(57)【要約】  本発明は、式（１）（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ５′、及びＡは、明細書及び請求項で定義されたとおりである）で示される化合物及び薬学的に許容され得るその塩に関する。本発明は、さらに、上記化合物を含む医薬組成物、それらの製法、ならびにＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関係する疾患の治療及び／又は予防のためのそれらの使用に関する。
2008545730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008545730.tif 000023
｛式中、
Ｒ１は、エチル、２−フルオロエチル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、
Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ、
フェニル、
置換されたフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、およびハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）、  
ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびピロリル、
からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１〜７−アルキルである）、−Ｏ−ベンジル、および−Ｏ−テトラヒドロピラニルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ２およびＲ３は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ５′は、互いに独立して、水素またはメチルから選択され；
Ａは、
フェニル；
置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル−Ｃ２〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２〜７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ハロゲン、シアノ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリルおよびテトラゾリル−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）；
１，３−ベンゾジオキソリル；
ナフチル；
ピリミジニル；
ピリジル；
置換されたピリジル［Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、Ｃ３〜７−シクロアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、イミダゾリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜７−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルである）からなる群から選択される置換基１または２個により置換されている］；および
インドリル、
からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルである｝で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ａが、フェニルまたは置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル−Ｃ２〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２〜７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ハロゲン、シアノ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリルおよびテトラゾリル−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ａが、置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ハロゲン、シアノ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、およびシアノ−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ａが、置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキルスルホニルまたはＣ１〜７−アルキルにより置換されている）である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ａが、
１，３−ベンゾジオキソリル；
ナフチル；
ピリミジニル；
ピリジル；
置換されたピリジル［Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、Ｃ３〜７−シクロアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、イミダゾリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜７−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルである）からなる群から選択される置換基１または２個により置換されている］；および
インドリル、
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ａが、ピリジルまたは置換されたピリジル［Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、Ｃ３〜７−シクロアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、イミダゾリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜７−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルである）からなる群から選択される置換基１または２個により置換されている］である、請求項１または５記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ａが、Ｃ１〜７−アルキル、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、シアノ、およびハロゲンからなる群から選択される置換基１または２個により置換されたピリジルである、請求項１、５または６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜７−アルキルである）、アミノ、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびピロリルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜７−アルキルである）、アミノ、およびピロリルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、およびハロゲンから選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がイミダゾリルまたはピロリルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、フェニルまたは置換されたフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、およびハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）である、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、置換されたフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、およびハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）である、請求項１〜７または１２のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がＣ１〜７−アルコキシまたは−Ｏ−テトラヒドロピラニルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がピリジルまたはピリミジルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が水素である、請求項１６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ５′が水素である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がエチルである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ、およびピロリル、
からなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１〜７−アルキルである）、および−Ｏ−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ５′が、互いに独立して、水素またはメチルから選択され；
Ａが、
フェニル；
置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびハロゲンからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）；
１，３−ベンゾジオキソリル；
ナフチル；
ピリジル；
置換されたピリジル［Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜７−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルである）からなる群から選択される置換基１または２個により置換されている］；および
インドリル、
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２１】
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニルベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−オキシ）−ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−ベンジル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
からなる群から選択される、請求項１または２０記載の式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２２】
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，６−ジメチル−テレフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
３−シアノメトキシ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアミド、
３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
６−シアノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
｛３−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸、
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２３】
ａ）還元剤を使用することにより、一般式II：
【化２】
2008545730.tif 000024
（式中、Ａは、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を、式III：
【化３】
2008545730.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１に定義されたとおりである）で示されるアルデヒドと反応させて、式Ｉ−Ａ：
【化４】
2008545730.tif 000026
（式中、Ｒ５およびＲ５′は、水素である）で示される化合物を得、所望なら、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換するか、または
ｂ）適切な塩基を添加して、一般式II：
【化５】
2008545730.tif 000027
（式中、Ａは、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を、式IV：
【化６】
2008545730.tif 000028
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、およびＲ５′は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲンである）で示されるハロゲン化アルキルと反応させて、式Ｉ：
【化７】
2008545730.tif 000029
で示される化合物を得、所望なら、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換するか、または
ｃ）適切なカップリング剤を使用することにより、一般式Ｖ：
【化８】
2008545730.tif 000030
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、およびＲ５′は、請求項１に定義されたとおりである）で示されるアミンを、式VI：
【化９】
2008545730.tif 000031
（式中、Ａは、請求項１に定義されたとおりである）で示されるカルボン酸とカップリングさせて、式Ｉ：
【化１０】
2008545730.tif 000032
で示される化合物を得、所望なら、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換するか、または
ｄ）適切な塩基を添加して、一般式Ｖ：
【化１１】
2008545730.tif 000033
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、およびＲ５′は、請求項１に定義されたとおりである）で示されるアミンを、式VII：
【化１２】
2008545730.tif 000034
（式中、Ａは、請求項１に定義されたとおりである）で示される酸塩化物とカップリングさせて、式Ｉ：
【化１３】
2008545730.tif 000035
で示される化合物を得、所望なら、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法により製造される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
治療活性物質として用いられる、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いられる、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物を、ヒトまたは動物に投与することを含む、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関連する疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項３０】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
糖尿病、特に、２型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管および大血管糖尿病合併症、１型糖尿病における移植後糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、炎症性腸疾患、例えばCrohn病または潰瘍性大腸炎、胃腸運動障害、吸収不良、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、および他の皮膚疾患、ならびに免疫不全の治療および／または予防のための請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害、または耐糖能障害の治療および／または予防のための請求項３０記載の使用。
【請求項３３】
実質的に、本明細書の先に記載された新規な化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピペリジン−４−イルアミド誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、糖尿病および他の疾患の予防および／または治療に有用である。
【０００２】
特に本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１４】
2008545730.tif 000003
【０００４】
｛式中、
Ｒ１は、エチル、２−フルオロエチル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、
Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ、
フェニル、
置換されたフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、およびハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）、  
ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびピロリル、
からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１〜７−アルキルである）、−Ｏ−ベンジル、および−Ｏ−テトラヒドロピラニルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ２およびＲ３は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ５′は、互いに独立して、水素またはメチルから選択され；
Ａは、
フェニル；
置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル−Ｃ２〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２〜７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ハロゲン、シアノ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリルおよびテトラゾリル−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）；
１，３−ベンゾジオキソリル；
ナフチル；
ピリミジニル；
ピリジル；
置換されたピリジル〔Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、Ｃ３〜７−シクロアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、イミダゾリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜７−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルである）からなる群から選択される置換基１または２個により置換されている〕；および
インドリル、
からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルである｝で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００５】
式Ｉで示される化合物は、薬学活性を有し、特にそれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレータである。より特別には、該化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストである。
【０００６】
糖尿病は、インスリン、炭水化物、脂肪およびタンパク質に関与する代謝障害、ならびに血管の構造および機能の障害を特徴とする全身性疾患である。急性糖尿病の主たる症状は、高血糖であり、多くの場合、糖尿（尿中に多量のグルコースが存在）および多尿症（多量の尿を排出）を伴う。慢性糖尿病では、血管壁の変性をはじめとする更なる症状が生じる。多くの様々なヒト臓器は、これらの血管変性による影響を受けるが、目および腎臓が最も影響を受けやすいようである。そのため、長年にわたる糖尿病は、インスリンで処置しても、失明の主因となる。
【０００７】
糖尿病には認識された型が３種ある。Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、代表的には若年期に発症するが、早期に症状の重いケトーシスを発症し、後期にはほぼ確実に血管の問題を起こすと予測される。Ｉ型糖尿病の管理は困難で、外因性インスリン投与の必要がある。II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ケトーシス抵抗性であり、一般に晩年に発症し、軽度で徐々に症状が現れる。妊娠糖尿病は、II型糖尿病に関係し、その疾患の後期発症のリスク増加に関連する。III型糖尿病は、栄養失調に関連する糖尿病である。
【０００８】
ＮＩＤＤＭは、西欧諸国民の健康を大きく脅かす状態である。ＮＩＤＤＭは、世界全体の糖尿病発生数の８５％超を占め、約１億６千万人が、ＮＩＤＤＭに罹患している。発生数は、今後数十年で、特に先進国で著しく上昇すると予測される。ＮＩＤＤＭは、例えば心臓血管疾患などの重篤な合併症により生じる罹患および早期死亡に関連する（G. C. Weir, J. L. Leahy, 1994, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264）。ＮＩＤＤＭは、インスリン分泌およびインスリン作用の異常による空腹時および食後両方の高血糖を特徴とする（G. C. Weir et al.上記参照）。
【０００９】
ＮＩＤＤＭに罹患した患者の高血糖は、通常、最初に食事制限により処置するが、最終的には、ＮＩＤＤＭのほとんどの患者が、経口抗糖尿病薬および／またはインスリン注射を受けて、血糖値を正常化しなければならなくなる。経口的に効果のある血糖降下剤の導入は、血糖値を低下させることによる、高血糖処置の重要な発展である。現在、最も広く用いられる経口抗糖尿病薬は、膵臓からのインスリン分泌増加により作用するスルホニル尿素（H. E. Lebovitz, 1994, Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529）、未知のメカニズムにより肝臓および末梢で作用するビグアニド（例えばメトホルミン）（C. J. Bailey, R. C. Turner New Engl. J. Med., 1996, 334, 574-579）、および末梢の標的部位でインスリンの作用を高めるチアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン／Avandia（登録商標））（G. L. Plosker, D. Faulds Drugs, 1999, 57, 409-438）である。様々なビアグニド、スルホニル尿素、およびチアゾリジンジオン誘導体を含むこれらの既存の治療は、血糖降下剤として臨床で用いられてきた。しかし３種の化合物の全てに副作用が有る。ビアグニド（例えばメトホルミン）は、非特異的であり、特定の例では、乳酸アシドーシスに関連し、長期間投与する必要があり、即ちそれらは、急性投与には適していない（Bailey et al.,上記参照）。スルホニル尿素は、良好な血糖降下活性を有するが、重篤な低血糖を引き起こすことが多く、およそ１０年間が最も効果的であるため、使用時には特に注意が必要である。チアゾリジンジオンは、慢性投与により体重増加を起こす場合があり（Plosker and Faulds，上記参照）、トログリタゾンは、重篤な肝不全の発症に関連した。
【００１０】
こうして、新規な作用機序を有し、それにより既知の治療から生じる副作用を回避する抗糖尿病薬が、非常に、そしてますます必要とされている。ホルモンのソマトスタチン（ＳＳＴ）は、主として腸管および膵臓で産生される。加えて、それは神経伝達物質として作用する。該ホルモンは、その受容体を通して、複数の他のホルモンの調節および免疫調節に関与する。特にＳＳＴは、膵臓β細胞によるインスリンの分泌、およびＬ細胞によるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌を抑制する。ＧＬＰ−１もまた、インスリン産生および分泌の最も強力な刺激物質の１種であり、β細胞の栄養因子である。β細胞およびＬ細胞は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）を発現し、この受容体を作動させることで、ヒトおよび動物モデルのインスリンおよびＧＬＰ−１分泌を抑制する（例えば、Y. Zambre, Z. Ling, M. C. Chen, X. Hou, C. W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers, D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol., 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy, F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo, F. C. Brunicardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T. A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C. Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Kohler. H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang, H. A. Wilkinson Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106）。
【００１１】
結論として、ＳＳＴの作用と拮抗することで、血漿インスリン濃度がより上昇する。耐糖能障害およびＮＩＤＤＭの患者では、血漿インスリン濃度が高いほど危険な高血糖が緩和され、したがって組織障害のリスクが低下する。そのようなＳＳＴＲ５アンタゴニストが他の４種のＳＳＴ受容体にまさって十分に選択性であれば、他のホルモンの分泌にほとんど影響を与えないと予測される。特にＳＳＴ受容体サブタイプ２に優先する選択性により、グルカゴン分泌への影響が回避される（K. Cejvan, D. H. Coy, S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake, J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111-117）。確立された治療法を超える利点は、二重の作用機序（膵臓β細胞への直接的なもの、およびＬ細胞からのＧＬＰ−１放出を介した間接的なもの）により、インスリン分泌を増加させることである。加えて、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスが、同腹仔よりもインスリン感受性が高いことが実証された（Strowski, Kohler et al,上記参照）。それゆえ、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭの患者のインスリン抵抗性に有利に影響する能力を有する可能性がある。要約すると、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭ、潜在的な空腹時血糖障害および耐糖能障害、ならびに長年にわたり管理が不十分な糖尿病の合併症に有利に影響すると予測される。
【００１２】
ＧＬＰ−１は、実験用動物、健常な志願者およびＮＩＤＤＭ患者で示されたとおり、食欲を低下させる食物摂取の内因性調節物質として公知であり（E. Naslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Rossner, P. M. Hellstrom Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Goke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida, C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wildng, D. M. Smith, M. A. Ghateri, J. Herbert, S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J. J. Holst J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad, J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22,1137-1143）、かくして、ＧＬＰ−１が高ければ、肥満（ＮＩＤＤＭに関連し、それを誘導する代表的状態）が妨げられる。結論として、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、肥満の予防および治療に有用となり得る。
【００１３】
ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−２と同時分泌され、その結果、ＧＬＰ−２も、ＳＳＴＲ５を介してＳＳＴにより調節される（L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jorgensen, J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018）。ＧＬＰ−２は、腸溶性（enterotrophic）で、特定臓器の吸収不良（例えば短腸症候群）の患者において有利である（D. G. Burrin, B. Stoll, X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun, P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724）。
【００１４】
その上、免疫細胞に対するＳＳＴの役割、および活性化Ｔリンパ球に対するＳＳＴＲ５の発現を示す証拠が増えている（T. Talme, J. Ivanoff, M. Hagglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff, K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto, L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77, C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe, S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311）。結論として、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、免疫系の障害を特徴とする疾患（例えば炎症性腸疾患）の処置に重要であることも立証することができる。
【００１５】
それゆえ、本発明の目的は、選択的で直接作用するＳＳＴＲ５アンタゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニストは、特にＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関連する疾患の治療および／または予防において、治療活性物質として有用である。
【００１６】
本明細書において、単独または他の基と組合されて用いられる用語「アルキル」は、炭素原子が１〜２０個、好ましくは炭素原子が１〜１６個、より好ましくは炭素原子が１〜１０個の、分枝鎖または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１７】
単独または組合されて用いられる用語「低級アルキル」、すなわち「Ｃ１〜７−アルキル」は、炭素原子が１〜７個の直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは炭素原子が１〜４個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖および分枝鎖Ｃ１〜７−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、およびヘプチル異性体であり、好ましくはメチルおよびエチルであり、最も好ましくは本明細書に具体的に例示された基である。
【００１８】
単独または組合されて用いられる用語「低級アルキレン」、すなわち「Ｃ１〜７−アルキレン」は、炭素原子が１〜７個、好ましくは炭素原子が１〜４個、より好ましくは炭素原子が１〜３個の直鎖または分枝鎖二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。Ｃ１〜７−アルキレンとしては、基：（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１〜７である）、および分枝鎖基（例えば−Ｃ（ＣＨ２）２−）が挙げられる。
【００１９】
用語「シクロアルキル」、すなわち「Ｃ３〜７−シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個含む飽和炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを示す。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ′−Ｏ−（式中、Ｒ′は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」、すなわち「Ｃ１〜７−アルコキシ」は、基：Ｒ′−Ｏ−（式中、Ｒ′は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示した意義を有する）を指す。低級アルコキシの例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシおよびエトキシであり、最も好ましくは本明細書に具体的に例示した基である。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指し、フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
【００２２】
用語「低級ハロゲンアルキル」、すなわち「ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子（好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロ）に置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。中でも好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびクロロメチルであり、トリフルオロメチルおよび２−フルオロエチルが特に好ましい。
【００２３】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」、すなわち「ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子（好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロ）に置き換えられた、先に定義された低級アルコキシ基を指す。中でも好ましいハロゲン化低級アルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、およびクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２４】
用語「アルキルスルホニル」は、基：Ｒ′−ＳＯ２−（式中、Ｒ′は、アルキルである）を指す。用語「低級アルキルスルホニル」、すなわち「Ｃ１〜７−アルキルスルホニル」は、基：Ｒ′−ＳＯ２−（式中、Ｒ′は、低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルホニル基の例は、例えばメチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００２５】
用語「低級アルキルスルホニルアルコキシ」、すなわち「Ｃ１〜７−アルキルスルホニル−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が先に定義された低級アルキルスルホニル基に置き換えられた、先に定義された低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルキルスルホニルアルコキシ基は、メチルスルホニルメトキシである。
【００２６】
用語「Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が先に定義されたシクロアルキル基に置き換えられた、先に定義された低級アルコキシ基を指す。
【００２７】
用語「アルキルアミノ」、すなわち「Ｃ１〜７−アルキルアミノ」は、基：−ＮＨＲ′（式中、Ｒ′は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示した意義を有する）を指す。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノである。
【００２８】
用語「ジアルキルアミノ」、すなわち「ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ」は、基：−ＮＲ′Ｒ′′（式中、Ｒ′およびＲ′′は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示した意義を有する）を指す。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００２９】
用語「シクロアルキルアミノ」、すなわち「Ｃ３〜７−シクロアルキルアミノ」は、基：−ＮＨＲ′′（式中、Ｒ′′は、先に定義されたシクロアルキル基である）を指す。好ましいシクロアルキルアミノ基は、シクロプロピルアミノである。
【００３０】
用語「低級ヒドロキシアルキル」、すなわち「ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個がヒドロキシ基に置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。好ましいヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルである。
【００３１】
用語「低級ヒドロキシアルコキシ」、すなわち「ヒドロキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個がヒドロキシ基に置き換えられた、先に定義された（しかし、炭素原子を少なくとも２個有する）低級アルコキシ基を指す。
【００３２】
用語「ジヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の異なる炭素原子上の水素原子２個がヒドロキシ基に置き換えられた、先に定義された（しかし炭素原子を少なくとも３個有する）低級アルコキシ基を指す。好ましいジヒドロキシアルコキシ基は、２，３−ジヒドロキシプロポキシである。
【００３３】
用語「Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が先に定義された低級アルコキシ基に置き換えられた、先に定義された（しかし炭素原子を少なくとも２個有する）低級アルコキシ基を指す。
【００３４】
用語「Ｃ１〜７−アルコキシヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個が先に定義された低級アルコキシ基に置き換えられ、そのアルコキシ基の別の炭素原子に結合した水素原子がヒドロキシ基に置き換えられた、先に定義された（しかし炭素原子を少なくとも３個有する）低級アルコキシ基を指す。
【００３５】
用語「シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がシアノ基に置き換えられた、先に定義された低級アルコキシ基を指す。好ましいシアノアルコキシ基は、シアノメトキシである。
【００３６】
用語「テトラゾリル−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がテトラゾリル基に置き換えられた、先に定義された低級アルコキシ基を指す。
【００３７】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的有効性と遊離塩基または遊離酸の性質とを保持し、生物学的にも他についても望ましくないものを持たないそれらの塩を指す。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）で形成されている。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することから製造されてもよい。無機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂が挙げられ、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。式Ｉで示される化合物は、双性イオンの形態で存在してもよい。特に好ましい、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
【００３８】
式Ｉで示される化合物は、溶媒和（例えば、水和）されていてもよい。溶媒和は、例えば、製造工程で実行されてもよく、または最初は無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容され得る塩」は、生理学的に許容され得る溶媒和物も包含する。
【００３９】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子結合の性質もしくは順序、または空間における原子の配列が異なる化合物である。空間における原子の配列が異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」または場合により光学異性体と呼ぶ。非同一置換基４個が結合した炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
【００４０】
詳細には、本発明は、式Ｉ：
【００４１】
【化１５】
2008545730.tif 000004
【００４２】
｛式中、
Ｒ１は、エチル、２−フルオロエチル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、
Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ、
フェニル、
置換されたフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、およびハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）、  
ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびピロリル、
からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１〜７−アルキルである）、−Ｏ−ベンジル、および−Ｏ−テトラヒドロピラニルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ２およびＲ３は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ５′は、互いに独立して、水素またはメチルから選択され；
Ａは、
フェニル；
置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル−Ｃ２〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２〜７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ハロゲン、シアノ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリルおよびテトラゾリル−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）；
１，３−ベンゾジオキソリル；
ナフチル；
ピリミジニル；
ピリジル；
置換されたピリジル〔Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、Ｃ３〜７−シクロアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、イミダゾリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜７−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルである）からなる群から選択される置換基１または２個により置換されている〕；および
インドリル、
からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素またはＣ１〜７−アルキルである｝で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００４３】
本発明の好ましい式Ｉで示される化合物の一つの群は、Ａがフェニル、または置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル−Ｃ２〜７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２〜７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ハロゲン、シアノ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリルおよびテトラゾリル−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）である、それらのものである。
【００４４】
本発明のより好ましい式Ｉで示される化合物は、Ａが、フェニルまたは置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびハロゲンからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）である、それらのものである。
【００４５】
特に好ましいのは、更に、Ａが、置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ２〜７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜７−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ハロゲン、シアノ、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、およびシアノ−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）である、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００４６】
同じく好ましいのは、Ａが、置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびハロゲンからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）である、本発明の式Ｉで示される化合物であり、Ａが、置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキルスルホニルまたはＣ１〜７−アルキルにより置換されている）である、式Ｉで示されるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００４７】
その上、Ａが、
１，３−ベンゾジオキソリル；
ナフチル；
ピリミジニル；
ピリジル；
置換されたピリジル〔Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、Ｃ３〜７−シクロアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、イミダゾリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜７−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルである）からなる群から選択される置換基１または２個により置換されている〕；および
インドリル、
からなる群から選択される、本発明の式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００４８】
特に好ましいのは、Ａが、ピリジルまたは置換されたピリジル〔Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、Ｃ３〜７−シクロアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、イミダゾリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜７−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルである）からなる群から選択される置換基１または２個により置換されている〕である、本発明の式Ｉで示されるそれらの化合物であり、Ａが、Ｃ１〜７−アルキル、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、シアノ、およびハロゲンからなる群から選択される置換基１または２個により置換されたピリジルである、それらの化合物が、より好ましい。
【００４９】
同じく好ましいのは、Ａが、ピリジルまたは置換されたピリジル〔Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜７−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルである）からなる群から選択される置換基１または２個により置換されている〕である、式Ｉで示される化合物であり、Ａが、Ｃ１〜７−アルキルにより置換されたピリジルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００５０】
その上、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜７−アルキルである）、アミノ、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびピロリルからなる群から選択される、本発明の式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００５１】
特に好ましいのは、Ｒ２が、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜７−アルキルである）、アミノ、およびピロリルからなる群から選択される、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００５２】
より好ましいのは、Ｒ２が、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、およびハロゲンから選択される、式Ｉで示される化合物である。
【００５３】
同じくより好ましいのは、Ｒ２が、イミダゾリルまたはピロリルである、式Ｉで示される化合物である。
【００５４】
その上、Ｒ２が、フェニルまたは置換されたフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、およびハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）である、式Ｉで示される化合物も好ましく、Ｒ２が、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、およびハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されたフェニルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が、最も好ましい。
【００５５】
同じく好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が水素である本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００５６】
その上、Ｒ３が、Ｃ１〜７−アルコキシまたは−Ｏ−テトラヒドロピラニルである、式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００５７】
好ましい式Ｉで示される化合物の別の群は、Ｒ４がピリジルまたはピリミジルであるそれらのものである。これらの群のうち、Ｒ３が水素である式Ｉで示されるそれらの化合物が好ましい。
【００５８】
更に、本発明の式Ｉで示される好ましい化合物は、Ｒ５およびＲ５′が水素であるそれらのものである。
【００５９】
その上、Ｒ１がエチルである本発明の式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００６０】
その上、好ましいのは、
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ、およびピロリル、
からなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１〜７−アルキルである）、および−Ｏ−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ５′が、互いに独立して、水素またはメチルから選択され；
Ａが、
フェニル；
置換されたフェニル（Ｃ１〜７−アルキルスルホニル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびハロゲンからなる群から選択される置換基１〜３個により置換されている）；
１，３−ベンゾジオキソリル；
ナフチル；
ピリジル；
置換されたピリジル〔Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７−アルキルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１〜７−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルである）からなる群から選択される置換基１または２個により置換されている〕；および
インドリル、
からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩である。
【００６１】
この群のうち、Ｒ２が、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜７−アルキルである）、アミノ、およびピロリルからなる群から選択される、本発明の式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００６２】
この群のうちより好ましいのは、Ｒ２が、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、およびハロゲンから選択される、式Ｉで示されるそれらの化合物であり、Ｒ２が、ハロゲン、特にクロロであるそれらの化合物が、最も好ましい。
【００６３】
同じく特に好ましいのは、Ｒ２が、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、アミノ、およびピロリルからなる群から選択され、Ｒ３およびＲ４が、水素である、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００６４】
好ましい式Ｉで示される化合物の例は、以下のもの：
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−イミダゾール−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニルベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−ジメチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−イソフタルイミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド、
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−イソプロピル−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−エチル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−クロロ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−ベンズアミド、
ナフタレン−１−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−ジメチルアミノ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジメトキシ−ベンズアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
５−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−オキシ）−ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（５−アミノ−３−エトキシ−４−ヨード−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−アセチルアミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−）ピペリジン−４−イル−ベンジル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
rac−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）ピペリジン−４−イル］−エチル｝−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソフタルアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソフタルアミド酸、
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−｛３−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛３−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
ピリミジン−５−カルボン酸［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
ピリミジン−５−カルボン酸［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
ピリミジン−５−カルボン酸［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
ピリミジン−５−カルボン酸［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
２−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
２−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−｛３−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛３−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
メタンスルホン酸３−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
メタンスルホン酸３−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
メタンスルホン酸３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
メタンスルホン酸３−［１−（２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
メタンスルホン酸３−｛１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−フェニルエステル、
メタンスルホン酸３−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
メタンスルホン酸３−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−６−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
メタンスルホン酸３−［１−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
Ｎ−［１−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド、
メタンスルホン酸３−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
メタンスルホン酸３−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
メタンスルホン酸３−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド、
メタンスルホン酸３−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
６−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，６−ジメチル−テレフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，６−ジメチル−テレフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，６−ジメチル−テレフタルアミド酸、
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロピル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチンアミド、
６−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
メタンスルホン酸３−［１−（３−エトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロピル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
４−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酪酸メチルエステル、
４−｛３−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酪酸メチルエステル、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンズアミド、
４−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛３−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酪酸、
ｒａｃ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
ｒａｃ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
メタンスルホン酸３−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンズアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロピル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
３−シアノメトキシ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−シアノメトキシ−５−メトキシ−ベンズアミド、
３−シアノメトキシ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアミド、
３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
６−シアノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−シアノ−５−メチル−ニコチンアミド、
６−シアノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミド、
メタンスルホン酸３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニルエステル、
メタンスルホン酸３−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニルエステル、
メタンスルホン酸３−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニルエステル、
｛３−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル、
｛３−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル、
｛３−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸、
｛３−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸、
および薬学的に許容され得るその塩である。
【００６５】
本発明の特に好ましい式Ｉで示される化合物は、以下のもの：
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニルベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−メチル−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−オキシ）−ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−）ピペリジン−４−イル−ベンジル］−５−メチル−ニコチンアミド
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
および薬学的に許容され得るその塩である。
【００６６】
本発明のより好ましい式Ｉで示される化合物は、以下のもの：
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，６−ジメチル−テレフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
３−シアノメトキシ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアミド、
３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド、
６−シアノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
｛３−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸、
および薬学的に許容され得るその塩である。
【００６７】
その上、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、それぞれが、本発明の好ましい実施形態を構成する。
【００６８】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を１個以上含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（asymmetric chromatography）（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００６９】
本発明の一般式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて誘導体を与え、それがインビボで親化合物に戻り得ることは理解されよう。インビボで一般式Ｉで示される親化合物を生成し得る生理学的に許容され得て、代謝により変化し易い誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
【００７０】
本発明の更なる態様は、
ａ）還元剤を使用することにより、一般式II：
【００７１】
【化１６】
2008545730.tif 000005
【００７２】
（式中、Ａは、先に定義されたとおりである）で示される化合物を、式III：
【００７３】
【化１７】
2008545730.tif 000006
【００７４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先に定義されたとおりである）で示されるアルデヒドと反応させて、式Ｉ−Ａ：
【００７５】
【化１８】
2008545730.tif 000007
【００７６】
（式中、Ｒ５およびＲ５′は、水素である）で示される化合物を得、所望なら、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換するか、または
ｂ）適切な塩基を添加して、一般式II：
【００７７】
【化１９】
2008545730.tif 000008
【００７８】
（式中、Ａは、先に定義されたとおりである）で示される化合物を、式IV：
【００７９】
【化２０】
2008545730.tif 000009
【００８０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、およびＲ５′は、先に定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲンである）で示されるハロゲン化アルキルと反応させて、式Ｉ：
【００８１】
【化２１】
2008545730.tif 000010
【００８２】
で示される化合物を得、所望なら、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換するか、または
ｃ）適切なカップリング剤を使用することにより、一般式Ｖ：
【００８３】
【化２２】
2008545730.tif 000011
【００８４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、およびＲ５′は、先に定義されたとおりである）で示されるアミンを、式VI：
【００８５】
【化２３】
2008545730.tif 000012
【００８６】
（式中、Ａは、先に定義されたとおりである）で示されるカルボン酸とカップリングさせて、式Ｉ：
【００８７】
【化２４】
2008545730.tif 000013
【００８８】
で示される化合物を得、所望なら、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換するか、または
ｄ）適切な塩基を添加して、一般式Ｖ：
【００８９】
【化２５】
2008545730.tif 000014
【００９０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、およびＲ５′は、先に定義されたとおりである）で示されるアミンを、式VII：
【００９１】
【化２６】
2008545730.tif 000015
【００９２】
（式中、Ａは、先に定義されたとおりである）で示される酸塩化物とカップリングさせて、式Ｉ：
【００９３】
【化２７】
2008545730.tif 000016
【００９４】
で示される化合物を得、所望なら、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法である。
【００９５】
更に本発明は、先に定義された方法に従って製造される、先に定義された式Ｉで示される化合物に関する。
【００９６】
適切な還元剤は、好ましくは、ピリジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、およびＮａＣＮＢＨ３からなる群から選択される。反応は、周囲温度でまたは従来の加熱もしくは電磁波照射による加熱を利用した高温で、適切な溶媒〔例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、イソプロパノール、またはエタノール（またはその混合物）〕中、酸（例えば酢酸もしくはギ酸）もしくはLewis酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を用いることにより酸性条件下で、または塩基性条件下で（添加剤を含まずに）、実施することができる。
【００９７】
適切な塩基は、好ましくは、第三級アミン塩基〔例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジエチルイソプロピルアミン（ｉＰｒＮＥｔ２）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）〕および無機塩基（例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３））からなる群から選択される。
【００９８】
カルボン酸とアミンとの反応の適切なカップリング剤は、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）などである。好ましいカップリング剤は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）からなる群から選択される。
【００９９】
先に記載されたとおり、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬として用いることができる。
【０１００】
「ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関連する疾患」は、糖尿病、特に、２型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管および大血管糖尿病合併症、１型糖尿病の患者における移植後糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、炎症性腸疾患、例えばCrohn病または潰瘍性大腸炎、胃腸運動障害、吸収不良、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、および他の皮膚疾患、ならびに免疫不全などの疾患である。微小血管糖尿病合併症としては、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、および糖尿病性網膜症が挙げられ、大血管糖尿病関連の合併症により、心筋梗塞、卒中、および下肢切断のリスクが増大する。胃腸運動障害としては、運動性低下に関連する胃腸運動障害（例えば、胃麻痺、腸閉塞、便秘）が挙げられる。
【０１０１】
糖尿病、特に、２型糖尿病、空腹時血糖障害または耐糖能障害の治療および／または予防用の医薬としての使用が、好ましい。
【０１０２】
それゆえ本発明は、先に定義された化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１０３】
更に本発明は、治療活性物質として、特に、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関連する疾患の治療および／または予防用の治療活性物質として用いられる、先に定義された化合物に関する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで示される化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関連する疾患の治療および／または予防の方法に関する。
【０１０５】
更に本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関連する疾患の治療および／または予防用の、先に定義された化合物の使用に関する。
【０１０６】
加えて本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調整に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、先に定義された化合物の使用に関する。
【０１０７】
式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、または類似の方法により、製造することができる。それぞれの反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。出発材料は、市販されていているか、あるいは以下に示した方法の類似法により、教書に引用された参考資料もしくは実施例に記載された方法により、または当業者に公知の方法により、製造することができる。
【０１０８】
一般式Ｉで示される化合物の合成は、それぞれスキーム１、スキーム２、またはスキーム３に従って実行することができる。中間体アルデヒドの合成方法は、スキーム４およびスキーム５に記載されている。
【０１０９】
最初に、室温または高温で、代表的には、溶媒〔例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）〕中で、適切なカップリング剤〔例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）〕および適切な塩基〔例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）〕を用いることにより、例えばベンジルまたはtert−ブチル−もしくはエチル−カルバマートにより保護された４−アミノピペリジン：１の適切に保護された形態（Ｐは保護基を意味する）（Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience 1999参照）を、式２（Ｘ＝ＯＨ）で示されるカルボン酸とカップリングさせることができる。あるいは、室温または氷浴温度で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、またはＤＭＦ中の適切な第三級アミン塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒＮＥｔ２、またはＤＩＰＥＡ）を用いることにより、保護された４−アミノピペリジン：１を式２（Ｘ＝Ｃｌ）で示される酸塩化物とカップリングさせて、アミド：３を得ることができる（スキーム１、ステップａ）。その後、用いられた基に応じて、例えば水素化または酸処理により、保護基を除去することができる（ステップｂ）（上記のProtective Groups in Organic Synthesisを参照）。その後、
１．周囲温度もしくは高温で、溶媒〔例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ＤＣＥ、エタノール、イソプロパノール、もしくはそれらの混合物〕中、還元アミノ化条件下で〔例えば、酸性条件下で（例えば、添加剤としての、酢酸、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、またはＺｎＣｌ２）または塩基性条件下で（添加剤を含まない）、ｐｙ−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３などの適切な還元剤を用いて〕、アルデヒド：IIIと反応させることにより、または
２．周囲温度もしくは高温で、溶媒（例えばＤＭＦまたはＤＣＥ）中、適切な第三級アミン塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒＮＥｔ２）もしくは無機塩基（例えばＫ２ＣＯ３）の存在下で、ハロゲン化アルキル：IVで直接アルキル化させることにより、
遊離アミン：IIをアルキル化させることができる（ステップｃ）。
【０１１０】
芳香族部分：Ａがエステル官能基で置換されている場合、後者を引き続き当業者に周知の方法により鹸化して遊離カルボン酸を遊離させ、ピペリジン部分に存在する第三級アミン官能基と一緒になって双性イオンを形成させることができる。
【０１１１】
【化２８】
2008545730.tif 000017
【０１１２】
あるいは、その反応系列を、スキーム２に従い逆の順序で実施することができ、即ち最初に、例えば、tert−ブチルカルバマート保護基を用いて、適切に保護された４−アミノピペリジンの第二級アミノ基でアルキル化（上記のとおり）を実施する（ステップａ）（上記のProtective Groups in Organic Synthesisを参照）。続いて、保護基を除去し（ステップｂ）、遊離アミン：Ｖを上記のとおりカルボン酸：VIまたは酸塩化物：VIIとカップリングさせることにより、所望の化合物Ｉを得る（ステップｃ）。
【０１１３】
【化２９】
2008545730.tif 000018
【０１１４】
ヒドロキシ置換アミド：８（スキーム３）を、適切なハロゲン化物、メシラート、トシラート、またはアルコールと反応させて、室温または高温で極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトン）および適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）中で、別の適切な脱離基に転位させ、トリフェニルホスフィンとジエチル−もしくはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートとの混合物により活性化されたアルコールとのMitsunobu反応により、または類似のアルキル化反応により、変性アミド化合物：９を得る（ステップａ）。化合物：９（スキーム３）の化合物Ｉ−Ｂへの転位は、化合物３（スキーム１）の化合物Ｉへの転位と完全に似せて実施することができる。エーテル置換基：Ｒ１３Ｏ中にエステル官能基を含む化合物Ｉ−Ｂ（スキーム３）を、そのまま用いるか、または例えばテトラヒドロフラン／水などの溶媒中の水酸化リチウムを用いて鹸化し、エーテル置換基：Ｒ１４Ｏ中に酸官能基を含む化合物：Ｉ−Ｃを得ることができる。
【０１１５】
【化３０】
2008545730.tif 000019
【０１１６】
必須物質のアルデヒドパートナー：IIIは、市販されているか、あるいは室温もしくは高温で、極性溶媒（例えばＤＭＦ）中のハロゲン化アルキル、アルキルメシラート、もしくはアルキルトシラート、および適切な塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、フェノール性アルデヒド：１１をアルキル化することにより（スキーム４、ステップａ）、またトリフェニルホスフィンとジエチル−もしくはジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラートとの混合物により活性化されたアルコールとのMitsunobu反応により、またはフェノール性カルボン酸エステル（または酸）：１２の類似のアルキル化（ステップｂ）により、得ることができる。後者の場合、−７８℃〜周囲温度で、溶媒（例えばＴＨＦ）中、適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはＬｉＡｌＨ４）で、エステル：１３を還元することにより、アルコール：１４を得る（ステップｃ）。これらを、その後、好ましくはＤＣＭ中で酸化剤としてＭｎＯ２を用いて、アルデヒド：IIIに酸化することができる（ステップｄ）。
【０１１７】
【化３１】
2008545730.tif 000020
【０１１８】
４−ハロゲン置換の酸：１５は公知であるか、または当該技術分野で周知の方法により製造することができる。スキーム４に記載された二重アルキル化、還元、および続く酸化により、４−ハロゲン置換のアルデヒド：１８を得る（スキーム５、ステップａ、ｂおよびｃ）。
【０１１９】
【化３２】
2008545730.tif 000021
【０１２０】
高温で、塩基（例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下、溶媒（例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で、４−フルオロアルデヒド：１８（Ｈａｌ＝Ｆ）をイミダゾールまたはトリアゾールと反応させて、Ｒ２が窒素結合イミダゾールまたはトリアゾール部分を表すアルデヒド：IIIを得る。トルエン、水、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、またはＤＭＦをはじめとする溶媒または溶媒混合物中、触媒（例えば（Ｐｈ３Ｐ）４ＰｄまたはＰｄ（ＯＡｃ）２／トリシクロヘキシルホスフィン）および塩基（例えばＫ３ＰＯ４）の存在下で、４−ヨードアルデヒド：１８（Ｈａｌ＝Ｉ）をシクロアルキルまたはアリールホウ酸と反応させて、Ｒ２がアリールまたはシクロアルキルを表すアルデヒド：IIIを得る（ステップｄ）。
【０１２１】
更なる合成手順は、実験の部分に詳細に記載される。
【０１２２】
式（Ｉ）で示される化合物の活性を測定するために、以下のテストを実施した。
【０１２３】
ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体をコードしたプラスミドを安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞系（GeneBankアクセス番号：Ｄ１６８２７）を、Euroscreenから得た。細胞を培養し、結合および機能的アッセイに用いた。
【０１２４】
これらの細胞の膜を、プロテアーゼ阻害剤の存在下で超音波処理し、続いて分画遠心分離することにより調製した。膜調製物中のタンパク質濃度を、市販のキット（BCAキット、Pierce, USA）を用いて測定した。使用するまで、膜を−８０℃に貯蔵した。膜を解凍した後、アッセイ緩衝液（５０mM  TRIS-HCl（pH７．４）、５mM  ＭｇＣｌ２、および０．２０％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン））で希釈して、ダウンス式均質化に供した。
【０１２５】
結合試験では、約６×１０−１５モル受容体に対応する膜懸濁液０．１mlを、０．０５nM  １２５Ｉ標識トレーサ（１１−Ｔｒｙ  ソマトスタチン−１４、Perkin-Elmer）、および様々な濃度のテスト化合物または非特異的結合の測定用に０．００１mM非標識ソマトスタチン（Sigma-Aldrich、Buchs、Switzerland）のいずれかと共に、室温で１時間インキュベートした。GF/Bガラス繊維フィルタ（Unifilter、Perkin-Elmer）でろ過し、氷冷洗浄緩衝液（５０mM  Tris-HCl（pH７．４））で洗浄することにより、インキュベートを停止させた。シンチレーションカクテル（Microscint 40, Perkin-Elmer）を添加した後、結合した放射能を測定し、壊変毎分（dpm）として表した。
【０１２６】
事前の飽和実験で、固定された任意量の膜をある濃度範囲の放射線標識トレーサとインキュベートして、受容体濃度を測定した。これにより、タンパク質量当たりの特異的結合部位の総数（即ちＢｍａｘ）を推定できる（代表的には１〜５pmol/mg）。
【０１２７】
放射線標識トレーサの結合の最大阻害値の半量をもたらすのに必要なテスト化合物の濃度（ＩＣ５０）は、濃度対dpmグラフから推定した。結合親和力（Ｋｉ）は、単一結合部位についてCheng-Prussoff式を当てはめることによりＩＣ５０から計算した。
【０１２８】
機能的実験では、ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）および０．１％  ＢＳＡを補充したKrebs Ringer HEPES緩衝液（pH７．４に調整した、１１５mM NaCl、４．７mM  ＫＣｌ、２．５６mM  ＣａＣｌ２、１．２mM  ＫＨ２ＰＯ４、１．２mM  ＭｇＳＯ４、２０mM  ＮａＨＣＯ３  および１６mM  ＨＥＰＥＳ）中で、細胞５００００個をインキュベートし、その後、０．００４mM  ホルスコリンで刺激した。ホルスコリンと同時に、様々な濃度のテスト化合物を添加した。その後、細胞を３７℃および５％ＣＯ２で２０分間インキュベートした。次に、細胞を溶解して、製造メーカによる蛍光ベースの市販のキット（HitHunter cAMP、DiscoverX）を用いてｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）濃度を測定した。
【０１２９】
最大効果の半量を誘導するテスト化合物の濃度（即ちＥＣ５０）、および０．１５nM  ソマトスタチン−１４に比較した有効性を、濃度対蛍光（任意単位）グラフから決定した。潜在的拮抗性を測定するために、０．１５nM  ソマトスタチン−１４をテスト化合物と一緒に使用し、ソマトスタチン−１４の最大効果の半量を阻害するテスト化合物の濃度（即ちＩＣ５０）を、濃度対蛍光グラフから導き出した。
【０１３０】
本発明の化合物は、ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体では、０．１nM〜１０μMのＫｉ値、好ましくは１nM〜５００nMのＫｉ値、より好ましくは０．１nM〜１００nMのＫｉ値を示した。以下の表は、機能的実験で評価されたアンタゴニストである、選択された本発明の化合物の測定値を示す。
【０１３１】
【表１】
2008545730.tif 000022
【０１３２】
式（Ｉ）で示される化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩およびエステルは、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いることができる。それらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射剤または輸液の形態で）、または局所的に（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）、投与することができる。
【０１３３】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容されうるものを、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１３４】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１３５】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１３７】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１３８】
本発明を、以下の具体例を参照してさらに説明する。これらは、しかしながら、本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１３９】
実施例
略後
Ａｒ＝アルゴン、Ｂｏｃ＝tert−ブチルオキシカルボニル、ＣＤＩ＝１，２−カルボニルジイミダゾール、ＣＩ＝化学イオン化、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、ＤＥＡＤ＝ジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＥ＝ジメチルエーテル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、Ｈｙｆｌｏ＝滴虫土、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ（濾過助剤）、ＩＳＰ＝イオンスプレー陽（モード）、ＩＳＮ＝イオンスプレー陰（モード）、ＭＳ＝エレクトロスプレー質量スペクトル、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐ＝保護基、ｐｙ＝ピリジン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
【０１４０】
実施例１
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−イミダゾール−１−イル−ニコチンアミド
ａ）４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド
標記化合物を市販の４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸から以下のように調製した：４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３．０ｇ、１７mmol）をＤＭＦ（１５ml）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４．７ｇ、３４．０mmol）およびＥｔＩ（６．０ｇ、３８mmol）を加え、反応物を６時間撹拌した。次に反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸エチルエステル３．６ｇ（収率９１％）を得た。次に粗エステルをＴＨＦ（２０mL）に溶解し、Ａｒ下で−７８℃まで冷却した。次に水素化アルミニウムジイソブチル（９５mL、ＴＨＦ中１M、９５mmol）をゆっくりと加え（１５分間）、添加終了時に冷却浴を取り外し、反応物を０℃にした（１時間）。次に反応物を−７８℃まで冷却し、過剰水素化物を１N  ＨＣｌを注意深く加えてクエンチした。混合物を室温にし、有機物を分離し、水分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−ベンジルアルコール２．９ｇ（収率１００％）を得た。粗アルコール２．９４ｇ（１６mmol）をＤＣＭ（１５mL）に溶解し、ＭｎＯ２（５．５ｇ、６３mmol）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、その後、反応物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：４）により精製して標記アルデヒド１．５ｇ（収率５２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51 (t, J= 7.1 Hz, 3H ), 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H)。
【０１４１】
ｂ）１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミン
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、７mmol）を、ＤＣＭ（１５mL）中のｂｏｃ−４−アミノ−ピペリジン（１．３ｇ、７ｍml）および酢酸（０．４ml、７mmol）と混合し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、８mmol）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、その後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．５ｇ、９６％）を得て、それを次の工程で直接使用した。粗生成物をＴＦＡ（２５ml）に溶解し、０．５時間撹拌し、その後、ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。これにより、標記生成物（１．８ｇ、当量）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.37-.49 (m, 5H), 1.77-1.81(m, 2H), 2.02 (td, J= 11.4, 2.2 Hz, 2H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.79-2.95 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.10 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 2H)。
【０１４２】
ｃ）Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−イミダゾール−１−イル−ニコチンアミド
６−（１−イミダゾイル）ニコチン酸（２１mg、０．１１mmol）およびＣＤＩ（１９mg、０．１２mmol）をＤＭＦ（０．５ml）に溶解し、１時間振とうした。次に１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミン（２７mg、０．１mmol）を溶液としてＤＭＦ（０．５ml）に加え、反応物を１６時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物（１８mg、４１％）を得た。
MS: 440.4 (MH+)。
【０１４３】
実施例２
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
標記化合物（１６mg、３４％）を、実施例１と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの２−（４−モルホリニル）−４−ピリジンカルボン酸とのカップリングにより調製した。
MS: 459.4 (MH+)。
【０１４４】
実施例３
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−アミド
標記化合物（１３mg、３２％）を、実施例１と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンのインドール−４−カルボン酸とのカップリングにより調製した。
MS: 412.4 (MH+)。
【０１４５】
実施例４
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニルベンズアミド
標記化合物（２２mg、４９％）を、実施例１と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの３−メチルスルホニル安息香酸とのカップリングにより調製した。
MS: 451.4 (MH+)。
【０１４６】
実施例５
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−ジメチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物（１１mg、２６％）を、実施例１と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの６−ジメチルアミノニコチン酸（J. Org. Chem. 1999, 9, 2293）とのカップリングにより調製した。
MS: 417.4 (MH+)。
【０１４７】
実施例６
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−イソフタルイミド
標記化合物（２０mg、４８％）を、実施例１と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンのイソフタルアミド酸（Chem. Ber. 1910, 43, 3474）とのカップリングにより調製した。
MS: 416.4 (MH+)。
【０１４８】
実施例７
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
ベンゾイルクロリド（１７mg、０．１１mmol）、Ｅｔ３Ｎ（２０μL、０．１５mmol）および１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミン（２７mg、０．１mmol）をＤＭＦ（０．５ml）中で１６時間振とうし、その後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物（２２mg、６０％）を得た。
MS: 373.4 (MH+)。
【０１４９】
実施例８
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−アミド
インドール−７−カルボン酸（１９mg、０．１２mmol）、Ｅｔ３Ｎ（２０μL、０．１５mmol）、ＥＤＣＩ（２５mg、０．１３mmol）および１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミン（２７mg、０．１mmol）をＤＭＦ（１．０ml）中で１６時間振とうし、その後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物（１２mg、２９％）を得た。
MS: 412.4 (MH+)。
【０１５０】
実施例９
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−イソプロピル−ベンズアミド
標記化合物（７mg、１７％）を、実施例８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの４−イソプロピル安息香酸とのカップリングにより調製した。
MS: 415.5 (MH+)。
【０１５１】
実施例１０
４−tert−ブチル−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
標記化合物（１３mg、３０％）を、実施例８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの４−tert−ブチル安息香酸とのカップリングにより調製した。
MS: 429.5 (MH+)。
【０１５２】
実施例１１
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−エチル−ベンズアミド
標記化合物（２５mg、６３％）を、実施例８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの４−エチル安息香酸とのカップリングにより調製した。
MS: 401.4 (MH+)。
【０１５３】
実施例１２
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ベンズアミド
標記化合物（２２mg、５６％）を、実施例７と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの３−メチルベンゾイルクロリドとのカップリングにより調製した。
MS:387.4 (MH+)。
【０１５４】
実施例１３Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ニコチンアミド
標記化合物（９mg、２３％）を、実施例８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの３−メトキシニコチン酸（J. Med. Chem. 2000, 43 (16), 3168）とのカップリングにより調製した。
MS: 404.4 (MH+)。
【０１５５】
実施例１４
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−メチル−ベンズアミド
標記化合物（２２mg、５６％）を、実施例７と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの４−メチルベンゾイルクロリドとのカップリングにより調製した。
MS: 387.4 (MH+)。
【０１５６】
実施例１５
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−クロロ−ベンズアミド
標記化合物（２７mg、６６％）を、実施例７と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの４−クロロベンゾイルクロリドとのカップリングにより調製した。
MS: 407.4 (MH+)。
【０１５７】
実施例１６
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物（２６mg、６５％）を、実施例７と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの３−メトキシベンゾイルクロリドとのカップリングにより調製した。
MS: 403.4 (MH+)。
【０１５８】
実施例１７
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−ベンズアミド
標記化合物（２４mg、６３％）を、実施例７と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの２−メチルベンゾイルクロリドとのカップリングにより調製した。
MS:387.4 (MH+)。
【０１５９】
実施例１８
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物（４mg、１０％）を、実施例８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの２，５−ジメチル安息香酸とのカップリングにより調製した。
MS: 401.4 (MH+)。
【０１６０】
実施例１９
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物（２４mg、６０％）を、実施例７と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの４−メトキシベンゾイルクロリドとのカップリングにより調製した。
MS: 403.4(MH+)。
【０１６１】
実施例２０
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物（３mg、８％）を、実施例８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの２，４−ジメチル安息香酸とのカップリングにより調製した。
MS: 401.4 (MH+)。
【０１６２】
実施例２１
ナフタレン−１−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−アミド
標記化合物（２６mg、６２％）を、実施例７と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの１−ナフトイルクロリドとのカップリングにより調製した。
MS: 423.4 (MH+)。
【０１６３】
実施例２２
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−ジメチルアミノ−ベンズアミド
標記化合物（１４mg、３３％）を、実施例８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの３−ジメチルアミノ安息香酸とのカップリングにより調製した。
MS: 416.4 (MH+)。
【０１６４】
実施例２３
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（３mg、８％）を、実施例８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの６−メチルニコチン酸とのカップリングにより調製した。
MS: 388.4 (MH+)。
【０１６５】
実施例２４
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド
標記化合物（２４mg、５６％）を、実施例７と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの３，５−ジメトキシベンゾイルクロリドとのカップリングにより調製した。
MS: 433.5 (MH+)。
【０１６６】
実施例２５
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド
標記化合物（２９mg、６９％）を、実施例８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの３−メトキシ−４−メチル安息香酸とのカップリングにより調製した。
MS: 417.4 (MH+)。
【０１６７】
実施例２６
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−アミド
標記化合物（２４mg、５６％）を、実施例７と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの３，４−ジオキシメチレンベンゾイルクロリドとのカップリングにより調製した。
MS: 417.4 (MH+)。
【０１６８】
実施例２７
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジメトキシ−ベンズアミド
標記化合物（６mg、１４％）を、実施例８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンの２，３−ジメトキシ−安息香酸とのカップリングにより調製した。
MS: 433.5 (MH+)。
【０１６９】
実施例２８
６−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【０１７０】
１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミン（０．３３ｇ、１．０mmol）、６−アミノ−ニコチン酸（０．１７ｇ、１．０mmol）およびＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．２mmol）を、ＤＭＦ（５ml）と混合し、６０℃まで２４時間加熱し、その後、反応物を冷却させ、希ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１〜４：１）により精製して、標記生成物（０．１２ｇ、２４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 1.43 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.81-4.89 (m, 1H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.8 Hz, 1H ), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)。
【０１７１】
実施例２９
５−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物（０．１８ｇ、３７％）を、実施例２８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンおよび５−アミノニコチン酸から調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.29 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.49 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.60-3.77 (m, 1H), 4.04 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H ), 7.94 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H)。
【０１７２】
実施例３０
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−ニコチンアミド
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２．０ｇ、１１mmol）、５−メチル−ニコチン酸（１．７ｇ、１３mmol）およびＥＤＣＩ（２．６ｇ、１４mmol）をＤＭＦ（３０mL）に溶解し、１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣ＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。標記生成物（１．３ｇ、４０％）を、ＥｔＯＡｃから残渣の結晶化により単離した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.47-1.63 (m, 2H), 2.0-2.04 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.0-4.05 (m, 1H), 6.01 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)。
【０１７３】
ｂ）５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−ニコチンアミド（１．３ｇ、４mmol）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ）およびシクロヘキセン（２ml）を、ＥｔＯＨ（１５mL）中で２時間加熱還流し、その後、反応物をＨｙｆｌｏのパッドを通して高温で濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物を白色の粉末（０．９ｇ、９８％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.33-1.46 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.49-2.53 (m, 2H) 2.93-2.96 (m, 2H), 3.75-3.87 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.37 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)。
【０１７４】
ｃ）Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
ＤＣＥ：ＥｔＯＨ（１：１  １mL）中の５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド（２２mg、０．１０mmol）、４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（２２mg、０．１２mmol）の溶液に、酢酸（２５μL）およびピリジン−ボラン錯体（２５μL、ピリジン中８M、０．２mmol）を加えた。反応物を１６時間振とうし、その後、それを濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物（２２mg、５７％）を得た。
MS: 388.4 (MH+)。
【０１７５】
実施例３１
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［CA 120355-79-5］
標記化合物を実施例１と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として用いる３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドのＤＭＦ中のヨウ化エチルとの反応により調製した。
【０１７６】
ｂ）Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（１３mg、３３％）を、実施例３０と同様に、５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドおよび３，５−ジエトキシベンズアルデヒドから調製した。
MS: 398.5 (MH+)。
【０１７７】
実施例３２
Ｎ−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（５０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ、１１．０５mmol、Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．６mL、２７．６４mmol、ジクロロメタン中１M溶液）をＡｒ下で０℃で１５分間かけてゆっくりと加え、添加終了時に冷却浴を取り外した。１８時間後、過剰水素化物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（１０mL）を注意深く加えてクエンチした。凝固した混合物をジクロロメタン（５×２００mL）およびＴＨＦ（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水（３×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（４：１〜１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．１０ｇ（４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.42 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H)。
【０１７８】
ｂ）４−アミノ−３，５−ジエトキシベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２０mL）中の（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（０．７９ｇ、３．７４mmol）の溶液に、ＭｎＯ２（１．６３ｇ、１８．７０mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、標記化合物０．６９ｇ（８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.46 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H)。
【０１７９】
ｃ）Ｎ−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（１４mg、３４％）を、実施例３０と同様に、５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドおよび４−アミノ−３，５−ジエトキシベンズアルデヒドから調製した。
MS: 413.5 (MH+)。
【０１８０】
実施例３３
Ｎ−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
無水ＴＨＦ（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（１．１８ｇ、４．４９mmol）およびＤＥＡＤ（０．７６mL、０．８５ｇ、４．８９mmol）の混合物に、３−エトキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．８０ｇ、４．０８mmol、WO 9905123 A1に記載のように調製）およびテトラヒドロ−ピラン−４−オール（０．４２ｇ、４．０８mmol）を加え、ＴＨＦ（１０mL）にＡｒ下で０℃で溶解した。６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて部分的に除去し、水（５０mL）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去して、粗物質の３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル０．６４ｇ（５６％）を得て、それを次の工程で直接使用した。無水ＴＨＦ（２０mL）中の３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（０．６４ｇ、２．２８mmol）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．２１７ｇ、５．７１mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗反応混合物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、濾液をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ベンジルアルコール０．５６ｇ（１００％）を得た。粗反応生成物（０．５６ｇ、２．２２mmol）をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、ＭｎＯ２（１．９３ｇ、２２．２mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。塩化ナトリウムの濃溶液（１００mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、標記化合物０．４６ｇ（８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.98 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 6.62-6.63 (m, 1H), 6.89-6.91 (m, 2H), 9.79 (s, 1H)。
【０１８１】
ｂ）Ｎ−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒド−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（１６mg、３４％）を、実施例３０と同様に、５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドおよび３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドから調製した。
MS: 454.6 (MH+)。
【０１８２】
実施例３４
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド［CA 157143-20-9]
標記化合物を実施例３１と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として用いる市販の３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドのＤＭＦ中のヨウ化エチルとの反応により調製した。
【０１８３】
ｂ）Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（１３mg，３５％）を、実施例３０と同様に、５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドおよび３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドから調製した。
MS: 368.5 (MH+)。
【０１８４】
実施例３５
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンズアルデヒド
標記化合物をDE 2435934に記載のように調製した。
【０１８５】
ｂ）Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（１５mg、３２％）を、実施例３０と同様に、５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドおよび３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンズアルデヒドから調製した。
MS: 470.5 (MH+)。      
【０１８６】
実施例３６
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
標記化合物を実施例１のように、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸から出発して、総収率７３％でヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより最終精製した後に調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.32 (t J= 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 9.87 (s, 1H)。
【０１８７】
ｂ）Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（１１mg、３０％）を、実施例３０と同様に、５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドおよび３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドから調製した。
MS: 372.5 (MH+)。
【０１８８】
実施例３７
Ｎ−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンズアルデヒド
標記化合物を実施例３１と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として用いる３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドのＤＭＦ中の３−ブロモ−ペンタンとの反応により調製した。
MS: 237.1 (MH+)。
【０１８９】
ｂ）Ｎ−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル]ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（１４mg、３６％）を、実施例３０と同様に、５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドおよび３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンズアルデヒドから調製した。
MS: 440.6 (MH+)。
【０１９０】
実施例３８
Ｎ−［１−（５−アミノ−３−エトキシ−４−ヨード−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸
メタノール（１８mL）中の３−アミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸（０．３３ｇ、２．１６mmol、［CA 76045-71-1］）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．５８ｇ、２．５９mmol）を０℃で１０分以内に加え、メタノール（３mL）に溶解した。１５分間撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、チオスルホン酸ナトリウムの５％溶液を加えて部分的に脱色した。溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質を酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．２１ｇ（３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 5.25 (br s, 2H), 6.61 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 10.16 (br s, 1H), 12.58 (br s, 1H)。
【０１９１】
ｂ）３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル
メタノール（５mL）中の３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸（０．２０ｇ、０．７２mmol）の溶液に、濃硫酸（０．２０mL、０．０３５ｇ、０．３６mmol）を加え、反応混合物を加熱還流した。２時間後、反応混合物を氷に注ぎ、pHを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えて９に調整し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０７ｇ（３３％）を得た。
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3.78 (s, 3H), 5.45 (br s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 10.32 (br s, 1H)。
【０１９２】
ｃ）３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（３mL）中の３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．８５mmol）およびヨウ化エチル（０．１０mL、０．１４６ｇ、０．９４mmol）の溶液に、tert−ブトキシドナトリウム（０．１１ｇ、０．９４mmol）を０℃で少量ずつ１０分間かけて加えた。１時間撹拌した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて濃縮し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．１９ｇ（６９％）を得た。
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 1.49 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.11 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.33 (br s, 2H), 6.82 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。
【０１９３】
ｄ）（３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−フェニル）−メタノール
ＴＨＦ（５mL）中の３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１８ｇ、０．５６mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２．８mL、２．８０mmol、ＴＨＦ中の１M溶液）をＡｒ下で０℃で３０分かけてゆっくりと加え、添加終了時に冷却浴を取り外し、反応物を室温にさせた。２時間後、過剰水素化物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（５０mL）を注意深く加えてクエンチした。凝固した混合物を高温のＴＨＦで抽出し、合わせた有機相を減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０５６ｇ（３４％）を得た。
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 1.47 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.08 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.23 (br s, 2H), 4.58 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.42 (s, 1H)。
【０１９４】
ｅ）５−アミノ−３−エトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（１００mL）中の（３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−フェニル）−メタノール（４．９ｇ、１６．７２mmol）の溶液に、ＭｎＯ２（７．２７ｇ、８３．５９mmol）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、減圧下で蒸発させて濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１４ｇ（６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.21 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 11.64 (br s, 1H)。
【０１９５】
ｆ）Ｎ−［１−（５−アミノ−３−エトキシ−４−ヨード−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（４mg、８％）を、実施例３０と同様に、５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドおよび５−アミノ−３−エトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒドから調製した。
MS: 495.4 (MH+)。
【０１９６】
実施例３９
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（３７mg、１００％）を、実施例３０と同様に、５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドおよび３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから調製した。
MS: 370.5 (MH+)。
【０１９７】
実施例４０
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル
ヘプタン（１０mL）および濃酢酸（０．２mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８４mmol、Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製）の溶液に、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン（１．８８ｇ、１４．２１mmol）を加えた。５時間加熱還流した後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、反応混合物をさらに５時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから０℃で結晶化して、標記化合物２．９４ｇ（８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.15 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H)。
【０１９８】
ｂ）３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
トルエン（５mL）中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル（１．５１ｇ、４．９８mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（８．９mL、１２．４５mmol、トルエン中２０％溶液）の溶液を２０℃にわずかに冷却しながら１５分間かけてゆっくりと加えた。１時間後、過剰水素化物を水（１０mL）および水酸化ナトリウムの２８％溶液（２mL）を注意深く加えてクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、有機相をＨｙｆｌｏを介して濾過した。水層をトルエン（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で蒸発させて濃縮して、（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノール１．３０ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（１．３０ｇ、４．９８mmol、１．０当量）をトルエン（２０mL）に溶解し、ＭｎＯ２（７．７９ｇ、８９．５mmol、１８．０当量）を加えた。反応混合物を７時間加熱還流し、その後、反応物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、濃縮して、標記化合物１．１５ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.17 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09 (m, 2H), 6.75-6.76 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。
【０１９９】
ｃ）［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（１０mg、２２％）を、実施例３０と同様に、５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドおよび３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒドから調製した。
MS: 463.5 (MH+)。
【０２００】
実施例４１
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（１０mg、２６％）を、実施例３０と同様に、５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドおよび３−エトキシ−４−エトキシ−ベンズアルデヒドから調製した。
MS: 384.5 (MH+)。
【０２０１】
実施例４２
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ニコチンアミド
標記化合物（１２mg、２６％）を、実施例７と同様に、６−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミドのシクロプロパンカルボニルクロリドとのカップリングにより調製した。
MS: 457.4 (MH+)。
【０２０２】
実施例４３
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ニコチンアミド
標記化合物（１２mg、２６％）を、実施例７と同様に、５−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミドのシクロプロパンカルボニルクロリドとのカップリングにより調製した。
MS: 457.4 (MH+)。
【０２０３】
実施例４４
５−アセチルアミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物（１２mg、２６％）を、実施例７と同様に、５−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミドの塩化アセチルとのカップリングにより調製した。
MS: 431.4 (MH+)。
【０２０４】
実施例４５
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−）ピペリジン−４−イル−ベンジル］−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）２−カルボニル−４−エトキシ５−メトキシ−フェニルボロン酸
Ａｒ下で−７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ（３０mL）中の２−（２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３−ジオキソラン］（３．１５ｇ、１０mmol）（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（CA 56517-30-1, J. Med. Chem. 1975, 18(7), 708）およびエチレングリコールから調製）の溶液に、ｎ−ＢｕＩｉ（９．１mL、ヘキサン類中１．６M、１５mmol）を加え、反応物を０．５時間撹拌した。次にホウ酸トリメチル（３．４８mL、３１mmol）を素早く加え、反応物をゆっくりと（４時間）室温にさせた。次に１M  ＨＣｌ（水溶液）を反応物に加えてpHを１にした。反応物をさらに１時間撹拌した。次に反応物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１から結晶化させて、標記化合物（０．５６ｇ、収率２４％）をオフホワイトの粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.53 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.22 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)。
【０２０５】
ｂ）Ｎ−［１−（３−エトキシ−２−ジヒドロキシボロニル−４−メトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
ＤＣＭ（２０mL）中の５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド（０．３３ｇ、２mmol）および２−カルボニル−４−エトキシ５−メトキシ−フェニルボロン酸（０．３５ｇ、２mmol）の溶液に、酢酸（０．０９mL、２mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ、３mmol）を加えた。反応物を３時間撹拌し、その後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標記化合物（０．５７ｇ、８９％）をさらに精製を必要とせずに得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.41 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.52-1.60 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.08-4.17 (m, 3H), 6.13 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)。
【０２０６】
ｃ）Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−）ピペリジン−４−イル−ベンジル］−５−メチル−ニコチンアミド
ジメトキシエタン：水（２：１  １mL）の混合物中のＮ−［１−（３−エトキシ−２−ジヒドロキシボロニル−４−メトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド（４３mg、０．１mmol）の脱気した溶液に、４−ブロモピリジン塩酸塩（２３mg，０．１２mmol）、カリウムtert−ブチラート（８９mg、０．８mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７mg、０．０６mmol）を加え、反応混合物をＡｒ下で８５℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物（２mg、４％）を得た。
MS: 461.5 (MH+)。
【０２０７】
実施例４６
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物（６mg、１３％）を、実施例４５と同様に、Ｎ−［１−（３−エトキシ−２−ジヒドロキシボロニル−４−メトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミドの５−ブロモピリミジンとのカップリングにより調製した。
MS: 462.5 (MH+)。
【０２０８】
実施例４７
rac−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）ピペリジン−４−イル］−エチル｝−５−メチル−ニコチンアミド
ａ）１−（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）−エタノン
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（０．３ｇ、２mmol）をＴＨＦ（５ml）にＡｒ下で溶解し、氷浴中で冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（０．８ml、Ｅｔ２Ｏ中３M、３mmol）の溶液を滴下し、反応物を１時間撹拌した。その後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、反応物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物０．３ｇを得た。次にこれをＤＣＭに再溶解し、ＭｎＯ２（０．６mg、７mmol）を加え、反応物を１６時間撹拌した。次に反応物をＨｙｆｌｏのパッドを通して濾過し、濃縮して、標記化合物（０．３ｇ、９６％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.47 (t, J= 7.1 Hz, 3H ), 2.59 (s, 3H), 4.17 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.45 (4, 2H), 7.53 (s,1H)。
【０２０９】
ｂ）rac−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）ピペリジン−４−イル］−エチル｝−５−メチル−ニコチンアミド
ＥｔＯＨ：ＤＣＥ  １：１（１ml）の混合物中の１−（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）−エタノン（２０mg、０．１mmol）および５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド（２１mg、０．１mmol）の溶液に、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（６５μL、０．２mmol）を加え、反応物を７０℃で加熱して、溶媒を蒸発乾固させた。反応物をさらに高真空下で乾燥させ、その後ＤＣＥ（１ml）に再溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５mg、０．１mmol）を加えた。２日間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、標記生成物（２１mg、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.49 (t, J= 6.9 Hz, 3H) 1.69-1.73 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 5H), 2.19-2.22 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.13 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 6.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H ), 7.94 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.76 (s, 1H)。
【０２１０】
実施例４８
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソフタルアミド酸メチルエステル
標記化合物（８０mg、９２％）を、実施例８と同様に、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−イルアミンのイソフタル酸モノメチルエステルとのカップリングにより調製した。
MS: 431.6 (MH+)。
【０２１１】
実施例４９
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソフタルアミド酸
標記化合物（４０mg、６８％）を、実施例４８（６０mg、０．１mmol）をＭｅＯＨ（２mL）中のＮａＯＨ水溶液（０．０５mL、０．２mmol、６N）と６０℃で２４時間加熱して調製した。反応物をAmberlite IR120プラス樹脂で酸性化し、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
MS: 417.4 (MH+)。
【０２１２】
実施例５０
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ａ）tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
無水ＤＭＦ（５０mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（１２．１６ｇ、９６．４mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（７．２２ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）およびtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１５．９９ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）をＡｒ下で０℃で加えた。添加が終了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×１００mL）および塩化ナトリウム（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮して、褐色の油状物を得て、それを高真空蒸留（０．１mbarで沸点３２〜３５℃）により精製して、標記化合物２３．０ｇ（９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H)。 MS: 183.1 [M-tert-Bu]+。
【０２１３】
ｂ）５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（５．００ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（１７．６mL、２２．８mmol、１．１当量、ヘキサン中１．３M溶液）の溶液をＡｒ下で−７８℃で３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（７．５mL）中のホウ酸トリメチル（２．３７mL、２．２０ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液を、３０分以内でゆっくりと加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸（２．７８mL、１．８７ｇ、３１．２mmol、１．５当量）の溶液をゆっくりと加え、続いて３５％過酸化水素（２．２２mL、０．７８ｇ、２２．９mmol、１．１当量）を加えて、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温でさらに４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％水酸化ナトリウムの溶液（２×１００mL）および塩化ナトリウムの飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．８０ｇ（９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H)。 MS: 256.2 (M+)。
【０２１４】
ｃ）２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン
無水ＤＭＦ（２０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（４．６０ｇ、１７．９mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．３４ｇ、１９．７mmol、１．１当量）およびtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．９７ｇ、１９．７mmol、１．１当量）をＡｒ下で０℃で加えた。添加が終了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×１００mL）および塩化ナトリウム（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮して、標記化合物４．５０ｇ（６８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)。MS: 370.2 (M+)。
【０２１５】
ｄ）３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（１３０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（２３．７０ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（５４．５mL、７１．６mmol、１．１当量、ヘキサン中１．３M溶液）の溶液をＡｒ下で−７８℃で３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（３０mL）中のホウ酸トリメチル（７．１３mL、６．６４ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液を３０分以内にゆっくりと加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸の溶液（５．４９mL、５．７６ｇ、９５．９mmol、１．５当量）をゆっくりと加え、続いて３５％過酸化水素（６．２８mL、２．３９ｇ、７０．３mmol、１．１当量）を加えて、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温でさらに４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％水酸化ナトリウム（２×１００mL）および塩化ナトリウムの飽和溶液の溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１５．８０ｇ（６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 5.6 Hz, 1H)。MS: 329.2 [M-tert-Bu]+。
【０２１６】
ｅ）tert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
ＤＭＦ（６０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（５．８０ｇ、１５．０mmol、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（４．５６ｇ、３３．０mmol、２．２当量）および臭化エチル（２．４６mL、３．６０ｇ、３３．０mmol、２．２当量）を加え、反応混合物をＡｒ下で６０℃で５時間撹拌した。炭酸カリウムを濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発させて濃縮し、残渣を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１０ｇ（６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J= 6.8 Hz, 2H)。MS: 329.3 (MH+)。
【０２１７】
ｆ）（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
メタノール（８mL）中のtert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（１．２０ｇ、３．６５mmol、１．０当量）の溶液に、Dowex 50W-X8（０．３３ｇ）を加え、反応混合物をＡｒ下で室温で２２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発させて濃縮して、標記化合物を定量的収率（０．７８ｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J= 6.8 Hz, 2H)。MS: 214.2 (M+)。
【０２１８】
ｇ）３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
１，２−ジクロロエタン（５０mL）中の（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．３０ｇ、１０．７mmol、１．０当量）の溶液に、ＭｎＯ２（２．８９ｇ、３３．３mmol、３．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌し、Ｈｙｆｌｏを通して濾過して、標記化合物１．９０ｇ（８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。MS: 212.1 (M+)。
【０２１９】
ｈ）４−［３−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−安息香酸［U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), 89 pp. US 2005096337 A1］１．３０ｇ（５．０mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン０．９６９ｇ（５．２５mmol）を、ＭｅＣＮ  ５mLにアルゴン下で溶解し、０℃まで冷却し；次に、Ｎ−メチルモルホリン１．１０mL（１．０６４ｇ＝２．０当量）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物に、４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステル１．２７７ｇ（６．０mmol）を少量ずつを加え；そして次に反応物を室温まで温めた。１６時間撹拌した後、それを砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、粗標記化合物２．１８ｇをオフホワイトの固体として得た。
MS: 435.2 (MH+)。
【０２２０】
ｉ）２−メチル−２−［３−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル
４−［３−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．０８ｇ（５．０mmol）を、ＭｅＣｌ２  ８０mLにアルゴン下で溶解し；撹拌溶液に、ＴＦＡ  ３．６６mL（５．４６ｇ＝１０当量）を１滴ずつ加え、撹拌を室温で５時間続けた。次に、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ２および水に溶解し、pHを炭酸ナトリウム溶液で〜１０に調整し、混合物をＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：勾配  ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物１．２０ｇを無色の油状物として得た。
MS: 335.2 (MH+)。
【０２２１】
ｋ）２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−メチル−２−［３−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル０．３３ｇ（１．０mmol）および３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）０．２３ｇ（１．１０当量）を、ＭｅＯＨ  ６mLにアルゴン下で溶解し；Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン０．３９mL（０．２９ｇ＝２．２５当量）および氷酢酸０．１１mL（０．１２ｇ＝２．０当量）を加え、次に混合物を５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．１６ｇ（２．５当量）を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間再度加熱した。次にそれを砕氷に注ぎ、pHを炭酸ナトリウム溶液で〜１０に調整し、混合物をＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：勾配  ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．５０ｇを無色の油状物として得た。
MS: 531.2 (MH+)。
【０２２２】
実施例５１
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２−メチル−２−［３−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル（実施例５０ｉ）を、３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例４０ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 578.3 (MH+)。
【０２２３】
実施例５２
２−｛３−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２−メチル−２−［３−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル（実施例５０ｉ）を、３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 499.2 (MH+)。
【０２２４】
実施例５３
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５０ｋ）０．５４ｇ（１．０mmol）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）１５mL中のＬｉＯＨ／水（１．０mol）１．０mLと０℃で反応させ、続いて温度を室温まで昇温させた。５時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、pHをＨＣｌ水溶液（１N）で〜７．０に調整し、反応混合物をＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：勾配  ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．１３５ｇを無色の固体として得た。
MS: 503.1 (MH+)。
【０２２５】
実施例５４
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例５３に記載の手順と同様に、２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５１）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 550.3 (MH+)。
【０２２６】
実施例５５
２−｛３−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
【０２２７】
実施例５３に記載の手順と同様に、２−｛３−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 471.1 (MH+)。
【０２２８】
実施例５６
ピリミジン−５−カルボン酸［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、ピリミジン−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド［実施例５０ｈおよび５０ｉ）に記載の手順と同様に、ピリミジン−５−カルボン酸を４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと縮合して、４−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、続いてトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ開裂により調製］を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノホウ化水素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 403.3 (MH+)。
【０２２９】
実施例５７
ピリミジン−５−カルボン酸［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、ピリミジン−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（実施例５６）を、３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例４０ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 450.2 (MH+)。
【０２３０】
実施例５８
ピリミジン−５−カルボン酸［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、ピリミジン−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（実施例５６）を、３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 371.1 (MH+)。
【０２３１】
実施例５９
ピリミジン−５−カルボン酸［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、ピリミジン−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（実施例５６）を、３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド［３−ヒドロキシ−４−フルオロ−安息香酸から、実施例１ａ）の４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドの合成に記載の手順と同様に調製］、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 359.1 (MH+)。
【０２３２】
実施例６０
２−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ａ）２−メチル−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−フェニル−プロピオン酸９．００ｇ（５５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム１１．５１ｇ（２．５当量）を加え、続いてヨウ化メチル６．８９mL（１５．７２ｇ＝２当量）を加えた。混合物を室温で４０時間撹拌し、次に氷水に注ぎ、pHをＨＣｌ水溶液（１N）で〜３．０に調整し、混合物をエーテルで３回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗標記化合物７．３４ｇを黄色の油状物として得た。
MS: 178.1 (M+)。
【０２３３】
ｂ）２−（４−ホルミル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル６．８０ｇ（３８mmol）を、ＭｅＣｌ２  ２００mLに室温で溶解し、ジクロロメチルメチルエーテル７．０１ml（９０．４ｇ＝７６mmol）を加え、混合物を０℃まで冷却し；ＴｉＣｌ４  ２１．４７mL（３６．９３ｇ＝１９１mmol）を１５分かけて加え、反応物を周囲温度まで温め；撹拌を１６時間続けた。次に反応混合物をＨＣｌ（水中３７％）２０mlで０℃で処理し、ＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：勾配  ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物５．００ｇを黄色の油状物として得た。
MS: 206.1 (M+)。
【０２３４】
ｃ）４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−安息香酸
２−（４−ホルミル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル５．６０ｇ（２７mmol）を、tert−ブタノール１１２mLに溶解し；２−メチル−２−ブテン１６．９７mL（１１．２０ｇ＝１３６mmol）を加え、続いて水５６mL中の塩化ナトリウム７．９８ｇ（７１mmol）および無水リン酸ナトリウム６．３５ｇ（４１mmol）の溶液を加えた。２０時間後、反応混合物を砕氷／ＥｔＯＡｃに注ぎ、pHをＨＣｌ水溶液（１N）で〜３．０に調整し、それをＥｔＯＡｃで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、乾燥させ  （ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶化により精製して、標記化合物３．００ｇを無色の固体として得た。
MS: 221.2 [(M-H)-].
【０２３５】
ｄ）４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステル０．７８０ｇ（３．７８mmol）を、ＭｅＣｌ２  １０mLにアルゴン下で室温で懸濁し；次に、４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−安息香酸０．８０ｇ（３．６０mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩０．８４５ｇ（１．２０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン０．５８３ｇ（１．３０当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物は清澄な溶液になった。５時間後、溶液を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２）により精製して、標記化合物１．２８ｇを無色の泡状物として得た。
MS: 405.3 (MH+)。
【０２３６】
ｅ）２−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル［４−［４−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例５０ｉ）に記載の調製と同様に、ＴＦＡでジクロロメタン中で処理して調製］を、３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 469.3 (MH+)。
【０２３７】
実施例６１
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（実施例６０ｅ）を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 501.2 (MH+)。
【０２３８】
実施例６２
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（実施例６０ｅ）を、３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例４０ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS: 548.4 (MH+)。
【０２３９】
実施例６３
２−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例５３に記載の手順と同様に、２−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例６０ｅ）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 453.4 [(M-H)-].
【０２４０】
実施例６４
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例５３に記載の手順と同様に、２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例６１）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 485.4 [(M-H)-].
【０２４１】
実施例６５
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例５３に記載の手順と同様に、２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例６２）を鹸化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 532.4 [(M-H)-].
【０２４２】
実施例６６
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ａ）２−（３−ホルミル−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド［Journal of Organic Chemistry (1985), 50(13), 2236-40］９．４０ｇ（６１．８mmol）、エチル−ブロモイソ酪酸２３．９２mL＝３１．３３ｇ（１６０．６mmol）を、アセトニトリル１３０mLに溶解し；次に、炭酸カリウム２５．６２ｇ（１８５．４mmol）を加え、反応混合物を８０℃（還流温度）で１６時間撹拌した。次にそれを周囲温度まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水とエーテルに分配し、エーテルで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、乾燥させ  （ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、最終的に標記化合物１６．４ｇを黄色の油状物として得た。
MS: 266 (M+)。
【０２４３】
ｂ）２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２−［３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［ｉ）実施例６０ｃ）と同様に、２−（３−ホルミル−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの塩化ナトリウムとの酸化により、３−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸を得て；ｉｉ）続いて４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと、実施例５０ｈ）に記載の手順と同様に２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンでの酸活性化を用いて縮合し、続いて実施例５０ｉ）に記載の手順と同様にＴＦＡでのＢｏｃ開裂により調製］を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 561.6 (MH+)。
【０２４４】
実施例６７
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２４５】
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２−［３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［実施例６６ｂ）］を、３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例４０ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物の黄色の油状物を得た。
MS: 608.4 (MH+)。
【０２４６】
実施例６８
２−｛３−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２−［３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例６６ｂ）を、３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの無定形の固体として得た。
MS: 529.3 (MH+)。
【０２４７】
実施例６９
２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例５３に記載の手順と同様に、２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例６６ｂ）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 533.4 (MH+)。
【０２４８】
実施例７０
２−１３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例５３に記載の手順と同様に、２−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例６７）を鹸化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 578.2 [(M-H)-].
【０２４９】
実施例７１
２−｛３−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２５０】
実施例５３に記載の手順と同様に、２−｛３−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例６８）を鹸化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 499.2 [(M-H)-].
【０２５１】
実施例７２
メタンスルホン酸３−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
ａ）３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２  ３３ml中の３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．５０ｇ、１６mmol）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．５３ml）１．２当量およびトリエチルアミン（４．５８ml）２当量を０℃で加え、混合物をさらに周囲温度で３時間保持した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６／４）により、最終的に標記化合物３．８１ｇを無色の油状物として得た。
MS (ISP): 231.1 [M+H]+,248.1 [M+NH4]+.
【０２５２】
ｂ）３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸
上記で調製した３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル（３．８１ｇ、１６mmol）を、ＴＨＦ／エタノール＝１／１  １００mlに溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１M、３当量）５０mlで処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ；有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物３．３８ｇを白色の固体として得た。
MS (ISN):215.3 [M-H]-.
【０２５３】
ｃ）４−（３−メタンスルホニルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記で調製した３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸（０．４００ｇ、１．８５mmol）を、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（０．３７０ｇ、１当量）と、無水ＴＨＦ  ９ml中の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（０．８９９ｇ）１．１当量およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．３８ml）１．２当量の存在下で周囲温度で一晩縮合した。砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）により、標記化合物０．９２０ｇを白色の泡状物として得たが、これはいくつかの試薬に由来する不純物で汚染されているが、次の工程のためには十分純粋であった。
【０２５４】
ｄ）メタンスルホン酸３−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニルエステル
上記で調製した４−（３−メタンスルホニルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．９２０ｇ、１．８５mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２  ９．５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸２．４mlで処理した。周囲温度で４時間撹拌した後、ＴＬＣは出発物質がないことを示した。全ての揮発物を蒸発させて、標記化合物１．４７ｇをトリフルオロ酢酸として、オフホワイトの粘性油状物として得た。
MS (ISP): 299.3 [M+H]+.
【０２５５】
ｅ）メタンスルホン酸３−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
上記で調製したメタンスルホン酸３−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニルエステル（０．１２０ｇ、０．１５０mmol）を、ｉＰｒＯＨ  １．９mlに溶解し、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（実施例３４、０．０２５ｇ、１当量）、チタニウムテトラ−イソプロポキシド（０．１３ml、３当量）、ＮａＣＮＢＨ３（０．０１９ｇ、２当量）で順次処理した。反応混合物を一晩反応させ、次にフラッシュカラム（ＳｉＯ２）に直接注いだ。ＡｃＯＥｔ／５％ＮＥｔ３で溶離して、標記化合物０．０３０ｇを白色の固体として得た。
MS (ISP): 447.0 [M+H]+.
【０２５６】
実施例７３
メタンスルホン酸３−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
標記化合物を実施例７２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１）をエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 467.1 (M+H)+。
【０２５７】
実施例７４
メタンスルホン酸３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
標記化合物を実施例７２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例４０ｂ）をエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、明黄色の固体として調製した。
MS (ISP): 542.2 (M+H)+。
【０２５８】
実施例７５
メタンスルホン酸３−［１−（２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
本化合物を実施例７２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒドをエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 577.2 (M+H)+。
【０２５９】
必須の中間体２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒドを以下のように調製した：
ａ）２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
３−エトキシ−４−ヨード−安息香酸エチルエステル（０．５００ｇ、１．５６mmol、CAS No. 741699-04-7）を無水ＤＭＦ  １２ml中にＡｒ下で溶解し、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．３５６ｇ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．５６４ｇ、１．７当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５４ｇ、０．０３当量）で順次処理した。混合物を８０℃で１６時間反応させた。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）により、最終的に標記化合物０．５１５ｇを白色の固体として得た。
MS (EI):338.2 [M]+.
【０２６０】
ｂ）（２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノール
無水ＴＨＦ  ６mlに溶解した、上記で合成した２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（０．５１５ｇ、１．５２mmol）に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（３．８１ml  １M、２．５当量）を−１０℃で滴下した。さらに周囲温度で６０分後、反応混合物を砕氷／希ＨＣｌ溶液に注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。これにより、標記アルコール０．３５９ｇを白色の固体として単離し、これは次の工程のためには十分純粋であった。
MS (EI):296.1 [M]+.
【０２６１】
ｃ）２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒド
上記で調製した（２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノール（０．３５９ｇ、１．２１mmol）を、ジクロロメタン１２mlに溶解し、ＭｎＯ２（２．１１ｇ、２０当量）で処理した。周囲温度で８時間激しく撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ジクロロメタンで十分にすすぎ、蒸発乾固して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）の後、標記アルデヒド０．３７２ｇを黄色の固体として得た。
MS (EI):294.2 [M]+.
【０２６２】
実施例７６
メタンスルホン酸３−｛１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−フェニルエステル
標記化合物を実施例７２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒドをエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 469.1 (M+H)+。
【０２６３】
必須の中間体４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを実施例７５ｂ）〜ｃ）に記載のように調製するが、全ての反応シーケンスを２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−安息香酸２−フルオロ−エチルエステルで出発した。
【０２６４】
前記エステルの４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−安息香酸２−フルオロ−エチルエステルを以下のように調製した：
【０２６５】
市販の４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（１．１９ｇ、７．６２mmol）を、ＤＭＦ  １５mlに溶解し、１−ヨード−２−フルオロエタン（４．６４１ｇ、３．５当量）および炭酸カリウム（２．６３４ｇ、２．５当量）で処理し、５０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ、水相を再度ＡｃＯＥｔで抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物１．８８ｇを白色の固体として得た。
MS (EI):248.1 [M]+.
【０２６６】
実施例７７
メタンスルホン酸３−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
標記化合物を実施例７２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例３６）をエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 451.1 (M+H)+。
【０２６７】
実施例７８
メタンスルホン酸３−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
標記化合物を実施例７２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドをエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP):527.3 (M+H)+。
【０２６８】
必須の中間体２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを、実施例７５ａ）〜ｃ）に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて４−フルオロフェニルボロン酸を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 245.3 (M+H)+。
【０２６９】
実施例７９
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例７２と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸の代わりに６−アミノニコチン酸で出発し、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドをエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 449.2 (M+H)+。
【０２７０】
実施例８０
６−アミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例７９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例３６）を２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 373.3 (M+H)+。
【０２７１】
実施例８１
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
標記化合物を実施例７２と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸の代わりに３−メチルスルホニル安息香酸で出発して、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 431.4 (M+H)+。
【０２７２】
実施例８２
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
標記化合物を実施例８１と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドをエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 511.3 (M+H)+。
【０２７３】
実施例８３
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
標記化合物を実施例８１と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドをエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 435.1 (M+H)+。
【０２７４】
実施例８４
６−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例８０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）を３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイトの固体として調製した。
MS (ISP): 417.1 (M+H)+。
【０２７５】
実施例８５
６−アミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例８０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 369.2 (M+H)+。
【０２７６】
実施例８６
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例８４と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを６−アミノニコチン酸の代わりに５−メチルニコチン酸で出発して、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 416.1 (M+H)+。
【０２７７】
実施例８７
６−アミノ−Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ニコチンアミド
標記化合物を実施例８５と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（実施例７６）を３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の粉末として調製した。
MS (ISP): 391.1 (M+H)+。
【０２７８】
実施例８８
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例８６と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 448.2 (M+H)+。
【０２７９】
実施例８９
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例７９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 499.2 (M+H)+。
【０２８０】
実施例９０
Ｎ−［１−（２−エトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例８８と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP):430.4 (M+H)+。
【０２８１】
必須の中間体２−エトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを実施例７５ａ）〜ｃ）に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいてフェニルボロン酸を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに用いて、黄色の粘性油状物として調製した。
MS (EI):226.2 (M)+.
【０２８２】
実施例９１
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例９０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２−エトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 498.1 (M+H)+。
【０２８３】
実施例９２
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例７９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において、２−エトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 431.2 (M+H)+。
【０２８４】
実施例９３
６−アミノ−Ｎ−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ニコチンアミド
標記化合物を実施例８７と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メチル−ベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 387.2 (M+H)+。
【０２８５】
必須の中間体３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メチル−ベンズアルデヒドを、実施例７６および７５ｂ）〜ｃ）に記載のように調製するが、反応シーケンスを市販の３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸で出発して、白色の結晶として調製した。
MS (EI):182.0 (M)+.
【０２８６】
実施例９４
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−６−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
本化合物を実施例７９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−ベンジルオキシ−６−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、明黄色の結晶として調製した。
MS (ISP): 555.3 (M+H)+。
【０２８７】
必須の中間体２−ベンジルオキシ−６−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを以下のように調製した：
【０２８８】
３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（０．１００ｇ、０．２６２mmol、CAS NO. 338455-15-5）を、無水ＤＭＦ  １．５mlにＡｒ下で溶解し、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０４６ｇ、１．２５当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．１００ｇ、１．８当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６０ｇ、０．２当量）で順次処理した。混合物を９０〜９５℃で１６時間反応させた。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物０．０８９ｇを白色の固体として得た。
MS (EI):350.1 [M]+.
【０２８９】
実施例９５
６−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例７９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（CAS NO. 94169-64-9）を２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 427.3 (M+H)+。
【０２９０】
実施例９６
メタンスルホン酸３−［１−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
本化合物を実施例７２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 472.0 (M+H)+。
【０２９１】
必須の中間体４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを、J. Org. Chem. 2004, 69, 6945に記載の以下の手順と、続くＤＩＢＡＬ−Ｈ還元および得られた４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルのＭｎＯ２酸化により、黄色の固体として合成した。
MS (ISP): 190.3 (M+H)+。
【０２９２】
実施例９７
Ｎ−［１−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例９６と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸の代わりに５−メチルニコチン酸で出発して、黄色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 393.0 (M+H)+。
【０２９３】
実施例９８
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例９５と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを６−アミノニコチン酸の代わりに５−メチルニコチン酸で出発して、無色の油状物として調製した。
MS (ISP): 426.2 (M+H)+。
【０２９４】
実施例９９
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
標記化合物を実施例９５と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを６−アミノニコチン酸の代わりに３−メチルスルホニル安息香酸で出発して、白色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 489.4 (M+H)+。
【０２９５】
実施例１００
Ｎ−［１−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
標記化合物を実施例９６と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸の代わりに３−メチルスルホニル安息香酸で出発して、明赤色の固体として調製した。
MS (ISP): 456.3 (M+H)+。
【０２９６】
実施例１０１
メタンスルホン酸３−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
標記化合物を実施例９９と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを３−メチルスルホニル安息香酸の代わりに３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸で出発して、無色の油状物として調製した。
MS (ISP): 505.2 (M+H)+。
【０２９７】
実施例１０２
メタンスルホン酸３−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
標記化合物を実施例１０１と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として得た。
MS (ISP): 571.3 (M+H)+。
【０２９８】
必須の中間体２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを実施例９４に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（CAS NO. 338454-05-0）を３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、明黄色の固体として調製した。
MS (EI):288.2 [M]+.
【０２９９】
実施例１０３
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
【０３００】
本化合物を実施例８４に記載のように調製するが、還元アミノ化工程において６−メチルアミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドをアミン成分として６−アミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 431.1 (M+H)+。
【０３０１】
前記を以下のように調製した：
ａ）４−［（６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
６−アミノニコチン酸を、市販の４−アミノ１−ＢＯＣ−ピペリジンと標準の手順に従って縮合した（無水ＴＨＦ中（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート／Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン）。その１．４０ｇ（４．３７mmol）を、無水ＴＨＦ（２２ml）に溶解し、ヘキサメチルジシラジドナトリウム溶液（ＴＨＦ中１M）２．２当量およびＢＯＣ２Ｏ（２．１９３ｇ）２．３当量で処理した。混合物を４０℃で一晩保持した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付して、トリ−ＢＯＣ−中間体１．３７ｇを得て、それを以下のように選択的に加水分解した：
【０３０２】
それをＭｅＯＨ（２５ml）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．０９１ｇ、３当量）で処理した。４時間還流した後、ＴＬＣは出発物質がないことを示した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてヘキサン／ＡｃＯＥｔから直接結晶化して、標記化合物０．７２３ｇを白色の結晶として得た。
MS (ISP): 421.3 [M+H]+.
【０３０３】
ｂ）４−｛［６−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記で調製した４−［（６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７２０ｇ、１．７１mmol）を、無水ＴＨＦ  ３０mlに溶解し、ヘキサメチルジシラジドナトリウム溶液（ＴＨＦ中１M、１．０５当量）で０℃で処理し、１５分後、ヨウ化メチル（５．３３ml）５０当量で処理した。混合物を６日間反応させた。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝５５／４５）に付して、最終的に標記化合物０．４９７ｇを白色の泡状物として得た。
MS (ISP): 435.1 [M+H]+.
【０３０４】
ｃ）６−メチルアミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド
上記で調製した４−｛［６−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４９５ｇ、１．１４mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２  １４mlに溶解し、トリフルオロ酢酸２．８mlで処理した。周囲温度で３時間撹拌した後、ＴＬＣは出発物質がないことを示した。全ての揮発物を蒸発させて、標記化合物０．７０４ｇをトリフルオロ酢酸として明褐色の無定形の固体として得た。
MS (ISP): 235.3 [M+H]+.
【０３０５】
実施例１０４
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
標記化合物を実施例８２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒドを２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP):494.2 (M+H)+。
【０３０６】
必須の中間体３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒドを実施例７５ａ）〜ｃ）に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに３−ピリジルボロン酸を用いて、白色の結晶として調製した。
MS (EI):227.2 (M)+.
【０３０７】
実施例１０５
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１０４と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを３−メチルスルホニル安息香酸の代わりに５−メチルニコチン酸で出発して、明黄色のガム状物として調製した。
MS (ISP): 431.3 (M+H)+。
【０３０８】
実施例１０６
メタンスルホン酸３−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
標記化合物を実施例１０４と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを３−メチルスルホニル安息香酸の代わりに３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸で出発して、無色のガム状物として調製した。
MS (ISP): 410.3 (M+H)+。
【０３０９】
実施例１０７
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１０３と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 463.5 (M+H)+。
【０３１０】
実施例１０８
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例７９と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを６−アミノ−ニコチン酸の代わりに６−アミノ−５−メチル−ニコチン酸（CAS No. 167626-78-0）で出発して、オフホワイトの固体として調製した。
MS (ISP): 463.2 (M+H)+。
【０３１１】
実施例１０９
６−アミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１０８と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、オフホワイトの固体として調製した。
MS (ISP): 383.2 (M+H)+。
【０３１２】
実施例１１０
６−アミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例７９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒド（実施例１０４）を２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 432.2 (M+H)+。
【０３１３】
実施例１１１
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１０５と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイトの結晶として調製した。
MS (ISP): 431.3 (M+H)+。
【０３１４】
必須の中間体３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒドを実施例７５ａ）〜ｃ）に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて４−ピリジルボロン酸を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに用いて、無色の結晶として調製した。
MS (EI):227.1 (M)+.
【０３１５】
実施例１１２
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
標記化合物を実施例１１１と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを５−メチルニコチン酸の代わりに３−メチルスルホニル安息香酸で出発して、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 494.2 (M+H)+。
【０３１６】
実施例１１３
メタンスルホン酸３−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
標記化合物を実施例１１１と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを５−メチルニコチン酸の代わりに３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸で出発して、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 510.4 (M+H)+。
【０３１７】
実施例１１４
６−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１０８と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として得た。
MS (ISP): 403.4 (M+H)+。
【０３１８】
実施例１１５
６−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１０８と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、明黄色の固体として調製した。
MS (ISP): 431.3 (M+H)+。
【０３１９】
実施例１１６
６−アミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１０８と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、オフホワイトの固体として調製した。
MS (ISP): 513.4 (M+H)+。
【０３２０】
実施例１１７
６−アミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例７９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒドを２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、オフホワイトの結晶として調製した。
MS (ISP): 432.2 (M+H)+。
【０３２１】
実施例１１８
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１０３と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 403.3 (M+H)+。
【０３２２】
実施例１１９
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１０３と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 383.4 (M+H)+。
【０３２３】
実施例１２０
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１０３と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイトの結晶として調製した。
MS (ISP): 446.1 (M+H)+。
【０３２４】
実施例１２１
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例８４と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを６−アミノ−ニコチン酸の代わりに５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチン酸で出発して、明褐色のガム状物として調製した。
MS (ISP): 445.2 (M+H)+。
【０３２５】
必須の出発物質を以下のように調製した：
ａ）５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチノニトリル
６−アミノ−５−メチル−ニコチノニトリル（０．２５０ｇ、１．８８mmol）を、無水ＴＨＦ  ２．５mlに溶解し、ヘキサメチルジシラジドナトリウム溶液（ＴＨＦ中１M、２．０７ml、１．１当量）で０℃で処理し、５分後、ヨウ化メチル（０．３５ml）３当量で処理した。混合物を周囲温度で３時間反応させた。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６／４）に付して、標記化合物０．２２５ｇをオフホワイトの固体として調製した。
MS (ISP): 148.3 [M+H]+.
【０３２６】
ｂ）５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチン酸
上記で調製した５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチノニトリル（０．３１１ｇ、２．１１mmol）を、ＴＨＦ／エタノール＝１／１  １０．６mlに溶解し、ＮａＯＨペレット０．６７６ｇ（８当量）で処理した。混合物を一晩還流し、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌで中和した。ＡｃＯＥｔで１０回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記酸０．１５９ｇを赤みを帯びた固体として得た。
【０３２７】
実施例１２２
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１２１と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（CAS No. 94169-64-9）を３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色のガム状物として調製した。
MS (ISP): 455.5 (M+H)+。
【０３２８】
実施例１２３
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１２１と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として得た。
MS (ISP): 477.2 (M+H)+。
【０３２９】
実施例１２４
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
本化合物を実施例１０５と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 420.2 (M+H)+。
【０３３０】
必須のアルデヒドを以下のように調製した：
３−エトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド
３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．０８１ｇ、０．４８２mmol）を、ＤＭＳＯ  １mlに溶解し、炭酸カリウム（０．１６６ｇ、２．５当量）およびイミダゾール（０．０６６ｇ、２当量）で処理し、混合物をアルゴンのバルーン下で１０５℃で２時間反応させた。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、標記化合物０．０８７ｇをオフホワイトの結晶として調製した。
MS (ISP): 217.4 [M+H]+.
【０３３１】
実施例１２５
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１２４と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP):464.5 (M+H)+。
【０３３２】
必須のアルデヒド３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒドを、実施例１２４に記載のよう３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドのイミダゾールでの求核的芳香族置換により、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 261.0 (M+H)+。
【０３３３】
実施例１２６
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，６−ジメチル−テレフタルアミド酸
ａ）４−（４−tert−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステル１．４８ｇ（７．１mmol）を、ＭｅＣｌ２  ４５mLにＡｒ下で室温で懸濁し；次に、２，６−ジメチル−テレフタル酸モノ−tert−ブチルエステル［PCT Int. Appl. (2000) WO 2000/066558 A1］１．５０ｇ（６．７５mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩１．５８ｇ（１．２０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン１．０９ｇ（１．３０当量）を加えた。反応混合物は室温で１時間撹拌した後に清澄な溶液になった。３時間後、溶液を真空下で蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：勾配  ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物１．６８ｇを無色の固体として得た。
MS: 433.3 (MH+)。
【０３３４】
ｂ）Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，６−ジメチル−テレフタルアミド酸
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２，６−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−テレフタルアミド酸［実施例５０ｉ）に記載の手順と同様に、ジクロロメタン中の４−（４−tert−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から調製］を、３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド［実施例５０ｅ）に記載の手順と同様に、３，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび２−ブロモプロパン、ＤＭＦ中の炭酸カリウムから６０℃で調製］、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 483.3 (MH+)。
【０３３５】
実施例１２７
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，６−ジメチル−テレフタルアミド酸
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２，６−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−テレフタルアミド酸（実施例１２６ｂ）を、３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例４０ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 520.3 (MH+)。
【０３３６】
実施例１２８
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，６−ジメチル−テレフタルアミド酸
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２，６−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−テレフタルアミド酸（実施例１２６ｂ）を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 472.9 (MH+)。
【０３３７】
実施例１２９
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ａ）３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒド
３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）５．００ｇ（２３．６mmol）、１，２，４−トリアゾール３．２５ｇ（＝２．０当量）および炭酸カリウム６．５１ｇ（＝２．０当量）を、ＤＭＳＯ  ５０mLにアルゴン下で溶解し；反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。次に、それを周囲温度まで冷却し、砕氷に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：勾配  ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物５．２８ｇを無色の固体として得た。
MS: 261.9 (MH+)。
【０３３８】
ｂ）２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、２−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（実施例６０ｅ）を、３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 550.2 (MH+)。
【０３３９】
実施例１３０
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例５３に記載の手順と同様に、２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例１２９ｂ）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 534.4 [(M-H)-].
【０３４０】
実施例１３１
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
化合物を実施例１０３と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（CAS NO. 94169-64-9）を３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 441.3 (M+H)+。
【０３４１】
実施例１３２
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１２１と同様に調製するが、反応シーケンスを５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチン酸の代わりに６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチン酸で出発した。前記を以下のように調製した：
【０３４２】
ａ）６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチノニトリル
５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチノニトリル（実施例１２１、０．３４５ｇ、２．３４mmol）を、無水ＴＨＦ  ３．２mlに溶解し、ヘキサメチルジシラジドナトリウム溶液（ＴＨＦ中１M、７．０３ml、３．０当量）で０℃で処理し、５分後、ヨウ化メチル（０．５８ml）４当量で処理した。混合物を室温で１時間反応させた。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物０．３３０ｇをオフホワイトの固体として得た。
MS (ISP): 162.3 [M+H]+.
【０３４３】
ｂ）６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチン酸
上記で調製した６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチノニトリル（０．４３５ｇ、２．７０mmol）を、ＴＨＦ／エタノール＝１／１  １３．６mlに溶解し、２N  ＮａＯＨ（５当量）６．７５mlで処理した。混合物を３０時間還流し；アリコートを時々採取し、ＭＳにより分析して、続いてアミド中間体が消失した。室温まで冷却した後、pHをＨＣｌで３に調整した。溶媒を注意深く蒸発させ、高真空下で乾燥させて、標記酸１．４５ｇを白色の固体として、ＮａＣｌで汚染された状態で得て、それを次の工程にそのまま使用した。
MS (ISP): 181.1 [M+H]+.
【０３４４】
実施例１３３
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１３２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として得た。
MS (ISP): 431.3 (M+H)+。
【０３４５】
実施例１３４
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１３２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（CAS NO. 94169-64-9）を３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として得た。
MS (ISP): 469.3 (M+H)+。
【０３４６】
実施例１３５
６−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１３２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として得た。
MS (ISP): 411.2 (M+H)+。
【０３４７】
実施例１３６
６−ジメチルアミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１３２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として得た。
MS (ISP): 491.3 (M+H)+。
【０３４８】
実施例１３７
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
標記化合物を実施例１２４と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを５−メチルニコチン酸の代わりに３−メチルスルホニル安息香酸で出発して、明黄色のガム状物として調製した。
MS (ISP): 483.3 (M+H)+。
【０３４９】
実施例１３８
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
化合物を実施例１２５と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを５−メチルニコチン酸の代わりに３−メチルスルホニル安息香酸で出発して、黄色の固体として調製した。
MS (ISP):527.3 (M+H)+。
【０３５０】
実施例１３９
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１３１と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 557.3 (M+H)+。
【０３５１】
必須の中間体２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒドを実施例９４に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉ反応において３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒドを、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸とカップリングさせて、白色の結晶として調製した。
MS (EI):338.1 [M]+.
【０３５２】
実施例１４０
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１３９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１０２）を２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 507.4 (M+H)+。
【０３５３】
実施例１４１
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
化合物を実施例１２５と同様に調製するが、還元アミノ化工程において６−メチルアミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドをアミン成分として５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドの代わりに用いて、明黄色のガム状物として調製した。
MS (ISP):479.3 (M+H)+。 
【０３５４】
実施例１４２
メタンスルホン酸３−［１−（３−エトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
標記化合物を実施例１３７と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを３−メチルスルホニル−安息香酸の代わりに３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸で出発して、無色のガム状物として調製した。
MS (ISP): 499.1 (M+H)+。
【０３５５】
実施例１４３
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−イソフタルアミド酸メチルエステル［５−メトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Synthetic Communications, 31(12), 1921-1926; 2001）から、実施例５０ｈ）に記載の手順と同様に２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンでの酸活性化を用いて、４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと縮合させ、続いて実施例５０ｉ）に記載の手順と同様にＴＦＡでのＢｏｃ開裂により調製］を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 489.3 (MH+)。
【０３５６】
実施例１４４
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−イソフタルアミド酸メチルエステル（実施例１４３）を、３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例４０ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 536.5 (MH+)。
【０３５７】
実施例１４５
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル
【０３５８】
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−イソフタルアミド酸メチルエステル（実施例１４３）を、３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（実施例１２６ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 499.3 (MH+)。
【０３５９】
実施例１４６Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸
実施例５３に記載の手順と同様に、Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル（実施例１４３）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 475.1 (MH+)。
【０３６０】
実施例１４７
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸
実施例５３に記載の手順と同様に、Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル（実施例１４４）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 522.3 (MH+)。
【０３６１】
実施例１４８
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸
実施例５３に記載の手順と同様に、Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル（実施例１４５）を鹸化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 485.3 (MH+)。
【０３６２】
実施例１４９
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−ジメチルアミノ−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１３２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、黄色の油状物として得た。
MS (ISP): 507.4 (M+H)+。
【０３６３】
実施例１５０
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１３１と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを６−メチルアミノニコチン酸の代わりに６−クロロ−ニコチン酸で出発して、白色の固体として得た。
MS (ISP): 446.3 (M+H)+。
【０３６４】
実施例１５１
６−クロロ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 388.3 (M+H)+。
【０３６５】
実施例１５２
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１０２と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸の代わりに５−メチルニコチン酸で出発し、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２−ベンジルオキシ−６−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 474.3 (M+H)+。
【０３６６】
必須の中間体２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを実施例９４に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（CAS No. 338454-05-0）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸と反応させて、白色の固体として調製した。
MS (EI):270.2 [M]+.
【０３６７】
実施例１５３
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、明黄色の固体として調製した。
MS (ISP): 492.5 (M+H)+。
【０３６８】
実施例１５４
６−クロロ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５１と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１０２）を３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 512.3 (M+H)+。
【０３６９】
実施例１５５
６−クロロ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５１と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 468.3 (M+H)+。
【０３７０】
実施例１５６
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１４０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として得た。
MS (ISP): 489.3 (M+H)+。
【０３７１】
実施例１５７
６−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
化合物を実施例１０８と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１２５）を２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 479.3 (M+H)+。
【０３７２】
実施例１５８
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として得た。
MS (ISP): 438.2 (M+H)+。
【０３７３】
必須の中間体４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを以下のように調製した：
３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（CAS No. 338454-05-0、０．５００ｇ、１．５６mmol）を、無水トルエン６．２５mlおよび水０．６９mlにＡｒ下で溶解し、シクロプロピルボロン酸（０．２６８ｇ、２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．７８ｇ、５．４当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０９６ｇ、０．２２当量）、最後にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０３９ｇ、０．１１当量）で順次処理した。反応フラスコを隔壁で閉じ、混合物を１００℃で１６時間反応させた。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、標記化合物０．３０６ｇを黄色の固体として得た。
MS (EI):234.2 [M]+.
【０３７４】
実施例１５９
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５１と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 436.2 (M+H)+。
【０３７５】
実施例１６０
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５９と同様に調製するが、還元アミノ化工程を６−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドの代わりに６−イソプロピルアミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドで行って、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 459.3 (M+H)+。
【０３７６】
必須の中間体６−イソプロピルアミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドを以下のように調製した：
４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１５０の中間体、１．０００ｇ、２．９４mmol）を、無水ＥｔＯＨ  ５mlおよびイソプロピルアミン５mlに溶解し、マイクロ波オーブン内で１２５℃で５時間加熱した。冷却し、全ての揮発物を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１〜ＡｃＯＥｔ）に付して、４−［（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４５３ｇを明褐色の泡状物として得た。
MS (ISP): 363.4 [M+H]+.
【０３７７】
ＣＨ２Ｃｌ２  ５ml中に上記で調製した生成物を溶解させ、それをトリフルオロ酢酸１．０mlで処理して、ＢＯＣ基を開裂した。周囲温度で１６時間撹拌した後、ＴＬＣは出発物質がないことを示した。全ての揮発物を蒸発させて、標記化合物０．７０２ｇをトリフルオロ酢酸として明褐色の無定形の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
MS (ISP): 263.3 [M+H]+.
【０３７８】
実施例１６１
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド
化合物を実施例１６０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 411.1 (M+H)+。
【０３７９】
実施例１６２
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１６０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 469.2 (M+H)+。
【０３８０】
実施例１６３
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１６０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として得た。
MS (ISP): 491.2 (M+H)+。
【０３８１】
実施例１６４
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５２と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として得た。
MS (ISP): 394.2 (M+H)+。
【０３８２】
必須の中間体４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを実施例１５８に記載のように調製するが、３−エトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（３−エトキシ−４−ヨード−安息香酸エチルエステル（CAS NO. 741699-04-7）からＤＩＢＡＬ−Ｈ還元、続いてＭｎＯ２酸化により合成）を出発物質として用いて、明褐色の油状物として調製した。
MS (EI):190.2 [M]+.
【０３８３】
実施例１６５
６−アミノ−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１６４と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを５−メチルニコチン酸の代わりに６−アミノニコチン酸で出発して、白色の固体として調整した。
MS (ISP): 395.2 (M+H)+。
【０３８４】
実施例１６６
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
化合物を実施例１６４と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを５−メチルニコチン酸の代わりに６−メチルアミノニコチン酸で出発して、オフホワイトの固体として調製した。
MS (ISP): 409.2 (M+H)+。
【０３８５】
実施例１６７
６−アミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１４０と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを６−メチルアミノニコチン酸の代わりに６−アミノニコチン酸で出発して、白色の固体として調整した。
MS (ISP): 493.4 (M+H)+。
【０３８６】
実施例１６８
４−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酪酸メチルエステル
ａ）４−［３−メトキシ−５−（３−メトキシカルボニル−プロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［実施例６０ｄ）と同様に、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸から、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンとの０℃〜室温での反応により調製］１．６０ｇ（４．６mmol）を、ＭｅＣＮ  ６５mLに室温で溶解し；無水炭酸カリウム１．２９ｇ（９．４mmol）を５℃で加え；次に、４−ブロモ−酪酸メチルエステル０．６１mL（０．８７ｇ＝４．８mmol）を１滴ずつ加えた。反応混合物を９５℃で２２時間撹拌した。次にそれを周囲温度まで冷却し、砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、標記化合物１．９１ｇを無色の固体として得た。
MS: 451.1 (MH+)。
【０３８７】
ｂ）４−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酪酸メチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、４−［３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−酪酸メチルエステル［実施例５０ｉ）と同様に、４−［３−メトキシ−５−（３−メトキシカルボニル−プロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルからＢｏｃ開裂により調製］を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 547.3 (MH+)。
【０３８８】
実施例１６９
４−｛３−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酪酸メチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、４−［３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−酪酸メチルエステル（実施例１６８ｂ）を、３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（実施例１２６ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 557.3 (MH+)。
【０３８９】
実施例１７０
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンズアミド
ａ）（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノールおよび／または（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール（PCT Int. Appl. (1998), 101 pp., WO 98/14450 A1）２．５５ｇ（２５．５mmol）を、ＴＨＦ  ３０mLにＡｒ下で室温で懸濁し；撹拌しながら、トリエチルアミン２．７１ｇ（１．０５当量）を加えた。次に、ＴＨＦ  ３０mLに溶解したトリフェニル−クロロメタン７．４５ｇ（１．０５当量）を４０℃で５分以内に加えた。続いて、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。次に、それを冷却し、氷冷水５０mLに注ぎ、酢酸エチル１００mLで３回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：勾配  酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物７．３ｇを無色の結晶として得た。
MS: 342.1 (M+)。
【０３９０】
ｂ）４−［３−メトキシ−５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび／または４−［３−メトキシ−５−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１６８ａ）１．６０ｇ（４．６mmol）、（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノールおよび／または（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール１．７２ｇ（１．１０当量）およびトリフェニルホスフィン１．５７ｇ（１．３０当量）を、ＴＨＦ  ２０mLに溶解し、反応混合物を１５℃まで冷却し；ＴＨＦ  １０mL中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート１．３４ｇ（１．２５当量）の溶液を１滴ずつ加えた。次に、反応混合物を周囲温度に温めた。５時間後、溶媒を真空下で蒸発させて、残渣（６．５４ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：勾配  ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物２．２１ｇを無色の固体として得た。
MS: 692.3 (M+NH4)+.
【０３９１】
ｃ）Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンズアミド［実施例５０ｉ）に記載の手順と同様に、４−［３−メトキシ−５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび／または４−［３−メトキシ−５−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸との反応により調製］を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 529.2 (MH+)。
【０３９２】
実施例１７１
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンズアミド（実施例１７０ｃ）を、３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例４０ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 576.2 (MH+)。
【０３９３】
実施例１７２
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンズアミド（実施例１７０ｃ）を、３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（実施例１２６ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 539.4 (MH+)。
【０３９４】
実施例１７３
４−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酪酸
実施例５３に記載の手順と同様に、４−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酪酸メチルエステル（実施例１６８）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 533.3 (MH+)。
【０３９５】
実施例１７４
４−｛３−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酪酸
実施例５３に記載の手順と同様に、４−｛３−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酪酸メチルエステル（実施例１６９）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 565.4 (MNa+)。
【０３９６】
実施例１７５
rac−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
ａ）rac−４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１６８ａ）１．６０ｇ（４．６mmol）を、ＭｅＣＮ  ５０mlに室温で溶解し；無水炭酸カリウム１．２９ｇ（９．４mmol）を加え、続いてrac−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルｐ−トルエンスルホナート１．４９５ｇ（４．８mmol）を加えた。反応混合物を還流温度で２２時間撹拌した。次にそれを周囲温度まで冷却し、砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、残渣（２．１１ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物１．５２ｇを無色の無定形の固体として得た。
MS: 465.2 (MH+)。
【０３９７】
ｂ］rac−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドトリフルオロアセタート
rac−４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．４５ｇ（３．１mmol）を、ＭｅＣｌ２  １４mLに溶解し；撹拌しながら、トリフルオロ酢酸２．３９mL（３．５５９ｇ＝３１．２mmol）を１滴ずつ加えた。１６時間後、反応混合物を還流温度に温め、さらに２１時間撹拌し；次にそれを蒸発させ、高真空下で乾燥させて、粗標記化合物１．８６ｇを得て、それを更に精製しないで使用した。
MS: 325.4 (MH+)。
【０３９８】
ｃ）rac−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、粗rac−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸を、３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（実施例１２６ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 531.3 (MH+)。
【０３９９】
実施例１７６
rac−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアミド
【０４００】
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、粗rac−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸（実施例１７５ｂ）を、３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例４０ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS: 568.5 (MH+)。
【０４０１】
実施例１７７
rac−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアミド
【０４０２】
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、粗rac−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸（実施例１７５ｂ）を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 521.4 (MH+)。
【０４０３】
実施例１７８
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド［実施例６０ｄ）同様に、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸からジクロロメタン中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンとの室温での反応により、４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、続いて実施例５０ｉ）と同様に、Ｂｏｃ開裂により調製］を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 469.4 (MH+)。
【０４０４】
実施例１７９
６−アミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５７と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを６−アミノ−５−メチル−ニコチン酸の代わりに６−アミノニコチン酸で出発して、オフホワイトの固体として調製した。
MS (ISP): 465.2 (M+H)+。
【０４０５】
実施例１８０
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５８と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを５−メチル−ニコチン酸の代わりに６−メチルアミノ−ニコチン酸で出発して、無色の無定形の固体として調製した。
MS (ISP): 453.3 (M+H)+。
【０４０６】
実施例１８１
６−アミノ−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１８０と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを６−メチルアミノ−ニコチン酸の代わりに６−アミノ−５−メチル−ニコチン酸で出発して、オフホワイトの固体として調製した。
MS (ISP): 453.3 (M+H)+。
【０４０７】
実施例１８２
メタンスルホン酸３−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−フェニルエステル
標記化合物を実施例１８０と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを６−メチルアミノ−ニコチン酸の代わりに３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸で出発して、無色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 517.2 (M+H)+。
【０４０８】
実施例１８３
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
標記化合物を実施例１６４と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを５−メチル−ニコチン酸の代わりに３−メチルスルホニル安息香酸で出発して、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 457.2 (M+H)+。
【０４０９】
実施例１８４
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１６０と同様に調製するが、還元アミノ化に２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP):535.4 (M+H)+。
【０４１０】
実施例１８５
６−アミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５６と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを６−メチルアミノ−ニコチン酸の代わりに６−アミノ−ニコチン酸で出発して、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 475.2 (M+H)+。
【０４１１】
実施例１８６
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１８４と同様に調製するが、還元アミノ化に４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６４）を２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 437.4 (M+H)+。
【０４１２】
実施例１８７
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド
標記化合物を実施例１８２と同様に調製するが、全ての反応シーケンスを３−メタンスルホニルオキシ−安息香酸の代わりに３−メチルスルホニル安息香酸で出発して、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 501.1 (M+H)+。
【０４１３】
実施例１８８
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１６０と同様に調製するが、還元アミノ化工程を６−イソプロピルアミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドの代わりに６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドで行って、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 457.3 (M+H)+。
【０４１４】
必須の中間体６−イソプロピルアミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドを実施例１６０と同様に調製するが、求核置換にシクロプロピルアミンをイソプロピルアミンの代わりに用いて、明褐色のガム状物として調製した。
MS (ISP): 261.3 (M+H)+。
【０４１５】
実施例１８９
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１８８と同様に調製するが、還元アミノ化に３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 467.2 (M+H)+。
【０４１６】
実施例１９０
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１８８と同様に調製するが、還元アミノ化に３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 409.3 (M+H)+。
【０４１７】
実施例１９１
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１８８と同様に調製するが、還元アミノ化に２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 489.3 (M+H)+。
【０４１８】
実施例１９２
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
本化合物を実施例１２１と同様に調製するが、還元アミノ化に４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、黄色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 467.4 (M+H)+。
【０４１９】
実施例１９３
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１２１と同様に調製するが、還元アミノ化に２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、黄色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 503.3 (M+H)+。
【０４２０】
実施例１９４
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１８８と同様に調製するが、還元アミノ化に４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 435.1 (M+H)+。
【０４２１】
実施例１９５
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
化合物を実施例１２１と同様に調製するが、還元アミノ化に２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、明黄色の固体として調製した。
MS (ISP): 521.3 (M+H)+。
【０４２２】
実施例１９６
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１２１と同様に調製するが、還元アミノ化に４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、黄色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 523.1 (M+H)+。
【０４２３】
実施例１９７
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１８８と同様に調製するが、還元アミノ化に４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 479.3 (M+H)+。
【０４２４】
実施例１９８
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド（実施例１７８）を、３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１２９ａ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 518.2 (MH+)。
【０４２５】
実施例１９９
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド（実施例１７８）を、３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（実施例１２６ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 479.3 (MH+)。
【０４２６】
実施例２００
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド（実施例１７８）を、３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例４０ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 516.2 (MH+)。
【０４２７】
実施例２０１
６−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１９７と同様に調製するが、還元アミノ化に２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 533.4 (M+H)+。
【０４２８】
実施例２０２
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド
標記化合物を実施例１９７と同様に調製するが、反応シーケンスを６−シクロプロピルアミノ−ニコチン酸の代わりに３，５−ジメトキシ安息香酸で出発して、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 483.3 (M+H)+。
【０４２９】
実施例２０３
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０２と同様に調製するが、還元アミノ化に２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイトの固体として調製した。
MS (ISP): 537.3 (M+H)+。
【０４３０】
実施例２０４
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０２と同様に調製するが、還元アミノ化に３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 413.2 (M+H)+。
【０４３１】
実施例２０５
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０２と同様に調製するが、還元アミノ化に４−シクロプロピル−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 439.2 (M+H)+。
【０４３２】
実施例２０６
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド
本化合物を実施例２０２と同様に調製するが、還元アミノ化に２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 439.2 (M+H)+。
【０４３３】
実施例２０７
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド
化合物を実施例２０２と同様に調製するが、還元アミノ化に３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドを４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 471.0 (M+H)+。
【０４３４】
実施例２０８
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０２と同様に調製するが、還元アミノ化に３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として得た。
MS (ISP): 461.1 (M+H)+。
【０４３５】
実施例２０９
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０２と同様に調製するが、反応シーケンスを３，５−ジメトキシ安息香酸の代わりに３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−安息香酸で出発し、還元アミノ化に２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として得た。
MS (ISP): 583.3 (M+H)+。
【０４３６】
必須の中間体を以下のように調製した：
ａ）３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ  ５．９ml中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１．００ｇ、５．９５mmol）の溶液に、１−ヨード−２−フルオロエタン（３．１０ｇ）３．０当量およびＫ２ＣＯ３（２．４７ｇ）３．０当量を加え、混合物を５０℃で１２時間保持した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物１．４５ｇを白色の固体として得た。
MS (EI):260.1 [M]+.
【０４３７】
ｂ）３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−安息香酸
上記で調製した３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（１．４５ｇ、５．５７mmol）を、ＴＨＦ／エタノール＝１／１  １９mlに溶解し、ＮａＯＨ水溶液９．３ml（３M、５当量）で処理した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次に砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ；有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物１．３６ｇを白色の固体として得た。
MS (ISN):245.2 [M-H]-.
【０４３８】
実施例２１０
Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０９と同様に調製するが、還元アミノ化に３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、無色の半固体として調製した。
MS (ISP): 477.1 (M+H)+。
【０４３９】
実施例２１１
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
化合物を実施例２０９と同様に調製するが、還元アミノ化に３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 525.2 (M+H)+。
【０４４０】
実施例２１２
Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０９と同様に調製するが、還元アミノ化に４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP):547.3 (M+H)+。
【０４４１】
実施例２１３
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０９と同様に調製するが、還元アミノ化に４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、無色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 497.0 (M+H)+。
【０４４２】
実施例２１４
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０９と同様に調製するが、還元アミノ化に３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 535.4 (M+H)+。
【０４４３】
実施例２１５
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０９と同様に調製するが、還元アミノ化に２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 601.3 (M+H)+。
【０４４４】
実施例２１６
Ｎ−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０９と同様に調製するが、還元アミノ化に２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２，６−ジエトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の泡状物として調製した。
MS (ISP):557.2 (M+H)+。
【０４４５】
実施例２１７
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド［ｉ）実施例５３に記載の手順と同様に、３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル［Synthetic Communications, 31(12), 1921-1926; 2001］をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）中のＬｉＯＨで鹸化して、３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−安息香酸を得て；ｉｉ）続いて、実施例６０ｄ）に記載の手順と同様に、ＭｅＣｌ２中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを用いて、４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと縮合させて、４−（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｉｉ）実施例５０ｉ）に記載の手順と同様にＴＦＡでのＢｏｃ開裂により調製］を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 461.1 (MH+)。
【０４４６】
実施例２１８
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（実施例２１７）を、３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（実施例１２６ｂ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 471.1 (MH+)。
【０４４７】
実施例２１９
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンズアミド
ａ）４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル
水（４０mL）および３７％塩酸（４０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．１ｇ、２０．１３mmol、１．０当量；I. Kompis, A Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．１６mmol、１．２当量）を０℃で加えた。１０分後、塩化銅（Ｉ）（１２．０ｇ、１２０．８１mmol、６．０当量）を加え、反応混合物を０℃でさらに５時間撹拌し、次に氷浴を取り外した。１８時間撹拌した後、粗反応混合物を１M  ＮａＯＨの溶液を加えてpH＝８に調整し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いてヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物５．０ｇ（９１％）をオフホワイトの固体として得た。
MS: 273.3 (MH+)。
【０４４８】
ｂ）Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（実施例２１７）を、４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［実施例１ａ）に記載の方法と同様に、４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（実施例２１９ａ）から水素化アルミニウムジイソブチルでの還元、続いてＭｎＯ２での酸化により調製］、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 477.0 (MH+)。
【０４４９】
実施例２２０
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（実施例２１７）を、２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１０２）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 537.3 (MH+)。
【０４５０】
実施例２２１
６−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 452.1 (M+H)+。
【０４５１】
実施例２２２
６−クロロ−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 458.2 (M+H)+。
【０４５２】
実施例２２３
３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−エトキシ−４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物を実施例１１１と同様に調製するが、反応シーケンスを５−メチル−ニコチン酸の代わりに３−シクロプロピル−５−メトキシ−安息香酸で出発して、白色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 486.5 (M+H)+。
【０４５３】
必須の中間体を以下のように調製した：
ａ）３−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２  １０ml中の３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル［CAS No. 19520-74-2］（０．９３０ｇ、５．１０mmol）の溶液にピリジン２．５当量（１．０１ｇ）を０℃で加え、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸１．２当量（１．７２８ｇ）を加え、混合物を０℃で０．２５時間保持した。周囲温度まで温め、砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物１．７２ｇを得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
【０４５４】
ｂ）３−シクロプロピル−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
上記で調製した３−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル（０．３５０ｇ、１．１１mmol）を、無水トルエン４．５mlおよび水０．４９mlにＡｒ下で溶解し、シクロプロピルボロン酸（０．１９１ｇ、２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．２７２ｇ、５．４当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０６９ｇ、０．２２当量）、最後にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２８ｇ、０．１１当量）で順次処理した。反応フラスコを隔壁で閉じ、混合物を１００℃で１６時間反応させた。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、標記化合物０．２２１ｇを黄色の油状物として、ＧＣ−分析に従って純度９７％で得た。
MS (EI):206.2 [M]+.
【０４５５】
ｃ）３−シクロプロピル−５−メトキシ−安息香酸
上記で調製した３−シクロプロピル−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．２２１ｇ、１．０７mmol）を、ＴＨＦ／エタノール＝１／１  ３．６mlに溶解し、ＮａＯＨ水溶液１．７９ml（３M、５当量）で処理した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次に砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ；有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物０．２０２ｇを白色の固体として得た。
MS (EI):192.2 [M]+.
【０４５６】
実施例２２４
３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物を実施例２２３と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイトの半固体として得た。
MS (ISP): 493.4 (M+H)+。
【０４５７】
実施例２２５
３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物を実施例２２３と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 471.0 (M+H)+。
【０４５８】
実施例２２６
３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物を実施例２２３と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３−エトキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 547.3 (M+H)+。
【０４５９】
実施例２２７
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例４０ｂ）を３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、明黄色の結晶として調製した。
MS (ISP): 483.2 (M+H)+。
【０４６０】
実施例２２８
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【０４６１】
本化合物を実施例２２６と同様に調製するが、反応シーケンスを３−シクロプロピル−５−メトキシ−安息香酸の代わりに３−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−安息香酸で出発して、明黄色の油状物として調製した。
MS (ISP): 584.3 (M+H)+。
【０４６２】
必須の出発物質３−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−安息香酸を実施例２２３ｂ）〜ｃ）に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいてシクロプロピルボロン酸の代わりに４−ピリジルボロン酸を用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 230.3 (M+H)+。
【０４６３】
実施例２２９
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
標記化合物を実施例２２６と同様に調製するが、反応シーケンスを３−シクロプロピル−５−メトキシ−安息香酸の代わりに４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸で出発して、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 601.3 (M+H)+。
【０４６４】
必須の出発物質４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸を実施例２２３ｂ）〜ｃ）に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいてシクロプロピルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、オフホワイトの固体として調製した。
MS (ISP): 245.1 (M-H)-.
【０４６５】
実施例２３０
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
標記化合物を実施例２２９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 525.2 (M+H)+。
【０４６６】
実施例２３１
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
標記化合物を実施例２２９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 557.2 (M+H)+。
【０４６７】
実施例２３２
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
標記化合物を実施例２２９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、明黄色の固体として調製した。
MS (ISP): 477.0 (M+H)+。
【０４６８】
実施例２３３
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
標記化合物を実施例２２９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として得た。
MS (ISP): 547.3 (M+H)+。
【０４６９】
実施例２３４
４′−フルオロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
標記化合物を実施例２２９と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、オフホワイトの泡状物として調製した。
MS (ISP): 535.4 (M+H)+。
【０４７０】
実施例２３５
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル
【０４７１】
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−イソフタルアミド酸メチルエステル（実施例１４３）を、４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例２１９）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 505.2 (MH+)。
【０４７２】
実施例２３６
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−イソフタルアミド酸メチルエステル（実施例１４３）を、２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１０２）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 565.3 (MH+)。
【０４７３】
実施例２３７
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸
実施例５３に記載の手順と同様に、Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル（実施例２３５）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 489.3 [(M-H)-].
【０４７４】
実施例２３８
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸
実施例５３に記載の手順と同様に、Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル（実施例２３６）を鹸化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 549.3 [(M-H)].
【０４７５】
実施例２３９
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１８０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 447.1 (M+H)+。
【０４７６】
必須の中間体６−メチルアミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドを実施例１０３に記載のように調製できるだけではなく、クロロ−ピリジンのメチルアミン（エタノール中３０％）での求核置換による、実施例１６０で使用される手順によりさらに都合よく調製できた。マイクロ波条件は、このような特別な場合において必要ではない。
【０４７７】
実施例２４０
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例９８と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイトの固体として調製した。
MS (ISP): 510.3 (M+H)+。
【０４７８】
必須の中間体２，６−ジエトキシ−３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを実施例１５８に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド３，５−ジフルオロフェニルボロン酸をシクロプロピルボロン酸の代わりに使用して、明黄色の固体として調製した。
MS (EI):306.2 [M]+.
【０４７９】
実施例２４１
Ｎ−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−ベンズアミド
標記化合物を実施例２０７と同様に調製するが、反応シーケンスを３，５−ジメトキシ−安息香酸の代わりに３−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−安息香酸で出発して、白色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 518.3 (M+H)+。
【０４８０】
必須の出発物質３−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−安息香酸を実施例２２８に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて３−ピリジルボロン酸を４−ピリジルボロン酸の代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 230.4 (M+H)+。
【０４８１】
実施例２４２
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−ベンズアミド
標記化合物を実施例２４１と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 508.4 (M+H)+。
【０４８２】
実施例２４３
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−ベンズアミド
標記化合物を実施例２４１と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、黄色の固体として調製した。
MS (ISP): 584.3 (M+H)+。
【０４８３】
実施例２４４
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例２４０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固体として調製した。
MS (ISP): 558.3 (M+H)+。
【０４８４】
必須の中間体２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを実施例１５８に記載のように調製するが、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸をシクロプロピルボロン酸の代わりに用いて、明黄色の固体として調製した。
MS (EI):354.1 [M]+.
【０４８５】
実施例２４５
３−シアノメトキシ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−シアノメトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド［ｉ）４−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１６８ａ）をＭｅＣＮ中のブロモ−アセトニトリルと無水炭酸カリウムの存在下で室温で反応させて、４−（３−シアノメトキシ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｉ）実施例５０ｉ）に記載の手順と同様に、ＭｅＣｌ２中のトリフルオロ酢酸（９０％）を用いる室温でのＢｏｃ開裂により調製］を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 486.3 (MH+)。
【０４８６】
実施例２４６
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−シアノメトキシ−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−シアノメトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（実施例２４５）を、４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例２１９）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 502.2 (MH+)。
【０４８７】
実施例２４７
３−シアノメトキシ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−シアノメトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（実施例２４５）を、２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１０２）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 562.3 (MH+)。
【０４８８】
実施例２４８
rac−Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、rac−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩（rac−４−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７５ａ）から実施例２５０ｂ）に記載の手順と同様に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ／ジオキサンとの反応により調製］を、４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例２１９）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。
MS: 537.4 (MH+)。
【０４８９】
実施例２４９
rac−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、rac−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩（実施例２４８）を、２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１０２）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 597.3 (MH+)。
【０４９０】
実施例２５０
３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
ａ）４−（３−カルバモイルメトキシ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−シアノメトキシ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２４５）２．１０ｇ（５．４mmol）および炭酸カリウム０．１５ｇ（１．１mmol）を、ＤＭＳＯ  １０mLにアルゴン下で室温で懸濁し；撹拌しながら、過酸化水素溶液（水中３５％）０．９３mL（１．０５ｇ＝２．０当量）を２５℃未満で加え、撹拌を周囲温度で２４時間続けた。次に、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ２／２−プロパノール（４：１）で３回抽出し；有機相を真空下で蒸発させて、粗標記化合物２．２６ｇを無色の固体として得た。
MS: 408.1 (MH+)。
【０４９１】
ｂ）３−カルバモイルメトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および［３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ]−酢酸エチルエステル塩酸塩
４−（３−カルバモイルメトキシ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．２０ｇ（５．４mmol）を、ＥｔＯＨ  ４０mLにアルゴン下で室温で懸濁し；撹拌しながら、ＨＣｌ／ジオキサン（４mol）６．７５mLを加え；不均質な反応混合物を還流温度に加熱して、清澄な溶液を得た。室温まで冷却した後、溶媒を真空蒸発により除去し、残渣を高真空下で室温で５時間乾燥させた。この粗生成物をＭｅＣＮから再結晶化して、３−カルバモイルメトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩１．５３ｇを無色の固体として［MS: 308.3 (MH+)。］；［３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル塩酸塩０．８０ｇを含む母液を明黄色の無定形の固体として得た。
MS: 337.3 (MH+)。
【０４９２】
ｃ）３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
【０４９３】
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−カルバモイルメトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 504.3 (MH+)。
【０４９４】
実施例２５１
３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
【０４９５】
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−カルバモイルメトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩（実施例２５０ｂ）を、４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例２１９）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 520.4 (MH+)。
【０４９６】
実施例２５２
３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−カルバモイルメトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩（実施例２５０ｂ）を、２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１０２）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 580.2 (MH+)。
【０４９７】
実施例２５３
６−シアノ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５３と同様に調製するが、還元アミノ化工程において６−シアノ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドを５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 517.2 (M+H)+。
【０４９８】
必須の中間体を以下のように調製した：
ａ）４−［（５−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６２０ｇ、５．０７mmol、実施例９８の中間体）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２  ４２mlに溶解し、ＭＣＰＢＡ（１．３１３ｇ（７０％）、１．０５当量）で処理し、周囲温度で１時間保持した。ピロ亜硫酸ナトリウム（０．２０ｇ）および炭酸カリウム（２ｇ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９３／７）に付して、最終的に標記化合物１．２６４ｇを白色の泡状物として調製した。
MS (ISP): 336.5 [M+H]+, 280.3 [M-tBu+H]+.
【０４９９】
ｂ）４−［（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジメトキシエタン８ml中に溶解した、上記で調製した４−［（５−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２６３ｇ、３．７７mmol）に、トリメチルシリルシアニド（０．７１ml、１．５当量）およびジメチルカルバモイルクロリド（０．５２ml、１．５当量）を加え、混合物を９０℃で６０分間反応させた。砕氷／ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９６／４）およびヘキサン／ＡｃＯＥｔからの結晶化により、標記化合物０．６６８ｇを白色の結晶として調製した。母液はいくらかの２−シアノ−位置異性体を含んでいた。
MS (ISP): 345.1 [M+H]+,362.1 [M+NH4]+.
【０５００】
ｃ）６−シアノ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド
ジオキサン３mlに溶解した、上記で調製した４−［（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３６３ｇ、１．０５mmol）に、４N  ＨＣｌ（ジオキサン）５．２７mlを加え、得られた懸濁液を周囲温度でさらに１時間撹拌した。注意深く蒸発させて、標記化合物０．３７５ｇを塩酸塩としてオフホワイトの結晶として調製した。
MS (ISP): 245.3 (M+H)+。
【０５０１】
実施例２５４
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−シアノ−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例２５３と同様に調製するが、還元アミノ化工程において４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 457.3 (M+H)+。
【０５０２】
実施例２５５
６−シアノ−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を実施例２５３と同様に調製するが、還元アミノ化工程において３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 441.4 (M+H)+。
【０５０３】
実施例２５６
６−クロロ−Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を実施例１５０と同様に調製するが、還元アミノ化工程において２，６−ジエトキシ−４′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例２４４）を３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の結晶として調製した。
MS (ISP): 578.3 (M+H)+。
【０５０４】
実施例２５７
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩［４−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１６８ａ）から、実施例２５０ｂ）に記載の手順と同様に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ／ジオキサンを用いる室温でのＢｏｃ開裂により調製］を、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 447.2 (MH+)。
【０５０５】
実施例２５８
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩（実施例２５７）を、４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例２１９）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 463.3 (MH+)。
【０５０６】
実施例２５９
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミド
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩（実施例２５７）を、２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１０２）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 523.3 (MH+)。
【０５０７】
実施例２６０
メタンスルホン酸３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニルエステル
実施例７２ａ）に記載の手順と同様に、Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミド（実施例２５７）を、塩化メタンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−エチル−ジイソプロピルアミンと室温で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 525.2 (MH+)。
【０５０８】
実施例２６１
メタンスルホン酸３−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニルエステル
実施例７２ａ）に記載の手順と同様に、Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミド（実施例２５８）を、塩化メタンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−エチル−ジイソプロピルアミンと室温で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 541.2 (MH+)。
【０５０９】
実施例２６２
メタンスルホン酸３−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニルエステル
実施例７２ａ）に記載の手順と同様に、Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミド（実施例２５９）を、塩化メタンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−エチル−ジイソプロピルアミンと室温で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 601.3 (MH+)。
【０５１０】
実施例２６３
｛３−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、［３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル塩酸塩（実施例２５０ｂ）を、２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１０２）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 609.3 (MH+)。
【０５１１】
実施例２６４
｛３−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
実施例５０ｋ）に記載の手順と同様に、［３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル塩酸塩（実施例２５０ｂ）を、４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例２１９）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび酢酸とエタノール中で５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。
MS: 549.3 (MH+)。
【０５１２】
実施例２６５
｛３−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸
実施例５３に記載の手順と同様に、｛３−［１−（２，６−ジエトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（実施例２６３）を鹸化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 579.2 [(M-H)-].      
【０５１３】
実施例２６６
｛３−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸
実施例５３に記載の手順と同様に、｛３−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（実施例２６４）を鹸化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 519.3 [(M-H)-].
【０５１４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分                                    １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg．
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg．
フィルム皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０５１５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０または３５０mgの核を得る。核を上記フィルム皮膜の水性溶液／懸濁液でコーティングする。
【０５１６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分                                    １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０５１７】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０５１８】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ゼラチン                                １５０．０mg
フェノール                                  ４．７mg
炭酸ナトリウム                              ｐＨ７にするのに十分な量
注射剤用水                                  全量が１．０mlになる量
【０５１９】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄色のロウ                                ８．０mg
水素化大豆油                              ８．０mg
部分水素化植物油                        ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０５２０】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０５２１】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICELPH 102）      １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０５２２】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2008545730.tif 000036
2008545730.tif 000037
2008545730.tif 000038