(57)【要約】本明細書において、眼の手術または眼組織に対する外傷に起因する脈絡膜の新生血管形成を処置する組成物およびそれらの使用方法が開示されている。本発明により提供される、血管静止性ステロイドおよびそれらの薬学的処方物は、外科的処置または外傷から生じる脈絡膜の新生血管形成を処置するために有用である。本発明はまた、血管静止性ステロイドを使用する、外科的処置または外傷から生じる脈絡膜の新生血管形成を処置する方法に関する。
2008504232.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の手術または眼組織に対する外傷に起因する脈絡膜の新生血管形成を処置するための方法であって、該方法は、以下の構造：
【化１】
2008504232.tif 000013
を有する血管静止性因子またはそれらの薬学的に受容可能な塩の薬学的有効量を投与する工程を包含し、
ここで、Ｒ１は、Ｈ、β−ＣＨ３またはβ−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ９〜Ｃ１１二重結合、Ｃ９〜Ｃ１１エポキシ、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ハロゲン、Ｃ９〜Ｃ１１二重結合、Ｃ９〜Ｃ１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＡＲＹＬ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここで、ＡＲＹＬは、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、該部分の各々は、必要に応じて、１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されているか、またはＡＲＹＬは、−（ＣＨ２）ｆ−フェニルであり、ここで、ｆは、０〜２であり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、チオアルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ３から選択され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）またはフェニルであり、各Ｒは、同一または異なり得、そしてＲ７は、本明細書中で定義されたＡＲＹＬ、またはアルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、ＯＲ２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２６であり；
Ｒ１０は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３であるか、あるいはＲ１０は、Ｃ−１６位置とＣ−１７位置との間で、第二結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈであるか、あるいはＲ１またはＲ１４と二重結合を形成し；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（Ｒ２６）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、２〜６の整数であり；
Ｒ１４は、Ｈであるか、あるいはＲ１２と二重結合を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨであり；
そしてＲ２３は、Ｒ１０と共に、環状ホスフェートを形成し；
ここで、Ｒ９およびＲ１５は、上で定義した意味を有し；
または、ここで、Ｒ２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、２〜６の整数である；そしてＲ１１は、−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７または−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱであり、
ここで、Ｙは、結合または−Ｏ−であり；Ｙ’は、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ＸおよびＸ’の各々は、結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ１８は、水素またはアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）であり；
Ｒ１６およびＲ１７の各々は、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、該低級アルキル基は、必要に応じて、１個のヒドロキシルで置換されているか、またはＲ１６およびＲ１７は、各々が結合する窒素原子と一緒になって、単環式複素環を形成し、該単環式複素環は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキル−ピペラジノから選択され、ここで、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有し；ｎは、４〜９の整数であり；ｍは、１〜５の整数であり；ｐは、２〜９の整数であり；ｑは、１〜５の整数であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；ｒは、２〜９の整数であり；そしてＱは、以下の１つである：
（１）−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨであって、ここで、Ｒ１９は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−またはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；そしてＲ２０は、水素または低級アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）であり；但し、Ｒ２０および（ＣＨ２）ｒ中の全炭素原子数は、１０を超えず；または
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；または
（３）ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨであって、ここで、Ｒ２１は、Ｈであり、そしてＲ２２は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであり、ここで、Ｐｈ−ＯＨは、ｐ−ヒドロキシフェニルであり；
またはＲ２１は、ＣＨ３であり、そしてＲ２２は、Ｈであり；
またはＲ２１およびＲ２２は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
または−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨは、一緒になって、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり；
但し、もし、Ｒ２３がホスフェートであるなら、Ｒ１がβ−ＣＨ３である化合物を除いて、Ｒ１３が＝ＯであるときＲ１０と共に、環状ホスフェートを形成しなければならず、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、９位置と１１位置の間で、二重結合を形成し、Ｒ４およびＲ６は、水素であり、Ｒ１２およびＲ１４は、一緒になって、４位置と５位置の間で二重結合を形成し、Ｒ５は、α−Ｆであり、Ｒ９は、β−ＣＨ３であり、Ｒ１０は、α−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、＝Ｏであり、そしてＲ２３は、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２であり；
Ｒ２４＝Ｃ、Ｃ１〜Ｃ２二重結合、Ｏであり；
Ｒ２５＝Ｃ（Ｒ１５）ＣＨ２−Ｒ２３、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｒ２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ２６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ２６）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ２６）２、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｒ２６、ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７であるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ２８）２、すなわち、必要に応じてアルキル置換したメチレン基であり得；
ここで、Ｒ２６＝Ｃ１〜Ｃ６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）であり；
Ｒ２７＝Ｒ２６＋ＯＲ２６であり；Ｒ２８＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル）である、
方法。
【請求項２】
前記化合物が、２１−メチル−５β−プレグナン−３α，１１β，１７α，２１−テトロール−２０−オン  ２１−メチルエーテル；３β−アジド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オン；３β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オン；５β−プレグナン−１１β，１７α，２１−トリオール−２０−オン；４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテートおよび４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテートおよび４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
眼の手術または眼組織に対する外傷に起因する脈絡膜の新生血管形成を処置する組成物であって、該組成物は、以下の構造：
【化２】
2008504232.tif 000014
を有する血管静止性因子またはそれらの薬学的に受容可能な塩の薬学的有効量を含有し、
ここで、Ｒ１は、Ｈ、β−ＣＨ３またはβ−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ９〜Ｃ１１二重結合、Ｃ９〜Ｃ１１エポキシ、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ハロゲン、Ｃ９〜Ｃ１１二重結合、Ｃ９〜Ｃ１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＡＲＹＬ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここで、ＡＲＹＬは、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、該部分の各々は、必要に応じて、１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されているか、またはＡＲＹＬは、−（ＣＨ２）ｆ−フェニルであり、ここで、ｆは、０〜２であり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、チオアルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ３から選択され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）またはフェニルであり、各Ｒは、同一または異なり得、そしてＲ７は、本明細書中で定義されたＡＲＹＬ、またはアルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、ＯＲ２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２６であり；
Ｒ１０は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３であるか、あるいはＲ１０は、Ｃ−１６位置とＣ−１７位置との間で、第二結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈであるか、あるいはＲ１またはＲ１４と二重結合を形成し；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（Ｒ２６）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、２〜６の整数であり；
Ｒ１４は、Ｈであるか、あるいはＲ１２と二重結合を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨである；
そしてＲ２３は、Ｒ１０と共に、環状ホスフェートを形成する；
ここで、Ｒ９およびＲ１５は、上で定義した意味を有し；
または、ここで、Ｒ２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、２〜６の整数であり；そしてＲ１１は、−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７または−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱであり、
ここで、Ｙは、結合または−Ｏ−であり；Ｙ’は、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ＸおよびＸ’の各々は、結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ１８は、水素またはアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）であり；
Ｒ１６およびＲ１７の各々は、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、該低級アルキル基は、必要に応じて、１個のヒドロキシルで置換されているか、またはＲ１６およびＲ１７は、各々が結合する窒素原子と一緒になって、単環式複素環を形成し、該単環式複素環は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキル−ピペラジノから選択され、ここで、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有し；ｎは、４〜９の整数であり；ｍは、１〜５の整数であり；ｐは、２〜９の整数であり；ｑは、１〜５の整数であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；ｒは、２〜９の整数であり；そしてＱは、以下の１つである：
（１）−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨであって、ここで、Ｒ１９は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−またはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；そしてＲ２０は、水素または低級アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）であり；但し、Ｒ２０および（ＣＨ２）ｒ中の全炭素原子数は、１０を超えず；または
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；または
（３）ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨであって、ここで、Ｒ２１は、Ｈであり、そしてＲ２２は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであり、ここで、Ｐｈ−ＯＨは、ｐ−ヒドロキシフェニルであり；
またはＲ２１は、ＣＨ３であり、そしてＲ２２は、Ｈであり；
またはＲ２１およびＲ２２は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
または−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨは、一緒になって、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり；
但し、もし、Ｒ２３がホスフェートであるなら、Ｒ１がβ−ＣＨ３である化合物を除いて、Ｒ１３が＝ＯであるときＲ１０と共に、環状ホスフェートを形成しなければならず、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、９位置と１１位置の間で、二重結合を形成し、Ｒ４およびＲ６は、水素であり、Ｒ１２およびＲ１４は、一緒になって、４位置と５位置の間で二重結合を形成し、Ｒ５は、α−Ｆであり、Ｒ９は、β−ＣＨ３であり、Ｒ１０は、α−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、＝Ｏであり、そしてＲ２３は、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２であり；
Ｒ２４＝Ｃ、Ｃ１〜Ｃ２二重結合、Ｏであり；
Ｒ２５＝Ｃ（Ｒ１５）ＣＨ２−Ｒ２３、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｒ２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ２６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ２６）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ２６）２、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｒ２６、ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７であるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ２８）２、すなわち、必要に応じてアルキル置換したメチレン基であり得；
ここで、Ｒ２６＝Ｃ１〜Ｃ６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）であり；Ｒ２７＝Ｒ２６＋ＯＲ２６であり；Ｒ２８＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル）である、
組成物。
【請求項５】
前記血管静止性因子が、２１−メチル−５β−プレグナン−３α，１１β，１７α，２１−テトロール−２０−オン  ２１−メチルエーテル；３β−アジド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オン；３β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７β−ジオール−２０−オン；５α−プレグナン−１１β，１７α，２１−トリオール−２０−オン；４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテートおよび４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が、０．００５重量パーセントと５．０重量パーセントの間の濃度で存在している、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物が、４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテートまたは４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、０．０５重量パーセントと２．０重量パーセントの間の濃度で存在している、請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年４月２３日に出願された米国特許出願第６０／５４６，８１５号からの優先権を主張している。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、外科的処置に起因する脈絡膜の新生血管形成を処置するための血管静止性因子（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
ヘパリンまたは特定のヘパリンフラグメントの存在下で、新脈管形成を阻害するように機能するステロイドが非特許文献１に開示される。この著者らは、このようなステロイドを「血管静止性」ステロイドとして言及する。血管静止性であることが見出されたステロイドの新規のクラスとしては、コルチソル、コルテキソロンならびにいくつかのジヒドロ誘導体およびテトラヒドロ誘導体が挙げられる。ステロイドが新脈管形成を阻害する機構に関する仮説を試験することを対象とする追跡研究において、ヘパリン／血管静止性ステロイド組成物が、足場依存性の内皮が付着している基底膜足場の溶解を引き起こし、毛細血管の退縮をもたらすことが示された；非特許文献２を参照のこと。
【０００４】
新脈管形成の阻害に有用なテトラヒドロステロイドの一つの群は、Ａｒｉｓｔｏｆｆらに発行された特許文献１に開示される。この化合物は、頭部損傷、脊髄損傷、敗血性ショックまたは外傷性ショック、脳卒中および出血性ショックの治療における使用について開示される。さらに、この特許はこれらの化合物の胚移植ならびに癌、関節炎および動脈硬化の処置における有用性について議論している。これらの化合物は、眼科用途について開示されていない。特許文献１に開示されるテトラヒドロステロイドのうちのいくつかは、温血動物において新脈管形成を阻害するために、ヘパリンまたはヘパリンフラグメントと組み合わせて、特許文献２に開示される。この特許文献２は、眼科用途のための組み合わせは開示していない。
【０００５】
ヒドロコルチゾンの組成物である「テトラヒドロコルチソル−Ｓ」およびＵ−７２，７４５Ｇ（それぞれ、βシクロデキストリンと組み合わせられる）は、角膜の新生血管形成を阻害することが示されてきた。非特許文献３。このステロイドは単独で新生血管形成をやや低減するが、しかし新生血管形成の退行を導くほどには単独では有効ではない。
【０００６】
レーザー処置は、眼の新生血管形成を阻害するために現在使用されている一つの方法である。光ダイナミック療法（ＰＤＴ）は、光活性化可能な色素が全身に与えられ、その後眼において新血管形成の部位でレーザーによるこの色素の活性化がなされる処置である（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。光活性化された薬物は、遊離酸素基を生成し、これは新しく形成された血管を封鎖する。この処置は、黄斑変性の滲出性形態を有する患者において使用され、そして多くの患者が彼らの網膜下の血管新生膜の退行を示す。残念なことに、ＰＤＴにより誘導される新生血管形成の阻害は一過性であり、６〜１２週間のみしか続かないようである（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。健康な生存組織の破壊を含まない、眼の血管新生疾患の処置のために有効な治療は現在存在しない。広範囲網膜光凝固は糖尿病性網膜障害の処置のための現在の医療行為であり、糖尿病性の網膜の新生血管形成阻害に有効であるが、この処置は健康な周辺網膜組織を破壊する。この健康な組織の破壊は、網膜の代謝要求を減少し、それにより新生血管形成を起こす網膜の虚血を低減する。
【０００７】
ヘパリンまたは特定のヘパリンフラグメントの存在下で、新脈管形成を阻害するように機能するステロイドが非特許文献１１に開示される。この著者らは、このようなステロイドを「血管静止性」ステロイドとして言及する。血管静止性であることが見出されたステロイドの新規のクラスとしては、コルチソルおよびコルテキソロンのジヒドロ代謝物およびテトラヒドロ代謝物が挙げられる。ステロイドが新脈管形成を阻害する機構に関する仮説を試験することを対象とする追跡研究において、ヘパリン／血管静止性ステロイド組成物が、足場依存性の内皮が付着している基底膜足場の溶解を引き起こし、毛細血管の退縮をもたらすことが示された；非特許文献２を参照のこと。
【０００８】
新脈管形成の阻害に有用なテトラヒドロステロイドの一つの群が、Ａｒｉｓｔｏｆｆら（Ｔｈｅ  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２１８９に開示される。この化合物は、頭部損傷、脊髄損傷、敗血性ショックまたは外傷性ショック、脳卒中および出血性ショックの治療における使用について開示される。さらに、この特許出願はこれらの化合物の胚移植ならびに癌、関節炎および動脈硬化の処置における有用性について議論している。これらの化合物は、眼科用途について開示されていない。
【０００９】
テトラヒドロコルチソル（ＴＨＦ）は、デキサメタゾンのみ、またはデキサメタゾン／５−β−ジヒドロコルチソルで高眼圧にしたウサギの眼圧（ＩＯＰ）の低下における使用について開示されてきた；非特許文献１２を参照のこと。この著者らは、ＴＨＦが抗緑内障剤として有用であり得ることを示唆する。１９８９年９月５日にＳｏｕｔｈｒｅｎらに発行された特許文献３において、ＴＨＦを含有する薬学的組成物およびこれらの組成物を使用して眼圧を制御する方法が開示される。ＴＨＦは、非特許文献１３において血管静止性ステロイドとして開示されており、ここで、血管静止性ステロイドが、糖尿病性の網膜障害、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症を含む、異常な新生血管形成によって特色付けられる疾患についての使用可能性を有し得ることが示唆される。
【特許文献１】米国特許第４，９７５，５３７号明細書
【特許文献２】米国特許第４，７７１，０４２号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８６３，９１２号明細書
【非特許文献１】Ｃｒｕｍら、「Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｈｅｐａｒｉｎ  ｏｒ  Ｈｅｐａｒｉｎ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５年１２月２０日）２３０：ｐ．３７５−３７８
【非特許文献２】Ｉｎｇｂｅｒら、「Ａ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｂｙ  Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ：  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９８６年）１１９：ｐ．１７６８−１７７５
【非特許文献３】Ｌｉら、「Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｕｌｐｈａｔｅｄ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ」、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１年１０月）３２（１１）：ｐ．２８９８−２９０５
【非特許文献４】ＡｓｒａｎｉおよびＺｅｉｍｅｒ、Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（１９９５年８月）７９（８）：ｐ．７７６−７７０
【非特許文献５】Ａｓｒａｎｉら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ  Ｓｃｉ（１９９７年１２月）３８（１３）；ｐ．２７０２−２７１０
【非特許文献６】Ｈｕｓａｉｎら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（１９９７年８月）１０４（８）：ｐ．２４２−１２５０
【非特許文献７】Ｌｉｎら、Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ（１９９４年７月）１３（７）ｐ．５１３−５２２
【非特許文献８】Ｇｒａｇｏｕｄａｓら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７年３月１５日）３８（４）：ｐ．Ｓ１７
【非特許文献９】Ｓｉｃｋｅｎｂｅｒｇら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７年３月１５日）３８（４）：ｐ．Ｓ９２
【非特許文献１０】Ｔｈｏｍａｓら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８年３月１５日）３９（４）：ｐ．Ｓ２４２
【非特許文献１１】Ｃｒｕｍら、「Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｈｅｐａｒｉｎ  ｏｒ  ａ  Ｈｅｐａｒｉｎ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５年１２月２０日）２３０：ｐ．１３７５−１３７８
【非特許文献１２】Ｓｏｕｔｈｒｅｎら、「Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｏｒｔｉｓｏｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ：  ３−ａｌｐｈａ，５−ｂｅｔａ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｌ」Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８７年５月）２８
【非特許文献１３】Ｆｏｌｋｍａｎら、「Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ」Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，（１９８７年）２０６（３）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
血管静止性ステロイドおよびそれらの薬学的処方物は、外科的処置または外傷から生じる脈絡膜の新生血管形成を処置するために有用である。本発明はまた、血管静止性ステロイドを使用する、外科的処置または外傷から生じる脈絡膜の新生血管形成を処置する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
後区新生血管形成（ＮＶ）は、視覚を脅かす病理であり、先進国における後天性の失明の二つの最も一般的な原因を担う：滲出性加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）および増殖性糖尿病性網膜障害（ＰＤＲ）。滲出性ＡＭＤの間に起こる後区ＮＶのために現在認められている唯一の処置は、レーザー光凝固療法またはＶｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）での光ダイナミック療法である；両方の治療は、病気に冒された血管系の閉鎖に関与し、これは網膜への限局性のレーザーにより誘導される損傷を生じる。ＰＤＲを有する患者に対して、硝子体切除および網膜前方の膜の除去による外科的介入は、現在利用可能な唯一の選択肢である。本発明は、眼の手術または眼への外傷により生じる脈絡膜の新生血管形成を予防するための方法を提供する。
【００１２】
後区ＮＶを含む病理学的な眼の新脈管形成は、異常な新しい毛細血管の形成への刺激を開始することから進行する事象のカスケードとして起こる。滲出性ＡＭＤおよびＰＤＲの両方において刺激となる原因は、未だ不明であるが、種々の脈管形成促進（ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）増殖因子の生成が、共通の刺激であることが明らかである。可溶性増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ−２）、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）など）は、病理学的な眼の新脈管形成を有する患者から取り出された組織および流体中に見出された。脈管形成カスケードの開始に従い、毛細血管の基底膜および細胞外マトリクスが分解され、そして毛細血管内皮細胞の増殖および移動が起こる。内皮は吻合を出芽し、続く開存性の管腔形成により管を形成する。新しい毛細血管は、一般的に、未熟な障壁機能に起因して、脈管透過性または漏出性を増大し、組織浮腫をもたらし得る。成熟した毛細血管への分化は、他の内皮細胞と周皮細胞との間の連続基底膜および正常な内皮連結の存在によって示されるが；この分化プロセスは、しばしば病理学的な状態の間に損なわれる。
【００１３】
眼の手術または眼組織への他の外傷から生じ得る、脈絡膜の新生血管形成、病理学的な眼の新脈管形成および浮腫の有効な処置は、患者の生活の質および社会での生産性を改善し得る。また、盲目者への補助および健康管理を提供することに関連する社会的な費用が劇的に低減され得る。
【００１４】
生存組織を維持する目的のための血管の発生は、新脈管形成として知られる。新脈管形成を阻害する薬剤は、血管静止性因子、血管崩壊剤または向血管性（ａｎｇｉｏｔｒｏｐｉｃ）剤のような種々の用語によって知られている。本明細書の目的のために、用語「血管静止性因子」とは、新脈管形成を阻害するために使用され得る化合物を意味する。
【００１５】
本発明の特定の血管静止性因子はステロイドまたはステロイド代謝物である。本明細書の目的のために、用語「血管静止性ステロイド」とは、新脈管形成を阻害するステロイドおよびステロイド代謝物を意味する。本発明は、血管静止性ステロイドが、眼の手術または眼組織への外傷から生じる脈絡膜の新生血管形成および他の状態の処置のために使用され得るという知見に基づく。
【００１６】
本発明の好ましい血管静止性ステロイドは、次式を有する：
【００１７】
【化３】
2008504232.tif 000003
【００１８】
【化４】
2008504232.tif 000004
ここで、Ｒ１は、Ｈ、β−ＣＨ３またはβ−Ｃ２Ｈ５である；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ９〜Ｃ１１二重結合、Ｃ９〜Ｃ１１エポキシ、ＨまたはＣｌである；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ハロゲン、Ｃ９〜Ｃ１１二重結合、Ｃ９〜Ｃ１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＡＲＹＬ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここで、ＡＲＹＬは、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、該部分の各々は、必要に応じて、１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されているか、またはＡＲＹＬは、−（ＣＨ２）ｆ−フェニルであり、ここで、ｆは、０〜２であり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、チオアルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ３から選択され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）またはフェニルであり、各Ｒは、同一または異なり得、そしてＲ７は、本明細書中で定義されたＡＲＹＬ、またはアルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）である；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦである；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルまたはアリルである；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３である；
Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、ＯＲ２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２６である；
Ｒ１０は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３であるか、あるいはＲ１０は、Ｃ−１６位置とＣ−１７位置との間で、第二結合を形成する；
Ｒ１２は、Ｈであるか、あるいはＲ１またはＲ１４と二重結合を形成する；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（Ｒ２６）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、２〜６の整数である；
Ｒ１４は、Ｈであるか、あるいはＲ１２と二重結合を形成する；
Ｒ１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨである；
そしてＲ２３は、Ｒ１０と共に、環状ホスフェートを形成する；
ここで、Ｒ９およびＲ１５は、上で定義した意味を有する；
または、ここで、Ｒ２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、２〜６の整数である；そしてＲ１１は、−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７または−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱであり、ここで、Ｙは、結合または−Ｏ−である；Ｙ’は、結合、−Ｏ−または−Ｓ−である；ＸおよびＸ’の各々は、結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である；Ｒ１８は、水素またはアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）である；
Ｒ１６およびＲ１７の各々は、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、該低級アルキル基は、必要に応じて、１個のヒドロキシルで置換されているか、またはＲ１６およびＲ１７は、各々が結合する窒素原子と一緒になって、単環式複素環を形成し、該単環式複素環は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキル−ピペラジノから選択され、ここで、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有する；ｎは、４〜９の整数である；ｍは、１〜５の整数である；ｐは、２〜９の整数である；ｑは、１〜５の整数である；
Ｚは、結合または−Ｏ−である；ｒは、２〜９の整数である；そしてＱは、以下の１つである：
（１）−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨであって、ここで、Ｒ１９は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−またはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−である；そしてＲ２０は、水素または低級アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）である；但し、Ｒ２０および（ＣＨ２）ｒ中の全炭素原子数は、１０を超えない；または
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；または
（３）ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨであって、ここで、Ｒ２１は、Ｈであり、そしてＲ２２は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであり、ここで、Ｐｈ−ＯＨは、ｐ−ヒドロキシフェニルである；
またはＲ２１は、ＣＨ３であり、そしてＲ２２は、Ｈである；
またはＲ２１およびＲ２２は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である；
または−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨは、一緒になって、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである；
但し、もし、Ｒ２３がホスフェートであるなら、Ｒ１がβ−ＣＨ３である化合物を除いて、Ｒ１３が＝ＯであるときＲ１０と共に、環状ホスフェートを形成しなければならず、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、９位置と１１位置の間で、二重結合を形成し、Ｒ４およびＲ６は、水素であり、Ｒ１２およびＲ１４は、一緒になって、４位置と５位置の間で二重結合を形成し、Ｒ５は、α−Ｆであり、Ｒ９は、β−ＣＨ３であり、Ｒ１０は、α−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、＝Ｏであり、そしてＲ２３は、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２である；
Ｒ２４＝Ｃ、Ｃ１〜Ｃ２二重結合、Ｏである；
Ｒ２５＝Ｃ（Ｒ１５）ＣＨ２−Ｒ２３、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｒ２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ２６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ２６）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ２６）２、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｒ２６、ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７であるか、または
Ｒ１０およびＲ２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ２８）２、すなわち、必要に応じてアルキル置換したメチレン基であり得る；
ここで、Ｒ２６＝Ｃ１〜Ｃ６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）である；Ｒ２７＝Ｒ２６＋ＯＲ２６である；Ｒ２８＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル）である。
【００１９】
特に明記しない限り、構造［Ａ］および［Ｂ］のシクロペンタノフェナントレン部分に結合された全ての置換基は、α位置またはβ位置のいずれかであり得る。さらに、上記構造は、これらの血管静止性ステロイドの全ての薬学的に受容可能な塩を含む。
【００２０】
好ましい血管静止性ステロイドには、２１−メチル−５β−プレグナン−３α，１１β，１７α，２１−テトロール−２０−オン  ２１−メチルエーテル；３β−アジド−５β−プレグナン−１１β，１７α，２１−トリオール−２０−オン−２１−アセテート；３β−アジド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オン；３β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オン；３β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オンアセテート；５β−プレグナン−１１β，１７α，２１−トリオール−２０−オン；１７−（（４−フルオロ）チオフェノキシ）メチル−１，３，５−エストラトリエン−３，１７−ジオール；２０−アジド−２１−ノル−５β−プレグナン−３α，１７α−ジオール；２０−（カルボエトキシメチル）チオ−２１−ノル−５β−プレグナン−３α，１７α−ジオール；２０−（４−フルオロフェニル）チオ−２１−ノル  ５β−プレグナン−３α，１７β−ジオール；２０−アセトアミド−２１−ノル−５β−プレグナン−１７α−ジオール−３−アセテート；１６α−（２−ヒドロキシエチル）−１７β−メチル−５β−アンドロスタン−３α，１７α−ジオール；２０−シアノ−２１−ノル−５β−プレグナン−３α，１７α−ジオール；１７α−メチル−５β−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール；２１−ノル−５β−プレグナ−１７（２０）−エン−３α−オール；２１−ノル−５β−プレグナ−１７（２０）−エン−３α−オール−３−アセテート；２１−ノル−５β−プレグナ−１７（２０）−エン−３α−オール−１６−酢酸−３−アセテート；２１−ノル−５β−プレグナン−３α，１７α，２０−トリオール；２１−ノル−５β−プレグナン−３α，１７α，２０−トリオール−３−アセテート；４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテート、および４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンがある。
【００２１】
さらに好ましい化合物には、２１−メチル−５β−プレグナン−３α，１１β，１７α，２１−テトロール  ２０−オン−２１−メチルエーテル；３β−アジド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オン；３β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オン；および５β−プレグナン−１１β，１７α，２１−トリオール−２０−オンがある。最も好ましい化合物には、４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテート（酢酸アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ））および４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンがある。
【００２２】
酢酸アネコルタブは、新しい種類の抗新脈管形成コルチセン（ｃｏｒｔｉｓｅｎｅｓ）であり、これらは、病的な眼の新脈管形成を阻止する。（Ｃｌａｒｋ  ＡＦ，Ｅｘｐ．ＯＰＩＮ．ＩＶＥＳＴ．ＤＲＵＧＳ  １２：１８６７−１８７７（１９９９）；Ｂｅｎｅｚｒａ  Ｄ．ら、ＩＮＶＥＳＴ．ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ．ＶＩＳ．ＳＣＩ．３８：１９５４−１９６２（１９９７）；Ｃｌａｒｋ  ＡＦら、ＩＮＶＥＳＴ．ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ．ＶＩＳ．ＳＣＩ．４０：２１５６−２１６２（１９９９）；ＤｅＦａｌｌｅｒ  ＪＭ，Ｃｌａｒｋ  ＡＦ．：ＰＴＥＲＹＧＩＵＭ．Ｋｕｇｌｅｒ  Ｐｕｂｌ．，Ｔｈｅ  Ｈａｇｕｅ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，２０００；Ｐｅｎｎ  ＪＳら，ＩＮＶＥＳＴ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ．ＶＩＳ．ＳＣＩ．４２：２８３−２９０（２００１））。ステロイドホルモン骨格から構造的に誘導されて、永久的な化学変性により、その強力な抗新脈管形成活性を維持しつつ、通常の糖質コルチコイド（抗炎症性）または鉱質コルチコイド活性に欠けた化合物が提供される。（Ｃｌａｒｋ  １９９９）。酢酸アネコルタブは、ラットＯＩＲモデルでの硝子体内注射に続くその公開された活性により立証されるように、後区新生血管形成（ＮＶ）に抗する再現可能な有効性を生じる。（Ｐｅｎｎ  ２００１）。酢酸アネコルタブの抗血管形成効果は、一部には、ｕＰＡ（ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子）およびマトリックスメタロプロテイナーゼの発現の減少およびＰＡＩ−１（プラスミノゲン活性化因子阻害剤）の発現の増加に起因している（図１および図２）（ＤｅＦａｌｌｅｒおよびＣｌａｒｋ  ２０００；Ｐｅｎｎ  ２００１）。
【００２３】
本発明の血管静止性ステロイドは、目に送達するために、種々の処方物に取り込まれ得る。例えば、局所処方物が使用でき、これらは、眼科的に受容可能な防腐剤、界面活性剤、粘度向上剤、緩衝剤、塩化ナトリウムおよび水性無菌点眼剤を形成する水、および懸濁物を挙げることができる。無菌眼科用軟膏処方物を調製するために、血管静止性ステロイドは、適当なビヒクル（例えば、鉱油、液状ラノリンまたは白色ワセリン）中にて、防腐剤と混ぜ合わされる。本発明の血管静止性ステロイドを含有する無菌眼科用ゲル処方物は、血管静止性ステロイドを親水性塩基（これは、類似の眼科用製剤用に公開された処方に従って、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ−９４０（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手できるカルボキシビニル重合体）の組み合わせから調製した）に懸濁させることにより、調製できる。
【００２４】
選択される処方物の特定の種類は、種々の要因（例えば、使用する血管静止性ステロイドまたはその塩、および投薬頻度）に依存している。局所眼科用水溶液、懸濁液、軟膏およびゲルは、好ましい剤形である。この血管静止性ステロイドは、通常、これらの処方物中にて、約０．００５〜約５．０重量パーセント（重量％）の量で、含有される。好ましい濃度は、約０．０５〜約２．０重量％の範囲である。それゆえ、局所投与には、これらの処方物は、熟練した臨床医の日常的な自由裁量に依存して、眼の表面に、１日１〜４回送達される。
【００２５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を明示するために、含まれている。当業者は、以下の実施例で開示された技術が、本発明の実施に際してうまく機能するように、本発明が発見した技術を代表し、それゆえ、その実施のための好ましい様式を構成すると見なされることを理解するはずである。しかしながら、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することになく、本開示に照らして、開示された特定の実施態様において、多くの変更を行うことができ、依然として、同様または類似の結果が得られることを理解するはずである。
【実施例】
【００２６】
（実施例１）
【００２７】
【化５】
2008504232.tif 000005
（実施例２）
【００２８】
【化６】
2008504232.tif 000006
（実施例３）
（５β−プレグナン−１１β，１７α，２１−トリオール−２０−オンの調製）
（テトラヒドロコルチソル−Ｆ−２１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＰＳ０３８４２））
テトラヒドロコルチソル−Ｆ（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ  Ｎｏ．Ｐ９０５０）５．７ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２．３ｇ（１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２下にて、−２５〜−３０℃（ＣＯ２−ＭｅＣＮで維持した）で、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン４．７５ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。−３０℃でさらに２０分後、その混合物を、一晩にわたって、２３℃まで温めた。
【００２９】
この混合物をエーテルと水との間で分配し、その有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１０．７ｇの白色発泡体を得た。
【００３０】
この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４００ｇのシリカ；６２．５〜７０％エーテル／ヘキサン）で精製した。３−シロキシ異性体がまず最初に溶出し、続いて、混合画分が溶出し、続いて、表題化合物が溶出した。濃縮し混合した画分（４．０ｇ）を、同じカラムでクロマトグラフィー（これは、３５％酢酸エチル／ヘキサンを使う）にかけた。この３−シロキシ異性体の全収量は、０．４２ｇ（５％）であり、そして表題化合物の全収量は、５．０５ｇ（５３．５％）であった。２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出し続けると、未反応テトラヒドロコルチソル−Ｆが回収できた。
【００３１】
【化７】
2008504232.tif 000007
下線を付けた共鳴は、ＡＰＴ実験における反転を示した。アサインメント：Ｅ．Ｂｒｅｉｔｍａｉｅｒ、Ｗ．Ｖｏｅｌｔｅｒ  「Ｃａｒｂｏｎ−１３  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」、３版、ＶＣＨ，１９８７；ｐｐ．３４５−３４８。
【００３２】
【化８】
2008504232.tif 000008
この化合物は、はっきりした融点を示さなかったが、８０〜１００℃で、発泡体になった。
【００３３】
再結晶する多くの試みは、失敗した。
【００３４】
（５β−プレグナン−１１β，１７α，２１−トリオール−２０−オン）
ＰＳＯ３８４２（０．９１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール（１．０５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン８ｍＬ溶液を、Ｎ２下にて、３．５時間還流した。冷却した溶液をエーテルと水の間で分配し、その有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．８６ｇ（８０％）のイミダゾリルチオエステルを得た。
【００３５】
Ｂｕ３ＳｎＨ（１．６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の急速に撹拌し還流した無水ジオキサン１００ｍＬ溶液に、Ｎ２下にて、２．２時間にわたって、この化合物０．７５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン１００ｍＬ溶液を滴下した。還流状態でさらに１時間後、その溶液を冷却し、濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー（２００ｇのＳｉＯ２、９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．４３ｇ（７０％）の３−デオキシ−２１−シリルエーテルを得た。この物質をメタノール２０ｍＬに溶解した；Ｂｕ４ＮＦ・３Ｈ２Ｏ（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、Ｎ２下にて、４時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した溶液を２容量のＥｔＯＡｃで希釈し、１／４の容量まで濃縮し、分配し（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）、その有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣（０．４０ｇ）をクロマトグラフィー（３０ｇのＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．２５ｇ（９８％）の油状物を得た。
【００３６】
この油状物を結晶化して（ｎ−ＢｕＣｌ）、白色固形物として、０．１４ｇの表題化合物を得た。融点１６７〜１７０℃。
【００３７】
【化９】
2008504232.tif 000009
（実施例４）
（２１−メチル−５β−プレグナン−３α，１１β，１７α，２１−テトロール−２０−オン  ２１−メチルエーテルの調製）
テトラヒドロコルチソル−Ｆ（０．７３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．６０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２下にて、水素化ナトリウム（６０％オイル分散体、０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。水素が発生し、その温度を３５℃まで上げた。１時間後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（中性になるまで）およびブラインで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（７０ｇのＳｉＯ２、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．１７ｇの白色固形物を得た（ＭＳ（ＣＩ）＝３９５（Ｍ＋１））。この物質を再結晶（ＥｔＯＡｃ−ｎ−ＢｕＣＩ）して、羽毛のような白色固形物として、０．１２ｇ（１６％）の表題化合物を得た。融点２０８〜２１３℃。
【００３８】
【化１０】
2008504232.tif 000010
（実施例５）
（３β−アジド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オンの調製）
ＰＳ０３８４２（実施例４を参照）（１．７５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１．５５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下にて、その内部温度を３５℃未満で保ちつつ（発熱的）、トリフェニルホスフィン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍＬ溶液を慎重に加えた。その溶液を１．２時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮し、その残渣（９．５ｇ、油状物）をクロマトグラフィー（１７５ｇのＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、１．８３ｇの粘着性の油状物を得た。
【００３９】
この物質１．７３ｇおよびＢｕ４ＮＦ・３Ｈ２Ｏ（１．７５ｇ、５．５ｍｍｏｌ））のメタノール２０ｍＬ溶液を、Ｎ２下にて、２．５時間還流した。その粗生成物（１．９４ｇ）を酢酸エチルで単離し、そしてクロマトグラフィー（１００ｇのＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．６０ｇ（５６％）の白色半固形物を得た。倍散（４：１のヘキサン−エーテル）すると、０．５７ｇ（５３％）の固形物が得られた。
【００４０】
この物質０．４０ｇの乾燥ピリジン３ｍＬ撹拌溶液を無水酢酸０．３ｍＬで処理し、そして２３℃で、Ｎ２下にて、一晩撹拌した。その混合物をメタノール１ｍＬでクエンチし、１５分間撹拌し、エーテルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水（中性になるまで）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣（０．４１ｇ、油状物）をクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ２、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、白色発泡体として、０．３３ｇ（７６％）の表題化合物を得た。融点８０〜９０℃（分解点）。
【００４１】
【化１１】
2008504232.tif 000011
（実施例６）
（３β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オンの調製）
３β−アジド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（これは、Ｃ上１０％Ｐｄ（０．０３ｇ）を含有する）８ｍＬ溶液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、２３℃で、２時間撹拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩基性物質を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液に抽出し、遊離し（Ｎａ２ＣＯ３）、抽出し（ＥｔＯＡｃ）、その有機抽出物を水（中性になるまで）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、５８ｍｇの固形物を得た。
【００４２】
この物質をアセチル化し（１．０ｍＬの乾燥ピリジン、０．２０ｍＬのＡｃ２Ｏ、２３℃、Ｎ２、一晩）、続いて、（実施例６［この前の工程］のステロイドについて記述したように）、ワークアップして、粗生成物を得、これを、クロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）にかけた。この生成物をエーテルで倍散して、白色固形物として、５１ｍｇ（３３％）の生成物を得た。融点１７９〜１８１℃。
【００４３】
【化１２】
2008504232.tif 000012
（実施例７）
（マウスにおいて誘導した脈絡膜の新生血管形成の処置）
脈絡膜の新生血管形成（ＣＮＶ）を、局所レーザー光凝固によりブルーフ膜を破壊することによって、Ｃ５７ＢＬ／Ｊマウスに誘導した（図３）。（Ｔｏｂｅ  Ｔら、ＡＭ．Ｊ．ＰＡＴＨＯＬ．、１５３：１６４１−１６４６（１９９８））。３〜４の個の網膜熱傷を、スリットランプ送達システムを備えるＡｌｃｏｎ５３２ｎｍ  ＥｙｅＬｉｔｅレーザー（７５μｍのスポットサイズ、０．１秒の継続時間、１２０ｍＷ）を用いて、該当する眼にランダムに配置した。このレーザー熱傷を使用して、ブルーフ膜において裂け目（これは網膜下の気泡の形成によって検眼鏡検査で示された）を生成した。眼ごとに３つの気泡を生じたレーザー熱傷を有するマウスのみを、本研究において含めた。網膜の動脈および静脈の分岐を避けるために、熱傷を、代表的には、網膜の後極において３時、６時、９時または１２時の位置に配置した。
【００４４】
各マウスを、レーザー後に以下の処置群のうちの１つにランダムに割り当てた：非注射コントロール、偽注射コントロール、ビヒクル注射マウス、または３つの酢酸アネコルタブ注射群のうちの１つ。コントロールマウスに、レーザー光凝固を両眼に受容させ、ここで、片眼には偽注射（すなわち、毛様体輪の針穿刺）を受容させた。硝子体内注射した動物に対して、片方のレーザー処置した眼に、０％、０．１％、１％または１０％の酢酸アネコルタブの５μｌ硝子体内注射を受容させた。この硝子体内注射を、レーザー光凝固後、すぐに実施した。
【００４５】
レーザー後１４日目に、全てのマウスを安楽死させ、フルオレセインで標識したデキストランで全身を灌流した。次いで、眼を回収し、脈絡膜のフラットマウントとして調製し、そして２次元のＣＮＶ領域をコンピューター化デジタル分析によって定量化した。（Ｍｏｒｉ  Ｋ．ら、ＡＭ．Ｊ．ＰＡＴＨＯＬ．１５９：３１３−３２０（２００１））。処置ごとの、マウスあたりのＣＮＶ領域／熱傷の中央値を、統計学的な分析に使用した；Ｐ≦０．０５を有意とみなした。
【００４６】
（結果）
ＣＮＶ発達の全体の低減を、１０％の酢酸アネコルタブを注射した眼  対  コントロール眼における、レーザー光凝固の部位での過蛍光領域の減少として観察した（図４）。処置群間の全体的な有意差を、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ片側ＡＮＯＶＡ（Ｐ＜０．００１）で確立した（図５）。１０％の酢酸アネコルタブを注射した眼は、ビヒクル注射眼に比べてＣＮＶの有意な阻害（↓５７．８％）を示した（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和検定；Ｐ＜０．００１）。０．１％酢酸アネコルタブまたは１％酢酸アネコルタブを注射した眼と、ビヒクル注射コントロール眼との間には差は観察されなかった。
【００４７】
本明細書中で開示され請求された組成物および／または方法の全ては、本発明の開示に照らして、過度の実験なしで、製造され実行できる。本発明の組成物および方法は、好ましい実施態様に関して記述されているものの、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書中で記述された組成物および／または方法およびその方法の工程または工程手順に対して、そのバリエーションが適用され得ることは、当業者に明らかである。さらに具体的には、類似の結果を得るために、本明細書中で記述された薬剤に代えて、化学的および構造的の両方で関連した特定の薬剤が代用され得ることが明らかである。当業者に明らかなこのような全ての代用および改良は、添付の請求の範囲で規定される本発明の精神、範囲および概念に入ると見なされる。
【００４８】
本明細書中で引用された全ての参考文献の内容は、本明細書中で示されたものを補足する代表的な手順または他の詳細を提供する範囲まで、本明細書中で参考として援用されている。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
以下の図は、本明細書の一部をなし、本発明の特定の局面をさらに実証するために包含される。本発明は、これらの図面と本明細書中において示される特定の実施形態の詳細な説明とを組み合わせて参照することによって、より良く理解され得る。
【図１】図１は、新脈管形成におけるタンパク質分解カスケードおよびこのカスケード内の酢酸アネコルタブの作用を示す。
【図２】図２は、抗新脈管形成剤の作用の提案されるメカニズムを示す。
【図３】図３は、ブルーフ膜の破壊によって誘導される脈絡膜の新生血管形成（ＣＮＶ）のマウスモデルである。図３Ａは、レーザー後１４日目の、フルオレセインで標識したデキストランで還流したマウスからの、脈絡膜のフラットマウントを示す（後極におけるＣＮＶ病変）。図３Ｂは、限局性の過蛍光を示す高倍率のＣＮＶ病変を示す。図３Ｃは、レーザー後１４日目に、ＧＳＡレクチンで染色した、新鮮凍結した網膜断面の光学顕微鏡写真である。新たに形成された血管およびＲＰＥ細胞は、脈絡膜からブルーフ膜の裂け目を通って網膜下の空間内に伸びている。（倍率２００×）。
【図４】図４は、フルオレセインで標識したデキストラン染色した脈絡膜のフラットマウントの、過蛍光ＣＮＶ病変である。図４Ａは、ビヒクル処理した眼を示す。図４Ｂは、１０％酢酸アネコルタブで処理した眼を示す。（デジタル画像、倍率２００×）。
【図５】図５は、マウスにおける単回硝子体内注射後の、酢酸アネコルタブがレーザー誘導した脈絡膜の新生血管形成を阻害することを示すグラフである。
【図１】
2008504232.tif 000015
【図２】
2008504232.tif 000016
【図３】
2008504232.tif 000017
【図４】
2008504232.tif 000018
【図５】
2008504232.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月24日(2006.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の手術または眼組織に対する外傷に起因する脈絡膜の新生血管形成を処置するための医薬の製造における、以下の構造：
【化１】
2008504232.tif 000020
を有する血管静止性因子またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用であって、
ここで、Ｒ１は、Ｈ、β−ＣＨ３またはβ−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ９〜Ｃ１１二重結合、Ｃ９〜Ｃ１１エポキシ、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ハロゲン、Ｃ９〜Ｃ１１二重結合、Ｃ９〜Ｃ１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＡＲＹＬ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここで、ＡＲＹＬは、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、該部分の各々は、必要に応じて、１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されているか、またはＡＲＹＬは、−（ＣＨ２）ｆ−フェニルであり、ここで、ｆは、０〜２であり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、チオアルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ３から選択され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）またはフェニルであり、各Ｒは、同一または異なり得、そしてＲ７は、本明細書中で定義されたＡＲＹＬ、またはアルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、ＯＲ２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２６であり；
Ｒ１０は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３であるか、あるいはＲ１０は、Ｃ−１６位置とＣ−１７位置との間で、第二結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈであるか、あるいはＲ１またはＲ１４と二重結合を形成し；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（Ｒ２６）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、２〜６の整数であり；
Ｒ１４は、Ｈであるか、あるいはＲ１２と二重結合を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨであり；
そしてＲ２３は、Ｒ１０と共に、環状ホスフェートを形成し；
ここで、Ｒ９およびＲ１５は、上で定義した意味を有し；
または、ここで、Ｒ２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、２〜６の整数である；そしてＲ１１は、−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７または−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱであり、
ここで、Ｙは、結合または−Ｏ−であり；Ｙ’は、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ＸおよびＸ’の各々は、結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ１８は、水素またはアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）であり；
Ｒ１６およびＲ１７の各々は、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、該低級アルキル基は、必要に応じて、１個のヒドロキシルで置換されているか、またはＲ１６およびＲ１７は、各々が結合する窒素原子と一緒になって、単環式複素環を形成し、該単環式複素環は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキル−ピペラジノから選択され、ここで、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有し；ｎは、４〜９の整数であり；ｍは、１〜５の整数であり；ｐは、２〜９の整数であり；ｑは、１〜５の整数であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；ｒは、２〜９の整数であり；そしてＱは、以下の１つである：
（１）−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨであって、ここで、Ｒ１９は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−またはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；そしてＲ２０は、水素または低級アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）であり；但し、Ｒ２０および（ＣＨ２）ｒ中の全炭素原子数は、１０を超えず；または
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；または
（３）ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨであって、ここで、Ｒ２１は、Ｈであり、そしてＲ２２は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであり、ここで、Ｐｈ−ＯＨは、ｐ−ヒドロキシフェニルであり；
またはＲ２１は、ＣＨ３であり、そしてＲ２２は、Ｈであり；
またはＲ２１およびＲ２２は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
または−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨは、一緒になって、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり；
但し、もし、Ｒ２３がホスフェートであるなら、Ｒ１がβ−ＣＨ３である化合物を除いて、Ｒ１３が＝ＯであるときＲ１０と共に、環状ホスフェートを形成しなければならず、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、９位置と１１位置の間で、二重結合を形成し、Ｒ４およびＲ６は、水素であり、Ｒ１２およびＲ１４は、一緒になって、４位置と５位置の間で二重結合を形成し、Ｒ５は、α−Ｆであり、Ｒ９は、β−ＣＨ３であり、Ｒ１０は、α−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、＝Ｏであり、そしてＲ２３は、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２であり；
Ｒ２４＝Ｃ、Ｃ１〜Ｃ２二重結合、Ｏであり；
Ｒ２５＝Ｃ（Ｒ１５）ＣＨ２−Ｒ２３、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｒ２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ２６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ２６）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ２６）２、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｒ２６、ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７であるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ２８）２、すなわち、必要に応じてアルキル置換したメチレン基であり得；
ここで、Ｒ２６＝Ｃ１〜Ｃ６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）であり；
Ｒ２７＝Ｒ２６＋ＯＲ２６であり；Ｒ２８＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル）である、
使用。
【請求項２】
前記化合物が、２１−メチル−５β−プレグナン−３α，１１β，１７α，２１−テトロール−２０−オン  ２１−メチルエーテル；３β−アジド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オン；３β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オン；５β−プレグナン−１１β，１７α，２１−トリオール−２０−オン；４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテートおよび４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が、４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテートおよび４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンからなる群から選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
眼の手術または眼組織に対する外傷に起因する脈絡膜の新生血管形成を処置する組成物であって、該組成物は、以下の構造：
【化２】
2008504232.tif 000021
を有する血管静止性因子またはそれらの薬学的に受容可能な塩の薬学的有効量を含有し、ここで、Ｒ１は、Ｈ、β−ＣＨ３またはβ−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ９〜Ｃ１１二重結合、Ｃ９〜Ｃ１１エポキシ、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ハロゲン、Ｃ９〜Ｃ１１二重結合、Ｃ９〜Ｃ１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＡＲＹＬ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここで、ＡＲＹＬは、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、該部分の各々は、必要に応じて、１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されているか、またはＡＲＹＬは、−（ＣＨ２）ｆ−フェニルであり、ここで、ｆは、０〜２であり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、チオアルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ３から選択され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）またはフェニルであり、各Ｒは、同一または異なり得、そしてＲ７は、本明細書中で定義されたＡＲＹＬ、またはアルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、ＯＲ２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２６であり；
Ｒ１０は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３であるか、あるいはＲ１０は、Ｃ−１６位置とＣ−１７位置との間で、第二結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈであるか、あるいはＲ１またはＲ１４と二重結合を形成し；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（Ｒ２６）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、２〜６の整数であり；
Ｒ１４は、Ｈであるか、あるいはＲ１２と二重結合を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨである；
そしてＲ２３は、Ｒ１０と共に、環状ホスフェートを形成する；
ここで、Ｒ９およびＲ１５は、上で定義した意味を有し；
または、ここで、Ｒ２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、２〜６の整数であり；そしてＲ１１は、−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７または−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱであり、
ここで、Ｙは、結合または−Ｏ−であり；Ｙ’は、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ＸおよびＸ’の各々は、結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ１８は、水素またはアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）であり；
Ｒ１６およびＲ１７の各々は、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、該低級アルキル基は、必要に応じて、１個のヒドロキシルで置換されているか、またはＲ１６およびＲ１７は、各々が結合する窒素原子と一緒になって、単環式複素環を形成し、該単環式複素環は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキル−ピペラジノから選択され、ここで、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有し；ｎは、４〜９の整数であり；ｍは、１〜５の整数であり；ｐは、２〜９の整数であり；ｑは、１〜５の整数であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；ｒは、２〜９の整数であり；そしてＱは、以下の１つである：
（１）−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨであって、ここで、Ｒ１９は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−またはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；そしてＲ２０は、水素または低級アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）であり；但し、Ｒ２０および（ＣＨ２）ｒ中の全炭素原子数は、１０を超えず；または
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；または
（３）ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨであって、ここで、Ｒ２１は、Ｈであり、そしてＲ２２は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであり、ここで、Ｐｈ−ＯＨは、ｐ−ヒドロキシフェニルであり；
またはＲ２１は、ＣＨ３であり、そしてＲ２２は、Ｈであり；
またはＲ２１およびＲ２２は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
または−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨは、一緒になって、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり；
但し、もし、Ｒ２３がホスフェートであるなら、Ｒ１がβ−ＣＨ３である化合物を除いて、Ｒ１３が＝ＯであるときＲ１０と共に、環状ホスフェートを形成しなければならず、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、９位置と１１位置の間で、二重結合を形成し、Ｒ４およびＲ６は、水素であり、Ｒ１２およびＲ１４は、一緒になって、４位置と５位置の間で二重結合を形成し、Ｒ５は、α−Ｆであり、Ｒ９は、β−ＣＨ３であり、Ｒ１０は、α−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、＝Ｏであり、そしてＲ２３は、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２であり；
Ｒ２４＝Ｃ、Ｃ１〜Ｃ２二重結合、Ｏであり；
Ｒ２５＝Ｃ（Ｒ１５）ＣＨ２−Ｒ２３、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｒ２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ２６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ２６）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ２６）２、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｒ２６、ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７であるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ２８）２、すなわち、必要に応じてアルキル置換したメチレン基であり得；
ここで、Ｒ２６＝Ｃ１〜Ｃ６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）であり；Ｒ２７＝Ｒ２６＋ＯＲ２６であり；Ｒ２８＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル）である、
組成物。
【請求項５】
前記血管静止性因子が、２１−メチル−５β−プレグナン−３α，１１β，１７α，２１−テトロール−２０−オン  ２１−メチルエーテル；３β−アジド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オン；３β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β，１７β−ジオール−２０−オン；５α−プレグナン−１１β，１７α，２１−トリオール−２０−オン；４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテートおよび４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が、０．００５重量パーセントと５．０重量パーセントの間の濃度で存在している、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物が、４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテートまたは４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、０．０５重量パーセントと２．０重量パーセントの間の濃度で存在している、請求項６に記載の組成物。
【国際調査報告】
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