(57)【要約】式（Ｉ）2008504332.tif 000064式（Ｉ）の化合物またはその塩が開示されており、ここで、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ４およびＲ５は明細書の記載と同じである。該化合物の調製方法および医薬における使用、例えば、統合失調症または薬物依存の治療における使用についても開示されている。
2008504332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2008504332.tif 000058
［式中
・Ａは５または６員の芳香族複素環または５または６員の複素環であり；
・ｍは０、１、２または３であり；
・Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−４アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−ＮＲ’−（ここで、Ｒ’は水素またはＣ１−４アルキルである）、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、アロイルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルカノイル、基ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６ＣＯＮ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ６Ｒ７ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒまたはＲ６Ｒ７ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒ（ここでｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または基ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６ＣＯＮ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ６Ｒ７ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒおよびＲ６Ｒ７ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒにて、Ｒ６ＣＯＮＲ７またはＮＲ６Ｒ７は一緒になってアザサイクル中に１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、（アザサイクルの置換基に含有される炭素原子を含め）３ないし８個の炭素原子を有する４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）である；ここでアリール部分を含有するいずれの基においても、アリール部分はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ８Ｒ９ＮＣＯ  （ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ８Ｒ９Ｎは一緒になってアザサイクル中に１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、（アザサイクルの置換基に含有される炭素原子を含め）３ないし８個の炭素原子を有する４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）  からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
・Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはメチルであり；
・ｑは２、３または４であり；
・Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）−であり；
・Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
・Ｒ５は、式（ａ）または（ｂ）；  
【化２】
2008504332.tif 000059
｛式中：
・ＺはＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基または８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルフィニルＣ１−４アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ２ＮＲ１３−、Ｒ１２Ｒ１３ＮＳＯ２−、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−、Ｒ１２Ｒ１３ＮＣＯ−、Ｒ１２ＣＯＮＲ１３−および５−または６−員の芳香族複素環基（かかる基は、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルおよびＲ１２Ｒ１３Ｎ−から選択される１または２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；ここで、隣接する基が一緒になって５−または６−員環を形成してもよく；
・Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ｔは１、２、３または４であるか、あるいは−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｔ−はＣ３−６シクロアルキレンリンカーを形成し；
および
・Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は一緒になってＣ３−６アルキレンを形成する｝
で示される基である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
ｍが０または１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルキル  （メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ハロＣ１−４アルキル（−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２−  またはペンタフルオロエチルなど）、アセチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル（シクロプロピルメチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロプロピルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｒ６Ｒ７ＮＳＯ２（Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ６Ｒ７Ｎは一緒になってアザサイクル中に一個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、３ないし８個の炭素原子を有する４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）、ヘテロシクリル、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、  Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、  Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）、  Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、ハロＣ１アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３は各々の場合において水素である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
ｑは２または３である、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１およびＷ２は共にＮである、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は水素またはメチルである、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６は請求項１に記載の式（ａ）で示される基である、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
・２−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（ペンタフルオロエチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（ペンタフルオロエチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・２−（１，１−ジフルオロエチル）−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・２−（１，１−ジフルオロエチル）−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・２−（１，１−ジフルオロエチル）−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・８−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・８−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・８−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・８−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・２−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ペンズアゼピン
・２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ペンズアゼピン  
またはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の製法であって、
（ａ）式（II）：
【化３】
2008504332.tif 000060
［式中、Ｒ１、ｍおよびＡは式（Ｉ）の記載と同じ］
で示される化合物を、式（III）：
【化４】
2008504332.tif 000061
［式中、Ｒ２、Ｒ３、ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌは脱離基である。］
で示される化合物と反応されるか、または
（ｂ）式（IＶ）
【化５】
2008504332.tif 000062
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｑは式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌは脱離基である。］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
2008504332.tif 000063
［式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の記載と同じ］
で示される化合物と反応させ、
工程（ａ）または工程（ｂ）の後で
・いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
・塩を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換してもよい
ことを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１ないし９のいずれかの一の化合物の有効量を治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）へ投与することを含む、ドーパミンＤ３受容体の調節による有益な病態の治療方法。
【請求項１２】
病態が薬物乱用および／または薬物依存である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
病態が薬物乱用への欲求および／または薬物の探求および薬物摂取行為の再発である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有益な哺乳動物の病態の治療のための薬物の製造における請求項１ないし９のいずれかに記載の一の化合物の使用。
【請求項１５】
病態が薬物乱用および／または薬物依存である、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
病態が薬物乱用への欲求および／または薬物の探求および薬物摂取行為の再発である、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
治療での使用における請求項１ないし９のいずれかに記載の一の化合物。
【請求項１８】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有益な哺乳動物の病態の治療における使用のための請求項１ないし９のいずれかに記載の一の化合物。
【請求項１９】
薬物乱用および／または薬物依存の治療における使用のための請求項１ないし９のいずれかに記載の一の化合物。
【請求項２０】
薬物乱用への欲求および／または薬物の探求および薬物摂取行為の治療における使用のための請求項１ないし９のいずれかに記載の一の化合物。
【請求項２１】
請求項１ないし９のいずれかに記載の一の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体の調節因子として、特に、抗精神病薬または薬物依存の種々の態様を治療するための薬物として新規の化合物、その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００２／４０４７１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ドーパミンＤ３受容体において活性を有する特定のベンゾジアゼピン化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する一連の新規の化合物が見出された。これらの化合物は、ドーパミンＤ３受容体の調節、特に、拮抗作用／阻害作用が有益な病態の治療において、例えば、抗精神病薬または薬物依存における治療に可能性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（I）；
【化１】
2008504332.tif 000003
【０００５】
｛式中：
・Ａは５または６員の芳香族複素環または５または６員の複素環であり；
・ｍは０、１、２または３であり；
【０００６】
・Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−４アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−ＮＲ’−  （ここで、Ｒ’は水素またはＣ１−４アルキルである）、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、アロイルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルカノイル、基ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６ＣＯＮ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ６Ｒ７ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒまたはＲ６Ｒ７ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒ  （ここでｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または基ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６ＣＯＮ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ６Ｒ７ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒおよびＲ６Ｒ７ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒにて、Ｒ６ＣＯＮＲ７またはＮＲ６Ｒ７は一緒になってアザサイクル中に１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、（アザサイクル中の所望により置換基に含有する炭素原子を含め）３ないし８個の炭素原子を有する４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）である；ここでアリール部分を含有するいずれの置換基においても、アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ８Ｒ９ＮＣＯ  （ここでＲ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ８Ｒ９Ｎは一緒になってアザサイクル中の１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、（アザサイクルの所望により置換基に含有される炭素原子を含め）３ないし８個の炭素原子を有する４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）からなる群より選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
【０００７】
・Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはメチルであり；
・ｑは２、３または４であり；  
・Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）−であり；
・Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル；
・Ｒ５は式（ａ）または（ｂ）；
【０００８】
【化２】
2008504332.tif 000004
［式中：
・ＺはＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基または８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ２ＮＲ１３−、Ｒ１２Ｒ１３ＮＳＯ２−、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−、Ｒ１２Ｒ１３ＮＣＯ−、Ｒ１２ＣＯＮＲ１３−および５−または６−員の芳香族複素環基（かかる基は、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルおよびＲ１２Ｒ１３Ｎ−より選択される１または２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；ここで、隣接する基が一緒になって５−または６−員環を形成してもよく；
【０００９】
・Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ｔは１、２、３または４であるか、あるいは−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｔ−  はＣ３−６シクロアルキレンリンカーを形成し；  
および
・Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は一緒になってＣ３−６アルキレンを形成する｝
で示される基である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００１０】
式（I）において、「−Ｓ−」はチオ（硫黄）を意味する。
【００１１】
「５−または６−員の芳香族複素環」なる語は、Ｏ、ＮまたはＳより選択される１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、１ないし３個のヘテロ原子を含有する単環式の５−または６−員の芳香族複素環をいう。該基が２ないし４個のヘテロ原子を含有している場合、１個のヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳより選択され、残りのヘテロ原子はＮとなってもよい。５および６−員の芳香族複素環基の例として、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、チアジニル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００１２】
「５−または６−員の複素環」なる語は、部分的または全体が飽和されており、その炭素原子の１、２、３、４または５個がＯ、ＳおよびＮより独立して選択されるヘテロ原子で置換されている５−または６−員の単環式環をいう。全体が飽和されている５または６−員の単環式環の「ヘテロシクリル」の例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピヘラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルが挙げられる。部分的に飽和している５または６−員の単環式環の「ヘテロシクリル」の例として、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられる。
【００１３】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性状態において、１ないし４個の炭素原子を有するアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロビル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルをいう。「Ｃ１−６アルキル」は、上記した基に加えて、ペンチルおよびヘキシルなどの基が挙げられる。
【００１４】
「アルキレン」なる語は、直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素ラジカルをいう。Ｃ１−３アルキレンの例として、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンが挙げられる。「Ｃ１−３アルキレン」は、上記した基に加えて、ｎ−ブチレンの基が挙げられる。
【００１５】
「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ（またはアルキルオキシ）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシをいう。
【００１６】
「ハロゲン」なる語およびその略語「ハロ」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。「ハロ」なる語が他の基の前に使用される場合、該基が１、２または３個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピルのような基、および上記したＣ１−４アルキル基から誘導される他の基をいい、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシのような基、および上記したＣ１−４アルコキシ基から誘導される他の基をいう。
【００１７】
「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」なる語は、Ｃ１−４アルキレンを介して結合するＣ１−４アルコキシ基をいい、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルおよび上記したＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキル基から誘導される他の基をいう。
【００１８】
「Ｃ１−４アルキルチオ」なる語は、硫黄原子（−Ｓ−）を介して結合するＣ１−４アルキル基をいう。Ｃ１−４アルキルチオの例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ３−６シクロアルキル」なる語は、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどをいう。「Ｃ３−６アルキレン」なる語は、二価のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンなどをいう。
【００２０】
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」なる語は、Ｃ１−４アルキレンを介して結合するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、および上記したＣ３−６シクロアルキル基およびＣ１−４アルキル基より誘導される他の基をいう。
【００２１】
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ」なる語は、Ｃ１−４アルコキシを介して結合するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチレンオキシ、シクロブチルエチレンオキシ、および上記したＣ３−６シクロアルキル基およびＣ１−４アルコキシ基より誘導される他の基をいう。
【００２２】
「アリール」なる語は、フェニルまたは５−または６−員の芳香族複素環をいう。５−または６−員の芳香族複素環の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００２３】
「アリールＣ１−４アルキル」なる語は、Ｃ１−４アルキレン基を介して結合するアリール基をいう。Ｃ１−６アルキレン基は、いずれの適当な状態であってもよい。アリールＣ１−４アルキルの例として、ベンジル、フェネチル（フェニル−ＣＨ２ＣＨ２−およびフェニル−Ｃ（ＣＨ３）−を含む）および上記したアリール基およびＣ１−４アルキル基より誘導される他の基が挙げられる。
【００２４】
「アリールＣ１−４アルコキシ」なる語は、Ｃ１−４アルコキシ基を介して結合するアリール基をいう。アリールＣ１−４アルコキシの例として、ベンジルオキシ（フェニル−ＣＨ２Ｏ−）およびフェニルエトキシが挙げられる。
【００２５】
「スルホニル」なる語は、−ＳＯ２−基をいう。したがって、「Ｃ１−４アルキルスルホニル」なる語は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、および上記したＣ１−４アルキル基より誘導される他の基を包含する。「ハロＣ１−４アルキルスルホニル」なる語は、トリフルオロメタンスルホニルおよびペンタフルオロエチルスルホニルのような基をいう。「アリールスルホニル」なる語は、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、および上記したアリールより誘導される他の基を包含する。
【００２６】
「アリールカルボキシアミド」なる語は、フェニルカルボキシアミドおよびピリジニルカルボキシアミド、および上記したアリール基より誘導される他の基をいう。
【００２７】
「Ｃ１−４アルキレンジオキシ」なる語は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよび上記したＣ１−４アルキルより誘導される他の基をいう。
【００２８】
「８−または１１−員の二環式基」なる語は、全部で８、９、１０または１１個の炭素原子を含有し、該炭素原子の１、２、３または４個あるいは５個がＯ、ＳおよびＮより独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい二環式環系をいう。該語は、両方の環が芳香族である二環式環系、ならびに、一方の環が部分的または全体が飽和されている二環式環系を包含する。両方の環が芳香族である８−ないし１１−員の二環式基の例として、インデニル、ナフチルおよびアズレニルが挙げられる。両方の環が芳香族であり、１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８−ないし１１−員の二環式基の例として、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾノ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾリル、例えば、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびイソキノリルが挙げられる。一方の環が部分的または全体が飽和されている１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８−または１１−員の二環式基の例として、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンズオキサジニルおよびベンゾアゼピニルが挙げられる。
【００２９】
「８−ないし１１−員の二環式複素環基」なる語は、全部で８、９、１０または１１の炭素原子を含有し、該炭素原子の１、２、３、４または５個がＯ、ＳおよびＮより独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい二環式環系をいう。両方の環が芳香族である８−ないし１１−員の二環式複素基の例として、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびイソキノリルが挙げられる。一方の環が部分的または全体が飽和されている８ないし１１員の二環式複素基の例として、ジヒドロベンゾフラニル、インダリル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびベンゾアゼピニルが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロシクリル」なる語は、部分的または全体が飽和されており、その炭素原子が１、２、３、４または５個がＯ、ＳおよびＮから独立してより選択されるヘテロ原子によって置換されている５または６員の単環式あるい８ないし１１員の二環式基をいう。全体が飽和されている５または６員の単環式環の「ヘテロシクリル」の例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルチオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルが挙げられる。部分的に飽和されている５または６員の単環式環の「ヘテロシクリル」の例として、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられる。全体が飽和されている８ないし１１員の二環式環の「ヘテロシクリル」の例として、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルが挙げられる。部分的に飽和されている８ないし１１員の二環式環の「ヘテロシクリル」の例として、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テチラヒドロイソキノリニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニルが挙げられる。
これらの置換基のいずれも、いずれかの適当な位置で該分子の残部に結合しうる。
【００３１】
本明細書において用いられる「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基により調製される本発明のいずれかの化合物の塩、４級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比して水溶性が高いために、特に、医学的用途において適合する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適宜生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など、または有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンホル硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギニン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属ならびに有機塩、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインを形成する塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。生理学上許容されないアニオンおよびカチオンを有する塩は、生理学上許容される塩の調製のための、および／または非治療的、例えば、インビトロでの状況で用いるための有用な中間体として本発明の範囲内にある。
【００３２】
一の実施形態において、ｍは０または１である。
Ｒ１がアリール部を有する場合、すなわち、Ｒ１がアリール、アリールＣ１−４アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−ＮＲ’−、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、アロイルＣ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルカノイルである場合、該アリール部は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル  （例、メチル）、フルオロＣ１−２アルキル（例、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ）、フルオロＣ１アルキルスルホニル  （例、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルより選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。例えば、アリール部はメチルで置換されてもいてもよい。
Ｒ１が基ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６ＣＯＮ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ６Ｒ７ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒまたはＲ６Ｒ７ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒであり、Ｒ６ＣＯＮＲ７またはＲ６Ｒ７Ｎは一緒になって４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する場合、これは、（ｉ）アザサイクルにて１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有すること、例えば、アザサイクリック基が１，４−モルホリン−４−イルであること、および／または（ｉｉ）炭素原子が炭素数３ないし８のアザサイクリック基に含まれる１または２個の所望によるＣ１−２アルキル置換基を有すること、により特徴付けられる。１、２またはそれ以上のフッ素原子は、所望により、該複素環の炭素原子の置換基として含められ得る。「アザサイクリック基」なる語は、１，４−モルホリンおよびピペラジンなどの安定したアザサイクルだけを含み、例えば、１，３−モルホリンは含まないと解釈されるべきである。特に、ピペリジニル、ピロリジニル、１，４−モルホリニル、および対応するα−オキソ−アザサイクル（Ｒ６ＣＯＮＲ７）を含め、飽和状態のアザサイクルを例示として挙げてもよい。
【００３３】
一の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ハロＣ１−４アルキル（−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３またはペンタフルオロエチル）、アセチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル（シクロプロピルメチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロプロピルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｒ６Ｒ７ＮＳＯ２  （ここで、Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ６Ｒ７Ｎは一緒になってアザサイクルにて１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有してもよく、３ないし８個の炭素原子を有する、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）、ヘテロシクリル、あるいはハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ）、ハロＣ１アルキルスルホニル（例、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルより選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基である。
【００３４】
例えば、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル）、ハロＣ１−４アルキルスルホニル（例、トリフルオロメチルスルホニル）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ）、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｒ６Ｒ７ＮＳＯ２  （ここで、Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキル、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルであるか、またはＲ６Ｒ７Ｎは一緒になってアザサイクルにて１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有してもよく、３ないし８個の炭素原子を有する、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基、例えば、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニルまたは１，４−モルホリン−４−イルスルホニルを形成する）、５−または６−員の芳香族複素環またはヘテロシクリル（その各々は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例、メチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ）、ハロＣ１アルキルスルホニル（例、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルより選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）より選択される。
【００３５】
適当には、Ｒ１はブロモ、シアノ、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、１，４−モルホリン−４−イルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、ピラジン−２−イル、５−メチル−オキサゾール−２−イルまたは５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである。
【００３６】
一の実施形態において、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり、ｍは０、１または２である。
【００３７】
一の実施形態において、Ａは５または６−員の芳香族複素環、例えば、オキサゾールまたはチアゾールなどである。
【００３８】
一の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、各々の場合で水素である。
【００３９】
一の実施形態において、ｑは、２または３である。
【００４０】
一の実施形態において、Ｗ１およびＷ２は、共にＮである。
【００４１】
一の実施形態において、Ｒ４は、水素またはメチルである。
【００４２】
Ｒ５が式（ａ）の基である場合、それは、例えば、フェニル、二環式複素環基または５−または６−員の芳香族複素環基であってもよく、該基のいずれも所望によりＣ１−２アルキルおよびハロＣ１−２アルキルより選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【００４３】
例えば、Ｒ５はフェニル（置換されていないフェニルまたはフルオロフェニルなど（例、４−フルオロフェニル））、所望により置換されていてもよいキノリニル（例、２−、３−、４−、５−または６−キノリニル）、フリル（例、２−フリル）、オキサゾリル（例、５−オキサゾリル）、  チアゾリル（例、５−チアゾリル）、チエニル（例、２−チエニル）、ピリジル（例、４−ピリジル）、インドリル、ピラゾロピリミジル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル）、シンノリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、チエノピリジンまたはピロロピリジルであってもよい。
【００４４】
Ｒ５が式（ｂ）の基である場合、一例として−（ＣＨ２）−Ｚ、−（ＣＨＣＨ３）−Ｚおよび以下の基：
【化３】
2008504332.tif 000005
が挙げられる。
【００４５】
式（ｂ）におけるＺの一例として、式（ａ）中のＺに示される例が挙げられる。
【００４６】
一の実施形態として、本発明は、式（ｌａ）；
【化４】
2008504332.tif 000006
［式中：
・Ａは、５または６員の芳香族複素環であり；
・ｍは、０、１または２であり；
・Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
・Ｒ４は、水素またはメチルであり；
・Ｒ５は、フェニル、５または６−員の芳香族複素環基または８ないし１１員の二環式基であってもよく、該基のいずれも所望によりＣ１−２アルキルおよびハロＣ１−２アルキルより選択される１または２個の基で置換されてもよい。］
で示される化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物の全ての特徴および実施形態は、必要な変更を加えて、式（Ｉａ）に適用する。
【００４７】
本発明の化合物は、例えば、以下の化合物：
・２−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（ペンタフルオロエチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（ペンタフルオロエチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン
・８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン
・２−（１，１−ジフルオロエチル）−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
・２−（１，１−ジフルオロエチル）−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン
・２−（１，１−ジフルオロエチル）−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・８−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・８−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・８−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・８−（３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
・２−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン  
・２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン
およびその塩を包含する。
【００４８】
医薬において使用するために、本発明の化合物の塩は医薬上（すなわち、生理学上）許容されなければならないことが分かるであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に公知であり、例えば、無機酸、例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例として、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタリンスルホン酸で形成される酸付加塩を包含する。医薬上許容されない他の塩、例としてシュウ酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離にて用いることもでき、この塩も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明の化合物の溶媒和物、水和物、複合体およびフロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。医薬上許容される塩はまた、一般的方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の他の塩（他の医薬上許容される塩を含む）より調製したものであってもよい。
【００４９】
本発明の特定の化合物は、当量以下または当量または当量以上の酸と酸付加塩を形成する可能性を有する。本発明は、可能性を有するすべての化学量論的および非化学量論的な形態をその範囲内に含むものである。
【００５０】
有機化合物の多くが、その中で反応し、またはそこから沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成しうることは、有機化学の当業者は分かるであろう。かかる複合体は、「溶媒和物」として公知である。例えば、水との複合体は、「水和物」として公知である。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物は、結晶化又は適当な溶媒の蒸発により溶媒分子と結合して容易に単離され、その対応する溶媒和物を得ることができる。
【００５１】
加えて、プロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。本発明で用いられる「プロドラッグ」なる語は、体内における変化、例えば、血液中での加水分解により、薬理作用を示す活性型に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  ＳｔｅｌｌａによるＰｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７、およびＤ．  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，  Ｓ．  ＲａｍｏｎおよびＨ．  Ｂａｒｂｒａによる“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）  １９（２）  １１５−１３０に記載されており、各々、出典明示により本明細書の一部とする。
プロドラッグは、担体と共有結合しており、かかるプロドラッグが患者に投与されると、インビボにて構造式（Ｉ）の化合物を放出する。プロドラッグは、一般に、慣用的操作またはインビボにて修飾部が切断されると、親化合物を生成するように、官能基を修飾することで調製される。
プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が患者に投与されると、切断され、そのヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する基と結合している、本発明の化合物を包含する。かくして、代表的なプロドラッグの例として、（制限されるわけではなく）酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩、アルコールの誘導体、構造式（Ｉ）の化合物のスルフヒドリルおよびアミンの官能基が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどが使用されてもよい。エステルは、自己の権利で活性であってもよく、および／またはヒトの体においてインビボ条件下で加水分解してもよい。インビボにおいて適当な医薬上許容される加水分解されたエステル基は、ヒトの体内において親酸またはその塩を遊離するために容易に分解されるエステル基を包含する。
さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶型のいずれかは、本発明に含まれる多型として存在していてもよい。
【００５２】
当業者は、本発明の化合物または溶媒の調製において、望ましくない副反応を防ぐために、分子の１個または複数の反応性の高い基を保護することが必要であるおよび／または望ましいということが分かるであろう。本発明に従って使用する適当な保護基は、当業者に公知であり、従来通りに使用されてもよい。例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）または“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”  ｂｙ  Ｐ．Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  （Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）参照。適当なアミノ保護基の例として、アシル型保護基（例、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素の保護基の例として、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；または酢酸塩などのエステルが挙げられる。
【００５３】
本発明はまた、式（Ｉ）で示されている同一の同位体の標識化合物を包含しており、１個または複数の原子が、自然界において発見された原子と原子量または質量数が異なる原子量または質量数を有する原子により置換されるという事実も包含している。本発明の化合物および医薬上許容される塩に取り入れることができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどが挙げられる。
【００５４】
該同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および上述の化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体の標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を含有する化合物は、薬物および／または基質組織分配試験に有益である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃである同位体は、その調製および検出の容易性のため特に好まれている。１１Ｃおよび１８Ｆの同位体は、特に、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において有益であり、１２５Ｉの同位体は、特に、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）に有益であり、すべての同位体は脳の画像診断に有益である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈのような重同位体との置換は、より優れた代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボにおける半減期が長くなるまたは薬剤の必要量が減少するなどを生み出すことができるため、状況により好まれる。式（Ｉ）の同位体標識化合物および本発明の上記化合物は、通常、下記のスキームおよび／または実施例に記載された操作を実施すること、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることにより調製され得る。
【００５５】
本発明において包含される特定の基／置換基は、異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、互変異性体およびその混合物を包含するかかる異性体のすべてを包含する。式（Ｉ）の化合物に含まれる特定の置換された芳香族複素環は、１個または複数の互変状態として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を含め、かかる互変状態のすべてを包含する。
【００５６】
本発明の化合物の一の実施形態として、分子量８００以下となるものが提供される。もう一つの実施形態として、分子量６００以下の化合物が提供される。一般に、限定するものではないが、該化合物は、より高い経口バイオアベイラビリティを有していてもよく、時折、より高い溶解性および／または脳浸透性を有していてもよい。分子量は、溶媒和物を形成していない遊離塩基の化合物をいい、付加塩、溶媒（例えば、水）分子、インビボにて切断されるプロドラッグ部分などによって寄与されるいずれの分子量も除外される。
【００５７】
一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的にあまりに不安定な化合物（もし、存在するならば）を除外するものと解釈するべきである。それらは、すべての投与経路、経口、非経口またはその他の経路による医薬における使用に明らかに不適当である。かかる化合物は、化学者に公知である。しかし、エクスビボにて安定であり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は包含される。
【００５８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化５】
2008504332.tif 000007
［式中：Ｒ１、ｍおよびＡは、式（Ｉ）の記載と同じ］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）；
【化６】
2008504332.tif 000008
［式中：Ｒ２、Ｒ３、ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌは脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化７】
2008504332.tif 000009
［式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｑは、式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌは脱離基を意味する］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化８】
2008504332.tif 000010
［式中：Ｗ１、Ｗ２、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同じ］
で示される化合物を反応させ、
工程（ａ）または工程（ｂ）の後で、
・いずれの保護基を除去してもよく；および／または
・塩を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）とは異なる化合物に変換してもよい
ことを含む、方法を提供する。
【００５９】
工程（ａ）において、式（ＩＩ）における化合物の脱離基Ｌは、例えば、塩素等のハロゲンであってもよい。本発明の方法は、Ｎ−アルキル化についての一般的条件を用いて行うことができる。例えば、Ｌは、塩素等のハロゲンである場合、該反応は、ＤＭＦのような適当な溶媒中、６０℃付近などの適当な温度で炭酸カリウムなどの塩基を用い、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化源の存在下で行うことができる。一方、Ｌは、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）などのスルホニルオキシ基であってもよく；  または、アリールスルホニルオキシ（ここで、アリールは置換されていてもよいフェニル、例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシ）であってもよい。
【００６０】
工程（ｂ）において、脱離基Ｌは、上記の式（ＩＩ）における化合物について記載されているとおりである。当業者であれば、式（Ｖ）の化合物は最終的な互変異性型により置き換えられることが分かるであろう。例えば、Ｌが塩素などのハロゲンである場合、該反応は、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、適当な温度、例えば８０℃でジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用い、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化源の存在下で行うことができる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、
・Ａの一の形態（例、ラクトン）をＡの異なる形態（例、Ｎ−アルキルラクタム）に変換する；または
・一のＲ１（例、Ｃｌ）を異なるＲ１（例、ＮＲ６Ｒ７）と置き換える
などの、当業者に公知な適当な方法により式（Ｉ）の他の化合物に変換され得る。
【００６２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は本明細書に開示されている方法により、文献公知の方法により製造されてもよく、または商業上入手可能である。例えば、式（ＶＩ）：
【化９】
2008504332.tif 000011
［式中：Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）の記載と同じ］  
の化合物は、適当なＲ１基を含有するカルボン酸塩化物誘導体と反応し、続いて、トリフルオロ酢酸で処理後、加熱され、式（ＩＩ）の化合物（Ａは２−置換オキサゾールである）を形成する。
【化１０】
2008504332.tif 000012
式（ＩＩＩ）の化合物は、上記の式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩＩ）；
【化１１】
2008504332.tif 000013
［式中：Ｒ２、Ｒ３およびｑは、式（Ｉ）の記載と同じであり、ＬおよびＸは、独立して脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させることにより調製される。ＬおよびＸについての適当な脱離基は、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン、または、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）などのスルホニルオキシ基、あるいは、（アリールは置換されていてもよいフェニル、例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシである）であってもよい。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製され得る。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特に、Ｄ３受容体に対してアフィニティーを示すことが判明し、薬物依存または精神病的症状などの、かかる受容体の調節を必要とする病態の治療に有益であると期待されている。式（Ｉ）の化合物の多くは、また、ドーパミンＤ２受容体よりドーパミンＤ３受容体に対しより高いアフィニティーを有することが判明した。
【００６５】
現在利用可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の阻害により発揮されると考えられるが、この機構は、多数の神経弛緩薬に伴う望ましくない錐体外路系副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。理論により拘束するつもりはないが、近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の阻害は、重篤なｅｐｓを伴わずに有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された。（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔａｌ、Ｎａｔｕｒｅ、１９９０；３４７：１４６１５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔａｌ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ１６、Ｎｏ．４、２９５−３１４、１９９３参照）。したがって、本発明の好ましい化合物は、ドーパミンＤ２受容体よりもドーパミンＤ３受容体に対してより高いアフィニティー（例えば、  ≧１０倍または≧１００倍高い）を有するものである。（かかるアフィニティーは、標準的な方法、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定することができる（本明細書参照））。  該化合物は、有利に、Ｄ３受容体の選択的調節因子として使用され得る。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、アヘン、ベンゾジアゼピン、吸入剤などの中毒薬物の再発防止および禁断症状から解放ならびにオピオイドにより誘導される耐性の抑制を含む薬物依存の全ての態様の治療に使用され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される塩および溶媒和物は、渇望を減少させるために使用してもよく、従って、薬物渇望の治療において有益となり得る。薬物渇望は、以前に消費した向精神物質を自己投与したいという欲求として定義付けすることができる。薬物渇望の発現および維持には、以下の３つの主要な因子が関与する：（１）薬物離脱の間の不快な状態が負の強化因子として機能し、渇望へと至る；（２）  薬物の欲求または渇望を制御すると、薬物の影響に付随する環境刺激は、次第に、より強力（増感）となる、および（３）高揚作用を促進し、使用中止の間の不快な状態を緩和する薬物の能力の認識（記憶）。渇望は、個体が薬物乱用をやめられない原因であり、したがって、薬物依存の維持および薬物の欲求および薬物摂取行為の再発または回復の可能性に有意に寄与する。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、心因性うつ病、躁病、偏執症および妄想性障害などの治療において抗精神病薬として使用できる可能性を有する。さらに、該化合物は、パーキンソン病の補助療法として、特に、Ｌ−ドパおよび可能性を有するドーパミン作動薬などの化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療をした場合に経験した副作用を軽減させるための補助療法として有益である（例、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９８，  ２６，  ２３６−２４２参照）。Ｄ３受容体の局在化から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆される物質乱用の治療に対しても有益であることが考えられる（例、Ｌｅｖａｎｔ，  １９９７，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．，  ４９，  ２３１−２５２参照）。かかる物質乱用の例として、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン乱用が挙げられる。該化合物により治療されうる他の症状として、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジーなどの運動障害；うつ病；不安症、アルツハイマー病などの記憶障害を含む認識機能障害、摂食障害、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫神経症、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳが挙げられる。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節（特に、拮抗／阻害）が有益な病態を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物（例、ヒト）に有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩を投与することを含む治療方法を提供する。かかる病態は、特に、統合失調症、および物質乱用および／または薬物依存などの精神病／精神病的状態を包含する。例えば、治療の必要な病態は、乱用物質の渇望および／または薬物への欲求および薬物摂取行為の再発であってもよい。
【００６９】
本発明はまた、哺乳動物におけるドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節（特に、拮抗／阻害）が有益である病態の治療のための薬物の製造において、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００７０】
本発明はまた、哺乳動物におけるドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節（特に、拮抗／阻害）が有益である病態の治療への使用のため、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩を提供する。
【００７１】
一の実施形態として、本発明のＤ３拮抗薬は、統合失調症などの精神病の治療または物質乱用および／または薬物依存の治療において使用される。
【００７２】
またさらなる態様として、本発明は、治療の必要な哺乳動物（例、ヒト）に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩を投与することを含む精神病的状態（例、統合失調症）または物質乱用および／または薬物依存の治療方法を提供する。
【００７３】
また、哺乳動物における精神病的状態（例、統合失調症）または物質乱用および／または薬物依存の治療に用いる薬物の製造において、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００７４】
また、哺乳動物における精神病的状態（例、統合失調症）または物質乱用および／または薬物依存の治療での使用のために、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩が提供される。
【００７５】
また、哺乳動物における活性な治療物質としての使用、例えば、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療への使用のために、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩が提供される。
【００７６】
「処置」および「治療」は、関連する病態に適した予防を包含する。
【００７７】
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準の医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物または医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの便利な方法、例えば、経口、非経口（例、静脈内）、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与により投与され、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
【００７９】
経口投与された場合、活性な式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセルおよびトローチとして製剤化される。
【００８０】
液体製剤は、一般に、適当な液体の担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。かかる製剤は、懸濁化剤、保存料、香料または着色料を包含していてもよい。
【００８１】
錠剤型の組成物は、固形製剤の調製に慣習的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
【００８２】
カプセル型の組成物は、慣習的なカプセル化手法を用いて調製される。例えば、活性成分を含有する小丸薬は、標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、硬ゼラチンカプセル中に充填することができる；一方で、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、次いで、該分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００８３】
典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコース、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。一方で、該溶液は凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００８４】
鼻腔投与のための組成物は、都合上、エアロゾル、点滴剤、ゲルおよび散剤として製剤化される。典型的に、エアロゾル製剤は、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性物質を含有する溶液または微細懸濁液を含み、通常、憤霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密閉容器中において無菌状態で一回投与量または複数回投与量で充填されている。一方で、密閉容器は、容器の中身が空になるとすぐに処分することが意図される単回鼻腔吸入器または計量バルブを取り付けたエアロゾル容器などの単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエアロゾル容器を含む場合、それは、圧縮された空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機噴霧剤であり得る噴霧剤を含有するだろう。エアロゾルの投薬状態はまた、ポンプ噴霧器の状態をとることができる。
【００８５】
口腔または舌下投与に適当な組成物は、錠剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）およびトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）を含み、そして、活性成分は、砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と製剤化される。
【００８６】
直腸投与の組成物は都合上、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
【００８７】
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
【００８８】
一の実施形態として、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投薬形態である。
【００８９】
経口投与のための各投薬単位は、例えば、１ないし２５０ｍｇ（ここで、非経口投与の場合、例えば、０．１ないし２５ｍｇを含有する）式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算された医薬上許容される塩を含有する。
【００９０】
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算された医薬上許容されるその塩の１ｍｇないし５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇないし４００ｍｇ、例えば１０ｍｇないし２５０ｍｇの経口投与量または０．１ｍｇないし１００ｍｇ、例えば、０．１ｍｇないし５０ｍｇ、１ないし２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内投与量で、該化合物を１日１ないし４回投与する１日の投薬計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、該化合物は、継続的治療の期間、例えば、一週間以上投与されるであろう。
【００９１】
生物学的試験方法
クローン化ドーパミン（例えば、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４）受容体に対する結合実験
本発明の化合物のヒトＤ２／Ｄ３／Ｄ４ドーパミン受容体に対して選択的に結合する能力は、クローン化受容体との結合を測定することにより明らかにすることができる。試験化合物の［１２５Ｉ］−ヨウ化スルピリドのヒトＤ２／Ｄ３受容体への結合および［３Ｈ］−ＹＭ−０９１５１のＣＨＯ細胞にて発現されたＤ４ドーパミン受容体への結合の置換についての阻害定数（Ｋｉ）は、次のように測定した。細胞株は、細菌、真菌およびマイコプラズマの汚染物を含まないことが示唆されており、その各々のストックを液体窒素中で凍結保存した。培養物を単層として、または標準細胞培地中に懸濁液させて増殖させた。細胞を（単層より）削り落とすか、  （懸濁培養液から）遠心分離により回収し、リン酸緩衝生理食塩水に２回または３回懸濁させて洗浄し、続いて、遠心分離で回収した。細胞沈殿物を−８０℃で凍結保存した。粗細胞膜を、均質化し、続いて、高速遠心分離により調製し、そして得られたクローン化受容体を放射性リガンド結合により特徴付けた。
【００９２】
ＣＨＯ細胞膜の調製：細胞沈殿物を室温で徐々に解凍し、約２０倍の容量の水冷抽出緩衝液（５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  トリズマ（Ｔｒｉｚｍａ）プレセット結晶（３７℃でｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌおよび１２０ｍＭ  ＮａＣｌ）に再懸濁させた。該懸濁液を、ウルトラーツーラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）を用いて１５秒間、高速で均質化した。該均質物を、ソーバル（Ｓｏｒｖａｌｌ）ＲＣ５Ｃ遠心分離機にて４℃で１５分間、１８０００ｒｐｍで遠心分離に付した。上澄を処理し、均質物を抽出緩衝液で再び懸濁させ、次いで、遠心分離を繰り返した。最終沈殿物を５０ｍＭ  トリズマプレセット結晶（３７℃でｐＨ７．４）に再懸濁させ、１ｍｌアリコートチューブに、−８０℃で保存した（Ｄ２＝３．０Ｅ＋０８細胞、Ｄ３＝７．０Ｅ＋０７細胞およびＤ４＝１．０Ｅ＋０８細胞）。タンパク含量をＢＣＡプロトコルおよび標体としてウシ血清アルブミンを用いて測定した（Ｓｍｉｔｈ，  Ｐ．  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｕｓｉｎｇ  ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ  ａｃｉｄ．  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １５０，  ７６−８５  （１９８５））。
【００９３】
結合実験：Ｄ２／Ｄ３細胞膜の粗製物を０．０３ｎＭ  ［１２５Ｉ］−ヨウ化スルピリド（〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；アメルシャム、英国）と、Ｄ４を０．８ｎＭ  ［３Ｈ］−ＹＭ−０９１５１（〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ、英国）と５０ｍＭ  トリズマプレセット結晶（３７℃でｐＨ  ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３％  （ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有する緩衝液中、試験化合物と一緒にインキュベートした。総容量は０．２ｍｌであり、水浴中、３７℃で４０分間インキュベートした。インキュベート後、試料をキャンベラ・パッカード・フィルターメート（Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を用いて、ＧＦ／Ｂウルトラフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｓ）で濾過し、水冷した５０ｍＭ  トリズマプレセット結晶（３７℃でｐＨ７．４）で４回洗浄した。フィルターでの放射活性をキャンベラ・パッカード・トップカウント・シンチレーション計数器（Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ）を用いて測定した。非特異的結合を１０μＭのＳＫＦ−１０２１６１（ＹＭ−０９１５１）を用いて特定した。競合曲線については、１０個の連続した対数濃度の競合冷却薬物を用いた（希釈範囲：１０μＭ−１０ｐＭ）。競合曲線を、エクセル（Ｅｘｃｅｌ）にてインフレクション（Ｉｎｆｌｅｘｉｏｎ）反復曲線適合プログラムを用いて解析した。結果は、ｐＫｉ値として示した（ｐＫｉ＝−ｌｏｇ１０［Ｋｉ］）。
裏付けられた化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対して７．０−９．５の範囲内のｐＫｉ値を示す。  ｐＫｉの結果は約０．３−０．５の範囲で正確であると推定されるにすぎない。
【００９４】
クローン化ドーパミン受容体の機能活性
化合物のヒトＤ２およびヒトＤ３受容体に対する機能活性（すなわち、活性または拮抗）を、サイトセンサー・マイクロフィジオメーター（Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ  Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を用いて測定され得る（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ  ＨＭ  ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２  ２５７  １９０６−１９１２）。マイクロフィジオメーター実験において、細胞（ｈＤ２＿ＣＨＯまたはｈＤ３＿ＣＨＯ）を、胎児ウシ血清（ＦＣＳ）含有の培地にて、３０００００細胞／キャップで１２ｍｍのトランスウェル（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）インサート（Ｃｏｓｔａｒ）に接種した。ＦＣＳ不含培地に交換する前に、該細胞を５％ＣＯ２中、３７℃で６時間インキュベートした。さらに、１６−１８時間後、キャップをサイトセンサー・マイクロフィジオメーター（分子装置）の検出容器に充填し、該容器を、１００ｕｌ／分の流入速度で作動培地（２ｍＭ  グルタミンおよび４４ｍＭ  ＮａＣｌを含有する重炭酸塩不含のダルベッコ修飾イーグル培地）を灌流させた。各ポンプサイクルを９０秒続けた。ポンプは、最初の６０秒間はオンの状態であり、サイトソフト（Ｃｙｔｏｓｏｆｔ）プログラムを用いて、酸性化速度を６８と８８秒の間に設定した。試験化合物は、作動培地で希釈した。アゴニスト活性を決定する実験においては、細胞を、３０分間隔で増加する濃度の推定アゴニスト濃度に曝した（ｈＤ２については４．５分、ｈＤ３については７．５分）。７種の推定アゴニスト濃度を用いた。各推定アゴニスト濃度に対するピーク酸性化速度を測定し、ロボフィット（Ｒｏｂｏｆｉｔ）を用いて濃度応答曲線に適合させた  ［Ｔｉｌｆｏｒｄ，  Ｎ．Ｓ．，  Ｂｏｗｅｎ，  Ｗ．Ｐ．  ＆  Ｂａｘｔｅｒ，  Ｇ．Ｓ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  （１９９５），  Ｖｏｌ．  １１５，  １６０Ｐ］。
アンタゴニスト効能を測定する実験においては、細胞を３０分間隔で５パルスの最大下濃度のキンピロール（ｈＤ２細胞の場合は１００ｎＭ、ｈＤ３細胞の場合は３０ｎＭ）で処理し、最低濃度の推定アンタゴニストに曝した。次の３０分間の間隔の最後に、細胞を（アンタゴニストの継続存在下で）再びキンピロールでパルス処理し、次いで、次の最大アンタゴニスト濃度に曝した。全部で５種の濃度のアンタゴニストを各実験において使用した。各アゴニスト濃度におけるピーク酸性化速度を測定し、ロボフィットを用いて濃度阻害曲線に適合させた。
【００９５】
本発明は、下記の例を用いて説明される。
調製例１：５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン
【化１２】
2008504332.tif 000014
１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．０ｍｌ）を含有するエタノール（６０ｍｌ）中の４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（３．６ｇ、ＷＯ  ０２／４０４７１の記載に従って調製）に、慎重に、攪拌しながら水素化ナトリウム（０．６０ｇ、鉱油中６０％）を添加した。混合物を、４５分間加熱還流した。揮発物を、減圧下で蒸発させ、残渣はカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃアセトン勾配）に付した。こうして得られた物質を、石油エーテル（４０−６０、５０  ｍｌ）を加えて、熱ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）から沈殿させ、冷却し、次いで、濾過により回収し標記化合物（２．１  ｇ）を無色結晶として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）：δ    ８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）．
【００９６】
調製例２：３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１３】
2008504332.tif 000015
４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル（７．０ｇ）を、水（７０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（８．０ｇ）溶液と、２５℃で２時間攪拌した。得られた溶液は、氷浴で冷却し、ｐＨが２になるまで激しく攪拌しながら、濃水性ＨＣｌをゆっくりと添加した。少量の氷水で洗浄しながら濾過し、乾燥させ、灰白色の固体（３．５ｇ）を得た。
該物質（５．４ｇ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中で、２５℃で１４時間、４−メチル−３−チオセミカルバジド（４．６ｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１．１ｇ）、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．６ｇ）、およびトリエチルアミン（６．２ｍｌ）と反応させた。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水（１５０ｍｌ）中のＮａＯＨ（８．５ｇ）と、７０℃で３．５時間加熱した。残渣溶液を氷浴で冷却し、激しく攪拌しながら、濃水性ＨＣｌ（１７．７ｍｌ）をゆっくり添加した。少量の氷水で洗浄しながら濾過し、乾燥させ、黄色粉末（５．３  ｇ）を得た。
１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．７ｍｌ）を含有するＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の該物質（４．８ｇ）に、慎重に、攪拌しながら水素化ナトリウム（１．１ｇ、鉱油中６０％）を添加した。混合物を、６０℃で１．５時間加熱した。酢酸（０．１５ｍｌ）を添加し、揮発物を減圧下で蒸発し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃアセトン勾配）に付した。こうして得られた物質は、シクロヘキサンで摩砕して粉末とし、標記化合物（６．１ｇ）を淡黄色の固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、５Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）．
【００９７】
調製例３：７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１４】
2008504332.tif 000016
４８％水性臭化水素酸（３５０ｍｌ）中にて、７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０ｇ、ＷＯ  ０２／４０４７１の記載に従って調製）を、１００℃で４時間攪拌した。混合物を、２０℃で冷却し、続いて、蒸発乾固させ、粗ヒドロキシ化合物（１４．５ｇ）を褐色固体として得た。この固体を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（７０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（８ｇ）を、続いて、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（１４ｇ）溶液を滴下した。得られた混合物を、２０℃で１６時間攪拌し、続いて、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間に分配した。水層を、酢酸エチル（１００ｍｌ）を用いて抽出した。合した有機抽出物は、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた油は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ヘキサン中１０ないし３０％の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、標記化合物（８ｇ）を白色結晶として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．９６（１Ｈ、ｄ）、６．５０−６．６２（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｓ）、３．４０−３．６０（４Ｈ、ｍ）、２．７５−２．８７（４Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６４［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋．
【００９８】
調製例４：７−ヒドロキシ−６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１５】
2008504332.tif 000017
ＤＣＭ中の７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４．２ｇ）に、氷浴中で冷却しながら、激しく攪拌し、４０分以上かけて硝酸（７０％、３．４４ｍｌ）を滴下した。さらに５分後、シリカゲル（１５ｇ）および重炭酸ナトリウム末（５ｇ）を加え、１．５時間攪拌し続けた。混合物は、シリカゲル層（１ｃｍ）を通して濾過し、かかる固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液は、濃縮し、７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルから分配するために、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（５．４０ｇ）を黄色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ−Ｈ］−．
【００９９】
調製例５：６−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１６】
2008504332.tif 000018
７−ヒドロキシ−６−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．４ｇ）を、ＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）中、１０％のＰｄ／Ｃ（０．９ｇ）の存在下、大気圧および２５℃で、６時間水素化処理した。触媒は濾去し、揮発物を蒸発させ、標記化合物（４．７ｇ）を淡ピンク色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．４５−６．５５（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｖｂｓ、３Ｈ）、３．４８−３．６（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）．
【０１００】
調製例６：２−メチル−６，７，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１７】
2008504332.tif 000019
６−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３４ｇ）およびトリメチルオルト酢酸（０．２４ｍｌ）は、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０３２ｇ）存在下、  ７０℃で９０分間、続いて、１０５℃で２時間乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中で加熱した。揮発物を、減圧下で蒸発させ、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋．
【０１０１】
調製例７；２−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化１８】
2008504332.tif 000020
２−メチル−６，７，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例６より）は、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）と２５℃で９０分間反応させた。減圧下で揮発物の除去後、残渣は、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）およびＤＣＭの間に分配した。有機層を回収し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層は濃縮し、標記化合物（０．２５ｇ）を褐色固形泡として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０２】
調製例８：２−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化１９】
2008504332.tif 000021
クロロベンゼン（４ｍｌ）中の６−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ）、塩化プロピオニル（０．１７３ｍｌ）、およびピリジン（０．１６０ｍｌ）の混合物は、９０℃で４時間攪拌した。溶媒は、真空中で除去し、その残渣は、ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０当量）を、室温で添加した。反応混合物は、脱保護が完了するまで（１６時間）攪拌した。溶媒は、真空中で除去し、残渣は、クロロベンゼン（８ｍｌ）中に溶解し、１２０℃で８時間攪拌した。反応混合物は、室温に冷却し、溶媒は、真空中で除去し、残渣は水性飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間に分配した。有機層は回収し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層は濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して標記化合物（１３２ｍｇ）を黄色液体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７［ＭＨ］＋．
【０１０３】
調製例９：２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化２０】
2008504332.tif 000022
クロロベンゼン（４  ｍｌ）中の６−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５ｇ）、トリフルオロ無水酢酸（０．２８ｍＬ）、およびピリジン（０．１８ｍＬ）の混合物は、９０℃で４時間攪拌した。溶媒は、真空中で除去し、残渣は、ＤＣＭ（４ｍｌ）中で溶解し、ＴＦＡ（１０当量）は、室温で添加した。反応混合物は、脱保護が完了するまで（１６時間）攪拌した。溶媒は、真空中で除去し、残渣は、クロロベンゼン  （８ｍｌ）中に溶解し、１２０℃で８時間攪拌した。反応混合物は、室温に冷却し、溶媒は、真空中で除去し、残渣は水性飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間に分配した。有機層を回収し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層は濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．３５ｇ）を無色液体として得た。
（ｍ／ｚ）：２５７［ＭＨ］＋．
【０１０４】
調製例１０：３−アセチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化２１】
2008504332.tif 000023
１０℃で冷ＨＮＯ３（７０％）溶液に、３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（６．８ｇ、ＷＯ  ０２／４０４７１の記載に従って調製）を、２０分以上かけて滴下した。滴下後、混合物を室温で加温し、さらに４時間攪拌した。混合物を、氷中に注ぎ、ＮａＯＨ（２Ｎ）によりｐＨを１１に調節し、続いて、ＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層は、濃縮し、標的化合物（７．７ｇ）を得、精製することなく次の変換に使用した。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２  Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（２ｔ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５［ＭＨ］＋．
【０１０５】
調製例１１：７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化２２】
2008504332.tif 000024
ＨＣｌ（濃縮、２００ｍｌ）中の３−アセチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２．９ｇ）溶液を４８時間加熱還流した。混合物は０℃で冷却され、ＮａＯＨ（濃縮）で中和し、続いて、ＤＣＭで抽出した。  有機層を回収し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層は、濃縮し、標的化合物（２．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３［ＭＨ］＋．
【０１０６】
調製例１２：  ７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２３】
2008504332.tif 000025
乾燥ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２．３３ｇ）溶液に、トリエチルアミン  （４．２ｍｌ、２．５当量）、ビス（１，１−ジメチルエチル）二炭酸塩（６．１ｇ、２．３当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（２９６ｍｇ）を添加した。混合物は室温で１時間攪拌した。溶媒は、減圧下で蒸発させ、こうして得られた物質は、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し標記化合物（３．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ−５６］＋．
【０１０７】
調製例１３：  ７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２４】
2008504332.tif 000026
７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．２５ｇ）に、ＭｅＯＨ（１３０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２ｇ）の存在下、大気圧、２５℃で３時間水素化処理した。触媒は濾去し、揮発物を蒸発し、得られた残渣は、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、標記化合物（２．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ−５６］＋．
【０１０８】
調製例１４：  ７−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２５】
2008504332.tif 000027
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９９５ｍｇ）を攪拌し、トリエチルアミン（０．６３４ｍｌ）および塩化アセチル（０．２７５ｍｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。続いて、混合物を、水性飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間に分配した。有機層を回収し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層は濃縮し、残渣は、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０％酢酸エチル溶出）に付して精製し、標記化合物（８１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５［ＭＨ］＋、３２７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１０９】
調製例１５：  ７−（エタンチオイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２６】
2008504332.tif 000028
１，１−ジメチルエチル−７−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸（８１８ｍｇ）およびローソン試薬（１．１ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）中で合し、１．５時間還流した。冷却後、反応物は酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。合した有機層は濃縮し、残渣は、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、標記化合物（４１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［ＭＨ］＋、２６５［Ｍ−５６］＋．
【０１１０】
調製例１６：  ２−メチル−６，７，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２７】
2008504332.tif 000029
７−（エタンチオイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４１１ｍｇ）は、ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）、および１Ｍ  ＮａＯＨ（６．１ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１２ｍｌ）中のヘキサシアノ鉄酸カリウム［Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６］（２．１ｇ）を添加した。混合物は、６０℃までで１．５時間加温し、室温に冷却し、濃縮し、こうして得られた物質は、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、標記化合物（１６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［ＭＨ］＋、２６５［Ｍ−５６］＋．
【０１１１】
調製例１７：２−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化２８】
2008504332.tif 000030
ＤＣＭ（５ｍＬ）中にて１，１−ジメチルエチル−２−メチル−６，７，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン８−カルボン酸（１６７ｍｇ）を溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、続いて、濃縮し標記化合物（１３９ｍｇ）を得、さらに精製することなく次の変換に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９［ＭＨ］＋．
【０１１２】
調製例１８：２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化２９】
2008504332.tif 000031
かかる標記化合物を、一般的操作２に記載されるように、６−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび塩化１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルより調製した。後者の反応体は、ジメチルホルムアミドの触媒量の存在下、ジクロロメタン溶液中１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．３当量）の反応により、続いて、２５℃で１．５時間経過後、揮発物を蒸発させることにより得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２８３［ＭＨ］＋．
【０１１３】
調製例１９：２−（ペンタフルオロエチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化３０】
2008504332.tif 000032
６−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２８ｇ）を、無水ペンタフルオロプロピオニル（１．２当量）およびピリジン（１．２当量）で処理し、クロロベンゼン中にて５時間還流した。揮発物を蒸発させ、水性Ｎａ２ＣＯ３を慎重に、ｐＨが約８−９に達するまで添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。揮発物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．２９ｇ）を無色固体として得た。こうして得られた物質は、直接、特徴付けずに使用した。
【０１１４】
調製例２０：  ６−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３１】
2008504332.tif 000033
水（２６０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４９．２９ｇ）および酢酸ナトリウム（９３．０９ｇ）の溶液に、エタノール（７００ｍＬ）中の８−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノン（２５ｇ）溶液を、４５分以上かけて添加した。白色固体の構造を観察した。混合物を、１０分間攪拌し、続いて、減圧下でエタノールをほぼ蒸発させ、水層をジクロロメタン（３ｘ４００ｍＬ）で抽出した。回収した有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で洗浄し、続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、８−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノンオキシム２６ｇを白色固体の異性体の反応混合物として得た。
（ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２  ［ＭＨ］＋）。
アセトン（４００ｍＬ）中のこうして得られた物質（２７ｇ）の溶液に、水（６００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（６７．３４ｇ）を室温で添加した。続いて、アセトン（２００ｍＬ）中の塩化４−メチルベンゼンスルホニル（４０．８３ｇ）を、３０分以上かけて滴下した。白色固体の構造を観察した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、２時間還流し、続いて、室温で一晩攪拌し、さらに、１時間還流した。アセトンを減圧下で、ほぼ蒸発させ、残渣混合反応物はジクロロメタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。回収した有機層は、水（５００ｍＬ）で洗浄し、続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で、濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ溶出液）に付して精製し、微量の異性体を含有する９−（メチルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン２−オン（１４．９ｇ）を得た。
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のこうして得られた物質（１４．９ｇ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、２３４ｍＬ）を、窒素下、０℃で滴下した。反応混合物は、３時間攪拌しながら還流し、室温で６４時間放置し、さらに、２時間加熱還流した。０℃で冷却しながら、ＨＣｌ（６Ｍ、２００ｍＬ）を、慎重に滴下した（ガス発生および発熱反応）。反応混合物は、室温で１６時間攪拌し、続いて、ＮａＯＨ（６Ｍ）をｐＨ＝９になるまで滴下した。  反応混合物は、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、続いて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、微量の異性体を含有する１３．３ｇの６−（メチルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得た。
ジクロロメタン（４９０ｍＬ）中のこうして調製された粗製物（１３．３ｇ）の溶液に、窒素下、−７８℃でＢＢｒ３  （ジクロロメタン中１Ｍ、１５０ｍＬ）滴下した。反応混合物を、室温で３時間攪拌し、続いて、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）をｐＨ＝９になるまで０℃で添加した。
有機層を、減圧下で蒸発させた。残渣水はＴＨＦ（４００ｍＬ）で希釈し、ビス（１，１−ジメチルエチル）二炭酸塩（１４．７３ｇ）を滴下した。反応混合物は、室温で９０分間攪拌した。有機溶媒は、減圧下で除去され、残渣水は、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝６に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２）に付して精製し、標記化合物１２．１ｇを白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．００（ｔ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｂｓ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）．  
【０１１５】
調製例２１：６−ヒドロキシ−７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３２】
2008504332.tif 000034
氷浴中、−１５℃で冷却しながら、シリカゲル６０（４．５ｇ）を含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．５ｇ）を激しく攪拌しながら、１５分以上かけて硝酸（７０％、０．３７ｍＬ）を滴下した。１時間後、反応混合物を２５℃で加温し、重炭酸ナトリウム末（０．５ｇ）を加え、１６時間攪拌し続けた。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（０．７１ｇ）を黄色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋、３３１［ＭＮａ］＋．
【０１１６】
調製例２２：７−アミノ−６−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３３】
2008504332.tif 000035
１，１−ジメチルエチル  ６−ヒドロキシ−７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸（０．７０ｇ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１１ｇ）の存在下、大気圧、２５℃で６時間水素化処理した。触媒を濾去し、揮発物を蒸発させ、標記化合物を淡紫色固体として得た（０．６５ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、３．１−３．６（ｂｒｍ、６Ｈ）、２．９−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、酸性プロトン（ＯＨ）は観察されなかった。
【０１１７】
調製例２３：２−（１，１−ジフルオロエチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化３４】
2008504332.tif 000036
２，２−ジフルオロプロピオン酸（０．２８ｇ）を、３滴のジメチルホルムアミド含有のクロロベンゼン（４．７ｍＬ）中で塩化オキサリル（０．２２ｇ）と２５℃で１．５時間反応させ、約０．５Ｍの溶液を得た。該溶液１．６ｍＬを、ピリジン（０．１３ｍＬ）含有の７−アミノ−６−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１７ｇ）に添加し、１１０℃で２時間加熱した。ポリリン酸（約０．４ｇ）を添加し、１１０℃で４０分間加熱し続けた。揮発物を、蒸発させ、氷浴にて冷却しながら残渣に、水およびＮａ２ＣＯ３（ｐＨ  ８−９まで）を慎重に添加し、混合物をジクロロメタンにて３回抽出した。標記化合物（０．０８４ｇ）を、淡黄色油として得、さらに、  揮発物を含む混合有機抽出液から蒸発させ、さらに精製および特徴づけることなく、次の工程に使用した。
【０１１８】
調製例２４：８−（３−クロロプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化３５】
2008504332.tif 000037
乾ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン（０．１９ｇ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．７４ｍＬ）を添加し、得た混合物を７時間還流した。室温に冷却後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３飽和溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物をｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（０．２０ｇ）を無色油として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［ＭＨ］＋
【０１１９】
調製例２５：７−（プロパノイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３６】
2008504332.tif 000038
乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中で、７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．５ｇ）を攪拌し、ＴＥＡ（０．９５７ｍｌ）および塩化プロパノイル（０．５１０ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。続いて、混合物は、水性飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間に分離させた。有機層を回収し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層は濃縮し、残渣は、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、標記化合物（１．２６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［ＭＨ］＋
【０１２０】
調製例２６：７−（プロパンチオイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３７】
2008504332.tif 000039
７−（プロパノイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．２６ｍｇ）およびローソン試薬（１．６ｇ）を、トルエン（２０ｍｌ）中で合し、１．５時間還流した。冷却後、反応物を酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で後処理した。合した有機層は濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）に付して標記化合物（７５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４［ＭＨ］＋．
【０１２１】
調製例２７：２−エチル−６，７，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３８】
2008504332.tif 000040
７−（プロパンチオイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを、ＭｅＯＨ（２２ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ  （１１ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２２ｍｌ）中でヘキサシアノ鉄酸カリウム［Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６］  （３．７ｇ）を添加した。混合物は、６０℃までで１．５時間加温し、室温に冷却し、濃縮し、こうして得られた物質を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）に付して標記化合物およびその位置異性体の混合物  （２／１）  （６５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２［ＭＨ］＋．
【０１２２】
調製例２８：２−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化３９】
2008504332.tif 000041
２−エチル−６，７，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６５３ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）にて溶解し、ＴＦＡ（４ｍｌ）を添加した。混合物は室温で１時間攪拌し、続いて、濃縮し、標記化合物およびその位置異性体の混合物（２／１）（４２２ｍｇ）を得、さらに精製することなく次の変換へ使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２［ＭＨ］＋
【０１２３】
一般的操作１：Ｎ−アルキル化および塩形成
乾燥ＤＭＦ（第二級アミンミリモル当たり２ｍｌ）中の、第二級アミン（１当量）、第一級クロロアルキル誘導体（１．２当量）、ヨウ化ナトリウム（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）の混合物は微細な湿気および望まない溶媒の残渣を除去するために真空下で攪拌し、続いて、乾燥窒素で除去した。混合物は、６０℃で２４時間攪拌した。減圧下で溶媒の除去後、残渣を水性Ｎａ２ＣＯ３（０．５Ｍ）とＤＣＭの間に分配した。有機層を回収し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層は濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の遊離塩基を得た。ＤＣＭ（ミリモル当たり約２０ｍｌ）中のかかる物質の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（遊離塩基に対して１．０当量）中のＨＣｌを添加し、溶媒を、減圧下で蒸発させ、こうして得られた物質を１：１  Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（ミリモル当たり約１０ｍｌ）で中和し、標的化合物を塩酸塩として得た。
【０１２４】
一般的操作２：２−置換６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンゾアゼミンの合成
クロロベンゼン（１ミリモルのベンズアゼピン誘導体当たり２ｍｌ）中、７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１当量）、カルボン酸塩化物誘導体（１．１当量）、およびピリジン（１．１当量）の混合物を９０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１ミリモルのベンズアゼピン誘導体当たり２ｍｌ）で溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（１０当量）を添加した。反応混合物は、脱保護が完了するまで（４ないし１６時間）攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣をクロロベンゼン（１ミリモルのベンズアゼピン誘導体当たり４ｍｌ）で溶解し、１２０℃で８時間攪拌した。反応混合物は、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水性飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間に分配した。有機層を回収し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層は濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の遊離塩基を得、さらなる変換に使用した。
【実施例】
【０１２５】
実施例１：２−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化４０】
2008504332.tif 000042
標記化合物は、一般的操作１と同様にして、２−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン（０．３０ｍｍｏｌ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、標記化合物（０．１８ｍｍｏｌ）を無色の若干吸湿性の固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３７（ｂｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、３．８−４．０（ｂｍ、３  Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．５３（２ｔ、４Ｈ）、３．１−３．６（ｂｍ、５Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９［ＭＨ］＋．
【０１２６】
実施例２：２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化４１】
2008504332.tif 000043
標記化合物を、一般操作１と同様にして、２−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン（７３ｍｇ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（１０８ｍｇ）より調製し、標記化合物（９１ｍｇ）を白色の若干吸湿性の固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．０７（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、４−３．１（ｍ、１２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３（ｑ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）；酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３［ＭＨ］＋．
【０１２７】
実施例３：２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化４２】
2008504332.tif 000044
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン（４６ｍｇ）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６９ｍｇ）より調製し、標記化合物（２５ｍｇ）を白色の若干吸湿性の固体を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、８Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｑ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）；酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３［ＭＨ］＋．
【０１２８】
実施例４：８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化４３】
2008504332.tif 000045
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン（０．４ｍｍｏｌ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、標記化合物（０．１２ｍｍｏｌ）を白色の若干吸湿性の固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．０７（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｔ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、４−３．２（ｍ、８Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）；酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３［ＭＨ］＋．
【０１２９】
実施例５：８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化４４】
2008504332.tif 000046
標記化合物を、一般的層操作１と同様にして、２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン（０．２ｍｍｏｌ）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールより調製し、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を白色の若干吸湿性の固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＤＭＳＯ）：  δ  １０．５（ｂｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５−３．３０（ｍ、６Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）．    ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３［ＭＨ］＋．
【０１３０】
実施例６−１４：
以下の実施例は、一般的操作１と同様にして、その対応する第二級アミンおよびクロロプロピル誘導体より調製する。
【表１】
2008504332.tif 000047
【表２】
2008504332.tif 000048
【表３】
2008504332.tif 000049
【０１３１】
実施例１５：８−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化４５】
2008504332.tif 000050
乾燥アセトニトリル（１ｍｌ）中の４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２５ｍｇ）溶液に、ポリスチレンの２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン（８１ｍｇ）を加え、得られた混合物を、５０℃で３０分間振盪し、次いで、８−（３−クロロプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン（４０ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で一晩振盪した。冷却後、樹脂を濾去し、メタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで、その溶媒を減圧下で除去した。精製は、下記の条件で、分取クロマトグラフィーを用いて行った：
カラム：Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５  ｍｍ、１００  ｘ  １９  ｍｍ
移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ；ＣＨ３ＣＮ
勾配：３０％  （Ｂ）  ｆｏｒ  １ｍｉｎ、ｆｒｏｍ  ３０％  （Ｂ）  ｔｏ  ９５％  （Ｂ）  ｉｎ  ９ｍｉｎ、９５％  （Ｂ）  ｆｏｒ  ３ｍｉｎ
注入速度：１７ｍｌ／ｍｉｎ
ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲：１００−９００ａｍｕ  、イオン化：ＥＳ＋．
続いて、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物をギ酸塩として得た。その残渣を、メタノール（１ｍｌ）に溶解し、ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジ（１ｇ）に充填し、メタノール（３ｍｌ）で洗浄し、メタノール（３ｍｌ）中の２Ｎアンモニア溶液で溶出し、続いて、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（４０ｍｇ）を遊離塩基として得た。
ＨＰＬＣ：分析
カラム：Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５  ｍｍ、５０  ｘ  ４．６  ｍｍ
移動相：Ａ：  ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：０％  （Ｂ）  ｆｏｒ  １  ｍｉｎ、ｆｒｏｍ  ３０％  （Ｂ）  ｔｏ  ９５％  （Ｂ）  ｉｎ  ９  ｍｉｎ、９５％  （Ｂ）  ｆｏｒ  ３  ｍｉｎ
流入速度：１  ｍｌ／ｍｉｎ
ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲：１００−９００  ａｍｕ、イオン化：ＥＳ＋
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８［ＭＨ］＋；保持時間：６．８９ｍｉｎ．
【０１３２】
実施例１６：８−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化４６】
2008504332.tif 000051
標記化合物を、実施例１５と同様にして、８−（３−クロロプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン（４０ｍｇ）および４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２５ｍｇ）より調製し、標記化合物（４４ｍｇ）を遊離塩基として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７［ＭＨ］＋．  保持時間：６．０４ｍｉｎ  
【０１３３】
実施例１７：８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化４７】
2008504332.tif 000052
標記化合物を、実施例１５と同様にして、８−（３−クロロプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン（４０ｍｇ）および４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２５ｍｇ）より調製し、標記化合物（４０ｍｇ）を遊離塩基として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７［ＭＨ］＋．  保持時間：５．８０ｍｉｎ
【０１３４】
実施例１８：８−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化４８】
2008504332.tif 000053
標記化合物を、実施例１５と同様にして、８−（３−クロロプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン（４０ｍｇ）および４−メチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２３ｍｇ）より調製し、標記化合物（４２ｍｇ）を遊離塩基として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、６Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２［ＭＨ］＋．  保持時間：７．２０ｍｉｎ
【０１３５】
実施例１９：８−（３−｛［５−（２，４−ｄｉメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン
【化４９】
2008504332.tif 000054
標記化合物を、実施例１５と同様にして、８−（３−クロロプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｇ］［３］ベンズアゼピン（４０ｍｇ）および５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２７ｍｇ）より調製し、標記化合物（４４ｍｇ）を遊離塩基として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７［ＭＨ］＋．  保持時間：６．３５ｍｉｎｓ．
【０１３６】
実施例２０：２−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化５０】
2008504332.tif 000055
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン（０．１３ｍｍｏｌ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、標記化合物（０．０２７ｍｍｏｌ）を無色の若干吸湿性の固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＤＭＳＯ）：δ  １０．５５（ｖｂｓ、１Ｈ）、８．１４（２ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３６（２ｄ、２Ｈ）、３．８−３．０（ｖｂｍ、１２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．６９（２ｓ、６Ｈ）、２．２７（ｑｕｉｎｔ、２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５［ＭＨ］＋．
【０１３７】
実施例２１：２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化５１】
2008504332.tif 000056
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン（０．４３ｍｍｏｌ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（０．５２ｍｍｏｌ）より調製し、標記化合物（３７ｍｇ）を無色の若干吸湿性の固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｔ、１Ｈ）、７．８３−７．８０（２ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、４−３．１（ｖｂｍ、１２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｑｕａｒｔ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｑｕｉｎｔ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９［ＭＨ］＋．
【０１３８】
実施例２２：２−エチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化５２】
2008504332.tif 000057
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］チオゾロ［５，４−ｇ］［３］ベンズアゼピン（０．１４ｍｍｏｌ）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１６ｍｍｏｌ）により調製し、標記化合物（７ｍｇ）を無色の若干吸湿性の固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、４−３．１（ｖｂｍ、８Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．４（２ｔ、４Ｈ）、３．１９（ｑｕａｒｔ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｑｕｉｎｔ、２Ｈ）、１．４９（ｔ、３Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９［ＭＨ］＋．
【国際調査報告】
2008504332.tif 000065
2008504332.tif 000066
2008504332.tif 000067
2008504332.tif 000068