(57)【要約】  本発明は、ａ）４０〜９０重量％のポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体（成分Ａ）、ｂ）１〜２０重量％の１０〜１００のＫ値を有するポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体（成分Ｂ）、ｃ）１０〜６０重量％の８μｍ未満の平均粒径を有する有機又は無機顔料（成分Ｃ）、ｄ）０．５〜１５重量％の１０より大きいＨＬＢ値を有する界面活性剤（成分Ｄ）、及びｅ）０〜３０重量％の更なる慣用コーティング成分（成分Ｅ）からなり、成分Ｃの粒子が凝集性重合体マトリックス中に埋め込まれており、成分Ａ〜Ｅの総量が１００重量％である、医薬投与形態を被覆するための凝離傾向がない急速分散性微粒子フィルムコーティング組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）４０〜９０重量％のポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体（成分Ａ）、
ｂ）１〜２０重量％の１０〜１００のＫ値を有するポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体（成分Ｂ）、
ｃ）１０〜６０重量％の８μｍ未満の平均粒径を有する有機又は無機顔料（成分Ｃ）、
ｄ）０．５〜１５重量％の１０より大きいＨＬＢを有する界面活性剤（成分Ｄ）、及び
ｅ）０〜３０重量％の更なる慣用コーティング成分（成分Ｅ）
からなり、
成分Ｃの粒子が凝集性重合体マトリックス中に埋め込まれており、
成分Ａ〜Ｅの総量が１００重量％である、
医薬投与形態を被覆するための、粉末形態にありかつ凝離傾向がない急速分散性微粒子フィルムコーティング組成物。
【請求項２】
成分Ｂが１２〜６０のＫ値を有する、請求項１に記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項３】
成分Ｂが２０〜５０のＫ値を有する請求項１又は２に記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項４】
成分Ｂが２５〜３５のＫ値を有するポリビニルピロリドン又は２０〜４０のＫ値を有する比率６：４のビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合である、体請求項１〜３のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項５】
成分Ｃが６μｍ未満の平均粒径を有する、請求項１〜４のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項６】
成分Ｃが４μｍ未満の平均粒径を有する、請求項１〜５のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項７】
成分Ｃが、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸化鉄、二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカ、有機レーキ及びそれらの混合物から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項８】
成分Ｃが、タルク、カオリン、二酸化チタン、酸化鉄及びそれらの混合物から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項９】
成分Ｄが、脂肪酸のアルカリ金属塩、アルキルスルホネート、アルキルスルフェート又はアルキルアリールスルホネート、脂肪酸のエトキシル化物、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪アルコールエーテル、フェノール及びポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項１０】
ラウリル硫酸ナトリウムを成分Ｄとして用いる、請求項１〜９のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項１１】
成分Ａが５０〜８０重量％の濃度で存在する、請求項１〜１０のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項１２】
成分Ｂが２〜１５重量％の濃度で存在する、請求項１〜１１のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項１３】
成分Ｂが５〜１０重量％の濃度で存在する、請求項１〜１２のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項１４】
成分Ｃが１５〜５０重量％の濃度で存在する、請求項１〜１３のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項１５】
成分Ｃが２０〜４５重量％の濃度で存在する、請求項１〜１４のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項１６】
タルク又はカオリンを５〜３０重量％の濃度で、そして二酸化チタンを１０〜４０重量％の濃度で、成分Ｃとして用いる、請求項１〜１５のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項１７】
成分Ｄが０．５〜１０重量％の濃度で存在する、請求項１〜１６のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項１８】
成分Ｄが１〜５重量％の濃度で存在する、請求項１〜１７のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項１９】
ａ）６０〜６５重量％のポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体（成分Ａ）、
ｂ）５〜１０重量％のビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体（成分Ｂ）、
ｃ）１４〜１８重量％の８μｍ未満の平均粒径を有するタルク又はカオリン、及び１２〜１６重量％の８μｍ未満の平均粒径を有する二酸化チタン、並びに
ｆ）１〜３重量％のラウリル硫酸ナトリウム（成分Ｄ）
からなる、請求項１〜１８のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項２０】
水溶性着色剤、非粘着剤、充填剤、光沢改良剤、消泡剤、保護コロイド、緩衝物質、ｐＨ調節物質、接着剤又は可塑剤を成分Ｅとして用いる、請求項１〜１９のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項２１】
各成分が互いに密接に関連しており、そして篩分け又は精選によって分離することができない、請求項１〜２０のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項２２】
顔料粒子の平均粒径が簡単な攪拌により水中に再分散した後に８μｍ未満である、請求項１〜２１のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項２３】
顔料粒子の平均粒径が簡単な攪拌により水中に再分散した後に６μｍ未満である、請求項１〜２２のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項２４】
顔料粒子の平均粒径が簡単な攪拌により水中に再分散した後に４μｍ未満である、請求項１〜２３のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項２５】
粉末の平均粒径が５０μｍより大きい、請求項１〜２４のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項２６】
粉末の平均粒径が１００μｍより大きい、請求項１〜２５のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項２７】
粉末の平均粒径が１５０μｍより大きい、請求項１〜２６のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
【請求項２８】
成分Ｃを水中で必要な粒径まで粉砕し、他の成分及び場合により水と混合し、そして生成した水性分散液を乾燥することを含む、請求項１〜２７のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物の製造方法。
【請求項２９】
成分Ｃを水中で、成分Ａ、成分Ｂ、成分Ｄ若しくは成分Ｅ又はそれらの組み合わせの存在下に必要な粒径まで粉砕し、残りの成分及び場合により更なる水と混合し、そして生成した水性分散液を乾燥することを含む、請求項１〜２７のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物の製造方法。
【請求項３０】
成分Ｃを水中で、成分Ｂ及びＤ及び場合により成分Ｅの存在下に必要な粒径まで粉砕し、成分Ａの水溶液及び場合により更なる水と混合し、そして生成した水性分散液を乾燥することを含む、請求項１〜２７のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物の製造方法。
【請求項３１】
成分Ｃを水中で、成分Ａ、Ｂ、Ｄ若しくはＥ又はそれらの組み合わせの総量又は部分量の存在下に必要な粒径まで粉砕し、粉末又は顆粒に乾燥し、そして粉末形態の成分Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの残りの量と混合する、請求項２９〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
成分Ｃを水中で、成分Ｂ、Ｄ若しくはＥ又はそれらの組み合わせの存在下に必要な粒径まで粉砕し、生成した水性分散液を乾燥し、そして粉末形態の成分Ａと混合することを含む、請求項１〜２７のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物の製造方法。
【請求項３３】
水性分散液の乾燥を噴霧乾燥、流動床乾燥、ドラム乾燥又は噴霧造粒により行う、請求項２８〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
噴霧乾燥を６０〜２００℃の入口空気温度で行う、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
噴霧乾燥における懸濁液の噴霧を０．１ＭＰａより大きい圧力で行う、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
水性分散液の乾燥後に粉末形態で得られた生成物を粉末形態の更なる着色成分と混合し、そして場合により圧縮、押出し、ペレット化又は造粒する、請求項２８〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
粉末形態にあり、かつ白色顔料だけを含むフィルムコーティング組成物を、粉末形態の着色成分と混合し、そして場合により圧縮、押出し、ペレット化又は造粒する、請求項２８〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物を水中に攪拌し、場合により更なる添加剤、特に着色添加剤と混合し、そして好適な噴霧乾燥装置により素地に塗布し、フィルムコーティングを熱風中に供給することにより連続的に乾燥することを含む、被覆された医薬投与形態の製造方法。
【請求項３９】
請求項１〜３７のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物で被覆された固体医薬投与形態。
【請求項４０】
活性物質として薬効物質、ビタミン、カロチノイド、ミネラル、栄養補助食品又は微量元素を含む、請求項３９に記載の固体医薬投与形態。
【請求項４１】
錠剤、押出し物又はカプセルにフィルムコーティングが施されている、請求項３９又は４０に記載の固体医薬投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種のポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体（成分Ａ）、ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体（成分Ｂ）、８μｍ未満の平均粒径を有する有機又は無機顔料（成分Ｃ）、１０より大きいＨＬＢを有する界面活性剤（成分Ｄ）及び更なる従来のコーティング成分からなる、医薬投与形態又は栄養補助食品を被覆するための急速分散性フィルムコーティングに関する。本発明は更に、成分がしっかりと一緒に関連しており、かつ凝離を全く示さない乾燥コーティングプレミックス及び水性コーティング懸濁液を製造するための、並びにそれらを固体投与形態に塗布するための、特定の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
固体投与形態には多種多様な理由から急速溶解性コーティングが施される。すなわち、例えば、外観、区別可能性及び嚥下可能性を改善し、苦い味を遮蔽し、又は投与形態を外部の影響、例えば水分又は酸素から保護することが可能である。フィルムコーティングは種々の水性媒質、特に模擬胃腸液に急速に溶解することを意図しているので、コーティング調製物の最も重要な成分は水溶性のフィルム形成重合体でなければならない。錠剤を被覆するために用いられるフィルム形成重合体は主としてヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースであるが、それらは重大な欠点を有する。すなわち、これらの重合体の水中粘度は極めて高く、そして約１０％までの濃度を可能にするにすぎない。なぜならば、より高い濃度で粘度が高いことは、噴霧ノズルにおける微細噴霧がもはや不可能であり、そしてコーティングが粗く不均質で外観が悪いことを意味するからである。加えて、これらの重合体は極めて脆く、そして貯蔵中に、特に水分の吸収又は放出によりコアの体積が変化する場合には、しばしば亀裂が発生する。
【０００３】
ポリビニルアルコールもまたフィルム形成剤として知られているが、種々の欠点のために稀にしか用いられない。ポリビニルアルコール、可塑剤及びタルクからなるポリビニルアルコール含有調製物の使用は、WO 01/04195 に記載されている。これらの調製物の欠点は、水性コーティング溶液の調製時の遅い溶解性、噴霧溶液の低い濃度、可塑剤の使用及び特に貯蔵後のフィルムコーティングの遅い溶解速度、並びに亀裂形成に関連する貯蔵後のフィルムコーティングの脆化である。加えて、より高濃度のポリビニルアルコール溶液（＞８％）を噴霧する場合には、噴霧ノズルにおいて糸引きが生成する。
【０００４】
ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体を、医薬投与形態におけるコーティング若しくは結合剤として、又は包装材料として、又は化粧品、皮膚科若しくは衛生用調製物における添加剤として使用することは、例えば WO 00/18375 に開示されている。すなわち、例えば、ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体、並びに着色及び不透明化のための通常のコーティング成分、すなわち酸化鉄、タルク及び二酸化チタンからなるフィルムコーティング組成物が記載されている。この種のコーティングは柔軟であるが、相対的に柔らかく、そしてそれに剪断力が作用すると摩耗の徴候を示す。これはコーティングバッチが極めて大きい場合に特に重要である。なぜならば、このような場合、錠剤床の高さによって引き起こされる高い圧力は、ドラム中の錠剤の回転運動と一緒になって、かなり高い剪断力を生じるからである。多くの薬効物質、そしてまた幾つかの賦形剤（添加剤）は極めて親油性なので、錠剤表面へのコーティングの密着性はしばしば悪い。加えて、このようなコーティング調製物の滑らかさ及び光沢は不十分である。
【０００５】
WO 03/070224 は、ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体、ヒドロキシ、アミド又はエステル官能基を有する成分、及び更なる通常のコーティング成分からなるコーティングを記載している。この場合、出発材料のプレミックスが物理的混合物として最初に製造され、次いで後者が水中に分散される。これらの調製物は凝離傾向があり、そしてそれらの表面粗さは良くない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、フィルムコーティングを開発することであって、該フィルムコーティングは、粉末形態において個々の成分、特に顔料及び重合体の凝離を引き起こすことがないもの、優れた流動特性を有するもの、水に極めて容易かつ急速に溶解又は懸濁できて噴霧のための調製物の製造時間の著しい短縮をもたらすもの、噴霧ノズルが詰まりを生じることなく高い重合体及び固形物濃度並びに高い噴霧速度で噴霧できるもの、表面上に極めて良好に拡がるもの、柔軟であり貯蔵中に亀裂を形成しないもの、粘着性（べた付き）がないもの、全ての表面に良く密着するもの、優れた滑らかさ及び光沢を示すもの、機械的応力に対して極めて安定なもの、そして極めて急速に溶解するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、この目的が、
ａ）４０〜９０重量％のポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体（成分Ａ）、
ｂ）１〜２０重量％のポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体（成分Ｂ）、
ｃ）１０〜６０重量％の８μｍ未満の平均粒径を有する有機又は無機顔料（成分Ｃ）、
ｄ）０．５〜１５重量％の１０より大きいＨＬＢを有する界面活性剤（成分Ｄ）、及び
ｅ）０〜３０重量％の更なる慣用コーティング成分（成分Ｅ）
からなり、
成分Ｃが凝集性（coherent）重合体マトリックス中に埋め込まれており、
成分Ａ〜Ｅの総量が１００重量％である、
粉末形態のフィルムコーティング組成物によって達成されることを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体は、
ａ）脂肪族Ｃ１−Ｃ２４−カルボン酸の少なくとも１種のビニルエステル、好ましくはビニルアセテートを、
ｂ）一般式Ｉのポリエーテル
Ｒ１−Ｏ−(Ｒ２−Ｏ)ｘ−(Ｒ３−Ｏ)ｙ−(Ｒ４−Ｏ)ｚ−Ｒ５    Ｉ
ｃ）式中の可変物は、互いに独立して下記の意味を有する：
Ｒ１    水素、Ｃ１−Ｃ２４−アルキル、Ｒ６−Ｃ(＝Ｏ)−、ポリアルコール残基；
好ましくは：Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３−
Ｒ５    水素、Ｃ１−Ｃ２４−アルキル、Ｒ６−Ｃ(＝Ｏ)−；
好ましくは：Ｒ５＝Ｈ
Ｒ２〜Ｒ４
−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−、−(ＣＨ２)４−、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−、
−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ２−ＣＨ３)−、−ＣＨ２−ＣＨＯＲ７−ＣＨ２−；
好ましくはＲ２〜Ｒ４：−(ＣＨ２)２−、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−
実に特に好ましくはＲ２〜Ｒ４：−(ＣＨ２)２−
Ｒ６    Ｃ１−Ｃ２４−アルキル；
Ｒ７    水素、Ｃ１−Ｃ２４−アルキル、Ｒ６−Ｃ(＝Ｏ)−；
ｘ      １〜５０００；
好ましくは：ｘ＝１０〜２０００；
実に特に好ましくは：ｘ＝２０〜５００
ｙ      ０〜５０００；
好ましくは：ｙ＝０
ｚ      ０〜５０００；
好ましくは：ｚ＝０、
但し、  ｙ及びｚ＝０である場合には、ｘ≧１０である、
の存在下に重合させ、
そして引き続きポリビニルエステル基を完全又は部分的に加水分解することによって得ることができる重合体を意味する。
【０００９】
ｘ、ｙ、ｚ：
対応する生成物は通常は広い分子量分布を有するので、ｘ、ｙ及びｚからポリエーテルの分子量を計算すると平均値になる。
【００１０】
好ましいポリエーテルは、４００〜５００００ｇ／モル、特に好ましくは１５００〜２００００ｇ／モルの平均分子量を有する。
【００１１】
このようなグラフト共重合体の製造は本来公知である。
【００１２】
DE 1 077 430 は、ポリアルキレングリコール上へのビニルエステルのグラフト重合体の製造方法を記載している。
【００１３】
DE 1 094 457 及び DE 1 081 229 は、ビニルエステルの加水分解によるポリアルキレングリコール上へのポリビニルアルコールのグラフト重合体の製造方法、並びに保護コロイドとしての、水溶性包装フィルムとしての、繊維及び化粧品のサイズ剤及び仕上げ剤としての、それらの使用を記載している。
【００１４】
好ましい重合体は
＞７０モル％
特に好ましくは＞８０モル％、そして
実に特に好ましくは＞８５モル％のポリビニルエステルの
加水分解度を有する。
【００１５】
特に好ましいポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体は、
ａ）ビニルアセテートがグラフト用モノマーとして用いられており、
ｂ）可変物が下記の意味を有し：
Ｒ１     ＝  Ｈ
Ｒ２〜Ｒ４＝−(ＣＨ２)２−
Ｒ５        ＝  Ｈ
ｘ      ＝  ２０〜５００
ｙ      ＝  ０
ｚ      ＝  ０
従って、６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールを表し、
ｃ）エステル基の加水分解度が＞８５モル％であり、そして
ｄ）ポリビニルアルコール部分／ポリエチレングリコール６０００部分の質量比が７５：２５であるグラフト共重合体である。
【００１６】
加えて、フィルムコーティング組成物は、成分Ｂとしてポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を含む。水中で測定したこれらの重合体のフィケンチャーＫ値は、１０〜１００、好ましくは１２〜６０、特に好ましくは２０〜５０である。
【００１７】
フィルムコーティング組成物は、成分Ｃとして８μｍ未満、好ましくは＜６μｍ、特に好ましくは＜４μｍの平均粒径を有する有機又は無機顔料を更に含む。
【００１８】
顔料についての言及は、塗布媒質に溶解しない有色又は白色物質を意味する。
【００１９】
好適な無機顔料は、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸化鉄、二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカ又はリン酸水素カルシウムである。ケイ酸アルミニウムのうち、カオリンが特に適している。ケイ酸マグネシウムのうち、タルクが特に重要である。好ましい顔料は酸化鉄並びに二酸化チタン、タルク及びカオリンからなる群から選択される白色顔料である。
【００２０】
好適な有機顔料は、有機レーキ及びそれらの混合物である。使用できる有機レーキの例は：キノリンイエローレーキ、タルトラジンレーキ、オレンジ−イエローレーキ、ＦＤ＆Ｃイエローアルミニウムレーキ、コチニールレッドレーキ、エリトロシンレーキ、アゾルビンレーキ、インジゴチンレーキ、ベータカロチンである。
【００２１】
１０より大きいＨＬＢ（親水性親油性バランス、hydrophilic lipophilic balance; Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 5th edition (2002), p.115-121参照）を有する界面活性剤は、成分Ｄとして用いられる。
【００２２】
特に適するものは、Ｃ８−Ｃ３０脂肪酸のアルカリ金属塩、Ｃ８−Ｃ３０アルキルスルホネート、Ｃ８−Ｃ３０アルキルスルフェート、Ｃ８−Ｃ３０アルキルアリールスルホネート又はジオクチルスルホスクシネート、Ｃ８−Ｃ３０脂肪酸のエトキシル化物、Ｃ８−Ｃ３０脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪アルコールエーテル又はフェノール、及びポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体である。上記物質のクラスからの例は、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリルスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（９）モノステアレート、ポリオキシエチレン（１０）ステアリル／セチルエーテル、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、エトキシル化ヒマシ油（３５ＥＯ）、エトキシル化水素化ヒマシ油（４０ＥＯ）、エトキシル化１２−ヒドロキシステアリン酸（１５ＥＯ）、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０８である。
【００２３】
フィルムコーティングは、成分Ｅとして、コーティング成分として慣用される追加の添加剤を更に含むことができる。更なる慣用コーティング成分は：水溶性着色剤、非粘着剤、充填剤、光沢改良剤、消泡剤、保護コロイド、緩衝物質、ｐＨ調節物質、接着剤又は可塑剤を包含する。
【００２４】
本発明の調製物は、顔料を強力に粉砕及び均質化して高度の粉末度にし、そして乾燥することによって製造される。粉砕はミル又は高剪断分散装置を用いて水溶液中で行われる。特に適するものはボールミル、鋼玉ディスクミル、回転子−固定子装置又は高圧ホモジナイザーである。これに関連して、顔料を８μｍ未満、好ましくは６μｍ未満、特に好ましくは４μｍ未満の平均粒径まで粉砕することが重要である。水中で、特に、保護コロイド又は湿潤剤として作用し得る本発明の調製物の更なる成分、例えばポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体又は１０より大きいＨＬＢを有する界面活性剤の存在下に粉砕することは、再凝集を防止する。後続の噴霧乾燥は粉末度を決定する。
【００２５】
製造は、成分Ｃを水中で必用な粒径まで粉砕し、他の成分及び場合により水と混合し、そして粉末又は顆粒に乾燥することによって行うことができる。
【００２６】
代替製造手法は、成分Ｃを水中で、成分Ａ、成分Ｂ、成分Ｄ若しくは成分Ｅ又はそれらの組み合わせの存在下に必要な粒径まで粉砕し、残りの成分及び場合により水と混合し、そして粉末又は顆粒に乾燥することからなる。
【００２７】
成分Ｃを水中で、成分Ｂ及び成分Ｄ並びに場合により成分Ｅの存在下に必要な粒径まで粉砕し、成分Ａの水溶液並びに場合により成分Ｅ及び水と混合し、そして粉末又は顆粒に乾燥することも可能である。
【００２８】
特定の実施形態は、成分Ｃを水中で、成分Ａ、Ｂ、Ｄ若しくはＥ又はそれらの組み合わせの総量又は部分量の存在下に必要な粒径まで粉砕し、粉末又は顆粒に乾燥し、そして粉末形態の成分Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの残りの量と混合し、そして場合により圧縮、押出し、ペレット化又は造粒することを含む。
【００２９】
用いられる水の量は、上記の手法において、生成する本発明のフィルムコーティング組成物の水性分散液が５〜６０、好ましくは１５〜６０重量％の固体含有量を有するように選択される。
【００３０】
水性分散液は、好ましくは噴霧乾燥機、櫂形乾燥機又は流動床乾燥機で乾燥される。乾燥すべき分散液は、通常は加圧噴霧され、そして熱風で乾燥される。
【００３１】
乾燥のための懸濁液の噴霧に用いられる圧力は、０．１ＭＰａより大きく、好ましくは２．０ＭＰａより大きく、特に好ましくは８．０ＭＰａより大きい。噴霧は、単一流体ノズル、二流体ノズルを用いるか又は回転ディスクを用いて行うことができる。
【００３２】
乾燥のための入口空気温度は、５０〜２００℃、好ましくは８０〜１８０℃である。
【００３３】
本発明のフィルムコーティング組成物は、＞５０μｍ、好ましくは＞１００μｍ、特に好ましくは＞１５０μｍの平均粒径を有する粉末として得られる。平均粒径の上限は＜１０００μｍである。
【００３４】
本発明のフィルムコーティング組成物は、成分Ｃの粒子が凝集性重合体マトリックス中に埋め込まれていることによって区別される。凝集性（coherent）は、マトリックスが連続相を形成することを意味する。個々の顔料粒子は重合体で完全に取囲まれているか又は重合体マトリックス中に埋め込まれている。重合体マトリックスは重合体成分Ａ及びＢによって形成される。他の成分Ｄ及びＥはこのマトリックス中に均質に分散している。これは、重合体マトリックスが外相を形成し、そして顔料粒子が内相を形成している、いわゆる「固体分散体」に相当する。従って粉末粒子は、重合体マトリックスであってその中に顔料粒子が分散された該マトリックスから構成されている。
【００３５】
医薬投与形態を被覆するために調製物を水に再分散すると、水溶性重合体及び他の水溶性成分は溶解し、そして元の粉末度が保持される。フィルムコーティング組成物のこの水性分散液において、水溶液は次いで外相を形成し、そして顔料粒子は中相を形成し、顔料粒子について＜８μｍの粒径が保持される。
【００３６】
このように、本発明の調製物は、成分が個別に存在しかつ並列しており、そして分離又は再凝集し得る今まで慣用の調製物とは著しく異なっている。
【００３７】
乾燥形態において、本発明の調製物は、振動及び応力、例えば固体の取り扱い中に普通に生じる振動及び応力に著しく安定である。個々の成分の分離、すなわち凝離は全くない。個々の成分は篩分け又は精選によって分離することができない。従って調製物は常に均質であり、そして計量に際して常に同一比率の量が秤量される。
【００３８】
本発明のフィルムコーティング組成物は、最初に白色調製物として製造することができ、これに後から粉末形態の更なる着色成分を加えることができる。フィルムコーティングの積極的な特性は、この手法を用いても保持される。
【００３９】
これらの製剤は、場合により圧縮、押出し、ペレット化又は造粒することができる。
【００４０】
使用するために、本発明の調製物を水中に攪拌し、場合により更なる添加剤、特に着色添加剤と混合し、そして好適な噴霧装置により素地（被塗布面）に塗布し、フィルムコーティングを熱風中に供給することにより連続的に乾燥する。この再分散には高剪断攪拌装置の必要がなく、簡単な低速攪拌器を必要とするにすぎない。再分散時間は著しく短く、そして低剪断のために空気が取り込まれないので、泡が生じない。再分散は通常は遅くとも１０分後、多くの場合に僅か５分後に完了する。
【００４１】
顔料が微細でありかつ再凝集する傾向がないので、これらの分散液は沈降に対して極めて安定である。攪拌を中止しても成分の分離は起こらない。これは、分散液の粘度が極めて低いので驚くべきである。この安定性のために、従来の調製物では相対的に頻繁に生じる噴霧ノズル又は供給管の詰まりが回避される。沈降安定性のために、生成物が噴霧装置の上又は中に堆積しない。加えて、低い粘度は特に微細な噴霧を可能にする。特に、滑らかさ、光沢及び表面テクスチャーに対して有害作用を有する大きな液滴が生じない。低い粘度のために、分散液は高濃度であってよいので、噴霧時間が大幅に短縮される。従って本発明の調製物は、粒子の粉末度、粘度、再分散速度、沈降安定性及び噴霧適性を特定の方法で兼ね備えている。
【００４２】
調製物は医薬投与形態の表面上に特に高品質のフィルムを生じさせる。粒子の粉末度及び良好な噴霧適性は、低い表面粗さ及び良好な光沢を生じさせる。高い顔料含有量にもかかわらず、フィルムの弾性は高く、従って投与形態上の亀裂形成が回避される。破断点伸びは、普通は２０％、好ましくは３０％を超える。特定の組成のために、フィルムは従来のものよりも速やかに溶解する。これは急速な作用を意図した医薬にとって特に重要である。これらの場合に遅延があってはならない。通常、フィルムは２分未満、たいていは１分未満で溶解する。
【００４３】
高い溶解速度は、用いられるコーティング装置のより良いクリーニング可能性を更に生じさせる。クリーニング工程は簡単なクリーニング組成物を用いて行うことができ、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールに基づくコーティングよりもかなり速い。特に、本発明の調製物は、いわゆる現場クリーニング（cleaning in place）であるクリーニングを可能にする。
【００４４】
フィルムの粘着性は乾燥及び湿潤状態で極めて低い。噴霧工程中又はその後の更なる加工若しくは貯蔵中の何れにおいても、粘着する傾向がない。
【００４５】
本発明のコーティング調製物は、被覆すべき投与形態により良く接着する。これは、親油性活性成分、ワックス又は脂肪を相対的に多量に含む錠剤のような極めて親油性の表面を被覆することを特に可能にする。通常のコーティング調製物は、このような場合には、コーティング溶液の拡がりが不十分でり、かつ接着性が不十分であるので機能しない。良好な拡がり特性は、１０より大きいＨＬＢを有する界面活性剤を二つの重合体と組み合わせて用いることによって特に得られる。
【００４６】
優れた湿潤特性は、コーティングの優れた均質性においても明白である。薄いコーティング及び高い固体濃度であっても、局部的な高い着色剤濃度に起因する、いわゆる顔料ポケットがない。押印は極めて良く再現される。押印にはブリッジ形成又は固体蓄積がない。被覆された投与形態は優れた外観を有する。
【００４７】
本発明の調製物の酸素透過性は低いので、コアの酸素感受性活性成分をより良く保護することを可能にする。加えて、酸化分解の減少は、用いられた着色剤の安定性を増大させる。
【００４８】
この点で、本発明の調製物が可塑剤を必要としないことを再度強調することができる。可塑剤は被覆された形態の貯蔵中に問題をしばしばもたらすので、可塑剤が存在しないことは大きな利点である。
【００４９】
すなわち、コア中の可塑剤は移行して活性成分の物理的及び化学的特性を変化させ得るので、フィルムは脆くなり、そして亀裂を形成しやすい。大部分の可塑剤は更に、ある程度の揮発度を有し、これは同様に脆化を引き起こす。これら全ての欠点は本発明のコーティングには存在しない。
【００５０】
フィルムコーティングは、固体医薬投与形態及び栄養補助食品のために適する全てのコーティング設備、例えば水平ドラムコーター、流動床コーター、ディップコーター、コーティング槽等で塗布することができる。
【００５１】
コーティング調製物は好ましくは二流体ノズルを用いて噴霧される。入口空気温度は３０〜９０℃、好ましくは４０〜８０℃であるべきである。
【００５２】
形態が円形、多角形、長円形又はフットボール形であるかどうかには関係なく、湾曲面、凸面又は凹面を有する全ての形状のコアを原則として被覆することができる。
【００５３】
低い粘度、優れた湿潤及び拡がり特性は、押印の独特なライニングを生じさせる。ブリッジング又はぼやけ効果は押印において生じない。
【００５４】
コアはまた、活性成分を例えばコーティング中の、並びに胃及び腸の内容物中の水、酸素、プロトン又は化学物質から特別に保護するために普通に塗布される下層コーティングを有することができる。
【００５５】
異なる組成の本発明のもう一つのフィルムコーティングを本発明のフィルムコーティングに塗布することもできる。従って、例えば無色のフィルムコーティング又は特定の光沢層を塗布することができる。
【００５６】
活性成分に関して、本発明の投与形態については如何なる制限も設けられない。全ての分野の適応症に関する活性成分、ヒト用薬効物質及び獣医用薬効物質、ビタミン、カロチノイド、栄養補給食品、栄養補助食品、ミネラル、微量栄養素等を用いることが可能である。活性成分は異なる物理化学的特性、例えば親油性、溶解度、粒径、粒子構造、表面等を有することができる。
【００５７】
被覆すべき投与形態は錠剤、カプセル又は押出し物の形態であってよい。
【実施例】
【００５８】
百分率データは、別に指示しない限り重量％に関する。
【００５９】
粒径に関する記載は、平均粒径に関する。粒径は、分析のためにＤ［４，３］値を用いてレーザー回折により測定した。
【００６０】
耐圧潰性は、Kraemer自動錠剤試験機で測定した。
【００６１】
脆破性は、Erweka脆破機で２５ｒｐｍにおいて４分間測定した。
【００６２】
崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方に定められた通り測定した。放出は、同様にヨーロッパ薬局方に定められた通り測定した。
【００６３】
〔実施例１〕
フィルムコーティングの組成：
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール６０００              ６０％
（７５：２５）グラフト共重合体（加水分解度９４モル％）
ビニルピロリドン−ビニルアセテート６：４共重合体（コポリビドン）  １０％
タルク                                                            ２０％
二酸化チタン                                                        ９％
ラウリル硫酸ナトリウム                                              １％
製造：
全ての成分を、櫂形攪拌器を用いて、上記の順序で直接に連続して水中に攪拌し、２５％の固体濃度を生じさせた。この分散液を、０．６〜１．２５ｍｍの粉砕要素を含むSkandexボールミルを用いて３．５μｍの顔料粒子平均粒径まで粉砕し、次いで１３０℃の入口空気温度で噴霧乾燥し、１０５μｍの粒径を有する自由流動性粉末を得た。
【００６４】
使用
１５０．０ｇのこの調製物を櫂形攪拌器により４５０．０ｇの水中に攪拌した。溶解又は分散は８分後に完了した。この噴霧懸濁液は低粘度かつ均質なものであった。再分散後の顔料粒子の粒径は３．１μｍであった。
【００６５】
この噴霧懸濁液を水平ドラムコーター（24” Accela-Cota）で５ｋｇの下記組成のフロセミド錠剤上に噴霧した：
フロセミド                                          ４０    ｍｇ
Ludipress（登録商標）（BASF AG）１）                ９７．５ｍｇ
コポリビドン                                        １２．５ｍｇ
微結晶セルロース２）                                ９７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２．５ｍｇ
総重量                                            ２５０ｍｇ
直径：９ｍｍ、両凸面
１）  ９３重量％の乳糖、３．５重量％のポビドンＫ３０及び３．５重量％のクロスポビドンの製剤製品
２）  平均粒径１００μｍ
噴霧条件：
入口空気温度        ６５℃
出口空気温度        ３３℃
噴霧速度            ５０ｇ／分
噴霧圧力            ０．４ＭＰａ
塗布量              ６００ｇの噴霧懸濁液、１５０ｇの固体に相当
噴霧時間            １２分
フィルムコート錠剤の特性：
耐圧潰性            １０５Ｎ
脆破性              ０％
崩壊時間            ３：２５（分：秒）
放出                ２０分：１００％
このコーティングは滑らかで均一かつ均質であった。押印はぼやけ効果及びブリッジ形成なしに精密に再現された。崩壊時間又は活性成分放出の延長は被覆されていない錠剤コアと比べて認められなかった。耐圧潰性は被覆されていないコアよりも２１Ｎ高かった。フィルムコート錠剤の特性の変化は１２ヶ月間継続した安定性試験中に認められなかった。
【００６６】
〔実施例２〕
フィルムコーティングの組成：
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール６０００            ６１％
（７５：２５）グラフト共重合体（加水分解度９４モル％）
ビニルピロリドン−ビニルアセテート６：４共重合体（コポリビドン）  ７％
カオリン                                                        １６％
二酸化チタン                                                    １４％
ラウリル硫酸ナトリウム                                            ２％
製造：
０．７ｋｇのコポリビドンを６．３ｋｇの水に溶解し、次いで１．６ｋｇのカオリン及び１．４ｋｇの二酸化チタンを導入した。この粗い分散液をCoruma型回転子−固定子分散装置で３時間粉砕し、２．０μｍの粒子平均粒径を生じさせた。この顔料懸濁液を、１７．３ｋｇの水中の６．１ｋｇのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体及び０．２ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムの攪拌溶液に導入した。噴霧乾燥を１４０℃の入口空気温度で行い、微粉を噴霧乾燥粉末から除去し、噴霧ノズルの前で再び吹き込んで凝集及びより粗い粒径を生じさせた（凝集噴霧乾燥又はＦＳＤ技術）。フィルムコーティング組成物を、２１０μｍの粒径を有する自由流動性粉末として得た。
【００６７】
使用
この調製物を、櫂形攪拌器を用いて水中に攪拌し、３０％の固体含有量を有する噴霧調製物を生じさせた。溶解又は分散は６分後に完了した。この噴霧懸濁液は低粘度かつ均質なものであった。再分散後の顔料粒子の粒径は１．７μｍであった。
【００６８】
この噴霧懸濁液を水平ドラムコーター（24” Accela-Cota）で５ｋｇのアンブロキソールＨＣｌ錠剤上に噴霧した：
噴霧条件：
入口空気温度        ７５℃
出口空気温度        ３７℃
噴霧速度            ６０ｇ／分
噴霧圧力            ０．４ＭＰａ
塗布量              ６００ｇの噴霧懸濁液、１８０ｇの固体に相当
噴霧時間            １０分
フィルムコート錠剤の特性：
耐圧潰性            １０７Ｎ
脆破性              ０％
崩壊時間            ２：２３（分：秒）
放出                ２０分：１００％
このコーティングは滑らかで均一かつ均質であった。押印はぼやけ効果及びブリッジ形成なしに精密に再現された。崩壊時間又は活性成分放出の延長はコアと比べて認められなかった。耐圧潰性はコアよりも２５Ｎ高かった。フィルムコート錠剤の特性の変化は１２ヶ月間継続した安定性試験中に認められなかった。
【００６９】
〔実施例３〕
フィルムコーティングの組成：
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール６０００        ４０％
（７５：２５）グラフト共重合体（加水分解度９４モル％）
Ｋ値３０のポリビニルピロリドン                              １８％
カオリン                                                    ３０％
二酸化チタン                                                １０．５％
Cremophor（登録商標）RH 40 １）                               １．５％
４０ＥＯ単位を有するエトキシル化水素化ヒマシ油
製造：
１．８ｋｇのＫ値３０のポリビニルピロリドンを８．０ｋｇの水に溶解し、次いで３．０ｋｇのカオリン及び１．０５ｋｇの二酸化チタンを導入した。この粗い分散液を、０．８〜１．２５ｍｍの粉砕要素を含むボールミルで２．５時間粉砕し、２．５μｍの平均粒径を生じさせた。この顔料懸濁液を、２２．０ｋｇの水中の４．０ｋｇのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体及び０．１５ｋｇのCremophor RH 40の攪拌溶液に導入した。噴霧乾燥を９０℃の入口空気温度で行った。３１５μｍの粒径を有する自由流動性粉末を得た。
【００７０】
使用
この調製物を櫂形攪拌器により水中に攪拌し、３０％の固体含有量を有する噴霧懸濁液を生じさせた。溶解又は分散は７分後に完了した。この噴霧懸濁液は低粘度かつ均質なものであった。再分散後の顔料粒子の粒径は２．３μｍであった。
【００７１】
この噴霧懸濁液を水平ドラムコーター（24” Accela-Cota）で５ｋｇの下記組成のカフェイン錠剤上に噴霧した：
カフェイン                                          ５０ｍｇ
Ludipress（登録商標）（BASF AG）                  ２２９ｍｇ
微結晶セルロース１）                                ４０ｍｇ
クロスポビドン                                      １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              １ｍｇ
総重量                                            ３３０ｍｇ
直径：９ｍｍ、両凸面
１）  平均粒径１００μｍ
噴霧条件：
入口空気温度        ７０℃
出口空気温度        ４１℃
噴霧速度            ４８ｇ／分
噴霧圧力            ０．４５ＭＰａ
塗布量              ６００ｇの噴霧懸濁液、１８０ｇの固体に相当
噴霧時間            １２．５分
フィルムコート錠剤の特性：
耐圧潰性            １３１Ｎ
脆破性              ０％
崩壊時間            ２：４８（分：秒）
放出                ２０分：１００％
このコーティングは滑らかで均一かつ均質であった。押印はぼやけ効果及びブリッジ形成なしに精密に再現された。崩壊時間又は活性成分放出の延長はコアと比べて認められなかった。耐圧潰性はコアよりも２６Ｎ高かった。フィルムコート錠剤の特性の変化は１２ヶ月間継続した安定性試験中に認められなかった。
【００７２】
〔実施例４〕
フィルムコーティングの組成：
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール６０００            ５３．５％
（７５：２５）グラフト共重合体（加水分解度９４モル％）
ビニルピロリドン−ビニルアセテート６：４共重合体（コポリビドン）  ７．５％
リン酸二水素ナトリウム                                            １％
二酸化チタン                                                    ３５％
ポロキサマー１８８（Lutrol F 68）                                 １．２５％
ポリジメチルシロキサン（シメチコーン）                            ０．２５％
キノリンイエローレーキ                                            １．５％
製造：
全ての成分を、直線アーム攪拌器を用いて、上記の順序で直接に連続して水中に攪拌し、３０％の固体濃度を生じさせた。この分散液を、Coruma型回転子−固定子分散装置を用いて１．５μｍの平均粒径まで２時間粉砕し、次いで１２０℃の入口空気温度で噴霧乾燥し、１１０μｍの粒径を有する自由流動性粉末を得た。
【００７３】
使用
１６０．０ｇのこの調製物を櫂形攪拌器により４８０．０ｇの水中に攪拌した。溶解又は分散は５分後に完了した。この噴霧懸濁液は低粘度かつ均質なものであった。再分散後の顔料粒子の粒径は１．３μｍであった。
【００７４】
この噴霧懸濁液を水平ドラムコーター（24” Accela-Cota）で５ｋｇの下記組成のプロプラノロールＨＣｌ錠剤上に噴霧した：
プロプラノロールＨＣｌ                              ５０  ｍｇ
Ludipress（登録商標）（BASF AG）１）                ９７．５ｍｇ
コポリビドン                                        １２．５ｍｇ
微結晶セルロース２）                                ９７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２．５ｍｇ
総重量                                            ２６０  ｍｇ
直径：９ｍｍ、両凸面
１）  ９３重量％の乳糖、３．５重量％のポビドン及び３．５重量％のクロスポビドンの製剤製品
２）  平均粒径１００μｍ
噴霧条件：
入口空気温度        ６５℃
出口空気温度        ３５℃
噴霧速度            ４５ｇ／分
噴霧圧力            ０．４ＭＰａ
塗布量              ６４０ｇの噴霧懸濁液、１６０ｇの固体に相当
噴霧時間            １４分
フィルムコート錠剤の特性：
耐圧潰性            １１０Ｎ
脆破性              ０％
崩壊時間            ３：１５（分：秒）
放出                ２０分：１００％
このコーティングは滑らかで均一かつ均質であった。押印はぼやけ効果及びブリッジ形成なしに精密に再現された。崩壊時間又は活性成分放出の延長はコアと比べて認められなかった。耐圧潰性はコアよりも２６Ｎ高かった。フィルムコート錠剤の特性の変化は１２ヶ月間継続した安定性試験中に認められなかった。
【００７５】
〔実施例５〕
実施例１からの１０．０ｋｇの白色調製物を鋤刃ミキサーで０．５ｋｇの極微粉砕赤色酸化鉄と１５分間混合し、Gerteisローラー圧縮機で３ｋＮの力の下で３ｍｍのスリット幅を用いて圧縮し、生成した圧縮物を１．０ｍｍのメッシュ幅を有する篩に通した。このように製造した調製物は水に８分以内に分散し、安定な微細分散液を与えた。後者を実施例１と同様に錠剤上に噴霧した。
【００７６】
このコーティングは滑らかで均一かつ均質であった。押印はぼやけ効果及びブリッジ形成なしに精密に再現された。崩壊時間又は活性成分放出の延長はコアと比べて認められなかった。
【００７７】
〔実施例６〕
実施例２からの１５０ｇの白色調製物を４７０ｇの水中に攪拌して分散させた。その直後に、６ｇのインジゴチンレーキ、１ｇのポロキサマー１８８及び１０ｇの水からなる液状着色プレミックスを、この分散液中に攪拌した。１０分間攪拌した後、この調製物は噴霧できる状態にあり、実施例２と同様に錠剤上に噴霧した。
【００７８】
このコーティングは滑らかで均一かつ均質であった。押印はぼやけ効果及びブリッジ形成なしに精密に再現された。崩壊時間又は活性成分放出の延長はコアと比べて認められなかった。フィルムコート錠剤の特性の変化は１２ヶ月間継続した安定性試験中に認められなかった。
【国際調査報告】
2008504322.tif 000002
2008504322.tif 000003
2008504322.tif 000004
2008504322.tif 000005