(57)【要約】  本発明は、神経因性疼痛、線維筋痛症または慢性関節リウマチの治療に有用な薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経因性疼痛、線維筋痛症または慢性関節リウマチの治療用薬剤の製造にガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法。
【請求項２】
医薬調合物が神経因性疼痛治療用である、請求項1記載の使用方法。
【請求項３】
医薬調合物が線維筋痛症治療用である、請求項1記載の使用方法。
【請求項４】
医薬調合物が慢性関節リウマチ治療用である、請求項1記載の使用方法。
【請求項５】
ガボクサドールが酸付加塩、または両性イオン水和物または両性イオン無水物、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩の形態にあるか、または両性イオン一水和物の形態にある、請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項６】
ガボクサドールが経口用投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤のような固体の経口用投与形態、または液体の経口用投与形態にある、請求項1〜5のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項７】
前記ガボクサドールが結晶質にある、請求項1〜6のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項８】
前記医薬調合物がヒト治療用である、請求項1〜7のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項９】
それを必要とする個体に薬学的に許容される量のガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、神経因性疼痛、線維筋痛症または慢性関節リウマチの治療方法。
【請求項１０】
ガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩が、酸付加塩、または両性イオン水和物または両性イオン無水物、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩の形態にあるか、または両性イオン一水和物の形態にある、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
ガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩が経口用投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤のような固体の経口用投与形態、または液体の経口用投与形態にある、請求項9または10のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１２】
前記ガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩が結晶質にある、請求項9〜11のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１３】
前記の個体がヒトである、請求項9〜12のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１４】
ガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される量が約0.1〜約50 mg/日である、請求項9〜13のいずれか1つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経因性疼痛、線維筋痛症または慢性関節リウマチに有用な薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経因性疼痛は、臨床上、慢性疼痛症候群の群に属する。これらは、初期の神経損傷により引き起こされ、その後、中枢および末梢神経系において異常な感覚過程が生じるという共通の特徴を有する。神経因性疼痛の状態は、多くの疾患、例えば糖尿病、AIDS、多発性硬化症、切断患者および癌の結果である。上市されている鎮痛薬は、多くの場合に鎮痛が不十分である。三環系抗うつ薬および一部の鎮痙性の薬剤、例えばガバペンチン、ラモトリジン、カルバマゼピンは、一部の患者において有効である。しかしながら、これらの状態の治療に有効な薬剤に対する需要はなお存在し、これはまだ満たされていない。
【０００３】
線維筋痛症および関節痛を含むほとんどのタイプの持続性、慢性非悪性疼痛は、炎症誘発性サイトカインの血中レベルの増加、および、痛みが睡眠を妨げ、これが引き続いて痛みの感覚を増加させるというような疼痛重症度と睡眠の質との間の相互関係によって特徴付けられる。これらのタイプの疼痛は、徐波睡眠の減少を引き起こす睡眠EEGにおけるアルファ波の顕著な侵入（intrusion）によって特徴付けられる。従って、サイトカインが介在する影響を打ち消すか、または逆に言えば睡眠パターンを正常化することができれば、鎮痛活性の改善および睡眠の質の改善の両方を得ることができ、従って、これらの2つのメカニズム間の相乗作用がこれらの特定の群の患者のクオリティ・オブ・ライフを改善することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
今回驚くべきことに、欧州特許第0840601号明細書に記載されるガボクサドール（Gaboxadol：THIP）が、ホルマリン疼痛モデルにおいて用量依存的に、第2相における疼痛応答を強力に阻害することが見出された。疼痛応答のこの第2相は、いくつかの炎症誘発性メディエーターが介在し、神経因性疼痛、線維筋痛症および慢性関節リウマチの一部の主要な特徴、とりわけ、長期の疼痛および強力なオピオイド鎮痛薬に対する感受性の減少をよく模していると考えられている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明においては、神経因性疼痛、線維筋痛症または慢性関節リウマチの治療用薬剤が提供される。
【０００６】
さらに具体的には、本発明は、神経因性疼痛、線維筋痛症または慢性関節リウマチの治療用薬剤の製造に、以下の式
【０００７】
【化１】
2008504306.tif 000002
【０００８】
を有するガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【０００９】
1つの実施態様において、本発明は、神経因性疼痛の治療用薬剤の製造にガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【００１０】
もう1つの実施態様において、本発明は、線維筋痛症の治療用薬剤の製造にガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【００１１】
さらなる実施態様において、本発明は、慢性関節リウマチの治療用薬剤の製造にガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【００１２】
さらなる実施態様において、ガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩は両性イオン、典型的にはその水和物から選択されるが、無水物もまた適している。典型的な実施態様は、両性イオン一水和物である。
【００１３】
さらなる実施態様において、ガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩は酸付加塩、典型的には薬学的に許容される酸付加塩から選択される。典型的な実施態様は、有機酸付加塩、例えば、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン-ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸またはテオフィリン酢酸付加塩のうちのいずれか1つである。もう1つの典型的な実施態様は、無機酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸付加塩のうちのいずれか1つである。
【００１４】
典型的には、ガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩は塩酸塩、臭化水素酸塩または両性イオン一水和物の形態にある。
【００１５】
さらなる実施態様において、ガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩は結晶質であり、例えば結晶質塩酸塩、結晶質臭化水素酸塩、または結晶質両性イオン一水和物である。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、それを必要とする個体に薬学的に許容される量のガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、神経因性疼痛、線維筋痛症または慢性関節リウマチの治療方法に関する。
【００１７】
ガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩は、経口用投与形態（oral dose form）、例えば固体の経口用投与形態、典型的には錠剤またはカプセル剤として、または液体の経口用投与形態として投与される。ガボクサドールは、最も都合よくは、約0.1〜約150 mg／日、例えば約0.1〜約100 mg／日、約0.5〜約50 mg／日、約5〜約50 mg／日、または約1〜約5 mg／日の量で活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤のような単位剤形（unit dosage forms）で経口的に投与される。典型的には、医薬調合物は、2.5 mg〜20 mg、例えば5 mg〜15 mgのガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。ガボクサドールの量は、遊離塩基形態を基準として計算される。
【００１８】
ガボクサドールで治療される個体、例えばヒトの患者は、ヒト母集団、男性または女性のうちのいずれの対象でもよく、子供、大人または高齢者に分けることができる。これらの患者群のいずれもが、本発明の実施態様に関連する。
【００１９】
本発明においては、ガボクサドールは、塩基（両性イオン）として、またはその薬学的に許容される酸付加塩として、または前記塩または塩基の無水物または水和物として使用することができる。本発明において使用される化合物の塩は、非毒性の有機または無機酸により形成する塩である。前記有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン-ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸、ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモ-テオフィリンによる塩である。前記無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸による塩である。ガボクサドールは、両性イオン、例えばその一水和物としても使用することができる。
【００２０】
本発明の酸付加塩は、ガボクサドールを不活性な溶剤において酸で処理し、引き続き公知の方法によって沈殿、単離および場合により再結晶化を行い、そして所望の場合には湿式または乾式粉砕またはその他の都合のよい方法による結晶質生成物の微粒子化を行い、または溶剤-乳化工程から粒子を製造することにより得ることができる。適当な方法は、欧州特許第0000338号明細書に記載されている。
【００２１】
塩の沈殿は、典型的には不活性な溶剤、例えばアルコール（例えばエタノール、2-プロパノールおよびn-プロパノール）のような不活性な極性の溶剤において行われるが、水または水および不活性溶剤の混合物も使用することができる。
【００２２】
本発明において、ガボクサドールまたはその薬学的に許容される塩は任意の適当な経路で、例えば経口的にまたは非経口的に投与することができ、前記投与に適する任意の適当な形態、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または液剤または注射のための分散剤の形態で存在することができる。好ましくは本発明の目的に応じて、ガボクサドールは適切には錠剤またはカプセル剤のような固体の薬剤の形態で、または注射のための懸濁剤、液剤または分散剤の形態で投与される。
【００２３】
固体の医薬調合物の製造方法は当業者に公知である。錠剤は、活性成分を慣用のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、引き続いて適当な打錠機において前記混合物を圧縮することにより製造することができる。アジュバントまたは希釈剤の例には、コーンスターチ、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が含まれる。その他の任意のアジュバント、または着色剤、香料、保存剤等のような添加剤も、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
【００２４】
ガボクサドールの適当な製剤は2002年5月17日に出願された国際公開第02/094225号パンフレットに記載されている。この特許出願における態様または実施態様はいずれも、本発明を限定することなく、本発明の薬剤または医薬調合物の適当な実施態様となる。
【実施例】
【００２５】
＜薬理試験＞
ホルマリン疼痛モデルは、持続性の体性痛の確立された動物モデルである（Dubuisson, D. and Dennis, S.G. Pain 
4, 1977, 161￣174）。これは臨床的な炎症性疼痛のモデルとして記載されている（Tjoelsen, A. and Hole, K., In: Dickenson, A.H. and Besson, J.-M.R., Editors, 1997. The Pharmacology of Pain, Springer-Verlag, Berlin, 1￣20）。後肢に皮下注射されたホルマリンによって、初めに侵害受容器の局所的刺激が生じ、これは第1相と呼ばれる。これに炎症過程および神経感作が続く（第2相）。後者の相が神経因性疼痛の状態を模倣している。多くの薬剤がこのモデルにおいて活性であり、例えばモルヒネおよび特に鎮痙性の薬剤（例えばガバペンチン、ラモトリジン、カルバマゼピン）が臨床の神経障害性の状態において有益な効果を示している。しかしながら、これらの治療には厄介な副作用が伴う。組織における炎症過程の治療に使用され、神経因性疼痛の状態においては比較的弱い効果を有する非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、ホルマリンモデルにおいては活性が弱い。
【００２６】
＜実験方法＞
2.5%のホルマリン50μlを右後肢の足底に皮下投与した。注射に続いて、動物を観察チャンバー（observation chamber）におき、そしてその後の侵害受容行動を観察した。観察チャンバーの後方の鏡により、実験者は注射された肢を遮られることなく見ることができる。動物の行動の観察は、ホルマリンの注射後0〜5分（第1相）および20〜30分（第2相）に行われた。動物が注射された足をなめる（licking）、かむ（biting）または震わせる（shaking）合計時間を記録した。全ての動物（n = 6〜10）がホルマリン注射を受け、ビヒクル（vehicle）または試験薬剤のいずれかの皮下注射をホルマリン試験の30分前または2時間前に受けた。
【００２７】
＜結果＞
ホルマリン疼痛モデルにおけるガボクサドールの試験により、該化合物が第2相における疼痛応答を用量依存的に強力に阻害することが示された。
【００２８】
ガボクサドールはまた、第1相における疼痛応答の強力かつ用量依存的な阻害を示した。
【国際調査報告】
2008504306.tif 000003
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