(57)【要約】  本発明は、式(I)の化合物3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを製造するための方法に関し、該化合物は、主に偏頭痛の経口治療に好適なCGRP拮抗薬における構造成分として見出され得る。  【化１】2008507484.tif 000010
2008507484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物を調製するための方法であって、
【化１】
2008507484.tif 000009
(a)2-ニトロフェニル酢酸を、縮合剤の存在下で4-アミノ-N-フェニルメチルピペリジンと反応させる工程、
(b)得られた2-ニトロ-N[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドのカルボニル基を、還元剤の添加によってメチレン基に転化させる工程、
(c)ラネーニッケル触媒の存在下におけるニトロ基の還元の後に、得られた中間生成物N-[2-(2-ニトロフェニル)エチル]-1-(フェニルメチル)-4アミノ-ピペリジンを、縮合剤の添加によって環化させ、3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)オンを得る工程、及び
(d)ベンジル保護基を開裂することによって、3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを式(I)の化合物に転化する工程、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
工程(a)において、4-アミノ-N-フェニルメチルピペリジンが溶液として加えられ、及び該反応において得られた生成物を、水で希釈することによって結晶化する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程(b)において、2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4ピペリジニル]-フェニルアセトアミドを、極性非プロトン性有機溶媒に溶解し、及び還元を20〜70℃の温度で、任意にルイス酸、酸又はハロゲンを添加して行う、請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程(c)における出発化合物がジメチルホルムアミドに入れられ、該触媒が水性懸濁液として加えられ、及び水素化が20〜60℃の温度且つ3bar以下の過剰な水素圧下で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程(d)における出発材料を極性溶媒に溶解し、及び水素化剤の添加後に、加圧型反応器において40〜80℃の温度且つ3bar以下の過剰な水素圧下で水素化される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
工程(b)で得られた中間生成物N-[2-(2-ニトロフェニル)エチル]-1-(フェニルメチル)-4-アミノ-ピペリジンが、強酸水溶液の添加によって塩の形態で沈殿し、及び単離される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
得られた生成物3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを、水及びアルコールで希釈することによって沈殿させる、請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、以下の式の化合物3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを製造するための方法に関し、
【化１】
2008507484.tif 000003
これは、主に偏頭痛の経口治療に好適なCGRP拮抗薬における構造成分として見出され得る。
構造成分として式(I)の化合物を含有するCGRP拮抗特性を有する化合物の例は、国際特許出願PCT/EP97/04862、PCT/EP00/02004、PCT/EP00/13236、PCT/EP03/02417、PCT/EP03/11762及びPCT/EP03/11763に記載されている。
【０００２】
2-ニトロフェニル酢酸が、式(I)の化合物のための出発物質として用いられ得る。第一の工程では、それを少なくとも1当量、好ましくは1.1〜1.5当量、特に好ましくは1.1当量の縮合剤、例えばカルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール、n-プロパンホスホン酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化チオニル、TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又は1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドの存在下で、4-アミノ-N-フェニルメチルピペリジンの当モル溶液と反応させ、2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドを形成する。好適な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリジノンなどの極性非プロトン性溶媒である。生成物は、例えば水で希釈することによって結晶化され、及び濾過又は遠心分離及び乾燥によって後処理され得る。
【０００３】
続く重要な工程では、2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドを、まず極性非プロトン性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジメトキシエタンなどに溶解し、及びカルボニル基を、少なくとも1当量、好ましくは2.0〜4.0当量の還元剤の添加によって、メチレン基に転化する。好適な還元剤は、例えばボラン、リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムであり、任意に少なくとも0.5当量、好ましくは2.0〜4.0当量のルイス酸、酸又はハロゲンを添加し、例えば硫酸、クロロトリメチルシラン又はヨウ素を添加する。還元は、20〜70℃、好ましくは60〜70℃の温度で行われ得る。
【０００４】
続いて、そのようにして得られた中間生成物N-[2-(2-ニトロフェニル)エチル]-1(フェニルメチル)-4-アミノ-ピペリジンのニトロ基を、ラネーニッケル触媒の存在下で水素化する。水素化のために、該出発物質をジメチルホルミアミドに入れ、及び該触媒を水性懸濁液として加える。水素化のための有利な条件は、20〜60℃の温度、及び3bar以下の過剰な水素圧である。触媒を濾過して取り除いた後、該水素化生成物を溶媒の蒸留によって濃縮してよい。続いて、そのようにして得られた粗製生成物を、少なくとも1当量、好ましくは1.1〜1.75当量、特に好ましくは1.1当量の縮合剤、例えばカルボニルジイミダゾール又はカルボニルジトリアゾールなどの懸濁液に加えることによって、環化を行う。好適な溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、2-メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリジノンである。そのようにして得られた3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを、例えば水及びアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、好ましくはメタノールで希釈することによって沈殿させ、濾過又は遠心分離及び乾燥によって後処理してよい。
【０００５】
必要に応じて、中間生成物N-[2-(2-ニトロフェニル)エチル]-1-(フェニルメチル)-4-アミノ-ピペリジンを沈殿させ、及び少なくとも2当量の強酸水溶液の添加により、塩の形態で単離してもよい。好適な酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸又は硫酸、特に塩化水素酸であり、それによってジヒドロクロライドが得られる。このために、該反応混合物を周囲温度まで冷却し、及びアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、好ましくはメタノールと混合する。過剰な酸性水溶液を添加した後、該混合物を再び還流し、及び続いてもう一度冷却する。該反応混合物を、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、アンモニア又は水酸化カリウムでアルカリ性にし、及び相分離後に、該有機相を過剰な酸性水溶液と混合し、さらに所望の塩を結晶化する。続いて、該生成物を濾過又は遠心分離及び乾燥によって後処理してよい。
【０００６】
第三の工程では、3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンのベンジル保護基を開裂する。このために、該出発物質を極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はプロパノールに溶解させ、及び加圧型反応器で水素化する。例えば、Pd/C又はPd(OH)2を水素化剤として用いてもよい。水素化のための有利な条件は、40〜80℃の温度、及び3bar以下の過剰な水素圧である。触媒を濾過して取り除いた後、式(I)の水素化生成物3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを、溶媒を濃縮してその後にアセトン又は水を加えることによって結晶化し、続いて濾過及び乾燥してよい。
【０００７】
〔実験項〕
実施例１:2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミド
【化２】
2008507484.tif 000004
11.81kg(72.87モル、1.1当量)の1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)を20℃で用意し、及び18Lのテトラヒドロフランを加えた。続いて、24Lのテトラヒドロフランに溶解している12.00kg(66.24モル、1.0当量)の2-ニトロフェニル酢酸を、15分以内に加えた。供給用容器を9Lのテトラヒドロフランですすぎ、及び該反応混合物を30分間攪拌した(発生ガス: CO2)。続いて、300mbarの真空を2度適用し、過剰なCO2を除去した。
【０００８】
6Lのテトラヒドロフランにおける12.61kg(66.24モル、1.0当量)の4-アミノ-N-フェニルメチルピペリジンを、20℃の該溶液に加えた(発熱)。該反応混合物を加えた後、得られた混合物をさらに2時間20℃で攪拌した。続いて、144Lの水を加え、及び1/4の量の水を添加した後、該溶液を2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドで化学的に処理した。得られた懸濁液を0〜5℃まで冷却し、及びさらに1時間攪拌して結晶化を完了した。続いて、該生成物を遠心分離によって取り除き、160Lの水及び9Lのテトラヒドロフランの冷たい混合物で洗浄し、及び45℃の乾燥用棚において不活性雰囲気で乾燥させた。
収量:18.21kg(理論量の77.8%)
HPLCによる化学純度:99.8%
【０００９】
実施例２:N-[2-(2-ニトロフェニル)エチル]-1-(フェニルメチル)-4-アミノ-ピペリジン-ジヒドロクロライド
【化３】
2008507484.tif 000005
実施例１からの10.00kg(28.29モル、1.0当量)の2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドを、60Lのテトラヒドロフランに入れ、及び60℃まで加熱した。11.06kg(101.84モル、3.6当量)のクロロトリメチルシラン及び14.79kg(67.90モル、2.4当量)の10%水素化ホウ素リチウムのTHF溶液を、60〜65℃で15分以内に計量して供給した(ガス発生)。該反応混合物を4時間攪拌し、続いて20℃まで冷却し、及び7Lのメタノールと混合させた。14.80kg(121.65モル、4.3当量)の30%工業用等級塩酸の添加後、該反応混合物を2.5時間還流させ、20℃まで冷却させ、及び8.38kg(104.67モル、3.7当量)の50%工業用等級水酸化ナトリウム溶液でpHを9.2に調整した。水相を分離し、有機相を6.89kg(56.58モル、2.0当量)の30%工業用等級塩酸(pH 1.5)と混合させ、及び1時間還流させた。得られた懸濁液を0℃まで3時間以内に冷却させた。結晶化を完了するために、該混合物を1時間0℃で攪拌した。続いて、この生成物を遠心分離によって取り除き、20Lのテトラヒドロフランで洗浄し、及び50℃の乾燥用棚において不活性雰囲気で乾燥させた。
収量:7.78kg(理論量の66.7%)
HPLCによる化学純度:99.3%
【００１０】
実施例３:3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン
【化４】
2008507484.tif 000006
実施例２からの10.00kg(24.25モル、1.0当量)のN-[2-(2-ニトロフェニル)エチル]-1-(フェニルメチル)-4-アミノ-ピペリジン-ジヒドロクロライドを、それぞれ30Lのトルエン及び水に入れた。5.82kg(72.75モル、3.0当量)の50%工業用等級水酸化ナトリウム溶液を計量して供給し、及び2相混合物を1時間50℃で攪拌した。水相を分離し、有機相を12Lの水で洗浄し、及び続いて真空下で蒸発させた。残渣を50Lのメタノールと混合させた。用いた一部のメタノールを蒸留した。残りの溶液を、860gのラネーニッケルの存在下、50℃で水素化した。触媒を濾過して取り除き、及び16Lのメタノールで洗浄した。該溶媒を蒸留し、及び残渣を30Lのテトラヒドロフランと混合した。用いたテトラヒドロフランの半分を蒸留し、及び残りの溶液を、20℃で1.5時間以内に15Lのテトラヒドロフランにおける6.88kg(42.44モル、1.75当量)の1,1-カルボニルジイミダゾールの懸濁液に計量して供給した。該混合物を1時間この温度で攪拌した。続いて20Lの水を加え、該混合物を化学的に処理し、及びさらに17Lの水を加えた。得られた懸濁液を0℃まで冷却した。結晶化を完了するために、該混合物を1.5時間0℃で攪拌した。続いて、この生成物を遠心分離によって取り除き、30Lの水で洗浄し、及び45℃の乾燥用棚において不活性雰囲気で乾燥させた。
収量:6.38kg(理論量の78.4%)
HPLCによる化学純度:98.5%
【００１１】
実施例４:3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン
【化５】
2008507484.tif 000007
実施例１からの17.00kg(48.10モル、1.0当量)の2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドを、170Lのエチレングリコールジメチルエーテルに懸濁させ、及び0〜5℃まで冷却した。この温度において、7.28kg(192.40モル、4.0当量)の水素化ホウ素ナトリウム及び続いて9.91kg(101.01モル、2.1当量)の工業用等級硫酸の17Lエチレングリコールジメチルエーテル溶液をバッチ式で加えた。添加終了後、該混合物を6.8Lのエチレングリコールジメチルエーテルですすいだ。1時間以内に、該反応混合物を70℃まで加熱し、及びこの温度で4時間攪拌した。
【００１２】
55℃まで冷却した後、29Lの水及び11.69kg(96.20モル、2.0当量)の30%工業用等級塩酸の溶液を計量して供給した。添加終了後、該混合物を5Lの水ですすいだ。続いて、さらに1.5時間70℃で攪拌し続けた。続いて、該反応混合物を20℃まで冷却し、及び30.0kg(375.18モル、7.8当量)の50%工業用等級水酸化ナトリウム溶液及び17Lの水と混合した。相分離後、有機相を真空下で蒸発させてオイルを除去し、続いて43Lのジメチルホルムアミドと混合した。
【００１３】
上記のように得られた溶液を、反応器から容器に排出し、及び水素化用反応器に移した。1.35kgのラネーニッケル触媒懸濁液を、予め3Lのジメチルホルムアミドと3回混合し且つデカントし、3Lのジメチルホルムアミドに懸濁し、及び吸引濾過した。続いて、該混合物を3barにおいて内部温度50℃で、さらなる水素の取り込みが検出できなくなるまで水素化した。触媒を濾過して取り除き、及び17Lのジメチルホルムアミドで洗浄した。続いて、少なくとも46Lの溶媒を真空下で蒸留した。この蒸留後に留出物の水含有量が1%以下にならない場合は、所望の値が得られるまで蒸留を続けた。
【００１４】
8.58kg(52.91モル、1.1当量)の1,1-カルボニルジイミダゾールを用意し、32Lのジメチルホルムアミドと混合した。続いて、20℃において、水和用溶液(前述の反応工程から)を、2時間以内に計量して供給した。30分の攪拌後、該混合物を見て反応が完了したか否かを確認した。続いて、それを50℃まで加熱し、及び34Lのメタノール及び136Lの水の混合物を35分以内に計量して供給した。結晶化を完了するために、さらに34Lの水を50℃で加え、及びこの懸濁液を1時間以内に10℃まで冷却し、及びこの温度で30分間攪拌した。続いて、沈殿物を遠心分離によって取り除き、85Lの水で洗浄し、及び50℃の乾燥用棚において乾燥させた。
収量:12.73kg(理論量の78.9%)
HPLCによる化学純度:96.0%
【００１５】
実施例５:3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン
【化６】
2008507484.tif 000008
実施例３からの10.00kg(29.81モル、1.0当量)の3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを、100Lのメタノールに溶解させ、1.00kgの10%Pd/Cと混合し、及び70℃及び3barの加圧型反応器で水素化した。水素の取り込みが終了した後、触媒を濾過して取り除き、及び30Lのメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、及び残渣を100Lのアセトンに懸濁した。続いて、それを還流し、該懸濁液を15分間、還流温度で攪拌し、及び該アセトンの半分を常圧下で蒸留した。蒸留終了後、該混合物を0℃まで冷却し、及びさらに1時間攪拌した。生成物を吸引濾過し、20Lのアセトンで洗浄し、及び50℃で乾燥させた。
収量:6.17kg(理論量の84.3%)
HPLCによる化学純度:99.8%
【国際調査報告】
2008507484.tif 000011
2008507484.tif 000012
2008507484.tif 000013
2008507484.tif 000014