(57)【要約】美容上の上品さを高めるための液状シリコーンを含む局所用薬学的エアロゾル発泡体である。液状シリコーンは本来消泡剤であるにもかかわらず、高品質で安定な発泡体が産生される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものを、薬学的に上品になる量、かつ有効な量含む、無水の局所用薬学的エアロゾル発泡体組成物：
ワセリン、鉱油、植物油、脂肪酸、グリセリド、中鎖トリグリセリドからなる群より選択される親油性化合物または親油性化合物の組み合わせ；
液状シリコーンまたは液状シリコーンの組み合わせ；
発泡剤；
局所用活性薬剤；および
噴射剤。
【請求項２】
親油性化合物が鉱油である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
親油性化合物が中鎖トリグリセリドである、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
親油性化合物が、ワセリン、鉱油、および中鎖トリグリセリドの混合物である、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
液状シリコーンが、シリコーン、およびシリコーン誘導体、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
発泡剤が、ソルビトールのモノエステル、ジエステル、トリエステル、脂肪酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
ソルビトールのエステルが、ソルビタンカプリレート、ソルビタンジイソステアレート、ソルビタンジオレアート、ソルビタンイソステアレート、ソルビタンラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタントリオレアート、ソルビタンセスキオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
発泡剤がソルビタンモノオレアートである、請求項7記載の組成物。
【請求項９】
ソルビタンモノオレアートの量が、無水の局所用薬学的エアロゾル発泡体の全組成物の重量の約0.5％〜約25％で変動する、請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
レオロジー変更剤（rheology modifier）をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
レオロジー変更剤が、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、蜜ろう、パラフィンろう、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
局所用活性薬剤が、ざ瘡有効剤（acne active）、鎮痛剤、麻酔薬、食欲抑制薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、 抗疥癬薬、殺シラミ薬、抗腫瘍薬、制汗薬、止痒剤、抗乾癬薬、抗脂漏薬、収斂薬、生理活性タンパク質およびペプチド、熱傷有効剤（burn active）、焼灼剤（cauterizing agent）、脱色剤、おむつかぶれ用薬剤（diaper rash agent）、酵素、発毛有効剤、止血剤、角質溶解薬、口内糜爛有効剤、口辺ヘルペス有効剤、歯科用有効剤、唾液有効剤、光感作性有効剤、皮膚保護剤/バリア剤、ステロイド、日焼け有効剤、日焼け止め剤、膣有効剤、疣贅有効剤、創傷保護有効剤；ならびにレチノール、レチノイン酸、およびレチノイン酸誘導体からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
噴射剤が炭化水素である、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
噴射剤がハイドロフルオロカーボンである、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
液状シリコーンがシクロメチコン（cyclomethicone）である、請求項5記載の組成物。
【請求項１６】
液状シリコーンまたは液状シリコーンの組み合わせの量が、無水の局所用薬学的エアロゾル発泡体の全組成物の重量の約1％〜約80％で変動する、請求項1記載の組成物。
【請求項１７】
炭化水素が、ブタン、ブタン異性体、プロパン、プロパン異性体、ペンタン、ペンタン異性体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
【請求項１８】
ハイドロフルオロカーボンが、1,1,1,2-テトラフルオロエタンおよび1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンからなる群より選択される、請求項14記載の組成物。
【請求項１９】
親油性化合物または親油性化合物の組み合わせの量が、無水の局所用薬学的エアロゾル発泡体の全組成物の重量の約1％〜約80％で変動する、請求項1記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、局所用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
局所用薬学的組成物は当然周知である。それらは、防水剤、日焼け止め剤、皮膚コンディショニング剤、口唇鎮静薬、創傷被覆剤、ヘアポマードなどとして使用することができる。特定の用途にかかわらず、薬学的に申し分のない局所用有効剤は共通して、有効剤を機能させるのに十分な期間皮膚にとどまる必要があり、皮膚を刺激してはならず、かつ、薬学的に上品であると患者に感じられる必要がある、さもないと患者は全く使用しないだろう。当業者が理解するように、「薬学的に上品」とは、患者にとって皮膚感触がよいことを意味する。それは水分が多すぎてはならず、またはベタベタしすぎてはならない。それはクリーム状または平滑潤滑性の性質、ならびに「水分保持」の性質と関連するとも言われる。  
【０００３】
局所用担体システムの改良に対する継続的なニーズがあり、特に本質的に親油性のものは、その大部分が皮膚に塗った際に消費者には蝋質すぎる、またはベタベタしすぎると感じられる。本発明はこのニーズに関する。
【０００４】
今までエアロゾル送達の親油性システムが局所用に使用されてきた一方で、典型的なエアロゾルシステムに伴う課題は、ベタベタすると感じずに、美容上優れたものを開発することである。局所においてベタベタしない感触を与える、フロンガスを使用していない公知の組成物は、シクロメチコン（cyclomethicone）、ヘキサメチルジシロキサン、およびジメチコノールなどの液状シリコーンを含むことがある。しかしながら、このような液状シリコーンは、当技術分野において消泡剤として認識されている。消泡剤は消泡するよう作用するため、起泡性が送達システムの必須の要素である局所用エアロゾル組成物に加えたいようなものではない。しかしながら驚くべきことに、本発明において、多量の液状シリコーンを含み、しかしながら良質の発泡体を予想外に産生する、局所用エアロゾル発泡体組成物が作り出されることが見出された。
【０００５】
本発明は、望ましい目的でもある多くの他の利点を使用者に提供する。発泡体の形状の薬物送達システムは、新規でそのうえ有効な様式の局所用薬物送達システムを促進する。連続的な産物の産出もまた促進され、適用の容易さが加えられる。少量で供給された場合、発泡体の形状の薬物送達システムはまた、より広い適用表面領域に及ぶこともでき、さらに従来の局所用産物が有効でなかった領域における、より良い産物の適用も促進している。発泡体の形状の薬物送達システムはまた、副作用を最小限にし得る、より低い用量での使用も促進する。その他の非常に重要な利点は、この発泡体形状の送達システムは製品の一生を通じて完全に密封されたシステムであるため、空気、光、または任意の他の形状の汚染との接触が全くないことである。従って、軽くて酸化しやすい局所用有効剤を、エアロゾルシステム内に有効に保存することができる。担体の無水システムは、そうでなければ水系基剤の存在により容易に分解される局所用有効剤の保存をさらに広げる。
【０００６】
従って、広範にわたって適用可能であり（すなわち、多くの薬物有効剤とともに有用である）、それと同時に使用者に薬学的に上品であると認識される局所用の適用、または薬学的組成物を調製することが本発明の第一の目的である。
【０００７】
本発明の別の目的は、特に親油性化合物に適合し、かつ発泡体の形状で有効な送達を提供することができる組成物を用いて第一の目的を達成することである。
【０００８】
さらなる目的は、以上のそれぞれの目的および特性を達成する発泡体の形状での局所用の適用または薬学的組成物の調製法を提供することである。
【０００９】
以上のそれぞれの目的、ならびに本発明の他の目的を達成する方法および手法は、以下の発明の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
親油性化合物、液状シリコーン、発泡剤、噴射剤、および局所用薬学的有効剤を含む、局所用薬学的エアロゾル発泡体組成物である。組成物はまた、発泡体安定剤として働くレオロジー変更剤（rheology modifier）を含んでもよい。組成物は非常によい軟化性の、塗り込む（rub-in）性質を示す。エアロゾル化された容器から放出される場合、組成物は、通常本質的には消泡剤である多量の液状シリコーンからなる組成物からの驚くほど良質の発泡体を産生する。
【００１１】
好ましい態様の詳細な説明
組成物を説明するためには、一定の定義付けられた用語が適切である。「薬学的に上品」は、すでに定義されている。本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて用いられる「薬学的組成物」とは、その個々の要素または成分がそれ自体薬学的に許容される、例えばすなわち局所用に許容される有効剤である組成物を定義するものとして理解されるべきである。言い換えると、それらはFDAに認可されているかまたはGRAS安全リストに載っている。「局所用活性薬剤」という用語は非限定的であって、防水剤、皮膚バリア剤、皮膚コンディショニング剤、溶剤、生体接着剤（bio-adhesive）、ざ瘡有効剤（acne active）、鎮痛剤、麻酔薬、食欲抑制薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、 抗疥癬薬、殺シラミ薬、抗腫瘍薬、制汗薬、止痒剤、抗乾癬薬、抗脂漏薬、収斂薬、生理活性タンパク質およびペプチド、熱傷有効剤（burn active）、焼灼剤（cauterizing agent）、脱色剤、おむつかぶれ用薬剤（diaper rash agent）、酵素、発毛有効剤、止血剤、角質溶解薬、口内糜爛有効剤、口辺ヘルペス有効剤、光感作性有効剤、ステロイド、日焼け有効剤、日焼け止め剤、膣有効剤、疣贅有効剤、創傷保護有効剤；ならびにレチノール、レチノイン酸、およびレチノイン酸誘導体などの、局所用に一般に適用される薬学的有効剤を含むことが意図される。これらはまた、処方薬および大衆薬（OTC）の製品を含んでもよい。このリストは例示のためのものであり、有効剤を限定するものではないことが理解される。「薬学的に有効量の局所用活性薬剤」という用語は、その意図された目的を実行するために十分な量の局所用活性薬剤が組成物中に存在することを意味することが意図される。
【００１２】
本発明には5つの必須成分がある。1つ目は、ワセリン、鉱油、植物油、脂肪酸、グリセリド、中鎖トリグリセリド、またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない群から選択される、親油性化合物または親油性化合物の組み合わせである。親油性化合物または親油性化合物の組み合わせの量は、全組成物の重量の約1％〜約80％である。好ましくは、親油性化合物または親油性化合物の組み合わせの量は、全組成物の重量の約5％〜約65％である。種々の等級のワセリンが存在し、そのうちの1つはパーフェクト（Perfecta）という等級でCromptonにより製造され、中鎖トリグリセリドの原料は、Stepanにより製造されるNeobee（登録商標）1053であり、鉱油の原料はCromptonにより製造されるKaydol白色鉱油（Kaydol White Mineral Oil）である。中鎖トリグリセリドの例は、トリ（カプリル／カプリン）グリセリルである。
【００１３】
2つ目の必須成分は、皮膚に適用する間の親油性化合物の油状の/ベタベタする感触を克服し、よい皮膚感触および塗り込む性質を与えるために使用される液状シリコーンまたは液状シリコーンの組み合わせである。液状シリコーンは、シリコーン、シリコーン誘導体、シクロメチコン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。液状シリコーンまたは液状シリコーンの組み合わせの量は、全組成物の重量の約1％〜約80％である。好ましくは、液状シリコーンまたは液状シリコーンの組み合わせの量は、全組成物の重量の約5％〜約35％である。好ましくは、使用される液状シリコーンはシクロメチコンであり、その1つの原料はダウコーニングにより製造されるST-シクロメチコン5-NFである。
【００１４】
3つ目の必須成分は、上記の液状シリコーンを含む産物を発泡させることができる発泡剤である。使用される発泡剤は、ソルビトールと脂肪酸のモノエステル、ジエステル、トリエステルからなる群より選択される。使用される発泡剤の量は、全組成物の重量の約0.5％〜約25％である。好ましくは、使用される発泡剤の量は、全組成物の重量の約3％〜約7％である。使用される好ましい発泡剤は、ソルビタンモノオレアートであり、その1つの原料はUniqemaにより製造されるSpan 80V Pharmaである。
【００１５】
4つ目の必須成分は、薬学的有効量の局所用活性薬剤、または言い換えれば薬物有効剤である。適した薬物有効剤のカテゴリーはすでに列記されている。特定のこれらのいくつかは、ヒドロコルチゾン、酸化亜鉛、二酸化チタン、レチノール、亜鉛バシトラシン、硫酸ポリミキシンB、硫酸ネオマイシン、トレチノイン、サリチル酸、リドカイン、テトラカイン、スルファセタミドナトリウム、ホウ酸、ケトコナゾール、トルナフテート、トレチノイン、アントラリン、亜鉛ピリチオン（Zinc Pyrithione）、メントール、チモール、デソニド、サリチル酸メチル、カンファー、プロピオン酸クロベタゾール、硫酸アルミニウム、トリプシンなどであり得る。一般に、薬物有効剤は全組成物の重量の約0.01％〜約40％の量で存在する。
【００１６】
最後に、5つ目の必須成分は噴射剤であり、エアロゾル容器から組成物を放出するために使用される。噴射剤は、ブタン、プロパン、ペンタン、イソペンタン、イソブタン、またはA-70の商品名でAeropresにより供給されるそれらの混合物のような炭化水素、および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパンであるデュポンのDymel 236fa、または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンであるDymel 227ea/P、または本発明に最適な噴射剤の、1,1,1,2-テトラフルオロエタンであるDymel 134a/Pのようなハイドロフルオロカーボンからなる群より選択される。使用される噴射剤の量は、全組成物の重量の約1％〜約30％で変動する。好ましくは、使用される噴射剤の量は、全組成物の重量の約5％〜約20％で変動する。
【００１７】
組成物は、発泡体を維持する能力があるレオロジー変更剤をさらに含んでもよい。使用される場合、レオロジー変更剤は、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、蜜ろう、パラフィンろう、またはそれらの組み合わせからなる群より選択されてもよい。ポリオキシル40硬化ヒマシ油の原料は、Lipo Chemicalsにより製造されるLipocol HCO 40、またはBASFにより製造されるCremophor RH-40である。蜜ろうの原料は、Strahl & Pitschにより製造されるホワイトワックス SP422P NFであり、パラフィンろうの原料は、Strahl & Pitschにより製造されるSP-674である。組成物中に使用されるレオロジー変更剤の量は、全組成物の重量の約0.05％〜約15％で変動する。好ましくは、組成物中に使用されるレオロジー変更剤の量は、全組成物の重量の約1％〜約5％で変動する。
【００１８】
従って、上に列記した全5つの必須成分の組み合わせは、所望の薬学的に上品な発泡体を作り出すために本発明にとって重要である。これらが本明細書に明記された表面活性剤システムとともに組み合わせで使用される場合、供給された発泡体は、その他の場合は消泡剤であるもの、すなわちシリコーンの存在下で安定し、良質となる。
【００１９】
以下の実施例は、本発明の手順および組成物の双方をさらに説明するために提供され、必ずしも限定するものではない。
【００２０】
実施例1：ビヒクル 
成分 ％w/w
トリ（カプリル／カプリン）グリセリル           20.00
鉱油                                            8.00
シクロメチコン                                 31.25
ソルビタンオレアート                            5.00
ポリオキシル40硬化ヒマシ油                      4.00
ワセリン                                       30.00
蜜ろう                                          0.75
硬化ヒマシ油                                    1.00
【００２１】
全ての成分は、容器内で計量して70〜75℃に加熱し、均一になるまで十分に混合する。次にそれを外界温度まで冷却し、基剤：85％、噴射剤：15％の比率のハイドロフルオロカーボンを用いてエアロゾル缶中で加圧した。
【００２２】
実施例2：おむつかぶれ
成分 ％w/w
トリ（カプリル／カプリン）グリセリル           25.50
鉱油                                            8.00
シクロメチコン                                 20.00
蜜ろう                                          1.50
ソルビタンモノオレアート                        4.50
硬化ヒマシ油                                    0.50
酸化亜鉛                                       40.00
【００２３】
酸化亜鉛を除いた全ての成分は、容器内で計量して70〜75℃に加熱し、均一になるまで十分に混合する。次にそれを45℃まで冷却し、分散した酸化亜鉛を徐々に加え、任意の塊形成を予防する。さらにそれを外界温度まで冷却し、基剤：80％、噴射剤：20％の比率のハイドロフルオロカーボンを用いてアルミニウムエアロゾル缶中で加圧した。
【００２４】
実施例3：止痒剤
成分 ％w/w
トリ（カプリル／カプリン）グリセリル           24.50
鉱油                                           10.00
シクロメチコン                                 32.00
蜜ろう                                          1.50
ソルビタンモノオレアート                        6.00
ワセリン                                       25.00
ヒドロコルチゾン                                1.00
【００２５】
ヒドロコルチゾンを除いた全ての成分は、容器内で計量して70〜75℃に加熱し、均一になるまで十分に混合する。次にそれを35℃まで冷却し、その後ヒドロコルチゾンを徐々に加えて分散させた。さらにそれを外界温度まで冷却し、基剤：90％、噴射剤：10％の比率のハイドロフルオロカーボンを用いてアルミニウムエアロゾル缶中で加圧した。
【００２６】
実施例1〜3のそれぞれに対して発泡特性を試験した際、産物は、良質で安定な発泡特性を有する上品な皮膚感触の産物を産生し、送達は非常によいと判断された。
【００２７】
以上の実施例から、本発明が少なくとも全ての提示された目的を達成することがわかる。
【国際調査報告】
2008504259.tif 000002
2008504259.tif 000003
2008504259.tif 000004