(57)【要約】本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物およびこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このような化合物を含む薬学的組成物、およびＨＣＶプロテアーゼと関連した障害を処置するためにこのような化合物を使用する方法を開示する。ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法もまた提供される。本明細書に提供される化合物の中でも、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。2008502718.tif 000152
2008502718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに示される一般構造を有する化合物：
【化１】
2008502718.tif 000114
または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、
ここで、
Ｚは、ヘテロシクリル部分、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）２からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、かつ各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、または代わりに、ＮＲ９Ｒ１０中のＲ９とＲ１０とが互いに結合されて、ＮＲ９Ｒ１０が４〜８員のヘテロシクリルを形成するか、代わりに、同様に独立して、ＣＨＲ９Ｒ１０中のＲ９とＲ１０とが互いに結合されて、ＣＨＲ９Ｒ１０が４〜８員のシクロアルキルを形成し；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｙは、以下の部分から選択され：
【化２】
2008502718.tif 000115
ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、または代わりに（ｉ）Ｒ１７とＲ１８が、独立して互いに結合されて、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか；（ｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ１９とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成するか；（ｉｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ１６とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成するか；そして（ｉｖ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ２０とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで上記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、置換されていなくてもよく、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよい、
化合物。
【請求項２】
前記化合物は、以下の式：
【化３】
2008502718.tif 000116
を有し、
ここで該変数部分（ｖａｒｉｏｕｓ  ｍｏｉｅｔｉｅｓ）は、請求項１に規定されるとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨまたはＲ１４であり、ここでＲ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１４は、以下からなる群：
【化４】
2008502718.tif 000117
より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、以下の部分からなる群：
【化５】
2008502718.tif 000118
【化６】
2008502718.tif 000119
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、以下からなる群：
【化７】
2008502718.tif 000120
【化８】
2008502718.tif 000121
より選択され、ここで
Ｒ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルであり；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、以下の部分からなる群：
【化９】
2008502718.tif 000122
より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＧはＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙは、以下の部分：
【化１０】
2008502718.tif 000123
から選択され、
ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、または代わりに（ｉ）Ｒ１７とＲ１８とが、独立して互いに結合されて、３〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；（ｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ１９とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成するか；（ｉｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ１６とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成するか；そして（ｉｖ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ２０とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、置換されていなくてもよいし、必要に応じて独立してヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記部分：
【化１１】
2008502718.tif 000124
は、以下の部分：
【化１２】
2008502718.tif 000125
から選択され、Ｙ３２は、以下：
【化１３】
2008502718.tif 000126
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙは、以下：
【化１４】
2008502718.tif 000127
【化１５】
2008502718.tif 000128
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚは、以下の部分からなる群：
【化１６】
2008502718.tif 000129
より選択され、
ここでｋ＝０〜４、ｍ＝０〜４、ｋおよびｍは、同じであっても異なっていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚは、以下の部分：
【化１７】
2008502718.tif 000130
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚは、以下：
【化１８】
2008502718.tif 000131
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、ＮＨ２またはＮＨＲ１４であり、ここでＲ１４は、以下からなる群：
【化１９】
2008502718.tif 000132
より選択され、
Ｒ２は、以下の部分からなる群：
【化２０】
2008502718.tif 000133
より選択され、
Ｒ３は、以下の部分からなる群：
【化２１】
2008502718.tif 000134
より選択され、
Ｚは、以下：
【化２２】
2008502718.tif 000135
から選択され、そして
Ｙは、以下：
【化２３】
2008502718.tif 000136
【化２４】
2008502718.tif 000137
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
活性成分として、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
ＨＣＶと関連した障害を処置することにおいて使用するための、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
少なくとも１種の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
少なくとも１種のインターフェロンをさらに含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１種の抗ウイルス剤は、リバビリンであり、前記少なくとも１種のインターフェロンは、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）と関連する障害を処置するための医薬品の製造のための、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記医薬品は、経口投与または皮下投与に適している、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
以下に列挙される構造の化合物：
【化２５】
2008502718.tif 000138
【化２６】
2008502718.tif 000139
【化２７】
2008502718.tif 000140
【化２８】
2008502718.tif 000141
【化２９】
2008502718.tif 000142
【化３０】
2008502718.tif 000143
【化３１】
2008502718.tif 000144
【化３２】
2008502718.tif 000145
から選択される、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２５】
以下に列挙される構造の化合物：
【化３３】
2008502718.tif 000146
【化３４】
2008502718.tif 000147
【化３５】
2008502718.tif 000148
から選択される、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２６】
ＨＣＶと関連した障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の１種以上の請求項２４に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項２７】
少なくとも１種の抗ウイルス剤さらに含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
少なくとも１種のインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンα結合体をさらに含む、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１種の抗ウイルス剤は、リバビリンであり、前記少なくとも１種のインターフェロンは、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
Ｃ型肝炎ウイルスと関連した障害を処置するための医薬品の製造のための、請求項２４に記載の少なくとも１つの化合物の治療上有効な量の使用。
【請求項３１】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節するための医薬品の製造のための、請求項２４に記載の少なくとも１つの化合物の治療上有効な量の使用。
【請求項３２】
Ｃ型肝炎ウイルスの１種以上の症状を処置、予防または改善するための医薬品の製造のための、請求項２４に記載の少なくとも１つの化合物の治療上有効な量の使用。
【請求項３３】
前記ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節するための医薬品の製造のための、治療上有効な量の請求項２４に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項３６】
ＨＣＶと関連した障害を処置するための医薬品の製造のための、治療上有効な量の薬学的組成物の使用であって、該薬学的組成物は、治療上有効な量の少なくとも１種の化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物は、以下：
【化３６】
2008502718.tif 000149
【化３７】
2008502718.tif 000150
【化３８】
2008502718.tif 000151
から選択される、使用。
【請求項３７】
精製形態の、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規なＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビター、１種以上のこのようなインヒビターを含む薬学的組成物、このようなインヒビターを調製する方法、およびＣ型肝炎および関連障害を処置するためにこのようなインヒビターを使用する方法に関する。本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての、Ｐ２位に新規なプロリン部分を含む化合物をさらに開示する。本願は、米国仮特許出願第６０／５７３，１９１号（２００４年５月２０日出願）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、（＋）鎖の一本鎖ＲＮＡウイルスであり、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因因子として影響を与えている（国際特許出願公開第ＷＯ  ８９／０４６６９および欧州特許出願公開第ＥＰ  ３８１  ２１６号を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、ウイルス誘導性肝臓疾患の他の型（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、ならびにアルコール中毒症および原発性胆汁性肝硬変のような肝臓疾患の他の型）とは区別されるべきである。
【０００３】
最近では、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必須のＨＣＶプロテアーゼが同定、クローニング、および発現された（例えば、米国特許第５，７１２，１４５号を参照のこと）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へと、ヌクレオキャプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）、およびいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによってコードされ、そして２つの別個のドメインを有する：（ａ）このＮ末端アミノ酸約２００個からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）このタンパク質のＣ末端にあるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメイン。このＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒機構が類似であるので、キモトリプシンファミリーのメンバーと考えられる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。このＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ接合部、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ接合部およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部におけるそのポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っているので、ウイルス複製の間の４つウイルスタンパク質の精製を担っている。このことによって、このＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼが、抗ウイルス化学療法にとっての魅力的な標的になっている。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【０００４】
このＮＳ４ａタンパク質（約６ｋｄａのポリペプチド）は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性に関する補因子であることが決定された。このＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の、ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによる自己切断（ａｕｔｏｃｌｅａｖａｇｅ）は、分子内（すなわち、ｃｉｓ）で起こる一方で、他の切断部位は、分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼに関する通常の切断部位の分析によって、Ｐ１にシステインが存在し、Ｐ１’にセリンが存在し、これらの残基は、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ接合部、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ接合部およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部において厳密に保存されていることが明らかになった。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にスレオニンと、Ｐ１’にセリンとを含む。このＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は、この接合部においてトランスプロセシングではなく、シスプロセシングが必要であることの原因であると仮定される。例えば、Ｐｉｚｚｉら（１９９４）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）  ９１：８８８−８９２、Ｆａｉｌｌａら（１９９６）  Ｆｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ  １：３５−４２を参照のこと。このＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも変異誘発に寛容である。例えば、Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら．（１９９４）  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：７５２５−７５３３を参照のこと。この切断部位の上流領域中の酸性の残基が、効率的な切断に必要とされることが見出された。例えば、Ｋｏｍｏｄａら．（１９９４）  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：７３５１−７３５７を参照のこと。
【０００６】
これまでに報告されたＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化剤（特許文献１を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（特許文献２、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３を参照のこと）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリン（ｅｇｌｉｎ  ｃ）に基づくインヒビター（非特許文献４、ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｔｒｙｐｓｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）  ａｎｄ  ｍｉｎｉｂｏｄｙ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｓ（ＭＢｉｐ）（非特許文献５）、ｃＶＨＥ２（「ラクダ化（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献６）およびα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献７）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが、最近開示された（非特許文献８を参照のこと）。
【０００７】
特許文献２（１９９８年４月３０日公開（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ））；特許文献３（１９９８年５月２８日公開（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ））；および特許文献４（１９９９年２月１８日公開（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｌｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．））に対しても言及される。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変に関係し、肝臓細胞癌腫の誘導に関係していた。ＨＣＶ感染を患っている患者の予後は、現在不十分である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染と関連した免疫または軽減がないことに起因して、肝炎の他の形態より治療が困難である。現在のデータは、肝硬変の診断の４年生存率は５０％未満であることを示す。限局性の切除可能な肝細胞癌種と診断された患者は、５年生存率が１０〜３０％であるのに対して、限局性の切除不能な肝細胞癌腫は、５年生存率が１％未満である。
【０００９】
ＷＯ  ００／５９９２９（特許文献５、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）  Ｌｔｄ．；２０００年１０月１２日公開）が言及され、これは、以下の式：
【００１０】
【化３９】
2008502718.tif 000003
のペプチド誘導体を開示する。
【００１１】
非特許文献９が言及され、これは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式アナログの合成を記載する。そこに開示される化合物は、以下の式：
【００１２】
【化４０】
2008502718.tif 000004
を有する。
【００１３】
非特許文献１０が言及され、これは、アリル官能基およびエチル官能基を含む、特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記載する。
【００１４】
特許文献６（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）が言及され、これは、以下の式：
【００１５】
【化４１】
2008502718.tif 000005
のペプチド誘導体であって、変数要素が、その文献中に規定されるとおりである、ペプチド誘導体を開示する。そのシリーズの例示的化合物は、以下：
【００１６】
【化４２】
2008502718.tif 000006
である。
【００１７】
特許文献７（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）が言及され、これは、以下の式：
【００１８】
【化４３】
2008502718.tif 000007
のペプチド誘導体であって、ここでその変数要素は、その文献中に定義されるとおりである、ペプチド誘導体を開示する。そのシリーズの例示的化合物は、以下：
【００１９】
【化４４】
2008502718.tif 000008
である。
【００２０】
特許文献５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｃａｎａｄａ）が言及され、これは、以下の型：
【００２１】
【化４５】
2008502718.tif 000009
のＮＳ３プロテアーゼインヒビターであって、ここでその変数部分は、そこに規定される通りであるインヒビターを開示する。
【００２２】
現在のＣ型肝炎治療は、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリバビリンとインターフェロンの併用療法を含む。例えば、非特許文献１１を参照のこと。これらの治療は、持続性の応答率が低く、副作用が頻繁であるという欠点がある。例えば、非特許文献１２を参照のこと。現在では、ＨＣＶ感染に利用可能なワクチンは存在しない。
【００２３】
特許文献８（譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）（２００１年１０月１１日公開）が言及され、これは、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとしての以下の一般式（Ｒはこの文献に規定されるとおりである）：
【００２４】
【化４６】
2008502718.tif 000010
の特定の化合物を開示する。上記の特許文献８に開示される特定の化合物は、以下の式：
【００２５】
【化４７】
2008502718.tif 000011
を有する。
【００２６】
特許文献９；特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；および係属中の米国特許出願第１０／０５２，３８６号（２００２年１月１８日出願）は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとして、種々の型のペプチドおよび／または他の化合物を開示する。これらの出願の開示は、本明細書に参考として援用される。
【特許文献１】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献５】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献６】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【非特許文献１】Ｌａｎｄｒｏら．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９７年、３６、ｐ．９３４０−９３４８
【非特許文献２】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８年、３７、ｐ．８９０６−８９１４
【非特許文献３】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、８、ｐ．１７１３−１７１８
【非特許文献４】Ｍａｒｔｉｎら．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８年、３７、ｐ．１１４５９−１１４６８
【非特許文献５】Ｄｉｍａｓｉら．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９７年、７１、ｐ．７４６１−７４６９
【非特許文献６】Ｍａｒｔｉｎら．、  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．、１９９７年、１０、ｐ．６０７−６１４
【非特許文献７】Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ．Ｈｅｐａｔ．、１９９７年、２７、ｐ．４２−２８
【非特許文献８】ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、１９９８年１１月１０日、９（２１７）、ｐ．４
【非特許文献９】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９９年、Ｓ１，ｐ．１０００−１００２
【非特許文献１０】Ｗ．Ｈａｎら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，２０００年、１０，ｐ．７１１−７１３
【非特許文献１１】Ｂｅｒｅｍｑｕｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、１９９８年、１１０（２）、ｐ．９８−１１２
【非特許文献１２】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９７年、３３６、ｐ．３４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
ＨＣＶ感染のための新たな処置および治療が必要である。Ｃ型肝炎の１種以上の症状を処置または予防または改善することにおいて有用な化合物が必要である。
【００２８】
Ｃ型肝炎の１種以上の症状の処置または予防または改善の方法が必要である。
【００２９】
本明細書に提供される化合物を用いて、セリンプロテアーゼ、特に、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節するための方法が必要である。
【００３０】
本明細書に提供される化合物を用いて、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規クラスのインヒビター、その化合物の１種以上を含む薬学的組成物、このような１種以上の化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、ならびにＨＣＶを処置または予防し、１種以上のこのような化合物または１種以上のこのような処方物を用いて、Ｃ型肝炎の１種以上の症状を改善する方法を提供する。ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法もまた提供される。本明細書に提供される化合物の中でも、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、構造式Ｉ：
【００３２】
【化４８】
2008502718.tif 000012
に示される一般構造を有する化合物を開示し、ここで
Ｚは、ヘテロシクリル部分、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）２からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、または代わりに、ＮＲ９Ｒ１０中のＲ９とＲ１０とが互いに結合して、ＮＲ９Ｒ１０が４〜８員のヘテロシクリルを形成するか、代わりに、同様に独立して、ＣＨＲ９Ｒ１０中のＲ９とＲ１０とが互いに結合して、ＣＨＲ９Ｒ１０が４〜８員のシクロアルキルを形成し；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｙは、以下の部分から選択され：
【００３３】
【化４９】
2008502718.tif 000013
ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、または代わりに（ｉ）Ｒ１７とＲ１８が、独立して互いに結合されて、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか；（ｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ１９とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成するか；（ｉｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ１６とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成するか；そして（ｉｖ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ２０とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで上記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、置換されていなくてもよく、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよい。
【００３４】
上記の定義において、好ましいアルキルは、１〜１０個の炭素原子から作られ、好ましいアルケニルまたはアルキニルは、２〜１０個の炭素原子から作られ、好ましいシクロアルキルは、３〜８個の炭素原子で作られ、好ましいヘテロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（ヘテロシクリル）は、１〜６個の酸素、窒素、硫黄、もしくはリン原子を有する。
【００３５】
式Ｉによって示される化合物は、それ自体でまたは本明細書に開示される１種以上の他の適した因子と組み合わされて、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連障害のような疾患を処置するため、ならびにＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節するため、ＨＣＶを予防するため、Ｃ型肝炎の１種以上の症状を改善するために有用であり得る。このような調節、処置、予防または改善は、本発明の化合物により、同様に、このような化合物を含む薬学的組成物または処方物により行われ得る。理論に束縛されることなく、ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３プロテアーゼまたはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ると考えられる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
（詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式１によって示される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここでその変数部分は、上記に規定されるとおりである。
【００３７】
別の実施形態において、式１の化合物は、以下の立体異性体において存在する：
【００３８】
【化５０】
2008502718.tif 000014
ここでその変数部分は、式Ｉについて規定されるとおりである。
【００３９】
別の実施形態において、Ｚは、以下からなる群：
【００４０】
【化５１】
2008502718.tif 000015
より選択され、
ここでｋ＝０〜４であり、ｍ＝０〜４であり、ｋおよびｍは、同じであっても異なっていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【００４１】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨまたはＲ１４であり、
ここでＲ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである。
【００４２】
別の実施形態において、Ｒ１４は、以下からなる群：
【００４３】
【化５２】
2008502718.tif 000016
より選択される。
【００４４】
別の実施形態において、Ｒ２は、以下の部分からなる群：
【００４５】
【化５３】
2008502718.tif 000017
より選択される。
【００４６】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、以下からなる群：
【００４７】
【化５４】
2008502718.tif 000018
【００４８】
【化５５】
2008502718.tif 000019
より選択され、
ここでＲ３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルであり；そして
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである。
【００４９】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、以下の部分からなる群：
【００５０】
【化５６】
2008502718.tif 000020
より選択される。
【００５１】
なお別の実施形態において、ＧはＮＨである。
【００５２】
さらなる実施形態において、Ｙは、以下の部分：
【００５３】
【化５７】
2008502718.tif 000021
から選択され、
ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、または代わりに（ｉ）Ｒ１７とＲ１８とが、独立して互いに結合して、３〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；（ｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ１９とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成するか；（ｉｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ１６とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成するか；そして（ｉｖ）同様に独立して、Ｒ１５とＲ２０とが互いに結合して、４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、置換されていなくてもよいし、必要に応じて独立してヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい。
【００５４】
なおさらなる実施形態において、上記部分：
【００５５】
【化５８】
2008502718.tif 000022
は、以下の部分：
【００５６】
【化５９】
2008502718.tif 000023
から選択され、
ここでＹ３２は、以下：
【００５７】
【化６０】
2008502718.tif 000024
から選択される。
【００５８】
さらなる実施形態において、Ｙは、以下：
【００５９】
【化６１】
2008502718.tif 000025
【００６０】
【化６２】
2008502718.tif 000026
から選択される。
【００６１】
さらなる実施形態において、Ｚは、以下の構造からなる群：
【００６２】
【化６３】
2008502718.tif 000027
より選択され、
ここでｋ＝０〜４であり、ｍ＝０〜４であり、ｋおよびｍは、同じであっても異なっていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【００６３】
なおさらなる実施形態において、Ｚは、以下の部分：
【００６４】
【化６４】
2008502718.tif 000028
からなる群より選択される。
【００６５】
なおさらなる実施形態において、Ｚは、以下：
【００６６】
【化６５】
2008502718.tif 000029
から選択される。
【００６７】
なおさらなる実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２またはＮＨＲ１４であり、ここでＲ１４は、以下からなる群：
【００６８】
【化６６】
2008502718.tif 000030
より選択され、
Ｒ２は、以下の部分からなる群：
【００６９】
【化６７】
2008502718.tif 000031
より選択され、
Ｒ３は、以下の部分からなる群：
【００７０】
【化６８】
2008502718.tif 000032
より選択され、
Ｚは、以下：
【００７１】
【化６９】
2008502718.tif 000033
から選択され、そして
Ｙは、以下：
【００７２】
【化７０】
2008502718.tif 000034
から選択される。
【００７３】
本発明のなお別の実施形態は、以下の表１：
（表１）
【００７４】
【化７１】
2008502718.tif 000035
【００７５】
【化７２】
2008502718.tif 000036
【００７６】
【化７３】
2008502718.tif 000037
【００７７】
【化７４】
2008502718.tif 000038
【００７８】
【化７５】
2008502718.tif 000039
【００７９】
【化７６】
2008502718.tif 000040
【００８０】
【化７７】
2008502718.tif 000041
【００８１】
【化７８】
2008502718.tif 000042
に示される化合物を開示する。
【００８２】
上記のように、および本明細書全体を通して、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００８３】
「患者」とは、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００８４】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００８５】
「アルキル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、その鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖中に、約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖のとは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、その鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換型アルキル」とは、そのアルキル基が、１個以上の置換基によって置換されており、この置換基は、同じであっても異なっていてもよいことを意味し、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００８６】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素間二重結合を含みかつ直鎖であっても分枝鎖であってもよくかつ約２〜約１５個の炭素原子をその鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、その鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖のとは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルケニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、その鎖中における約２〜約６個の炭素原子を意味する。用語「置換型アルケニル」とは、そのアルケニル基が同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各々の置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００８７】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素間三重結合を含みかつ直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつその鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖のとは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、その鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換型アルキニル」とは、そのアルキニル基が、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００８８】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式である環系を意味する。そのアリール基は、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい、本明細書で規定されるとおりの１個以上の「環系置換基」で置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８９】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系であって、その環系において、環原子のうちの１個以上が、単独または組み合わせでの炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよくかつ本明細書に規定されるとおりの１個以上の「環系置換基」によって置換され得る。ヘテロアリールの語根名の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、その対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換型ピリドンが挙げられる）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）、ピロロピリジル（ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分飽和ヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどをいう。
【００９０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、そのアリールおよびアルキルが上記のとおりであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通じてである。
【００９１】
「アルキルアリール」とは、そのアルキルおよびアリールが上記のとおりであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。その親部分への結合は、アリールを通じてである。
【００９２】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族でない、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。そのシクロアルキルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい、かつ上記で規定されるとおりの１個以上の「環系置換基」で置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００９３】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
【００９４】
「環系置換基」とは、例えば、その環系上の利用可能な水素と置き換わった、芳香族または非芳香族の環系に結合されている置換基を意味する。環系置換基は、同じであってもよいし異なっていてもよく、各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（ここでＹ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系にある２つの隣り合う炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）が同時に置き換わっている単一の部分を意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、例えば、以下：
【００９５】
【化７９】
2008502718.tif 000043
の様な部分を形成する。
【００９６】
「ヘテロシクリル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族でない飽和した単環式または多環式の環系であって、その環系における原子のうちの１個以上が、単独または組み合わせにおいて炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である環系を意味する。その環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根名の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアは、環原子として、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護された状態で存在し得る；このような保護はまた、本発明の一部であると考えられる。上記ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で規定されるとおりの１つ以上の「環系置換基」で置換され得る。上記ヘテロシクリルの窒素または硫黄は、必要に応じて、その対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００９７】
本発明のヘテロ原子含有環系中には、Ｎ、ＯもしくはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、別のヘテロ原子に隣接する炭素上には、Ｎ基もＳ基も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、その環において：
【００９８】
【化８０】
2008502718.tif 000044
２および５と印が付けられた炭素に、−ＯＨは直接結合していない。
【００９９】
例えば、以下の部分：
【０１００】
【化８１】
2008502718.tif 000045
のような互変異性体形態が、本発明の特定の実施形態において等価であると考えられることにも注意すべきである。
【０１０１】
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記載されるとおりのアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。その親部分への結合は、上記アルキルを通じてである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１０２】
「ヘテロアラルキル」とは、そのヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されたとおりのヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、上記アルキルを通じてである。
【０１０３】
「ヒドロキシアルキル」とは、そのアルキルが先に記載されるとおりであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１０４】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。ここで上記種々の基は、先に記載されるとおりである。その親部分への結合は、上記カルボニルを通じてである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１０５】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基であって、このアリール基が、先に記載されるとおりであるものを意味する。その親部分への結合は、カルボニルを通じてである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１０６】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基であって、このアルキル基が先に記載される通りであるものを意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【０１０７】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であって、このアリール基が先に記載される通りであるものを意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を通してである。
【０１０８】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基であって、このアラルキル基が先に記載されるとおりであるものを意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を通してである。
【０１０９】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基であって、このアルキル基が先に記載されるとおりであるものを意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【０１１０】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基であって、このアリール基が先に記載されるとおりであるものを意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【０１１１】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基であって、このアラルキル基が先に記載されるとおりであるものを意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。その親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【０１１２】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【０１１３】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【０１１４】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。その親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【０１１５】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、このアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【０１１６】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【０１１７】
用語「置換される（置換された、置換型）」とは、既に存在している環境下にある指定された原子の通常の結合価を超えず、かつ置換の結果が安定な化合物を生じることを条件として、その指定された原子上の１個以上の水素が、示された基から選択されたもので置換されていることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離および有効な治療剤への処方に耐えるに十分強固な化合物を意味する。
【０１１８】
置換基、化合物、併用薬剤などの数を示す場合、用語「１つ以上」または「少なくとも１つ」とは、状況に依存して、存在するかまたは加えられる化学的かつ物理的に許容可能な、置換基、化合物、併用薬剤などの、少なくとも１個および最大数までをいう。このような技術および知識は周知であり、当該分野の技術単位内である。
【０１１９】
用語「必要に応じて置換される」とは、特定される基、ラジカルまたは部分での必要に応じた置換を意味する。
【０１２０】
化合物に関する用語「単離される」または「単離された形態」とは、合成プロセスまたは天然源またはこれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態をいう。化合物に関する用語「精製される」または「精製された形態」とは、本明細書に記載されるかまたは当業者に周知の精製プロセスから得た後の、本明細書に記載されるかまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付け可能であるほどに十分な純度の化合物の物理的状態をいう。
【０１２１】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における満たされていない結合価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、その結合価を満たすために水素原子を有すると想定されることにも注意すべきである。
【０１２２】
化合物中の官能基が「保護される」といわれている場合、これは、この化合物がある反応に供される場合に、その保護された部位での望まれない副反応を妨げるように、この基が改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、そして標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照することによって認識される。
【０１２３】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構成要素または式１中に一度より多く出現する場合、各出現に関するその定義は、全ての他の出現におけるその定義から独立している。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」とは、特定された量での特定された成分を含む生成物、およびその特定された量の特定された成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１２５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物はまた、本明細書で企図される。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、被験体に投与したときに、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって化学的変換を経て、式１の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆物質である、化合物を示す。プロドラッグについての議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４において，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されており、これら文献はともに、本明細書に参考として援用される。
【０１２６】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）の程度を変動することに関係する。ある場合に、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、この溶媒和物は、単離可能である。「溶媒和物」とは、液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。
【０１２７】
「有効量」または「治療上有効な量」とは、セリンプロテアーゼを阻害し、よって望ましい治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を引き起こすことにおいて有効な、本発明の化合物または組成物の量を説明することを意味する。
【０１２８】
式Ｉの化合物は、やはり本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書の式Ｉの化合物への言及は、別段示されなければ、その塩への言及を包含すると理解される。本明細書で使用される場合、用語「塩」とは、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（内部塩）が形成され得、本明細書で使用される場合の用語「塩」内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式１の化合物の塩は、例えば、媒体（例えば、塩が沈澱するもの）または水性媒体中において、式１の化合物と、ある量の酸または塩基（例えば、等価な量）とを反応させ、その後凍結乾燥することによって、形成され得る。
【０１２９】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩の形成に適していると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）  ６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上）によって考察されている。これらの開示は、本明細書に参考として援用される。
【０１３０】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン））との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、以下のような因子（低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ブチルおよび臭化フェネチル）など）で四級化され得る。
【０１３１】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩が本発明の目的に関して、対応する化合物の遊離形態に等価であると考えられる。
【０１３２】
式１の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態において（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本発明の一部として本明細書で企図される。
【０１３３】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（鏡像異性形態（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が挙げられる）は、本発明の範囲内であることが企図され、位置異性体も同様である（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、例えば、ラセミ体として混合されていてもよいし、または全ての他の立体異性体と、もしくは他の選択された異性体と混合されていてもよい。本発明の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるように、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１３４】
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多型形態は、本発明中に包含されることが意図される。
【０１３５】
本明細書で議論される治療的適用のための、式１の化合物の有用性が、例えば、直後の段落で例示されるような式１の１種以上の化合物の各化合物自体またはこれらの化合物の組み合わせに適用可能であることが理解されるべきである。同じ理解がまた、このような化合物を含む薬学的組成物およびこのような化合物を必要とする処置方法に当てはまる。
【０１３６】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有し得る；特に、式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼのインヒビターであり得、式１の化合物の各化合物自体、またはこれらの１種以上の化合物の組み合わせは、式１内から選択される１種以上の化合物と組み合わされ得る。これらの化合物は、疾患（例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群））、および関連障害を処置するために、ならびにＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節するために、ＨＣＶを予防するために、またはＣ型肝炎の１種以上の症状を改善するために有用であり得る。
【０１３７】
式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼと関連した障害を処置するための医薬品を製造する（例えば、式１の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを密に接触させる工程を包含する方法）ために使用され得る。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、活性成分としての本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般に、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはキャリア（まとめて、本明細書でキャリア物質といわれる）をさらに含み得る。それらのＨＣＶ阻害活性に起因して、このような薬学的組成物は、Ｃ型肝炎および関連障害を処置することにおける有用性を有する。
【０１３９】
なお別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、上記活性成分は、代表的には、意図された投与形態（すなわち、経口用錠剤、カプセル剤（固体充填カプセル、半固体充填カプセルまたは液体充填カプセル）、構成用粉末、経口用ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤など）に関して適切に選択され、かつ従来の薬学的実践と一致して、適切なキャリア物質と混合した状態で投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のために、この活性薬物成分は、任意の経口用の非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと合わせられ得る。さらに、望ましいかまたは必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤がまた、その混合物中に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物を含み得る。
【０１４０】
適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然の糖質、トウモロコシ甘味料、天然および合成のガム（例えば、アカシアガム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよび蝋などが挙げられる。これらの投与形態中での使用のために言及され得る滑沢剤の中には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、グアールガムなどが挙げられる。
【０１４１】
甘味剤および矯味矯臭剤ならびに防腐剤はまた、適切である場合に含まれ得る。上記の用語のいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などは、以下でより詳細に考察される。
【０１４２】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するための成分または活性成分のうちのいずれか１種以上の速度制御放出を提供するために、徐放性形態で処方され得る。徐放のための適切な投与形態としては、層状になった錠剤が挙げられ、この錠剤は、種々の崩壊速度または制御された放出ポリマーマトリクスの層（活性成分が含浸されている）を含み、かつこのような含浸されたまたは包まれた多孔性ポリマーマトリクスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形される。
【０１４３】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射に関しては、水または水−プロピレングリコール溶液が、経口用溶液、懸濁液およびエマルジョンに関しては、甘味剤および調整剤（ｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加が言及され得る。液体形態の処方物はまた、鼻内投与のための液剤を含み得る。
【０１４４】
吸入に適したエアロゾル調製物は、液剤および散剤形態の固体を含み得る。これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされてもよい。
【０１４５】
坐剤を調製するために、低融点の蝋（例えば、脂肪酸グリセリド（例えば、カカオ脂）の混合物）が最初に溶かされ、攪拌もしくは同様に混合することによって活性成分がその中に均一に分散される。その後、溶解した均一な混合物は、都合のよい大きさの型に注ぎ込まれ、冷却され、よって固化される。
【０１４６】
使用直前に、経口投与または非経口投与いずれかのために液体形態の調製物に変換されること外とされた固体形態の調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとり得、この目的に関して当該分野で従来からあるように、マトリクス型またはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１４８】
本発明の化合物はまた、経口投与、静脈内投与、髄腔内投与、鼻内投与または皮下投与され得る。
【０１４９】
本発明の化合物はまた、単位投与形態の調製物を構成し得る。このような形態において、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性成分を含む、適切な大きさの単位用量に分割される。
【０１５０】
単位用量の調製物の形態中の本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の適用に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０〜約９５０ミリグラム、より好ましくは、約１．０〜約５００ミリグラム、代表的には、約１〜約２５０ミリグラムで変動または調節され得る。使用される実際の投与量は、患者の年齢、性別、体重および処置される状態の重篤度に依存して、変更され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【０１５１】
一般に、活性成分を含むヒトの経口投与形態は、１日あたり１回または２回投与され得る。投与量および投与頻度は、主治医の判断に従って調節される。一般に推奨される経口投与のための一日の投与レジメンは、単一用量または分割用量において、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム／日の範囲であり得る。
【０１５２】
いくつかの有用な用語が以下に記載される：
カプセルとは、活性成分を含む組成物を入れておくかまたは含めるための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたは澱粉からできた特別な容器または囲いをいう。硬質殻カプセルは、代表的には、比較的高いゲル強度の、骨およびブタ皮膚のゼラチンのブレンドから作られる。このカプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含み得る。
【０１５３】
錠剤とは、活性成分と適切な希釈剤とを含む、圧縮または成形された固体投与形態をいう。この錠剤は、湿式顆粒化によって、乾式顆粒化によって、または圧密（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって得られた混合物または顆粒を圧縮することによって調製され得る。
【０１５４】
経口用ゲルとは、親水性の半固体マトリクス中に分散または可溶化された活性成分をいう。
【０１５５】
構成のための粉末とは、水または液（ｊｕｉｃｅ）中で懸濁され得る、活性成分および適切な希釈剤を含む粉末ブレンドをいう。
【０１５６】
希釈剤とは、通常は、上記組成物または投与形態の主要な部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する澱粉；ならびにセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。上記組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約１０〜約９０重量％、好ましくは、約２５〜約７５重量％、より好ましくは、約３０〜約６０重量％、なおより好ましくは、約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０１５７】
崩壊剤とは、上記医薬品をバラバラにし（崩壊させ）て放出する一助とするために、上記組成物に添加される材料をいう。適切な崩壊剤としては、澱粉；「冷水可溶性」に改変された澱粉（例えば、カルボキシメチルセルロース澱粉ナトリウム）；天然および合成のガム（例えば、イナゴ豆、カラヤガム、グアールガム、トラガカントガムおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースならびに架橋微結晶セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；クレイ（例えば、ベントナイト）；ならびに起沸性混合物が挙げられる。上記組成物中の崩壊剤の量は、上記組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは、約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０１５８】
結合剤とは、散剤を一緒に結合または「接着」し、かつ顆粒を形成し、よって処方物中で「接着剤」として働くことによって粘着性にする物質をいう。結合剤は、上記希釈剤または充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）中で既に利用可能な粘着強度を付加する。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する澱粉；天然ガム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース性材料（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物質（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。上記組成物中の結合剤の量は、上記組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは、約３〜約１０重量％、なおより好ましくは、約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【０１５９】
滑沢剤とは、圧縮された後に、錠剤、顆粒剤などを可能にし、摩擦または摩耗を減らすことによって型またはダイから放出するために、投与形態に添加される物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属含有ステアレート（ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｓｔｅａｒａｔｅ）（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点蝋；および水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常、圧縮前のまさに最後の工程で添加される。なぜなら、滑沢剤は、顆粒の表面上かつ顆粒と錠剤圧縮の部品との間に存在しなければならないからである。上記組成物中の滑沢剤の量は、上記組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％、より好ましくは、約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０１６０】
滑り剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）とは、固まるのを防止して、顆粒形成の流動特性を改善し、よって流動が円滑かつ均一になる物質をいう。適切な滑り剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。上記組成物中の滑り剤の量は、上記組成物全体の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【０１６１】
着色剤とは、この組成物または投与形態に着色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、適切な吸着剤（例えば、クレイまたは二酸化アルミニウム）上に吸着された食用グレードの色素および食用グレードの染料が挙げられ得る。着色剤の量は、上記組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは、約０．１〜約１％で変動し得る。
【０１６２】
バイオアベイラビリティーとは、標準物質またはコントロールと比較した場合の、上記活性薬物成分または治療部分が投与された投与形態から全身循環の中に吸収される速度および程度をいう。
【０１６３】
錠剤を調製するための従来の方法は、公知である。このような方法としては、乾式法（例えば、直接圧縮および圧密（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって生成された顆粒形成の圧縮）、もしくは湿式法、または他の特別な手順が挙げられる。投与のための他の形態（例えば、カプセル剤、坐剤など）を作成するための従来法も周知である。
【０１６４】
本発明の別の実施形態は、上記に開示される本発明の化合物または薬学的組成物の、疾患（例えば、Ｃ型肝炎など）の処置のための使用を開示する。この方法は、治療上有効な量の本発明の化合物または薬学的組成物をこのような疾患を有し、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１６５】
なお別の実施形態において、本発明の化合物は、単独療法様式または併用療法様式（例えば、二者組み合わせ、三者組み合わせなど（例えば、抗ウイルス剤および／または免疫調節剤と組み合わせて））において、ヒトにおけるＨＣＶの処置のために使用され得る。このような抗ウイルス剤および／または免疫調節剤の例としては、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから）およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎＴＭ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏから）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓから）、ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから）、インターフェロン（例えば、例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体としては、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商標名ＰｅｇａｓｙｓＴＭで販売されている）の形態のインターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ（Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから）、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、商標名ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭで販売されている）の形態のインターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙから）または天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を決定することによって規定されるコンセンサスインターフェロン（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから）が挙げられる。
【０１６６】
先に記載されるように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体も包含する。よって、当業者が認識するように、本発明の化合物のいくらかは、適切な異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１６７】
本発明の別の実施形態は、本明細書に開示される化合物を作製するための方法を開示する。上記化合物は、当該分野で公知のいくつかの技術によって調製され得る。例示的な手順は、以下の反応スキームにおいて概説される。例示は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲において規定される。代替の機械論的経路および類似の構造が、当業者に明らかである。
【０１６８】
以下の例示的なスキームは、いくつかの代表的な本発明の化合物の調製を記載するが、天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸療法のうちのいずれかの適切な置換が、このような置換に基づいて所望の化合物の形成を生じることが理解されるはずである。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１６９】
略語：
スキーム、調製および実施例の説明において使用される略語は、以下のとおりである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボビル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：ピリジニウムクロロクロメート
ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウムまたはビス（トリメチルシリルアミド）カリウム
ＮａＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドナトリウムまたはビス（トリメチルシリルアミド）ナトリウム
ＬｉＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドリチウムまたはビス（トリメチルシリルアミド）リチウム
１０％  Ｐｄ／Ｃ：１０％炭素担持パラジウム（重量で）
ＴＧ：チオグリセロール。
【実施例】
【０１７０】
中間体の調製：
中間体１．０１の調製：
工程１：
【０１７１】
【化８２】
2008502718.tif 000046
４−ヒドロキシプロリン誘導体１．０２（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液（０℃）に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．４６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピリジン（０．９８７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その温度で１５分後、その反応フラスコを、冷凍庫中（−２０℃）で、一晩（１６時間）保管した。その反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製物質を、２０／８０〜５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．０３（１．５ｇ）を得た。
【０１７２】
工程２：
【０１７３】
【化８３】
2008502718.tif 000047
プロリン誘導体１．０３（１．５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）攪拌溶液（０℃）に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５５ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０２ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。その温度で１５分後、その反応フラスコを、冷凍庫中（−２０℃）で、一晩（１６時間）保管した。その反応混合物を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製物質を、５／９５〜２５／７５  ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇの所望の物質１．０４を得た。ＬＣ−ＭＳ：４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
工程３：
【０１７５】
【化８４】
2008502718.tif 000048
上記から得た物質１．０４（１．４ｇ）に、ジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。その反応を、室温で１時間維持し、その後、濃縮して、定量的収率で所望の中間体１．０１を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１７６】
中間体１０．１１および中間体１０．１２の調製：
工程１：
【０１７７】
【化８５】
2008502718.tif 000049
ケチミン１０．０１（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の攪拌溶液を、Ｎ２下で、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＫ−ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ溶液で処理した。その反応混合物を、０℃に温め、１時間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で４８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。その残渣を、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、室温で５時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。その水層を、ＮａＯＨ（５０％  水溶液）を用いてｐＨ約１２〜１４へと塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、純粋なアミン（１０．０２、１８ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０１７８】
工程２：
【０１７９】
【化８６】
2008502718.tif 000050
アミン１０．０２（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液（０℃）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応の完了（ＴＬＣ）後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ、１：１）中に溶解させ、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、その塩基性の水層を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その水層を、濃ＨＣｌでｐＨ約１〜２へと酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１０．０３を無色の粘性オイルとして得、これを、何らさらに精製せずに、次の工程のために使用した。
【０１８０】
工程３：
【０１８１】
【化８７】
2008502718.tif 000051
酸１０．０３（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を、ＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、その層を分離し、その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍｌ）で抽出した。その合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２：３）によって精製して、アミド１０．０４（１５．０ｇ）を無色の固体として得た。
【０１８２】
工程４
【０１８３】
【化８８】
2008502718.tif 000052
アミド１０．０４（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に滴下して処理した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＫＨＳＯ４溶液（１０％  水溶液）により０℃で注意深くクエンチし、０．５時間攪拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ）水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、１０．０５を粘性の無色オイル（１４ｇ）として得た。
【０１８４】
工程５
【０１８５】
【化８９】
2008502718.tif 000053
アルデヒド１０．０５（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）、およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）と反応させ、室温で２４時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）に抽出した。その合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）によって精製して、１０．０６（１０．３ｇ）を無色の液体として得た。
【０１８６】
工程６
【０１８７】
【化９０】
2008502718.tif 000054
ＨＣｌで飽和させたメタノール（＊）（ＨＣｌガスをＣＨ３ＯＨ（７００ｍｌ）に０℃で通気させることによって調製した）を、シアノヒドリン１０．０６で処理し、加熱して２４時間還流した。その反応系を減圧下で濃縮して、１０．０７を得、これを次の工程において精製せずに使用した。
【０１８８】
＊あるいは、ＡｃＣｌを乾燥メタノールに添加することによって調製した６Ｍ  ＨＣｌを使用することもできる。
【０１８９】
工程７
【０１９０】
【化９１】
2008502718.tif 000055
アミンヒドロクロリド１０．０７のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（４５．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４５．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）で−７８℃で処理した。次いで、その反応混合物を、室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。その合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）によって精製して、ヒドロキシエステル１０．０８を得た。
【０１９１】
工程８
【０１９２】
【化９２】
2008502718.tif 000056
メチルエステル１０．０８（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）で酸性にし、減圧下で濃縮した。その残渣を減圧下で乾燥させて、１０．０９を定量的収率において得た。
【０１９３】
工程９
【０１９４】
【化９３】
2008502718.tif 000057
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の酸１０．０９（上記から）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で３日間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１０．１０を得、これを以下の工程においてそのまま使用した。（あるいは、１０．１０を、１０．０６（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ）、５０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）との０℃での０．５時間にわたる反応によって直接得ることもできる）。
【０１９５】
工程１０
【０１９６】
【化９４】
2008502718.tif 000058
前の工程において得た１０．１０の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、その中間体１０．１１を固体として得、これをさらに精製しないで使用した。
【０１９７】
工程１１
【０１９８】
【化９５】
2008502718.tif 000059
所望の中間体１０．１２を、工程９、１０において上記に記載される手順を実質的に用いて、適切な試薬によって化合物１０．０９から得た。
【０１９９】
中間体１１．０１の調製
工程１
【０２００】
【化９６】
2008502718.tif 000060
４−ペンチン−１−オール１１．０２（４．１５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３０．２５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、その得られた混合物を、４５分間攪拌し、その後（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２６．７５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その得られた濃色の反応物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。その揮発性物質を減圧下で除去し、その残渣を、ヘキサン中１％  ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１１．０３（３．９２ｇ）を得た。いくつかの不純画分も得たが、この時点では取っておいた。
【０２０１】
工程２
【０２０２】
【化９７】
2008502718.tif 000061
ｎ−プロパノール（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のアルケン１１．０３（１．９ｇ）、ｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中のベンジルカルバメート（４．９５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、水（７９ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．２９ｇ）、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｍｌ）、ｎ−プロパノール（３７．５ｍｌ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．４２３ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ））、およびオスミウム酸カリウム：脱水（０．１５４４ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびにＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ（１９９８），３５，（２３／２４），ｐｐ．２８１３−７に記載される手順を用いると、粗製生成物が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミノアルコール１１．０４（１．３７ｇ、３７％）を白色固体として得た。
【０２０３】
工程３
【０２０４】
【化９８】
2008502718.tif 000062
エステル１１．０４（０．７００ｇ）に、ジオキサン（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、その得られた混合物を、室温で一晩静置した。その揮発性物質を減圧下で除去して、酸１１．０５（０．６２１ｇ）を白色固体として得た。
【０２０５】
工程４
【０２０６】
【化９９】
2008502718.tif 000063
ＢＯＰ試薬（３．６５ｇ；Ｓｉｇｍａ）、次にトリエチルアミン（３．４５ｍｌ）を、カルボン酸１１．０５（２．００ｇ）およびアリルアミン（０．６１６ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に室温で添加し、その得られた混合物を、一晩攪拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。その有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。その粗製反応生成物を、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；７０：３０）を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド１１．０１（１．７３ｇ）を粘性の黄色オイルとして得た。
【０２０７】
中間体１２．０３および中間体１２．０４の調製
工程１
【０２０８】
【化１００】
2008502718.tif 000064
中間体１０．１１について記載される手順（すなわち、工程３〜８）を本質的に使用して、化合物１２．０１を所望の物質１２．０２に変換した。
【０２０９】
工程２
【０２１０】
【化１０１】
2008502718.tif 000065
中間体１０．１１について記載される手順（すなわち、工程９、１０）を本質的に使用して、化合物１２．０２を所望の中間体１２．０３に変換した。
【０２１１】
工程３
【０２１２】
【化１０２】
2008502718.tif 000066
中間体１０．１２について記載される手順（すなわち、工程１１）を本質的に使用して、化合物１２．０２を所望の中間体１２．０４に変換した。
【０２１３】
中間体１３．０１および中間体１３．０６の調製
工程１
【０２１４】
【化１０３】
2008502718.tif 000067
１−ニトロブタンの攪拌溶液に、１３．０２（１６．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中のグリオキサル酸（２８．１ｇ、０．３０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２２ｍＬ）を、０℃〜５℃で添加して、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０．６６７ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。その溶液を室温に温め、一晩攪拌し、乾燥するまで濃縮して、オイルを得た。次いで、そのオイルをＨ２Ｏ中に溶解し、１０％  ＨＣｌでｐＨ＝１へと酸性にし、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。その合わせた有機溶液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、生成物１３．０３（２８．１ｇ、９９％収率）を得た。
【０２１５】
工程２
【０２１６】
【化１０４】
2008502718.tif 000068
化合物１３．０３（２４０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の攪拌酢酸溶液（１．２５Ｌ）に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３７ｇ）を添加した。その得られた溶液を、５９ｐｓｉで３時間水素添加し、次いで、６０ｐｓｉで一晩水素添加した。次いで、その酢酸をエバポレートし、トルエンとともに３回共沸し、次いで、ＭｅＯＨおよびエーテルで粉砕した。次いで、その溶液を濾過し、トルエンとともに２回共沸して、１３．０４を灰白色の固体（１３１ｇ、０．８９１ｍｏｌ、６６％）を得た。
【０２１７】
工程３
【０２１８】
【化１０５】
2008502718.tif 000069
攪拌したジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のアミノ酸１３．０４（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４．３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた溶液を、１０分間攪拌し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間攪拌した。次いで、その溶液を室温に温め、４５分間攪拌し、冷蔵庫中に一晩保持し、乾燥するまで濃縮して、粗製物質を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷中のこの粗製物質の溶液に、ＫＨＳＯ４（３．３６ｇ）およびＨ２Ｏ（３２ｍＬ）を添加し、４〜６分間攪拌した。次いで、その有機層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、その合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、生成物１３．０５を透明なガム状物（３．０ｇ、８９％収率）として得た。
【０２１９】
工程４
【０２２０】
【化１０６】
2008502718.tif 000070
中間体１０．１２について記載される手順（すなわち、工程１１）を本質的に使用して、化合物１３．０５を所望の中間体１３．０１に変換した。
【０２２１】
工程５
【０２２２】
【化１０７】
2008502718.tif 000071
中間体１０．１２について記載される手順（すなわち、工程１１）に本質的に従い、カップリング反応においてシクロプロピルアミンを（アリルアミンの代わりに）使用して、化合物１３．０５を所望の中間体１３．０６に変換した。
【０２２３】
中間体１４．０１の調製
工程１
【０２２４】
【化１０８】
2008502718.tif 000072
中間体１３．０１について記載される手順（すなわち、工程１〜３）を本質的に使用して、化合物１４．０２を所望の物質１４．０３に変換した。
【０２２５】
工程２
【０２２６】
【化１０９】
2008502718.tif 000073
中間体１０．１２について記載される手順（すなわち、工程１１）を本質的に使用して、化合物１４．０３を所望の中間体１４．０１に変換した。
【０２２７】
中間体１５．０１の調製
工程１
【０２２８】
【化１１０】
2008502718.tif 000074
ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の亜硝酸銀（９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液（０℃）に、４−ヨード−１，１，１−トリフルオロブタン１５．０２（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液を、ゆっくりと漏斗をとおして添加した（約１５分間）。その得られた混合物を、０℃で激しく攪拌し、室温に温めた。５０時間後、その固体物質を、セライトパッドを通して濾過した。その得られたジエチルエーテル溶液を減圧下で濃縮して、１５．０３を無色のオイルとして得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０２２９】
工程２
【０２３０】
【化１１１】
2008502718.tif 000075
中間体１３．０１について記載される手順（すなわち、工程１〜３）を本質的に使用して、化合物１５．０３を所望の物質１５．０４に変換した。
【０２３１】
工程３
【０２３２】
【化１１２】
2008502718.tif 000076
中間体１０．１２について記載される手順（すなわち、工程１１）を本質的に使用して、化合物１５．０４を所望の中間体１５．０１に変換した。
【０２３３】
中間体１６．０１の調製
【０２３４】
【化１１３】
2008502718.tif 000077
酸１６．０２（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｄ．；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｋ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１４１９）を、上記（中間体１０．１２の調製）のように処理して、求められる中間体１６．０１を得た。
【０２３５】
中間体５０．０１の調製
工程１
【０２３６】
【化１１４】
2008502718.tif 000078
５０．０２（１５ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（３〜４ｍＬ）を添加し、その混合物を、１６時間還流した。その反応混合物を、室温に冷却し、濃縮した。その残渣を、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中にとり、冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチルエステル５０．０３（１２．９８ｇ）を得、これを、さらに精製せずに次に進めた。
【０２３７】
工程２
【０２３８】
【化１１５】
2008502718.tif 000079
上記からのメチルエステル５０．０３を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（塩化メチレン（２００ｍＬ）中の１．０Ｍ溶液）を２時間かけて滴下した。その反応混合物を１６時間かけて室温に温めた。その反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５〜８ｍＬ）を滴下した。１０％  酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２００ｍＬ）を、攪拌しながらゆっくりと添加した。塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を（いくらかの白色沈殿物とともに）分離した。その有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、アルコール５０．０４（１１．００ｇ）を透明なオイルとして得た。
【０２３９】
工程３
【０２４０】
【化１１６】
2008502718.tif 000080
上記からのアルコール５０．０４を塩化メチレン（４００ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＰＣＣ（２２．２ｇ）を少しずつ添加し、その反応混合物をゆっくりと１６時間かけて室温に温めた。その反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）中にとった。これを、シリカゲルのパッドに通し、その濾液を濃縮して、アルデヒド５０．０５を得、これをさらに精製せずに次に進めた。
【０２４１】
工程４
【０２４２】
【化１１７】
2008502718.tif 000081
Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（３３），９１７９−９０）を本質的に使用して、上記からのアルデヒド５０．０５を所望の物質５０．０１に変換した。
【０２４３】
中間体５１．０１の調製
【０２４４】
【化１１８】
2008502718.tif 000082
文献に記載される手順（Ｔ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（３３），９１７９−９０）を使用して、所望の中間体５１．０１をアルデヒド５１．０２から得た。
【０２４５】
中間体６０．０１の調製
工程１
【０２４６】
【化１１９】
2008502718.tif 000083
フタルイミド（１．０１ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（３当量）およびＮ−ｔ−ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシノール６０．０２（１当量）を添加した。その混合物を氷水浴中で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．５当量）を滴下した。その得られた混合物を、０℃で１０分間攪拌し、室温に温め、もはや出発物質がＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）によって検出されなくなるまで、約２．５時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、８０ｍＬのジクロロメタン中に懸濁した。その固体を濾過した。その濾液をその容積が半分になるまで濃縮して、ヘキサン（３０ｍＬ）を添加した。その固体を濾過した。その濾液を、減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；１：９〜４：６）、生成物６０．０３を得た。
【０２４７】
工程２
【０２４８】
【化１２０】
2008502718.tif 000084
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン６０．０３（１．４ｇ）を、２０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液に溶解した。その混合物を２時間攪拌した。その揮発性物質を全て減圧下で除去した。さらなる精製は行わず、所望の生成物６０．０４を、そのまま使用した。
【０２４９】
工程３
【０２５０】
【化１２１】
2008502718.tif 000085
２０ｍＬのジクロロメタンと２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中の塩酸アミン６０．０４（１．１４ｇ）の混合物（０℃）を、ホスゲン（１０ｍＬ、トルエン中の１５％溶液）で処理し、２時間攪拌した。その反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、３０ｍＬの冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、さらに１０ｍＬのトルエンで希釈した。その混合物を濃縮し、生成物６０．０１を、トルエン中０．２Ｍ溶液として保持した。
【０２５１】
中間体６１．０１の調製
工程１
【０２５２】
【化１２２】
2008502718.tif 000086
中間体６０．０１について上記に記載される手順を使用して、所望の生成物６１．０１を、６０．０２および４，４−ジメチルグルタルイミドから得た。
【０２５３】
中間体６２．０１の合成
工程１
【０２５４】
【化１２３】
2008502718.tif 000087
ＴＨＦ中のアミド６２．０２（０．５ｇ、１当量）に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（４当量、７．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応系を、１５分後に室温に温め、その反応系を室温で５時間攪拌し、その後、これを、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによってクエンチした。その反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘキサン中の１０％  ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．２ｇの生成物６２．０３を得た。収率４３．１％。
【０２５５】
工程２
【０２５６】
【化１２４】
2008502718.tif 000088
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン６２．０３（０．２ｇ）に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）を添加した。その反応系を、室温で５０分間攪拌し、この反応が完了したことをＴＬＣで示した。その混合物を乾燥するまで濃縮して、  ０．１６２ｇの所望の生成物６２．０４を得た。
【０２５７】
工程３
【０２５８】
【化１２５】
2008502718.tif 000089
ＣＨ２Ｃｌ２（２当量、１．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５ｍＬの飽和水溶液）中のホスゲンの混合物に、６２．０４を０℃で添加した。その混合物を室温で２．５時間攪拌した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。冷却浴でその容積が半分になるまで濃縮した。これを１０ｍＬに希釈して、所望のイソシアネート６２．０１を、ジクロロメタン中の０．０８３Ｍ溶液として得た。
【０２５９】
中間体６３．０１の合成
工程１
【０２６０】
【化１２６】
2008502718.tif 000090
ＫＨＭＤＳ（２００ｍｌのトルエン中０．５Ｍ溶液）を、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のメチルシクロヘキサンカルボキシレート６３．０２（１１．１ｇ；７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下で滴下した。その添加が完了したときに、その反応系をこの温度でさらに０．５時間維持し、その後、ベンジルクロロメチルエーテルを添加した（１８．６ｍｌ；１３４ｍｍｏｌ）。この反応系を室温に一晩かけて温め、水（１００ｍｌ）を添加した。水性のワークアップにより残渣を得、その残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の、純粋ではない中間体エーテル（１４．９８ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０２６１】
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）と上記の粗製エーテル（４．１ｇ）との黒色の懸濁液を、窒素雰囲気（バルーン）に室温で一晩曝した。この反応物をセライトのパッドを通して濾過し、その固体をメタノールで完全に洗浄した。その合わせた濾液を減圧下で濃縮し、その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、第１級アルコールを無色のオイルとして得た（６３．０３；０．６２ｇ）。
【０２６２】
工程２
【０２６３】
【化１２７】
2008502718.tif 000091
メタンスルホニルクロリド（０．３１ｍｌ）、次に、トリエチルアミン（０．７５ｍｌ）を、その第１級アルコール（６３．０３、０．６２ｇ）の攪拌溶液に０℃で、窒素雰囲気下で添加した。その得られた混合物を、この温度で０．５時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃに抽出し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その残渣（メシレート６３．０４、０．７４ｇ）を、黄色のオイルとして得た。これを、次の工程において精製せずに使用した。
【０２６４】
工程３
【０２６５】
【化１２８】
2008502718.tif 000092
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ；無水；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、水酸化ナトリウム（０．５６ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加し、窒素雰囲気下で氷浴中で冷却している間に、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタンをこの懸濁液に添加した。一旦添加が完了したら、そのメシレート（６３．０４；２．００ｇのアルコール；６３．０３から、上記のように調製される）を添加し、その得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、その有機相を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：９８）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、そのメチルエステル−スルフィド（６３．０５；１．７５ｇ）が得られた。
【０２６６】
ＥｔＯＡｃをその水相に添加し、その水相がｐＨ＝１になるまで１０％  ＨＣｌ水溶液を添加した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、そのスルフィド−カルボン酸（６３．０６；０．７４７ｇ）を白色固体として得た。
【０２６７】
工程４
【０２６８】
【化１２９】
2008502718.tif 000093
メタノール（７５ｍｌ）中のスルフィド（６３．０６；２．２８７ｇ）に、オキソン（１８．００ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を添加し、その得られた白色懸濁液を一晩室温で攪拌した。その揮発物質を減圧下で除去し、その白色の固体を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、スルホン（６３．０７；２．５２ｇ；いくらかの溶媒を含む）を得た。
【０２６９】
工程５
【０２７０】
【化１３０】
2008502718.tif 000094
５０ｍＬのトルエン中の酸６３．０７（１．６１ｇ）の溶液を、ＤＰＰＡ（１当量、１．３３ｍＬ、ｄ  １．２７０）およびトリエチルアミン（１当量、０．８５ｍＬ、ｄ  ０．７２６）で処理した。その混合物を、２時間、１００℃に加熱した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒が約２０ｍＬ残るまで減圧下で濃縮した。生成物６３．０１の溶液を、トルエンで、イソシアネートの濃度が０．２Ｍになるように調節した。
【０２７１】
中間体６４．０１の合成
工程１
【０２７２】
【化１３１】
2008502718.tif 000095
１００ｍＬのＭｅＯＨ中のフタルイミド６０．０３（７ｇ）の溶液に、ヒドラジン（０．９ｍＬ、２８．６８ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、その混合物を（Ｎ２下で）６時間還流した。ＴＬＣにより、いくらかの出発物質が存在することが示されたので、ヒドラジンをさらに添加し（０．４５ｍＬ）、室温で一晩攪拌し続けた。白色の沈殿物が形成された。その固体を濾過し、その濾液を濃縮して、生成物６４．０２（４．４８ｇ）を白色固体として得た。
【０２７３】
工程２
【０２７４】
【化１３２】
2008502718.tif 000096
１００ｍＬのジクロロメタン中のアミン６４．０２（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２当量、２．８ｍＬ）で処理した。メタンスルホニルクロリド（１．２当量、０．９３ｍＬ）を滴下した。その不均一な混合物を一晩攪拌した（温度０〜２５℃）。その固体を濾過し、その濾液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、最小量のジクロロメタン／酢酸エチル（約１０ｍＬ）中にとり、その不溶性の白色固体を濾過した。その濾液を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６４．０３（２．７ｇ）を粘度のある半固体として得た。
【０２７５】
工程３
【０２７６】
【化１３３】
2008502718.tif 000097
５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のスルホンアミド６４．０３（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、炭酸セシウム（３当量、７．３４ｇ）で処理した。ヨードメタン（５当量、２．３４ｍＬ）を滴下し、その混合物を４５分間攪拌した。その冷却浴を外し、その混合物をさらに４時間攪拌した。その反応系を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層を濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、生成物６４．０４（２．１６ｇ）を得た。
【０２７７】
工程４
【０２７８】
【化１３４】
2008502718.tif 000098
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン６４．０４（２．１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン中の２０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ中に溶解した。その反応混合物を１時間攪拌し、その後、全ての揮発性物質を減圧下で除去して、生成物６４．０５を定量的収率で得た。
【０２７９】
工程５
【０２８０】
【化１３５】
2008502718.tif 000099
ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中のアミンヒドロクロリド６４．０５の混合物（０℃）を、ホスゲン（トルエン中１５％溶液）で処理し、２時間攪拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、トルエンでさらに希釈した。その混合物を濃縮し、生成物６４．０１を、トルエン中０．２Ｍ溶液として調節し保持した。
【０２８１】
中間体６５．０１の合成：
工程１
【０２８２】
【化１３６】
2008502718.tif 000100
イソシアネート６４．０１について記載される手順に従って、スルホンアミド合成工程において、２−チオフェンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドの代わりに使用することによって、イソシアネート６５．０１を調製した。
【０２８３】
調製実施例の合成
実施例１０１の合成
工程１
【０２８４】
【化１３７】
2008502718.tif 000101
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中のプロリン誘導体１．０１（３．６６ｍｍｏｌ、上記のように調製される）の攪拌溶液（０℃）に、Ｌ−ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシン（９３０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０２ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。その温度で１５分後、その反応フラスコを、冷凍庫中（−２０℃）で、一晩（１６時間）保管した。その反応混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）、１０％  クエン酸水溶液（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製物質を、２５／７５〜５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．７７ｇの所望の物質（１０１ａ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
工程２
【０２８６】
【化１３８】
2008502718.tif 000102
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチルエステル１０１ａ（１．２１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、これを濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、固体のクエン酸で酸性（ｐＨ  約３）にしたところ、白色固体物質が出現してきた。この固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、９７０ｍｇの１０１ｂを得た。ＬＣ−ＭＳ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
工程３
【０２８８】
【化１３９】
2008502718.tif 000103
上記の手順（工程１、１０１ａの調製）を本質的に使用して、酸１０１ｂ（５０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を中間体１３．０６（３３４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、１０１ｃを得た。これをさらに精製しないで使用した。ＭＳ：６７２．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
工程４：
【０２９０】
【化１４０】
2008502718.tif 000104
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、上記からのヒドロキシル化合物１０１ｃの溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのペルヨージナン（８４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で５時間攪拌した。この時点で、その反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、１：１混合物（１０％  チオスルホン酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム溶液）（それぞれ２×２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製物質を、１５／８５〜５０／５０  アセトン／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４１０ｍｇの所望の物質１０１ｄを得た。ＬＣ−ＭＳ：６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
工程５：
【０２９２】
【化１４１】
2008502718.tif 000105
中間体１．０１、工程３について記載されるとおりに行って（反応時間＝２時間）、１０１ｄのＮ−ｂｏｃ官能基を脱保護して、所望の物質１０１ｅを得た。ＬＣ−ＭＳ：５７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
工程６：
【０２９４】
【化１４２】
2008502718.tif 000106
アミン塩１０１ｅ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液（０℃）に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてイソシアネート中間体６５．０１（トルエン（０．８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の０．２５Ｍ溶液）を添加した。その温度で１５分後、その反応フラスコを冷凍庫中で、一晩（１６時間）保管した（−２０℃）。その反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製物質を、１５／８５〜５０／５０  アセトン／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１０１（５３ｍｇ）を得た；ＬＣ−ＭＳ：８７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例１０２の合成
工程１
【０２９６】
【化１４３】
2008502718.tif 000107
実施例１０１について上記に記載される手順（すなわち、工程６）を使用して、所望の化合物１０２を、１０１ｅおよび中間体６３．０１から調製した。１０２のＬＣ−ＭＳ：８２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例１０３の合成
工程１
【０２９８】
【化１４４】
2008502718.tif 000108
実施例１０１について記載される手順（すなわち、工程６）を使用して、所望の化合物１０３を、１０１ｅおよび中間体６４．０１から調製した。１０３のＬＣ−ＭＳ：８０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
上記のものと類似する手順において、表２中の他の化合物を調製した。さらに、表１中の化合物も同様に調製し得る。
【０３００】
本発明は、新規なＨＣＶプロテアーゼインヒビターに関する。この有用性は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害するこれら化合物の能力において証明され得る。このような実証のための一般的手順は、以下のインビトロアッセイによって例示される。
【０３０１】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ：
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光光度アッセイは、Ｒ．Ｚｈａｎｇら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書に参考として援用される）によって記載される手順に従うことによって、本発明の化合物に対して行われ得る。色素生成性のエステル基質のタンパク質分解に基づくこのアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続モニタリングに適している。この基質は、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合部配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰである）のＰ側に由来し、この配列にＣ末端カルボキシル基は、４種の異なる発色性アルコール（ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）（３−ニトロフェノールもしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）のうちの１つでエステル化される。これらの新規な分光光度的エステル基質の合成、特徴付け、およびこれをハイスループットスクリーニングに適用すること、ならびにＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの詳細な反応速度論的評価が以下に例示される。
【０３０２】
材料および方法：
材料：アッセイ関連緩衝液のための化学試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得る。ペプチド合成用の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から得た。ペプチドを手動で合成するかまたは自動化ＡＢＩ  モデル４３１  Ａ  合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）で合成する。ＵＶ／ＶＩＳ  分光光度計モデルＬＡＭＢＤＡ  １２は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）製であり、９６ウェルＵＶプレートを、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から得た。予熱ブロックは、ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）製であり得、９６ウェルプレートボルテックスミキサー（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製である。モノクロメーターを備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得る。
【０３０３】
酵素調製物：組換えヘテロ二量体ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ系統）を、以前に公開された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）を利用することによって調製する。タンパク質濃度を、アミノ酸分析によって予め定量された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準物質を使用して、Ｂｉｏｒａｄ色素法によって決定する。アッセイを開始する前に、酵素保存緩衝液（５０ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、０．０５％  ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭ  ＤＴＴ）を、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６プレパックカラムを利用して、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、０．０５％  ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）と交換する。
【０３０４】
基質の合成および精製：基質の合成を、Ｒ．Ｚｈａｎｇら，（同書）によって報告されるとおりに行い、標準的プロトコル（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，３７（１９９１），５１３−５２０）を用いてＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリチルクロリド樹脂にアンカーすることによって開始する。ペプチドを、Ｆｍｏｃ化学を利用して、手動または自動ＡＢＩ  モデル４３１ペプチド合成機のいずれかで、続いて組み立てる。Ｎ−アセチル化ペプチドフラグメントおよび完全に保護されたペプチドフラグメントを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％  酢酸（ＨＯＡｃ）と１０％  トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）で３０分間、またはＤＣＭ中の２％  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で１０分間のいずれかによって、樹脂から切断する。その合わせた濾液およびＤＣＭ洗浄物を、共沸によりエバポレートして（またはＮａ２ＣＯ３水溶液で繰り返し抽出して）、切断において使用される酸を除去する。そのＤＣＭ相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートする。
【０３０５】
そのエステル基質を、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を用いて組み立てる。ペプチドフラグメントを無水ピリジン中に溶解し（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）、これに１０モル等量の発色団および触媒量（０．１当量）のｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加する。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始する。生成物の形成を、ＨＰＬＣによってモニターし、室温で１２〜７２時間の反応した後に完了していることが見出され得る。ピリジン溶媒を減圧下でエバポレートし、トルエンとの共沸によるエバポレートによってさらに除去する。このペプチドエステルを、ＤＣＭ中の９５％  ＴＦＡで２時間脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰な発色団を除去する。その脱保護された基質を、３０％〜６０％  アセトニトリル勾配（６カラム容積を使用する）を用いるＣ３カラムまたはＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は、約２０〜３０％であり得る。分子量は、エレクトロスプレーイオン化質量分析法により確認される。この基質を、乾燥下で乾燥粉末で保存する。
【０３０６】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液中で得る。吸光率を、多段階希釈を用いて、１ｃｍのキュベット中で、最適なオフピーク波長で測定する（３−ＮｐおよびＨＭＣに対して３４０ｎｍ、ＰＡＰに対して３７０ｎｍ、ならびに４−Ｎｐに対して４００ｎｍ）。最適なオフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度における最大分離（ｍａｘｉｍｕｍ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を得るその波長として規定する。
【０３０７】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて２００μｌの反応混合物を用いて、３０℃で行う。アッセイ緩衝液条件（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロール、０．０５％  ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）をＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら，同書）に対して最適化する。代表的には、緩衝液、基質およびインヒビターの１５０μｌの混合物をウェル中に入れ（ＤＭＳＯの最終濃度は４％（ｖ／ｖ）未満である）、約３分間３０℃でプレインキュベートした。アッセイ緩衝液中５０μｌの予め温めておいたプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）を、次いで、反応を開始するために使用した（最終容積  ２００μｌ）。そのプレートを、モノクロメーターを備えたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用して、アッセイの期間（６０分間）にわたって適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対して３４０ｎｍ、ＰＡＰに対して３７０ｎｍ、ならびに４−Ｎｐに対して４００ｎｍ）での吸光度変化についてモニターする（許容可能な結果は、カットオフフィルタを利用するプレートリーダーで得られ得る）。Ｎｖａと発色団との間のエステル連結のタンパク質分解性切断を、非酵素的加水分解に関するコントロールとしての酵素なしブランクに対して、適切な波長においてモニターする。基質反応速度パラメーターの評価を、３０倍基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）に対して行う。最初の揮発性物質を、線形回帰を用いて決定し、非線形回帰分析（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  １．１，Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を使用してそのデータをミカエリス−メンテン式に当てはめることによって、反応速度定数を得る。ターンオーバー数（ｋｃａｔ）を、酵素が完全に活性であると仮定して計算する。
【０３０８】
インヒビターおよび不活性化因子の評価：  競合インヒビターＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−ｌ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨの阻害定数（Ｋｉ）を、ｖｏ／ｖｉ  対  インヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）をプロットすることによって、固定濃度の酵素および基質で実験により決定する。この式は、競合阻害反応速度に関する再整理されたミカエリス−メンテン式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））（ここでｖｏは、阻害されていない初期速度であり、ｖｉは、任意の所定のインヒビター濃度のインヒビター（［Ｉ］ｏ）の存在下での初期速度であり、［Ｓ］ｏは、使用される基質濃度である）。得られたデータを、線形範囲を使用してあてはめ、得られた傾き、１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ）、を使用して、Ｋｉ値を計算する。本発明の化合物のいくらかについて得られたＫｉ＊値（ｎＭ）を、以下の表２に示す。
【０３０９】
（表２）
【０３１０】
【化１４５】
2008502718.tif 000109
【０３１１】
【化１４６】
2008502718.tif 000110
【０３１２】
【化１４７】
2008502718.tif 000111
【０３１３】
【化１４８】
2008502718.tif 000112
【０３１４】
【化１４９】
2008502718.tif 000113
本発明は、上記の特定の実施形態とともに記載されてきたが、その多くの代替、改変および他のバリエーションが、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変およびバリエーションは、本発明の趣旨および範囲の範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
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