(57)【要約】被験体におけるトランスサイレチン（ＴＴＲ）およびレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）の有用性を調節することによって、特定のレチノールに関連する疾患および状態を処置するための方法および組成物が、本明細書中に記載される。例えば、上記方法および組成物は、加齢に関連する黄斑変性および／またはジストロフィ、代謝障害、特発性脳内高血圧症、骨化過剰症、ならびにタンパク質の誤った折り畳み、および、凝集性の疾患の処置および／または防止のための治療因子を提供する。開示される組成物は、単一因子の治療として、または、他の因子もしくは治療と組み合わせて、使用され得る。さらに、被験体におけるＴＴＲおよびＲＢＰの有用性を調節し得る適切な因子を選択するための方法およびアッセイが本明細書中に記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるレチノール関連疾患を処置するための方法であって、該方法は、ＲＢＰ転写インヒビター、ＴＴＲ転写インヒビター、ＲＢＰ翻訳インヒビター、ＴＴＲ翻訳インヒビター、ＲＢＰ浄化因子、ＴＴＲ浄化因子、ＲＢＰアンタゴニスト、ＲＢＰアゴニスト、ＴＴＲアンタゴニスト、ＴＴＲアゴニストおよびレチノール結合レセプターアンタゴニストからなる群より選択される化合物のうちの少なくとも一種の有効量を、少なくとも一回、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記ＲＢＰ転写インヒビターが、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＴＴＲ転写インヒビターが、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＲＢＰ翻訳インヒビターが、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＴＴＲ翻訳インヒビターが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＲＢＰ浄化因子が、レチニル誘導体、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記レチニル誘導体が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴＴＲ浄化因子が、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、ポリハロゲン化芳香族炭化水素および抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＲＢＰのアゴニストまたはアンタゴニストが、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＲＢＰのアゴニストまたはアンタゴニストが、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴＴＲのアゴニストまたはアンタゴニストが、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記レチノール結合タンパク質レセプターアンタゴニストが、レチニルパルミテート加水分解酵素のインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４】
前記化合物の投与が、前記哺乳動物の眼において、加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記レチノール関連疾患が、骨化過剰症、特発性脳内高血圧症、アミロイドーシス、アルツハイマー病およびアルストレーム−ハルグレン症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを処置する方法であって、該方法は、第一の化合物の有効量を、少なくとも一回、哺乳動物に投与する工程を包含し、該第一の化合物は、該哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する、方法。
【請求項１７】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１６に記載の方法であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質、補体インヒビター、魚油およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２３】
前記化合物の有効量が、前記哺乳動物に全身投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記黄斑変性が、乾燥状態の加齢に関連する黄斑変性である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記黄斑変性が、前記哺乳動物の少なくとも一方の眼において地図状萎縮症を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型の糖尿病を処置するための方法であって、該方法は、第一の化合物の有効量を、少なくとも一回、該哺乳動物に投与する工程を包含し、該第一の化合物は、該哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する、方法。
【請求項３０】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を拮抗または阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項２９に記載の方法であって、以下：（ａ）グルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物、（ｂ）グルコース低下性のスルホニル尿素、（ｃ）グルコース低下性のビグアナイド、（ｄ）グルコース低下性のメグリチニド、（ｅ）グルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のＰＰＡＲ−γアゴニスト、（ｆ）ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用ＰＰＡＲアゴニスト、（ｇ）グルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター、（ｈ）グルコース−６−ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、（ｉ）抗肥満性の食欲抑制剤、（ｊ）抗肥満性の脂肪吸収インヒビター、（ｋ）食欲を刺激する空腹シグナル（ｈｕｎｇｅｒ  ｓｉｇｎａｌ）を阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性の改変形態、（ｌ）脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂、（ｍ）脂質低下性のＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター、（ｎ）ニコチン酸、（ｏ）脂質低下性のフィブリン酸誘導体、（ｐ）プロブコール、ネオマイシンおよびデキストロサイロキシンから選択される薬剤、（ｑ）植物−スタノールエステル、（ｒ）コレステロール吸収インヒビター、（ｓ）ＣＥＴＰインヒビター、（ｔ）ＭＴＰインヒビター、（ｕ）胆汁酸トランスポーターのインヒビター、（ｖ）肝臓ＣＹＰ７ａの調節因子、（ｗ）ＡＣＡＴインヒビター、（ｘ）脂質低下性のエストロゲン補充療法（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、（ｙ）合成ＨＤＬ、および（ｚ）脂質低下性の抗炎症剤からなる群より選択される第二の因子を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３８】
前記哺乳動物におけるＲＢＰのレベルまたは活性の低下は、前記患者におけるインシュリンレベルを低下させる、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は、（ａ）２００４年１２月８日出願の、米国仮出願第６０／６３４，４４９号、（ｂ）２００５年３月１０日出願の、米国仮出願第６０／６６０，９２４号、（ｃ）２００５年３月１１日出願の、米国仮出願第６０／６６０，９０４号、（ｄ）２００５年４月１８日出願の、米国仮出願第６０／６７２，４０５号、および（ｅ）２００５年７月１１日出願の、米国仮出願第６０／６９８，５１２号の利益を主張する；上記の特許出願は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本明細書中に記載される方法および組成物は、被験体におけるレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）およびトランスサイレチン（ＴＴＲ）の活性または有用性を調節することによる、この被験体におけるレチノール関連疾患の処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
レチノイドは、正常な成長、発生、免疫、生殖、視覚、および他の生理学的なプロセスの維持に必須である。逆に言えば、レチノイドの異常な生産またはプロセシングは、疾患プロセスの発現と相関する。
【０００４】
例えば、１億人を超える世界中の子供がビタミンＡ不足であり、このビタミンＡ不足は、これらの子供に、盲目および死を引き起こす。眼のような標的器官および組織における過剰のビタミンＡレベルもまた、種々の網膜疾患（黄斑変性を含む）において盲目を引き起こし得る。一般に、硝子体網膜疾患と呼ばれる多様な状態（網膜症および黄斑変性およびジストロフィを含む）は、眼の後部にある硝子体および網膜に影響を及ぼし得る。黄斑変性は、米国において、年齢５５歳以上の人の盲目の主な原因である眼疾患の一群であり、１０００万人より多いアメリカ人を冒している。いくつかの研究は、流行の特徴を考慮して、次の１０年にわたり、黄斑変性の新しい症例の数は６倍増えると予測する。加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィ、特に、衰弱性の疾患は、視力の漸次の低下、そして、最終的には、中心の視野への重篤な損傷をもたらす。
【０００５】
ビタミンＡの異常なレベル、および／または、ビタミンＡに付随する輸送タンパク質（レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）およびトランスサイレチン（ＴＴＲ））はまた、代謝性障害を含む他の疾患の発症と相関する。一例は、糖尿病において見られ、糖尿病においては、レチノールの異常なレベルは、Ｉ型およびＩＩ型の両方の糖尿病患者において見られたが、正常な患者においては見られなかった。他の疾患としては、偽脳腫瘍（ＰＴＣ）、特発性頭蓋内高血圧（ＩＩＨ）および骨に関連する障害（頚部脊椎症、脊髄骨化過剰症および汎発性特発性骨格骨過剰症（ＤＩＳＨ）を含む）が挙げられる。さらに、ビタミンＡ、および／または、ビタミンＡに付随する輸送タンパク質（具体的にはＴＴＲ）は、タンパク質の誤った折り畳み、および、凝集性の疾患（アルツハイマー病および全身性アミロイドーシスを含む）において役割を果たし得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
レチノイドに関連する生理学的な徴候を伴う障害は、引き続き、世界の至る所で問題である。それゆえ、これらの疾患を処置するための方法および組成物を提供する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）またはトランスサイレチン（ＴＴＲ）のレベルまたは活性を調節する因子を同定および検出するための方法および組成物が本明細書中に記載される。また、化合物および治療因子を同定するためのアッセイ、ならびに、この化合物または治療因子を投与することによって、レチノール関連疾患を有する被験体または患者を処置するための方法および組成物も本明細書中に記載され、上記投与の結果、上記患者または被験体におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性の調節がもたらされる。また、このような化合物の投与によって、患者におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節することにより、レチノール関連疾患を有する患者を処置するための方法および組成物も、本明細書中に記載される。
【０００８】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性の調節を提供し、これは、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を調節する因子の有効量を少なくとも一回、上記哺乳動物に対して投与する工程を包含し、ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性の上記調節は、哺乳動物の眼におけるオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの形成を減少させる。１つの実施形態において、上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。
【０００９】
なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性の調節を提供し、上記方法は、ＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも一回、上記哺乳動物に投与する工程を包含し、ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性の上記調節は、哺乳動物の眼におけるオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの形成を減少させる。上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。
【００１０】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性の調節を提供し、上記方法は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも一回、上記哺乳動物に投与する工程を包含し、ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性の上記調節は、哺乳動物の眼におけるオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの形成を減少させる。調節因子は、哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。調節因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチナールのＲＢＰへの結合と拮抗し得る。調節因子は、レチニル誘導体、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。
【００１１】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物のレチニル誘導体は、以下の構造：
【００１２】
【化１】
2008523080.tif 000002
を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であり、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択される；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２もしくは３である；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分である；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である。
【００１３】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物のレチニル誘導体は、以下の構造：
【００１４】
【化２】
2008523080.tif 000003
を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であり、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択される；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３である；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分である；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である。
【００１５】
さらなる実施形態において、（ａ）Ｘ１はＮＲ２であって、ここでＲ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである；（ｂ）ｘは０である；（ｃ）ｘが１であり、かつＬ１が−Ｃ（Ｏ）−である；（ｄ）Ｒ３は、必要に応じて置換されたアリールである；（ｅ）Ｒ３は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである；（ｆ）Ｘ１がＮＨであり、かつ、Ｒ３は、必要に応じて置換されたアリールである（（ｉ）アリール基が、１つの置換基を有するか、（ｉｉ）アリール基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有するか、（ｉｉｉ）アリール基が、ＯＨである１つの置換基を有するか、（ｖ）アリールがフェニルであるか、または（ｖｉ）アリールがナフチルである、なおさらなる実施形態を含む）；（ｇ）上記化合物は、
【００１６】
【化３】
2008523080.tif 000004
あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である；（ｈ）上記化合物は、４−ヒドロキシフェニルレチナミド、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である；（ｉ）上記化合物は、４−メトキシフェニルレチナミドであるか、または、（ｊ）４−オキソフェンレチニドあるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００１７】
さらなる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の投与は、患者の身体における血清レチノールのレベルを低下させることによって、眼科状態を処置するために使用される。さらなる実施形態において、（ａ）上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して、全身投与されるか；（ｂ）上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して経口投与されるか；（ｃ）上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して静脈内投与されるか；（ｄ）上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して眼科的に投与されるか；（ｅ）上記化合物の有効量は、イオン導入により投与されるか；または、（ｆ）上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して注射により投与される。
【００１８】
さらなる実施形態において、哺乳動物はヒトであり、そして、（ａ）ヒトが、シュタルガルト病についての変異ＡＢＣＡ４遺伝子のキャリアであるか、または、ヒトがシュタルガルト病についての変異ＥＬＯＶ４遺伝子を有するか、もしくは、加齢に関連する黄斑変性を伴う、補体Ｈ因子における遺伝的な変異を有するか、あるいは（ｂ）ヒトが、シュタルガルト病、劣性の色素性網膜炎、地図状萎縮症（この暗点は、非限定的な例の１つである）、光受容体変性、乾燥状態のＡＭＤ、劣性の錐体−杆体ジスフトロフィ、滲出性（または、湿潤状態）の加齢に関連する黄斑変性、錐体−杆体ジスフトロフィ、および色素性網膜炎からなる群より選択される眼科的状態または形質を有するような実施形態を含む。さらなる実施形態において、哺乳動物は、網膜変性についての動物モデルである。
【００１９】
さらなる実施形態において、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子の有効量の複数回の投与を包含する方法が提供され、この実施形態は、（ｉ）複数の投与の間の期間が、少なくとも１週間であるか；（ｉｉ）複数の投与の間の期間が、少なくとも１日であり；そして、（ｉｉｉ）上記化合物が、哺乳動物に対して、毎日投与されるか；または、（ｉｖ）上記化合物が、哺乳動物に対して、１２時間ごとに投与される、ようなさらなる実施形態を含む。さらなる、あるいは、代替の実施形態において、上記方法は、休薬期間を含み、この休薬期間には、化合物の投与は、一時的に中断されるか、または、投与される化合物の用量が、一時的に減少され；この休薬期間の終わりには、化合物の投薬が再開される。休薬期間の長さは、２日から１年まで変動し得る。
【００２０】
さらなる実施形態において、一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化物質、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）、１１−ｃｉｓ−レチノイン酸（１１−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）、９−ｃｉｓ−レチノイン酸（９−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）、およびレチニルアミン誘導体からなる群より選択される、少なくとも１つのさらなる因子を投与する工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において：
（ａ）上記さらなる因子は、一酸化窒素生成の誘導物質である（一酸化窒素生成の誘導物質が、シトルリン、オルニチン、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−ホモアルギニンおよびニトロシル化Ｌ−ホモアルギニンからなる群より選択される実施形態を含む）；
（ｂ）上記さらなる因子は、抗炎症剤である（抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症薬、リポキシゲナーゼインヒビター、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびシクロオキシゲナーゼインヒビターからなる群より選択される実施形態を含む）；
（ｃ）上記さらなる因子は、少なくとも１種の生理学的に受容可能な抗酸化物質である（生理学的に受容可能な抗酸化物質が、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、補酵素Ｑおよび４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペラジン−Ｎ−オキシルからなる群より選択される実施形態、または、（ｉ）少なくとも１つの生理学的に受容可能な抗酸化物質が、上記哺乳動物においてＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子と共に投与されるか、または、（ｉｉ）少なくとも２つの生理学的に受容可能な抗酸化物質が、上記哺乳動物においてＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子と共に投与される実施形態を含む）；
（ｄ）上記さらなる因子は、少なくとも１つの生理学的に受容可能な無機塩類である（生理学的に受容可能な無機塩類が、亜鉛（ＩＩ）化合物、Ｃｕ（ＩＩ）化合物およびセレン（ＩＩ）化合物からなる群より選択される実施形態、または、少なくとも１つの生理学的に受容可能な抗酸化物質を上記哺乳動物に対して投与する工程をさらに包含する実施形態を含む）；
（ｅ）上記さらなる因子は、負に帯電したリン脂質である（負に帯電したリン脂質がホスファチジルグリセロールである実施形態を含む）；
（ｆ）上記さらなる因子は、カロテノイドである（カロテノイドが、ルテインおよびゼアキサンチンからなる群より選択される実施形態を含む）；
（ｇ）上記さらなる因子は、スタチンである（スタチンが、ロスバスタチン、ピチバスタチン（ｐｉｔｉｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびジヒドロコンパクチンからなる群より選択される実施形態を含む）；
（ｈ）上記さらなる因子は、抗血管形成薬である（抗血管形成薬が、Ｒｈｕｆａｂ  Ｖ２、トリプトファニル−ｔＲΝＡシンテターゼ、抗ＶＥＧＦペグ化アプタマー、スクアラミン、酢酸アネコルタブ、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４プロドラッグ、ＭａｃｕｇｅｎＴＭ、ミフェプリストン、テノン嚢下（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）トリアムシノロンアセトニド、静脈内結晶性トリアムシノロンアセトニド、ＡＧ３３４０、フルオシノロンアセトニドおよびＶＥＧＦ−Ｔｒａｐである実施形態を含む）；
（ｉ）上記さらなる因子は、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターである（マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターが、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター、α２−マクログロブリン、テトラサイクリン、ヒドロキサマート（ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）、キレーター、合成ＭＭＰフラグメント、スクシニルメルカプトプリン、ホスホンアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄａｔｅ）、およびヒドロキサン酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）である実施形態を含む）；
（ｊ）上記さらなる因子は、補体インヒビター（ほんの一例として、米国特許第５，６３５，１７８号；同第５，８４３，８８４号；同第５，８４７，０８２号；同第５，８５３，７２２号；およびＲｏｌｌｉｎｓら；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６０：１２８４−１２９２（１９９５）に開示されるもののような、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９に対する抗体（これらの文献全ての内容は、本明細書中に参考として援用される）が挙げられる）である；
（ｋ）上記さらなる因子は、魚油（ほんの一例として、ω３脂肪酸が挙げられる）である；
（ｌ）上記さらなる因子は、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）、１１−ｃｉｓ−レチノイン酸（１１−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）、または９−ｃｉｓ−レチノイン酸（９−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）である；
（ｍ）上記さらなる因子は、レチニルアミン誘導体（オール−ｔｒａｎｓ−レチニルアミン誘導体、１３−ｃｉｓ−レチニルアミン誘導体、１１−ｃｉｓ−レチニルアミン誘導体または９−ｃｉｓ−レチニルアミン誘導体を含む）である；
（ｎ）上記さらなる因子は、（ｉ）上記哺乳動物においてＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子の投与の前に、（ｉｉ）上記哺乳動物においてＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子の投与に引き続いて、（ｉｉｉ）上記哺乳動物においてＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子の投与と同時に、または、（ｉｖ）上記哺乳動物においてＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子の投与の前および後の両方に、投与される；あるいは
（ｏ）上記さらなる因子および上記哺乳動物においてＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子は、同じ薬学的組成物において投与される。
【００２１】
さらなる実施形態において、哺乳動物に対して、体外循環を用いたレオフェレーシス（ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ  ｒｈｅｏｐｈｅｒｅｓｉｓ）を施す工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において、制限された網膜転座（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）、光力学治療（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）、ドルーゼンレーザ処置、黄斑孔外科手術（ｍａｃｕｌａｒ  ｈｏｌｅ  ｓｕｒｇｅｒｙ）、黄斑転座外科手術（ｍａｃｕｌａｒ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｓｕｒｇｅｒｙ）、ファイモーション（Ｐｈｉ−Ｍｏｔｉｏｎ）、プロトンビーム療法（Ｐｒｏｔｏｎ  Ｂｅａｍ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、網膜剥離および硝子体外科手術（Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｖｉｔｒｅｏｕｓ  Ｓｕｒｇｅｒｙ）、強膜折込み（Ｓｃｌｅｒａｌ  Ｂｕｃｋｌｅ）、黄斑下外科手術、瞳孔横断温熱療法（Ｔｒａｎｓｐｕｐｉｌｌａｒｙ  Ｔｈｅｒｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、光化学系Ｉ治療（Ｐｈｏｔｏｓｙｓｔｅｍ  Ｉ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、微弱電流刺激、抗炎症剤、ＲＮＡ干渉、ヨウ化ホスホリン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｎｅ  ｉｏｄｉｄｅ）またはエコチオフェート（ｅｃｈｏｔｈｉｏｐｈａｔｅ）または炭酸脱水酵素阻害薬のような眼用医薬品の投与、マイクロチップ移植、幹細胞療法、遺伝子置換治療、リボザイム遺伝子治療、光受容体／網膜細胞移植、および鍼からなる群より選択される治療を、哺乳動物に対して施す工程を包含する方法が提供される。
【００２２】
さらなる実施形態において、哺乳動物の眼からドルーゼンを除去するために、レーザ光凝固術を用いる工程を包含する方法が提供される。
【００２３】
さらなる実施形態において、哺乳動物においてＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する第二の因子の有効量を少なくとも一回上記哺乳動物に投与する工程を包含する方法が提供され、上記方法において、第一の化合物は、第二の化合物とは異なる。
【００２４】
さらなる実施形態において、レチノール−ＲＢＰ−ＴＴＲ複合体の形成を検出および／または定量し得る装置が提供され、上記装置において、ＴＴＲの少なくとも一部分が蛍光標識されている。
【００２５】
１つの実施形態において、レチニル誘導体は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（本明細書中で「ＨＰＲ」または「フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）」または「４−ヒドロキシフェニルレチナミド」または「ヒドロキシフェニルレチナミド」とも呼ばれる）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（「ＭＰＲ」；ＨＰＲの最も優勢な代謝産物）、またはエチルレチナミドである。別の実施形態において、ポリハロゲン化芳香族炭化水素は、ヒドロキシル化されたポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物である。ヒドロキシル化されたポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物は、ヒドロキシル化されたポリ塩化ビフェニル代謝産物であり得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物のジクロフェナクアナログは、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］安息香酸；２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］安息香酸；３，５，−ジクロロ−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］安息香酸；２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸および２−［（２，６−ジクロロ−４−カルボン酸−フェニル）アミノ］ベンゼン酢酸から成る群より選択され得る。
【００２６】
他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の非ステロイド性抗炎症剤は、フルフェナム酸、ジフルニサル、ジフルニサルアナログ、ジクロフェナム酸、インドメタシン、ニフルム酸またはスリンダクであり得る。１つの実施形態において、ジフルニサルアナログは、３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−オール；２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸；２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸；２’−フルオロビフェニル−３−カルボン酸；２’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸；２’，６’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸；２’６’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸；ビフェニル−４−カルボン酸；４’フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；２’−フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；２’，４’−ジクロロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’５’−ジフルオロ−４’ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロ−４’ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジクロロ−４’ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジクロロ−４’ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジクロロ−３−ホルミルビフェニル；３’，５’−ジクロロ−２−ホルミルビフェニル；２’，４’−ジクロロビフェニル−３−カルボン酸；２’，４’−ジクロロビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル−メタノール；３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル−メタノール；または３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル−メタノールであり得る。
【００２７】
他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物のフラボノイドは、３−メチル−４’，６−ジヒドロキシ−３’，５’−ジブロモフラボンまたは３’，５’−ジブロモ−２’，４，４’，６−テトラヒドロキシオーロン（ａｕｒｏｎｅ）であり得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の強心剤は、ミルリノンである。
【００２８】
別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の低分子は、Ｎ−フェニルアントラニル酸、メチルレッド、モーダントオレンジＩ（ｍｏｒｄａｎｔ  ｏｒａｎｇｅ  Ｉ）、ビスアリールアミン、Ｎ−ベンジル−ｐ−アミノ安息香酸、フロサミド、アピゲニン、レスベラトロール、ビアリールアミンまたはジベンゾフランである。１つの実施形態において、甲状腺ホルモンアナログは、プロピオン酸チロキシン、酢酸チロキシン、またはＳＫＦ９４９０１であり得る。
【００２９】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性の調節を提供し、上記方法は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を少なくとも一回上記哺乳動物に投与する工程を包含し、ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性の上記調節は、哺乳動物の眼におけるオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの形成を減少させる。１つの実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。
【００３０】
１つの実施形態において、レチニル誘導体は、以下の構造：
【００３１】
【化４】
2008523080.tif 000005
を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であり、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択される；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３である；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分である；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である。
【００３２】
１つの実施形態において、レチニル誘導体は、以下の構造：
【００３３】
【化５】
2008523080.tif 000006
を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であり、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択される；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３である；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−である；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分である；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である。
【００３４】
さらなる実施形態において、（ａ）Ｘ１はＮＲ２であって、ここでＲ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである；（ｂ）ｘは０である；（ｃ）ｘが１であり、かつＬ１が−Ｃ（Ｏ）−である；（ｄ）Ｒ３は、必要に応じて置換されたアリールである；（ｅ）Ｒ３は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである；（ｆ）Ｘ１がＮＨであり、かつ、Ｒ３は、必要に応じて置換されたアリールである（（ｉ）アリール基が、１つの置換基を有するか、（ｉｉ）アリール基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有するか、（ｉｉｉ）アリール基が、ＯＨである１つの置換基を有するか、（ｖ）アリールがフェニルであるか、または（ｖｉ）アリールがナフチルである、なおさらなる実施形態を含む）；（ｇ）上記化合物は、
【００３５】
【化６】
2008523080.tif 000007
あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である；（ｈ）上記化合物は、４−ヒドロキシフェニルレチナミド、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である；（ｉ）上記化合物は、４−メトキシフェニルレチナミドであるか、または、（ｊ）４−オキソフェンレチニドあるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００３６】
さらなる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の投与は、患者の身体における血清レチノールのレベルを低下させることによって、眼科状態を処置するために使用される。さらなる実施形態において、（ａ）上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して、全身投与されるか；（ｂ）上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して経口投与されるか；（ｃ）上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して静脈内投与されるか；（ｄ）上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して眼科的に投与されるか；（ｅ）上記化合物の有効量は、イオン導入により投与されるか；または、（ｆ）上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して注射により投与される。
【００３７】
さらなる実施形態において、哺乳動物はヒトであり、そして、（ａ）ヒトが、シュタルガルト病についての変異ＡＢＣＡ４遺伝子のキャリアであるか、または、ヒトがシュタルガルト病についての変異ＥＬＯＶ４遺伝子を有するか、もしくは、加齢に関連する黄斑変性を伴う、補体Ｈ因子における遺伝的な変異を有するか、あるいは（ｂ）ヒトが、シュタルガルト病、劣性の色素性網膜炎、地図状萎縮症（この暗点は、非限定的な例の１つである）、光受容体変性、乾燥状態のＡＭＤ、劣性の錐体−杆体ジスフトロフィ、滲出性（または、湿潤状態）の加齢に関連する黄斑変性、錐体−杆体ジスフトロフィ、および色素性網膜炎からなる群より選択される眼科的状態または形質を有するような実施形態を含む。さらなる実施形態において、哺乳動物は、網膜変性についての動物モデルである。
【００３８】
さらなる実施形態において、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量の複数回の投与を包含する方法が提供され、この実施形態は、（ｉ）複数の投与の間の期間が、少なくとも１週間であるか；（ｉｉ）複数の投与の間の期間が、少なくとも１日であり；そして、（ｉｉｉ）上記化合物が、哺乳動物に対して、毎日投与されるか；または、（ｉｖ）上記化合物が、哺乳動物に対して、１２時間ごとに投与される、のようなさらなる実施形態を含む。さらなる、あるいは、代替の実施形態において、上記方法は、休薬期間を含み、この休薬期間には、化合物の投与は、一時的に中断されるか、または、投与される化合物の用量が、一時的に減少され；この休薬期間の終わりには、化合物の投薬が再開される。休薬期間の長さは、２日から１年まで変動し得る。
【００３９】
さらなる実施形態において、一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化物質、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）、１１−ｃｉｓ−レチノイン酸（１１−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）、９−ｃｉｓ−レチノイン酸（９−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）、およびレチニルアミン誘導体からなる群より選択される、少なくとも１つのさらなる因子を投与する工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において：
（ａ）上記さらなる因子は、一酸化窒素生成の誘導物質である（一酸化窒素生成の誘導物質が、シトルリン、オルニチン、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−ホモアルギニンおよびニトロシル化Ｌ−ホモアルギニンからなる群より選択される実施形態を含む）；
（ｂ）上記さらなる因子は、抗炎症剤である（抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症薬、リポキシゲナーゼインヒビター、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびシクロオキシゲナーゼインヒビターからなる群より選択される実施形態を含む）；
（ｃ）上記さらなる因子は、少なくとも１種の生理学的に受容可能な抗酸化物質である（生理学的に受容可能な抗酸化物質が、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、補酵素Ｑおよび４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペラジン−Ｎ−オキシルからなる群より選択される実施形態、または、（ｉ）少なくとも１つの生理学的に受容可能な抗酸化物質が、上記哺乳動物においてＲＢＰもしくはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子と共に投与されるか、または、（ｉｉ）少なくとも２つの生理学的に受容可能な抗酸化物質が、上記哺乳動物においてＲＢＰもしくはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子と共に投与される実施形態を含む）；
（ｄ）上記さらなる因子は、少なくとも１つの生理学的に受容可能な無機塩類である（生理学的に受容可能な無機塩類が、亜鉛（ＩＩ）化合物、Ｃｕ（ＩＩ）化合物およびセレン（ＩＩ）化合物からなる群より選択される実施形態、または、少なくとも１つの生理学的に受容可能な抗酸化物質を上記哺乳動物に対して投与する工程をさらに包含する実施形態を含む）；
（ｅ）上記さらなる因子は、負に帯電したリン脂質である（負に帯電したリン脂質がホスファチジルグリセロールである実施形態を含む）；
（ｆ）上記さらなる因子は、カロテノイドである（カロテノイドが、ルテインおよびゼアキサンチンからなる群より選択される実施形態を含む）；
（ｇ）上記さらなる因子は、スタチンである（スタチンが、ロスバスタチン、ピチバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびジヒドロコンパクチンからなる群より選択される実施形態を含む）；
（ｈ）上記さらなる因子は、抗血管形成薬である（抗血管形成薬が、Ｒｈｕｆａｂ  Ｖ２、トリプトファニル−ｔＲΝＡシンテターゼ、抗ＶＥＧＦペグ化アプタマー、スクアラミン、酢酸アネコルタブ、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、ＭａｃｕｇｅｎＴＭ、ミフェプリストン、テノン嚢下トリアムシノロンアセトニド、静脈内結晶性トリアムシノロンアセトニド、ＡＧ３３４０、フルオシノロンアセトニドおよびＶＥＧＦ−Ｔｒａｐである実施形態を含む）；
（ｉ）上記さらなる因子は、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターである（マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターが、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター、α２−マクログロブリン、テトラサイクリン、ヒドロキサマート、キレーター、合成ＭＭＰフラグメント、スクシニルメルカプトプリン、ホスホンアミデート、およびヒドロキサン酸である実施形態を含む）；
（ｊ）上記さらなる因子は、補体インヒビター（ほんの一例として、米国特許第５，６３５，１７８号；同第５，８４３，８８４号；同第５，８４７，０８２号；同第５，８５３，７２２号；およびＲｏｌｌｉｎｓら；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６０：１２８４−１２９２（１９９５）に開示されるもののような、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９に対する抗体（これらの文献全ての内容は、本明細書中に参考として援用される）が挙げられる）である；
（ｋ）上記さらなる因子は、魚油（ほんの一例として、ω３脂肪酸が挙げられる）である；
（ｌ）上記さらなる因子は、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）、１１−ｃｉｓ−レチノイン酸（１１−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）、または９−ｃｉｓ−レチノイン酸（９−ｃｉｓ−レチノイン酸の誘導体を含む）である；
（ｍ）上記さらなる因子は、レチニルアミン誘導体（オール−ｔｒａｎｓ−レチニルアミン誘導体、１３−ｃｉｓ−レチニルアミン誘導体、１１−ｃｉｓ−レチニルアミン誘導体または９−ｃｉｓ−レチニルアミン誘導体を含む）である；
（ｎ）上記さらなる因子は、（ｉ）上記哺乳動物においてＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の投与の前に、（ｉｉ）上記哺乳動物においてＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の投与に引き続いて、（ｉｉｉ）上記哺乳動物においてＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の投与と同時に、または、（ｉｖ）上記哺乳動物においてＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の投与の前および後の両方に、投与される；あるいは
（ｏ）上記さらなる因子および上記哺乳動物においてＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子は、同じ薬学的組成物において投与される。
【００４０】
さらなる実施形態において、哺乳動物に対して、体外循環を用いたレオフェレーシスを施す工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において、制限された網膜転座、光力学治療、ドルーゼンレーザ処置、黄斑孔外科手術、黄斑転座外科手術、ファイモーション、プロトンビーム療法、網膜剥離および硝子体外科手術、強膜折込み、黄斑下外科手術、瞳孔横断温熱療法、光化学系Ｉ治療、微弱電流刺激、抗炎症剤、ＲＮＡ干渉、ヨウ化ホスホリンまたはエコチオフェートまたは炭酸脱水酵素阻害薬のような眼用医薬品の投与、マイクロチップ移植、幹細胞療法、遺伝子置換治療、リボザイム遺伝子治療、光受容体／網膜細胞移植、および鍼からなる群より選択される治療を、哺乳動物に対して施す工程を包含する方法が提供される。
【００４１】
さらなる実施形態において、哺乳動物の眼からドルーゼンを除去するために、レーザ光凝固術を用いる工程を包含する方法が提供される。
【００４２】
さらなる実施形態において、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる第二の因子の有効量を少なくとも一回上記哺乳動物に投与する工程を包含する方法が提供され、上記方法において、第一の化合物は、第二の化合物と異なる。
【００４３】
さらなる実施形態において、レチノール−ＲＢＰ−ＴＴＲ複合体の形成を検出および／または定量し得る装置が提供され、その装置において、ＴＴＲの少なくとも一部分が蛍光標識されている。
【００４４】
１つの実施形態において、レチニル誘導体は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（本明細書中で「ＨＰＲ」または「フェンレチニド」または「４−ヒドロキシフェニルレチナミド」または「ヒドロキシフェニルレチナミド」とも呼ばれる）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（「ＭＰＲ」；ＨＰＲの最も優勢な代謝産物）、またはエチルレチナミドである。別の実施形態において、ポリハロゲン化芳香族炭化水素は、ヒドロキシル化されたポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物である。ヒドロキシル化されたポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物は、ヒドロキシル化されたポリ塩化ビフェニル代謝産物であり得る。
【００４５】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性の調節を提供し、これは、ＲＢＰまたはＴＴＲ転写インヒビターの有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。
【００４６】
なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、ＲＢＰまたはＴＴＲ翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。
【００４７】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミンの形成を減少させる。上記調節因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。上記調節因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。
【００４８】
なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。
【００４９】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、ＲＢＰまたはＴＴＲ転写インヒビターの有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成を減少させる。上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。
【００５０】
なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、ＲＢＰまたはＴＴＲ翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。
【００５１】
他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成を減少させる。上記調節因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。上記調節因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。１つの実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。
【００５２】
なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成を減少させる。上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。
【００５３】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、ＲＢＰまたはＴＴＲ転写インヒビターの有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。
【００５４】
なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、ＲＢＰまたはＴＴＲ翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。
【００５５】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を減少させる。上記調節因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。上記調節因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。
【００５６】
別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。
【００５７】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、ＲＢＰまたはＴＴＲ転写インヒビターの有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼における加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する。この実施形態において、上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。
【００５８】
別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、ＲＢＰまたはＴＴＲ翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼における加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する。１つの実施形態において、上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。
【００５９】
なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼における加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する。上記調節因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。上記調節因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。
【００６０】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼における加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する。この実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。
【００６１】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、ＲＢＰまたはＴＴＲ転写インヒビターの有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼を光から保護する。別の実施形態において、上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。
【００６２】
別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、ＲＢＰまたはＴＴＲ翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼を光から保護する。いくつかの実施形態において、上記因子は、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。
【００６３】
なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼を光から保護する。上記調節因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。上記調節因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。この実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。
【００６４】
別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、そのＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼を光から保護する。いくつかの実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。
【００６５】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）またはトランスサイレチン（ＴＴＲ）レベルまたは活性の調節を提供し、これは、ＲＢＰ転写インヒビター、ＴＴＲ転写インヒビター、ＲＢＰ翻訳インヒビター、ＴＴＲ翻訳インヒビター、ＲＢＰ浄化因子、ＴＴＲ浄化因子、ＲＢＰアンタゴニスト、ＲＢＰアゴニスト、ＴＴＲアンタゴニスト、およびＴＴＲアゴニストからなる群より選択される化合物のうちの少なくとも一種の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態において、上記ＲＢＰ転写インヒビターは、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。他の実施形態において、上記ＴＴＲ転写インヒビターは、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。
【００６７】
なお他の実施形態において、上記ＲＢＰ翻訳インヒビターは、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。他の実施形態において、上記ＴＴＲ翻訳インヒビターは、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。
【００６８】
別の実施形態において、上記ＲＢＰ浄化因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。なお別の実施形態において、上記ＴＴＲ浄化因子が、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。
【００６９】
別の実施形態において、上記ＲＢＰのアゴニストまたはアンタゴニストは、レチニル誘導体である。なお別の実施形態において、上記ＴＴＲのアゴニストまたはアンタゴニストは、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。
【００７０】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィの処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。
【００７１】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物の眼におけるオールｔｒａｎｓ−レチナールの形成の減少を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。
【００７２】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミンの形成の減少を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。
【００７３】
なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成の減少を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。
【００７４】
別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成の減少を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。
【００７５】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼を光から保護することを提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。
【００７６】
別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、レチノール関連疾患の処置を提供し、これは、ＲＢＰ転写インヒビター、ＴＴＲ転写インヒビター、ＲＢＰ翻訳インヒビター、ＴＴＲ翻訳インヒビター、ＲＢＰ浄化因子、ＴＴＲ浄化因子、ＲＢＰアンタゴニスト、ＲＢＰアゴニスト、ＴＴＲアンタゴニスト、ＴＴＲアゴニストおよびレチノール結合レセプターアンタゴニストからなる群より選択される化合物のうちの少なくとも一種の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含む。１つの実施形態において、上記ＲＢＰ転写インヒビターは、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。
【００７７】
別の実施形態において、上記ＴＴＲ転写インヒビターは、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。なお別の実施形態において、上記ＲＢＰ翻訳インヒビターは、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。さらに別の実施形態において、上記ＴＴＲ翻訳インヒビターは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。
【００７８】
１つの実施形態において、上記ＲＢＰ浄化因子は、レチニル誘導体、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。あるいは、上記レチニル誘導体は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（また「ＨＰＲ」または「フェンレチニド」または「４−ヒドロキシフェニルレチナミド」または「ヒドロキシフェニルレチナミド」とも称される）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（「ＭＰＲ」；ＨＰＲの最も優勢な代謝産物）、またはエチルレチナミドである。別の実施形態において、ポリハロゲン化芳香族炭化水素は、ヒドロキシル化されたポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物であり得、詳しくは、ヒドロキシル化されたポリ塩化ビフェニル代謝産物であり得る。
【００７９】
なお別の実施形態において、上記ＴＴＲ浄化因子は、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、ポリハロゲン化芳香族炭化水素および抗体からなる群より選択される。
【００８０】
なお別の実施形態において、上記ＲＢＰのアゴニストまたはアンタゴニストは、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（また「ＨＰＲ」または「フェンレチニド」または「４−ヒドロキシフェニルレチナミド」または「ヒドロキシフェニルレチナミド」とも称される）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（「ＭＰＲ」；ＨＰＲの最も優勢な代謝産物）、またはエチルレチナミドのようなレチニル誘導体である。なお別の実施形態において、ＴＴＲのアゴニストまたはアンタゴニストは、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。１つの実施形態において、上記低分子化合物は、レスベラトロールまたはビアリールアミンであり得る。さらに別の実施形態において、上記レチノール結合タンパク質レセプターアンタゴニストは、レチニルパルミテート加水分解酵素のインヒビターであり得、より具体的には、そのレチニルパルミテート加水分解酵素のインヒビターは、３，４，３’，４’−テトラクロロビフェニルであり得る。
【００８１】
なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与を提供する。いくつかの実施形態において、上記レチノール関連疾患は、糖尿病、骨化過剰症、特発性脳内高血圧症、アミロイドーシス、アルツハイマー病およびアルストレーム−ハルグレン（Ａｌｓｔｒｏｅｍ−Ｈａｌｌｇｒｅｎ）症候群であり得る。
【００８２】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型の糖尿病を処置することを提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を調節し得る。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を調節し得る。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を調節し得る。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節し得る。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。
【００８３】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、以下：（ａ）グルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物（例えば、インスリン、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１アナログ、エキセンジン−４またはリラグルチド）、（ｂ）グルコース低下性のスルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、微粉化グリブリド、またはグリクラジド）、（ｃ）グルコース低下性のビグアナイド（メトホルミン）、（ｄ）グルコース低下性のメグリチニド（例えば、ナテグリニドまたはレパグリニド）、（ｅ）グルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、またはイサグリタゾン）、（ｆ）ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＢＭＳ−２９８５８５およびテサグリタザル）、（ｇ）グルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボースまたはミグリトール）、（ｈ）グルコース−６−ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、（ｉ）抗肥満性の食欲抑制剤（例えば、フェンテルミン）、（ｊ）抗肥満性の脂肪吸収インヒビター（例えば、オーリスタット）、（ｋ）食欲を刺激する空腹シグナル（ｈｕｎｇｅｒ  ｓｉｇｎａｌ）を阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性改変形態（ｌ）脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、および塩酸コレセベラム）、（ｍ）脂質低下性のＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター（ロバスタチン、セリバスタチン、プレバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、およびフルバスタチン）、（ｎ）ニコチン酸、（ｏ）脂質低下性のフィブリン酸誘導体（クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレート、およびシプロフィブレート）、（ｐ）プロブコール、ネオマイシン、デキストロサイロキシンを含む薬剤、（ｑ）植物−スタノールエステル、（ｒ）コレステロール吸収インヒビター（例えば、エゼチミブ）、（ｓ）ＣＥＴＰインヒビター（トルセトラピブおよびＪＴＴ−７０５）、（ｔ）ＭＴＰインヒビター（例えば、インプリタピド）、（ｕ）胆汁酸トランスポーターのインヒビター（頂端部ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター）、（ｖ）肝臓ＣＹＰ７ａの調節因子、（ｗ）ＡＣＡＴインヒビター（例えば、Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、（ｘ）脂質低下性のエストロゲン補充療法（例えば、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｇｅｎ））、（ｙ）合成ＨＤＬ（例えば、ＥＴＣ−２１６）、または（ｚ）脂質低下性の抗炎症剤（例えば、糖質コルチコイド）からなる群より選択される第二の化合物の投与を含む。上記第二の化合物が本明細書中に記載される上記因子（すなわち、ＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性を調節する因子）とは異なる作用様式で異なる標的および／または作用を有する場合、２種の因子の組み合わせ投与（例えば、同時投与、連続投与または別個の投与）が、糖尿病を有する患者に相加的または相乗的な治療利益を提供すると予期さ��る。同じ理由により、２種の因子の組み合わせ投与（例えば、同時投与、連続投与または別個の投与）は、その併用療法の非存在下におけるそのような因子の用量と比べて、各々またはいずれかの因子のより少ない用量を可能にする一方で、その上、所望の治療利益（単なる一例として、血中グルコースの減少およびＨｂＡｌｃの制御が挙げられる）を依然として達成する。
【００８４】
１つの実施形態において、上記第一の化合物は、ＩＩ型糖尿病を有する哺乳動物に投与される。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を増加させる。別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（また「ＨＰＲ」または「フェンレチニド」または「４−ヒドロキシフェニルレチナミド」または「ヒドロキシフェニルレチナミド」とも称される）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（「ＭＰＲ」；ＨＰＲの最も優勢な代謝産物）、またはエチルレチナミドである。
【００８５】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物における特発性脳内高血圧症の処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を低下させる。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を低下させる。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（また「ＨＰＲ」または「フェンレチニド」または「４−ヒドロキシフェニルレチナミド」または「ヒドロキシフェニルレチナミド」とも称される）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（「ＭＰＲ」；ＨＰＲの最も優勢な代謝産物）、またはエチルレチナミドである。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与をさらに含み得る。
【００８６】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物における骨化過剰症の処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（また「ＨＰＲ」または「フェンレチニド」または「４−ヒドロキシフェニルレチナミド」または「ヒドロキシフェニルレチナミド」とも称される）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（「ＭＰＲ」；ＨＰＲの最も優勢な代謝産物）、またはエチルレチナミドである。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与をさらに含み得る。
【００８７】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるアミロイドーシスの処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＴＴＲの転写または翻訳を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＴＴＲ浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（また「ＨＰＲ」または「フェンレチニド」または「４−ヒドロキシフェニルレチナミド」または「ヒドロキシフェニルレチナミド」とも称される）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（「ＭＰＲ」；ＨＰＲの最も優勢な代謝産物）、またはエチルレチナミドである。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与をさらに含み得る。
【００８８】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるアルツハイマー病の処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を上昇させる。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を上昇させる。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を低下させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を促進する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（また「ＨＰＲ」または「フェンレチニド」または「４−ヒドロキシフェニルレチナミド」または「ヒドロキシフェニルレチナミド」とも称される）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（「ＭＰＲ」；ＨＰＲの最も優勢な代謝産物）、またはエチルレチナミドである。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与をさらに含み得る。
【００８９】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるアルストレーム−ハルグレン症候群の処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも１回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲレベルまたは活性を調節する。１つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を調節する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を調節する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲ浄化を調節する。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を調節する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害するように、ＲＢＰまたはＴＴＲに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、ＲＢＰまたはＲＢＰ−因子複合体のＴＴＲへの結合を阻害するように、レチノールのＲＢＰへの結合を拮抗し得る。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（また「ＨＰＲ」または「フェンレチニド」または「４−ヒドロキシフェニルレチナミド」または「ヒドロキシフェニルレチナミド」とも称される）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（「ＭＰＲ」；ＨＰＲの最も優勢な代謝産物）、またはエチルレチナミドである。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与をさらに含み得る。
【００９０】
なお他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の化合物の有効量は、上記哺乳動物に全身投与され得る。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記哺乳動物に経口投与され得る。他の実施形態において、上記化合物は、上記哺乳動物に静脈内投与され得る。なお他の実施形態において、上記化合物は、上記哺乳動物に眼科的に（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）投与され得る。別の実施形態において、上記化合物は、上記哺乳動物に注射によって投与され得る。
【００９１】
上述の実施形態のいずれかにおいて、本明細書中に開示される方法および組成物の上記哺乳動物は、ヒトである。なお他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、上記化合物の有効量の複数回投与を含み得る。いくつかの実施形態において、複数回投与間の時間は、少なくとも１週間である。他の実施形態において、複数回投与間の時間は、少なくとも１日である。なお別の実施形態において、上記化合物は、上記哺乳動物に毎日（ｏｎ  ａ  ｄａｉｌｙ  ｂａｓｉｓ）投与される。
【００９２】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質の上記哺乳動物への投与をさらに含み得る。なお他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、抗炎症剤の上記哺乳動物への投与を含み得る。１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、抗酸化物質の上記哺乳動物への投与を含み得る。本明細書中に開示される方法および組成物の上記抗酸化物質は、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、補酵素Ｑおよび４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペラジン−Ｎ−オキシルからなる群より選択され得る。
【００９３】
別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、本明細書中に開示される化合物を含む少なくとも１つの抗酸化物質の投与を含み得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、少なくとも１つの無機塩類の上記哺乳動物への投与を含み得る。この実施形態において、上記無機塩類は、亜鉛（ＩＩ）化合物、Ｃｕ（ＩＩ）化合物およびセレン（ＩＩ）化合物からなる群より選択され得る。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の無機塩類はさらに、少なくとも１つの抗酸化物質とともに投与され得る。
【００９４】
なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、カロテノイドの上記哺乳動物への投与を含み得る。この実施形態において、上記カロテノイドは、ルテインおよびゼアキサンチンからなる群より選択され得る。１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、負に帯電したリン脂質の上記哺乳動物への投与を含み得る。この実施形態において、上記負に帯電したリン脂質は、ホスファチジルグリセロールである。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、スタチンの上記哺乳動物への投与を含み得る。本明細書中に開示される方法および組成物におけるスタチンは、ロスバスタチン、ピチバスタチン（ｐｉｔｉｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびジヒドロコンパクチンからなる群より選択され得る。
【００９５】
他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の化合物は、上記哺乳動物に１２時間毎に投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の化合物はさらに、上記哺乳動物にレオフェレーシスを施すことを含む。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、上記哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成をモニタリングすることを含む。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、上記哺乳動物の眼におけるリポフスチンのレベルを測定することを含む。さらに別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、上記哺乳動物の眼における視力を測定することをさらに含む。１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、Ａ２ＥおよびＡ２Ｅの前駆物質の自家蛍光を測定することを含む。
【００９６】
一部の実施形態において、上記黄斑変性は、シュタルガルト病である。他の実施形態において、上記黄斑変性は、乾燥形態の加齢性黄斑変性である。ある実施形態においては、上記ヒトは、シュタルガルト病についての遺伝子のキャリアである。開示されている方法および組成物はまた、上記哺乳動物が、シュタルガルト病についての遺伝子のキャリアであるか否かを決定する工程をさらに包含し得る。
【００９７】
一部の実施形態において、黄斑変性の処置のための薬学的組成物は、本明細書において開示される方法および組成物の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含み得る。ある実施形態において、上記の薬学的に受容可能なキャリアは、眼への投与のために適切である。
【００９８】
本明細書において記載される方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、この詳細な説明および具体例は、具体的な実施形態を示しているが、例示としてのみ提供されていることが、理解されるべきである。なぜなら、本発明の精神および範囲内にある種々の変化および改変が、この詳細な説明から当業者には明らかになるからである。
【００９９】
本明細書において記載されているすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願各々が具体的かつ個別に参考として援用された場合と同じ程度に、本明細書において参考として援用される。
【０１００】
本明細書において開示される方法および組成物の新規な特徴は、特に添付される特許請求の範囲において示されている。上記の特徴および利点のさらに良好な理解は、例示的な実施形態を示している以下の詳細な説明および添付されている図面を参照することによって得られ、その例示的な実施形態においては、本明細書において開示される原理が利用されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０１】
（発明の詳細な説明）
ここで、本明細書において開示される方法および組成物の実施形態に対して詳細に言及がなされる。その実施形態の例が、以下の「実施例」の節において示される。
【０１０２】
そうではないと定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許および刊行物は、参考として援用される。
【０１０３】
本明細書において使用される場合、用語「ＡＢＣＡ４遺伝子」とは、ｒｉｍタンパク質またはＲｍＰをコードする、遺伝子を指す。このＡＢＣＡ４遺伝子はまた、ＡＢＣＲ遺伝子としても公知である。
【０１０４】
本明細書において使用される場合、用語「抗酸化剤」とは、化合物または生物学的物質の酸化を防止、遅延、さもなければ阻害し得る、合成物質もしくは天然物質を指す。
【０１０５】
本明細書において使用される場合、用語「逆重畳（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｎｇ）」とは、データ、情報、および／または画像を（少なくとも部分的に）構成成分へと変換するプロセスを指す。例えば、複合波形を特徴付ける蛍光スペクトルまたは吸収スペクトルは、その複合波形を含む別個の吸収ピークまたは蛍光ピークへと数学的に逆重畳され得る。適切な数学的手順およびアルゴリズムは、当該分野において周知であり、データ、情報、および／または画像を逆重畳するための適切なソフトウェアパッケージは、市販されている。
【０１０６】
本明細書において使用される場合、用語「視覚サイクルの破壊」などは、その視覚サイクルに関与する少なくとも１つの酵素の活性を直接的にかまたは間接的に調節するための、任意の手段を指す。
【０１０７】
本明細書において使用される場合、用語「分散させる」とは、物質を別の媒体中に懸濁することを指す。分散させることは、その懸濁工程を促進するために、物質をホモジナイズする工程、物質を分画する工程、物質を破壊する工程、物質を流体化する工程；または物質のサイズを減少させる工程を包含し得る。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、レチニル誘導体とは、種々のｃｉｓレチナール異性体またはｔｒａｎｓレチナール異性体のうちの１つを、別の化合物または一連の化合物と反応させることによって生成され得る、化合物を指す。
【０１０９】
本明細書において使用される場合、用語「加齢性黄斑変性または加齢性黄斑ジストロフィ」または「ＡＲＭＤ」とは、衰弱性疾患を指し、この疾患は、湿潤型のＡＲＭＤおよび乾燥型のＡＲＭＤを包含する。乾燥型のＡＲＭＤは、すべての症例のうちの約９０％を占め、萎縮型黄斑変性、非滲出型黄斑変性、またはドルーゼン（ｄｒｕｓｅｎｏｉｄ）黄斑変性としても公知である。乾燥型のＡＲＭＤに関して、ドルーゼンが、代表的には、ブルーフ膜の下／内部にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）組織中に蓄積する。その後、ドルーゼンが黄斑中の光受容体の機能を妨害した場合には、視力喪失が生じ得る。乾燥型のＡＲＭＤは、多年にわたって徐々に視力喪失をもたらす。乾燥型のＡＲＭＤは、湿潤型のＡＲＭＤをもたらし得る。湿潤型のＡＲＭＤは、急速に進行し得、中心視覚に対して重篤な損傷を引き起こし得る。黄斑ジストロフィーは、シュタルガルト病（シュタルガルト黄斑ジストロフィーまたは黄色斑眼底としても公知であり、これは、最も頻繁に遭遇する若年発症型の黄斑ジストロフィーである。
【０１１０】
本明細書において使用される場合、用語「哺乳動物」とは、ヒトを包含するすべての哺乳動物を指す。哺乳動物としては、単なる例示に過ぎないが、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウス、およびウサギが挙げられる。
【０１１１】
本明細書において使用される場合、用語「生物学的サンプル」とは、血漿、血液、尿、糞便、組織、粘液、涙液、または唾液が挙げられる。
【０１１２】
本明細書において使用される場合、用語「有効量」とは、有意義な被験体または患者の利益を示すために充分である、薬学的処方物または方法における治療剤の総量を指す。
【０１１３】
本明細書において使用される場合、用語「調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」とは、核酸もしくはポリペプチドのレベルもしくは発現における増加または減少のうちのいずれか、あるいはその核酸もしくはポリペプチドの結合もしくは他の機能的特徴における増加または減少のうちのいずれかを意味する。
【０１１４】
本明細書において使用される場合、用語「眼の疾患もしくは状態」とは、眼または関連組織に関わる任意の疾患もしくは状態を指す。非限定的例としては、網膜および／または黄斑の変性に関わる疾患もしくは状態（網膜ジストロフィーおよび／または黄斑ジストロフィー、ならびに網膜変性および／または黄斑変性が挙げられる）が挙げられる。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、用語「固定（された）」とは、支持体に対する化学的種または生物学的種の共有結合または非共有結合を指す。
【０１１６】
本明細書中で使用される場合、用語「霊長類」とは、高等哺乳動物（ヒト、類人猿（ａｐｅ）、およびサル（ｍｏｎｋｅｙ）が挙げられる）を指す。
【０１１７】
本明細書において使用される場合、用語「硝子体網膜疾患」とは、硝子体および網膜に関わる任意の疾患もしくは状態（単なる例示にしか過ぎないが、糖尿病性網膜症、黄斑変性、未熟児網膜症、および色素性網膜炎が挙げられる）を指す。
【０１１８】
本明細書において使用される場合、用語「レチノール関連疾患」とは、患者における異常なビタミンＡレベル、異常なレチノールおよびその関連輸送タンパク質のレベルに関係する任意の疾患もしくは状態（異常なレチノール結合タンパク質レベルおよび異常なトランスサイレチンレベルに関係する疾患が挙げられる）を指す。
【０１１９】
本明細書において使用される場合、用語「危険性」とは、事象が生じる可能性を指す。
【０１２０】
（視サイクル）
脊椎動物の網膜は、２つの型の光受容体細胞を含む。杆体（ｒｏｄ）は、低光条件下での視覚に特化している。錐体（ｃｏｎｅ）は、それよりも感度が低く、時間的・空間的に高い解像度で視覚を提供し、色の知覚を提供する。日光条件下では、杆体応答は飽和され、視覚は、完全に錐体によって媒介される。両方の細胞型は、膜状円板の層を含む、外節と呼ばれる構造を含む。視覚伝達の反応は、これらの円板の表面において生じる。視覚の第一段階は、オプシン色素分子による光子の吸収であり、これは、網膜発色団の１１−ｃｉｓからオール−ｔｒａｎｓ−への異性化を含む。光感受性が回復され得る前に、生じたオール−ｔｒａｎｓ−レチナールは、オプシンアポタンパク質から解離して１１−ｃｉｓ−レチナールへと異性化しなければならない。
【０１２１】
オール−ｔｒａｎｓ−レチナールは、視サイクルレチノイドであり、これは、ホスファチジルエタノールアミンとの縮合の際に、ジレチナール種であるＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミンを生じる。１１−ｃｉｓ−レチナールは、ロドプシンの光反応性部分であり、これは、活性吸収帯注の光子がその分子に当たった際にオール−ｔｒａｎｓ−レチナールへと変換される。このプロセスは、１１−ｃｉｓ−レチナールがオール−ｔｒａｎｓ−レチナールへと異性化する一連の化学反応を通る。この一連の化学的段階の間に、神経線維（これは、その特定の杆体または錐体に結合している）は、脳において視覚シグナルとして知覚される刺激を受ける。
【０１２２】
（ロドプシンの再生のための視サイクル）
ロドプシン（Ｇタンパク質共役レセプター）は、２つの生理学的経路（光伝達および／または退色（ｂｌｅａｃｈｉｎｇ）からの回復（活性化成分を暗状態へ回帰させること）；ならびにレチノイドサイクル（１１−ｃｉｓ−レチナールの生成）を有する。脊椎動物光伝達は、光化学的反応によって開始され、その反応によって、そのオプシン部分に結合した１１−ｃｉｓ−レチナール（ロドプシン＝オプシン＋１１−ｃｉｓ−レチナール）がオール−ｔｒａｎｓ−レチナールへと異性化し、オプシンにおける立体構造変化を生じる。脊椎動物において、光感受性レセプターの立体構造の回復（暗状態への回帰）には、レチノイドサイクルを経由するオール−ｔｒａｎｓ−レチナールからの１１−ｃｉｓ−レチナールの形成が必要である。ヒトにおける異性化および色素再生のサイクル全体は、ロドプシンに関しては分単位の時間規模で生じ、錐体色素に関してはそれよりもかなり速い。オール−ｔｒａｎｓ−レチナールからオール−ｔｒａｎｓ−レチノールへの還元が、光受容体の外側区画（ｏｕｔｅｒ  ｓｅｇｍｅｎｔ）において生じ、一方で、他のすべての反応（異性化を含む）が、レチナール色素上皮細胞（ＲＰＥ）において生じる。オール−ｔｒａｎｓ−レチニリデンのＳｃｈｉｆｆ塩基が加水分解し、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールがオプシンの結合ポケットから解離するが、そのオプシン結合ポケットからのオプシンの遊離をもたらすこの分子の工程は、完全には解明されていないままである。円板からのオール−ｔｒａｎｓ−レチナールの除去は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーター（ＡＢＣＡ４）の変異（この変異は、一群の網膜障害（シュタルガルト病、錐体−杆体ジストロフィー、色素性網膜炎、およびおそらく黄斑変性が挙げられる）の原因である）によって促進され得る。
【０１２３】
さらに、オール−ｔｒａｎｓ−レチナールは、ＮＡＤＰＨ依存性オール−ｔｒａｎｓ−レチノールデヒドロゲナーゼ（これは、短鎖アルコールデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）の大きな遺伝子ファミリーに属する膜結合型酵素である）によって、オール−ｔｒａｎｓ−レチノールへと還元される。オール−ｔｒａｎｓ−レチノールは、ほとんど規定されていないプロセス（おそらくは、光受容体間マトリクス（ＩＰＭ）中に存在するＩＲＢＰおよびＲＢＰなどの成分に関わる）を経由してか、またはＲＰＥにおけるレチノイドの捕捉（例えば、不溶性脂肪酸レチニルエステル）により駆動される受動拡散を経由して、ＲＰＥへとトランスロケートする。ＲＰＥにおけるエステル化は、レシチンからレチノールへのアシル基の移動を含み、レシチン：レチノールアシルトランスフェラーゼ（ＬＲＡＴ）によって触媒される。これらのエステルは、イソメロヒドロラーゼと呼ばれる依然として未知の酵素（これは、オール−ｔｒａｎｓ−レチノールから１１−ｃｉｓ−レチノールへと異性化するためにレチニルエステル加水分解のエネルギーを使用し、それによりこの反応を前へと駆動する）の基質であり得る。あるいは、これらの２つの反応は、別個に進行し得る。すなわち、このエステルは、まず、レチニルエステルヒドロラーゼによって加水分解され得、その後、中間体を経由して１１−ｃｉｓ−レチノールへと異性化され得る。その後、１１−ｃｉｓ−レチノールは、ＮＡＤ依存性１１−ｃｉｓ−レチノールデヒドロゲナーゼおよびＮＡＤＰ依存性１１−ｃｉｓ−レチノールデヒドロゲナーゼ（これらは、短鎖デヒドロゲナーゼファミリーの他のメンバーである）により触媒される反応において、１１−ｃｉｓ−レチナールへと酸化される。最後に、１１−ｃｉｓ−レチナールは、ＩＲＢＰ依存性様式またはＩＲＢＰ非依存性様式のいずれかで、杆体光受容体へと移動して戻り、この杆体光受容体において、この１１−ｃｉｓ−レチナールは、オプシンと結合して視覚色素を再生する。
【０１２４】
脊椎動物の眼の解剖学的構成に関するさらなる情報（ロドプシンの再生に関する視サイクル、およびＡ２Ｅ−オキシランの生合成）が、米国特許出願第１１／１５０，６４１号（２００５年６月１０日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＵＳ２００５／２９４５５号（２００５年８月１７日）、および米国仮特許出願第６０／６２２，２１３号（２００４年１０月２５日）（これらの内容は、その全体が参考として援用される）において提供される。
【０１２５】
（黄斑変性または網膜変性、および黄斑ジストロフィーまたは網膜ジストロフィー）
黄斑変性（網膜変性とも呼ばれる）は、黄斑（網膜の中心部分）の劣化に関わる眼の疾患である。黄斑変性の症例のうちの約８５％〜約９０％が、乾燥型（萎縮性、または非血管新生性）である。乾燥型黄斑変性において、網膜の劣化は、黄斑下の小さい黄色沈着物（ドルーセンと呼ばれる）の形成に関係する。さらに、ＲＰＥにおけるリポフスチンの蓄積は、地図状萎縮をもたらす。この現象は、黄斑の薄化および乾燥をもたらす。ドルーセンにより引き起こされる網膜中の薄化の位置および量は、中心視覚喪失の量と直接相関する。ドルーセンの上にある網膜色素上皮層および光受容体色素上皮層の変性は、萎縮性になり、中心視覚のゆっくりとした喪失を引き起こし得る。
【０１２６】
「湿潤型」黄斑変性において、新しい血管が形成して（すなわち、新脈管形成）、網膜組織（特に、黄斑（鮮明な中心視覚を担う網膜部分）の下）への血液供給を改善する。その新しい血管は、容易に損傷し、時には破裂して、出血および周辺組織に対する損傷を引き起こす。湿潤型黄斑変性は、すべての黄斑変性の症例のうちの約１０％だけにおいてしか生じないが、これは、黄斑変性関連失明のうちの約９０％を占める。新脈管形成は、急速な視力喪失および最終的な網膜組織瘢痕形成、および眼の出血をもたらし得る。この瘢痕組織および血液は、視覚において暗く歪んだ領域を生じ、これによって、しばしば眼は法的盲になる。湿潤型黄斑変性は、通常は、中心視野の歪みから始まる。直線が曲線になる。黄斑変性を有する多くの人々はまた、その視野において不鮮明な視覚および空白の点（ｂｌａｎｋ  ｓｐｏｔ）を有することが報告されている。血管内皮増殖因子またはＶＥＧＦと呼ばれる成長促進タンパク質が、眼におけるこの異常な血管増殖を誘発することの標的とされている。この発見は、ＶＥＧＦを阻害またはブロックする実験薬物の積極的研究をもたらしている。研究によって、抗ＶＥＧＦ因子は、異常な血管増殖をブロックおよび防止するために使用され得ることが、示されている。そのような抗ＶＥＧＦ因子は、ＶＥＧＦ刺激を停止または阻害し、その結果、血管の増殖が少ない。そのようなＶＥＧＦ因子はまた、抗血管新生において成功し得るか、またはＶＥＧＦが網膜の下の血管増殖を誘導する能力および血管漏出をブロックすることにおいて成功し得る。
【０１２７】
シュタルガルト病は、小児の間に発症する劣性型の黄斑変性として表れる黄斑ジストロフィーである。例えば、Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７：１８０５−０７（１９９７）；Ｌｅｗｉｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６４：４２２−３４（１９９９）；Ｓｔｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０：３２８−２９（１９９８）；Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎ．６７：７９３−７９９（２０００）；Ｋｌｅｖｅｒｉｎｇら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１１：５４６−５５３（２００４）を参照のこと。シュタルガルト病は、中心視覚の進行的喪失と、黄斑の上にあるＲＰＥの進行的萎縮とによって、臨床的に特徴付けられる。Ｒｉｍタンパク質（ＲｍＰ）に関するヒトＡＢＣＡ４遺伝子における変異が、シュタルガルト病の原因である。疾患経過の早期において、患者は、遅延型暗順応を示すが、他は正常な杆体機能を示す。組織学的には、シュタルガルト病は、ＲＰＥ細胞におけるリポフスチン色素顆粒の沈着と関連する。
【０１２８】
ＡＢＣＡ４における変異はまた、劣性色素性網膜症（例えば、Ｃｒｅｍｅｒｓら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．７：３５５−６２（１９９８）を参照のこと）、劣性錐体−杆体ジストロフィー（同書を参照のこと）、および非滲出性加齢性黄斑変性（例えば、Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７：１８０５−０７（１９９７）；Ｌｅｗｉｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６４：４２２−３４（１９９９）を参照のこと）に関係付けられているが、ＡＭＤにおけるＡＢＣＡ４変異の有病率は、依然として不明である。Ｓｔｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２０：３２８−２９（１９９８）；Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎ．６７：７９３−７９９（２０００）；Ｋｌｅｖｅｒｉｎｇら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１１：５４６−５５３（２００４）を参照のこと。シュタルガルト病と同様に、これらの疾患は、遅延型杆体暗順応と関連する。Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍ．７７：５４９−５４（１９９３）を参照のこと。ＲＰＥ細胞におけるリポフスチン沈着はまた、ＡＭＤにおいて主に観察され（Ｋｌｉｆｆｅｎら、Ｍｉｃｒｏｓｃ．Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈ．３６：１０６−２２（１９９７）を参照のこと）、色素性網膜症のいくつかの症例において観察される（Ｂｅｒｇｓｍａら、Ｎａｔｕｒｅ  ２６５：６２−６７（１９７７）を参照のこと）。
【０１２９】
さらに、小児、ティーンエイジャー、または成人に罹患するいくつかの型の黄斑変性が存在しており、これらは、早期発症黄斑変性または若年性黄斑変性として一般的に公知である。これらの型の多くは遺伝性であり、変性ではなく黄斑ジストロフィーとして見られている。黄斑ジストロフィーのいくつかの例としては、錐体−杆体ジストロフィー、角膜ジストロフィー、フックスジストロフィー、ソーズビー黄斑ジストロフィー、ベスト病、および若年性網膜分離症、ならびにシュタルガルト病が挙げられる。
【０１３０】
この段階で患者を検査する眼科医は、ほとんどの人が症状を有さないにもかかわらず、これらのドルーセンの存在に気付き得る。ドルーセンが検査時に気付かれた場合、モニタリングが経時的に必要である。６０歳過ぎの多くの人は、いくつかのドルーセンを有する。
【０１３１】
（代謝障害）
代謝障害（Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病が挙げられる）もまた、異常なレチノールレベルと関係がある。
【０１３２】
（Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病））
Ｉ型糖尿病は、重篤な形態の糖尿病である。未処置のままで放置された場合、Ｉ型糖尿病は、患者のケトーシスおよび急速な退化を生じる。糖尿病患者のうちの約１０％〜約２０％は、Ｉ型として分類され、主に若年個体を含む。肥満体ではない成人もまた、少数に過ぎないが、Ｉ型糖尿病患者を構成する。
【０１３３】
Ｉ型糖尿病は、異化障害であり、循環インスリンレベルが事実上なく、血漿グルカゴンレベルが上昇する。Ｉ型糖尿病は、自己免疫起源を有すると考えられており、おそらくは、罹患した個体における膵臓Ｂ細胞に対する感染性傷害または毒性環境傷害から生じる。その自己免疫理論を支持するものとして、インスリンに対する自己抗体および島細胞に対する自己抗体が、非糖尿病個体と比較して、Ｉ型糖尿病患者において検出されている。
【０１３４】
低レベルのレチノール（レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）レベル低下および尿によるＲＢＰ排泄の増加が観察される）が、若年者におけるＩ型糖尿病と相関付けられている。Ｂａｓｕ，ＴＫら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．５０：３２９−３３１（１９８９）；Ｄｕｒｂｅｙ，ＳＷら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２０：８４−８９（１９９７）を参照のこと。その低レチノールレベルおよび低ＲＢＰレベルには、同時に、亜鉛代謝（肝細胞におけるＲＢＰの合成のために必要な因子）の低下が付随する。Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，ＪＪら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４２：１５５８−１５６２（１９９４）を参照のこと。対照的には、トコフェロール、すなわちビタミンＥのレベルは、Ｉ型糖尿病患者において変化しない。Ｂａｓｕ，ＴＫら（１９８９）を参照のこと。
【０１３５】
その低レチノールレベルは、肝貯蔵細胞（ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｃｅｌｌ）におけるビタミンＡレベル上昇にもかかわらず観察される。Ｔｕｉｔｏｅｋ  ＰＪら、Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．７５：６１５−６２２（１９９６）を参照のこと。ビタミンＡ状態とインスリン分泌との間の関係を示す研究は、インスリンのみの処置が、Ｉ型糖尿病被験体における抑制されたビタミンＡレベルを軽減し得ることを示す。Ｔｕｉｔｏｅｋ，ＰＪら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｎｕｔｒ．１９：１６５−１６９（１９９６）。対照的に、ビタミンＡの食事補給は、ビタミンＡの代謝利用性を正常化しない（同書）。
【０１３６】
これらの研究は、ビタミンＡと、筋細胞および脂肪細胞中へのグルコース輸送のインスリンによる調節との間の相互連絡を示す。さらなる研究は、正常インスリン分泌のためにビタミンＡが必要であることを示すことによって、この相互連絡を強調した。Ｃｈｅｒｔｏｗ，ＢＳら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７９：１６３−１６９（１９８７）を参照のこと。レチノールは、ビタミンＡ欠損性の灌流島細胞からのインスリン放出のために必要であることが示された（同書）。インビボ実験によって、ビタミンＡ欠損性ラットは、グルコース誘導性急性インスリン放出を減損したことが示された。これは、ビタミンＡ多血症を改善したに過ぎなかった（同書）。ビタミンＡは、島細胞およびインスリン分泌細胞におけるトランスグルタミナーゼ活性の活性化を介して、インスリン分泌に対するその効果を発揮し得（Ｄｒｉｓｃｏｌｌ  ＨＫら、Ｐａｎｃｒｅａｓ  １５：６９−７７（１９９７）を参照のこと）、ビタミンＡは、胎児島発生および成人におけるグルコース不耐の防止のために必要である（Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＫＡら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３４：１９５８−１９６３（２００４）を参照のこと）。このことは、糖尿病患者におけるインスリン放出および血中グルコースレベル調節における、ビタミンＡおよびレチノールの役割をさらに強調する。
【０１３７】
（ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病））
ＩＩ型糖尿病は、軽度な形態の糖尿病の不均質グループを含む。ＩＩ型糖尿病は、通常は、成人において発症するが、時には、小児においてその発症があり得る。
【０１３８】
ＩＩ型糖尿病は、古典的には、血漿グルコースレベル上昇に応答したインスリン不感受性を示す。ＩＩ型糖尿病のうちの８５％までが肥満であり、脂肪の腹部における分布の存在と正に相関する内因性インスリンに対して不感受性を有する。インスリン不感受性の原因は、インスリン作用におけるレセプター後欠損と関係がある。これは、過剰膨張した細胞貯蔵蓄積物（ｄｅｐｏｔ）（例えば、膨張した脂肪細胞および栄養過多の肝細胞および筋細胞）、ならびに食事後に循環から栄養分を除去する能力の低下と関係がある。それに続く高インスリン血症はまた、細胞インスリンレセプターのさらなるダウンレギュレーションを生じ得る。さらに、グルコーストランスポータータンパク質（例えば、ＧＬＵＴ４）もまた、連続的活性化の際にダウンレギュレートされ、これにより、患者において高血糖状態の悪化がもたらされる。
【０１３９】
Ｉ型糖尿病とは対照的に、ＩＩ型糖尿病患者は、選択的にＲＢＰレベルの上昇を示す、正常レチノールレベル〜増加したレチノールレベルが観察される。Ｓａｓａｋｉ，Ｈ．ら「Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．３１０：１７７−８２（１９９５）；Ｂａｓｕａｌｄｏ  ＣＧら、Ｊ．Ａｍ  Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．１６：３９−４５（１９９７）；Ａｂａｈａｕｓａｉｎ，ＭＡら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．５３：６３０−６３５（１９９９）を参照のこと。レチノイン酸（オール−ｔｒａｎｓ−ＲＡおよび１３−ｃｉｓ  ＲＡ）レベルもまた、ＩＩ型糖尿病を有する患者において低下した。Ｙａｍａｋｏｓｈｉ，Ｙら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ  ２５：１２６８−１２７１（２００２）。他のビタミン類（ビタミンＥ（トコフェロール）およびカロテノイドが挙げられる）は、糖尿病群およびコントロール群の両方において不変であり、亜鉛レベル、アルブミンレベルおよびＴＴＲレベル（これらは、ビタミンＡ代謝に影響を与えることが公知である）も同様に不変であった（同書）。
【０１４０】
ＩＩ型糖尿病におけるこの選択的なＲＢＰレベル増加は、Ｉ型糖尿病における選択的なＲＢＰ低下と組み合わせると、血中グルコースレベルのインスリン制御におけるＲＢＰおよびビタミンＡの役割を支持する。ＲＢＰレベルの増加は、糖尿病患者におけるインスリンレベル増加（高インスリン血症）に原因が帰せられている。Ｂａｓｕａｌｄｏら（１９９７）。ＲＢＰレベルはまた、患者における高血糖の重篤度と関係付けられている（同書）。レチノイドは、ヒトにおいてインスリン感受性を増加することが以前に示された。Ｈａｒｔｍａｎｎ，Ｄ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２：５２３−８（１９９２）を参照のこと。Ｉ型糖尿病患者およびＩＩ型糖尿病患者におけるＲＢＰレベルとインスリン感受性との逆相関関係は、哺乳動物被験体におけるインスリン感受性を制御する治療手段を示す。
【０１４１】
（特発性頭蓋内高血圧（ＩＩＨ））
ＩＩＨ（偽脳腫瘍（ＰＴＣ）としても公知である）は、脳周囲液における高圧状態であり、同定可能な原因因子がない。この状態は、ほとんどが、子供を生む年齢の女性において存在する。その症状は、しばしば、体重増加期間の間に開始するかまたは悪化する。代表的な症状としては、頭痛、脈拍同期性耳鳴、および視覚的問題（乳頭水腫）が挙げられ、これらは、未処置の症例において重篤かつ持続的な視力喪失をもたらし得る。
【０１４２】
ＩＩＨの病因は未知であるが、研究者らは、候補として過剰ビタミンＡレベルを調べている。なぜなら、高ビタミンＡ血症の症状および兆候は、ＩＩＨのものと似ているからである。研究によって、血清レチノールレベルは、コントロール群においてよりもＩＩＨ患者においての方が、両方の群においてビタミンＡ摂取もレチニルエステル濃度も顕著な差異を示さないにも関わらず、顕著に高いことが示された。Ｊａｃｏｂｓｏｎ，ＤＭら、Ｎｅｕｔｏｌｏｇｙ  ５４：２１９２−３（１９９９）を参照のこと。
【０１４３】
（骨関連障害）
骨化過剰症は、骨の過剰成長が生じる状態である。この状態は、多数の筋骨格障害において観察される、正常な骨から突出した塊の形成をもたらし得る。汎発性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）は、流動状（ｆｌｏｗｉｎｇ）カルシウム沈着および椎体の骨形成によって特徴付けられる、骨化過剰症の一形態である。ＤＩＳＨ患者におけるＸ線撮影異常が、脊柱胸部において最も一般的に観察される。このことは、脊柱の前部にある放射線不透過性障壁の存在を導く。後縦靭帯（ＯＰＬＬ）の骨化もまた、ＤＩＳＨ患者における頻度増加と関連しており、さらに、骨化過剰または脊椎靭帯（ｓｐｉｎａｌ  ｌｉｇａｍｅｎｔ）の骨化の結果としての脊髄損傷（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）と関連している。骨化過剰症またはＤＩＳＨの患者に付随する他の障害としては、急性骨折および脊柱偽関節が挙げられる。
【０１４４】
ＤＩＳＨおよびＯＰＬＩの病因は現在未知であるが、両方の障害は、高い血清レチノールレベルおよび高ＲＢＰレベルに関連付けられている。Ｋｏｄａｍａ，Ｔら、Ｉｎ  ｖｉｖｏ  １２：３３９−３４４（１９９８）；Ｋｉｌｃｏｙｎｅ，ＲＦ，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９：２１２−２１６（１９８８）を参照のこと。このＫｏｄａｍａ，Ｔらは、ＤＩＳＨおよびＯＰＬＬの病因において可能性があるビタミンＡの役割を示唆する。他の研究によって、骨化過剰症患者における異常なレチノールレベルおよび異常なＲＢＰレベルを伴う、先天性機能的ＲＢＰ欠損の発症が示された。Ｄｅ  Ｂａｎｄｔ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２２：１３９５−８（１９９５）。医学的報告書もまた、老齢患者における、変形性関節症を伴う高ビタミンＡ血症の発症を報告している。Ｒｏｍｅｒｏ，ＪＢら、Ｂｕｌｌ  Ｈｏｓｐ．Ｊｔ．Ｄｉｓ．５４：１６９−１７４（１９９６）を参照のこと。
【０１４５】
（タンパク質ミスフォールディングおよび凝集疾患）
タンパク質のミスフォールディングおよび凝集は、一般的にはアミロイドーシスとして公知であるいくつかの疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、および全身アミロイドーシスが挙げられる）と関係付けられている。これらの疾患は、タンパク質二次構造のミスフォールディングを伴って生じ、通常は可溶性のタンパク質が、アミロイド原線維と呼ばれるβ−シートリッチな構造の不溶性細胞外線維沈着物を形成し、これは器官機能不全を引き起こす。２０種の種々の線維タンパク質（トランスサイレチン（ＴＴＲ）が挙げられる）が、ヒトアミロイドーシスにおいて記載されており、その各々は、異なる臨床像を有する。
【０１４６】
野生型ＴＴＲタンパク質は、老人性全身アミロイドーシス（心臓組織におけるＴＴＲ線維の沈着から生じる散在性障害）の発症に関与している。変異体ＴＴＲタンパク質は、対照的に、家族性アミロイド性多発性神経障害および心筋障害と関係があり、この沈着物は、末梢神経系および自律神経系ならびに心臓を主に冒す。組織選択的沈着の原因機構は、現在未知である。アミロイドーシス形成において、ＴＴＲは、そのモノマー形態で線維形成と関係する。ＴＴＲテトラマーの安定化を促進する化合物（例えば、低分子であるレスベラトロールおよびビアリールアミン）は、インビトロにおいてアミロイド線維形成を阻害する。Ｒｅｉｘａｃｈ，Ｎ．ら、ＰＮＡＳ  １０１：２８１７−２８２２（２００４）を参照のこと。
【０１４７】
トランスサイレチンもまた、アルツハイマー病に関与しているが、アミロイドーシスにおけるアミロイド線維の形成とは対照的に、ＴＴＲは、インビトロおよびインビボの両方においてアミロイドβタンパク質形成を阻害する。Ｓｃｈｗａｒｔｚｍａｎ，ＡＬら、Ａｍｙｌｏｉｄ．１１：１−９（２００４）；Ｓｔｅｉｎ，ＴＤおよびＪｏｈｎｓｏｎ，ＪＡ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：７３８０−７３８８（２００２）を参照のこと。ビタミンＡはまた、インビトロにおいて抗アミロイド原性効果およびアミロイドβ線維安定化効果を示すことが示されている。Ｏｎｏ，Ｋ．ら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１８９：３８０−３９２（２００４）を参照のこと。
【０１４８】
（アルストレーム−ハルグレン症候群）
アルストレーム−ハルグレン症候群（アルストレーム症候群としても公知である）は、非常に若い年齢の小児に罹患する、稀な常染色体劣性障害である。症状としては、錐体−杆体ジストロフィーと関連する、乳児期における失明または重篤な視力損失；難聴；初年中での肥満発症；ＩＩ型糖尿病および重篤なインスリン耐性の発症；黒色表皮症（皮膚の黒斑の発生）、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症；および甲状腺欠損が挙げられる。
【０１４９】
アルストレーム症候群に関連する変異が、染色体２ｐの１４．９ｃＭ領域に位置決めされた。Ｃｏｌｌｉｎ，ＧＢら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．６：２１３−２１９（１９９７）。この疾患の個々の症状発現を処置すること以外は、アルストレーム症候群の患者にとって利用可能な治療処置は現在存在しない。
【０１５０】
（ビタミンＡレベルの調節）
ビタミンＡ（オール−ｔｒａｎｓレチノール）は、新規に合成され得ない必須の細胞栄養素であり、従って、食餌原から取得されなければならない。ビタミンＡは、レチノールの生物学的活性（結合活性を含む）を保有するあらゆる化合物を指し得る包括的用語である。１レチノール等量（ＲＥ）は、１μｇ（３．３３ＩＵ）のオール−ｔｒａｎｓレチノールまたは６μｇ（１０ＩＵ）のβ−カロチンの生物学的な比活性である。β−カロチン、レチノール、およびレチナール（ビタミンＡアルデヒド）はすべて、有効かつ信頼性のあるビタミンＡ活性を有する。これらの化合物のうちの各々は、植物前駆体分子であるカロチン（カロテノイドとして公知である分子ファミリーのメンバー）に由来する。β−カロチン（これは、そのアルデヒド末端において連結された２分子のレチナールからなる）はまた、プロビタミン形態のビタミンＡとも呼ばれる。
【０１５１】
摂取されたβ−カロチンは、β−カロチンジオキシゲナーゼによって腸の管腔において切断されて、レチナールを生じる。レチナールは、レチナールアルデヒドレダクターゼ（腸内におけるＮＡＤＰＨ要求酵素）によってレチノールへと還元され、その後、パルミチン酸へとエステル化される。
【０１５２】
消化後、食物中のレチノールは、脂質凝集物に結合して肝臓へと輸送される。Ｂｅｌｌｏｖｉｎｏら、Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．２４：４１１−２０（２００３）を参照のこと。一旦肝臓に至ると、レチノールは、レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）と複合体を形成し、その後、血液循環中へと分泌される。レチノール−ＲＢＰホロタンパク質が、肝臓外標的組織（例えば眼）へと送達され得る前に、このレチノール−ＲＢＰホロタンパク質は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）と結合しなければならない。ＺａｎｏｔｔｉおよびＢｅｒｎｉ，Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．６９：２７１−９５（２００４）。レチノールが長期にわたって循環中に残存するのを可能にするには、この二次複合体である。ＴＴＲとの会合によって、肝細胞からのＲＢＰ放出が促進され、ＲＢＰ−レチノール複合体の腎濾過が防止される。このレチノール−ＲＢＰ−ＴＴＲ複合体は、標的組織へと送達され、標的組織において、レチノールは取り込まれて、種々の細胞プロセスのために利用される。ＲＢＰ−ＴＴＲ複合体による、循環を介しての細胞へのレチノール送達は、主要経路であり、この経路を介して、細胞および組織がレチノールを得る。
【０１５３】
複合体化レチノール−ＲＢＰ−ＴＴＲ形態からの細胞中へのレチノール取り込みは、標的細胞上の細胞レセプターへのＲＢＰの結合によって生じる。この相互作用は、ＲＢＰ−レセプター複合体のエンドサイトーシスと、その後の上記複合体からのレチノール放出とを引き起こすか、または細胞レチノール結合タンパク質（ＣＲＢＰ）へのレチノールの結合と、その後の細胞による血漿中へのアポＲＢＰの放出とを引き起こす。他の経路は、細胞中へのレチノールの侵入のための代替機構（細胞中へのレチノール単独の取り込みを含む）を企図する。概説のためにＢｌｏｍｈｏｆｆ（１９９４）を参照のこと。
【０１５４】
本明細書において記載される方法および組成物は、哺乳動物被験体におけるビタミンＡレベルの調節のために有用である。特に、ビタミンＡレベルの調節は、哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）およびトランスサイレチン（ＴＴＲ）の利用可能性または活性の制御を介して、生じ得る。本明細書において記載される方法および組成物は、哺乳動物被験体におけるＲＢＰおよびＴＴＲのレベルまたは活性の調節を提供し、その後、ビタミンＡレベルの調節を提供する。被験体におけるビタミンＡレベルの増加または減少は、標的器官および標的組織におけるレチノール利用可能性に対して影響を有し得る。したがって、レチノールまたはレチノール誘導体の利用可能性を調節する手段を提供することは、標的器官および標的組織における局所レチノール濃度または局所レチノール誘導体濃度の欠如もしくは過剰によって引き起こされる疾患状態を、それに応じて調節し得る。
【０１５５】
例えば、Ａ２Ｅ（リポフスチンの主要発蛍光団）が、視サイクルレチノイドであるオール−ｔｒａｎｓ−レチナルデヒド（Ａ２Ｅの前駆体である）の過剰産生に起因する、黄斑変性もしくは黄斑ジストロフィー、または網膜変性もしくは網膜ジストロフィー（加齢性黄斑変性およびシュタルガルト病が挙げられる）において形成される。従って、網膜におけるビタミンＡおよびオール−ｔｒａｎｓレチナルデヒドの減少は、Ａ２Ｅおよびリポフスチンの集積を減少することにおいて、および加齢性黄斑変性の処置において、有益である。研究によって、血清レチノールの減少は、ＲＰＥにおけるＡ２Ｅおよびリポフスチンを減少するという有益な効果を有し得ることが確認された。例えば、ビタミンＡ欠乏食で維持された動物は、リポフスチン蓄積に顕著な減少を示すことが示された。Ｋａｔｚら、Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．３５：２９１−３０５（１９８６）；Ｋａｔｚら、Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．３９：８１−９０（１９８７）；Ｋａｔｚら、Ｂｉｏｃｈｅｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ９２４：４３２−４１（１９８７）。ビタミンＡレベルの低下が黄斑変性および黄斑ジストロフィーの進行において有益であり得るというさらなる証拠が、Ｒａｄｕおよび同僚によって示された。その証拠において、眼のビタミンＡレベルの減少は、リポフスチンおよびＡ２Ｅの両方の減少をもたらした。Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４７４２−７（２００３）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：５９２８−３３（２００４）。
【０１５６】
レチノイン酸アナログであるＮ−４−（ヒドロキシフェニル）レチナミド（ＨＰＲまたはフェンレチニド）の投与は、血清レチノールおよび血清ＲＢＰの減少を引き起こすことが示されている。Ｆｏｒｍｅｌｌｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４９：６１４９−５２（１９８９）；Ｆｏｒｍｅｌｌｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．１１：２０３６−４２（１９９３）；Ｔｏｒｒｉｓｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．３：５０７−１０（１９９４）。インビボ研究によって、ＨＰＲは、ＴＴＲとＲＢＰとの正常な相互作用を妨害することが示された。Ｍａｌｐｅｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １２９４：４８−５４（１９９６）；Ｈｏｌｖｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７１：６５４−９（１９９７）。
【０１５７】
従って、アポＲＢＰに対するレチノールの結合またはホロＲＢＰ（ＲＢＰ＋レチノール）とその輸送タンパク質ＴＴＲとの結合の妨害、あるいはＲＢＰおよびＴＴＲの腎排泄の増加のいずれかを介して、細胞へのレチノールの送達を阻害する調節因子（例えば、ＨＰＲ）は、血清ビタミンＡレベルを低下させること、および標的組織（例えば、眼）におけるレチノールおよびその誘導体の集積を低下させることにおいて有用である。
【０１５８】
同様に、レチノール輸送タンパク質であるレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）およびトランスサイレチン（ＴＴＲ）の利用可能性を低下させる調節因子はまた、血清ビタミンＡレベルを低下させること、および標的組織（例えば、眼）におけるレチノールおよびその誘導体の集積ならびに物理的な発現を低下させることにおいて有用である。例えば、ＴＴＲは、ドルーセン構成要素の成分であることが示されている。このことは、加齢性黄斑変性におけるＴＴＲの直接的関与を示唆する。Ｍｕｌｌｉｎｓ，ＲＦ、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１４：８３５−８４６（２０００）；Ｐｆｅｆｆｅｒ  ＢＡら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ  １０：２３−３０（２００４）。
【０１５９】
哺乳動物におけるＲＢＰおよび／またはＴＴＲのレベルもしくは活性の調節に対する同じアプローチは、代謝障害（例えば、Ｉ型糖尿病もしくはＩＩ型糖尿病、ＩＩＨ、骨関連障害（例えば、骨化過剰症）、タンパク質ミスフォールディングおよび凝集疾患（例えば、全身アミロイドーシスおよびアルツハイマー病）、およびアルストレーム−ハルグレン症候群）の処置における用途を見出すことが予期される。
【０１６０】
従って、本明細書において開示される方法および組成物の一実施形態は、哺乳動物に対して少なくとも１回、ＲＢＰ転写インヒビター、ＴＴＲ転写インヒビター、ＲＢＰ翻訳インヒビター、ＴＴＲ翻訳インヒビター、ＲＢＰ浄化因子、ＴＴＲ浄化因子、ＲＢＰアンタゴニスト、ＲＢＰアゴニスト、ＴＴＲアンタゴニスト、ＴＴＲアゴニスト、およびレチノール結合タンパク質レセプターアンタゴニストからなる群より選択される化合物のうちの少なくとも１つの有効量を投与することによって、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルもしくは活性の調節を提供する。
【０１６１】
（レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）およびトランスサイレチン（ＴＴＲ））  
レチノール結合タンパク質（すなわちＲＢＰ）は、一本のポリペプチド鎖であり、分子量は約２１ｋＤである。ＲＢＰは、クローニングされて配列決定されており、そのアミノ酸配列が決定されている。Ｃｏｌａｎｔｕｎｉら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１１：７７６９−７７７６（１９８３）。ＲＢＰの３次元構造は、脂溶性ビタミンであるレチノールに結合して保護するように設計された特殊な疎水性ポケットを示す。Ｎｅｗｃｏｍｅｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．３：１４５１−１４５４（１９８４）。インビトロ実験において、培養肝細胞は、ＲＢＰを合成して分泌することが示されている。Ｂｌａｎｅｒ，Ｗ．Ｓ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１０：３０８−３１６（１９８９）。その後の実験によって、多くの細胞は、ＲＢＰのｍＲＮＡを含むことが示された。このことは、身体中でのＲＢＰ合成の広範な分布を示唆する。Ｂｌａｎｅｒ（１９８９）を参照のこと。肝臓により分泌されるＲＢＰのうちのほとんどは、レチノールを１：１のモル比で含み、ＲＢＰに対するレチノールの結合が、正常なＲＢＰ分泌のために必要である。
【０１６２】
細胞において、ＲＢＰは、小胞体においてレチノールに緊密に結合する。小胞体において、ＲＢＰは、高濃度で見出される。ＲＢＰに対するレチノールの結合は、小胞体からゴルジ複合体へのレチノール−ＲＢＰのトランスロケーションを開始し、その後、レチノール−ＲＢＰが細胞から分泌される。肝細胞から分泌されたＲＢＰはまた、肝細胞から星細胞へのレチノールの移動を補助し、星細胞において、血漿中へのレチノール−ＲＢＰの直接的分泌が生じる。
【０１６３】
血漿において、血漿ＲＢＰのうちの約９５％は、１：１モル／モル比でトランスサイレチン（ＴＴＲ）と会合しており、血漿ビタミンＡのうちの事実上すべてが、ＲＢＰに結合している。ＴＴＲは、４つの同一サブユニットからなる十分に特徴付けられた血漿タンパク質であり、分子量は５４，９８０である。Ｘ線回折によって解明された完全な３次元構造は、四面体状に配置された広範なβ−シートを示す。Ｂｌａｋｅら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２１：３３９−３５６（１９７８）。チャネルが、そのテトラマーの中心を通り、その中に、サイロキシンのための２つの結合部位が位置する。しかし、負の協働性（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ）が原因で、ただ１つのサイロキシン分子だけしか、ＴＴＲに正常に結合しないようである。ＲＢＰ−レチノールに対するＴＴＲの結合体化は、レチノールの糸球体濾過を減少し、それによって血漿中のレチノールおよびＲＢＰの半減期を約３倍増加させると考えられる。
【０１６４】
（ＴＴＲおよびＲＢＰの転写および翻訳の調節）
ＲＢＰを欠くマウスは、網膜機能の減損およびビタミンＡの利用可能性の減損を有する。Ｑｕａｒｄｒｏ，Ｌら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１８：４６３３−４６４４（１９９９）（本明細書においてその全体が参考として援用される）。ＲＢＰ−／−マウスは、肝細胞においてレチノールを獲得して貯蔵し得るが、そのマウスは、これらの肝臓レチノール貯蔵物を代謝する能力を欠く。それによって、希薄なビタミンＡの状態が引き起こされ、そのマウスは、ビタミンＡの通常食摂取に完全に依存性になる。Ｑｕａｒｄｒｏ（１９９９）。同様に、レチノールレベルはまた、低い循環レチノールレベルおよび循環ＲＢＰレベルを有するトランスサイレチン欠損性マウスにおいて低下する。Ｅｐｉｋｓｏｐｏｕ，Ｖ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ９０：２３７５−２３７９（１９９３）ｖａｎ  Ｂｅｎｎｅｋｕｍ，Ａ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１１０７−１１１３（２００１）。これらは、ＴＴＲが、血漿における正常なレチノールレベルおよびレチノール代謝物レベルを維持することを示す。
【０１６５】
従って、被験体においてＲＢＰまたはＴＴＲを調節する方法および組成物は、レチノールの結合およびその後の眼へのレチノールの送達に直接影響を与える。ある因子が、硝子体網膜疾患（例えば、網膜症および黄斑変性）を有するヒトの眼へのレチノール送達を低下させる場合、より少量のオール−ｔｒａｎｓ―レチナールが、そのような眼において生成され、これはまた、同じ眼において生成されるＡ２Ｅの量を低下させる。Ａ２Ｅは、眼の細胞（特に、目の網膜を構成する細胞）に対して細胞毒性であるので、硝子体網膜疾患患者の目におけるＡ２Ｅ量の減少は、利益を提供すると予期される。従って、血清ＲＢＰレベルおよび血清ＴＴＲレベルの調節（特に、ダウンレギュレーション）は、種々の硝子体網膜状態および硝子体網膜疾患（網膜症および黄斑変性が挙げられるが、これらに限定はされない）を有する患者に対して利益を生じると予期される。さらに、そのような調節はまた、患者に対して、例えば、代謝障害（例えば、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）、ＩＩＨ、骨関連障害（例えば、骨化過剰症）、タンパク質ミスフォールディング・凝集疾患（例えば、全身アミロイドーシスおよびアルツハイマー病）、およびアルストレーム−ハルグレン症候群の処置において、利益を生じると予期される。より低い血清ＴＴＲレベルまたは血清ＲＢＰレベルを促進する方法としては、一例にすぎないが、ＴＴＲおよび／もしくはＲＢＰの転写のダウンレギュレーション、ＴＴＲおよび／もしくはＲＢＰの翻訳のダウンレギュレーション、ＴＴＲおよび／もしくはＲＢＰの翻訳後修飾の阻害、ＲＢＰおよび／もしくはＴＴＲの細胞内分解の促進、ＲＢＰおよび／もしくはＴＴＲの細胞外分泌の阻害、ならびに／またはＴＴＲおよび／もしくはＲＢＰの血清浄化率の増大が挙げられる。
【０１６６】
本明細書において開示される方法および組成物の一実施形態は、細胞におけるＴＴＲもしくはＲＢＰの転写（従って、個々のｍＲＮＡ転写物の発現）に影響を与える任意の手段による、ＴＴＲもしくはＲＢＰのレベルもしくは活性の調節である。したがって、ＲＢＰレセプターの発現もしくはＴＴＲレセプターの発現は、例えば、ＲＢＰもしくはＴＴＰをコードするｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによって、またはそのようなｍＲＮＡの転写のダウンレギュレーションによって、またはｍＲＮＡ輸送、ｍＲＮＡプロセシング、ｍＲＮＡ分解などの調節によって、ダウンレギュレートされ得る。そのようなダウンレギュレーションまたは調節は、当該分野で公知の方法を利用し得る（例えば、転写インヒビターの使用による）。
【０１６７】
ＲＢＰ  ｍＲＮＡおよびＴＴＲ  ｍＲＮＡからのレチノール結合タンパク質レセプターの翻訳はまた、このタンパク質の発現をダウンレギュレートする手段として調節され得る。そのようなダウンレギュレーションまたは調節は、当該分野で公知の方法を利用し得る（例えば、ＲＢＰ翻訳またはＴＴＲ翻訳の非特異的インヒビターもしくは特異的インヒビターの使用による）。
【０１６８】
例えば、ＲＢＰの転写もしくは翻訳の調節は、ＲＢＰの転写もしくは翻訳に対する特異的インヒビターもしくは非特異的インヒビターの投与を介して生じ得る。ヒトＲＢＰの５’転写調節領域は、クローニングされて配列決定されている。Ｄ’Ｏｎｏｆｒｉｏ，Ｃ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ：４：１９８１−１９８９（１９８５）；Ｃｏｌｏｎｔｕｏｎｉ，Ｖ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．６：６３１−６３６（１９８７）（これら両方が、本明細書において参考として援用される）を参照のこと。マウスのＲＢＰ発現はレチノイン酸により制御されることが示され、ここでオール−ｔｒａｎｓ―レチノイン酸および９−ｃｉｓ−レチノイン酸は、用量依存性かつ時間依存性の様式で、ＲＢＰ  ｍＲＮＡの発現を誘導することが示されている。Ｊｅｓｓｅｎ，ＫＡおよびＳａｔｒｅ，ＭＡ、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２１１：８５−９４（２０００）。従って、本明細書において開示される一実施形態は、レチノイン酸アゴニストおよびレチノイン酸アンタゴニスト（例えば、ＲＸＲアンタゴニストおよびＲＡＲアンタゴニスト、またはレチニルメチルエーテル）（Ｓａｎｉ，ＢＰら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２３：２９３−２９８（１９９６）（本明細書においてその全体が参考として援用される）を参照のこと）を、細胞におけるＲＢＰの転写もしくは翻訳の調節のために使用することである。ＲＢＰの他の転写調節因子および翻訳調節因子としては、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、およびデキサメタゾン（Ｅｂｅｒｈａｒｄｔ，ＤＭら、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．６０：７１４−７２０（１９９９）；Ｂｕｃｃｏ  ＲＡら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ３７：３１１１−３１２２（１９９６）；ＭｃＫｅａｒｉｎ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２６３：３２６１−３２６５（１９８８）を参照のこと）。ＨＮＦ−４（ジンクフィンガー結合タンパク質ファミリーのメンバーである）もまた、ＲＢＰおよびＴＴＲの発現を調節する。Ｄｕｎｃａｎ，Ｓ．Ａ．ら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２４：２７９−２８７（１９９７）；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．５２：１９−２４（１９９９）（これらは両方とも、本明細書において参考として援用される）。従って、ＨＮＦ−４アゴニストおよびＨＮＦ−４アンタゴニスト、ならびにジンク（Ｚｎ）フィンガー結合タンパク質は、ＲＢＰまたはＴＴＲの転写もしくは翻訳の調節において有用であり得る。
【０１６９】
ＴＴＲは、種々の肝特異的転写因子（肝核因子（ＨＮＦ）１、ＨＮＦ−３、ＨＮＦ−４、およびＨＮＦ−６が挙げられる）によって調節される。Ｈａｙａｓｈｉ，Ｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．５２：１９−２４（１９９９）；Ｓａｍａｄａｎｉ，Ｕ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６：６２７３−６２８４（１９９６）（これらは両方とも、本明細書においてその全体が参考として援用される）。ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質（Ｃ／ＥＢＰ）および脂肪酸結合タンパク質もまた、肝細胞におけるＴＴＲトランス活性化において一定の役割を果たすことに関与している。Ｈａｙａｓｈｉ（１９９９）；Ｐｕｓｋａｓ，Ｌ．Ｇ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：１５８０−１５８５（２００３）（本明細書においてその全体が参考として援用される）を参照のこと。
【０１７０】
ＲＢＰもしくはＴＴＲの転写または翻訳の、他の転写調節因子（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）および翻訳調節因子としては、ｓｉＲＮＡ、リボザイム、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはアプタマーが挙げられる。
【０１７１】
１つの実施形態において、低分子干渉（ｓｈｏｒｔ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ）ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）が、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）もしくは転写後遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）を介して、ＲＢＰもしくはＴＴＲの転写または翻訳を調節し得る（例えば、Ｋｅｔｔｉｎｇら（２００１）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．１５：２６５４−２６５９を参照）。ｓｉＲＮＡ分子は、相同なｍＲＮＡ分子を、このｍＲＮＡ分子のこのｓｉＲＮＡ分子が及ぶ領域内における切断による破壊のために標的化し得る。したがって、ｓｉＲＮＡは、相同なＴＴＲ  ｍＲＮＡもしくはＲＢＰ  ｍＲＮＡを標的化し得そして切断し得るので、したがって、被験体におけるＴＴＲもしくはＲＢＰのレベルまたは活性の調節のために有用である。
【０１７２】
別の実施形態において、リボザイムが、ＲＢＰもしくはＴＴＲの転写または翻訳の調節において有用であり得る。リボザイムは、特異的なＲＮＡの切断を触媒し得る酵素的ＲＮＡ分子である。リボザイム作用のメカニズムは、相補的標的ＲＮＡへのリボザイム分子の配列特異的ハイブリダイゼーション、およびその後のヌクレオチド内溶解性（ｅｎｄｏｎｕｃｌｅｏｌｙｔｉｃ）切断事象を含む。リボザイム分子の組成は、標的遺伝子ｍＲＮＡに相補的な１種以上の配列を含まなければならず、そしてｍＲＮＡ切断を担う周知の触媒配列を含まなければならない。この配列については、例えば、米国特許第５，０９３，２４６号を参照のこと。部位特異的認識配列においてｍＲＮＡを切断するリボザイムは、ＲＢＰもしくはＴＴＲをコードするｍＲＮＡを破壊するために使用され得るので、ハンマーヘッドリボザイムの使用もまた、利用され得る。ハンマーヘッドリボザイムは、ｍＲＮＡを、隣接領域（ｆｌａｎｋｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ）と呼ばれる位置で切断する。この隣接領域は、標的ｍＲＮＡとの相補的塩基対を形成する。唯一の必要条件は、標的ｍＲＮＡが、以下の２塩基の配列を有することである：５’−ＵＧ−３’。ハンマーヘッドリボザイムの構築および生成は、当該分野で周知である。本明細書中で開示されるリボザイムはまた、Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａにおいて天然に存在し得るリボザイム（ＩＶＳもしくはＬ−１９  ＩＶＳ  ＲＮＡとして公知である）のように、ＲＮＡエンドリボヌクレアーゼを含み得る（本明細書中以下で「Ｃｅｃｈ型リボザイム」）。このＣｅｃｈ型リボザイムは、標的ＲＮＡ配列にハイブリダイズする８塩基対の活性部位（後にここで標的ＲＮＡの切断が起こる）を有する。本明細書中の方法および組成物は、ＲＢＰもしくはＴＴＲをコードする遺伝子内に存在する８塩基対活性部位配列を標的化するＣｅｃｈ型リボザイムを含む。
【０１７３】
なお別の実施形態において、抗体が、被験体においてＴＴＲもしくはＲＢＰの転写または翻訳を調節するために使用され得る。用語「抗体」は、本明細書中で使用される場合、抗原を特異的に結合しそして認識する免疫グロブリン遺伝子もしくはそのフラグメント由来のフレームワーク領域を含むポリペプチドをいう。認識される免疫グロブリン遺伝子としては、κ定常領域、λ定常領域、α定常領域、γ定常領域、δ定常領域、ε定常領域およびμ定常領域、ならびに多くの免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。軽鎖は、κもしくはλのいずれかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δもしくはεに分類され、これらは次に、それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥの免疫グロブリンクラスを規定する。各ＩｇＧクラス内で、異なるイソ型（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、など）が存在する。代表的に、抗体の抗原結合領域は、結合の特異性および親和性の決定において、もっとも重要である。
【０１７４】
例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、テトラマーを含む。各テトラマーは、２つの同一なポリペプチド鎖の対からなり、各対は、１つの軽鎖（約２５ｋＤ）および１つの重鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、抗原認識を主に担う、約１００〜１１０もしくはそれより多くのアミノ酸の可変領域を規定する。用語「可変軽鎖」（ＶＬ）および可変重鎖（ＶＨ）は、それぞれこれらの軽鎖および重鎖をいう。
【０１７５】
抗体を調製するための方法は、当該分野で周知である。例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ＆  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７；Ｈａｒｌｏｗ  ＆  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照。目的の抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子が、細胞からクローニングされ得る。例えば、モノクローナル抗体をコードする遺伝子が、ハイブリドーマからクローニングされ得、そして組換えモノクローナル抗体を産生するために使用され得る。モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子ライブラリーもまた、ハイブリドーマもしくは形質細胞から作製され得る。重鎖遺伝子産物および軽鎖遺伝子産物の無作為な組み合わせは、異なる抗原特性を有する抗体の大きなプールを産生する。単鎖抗体もしくは組換え抗体の産生のための技術（米国特許第４，９４６，７７８号；米国特許第４，８１６，５６７号）は、融合タンパク質において使用されそして本発明の方法において使用される抗体を産生するために適合され得る。また、トランスジェニックマウスもしくは他の哺乳動物のような他の生物が、ヒト抗体もしくはヒト化抗体を発現するために使用され得る。あるいは、選択した抗原に特異的に結合する抗体およびヘテロマーＦａｂフラグメントを同定するために、ファージディスプレイ技術が、使用され得る。
【０１７６】
好ましい抗体のスクリーニングおよび選択は、当該分野で公知の種々の方法によって実施され得る。標的抗原に特異的なモノクローナル抗体の存在についての最初のスクリーニングは、例えばＥＬＩＳＡベースの方法の使用を通して実施され得る。二次スクリーニングは、好ましくは、本発明の多重特異性融合タンパク質の構築における使用のための所望のモノクローナル抗体を同定しそして選択するために実施される。二次スクリーニングは、当該分野で公知の任意の適切な方法によって実施され得る。
【０１７７】
本明細書中で開示される調節因子は、１つ以上のアンチセンス化合物を含み得る。これらのアンチセンス化合物としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡが挙げられ、これらは、一例でしかないが、被験体におけるＲＢＰもしくはＴＴＲの内因性レベルを低減させ得る。したがって、細胞においてＲＢＰもしくはＴＴＲの発現のレベルを低下させ得る（それにより、内因性のＴＴＲもしくはＲＢＰのレベルもしくは活性が低減される）調節因子が、含まれる。好ましくは、アンチセンス化合物は、ＲＢＰ核酸もしくはＴＴＲ核酸に相補的な配列を含む。
【０１７８】
１つの実施形態において、このアンチセンス化合物は、オリゴマーアンチセンス化合物であり、好ましくはオリゴヌクレオチドである。このアンチセンス化合物は、ＲＢＰもしくはＴＴＲをコードする１つ以上の核酸と特異的にハイブリダイズする。本明細書中で使用される場合、用語「ＲＢＰもしくはＴＴＲをコードする核酸」は、ＲＢＰもしくはＴＴＲをコードするＤＮＡ、このようなＤＮＡから転写されるＲＮＡ（ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）およびｍＲＮＡを含む）、およびまた、このようなＲＮＡに由来するｃＤＮＡを包含する。
【０１７９】
オリゴマー化合物とその標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションは、その核酸の正常な機能に干渉する。標的核酸の、この標的核酸に特異的にハイブリダイズする化合物によるこの機能の調節は、一般に、「アンチセンス」と呼ばれる。干渉されるＤＮＡの機能としては、複製および転写が挙げられる。干渉されるＲＮＡの機能としては、全ての生体機能が挙げられ、例えば、タンパク質翻訳の部位へのＲＮＡのトランスロケーション、ＲＮＡからのタンパク質の翻訳、ＲＮＡをスプライシングして１種以上のｍＲＮＡ種を生じること、およびＲＮＡ中に操作され得るかＲＮＡによって促進され得る触媒活性である。標的核酸機能へのこのような干渉の全体の効果は、レチノール結合タンパク質レセプターもしくはレチノイン酸合成酵素（レチノールデヒドロゲナーゼおよびレチナールデヒドロゲナーゼを含む）の発現の調節である。アンチセンス構築物は、米国特許第６，１００，０９０号（Ｍｏｎｉａら）、およびＮｅｃｋｅｒｓら，１９９２，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｇ  ３（１−２）：１７５−２３１に詳細に記載され、その教示は、本明細書中に参考として具体的に援用される。
【０１８０】
別の実施形態において、アプタマーが、被験体におけるＲＢＰもしくはＴＴＲの転写または翻訳を調節するために使用される。アプタマーは、（代表的にインビトロで）コンビナトリアルライブラリーからの選択において産生される試薬をいい、ここで標的分子（一般に、タンパク質もしくは核酸であるが、これらのみではない）が、分子のコンビナトリアルプールから、標的分子に結合し得る、一般にはオリゴヌクレオチド（しかしそれのみではない）を選択するために使用される。選択された試薬は、一次アプタマーとして同定され得る。用語「アプタマー」は、その元の形態である一次アプタマーのみでなく、この一次アプタマーに由来する（すなわち、最小化および／または改変によって作製される）二次アプタマーをも含む。したがって、アプタマーは、その標的分子に結合するリガンドとしてふるまうである。ＳｔｕｌｌおよびＳｚｏｋａ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１２（４）：４６５−４８３（１９９５）を参照。本明細書中で開示される方法および組成物において、核酸もしくはタンパク質のいずれかに結合するアプタマーは、転写もしくは翻訳、または転写もしくは翻訳の調節に関与し、被験体においてＲＢＰもしくはＴＴＲの転写または翻訳を調節するために使用され得る。
【０１８１】
２種以上の調節因子の組み合わせ（例えば、ＲＢＰ調節因子とＴＴＲの転写もしくは翻訳の調節因子との組み合わせ）が、使用され得る。このような多数の処置が、同時にもしくは連続的に（例えば、交互に）適用され得る。
【０１８２】
（ＲＢＰもしくはＴＴＲの結合または被験体における浄化の調節）
ＲＢＰに結合したレチノールが目への送達のために血流中に輸送される前に、このＲＢＰに結合したレチノールは、ＴＴＲと複合体化しなければならない。この二次複合体は、より長い期間、レチノールを循環中に保持させる。ＴＴＲの非存在下において、レチノール−ＲＢＰ複合体は、迅速に尿中に排出される。同様に、ＲＢＰの非存在下において、血流中のレチノール輸送および細胞による取り込みは、減少する。
【０１８３】
したがって、本発明の別の実施形態は、ＲＢＰもしくはＴＴＲの結合特性または浄化率を調節することによって、血流中でレチノールもしくはレチノール−ＲＢＰへの複合体化に対するＲＢＰまたはＴＴＲの利用可能性を調節する。上述のように、ＴＴＲのＲＢＰホロタンパク質への結合は、ＲＢＰおよびレチノールの浄化率を低下させる。したがって、ＲＢＰもしくはＴＴＲの利用可能性または活性のいずれかを調節することによって、レチノールレベルは、レチノールレベルの調節を必要としている被験体において同様に調節され得る。
【０１８４】
例えば、レチノールのＲＢＰへの結合のアンタゴニストが、本明細書中に開示される方法および組成物において使用され得る。レチノールのＲＢＰへの結合のアンタゴニストは、レチノールのＲＢＰへの結合と競合するレチノール誘導体もしくはアナログを含み得る。あるいは、アンタゴニストは、天然のＲＢＰとレチノール結合について競合するが、レチノールを細胞に送達させない、ＲＢＰのフラグメントを含み得る。このフラグメントは、細胞上のレチノール結合タンパク質レセプターへのＲＢＰの結合のために重要な領域を含み得る。あるいは、またはさらに、ＲＢＰもしくは別のタンパク質（例えば、細胞表面上のタンパク質）に結合し得る免疫グロブリンが、ＲＢＰのレチノールに結合する能力および／またはレチノール結合タンパク質レセプターへのＲＢＰの結合によるレチノールの取り込みに干渉する限り、使用され得る。上記のように、免疫グロブリンは、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体であり得る。
【０１８５】
上記のように、ＲＢＰのレチナールへの結合が調節され得る１つの手段は、ＲＢＰアゴニストもしくはアンタゴニスト（例えばレチノールアナログ）に競合的に結合することである。したがって、本明細書中で開示される方法および組成物の１つの実施形態は、ＲＢＰレベルもしくは活性の調節において、ＲＢＰアゴニストもしくはＲＢＰアンタゴニストを提供する。例えば、レチノイン酸アナログであるＮ−４−（ヒドロキシフェニル）レチナミド（ＨＰＲもしくはフェンレチニド）の投与は、血清レチノールおよびＲＢＰにおける意味深い低減を引き起こすことが示されている。Ｆｏｒｍｅｌｌｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４９：６１４９−５２（１９８９）；Ｆｏｒｍｅｌｌｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，１１：２０３６−４２（１９９３）；Ｔｏｒｒｉｓｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．，３：５０７−１０（１９９４）。インビトロ研究は、ＨＰＲがＴＴＲとＲＢＰとの正常な相互作用に干渉することを証明している。Ｍａｌｐｅｌｉら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １２９４：４８−５４（１９９６）；Ｈｏｌｖｅｎら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７１：６５４−９（１９９７）を参照のこと。
【０１８６】
ＲＢＰレベルもしくは活性の潜在的な調節因子の他の例としては、ビタミンＡの誘導体（例えば、トレチノイン（オール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸）およびイソトレチノイン（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸））が挙げられ、これらは、ざ瘡および特定の他の皮膚障害の処置において使用される。他の誘導体としては、エチルレチナミドが挙げられる。本明細書中で開示される方法および組成物のいくつかの局面において、レチノールの誘導体であるレチニル誘導体ならびに関連のレチノイドは、単独で使用されてもよく、または他のレチノールの誘導体もしくは関連のレチノイドと組み合わせて使用されてもよい。
【０１８７】
ＲＢＰレベルもしくは活性のさらなる潜在的な調節因子としては、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の構造：
【０１８８】
【化７】
2008523080.tif 000008
ここでＸ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここでｘは、０、１、２、もしくは３であり；Ｌ１は、単結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；そしてＲ３は、Ｈもしくは１〜３個の独立して選択される置換基で必要に応じて置換される部分であり、この置換基は（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される構造を有する、レチニル誘導体；あるいはその活性な代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物；あるいは
【０１８９】
【化８】
2008523080.tif 000009
ここでＸ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここでｘは、０、１、２、もしくは３であり；Ｌ１は、単結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；そしてＲ３は、Ｈもしくは１〜３個の独立して選択される置換基で必要に応じて置換される部分であり、この置換基は、（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、および複素環からなる群より選択される構造を有する、レチニル誘導体；あるいはその活性な代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物が挙げられる。
【０１９０】
フェンレチニド（本明細書中以下、ヒドロキシフェニルレチナミドと呼ぶ）は、式（ＩＩ）の構造を有しかつ本明細書中で開示される組成物および方法において特に有用である化合物の１つの例である。以下で説明されるように、フェンレチニドは、レチノール−ＲＢＰ結合の調節因子として使用され得る。本明細書中で記載される方法および組成物のいくつかの局面において、フェンレチニドの誘導体は、フェンレチニドの代わりに使用され得るか、またはフェンレチニドと組み合わせて使用され得る。本明細書中で使用される場合、「フェンレチニド誘導体」は、その化学構造がフェンレチニドに化学的に由来する化合物をいう。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、使用され得るフェンレチニドの誘導体としては、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド−Ｏ−グルクロニドのＣ−グリコシドアナログおよびアリールアミドアナログが挙げられるが、これらに限定されない。これらのアナログとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−キシロシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−キシロシド；および例えば、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）レチナミドおよび１−（Ｄ−グルコピラノシルウロノシル）レチナミドのようなレチノイルβ−グルクロニドアナログ（米国特許第５，５１６，７９２号、同第５，６６３，３７７号、同第５，５９９，９５３号、同第５，５７４，１７７号、およびＢｈａｔｎａｇａｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４１：１４７１−７（１９９１）（各々は、本明細書中で参考として援用される）に記載される）。
【０１９２】
他の実施形態において、米国特許第４，７４３，４００号（本明細書中で参考として援用される）に開示される他のビタミンＡ誘導体が使用され得る。これらのレチノイドとしては、例えば、オール−ｔｒａｎｓレチノイルクロリド、オール−ｔｒａｎｓ−４−（メトキシフェニル）レチナミド（メトキシフェニルレチナミド）、１３−ｃｉｓ−４−（ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびオール−ｔｒａｎｓ−４−（エトキシフェニル）レチナミドが挙げられる。米国特許第４，３１０，５４６号（本明細書中で参考として援用される）は、Ｎ−（４−アシルオキシフェニル）−オール−ｔｒａｎｓレチナミドを記載する。これらは、例えば、Ｎ−（４−アセトキシフェニル）−オール−ｔｒａｎｓ−レチナミド、Ｎ−（４−プロピオニルオキシフェニル）−オール−ｔｒａｎｓ−レチナミドおよびＮ−（４−ｎ−ブチリルオキシフェニル−）−オール−ｔｒａｎｓ−レチナミドであり、これら全ては、特定の実施形態における使用を企図される。
【０１９３】
他のビタミンＡ誘導体もしくは代謝産物（例えばＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）レチナミド、Ｎ−エチルレチナミド、１３−ｃｉｓ−Ｎ−エチルレチナミド、Ｎ−ブチルレチナミド、エトレチン（アシトレチン）、エトレチネート、トレチノイン（オール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸）もしくはイソトレチノイン（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸））が、特定の実施形態における使用を企図される。米国仮特許出願第６０／５８２，２９３号および同第６０／６０２，６７５号を参照；Ｔｕｒｔｏｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．、７３：５５１−６３（１９９２）もまた参照のこと。これら全ては、本明細書中で参考として援用される。
【０１９４】
同様に、ＴＴＲ結合の調節は、ＴＴＲリガンド結合に対する競合的結合剤（例えば、サイロキシンもしくはトリ−ヨードサイロニンまたはそれらのそれぞれのアナログ）あるいはＴＴＲにおけるＲＢＰ結合の競合的結合剤によって起こり得る。ＴＴＲは、同一の１２７アミノ酸β−シートサンドイッチサブユニットからなるテトラマータンパク質であり、そしてその三次元立体配置は、公知である。Ｂｌａｋｅ，Ｃ，ら，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．６１：２１７−２２４（１９７１）；Ｂｌａｋｅ，Ｃ．ら，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．１２１：３３９−３５６（１９７８）。ＴＴＲは、ホロ−ＲＢＰに対して複合体化し、そして、ＲＢＰおよびレチノールの糸球体濾過を防止することによってレチノールおよびＲＢＰの半減期を延長させる。したがって、ＴＴＲのホロＲＢＰへの結合の調節は、これらの組成物の半減期を短くすることによって、ＲＢＰおよびレチノールのレベルを調節し得る。
【０１９５】
ホロＲＢＰと複合体化したＴＴＲの三次元構造は、ＴＴＲの天然のリガンドであるサイロキシンが、ＲＢＰホロタンパク質への結合に干渉しないことを示す。Ｍｏｎａｃｏ、Ｈ．Ｌ．、ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６８：１０３９−１０４１（１９９５）。しかし、サイロキシン結合に対する競合的インヒビターに関連する研究は、ＴＴＲ−ＲＢＰホロタンパク質複合体の破壊が起こり得、被験体における血漿レチノールレベルの低下をもたらすことを示している。例えば、３，４，３’，４’−テトラクロロビフェニルに対する代謝産物は、ＴＴＲ上のＲＢＰ結合部位を還元し、そしてＴＴＲ−ＲＢＰホロタンパク質複合体の形成を阻害する。Ｂｒｏｕｗｅｒ，Ａ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，６８：２０３−１７（１９８８）；Ｂｒｏｕｗｅｒ，Ａ．，ら，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：３１０−３１２（１９８６）を参照。したがって、本明細書中で開示される方法および組成物の１つの実施形態は、ヒドロキシル化ポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物の、ＴＴＲもしくはＲＢＰの利用可能性の調節のための使用を包含する。
【０１９６】
一例でしかないが、他のＴＴＲ調節因子としては、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎薬物、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体が挙げられる。
【０１９７】
１つの実施形態において、非ステロイド性炎症性薬剤（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）は、ＴＴＲ調節因子として使用され得、これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ジフニサル、ジクロフェナク、ジクロフェナク酸、スリンダクおよびインドメタシン。Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ａ．，ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：１２９５６−１２９６０（１９９８）；Ｐｕｒｋｅｙ，Ｈ．Ｅ．，ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：５５６６−５５７１（２００１）（これらは両方とも、その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０１９８】
ジクロフェナクアナログもまた、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得る。いくつかの例としては、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］安息香酸；２−［（３、５−ジクロロフェニル）アミノ］安息香酸；３，５，−ジクロロ−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］安息香酸；２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸および２−［（２，６−ジクロロ−４−カルボン酸−フェニル）アミノ］ベンゼン酢酸が挙げられる。Ｏｚａ，Ｖ．Ｂ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３２１−３３２（２００２）（その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。同様に，ジフルニサルアナログもまた、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得る。いくつかの例としては、３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−オール；２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸；２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸；２’−フルオロビフェニル−３−カルボン酸；２’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸；２’，６’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸；２’６’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸；ビフェニル−４−カルボン酸；４’フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；２’−フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；２’，４’−ジクロロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’５’−ジフルオロ−４’ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロ−４’ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジクロロ−４’ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジクロロ−４’ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジクロロ−３−ホルミルビフェニル；３’，５’−ジクロロ−２−ホルミルビフェニル；２’，４’−ジクロロビフェニル−３−カルボン酸；２’，４’−ジクロロビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル−メタノール；３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル−メタノール；または３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル−メタノールが挙げられる。Ａｄａｍｓｋｉ−Ｗｅｒｎｅｒ，Ｓ．Ｌ．，ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：３５５−３７４（２００４）（その教示は、その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。低分子アナログと結合して１つの化合物になる二価のインヒビターもまた、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得る。Ｇｒｅｅｎ，Ｎ．Ｓ．，ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２５：１３４０４−１３４１４（２００３）。
【０１９９】
フラボノイドおよび関連の化合物もまた、ＴＴＲへの結合についてサイロキシンと競合することが示されている。一例でしかないが、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得るいくつかのフラボノイドとしては、３−メチル−４’，６−ジヒドロキシ−３’，５’−ジブロモフラボンもしくは３’，５’−ジブロモ−２’，４，４’，６−テトラヒドロキシオーロンが挙げられる。フラボノイドに関連するフラべノイドおよびフラバノイドもまた、ＴＴＲ結合の調節因子として使用され得る。さらに、強心剤は、ＴＴＲへの結合についてサイロキシンと競合することが示されている。Ｐｅｄｒａｚａ，Ｐ．，ら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３７：４９０２−４９１４（１９９６）（本明細書中で参考として援用される）を参照。これらの薬剤としては、一例でしかないが、ミルリノンおよびアムリノンが挙げられる。Ｄａｖｉｓ，ＰＪ，ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：３６３５−３６４０（１９８７）；Ｃｏｄｙ，Ｖ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．４０：１２３７−１２４３（２００２）を参照のこと。
【０２００】
さらに、ホルモンアナログ、アゴニストおよびアンタゴニストは、甲状腺ホルモン（サイロキシンおよびトリ−ヨードサイロニンを含む）についての有効な競合的インヒビターであり得ることが示されている。例えば、ジエチルスチルベストロール（エストロゲンアンタゴニスト）は、サイロキシンに結合し、サイロキシン結合を阻害することが示されている。Ｍｏｒａｉｓ−ｄｅ−Ｓａ，Ｅ．，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｅｐｕｂ．（２００４年１０月６日）（その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。サイロキシン−プロピオン酸、サイロキシン酢酸およびＳＫＦ−９４９０１は、ＴＴＲ結合の調節因子として作用し得るサイロキシンアナログのいくつかの例である。Ｃｏｄｙ，Ｖ．（２００２）を参照。さらに、レチノイン酸もまた、サイロキシンのヒトトランスサイレチンへの結合を阻害することが示されている。Ｓｍｉｔｈ，ＴＪ，ら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１１９９：７６（１９９４）。
【０２０１】
他の実施形態は、低分子インヒビターのＴＴＲ結合の調節因子としての使用を包含する。いくつかの例としては、Ｎ−フェニルアントラニル酸、メチルレッド、モルダントオレンジＩ、ビスアリールアミン、Ｎ−ベンジル−ｐ−アミノ安息香酸、フロサミド、アピゲニン、レスベラトロール、ジベンゾフラン、ニフルム酸、もしくはスリンダクが挙げられる。Ｂａｕｒｅｓ，Ｐ．Ｗ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：１３８９−１４０１（１９９８）（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０２０２】
本明細書中の使用のための調節因子はまた、タンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドを含むことが企図され、これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：構造タンパク質、酵素、サイトカイン（例えばインターフェロンおよび／またはインターロイキン）、抗生物質、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体、またはその有効部分（例えばＦｖフラグメント）（この抗体もしくはその一部分は、天然抗体、合成抗体もしくはヒト化抗体である）、ペプチドホルモン、レセプター、シグナル伝達分子または他のタンパク質；以下で規定されるような核酸（オリゴヌクレオチドもしくは改変オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくは改変アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、人工の染色体もしくは天然の染色体（例えば酵母人工染色体）またはその一部分、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡもしくはリボザイムを含むＲＮＡ、あるいはペプチド核酸（ＰＮＡ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ウイルスもしくはウイルス様粒子；ヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはその合成アナログ（改変もしくは非改変であり得る）；アミノ酸もしくはそのアナログ（改変もしくは非改変であり得る）；非ペプチド（例えば、ステロイド）ホルモン；プロテオグリカン；脂質；または炭水化物。ポリペプチドの活性部位に結合してこの部位を占領し、それによって触媒部位を基質に接近不可能にする（それによって通常の生物学的活性が妨げられる）、低分子（無機化学物質および有機化学物質を含む）もまた包含され得る。低分子の例としては、小ペプチドもしくはペプチド様分子が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
（調節因子活性の検出）
本明細書中で開示される化合物および組成物はまた、ＲＢＰもしくはＴＴＲのアベイラビリティにおける摂動を従来手段を通して検出するためのアッセイにおいて使用され得る。例えば、被験体は、本明細書中で開示される化合物もしくは組成物のいずれかによって処置され得、そしてＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルは、従来のアッセイ技術を用いて定量される。Ｓｕｎｄａｒａｍ，Ｍ．，ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３６２：２６５−２７１（２００２）を参照。例えば、代表的な非競合的サンドイッチアッセイは、米国特許第４，４８６，５３０号（本明細書中で参考として援用される）において開示されるアッセイである。この方法において、サンドイッチ複合体（例えば、免疫複合体）が、アッセイ媒体中に形成される。この複合体は、分析物、一次抗体、あるいは、分析物および二次抗体に結合する結合メンバーあるいは分析物または分析物と一次抗体もしくは結合メンバーとの複合体に結合する結合メンバーを含む。その後、このサンドイッチ複合体は検出され、そしてこのサンドイッチ複合体は、サンプル中の分析物の存在および／または量に関連する。このサンドイッチ複合体は、標識の複合体の存在によって検出され、ここで、一次抗体および二次抗体のいずれかもしくは両方、または結合メンバーは、標識もしくは標識と結合可能な置換基を含む。このサンプルは、例えばＲＢＰもしくはＴＴＲについての浄化率の調節を検出するための、血漿、血液、糞便、組織、粘膜、涙液、唾液もしくは尿であり得る。このアプローチのより詳細な考察については、米国特許第Ｒｅ２９，１６９号および同第４，４７４，８７８号（その関連する開示は、本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０２０４】
上記のサンドイッチアッセイの変法において、適切な媒体中のサンプルは、標識化抗体もしくは分析物についての結合メンバーと接触させられ、そして一定時間インキュベーションされる。次いで、この媒体は、二次抗体もしくは分析物についての結合メンバーと結合した支持体と接触させられる。インキュベーション期間の後、この支持体を、この媒体から取り出し、そして洗浄して未結合試薬を取り除く。この支持体もしくは媒体は、標識の存在について調べられ、この存在は、分析物の存在もしくは量と関連する。このアプローチのより詳細な考察については、米国特許第４，０９８，８７６号（その関連する開示は本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０２０５】
本明細書中で開示される調節因子はまた、インビトロアッセイにおいて、ＲＢＰもしくはＴＴＲの活性の摂動を検出するために使用され得る。例えば、この調節因子は、ＲＢＰ、ＴＴＲおよびレチノールを含むサンプルに添加されて、複合体破壊を検出し得る。成分（例えば、ＲＢＰ、ＴＴＲ、レチノールもしくはこの調節因子）は、複合体形成の破壊が起こるか否かを決定するために、標識化され得る。複合体形成およびその後の破壊は、従来手段（例えば、上で開示されるサンドイッチアッセイ）を通して検出されそして／または測定され得る。他の検出システムもまた、ＲＢＰもしくはＴＴＲの結合の調節を検出するために使用され得る（例えば、ＲＢＰ−ＴＴＲ−レチノール複合体形成のＦＲＥＴ検出）。米国仮特許出願第６０／６２５，５３２号「Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｒｅｔｉｎｏｌ  Ｂｉｎｄｉｎｇ」，（本明細書中でその全体が参考として援用される）を参照のこと。
【０２０６】
インビトロ遺伝子発現アッセイもまた、本明細書中で開示される調節因子によるＲＢＰもしくはＴＴＲの転写または翻訳の調節を検出するために使用され得る。例えば、Ｗｏｄｉｃｋａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １５（１９９７）（本明細書中でその全体が参考として援用される）において記載されるように、ｍＲＮＡハイブリダイゼーションは遺伝子発現レベルと相関しているので、ハイブリダイゼーションパターンが、差次的な遺伝子発現を測定するために比較され得る。非限定の例として、調節因子によって処理されたサンプルからのハイブリダイゼーションパターンが、処理されていないかもしくは異なる化合物によって処理されたかまたは異なる量の同じ化合物によって処理されたサンプルからのハイブリダイゼーションパターンと比較され得る。サンプルは、ＤＮＡアレイ技術を用いて分析され得る。米国特許第６，０４０，１３８号（本明細書中でその全体が参考として援用される）を参照のこと。ＲＢＰもしくはＴＴＲの活性の遺伝子発現分析はまた、組換えＤＮＡ技術を用いて、ＲＢＰもしくはＴＴＲのプロモーター領域によって駆動されるレポータータンパク質の発現の分析によって、インビトロアッセイにおいて分析され得る。例えば、ＲａｐｌｅｙおよびＷａｌｋｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｍｅｔｈｏｄｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９９８）；ＷｉｌｓｏｎおよびＷａｌｋｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）（本明細書中でその全体が参考として援用される）を参照のこと。
【０２０７】
インビトロ翻訳アッセイもまた、本明細書中で開示される調節因子によるＲＢＰもしくはＴＴＲの調節もしくは翻訳の検出のために使用され得る。一例でしかないが、調節因子による翻訳の調節は、無細胞タンパク質翻訳系（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ抽出物、ウサギ網状赤血球溶解物およびコムギ胚芽抽出物）（本明細書中でその全体が参考として援用されるＳｐｉｒｉｎ，Ａ．Ｓ．，Ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ（１９９１）を参照のこと）の使用を通して、本明細書中で開示される調節因子の存在および非存在においてタンパク質の翻訳を比較することによって、検出され得る。また、タンパク質翻訳において作用する調節因子は、タンパク質ゲル電気泳動分析もしくは免疫複合体分析を用いて、調節因子の添加後の定性的および定量的な相違を決定するためにモニタリングされ得る。
【０２０８】
さらに、他の潜在的な調節因子（低分子、ポリペプチド、核酸および抗体が挙げられるが、これらに限定されない）もまた、上記のインビトロ検出方法を用いてスクリーニングされ得る。例えば、本明細書中で記載される方法および組成物は、低分子ライブラリー、核酸ライブラリー、ペプチドライブラリーもしくは抗体ライブラリーをスクリーニングするために、本明細書中で開示される教示と組み合わせて使用され得る。ライブラリー（例えば、コンビナトリアルライブラリーおよび上で開示された他のライブラリー）をスクリーニングするための方法は、米国特許第５，５９１，６４６号；同第５，８６６，３４１号；および同第６，３４３，２５７号（本明細書中でその全体が参考として援用される）において見出され得る。
【０２０９】
（調節因子活性のインビボ検出）
上で開示されたインビトロ方法に加えて、本明細書中で開示される方法および組成物はまた、ＴＴＲもしくはＲＢＰのアベイラビリティにおける調節因子活性のインビボ検出および／または定量と組み合わせて使用され得る。例えば、標識化ＴＴＲもしくは標識化ＲＢＰは、被験体に注射され得、ここで、候補調節因子は、この標識化ＴＴＲもしくは標識化ＲＢＰの注射の前、注射の間または注射の後に添加される。この被験体は、哺乳動物（例えばヒト）であり得る；しかし、霊長類、ウマ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、マウスもしくはラットのような他の哺乳動物もまた使用され得る。したがって、生物学的サンプルは、被験体から採取され、そして標識は、ＴＴＲもしくはＲＢＰのアベイラビリティを決定するために検出される。生物学的サンプルは、以下を含み得るが、これらに限定されない：血漿、血液、尿、糞便、粘膜、組織、涙液もしくは唾液。本明細書中で開示される標識化試薬の検出は、標識の性質に依存して、当業者に公知の任意の従来的手段を用いて行われ得る。化学発光、放射性標識および他の標識性化合物についてのモニタリングデバイスの例は、米国特許第４，６１８，４８５号；同第５，９８１，２０２号（これらの関連の開示は、本明細書中で参考として援用される）において見出され得る。
【０２１０】
（処置方法、投薬量および組み合わせ治療）
本明細書中で記載される化合物を含む組成物は、予防的処置および／もしくは治療的処置のために投与され得る。用語「処置」は、予防的処置および／もしくは治療的処置のいずれかをいうために使用される。治療適用において、この組成物は、疾患、状態もしくは障害を既に罹患している患者に、この疾患、状態もしくは障害の症状を治癒するか、少なくとも部分的に停止するために十分な量で投与される。この使用のために有効な量は、疾患、状態もしくは障害の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置する臨床医の判断に依存する。慣用的実験によってこのような治療的に有効な量を決定することは、当該分野の技術の範囲内である（例えば、用量増大臨床試験）。
【０２１１】
予防適用において、本明細書中で記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害もしくは状態に罹患しやすい患者またはさもなければその危険がある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量もしくは用量」と規定される。この使用において、また、正確な量は、患者の健康状態、体重などに依存する。慣用的実験によってこのような予防的に有効な量を決定することは、当該分野の技術の範囲内である（例えば、用量増大臨床試験）。
【０２１２】
用語「増強する」もしくは「増強」は、所望の効果の効力もしくは持続期間のいずれかにおける増大もしくは延長を意味する。したがって、治療剤の効果の増大に関して、用語「増強」は、系に対する他の治療剤の効果を、効力もしくは持続期間のいずれかにおいて増大させるかもしくは延長させる能力をいう。「増強有効量」は、本明細書中で使用される場合、所望の系における別の治療剤の効果を増強させるために適切な量をいう。患者において使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害もしくは状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置する臨床医の判断に依存する。
【０２１３】
患者の状態が改善しない場合、医師の裁量において、この化合物の投与は、患者の疾患もしくは状態の症状を緩和するかさもなければ制御するかもしくは制限するために、長期的に（すなわち、患者の人生の間を通した期間をが挙げられる、より長い期間）投与され得る。
【０２１４】
患者の状態が改善しない場合、医師の裁量において、この化合物の投与は、特定の時間の間、継続的にもしくは一時的に中断され得る（すなわち、休薬期間）。
【０２１５】
一旦患者の状態の改善が起こったら、必要な場合、維持用量が投与される。その後、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方が、症状の関数として、改善された疾患、障害もしくは状態が維持されるレベルまで低減され得る。しかし、患者は、症状のなんらかの再発に基づく、長期間の間欠的な処置を必要とし得る。
【０２１６】
このような量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする被験体もしくは宿主の個性（例えば、体重）のような因子に依存して変動するが、その症例の周囲の特定の環境（例えば、投与される特定の薬剤、投与の経路、処置される状態、および処置される被験体もしくは宿主）に従い、当該分野で公知の様式において慣用的に決定され得る。しかし、一般に、成人のヒト処置のために使用される用量は、代表的に、１日あたり０．０２〜５０００ｍｇ、このましくは１日あたり１〜１５００ｍｇの範囲内である。所望の用量は、簡便に単回用量で提供され得るか、または、例えば１日あたり２回、３回、４回もしくはそれ以上の下位用量としての分割用量（同時（または短時間の間）に投与されるか、または適切な間隔をおいて投与される）で提供され得る。
【０２１７】
特定の場合、本明細書中で記載される化合物（または薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは溶媒和物）の少なくとも１種を、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。一例でしかないが、本明細書中の化合物のうちの１種を受容する際に患者によって経験される副作用のうちの１つが炎症である場合、抗炎症剤を初回の治療剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。または、一例でしかないが、本明細書中で記載される化合物の治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、それ自体ではこのアジュバントは最小の治療利益しか有さない場合があるが、別の治療剤との組み合わせにおいて、患者への全体の治療利益が増強される）。または、一例でしかないが、患者によって経験される利益は、本明細書中で記載される化合物の１種を、やはり治療利益を有する別の治療剤（やはり治療レジメンに含まれる）と共に投与することによって増大され得る。一例でしかないが、本明細書中で記載される化合物の１種の投与を包含する黄斑変性のための処置において、黄斑変性のための他の治療剤もしくは治療をもまた患者に提供することによって、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合においても、処置される疾患、障害もしくは状態にかかわらず、患者によって経験される利益全体は、単純に２種の治療剤の相加的利益であり得るか、またはこの患者は、相乗的利益を経験し得る。
【０２１８】
可能性のある組み合わせ治療の具体的な、非限定の例としては、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する少なくとも１種の化合物の、一酸化窒素（ＮＯ）誘導物質、スタチン、負に帯電したリン脂質、抗酸化剤、無機塩類、抗炎症剤、抗脈管形成剤、マトリクスメタロプロテアーゼインヒビターおよびカロテノイドと一緒の使用が挙げられる。いくつかの場合、適切な組み合わせ薬剤は、多くのカテゴリーに含まれ得る（一例でしかないが、ルテインは、抗酸化剤でありかつカロテノイドである）。さらにまた、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物は、患者に利益を提供し得るさらなる薬剤（一例でしかないがシクロスポリンＡが挙げられる）をも投与され得る。
【０２１９】
さらにまた、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物は、さらなる利益もしくは相乗的な利益を患者に提供し得る手順と組み合わせて使用され得る。これらの手順としては、一例でしかないが、体外レオフェレーシス（ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ  ｒｈｅｏｐｈｅｒｅｓｉｓ）（膜差別的濾過（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）としても知られる）の使用、移植可能な微小硬性鏡（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅ）の使用、ドルーゼンのレーザー光凝固および微小刺激治療が挙げられる。
【０２２０】
抗酸化剤の使用は、黄斑変性およびジストロフィーを有する患者に利益を与えることが示されている。例えば、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１１９：１４１７−３６（２００１）；Ｓｐａｒｒｏｗ，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１８２０７−１３（２００３）を参照のこと。ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する少なくとも１種の化合物と組み合わせて使用され得る適切な抗酸化剤の例としては、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロチンおよび他のカロテノイド、補酵素Ｑ、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル（テンポール（Ｔｅｍｐｏｌ）としても知られる）、ルテイン、ブチル化ヒドロキシトルエン、レスベラトロル（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、トロロクス（ｔｒｏｌｏｘ）アナログ（ＰＮＵ−８３８３６−Ｅ）、およびビルベリー抽出物が挙げられる。
【０２２１】
特定の無機塩類の使用もまた、黄斑変性およびジストロフィーを有する患者に利益を与えることが示されている。例えば、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１１９：１４１７−３６（２００１）を参照のこと。ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する少なくとも１種の化合物と組み合わせて使用され得る適切な無機塩類の例としては、銅含有無機塩類（例えば、酸化銅（ＩＩ）（一例でしかないが））；亜鉛含有無機塩類（例えば、酸化亜鉛（一例でしかないが））；ならびにセレン含有化合物が挙げられる。
【０２２２】
特定の負に帯電したリン脂質の使用もまた、黄斑変性およびジストロフィーを有する患者に利益を与えることが示されている。例えば、Ｓｈａｂａｎ  ＆  Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３８３：５３７−４５（２００２）；Ｓｈａｂａｎ，ら，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，７５：９９−１０８（２００２）を参照のこと。ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する少なくとも１種の化合物と組み合わせて使用され得る適切な負に帯電したリン脂質の例としては、カルジオリピンおよびホスファチジルグリセロールが挙げられる。正に帯電したリン脂質および／または中性のリン脂質もまた、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物と組み合わせて使用する場合に、黄斑変性およびジストロフィーを有する患者に利益を提供し得る。
【０２２３】
特定のカロテノイドの使用は、光受容体細胞において必要な光保護の維持と関連付けられている。カロテノイドは、テルぺノイド群の天然に存在する黄色〜赤色の色素であり、植物、藻類、細菌および特定の動物（例えば、鳥類および貝類）において見出され得る。カロテノイドは、分子の大きなクラスであり、このクラスにおいて、６００を超える天然に存在するカロテノイドが同定されている。カロテノイドは、炭化水素（カロチン）およびその酸化したアルコール誘導体（キサントフィル）を含む。これらとしては、アクチニオエリトロール（ａｃｔｉｎｉｏｅｒｙｔｈｒｏｌ）、アスタキサンチン、カンタキサンチン（ｃａｎｔｈａｘａｎｔｈｉｎ）、カプサンシン、カプソルビン（ｃａｐｓｏｒｕｂｉｎ）、β−８’−アポ−カロチナール（アポ−カロチナール）、β−１２’−アポ−カロチナール、α−カロチン、β−カロチン、「カロチン」（α−カロチンとβ−カロチンとの混合物）、γ−カロチン、β−クリプトキサンチン（ｃｙｒｐｔｏｘａｎｔｈｉｎ）、ルテイン、リコピン、ビオルエリトリン（ｖｉｏｌｅｒｙｔｈｒｉｎ）、ゼアキサンチン、およびそのヒドロキシル−含有メンバーもしくはカルボキシル−含有メンバーのエステルが挙げられる。多くのカロテノイドは、自然界でシス−異性体形態およびトランス−異性体形態で生じるが、一方、合成化合物は、多くの場合ラセミ混合物である。
【０２２４】
ヒトにおいて、網膜は、以下の２種のカロテノイドを選択的に蓄積する：ゼアキサンチンおよびルテイン。これらの２種のカロテノイドは、網膜の保護を助けると考えられている。なぜなら、これらは、強力な抗酸化剤であり、かつ青色の光を吸収するからである。ウズラによる研究は、カロテノイド欠損食餌で育てた群が、低濃度のゼアキサンチンを有する網膜を有し、そして重度の光損傷を患っていた（非常に多くの数のアポトーシス性光受容体細胞によって証明された）が、一方で、高ゼアキサンチン濃度を有する群は、最小限の損傷しか有さなかったことを証明した。ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する少なくとも１種の化合物との組み合わせのための適切なカロテノイドの例としては、ルテインおよびゼアキサンチン、ならびに上記のカロテノイドのいずれかが挙げられる。
【０２２５】
適切な一酸化窒素誘導物質としては、内因性ＮＯを刺激する化合物、インビボで内因性内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）のレベルを上昇させる化合物、または一酸化窒素シンターゼのための基質である化合物が、挙げられる。このような化合物としては、例えば、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、およびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（そのニトロソ化アナログおよびニトロシル化アナログ（例えば、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−ホモアルギニンおよびニトロシル化Ｌ−ホモアルギニン）を含む）、Ｌ−アルギニンおよび／もしくはその生理学的に受容可能な塩（例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸の少なくとも１つを含むポリペプチドが挙げれられる）、酵素アルギナーゼのインヒビター（例えば、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンおよび２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸）および一酸化窒素シンターゼのための基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレクチン、ビサコジルならびにフェノールフタレインが挙げられる。ＥＤＲＦは、内皮によって分泌される脈管弛緩因子であり、そして一酸化窒素もしくはその密接に関連した誘導体として同定されている（Ｐａｌｍｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，３２７：５２４−５２６（１９８７）；Ｉｇｎａｒｒｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４：９２６５−９２６９（１９８７））。
【０２２６】
スタチンは、脂質低化剤および／または適切な一酸化窒素誘導物質として作用する。さらに、スタチン使用と黄斑変性の発症もしくは発達の遅延との間の関係が、実証されている。Ｇ．ＭｃＧｗｉｎ，ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，８７：１１２１−２５（２００３）。したがって、スタチンは、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物と組み合わせて投与される場合に、眼科状態（例えば、黄斑変性およびジストロフィー、ならびに網膜ジストロフィー）を罹患する患者に利益を提供し得る。適切なスタチンとしては、一例でしかないが、ロスバスタチン、ピチバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム（アトルバスタチンのヘミカルシウム塩である）、およびジヒドロコンパクチンが挙げられる。
【０２２７】
ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物と共に使用され得る適切な抗炎症剤としては、一例でしかないが、アスピリンおよび他のサリチル酸塩、クロモリン、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）、テオフィリン、ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ザフィルルーカスト、モンテルカスト、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、インドメタシンおよびリポキシゲナーゼインヒビター；非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェンおよびナプロキシン（ｎａｐｒｏｘｉｎ））；プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ＮａｐｒｏｘｅｎＴＭ、もしくはＣｅｌｅｂｒｅｘＴＭのようなＣＯＸ−１インヒビターおよび／もしくはＣＯＸ−２インヒビター）；スタチン（一例でしかないが、ロスバスタチン、ピチバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム（アトルバスタチンのヘミカルシウム塩である）、およびジヒドロコンパクチン）；ならびに分離したステロイドが挙げられる。
【０２２８】
適切なマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビターもまた、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物と組み合わせて、眼科状態もしくは黄斑変性もしくは網膜変性に関連する症状を処置するために投与され得る。ＭＭＰは、細胞外マトリクスのほとんどの成分を加水分解することが公知である。これらのプロテアーゼは、多くの生物学的プロセス（例えば、正常な組織の再構築、胚発生、創傷治癒および脈管形成）において中心的な役割を果たす。しかし、ＭＭＰの過剰発現は、黄斑変性を含む多くの疾患状態において観察されている。多くのＭＭＰが同定されており、これらのほとんどは、マルチドメイン亜鉛エンドペプチダーゼである。多くのメタロプロテアーゼインヒビターが、公知である（例えば、Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ  Ｍ．ら，ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ９９（９）：２７３５−２７７６（１９９９）によるＭＭＰインヒビターについての概説を参照）。ＭＭＰインヒビターの代表的な例としては、メタロプロテアーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ）（例えば、ＴＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、もしくはＴＭＰ−４）、α２−マクログロブリン、テトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、およびドキシサイクリン）、ヒドロキサメート（例えば、ＢＡＴＩＭＡＳＴＡＴ、ＭＡＲＩＭＩＳＴＡＴおよびＴＲＯＣＡＤＥ）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、システイン、アセチルシステイン、Ｄ−ペニシラミンおよび金の塩）、合成ＭＭＰフラグメント、スクシニルメルカプトプリン、ホスホンアミデートならびにヒドロキサム酸が挙げられる。ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物と組み合わせて使用され得るＭＭＰインヒビターの例としては、一例でしかないが、上述のインヒビターのいずれかが挙げられる。
【０２２９】
抗脈管形成性薬物もしくは抗−ＶＥＧＦ薬物の使用もまた、黄斑変性およびジストロフィーを有する患者に利益を提供することが示されている。ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する少なくとも１種の化合物と組み合わせて使用され得る適切な脈管形成性薬物もしくは抗−ＶＥＧＦ薬物の例としては、Ｒｈｕｆａｂ  Ｖ２（ＬｕｃｅｎｔｉｓＴＭ）、トリプトファニル−ｔＲＮＡシンテターゼ（ＴｒｐＲＳ）、Ｅｙｅ００１（抗−ＶＥＧＦペグ化アプタマー）、スクアラミン、ＲｅｔａａｎｅＴＭ１５ｍｇ（デポー懸濁液のための酢酸アネコルタブ；Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４プロドラッグ（ＣＡ４Ｐ）、ＭａｃｕｇｅｎＴＭ、ＭｉｆｅｐｒｅｘＴＭ（ミフェプリストン−ｒｕ４８６）、サブテノン（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）トリアムシノロンアセトニド、硝子体内結晶性トリアムシノロンアセトニド、プリノマスタット（Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０−合成マトリクスプロテアーゼインヒビター、Ｐｆｉｚｅｒ）、フルオシノロンアセトニド（フルオシノロン眼内移植片を含む、Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｌｏｍｂ／Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＶＥＧＦＲインヒビター（Ｓｕｇｅｎ）、およびＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）。
【０２３０】
視覚障害を緩和するために使用されている他の薬学的治療が、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する少なくとも１種の化合物と組み合わせて使用され得る。このような処置としては、以下のような因子が挙げれられるが、これらに限定されない：非熱的レーザーの使用と一緒のＶｉｓｕｄｙｎｅＴＭ、ＰＫＣ  ４１２、エンドビオン（Ｅｎｄｏｖｉｏｎ）（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）、神経栄養因子（例としてグリア由来の神経栄養性因子および毛様体神経栄養因子が挙げられる）、ジアタゼム（ｄｉａｔａｚｅｍ）、ドルゾラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）、フォトトロップ（Ｐｈｏｔｏｔｒｏｐ）、９−ｃｉｓ−レチナール、ヨウ化ホスホリン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｎｅ  ｉｏｄｉｄｅ）またはエコチオフェートもしくは炭酸脱水素酵素インヒビターを含む眼の薬物適用（エコー治療を含む）、ＡＥ−９４１（ＡＥｔｅｒｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｓｉｒｎａ−０２７（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ）（ＮｅＸｓｔａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ニューロトロフィン（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ）（一例でしかないが、ＮＴ−４／５、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈが挙げられる）、Ｃａｎｄ５（Ａｃｕｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＩＮＳ−３７２１７（Ｉｎｓｐｉｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、インテグリンアンタゴニスト（Ｊｅｒｉｎｉ  ＡＧおよびＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのインテグリンアンタゴニストが挙げられる）、ＥＧ−３３０６（Ａｒｋ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＢＤＭ−Ｅ（ＢｉｏＤｉｅｍ  Ｌｔｄ．）、サリドマイド（例えば、ＥｎｔｒｅＭｅｄ，Ｉｎｃ．によって使用される）、カルジオトロフィン（ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ）−１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、２−メトキシエストラジオール（Ａｌｌｅｒｇａｎ／Ｏｃｕｌｅｘ）、ＤＬ−８２３４（Ｔｏｒａｙ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、ＮＴＣ−２００（Ｎｅｕｒｏｔｅｃｈ）、テトラチオモリブデート（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ＬＹＮ−００２（Ｌｙｎｋｅｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、微細藻類化合物（Ａｑｕａｓｅａｒｃｈ／Ａｌｂａｎｙ，ＭｅｒａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｄ−９１２０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ  ｐｉｃ）、ＡＴＸ−Ｓ１０（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）、ＴＧＦ−β２（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｃｅｌｔｒｉｘ）、チロシンキナーゼインヒビター（Ａｌｌｅｒｇａｎ，ＳＵＧＥＮ，Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＸ−２７８−Ｌ（ＮｅＸｓｔａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｏｐｔ−２４（ＯＰＴＩＳ  Ｆｒａｎｃｅ  ＳＡ）、網膜細胞神経節神経保護薬（Ｃｏｇｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｎ−ニトロピラゾール誘導体（Ｔｅｘａｓ  Ａ  ＆  Ｍ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）、ＫＰ−１０２（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびシクロスポリンＡ。米国特許出願第２００４００９２４３５号を参照。
【０２３１】
糖尿病の処置のために、本明細書中に開示される方法および組成物は、以下からなる群より選択される第２の化合物の投与をさらに包含する：（ａ）グルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）（例えば、インスリン、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アナログ、エキセンディン−４またはリラグルチド）、（ｂ）グルコース低下性のスルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、微粉化グリブリド（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ  ｇｙｌｂｕｒｉｄｅ）、またはグリクラジド）、（ｃ）グルコース低下性のビグアナイド（メトホルミン）、（ｄ）グルコース低下性のメグリチニド（例えば、ナテグリニドまたはレパグリニド）、（ｅ）グルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、またはイサギタゾン（ｉｓａｇｉｔａｚｏｎｅ））、（ｆ）ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＢＭＳ−２９８５８５およびテサグリタザル）、（ｇ）グルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボースまたはミグリトール）、（ｈ）グルコース−６−ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、（ｉ）抗肥満性の食欲抑制剤（例えば、フェンテルミン）、（ｊ）抗肥満性の脂肪吸収インヒビター（例えば、オーリスタット）、（ｋ）食欲を刺激する空腹シグナル（ｈｕｎｇｅｒ  ｓｉｇｎａｌ）を阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性の改変形態、（ｌ）脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、および塩酸コレセベラム）、（ｍ）脂質低下性のＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン（ｐｒｅｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン、シンバスタチン、およびフラバスタチン）、（ｎ）ニコチン酸、（ｏ）脂質低下性のフィブリン酸誘導体（例えば、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、およびシプロフィブラート）、（ｐ）プロブコール、ネオマイシン、デキストロサイロキシが挙げられる薬剤、（ｑ）植物スタノールエステル、（ｒ）コレステロール吸収インヒビター（例えば、エゼチミブ）、（ｓ）ＣＥＴＰインヒビター（例えば、トルセトラピブおよびＪＴＴ−７０５）、（ｔ）ＭＴＰインヒビター（例えば、インプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ））、（ｕ）胆汁酸トランスポーター（頂端部ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター（ａｐｉｃａｌ  ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ））のインヒビター、（ｖ）肝臓ＣＹＰ７ａの調節因子、（ｗ）ＡＣＡＴインヒビター（例えば、Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、（ｘ）脂質低下性のエストロゲン補充療法（例えば、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｇｅｎ））、（ｙ）合成ＨＤＬ（例えば、ＥＴＣ−２１６）、または（ｚ）脂質低下性の抗炎症剤（例えば、糖質コルチコイド）。第２の化合物が、本明細書中に記載される因子（すなわち、���ＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する因子）とは異なる作用様式によって、異なる標的および／または作用を有する場合、組み合わせでの２種の因子の投与（例えば、同時の投与、連続的な投与または別個の投与）は、糖尿病を有する患者に、相加的かまたは相乗的な治療上の利益を提供すると予想される。同じ理由から、組み合わせでの２種の因子の投与（例えば、同時の投与、連続的な投与または別個の投与）は、併用療法ではない場合のこのような因子の用量と比較して、各々の因子またはいずれかの因子のより低い用量を、所望の治療上の利益（例示のためのみでは、血液グルコースの減少およびＨｂＡ１ｃの制御が挙げられる）を達成しながらも可能にすると予想される。
【０２３２】
あらゆる場合において、複数の治療因子（これらのうちの１つは、本明細書中に記載される化合物のうちの１つである）は、任意の順序で投与され得るか、または同時にさえ投与され得る。同時に投与される場合、上記複数の治療因子は、単一かつ統合された形態または複数形態（例示のためのみでは、単一の丸剤または２つの別個の丸剤のいずれかとして）で提供され得る。上記治療因子の１つが複数用量で与えられ得るか、または両方とも複数用量として与えられ得る。同時に投与されない場合、複数用量の間のタイミングは、０週間超〜４週間未満で変動し得る。さらに、併用方法、組成物および処方物は、２種の因子のみの使用に限定されない；本発明者らは、複数の治療の組み合わせの使用を想起する。例として、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物は、少なくとも１種の抗酸化物質および少なくとも１種の負に帯電したリン脂質で提供され得るか；あるいは、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物は、少なくとも１種の抗酸化物質および少なくとも１種の一酸化窒素生成の誘導物質で提供され得るか；あるいは、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物は、少なくとも１種の一酸化窒素生成の誘導物質および少なくとも１種の負に帯電したリン脂質で提供され得る；など。
【０２３３】
さらに、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物はまた、上記患者に、相加的かまたは相乗的な利益を提供し得る手順と組み合わせて使用され得る。視覚障害を軽減することが公知であるか、提唱されるか、または考慮される手順としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「限定的レチナール転位（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）」、光ダイナミック療法（例示のためのみでは、レセプター標的性ＰＤＴ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｃｏ．；ＰＤＴを伴う注入用のポルフィマーナトリウム；ベルテポルフィン（ＱＬＴ  Ｉｎｃ．）；ＰＤＴを伴うロスタポルフィン（ｒｏｓｔａｐｏｒｆｉｎ）（Ｍｉｒａｖｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；ＰＤＴを伴うタラポルフィンナトリウム（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）；モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ルテチウム（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、Ｎｏｖａｇａｌｉ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡによって試験された製品およびＩＳＩＳ−１３６５０（Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる）、レーザー光凝固療法、ドルーゼンレーザー療法（ｄｒｕｓｅｎ  ｌａｓｅｒｉｎｇ）、黄斑円孔手術、黄斑移動術、移植式小型テレスコープ、ファイモーション血管造影（Ｐｈｉ−Ｍｏｔｉｏｎ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）（マイクロレーザー療法（Ｍｉｃｒｏ−Ｌａｓｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）および栄養血管凝固治療（Ｆｅｅｄｅｒ  Ｖｅｓｓｅｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としても公知である）、陽子線治療、微小刺激療法（ｍｉｃｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）、網膜剥離および硝子体手術、強膜バックル、黄斑下手術、経瞳孔温熱療法、Ｐｈｏｔｏｓｙｓｔｅｍ  Ｉ療法、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）の使用、体外血液希釈療法（膜ディファレンシャル濾過（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）およびＲｈｅｏｔｈｅｒａｐｙとしても公知である）、マイクロチップ移植、幹細胞療法、遺伝子代償療法、リボザイム遺伝子療法（低酸素応答エレメントに対する遺伝子療法（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ）；Ｌｅｎｔｉｐａｋ（Ｇｅｎｅｔｉｘ）；ＰＤＥＦ遺伝子療法（ＧｅｎＶｅｃ）が挙げられる）、光受容体／網膜細胞移植（移植可能な網膜上皮細胞（Ｄｉａｃｒｉｎ，Ｉｎｃ．）；網膜細胞移植片（Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｓｙｓ，Ｉｎｃ．））、ならびに刺鍼術。
【０２３４】
個体に役立てるために使用され得るさらなる組み合わせは、遺伝子試験を使用して、個体が、特定の眼の状態と相関することが公知である変異遺伝子のキャリアであるか否かを決定することが挙げられる。例示のためのみでは、、ヒトＡＢＣＡ４遺伝子の欠損は、シュタルガルト病、錐体−杆体ジストロフィー、加齢性黄斑変性および色素性網膜炎を含む５種の異なる網膜の表現型に関連すると考えられる。例えば、Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７：１８０５−０７（１９９７）；Ｌｅｗｉｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、６４：４２２−３４（１９９９）；Ｓｔｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２０：３２８−２９（１９９８）；Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎ．、６７：７９３−７９９（２０００）；Ｋｌｅｖｅｒｉｎｇら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１１：５４６−５５３（２００４）を参照のこと。このような患者は、本明細書中に記載される方法において治療上および／または予防上の利益を見出すと予想される。
【０２３５】
上記の成分に加えて、本明細書中に開示される処方物は、薬学的処方物の分野において利用される１種以上の必要に応じた副成分（すなわち、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、着色剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、懸濁剤、保存料（抗酸化物質が挙げられる）など）をさらに含み得る。
【０２３６】
上記化合物はまた、複数投与の間の時間で被験体に複数回投与され得、この時間は、少なくとも数時間、または１日、または１週間までかもしくはそれ以上を含む。上記化合物はまた、毎日ベースで１２時間毎、毎週ベースで２日毎、毎週ベースで３日毎、またはビタミンＡレベルの調節に有効である任意の他の適切な期間で投与され得る。
【０２３７】
上記化合物の投与に関連して被験体はまた、レチノール関連疾患プロセスの生理学的発現についてモニタリングされ得る。例えば、上記被験体は、被験体の眼におけるドルーゼンの形成を含む、加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィの生理学的発現についてモニタリングされ得、このことは、被験体の眼におけるリポフスチンのレベルを測定し、Ａ２ＥおよびＡ２Ｅ前駆物質の自家蛍光を測定し、そして被験体の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レイニル（ｒｅｉｎｙｌ）エタノールアミンレベルを測定する。さらに、上記被験体はまた、ビタミンＡレベルの変化または摂動、ならびに生物学的サンプルにおけるＲＢＰおよびＴＴＲのレベルまたは活性についてモニタリングされる。
【実施例】
【０２３８】
本明細書中に開示される方法を実施するための以下の成分、プロセス、および手順は、上に記載されるものに対応する。下の手順は、特に、レチノールの結合に対する調節因子の検出およびスクリーニングのためのプロセスの、現在のところ好ましい実施形態によって記載する。特に記載されない任意の方法、材料、試薬または賦形剤は、アッセイ分野およびスクリーニング分野の当業者にとって、一般に公知であり、そして利用可能である。
【０２３９】
（実施例１：ＴＴＲの遺伝子発現を阻害する化合物の同定）
同定した試験化合物を、ＴＴＲ発現構築物によってトランスフェクトされたヒト細胞の培養物に投与し、そして３７℃にて１０分間〜４５分間インキュベートし得る。トランスフェクトされていない同じ型の細胞の培養物を試験化合物無しで同じ時間インキュベートして、ネガティブコントロールを提供する。
【０２４０】
次いでＲＮＡを、Ｃｈｉｒｇｗｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８、５２９４−９９、１９７９に記載されるように、２つの培養物から単離する。ノーザンブロットを、２０μｇ〜３０μｇの全ＲＮＡを使用して調製し、そして３２Ｐ標識したＴＴＲ特異的プローブとハイブリダイズさせる。ＴＴＲ  ｍＲＮＡ転写物を検出するためのプローブは、先に記載された。上記試験化合物の非存在下において得られたシグナルと比較してＴＴＲ特異的シグナルを減少させる試験化合物を、ＴＴＲ遺伝子発現のインヒビターとして同定する。
【０２４１】
（実施例２：ＲＢＰに結合しそして／またはＲＢＰの遺伝子発現を阻害する化合物の同定）
同定した試験化合物を、ＲＢＰ発現構築物によってトランスフェクトされたヒト細胞の培養物に投与し、そして３７℃にて１０分間〜４５分間インキュベートし得る。トランスフェクトされていない同じ型の細胞の培養物を試験化合物無しで同じ時間インキュベートして、ネガティブコントロールを提供する。
【０２４２】
次いでＲＮＡを、Ｃｈｉｒｇｗｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８、５２９４−９９、１９７９に記載されるように、２つの培養物から単離する。ノーザンブロットを、２０μｇ〜３０μｇの全ＲＮＡを使用して調製し、そして３２Ｐ標識したＲＢＰ特異的プローブとハイブリダイズさせる。上記試験化合物の非存在下において得られたシグナルと比較してＲＢＰ特異的シグナルを減少させる試験化合物を、ＲＢＰ遺伝子発現のインヒビターとして同定する。
【０２４３】
（実施例３：Ａ２Ｅおよび／または前駆物質の存在を検出する工程）
ａｂｃｒ−／−マウスおよび野生型マウスにおいて、ＲＰＥにおけるＡ２Ｅのレベルを、ＨＰＬＣによって決定し、そしてＡ２Ｅのレベルを、共焦点走査型レーザー検眼鏡を使用し、そして４３０ｎｍにおけるそれらの吸収を測定することによって決定し得る。
【０２４４】
（実施例４：光損傷からの保護について試験する工程）
以下の研究は、Ｓｉｅｖｉｎｇ，Ｐ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９８：１８３５−４０（２００１）から適合させる。慢性光曝露研究のために、７週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄アルビノラットを、５ｌｕｘの蛍光の白色光で、１２時間：１２時間の明／暗周期において飼育する。急性光曝露研究のために、ラットを、一晩、暗順応させ、そしてＥＲＧ測定の前に退色光（ｂｌｅａｃｈｉｎｇ  ｌｉｇｈｔ）に露出する。ラットを、２，０００ｌｕｘの白色蛍光灯に４８時間露出した。ＥＲＧを、７日後に記録し、そして組織学を、すぐに行なった。
【０２４５】
ラットを安楽死させ、眼を、取り出し、そしてスライスする。外顆粒層の厚さおよび杆体外節（ＲＯＳ）の長さの柱細胞計数を、両方の半球にわたって２００μｍ毎に測定し、そしてその数を平均して、網膜全体にわたる細胞変化の基準を得る。ＲＰＥにおけるＡ２Ｅのレベルを、ＨＰＬＣによって決定し、そしてＡ２Ｅのレベルを、共焦点走査型レーザー検眼鏡を使用し、そして４３０ｎｍにおけるそれらの吸収を測定することによって決定し得る。
【０２４６】
（実施例５：眼科的な処置、療法または薬物の有効性をモニタリングする工程）
黄斑または網膜の変性およびジストロフィーに対する効果を有する処置、療法または薬物の有効性を評価する工程は、以下を包含する３工程プロセスであり得る：１）被験体の最初の測定値（例えば、被験体の眼におけるドルーゼンの形成、被験体の眼における地図状萎縮症の大きさおよび数）を取得するか、Ａ２ＥまたはリポフスチンおよびＡ２Ｅ前駆物質の自家蛍光を測定することによって被験体の眼におけるリポフスチンのレベルを測定するか、または被験体の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レイニルエタノールアミンレベルを測定する工程、２）その被験体に処置、療法または薬物を提供する工程、３）工程（２）の後に、その被験体の眼におけるドルーゼンの形成、その被験体の眼における地図状萎縮症の大きさおよび数の測定値を取得するか、Ａ２ＥまたはリポフスチンおよびＡ２Ｅ前駆物質の自家蛍光を測定することによって被験体の眼におけるリポフスチンのレベルを測定するか、またはその被験体の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レイニルエタノールアミンレベルを測定する工程、ならびに処置、療法または薬物が所望の効果を有し得ることを示す結果を評価する工程。所望の結果は、ドルーゼンの形成、被験体の眼におけるリポフスチンのレベル（Ａ２ＥおよびＡ２Ｅ前駆物質の自家蛍光）、または被験体の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レイニルエタノールアミンレベルの減少または停止を含み得る。工程２〜３の反復は、無処置の間隔を伴ってか、またはそれを伴わずに施され得る。被験体としては、マウスおよび／もしくはラットならびに／またはヒト患者が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０２４７】
（実施例６：糖尿病患者に対するＴＴＲ調節因子またはＲＢＰ調節因子の有効性をモニタリングする工程）
ＴＴＲ調節因子またはＲＢＰ調節因子を、十分に確立されたマウスモデル（ＮＯＤ（非肥満性糖尿病の）マウスが挙げられる）、ならびにＢｉｏｂｒｅｅｄｉｎｇ（ＢＢ）ラット、およびストレプトゾトシン誘導性糖尿病のラットにおいて試験し得る。米国特許第６，７７０，２７２号（その全体が本明細書中に援用される）、およびＴｕｉｔｏｅｋ，ＰＪら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｖｉｔａｍ．Ｎｕｔｒ．Ｒｅｓ．６６：１０１−５（１９９６）を参照のこと。上記化合物を、マウスもしくはラットにおける糖尿病の形成に対して試験し得るか、または確立した糖尿病の症状を有するマウスにおいて投与し得る。
【０２４８】
簡単にいうと、ＴＴＲまたはＲＢＰを、糖尿病の総体的症状（ｓｙｍｐｔｏｍｏｌｏｇｙ）を形成する前に、６週齢のマウスに腹腔内注射によって投与し得る。そのマウスを、２５週齢にて確認し得、コントロール動物  対  処置群における糖尿病の発生の減少は、糖尿病処置における有力な治療的候補を示す。
【０２４９】
上記ＴＴＲ調節因子またはＲＢＰ調節因子をまた、糖尿病の発症を阻止するためにヒト患者に投与し得る。上記化合物を、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与または吸入投与のために、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、生理食塩水）中に処方し得る。治療的組成物を、抗β細胞自己免疫および／またはグルコース代謝における糖尿病前のわずかな変化（すなわち、鈍り始め（ｂｌｕｎｔｅｄ  ｅａｒｌｙ）ｉ．ｖ．グルコース負荷試験）の発見の際に患者に投与し得、そして投与を、患者の応答に依存して、毎日、または１週間に１回程度の低い頻度で繰り返す。上記調節因子の好ましい投薬量を、標準的な技術を使用してグルコースレベル、抗β細胞自己抗体レベル、または処置されるヒトのグルコース負荷試験における異常をモニタリングすることによって決定し得る。
【０２５０】
（実施例７：血清レチノールのレベル、ならびに眼性レチノイドおよびＡ２Ｅのレベルに対する血清ＨＰＲレベルの関係のインビボ分析）
視サイクルにおけるＨＰＲの役割を調査するために、マウスにおけるＨＰＲのインビボ効果を調べた。したがって、ＨＰＲを、ＡＢＣＡ４ヌル変異体マウスに２８日間投与した（ＤＭＳＯ中の５〜２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）。コントロールマウスは、ＤＭＳＯビヒクルのみを受容した。処置期間の終りにおいて、血清中のレチノールおよびＨＰＲの濃度ならびに眼組織中のレチノイド含量を測定した。増加する血清ＨＰＲの関数として、血清レチノールにおける顕著な減少を観察した。この効果は、眼性レチノイドおよびＡ２Ｅ（毒性レチノイドベースのフルオロフォア）における同等の減少に関係していた。したがって、測定したレチノイド、およびＡ２Ｅの各々について計算した減少の％は、ほぼ同一であった（図２を参照のこと）。これらの結果は、ＨＰＲの全身投与によって生じる眼性レチノイドおよびＡ２Ｅの減少が血清レチノールレベルの減少から生じることを示す。
【０２５１】
ＡＢＣＡ４ヌルマウスにおけるＨＰＲの観察した効果が遺伝子の変異に起因しなかったことを確認するために、ＨＰＲ（ＤＭＳＯ中の２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を、野生型マウスに５日間投与した。コントロールマウスは、ＤＭＳＯビヒクルのみを受容した。ＨＰＲ処置の最終日において、上記マウスを、視サイクルを「刺激」して視覚発色団を産生するために、一定の照明に露出した（１０００ｌｕｘで１０分間）。照明期間の直後に、上記動物を屠殺し、血清および眼組織中のレチノイドの濃度を測定した。そのデータ（図３を参照のこと）は、レチニルエステルまたは視覚発色団のいずれの合成においても有意な阻害がないことを明らかにする。先の研究のように、ＨＰＲは、血清レチノールの有意な減少（約５５％）、眼性レチノールの有意な減少（約４０％）および眼性レチナールの有意な減少（約３０％）を引き起こした。ＨＰＲは、処置期間の間に眼組織内に蓄積した（約５μＭ）が、ＬＲＡＴ活性に対してもＲｐｅ６５／イソメラーゼ活性に対しても、効果は観察されなかった。
【０２５２】
ＲＢＰ４−／−マウスとＡＢＣＡ４−／−マウスとの遺伝的交雑を行なって、血清および眼組織中のレチノールレベルの媒介におけるＲＢＰの役割を調べた。投与した用量が１０ｍｇ／ｋｇであった場合、この交雑の最初の世代に由来するマウス（すなわち、ＲＢＰ４／ＡＢＣＡ４＋／−）は、ＨＰＲ研究において観察されるものに、匹敵するレベルのＲＢＰ−レチノールの減少を示す（血清ＲＢＰ−レチノールの約５０〜６０％の減少）。さらに、上記ＲＢＰ４／ＡＢＣＡ４＋／−マウスは、眼性レチノールの釣り合った減少（約６０％の減少）を示す。これらの知見は、ＨＰＲによるＲＢＰ−レチノールの薬理学的調節の間に得られたデータと一致し、したがって、Ａ２Ｅベースのフルオロフォアが比例して減少することを強力に示唆する。ＬＲＡＴ活性の阻害は、ＨＰＲの急性用量および慢性用量を受容するマウスにおいて観察されなかった。
【０２５３】
（実施例８：ＲＢＰ／ＴＴＲ相互作用の検出についてのハイスループットアッセイ）
血清レチノールおよびＲＢＰの減少は、毒性リポフスチンフルオロフォアの随伴性の減少と相関する。ＲＢＰ−ＴＴＲ相互作用に影響する化合物は眼におけるフルオロフォアレベルに直接影響するので、ＲＢＰとＴＴＲとの相互作用を妨げる低分子についてのハイスループットスクリーニングを開発した。このスクリーニングは、複合体形成したときの独特の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）現象に関与するＲＢＰおよびＴＴＲのプローブ標識形態を用いる。ＲＢＰ−ＴＴＲ相互作用に干渉する化合物は、ＦＲＥＴを妨げる。この型のアッセイの経過の間に取得したサンプルスペクトルを、図４に示す。これらのデータは、ＨＰＲ（１μＭ）の非存在下（実線）および存在下（破線）におけるＲＢＰ−ＴＴＲ（０．５μＭの非標識ＲＢＰ＋０．５μＭのＡｌｅｘａ４３０−ＴＴＲ）の相互作用を示す。上記サンプルを、３７℃にて３０分間インキュベートし、次いで３３０ｎｍの光を用いて照射する。発光スペクトルは、４００〜６００ｎｍの範囲に示される。ＨＰＲは、ＲＢＰに結合し、そしてＴＴＲとの相互作用を妨げ、そしてＨＰＲのこの特性は、このスクリーニングがＲＢＰ−ＴＴＲ相互作用の阻害を検出する能力を検証するためにここに利用される。ＨＰＲの存在は、複合体形成の損失を示す有意に減少したレチノールおよびＴＴＲ−プローブの蛍光に関連する。さらに、このアッセイの設計は、ＲＢＰと相互作用する化合物と、ＴＴＲと相互作用する化合物との間の区別を可能にする。したがって、２つの異なる励起エネルギー（タンパク質およびレチノールについて、それぞれ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ）を使用し、そしてレチノールおよびＴＴＲ−プローブの蛍光の同時のモニタリングを実施することによって、推定的な低分子の「標的」を容易に決定し得る。
【０２５４】
（実施例９：アッセイの確証および従来技術に対する比較）
ＨＰＲは、クロマトグラフィーの測定技術および分光光度法の測定技術によって示される通り、ＲＢＰ−ＴＴＲ相互作用の有効なインヒビターである（例えば、出版物中のＲａｄｕ  ＲＡ、Ｈａｎ  Ｙ、Ｂｕｉ  ＴＶ、Ｎｕｓｉｎｏｗｉｔｚ  Ｓ、Ｂｏｋ  Ｄ、Ｌｉｃｈｔｅｒ  Ｊ、Ｗｉｄｄｅｒ  Ｋ、Ｔｒａｖｉｓ  ＧＨおよびＭａｔａ  ＮＬ；Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｅｒｕｍ  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ａ  Ａｒｒｅｓｔ  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅｓ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎ−ｂａｓｅｄ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ  Ｓｃｉ（２００５）を参照のこと）。したがって、ＨＰＲをポジティブコントロールとして使用して、上記ハイスループットアッセイのＲＢＰ−ＴＴＲ相互作用のインヒビターを検出する能力を検証し得る。したがって、ＨＰＲを、種々の濃度（０〜４μＭ）で用い、実施例７において指定した条件を使用して、上記ハイスループットアッセイを評価した。図５に示される通り、上記ハイスループットアッセイは、ＲＢＰ−ＴＴＲ相互作用を阻害するＨＰＲのような化合物を検出するのに有効である。
【０２５５】
生理学的に、ＲＢＰ−レチノールは、ＲＢＰ−レチノールの高い定常状態の濃度を達成するためにＴＴＲと複合体形成しなければならない。この相互作用は、糸球体濾過に抵抗し、そして肝外の標的組織へのレチノールの送達を可能にする大きい分子サイズの複合体を形成する。比較的小さい大きさのＲＢＰ−リガンド複合体は糸球体濾過によって喪失するので、ＲＢＰ−ＴＴＲ相互作用の阻害は、循環するＲＢＰの減少をもたらす。次いで循環するＲＢＰの減少は、循環するレチノールの減少を引き起こす。この効果は、数人の研究者によって、ＨＰＲについてインビボで立証された。この効果はまたオールトランスレチノイン酸および１３−ｃｉｓ−レチノイン酸を使用してインビボで観察された（例えば、Ｂｅｒｎｉ  Ｒ、Ｃｌｅｒｉｃｉ  Ｍ、Ｍａｌｐｅｌｉ  Ｇ、Ｃｌｅｒｉｓ  Ｌ、Ｆｏｒｍｅｌｌｉ  Ｆ；Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｒｅｔｉｎｏｌ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｎ  ｐｌａｓｍａ  ｒｅｔｉｎｏｌ、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．（１９９３）７：１１７９−８４を参照のこと）。
【０２５６】
この効果の基礎をなす作用機序は、ＲＢＰ−ＴＴＲ相互作用の破壊によって説明され得る。この可能性を調査し、そしてＲＢＰ−ＴＴＲスクリーニングをさらに確証するために、オールトランスレチノイン酸および１３−ｃｉｓ−レチノイン酸の効果を、ＨＰＲの分析について指定した条件を使用して調べた。得られたデータ（図６を参照のこと）は、インビボのデータと完全に一致する。この知見は、このアッセイのＲＢＰ−ＴＴＲ相互作用の公知の生理学的インヒビターを検出する能力をさらに確証する。
【０２５７】
（実施例１０：ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物の黄斑変性を処置する有効性についての試験−例示的な化合物としてフェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ））
予備試験のために、全てのヒト患者は、蛍光眼底血管造影、視力、電気生理学的パラメータならびに生化学的および流体力学的なパラメータの測定を含む慣用的な眼科学的検査を受ける。患者基準は、以下の通りである：少なくとも一方の眼における２０／１６０と２０／３２との間の視力、およびＡＭＤ（例えば、ドルーゼン、輪紋状萎縮、色素凝集、色素上皮剥離、または網膜下の新生血管形成）の徴候。妊婦または授乳中の小児である患者を、この研究から除外する。
【０２５８】
黄斑変性と診断されたか、または眼にＡ２Ｅ、リポフスチン、もしくドルーゼンの進行性の形成を有する２００人のヒト患者を、約１００人の患者のコントロール群および１００人の患者の実験群に分割する。フェンレチニドを、毎日ベースで上記実験群に投与する。プラセボを、フェンレチニドを実験群に投与するのと同じレジメンでコントロール群に投与する。
【０２５９】
患者に対するフェンレチニドまたはプラセボの投与を、黄斑変性の発症または再発を阻止するのに有効な量で、経口的かまたは非経口的に投与し得る。有効投薬量は、約１〜４０００ｍｇ／ｍ２の範囲で１日３回までである。
【０２６０】
コントロール群および実験群の両方における黄斑変性の進行を測定するための１つの方法は、ライン評価（ｌｉｎｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）および強制選択法（Ｆｅｒｒｉｓら．Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、９４：９７−９８（１９８２））を使用するＥａｒｌｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）チャート（Ｌｉｇｈｔｈｏｕｓｅ、Ｌｏｎｇ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）によって測定されるような、最高矯正視力である。視力を、ｌｏｇＭＡＲで記録する。ＥＴＤＲＳチャートにおける一列の変化は、０．１ｌｏｇＭＡＲと等しい。コントロール群および実験群の両方における黄斑変性の進行を測定するためのさらに代表的な方法は、視野検査（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ視野検査が挙げられるが、これに限定されない）の使用を包含し、そして上記視野検査は、患者の眼におけるＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、および／またはＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミンの自家蛍光または吸収スペクトルを測定／モニタリングする。自家蛍光は、種々の機器（共焦点走査型レーザー検眼鏡が挙げられるが、これに限定されない）を使用して測定される。Ｂｉｎｄｅｗａｌｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１３７：５５６−８（２００４）を参照のこと。
【０２６１】
コントロール群および実験群の両方における黄斑変性の進行を測定するためのさらなる方法は、眼底写真を取得する工程、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ網膜血管造影（または代替的に、Ｍ．Ｈａｍｍｅｒら．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｅ  ２００４年４月７日［特許より前のＥｐｕｂ］に記載される技術）を使用して時間にわたっての自家蛍光の変化を観察する工程、および再診においてベースライン、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月および１２ヶ月にて蛍光血管造影図を取得する工程を包含する。形態学的変化の考証は、（ａ）ドルーゼンの大きさ、特徴、および分布；（ｂ）脈絡膜新生血管の発生および進行；（ｃ）他の間隔眼底（ｉｎｔｅｒｖａｌ  ｆｕｎｄｕｓ）の変化もしくは異常性；（ｄ）読書速度および／もしくは読書視力；（ｅ）暗点の大きさ；または（ｆ）地図状萎縮症病変の大きさおよび数における変化を含む。さらに、Ａｍｓｌｅｒ  Ｇｒｉｄ  Ｔｅｓｔおよび色覚検査（ｃｏｌｏｒ  ｔｅｓｔｉｎｇ）が、必要に応じて施行される。
【０２６２】
薬物投与の間の視覚の改善を統計学的に評価するために、検査員は、ＥＴＤＲＳ（ＬｏｇＭＡＲ）チャートならびに標準化された屈折矯正および視力プロトコルを使用する。利用可能な処置後の間欠期来診を通したベースラインからの平均ＥＴＤＲＳ（ＬｏｇＭＡＲ）の最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の評価は、統計学的な視力の改善を測定するのに役立ち得る。
【０２６３】
コントロール群と実験群との間のＡＮＯＶＡ（群間の分散分析）を評価するために、利用可能な処置後の間欠期来診を通したＥＴＤＲＳ（ＬｏｇＭＡＲ）の視力におけるベースラインから平均の変化を、２つの群のＡＮＯＶＡを使用して、ＳＡＳ／ＳＴＡＴ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  Ｉｎｃ、Ｇａｒｙ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）を使用する非構造型の共分散（ｕｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ）による頻回の測定分析と比較する。
【０２６４】
上記研究の開始後の毒性評価は、次の年の間の３ヵ月毎の検査、その翌年の４ヵ月毎の検査、およびその後の６ヵ月毎の検査を含む。フェンレチニドおよびその代謝産物であるＮ−（４−メトキシフェニル）−レチナミドの血漿レベルはまた、これらの来診の間に評価され得る。上記毒性評価は、フェンレチニドを使用した患者およびコントロール群における患者を含む。
【０２６５】
（実施例１１：ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物のＡ２Ｅ産生を減少させる有効性についての試験−例示的な化合物としてフェンレチニド）
実施例１に記載される予備試験プロトコル、投与プロトコル、投薬プロトコルおよび毒性評価プロトコルを含む同じプロトコル設計をまた、ＲＢＰおよびＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物の、患者の眼においてＡ２Ｅの産生を減少させるか、またはその他の方法でＡ２Ｅの産生を制限することにおける有効性について試験するために使用する。
【０２６６】
Ａ２Ｅの形成を測定するか、またはモニタリングするための方法は、患者の眼におけるＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、および／またはＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミンの自家蛍光測定の使用を包含する。自家蛍光を、種々の機器（共焦点走査型レーザー検眼鏡（Ｂｉｎｄｅｗａｌｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、１３７：５５６−８（２００４）を参照のこと）が挙げられるが、これに限定されない）、または実施例１に記載される自家蛍光または吸収スペクトルの測定技術を使用して測定される。特定の処置の有効性についての代理のマーカーとして使用され得る他の試験は、実施例１に記載されるような、視力および視野の検査、読書速度および／または読書視力の検査、暗点および／または地図状萎縮症病変の大きさおよび数についての測定の使用を含む。実施例１に記載される統計分析を、使用する。
【０２６７】
（実施例１２：ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物のリポフスチン産生を減少させる有効性についての試験−例示的な化合物としてフェンレチニド）
実施例１に記載される予備試験プロトコル、投与プロトコル、投薬プロトコルおよび毒性評価プロトコルを含む同じプロトコル設計をまた、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物の、患者の眼においてリポフスチンの産生を減少させるか、またはその他の方法でリポフスチンの産生を制限することにおける有効性について試験するために使用する。実施例１に記載される統計分析をまた、利用し得る。
【０２６８】
特定の処置の有効性についての代理のマーカーとして使用され得る試験は、実施例１に記載されるような、視力および視野の検査、読書速度および／または読書視力の検査、暗点および／または地図状萎縮症病変の大きさおよび数についての測定の使用、ならびに患者の眼における特定の化合物の自家蛍光の測定／モニタリングを含む。
【０２６９】
（実施例１３：ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物のドルーゼン産生を減少させる有効性についての試験−例示的な化合物としてフェンレチニド）
実施例１に記載される予備試験プロトコル、投与プロトコル、投薬プロトコルおよび毒性評価プロトコルを含む同じプロトコル設計をまた、ＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する化合物の、患者の眼においてドルーゼンの産生もしくは形成を減少させるか、またはその他の方法でドルーゼンの産生もしくは形成を制限することにおける有効性について試験するために使用する。実施例１に記載される統計分析をまた、利用し得る。
【０２７０】
コントロール群および実験群の両方においてドルーゼンの進行性の形成を測定するための方法は、再診においてベースライン、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月および１２ヶ月にて眼底写真および蛍光血管造影図を取得する工程を包含する。形態学的変化の考証は、（ａ）ドルーゼンの大きさ、特徴、および分布；（ｂ）脈絡膜新生血管の発生および進行；および（ｃ）他の間隔眼底の変化もしくは異常性における変化を含み得る。特定の処置の有効性についての代理のマーカーとして使用され得る他の試験は、実施例１に記載されるような、視力および視野の検査、読書速度および／または読書視力の検査、暗点および／または地図状萎縮症病変の大きさおよび数についての測定の使用、ならびに患者の眼における特定の化合物の自家蛍光の測定／モニタリングを含む。
【０２７１】
（実施例１４：ａｂｃａ４ヌル変異体マウスにおけるリポフスチン（および／またはＡ２Ｅ）の蓄積に対するフェンレチニドの有効性：第Ｉ相−用量反応および血清レチノールに対する効果）
動物およびヒト患者における血清レチノールの減少に対するＨＰＲの効果は、本発明者らを、リポフスチンおよび毒性ビス−レチノイド結合体（Ａ２Ｅ）の減少がまた現実化し得る可能性の調査に導いた。このアプローチについての理論的根拠は、以下の２つの独立した系統の科学的証拠に基づく：１）公知の視サイクル酵素（１１−ｃｉｓ−レチノールデヒドロゲナーゼ）の阻害を介する眼のビタミンＡ濃度の減少が、リポフスチンおよびＡ２Ｅの顕著な減少を生じる；２）ビタミンＡ欠乏食で維持された動物が、リポフスチン蓄積の劇的な減少を示す。したがって、この実施例の目的は、眼組織におけるリポフスチンおよびＡ２Ｅの大量の蓄積を示す動物モデル（ａｂｃａ４ヌル変異体マウス）におけるＨＰＲの効果を調べることであった。
【０２７２】
最初の研究を、血清レチノールに対するＨＰＲの効果を調べることによって始めた。動物を、３つの群に分け、そしてＤＭＳＯ、１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲ、または２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲのいずれかを１４日間与えた。この研究期間の終わりにおいて、血液を上記動物から回収し、血清を調製し、そしてその血清のアセトニトリル抽出物を逆相ＬＣ／ＭＳによって分析した。ＵＶ−可視スペクトル分析および質量／電荷（ｍａｓｓ／ｃｈａｒｇｅ）分析を行なって、溶出されたピークの正体を確認した。これらの分析から得られたサンプルのクロマトグラムを示す：図７ａ−ＨＰＲビヒクル（ＤＭＳＯ）を受容するａｂｃａ４ヌル変異体マウスからの抽出物；図７ｂ−１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲ；図７ｃ−２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲ。このデータは、血清レチノールの用量依存的な減少を明白に示す。定量的データは、１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲにおいて、オールトランスレチノールが４０％減少したことを示す（図８を参照のこと）。２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲについて、血清レチノールは、７２％減少した（図８を参照のこと）。血清（２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲにおいて）中のレチノールおよびＨＰＲの定常状態の濃度をそれぞれ、２．１１μＭおよび１．７５μＭであると決定した。
【０２７３】
これらの知見に基づいて、本発明者らは、ＨＰＲ処置の間のレチノールの減少の機構をさらに調査することを模索した。支持できる仮説は、ＨＰＲがＲＢＰに対するレチノール結合部位にて競合することによってレチノールを置換し得るというものである。レチノールと同様に、ＨＰＲは、タンパク質の蛍光領域において光エネルギーを吸収する（消光する）；しかし、レチノールとは異なり、ＨＰＲは、蛍光を放たない。したがって、タンパク質の蛍光（３４０ｎｍ）およびレチノールの蛍光（４７０ｎｍ）の両方における減少を観察することによって、ＲＢＰホロ蛋白からのレチノールの置換を測定し得る。本発明者らは、上に記載される２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲにおける１４日間の試行から決定される濃度と同様であるＲＢＰ−レチノール／ＨＰＲ濃度を使用して競合結合アッセイを行なった。これらの分析から得られたデータは、ＨＰＲが生理的温度においてＲＢＰ−レチノールホロ蛋白からレチノールを効率的に置換することを示す（図９ｂを参照のこと）。ＨＰＲのＲＢＰに対する競合的結合は、用量依存的であり、かつ飽和性であった。コントロールアッセイにおいて、レチノールの蛍光の減少は、タンパク質の蛍光における随伴性の増大に関連していた（図９ａを参照のこと）。この効果は、ＲＢＰ−レチノールの解離定数が３７℃における時間の増加と共に増加する（親和性が減少する）ような温度効果に起因すると決定した。要約すると、これらのデータは、ＲＢＰホロ蛋白（例えば、１．０μＭのＨＰＲ、０．５μＭのＲＢＰ）に対して等モルの等価物を超えるＨＰＲの増加は、かなりの割合のレチノールに、インビボでＲＢＰからの置換をもたらす。
【０２７４】
（実施例１５：ａｂｃａ４ヌル変異体マウスにおけるリポフスチン（および／またはＡ２Ｅ）の蓄積に対するフェンレチニドの有効性：第ＩＩ相−ａｂｃａ４ヌル変異体マウスの慢性的処置）
本発明者らは、ａｂｃａ４ヌル変異体マウスにおいてＡ２ＥおよびＡ２Ｅ前駆物質の減少に対するＨＰＲの効果を評価するために、１ヶ月の研究を開始した。ＨＰＲを、ａｂｃａ４ヌル変異体マウス（ＢＬ６／１２９、２月齢）に２８日間毎日、ＤＭＳＯ（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）において投与した。歳／系統が一致するコントロールマウスは、ＤＭＳＯビヒクルのみを受容した。マウスを、０日目、１４日目、および２８日目においてサンプリング（１つの群あたりｎ＝３）し、その眼を摘出し、そしてクロロホルム可溶性成分（脂質、レチノイドおよび脂質−レチノイド結合体）を抽出した。マウスを頚椎脱臼によって屠殺し、その眼を、摘出し、そして個別に凍結バイアル（ｃｒｙｏ  ｖｉａｌ）中で急速冷凍した（ｓｎａｐ  ｆｒｏｚｅｎ）。次いで上記サンプル抽出物を、オンラインの蛍光検出を備えるＨＰＬＣによって分析した。この研究からの結果は、Ａ２Ｅ前駆物質（Ａ２ＰＥ−Ｈ２）における早期の著しい減少（図１０ａを参照のこと）、およびその後のＡ２Ｅの減少（図１０ｂを参照のこと）を示す。定量分析は、ＨＰＲ処置の２８日後に、Ａ２ＰＥ−Ｈ２の７０％の減少およびＡ２Ｅの５５％の減少を示した。同様の研究を、網膜電図検査の表現型および形態学的な表現型に対するＨＰＲ処置の効果を確かめるために行い得る。
【０２７５】
（実施例１６：レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）に対するＭＰＲの結合の蛍光消光研究）
０．５μＭのＡｐｏ−ＲＢＰを、それぞれ、ＰＢＳ中で０μＭ、０．２５μＭ、０．５μＭ、１μＭおよび２μＭのＭＰＲと一緒に室温にて１時間インキュベートした。コントロールとして、同じ濃度のＡｐｏ−ＲＢＰをまた、１μＭのＨＰＲまたは１μＭのａｔＲＯＬと一緒にインキュベートした。全ての混合物は、０．２％（ｖ／ｖ）のエタノールを含んだ。発光スペクトルを、２８０ｎｍにおける励起波長および３ｎｍの帯域を用いて２９０ｎｍ〜５５０ｎｍの間で測定した。
【０２７６】
図１１に示される通り、ＭＰＲは、ＲＢＰの蛍光の濃度依存性の消光を示し、かつこの消光は０．５μＭのＲＢＰに対して１μＭのＭＰＲで飽和した。観察された蛍光消光はタンパク質芳香族残基と結合したＭＰＲ分子との間の蛍光共鳴エネルギー移動に起因するようなので、ＭＰＲは、ＲＢＰに結合すると考えられる。ＭＰＲによる消光の程度は、ＲＢＰに結合する２種の他のリガンドであるＲＯＬおよびＨＰＲによる消光より小さい。
【０２７７】
（実施例１７：ＲＢＰに対するトランスチレチン（ＴＴＲ）の結合のサイズ排除研究）
１０μＭにおけるＡｐｏ−ＲＢＰを、ＰＢＳ中の５０μＭのＭＰＲと一緒に、室温にて１時間インキュベートした。次いで１０μＭのＴＴＲを、上記溶液に添加し、そしてその混合物を、室温にてさらに１時間インキュベートした。ＴＴＲを添加するか、またはＴＴＲを添加しない５０μｌのサンプル混合物を、ＢｉｏＲａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｉｌ  ＳＥＣ１２５  Ｇｅｌ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｌｕｍｎ（３００×７．８ｍｍ）によって分析した。コントロール実験において、ａｔＲＯＬ−ＲＢＰ混合物およびａｔＲＯＬ−ＲＢＰ−ＴＴＲ混合物を、上記と同じ様式において分析した。
【０２７８】
図１２ａに示されるように、ＭＰＲ−ＲＢＰサンプルは、３６０ｎｍにおける強い吸光度を伴うＲＢＰ溶出ピーク（１１ｍｌにおける）を示し、この吸光度は、ＲＢＰがＭＰＲに結合することを示す；ＴＴＲとのインキュベーション後、この３６０ｎｍの吸光度は、ＲＢＰ溶出ピークに付随した一方で、ＴＴＲ溶出ピーク（８．６ｍｌにおける）は、見かけ上の３６０ｎｍの吸光度を全く含まず（図１２ｂを参照こと）、このことは、ＭＰＲ−ＲＢＰがＴＴＲに結合しなかったことを示した。ａｔＲＯＬ−ＲＢＰコントロール実験において、ＲＢＰ溶出ピークは、強い３３０ｎｍの吸光度を示した（図１２ｃを参照のこと）；ＴＴＲとのインキュベーション後、この３３０ｎｍ吸光度の半分より多くは、ＴＴＲ溶出ピークに移行し（図１２ｄを参照のこと）、このことは、ａｔＲＯＬ−ＲＢＰがＴＴＲに結合することを示す。したがって、ＭＰＲは、ＲＢＰに対するＴＴＲの結合を阻害する。
【０２７９】
（実施例１８：ＨＰＲ濃度の関数としての血清レチノールの分析）
ＡＢＣＡ４ヌル変異体マウスに、ＤＭＳＯ中のＨＰＲの示された用量（ｉ．ｐ．）を、２８日間毎日与えた（１つの投薬群あたりｎ＝４のマウス）。研究期間の終わりにおいて、血液サンプルを採取し、そして血清を調製した。血清タンパク質のアセトニトリル沈殿の後、レチノールの濃度およびＨＰＲの濃度を、ＬＣ／ＭＳによって可溶性の相から測定した（図８を参照のこと）。溶出した化合物の正体を、ＵＶ−可視光の吸光分光法、および信頼できる基準によるサンプルピークの共溶出によって確認した。
【０２８０】
（実施例１９：ＡＢＣＡ４ヌル変異体マウスにおけるレチノール、Ａ２ＰＥ−Ｈ２およびＡ２Ｅの減少に対するＨＰＲ濃度の相関）
実施例２５において図１３のパネルＡ〜Ｇに示されるデータからの群の平均（２８日目の時点）がプロットされ、血清ＨＰＲの増加と血清レチノールの減少の間の強い相関が示される（図１４を参照のこと）。血清レチノールの減少は、Ａ２Ｅおよび前駆物質化合物（Ａ２ＰＥ−Ｈ２）の減少と強く相関する。２．５ｍｇ／ｋｇの投薬群におけるＡ２ＰＥ−Ｈ２の明白な減少（約４７％）は、血清レチノールの減少が２０％のみの場合に観察される。この不釣合いな減少についての理由は、他の群と比較して、２月齢の動物のこの群における、固有のより低い眼性レチノイド含量に関連する。これらの動物を、より長い期間について２．５ｍｇ／ｋｇ用量で維持した場合、より大きいＡ２Ｅの減少がまた、達成されるであろう。
【０２８１】
（実施例２０：レチノイドの定常状態の濃度、Ａ２Ｅフルオロフォアの定常状態の濃度、および網膜生理の定常状態の濃度に対するＨＰＲの効果）
明順応したＤＭＳＯ処置マウスおよび明順応したＨＰＲ処置マウスにおけるレチノイド組成物の分析（図１５、パネルＡ）は、ＨＰＲ処置の結果として、視サイクルレチノイドの約５０％の減少（１０ｍｇ／ｋｇ、２８日間毎日）を示す。図１５のパネルＢおよびパネルＣは、ＨＰＲがこれらのマウスにおける視覚発色団の再生に影響しないことを示す（パネルＢは、視覚発色団の生合成であり、パネルＣは、退色した発色団の再循環である）。図１５のパネルＤ〜Ｆは、杆体の機能の電気生理学的測定（パネルＤ）、杆体の機能および錐体の機能の電気生理学的測定（パネルＥ）、ならびに光退色からの回復の電気生理学的測定（パネルＦ）である。唯一の顕著な違いは、ＨＰＲ処置マウスにおける遅延した暗順応である（パネルＦ）。
【０２８２】
ＡＢＣＡ４ヌル変異体マウスに、ＤＭＳＯ中のＨＰＲの示された用量、またはＤＭＳＯ単独を、２８日間毎日与えた（１つの処置群あたりｎ＝１６のマウス）。研究の開始において、２．５ｍｇ／ｋｇの群のマウスは、２月齢であり、他の処置群のマウスは、３月齢であった。示された時間において、代表的なマウスを、Ａ２Ｅ前駆物質化合物の分析（図１３、Ａ２ＰＥ−Ｈ２、パネルＡ、パネルＣおよびパネルＥを参照のこと）およびＡ２Ｅの分析（図１３、パネルＢ、パネルＤおよびパネルＦを参照のこと）のために、各群から採取した（ｎ＝４）。眼を、摘出し、２つに割り、そして脂溶性（ｌｉｐｉｄ  ｓｏｌｕｂｌｅ）成分を、クロロホルム／メタノール−水相分配によって後極から抽出した。サンプル抽出物を、ＬＣによって分析した。溶出した化合物の正体を、ＵＶ−可視光の吸光分光法、および信頼できる基準によるサンプルピークの共溶出によって確認した。注釈：１０ｍｇ／ｋｇの群中の適切に歳および系統が一致したマウスにおける制限が、１４日間の間隔で分析を妨げた。このデータは、この研究期間の間の、Ａ２ＰＥ−Ｈ２およびＡ２Ｅの用量依存的な減少を示す。
【０２８３】
図１３中のパネルＧ〜パネルＩは、ＨＰＲが、ａｂｃｒヌル変異体マウス（シュタルガルト動物モデル）のＲＰＥにおいて、リポフスチン自家蛍光を顕著に減少させることの、形態学的／組織学的な証拠を示す。処置条件は、上に記載される通りである。ＨＰＲ処置動物における自家蛍光のレベルは、歳が一致した野生型動物の自家蛍光のレベルに匹敵する。図１６は、ＤＭＳＯ処置動物由来の網膜およびＨＰＲ処置動物由来の網膜の、光学顕微鏡画像を示す。異常な形態も網膜の細胞構造における完全性の喪失（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）も、観察されなかった。
【０２８４】
網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるリポフスチンの蓄積は、網膜の種々の変性疾患において観察される共通の病理学的特徴である。リポフスチン顆粒内に存在する毒性ビタミンＡベースのフルオロフォア（Ａ２Ｅ）は、ＲＰＥおよび光受容細胞の死に関係している。これらの実験において、本発明者らは亢進したリポフスチンの蓄積を発現する動物モデルを利用して、血清ビタミンＡ（レチノール）の減少に基づく治療的アプローチの有効性を評価した。フェンレチニドは、血清レチノールを強力かつ可逆的に減少させる。シュタルガルト病遺伝子（ＡＢＣＡ４）中にヌル変異を有するマウスに対するＨＰＲの投与は、血清レチノール／レチノール結合タンパク質の著しい減少をもたらし、そしてＲＰＥにおいて、Ａ２Ｅの蓄積およびリポフスチン自家蛍光を阻止する。生理学的に、視覚発色団のＨＰＲ誘導性の減少は、暗順応における小幅な遅延として明らかとなる；発色団再生の動態は、正常であった。重要なことに、ビタミンＡのエステル化および発色団の動員に対するＨＰＲの特異的な細胞内効果をまた、同定した。これらの知見は、Ａ２Ｅ生合成のビタミンＡ依存的性質を実証し、リポフスチンベースの網膜疾患を罹患するヒト患者に対して容易に伝達可能な治療的アプローチを確証する。
【０２８５】
（実施例２１：ＨＰＲ療法の利益は、休薬期間の間に持続する）
ＨＰＲ（ＤＭＳＯ中の１０ｍｇ／ｋｇ）を、ＡＢＣＡ４−／−マウスに、２８日間毎日投与した。コントロールＡＢＣＡ４−／−マウスは、上記と同じ期間の間、ＤＭＳＯのみを受容した。２８日の処置期間後の、Ａ２Ｅ前駆物質（Ａ２ＰＥ−Ｈ２）およびＡ２Ｅの生化学的（ＨＰＬＣ）分析は、ＨＰＲ処置マウスの眼におけるこれらのフルオロフォアの減少を示した（図１３）。蛍光顕微鏡によるさらなる分析は、生化学的データを支持し、そしてＨＰＲ処置ＡＢＣＡ４−／−マウスのリポフスチン自家蛍光レベルが未処置の野生型マウスにおいて観察されたレベルに匹敵することを示した（図１３）。光学顕微鏡による組織学的検査は、網膜の細胞構造または形態の変化を示さなかった（図１６）。重要なことに、リポフスチン自家蛍光の観察された減少は、ＨＰＲ療法の休止後に長く持続する。ＨＰＲ（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与、またはＤＭＳＯの投与を、処置の２８日後に中断し、そして２週間後および４週間後に、Ａ２Ｅレベルおよび前駆物質レベルを再評価した。
【０２８６】
本発明者らは、ＨＰＬＣによってアイカップ（ｅｙｅｃｕｐ）抽出物を調べ、そして吸光度および蛍光定量法による検出を利用した。示されたピークの正体を、オンラインの分光分析および信頼できる基準による共溶出によって確認した。このデータは、先にＨＰＲ療法で維持された動物（図１７、パネルＡ）において、Ａ２Ｅレベルおよび前駆物質（Ａ２ＰＥ−Ｈ２およびＡ２ＰＥ）レベルが、ＨＰＲの用量を１２日間受容しなかった（すなわち、１２日間の休薬期間）後でさえ、コントロールマウス（図１７、パネルＢ）と比較して顕著に減少したままであることを示す。同様の結果が、２８日間の休薬期間後のマウスにおいて観察された：Ａ２Ｅレベルおよび前駆物質（Ａ２ＰＥ−Ｈ２およびＡ２ＰＥ）レベルは、コントロールマウスと比較して顕著に減少したままである（図１７のパネルＣの処置マウスと図１７のパネルＤのコントロールマウスとを比較する）。さらに、１２日間の休薬期間後または２８日間の休薬期間後のＡ２Ｅレベルおよび前駆物質（Ａ２ＰＥ−Ｈ２およびＡ２ＰＥ）レベルは、２８日間の処置直後のレベルのままであるか、またはそのレベルに近いままであった（すなわち、コントロールと比較して約５０％の減少）が、２８日間の休薬期間後に、Ａ２Ｅおよび前駆物質（Ａ２ＰＥ−Ｈ２およびＡ２ＰＥ）の量は、１２日間の休薬期間のレベルと比較して数パーセントのポイントだけ増加した。ＨＰＲ休薬期間における、動物の眼中のＡ２Ｅおよび前駆物質（Ａ２ＰＥ−Ｈ２およびＡ２ＰＥ）のレベルの持続的な減少にかかわらず、本発明者らは、２８日間の休薬期間において、上記動物の眼中のＨＰＲまたはＨＰＲ代謝産物（例えば、ＭＰＲ）のいずれも検出できなかった。図１７、パネルＣおよびパネルＤにおける追跡は、示されたピークに関連する自家蛍光の強度を示す。ピークの蛍光がＡ２Ｅ、Ａ２ＰＥおよびＡ２ＰＥ−Ｈ２の存在量に付随することは、明らかである。
【０２８７】
これらのデータは、より高い用量における臨床上の有効性の裏づけに従う減少したＨＰＲ用量に患者を維持することによって、臨床試験の間の毒性に耐える。この分析は、顕微鏡によるさらなる検証に対する必要性を取り除き得る。本発明者らの知識に対して、この効果は、シュタルガルト病、乾燥型の加齢性黄斑変性、リポフスチンベースの網膜変性、光受容体の変性、および地図状萎縮症からなる群より選択される眼の状態または形質を処置するための他の方法によって観察されなかった。この効果は、哺乳動物の眼においてＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミンの形成を減少させるための方法でも哺乳動物の眼においてリポフスチンの形成を減少させるための方法でも観察されなかった。ＨＰＲは、血清レチノールレベルを減少させ、処置した動物の眼におけるレチノールのレベルの減少を生じる。一旦レチノールのレベルが眼において減少すると、この眼におけるレチノールレベルのその後の増加に時間の遅れが存在する。単独または組み合わせで、眼におけるＡ２Ｅ、Ａ２ＰＥおよびＡ２ＰＥ−Ｈ２の産生は、血清またはこの眼におけるＨＰＲの欠如にかかわらず低いままである。
【０２８８】
（実施例２２：Ａ２Ｅの蓄積を阻止するための治療標的としてのＲＢＰの検証）
本発明者らは、患者におけるＲＢＰレベルの減少に基づく本発明者らの治療的アプローチを検証するために、リポフスチンフルオロフォアを減少させる非薬理学的手段を調査した。この研究において、ＲＢＰタンパク質レベルは、遺伝子操作によって減少している。レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ４）におけるヘテロ接合変異を発現するマウスの２つの新規な系統を、作製した。第１の系統は、ＲＢＰ遺伝子座においてのみヘテロ接合変異を保有する（ＲＢＰ＋／−）；第２の系統は、ＡＢＣＡ４遺伝子座およびＲＢＰ遺伝子座の両方においてヘテロ接合変異を保有する（ＡＢＣＡ４＋／−／ＲＢＰＡ＋／−）。したがって、両方の系統は、ＲＢＰ発現および血清レチノールの約５０％の減少を示す。ＲＢＰ＋／−マウスは、ＡＢＣＡ４遺伝子座にて野生型であり、したがって、過剰な量のＡ２Ｅフルオロフォアを蓄積しない。しかし、ＡＢＣＡ４＋／−マウスは、ＡＢＣＡ４−／−（ヌルホモ接合）マウスにおいて観察されるレベルの約５０％であるレベルでＡ２Ｅフルオロフォアを蓄積する。問題は、ＡＢＣＡ４＋／−／ＲＢＰ＋／−マウスにおけるＲＢＰの減少した発現がＡ２Ｅフルオロフォアの蓄積に対する効果を有するか否かである。
【０２８９】
これらのマウスにおけるＡ２Ｅフルオロフォアおよび前駆物質フルオロフォア（Ａ２ＰＥおよびＡ２ＰＥ−Ｈ２）のレベルを、３ヶ月間にわたって毎月モニタリングし、ＡＢＣＡ４＋／−マウスにおけるこのフルオロフォアレベルと比較した。このデータは、３月齢における３つの系統のマウス中のフルオロフォアレベルを提供する（図１８）。全体として、上記ＡＢＣＡ４＋／−／ＲＢＰ＋／−マウスは、ＡＢＣＡ４＋／−マウスに存在するレベルと比較して、総フルオロフォアレベルの約７０％の減少を示す。実際に、ＡＢＣＡ４＋／−／ＲＢＰ＋／−マウスにおいて測定されたフルオロフォアレベルは、ＲＢＰ＋／−マウスにおいて観察されたフルオロフォアレベルに匹敵する。これらのデータは、眼においてフルオロフォアレベルを減少させるための治療標的として、ＲＢＰを確証する。さらに、これらのデータは、患者においてＲＢＰの転写もしくは翻訳を阻害する因子または方法がまた、（ａ）その患者において血清レチノールレベルを減少させ、そして（ｂ）本明細書中に記載されるレチノール関連疾患において治療上の利益を提供することも実証する。さらに、患者におけるＲＢＰの浄化を上昇させる因子または方法もまた、このような効果または利益をもたらす。
【０２９０】
本明細書中で開示され、そして特許請求される方法の全ては、本開示を考慮して過度な実験を伴わずに構成され得、そして実行され得る。バリエーションが本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく適用され得ることは、当業者に明らかである。より具体的には、化学および生理学の両方に関連した特定の因子が、同一の結果または類似の結果を達成しつつ、本明細書中に記載される因子を置き換えられ得ることは、明らかである。当業者に明らかである全てのこのような類似の置き換えおよび類似の改変は、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神、範囲および概念の範囲内にあると見なされる。
【図面の簡単な説明】
【０２９１】
【図１】図１は、本明細書において記載される方法および組成物を使用する、レチノール関連性疾患および／または硝子体網膜疾患の処置のためのフローチャートを示す。
【図２】図２は、血清ＨＰＲレベルと、血清レチノールレベルならびに眼のレチノイドレベルおよび眼のＡ２Ｅレベルとの関係性を示す。
【図３】図３は、（Ａ）血清レチノールレベルおよび（Ｂ）眼のレチノイドレベルに対する、野生型マウスに対するＨＰＲ投与の効果を示す。
【図４】図４は、ＨＰＲの非存在下およびＨＰＲの存在下において得たＲＢＰ−ＴＴＰ複合体のＦＲＥＴスペクトルの例を示し、そのＴＴＲは、蛍光部分で標識されている。
【図５】図５は、本明細書において記載されているＦＲＥＴ法を使用して測定されるような、ＨＰＲによるレチノール−ＲＢＰ−ＴＴＲ複合体形成の用量依存性阻害の例を示す。
【図６】図６は、本明細書において記載されているＦＲＥＴ法を使用して測定されるような、ＨＰＲ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、およびオール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸を使用するレチノール−ＲＢＰ−ＴＴＲ複合体形成の用量依存性阻害の例を示す。
【図７】図７ａ〜図７ｃは、血清のアセトニトリル抽出物の種々の逆相ＬＣ分析を示す。その血清は、ＤＭＳＯ（図７ａ）、１０ｍｇ／ｋｇのＮ−４−（ヒドロキシフェニル）レチナミド（ＨＰＲ）（図７ｂ）、または２０ｍｇ／ｋｇ  ＨＰＲ（図７ｃ）を１４日間投与されたマウスから取得された。
【図８】図８は、フェンレチニド濃度の関数としての血清レチノールの分析を示す。
【図９ａ】図９ａは、蛍光消光により測定されるような、レチノールとレチノール結合タンパク質との間の相互作用についてのコントロール結合アッセイを示す。
【図９ｂ】図９ｂは、蛍光消光により測定されるような、ＨＰＲ（２μＭ）の存在下でのレチノールとレチノール結合タンパク質との間の相互作用についての結合アッセイを示す。
【図１０ａ】図１０ａは、ａｂｃａ４ヌル変異体マウスにおけるＡ２ＰＥ−Ｈ２生合成に対するＨＰＲの効果を示す。
【図１０ｂ】図１０ｂは、ａｂｃａ４ヌル変異体マウスにおけるＡ２Ｅ生合成に対するＨＰＲの効果を示す。
【図１１】図１１は、蛍光消光により測定されるような、レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）に対するＮ−４−（メトキシフェニル）レチナミド（ＭＰＲ）の結合を示す。
【図１２】図１２は、サイズ排除クロマトグラフィーおよびＵＶ／可視分光法によって測定されるような、ＲＢＰ−ＭＰＲに対するＴＴＲ結合の調節を示す。
【図１３】図１３は、フェンレチニド用量および処置期間の関数としてのＡ２ＰＥ−Ｈ２レベルおよびＡ２Ｅレベルの分析（パネルＡ〜パネルＦ）、ならびにフェンレチニド処置の関数としてのＡＢＣＡ４ヌル変異体マウスのＲＰＥにおけるリポフスチン自家蛍光（パネルＧ〜パネルＩ）を示す。
【図１４】図１４は、フェンレチニド濃度を、ＡＢＣＡ４ヌル変異体マウスにおけるレチノール減少、Ａ２ＰＥ−Ｈ２減少、およびＡ２Ｅ減少と関連付ける、相関性プロットを示す。
【図１５】図１５は、光適合したＤＭＳＯ処置マウスおよびＨＰＲ処置マウスにおけるレチノイド組成（パネルＡ）；可視性発色団の再生に対するＨＰＲの影響（パネルＢ）；退色した発色団の再利用に対するＨＰＲの影響（パネルＣ）；杆状体機能の電気生理学的測定（パネルＤ）、杆状体機能および網膜錐体機能の電気生理学的測定（パネルＥ）、光退色からの回復（パネルＦ）を示す。
【図１６】図１６は、ＤＭＳＯ処置した動物に由来する網膜およびＨＲＰ処置した動物に由来する網膜の、光学顕微鏡画像を示す。
【図１７】図１７は、１２日目の休薬期間の後の、コントロールマウスのアイカップ抽出物からの吸光度および蛍光クロマトグラム（パネルＡ）、および以前にＨＰＲ治療で維持されたマウスのアイカップ抽出物からの吸光度および蛍光クロマトグラム（パネルＢ）；２８日目の休薬期間の後の、コントロールマウスのアイカップ抽出物からの吸光度および蛍光クロマトグラム（パネルＣ）、および以前にＨＰＲ治療で維持されたマウスのアイカップ抽出物からの吸光度および蛍光クロマトグラム（パネルＤ）；を示す。棒グラフは、パネルＡ〜パネルＤに記載されるマウスについての相対的Ａ２Ｅレベルを示す。
【図１８】図１８は、３ヶ月齢の３系統のマウスにおける、Ａ２Ｅ、Ａ２ＰＥ、およびＡ２ＰＥ−Ｈ２の相対濃度を示す。
【図１】
2008523080.tif 000010
【図２】
2008523080.tif 000011
【図３】
2008523080.tif 000012
【図４】
2008523080.tif 000013
【図５】
2008523080.tif 000014
【図６】
2008523080.tif 000015
【図７】
2008523080.tif 000016
【図８】
2008523080.tif 000017
【図９ａ】
2008523080.tif 000018
【図９ｂ】
2008523080.tif 000019
【図１０ａ】
2008523080.tif 000020
【図１０ｂ】
2008523080.tif 000021
【図１１】
2008523080.tif 000022
【図１２】
2008523080.tif 000023
【図１３】
2008523080.tif 000024
【図１４】
2008523080.tif 000025
【図１５】
2008523080.tif 000026
【図１６】
2008523080.tif 000027
【図１７】
2008523080.tif 000028
【図１８】
2008523080.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月8日(2007.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを処置するための全身用に処方された医薬の製造のための、第一の化合物の有効量の使用であって、該第一の化合物は、該哺乳動物における血清ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節し得る、使用。
【請求項２】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させる、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
請求項１に記載の使用であって、前記医薬が、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質、補体インヒビター、魚油およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物をさらに含有し、該第二の化合物は、請求項１に記載の第一の化合物と同時にか、別個にか、または連続して投与されるために適合される、使用。
【請求項８】
前記医薬が、経口投与、静脈内投与、イオン導入による投与、または、注射による投与のために、全身用に処方される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記黄斑変性が、乾燥状態の加齢に関連する黄斑変性である、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記黄斑変性が、前記哺乳動物の少なくとも一方の眼において地図状萎縮症を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の使用であって、前記第一の化合物が、式（ＩＩ）：
【数１】
2008523080.tif 000030
の構造を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であって、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３であり；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である、使用。
【請求項１３】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＲ２であり、かつ、Ｒ２がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、ｘが０である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、Ｒ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＨであり、かつＲ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
前記アリール基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含有する、全身用に処方された医薬。
【請求項２０】
哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型の糖尿病を処置するための全身用に処方された医薬の製造のための、第一の化合物の有効量の使用であって、該第一の化合物は、該哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節し得る、使用。
【請求項２１】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害し得る、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害し得る、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させ得る、請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
請求項２０に記載の使用であって、前記医薬が、以下：（ａ）グルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物、（ｂ）グルコース低下性のスルホニル尿素、（ｃ）グルコース低下性のビグアナイド、（ｄ）グルコース低下性のメグリチニド、（ｅ）グルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のＰＰＡＲ−γアゴニスト、（ｆ）ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用ＰＰＡＲアゴニスト、（ｇ）グルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター、（ｈ）グルコース−６−ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、（ｉ）抗肥満性の食欲抑制剤、（ｊ）抗肥満性の脂肪吸収インヒビター、（ｋ）食欲を刺激する空腹シグナルを阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性の改変形態、（ｌ）脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂、（ｍ）脂質低下性のＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター、（ｎ）ニコチン酸、（ｏ）脂質低下性のフィブリン酸誘導体、（ｐ）プロブコール、ネオマイシンおよびデキストロサイロキシンから選択される薬剤、（ｑ）植物−スタノールエステル、（ｒ）コレステロール吸収インヒビター、（ｓ）ＣＥＴＰインヒビター、（ｔ）ＭＴＰインヒビター、（ｕ）胆汁酸トランスポーターのインヒビター、（ｖ）肝臓ＣＹＰ７ａの調節因子、（ｗ）ＡＣＡＴインヒビター、（ｘ）脂質低下性のエストロゲン補充療法、（ｙ）合成ＨＤＬ、および（ｚ）脂質低下性の抗炎症剤からなる群より選択される第二の化合物をさらに含有し、該第二の化合物は、請求項１に記載の第一の化合物と同時にか、別個にか、または連続して投与されるために適合される、使用。
【請求項２７】
前記医薬が、経口投与、静脈内投与、イオン導入による投与、または、注射による投与のために、全身用に処方される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２９】
請求項２０に記載の使用であって、前記第一の化合物が、式（ＩＩ）：
【数２】
2008523080.tif 000031
の構造を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であって、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３であり；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である、使用。
【請求項３０】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＲ２であり、かつ、Ｒ２がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、ｘが０である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、Ｒ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＨであり、かつＲ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３４】
前記アリール基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有する、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３６】
請求項２０〜３５のいずれか１項に記載の化合物を含有する、全身用に処方された医薬。
【請求項３７】
哺乳動物における加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを処置するための組成物であって、該組成物は、第一の化合物の有効量を含有し、該第一の化合物は、該哺乳動物における血清ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節し得、そして、該組成物は、投与に適している、組成物。
【請求項３８】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害し得る、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害し得る、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させ得る、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４２】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４３】
請求項３７に記載の組成物であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質、補体インヒビター、魚油およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物と組み合わせての使用に適しており、該第二の化合物は、請求項３７に記載の第一の化合物を含む組成物と同時にか、別個にか、または連続して投与されるために適する、組成物。
【請求項４４】
経口投与、静脈内投与、イオン導入による投与、または、注射による投与に適する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４６】
前記黄斑変性が、乾燥状態の加齢に関連する黄斑変性である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４７】
前記黄斑変性が、前記哺乳動物の少なくとも一方の眼において地図状萎縮症を含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４８】
請求項３７に記載の組成物であって、前記第一の化合物が、式（ＩＩ）：
【数３】
2008523080.tif 000032
の構造を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であって、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３であり；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である、組成物。
【請求項４９】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＲ２であり、かつ、Ｒ２がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、ｘが０である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、Ｒ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５２】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＨであり、かつＲ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５３】
前記アリール基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有する、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５５】
全身への使用のために処方された、請求項３７〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５６】
哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型の糖尿病を処置するための組成物であって、該組成物は、第一の化合物の有効量を含有し、該第一の化合物は、該哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節し得、そして、該組成物は、投与に適している、組成物。
【請求項５７】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害し得る、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５９】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害し得る、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６０】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させ得る、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６１】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６２】
請求項５６に記載の組成物であって、以下：（ａ）グルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物、（ｂ）グルコース低下性のスルホニル尿素、（ｃ）グルコース低下性のビグアナイド、（ｄ）グルコース低下性のメグリチニド、（ｅ）グルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のＰＰＡＲ−γアゴニスト、（ｆ）ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用ＰＰＡＲアゴニスト、（ｇ）グルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター、（ｈ）グルコース−６−ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、（ｉ）抗肥満性の食欲抑制剤、（ｊ）抗肥満性の脂肪吸収インヒビター、（ｋ）食欲を刺激する空腹シグナルを阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性の改変形態、（ｌ）脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂、（ｍ）脂質低下性のＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター、（ｎ）ニコチン酸、（ｏ）脂質低下性のフィブリン酸誘導体、（ｐ）プロブコール、ネオマイシンおよびデキストロサイロキシンから選択される薬剤、（ｑ）植物−スタノールエステル、（ｒ）コレステロール吸収インヒビター、（ｓ）ＣＥＴＰインヒビター、（ｔ）ＭＴＰインヒビター、（ｕ）胆汁酸トランスポーターのインヒビター、（ｖ）肝臓ＣＹＰ７ａの調節因子、（ｗ）ＡＣＡＴインヒビター、（ｘ）脂質低下性のエストロゲン補充療法、（ｙ）合成ＨＤＬ、および（ｚ）脂質低下性の抗炎症剤からなる群より選択される第二の化合物と組み合わせて使用するために適しており、該第二の化合物は、請求項３７に記載の第一の化合物を含む組成物と同時にか、別個にか、または連続して投与されるために適する、組成物。
【請求項６３】
経口投与、静脈内投与、イオン導入による投与、または、注射による投与に適する、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６５】
請求項５６に記載の組成物であって、前記第一の化合物が、式（ＩＩ）：
【数４】
2008523080.tif 000033
の構造を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であって、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３であり；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である、組成物。
【請求項６６】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＲ２であり、かつ、Ｒ２がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、ｘが０である、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、Ｒ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６９】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＨであり、かつＲ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７０】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、アリール基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７２】
全身への使用のために処方された、請求項５６〜７１のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月22日(2007.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを処置するための組成物であって、該組成物は、第一の化合物の有効量を含有し、該第一の化合物は、該哺乳動物における血清ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節し得、そして、該組成物は、投与に適している、組成物。
【請求項２】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害し得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害し得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させ得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質、補体インヒビター、魚油およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物と組み合わせての使用に適しており、該第二の化合物は、請求項１に記載の第一の化合物を含む組成物と同時にか、別個にか、または連続して投与されるために適する、組成物。
【請求項８】
経口投与、静脈内投与、イオン導入による投与、または、注射による投与に適する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記黄斑変性が、乾燥状態の加齢に関連する黄斑変性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記黄斑変性が、前記哺乳動物の少なくとも一方の眼において地図状萎縮症を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物であって、前記第一の化合物が、式（ＩＩ）：
【数３】
2008523080.tif 000034
の構造を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であって、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３であり；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である、組成物。
【請求項１３】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＲ２であり、かつ、Ｒ２がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、ｘが０である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、Ｒ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＨであり、かつＲ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アリール基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
全身への使用のために処方された、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
ヒトにおける硝子体網膜疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、第一の化合物の有効量を含有し、該第一の化合物は、該ヒトにおける血清ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節し得、そして、該組成物は、投与に適している、組成物。
【請求項２１】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項２０に記載の組成物であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質、補体インヒビター、魚油およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物と組み合わせての使用に適しており、該第二の化合物は、請求項２０に記載の第一の化合物を含む組成物と同時にか、別個にか、または連続して投与されるために適する、組成物。
【請求項２４】
経口投与、静脈内投与、イオン導入による投与、または、注射による投与に適する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記硝子体網膜疾患が、糖尿病性網膜症、黄斑変性、未熟児網膜症、および色素性網膜炎から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項２０に記載の組成物であって、前記第一の化合物が、式（ＩＩ）：
【数４】
2008523080.tif 000035
の構造を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であって、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３であり；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である、組成物。
【請求項２７】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＲ２であり、かつ、Ｒ２がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、ｘが０である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、Ｒ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＨであり、かつＲ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
前記アリール基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
全身への使用のために処方された、請求項１９〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月6日(2008.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における乾燥型の加齢性黄斑変性または加齢性黄斑ジストロフィを処置するための組成物であって、該組成物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、エステル、アミドもしくは溶媒和物の有効量を含有し、該式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、エステル、アミドもしくは溶媒和物は、該哺乳動物における血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）またはトランスサイレチン（ＴＴＲ）のレベルまたは活性を調節し得、そして、該組成物は、全身投与のためのものであり、該式（ＩＩ）の化合物が、構造：
【化１】
2008523080.tif 000036
を有し、ここで、Ｘ１は、ＮＲ２からなる群より選択され；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３であり；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、Ｈ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択される部分であり；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である、組成物。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、エステル、アミドもしくは溶媒和物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、エステル、アミドもしくは溶媒和物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害し得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、エステル、アミドもしくは溶媒和物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害し得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、エステル、アミドもしくは溶媒和物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させ得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、エステル、アミドもしくは溶媒和物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質、補体インヒビター、魚油およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物と組み合わせての使用に適しており、該第二の化合物は、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、エステル、アミドもしくは溶媒和物と同時にか、別個にか、または連続して投与されるために適する、組成物。
【請求項８】
経口投与、静脈内投与、イオン導入による投与、または、注射による投与のために全身用に処方される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記乾燥型の加齢性黄斑変性が、前記哺乳動物の少なくとも一方の眼において地図状萎縮症を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ｘが０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｘ１がＮＨであり、かつＲ３が必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記フェニル基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記式（ＩＩ）の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記式（ＩＩ）の化合物が、
【化２】
2008523080.tif 000037
、またはその塩、エステル、アミドもしくは溶媒和物である、請求項１５に記載の組成物。
【国際調査報告】
2008523080.tif 000038