(57)【要約】
2008513433.tif 000025  式（Ｉ）のＮ−エチルヒドロキシエチレンアミンが開示され、これは、アルツハイマー病のような神経変性疾病を含むＣＮＳの症状を治療することにおいて有用である。
2008513433.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2008513433.tif 000015
［式中：
ａ＝０、１、２、又は３であり；
ｂ＝０、１、２、又は３であり；
それぞれのＲは、独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ６−１０アリール、（５ないし１２員の）ヘテロアリールであり、ここにおいて前記のそれぞれのアルキル基は、三つまでのＦ、ＯＨ又はＣ１−３アルコキシ基で独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）０−５（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）０−５（５−１２員の）ヘテロアリールであり；そして
Ａｒは、以下の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）から選択され：
（Ａ）Ｃ６−１０アリール、（５ないし１２員の）ヘテロアリール、Ｗが、−（ＣＨ２）０−４−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（ＲＮ−５）−から選択される、（Ｃ６−１０アリール）−Ｗ−（Ｃ６−１０アリール）、（Ｃ６−１０アリール）−Ｗ−（５ないし１２員の）ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｗ−（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１２員の）ヘテロアリール−Ｗ−（Ｃ６−１０アリール）、（５ないし１２員の）ヘテロアリール−Ｗ−（５ないし１２員の）ヘテロアリール、（５ないし１２員の）ヘテロアリール−Ｗ−（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（Ｃ６−１０アリール）、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５ないし１２員の）ヘテロアリール、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル；
（Ｂ）アルキルが：ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６チオアルコキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ−８；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ−４；−ＳＯ２（Ｃ１−８アルキル）；−ＳＯ２ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＮ−８；−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＲＮ−４；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；それぞれのＲＮ−８が同一又は異なっている−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ−８ＲＮ−８；−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル｛三つまでのハロゲンで所望により置換されていてもよい｝）；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される三つまでの置換基（“ＳＢ”）で所望により独立に置換されていてもよい、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）；
（Ｃ）それぞれのアルキルが、（Ａ）において先に定義したとおりの三つまでの置換基ＳＢで所望により独立に置換されていてもよい、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）；
（Ｄ）それぞれのアルキルが、（Ａ）において先に定義したとおりの三つまでの置換基ＳＢで所望により独立に置換されていてもよい、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）；
（Ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−（ＣＨ２）０−２−Ｏ−ＲＮ−１０）−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ６−１０アリール）、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−ＣＨ２）６−２−Ｏ−ＲＮ−１０−（ＣＨ２）６−２−（９ないし１２員の）ヘテロアリール又は
（Ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−８シクロアルキル）、ここで前記シクロアルキルは：−（ＣＨ２）０−４ＯＨ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ１−６アルコキシ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ１−６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＮ−８；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）−ＲＮ−４；−（ＣＨ２）０−４ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）；−（ＣＨ２）０−４ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−（ＣＨ２）０−４ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＮ−８；−（ＣＨ２）０−４ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−（ＣＨ２）０−４ＲＮ−４；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）；それぞれのＲＮ−８が、同一又は異なっている−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ−８ＲＮ−８；−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル、ここにおいて前記アルキルは三つまでのハロゲンで所望により置換されていてもよい）；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される二つまでの置換基で所望により独立に置換されていてもよく；
ＲＮ−２及びＲＮ−３は、群（ａ）Ｈ；（ｂ）ＯＨ又はＮＨ３から選択される一つの置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；（ｃ）三つまでのハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル；（ｅ）−（Ｃ１−２アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）；（ｆ）−（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）；（ｇ）一つ又は二つの二重結合を持つＣ２−６アルケニル；（ｈ）一つ又は二つの三重結合を持つＣ２−６アルキニル；（ｉ）一つの二重結合及び一つの三重結合を持つＣ１−６アルキル鎖；（ｊ）Ｃ６−１０アリール；又は（ｋ）（５ないし１２員の）ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され；
ＲＮ−４は、それぞれの基が、一つ、二つ、三つ、又は四つのＣ１−６アルキルで所望により置換されていてもよい、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル及びピロリジニルであり；
ＲＮ−５は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−（ＣＨ２）０−２（Ｃ６−１０アリール）、（ｃ）一つ又は二つの二重結合を含有するＣ２−６アルケニル、（ｄ）一つ又は二つの三重結合を含有するＣ２−６アルキニル、（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｆ）−（ＣＨ２）０−２（５ないし１２員の）ヘテロアリールであり；そして
ＲＮ−８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はフェニルであり；
但し、前記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）］−５−メチル−Ｎ’Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドではないことを条件とする；］
の化合物。
【請求項２】
以下の式Ｉ：
【化２】
2008513433.tif 000016
［式中：
ａ＝０、１、２、又は３であり；
ｂ＝０、１、２、又は３であり；
それぞれのＲは、独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、（５ないし１２員の）ヘテロアリールであり、ここにおいて前記アルキル及びアルコキシは、三つまでのハロゲン又はＯＨ基でそれぞれ所望により独立に置換されていることができ；
Ｒ＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）０−５（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−５（５−１２員の）ヘテロアリールであり、ここにおいて前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、三つまでのハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＯＨ基でそれぞれ所望により独立に置換されていることができ；そしてＡｒは、以下の式（ｉ）、(ｉｉ)、（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）から選択され、これらのいずれものＡｒは、環の炭素原子において一つのＦで所望により置換されていることができ：
式（ｉ）
【化３】
2008513433.tif 000017
［式中：
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン（Ｂｒが好ましい）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル  Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ｃＲ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５であり、ここにおいてｃ＝０又は１であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＮＲ３（Ｙ）Ｒ４であり、ここにおいてＹは、ＣＯ又はＳＯ２であり、そしてＲ３及びＲ４は、これらが接続しているＹのＮ及びＣ又はＳ原子といっしょに、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここにおいていずれもの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、三つまでのハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣＮ基でそれぞれ所望により独立に置換されていることができ；
Ｒ２は、独立に−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）ｃＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４又は−ＯＲ５であり、ここにおいてｃ＝０又は１であり、そしてＲ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記で定義したとおりであり、或いはＲ２は、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４であり、ここにおいてＲ３及びＲ４は、これらが接続しているＮ及びＳ原子といっしょに、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここにおいてＲ２中のいずれもの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、三つまでのハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣＮ基で、それぞれ所望により独立に置換されていることができ；
或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続しているＣ原子といっしょに、縮合したＣ５−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０アリール、（５ないし１０員の）ヘテロアリール基を形成し、ここにおいて前記縮合したシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、Ｒ７及びＲ８から選択される三つまでの基で所望により独立に置換されていてもよく、ここにおいてＲ７は、Ｃ１−６アルキルであり、前記アルキルは、三つまでのＦ、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ基で所望により置換されていてもよく；そしてＲ８は、−（Ｃ＝Ｏ）ｄＲ５であり、ここにおいてｄ＝０又は１であり、そしてＲ５は、上記で定義したとおりである］、
式（ｉｉ）：
【化４】
2008513433.tif 000018
［式中：
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）において上記で定義したとおりであり；そしてＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）０−５（Ｃ６−１０アリール）、−（ＣＨ２）０−５（５ないし１２員の）ヘテロアリールであり、ここにおいて前記アルキルは、三つまでのハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＯＨ基で所望により独立に置換されていることができる］、
式（ｉｉｉ）：
【化５】
2008513433.tif 000019
［式中：
Ｘ２は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ又はＳであり；そしてＲ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである］、又は
式（ｉｖ）
【化６】
2008513433.tif 000020
［式中：
ｅ＝１又は２であり；そしてそれぞれのＲ１は、独立に上記で定義したとおりである］、そしてここにおいてＡｒが（ｉｖ）である場合、ａは１であり；
但し、前記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）］−５−メチル−Ｎ’Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドではないことを条件とする］
の化合物。
【請求項３】
ａ＝０であり；
ｂ＝２であり；
それぞれのＲが、独立にハロゲンであり；
Ａｒが、（ｉ）であり；そして
Ｒ２が、−（Ｃ＝Ｏ）ｃＮＲ３Ｒ４である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｆであり；
ｃ＝１であり；そして
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立にＣ３アルキルであり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（５ないし１２員の）ヘテロアリール、又はＣ２−１２アルキニルである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、臭素、オキサゾリル、又はエチニルである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ａ＝０であり；
ｂ＝２であり；
Ｒ２が、−（Ｃ＝Ｏ）ｃＮＲ３Ｒ４であり；
それぞれのＲが、独立にハロゲンであり；そして
Ａｒが、（ｉｉ）である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、Ｆであり；
ｃ＝１であり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ３及びＲ４が、それぞれＣ３アルキルであり；そして
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｃ２アルキル、Ｃ４アルキル又はＣ６アルキルである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式（Ｉｂ）：
【化７】
2008513433.tif 000021
［式中：
Ａｒが、以下の式（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）から選択され：
式（ｉ）：
【化８】
2008513433.tif 000022
［式中：
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル  Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５であり、ここにおいてｃ＝０又は１であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４であり、ここにおいてＲ３及びＲ４は、これらが接続しているＮ及びＳ原子といっしょに、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここにおいていずれもの前記アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、三つまでのハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣＮ基でそれぞれ所望により独立に置換されていることができ；
Ｒ２は、独立に−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）ｃＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４又は−ＯＲ５であり、ここにおいてｃ＝０又は１であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記で定義したとおりであり、或いはＲ２は、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４であり、ここにおいてＲ３及びＲ４は、これらが接続しているＮ及びＳ原子といっしょに、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここにおいてＲ２のいずれもの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、三つまでのハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣＮ基でそれぞれ所望により独立に置換されていることができ；
或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続しているＣ原子といっしょに、縮合したＣ５−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０アリール、又は（５ないし１０員の）ヘテロアリール基を形成し、ここにおいて前記縮合したシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、三つまでのＲ７及びＲ８から選択される基で所望により独立に置換されていてもよく、ここにおいてＲ７は、Ｃ１−６アルキルであり、前記アルキルは、三つまでのＦ、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ基で所望により置換されていてもよく；そしてＲ８は、−（Ｃ＝Ｏ）ｄＲ５であり、ここにおいてｄ＝０又は１であり、そしてＲ５は、上記で定義したとおりである］、
式（ｉｉ）：
【化９】
2008513433.tif 000023
［式中：
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）において上記で定義したとおりであり；そしてＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）０−５（Ｃ６−１０アリール）、−（ＣＨ２）０−５（５ないし１２員の）ヘテロアリールであり、ここにおいて前記アルキルは、三つまでのハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＯＨ基で所望により独立に置換されていることができる］、又は
式（ｉｉｉ）：
【化１０】
2008513433.tif 000024
［式中：
Ｘ２は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ又はＳであり；そしてＲ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである］
但し、前記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）］−５−メチル−Ｎ’Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドではないことを条件とする；］
の化合物。
【請求項１０】
請求項１、２又は９のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＮＳの症状を治療する、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
前記ＣＮＳの症状が、神経変性症状である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経変性症状が、アルツハイマー病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ベータ−セクレターゼの阻害が必要である症状を治療する、ベータ−セクレターゼを阻害する量の請求項１、２又は９のいずれか１項に記載の化合物をこのような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）の症状を治療することにおいて有用な、Ｎ−エチルヒドロキシエチルアミン化合物；それを含んでなる医薬組成物；並びにこのような症状及びベータ−セクレターゼの阻害が必要な症状の治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
中枢神経系に影響する症状は、アルツハイマー病のような神経変性症状を含む。各種のこれらの症状は、脳の物理的変化によって典型的に示される。例えば、ある種の病態は、それが進行した場合に、認識、運動、知覚及び他の多様な面の障害を起こす神経原線維濃縮体及び／又はプラーク沈積の存在によって証明される。普通には、前記プラークは、主としてベータアミロイド−−高度に凝集性のタンパク質であって集積する傾向があり、最終的に細胞の損傷及び死を起こしうる不溶性の沈積物を形成する−−から構成される。ベータ−アミロイド（Ａβ）はアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来し、これはいくつかのイソフォームで存在する膜貫通型タンパク質であり、その更に突出したものは６９５、７１４、７５１又は７７１個のアミノ酸（ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７１４、ＡＰＰ７５１、ＡＰＰ７７１と命名された）を含有する。ベータ−アミロイドの形成は、ＡＰＰの各種のプロテアーゼによる連続した開裂のためである：ベータ−セクレターゼは、ＡＰＰをＮ−末端で開裂し、一方ガンマ−セクレターゼは、ＡＰＰをＣ−末端で開裂する。得られる断片は、３８、４０、４２又は４３個のアミノ酸のタンパク質（Ａβ１−３８、Ａβ１−４０、Ａβ１−４２、Ａβ１−４３と命名された）である。この断片は、細胞外空間に放出され、そこでこれは、他のこのような不溶性断片と共に集積して、神経毒性である前記のタンパク質性の沈積物を形成する。
【０００３】
治療の戦略中で、このような症状に対して研究中のものは、ベータ−セクレターゼ及び／又はそのＡＰＰの加工を有効に阻害して、ベータ−アミロイドの形成を減少するものであり、そしてプラークの沈積及び関連する病因を緩和する化合物の開発である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、ベータ−セクレターゼ阻害特質を有する以下の式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2008513433.tif 000003
【０００６】
のＮ−エチルヒドロキシエチルアミン化合物を対象とする。
発明の詳細な説明
上記の式によって表されるような本発明の化合物は、制約されるものではないが、その（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体、ジアステレオ異性体を含む全ての立体異性体の形態、或いはその、又は前記のいずれものものの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む。医薬的に受容可能な塩は、当技術において理解されるような、そして既知の方法によって製造されるような酸付加塩、塩基付加塩等を含む。本発明の化合物は、更に光学中心を有し、そして従って異なった鏡像異性体的配置で存在することができ、これらの全ては、本明細書中に企図されている。本発明の化合物は、更に、例えば一つ又はそれより多いＨ、Ｃ、Ｆ原子等が、これらの放射性種で置換えられた、放射性標識された形態を含む。
【０００７】
当業者によって認識されるように、式Ｉの使用は便宜であり、そして本発明は、それぞれの、そして本発明下の全ての種が、個別に認定され、そして本明細書中に記載されているように構想され、そして包含されるものと理解される。従って本発明は、それぞれの種を別個に、別々に企図し、そしていずれもの及び全ての種の組合せ並びに入替えは、式Ｉ内に入る。
【０００８】
式（Ｉ）に戻って：一つの態様において、ａ＝０、１、２、又は３であり；ｂ＝０、１、２、又は３であり；それぞれのＲは、独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ６−１０アリール、（５ないし１２員の）ヘテロアリールであり、ここにおいて前記のそれぞれのアルキル基は、三つまでのＦ、ＯＨ又はＣ１−３アルコキシ基で独立に所望により置換されていることができる。注記したように、それぞれのＲは、前記から独立に選択することができ、即ちそれぞれのそして全てのＲは、ｂの値に関係なく、同一又は異なっていることができる；Ｒ＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）０−５（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）０−５（５−１２員の）ヘテロアリールであり；そして  Ａｒは、以下の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）から選択される：
（Ａ）Ｃ６−１０アリール、（５ないし１２員の）ヘテロアリール、Ｗが、−（ＣＨ２）０−４−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＲＮ−５が本明細書中で定義したとおりである−Ｎ（ＲＮ−５）−から選択される、（Ｃ６−１０アリール）−Ｗ−（Ｃ６−１０アリール）、（Ｃ６−１０アリール）−Ｗ−（５ないし１２員の）ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｗ−（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル、（５ないし１２員の）ヘテロアリール−Ｗ−（Ｃ６−１０アリール）、（５ないし１２員の）ヘテロアリール−Ｗ−（５ないし１２員の）ヘテロアリール、（５ないし１２員の）ヘテロアリール−Ｗ−（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（Ｃ６−１０アリール）、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５ないし１２員の）ヘテロアリール、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル；
（Ｂ）アルキルが：ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６チオアルコキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ−８；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ−４；−ＳＯ２（Ｃ１−８アルキル）；−ＳＯ２ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＮ−８；−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＲＮ−４；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；それぞれのＲＮ−８が同一又は異なっている−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ−８ＲＮ−８；−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（三つまでのハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル）；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される三つまでの置換基（本明細書中で“ＳＢ”と命名される）で所望により独立に置換されていてもよい、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）；
（Ｃ）それぞれのアルキルが、（Ａ）において先に定義したとおりの三つまでの置換基ＳＢで所望により独立に置換されていてもよい、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）；
（Ｄ）それぞれのアルキルが、（Ａ）において先に定義したとおりの三つまでの置換基ＳＢで所望により独立に置換されていてもよい、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）；
（Ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−（ＣＨ２）０−２−Ｏ−ＲＮ−１０）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ６−１０アリール、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−（ＣＨ２）６−２−Ｏ−ＲＮ−１０）−（ＣＨ２）６−２−（５ないし１２員の）ヘテロアリール；又は
（Ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−８シクロアルキル）、ここで前記シクロアルキルは：−（ＣＨ２）０−４ＯＨ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ１−６アルコキシ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ１−６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＮ−８；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）−ＲＮ−４；−（ＣＨ２）０−４ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）；−（ＣＨ２）０−４ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−（ＣＨ２）０−４ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＮ−８；−（ＣＨ２）０−４ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−（ＣＨ２）０−４ＲＮ−４；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）；それぞれのＲＮ−８が、同一又は異なっている−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ−８ＲＮ−８；−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル、ここにおいて前記アルキルは三つまでのハロゲンで所望により置換されていてもよい）；−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される二つまでの置換基で所望により独立に置換されていてもよい。
【０００９】
他に示さない限り、以下の用語及び置換基並びにそれらの関連する変種の代表的な定義が通用する：
“ハロゲン”及び“ハロ”等は、独立にフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を含む。
【００１０】
用語“アルコキシ”、“チオアルコキシ”及び“アルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）”等中に現れることができるようなものを含む“アルキル”は、直鎖又は分枝鎖部分を有する飽和の一価の炭化水素ラジカルを含む。アルキル基の例は、制約されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及び及びｔ−ブチルを含む。
【００１１】
“アルケニル”及び“アルキニル”は、それぞれ少なくとも一つの炭素−炭素二重又は三重結合を有するアルキル部分を含む。
“シクロアルキル”は、アルキルが上記のように定義される非芳香族の飽和の環式アルキル部分を含む。例は、制約されるものではないが：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル；並びにそれぞれ二つ又は三つの環からなる非芳香族の飽和の炭素環式基であるビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基を含み、ここにおいて前記の環は、少なくとも一つの炭素原子を共有する。他に示さない限り、本明細書中においてビシクロアルキル基は、スピロ基及び縮合環基、例えば二環−［３．１．０］−ヘキシル、二環−［２．２．１］−ヘプタ−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル及びスピロ［４．２］ヘプチルを含む。トリシクロアルキル基の例は、アダマンタニルである。シクロアルキル基は、更に一つ又はそれより多いオキソ部分で置換された基、例えばオキソシクロペンチル及びオキソシクロブチルを含む。
【００１２】
認識されるように、用語（ＣＨ２）０−５等は、示された炭素数（ここでは５）までのメチレン連結の所望による存在を表示し、これに接続される置換基は、ノルマル及び分枝鎖構造であることができ、例えば（ＣＨ２）０−５（Ｃ６−１０アリール）において、アリールは、メチレン鎖の分枝又はノルマル位にあることができる。
【００１３】
本明細書中で定義され、そして使用されるような用語“アルキル”、“アルコキシ”、“チオアルコキシ”、“アルキオキシ”、“アルケニル”、“アルキニル”、“シクロアルキル”は、更に３個までのフルオロ原子（Ｆ）で、このような置換が、本明細書中で所望による又は他の方法として具体的に記述されているか否かに関わらず、それぞれ所望により置換されていることができるこれらの部分を含むことを意図している。
【００１４】
“治療”及び“治療すること”は、このような用語が適用される疾患又は症状、或いはこのような症状又は疾患の一つ若しくはそれより多い徴候の進行を、逆転、緩和、阻害し、或いは予防することを指す。本明細書中で使用される場合、この用語は、患者の症状にもよるが、それに伴ういずれもの徴候の発症及び／又は再発を予防すること、並びに疾患又は発症に先立ついずれものその徴候の重度を軽減することを含む、疾患を予防することも更に包含する。
【００１５】
“哺乳動物”は、制約されるものではないが、ヒト、イヌ、及びネコを含む“哺乳類”綱のいずれものメンバーを指す。
“症状”は、疾病及び疾患を指す。
【００１６】
“アリール”は、一つの水素の除去によって芳香族炭化水素；及び少なくとも一つの環が芳香族である縮合環基から誘導される有機ラジカルを指す。制約されるものではない例は：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、インデニル、フルオレニル及び６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプチルを含む。本明細書中で企図されるアリール基は、更に三つまでの次の置換基（１）−（３９）のいずれかで、所望により独立に置換されていることができる：
（１）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは  である）から選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル；このようなＣ１−６アルキルで置換されたアリール基は、例えばベンジルを含む；（２）ＯＨ；（３）ＮＯ２；（４）ハロゲン、Ｆが好ましい；（５）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；（６）−ＣＮ；（７）−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ−２ＲＮ−３；（８）−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−１２アルキル）；（９）−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）（一つ、二つ又は三つの二重結合を持つＣ２−１２アルケニル）；（１０）−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）（一つ、二つ又は三つの三重結合を持つＣ２−１２アルキニル）；（１１）−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３−７シクロアルキル）；（１２）−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ６−１０アリール）；（１３）−（ＣＨ２）０−４Ｃ（５ないし１２員の）ヘテロアリール；（１４）−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキル；（１５）−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ−４；（１６）−（ＣＨ２）０−４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ−５；（１７）−（ＣＨ２）０−４ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；（１８）−（ＣＨ２）０−４Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；（１９）−（ＣＨ２）０−４ＳＯ２−（Ｃ１−１２アルキル）；（２０）−（ＣＨ２）０−４ＳＯ２（Ｃ３−７シクロアルキル）；（２１）それぞれのＲＮ−５が、同一又は異なっていることができる−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ−５；（２２）それぞれのＲＮ−５が、同一又は異なっていることができる−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ−５）２；（２３）それぞれのＲＮ−５が、同一又は異なっていることができる−（ＣＨ２）０−４Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＮ−５）２；（２４）−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ−２；（２５）−（ＣＨ２）０−４ＮＲＮ−２ＲＮ−３；（２６）−（ＣＨ２）０−４ＲＮ−４；（２７）−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；（２８）−（ＣＨ２）０−４ＯＰ（＝Ｏ）−（Ｏ−Ｃ６−１０アリール）２；（２９）それぞれのＲＮ−５が、同一又は異なっていることができる−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ−５）２；（３０）それぞれのＲＮ−５が、同一又は異なっていることができる−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＮ−５）２；（３１）それぞれのＲＮ−５が、同一又は異なっていることができる−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＲＮ−５）２；（３２）それぞれのＲＮ−５が、同一又は異なっていることができる−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＲＮ−５）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；（３３）それぞれのＲＮ−５が、同一又は異なっていることができる−（ＣＨ２）０−４Ｓ（ＲＮ−５）２；（３４）−（ＣＨ２）０−４Ｏ（得られるように五つまでのＦで、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル）；（３５）Ｃ３−７シクロアルキル；（３６）一つ又は二つの二重結合を持つＣ２−６アルケニル、前記アルケニルは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコ���シ、ＮＲ１−ａＲ１−ｂで所望により置換されていてもよい；（３７）一つ又は二つの三重結合を持つＣ２−６アルキニル、前記アルキニルは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ１−ａＲ１−ｂで所望により置換されていてもよい；（３８）−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）ＳＯ２ＲＮ−２；或いは（３９）−（ＣＨ２）０−４Ｃ３−７シクロアルキル。
【００１７】
“ヘテロアリール”は、一つ又はそれより多い異種原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）、好ましくは一つないし四つの異種原子を含有する一つ又はそれより多い芳香族基から構成されるヘテロアリール基を指す。本明細書中で使用される場合、基の少なくとも一つの環が芳香族である一つ又はそれより多い異種原子を含有する多環式環も、更に“ヘテロアリール”基である。本発明のヘテロアリール基は、更に一つ又はそれより多い互変異性の形態（例えばケト、エノール、等の形態）で存在する、及び／又は一つ又はそれより多いオキソ部分で置換された環系を含むこともできる。ヘテロアリール基の例は、制約されるものではないが：キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロギノリル（ｇｕｉｎｏｌｙｌ）、１，２，４−トリザイニル（ｔｒｉｚａｉｎｙｌ）、１，３，５−トリアジニル、１−オキソイソインドリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピロロピリミジニル、及びアザインドリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、プリイダジニル（ｐｒｙｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル（ｃｈｒｏｍｏｎｙｌ）、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドである。それぞれのヘテロアリールは、更に四つまでの次の置換基（１）−（１３）のいずれかで、所望により独立に置換されていることもできる：
（１）Ｃ１−６アルキル、前記アルキルは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシから選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよい；（２）一つ又は二つの二重結合を持つＣ２−６アルケニル、前記アルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ１−ａＲ１−ｂから選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよい；（３）一つ又は二つの三重結合を持つＣ２−６アルキニル、前記アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ１−ａＲ１−ｂから選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよい；（４）ハロゲン；（５）Ｃ１−６アルコキシ、前記アルコキシは、までのＦで所望により置換されていてもよい；（６）ＮＲＮ−２ＲＮ−３；（７）ＯＨ；（８）ＣＮ；（９）Ｃ３−７シクロアルキル、前記シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ１−ａＲ１−ｂから選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよい；（１０）Ｃ（＝（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）；（１１）ＳＯ２ＮＲ１−ａＲ１−ｂ；（１２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−ａＲ１−ｂ；（１３）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）。
【００１８】
“ヘテロシクロアルキル”及び“複素環式”は、それぞれＯ、Ｓ及びＮから選択される一つ又はそれより多い異種原子、好ましくは一つないし四つの異種原子を含有する、一つ又はそれより多い非芳香族の環式基のヘテロシクロアルキル基を指す。複素環式基は、更に一つ又はそれより多いオキソ部分で置換された環系も含む。制約されるものではないが、複素環式基の例は：アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、及び１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニルＳ−オキシドを含む。それぞれのヘテロシクロアルキルは、更に四つまでの次の置換基（１）−（１４）のいずれかで、所望により独立に置換されていることもできる：
（１）Ｃ１−６アルキル、前記アルキルは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシから選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよい；（２）一つ又は二つの二重結合を持つＣ２−６アルケニル、前記アルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ１−ａＲ１−ｂから選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよい；（３）一つ又は二つの三重結合を持つＣ２−６アルキニル、前記アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ１−ａＲ１−ｂから選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよい；（４）ハロゲン；（５）Ｃ１−６アルコキシ、前記アルコキシは、三つまでのＦで所望により置換されていてもよい；（６）ＮＲＮ−２ＲＮ−３；（７）ＯＨ；（８）ＣＮ；（９）Ｃ３−７シクロアルキル、前記シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ１−ａＲ１−ｂから選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよい；（１０）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）；（１１）ＳＯ２ＮＲ１−ａＲ１−ｂ；（１２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−ａＲ１−ｂ；（１３）−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）；（１４）＝Ｏ。
【００１９】
上記に収載した化合物から誘導されるような前述の基は、このようなことが可能な場合、Ｃ−接続又はＮ−接続であることができる。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−接続）又はピロール−３−イル（Ｃ−接続）であることができる。この基を指す用語は、全ての可能な互変異性体も更に包含する。
【００２０】
“Ｒ１−ａ”及び“Ｒ１−ｂ”は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−６アルキルを指す。
“ＲＮ−２”及び“ＲＮ−３”は、（ａ）Ｈ；（ｂ）ＯＨ又はＮＨ２から選択される一つの置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；（ｃ）三つまでのハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル；（ｅ）−（Ｃ１−２アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）；（ｆ）−（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）；（ｇ）一つ又は二つの二重結合を持つＣ２−６アルケニル；（ｈ）一つ又は二つの三重結合を持つＣ２−６アルキニル；（ｉ）一つの二重結合及び一つの三重結合を持つＣ１−６アルキル鎖；（ｊ）Ｃ６−１０アリール；又は（ｋ）（５ないし１２員の）ヘテロアリール基からそれぞれ独立に選択される。
【００２１】
“ＲＮ−４”は：モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル及びピロリジニル基から選択され、ここでそれぞれの基は、一つ、二つ、三つ、又は四つのＣ１−６アルキルで所望により置換されていてもよい。
【００２２】
“ＲＮ−５”は：（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−（ＣＨ２）０−２（Ｃ６−１０アリール）、（ｃ）一つ又は二つの二重結合を含有するＣ２−６アルケニル基、（ｄ）一つ又は二つの三重結合を含有するＣ２−６アルキニル、（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル、（ｆ）−（ＣＨ２）０−２（５ないし１２員の）ヘテロアリール基から選択される。
【００２３】
“ＲＮ−８”は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はフェニルである。
“ＲＮ−１０”は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、一つの二重結合を持つＣ２−６アルケニル基、又は一つの三重結合を持つＣ２−６アルキニル基である。
【００２４】
式（Ｉ）の好ましい態様において：ａ＝０、１、２、又は３であり（ａ＝０又は１が更に好ましい）；ｂ＝０、１、２、又は３であり（ｂ＝２が更に好ましい）；それぞれのＲは、独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、（５ないし１２員の）ヘテロアリールであり、ここにおいて前記のアルキル及びアルコキシは、三つまでのハロゲン（Ｆが好ましい）又はＯＨ基でそれぞれ所望により独立に置換されていることができる；（即ちそれぞれの、そして全てのＲは、ｂの値に関わらず同一又は異なっていることができる）。Ｒ＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）０−５（Ｃ６−１０アリール）、−（ＣＨ２）０−５（５−１２員の）ヘテロアリールであり、ここにおいて前記のアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、三つまでのハロゲン（Ｆが好ましい）、Ｃ１−６アルコキシ又はＯＨ基でそれぞれ所望により独立に置換されていることができ；そして  Ａｒは、以下の式（ｉ）（ｉｉ）（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）から選択され、これらのＡｒはいずれも（好ましくはＡｒが（ｉ）である場合）、環の炭素原子においてフルオロ（Ｆ）で所望により置換されていることができる：
【００２５】
【化２】
2008513433.tif 000004
【００２６】
［式中：
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン（Ｂｒが好ましい）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル  Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、（５ないし１２員の）ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ｃＲ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５であり、ここにおいてｃ＝０又は１であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）０−５（Ｃ６−１０アリール）、（ＣＨ２）０−５（５ないし１２員の）ヘテロアリール又はＮＲ３（Ｙ）Ｒ４であり、ここにおいてＹは、ＣＯ又はＳＯ２であり、そしてＲ３及びＲ４は、これらが接続しているＹのＮ及びＣ又はＳ原子といっしょに、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここにおいていずれもの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、三つまでのハロゲン（Ｆが好ましい）、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣＮ基でそれぞれ所望により独立に置換されていることができ；
Ｒ２は、独立に−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）ｃＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４又は−ＯＲ５であり、ここにおいてｃ＝０又は１であり、そしてＲ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記で定義したとおりであり、或いはＲ２は、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４であり、ここにおいてＲ３及びＲ４は、これらが接続しているＮ及びＳ原子といっしょに、（５ないし７員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここにおいてＲ２中のいずれもの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、三つまでのハロゲン（Ｆが好ましい）、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣＮ基で、それぞれ所望により独立に置換されていることができ；
或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続しているＣ原子といっしょに、縮合したＣ５−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０アリール又は（５ないし１０員の）ヘテロアリール基を形成し、ここにおいて前記縮合したシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、Ｒ７及びＲ８から選択される三つまでの基で所望により独立に置換されていてもよく、ここにおいてＲ７は、Ｃ１−６アルキルであり、前記アルキルは、Ｒ７及びＲ８から選択される三つまでの基で所望により置換されていてもよく、ここにおいてＲ７は、Ｃ１−６アルキルであり、前記アルキルは三つまでのＦ、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ基で所望により置換されていてもよく；そしてＲ８は、−（Ｃ＝Ｏ）ｄＲ５であり、ここにおいてｄ＝０又は１であり、そしてＲ５は、上記で定義したとおりである］、
【００２７】
【化３】
2008513433.tif 000005
【００２８】
［式中：
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）において上記で定義したとおりであり；そしてＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）０−５（Ｃ６−１０アリール）、−（ＣＨ２）０−５（５ないし１２員の）ヘテロアリールであり、ここにおいて前記アルキルは、三つまでのハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＯＨ基で所望により独立に置換されていることができる］、
【００２９】
【化４】
2008513433.tif 000006
【００３０】
［式中：
Ｘ２は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ又はＳであり；そしてＲ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである］、又は
【００３１】
【化５】
2008513433.tif 000007
【００３２】
［式中：
ｅ＝１又は２であり；そしてそれぞれのＲ１は、ｅの値に関わらず独立に上記で定義したとおりである（ここにおいてｅ＝２である場合、それぞれのＲ１は、好ましくは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ｃ（Ｃ１−６アルキル）、及びＣ１−６アルキルである）］；好ましくは、Ａｒが（ｉｖ）である場合、ａはゼロではなく；更に好ましくは、Ａｒが（ｉｖ）である場合、ａ＝１である。
【００３３】
一つの好ましい実施において：Ａｒ＝（ｉ）であり；独立にそれぞれのＲは、ハロゲンであり；ａ＝０であり；ｂ＝２であり；そしてＲ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ｃＮＲ３Ｒ４である。更に好ましくは、ｃ＝１であり；Ｒ３及びＲ４は、それぞれＣ３アルキルであり；Ｒ＝Ｆであり；そしてＲ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（５ないし１２員の）ヘテロアリール又はＣ２−１２アルキニルである。なお更に好ましくは、Ｒ１は、メチル、臭素、オキサゾリル又はエチニルである。
【００３４】
第２の好ましい実施において：Ａｒ＝（ｉｉ）であり；Ｒ２＝−Ｃ（＝Ｏ）ｃＲ３であり；独立にそれぞれのＲ＝ハロゲンであり；ａ＝０であり、そしてｂ＝２である。更に好ましくは、ｃ＝１であり；Ｒ３及びＲ４は、それぞれＣ３アルキルであり；Ｒ＝Ｆであり；Ｒ１＝Ｈであり；そしてＲ６は、Ｃ１−６アルキルである。なお更に好ましくは、Ｒ６＝Ｃ２−Ｃ６アルキルである。これに関する代表的な化合物は以下を含む：
特別な実施において、本発明の化合物は、その構成成分が本明細書中で定義されたとおりである以下の式（Ｉａ）：
【００３５】
【化６】
2008513433.tif 000008
【００３６】
を有する。
特に好ましい実施において、本発明は以下の式（Ｉｂ）：
【００３７】
【化７】
2008513433.tif 000009
【００３８】
のものである。
特に好ましい実施において、Ａｒは、以下の式：
【００３９】
【化８】
2008513433.tif 000010
【００４０】
である。
更に特に好ましい実施において、Ａｒは、以下の式：
【００４１】
【化９】
2008513433.tif 000011
【００４２】
である。
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能な担体、当技術において既知であるような担体を含んでなる医薬組成物にある。
【００４３】
もう一つの好ましい実施において、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、本明細書中に記載されるとおりであり、但し、これが（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）］−５−メチル−Ｎ’Ｎ’−ジプロピル−イソプタラミド（ｉｓｏｐｔｈａｌａｍｉｄｅ）ではないことを条件とする。
【００４４】
もう一つの態様において、本発明は、ＣＮＳの症状を治療する、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物をこのような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法にある。好ましくは、前記ＣＮＳの症状は、アルツハイマー病のような神経変性症状である。
【００４５】
もう一つの態様において、本発明は、ベータ−セクレターゼの阻害が指示された症状の治療の、ベータ−セクレターゼを阻害する量の式（Ｉ）の化合物をこのような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法にある。
【００４６】
本発明の主題であるＣＮＳの症状は、当技術において既知のものであり；そして制約されるものではないが、以下を含む：
頭部外傷、脊髄損傷、中枢神経系の炎症性疾病、神経変性疾患（急性及び慢性）、アルツハイマー病、神経系の脱髄性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、末梢神経障害、疼痛（ｐｉｎ）、脳アミロイド血管症、向知性又は認知亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、片頭痛、鬱病性拒食症、下肢静止不能症候群、ドーパミンアゴニスト療法に伴う運動障害。
【００４７】
例えば妄想型、混乱型、緊張型、未分化型、又は残留型の統合失調症のような不安又は神経病性障害；統合失調様障害；例えば妄想型又は鬱病型の統合失調性感情障害；妄想型障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、又はフェンシクリジンによって誘発された精神病；妄想型の人格障害；及び分裂型の人格障害。不安障害の例は、制約されるものではないが、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス症候群；急性ストレス傷害；及び一般的不安障害を含む。
【００４８】
ハンチントン病及びドーパミンアゴニスト療法に伴う運動障害に関係する運動障害；パーキンソン病及び下肢静止不能症候群。
薬物依存症：例えばアルコール、アンフェタミン、コカイン、アヘン剤、ニコチン中毒。
【００４９】
その徴候として、認知の欠損：例えば、同一の一般的年齢の人口中の他の個人に対する、一人の特定の個人の記憶、知能、或いは学習及び理論的能力のような一つ又はそれより多い認知の側面の亜正常の機能を含んでなる障害。更に、例えば加齢関連の認知の低下において起こるような、一つ又はそれより多い認知の側面のいずれもの特定の個人の機能におけるいずれもの減少。本発明によって治療することができる認知の欠損を徴候として含んでなる障害の例は、認知症、例えばアルツハイマー病、脳血管性認知症、アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、頭蓋内外傷又は脳内外傷に伴う認知症、ハンチントン病又はパーキンソン病に伴う認知症、ＡＩＤＳ関連認知症；譫妄；健忘症；外傷後ストレス障害；知能障害；学習障害、例えば読書障害、計算障害、又は筆記表現の障害；注意欠損／多動性障害；並びに加齢関連認知低下である。
【００５０】
軽度、中度又は重度型の大鬱病エピソード、躁病又は混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソードのような気分障害又は気分エピソード；非定型の特徴を伴う鬱病性エピソード；抑鬱性の特徴を伴う鬱病性エピソード；緊張性の特徴を伴う鬱病性エピソード；分娩後の開始を伴う気分エピソード；脳卒中後の鬱病；大鬱病性障害；情緒異常障害；小抑鬱性障害；月経後不快性障害；統合失調症の精神病後の鬱病性障害；妄想障害又は統合失調症のような神経病性障害に重複した大鬱病性障害；双極性障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、及び循環感情性障害。
【００５１】
一つの態様において、本発明による治療の対象となる疾患は：高血圧、鬱病（例えば癌患者の鬱病、パーキンソン病患者の鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群徴候性鬱病、不妊症女性の鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、小児虐待誘発鬱病、及び分娩後鬱病）、一般的不安障害、恐怖症（例えば広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば神経性食欲不振症及び神経性拒食症）、肥満、薬物依存症（例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン中毒）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば認知症、健忘症、及び加齢関連認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病（例えばパーキンソン病の認知症、神経遮断剤誘発パーキンソン症及び遅発性ジスキネジア）、内分泌疾患（例えば高プロラクチン血症）、血管攣縮（特に大脳血管構造）、小脳性運動失調症、胃腸管疾患（運動性及び分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、統合失調感情障害、強迫症、躁病、月経前症候群、線維筋痛症候群、尿失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性の不能症、癌（例えば小細胞性肺癌）、慢性発作性片側頭痛及び頭痛（血管性疾患に伴う）から選択されるものを含む。
【００５２】
好ましくは、ＣＮＳの症状は、神経変性症状である。代表的な神経変性症状は、好ましくは、制約されるものではないが、全体として又は部分的にベータ−アミロイドを含んでなるプラークが関係する、及び／又はベータ−セクレターゼの阻害が指示されたものを含む。単に例として、このような症状は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、封入体筋炎を含む。他の態様において、本発明は、神経変性症状を治療する、治療的に有効な量の本発明の化合物をこのような治療を必要とする患者に投与することを含んでなり；そしてベータ−セクレターゼの阻害が指示された症状を、阻害的に有効な量の前記化合物を投与することによって治療することに関する。
【００５３】
本発明の化合物は、更に他の薬物、例えば本明細書中に記載されるＣＮＳの症状のいずかを治療するために慣用的に使用されるものとの組合せで使用することもできる。例えば、本発明の化合物は、ＣＮＳの症状を治療するために、次のいずれか又は全て：アルツハイマー病のような神経変性症：ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＯＸ＿２阻害剤、プロペントフィリン、メトリフォネート（ｍｅｔｒｙｆｏｎａｔｅ）、ビタミンＥ、葉酸等；パーキンソン病：デプレニル、カベルゴリン、サマニロール（ｓａｍａｎｉｒｏｌｅ）、Ｌ−ドーパ、ミラペックス、セレギン及びラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチム（ｎｉｃｏｔｉｍｅ）アゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ、セルトラリン）のような抗鬱剤との組合せで使用することができる。
【００５４】
投与は、当技術において既知の方法による。従って化合物は、単独で、或いは医薬的に受容可能な担体又は他の治療剤、例えば他の神経変性的に活性な薬剤、向精神剤との組合せで投与することができる。剤形は、制約されるものではないが：錠剤、粉末、液体製剤、注射用溶液等を含む。
【００５５】
本発明の化合物は、単独で、又は医薬的に受容可能な担体との組合せのいずれかで、一回又は多数回投与のいずれかで投与することができる。適した医薬的な担体は、不活性の固体の希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び各種の有機溶媒を含む。次いでこれによって形成された医薬組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、液体製剤、シロップ、注射用溶液等のような各種の剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、芳香剤、結合剤、賦形剤等のような更なる成分を所望により含有していてもよい。従って、本発明の化合物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口（例えば静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（例えば貼布）、又は直腸投与のために、或いは吸入又は通気による投与のために適した形態で処方することができる。
【００５６】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えばアルファ化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はグリコール酸デンプンナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬的に受容可能な賦形剤を伴って、慣用的な方法によって調製された錠剤又はカプセルの形態を取ることができる。錠剤は、当技術において公知の方法によって被覆することができる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取ることができ、或いはこれらは、使用前に水又は他の適したベヒクルで元に戻すための、乾燥製品として得ることができる。このような液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化された食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）；非水性ベヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル或いはソルビン酸）のような医薬的に受容可能な添加剤を伴って、慣用的な方法によって調製することができる。
【００５７】
頬側投与のために、組成物は、慣用的な方法で処方された錠剤又はロゼンジの形態を取ることができる。
本発明の化合物は、慣用的なカテーテル技術又は注入を使用することを含む、注射による非経口投与のために処方することができる。注射のための製剤は、単位剤形で、例えば保存剤を加えたアンプルで、又は多数回投与容器中で得ることができる。これらは、懸濁液、油性又は水性ベヒクル中の溶液或いは乳液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有することができる。別の方法として、活性剤は、使用前に適したベヒクルで、例えば滅菌の発熱源を含まない水で、元に戻すための粉末の形態であることができる。
【００５８】
本発明の化合物は、更に例えばココアバター又は他のグリセリドのような慣用的な座薬基剤を含有する、座薬又は保留浣腸のような直腸組成物中に処方することもできる。
鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本発明の化合物は、都合よくは患者によって握られ又は給送されるポンプ式噴霧容器から、或いは加圧された容器又はネブライザーから適した噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適したガスの使用により与えられるエアゾール噴霧の呈示として、溶液又は懸濁液の形態で放出される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、弁を用意することによって決定して、計量された量を放出することができる。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は通風器で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンで製造した）は、本発明の化合物及びラクトース又はデンプンのような適した粉末基剤の粉末混合物を含有して処方することができる。
【００５９】
上記で言及した症状の治療のために、平均の成人のヒトへの経口、非経口又は頬側投与のための本発明の化合物の提案される投与量は、単位投与当り約０．１ないし約２００ｍｇの活性成分であり、これは、例えば一日当り１ないし４回で投与することができる。
【００６０】
平均の成人のヒトにおける上記で言及した症状（片頭痛）の治療のためのエアゾール製剤は、好ましくはそれぞれの計量された投与量又は“一吹き”のエアゾールが、約２０ｍｇないし約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有するように計画される。エアゾールによる全体の日量は、約１００ｍｇないし約１０ｍｇの範囲内であるものである。投与は、例えば毎回１、２又は３回の投与で与えられる、毎日数回、例えば２、３、４又は８回であることができる。
【００６１】
本発明の化合物の使用に関連して、これが、単独で、又は医薬的に受容可能な担体との組合せのいずれかで、先に示した経路のいずれかによって投与することができ、そしてこのような投与が一回又は多数回の投与量の両方で行うことができることは注目されることである。更に特別に、単独の化合物又は組合せにおいて、組合せは、広い範囲の異なった剤形で投与することができ、即ちこれらは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉末、噴霧剤、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップ、等の形態で各種の医薬的に受容可能な不活性な担体と組合せることができる。このような担体は、固体の希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び各種の非毒性有機溶媒等を含む。更に、このような経口医薬製剤は、このような目的のために普通に使用される種類の各種の薬剤によって適当に甘味付け及び／又は芳香付けすることができる。一般的に、式Ｉの化合物は、このような剤形中に、全組成物の約０．５％ないし約９０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【００６２】
上記で言及した症状の治療のための平均の成人のヒトに対する経口、非経口、直腸又は頬側投与のための組合せ製剤（本発明の化合物及び例えばアセトリコリナーゼ（ａｃｅｔｌｙｃｈｏｌｉｎａｓｅ）阻害剤を含有する製剤）中の本発明の化合物の提案される投与量は、単位投与当り約０．０１ｍｇないし約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇないし約２００ｍｇの式Ｉの活性成分であり、これは、例えば一日当り１ないし４回投与することができる。
【００６３】
平均の成人のヒトにおける上記で言及した症状の治療のためのエアゾールの組合せ製剤は、好ましくはそれぞれの計量された投与量又は“一吹き”のエアゾールが、約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇの本発明の活性化合物、好ましくは約１ｍｇないし約１０ｍｇのこのような化合物を含有するように計画される。投与は、例えば毎回１、２又は３回投与で与えられる、毎日数回、例えば２、３、４又は８回であることができる。
【００６４】
実際には、本明細書中に記載されるＢＡＣＥアッセイにおける本発明の化合物のＩＣ５０は、約６００ナノモル又はそれより少なく；好ましくは約２００ナノモル又はそれより少なく；更に好ましくは約５０ナノモル又はそれより少ない。
【００６５】
合成ＡＰＰ基質を使用する、無細胞ＢＡＣＥ１阻害アッセイ
ベータ−セクレターゼによって開裂することができ、そしてＮ−末端のビオチンを有し、そしてＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有接続によって蛍光を発する合成ＡＰＰ基質を、阻害性化合物の存在及び非存在におけるベータ−セクレターゼ活性を分析するために使用する。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。酵素（０．１ナノモル）及び試験化合物（０．００００２−２００マイクロモル）を予備遮断された低親和性の黒色プレート（３８４ウェル）で、室温で３０分間インキュベートする。反応を、ウェルあたり３０マイクロリットルの最終体積までの１５０ミリモルの基質の添加のよって開始する。最終のアッセイ条件は：０．００００２−２００マイクロモルの阻害剤である化合物；０．１モルの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）；１５０ナノモルの基質；０．１ナノモルの可溶性ベータ−セクレターゼ；０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３時間３７℃でインキュベートし、そして反応を飽和する濃度のＩｍｍｕｎｏＰｕｒｅストレプトアビジン（０．７５マイクロモル）の添加によって終結する。ストレプトアビジンとの室温における１５分間のインキュベーション後、例えばＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して蛍光偏光を測定する。ベータ−セクレターゼ酵素の活性は、基質が酵素によって開裂されるときに起こる、蛍光偏光の変化によって検出される。阻害剤である化合物の存在中のインキュベーションは、その合成ＡＰＰ基質のベータ−セクレターゼの酵素的開裂の特異的阻害を証明する。
【００６６】
好ましい実施において、本発明のＮ−メチル化合物は、予期していないほど改良された肝臓のミクロソームの安定性を示す。
次の方法及び実施例は、制約されるものとしてではなく、本発明の化合物を製造するための代表的方法を例示する。
【００６７】
調製の方法
本明細書中で使用する場合：Ａｃ＝アセチル；Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ＥＤＣＩ＝１，（３，ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルビイミド（ｃａｒｂｉｉｍｉｄｅ）塩酸塩；ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＰＰＰ＝１，３−ビス（ジフェニルホスファニル）プロパン；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；Ｅｔ＝エチル；Ｍｅ＝メチル；ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル；ｎ−Ｈｅｘ＝ｎ−ヘキシルである。
【００６８】
本発明の化合物、５、は、スキーム１に示した一連の反応によって調製することができる。エポキシド１を、アルカリ金属ハロゲン化物塩、好ましくはＮａＩと、緩衝液、好ましくはＨＯＡｃ／ＮａＯＡｃの存在中で反応させて、ハロヒドリン２を得る。反応は、０℃ないし６０℃の範囲の温度間で、好ましくは２５℃で行われる。Ｂｏｃ保護基を、強酸、好ましくはＨＦ水溶液による、アセトニトリルのような溶媒中の処理によって除去し、そして得られたアミン塩を、Ａｒ［ＣＨＲ＊＊］ａＣＯ２Ｈで、当業者にとって公知のカップリング試薬、好ましくはＥＤＣＩを使用して、塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第三アミンの存在中でアシル化して、アミド３を得る。別の方法として、Ａｒ［ＣＨＲ＊＊］ａＣＯ２Ｈを、塩化チオニル又はオキサリルを使用して対応する酸塩化物に転換し、そして同様にアミン塩と塩基の存在中で反応させることができる。反応は、０℃ないし６０℃の範囲の温度間で、好ましくは２５℃で行われる。ヒドロキシアミド３を、２−メトキシプロパンを使用して、スルホン酸のような酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸の存在中で、ジメチルアセトニド誘導体４として保護する。反応は、０℃ないし６０℃の範囲の温度間で、好ましくは２５℃で行われる。４のハロゲン化物基は、エチルアミンによって、過剰のアミンと不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で加熱することによって置換される。反応は、２５℃ないし１５０℃の範囲の温度間で、好ましくはハロゲン化物がヨウ化物である場合、５５℃で行われる。生成物を、強酸の水溶液、好ましくはＨＣｌ、及びアルコール系溶媒、好ましくはメタノールの混合物中で、３５℃ないし１００℃の範囲の温度間で、好ましくは５５℃で加熱することによって、加水分解にかけられて、化合物５を得る。
【００６９】
【化１０】
2008513433.tif 000012
【００７０】
本発明の化合物、５、は、更にスキーム２に示す一連の反応によっても調製することができる。エポキシド６を、アルコール系溶媒、好ましくはイソプロパノール中のエチルアミンと、０℃ないし５０℃の範囲の温度間で、好ましくは２５℃で反応させて、アミノアルコール７を得る。ＮＨ基を、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートによる、第三アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在中の処理によってｔ−ブトキシカルボニル誘導体として保護して、８を得る。反応は、０℃ないし５０℃の範囲の温度間で、好ましくは２５℃で行われる。８のＣＢＺ基を除去して、不活性溶媒、好ましくはメタノール中の１ないし５気圧の水素圧力及び０℃ないし５０℃の範囲の温度、好ましくは２５℃における接触水素化によってアミン９を得る。好ましい触媒はパラジウムであるが、しかし当業者にとって公知の他のもので置換えることができる。アミン９を、Ａｒ［ＣＨＲ＊＊］ａＣＯ２Ｈで、当業者にとって公知のカップリング試薬、好ましくはＥＤＣＩを使用して、塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第三アミンの存在中でアシル化して、アミド１０を得る。別の方法として、Ａｒ［ＣＨＲ＊＊］ａＣＯ２Ｈを、塩化チオニル又はオキサリルを使用して対応する酸塩化物に転換し、そして同様にアミン９と、塩基の存在中で反応させることができる。反応は、０℃ないし６０℃の範囲の温度間で、好ましくは２５℃で行われる。１０のＢｏｃ保護基を、強酸、好ましくはＨＦ又はＨＣｌ水溶液による、それぞれアセトニトリル又はジオキサンのような溶媒中の処理によって除去して、５を得る。
【００７１】
【化１１】
2008513433.tif 000013
【００７２】
中間体７も、更にスキーム３に示した一連の反応によって調製することができる。エポキシド１を、アルコール系溶媒、好ましくはイソプロパノール中で、アリルエチルアミンと、０℃ないし５０℃の範囲の温度間で、好ましくは２５℃で反応させて、アミノアルコール１１を得る。１１のＢｏｃ保護基を強酸、好ましくはＨＦ又はＨＣｌ水溶液によるそれぞれアセトニトリル又はジオキサンのような溶媒中の処理によって除去して、１２を得る。１２のＮＨ２基の保護を、クロロギ酸ベンジルによる、塩基、好ましくはピリジン又はＮａＨＣＯ３水溶液、及び不活性溶媒、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ又はジオキサンの存在中の、−１５℃ないし５０℃の範囲の温度間で、好ましくは０℃における処理によって達成して、１３を得る。１３のアリル基を、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸による、遷移金属触媒、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３／ＤＰＰＰの存在中の、不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中の、２５℃ないし１００℃の範囲の温度間、好ましくは６０℃の処理によって除去して、７を得る。
【００７３】
【化１２】
2008513433.tif 000014
【国際調査報告】
2008513433.tif 000026
2008513433.tif 000027
2008513433.tif 000028
2008513433.tif 000029