(57)【要約】【化１】2008526920.tif 000102  本発明は、細胞周期キナーゼ阻害酵素活性を有する、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ及びＺが規定された意味をもつ式（Ｉ）の新規化合物、それらの製造、それらを含有する組成物並びに医薬としてのそれらの使用を含んでなる。
2008526920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008526920.tif 000090
［式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＮ又はＣＨであり、但し、Ｘ１及びＸ２は双方がＮであることはできず、
Ｑ１はＣＨ２又はＮであり、
Ｑ２はＣＨ２、Ｎ又はＯであり、
ｎは値０又は１をもつ整数であり、そしてｎが０である時は直接結合を意図し、
ｔは値０又は１をもつ整数であり、そしてｔが０である時は直接結合を意図し、
【化２】
2008526920.tif 000091
は−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
環Ｂはフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ナルボニル又は
【化３】
2008526920.tif 000092
を表わし、
Ｌは直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＲ８２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｃ１−６アルキル−であり、ここで
各−（ＣＨ２）ｒ−部分は環Ａに結合され、
各ｓは値０又は１をもつ整数であり、そしてｓが０である時は直接結合を意図し、
各ｒは値０、１、２又は３をもつ整数であり、そしてｒが０である時は直接結合を意図し、
各Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、
各Ｒ８は独立して水素、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは
２個のＲ８は一緒になって式−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価の基を形成することができ、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ピリジニル、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで
各Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ４は水素又はハロであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン及び立体化学的異性体形態。
【請求項２】
Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０であり、ｔが０であり、Ｌが直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｃ１−６アルキル−であり、ｓが１であり、ｒが０又は２であり、各Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素であり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ピリジニル、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０であり、各Ｒ９及びＲ１０が独立して水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルを表わし、そしてＲ６が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨであり、Ｑ２がＮ又はＯであり、ｎが０であり、ｔが０であり、
【化４】
2008526920.tif 000093
が−Ｎ＝ＣＨ−であり、環Ｂがシクロヘキシル又はナルボニルを表わし、Ｌが直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ１−６アルキル−であり、ｓが１であり、ｒが０又は２であり、各Ｒ７が水素であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素であり、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ６が水素である
請求項１、２及び３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨであり、Ｑ２がＮ又はＯであり、ｎが０であり、ｔが０であり、
【化５】
2008526920.tif 000094
が−Ｎ＝ＣＨ−であり、環Ｂがシクロヘキシル又はナルボニルを表わし、Ｌが直接結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素であり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ６が水素である請求項１、２、３及び４に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が化合物番号１、化合物番号２、化合物番号１５、化合物番号３、化合物番号６０、化合物番号３７、化合物番号４及び化合物番号２３である請求項１、２、３、４及び５に記載の化合物。
【表１】
2008526920.tif 000095
【請求項７】
製薬学的に許容し得る担体及び、有効成分として治療的に有効な量の請求項１〜６に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
製薬学的に許容し得る担体及び請求項１〜６に記載の化合物を緊密に混合する請求項７記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項９】
医薬として使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
増殖性疾患又は分化障害の処置のための医薬の製造のための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
抗癌剤及び請求項１〜６のいずれかに記載の細胞周期キナーゼ阻害剤の組み合わせ物。
【請求項１２】
ａ）適当な溶媒の存在下で、そして場合により適当な塩基の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成せしめ、
【化６】
2008526920.tif 000096
ｂ）適当な溶媒の存在下で、そして場合により適当な塩基の存在下で、Ｗ１が適当な離脱基である式（Ｘ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成せしめ、
【化７】
2008526920.tif 000097
ｃ）適当な溶媒の存在下で場合により適当な塩基の存在下で、式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶＩ−ａ）の中間体と反応させて、本明細書で式（Ｉ−ａ）の化合物と称する、Ｌが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を生成せしめ、
【化８】
2008526920.tif 000098
ｄ）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、適当な酸の存在下で、そして適当な溶媒中で、式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶＩ−ｂ）の中間体と反応させて、本明細書で式（Ｉ−ｂ）の化合物と称する、Ｌが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）−である式（Ｉ）の化合物を生成せしめ、
【化９】
2008526920.tif 000099
ｅ）適当な溶媒中の塩又は酸の存在下で式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を環化して、本明細書で式（Ｉ−ｃ）の化合物と称する、
【化１０】
2008526920.tif 000100
が−ＣＨ＝Ｎ−である式（Ｉ）の化合物を生成せしめる、
【化１１】
2008526920.tif 000101
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は細胞周期特異的キナーゼ、更に特に、サイクリン依存性キナーゼのＣＤＫ４及び／又はオーロラキナーゼＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂの阻害剤として作用する化合物及び前記化合物を含有する組成物に関する。更に、本発明は、開示される阻害剤の製法及び例えば医薬としてそれらを使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
正常細胞において、細胞周期は１個の細胞が２個に分裂する厳密に制御された、注意深く平衡された過程である。４相、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２及びＭ相は、ＤＮＡ合成及び複製（Ｓ相）及び有糸分裂（Ｍ相）が２種のギャップ相（Ｇ１及びＧ２）により分離される一時的に制御される様態で起る、細胞周期の進行における段階を反映する。細胞周期の進行は、一部は、細胞が分裂することが適当であるか否かを決定するサイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋｓ）により支配される制御決定点の配列により維持される。触媒状のサブユニット（Ｃｄｋ自体）に加えて、各Ｃｄｋ複合体は、それらのレベルが細胞周期内で定期的に変動するためにサイクリンと呼ばれる多数の活性化サブユニットの１つを含有する。識別可能なサイクリン−Ｃｄｋ複合体が細胞周期の異なる相を通して細胞を活性化する。哺乳動物においては、これらの複合体は、Ｇ１における重要な制御事象を実行するようにＣｄｋ４を活性化するＤ−型サイクリン、ＤＮＡ複製及び中心体複写を包含するＳ相の事象を実施するようにＣｄｋ２を活性化するＥ−型及びＡ−型サイクリン、並びに有糸分裂における構成的及び制御的事象を命令するようにＣｄｋ１を活性化するためＡ型サイクリン（２番目の役割）及びＢ−型サイクリンを包含する。後期有糸分裂におけるＣｄｋ１の不活性化はＧ１において細胞をリセットする役目を果たす。
【０００３】
Ｃｄｋの重要な役割は、その後Ｅ２Ｆが放出されてＤＮＡ複製及び細胞周期を通る進行を容易にさせる網膜芽細胞（Ｒｂ）腫瘍抑制遺伝子産物のリン酸化にある（非特許文献１参照）。
【０００４】
直接の又は間接的機序のいずれかによるＣｄｋ制御の喪失が、大部分の癌細胞における典型的な特徴である。更に、腫瘍細胞の殺戮においてはＣｄｋ阻害剤が種々の化学療法剤と相乗作用をすることができるという、多数の生物学的力学的兆候及び前臨床研究による確信的支持が存在する（非特許文献２参照）。
【０００５】
更に、オーロラキナーゼは細胞分裂及び染色体の隔離（ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）に重要な役割を果たす。それらは中心体周期、紡錘体アセンブリー、染色体凝縮、微小管−動原体結合、紡錘体チェックポイント及び細胞質分裂に関連している。オーロラキナーゼはリン酸化、特異的パートナーの結合及びユビキチン依存性蛋白分解により制御される。オーロラキナーゼの制御停止は紡錘体アセンブリー、紡錘体チェックポイントの機能及び細胞分裂を損傷し、個々の染色体の誤分離又は、中心体増幅を伴う倍数体化を引き起こす。オーロラキナーゼはしばしば、癌において過剰発現し、癌感受性遺伝子としてのオーロラＡの認識が誤分裂と発癌性の間の強い関連を与える。
【０００６】
従って、薬理学的細胞周期特異的キナーゼの抑制は増殖性障害における機序に基づく治療に対する魅力的な戦略である。更に、細胞周期特異的キナーゼの抑制の、既存の化学療法との組み合わせは有利な効果をもたらすことができる。
【０００７】
１９９８年４月２３日に公開された特許文献１は、炎症、感染症、外寄生、腫瘍及び自己免疫疾患に使用することができるプリンＬ−ヌクレオシド化合物及び組成物を開示して
いる（特許文献１参照）。更にとりわけ、これらの化合物はＴｈ１及びＴｈ２のモジュレーターであると記載されている。２０００年７月２７日に公開された特許文献２は免疫抑制、抗微生物、細胞増殖抑制、抗癌、抗有糸分裂性及び抗神経発生効果を有する置換窒素複素環式誘導体を開示している（特許文献２参照）。更にとりわけ、これらの化合物は天然の及びマイトジェン活性化リンパ球の抑制剤としてそして抗ウイルス化合物として記載されている。２００１年７月１２日に公開された特許文献３は、サイクリン依存性キナーゼ、ウイルス及び造血細胞及び癌細胞の増殖に対する抑制効果をもつプリン誘導体を開示している（特許文献３参照）。更にとりわけ、該化合物はＢ型サイクリンと関連するサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ｃｄｋ１及び関連ｃｄｋ（ｃｄｋ２、ｃｄｋ５、ｃｄｋ７及びｃｄｋ９）の阻害剤として記載されている。２００３年１２月４日公開の特許文献４はキナーゼ阻害剤として有用なピラゾロ−ピリミジンアニリン化合物を開示している（特許文献４参照）。２００４年３月４日に公開された特許文献５はキナーゼ阻害剤としての２，６，９−三置換８−アザプリンを記載している（特許文献５参照）。２００４年８月５日公開の特許文献６はサイクリン依存性キナーゼ４に対して抑制作用をもつピリミジン誘導体を開示している（特許文献６参照）。２００４年１１月４日公開の特許文献７は抗癌剤としてのプリン−６−イルアミノ酸誘導体を開示している（特許文献７参照）。２００４年１２月９日公開の特許文献８はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤として有用な６−置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを開示している（特許文献８参照）。
【０００８】
本発明は構造、薬理作用、強度及び選択性において先行技術と異なる化合物に関する。
【特許文献１】欧州特許公開第０９６１７７５号明細書
【特許文献２】欧州特許公開第１１４７１０８号明細書
【特許文献３】欧州特許公開第１２４４６６８号明細書
【特許文献４】欧州特許公開第１５０７７８０号明細書
【特許文献５】欧州特許公開第１５３９７６号明細書
【特許文献６】欧州特許公開第１５９０３４１号明細書
【特許文献７】欧州特許公開第１６１５９２６号明細書
【特許文献８】国際公開第０３／６３７６４号パンフレット
【非特許文献１】ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ．８：７９３−８０２（２００３）
【非特許文献１】Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．１２：９５５−９７０（２００３）
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2008526920.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＮ又はＣＨであり、但し、Ｘ１及びＸ２は双方がＮであることはできず、
Ｑ１はＣＨ２又はＮであり、
Ｑ２はＣＨ２、Ｎ又はＯであり、
ｎは値０又は１をもつ整数であり、そしてｎが０である時は直接結合を意図し、
ｔは値０又は１をもつ整数であり、そしてｔが０である時は直接結合を意図し、
【００１２】
【化２】
2008526920.tif 000004
【００１３】
は−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
環Ｂはフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ナルボニル又は
【００１４】
【化３】
2008526920.tif 000005
【００１５】
を表わし、
Ｌは直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＲ８２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｃ１−６アルキル−であり、ここで
各−（ＣＨ２）ｒ−部分は環Ａに結合され、
各ｓは値０又は１をもつ整数であり、そしてｓが０である時は直接結合を意図し、
各ｒは値０、１、２又は３をもつ整数であり、そしてｒが０である時は直接結合を意図し、
各Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、
各Ｒ８は独立して水素、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは
２個のＲ８は一緒になって式−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価の基を形成することができ、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ピリジニル、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで
各Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ４は水素又はハロであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン及び立体化学的異性体形態に関する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、また、それらの互変異性体形態で存在することができる。このような形態は前記の式中に明白には記載されていないが、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００１７】
前記の定義中にそして以下で使用される多数の用語を以下に説明する。これらの用語は時々、そのままで又は複合語中に使用される。
【００１８】
前記の定義中にそして以後に使用されるハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含し；Ｃ１−４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロプル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖状の飽和炭化水素基を規定し；Ｃ１−６アルキルはＣ１−４アルキル及び、例えば、ペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチル等のような、５〜６個の炭素原子を有する、より高次の同族体を包含する。
【００１９】
用語「付加塩」は、式（Ｉ）の化合物が、アミン、アルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基又は第四級アンモニウム塩基のような有機又は無機塩基、あるいは鉱酸、スルホン酸、カルボン酸又はリン含有酸のような有機又は無機酸とともに形成することができる塩を含んでなる。
【００２０】
用語「付加塩」は、更に、式（Ｉ）の化合物が形成することができる、それらの製薬学的に許容し得る塩、金属錯体及び溶媒和及び塩を含んでなる。
【００２１】
用語「製薬学的に許容し得る塩」は、製薬学的に許容し得る酸又は塩基の付加塩を意味する。前記の製薬学的に許容し得る酸又は塩基の付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な、無毒の酸及び無毒の塩基の付加塩形態を含んでなることを意味する。塩基性を有する式（Ｉ）の化合物は、該塩基形態を適当な酸で処理することにより、それらの製薬学的に許容し得る酸付加塩に転化させることができる。適当な酸は、例えばハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）；硫酸；硝酸；リン酸等の酸のような無機酸；あるいは、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）等の酸のような有機酸を含んでなる。酸性を有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機又は無機塩基で該酸形態を処理することにより、それらの製薬学的に許容し得る塩基の付加塩に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドロバミン塩並びに例えば、アルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。用語の酸又は塩基の付加塩は、また、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態を含んでなる。このような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００２２】
用語「金属錯体」は、式（Ｉ）の化合物と１種又は複数の有機又は無機金属塩との間に形成される錯体を意味する。該有機又は無機塩の例は、周期系の第２主要群の金属、例えば、マグネシウム又はカルシウム塩、第３もしくは第４主要群、例えば、アルミニウム、錫、鉛、並びに例えば、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛等のような周期系の第１から第８遷移群の金属のハロゲン化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、スルホン酸塩（例えば、メチルスルホン酸塩、４−メチルフェニルスルホン酸塩）、サリチル酸塩、安
息香酸塩等を含んでなる。
【００２３】
以上で使用される用語「式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物が有することができる、同一配列の結合により結合された、しかし互換性ではない、異なる三次元構造を有する同一原子で形成されるすべての可能な化合物と規定する。別記又は別に示されない限り、化合物の化学名は該化合物が有することができるすべての可能な立体化学異性体形態の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基礎的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを包含することができる。純粋な形態又は相互の混合物双方の、式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学異性体形態が本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている、式（Ｉ）の化合物、とりわけ１個又は複数のピペリジン−、ピペラジン又はピリダジニル−窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドを含んでなることを意味する。
【００２５】
以後使用される時はいつも、用語「式（Ｉ）の化合物」は、また、Ｎ−オキシド形態、製薬学的に許容し得る酸又は塩基の付加塩及びすべての立体異性体形態を包含することを意味する。
【００２６】
本明細書において前記で使用された用語（＝Ｏ）は、炭素原子に結合されるとカルボニル部分を形成し、硫黄原子に結合されるとスルホキシド部分を形成し、そして２個の該用語が硫黄原子に結合されるとスルホニル部分を形成する。
【００２７】
置換基から環系中に引かれる線は、その結合が環系のいずれかの適当な環原子に結合されることができることを示す。
【００２８】
興味深い化合物の第１の群は、１又は複数の以下の制約が適用される式（Ｉ）の化合物からなる：
ａ）ｎは０である、
ｂ）ｔは０である、
ｃ）Ｌは直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｃ１−６アルキル−である、ｄ）ｓは１である、
ｅ）ｒは０又は２である、
ｆ）各Ｒ７は水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである、
ｇ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して水素である、
ｈ）Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ピリジニル、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０である、
ｉ）各Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルを表わす、及び
ｊ）Ｒ６は水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである。
【００２９】
興味深い化合物の第２の群は、１又は複数の以下の制約が適用される式（Ｉ）の化合物からなる：
ａ）Ｘ１及びＸ２はそれぞれＣＨである、
ｂ）Ｑ２はＮ又はＯである、
ｃ）ｎは０である、
ｄ）ｔは０である、
ｅ）
【００３０】
【化４】
2008526920.tif 000006
【００３１】
は−Ｎ＝ＣＨ−である、
ｆ）環Ｂはシクロヘキシル又はナルボニルを表わす、
ｇ）Ｌは直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ１−６アルキル−である、
ｈ）ｓは１である、
ｉ）ｒは０又は２である、
ｊ）各Ｒ７は水素である、
ｋ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して水素である、
ｌ）Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルである、
ｍ）Ｒ４は水素である、及び
ｎ）Ｒ６は水素である。
【００３２】
興味深い化合物の第３の群は、１又は複数の以下の制約が適用される式（Ｉ）の化合物からなる：
ａ）Ｘ１及びＸ２はそれぞれＣＨである、
ｂ）Ｑ１はＮである、
ｃ）Ｑ２はＮである、
ｄ）ｎは０である、
ｅ）ｔは０である、
ｆ）
【００３３】
【化５】
2008526920.tif 000007
【００３４】
は−Ｎ＝ＣＨ−である、
ｇ）Ｌは直接結合又はメチルである、
ｈ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して水素である、
ｋ）Ｒ３はＣ１−６アルキルである、
ｌ）各Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルを表わす、
ｍ）Ｒ４は水素である、及び
ｎ）Ｒ６は水素である。
【００３５】
興味深い化合物の第４群は、
【００３６】
【化６】
2008526920.tif 000008
【００３７】
が−Ｎ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物及び前記の群の化合物からなる。
【００３８】
興味深い化合物の第５群は、環Ｂがシクロヘキシル又はナルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物及び前記の群の化合物からなる。
【００３９】
興味深い化合物の第６群は、Ｑ１がＮであり、そしてＬが直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又はメチルである式（Ｉ）の化合物及び前記の群の化合物からなる。
【００４０】
興味深い化合物の第７群は、Ｑ１がＣＨ２であり、そしてＬが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物及び前記の群の化合物からなる。
【００４１】
興味深い化合物の第９群は，Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０がＣ１−４アルキルオキシカルボニル以外である式（Ｉ）の化合物及び前記の群の化合物からなる。
【００４２】
興味深い化合物の第１０群は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨである式（Ｉ）の化合物及び前記の群の化合物からなる。
【００４３】
好ましい化合物の群は、ｎが０であり、ｔが０であり、Ｌが直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｃ１−６アルキル−であり、ｓが１であり、ｒが０又は２であり、各Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素であり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ピリジニル、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０であり、各Ｒ９及びＲ１０が独立して水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルを表わし、そしてＲ６が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物からなる。
【００４４】
更に好ましい化合物の群は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨであり、Ｑ２がＮ又はＯであり、ｎが０であり、ｔが０であり、
【００４５】
【化７】
2008526920.tif 000009
【００４６】
が−Ｎ＝ＣＨ−であり、環Ｂがシクロヘキシル又はナルボニルを表わし、Ｌが直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ１−６アルキル−であり、ｓが１であり、ｒが０又は２であり、各Ｒ７が水素であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素であり、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ６が水素である、式（Ｉ）の化合物からなる。
【００４７】
更に好ましい化合物のもう１つの群は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨであり、Ｑ２がＮ又はＯであり、ｎが０であり、ｔが０であり、
【００４８】
【化８】
2008526920.tif 000010
【００４９】
が−Ｎ＝ＣＨ−であり、環Ｂがシクロヘキシル又はナルボニルを表わし、Ｌが直接結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素であり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ６が水素である、式（Ｉ）の化合物からなる。
【００５０】
もっとも好ましい化合物は化合物番号１、化合物番号２、化合物番号１５、化合物番号
３、化合物番号６０、化合物番号３７、化合物番号４及び化合物番号２３である。
【００５１】
【表１】
2008526920.tif 000011
【００５２】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容し得る塩及びＮ−オキシド及び立体化学異性体形態は従来の方法で製造することができる。出発材料及び幾つかの中間体は知られた化合物であり、市販されているか又は当該技術分野で一般に知られた従来の反応法に従って製造することができる。
【００５３】
幾つかのこのような製造法が更に詳細に以下に説明されるであろう
式（Ｉ）の化合物は、例えば、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキシド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、アルコール（例えば、２−プロパノール等）のような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、ＮａＨ又は２，６−ジメチルピリジンのような適当な塩基の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００５４】
【化９】
2008526920.tif 000012
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、また、例えば、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキシド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ又はアルコール（例えば、２−プロパノール等）のような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、ＮａＨ又は２，６−ジメチルピリジンのような適当な塩基の存在下で、Ｗ１がハロゲン（例えば、クロロ等）のような適当な離脱基である式（Ｘ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００５６】
【化１０】
2008526920.tif 000013
【００５７】
本明細書で式（Ｉ−ａ）の化合物と称する、Ｌが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、また、例えば、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキシド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ又はアルコール（例えば、２−プロパノール等）のような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、ＮａＨ又は２，６−ジメチルピリジンのような適当な塩基の存在下で、式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶＩ−ａ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００５８】
【化１１】
2008526920.tif 000014
【００５９】
本明細書で式（Ｉ−ｂ）の化合物と称する、Ｌが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）−である式（Ｉ）の化合物は、また、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、酢酸のような適当な酸の存在下で、そして例えばメタノール又はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶＩ−ｂ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００６０】
【化１２】
2008526920.tif 000015
【００６１】
本明細書で式（Ｉ−ｃ）の化合物と称する、
【００６２】
【化１３】
2008526920.tif 000016
【００６３】
が−ＣＨ＝Ｎ−である式（Ｉ）の化合物は、例えば、ジオキサン又はトリエトキシメタンのような適当な溶媒中の、例えばゴールドの試薬のような塩又は、例えばギ酸のような酸の存在下で、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を環化させることにより製造することができる。
【００６４】
【化１４】
2008526920.tif 000017
【００６５】
前記の反応において、得られる式（Ｉ）の化合物を単離し、そして必要な場合は例えば、抽出、結晶化、蒸留、滴定及びクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般に知られた方法に従って精製することができる。式（Ｉ）の化合物が析出する場合は、濾過単離することができる。そうでない場合は、例えば、水、アセトニトリル、アルコール（（例えば、メタノール）のような適当な溶媒及び該溶媒の組み合わせ物の添加により結晶化を誘発することができる。あるいはまた、反応混合物を蒸発乾燥させて、次に残渣をクロマトグラフィー（例えば、逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー等）により精製することもできる。反応混合物はまた、前以て溶媒を蒸発させずにクロマトグラフィーにより精製することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒の蒸発、次に例えば、水、アセトニトリル、アルコール（例えば、メタノール）のような適当な溶媒及び該溶媒の組み合わせ物中の再結晶により単離することができる。当業者はどの方法を使用するべきか、どの溶媒が使用するのにもっとも適当かあるいはそれがもっとも適当な単離法を見いだすための定常実験に属するか否かを認識するであろう。
【００６６】
この及び以下の製造物において、反応生成物は反応媒質から単離し、そして必要な場合は更に、例えば、抽出、結晶化、蒸留、滴定及びクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般に知られた方法に従って精製することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、また、当該技術分野で知られた反応又は官能基の変換により相互に転化させることができる。多数のこのような変換は上記にすでに説明されている。他の例はカルボン酸エステルの対応するカルボン酸又はアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸又はアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解；イミダゾール又はフェニル上のアミノ基は当該技術分野で知られたジアゾ化反応及び次の水素によるジアゾ−基の置換により、水素により置き換えることができ；アルコールはエステル及びエーテルに転化させることができ；第一級アミンは第二級又は第三級アミンに転化させることができ；二重結合は対応する単結合に水素化させることができ；フェニル基上のヨード基は適当なパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素の挿入によりエステル基に転化させることができる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術分野で知られた方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸
化反応は概括的に式（Ｉ）の出発材料を適当な有機又は無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシド）のようなペルオキシ酸を含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば水、低級アルコール（例えば、エタノール等）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）及びこのような溶媒の混合物である。
【００６９】
幾つかの式（Ｉ）の化合物及び本発明中の幾つかの中間体は立体化学異性体形態の混合物からなることができる。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は選択的結晶化又はクロマトグラフィー法（例えば、向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法）のような物理的方法により分離することができる。エナンチオマーは、最初に、例えばキラル酸のような適当な分割剤で該ラセミ混合物をジアステレオマー塩又は化合物の混合物に転化させ、次に例えば、選択的結晶化又はクロマトグラフィー法（例えば、液体クロマトグラフィー等の方法）によりジアステレオマー塩又は化合物の該混合物を物理的に分離し、そして最後に前記の分離したジアステレオマー塩又は化合物を対応するエナンチオマーに転化させることによりラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体化学異性体形態はまた、介入する反応が立体特異的に起る場合は、適当な中間体及び出発材料の純粋な立体化学異性体形態から得ることができる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマー形態を分離する代わりの方法は液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。
【００７１】
式（ＸＶＩ−ａ）の中間体は、ＣＨ２Ｃｌ２のような適当な溶媒中のトリフルオロ酢酸のような適当な酸の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の中間体の転化により製造することができる。
【００７２】
【化１５】
2008526920.tif 000018
【００７３】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、例えば、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキシド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ又はアルコール（例えば、２−プロパノール等）のような適当な溶媒の存在下で、そして場合により、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、炭酸セシウム、ＮａＨ又は２，６−ジメチルピリジンのような適当な塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００７４】
【化１６】
2008526920.tif 000019
【００７５】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体は例えば、木炭上白金又は木炭上パラジウムのような適当な触媒の存在下で、場合により例えば、チオフェン溶液のような適当な触媒毒の存在下で、場合によりＮＨ２−ＮＨ２の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は適当なアルコール（例えば、メタノール、エタノール等）のような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を、例えばＨ２のような適当な還元剤で還元することにより製造することができる。
【００７６】
【化１７】
2008526920.tif 000020
【００７７】
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、また、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン又はＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、そして場合により例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンのような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＶ）［ここでＷ１はハロゲン、例えば、
クロロ等のような適当な離脱基を表わす］の中間体を式（ＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００７８】
【化１８】
2008526920.tif 000021
【００７９】
式（ＩＩＩ）の中間体は例えば、水のような適当な溶媒、及び例えば酢酸のような適当な酸の存在下で、式（ＩＶ）の中間体を、例えばＫＭｎＯ４のような適当な酸化剤と反応させることにより製造することができる。それに代わる適当な酸化剤は、場合により、例えばＣＨ２Ｃｌ２及び場合によりアルコール（例えば、メタノール等）のような適当な溶媒中のＭｇＳＯ４の存在下で、場合によりモルホリノメチルＰＳ及びＰＳ−アンモニウム重炭酸塩スカベンジャーの存在下のメタ−クロロ過安息香酸である。
【００８０】
【化１９】
2008526920.tif 000022
【００８１】
本明細書で式（ＩＶ−ａ）の中間体と称する、
【００８２】
【化２０】
2008526920.tif 000023
【００８３】
が−Ｎ＝ＣＨ−である式（ＩＶ）の中間体は、例えば、２−プロパノールのような適当な溶媒の存在下で、例えば、ＨＣｌ等のような適当な酸で式（Ｖ）の中間体を環化させることにより製造することができる。
【００８４】
【化２１】
2008526920.tif 000024
【００８５】
本明細書で式（ＩＶ−ｂ）の中間体と称する、
【００８６】
【化２２】
2008526920.tif 000025
【００８７】
が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（ＩＶ）の中間体は、例えば、２−プロパノールのような適当な溶媒の存在下で、例えばＨＣｌ等のような適当な酸で式（ＶＩＩ）の中間体を環化させることにより製造することができる。
【００８８】
【化２３】
2008526920.tif 000026
【００８９】
本明細書で式（ＩＶ−ｃ）の中間体と称する、
【００９０】
【化２４】
2008526920.tif 000027
【００９１】
が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−である式（ＩＶ）の中間体は、Ｎ．Ｎ’−メタンテトライルビス−２−プロパンアミン及び、例えばＣＨ２Ｃｌ２のような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＩＸ）の中間体を環化させることにより製造することができる。
【００９２】
【化２５】
2008526920.tif 000028
【００９３】
本明細書で式（ＩＶ−ｄ）の中間体と称する、
【００９４】
【化２６】
2008526920.tif 000029
【００９５】
が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−である式（ＩＶ）の中間体は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び、例えばＣＨ２Ｃｌ２のような適当な溶媒の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＸＸＶ）の中間体を環化させることにより製造することができる。
【００９６】
【化２７】
2008526920.tif 000030
【００９７】
式（Ｖ）の中間体は、例えばＣＨ２Ｃｌ２のような適当な溶媒の存在下で、式（ＶＩ）の中間体を、例えばＭｎＯ２のような適当な薬剤と反応させることにより製造することができる。
【００９８】
【化２８】
2008526920.tif 000031
【００９９】
式（ＶＩ）の中間体は例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の中間体を、例えばＬｉＡｌＨ４のような適当な薬剤と反応させることにより製造することができる。
【０１００】
【化２９】
2008526920.tif 000032
【０１０１】
式（ＶＩＩ）の中間体は、例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、Ｗ２がハロゲン、例えば、クロロ等のような適当な離脱基を表わす式（ＶＩＩＩ）の中間体を、式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１０２】
【化３０】
2008526920.tif 000033
【０１０３】
式（ＸＩＸ）の中間体は、例えば、木炭上白金又は木炭上パラジウムのような適当な触媒の存在下で、場合により、例えばチオフェン溶液のような適当な触媒毒の存在下で、場合によりＮＨ２−ＮＨ２の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は、例えばメタノール、エタノール等のような適当なアルコール、のような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、例えば、Ｈ２のような適当な還元剤により式（ＸＸ）の中間体を還元することにより製造することができる。
【０１０４】
【化３１】
2008526920.tif 000034
【０１０５】
式（ＸＸ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン又はＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、そして場合により例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又は１，４−ジオキサンのような適当な溶媒の存在下で、Ｗ２がハロゲン、例えば、クロロ等のような適当な離脱基を表わす式（ＸＸＩ）の中間体を式（ＸＸＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１０６】
【化３２】
2008526920.tif 000035
【０１０７】
式（ＸＸＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体をＰＯＣｌ３と反応させることにより製造することができる。
【０１０８】
【化３３】
2008526920.tif 000036
【０１０９】
式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、水中のＮａＳ−ＣＨ３の存在下で、例えばエタノールのような適当な溶媒中で、Ｗ１がハロゲン、例えば、クロロ等のような適当な離脱基を表わす式（ＸＸＩＶ）の中間体を反応させることにより製造することができる。
【０１１０】
【化３４】
2008526920.tif 000037
【０１１１】
式（ＸＸＶ）の中間体は、例えばジオキサンのような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＸＶＩ）の中間体を、例えばＨＣｌのような適当な酸と反応させることにより製造することができる。
【０１１２】
【化３５】
2008526920.tif 000038
【０１１３】
式（ＸＸＶＩ）の中間体は、例えばシクロヘキシルアミンのような適当な溶媒の存在下で、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、Ｗ３がハロゲン、例えば、クロロ等のような適当な離脱基を表わす式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１１４】
【化３６】
2008526920.tif 000039
【０１１５】
そのハロが、例えばクロロ等を表わす式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＸ）の中間体をＰＯＣｌ３と反応させることにより製造することができる。
【０１１６】
【化３７】
2008526920.tif 000040
【０１１７】
式（ＸＸＩＸ）の中間体は、例えば２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物のような適当な溶媒の存在下で式（ＸＸＸ）の中間体をヨードメタンと反応させることにより製造することができる。
【０１１８】
【化３８】
2008526920.tif 000041
【０１１９】
式（ＸＸＸ）の中間体はエタノールのような適当な溶媒中で、ナトリウムエトキシラートの存在下で式（ＸＸＸＩ）の中間体をチオ尿素と反応させることにより製造することができる。
【０１２０】
【化３９】
2008526920.tif 000042
【０１２１】
式（ＸＸＸＩ）の中間体は、エタノールとテトラヒドロフランの混合物のような適当な溶媒中のＮａＨの存在下で、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体をＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３と反応させることにより製造することができる。
【０１２２】
【化４０】
2008526920.tif 000043
【０１２３】
本明細書で式（ＩＩ−ａ）の中間体と呼ばれる、Ｒ６が第三級ブトキシカルボニルのようなＣ１−４アルキルオキシカルボニルである式（ＩＩ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＩＩ−ｂ）の中間体をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させることにより製造することができる。
【０１２４】
【化４１】
2008526920.tif 000044
【０１２５】
式（ＩＩ−ｂ）により表わされる、Ｒ６が水素を表わす式（ＩＩ）の中間体は、例えば木炭上白金又は木炭上パラジウムのような適当な触媒、場合により、例えば、チオフェン
溶液のような適当な触媒毒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒あるいは、例えばメタノールのような適当なアルコールの存在下で、そして場合により、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＸＩ）の中間体を例えばＨ２のような適当な還元剤と反応させることにより製造することができる。
【０１２６】
【化４２】
2008526920.tif 000045
【０１２７】
式（ＸＩ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２、１，４−ジオキサン又はＣＨ２Ｃｌ２とピリジンの混合物のような適当な溶媒の存在下で、そして場合により、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、Ｗ３がハロゲン、例えば、クロロ等のような適当な離脱基を表わす式（ＸＩＩ）の中間体を、式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１２８】
【化４３】
2008526920.tif 000046
【０１２９】
本明細書で式（ＸＩ−ａ）の中間体と呼ばれる、Ｌが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）−であり、そしてＲ７が例えば、第三級ブトキシカルボニルのようなＣ１−４アルキルオキシカルボニルである式（ＸＩ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、本明細書で式（ＸＩ−ｂ）の中間体と呼ばれる、Ｌが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）−であり、そしてＲ７が水素である式（ＸＩ）の中間体を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートと反応させることにより製造することができる。
【０１３０】
【化４４】
2008526920.tif 000047
【０１３１】
式（ＸＩ−ｂ）の中間体はトリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化
ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムの存在下で、酢酸のような適当な酸の存在下で、そして、例えばメタノール又はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１３２】
【化４５】
2008526920.tif 000048
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容し得る酸付加塩及び立体異性体形態は、それらが選択的細胞周期特異的キナーゼ阻害剤であるという貴重な薬理学的特性を有する。特異的抑制化合物はそれらがそれらの特異性のお陰でより大きい効力及びより低い毒性を特徴としてもつために、優れた治療剤である。
【０１３４】
用語「１種又は複数の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤」又は「細胞周期特異的キナーゼの１種又は複数の阻害剤」は、本明細書ではＣの項（薬理学的実施例）に記載されるアッセイ中で少なくともＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂの活性を阻害する薬剤を説明するために使用される。
【０１３５】
用語「ＣＤＫ４」は、本明細書では、ｃｄｋ４遺伝子の発現の結果として得られるタンパク質を意味するために使用される。この用語の意味において、ＣＤＫ４はｃｄｋ４遺伝子によりコードされるすべてのタンパク質、それらの変異体及びオルタナチブスライスタンパク質を包含する。更に、本明細書で使用される用語「ＣＤＫ４」は、ＣＤＫ４類似体、同族体及び他の動物の類似体を包含する。
【０１３６】
用語「ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂ」は、本明細書ではオーロラ遺伝子の発現の結果として得られるタンパク質を意味するために使用される。本用語の意味において、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂはオーロラ遺伝子によりコードされるすべてのタンパク質、それらの変異体及びそれらのオルタナティブスライスタンパク質を包含する。更に、本明細書で使用される用語「ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂ」は、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂ類似体、同族体及び他の動物の類似体を包含する。
【０１３７】
用語「細胞周期特異的キナーゼ」は、サイクリン依存性キナーゼ及び／又はオーロラキナーゼを包含するが、限定はされない。
【０１３８】
用語「サイクリン依存性キナーゼ」は、ＣＤＫ４を包含するが、それらに限定はされない。この用語の意味において、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及びＣＤＫ９が包含されてもよい。
【０１３９】
従って、本発明は医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物を開示する。
【０１４０】
更に、本発明は、また、細胞周期特異的キナーゼにより媒介される障害の処置のための
医薬の製造のための化合物の使用に関する。
【０１４１】
とりわけ本発明はＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂにより媒介される障害の処置のための医薬の製造のための化合物の使用に関する。
【０１４２】
更によりとりわけ、本発明は増殖障害又は分化障害の処置のための医薬の製造のための化合物の使用に関する。
【０１４３】
用語「増殖障害」は、本明細書では広義の意味で、細胞周期の制御を要するあらゆる障害、例えば、癌；例えば再狭窄及び心筋症のような心血管障害；例えば糸球体腎炎、関節リウマチ、踉蹌、Ｉ型糖尿病及び多発性硬化症のような自己免疫障害；例えば乾癬、抗炎症性障害及び抗ウイルス障害のような皮膚科学的障害を包含するために使用される。これらの障害において、式（Ｉ）の化合物は必要に応じて所望の細胞内にアポトーシスを誘発するか又は均衡状態を維持することができる。
【０１４４】
本発明の化合物は、例えば、
−核膜の形成、
−細胞周期の沈静相からの脱出（Ｇ０）、
−Ｇ１参入（ｅｎｔｒｙ）、
−Ｇ１進行、
−染色体脱凝縮、
−核膜破壊
−ＳＴＡＲＴ、
−ＤＮＡ複製の開始、
−ＤＮＡ複製の進行、
−ＤＮＡ複製の終結、
−中心体の複製、
−Ｇ２参入、
−Ｇ２進行、
−有糸機能又は減数機能の活性化、
−染色体凝縮、
−中心体分離、
−微小管核生成（ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ）、
−紡錘体形成及び／又は機能、
−微小管モータータンパク質との相互作用、
−染色分体分離及び隔離、
−有糸分裂機能の不活性化、
−収縮環の形成、及び／又は
−細胞質分裂機能、
のような細胞周期のいずれかの段階又は場面を抑制することができる。
【０１４５】
本発明の化合物は、とりわけ、宿主細胞の増殖及び分化に拘わる事象に依存性のＲＮＡ及びＤＮＡウイルスの複製を阻害することができる。
【０１４６】
用語「分化障害」により、（場合により）有糸分裂中への再参入を伴う可能性がある組織の脱分化からもたらされるいずれかの障害を意味する。このような変性障害は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病又は筋萎縮性測索硬化症のような神経系の変性疾患並びに脊髄小脳変性症を包含する。その他の分化障害は例えば、軟骨細胞又は骨細胞の脱分化により起る可能性があるような結合組織と関連する障害、内皮組織及び平滑筋細胞の脱分化を伴う心血管障害、腺細胞の変性変化を特徴として示す胃潰瘍並びに分化の不全を特徴とする腎臓の状態を包含する。
【０１４７】
用語「処置する」又は「処置」は、本明細書では動物、特にヒトにおける疾患及び／又は状態のあらゆる処置を網羅し、そして（ｉ）疾患及び／又は状態の素因をもつ可能性があるがまだそれを有するとは診断されていない患者において疾患及び／又は状態が起ることを予防し、（ｉｉ）疾患及び／又は状態を抑制する、すなわちその発生を停止し、（ｉｉｉ）疾患及び／又は状態を緩和する、すなわち疾患及び／又は状態の後退を惹起する工程、を包含する。
【０１４８】
本発明は、また、そのような処置を要する患者、例えば、哺乳動物（そして更に特にはヒト）に、有効量の本発明の化合物を投与することにより細胞周期特異的キナーゼにより媒介される障害を処置する方法を提供する。
【０１４９】
とりわけ、本発明はそのような処置を要する患者、例えば、哺乳動物（そして更に特にはヒト）に、有効量の本発明の化合物を投与することにより、ＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂにより媒介される障害を処置する方法を提供する。
【０１５０】
更によりとりわけ、本発明はそのような処置を要する患者、例えば、哺乳動物（そして更に特にはヒト）に、有効量の本発明の化合物を投与することにより増殖及び／又は分化障害を処置する方法を提供する。
【０１５１】
従って、本発明は、また、そのような処置を要する患者、例えば、哺乳動物（そして更に特にはヒト）に、有効量の本発明の化合物を投与することにより、腫瘍の増殖を抑制する方法を提供する。
【０１５２】
抑制することができる腫瘍の例は、肺ガン（例えば、腺癌及び／又は非小細胞肺ガンを包含する）、膵臓癌（例えば、外分泌腺膵癌のような膵癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫のような結腸直腸癌）、食道癌、口腔偏平上皮乳頭癌、舌癌、胃癌、上咽頭癌、リンパ腺の造血組織腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺濾胞腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉細胞起源の腫瘍（例えば、繊維肉腫及び横紋筋肉腫）、メラノーマ、奇形癌、神経芽細胞腫、脳腫瘍、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば、角化棘細胞腫）、乳癌（例えば、進行乳癌）、腎臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、進行した疾患を包含する前立腺癌、睾丸癌、骨肉腫、頭部及び頸部癌及び表皮癌を包含するが、それらに限定はされない。
【０１５３】
それらの有用な薬理学的特性を考慮すると、主題化合物は投与目的に対して種々の剤形に調合することができる。
【０１５４】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、有効量の、塩基又は酸付加塩形態の特定の化合物が、投与のために所望される製造形態に応じて広範な形態を採ることができる、製薬学的に許容し得る担体と緊密な（ｉｎｔｉｍａｔｅ）混合物に混合される。これらの製薬学的組成物は望ましくは、好ましくは経口、直腸、経皮又は非経口注射による投与に適する単位投薬剤形にある。例えば、経口投薬剤形の組成物を製造する際に、懸濁物、シロップ、エリキシル及び液剤のような経口液体製造物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通常の製薬学的媒質、あるいは散剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形の担体を使用することができる。
【０１５５】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形
を表わし、その場合には、明らかに固形の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に対しては、担体は、例えば溶解度を補助するための他の成分を包含することはできるが、通常は、少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えば、その担体が生理食塩溶液、ブドウ糖溶液又は生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注射液を製造することができる。その場合には、適当な液体の担体、懸濁剤等を使用することができる、注射用懸濁液もまた、製造することができる。経皮的投与に適した組成物中では、担体は場合により、皮膚にどんな有意な有害効果をも引き起こさない、少量の割合の任意の性状の、適当な添加剤と組み合わせた、透過性促進剤及び／又は適当な湿潤化剤を含んでなる。該添加剤は皮膚に対する投与を容易にしそして／又は所望の組成物を製造する補助になることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮的パッチ剤として、スポットオン剤として、軟膏として投与することができる。投与の容易さ及び投与の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投与単位剤形に調合することが特に有利である。本明細書及び請求項中に使用される投与単位剤形は、単位剤形として適当な物理的に分離された単位物を意味し、ここで各単位は、必要とする製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含有する。このような投与単位剤形の例は、錠剤（刻み目付き又はコート錠を包含する）、カプセル、ピル、散剤分包、ウエファー、注射液又は懸濁物、小匙、大匙、等及び分離されたそれらの複数物である。
【０１５６】
投与の容易さ及び投与の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投与単位剤形に調合することが特に有利である。本明細書及び請求項中に使用される投与単位剤形は、単位剤形として適当な物理的に分離された単位物を意味し、ここで各単位は、必要とする製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含有する。このような投与単位剤形の例は、錠剤（刻み目付き又はコート錠を包含する）、カプセル、ピル、散剤分包、ウエファー、注射液又は懸濁物、小匙、大匙、等及び分離されたそれらの複数物である。
【０１５７】
本発明の化合物は細胞周期特異性キナーゼを阻害するのに十分な量を投与される。
【０１５８】
とりわけ、本発明の化合物はＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂを阻害するのに十分な量あるいはＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂと細胞周期に関与する他の遺伝子及び／又は遺伝子産物間の相互反応を変化させるのに十分な量を投与される。
【０１５９】
更に、よりとりわけ、本発明の化合物は増殖障害及び／又は分化障害を抑制するのに十分な量を投与される。
【０１６０】
用語「細胞周期に関与する他の遺伝子及び／又は遺伝子産物」により、例えば、クロマチン結合、複製複合体の形成、複製の許可、リン酸化又は他の二次的修飾活動、タンパク質分解（ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管組織化中心核生成活動及び細胞周期（信号伝達）経路の成分に対する結合、に関与する遺伝子及び遺伝子産物を意味する。
【０１６１】
当業者は下記に提示される試験結果から、有効量を容易に決定することができるであろう。概括的に、治療的有効量は０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、そしてとりわけ０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと推定される。必要量を１日中で適当な間隔をおいて、１、２、３又は４回収以上の分服量として投与することが適当かも知れない。該分服量は単位投与剤形当たり、例えば、０．５〜５００ｍｇ、そしてとりわけ１０ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与剤形として調合することができる。
【０１６２】
本発明のもう１つのアスペクトとして、特に医薬品としての使用のために、より具体的には癌又は関連疾患の処置において、もう１つの医薬品との式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤の組み合わせ物が想定される。
【０１６３】
前記の状態の処置のために、本発明の化合物は有利には１種又は複数の他の医薬品、より特には他の抗癌剤と組み合わせて使用することができる。抗癌剤の例は：
−白金配位化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン、
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル又はドセタキセル、
−カンプトテシン化合物のようなトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン又はトポテカン、
−抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体のようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド又はテニポシド、
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン、
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲンシタビン又はカペシタビン、
−ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素のようなアルキル化剤、例えばシクロホスホアミド、クロラムブシル、カルムスチン又はロムスチン、
−抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン又はミトキサントロン、
−ＨＥＲ２抗体、例えばトラストズマブ、
−エストローゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストローゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス又はラロキシフェン、
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール及びボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤、
−レチノイド、ビタミンＤのような分化剤及びレチノイン酸代謝ブロック剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアクタン、
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン、
−キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール、イマチニブメシレート又はゲフィチニブ、−ファルネシルトランスレエラーゼ阻害剤、
−ＨＤＡＣ阻害剤、
−ユビキチン−プロテアソーム経路の他の阻害剤、例えばＶｅｌｃａｄｅ、あるいは
−Ｙｏｎｄｅｌｉｓ、
である。
【０１６４】
用語「白金配位化合物」は、本明細書ではイオン形態中に白金を提供するあらゆる腫瘍細胞増殖抑制白金配位化合物を意味するために使用される。
【０１６５】
用語「タキサン化合物」は、タキサン環系を有する、そして特定の種のイチイ（Ｔａｘｕｘ）の木からの抽出物に関連した又はそれらから誘導される１群の化合物を示す。
【０１６６】
用語「トポイソメラーゼ阻害剤」は、真核細胞中のＤＮＡトポロジーを変えることができる酵素を示すために使用される。それらは重要な細胞機能及び細胞増殖に不可欠である。真核細胞には２群のトポイソメラーゼ、すなわちＩ型及びＩＩ型が存在する。トポイソメラーゼＩは約１００，０００の分子量のモノマーの酵素である。この酵素はＤＮＡに結合して、一時的一本鎖破壊を誘導し、二重螺旋を解き（又は解かれることを許し）そして続いてＤＮＡ鎖から分離する前に分解を再シールする。トポイソメラーゼＩＩはＤＮＡ鎖破壊の誘導又はフリーラジカルの形成を伴う、同様な作用機序を有する。
【０１６７】
用語「カンプトテシン化合物」は、中国の木のカンプトテシン・アクミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｅｃｈｉｎ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）及びインドの木のノタポジテス・フォエチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａ）から誘導される水不溶性のアルカロイドである親カンプトテシン化合物に関連した、又はそれから誘導される化合物を示すために使用される。
【０１６８】
用語「ポドフィロトキシン化合物」は、マンドレークの植物から抽出される親ポドフィロトキシンに関連する又はそれから誘導される化合物を示すために使用される。
【０１６９】
用語「抗腫瘍ビンカアルカロイド」は、ツルニチソウの植物（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ）の抽出物に関連した又はそれから誘導される化合物を示すために使用される。
【０１７０】
用語「アルキル化剤」は、生理学的条件下でＤＮＡのような生物学的に不可欠の高分子にアルキル基を与える能力をもつという共通の特徴を有する化学薬品の広範な群を包含する。ナイトロジェンマスタード及びニトロソ尿素のような、大部分のより重要な物質により、有効なアルキル化部分は、その幾つかは酵素による、複雑な変性反応後に、インビボで生成される。アルキル化剤のもっとも重要な薬理学的作用は細胞増殖に関与する基礎的機序、とりわけＤＮＡ合成及び細胞分裂を乱すものである。急速に増殖している組織内のＤＮＡ機能及び保全性を妨げるアルキル化剤の能力はそれらの治療的適用及び多数のそれらの毒性の特徴の基礎を提供する。
【０１７１】
用語「抗腫瘍アントラサイクリン誘導体」は、グリコシド結合により結合される異常な糖、ダウノスアミンをもつテトラサイクリン環構造をもつことを特徴とする、カビのＳｔｒｅｐ．ｐｅｕｔｉｃｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓから得られる抗生物質及びそれらの誘導体を含んでなる。
【０１７２】
原発性乳癌におけるヒト上皮増殖因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の増殖は特定の患者における低い臨床予後と相関することが示された。トラストズマブは、ＨＥＲ２受容体の細胞外領域に高い親和性及び特異性をもって結合する、著しく精製された組換えＤＮＡ−誘導ヒト化モノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体である。
【０１７３】
多数の乳癌はエストローゲン受容体を有し、これらの腫瘍の増殖はエストローゲンにより刺激され得る。用語「エストローゲン受容体アンタゴニスト」及び「選択的エストローゲン受容体モジュレーター」は、エストローゲン受容体（ＥＲ）に結合するエストラジオールの競合阻害剤を示すために使用される。選択的エストローゲン受容体モジュレーターはＥＲに結合されると受容体の三次元形態の変化を誘発し、ＤＮＡ上のエストローゲン反応性要素（ＥＲＥ）に対するその結合を変化させる。
【０１７４】
閉経後の女性において、循環エストローゲンの主要な生成源は末梢組織中のアロマターゼ酵素による副腎及び卵巣のアンドローゲン（アンドロステンジオン及びテストステロン）のエストローゲン（エストロン及びエストラジオール）への転化からである。アロマターゼ阻害又は不活性化によるエストローゲンの剥奪は、ホルモン依存性乳癌をもつ何人かの閉経後患者に対する有効な、選択的処置である。
【０１７５】
用語「抗エストローゲン剤」は、本明細書ではエストローゲン受容体アンタゴニスト及び選択的エストローゲン受容体モジュレーターのみならずまた、前記に考察されたアロマターゼ阻害剤をも包含するために使用される。
【０１７６】
用語「分化剤」は、種々の方法で細胞増殖を抑制し、分化を誘導することができる化合物を包含する。ビタミンＤ及びレチノイドは広範なタイプの正常及び悪性細胞の増殖及び
分化を制御するのに重要な役割を果たすことが知られている。レチノイン酸代謝ブロック剤（ＲＡＭＢＡ）はレチノイン酸のチトクロームＰ４５０−媒介異化作用を阻害することにより内因性レチノイン酸のレベルを増加する。
【０１７７】
ＤＮＡメチル化の変化はヒトの癌におけるもっとも一般的な異常の１つである。選択される遺伝子のプロモーター内の過剰メチル化は通常、関与する遺伝子の不活性化を伴う。用語「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの薬理学的抑制及び腫瘍サプレッサー遺伝子発現の再活性化により作用する化合物を示すために使用される。
【０１７８】
用語「キナーゼ阻害剤」は、細胞の信号発信、細胞周期の進行及びプログラムされた細胞死（アポトーシス）に関与するキナーゼの強力な阻害剤を含んでなる。
【０１７９】
用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」は、Ｒａｓ及び他の細胞内タンパク質のファルネシル化を妨げるようにされた化合物を示すために使用される。それらは悪性細胞増殖及び生存に効果をもつことが示された。
【０１８０】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」又は「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼと相互反応し、そしてその活性、より特にはその酵素活性を阻害することができる化合物を識別するために使用される。ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害することはヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を減少させることを意味する。
【０１８１】
用語「ユビキチン−プロテアソーム経路の他の阻害剤」は、細胞周期制御タンパク質を包含するプロテアソーム中の細胞タンパク質の標的を決めた破壊を阻害する化合物を識別するために使用される。
【０１８２】
それらの有用な薬理学的特性を考慮すると、本発明に従う組み合わせ物の成分、すなわち他の医薬品及び式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤は、投与目的のための種々の製薬学的剤形に調合することができる。成分は個々の製薬学的組成物中に別々に、又は双方の成分を含有する単位製薬学的組成物中に調合することができる。
【０１８３】
従って、本発明は、また、１種又は複数の製薬学的担体と一緒に、他の医薬品及び式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【０１８４】
本発明は、更に、増殖障害及び／又は分化障害を阻害するための製薬学的組成物の製造における本発明に従う組み合わせ物の使用に関する。
【０１８５】
本発明は、更に、増殖障害及び／又は分化障害を罹患する患者の処置における同時の、別々の又は連続した使用のための組み合わせ製造物としての、第１の有効成分として式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤及び第２の有効成分としてもう１種の医薬品を含有する製品に関する。
【０１８６】
他の医薬品及び式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤は同時に（例えば、別々の又は単位組成物中で）あるいはいずれかの順序で連続して投与することができる。後者の場合には、２種の化合物は、有利な又は相乗的効果が達成されることを保証するのに十分な期間及び量及び方法で投与されるであろう。組み合わせ物の各成分に対する、好ましい投与法及び順序並びにそれぞれの投与量及び投与計画は、投与されている特定の他の医薬品及び式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤、それらの投与経路、処置されている特定の増殖障害及び／又は分化障害並びに処置されている特定の宿主によるであろう。最適な
投与方法及び順序及び投与量及び計画は、従来の方法を使用して、本明細書に示される情報を考慮すると当業者により容易に決定されることができる。
【０１８７】
白金配位化合物は有利には、処置の１コースにつき、体表面積１平方メーター当たり１〜５００ｍｇ／ｍ２、例えば、５０〜４００ｍｇ／ｍ２、特にシスプラチンに対しては約７５ｍｇ／ｍ２、そしてカルボプラチンに対しては約３００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【０１８８】
タキサン化合物は有利には、処置の１コースにつき、体表面積１平方メーター当たり５０〜４００ｍｇ／ｍ２、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、特にパクリタキセルに対しては約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、そしてドセタキセルに対しては約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【０１８９】
カンプトテシン化合物は有利には、処置の１コースにつき、体表面積１平方メーター当たり０．１〜４００ｍｇ／ｍ２、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２、特にイリノテカンに対しては約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２、そしてトポテカンに対しては約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【０１９０】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は有利には、処置の１コースにつき、体表面積１平方メーター当たり３０〜３００ｍｇ／ｍ２、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、特にエトポシドに対しては約３５〜１００ｍｇ／ｍ２、そしてテニポシドに対しては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【０１９１】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは有利には、処置の１コースにつき、体表面積１平方メーター当たり２〜３０ｍｇ／ｍ２、特にビンブラスチンに対しては約３〜１２ｍｇ／ｍ２、ビンクリスチンに対しては約１〜２ｍｇ／ｍ２、そしてビノレルビンに対しては約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【０１９２】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は有利には、処置の１コースにつき、体表面積１平方メーター当たり２００〜２５００ｍｇ／ｍ２、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に５−ＦＵに対しては２００〜５００ｍｇ／ｍ２、ゲンシタビンに対しては約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２、そしてカペシタビンに対しては約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【０１９３】
ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素のようなアルキル化剤は有利には、処置の１コースにつき、体表面積１平方メーター当たり１００〜５００ｍｇ／ｍ２、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２、特にシクロホスホアミドに対しては約１００〜５００ｍｇ／ｍ２、クロラムブシルに対しては約０．１〜０．２ｍｇ／ｍ２、カルムスチンに対しては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量、そしてロムスチンに対しては約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【０１９４】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は有利には、処置の１コースにつき、体表面積１平方メーター当たり１０〜７５ｍｇ／ｍ２、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２、特にドキソルビシンに対しては、約４０〜７５ｍｇ／ｍ２、ダウノルビシンに対しては約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量、そしてイダルビシンに対しては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【０１９５】
トラストズマブは有利には、処置の１コースにつき、体表面積１平方メーター当たり１〜５ｍｇ／ｍ２、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【０１９６】
抗エストローゲン剤は有利には、特定の薬剤及び処置されている状態に応じて１日に約１〜１００ｍｇの投与量で投与される。タモキシフェンは有利には、５〜５０ｍｇ、好ましくは、１日２回１０〜２０ｍｇの投与量を経口投与されて、治療効果を達成し、維持するために十分な期間、治療を継続する。トレミフェンは有利には、１日２回約６０ｍｇの投与量を経口投与されて、治療効果を達成し、維持するために十分な期間、治療を継続する。アナストロゾールは有利には、１日２回約１ｍｇの投与量を経口投与される。ドロロキシフェンは有利には、１日２回約２０〜１００ｍｇの投与量を経口投与される。ラロキシフェンは有利には、１日２回約６０ｍｇの投与量を経口投与される。エキセメスタンは有利には１日２回約２５ｍｇの投与量を経口投与される。
【０１９７】
これらの投与量は例えば、７、１４、２１又は２８日毎に反復することができる処置の１コースにつき、例えば、１回、２回又は３回以上の分服で投与することができる。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物、それらの酸付加塩及び立体異性体形態は、標識化合物及び／又はＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂ及び／又は他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素又は受容体間の複合体の形成を検出又は測定する工程を含んでなる、生体サンプル中の細胞周期特異的キナーゼを検出又は同定するためにそれらを使用することができるという貴重な診断特性をもつことができる。
【０１９９】
検出又は同定法は放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質、等のような標識物質で標識される化合物であることができる。放射性同位元素の例は１２５Ｉ、１３１Ｉ、３Ｈ、１４Ｃを包含する。酵素は通常、順次検出可能な反応を触媒する適当な基質の共役により検出可能にされる。それらの例は例えば、ベータ−ガラクトシダーゼ、ベータ−グルコシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ及びリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、好ましくは、ホースラディッシュペルオキシダーゼを包含する。発光物質は例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン及びルシフェラーゼを包含する。生体サンプルは体内組織又は体液と定義することができる。体液の例は脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液、等である。
【０２００】
実験の部
以後、用語「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム、ヘキサフルオロホスフェート（１−）、３−オキシドを意味し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＬｉＡｌＨ４」はリチウムアルミニウム水素化物を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｍｃＰＢＡ」は３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、そして「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する。
【０２０１】
Ａ．中間体化合物の製造
【０２０２】
［実施例Ａ１］
ａ）中間体１の製造
【０２０３】
【化４６】
2008526920.tif 000049
【０２０４】
ＴＥＡ（０．１５９モル）を４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．０５３４モル）及び２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．１０６８モル）の混合物（１２５ｍｌのＴＨＦ中）に室温で添加した。混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に取った。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させると、３７．２ｇ（＞１００％）の中間体１を生成した。
ｂ）中間体２の製造
【０２０５】
【化４７】
2008526920.tif 000050
【０２０６】
中間体１（０．０６３３モル）の溶液（２００ｍｌのＴＨＦ中）をＬｉＡｌＨ４（０．１０１４モル）の懸濁物（２００ｍｌのＴＨＦ中）に室温で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを滴下した。次に水（６ｍｌ）を添加した。混合物をシーライト上で濾過した。シーライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣（２３ｇ）をシリカゲル（３５〜７０μｍ）上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させると２．２ｇ（９％）の中間体２を生成した。
ｃ）中間体３の製造
【０２０７】
【化４８】
2008526920.tif 000051
【０２０８】
二酸化マンガン（２．７ｇ）を中間体２（０．００５７モル）の混合物（１００ｍｌのＤＣＭ中）に室温で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。ＭｎＯ２（１ｇ）を添加した。混合物を２４時間撹拌し、次にシーライト上で濾過した。濾液を蒸発させると２．２ｇ（＞１００％）の中間体３を生成した。
ｄ）中間体４の製造
【０２０９】
【化４９】
2008526920.tif 000052
【０２１０】
ＨＣｌ／２−プロパノール（２．２ｍｌ）を中間体３（０．００６モル）の混合物（２０ｍｌのＥｔＯＨ中）に室温で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を氷水中に取った。水相をＫ２ＣＯ３で塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させると、１．３ｇ（８８％）の中間体４を生成した。
ｅ）中間体５の製造
【０２１１】
【化５０】
2008526920.tif 000053
【０２１２】
７０％ｍｃＰＢＡ（０．０１０４モル）を中間体４（０．００５２モル）の混合物（３０ｍｌのＤＣＭ中）に室温で添加した。混合物を室温で１晩撹拌した。１０％のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させると、１．３５ｇ（９０％）の中間体５を生成した。
【０２１３】
［実施例Ａ２］
ａ）中間体６の製造
【０２１４】
【化５１】
2008526920.tif 000054
【０２１５】
１００−ｍｌの２首反応フラスコ中に、４−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−ベンゼンアミン（０．０１６６２モル）を無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解した。溶液を油浴上で６０℃に加熱した。二炭酸、ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．０２０７８モル）の溶液（１５ｍｌの無水ＴＨＦ中）を滴下し、反応混合物を±４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣（６．３７８ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５／９５）により精製し、次にシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ヘキサン１／１、次に６／４、次に７／３、最後に１００％ＤＣＭ）により再精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると、３．６２５ｇ（６５％）の中間体６を生成した。
ｂ）中間体７の製造
【０２１６】
【化５２】
2008526920.tif 000055
【０２１７】
中間体６（０．００８９２モル）を１５分間真空中に維持し、次にアルゴンを入れた。反応をアルゴン下で実施した。中間体６を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した（１５分間）。塩化エチルマグネシウム２．８Ｍ／ＴＨＦ（０．００４４６モル）を滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌すると溶液Ｉを与えた。出発材料の中間体５を
真空中に１５分間維持し、次にアルゴンを入れた。中間体５を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、この溶液を溶液Ｉに滴下した。反応が終結するまで（約４０分間）、反応混合物を撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／ＮａＣｌ飽和水溶液で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３．３５０ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３／７）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．９２１ｇ（９６％）の中間体７を生成した。
ｃ）中間体８の製造
【０２１８】
【化５３】
2008526920.tif 000056
【０２１９】
中間体７（０．０００７２６モル）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（０．０００８７１モル）の溶液（２ｍｌの無水ＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏ／水（２×）、次にＮａＣｌ水溶液で抽出した。抽出物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４００ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／トルエン１０／１０／０．５）により精製した。２種の生成物画分を回収した。もっとも純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させると、０．２２５ｇ（７３％）の中間体８を生成した。
ｄ）中間体９の製造
【０２２０】
【化５４】
2008526920.tif 000057
【０２２１】
二酸化マンガン（０．０１１０７５モル）をＤＣＭ（６ｍｌ）中に撹拌した。生成された懸濁物を０℃で１５分間撹拌した。中間体８（０．０００４４３モル）の溶液（６ｍｌのＤＣＭ中）を滴下し、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で濾過し、濾過ケークをＤＣＭ、次にＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を蒸発させると、０．１７２ｇの中間体９（淡色の（ｌｉｇｈｔ）発泡体、更に精製せずに次の反応段階に使用した）を生成した。
ｅ）中間体１０の製造
【０２２２】
【化５５】
2008526920.tif 000058
【０２２３】
中間体９（１００ｍｇ、０．２３７ミリモル）の溶液（２ｍｌの無水ＴＨＦ中）を４−（２−アミノエチル）モルホリン（６２ｍｌ、０．４７５ミリモル）及び酢酸（２７ｍｌ
）で処理し、室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５１ｍｇ、０．７１２ミリモル）の添加後、撹拌を２７時間継続した。通常の処理（ＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液、Ｎａ２ＳＯ４）及びフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜８０：２０）により１０９ｍｇ（８５．７％）の中間体１０を生成した。
【０２２４】
［実施例Ａ３］
ａ）中間体１１の製造
【０２２５】
【化５６】
2008526920.tif 000059
【０２２６】
シクロヘキサンアミン（０．０６２モル）の溶液（２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中）を２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０６２モル）及びＤＩＰＥ（８．１ｇ）の冷却（−１０℃）溶液（８０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中）に滴下し、次に反応混合物を１晩放置して室温に到達させると、中間体１１（レギオ異性体を含有する、次の反応段階にそのまま使用された）を生成した。
ｂ）中間体１２の製造
【０２２７】
【化５７】
2008526920.tif 000060
【０２２８】
中間体１１（０．０３１モル）、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゼンアミン、塩酸（０．０３１モル）及びＤＩＰＥ（１０ｇ）の混合物を６０℃で３時間加熱し、次に反応混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）に滴下した。生成された固体を濾取し、６０℃で真空乾燥すると、９．６ｇの中間体１２を生成した。
ｃ）中間体１３の製造
【０２２９】
【化５８】
2008526920.tif 000061
【０２３０】
中間体１２（０．０２３モル）及びＴＥＡ（１０ｍｌ）の混合物（２５０ｍｌのＴＨＦ中）をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）ととも
に５０℃で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、乾燥すると６．７ｇ（７６．５％）の中間体１３を生成した。
【０２３１】
［実施例Ａ４］
ａ）中間体１４の製造
【０２３２】
【化５９】
2008526920.tif 000062
【０２３３】
ＨＣｌ／２−プロパノール（１８ｍｌ）を中間体１（０．０２９２モル）の混合物（１２０ｍｌのＥｔＯＨ中）に添加した。混合物を３時間３０分間撹拌、還流し、次に室温で１晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中に取った。沈殿物を濾取し、乾燥すると、６．５ｇの、塩酸塩として単離された中間体１４を生成した。この画分を次の反応段階に直接使用した。
ｂ）中間体１５の製造
【０２３４】
【化６０】
2008526920.tif 000063
【０２３５】
７０％ｍｃＰＢＡ（０．０４３２モル）を中間体１４（０．０２１６モル）の混合物（８０ｍｌのＤＣＭ中）に室温で分割添加した。混合物を室温で１晩撹拌した。混合物をシリカゲル（７０〜２００μｍ）上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると２．２ｇ（３６％）の中間体１５を生成した。
【０２３６】
［実施例Ａ５］
ａ）中間体１６の製造
【０２３７】
【化６１】
2008526920.tif 000064
【０２３８】
シールド管中の反応。中間体５（０．００１７８モル）、４−アミノ−安息香酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．００２６７モル）及び炭酸セシウム（０．００２６７モル）の懸濁物（５ｍｌの無水ＤＭＳＯ中）を１００℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）、水で抽出した。水相を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５になるまで処理した。酸性相をＥｔＯＡｃで再抽出した。抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ヘキサン９／１、１００％ＤＣＭを経てヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．４４５ｇ（６３．５２％）の中間体１６を生成した。
ｂ）中間体１７の製造
【０２３９】
【化６２】
2008526920.tif 000065
【０２４０】
中間体１６（０．００１１０５モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加漏斗を介して滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、回転蒸発機上で共沸させると（２×）、０．５６４ｇの中間体１７を生成した。
Ｂ．最終化合物の製造
【０２４１】
［実施例Ｂ１］
化合物１の製造
【０２４２】
【化６３】
2008526920.tif 000066
【０２４３】
中間体５（０．００２６モル）及び４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゼンアミン（０．０１０７モル）の混合物を１４０℃で１時間撹拌し、次に室温にさせた。ＤＣＭを添加した。残渣（３．３ｇ）をシリカゲル（１５〜３５μｍ）上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．７２ｇ）をＥｔ２Ｏ中に取り上げた。沈殿物を濾取し、乾燥すると、０．５１ｇ（４９％）の化合物１、融点：１８０℃を生成した。
【０２４４】
［実施例Ｂ２］
化合物２の製造
【０２４５】
【化６４】
2008526920.tif 000067
【０２４６】
Ａｒ流下の反応。無水ＤＭＳＯ（０．２５ｍｌ）を中間体５（０．０００２１４モル）及び４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−ベンゼンアミン（０．０００３
２１モル）にアルゴン下で添加した。反応混合物を１００℃で（油浴）±２０時間撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ３／２×ＮａＨＣＯ３／２×水で抽出した。抽出物をシリカゲル上で濾過し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０９７ｇ）を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０３０ｇ（油）の化合物２を生成した。
【０２４７】
［実施例Ｂ３］
化合物３の製造
【０２４８】
【化６５】
2008526920.tif 000068
【０２４９】
Ａｒ流下の反応。無水ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）を中間体５（０．０００４２８モル）、１−（４−アミノベンゾイル）−４−メチル−ピペラジン（０．０００６４２モル）及び炭酸セシウム（０．０００６４２モル）の混合物に添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌの混合物で抽出した。抽出物の溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０９４ｇの化合物３を生成した。
【０２５０】
［実施例Ｂ４］
化合物４の製造
【０２５１】
【化６６】
2008526920.tif 000069
【０２５２】
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を中間体１０（１０３ｍｇ、０．１９２ミリモル）の溶液（１．５ｍｌの無水ＤＣＭ中）に添加した。溶液を室温で６０分間撹拌し、次に通常の処理（ＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液、Ｎａ２ＳＯ４）及びフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜７０：３０）を実施すると７３ｍｇ（８７％）の化合物４を無色の発泡体として生成した。
【０２５３】
［実施例Ｂ５］
化合物５の製造
【０２５４】
【化６７】
2008526920.tif 000070
【０２５５】
中間体１３（０．００１０２モル）及びゴールド試薬（０．００１４４モル）の混合物（１０ｍｌのジオキサン中）を１晩撹拌、還流し、次に溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４３ｇ）を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させると、０．２００ｇの化合物５、融点：２０３．５〜２０３．６℃を生成した。
【０２５６】
［実施例Ｂ６］
化合物６の製造
【０２５７】
【化６８】
2008526920.tif 000071
【０２５８】
中間体１３（０．００１４４モル）及び尿素（０．００２モル）の混合物（５０ｍｌのキシレン中）を１６時間撹拌、還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０７６７ｇの化合物６、融点：２９４℃を生成した。
【０２５９】
［実施例Ｂ７］
化合物７の製造
【０２６０】
【化６９】
2008526920.tif 000072
【０２６１】
中間体１５（０．００３５モル）及び４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゼンアミン（０．０１４２モル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌し、次に室温にした。ＤＣＭを添加した。沈殿物を濾取し、ＥｔＯＨで数回洗浄し、Ｅｔ２Ｏで乾燥すると、０．２４４ｇ（１７％）の化合物７、融点：＞２６０℃を生成した。
【０２６２】
［実施例Ｂ８］
化合物８の製造
【０２６３】
【化７０】
2008526920.tif 000073
【０２６４】
中間体５（８０ｍｇ、０．２８５ミリモル）、４−（モルホリノスルホニル）アニリン（７６ｍｇ、０．３１４ミリモル）及び炭酸セシウム（１０２ｍｇ、０．３１４ミリモル）の混合物を無水ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中で１００℃に１２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液による混合物の処理が有機層中に沈殿物の形成をもたらした。有機層を分離し、洗浄し（水、ＮａＣｌ飽和水溶液）、遠心分離した。ペレットを洗浄し（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｅｔ２Ｏ）、真空乾燥すると５１ｍｇ（４０．５％）の化合物８、融点：２４０℃を生成した。
【０２６５】
［実施例Ｂ９］
化合物９の製造
【０２６６】
【化７１】
2008526920.tif 000074
【０２６７】
中間体１７（０．０００２０７モル）、４−アミノ−１−ピペリジンエタノール、二塩酸（０．０００３１１モル）、ＨＯＢｔ（０．０００３１１１モル）及びＨＢＴＵ（０．０００３１１１モル）の懸濁物（１．５ｍｌの無水ＤＭＦ中）を室温で撹拌した。ＤＩＰＥ（０．００１０３５モル）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３水溶液、次に水（２×）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０９０ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９３／７、次に９／１、次に溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／１％ＮＨ３）９／１；次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２％ＮＨ３）９／１］により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０５２ｇの化合物９、融点：１７７〜１８１℃を生成した。
【０２６８】
表Ｆ−１は前記の合成スキームに従って製造された化合物をリストにしている。
【０２６９】
【表２】
2008526920.tif 000075
【０２７０】
【表３】
2008526920.tif 000076
【０２７１】
【表４】
2008526920.tif 000077
【０２７２】
【表５】
2008526920.tif 000078
【０２７３】
【表６】
2008526920.tif 000079
【０２７４】
【表７】
2008526920.tif 000080
【０２７５】
【表８】
2008526920.tif 000081
【０２７６】
【表９】
2008526920.tif 000082
【０２７７】
Ｃ．薬理学的実施例
本発明の化合物の薬理学的活性を以下の試験を使用して検討した。
【０２７８】
Ｃ．１．ＣＤＫ４阻害活性に対するインビトロ濾過アッセイ
本発明の化合物を、蛍リン光体供与体として［３３Ｐ］−ＡＴＰを使用して、そのｐＲ
ｂ−リン酸化作用によりＣＤＫ４活性を測定するインビトロ濾過アッセイにおいて試験した。次に放射性リン酸化ｐＲｂをフィルターマット上に捕捉し、取り込まれた［３３Ｐ］を、ホスホレージ（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｇｅ）保存スクリーンを使用して定量した。
【０２７９】
ＣＤＫ４キナーゼの反応は９６−ウェルの微量滴定プレート中で２５℃で４５分間実施される。２５μｌの反応容量は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＮａＦ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１μＭの非標識ＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５μＣｉのＡＴ３３Ｐ、０．７６μｇ／ウェルのＧＳＴ−ｐＲｂ、５０ｎｇのＣＤＫ４／サイクリンＤ１／ウェル及び１００％ＤＭＳＯ中０．２％の化合物を含有する。
【０２８０】
反応は５μｌの３％リン酸溶液を添加することにより停止される。次に１０μｌの反応混合物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｐ３０フィルター（Ｗａｌｌａｃ）上にスポットして、７５ｍＭのリン酸中で５分間３回、そしてメタノール中で５分間１回洗浄し、次に乾燥し、そしてホスホレージ保存スクリーンを使用してＴｙｐｈｏｏｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上で定量した。
【０２８１】
Ｃ．２．ＡＵＲＯＲＡ  Ａ阻害活性に対するインビトロの濾過アッセイ
本発明の化合物を、蛍リン光体供与体として［３３Ｐ］−ＡＴＰを使用して、その基質−リン酸化作用によりＡＵＲＯＲＡ  Ａ活性を測定する、インビトロ濾過アッセイにおいて試験した。次に放射性リン酸化基質をフィルターマット上に捕捉し、取り込まれた［３３Ｐ］をホスホレージ保存スクリーンを使用して定量した。
【０２８２】
Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼの反応は９６−ウェルの微量滴定プレート中で２５℃で４０分間実施される。２５μｌの反応容量は、１２ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７）、０．４ｍＭのＥＤＴＡ、０．００２％のＢｒｉｊ３５、１％のグリセロール、０．０２％のベータ−メルカプロ−エタノール、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１μＭの非標識ＡＴＰ、０．２μＣｉの［３３Ｐ］−ＡＴＰ、２００μＭのＫｅｍｐｔｉｄｅ、３ｎｇのＡｕｒｏｒａ  Ａ／ウェル及び１００％ＤＭＳＯ中０．２％の化合物を含有する。
【０２８３】
反応は５μｌの３％リン酸溶液を添加することにより停止される。次に１０μｌの反応混合物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｐ３０フィルター（Ｗａｌｌａｃ）上にスポットして、７５ｍＭのリン酸中で５分間３回、そしてメタノール中で５分間１回洗浄し、次に乾燥し、そしてホスホレージ保存スクリーンを使用してＴｙｐｈｏｏｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上で定量した。
【０２８４】
Ｃ．３．ＡＵＲＯＲＡ  Ｂ阻害活性に対するインビトロの濾過アッセイ
本発明の化合物を、蛍リン光体供与体として［３３Ｐ］−ＡＴＰを使用して、その基質−リン酸化作用によりＡＵＲＯＲＡ  Ｂ活性を測定するインビトロ濾過アッセイにおいて試験した。次に放射性リン酸化基質をフィルターマット上に捕捉し、取り込まれた［３３Ｐ］をホスホレージ保存スクリーンを使用して定量した。
【０２８５】
Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの反応は９６−ウェルの微量滴定プレート中で２５℃で４０分間実施される。２５μｌの反応容量は、６０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、３ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＭｇＣｌ２、３μＭのＮａ３ＶＯ４、５０μｇ／ｍｌのＰＥＧ２００００、１μＭの非標識ＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、０．２μＣｉのＡＴ３３Ｐ、０．２５μｇ／ウェルのペプチド（Ｃ（ＬＲＲＷＳＬＧ）×４）、１００ｎｇのＡｕｒｏｒａ−Ｂ／ウェル及び１００％ＤＭＳＯ中０．２％の化合物を含有する。
【０２８６】
反応は５μｌの３％リン酸溶液を添加することにより停止される。次に１０μｌの反応
混合物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｐ３０フィルター（Ｗａｌｌａｃ）上にスポットして、７５ｍＭのリン酸中で５分間３回、そしてメタノール中で５分間１回洗浄し、次に乾燥し、そしてホスホレージ保存スクリーンを使用してＴｙｐｈｏｏｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上で定量した。
【０２８７】
Ｃ．４．ＣＤＫ４阻害活性に対するインビトロのシンチレーション近接（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）アッセイ（ＳＰＡ）
本発明の化合物をＳＰＡ法に基づくインビトロアッセイにおいて試験した。
【０２８８】
原則的には、該アッセイはＣＤＫ４リン酸化タンパク質、すなわちｐＲｂの検出のために十分に確立されたＳＰＡ法に基づく。このリン酸化はＣＤＫ４／サイクリンＤ１酵素複合体及び、蛍リン光体供与体としての３３Ｐ−ＡＴＰを使用して実施される。
【０２８９】
ＣＤＫ４  ＳＰＡキナーゼ反応は９６−ウェルの微量滴定プレート中で２５℃で３０分間実施される。１００μｌの反応容量は４０ｍＭのＨｅｐｅｓ、６ｍＭのＮａＦ、６ｍＭのＭｇＣｌ２、０．６ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２μｇ／ｍｌのＰｅｐｓｔａｔｉｎ、２μｇ／ｍｌのＬｅｕｐｅｐｔｉｎ、２μｇ／ｍｌのＡｐｒｏｔｉｎｉｎ、５０μｇ／ｍｌのＴＬＣＫ、１５０μｇ／ｍｌのＤＴＴ、０．３μｇ／ｍｌのベンズアミド、０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ、１．７μｇのＧＳＴ−ｐＲｂ、５０ｎｇのＣＤＫ４／サイクリンＤ１／ウェル及び１００％ＤＭＳＯ中０．２％の化合物を含有する。反応は各ウェルに１００μｌのグルタチオンコートＳＰＡビード（ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｍｌ＋１０ｍＭのＥＤＴＡ＋１００μＭのＡＴＰ＋０．０５％ｎｏＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００）を添加することにより停止される。次にプレートを３００ｒｐｍで３０分間震盪して、ＧＳＴ−標識基質をグルタチオンコートビードに結合させる。ビードを３０分間放置してプレートの底に落ち着かせる。微量滴定プレートを８００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、微量滴定プレート用シンチレーションカウンター中で計数することにより（３０秒／ウェル）、リン酸化（３３Ｐ）基質の量を決定する。
【０２９０】
Ｃ．５．ｐＩＣ５０値の計算
各実験に対し、対照（化合物を含まず酵素（複合体）及びＤＭＳＯを含有）、ブランク培養物（ＤＭＳＯを含有するが酵素（複合体）又は化合物を含有せず）、及びサンプル（酵素（複合体）及び、ＤＭＳＯに溶解した化合物を含有）を平行して実施した。試験されたすべての化合物をＤＭＳＯに溶解し、最終的には更に希釈した。最初に化合物を１０−５Ｍの濃度で試験した。化合物が１０−５Ｍで活性を示した時に、用量反応曲線を作成して、そこで化合物を１０−５Ｍ〜１０−８Ｍの間の濃度で試験した。各試験において、対照及びサンプル値の両方からブランク値を差し引いた。対照サンプルは最大の酵素活性を表わした。各サンプルに対し、対照の平均ｃｐｍ値の百分率としてｃｐｍの量を表わした。適当な場合には、ＩＣ５０値（対照の５０％まで酵素活性を減少させるのに要する薬剤濃度）を５０％レベルの直上と直下の実験点間の直線内挿法を使用して計算した。ここで試験化合物の効果はｐＩＣ５０（ＩＣ５０値のマイナス対数）として表わされる。本発明の試験化合物の阻害活性は表２に示される。
【０２９１】
【表１０】
2008526920.tif 000083
【０２９２】
【表１１】
2008526920.tif 000084
【０２９３】
【表１２】
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【０２９４】
化合物を更に、細胞株に対する異なるキナーゼ活性の阻害を測定するインビトロアッセイにおいて、そして最終的にはインビボ試験で評価した。
【０２９５】
Ｃ．６．分析データ
化合物の質量（ｍａｓｓ）をＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）により記録した。分析用ＨＰＬＣ（カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰＡｑ４．６×５０ｍｍ）を２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにおけるＵＶ検出を伴い、１．５ｍｌ／分の流量で、異なる勾配の溶離剤系を使用して実施した。下記の異なる溶離剤系を使用した。データを以下の表Ｆ−３に集計する。
【０２９６】
系Ａ：５％アセトニトリル、９５％水（０．１％のトリフルオロ酢酸）〜１００％のアセトニトリル、５分間
系Ｂ：１０％アセトニトリル、９０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜１００％アセトニトリル、５分間
系Ｃ：２０％アセトニトリル、８０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜１００％アセトニトリル、５分間
系Ｄ：３０％アセトニトリル、７０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜１００％アセトニトリル、５分間
系Ｅ：４０％アセトニトリル、６０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜１００％アセ
トニトリル、５分間
系Ｆ：５０％アセトニトリル、５０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜１００％アセトニトリル、５分間
系Ｇ：１０％アセトニトリル、９０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜３０％アセトニトリル、７０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）、５分間
系Ｈ：１０％アセトニトリル、９０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜４０％アセトニトリル、６０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）、５分間
系Ｉ：６０％アセトニトリル、４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜１００％アセトニトリル、５分間
系Ｊ：８０％アセトニトリル、２０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜１００％アセトニトリル、５分間
系Ｋ：１５％アセトニトリル、８５％水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜１００％アセトニトリル、５分間
系Ｌ：７０％アセトニトリル、３０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）〜１００％アセトニトリル、５分間
【０２９７】
【表１３】
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【０２９８】
【表１４】
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【０２９９】
【表１５】
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【０３００】
【表１６】
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【国際調査報告】
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