(57)【要約】本発明は、経皮水性アルコールテストステロンゲル製剤、および、骨の老化を治療し、抑制し、またはその発病リスクを減少する方法に関する。本発明はまた、骨粗しょう症を治療し、抑制し、またはその発病リスクを減少する方法に関する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象の、骨の老化または骨粗しょう症を治療し、予防しまたはその発病リスクを減少させる方法であって、
前記対象の皮膚部分に、テストステロン生成経路内のステロイドを前記対象の血清に運搬する水性アルコールゲル医薬組成物を投与することを含有し、
前記組成物が、
ａ  約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のテストステロン生成経路内のステロイド
ｂ  約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤
ｃ  約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の増粘剤
ｄ  約４５％〜約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコール
ｅ  バランス純水
を含有し、
前記組成物を前記皮膚に適用後、前記組成物は、前記対象の前記血清に一日当たり少なくとも約１０μｇの前記ステロイドを運搬することができる方法：前記割合は、前記組成物の重量に対する重量を示す。
【請求項２】
前記テストステロン生成経路内のステロイドが、約０．１％〜約１０％のテストステロン、または、その塩、エステル、アミド、光学異性体、異性体、互変異性体、プロドラッグ若しくは誘導体である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記テストステロン生成経路内のステロイドが、約１％のテストステロン、または、その塩、エステル、アミド、光学異性体、異性体、互変異性体、プロドラッグ若しくは誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記浸透促進剤が約０．１％〜約５％の炭素数８〜２２の脂肪酸、炭素数８〜２２の高級アルコール、炭素数８〜２２の脂肪酸低級アルキルエステル、炭素数６〜２２の二酸（低級）ジアルキルエステル、炭素数８〜２２の脂肪酸モノグリセリド、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドアルキルアリルエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン、テルペンまたはこれらの組合せを含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記浸透促進剤がミリスチン酸イソプロピルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記増粘剤が約０．１％〜約５％のポリアクリル酸を含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記低級アルコールが約４５％〜約９０％のエタノールまたはイソプロパノールを含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記水性アルコールゲル医薬組成物が、
ａ  テストステロン約１％（ｗ／ｗ）と、
ｂ  ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）約０．９％（ｗ／ｗ）と、
ｃ  ミリスチン酸イソプロピル約０．５％と、
ｄ  エタノール約６７％と、
ｅ  バランス純水と
を含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物を前記皮膚に適用後、前記組成物は、投与開始後約２時間〜投与終了後約２４時間の間に、血清１ｄｌ当たり約４００ｎｇ以上の循環血清テストステロン濃度を達成する速度と持続時間で前記テストステロンを放出することができる、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記血清テストステロン濃度が血清１ｄｌ当たり約４００ｎｇ〜約１，０５０ｎｇに維持される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
１日当たり約０．１グラムの前記組成物を前記皮膚に適用することにより、前記対象の血清テストステロン濃度が血清１ｄｌ当たり約５ｎｇ増加する、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が前記対象に一日投与当たり約０．１ｇ〜１０ｇ用量適用される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が５ｇ用量で約５０ｍｇのテストステロンを前記皮膚に運搬する、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が７．５ｇ用量で約７５ｍｇのテストステロンを前記皮膚に運搬する、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が１０ｇ用量で約１００ｍｇのテストステロンを前記皮膚に運搬する、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が１以上の小包装によって前記対象に運搬される、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記小包装が、前記組成物と前記小包装の内部表面の間にポリエチレンライナーを含有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象の治療前の血清テストステロン濃度は、血清１ｄｌ当たり約３００ｎｇ未満である、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象に少なくとも３０日間毎日投与した後の血清テストステロン濃度は、血清１ｄｌ当たり少なくとも約３００ｎｇ〜約１，０５０ｎｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物は、少なくとも約７日間、１日当たり１回、２回または３回投与される、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年４月１２日に出願された米国仮出願番号６０／６７０，５８０に対する優先権を主張し、出願の内容全体が、本明細書中において参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、一般に、それを必要とする対象の、骨の老化または骨粗しょう症を治療し、予防しまたはその発病リスクを減少させる方法に関し、さらには、経皮水性アルコールゲル組成物を骨の老化または骨粗しょう症の治療または予防のために投与する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
骨粗しょう症は、男性だけでなく女性の間でも大きな国民的健康の問題である。５０歳以上の脊椎骨折の割合は男女ともに高い（例えば、非特許文献１および２参照。）。男性の腰骨折の割合は女性の半分であるが（例えば、非特許文献３および４参照。）、腰骨折後の死亡率は、男性の割合が女性の２倍である（例えば、非特許文献５参照）。骨粗しょう症は、骨梁構造の骨の損失または老化により特徴付けられる。普通に互いにかみ合った板は、有窓そして徐々に棒になり、その棒は、ずれるようになり、強度が減少し、骨折の傾向が増加する（例えば、非特許文献６および７参照。）。
【０００４】
重度の性腺機能低下症は、女性同様、男性の骨粗しょう症が原因であることが十分に立証されている。下垂体または精巣の疾患による重度の性腺機能低下の男性は、正常性機能な男性に比べて、骨梁構造が悪化するだけでなく低い骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）である（例えば、非特許文献８、９および１０参照。）。
【０００５】
男性における主要な循環中アンドロゲンであるテストステロンは、コレステロールから合成される。精巣にあるおよそ５億個のライディヒ細胞は、１日あたり産生されるテストステロン６〜７ｍｇのうち９５％を超える量を分泌している。下垂体で産生される２つのホルモンである黄体形成ホルモン（「ＬＨ」）および卵胞刺激ホルモン（「ＦＳＨ」）は精巣の機能の発達と維持に必要であり、テストステロンの産生の負の調節を行っている。循環中のテストステロンは２つの異なる経路を介して様々な１７−ケトステロイドに代謝される。酵素５α−レダクターゼはテストステロンをジヒドロテストステロン（「ＤＨＴ」）に代謝でき、アロマターゼ酵素複合体はエストラジオール（「Ｅ２」）に代謝できる。
【０００６】
テストステロンは９８％がタンパク質と結合して血中を循環する。男性では、結合のおよそ４０％が高親和性の性ホルモン結合グロブリン（「ＳＨＢＧ」）に対するものである。残りの６０％はアルブミンと弱く結合している。よって、臨床検査室からテストステロンについての多数の測定値が入手できる。本明細書において使用されるような「遊離」テストステロンという用語は、タンパク質と結合していない血中テストステロン画分のことを呼ぶ。本明細書において使用されるような「総テストステロン」または「テストステロン」という用語は、遊離テストステロンと、タンパク質と結合したテストステロンとの合計を意味する。本明細書において使用されるような「生物学的に利用可能なテストステロン」という用語は、ＳＨＢＧ非結合型テストステロンのことを呼び、アルブミンと弱く結合したテストステロンを含んでいる。
【０００７】
ＵＣＬＡハーバー医療センターからの下記の表は、正常な成人男性におけるホルモン濃度の範囲をまとめている。
【０００８】
【表１】
2008538753.tif 000002
【０００９】
文献で報告されているテストステロンの半減期には、１０から１００分までかなりの変動がある。しかし、研究者は循環中のテストステロンが正常な青年では日周変動を有することに意見が一致している。最大基準はおよそ午前６時から８時までに起こり、テストステロンの基準は日中に減少する。特徴的なプロフィールは最大テストステロン基準７２０ｎｇ／ｄＬおよび最小テストステロン基準４３０ｎｇ／ｄＬを有する。しかし、この日周サイクルの生理学的重要性は、たとえあるにしても明らかではない。
【００１０】
テストステロン濃度が通常域以下に下落するという病態生理学的状態の変化により、男性の性腺機能低下症が生ずる。性腺機能低下の状態は、例えば性交に対する興味の喪失、インポテンツ、脂肪のない体への減量、骨密度の減少、気分低下、エネルギー基準の減少といった、多くの生理学的な変化と関連がありことが時々ある。
【００１１】
研究者達は、性腺機能低下症を一般的に３タイプに分類する。第１の性腺機能低下症は、先天性なまたは後天性な無睾丸症、ＸＸＹ症候群、ＸＸ男性、ヌーナン症候群、性腺発育障害、ライディッヒ細胞腫、異常系統の睾丸、精索静脈瘤、セルトーリ細胞唯一症候群、潜伏睾丸、両側捻転、消失精巣症候群、睾丸切除、クラインフェルター症候群、化学療法、アルコールまたは重金属からの毒性障害および一般疾患（肝不全、肝硬変、糖尿病、異栄養性筋緊張症）よるものを包含する。第１の性腺機能低下症の患者は、高ＦＳＨ及ＬＨ濃度と相関して低血清テストステロン濃度であるという無傷のフィードバック機構を示す。しかし、精巣または他の障害により、高ＬＨ濃度は、テストステロン生産の刺激に影響しない。
【００１２】
第２の性腺機能低下症は、特発性ゴナドトロピンまたはＬＨ放出ホルモン欠乏を包含する。このタイプの性腺機能低下症は、腫瘍、外傷、放射線または肥満によるコールマン症候群、プラダー・ラボハート・ウィリ症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群、下垂体機能不全／腺種、パスカーリニ症候群、ヘモクロマトーシス、高プラクチン血症または下垂体視床下部障害を包含する。第２の性腺機能低下症の患者は、無傷のフィードバック機構を証明せず、低テストステロン濃度はＬＨまたはＦＳＨ基準の増加と相関がない。したがって、これらの男性は低テストステロン血清基準であるが、性腺刺激ホルモンは通常から低い範囲にある。
【００１３】
第３の性腺機能低下症は、年齢と関係があるだろう。男性は、およそ２０歳から３０歳の間に平均血清テストステロンが緩やかではあるが徐々に低下するのを経験する。研究者達はこの低下が年に約１〜２％であると概算する。男性における横断的試験により、８０歳の平均テストステロン数値は、３０歳の平均テストステロン数値のおよそ７５％であることが分かった。ＳＨＢＧの血清濃度が男性の年齢とともに増加することで、生物学的に利用可能なテストステロンおよび遊離テストステロンの低下が、総テストステロンの低下よりも大幅に大きくなる。研究者達は、５０歳から７０歳までの年齢の健康な男性のおよそ５０％は、生物学的に利用可能なテストステロンおよび遊離テストステロンが通常の値よりも下であると概算する。さらに、男性が年をとると、テストステロン濃度の生物リズムはしばしば弱まり、鈍り、または完全に失われる。年をとることの重要な問題は視床下部−下垂体構成単位にある。例えば、年をとると、ＬＨ基準は低テストステロン基準にも関わらず増加しないことを研究者たちは見出した。この問題に関わらず、高齢男性におけるこれらの未治療のテストステロン欠乏は、性的機能障害、衝動の低下、筋量の喪失、骨密度の低下、気分の衰え、認識機能の低下を含有する多種の生理学的変化につながるであろう。最終的な結果として、老人の性腺機能低下症、または一般的に「男性の更年期」と言及される。今日では、性腺機能低下症は男性における最も普通のホルモン欠乏であり、１，０００人の男性のうち５人の患者がいる。今日において、性腺機能低下症である全年齢の概算４、５百万のアメリカ人男性のうち、たった５パーセントしか現在テストステロン置換療法を受けていないと概算されている。
【００１４】
加えて、骨粗しょう症の治療に使われている、例えばエストロゲンやビスフォスホネートといった多くの薬剤は非常に効果的ではない。これらの薬剤は、骨の融食作用を引き留めるが、人間の副甲状腺ホルモン１−３４（ｒｈＰＴＨ、テリパラチド）組換体の能性を除いて、連結性を改善するものではない（例えば、非特許文献１１および１２参照。）。３２名の更年期以降の女性について平均１９月ｒｈＰＴＨ治療をしたところ、１９名のプラシーボ女性に比べて、彼女らの骨梁構造が大きく増加した（例えば、非特許文献１３参照。）。性腺機能低下症男性または女性に対する生理学的置換とは異なり、ｒｈＰＴＨ治療は、薬理学的であり、欠乏していないホルモンを女性へホルモン投与するものも含有する。
【００１５】
【非特許文献１】ジャクソン・エスエー（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＳＡ）ら、“Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．”、２０００年、１１、ｐ．６８０−６８７
【非特許文献２】オーネイリー・ティーダブリュー（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ＴＷ）ら、“Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．”、１９９６年、１１、ｐ．１０１０−１０１８
【非特許文献３】ムッソライン・エムイー（Ｍｕｓｓｏｌｉｎｅ  ＭＥ）ら、“Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．”、１９９８年、１３、ｐ．９１８−９２４
【非特許文献４】ケリー・エスイー（Ｋｅｌｌｉｅ  ＳＥ）ら、“Ａｍ  Ｊ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ”、１９９０年、８０、ｐ．３２６−３２８
【非特許文献５】カニス・ジェイエー（Ｋａｎｉｓ  ＪＡ）ら、“Ｂｏｎｅ”、２００３年、３２、ｐ．４６８−４７３
【非特許文献６】パーフィット・エーエム（Ｐａｒｆｉｔｔ  ＡＭ）、“Ｂｏｎｅ”、１９９２年、１３、ｐ．Ｓ４１−４７
【非特許文献７】パーフィット・エーエム（Ｐａｒｆｉｔｔ  ＡＭ）ら、“Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．”、１９８３年、７２、ｐ．１３９６−１４０９
【非特許文献８】カーツネルソン・エル（Ｋａｒｚｎｅｌｓｏｎ  Ｌ）ら、“Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．”、１９９６年、ｐ．４３５８−４３６５
【非特許文献９】デボゲラエ・ジェイピー（Ｄｅｖｏｇｅｌａｅｒ  ＪＰ）ら、“Ｍａｔｕｒｉｔａｓ”、ｐ．１７−２３
【非特許文献１０】ベニトー・エム（Ｂｅｎｉｔｏ  Ｍ）ら、“Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．”、２０００年、８５、ｐ．２６７０−２６７７
【非特許文献１１】ベディ・エス（Ｖｅｄｉ  Ｓ）ら、“Ｂｏｎｅ”、１９９６年、１９、ｐ．６９−７２
【非特許文献１２】ボーラー・ビー（Ｂｏｒａｈ  Ｂ）ら、“Ｂｏｎｅ”、２００４年、３４、ｐ．７３６−７４６
【非特許文献１３】ジャング・ワイ（Ｊｉａｎｇ  Ｙ）ら、“Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．”、２００３年、１８、ｐ．１９３２−１９４１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
そこで、例えば、骨の老化または骨粗しょう症といった、骨の不調、異常または疾病を治療、予防またはその発病リスクを減少させる安全かつ効果的な治療のための技術が必要となっている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、経皮水性アルコールテストステロンゲル製剤、および、骨の老化を治療し、予防し、またはその発病リスクを減少する方法に関する。本発明はまた、骨粗しょう症を治療し、抑制し、またはその発病リスクを減少する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は多くの異なる形態で具体化されうるが、本開示を本発明の原理の例示としてのみ見なすべきであり、例示された実施形態に本発明を限定する意図はないことを理解した上で、本明細書にいくつかの特定の実施形態を論じる。本発明はテストステロンに特に関して本明細書において説明されるが、テストステロン生成経路中の他の任意のステロイドを、本明細書において記載される方法、キット、組合せ、および組成物におけるテストステロンの全体または部分の代わりに望むならば用いることができる。
【００１９】
本発明は、例えば、骨の老化または骨粗しょう症といった、骨の不調、異常または病気を予防、改善または治療する方法に関する。一実施形態として、本発明は、水性アルコールゲルでのテストステロン経皮投与の方法を位置づける。前記ゲルは、例えばエタノールまたはイソプロパノールといった一以上の低級アルコール、透過促進剤、増粘剤（別名、ゲル化剤）、および水を含有する。また、本発明は塩、軟化剤、安定剤、抗菌物質、芳香剤および推進剤を追加的に包含することができる。
【００２０】
本発明はまた、方法、キット、組合せおよび医薬組成物を、対象の骨の老化または骨粗しょう症といった骨の不調、異常または病気を治療、予防、回復、休止または鈍化し、例えば、骨梁構造の老化または骨粗しょう症といった骨の老化に相関したまたは関連する症状を治療することを臨床的に明らかにする。本発明の議題としては、投与時間、または骨の老化若しくは骨粗しょう症の発病リスクにおいて、骨の老化または骨粗しょう症といった骨の不調、異常または病気の分析をすることにある。
【００２１】
「誘導体」という用語は、類似構造の別の化合物から製造される１つの原子、分子または基を別のものと置き換えまたは置換することにより製造される化合物のことを呼ぶ。例えば、化合物の水素原子をアルキル、アシル、アミノその他に置換してその化合物の誘導体を製造してもよい。
【００２２】
本明細書において使用されるように、単独または組合せで使用される「低級アルコール」という用語は、１つから約６つの炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコール部分を意味する。一実施形態では、低級アルコールは１つから約４つの炭素原子を含み、別の実施形態では、低級アルコールは２つから約３つの炭素原子を含む。そのようなアルコール部分の例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールがある。
【００２３】
本明細書において使用されるように、単独または組合せで使用される「低級アルキル」という用語は、１つから約６つの炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。一実施形態では、低級アルキルは１つから約４つの炭素原子を含む。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００２４】
「透過促進剤」という句は、皮膚を介した薬物の送達を加速する薬剤のことを呼ぶ。これらの薬剤は加速剤、補助剤、および吸収促進剤とも称し、本明細書においてはまとめて「促進剤」と呼ぶ。このクラスの薬剤には、薬物の溶解性および拡散性を改善する機能を有する作用メカニズム、および角質層が水分を保持する能力を変化させること、皮膚を軟化させること、皮膚の透過性を改善すること、透過補助剤または毛包開放剤として作用すること、または境界層のような皮膚の状態を変化させることにより経皮吸収を改善する作用メカニズムを含めた多様な作用メカニズムを有する薬剤がある。本発明の透過促進剤は、脂肪酸の機能的誘導体であり、脂肪酸の等配電子的（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）修飾体、または脂肪酸もしくはその等配電子的修飾体のカルボキシ官能基の非酸誘導体である。一実施形態では、脂肪酸の機能的誘導体は、不飽和アルカン酸であり、その不飽和アルカン酸では、−ＣＯＯＨ基はアルコール、ポリオール、アミドおよびその置換誘導体のような機能的誘導体に置換されている。「脂肪酸」という用語は、４〜２４の炭素原子を有する脂肪酸を意味する。
【００２５】
組成物は「薬学的な有効量」で使用される。これは、組成物中の投与される薬物の濃度が、その薬物が使用される期間にわたり治療レベルの薬物が送達される程度であることを意味する。そのような送達は、個別の投薬単位が使用される期間、組成物からの薬物の流出速度、例えばゲルからのテストステロンの流出速度、適用部位の表面積などを含めた多数の変数に依存する。例えばテストステロンについては、促進剤を伴う場合と伴わない場合でのゲルおよび皮膚を通過するテストステロンの流出速度に基づいて、必要なテストステロンの量を実験的に決定できる。
【００２６】
「プロドラッグ」という用語は、（治療用有効薬剤の）薬理作用が体内での代謝過程による変換から生じるような薬物または化合物のことを呼ぶ。プロドラッグは、対象への投与およびその後の吸収の後に、代謝過程のようなある過程により活性種またはさらに活性な種に変換される薬物前駆体と一般に見なされる。変換過程からの他の生成物も生体により容易に処理される。プロドラッグは、そのプロドラッグ上に存在する化学基を一般に有し、その化学基が薬物の活性を低くし、および／または薬物に溶解性または他の何かの性質を付与する。その化学基がいったんプロドラッグから開裂されると、活性のより高い薬物が発生する。プロドラッグを可逆的薬物誘導体として設計して、組織への部位特異的な薬物輸送を促進するための修飾物質として利用してもよい。現在まで、プロドラッグの設計は、治療化合物の有効な水溶性を増加させて、水が主な溶媒である領域にターゲティングすることであった。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９５年、２６９、ｐ．２１０〜２１８はデキサメタゾン−β−Ｄ−グルクロニドについて記載している。ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、１９９４年、１０６、ｐ．４０５〜４１３は、コハク酸デキサメタゾン−デキストランについて記載している。Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．、１９９２年、６、ｐ．２８３〜２８６は、デキサメタゾン−２１−スルホ安息香酸ナトリウムおよびデキサメタゾン−２１−イソニコチネートについて記載している。さらに、Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３７、８７（１９８７）］は潜在的プロドラッグ誘導体としてのＮ−アシルスルホンアミドの評価について記載している。Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、４７、１０３（１９８８）］は、潜在的プロドラッグ誘導体としてのＮ−メチルスルホンアミドの評価について記載している。プロドラッグは、例えばＳｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７５年、６４、ｐ．１８１〜２１０にも記載されている。組合せおよび本発明の方法で使用できる「プロドラッグ」の、限定するものでない他の例には、パレコキシブ（プロパンアミド、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］−）およびＭＡＧ−カンプトテシンがある。
【００２７】
一実施形態として、本発明は、水性アルコールゲルでのテストステロン経皮投与の方法を位置づける。前記ゲルは、例えばエタノールまたはイソプロパノールといった一以上の低級アルコール、透過促進剤、増粘剤（別名、ゲル化剤）、および水を含有する。一実施形態として、前記ゲルは、例えば水酸化ナトリウムといった水酸化物放出剤をさらに含有する。加えて、本発明は、塩、軟化剤、安定剤、抗菌剤、芳香剤および促進剤を追加的に含有することができる。
【００２８】
本発明の方法および組成物に有用な、テストステロン生成経路中のステロイドのクラスには、テストステロンのアナボリック経路またはカタボリック経路中のステロイドがある。本発明の広い態様において、本発明に採用される有効成分は、アンドロイソキサゾール、アンドロステンジオン、ボラステロン、クロステボール、エチルエストレノール、ホルミルジエノロン、４−ヒドロキシ−１９−ノルテストステロン、メテノロン、メチルトリエノロン、ナンドロロン、オキシメステロン、キンボロン、ステンボロン、トレンボロンのようなアナボリックステロイド；ボルデノン、デヒドロエピアンドロステロン、フルオキシメステロン、メスタノロン、メステロロン、メタアンドロステノロン、１７α−メチルテストステロン、１７α−メチル−テストステロン３−シクロペンチルエノールエーテル、ノルエタンドロロン、ノルメタンドロン、オキサンドロロン、オキシメトロン、プラステロン、スタンロロン（ｓｔａｎｌｏｌｏｎｅ）、スタノゾロール、ジヒドロテストステロン、テストステロンのようなアンドロゲン性ステロイド；およびアナゲストン、酢酸クロルマジノン、酢酸デルマジノン、デメゲストン（ｄｅｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、ジメチステロン、ジヒドロゲステロン、エチニルエストレノール、エチステロン、エチノジオール、二酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ハロプロゲステロン、１７−ヒドロキシ−１６−メチレン−プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸１７α−ヒドロキシプロゲステロン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、１９−ノルプロゲステロン、ノルビニステロン（ｎｏｒｖｉｎｉｓｔｅｒｏｎｅ）、ペンタゲストロン、プレグネノロン、プロゲステロン、プロメゲストン、キンゲストロン、トレンゲストンのようなプロゲストーゲン；ならびにこれらの化合物のすべての塩、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、プロドラッグおよび誘導体がある。（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、ローウェイ、ニュージャージー（１９９８）が提供する表に一部基づく）。上記のステロイドの組合せを本明細書において記載された方法、キット、組合せ、および組成物に使用できる。
【００２９】
上述した組成物およびこれらの薬学的に可能な塩の異性体の種類および互変異性体が、本発明の方法および医薬組成物に含まれる。ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、パラ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から準備される薬学具体例として受け入れ可能な塩が準備される。
【００３０】
透過促進剤の限定されない例としては、イソステアリン酸、オクタン酸、およびオレイン酸のようなＣ８〜Ｃ２２脂肪酸；オレイルアルコールおよびラウリルアルコールのようなＣ８〜Ｃ２２脂肪族アルコール；オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、およびラウリン酸メチルのようなＣ８〜Ｃ２２脂肪酸の低級アルキルエステル；アジピン酸ジイソプロピルのようなＣ６〜Ｃ２２二酸のジ（低級）アルキルエステル；モノラウリン酸グリセリルのようなＣ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノグリセリド；テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール；２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル；ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドジメチルエーテル；ジメチルスルホキシド；グリセロール；酢酸エチル；アセト酢酸エステル；Ｎ−アルキルピロリドン；およびテルペンが挙げられる。
【００３１】
本明細書において使用される増粘剤またはゲル化剤は、ポリアクリル酸（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、オハイオ）、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース等の陰イオンポリマーが挙げられ、それにはＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ１０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９５４，Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＴＤ２００１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＺ−２およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＺ−３のようなＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーの誘導体、ならびにＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ポリマー性乳化剤、およびＮｏｖｅｏｎ（登録商標）ポリカルボフィルのような他のポリマーを含めた類似物が挙げられる。それ以外の増粘剤、促進剤および補助剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、米国薬局方／国民医薬品集に一般に見いだすことができる。
【００３２】
一実施形態として、本発明の製剤は投薬単位あたりテストステロン約０．５ｍｇから約２５０ｍｇ、またはその等価量を対象に送達する。本発明の別の実施形態では、製剤は投薬単位あたりテストステロン約５ｍｇから約１５０ｍｇ、またはその等価量を対象に送達する。本発明のなお別の実施形態では、本発明の製剤は投薬単位あたりテストステロン約２５ｍｇから約１００ｍｇ、またはその当量を対象に送達する。本発明のさらに別の実施形態では、本発明の製剤は、投薬単位あたりテストステロン約５０ｍｇから約１００ｍｇ、またはその等価量を対象に送達する。本発明のさらに別の実施形態では、本発明の製剤は投薬単位あたりテストステロン約１００ｍｇまたはその等価量を対象に送達する。よって、例えば１日１回投与用の１投薬単位として製剤されたテストステロンのゲル、軟膏、クリームまたはパッチは、テストステロン約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、またはテストステロン約１００ｍｇを含む。
【００３３】
一実施形態では、製剤はゲル、軟膏、クリームまたはパッチであり、テストステロン、ミリスチン酸イソプロピルのような透過促進剤、Ｃａｒｂｏｐｏｌのような増粘剤、エタノールまたはイソプロパノールのような低級アルコール、および水を含有する。別の実施形態では、製剤はゲル、軟膏、クリームまたはパッチであり、適当なパーセントの以下の物質から成る。
【００３４】
【表２】
2008538753.tif 000003
【００３５】
一実施形態では、ゲル、軟膏、クリームまたはパッチは組成物１００ｇ中にテストステロン約０．０１ｇ〜約１５ｇ、透過促進剤約０．０１ｇ〜約５０ｇ、ゲル化剤約０．１ｇ〜約５０ｇ、および低級アルコール約３０ｇ〜約９８ｇを含みうる。別の実施形態では、ゲル、軟膏、クリームまたはパッチは組成物１００ｇ中にテストステロン約０．１ｇ〜約１０ｇ、透過促進剤約０．１ｇ〜約５ｇ、ゲル化剤約０．１ｇ〜約５ｇ、および低級アルコール約４５ｇ〜約９０ｇ、およびバランス水を含みうる。
【００３６】
一実施形態では、組成物は、水酸化ナトリウムまたはトリエタノールアミンまたは水酸化カリウム酸、またはこれらの組合せを、ゲル状のゲル化剤を補助するために、公知の技術として所望量さらに含有する。一実施形態では、例えば、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液といった水酸化ナトリウム水溶液、または組成物に十分量の水酸化ナトリウムを供給することができる他の適当な水溶液が用いられる。一実施形態では、組成物は約１％〜約１０％０．１Ｎ水酸化ナトリウムを含有する。
【００３７】
別の実施形態では、医薬組成物はテストステロン約０．５％〜約１０％、例えばエタノールまたはイソプロパノールであるアルコール約３０％〜約９８％、ミリスチン酸イソプロピル約０．１％〜約５％、ゲル化剤約０．１％〜５％、および、バランス水を含有する。成分のパーセントは、組成物の重量に対する重量である。一実施形態では、前記組成物は約１％〜１０％０．１Ｎ水酸化ナトリウムを含有する。
【００３８】
また別の実施形態では、医薬組成物は水性アルコールゲル中にテストステロンを包含する。テストステロンは濃度約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％、約５．５％、約５．６％、約５．７％、約５．８％、約５．９％、約６．０％、約６．１％、約６．２％、約６．３％、約６．４％、約６．５％、約６．６％、約６．７％、約６．８％、約６．９％、約７％、約７．１％、約７．２％、約７．３％、約７．４％、約７．５％、約７．６％、約７．７％、約７．８％、約７．９％、約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、約９％、約９．１％、約９．２％、約９．３％、約９．４％、約９．５％、約９．６％、約９．７％、約９．８％、約９．９％、約約１０％、約１０．１％、約１０．２％、約１０．３％、約１０．４％、約１０．５％、約１０．６％、約１０．７％、約１０．８％、約１０．９％、約１１％、約１１．１％、約１１．２％、約１１．３％、約１１．４％、約１１．５％、約１１．６％、約１１．７％、約１１．８％、約１１．９％、約１２％、約１２．１％、約１２．２％、約１２．３％、約１２．４％、約１２．５％、約１２．６％、約１２．７％、約１２．８％、約１２．９％、約１３％、約１３．１％、約１３．２％、約１３．３％、約１３．４％、約１３．５％、約１３．６％、約１３．７％、約１３．８％、約１３．９％、約１４％、約１４．１％、約１４．２％、約１４．３％、約１４．４％、約１４．５％、約１４．６％、約１４．７％、約１４．８％、約１４．９％、または１５％である。本実施形態の透過促進剤は、ミリスチン酸イソプロピルを包含し、組成物重量に対する重量で、濃度は約０．５％、約０．６５％、約０．７５％、約０．８５％、約０．９５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％である。医薬組成物はまた、組成物重量に対する重量で、濃度約７０％、約７１％、約７１．４％、約７１．８％、約７２％、約７２．３％、約７２．５％、約７２．７％、約７３％、約７３．５％、約７４％、約７４．５％、約７５％、または約７５％のＣ１−Ｃ４アルコールを含有する。さらに、前記医薬組成物は、ポリアクリル酸および／またはカルボキシメチルセルロースをゲル化剤として含有する。一実施形態では、前記ゲル化剤は、組成物重量に対する重量で、濃度約０．１％ポリアクリル酸である。
【００３９】
そのようなテストステロンゲルの１つが、本出願の譲受人であるＵｎｉｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、マリエッタ、ジョージアによるＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）の商標でごく最近米国で入手できるようになった。一実施形態では、ゲルは概量で以下の物質から成る。
【００４０】
【表３】
2008538753.tif 000004
【００４１】
当分野の技術者であれば、この製剤の成分の量が変動しても本発明の精神と範囲内に留まっていればよいことを認識されよう。例えば、組成物はテストステロン約０．１〜約１０．０ｇ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ約０．１〜約５．０ｇ、ミリスチン酸イソプロピル約０．１〜約５．０ｇ、およびエタノール約３０．０ｇ〜約９８．０ｇを含みうる。
【００４２】
さらに別の実施形態では、組成物は組成物の０．０１％を超える量のテストステロン、約０．１％を超える量の透過促進剤、約０．１％を超える量の増粘剤、および約３０％ｗ／ｗを超える量の低級アルコールを含有する。
【００４３】
ゲルを対象の皮膚領域に塗りつけるか、または配置し、乾かす。例示的に、ゲルを皮膚領域、例えば太ももの外側および／または腰部に１日１回塗りつける。適用後に対象は手を洗う。ゲルの適用により、対象におけるテストステロンが増加し、望ましい薬物動態プロフィールを有することになり、対象の骨の老化または骨粗しょう症の治療および予防に効果的である。このように、この組成物は、男性および女性の両方における多数の不調、異常または疾病の治療に有用である。
【００４４】
下記に示すように、一実施形態では、本発明はテストステロンゲル組成物と相性の良いポリエチレンライナーを有する小包装を使用する。前記小包装は単一用量または複数用量保つことができる。
【００４５】
他の実施形態では、本発明の方法および組成物は、例えば、容器の内部に大きめのホイル小包装を有する堅い複数用量の容器（例えば、ハンドポンプで）から分注した組成物を使用する。このような大きめの小包装はまた、上述したように、ポリエチレンライナーを含有することができる。一実施形態では、複数用量の容器は、ハンドポンプが挿入された小型容器中にポリエチレンポーチを含んだ、無気ポンプを含有する。一実施形態では、ポリエチレンポーチは４４ｇまたは８８ｇの製品を含有する。一実施形態では、前記ポンプが準備されて使用される前には、例えば、三回十分下降させて、ゲルを廃棄する。一実施形態では、前記ポンプは、準備および正確な容量数の設置をするために十分な量の製品を含む。一実施形態では、各満量ポンプを下降させることにより、テストステロンゲル１．２５ｇを運搬する。本実施形態において、３．７５ｇ用量のゲルには３回下降が必要である。５ｇ用量のゲルには４回下降が必要である。７．５ｇ用量のゲルには６回下降が必要である。１０ｇ用量のゲルには８回下降が必要である。以下同様である。もちろん、各ポンプの下降により所望用量を運搬し任意量のテストステロンゲルを運搬することは可能である。
【００４６】
米国特許第６，５０３，８９４号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１８３２９６号明細書、米国特許出願公開第２００３／００２２８７７号明細書、米国特許出願公開第２００３／００５０２９２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１３９３８４号明細書、米国特許出願公開第２００３／０２３２０７２号明細書、米国特許出願公開第２００４／０００２４８２号明細書、米国特許出願公開第２００４／００９２４９４号明細書、並びに米国特許出願番号０９／７０３，７５３号明細書、米国特許出願番号１０／７８７，０７１号明細書、米国特許出願番号１０／８２５，５４０号明細書、米国特許出願番号１０／８２８，６７８号明細書、米国特許出願番号１０／８２９，６１８号明細書、米国特許出願番号１０／８６７，４３５号明細書、米国特許出願番号１０／９２４，４２１号明細書、および米国特許出願番号１０／９２５，４２１号明細書で既に開示され、または議論されているが、これらを参照することにより本明細書にそのまま組み込まれるが、性腺機能低下症の男性に対するＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を用いたテストステロンの経皮適用は、結果的にテストステロン基準、気分、衝動および性行為能力を改善した。本最初明細書で開示しているとおり、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）は、例えば骨の老化や骨粗しょう症といった骨の不調、異常または病気を治療または予防するためにもまた用いられることが発見された。
【００４７】
本発明の方法および組成物は、例えば、一般の男性に比べて骨梁構造の老化、または骨粗しょう症といった骨の老化にある男性の進行を治療し、予防し、逆行させ、停止させ、または鈍化させる促進治療付属を提供する。
【００４８】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、一日当たり１回、２回または３回、望ましい治療上効果を達成するまでに必用に応じて複数回投与される。本発明の他の一実施形態では、本発明の組成物は、一日当たり１回、２回または３回、隔日に投与される。本発明のまた別の実施形態では本発明の組成物は１週間、隔週または月に一回ごとに、一日当たり１回、２回または３回投与される。
【００４９】
本発明は、人間の治療に有用であるばかりでなく、哺乳類、げっ歯類やその他を包含する、哺乳類、爬虫類、鳥類、外来動物や家畜といった、獣医学的な治療にも有用である。一実施形態では、哺乳類にはヒト、サル、キツネザルといった霊長類、ウマ、イヌ、ブタまたはネコを包含する。また別の実施形態では、げっ歯類には、ラット、ネズミ、リスおよびモルモットを包含する。
【００５０】
本発明の一実施形態では、それを必要とする対象の、骨の老化または骨粗しょう症といった骨の不調、異常または疾病を治療し、予防し、またはその発病リスクを減少させる方法を提供する。前記方法は、前記対象の血清にテストステロンを運搬して前記対象の皮膚の部分に薬学的に効果的な量の組成物を投与することを含有する。前記組成物は含有する：約０．０１％〜１５％（ｗ／ｗ）テストステロン、約０．０１％〜約５０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、約０．０１％〜約５０％（ｗ／ｗ）のゲル化剤、約３０％〜約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコール、およびバランス水を含有する。
【００５１】
前記組成物は、前記皮膚に前記組成物を適用後、本発明の一実施形態である１日当たり少なくとも１０μｇのステロイドを運搬する速度と持続時間で前記テストステロンを放出することができる。
【００５２】
本発明のまた別の実施形態では、前記組成物は、前記皮膚に前記組成物を適用後、投与開始後約２時間〜投与終了後約２４時間の間に、血清１ｄｌ当たり約４００ｎｇ以上の循環血清テストステロン濃度を達成する速度と持続時間で前記テストステロンを放出することができる。
【００５３】
本発明のまた別の実施形態では、前記組成物は、前記皮膚に前記組成物を適用後、血清１ｄｌ当たり約４００ｎｇ〜約１，０５０ｎｇの循環血清テストステロン濃度を達成する速度と持続時間でテストステロンを放出することができる。
【００５４】
本発明のまた別の実施形態では、１日当たり約０．１グラムの本発明の組成物を前記皮膚に適用することにより、前記対象の血清テストステロン濃度が血清１ｄｌ当たり約５ｎｇ増加する。
【００５５】
本発明のまた別の実施形態では、本発明の組成物が前記対象に一日投与当たり約０．１ｇ〜１０ｇ用量適用される。本発明の組成物は、任意の適用量供給されることができ、例えば、約０．１ｇ〜１０ｇ、例えば、約０．１ｇ、約０．４４ｇ、約０．８８ｇ、約１ｇ、約１．３２ｇ、約１．５ｇ、約１．７５ｇ、約２ｇ、約２．２５ｇ、約２．５ｇ、約２．７５ｇ、約３ｇ、約３．５ｇ、約３．７５ｇ、約４ｇ、約４．２５ｇ、約４．５ｇ、約４．７５ｇ、約５ｇ、約５．２５ｇ、約５．５ｇ、約５．７５ｇ、約６ｇ、約６．２５ｇ、約６．５ｇ、約６．７５ｇ、約７ｇ、約７．２５ｇ、約７．５ｇ、約７．７５ｇ、約８ｇ、約８．２５ｇ、約８．５ｇ、約９ｇ、約９．２５ｇ、約９．５ｇ、約９．７５ｇ、約１０ｇ、または任意の適用量供給することができる。
【００５６】
本発明の一実施形態では、本発明の３．７５ｇ用量の組成物は３７．５ｍｇのテストステロンを含み、５ｇ用量の組成物は５０ｍｇのテストステロンを含み、７．５ｇ用量の組成物は７５ｍｇのテストステロンを含み、および１０ｇ用量の組成物は１００ｍｇのテストステロンを含む。
【００５７】
本発明のさらにまた別の実施形態では、治療が必要な対象は、本発明の組成物の初期適用（治療）前の血清総テストステロン基準が血清１ｄｌ当たり約３００ｎｇ未満である。
【００５８】
本発明のまた別の実施形態では、前記対象に少なくとも３０日間毎日投与した後の血清テストステロン濃度は、血清１ｄｌ当たり少なくとも約３００ｎｇ〜約１，０５０ｎｇであり、例えば、血清１ｄｌ当たり約４００ｎｇ〜約１，０５０ｎｇ、血清１ｄｌ当たり約５００ｎｇ〜約１，０５０ｎｇ、血清１ｄｌ当たり約６００ｎｇ〜約１，０５０ｎｇ、血清１ｄｌ当たり約７００ｎｇ〜約１，０５０ｎｇである。
【００５９】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の組成物を毎日投与した後に、対象の総テストステロン濃度が血清１ｄｌ当たり約３００ｎｇ以上である。一実施形態では、対象の全血清アンドロゲン濃度は、血清１ｄｌ当たり約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約６００ｎｇ、約７００ｎｇ以上である。一実施形態では、総テストステロン濃度は、２４時間投与後測定される。一実施形態では、総テストステロン濃度は毎日の投与の２日以降に測定され、例えば、１０日、２０日、３０日である。
【００６０】
本発明の方法、キット、組合せおよび組成物のまた別の実施形態では、本発明の組成物は少なくとも約７日間、１日当たり１回、２回または３回投与される。一実施形態では、前記組成物は一日１回投与される。
【００６１】
本発明の一実施形態では、対象の血清に十分な量の組成物：約０．５％〜１０％（ｗ／ｗ）テストステロン、約０．０１％〜約５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の増粘剤、約３０％〜約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコール、およびバランス水を含有する、を運搬して前記対象の皮膚の部分に薬学的に効果的な量の組成物を投与することにより、骨の老化、または骨粗しょう症といった骨の不調、異常または疾病にある、またはその発病リスクを有する対象の、骨の老化または骨粗しょう症といった骨の不調、異常または疾病を治療し、予防し、またはその発病リスクを減少させる方法を提供する。
【００６２】
本発明はまた、対象の骨の老化、または骨粗しょう症を治療し、予防し、またはその発病リスクを減少させる方法を提供する。前記方法は、前記対象の血清にテストステロンを運搬して前記対象の皮膚の部分に薬学的に効果的な量の組成物：約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）テストステロン、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）ミスチリル酸イソプロピル、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）増粘剤、約３０％〜約９８％（ｗ／ｗ）低級アルコール、およびバランス水を投与することを含有する。一実施形態では、増粘剤は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）といったポリアクリル酸であり、前記組成物はさらに、水酸化ナトリウムといった、水酸化物放出剤を含有する。一実施形態では、合計して１００％に満たない場合に、前記組成物は十分量の水をさらに含有する。
【００６３】
テストステロンゲルにより実証される標的送達速度の達成を、男性におけるテストステロンゲルの薬物動力学から予測できる。上半身に様々な量のゲルを適用した後の男性における平均血清中濃度（Ｃａｖｇ）の値を下の表に示す。
【００６４】
【表４】
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【００６５】
男性で得られた結果に基づき、用量０．５ｇのテストステロンゲルは１日あたりテストステロン約３００μｇを送達する。
【００６６】
本発明を以下の実施例によりさら例示するが、これらの実施例はいかなる点でも限定するものとして解釈してはならない。本出願にわたり引用されるすべての参照の内容はこれにより参照により明白に組み込まれている。本発明の実施は、別に示さない限り当分野の技術内に属する薬理学および製薬学の従来技術を採用する。
【実施例１】
【００６７】
１％テストステロンゲルの投与は性腺機能低下の男性の骨の劣化を治癒する
本実施例は、１％水性アルコールテストステロンゲルの投与が性腺機能低下の男性の骨の劣化を低下させたことを明らかにするものである。
【００６８】
（試験デザイン）
既知の病気が理由で、重症かつ未治療の性腺機能低下症となった１０名の男性を試験した。対象は、早朝の、少なくとも２回の検査において、血清テストステロン濃度が極度に異常で（平均８８ｎｇ／ｄＬ［３．１ｎｍｏｌ／Ｌ］）、ゆえに、下垂体または視床下疾患であり、また、登録前に、少なくとも４年間、テストステロン治療を受けたことはない。１０名の対象は、二次的な性腺機能低下症である。８名の対象は、下垂体腺腫であり、１名は松果体種であり、1名はコールマン症候群である。9名は、成人期に性腺機能低下症となっている。１０番目の対象は、コールマン症候群の４６歳の患者で、１５歳から２５歳の間にテストステロンエナンチエートの治療を受けていたが今は中止している。性腺機能低下症の概算継続期間は、２〜３０年（平均５年）である。８名の対象は、今まで一度もテストステロンの治療を受けたことがない。治療を受けたことがある２名のうち１名は４年間の治療を受けておらず、別の１名は本試験に入る２０年前に治療を受けていた。登録時の平均年齢は５１歳（範囲３１歳〜７８歳）であった。
【００６９】
正常性機能な１０名の男性もまた選ばれた。彼らは、早朝の２回の検査の血清テストステロン濃度が３００ｎｇ／ｄＬ（１０．４ｎｍｏｌ／Ｌ）よりも高いこと、年齢に対して正常な脊椎骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）（Ｚスコア±２）であることが要求された。正常性機能な対象は、それぞれ性腺機能低下の対象と全く同じ人種とし、それぞれ１０歳以内の年齢とした。正常性機能な対象の登録時の平均年齢は５４歳（範囲２８歳〜７４歳）であった。
【００７０】
摂取食物頻度アンケートで定義されているように男性は食事カルシウムを一日当たり７５０グラム以上摂取すること、骨に影響を与える可能性のある病気の経験をしたことや骨に影響を与える可能性のある薬の服用をしたこと、および１日に２以上のアルコール飲料を消費したことについては除外した。
【００７１】
（治療）
性腺機能低下の男性への治療として供給されたテストステロン製剤は、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）（Ｕｎｉｍａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ.   Ｍａｒｉｅｔｔａ   Ｇｅｏｒｇｉａ）、１％テストステロン含有の水性アルコールゲルであった。初期の用量はＡｎｄｒｏＧｅｌを５ｇ（テストステロン５０ｍｇ）であり、対象が一日一回、自己投与した。血清テストステロン濃度は、１、３、６、１２、１８、２４月後に測定した。２４月の試験を通じて、ＡｎｄｒｏＧｅｌの用量は、正常性機能な男性の通常の血清テストステロン濃度（４００〜９００ｎｇ／ｄＬ）に維持するため、１０ｇまで増加された。
【００７２】
正常性機能な対象は、テストステロンまたは他の治療を受けなかったが、２４月後に２回目の血清テストステロン濃度測定を行った。
【００７３】
（試験プロトコル）
すべての対象は、０、６、１２、２４月後に、二重Ｘ線吸収法（ＤＸＡ）および磁気共鳴マイクロイメージング法によって評価された。性腺機能低下の対象は、０、３、６月後に、骨代謝マーカーによっても評価された。
【００７４】
（骨ミネラル濃度）
前後腰椎脊椎（Ｌ１〜Ｌ４）および右腰の骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）は、ＤＸＡというホロジック社の密度計（Ｈｏｌｏｇｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）、１年目の試験にはＱＤＲ−４５００Ａを、２年目の試験にはＤｅｌｐｈｉ  Ａを用いて測定された。Ｄｅｌｐｈｉ  Ａは脊椎値が１％低かったことから、Ｄｅｌｐｈｉ  Ａの脊椎値には１．０１を乗じた。同一対象の走査は、ＤＸＡ機器の比較特性により判断した。長期間の装置安定性に対する変動係数は、ファントムを用いた毎日の測定により評価したところ、０．９％よりも小さかった。
【００７５】
（骨代謝マーカー）
一晩絶食後、血液と２時間尿のサンプルが採取された。血清および尿のサンプルは、−７０℃に冷凍された。骨代謝マーカーおよび分析方法は次のとおりである：骨型アルカリフォスフォターゼ（ＢＡＰ）、免疫放射定量測定法（タンデム−Ｒ  オスターゼ、Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）；オステオプロテグリン、酵素結合免疫反応吸着測定法（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）；Ｉ型プロコラーゲンＮ末端ペプチド（ＰＩＮＰ）、放射性免疫測定法（Ｏｒｉｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  ＵｎｉＱ，ＩＤＳ，Ｉｎｃ．、Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｈｉｌｌｓ、ＡＺ）；Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ−テロペプチド（ＮＴｘ）、酵素結合免疫反応吸着測定法（Ｏｓｔｅｏｍａｒｋ，Ｏｓｔｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）。いずれの分析においても、すべてのサンプルは単一分析により測った。これらの分析の分析間変動係数は、すべて１０％よりも小さかった。
【００７６】
（テストステロンおよびエストラジオール）
血清テストステロンは、化学発光酵素免疫測定法（Ｉｍｍｕｌｉｔｅ２０００、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）により測った。エストラジオールは、超高感度免疫放射定量測定法（ＤＳＬ、Ｗｅｂｓｔｅｒ、ＴＸ）により測った。内部間および分析間変動係数は、１０％よりも小さかった。
【００７７】
（磁気共鳴マイクロイメージング）
右端部脛骨の磁気共鳴マイクロイメージング（μＭＲＩ）は、Ｓｉｇｍａ  １．５  Ｔｅｓｌａ  ＭＲ  ｓｃａｎｎｅｒ（ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＭＩ）および特注設計の受信専用高周波位相配列表面コイルを用いることにより実施された。コイルは、内果の中心点から１ｃｍ端に近接した前右脛骨に設置され、右足は固定された。骨梁構造を位置付ける２８のイメージが得られた。Ｓｏｎｇ  ＨＫら、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．、１９９９年、４１、ｐ．９４７−９５３。取得したボクセルサイズは、１３７×１３７×４１０μｍ３であった。データは、ＩＤＬ（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｄａｔｅ  Ｌａｎｇｕａｇｅ、Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）に記載された特注設計のプログラムを用いて処理された。Ｗｅｈｒｌｉ  ＦＷら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、２００１年、１６、ｐ．１５２０−１５３１。データは、運動補正、検索、フーリエ変換された。各対象の各時間において、同一の値が分析されたことを確実にするために、各対象の０、６、１２、２４月後試験に対応するイメージは、類似する骨梁構造を定義することにより、関心体積に合わせた。関心体積に合致する断面の各々が自動的に選ばれた後、内部皮質の境界から約１ｍｍのところにある骨幹端の前半分に線を引くことにより、骨の体積分率マップが算出された。サブボクセル処理は、６９×６９×１０３μｍ３のボクセルサイズを与えた。Ｈｗａｎｇ  ＳＮら、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ、２００２年、４７。直径６．８５ｍｍの円筒型の核が関心体積の中心から得られた（図３）。
【００７８】
骨梁ネットワークのデジタルトポロジー解析は、全体の関心体積に対して実施された。Ｇｏｍｂｅｒｇ  ＢＲら、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．Ｍｅｄ．Ｉｍａｇｉｎｇ、２０００年、１９、ｐ．１６６−１７４。各イメージボクセルのトポロジークラスは、表面ボクセル、カーブボクセル、相互分岐部分ボクセルの密度を与えることにより測定された。トポロジー解析は、骨梁ネットワークの板状要素を表面に、骨梁ネットワークの棒状要素をカーブに変換するスケルトンゼーションによって、三次元イメージを２値化するところから始めた。各ボクセルは、その後、表面、カーブ、またはカーブ―カーブ分岐ボクセルに属するよう分類された。この単一のトポロジーパラメータに加え、骨の損失に高感度であると見出されている２つの複合パラメータも計算された。ひとつめの複合パラメータは、表面カーブ率、全てのカーブボクセルに対する全ての表面ボクセルの割合であった。この割合が高いと、骨梁ネットワークの原型が保たれやすく、逆も同様である。ふたつめの複合パラメータは、トポロジカル浸食指数、骨梁劣化により減少すると考えられているパラメータ（表面内部ボクセルおよび表面−表面間の分岐）に対する骨梁劣化により増加すると考えられているパラメータの割合（カーブ端およびカーブ内部ボクセル、表面および断面端ボクセル、並びにカーブとカーブの分岐ボクセル）であった。トポロジカル浸食指数が小さな値である程、骨梁が劣化している。骨梁の厚さは、ファジーディスタンス変換理論に基づく、独立プログラムにより測定された。Ｓａｈａ  ＰＫら、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．Ｍｅｄ．Ｉｍａｇｉｎｇ、２００４年、２３、ｐ．５３−６２。
【００７９】
ＭＲパラメータの再現性は、８名の正常性機能な対象の０、６月時点における測定値の変動係数を求めることにより測定された。平均値は、骨の体積分率（ＢＶＦ）が２．３％、骨梁の厚さは０．４％、表面／カーブ率は６．７％、浸食指数は４．３％であった。
【００８０】
（統計方法）
０〜２４月後のすべてのパラメータに対して、ひとつの要素が反復測定デザインにより多変量分散分析テストされた。０〜２４月後の変化が大きい場合、パラメータに対する各治療時（６、１２、２４月）の２組の比較をＤｕｎｎｅｔｔ検定した。欠損値は、以前に行った過去の結果方法により帰属させた。第１種過誤となる確率を０．０５として、統計的有意性を決定するのに用いた。ＳＡＳ統計ソフトウェアのバージョン９．１（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．Ｃａｒｙ  ＮＣ）をすべての解析に用いた。
【００８１】
（結果）
１０名の性腺機能低下の全対象について、２４月の研究が完了した。２名が６月の間に死亡した。１名の正常性機能な対象は、２４月の診察が完了しなかった。
【００８２】
（血清テストステロンおよびエストラジオール濃度、カルシウム摂取並びにボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ））
治療前、際立って正常値以下であった性腺機能低下男性の血清テストステロン濃度（８８±５１ｎｇ／ｄＬ［３．１±１．８ｎｍｏｌ／Ｌ］）は、３月のテストステロン治療により著しく増加し、正常値内となり（６５６±３３２ｎｇ／ｄＬ［２２．８±１１．５ｎｍｏｌ／Ｌ］）、２４月の治療を通じて正常値を維持した（図１）。血清エストラジオール濃度は、ベースライン時には１７±５ｐｇ／ｍＬ（６２．４±１８．４ｐｍｏｌ／Ｌ）であったが、３月のテストステロン治療により２５±１３ｐｇ／ｍＬまで改善し、その基準を維持した（図１）。
【００８３】
性腺機能低下対象の、２４月ストステロン治療の間のカルシウム摂取は通常に維持した。０月では１，１７５±２４８ｍｇ／日（平均±標準偏差）、２４月では１，０６６±３７５ｍｇ／日であった（Ｐ＝０．７）。ＢＭＩは変化しなかった。０月では３０．３±３．２（平均±標準偏差）、２４月では３０．８±２．１であった（Ｐ＝０．８）。
【００８４】
正常性機能な対象の、試験開始時の平均血清テストステロン濃度は正常であり（５２２±１２６ｎｇ／ｄＬ［１８．１±４．４ｎｍｏｌ／Ｌ］）、試験終了時も正常に維持していた（４２３±±１０１ｎｇ／ｄＬ［１４．７±３．５ｎｍｏｌ／Ｌ］）。
【００８５】
（骨ミネラル濃度）
１０名の性腺機能低下の対象の、前後脊椎（７．４％、Ｐ＜０．００１）、腰全体、転子および転子間部分の、２４月テストステロン治療における骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）は、大いに増加した（表５）。
【００８６】
【表５】
2008538753.tif 000006
【００８７】
正常性機能な男性は、２４月の観察において、どの場所においても、大きく変化しなかった（表６）。
【００８８】
【表６】
2008538753.tif 000007
【００８９】
（骨代謝マーカー）
平均血清原型Ｉ型プロコラーゲンＮ末端ペプチド（ＰＩＮＰ）は、ベースライン（４１．４±１８．１μｇ／Ｌ）から３月で増加し（７１．３±３２．１μｇ／Ｌ、Ｐ＝０．０２）、３月から６月の治療で減少した（３６．０±２１．１μｇ／Ｌ）（Ｐ＝０．０１）。しかし、骨型アルカリフォスフォターゼ（ＢＡＰ）は変化しなかった。血清オステオプロテグリンはベースライン（４．７２±１．２８ｐｍｏｌ／Ｌ）から６月（４．２９±０．８２ｐｍｏｌ／Ｌ）にやや減少した。これは、ボーダーラインシグニフィカンスによる（Ｐ＝０．０５）。尿ＮＴｘは、ベースラインから６月の治療で変化しなかった。
【００９０】
（磁気共鳴マイクロイメージング）
堅固な骨梁ネットワークの両磁気共鳴マイクロイメージングパラメータは、性腺機能低下対象が２４月テストステロンで治療されることで大きく改善した。表面カーブ率、すなわち全カーブボクセルに対する（棒で表示）全表面ボクセル（板で表示）の割合は、１２月のテストステロン治療後に９％増加した（Ｐ＝０．０２、多変量分散分析、反復測定デザイン、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定による）。また、２４月の治療後に１１．２％増加した（Ｐ＝０．００４）（図２、表７）。
【００９１】
【表７】
2008538753.tif 000008
【００９２】
トポロジカル浸食指数、すなわち骨梁構造に対して増加が予想されるトポロジーパラメータと減少が予想されるトポロジーパラメータの割合は、１２月のテストステロン治療後５．６％減少し（Ｐ＝０．０２）、２４月のテストステロン治療後には７．５％（Ｐ＝０．００４）減少した（図２、表７）。骨の体積分率の平均値、すなわち骨に対する小部分の占有ボクセルは、０〜２４月で５％大きく増加し、骨梁の厚さは、６月の治療時から始めて、治療期間中、ほぼ２％増加した（表７）。
【００９３】
図３ａ、３ｂ、３ｃおよび３ｄは、μＭＲＩ技術が２４月治療時に、以前の脛骨の同一部分を識別できることを表す。上のパネルは、単一の対象の０月および２４月における脛骨の同一断面領域を示す。下のパネル（図３ｃおよび３ｄ）は、この対象の、上のパネル（図３ａおよび３ｂ）の輪において識別された領域から得られた表面投影イメージを示し、共に類似した構造上の特徴を示している。図３ｄはまた、トポロジカルパラメータが、１０名の対象中最も性質的に改善した（表面カーブ率が３３％増価し、トポロジカル解析インデックスは２２％減少した）この対象（図３ｃ）において、２４月のテストステロン治療後の方が、以前に比べて、より板状構造になっていることを表している。
【００９４】
正常性機能な男性中、０〜２４月において、μＭＲＩパラメータが変化したものはいなかった（表８）。
【００９５】
【表８】
2008538753.tif 000009
【００９６】
本実施例は、性腺機能低下の男性のテストステロン治療が、骨梁構造の老化を包含する、骨の老化を治療することを証明している。驚くべきことに、磁気共鳴マイクロイメージングが、骨梁構造、表面カーブ率、トポロジカル浸食指数に反映するμＭＲＩパラメータの画期的な増加を示したことである。これらのパラメータは、画期的に改善し、骨梁の厚さ、骨の体積分率を包含するパラメータよりも大きな値まで改善し、また、脊椎および腰の骨ミネラル濃度を多くまで改善した。
【００９７】
本実施例は、性腺機能低下の男性のテストステロン置換が、骨の融食作用を引き留めるだけでなく、骨梁構造の老化を包含する、骨の老化を逆行させることができることを証明した。棒状骨梁に対する板状骨梁の率としてのトポロジー表現である表面カーブ率の増加は、テストステロン置換が部分的に骨梁結合を復元したことを示唆している。仮に、テストステロンが骨の融食作用をほとんど引き留めることができず、融食作用により空洞となった骨で満たされてしまうとすると、骨梁の厚さおよび骨の体積分率についてのμＭＲＩパラメータの増加、および骨ミネラル濃度の増加が観察される一方で、表面カーブ率またはトポロジカル浸食指数の増加が観察されないであろう。事実、表面カーブ率およびトポロジカルル浸食指数は、これらの他のパラメータよりも大きな値まで改善した。骨梁構造における改善の重要性は、多数のインビトロ研究によって観察されているように、構造が骨の体積や密度とは無関係に骨の強度および骨折抵抗に貢献するということである。Ｈｗａｎｇ  ＳＮら、Ｍｅｄ.Ｐｈｙｓ．、１９９７年、２４、ｐ．１２５５−１２６１、Ｍａｊｕｍｄａｒ  Ｓら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、１９９７年、１２、ｐ．１１１−１１８、Ｇｏｒｄｏｎ  ＣＬら、Ｃａｎａｄａ．Ａｓｓｏｃ．Ｒａｄｉｏｌ．Ｊ．、１９９８年、４９、ｐ．３９０−３９７、Ｏｄｅｎ  ＺＭら、Ｃａｌｃｉｆ.Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．、１９９８年、６３、ｐ．６７−７３、Ｕｌｒｉｃｈ  Ｄら、Ｂｏｎｅ、１９９９年、２５、ｐ．５５−６０。
【００９８】
本実施例の試験の一つの限界は、個々の骨梁を十分区別した解像度を得るためには、μＭＲＩによる骨梁構造の評価は、代理箇所すなわち端部脛骨で行われなければならなかったことである。しかし、この箇所は、脊椎や腰といった他の骨粗しょう症による骨折の一般的箇所同様、骨梁が多く、また、体重支持をする箇所である。また別の限界は、プラシーボコントロール群の欠如である。なぜならば、重度の性腺機能低下の男性に２４月にわたって治療を行わずにいることは許されないからである。性腺機能低下の男性の、構造パラメータにおける特徴的な改善が観察されたが、この改善は、測定法における変化に貢献することができないであろう。１０名の対応する正常性機能な男性が２４月の同時にわたって何の変化も示さなかったからである。構造パラメータの改善も、対象の本試験の開始時と終了時にほぼ同様であったカルシウム摂取、ＢＭＩの変化に貢献することができないであろう。
【００９９】
したがって、本実施例は、生理的なテストステロン置換が骨量を増加させることにより骨の老化を治療するだけではなく骨強度と関係する骨梁構造のパラメータを改善させることを証明する。
【実施例２】
【０１００】
初期治療の診療段階にある男性中の性腺機能低下症の有病率
本実施例は、その訪問理由に関係なく初期治療オフィスに現れた少なくとも４５歳の男性中の性腺機能低下症の有病率を証明する。本実施例は、また、年齢と相関のある性腺機能低下症の有病率並びにそれに関連した兆候および症状のある患者数を算出し、さらに、性腺機能低下症の頻度並びに報告された性腺機能低下症の兆候および症状の頻度が、若年（４５〜６４歳）とそれ以上（６５歳以上）でどの程度異なるのかを算出する。
【０１０１】
（方法）
試験デザイン：本試験は、ある２週間の間の正午以前に初期治療オフィスに現れた少なくとも４５歳の性腺機能低下症の患者の有病率を測定するために、横断的調査を行った。合衆国内の２，６５０ある初期治療診療所の無作為標本から臨床医に連絡をとった。１３０の診療所は参加する資格があった。その訪問理由に関係なくある２週間の間の午前８時から正午の間に参加内科医のもとを訪れた男性は本試験への参加を依頼した。
【０１０２】
試験対象患者基準：４５歳またはそれ以上、血液サンプルを提供でき、参加同意があり、読む、話す能力があり英語を理解する者。
試験対象患者基準外は、インフォームドコンセント用紙への記入をすることができないかその意思がないこと。
【０１０３】
評価：全有資格患者は、総テストステロン（ＴＴ）、遊離テストステロン（ＦＴ）、生物学的に利用可能なテストステロン（ＢＡＴ）および性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の濃度のテストのために朝一回の採血（午前８時から正午までの間）を行った。全血液テストはＥｓｏｔｅｒｉｘラボ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸを用いて分析された。
【０１０４】
人口統計上の特徴、病歴、社会歴および付随する薬物履歴は以下の情報を収集するのに選定された：性腺機能低下および共存症状況に関連する症状
【０１０５】
統計分析：一次分析では、ＴＴ＜３００ｎｇ／ｄＬと定義された性腺機能低下症のための記述統計学および有病率推定に焦点を当てた。６５歳未満の男性と６５歳以上の男性の比較について、性腺機能低下症の有病率推定（９５％の信頼区［ＣＩ］）が得られた。人口統計的変数の影響を評価して性腺機能低下症に関連する可能性のある潜在的なリスク要素（例えば、年齢）を特定するために、第２次調査分析を実施した。オッズ比および対応する９５％のＣＩｓが、年齢相関患者数および１０年別伸び率のために測定された。
【０１０６】
（結果）
表９は年齢層による患者の特徴を説明している。
【０１０７】
【表９】
2008538753.tif 000010
【０１０８】
表１０に示すように、評価可能なテストステロン基準にある、本試験に参加した２，１６２名の患者のうち、８３６名が性腺機能低下であることは未処置状態の有病率が３８．７％であることを暗示している。
【０１０９】
【表１０】
2008538753.tif 000011
【０１１０】
性腺機能低下症の患者数は、６５歳以上の男性（４２．１％）の方が４５〜６４歳（３６．９％）よりも多い。６５歳以上の男性は４５〜６４歳までの男性よりも１．２４倍性腺機能低下症である率が高かった（９５％ＣＩ、１．０３〜１．４９）。年齢１０年増加するごとに１．１７倍性腺機能低下の可能性が高くなった（９５％ＣＩ、１．０８―１．２７）。さらに、総テストステロン、遊離テストステロンおよび生物学的に利用可能なテストステロンについては正常性機能な男性に対して性腺機能低下の男性の方が大きく減少していた。
【０１１１】
表１１は、年齢別の患者の、性腺機能低下症の兆候および症状がある患者数を表す。
【０１１２】
【表１１】
2008538753.tif 000012
【０１１３】
表１１に示すように、６４歳未満の年齢の性腺機能低下患者は同年代の範囲（Ｐ＝０．０１５）の正常性機能な男性に比べて、性行為能力／回数が減少し（Ｐ＜０．００１）、性的欲望／衝動が減少し（Ｐ＜０．００１）、また、肉体的消耗／体力欠乏が減少したことを報告した。性腺機能低下の６５歳以上の男性は、正常性機能な男性の６５歳以上の男性が経験した以上の一般的幸福感の下降を経験した（Ｐ＝０．００５）（表１１）。
【０１１４】
表１２は、年齢別患者の性腺機能低下の症状頻度を表す。
【０１１５】
【表１２】
2008538753.tif 000013
【０１１６】
性腺機能低下および正常性機能な男性の間のすべての年代のグループにわたって、共通の兆候および症状の頻度は類似していた。若年男性（６５歳未満）の方が、対するそれ以上の男性に比べて、性腺機能低下症の兆候または症状が無いと報告する割合が多かった（表１２）。
【０１１７】
（結論）
本実施例は、初期治療オフィスに訪れた本実験の患者の少なくとも４５歳の全男性のうち、総テストステロン濃度が少ない患者は３８．７％であるのに対して、６５歳以上の男性では、４２．１％であったことを証明する。本実施例はまた、若年男性（６５歳未満）の方が、対するそれ以上の男性（６５歳以上）に比べて、性腺機能低下症の兆候または症状が無いと報告する割合が多いことを証明した。
【０１１８】
引用されたすべての文献および参照はこれによって参照により本明細書に組み込まれている。本発明を特定の実施形態および実施例に関して記載したが、本発明の範囲を逸脱せずに本発明の概念を利用している他の実施形態が可能であると認識すべきである。本発明は、クレーム要件により、ならびに基礎になる原理の真の精神内および範囲内に属する任意およびすべての改造、変型、等価物により定義される。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】図１は、１０名の性腺機能低下の男性が２４月テストステロン投与治療した際の、血清テストステロンおよびエストラジオール濃度を示すグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、主要混成磁気共鳴マイクロイメージングパラメータの一つである、端部脛骨の表面カーブ率の変化を表すグラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、主要混成磁気共鳴マイクロイメージングパラメータの一つである、端部脛骨のトポロジカル浸食指数の変化を表すグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、テストステロン治療前の、性腺機能低下対象の脛骨の断面イメージである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、２４月テストステロン治療後の、性腺機能低下対象の脛骨の断面イメージである。
【図３Ｃ】図３Ｃは、テストステロン治療前の、性腺機能低下対象の脛骨の高解像度表面投影イメージである。表面投影イメージは、図３Ａの輪の領域から得られた。
【図３Ｄ】図３Ｄは、２４月テストステロン治療後の、性腺機能低下対象の脛骨の高解像度表面投影イメージである。表面投影イメージは、図３Ｂの輪の領域から得られた。
【図４】図４は、年齢別の患者の、性腺機能低下症の兆候および症状がある患者数を証明するグラフである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年10月6日(2006.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象の、骨の老化または骨粗しょう症を治療し、予防しまたはその発病リスクを減少させる方法であって、
前記対象の皮膚部分に、テストステロン生成経路内のステロイドを前記対象の血清に運搬する水性アルコールゲル医薬組成物を投与することを含有し、
前記組成物が、
ａ  約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のテストステロン、または、その塩、エステル、アミド、光学異性体、異性体、互変異性体、プロドラッグ若しくは誘導体
ｂ  約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤
ｃ  約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の増粘剤
ｄ  約４５％〜約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコール
ｅ  バランス純水
を含有し、
前記組成物を前記皮膚に適用後、前記組成物は、前記対象の前記血清に一日当たり少なくとも約１０μｇの前記ステロイドを運搬することができる方法：前記割合は、前記組成物の重量に対する重量を示す。
【請求項２】
前記テストステロン生成経路内のステロイドが、約１％のテストステロン、または、その塩、エステル、アミド、光学異性体、異性体、互変異性体、プロドラッグ若しくは誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記浸透促進剤が約０．１％〜約５％の炭素数８〜２２の脂肪酸、炭素数８〜２２の高級アルコール、炭素数８〜２２の脂肪酸低級アルキルエステル、炭素数６〜２２の二酸（低級）ジアルキルエステル、炭素数８〜２２の脂肪酸モノグリセリド、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドアルキルアリルエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン、テルペンまたはこれらの組合せを含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記浸透促進剤がミリスチン酸イソプロピルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記増粘剤が約０．１％〜約５％のポリアクリル酸を含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記低級アルコールが約４５％〜約９０％のエタノールまたはイソプロパノールを含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記水性アルコールゲル医薬組成物が、
ａ  テストステロン約１％（ｗ／ｗ）と、
ｂ  ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）約０．９％（ｗ／ｗ）と、
ｃ  ミリスチン酸イソプロピル約０．５％と、
ｄ  エタノール約６７％と、
ｅ  バランス純水と
を含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物を前記皮膚に適用後、前記組成物は、投与開始後約２時間〜投与終了後約２４時間の間に、血清１ｄｌ当たり約４００ｎｇ以上の循環血清テストステロン濃度を達成する速度と持続時間で前記テストステロンを放出することができる、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記血清テストステロン濃度が血清１ｄｌ当たり約４００ｎｇ〜約１，０５０ｎｇに維持される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
１日当たり約０．１グラムの前記組成物を前記皮膚に適用することにより、前記対象の血清テストステロン濃度が血清１ｄｌ当たり約５ｎｇ増加する、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が前記対象に一日投与当たり約０．１ｇ〜１０ｇ用量適用される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が５ｇ用量で約５０ｍｇのテストステロンを前記皮膚に運搬する、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が７．５ｇ用量で約７５ｍｇのテストステロンを前記皮膚に運搬する、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が１０ｇ用量で約１００ｍｇのテストステロンを前記皮膚に運搬する、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が１以上の小包装によって前記対象に運搬される、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記小包装が、前記組成物と前記小包装の内部表面の間にポリエチレンライナーを含有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象の治療前の血清テストステロン濃度は、血清１ｄｌ当たり約３００ｎｇ未満である、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象に少なくとも３０日間毎日投与した後の血清テストステロン濃度は、血清１ｄｌ当たり少なくとも約３００ｎｇ〜約１，０５０ｎｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物は、少なくとも約７日間、１日当たり１回、２回または３回投与される、請求項２に記載の方法。
【国際調査報告】
2008538753.tif 000022