(57)【要約】    本発明は新規置換アミノシクロヘキサンを対象とし、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）阻害剤であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2008545691.tif 000050
〔式中、
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；
Ｘは、下記：
【化２】
2008545691.tif 000051
からなる群より選択され；
Ａｒは、非置換であるか又は１乃至５個のＲ１置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、下記：
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、
非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
アミノ、
ＮＨＲ２、
ＮＲ２Ｒ２、
ＮＨＳＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、
ＮＨＣＯＲ２、
ＮＲ２ＣＯＲ２、
ＮＨＣＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＣＯ２Ｒ２、
ＳＯ２Ｒ２、
ＳＯ２ＮＨ２、
ＳＯ２ＮＨＲ２、及び
ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２
からなる群より選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、非置換であるか又はハロゲン、ＣＯ２Ｈ及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される１乃至５個の置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、下記：
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ＣＯ２Ｈ、
ＮＲ４Ｒ５、
ＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＣＯＲ６、
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
１Ｈ−テトラゾール−５−イル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
非置換であるか又はヒドロキシ若しくは１乃至５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、
非置換であるか又はヒドロキシ若しくは１乃至５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、及び
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されており、（ＣＨ２）ｎ中のそれぞれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至２個の基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、下記：
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１乃至５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１乃至５個の置換基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されている）
からなる群より選択されるか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで前記複素環は、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ６は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１乃至５個の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、水素又はＲ６である〕
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
＊が付いた２つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子で立体化学配置が示されている
構造式Ｉａ及びＩｂ：
【化３】
2008545691.tif 000052
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
＊が付いた２つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子で絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉａ：
【化４】
2008545691.tif 000053
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
＊が付いた３つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子で立体化学配置が示されている
構造式Ｉｃ及びＩｄ：
【化５】
2008545691.tif 000054
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
＊が付いた３つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子で絶対立体化学配置が示されて
いる構造式Ｉｃ：
【化６】
2008545691.tif 000055
で示される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
＊が付いた３つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子で立体化学配置が示されている構造式Ｉｅ及びＩｆ：
【化７】
2008545691.tif 000056
で示される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
＊が付いた３つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子で絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉｅ：
【化８】
2008545691.tif 000057
で示される、請求項７に記載の化合物
【請求項９】
構造式Ｉｇ：
【化９】
2008545691.tif 000058
で示される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式Ｉｈ：
【化１０】
2008545691.tif 000059
で示される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、下記：
水素、
シアノ、
ＣＯ２Ｈ、
１Ｈ−テトラゾール−５−イル、
Ｃ１−３アルキルオキシカルボニル、
ＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、
Ｃ１−３アルキル（ここでアルキルは、非置換であるか又は１乃至５個のフッ素で置換されている）、
Ｃ１−３アルコキシ（ここでアルコキシは、非置換であるか又はヒドロキシ若しくは１乃至５個のフッ素で置換されている）、及び
Ｃ３−６シクロアルキル（ここでシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されている）からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
【化１１】
2008545691.tif 000060
からなる群より選択される構造式で示される、請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における２型糖尿病の治療に使用される薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
さらにメトホルミンを含んでなる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規置換アミノシクロヘキサンに関し、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多数の原因因子に由来し、空腹状態又は経口グルコース負荷試験時のグルコースの投与後の血漿グルコースレベルの上昇又は高血糖により特徴づけられる疾患過程を意味する。持続的又は制御不能な高血糖は、増加した早期の罹患及び死亡に関連している。多くの場合、異常なグルコースホメオスタシスが、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、並びに他の代謝及び血行動態疾患と、直接的にも間接的にも関連している。したがって、２型糖尿病患者では、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管性及び微小血管性合併症の危険性が特に増加する。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧の治療制御は、臨床管理及び糖尿病の治療において極めて重要である。    
【０００３】
２つの糖尿病の形態が一般的に認識されている。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、多くの場合、患者は非糖尿病被験者と比べて同等又は上昇さえしている血漿インスリンレベルを有するが、これらの患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織である主なインスリン感受性組織におけるグルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激効果に抵抗性を発生し、血漿インスリンレベルは上昇しているが、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。    
【０００４】
インスリン抵抗性は、主に、インスリン受容体の数が減少することに起因するのではなく、未だに完全に理解されていない、インスリン受容体結合後欠陥に起因する。インスリンの反応性に対するこの抵抗性は、筋肉内でのグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵における不十分なインスリン活性化、並びに脂肪組織における脂肪分解の及び肝臓におけるグルコース生成及び分泌の不適切なインスリン抑制をもたらす。
【０００５】
長年実質的に変わっていない２型糖尿病に利用可能な治療には限界があることが認識されている。運動及び食事カロリー摂取量の低減は、糖尿病の状態を劇的に改善するが、十分に定着した座りがちな生活習慣及び過剰食物消費、特に多量の飽和脂肪を含有する食物の消費のため、この治療のコンプライアンスは極めて不十分である。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピザイド）又はメグリチニドの投与によりインスリンの血漿レベルを上昇すること、及び／又はスルホニル尿素若しくはメグリチニドの効果がなくなったときに、インスリンの注入によって、まさにインスリン抵抗性組織を刺激するのに十分高濃度のインスリンをもたらすことができる。しかし、危険なほど低いレベルの血漿グルコースが、インスリン又はインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素又はメグリチド）の投与によりもたらされ、より高い血漿インスリンレベルに起因するより増加したレベルのインスリン抵抗性が生じる可能性がある。ビグアナイド剤はインスリン感受性を増大し、高血糖にいくらかの修正をもたらす。しかし、２つのビグアナイド剤、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び嘔気／下痢を誘導する可能性がある。メトホルミンは、フェンホルミンよりも少ない副作用を有し、２型糖尿病の治療に対して頻繁に処方されている。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性があり、最近記載されている種類の化合物である。これらの作用物質は、幾つかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でインスリン感受性を実質的に増加し、低血糖症を起こすことなく、上昇したグルコース血漿レベルの部分的又は完全な修正をもたらす。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲγサブタイプの作動薬である。ＰＰＡＲγアゴニズムは、一般に、グリタゾンで観察される改善されたインスリン感作の原因であると考えられる。ＩＩ型糖尿病の治療のために試験されているより新しいＰＰＡＲ作動薬は、α、γ若しくはδサブタイプ、又はこれらの組み合わせの作動薬であり、多くの場合、グリタゾンと化学的に異なっている（すなわち、これらはチアゾリジンジオンではない）。重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が、トログリタゾンのような一部のグリタゾンで生じている。
【０００７】
この疾患を治療する追加的な方法は、依然として研究中である。最近導入された又は依然として開発中の新たな生化学的手法には、αグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療が挙げられる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物は、また、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用でありうる薬剤として研究中である。例えば、ＷＯ９７／４０８３２、ＷＯ９８／１９９９８、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；及びＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）を参照すること。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−ＩＶがインビボでグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及び胃阻害性ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費されたときに産生される。インクレチンは、インスリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、インクレチンの不活性化の減少をもたらし、このことは、次に膵臓によるインスリンの産生を刺激するインクレチンの有効性の増大をもたらす。したがって、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は血中インスリンレベルの増加をもたらす。有利なことには、食物が消費されたときだけ体がインクレチンを産生するので、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、過剰な低血糖をもたらす可能性がある（低血糖症）食事の間のような不適切な時間にインスリンレベルを増加すると予測されない。したがって、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、インスリン分泌促進薬の使用に関連する危険な副作用である低血糖症の危険性を増加することなく、インスリンを増加すると予測される。    
【０００９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、本明細書に記載されているように、他の治療有効性も有する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、今まで広範囲に研究されておらず、特に糖尿病以外の有効性に関して研究されていない。改善されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を糖尿病、並びに他の潜在的な疾患及び状態の治療のために見出すことができるような、新たな化合物が必要である。２型糖尿病の治療に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療可能性は、Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ  ｉｎ  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）及びＫ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：  ４９９−５１０（２００３）により考察されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は新規置換アミノシクロヘキサンを対象とし、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤として有用である置換アミノシクロヘキサンに関する。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2008545691.tif 000002
【００１３】
〔式中、
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；
Ｘは、下記：
【００１４】
【化２】
2008545691.tif 000003
【００１５】
からなる群より選択され；
Ａｒは、非置換であるか又は１乃至５個のＲ１置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、下記：
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、
非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
アミノ、
ＮＨＲ２、
ＮＲ２Ｒ２、
ＮＨＳＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、
ＮＨＣＯＲ２、
ＮＲ２ＣＯＲ２、
ＮＨＣＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＣＯ２Ｒ２、
ＳＯ２Ｒ２、
ＳＯ２ＮＨ２、
ＳＯ２ＮＨＲ２、及び
ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２
からなる群より選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、非置換であるか又はハロゲン、ＣＯ２Ｈ及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される１乃至５個の置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、下記：
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ＣＯ２Ｈ、
ＮＲ４Ｒ５、
ＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＣＯＲ６、
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
１Ｈ−テトラゾール−５−イル、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
非置換であるか又はヒドロキシ若しくは１乃至５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、
非置換であるか又はヒドロキシ若しくは１乃至５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、及び
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されており、（ＣＨ２）ｎ中の個別のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至２個の基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、下記：
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１乃至５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１乃至５個の置換基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されている）
からなる群より選択されるか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで前記複素環は、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ６は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１乃至５個の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、水素又はＲ６である〕
により記載される。
【００１６】
本発明の化合物の一実施態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【００１７】
本発明の化合物の第２の実施態様において、＊が付いた２つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子でＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置を有する立体化学配置が示されている構造式Ｉａ及びＩｂの化合物が提供され、
【００１８】
【化３】
2008545691.tif 000004
【００１９】
式中、Ａｒ及びＸは上述のとおりである。
【００２０】
この第２の実施態様のクラスにおいて、＊が付いた２つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子でＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置を有する絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉａの化合物が提供される。
【００２１】
【化４】
2008545691.tif 000005
【００２２】
この第２の実施態様の第２のクラスにおいて、＊が付いた３つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＸ置換基のシス配置、並びにＮＨ２及びＸ置換基のトランス配置を有する立体化学配置が示されている構造式Ｉｃ及びＩｄの化合物が提供される。
【００２３】
【化５】
2008545691.tif 000006
【００２４】
このクラスのサブクラスにおいて、＊が付いた３つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＸ置換基のシス配置、並びにＮＨ２及びＸ置換基のトランス配置を有する絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉｃの化合物が提供される。
【００２５】
【化６】
2008545691.tif 000007
【００２６】
この第２の実施態様の第３のクラスにおいて、＊が付いた３つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＸ置換基のトランス配置、並びにＮＨ２及びＸ置換基のシス配置を有する立体化学配置が示されている構造式Ｉｅ及びＩｆの化合物が提供される。
【００２７】
【化７】
2008545691.tif 000008
【００２８】
このクラスのサブクラスにおいて、＊が付いた３つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＸ置換基のトランス配置、並びにＮＨ２及びＸ置換基のシス配置を有する絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉｅの化合物が提供される。
【００２９】
【化８】
2008545691.tif 000009
【００３０】
本発明の化合物のこのサブクラスのサブクラスにおいて、構造式Ｉｇ：
【００３１】
【化９】
2008545691.tif 000010
【００３２】
（式中、Ａｒ及びＲ３は上述のとおりである）で示される化合物が提供される。
【００３３】
本発明の化合物のこのサブクラスの別のサブクラスにおいて、構造式Ｉｈ：
【００３４】
【化１０】
2008545691.tif 000011
【００３５】
（式中、Ａｒ及びＲ３は上述のとおりである）で示される化合物が提供される。
【００３６】
式Ｉｅの化合物のクラスにおいて、Ｒ３は、下記：
水素、
シアノ、
ＣＯ２Ｈ、
１Ｈ−テトラゾール−５−イル、
Ｃ１−３アルキルオキシカルボニル、
ＣＯＮＲ４Ｒ５、
ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、
Ｃ１−３アルキル（ここでアルキルは、非置換であるか又は１乃至５個のフッ素で置換されている）、
Ｃ１−３アルコキシ（ここでアルコキシは、非置換であるか又はヒドロキシ若しくは１乃至５個のフッ素で置換されている）、及び
Ｃ３−６シクロアルキル（ここでシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１乃至３個の置換基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１乃至５個のハロゲンで置換されている）
からなる群より選択される。
【００３７】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として有用な本発明の化合物の非限定例は、３つの不斉中心となるシクロヘキサン炭素原子で絶対立体化学配置が示されている以下の構造式：  
【００３８】
【化１１】
2008545691.tif 000012
【化１２】
2008545691.tif 000013
【化１３】
2008545691.tif 000014
【化１４】
2008545691.tif 000015
【化１５】
2008545691.tif 000016
【化１６】
2008545691.tif 000017
【化１７】
2008545691.tif 000018
【化１８】
2008545691.tif 000019
及び
【化１９】
2008545691.tif 000020
【００３９】
並びに薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、以下の定義が適用される。
【００４１】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖は特に定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の特定数が許容される場合、例えばＣ３−１０の場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組み合わされる直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせも挙げられる。炭素原子数が特定されない場合は、Ｃ１−６が意図される。
【００４２】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、特定の炭素原子数を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特に記載されない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り、飽和である。
【００４３】
用語「アルコキシ」は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど〕の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。
【００４４】
用語「アルキルチオ」は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
【００４５】
用語「アルキルアミノ」は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
【００４６】
用語「アルキルスルホニル」は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
【００４７】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル〕の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。
【００４８】
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式６員乃至１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。    
【００４９】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、酸化形態の硫黄、すなわちＳＯ及びＳＯ２を更に含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドンなどが挙げられる。    
【００５０】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環のような他の種類の環に縮合しているヘテロアリールも挙げられる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル、〔１，２，４−トリアゾロ〕〔４，３−ａ〕ピリジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジニル、〔１，２，４−トリアゾロ〕〔１，５−ａ〕ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−〔１，２，４〕−トリアゾロ〔４，３−ａ〕−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−〔１，２，４〕−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−〔１，３，４〕−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、３乃至１５個の原子を含む環及び環系が挙げられ、１乃至３個の環を形成する。
【００５１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般に好ましい。フッ素は、ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基で置換されている場合に最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５２】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして生じることができる。特に、本発明の化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆにおいて＊が付いた炭素原子で不斉中心を有する。不斉中心がさらに、分子の多様な置換基の性質に応じて存在することができる。そのような不斉中心は、それぞれ独立して２つの光学異性体を生じ、混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマー、並びに純粋又は部分的に精製された化合物は、全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これら化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意味する。  
【００５３】
本明細書で記載される幾つかの化合物は、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含み、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００５４】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００５５】
式Ｉは、好ましい立体化学がない化合物のクラスの構造を示す。式Ｉａ及びＩｂは、シクロヘキサン環のＮＨ２及びＡｒ基が結合している不斉中心となる炭素原子での好ましい立体化学を示す。式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆは、シクロヘキサン環のＮＨ２、Ａｒ及びＸ基が結合している不斉中心となる炭素原子で好ましい立体化学を示す。
【００５６】
これらのジアステレオマーの個別の合成又はクロマトグラフ分離は、本明細書に開示されている方法論の適切な変更により、当該技術で知られているように達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００５７】
望ましい場合、化合物のラセミ混合物を、個別の鏡像異性体が単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成すること、続いて分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により個別のジアステレオマーを分離することのような、当該技術で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
【００５８】
あるいは、化合物の任意の鏡像異性体を、当該技術で周知の方法により光学的に純粋な出発原料又は既知の構造の作用物質を使用して、立体選択的合成によって得ることができる。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、構造式Ｉの化合物に参照されるものには、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として使用される場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩若しくは他の合成的に操作されたものが含まれることを意味することが理解される。
【００６０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ショウノウ酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエトヨウ化物及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６１】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として使用される、可溶性又は加水分解特性を変更することが当該技術で知られているエステル及びアシル基である。  
【００６２】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００６３】
本発明を例示するものは、実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。
【００６４】
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害を、そのような阻害の必要性のある哺乳動物のような患者で行う方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤として本明細書に開示されている化合物の使用に関する。  
【００６５】
ヒトのような霊長類に加えて、多様な他の哺乳類を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類、若しくはネズミ科の種が挙げられるが、これらに限定されない哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施することもできる。
【００６６】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性を阻害するための薬剤の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群より選択される状態の治療に使用する薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用を対象とし、ここで脂質障害は、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００６７】
本発明の方法で治療される被験者は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害が望ましい、哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生理学的又は医学的反応を誘発する、主題化合物の量を意味する。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされる任意の生成物を包含する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して調製されるあらゆる組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
【００６９】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。  
【００７０】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当該技術で既知の方法論によって実証することができる。阻害定数は以下のように決定される。ＤＰＰ−ＩＶで開裂されて蛍光ＡＭＣ遊離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣよって、連続蛍光定量分析を用いた。この反応を記載する動力学的パラメーターは以下の通りである：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は、およそ５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝剤（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）を総反応容量の１００μｌに含む。ＡＭＣの放出は、励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍを使用して９６ウエルプレート蛍光光度計において連続的にモニタリングした。これらの条件下で、およそ０．８μＭのＡＭＣが２５℃、３０分間で生成された。これらの研究で使用した酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ，  Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）で産生される可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質延長を除く）ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解の動力学的定数は、天然の酵素の文献での値と一致していることが見出された。化合物の解離定数を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を、酵母及び基質を含む反応に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である）。全ての実験は、上述の標準反応条件を使用して、室温で実施された。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を競合的阻害のＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ式に非直線回帰により適合した。解離定数の再現における誤差は、典型的には２倍未満である。
【００７１】
特に、以下の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて、一般に約１μＭ未満のＩＣ５０でジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素を阻害する活性を有した。そのような結果は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤として使用される化合物の固有の活性を示す。
【００７２】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰＰ−ＩＶ）は細胞表面タンパク質であり、広範囲の生物学的機能に関与してきた。広範囲な組織分布を有し（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ系及び骨髄細胞、血清）、特定の組織及び細胞型発現レベルを有する。ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多数の免疫調節ペプチド、内分泌ペプチド及び神経ペプチドをインビトロで開裂することができる。これは、ヒト又は他の種での多様な疾患過程におけるこのペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００７３】
したがって、主題化合物は、以下の疾患、障害及び状態の予防又は治療の方法に有用である。  
ＩＩ型糖尿病及び関連する障害：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰは、ＤＰＰ−ＩＶによりインビボで急速に不活性化されることが十分に確立されている。ＤＰＰ−ＩＶ（−／−）欠損マウスを用いた研究及び予備臨床試験は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害がＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度を増加し、グルコース耐性の改善をもたらすことを示す。ＧＬＰ−１及びＧＩＰと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰＰ−ＩＶにより不活性化される可能性がある（例えば、ＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活性化は、グルコースホメオスタシスにおいてもある役割を演じる場合がある。したがって、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＩ型糖尿病の治療において、並びに症候群Ｘ（代謝症候群としても知られている）、反応性低血糖症及び糖尿病性異脂肪血症を含む、多くの場合にＩＩ型糖尿病に伴って起こる多数の状態の治療及び予防において有用である。以下で考察される肥満は、本発明の化合物による治療に反応しうる、ＩＩ型糖尿病でしばしば見出される別の状態である。  
【００７４】
以下の疾患、障害及び状態は２型糖尿病に関連し、したがって、本発明の化合物による治療で治療、制御、又は幾つかの場合では予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸管症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患。代謝症候群としても知られているＸ症候群において、肥満は、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、高血圧症及び心血管の危険性の増大を促進すると考えられる。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、この状態に関連する高血圧症の治療にも有用でありうる。
肥満：ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、肥満の治療に有用でありうる。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物摂取及び胃排出に対する観察された阻害効果に基づいている。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外来投与は、有意に食物摂取を減少し、胃排出を遅延する（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラットやマウスへのＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も、食餌摂取に対して顕著な効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２：１２５４−１２５８（１９９６））。この食餌摂取の阻害は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されず、これらの効果は脳ＧＬＰ−１受容体を通して仲介されていることを示す。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−ＩＶによって調節されている可能性がある。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に食餌摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。加えて、ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスによる研究は、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病理（例えば高インスリン血症）に抵抗性であることを示唆している。
心血管疾患：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞後に患者に投与する場合に有益であることが示されており、一次血管形成術後に改善された左心室機能及び死亡率の低減がもたらされる（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１投与は、拡張型心筋症イヌにおける左心室収縮不全及び虚血性誘発左心室不全の治療にも有用であり、したがって、心不全の患者の治療に有用であることを証明することができる（ＵＳ２００４／００９７４１１）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
成長ホルモン欠乏症：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、下垂体前葉から成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、ＤＰＰ−ＩＶ酵素によりインビボで開裂されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用でありうる（ＷＯ００／５６２９７）。以下のデータは、ＧＲＦが内在性基質であるという証拠を提供する：（１）ＧＲＦはインビトロで効率的に開裂され、不活性生成物ＧＲＦ〔３−４４〕を生成する（ＢＢＡ  １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿で急速にＧＲＦ〔３−４４〕に分解される、；これは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤ジプロチンＡにより防止される；（３）ＧＲＦ〔３−４４〕は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿で見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進薬が考慮される適応症と同じ範囲で有用でありうる。  
腸管損傷：腸管障害の治療にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を使用する可能性は、ＤＰＰ−ＩＶの内在性基質の可能性があるグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）が、腸管上皮に栄養効果を示す場合があることを指摘する研究の結果により示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、齧歯類で小腸量の増大をもたらし、大腸炎及び腸炎の齧歯類モデルにおいて腸管損傷の減少をもたらす。  
免疫抑制：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ＤＰＰ−ＩＶ酵素がＴ細胞活性及びケモカインプロセッシングに関与していることについて、並びに疾患のインビボモデルにおけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の効能についての研究に基づいて、免疫系の調節に有用でありうる。ＤＰＰ−ＩＶは、活性化した免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルで共刺激分子として機能することが、一般的に受け入れられている。多数のケモカインは、おそらく非特異性アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含む。これらの多くは、ＤＰＰ−ＩＶによりインビトロで処理されることが示されている。幾つかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−β、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１α）、開裂は、走化性及びシグナリングアッセイにおいて変化した活性をもたらす。受容体選択性も、幾つかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ）修飾されると思われる。ＤＰＰ−ＩＶ加水分解の予測された生成物を含む、多数のケモカインの複数のＮ末端切断形態が、インビトロ細胞培養系で同定されている。
【００７５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて免疫抑制剤の効能があることが示されている。ＤＰＰ−ＩＶの非可逆的阻害剤である、プロジピン（プロ−プロ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットで７日目から１４日目までに心臓同種移植の生存期間を二倍にしたことを示した（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００  （１９９７））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、ラットでコラーゲン及びアルキルジアミン誘発関節炎について試験され、このモデルにおいて後足膨張の有意な減少を示した〔Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８）〕。ＤＰＰ−ＩＶは、リュウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブス病及び橋本甲状腺炎を含む、多数の自己免疫性疾患において上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
ＨＩＶ感染：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ＨＩＶ細胞進入を阻害する多数のケモカインがＤＰＰ−ＩＶの基質としての可能性があるので、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用でありうる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１αの場合、開裂は抗ウイルス活性を減少する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。したがって、ＤＰＰ−ＩＶの阻害を介したＳＤＦ−１αの安定化は、ＨＩＶ感染力を減少することが予測される。    
造血：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ＤＰＰ−ＩＶが造血に関与する場合があるので、造血の治療又は予防に有用でありうる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏが、シクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルで造血を刺激した（ＷＯ９９／５６７５３）。  
神経障害：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、多様な神経プロセスに関与する多数のペプチドがＤＰＰ−ＩＶによりインビトロで開裂されるので、多様な神経又は精神障害の治療又は予防に有用でありうる。したがってＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、神経障害の治療において治療上の利益を有することができる。エンドモルフィン２、βカゾモルフィン及びサブスタンスＰは、全てＤＰＰ−ＩＶのインビトロ基質であることを示した。全ての場合において、インビトロ開裂は極めて効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは、約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける電気ショックジャンプ試験鎮痛モデルにおいて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、外来性エンドモルフィン２の存在とは関係なく、有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護及び神経生成効果も、阻害剤の興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、ＭＰＴＰと同時投与されたとき、ドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、及びＭＰＴＰ治療後に治療的方法で与えられたとき、線条体神経支配の密度の回復を促進する能力により実証された〔Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：  Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９，２００２  （Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照すること〕。
不安：生まれつきＤＰＰ−ＩＶを欠いているラットは、抗不安表現型を有する（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスは、ポルソルト及び明／暗モデルを使用した抗不安表現型も有する。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、不安及び関連する障害の治療に有用であることを証明することができる。
記憶及び認識力：ＧＬＰ−１作動薬は、Ｄｕｒｉｎｇらにより実証されているように、学習（受動的回避、モリス水迷路）及びニューロン損傷（カイネート誘発神経細胞アポトーシス）のモデルにおいて活性である（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９  （２００３））。結果は、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆している。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は、同様の効果を示すことが予測される。
心筋梗塞：ＤＬＰ−１は、急性心筋梗塞後に患者に投与されたときに有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
腫瘍浸潤及び移転：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ＤＰＰ−ＩＶを含む幾つかのエクトペプチダーゼの発現における増加又は減少が正常な細胞の悪性表現型への転換中に観察されるので、腫瘍浸潤及び移転の治療又は予防に有用でありうる（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。このタンパク質の上方又は下方調節は、組織及び細胞型特的であると思われる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶ発現の増加が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、及び乳癌で観察されている。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、そのような癌の治療に有用性を有することができる。
前立腺肥大症：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ＤＰＰ−ＩＶ活性の増大がＢＰＨ患者の前立腺組織で注目されたので、前立腺肥大症の治療に有用でありうる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。  
精子運動性／男性避妊：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、精液中の、精子の運動性に重要な前立腺由来細胞小器官であるプロスタトソーム（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅ）、高レベルのＤＰＰ−ＩＶ活性を有するので、精子運動性を変えるため及び男性避妊のために有用でありうる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
歯肉炎：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ＤＰＰ−ＩＶ活性が、歯肉溝液で見出され、幾つかの研究において、歯周病の重篤度と相関していたので、歯肉炎の治療に有用でありうる（Ａｒｃｈ．  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。  
骨粗鬆症：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＧＩＰ受容体が骨芽細胞に存在するので、骨粗鬆症の治療又は予防に有用でありうる。
幹細胞移植：ドナー幹細胞に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害は、骨髄のホーミング効率及び移植の増強、並びにマウスで生存期間の増大をもたらすことを示した（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４））。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、骨髄移植に有用でありうる。  
【００７６】
本発明の化合物は、以下の状態又は疾患の１つ以上の治療又は予防に有用性を有する：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸管症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）前立腺肥大症、（３１）歯肉炎、（３３）高血圧症、（３４）骨粗鬆症、並びにＤＰＰ−ＩＶの阻害により治療又は予防することができる他の疾患。
【００７７】
主題化合物は、更に、他の作用物質と組み合わせて上記の疾患、障害及び状態を予防又は治療する方法において有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する投与単位形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含むことができる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用できることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００７９】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）他のジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγ作動薬、及びＫＲＰ−２９７、マルグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重作動薬を含む他のＰＰＡＲリガンド；フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲα作動薬；及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又は擬インスリン；
（ｃ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピザイド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド；
（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９７／１６４４２；ＷＯ９８／０４５２８；ＷＯ９８／２１９５７；ＷＯ９８／２２１０８；ＷＯ９８／２２１０９；ＷＯ９９／０１４２３；ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０；ＷＯ２００４／０５００３９；並びにＷＯ２００４／０６９１５８に開示されているグルカゴン受容体ンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７記載されているＧＬＰ−１受容体ゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０で開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰ受容体ゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０で開示されているＰＡＣＡＰ受容体ゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）  捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）ナベグリタザール及びマルグリタザールのようなＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｖｉ）βシトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９で開示されているＰＰＡＲδ作動薬；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗薬、ＣＢ１受容体インバース作動薬及び拮抗薬、β３アドレナリン作動性受容体ゴニスト、メラノコルチン受容体ゴニスト、特にメラノコルチン４受容体ゴニスト、グレリン拮抗薬、ボンベシン受容体ゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ３作動薬）、コレシストキニン１（ＣＣＫ−１）受容体ゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体ンタゴニストのような抗肥満性化合物；            
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２選択的（ＣＯＸ−２）阻害剤のような、炎症性条件で使用するための作用物質；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、βブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１で開示されているグルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１で開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；並びに
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号で開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤。
【００８０】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが挙げられる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が挙げられる。
【００８１】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗薬、カンナビノイドＣＢ１受容体ンタゴニスト又はインバース作動薬、メラノコルチン受容体ゴニスト、特にメラノコルチン４受容体ゴニスト、グレリン拮抗薬、ボンベシン受容体ゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体ンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の検討には、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．  Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照すること。
【００８２】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５拮抗薬には、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものが挙げられ、特定の化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている。
【００８３】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１受容体ンタゴニストには、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバント）；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／０７６９４９（例えば、ＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開公報ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが挙げられる。
【００８４】
本発明における有用なメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）作動薬には、全体が参照として本明細書に組み込まれる米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、同第６６９９８７３号；全体が参照として本明細書に組み込まれる米国特許出願第２００２／０００４５１２号、同第２００２／００１９５２３号、同第２００２／０１３７６６４号、同第２００３／０２３６２６２号、同第２００３／０２２５０６０号、同第２００３／００９２７３２号、同第２００３／１０９５５６号、同第２００２／０１７７１５１号、同第２００２／１８７９３２号、同第２００３／０１１３２６３号）；並びにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
糖尿病の治療のためのグルコキナーゼ（ＧＫＡ）の安全で有効なアクチベーターの潜在的な有用性は、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３）で考察されている。
【００８６】
本発明の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。    
【００８７】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、変わることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の作用物質と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の作用物質の重量比は、一般に約１０００：１乃至約１：１０００、好ましくは約２００：１乃至約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。  
【００８８】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性作用物質を、別々又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、別の作用物質の投与の前、同時に、又は後であることができる。  
【００８９】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射若しくは注入、皮下注射若しくは移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所経路の投与によって投与することができ、単独又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の処置に加えて、本発の化合物はヒトでの使用に有効である。
【００９０】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分と、１つ以上の副成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ緊密に関連させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の進行又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされるあらゆる生成物を包含する。
【００９１】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口使用に適切な剤形であることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味剤、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１つ以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアルギン酸、並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいか、又はこれらは、胃腸管で崩壊又は吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を用いることができる。これらを、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術により被覆して、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【００９２】
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【００９３】
水性懸濁剤は、活性成分を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁剤は、また、１種以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上のショ糖又はサッカリンのような甘味剤を含有してもよい。
【００９４】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流体パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより処方することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤、例えば上述のようなもの及び風味剤を添加して、口当たりのよい経口調合剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【００９５】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に記載されているもので例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、風味剤及び着色剤もまた存在することができる。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流体パラフィン、或いはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【００９７】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖で処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。    
【００９８】
医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上述のこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調合剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であることもできる。許容されるビヒクル及び溶媒のうち用いてもよいものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として通常用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸には、注射用の調製における用途が見出される。
【００９９】
本明細書の化合物を、薬剤の直腸内投与のために坐剤の剤形で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、したがって直腸で溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって、調製できる。そのような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１００】
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（本明細書の目的では、局所用途には、洗口剤及びうがい薬が含まれる。）
【０１０１】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病理状態の治療で通常適用される、本明細書で示されている他の治療上活性な化合物を更に含むことができる。
【０１０２】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害を必要とする状態の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇで約０．０１乃至５００ｍｇであり、単回又は多回用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日あたり約０．１乃至約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．５乃至約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１乃至２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５乃至１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１乃至５０ｍｇ／ｋｇであることができる。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５乃至０．５、０．５乃至５、又は５乃至５０ｍｇ／ｋｇであることができる。経口投与では、組成物は、好ましくは、１．０ｇ乃至１０００ｍｇの活性成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの治療される患者へ用量を症状に応じて調整した各活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。化合物を、１日あたり１乃至４回、好ましくは１日あたり１回乃至２回のレジメンで投与することができる。
【０１０３】
糖尿病及び／又は、高血糖症若しくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が指示される他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回１日用量で、又は１日に２乃至６回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、総１日用量は、約１．０ｍｇ乃至約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ乃至約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約７ｍｇ乃至約３５０ｍｇである。この用量を調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１０４】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投与頻度は、変わることができ、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び代謝時間、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排泄回数、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重篤度、並びに治療を受ける宿主を含む多様な要素により左右されることが理解される。
【０１０５】
本発明の化合物を調製する合成方法が、以下のスキーム及び実施例で例示される。出発原料は、市販されているか、又は当該技術で既知の方法に従って若しくは本明細書で例示されているようにして製造することができる。  
【０１０６】
本発明の化合物は、標準的な還元的アミノ化状態、続く脱保護を使用して、式ＩＩ及びＩＩＩで示されるような中間体から調製することができる。これらの中間体の調製を以下のスキームで説明する。
【０１０７】
【化２０】
2008545691.tif 000021
【０１０８】
式中、Ａｒ及びＲ３は、上記で定義されたとおりであり、そしてＰは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適切な窒素保護基である。
【０１０９】
【化２１】
2008545691.tif 000022
【０１１０】
式ＩＩの化合物は、文献により知られているか又は当業者によく知られている多様な方法により都合よく調製することができる。一つの慣用的な経路がスキーム１に例示されている。適切な置換ブロモ−又はヨードベンゼン１をマグネシウムで処理して、対応するグリニャール試薬を形成するか、又はｎ−ブチルリチウムのような試薬でリチオ化し、次にシクロヘキサノン２で処理して、アルコール３を形成する。アルコール３を、例えばオキシ塩化リンで処理するか又はトルエン中のｐ−トルエンスルホン酸により、水を共沸除去しながら処理して、乾燥し、スチレン４をもたらす。パラジウム担持炭のような触媒の存在下で水素により処理して還元することによって、４−アリール置換シクロヘキサン５を得る。酸性条件下での脱保護によりシクロヘキサノン６を得て、次にそれを、当業者によく知られている試薬及び方法を使用して、シリルエノールエーテル、例えばトリイソプロピルシリルエノールエーテル７に変換する。エノールエーテル７は、ヨードソベンゼン及びトリメチリシリルアジドのよる処置によって、アジドシクロヘキセン８を形成し、それを、水素化アルミニウムリチウム又は文献により既知の他の還元剤でアミンに還元して、シス及びトランス異性体の混合物としてアミン９を得る。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理して得られたアミンの保護によって、例えばＢｏｃ誘導体として１０を得る。１０をフッ化物アニオンの供給源で処理して、シリル基を除去し、中間体ＩＩａを得る。  
【０１１１】
【化２２】
2008545691.tif 000023
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【０１１２】
中間体ＩＩを調製する代替的な方法がスキーム２に示されている。市販のケトン２を炭酸ジメチルで処理して、ケトエステル１１を形成し、次にそれを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、エノールトリフレート１２に変換する。１２を適切な置換アリールボロン酸１３で処理して、アリールシクロヘキセン１４を得る。１４の還元は、メタノール中のＭｇのような試薬により容易に達成され、シス及びトランス異性体の混合物としてエステル１５をもたらす。熱力学的により安定したトランス異性体１６への変換は、メタノールのような溶媒中のナトリウムメトキシドのような塩基で処理することによって実施される。水酸化リチウムのような塩基によるエステルの加水分解が酸１７を形成し、続く、例えばベンジルアルコールのようなアルコールの存在下でのクルチウス転位によって、アミン１８をベンジルカルバメート誘導体として得る。ジオキサン中の硫酸のような酸で処理することによりケタールを脱保護して、中間体ＩＩｂをもたらす。
【０１１３】
【化２３】
2008545691.tif 000025
【０１１４】
式ＩＩＩの化合物は、文献により知られているか又は当業者によく知られている多様な方法により都合よく調製することができる。一つの慣用的な経路がスキーム３に例示されている。トリチル又はＢｏｃ保護ピロリジノール１９を、多様な方法、例えば当業者に慣用のＳｗｅｒｎ手順のような多様な方法により酸化して、ケトン２０を得ることができ、それをジメチルホルムアミドジメチルアセタールで加熱処理して、２１を得る。次に所望の中間体ＩＩＩは、溶液２１を、ナトリウムエトキシドなどの塩基を添加するか又はしないエタノールのような溶媒中、アミジン２２と共に加熱することによって容易に製造することができる。関連する化学は、国際特許公開公報ＷＯ２００３／０００６５７（２００３年１月３日）に記載されている。
【０１１５】
【化２４】
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【０１１６】
スキーム４に例示されているように、Ｘが６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンである本発明の化合物Ｉは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、デカボラン又は水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムのような試薬を使用して、アミンＩＩＩの存在下で中間体ＩＩを還元的アミノ化して、中間体ＩＶを得ることによって製造することができる。反応は、四塩化チタン又はチタンテトライソプロポキシドのようなルイス酸を用いて又は用いないで実施される。反応は、酢酸のような酸の添加によって促進することもできる。幾つかの場合において、中間体ＩＩＩは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩のような塩であることができ、そのような場合には、塩基、一般的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）を反応混合物に添加することが好都合である。次に保護基を、例えば、Ｂｏｃの場合はトリフルオロ酢酸若しくは塩化水素メタノール、又はＣｂｚの場合はパラジウム担持炭及び水素ガス若しくはヨウ化トリメチルシリルにより除去して、所望のアミンＩを得る。必要であれば、再結晶化、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより生成物を精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物を、対応する塩として単離することができる。中間体の精製は同じ方法で実施される。    
【０１１７】
【化２５】
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【０１１８】
スキーム５で例示されているように、Ｘが６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンである式Ｉｈの化合物は、中間体ＩＶ又はＸが６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンである化合物Ｉの溶液を、パラジウム担持炭のような試薬を用いるか若しくは用いないで空気に暴露するか、又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で処理することによって製造される。中間体ＩＶの場合では、前の例で記載されている保護基の除去によって、化合物Ｉがもたらされる。
【０１１９】
幾つかの場合において、式Ｉの化合物又は上記のスキームで例示されている合成中間体は、例えば、Ａｒ又Ｘの置換基を操作することによって更に変更することができる。これらの操作には、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１２０】
幾つかの場合において、前述の反応スキームを実施する順番は、反応を促進するため又は不要な反応生成物を避けるために変えることができる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解できるように提供される。これらの実施例は、説明のみであり、本発明をいかようにも制限するものとして考慮されるべきではない。
【０１２１】
中間体１
【０１２２】
【化２６】
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【０１２３】
〔（１Ｓ、２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−オール
Ｍｇの削り屑（９．８ｇ）を有する三つ首フラスコ（２Ｌ）を窒素雰囲気下で１５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）を加え、撹拌を更に１５分間続けた。１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼン（８５ｇ）をテトラヒドロフラン（３４０ｍＬ）に溶解した。この溶液の一部（７５ｍＬ）を、撹拌したマグネシウム削り屑に加え、次に５０℃に加熱した。溶液の残りを加え、撹拌を同じ温度で更に１時間続けた。反応混合物を４０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−オン（５７．３ｇ）の溶液を加え、撹拌を１０時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（９７０ｍＬ）に注ぎ、トルエン（７００ｍＬ）で抽出した。有基層を水（３×７００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を赤橙色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１２４】
工程Ｂ：８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−エン
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた丸底フラスコ（３Ｌ）に、窒素雰囲気下で、トルエン（３５０ｍＬ）、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴＳＡ）（１ｇ）及び８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−オール（９４．２ｇ）を加え、混合物を一晩還流した。更なるｐ−ＴＳＡ（１ｇ）を加えた。還流を一晩続け、次に反応混合物を室温で更に２日間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で処理し、ヘプタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチルの２％乃至４０％の勾配）により精製して、標記化合物を得た。    
【０１２５】
工程Ｃ：８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン
メタノール（２４０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−エンの溶液を、１０％パラジウム担持炭（７．０ｇ）で処理し、水素ガス（４０ｐｓｉｇ）の雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセリットで濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの５乃至７％の勾配）に付して、標記化合物を得た。    
【０１２６】
工程Ｄ：４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサノン
８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン（１９ｇ）を、１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）、水（１６０ｍＬ）及び濃硫酸（１６０ｍＬ）の溶液に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。次に溶液を水（１Ｌ）と混合し、ジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。
【０１２７】
工程Ｅ：トリイソプロピル｛〔４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル〕オキシ｝シラン
ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中の４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサノン（１５．８ｇ）の撹拌した溶液を含有する三つ首フラスコ（１Ｌ）を、窒素雰囲気下で、０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（２２ｍＬ）で処理し、続いてトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２５．４ｇ）で処理し、その間、温度を５℃未満に保持した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に０．５時間かけて周囲温度に上昇させた。次に飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中エーテル３％）に付して、標記化合物を得た。    
【０１２８】
工程Ｆ：｛〔３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル〕オキシ｝（トリイソプロピル）シラン
三首フラスコ中の、ジクロロメタン（２６０ｍＬ）中のトリイソプロピル｛〔４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル〕オキシ｝シラン（２６．０６ｇ、０．０６８ｍｏｌ）の撹拌した溶液を−１５℃に冷却し、４つに分けたヨードベンゼン（１９．５ｇ、０．０８９ｍｏｌ）で処理し、続いてアジドトリメチリシラン（２４ｍＬ、０．１１６ｍｏｌ）で処理し、その間、温度を−１０℃未満に維持した。撹拌を１．５時間続けた。反応混合物を短時間で室温に温め、次に再び−１５℃に冷却し、濾過した。濾液を真空下２５℃未満で蒸発させて、標記化合物を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１２９】
工程Ｇ：トランス６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−〔（トリイソプロピルシリル）オキシ〕シクロヘキサ−２−エン−１−アミン
三首フラスコ（１Ｌ）中のエーテル（２８０ｍＬ）中の｛〔３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル〕オキシ｝（トリイソプロピル）シラン（４８．２ｇ）の０℃で撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（エーテル中１Ｍ、８５ｍＬ）を加え、その間、温度を５℃未満に維持した。水酸化物の添加を完了した後、反応混合物を室温まで温めた。混合物を、いくらかの飽和塩化アンモニウム水溶液を有する氷に移し、濾過した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチルの１０乃至３５％の勾配）に付して、速く溶離したシス−及び遅れて溶離したトランスの６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−〔（トリイソプロピルシリル）オキシ〕シクロヘキサ−２−エン−１−アミンを得た。    
【０１３０】
工程Ｈ：トランス（６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−〔（トリイソプロピルシリル）オキシ〕シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解したトランス−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−〔（トリイソプロピルシリル）オキシ〕シクロヘキサ−２−エン−１−アミン（８．７７ｇ）を含有する丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、トリエチルアミン（３．５ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。翌日に、溶媒を蒸発させ、濃縮赤色残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−ヘキサンの２５乃至８５％の勾配）に付して、目的の生成物を得た。
【０１３１】
工程Ｉ：〔（１Ｓ、２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解したトランス（６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−〔（トリイソプロピルシリル）オキシ〕シクロヘキサ−２−エン−１−イル９）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．７ｇ）を含有する丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２６ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶液を濃縮して暗褐色の油状物とし、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの２０％乃至４０％の勾配）により精製して、生成物を鏡像異性体の混合物として得た。キラルＡＤカラム（ヘプタン中１２％イソプロパノール）を使用するＨＰＬＣによって、標記化合物を遅く溶離する異性体として得た。ＬＣ／ＭＳ２２７．１（Ｍ＋１）。
【０１３２】
中間体２
【０１３３】
【化２７】
2008545691.tif 000029
【０１３４】
〔（１Ｓ、２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル
工程Ａ：８−オキソー１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボン酸メチル
炭酸ジメチル（６ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１．００ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の室温で撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（０．３１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０分間加熱し、次に無水トルエン（２０ｍＬ）で稀釈した混合物を８０℃で更に３時間撹拌し、室温に冷却し、水で急冷し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの３０％乃至４２％の勾配）により精製して、標記化合物を得た。    
【０１３５】
工程Ｂ：７−（メトキシカルボニル）−８−｛〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシ｝−４−オキサ−１−オキソニアスピロ〔４．５〕デカ−７−エン
ジクロロメタン（２２ｍＬ）中の８−オキソー１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボン酸メチル（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の−７８℃で撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を一晩撹拌し、その間、温度を室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで稀釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。    
【０１３６】
工程Ｃ：８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−エン−７−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）に溶解した７−（メトキシカルボニル）−８−｛〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシ｝−４−オキサ−１−オキソニアスピロ〔４．５〕デカ−７−エン（５．６５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、２０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（４．１１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱ガスし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフォノ）−フェロセン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）、１２７４ｍｇ）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、セリットで濾過し、酢酸エチルで稀釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの３０％乃至５０％の勾配）により精製して、標記化合物を得た。    
【０１３７】
工程Ｄ：８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボン酸メチル
メタノール（５０ｍＬ）中の８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−エン−７−カルボン酸メチル（１．９３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、マグネシウム（１．４３ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。形成された白色の沈殿物をセリットで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。    
【０１３８】
工程Ｅ：トランス８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボン酸メチル
メタノール（５０ｍＬ）中の８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボキシレート（１．９５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、１４．２ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下で一晩還流し、室温に冷却し、蒸発させて粗成生物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの２５％乃至５４％の勾配）により精製して、シス異性体をいくらか含む標記化合物を得た。
【０１３９】
工程Ｆ：トランス８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）及びメタノール（２２ｍＬ）に溶解した工程Ｅのトランス８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボキシレート（１．８２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ、１８．５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。    
【０１４０】
工程Ｇ：〔８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−イル〕カルバミン酸ベンジル
トルエン（２０ｍＬ）中のトランス８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−７−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、ジフェニルホスフォリルアジド（０．３３ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）及び無水ベンジルアルコール（０．３３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）により窒素雰囲気下、室温で処理した。９０℃で２日間加熱した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの２５％乃至４０％の勾配）により精製して、標記化合物を得た。    
【０１４１】
工程Ｈ：〔（７Ｓ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−イル〕カルバミン酸ベンジル
〔８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−イル〕カルバミン酸ベンジル（５２８ｍｇ）を、キラルＡＤカラム（ヘプタン中１３％イソプロパノール）を使用するＨＰＬＣにより分割して、〔（７Ｓ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−イル〕カルバミン酸ベンジルを、遅く溶離した鏡像異性体として得た。    
【０１４２】
工程Ｉ：〔（１Ｓ、２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル
硫酸（１５ｍＬ、水中１：１）中の〔（７Ｓ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−イル〕カルバミン酸ベンジル（３１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（７０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３７８．０（Ｍ＋１）。
【０１４３】
中間体３
【０１４４】
【化２８】
2008545691.tif 000030
【０１４５】
〔（１Ｓ、２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物は、中間体１の合成について概説された手順に一般的に従って、１−ブロモー２，５−ジフルオロベンゼンから調製した。ＬＣ／ＭＳ２０９．１（Ｍ＋１）。
【０１４６】
中間体４
【０１４７】
【化２９】
2008545691.tif 000031
【０１４８】
２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
工程Ａ：１−トリチルピロリジン−３−オン
温度計付三つ首フラスコ中の無水ジクロロメタン（３５．０ｍＬ）の撹拌した溶液に、塩化オキサリル（１．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を−６０℃に冷却した。ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２．６ｍＬ）の溶液を１０分間かけて加え、次にジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−トリチルピロリジン−３−オール（５．０ｇ）を１０分間かけて加えた。得られた溶液を−６０℃で１５分間撹拌し、次にトリエチルアミン（１０．６ｍＬ）を５分間かけて加えた。白色の沈殿物が形成された。５分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温まで温めた。水（４５ｍＬ）を加えた。混合物を更に３０分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を、５％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４３．１（Ｍ＋１）。    
【０１４９】
工程Ｂ：４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−１−トリチルピロリジン−３−オン
無水ＤＭＦ（３６．０ｍＬ）中の工程Ａの１−トリチルピロリジン−３−オン（４．９ｇ）の懸濁液を、窒素下、８０℃で１０分間加熱して溶解した。透明な溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１８．０ｍＬ）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。得られた暗褐色の溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの５０％乃至１００％の勾配）に付して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４３．１（Ｍ＋１）。
【０１５０】
工程Ｃ：２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
無水エタノール（４００ｍＬ）中のアセトアミド塩酸塩（１２．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（５９ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で１５分間撹拌し、工程Ｂの４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−１−トリチルピロリジン−３−オン（１７．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で３．５時間加熱し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で急冷し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層と有機相の間にいくらかの不溶性の固体物質が存在し、それをセリットパッドで十分に濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカゲル、１０乃至７５％の酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配）により精製して、所望の生成物のＮ−トリチル保護誘導体を得た。このトリチル保護生成物の一部（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカ、メタノール／ジクロロメタン中の１０％濃水酸化アンモニウム溶液の４．５乃至１４％の勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝１３６．０（Ｍ＋１）。
【０１５１】
中間体５
【０１５２】
【化３０】
2008545691.tif 000032
【０１５３】
２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンを、中間体４の工程Ｃに記載された方法に実質的に従って、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩（１６．２８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及び４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−１−トリチルピロリジン−３−オン（１７．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）から製造して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝１６２．１（Ｍ＋１）。
【０１５４】
中間体６
【０１５５】
【化３１】
2008545691.tif 000033
【０１５６】
２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
工程Ａ：３−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリドン（４．１０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０．０ｍＬ）の溶液を１時間で１４０℃に加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに再溶解し、ヘキサンで粉砕して、黄色の沈殿物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４１．１（Ｍ＋１）。  
【０１５７】
工程Ｂ：２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
無水エタノール（２５ｍＬ）中の工程Ａの生成物（５００ｍｇ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（２．３３ｍＬ、エタノール中２１％）を加えた。５分間撹拌した後、トリフルオロアセトアミジン（７００ｍｇ）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、５％クエン酸水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを１Ｎ塩化水素メタノールに１時間溶解することによって脱保護した。得られた溶液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、メタノール／ジクロロメタン中の１０％濃縮水酸化アンモニウム溶液の１０％乃至１８％の勾配）に付して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝１９０．０（Ｍ＋１）。
【０１５８】
中間体７
【０１５９】
【化３２】
2008545691.tif 000034
【０１６０】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
無水エタノール（２５．０ｍＬ）中のホルムアミジン塩酸塩（１９０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％、１．２ｍＬ）及び４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−１−トリチルピロリジン−３−オン（３００ｍｇ、中間体４の工程Ｂで調製）を加えた。混合物を８０℃で８時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、５％クエン酸水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、４Ｎ塩化水素メタノールで２．５時間処理することによって脱保護した。混合物を濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカ、メタノール／ジクロロメタン中の１０％濃縮水酸化アンモニウム溶液の１５％乃至２５％の勾配）により精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４３．１（Ｍ＋１）。
【０１６１】
中間体８
【０１６２】
【化３３】
2008545691.tif 000035
【０１６３】
〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（メチルスルホニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル
工程Ａ：２−（メチルチオ）−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
無水エタノール（５０ｍＬ）中の４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−１−トリチルピロリジン−３−オン４．８３ｇ（１２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（１１．８ｍＬ、エタノール中２１％）を加えた。５分間撹拌した後、２−メチル−２−チオプソイド尿素スルフェート３．５１ｇ（２５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で１時間加熱し、混合物を周囲温度に冷却し、２−メチル−２−チオプソイド尿素スルフェート３．５１ｇ（２５．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いてナトリウムエトキシド１１．８ｍＬ（エタノール中２１％）を加えた。反応混合物を１時間還流し、周囲温度に冷却した。この処理を更に２回繰り返し、その時点で反応混合物を真空下で蒸発させ、酢酸エチル及び飽和ブライン水溶液の１：１混合物２００ｍＬで稀釈した。層を分離し、水相を３つの１００ｍＬに分けた酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサンの０乃至２５％の勾配）に付して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１０．３（Ｍ＋１）。  
【０１６４】
工程Ｂ：２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
工程Ａの生成物１．５ｇに、塩酸１５ｍＬ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を加え、溶液を１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチル０乃至５０％、水酸化アンモニウム１％）に付して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ１６７．３．（Ｍ＋１）。
【０１６５】
工程Ｃ：〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（メチルチオ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル
メタノール１３ｍＬ中の中間体２  ７１７ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）及び工程Ｂの生成物３１８ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン７７ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル０乃至７０％）に付して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ５２９．３（Ｍ＋１）。
【０１６６】
工程Ｄ：〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（メチルスルホニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル
酢酸エチル及びイソプロパノールの１：１混合物４ｍＬ中の工程Ｃの生成物１１２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水塩酸０．８ｍＬ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。１０分間撹拌した後、過酸化水素０．３ｍＬ（水中３０％）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル１５ｍＬで稀釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液／飽和重炭酸ナトリウム水溶液／飽和ブライン水溶液の１：５：５の氷冷混合物２２ｍＬに注いだ。層を分離し、水相を３つの５ｍＬに分けたジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、更に精製しないで使用した。ＬＣ／ＭＳ５６１．１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
中間体９
【０１６８】
【化３４】
2008545691.tif 000036
【０１６９】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−２−カルボニトリル
工程Ａ：３−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリドン（４．１０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０．０ｍＬ）の溶液を１時間で１４０℃に加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに再溶解し、ヘキサンで粉砕して、所望の生成物を黄色の沈殿物として得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４１．１（Ｍ＋１）。  
【０１７０】
工程Ｂ：２−（メチルチオ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エタノール中の２−メチル−２−チオプソイド尿素スルフェート（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ナトリウムエトキシドの溶液（９．６ｍＬ、２１％）を加えた。１０分間撹拌した後、エタノール中の３−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。更なる２−メチル−２−チオプソイド尿素スルフェート（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（９．６ｍＬ、２１％）を加え、８０℃で１時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ヘキサン中酢酸エチルの１０乃至３５％の勾配）で精製して、２−（メチルチオ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１７１】
工程Ｃ：２−（メチルスルホニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．６７ｇ、６０％、９．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５時間撹拌した。次に氷浴を取り外し、粗生成物をジクロロメタンで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝３００．２（Ｍ＋１）。
【０１７２】
工程Ｄ：２−シアノ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン中の工程Ｃのメチルスルホン（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化テトラブチルアンモニウム（１．１３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にジクロロメタン（１００ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で稀釈した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ヘキサン中酢酸エチルの３５乃至５５％の勾配）で精製して、２−シアノ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１７３】
工程Ｅ：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−２−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸及びジクロロメタン（１：１、１ｍＬ）中の２−シアノ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）の溶液を１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の１０％水酸化アンモニウムを含有するメタノール０乃至４％）により精製して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−２−カルボニトリルを得た。  
【０１７４】
中間体１０
【０１７５】
【化３５】
2008545691.tif 000037
【０１７６】
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
トルエン中の２−シアノ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９、工程Ｄ）（７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリメチルスズ（５９６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリルの５乃至５０％の勾配）により精製して、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。生成物を中間体９、工程Ｅで記載されたように処理して、標記化合物を得た。
【０１７７】
中間体１１
【０１７８】
【化３６】
2008545691.tif 000038
【０１７９】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−２−カルボキシアミド
４．８Ｎ塩化水素（３ｍＬ）中の２−シアノ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９、工程Ｄ）（１９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をジクロロメタン中の１Ｎアンモニアを含有する１３％メタノールで溶離する分取ＴＬＣにより精製して、２−（アミノカルボニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。生成物を中間体９、工程Ｅで記載されたように処理して、標記化合物を得た。
【０１８０】
中間体１２
【０１８１】
【化３７】
2008545691.tif 000039
【０１８２】
２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−２−イル）アセトアミド
エタノール中のマロンアマミジン塩化水素（７７３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ナトリウムエトキシドの溶液（２．２ｍＬ、２１％）を加えた。１５分間撹拌した後、エタノール中の３−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を８５℃で４時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ヘキサン中０．１％エタノール及び０．０１％水酸化アンモニアを含有する酢酸エチルの１０乃至３５％の勾配）により精製した。生成物を中間体９、工程Ｅで記載されたように処理して、標記化合物を得た。
【０１８３】
実施例１
【０１８４】
【化３８】
2008545691.tif 000040
【０１８５】
〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン
無水メタノール（２０ｍＬ）中の〔（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル（中間体２，８００ｍｇ）の溶液に、窒素下で、２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン（中間体４，２８６ｍｇ）及びデカボラン（７７ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタンの６０乃至８０％の勾配、続いてメタノール／ジクロロメタン中の１０％濃縮水酸化アンモニウム溶液の４乃至６．５％の勾配）に付した。遅く溶離したＮ−Ｃｂｚ保護化合物（４３０ｍｇ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム担持炭（８６ｍｇ）により水素雰囲気下で２時間処理した。混合物を濾過して、濃縮し、そのようにして得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、シリカ、１：１１：８８水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）により精製して、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝３６３．１（Ｍ＋１）。
【０１８６】
実施例２
【０１８７】
【化３９】
2008545691.tif 000041
【０１８８】
〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−シクロプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン二塩酸塩
無水メタノール（１９．０ｍＬ）中の〔（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１，４６４ｍｇ）の溶液に、窒素下で、２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン（中間体５，２１８ｍｇ）及びデカボラン（１１ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）系（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン中の１０％濃縮水酸化アンモニウムの４乃至８％の勾配）を使用してクロマトグラフィーに付した。遅れて溶離した所望の化合物を回収し、１Ｎ塩化水素メタノールで４０分間脱保護し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、１：８：９１水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）による精製で、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：主要供給源：δ３．９９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ＝３８９．１（Ｍ＋１）。遊離塩基を、１Ｎ塩化水素メタノールに溶解することによって二塩酸塩に変換し、減圧下で蒸発させた。    
【０１８９】
実施例３
【０１９０】
【化４０】
2008545691.tif 000042
【０１９１】
〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン
工程Ａ：〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水メタノール（４．０ｍＬ）中の〔（１Ｓ，２Ｒ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１，１００ｍｇ）の溶液に、窒素下で、２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン（中間体６，５５ｍｇ）及びデカボラン（１１ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１：６：９３  水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）によりクロマトグラフィーに付した。遅れて溶離した所望の異性体を回収した。  
【０１９２】
工程Ｂ：〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン
工程Ａの化合物を１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素に１時間溶解し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、１：９：９０  水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を得た。        
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：主要供給源：δ４．１６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ＝３６３．１（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例１乃至３で概説された手順に実質的に従って、表１に提示された実施例を調製した。
【０１９４】
【表１】
2008545691.tif 000043
【０１９５】
実施例８
【０１９６】
【化４１】
2008545691.tif 000044
【０１９７】
〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン
ジオキサン４ｍＬ中の〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル（２６５ｍｇ）及びＤＤＱ（１１１ｍｇ）の溶液を４時間撹拌し、得られた生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）系のクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ジクロロメタンの１０乃至３５％の勾配）により精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ５４９．３（Ｍ＋１）。この生成物の一部（２０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル（０．２ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、メタノール（２ｍＬ）で急冷した。所望の生成物を、分取ＴＬＣ（シリカ、１：９：９０  水酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタン）により精製した。ＬＣ−ＭＳ４１５．３。
【０１９８】
実施例９
【０１９９】
【化４２】
2008545691.tif 000045
【０２００】
〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−シクロプロピル−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン
メタノール（６ｍＬ）中の実施例２に記載された〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−シクロプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン（３０．０ｍｇ）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（６ｍｇ）と共に７日間撹拌し、得られた生成物を、分取ＴＬＣ（シリカ、７：９３  メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ３８７．３（Ｍ＋１）。
【０２０１】
実施例１０
【０２０２】
【化４３】
2008545691.tif 000046
【０２０３】
〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（２−フルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン、ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（２−フルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル
アセトニトリル６．３ｍＬ中の中間体８の１０６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）に、２−フルオロエタノール０．１１ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム３０９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間還流し、０℃に冷却し、酢酸エチル２ｍＬで稀釈し、濾過した。濾液を２つの２ｍＬに分けた酢酸エチルで洗浄し、合わせた洗浄液を真空下で濃縮した。残渣を、Ａｎａｌｔｅｃｈ（登録商標）１５００ミクロンプレートを使用する分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ５４５．２（Ｍ＋１）。
【０２０４】
工程Ｂ：〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（２−フルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン、ビス−トリフルオロ酢酸塩
アセトニトリル２ｍＬ中の工程Ａの生成物４４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）に、０℃で、ヨウ化トリメチルシリル０．１１ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を直ぐに取り外し、反応混合物を周囲温度に温め、４５分間撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、メタノール１ｍＬでゆっくりと稀釈し、真空下で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、０．１％のＴＦＡを有するアセトニトリル／水の０％乃至６５％の勾配溶離）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ４１１．１（Ｍ＋１）。  
【０２０５】
実施例１１
【０２０６】
【化４４】
2008545691.tif 000047
【０２０７】
〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メトキシ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン、ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メトキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル
メタノール２ｍＬ中の中間体８  ４３ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム９９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、酢酸エチル５ｍＬで稀釈し、飽和ブライン水溶液５ｍＬに注いだ。層を分離し、水相を３つの５ｍＬに分けた酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、Ａｎａｌｔｅｃｈ（登録商標）１５００ミクロンプレートを使用する分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ５１３．０（Ｍ＋１）。
【０２０８】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メトキシ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサンアミンビストリフルオロ酢酸塩
工程Ａの生成物２２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）に、臭化水素酸２ｍＬ（酢酸中３３％）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、０．１％のＴＦＡを有するアセトニトリル／水の０％乃至６５％の勾配溶離）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３７９．１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
実施例１２
【０２１０】
【化４５】
2008545691.tif 000048
【０２１１】
〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン二塩酸塩
工程Ａ：２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（１．８ｍＬ）及び炭酸セシウム（８１５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去した。溶液を蒸発させ、得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）系（シリカ、ヘキサン中酢酸エチルの３５乃至６５％の勾配）により精製した。濃縮した後、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＨＣｌ（メタノール中４Ｍ）で１時間処理した。残渣を、イオン交換樹脂（Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ（商標））を通過させ、１０％水酸化アンモニウムを含有するメタノールで溶離して、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンを標記化合物として得た。ＬＣ／ＭＳ２２０．０（Ｍ＋１）。
【０２１２】
工程Ｂ：〔（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル〕アミン二塩酸塩
標記化合物を、実施例２で記載されたものと同じ還元的アミノ化及び脱保護手順に実質的に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ４４７．００（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例１乃至１２で概説された手順に実質的に従って、表２に提示された実施例を調製した。
【０２１４】
【表２】
2008545691.tif 000049
【０２１５】
医薬製剤の例
経口医薬組成物の特定の実施態様として、１００ｍｇの力価の錠剤を、実施例１乃至２２のいずれかを１００ｍｇ、微晶質セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成する。活性成分、微晶質セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、錠剤に圧縮する。
【０２１６】
本発明は、特定の特別の実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコールの多様な適合、変更、修正、置換、削除、又は追加を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記で記載された特定の投与量以外の有効投与量を、上記で示される本発明の化合物によりいずれかの適応症が治療される哺乳動物の反応が異なる場合にも適用することができる。観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲により定義され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。