(57)【要約】本発明は、置換キナゾリン化合物、その調製方法、および活性化生体分子を調製するための中間生成物としての使用に関するものである。
2008526803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで示される置換キナゾリン化合物であって、
【化１】
2008526803.tif 000043
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
Ｒ３は、ハロゲン；ＯＨ；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン；ＯＨ；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、他方は、水素；ＯＨ；ハロゲン；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいは
Ｒ７およびＲ８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化２】
2008526803.tif 000044
で示される複素環または適切な保護基を形成し、
ここで、ｎは１、２、３または４であり、ｍは１、２、３または４であり、（ｎ＋ｍ）は６以下であり、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ９またはＣＨＲ９であり、Ｒ９は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、
前記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれ、
Ｒ３は、ハロゲン；ＯＨ；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４のアルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン；ＯＨ；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、他方は、水素；ＯＨ；ハロゲン；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは
Ｒ７およびＲ８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化３】
2008526803.tif 000045
で示される複素環または適切な保護基を形成し、
ここで、ｏは１、２、３または４であり、ｐは１、２、３または４であり、（ｏ＋ｐ）は６以下であり、Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１０またはＣＨＲ１０であり、Ｒ１０は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、
前記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４，‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）、またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれる、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、
Ｒ３は、ハロゲン；ＯＨ；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表し、
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン；ＯＨ；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表し、他方は、水素；ＯＨ；ハロゲン；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表す、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表すこと、および／あるいは、
Ｒ３は、ハロゲン；ＯＨ；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表すこと、および／あるいは、
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン；ＯＨ；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表し、他方は、水素；ＯＨ；ハロゲン；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表すこと、および／あるいは、
Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表す、化合物。
【請求項５】
前記ハロゲンが、ＣｌまたはＦであることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩで示される請求項１に記載の化合物であって、
【化４】
2008526803.tif 000046
Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表し、
Ｒ１６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ１７Ｒ１８を表し、
Ｒ１７およびＲ１８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいは、
Ｒ１７およびＲ１８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化５】
2008526803.tif 000047
で示される複素環または適切な保護基を形成し、
ここで、ｎは１、２、３または４であり、ｍは１、２、３または４であり、（ｎ＋ｍ）は６以下であり、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１９またはＣＨＲ１９であり、Ｒ１９は水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、
前記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれ、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立に、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基を表し、
Ｒ１６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ１７Ｒ１８を表し、
Ｒ１７およびＲ１８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは、
Ｒ１７およびＲ１８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化６】
2008526803.tif 000048
で示される複素環または適切な保護基を形成し、
ここで、ｏは１、２、３または４であり、ｐは１、２、３または４であり、（ｏ＋ｐ）は６以下であり、Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ２０またはＣＨＲ２０であり、Ｒ２０は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、
前記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４，‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）、またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれる、化合物。
【請求項８】
請求項６または７に記載の化合物であって、
Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、
Ｒ１６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ１７Ｒ１８を表し、
Ｒ１７およびＲ１８は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表す、化合物。
【請求項９】
請求項６〜８の何れか１項に記載の化合物であって、
Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表すこと、および／あるいは、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表すこと、および／あるいは、
Ｒ１６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ１７Ｒ１８を表し、
Ｒ１７およびＲ１８は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表す、化合物。
【請求項１０】
請求項６〜９の何れか１項に記載の化合物であって、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立に水素またはメチルを表すこと、好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の全てが水素を表すこと、またはＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５の全てがメチルを表す、化合物。
【請求項１１】
請求項６〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、
２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
６，７，８‐トリメトキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（４‐メチルピペラジン）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、
２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐アミノ‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、
２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐アミノ‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、または
２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
から選ばれ、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、化合物。
【請求項１２】
Ｒ１６が水素を表す、請求項６〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＩで示される請求項１に記載の化合物であって、
【化７】
2008526803.tif 000049
Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいは、
Ｒ２１およびＲ２２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいは、
Ｒ２７およびＲ２８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、
Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは、
Ｒ２１およびＲ２２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化８】
2008526803.tif 000050
で示される複素環または適切な保護基を形成し、
ここで、ｎは１、２、３または４であり、ｍは１、２、３または４であり、（ｎ＋ｍ）は６以下であり、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ２９またはＣＨＲ２９であり、Ｒ２９は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、
前記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれ、
Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは、
Ｒ２７およびＲ２８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化９】
2008526803.tif 000051
で示される複素環または適切な保護基を形成し、
ｏは１、２、３または４であり、ｐは１、２、３または４であり、（ｏ＋ｐ）は６以下であり、Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ３０またはＣＨＲ３０であり、Ｒ３０は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、
前記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４，‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）、またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれる、化合物。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の化合物であって、
Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、
Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表す、化合物。
【請求項１６】
請求項１３〜１５の何れか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表すこと、および／あるいは、
Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表す、化合物。
【請求項１７】
請求項１３〜１６の何れか１項に記載の化合物であって、
２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
６，７，８‐トリメトキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（４‐メチルピペラジン）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、
２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、または
２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
から選ばれ、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、化合物。
【請求項１８】
Ｒ２６が水素を表す、請求項１３〜１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
６，７，８‐トリメトキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（４‐メチルピペラジン）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、
２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、または
２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
から選ばれ、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩＩａで示される請求項１に記載の化合物であって、
【化１０】
2008526803.tif 000052
Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表し、
Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表し、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物。
【請求項２１】
Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表し、
Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、該置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、
Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表す、請求項２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表すこと、および／あるいは、
Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、
Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表す、請求項２０〜２２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
２‐アミノ‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、
２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐アミノ‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、または
２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、
から選ばれ、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である請求項２０〜２３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２６は水素を表す、請求項２０〜２３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、
２‐アミノ‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、
２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、または
２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、
から選ばれ、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、化合物。
【請求項２７】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を製造するための方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜４のいずれかに記載の式と同義であり、
適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩＩａで示される化合物を第二級アミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させる、方法。
【化１１】
2008526803.tif 000053
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜５のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式ＶＩＩＩａで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩａで示される化合物を塩基と反応させる、方法。
【化１２】
2008526803.tif 000054
【請求項２９】
前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項２８または２９のいずれかに記載の方法であって、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜５のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式ＶＩＩａで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩａで示される化合物を塩素化剤と反応させる、方法。
【化１３】
2008526803.tif 000055
【請求項３１】
前記塩素化剤は無機化合物であり、最も好ましくはＰＯＣＬ３である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項３０または３１のいずれかに記載の方法であって、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜５のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式ＶＩａで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式Ｖａで示される化合物を塩基と反応させる、方法。
【化１４】
2008526803.tif 000056
【請求項３３】
前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項３２または３３のいずれかに記載の方法であって、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜５のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式Ｖａで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＩＶａで示される化合物をシアネートと反応させる、方法。
【化１５】
2008526803.tif 000057
【請求項３５】
前記シアネートは、ＫＯＣＮまたはＮａＯＣＮから選ばれ、より好ましくはＫＯＣＮである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項６〜１２のいずれかに記載の化合物を製造するための方法であって、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、請求項６〜１２のいずれかに記載の式と同義であり、
適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩＩｂで示される化合物を第二級アミンＨＮＲ１１Ｒ１２と反応させる、方法。
【化１６】
2008526803.tif 000058
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、請求項６〜１２のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式ＶＩＩＩｂで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩｂで示される化合物を塩基と反応させる、方法。
【化１７】
2008526803.tif 000059
【請求項３８】
前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項３７または３８のいずれかに記載の方法であって、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、請求項６〜１２のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式ＶＩＩｂで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩｂで示される化合物を塩素化剤と反応させる、方法。
【化１８】
2008526803.tif 000060
【請求項４０】
前記塩素化剤は、無機化合物であり、最も好ましくはＰＯＣＬ３である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
請求項３９または４０のいずれかに記載の方法であって、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、請求項６〜１２のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式ＶＩｂで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式Ｖｂで示される化合物を塩基と反応させる、方法。
【化１９】
2008526803.tif 000061
【請求項４２】
前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項４１または４２のいずれかに記載の方法であって、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、請求項６〜１２のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式Ｖｂで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＩＶｂ
【化２０】
2008526803.tif 000062
で示される化合物をシアネートまたはシアン酸の塩と反応させる、方法。
【請求項４４】
前記シアネートはＫＯＣＮまたはＮａＯＣＮから選ばれ、より好ましくはＫＯＣＮである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１３〜１９のいずれかに記載の化合物を製造するための方法であって、
Ｒ２６は、請求項１３〜１９のいずれかに記載の式と同義であり、
適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩＩｃで示される化合物を第二級アミンＨＮＲ２１Ｒ２２と反応させる、方法。
【化２１】
2008526803.tif 000063
【請求項４６】
請求項４５に記載の方法であって、
Ｒ２６は、請求項１３〜１９のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式ＶＩＩＩｃで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩｃで示される化合物を塩基と反応させる、方法。
【化２２】
2008526803.tif 000064
【請求項４７】
前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
請求項４６または４７のいずれかに記載の方法であって、
Ｒ２６は、請求項１３〜１９のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式ＶＩＩｃで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩｃで示される化合物と塩素化剤とを反応させる、方法。
【化２３】
2008526803.tif 000065
【請求項４９】
前記塩素化剤は、無機化合物であり、最も好ましくはＰＯＣＬ３である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項４８または４９のいずれかに記載の方法であって、
Ｒ２６は、請求項１３〜１９のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式ＶＩｃで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式Ｖｃで示される化合物を塩基と反応させる、方法。
【化２４】
2008526803.tif 000066
【請求項５１】
前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項５０または５１のいずれかに記載の方法であって、
Ｒ２６は、請求項１３〜１９のいずれかに記載の式と同義であり、
反応に先行して式Ｖｃで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＩＶｃで示される化合物をシアネートまたはシアン酸の塩と反応させる、方法。
【化２５】
2008526803.tif 000067
【請求項５３】
前記シアネートは、ＫＯＣＮまたはＮＡＯＣＮから選ばれ、より好ましくはＫＯＣＮである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
請求項２０〜２６のいずれかに記載の化合物を製造するための方法であって、
Ｒ２６は、請求項２０〜２６のいずれかに記載の式と同義であり、
適切な溶媒または反応媒体中において、式ＩＩＩで示される化合物を脱メチル化剤と反応させる、方法。
【化２６】
2008526803.tif 000068
【請求項５５】
前記脱メチル化剤がＢＣＬ３である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
活性化生体分子の合成における中間生成物としての、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を少なくとも１つを含み、必要に応じて１またはそれ以上の薬学上許容される添加剤をさらに含む、医薬。
【請求項５８】
ＣＮＳ障害を治療するための医薬を調製するための、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５９】
痛み、特に神経障害痛、発作、中毒およびてんかんを治療するための医薬を調製するための、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換キナゾリン化合物、その調製方法、および活性化生体分子を調製するための中間生成物としての置換キナゾリン化合物の使用に関するものである。
【０００２】
キナゾリンは、サキシトキシン等の化合物を出発物質として調製される化合物の活性のために高い関心を集めている。
【０００３】
【化１】
2008526803.tif 000003
【０００４】
サキシトキシンは、メルクの索引のＣＤバージョン１２：１によれば、イガイ類の毒、二枚貝の毒、麻痺性貝毒、およびゴニオラックスの毒（gonyaulax toxin）である。この強力な神経毒は、渦鞭毛虫のゴニオラックス・カタネラまたはＧ．タマレンシス（G.tamarensis）によって生産され、カリフォルニアの貽貝ミチルスカリホリアヌス（California sea mussel Mytilus californianus）、アラスカのバタークラムサキシドムスギガンテウス（Alaskan butterclam Saxidomus giganteus）およびホタテ貝で消費される。これによりこれらの貝は有毒になる（Sommerら Arch. Pathol. 24, 537, 560(1937年); Schantzら Can. J. Chem. 第39巻, 第2117頁(1961年); Ghazarossianら Biochem. Biophys. Res. Commun. 59, 1219(1974年)）。これらの有毒な貝は、水を変色させる藻類の高濃度がゴニオラックス属に由来する「赤潮毒」の事例に関連している。単離および部分的特徴付けについては、Schantzら、J.Am.Chem.Soc.第79巻、第5230頁(1957年）、Moldら、同書第5235頁を参照のこと。サキシトキシンは神経化学研究では非常に人気のある試薬であり、ナトリウムチャネル遮断剤として最近治療上の使用に多数記述されている。
【０００５】
従って、本発明の態様の一つは、一般式Ｉで示される置換キナゾリン化合物に関するものであって、
【化２】
2008526803.tif 000004
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいはＲ１およびＲ２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、Ｒ３は、ハロゲン；ＯＨ；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン；ＯＨ；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、他方は、水素；ＯＨ；ハロゲン；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ７Ｒ８を表し、Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいは、Ｒ７およびＲ８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物である。
【０００６】
これらの化合物は、生体分子を合成するための中間生成物として非常に便利であり、さらにそれら自身ナトリウムチャネル遮断剤として驚くべき効果を有していると思われる。
【０００７】
概論として、化合物についての特許請求の範囲は、化合物の使用と同様に、請求されたおよび発明された化合物（特にそれらのエステルおよびエーテルをも含んでいる。）の所望のプロドラッグも含んでいる。例えば既知の作用する化合物のプロドラッグの公知の製造方法は、当業者に知られており、「Krogsgaard‐Larsenら Textbook of Drugdesing and Discovery, Taylor & Francis (2002年４月)」等に記載されている。
【０００８】
本明細書において「適切な保護基」との表現は、水酸基またはアミノ基等の反応部位が化学反応しないようにブロックする化学基として定義される。適切な保護基は、熟練した化学者に知られており、また文献に記載されている。特に本出願において、このことは、参照することによってここに完全に含まれる「GreeneおよびWutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”,第３版, 1999年, John Wiley & Sons Inc.」に記載されている保護基に関係している。好ましい保護基は、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）、Ｎ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、ｔｅｒｔ‐ブチル、アセチル、またはベンゾイルであり、さらにこれらの構造的に関連した類似体の全ても上記好ましい保護基に含まれる。
【０００９】
本発明において、アルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、飽和のものおよび不飽和のもの（ただし、芳香族ではない。）と、分岐したものと、直鎖状のものと、環状炭化水素とを意味すると理解される。そして、これらアルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、非置換のものであっても良く、一置換のものであっても良く、または多置換のものであっても良い。これらラジカルにおいて、Ｃ１‐２‐アルキルはＣ１‐またはＣ２‐アルキルを表し、Ｃ１‐３‐アルキルはＣ１‐、Ｃ２‐またはＣ３‐アルキルを表し、Ｃ１‐４‐アルキルはＣ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐またはＣ４‐アルキルを表し、Ｃ１‐５‐アルキルはＣ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐またはＣ５‐アルキルを表し、Ｃ１‐６‐アルキルはＣ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐またはＣ６‐アルキルを表し、Ｃ１‐７‐アルキルはＣ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐またはＣ７‐アルキルを表し、Ｃ１‐８‐アルキルはＣ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐、Ｃ７‐またはＣ８‐アルキルを表し、Ｃ１‐１０‐アルキルはＣ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐、Ｃ７‐、Ｃ８‐、Ｃ９‐またはＣ１０‐アルキルを表し、そして、Ｃ１‐１８‐アルキルはＣ１‐、Ｃ２‐、Ｃ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐、Ｃ７‐、Ｃ８‐、Ｃ９‐、Ｃ１０‐、Ｃ１１‐、Ｃ１２‐、Ｃ１３‐、Ｃ１４‐、Ｃ１５‐、Ｃ１６‐、Ｃ１７‐またはＣ１８‐アルキルを表す。さらに、Ｃ３‐４‐シクロアルキルはＣ３‐またはＣ４‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐５‐シクロアルキルはＣ３‐、Ｃ４‐またはＣ５‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐６‐シクロアルキルはＣ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐またはＣ６‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐７‐シクロアルキルはＣ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐またはＣ７‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐８‐シクロアルキルはＣ３‐、Ｃ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐、Ｃ７‐またはＣ８‐シクロアルキルを表し、Ｃ４‐５‐シクロアルキルはＣ４‐またはＣ５‐シクロアルキルを表し、Ｃ４‐６‐シクロアルキルはＣ４‐、Ｃ５‐またはＣ６‐シクロアルキルを表し、Ｃ４‐７‐シクロアルキルはＣ４‐、Ｃ５‐、Ｃ６‐またはＣ７‐シクロアルキルを表し、Ｃ５‐６‐シクロアルキルはＣ５‐またはＣ６‐シクロアルキルを表し、そして、Ｃ５‐７‐シクロアルキルはＣ５‐、Ｃ６‐またはＣ７‐シクロアルキルを表す。アルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは好ましくは、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２‐プロペニル）、１‐プロピニル、メチルエチル、ブチル、１‐メチルプロピル、２‐メチルプロピル、１，１‐ジメチルエチル、ペンチル、１，１‐ジメチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、ヘキシル、１‐メチルペンチル、シクロプロピル、２‐メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、（仮に置換されていれば、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＯＨである。）、並びにピラゾリノン（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、オキソピラゾリノン（ｏｘｏｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、［１，４］‐ジオキサン、またはジオキソランである。１以上の置換基によって置換されている、直鎖状もしくは分岐した脂肪族基またはアルキルラジカル、または飽和もしくは不飽和の脂肪族基またはアルキルラジカルは、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐ノニル、ｎ‐デシル、ビニル、エチニル、プロペニル、プロピニル、ブテニルおよびブチニルからなる群より選ばれることが好ましい。
【００１０】
ここで、アルキルおよびシクロアルキルについて、別の定義を明確にしない限りは、本発明において用語「置換された」は、少なくとも１つの水素がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されていることを意味すると理解される。また、「多置換された」ラジカルは、同じまたは異なる置換基によって同じ原子または異なる原子の両方に数回置換が起こっていることを意味すると理解される。例えば、ＣＦ３の場合は、同じ炭素原子に３回置換が起こっており、‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨＣｌ２の場合は、異なる場所に置換が起こっている。ここで、特に好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＨである。シクロアルキルについては、水素ラジカルが、ＯＣ１‐３‐アルキルまたはＣ１‐３‐アルキル（ここで、それぞれのアルキルは一置換、多置換または非置換されている。）であり、特に、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ＣＦ３、メトキシ、またはエトキシが好ましい。
【００１１】
本明細書において用語「（ＣＨ２）３‐６」は、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、および‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐等を意味すると理解され、「（ＣＨ２）１‐４」は、‐ＣＨ２、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、および‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐等を意味すると理解され、「（ＣＨ２）４‐５」は、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐および‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐等を意味すると理解される。
【００１２】
アリールラジカルは、少なくとも１つの芳香環を有し、環内の一つにもヘテロ原子を有しない環系を意味すると理解される。アリールラジカルとしては、例えば、フェニルラジカル、ナフチルラジカル、フルオランセニル（ｆｌｕｏｒａｎｔｈｅｎｙｌ）ラジカル、フルオレニルラジカル、テトラリニル（ｔｅｔｒａｌｉｎｙｌ）ラジカル、またはインダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）ラジカルが挙げられ、特に、９Ｈ‐フルオレニルラジカルまたはアントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）ラジカルが挙げられる。これらのアリールラジカルは、非置換であっても良く、一置換であっても良く、または多置換であっても良い。
【００１３】
ヘテロシクルイル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）ラジカルは、窒素、酸素および／または硫黄からなる群より選ばれる１以上のヘテロ原子を含み、一置換または多置換の複素環系のことを意味すると理解される。複素環系は縮合環からなっても良く、そして、飽和もしくは不飽和または芳香族の、完全な縮合環または単に部分的な縮合環であっても良い。ヘテロシクルイリック（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｃ）ラジカルまたはヘテロシクルイルのサブグループは、少なくとも１つの芳香環系を含むヘテロアリールまたは芳香族複素環ラジカルである。ヘテロシクルイルのグループに含まれるものとしては、例えば、ピロリジン、ピラゾリジン、トリアゾリジン（ｔｒｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、ジチオラン（ｄｉｔｈｉｏｌａｎｅ）、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキサン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。ヘテロアリールラジカルまたはヘテロアリールのグループに含まれるものとしては、例えば、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ‐１，２，５‐チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンが挙げられる。
【００１４】
Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ７Ｒ８グループで定義されるラジカルは、以下の式を意味する。
【００１５】
【化３】
2008526803.tif 000005
【００１６】
ここで、アリールおよびヘテロシクルリルに関して、「置換された」は、アリールまたはヘテロシクルリルが、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン（好ましくはＦおよび／もしくはＣｌである。）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、Ｃ１‐６‐（飽和の）アルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、Ｃ３‐８‐シクロアルコキシ、Ｃ３‐８‐シクロアルキルまたはＣ２‐６‐アルキレンによって置換されていることを意味すると理解される。
【００１７】
本明細書において用語「塩」は、イオンの形態であると見なされる、あるいは荷電して対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合している、あるいは溶解状態にある、本発明において用いられる活性な化合物の所望の形態を意味すると理解される。これにより、他の分子およびイオンを有する活性な化合物の錯体、特にイオン相互作用によって形成された錯体をも意味すると理解される。
【００１８】
本明細書において用語「生理的に許容しうる塩」は、処置するために適切に使用した場合、特にヒトおよび／もしくは哺乳類に使用するまたは塗布する場合に、生理的に耐えうる（大抵の場合は、有毒ではなく、特に対イオンによってもたらされないことを意味する。）所望の塩を意味する。
【００１９】
これらの生理的に許容しうる塩は、カチオンまたは塩基と一緒に形成されている。そして、本明細書においてこれらの生理的に許容しうる塩は、特にヒトおよび／または哺乳類に用いた場合に生理的に耐えられる少なくとも１つのカチオン（好ましくは、無機カチオン）と一緒にあるアニオンのように通常は（脱プロトン化した）酸である、本発明に用いられる化合物の少なくとも１つの塩を意味すると理解される。アルカリ金属の塩、およびアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、そしてＮＨ４との塩も特に好ましいが、１もしくは２ナトリウム塩、１もしくは２カリウム塩、マグネシウム塩またはカリウム塩がとりわけ好ましい。
【００２０】
これらの生理的に許容しうる塩は、アニオンまたは酸と一緒に形成されている。そして、本明細書においてこれらの生理的に許容しうる塩は、少なくとも１つのアニオンと一緒にあるカチオンのように通常は例えば窒素においてプロトン化されており、特にヒトおよび／または哺乳類に用いた場合に生理的に耐えられる本発明に用いられる化合物の少なくとも１つの塩を意味すると理解される。これにより、本発明においては、生理的に耐えられる酸と一緒に形成された塩、即ち特にヒトおよび／または哺乳類に用いた場合に生理的に耐えられる無機酸または有機酸を有する特定の活性な化合物を意味すると理解される。特定の酸の生理的に耐えられる塩としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸が挙げられる。
【００２１】
本発明によれば用語「溶媒和物」は、本発明の活性な化合物が非共有結合を介して、メタノラート等のアルコラートおよび水和物を特に含むもう一つ別の分子（多くは極性溶媒）に結合している本発明の活性な化合物の所望の形態のことを意味すると理解される。本発明の化合物の溶媒和物、好ましくは水和物は、当業者に知られている標準の方法によっても得られる。
【００２２】
他で言及しない限り、本発明に係る化合物は、１以上の同位体標識原子が存在する点においてのみ異なっている化合物も含むことを意味している。例えば、水素が重水素もしくは３重水素によって置換されていること、あるいは炭素が、１３Ｃ‐濃縮炭素もしくは１４Ｃ‐濃縮炭素、または１５Ｎ‐濃縮窒素であること以外はそのままの構造を有している化合物は、本発明の範囲に属する。
【００２３】
本発明に係る化合物のＮ‐酸化物は、当業者に知られている標準の方法によっても得られる。
【００２４】
本発明に係る化合物、これに対応する立体異性体、塩、溶媒和物、または所望の中間生成物の精製および単離は、もしも必要であれば、クロマトグラフィ法または再結晶等の当業者に従来公知の方法によって実施することができる。
【００２５】
式Ｉにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい実施の形態では、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは、Ｒ１およびＲ２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化４】
2008526803.tif 000006
で示される複素環または適切な保護基を形成し、ここで、ｎは１、２、３または４であり、ｍは１、２、３または４であり、（ｎ＋ｍ）は６以下であり、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ９またはＣＨＲ９であり、Ｒ９は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、上記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれ、Ｒ３は、ハロゲン；ＯＨ；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４のアルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン；ＯＨ；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、他方は、水素；ＯＨ；ハロゲン；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるＰを有しているＯ‐Ｐを表し、Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ７Ｒ８を表し、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは、Ｒ７およびＲ８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化５】
2008526803.tif 000007
で示される複素環または適切な保護基を形成し、ここで、ｏは１、２、３または４であり、ｐは１、２、３または４であり、（ｏ＋ｐ）は６以下であり、Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１０またはＣＨＲ１０であり、Ｒ１０は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、上記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４，‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）、またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれるものである。
【００２６】
式Ｉにおいて、本発明の化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、Ｒ３は、ハロゲン；ＯＨ；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表し、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン；ＯＨ；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表し、他方は、水素；ＯＨ；ハロゲン；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表し、Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ７Ｒ８を表し、Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表している。
【００２７】
式Ｉにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、および／あるいは、Ｒ３は、ハロゲン；ＯＨ；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表し、および／あるいは、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン；ＯＨ；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表し、他方は、水素；ＯＨ；ハロゲン；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＯ‐Ｃ１‐４‐アルキルを表し、および／あるいは、Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ７Ｒ８を表し、Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表している。
【００２８】
式Ｉにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、ハロゲンが、ＣｌまたはＦを意味する。
【００２９】
式Ｉにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のどちらもＯＨを表さない。
【００３０】
本発明の非常に好ましい実施の形態では、本発明に係る化合物は、以下の式ＩＩで示される化合物であって、
【化６】
2008526803.tif 000008
Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいは、Ｒ１１およびＲ１２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表し、Ｒ１６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ１７Ｒ１８を表し、Ｒ１７およびＲ１８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物である。
【００３１】
式ＩＩにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい実施の形態では、Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは、Ｒ１１およびＲ１２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化７】
2008526803.tif 000009
で示される複素環または適切な保護基を形成し、ここで、ｎは１、２、３または４であり、ｍは１、２、３または４であり、（ｎ＋ｍ）は６以下であり、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１９またはＣＨＲ１９であり、Ｒ１９は水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、上記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立に、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基を表し、Ｒ１６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ１７Ｒ１８を表し、Ｒ１７およびＲ１８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化８】
2008526803.tif 000010
で示される複素環または適切な保護基を形成し、ここで、ｏは１、２、３または４であり、ｐは１、２、３または４であり、（ｏ＋ｐ）は６以下であり、Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ２０またはＣＨＲ２０であり、Ｒ２０は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、上記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４，‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）、またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれるものである。
【００３２】
式ＩＩにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、Ｒ１６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ１７Ｒ１８を表し、Ｒ１７およびＲ１８は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表している。
【００３３】
式ＩＩにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、および／あるいは、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、および／あるいは、Ｒ１６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ１７Ｒ１８を表し、Ｒ１７およびＲ１８は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表している。
【００３４】
式ＩＩにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立に水素またはメチルを表し、好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の全てが水素を表し、またはＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５の全てがメチルを表している。
【００３５】
本発明の好ましい別の実施の形態では、式ＩＩにおける本発明に係る化合物は、２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、６，７，８‐トリメトキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（４‐メチルピペラジン）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐アミノ‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐アミノ‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、または２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、から選ばれ、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である置換キナゾリンである。
【００３６】
式ＩＩにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ１６が水素を表している。
【００３７】
本発明の非常に好ましい実施の形態では、本発明に係る化合物は、以下の式ＩＩＩで示される化合物であって、
【化９】
2008526803.tif 000011
Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいは、Ｒ２１およびＲ２２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表すか；あるいは、Ｒ２７およびＲ２８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物である。
【００３８】
式ＩＩＩにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい実施の形態では、Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは、Ｒ２１およびＲ２２はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化１０】
2008526803.tif 000012
で示される複素環または適切な保護基を形成し、ここで、ｎは１、２、３または４であり、ｍは１、２、３または４であり、（ｎ＋ｍ）は６以下であり、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ２９またはＣＨＲ２９であり、Ｒ２９は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、上記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれ、Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表すか；あるいは、Ｒ２７およびＲ２８はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
【化１１】
2008526803.tif 000013
で示される複素環または適切な保護基を形成し、ｏは１、２、３または４であり、ｐは１、２、３または４であり、（ｏ＋ｐ）は６以下であり、Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ３０またはＣＨＲ３０であり、Ｒ３０は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４のアルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）であり、上記適切な保護基は、フタロイル（フタルイミド）、Ｎ‐１，１，４，４，‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，１，３，３‐テトラメチル‐１，３‐ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏ‐ＳＴＡＢＡＳＥ，ＢＳＢ）、またはＮ‐２，５‐ビス（トリイソプロピルシロックス）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）から選ばれるものである。
【００３９】
式ＩＩＩにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表している。
【００４０】
式ＩＩＩにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表すこと、および／あるいは、Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表している。
【００４１】
本発明の好ましい別の実施の形態では、式ＩＩＩにおける本発明に係る化合物は、２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、６，７，８‐トリメトキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（４‐メチルピペラジン）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、または２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、から選ばれ、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である置換キナゾリンである。
【００４２】
式ＩＩＩにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ２６が水素を表している。
【００４３】
本発明の非常に好ましい実施の形態では、式ＩＩＩにおける本発明に係る化合物は、２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、６，７，８‐トリメトキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（４‐メチルピペラジン）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、または２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、から選ばれ、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリンである。
【００４４】
本発明の非常に好ましい実施の形態では、本発明に係る化合物は、以下の式ＩＩＩａで示される化合物であって、
【化１２】
2008526803.tif 000014
Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表し、Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル；あるいは適切な保護基を表し、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物である。
【００４５】
式ＩＩＩａにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい実施の形態では、Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表し、Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキル（ここで、この置換されたアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによって置換されている。）；あるいはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）または９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選ばれる適切な保護基を表している。
【００４６】
式ＩＩＩａにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ２１およびＲ２２は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表し、Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、水素；あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表している。
【００４７】
式ＩＩＩａにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ２１およびＲ２２は水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表すこと、および／あるいは、Ｒ２６は、水素またはＣ（Ｏ）‐ＮＲ２７Ｒ２８を表し、Ｒ２７およびＲ２８は水素；または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているＣ１‐４‐アルキルを表している。
【００４８】
本発明のさらに好ましい実施の形態では、式ＩＩＩａにおける本発明に係る化合物は、２‐アミノ‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐アミノ‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、または２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐５‐カルボキサミド、から選ばれ、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である置換キナゾリンである。
【００４９】
式ＩＩＩａにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、Ｒ２６が水素を表している。
【００５０】
本発明の非常に好ましい実施の形態では、式ＩＩＩａにおける本発明に係る化合物は、‐アミノ‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、２‐（ジｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、または２‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン、から選ばれ、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するＮ‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリンである。
【００５１】
本発明の他の好ましい態様は化学物質の製造方法であり、特に本発明に係る化合物またはその中間生成物を製造するための方法である。これらの製造方法の一部は、式Ｉで示される化合物を導く反応式Ｉで示される全工程に渡って見られる。
【００５２】
【化１３】
2008526803.tif 000015
【００５３】
反応式Ｉの全工程において、反応は適切な溶媒または反応媒体中で遂行される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上述したものと同義である。
【００５４】
反応式Ｉにおけるシアネート（シアン酸の塩）は、ＫＯＣＮまたはＮａＯＣＮから選ばれることが好ましく、ＫＯＣＮであることがより好ましい。
【００５５】
さらに反応式Ｉにおける塩基は、無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物であり、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨであり、最も好ましくはＮａＯＨである。
【００５６】
さらに反応式Ｉにおける塩素化剤は、無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはＰＯＣＬ３である。
【００５７】
大半のケースにおける反応式Ｉ中のＩＶａのＲ６は、適用できるのであれば、アミドＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を有する水素である。アミドは、当該技術分野で公知の反応によっておよそ最終段階においてもたらされる。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態において、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩＩａで示される化合物を第二級アミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させることによって、本発明に係る式Ｉで示される化合物を調製する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上述したものと同義である。
【００５９】
【化１４】
2008526803.tif 000016
【００６０】
式Ｉで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式ＶＩＩＩａで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩａで示される化合物を塩基と反応させる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上述したものと同義である。
【００６１】
【化１５】
2008526803.tif 000017
【００６２】
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである。
【００６３】
式Ｉで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式ＶＩＩａで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩａで示される化合物を塩素化剤と反応させる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上述したものと同義である。
【００６４】
【化１６】
2008526803.tif 000018
【００６５】
ここで、上記塩素化剤は無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはＰＯＣＬ３である。
【００６６】
式Ｉで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式ＶＩａで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式Ｖａで示される化合物を塩基と反応させる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上述したものと同義である。
【００６７】
【化１７】
2008526803.tif 000019
【００６８】
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである。
【００６９】
式Ｉで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式Ｖａで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＩＶａで示される化合物をシアネートまたはシアン酸の塩と反応させる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上述したものと同義である。
【００７０】
【化１８】
2008526803.tif 000020
【００７１】
ここで、上記シアネート（シアン酸の塩）は、ＫＯＣＮまたはＮａＯＣＮから選ばれることが好ましく、より好ましくはＫＯＣＮである。
【００７２】
この製造方法において選択された部分は、式ＩＩで示される化合物を導く反応式ＩＩで示される全工程に渡って見られる。
【００７３】
【化１９】
2008526803.tif 000021
【００７４】
この反応式ＩＩに示される全工程において、反応は適切な溶媒または反応媒体中で遂行される。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、上述したものと同義である。
【００７５】
反応式ＩＩにおけるシアネート（シアン酸の塩）は、ＫＯＣＮまたはＮａＯＣＮから選ばれることが好ましく、ＫＯＣＮであることがより好ましい。
【００７６】
さらに反応式ＩＩにおける塩基は、無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物であり、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨであり、最も好ましくはＮａＯＨである。
【００７７】
さらに反応式ＩＩにおける塩素化剤は、無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはＰＯＣＬ３である。
【００７８】
大半のケースにおける反応式ＩＩ中のＩＶｂのＲ１６は、適用できるのであれば、アミドＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８を有する水素である。アミドは、当該技術分野で公知の反応によっておよそ最終段階においてもたらされる。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態においては、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩＩｂで示される化合物を第二級アミンＨＮＲ１１Ｒ１２と反応させることによって、本発明に係る式ＩＩで示される化合物を調製する。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、上述したものと同義である。
【００８０】
【化２０】
2008526803.tif 000022
【００８１】
式ＩＩで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式ＶＩＩＩｂで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩｂで示される化合物を塩基と反応させる。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、上述したものと同義である。
【００８２】
【化２１】
2008526803.tif 000023
【００８３】
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである。
【００８４】
式ＩＩで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式ＶＩＩｂで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩｂで示される化合物を塩素化剤と反応させる。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、上述したものと同義である。
【００８５】
【化２２】
2008526803.tif 000024
【００８６】
ここで、上記塩素化剤は無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはＰＯＣＬ３である。
【００８７】
式ＩＩで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式ＶＩｂで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式Ｖｂで示される化合物を塩基と反応させる。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、上述したものと同義である。
【００８８】
【化２３】
2008526803.tif 000025
【００８９】
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである。
【００９０】
式ＩＩで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式Ｖｂで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＩＶｂで示される化合物をシアネートまたはシアン酸の塩と反応させる。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、上述したものと同義である。
【００９１】
【化２４】
2008526803.tif 000026
【００９２】
ここで、上記シアネート（シアン酸の塩）は、ＫＯＣＮまたはＮａＯＣＮから選ばれることが好ましく、より好ましくはＫＯＣＮである。
【００９３】
この製造方法においてさらに選択された部分は、式ＩＩＩで示される化合物を導く反応式ＩＩＩで示される全工程に渡って見られる。
【００９４】
【化２５】
2008526803.tif 000027
【００９５】
この反応式ＩＩＩに示される全工程において、反応は適切な溶媒または反応媒体中で遂行される。Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２６は、上述したものと同義である。
【００９６】
反応式ＩＩＩにおけるシアネート（シアン酸の塩）は、ＫＯＣＮまたはＮａＯＣＮから選ばれることが好ましく、ＫＯＣＮであることがより好ましい。
【００９７】
さらに反応式ＩＩＩにおける塩基は、無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物であり、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨであり、最も好ましくはＮａＯＨである。
【００９８】
さらに反応式ＩＩＩにおける塩素化剤は、無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはＰＯＣＬ３である。
【００９９】
大半のケースにおける反応式ＩＩＩ中のＩＶｃのＲ２６は、適用できるのであれば、アミドＣ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８を有する水素である。アミドは、当該技術分野で公知の反応によっておよそ最終段階においてもたらされる。
【０１００】
本発明の好ましい実施形態においては、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩＩｃで示される化合物を第二級アミンＨＮＲ２１Ｒ２２と反応させることによって、本発明に係る式ＩＩＩで示される化合物を調製する。Ｒ２６は、上述したものと同義である。
【０１０１】
【化２６】
2008526803.tif 000028
【０１０２】
式ＩＩＩで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式ＶＩＩＩｃで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩＩｃで示される化合物を塩基と反応させる。Ｒ２６は、上述したものと同義である。
【０１０３】
【化２７】
2008526803.tif 000029
【０１０４】
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである。
【０１０５】
式ＩＩＩで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式ＶＩＩｃで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＶＩｃで示される化合物を塩素化剤と反応させる。Ｒ２６は、上述したものと同義である。
【０１０６】
【化２８】
2008526803.tif 000030
【０１０７】
ここで、上記塩素化剤は無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはＰＯＣＬ３である。
【０１０８】
式ＩＩＩで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式ＶＩｃで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式Ｖｃで示される化合物を塩基と反応させる。Ｒ２６は、上述したものと同義である。
【０１０９】
【化２９】
2008526803.tif 000031
【０１１０】
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ、最も好ましくはＮａＯＨである。
【０１１１】
式ＩＩＩで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式Ｖｃで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＩＶｃで示される化合物をシアネートまたはシアン酸の塩と反応させる。Ｒ２６は、上述したものと同義である。
【０１１２】
【化３０】
2008526803.tif 000032
【０１１３】
ここで、上記シアネート（シアン酸の塩）は、ＫＯＣＮまたはＮａＯＣＮから選ばれることが好ましく、より好ましくはＫＯＣＮである。
【０１１４】
この製造方法においてさらに選択された部分は、式ＩＩＩａで示される化合物を導く反応式ＩＩＩａで示される全工程に渡って見られる。反応式ＩＩＩａは、反応式ＩＩＩに基づいている。
【０１１５】
【化３１】
2008526803.tif 000033
【０１１６】
この反応式ＩＩＩａに示される全工程において、反応は適切な溶媒または反応媒体中で遂行される。Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２６は、上述したものと同義である。
【０１１７】
反応式ＩＩＩａにおけるシアネート（シアン酸の塩）は、ＫＯＣＮまたはＮａＯＣＮから選ばれることが好ましく、ＫＯＣＮであることがより好ましい。
【０１１８】
さらに反応式ＩＩＩａにおける塩基は、無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物であり、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨであり、最も好ましくはＮａＯＨである。
【０１１９】
さらに反応式ＩＩＩａにおける塩素化剤は、無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはＰＯＣＬ３である。
【０１２０】
さらに反応式ＩＩＩａにおける脱メチル化剤は、ＢＣＬ３であることが好ましい。
【０１２１】
大半のケースにおける反応式ＩＩＩａ中のＩＶｃのＲ２６は、適用できるのであれば、アミドＣ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８を有する水素である。アミドは、当該技術分野で公知の反応によっておよそ最終段階においてもたらされる。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態においては、適切な溶媒または反応媒体中において、式ＩＩＩで示される化合物を脱メチル化剤と反応させることによって、本発明に係る式ＩＩＩａで示される化合物を調製する。Ｒ２６は、上述したものと同義である。
【０１２３】
【化３２】
2008526803.tif 000034
【０１２４】
ここで、上記脱メチル化剤はＢＣＬ３であることが好ましい。
【０１２５】
本発明の他の好ましい態様は、活性化生体分子の合成における中間生成物としての少なくとも１つの本発明に係る化合物の使用である。
【０１２６】
さらに、本発明に係る化合物は、驚くべきことに、ナトリウムチャネル結合剤または遮断剤であると考えられる。それゆえに、薬剤活性を有すると考えられる（Ａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４（２）：１１５‐１３７（２００１）等参照）
したがって、本発明に係る化合物は毒物学上許容され得、その結果、医薬の調製のための薬剤活性基質として適している。
【０１２７】
ゆえに本発明の他の態様は、少なくとも１つの本発明に係る化合物と、必要に応じて１またはそれ以上の薬学上許容される添加剤とを包む医薬に関する。
【０１２８】
このように適用する場合、用語医薬は用語薬学組成物に相当するものとして考慮すべきである。
【０１２９】
本発明に係る医薬は、どんな形式においても、ヒトおよび／または動物に対する用途に適しており、好ましい用途は、幼児、子供および成人を含むヒトに対する用途である。そして本発明に係る医薬は、当該技術分野において公知の常法にしたがって生成することができる。上記医薬の組成は、投薬工程に依存して変更可能である。
【０１３０】
本発明に係る医薬を、例えば、水または適切なアルコールのように、通常注射可能な液状運搬体と組み合わせて非経口的に投与してもよい。また、本発明に係る医薬は、安定化剤、可溶化剤、およびバッファのような注射のための通常の薬学的添加剤を注射可能な構成で含んでいてもよい。これらの医薬を、例えば、筋内、腹膜内、または静脈内に注射してもよい。
【０１３１】
経口的な固体組成（液体のものと同様に好ましい）は、混合、充填、または錠剤化
のような常法にしたがって調製することができる。活性化剤を組成物の至るところに分散させるために、大量の充填剤を用いて繰り返し混合する操作を利用することができる。このような操作は当該技術分野における常法である。錠剤を例えば、湿式造粒法または乾式造粒法によって、さらに必要に応じて、通常薬学的に実践されている公知の方法に従ってコーティングすることによって調製することができる。上記コーティングとしては、特に腸溶コーティングが知られている。
【０１３２】
上述した形態化は、上述したような標準的な方法を用いて、あるいはスペインおよびアメリカ合衆国の薬局方、ならびに同様の参照テキストを参照して調製することができる。
【０１３３】
本発明に係る医薬は、また、１つまたはそれ以上の薬学的に適合可能な運搬体または添加剤を含み、固体または液体形態の経口投与可能な組成物に調製することが可能である。このような組成物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、および許容される湿潤剤のような通常含まれる成分を含有していてもよい。この組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、糖錠、水性または油性溶媒、懸濁液、乳剤、あるいは乾燥粉状体のような便宜的な何れの形態であってもよい。乾燥粉状体は、即座に放出するまたは放出を遅延させるために、使用前に水または他の適切な液状媒体で再構成するのに適している。
【０１３４】
また、経口投与のための液状形態は、甘味料、香味料、防腐剤、および乳化剤のようないくつかの添加物を含んでいてもよい。また、経口投与のための非水成液体組成物は、食用油を含んで調製されていてもよい。このような液状組成物は便宜的に、服用量単位で例えばゼラチン状カプセル中にカプセル化してもよい。また、本発明に係る組成物は、局所的に投与してもよく、また座薬を介して投与してもよい。
【０１３５】
ヒトおよび動物の一日の服用量は、それぞれの種における主要な要因、または年齢、性別、体重、または疾患の程度等の他の要因に強く依存する。一日に１回または数回投与する場合に、ヒトの一日の服用量は、好ましくは活性基質の１〜２０００ｍｇの範囲であり、より好ましくは活性基質の１〜１５００ｍｇ、さらに好ましくは活性基質の１〜１０００ｍｇである。
【０１３６】
本発明の他の好ましい態様は、ＣＮＳ障害の治療に用いられる医薬の調製または製造のための少なくとも１つの本発明に係る化合物（必要に応じて、１またはそれ以上の薬学上許容される添加剤を含む）の使用である。
【０１３７】
本発明の他の好ましい態様は、痛み、特に神経障害痛、発作、中毒、およびてんかんの治療に用いられる医薬の調製のための少なくとも１つの本発明に係る化合物（必要に応じて、１またはそれ以上の薬学上許容される添加剤を含む）の使用である。
【０１３８】
実施例および図面を参照して、本発明を以下に説明する。これらの説明は、単に例として提供するものであり、本発明の一般概念を制限するものではない。
【０１３９】
〔実施例〕
〔一般的な方法および材料〕
特に示さない限り、以下に示す全ての反応をアルゴン雰囲気下で行った。使用した溶媒は、使用前にアルゴン雰囲気下で蒸留および乾燥させた。全ての出発材料は市販されているもの（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ）を購入し、さらに精製することなく使用した。洗浄クロマトグラフィを、２３０〜４００メッシュのシリカゲルメルクのカラムを用いて行った。ＴＬＣをシリカゲルメルク（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ、６０Ｆ‐２５４）を用いて行った。
【０１４０】
融点（ｍｐ）を、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｈｏｔ‐Ｓｔａｇｅを用いて決定した。１Ｈおよび１３ＣにおけるＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ‐２００、およびＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ‐３００スペクトルメーターを用いて測定した。特に示さない限り、内部標準物質として（ＣＨ３）４Ｓｉを用い、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いた。１Ｈおよび１３ＣにおけるＮＭＲスペクトルデータの両方を、溶媒の残基記号に関連させて、１００万分の１（δ）（ｐｐｍ（δ））で記録した（ＣＤＣｌ３の１Ｈおよび１３ＣにおけるＮＭＲスペクトルは、それぞれ７．２６ｐｐｍおよび７７．０ｐｐｍであった）。１Ｈおよび１３ＣにおけるＮＭＲ略号は、ｓ（一重線）；ｂｒ．ｓ（ブロード一重線）；ｄ（二重線）；ｔ（三重線）；ｑ（四重線）；ｍ（多重線）を示している。赤外線（ＩＲ）スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ‐Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ‐ＩＲスペクトルメーターを用いて記録した。ＵＶスペクトルをＰｅｒｋｉｎ‐Ｅｌｍｅｒ  ４０２スペクトルメーターを用いて記録した。Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７３  ＭＳＤスペクトルメーターを用いて、７０ｅＶにおけるダイレクトインレットシステム（Ｅｌ）によって低分解能マススペクトル（ＬＲＭＳ）を得た。
【０１４１】
一般式Ｉで示される化合物を、キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン誘導体であると特定し、以下に示す分析方法にしたがって分析した。
【０１４２】
【化３３】
2008526803.tif 000035
【０１４３】
〔実施例１：２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン〕
実施例１においては、以下に示す反応式によって製造した。以下の反応式によって得られた化合物のＮＭＲスペクトルを図１に示す。
【０１４４】
【化３４】
2008526803.tif 000036
【０１４５】
ａ）式ＩＶｃ（メチル３，４，５‐トリメトキシアントラニラート（Methyl 3,4,5‐trimethoxyanthranilate）または安息香酸、２‐アミノ‐３，４，５‐トリメトキシ‐（2‐amino‐3,4,5‐trimethoxy‐）、メチルエステルは、Ｍｅｒｃｋ、ＡｐｉｎまたはＭａｙｂｒｉｇｄｅのような薬品会社から購入可能である）で示される化合物とカリウムシアネートとを酢酸（水溶媒）中で反応させ、ｂ）ＮａＯＨ（５０％）を含む精製していない懸濁液で処理することによって、式ＶＩｃで示される化合物（白色固形物、定量的収率）を得た。
【０１４６】
ａ）式ＶＩｃで示される化合物と、オキシ塩化リン（phospours(III)oxychloride）とを、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（N,N‐dimethylaniline）の存在下において反応させ、ｂ）溶媒としてＴＨＦを用いてＮａＯＨ（１Ｎ）と共に加水分解することによって、式ＶＩＩＩｃ（白色固形物、定量的収率）で示される化合物を得た。
【０１４７】
以下に、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（2‐(diisopropylamino)‐6,7,8‐trimethoxy‐2‐morpholinoquinazolin‐4(3H)‐one）を得るための式を示す。
【０１４８】
【化３５】
2008526803.tif 000037
【０１４９】
キンブル（Ｋｉｍｂｌｅ）中において、ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中における２‐（クロロ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（2‐chloro‐6,7,8‐trimethoxyquinazolin‐4(3H)‐one）（７０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の混合液に、ジイソプロピルアミン（０．４ｍｌ、２．８４５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間、還流において混合液を攪拌し、減圧下において濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏと共に粉末状に、２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（６３ｍｇ、７３％）を白色固形物として得た。得られた物質の分析結果を以下に示す。
【０１５０】
Ｒｆ＝０．４５（ＴＬＣ，Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ  １  ：３）；収率７３％；白色固形物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（１Ｈ，ｓ，Ｈ‐５）、４．０７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．０３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．９６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．２９（１２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ；ｄ，ＣＨ（ＣＨ３）２）。
【０１５１】
以下の式で示される、代替類似体である２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンは、実施例１の最終工程においてＨＮ（Ｃ３Ｈ７）２に替えてＨＮ（ＣＨ３）２を添加することによって、実施例１と同様に製造することができる。
【０１５２】
【化３６】
2008526803.tif 000038
【０１５３】
〔実施例２：‐ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト〕
【０１５４】
【化３７】
2008526803.tif 000039
【０１５５】
ＭｅＯＨとＨＯＡｃとの５：１の混合液（３０ｍｌ）中のメチル３，４，５‐トリメトキシ‐アントアニラート（Methyl 3,4,5‐trimethoxyanthanilate）（４１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶媒に、Ｎ，Ｎ’‐ビス‐（‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐２‐メチル‐２‐チオシュードウレア（N,N’‐bis‐(tert‐butoxycarbony)‐2‐methl‐2‐thiopseudourea）（６１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液をアルゴン存在下、室温で１日攪拌した。その後、還流において混合液をさらに一日攪拌した。混合液に、Ｎ，Ｎ’‐ビス‐（‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐２‐メチル‐２‐チオシュードウレア（５０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、還流においてさらに一日攪拌した。そして、得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ  ３：１）を用いて精製し、‐ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト（tert‐Butyl 6,7,8‐trimethoxy‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐2‐ylcarbomate）（９０ｍｇ、１５％）を白色固形物として得た。また、メチル３，４，５‐トリメトキシ‐アントアニラート（３０８ｍｇ、７５％）を得た。得られた物質の分析結果を以下に示す。
【０１５６】
Ｒｆ＝０．２０（ＴＬＣ，Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ）；収率９０％；白色固形物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（１Ｈ，ｓ，Ｈ‐５）、４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．９９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、１．５４（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）。（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３７（１Ｈ，ｓ，Ｈ‐５）、４．８４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、３．９９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、３．９７（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．９３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、１．５８（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６０．４、１５３．４、１５１．１、１４８．１、１４６．４、１４５．２、１３８．５、１１５．１、１０２．２、８３．３、６１．７、６１．２、５６．１、２７．８；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４３６、２９３４、１７１０、１６８１、１６３４、１５７０、１４６６、１４２４、１３７０、１２５０、１１５６、１１０４、１１００、７７０ｃｍ‐１；ＬＭＲＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ７２５（２Ｍ＋Ｎａ）＋、７０３（２Ｍ＋Ｈ）＋、３７４（Ｍ＋Ｎａ）＋、３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＭＲＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋，１０）、２９３（９）、２７７（１００）、２６２（８３）、２５１（９３）、２３６（５６）、２１９（３７）、１４８（１５）。
【０１５７】
〔実施例３：２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン〕
【０１５８】
【化３８】
2008526803.tif 000040
【０１５９】
実施例２において生成した‐ｔｅｒｔ‐ブチル６，７，８‐トリメトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（３Ｍ）とＡｃＯＥｔとを１：１で混合した混合液０．５ｍｌで処理した。混合液を室温で３．５時間攪拌した。溶媒を減圧下において蒸発させた。残留物を、Ｅｔ２Ｏを用いて粉末状にし、２‐アミノ‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（2‐amino‐6,7,8‐trimethoxyquinazolin‐4(3H)‐one）を白色固形物（２１ｍｇ、７３％）として得た。得られた物質の分析結果を以下に示す。
【０１６０】
収率７３％；白色固形物；１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３８（１Ｈ，ｓ，Ｈ‐５）、４．０５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．００（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．９２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１６０．３、１５３．３、１５２．５、１４９．６、１４２．１、１２８．３、１１１．９、１０４．２、６２．４、６１．８、５６．８；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４０４、３２１０、２９４９、１６８４、１５５３、１５００、１４８４、１４３２、１２７７、１１２５、１０８４、９７４ｃｍ‐１；ＬＭＲＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２５（２Ｍ＋Ｎａ）＋、２７４（Ｍ＋Ｎａ）＋、２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例３の代替方法として、上述した実施例１の完全な類似体を生成することもできる。このとき、最終工程が実施例１とは異なり、実施例１に記載のＨＮ（Ｃ３Ｈ７）２の替わりにＨＮ（Ｐｒｏｔｅｃｔ）２（“Ｐｒｏｔｅｃｔ”は後に除去される）を用いることが好ましい。ここで「Ｐｒｏｔｅｃｔ」は、例えば「GreeneおよびWutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”第３版,John Wiley&Sons,Inc.,p573(1999年)」に記載の保護基（protective group）を意味している。
【０１６２】
〔実施例４：６，７，８‐トリメトキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン〕
【０１６３】
【化３９】
2008526803.tif 000041
【０１６４】
２‐クロロ‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（７０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）（実施例１に記載の反応式によって生成されるＶＩＩＩｃ）と、無水Ｎａ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）とを、ＥｔＯＨ（２．６ｍｌ）中で混合した混合液中にモルホリン（０．３４ｍｌ、３．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を還流において３時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）を用いて精製し、６，７，８‐トリメトキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（6,7,8‐trimethoxy‐2‐morpholinoquinazolin‐4(3H)‐one）を白色固形物（７６ｍｇ、９２％）として得た。得られた物質の分析結果を以下に示す。
【０１６５】
Ｒｆ＝０．１９（ＴＬＣ，ＡｃＯＥｔ）；収率９２％；白色固形物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、７．２２（１Ｈ，ｓ，Ｈ‐５）、４．０２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．８５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．７６（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６４．９、１４９．８、１４９．２、１４８．６、１４５．９、１４１．０、１１２．３、１０１．１、６６．４、６１．５、６１．４、５５．９、４５．５；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４２７、３１３０、３０８６、２９６０、２８４０、１６６４、１６０２、１４７２、１４２１、１３９０、１３０７、１２５４、１１３４、１１１４、１０７４、９８９、９３４、９０３、８７５、７９３ｃｍ‐１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋，１００）、３０６（３４）、２９０（３５）、２７６（３３）、２６４（５８）、２４６（１６）、２３１（１０）、２１９（１０）、２０５（８）、１９２（１４）；ＬＲＭＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ６６５（２Ｍ＋Ｎａ）＋、３４４（Ｍ＋Ｎａ）＋、３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
〔実施例５：２‐（４‐メチルピペラジン）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン〕
【０１６７】
【化４０】
2008526803.tif 000042
【０１６８】
２‐クロロ‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（１２０ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）（実施例１の反応式によって生成されるＶＩＩＩｃ）と、無水Ｎａ２ＣＯ３（１８８ｍｇ，１．７７２ｍｍｏｌ）とを、ＥｔＯＨ（４．５ｍｌ）中で攪拌した溶媒中に、１‐メチルピペラジン（1‐methylpiperazin）（０．７４ｍｌ，６．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を還流させながら６．５時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）により残留物を生成した後、２‐（４‐メチルピペラジン）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（2‐(4‐methylpiperazin)‐6,7,8‐trimethoxyquinazolin‐4(3H)‐one）を白色固形物（１３０ｍｇ，８８％）として得た。得られた物質の分析結果を以下に示す。
【０１６９】
Ｒｆ＝０．３２（ＴＬＣ，ＭｅＯＨ）；収率８８％；白色固形物；１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、７．２５（１Ｈ，ｓ，Ｈ‐５）；４．０２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．０１（３Ｈ，ｓ，  ＯＣＨ３）、３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．７３（４Ｈ，ｔ，ＣＨ２，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．５４（４Ｈ，ｔ，ＣＨ２，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６４．８、１５０．０、１４９．３、１４９．０、１４６．４、１４１．８、１１２．７、１０１．８、６２．０、６１．８、５６．４、５５．０、４６．５、４５．５；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４３５、２９３１、１６６９、１６００、１４７４、１４１７、１２５２、１１３３、１０７９、１００３ｃｍ‐１；ＬＭＲＳ（ＡＰＩ‐ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ６９１（２Ｍ＋Ｎａ）＋、３５７（Ｍ＋Ｎａ）＋、３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
後に続く工程として、以下に示す物質を、ＢＣｌ３を用いて処理することによってトリヒドロキシル化された化合物を生成することができる；
・実施例１で得られる２‐（ジイソプロピルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン；
・２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンから得た２‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（実施例１参照のこと）；
・実施例２で得られる‐ｔｅｒｔブチル６，７，８‐トリヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イルカルボメイト；
・好ましくは適切な保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）が付加されている、実施例３における２‐アミノ‐６，７，８‐トリヒドロキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン；
・実施例４で得られる６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐モルホリノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン；
・実施例５で得られる６，７，８‐トリヒドロキシ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン。
【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】本発明の一実施形態に係る化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１】
2008526803.tif 000069
【国際調査報告】
2008526803.tif 000070
2008526803.tif 000071
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