(57)【要約】  本発明は、改善された組織の内方成長及び治療薬の放出を達成するための、一時的に血液不透過性の、移植することのできるePTFE材料の製造方法を提供するものであり、該方法は、60〜200μmなる範囲の、平均節間距離を持つePTFE材料を調製する工程、治療薬剤をも含む生分解性のヒドロゲル封止剤を製造する工程、該生分解性のヒドロゲル封止剤を、該ePTFE材料に注入する工程、及び該ePTFE材料を硬化する工程を含む。
2008526366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
改善された組織内方成長を達成するための、一時的に血液不透過性の移植可能なePTFE材料の製造方法であって、
60〜100μmなる範囲の、平均節間距離を持つePTFE材料を調製する工程、及び
該ePTFE材料を、生分解性の封止剤で飽和させる工程、
を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
該ePTFE材料が、人工血管移植片である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
該封止剤が、移植後に、該身体内で、生体再吸収性である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
該血液不透過性の移植可能なePTFE材料が、約5 ml/分/cm2未満の含浸多孔度を持つ、請求項1記載の方法。
【請求項５】
該混合物を、該ePTFE材料の孔内に、マッサージによって押込むことにより、該混合物を該ePTFE材料内で飽和させる、請求項1記載の方法。
【請求項６】
多孔質構造を持つ、高度に膨張させたePTFE材料、及び
該ePTFE材料の該多孔質構造内に飽和させ、これを実質的に非孔質状態にする、封止剤、
を含むことを特徴とする、哺乳動物に移植可能な、血液不透過性のePTFE材料。
【請求項７】
該封止剤が、コラーゲンである、請求項6記載の血液不透過性のePTFE材料。
【請求項８】
該血液不透過性のePTFE材料が、血管移植片である、請求項6記載の血液不透過性のePTFE材料。
【請求項９】
該封止剤が、移植後に、該身体内で、生体再吸収性である、請求項6記載の血液不透過性のePTFE材料。
【請求項１０】
該血液不透過性のePTFE材料が、約5 ml/分/cm2未満の含浸多孔度を持つ、請求項6記載の血液不透過性のePTFE材料。
【請求項１１】
多孔質構造を持つ、高度に膨張させたePTFE材料を含む管状構造体、及び
該ePTFE材料の該多孔質構造内に飽和させ、これを実質的に非孔質状態にする、封止剤、
を含むことを特徴とする、人工血管移植片。
【請求項１２】
該封止剤が、コラーゲンである、請求項11記載の人工血管移植片。
【請求項１３】
該血液不透過性のePTFE材料が、血管移植片である、請求項11記載の人工血管移植片。
【請求項１４】
該封止剤が、移植後に、該身体内で、生体再吸収性である、請求項11記載の人工血管移植片。
【請求項１５】
該血液不透過性のePTFE材料が、約5 ml/分/cm2未満の含浸多孔度を持つ、請求項11記載の人工血管移植片。
【請求項１６】
改善された組織内方成長を達成し、かつ治療薬を放出するための、一時的に血液不透過性の移植可能なePTFE材料の製造方法であって、
60〜200μmなる範囲の、平均節間距離を持つePTFE材料を調製する工程、
治療薬をも含む、生分解性のヒドロゲル封止剤を調製する工程；
該生分解性のヒドロゲル封止剤を該ePTFE材料に注入する工程；及び
該ePTFE材料を、硬化させる工程、
を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項１７】
該ePTFE材料が、人工血管移植片を形成する、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
該封止剤が、移植後に、該身体内で、生体再吸収性である、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
該混合物が、加圧下にて、該ePTFE材料内で、該材料の孔内に注入される、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
該生分解性のヒドロゲルが、ポリエチレンオキシドと、ポリプロピレンオキシドとの混合物で構成される、請求項16記載の方法。
【請求項２１】
該ePTFE材料の製造工程が、高度に膨張させた材料を使用する工程を含む、請求項16記載の方法。
【請求項２２】
該ePTFE材料の製造工程が、該材料の一部のみを、選択的に膨張させる工程を含む、請求項16記載の方法。
【請求項２３】
該混合物の比が、所定の百分率に従って変更される、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
該ePTFE材料の硬化工程が、該材料を、約60℃にて120分間の処理に掛ける段階を含む、請求項16記載の方法。
【請求項２５】
多孔質構造を持つ、高度に膨張させたePTFE材料、及び
治療薬をも含む、該ePTFE材料の該多孔質構造内で、これを実質的に非孔質状態にする、生分解性のヒドロゲル封止剤、
を含むことを特徴とする、哺乳動物に移植することのできる、血液不透過性ePTFE材料。
【請求項２６】
該封止剤が、ポリエチレンオキシドと、ポリプロピレンオキシドとの混合物で構成される、請求項25記載の血液不透過性ePTFE材料。
【請求項２７】
該血液不透過性ePTFE材料が、血管移植片である、請求項25記載の血液不透過性ePTFE材料。
【請求項２８】
該生分解性のヒドロゲル封止剤が、移植後に、該身体内で、生体再吸収性である、請求項25記載の血液不透過性ePTFE材料。
【請求項２９】
該多孔質構造体の多孔度が、該材料表面上で変動する、請求項25記載の血液不透過性ePTFE材料。
【請求項３０】
多孔質構造を持つ、高度に膨張させたePTFE材料、及び
治療薬をも含む、該ePTFE材料の該多孔質構造内で、これを実質的に非孔質状態にする、生分解性のヒドロゲル封止体、
を含むことを特徴とする、人工血管移植片。
【請求項３１】
該封止剤が、ポリエチレンオキシドと、ポリプロピレンオキシドとの混合物で構成される、請求項30記載の人工血管移植片。
【請求項３２】
該封止剤が、移植後に、該身体内で、生体再吸収性である、請求項30記載の人工血管移植片。
【請求項３３】
該多孔質構造体の多孔度が、該材料表面上で変動する、請求項30記載の人工血管移植片。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本件特許出願は、「改善された組織内方成長性をもつ、最適に膨張させた、コラーゲンで封止したePTFE移植片」と題する、2005年、1月6日付で出願された、米国特許出願第11/030,346号の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、一般的には、多孔質ポリテトラフルオロエチレンで作られた、管状の移植可能なプロテーゼ(人工器官)、例えば血管移植片及び体内プロテーゼに関するものである。より詳細には、本発明は、手術間の期間及び手術直後の期間中に、節間封止をもたらすための、再吸収性封止材料を含み、一方で該再吸収性封止材料の時間の経過に伴う分解によって、経壁組織成長を維持する、高度に膨張させたPTFE移植片に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
移植可能なプロテーゼは、一般的に医学的用途において利用されている。より一般的なプロテーゼ構造体の一つは、損傷を受けた、又は疾患に冒された血管を交換若しくは修復するための血管移植片として使用できる、管状のプロテーゼである。このようなプロテーゼの有効性を最大とするために、修復又は交換すべき自然の身体管腔の諸特性と極めて類似する、諸特性を持つように、該プロテーゼを設計すべきである。
ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)の押出しチューブを、このような用途において、特に血管移植片として使用することは周知である。PTFEは、優れた生体適合性を呈することから、移植可能なプロテーゼとして特に適している。PTFEチューブは、PTFEが、低いトロンボゲン形成性を示すことから、血管の交換又は修復における血管移植片として使用することができる。血管用途において、該移植片は、膨張させたポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)チューブから作られる。これらチューブは、微孔質構造を有し、該微孔質構造は、一旦血管系内に移植されると、天然組織の内方成長及び細胞の内皮形成を可能とする。これは、長期に渡る治癒及び該移植片の開通性に寄与する。
【０００４】
ePTFEで形成した移植片は、伸張されたフィブリルによって相互に結合された、空所を占有する節によって画成される、繊維状態を持つ。該フィブリルによって繋がれた、節表面間の空間は、節間距離(IND)として定義される。大きなINDを持つ移植片は、この移植片が本来的により多孔質であることから、組織内方成長及び内皮形成を増強する。
内方成長を達成するために、編織布材料等の管状血管移植片に対して、多孔質材料を使用することも公知である。編織布構造は、当然のことながら多孔質であるという利点を持つが、ePTFE製移植片の備える、自然な生体適合性を有していない。
【０００５】
当技術分野は、血管移植片として有用な、微孔質ePTFE製チューブの例を十分に備えている。ePTFEの大きな利点の一つは、その液密性であるが、最初の移植後に、該プロテーゼにより、制御された血流を与えることによって、幾つかの利点を得ることができる。移植後の、プロテーゼの壁を介する、制御された血流は、経壁組織成長及び血管形成の維持を可能とする。この内方成長は、着実な組織−血液界面によって、生存性の脈管内膜及び恐らく高い開通率を持つ移植片を与えることができる。経壁血流を与えること及び結果としての経壁組織成長をもたらすことは、該PTFEを高度に膨張させることによって、ePTFE製移植片の使用によって達成できる。ePTFE製血管移植片の多孔性は、該チューブの微孔質構造のINDを調節することによって制御できる。与えられた構造内での該INDの増加は、高い組織内方成長及び該組織内側表面に沿った、細胞の内皮形成をもたらす。しかし、該管状構造のこのような多孔度における増加は、また手術期間中の過度の血液損失をもたらし、また手術後の該移植片を介する又は漿液腫の形成を介する出血を引起す可能性がある。
【０００６】
移植片の多孔度の制御を可能とする、一つの方法は、コラーゲン又はゼラチン等の天然の被膜を適用することである。血管移植片が、最終的に十分に血液不透過性であって、移植の際の血液損失を阻止し、しかも十分に多孔性であって、該移植片を、宿主の組織に付着させ、かつ上首尾の移植及び該宿主身体内での適合性を保証するために、線維芽細胞及び平滑筋細胞の内方成長を可能とすることが望ましい。
【０００７】
さらに、吻合における内膜の過形成は、一般に、小さな径を持つ合成血管移植片における不具合の主な原因となっている。吻合部近傍への、適当な治療薬の局所的な放出は、血管の治癒に、また長期に渡る合成血管移植片の性能に、肯定的な影響を与えるものと考えられる。外科的に移植された、小径の血管移植片、例えば径6mm未満の移植片の大部分は、該遠位の吻合部における攻撃的な細胞の応答のために、不首尾となる。文献において報告された2年間に及ぶ開通率は、該移植片の径及び位置に依存して、約20％〜70％なる範囲にある。理想的な血管移植片は、外科手術中の血液損失を最小化し、長期に渡り高い強度を維持して、膨張することなしに、全身の動脈圧力を保持し、細胞の炎症性応答を最小化し、かつ細胞の内方成長に対する足場を与える必要がある。標準的なePTFE移植片は、長期間に渡り血圧を維持するのに必要とされる高い強度及び吻合部に対して局所性の、幾分かの細胞の内方成長を可能とする、十分な開放空間を持つように製造する必要がある。しかし、臨床的設定において、パンヌスの内方成長は、典型的に、該吻合部から数センチメートルに制限され、またこのインプラントに対する攻撃的な細胞の応答は、管腔の径の大幅な減少に導く。この結果、低い血流及び血栓性の表面の存在のために、迅速に閉塞される恐れのある移植片を与える。特定の一態様において、本発明は、ePTFE移植片の既知の強度特性と、米国特許第5,854,382号、同第6,005,020号、同第6,028,164号、同第6,316,522号、同第6,534,560号及び同第6,660,827号によって当分野において公知であり、かつこれら特許に含まれている概念である、水溶性のPEO-PPOヒドロゲルの封止特性とを組合わせる。他の類似のヒドロゲル材料は、肺及び硬膜の封止剤、例えばGenzyme及びConfluentによって市販されているものとして、優れた生体適合性をもつことが明らかにされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、経壁組織成長を維持するための、高度に膨張させたPTFE製のePTFE移植片を提供することが望ましい。
従って、血管形成を維持するための、高度に膨張させたPTFE製のePTFE移植片を提供することが、さらに望ましい。
従って、移植中及び手術直後の時間の枠組みにおいて、止血作用のあるePTFE移植片を提供するための、再吸収性の封止剤をも含む、高度に膨張させたPTFE製のePTFE移植片を提供することが、さらに望ましい。
従って、コラーゲン、ゼラチン又は他の生体物質を主成分とする、分解性の材料でできた封止剤をも含む、高度に膨張させたPTFE製のePTFE移植片を提供することが、さらに望ましい。
【０００９】
従って、非-生物学的な、分解性の材料でできた封止剤をも含む、高度に膨張させたPTFE製のePTFE移植片を提供することが、さらに望ましい。
従って、高度に膨張させた層を含む、ePTFE管状血管移植片を提供することがさらに望ましく、ここで該膨張層の有孔率は、高い経壁細胞成長及び組織の組込みを促進し、その結果としてより着実な組織−細胞界面による良好な開通率提供する一方で、該移植片の移植中における漏れを防止するための封止構造を与えるのに十分なものである。
従って、ePTFE移植片の開放構造内に注入された、治療薬を含有する分解性のヒドロゲルポリマーを含む、ePTFE管状血管移植片を提供することがさらに望ましく、ここで該ePTFE移植片は、身体内で徐々に分解して、該治療薬を放出することが可能で、またePTFEの孔構造への内方成長を可能とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
経壁組織成長を維持するための、高度に膨張させたPTFE製の、ePTFE移植片を提供することは、本発明の利点の一つである。
血管形成を維持するための、高度に膨張させたPTFE製の、ePTFE移植片を提供することは、本発明の利点の一つである。
移植中及び手術直後の時間の枠組みにおいて、止血作用のあるePTFE移植片を提供するための、再吸収性の封止剤をも含む、高度に膨張させたPTFE製のePTFE移植片を提供することは、本発明の利点の一つである。
コラーゲン、ゼラチン又は他の生体物質を主成分とする、分解性の材料でできた封止剤をも含む、高度に膨張させたPTFE製の、ePTFE移植片を提供することは、本発明の利点の一つである。
【００１１】
非-生物学的な、分解性の材料でできた封止剤をも含む、高度に膨張させたPTFE製のePTFE移植片を提供することは、本発明の利点の一つである。
高度に膨張させた層を含む、ePTFE管状血管移植片を提供することは、本発明の利点の一つであり、ここで該膨張層の有孔率は、高い経壁細胞成長及び組織の組込みを促進し、その結果としてより着実な組織−細胞界面による良好な開通率提供する一方で、該移植片の移植中における漏れを防止するための封止構造を与えるのに十分なものである。
開放孔構造に注入される多成分-ブロックポリマーヒドロゲルを含有する、ePTFE管状血管移植片を提供することは本発明の付随的な利点であり、該ヒドロゲルは、合成ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリプロピレンオキシド(PPO)、アクリロイル末端キャップを有するポリ(D,L-ラクチド)で構成され、所定の治療薬と混合され、大きい多孔質のePTFE移植片の該開放構造に注入され、その場で架橋される。
【００１２】
これらの及び他の利点を効果的に達成するために、本発明は、多孔質構造を持つ高度に膨張させたePTFE材料、及び該ePTFE材料の該多孔質構造内に治療薬を含んでこれを実質上非孔質とする、生分解性ヒドロゲル封止剤を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、改善された組織内方成長を達成し、かつ治療薬を放出するための、一時的に血液不透過性の移植可能なePTFE材料の製造方法を提供し、この方法は、60〜200μmなる範囲の、平均節間距離を持つePTFE材料を調製する工程；治療薬をも含む、生分解性のヒドロゲル封止剤を調製する工程；該生分解性のヒドロゲル封止剤を該ePTFE材料に注入する工程；及び該ePTFE材料を硬化させる工程を含む。
【００１３】
好ましくは、該高度に膨張させたePTFE移植片は、血管移植片として使用することができる。本明細書における好ましい態様によって、より具体的に説明されるように、ePTFE管状構造は、高度に膨張させたポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)から作られる。さらに、該ePTFE管状構造は、封止剤成分を備えている。この封止剤成分は、該移植片の構造内に組込むことができ、あるいは該構造の内壁又は外壁に、層として適用することができる。該封止剤の量及びその適用の程度は、該移植片の別の用途に応じた要求に依存して変えることができる。
また、該封止剤成分は、該血管移植片の微細構造内に組入れ、あるいは該移植片材料の内壁又は外壁に、層として適用することができる。このような封止剤の例は、コラーゲン、ゼラチン又は他の生体物質を主成分とする材料を包含し、又は非-生物学的な封止剤を使用することも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、多くの異なる形体の態様により満たされるが、ここでは、本発明の好ましい態様を詳細に説明する。しかし、この開示は、本発明の原理を例示するものであると考えるべきであり、ここに例示され、説明される態様によって、本発明は何ら限定されるものではない。
本発明の好ましい態様のプロテーゼは、特に血管移植片として使用するのに適した、管状構造体である。該プロテーゼは、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)が優れた生体適合性を示すことから、押出されたPTFEで作られる。
【００１５】
PTFEは、低い血栓形成性を示すことから、血管用途にとって特に適している。押出されたPTFEで作られたチューブは、ePTFEチューブを製造するために膨張され、ここで該ePTFEチューブは、間隔を開けて配置された節によって相互に結合された、長いフィブリルによって画成される、繊維状態を持つ。このようなチューブは、微孔性構造を持つものと言われ、その多孔度は、該節の表面間の距離によって決定され、この距離は、節間距離(IND)と呼ばれる。大きなIND(40μｍを越える)を持つチューブは、一般的により良好な長期間の開通性を示し、それは、大きな孔が内部の血液との接触表面に沿って、細胞の成長(細胞は、内皮細胞ではない)を促進するからである。より低い(40μm未満)INDを持つチューブは、低い治癒特性を示すが、血管移植片において望ましい、優れた動径方向の引張強度及び縫合維持強度を与える。本発明は、管状構造体を提供するものであり、この構造体は、該移植片の長期に渡る開通性を、その内側表面に沿って、高い細胞増殖性及び血管形成性をもたらすことによって促進し、一方で、大きなINDを持ち、また該移植片中に含められた封止剤の存在により、高い強度を示す。該移植片の形体は、該壁全体に渡り不変である。強度は、高度に膨張させたePTFE構造のみによって与えられる。該封止剤は、手術中及び手術後の出血を防止する。
【００１６】
多孔質ePTFEは、当分野において周知であり、例えば米国特許第3,953,566号及び同第3,962,153号に詳しく説明されており、図1に示されている。これら特許を、参考文献としてここに組入れる。一般に、ペースト製造技術は、ペースト状態にあるポリマーを、成型物品に転化するために利用され、該成型物品は、次いで潤滑剤を除去した後に、1又はそれ以上の方向に該物品を延伸することによって膨張させ、またこれを伸張状態に維持したまま、少なくとも348℃に加熱し、その後冷却する。該冷却された、最終的な物品を開放した際に、殆ど又は全く凝集又は収縮しないことから、該膨張によって生成する多孔性は、維持される。
分散重合により生成したポリ(テトラフルオロエチレン)のペースト-形成は、工業的に周知である。様々な断面形状、例えばチューブ、ロッド及びテープの押出し物は、一般に様々なテトラフルオロエチレン樹脂から得られ、また他のペースト-生成操作、例えばカレンダリング及び成型法も、工業的に実施されている。ペースト-生成法におけるこれらの段階は、該樹脂と潤滑剤、例えば無臭の無機スピリッツとを混合物段階、及び該樹脂を剪断に掛ける成型段階の実施を包含し、かくして上記の成型物品を凝集性とする。該潤滑剤は、通常乾燥によって、該押出し成型体から除去する。
【００１７】
該ペーストに形成され、乾燥された、未焼結の成型体は、所定の条件下で、1又はそれ以上の方向に該成型体を延伸させることによって、膨張させると、結果として該成型体は、実質上一層多孔質かつ強力なものとなる。膨張及び焼結は、延伸率の好ましい範囲、及び温度の好ましい範囲内で、PTFE樹脂の強度を高める。結晶性を高める技術、例えば丁度その融点直下の高温におけるアニーリングは、この膨張法における該樹脂の性能を改善することが分かっている。
【００１８】
該ePTFE材料の多孔質微細構造は、膨張操作を行った温度及びその割合によって影響される。この構造は、極めて小さなフィブリル102によって相互に結合された、節100からなっている。一軸延伸の場合、該節100が伸張され、あるモードの長軸は、延伸方向に対して直交するように配向する。節100を相互に結合している、該フィブリル102は、該延伸方向に対して平行に配向している。これらの該フィブリル102は、その断面において、特徴的に広くしかも薄く、その最大の幅は、約0.1μm(1000Å)に等しく、これは、その結晶粒子の径である。その最小の幅は、1又は2分子分の径、又は5〜10Åなる範囲内であり得る。該節100のサイズは、該延伸において使用した条件に依存して、約400μmから1μm未満なる範囲内で変動し得る。高温かつ高率にて延伸した製品は、より均一な構造を有し、即ちこれらはより小さくて、より密接状態で隔置された節100を持ち、またこれらの節100は、より多くの数のフィブリル102によって相互に結合されている。
【００１９】
該ePTFE材料を、該ポリ(テトラフルオロエチレン)の最低結晶融点以上の温度にて加熱すると、不規則性が、その微結晶の幾何学的規則性において発生し、またその結晶性が低下し、該ポリマーのアモルファス含有率における、典型的には10％又はそれ以上の、付随的増加をも伴う。該結晶構造内の該アモルファス領域では、該微結晶の結晶軸に沿った滑りが大幅に阻害されるものと考えられ、またフィブリル及び微結晶が固定されて、応力の作用下で滑りに抵抗するものと思われる。従って、該熱処理は、アモルファスの固定過程であると考えることができる。アモルファスの固定のこの重要な局面は、該出発樹脂の結晶性とは無関係に、アモルファス含有率における増加が見られることである。如何なる説明をしようとも、348℃を越える温度での熱処理は、強度における驚嘆すべき増加を生じ、しばしば未加熱処理材料の2倍の強度となる。
ePTFE材料の好ましい厚みは、0.025〜2.0mmなる範囲にあり、このようなePTFE材料内の、好ましい節間距離は、15〜30μmなる範囲内にある。このようなePTFE材料内の、長手方向の引張強さは、好ましくは約10.3MPa(1500 psi)以上であり、またこのようなePTFE材料の、半径方向の引張強さは、好ましくは約0.276MPa(40 psi)以上である。
【００２０】
次に図2を参照すると、本発明による高度に膨張させた移植片が、図示されている。典型的に、ePTFE管状移植片は、血液不透過性の移植片を与えるためには、15〜30μmなる範囲内の節間距離を持つ。このことは、特に移植の際並びに手術直後の時間的枠内において、重要である。しかし、経壁組織成長及び血管形成を維持するためには、30〜100μmなる範囲の節間距離を持つことが有利である。本発明による、30〜100μmなる範囲の節間距離を持つ、高度に膨張させたePTFEは、該移植片の壁を介する血球の通過を可能とすることによって、生存性の新内膜の高い内方成長をもたらす。本発明による該節間距離の範囲は、該移植片の壁を介して着実な組織−血液界面を与えて、生存性の脈管内膜を維持し、結果的により高い開通率をもたらす。図2に戻ると、本発明による高度に膨張させたePTFE材料の微細構造が、模式的に表示されている。この構造は、極めて小さなフィブリル202によって相互に結合されている、節200からなっている。一軸延伸の場合、該節200は伸張され、一モードの長軸は、延伸方向に対して直交するように配向している。節200を相互に結合している、該フィブリル202は、該延伸方向に対して平行に配向している。本発明の高度に膨張させたePTFEにおいて、該節間距離204は、30〜100μmなる範囲内にある。約30μmを越えるINDを持つePTFE移植片の使用は、生存性の新内膜の形成を促進し、結果としてより高い開通性をもたらすが、より大きなINDは、該新内膜の形成に至るまで、該移植片の壁を介する、過剰な血液損失を引起す。従って、このようなINDを持つ移植片を利用するためには、該移植片を、封止剤が、移植の際並びに手術直後の時間的枠内において、止血シールドを与えるように、封止する必要がある。次いで、該封止剤は、該新内膜の形成に対応する速度にて、分解し始めるであろう。該封止剤の分解は、経壁組織成長を、またその結果としての該新内膜の形成もたらす。
【００２１】
本発明の高度に膨張させたPTFEは、実質的に内方成長を可能とするのに十分に多孔性である。しかし、当然の欠点として、この多孔質構造は、初期においては血液不透過性ではなく、出血を引起す。本発明は、新内膜が、該移植片を封止する時点まで、高度に膨張させた材料を、実質的に非孔質かつ血液不透過性とする、生体適合性混合物を提供することによって、該問題を処理する。典型的に、この時間的枠は、約6-8週間である。
本発明によれば、該封止材料は、該PTFE材料の繊維質領域内を容易に飽和し、若しくは含浸する、生体適合性の液体であり得る。このような封止剤は、コラーゲン及び他の生体材料、例えばポリグリコール酸及びポリ乳酸を含む。
添付図を参照すると、図3は、高度に膨張させたPTFE血管移植片の顕微鏡写真を示す。微小孔300は、封止剤混合物で飽和され又は含浸されて、血液不透過性の材料、プロテーゼ、又はより具体的には血液不透過性の人工血管移植片を与える。
【００２２】
本発明の高度に膨張させたPTFE材料の血液不透過特性は、血管移植片以外の他の用途においても利用できる。この血液不透過性の移植性の材料は、初期に血液不透過性材料が必要とされる多くの用途において利用できるのみならず、さらに該生体分解性の含浸材料が、その宿主身体内で生分解されるにつれて、該身体内での同化を可能とする材料であってもよい。好ましい態様は、血管パッチである。血管パッチは、一般的に伸張された平坦形状にある、移植可能な高度に膨張させたPTFE材料の薄層膜から製造することができる。周知の通り、血管パッチは、血管壁における切開部を封止し、あるいは身体の柔軟組織領域を修復するのに使用できる。
好ましくは、該生体適合性封止剤は、生体再吸収性でもある。該移植可能な高度に膨張させたPTFE材料は、好ましくは、初めは血液不透過性であるが、時間の経過と共に、該封止剤が身体内で分解し、該高度に膨張させたPTFE材料の同化に応じて、該身体内で再吸収され、即ち該多孔質構造内で内方成長し、該宿主身体内に組込まれる。典型的に、高度に膨張させたePTFEは、500ml/分/cm2を越える透過性を持ち、一方で例えば本発明に従う、封止されたePTFEは、0〜5ml/分/cm2なる範囲の透過性を持つであろう。
【００２３】
本発明のもう一つの態様において、該生体適合性の封止剤は、また該封止剤が分解した際に、局部的に放出するための治療薬をも含む。このもう一つの態様において、薄い壁を持つ血管移植片は、上記のようにして製造される。しかし、このもう一つの態様において、該ePTFE材料は、積極的な膨張処理に掛けられて、約100〜200μmなる範囲内の節間距離を持つ、有孔構造を確立する。一旦、該ePTFE材料を生成したら、PEO-PPOヒドロゲルポリマーを調製する。このようなヒドロゲルポリマーの製造方法の一例は、1gの架橋剤を含む、50mLのエタノール中に、約25mgのポリマーを溶解した溶液の調製を含むことができる。その後、適当な濃度の、パクリタクセル等の治療薬を、該溶液に添加する。こうして該治療薬を含む、該溶液を、次に該ePTFE移植片に、加圧注入する。ついで、この被覆移植片を、環境(environmental)チャンバーに移し、約60℃にて、約120分間硬化させる。また、該ePTFE移植片の血漿による予備処理を利用して、該材料の疎水性を変更し、被覆及び細胞の内方成長を容易にすることができる。例えば、RGD又は細胞接着性ペプチドを、基本となる移植片に塗布して、細胞接着を容易にすることができる。さらに、追加の永続的又は分解性の、細胞の足場マトリックスを使用して、該移植片における細胞及び毛細血管の成長を最大にすることができる。著しくしなやかなポリウレタン又はスパンSIBS構造を使用して、該移植片から血管への移行における追随性の不一致を、最小化することができる。本発明のこの特別な態様は、積極的な膨張にかけられたePTFE材料の使用を意図しているが、標準的な有孔性ePTFE及びダクロン(Dacron)織物を含む、他の材料を使用することができる。
【００２４】
また、以下に列挙するものを含むが、これらに限定されない、任意の公知の又は有用な生物活性薬剤又は薬物で、ステントを処理することができる：抗-血栓形成剤(例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びPPack(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン)；抗-増殖剤(例えば、エノキサプリン(enoxaprin)、アンギオペプチン(angiopeptin)、又は平滑筋細胞の増殖を阻止することのできるモノクローナル抗体、ヒルジン及びアセチルサリチル酸)；抗-炎症剤(例えば、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、及びメサラミン(mesalamine))；抗-腫瘍/抗-増殖/抗-減数分裂薬剤(例えば、パクリタクセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン(epothilones)、エンドスタチン(endostatin)、アンギオスタチン(angiostatin)及びチミジンキナーゼ阻害剤)；麻酔剤(例えば、リドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン)；抗-凝血剤(例えば、D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGD-ペプチド含有化合物、ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、アンチトロンビン抗体、抗-血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、及びマダニ抗-血小板ペプチド)；血管細胞成長促進剤(例えば、成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写活性化剤、及び翻訳促進剤)；血管細胞成長阻害剤(例えば、成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害剤、抑制抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及び細胞毒からなる二官能性分子、抗体と細胞毒からなる二官能性分子)；コレステロール値-降下剤；血管拡張薬、及び内因性血管作用(vascoactive)メカニズムを妨害する薬剤。
【００２５】
該ePTFE材料の該有孔構造が、該移植片の一部に対する該積極的な膨張を、該材料の部分に限定し、また該移植片の特定の領域に、該治療薬をより高濃度にて与えることにより、変えることも可能である。このように、治療薬を、より高濃度にて、損傷を受けた部位に局在させることが可能である。例えば、該材料は、そのある別個の部分に、約100〜200μmなる範囲の節間距離を持つ、有孔構造を生成するために、これを積極的に膨張させることができる。該治療薬を含有する該ヒドロゲル封止剤は、従って該積極的に膨張させた有孔構造を持つ領域に集中されるであろう。このように、移植片は、該治療薬を、損傷のある領域により正確に放出できるように、製造することができる。
上記のPPO対PEOの比及び架橋密度を変更して、所望の分解プロフィールとすることにより、該ヒドロゲルの分解時間を変更して、該治療薬の放出速度を低下させあるいは加速することができる。典型的な一態様において、該ヒドロゲルは、約28日間に渡り、均一な速度で、分解するであろう。
【００２６】
好ましい及び他の態様を実施する上で、該ePTFE出発材料は、最初は、円筒状のチューブ形状にある。その長さは、意図した最終的な用途に依存して、変えることができる。
該封止剤の適用に関連して、様々な方法、例えば浸漬被覆法、噴霧法、又はブラシ塗布法を記載することができる。本発明に関連して、該封止工程は、管腔内にコラーゲンを注入し、該コラーゲンを壁を介して圧入して、遠位の端部まで閉塞させることによって実施できる。該チューブをロール処理して、該コラーゲンを均等に分布させ、次いで該構造は、炉内で乾燥される。
上記の説明され、また図示された構造に対して、様々な変更を加えることは、当業者には、今や明らかであろう。従って、本発明の特別に記載すべき範囲は、添付した特許請求の範囲に示されている。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ePTFE材料の微細構造を、模式的に示す図である。
【図２】高度に膨張させたePTFE材料の微細構造を、模式的に示す図である。
【図３】本発明の、封止したePTFE材料の微細構造を、模式的に示す図である。
【図１】
2008526366.tif 000003
【図２】
2008526366.tif 000004
【図３】
2008526366.tif 000005
【国際調査報告】
2008526366.tif 000006
2008526366.tif 000007