(57)【要約】       本発明は、ＧＬＰ−１受容体アゴニストとして使用するための式（I）の化合物を提供する。       【選択図】なし
2008504345.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉにより表される化合物または薬学的に許容されるその塩:
【化１】
2008504345.tif 000142
式Ｉ
ここで、点線の円は、当該環構造の何れかの場所の任意の二重結合を表し；
および R1 は-C(O)-R4、S(O)2NHR4、C(O)N(R4)2、-SR4 または -S(O)R4、または-S(O)2R4を表し、ここで、 R4  は 水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルケニルをであり、および2度存在する場合、R4は指定された置換基から独立して選択される;
R2およびR3 は独立して水素、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル C2-6-アルコキシ、C2-6-アルキルスルファニル、-NR5R6、-N=R7 から選択され、または、同じ炭素原子に対して結合した当該置換基が共にカルボニルまたはチオカルボニル基を形成する、または=N-R7または=N-O-R7 に対して結合する;
R5およびR6 は 独立して水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルキル-アリール、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイルから選択される;
R7 は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アラルキル、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイル、C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリーレンを表し、ここで、当該環は、任意に
水素、ハロゲン、-CN、-CHF2、-CF3、-OCF3,-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2,-OR8、-NR8R9、-SR8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-CH2C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-OC(O)R8、-OCH2C(O)R8、-C(O)R8または-C(O)OR8、-OCH2C(O)OR8
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、
フェニル
により置換されてもよく、
これらは任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11およびC1-6-アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここで、 R10およびR11 は独立して水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルまたはアリールであり、
またはR10およびR11 は、同じ窒素原子に結合した場合に、前記窒素原子と共に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を任意に含む 3 〜 8 員の複素環を形成してもよく、および任意に１または２の二重結合を含んでもよい：
W 、YおよびZ は 独立して NR12、またはCR13R14 から選択され、
ここで、 R12 は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アラルキル、アリール、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイル、アリールを表し;
R13およびR14 は独立して水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニルから選択される、またはR13およびR14 は共にカルボニルまたはチオカルボニルを形成する;または当該置換基は当該環構造において二重結合を形成する; ZおよびYにおける当該置換基は任意に共に5-または6-員の芳香環を形成してもよい;
p、rおよびs は独立して 0または1であり；
X1およびX2 は各々A- BまたはB-A からなり、
ここで、 B は、以下から選択される二価のラジカルであり、C1-6-アルキル、C2-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C2-6-アルケニル、C1-6-アルカノイル、C2-6-アルケノイル;
A は以下からなる群より選択される:
【化２】
2008504345.tif 000143
これらの全ては B および上記の当該環構造のどちらの方向でも結合してもよく、
V はO、S、CHR15、NR15を表し、
R15 は 水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルキル-アリール、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイルを表し;
CyおよびCx は 独立してC3-8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリーレンから選択され、ここで、当該環は、任意に以下により置換され、
・水素、ハロゲン、-CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR17、-NR17R18、-SR17、-NR17S(O)2R18、-S(O)2NR17R18、-S(O)NR17R18、-S(O)R17、-S(O)2R17、-C(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-NR17C(O)R18、-CH2C(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-OC(O)R17、-OCH2C(O)R17、-C(O)R17 or-C(O)OR17、-OCH2C(O)OR17
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、
・フェニル、
任意に更にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR17、-NR17R18およびC1-6-アルキルの１以上の置換基から選択される１以上の置換基によりさらに置換されてもよく、
ここで、 R17およびR18 は独立して水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルまたはアリールであり、
または R17および R18 が同じ窒素原子に結合する場合、前記窒素原子と共に任意に１または２の窒素、酸素および硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含み、および任意に１または２の二重結合を含む3 〜 8 員の複素環を形成してもよい、
ここで、 Cy は、上記何れかの二価のラジカルを表してよく;
ただし、W、X及びYと共にある当該式Ｉの環構造が6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c] チオフェン-4-オンを示すことが選択され、およびR1 が S-R4  を示すとき、sおよびp 同時には 0ではなく、およびp が 1でありおよびs は oであり、更に X1-Cy はピロリジン-1イル-カルボニル、N-メチル-シクロヘキシルアミノカルボニル、ホモピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルではなく;および当該同じ環構造における R1 が SOCH3 であり、pおよびs が共に 0 であるとき、Cy はピラゾリルではなく;および同じ環構造における R1 が SO2CH3 であり、p が 1 であり、s が 0 であるとき、X1-Cy は (2-メチルカルボキシフェニル)-アミノカルボニルを示さない。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式Ｉが
【化３】
2008504345.tif 000144
であり、
ここで、 R13、R14、R1、X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は請求項１に定義したとおりであり、
但し、W、X および Y を伴う式Ｉの当該環構造が6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c] チオフェン-4-オンを表すことが選択され、およびR1 がS-R4  を表す場合、sおよびp が同時には0ではなく、およびp が 1であり、およびs は oである場合には、X1-Cy はピロリジン-1イル-カルボニル、N-メチル-シクロヘキシルアミノカルボニル、ホモピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルではなく;および当該同じ環構造の R1 が SOCH3 であり、pおよびs が共に0 である場合には、Cy はピラゾリルではなく;当該同じ環構造の R1 が SO2CH3 であり、p が 1でありおよびs が 0 である場合には、X1-Cy は (2-メチルカルボキシフェニル)-アミノカルボニルを示さない化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、 式 I は
【化４】
2008504345.tif 000145
であり、
ここで、 X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は請求項１に定義された通りであり;
但し、p が 1およびs が 0 である場合、X1-Cy は (2-メチルカルボキシフェニル)-アミノカルボニルを示さない化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物であって、ここで、式 Ｉ は、
【化５】
2008504345.tif 000146
であり、
ここで、 R1、R12、X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は請求項１で定義された通りである化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、 式 Ｉは、
【化６】
2008504345.tif 000147
であり、R1、R12、X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は請求項１で定義された通りである化合物。 
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで式 I は
【化７】
2008504345.tif 000148
であり、R1、R12、R13、X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は請求項１で定義された通りである化合物。 
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、 R13 は水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニルである化合物。
【請求項８】
請求項６または７の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、 R13 は C1-6-アルキルスルファニルである化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、式 I は
【化８】
2008504345.tif 000149
であり、ここで、 R1、R12、X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は請求項１で定義された通りである化合物。 
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、ここで、 R12 は C1-6-アルキル、アラルキル、アリール、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイル、アリールである化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、 R1 は-S(O)2R4 を表し、ここで、 R4  は 水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルケニルを表す化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、 R4 はC1-6-アルキルを表す化合物。
【請求項１３】
請求項１１または１２の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、 R4 はメチルを表す化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、X1 のAが以下から選択される化合物；
【化９】
2008504345.tif 000150
ここで、 R15およびV は請求項１に定義された通り。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで、X1 の A が以下から選択される化合物。
【化１０】
2008504345.tif 000151
【請求項１６】
請求項１から１５の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、 p が 0または1である化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、 X1 のB が C1-6-アルキルである化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、 X1 の B がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルおよび対応する二価の誘導体からなる群より選択される化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、 C1-6-アルキル がメチレン、エチレン、1,1-エチレンからなる群より選択される化合物。
【請求項２０】
請求項１から１６の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、X1 の B が C2-6-アルキレンである化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、ここで、C2-6-アルケニルがビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1−ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニルからなる群より選択される化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、ここで、C2-6-アルケニルが1-プロペニル、2-プロペニルまたはイソ-プロペニルから選択される化合物。
【請求項２３】
請求項１から１６の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、Cx または Cy がヘテロアリールまたはその二価のラジカルである化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで、Cx または Cy がフリル、チエニル、ピロリル、2,5-オキサジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサニル、メチレンジオキシベンゼン、ジフェニレンオキシド、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニルまたはオキサゼピニルまたはその二価のラジカルからなる群より選択される化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Cx または Cy がチエニル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサニル、メチレンジオキシベンゼン、ジフェニレンオキシド、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニルまたはオキサゼピニルまたはその二価のラジカルから選択される化合物。
【請求項２６】
請求項１から１６の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、Cx または Cy がアリーレンまたはアリールである化合物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物であって、ここで、Cx または Cy がフェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、ペンタレニレン、アズレニレン,1,2,3,4-テトラヒドロナフチレン、1,4-ジヒドロナフチレンからなる群より選択される化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、ここで、Cx または Cy がフェニレンを表す化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、ここで、Cx または Cy がアリールを表す化合物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物であって、ここで、Cx または Cy がフェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチルからなる群より選択される
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物であって、ここで、Cx または Cy がフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルおよびインダニルからなる群より選択される化合物。
【請求項３２】
請求項１から１６の何れか１項に記載の化合物であって、Cx または Cy が C3-8-シクロアルキルである化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、ここで、Cx または Cy が シクロヘキシルである化合物。
【請求項３４】
請求項１から３３の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、Cx が フェニル、ベンゾジオキサニル、2-ベンゾジオキサニル、クロマニル、インダニル、1-インダニル、2-インダニル、シクロヘキシル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、オキサゾリル、ジベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピリジル、1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[b]チオフェニル、アミノチアゾリル、テトラゾリルまたは1,3,4-オキサジアゾリルである化合物。
【請求項３５】
請求項１から３３の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、Cy がフェニル、シクロヘキシル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンジルからなる群より選択される化合物。
【請求項３６】
請求項１−３５の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、Cx または Cy が水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-OR8-C(O)OR8、-OCH2C(O) OR8、 C1-6-アルキル、フェニルからなる群より独立して選択される置換基によって１以上の回数で置換された化合物。
【請求項３７】
請求項１から３６の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、 X2 が C1-6-アルキルまたは
【化１１】
2008504345.tif 000152
ここで、 R15およびV は請求項１で定義された通り; からなる群より選択される化合物。
【請求項３８】
医薬品として使用するための請求項１から３７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
医薬品として使用するための一般式Ｉにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化１２】
2008504345.tif 000153
式Ｉ
ここで、点線の円は当該環構造の何れかの場所の任意の二重結合を表し;
および R1 は-C(O)-R4、S(O)2NHR4、C(O)N(R4)2、-SR4 または-S(O)R4,またはS(O)2R4を表し、ここで、 R4  は 水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルケニルであり、および２度存在する場合には R4 は指定された置換基から独立して選択される;
R2およびR3 は 独立して水素、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル C2-6-アルコキシ、C2-6-アルキルスルファニル、-NR5R6、-N=R7 から選択され、または、同じ炭素原子に対して結合した当該置換基が共にカルボニルまたはチオカルボニル基を形成する、または=N-R7または=N-O-R7に対して結合する;
R5およびR6 は独立して水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルキル-アリール、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイルから選択される;
R7 は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アラルキル、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイル、C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリーレンから選択される、ここで、当該環は任意に
・水素、ハロゲン、-CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR8、-NR8R9、-SR8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-CH2C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-OC(O)R8、-OCH2C(O)R8、-C(O)R8またはC(O)OR8、-OCH2C(O) OR8
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、
・フェニル
によって置換されてもよく、
任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11およびC1-6-アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここで、 R10およびR11 は独立して水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルまたはアリールであり、
または R10およびR11 は同じ窒素原子に結合する場合、前記窒素原子と共に、任意に１または２の窒素、酸素および硫黄から選択される更なるヘテロ原子、および任意に１または２の二重結合を含む 3 to 8 員の複素環を形成してもよい;
W 、YおよびZ は 独立してNR12,またはCR13R14から選択される
ここで、 R12は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アラルキル、アリール、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイル、アリールを表す;
R13およびR14 は 独立して水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニルから選択される、またはR13およびR14 は共にカルボニルまたはチオカルボニルを形成する;または当該置換基は当該環構造において二重結合を形成する; ZおよびYにおける当該置換基は、任意に共に5-または6-員の芳香環を形成してよい;
p、rおよびs は 独立して 0または1である；
X1およびX2 は各々 A-BまたはB-A からなる；
ここで、 B は以下から選択される二価のラジカルである；C1-6-アルキル、C2-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C2-6-アルケニル、C1-6-アルカノイル、C2-6-アルケノイル;
A は以下からなる群より選択される:
【化１３】
2008504345.tif 000154
その全ては、何れの方向でもBおよび上記の当該環構造に対して結合してもよい;
V は O、S、CHR15、NR15を表す
R15 は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルキル-アリール、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイルを表す;
CyおよびCx は 独立してC3-8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリーレンから選択される、ここで、当該環は任意に
・水素、ハロゲン、-CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR17、-NR17R18、-SR17、-NR17S(O)2R18、-S(O)2NR17R18、-S(O)NR17R18、-S(O)R17、-S(O)2R17、-C(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-NR17C(O)R18、-CH2C(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-OC(O)R17、-OCH2C(O)R17、-C(O)R17またはC(O)OR17、-OCH2C(O) OR17
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、
・フェニル
で置換されてもよく、
任意に更にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR17、-NR17R18およびC1-6-アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここで、 R17およびR18 は独立して水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルまたはアリールであり、
または R17およびR18 は、同じ窒素原子に結合する場合、前記窒素原子と共に任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含む、および任意に１または２の二重結合を含む 3 から 8 員の複素環を形成してもよく、
ここで、 Cy は上記の何れかの二価のラジカルを表してもよい;
ただし、W、XおよびYと共に式Ｉの環構造が6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c] チオフェン-4-オンを表すことが選択され、およびR1 が S-R4 を表す場合、sおよびp は同時には 0ではなく、p が 1およびs が o である場合、X1-Cy はピロリジン-1イル-カルボニル、N-メチル-シクロヘキシルアミノカルボニル、ホモピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルではなく;および当該同じ環構造における R1 が SOCH3であり、pおよびs が共に 0 である場合、Cy はピラゾリルではない。
【請求項４０】
医薬品に使用するための請求項３９に記載の化合物であって、ここで、式 I が
【化１４】
2008504345.tif 000155
である化合物；
ここで、 X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は請求項３９で定義された通り。
【請求項４１】
請求項１から３７の何れか１項に記載の化合物の使用であって、GLP-1 アゴニスト作用が有益である疾患または障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための使用。
【請求項４２】
請求項１から３７の何れか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体および希釈剤とを共に含む医薬組成物。
【請求項４３】
GLP-1 アゴニスト作用が有益である疾患または障害を治療または予防する方法であって、請求項１−３７の何れか１項に記載の化合物の有効量を投与することを具備する方法。
【請求項４４】
Ｇ蛋白質結合受容体におけるアゴニスト作用が有益な疾患または障害の治療および／または予防のための医薬品の製造のための請求項１−３７の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
Ｇ蛋白質結合受容体におけるアンタゴニスト作用が有益な疾患または障害の治療および／または予防のための医薬品の製造のための請求項１−３７の何れか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な非ペプチドＧＬＰ−１アゴニスト、それらを含む医薬組成物、非ペプチドＧＬＰ−１アゴニストの医薬組成物の製造のための使用、およびヒトＧＬＰ−１受容体の活性化が有益な疾患および障害の治療および／または予防のための方法、特に、代謝障害、例えば、ＩＧＴ（耐糖能障害）、１型糖尿病、２型糖尿病および肥満症などの治療および／または予防のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)は、腸管でＬ−細胞により分泌される３０アミノ酸長のペプチドホルモンである。
【０００３】
ヒトＧＬＰ−１は、下部回腸(distal distal)、膵臓および脳における動脈内Ｌ−細胞において合成されるプレプログルカゴンから生じる３７アミノ酸残基ペプチドである。ＧＬＰ−１は、グルコース代謝および胃腸環分泌および代謝における調節機能を伴う重要な腸ホルモンである。ＧＬＰ−１は、グルコース依存性でインスリン分泌を刺激し、インスリン生合成を刺激し、ベータ細胞救出を促進し、グルカゴンの分泌、胃が空になることおよび食品摂取を減少する。当該ＧＬＰ−１受容体は所謂７膜貫通（７ＴＭ）のＧ−蛋白質結合受容体である。これらの受容体は、Ｎ−末端の細胞外部分、膜貫通コア、３つの細胞外ループおよび細胞内ループからなる膜貫通蛋白質である。当該受容体は、（３つのサブユニットからなる）Ｇ蛋白質に対して結合され、また更にエフェクター系に結合される。ＧＬＰ−１受容体のためのエフェクター系は、アデニリルシクラーゼ酵素である。当該受容体の活性化において、アデニリルシクラーゼはセカンドメッセンジャーｃＡＭＰのＡＴＰからの形成を触媒する。
【０００４】
ノボ・ノルディスク・Ａ／Ｓに対するUS No 5,670,360は、ＧＬＰ−１受容体のクローニングおよび使用について開示する。これらの受容体の５つのスーパーファミリーが知られている。これらのうちのグルカゴン-セクレチン（Ｂ）ファミリーはＧＬＰ−１、グルカゴン、ＧＩＰ、セクレチン、ＶＩＰ、ＰＡＣＡＰ、カルシトニン、ＰＴＨ、ＣＲＦ、ＧＲＦおよび更なる幾つかのもののための受容体からなる。
【０００５】
従来技術において、幾つかのＧＬＰ−１ペプチドが記述されているが、しかしながら、ペプチドは一般的には経口投与可能であるとは知られていない。経口投与可能な非ペプチドＧＬＰ−１アゴニストの提供は、それ故に、当該技術に対して高い価値のある貢献を構成する。
【０００６】
本発明に構造的に関連する化合物は WO98/18792、WO96/16954 および GB2336588 に記述されている。
【発明の開示】
【０００７】
定義
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される原子を示す。
【０００８】
ここで使用される用語「C1-6-アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する飽和した、分枝のまたは直鎖状の炭化水素基を示す。代表的な例は、しかしこれらに限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルなどを含む。
【０００９】
ここで使用される用語「C2-6-アルケニル」は、２〜６の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する分枝のまたは直鎖状の炭化水素基を示す。そのような基の例は、これらに限定するものではないが、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニルなどを含む。
【００１０】
ここで使用される用語「C2-6-アルキニル」は、２〜６の炭素原子および少なくとも１の三重結合を有する分枝のまたは直鎖状の炭化水素基を示す。そのような基の例は、これらに限定するものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-プチニル、2-プチニル、3-プニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル(2,4-hexadiynyl)などを含む。
【００１１】
ここで使用される用語「ヒドロキシ-C1-6-アルキル」および「 ヒドロキシ-C2-6-アルケニル」は、ヒドロキシで置換された上述の通りの C1-6-アルキルまたは C2-6-アルケニルを表す。
【００１２】
ここで使用される用語「C1-6-アルコキシ」または「C1-6-アルキルスルファニル」は、それぞれにラジカル -O-C1-6-アルキルおよび-S-C1-6-アルキルを示し、ここで、C1-6-アルキルは上記の定義の通りである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシおよびその対応するチオ-誘導体などである。
【００１３】
ここで使用される用語「C1-6-アルカノイル」は、-C(O)Hまたは-C(O)-C1-5-アルキル基を示す。代表的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイルなどである。
【００１４】
ここで使用される用語「C3-8-シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する飽和した、炭素環式の基を示す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。
【００１５】
ここで使用される用語「C4-8-シクロアルケニル」は、１または２の二重結合を含む４〜８の炭素原子を有する非-芳香族、炭素環式の基を示す。代表的な例は、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロへプテニル、3-シクロへプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニルなどである。
【００１６】
ここで使用される用語「C3-8-シクロアルカノイル」は、C(O)-C3-8-シクロアルキルを示し、ここで、C3-8-シクロアルキルは上記で定義された通りである。
【００１７】
ここで使用される用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または複数のヘテロ原子および任意に１または２の二重結合を含む３〜１０員環の非-芳香族を示す。代表的な例は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニルなどである。
【００１８】
ここで使用される用語「アリール」は、炭素環式の芳香環系を含むことを意図し、例えば、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニルなどである。アリールはまた、上記に列挙された炭素環式の系が部分的に水素化された誘導体を含むことも意図する。そのような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例はインダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチルなどである。本発明の態様において、「アリール」はフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルおよびインダニルから選択される。
【００１９】
ここで使用される用語「アリーレン」は、二価の炭素環式の芳香環系、例えば、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、ペンタレニレン、アズレニレンなどを含むことを意図する。アリーレンはまた、部分的に水素化された上記に列挙された当該炭素環式の系の誘導体をも含むことを意図する。前記部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチレン、1,4-ジヒドロナフチレンなどである。本発明の１態様において、「アリーレン」はフェニレンを示す。
【００２０】
ここで使用される用語「C1-6-アルキル-アリール」は、上記で限定されたC1-6-アルキルであって、上記で置換基として定義されたアリールを有するものを示す。この例は、ベンジル、フェネチル、2-フェニル-プロピル、1-フェニル-プロピルなどである。
【００２１】
ここで使用される用語「アリールオキシ」は、-O-アリール基を示し、ここで、アリールは上記で限定された通りである。 
ここで使用される「アロイル」の語は、-C(O)-アリール基を示し、ここで、アリールは上記で限定された通りである。
【００２２】
ここで使用される用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または複数のヘテロ原子を含む複素環式芳香環系を含むことを意図し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾニル、1,2,4-トリアゾニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5- トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含む。ヘテロアリールはまた、上記で列挙された当該複素環式系の部分的に水素化された誘導体をも含むことを意図する。そのような部分的に水素化された誘導体の非限定定期な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサニル、メチレンジオキシベンゼン、ジフェニレンオキシド、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニルなどである。
【００２３】
本発明の態様において、当該用語「ヘテロアリール」は、チエニル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサニル、メチレンジオキシベンゼン、ジフェニレンオキシド、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニルを示す。
【００２４】
ここで使用される用語「任意に置換された」は、問題の基が１または複数の指定された置換基で置換されていない、または置換されたか何れかであることを意味する。問題の基が１以上の置換基で置換されている場合、当該置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００２５】
一般式Ｉにおいて定義されている幾つかの置換基は、二価のラジカルである。前記の置換基は、前述の基において何れかの適切な位置に付着されたそれぞれの当該ラジカルを有すると理解されるべきである。
【００２６】
上で定義された用語の幾つかは、当該構造式において１以上生じてもよく、そのような出現において各用語は、他から独立して定義されるべきである。
【００２７】
更に、用語「独立して〜である」および「独立して選択される」が使用される場合、それは問題の基が同じであっても異なっていてもよいと理解されるべきである。
【００２８】
発明の概要
本発明は１側面において一般式(I)により表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
【化１５】
2008504345.tif 000003
【００２９】
ここで、点線の円は、当該環構造の何れかの場所の任意の二重結合を表し;
R1 は -C(O)-R4、S(O)2NHR4、C(O)N(R4)2、-SR4 または -S(O)R4、または -S(O)2R4 を表し、ここで、 R4  は 水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルケニル、および２度存在する場合、R4 は独立して、指定された置換基から選択される；
R2およびR3 は独立して水素、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル C2-6-アルコキシ、C2-6-アルキルスルファニル、-NR5R6、-N=R7 から選択され、または同じ炭素原子に対して結合した当該置換基が共にカルボニルまたはチオカルボニル基を形成する、または =N-R7または=N-O-R7 に対して結合する;
R5およびR6 は独立して水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルキル-アリール、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイルから選択される;
R7 は 水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アラルキル、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイル、C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリーレンを示し、ここで、当該環は、任意に
・水素、ハロゲン、-CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR8、0NR8R9、-SR8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-CH2C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-OC(O)R8、-OCH2C(O)R8、-C(O)R8またはC(O)OR8、-OCH2C(O) OR8 
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、
・フェニル
により置換されてもよく、
これらは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11およびC1-6-アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここで、 R10およびR11 は独立して水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルまたはアリールであり、
または R10およびR11 が同じ窒素原子に結合しているとき、前記窒素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を任意に含む３〜８員の複素環を形成してもよく、および任意に１または２の二重結合を含んでもよく;
W 、YおよびZ は独立して NR12,またはCR13R14 から選択され、
ここで、 R12 は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アラルキル、アリール、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイル、アリールを表し;
R13およびR14 は独立して水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニルから選択される,またはR13およびR14 は共にカルボニルまたはチオカルボニルを形成する;または当該置換基は当該環構造において二重結合を形成する; Zおよび Y における当該The 置換基は共に任意に５または６員の芳香環を形成してもよく;
p、rおよびs は独立して 0または1である。
【００３０】
X1およびX2 はそれぞれ A- BまたはB-A からなり、
ここで、B は以下から選択される二価のラジカルであり；C1-6-アルキル、C2-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C2-6-アルケニル、C1-6-アルカノイル、C2-6-アルケノイル;
A は以下からなる群より選択される:
【化１６】
2008504345.tif 000004
【００３１】
これらの全ては、B および上記の当該環構造のどちらの方向でも結合してもよく;
V は O、S、CHR15、NR15 を示し；
R15 は 水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルキル-アリール、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイルを表し;
CyおよびCx は独立してC3-8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリーレンから選択され、ここで、当該環は任意に以下で置換され；
・水素、ハロゲン、-CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR17、-NR17R18、-SR17、-NR17S(O)2R18、-S(O)2NR17R18、-S(O)NR17R18、-S(O)R17、-S(O)2R17、-C(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-NR17C(O)R18、-CH2C(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-OC(O)R17、-OCH2C(O)R17、-C(O)R17またはC(O)OR17、-OCH2C(O)OR17
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、
・フェニル
これらは任意に更に１以上の置換基、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR17、-NR17R18およびC1-6-アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
ここで、R17およびR18 は、独立して水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルまたはアリールであり、
または R17およびR18 は、同じ窒素原子に結合しているとき、前記窒素原子と共に、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子および任意に１または２の二重結合を含む３〜８員の複素環を形成してもよく、
ここで、 Cy は、上記の何れかのニ価のラジカルを表してよい；
但し、W、X、およびYと共にある式Ｉの当該環構造が選択されて、6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c] チオフェン-4-オンを示し、および R1 が S-R4  を示すとき、sおよびp は同時に０ではなく、p が １およびs が oであるとき、X1-Cy はピロリジン-1イル-カルボニル、N-メチル-シクロヘキシルアミノカルボニル、ホモピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルではない;および同じ環構造において R1 が SOCH3 であり、pおよびs が同時に０であるとき、Cy はピラゾリルではなく;および同一の環構造における R1 が SO2CH3であり、p が 1およびs が 0 であるとき、X1-Cy は(2-メチルカルボキシフェニル)-アミノカルボニルを示さない。
【００３２】
本発明は、医薬品として使用するための以下の一般式Iにより表される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する:
【化１７】
2008504345.tif 000005
【００３３】
式Ｉ
ここで、点線の円は、当該環構造の何れかの場所の任意の二重結合を表し;
および R1 は -C(O)-R4、S(O)2NHR4、C(O)N(R4)2、-SR4 または-S(O)R4、または-S(O)2R4 を表し、ここで、 R4  は 水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルケニルであり、2度存在する場合、R4は指定された置換基から独立して選択される;
R2およびR3 は独立して水素、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル C2-6-アルコキシ、C2-6-アルキルスルファニル、-NR5R6、-N=R7 から選択され、または当該同じ炭素原子に対して結合している当該置換基は共に、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成する、または =N-R7または=N-O-R7 に対して結合する;
R5およびR6 は独立して水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルキル-アリール、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイルから選択され;
R7 は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アラルキル、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイル、C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリーレンを示し、ここで、当該環は任意に以下により置換されてもよく
・水素、ハロゲン、-CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR8、-NR8R9、-SR8、-NR8S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-CH2C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-OC(O)R8、-OCH2C(O)R8、-C(O)R8またはC(O)OR8、-OCH2C(O) OR8
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、
・フェニル
これは任意に以下から選択される１以上の置換基で置換されてもよく；ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11およびC1-6-アルキル、
ここで、 R10およびR11 は独立して水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルまたはアリールである、
または R10およびR11 は同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子共に、窒素、酸素および硫黄から任意に１または２の選択される更なるヘテロ原子を含む、および任意に１または２の二重結合を含む３〜８員の複素環を形成してもよく;
W 、YおよびZ は独立してNR12,またはCR13R14 から選択され、
ここで、 R12 は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アラルキル、アリール、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイル、アリールを示し、または当該置換基は当該環構造において二重結合を形成し;
R13およびR14 は独立して、水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニルから選択され、またはR13およびR14 は共にカルボニルまたはチオカルボニルを形成し;または当該置換基は当該環構造において二重結合を形成し；Z および Y における当該置換基は、任意に共に5-または6-員の芳香環を形成してもよく;
p、rおよびs は独立して 0または1であり、
X1およびX2 は各々A-BまたはB-A からなり、
ここで、 B は以下から選択される二価のラジカルであり；C1-6-アルキル、C2-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C2-6-アルケニル、C1-6-アルカノイル、C2-6-アルケノイル;
A は以下からなる群より選択される：
【化１８】
2008504345.tif 000006
【００３４】
これらの全ては、B および上記の環構造に何れかの方向で結合してもよく;
V は O、S、CHR15、NR15 を示し、
R15 は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルキル-アリール、アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイルを示し;
CyおよびCx は独立してC3-8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリーレンから選択され、ここで、当該環は任意に以下により置換されてもよく；
・水素、ハロゲン、-CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR17、-NR17R18、-SR17、-NR17S(O)2R18、-S(O)2NR17R18、-S(O)NR17R18、-S(O)R17、-S(O)2R17、-C(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-NR17C(O)R18、-CH2C(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-OC(O)R17、-OCH2C(O)R17、-C(O)R17またはC(O)OR17、-OCH2C(O) OR17
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、
・フェニル
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR17、-NR17R18およびC1-6-アルキルから任意に更に選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここで、 R17およびR18 は独立して水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルまたはアリールであり、
または R17およびR18 は同じ窒素原子に結合されるとき、前記窒素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を任意に含む、および１または２の二重結合を任意に含む３〜８員の複素環を形成してもよく、
ここで、 Cy は上記の何れかの二価のラジカルを示す；
但し、式Ｉの環構造が W、X および Y と共に選択され、6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c] チオフェン-4-オンを表すおよびR1 は S-R4  を表す場合、sおよびp は同時に０ではなく、p が 1およびs が oのとき、X1-Cy はピロリジン-1イル-カルボニル、N-メチル-シクロヘキシルアミノカルボニル、ホモピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルではなく;および同じ環構造における R1 が SOCH3であり、pおよびs が共に０であるとき、Cy はピラゾリルではない。
【００３５】
本発明は、上記に従う化合物の疾患または障害の治療および／または予防のための医薬品を製造するための使用であって、ここで、GLP-1 アゴニスト活性は有益である疾患または障害の治療および／または予防のための医薬品を製造するための使用を提供する。
【００３６】
本発明は、上記の何れかの側面に従う化合物を、薬学的に許容される担体および希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明は、疾患または障害の治療または予防の方法であって、ここで、ＧＬＰ−１アゴニスト活性が有益であり、上記何れかの側面に従う化合物の有効量を投与することを具備する方法を提供する。
【００３８】
発明の詳細な説明
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 Z が NR12である化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 Z が CR13R14である化合物を提供する;
本発明は、上記の何れかに従う化合物であって、W が CR13R14である化合物を提供する;
本発明は、上記の何れかの側面に従う化合物であって、ここで、 W が NR12である化合物を提供する;
本発明は、上記の何れかの側面に従う化合物であって、ここで、 Y が CR13R14である化合物を提供する；
本発明は、上記の何れかの側面に従う化合物であって、ここで、 Y が NR12である化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、、ここで、 式 (I) が
【化１９】
2008504345.tif 000007
【００３９】
である化合物を提供する；
ここで、 R13、R14、R1、X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は上記の定義の通りであり、ただし、式Ｉの当該環構造がW、XおよびYと共に選択されて、6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c] チオフェン-4-オンであると表され、およびR1 がS-R4  であると表される場合、sおよびp は同時には 0 ではなく、p が 1でありおよびs が oである場合、X1-Cy はピロリジン-1イル-カルボニル、N-メチル-シクロヘキシルアミノカルボニル、ホモピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルではなく;および当該同じ環構造におけるR1 が SOCH3であり、pおよびs が共に0 である場合、Cy はピラゾリルではなく;および同じ環構造中の R1 が SO2CH3 でありおよびp が 1 であり、および s が 0 である場合、X1-Cy は (2-メチルカルボキシフェニル)-アミノカルボニルを示さない;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 式 (I) が
【化２０】
2008504345.tif 000008
【００４０】
である化合物を提供する；
ここで、 X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は上記の定義の通り;
但し、p が 1 でありおよびs が 0 である場合、X1-Cy は(2-メチルカルボキシフェニル)-アミノカルボニルを示さない;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 式 (I) が
【化２１】
2008504345.tif 000009
【００４１】
である化合物を提供する；
ここで、 R1、R12、X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は上記の定義の通りである;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 式 (I) が
【化２２】
2008504345.tif 000010
【００４２】
である化合物を提供する；
ここで、 R1、R12、X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は上記の定義の通りである；
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 式 (I) が
【化２３】
2008504345.tif 000011
【００４３】
である化合物を提供する；
ここで、 R1、R12、R13、X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は上記の定義の通りである；
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 R13 が 水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニルである化合物を提供する；
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 R13 は C1-6-アルキルスルファニルである化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 式 (I) が
【化２４】
2008504345.tif 000012
【００４４】
である化合物を提供する；
ここで、 R1、R12、X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は上記定義の通りである。
【００４５】
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 R12 が C1-6-アルキル、アラルキル、アリール、C1-6-アルカノイル、アロイル、C3-8-シクロアルカノイル、アリールである化合物を提供する；
本発明は、上記の何れかの側面に従う化合物であって、ここで、 R1 は-S(O)2R4、であり、ここで、 R4 は 水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルケニルである化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 R4 が C1-6-アルキルを表す化合物を提供する;
本発明は、上記の何れかの側面に従う化合物であって、ここで、 R4 がメチルを表す化合物を提供する;
本発明は、上記の何れかの側面に従う化合物であって、、ここで、X1 の A が以下から選択される化合物を提供する。
【化２５】
2008504345.tif 000013
【００４６】
ここで、 R15およびV は上記適宜の通りである。
【００４７】
本発明は、上記側面の何れかに従う化合物であって、ここで、X1 の A が以下から選択される化合物が提供される。
【化２６】
2008504345.tif 000014
【００４８】
本発明は、上記側面の何れかに従う化合物であって、ここで、p が 0または1である化合物を提供する;
本発明は、上規側面の何れかに従う化合物であって、ここで、X1 のB が C1-6-アルキルである化合物を提供する;
本発明は、上記側面に従う化合物であって、ここで、X1 の B がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルおよびその対応する二価の誘導体からなる群より選択される化合物を提供する。
【００４９】
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 C1-6-アルキルはメチレン、エチレン、1,1-エチレンからなる群より選択される化合物を提供する;
上記の側面の何れかに従う化合物であって、ここで、X1 の B がC2-6-アルキレンである化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、、ここで、C2-6-アルケニルはビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニルからなる群より選択される化合物を提供する。
【００５０】
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、C2-6-アルケニルが1-プロペニル、2-プロペニルまたはイソ-プロペニルから選択される化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、CxまたはCy が ヘテロアリールである化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、CxまたはCy がフリル、チエニル、ピロリル、2,5-オキサジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサニル、メチレンジオキシベンゼン、ジフェニレンオキシド、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニルまたはオキサゼピニルからなる群より選択される化合物、ここで、Cyが二価のラジカルを表すとき、対応する二価の誘導体も含む、化合物を提供する。
【００５１】
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、CxまたはCy がチエニル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサニル、メチレンジオキシベンゼン、ジフェニレンオキシド、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニルまたはオキサゼピニルから選択される化合物、および Cy が二価のラジカルを表すとき、また対応する二価の誘導体も含む、化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、CxまたはCy がアリーレンまたはアリールである化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、CxまたはCy がフェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、ペンタレニレン、アズレニレン,1,2,3,4-テトラヒドロナフチレン、1,4-ジヒドロナフチレンからなる群より選択される化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、CxまたはCy がフェニレンを表す化合物を提供する。
【００５２】
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、CxまたはCy がアリールを表す化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 CxまたはCyがフェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチルからなる群より選択され、およびCy が二価のラジカルであるとき、その二価の誘導体も含む、化合物を提供する。
【００５３】
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 CxまたはCy はフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルおよびインダニルからなる群より選択される化合物を提供する。
【００５４】
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、ここで、 CxまたはCy は C3-8-シクロアルキルであり、Cy が二価のラジカルを表すとき、その二価の誘導体を含む化合物を提供する;
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、CxまたはCy はシクロヘキシルであり、Cy が二価のラジカルを表すとき、その二価の誘導体も含まれる、化合物を提供する；
本発明は、上記の側面の何れかに従う化合物であって、Cx はフェニル、ベンゾジオキサニル、2-ベンゾジオキサニル、クロマニル、インダニル、1-インダニル、2-インダニル、シクロヘキシル、ベンゾジオキソーリル、ナフチル、オキサゾリル、ジベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピリジル、1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[b]チオフェニル、アミノチアゾリル、テトラゾリルまたは1,3,4-オキサジアゾリルである化合物を提供する;
本発明は、上記の何れかに従う化合物であって、Cy はフェニル、シクロヘキシル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンジルからなる群より選択され、およびCyが二価のラジカルを表すとき、その二価の誘導体も含む、化合物を提供する。
【００５５】
本発明は、上記に従う化合物であって、CxまたはCy が水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2-NO2、-OR8-C(O)OR8、-OCH2C(O) OR8、C1-6-アルキル、フェニルからなる群から独立して選択される置換基により１以上の回数で置換される、化合物を提供する。
【００５６】
本発明は、上記の側面に従う化合物であって、X2 がC1-6-アルキルまたは以下からなる群より選択される化合物を提供する；
【化２７】
2008504345.tif 000015
【００５７】
ここで、 R15およびV は上記限定の通り。
【００５８】
本発明は、医薬品として使用するための上記に従う化合物であって、ここで、式 Iは以下の通りであり
【化２８】
2008504345.tif 000016
【００５９】
ここで、 X1、X2、Cy、Cx、p、rおよびs は上記限定の通りである化合物を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、ヒトＧＬＰ−１受容体を、競合結合実験においてＧＬＰ−１結合部位をＧＬＰ−１と必ずしも競合することなしに活性化することにより特徴付けられてもよい。
【００６１】
本発明の化合物は、当該受容体のもう１つの構造を、ＧＬＰ−１による安定化よりも安定化することが可能であると考えられる。
【００６２】
受容体に結合したＧ−タンパク質は、理論的には、異なる構造：RおよびR*；で存在すると考えられる：ここで、R は不活性な受容体構造であり、およびR* は活性型である。
【００６３】
アンタゴニストおよびインバースアゴニストの１つの理解は、それらが結合でき、当該受容体の不活性な構造を安定化することが可能であるのに対して、アゴニストは結合し、活性な構造を安定化するということである。部分的アゴニストはこれらのモデルにおいて何をするのかは実際には知られていない。
【００６４】
本発明に従う化合物は、それらの特徴を適応するために新規モデルを紹介することが可能である。このモデルにおいて、我々は、更なる受容体構造R**であって、もう１つの活性な構造を紹介する。そうゆうわけでR* は、正常な状況下のＧＬＰ−１が安定させる構造であり、ここで、R** は本発明に従う化合物が安定させる構造である。２つの異なる活性な受容体構造を伴うモデルはまた、本発明に従う幾つかの化合物が、当該アッセイにおいて試験された場合に、何故部分的におよび不十分なアゴニストであるかの説明を提供することも可能であり、それは１つの構造が部分的な拮抗作用のみを、および他は十分な拮抗作用を誘発することができるためである。
【００６５】
本発明の文脈において、ＧＬＰ−１アゴニストは、完全にまたは部分的に当該ヒトＧＬＰ−１受容体を活性化する何れかの化合物をいうと理解される。
【００６６】
本発明の文脈において、部分的ＧＬＰ−１アゴニストは、当該ヒトＧＬＰ−１受容体の活性度を増加するが、完全な効果を奏することはできない何れかの化合物をいうと理解される(Emax < GLP-1を100%としたとき)。
【００６７】
本発明の文脈において、ＧＬＰ−１アンタゴニストは、ＧＬＰ−１で刺激した後に見られるヒトＧＬＰ−１受容体の活性化を減少させる何れかの化合物をいうと理解される。
【００６８】
本発明の文脈において、インバースＧＬＰ−１アゴニストは、ＧＬＰ−１で刺激したに見られる当該ヒトＧＬＰ−１受容体の活性化を減少するのみならず、非刺激した受容体の活性（基本の活性）をも減少する何れかの化合物をいうと理解される。
【００６９】
本発明の文脈において、代謝障害は、当該代謝に関連する何れかの障害または欠陥のある代謝から生じる何れかの障害をいうと理解される。
【００７０】
本発明の文脈において、ＧＬＰ−１は、他に明示のない限り、上記２つの天然の形態、ＧＬＰ−１（７−３６）およびＧＬＰ−１（７−３７）の何れかまたは両方をいうと理解される。
【００７１】
好ましくは、本発明に従う化合物は、以下に開示されるクローニングされたヒトＧＬＰ−１受容体を発現する細胞系におけるｃＡＭＰ形成を刺激する能力を測定する方法により決定されるようなＥＣ５０値、２５μＭ未満、例えば、１０μＭ未満、より好ましくは２μＭ未満、更により好ましくは１μＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【００７２】
更なる側面において、本発明は当該ヒトＧＬＰ−１受容体を活性化する非ペプチドＧＬＰ−１アゴニストに関する。アゴニスト活性は、例えば、以下に記載されるアッセイによ測定されてよい。
【００７３】
化合物はまた、単離されたヒト島から放出されたインスリンを測定することにより活性であるか観察されてもよい。これは、Eizirik DL, Korbutt GS, Hellerstrom C. Prolonged exposure of human pancreatic islets to high glucose concentrations in vitro impairs the beta-cell function. j. Clin. Invest. 90:1263-1268, 1992に開示された方法に従って行われ得る。
【００７４】
好ましい態様において、当該非ペプチドＧＬＰ−１アゴニスト活性は、当該ヒトＧＬＰ−１受容体を活性化するが、競合的結合アッセイにおいてＧＬＰ−１と競合しない。
【００７５】
更に好ましい態様において、当該非ペプチドＧＬＰ−１アゴニストは、競合的結合アッセイにおけるヒトＧＬＰ−１受容体に対するＧＬＰ−１の結合を増強する。
【００７６】
好ましい態様において、当該非ペプチドＧＬＰ−１アゴニストは、ＧＬＰ−１が安定させる受容体とは異なるヒトＧＬＰ−１受容体の活性な構造を安定化する。
【００７７】
本発明に従う非ペプチドＧＬＰ−１アゴニストは、部分的または完全なアゴニストであってよい。
【００７８】
更に好ましい態様において、当該非ペプチドＧＬＰ−１アゴニストは部分的アゴニストである。
【００７９】
そのような部分的なアゴニストは、当該受容体の脱感作を引き起こす可能性は少なく、それは、それらが完全には当該受容体を活性化せず、それにより脱感作シグナルも完全には活性化しないからである。
【００８０】
好ましくは、当該非ペプチド部分アゴニストは、ＥｍａｘがＧＬＰ−１のそれの９０％未満、好ましくは８０％未満、より好ましくは３５から７５％の範囲である。
【００８１】
これは、例えば、薬理学的方法の項目において記載されるアッセイにより決定されてよい。
【００８２】
しかしながら、Ｅｍａｘが９０％以上のアゴニスト並びに完全なアゴニストおよびより低い用量で有効な１００％よりも大きいＥｍａｘ を有するアゴニストが用いられてもよい。従って、もう１つの好ましい態様において、非ペプチドＧＬＰ−１アゴニストは完全なアゴニスト(full agonist)である。
【００８３】
更に好ましい態様において、当該非ペプチドＧＬＰ−１アゴニストは、ヒトグルカゴン受容体および／またはヒトＧＩＰ受容体に比較してヒトＧＬＰ−１受容体に対して少なくとも１０倍の選択性を有する。これは、薬理学的方法の項目に記載されたアッセイにより、ヒトグルカゴン受容体および／またはヒトＧＩＰ受容体を発現している細胞を使用して、ヒトＧＬＰ−１受容体を発現している細胞を使用して得られた総量のｃＡＭＰの形成と比較して決定されてよい。
【００８４】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有してもよく、分離されたときの何れの光学異性体、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体、またはそのラセミ混合物が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００８５】
更に、二重結合または完全に若しくは部分的に飽和した環系が当該分子に存在する場合、幾何学的異性体が形成されてよい。分離されたときの何れかの幾何学的異性体、純粋なまたは一部精製された幾何学的異性体またはその混合物も本発明の範囲に含まれることが意図される。同様に、制限された回転を有する結合を有する分子が幾何学的異性体を形成してもよい。これらもまた、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００８６】
更に、本発明の幾つかの化合物は、異なる互変異性形態で存在してもよく、当該化合物が形成し得る何れの互変異性形態は本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００８７】
本発明はまた、本化合物の薬学的に許容される塩も含む。そのような塩は、薬学的に挙用される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。適切な無機酸の代表的な例は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸などを含む。適切な有機酸の代表的な例は、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩の更なる例は、listed in J. Pharm. Sci. 1977、66、2 に列挙される薬学的に許容される塩を含み、前記文献は、引用によりここに組み込まれる。金属塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などを含む。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例は、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などを含む。
【００８８】
また、意図する薬学的に許容される酸付加塩は、本化合物を形成することが可能な水和物である。
【００８９】
当該酸付加塩は、化合物合成の直接的な産物として得られてもよい。或いは、遊離塩基が適切な酸を含む適切な溶媒に溶解され、その塩を溶媒の蒸発または他の当該塩と溶媒を分離する方法により単離してもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、標準低分子量溶媒で溶媒和化合物を当業者に周知の方法を使用して形成すればよい。そのような溶媒和化合物もまた、本発明の範囲に入ると考えられる。
【００９１】
本発明はまた、活性な薬理的物質になる前に投与において代謝過程により化学的な転換を受ける本化合物のプロドラッグも含む。一般的には、そのようなプロドラッグは、一般式（Ｉ）の化合物の機能的な誘導体であり、式（Ｉ）の必要な化合物にインビボにおいて容易に変換されるであろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣習的な手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、ed. H. Bundgaard、Elsevier、1985に記載されている。
【００９２】
本発明はまた、本化合物の活性な代謝産物も含む。
【００９３】
本発明に従う化合物は、ヒトＧＬＰ−１受容体を活性化し、それによりそのような活性化が有益な障害および疾患の治療および／または予防のために有用である。
【００９４】
従って、本発明の更なる側面において、医薬品として使用するための本発明に従う化合物に関する。
【００９５】
また、本発明は、活性成分として、少なくとも１の本発明に従う化合物を１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００９６】
その上、本発明は、本発明に従う化合物の障害または疾患の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための使用であって、前記障害または疾患がヒトＧＬＰ−１受容体の活性化が有益な障害または疾患である使用に関する。
【００９７】
本発明はまた、ヒトＧＬＰ−１受容体の活性化が有益な障害または疾患の治療および／または予防のための方法であって、それを必要とする対象に対して本発明に従う化合物の有効量を投与することを具備する方法に関する。
【００９８】
ヒトＧＬＰ−１受容体を活性化する本化合物の有効性のために、それらは障害および疾患、例えば、代謝障害などそこにおいて前記受容体の活性化が有益である障害および疾患の治療および／または予防のために有用である。従って、それらは、高血糖、異脂肪血症、１型糖尿病、２型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、IGT、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、循環器病および高血圧症の治療および／または予防における使用が見出されてよい。更に、それらは食欲の調整およびエネルギー消費障害、例えば、摂食障害など、例えば、過食症および他の体重減少が望まれる状態の治療および／または予防における使用が見出されてもよい。それらはまた、不安、運動障害、攻撃性、精神病、発作、不安発作、ヒステリーまたは睡眠障害の治療および／または予防における使用が見つけられてもよい。更なる適用は、腸管運動性の阻害のためのものである。
【００９９】
本発明の好ましい態様において、本化合物は、高血糖の治療および／または予防のための医薬品の製造のために使用される。
【０１００】
本発明の更に好ましい態様において、本化合物は、哺乳類における血中グルコースを低下するための医薬品の製造のために使用される。
【０１０１】
本発明の好ましい態様において、本化合物は、ＩＧＴの治療および／または予防のための医薬組成物の製造のために使用される。
【０１０２】
本発明のもう１つの好ましい態様において、本化合物は、２型糖尿病の治療および／または抑制のための医薬組成物の製造のために使用される。
【０１０３】
本発明の更なるもう１つの好ましい態様において、本化合物は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅らせるまたは防止するための医薬組成物の製造のために使用される。
【０１０４】
本発明の更なるもう１つの好ましい態様において、本化合物は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進展を遅らせるまたは防止するための医薬組成物の製造のために使用される。
【０１０５】
本発明の更なる好ましい態様において、本化合物は、１型糖尿病の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のために使用される。
【０１０６】
本発明の更なる好ましい態様において、本化合物は、肥満症の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のために使用される。
【０１０７】
本発明の更なる好ましい態様において、本化合物は、食欲調整またはエネルギー消費障害の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のために使用される。
【０１０８】
医薬組成物
本発明の化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体または賦形剤との組み合わせにおいて、単回または複数回投与の何れかで投与されてよい。本発明に従う医薬組成物は薬学的に許容される担体または希釈剤、並びに何れかの他の公知の補助剤および賦形剤と共に、通常の技術、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy,19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995に記載の技術に従って、製剤化されてよい。
【０１０９】
当該医薬組成物は、特に、何れの適切な経路、例えば、経口、経腸、経鼻、経肺、局所的に（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、経膣および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路などにより投与されるために製剤化されてよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は一般的な状況および治療されるべき対象の年齢、治療されるべき状態の性質および選択される活性成分に依存するであろうことが理解されるであろう。
【０１１０】
経口投与のための医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、糖衣錠、丸剤、口内錠、散剤および顆粒剤などを形成する固体製剤を含む。適切なところでは、それらは腸溶コーティングなどのコーティングと共に製造可能であり、またはそれらは、当該活性成分の徐放、例えば、持続的な放出または延長した放出などが当業分野に周知の方法に従って提供されるように製剤化されることが可能である。
【０１１１】
経口投与のための液体製剤は、水溶液、乳剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤を含む。
【０１１２】
非経口投与のための医薬組成物は、滅菌水性および非水性の注射可能な溶液、分散系(disperision)、懸濁液または乳濁液、並びに使用前に滅菌注射可能な溶液または分散系に再構成されるべき滅菌粉体を含む。デポの注射可能な製剤も本発明の範囲内であると考えられる。
【０１１３】
他の適切な投与形態は、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプランドなどを含む。
【０１１４】
典型的な経口製剤は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で１以上の投与、例えば、１〜３の投与で投与される範囲であってよい。正確な用量は、投与回数および投与方法、治療される対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重症度および治療されるべき何れかの付随する疾患および当業者にとっての明らかな他の因子に依存するだろう。
【０１１５】
製剤形態は、都合よく、当業者に公知の方法により単位投与量形態で製造されてよい。１日に１以上で、例えば、１日に１〜３回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、０．０５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含んでよい。
【０１１６】
非経口投与、例えば、静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様な投与のためには、典型的には、投与量は、経口投与で使用される投与量の約半分のオーダーである。
【０１１７】
本発明の化合物は、一般的には、遊離物質として、または薬学的に許容されるその塩として利用される。１例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液または懸濁液を化学的に等量な薬学的に許容される酸、例えば、無機および有機酸により処理することによる従来の方法で製造される。代表的な例は上述した。ヒドロキシ基を有する化合物の生理的に許容される塩は、前記化合物のアニオンを適切なカチオン、例えば、ナトリウムまたはアンモニウムイオンとの組み合わせにおいて含む。
【０１１８】
非経口的な投与のための滅菌水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油若しくはピーナッツ油中の式（Ｉ）の新規化合物の溶液が使用されてよい。そのような水溶液は、必要であれば適切に緩衝化されるべきであり、および液体希釈剤は最初に十分な塩類またはグルコースで等張性が与えられるべきである。当該水溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与のために適切である。使用される滅菌水性媒体は、全て容易に当業者に公知の標準的な技術により入手可能である。
【０１１９】
適切な薬学的担体は、不活性固体希釈剤または賦形剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む。固体担体の例はラクトース、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に担体または希釈剤は、当該分野に公知の何れの持続性放出物質、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを単独でまたはワックスと混合したものを含む。式（Ｉ）の新規化合物と薬学的に許容される担体との組み合わせにより形成される医薬組成物は、その後、開示された投与経路に適切な種々の投与量形態で容易に投与される。製剤形態は、都合よく、薬学の分野において公知の方法により単位投与量形態で与えられてよい。
【０１２０】
経口投与のために適切な本発明の製剤形態は、予め決められた量の活性成分を含む別々の単位、例えば、カプセルまたは錠剤などで与えられてもよく、それらは適切な賦形剤を含んでもよい。これらの製剤形態は、散剤または顆粒剤の形態であってもよく、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として存在してもよく、Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏの液体乳剤として存在してもよい。
【０１２１】
固体担体が経口投与のために使用される場合、当該製剤は錠剤化、散剤またはペレット形態で硬ゼラチンカプセル中に含ませてもよく、またはトローチの形態であっても口内錠の形態にあってもよい。固体担体の量は、広く変更するであろうが、通常は約２５ｍｇ〜約１ｇであるだろう。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは滅菌注射可能液体、例えば、水性または非水性液体懸濁液または溶液の形態であってもよい。
【０１２２】
従来の錠剤化技術により製造されうる典型的な錠剤は以下を含む；
コア：
活性化合物 (遊離化合物またはその塩として)      5.0 mg
ラクトサム(Lactosum Ph. Eur.)                  67.8 mg
セルロース、微結晶(Avicel)                     31.4 mg
アンバーライト(登録商標)                       1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム(Ph. Eur.)              q.s.
コーティング：
HPMC approx.                                    9 mg
Mywacett 9-40 T* approx.                        0.9 mg
*アシル化モノグリセリドを可塑剤としてフィルムコーティングのために使用した。
【０１２３】
所望であれば、本発明の医薬組成物は、式（I）の化合物を、更なる薬理学的に活性な物質、例えば先に記載した物質などとの組み合わせにおいて含んでもよい。
【０１２４】
本発明は、更に以下の代表的な例により説明するが、本発明の範囲を何れの方向にも限定することは意図していない。
【０１２５】
例
略語
AcOH        酢酸
AcOEt       エチルアセテート
CDI         カルボニルジイミダゾール
DCM         ジクロロメタン
DIAD        ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIEA        ジイソプロピルエチルアミン
DMAP        4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF         N,N-ジメチルホルムアミド
EDAC        N-エチル-N’-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドハイドロクロライド
LDA         リチウム ジイソプロピルアミド
mCPBA       3-クロロペル安息香酸
MeOH        メタノール
PCC         ピリジニウム クロロクロマート
rt          室温
TBAF        テトラブチルアンモニウムフルオライド
THF         テトラヒドロフラン。
【０１２６】
HPLC-MS (方法 A)
以下の測定機器を使用した；
・Hewlett Packard series 1100 G1312A Bin ポンプ
・Hewlett Packard series 1100 カラムコンパートメント
・Hewlett Packard series 1100 G13 15A DAD ダイオードアレイ検出器
・Hewlett Packard series 1100 MSD
当該測定機器は、ＨＰ Chemstation ソフトウエアにより制御する。
【０１２７】
ＨＰＬＣポンプは以下を含む２つの溶出液貯蔵部に連結する；
Ａ：      水中の 0.01% TFA 
Ｂ：      アセトニトリル中の 0.01% TFA。
【０１２８】
当該分析は、４０℃で適切なサンプル量（好ましくは1μl)をアセトニトリルのグラジエントで溶出するカラムにインジェクションすることにより実施した。
【０１２９】
使用するＨＰＬＣ条件、検出器のセッティングおよび質量分光器のセッティングは以下の表に示す。
【表１】
2008504345.tif 000017
【０１３０】
HPLC-MS (方法 B)
以下の測定機器を使用した：
・Hewlett Packard series 1100 G1312A Bin ポンプ
・Hewlett Packard series 1100 G13 15A DAD ダイオードアレイ検出器
・Sciex3000 トリプルクアドロポール(triplequadropole) 質量分光計
・Gilson 215 マイクロインジェクター
・Sedex55 蒸発光散乱検出器(evaporative light scattering detector)。
【０１３１】
ポンプおよび検出器は、MassChrom 1.1.1 ソフトウエアをマッキントッシュ(登録商標)G3  コンピューター上で作動させて制御する。ギルソン・アンポイント・バージョン(Gilson Unipoint Version)1.90 がオートインジェクションを制御する。
【０１３２】
当該HPLC ポンプは、以下を含む２つの溶出液貯蔵部に連結する:
Ａ：      水中の0.01% TFA
Ｂ：      アセトニトリル中の0.01% TFA。
【０１３３】
当該分析は、室温で適切な量のサンプル(好ましくは10μl)をアセトニトリルのグラジエントで溶出されるカラムにインジェクションすることにより実施する。カラムからの溶出は、UV検出器を通過し、流動スプリッターに入り、約30μl/min（1/50）がAPI3000スペクトロメータのＡＰＩターボイオンスプレーインターフェースまで通過した。残りの1.48ml/min（49/50）は、ＥＬＳ検出器を通過する。
【０１３４】
使用する当該ＨＰＬＣ条件、検出器のセッティングおよび質量分光計のセッティングは以下の表に示す。
【表２】
2008504345.tif 000018
【０１３５】
中間化合物の合成:
1-ジヒドロキシメチル-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5 H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オンの製造
【化２９】
2008504345.tif 000019
【０１３６】
ジメドン(50 g、357 mmol)をDMF (500 ml)に溶解し、K2CO3 (148 g、1070 mmol)を添加した。10分間室温での撹拌の後、カルボンジスルフィドを添加した(76 g、1427 mmol)。１０分間の撹拌の後、ＤＭＦ(340mL)中のエチルブロモアセテート(131 g、785 mmol) の溶液 をゆっくりと添加し、水浴を使用して反応を室温に維持した。当該添加の後、当該溶液を15分間撹拌し、次に水(4L)に注ぎいれ、16時間撹拌した。当該溶液を1NのHClで中和し、沈殿を濾過し、水(3x50mＬ)で洗浄した。４０℃で減圧乾燥器中で乾燥し、オレンジイエローの固体の3-エトキシカルボニルメチルスルファニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル(92.1 g、70%)を得た。3-エトキシカルボニルメチルスルファニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル (92.5 g、250 mmol)を DCM (500 mL)に溶解し、0℃に冷却した。3-クロロペル安息香酸(191 g、774 mmol、純度70%)のDCM (1.5 L)中の溶液を45分間かけて０℃で撹拌しながら添加した。当該溶液を０℃で1時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。更に DCM (800 mL)中の3-クロロペル安息香酸 (100 g、純度70%)を添加し、その溶液を1d撹拌した。その沈殿物を濾過し、濾液を最初の量の約半分にまで濃縮した。その溶液を0℃に冷却し、水(1.1L)中のNa2SO3 (157 g)の溶液をゆっくりと添加した。当該溶液を強く1時間０℃で、1時間室温で撹拌した。4時間後、２相を互いに分離し、その有機相を飽和NaHCO3 (1.5 L)で洗浄し、MgSO4.上で乾燥した。その溶液を減圧下で除去し、その残渣を減圧乾燥器で４０℃で乾燥し、黄色油の3-エトキシカルボニルメタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル(83.5 g、83% 収率)を得た。
【０１３７】
エトキシカルボニルメタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル(81 g、202 mmol)をTHF (250 ml)に溶解し、0℃に冷却した。1 N NaOH (606 ml、606 mmol)の溶液を30分間に亘って添加した。当該反応液を、＜10℃の温度で45分間撹拌し、冷却から外し、更に撹拌を30分間、TLC (2:1 AcOEt/ヘプタン)が反応の完了したことをした時間に亘り行った。1 N HCl (767 ml、767 mmol)の溶液を添加した。当該溶液を大多数のTHFを除去することにより濃縮した。その溶液をエーテル(3 x 1 L)で抽出した。当該エーテル抽出物をプールし、MgSO4 上で乾燥した。その溶媒を減圧下で除去し、黄色残渣の3-カルボキシメチルスルホニル-6、6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(68 g、98 %収率)を得た。
【０１３８】
3-カルボキシメチルスルホニル-6、6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (33.3 g、96.2 mmol)を酢酸 (324 ml)に溶解し、ナトリウムアセテート(395 mg、4.8 mmol)を添加した。3時間の還流後、その溶媒を減圧下で除去し、水 (300 ml) を添加した。その溶液を1 N HCl (17 ml)で酸性化し、エーテル(3 x 400 ml)で抽出した。そのエーテル相をプールし、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、暗茶色の固体を得た (27 g、94% 収率)。その固体をホットフィルトレーションを行った後に水(３L)から再結晶化して、白色粉末の3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(22 g、74% 収率)を得た。
【０１３９】
１H-NMR (DMSO): δ 1.01 (s、6 H)、2.54 (s、2 H)、3.10 (s、2 H)、3.57 (s、3 H).
13C-NMR (DMSO): δ 27.67、34.17、42.91、52.05、132.44、135.79、149.22、150.08、162.18、192.72.
MP: 207.5 ℃。
【０１４０】
4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-シクロヘキサンカルボジチオ酸メチルエステルの合成
方法 1: 
【化３０】
2008504345.tif 000020
【０１４１】
ナトリウム水素化物 (7.2 g の 60% 分散)を、窒素をフラッシュしたフラスコ内でDMF (75 ml)に懸濁した。当該懸濁液を0℃に冷却し、ジメドン(20 g、143 mmol)のDMF (75 ml)中の溶液をゆっくりと添加した。0℃で10分間撹拌した後に、カルボンジスルフィド (54 g、713 mmol)をゆっくりと添加した。0℃で１０分間撹拌した後、DMF (20 ml)中のヨウ化メチル(20 g、143 mmol)溶液をゆっくりと添加した。その反応混合物を、冷たい水(1500 ml)の溶液に注ぎいれ、DCM (500 ml)を添加した。1 N HCl で酸性化した後に、その相を分離した。その水相をDCM (2 x 300 ml)で抽出した。その有機相をプールして、MgSO4 上で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ (8:2 AcOEt/ヘプタン)と、それに続く、エタノールからの再結晶化により黄色針状結晶の4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-シクロヘキサンカルボジチオ酸メチルエステル(15.5 g、47% 収率)を得た。
【０１４２】
１H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 1.11 (s、6 H)、2.46 (br、2 H)、2.57 (s、3 H)、2.66 (br、2 H)。
【０１４３】
方法２
【化３１】
2008504345.tif 000021
【０１４４】
ナトリウム水素化物(14.4 g の 60% 分散) をTHF (125 ml)中に懸濁した。その溶液を0℃まで冷却し、THF (250 ml)中のイミダゾール(34 g、500 mmol)の溶液を15分間掛けて添加し、更にTHF (250 ml)を添加した。10分間の0℃での撹拌の後、THF (100 ml)中のカルボンジスルフィド (46.7 g、600 mmol)の溶液を2分に亘って添加した。0℃で30分間の撹拌の後、THF (100 ml)中のヨウ化メチル(90.2 g、550 mmol)の溶液を添加し、反応液を、40分間０℃で撹拌した。10 mlの水を非常にゆっくりと添加し、何れの未反応のNaHをクエンチした。THF を減圧下で除去し、AcOEt (500 ml) を添加した。その溶液を5% AcOH/水および水 (200 mlずつ)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の２相の油を得た。より高い密度の油を分液ロートで分離し、黄色油、イミダゾール-1-カルボジチオ酸メチルエステル(78.8 g、99% 収率)を得た。
【０１４５】
１H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 2.80 (s、3 H)、7.12 (s、1H)、7.79 (s、1H)、8.50 (s、1H).
13C-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 19.70、117.68、131.26、135.56、198.88。
【０１４６】
ジメドン(24.9 g、177 mmol)およびイミダゾール-1-カルボジチオ酸メチルエステル(30.9 g、177 mmol)を1000 mlのTHFに溶解し、炭酸ナトリウム(39.4 g、372 mmol)を添加した。16時間の還流の後に、当該溶媒を減圧下で除去した。水(200 ml)を添加し、その溶液をエチルアセテート(500 ml)で抽出した。その水相を酢酸(40 ml)で酸性化し、沈殿物を形成した。更なる水 (200 ml)を添加し、その沈殿物を濾過し、水(2 x 100 ml)で洗浄し、減圧下で乾燥し、黄色粉末 (18.3 g)を得た。エタノール(50 ml)から再結晶化し、黄色結晶の4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-シクロヘキサンカルボジチオ酸メチルエステル(14.4 g、35% 収率)を得た。
【０１４７】
１H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 1.11 (s、6 H)、2.46 (s (br)、2 H)、2.57 (s、3 H)、2.66 (s (br)、2 H)。
【０１４８】
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸塩化物
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(1.2 g; 3.97mmol)をSOCl2 (15.0 ml、206 mmol)に溶解し、その混合物を100℃まで4時間過熱し、揮発性物質を減圧で除去した。その残渣をトルエン(20 ml)に溶解し、その溶媒を減圧で除去した。この手順を二回繰り返した。生成物を16時間減圧下で乾燥した。収量1.27 g (100%)の3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸塩化物を得た。
【０１４９】
一般法Aの例
【化３２】
2008504345.tif 000022
【０１５０】
例１
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル エステル 
【化３３】
2008504345.tif 000023
【０１５１】
3-カルボキシメタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c] チオフェン-1-カルボン酸 (440 mg、1.46 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (374 mg、2.78 mmol)をDCM (20 ml)に溶解した。DIEA(358 mg、2.77 mmol)、EDAC (531 mg、2.77 mmol)および2-ヒドロキシメチル-1,4-ベンゾジオキサン (230 mg、1.39 mmol)を添加した。その反応は、16時間室温で撹拌した。DCM (20ml)を添加し、その溶液を5% AcOH/水、飽和NaHCO3および水 (10 ml ずつ)で洗浄した。その溶液をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色粉末 (587 mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィ(シリカ、1:2 AcOEt/ヘプタン)で白色固体の3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチルエステル(435 mg、70% 収率)を得た。
【０１５２】
１H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ 1.00 (s、3 H) 1.01 (s、3 H) 2.57 (s、2 H) 3.11 (s、2 H) 3.59 (s、3 H) 4.12 (dd、J=11.62、6.57 Hz、1 H) 4.43 (m、1 H) 4.60 (m、3 H) 6.87 (m、4 H)。
【０１５３】
以下の例の化合物は一般法Aと同様な方法で合成した。
【０１５４】
例２
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 3,4-ジクロロベンジルエステル 
【化３４】
2008504345.tif 000024
【０１５５】
１H-NMR (300MHz、CDCl3) δ 1.11 (s、6 H)、2.54 (s、2 H)、3.16 (s、2 H)、3.54 (s、3 H)、5.30 (s、2 H)、7.27 (m、1 H)、7.48 (d、J=8.29 Hz、1 H)、7.52 (d、J=2.26 Hz、1 H)
LC-MS (方法 A): m/z = 461 (M); Rt = 5.41 min。
【０１５６】
例３
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 3-クロロベンジルエステル
【化３５】
2008504345.tif 000025
【０１５７】
LC-MS (方法 A): m/z = 427 (M+1); Rt = 4.8 min。
【０１５８】
Example 
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 3-フェニルアリルエステル
【化３６】
2008504345.tif 000026
【０１５９】
LC-MS (方法 A): m/z = 441 (M+23); Rt = 4.83 min。
【０１６０】
例５ 
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 1-フェニルエチルエステル
【化３７】
2008504345.tif 000027
【０１６１】
LC-MS (方法 A): m/z = 407 (M+1); Rt = 4.68 min。
【０１６２】
例６
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 2-(チオフェン-3-イル)エチルエステル
【化３８】
2008504345.tif 000028
【０１６３】
LC-MS (方法A): m/z = 413 (M+1); Rt = 4.51 min。
【０１６４】
例７
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 2-(チオフェン-2-イル)エチルエステル
【化３９】
2008504345.tif 000029
【０１６５】
LC-MS (方法A): m/z = 413 (M+1); Rt = 4.47 min。
【０１６６】
例８
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸クロマン-4-イルエステル
【化４０】
2008504345.tif 000030
【０１６７】
LC-MS (方法 A): m/z = 457 (M+23); Rt = 4.55 min。
【０１６８】
例９
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 インダン-1-イルエステル
【化４１】
2008504345.tif 000031
【０１６９】
LC-MS (方法 A): m/z = 441(M+23); Rt = 4.82 min。
【０１７０】
例１０
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルエステル
【化４２】
2008504345.tif 000032
【０１７１】
LC-MS (方法 A): m/z = 433 (M+1); Rt = 5.00 min。
【０１７２】
例１１
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 チオフェン-3-イルメチルエステル 
【化４３】
2008504345.tif 000033
【０１７３】
LC-MS (方法A): m/z = 433 (M+1); Rt = 5.00 min。
【０１７４】
例１２ 
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸インダン-2-イルエステル
【化４４】
2008504345.tif 000034
【０１７５】
LC-MS (方法 A): m/z = 419 (M+1); Rt = 4.73 min。
【０１７６】
例１３
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 2-フェニルシクロヘキシルエステル
【化４５】
2008504345.tif 000035
【０１７７】
LC-MS (方法 A): m/z = 461 (M+1); Rt = 5.26 min。
【０１７８】
例１４
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 2-(4-ブロモフェノキシ)エチルエステル
【化４６】
2008504345.tif 000036
【０１７９】
LC-MS (方法 A): m/z = 503 (M+1); Rt = 4.82 min。
【０１８０】
例１５
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチルエステル
【化４７】
2008504345.tif 000037
【０１８１】
１H-NMR (400MHz DMSO-d6): δ 1.00 (s、3 H) 1.01 (s、3 H) 2.57 (s、2 H) 3.11 (s、2 H) 3.59 (s、3 H) 4.12 (dd、J=11.62、6.57 Hz、1 H) 4.43 (m、1 H) 4.60 (m、3 H) 6.87 (m、4 H)。
【０１８２】
例１６
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 2-トリフルオロメチルベンジルエステル
【化４８】
2008504345.tif 000038
【０１８３】
LC-MS (方法 A): m/z = 461 (M+1); Rt = 4.84 min。
【０１８４】
例１７
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 3-トリフルオロメチルベンジルエステル
【化４９】
2008504345.tif 000039
【０１８５】
LC-MS (方法 A): m/z = 461 (M+1); Rt = 4.84min。
【０１８６】
例１８
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-エチルエステル
【化５０】
2008504345.tif 000040
【０１８７】
LC-MS (方法 A): m/z = 475 (M+1); Rt = 4.94 min。
【０１８８】
例１９
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチルエステル
【化５１】
2008504345.tif 000041
【０１８９】
LC-MS (方法 A): m/z = 437 (M+1); Rt = 4.36 min。
【０１９０】
例２０
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(3,4-ジクロロフェニル)メチルアミド
【化５２】
2008504345.tif 000042
【０１９１】
LC-MS (方法 A): m/z = 460 (M+1); Rt = 4.18 min。
【０１９２】
例２１
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸2-ナフタレン-1-イル-エチルエステル
【化５３】
2008504345.tif 000043
【０１９３】
１H-NMR (300MHz CDCl3) δ 1.55 (s、6 H)、2.51 (s、2 H)、3.07 (s、2 H)、3.54 (m、5 H)、4.67 (t、J=7.16 Hz、2 H)、7.52 (m、4 H)、7.79 (dd、J=6.41、3.01 Hz、1 H)、7.88 (d、J=8.29 Hz、1 H)、8.11 (d、J=8.67 Hz、1 H)。
【０１９４】
LC-MS (方法 A): m/z = 457 (M+1); Rt = 5.02 min  
例２２
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸ビフェニル-4-イルメチルエステル
【化５４】
2008504345.tif 000044
【０１９５】
１H-NMR (400MHz、DMSO-d6): δ 1.03 (s、6 H)、2.58 (s、2 H)、3.15 (s、2 H)、3.59 (s、3 H)、5.43 (s、2 H)、7.38 (t、J=7.33 Hz、1 H)、7.48 (t、J=7.58 Hz、2 H)、7.56 (d、J=8.08 Hz、2 H)、7.68 (d、J=7.07 Hz、2 H)、7.72 (d、J=8.08 Hz、2 H)  
LC-MS (方法 A): m/z = 491 (M+23); Rt = 5.15 min。
【０１９６】
例２３
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸4-イソプロピルベンジルエステル
【化５５】
2008504345.tif 000045
【０１９７】
LC-MS (方法 A): m/z = 435 (M+1); Rt = 5.28 min。
【０１９８】
例２４
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸3-ブロモベンジルエステル
【化５６】
2008504345.tif 000046
【０１９９】
LC-MS (方法 A): m/z = 493 (M+23); Rt =  4.84 min。
【０２００】
例２５
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルエステル
【化５７】
2008504345.tif 000047
【０２０１】
LC-MS (方法 A): m/z = 501 (M+23); Rt = 4.94 min。
【０２０２】
例２６
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンジルエステル
【化５８】
2008504345.tif 000048
【０２０３】
LC-MS (方法 A): m/z = 501 (M+23); Rt = 4.90 min。
【０２０４】
例２７
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸2-(５-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)エチルエステル
【化５９】
2008504345.tif 000049
【０２０５】
LC-MS (方法 A): m/z = 488 (M+1); Rt = 4.67 min。
【０２０６】
例２８
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸2-トリフルオロメトキシベンジルエステル
【化６０】
2008504345.tif 000050
【０２０７】
LC-MS (方法 A): m/z = 477 (M+1); Rt = 4.90 min。
【０２０８】
例２９ 
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 3-トリフルオロメトキシベンジルエステル
【化６１】
2008504345.tif 000051
【０２０９】
LC-MS (方法 A): m/z = 499 (M+23); Rt = 4.94 min。
【０２１０】
例３０
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチルエステル
【化６２】
2008504345.tif 000052
【０２１１】
LC-MS (方法 A): m/z = 475 (M+1); Rt = 4.87 min。
【０２１２】
例３１
3-メタンスルホニル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 3,4-ジクロロベンジルエステル
【化６３】
2008504345.tif 000053
【０２１３】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3) δ 2.15 (m、2H)、2.68 (t、2H)、3.27 (t、2H)、3.54 (s、3H)、5.30 (s、2H)、7.27 (dd、1 H)、7.47 (d、1H)、7.51 (d、1H)。
【０２１４】
一般法Bの例
【化６４】
2008504345.tif 000054
【０２１５】
例３２
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (3-ベンジルオキシフェニル)アミド
【化６５】
2008504345.tif 000055
【０２１６】
3-ベンジルオキシフェニルアミン(31mg、0.156 mmol)をTHF (1 ml)に溶解し、DIEA (20.1 mg、0.156 mmol) を添加した。3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボニル塩化物 (50 mg、0.156 mmol)のTHF (1 ml)中の溶液を添加した。当該溶液を１６時間混合し、そのサンプルを濃縮した。水 (4 ml) を添加し、そのサンプルを1時間混合した。その沈殿物を濾過することにより単離し、3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (3-ベンジルオキシフェニル) アミド(40 mg、53% 収率)を得た。
【０２１７】
１H-NMR (400MHz) 
(DMSO-d6);10,45(s,1H);7,26-7,48(m,8H);6,78-6,84(m,1H);5,10(s,2H);3,60(s,3H);3,06(s,2H);2,58(s,2H);1,04(s,6H).  
LC-MS (方法 A): m/z :485 (M+1); Rt 4.31 min.。
【０２１８】
以下の例の化合物は、一般法Bと同様の方法で製造した。
【０２１９】
例３３
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメトキシフェニル) アミド 
【化６６】
2008504345.tif 000056
【０２２０】
LC-MS (方法 A): m/z = 463 (M+1); Rt = 4.19 min.。
【０２２１】
例３４
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (4-ベンジルオキシフェニル) アミド
【化６７】
2008504345.tif 000057
【０２２２】
LC-MS (方法 A): m/z = 485 (M+1); Rt = 4.25 min.。
【０２２３】
例３５
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (3-フェノキシフェニル) アミド 
【化６８】
2008504345.tif 000058
【０２２４】
LC-MS (方法 A): m/z = 470 (M+1); Rt 4.36 min.。
【０２２５】
例３６
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (4-シクロヘキシルフェニル) アミド
【化６９】
2008504345.tif 000059
【０２２６】
LC-MS (方法 A): m/z = 461 (M+1); Rt = 4.89 min.。
【０２２７】
例３７
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 [3-(エチルフェニルスルファモイル)-4-メチルフェニル] アミド 
【化７０】
2008504345.tif 000060
【０２２８】
１H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 0,98-1,06(m,9H)、2,22(s,3H)、2,58(s,2H)、3,0(s,2H)、3,60(s,3H)、3,62-3,68(q,2H)、7,18-7,24 (d,2H)、7,30-7,42 (m,4H)、7,88-7,92 (dd,1H)、8,40-8,60 (d,1H)、10,68 (s,1H)。
【０２２９】
LC-MS (方法 A): m/z = 576 (M+1); Rt = 4.33 min.  
例３８
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (3,4-ジクロロフェニル) アミド 
【化７１】
2008504345.tif 000061
【０２３０】
LC-MS (方法 A): m/z = 447 (M+1); Rt = 4.33 min.。
【０２３１】
例３９
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (4-ベンゾイルフェニル) アミド
【化７２】
2008504345.tif 000062
【０２３２】
LC-MS (方法 A): m/z = 483 (M+1); Rt = 4.06 min.。
【０２３３】
例４０
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (3,5-ビス-[トリフルオロメチル]フェニル) アミド 
【化７３】
2008504345.tif 000063
【０２３４】
LC-MS (方法 A): m/z = 515 (M+1); Rt = 4.69 min.。
【０２３５】
例４１
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (3,5-ジクロロフェニル) アミド 
【化７４】
2008504345.tif 000064
【０２３６】
LC-MS (方法 A): m/z = 447 (M+1); Rt = 4.49 min.。
【０２３７】
例４２
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (4-tert-ブチルフェニル) アミド 
【化７５】
2008504345.tif 000065
【０２３８】
LC-MS (方法 A): m/z = 435 (M+1); Rt = 4.46 min.。
【０２３９】
例４３
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (4-クロロ3-トリフルオロメチルフェニル) アミド 
【化７６】
2008504345.tif 000066
【０２４０】
LC-MS (方法 A): m/z = 481 (M+1); Rt = 4.45 min.。
【０２４１】
例４４
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (4-sec-ブチルフェニル) アミド
【化７７】
2008504345.tif 000067
【０２４２】
LC-MS (方法 A): m/z = 435 (M+1); Rt = 4.55 min.。
【０２４３】
例４５
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (3-ベンゾイルフェニル) アミド 
【化７８】
2008504345.tif 000068
【０２４４】
LC-MS (方法 A): m/z = 483 (M+1); Rt = 4.04 min.。
【０２４５】
例４６
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (3-tert-ブチルフェニル) アミド 
【化７９】
2008504345.tif 000069
【０２４６】
LC-MS (方法 A): m/z = 435 (M+1); Rt = 4.44 min.。
【０２４７】
例４７
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (4-フェノキシフェニル) アミド
【化８０】
2008504345.tif 000070
【０２４８】
LC-MS (方法 A): m/z = 471 (M+1); Rt = 4.32 min.。
【０２４９】
例４８
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (3-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル) アミド
【化８１】
2008504345.tif 000071
【０２５０】
LC-MS (方法 A): m/z = 477 (M+1); Rt = 4.25 min.。
【０２５１】
例４９
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (4'-シアノビフェニル-4-イル) アミド
【化８２】
2008504345.tif 000072
【０２５２】
LC-MS (方法 A): m/z = 480 (M+1); Rt = 4.11 min.。
【０２５３】
例５０
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (4-ブトキシフェニル) アミド
【化８３】
2008504345.tif 000073
【０２５４】
LC-MS (方法 A): m/z = 451 (M+1); Rt = 4.36 min.。
【０２５５】
例５１
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (2-メトキシdiベンゾフラン-3-イル) アミド 
【化８４】
2008504345.tif 000074
【０２５６】
LC-MS (方法 A): m/z = 499 (M+1); Rt = 4.69 min.。
【０２５７】
例５２
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (3,5-ジメトキシフェニル) アミド 
【化８５】
2008504345.tif 000075
【０２５８】
LC-MS (方法 A): m/z = 439 (M+1); Rt = 3.61 min.。
【０２５９】
例５３
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル) アミド 
【化８６】
2008504345.tif 000076
【０２６０】
LC-MS (方法 A): m/z = 509 (M+1); Rt = 4.57 min.。
【０２６１】
一般法Cの例
【化８７】
2008504345.tif 000077
【０２６２】
例５４
3-メタンスルホニル-1-(4-メトキシベンゾイル)-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン
【化８８】
2008504345.tif 000078
【０２６３】
4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-シクロヘキサンカルボジチオ酸メチルエステル(92 mg、0.40 mmol)および4-メトキシフェナシルブロミド(92 mg、0.40 mmol)を3 ml のジクロロプロパンに溶解し、ピペリジノメチルポリスチレン(336 mg、1.20 mmol)を添加した。その反応は、１６時間還流し、その樹脂を濾過し、DCM (2 x 1 ml)で洗浄した。濾液は０℃まで冷却し、3-クロロペル安息香酸 (276 mg、1.60 mmol、70% 純度)を添加した。当該反応は０℃で１時間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。水 (3 ml)を添加し、当該溶液を室温で１時間混合した。その水相を取り除き、その有機相を飽和NaHCO3、5% AcOH/水、および水 (2 ml ずつ)で洗浄した。MgSO4上での乾燥の後、当該溶液を減圧下で除去し、残渣を得た (93 mg)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1:1 AcOEt/ヘプタン、TLC Rf = 0.37)の後、白色固体の3-メタンスルホニル-1-(4-メトキシベンゾイル)-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン(29 mg、18%)を単離した。
【０２６４】
１H-NMR (CDCl3、300 MHz): δ 1.10 (s、6 H)、2.57 (s、2 H)、3.02 (s、2 H)、3.57 (s、3 H)、3.92 (s、3 H)、7.01 (d、J=9.0、2 H)、7.01 (d、J=8.6、2 H).
LCMS: m/z = 393 (M+1) Rt = 3.98 min。
【０２６５】
以下の例における化合物は一般法Ｃの方法と同様に合成した。
【０２６６】
例５５
1-(ビフェニル-4-カルボニル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化８９】
2008504345.tif 000079
【０２６７】
１H-NMR (300MHz、CDCl3) δ 1.12 (s、6 H)、2.59 (s、2 H)、3.10 (s、2 H)、3.59 (s、3 H)、7.48 (dd、J=14.41、7.06、6.78 Hz、3 H)、7.66 (m、J=6.78 Hz、2 H)、7.75 (d、J=8.29 Hz、2 H)、7.95 (d、J=8.29 Hz、2 H)  
LC-MS (方法 A): m/z = 439 (M+1); Rt = 4.84min。
【０２６８】
例５６ 
5-(3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボニル)イソキサゾール-3-カルボン酸 
【化９０】
2008504345.tif 000080
【０２６９】
DMSO δ 1.03 (s、6 H)、2.62 (s、2 H)、3.12 (s、2 H)、3.66 (s、3 H)、7.68 (s、1 H)  
LC-MS (方法 A): m/z = 398 (m+1) 2.84 min
例５７
1-(4-クロロベンゾイル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化９１】
2008504345.tif 000081
【０２７０】
１H-NMR (300MHz、CDCl3) δ 1.09 (m、6 H)、2.58 (s、2 H)、3.07 (s、2 H)、3.58 (s、3 H)、7.52 (d、J=8.67 Hz、2 H)、7.81 (d、J=8.67 Hz、2 H)  
LC-MS m/z = 419 (M+23); Rt = 4.49 min。
【０２７１】
例５８
1-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化９２】
2008504345.tif 000082
【０２７２】
LC-MS m/z = 421(M+23); Rt = 4.17min.。
【０２７３】
例５９ 
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-(4-ペンチルベンゾイル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化９３】
2008504345.tif 000083
【０２７４】
LC-MS m/z = 455 (M+23); Rt = 5.54 min.。
【０２７５】
例６０
3-メタンスルホニル-1-(3-メトキシベンゾイル)-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化９４】
2008504345.tif 000084
【０２７６】
LC-MS m/z = 415 (M+23); Rt = 4.16 min.。
【０２７７】
例６１
4-(3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボニル)ベンゾニトリル 
【化９５】
2008504345.tif 000085
【０２７８】
LC-MS (方法 B): m/z = 388 (M+1); Rt = 4.41min.。
【０２７９】
例６２
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-(2-ニトロベンゾイル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化９６】
2008504345.tif 000086
【０２８０】
例６３
1-(4-フルオロベンゾイル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化９７】
2008504345.tif 000087
【０２８１】
LC-MS (方法 B): m/z = 381 (M+1); Rt = 4.55 min.。
【０２８２】
例６４
1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化９８】
2008504345.tif 000088
【０２８３】
LC-MS (方法 B): m/z = 399 (M+1); Rt = 4.75 min.。
【０２８４】
例６５
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化９９】
2008504345.tif 000089
【０２８５】
LC-MS (方法 B): m/z = 447 (M+1); Rt = 5.22 min.。
【０２８６】
例６６
1-(3-フルオロベンゾイル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１００】
2008504345.tif 000090
【０２８７】
LC-MS (方法 B): m/z = 381 (M+1); Rt = 4.58 min.。
【０２８８】
例６７
1-(4-ジフルオロメトキシベンゾイル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１０１】
2008504345.tif 000091
【０２８９】
LC-MS (方法 B): m/z = 429 (M+1); Rt = 4.75 min.。
【０２９０】
例６８
3-メタンスルホニル-1-(2-メトキシベンゾイル)-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１０２】
2008504345.tif 000092
【０２９１】
LC-MS (方法 B): m/z = 393 (M+1); Rt = 4.35 min.。
【０２９２】
例６９
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-(4-メチルベンゾイル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１０３】
2008504345.tif 000093
【０２９３】
LC-MS (方法 B): m/z = 377 (M+1); Rt = 4.75 min.。
【０２９４】
例７０
1-[3-(4-クロロフェニル)イソxアゾール-5-カルボニル]-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１０４】
2008504345.tif 000094
【０２９５】
LC-MS (方法 B): m/z = 464 (M+1); Rt = 5.58 min.  
例７１
1-(ベンゾ[1,3]ジオキソールe-5-カルボニル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１０５】
2008504345.tif 000095
【０２９６】
LC-MS (方法 B): m/z = 407 (M+1); Rt = 4.31 min.。
【０２９７】
例７２
1-(2-クロロベンゾイル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１０６】
2008504345.tif 000096
【０２９８】
LC-MS (方法 B): m/z = 397 (M+1); Rt = 4.68 min.。
【０２９９】
例７３
[4-(3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボニル)フェノキシ]酢酸 
【化１０７】
2008504345.tif 000097
【０３００】
例７４
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-(ピリジン-3-カルボニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１０８】
2008504345.tif 000098
【０３０１】
１H-NMR (300MHz CDCl3) δ 1.12 (s、6 H)、2.59 (s、2 H)、3.09 (s、2 H)、3.58 (s、3 H)、7.52 (dd、J=7.91、4.90 Hz、1 H)、8.16 (dt、J=7.91、2.07 Hz、1 H)、8.87 (dd、J=4.90、1.51 Hz、1 H)、9.05 (d、J=1.88 Hz、1 H)。
【０３０２】
LC-MS (方法 A): m/z = 364 (M+1); Rt = 3.06 min  
例７５
1-(2-フルオロベンゾイル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１０９】
2008504345.tif 000099
【０３０３】
１H-NMR (300MHz、CDCl3)  δ 1.11 (s、6 H)、2.57 (s、2 H)、3.11 (s、2 H)、3.56 (s、3 H)、7.21 (t、J=9.04 Hz、1 H)、7.31 (t、J=7.54 Hz、1 H)、7.59 (m、2 H)  
LC-MS (方法 A): m/z = 381 (M+1); Rt = 3.75 min。
【０３０４】
例７６
1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１１０】
2008504345.tif 000100
【０３０５】
LC-MS (方法 B): m/z = 421 (M+1); Rt = 4.41 min.。
【０３０６】
例７７
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-(5-メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-カルボニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１１１】
2008504345.tif 000101
【０３０７】
LC-MS (方法 B): m/z = 444 (M+1); Rt = 4.68 min.。
【０３０８】
例７８ 
5-(3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボニル)イソキサゾール-3-カルボン酸 エチル エステル 
【化１１２】
2008504345.tif 000102
【０３０９】
１H-NMR (300MHz、CDCl3) δ 1.14 (s、6 H)、1.47 (t、J=7.16 Hz、3 H)、2.61 (s、2 H)、3.23 (s、2 H)、3.61 (s、3 H)、4.51 (q、J=7.16 Hz、2 H)、7.50 (s、1 H)
LC-MS (方法 A): m/z = 426 (M+1);  Rt = 4.04 min.
例７９
1-(2,4-ジメチルベンゾイル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１１３】
2008504345.tif 000103
【０３１０】
LC-MS (方法 B): m/z = 391 (M+1); Rt = 5.05 min.。
【０３１１】
一般法Ｄの例
例８０
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-(4-ナフタレン-2-イルチアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン
【化１１４】
2008504345.tif 000104
【０３１２】
6,6-ジメチル-3-メチルチオ-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボチオアミドを商業的に入手可能な6,6-ジメチル-3-メチルチオ-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボニトリルから文献に以前に記載された手順により得た(Chambers et al.、J. Med. Chem. 2002、45、1176-1179)。
【０３１３】
6,6-ジメチル-3-メチルチオ-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボチオアミド (50 mg、0.18 mmol)をエタノール (1 ml)に懸濁し、2-ブロモ-2’-アセトナフトン (80 mg、0.32 mmol)を添加した。その反応混合物を３時間60℃で振盪した。加温を中断し、その固体を濾過により回収し、エタノール (0.5 ml)およびエチルアセテート(0.5 ml)で濯いだ。粗生成物を3-クロロペルオキシ安息香酸(70 %、108 mg、0.44 mmol)のジクロロメタン (1 ml)中の溶液に溶解した。得られた反応混合物を1時間室温で浸透した。更なるジクロロメタン (2 ml)を添加し、その有機相を炭酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウム (共に1 M、3 ml)の水中の溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を供給した。
【０３１４】
LC-MS (方法 A): m/z = 468 (M+1); Rt = 1.95 min.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.51 (1H、s)、8.02 (1H、d)、7.94 (2H、m)、7.87 (1H、d)、7.76 (1H、s)、7.53 (2H、m)、3.58 (3H、s)、3.05 (2H、s)、2.60 (2H、s)、1.19 (6H、s)。
【０３１５】
以下の例の当該化合物は一般法Ｄと同様の方法で製造した。
【０３１６】
例８１
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-[4-(3-メチル-1,1-ジオキソ-1H-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１１５】
2008504345.tif 000105
【０３１７】
LC-MS  (方法 B): m/z = 520 (m+1); Rt = 4.96 min。
【０３１８】
例８２ 
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-{4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-5-イル]チアゾール-2-イル}-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１１６】
2008504345.tif 000106
【０３１９】
LC-MS (方法 B): m/z = 553 (M+1); Rt = 6.86 min。
【０３２０】
例８３
1-{4-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル]チアゾール-2-イル}-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１１７】
2008504345.tif 000107
【０３２１】
LC-MS (方法 B): m/z = 567 (M+1); Rt = 6.36 min。
【０３２２】
例８４ 
1-{4-[3-(2,4-ジクロロフェニル)イソキサゾール-5-イル]チアゾール-2-イル}-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１１８】
2008504345.tif 000108
【０３２３】
LC-MS (方法 B): m/z = 553 (M+1); Rt = 7.00 min。
【０３２４】
例８５
1-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１１９】
2008504345.tif 000109
【０３２５】
LC-MS (方法 B): m/z = 452 (M+1); Rt = 6.65 min。
【０３２６】
例８６ 
3-メタンスルホニル-1-[4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１２０】
2008504345.tif 000110
【０３２７】
LC-MS (方法 B): m/z = 448 (M+1); Rt = 6.38 min。
【０３２８】
例８７ 
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-[4-(4-ペンチルフェニル)チアゾール-2-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１２１】
2008504345.tif 000111
【０３２９】
LC-MS (方法 B): m/z = 488 (M+1); Rt = 7.73 min。
【０３３０】
例８８ 
1-(4-ベンゾフラン-2-イル-チアゾール-2-イル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１２２】
2008504345.tif 000112
【０３３１】
LC-MS (方法 B): m/z = 458 (M+1); Rt = 6.67 min。
【０３３２】
例８９
1-[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン
【化１２３】
2008504345.tif 000113
【０３３３】
LC-MS (方法 B): m/z = 486 (M+1); Rt = 7.16 min。
【０３３４】
例９０ 
1-(4,5-ジフェニルチアゾール-2-イル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１２４】
2008504345.tif 000114
【０３３５】
LC-MS (方法 B): m/z = 494 (M+1); Rt = 7.16 min。
【０３３６】
例９１ 
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-[4-(5-メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)チアゾール-2-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１２５】
2008504345.tif 000115
【０３３７】
例９２
2-(3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸 (2-フルオロフェニル) アミド 
【化１２６】
2008504345.tif 000116
【０３３８】
一般法Ｅの例
【化１２７】
2008504345.tif 000117
【０３３９】
例９３
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-[2-(2-ナフタレン-1-イルエチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン.
【化１２８】
2008504345.tif 000118
【０３４０】
工程 1: 6,6-ジメチル-3-メチルスルファニル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボニトリル(2.00 g; 7.95 mmol)をDMF (20 ml)に溶解した。アジ化ナトリウム(1.14 g; 17.5 mmol)を添加し、次にアンモニウム塩化物(0.93 g; 17.5 mmol)を添加した。その懸濁液を100℃で１６時間加温した。当該反応混合物を次に氷浴上で冷却し、水 (20 ml)で希釈し、塩酸 (1N、20 ml)で酸性化した。こうして形成されたオレンジ沈殿を濾過で回収し、水で二回洗浄し、減圧下で乾燥した。収量: 2,10 g (89%)。
【０３４１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.01  (s、6H); 2.42 (s、2H); 2.65 (s、3H); 3.03 (s、2H).
LC-MS (方法 A): m/z = 295  (M+1)、Rt = 2.72 min。 
工程 2: 上述の通りに製造された6,6-ジメチル-3-メチルスルファニル-1-(2H-テトラゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-5-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン (200 mg; 0,7 mmol) をDMF (2 ml)に溶解した。カリウムカルボナート (500 mg; 3.62 mmol)を添加し、続いて1-(2-ブロモエチル)ナフタレン (176 mg; 0,75 mmol)を添加した。当該懸濁液を100℃で3時間加温し、次に氷浴上で冷却した。水 (10 ml)を添加し、それにより固体のゴム質を沈殿した。その水を デキャンタにより除去し、当該固体を最少量のエタノールで再結晶化し、3-メチルチオ-6,6-ジメチル-1-[2-(2-ナフタレン-1-イルエチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オンを純粋な位置異性体として得た。収量: 93 mg (30%)。
【０３４２】
1H-NMR (CDCl3): δ 1.08  (s、6H); 2.42 (s、2H); 2.63 (s、3H); 3.02 (s、2H); 3.81 (t、2H); 5.00 (t、2H); 7.31 (d、1H); 7.38 (d、1H); 7.41 (d、1H); 7.52 (t、1H); 7.58 (t、1H); 7.79 (d、1H); 7.90 (d、1H); 8.06 (d、1H)
LC-MS (方法 A): m/z = 449  (M+1)、Rt = 5.34 min。
【０３４３】
工程 3: 3-メチルチオ-6,6-ジメチル-1-[2-(2-ナフタレン-1-イルエチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン (50 mg; 0.11 mmol) をDCM (1 ml)に溶解し、mCPBA (58 mg; 0.335 mmol; 77% 純度)を添加した。その混合物を外界温度で１時間撹拌し、次にDCM (20 ml)で希釈し、飽和した水性炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。その有機相を次に無水物硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。その残渣をエタノールから再結晶化した。収量: 30 mg (60%)。
【０３４４】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.00 (s、6H); 2.58 (s、2H); 2.91 (s、2H); 3.62 (s、3H); 3.80 (t、2H); 5.18 (t、2H); 7.23 (d、1H); 7.38 (t、1H); 7.52 (m、2H); 7.81 (d、1H); 7.95 (d、1H); 8.08 (d、1H).
LC-MS (方法 A): m/z = 481 (M+1)、Rt = 4.48 min。
【０３４５】
例９４ 
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-[2-(3-トリフルオロメチルベンジル)-2H-テトラゾール-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１２９】
2008504345.tif 000119
【０３４６】
一般法Ｆの例
【化１３０】
2008504345.tif 000120
【０３４７】
工程 1: 2-メチル-5-メチルスルファニル-4-オキソ-3,4-チエノ[3,4-d]ピリミジン-7-カルボン酸エチルエステル:
エチル 3-アミノ-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキシラート(4.0 g,16、5 mmol)に無水酢酸 (9.0 ml、95.2 mmol)およびH2SO4 (0.90 ml、96 %)を添加した。その温度を100℃に上昇させ、20分後に、反応を室温まで冷却した。NH3/MeOH (45 ml、5M)の添加で沈殿物が形成された。その沈殿物を濾過し、H2O (50 ml)で洗浄し、乾燥した。当該沈殿物をMeOH (1 L)で2時間還流した。5℃にまで冷却した後、MeOHを濾過し、沈殿物を１６時間減圧下、50℃で乾燥し、2.7 g (57 %)の 2-メチル-5-メチルスルファニル-4-オキソ-3,4-チエノ[3,4-d]ピリミジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た。
【０３４８】
工程 2: 5-メタンスルホニル-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[3,4-]ピリミジン-7-カルボン酸エチルエステル:
2-メチル-5-メチルスルファニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[3,4-d]ピリミジン-7-カルボン酸エチルエステル(2.72 g、9.58 mmol)をDCM (50 ml)に懸濁した。DCM (50 ml)に溶解されたmCPBA (5.47 g、70%、31.68 mmol)を室温で添加した。その混合物を30分間撹拌し、H2O (50 ml)中のNa2SO3 (3.98 g、31.6 mmol)を添加し、沈殿を認めた。その懸濁液を10分間強く撹拌し、沈殿物を濾過し、DCM (3 x 50 ml)で洗浄した。生成物をエタノール(200ml)で再結晶化し、減圧下、50℃で乾燥し、1.7 g (56%)の5-メタンスルホニル-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[3,4-]ピリミジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た。
【０３４９】
工程 3: 5-メタンスルホニル-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[3,4-d]ピリミジン-7-カルボン酸
5-メタンスルホニル-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[3,4-]ピリミジン-7-カルボン酸エチルエステル(1.7 g、5,37 mmol)をTHF (25 ml)中で懸濁した。その反応フラスコを5℃に冷却し、NaOH (1N、21 ml、21 mmol)を5分かけて添加した。その反応混合物を1時間５℃で、１６時間室温で撹拌した。当該反応混合物を5℃に冷却し、25 mlの1NのHCl を5分に亘って添加した(pH = 2)。THFを減圧下で除去し、その沈殿物を濾過し、H2O (2x 10 ml)で洗浄し、１６時間減圧下で乾燥し、1.4 g (90%) の 5-メタンスルホニル-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-7-カルボン酸を得た。
【０３５０】
工程 4: 5-メタンスルホニル-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[3,4-d]ピリミジン-7-カルボン酸(4-シクロヘキシルフェニル)アミド:
5-メタンスルホニル-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-7-カルボン酸(20 mg、70μmol)をDMF (0.60 ml)に溶解し、CDI (12.4 mg、77 μmol)を添加した。その反応をガラスバイアル中で30分間振盪し、4-シクロヘキシルアニリン(13.4 mg、77 μmol)を添加した。その反応をヒートガンで出発物質が溶解するまで加温した。当該反応混合物を12時間室温で振盪し、H2O (2 ml)に注ぎいれた。沈殿物を濾過し、H2O (3 x 10 ml)で洗浄した。当該化合物を16時間減圧下で50℃で乾燥し、15 mg (50%)の5-メタンスルホニル-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[3,4-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (4-シクロヘキシルフェニル) アミドを得た。
【０３５１】
例９５
5-メタンスルホニル-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[3,4-d]ピリミジン-7-カルボン酸 (4-シクロヘキシルフェニル) アミド 
【化１３１】
2008504345.tif 000121
【０３５２】
１H-NMR (DMSO-d6): δ 12.68 (s,1H); 11.20 (s、1H); 7.64 (d、2H); 7.25 (d、2H); 3.67 (s、3H); 1.86-1.65 (m、5H); 1.15-1.50 (m、5H).
１H-NMR (CD3OD) δ 7,6 (d、2H); 7,23 (d、2H); 3,61 (s、3H); 2,53 (s、3H); 1,9-1,7 (m、5H); 1,53-1,2  (m、5H).
LC-MS (方法 A): m/z = 446 (M+1); Rt = 4.86。
【０３５３】
一般法Gの例
例９６
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-[5-(2-フェノキシフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１３２】
2008504345.tif 000122
【０３５４】
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸塩化物 (50.0 mg; 156 μmol)をTHF (1 ml)に溶解した。2-フェノキシベンズヒドラジド (35.6 mg、156 μmol)およびDIEA (30μl、175 μmol)を前記反応に添加した。当該反応混合物を１８時間室温で撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣をトルエン (3 ml)に溶解し、N-ベンジル-N-シクロヘキシルカルボジイミド-ポリスチレン (0.5 g)を添加した。その混合物を80℃に6時間加温し、溶媒を減圧下で除去した。メタノール (4 ml) を添加し、その混合物を1時間撹拌し、それを濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を与えた。その生成物をprep. HPLCで精製し、純粋な生成物を(77.1 mg、49% 収率)の 3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-[5-(2-フェノキシフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オンを得た。
【０３５５】
LC-MS (方法 B): m/z = 496 (M+1); Rt = 5.38 min。
【０３５６】
以下の例の化合物は、一般法Gと同様の方法で製造された。 
例９７
1-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１３３】
2008504345.tif 000123
【０３５７】
LC-MS (方法 B): m/z = 460 (M+1); Rt = 5.69 min.。
【０３５８】
例９８ 
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-[5-(4-フェノキシフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン 
【化１３４】
2008504345.tif 000124
【０３５９】
LC-MS (方法 B): m/z = 496 (M+1); Rt = 5.57 min.。
【０３６０】
一般法Hの例 
4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-シクロヘキサンカルボジチオ酸メチルエステル (115 mg、0.5 mmol)、4-ブロモメチル-1,2-ジクロロベンゼン (128 mg、0.5 mmol)およびK2CO3 (346 mg、2.5 mmol)をフラスコに入れ、アセトン(5 ml)を添加した。その混合物を１．５時間窒素下で還流し、次に水(35 ml)に注いだ。当該溶液はAcOEt (2 x 15 ml)で抽出し、その有機抽出物をプールし、水 (少量の塩水を加えた)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色残渣を得た。当該残渣をDMF (10 ml)に溶解し、K2CO3 (346 mg、2.5 mmol)を添加した。その混合物を16時間窒素下で65℃で撹拌した。その溶液を水 (35 ml)に注いだ。その溶液をAcOEt (2 x 15 ml)で抽出し、その有機抽出物をプールし、水 (少量の塩水を加えた)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色残渣を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、2:1 ヘプタン/AcOEt)により精製し、1-(3,4-ジクロロフェニル)-6,6-ジメチル-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c)チオフェン-4-オン (32 mg)を得た。
【０３６１】
LC-MS (方法 A): m/z = 371 (M+1); Rt = 5.65 min。
【０３６２】
当該1-(3,4-ジクロロフェニル)-6,6-ジメチル-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c)チオフェン-4-オン (32 mg、0.086 mmol)をDCM (4 ml)に溶解し、0℃まで冷却した。DCM (5 ml)中のmCPBA (77 mg、77% 純度)の溶液. その溶液を１時間0℃で、１6時間室温で撹拌した。水 (5 ml)中のNa2SO3 (109 mg、0.862 mmol)を添加し、その溶液を強く１時間室温で撹拌した。DCM (5 ml)を添加し、その相を分離した。当該水相をDCM (5ml)で抽出した。その有機抽出物をプールし、MgSO4上で乾燥し、濃縮して黄色残渣を(30 mg)得た。フラッシュクロマトグラフィ(シリカ: 2:1 ヘプタン/AcOEt)により精製し、白色固体 (10 mg) の 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オンを得た。
【０３６３】
例９９
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン
【化１３５】
2008504345.tif 000125
【０３６４】
LC-MS (方法 A): m/z = 403 (M+1); Rt = 4.86 min. 
一般式Iの例
【化１３６】
2008504345.tif 000126
【０３６５】
工程１
4-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸の合成:  エーテル(100 ml)を-78℃に窒素下で冷却した。1.6 M 溶液のn-ブチルリチウム (28.4 ml)を添加した。3,4-ジブロモチオフェン (10 g、41.3 mmol)の50 mlエーテル中の溶液を10分間に亘って添加した。当該溶液を-78℃で10分間撹拌し、過剰(>50 g)の新しい粉末のCO2 を添加した。78℃で1時間の撹拌後、100 ml 水で希釈した1M NaOH (30 ml)を添加した(注意: CO2 エボリューション)。その溶液を氷が解けるまで温めた。その相を分離し、そのエーテル相を25 ml 1N NaOHで抽出した。その水相をプールし、1N HCl (100 ml)で酸性化した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥器中で乾燥し、白色固体の (5.8 g、68% 収率)を得た。
【０３６６】
4-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸
【化１３７】
2008504345.tif 000127
【０３６７】
１H-NMR (300MHz、DMSO-d6): δ 7.78 (s、1H)、8.38 (s、1H)、12.96 (br、1H)
LC-MS (方法 A): m/z = 209 (M+2); Rt = 2.12 min。
【０３６８】
工程 2: 
3-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4,4-ジメチル-[1,2,3]オキサチアゾリジン-2,2-ジオキシドは、文献の通りに製造可能である(Posakony、J.J.、Grierson、J.R.およびTewson、T.J.、J. Org. Chem.、2002、67、5164-5169)。或いは、the RuO4 酸化をmCPBAにより置換することが可能であるが、しかしながら、当該反応は非常にゆっくりであり例えば１ヶ月係る。
【０３６９】
4-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸をTHFに溶解し、-78℃まで窒素下冷却する。n-ブチルリチウムの溶液(2.2 当量)を次に添加する。-78℃で約30分間撹拌した後に（この時点でマグネシウム塩化物または亜鉛塩化物の溶液の添加は有利であろう)、 3-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4,4-ジメチル-[1,2,3]オキサチアゾリジン-2,2-ジオキシドのTHF中の溶液を添加した。その混合物を30分間-78℃で撹拌し、次に、室温まで温まるまで放置した。標準的なワークアップ(work up)の後、当該化合物をTFAまたはAcOEt中のHClの溶液で処理し、そのBoc 基を除去した。当該化合物が自然発生的に閉環してラクタムを形成しない場合、EDACを添加して、所望の化合物6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チエノ[3,4-c]ピリジン-4-オンを得てもよい。
【０３７０】
工程 3:
6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チエノ[3,4-c]ピリジン-4-オンをTHFに溶解し、-78℃に窒素下で冷却した。2.2 当量の LDA 溶液を次に添加した。-78℃で約30分間撹拌した後(この時点で、マグネシウム塩化物または亜鉛塩化物の溶液を添加することも有利であろう)、ジメチルジスルフィドのTHF中の溶液を次に添加する。その混合物を30分間-78℃で撹拌し、次に室温まで放置する。標準的なワークアップ(work up)および精製の後に、所望の生成物、6,6-ジメチル-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5H-チエノ[3,4-c]ピリジン-4-オンが単離される。
【０３７１】
工程 4:
当該N-メトキシ-N-メチルアリールアミドは幾つかの標準的な方法で製造でき、1例が、以下の2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミドについて示される。
【０３７２】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド(23.4 g、240 mmol)をTHF(100ml)に懸濁し、0℃まで窒素下で冷却した。ピリジン (32 ml、400 mmol)をゆっくりと添加した。2-フルオロベンゾイル塩化物 (9.5 ml、80 mmol)のTHF (50 ml)中の溶液を15分かけて添加した。その反応を氷浴から取り除き、室温で2時間撹拌した。水 (100 ml)およびAcOEt (100 ml)を添加し、その相を分離した。その水相をAcOEt (100 ml)で抽出した。その有機相をプールし、1 N HCl (2 x 100 ml)および1 N NaOH (100 ml)で洗浄した。MgSO4上で乾燥した後、そのサンプルを濃縮し黄色油(10.7 g)を得た。当該油は減圧蒸留で精製し、無色の油を回収した(0.22 torr、57-59 ℃、9.1 g、62%収率)。
【０３７３】
2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
【化１３８】
2008504345.tif 000128
【０３７４】
１H-NMR (300MHz、CDCl3) δ 3.34 (s、3H)、3.54 (br、3H)、7.10 (m、1H)、7.19 (m、1H)、7.42 (m、2H)
The 6,6-ジメチル-3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5H-チエノ[3,4-c]ピリジン-4-オンをTHFに溶解し、-78℃まで窒素下で冷却する。 2.2 当量のLDA溶液を次に添加する。-78℃で約30分間の撹拌の後に(マグネシウム塩化物または亜鉛塩化物の溶液をこの時点で添加することは有利であろう)、所望のN-メトキシ-N-メチルアリールアミドのTHF中の溶液を添加する。当該混合物を30分間 -78℃で撹拌し、次に、室温まで放置する。標準的なワークアップおよび精製の後、所望の生成物が単離できる。
【０３７５】
工程 5.
工程４からの生成物をmCPBAを用いて、3-エトキシカルボニルメタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステルの製造において記載されたように、または一般法Cにおけるように酸化することが可能であり、従って、以下に例証する所望の化合物が得られる。
【化１３９】
2008504345.tif 000129
【０３７６】
一般法Jの例
【化１４０】
2008504345.tif 000130
【０３７７】
当該発明(1-99)に記載の例の4-ケト官能基は、 (酸化より前の)当該 4-オン中間体をO-置換されたヒドロキシルアミンとの反応によりオキシムに変換することが可能である。当該反応は、適切な溶媒、例えば、エタノールまたはTHFなどにおいて実行されることが可能であり、HClまたはピリジンの添加により亢進されてもされなくてもよい。当該新規に形成されたオキシム含有化合物は次にmCPBAでスルホキシドまたはスルホンの何れかに酸化される。他のケト基を含む化合物はこれらのケト基の保護を必要とするか、または代替の合成ルートを必要とするだろう。
【０３７８】
一般法Kの例
【化１４１】
2008504345.tif 000131
【０３７９】
工程 1:
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸 (500 mg 、1.65 mmol)をTHF (5 ml)に溶解し、窒素下におき、0℃まで冷却した。THF中で1 M 溶液のボラン-テトラヒドロフラン (0.59 ml、0.36 mmol)をゆっくりと添加した。当該反応を、0℃で１時間撹拌し、次に、氷浴から取り除いた。3時間の室温での撹拌の後、THF中 1 M より多いボラン-テトラヒドロフランを添加した。当該反応を16時間撹拌し、10 mlの 1:1の THF/水を添加し、過剰のボランをクエンチした。Sat. NaHCO3 (10 ml) を添加し、当該相を分離した。その水相をTHF(10ml)で抽出した。その有機相をプールし、Sat. NaCl (10 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し白色残渣を得た(266 mg)。
【０３８０】
1-ヒドロキシメチル-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-4-オール
【化１４２】
2008504345.tif 000132
【０３８１】
LC-MS (方法 A): m/z = 313 (M+23); Rt = 2.25 min。 
工程 2:
1-ヒドロキシメチル-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-4-オール (1.5 g、5.2 mmol)をDCM(50ml)に窒素下溶解した。DIEA (3.3g、25.8 mmol)、DMAP (0.126 g、1.0 mmol)およびtert-ブチルジメチルシリル塩化物(0.78、5.2 mmol)を添加し、その溶液を16時間室温で撹拌した。水 (100 ml) を添加し、当該相を分離した。その水相をDCM(2 x 25ml)で抽出した。その有機相をプールし、MgSO4上で乾燥し、濃縮し油を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1:1 ヘプタン/AcOEt)を介する精製で白色結晶残渣を得た(1.24 g、59 % 収率)。
【０３８２】
1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-4-オール
【化１４３】
2008504345.tif 000133
【０３８３】
１H-NMR (300MHz、CDCl3) δ 0.13 (s、6H)、0.90 (s、3H)、0.92 (s、9H)、1.12 (s、3H)、1.65 (m、1H)、1.92 (dd、1H)、2.31 (dd、2H)、3.27 (s、3H)、4.04 (d、1H)、4.77 (dd、2H)、5.11 (m、1H).
LC-MS (方法 A): m/z = 427 (M+23); Rt = 5.18 min。
【０３８４】
工程 3:
1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-4-オール (1.24 g、3.06 mmol)をDCMに窒素下溶解した。PCC (1.98 g、9.19 mmol)およびナトリウムアセテート(0.75 g、9.19 mmol)を添加した。その溶液を16時間室温で撹拌した。エーテル (100 ml)を添加し、その溶液を水 (2 x 50 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して茶色結晶残渣を得た(930 mg、75% 収率)。
【０３８５】
1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン
【化１４４】
2008504345.tif 000134
【０３８６】
１H-NMR (300MHz、CDCl3) δ 0.13 (s、6H)、0.93 (s、9H)、1.08 (s、6H)、2.49 (s、2H)、2.58 (s、2H)、3.48 (s、3H)、4.80 (s、2H).
LC-MS (方法 A): m/z = 403 (M+1); Rt = 5.05 min。
【０３８７】
工程 4:
1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン(930 mg、2.3 mmol)をTHF (5 ml)に溶解し、窒素下に置き、1M溶液のTBAF (2.77 ml、2.77 mmol)を添加した。1時間室温で混合した後に、エーテル(50 ml)を添加した。当該溶液を水 (2 x 25 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して茶色結晶固体を得た (447 mg、67% 収率)。
【０３８８】
1-ヒドロキシメチル-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オン
【化１４５】
2008504345.tif 000135
【０３８９】
１H-NMR (300MHz、CDCl3): δ 1.08 (s、6H)、2.50 (s、2H)、2.68 (s、2H)、3.48 (s、3H)、4.81 (br、2H).
LC-MS (方法 A): m/z = 289 (M+1); Rt = 2.20 min。
【０３９０】
工程 5:
最終的な3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-1-アリールオキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[c]チオフェン-4-オンはミツノブ反応(Mitsunobu reaction)を使用して製造し、ミツノブ反応は文献によく記載されている。典型的な試薬はジイソプロピラゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンであるだろうが、幾つかの他の可能な変法もあり、そのことは当業者に公知である。 
一般法Lの例
【化１４６】
2008504345.tif 000136
【０３９１】
工程 1:
1-ヒドロキシメチル-3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-4-オール (55 mg、0.19 mmol)をDCMに窒素下で溶解した。PCC (245 mg、1.14 mmol)およびナトリウムアセテート(93 mg、1.14 mmol)を添加した。その溶液を16時間室温で撹拌した。エーテル (10 ml)を添加し、その溶液を水 (2 x 5 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して残渣を得た(34 mg)。
【０３９２】
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルバアルデヒド
【化１４７】
2008504345.tif 000137
【０３９３】
１H-NMR (300MHz、CDCl3) δ 1.14 (s、6H)、2.58 (s、2H)、3.15 (s、2H)、3.53 (s、3H)、10.07 (s、1H).
LC-MS (方法 A): m/z = 287 (M+1); Rt = 2.74 min。
【０３９４】
工程 2:
工程１からの当該アルデヒドは、アルデヒドについて知られる多くの反応の1において使用され得る。例えば、還元的アミノ化(アミンとの反応に続き、還元により第二級または第三級アミンへ)。
【０３９５】
工程 3:
仮に一級アミンが当該還元的アミノ化において使用される場合、得られる第二級アミンは、それを、酸塩化物(またはカルボン酸、HOBtおよびEDAC)を用いて反応することにより アシル化することが可能であり、それによりアミドが形成される。
【０３９６】
一般法Mの例
【化１４８】
2008504345.tif 000138
【０３９７】
3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボアルデヒドを、O-アリールヒドロキシルアミンまたはO-アルキルヒドロキシルアミンと反応させて、3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボアルデヒド O-アリール-オキシムまたは3-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボアルデヒド O-アルキル-オキシムがそれぞれに形成される。
【０３９８】
一般法Nの例
【化１４９】
2008504345.tif 000139
【０３９９】
2-(ビスメチルスルファニル-メチレン)-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3ジオンをヒドラジン誘導体で処理をし、1-アルキル-6,6-ジメチル-3-メチルスルファニル-1,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-4-オンを得て、これを引き続いて、適切な酸化剤、例えば、mCPBA、で酸化して、1-アルキル-3-メチルスホニルイル-6,6-ジメチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-インダゾール-4-オンを得てよい。
【０４００】
一般法Oの例
【化１５０】
2008504345.tif 000140
【０４０１】
1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-3,5-ジオキソピペリジンを基礎にした化合物
テトラヒドロフラン-水(1 L テトラヒドロフランと70 mL 水)中のエチルN-ベンジルグリシネート (100 g、0.52 mol)およびナトリウム水素カルボナート(47.9 g、0.56 mol) の加温(50 °C)した混合物に対して、テトラヒドロフラン(100 mL)中のクロロアセトン (42.1 mL、0.53 mol)を添加した。当該添加が完了した後に、その混合物を7日間撹拌した。水(500 mL)およびヘプタン(100 mL)を添加した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し(1 h)、濃縮した。エチル [N-ベンジル,N-(2-オキソプロピル)]グリシネート (128 g、99 %)が得られえ、更なる精製なしに使用した。
【０４０２】
エチル[N-ベンジル,N-(2-オキソプロピル)]グリシネート(81 g、0.32 mol)、2-メチル-2-プロパノール(400 mL)、炭素(5 g)上の10 % パラジウムおよびビス(1,1-ジメチルエチル)ジカルボナート(70.9 g、0.32 mol)の撹拌した混合物を水素のバルーンプレッシャーで室温で処理した。2日後に、当該混合物をCelite（登録商標）で濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ (SiO2、エチル アセテート:ヘプタンs = 1:3)によりエチル[N-((1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル),N-(2-オキソプロピル)]グリシネート(65 g、77 %)が得られた。
【０４０３】
冷却し(5 ℃)、撹拌混合したカリウム 2-メチル-2-プロポキシド (29.7 g、0.27 mol)に対して、エチルエーテル (200 mL)中のエチル [N-((1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル)、N-(2-オキソプロピル)]グリシネート(65 g、0.25 mol)の溶液を1.5時間の期間をかけて添加した。得られた混合物を更に3時間撹拌し、形成された沈殿物を濾過し、エチルエーテル (2 x 100 mL)で洗浄した。当該固体を水 (150 mL)に溶解し、酢酸を添加し、pＨ４に調整した。その生成物を濾過し、水 (2 x 50 mL)で洗浄し、エア乾燥して1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-3,5-ジオキソピペリジン (28 g、52 %)を供給した。
【化１５１】
2008504345.tif 000141
【０４０４】
HPLC-MS: m/z: 158 (M+H-56).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.48 (9H、s)、4.03 (4H、s)、5.38 (1H、s)。
【０４０５】
７への1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-3,5-ジオキソピペリジンの生成は、一般法Cに記載と同様の方法で、アルファ−ブロモケトンをアルファ−ブロモエステルで置き換えることにより実施可能である。標準的な手順によるトリフルオロ酢酸を使用する脱保護とそれに続くアシル化または還元性アルキル化は、次に、N-置換された誘導体の1-メタンスルホニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸、例えば、それぞれ９および１０を提供する。
【０４０６】
当該1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-3,5-ジオキソピペリジンは、また、一般法B、C、D、E、G、H、K、MおよびNに記載されるのと同様なタイプの化合物を製造するために使用できた。
【０４０７】
薬理学的方法
EC50の測定
クローン化ヒトＧＬＰ-1受容体を発現する細胞株におけるcAMP形成の刺激
当該ＧＬＰ−１アゴニストの有効性を示すために、クローン化ヒトＧＬＰ−１受容体を発現する細胞株におけるcAMPの形成を刺激する能力を試験した。当該 EC50 値は用量反応曲線から算出した。ヒト膵臓GLP-1受容体を発現するベビー・ハムスター・キドニー(Baby hamster kidney (BHK))細胞を使用した(Knudsen and Pridal、1996、Eur. J. Pharm. 318、429-435).
２つの異なるプロトコールを使用した。
【０４０８】
方法１：
形質膜を緩衝液中(10 mmol/lTris-HClおよび30 mmol/l NaCl pH 7.4、加えて以下を含有する；1 mmol/l ジチオスレイトール、5 mg/l ロイペプチン(Sigma、St. Louis、MO、USA)、5 mg/l ペプスタチン (Sigma、St. Louis、MO、USA)、100 mg/l バシトラシン(bacitracin)(Sigma、St. Louis、MO、USA),および16 mg/l アプロチニン(aprotinin)(Novo Nordisk A/S、Bagsvaerd、Denmark))でホモジナイズすることにより調製した(Adelhorst et al、1994、J.Biol. Chem. 269、6275)。 当該ホモジネートを、41 w/v%のショ糖をトップ層にして遠心した。２層の間の白色のバンドを緩衝液で希釈し、遠心した。形質膜は、使用時まで-80℃で保存した。
【０４０９】
当該アッセイは、96穴マイクロタイタープレートに総量200μLで実行した。当該アッセイにおける最終濃度は、50mmol/lのTris-HCl、pH7.4、1mmol/l EGTA、1.5mmol/lのMgCl2、1.85 mmol/lのATP、20 μMのGTP (グアノシントリホスフェート)、1 mmol/l 3-イソブチル-1-メチルキサンチン、0.01% Tween-20および0.1% ウシ血清アルブミン (Reinst、Behringwerke AG、Marburg、Germany)であった。アゴニスト活性が試験されるべき化合物はDMSOに溶解され希釈された。 GLP-1 は緩衝液に溶解され希釈された。GLP-1 試験のために、希釈されたGLP-1 は35 μl の緩衝液と余分に添加された10 μl DMSOに添加された。化合物のためには、DMSO 中の10 μl の化合物が添加された。50μlの緩衝液中の1-4 μgの形質膜を添加し、その混合物を2時間37℃でインキュベーションした。その反応は25μlの0.5mol/lのHClの添加により停止した。サンプルを5から10倍に希釈し、その後cAMPの分析をシンチレーションプロキシマティアッセイ(RPA 538、Amersham、UK)により行った。このアッセイでは、GLP-1は有効性(EC50)が37±23 pM (n=10)であると測定された。
【０４１０】
方法２：
膜は以下の通りに調製した。１つの１０レイヤー・セル・ファクトリー(one 10 layer cell factory)からの懸濁された細胞を250mlの(GSAローターのための)ソルウォールチューブ(sorwall tubes)に移し、10.000 gで10分間4℃で遠心分離した。100 mlの 25 mM Hepes (pH 7.4)、2.5 mM CaCl2、1 mM MgCl2、250 mg/l バシトラシン(bacitracin)、0.1 mM ペファブロック(Pefabloc )(ホモジナイジング緩衝液)を当該細胞ペレットに添加し、次にそれを2 X 10 秒でウルトラ-テューレックス(Ultra-turex)で(氷上で)ホモジナイズした。100 ml の更なるホモジナイジング緩衝液を添加し、細胞核を2000 g、15分、4℃ (ブレーキなし)で遠心沈殿した。膜を含むその上清を200mlのチューブ(ソルウォールA-621ローター用)に移し、40.000 g、45分、4℃で遠心した。そのペレットと100 mlのホモジナイジング緩衝液を2 X 10 秒でウルトラ-テューレックスで(氷上で)ホモジナイズした。100 mlの更なるホモジナイジング緩衝液を添加し、続いて40.000 gで45分、4℃で遠心分離をした。その膜ペレットを10 mlの25 mM Hepes (pH7.4)、2.5 mM CaCl2、1 mM MgCl2 にウルトラ-テューレックス2 X 10 秒を(氷上で)使用して再懸濁した。タンパク質の定量の後、10 v/v%、25 mM Hepes (pH 7.4)、2.5 mM CaCl2、1mM MgCl2 、1% BSA、0.5 mg/ml バシトラシン(bacitracin)、2.5 M ショ糖を添加した。当該膜は使用時まで-80℃で保存した。
【０４１１】
当該アッセイは96穴マイクロタイタープレートで総量200μlで実施した。195μl(50 mmol/lのTris-HCl、pH 7.4、1 mmol/l EGTA、1.5 mmol/l MgCl2、1.85 mmol/l ATP、20 μM GTP、1 mmol/l 3-イソブチル-1-メチルキサンチンおよび0.1% ウシ血清アルブミン(Reinst、Behringwerke AG、Marburg、Germany))に対して、32μgの形質膜タンパク質を添加した。アゴニスト活性を試験されるべき化合物をDMSOに溶解および希釈した。GLP-1 は 0.2% Tween-20に溶解および希釈した。GLP-1の試験には、希釈された GLP-1 を5μlの 0.2% Tween-20中と余分に追加された5μlのDMSOに添加した。化合物については、DMSO中の5μlが添加され、5μlの0.2% Tween-20 が余分に添加された。当該混合物を2時間37℃でインキュベートした。当該反応は50μl の 0.5 mol/l HClを添加することにより停止した。サンプルは5〜10倍に希釈して、cAMPについてシンチレーションプロキシミティアッセイ(scintillation proximity assay (RPA 538、Amersham、UK))により分析した。このアッセイにおいて、GLP-1 は400±200 pM (n=10)の効力(EC50)と測定された。
【国際調査報告】
2008504345.tif 000156
2008504345.tif 000157
2008504345.tif 000158
2008504345.tif 000159
2008504345.tif 000160