(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）【化１】2008523033.tif 000121［式中、Ｚ１及びＺ２はＮＨを表わし、Ｙは−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、−Ｈｅｔ４−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２７−ＣＯ−又は−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２８−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、Ｒ１及びＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ独立して水素又はハロを表わし、Ｒ３は水素又はシアノを表わし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１７及びＲ１9は水素を表わし、Ｒ１１は水素又はＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ１６及びＲ１８は水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−を表わし、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−６シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１７はそれぞれ独立して、モルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５はそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、Ｈｅｔ１０はピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、Ｈｅｔ２２はモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選���される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、Ｈｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、Ｈｅｔ２７及びＨｅｔ２８はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わす］の化合物、それらのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物に関する。
2008523033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008523033.tif 000115
［式中、
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立してＮＲ２２を表わし、とりわけＺ１及びＺ２はＮＨを表わし、
Ｙは−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ３−９アルキニル−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルケニル−ＣＯ−ＮＨ−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキニル−ＣＯ−ＮＨ−、
−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＳ−Ｈｅｔ９−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｈｅｔ４−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ２−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｈｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７−、−Ｈｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又はＣ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−
、ＮＲ１６、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２０、
ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１８あるいはハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ３は水素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルあるいは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ４は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ５は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２１、
ハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１９又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２−Ｃ１−４アルキル−フェニル−Ｃ１−４アルキル−又はフェニルを表わし、ここで該Ｒ６は任意に、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミン、フェニル、Ｈｅｔ２６又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−４アルキルを表わすか、あるいは、任意に、ヒドロキシ、ピリミジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミン又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を表わし、
Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ
１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ２２は水素、任意にハロ、シアノ及びフェニルから選択される１個又は可能な場合には２個又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−を表わし、
Ｌ１は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ１は任意にフェニル、インドリル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ２は，任意にフェニル、インドリル、チエニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノからから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ３は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ヒドロキシフェニル−、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノからから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジア
ゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０はそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１はピロリジニル又はピペラジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１１は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以
上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１６は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１８及びＨｅｔ１９はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１８又はＨｅｔ１９は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２０又はＨｅｔ２１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２５、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ２５及びＨｅｔ２６はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２５及びＨｅｔ２６は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２及びＨｅｔ３３はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３２及びＨｅｔ３３は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよい］
を有する化合物、そのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
【請求項２】
式（Ｉ）
［式中、
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立してＮＲ２２を表わし、
Ｙは−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ３−９アルキニル−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルケニル−ＣＯ−ＮＨ−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキニル−ＣＯ−ＮＨ−、
−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＳ−Ｈｅｔ９−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｈｅｔ４−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ２３Ｒ２４−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ２５Ｒ２６−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ２７Ｒ２８−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＯ−、−Ｈｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７−又は−Ｈｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１６、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２０、
ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１８又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスル
ホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ３は水素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルあるいは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ４は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ５は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２１、
ハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１９又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２−Ｃ１−４アルキル−フェニル−Ｃ１−４アルキル−又はフェニルを表わし、ここで該Ｒ６は任意に、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミン、フェニル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−４アルキルを表わすか、あるいは、任意にヒドロキシ、ピリミジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミン又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を表わし、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ２２は水素、任意にハロ、シアノ及びフェニルから選択される１個又は可能な場合には２個又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−を表わし、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１１は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１３は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４
アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１４は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１６は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１８及びＨｅｔ１９はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１８又はＨｅｔ１９は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２０又はＨｅｔ２１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該複素環は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２５、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ２５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル
又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＳ−Ｈｅｔ９−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｈｅｔ４−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ２−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｈｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７−、−Ｈｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又はＣ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１６、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｈｅｔ２０を表わすか、あるいは
Ｒ１が、ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ２が水素、ハロ又はヒドロキシを表わし、
Ｒ３が水素、ニトロ又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｈｅｔ２１を表わすか、あるいは
Ｒ５が、ハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はイミダゾイルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にヒドロキシ又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｌ１が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルからから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２がそれぞれ独立してモルホリニル又はピリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４は任意に、１個又は可能な場合には２個以上の、ヒドロキシ又はＨｅｔ２２−カルボニル−置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６がそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６は任意に１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８がそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ又はＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１１は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１６は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１がそれぞれ独立して、モルホリニル又はピリジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２が、任意にＣ１−４アルキル又はヒドロキシで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル−又はＣ１−４アルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わす、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、−Ｈｅｔ４−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−
Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又は−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし
Ｒ７が水素を表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１３が水素を表わし、
Ｒ１６及びＲ１８が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９が水素を表わし、
Ｌ１が、任意に、フェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−６シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２が、任意に、フェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−６シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３が、任意に、フェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−６シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ２がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ２がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ３がピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ４がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Ｈｅｔ５がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、と
りわけＨｅｔ５がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ５がピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ１０がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１０がピロリジニル、ピペラジニル又はアゼチジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１０がアゼチジニルを表わし、
Ｈｅｔ１７がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
とりわけＨｅｔ１７がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここでＨｅｔ２２は任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２２がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該モルホリニル又はピペラジニルは任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、更にとりわけＨｅｔ１７が任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、Ｈｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２が及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、とりわけＨｅｔ３２が及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択され、更にとりわけＨｅｔ３２が及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル又はピペリジニルから選択される、
請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ２置換基が式（Ｉ）の構造の３’位にあり、Ｒ１置換基が水素又はハロを表わしそして４’位にあり、Ｒ２置換基がハロを表わしそして５’位にあり、Ｘ１置換基が３’位にあり、Ｒ５置換基が４’位にありそして水素又はＣ１−４アルキルオキシ−を表わし、そしてＲ４置換基が式（Ｉ）の構造の５’位にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２置換基が式（Ｉ）の構造の２’位にあり、Ｒ１置換基が水素又はハロを表わしそして４’位にあり、Ｒ２置換基がハロを表わしそして５’位にあり、Ｘ１置換基が３’位にあり、Ｒ５置換基が４’位にありそして水素又はＣ１−４アルキルオキシ−を表わし、そして、Ｒ４置換基が式（Ｉ）の構造の５’位にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び癌のような過増殖性障害を処置するための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
製薬学的に許容できる担体及び、有効成分としての有効なキナーゼ阻害量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
式（Ｉａ）
【化２】
2008523033.tif 000116
［式中、
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立してＮＲ２２を表わし
Ｙは−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ３−９アルキニル−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルケニル−ＣＯ−ＮＨ−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキニル−ＣＯ−ＮＨ−、
−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＳ−Ｈｅｔ９−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｈｅｔ４−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＯ−、−Ｈｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７−又は−Ｈｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１６、−Ｎ   Ｒ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６
アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２０、
ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１８又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ３は水素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルあるいは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ４は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ５は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２１、
ハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１９又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２−Ｃ１−４アルキル−、フェニル−Ｃ１−４アルキルあるいは任意に、水素、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表わし、
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にヒドロキシ又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−４アルキルを表わすか、あるいは、任意に、ヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミン又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を表わし、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ２２は水素、任意にハロ、シアノ及びフェニルから選択される１個又は可能な場合には２個又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−を表わし、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１１は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロ
アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１３は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１４は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１６は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１８及びＨｅｔ１９はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１８又はＨｅｔ１９は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２０又はＨｅｔ２１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、ヒドロキシ
、Ｈｅｔ２５、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ２５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよい］
を有する化合物、そのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
【請求項１１】
式中、
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ１７−を表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ１９−を表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいはＲ１がハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいはＲ５がハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ７が水素を表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１６及びＲ１８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７が水素を表わし、
Ｒ１９が水素を表わし、
Ｈｅｔ３がピロリジニルを表わし、
Ｈｅｔ１７がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル又はピペラジニルから選択される複素環を表わす、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式中、
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし
、
Ｒ１が水素、ハロ又はＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ又はＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし、
Ｒ７が水素を表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８が水素を表わし、そして
Ｒ１７及びＲ１９が水素を表わし、
Ｈｅｔ３がピロリジニルを表わす、
請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬としての使用のための請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び癌のような過増殖性障害を処置するための医薬の製造における請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
製薬学的に許容できる担体及び、有効成分として有効なキナーゼ阻害量の、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物、を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
式（Ｉｂ）
【化３】
2008523033.tif 000117
［式中、
Ｚ１及びＺ２はＮＨを表わし、
Ｙは−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＳ−Ｈｅｔ９−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｈｅｔ４−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ２−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｈｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７−、−Ｈｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又はＣ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１６、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、とりわけＸ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１６、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、とりわけＸ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｈｅｔ２０を表わすか、あるいは
Ｒ１はハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、とりわけＲ１は水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２は水素、ハロ又はヒドロキシを表わし、とりわけＲ２は水素又はハロを表わし、
Ｒ３は水素、ニトロ又はシアノを表わし、とりわけＲ３は水素又はシアノを表わし、
Ｒ４は水素又はハロを表わし、
Ｒ５は水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｈｅｔ２１を表わすか、あるいはＲ５はハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、とりわけＲ５は水素、ハロ又はＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ６は水素を表わし、
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、とりわけＲ７は水素又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はイミダゾイルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、とりわけＲ７は水素、Ｃ１−４アルキル−又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、更にとりわけＲ７は水素又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にヒドロキシ又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、とりわけＲ１３は水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１は水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｌ１は、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン
−又はイミダゾイルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２は、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３は、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルからから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２はそれぞれ独立してモルホリニル、ピリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ１及びＨｅｔ２はそれぞれ独立してモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ又はＨｅｔ２２−カルボニル−置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ３及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０はそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ又はＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１１は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１６は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１はそれぞれ独立して、モルホリニル又はピリジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２は、任意にＣ１−４アルキル又はヒドロキシで置換されていてもよいピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル−又はＣ１−４アルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２３及びＨｅｔ２４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２及びＨｅｔ３３はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わす］
を有する化合物、そのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
【請求項１７】
式中、
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、−Ｈｅｔ４−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル
−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又は−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−又は−Ｃ１−２アルキルを表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし
Ｒ７が水素を表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１３が水素を表わし、
Ｒ１６及びＲ１８が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−を表わし、とりわけＲ１６及びＲ１８が水素を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９が水素を表わし、
Ｌ１が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−７シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−７シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−７シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Ｈｅｔ５がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Ｈｅｔ１０がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、
Ｈｅｔ１７がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここでＨｅｔ２２は任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、Ｈｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２が及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わす、
請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
医薬としての使用のための請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び癌のような過増殖性障害を処置するための医薬の製造における請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
製薬学的に許容できる担体及び、有効成分として有効なキナーゼ阻害量の、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物、を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
ａ）第１段階において２，４又は４，６−ジ−Ｉ又はジ−Ｃｌ−ピリミジン（II）を式（III）の適当なアニリンでアミノ化させて一般式（ＩＶ）のアニリノピリミジンを生成する工程、
ｂ）該アニリノピリミジンを一般式（Ｖ）の更なるアニリンで更に置換して、式（ＶＩ）のビス（アニリン）ピリミジンを提供する工程、及び
ｃ）脱保護及び閉環により本発明の化合物を提供する工程、
を含んでなる請求項１〜６に記載の化合物を調製する方法。
【化４】
2008523033.tif 000118
【請求項２２】
式（ＶＩ）
【化５】
2008523033.tif 000119
［式中、
Ｐ１及びＰ２はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、ハロカルボニル−、アミノ又は−ＮＨＲ２９を表わし、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｈｅｔ２７、Ｈｅｔ２８−ＣＯ、Ｈｅｔ２９−Ｃ１−５アルキル、Ｌ２−ＮＨ、Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ、
Ｌ３−ＣＯ、Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキルを表わし、とりわけＹ１及びＹ２はそれぞれ独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｈｅｔ２７、Ｈｅｔ２８−ＣＯ、Ｌ１−ＮＨ、ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキルを表わし、更に特別の態様において、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、Ｈｅｔ２７、Ｈｅｔ２８−ＣＯ、Ｌ１−ＮＨ、ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキルを表わし、
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ、ＣＯ−Ｃ１−２アルキル、ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ−ＮＲ１７、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ、ＣＯ−Ｃ１−２アルキル、ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ−ＮＲ１６、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシあるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ２は水素又はハロを表わし、
Ｒ３は水素又はシアノを表わし、
Ｒ４は水素又はハロを表わし、
Ｒ５は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシあるいはＨｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ１１は水素又はＣ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９はそれぞれ独立して水素を表わし、
Ｌ１は、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ１は、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン又はイミダゾイルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２は、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３は、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１はモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１はモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１はモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２はモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１はモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１はモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４はそれぞれ独立してピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４は任意にＨｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２７及びＨｅｔ２９はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、−−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２７及びＨｅｔ２９は任意にヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリハロヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２７及びＨｅｔ２９はそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選択され、更にとりわけ、Ｈｅｔ２７及びＨｅｔ２９はそれぞれ独立してピペラジニル又はピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ２８はモルホリニル、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２８は任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２８はモルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選択され、更にとりわけＨｅｔ２７及びＨｅｔ２９はピペラジニル又はピロリジニルから選択される］
の中間体、その製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
【請求項２３】
式（ＶII）
【化６】
2008523033.tif 000120
［式中、
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して直接結合、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ３−７アルキニルを表わし、ここで該Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ３−７アルキニルは任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいか、あるいは
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ３０−Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ２３、ＣＲ８Ｒ９又は酸素原子をフェニル環に結合されたＯ−Ｃ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２０、
ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１８又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ３は水素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルあるいは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ４は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ５は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２１、
ハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１９又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−、イミダゾイル、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、Ｃ３−６シクロアルキル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ３０は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、フェニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニルを表わし、ここで該Ｒ３０は任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピリミジニル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよく、
Ｒ３３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４あるいはヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、Ｈｅｔ１５又はＣ１−２アルキルオキシから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾイル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１０はピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１０は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該
Ｈｅｔ１１は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１８及びＨｅｔ１９はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１８又はＨｅｔ１９は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２０又はＨｅｔ２１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３はピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２５、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ２５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２５は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
但し式（ＶII）の該中間体は２−［［２−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸以外であることを条件とする］
の中間体、その製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
【請求項２４】
式中、
Ｐ１及びＰ２がそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、ハロカルボニル−、アミノ又は−ＮＨＲ２９を表わし、
Ｙ１及びＹ２がそれぞれ独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｈｅｔ２７、Ｈｅｔ２８−ＣＯ、Ｌ１−ＮＨ、ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキルを表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ、ＣＯ−Ｃ１−２アルキル、ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ−ＮＲ１６、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシあるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシあるいはＨｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１７及びＲ１９がそれぞれ独立して水素を表わし、
Ｌ１が、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２が、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３が、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２がモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここでＨｅｔ２２は任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４は任意にＨｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２７及びＨｅｔ２９がそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、−−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２７及びＨｅｔ２９は任意にヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２８がモルホリニル、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピ
ペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２８は任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項２３記載の中間体。
【請求項２５】
式中、
Ｘ３及びＸ４がそれぞれ独立して直接結合、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ３０−Ｃ１−５アルキル、Ｈｅｔ２３、ＣＲ８Ｒ９又は酸素原子をフェニル環に結合されたＯ−Ｃ１−２アルキルを表わし
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素、シアノ又はニトロを表わし、とりわけ水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいは、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルオキシを表し、
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ３０が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１２−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｒ３３が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１５−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ１２がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ１２はピロリジニル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ１５がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ１５はピロリジニル又はピペラジニルを表わし、そして
Ｈｅｔ２３がピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３は任意に、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項２３記載の中間体。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物の合成における請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の中間体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキナーゼ阻害活性を有することが判明した式（Ｉ）の２，４（４，６）ピリミジン誘導大環状化合物に関する。とりわけ、本発明の化合物は抗増殖性作用を有することが見いだされ、従って、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄及び癌のような過剰増殖性障害における使用のための医薬の製造における、ヒト又は動物の身体の処置法に有用である。本発明はまた、該ピリミジン誘導体の製法、それらを含有する製薬学的組成物及び抗増殖効果形成における使用の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトゲノムは何かにつけアデノシン５’−三リン酸塩（ＡＴＰ）を利用する約２，０００種のタンパク質を包含し、それらの約５００種はタンパク質キナーゼ、すなわち、配列及び構造中に保存された触媒ドメインを共有するが、そこで触媒作用がどのように制御されるかは明白に異なる、タンパク質キナーゼ、すなわちタンパク質−チロシン及びタンパク質−セリン／スレオニンキナーゼをコード化する。これらの酵素による基質のリン酸化は一般的に細胞の信号伝達を整理し、生化学過程を制御する天然の主要な分子レベルの方法である。従って、細胞のタンパク質の異常なリン酸化が疾病の信号であり、そして、癌、糖尿病、炎症及び関節炎のような疾病の可能性をもつ状態における治療的介入のための薬剤としてのキナーゼインヒビターの使用にますます興味をもたれていることは驚くにはあたらない。
【０００３】
事実、これらの物質の研究は最近、医学的用途のための最初のキナーゼインヒビター剤Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｒ）（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）及びＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）の認可において頂点に達した。Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｒ）（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）は浸潤乳癌患者の約３０％において１００倍まで増加されることが認められる受容体チロシンキナーゼのＨｅｒ２／ｎｅｕを標的にする。臨床試験において、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｒ）（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）は乳癌に対して抗腫瘍作用を有することが証明され（非特許文献１）、従って受容体チロシンキナーゼを標的にした治療の原理の証明を提供した（非特許文献１参照）。第２の例のＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の実質的にすべての患者及び急性リンパ性白血病を有する成人患者の１５％〜３０％に存在する構成的に活性な細胞のチロシンキナーゼである、アベルソンチロシンキナーゼ（ＢｃＲ−Ａｂ１）を標的にする。臨床試験において、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）は提出後３カ月以内の認可をもたらした、最少の副作用を伴う著明な効果を示した。臨床試験及び規制当局の考察を通過する本薬剤の速度は早急な薬剤開発の事例研究になった（非特許文献２参照）。
【０００４】
上記の外に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼは乾癬のような非悪性の増殖性障害に関与することが示された（非特許文献３参照）。従って、ＥＧＦタイプの受容体チロシンキナーゼのインヒビターは乾癬、良性前立腺肥大、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄のような過剰細胞増殖の非悪性疾患の処置に有用であろう。従って、医薬の製造、とりわけ細胞増殖性関連障害の処置のための医薬の製造に有用な更なるキナーゼインヒビターを提供することが本発明の目的である。
【非特許文献１】Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ，”Ｓｍａｒｔ  Ｄｒｕｇｓ：Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｙ”，２００２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｏｌ．１，１１７
【非特許文献２】Ｄｒｕｃｋｅｒ  Ｂ．Ｊ．＆  Ｌｙｄｏｎ  Ｎ．，”Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  Ａｂ１  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ．”，２０００，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５，３
【非特許文献３】Ｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４３，；８１１
【発明の開示】
【０００５】
本発明は式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2008523033.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立してＮＲ２２を表わし、とりわけＺ１及びＺ２はＮＨを表わし、更に特定の態様においてＺ１及びＺ２はピリミジン環の２，４又は４，６位にあり、
Ｙは−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ３−９アルキニル−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルケニル−ＣＯ−ＮＨ−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキニル−ＣＯ−ＮＨ−、
−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＳ−Ｈｅｔ９−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｈｅｔ４−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ２−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−、
−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｈｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７−、−Ｈｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又はＣ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１６、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２０、
ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１８又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ３は水素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルあるいは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ４は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ５は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２１、
ハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１９又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２−Ｃ１−４アルキル−、フェニル−Ｃ１−４アルキル−又はフェニルを表わし、ここで該Ｒ６は任意にヒドロキシ、アミノ又はＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素、あるいは任意にヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミン、フェニル、Ｈｅｔ２６又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−４アルキルを表わすか、あるいは、任意にヒドロキシ、ピリミジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミン又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を表わし、
Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ２２は水素、任意にハロ、シアノ及びフェニルから選択される１個又は可能な場合には２個又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−を表わし、
Ｌ１は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ１は、任意にフェニル、インドリル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ２は，任意にフェニル、インドリル、チエニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノからから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ３は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ヒドロキシフェニル−、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノからから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジ
オキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾイル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１は、任意にアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２は，任意にアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４はそれぞれ独立してピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４は任意にヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６はそれぞれ独立してピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６は任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８はそれぞれ独立してピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０はそれぞれ独立してピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０は任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１１は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該
ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１６は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１８及びＨｅｔ１９はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１８又はＨｅｔ１９は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル、−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１はそれぞれ独立してピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２０又はＨｅｔ２１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２５、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ２５及びＨｅｔ２６はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２５及びＨｅｔ２６は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２及びＨｅｔ３３はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル、２−ピ
ロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３２及びＨｅｔ３３は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物に関する。
【０００８】
前記の定義中及び以後に使用されるような
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含し、
−Ｃ１−２アルキルはメチル又はエチルと定義され、
−Ｃ１−３アルキルは例えば、メチル、エチル、プロピル等のような、１〜３個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、
−Ｃ１−４アルキルは例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチル等のような、１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基と定義され、
−Ｃ１−５アルキルは例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルエチル等のような、１〜５個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基と定義され、
−Ｃ１−６アルキルはＣ１−５アルキル及び、例えば、ヘキシル、１，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、等のような、６個の炭素原子を有するそれらのより高次の類似体を包含することを意味し、
−Ｃ１−７アルキルは１〜７個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、Ｃ１−６アルキル及び例えば、１，２，３−ジメチルブチル、１，２−メチルペンチル等のような、７個の炭素原子を有するそれらのより高次の類似体を包含することを意味し、
−Ｃ１−８アルキルは１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、Ｃ１−７アルキル及び例えば、２，３−ジメチルヘキシル、２、３、４−トリメチルペンチル、等のような、８個の炭素原子を有するそれらのより高次の類似体を包含することを意味し、
−Ｃ３−９アルキルはプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、等のような、３〜９個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、
−Ｃ２−４アルケニルは例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、等のような、１個の二重結合を含有し、そして２〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素基と定義され、
−Ｃ３−９アルケニルは例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル等のような、１個の二重結合を含有し、そして３〜９個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素基と定義され、
−Ｃ２−６アルキニルは例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル等のような、１個の三重結合を含有し、２〜６個炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素基と定義され、
−Ｃ３−６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含し、
−Ｃ１−４アルキルオキシはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシ等のような、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基と定義され、
−Ｃ１−６アルキルオキシはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシ等のような、Ｃ１−４アルキルオキシ及
びそれより高次の類似体を包含することを意味し、
−ポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルは例えば、トリフルオロメチルのような、２、３個又は可能な場合にはそれ以上のヒドロキシ置換基を有する前記に定義されたようなＣ１−４アルキルを包含する。
【０００９】
前記の定義中及び以後に使用されるような用語のホルミルは式−ＣＨ（＝Ｏ）の基を表わす。Ｘ１が２価の基−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を表わす時は、前記の基は式（Ｉ）の化合物の環状部分を担持するＲ３、Ｒ４に対して炭素原子により結合され、そしてＸ２が２価の基−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を表わす時は、前記の基は式（Ｉ）の化合物のフェニル部分を担持するＲ１、Ｒ２に対して炭素原子により結合される。
【００１０】
前記の定義中及び以後に言及される複素環はそれらのすべての可能な異性体形態物を包含することを意味し、例えば、ピロリルはまた、２Ｈ−ピロリルを包含し、トリアゾリルは１，２，４−トリアゾリル及び１，３，４−トリアゾリルを包含し、オキサジアゾリルは１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルを包含し、チアジアゾリルは１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル及び１，３，４−チアジアゾリルを包含し、ピラニルは２Ｈ−ピラニル及び４Ｈ−ピラニルを包含する。
【００１１】
更に、前記の定義中及び以後に言及される複素環は適宜に、任意の環炭素又はヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残基に結合することができる。従って、例えば、複素環がイミダゾリルである時は、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリルであることができ、それがチアゾリルである時は、それは２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリルであることができ、それがトリアゾリルである時は、それは１，２，４−トリアゾル−１−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，４−トリアゾル−５−イル、１，３，４−トリアゾル−１−イル及び１，３，４−トリアゾル−２−イルであることができ、それがベンゾチアゾリルである時は、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル及び７−ベンゾチアゾリルであることができる。
【００１２】
前記で言及されたような製薬学的に許容できる付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態物を含んでなることを意味する。後者は好都合には塩基形態物をそのような適当な酸で処理することにより得ることができる。適当な酸は例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、又は例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタン−ジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような有機酸を含んでなる。
【００１３】
前記に言及されたような製薬学的に許容できる付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の塩基付加塩形態物を含んでなることを意味する。このような塩基付加塩形態物の例は例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、及び更に、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）のような製薬学的に許容できるアミンとの塩である。
【００１４】
反対に該塩形態物は適当な塩基又は酸による処理により遊離酸又は塩基形態物に転化させることができる。
【００１５】
前記で使用される用語の付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が形成することができる溶媒和を含んでなる。このような溶媒和は例えば、水和物、アルコラート等である。
【００１６】
前記で使用された用語の立体化学的異性体形態物は式（Ｉ）の化合物が有することができる可能な異なる異性体並びに配座異性体形態物と定義される。別記又は別に示されない限り、化合物の化学式はすべての可能な立体化学的及び配座異性体形態物の混合物を意味し、ここで該混合物は基礎分子構造のすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及び／又は配座異性体を含有する。純粋な形態物又はそれぞれ相互の混合物双方の式（Ｉ）化合物のすべての立体化学的異性体形態物が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００１７】
幾つかの式（Ｉ）の化合物はまた、それらの互変異性体形態物で存在することができる。このような形態物は前記の式中に明白には記述されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態物はその１個又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００１９】
化合物の第１の群は式中で、１項又は複数の以下の制約が適用される式（Ｉ）の化合物である；
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＳ−Ｈｅｔ９−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｈｅｔ４−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ２−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｈｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７−、−Ｈｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又はＣ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１６、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｈｅｔ２０を表わすか、あるいは
Ｒ１が、ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ２が水素、ハロ又はヒドロキシを表わし、
Ｒ３が水素、ニトロ又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｈｅｔ２１を表わすか、あるいは
Ｒ５が、ハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、とりわけＲ７が水素又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はイミダゾイルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にヒドロキシ又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｌ１が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ１が、任意にフェニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ２が、任意にフェニル、チエニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルからから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ３は、任意にフェニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミ
ノ−、Ｃ３−６シクロアルキル、チアゾリル又はチエニルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２がそれぞれ独立してモルホリニル又はピリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ１及びＨｅｔ２がそれぞれ独立してモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４は任意に１個又は可能な場合には２個以上の、ヒドロキシ又はＨｅｔ２２−カルボニル−置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６がそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６は任意に１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８がそれぞれ独立してピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０がそれぞれ独立してピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０は任意に１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ又はＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１がピロリジニル又はピペラジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１１は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１６は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１がそれぞれ独立してモルホリニル又はピリジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２が、任意に、Ｃ１−４アルキル又はヒドロキシで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立してピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意にヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル−又はＣ１−４アルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２が及びＨｅｔ３３はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わす。
【００２０】
本発明に従う化合物のもう１つの群は、式中に、１項又は複数の以下の制約が適用される式（Ｉ）の化合物からなる；
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＳ−Ｈｅｔ９−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｈｅｔ４−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＯ−、−Ｈｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７−又は−Ｈｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１６、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｈｅｔ２０を表わすか、あるいは
Ｒ１が、ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素、ニトロ又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｈｅｔ２１を表わすか、あるいは
Ｒ５が、ハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、とりわけＲ７が水素又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して水素、あるいは任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はイミダゾイルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独立して水素、あるいは任意にヒドロキシ又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立して水素、あるいは任意にモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ２０及びＲ２１がそれぞれ独立して水素、あるいは任意にモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２がそれぞれ独立してモルホリニル又はピリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２は任意にアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ１及びＨｅｔ２がそれぞれ独立してモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４は任意に１個又は可能な場合には２個以上の、ヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６がそれぞれ独立してピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６は任意に１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８がそれぞれ独立してピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は任意に１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０がそれぞれ独立してピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１１は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択さ
れる複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１６は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１がそれぞれ独立して、モルホリニル又はピリジニルを表わし、あるいは
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意にヒドロキシ又はＣ１−４アルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
本発明に従う化合物の更なる群は、以下の制約の１項又は複数が適用される式（Ｉ）の化合物からなる；
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、−Ｈｅｔ４−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１−３アル
キル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又は−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし
Ｒ７が水素を表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１３が水素を表わし、
Ｒ１６及びＲ１８が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９が水素を表わし、
Ｌ１が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−６シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−６シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３が、任意に、フェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−６シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ３がピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ４がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Ｈｅｔ５がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ５がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ５がピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ１０がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１０がピロリジニル、ピペラジニル又はアゼチジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１０がアゼチジニルを表わし、
Ｈｅｔ１７がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
とりわけＨｅｔ１７がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここでＨｅｔ２２は任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２２がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該モルホリニル又はピペラジニルは任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、更にとりわけＨｅｔ２２が任意にＣ１−４アルキル（メチル）で置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意にＨｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２が及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、とりわけＨｅｔ３２及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択され、更にとりわけＨｅｔ３２及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル又はピペリジニルから選択される。
【００２２】
本発明に従う化合物の更なる群は、以下の制約の１項又は複数が適用される式（Ｉ）の化合物からなる；
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｈｅｔ４−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又は−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、とりわけＸ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−又は−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキルを表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、とりわけＸ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−又は−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−を表わし、更にとりわけＸ２がＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−又は−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、とりわけＲ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、とりわけＲ２が水素を表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、とりわけＲ３が水素を表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、とりわけＲ４が水素を表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、とりわけＲ５が水素又はＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ７が水素を表わし、
Ｒ１６及びＲ１８が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９が水素を表わし、
Ｌ１が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−７シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ１が、任意にＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−６シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ３がピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ３がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ４がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Ｈｅｔ５がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ５がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ５がピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ１０がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１０がピロリジニル、ピペラジニル又はアゼチジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１０がアゼチジニルを表わし、
Ｈｅｔ１７がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
とりわけＨｅｔ１７がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここでＨｅｔ２２は任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２２がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該モルホリニル又はピペラジニルは任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、更にとりわけＨｅｔ２２が任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立してピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、Ｈｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立してピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４は任意にＨｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、とりわけＨｅｔ３２が及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択され、更にとりわけＨｅｔ３２が及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル又はピペリジニルから選択される。
【００２３】
もう１つの化合物の群は、以下の制約の１項又は複数が適用される式（Ｉ）の化合物である；
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−
Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯＣＲ８Ｒ９−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−又は−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし
Ｒ７が水素を表わし、
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８が水素を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９が水素を表わし、
Ｈｅｔ１がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ３がピロリジニルを表わすか、あるいは
Ｈｅｔ４がピペラジニルを表わす。
【００２４】
もう１つの化合物の群は、以下の制約の１項又は複数が適用される式（Ｉ）の化合物である；
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、特別の態様において、Ｚ１及びＺ２がピリミジン環の２，４位又は４，６位にあり、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、−Ｈｅｔ４−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又は−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１及びＲ５がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２及びＲ４がそれぞれ独立して水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１７及びＲ１９が水素を表わし
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３がそれぞれ独立して、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−６シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１７がそれぞれ独立してモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５がそれぞれ独立してモルホリニル、、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Ｈｅｔ１０がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、Ｈｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２が及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わす。
【００２５】
更なる目的において、本発明は以後、式
【００２６】
【化２】
2008523033.tif 000004
【００２７】
［式中、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記に定義されたような式（Ｉ）の化合物の異なる群に対して提供されたようなあらゆる制約を包含する、前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである］
の化合物と呼ばれる，式（Ｉ）の化合物の、２，４−ピリミジン誘導体、それらのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物、
とりわけ、１項又は複数の以下の制約が適用される式（Ｉａ）の化合物；
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−３アルキル−
ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−を表わし、とりわけＹがＣ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−又は−ＣＯ−ＮＲ１７−を表わし、とりわけＸ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−又は−ＣＯ−ＮＲ１７−を表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ１９−を表わし、とりわけＸ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ１９−を表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいはＲ１がハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、とりわけＲ１が水素又はハロを表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいはＲ５がハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ７が水素を表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１６及びＲ１８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７が水素を表わし、
Ｒ１９が水素を表わし、
Ｈｅｔ３がピロリジニルを表わし、
Ｈｅｔ１７がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ１７が任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立してピロリジニル又はピペラジニルから選択される複素環を表わす、
を提供する。
【００２８】
本発明に従う化合物の更なる群は、１項又は複数の以下の制約が適用される式（Ｉａ）の化合物からなる；
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１が水素、ハロ又はＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ又はＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし、
Ｒ７が水素を表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８が水素を表わし、そして
Ｒ１７及びＲ１９が水素を表わし、
Ｈｅｔ３がピロリジニルを表わす。
【００２９】
更なる目的において、本発明は、以後、式
【００３０】
【化３】
2008523033.tif 000005
【００３１】
［式中、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記に定義された式（Ｉ）の化合物の異なる群に対して提供されたようなあらゆる制約を包含する、前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである］
の化合物と呼ばれる、式（Ｉ）の４，６−ピリミジン誘導体、それらのＮ−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物、
とりわけ、１項又は複数の以下の制約が適用される式（Ｉｂ）の化合物；
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＳ−Ｈｅｔ９−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｈｅｔ４−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ２−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｈｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７−、−Ｈｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又はＣ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１６、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、とりわけＸ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１６、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅ
ｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、とりわけＸ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｈｅｔ２０を表わすか、あるいは
Ｒ１がハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、とりわけＲ１が水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２が水素、ハロ又はヒドロキシを表わし、とりわけＲ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素、ニトロ又はシアノを表わし、とりわけＲ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｈｅｔ２１を表わすか、あるいはＲ５がハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、とりわけＲ５が水素、ハロ又はＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし、
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、とりわけＲ７が水素又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はイミダゾイルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、とりわけＲ７が水素、Ｃ１−４アルキル−又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、更にとりわけＲ７が水素又はＨｅｔ１３−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にヒドロキシ又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、とりわけＲ１３が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｌ１が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ１が、任意にフェニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、更にとりわけＬ１が、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はイミダゾイルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チ
オール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ２が、任意にフェニル、チエニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、更にとりわけＬ２が、任意にモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルからから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ３が、任意にフェニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、Ｃ３−６シクロアルキル、チアゾリル又はチエニルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、更にとりわけＬ３が、任意にモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２がそれぞれ独立してモルホリニル、ピリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ１及びＨｅｔ２がそれぞれ独立してモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４がそれぞれ独立してピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ又はＨｅｔ２２−カルボニル−置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ３及びＨｅｔ４がそれぞれ独立してピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３及びＨｅｔ４は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６がそれぞれ独立してピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６は任意に１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８がそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０は任意に、１個又は可能な場合には２個以上のヒドロキシ又はＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１１は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていても
よく、
Ｈｅｔ１２がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は、任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは、任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１６は、任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は、任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１がそれぞれ独立して、モルホリニル又はピリジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２が、任意にＣ１−４アルキル又はヒドロキシで置換されていてもよいピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は、任意にヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル−又はＣ１−４アルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は、任意にヒドロキシ又はＣ１−４アルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わす、
を提供する。
【００３２】
本発明に従う化合物の更なる群は、１項又は複数の以下の制約が適用される式（Ｉｂ）の化合物からなる；
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−
Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３−、−Ｈｅｔ４−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ３２−ＣＯ−又は−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ３３−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、とりわけＹが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−又は−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、とりわけＸ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１７−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−又はＣ１−２アルキルを表わし、とりわけＸ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし
Ｒ７が水素を表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１３が水素を表わし、
Ｒ１６及びＲ１８が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−を表わし、とりわけＲ１６及びＲ１８が水素を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９が水素を表わし、
Ｌ１が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−７シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ１がＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−７シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フ
ェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−６シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ２がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ２がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ３がピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ４がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Ｈｅｔ５がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ５がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ５がピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ１０がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１０がピロリジニル、ピペラジニル又はアゼチジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１０がアゼチジニルを表わし、
Ｈｅｔ１７がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１７がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２２がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該モルホリニル又はピペラジニルは任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、更にとりわけＨｅｔ２２が任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意にＨｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３２及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、とりわけＨｅｔ３２が及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択され、更にとりわけＨｅｔ３２が及びＨｅｔ３３がそれぞれ独立してモルホリニル又はピペリジニルから選択される。
【００３３】
本発明に従う化合物の更なる群は、１項又は複数の以下の制約が適用される式（Ｉ）の化合物からなる；
Ｚ１及びＺ２がＮＨを表わし、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、Ｈｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−又は−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、とりわけＹが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−を表わし、
Ｘ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−又はＨｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−を表わし、とりわけＸ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−又は−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｘ２がＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−又はＨｅｔ２４−
Ｃ１−２アルキル−を表わし、とりわけＸ２がＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−又は−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−又は、Ｈｅｔ１で置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−又は、Ｈｅｔ２で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ６が水素を表わし
Ｒ７が水素を表わし、
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１３が水素を表わし、
Ｌ１が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−７シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ１が、Ｃ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル−フェニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−又はＣ３−７シクロアルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ２がＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ２がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ２がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ５がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけＨｅｔ５がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ５がピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２２がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここでＨｅｔ２２は任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２２がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該モルホリニル又はピペラジニルは任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、更にとりわけＨｅｔ２２が任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、Ｈｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２３及びＨｅｔ２４がピロリジニルを表わす。
【００３４】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される；
１Ｈ，７Ｈ−６，２：１２，８−ジメテノ−１３，１，３，５，７，１６，１９−ベンゾオキサヘキサアザシクロトリコシン−１７，２０（１４Ｈ）−ジオン、２４−クロロ−１５，１６，１８，１９，２１−ペンタヒドロ−１１−メトキシ−、
６，２：１２，８−ジメテノ−７Ｈ−１３，１，３，５，７，１７，２０−ベンゾオキサヘキサアザシクロテトラコシン−１８，２１−ジオン、２５−クロロ−１，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２２−オクタヒドロ−１１−メトキシ−１９−（２−メチルプロピル）−，（１９Ｓ）−、
１Ｈ，７Ｈ−２，６：１２，８−ジメテノ−１３，２０，１，３，５，７−ベンゾジオキサテトラアザシクロドコシン、２３−ブロモ−１４，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１１−メトキシ−、
１Ｈ，７Ｈ−６，２：８，１２−ジメテノ−１３，２０，１，３，５，７−ベンゾジオキサテトラアザシクロドコシン、２３−ブロモ−１４，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−、
１Ｈ，７Ｈ−２，６：１２，８−ジメテノ−１４Ｈ−１３，１９，１，３，５，７−ベンゾジオキサテトラアザシクロヘンエイコシン、２２−ブロモ−１５，１６，１７，１８−テトラヒドロ−１１−メトキシ−、
１Ｈ，７Ｈ−６，２：８，１２−ジメテノ−１３，２０，１，３，５，７，１７−ベンゾジオキサペンタアザシクロドコシン、２３−クロロ−１４，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１１−メトキシ−、
６，２：８，１２−ジメテノ−７Ｈ−１３，１，３，５，７，１７，２０−ベンゾオキサヘキサアザシクロテトラコシン−１８，２１−ジオン、２５−クロロ−１，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２２−オクタヒドロ−１１−メトキシ−１９，１９−ジメチル−、
１Ｈ，７Ｈ−６，２：８，１２−ジメテノ−１３，１，３，５，７，１６，１９−ベンゾオキサヘキサアザシクロトリコシン−１７，２０（１４Ｈ）−ジオン、２４−クロロ−１５，１６，１８，１９，２１−ペンタヒドロ−１８，１８−ジメチル−１１−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−、
１Ｈ，７Ｈ−６，２：８，１２−ジメテノ−１３，１，３，５，７，１６，１９−ベンゾオキサヘキサアザシクロトリコシン−１７，２０（１４Ｈ）−ジオン、２４−クロロ−１５，１６，１８，１９，２１−ペンタヒドロ−１１−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−、
１４，２１−ジオキサ−２，４，８，１７，２８−ペンタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］オクタコサ−１（２６），３，５，７（２８），９，１１，１３（２７），２２，２４−ノナエン−６−カルボニトリル、１６−オキソ−、
１４，１９−ジオキサ−２，４，８，２６−テトラアザテトラシクロ［１８．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］ヘキサコサ−１（２４），３，５，７（２６），９，１１，１３（２５），２０，２２−ノナエン−６−カルボニル、
１４，２１−ジオキサ−２，４，８，１８，２８−ペンタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］オクタコサ−１（２６），３，５，７（２８），９，１１，１３（２７），２２，２４−ノナエン−６−オン、
２１，１７−メテノ−１５，１１−ニトリロ−１６Ｈ−ピロロ［２，１−ｒ］［１３，１，５，７，１６，１９］ベンゾオキサペンタアザシクロドコシン−１２−カルボニトリル、８−クロロ−７−フルオロ−１，２，３，５，１０，２３，２４，２５，２６，２６ａ−デカヒドロ−２０−メトキシ−２６−オキソ−、（２６ａＳ）−、
１４，２２−ジオキサ−２，４，８，１９，２９−ペンタアザテトラシクロ［２１．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］ノナコサ−１（２７），３，５，７（２９），９，１１，１３（２８），２３，２５−ノナエン−２０−オン、
１２，８−メテノ−６，２−ニトリロ−７Ｈ−１３，１，５，７，１６，１９−ベンゾオキサペンタアザシクロドコシン−３−カルボニトリル、２３−クロロ−１，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１１−メトキシ−１９−メチル−１７−オキソ−、
１Ｈ，７Ｈ−１２，８−メテノ−６，２−ニトリロ−１３，１，５，７，１７，２０−ベンゾオキサペンタアザシクロトリコシン−３−カルボニトリル、２４−クロロ−１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１−オクタヒドロ−１１−メトキシ−２０−メチル−１８−オキソ−。
【００３５】
化合物のその他の特別な群は：
−  −Ｘ１−又は−Ｘ２が−Ｏ−を表わす式（Ｉ）の化合物、
−  −Ｘ１−が−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１６−を表わす式（Ｉ）の化合物、
−  −Ｘ２−が−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ１７−を表わす式（Ｉ）の化合物、
−  −Ｘ１−が直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−又は−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−のいずれかを表わし、そして−Ｘ２−が−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−ＮＲ１７−Ｃ１−２アルキル−又は−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−のいずれかを表わす、式（Ｉ）の化合物、
−  −Ｘ１−が−Ｏ−又は−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキルを表わし、そして−Ｘ２−が−ＮＲ１７−Ｃ１−２アルキル又は−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−を表わす、式（Ｉ）の化合物、
−  −Ｘ１−が−ＣＯ−ＮＲ１７−、とりわけＣＯ−ＮＨを表わす式（Ｉ）の化合物、
−  −Ｘ２−が−ＣＯ−ＮＲ１８−、とりわけＣＯ−ＮＨを表わす式（Ｉ）の化合物、
−  Ｒ１がフルオロを表わし、Ｒ２がＣｌを表わす式（Ｉ）の化合物、
−  Ｒ２がＣｌを表わす式（Ｉ）の化合物、
−  Ｒ２が水素を表わす式（Ｉ）の化合物、
−  Ｒ１がクロロ又はフルオロを表わす式（Ｉ）の化合物、
−  Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキルオキシ−を表わす式（Ｉ）の化合物、
−  Ｒ５がＣ１−４アルキルオキシ−、とりわけメトキシを表わす式（Ｉ）の化合物、
−  Ｒ４が水素を表わす式（Ｉ）の化合物、
−  ＹがＣ３−９アルキルを表わし、そしてＲ１及びＲ２がそれぞれ独立して−Ｏ−又はＣＯ−ＮＨを表わす式（Ｉ）の化合物、
−  Ｙが−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ２−ＣＯ−又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−を表わす式（Ｉ）の化合物、
−  Ｙが−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２８−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２７−ＣＯ−又は−Ｈｅｔ４−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−を表わす式（Ｉ）の化合物、
−  Ｙが−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ２−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｌ２−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２８−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２７−ＣＯ−又は−Ｈｅｔ４−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−を表わす式（Ｉ）の化合物、
である。
【００３６】
本発明の更なる態様において、Ｘ２置換基は３’位にあり、Ｒ１置換基は水素又はハロを表わしそして４’位にあり、Ｒ２置換基はハロを表わしそして５’位にあり、Ｘ１置換基は３’位にあり、Ｒ５置換基は４’位にありそして水素又はＣ１−４アルキルオキシ−を表わし、そして、Ｒ４置換基は式（Ｉ）の構造の５’位にある。あるいはまた、Ｘ２置
換基が２’位にあり、Ｒ１置換基が水素又はハロを表わしそして４’位にあり、Ｒ２置換基がハロを表わしそして５’位にあり、Ｘ１置換基が３’位にあり、Ｒ５置換基が４’位にありそして水素又はＣ１−４アルキルオキシ−を表わし、そして、Ｒ４置換基が式（Ｉ）の構造の５’位にある。
【００３７】
本発明の化合物は有機化学の当業者により一般に使用される幾つかの標準的合成法のいずれかにより調製することができ、液相化学及び固相化学法の両方を包含する。これらの標準的合成法は例えば、次の文献に記載されている；”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（複素環式化合物）”−第２４巻（第４部）ｐ２６１−３０４  Ｆｕｓｅｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ（縮合ピリミジン），Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，Ｖｏｌ  ４１（２）３６２−３６８（１９９３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００１，１３０−１３７。端的には、第１段階で、２，４又は４，６−ジ−Ｉ又はジ−Ｃｌ−ピリミジン（II）を式（III）の適当なアニリンでアミノ化させて、一般式（ＩＶ）のアニリノピリミジンを生成する。第２段階で、このアニリノピリミジンを更に、一般式（Ｖ）の更なるアニリンと置換すると式（ＶＩ）のビス（アニリン）ピリミジンを提供する。これを脱保護及び閉環すると本発明の化合物を与える。
【００３８】
【化４】
2008523033.tif 000006
【００３９】
スキーム中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル又はＣ３−７アルキニルを表わし、ここで該Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ３−７アルキニルは任意に、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノから選択される１個又は可能な場合は２個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはＹ１及びＹ２はそれぞれ独立してＨｅｔ’、Ｈｅｔ’−ＣＯ、Ｈｅｔ’−Ｃ１−５アルキル、ＣＲ８Ｒ９−ＮＨ、ＣＲ８Ｒ９−ＮＨ−ＣＯ、ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＯ、ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルキル−ＮＨを表わし、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ２０及びＲ２１は前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、そしてＨｅｔ’はピロリジニル、２−ピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルからなる群から選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ’は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個又は可能な場合は２個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでＨｅｔ２２は式（Ｉ
）の化合物に対して定義された通りである。
【００４０】
Ｐ１及びＰ２はそれぞれ独立して、反応時にそれらが結合されているＹ１又はＹ２置換基と一緒に、前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義されたような２価のＹ基を生成する、例えば、第一級もしくは第二級アミン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル又はハロ（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）のような任意に保護された官能基を表わす。
【００４１】
式（III）又は（Ｖ）のアニリン誘導体は知られた構造物であるか又は有機化学の当業者により一般に使用される標準的合成法を使用して、とりわけ適当なニトロベンズアルデヒド又はニトロフェノールから出発して、得られる。例えば、以下の一般的合成法のスキーム６〜１２を参照されたい。
【００４２】
固相化学の場合には、本発明の化合物は概括的にスキーム１に従って調製される。
【００４３】
第１段階において、例えば、２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン（１）のようなホルミル官能化ポリスチレンを、例えば、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＯＯＨ１％又はＤＭＦ／ＣＨ３ＣＯＯＨ１％中で還元剤としてＮａＢＨ４及びチタン（ｉｖ）イソプロポキシドを使用するような当該技術分野で知られた条件を使用する還元によるアミノ化により、適当なＢｏｃ−保護された式（Ａ）のアミノアニリンでアミノ化させる。この反応は典型的には室温で１晩実施される。次に、このようにして得られた第二級アミン（２）をＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミド（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、高温（６０〜９０℃）で、約４０時間、プロパノール又は１−ブタノールのような適当な溶媒中で試薬を撹拌することにより２，４又は４，６−ジ−Ｉ又はジ−Ｃｌ−ピリミジンにカップリングさせる。本発明のビス（アニリノ）ピリミジンの骨組みを得るためには、中間体樹脂（３）を、Ｐｄ／ＢＩＮＡＰ触媒アミノ化反応を使用して適当なアニリンエステル（Ｂ）と更に反応させる、すなわち、典型的には、任意に例えば、Ｃｓ２ＣＯ３のような弱塩基の存在下で、５．０〜１．０の範囲内のＢＩＮＡＰ対Ｐｄの比率において、前触媒（ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ）としてＰｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２を使用して、溶媒としてトルエン又はジオキサン中で実施される。この反応はＮ２下で実施され、６５〜１１０℃の範囲内の温度で１０〜２０時間震盪される。
【００４４】
脱保護すると、中間体４又は４’を与え、それは閉環後に、式Ｉｉの化合物を与えるか又はＢｏｃ−保護アミノ酸（Ｃ）で更に伸長して、式Ｉｉｉの化合物を与える。
【００４５】
【化５】
2008523033.tif 000007
【００４６】
【化６】
2008523033.tif 000008
【００４７】
スキーム中、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して直接結合、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ３−７アルキニル、Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ３０−Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ２３、Ｏ−Ｃ１−２アルキル又はＣＲ８Ｒ９を表わし、ここでＨｅｔ１０、Ｈｅｔ２３、
Ｒ８及びＲ９は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。ここでＹ３はＨｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル又はＣＲ３１Ｒ３２を表わし、ここでＲ３１及びＲ３２はそれぞれ独立して水素あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミン、イミダゾイル又はグアニジノで任意に置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、そしてここでＨｅｔ６及びＨｅｔ７は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。ここでＲ３０は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、フェニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニルを表わし、ここで該Ｒ３０は任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピリミジニル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよい。ここでＲ３３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４あるいは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、Ｈｅｔ１５又はＣ１−２アルキルオキシから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わし、そしてここで●は２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン（１）を表わす。
【００４８】
液相化学の場合には、本発明の化合物は概括的に反応スキーム２に従って調製される。
【００４９】
【化７】
2008523033.tif 000009
【００５０】
スキーム中、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して直接結合、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ３−７アルキニル、Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５
アルキル−ＮＲ３０−Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ２３、Ｏ−Ｃ１−２アルキル又はＣＲ８Ｒ９を表わし、ここでＨｅｔ１０、Ｈｅｔ２３、Ｒ８及びＲ９は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。ここでＹ３はＨｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル又はＣＲ３１Ｒ３２を表わし、ここでＲ３１及びＲ３２はそれぞれ独立して水素あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミン、イミダゾイル又はグアニジノで任意に置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、そしてここでＨｅｔ６及びＨｅｔ７は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。ここでＲ３０は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、フェニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニルを表わし、ここで該Ｒ３０は任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピリミジニル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよい。ここでＲ３３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４あるいは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、Ｈｅｔ１５又はＣ１−２アルキルオキシから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わす。
【００５１】
第１の置換反応において、Ｂｏｃ−保護アミノアニリン（III）を例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で高温（６０〜９０℃）で約４０時間、プロパノール又は１−ブタノールのような適当な溶媒中で試薬を撹拌することにより２，４又は４，６−ジ−Ｉ又はジ−Ｃ１−ピリミジン（II）にカップリングさせると、一般式ＩＶのアニリノピリミジンを生成する。匹敵する反応条件下の第２の置換反応において、該中間体（ＩＶ）を一般式（Ｖ）のアニリンエステルにカップリングさせると式（ＶＩ）のビス（アニリノ）ピリミジンを生成する。脱保護すると、式ＶIIの中間体を与え、それは閉環後に、式Ｉｉの化合物を与える。当該技術分野で知られた条件下で（例えば、実施例Ａ１０ｃ中の中間体３６の合成を参照されたい）Ｂｏｃ−保護したアミノ酸によるＶII中のアミンの更なる長鎖化により、脱保護及び閉環後に、式Ｉｉｉの化合物を与える。閉環は典型的には１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は不在下で、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＰＯＣｌ３、ＴｉＣｌ４、塩化フッ素化硫黄（ＳＯ２ＣｌＦ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカップリング試薬の存在下で実施される。
【００５２】
説明の実験部門で更に例示されるように、特定の群の化合物は、その−Ｘ１−及び−Ｘ２−がそれぞれ−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ１７−及び−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ１９−を表わし、以後式（Ｉ’）の化合物と呼ばれ、概括的に以下の合成スキーム（スキーム３）を使用して調製される式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
前記の一般的な合成スキーム（スキーム２）については、第１の置換反応において、アニリンエステル（Ｖ）を、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミド（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、高温（６０〜９０℃）で約４０時間、プロパノール又は１−ブタノールのような適当な溶媒中で試薬を撹拌することにより２，４又は４，６−ジ−Ｉ又はジ−Ｃｌ−ピリミジンにカップリングさせると一般式ＶIIIのアニリノピリミジンを生成する。第２の置換反応において、アミノ安息香酸（ＩＸ）を、例えば、溶媒としてのイソプロパノ−ル中塩酸（６Ｎ）を使用し、そして１１０〜１７０℃の高温範囲内で１〜３時間撹拌するような当該技術分野で知られた条件下で、式ＶIIIのアニリノピリミジンにカップリングさせて、式Ｘのビス（アニリノ）ピリミジン中間体を生成した。次に、最終化合物中にジアミド−リンカーを得るためには、該ビス（アニリン）ピリミジ
ンを１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は不在下で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＰＯＣｌ３、ＴｉＣｌ４、塩化フッ素化硫黄（ＳＯ２ＣｌＦ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）のような標準的カップリング試薬を使用して適当なＢｏｃ−保護ジアミンによるアミノ化により伸長される。脱保護及びマクロラクタム化（ｍａｃｒｏｌａｃｔａｍｉｚａｔｉｏｎ）（前記参照）による閉環により本発明に従う化合物を生成する。
【００５４】
【化８】
2008523033.tif 000010
【００５５】
スキーム中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１７及びＲ２９は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。
【００５６】
本発明の化合物、とりわけ上記の式Ｉ’の２，４−ビス（アニリン）−５−シアノ−ピリミジン誘導体、に対する代わりの合成経路は構成ブロックとして２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボニトリルの代わりに４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリルの使用を含んでなる（スキーム４）。この構成ブロックが４−位における１個のアニリンの選択的導入を許す。次に硫黄原子の酸化後に第２のアニリンを導入することができる。加水分解に対するニトリル官能基の知られた選択性のために、無水条件下で脱保護することができるｔＢｕエステルが好ましい。
【００５７】
【化９】
2008523033.tif 000011
【００５８】
スキーム中、Ｘ３、Ｘ４及びＹ３はスキーム１＆２中で前記に定義された通りであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。
【００５９】
前記の一般的合成スキーム（スキーム２）に関して、第１の置換反応において、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミド（（ＤＩＰＥＡ）の存在下で高温（６０〜９０℃）で約４０時間プロパノール又は１−ブタノールのような適当な溶媒中で試薬を撹拌することにより４−クロロ−２−メチルスルフィド−ピリミジン−５−カルボニトリル（II’）にカップリングさせると、一般式ＸＩのアニリノピリミジンを生成する。ＸＩの硫黄原子を酸化後に、第２のＢｏｃ−保護アミノアニリン（III）を２−位に導入する。この酸化は典型的には以下の合成実施例で例示されるように当該技術分野で知られた条件下で、ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）又はＣＨ２Ｃｌ−ＣＨ２Ｃｌ（ＤＣＥ）中のｍ−クロロペル安息香酸で実施する。脱保護及びマクロラクタム化（前記参照）による閉環により本発明に従う化合物を生成する。式Ｉ”の化合物と以下で呼ばれる、そのＹがＨｅｔ５−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル又はＨｅｔ６−ＣＯ−Ｈｅｔ７を表わす式（Ｉ）の化合物の合成のためには、以下の合成スキームが一般に適用される（スキーム５）。本明細書で使用されるような
【００６０】
【化１０】
2008523033.tif 000012
【００６１】
は、任意にヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わす。Ｘ５及びＸ４は直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−２アルキル、Ｈｅｔ７−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルキル−Ｈｅｔ７−Ｃ１−２アルキルを表わし、Ｙ４はＣ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル又はＣＲ８Ｒ９を表わし、ここでＨｅｔ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１６は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、そしてここで
【００６２】
【化１１】
2008523033.tif 000013
【００６３】
は２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン（１）を表わす。
【００６４】
この反応スキームは、第１段階で、例えば、２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン（１）のようなホルミル官能化ポリスチレンを還元性アミノ化により、式（Ａ）の適当なＢｏｃ−保護アニリンでアミノ化する点で一般的固相反応スキーム１と異なるのみである。スキーム１においては、次の段階は最初に適当な２，４又は４，６−ジ−Ｉ又はジ−Ｃ１−ピリミジンでカップリングさせ、次に適当なアニリンエステル（Ｂ）で置換して、本発明のビス（アニリン）ピリミジン骨格を生成する工程からなる。脱保護及び任意の伸長により、閉環後に、式（Ｉｉ”）及び（Ｉｉｉ”）の化合物それぞれを提供する。
【００６５】
【化１２】
2008523033.tif 000014
【００６６】
そのＸ１又はＸ２が−Ｏ−を表わす化合物に対して、適当なＢｏｃ−保護したアミノアニリン（IIIａ）は一般に、知られたニトロフェノール（ＸII）からＢｏｃ−保護アミノアルキルハロゲン化物によるアルキル化、次に、当該技術分野で知られた方法を使用してニトロ基の水素化分解により調製される（スキーム６）。
【００６７】
【化１３】
2008523033.tif 000015
【００６８】
スキーム６で使用されるようなＲｉは前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りのＲ１又はＲ５のいずれかを表わし、Ｒｉｉは前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りのＲ２又はＲ４のいずれかを表わす。
【００６９】
そのＸＩ又はＸ２がＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を表わす化合物に対して、式（Ｖｂ）の適当なアニリンエステルは一般に、例えば、溶媒としてのエタノール中、還元剤としてＮａＢＨ４及びチタン（ｉｖ）イソプロポキシドを使用して、標準的条件下の還元性アミノ化（スキーム７）により知られたニトロ−ベンズアルデヒド（ＸIII）及びアミン（ＸＩＶ）から調製して、第１段階で式（ＸＶ）のニトロ−ベンジルアミンを生成する。ニトロ基のその後の水素化分解により本発明の中間体を提供する。
【００７０】
【化１４】
2008523033.tif 000016
【００７１】
スキーム７に使用されるようなＲｉは前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りのＲ１又はＲ５のいずれかを表わし、Ｒｉｉは前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りのＲ２又はＲ４のいずれかを表わす。
【００７２】
あるいはまた、Ｘ１又はＸ２が−Ｏ−を表わす式（Ｉ）の化合物に対して、式（IIIａ）の適当に置換されたアニリンは概括的に、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下でジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を使用して、反応不活性溶媒中でアルカリ性条件下で市販のニトロ−フェノール（ＸＶＩ）及びα、ω−保護ハロゲン化アルコール（ＸＶII）から調製される。次に、生成されるニトロ−フェニル誘導体（ＸＶIII）を例えば、鉄／酢酸を使用する標準的条件に従って還元すると式（IIIａ）の置換アニリンを生成する（スキーム８）。
【００７３】
【化１５】
2008523033.tif 000017
【００７４】
Ｘは例えば、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのようなハロゲンを表わし、Ｖは例えば、メチルカルボニルのような保護基を表わし、Ｒｉは前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りのＲ１又はＲ５のいずれかを表わし、そしてＲｉｉは前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りのＲ２又はＲ４のいずれかを表わす。
【００７５】
そのＸ１又はＸ２がそれぞれＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−又は−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−を表わす式（Ｉ）の化合物に対しては、式（IIIｂ）の適当な置換アニリンは概括的に、例えば、溶媒としてのエタノール中で還元剤としてのＮａＢＨ４及びチタン（ｉｖ）イソプロポキシドを使用する、標準的条件下での還元性アミノ化により市販の２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸIII）及びアミン置換アルコール（ＸＩＸ）から調製されて、第１段階で式（ＸＸ）のニトロ−ベンジルアミンを生成する。
【００７６】
次に第一級遊離アルコール（ｆｒｅｅ  ａｌｃｏｈｏｌ）を当該技術分野で知られた方法を使用して、例えば、ピリジンの存在下で無水酢酸とのエステル化反応を使用して保護する。次に、このようにして得られた式（ＸＸＩ）の中間体を標準的条件に従って、例えば、鉄／酢酸を使用して還元すると、式（IIIｂ）の置換アニリンを生成する（スキーム９）。
【００７７】
【化１６】
2008523033.tif 000018
【００７８】
Ｖは例えば、メチルカルボニルのような保護基を表わし、ｍ＝０又は１、そしてｎ＝１又は２、Ｒｉは前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りのＲ１又はＲ５のいずれかを表わし、そしてＲｉｉは前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りのＲ２又はＲ４のいずれかを表わす。
【００７９】
そのＸ１又はＸ２が−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を表わす式（Ｉ）の化合物に対しては、式（III
ｃ）の適当な置換アニリンは概括的に、反応スキーム１０に従って調製される。
【００８０】
第１段階において、知られた２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸIII）を例えば、ヒドロキシルアミンとの当該技術分野で知られた縮合反応を使用して対応するオキシム（ＸＸII）に転化させる。次に式ＸＸIIの該オキシムをアルカリ性条件下で、例えば、ＤＭＳＯ中のＫ２ＣＯ３を使用してハロゲン化アルキルアセテートと反応させ、次に、例えば、鉄／酢酸によるニトロ基の還元により、式（IIIｃ）の適当な置換アニリンを提供する。
【００８１】
【化１７】
2008523033.tif 000019
【００８２】
Ｘは例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩのようなハロゲンを表わし、Ｒｉは前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りのＲ１又はＲ５のいずれかを表わし、そしてＲｉｉは前記の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りのＲ２又はＲ４のいずれかを表わす。
【００８３】
そのＸ１が−Ｏ−を表わし、Ｘ２が直接結合を表わしそしてＹがＣ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−を表わす化合物に対しては、式（IIId）の適当な置換アニリンは概括的に反応スキーム１１に従って調製される。第１段階で、知られた２−ニトロ−安息香酸（ＸＸIII）を知られた条件下で、例えば、１，１’カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールの存在下でＣＨ２Ｃｌ２中（ＸＸIII）の混合物に滴下される式（ＸＩＸ’）のヒドロキシル化アミンを使用して、式（ＸＸＩＶ）の中間体にアミド化させる。次に第一級遊離アルコール（ｆｒｅｅ  ａｌｃｏｈｏｌ）を当該技術分野で知られた方法を使用して、例えば、ピリジンの存在下での無水酢酸とのエステル化反応を使用して保護する。次に、このようにして得られた式（ＸＸＶ）の中間体を標準的条件に従って、例えば、鉄／酢酸を使用して還元すると式（IIIｄ）の置換アニリンを生成する。
【００８４】
【化１８】
2008523033.tif 000020
【００８５】
Ｖは例えば、メチルカルボニルのような保護基を表わす。
【００８６】
そのＸ２が直接結合を表わす化合物に対しては、式（IIIｅ）の適当な置換アニリンは概括的に、反応スキーム１２に従って調製される。第１段階で、知られた２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸIII）を当該技術分野で知られた条件下で、例えば、式（ＸＸＶＩ）の適当なホスホニウム塩とのウィッティッヒ反応を使用して式（ＸＸＶII）の中間体にアルケン化させる。標準的条件下で、例えば、酸性条件下でエタノールを使用する遊離カルボン酸のエステル化後に、式（ＸＸＶIII）の中間体を還元すると式（IIIｅ）の所望される置換アニリンを生成する。
【００８７】
【化１９】
2008523033.tif 000021
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の合成のための更に特定の実施例は以下の実施例中に提供される。
【００８９】
必要又は所望される場合は、任意の１又は複数の以下の更なる段階を任意の順序で実施することができる：
（ｉ）あらゆる残留保護基を外す工程、
（ii）式（Ｉ）の化合物又はその保護形態物を式（Ｉ）の更なる化合物又はその保護形態物に転化させる工程、
（iii）式（Ｉ）の化合物又はその保護形態物を式（Ｉ）の化合物又はその保護形態物のＮ−オキシド、塩、第四級アミン又は溶媒和に転化させる工程、
（iv）式（Ｉ）の化合物又はその保護形態物のＮ−オキシド、塩、第四級アミン又は溶媒和を式（Ｉ）の化合物又はその保護形態物に転化させる工程、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護形態物のＮ−オキシド、第四級アミン又は溶媒和をもう１つの式（Ｉ）の化合物又はその保護形態物のＮ−オキシド、製薬学的に許容でき付加塩、、第四級アミン又は溶媒和に転化させる工程、
（ｖi）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物として得られる場合は、混合物を分離して所望のエナンチオマーを得る工程。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン及び立体化学的異性体形態物は当該技術分野で知られた方法を使用して本発明に従う更なる化合物に転化させることができる。
【００９１】
前記の工程において、中間体化合物の官能基は保護基によりブロックされることが必要かも知れないことは当業者により認められるであろう。
【００９２】
保護することが所望される官能基はヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸を包含する。ヒ
ドロキシに適した保護基はトリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、ベンジル及びテトラヒドロピラニルを包含する。アミノに適した保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルを包含する。カルボン酸に適した保護基はＣ（１−６）アルキル又はベンジルエステルを包含する。
【００９３】
官能基の保護及び脱保護は反応段階の前又は後に実施することができる。保護基の使用は、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｎｎｅ  ＆  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｅｉｎｅｃｅ（１９９１）中に詳細に記載されている。
【００９４】
更に、式（Ｉ）の化合物中のＮ−原子は例えば、２−プロパノン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で、ＣＨ３−Ｉを使用する当該技術分野で知られた方法によりメチル化することができる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物はまた、それらの幾つかの実施例は以下に言及される官能基変換の当該技術分野で知られた方法に従って相互に転化させることができる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物はまた、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態物に転化させるための、当該技術分野の方法に従って、対応するＮ−オキシド形態物に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は一般に、式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン又は適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は例えば、ベンゼンカルボペルオキシ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキシ酸を含んでなることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルカノール（例えば、エタノール等）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）及びこれらの溶媒の混合物である。
【００９７】
本発明中の幾つかの式（Ｉ）の化合物及び幾つかの中間体は不斉炭素原子を含有することができる。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体形態物は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法のような物理的方法により分離することができる。エナンチオマーは最初に、例えば、キラル酸のような適当な分離剤により該ラセミ混合物をジアステレオマー塩又は化合物の混合物に転化させ、次に例えば、選択的結晶化又はクロマトグラフィー法（例えば、液体クロマトグラフィー等の方法）によりジアステレオマー塩又は化合物の該混合物を物理的に分離し、そして最後に分離された該ジアステレオマー塩又は化合物を対応するエナンチオマーに転化させることによりラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体化学的異性体形態物はまた、介入反応が立体特異的に起る場合は、適当な中間体の純粋な立体化学的異性体形態物及び出発物質から得ることができる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマー形態物を分離する代わりの方法は液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。
【００９９】
前記の反応方法で使用されるような幾つかの中間体及び出発物質は知られた化合物であり、市販されているか又は当該技術分野で知られた方法に従って調製することができる。
しかし、式（Ｉ）の化合物の合成においては、本発明は更に、以下の化合物を提供する；ａ）式（III）
【０１００】
【化２０】
2008523033.tif 000022
【０１０１】
［式中、
Ｖは水素あるいは、好ましくはメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジル又はトリアルキルシリルからなる群から選択される保護基を表わし、
Ｗは水素あるいは、好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される保護基を表わし、
Ｙはフェニル環に酸素原子を結合された−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＯ−又は−Ｈｅｔ６−ＣＯ−、Ｈｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘ２は直接結合、フェニル環に酸素原子を結合された−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２０、ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいはＲ１は、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１８又はハロから選択される１個又は可能な場合は２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ１３は水素あるいは、任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミン、フェニル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｈｅｔ６はピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ６は、任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく
Ｈｅｔ８はピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ８は、任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１６は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は、任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２０は、任意にアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル、−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２２は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２０は、任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合は２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２４はピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２４は、任意にヒドロキシ、Ｈｅｔ２５、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ２５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２５は、任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよい］、
の中間体、それらの製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
ｂ）式（ＩＶ）
【０１０２】
【化２１】
2008523033.tif 000023
【０１０３】
［式中、
Ｖは水素あるいは、好ましくはメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジル又はトリアルキルシリルからなる群から選択される保護基を表わし、
Ｙはフェニル環に酸素原子を結合された−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−
ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＯ−又はＨｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
Ｘはハロ、とりわけクロロを表わすかあるいはＸがＣ１−４アルキル−スルフィド又はＣ１−４アルキルスルホキシドを表わし、
Ｘ２は直接結合、フェニル環に酸素原子を結合された−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２０、ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいはＲ１がヒドロキシ、Ｈｅｔ１８又はハロから選択される１個又は可能な場合は２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ３は水素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル−あるいは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ又はフェニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１３は水素あるいは、任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミン、フェニル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、あるいは任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｈｅｔ６はピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ５及びＨｅｔ６は、任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ８はピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ８は任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１６は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２０は任意にアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２４はピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２４は任意にヒドロキシ、Ｈｅｔ２５、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ２５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２５は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよい］
の中間体、それらの製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
【０１０４】
とりわけ、１項又は複数の以下の制約が適用される式（III）又は（ＩＶ）の中間体；
ｉ）Ｖが水素、メチル、ｔ−ブチル又はエチルを表わし、
ii）Ｙが−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５−ＮＲ１３−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１４Ｒ１５−ＣＯ−又はＨｅｔ８−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、
iii）Ｘ２が直接結合、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、Ｈｅｔ２４又は−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
iv）Ｘ２がＣＯ−ＮＲ１９−又は−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
ｖ）Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｈｅｔ２０を表わすか、あるいはＲ１がハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わし、
ｖi）Ｒ２が水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシ、好ましくは、ハロ、更にとりわけ、フルオロ又はクロロを表わし、
ｖii）Ｒ１３が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
ｖiii）Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
iｘ）Ｒ１８及びＲ１９がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル、とりわけ水素を表わし、
ｘ）Ｈｅｔ６がピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該複素環は任意にヒドロキシで置換されていてもよく
ｘi）Ｈｅｔ８がピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該複素環は任意にヒドロキシで置換されていてもよく、
ｘii）Ｈｅｔ２０がモルホリニルを表わし、
ｘiii）Ｈｅｔ２２がピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
ｘiv）Ｈｅｔ２４がピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ２４は任意にヒドロキシ又はＨｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよい。
ｃ）式（ＶＩ）
【０１０５】
【化２２】
2008523033.tif 000024
【０１０６】
［式中、
Ｐ１及びＰ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、ハロカルボニル−、アミノ又は−ＮＨＲ２９を表わし、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル又はＣ３−７アルキニルを表わし、ここで該Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ３−７アルキニルは任意に、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノから選択される１個又は可能な場合は２個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはＹ１及びＹ２がそれぞれ独立してＨｅｔ２７、Ｈｅｔ２８−ＣＯ、Ｈｅｔ２９−Ｃ１−５アルキル、ＣＲ８Ｒ９−ＮＨ、ＣＲ２３Ｒ２４−ＮＨ−ＣＯ、ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＯ、ＣＲ２５Ｒ２６−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルキル−ＮＨを表わし、
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１６、−ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｈｅｔ２３−、−Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１８、−ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１９−、−Ｈｅｔ２４−、−Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−又は−Ｃ１−２アルキル−を表わし、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２０、
ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１８又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ３は水素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルあるいは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ４は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ５は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２１、
ハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１９又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して、水素、あるいは、任意にシアノ、フェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−４アルキルを表わすか、あるいは、任意にヒドロキシ、ピリミジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミン又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を表わし、
Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１６、Ｈｅｔ１７−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ１７及びＲ１９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−を表わし、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にシアノ、フェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ２９は、フェニル、Ｈｅｔ３０又はＣ１−４アルキルを表わし、ここで該Ｒ２９は任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、Ｈｅｔ３１又はＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個又は可能な場合は２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾイル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１は任意にアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジア
ゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２は任意にアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１７はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１７は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１８及びＨｅｔ１９はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１８又はＨｅｔ１９は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２０又はＨｅｔ２１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４はそれぞれ独立して、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３又はＨｅｔ２４は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２５、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２７及びＨｅｔ２９はそれぞれ独立してピロリジニル、−−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２７及びＨｅｔ２９は任意にヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２８はピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２８は任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３０はピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該複素環は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル又はポリヒドロキシＣ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ３１はモルホリニル、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ３１は任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル又はポリヒドロキシＣ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよい］
の中間体、そのそれらの製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
【０１０７】
もう１つの態様において本発明は、１項又は複数の以下の制約が適用される式（ＶＩ）の中間体を提供する；
Ｐ１及びＰ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、ハロカルボニル−、アミノ又はＮＨＲ２９を表わし、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｈｅｔ２７、Ｈｅｔ２８−ＣＯ、ＣＲ８Ｒ９−ＮＨ、ＣＲ２３Ｒ２４ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルキル−ＮＨを表わし、とりわけＹ１及びＹ２がそれぞれ独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｈｅｔ２７、Ｈｅｔ２８−ＣＯ、ＣＲ８Ｒ９−ＮＨ、ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキルを表わし、更に特別の態様においてＹ１及びＹ２がそれぞれ独立してＨｅｔ２７、Ｈｅｔ２８−ＣＯ、ＣＲ８Ｒ９−ＮＨ、ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキルを表わし、
Ｘ１は直接結合、Ｏ、Ｏ−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ−Ｃ１−２アルキル、ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル又はＣＯ−ＮＲ１７を表わし、
Ｘ２は直接結合、Ｏ、Ｏ−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ−Ｃ１−２アルキル、ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ−ＮＲ１９又はＨｅｔ２４−Ｃ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ２は水素又はハロを表わし、
Ｒ３は水素、シアノ又はニトロ、とりわけ水素又はシアノを表わし、
Ｒ４は水素又はハロを表わし、
Ｒ５は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいは、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン又はイミダゾイルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、とりわけＲ８、Ｒ９、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１１は水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は水素を表わし、
Ｒ２９は水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ３１−Ｃ１−４アルキルを表わし、とりわけＲ２９は水素又はＨｅｔ３１−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１はモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２はモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２７はピロリジニル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２８はピロリジニル又はピペラジニルを表わすか、あるいは
Ｈｅｔ３１はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ３１は任意にヒドロキシで置換されていてもよい。
【０１０８】
更に式（ＶII）
［式中、
Ｐ１及びＰ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、ハロカルボニル−、アミノ又は−ＮＨＲ２９を表わし、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｈｅｔ２７、Ｈｅｔ２８−ＣＯ、Ｈｅｔ２９−Ｃ１−５アルキル、Ｌ２−ＮＨ、Ｌ１−ＮＨ−ＣＯ、Ｌ３−ＣＯ、Ｌ３−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキルを表わし、とりわけＹ１及びＹ２はそれぞれ独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｈｅｔ２７、Ｈｅｔ２８−ＣＯ、Ｌ１−ＮＨ、ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキルを表わし、更に特別の態様においてＹ１及びＹ２はそれぞれ独立してＨｅｔ２７、Ｈｅｔ２８−ＣＯ、Ｌ１−ＮＨ、ＣＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ１１−ＣＨ２又はＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキルを表わし、
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ、ＣＯ−Ｃ１−２アルキル、ＮＲ１６−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ−ＮＲ１７、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルキル表わし、
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ、ＣＯ−Ｃ１−２アルキル、ＮＲ１８−Ｃ１−２アルキル、ＣＯ−ＮＲ１６、Ｈｅｔ２４−Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシあるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ２は水素又はハロを表わし、
Ｒ３は水素又はシアノを表わし、
Ｒ４は水素又はハロを表わし、
Ｒ５は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシあるいは、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ１１は水素又はＣ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１７−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１７及びＲ１９はそれぞれ独立して水素を表わし、
Ｌ１は、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）
アミノ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、とりわけＬ１は任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン又はイミダゾイルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ２は、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｌ３は、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１はモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ１はモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ１はモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２はモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけＨｅｔ２はモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけＨｅｔ２はモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意に、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４はそれぞれ独立してピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２４は任意に、Ｈｅｔ２２−カルボニルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２７及びＨｅｔ２９はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、−−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２７及びＨｅｔ２９は任意にヒドロキシ、Ｈｅｔ２２−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２７及びＨｅｔ２９はそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選択され、更にとりわけＨｅｔ２７及びＨｅｔ２９はそれぞれ独立してピペラジニル又はピロリジニルから選択され、
Ｈｅｔ２８はモルホリニル、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２８は任意にヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ２８はモルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選択され、更にとりわけＨｅｔ２７及びＨｅｔ２９はピペラジニル又はピロリジニルから選択される］
の中間体を提供することが本発明の目的である。
ｄ）式（ＶII）
【０１０９】
【化２３】
2008523033.tif 000025
【０１１０】
［式中
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して直接結合、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ３−７アルキニルを表わし、ここで該Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ３−７アルキニルは任意にアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｘ３及びＸ４がそれぞれ独立して、Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ３０−Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ２３、酸素原子をフェニル環に結合されたＯ−Ｃ１−２アルキル又はＣＲ８Ｒ９を表わし、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２０、
ハロ、Ｈｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１８又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ３は水素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルあるいは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ４は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィド、Ｃ１−４アルキルスルホキシド、Ｃ１−４アルキルスルフィド又はＣ１−６アルコキシ−を表わし、
Ｒ５は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Ｈｅｔ２１、
ハロ、Ｈｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−６アルコキシ−を表わすか、あるいは
Ｒ５が、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１９又はハロから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、あるいは任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−、イミダゾイル、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキルフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ピリジニル、Ｃ３−６シアノアルキル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、とりわけＲ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、あるいは任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、更によりとりわけＲ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、あるいは任意にフェニル、メチルスルフィド又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ３０は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、フェニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニルを表わし、ここで該Ｒ３０は任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピリミジニル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよく、
Ｒ３３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１４あるいはヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、Ｈｅｔ１５又はＣ１−２アルキルオキシから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１０はピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１０は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１１は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１８及びＨｅｔ１９はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ１８又はＨｅｔ１９は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２０及びＨｅｔ２１はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２０又はＨｅｔ２１は任意に、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２３はピロリジニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３は任意に、ヒドロキシ、Ｈｅｔ２５、Ｈｅｔ２２−カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ２５はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、
但し式（ＶII）の該中間体は２−［［２−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸［６０４８０１−２４−３］以外であることを条件とする］
の中間体、その製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
【０１１１】
もう１つの態様において、本発明は，１項又は複数の以下の制約が適用される式（ＶII）
［式中、
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して直接結合、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ３０−Ｃ１−５アルキル、Ｈｅｔ２３、ＣＲ８Ｒ９又はフェニル環に酸素原子を結合されたＯ−Ｃ１−２アルキルを表わし、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ１又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルコキシを表わし、
Ｒ２が水素又はハロを表わし、
Ｒ３が水素、シアノ又はニトロを表わし、とりわけは水素又はシアノを表わし、
Ｒ４が水素又はハロを表わし、
Ｒ５が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ２又はＣ１−４アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミン−又はイミダゾイルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ３０が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１２−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｒ３３が水素、Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１５−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｈｅｔ１がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ２がモルホリニルを表わし、
Ｈｅｔ１２がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ１２は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ１２がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ１５がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Ｈｅｔ１５は任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけＨｅｔ１５がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、
Ｈｅｔ２３がピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピリジルから選択される複素環を表わし、ここで該Ｈｅｔ２３は任意に、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルから選択される１個又は可能な場合には２個以上の置換基で置換されていてもよい］
の中間体を提供する。
【０１１２】
本発明の更なる態様において、式（ＶII）の中間体は、２個のアニリン残基が２，４又は４，６位それぞれでピリミジン環に結合され、Ｘ３及びＸ４置換基が３’位にあり、Ｒ１及びＲ４が４’位にあり、そしてＲ２及びＲ５が５’位にあることを特徴とする。
【０１１３】
更に、式（Ｉ）の化合物に対するような大環状キナーゼインヒビターの合成における式（III）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶII）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸII）、（ＸＸＸIII）の中間体の使用を提供することが本発明の目的である。
【０１１４】
以下の実験部門に記載されるように本発明の化合物の増殖抑制効果及び抗腫瘍作用は受容体チロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＦｌＴ３、ＢＬＫ又は例えば、Ｌｙｎ、Ｙｅｓ  ｃＳＲＣのようなＳａｒキナーゼ族に対する酵素アッセイにおいてインビトロで示された。代わりのアッセイにおいて、化合物の増殖抑制効果をＭＴＴのような当該技術分野で知られた細胞毒性アッセイを使用して多数の癌腫細胞株、とりわけ卵巣癌腫細胞株ＳＫＯＶ３及び扁平上皮乳頭腫細胞株Ａ４３１において試験された。
【０１１５】
従って、本発明は治療における、より具体的には、細胞増殖媒介疾患の処置又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容できるＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン及び立体化学的異性体形態物を提供する。式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容できるＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン及び立体化学的異性体形態物は以後、本発明に従う化合物と呼ばれるかも知れない。
【０１１６】
本発明に従う化合物が特に有用である障害はアテローム性動脈硬化症、再狭窄、癌及び糖尿病合併症、例えば網膜症である。
【０１１７】
本発明に従う化合物の有用性を考慮すると、アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び癌のような細胞増殖性障害を処置する方法が提供され、ここで該方法は細胞増殖障害を罹患するこのような処置を要する動物、例えば、ヒトを包含する哺乳動物に、治療的に有効量の本発明に従う化合物を投与する工程を含んでなる。
【０１１８】
該方法はヒトを包含する動物に対する、有効量の本発明の化合物の全身的又は局所的投与を含んでなる。当業者は、治療的有効量の本発明のキナーゼインヒビターが増殖抑制効果を誘発するのに十分な量であり、そしてこの量はとりわけ、新生物のサイズ、タイプ、治療的調合物中の化合物の濃度及び患者の状態に応じて変動することを認めるであろう。概して、アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び癌のような細胞増殖障害を処置するための治療剤として投与されるキナーゼインヒビターの量は主治医により場合に応じて決定されるであろう。
【０１１９】
概括的に、適量は０．５ｎＭ〜２００μＭの範囲、そしてより通常には、５ｎＭ〜１０μＭの範囲の処置部位におけるキナーゼインヒビターの濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るために、処置を要する患者は恐らく、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、とりわけ１０ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の間を投与されるであろう。前記のように、前記の量は症例に基づいて変動するかも知れない。これらの処置法において、本発明に従う化合物は好ましくは、認可前に調合される。以下に記載されるように、適当な製薬学的調合物は周知のそして容易に入手できる成分を使用して知られた方法により調製される。
【０１２０】
更なるアスペクトにおいて、本発明は任意の前記の細胞増殖障害又は適用を処置するための医薬の製造における本発明に従う化合物の使用を提供する。
【０１２１】
治療効果を達成するために要する、本明細書で有効成分とも呼ばれる、本発明に従う化合物の量はもちろん、特定の化合物、投与経路、受益者の年齢及び状態、並びに処置されている特定の障害又は疾患とともに変動するであろう。適当な１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、とりわけ１０ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であろう。処置法はまた、１日に１回〜４回の間の投与計画に従って有効成分を投与する方法を包含することができる。
【０１２２】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを製薬学的組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は更に、製薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体又は希釈剤は組成物の他の成分と相容性であり、そしてそれらの受益者に有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
【０１２３】
本発明の製薬学的組成物は例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、出版社Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に第８部参照：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒｅｔａｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）中に記載されたような方法を使用して、製薬技術分野で周知の任意の方法により調製することができる。有効成分として塩基形態物又は付加塩形態物の治療的有効量の特定の化合物を投与に所望される調製形態物に応じて広範な形態物を採ることができる、製薬学的に許容できる担体と均一な混合物に混合される。これらの製薬学的組成物は望ましくは、好ましくは経口、経皮的又は非経口投与のような全身投与、あるいは吸入、鼻スプレー、点眼により、又はクリーム、ゲル、シャンプー等によるような局所投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口投与剤形の組成物を調製する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル及び液剤のような経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通常の製薬学的媒質、あるいは散剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形の担体、を使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表わし、その場合には、明らかに固形の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に対しては、担体は通常、例えば、溶解度を補助するために他の成分を包含することができるが、少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えば、その担体が生理食塩溶液、ブドウ糖溶液又は生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注射液を調製することができる。注射用懸濁液もまた、調製することができ、その場合には、適当な液体の担体、懸濁剤等を使用することができる。経皮的投与に適した組成物中には担体は任意に、少量の任意の性状の、皮膚にどんな有意な有害効果をも引き起こさない、適当な添加剤と組み合わせた透過性促進剤及び／又は適当な湿潤化剤を含んでなる。該添加剤は皮膚に対する投与を容易にしそして／又は所望の組成物を調製する補助になることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮的パッチ剤として、スポットオン剤として、又は軟膏として投与することができる。
【０１２４】
投与の容易さ及び投与の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投与単位剤形に調合することが特に有利である。本明細書及び請求項に使用される投与単位剤形は、単位剤形として適当な物理的に分離された単位物を意味し、ここで各単位は、必要とする製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された前以て計算された量の有効成分を含有する。このような投与単位剤形の例は錠剤（刻み目付き又はコート錠を包含する）、カプセル、ピル、散剤分包、ウエファー、注射液又は懸濁物、小匙、大匙、等及び隔離されたそれらの複数物である。
【０１２５】
実験部門
以下の実施例は本発明を具体的に示す。
【０１２６】
以下の「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニル−ホスフィンと定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＣＭ」はジクロロメタンと定義され、「ＤＩＡＤ」はジアゼンジカルボン酸、ビス（１−メチルエチル）エステルと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＤＩＰＥＡ」（＝ＤＩＥＡ，ＣＡＳ  ７０８７−６８−５）はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンと定義され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドと定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＥＤＣ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、一塩酸と定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルと定義され、「ＥｔＯＨ」はエタノールと定義され、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム、ヘキサフルオロホスフェート（１−）、３−オキシドと定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールと定義され、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンと定義され、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸と定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義され、「ＴＩＳ」はトリイソプロピルシランと定義される。
Ａ．中間体の調製
［実施例Ａ１］
【０１２７】
中間体１の調製  ５−ピリミジンカルボニトリル、２，４−ビス［［３−（２−プロペニルオキシ）フェニル」アミノ］−
３−（２−プロペニルオキシ）−ベンゼンアミン（最大０．０２モル）、２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボニトリル（０．００９モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０３モル
）の混合物（２００ｍｌのアセトニトリル中）を１６時間撹拌、還流した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジグライム中に取り、１００℃で４時間撹拌し、次に１００℃で１晩撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９７／３）により２回精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を減圧下蒸発させると１．２ｇ（３３．４％）の中間体１を与えた。
［実施例Ａ２］
【０１２８】
ａ）中間体２の調製  安息香酸、３−［［５−シアノ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］アミノ］−、１，１−ジメチルエチルエステル
４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．０１０モル）、３−アミノ−安息香酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．０１０モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０１０モル）の混合物（５０ｍｌの２−プロパノールｐ．ａ．中）を１時間撹拌還流し、次に少量の氷を添加し、得られた曇った混合物を放置冷却した。沈殿物を濾取し、乾燥すると、２．８１６ｇ（８２％）の中間体２、融点１６２〜１６４℃を与えた。
【０１２９】
ｂ）中間体３の調製  安息香酸、３−［［５−シアノ−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］アミノ］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体２（０．００８２モル）の混合物（８０ｍｌのＤＣＭｐ．ａ．及び１０ｍｌのＭｅＯＨｐ．ａ．中）を室温で撹拌し、次に３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（０．０２０モル）を３０分間にわたり少量ずつ添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液（０．０２０モル）で洗浄し、層を分離した。有機層を水で再度洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／アセトニトリル（１０／１）から結晶化し、次に沈殿物を濾取し、乾燥すると１．７４２ｇ（５６％）の中間体３を与えた。
【０１３０】
ｃ）中間体４の調製  安息香酸、３−［［５−シアノ−２−［［３−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−、１，１−ジメチルエチルエステル
分子ふるい（５ｍｌ）上で乾燥させた中間体３（０．００１モル）及び［２−（３−アミノフェノキシ）エチル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．００１モル）の混合物（ＤＭＳＯｐ．ａ．中）を１２０℃で２時間撹拌し、次に反応混合物を放置冷却した。混合物を水中に注入し、１晩撹拌した。生成された沈殿物を濾取し、乾燥すると０．７００ｇの中間体４を与え、それを同様な方法で調製されたもう１つの画分と合わせ、更に、カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製した。所望の生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．７００ｇの中間体４を与えた。
【０１３１】
ｄ）中間体５の調製  安息香酸、３−［［２−［［３−（２−アミノエトキシ）フェニル］アミノ］−５−シアノ−４−ピリミジニル］アミノ］−トリフルオロ酢酸塩
中間体４（０．００１２８モル）の混合物（１５ｍｌのＤＣＭ中）を室温で撹拌し、次にＴＦＡ（０．５ｍｌ）の混合物（５ｍｌのＤＣＭ中）を滴下した。生成された混合物を室温で２０時間撹拌し、余分のＴＦＡ（０．５ｍｌ）（４．５ｍｌのＤＣＭ中）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌還流し、次に再度余分のＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。混合物を更に６時間撹拌還流し、次に週末にわたり静置した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＤＩＰＥ／アセトニトリル中で撹拌した。生成された沈殿物を濾取し、乾燥すると、トリフルオロ酢酸塩として単離された０．５３４ｇ（８２％）の中間体５を与えた。
［実施例Ａ３］
【０１３２】
ａ）中間体６の調製  カルバミン酸、［４−（３−ニトロフェノキシ）ブチル−、１，１−ジメチルエチルエステル
（４−ヒドロキシブチル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．０６３モル）、３−ニトロ−フェノール（０．０５モル）及びトリフェニル−ホスフィン（０．０５モル）の混合物（２５０ｍｌのＴＨＦ中）を０℃で撹拌し、次にビス（１−メチルエチル）ジアゼンジカルボキシレート（０．０５モル）を０℃で滴下し、反応混合物を放置して室温に到達させた。外気温度で１時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を短いカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。次にこの残渣（１３ｇ）を石油−ベンジン／ＤＩＰＥから結晶化し、所望の生成物を回収すると１６ｇの中間体、融点９０℃を与えた。
【０１３３】
ｂ）中間体７の調製  カルバミン酸、［４−（３−アミノフェノキシ）ブチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体６（０．０６モル）の混合物（２５０ｍｌのＭｅＯＨ中）をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で、触媒としてＰｄ／Ｃ（２ｇ）を使用して５０℃で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、触媒をデカライト上で濾去し、濾液を蒸発させると１４ｇ（１００％）の中間体７を与えた。
【０１３４】
ｃ）中間体８の調製  カルバミン酸、［４−（３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ］フェノキシ］ブチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
２，４−ジクロロ−ピリミジン（０．０１モル）、中間体７（０．０１１モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０１５モル）の混合物（１５０ｍｌのＥｔＯＨ中）を２０時間撹拌還流し、次に溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水中に溶解し、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化し、生成された沈殿物を回収すると２．１ｇ（５５．３％）の中間体８を与えた。
【０１３５】
ｄ）中間体９の調製  酢酸、［３−［［４−［［３−（４−アミノブトキシ）フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］−
中間体８（０．００２３モル）、（３−アミノフェノキシ）−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．００３０モル）及びＨＣｌ／２−プロパノール（２滴）の混合物（１００ｍｌの２−プロパノール／水（４／１）中）を週末にかけて撹拌還流し、次にＨＣｌ／２−プロパノール（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌還流し、次に冷却し、３６％ＨＣｌ溶液でｐＨ７に中和した。生成された沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した（真空）。得られた固体（１．２ｇ）を水酸化ナトリウム１０％溶液（１００ｍｌ）に溶解し、次に生成された混合物を２０時間撹拌還流した。混合物を３６％ＨＣｌ溶液で中和後、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥（真空）すると１．２ｇ（１００％）の中間体９を与えた。
［実施例Ａ４］
【０１３６】
ａ）中間体１０の調製  カルバミン酸、［２−［［（３−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−２−オキソエチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
ＥＤＣ（０．０３１モル）を３−ニトロ−ベンゼンメタンアミン、一塩酸塩（０．０２６モル）、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシン（０．０３１モル）及びトリエチルアミン（０．０６５モル）の混合物（適量のＤＭＦ中）に室温で添加し、次に反応混合物を室温で３時間反応させた。１０％クエン酸溶液、水、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌによる水性処理後、有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させると３．６６ｇ（４６％）の中間体１０を与えた。
【０１３７】
ｂ）中間体１１の調製  カルバミン酸、［２−［［（３−アミノフェニル）メチル］アミ
ノ］−２−オキソエチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体１０（０．０１２モル）の混合物（３０ｍｌのＭｅＯＨ及び２０ｍｌのＴＨＦ中）をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（１ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２（３当量）の取り上げ後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させると３ｇの中間体１１を与えた。
【０１３８】
ｃ）中間体１２の調製  安息香酸、３−［［５−シアノ−２−［［３−［［［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］メチル］フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体２（０．０００３モル）及び３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０００７２モル）の混合物（適量のＤＣＭ中）を２時間反応させ、次に中間体１１（０．０００３６モル）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。最後に混合物を６０℃に加熱し、所望の生成物を回収すると中間体１２を与えた。
【０１３９】
ｄ）中間体１３の調製  安息香酸、３−［［２−［［３−［［（アミノアセチル）アミノ］メチル］フェニル］アミノ］−５−シアノ−４−ピリミジニル］アミノ］−
５０％ＴＨＦ中の中間体１２（０．０３モル）の混合物（４ｍｌのＤＣＭ中）を室温で１時間反応させ、次に溶媒を蒸発させると中間体１３を与えた。
［実施例Ａ５］
【０１４０】
ａ）中間体１４の調製  カルバミン酸、［３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）プロピル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
２−メトキシ−５−ニトロ−フェノール（０．０７６６モル）、（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．０９２モル）及び炭酸カリウム（０．０９２モル）の混合物（１３０ｍｌのＤＭＦ中）を６０℃で１８時間撹拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発、乾燥させた。粗結晶をジエチルエーテル／ＤＩＰＥ中に取った。沈殿物を濾取し、乾燥すると２４ｇ（９６％）の中間体１４を与えた。
【０１４１】
ｂ）中間体１５の調製  カルバミン酸、［３−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）プロピル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体１４（０．０７３５モル）及びラネーニッケル（２０ｇ）の混合物（４００ｍｌのＭｅＯＨ中）を３バールの圧力下の室温で２時間水素化し、次に濾去した。濾液を蒸発、乾燥すると、２４．１ｇ（＞１００％）の中間体１５を与えた。
［実施例Ａ６］
【０１４２】
ａ）中間体１６の調製  Ｌ−プロリン、１−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
Ｌ−プロリン、１，１−ジメチルエチルエステル（０．０１０モル）及び４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０１０モル）の溶液（３０ｍｌのＤＣＭ中）を０℃に冷却し、チタンテトラキス（２−プロパノラト）（０．０１０モル）を添加し、次に混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０１１モル）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、余分のチタンテトラキス（２−プロパノラト）（０．００１モル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００１モル）を添加した。更に５時間撹拌後、水を添加し、混合物を濾過した。有機層を分離し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、溶媒を蒸発させると中間体１６（Ｓ）を与えた（次の反応段階にそのまま使用した）。
【０１４３】
ｂ）中間体１７の調製  Ｌ−プロリン、１−［（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体１６（０．００９モル）の混合物（１５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中）をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で触媒としてＰｄ／Ｃ５％（１ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２（３当量）の取り上げ後に、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＡｃバッファー）により精製し、次に生成物画分を回収し、溶出剤の有機成分を蒸発させた。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると１．１２８６ｇ（３４％）の中間体１７を与えた。
【０１４４】
ｃ）中間体１８の調製  Ｌ−プロリン、１−［［４−クロロ−２−［［５−シアノ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］アミノ］−５−フルオロフェニル］メチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
ＤＩＰＥＡ（０．０００２６モル）を４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．０００１３モル）及び中間体１７（０．０００１４モル）の溶液（適量の２−プロパノール中）に添加し、次に反応混合物を６０℃で１晩撹拌した。ＬＣＭＳモニターが遅延した進行を示し、反応を完了するためには２７時間８０℃に維持しなければならなかった。次に溶媒を蒸発させると中間体１８を与えた（そのまま次の段階に使用した）。もう１回の実行において、逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃバッファー）後に、中間体１８を３０％の収率で単離した、ｍｐ．１１６．７〜１１８．２℃。
【０１４５】
ｄ）中間体１９の調製  Ｌ−プロリン、１−［［４−クロロ−２−［［５−シアノ−２−［［３−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ−４−メトキシフェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−５−フルオロフェニル］メチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０００１７３モル）の溶液（適量の１，２−ジクロロエタン中）を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾取すると残渣Ｉを与えた。残渣Ｉを中間体１８（０．０００１５７モル）の溶液（適量の１，２−ジクロロエタン中）に添加し、生成された混合物を室温で１時間撹拌した。余分の残渣Ｉを添加し、混合物を更に３０分間撹拌した。中間体１５（０．０００１７３モル）を添加し、反応混合物を６５℃で１晩撹拌した。室温に冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、有機層を分離し、乾燥した。最後に溶媒を蒸発させると中間体１９を与え、それを次の反応段階にそのまま使用した（Ｓ）。
【０１４６】
ｅ）中間体２０の調製  Ｌ−プロリン、１−［［２−［［２−［［３−（３−アミノプロポキシ）−４−メトキシフェニル］アミノ］−５−シアノ−４−ピリミヂニル］アミノ］−４−クロロ−５−フルオロフェニル］メチル］−トリフルオロ酢酸塩
中間体１９（０．０００１５７モル）の溶液（５ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ（５０／５０）中）を５時間反応させ、次に溶媒を３０℃で蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩として単離された中間体２０（Ｓ）を与えた（次の反応段階にそのまま使用した）。
［実施例Ａ７］
【０１４７】
ａ）中間体２１の調製  １−ヘキサノール、６−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−、アセテート（エステル）
４−クロロ−２−ニトロフェノール（０．１０モル）の溶液（２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中）を炭酸カリウム（１７ｇ）とともに９０℃で１５分間処理し、次に６−ブロモ−１−ヘキサノール、アセテート（０．１２モル）を６０℃で添加し、反応混合物を６０℃で１晩撹拌した。混合物を氷水（５００ｍｌ）中に注入し、トルエン（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させると４２．３ｇ（＞１００％）の中間体２１を与えた。
【０１４８】
ｂ）中間体２２の調製  １−ヘキサノール、６−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−、アセテート（エステル）
中間体２１（最大０．１１モル）の混合物（４００ｍｌのＴＨＦ中）をチオフェン溶液（３ｍｌ）の存在下で触媒としてＰｄ／Ｃ（５．０ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２（３当量）の取り上げ後に、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をＤＩＰＥ（３００ｍｌ）に溶解し、２−プロパノール／（６ＮのＨＣｌ）で処理した。１時間撹拌後に、生成された白色の固体を回収し、乾燥すると３０．０ｇの中間体２２を与えた。
【０１４９】
ｃ）中間体２３の調製  １−ヘキサノール、６−［４−クロロ−２−［（６−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ］フェノキシ］−、アセテート（エステル）
４，６−ジクロロピリミジン（０．０１モル）、中間体２２（０．０１２モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０２５モル）の混合物（５０ｍｌのＥｔＯＨ中）を８０℃の油浴上で３日間加熱し、次に溶媒を蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると中間体２３を与えた。
【０１５０】
ｄ）中間体２４の調製  フェノール、５−［［６−［［５−クロロ−２−［（６−ヒドキシヘキシル）オキシ］フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２−メトキシ−
中間体２３（０．００１５モル）、５−アミノ−２−メトキシ−フェノール（０．００１５モル）及びＨＣｌ（触媒量）の溶液（５０ｍｌのブタノール中）を還流温度で４８時間撹拌し、完了後、溶媒を減圧下蒸発させた。粗残渣をシリカゲル上（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９２／８）濾過し、次に所望の生成物画分を回収し、溶媒を蒸発乾燥させると、０．３００ｇの中間体２４を与えた。
［実施例Ａ８］
【０１５１】
ａ）中間体２５の調製
【０１５２】
【化２４】
2008523033.tif 000026
【０１５３】
エチル３−アミノベンゾエート（０．０８０モル）を２，４−ジクロロピリミジン（０．０６６モル）（８０ｍｌのイソプロパノ−ル中）に添加し、ＤＩＰＥＡ（０．１３３モル）を添加した。反応混合物を１６０℃で３時間、マイクロウェーブ中で撹拌加熱した。冷却した反応混合物を室温でフラスコ中に注入し、イソプロパノ−ル（１００ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。結晶化した固体を濾取し、５０℃で真空乾燥すると１１．３ｇの中間体２５、融点１５２℃を与えた。
【０１５４】
ｂ）中間体２６の調製  安息香酸、３，３’−（４，６−ピリミジンジイルジイミノ）ビス−、エチルエステル、塩酸塩
中間体２５（０．００７２モル）の溶液（５０ｍｌのイソプロパノ−ル中）に、３−アミノ安息香酸（０．００８６モル）を添加した。塩酸（６Ｎ、１．５ｍｌのイソプロパノ−ル中）を添加した。反応混合物を１３０℃で２．５時間、マイクロウェーブ中で撹拌加熱した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル／イソプロパノ−ルから結晶化した。沈殿物を濾取し、５０℃真空乾燥すると塩酸塩として単離された１．９ｇの中間体２６、融点２４８〜２５０℃を与えた。
【０１５５】
ｃ）中間体２７の調製  安息香酸、３−［［６−［［３−［［［６−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキシル］アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−、エチルエステル
中間体２６（１．３２ミリモル）の溶液（５０ｍｌのＤＣＭ中）に、Ｎ−Ｂｏｃ−１，６−ヘキサンジアミン（１．８８ミリモル）を添加した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８８ミリモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸（１．８８ミリモル）、トリエチルアミン（０．８０５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。沈殿物が反応混合物中に形成された。固体を濾取し、４０℃で真空乾燥させると４３０ｍｇの中間体２７、融点１６３℃を与えた。
【０１５６】
ｄ）中間体２８の調製  安息香酸、３−［［６−［［３−［［（６−アミノヘキシル）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−、エチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
中間体２７（０．６９ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＤＣＭ中）に２０％ＴＦＡ溶液（ＤＣＭ中）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させ、エタノールを添加し、溶媒を蒸発させた。生成物を更に精製せずに使用するとトリフルオロ酢酸塩として単離された中間体２８を与えた。
【０１５７】
ｅ）中間体２９の調製  安息香酸、３−［［６−［［３−［［（６−アミノヘキシル）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−リチウムチャージ（ｃｈａｒｇｅｄ）
中間体２８（０．６９ミリモル）の溶液（２０ｍｌのＥｔＯＨ中）に１ｍｌの水及びＬｉＯＨ（４．５ミリモル）を添加した。反応混合物を４０℃で６．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を更に精製せずに使用すると、リチウムチャージ物として単離された中間体２９を与えた。
［実施例Ａ９］
【０１５８】
ａ）中間体３０の調製
【０１５９】
【化２５】
2008523033.tif 000027
【０１６０】
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ０１−６４−０２６１の市販樹脂（２ｇ、負荷量：０．９４ミリモル／ｇ、０．００１８モル）の混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄し、次に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアニリン（０．００９モル）の溶液（２５ｍｌのＤＣＭ／ＣＨ３ＣＯＯＨ１％中）を添加し、生成された混合物を室温で１０分間震盪した。ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物（０．００９モル）を添加し、次にＤＣＭ／ＣＨ３ＣＯＯＨ１％（２５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間緩徐に震盪した。濾過後、樹脂をＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭで洗浄すると、中間体３０を与え、それを次の反応段階に使用した。
ｂ）中間体３１の調製
【０１６１】
【化２６】
2008523033.tif 000028
【０１６２】
中間体３０を１−ブタノールで洗浄し、中間体３０に、４，６−ジクロロピリミジン（０．０１８モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０１８モル）（５０ｍｌの１−ブタノール中）を添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃で４０時間震盪し、次に樹脂を濾去し、ＭｅＯＨで３×、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭで洗浄した。この方法を反復し：中間体３０に４，６−ジクロロピリミジン［１１９３−２１−１］（０．０１８モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０１８モル）（５０ｍｌの１−ブタノール中）を添加した。反応混合物をＮ２下で、９０℃で２４時間緩徐に震盪し、次に樹脂を濾去し、ＭｅＯＨで３回、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭで洗浄すると中間体３１を与え、それを次の反応段階に使用した。
ｃ）中間体３２の調製  
【０１６３】
【化２７】
2008523033.tif 000029
【０１６４】
中間体３１をトルエンで洗浄し、中間体３１にエチル（４−アミノフェノキシ）アセテート（０．０１８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０００３６モル）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．００１８モル）及び炭酸セシウム（０．０２７モル）の混合物（５０ｍｌのトルエン中）を添加した。反応物を窒素下に置いた。反応混合物をＮ２下、１１０℃で１８時間震盪し、次に樹脂を熱濾去し、熱ＤＭＦ（７０℃）で３回、熱水（５０℃）で３回、ＤＭＦで３回、水で３回、ＤＭＦで３回、そして水で３回、ＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。最後にＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、ＭｅＯＨで３回、そしてＤＣＭで３回洗浄した。残渣を３０℃で真空乾燥すると中間体３２を与えた。
【０１６５】
ｄ）中間体３３の調製  酢酸、［４−［［６−［［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］−
中間体３２をＴＨＦで洗浄し、中間体３２（３００ｍｇ）に水酸化リチウム（０．００４９モル）（８ｍｌのＴＨＦ及び２ｍｌの水中）を添加した。反応混合物を５０℃で４８時間震盪し、次に樹脂を濾去し、水で３回、ＭｅＯＨで３回、水で３回、そしてＤＭＦで３回、水で３回、ＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。残渣をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で４時間開裂させ、次に樹脂を濾去し、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で１時間震盪した。樹脂を濾去し、ＤＣＭで３回洗浄した。最後に合わせた溶媒を５０℃の窒素下で吹き付け乾燥し、ＤＣＭ（５ｍｌ）を３回添加し、５０℃の窒素下
で吹き付け乾燥するとＴＦＡ塩として単離された中間体３３を与えた。
［実施例Ａ１０］
【０１６６】
ａ）中間体３４の調製
【０１６７】
【化２８】
2008523033.tif 000030
【０１６８】
中間体３１をトルエンで洗浄し、中間体３１にエチル３−アミノベンゾエート（０．０１８モル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０００３６モル）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．００１８モル）及び炭酸セシウム（０．０２７モル）の混合物（５０ｍｌのトルエン中）を添加した。反応物を窒素下に置いた。反応混合物をＮ２下、１１０℃で１８時間震盪し、次に樹脂を熱濾去し、熱ＤＭＦ（７０℃）で３回、熱水（５０℃）で３回、ＤＭＦで３回、水で３回、ＤＭＦで３回、水で３回、ＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。最後にＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。残渣を３０℃で真空乾燥すると中間体３４を与えた。
ｂ）中間体３５の調製
【０１６９】
【化２９】
2008523033.tif 000031
【０１７０】
中間体３４（４００ｍｇ）をＤＣＭで洗浄し、中間体３４にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート／２，６−ルリジン（１Ｍ／１．５Ｍ）１０ｍｌの溶液（ＤＣＭ中）を添加した。樹脂を室温で３時間穏やかに震盪した。樹脂を濾去し、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭで洗浄すると、中間体３５を与え、それを次の反応段階に使用した。
ｃ）中間体３６の調製
【０１７１】
【化３０】
2008523033.tif 000032
【０１７２】
中間体３５をＤＭＦで洗浄した。中間体３５にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（０．００１０８モル）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート（０．００１０８モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００１８モル）の混合物（１０ｍｌのＤＭＦ中）を添加した。反応混合物を室温で４８時間震盪し、次に樹脂を濾去し、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭ、３×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭで洗浄すると、（ＲＳ）中間体３６を与え、それを次の反応段階に使用した。
ｄ）中間体３７の調製
【０１７３】
【化３１】
2008523033.tif 000033
【０１７４】
調製物３６をＴＨＦで洗浄し、中間体３６に水酸化リチウム（０．００４９モル）（８ｍｌのＴＨＦ及び２ｍｌの水中）を添加した。反応混合物を５０℃で４８時間震盪し、次に樹脂を濾去し、水で３回、ＭｅＯＨで３回、水で３回、ＤＭＦで３回、水で３回、ＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で４時間開裂させ、次に樹脂を濾去し、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で１時間震盪した。樹脂を濾去し、ＤＣＭで３回洗浄した。最後に合わせた溶媒を５０℃の窒素下で吹き付け乾燥し、ＤＣＭ（５ｍｌ）を３回添加し、５０℃の窒素下で吹き付け乾燥するとＴＦＡ塩として単離された中間体３７（ＲＳ）を与えた。
［実施例Ａ１１］
【０１７５】
ａ）中間体３８及び３９の調製  フェノール、５−［（６−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−２−メトキシ−  遊離塩基、中間体３８、．ＨＣｌ：中間体３９
４，６−ジクロロピリミジン（０．１モル）、５−アミノ−２−メトキシフェノール（０．１モル）及びＤＩＰＥＡ（０．２モル）の溶液（２００ｍｌの２−プロパノール中）を１３０℃で３０分間マイクロウェーブオーブン中で（５回分に分けて）加熱した。次に溶媒を蒸発させ、得られた残渣をアセトニトリル中で撹拌した。生成された沈殿物を濾取し、アセトニトリル／ＤＩＰＥで洗浄し、６０℃で乾燥（真空）すると１５．０１ｇ（６０％）の中間体３８を与えた。所望される場合は、化合物を６ＮのＨＣｌ／２−プロパノール中で撹拌し、得られた沈殿物を回収、乾燥することによりＨＣｌ塩に転化させると、中間体３９を与えることができる。
【０１７６】
ｂ）中間体４０の調製  ベンゼンメタノール、３−［［６−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−
中間体３９（０．０５モル、ＨＣｌ塩）及び３−アミノベンゼンメタノール（０．０５モル）の混合物（８０ｍｌのｎ−ブタノール中）を２個のマイクロウェーブ反応容器に等量に分割し、各反応混合物を１３０℃で３０分間加熱した。次に余分の３−アミノベンゼンメタノール（０．００２５モル）を各容器に添加し、生成された混合物を１３０℃で更に２０分間加熱した。２−プロパノール及び６ＮのＨＣｌ／２−プロパノールを合わせた混合物に添加し、その後、それらを１晩撹拌した。形成された沈殿物を回収し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＡｃバッファー）により精製した。溶出剤の有機成分の蒸発後、白色沈殿物を得て、濾取し、オーブン中で乾燥すると９．２４４４ｇ（５５％）の中間体４０、融点２３２．０〜２３２．１℃を与えた。
【０１７７】
ｃ）中間体４１の調製  カルバミン酸、［２−［５−［［６−［［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２−メトキシフェノキシ］エチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体４０（０．００７５モル）及び炭酸セシウム（０．０３７５モル）の懸濁物（５０ｍｌのＤＭＦ中）を室温で１時間撹拌した。次に（２−ブロモエチル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．００９０モル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。余分の（２−ブロモエチル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．１４ｇ）を添加し、生成された混合物を５０℃で撹拌した。９時間後、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ及び水を添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥（無水Ｋ２ＣＯ３）した。生成物をシリカゲルパッド（溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０〜０／１００）上で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＤＩＰＥで摩砕し、濾過後、所望の生成物を６０℃で乾燥（真空）すると２．９２ｇ（８１％）の中間体４１を与えた。
【０１７８】
ｄ）中間体４２の調製  グリシン、Ｎ−［［３−［［６−［［３−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］−４−メトキシフェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−、メチルエステル
中間体４１（０．００２０モル）及びヨウ化ナトリウム、（０．００２０モル）の懸濁物（５０ｍｌの無水アセトニトリル中）を室温で撹拌し、次に塩化メタンスルホニル（０．００２４モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０６０モル）を滴下した。１５分後、サルコシンメチルエステル塩酸塩（０．００３０モル）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌し、室温に冷却後、ＰＳ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ．４７３６８５）（０．００３０モル）をＤＣＭ（適量）及びアセトニトリル（適量）と一緒に添加した。混合物を２４時間震盪し、次に樹脂を濾去し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで再度洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を次の反応段階にそのまま使用すると、中間体４２を与えた。
【０１７９】
【化３２】
2008523033.tif 000034
【０１８０】
ｅ）中間体４３の調製  グリシン、Ｎ−［［３−［［６−［［３−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］−４−メトキシフェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−
水酸化リチウム一水和物（０．０１０モル）を中間体４２（０．００２モル）の溶液（５０ｍｌのＥｔＯＨ／水（８／２）中）に添加し、反応混合物を６５℃で１晩撹拌した。余分の水酸化リチウム一水和物（０．０１０モル）を添加し、次に混合物を６５℃で４時間撹拌し、溶媒を蒸発乾燥させると、次の反応段階にそのまま使用される中間体４３を与えた。
【０１８１】
【化３３】
2008523033.tif 000035
【０１８２】
ｆ）中間体４４の調製  グリシン、Ｎ−［［３−［［６−［［３−［２−アミノエトキシ）−４−メトキシフェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−トリフルオロ酢酸塩
中間体４３（０．００２モル）の溶液（５０ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（４９／４９／２）中）を室温で１時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させるとトリフルオロ酢酸塩として単離され、次の反応段階にそのまま使用された中間体４４を与えた。
【０１８３】
【化３４】
2008523033.tif 000036
［実施例Ａ１２］
【０１８４】
ａ）中間体４５の調製  Ｌ−ロイシン、Ｎ−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アセチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン酢酸（０．０１３４モル）、Ｌ−ロイシン、１，１−ジメチルエチルエステル、塩酸（０．０１６モル）、トリエチルアミン（０．０１６１モル）、ＥＤＣ（０．０１６１モル）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０１６１モル）の混合物（６０ｍｌのＤＣＭ／ＴＨＦ中）を室温で１晩撹拌し、水を添加し、次に混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣（６．５ｇ）をＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、空気乾燥すると３．２ｇ（６３％）の中間体４５を与えた。
【０１８５】
ｂ）中間体４６の調製  Ｌ−ロイシン、Ｎ−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アセチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体４５（０．００７２モル）及びＰｄ／Ｃ５％（０．２８ｇ）の混合物（１．４ｍｌのＥｔＯＨ及び１００ｍｌのＴＨＦ中１０％のチオフェン溶液中）を３バールの圧力下、５０℃で７２時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。濾液を蒸発させた。残渣（３．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／１０〜９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると２ｇ（７７％）の中間体４６（Ｌ）を与えた。
【０１８６】
ｃ）中間体４７の調製  Ｌ−ロイシン、Ｎ−［［４−クロロ−２−［（６−ヨード−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル］アセチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体４６（Ｌ）（０．００２８モル）、４，６−ジヨード−ピリミジン（０．００５６モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００５６モル）の混合物（２０ｍｌのＮＭＰ中）を１７０℃で４５分間マイクロウェーブ（Ｐ＝１００Ｗ）中で加熱し、次に室温に冷却し、水中に注入し、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣（４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると中間体４７（Ｌ）を与えた。
【０１８７】
ｄ）中間体４８の調製  Ｌ−ロイシン、Ｎ−［［４−クロロ−２−［［６−［［３−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］−４−メトキシフェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］アセチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体４７（Ｌ）（０．００１７モル）、中間体１５（０．００２１モル）及びＨＣｌ／２−プロパノール５Ｎ（６滴）の混合物（２０ｍｌのｔ−ブタノール中）を１８時間撹拌、還流し、次に室温に冷却し、水中に注入し、ＤＣＭで抽出した。有機層を炭酸カリウム１０％で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥した。残渣（１．４６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １００／０／０〜９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．５４ｇ（４１％）の中間体４８（Ｌ）を与えた。
【０１８８】
ｅ）中間体４９の調製  Ｌ−ロイシン、Ｎ−［［２−［［６−［［３−（３−アミノプロポキシ）−４−メトキシフェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−４−クロロフェニル］アセチル］−トリフルオロ酢酸塩
中間体４８（Ｌ）（０．０００７モル）の混合物（２ｍｌのＴＦＡ及び１０ｍｌのＤＣＭ中）を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥するとトリフルオロ酢酸塩として単離される中間体４９を与えた。この生成物を次の反応段階に直接使用した。
［実施例Ａ１３］
【０１８９】
ａ）中間体５０の調製  カルバミン酸、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートエステル（０．０６９６モル）の溶液（５０ｍｌのＴＨＦ中）を０℃で、２−アミノ−４−クロロフェノール（０．０６９７モル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に室温に４８時間放置し、真空蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ１００）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると１３．６ｇ（８０％）の中間体５０を与えた。
【０１９０】
ｂ）中間体５１の調製  カルバミン酸、［２−（２−ブロモエトキシ）−５−クロロフェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体５０（０．０６１５モル）、１，２−ジブロモエタン（０．０３１３モル）及び
炭酸セシウム（０．０６１５モル）の混合物（１５０ｍｌのＤＭＦ中）を室温で４８時間撹拌し、次に水中に注入し、ジエチルエーテル及び生理食塩水で３回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させると中間体５１を与えた。この生成物を次の反応段階に直接使用した。
【０１９１】
ｃ）中間体５２の調製  カルバミン酸、［５−クロロ−２−［２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ］フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体５１（０．０６１５モル）及び３−アミノ−１−プロパノール（０．６１２モル）の混合物（３００ｍｌのＥｔＯＨ中）を４８時間撹拌、還流し、次に真空濃縮し、水中に注入し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、６．４ｇ（３０％）の中間体５２を与えた。
【０１９２】
ｄ）中間体５３の調製  カルバミン酸、［２−［４−クロロ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］フェノキシ］エチル］（３−ヒドロキシプロピル）−、フェニルメチルエステル
ベンジルクロロホルメート（０．０２２モル）の溶液（１０ｍｌのＤＣＭ中）を中間体５２（０．０１８３モル）及びトリエチルアミン（０．０２２６モル）の混合物（２００ｍｌのＤＣＭ中）に０℃で添加した。混合物を室温で１晩撹拌し、水中に注入した。ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると８．２ｇ（９４％）の中間体５３を与えた。
【０１９３】
ｅ）中間体５４の調製  酢酸、トリフルオロ、３−｛［［２−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ］エチル］［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］プロピルエステル
ＴＦＡ（１５ｍｌ）を中間体５３（０．０１７３モル）の撹拌混合物（１００ｍｌのＤＣＭ中）に０℃で添加し、生成された反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空蒸発させると８．２ｇ（９９％）の中間体５４を与えた。この生成物を次の反応段階に直接使用した。
【０１９４】
ｆ）中間体５５の調製  カルバミン酸、［２−［４−クロロ−２−［［６−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］エチル］（３−ヒドロキシプロピル）−、フェニルメチルエステル
中間体３８（０．０１９モル）、中間体５４（０．０１７モル）及びＨＣｌ／２−プロパノール（２０滴、５Ｍ）の混合物（２５ｍｌの２−メチル−２−ペンタノール中）を２０時間撹拌、還流し、次に真空蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。ＴＦＡを添加した。混合物を１晩撹拌した。ＴＦＡを添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、次に真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ中に溶解させた。水酸化カリウム（３０ｍｌ、２Ｍ溶液）を添加した。混合物を撹拌還流し、次に真空蒸発させた。ＨＣｌ３Ｎを添加して、混合物を中和し、次に水（２００ｍｌ）を添加した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると８．３ｇ（７３％）の中間体５５を与えた。
【０１９５】
ｇ）中間体５６の調製  フェノール、５−［［６−［［５−クロロ−２−［２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ］フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２−メトキシ−
中間体５５（０．０１３モル）の混合物（０．３ｍｌの４０％水酸化カリウム及び２ｍｌのＥｔＯＨ中）を１時間撹拌、還流した。ＮＨ４Ｃｌの溶液を添加した。溶媒を真空除去させた。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＣｌ間で分配した。不溶性物質を濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０／２０／３）の混合物中に溶解し、シリカのケーク上で濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に懸濁させ、ＤＩＥＡ（２０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（２００ｍｌ）を添加した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に真空濃縮すると３．９ｇの中間体５６、融点１７０℃を与えた。
［実施例Ａ１４］
【０１９６】
中間体５７の調製  安息香酸、３−［（６−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−、１，１−ジメチルエチルエステル
４，６−ジクロロピリミジン（０．０１６８モル）、３−アミノ安息香酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．０３４モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０３４モル）の混合物（６０ｍｌの２−プロパノール中）を９０℃で１晩反応させ、次に溶媒を蒸発させた。残渣を１ＮのＨＣｌで処理し、３回洗浄し、次に有機溶媒を蒸発させた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、１ＮのＨＣｌで３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させると５．６１ｇの中間体５７を与えた。
［実施例Ａ１５］
【０１９７】
ａ）中間体５８の調製  カルバミン酸、［２−［［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）メチル］アミノ］エチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．００６２５モル）及び（２−アミノエチル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．００６２５モル）の混合物（３０ｍｌのＭｅＯＨ中）を室温で２時間反応させ、次にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００６９モル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。水を添加し、生成された混合物をトルエンで３回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させると中間体５８を与えた。
【０１９８】
ｂ）中間体５９の調製  カルバミン酸、［２−［［（３−アミノ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］エチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体５８（０．００１モル）の混合物（適量のＭｅＯＨ中）をチオフェン溶液（０．１ｍｌ）の存在下で触媒としてＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。ＤＣＭで抽出後、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発（真空）させると１．５７９ｇの中間体５９を与えた。
【０１９９】
ｃ）中間体６０の調製  安息香酸、３−［［６−［［５−［［［２−「［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］メチル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体５９（０．００３０５モル）、中間体５７（０．００２５４モル）、２−メチル−２−プロパノール、ナトリウム塩（０．００３０５モル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０００１３モル）及びＢＩＮＡＰ（０．０００２６モル）の混合物（４０ｍｌのトルエン中）を９０℃で１晩反応させ、次に溶媒を蒸発させ、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を回収し、抽出すると０．１２２ｇの中間体６０を与えた。
【０２００】
ｄ）中間体６１の調製  安息香酸、３−［［６−［［５−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］［９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］
アミノ］−、１，１−ジメチルエチルエステル
中間体６０（０．０００２１モル）及び１−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（０．０００２４モル）の混合物（１０ｍｌのＤＣＭ中）を室温で３時間反応させ、次に反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させると０．１６９ｇの中間体６１を与え、次の反応段階にそのまま使用した。
【０２０１】
ｅ）中間体６２の調製  安息香酸、３−［［６−［［５−［［（２−アミノエチル）［９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−
中間体６１（０．０００２１モル）の混合物（５ｍｌのＴＦＡ（ＤＣＭ中５０％）中）を室温で５時間反応させ、次に溶媒を蒸発させると中間体６２を与えた。
［実施例Ａ１６］
【０２０２】
ａ）中間体６３の調製  フェニルアラニン、Ｎ−［［３−［［６−［［３−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］−４−メトキシフェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］メチル］−、メチルエステル
メタンスルホニルクロリド（０．０００６モル）を中間体４１（０．０００５モル）及びヨウ化ナトリウム、（０．０００５モル）の懸濁物（１５ｍｌのアセトニトリル中）に添加した。次にＤＩＰＥＡ（０．００１５モル）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（適量）を添加し、生成された混合物を６５℃で１９時間撹拌した。ＬＣＭＳモニターが遅い進行を示し、反応を完了するためには反応物を更に９時間８０℃で暖めなければならなかった。室温に冷却後、ＤＣＭを同量添加し、次にＰＳ−ベンズアルデヒド（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ｃａｔ．８００３６１）（０．００３モル）を添加し、反応混合物を室温で４０時間震盪した。樹脂を濾去し、次にＤＣＭ、ヘプタン、ＤＣＭ、再度ヘプタンで洗浄し、最後に再度ＤＣＭで洗浄すると中間体６３（次の反応段階でそのまま使用された）を与えた。
【０２０３】
ｂ）中間体６４の調製  フェニルアラニン、Ｎ−［［３−［［６−［［３−（２−アミノエトキシ）−４−メトキシフェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］メチル］−
中間体６３（０．０００５モル）の溶液（１０ｍｌの６ＮのＨＣｌ及び１０ｍｌのジオキサン中）を６５℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳモニターが遅い進行を示したので、溶媒を濃縮し、ＨＣｌ（３７％）を添加し、生成された混合物を６５℃で再度１晩撹拌して完了をもたらした。最後に溶媒を蒸発させると中間体６４（ＲＳ）を与え、それを次の反応段階にそのまま使用した。
【０２０４】
［実施例Ａ１７］中間体６５の調製  フェノール、５−アミノ−２−（２−メトキシエト
キシ）−
２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロフェノール（０．０３５６モル）及びラネーニッケル（７．６ｇ）の混合物（１５０ｍｌのＭｅＯＨ中）を３バールの圧力下で室温で６時間、水素化し、次に濾過した。濾液を蒸発乾燥させると６．５ｇ（１００％）の中間体６５を与えた。
［実施例Ａ１８］
【０２０５】
ａ）中間体６６の調製  １−ペンタノール、５−［［４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−
４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０２９５モル）及び５−アミノ−１−ペンタノール（０．０２９５モル）の混合物（１００ｍｌのＭｅＯＨ中）
を室温で１８時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３ｍｌ）及び酢酸（１００ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１晩撹拌し、次に水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３中に注入し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させると７．５ｇ（８７％）の中間体６６を与えた。この生成物を次の反応段階に直接使用した。
【０２０６】
ｂ）中間体６７の調製  １−ペンタノール、５−［［４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］メチルアミノ］−
中間体６６（０．０１７９モル）、ホルムアルデヒド３７％水溶液（０．０４４７モル）及びギ酸（０．０４４７モル）の混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、水中に希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調整した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥すると、４．１ｇ（７５％）の中間体６７を与えた。
【０２０７】
ｃ）中間体６８の調製  １−ペンタノール、５−［［（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］メチルアミノ］−
中間体６７（０．０１３５モル）、鉄（０．０６７３モル）及び塩化アンモニウム（０．１３５モル）の混合物（４００ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水中）を１８時間撹拌、還流し、次に室温に冷却し濾過した。濾液をＤＣＭ中に希釈し、炭酸カリウム１０％で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣（３．５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１；７０〜２００μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると１．２ｇ（３２％）の中間体６８を与えた。
【０２０８】
ｄ）中間体６９の調製  １−ペンタノール、５−［［［４−クロロ−２−［（６−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−５−フルオロフェニル］メチル］メチルアミノ］−
中間体６８（０．００４３モル）、４，６−ジクロロピリミジン（０．００８７モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００９６モル）の混合物（２５ｍｌのＮＭＰ中）を１７０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、水中に注入し、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／１；１５〜４０μ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると１．３ｇ（７７％）の中間体６９を与えた。
【０２０９】
ｅ）中間体７０の調製  フェノール、５−［［６−［［５−クロロ−４−フルオロ−２−［［（５−ヒドロキシペンチル）メチルアミノ］メチル］フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２−（２−メトキシエトキシ）−
中間体６９（０．００３３モル）、中間体６５（０．００３９モル）及びＨＣｌ／２−プロパノール５Ｎ（３滴）の混合物（２５ｍｌのｔ−ブタノール中）を１６時間還流し、次に蒸発乾燥した。残渣を２−メチル−２−ペンタノール（１５ｍｌ）に溶解した。混合物を１晩撹拌還流し、次に室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注入し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾燥した。粗油（１．７ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）から結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．４６ｇ（２５％）の中間体７０を与えた。
［実施例Ａ１９］
【０２１０】
ａ）中間体７１の調製
【０２１１】
【化３５】
2008523033.tif 000037
【０２１２】
合成における出発物質として３−（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル−メチル）−アニリン［３６１３４５−４０−６］のみを使用して、中間体７１を、中間体３１と全く同様な方法で調製した。
ｂ）中間体７２の調製
【０２１３】
【化３６】
2008523033.tif 000038
【０２１４】
中間体７１をジオキサンで洗浄した。中間体７１（４００ｍｇ）に、［４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル］ボロン酸（０．００１８モル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００００３６モル）、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウム・クロリド（０．００００３６モル）及び炭酸セシウム（０．００３６モル）の混合物（１０ｍｌのジオキサン中）を添加した。反応物を窒素下に置いた。反応混合物をＮ２下の９０℃で１８時間震盪し、次に樹脂を熱濾去し、熱ＤＭＦ（７０℃）で３回洗浄し、熱水（５０℃）で３回、ＤＭＦで３回、水で３回、ＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。最後にＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回洗浄すると中間体７２を与え、それを次の反応段階に使用した。
【０２１５】
ｃ）中間体７３の調製  ベンゼンプロパン酸、４−［６−［［３−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］−
中間体７２をＴＨＦで洗浄し、中間体７２に水酸化リチウム（０．００４９モル）（８ｍｌのＴＨＦ及び２ｍｌの水中）を添加した。反応混合物を５０℃で４８時間震盪し、樹脂を濾去し、水で３回、ＭｅＯＨで３回、水で３回、ＤＭＦで３回、水で３回、ＤＭＦで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回、洗浄した。樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で４時間開裂させ、次に樹脂を濾去し、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）とともに１時間震盪した。樹脂を濾去し、ＤＣＭで３回洗浄した。最後に合わせた溶媒を５０℃、窒素下で吹き付け乾燥し、ＤＣＭ（５ｍｌ）を３回添加し、５０℃、窒素下で吹き付け乾燥するとＴＦＡ塩として単離される中間体７３を与えた。
［実施例Ａ２０］
【０２１６】
ａ）中間体７４の調製
【０２１７】
【化３７】
2008523033.tif 000039
【０２１８】
中間体３９（０．０２７モル）及び５−アミノ−２−クロロ−ベンゼンメタノール（０．０３２モル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した。反応溶液を１４０℃で５時間撹拌加熱すると中間体７４を与えた（混合物を更なる処理／精製をせずに次の反応段階に使用した）。
ｂ）中間体７５の調製
【０２１９】
【化３８】
2008523033.tif 000040
【０２２０】
中間体７４（最大０．０２７モルの中間体を含有する粗反応混合物）に、ＤＭＦ（２００ｍｌ）及び炭酸セシウム（０．１６２モル）を添加した。生成された懸濁物を室温で１時間撹拌した。次に（２−ブロモエチル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．０５４モル）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をガラス製漏斗を通して濾過した。濾液の溶媒をＲｏｔａｖａｐ上で蒸発させた。残渣（暗色の油）をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると６．７３ｇ（４８％）の中間体７５を与えた。
ｃ）中間体７６の調製
【０２２１】
【化３９】
2008523033.tif 000041
【０２２２】
中間体７５（０．００１７５０モル）をＤＩＰＥＡ（０．００５２５モル）及びアセトニトリル（３３．５ｍｌ）の混合物中に懸濁させた。メタンスルホニル・クロリド（０．００２２７５モル）を添加し、生成された均一な溶液を３０分間撹拌すると中間体７６を与えた（混合物を更なる処理／精製を伴わずに次の反応段階に使用した）。
ｄ）中間体７７の調製
【０２２３】
【化４０】
2008523033.tif 000042
【０２２４】
４−（メチルアミノ）−ブタン酸、メチルエステル（０．０００５００モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０００７５０モル）をチューブ中の中間体７６（±０．０００２５０モル）（５ｍｌのアセトニトリル中）に添加した。チューブにシリコンストッパーで蓋をし、反応混合物を６５℃で２４時間震盪した。混合物を室温に放置冷却し、５ｍｌのＤＣＭで希釈した。スカベンジャーを添加し、混合物を室温で１晩震盪した。溶媒を除去すると中間体７７を与えた。
ｅ）中間体７８の調製
【０２２５】
【化４１】
2008523033.tif 000043
【０２２６】
中間体７７（±０．０００２５０モル）をＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ  ４９／４９／２ｖ／ｖ／ｖの混合物（５ｍｌ）中に取り込んだ。反応混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒及び過剰のＴＦＡを蒸発させた。残渣を乾燥すると（オイルポンプ真空；６５℃）中間体７８を与えた。
ｆ）中間体７９の調製
【０２２７】
【化４２】
2008523033.tif 000044
【０２２８】
中間体７８（±０．０００２５０モル）をＴＨＦ／水  ８／１の混合物（１０ｍｌ）中に取り込んだ。水酸化リチウム一水和物（０．００２５０モル、１０当量）を添加した。反応混合物を６５℃で１晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥した（オイルポンプ真空）。残渣を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に取り込み、濾過し、それを次に次の反応段階にそのまま使用すると中間体７９を与えた。
［実施例Ａ２１］
【０２２９】
ａ）中間体８０の調製
【０２３０】
【化４３】
2008523033.tif 000045
【０２３１】
（５−ヒドロキシペンチル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．０６モル）、３−ニトロ−フェノール（０．０５モル）及びトリフェニルホスフィン（０．０５モル）の混合物（３００ｍｌのＴＨＦ中）を０℃で撹拌し、ビス（１−メチルエチル）ジアゼンジカルボキシレート（０．０５モル）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に放置して室温に到達させた。混合物を外界温度で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を短いカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣（１２ｇ）を石油ベンジンから沈殿させ、生成された沈殿物を回収すると９．３ｇの中間体８０、融点６５℃を与えた。
ｂ）中間体８１の調製
【０２３２】
【化４４】
2008523033.tif 000046
【０２３３】
中間体８０（０．０２８モル）の混合物（２５０ｍｌのＭｅＯＨ中）をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（２ｇ）を使用して５０℃で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、触媒をジカライト上で濾過し、濾液を蒸発させると９ｇの中間体８１を与えた。
ｃ）中間体８２の調製
【０２３４】
【化４５】
2008523033.tif 000047
【０２３５】
２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ；０１−６４−０２６１）（０．００１８モル）を１％酢酸（５０ｍｌのＤＣＭ中）で洗浄し、次に中間体８１（０．００９モル）の溶液（２５ｍｌのＤＣＭ中１％酢酸中）を添加し、生成された混合物を室温で１０分間震盪させた。トリス（アセタト−α−Ｏ）−ヒドロボレート（１−）、ナトリウム（０．００９モル）を添加し、次に１％酢酸（２５ｍｌのＤＣＭ中）を添加し、反応混合物を室温で２日間震盪した。濾過後、樹脂を４×［ＭｅＯＨで３回及びＤＣＭで３回］洗浄すると中間体８２を与えた。
ｄ）中間体８３の調製
【０２３６】
【化４６】
2008523033.tif 000048
【０２３７】
中間体８２（最大０．００１８モル；前以てブタノール（適量）で洗浄した）、４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．０１８モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０１８モル）の混合物（５０ｍｌのブタノール中）を９０℃、Ｎ２下で４０時間震盪し、次に樹脂を濾去すると、（開裂せずに）中間体８３を与えた。
ｅ）中間体８４の調製
【０２３８】
【化４７】
2008523033.tif 000049
【０２３９】
中間体８３（最大０．００１８モル；前以てトルエンで２×洗浄した）、４−［（３−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジン酢酸、エチルエステル（０．０１８モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３［ｃａｓ番号５１３６４−５１−３］（０．０００３６モル）、ＢＩＮＡＰ（０．００１８モル）及び炭酸セシウム（０．０２７モル）の混合物（ｐ．ａ．無水、５０ｍｌのトルエン中）を１１０℃、Ｎ２下で１８時間震盪し、次に樹脂を熱濾去し、熱ＤＭＦで３回、熱ＤＭＦ／水で３回、熱ＤＭＦで３回、水で３回、ＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回、ＤＭＦで３回、洗浄し、２×［ＤＣＭで３回、ＭｅＯＨで３回］洗浄し、そしてＤＣＭで３回洗浄した。試料をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で開裂させた。蒸発後、得られた残渣を３０℃で乾燥すると（真空）中間体８４を与えた。
ｆ）中間体８５の調製
【０２４０】
【化４８】
2008523033.tif 000050
【０２４１】
中間体８４（０．４ｇ、最大０．０００１８モル）及び水酸化リチウム一水和物（０．００４８モル）の混合物（８ｍｌのＴＨＦ及び水２ｍｌ中）を５０℃で４８時間震盪し、次に樹脂を濾去し、水（５０℃）で３回、ＤＭＦで３回、次に３×ＤＣＭで洗浄した。反応混合物をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で４時間にわたり開裂させ、次に濾去し、濾液を回収した。樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で１時間再度震盪し、次に濾去し、濾液を回収した。濾液を合わせ、溶媒を７０℃、Ｎ２流下で蒸発させると、中間体８５を与えた。
［実施例Ａ２２］
【０２４２】
ａ）中間体８６の調製
【０２４３】
【化４９】
2008523033.tif 000051
【０２４４】
Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル（０．３２６モル）を３−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．３２６モル）の混合物（１０００ｍｌの１，２−ジクロロ−エタン中）に添加した。２−プロパノール、チタニウム（４＋）塩（０．３９モル）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。トリス（アセタト−α−Ｏ）−ヒドロボレート（１−）、ナトリウム（０．８２モル）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下の室温で２時間撹拌した。水（５００ｍｌ）を注意して添加した。ＤＣＭ（５００ｍｌ）を添加した。２相混合物をジカライトを通して濾過した。濾液をその層に分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで濃縮し、次にトルエンで濃縮すると中間体８６を与えた。（定量的収率、更なる精製なしに次の反応段階に使用した）。
ｂ）中間体８７の調製
【０２４５】
【化５０】
2008523033.tif 000052
【０２４６】
中間体８６（最大０．３２６モル）の混合物（６００ｍｌのＥｔＯＨ中）をチオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下で触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（４ｇ）を使用して５０℃で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、触媒をジカライト上で濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると４４ｇ（５８％）の中間体８７を与えた
［実施例Ａ２３］
【０２４７】
ａ）中間体８８の調製
【０２４８】
【化５１】
2008523033.tif 000053
【０２４９】
２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ；０１−６４−０２６１）（０．００１８モル）を１％酢酸（５０ｍｌのＤＣＭ中）で洗浄し、次に［２−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エチル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．００９モル）の溶液（２５ｍｌのＤＣＭ中１％酢酸中）を添加し、生成された混合物を室温で１０分間震盪させた。トリス（アセタト−α−Ｏ）−ヒドロボレート（１−）、ナトリウム、（０．００９モル）、次に１％酢酸（２５ｍｌのＤＣＭ中）を添加し、反応混合物を室温で週末にわたり震盪した。濾過後、樹脂を４×［ＭｅＯＨで３回及びＤＣＭで３回］洗浄すると中間体８８を与えた。
【０２５０】
【化５２】
2008523033.tif 000054
【０２５１】
ｂ）中間体８９の調製
【０２５２】
【化５３】
2008523033.tif 000055
【０２５３】
中間体８８（最大、０．００１８モル、前以てブタノール（適量）で洗浄された）、４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．０１８モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０１８モル）の混合物（５０ｍｌのブタノール中）を９０℃、Ｎ２下で４０時間震盪し、次に樹脂を濾去し、４×［ＤＣＭで３回、ＭｅＯＨで３回］そして最後にＤＣＭで３回洗浄した。樹脂の試料をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で１時間開裂し、次に溶媒を蒸発させると中間体８９を与えた。
【０２５４】
【化５４】
2008523033.tif 000056
【０２５５】
ｃ）中間体９０の調製
【０２５６】
【化５５】
2008523033.tif 000057
【０２５７】
中間体８９（最大、０．００１８モル）、中間体８７（０．０１８モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３［ｃａｓ番号５１３６４−５１−３］（０．０００３６モル）、ＢＩＮＡＰ（０．００１８モル）及び炭酸セシウム（０．０２７モル）の混合物（ｐ．ａ．無水、５０ｍｌのトルエン中）を１１０℃、Ｎ２下で１８時間震盪し、次に樹脂を熱濾去し、熱ＤＭＦ（７０℃）で３回、熱水（５０℃）で３回、２×［ＤＭＦで３回、水で３回］、ＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。最後に２×［ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回］洗浄した。試料をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で開裂させ、ＬＣＭＳ分析が不純性を示した。残渣を再度５×［ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回］洗浄し、次に試料をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で開裂させた。蒸発後、得られた残渣を３０℃で乾燥すると（真空）中間体９０を与えた。
【０２５８】
【化５６】
2008523033.tif 000058
【０２５９】
ｄ）中間体９１の調製
【０２６０】
【化５７】
2008523033.tif 000059
【０２６１】
中間体９０（０．４００ｇの粗樹脂、前以てでＤＣＭで洗浄された）をトリフルオロ−メタンスルホン酸、トリメチルシリルエステル／２，６−ジメチル−ピリジン／ＤＣＭ（１．５Ｍ／１Ｍ／１０ｍｌ）中で室温で４時間震盪した。樹脂を濾去し、ＤＣＭ（１×）、ＭｅＯＨ（３×）、［ＤＣＭ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）］［４×］で洗浄し、ＤＣＭ（３×）で洗浄し、次に乾燥すると中間体９１を与えた。
【０２６２】
【化５８】
2008523033.tif 000060
【０２６３】
ｅ）中間体９２の調製
【０２６４】
【化５９】
2008523033.tif 000061
【０２６５】
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（０．００１０８モル）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート（０．００１０８モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００１８モル）の溶液（１０ｍｌの無水ＤＭＦ中）を樹脂中間体９１（粗製；前以て無水ＤＭＦで２×洗浄した）に添加し、全体を室温で４８時間震盪した。樹脂を濾去し、ＤＣＭ（３×）［ＭｅＯＨ（３×）、ＤＣＭ（３×）］［５×］で洗浄し、次に乾燥すると中間体９２を与えた。
【０２６６】
【化６０】
2008523033.tif 000062
【０２６７】
ｆ）中間体９３の調製
【０２６８】
【化６１】
2008523033.tif 000063
【０２６９】
中間体９２（粗製、前以てＴＨＦで洗浄）及び水酸化リチウム一水和物（０．００４８モル）の混合物（８ｍｌのＴＨＦ及び２ｍｌの水中）を５０℃で４８時間震盪し、次に樹脂を濾去し、水（５０℃）で３回、ＤＭＦ（５０℃）で３回、次に１×ＭｅＯＨ、３×ＤＣＭで洗浄した。反応混合物をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で４時間開裂し、次に濾去し、濾液を回収した。樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２５／２／７３）で１時間再度震盪し、次に濾去し、濾液を回収した。濾液を合わせ、溶媒を５０℃、Ｎ２流下で蒸発させた。残渣にアセトニトリルを添加し、次に再度５０℃で（２×）濃縮すると中間体９３を与えた。
【０２７０】
【化６２】
2008523033.tif 000064
【０２７１】
Ｂ．最終化合物の調製
【０２７２】
［実施例Ｂ１］化合物１の調製  １４，１９−ジオキサ−２，４，８，２６−テトラアザ
テトラシクロ［１８．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］ヘキサコサ−１（２４），３，５，７（２６），９，１１，１３（２５），１６，２０，２２−デカエン−６−カルボニトリル、（１６Ｚ）−
Ｇｒｕｂｂｓ触媒（０．００００８モル、登録番号：１７２２２２−３０−９）を中間体１（０．０００６モル）（２００ｍｌのＤＣＭｐ．ａ．中）に添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．００８１ｇの化合物１を与えた。
【０２７３】
［実施例Ｂ２］化合物２の調製  １４，１９−ジオキサ−２，４，８，２６−テトラアザ
テトラシクロ［１８．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］ヘキサコサ−１（２４），３，５，７（２６），９，１１，１３（２５），２０，２２−ノナエン−６−カルボニトリル
２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボニトリル（０．００３モル）の溶液（１００ｍｌのジグライム中）を３，３’−［１，４−ブタンジイルビス（オキシ）ビス−ベンゼンアミン（０．００３モル）の溶液（４００ｍｌのジグライム中）に９０℃で一度に添加した。反応混合物を１６時間撹拌還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルフィルター上（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）中に撹拌し、生成された沈殿物を濾取し、乾燥すると０．１８０６ｇ（１６％）の化合物２を与えた。
【０２７４】
［実施例Ｂ３］化合物３の調製  １８−オキサ−２，４，８，１５，２５−ペンタアザテ
トラシクロ［１７．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］ペンタコサ−１（２３），３，５，７（２５），９，１１，１３（２４），１９，２１−ノナエン−６−カルボニトリル、１４−オキソ−
ＨＢＴＵ（０．０００４モル）の混合物（５０ｍｌの超無水ＤＭＦ中）を室温Ｎ２下で撹拌し、次に中間体５（０．０００４モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００４モル）の混合物（５０ｍｌの超無水ＤＭＦ中）を１時間にわたり滴下し、反応混合物を１晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を沸騰ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中に撹拌した。混合物
を撹拌しながら、放置冷却し、生成された沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に取り、次に０．１ＮのＨＣｌ、及び０．１ＮのＮａＯＨで２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）−フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９９／１〜９７／３）により精製した。所望の生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰アセトニトリル中で撹拌し、次に沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０２２ｇ（１５％）の化合物３、融点＞２６０℃を与えた。
【０２７５】
【表１】
2008523033.tif 000065
【０２７６】
［実施例Ｂ４］化合物４の調製  １４，２２−ジオキサ−２，４，８，１９，２９−ペン
タアザテトラシクロ［２１．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］ノナコサ−１（２７），３，５，７（２９），９，１１，１３（２８），２３，２５−ノナエン−２０−オン
中間体９（０．００２３モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００５７モル）の混合物（１００ｍｌのＤＭＦ中）をＨＢＴＵ（０．００５７モル）の混合物（２００ｍｌのＤＭＦ中）に室温で滴下し、次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）（５００ｍｌ）に溶解した。この溶液を水で洗浄し、次に有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（標準法、勾配溶出剤）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣画分をアセトニトリルから結晶化し、次に沈殿物を濾取し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥（真空）すると０．０８５ｇ（９％）の化合物４を与えた。
【０２７７】
【表２】
2008523033.tif 000066
【０２７８】
［実施例Ｂ５］化合物５の調製  ２，４，８，１５，１８，２６−ヘキサアザテトラシク
ロ［１８．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］ヘキサコサ−１（２４），３，５，７（２６），９，１１，１３（２５），２０，２２−ノナエン−６−カルボニトリル、１４，１７−ジオキソ−
中間体１３（０．０００９モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００３６モル）をＨＢＴＵ（０．００２２５モル）の混合物（４０ｍｌのＤＭＦ中）に２時間にわたり緩徐に添加し、次に反応混合物を室温で１時間反応させた。３時間後、反応混合物を水で処理し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．０１７ｇ（１４％）の化合物５を与えた。
【０２７９】
［実施例Ｂ６］化合物６の調製  ２１，１７−メテノ−１５，１１−ニトリロ−１Ｈ，１
６Ｈ−ピロロ［２，１−ｓ］［１３，１，５，７，１７，２０］ベンゾオキサペンタアザシクロトリコシン−１２−カルボニトリル、８−クロロ−７−フルオロ−２，３，５，１０，２３，２４，２５，２６，２７，２７ａ−デカヒドロ−２０−メトキシ−２７−オキソ−、（２７ａＳ）−
ＤＩＰＥＡ（０．００１８８４モル）を中間体２０（０．０００１５７モル）の溶液（適量の無水ＤＭＦ中）に添加し、混合物を１０分間撹拌すると溶液（Ｉ）を与えた。溶液（Ｉ）をＨＢＴＵ（０．０００４７１モル）の溶液（４０ｍｌの無水ＤＭＦ中）に滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３（固体）を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残渣に添加した。ＤＣＭで抽出後、合わせた有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＴＦＡバッファー）により精製した。溶出剤の有機成分の蒸発後、ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＤＣＭで抽出することにより単離すると、０．０１１ｇの化合物６を与えた。
【０２８０】
【表３】
2008523033.tif 000067
【０２８１】
［実施例Ｂ７］化合物７の調製  １Ｈ，７Ｈ−６，２：１２，８−ジメテノ−１３，２０
，１，３，５，７−ベンゾオキサテトラアザシクロドコシン、２３−クロロ−１４，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１１−メトキシ−
中間体２４（０．０００１４モル）、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．０００２１モル）及びトリブチル−ホスフィン（０．０００２１モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を室温で２時間撹拌し、次に溶媒を減圧下蒸発させた。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．００９ｇの化合物７を与えた。
【０２８２】
【表４】
2008523033.tif 000068
【０２８３】
［実施例Ｂ８］化合物８の調製  ２，４，６，８，１５，２２−ヘキサアザテトラシクロ
［２２．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］トリアコンタ−１（２８），３，５，７（３０），９，１１，１３（２９），２４，２６−ノナエン−１４，２３−ジオン
中間体２９（０．６９ミリモル）の溶液（１００ｍｌのＤＭＦ中）にＤＩＰＥＡ（６．９０ミリモル）を添加した。この溶液を（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２．１ミリモル）の溶液（１００ｍｌのＤＭＦ中）に室温で１時間にわたり滴下した。反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから懸濁させ、沈殿物を濾取した。固体をアセトニトリルから再結晶し、冷却後、固体を濾取し、５０℃で真空乾燥すると、１００ｍｇの化合物８、融点３０７℃を与えた。
【０２８４】
【表５】
2008523033.tif 000069
【０２８５】
［実施例Ｂ９］化合物９の調製  １８−オキサ−２，４，６，８，１５−ペンタアザテト
ラシクロ［１７．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］ペンタコサ−３，５，７（２５），９，１１，１３（２４），１９，２１，２２−ノナエン−１６−オン、トリフルオロ酢酸塩
中間体３３の溶液（２０ｍｌのＤＭＦ中）をＨＢＴＵ（０．０００３モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００１５モル）の溶液（１０ｍｌのＤＭＦ中）に撹拌しながら、滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、溶媒をＮ２下、５０℃で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した［ある残渣は最初にＮＨ４ＯＡｃバッファーで精製し、次にＲＰ−カラム上でＴＦＡバッファーで精製し、他の残渣はＲＰ−カラム上でＴＦＡバッファーにより直接精製した］。生成物画分を回収し、次に溶媒を蒸発させ、ＣＨ２ＣＮ／ＭｅＯＨで共蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩（１：１）として単離された０．０３４ｇの化合物９を与えた。
【０２８６】
【表６】
2008523033.tif 000070
【０２８７】
【表７】
2008523033.tif 000071
【０２８８】
【表８】
2008523033.tif 000072
【０２８９】
［実施例Ｂ１０］化合物１０の調製  （ＲＳ）−２，４，６，８，１５，１８−ヘキサア
ザテトラシクロ［１８．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］ヘキサコサ−１（２４），３，５，７（２６），９，１１，１３（２５），２０，２２−ノナエン−１４，１７−ジオン、１６−（２−メチルプロピル）−トリフルオロ酢酸塩
中間体３７の溶液（２０ｍｌのＤＭＦ中）をＨＢＴＵ（０．０００４モル）及びＤＩＰＥＡ（０．３００ｍｌ）の溶液（１０ｍｌのＤＭＦ中）に撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒をＮ２下、５０℃で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した［ある残渣は最初にＮＨ４ＯＡｃバッファーで精製され、次にＲＰ−カラム上でＴＦＡバッファーで精製され、他方の残渣はＲＰ−カラム上でＴＦＡバッファーで直接精製された］。生成物画分を回収し、次に溶媒を蒸発させ、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨで共蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩（１：１）として単離された０．０６９ｇの化合物１０を与えた。
【０２９０】
【表９】
2008523033.tif 000073
【０２９１】
【表１０】
2008523033.tif 000074
【０２９２】
【表１１】
2008523033.tif 000075
【０２９３】
【表１２】
2008523033.tif 000076
【０２９４】
【表１３】
2008523033.tif 000077
【０２９５】
【表１４】
2008523033.tif 000078
【０２９６】
［実施例Ｂ１１］化合物１１の調製  １４−オキサ−２，４，６，８，１７，２０−ヘキ
サアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］オクタコサ−１（２６），３，５，７（２８），９，１１，１３（２７），２２，２４−ノナエン−１８−オン、１２−メトキシ−２０−メチル−
ＤＩＰＥＡ（０．０１２モル）を中間体４４（０．００２モル）の溶液（５０ｍＬの無水ＤＭＦ（適量）中）に添加し、次にこの溶液をＨＢＴＵ（０．００６モル）の混合物（１５０ｍＬの無水ＤＭＦ（適量）中）に滴下した。生成された混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。ＰＳ−ＮＭｅ３（＋）ＨＣＯ３（−）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，ｃａｔ．０１−６４−０４１９）を添加し、混合物を１晩震盪した。濾取後、シリカ−ＳＯ３Ｈ（Ａｃｒｏｓ，ｃａｔ．３６０２２００５０）（０．０１６モル）を分割添加して、生成物を「捕捉（ｃａｔｃｈ）」し、次に反応混合物をシリカゲルのプラグ上で濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄した。次に生成物をＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＮのＮＨ３（９：１）で洗浄することにより放出させ、溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨで摩砕した。沈殿物を濾取すると０．１０２４ｇの純粋な生成物を与えた。母液及びシリカゲル洗浄物を合わせ、逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃバッファー）により精製すると第２のバッチの生成物を与え、０．０５８１ｇの化合物１１を与えた。
【０２９７】
化合物は２種の方法で単離することができると思われる。
１．捕捉及び放出：溶媒を約１００ｍＬに濃縮し、その後ＰＳ−ＮＭｅ３（＋）ＨＣＯ３（−）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，ｃａｔ．０１−６４−０４１９）（０．０１２モル）を添加した。生成された懸濁物を１晩震盪して、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を除去した（ｓｃａｖｅｎｇｅ）。濾過及びＤＭＦで洗浄後、シリカ−ＳＯ３Ｈ（Ａｃｒｏｓ，ｃａｔ．３６０２２００５０）（０．０１６モル）を分割添加して、化合物を捕捉し、次に反応混合物をシリカゲル上で濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で洗浄した。次に所望の生成物を１０％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）で洗浄することにより放出した。溶媒の蒸発後、ＭｅＯＨを添加し、生成された沈殿物を濾去すると純粋な化合物１１（０．１０２４ｇ、中間体６３から１２％）を与えた。
【０２９８】
逆相ＨＰＬＣ：あるいはまた、大環状化後に反応混合物を蒸発乾燥させ、高速液体クロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＡｃバッファー）により直接精製することができる。この場合は、化合物１１は中間体６３から２０％の収率で得ることができる、ｍｐ．２８６．３〜
２８８．１℃。
【０２９９】
【表１５】
2008523033.tif 000079
【０３００】
【表１６】
2008523033.tif 000080
【０３０１】
［実施例Ｂ１２］化合物１２の調製  ６，２：１２，８−ジメテノ−７Ｈ−１３，１，３
，５，７，１７，２０−ベンゾオキサヘキサアザシクロテトラコシン−１８，２１−ジオン、２５−クロロ−１，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２２−オクタヒドロ−１１−メトキシ−１９−（２−メチルプロピル）−、（１９Ｓ）−
中間体４９（０．００６２モル）、ＨＢＴＵ（０．００８１モル）及びトリエチルアミン（０．０１８７モル）の混合物（１７０ｍｌのＤＣＭ／ＴＨＦ／ＤＭＦ中）を室温で４時間撹拌し、水中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾去し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、ＤＣＭ、ジエチルエーテルで洗浄し、次に真空乾燥させた
。固体をＴＨＦ中で再結晶させた。濾液にＤＩＰＥを添加すると第２のバッチの化合物１２（Ｌ）−（Ｓ）、融点１９１℃を与えた。
【０３０２】
【表１７】
2008523033.tif 000081
【０３０３】
［実施例Ｂ１３］化合物１３の調製  １Ｈ，７Ｈ−６，２：１２，８−ジメテノ−１３，
２０，１，３，５，７，１７−ベンゾジオキサペンタアザシクロドコシン、２３−クロロ−１４，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１１−メトキシ−
中間体５６（０．００８３モル）をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解した。トルエンを添加した。混合物を真空蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１６０ｍｌ）に懸濁させた。トリフェニルホスフィン（０．０２４８モル）を添加した。ＤＩＡＤ（０．０２４７モル）の溶液（５０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。混合物を室温で１晩撹拌し、次に真空蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．３；２０〜４５μｍ）により精製すると、１．４４ｇのオフホワイトの固体を与えた。次にそれをアセトニトリル／イソプロピルエーテルで摩砕し、濾取し、真空乾燥すると０．９９５ｇの化合物１３、ｍｐ．＞２６０℃を与えた。
【０３０４】
【表１８】
2008523033.tif 000082
【０３０５】
［実施例Ｂ１４］化合物１４の調製  ２，４，６，８，１５，１８−ヘキサアザテトラシ
クロ［１８．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］ヘキサコサ−１（２４），３，５，７（２６），９，１１，１３（２５），２０，２２−ノナエン−１４−オン、３−メトキシ−
中間体６２（０．０００２１モル）、ＨＢＴＵ（０．０００５３モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０００８４モル）の混合物（１００ｍｌのＤＭＦ及び１０ｍｌのピペリジン中）を室温で３時間反応させ、次にモルホリン（１０ｍｌ）を添加し、９０分後に溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．００８ｇの化合物１４を与えた。
【０３０６】
【表１９】
2008523033.tif 000083
【０３０７】
［実施例Ｂ１５］化合物１５の調製  １４−オキサ−２，４，６，８，１７，２０−ヘキ
サアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜３，７〜．１〜９，１３〜］オクタコサ−１（２６），３，５，７（２８），９，１１，１３（２７），２２，２４−ノナエン−１８−オン、１２−メトキシ−１９−（フェニルメチル）−
ＤＩＰＥＡ（０．００５０モル）を中間体６４（０．０００５モル）の溶液（３０ｍｌの無水ＤＭＦ中）に添加し、混合物を撹拌し、次に得られた溶液をＨＢＴＵ（０．００１５モル）の溶液（１００ｍｌの無水ＤＭＦ中）に滴下し、１時間後に溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ、水及び炭酸カリウムを添加し、反応混合物を震盪した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（無水炭酸カリウム）、濾取し、溶媒を蒸発乾燥させた。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＡｃ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０４９１ｇ−９１％）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０／９０）に溶解し、次に生成された混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔを通して濾過し、溶媒を蒸発させると０．０３５３ｇ（１４％）の化合物１５を与えた。
【０３０８】
［実施例Ｂ１６］化合物１６の調製  ６，２：１２，８−ジメテノ−７Ｈ−１３，１，３
，５，７，１９−ベンゾオキサペンタアザシクロドコシン、２３−クロロ−２２−フルオロ−１，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１１−（２−メトキシエトキシ）−１９−メチル−
１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００１３モル）の溶液（３ｍｌのＴＨＦ中）及びトリブチル−ホスフィン（０．００１３モル）の溶液（３ｍｌのＴＨＦ中）を中間体７０（０．０００８モル）の溶液（２２ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＦ  ８０／２０中）に、３０分間にわたり同時に滴下した。混合物を室温で週末にわたり撹拌し、次に１０％炭酸カリウム中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発、乾燥させた。粗油（１．９ｇ）をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。残渣（０．４６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより（溶出剤：ＤＣＭ１００次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２３ｇ、５２％）をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．１９７ｇ（４４％）の化合物１６、融点２０３℃を与えた。
【０３０９】
［実施例Ｂ１７］化合物１７の調製  ３，５，７，１４，１７−ペンタアザペンタシクロ
［１９．２．２．２〜１４，１７〜．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ノナコサ−２，４，６（２９），８，１０，１２（２８），２１，２３，２４−ノナエン−１８−オン、トリフルオロ酢酸塩
中間体７３の溶液（２０ｍｌのＤＭＦ中）をＨＢＴＵ（０．０００４モル）及びＤＩＰＥＡ（０．３００ｍｌ）の溶液（１０ｍｌのＤＭＦ中）に撹拌しながら滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、溶媒をＮ２下、５０℃で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィーにより精製した［ある残渣はＮＨ４ＯＡｃバッファーで最初に精製され、次にＲＰ−カラム上でＴＦＡバッファーで精製されたが、他の残渣はＲＰ−カラム上でＴＦＡバッファーにより直接精製された］。生成物画分を回収し、次に溶媒を蒸発させ、アセトニトリル／ＭｅＯＨで共蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩（１：１）として単離された０．０１４ｇの化合物１７を与えた。
【０３１０】
【表２０】
2008523033.tif 000084
［実施例Ｂ１８］化合物１１１の調製
【０３１１】
【化６３】
2008523033.tif 000085
【０３１２】
ＤＩＰＥＡ（０．０００７５０モル）を中間体７９（０．０００２５０モル）の混合物（１０ｍｌのＤＭＦ中）に添加した。この混合物をＨＢＴＵ（０．０００７５０モル）の溶液（２０ｍｌのＤＭＦ中）に２時間にわたり滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた（オイルポンプ真空）。残渣をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると化合物１１１を与えた。
［実施例Ｂ１９］化合物１１２の調製
【０３１３】
【化６４】
2008523033.tif 000086
【０３１４】
中間体８５（粗製）の溶液（２０ｍｌのＤＭＦ中）をＨＢＴＵ（０．０００４０モル）及びＤＩＰＥＡ（０．３００ｍｌ）の溶液（１０ｍｌのＤＭＦ中）に滴下し、室温で１０分間撹拌後、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を逆相高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製した［最初、ＮＨ４ＯＡｃバッファーで精製し、次にＲＰ−カラム上でＴＦＡバッファーにより脱塩された］。生成物画分を回収し、次に溶媒を蒸発させると（ＧｅｎｅＶａｃ）０．０６１ｇの化合物１１２を与えた。
［実施例Ｂ２０］化合物１１３の調製
【０３１５】
【化６５】
2008523033.tif 000087
【０３１６】
ＤＩＰＥＡ（０．０１５モル）を中間体９５（０．００２５モル）の溶液（１０ｍＬの無水ＤＭＦ中）に添加し、この溶液をＨＢＴＵ（０．００７５モル）の混合物（２０ｍＬの無水ＤＭＦ中）に滴下した。生成された混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃバッファー）により精製すると、０．０１４ｇの化合物１１３を与えた。
［実施例Ｂ２１］化合物１１４の調製
【０３１７】
【化６６】
2008523033.tif 000088
【０３１８】
中間体９３（粗製）の溶液（２０ｍｌのＤＭＦ中）をＨＢＴＵ（０．０００４０モル）及びＤＩＰＥＡ（０．３００ｍｌ）の溶液（１０ｍｌのＤＭＦ中）に滴下し、室温で１０分間撹拌後、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をプレプライン（ｐｒｅｐｌｉｎｅｓ）上でＮＨ４ＯＡｃバッファーを含む溶出剤を使用する逆相高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、次に溶媒を蒸発させた。次にＴＦＡバッファーを使用する逆相ＨＰＬＣにより残渣を脱塩させた。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると（ＧｅｎｅＶａｃ）０．００８ｇの化合物１１４を与えた。
［実施例Ｂ２２］化合物１１５の調製
【０３１９】
【化６７】
2008523033.tif 000089
【０３２０】
中間体１０７（粗製）の溶液（２０ｍｌのＤＭＦ中）をＨＢＴＵ（０．０００４０モル）及びＤＩＰＥＡ（０．３００ｍｌ）の溶液（１０ｍｌのＤＭＦ中）に滴下し、室温で１０分間撹拌後、溶媒をＮ２流下、７０℃で蒸発させた。得られた残渣をプレプライン（ｐｒｅｐｌｉｎｅｓ）上でＮＨ４ＯＡｃバッファーを含む溶出剤を使用する逆相高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、次に溶媒を蒸発させた。次にＴＦＡバッファーを使用するプレプライン上逆相ＨＰＬＣにより残渣を脱塩させた。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると（ＧｅｎｅＶａｃ）０．００７ｇの化合物１１５を与えた。
［実施例Ｂ２３］化合物１１６の調製
【０３２１】
【化６８】
2008523033.tif 000090
【０３２２】
中間体１０８（粗製）の溶液（２０ｍｌのＤＭＦ中）をＨＢＴＵ（０．０００４０モル）及びＤＩＰＥＡ（０．３００ｍｌ）の溶液（１０ｍｌのＤＭＦ中）に滴下し（多チャンネルポンプを使用して）、室温で１０分間撹拌後、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を逆相高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製した［最初、ＮＨ４ＯＡｃバッファーで精製され（プレプラインにより）、次にＲＰ−カラム上でＴＦＡバッファーで脱塩された（プレプラインにより）］。生成物画分を回収し、次に溶媒を蒸発させると０．００９ｇの化合物１１６を与えた。
［実施例Ｂ２４］化合物１１７の調製
【０３２３】
【化６９】
2008523033.tif 000091
【０３２４】
中間体１０９（粗製）の溶液（２０ｍｌのＤＭＦ中）をＨＢＴＵ（０．０００４０モル）及びＤＩＰＥＡ（０．３００ｍｌ）の溶液（１０ｍｌのＤＭＦ中）に滴下し（Ｗａｔｓｏｎ−Ｍａｒｌｏｗ多チャンネルポンプを使用して）、室温で１０分間撹拌後、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を逆相高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製した［最初にＮＨ４ＯＡｃバッファーで精製され（プレプラインにより）、次にＲＰ−カラム上でＴＦＡバッファーにより脱塩された（プレプラインにより）］。生成物画分を回収し、次に溶媒を蒸発させると０．０２３ｇの化合物１１７を与えた。
【０３２５】
表Ｆ−１は前記の実施例の１つに従って調製された化合物を記載する。以下の略語が表中に使用された：．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２はトリフルオロ酢酸塩を表わす。
【０３２６】
【表２１】
2008523033.tif 000092
【０３２７】
【表２２】
2008523033.tif 000093
【０３２８】
【表２３】
2008523033.tif 000094
【０３２９】
【表２４】
2008523033.tif 000095
【０３３０】
【表２５】
2008523033.tif 000096
【０３３１】
【表２６】
2008523033.tif 000097
【０３３２】
【表２７】
2008523033.tif 000098
【０３３３】
【表２８】
2008523033.tif 000099
【０３３４】
【表２９】
2008523033.tif 000100
【０３３５】
【表３０】
2008523033.tif 000101
【０３３６】
【表３１】
2008523033.tif 000102
【０３３７】
【表３２】
2008523033.tif 000103
【０３３８】
【表３３】
2008523033.tif 000104
【０３３９】
【表３４】
2008523033.tif 000105
【０３４０】
【表３５】
2008523033.tif 000106
【０３４１】
【表３６】
2008523033.tif 000107
【０３４２】
化合物の同定
ＬＣＭＳ−法
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定されたカラムヒーターをもつＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ２７９０システムにより供給された。カラムからの流れはＷａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレー（ＰＤＡ）検出計及び正及び負のイオン化モードで操作される電子スプレーイオン源をもつＷａｔｅｒｓ−ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ質量分析装置に分割された。
【０３４３】
方法１：
逆相ＨＰＬＣは１．６ｍｌ／分の流速で、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６×１００ｍｍ）上で実施された。３種の移動相（移動相Ａ９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル、移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、１００％Ａ〜６．５分間の５０％Ｂ及び５０％Ｃ、１分間の１００％Ｂ、１分間の１００％Ｂ、そして１．５分間１００％Ａで再平衡化する勾配条件を実行した。１０μＬの注入量を使用した。
【０３４４】
方法２：
逆相ＨＰＬＣを３ｍｌ／分の流速でＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６×２５ｍｍ）上で実施した。３移動相（移動相Ａ９５％２５ｍＭの酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を使用して、９６％Ａから２％Ｂ及
び２％Ｃ（０．９分）、４９％Ｂ及び４９％Ｃ（０．３分）、１００％Ｂ（０．２分）の勾配条件を実行した。２μＬの注入量を使用した。
【０３４５】
方法３：
逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６×１００ｍｍ）上で実施した。２移動相（移動相Ａメタノール／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ０．１％ギ酸）を使用して、１２分間に１００％Ｂ〜５％Ｂの勾配条件を実行した。１０μＬの注入量を使用した。
【０３４６】
方法４：
逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６×１００ｍｍ）上で実施した。３移動相（移動相Ａ９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル、移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、１００％Ａから３０％Ａ、３５％Ｂ、３０％Ｃ（３分間）から、５０％Ｂ及び５０％Ｃ（３．５分間）から、１００％Ｂ（０．５分間）の勾配条件を実行した。１０μＬの注入量を使用した。
【０３４７】
方法５：
逆相ＨＰＬＣを１ｍｌ／分の流速でＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６×１００ｍｍ）上で実施した。３移動相（移動相Ａ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：ギ酸）を使用して、３０％Ａ、４０％Ｂ，３０％Ｃ（１分間）から１００％Ｂ（５分間）の勾配条件を実行した。１０μＬの注入量を使用した。
【０３４８】
方法６：
逆相ＨＰＬＣを１ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、３．９×１５０ｍｍ）上で実施した。３移動相（移動相Ａ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：ギ酸）を使用して、８５％Ａ、１５％Ｂ（３分間）から８０％Ｂ（６分間）の勾配条件を実行した。１０μＬの注入量を使用した。
【０３４９】
【表３７】
2008523033.tif 000108
【０３５０】
【表３８】
2008523033.tif 000109
【０３５１】
【表３９】
2008523033.tif 000110
【０３５２】
【表４０】
2008523033.tif 000111
【０３５３】
Ｃ．薬理学的実施例
キナーゼのパネルのインビトロにおける抑制を、Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（２０００），３５１；ｐ．９５−１０５により記載されたようなガラス繊維フィルター法を使用して評価した。
【０３５４】
ガラス繊維フィルター法において、問題のキナーゼの活性は（３３Ｐ）放射性標識ＡＴＰの存在下で前記のキナーゼタンパク質とともにインキュベートされる適当な基質を使用して測定する。次に基質の（３３Ｐ）リン酸化をガラス繊維フィルター上に結合された放
射能として測定する。
【０３５５】
詳細な説明
すべてのキナーゼをアッセイ中に添加する前に、１０×の作業濃度に前以て希釈する。各キナーゼの希釈バッファーの組成は以下に記載される。
【０３５６】
【表４１】
2008523033.tif 000112
【０３５７】
ヒストンＨ１（１０×作業ストック、２０ｍＭのＭＯＰＳ中、ｐＨ７．４）、ＰＤＫｔｉｄｅ（１０×作業ストック、５０ｍＭのＴｒｉｓ，ｐＨ７．０中）及びＡＴＦ２（典型的には２０×作業ストックで保存される、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣＬ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０３％Ｂｒｉｊ−３５，５０％のグリセロール、１ｍＭのベンズアミジン、０．２ｍＭのＰＭＳＦ及び０．１％のβ−メルカプトエタノール中）を除くすべての基質を脱イオン水中作業ストックに溶解し、希釈する。
［実施例Ｃ．１］ヒトＡｂ１
【０３５８】
２５μｌの最終反応容量で、Ａｂ１（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、５０μＭのＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求に応じて濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
［実施例Ｃ２］ヒトＣＳＫ
【０３５９】
２５μｌの最終反応物容量で、ＣＳＫ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１％のβ−メルカプトエタノール、０．１％ｍｇ／ｍｌのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求に応じて濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
［実施例Ｃ３］ヒトｃＳＲＣ
【０３６０】
２５μｌの最終反応物容量で、ｃＳＲＣ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２５０μｌのＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求に応じて濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
［実施例Ｃ４］ヒトＥＧＦＲ
【０３６１】
２５μｌの最終反応物容量で、ＥＧＦＲ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求に応じて濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
［実施例Ｃ５］ヒトＦｅｓ
【０３６２】
２５μｌの最終反応物容量で、Ｆｅｓ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求に応じて濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
［実施例Ｃ６］ヒトＦｌｔ３
【０３６３】
２５μｌの最終反応物容量で、Ｆｌｔ３（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、５０μＭのＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求に応じて濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
［実施例Ｃ７］ヒトＦｍｓ
【０３６４】
２５μｌの最終反応物容量で、Ｆｍｓ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２５０μＭのＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求に応じて濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
［実施例Ｃ８］ヒトＧＳＫ３β
【０３６５】
２５μｌの最終反応物容量で、ＧＳＫ３３β（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２０μＭのＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥ（ホスホＧＳ２ペプチド）、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求に応じて濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、５０ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
［実施例Ｃ９］ヒトＬｃｋ
【０３６６】
２５μｌの最終反応物容量で、Ｌｃｋ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２５０μＭのＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求に応じて濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
［実施例Ｃ１０］ヒトＬｙｎ
【０３６７】
２５μｌの最終反応物容量で、Ｌｙｎ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１％のβ−メルカプトエタノール、０．１ｍｇ／ｍｌのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求に応じて濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
［実施例Ｃ１１］ヒトＹｅｓ
【０３６８】
２５μｌの最終反応物容量で、Ｙｅｓ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求に応じて濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
【０３６９】
次の表は前記のキナーゼアッセイを使用して１０−６Ｍの試験濃度で得られた本発明に従う化合物の評価を提供する。
評価１＝１０〜３０％阻害、評価２＝３０〜６０％阻害、評価３＝６０〜８０％阻害そして評価４＝＞８０％阻害
【０３７０】
【表４２】
2008523033.tif 000113
［実施例Ｃ１２］ＥＧＦＲのインビトロの阻害（フラッシュプレートアッセイ）
【０３７１】
ＥＧＦＲのインビトロの阻害をＤａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ
Ｊ．（２０００），３５１；ｐ．９５−１０５により記載されたようなフラッシュプレート法又はガラス繊維フィルター法のいずれかを使用して測定した。フラッシュプレート法は概括的にＢ．Ａ．Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．によりＨｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（１９９７），ｐ．３１７−３２８．Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｄｅｖｌｉｎ，Ｊｏｈｎ  Ｐ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．中に記載されている。
【０３７２】
フラッシュプレートＥＧＦＲキナーゼ反応アッセイにおいては、ビオチニル化ポリ（Ｌ−グルタミン酸−Ｌ−チロシン）（ポリ（ＧＴ）ビオチン）からなるキナーゼ基質を（３３Ｐ）放射能標識ＡＴＰの存在下で前記のタンパク質とともにインキュベートする。次にビオチン標識され、放射能標識された基質の捕捉及び結合の定量によりストレプトアビジン−コートされたフラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、放射される光エネルギーとして、基質の（３３Ｐ）リン酸化を測定する。
【０３７３】
詳細な説明
ＥＧＦＲキナーゼ反応は９６−ウェルの微量滴定ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で３０℃で６０分間実施する。各試験化合物に対し、すべての用量反応１．１０−６Ｍ〜１．１０−１０Ｍを実施した。対照化合物としてＩＲＥＳＳＡ（Ｒ）及びＴａｒｃｅｖａＴＭ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）を使用した。１００μｌの反応物容量は５４．５ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００μＭのＮａ３ＶＯ４、５．０μＭの非標識ＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、０．００９％のＢＳＡ、０．８μＣｉのＡＴ３３Ｐ、０．３５μｇ／ウェルのポリ（ＧＴ）ビオチン及び０．５μｇのＥＧＦＲ−キナーゼドメイン／ウェルを含有する。
【０３７４】
反応は反応混合物を吸引して、２００μｌの洗浄物／停止バッファー（ＰＢＳ＋１００ｍＭのＥＤＴＡ）でプレートを３×洗浄することにより停止させる。最終洗浄後に２００μｌの洗浄／停止バッファーを各ウェルに添加し、リン酸化（３３Ｐ）ポリ（ＧＴ）ビオチンの量を、微量滴定皿のシンチレーション計数装置中での計数（３０秒／ウェル）により決定する。
【０３７５】
ガラス繊維フィルター法のＥＧＦＲキナーゼ反応アッセイにおいては、ポリ（Ｌ−グルタミン酸−Ｌ−チロシン）（ポリ（ＧＴ））からなるキナーゼの基質を（３３Ｐ）放射能標識ＡＴＰの存在下で前記のタンパク質とともにインキュベートする。次にガラス繊維フィルター上に結合された放射能として基質の（３３Ｐ）リン酸化を測定する。
【０３７６】
詳細な説明
ＥＧＦＲキナーゼ反応を９６−ウェルの微量滴定皿中で２５℃で１０分間実施する。各試験化合物に対し、すべての用量反応１．１０−６Ｍ〜１．１０−１０Ｍを実施した。ＩＲＥＳＳＡ（Ｒ）及びＴａｒｃｅｖａＴＭ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）を対照化合物として使用した。２５μｌの反応物容量は６０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、３ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＭｎＣｌ２、３μＭのＮａ３ＶＯ４、５０μｇ／ｍｌのＰＥＧ２００００、５．０μＭの非標識ＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、０．１μＣｉのＡＴ３３Ｐ、６２．５ｎｇ／ウェルのポリ（ＧＴ）及び０．５μｇのＥＧＦＲ−キナーゼドメイン／ウェルを含有する。
【０３７７】
反応は５μｌの３％リン酸溶液を添加することにより停止させる。次に１０μｌの反応混合物をフィルターマットＡフィルター（Ｗａｌｌｃ）上にスポットし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回そしてメタノール中で５分間１回洗浄し、次に乾燥し、ＬＥホスホレージ保存スクリーンを使用してＴｙｐｈｏｏｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上で定量する。
【０３７８】
前記と同様に２種の他のキナーゼ、すなわちヒトＥｒｂＢ２及びヒトＥｒｂＢ４のインビトロの阻害作用を本発明に従う幾つかの化合物につき試験した。
［実施例Ｃ１３］ヒトＥｒｂＢ２
【０３７９】
２５μｌの最終反応容量において、ＥｒｂＢ２（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、必要に応じ濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をフィルターマ
ットＡ上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
［実施例Ｃ１４］ヒトＥｒｂＢ４
【０３８０】
２５μｌの最終反応容量において、ＥｒｂＢ４（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐモル、必要に応じ濃縮）とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベート後、５μｌの３％のリン酸溶液の添加により反応を停止する。次に１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポットし、７５ｍＭのリン酸中で５分間を３回そしてメタノール中で１回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
【０３８１】
次の表はこれらのフラッシュプレートアッセイで得られた本発明に従う化合物の評価を提供する。評価１＝ｐＩＣ５０＜５、評価２＝５〜６のｐＩＣ５０、評価３＝ｐＩＣ５０＞６
【０３８２】
【表４３】
2008523033.tif 000114
【０３８３】
Ｄ．組成物製造実施例
以下の調合物は本発明に従って動物及びヒトの被験体に対する全身投与に適した典型的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例中に使用される「有効成分（ａｃｔｉｖｅ
ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容できる付加塩に関する。
［実施例Ｄ１］フィルムコート錠
【０３８４】
錠剤コアの調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及びデンプン（２００ｇ）の混合物を十分混合し、次に約２００ｍｌの水中のナトリウムドデシルスルフェート（５ｇ）及びポ
リビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿潤化する。湿った粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるった。次にそこに微細結晶セルロース（１００ｇ）及び水素化植物油（１５ｇ）を添加した。全体を十分混合し、打錠すると各１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０．０００の錠剤を与えた。
【０３８５】
コーティング
メチルセルロース（１０ｇ）の溶液（７５ｍｌの変性エタノール中）にエチルセルロース（５ｇ）の溶液（１５０ｍｌのＤＣＭ中）を添加した。次にＤＣＭ（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を添加した。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解し、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）及び濃縮色素懸濁物（３０ｍｌ）を添加し、全体をホモジネートした。コーティング装置中で、錠剤のコアをこのように得られた混合物でコートした。
【国際調査報告】
2008523033.tif 000122
2008523033.tif 000123
2008523033.tif 000124