(57)【要約】  本発明は、a.活性化合物を含んで成る粒子；及びb.被膜を含んで成る不活性粒子の２種の異なった種類の粒子を含んで成るブレンドに関する。不活性粒子が、活性化合物を含んで成る粒状材料の活性強度を調節するために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の少なくとも２種の異なった種類の粒子：
i）活性化合物を含んで成る粒子；及び
ii）被膜を含んで成る不活性粒子、
を含んで成るブレンド。
【請求項２】
前記粒子が、100〜1500μｍの平均粒度を有する請求項１記載のブレンド。
【請求項３】
前記不活性粒子、及び活性化合物を含んで成る粒子が、0.4〜2.5の粒子密度比を有する請求項１記載のブレンド。
【請求項４】
前記不活性粒子、及び活性化合物を含んで成る粒子が、0.4〜2.5の粒度比を有する請求項１記載のブレンド。
【請求項５】
前記不活性粒子、及び活性化合物を含んで成る粒子が、2.5以下のスパンを有する請求項１記載のブレンド。
【請求項６】
前記不活性粒子、及び活性化合物を含んで成る粒子の色差ΔEが６以下である請求項１記載のブレンド。
【請求項７】
（ρpI/ρpA）・（DpA/DpI）が0.9〜1.1間にある請求項１記載のブレンド。
【請求項８】
前記不活性粒子、及び活性化合物を含んで成る粒子が、６以下のΔEを有する請求項１記載のブレンド。
【請求項９】
前記不活性粒子、及び活性化合物を含んで成る粒子が、0.3以下の分離係数を有する請求項１記載のブレンド。
【請求項１０】
活性化合物を含んで成る前記粒子が、活性化合物を含んで成るコアー及び被膜から成る請求項１記載のブレンド。
【請求項１１】
前記２種の粒子が同じ被膜により被覆される請求項１記載のブレンド。
【請求項１２】
前記被膜が、少なくとも25μmの厚さである請求項１、10及び11記載のブレンド。
【請求項１３】
前記被膜が、合計粒子の少なくとも5％（w/w）である請求項１、10及び11記載のブレンド。
【請求項１４】
前記粒子の直径及び前記コアーの直径の比率が少なくとも1.1である請求項１、10及び11記載のブレンド。
【請求項１５】
前記コアーが、塩、糖、糖アルコール、有機酸、有機塩、澱粉、セルロース、多糖類、クレー及びシリケートから成る群から選択された成分を含んで成る請求項10又は11記載のブレンド。
【請求項１６】
前記コアーが、塩、多糖類、合成ポリマー、ワックス及び脂肪から成る群から選択された成分を含んで成る請求項10又は11記載のブレンド。
【請求項１７】
不活性粒子、及び活性化合物を含んで成る粒子を含んで成る、請求項１〜16のいずれか１項記載のブレンドの調製方法であって、下記段階：
i）被膜を含んで成る不活性粒子を調製し；
ii）活性化合物を含んで成る粒子を調製し；
iii）上記i）の粒子及びii）の粒子を、粒状組成物に混合することを含んで成る方法。
【請求項１８】
前記被膜が段階i）において適用される請求項17記載の方法。
【請求項１９】
活性化合物を含んで成る粒子が被膜を含んで成る請求項17記載の方法。
【請求項２０】
段階ii）が、被覆段階を含んで成る請求項17記載の方法。
【請求項２１】
前記段階i）及びii）が、被覆段階を含んで成る請求項17記載の方法。
【請求項２２】
前記iii）の粒子が、段階iv）において被膜される請求項17記載の方法。
【請求項２３】
前記ブレンドにおける分離が、前記不活性粒子に適用される被膜の量を調節することにより、低められる請求項17記載の方法。
【請求項２４】
前記不活性粒子、及び活性化合物を含んで成る粒子が、0.3以下の分離係数を有する請求項17記載の方法。
【請求項２５】
ａ）最終粒状組成物の所望する比活性強度を決定し；そして
ｂ）上記ａ）において決定された所望の比活性強度を得るために、正しい比率でのi）の粒子及びii）の粒子の量を選択する段階をさらに含んで成る請求項17記載の方法。
【請求項２６】
前記被膜の量が、前記不活性粒子、及び活性化合物を含んで成る粒子が、0.6〜1.4の粒度比を有するよう選択される請求項17記載の方法。
【請求項２７】
前記被膜の量が、ブレンドされる場合、前記不活性粒子、及び活性化合物を含んで成る粒子が、0.3以下の分離係数を有するよう選択される請求項17記載の方法。
【請求項２８】
請求項17記載の方法により得られるブレンド。
【請求項２９】
請求項1又は28記載のブレンドを含んで成る洗剤組成物。
【請求項３０】
請求項1又は28記載のブレンドを含んで成る動物用飼料組成物。
【請求項３１】
請求項1又は28記載のブレンドを含んで成るベーキングのための組成物。
【請求項３２】
洗濯洗浄又は皿洗いのための洗剤組成物への請求項１〜16又は28のいずれか１項記載のブレンドの使用。
【請求項３３】
ベーキング組成物への請求項１〜16又は28のいずれか１項記載のブレンドの使用。
【請求項３４】
動物用飼料組成物への請求項１〜16又は28のいずれか１項記載のブレンドの使用。
【請求項３５】
食品組成物への請求項１〜16又は28のいずれか１項記載のブレンドの使用。
【請求項３６】
織物加工への請求項１〜16又は28のいずれか１項記載のブレンドの使用。
【請求項３７】
医薬組成物への請求項１〜16又は28のいずれか１項記載のブレンドの使用。
【請求項３８】
活性化合物を含んで成る粒子、及び不活性粒子の第１粒状組成物の調製方法であって、
ａ）活性化合物を含んで成る粒子を調製し；
ｂ）被膜を含んで成る不活性粒子を調製し；
ｃ）上記ａ）及びｂ）の粒子をブレンドし、第１粒状組成物を得；
ｄ）上記ｃ）の第１粒状組成物と、第２組成物とを、前記第１粒状組成物の調製の少なくとも１日後、混合することを含んで成る方法。
【請求項３９】
前記ｃ）の第１粒状組成物と、第２組成物との混合が、前記第１粒状組成物の調製の少なくとも７日後である請求項38記載の方法。
【請求項４０】
前記ｃ）の第１粒状組成物と、第２組成物との混合が、前記第１粒状組成物の調製の少なくとも14日後である請求項38記載の方法。
【請求項４１】
前記ｃ）の第１粒状組成物と、第２組成物との混合が、前記第１粒状組成物の調製の少なくとも1ヶ月後である請求項38記載の方法。
【請求項４２】
前記ｃ）の第１粒状組成物と第２組成物とを、前記第１粒状組成物が調製される部とは別の地域において混合することを含んで成る請求項38記載の方法。
【請求項４３】
前記第１粒状組成物が貯蔵され、そして/又は第２組成物との混合の前、もう１つの地理的位置に輸送される請求項38記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、活性粒子、及び粒状材料の活性強度を調節するための手段としての不活性粒子を含んで成るブレンドに関する。本発明はさらに、前記ブレンドにおける分離の回避にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
活性化合物を含んで成る粒質物の生成において、活性化合物によりコアー粒子を不活性化することは、当業界において知られている。
【０００３】
WO2003/094899号は、エナラプリルのプログラムされた開放のための組成物の生成に関する。不活性核は、糖及び澱粉から調製される。結合剤溶液が、微粉砕されたマレイン酸エナラプリル活性薬物が添加され、そして続いて、タルクにより被覆されている核に添加される。粒質物の１つの部分が、例えばエチルセルロースにより、さらに被覆される。被覆され、及び被覆されていない粒質物が、所望する開放プロフィールを形成するために混合される。
【０００４】
不活性材料により不活性コアー粒子を被覆し、そして粒質物のサイズ、密度又は外観を調節する手段として被膜を使用し、そして活性粒子を含んで成る粒質物の活性を調節するためにそれらの不活性被覆された粒質物を使用することは、新規である。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約：
本発明の１つの目的は、活性粒子を含んで成る組成物の活性強度を調節し、そして制御するための手段を提供することである。本発明のもう１つの目的は、上記混合物の分離を回避するための手段を提供することである。第３の目的は、活性化合物を含んで成る粒子と同じ外観を有する不活性粒子を調製することである。
【０００６】
従って、第１の観点においては、本発明は、下記の少なくとも２種の異なった種類の粒子：
i）活性化合物を含んで成る粒子；及び
ii）被膜を含んで成る不活性粒子、
を含んで成るブレンドを提供する。
本発明はさらに、前記ブレンドの調製方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
発明の特定の記載：
定義：
用語“粒子”又は“粒質物”とは、高分子サイズの主に球状又はほぼ球状の構造体として理解される。
【０００８】
用語“粒子の直径とコアー単位の直径との間の比率”（この後、Dp/Dcと称する）とは、本明細書において使用される場合、コアー単位のみの直径により割り算された、コアー単位及びシェル単位を含んで成る粒質物の直径として理解されるべきである。例えば、100μmの直径を有するコアー単位が200μmの厚さの被膜厚により被覆される場合、粒質は（200＋100＋200）＝500μmの直径を有し、そしてDp/Dcは500μm/100μm＝５である。
【０００９】
用語“活性”とは、酵素調製物に関して、又は酵素粒子又は酵素コアーについて使用される場合、固定された標準条件下で標準基質と反応する、調製物、粒質物又はコアーにおける酵素の能力の相対的測定である。活性は、固定された標準条件（この後、“標準アッセイ”と称する）下で、測定されるサンプルg当たり・分当たり反応される基質のμモルとして定義される単位で測定される。活性はまた、活性酵素タンパク質の量の測定でもある。
【００１０】
酵素は、標準アッセイにおける純粋酵素タンパク質の活性である比活性を有する。比活性はまた、固定された標準条件下で純粋酵素g当たり・分当たり反応される基質のμモルとして定義される単位で測定される。酵素の比活性が知られている場合、サンプル中の純粋酵素の量が計算され得る。純粋酵素の1gのサンプルが標準アッセイにおいて１分当たり100μモルの基質と反応する場合、酵素の比活性は、1gの純粋酵素当たり100単位である。未知の酵素活性の1gのサンプルが標準アッセイにおいて１分当たり50μモルの基質と反応する場合、サンプルの活性は50単位/gであり、そしてサンプル中に0.5gの純粋酵素タンパク質が存在する。
【００１１】
用語“活性”とは、酵素に関して、又は粒質物について使用される場合、酵素又は粒質がその意図された仕事を実施する効能を意味するものとして理解されるべきである。酵素に関しては、これは、その生触媒、例えば代謝工程に関する。粒質物に関しては、これは、全体的配合において企画されるようなその全体的な意図される仕事に関する。用語“強度”とは、その効力に関して、酵素又は酵素含有粒子の活性に関する。
【００１２】
粒質物の粒度は、篩による測定により得られる直径を意味する。“粒度”について言及する場合、それは、１つの粒子の直径、又は内容物に依存して粒子バッチの平均サイズのいずれかを意味することができる。
用語“粒度比率”は、活性化合物を含んで成る粒子の粒度により割り算された不活性粒子の粒度により与えられ、そしてこの後、DpI/DpAとして省略される。
【００１３】
用語“粒度分布”とは、特定の工程に起因する粒質物のサイズの範囲；それらの直径に関して粒子の範囲又はグラジエント分布として理解されるべきである。
粒度分布（PSD）は、個々の粒子の質量平均直径により表され得る。D50の平均質量直径は、粒質物の50質量％がより小さな直径を有し、そして50質量％がより大きな直径を有する直径である。値D10及びD90は、粒質物のそれぞれ10及び90質量％が問題の値よりも小さな直径を有する直径である。“スパン”とは、PSDの幅であり、そして（D90-D10）/D50として表される。
【００１４】
用語“粒子密度比率”とは、活性化合物を含んで成る粒子の密度により割り算された、不活性粒子の粒子密度であり、そしてこの後、ρpI/ρpAとして省略される。
用語“分離計数”とは、回転層試験（rolling bed test）により決定され、そしてCs＝｜（（上部における活性）−（底部における活性））｜/｜（（上部における活性）＋（底部における活性））｜により定義される。分離計数は、絶対値で与えられる。
【００１５】
本発明の分離は、次の方法に従って回転層において測定される：600mlの混合された粒子が回転層において処理される。回転層は、長さ299mm×幅89mmのプラスチック製シリンダーに存在する。シリンダーは、上部で開放し、そして15°の傾斜角度で配置される。静電気を低めるために、シリンダーはRodalonにより洗浄され、そして乾燥される。シリンダーは、45〜55rpmで５分間、モーターにより回転される。５分間の回転の後、粒質物の上部半分がシリンダーから除かれる。上部及び底部の両者における１種類の粒子の平均濃度が決定される。上部と底部との間の異なった粒子の濃度の差異は、粒質混合物の分離能力の測定である。本明細書に記載される方法は、Williams J. C. and Khan M.I. (The Chemical Engineer, 19-25, January 1973)により記載される方法に類似する。
【００１６】
分離を測定するためのもう１つの既知方法は、ヒープテスター（heap tester）である。ヒープテスターは、透明な壁を有する長方形の容器である。その寸法は次の通りである：長さ450mm、直径38mm及び高さ300mm。狭い直径のために、それはまた、２−寸法ヒープとも呼ばれる。漏斗が容器上の中心に配置される。漏斗が粒質材料により満たされ、そして容器中に空にされる。材料の流れが、いわゆる容器の中心でその上部を有する２-寸法ヒープを形成する。ヒープは、スライサーを有するセクション又は区画に分けられる。スライサーは、ヒープ中に押し下げられ、そして粒質物の流れ方法に沿って平等に間隔をあけられたセクションに、その傾斜を物理的に分ける。サンプルが吸引システムにより、個々のセクションの上部から採取される。個々のセクションにおける１つの成分の濃度が決定される。ヒープの中心と側面との間での濃度の差異が、粒質混合物の分離能力の測定である。
【００１７】
序論：
特定の活性化合物を含んで成る組成物は通常、前記組成物が適用されるべき用途に依存して、種々の活性強度で得られる。１つの特定の活性化合物についての種々の異なった活性強度を有する粒子を生成するためには、新しいバッチは、費用がかり、そして時間の浪費である、必要とされる個々の異なった活性強度のために生成されることを必要とする。さらに、大きな貯蔵施設が、貯蔵されるすべての異なった活性濃度の粒子のために必要とされる。
【００１８】
それらの問題を克服するために、本発明者は、活性粒子に不活性粒子を添加することにより、所望する活性強度を有する組成物を得；それにより、調製されるべき、及び１又は少数の比活性を有する粒子を調製するために単に有する異なった活性の粒質物の数を低めることを見出した。従って、有意な活性を有する活性化合物を含んで成る粒子を生成し、そして次に、バッチの所望する活性強度を得るために組成物を希釈するために不活性粒子を使用できることが所望される。
【００１９】
それらの問題を克服するもう１つの手段は、高い強度の粒子及び低い強度の粒子を生成し、そして所望する活性強度に、高い強度の粒子を希釈するために低い強度の粒子を用いることである。
【００２０】
しかしながら、バッチの活性強度を調節するために、活性化合物含有粒子のバッチへの単純な被覆されていない不活性コアーの使用は、いくつかの負の観点を示している。単純な不活性コアー、例えば塩粒子を、活性化合物含有粒子に添加する場合に生じる１つの問題は、密度及びサイズの差異のために、単純な不活性コアー及び活性化合物含有粒子の分離であり、もう１つの問題は、単純な不活性コアーがバッチに見られることである。それらの負の観点及び単純な不活性コアーの使用の解決策は、分離を妨げるために、活性化合物含有粒子の外観に適合するか、又は他方では、粒子密度及び/又はサイズ分布/又は表面性質（球形、荒さ、等）を変更する不活性粒子を調製することである。分離を妨げるために本発明に使用される主要パラメーターは、粒度及び粒子密度の調節である。分離を回避する１つの手段は、活性化合物を含んで成る粒子と、多かれ少なかれ同等の密度及び粒度を有する不活性粒子を調製することである。
【００２１】
不活性粒子の密度が、それが高過ぎるか又は低過ぎるので、分離をもたらす場合、分離は、粒子の粒度を調節することにより妨げられ得る。不活性粒子の密度が分離をもたらす活性粒子の粒子密度よりも高い場合、不活性粒子の粒度は、分離を除くために高められるべきである。不活性粒子の密度が、分離をもたらす活性粒子の密度よりも低い場合、活性粒子の密度は、分離を回避するために高められるべきである。粒度を変えるために使用される材料の密度はまた、重要である。
【００２２】
本発明のブレンドは好ましくは、最終生成物を調製するために産業工程において使用されるプレミックス又は中間生成物である。
本発明の特定の態様においては、本発明のブレンドは、粉末形である。
【００２３】
本発明の粒子：
本発明の１つの目的は、分離を妨げることである。
粒子の分離は主に、50μm以上の粒度を有する粒子の問題である。本発明の粒子は、特定の態様においては、少なくとも50μmの粒度を有する。より特定の態様においては、粒度は少なくとも100μmである。最も特定の態様においては、粒度は少なくとも200μmである。本発明の特定の態様においては、粒度は100μm〜2500μmである。本発明のより特定の態様においては、粒度は200μm〜1200μmである。さらにより特定の態様においては、粒度は250μm〜850μmである。最も特定の態様においては、粒度は450μm〜650μmである。
【００２４】
不活性及び活性粒子の表面特徴、荒さ、球体性、等がほぼ等しい場合、分離に影響を及ぼす主要パラメーターは、粒度及び粒子密度である。粒子密度が等しくない場合、分離は、サイズ分布を、より大きな又はより小さなサイズに変更することにより最少にされ得る。より大きな粒度は、より高い密度を補い、そして逆もまた真である。
【００２５】
本発明のためには、粒度分布は通常、できるだけ狭い。従って、本発明の粒子のスパンは典型的には、約2.5以下、好ましくは約2.0以下、より好ましくは約1.5以下、及び最も好ましくは約1.0以下又はさらに0.5以下である。特定の態様においては、粒子のスパンは、0.1〜0.9である。粒子のブレンドの狭い粒度分布を得るための１つの条件は、活性粒子の粒度分布に近づく、不活性粒子の粒度分布を得るために、不活性粒子を被覆することである。
【００２６】
分離を回避する１つの手段は、活性化合物含有粒子を適合するために不活性粒子の密度を調節することである。分離を回避するもう１つの手段は、活性化合物含有粒子及び不活性粒子の粒度に依存して、不活性粒子の密度を高めるか又は低めることであり得る。活性粒子と不活性粒子との間のサイズの差異が所望されない場合、粒子密度は、分離を回避するためにほぼ等しくあるべきである。本発明の特定の態様においては、不活性粒子及び活性粒子の密度は、1.5g/ml以下、例えば1g/ml以下、さらに0.5/ml以下である。特定の態様においては、不活性粒子及び活性粒子の密度の差異は、0.25g/ml以下である。本発明のより特定の態様においては、不活性粒子及び活性粒子の密度の差異は、0.1g/ml以下である。
【００２７】
不化性粒子及び活性粒子の粒度比率（DpI/DpA）は、本発明の特定の態様においては、0.5〜2、例えば0.6〜1.4である。本発明のより特定の態様においては、粒度比率0.7〜1.3である。本発明のさらにより特定の態様においては、粒度比率0.8〜1.2である。さらなる態様においては、粒度比率は0.9〜1.1である。本発明の最も特定の態様においては、粒度は、0.95〜1.05である。
【００２８】
粒子が粒度及び/又は密度のいずれかにおいて有意に異なるブレンドの分離を、軽い粒子がより大きな直径を有するよう（逆もまた真である）、粒度又は密度を注意して企画することにより低めることが可能であることが見出された。分離に関して、直径及び密度が、ほぼ同等に重要であり、すなわち分離を最少にするためには、ρpI/ρpA比率は、DpI/DpAに近くあるべきであることが見出された。低い分離を得るためには、密度及び直径は、0.9＜（ρpI/ρpA）・（DpI/DpA）＜1.1、好ましくは0.95＜（ρpI/ρpA）・（DpI/DpA）＜1.05に適合するよう選択されるべきである。
【００２９】
例えばρpI/ρpA又はDpI/DpAが1.1よりも高いか又はそれに等しいか、又は0.9よりも低いか又はそれに等しいか、又はさらに1.2よりも高いか又はそれに等しいか、又は0.9よりも低いか又はそれに等しいか、又はさらに1.2よりも高いか又はそれに等しいか、又は0.8よりも低いか又はそれに等しいか、又はさらに1.2よりも高いか又はそれに等しいか、又は0.8よりも低いか又はそれに等しい場合でさえ、この式が記載される被覆技法により分離を最少にするために対応する粒度又は密度を最適化するために使用され得ることが見出された。この補足は、分離係数を0.3よりも低く、低めることができる。特定の対応においては、（ρpI/ρpA）・（DpI/DpA）は、0.9〜1.1である。より特定の態様においては、（ρpI/ρpA）・（DpI/DpA）は、0.95〜1.05である。
【００３０】
本発明の特定の態様においては、分離係数は0.3以下である。本発明のより特定の態様においては、分離係数は0.2以下である。さらにより特定の態様においては、分離係数は0.15以下である。さらなる態様においては、分離計数は0.1以下である。最も特定の態様においては、分離係数は、0.08以下、さらに0.06以下、例えば0.05以下である。分離計数は、回転層試験により決定される。
【００３１】
小さなコアー粒子への厚い流体層膜の適用は、コアー密度及び被膜密度の両者が変化するので、粒子密度を調節するための可能性の組合せを提供するであろう。被膜密度の変動は、異なった密度を有する材料を適用することにより、又は異なった多孔性の被膜を付与する加工条件を変えることにより、例えばコアー上に溶液又は懸濁液を噴霧することにより（ここで、懸濁液は典型的には、コアー上に適用される場合、溶液よりも適用される相の多孔性を高めるであろう）、得られる。
【００３２】
本発明の特定の態様においては、平均粒子密度は、0.3〜3.0g/mlである。本発明のより特定の態様においては、平均粒子密度は、0.8〜2.5g/mlである。本発明のさらにより特定の態様においては、平均粒子密度は、1.5g/ml〜2.1g/mlである。
【００３３】
本発明の特定の態様においては、不活性粒子及び活性粒子の粒子密度比率は、0.5〜2である。本発明のより特定の態様においては、不活性粒子及び活性粒子の粒子密度比率は、0.6〜1.4である。本発明のさらにより特定の態様においては、不活性粒子及び活性粒子の粒子密度比率は、0.7〜1.3である。さらにより特定の態様においては、不活性粒子及び活性粒子の粒子密度比率は、0.8〜1.2である。本発明のさらにより特定の態様においては、不活性粒子及び活性粒子の粒子密度比率は、0.9〜1.1である。本発明の最も特定の態様においては、不活性粒子及び活性粒子の粒子密度比率は、1.05〜0.95である。
【００３４】
粒子密度は、当業界において良く知られている比重壜方法により測定される。150mlの用量のフラスコが使用され、そして20〜70gのサンプルに試験される。フラスコが非イオン性界面活性剤（線状第二アルコールエトキシレート、12〜14モルのアルキル炭素、4.5〜5.5モルのEO, 25〜40cPsの25℃の粘度、26〜30ダイン/cmの表面張力、HLB9-12、20℃で0.93〜0.99g/mlの比重、例えばIneos OxideからのSoftand 50）によりラインに充填され、そして粒子密度が、フラスコの測定された体積、非イオン性界面活性剤のみにより充填されたフラスコの重量（界面活性剤の密度）、サンプルの重量及びサンプル及び非イオン性界面活性剤を含むフラスコの重量から計算される。
【００３５】
外観：
粒子のバッチが、しばしばカスタマーからの要求である均質外観を有することは非常に重要である。粒子は、組成物、例えば洗剤粒子に混合される粒子に類似することは重要なことである。しかしながら、いくつかの場合、活性粒子と不活性粒子とを視覚的に区別できることは重要であり、これは、いかに良好に混合されているかのすばやい識別を提供する。
【００３６】
外観について測定するためには、Hunter Lab色彩分析方法が使用され、ここでデルタ値、ΔL、Δa、Δb及びΔEが使用される。それらの値は、標準及びサンプルがお互いとは色彩においていかに異なるかを示す。
色彩における合計差異は、次のようにΔEにより与えられる：
【００３７】
【数１】
2008545841.tif 000002
【００３８】
色彩の差異は、できるだけ低くあるべきであり、これは、ΔEができるだけ低くあるべきであることを意味する。
【００３９】
本発明の特定の態様においては、不活性粒子と、活性化合物を含んで成る粒子との間の色彩差異ΔEは、６以下である。本発明のより特定の態様においては、不活性粒子と、活性化合物を含んで成る粒子との間の色彩差異ΔEは、５以下である。本発明のさらにより特定の態様においては、不活性粒子と、活性化合物を含んで成る粒子との間の色彩差異ΔEは、４以下である。本発明の最も特定の態様においては、不活性粒子と、活性化合物を含んで成る粒子との間の色彩差異ΔEは、３以下である。
【００４０】
材料：
本発明の粒子は、１又は複数の次の成分を含んで成ることができるが、但しそれらだけには制限されない：
結合剤、多糖類、合成ポリマー、ワックス、充填剤、繊維材料、酵素安定剤、溶解剤、架橋剤、沈殿防止剤、粘土調節剤、軽球体、可塑剤、顔料、塩及び滑剤。
本発明の粒子は好ましくは、球体又はほぼ球体である。
【００４１】
多糖類：
本発明の多糖類は、変性されていない天然に存在する多糖類又は変性された天然に存在する多糖類であり得る。
適切な多糖類は、セルロース、ペクチン、デキストリン及び澱粉を包含する。澱粉は水に可溶性であるか、又は不溶性であり得る。
本発明の特定の態様においては、多糖は澱粉である。本発明の特定の態様においては、多糖は不溶性澱粉である。
【００４２】
広範囲の種類の植物源からの天然に存在する澱粉が、本発明において適切であり（澱粉自体として、又は変性された澱粉のための出発点として）、そして適切な澱粉は、次のものからの澱粉を包含し：米、とうもろこし、小麦、じゃがいも、オート麦、キャッサバ、サゴヤシ、ユッカ、大麦、サツマイモ、ソルガム、山芋、ライ麦、あわ、そば、クズウコン、タロイモ、タニア（tannia）、そして例えば、粉末の形で存在することができる。
【００４３】
中でも、タピオカ澱粉は本発明において好ましい澱粉であり；これに関しては、タピオカ及びタピオカ澱粉は種々の類似語、例えばタピオカ（tapioca, manioc, mandioca及びmanihot）として知られている。
本発明において使用される場合、用語“変性された澱粉”とは、少なくとも部分的な化学的変性、酵素変性及び/又は物理的又は生理化学的変性を受けており、そして一般的に、“親澱粉”に対して変更された性質を示す天然に存在する澱粉を示す。
本発明の特定の態様においては、顆粒は多糖を含んで成る。
【００４４】
合成ポリマー：
合成ポリマーとは、主鎖が合成的に重合されているポリマーを意味する。本発明の適切な合成ポリマーは、特にポリビニルピロリドン（PVP）、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリスルホネート、ポリカルボキシレート及びそれらのコポリマー、特に水溶液ポリマー又はコポリマーを包含する。
本発明の特定の態様においては、合成ポリマーはビニルポリマーである。
【００４５】
ワックス：
本明細書における“ワックス”とは、25〜150℃、特に30〜100℃、より特定には35〜85℃、最も特定には40〜75℃の融点を有するポリマー材料として理解されるべきである。ワックスは好ましくは、室温、すなわち25℃で固体状態で存在する。下限は、ワックスが溶融を開始する温度〜顆粒又は顆粒を含んで成る組成物が通常、貯蔵される温度、すなわち20〜30℃の適切な区間を設定する。
【００４６】
本明細書における“ワックス組成物”とは、複数のワックスを含んで成る混合物として理解されるべきである。そのような組成物は通常、融点よりもむしろ溶解範囲を有する。ワックス組成物が溶融し始める温度は、Tm,iと呼ばれ、そしてワックス組成物についてのメジアン融点は、Tm,mと呼ばれ、そしてすべてのワックス固形物が溶融される温度は、Tm,eと呼ばれる。本明細書におけるメジアン融点は、ワックス中の固形物の50％（w/w）が溶融される温度として定義される。
【００４７】
本発明の特定の態様においては、ワックス組成物のTm,iは、25℃以上である。本発明のより特定の態様においては、ワックス組成物のTm,iは、30℃以上である。本発明の最も特定の態様においては、ワックス組成物のTm,iは、35℃以上である。
溶融範囲は、すべてのワックス固形物が溶融される温度（Tm,e）と、ワックス組成物が溶融を開始する温度（Tm,i）との間の差異（℃）として計算される。
【００４８】
いくつかの顆粒、例えば洗剤産業に使用される顆粒に関しては、ワックスの好ましい特徴は、ワックスは特に中性及びアルカリ性溶液において水溶性であるか又は水分散性であるべきであり、その結果、本発明の被覆された粒子が水溶液中に、それを水により希釈することにより導入される場合、ワックスは分離し、そして/又は溶解し、水溶液に粒子で組み込まれる活性化合物のすばやい開放性及び溶解性を提供することである。水溶性ワックスの例は、ポリエチレングリコール（PEG）である。中でも、水溶液において分散できる水不溶性ワックスは、トリグリセリド及び油である。いくつかの顆粒に関しては、被膜がいくらかの不溶性ワックス、例えば飼料顆粒を含むことが好ましい。
【００４９】
好ましくは、ワックス組成物は、親水性組成物である。特定の態様においては、ワックス組成物に含まれる少なくとも25％ w/w、好ましくは少なくとも50％  w/w、好ましくは少なくとも75％ w/w、好ましくは少なくとも85％ w/w、好ましくは少なくとも95％ w/w、好ましくは少なくとも99％ w/wの成分が水溶性である。
もう１つの態様においては、ワックス組成物は、親水性であり、そして水溶液に分散性である。
【００５０】
特定の態様においては、ワックス組成物は、75％ w/w以下、好ましくは50％ w/w以下、好ましくは25％ w/w以下、好ましくは15％ w/w以下、好ましくは５％ w/w以下、好ましくは１％ w/w以下の疎水性成分を含んで成る。
特定の態様においては、ワックス組成物は、75％ w/w以下、好ましくは50％ w/w以下、好ましくは25％ w/w以下、好ましくは15％ w/w以下、好ましくは５％ w/w以下、好ましくは１％ w/w以下の水不溶性成分を含んで成る。
【００５１】
適切なワックスは、１又は複数の上記性質を有する有機化合物、又はその塩である。
ワックス組成物は好ましくは、少なくとも10重量％の被覆材料、より好ましくは少なくとも20重量％の被膜材料の構成要素となる。
本発明のワックス組成物は、化学的に合成されるいずれかのワックスを含んで成る。それはまた、天然源から単離されたワックス又はその誘導体を均等に十分に含むことができる。従って、本発明のワックス組成物は、次の非制限的列挙のワックスから選択されたワックスを含んで成る：
【００５２】
−ポリエチレングリコール、PEG。 異なった分子サイズを有する異なったPEGワックスは市販されており、ここで低分子サイズを有するPEGはまた、低い融点を有する。適切なPEGの例は、BASF（Pluriok E シリーズ）又は、Clariant又はIneosからのPEG 1500、 PEG 2000、 PEG 3000、 PEG 4000、 PEG 6000、 PEG 8000、 PEG 9000、等である。ポリエチレングリコールの誘導体もまた使用され得る。
【００５３】
−ポリプロピレン（例えば、BASFからのポリプロピレングリコールPluriol Pシリーズ）、又はポリエチレン、又はその混合物。ポリプロピレン及びポリエチレンの誘導体もまた使用され得る。
【００５４】
−室温で固形物である非イオン性界面活性剤、例えば高レベルのエトキシ基を有するエトキシル化された脂肪アルコール、例えばBASFからのLutensol ATシリーズ、分子当たり異なった量のエチレンオキシドを有するC16−C18脂肪アルコール、例えばLutensol AT11, AT13, AT25, AT50, AT80（ここで、数字はエチレンオキシド基の平均数を示す）。他方では、エチレンオキシド、プロピレンオキシドのポリマー、又はそれらのコポリマー、例えばブロックポリマー、例えばBASFからのPluronic PE6800が有用である。エトキシル化された脂肪アルコールの誘導体が有用である。
【００５５】
−天然源から単離されたワックス、例えばCarnaubaワックス（80〜88℃の融点）、Candelillaワックス（68〜70℃の融点）及び蜜蝋。他の天然のワックス又はその誘導体は、動物又は植物由来の、例えば海洋起源のワックスである。水素化された植物油又は牛脂、水素化されたヤシ油、水素化された綿花種子及び/又は水素化された大豆油であり、ここで用語、“水素化された”とは、本明細書において使用される場合、例えばトリグリセリドにおける飽和又は不飽和炭水化物鎖として解釈されるべきであり、ここで炭素＝炭素二重結合が炭素−炭素単結合に転換される。水素化されたヤシ油は、Hobum OeIe und Fette GmbH - Germany orDeutche Cargill GmbH - Germanyから入手できる。
【００５６】
−脂肪酸アルコール、例えば55〜60℃の融点を有する、Condea Chemie GMBH - Germanyからの線状長鎖アルコールNAFOL1822（C18, 20, 22）。脂肪酸アルコールの誘導体。
−モノグリセリド及び/又はジグリセリド、例えばステアリン酸グリセリル（ここで、ステアリン酸塩はステアリン酸及びパルミチン酸の混合物である）は、有用なワックスである。この例は、Danisco Ingredients, DenmarkからのDimodan PMである。
−脂肪酸、例えば水素化された線状長鎖脂肪酸、及び脂肪酸の誘導体。
−パラフィン、すなわち固体炭化水素。
−微小結晶性ワックス。
【００５７】
さらなる態様においては、本発明において有用であるワックスは、引用により本明細書に組込まれる、CM. McTaggart など., Int. J. Pharm. 19, 139 (1984) 又はFlanders など., Drug Dev. Ind. Pharm. 13, 1001 (1987)に見出され得る。
本発明の特定の態様においては、本発明のワックスは、複数の異なったワックスの混合物である。
【００５８】
本発明の特定の態様においては、ワックスは、PEG、エトキシル化された脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸アルコール及びグリセリドから成る群から選択される。
本発明のもう１つの特定の態様においては、ワックスは合成ワックスから選択される。より特定の態様においては、本発明のワックスはPEG又は非イオン性界面活性剤である。本発明の最も特定の態様においては、ワックスはPEGである。
【００５９】
充填剤：
適切な充填剤は、水溶性及び/又は水不溶性無機塩、例えば細かく粉砕されたアルキルスルフェート、アルキルカーボネート及び/又はアルキル塩化物、クレー、例えばカオリン（例えば、SPESWHITETM, English China Clay）、ベントナイト、タルク、ゼオライト、白亜、炭酸カルシウム及び/又はシリケートである。
【００６０】
繊維材料：
繊維形での純粋又は不純セルロース、例えばのこ屑、純粋な繊維セルロース、綿、又は他の形の純粋又は不純粋繊維セルロースが使用され得る。また、繊維セルロースに基づく充填助剤が使用され得る。繊維形でのいくつかの種類のセルロース、例えばCEPOTM 及び ARBOCELLTMが市販されている。繊維セルロース充填剤助剤の適切な例は、ARBOCELL BFC 200TM及びARBOCELL BC 200TMである。また合成繊維が、EP304331B1に記載のようにして使用され得、そして典型的な繊維は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、特にナイロン、ポリビニルホルメート、ポリ（メタ）アクリル酸化合物から製造され得る。
【００６１】
酸素安定剤：
粒質化の分野において通常使用される酵素安定剤又は保護剤は、コアー又は被覆の要素であり得る。安定剤又は保護剤が通常、粒質化の分野において使用される。安定化剤又は保護剤は、次のいくつかのカテゴリーに分類され得る：アルカリ性又は中性材料、還元剤、酸化防止剤、及び/又は第１遷移シリーズの金属イオンの塩。それらの個々は、同じが又は異なったカテゴリーの他の保護剤と共に使用され得る。アルカリ保護剤の例は、例えば酸化剤を活動的に中和することにより化学的除去を提供する、アルカリ金属の珪酸塩、炭酸塩又は炭酸水素塩である。還元保護剤の例は、亜硫酸塩、チオ亜硫酸塩、チオ硫酸塩又はMnSO4であり、そして酸化防止剤の例はメチオニン、ブチル化されたヒドロキシトルエン（BHT）又はブチル化されたヒドロキシアニソール（BHA）である。特に、安定化剤は、チオ硫酸塩、例えばチオ硫酸ナトリウム又はメチオニンであり得る。
【００６２】
また酵素安定剤は、ボレート、ボラックス、ホルメート、ジ−及びトリカルボン酸、及び可逆性酵素インヒビター、例えばスルフヒドリル基、又はアルキル化された又はアリール化された硼酸を含む有機化合物であり得る。硼素基材の安定剤の例は、WO96/21716号に見出され、そして好ましい硼素基材の安定剤は、WO96/41859号に記載される４−ホルミル−フェニル−硼素酸又はその誘導体である（それらの文献の開示は引用により本明細書に組み込まれる）。有用な酵素安定剤のさらなる他の例は、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルピロリドン（PVP）及び脱脂乳粉末である。被膜における保護剤の量は、被膜の5〜40重量％、特に5〜30重量％、例えば10〜20重量％であり得る。
【００６３】
溶解剤：
被膜の溶解性は、被覆された粒子が洗剤配合物の成分である場合、特に決定的である。当業者により知られているように、多くの剤は、種々の方法を通して、製剤の溶解性を高めるよう作用し、そして当業界において知られている典型的な剤は、National Pharmacopeia’sに見出され得る。
【００６４】
軽球体：
軽球体は、低い真の密度を有する小さな粒子である。典型的には、それらは、内部に空気又はガスを有する中空球体粒子である。そのような材料は通常、固体材料を発泡することにより調製される。それらの軽球体は、無機性質のもの、例えば3MTMからのSCOTCHLITETM Glass Bubbles (中空ガラス球体), The PQ Corporation から入手できるQ-CEL（商標）(硼珪酸ガラスの中空球体) 及び/又は Ex- tendospheres（商標）(セラミック製中空球体)であり得る。軽球体はまた、有機性質のもの、例えばThe PQ Corporation から入手できるPM-シリーズ (プラスチック製中空球体)、AKZO Nobel からのExpancel（商標）(プラスチック製中空球体) 、 Potters IndustriesからのLuxsil（商標）及び Sphericel（商標）及び/又は SHELL からのStyrocell（商標）（ポリスチレンの球体である）であり得る。Styrocell（商標）のポリスチレンは、加熱に基づいて、材料を煮沸し、そして発泡するか又ははじけ（この反応は、ポップコーンへのトウモロコシ種子の発泡に相当する）、低い真の密度の軽ポリスチレン材料を放すペンタンを含む。また、多糖類、例えば澱粉又はその誘導体が好ましい。Biodac（商標）は、GranTek Inc.から入手できる、セルロース（紙製造からの廃棄物）から製造される非中空性軽量材料の例である。それらの材料は、単独で、又は異なった軽材料の混合物として、本発明の顆粒に含まれ得る。
【００６５】
架橋剤：
架橋剤、例えば酵素−適合性界面活性剤、例えばエトキシル化されたアルコール、特に10〜80個のエトキシ基を有するものであり得る。それらは、被膜及びコアー粒子の両者に見出され得る。
【００６６】
沈殿防止剤：
沈殿防止剤、メディエーター（洗浄用途における粒子の溶解に基づいて漂白作用を増強するための）及び/又は溶媒が、粒子に組み込まれ得る。
粘度調節剤：
粘度調節剤は、粒子に存在することができる。
【００６７】
可塑剤：
本発明の被膜層において有用な可塑剤は、ポリオール、例えば糖、糖アルコール、グリセリン、グリセロールトリメチルロールプロパン、ネオペンチルグリコール、トリエタノールアミン、モノ−、ジ−及びトリエチレングリコール又はポリエチレングリコール（PEG）（1000以下の分子量を有する）；ウレア、フタレートエステル、たとえばジブチル又はジメチルフタレート；チオシアネート、非イオン性界面活性剤、たとえばエトキシル化されたアルコール及びエトキシル化されたホスフェート、及び水を包含する。
【００６８】
顔料：
適切な顔料は、細かく分割された白色体質顔料、例えば二酸化チタン又はカオリン、着色された顔料、水溶性着色剤、及び１又は複数の顔料及び水溶性着色剤の組合せを包含するが、但しそれらだけには限定されない。顆粒が酵素を含み、そして顆粒が洗剤のための添加剤である場合、白化剤、例えばTiO2が顆粒に組み込まれ得る。顆粒がグラニュレーターにおいて異なった位置で断続的に行われる場合、又は粒質化が連続的に行われる場合、粒質化工程の間、種々の時間でTiO2を添加することにより、TiO2は、ワックス被膜の内部に又はワックス被膜の表面上に、又は所望により、両者に分布され得る。
【００６９】
塩：
塩は無機塩、例えば硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硝酸塩、塩酸塩又は炭酸塩、又は単純な有機酸の塩（10個以下の炭素原子、例えば６又はそれ以下の炭素原子）、例えばクエン酸塩、マロン酸塩又は酢酸塩であり得る。それらの塩におけるカチオンの例は、アルカリ又はアルカリ土類金属イオンであるが、但しアンモニウムイオン、又は第１遷移シリーズ、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛又はアルミニウムの金属イオンも包含する。アニオンの例は、塩化物、ヨージド、硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、リン酸塩、一塩基のリン酸塩、二塩基リン酸塩、次亜リン酸塩、ジヒドロゲンピロリン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、メタケイ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩又はグルコン酸塩を包含する。
【００７０】
特に、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、塩化物又は炭酸塩のアルカリ又はアルカリ土類金属塩、又は単純な有機酸の塩、例えばクエン酸塩、マロン酸塩又は酢酸塩が使用され得る。特定の例は、NaH2PO4、 Na2HPO4、 Na3PO4、 (NH4)H2PO4、 K2HPO4、 KH2PO4、 Na2SO4、 K2SO4、 KHSO4、 ZnSO4、 MgSO4、CuSO4、 Mg(NO3)2、 (NH4)2SO4、硼酸ナトリウム、酢酸マグネシウム及びクエン酸ナトリウムを包含する。
【００７１】
塩はまた、水和された塩、すなわちWO99/32595号に記載されるように、結晶化の結合された水を有する結晶性水和物でもあり得る。水和化された塩の例は、硫酸マグネシウム・七水和物（MgSO4(7H2O)）、硫酸亜鉛・七水和物（ZnSO4(7H2O)）、リン酸ナトリウム・ニ塩基性七水和物（Na2HPO4(7H2O)）、硫酸銅硝酸・六水和物（CuSO4(6H2O)）、マグネシウム・六水和物（Mg(NO3)2(6H2O)）、硼酸ナトリウム・十水和物、クエン酸ナトリウム・ニ水和物及び酢酸マグネシウム・四水和物を包含する。
【００７２】
滑剤：
本明細書において使用される場合、用語“滑剤”とは、表面摩擦を低め、顆粒の表面を潤滑にし、静電気の構築傾向を低め、そして/又は顆粒の脆砕性を低めるいずれかの剤を言及する。滑剤はまた、被膜における結合材の粘着性を低めることにより、被覆工程の改良において関連する役割を演ずることができる。従って、滑剤は、抗−凝集剤及び保湿剤として作用することができる。適切な滑剤の例は、低分子量ポリエチレングリコール（PEG）、エトキシル化された脂肪アルコール及び鉱油である。滑剤は特に、鉱油又は非イオン性界面活性剤であり、そしてより特定には、滑剤は他の被膜材料と不混和性である。
【００７３】
不活性粒子：
不活性粒子の構成は、粒子の均質混合であるか、又はそれは積層された粒子であり得る。本発明の特定の態様においては、不活性粒子は、不活性コアー粒子を含んで成り、そのコアー上に、少なくとも１つの被膜が適用される。
【００７４】
不活性コアー粒子：
不活性コアー粒子、例えばプラシーボ粒子、キャリヤー粒子、不活性核、不活性粒子、非バレイン粒子、非活性粒子又は種は、活性化合物を含まない粒子であり、この上に、活性化合物を含んで成る被覆混合物が積層され得る。それらは、有機又は無機材料、例えば無機塩、糖、糖アルコール、小さな有機分子、例えば有機酸又は塩、澱粉、セルロース、多糖類、鉱物、例えばクレー又はシリケート、又は複数のそれらの組合せと共に配合され得る。
【００７５】
本発明の特定の態様においては、被覆されるべき粒子は不活性粒子である。本発明のより特定の態様においては、コアー粒子の材料は、無機塩、糖アルコール、小さな有機分子、澱粉、セルロース及び鉱物から成る群から選択される。本発明の特定の態様においては、粒子、アルキル金属シリケートから製造されない。
【００７６】
本発明の特定の態様においては、コアー粒子は、少なくとも50μmの粒度を有する。より特定の態様においては、コアー粒度は、少なくとも100μmである。最も特定の態様においては、コアー粒度は、少なくとも150μmである。本発明の特定の態様においては、コアー粒度は、50〜1200μmである。本発明のより特定の態様においては、コアー粒度は、100〜800μmである。本発明のさらに特定の態様においては、コアー粒度は、125〜450μmである。本発明の最も特定の態様においては、コアー粒度は、150〜350μmである。
【００７７】
被膜：
不化性コアー粒子に適用される被膜は、例えば特定の密度又は特定サイズ又はサイズ分布である、不活性粒子の所望する特徴を得るために使用される。被膜はさらに、活性化合物を含んで成る粒子と同じか又は類似する外観を得るために使用され得る。
不活性コアー粒子に適用される被覆は、医薬及び酵素製品から知られているいずれかの被膜であり得るが、但しそれらだけには限定されない。
【００７８】
被膜は、WO 89/08694号、 WO 89/08695号、270 608 B1号 及び/又は WO 00/01793号に記載される、１又は複数の従来のシェル又は被覆成分を含むことができる。従来の被膜材料の他の例は、US 4,106,991号、EP 170360号、EP 304332号、 EP304331号、 EP 458849号、EP 458845号、WO 97/39116号、WO 92/12645A号、WO 89/08695号、WO89/08694号、WO 87/07292号、WO 91/06638号、WO 92/13030号、WO 93/07260号、WO 93/07263号、WO96/38527号、 WO 96/16151号、WO 97/23606号、US 5,324,649号、US 4,689,297号、 EP 206417号、 EP 193829号、DE 4344215号、DE 4322229 A号、DD 263790号、JP 61162185 A号及び/又は JP 58179492号に見出され得る。特定の態様においては、被膜は、有機ジホスホネートではない。
【００７９】
いくつかの不活性コアー粒子に関しては、薄い被膜により不活性コアー粒子を単純に封入することにより、粒子の所望する特徴を得ることは困難であり、従って、いくつかの被膜、又は厚い被膜、例えば引用により本明細書に組み込まれるWO01/25412号から知られている被膜を適用することが所望される。
【００８０】
本発明の特定の態様においては、本発明の不活性顆粒は、シェル単位の厚さがコアー単位直径の少なくとも５％であることを意味する、Dp/Dcが少なくとも1.1である構造体を有する。特定の態様においては、顆粒についてのDp/Dcは、少なくとも1.05、より特定には少なくとも1.25、より特定には少なくとも1.5、さらにより特定には少なくとも2、最も特定には少なくとも3である。しかしながら、Dp/Dcは特に、約100以下、特に約50以下、より特定には25以下、及び最も特定には10以下である。
【００８１】
活性化合物を含んで成る粒子と同じか又は類似する外観を得るためには、最少の厚さの被膜を適用し、正常な表面外観を確保することが必要である。
本発明の特定の態様においては、被膜は少なくとも10μmの厚さである。より特定の態様においては、その厚さは、少なくとも25μm、例えば少なくとも50μm、少なくとも75μm、少なくとも100μm、少なくとも150μm、少なくとも200μm、又は最も特定には少なくとも300μmである。
【００８２】
本発明の特定の態様においては、被膜は、合計顆粒の少なくとも５重量％を構成する。本発明のより特定の態様においては、被膜は、合計顆粒の少なくとも10重量％を構成する。本発明のさらにより特定の態様においては、被膜は、合計顆粒の少なくとも25重量％、例えば50重量％を構成する。さらなる態様においては、被膜は、合計顆粒の少なくとも75重量％を構成する。本発明の最も特定の態様においては、被膜は、合計顆粒の少なくとも90重量％、例えば95重量％を構成する。
【００８３】
本発明の特定の態様においては、被膜は、合計顆粒の少なくとも５重量％を構成する。本発明のより特定の態様においては、被膜は、合計顆粒の少なくとも10重量％を構成する。本発明のさらにより特定の態様においては、被膜は、合計顆粒の少なくとも25重量％、例えば50重量％を構成する。さらなる態様においては、被膜は、合計顆粒の少なくとも75重量％を構成する。本発明の最も特定の態様においては、被膜は、合計顆粒の少なくとも90重量％、例えば95重量％を構成する。
【００８４】
不活性コアー粒子の密度は通常、活性化合物を含んで成る粒子の密度よりも高い。従って、不活性粒子のサイズ及び密度を変えるために使用される被膜は、所望する効果を得るために、不活性コアーの密度よりも低い密度を有することはしばしば有益である。
【００８５】
本発明の特定の態様においては、被膜の密度と、粒子のコアーとの間の差異は、少なくとも5％である。本発明のより特定の態様においては、被膜の密度と、粒子のコアーとの間の差異は、少なくとも10％である。さらにより特定の態様においては、被膜の密度と、粒子のコアーとの間の差異は、少なくとも25％である。最も特定の態様においては、被膜の密度と、粒子のコアーとの間の差異は、少なくとも50％である。
【００８６】
本発明の特定の態様においては、被膜の密度は、コアーの密度よりも少なくとも5％低い。本発明のより特定の態様においては、被膜の密度は、コアーの密度よりも少なくとも10％低い。本発明のさらにより特定の態様においては、被膜の密度は、コアーの密度よりも少なくとも25％低い。本発明の最も特定の態様においては、被膜の密度は、コアーの密度よりも少なくとも50％低い。
【００８７】
被覆された粒子の粒子密度ρpは、コアーρc及び被覆ρcoationgの粒子密度及び直径から得られる：
ρp＝（ρc・Dc3＋ρcoating・（Dp3−Dc3））/Dp3
実際、被覆された粒子の粒度密度及び粒度、並びにコアー密度及びサイズが測定される。被膜密度は、上記式を用いて計算され得る。
【００８８】
活性化合物を含んで成る顆粒：
活性化合物を含んで成る顆粒は、活性化合物を含んで成るよう配合されたいずれかの顆粒であり得る。
【００８９】
本発明の１つの目的は、活性化合物を含んで成る顆粒のいずれかの所望する活性強度を、容易な手段で得るための手段を提供することである。理想は、高い強度の顆粒（高い活性を有する顆粒）を生成し、そしてそれを、高い活性の顆粒に比較して、活性を有さないか又は低い活性を有する顆粒と共に混合し、例えば高い強度の顆粒を、いずれかの所望する活性強度に希釈するための方法を提供することである。本発明の特定の態様においては、高い活性の顆粒の活性強度は、低い活性顆粒の活性よりも少なくとも４倍、高い。本発明のより特定の態様においては、高い活性の顆粒の活性強度は、低い活性顆粒の活性よりも少なくとも10倍、高い。本発明の最も特定の態様においては、高い活性の顆粒の活性強度は、低い活性顆粒の活性よりも少なくとも100倍、高い。低い活性の顆粒が不活性顆粒の代わりに高い活性の顆粒を希釈するために使用される場合、この記載に開示される不化性顆粒に関連するあらゆることがまた、低い活性の顆粒に適用できる。
【００９０】
活性化合物：
コアー又は被膜に存在する本発明の活性化合物は、いずれかの活性化合物、又は活性化合物の混合物であり得、これは、顆粒を取り囲む環境から分離されることにおいて有意である。用語“活性”とは、１つの工程において本発明の被覆された顆粒の適用に基づいてのその被覆された顆粒からの開放に基づいて、前記工程を改良する目的を満たすすべての化合物を包含する。活性化合物は、無機性質又は有機性質のものであり得る。
【００９１】
特に、活性化合物は、周囲環境に対して通常、非常に敏感である生物学的活性化合物、例えば微生物から入手できる化合物である。より特定には、活性化合物は、ペプチド又はポリペプチド、又はタンパク質である。最も特定には、活性化合物はタンパク質、例えば酵素である。さらに適切な活性化合物は、漂白剤、増殖プロモーター、抗生物質、ワクチンとして使用される抗原決定基、高められた含有率の必須アミノ酸を有する構築されたポリペプチド、ホルモン及び他の治療用タンパク質である。本発明の特定の態様においては、活性化合物はタンパク質である。より特定の態様においては、タンパク質は酵素である。
【００９２】
本発明における酵素は、いずれかの酵素、又は異なった酵素の組合せであり得る。従って、“酵素”を言及する場合、これは一般的に、１つの酵素、又は酵素の組合せを包含することが理解されるであろう。
酵素変異体（例えば、組換え技法により生成される）は、用語“酵素”の意味内に包含されることが理解されるべきである。そのような酵素変異体の例は、例えばEP 251,446 号(Genencor)、 WO 91/00345 号(Novo Nordisk)、 EP 525,610 号(Solvay) 及びWO 94/02618号 (Gist-Brocades NV)に開示される。
【００９３】
酵素は、ハンドブック（Enzyme Nomenclature from NC- IUBMB, 1992）に基づいて分類され得る。また、インターネット：http://www.expasv.ch/enzvme/でのENZYMEサイトも参照のこと。ENZYMEは、酵素の命名法に関する情報の貯蔵所である。それは主に、Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUB-MB)、Academic Press, Inc., 1992の推薦に基づかれており、そしてそれは、EC (Enzyme Commission) 番号が提供されている、個々のタイプの特徴づけられた酵素を記載する（Bairoch A. The ENZYME database, 2000, Nucleic Acids Res 28: 304-305）。このIUB−MB酵素命名法は、酵素の基質特異性及び時折、それらの分子機構に基づかれており；そのような分類は、それらの酵素の構造特徴には影響を及ぼさない。
【００９４】
アミノ酸配列類似性に基づいての一定ファミリーのグリコシドヒドロラーゼ酵素、例えばエンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、ガラクタナーゼ、マンナナーゼ、デキストラナーゼ及びα−ガラクトシダーゼのもう１つの分類が数年前に提案されている。それらは現在、90の異なったファミリーに分類される：CAZy(ModO) インターネットサイト (Coutinho, P.M. & Henrissat, B. (1999) Carbohydrate-Active Enzymes server at URL: http://afmb.cnrs-mrs.fr/~cazy/CAZY/index.html (対応する文献: Coutinho, P.M. & Henrissat, B. (1999) Carbohydrate-active enzymes: an integrated database approach. In "Recent Advances in Carbohydrate Bioengineehng", HJ. Gilbert, G. Davies, B. Henrissat and B. Svensson eds., The Royal Society of Chemistry, Cambridge, pp. 3-12; Coutinho, P.M. & Henrissat, B. (1999) The modular structure of cellulases and other carbohydrate-active enzymes: an integrated database approach. In "Genetics, Biochemistry and Ecology of Cellulose Degradation"., K. Ohmiya, K. Hayashi, K. Sakka, Y. Kobayashi, S. Karita and T. Kimura eds., Uni Publishers Co., Tokyo, pp. 15-23)を参照のこと。
【００９５】
本発明の顆粒に組込まれ得る酵素のタイプは、オキシドレダクターゼ（EC1.-.-.-）、トランスファラーゼ（EC2.-.-.-）、 ヒドロラーゼ（EC3.-.-.-）、 リアーゼ（EC4.-.-.-）、 イソメラーゼ（EC5.-.-.-）及びリガーゼ（EC6.-.-.-）を包含する。
本明細書における好ましいオキシドレダクターゼは、ペルオキシダーゼ（EC 1. 11. 1）、ラッカーゼ（EC 1. 10. 3. 2）及びグルコースオキシダーゼ（EC 1. 1. 3. 4）を包含する。市販のオキシドレダクターゼ（EC1.・・・）の例は、GluzymeTM (Novozymes A/Sから入手できる酵素)である。
【００９６】
さらに、オキシドレダクターゼは、他の供給業者から入手できる。好ましいトランスフェラーゼは、次のサブクラスのいずれかにおけるトランスフェラーゼである：
ａ）1−炭素基を転移するトランスフェラーゼ（EC 2. 1）；
ｂ）アルデヒド又はケトン残基を転移するトランスフェラーゼ（EC 2. 2）；アシルトランスフェラーゼ（EC 2. 3）；
ｃ）グリコシルトランスフェラーゼ（EC 2. 4）；
ｄ）アルキル又はメチル基以外のアリールを転移するトランスフェラーゼ（EC 2.  5）；及び
ｅ）窒素基を転移するトランスフェラーゼ（EC 2. 6）。
【００９７】
本発明における最も好ましい型のトランスフェラーゼは、トランスグルタミナーゼ（タンパク質−グルタミンγ−グルタミルトランスフェラーゼ；EC 2. 3. 2. 13）である。
適切なトランスグルタミナーゼのさらなる例は、WO96/06931号（Novo Nordisk A/S）に記載される。
【００９８】
本発明における好ましいヒドロラーゼは、次ぎのものである：カルボン酸エステルヒドロラーゼ（EC 3. 1. 1. −）、例えばリパーゼ（EC 3. 1. 1. 3）；フィターゼ（EC 3. 1. 3. −）、例えば３−フィターゼ（EC 3. 1. 3. 8）及び６−フィターゼ（EC 3. 1. 3. 26）；グリコシダーゼ（EC 3. 2, “カルボヒドラーゼ”として本明細書において示される群内にある）、例えばα−アミラーゼ（EC 3. 2. 1. 1）；ペプチダーゼ（EC 3. 4, プロテアーゼとしても知られている）；及び他のカルボニルヒドロラーゼ。市販のフィターゼの例は、Bio-FeedTM フィターゼ (Novozymes)、 RonozymeTM P (DSM Nutritional Products)、 NatuphosTM (BASF)、 FinaseTM (AB Enzymes)、 及び the PhyzymeTM製品シリーズ (Danisco)を包含する。他の好ましいフィターゼは、WO 98/28408号 、WO 00/43503号、及び WO 03/066847号に記載されるそれらを包含する。
【００９９】
本明細書においては、用語“カルボヒドラーゼ”とは、特に５−及び６−員の環構造体の炭水化物鎖（例えば、澱粉）を分解することができる酵素（すなわち、グリコシダーゼ、EC 3. 2）のみならず、また炭水化物、例えば、６−員の構造体、例えばD−グルコースを、５−員の環構造体、例えばD−フルクトースに異性体化できる酵素を示すために使用される。
【０１００】
適切なカルボヒドラーゼは次ぎのものを包含する（括弧でEC番号）：α−アミラーゼ（3． 2． 1． 1）、β−アミラーゼ（3.2． 1． 2）、グルカン１，４−α−グルコシダーゼ（3． 2． 1． 3）、エンド−１，４−βグルカナーゼ（セルラーゼ3． 2． 1． 4）、エンド−１，３（４）−β−グルカナーゼ（3.2．1.6）、エンド−１，４−β−キシラナーゼ（3.2．1.8）、デキストラナーゼ（3.2．1.11）、キチナーゼ（3.2．1.14）、ポリガラクツロナーゼ（3.2．1.15）、リゾチーム（3.2．1.17）、β−グルコシダーゼ（3.2．1.21）、α−ガラクトシダーゼ（3.2．1.22）、β−ガラクトシダーゼ（3.2．1.23）、アミロ−１，６−グルコシダーゼ（3.2．1.33）、キシラン１，４−β−キシロシダーゼ（3.2．1.37）、グルカンエンド−１，３−β−D−グルコシダーゼ（3.2．1.39）、α−デキストリンエンド−１，６−α−グルコシダーゼ（3.2．1.41）、スクロースα−グルコシダーゼ（3.2．1.48）、グルカンエンド−１，３−α−グルコシダーゼ（3.2．1.59）、グルカン１，４−β−グルコシダーゼ（3.2．1.74）、グルカンエンド−１，６−β−グルコシダーゼ（3.2．1.75）、ガラクタナーゼ (EC 3.2.1.89)、アラビナンエンド−１，５−α−アラビノシダーゼ（3.2．1.99）、ラクターゼ（3.2．1.108）、キトサナーゼ（3.2．1.132）及びキシロースイソメラーゼ（5.3．1.5）。
【０１０１】
市販のプロテアーゼ（ペプチダーゼ）の例は、KannaseTM、 EverlaseTM、 EsperaseTM、 AlcalaseTM、 NeutraseTM、 DurazymTM、 SavinaseTM、 OvozymeTM、PyraseTM 、Pancreatic Traypsin NOVO (PTN)、 Bio-FeedTM Pro 及びClear-LensTM Pro (すべては、Novo Noridisk A/S, Bagsvaerd, Denmarkから入手できる)を包含する。他の好ましいプロテアーゼは、WO 01/58275号及びWO 01/58276に記載されるそれらを包含する。
【０１０２】
他の市販のプロテアーゼは、RonozymeTM Pro、 MaxataseTM、 MaxacalTM、MaxapemTM、 OpticleanTM、PropeaseTM、 PurafectTM 及びPurafect OxTM (Genencor International Inc. 又はGist-Brocadesから入手できる)を包含する。
市販のリパーゼの例は、LipexTM、 LipoprimeTM、 LipopanTM、LipolaseTM、 LipolaseTM Ultra、 LipozymeTM、 PalataseTM、 ResinaseTM、 NovozymTM 435 andLecitaseTM (すべては、Novo Nordisk A/Sから入手できる)を包含する。
【０１０３】
他の市販のリパーゼは、LumafastTM (Genencor International Inc. からのプソイドモナス・メンドシナ（Pseudomonas mendocina）リパーゼ)；LipomaxTM (Gist-Brocades/Genencor Int. Inc. からのPs. プソイドアルカリケネス（Ps. pseudoalcaligenes）リパーゼ；及びSalvay Enzyme, からのバチルスsp. (Bacillus sp.) リパーゼ) を包含する。さらなるリパーゼは他の供給業者から入手できる。
【０１０４】
市販のカルボヒドラーゼの例は、次ぎのものを包含する：Alpha-GalTM、 Bio-FeedTM Alpha, Bio-FeedTM Beta、Bio-FeedTM Plus, Bio-FeedTM 小麦、 Bio-FeedTM Z、 NovozymeTM 188、 CarezymeTM、 CelluclastTM、 CellusoftTM、 CelluzymeTM、 CeremylTM、 CitrozymTM、 DenimaxTM、DezymeTM、 DextrozymeTM、 DuramylTM、 EnergexTM、 FinizymTM、 FungamylTM、 GamanaseTM、 GlucanexTM、 LactozymTM、 LiquezymeTM、 MaltogenaseTM、 NatalaseTM、 PentopanTM、 PectinexTM、 PromozymeTM、 PulpzymeTM、 NovamylTM、TermamylTM、 AMGTM (Amyloglucosidase Novo), MaltogenaseTM, SweetzymeTM 及び AquazymTM (すべての酵素は、Novo Nordisk A/Sから入手できる)。さらに、カルボヒドロラーゼは、他の会社、例えばRoxazymeTM 及び RonozymeTM 製品シリーズ (DSM Nutritional Products)、the AvizymeTM、 PorzymeTM 及び GrindazymeTM製品シリーズ (Danisco, Finnfeeds)、及び NatugrainTM (BASF) , PurastarTM 及び PurastarTM OxAm (Genencor)から入手できる。
【０１０５】
他の市販の酵素は、MannawayTM、 PectawayTM、 StainzymeTM 及び RenozymeTMを包含する。
【０１０６】
リパーゼ：適切なリパーゼは、細菌又は菌類起源のそれらのものを包含する。化学的に修飾された又はタンパク質構築された変異体が包含される。有用なリパーゼの例は、ヒューミコラ（別名、サーモミセス）、例えばヨーロッパ特許第258068号及び第305216号に記載のようなヒューミコラ・ラウギノサ（T.ラウギノサ）、又はWO96/13580号に記載のようなヒューミコラ・インソレンス、P.アルカリゲネス又はP.プソイドアルカリゲネス（ヨーロッパ特許第218272号）、P.セパシア（ヨーロッパ特許第331376号）、P.スツゼリ（P.stutzeri）(イギリス特許第1,372,034号)、P.フルオレセンス、プソイドモナスsp. SD705株（WO75/06720号及びWO96/27002号）、P.ウイスコンシネンシス（WO96/12012号）からのリパーゼ、バチルスリーパーゼ、例えばB.スブチリス（Dartoisなど. (1993), Biochemica et Biophysica Acta, 1131, 253-360）、B. ステアロサーモフィラス（日本特許64/744992）又はB.プミラス（WO91/16422号）からのリーパーゼを包含する。
【０１０７】
他の例は、リパーゼ変異体、例えばWO92/05249号、WO94/01541号、ヨーロッパ特許第407225号、ヨーロッパ特許第206105号、WO95/35381号、WO96/00292号、WO95/30744号、WO94/25576号、WO95/14783号、WO95/22615号、WO97/04079号及びWO97/0720号に記載されるものを包含する。
市販のリパーゼの例は、LIPEX、 LIPOPRIMETM、 LIPOLASETM、 LIPOLASETM Ultra、 LIPOZYMETM、 PALATASETM、 NOVOZYMTM 435及び LECITASETM (すべてはNovozymes A/Sか入手できる)を包含する。
【０１０８】
他の市販のリパーゼは、LUMAFASTTM (Genencor International Inc.からのシュウドモナス・メンドシナ（Pseudomonas mendocina）リパーゼ); LIPOMAXTM（DSM/Genencor Int. Inc.からのPs. シュウドアルカリゲネシス（Ps. pseudoalcaligenes）リパーゼ）; 及びGenencor enzymesからのバシルスsp.（Bacillus sp.）リパーゼを包含する。さらなるリパーゼは、他の供給者から入手できる。
【０１０９】
市販のカルボヒドラーゼの例は、ALPHA-GALTM、BIO-FEEDTM Alpha、BIO-FEEDTM Beta、BIO-FEEDTM Plus、BIO-FEEDTM Plus、NOVOZYMETM 188、CELLU- CLASTTM、 CELLUSOFTTM、 CEREMYLTM、CITROZYMTM、 DENIMAXTM、DEZYMETM、DEX- TROZYMETM、 FINIZYMTM、FUNGAMYLTM、GAMANASETM、GLUCANEXTM, LACTOZYMTM、 MALTOGENASETM、PENTOPANTM、PECTINEXTM、PROMOZYMETM、PULPZYMETM、 NOVA- MYLTM、TERMAMYLTM、AMGTM (Amyloglucosidase Novo)、MALTOGENASETM、 SWEETZYMETM 及び AQUAZYMTM (すべてはNovozymes A/Sか入手できる)を包含する。さらなるカルボヒドラーゼは、他の供給者から入手できる。
【０１１０】
アミラーゼ：適切なアミラーゼ（α−及び/又はβ）は、細菌又は菌類起源のそれらのものを包含する。化学的に修飾された又はタンパク質構築された変異体が包含される。アミラーゼは、バチルス、例えばイギリス特許第1,296,839号により詳細に記載される、B.リケニルホルミスの特許株から得られるα−アミラーゼを包含する。
【０１１１】
有用なアミラーゼの例は、WO94/02597号、WO94/18314号、WO96/23873号及びWO/43424号に記載される変異体、特に１又は複数の次の位置での置換を有する変異体である：15, 23, 105, 106, 124, 128, 133, 154, 156, 181, 188, 190, 197, 202, 208, 209, 243, 264, 304, 305, 391, 408及び444。
市販のアミラーゼは、NATALASETM、STAINZYMETM、DURAMYLTM、TERMA- MYLTM、 TERMAMYLTM ULTRA、FUNGAMYLTM 及びBANTM (Novozymes A/S)、RAPI- DASETM、 PURASTARTM 及び PURASTAR OXAMTM (Genencor International Inc.からである)である。
【０１１２】
セルラーゼ：適切なセルラーゼは、細菌又は菌類起源のそれらのものを包含する。化学的に修飾された又はタンパク質構築された変異体が包含される。適切なセルラーゼは、バチルス、ヒューミコラ、フサリウム、チエラビア、アクレモニウム属からのセルラーゼ、例えばアメリカ特許第4,435,307号、アメリカ特許第5,648,263号、アメリカ特許第5,691,178号、アメリカ特許第5,776,757号及びWO89/09259号に開示されるヒューミコラ・インソレンス、マイセリオプソラ・サーモフィラ/オキシスポラムから生成される菌類セルラーゼを包含する。
【０１１３】
特に適切なセルラーゼは、色彩保護有益性を有するアルカリ又は中性セルラーゼである。そのようなセルラーゼの例は、ヨーロッパ特許第0495257号、ヨーロッパ特許第0531372号、WO96/11262号、WO96/29397号、WO98/08940号に記載されるセルラーゼである。例の例は、WO94/07998号、ヨーロッパ特許第0531315号、アメリカ特許第5,457,046号、アメリカ特許第5,685,593号、アメリカ特許第5,763,254号、WO95/24471号、WO98/12307号及びPCT/DK98/0299号に記載されるそれらのものである。
【０１１４】
市販のセルラーゼは、CELLUZYMETM、ENDOLASETM、RENOZYMETM 及びCAREZYMETM (Novozymes A/S)、CLAZINASETM及びPURADAX HATM (Genencor International Inc.)及び KAC-500(B) TM (Kao Corporation)を包含する。
【０１１５】
オキシドレダクターゼ：本明細書における特定のオキシドレダクターゼは、ペルオキシダーゼ（EC1.11.1）、ラッカーゼ（EC1.10.3.2）及びグルコースオキシダーゼ（EC1.1.3.4）である。市販のオキシドレダクターゼ(EC 1.-.-.-)の例は、GLUZYMETM (Novozymes A/Sから入手できる)である。さらなるオキシドレダクターゼは、他の供給者から入手できる。
【０１１６】
ペルオキシダーゼ/オキシダーゼ：適切なペルオキシダーゼ/オキシダーゼは、植物、細菌又は菌類起源のそれらのものを包含する。化学的に修飾された又はタンパク質構築された変異体が包含される。有用なペルオキシダーゼの例は、コプリナス、例えばコプリナス・シネレウス、及びWO93/24618 号、WO95/10602号及びWO98/15257号に記載されるそれらのようなそれらの変異体からのペルオキシダーゼを包含する。
市販のペルオキシダーゼは、GuardzymeTM (Novo Nordisk A/S) を包含する。
【０１１７】
マンナナーゼ：アルカリ溶液に使用するために適切ないずれかのマンナナーゼが使用され得る。適切なマンナナーゼは、細菌又は菌類起源のそれらを包含する。化学的に又は遺伝子的に修飾された変異体が包含される。
好ましい態様においては、マンナナーゼは、バチルス属、特にWO99/64619号の配列番号２の位置31−330又は配列番号５に開示されるバチルスsp.1633又はバチルス・アガラドハエレンス（Bacillus agarodhaerens）の株、例えばDSM873721株に由来する。本発明のより好ましい態様においては、マンナナーゼは、好アルカリ性バチルスに由来する。
適切なマンナナーゼは、MANNAWAYTM(Novozymes A/S)を包含する。
【０１１８】
ペクチン酸リアーゼ：アルカリ溶液への使用のために適切ないずれかのペクチン酸リアーゼが使用され得る。適切なペクチン酸リアーゼは、細菌又は菌類起源のそれらを包含する。化学的に又は遺伝子的に修飾された変異体が包含される。
好ましい態様においては、ペクチン酸リアーゼは、バチルス族の株、特にバチルス・サブチリスの株、特に配列番号２に開示されるバチルス・サブチリスDSM14218、又はWO02/092741号の例６に開示されるそれらの変異体に由来する。本発明のより好ましい態様においては、ペクチン酸リアーゼは、バチルス・リケニホルミス（Bacillus licheniformis）に由来する。本発明の特定の態様においては、活性化合物は医薬ではない。
【０１１９】
顆粒の調製：
本発明の粒子は、当業界において知られているいずれかの従来の配合方法により配合され得る。粒子を調製するための方法は、既知の酵素配合技法、例えば噴霧乾燥、流動層、流動層噴霧乾燥、ミキサー粒質化及び押し出しを包含する。他の適切な粒子は、積層された製品、吸着された製品、ペレット化された製品、小球化された製品である。粒子は任意には、粒質化の後、乾燥され得る。
【０１２０】
粒子を調製するための方法は、Handbook of Powder Technology; Particle size enlargement by C. E. Capes; Volume 1 ; 1980; Elsevierに見出され得る。調製方法は、既知の飼料及び顆粒配合技法、すなわち次のものを包含する：
ａ）噴霧乾燥された生成物、ここで液体酵素含有溶液が、酵素含有粒状物質を形成するために、それらの手段の間、乾燥搭乾燥を下降する小液滴を形成するために噴霧乾燥塔において噴霧化される。非常に小さな粒子がこの手段が生成され得る（Michael S. Showell (editor); Powdered detergents; Surfactant Science Series; 1998; vol. 71 ; page 140-142; Marcel Dekker）。
【０１２１】
ｂ）積層された生成物、ここで酵素が予備形成された不活性コアー粒子の周りに層として被覆され、酵素含有混合物が、典型的には、液体層装置において噴霧化され、ここで前記予備形成されたコアー粒子が流動化され、そして酵素含有混合物がコアー粒子に付着し、そしてコアー粒子の表面上に乾燥酵素の層を残すよう乾燥する。所望するサイズの粒子が、所望するサイズの有用なコアー粒子が見出され得る場合、この手段で得られる。このタイプの生成物は、例えばWO97/23606号に記載されている。
【０１２２】
ｃ）吸収されたコアー粒子、ここでコアーの周りに層として酵素を被覆するよりもむしろ、酵素がコアーの表面上及び/又は表面中に吸収される。そのような方法は、WO97/39116号に記載されている。
【０１２３】
ｄ）押し出し又はペレット化された生成物、ここで酵素含有ペーストがペレットに圧縮されるか、又は圧力下で、小さな開口を通して押出され、そして粒子に切断され、続いて乾燥される。そのような粒子は、押し出し開口が製造される材料（通常、内腔穴を有するプレート）が押し出し開口上での許容できる圧力低下に対する限界を設定するので、通常相当のサイズを有する。また、小さな開口を用いる場合、非常に高い押し出し圧力が、活性化合物に対しては有害である、活性化合物ペーストにおける熱発生を高める（(Michael S. Showell (editor); Powdered detergents; Surfactant Science Series; 1998; vol. 71 ; page 140-142; Marcel Dekker）。
【０１２４】
e）噴霧造粒された生成物、ここで酵素粉末が溶融されたワックスに懸濁され、そしてその懸濁液が、例えば回転ディスク噴射機を通して、溶液がすばやく固化する冷却チャンバー中に噴霧される（Michael S. Showell (editor); Powdered detergents; Surfactant Science Series; 1998; vol. 71 ; page 140-142; Marcel Dekker）。得られる生成物は、活性化合物が、不活性材料の表面上で濃縮される代わりに、不活性材料じゅうに均等に分布されている生成物である。また、アメリカ特許第4,016,040号及び第4,713,245号は、この技法に関する資料である。
【０１２５】
ｆ）ミキサー粒質化生成物、ここで酵素含有液体が従来の粒質化合物の乾燥粉末組成物に添加される。適切な割合でのこの液体及び粉末が混合され、そして液体の湿気が乾燥粉末に吸収されるので、乾燥粉末の成分は付着し、そして凝集し始め、そして粒子が構成し、活性化合物を含んで成る粒質物を形成する。そのような方法は、アメリカ特許第4,106,991号 (NOVO NORDISK) 及び関連する資料 EP 170360 B1号 (NOVO NORDISK)、EP 304332 B1号 (NOVO NORDISK)、 EP 304331号 (NOVO NORDISK)、 WO 90/09440 号(NOVO NORDISK) 及びWO 90/09428 号(NOVO NORDISK)に記載されている。種々の高剪断ミキサーがグラニュレーターとして使用され得るこの方法の特定の生成物においては、活性化合物としての酵素、充填剤及び結合剤、等から成る粒質物が、いわゆるT−粒質物を得るために、粒子を強化するセルロース繊維と共に混合される。強化された粒子は、より強化し、酵素ダストをほとんど開放しない。
【０１２６】
ｇ）サイズ低下、ここでコアーが、活性材料を含む、大きな粒子、ペレット、錠剤、ブリケット、などの微粉砕又は粉砕により生成される。所望するコアー粒子画分が、微粉砕された又は粉砕された生成物を篩にかけることにより得られる。小さ過ぎる、及び大き過ぎる粒子は再循環され得る。サイズ低下は、Martin Rhodes (editor); Principles of Powder Technology; 1990; Chapter 10; John Wiley & Sonsに記載される。
【０１２７】
ｈ）流動層粒質化。流動層粒質化は、空気流に粒質物を懸濁し、そしてノズルを通して、流動化された粒子上に酵素液体を噴霧することを包含する。噴霧液滴により衝突される粒子は、湿潤され、そして粘着性になる。この粘着性は他の粒子と衝突し、それらに付着し、そして顆粒を形成する。
【０１２８】
ｉ）コアーが、例えば流動層乾燥機において乾燥にゆだねられ得る。飼料又は酵素産業における顆粒を乾燥するための既知方法が、当業者により使用され得る。乾燥は好ましくは、25〜90℃の生成物温度で生じる。いくつかの酵素に関しては、酵素を含んで成るコアーが、塩による被覆の前、低い量の水を含むことが重要である。水感受性活性成分が、過度の水が除去される前、塩により被覆される場合、それはコアー内に閉じ込められ、そしてそれは酵素の活性に対して負の影響を及ぼすことができる。乾燥の後、コアーは好ましくは、0.1〜10％ w/wの水を含む。
【０１２９】
当業界において知られているような従来の被膜及び方法、例えばWO 03/080827号、WO 89/08694号、WO 89/08695号、EP 270608 B1及び/又は WO 00/01793号に記載される被膜が適切に使用され得る。従来の被膜材料の他の例は、US 4,106,991号、EP 170360号、 EP 304332号、EP 304331号、EP 458849号、 EP 458845号、WO 97/39116号、WO 92/12645A号、 WO 89/08695号、WO 89/08694号、WO 87/07292号、WO 91/06638号、 WO 92/13030号、 WO 93/07260号、WO 93/07263号、WO 96/38527号、 WO 96/16151号、WO 97/23606号、 WO 01/25412号、WO 02/20746号、WO 02/28369号、US 5879920号、US 5,324,649号、US 4,689,297号、US 6,348,442号、EP 206417号、EP 193829号、DE 4344215号、DE 4322229 A号、DE 263790号、JP 61162185 A号 及び/又はJP 58179492号に見出され得る。
得られる顆粒は、例えばMarumeriserTMにおける球状化（例えば、球体化）、又は圧縮にゆだねられ得る。
【０１３０】
粒質物の活性強度の調節：
最終粒質物の活性強度は、不活性粒子と、活性化合物を含んで成る粒子とを混合することにより得られる。
粒子は、粒子への被膜の適用の前又は後で混合され得る。異なった量の被膜が適用されるべきであるか、又は被覆されるべき、わずか１種類の粒子である場合、異なった粒子をブレンドする前、被膜を必要とする粒子を被覆する必要がある。両種類の粒子が同じ被覆される場合、１つの工程を回避するために、ブレンドした後、それらを一緒に被覆し、そして最も類似する外観を有する粒子を得ることは好都合である。
【０１３１】
本発明の特定の態様においては、本発明はさらに、
i)不活性粒子を調製し；
ii)活性化合物を含んで成る粒子を調製し；
iii)i)の粒子及びii)の粒子を、粒状組成物に混合する段階を含んで成る、不活性粒子、及び化性化合物を含んで成る粒子を含んで成るブレンドの調製方法に関する。従って、活性は、不活性粒子の％を変えることにより調節され得る。
【０１３２】
本発明はさらに、i)及び/又はii)における被覆段階を含んで成るか、又はそれは、被覆段階iv)を含んで成ることができる。
本発明の方法はさらに、
v)最終粒状組成物の所望する比活性強度を決定し；そして
vi)上記v)において決定された所望する比活性強度を得るために、正しい比率でのi)の粒子及びii)の粒子の量を選択する段階を含んで成る。
【０１３３】
特定の態様においては、前記方法は、２種類の粒子をブレンドする場合、分離を低めるために、粒子に適用される被膜の量の調節を包含する。
本発明のブレンドは特に、最終製品、例えば洗剤組成物、動物のための飼料又は生地組成物を生成するために、他の粒状組成物又は液体配合物と共に混合するために適切なプレミックス又は中間性生物である。
【０１３４】
従って、本発明は、活性化合物を含んで成る粒子、及び不活性粒子の第１粒状組成物の調製方法を包含し、ここで前記方法は、
i)化性化合物を含んで成る粒子を調製し；
ii)被膜を含んで成る不活性粒子を調製し；
iii)i)及びii)の粒子をブレンドし、第１の粒状組成物を得；
iv)iii)の第１粒状組成物と、第２組成物とを、前記第１の粒状組成物の調製の少なくとも１日後、混合することを含んで成る。
【０１３５】
本発明の特定の態様においては、iii)の第１粒状組成物は、その第１粒状組成物の調製の少なくとも7日後、例えば第１粒状組成物の調製の少なくとも14日後、さらに、第１粒状組成物の調製の少なくとも１ヶ月後、第２組成物と混合される。
本発明のブレンドは、２種の粒子の混合場所から、最終製品への加工のためのもう１つの地理的に離れた場所に輸送されることが予測される。本発明の特定の態様においては、iii)の第１の粒状組成物と第２組成物との混合は、第１の粒状組成物が調製される地域とは別の地域において行われる。本発明のより特定の態様においては、第１の粒状組成物は、貯蔵され、そして/又はそれと第２組成物とを混合する前、他の地理的別の場所に輸送される。
【０１３６】
被膜された粒子を含んで成る組成物類及びそれらの適用：
本発明はまた、本発明の粒子混合物を含んで成る組成物にも関する。組成物は、粒子ブレンドを含んで成る、有益であるいずれかの組成物であり得る。適切な組成物は、洗剤組成物、医薬組成物、織物、皮又は紙産業への使用のための組成物、飼料又は食品産業及びベーキング産業への使用のための組成物であり得るが、但しそれらだけには限定されない。従って、前記組成物は、飼料組成物、食品組成物、ベーキング組成物、洗剤組成物、医薬組成物、又はそのような組成物に導入される添加剤であり得る。本発明の粒子は、医薬分野内に、物体を洗浄するための洗剤組成物に、繊維産業に、パンを改良するためにベーキングにおいて、飼料及び食品製品を改良するための飼料組成物に、個人用介護製品、等に使用され得る。
【０１３７】
本発明の特定の態様においては、発明は、錠剤に使用されない。本発明のより特定の態様においては、発明のブレンドは、さらなる加工、例えばブレンドの錠剤への圧縮に使用されない。
【０１３８】
洗剤：
本発明の粒子ブレンドは、洗剤組成物に添加され、そして従ってその成分になり得る。
本発明の粒子ブレンドは好ましくは、洗剤組成物ではない。
本発明の洗剤組成物は、手動又は機械洗濯用洗剤組成物、例えば染色された布の前処理のために適切な洗濯用添加剤組成物及びすすぎ用布ソフトナー組成物として配合され得、又は一般的な家庭用硬質表面洗浄操作における使用のための洗剤組成物として配合され得、又は手動又は機械皿洗い操作のために配合され得る。
【０１３９】
特定の観点においては、本発明は、本発明の粒子ブレンドを含んで成る洗剤添加剤を提供する。前記洗剤添加剤及び洗剤組成物は、１又は複数の他の酵素、例えばプロテアーゼ、リパーゼ、クチナーゼ、アミラーゼ、カーボヒドラーゼ、セルラーゼ、ペクチナーゼ、マンナナーゼ、アラビナーゼ、ガラクタナーゼ、キシラナーゼ、オキシダーゼ、例えばラッカーゼ及び/又はポロキシダーゼを含んで成ることができる。
一般的に、選択された酵素の性質は、選択された洗剤と適合できるべきであり（すなわち、他の酵素及び非酵素の成分、等とのpH−最適適合性）、そして酵素は効果的な量で存在すべきである。
【０１４０】
プロテアーゼ：適切なプロテアーゼは、動物、植物又は微生物起源のものを包含する。微生物起源が好ましい。化学的に修飾された、又はタンパク質構築された変異体が含まれる。プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ又は金属プロテアーゼ、好ましくはアルカリ微生物プロテアーゼ又はトリプシン−様プロテアーゼであり得る。アルカリプロテアーゼの例は、スブチリシン、特にバチルスに由来するそれらのもの、例えばスブチリシンNovo、スブチリシンCarlsberg、スブチリシン309、スブチリシン147及びスブチリシン168（WO89/06279号に記載される）である。トリプシン−様プロテアーゼの例は、トリプシン（例えば、ブタ又はウシ起源のもの）、及びWO89/06270号及びWO94/25583号に記載されるフサリウムプロテアーゼである。
【０１４１】
有用なプロテアーゼの例は、WO92/19729号、WO98/20115号、WO98/20116号及びWO98/34946号に記載される変異体、特に１又は複数の次の位置での置換を有する変異体である：27, 36, 57, 76, 87, 97, 101, 104, 120, 123, 167, 170, 194, 206, 218, 222, 224, 235及び274。
好ましい市販のプロテアーゼ酵素は、EVERLASETM、OVOZYMETM、SAVOZYMETM、 ALCALASETM、 SAVINASETM、 PRIMASETM、DURALASETM、ESPERASETM及びKANNASETM (Novozymes A/S)、 MAXATASETM、 MAXACALTM、MAXAPEMTM、PROPERASETM、PURAFECTTM、PURAFECT OXPTM、FN2TM、及びFN3TM、FN4TM (Genencor International Inc.) を包含する。
【０１４２】
リパーゼ：適切なリパーゼは、細菌又は菌類起源のそれらのものを包含する。化学的に修飾された又はタンパク質構築された変異体が包含される。有用なリパーゼの例は、ヒューミコラ（別名、サーモミセス）、例えばヨーロッパ特許第258068号及び第305216号に記載のようなヒューミコラ・ラウギノサ（T.ラウギノサ）、又はWO96/13580号に記載のようなヒューミコラ・インソレンス、P.アルカリゲネス又はP.プソイドアルカリゲネス（ヨーロッパ特許第218272号）、P.セパシア（ヨーロッパ特許第331376号）、P.スツゼリ（P.stutzeri）(イギリス特許第1,372,034号)、P.フルオレセンス、プソイドモナスsp. SD705株（WO75/06720号及びWO96/27002号）、P.ウイスコンシネンシス（WO96/12012号）からのリパーゼ、バチルスリーパーゼ、例えばB.スブチリス（Dartoisなど. (1993), Biochemica et Biophysica Acta, 1131, 253-360）、B. ステアロサーモフィラス（日本特許64/744992）又はB.プミラス（WO91/16422号）からのリーパーゼを包含する。
【０１４３】
他の例は、リパーゼ変異体、例えばWO92/05249号、WO94/01541号、ヨーロッパ特許第407225号、ヨーロッパ特許第206105号、WO95/35381号、WO96/00292号、WO95/30744号、WO94/25576号、WO95/14783号、WO95/22615号、WO97/04079号及びWO97/0720号に記載されるものを包含する。
好ましい市販のリパーゼ酵素は、LipolaseTM 及びLipolase UltraTM (Novozymes A/S) を包含する。
【０１４４】
アミラーゼ：適切なアミラーゼ（α−及び/又はβ）は、細菌又は菌類起源のそれらのものを包含する。化学的に修飾された又はタンパク質構築された変異体が包含される。アミラーゼは、バチルス、例えばイギリス特許第1,296,839号により詳細に記載される、B.リケニルホルミスの特許株から得られるα−アミラーゼを包含する。
【０１４５】
有用なアミラーゼの例は、WO94/02597号、WO94/18314号、WO96/23873号及びWO/43424号に記載される変異体、特に１又は複数の次の位置での置換を有する変異体である：15, 23, 105, 106, 124, 128, 133, 154, 156, 181, 188, 190, 197, 202, 208, 209, 243, 264, 304, 305, 391, 408及び444。
市販のアミラーゼは、DURAMYLTM、TERMAMYLTM、 FUNGAMYLTM 及びBANTM (Novozymes A/S)、RAPIDASETM、PURASTARTM 及びPURASTAR OXAMTM (Genencor International Inc.からである)である。
【０１４６】
セルラーゼ：適切なセルラーゼは、細菌又は菌類起源のそれらのものを包含する。化学的に修飾された又はタンパク質構築された変異体が包含される。適切なセルラーゼは、バチルス、ヒューミコラ、フサリウム、チエラビア、アクレモニウム属からのセルラーゼ、例えばアメリカ特許第4,435,307号、アメリカ特許第5,648,263号、アメリカ特許第5,691,178号、アメリカ特許第5,776,757号及びWO89/09259号に開示されるヒューミコラ・インソレンス、マイセリオプソラ・サーモフィラ/オキシスポラムから生成される菌類セルラーゼを包含する。
【０１４７】
特に適切なセルラーゼは、色彩保護有益性を有するアルカリ又は中性セルラーゼである。そのようなセルラーゼの例は、ヨーロッパ特許第0495257号、ヨーロッパ特許第0531372号、WO96/11262号、WO96/29397号、WO98/08940号に記載されるセルラーゼである。例の例は、WO94/07998号、ヨーロッパ特許第0531315号、アメリカ特許第5,457,046号、アメリカ特許第5,685,593号、アメリカ特許第5,763,254号、WO95/24471号、WO98/12307号及びPCT/DK98/0299号に記載されるそれらのものである。
【０１４８】
市販のセルラーゼは、CelluzymeTM 及びCarezymeTM (Novozymes A/S), ClazinaseTM 及びPuradex HATM (Genencor International Inc.) 及びKAC−500 (B)TM (Kao Corporation) を包含する。
【０１４９】
ペルオキシダーゼ/オキシダーゼ：適切なペルオキシダーゼ/オキシダーゼは、植物、細菌又は菌類起源のそれらのものを包含する。化学的に修飾された又はタンパク質構築された変異体が包含される。有用なペルオキシダーゼの例は、コプリナス、例えばコプリナス・シネレウス、及びWO93/24618 号、WO95/10602号及びWO98/15257号に記載されるそれらのようなそれらの変異体からのペルオキシダーゼを包含する。
市販のペルオキシダーゼは、GuardzymeTM (Novozymes A/S) を包含する。
【０１５０】
マンナナーゼ：適切なマンナナーゼは、MANNAWAYTM（Novozymes A/S）を包含する。
洗剤組成物は、いずれかの便利な乾燥形、例えば棒、錠剤、粉末、顆粒又はペースト形で存在することができる。それはまた、液体洗剤、特に非水性液体洗剤でもあり得る。
洗剤組成物は、非イオン性、例えば半−極性及び/又はアニオン性及び/又はカチオン性及び/又は両性イオンであり得る１又は複数の界面活性剤を含んで成る。界面活性剤は典型的には、0.1〜60重量％のレベルで存在する。
【０１５１】
そこに含まれる場合、洗剤は通常、約１％〜約40％のアニオン性界面活性剤、例えば線状アルキルベンゼンスルホネート、α−オレフィンスルホネート、アルキルスルフェート（脂肪酸スルフェート）、アルコールエトキシスルフェート、第二アルカンスルホネート、α−スルホ脂肪酸メチルエステル、アルキル−又はアルケニル琥珀酸又は石鹸を含むであろう。
【０１５２】
そこに含まれる場合、界面活性剤は通常、約0.2％〜約40％の非イオン性界面活性剤、例えばアルコールエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、アルキルポリグリコシド、アルキルジメチルアミンオキシド、エトキシル化された脂肪酸モノエタノールアミド、脂肪酸モノエタノールアミド、ポリヒドロキシアルキル脂肪酸アミド、又はグルコサミンのN−アシルN−アルキル誘導体（“グルコサミド”）を含むであろう。
【０１５３】
洗剤は、０〜65％の洗剤ビルダー又は錯生成剤、例えばゼオライト、ジホスフェート、三リン酸、ホスホネート、カーボネート、シトレート、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン六酢酸、アルキル−又はアルキニル琥珀酸、可溶性シリケート又は層化されたシリケート（例えばHoechstからのSKS−６）を含むことができる。
【０１５４】
洗剤は、１又は複数のポリマーを含んで成る。例としては、カルボキシメチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピリジン−N−オキシド）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリカルボキシレート（例えばポリアクリレート、マレイン酸/アクリル酸コポリマー及びラウリルメタクリレート/アクリル酸コポリマーを含んで成る。
【０１５５】
洗剤は、H2O2源を含んで成る漂白システム、例えば過酸形成漂白活性化剤、例えばテトラアセチルエチレンジアミン又はノナノイルオキシベンゼンスルホネートと共に組合され得る過硼酸塩又は過炭酸塩を含むことができる。他方では、漂白システムは、例えばアミド、イミド又はスルホン型のペルオキシ酸を含むことができる。
【０１５６】
本発明の洗剤組成物の酵素は、従来の安定剤、例えばポリオール、例えばプロピレングリコール又はグリセロール、糖又は糖アルコール、乳酸、硼酸又は硼酸誘導体、例えば芳香族硼酸エステル又はフェニル硼素酸誘導体、例えば４−ホルミルフェニル硼素酸を用いて安定化され得、そして前記組成物は、例えばWO92/19709号及びWO92/19708号に記載のようにして配合され得る。
【０１５７】
洗剤はまた、他の従来の洗剤組成物、例えば布コンディショナー、例えばクレー、泡増強剤、石鹸泡抑制剤、抗腐蝕剤、土壌懸濁剤、抗−土壌再沈着剤、染料、殺菌剤、蛍光増白剤、ヒドロトロープ、曇りインヒビター、又は香料を含むことができる。
洗剤組成物においては、いずれかの酵素、特に本発明の酵素は、洗浄液体１L当たり0.01−100mgの酵素タンパク質、好ましくは洗浄液体１L当たり0.05−5mgの酵素タンパク質、特に洗浄液体１L当たり0.1−1mgの酵素タンパク質に対応する量で添加され得ることが、現在企画される。
【０１５８】
本発明のブレンドはさらに、WO97/07202号（引例として本明細書組み込まれる）に開示される洗剤配合物に導入され得る。
【実施例】
【０１５９】
粒度は、被膜を通し、そして密度を変更することにより、変えられ得る。最終粒子の密度は、コアーの密度と被膜の密度との間にある。いくつかの異なった被膜層がまた適用され得る。コアー及び被膜サイズの変動は、コアーと被膜密度との間で変化する粒子密度を提供するであろう。不活性顆粒は、分離を回避するために、必要とされる粒子密度で生成され得る。さらに、厚い被膜はまた、不活性粒子と活性粒子との間で等しい外観を提供する。
【０１６０】
例１：
2.67g/mlの密度を有する硫酸ナトリウムコアーを、硫酸ナトリウムスラリーにより被膜した。被膜の密度は2.03g/mlであった。粒度を、被膜により、初期の300μから400μに高め、2.3g/mlの最終粒子密度を誘導した。
これは、コアーのサイズに対して被膜のサイズを高めることにより、いかに低い密度が得られるかの例である。
【０１６１】
例２：
上記塩被膜の体積の56％を、1.43g/mlの被膜密度を有する澱粉被膜により交換した。これは、わずか2.1g/mlの最終粒子密度をもたらした。被膜された粒子のサイズは、400μであった。
これは、高密度のコアー粒子に低密度の被膜を適用することにより、いかに低い粒子密度が得られるかの例である。
【０１６２】
例３：
塩コアー上に適用される硫酸ナトリウムスラリーの被膜10％（v/v）は、不活性コアー粒子の外観をわずかに変えた。硫酸ナトリウムスラリーの200％（v/v）を、塩コアー上に適用し、そして外観は、完全に変化し、それにより、不活性粒子は、視覚的に区別され得なかった。
被膜は、硫酸ナトリウム塩コアー粒子の外観を、半透明の結晶から非透明の粒子に変えた。他の被覆された活性粒子と混合した場合、不活性粒子は、混合物における活性粒子とは視覚的に区別できなかった。
【０１６３】
例４：
不活性粒子は、活性成分を含んで成る粒子とは、粒子密度において異なる。前記差異が十分に大きい場合、２種の成分の分離が、等しくサイズ分けされた粒質物に関して生じる。分離は、活性粒子のサイズに対して不活性粒子のサイズを変えることにより低められ得る。
【０１６４】
下記表は、0.8の粒子密度比率を有する、活性粒子及び不活性粒子の50：50混合物の分離係数を示す。
活性粒子の粒度は450μである。不活性粒子の粒度は、450〜650μである。活性粒子の粒子密度は2.1g/mlであり、そして不活性粒子の密度は2.67g/mlである。
【０１６５】
【表１】
2008545841.tif 000003
【０１６６】
表１は、不活性顆粒と活性顆粒との間のサイズ比率の関数としてのヒープ試験及び回転層の両者により測定された分離係数を示す。２種の粒質物の粒子密度比率は0.8である。
表１から、不活性粒子及び活性粒子の異なった粒子密度を有する場合、粒度を変えることにより、分離を回避することが可能であることが見出される。
【０１６７】
例５：
活性粒子の粒子密度は2.1g/mlであり、そして非活性粒子の密度を2.67g/mlから2.3及び2.1g/mlに変え、ここで2.67g/mlの密度を有する粒子は400μの塩粒子であった。
粒子密度を、被膜により下げ；2.67g/mlの密度を有する、300μのコアー粒子を、硫酸ナトリウムスラリーにより400μまで被覆した。澱粉被膜による被膜の56％の交換は、2.1g/mlの密度を有する粒子をもたらした。活性及び非活性粒子の粒度は、すべて400μであった。下記表は、活性及び非活性粒子の１：１混合物の分離係数を示す。
【０１６８】
【表２】
2008545841.tif 000004
【０１６９】
例６：
酵素を含んで成る粒子の色彩及び単純な塩コアーの色彩を測定した。粒子のサイズは300〜400μであった。色彩Lab−値を、HunterLab DP 9000 Model D25M Opticalセンサーにより測定した。被覆の前、２種の粒質物の外観の差異は、下記表におけるΔEから見出されるように、非常に大きい。
【０１７０】
【表３】
2008545841.tif 000005
【０１７１】
200％の塩被膜により被覆した後、その差異は無視でき、そしてΔEは６以下である。
【０１７２】
例７：
プロテアーゼ/プラシーボ製品及び混合物の調製：
P1：サビナーゼ小球（活性）
噴霧乾燥されたプロテアーゼ（サビナーゼ）粉末を、硫安ナトリウム粉末及び溶融されたLutensol AT-80ワックスと共に混合し、そして噴霧冷却し、球状小球体を得る：
平均粒度：273μ
粒子密度：1.51g/ml
色彩L, a, b:78.1、−0.29、19.1
【０１７３】
P2：Minera Santa Martaからの被覆されていない硫酸ナトリウム球形ビース（プラシーボ）：
平均粒度：370μ
粒子密度：2.71g/ml
色彩L, a, b:93.6、−0.17、1.69
【０１７４】
P3：被覆されたサビナーゼ（活性）：
サビナーゼ小球体（P1）を、50％の硫酸ナトリウム及び２％のAvebe W80デキストリンの水性スラリーを、小球体上に噴霧することにより、流動層（Aeromatic MP-1）上を被膜し、次の製品をもたらした：
平均粒度：443μ
粒子密度：2.27g/ml
色彩L, a, b:87.7、−0.66、11.0
（被膜は、85％の最終粒子から構成される）
【０１７５】
P4：被覆された硫酸ナトリウムビース（プラシーボ）：
硫酸ナトリウムビース（P2）を、33％の硫酸ナトリウム、5％のTiO2及び2.5％のAvebe W80デキストリンの水性スラリーをビーズ上に噴霧することにより、流動層（Aeromatic MR-1）上を被覆し、次の製品をもたらす：
平均粒度：524μ
粒子密度：2.55g/ml
色彩L, a, b:91.0、0.33、4.13
被膜は、63％の最終粒子から構成される。
活性及びプラシーボの混合物を調製した：
【０１７６】
【表４】
2008545841.tif 000006
【０１７７】
この例から、活性顆粒（P1又はP３）と被覆されていないプラシーボ（P2）との混合が多きなΔE値、1.0に近くない比率（ρpI/ρpA）・（DpA/DpI）、及び目に見える不均質混合物をもたらすことが明白である。プラシーボ（P4）の集中的被膜を、製造することにより、より低いΔE、1.0に接近した（ρpI/ρpA）・（DpA/DpI）及び均質混合物が、被覆された活性顆粒と共に混合される場合に得られる。
【国際調査報告】
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