油類、硬化大豆油類、硬化パーム油類、硬化ヒマシ油類；ベヘン酸グリセリル類、トリステアリン類、トリパルミチン類、トリミリスチン類、黄ロウ類、ハードファット類、無水乳脂肪類、ラノリン類、パルミトステアリン酸グリセリル類、ステアリン酸グリセリル類、ラウリン酸マクロゴールグリセリド類、セチルアルコール類、ジイソステアリン酸グリセリル類、モノステアリン酸ジエチレングリコール類、モノステアリン酸エチレン類、オメガ−３脂肪類およびそれらの混合物；
−グリセロール、トリグリセリド類、テオブロマ油類、カカオ脂類およびそれらの混合物を含めての坐薬用脂肪基材類；
−およびそれらの混合物
を含む群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の薬物形態。
【請求項９】
前記粘弾性剤（ｉｉｉ）は、以下の生成物：
−ポリ−Ｎ−ビニルアミド類、
−ガム基材類、
−脂肪族アルコール類、
−ポリ−Ｎ−ビニルラクタム類、
−ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）類、
−ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）類、
−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）類、
−ポリデキストロース類、
−水素化モノ、ジおよびポリサッカライド類、
−ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）類（後者が好ましい）、
−およびそれらの混合物
の群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の薬物形態。
【請求項１０】
前記可塑剤（ｉｖ）は、以下の生成物：
−グリセロールおよびそのエステル類、好ましくは以下の補助群からのもの：アセチル化グリセリド類、モノステアリン酸グリセリル、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、
−フタル酸エステル類、好ましくは以下の補助群からのもの：フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、
−クエン酸エステル類、好ましくは以下の補助群からのもの：クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、
−セバシン酸エステル類、好ましくは以下の補助群からのもの：セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、
−アジピン酸エステル類、
−アゼライン酸エステル類、
−安息香酸エステル類、
−植物油類、好ましくは、綿実油類、大豆油類、パーム油類、ヒマシ油類およびそれらの混合物、
−フマル酸エステル類、好ましくは、フマル酸ジエチル、
−マレイン酸エステル類、好ましくは、マレイン酸ジエチル、
−シュウ酸エステル類、好ましくは、シュウ酸ジエチル、
−コハク酸エステル類、好ましくは、コハク酸ジブチル、
−酪酸エステル類、
−セチルアルコールエステル類、
−トリアセチン、
−マロン酸エステル類、好ましくは、マロン酸ジエチル、
およびそれらの混合物
の群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の薬物形態。
【請求項１１】
前記粉砕防止手段（ａ）中に含まれる前記賦形剤は、
圧縮剤類、
および／またはマイクロビーズ類、
および／またはガム基材類、
および／または請求項９で上に定義されるものなどの種類の粘弾性剤類
から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の薬物形態。
【請求項１２】
可能な液体抽出を行った後に前記ＡＰＩが誤用されるのを防止するために設けられた前記手段（ｂ）は、抽出液体の粘度を上昇させることにより特に注射による誤用を抑えるように作用することが可能である「粘度改良」賦形剤を含むことを特徴とする、請求項２に記載の薬物形態。
【請求項１３】
前記抽出液体の粘度を上昇させることにより特に注射による誤用を抑えるように作用することが可能である前記「粘度改良」賦形剤は、
−微小粒子の中および／または上、
−および／または前記ＡＰＩ微小粒子の全部または一部の保護膜中、
−および／または遊離状態、すなわち、微小粒子中に含有されず担持もされずに
存在することを特徴とする、請求項１２に記載の薬物形態。
【請求項１４】
前記「粘度改良」賦形剤は、前記微小粒子中に含有されている前記ＡＰＩの抽出速度に類似した速度に従って前記可能な抽出を行うのに用いる液体の粘度を上昇させることによって、該抽出されたＡＰＩを粘性媒体中に捕捉することが可能であることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の薬物形態。
【請求項１５】
手段（ｂ）中に含まれる賦形剤が、以下のポリマー群：
−ポリアクリル酸類およびその誘導体類、および／または
−ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）類、および／または
−ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）類、
−ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）類、および／または
−ゼラチン類、および／または
−セルロース誘導体類（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、および／または
−ポリサッカライド類、好ましくは、アルギン酸ナトリウム、ペクチン類、グアー類、キサンタン類、カラギーナン類、ゲラン類を含む補助群からのもの
−およびそれらの混合物
の群から選択されることを特徴とする、請求項１２ないし１４のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項１６】
被覆粒子の形態である「粘度改良」賦形剤を含有する手段（ｂ）を備え、それぞれの粒子が少なくとも１種類の疎水性被膜で被覆されていることを特徴とする、請求項１３に記載の薬物形態。
【請求項１７】
経鼻吸入によって投与し得る乾燥形態に変換できないことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項１８】
注射可能な形態に変換できないことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項１９】
即時放出性ＡＰＩおよび／または改良放出性ＡＰＩを含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項２０】
咀嚼および／または粉砕によるＡＰＩの抽出が有効でないことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項２１】
用いる前記ＡＰＩは、以下の有効物質の族：アンフェタミン類、鎮痛剤類、食欲抑制因子類、鎮痛性物質類、抗うつ剤類、抗てんかん薬類、偏頭痛薬類、抗パーキンソン病薬類、鎮咳薬類、抗不安薬類、バルビツール酸塩類、ベンゾジアゼピン類、催眠薬類、緩下剤類、神経遮断薬類、アヘン剤類、覚醒剤類、向精神薬類、鎮静薬類および刺激薬類の少なくとも１種類に属していることを特徴とする、前記請求項の一項に記載の薬物形態。
【請求項２２】
用いる前記ＡＰＩは、以下の化合物：アセトルフィン、アセチル−α−メチルフェンタニル、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アリルプロジン、α−アセチルメタドール、α−メプロジン、α−メタドール、α−メチルフェンタニル、α−メチルトフェンタニル、α−プロジン、アニレリジン、アトロピン、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、β−ヒドロキシフェンタニル、β−ヒドロキシメチル−３−フェンタニル、β−セチルメタドール、β−メプロジン、β−メタドール、β−プロジン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ジオキサフェチルブチラート、カンナビス、セトベミドン、クロニタゼン、コデイン、コカ、コカイン、コドキシム、ポピーストロー濃縮物、デソモルフィン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジフェノキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシラート、ジピパノン、ドロテバノール、エクゴニン、エフェドリン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフィノール、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、レボメトルファン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルフィン、メチルフェニダート、メチル−３−チオフェンタニル、メチル−３−フェンタニル、メトポン、モラミド、モルフェリジン、モルフィン、ＭＰＰＰ、ミロフィン、ニココジン、ニコジコジン、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルコデイン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パラフルオロフェンタニル、ＰＥＰＡＰ、ペンタゾシン、ペチジン、フェナンプロミド、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ホルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロパノロール、プロペリジン、プロピラン、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバコン、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジンおよびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、前記請求項の一項に記載の薬物形態。
【請求項２３】
ＡＰＩの前記微小粒子の平均直径は、１０００μｍ以下、好ましくは５０〜８００ミクロン、より好ましくは１００〜６００ミクロンであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項２４】
誤用防止の手段と、少なくとも１種類の鎮痛用活性成分（ＡＰＩａ）の放出を改良するための複数のマイクロカプセルとを含み、前記マイクロカプセルの少なくとも一部は、少なくとも１種類のＡＰＩａを含み、ＡＰＩａの放出を改良するための少なくとも１種類の被膜で被覆されている核から個別になり、前記マイクロカプセルの平均直径は、１０００μｍ以下、好ましくは５０〜８００μｍ、より好ましくは５０〜６００μｍ、さらにより好ましくは８０〜４００μｍであり；
−少なくとも１０００個のマイクロカプセル／投薬を含み、
−ＡＰＩａの量および放出改良用の被膜は、鎮痛を目的として１日１回または２回の投与が可能であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の経口薬物形態。
【請求項２５】
１回の投薬を摂取後、以下のように定義される：
Ｃｍａｘ／Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ１８ｈ＊、
好ましくは１．５×Ｃｍａｘ／Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ１８ｈ＊、
さらにより好ましくは２．０×Ｃｍａｘ／Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ１８ｈ＊で、
−Ｃ１８ｈは、投薬摂取１８時間後のＡＰＩａの血漿濃度を表し、
−Ｃ１８ｈ＊は、同投薬のＡＰＩａを含有する参照用の即時放出性経口医薬形態を用いてＣ１８ｈと同条件下で得たＡＰＩａの血漿濃度を表し、
−Ｃｍａｘは、投薬摂取後のＡＰＩａの最大血漿濃度を表し、
−Ｃｍａｘ＊は、同投薬のＡＰＩａを含有する参照用の即時放出性経口医薬形態を用いてＣｍａｘと同条件下で得たＡＰＩａの最大血漿濃度を表す
血漿プロファイルを取得することが可能であることを特徴とする、請求項２４に記載の薬物形態。
【請求項２６】
個体の摂食状態または絶食状態のいかんにかかわらず、個体サンプルに経口投与した場合、この同じ個体サンプルに同じ投薬量を投与したＡＰＩａを即時放出するための医薬形態と比較して、個体間および／または個体内のＣｍａｘ標準偏差が減少し、そのために医薬形態の有効性および治療の安全性における変動が確実に小さくなることが可能であることを特徴とする、請求項２４または２５に記載の薬物形態。
【請求項２７】
Ｃｍａｘの個体間標準偏差の減少の係数（ｆ）を、以下：ｆ≧１．０５、好ましくはｆ≧１．５、さらにより好ましくは、ｆは２．０〜２０のように定義することを特徴とする、請求項２６に記載の薬物形態。
【請求項２８】
個体サンプルに経口投与した場合、ＡＰＩａの血漿プロファイルのピーク／トラフの平均変調は、同投薬のＡＰＩを即時放出するための形態を摂取した同じ個体サンプルのピーク／トラフの平均変調以下であり、好ましくはピーク／トラフの平均変調の減少係数ｇは以下の通り：ｇ≧１．０５、好ましくはｇ≧１．５、さらにより好ましくは、ｇは２．５〜２０であることを特徴とする、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項２９】
ＡＰＩａを即時放出するための微小顆粒を含むことを特徴とする、請求項２４または２５に記載の薬物形態。
【請求項３０】
ＡＰＩａの７０％が、１〜２４時間、好ましくは２〜１５時間、より好ましくは２〜１２時間で生体外に放出されることを特徴とする、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項３１】
２時間とｔ（７０％）の間の任意の時間値ｔ、好ましくは１時間とｔ（７０％）の間の任意の時間値ｔに対して、溶解したＡＰＩａの百分率が、３５ｔ／ｔ（７０％）以上であるような経口医薬形態の生体外溶解プロファイルを特徴とする、請求項３０に記載の薬物形態。
【請求項３２】
−ＡＰＩａの放出が、２つの明確に異なる開始機構、１つはｐＨ変動に基づく機構、他は胃内の所定の滞留時間後にＡＰＩａの放出が可能になる機構によって制御され、
−ｐＨが１．４で一定の場合、溶解プロファイルには遅延フェーズが存在し、該遅延フェーズは７時間以下、好ましくは５時間以下、さらにより好ましくは１〜５時間継続し、
−ｐＨが１．４から７．０になると、まったく遅延時間なしで開始される放出フェーズがもたらされる
ことを特徴とする、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項３３】
類似性係数ｆ２試験によって異なるとされた放出プロファイルを有する少なくとも２種の集団のマイクロカプセルを含むことを特徴とする、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項３４】
ＡＰＩａを含有したマイクロユニットを１０００〜５０００００個含む１日１回の経口投薬の形態であることを特徴とする、請求項２４から３３のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項３５】
ＡＰＩａの放出を改良するためのマイクロカプセルを１０００〜５０００００個含む１日１回の経口投薬の形態であることを特徴とする、請求項２４から３４のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項３６】
前記ＡＰＩａ以外の少なくとも１種類の有効成分（ＡＰＩ）を含むことを特徴とする、請求項２４から３５のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項３７】
水性の液相中にあるＡＰＩａマイクロカプセルの少なくとも１種類の懸濁液を含み、該懸濁液がマイクロカプセルと接触してＡＰＩａで好ましくは飽和されているかまたは飽和になり、前記マイクロカプセルの被膜は、以下の２種の族Ａ’およびＢ’：
−族Ａ’
・１Ａ’−経路の流体に不溶性で、被膜組成物の全質量に対して乾燥基準で５０重量％〜９０重量％、好ましくは５０重量％〜８０重量％の割合で存在し、少なくとも１種類の水不溶性セルロース誘導体を含む少なくとも１種類のフィルム形成性ポリマー（Ｐ１）；
・２Ａ’−被膜組成物の全質量に対して乾燥基準で２重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％の割合で存在し、少なくとも１種類のポリアクリルアミドおよび／または１種類のポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または１種類のポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなる少なくとも１種類の窒素含有ポリマー（Ｐ２）；
・３Ａ’−被膜組成物の全質量に対して乾燥基準で２重量％〜２０重量％、好ましくは４重量％〜１５重量％の割合で存在し、以下の化合物：グリセリルエステル類、フタラート類、シトラート類、セバサート類、セチルアルコールエステル類、ヒマシ油類の少なくとも１種類からなる少なくとも１種類の可塑剤；
・４Ａ’−被膜組成物全質量に対して乾燥基準で２重量％〜２０重量％、好ましくは４重量％〜１５重量％の割合で存在し、アニオン系界面活性剤類および／またはノニオン系界面活性剤類および／または潤滑剤類から選択される少なくとも１種類の界面活性剤および／または潤滑剤であって、上記の生成物のただ１種類または混合物を含むことが可能である前記界面活性剤および／または潤滑剤；
−族Ｂ’
・１Ｂ’−胃腸管路の流体に不溶性である少なくとも１種類のフィルム形成性ポリマー、
・２Ｂ’−少なくとも１種類の水溶性ポリマー、
・３Ｂ’−少なくとも１種類の可塑剤、
・４Ｂ’−および以下の生成物：
−アニオン系界面活性剤類
−および／またはノニオン系界面活性剤類
の群から好ましくは選択される少なくとも１種類の界面活性剤／潤滑剤のうちの１種類でもよい
に対応する組成物を好ましくは有することを特徴とする、請求項２４から３６のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項３８】
再構成する経口懸濁液用の少なくとも１種類のＡＰＩａマイクロカプセル粉末を含み、使用者が該粉末に水または液相を添加することにより懸濁液に再構成しなければならないことを特徴とする、請求項２４から３７のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項３９】
マイクロカプセル粉末の小袋、マイクロカプセルから得た錠剤、またはマイクロカプセルを含有するゲルカプセルの形態であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項４０】
ＡＰＩまたはＡＰＩａのアンタゴニスト（類）を含まないことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物形態。
【請求項４１】
経口用の医薬微小粒子製剤形態、好ましくは錠剤、有利には口腔内で分散可能な錠剤、粉末、ゲルカプセルまたは懸濁液の形態を調製するための、請求項２４に記載のＡＰＩａの放出を改良するための前記マイクロカプセル、および請求項２９に記載のＡＰＩａを即時放出するためでもよい前記微小顆粒の使用。
【請求項４２】
前記医薬形態がいったん摂取され、胃に到達したらその中に含まれたマイクロカプセルが分散し、個別化することにより、投薬摂取時に患者が摂食しているかまたは絶食しているかいずれでもこのようなマイクロカプセルが通常のように漸次胃内での崩壊を受けることが可能になり、その結果として胃腸管の生体吸収領域内でのＡＰＩａの放出が保証されるように設計された経口用の治療において安全な医薬用微小粒子形態を調製する場合の、請求項２４に記載のＡＰＩａの放出を改良するためマイクロカプセル、および請求項２９に記載のＡＰＩａを即時放出するためでもよい微小顆粒の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、固形微小粒子状の経口薬物形態の分野であり、その組成物はその中に含有された有効医薬成分（ＡＰＩ）の誤用の防止を可能にする。詳細には、本発明の分野は、固形微小粒子状の鎮痛用経口薬物形態の分野であり、その組成物は、鎮痛を目的として摂取する１日量の回数を特に低減し、その中に含有された鎮痛用有効医薬成分（ＡＰＩａ）の誤用の防止を可能にする。
【０００２】
検討される有効成分（ＡＰＩ）は、有効医薬成分、例えば、麻薬物の範疇に分類されるものである。後者は、その乱用のために薬物耽溺関連の行動をもたらし得る有効医薬成分である。より詳細には、検討される有効成分は、鎮痛用有効成分（ＡＰＩａ）である。
【０００３】
本開示では、「ＡＰＩ」という表現は、単一の有効成分と数種の有効成分の混合物の両者を指す。本開示では、「ＡＰＩａ」という表現は、単一の鎮痛用有効成分と、その中の少なくとも１種類が鎮痛用有効成分である数種の有効成分の混合物との両者を指す。
【０００４】
本開示では、「微小粒子状薬物形態」という用語は、ＡＰＩが、大きさ１０００ミクロン未満の微小粒子中に含有されている任意の形態を意味するものとする。ＡＰＩを含有するこのような粒子は、ＡＰＩの放出を改良するためのマイクロカプセルでもよい。後者の場合、マイクロカプセルは、例えば、経口投与した後のＡＰＩ放出速度を制御するポリマー膜によって被覆されている。
【０００５】
本発明が対象とする目的は、固形の経口薬物が、適切な公共保健機関が公式に承認した治療用途（など）以外の任意の用途で不適切に使用されることを防止することである。換言すれば、特に麻薬範疇のＡＰＩおよびＡＰＩａの場合において固形の経口薬物が意図的または非意図的に誤用されるのを防止するという問題点である。
【背景技術】
【０００６】
誤用は、以下の場合、すなわち、
（ａ）耽溺挙動（薬物耽溺、ドーピング）、
（ｂ）違法挙動（化学薬品依存）
（ｃ）不注意または患者診察能力の欠如のために医療手引書（薬量学）に準拠しない方式における薬物の使用、
（ｄ）自己治療
において主として起きる。
【０００７】
ａ）の場合、またはｂ）の場合でも、固形の経口薬物を誤用する意図を有する個人は、該薬物を吸入または嚥下し得る粉末形態、あるいは注射器を用いて注射し得る液体形態にすることに一般に専念することになろう。
【０００８】
固形の経口薬物から注射可能な液体形態を取得することには、標的ＡＰＩを水性または有機抽出することからなるステップが含まれる。こうした抽出の前に一般に粉砕がなされる。
【０００９】
吸入または注射による投与の方法は、薬物耽溺者にとって特に適している。というのは、こうした方法は、ＡＰＩの効果を強調することが可能になり、短時間での体内への吸収を助長する方法であるからである。こうした粉末を鼻腔を介して吸入するかまたは水に溶解して注射する場合、該ＡＰＩの、所望の効果、ドーピング効果または陶酔感をもたらす効果が速やかにかつ増幅して現れる。
【００１０】
薬量学に準拠して速やかに薬物を嚥下する代わりに、嚥下する前に咀嚼する場合にも固形経口薬物の誤用が観察される。
【００１１】
耽溺挙動（ａ）および違法挙動（ｂ）および自己治療（ｄ）に伴うリスクは、明白である。注射による薬物の誤用は、重大な状況になることが想起されよう。受容者は、局部組織の壊死、感染、ならびに呼吸および心臓の問題を招く恐れがある。
【００１２】
患者の不注意および／または無能力に関連する薬物の乱用（ｃ）に関しては、こうした乱用は重大な結果をもたらす恐れがある。例えば、放出改良形態のＡＰＩを嚥下前に咀嚼すると、該薬物が即時放出形態に変換する。したがって、薬物は、よくても、非常に短時間で無効になり、最悪の場合毒になる。
【００１３】
鎮痛用有効成分に関しては、その使用によって数種の大きな公衆健康問題がもたらされる。第１の問題点（Ｐ１）は、多数の鎮痛薬が、患者の依存症を誘発する麻薬物でもあるということである。ＡＰＩａの血漿濃度プロファイルが非常に顕著なピークとトラフを示す場合、こうした依存症は特に強調される。したがって、ピークおよびトラフ現象を平準化する「安定域」の形態の血漿濃度プロファイルを取得するのが可能になる放出改良形態を有することは非常に有利となりそうである。
【００１４】
第２の問題点（Ｐ２）は、ＡＰＩａのある種の即時放出性の経口医薬形態（ＩＲ形態）が、誤った血漿プロファイルをもたらし、患者すべてに対して均一で、有効で、許容可能である鎮痛作用を保証しないという事実に関係する。このようにして、一部の患者は、誤った治療を受けるおよび／またはより深刻には危険な副作用の犠牲者である。ＡＰＩａの早期および大量の放出を伴うこうした大きな変動は重大な結果を招く恐れがある。第１に、濃度のピークが早期で、非常に大きく増幅された患者は、致命的であり得る過剰投与の犠牲者である。第２に、ピーク後に血漿濃度が早期に減少することが反映して、２つの投与間の期間の最後におけるＡＰＩａ濃度水準が非常に低くなる。したがって、ピークに対応するＡＰＩａの過剰濃度にさらされた後、患者は２つの投与の間の期間の最後では治療が不十分である。患者はもはやＡＰＩａの効果を受けないので、疼痛にさらされる。第３に、こうした大きな変動のために、担当医は規定の投薬を制限するようになり、ある種の患者の治療が正しくない恐れがある。
【００１５】
したがって、血漿濃度（特に、最大血漿濃度：Ｃｍａｘ）を制御することにより大量のおよび／または早期のおよび／または速やかなＡＰＩａの放出を回避できるＡＰＩａの経口医薬形態を得ることは利点になるはずである。
【００１６】
第３の問題点（Ｐ３）は、嚥下に障害があり、大きな錠剤を嚥下できない人々：すなわち、幼児、小人、老人、または癌などの極度に身体能力が低下する疾患を有する患者に対してＡＰＩａベースの薬物を経口投与することをより容易にするという問題である。経口投与のこのような困難が、いずれかの治療を受けている患者に対して有害な影響を及ぼすことは明らかである。さて、今日までの唯一の公知の適切な経口形態は、液体中に分散する粉末の小袋からなる。したがって、使用がより便利な経口形態を得ることは有利になるはずである。
【００１７】
第４の問題点（Ｐ４）は、同じ医薬形態中で、数種のＡＰＩａを相互にまたは他の非鎮痛性ＡＰＩ有効成分と組み合わせる場合の問題である。２種の有効成分間の化学的な非相容性（分解）のためにおよび／または放出改良形態の様々なＡＰＩａまたはＡＰＩが明確に異なる放出速度を有する必要があるために、治療面においてしばしば有用であるこのような組合せが困難になる場合がある。
【００１８】
第５の問題点（Ｐ５）は、鎮痛薬、特にモルヒネ誘導体が誤用の主題である場合が多いという事実に関係している。この誤用は、適切な公共保健機関が公式に承認した治療用途（など）以外の任意の用途で、ＡＰＩａベースの固形の経口薬物が意図的または非意図的に不適切に使用されることである。誤用の多様な形態を、上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）において想起したが、これは鎮痛用有効成分にもあてはまる。
【００１９】
したがって、薬物、詳細には固形の経口薬物、より詳細には鎮痛用有効成分の誤用に関係する重大な公衆健康問題が存在することは明らかである。
【００２０】
この増大する現象に対して、保健機関は益々懸念しており、これは、不適切な使用を防止するための薬物形態の開発を求める複数の要望である。
【００２１】
本出願人の知見によれば、誤用の問題を解決しようとした唯一の試みは、薬物を不適切に使用した場合にオピオイド性ＡＰＩの生理効果に対抗するアンタゴニストをＡＰＩ、例えばオピオイドと組み合わせることであった。
【００２２】
この擬似解決策には、特に承認された条件下での使用中において使用者に対するある種の危険が存在する。さらに、ＡＰＩと、ＡＰＩのアンタゴニストなどの他の有効化合物との組合せは、制御が困難であり、重大な公衆健康問題をもたらす。治療効果が隠されているまたは破壊されているリスクが存在する。加えて、このような提案では、不適切な使用への経路のすべてを遮断することは不可能である。
【００２３】
米国特許第６６９６０８８号（特許文献１）には、誤用が抑制されると明示されている複数の粒子状の経口医薬形態が報告されている。これは、放出改良形態中のオピオイド性アゴニストＡＰＩの粒子と、オピオイドのアンタゴニストを含む粒子とを含む。アンタゴニストを含有する形態は、３６時間にわたりアンタゴニストＡＰＩの３６％未満、より好ましくは６．２％未満しか放出しないと記載されている。２つのタイプの粒子は、相互に分散されている。
【００２４】
誤用される場合、微小粒子を粉砕することによりオピオイド性ＡＰＩが抽出されるという事実のために、ＡＰＩおよびそのアンタゴニストは即時かつ同時に放出され、その結果不適切に使用されたオピオイドの所望の効果が限定されることになる。
【００２５】
本発明は、ＡＰＩ以外の有効成分を使用することに基づき、粉砕時の衝撃力を減少またはＡＰＩの抽出性を減少するための解決策を提案するものではない。
【００２６】
国際公開第２００４／０５４５４２号（特許文献２）には、準液体経口医薬形態が記載されている。それは、水不溶性の高粘性液体（スクロースアセタートイソブチラート）および液相中にネットワークを形成すると思われるポリマー（セルロースアセタートブチラート）からなるマトリックス相内にＡＰＩを含むゲルカプセル（例えば、ゼラチンからなる）の形態である。該製剤は、医薬形態および溶媒のレオロジーを改良するための化合物を場合により含み得る。該発明者らは、多様な化合物および製剤の濃度を調整することによりイヌに投与したＡＰＩ（主成分オキシコドン）の血漿プロファイルを改良できると主張している。
【００２７】
この参照文献は、注射による誤用の防止に対する解決策についてまったく提供していない。さらに、少量のエタノールを加えるとその粘度が著しく低下する。
【００２８】
国際公開第２００４／０５６３３７号（特許文献３）は、国際公開第２００４／０５４５４２号（特許文献２）において詳細に説明された発明の繰返しである。該医薬形態は、１つまたは複数のＡＰＩを含み、ゼラチン膜内にあるＡＰＩ部分は即時放出が可能であり、コア（液体、ゲルまたは固形）内にあるＡＰＩ部分は制御された放出が可能である。実施例では、存在したＡＰＩは、オピオイドアゴニスト（オキシコドン）およびオピオイドのアンタゴニスト（ナルトレキソン）である。
【００２９】
提案された系は、大きい粒子であり、有効成分は、単純な切断により回収し得る。またアンタゴニストを含有していることにも留意すべきである。
【００３０】
米国特許出願公開第２００３／００６８３７１号（特許文献４）には、アヘン性ＡＰＩ（オキシコドン）、このＡＰＩのアンタゴニスト（ナロキソン）およびゲル化剤（例えば、キサンタンガム）を含む経口医薬製剤が記載されている。詳細には、この米国特許出願公開には、ラクトース、キサンタンガム、プロビドン、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０Ｄ（登録商標）／トリアセチン／アンタゴニストベースの保護膜を含むＡＰＩ顆粒が開示されている。製剤に粘性を与えるためのゲル化剤が存在することにより経鼻的および非経口的に投与することができない。この発明によれば、アンタゴニストの使用が必須であるので、この回答では不十分である。上述したように、アンタゴニストの存在は、使用者が負う恐れのある医療リスクおよび目標とする治療効果の抑制リスクという点で大きな欠点になる。最後に、この製剤は、粉砕防止手段をまったく含んでいないので、粉末形態にすることができるため、経鼻または経口投与の対象になり得る。
【００３１】
欧州特許出願公開第０６４７４４８号（特許文献５）には、少なくとも２４時間にわたりオピオイドＡＰＩａ（モルフィン）を放出するための固形の経口医薬形態が開示されている。該ＡＰＩａは、大きさ０．１〜３ｍｍの微小粒子中に含有されている。このような微小粒子はそれぞれ、ＡＰＩａおよび疎水性化合物を含有するマトリックス基材によって形成し得る。一変形形態によれば、該微小粒子は、貯留タイプのマイクロカプセルであり、不活性コア（砂糖）を含み、ＡＰＩａおよび賦形剤（ラクトース／ビニルピロリドン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））を含む層で被覆され、ＡＰＩａの放出を制御するための被膜を有する核によってそれぞれ形成される。こうした被膜は、例えば、メタクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ／クエン酸トリエチル／タルク）を含む。保護膜（ＡＰＩａ／ＨＰＭＣ）も企図し得る。このようなマイクロカプセルは、３７℃における胃のｐＨでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で２４時間にわたりＡＰＩａを徐々に放出する。
【００３２】
米国特許第６６２７６３５号（特許文献６）には、誤用防止手段としての、オピオイドアゴニスト（ヒドロコドン）およびオピオイドのアンタゴニスト（ナルトレキソン）を含有する１２〜２４時間にわたり持続的に放出する医薬形態が記載されている。この医薬形態は、マトリックスまたは貯留タイプ（ＡＰＩａ核＋ＡＰＩａの拡散を制御する被膜）でよい。それは、錠剤または微小粒子の形態でよい。後者は、直径が１００〜２５００μｍ（５００〜２０００μｍ）である。被膜は、例えば、エチルセルロースおよび／またはメタクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄおよび／またはＲＬ  ３０Ｄ、ならびに任意選択の可塑剤（クエン酸トリエチル）に基づいている。ＨＰＭＣは、被膜または保護膜において用い得る。
【００３３】
欧州特許出願公開第０６４７４４８号（特許文献５）および米国特許第６６２７６３５号（特許文献６）による固形の経口医薬形態には、上記の問題点Ｐ１〜Ｐ５を解決するための製剤手段が開示されていない。詳細には、欧州特許出願公開第０６４７４４８号（特許文献５）には、誤用防止手段、例えば粉砕防止手段（問題点Ｐ５）が記載されていない。米国特許第６６２７６３５号（特許文献６）による誤用防止手段であるアンタゴニストは、絶対に満足すべきものでない。これは、ＡＰＩａのアンタゴニストは、医薬的な有効物質であり、したがって使用者に対して危険である可能性があり、薬物の正常な使用の抑制剤として作用し得るからである。
【特許文献１】米国特許第６６９６０８８号
【特許文献２】国際公開第２００４／０５４５４２号
【特許文献３】国際公開第２００４／０５６３３７号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／００６８３７１号
【特許文献５】欧州特許出願公開第０６４７４４８号
【特許文献６】米国特許第６６２７６３５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３４】
このような状況下で、本発明の本質的な目的の１つは、従来技術の欠点を補うことである。
【００３５】
本発明の本質的な他の目的は、詳細には上記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の場合に対してその誤用が非常に困難または不可能なことになる新規な固形の経口薬物を提供することであり、ＡＰＩ以外の物質であって、医薬的に活性であるために使用者に対して有害になる恐れがある物質、あるいはＡＰＩを阻害する恐れのあるもの、例えばＡＰＩのアンタゴニストの助けを借りないことが好ましい。
【００３６】
本発明の本質的な他の目的は、治療の文脈を外れて経口的、経鼻的および／または注射（静脈内、皮下、筋肉内など）によって摂取することが可能になる恐れのある薬物の任意の変換を防止することによって、含有するＡＰＩの特性の不正な乱用を避けることが可能になる新規な固形の経口薬物を提供することである。そうすることによってこのような乱用に伴うリスクが防止されるかまたは最小限著しく減少されると思われる。
【００３７】
本発明の本質的な他の目的は、誤用の回避を可能にし、同時に正常に介護されている患者に対して治療の品質、詳細には前記患者の必要に応じた処方を保証する新規な固形の経口薬物を提供することである。
【００３８】
本発明の本質的な他の目的は、薬物の薬理学的な特性に影響を与えることなく、正常に薬物を使用している患者に追加のリスクをまったく与えることなく、最終的には投与中に患者に不快感を与えることなく誤用の回避を可能にする新規な固形の経口薬物を提供することである。
【００３９】
本発明の本質的な他の目的は、同時に、
−好ましくはＡＰＩａのアンタゴニストの助けを借りることなく、詳細には上記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の場合に対して誤用が非常に困難または不可能になるような防止をすること；
−ピークおよびトラフ現象を平準化し、それによってある種のＡＰＩａへの耽溺がもたらす大きな公衆健康問題への有利な解決策を提供する「安定域」の形態の血漿濃度プロファイルに従うＡＰＩａの放出の改良；
−および／または治療の品質における個人間および／または個人内の大きな変動を防止するように血漿濃度（特に最大血漿濃度：Ｃｍａｘ）の変動を制御すること；
−および／または大きさがしばしば重要である錠剤の嚥下が不可能な人々、つまり：幼児、小人および老人に対する投与を容易にすること；
−および／または問題としている物質間が非相容性である場合および／または多様なＡＰＩおよび／またはＡＰＩａが明確に異なる放出速度でなければならない場合においてさえ、数種のＡＰＩａを相互にあるいは他の非鎮痛性ＡＰＩ有効成分と同じ医薬形態中で組み合わせること；
−および／または１日に１回または複数回投与でき、ＡＰＩａを１つまたは複数の有効成分と同じ経口形態中で混合することが可能であり、多様な有効成分の放出時間を容易にかつ独立に調節可能であるＡＰＩａの経口医薬形態を提供すること
が可能である新規な固形の鎮痛用経口薬物を提供することである。
【００４０】
本発明の本質的な他の目的は、従来技術において提案されているものに比べて、患者間においてより均一でより再現性のある治療の品質を提供するような形で使用されるＡＰＩａの経口医薬形態を提供することである。
【００４１】
本発明の本質的な他の目的は、血漿濃度プロファイルの最大血漿濃度Ｃｍａｘの個人間および／または個人内標準偏差を低減するための手段を提供することである。
【００４２】
本発明の本質的な他の目的は、ＡＰＩａの生体内吸収の個人間および／または個人内変動を低減するＡＰＩａの経口医薬形態を提供することであり、これは、胃内崩壊の個人間および／または個人内変動に関してある種の放出改良型経口製剤形態（例えば、胃内滞留型錠剤）の感受性の直接的な結果である。
【００４３】
本発明の本質的な他の目的は、１日に１回または２回投与でき、現用の１日１回形態の即時放出型と少なくとも同じ効果のあるＡＰＩａの経口医薬形態を提供することである。
【００４４】
本発明の本質的な他の目的は、ＡＰＩａの投薬と無関係である生体外溶解プロファイルを示すＡＰＩａの経口医薬形態を提供することである。
【００４５】
本発明の本質的な他の目的は、ＡＰＩａの経口医薬形態を構成する微小粒子が、ＡＰＩａの目標治療投薬にかかわらず、重量基準で同じ組成を有する経口医薬形態を提供することである。
【００４６】
本発明の本質的な他の目的は、１日に１回投与でき、ＡＰＩａの局部的な過剰濃度による組織破壊のリスクを制限するＡＰＩａの経口医薬形態を提供することである。
【００４７】
本発明の本質的な他の目的は、１日に１回投与でき、ｐＨの関数として水へのＡＰＩａの溶解度が変動するにもかかわらず、患者が絶食していてもしていなくても同じ速度に従ってＡＰＩａを放出するＡＰＩａの経口医薬形態を提供することである。
【００４８】
本発明の本質的な他の目的は、特に錠剤、小袋、経口用懸濁液、ゲルカプセルなどを含めた多様な医薬提供形態において存在し得るＡＰＩａの経口医薬形態を提供することである。
【００４９】
本発明の本質的な他の目的は、治療の文脈を外れて経口的、経鼻的および／または注射（静脈内、皮下、筋肉内など）によって摂取することが可能になる恐れのある薬物の任意の変換を防止することによって、含有するＡＰＩの特性の不正な乱用を避けることが可能になる新規な固形の経口薬物を提供することである。そうすることによってこのような乱用に伴うリスクが防止されるかまたは最小限著しく減少されると思われる。
【００５０】
本発明の本質的な他の目的は、誤用の回避を可能にし、同時に正常に介護されている患者に対して治療の品質、詳細には前記患者の必要に応じた処方を保証する新規な固形の経口薬物を提供することである。
【００５１】
本発明の本質的な他の目的は、薬物の薬理学的な特性に影響を与えることなく、正常に薬物を使用している患者に追加のリスクをまったく与えることなく、最終的には投与中に患者に不快感を与えることなく誤用の回避を可能にする新規な固形の経口薬物を提供することである。
【００５２】
本発明の本質的な他の目的は、誤用の回避を可能にし、取得が簡単であり、その製造方法によってコストの上昇を招くことのない新規な固形の経口薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００５３】
これらの目的を達成するために、医薬形態を誤用する一般の問題点を再定式化したのは本発明者らの功績である。
【００５４】
有効成分を投与する多様で不法な方法を調べると、乾燥形態を粉砕することが必須のステップであるように実際思われる。
【００５５】
経鼻投与による誤用の場合、医薬の乾燥形態は、吸引できる粉末に予め変換しなければならない。したがって、医薬形態の粉砕が必須のステップであることは明らかである。
【００５６】
持続的に放出する乾燥形態の経口投与による誤用の場合、微小粒子または錠剤を微細に粉砕することによって有効成分の放出を加速することが必要である。
【００５７】
非経口投与による誤用の場合、注射用の体積が大きすぎる、例えば１ｍｌ超になることを避けるのに十分な高濃度で、液相、実際には水または有機溶媒中にＡＰＩを予め抽出することが必要である。この抽出ステップを乾燥形態の粉砕という事前ステップで促進することにより有効成分の溶解または懸濁が可能になる。加えて、この抽出フェーズの最後において、液体の粘度が高すぎない（例えば、１００ｍＰａ・ｓ以下）場合にのみ誤用は可能である。
【００５８】
したがって、乾燥形態の粉砕は、非経口投与による前記医薬形態の誤用に対しても必須のステップである。
【００５９】
したがって、
−ＡＰＩを含有する系の粉砕を防止するという主問題と
−可能な限りまで抽出した後で、ＡＰＩの誤用を防止するという第２の問題とを区別することによって医薬の乾燥形態の誤用と戦う問題を再定式化したことは、本出願人の功績である。
【００６０】
その誤用の防止が探索されている薬物の組成物中に微小粒子の形態のＡＰＩと、微小粒子形態であってもなくてもよい医薬として許容できる賦形剤の組合せと、任意の意図的なまたは非意図的な誤用行為を抑制するかまたは不可能にすることが可能になる物理化学的な作用の方法とを含むことが望ましいことを、本出願人が驚くべきことに、かつ予想外にも発見できたのはこの新規な手法のためである。
【００６１】
したがって、本発明は、主たる点において、含まれているＡＰＩの少なくとも一部が微小粒子中に含有され、誤用防止手段が、ＡＰＩ微小粒子を粉砕に耐え得るようにすることによって誤用を防止する粉砕防止手段（ａ）を備えることを特徴とする固形の経口薬物形態に関する。換言すれば、本発明は、誤用防止手段と少なくとも１種類の有効成分（ＡＰＩ）とを含む固形の経口薬物形態であって、ＡＰＩの少なくとも一部が微小粒子中に含有され、誤用防止手段は、ＡＰＩ微小粒子が粉砕に耐えることが可能であることによって誤用を防止する粉砕防止手段（ａ）を備えることを特徴とする固形の経口薬物形態に関する。
【００６２】
本発明による薬物形態は、物理化学的手段を用いた効果的で単純な経済的方式で、提示した主たる問題点を特に解決し、設定した目的を実現するものである。この薬物形態は、通常の使用者にとってまったく無害である。こうした薬物形態は、薬局方、ならびに薬物の販売認可を与える任務を有する公衆保健機関によって承認された薬理学的に中性（不活性）の化合物である。
【００６３】
さらに、標的とする目的を実現するために、Ｐ１〜Ｐ４の問題の少なくとも１つを解決できるＡＰＩａを持続的に放出する手段と、Ｐ５の問題を解決できる特異な誤用防止手段、すなわち粉砕防止手段とを組み合わせたことは本発明者らの功績である。
【００６４】
この組合せについては特に強調しておきたい。乾燥形態を粉砕することは非経口投与によって前記医薬形態を誤用するための必須のステップでもあることを考慮すれば、誤用防止手段との相容性があるＡＰＩａ放出制御手段を開発することが必要であることは事実であった。
【００６５】
したがって、本発明は、誤用防止の手段と、少なくとも１種類の鎮痛用活性成分（ＡＰＩａ）の放出を改良するための複数のマイクロカプセルとを含み、前記マイクロカプセルの少なくとも一部が、少なくとも１種類のＡＰＩａを含み、ＡＰＩａの放出を改良するための少なくとも１種類の被膜で被覆されている核から個別になり；前記マイクロカプセルの平均直径が、１０００μｍ以下、好ましくは５０〜８００μｍ、より好ましくは５０〜６００μｍ、さらにより好ましくは８０〜４００μｍである経口薬物形態であって、
−少なくとも１０００個のマイクロカプセル／投薬を含み、
−ＡＰＩａの量および放出改良用の被膜は、鎮痛を目的として１日１回または２回の投与が可能であることを特徴とする経口薬物形態に関する。
【００６６】
本発明による薬物形態は、二次的であるが同じく重要な誤用の問題（Ｐ５）と共に、提示した問題（Ｐ１）、すなわちＡＰＩａに関する消費者の依存性の問題を特に解決する。
【００６７】
本発明は、物理化学的手段、すなわち、被覆したＡＰＩａマイクロカプセルの使用、および相容性である誤用手段を用いて、効果的で単純な経済的方式において設定された目的を実現する。
【００６８】
このような要素はすべて、通常の使用者にとってまったく無害である。それらは、薬局方、ならびに薬物の販売認可を与える任務を有する公衆保健機関によって承認された薬理学的に中性（不活性）の化合物である。
【００６９】
好ましくは、本発明による薬物形態は、可能な液体抽出をした後にＡＰＩを誤用するのを防止するための手段（ｂ）をも備える。
【００７０】
好ましくは、本発明による薬物形態は、ＡＰＩのアンタゴニスト（類）を含まないことを特徴とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７１】
好ましい実施形態によれば、本発明は、含まれているＡＰＩの少なくとも一部が微小粒子中に含有され、第１に、ＡＰＩを含有する微小粒子の粉砕を防止、または最低限それを非常に困難にする手段（ａ）と、第２に、誤用を目的として実施した可能な液体抽出の後のＡＰＩの誤用を非常に困難にする手段（ｂ）とを備えることを特徴とする固形の経口薬物形態に関する。
【００７２】
好ましくは、粉砕防止手段（ａ）は、
−以下の特徴、すなわち、
・粉砕する間に消費されるエネルギーを吸収するための粘弾性特性、
・微小粒子ではなく保護膜の破壊を促進するための低結合強度、
・粉砕するとき微小粒子がすべりやすいための低表面エネルギー、
・高せん断下でペーストを形成する能力
の少なくとも１つを有する、ＡＰＩ微小粒子を保護するための保護膜
−および／または遊離状態、すなわち、微小粒子中に含有されておらず、微小粒子によって担持もされていない状態にあり、ＡＰＩ微小粒子の粉砕を抑えるように働くかまたは防止さえすることが可能な賦形剤である。
【００７３】
好ましい粉砕防止手段（ａ）は、特定の物理化学的特性を有する保護膜を被覆した粒子である。
【００７４】
本発明による薬物形態の特定の実施形態によれば、ＡＰＩ微小粒子の少なくとも一部は、ＡＰＩの放出を改良するための微小粒子、好ましくはマイクロカプセルである。
【００７５】
とりわけ、ＡＰＩの微小粒子の平均直径は、１０００μｍ以下、好ましくは５０〜８００ミクロン、より好ましくは１００〜６００ミクロンである。
【００７６】
薬物形態がＡＰＩの放出を改良するための微小粒子を含む場合に関する本発明の特に有利なアレンジメントによれば、前記微小粒子を保護するための保護膜は、粉砕された場合でも、ＡＰＩの放出を改良するための前記微小粒子の少なくとも一部が、非即時放出の保持が可能であるように設計されている。
【００７７】
有利には、保護膜は、ＡＰＩを含有する微小粒子の全質量に対して、例えば、１重量％〜６０重量％、好ましくは１０重量％〜６０重量％を占める。
【００７８】
本発明による薬物形態の好ましい実施形態を以下に記載するが、該実施形態では、ＡＰＩ微小粒子を保護するための保護膜が、
（ｉ）保護膜の結合を確実にする少なくとも１つのフィルム形成性化合物と、以下の３つの化合物、すなわち、
（ｉｉ）潤滑剤／粘結剤、
（ｉｉｉ）粘弾性化合物、
（ｉｖ）可塑剤
の少なくとも１種類とを含む。
【００７９】
フィルム形成性化合物（ｉ）は、保護膜を確実に結合させる役割を果たす。フィルム形成性化合物（ｉ）は、例えば、
−セルロース誘導体、
−アクリル誘導体、
−およびそれらの混合物
から選択される。
【００８０】
潤滑剤／粘結剤（ｉｉ）は、せん断下で粉砕力をまったくまたはほとんど受け止めない系に固形の薬物形態を変換することが可能であるように選択される。潤滑剤／粘結剤（ｉｉ）は、
−ステアリン酸およびステアリン酸塩、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸マグネシウム；
−酸化マグネシウム；
−ポロキサマー；
−安息香酸ナトリウム；
−アニオン、カチオンまたはノニオン界面活性剤；
−スターチ、好ましくはコーンスターチ；
−タルク；
−コロイダルシリカ；
−ワックス、好ましくは、硬化植物油、より好ましくは、硬化綿実油、硬化大豆油、硬化パーム油、硬化ヒマシ油；ベヘン酸グリセリル、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、黄ロウ、ハードファット、無水乳脂肪、ラノリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ラウリン酸マクロゴールグリセリド、セチルアルコール、ジイソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸エチレン、オメガ−３脂肪およびそれらの混合物；
−グリセロール、トリグリセリド、テオブロマ油、カカオ脂およびそれらの混合物を含めての坐薬用脂肪基材；
−およびそれらの混合物
を含む群から選択される。
【００８１】
潤滑剤／粘結剤（ｉｉ）の役割は、ＡＰＩを含有する微小粒子を機械的に粉砕する場合、その粒子の摩擦を著しく制限または排除さえすることである。潤滑剤（または滑剤）／粘結剤（ｉｉ）は、生成物の流動を促進し、それによって生成物にかかるせん断応力を低減することによって複合的粒状薬物形態を粉砕することを困難にする。壁面での滑りを発生させる潤滑剤（または滑剤）／粘結剤（ｉｉ）の利点；したがって、生成物は、ミルの壁面に付着しないために、微小粒子内に存在する有効成分に対するせん断応力の伝達が妨害される。
【００８２】
粘弾性剤（ｉｉｉ）の役割は、機械的なせん断エネルギーを消散させることによりＡＰＩの微小粒子を保護することである。この粘弾性剤（ｉｉｉ）は、例えば、以下の生成物、すなわち、
−ポリ−Ｎ−ビニルアミド、
−ガム基材、
−脂肪族アルコール、
−ポリ−Ｎ−ビニルラクタム、
−ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
−ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、
−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
−ポリデキストロース、
−水素化モノ、ジおよびポリサッカライド、
−ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（後者が好ましい）
−およびそれらの混合物
の群から選択される。
【００８３】
可塑剤（ｉｖ）の役割は、保護膜の破壊強度を増加させることである。該可塑剤（ｉｖ）は、以下の生成物、すなわち、
−グリセロールおよびそのエステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：アセチル化グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、
−フタル酸エステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、
−クエン酸エステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、
−セバシン酸エステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、
−アジピン酸エステル、
−アゼライン酸エステル、
−安息香酸エステル、
−植物油、好ましくは、綿実油、大豆油、パーム油、ヒマシ油およびそれらの混合物、
−フマル酸エステル、好ましくは、フマル酸ジエチル、
−マレイン酸エステル、好ましくは、マレイン酸ジエチル、
−シュウ酸エステル、好ましくは、シュウ酸ジエチル、
−コハク酸エステル、好ましくは、コハク酸ジブチル、
−酪酸エステル、
−セチルアルコールエステル、
−トリアセチン、
−マロン酸エステル、好ましくは、マロン酸ジエチル、
−およびそれらの混合物
の群から選択されるのが好ましい。
【００８４】
一変形形態によれば、粉砕防止手段（ａ）に含まれる賦形剤は、
−圧縮剤、
−および／または不活性なマイクロビーズ、
−および／またはガム基材、
−および／または上記したような粘弾性剤（ｉｉｉ）などの粘弾性剤から選択され得る。
【００８５】
不活性なマイクロビーズは、水性、または水性−アルコール性媒体中に有利には不溶性であり、非圧縮性である。このような中性ビーズは、粉砕応力の一部を支えることによりＡＰＩを含有する微小粒子を保護する。したがって、該ビーズは、機械的に粉砕しようとする試みを無効にする。
【００８６】
誤用のための他の要件、すなわち、ＡＰＩの液体抽出を防止するために、本発明の一実施形態によれば、薬物形態中に手段（ｂ）を用いることが提案されており、該手段（ｂ）により、液体の粘度を１００超、好ましくは２００、より好ましくは５００ｍＰａ・ｓ超、さらによりよくは１０００ｍＰａ・ｓまで増加させることが可能になる。
【００８７】
好ましくは、可能な液体抽出を行った後にＡＰＩが誤用されるのを防止するために設けられた手段（ｂ）は、抽出液体の粘度を上昇させることにより特に注射による誤用を抑えるように作用することが可能である「粘度改良」賦形剤を含む。有利には、抽出液体の粘度を上昇させることにより特に注射による誤用を抑えるように作用することが可能である「粘度改良」賦形剤は、
−微小粒子の中および／または上、
−および／またはＡＰＩ微小粒子の全部もしくは一部の保護膜中、
−および／または自由状態、すなわち、微小粒子中に含有されないかもしくは微小粒子によって担持されない状態において存在する。
【００８８】
好ましい方法によれば、「粘度改良」賦形剤は、微小粒子中に含有されているＡＰＩの抽出速度に類似した速度に従って可能な抽出をするのに用いる液体の粘度を上昇させることによって、抽出したＡＰＩを粘性媒体中に捕捉することが可能である。
【００８９】
水性相における抽出または有機溶媒における抽出いずれの場合においても有効である粘度改良手段（ｂ）を提案することも本出願人の功績である。
【００９０】
本発明では、「類似の速度」という表現は、手段（ｂ）によって誘導される粘度の増加速度が、微小粒子中に含有されるＡＰＩを抽出する速度の、例えば実質的に、０．２〜５倍、好ましくは０．３〜３倍、より好ましくは０．３〜２倍であることを意味する。実際、
−粘度の増加が速やかすぎる場合、依然として担持されているＡＰＩ微小粒子を抽出することが可能であり；
−他方、粘度の改変が、遅すぎる場合、ＡＰＩを液相中に放出し、粘度の改変が行われる前にそれを回収することが可能である。
【００９１】
したがって、手段（ｂ）中に含まれる賦形剤は、以下のポリマー群、すなわち、
−ポリアクリル酸およびその誘導体、および／または
−ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、および／または
−ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
−ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、および／または
−ゼラチン、および／または
−セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、および／または
−ポリサッカライド、好ましくは、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、グアー、キサンタン、カラギーナン、ゲランを含むサブグループからのもの、
−およびそれらの混合物
から選択される。
【００９２】
有利には、手段（ｂ）を構成する賦形剤は、水性または有機性にかかわらず、抽出用液体が確実に高粘度（例えば、１００ｍＰａ・ｓより高い）であるように親水性化合物と疎水性化合物の混合物である。
【００９３】
好ましくは、粘度改良手段（ｂ）は、微小粒子の形態である。さらにより好ましくは、このような粘度改良手段（ｂ）用の微小粒子は、ＡＰＩの微小粒子と物理的に識別不能であることによりそれらが適切な物理的な手段によって分類されることが防止される。粘度改良手段（ｂ）を備える微小粒子は、ＡＰＩ微小粒子と識別不能である。というのは、詳細には、それらは、同じ大きさおよび／または同じ密度および／または同じ形状および／または同じ色であるからである。
【００９４】
手段（ｂ）中に含まれる粘度改良賦形剤の量に関しては、当業者によって容易に決定し得る。この量は、抽出液体１０ｍｌの粘度を１００ｍＰａ・ｓ以上に改良するのに要する最小の量に対応する。
【００９５】
本発明の他の注目すべき実施形態によれば、薬物形態は、
Ａ．手段（ａ）を備えるＡＰＩ微小粒子と、
Ｂ．手段（ｂ）中に含まれる粘度改良賦形剤とを含む。
【００９６】
Ａ／Ｂの割合は、所望の治療投薬に従って当業者によって決定し得る。
【００９７】
ＡＰＩを含有する微小粒子は、ＡＰＩの放出を改良するための微小粒子、すなわち、当業者に周知の技法によって堆積されたポリマーフィルムで被覆された微小粒子でよい。この点に関しては、論文、Ｂｕｒｉ、Ｐｕｉｓｉｅｕｘ、ＤｏｅｌｋｅｒおよびＢｅｎｏｉｔによるＬａｖｏｉｓｉｅｒ  １９８５年、１７５〜２２７頁の「ｆｏｒｍｅｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ  ｎｏｕｖｅｌｌｅｓ」（Ｎｅｗ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍｓ）を例えば参照することになろう。
【００９８】
ＡＰＩの放出を改良するための微小粒子の例については、以下の特許文書：欧州特許第０７０９０８７号および国際公開第０３／０３０８７８号に記載のものを挙げ得る。
【００９９】
第１の変形形態によれば、本発明による薬物形態は、経鼻吸引により投与され得る乾燥形態に変換することができない。
【０１００】
第２の変形形態によれば、本発明による薬物形態は、注射可能な形態に変換することができない。
【０１０１】
第３の変形形態によれば、本発明による薬物形態は、即時放出性ＡＰＩおよび／または改良放出性ＡＰＩを含む。
【０１０２】
第４の変形形態によれば、本発明による薬物形態では、咀嚼および／または粉砕によるＡＰＩの抽出は有効ではない。
【０１０３】
当然ながら、これらの４つの変形形態の少なくとも２つの任意の組合せが本発明中に含まれる。
【０１０４】
好ましくは、少なくとも１種類のＡＰＩａを含む薬物形態に関しては、前記形態により、１投薬を摂取後、以下のように、すなわち、
Ｃｍａｘ／Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ１８ｈ＊
好ましくは１．５×Ｃｍａｘ／Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ１８ｈ＊
さらにより好ましくは２．０×Ｃｍａｘ／Ｃ１８ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ１８ｈ＊
−Ｃ１８ｈは、投薬摂取１８時間後のＡＰＩａの血漿濃度を表し、
−Ｃ１８ｈ＊は、同投薬のＡＰＩａを含有する参照用の即時放出性経口医薬形態を用いてＣ１８ｈと同条件下で得たＡＰＩａの血漿濃度を表し、
−Ｃｍａｘは、投薬摂取後のＡＰＩａの最大血漿濃度を表し、
−Ｃｍａｘ＊は、同投薬のＡＰＩａを含有する参照用の即時放出性経口医薬形態を用いてＣｍａｘと同条件下で得たＡＰＩａの最大血漿濃度を表す
ように定義される血漿プロファイルを取得することが可能である。
【０１０５】
好ましくは、ＡＰＩを含むこの薬物形態は、それ、詳細にはマイクロカプセルの被膜が、個体の摂食状態または絶食状態のいかんにかかわらず、個体サンプルに経口投与した場合、この同じ個体サンプルに同じ投薬で投与したＡＰＩａを即時放出するための医薬形態と比較して、個体間および／または個体内のＣｍａｘ標準偏差が減少し、そのために医薬形態の有効性および治療の安全性における変動が確実に小さくなることが可能であるように設計されている。
【０１０６】
本発明による薬物形態の特徴の１つは、参照臨床試験によって定義される。該試験では、例えば、以下のような、すなわち交叉試行調査の過程において２０人の正常な志願者に対して朝食後、所与の投薬で１日１回の該形態（ゲルカプセルまたは錠剤または懸濁液）の投与でよいような実験条件下でヒトの個体試料に該形態が経口投与される。ＡＰＩａの血漿濃度は、投与後、０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、１８、２０、２４、３６、４８時間で測定される。
【０１０７】
こうした臨床試験により、試験の条件下で特異的に得られる薬理速度論的特性によって本発明を定義する。にもかかわらず、本発明は、この参照臨床試験の条件下での実施に限定されるものでない。
【０１０８】
個体間および／または個体内のＣｍａｘの標準偏差の減少係数ｆは、ＡＰＩａの同じ投薬において、参照としての即時放出性医薬形態の個体間および／または個体内のＣｍａｘの標準偏差と、本発明による医薬形態の個体間および／または個体内のＣｍａｘの標準偏差との比として定義される。
【０１０９】
有利には、Ｃｍａｘの個体間標準偏差の減少の係数（ｆ）を以下、すなわち、ｆ≧１．０５；好ましくはｆ≧１．５、さらにより好ましくは、ｆは２．０〜２０のように定義する。
【０１１０】
本発明では、ＡＰＩの血漿プロファイルのピーク／トラフの平均変調−ＰＴＭ−は、下記の方法、すなわち、個別の血漿プロファイルそれぞれにおいて単一経口投与後Ｔ時間で個別の最大濃度ｃｍａｘ’および濃度ｃＴ’を測定するという方法で定義される。該ＰＴＭは、個別のｃｍａｘ’／ｃＴ’比の幾何平均である。
【０１１１】
患者に対して毎日投与することを意図した生成物に対しては、Ｔは、１回の投与後２４時間である。濃度ｃＴ’（Ｔ＝２４時間）が、用いたアッセー方法の検出限界未満であり、米国薬局方によって推奨されたおよび／または当業者に周知の方法の検出限界未満である場合、ＰＴＭを計算するのに用いる濃度ｃ２４’を経口投与後ｘ時間で測定した濃度ｃｘ’で置き換えることにする。ただし、ｘは、用いた方法の検出限界より大である濃度を測定することが可能である最も遅い時間である。この場合、ｘは、１回の投与後２４時間未満である。例えば、ｘは、１８時間に等しく、これがうまく行かなければ１２時間である。
【０１１２】
患者に対して１日２回投与することを意図した生成物に対しては、Ｔは、１回の投与後１２時間である。この場合もやはり、濃度ｃＴ’（Ｔ＝１２時間）が、用いたアッセー方法の検出限界未満であり、米国薬局方によって推奨されたおよび／または当業者に周知である方法の検出限界未満である場合、ＰＴＭを計算するのに用いる濃度ｃ１２’を経口投与後ｘ時間で測定した濃度ｃｘ’で置き換えることにする。ただし、ｘは、用いた方法の検出限界より大である濃度を測定することが可能である最も遅い時間である。この場合、１回の投与後１２時間未満である。
【０１１３】
本発明による薬物形態は、個体サンプルに経口投与した場合、ＡＰＩａの血漿プロファイルのピーク／トラフの平均変調が、同投薬のＡＰＩａ即時放出性形態を摂取した同じ個体サンプルのピーク／トラフの平均変調以下であるように設計されている。
【０１１４】
本発明では、血漿濃度プロファイルのピーク／トラフ変調の減少は、例えば、ピーク／トラフ変調の減少係数ｇによって与えられる。該係数ｇは、参照用即時放出性形態のピーク／トラフ変調と、本発明による使用にかかわる形態のピーク／トラフ変調との比によって定義される。
【０１１５】
好ましくは、ピーク／トラフの変調の減少係数ｇは以下の通り、すなわち、ｇ≧１．０５、好ましくはｇ≧１．５、さらにより好ましくはｇは２．５〜２０である。
【０１１６】
本発明による使用によれば、医薬形態の被膜またはマトリックスは、個体試料に対するこの形態の経口投与が、ＡＰＩの即時放出性形態の同じ投薬を摂取した同じ個体試料のＡＰＩピーク／トラフ変調の変動より未満のＡＰＩ血漿プロファイルのピーク／トラフ変調の変動をもたらすように設計されている。
【０１１７】
本発明では、血漿濃度プロファイルのピーク／トラフ変調の変動の減少は、例えば、ピーク／トラフ変調の標準偏差の減少係数ｇ’によって与えられる。該係数ｇ’は、参照用即時放出性形態のピーク／トラフ変調の標準偏差と、本発明による使用にかかわる形態のピーク／トラフ変調の標準偏差との比によって定義される。
【０１１８】
好ましくは、ピーク／トラフの平均変調の標準偏差の減少係数ｇ’は以下の通り、すなわち、ｇ’≧１．１、好ましくはｇ’≧１．５、さらにより好ましくはｇ’は２．５〜２０である。
【０１１９】
ＡＰＩａの放出を改良するためのこの薬物形態も、摂取中のマイクロカプセルが、胃に到着したとき分散され、個別化されて、それによって絶食状態とまったく同様に接触状態においても、マイクロ単位の通常で漸次の胃内崩壊、したがって生体吸収の胃腸管領域内でのＡＰＩａの究極的な放出が保証されるように設計されている。
【０１２０】
本発明では、「投薬」という用語は、経口投与される薬物形態中に含有されるＡＰＩａの量を指す。
【０１２１】
本開示では、「即時放出」という用語は、例えば、
−  ＡＰＩａの少なくとも７０％が、経口摂取後、生体内において１時間、好ましくは３０分で放出される；
−  または、ＡＰＩａの少なくとも７０％が、生体外溶解試験において１．４〜６．８の任意のｐＨで１時間、好ましくは３０分で放出されるように、比較的短期間でＡＰＩａの大部分の量が即時放出形態（ＩＲＦ）によって放出されることを指す。
【０１２２】
本開示において参照する溶解プロファイルのすべては、欧州薬局方第４版の標題「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｆｏｒｍｓ」の指示、すなわち、１００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃でＳＩＮＫ条件下で行われるＩＩ型溶解試験に従って実現される。
【０１２３】
本開示では、「改良された放出」という用語は、参照用語「即時放出」、ＩＲＦ＊の速度より遅い速度で生体内で行われる経口医薬製剤からのＡＰＩａの放出を指す。こうした放出を改良するための製剤は、例えば即時放出相および遅延放出相を含む。放出を改良するための製剤は、この分野ではよく知られている；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ  ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡを参照されたい。改良された放出は、詳細には、持続性および／または制御性、または遅延性放出でよい。
【０１２４】
本発明において参照される薬理速度論のパラメータは、以下のようにして定義される。Ｎ人のヒト個体試料に医薬形態を経口投与した後、患者それぞれにおいて個別の血漿濃度プロファイルを測定する。このプロファイルから個別の薬理速度論のパラメータ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｃ１８ｈを抽出する：
−Ｔｍａｘは、血漿濃度が最大値Ｃｍａｘに到達した後の時間である。
【０１２５】
−Ｃ１８ｈは、投与して１８時間後の血漿濃度である。
【０１２６】
このような個別のパラメータに基づき、当業者は、これらのパラメータの平均値および標準偏差を常法に従って計算する。このようなパラメータに関するさらなる詳細な考察は以下の著書、すなわち、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ３ｒｄ  ｅｄ．、Ｊ．Ｇａｂｒｅｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｔａｄｓ  Ｂｏｃｋｔｒｙｃｋｅｒｉ  ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ、２０００において知ることができよう。
【０１２７】
パラメータＣ１８ｈとＣ１８ｈ＊、およびＣｍａｘとＣｍａｘ＊の比較は、同じ条件下、同じＡＰＩａ投薬において統計的に認められた方法で行われる。
【０１２８】
血漿濃度プロファイルのピーク／トラフ変調は、ＡＰＩａに対するＣｍａｘ／Ｃ１８ｈの比の平均によって定義される。
【０１２９】
「分散されたおよび個別化された」という表現は、ＡＰＩａベースのマイクロカプセルが、摂取直後に胃に到達したときマトリックス内に捕捉されていないことを意味する。該マイクロカプセルは、胃に入った後、胃内で分散する。
【０１３０】
有利には、本発明による薬物形態は、ＡＰＩａを即時放出するための微小顆粒を含む。
【０１３１】
本発明の第２の利点は、詳細には以下の通りである、すなわち、
−１日に１回または２回投与し得るＡＰＩａのこの経口医薬形態は、摂取されると、含有されたＡＰＩａが胃腸管路で放出され、その吸収領域が狭くてもその領域内で生体吸収されるようなものである。
【０１３２】
−１日に１回または２回投与し得るＡＰＩａのこの経口医薬形態は、経口医薬形態が摂取されると、含有されたＡＰＩａが生体吸収領域（！！！）の前を通過すると必ず放出されることになることを保証する。
【０１３３】
−１日に１回または２回投与し得るＡＰＩａのこの経口医薬形態は、経口医薬形態が摂取されると、含有されたＡＰＩａが、幽門の開閉または閉鎖状態と無関係に放出されることになることを保証する。
【０１３４】
−１日に１回または２回投与し得るＡＰＩａのこの経口医薬形態は、胃内崩壊、究極にはＡＰＩａの生体内吸収が個人間および／または個人内で変動する現象にまったくまたはほとんど支配されない。
【０１３５】
−１日に１回または２回投与し得るＡＰＩａのこの経口医薬形態は、現用の即時放出性の１日１回形態と少なくとも同じ効果がある。
【０１３６】
−１日に１回または２回投与し得、ＡＰＩａの放出を改良するためのマイクロカプセルを含むＡＰＩａのこの経口医薬形態の一部の利点は、このようなマイクロカプセルの大きさが小さく（≦１０００μｍ）、数が多い（例えば、少なくとも１０００個以上／投薬）ことであり、そのためにゆるやかでよく制御された胃内崩壊が可能になる。
【０１３７】
−１日に１回または２回投与し得るＡＰＩａのこの経口医薬形態により、ＡＰＩａのＴｍａｘ、ならびにＡＰＩａの血漿濃度が、それ未満ではＡＰＩａの治療効果がないＡＰＩａの最小血漿濃度より大である期間を増加させることが可能になる。
【０１３８】
−ＡＰＩａのこの経口医薬形態の生体外溶解プロファイルは、ＡＰＩの投薬に無関係である。
【０１３９】
−ＡＰＩａのこの経口医薬形態は、ＡＰＩの投薬と無関係に重量基準で同じ組成を有する微小粒子からなる。
【０１４０】
−１日に１回または２回投与し得るＡＰＩａのこの経口医薬形態は、嚥下が困難である患者、特に、嚥下できないのみならず、その体重に応じて投与される投薬の調整が必要でもある小人または幼児に適している。
【０１４１】
−１日に１回または２回投与し得るＡＰＩａのこの経口医薬形態により、同じ投与形態の中でＡＰＩａを１つまたは複数の他の有効成分と混合することが可能になるので、このような多様な有効成分のそれぞれの放出時間を相互に無関係に容易に調節することが可能である。
【０１４２】
−ＡＰＩａのこの経口医薬形態は、詳細には錠剤、小袋、経口懸濁液、ゲルカプセルなどを含めた多様な製剤提供形態において存在し得る。
【０１４３】
−本発明による経口製剤形態は、多数（例えば、約千〜数千のオーダー）のマイクロカプセル（または、ＡＰＩａを即時放出するための微小顆粒、または数タイプのマイクロカプセルまたは微小顆粒の混合物）からなり、この多数性のために、胃腸管路を介してのＡＰＩａの移動速度の統計的に良好な再現性、ならびにそれに続くよく制御された生体利用性および良好な効率が確実になる。
【０１４４】
−異なる放出改良プロファイルを有するマイクロカプセルの混合物を使用すると、多様な分画を適切に調節することによってＡＰＩａの血漿濃度が確実に一定水準になる放出プロファイルを生成することが可能になる。
【０１４５】
−多数の粒子にわたり行われる崩壊は、統計的により再現性が高いので、胃内崩壊の変動に対する感度がより小さい。
【０１４６】
−高投薬のＡＰＩａ（投薬ダンピング）に組織を接触させることが防止される。各マイクロカプセルは、実際、非常に少ない投薬のＡＰＩａしか含有していない。ＡＰＩａの局部的な過剰濃度による組織破壊のリスクはこうして除去される。
【０１４７】
−この医薬形態は、出発時のＡＰＩａの分解をまったく誘発しないし、ＡＰＩａの最初の多形を保存する。
【０１４８】
−１０００μｍ以下の大きさおよび可能な被膜の特徴のために、マイクロカプセルの胃腸管路上部における移動速度を速めることが可能になるので、ＡＰＩａがその吸収領域の前を通過するのにかかる時間が確実に増加し、ＡＰＩａの生体利用性が最大になる。
【０１４９】
本発明の第１の実施形態によれば、薬物形態は、ＡＰＩａの７０％が、１〜２４時間、好ましくは、２〜１５時間、より好ましくは２〜１２時間で放出されることを特徴とする。
【０１５０】
有利には、この薬物形態は、２時間〜ｔ（７０％）の任意の時間値ｔ、好ましくは１時間〜ｔ（７０％）の任意の時間値ｔに対して、溶解するＡＰＩａの百分率が３５ｔ／ｔ（７０％）以上であるような経口医薬形態の生体外溶解プロファイルを特徴とする。
【０１５１】
第１の実施形態によるマイクロカプセルの被膜の組成は、以下の２つの族ＡおよびＢ、すなわち、
−族Ａ
・１Ａ−経路の流体に不溶性で、被膜組成物の全質量に対して乾燥基準で５０重量％〜９０重量％、好ましくは５０重量％〜８０重量％の割合で存在し、少なくとも１種類の水不溶性セルロース誘導体を含む少なくとも１種類のフィルム形成性ポリマー（Ｐ１）；
・２Ａ−被膜組成物の全質量に対して乾燥基準で２重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％の割合で存在し、少なくとも１種類のポリアクリルアミドおよび／または１種類のポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または１種類のポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなる少なくとも１種類の窒素含有ポリマー（Ｐ２）；
・３Ａ−被膜組成物の全質量に対して乾燥基準で２重量％〜２０重量％、好ましくは４重量％〜１５重量％の割合で存在し、以下の化合物：グリセリルエステル、フタラート、シトラート、セバサート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油の少なくとも１種類からなる少なくとも１種類の可塑剤；
・４Ａ−被膜組成物の全質量に対して乾燥基準で２重量％〜２０重量％、好ましくは４重量％〜１５重量％の割合で存在し、アニオン系界面活性剤および／またはノニオン系界面活性剤および／または潤滑剤から選択される少なくとも１種類の界面活性剤および／または潤滑剤であって、上記の生成物のただ１種類または混合物を含むことが可能である前記界面活性剤および／または潤滑剤；
−族Ｂ
・１Ｂ−胃腸管経路の流体に不溶性である少なくとも１種類のフィルム形成性ポリマー、
・２Ｂ−少なくとも１種類の水溶性ポリマー、
・３Ｂ−少なくとも１種類の可塑剤、
・４Ｂ−および場合によっては、好ましくは少なくとも１つのアニオン系界面活性剤および／または少なくとも１つのノニオン系界面活性剤からなる少なくとも１つの界面活性剤／潤滑剤
のうちの１つに対応することが有利である。
【０１５２】
本発明の好ましいモードによれば、それらから被膜組成物の成分が選択される族ＡおよびＢは以下の通りである、すなわち、
−族Ａ
・１Ａ−エチルセルロースおよび／または酢酸セルロース；
・２Ａ−ポリアクリルアミドおよび／またはポリビニルピロリドン；
・３Ａ−ヒマシ油；
・４Ａ−脂肪酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ステアリン酸および／または好ましいオレイン酸、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化ヒマシ油の誘導体、ステアリン酸塩、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリル、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル；それ自体でも、お互いの混合物でもよい。
【０１５３】
−族Ｂ
・１Ｂ
−セルロースの水不溶性誘導体、エチルセルロースおよび／または特に好ましい酢酸セルロース、
−水不溶性アクリルポリマー、
−酢酸ポリビニル、
−およびそれらの混合物。
【０１５４】
・２Ｂ
−セルロースの水溶性誘導体、
−ポリアクリルアミド、
−ポリ−Ｎ−ビニルアミド、
−ポリ−Ｎ−ビニルラクタム、
−ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
−ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、
−ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（これが好ましい）
−およびそれらの混合物。
【０１５５】
・３Ｂ
−グリセロールおよびそのエステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：アセチル化グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、
−フタル酸エステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、
−クエン酸エステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、
−セバシン酸エステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、
−アジピン酸エステル、
−アゼライン酸エステル、
−安息香酸エステル、
−植物油、
−フマル酸エステル、好ましくは、フマル酸ジエチル、
−マレイン酸エステル、好ましくは、マレイン酸ジエチル、
−シュウ酸エステル、好ましくは、シュウ酸ジエチル、
−コハク酸エステル、好ましくは、コハク酸ジブチル、
−酪酸エステル、
−セチルアルコールエステル、
−サリチル酸、
−トリアセチン、
−マロン酸エステル、好ましくは、マロン酸ジエチル、
−ヒマシ油（これは特に好ましい）、
−およびそれらの混合物；
・４Ｂ
−脂肪酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ステアリン酸および／または好ましいオレイン酸、
−ポリオキシエチレン化油、好ましくはポリオキシエチレン化硬化ヒマシ油、
−ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、
−ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、
−ポリオキシエチレン化ヒマシ油の誘導体、
−ステアリン酸塩、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、
−フマル酸ステアリル、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム、
−ベヘン酸グリセリル、
−およびそれらの混合物。
【０１５６】
好ましくは、フィルム被膜は、単一層からなり、その質量は、マイクロカプセルの全質量に対して、１重量％〜５０重量％、好ましくは５重量％〜４０重量％を占める。
【０１５７】
本発明の第１の実施形態のマイクロカプセルを得るための、その他の詳細、組成物の例および方法の例は、国際公開第０３／０８４５１８号に与えられており、その内容は参照により本明細書に組み込まれている。族Ａの被膜組成物に関する定性的および定量的な用語のさらなる詳細については、欧州特許第０７０９０８７号を参照されたい。該特許の内容は、参照により本開示に組み込まれている。
【０１５８】
本発明の第２の実施形態によれば、経口薬物形態は、以下の通りである、すなわち、
−ＡＰＩの放出が、２つの明確に異なる開始機構、すなわち１つはｐＨ変動に基づく機構、他は胃内の所定の滞留時間後にＡＰＩａの放出が可能になる機構によってＡＰＩａの放出が制御される；
−ｐＨが１．４で一定の場合、溶解プロファイルには遅延フェーズが存在し、該遅延フェーズは７時間以下、好ましくは５時間以下、さらにより好ましくは１〜５時間継続する；
−ｐＨが１．４から７．０になると、まったく遅延時間なしで開始される放出フェーズがもたらされる。
【０１５９】
本発明の第２の実施形態によれば、医薬形態は、以下に示す通りでよい生体外溶解プロファイル、すなわち、
−ｐＨ＝１．４において２時間でＡＰＩａの少なくとも２０％が放出される；
−ｐＨ＝１．４において１６時間でＡＰＩａの少なくとも５０％が放出されるプロファイルを有する。
【０１６０】
有利には、本発明の第２の実施形態によるＡＰＩａの放出を改良するためのマイクロカプセルは、以下の仕様である、すなわち、
−ＡＰＩａの改良した放出を可能にする被膜は、
・中性のｐＨでイオン化される基を有する少なくとも１種類の親水性ポリマーＩと、少なくとも１種類の疎水性化合物ＩＩとを含み、
・質量分率（マイクロカプセルの全質量に対する重量％）が≦４０である複合材料を含み、
−その平均直径が、２０００μｍ未満、好ましくは５０〜８００μｍ、より好ましくは１００〜６００μｍである。
【０１６１】
他の有利な特徴によれば、ＡＰＩａの改良した放出を可能にする被膜の複合材料Ｉ〜ＩＩは、以下の通りである：すなわち、
−ＩＩ／Ｉの重量比は、０．２〜１．５、好ましくは０．５〜１．０であり、
−疎水性化合物ＩＩは、固体状態において結晶性であり、融点が、ＴｍＩＩ≧４０℃、好ましくはＴｍＩＩ≧５０℃、より好ましくは４０℃≦ＴｍＩＩ≦９０℃である。
【０１６２】
好ましい実施形態によれば、親水性ポリマーＩは、以下から選択される、すなわち、
−Ｉ．ａ（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸のアルキルエステルとそれらの混合物のコポリマー
−Ｉ．ｂセルロース誘導体、好ましくは酢酸セルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、およびそれらの混合物、より好ましくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物、
−およびそれらの混合物。
【０１６３】
より好ましいポリマーＩは、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）エステルのコポリマーである。このようなコポリマーは、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のＬおよびＳシリーズ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０  Ｄ−５５およびＬ１００−５５など）としてＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社から販売されている種類のものである。このようなコポリマーは、胃内で遭遇するより高いｐＨにおいて水性媒体に可溶であるアニオン性で腸溶性のコポリマーである。
【０１６４】
さらに、好ましい実施形態によれば、化合物ＩＩは以下の生成物の群から選択される、すなわち、
−ＩＩ．ａ−それ自体または相互の混合物である植物性ロウ；
−ＩＩ．ｂ−それ自体または相互の混合物である硬化植物油；
−ＩＩ．ｃ−少なくとも１種類の脂肪酸とグリセロールのモノおよび／またはジおよび／またはトリエステル；
−ＩＩ．ｄ−少なくとも１種類の脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステルおよびトリエステルの混合物；
−ＩＩ．ｅ−およびそれらの混合物。
【０１６５】
さらにより好ましくは、化合物ＩＩは、以下の生成物の群から選択される：すなわち、硬化綿実油、硬化大豆油、硬化パーム油、ベヘン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、黄ロウ、坐薬用基材として有用なハードファットまたは脂肪、無水乳脂肪、ラノリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ラウリルマクロゴールグリセリド、セチルアルコール、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、オメガ−３脂肪およびそれら相互間の任意の混合物、好ましくは以下のサブグループの生成物：硬化綿実油、硬化大豆油、硬化パーム油、ベヘン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、および相互間の任意の混合物。
【０１６６】
限定されるものではないが、実用上、化合物ＩＩは、好ましくは以下から選択される、すなわち、
−以下の商標で販売されている製品の群：Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（登録商標）、Ｄｕｂ（登録商標）、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ（登録商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、Ａｐｉｆｉｌ（登録商標）、Ａｋｏｆｉｎｅ（登録商標）、Ｓｏｆｔｔｉｓａｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（登録商標）、Ｌｉｖｏｐｏｌ（登録商標）、Ｓｕｐｅｒ  Ｈａｒｔｏｌａｎ（登録商標）、ＭＧＬＡ（登録商標）、Ｃｏｒｏｎａ（登録商標）、Ｐｒｏｔａｌａｎ（登録商標）、Ａｋｏｓｏｆｔ（登録商標）、Ａｋｏｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍａｏ（登録商標）、Ｍａｓｓｕｐｏｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（登録商標）、Ｗｅｃｏｂｅｅ（登録商標）、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｎｏｌｉｎ（登録商標）、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（登録商標）、Ｅｓｔａｒａｍ（登録商標）、Ｓｕｐｐｏｗｅｉｓｓ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ  ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（登録商標）、Ｇｅｌｅｏｌ（登録商標）、Ｈｙｄｒｉｎｅ（登録商標）、Ｍｏｎｔｈｙｌｅ（登録商標）、およびそれらの混合物；
−それに対するコードがＥ９０１、Ｅ９０７、Ｅ９０３である添加剤、およびそれらの混合物の群；
−好ましくは、以下の商標で販売されている製品の群：Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）Ｐ６０、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１４、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１６、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１８、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＨＲ、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（登録商標）６６〜６８、Ｄｕｂ（登録商標）ＨＰＨ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＮＦ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）Ｋ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）およびそれらの混合物。
【０１６７】
本発明の他の有利な特徴によれば、ＡＰＩａの改良した放出を可能にする被膜は、タルクを含まない。
【０１６８】
有利には、マイクロカプセルの被膜は、必須成分ＩおよびＩＩに加えて、特に、
−着色剤、
−例えば、セバシン酸ジブチルなどの可塑剤、
−例えば、セルロースおよびその誘導体、またはポリビニルピロリドンおよびその誘導体などの親水性化合物、
−およびそれらの混合物
などの当業者に周知の他の通常の成分を含み得る。
【０１６９】
限定するものではないが、より好ましい実施形態によれば、ＡＰＩａの放出を改良するためのマイクロカプセルの被膜は、単一のＩ〜ＩＩ複合フィルム被膜を含む。
【０１７０】
本発明の第２の実施形態のマイクロカプセルを得るための、その他の詳細、組成物の例および方法の例は、国際公開第０３／０３０８７８号に与えられており、その内容は参照により本開示に組み込まれている。
【０１７１】
定量的には、被膜の単一層は、例えば、マイクロカプセルの多くとも４０重量％、好ましくは多くとも３０重量％を占め得る。こうした限定された程度の被膜により、嚥下するのにまったく許容できない大きさを超えないで、高投薬の有効成分をそれぞれが含有する製剤単位を製造することが可能になる。治療の順守、およびしたがって成功は、これによって改善され得るのみである。
【０１７２】
本発明の第３の実施形態によれば、本発明による経口医薬形態は、少なくとも２種の集団のＡＰＩａの放出を改良するためのマイクロカプセルを含む。ＡＰＩａの放出を改良するためのマイクロカプセルの各集団は、本発明の第１または第２の実施形態に従ってもよい。
【０１７３】
第３の実施形態と合体した本発明の第２の実施形態の一変形形態−２ｉ−によれば、本発明による経口医薬形態は、１．４〜７．４の少なくとも１つのｐＨ値に対して異なる溶解プロファイルを有する少なくとも２種の集団のマイクロカプセルを含む。
【０１７４】
第３の実施形態と合体した本発明の第２の実施形態の一変形形態−２ｉｉ−によれば、本発明による経口医薬形態は、それぞれの開始のｐＨが異なる、ＡＰＩａの放出を改良するための少なくとも２種の集団のマイクロカプセルを含む。
【０１７５】
第３の実施形態と合体した本発明の第２の実施形態の他の変形形態−２ｉｉｉ−によれば、本発明による経口医薬形態は、それぞれの開始時間が異なる、ＡＰＩａの放出を改良するための少なくとも２種の集団のマイクロカプセルを含む。
【０１７６】
本発明の第４の実施形態によれば、本発明による経口医薬形態は、ＡＰＩａの放出を改良するための少なくとも１種類の集団のマイクロカプセルと、ＡＰＩａを即時に放出するための少なくとも１種類の集団の微小顆粒とを含む。
【０１７７】
第４の実施形態と合体した本発明の第２の実施形態の一変形形態−２ｉｖ−によれば、本発明による経口医薬形態は、
−ＡＰＩａを即時に放出するための少なくとも１種類の集団の微小顆粒；
−ＡＰＩａの放出を改良するための少なくとも１種類の集団Ｐ１のマイクロカプセル、および
−ＡＰＩａの放出を改良するための少なくとも１種類の集団Ｐ２のマイクロカプセルを含み、
−およびさらに、Ｐ１およびＰ２のそれぞれの開始ｐＨは、少なくとも０．５ｐＨ単位、好ましくは少なくとも０．８ｐＨ単位、より好ましくは少なくとも０．９ｐＨ単位異なる。
【０１７８】
有利には、ＡＰＩａの放出を改良するための多様な集団のマイクロカプセルのそれぞれの開始ｐＨは、５〜７である。
【０１７９】
第４の実施形態と合体した本発明の第２の実施形態の一変形形態−２ｖ−によれば、本発明による経口医薬形態は、
−ＡＰＩａを即時に放出するための少なくとも１種類の集団の微小顆粒；
−その開始ｐＨが５．５に等しい、ＡＰＩａの放出を改良するための少なくとも１種類の集団Ｐ１のマイクロカプセル、および
−その開始ｐＨが６．０以上、６．５以下である、ＡＰＩの放出を改良するための少なくとも１種類の集団Ｐ２’のマイクロカプセルを含む。
【０１８０】
第２の実施形態の変形形態−２ｉｖ−および−２ｖ−の集団Ｐ１、Ｐ２、Ｐ１’およびＰ２’は、本発明の第２の実施形態に従って得たＡＰＩの放出を改良するためのマイクロカプセルを含む。
【０１８１】
ＡＰＩａを即時放出するための微小顆粒が、本発明による医薬形態中に存在する変形形態を例示することを目的として、このような変形形態は、この医薬形態が、例えば、ＡＰＩを即時放出するための少なくとも１種類の集団の微小顆粒を含み、生体外溶解試験におけるその微小顆粒の動作が、１．４〜７．４の任意のｐＨで少なくとも８０％のＡＰＩａが１時間で放出されるようなものであると規定することができる。
【０１８２】
本発明による薬物形態は、ＡＰＩａの放出を改良するためのマイクロカプセルからなるマイクロユニットに加えて、マイクロカプセル以外のＡＰＩａマイクロユニット、すなわち、ＡＰＩを即時放出するための微小顆粒および／または他の有効成分（類）ＡＰＩ（類）を含み得る。このような即時放出性の微小顆粒は、有利には非被覆であり、本発明によるマイクロカプセルを調製するのに用いるのと同じ種類でよい。
【０１８３】
加えて、本発明による薬物を構成するすべてのマイクロユニット（マイクロカプセルおよび場合により微小顆粒）は、多様な集団のマイクロユニットによって形成することができ、このような集団は、少なくとも、このようなマイクロユニット中に含有されるＡＰＩａ以外の有効成分（類）の性質という点でおよび／またはＡＰＩａの量もしくは含有する他の任意選択の有効成分（類）という点でおよび／または被膜の組成という点でおよび／または改良された放出または即時放出であるという事実の点で、相互に異なっている。
【０１８４】
特定の実施形態によれば、本発明による薬物形態は、ＡＰＩａを含有する１０００〜５０００００マイクロユニットを含む単一の１日分経口投薬の形態である。
【０１８５】
他の特定の実施形態によれば、本発明による薬物形態は、ＡＰＩａの放出を改良するための１０００〜５０００００個のマイクロカプセルを含む単一の１日分経口投薬の形態である。
【０１８６】
一変形形態によれば、本発明による薬物形態は、水性の液相中にあるＡＰＩマイクロカプセルの少なくとも１種類の懸濁液を含み、該懸濁液がマイクロカプセルと接触してＡＰＩで好ましくは飽和されているかまたは飽和になり、前記マイクロカプセルの被膜は、以下の２種の族Ａ’およびＢ’、すなわち、
−族Ａ’
・１Ａ’−経路の流体に不溶性で、被膜組成物全質量に対して乾燥基準で５０重量％〜９０重量％、好ましくは５０重量％〜８０重量％の割合で存在し、少なくとも１種類の水不溶性セルロース誘導体を含む少なくとも１種類のフィルム形成性ポリマー（Ｐ１）；
・２Ａ’−被膜組成物全質量に対して乾燥基準で２重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％の割合で存在し、少なくとも１種類の、ポリアクリルアミドおよび／またはポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／またはポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなる少なくとも１種類の窒素含有ポリマー（Ｐ２）；
・３Ａ’−被膜組成物の全質量に対して乾燥基準で２重量％〜２０重量％、好ましくは４重量％〜１５重量％の割合で存在し、以下の化合物：グリセリルエステル、フタラート、シトラート、セバサート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油の少なくとも１種類からなる少なくとも１種類の可塑剤；
・４Ａ’−被膜組成物の全質量に対して乾燥基準で２重量％〜２０重量％、好ましくは４重量％〜１５重量％の割合で存在し、アニオン系界面活性剤および／またはノニオン系界面活性剤および／または潤滑剤から選択される少なくとも１種類の界面活性剤および／または潤滑剤であって、上記の生成物のただ１種類または混合物を含むことが可能である界面活性剤および／または潤滑剤；
−族Ｂ’
・１Ｂ’−胃腸管経路の流体に不溶性である少なくとも１種類のフィルム形成性ポリマー、
・２Ｂ’−少なくとも１種類の水溶性ポリマー、
・３Ｂ’−少なくとも１種類の可塑剤、
・４Ｂ’−および場合によっては、以下の生成物：
−アニオン系界面活性剤
−ならびに／あるいはノニオン系界面活性剤
の群から好ましくは選択される少なくとも１種類の界面活性剤／潤滑剤
のうちの１種類に対応する組成物を好ましくは含む。
【０１８７】
実際には、該被膜組成物の族Ａ’およびＢ’は、例えば、以下の通りである、すなわち、
−族Ａ’
・１Ａ’−エチルセルロースおよび／または酢酸セルロース；
・２Ａ’−ポリアクリルアミドおよび／またはポリビニルピロリドン；
・３Ａ’−ヒマシ油；
・４Ａ’−脂肪酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ステアリン酸および／または好ましいオレイン酸、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化ヒマシ油の誘導体、ステアリン酸塩、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリル、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル；単独でも、お互いの混合物でもよい。
【０１８８】
−族Ｂ’
・１Ｂ’
−セルロースの水不溶性誘導体、エチルセルロースおよび／または特に好ましい酢酸セルロース、
−アクリルポリマー、
−酢酸ポリビニル、
−およびそれらの混合物。
【０１８９】
・２Ｂ’
−セルロースの水溶性誘導体、
−ポリアクリルアミド、
−ポリ−Ｎ−ビニルアミド、
−ポリ−Ｎ−ビニルラクタム、
−ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
−ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、
−ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（これが好ましい）
−およびそれらの混合物。
【０１９０】
・３Ｂ’
−グリセロールおよびそのエステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：アセチル化グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、
−フタル酸エステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、
−クエン酸エステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、
−セバシン酸エステル、好ましくは以下のサブグループからのもの：セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、
−アジピン酸エステル、
−アゼライン酸エステル、
−安息香酸エステル、
−植物油、
−フマル酸エステル、好ましくは、フマル酸ジエチル、
−マレイン酸エステル、好ましくは、マレイン酸ジエチル、
−シュウ酸エステル、好ましくは、シュウ酸ジエチル、
−コハク酸エステル、好ましくは、コハク酸ジブチル、
−酪酸エステル、
−セチルアルコールエステル、
−サリチル酸、
−トリアセチン、
−マロン酸エステル、好ましくは、マロン酸ジエチル、
−ヒマシ油（これは特に好ましい）、
−およびそれらの混合物；
・４Ｂ’
−脂肪酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ステアリン酸および／または好ましいオレイン酸、
−ポリオキシエチレン化油、好ましくはポリオキシエチレン化硬化ヒマシ油、
−ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、
−ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、
−ポリオキシエチレン化ヒマシ油の誘導体、
−ステアリン酸塩、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、
−フマル酸ステアリル、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム、
−ベヘン酸グリセリル、
−およびそれらの混合物。
【０１９１】
薬物形態が懸濁液であるこの変形形態の有利なモードによれば、この懸濁液は、それぞれが少なくとも１種類の疎水性被膜で被覆された被覆粒子の形態である、「粘度改良」賦形剤を含有する手段（ｂ）を含むことが企図される。
【０１９２】
この疎水性被膜は、例えば、経路の流体に不溶性であるポリマーを含む群から選択される少なくとも１種類の生成物を含む。
【０１９３】
この変形形態では、通常の使用時にこのような粘度改良剤が、封入されたままの状態で残り、したがって不活性であることが可能になる。粉砕にかかる誤用の場合、このような粘度改良剤の疎水性被膜に亀裂が入ると粘度改良剤が放出され、その機能を果たすことが可能になり、粘度の著しい増加がもたらされるために、注射による任意の誤用が防止される。
【０１９４】
有利には、懸濁液のマイクロカプセルを被膜（ＡＰＩａの拡散の制御）するための被膜は、単層からなる。
【０１９５】
この懸濁液は、例えば、
−液相（有利には水性溶液）の３０重量％〜９０重量％、好ましくは６０重量％〜８５重量％、
−マイクロカプセルの５重量％〜７０重量％、好ましくは１５重量％〜４０重量％
を占める。
【０１９６】
実際には、好ましくは、ＡＰＩａの溶媒の液相（好ましくは水性溶液）の量は、マイクロカプセルに由来して溶出するＡＰＩａの割合が、マイクロカプセル中に含有されるＡＰＩａの全質量に対して１５重量％以下、好ましくは５重量％以下であるような量である。
【０１９７】
好ましくは、液相は、マイクロカプセルをこの液相内に組み込んだ後に、ＡＰＩａによって少なくとも部分的に、好ましくは完全に飽和される。
【０１９８】
この懸濁液に対する代替方法は、ＡＰＩａによる飽和が、マイクロカプセル中に含有されるＡＰＩａによって行われることである。
【０１９９】
この懸濁液に対する他の代替方法において、封入されていないＡＰＩａによって、液相は、ＡＰＩａにより少なくとも部分的に、好ましくは完全に飽和されることである。この懸濁液に対する他の代替方法は、経口懸濁液が粉末形態によって戻されることである：該粉末は、上記の懸濁液の水（または液相）を除くすべての要素を含み、水は、使用者が加える。
【０２００】
液体形態の他に、本発明による薬物形態は、マイクロカプセル粉末の小袋、マイクロカプセルから得られる錠剤、またはマイクロカプセルを含有するゲルカプセルの形態でもよい。
【０２０１】
本発明の他の態様によれば、本発明は、微小粒子状の経口医薬製剤形態、好ましくは錠剤の形態、有利には口腔内分散性の錠剤、粉末、ゲルカプセルまたは懸濁液の形態を調製するための、上記のＡＰＩａの放出を改良するためのマイクロカプセルの使用、場合によってはＡＰＩａを即時放出するための微小顆粒の使用をも包含する。
【０２０２】
本発明のさらなる他の態様によれば、本発明は、前記医薬形態がいったん摂取され、胃に到達したらその中に含まれたマイクロカプセルが分散し、個別化することにより、投薬摂取時に患者が摂食しているかまたは絶食しているかいずれでもこのようなマイクロカプセルが通常のように漸次胃内での崩壊を受けることが可能になり、その結果として胃腸管の生体吸収領域内でのＡＰＩａの放出が保証されるように設計された経口用の治療において安全な医薬用微小粒子形態を調製する場合の、上記のＡＰＩａの放出を改良するためのマイクロカプセル、および場合によっては上記のＡＰＩａを即時放出するための微小顆粒の使用をも包含する。
【０２０３】
用いるＡＰＩａは、例えば、以下の有効物質の族、すなわち、アンフェタミン、鎮痛剤、食欲抑制因子、鎮痛性物質、抗うつ剤、抗てんかん薬、偏頭痛薬、抗パーキンソン病薬、鎮咳薬、抗不安薬、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、催眠薬、緩下剤、神経遮断薬、アヘン剤、覚醒剤、向精神薬、鎮静薬および刺激薬の少なくとも１種類に属している。
【０２０４】
さらに詳細には、用いるＡＰＩａは、以下の化合物、すなわち、
アセトルフィン、アセチル−α−メチルフェンタニル、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アリルプロジン、α−アセチルメタドール、α−メプロジン、α−メタドール、α−メチルフェンタニル、α−メチルトフェンタニル、α−プロジン、アニレリジン、アトロピン、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、β−ヒドロキシフェンタニル、β−ヒドロキシメチル−３−フェンタニル、β−セチルメタドール、β−メプロジン、β−メタドール、β−プロジン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ジオキサフェチルブチラート、カンナビス、セトベミドン、クロニタゼン、コデイン、コカ、コカイン、コドキシム、ポピーストロー濃縮物、デソモルフィン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアンプロモド、ジエチルチアンブテン、ジフェノキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシラート、ジピパノン、ドロテバノール、エクゴニン、エフェドリン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフィノール、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、レボメトルファン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルフィン、メチルフェニダート、メチル−３−チオフェンタニル、メチル−３−フェンタニル、メトポン、モラミド、モルフェリジン、モルフィン、ＭＰＰＰ、ミロフィン、ニココジン、ニコジコジン、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルコデイン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パラフルオロフェンタニル、ＰＥＰＡＰ、ペンタゾシン、ペチジン、フェナンプロミド、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ホルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロパノロール、プロペリジン、プロピラン、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバコン、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジンおよびそれらの混合物から選択される。
【０２０５】
有利には、ＡＰＩａは、オピエート、より詳細には以下の化合物、すなわち、
アニレリジン、アセトルフィン、アセチル−α−メチルフェンタニル、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アリルプロジン、α−アセチルメタドール、α−メプロジン、α−プロジン、α−メタドール、α−メチルフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、α−プロジン、アニレリジン、アトロピン、ブトルファノール、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、β−ヒドロキシフェンタニル、β−ヒドロキシメチル−３−フェンタニル、β−セチルメタドール、β−メプロジン、β−メタドール、β−プロジン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ジオキサフェチルブチラート、クロニタゼン、シクラゾシン、カンナビス、セトベミドン、クロニタゼン、コデイン、コカ、コカイン、コドキシム、ポピーストロー濃縮物、デゾシン、ジメノキサゾール、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアンプロモド、ジエチルチアンブテン、ジフェノキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシラート、ジピパノン、ドロテバノール、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エクゴニン、エフェドリン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフィノール、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、イオフェンタニル、レボメトルファン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、メプタジノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルフィン、メチルフェニダート、メチル−３−チオフェンタニル、メチル−３−フェンタニル、メトポン、モラミド、モルフェリジン、モルフィン、ＭＰＰＰ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ニココジン、ニコジコジン、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルコデイン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、フェナドキソン、フェノペリジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、ｐ−フルオロフェンタニル、ＰＥＰＡＰ、ペンタゾシン、ペチジン、フェナンプロミド、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ホルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロパノロール、プロペリジン、プロピラン、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバコン、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジン、トラモドール、これらの化合物の医薬として許容される塩、ならびにこれらの化合物および／またはそれらの塩の混合物を含む群から選択される。
【０２０６】
本発明による薬物形態は、ＡＰＩａ以外の少なくとも１種類の他の有効成分を含み得る。本明細書では以後、略語ＡＰＩは、区別することなく、ＡＰＩａ以外の１つまたは複数の有効成分を指すことにする。
【０２０７】
ＡＰＩの生体内または生体外放出は、即時でも改良型でもよい。該ＡＰＩは、ＡＰＩを即時放出するための微小顆粒でも、ＡＰＩの放出を改良するためのマイクロカプセルでも含有され得る。
【０２０８】
このＡＰＩは、とりわけ、抗うつ剤、アンフェタミン、食欲抑制因子、鎮痛剤、抗てんかん薬、偏頭痛薬、抗パーキンソン病薬、鎮咳薬、抗不安薬、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、催眠薬、緩下剤、神経遮断薬、覚醒剤、向精神薬、鎮静薬、刺激薬、抗炎症薬、これらの化合物の医薬として許容される塩、ならびにこれらの化合物および／またはそれらの塩の混合物を含む群から選択し得る。
【０２０９】
抗炎症薬の例として、例えば、イブプロフェン、アセタミノフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキサカム、スドキサカム、またはイソキサカム、これらの化合物の医薬として許容される塩、ならびにこれらの化合物および／またはそれらの塩の混合物を挙げ得る。
【０２１０】
本発明の有利な態様によれば、薬物形態は、類似性係数ｆ２に従う異なる放出プロファイルを有する少なくとも２種の集団のマイクロカプセルを含む。
【実施例】
【０２１１】
以下の非限定的な例により、本発明をより明確に理解し、その利点を明らかにすることが可能になる。
【０２１２】
以下の例における参照溶解試験は、欧州薬局方第４版の標題「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｆｏｒｍｓ」の指示、すなわち、１００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃に維持してＳＩＮＫ条件下で行われるＩＩ型溶解試験に従って行われる生体外溶解試験である：
以下の例の一部では、メトホルミンがモデルの有効成分として用いられる。塩酸メトホルミンは、塩酸オキシコドンに匹敵する溶解度および安定性を有する。
【０２１３】
＜例１＞アシクロビル（モデルの有効成分）微小粒子の調製
ステップ１：顆粒
アシクロビル４５ｇ、ＰＥＧ４０−硬化ヒマシ油２５ｇおよびポビドン３０ｇを水／アセトン／イソプロパノール混合物（５／５７／３８ｍ／ｍ）中に予め溶解する。次いで、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣ−Ｇ１流動化空気床デバイス中でセルロース球（直径１００〜２００μｍ）８００ｇ上にこの溶液を散布する。
【０２１４】
ステップ２：被膜
ミニＧｌａｔｔ流動化空気床デバイス中で、上記で得られた顆粒５０ｇをアセトン／イソプロパノール混合物（６０／４０ｍ／ｍ）中に溶解したエチルセルロース６．５ｇ、ヒマシ油０．５ｇ、ＰＥＧ４０−硬化（ＢＡＳＦ）０．５ｇおよびポビドン２．５ｇによって被覆する。
【０２１５】
得られた粒子の平均直径は１８０μｍである。このような微小粒子は、事実上球状であり、参照溶解試験において約８時間かけてその含有物を放出する（図１）。
【０２１６】
＜例２＞粉砕に対する感度を最小にするための方法におけるアシクロビル微小粒子への保護膜
エチルセルロース１０ｇ、ＰＥＧ６０００  ２５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇをイソプロパノール１６０ｇ中に分散する。次いで、例１の第２ステップの最後で得られた微小粒子４０ｇ上にこの分散液を散布する。
【０２１７】
この例では、保護層（または保護膜）は、参照溶解試験においてＡＰＩの放出速度を改良しない（図２）。
【０２１８】
得られた微小粒子の平均直径は２５０μｍである。
【０２１９】
このような対象物を、例えば乳鉢内でせん断にかけると、エチルセルロース、ＰＥＧ６０００およびステアリン酸マグネシウムを含有する層は、せん断効果を低減することにより有効成分の粒子を保護する。
【０２２０】
参照溶解試験における粉砕後の微小粒子の放出速度はそのままに維持されており、事実上出発時の微小粒子と同一である（図３）。
【０２２１】
＜例３＞粘度改良剤微小粒子の調製
ポリオキシエチレン５００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８０ｇおよびエチルセルロース２０ｇをアセトン／イソプロパノール混合物（６０／４０ｍ／ｍ）中に分散する。
【０２２２】
次いで、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣ−Ｇ１流動化空気床デバイス中でセルロース球（直径１００〜２００μｍ）４００ｇ上にこの溶液を散布する。得られた微小粒子の平均直径は２６０μｍである。
【０２２３】
こうして得られた微小粒子２．５ｇを水１００ｇ中に導入する。
【０２２４】
各時間における２５℃での粘度は、図４において示されている。平衡において、得られた溶液の粘度は３０００ｍＰａ・ｓのオーダーである。このような粘性の溶液は注射することができない。
【０２２５】
粘度が増加する速度は、例１および２において得られたＡＰＩ微小粒子の放出速度に匹敵する。
【０２２６】
＜例４＞
本発明による最終医薬形態は、例２および例３において調製された微小粒子の組合せである。これら２種類の微小粒子は、物理的に区別できない（同じ大きさ、形状、密度など）。
【０２２７】
これらの微小粒子は不適切な使用に対して保護されている。というのは、それらは、
−粉砕後でさえＡＰＩの持続的な放出を保持している；
−微小粒子からＡＰＩを抽出するのに用いられた水性溶液の粘度を非常に大きく増大させるからである。
【０２２８】
＜対照例１＞従来技術による錠剤
オキシコドンをメトホルミンに置き換えて、米国特許第５６５６２９５号の実施例３〜４、カラム１０、行２０〜６３に従って、メトホルミン錠剤を調製する。
【０２２９】
＜対照例２＞従来技術による錠剤の粉砕
対照例１の錠剤をガラス乳鉢に入れ、粉砕する。以下の媒体、すなわち、ｉ）ｐＨ１．４のＨＣｌ溶液中で、７５ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で薬局方に従ってタイプＩＩの溶解試験において粉砕した錠剤を試験する。
【０２３０】
該錠剤を予め粉砕するとメトホルミンは事実上直ちに放出されることに留意されたい。溶解プロファイルは、類似性係数ｆ２試験によれば異なり、ｆ２＜５０である（図５を参照）。
【０２３１】
＜例５＞本発明による例
メトホルミン７５５ｇ、ＰＶＰ５５．５ｇおよび水３８８９ｇの溶液をセルロースの中性担体２１６ｇ上にフィルムを被覆する。メトホルミン顆粒４５５ｇを、エトセル２０Ｐ  １４７ｇ、ＰＶＰ７．３５ｇ、クレモホールＲＨ４０  ７．３５ｇ、ヒマシ油３４．３ｇおよびイソプロパノール２．２５４ｋｇの混合物によってフィルムを被覆する。次いで、該マイクロカプセルを乾燥し、５００μｍで篩分する。
【０２３２】
エトセル２０Ｐ１４．２ｇ、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．１ｇ、ＰＥＧ６０００  ３．５１ｇおよびエタノール２８４ｇの混合物を上記で得られたマイクロカプセル５５ｇ上にフィルムを被覆する。次いで、該マイクロカプセルを乾燥し、５００μｍで篩分する。
【０２３３】
＜例６＞本発明によるマイクロカプセルの粉砕
例５のマイクロカプセル４００ｍｇをガラス乳鉢に入れ、粉砕する。該マイクロカプセルを回収し、ｐＨ１．４のＨＣｌ溶液中で、７５ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で薬局方に従ってタイプＩＩの溶解試験において試験する。図６は、粉砕したマイクロカプセルおよび未処理のマイクロカプセルに対する放出プロファイルを示す。この場合、メトホルミンの放出プロファイルはそのまま保持され、例５の非粉砕マイクロカプセルのプロファイルと事実上同一であることに留意されたい。溶解プロファイルは、類似性係数ｆ２試験によれば類似しており、ｆ２＞５０である。
【０２３４】
＜例７＞粘度改良混合物
単独または混合物で用いられる様々な粘度改良剤を引張り上げることができる容易さを表１に示す。粘度改良剤を引張り上げることができる容易さを、針（２９Ｇ、〜０．３３ｍｍ×１５ｍｍ）を通して容積１ｍｌであるインスリン用シリンジで評価した。引張り上げは、針の末端に置いた滅菌綿フィルタを用いて行った。１ｍｌを引張り上げるのに要する時間が５分超の場合、該媒体はポンプ使用不可能であると見なされる。
【０２３５】
【表１】
2008529990.tif 000003
別々の粘度改良剤は、溶媒すべてにおいて、可溶性でなく、粘性でない。粘度改良剤の混合物は、粘性をもたらすことが可能であり、その粘性は、系が検討した３種の媒体においてポンプ使用が可能でなくなるのに十分である。
【０２３６】
＜例８＞懸濁液を注射することによる誤用を防止するために小袋または懸濁製剤中に組み込まれる粘度改良剤粒子の本発明による例
ＰＶＰ６ｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ３０ｇ、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １００Ｐ３０ｇおよびＮａｔｒｏｓｏｌ  ２５０  ＨＨＸ３０ｇをエタノール溶液で造粒する。クエン酸トリエチル１ｇをＥｔｈｏｃｅｌ０７Ｐ８ｇ、ステアリルアルコール２．１ｇおよびエタノール１１０ｇの溶液に攪拌しながら７０℃で加える。ホモゲナイズ化した後、該溶液を既に得られている顆粒５０ｇ上に散布する。
【０２３７】
未処理形態および粉砕後のフィルムを被覆された顆粒を水中で分散した後のレオロジー挙動を表２に報告する。
【０２３８】
【表２】
2008529990.tif 000004
これらの粒子をＡＰＩａマイクロカプセルと組み合わせることにより、以下のこと、すなわち、
−嚥下が容易である懸濁液を提供することにより患者を正しく治療すること、
−粉砕および懸濁した後の粘度が劇的に増加することにより誤用に対処することが可能になる。
【０２３９】
＜例９＞本発明による、組合せの例
パラセタモル６５ｇ、タルク１０ｇ、ＰＶＰ５．５ｇおよび水３５０ｇの混合物をセルロース中性担体２２ｇ上にフィルムを被覆する。エトセル２０Ｐ１４．２ｇ、ＰＥＧ６０００  ５．１ｇ、クエン酸トリエチル１．５ｇおよびエタノール２８４ｇの混合物を既に得られたマイクロカプセル５５ｇ上にフィルムを被覆する。次いで、該マイクロカプセルを乾燥し、５００μｍで篩分する。
【０２４０】
ゲルカプセルを、以下の混合物、すなわち、既に得られたパラセタモルのマイクロカプセル３００ｍｇ、例５のマイクロカプセル１５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｍｇによって充填する。こうして形成した該混合物では、パラセタモルおよびメトホルミンのマイクロカプセルは、大きさ、形状または色で区別できない。
【０２４１】
パラセタモルのこのようなマイクロカプセルは、即時放出、すなわちＩＲカプセルである。粉砕をして誤用を試みる場合、パラセタモルのこのようなマイクロカプセルは粉砕に対して抵抗できないが、一方本発明によるメトホルミンのマイクロカプセルは、その保護膜により保護される（上記の例５参照）。
【図面の簡単な説明】
【０２４２】
【図１】参照試験（時間Ｔの関数としての溶解Ｄ％）における例１の保護膜なしでの微小粒子の生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図２】参照試験（時間Ｔの関数としての溶解Ｄ％）における粉砕前の例２の保護膜ありでの微小粒子の生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図３】参照試験（時間Ｔの関数としての溶解Ｄ％）における粉砕後の例２の保護膜ありでの微小粒子の生体外溶解プロファイルを表す図である。
【図４】水中における例３の粘度改良剤の微小粒子についての、時間で表した時間Ｔの関数としてのｍＰａ・ｓで表した粘度Ｖの増加プロファイルを表す図である。
【図５】ｐＨ１．４における無処理の錠剤と粉砕した錠剤の放出プロファイル（時間で表した時間の関数としてのＡＰＩａ重量％）を表す図である。凡例：−■−無処理の錠剤、−□−粉砕した錠剤
【図６】ｐＨ１．４における無処理のマイクロカプセルと粉砕したマイクロカプセルの放出プロファイル（時間で表した時間の関数としてのＡＰＩａ重量％）を表す図である。凡例：−▲−誤用防止マイクロカプセル、−△−粉砕した誤用防止マイクロカプセル
【図１】
2008529990.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2008529990.tif 000009
【図６】
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【国際調査報告】
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2008529990.tif 000012
2008529990.tif 000013
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