(57)【要約】  本発明の目的は、ヒドロキシアパタイト型のリン酸カルシウム顆粒の新規な調製方法である。本発明による前記顆粒のためのビジネスの調製方法は、ブルシャイトリン酸二カルシウムの水性懸濁液を、有効量のカルボン酸の存在下、石灰で処理することを特徴とする塩基性環境下でのブルシャイトリン酸二カルシウムの加水分解法である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブルシャイトリン酸二カルシウムの水性懸濁液を、有効量のカルボン酸の存在下、石灰で処理することを特徴とする、塩基性環境でブルシャイトリン酸二カルシウムを加水分解することによるヒドロキシアパタイトのＸ線回折パターンを示す顆粒状のリン酸カルシウム調製方法。
【請求項２】
請求項１に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
前記ブルシャイトリン酸カルシウムは、粒子の９０重量％が約３００ミクロン未満であり、粒子の少なくとも９０重量％が約１０ミクロンより大きい粒度分布を有することを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項３】
請求項２に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
前記ブルシャイトリン酸二カルシウムの粒子サイズは、１００μｍ〜２５０μｍ、好ましくは１５０μｍ〜１９０μｍの中位径（ｄ５０）を有することを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
前記ブルシャイトの水性懸濁液は、２０〜４０重量％の濃度を有することを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項５】
請求項１に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
前記石灰は、固体形態であるか、５〜２０ｇ／ｌ、好ましくは１０ｇ／ｌの濃度を有する石灰乳の形態であることを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
用いる石灰の量は、Ｃａ／Ｐ比が１．５〜１．７、好ましくは約１．６となる量であることを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
用いるカルボン酸は、そのカルシウム塩が反応条件下で可溶性であるか部分的に可溶性であるカルボン酸であることを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項８】
請求項７に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
前記カルボン酸は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸であることを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項９】
請求項８に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
前記カルボン酸は、メタン酸、酢酸またはプロピオン酸、好ましくは酢酸であることを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
前記カルボン酸を、反応環境のｐＨを６〜１０、好ましくは約ｐＨ７．０に低下させる形で使用することを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
反応温度は、５０℃〜１００℃、好ましくは９０℃〜９５℃であることを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
反応を大気圧下で実施することを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
石灰をブルシャイトリン酸二カルシウムの懸濁液に加え、カルボン酸を加えてｐＨを上記の範囲に調節することを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
非連続方式または連続方式で実施することを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
前記環境を、反応温度でブルシャイトリン酸二カルシウムをリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトに転換するのに十分な時間保持することを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
得られるリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトを、好ましくはろ過により分離し、１回以上の水洗浄を実施することを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法であって、
前記リン酸カルシウムヒドロキシアパタイトを８０〜１２０℃、好ましくは１１０℃の範囲の温度で乾燥することを特徴とするリン酸カルシウム調製方法。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法により得られたヒドロキシアパタイトのＸ線回折パターンを示すことを特徴とする顆粒形態のリン酸カルシウム。
【請求項１９】
請求項１８に記載のリン酸塩であって、ヒドロキシアパタイトの組成と異なるアニオンまたはカチオンを含まないことを特徴とするリン酸塩。
【請求項２０】
請求項１から１７のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム調製方法により得られた顆粒形態のリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトを、リンおよびカルシウムの供給源とし、かつ／または錠剤状の賦形剤とすることを特徴とするその利用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年７月７日出願の仏国特許出願第０４０７５５５号の優先権を主張するものである。その内容全体を本願に引用して援用する。
【０００２】
本発明の目的は、ヒドロキシアパタイト型のリン酸カルシウムの顆粒を調製するための新規な方法である。
【背景技術】
【０００３】
リン酸カルシウムは、医薬産業において、炭酸カルシウムと同じような形で賦形剤として用いられる。カルシウム含量が高い場合、カルシウム補充物とすることもでき、これは特に女性の骨粗鬆症の治療に用いられる。これは、３９重量％のカルシウムを含む式Ｃａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ）を有するヒドロキシアパタイトの場合である。
【０００４】
リン酸カルシウムは、補強用充てん剤、断熱物質、研磨材、支持剤、建設材料、あるいは口腔歯科用処方剤、特に練り歯磨きまたは封止剤のための添加剤などの多くの用途にも用いられる。リン酸カルシウムの様々な最終用途において、顆粒形態がしばしば用いられる。仏国特許出願第０３／０８６６０号では、ヒドロキシアパタイトの新規の形態、特に、良好な流動性および圧縮特性を有する製品が得られる顆粒の形態が記載されている。
【０００５】
ヒドロキシアパタイトは、商業的にしばしばリン酸三カルシウムという用語で称される。ヒドロキシアパタイトの理想的な化学式は、Ｃａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ）である。しかし、この理想的な化学式を有する結晶格子は、格子内におけるアニオンおよびカチオンの置換を非常に受けやすいことが文献では周知である。マグネシウム、ストロンチウム、バリウム、ナトリウム、鉛および多くの他の原子などの元素によるカルシウムカチオンの置換が周知である。
【０００６】
格子内でのアニオンの置換は、３つの異なる形をとることができる。第１は、三価のリン酸基（ＰＯ４３−）の一部をＨＰＯ４２−で置き換え、非化学量論的アパタイトをもたらすことができる。第２は、三価のリン酸基（ＰＯ４３−）を炭酸塩またはバナジウム酸塩などの他の錯体アニオンで置き換えることができる。第３は、水酸基（ＯＨ−）をフルオリドまたはクロリドなどの他のアニオンで部分的に置き換えるか完全に置き換えることができる。
【０００７】
二重置換も周知であり、その場合、イオンが異なる電荷を有する別のイオンで置き換えられ、電荷の中立性は異なる電荷を有するイオン、または空格子点による格子内のいたるところでの置換によって保持される。これらの置換のすべてにおいて、共通性を保ち、かつ材料がヒドロキシアパタイトであることを識別する要素は、特徴的なＸ線回折パターンである。
【０００８】
本発明の範囲内で、仏国特許出願第０３／０８６６０号の主題であるヒドロキシアパタイトという用語は実質的に、ヒドロキシアパタイトのＸ線回折パターンを示すリン酸カルシウムを指す。仏国特許出願第０３／０８６６０号に記載の顆粒形態のヒドロキシアパタイトの調製方法は、塩基性の環境、好ましくはナトリウムまたはカリウムでのブルシャイトリン酸二カルシウムの加水分解法である。この方法はいくつかの利点をもたらす。すなわち、簡単で経済的な集中度の高い方法であり、とりわけ、この方法は、原料の役割を果たすリン酸二カルシウムを注意深く選択することにより、最終ヒドロキシアパタイトのテクスチャ特性（粒度分布、多孔度）を制御する可能性を提供する。したがって、２００ミクロンのブルシャイトリン酸二カルシウムの顆粒を、２００ミクロンのリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトの顆粒に転換させることができる。
【０００９】
本発明は、ブルシャイトのヒドロキシアパタイトへのアルカリ加水分解についての以下の一般式を参照する。
【００１０】
【化１】
2008510674.tif 000003
【００１１】
ただし、Ｍは塩基、好ましくはアルカリカチオン、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋によって供与されるカチオンである。ｐＨは少なくとも７．０、好ましくは７〜１０、より好ましくは８〜８．５の値に保持する。
【００１２】
仏国特許出願第０３／０８６６０号の発明によれば、ヒドロキシアパタイトは以下の式で表される顆粒の形態で得られる。
【００１３】
【化２】
2008510674.tif 000004
【００１４】
前記式において、ｘは０〜１、好ましくは０．１〜０．５で変化する。本発明は、少量（例えば５重量％未満、好ましくは０．０１〜３重量％）のカルシウムが別のカチオン、特に塩基性カチオン（ナトリウム、カリウム）で置換されるケースを含む。本発明は、少量の三価のリン酸基（ＰＯ４３−）が錯体アニオン（例えば、炭酸塩およびバナジウム酸塩）で置換され、ヒドロキシルイオンが別のアニオン、例えばハライド、特にクロリドまたはフルオリドで置き換えられるケースも含む。
【００１５】
式［Ｉ］が示すように、ヒドロキシアパタイトに加え、再循環が困難であるか価値を高めることが困難である相当な量のリン酸水素塩Ｍ２ＨＰＯ４が生成する。さらに、石灰を用いたリン酸二カルシウムの加水分解はすでに、文献［Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９７７，２７．３９３−３９８とＣｅｒａｍｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２９，６２９−６３３（２００３）］の２つの論文に記載されている。それでも、オートクレーブで加圧下、１４０℃の高温で、過剰の石灰を用いて行うので、加水分解は非常に制約のある条件で実施することになる。
【００１６】
【特許文献１】仏国特許出願第０３／０８６６０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本出願人は、特に賦形剤としての使用に非常によく機能し、上記の問題を避けることができる無機物、ヒドロキシアパタイトのＸ線回折パターン特性を示すリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトの顆粒を調製することができることを見出した。ここに見出した方法は（これは本発明の目的を構成するものである）、有効量のカルボン酸の存在下、石灰の助けを得てブルシャイトリン酸二カルシウムの水性懸濁液を処理することを特徴とする塩基性環境でのブルシャイトリン酸二カルシウムの加水分解による、ヒドロキシアパタイトＸ線回折パターンを示す顆粒形態のリン酸カルシウムの調製方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の方法は多大な利点を提供する。すなわち、本発明の方法によれば、同時生成する第２の生成物は水である。さらに、得られるヒドロキシアパタイト中に混入することになる塩基によってもたらされる金属不純物が存在しない。
【００１９】
カルボン酸、好ましくは酢酸の存在は、二重の有益な効果を有している。その存在は、混合物のｐＨを低下させて、ブルシャイトリン酸二カルシウムのリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトへの転換を促進する。さらに、カルシウムを錯塩化させ、それによってカルシウムをより反応に利用されるようにする。
【００２０】
他の利点は、プロセスパラメータに関する文章中で示される。
【００２１】
本発明の改善によれば、石灰の助けを得て行われるブルシャイトリン酸二カルシウムのヒドロキシアパタイトへのアルカリ加水分解は、以下の式で表すことができる。
【００２２】
【化３】
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【００２３】
この新規なリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトは、本明細書で定義するブルシャイトリン酸カルシウムをもたらす任意の既知の手順で調製されるブルシャイトリン酸カルシウムから出発して調製することができる。前記リン酸塩の粒度特性は想定される用途に応じて選択される。実際、予想外なことに、最初のジダクティック（ｄｉｄａｃｔｉｃ）リン酸塩の粒度特性が最終のヒドロキシアパタイトにおいて保持されることを見出した。
【００２４】
例えば食品分野では、１０μｍのオーダーの平均ｄ５０粒子径を有する微細な粉体の状態のものである。
【００２５】
賦形剤として利用するために、良好な圧縮性および流動特性を有するリン酸カルシウムが、直接圧縮の用途に求められている。本発明によって良好な流動特性を有するリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトを得るためには、この材料は、粒子の９０重量％が約３００ミクロン未満であり、粒子の少なくとも９０重量％が約１０ミクロン超である粒度分布を有していなければならない。これを達成するためには、ブルシャイトリン酸カルシウムの出発材料は、粒子の９０重量％が約２６０ミクロン未満であり、粒子の少なくとも９０重量％が約１０ミクロン超である粒度分布を有することになる。この粒度分布は、この範囲外の粒子を除去することによって得ることができる。粒度分布選択の操作は篩別によって行う。好ましい作製方法では、中位径（ｄ５０）で表した粒子サイズは１００μｍ〜２５０μｍ、好ましくは１５０μｍ〜１９０μｍである。中位径は、粒子の５０重量％が中位径超であるかそれ未満の直径を有していると定義される。
【００２６】
さらに、最終ヒドロキシアパタイト生成物は、薬剤用成分の使用を管理する規制に適合していなければならないので、ブルシャイトリン酸カルシウムは、薬局方に詳細に記されているような薬剤用成分のための純度要件も満たさなければならない。すなわち、医薬分野での使用の場合のブルシャイトリン酸カルシウムの欧州医薬品規格（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）は、ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ含量が９８．０〜１０５．５％であり、クロリドイオン含量が３３０ｐｐｍ以下であり、フルオリドイオン含量が１００ｐｐｍ以下であり、ヒ素含量が１０ｐｐｍ以下であり、重金属と鉄の含量がそれぞれ４０ｐｐｍ以下と４００ｐｐｍ以下である。
【００２７】
加水分解反応は、ブルシャイトの任意の濃度の水性懸濁液を用いて実施することができる。加水分解の際、ブルシャイトを懸濁液中に保持して、均一な顆粒が確実に得られるようにする。ブルシャイトを水性懸濁液の状態に保持するために、好ましくは十分攪拌しながら反応物質を反応させる。
【００２８】
実際には、濃度が約５０重量％を超えると、ブルシャイトを懸濁液の状態に保持することが困難になる。２０％〜４０重量％に濃度を保持することが好ましい。過度に攪拌しても反応速度は向上せず、粒子を破壊してしまい、それに応じて有用な収率の損失がもたらされる恐れがある。
【００２９】
本発明の方法に合わせて、石灰という塩基を導入する。固体状の石灰を用いるか、５〜２０ｇ／ｌ、好ましくは１０ｇ／ｌの濃度を有する水性懸濁液（石灰乳）の状態の石灰を用いる。用いる石灰の量はＣａ／Ｐモル当量のヒドロキシアパタイトが得られるようにする量に近くする。Ｃａ／Ｐ当量は１．５〜１．７、好ましくは１．６の領域で選択するのが最もよい。
【００３０】
本発明の方法ではカルボン酸を用いる。有利なことには、反応条件下で可溶性であるか部分的に可溶性であるカルシウムカルボキシレートが得られるカルボン酸を用いる。「部分的に可溶性である」ということは、室温で測定して、好ましくは少なくとも水１リットル当たり１０ｇのカルシウムカルボキシレートの溶解度を意味する。
【００３１】
優先的に用いるカルボン酸は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸である。カルボン酸の具体的な例としては、メタン酸、酢酸およびプロピオン酸を挙げることができる。カルボン酸は酢酸であることが好ましい。
【００３２】
反応環境のｐＨを６〜１０に低下させるためにカルボン酸を用いる。ｐＨは好ましくはｐＨ７．０の範囲である。
【００３３】
本発明の方法は好ましくは大気圧下で実施する。
【００３４】
反応は、室温より高い温度（最も多くは１５℃〜２５℃の範囲）、好ましくは約５０℃超、より好ましくは５０℃〜１００℃の温度で実施することが好ましい。温度は９０℃〜９５℃であることが最も好ましい。
【００３５】
５０℃より低い温度では、反応時間がより長くなると判断された。
【００３６】
本発明の方法によれば、石灰をブルシャイトリン酸二カルシウム懸濁液に加え、カルボン酸を加えてｐＨを上記の範囲に調節する。
【００３７】
実際的な観点から、本発明の方法は、非連続方式でも連続方式でも行うことができる。第１の非連続方式によれば、石灰を、固体または乳液の石灰の形態で、ブルシャイトリン酸二カルシウムの水性懸濁液に加える。一般に添加は室温（通常１５℃〜２５℃）で行う。
【００３８】
次いで、カルボン酸を室温で６〜１０、好ましくは約７のｐＨになるような量で加える。そのｐＨになったら、反応混合物を５４℃〜１００℃、好ましくは９０℃〜９５℃の範囲の温度にする。
【００３９】
引き続き反応環境を攪拌下におき、選択した温度で十分な時間を保持して、ブルシャイトリン酸カルシウムのリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトへの転換がもたらされるようにする。必要とする時間は、一般に１時間〜２４時間、好ましくは６時間〜８時間である。
【００４０】
反応が完了したら、混合物を室温に冷却する。ヒドロキシアパタイトは、周知の固／液分離の技術、例えば、ろ過または遠心分離、好ましくはろ過を用いて得られる。
【００４１】
微量のカルボン酸を除去するために、１回以上の水による洗浄（例えば２回または３回）を実施することができる。用いる水の量は一般に、最初のろ液の１倍または２倍の容積に等しい量である。
【００４２】
乾燥は通常、空気を用いて、好ましくはリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトを８０〜１２０℃、好ましくは約１１０℃の温度に加熱することによって実施して、物理的な手段により吸収された水分を除去する。
【００４３】
本発明の方法によって調製したリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトは、ヒドロキシアパタイトのＸ線回折と同等のＸ線回折パターンを示す。また、ブルシャイトリン酸カルシウムのリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトへの転換において、ヒドロキシアパタイトの組成と異なるアニオンまたはカチオンの転換は起こらない。
【００４４】
本発明を適用する連続方式によれば、その方法は、ブルシャイトリン酸二カルシウムの水性懸濁液を用いて開始される。懸濁液を５０℃〜１００℃、好ましくは９０℃〜９５℃の範囲の反応温度まで上げる。次いで石灰とカルボン酸を並行して加える。用いる石灰の量は、１．５〜１．７、好ましくは約１．６のＣａ／Ｐモル当量が得られるようにする。
【００４５】
カルボン酸の量は、ｐＨが６〜１０、好ましくは７の範囲に制御されるように調節する。石灰の添加速度は消費されるカルボン酸の量を決定する。したがって、石灰を徐々に、例えば、４時間〜１２時間、好ましくは約８時間にわたって加えることが好ましい。石灰の添加速度が遅ければ遅いほど、用いるカルボン酸の量は少なくなる。
【００４６】
次いで、反応混合物を、５０℃〜１００℃、好ましくは９０℃〜９５℃の反応温度で、好ましくは１２〜２０時間の範囲で保持する。反応が完了したら、（その材料）を冷却し、上述のようにして分離および乾燥操作を実施する。
【００４７】
本発明により得られたヒドロキシアパタイトリン酸塩の顆粒は医薬品分野で使用することができる。
【００４８】
本発明の顆粒のための適用はリン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムの場合と同じである。
【００４９】
さらに、これらは、栄養面においてカルシウムおよびリンの補充物を提供する利点をもたらす。前記元素は、神経、骨、筋肉および歯の構成や機能において重要な役割を果たす。
【００５０】
本発明による顆粒はとりわけ、直接圧縮によって活性成分を製剤するのに直接使用できる利点を提供する。「活性成分」は、消費者に対して有益な効果を有するか消費者が望む効果を有する、経口投与のための任意の産物を意味する。したがって、活性成分は、薬学的特性、すなわち、生体に対して予防作用か治療作用を有する任意の産物であってよい。
【００５１】
また、錠剤の形態で製剤することができる、例えばビタミンまたは微量のミネラル元素源などの健康や美容に関連する産物も含まれる。
【００５２】
治療型の活性成分の例として、以下の非限定的な物質リストを挙げることができる。すなわち、非ステロイド系の抗リウマチ薬および抗炎症薬（例えば、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、アロプリノール、ナブメトン）、麻薬性鎮痛薬または非麻薬性鎮痛薬（例えば、パラセタモール、フェナセチン、アスピリン）、鎮咳薬（例えば、コデイン、コデチリン（ｃｏｄｅｔｈｙｌｉｎｅ）、アリメマジン）、向精神薬（例えば、トリミプラミン、アミネプチン、クロルプロマジンおよびフェノチアジンの誘導体、ジアゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパム、メプロバメート、ゾピクロンおよびシクロピロロン系の誘導体）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プロゲステロン、テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、パラメタゾン、フルオシノロン、ベクロメタゾン）、バルビツール酸塩（例えば、バルビタール、アロバルビタール、フェノバルビタール、ペントバルビタール、アモバルビタール）、抗菌剤（例えば、ペフロクサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎｅ）、スパーフロクサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎｅ）、およびキノロン、テトラサイクリン、シナージスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎｅ）、メトロニダゾールの部類の誘導体）、アレルギーの治療のための医薬品、特に抗ぜんそく薬、鎮痙薬およびブロッキング防止剤（例えば、オメプラゾール）、脳血管拡張薬（例えば、キナカイノール、オクスプレノロール、プロプラノロール、ニセルゴリン）、脳保護剤、肝臓保護剤、胃腸を標的とした治療剤、避妊薬、経口ワクチン、血圧降下薬ならびにβ遮断薬および硝酸塩誘導体などの心血管作動薬または心保護薬である。
【００５３】
本発明の方法によって調製された化合物における活性成分の量は広い範囲にわたることができる。より具体的にはそれは全組成物の０．００１〜９５重量％含まれ、残りはマトリックスによって確保される。
【００５４】
このようにして、本発明によるリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトの顆粒は、マトリックスの主要な構成要素の働きをする。リン酸カルシウムヒドロキシアパタイトは、一般にマトリックスの１０％〜１００重量％を形成する。それは、マトリックスの少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％を占めることが有利である。
【００５５】
ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を、一般に０．５重量％のオーダーで顆粒に加えることが有利である。その後の錠剤の崩壊に好都合なように、崩壊剤を顆粒に加えることもできる。この崩壊剤はデンプン、特にとうもろこしデンプンまたはクロスカルメロースナトリウムであってよく、５〜１０重量％の範囲の量で混ぜ込むことができる。
【００５６】
マトリックスは、また、１種以上の薬剤として許容される賦形剤、より具体的には、希釈剤、結合剤、潤滑剤および着色剤、ならびに糖類、特に乳糖およびスクロースなどの芳香剤、ステアリン酸などの脂肪酸、例えば、ポリエチレングリコール、リン酸二カルシウムなどの他のリン酸塩、シリカ、珪素アルミン酸塩、セルロース誘導体、特にＨＭＰＣ、キサンタンガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンを含むことができる。
【００５７】
本発明の顆粒は、既知の任意の固体／固体混合方法を用いて１種以上の活性成分や、場合により、組成物の他の賦形剤と混合し、水またはエタノールなどの有機溶媒を使用しない直接圧縮法によってドライ圧縮することができる。
【００５８】
得られた混合物は、６〜３０ｋＮ（圧縮ローラーのレベルで測定する）の範囲の力で連続的圧縮操作にかける。この圧縮操作に、０．５〜２．５ｋＮの範囲の力での予備圧縮を先行させることが好ましい。
【００５９】
したがって、本発明により得られた顆粒は錠剤の調製に十分適合されている。
【００６０】
本発明の本質およびその適用方法をより完全に説明するために、本発明の実施例を提供する。これらは、例示的目的だけのためであり、本来限定しようとするものではない。
【００６１】
これらの５つの実施例には様々なパラメータが示されている。すなわち、
１２．５〜４００ｇ／ｌのブルシャイトリン酸二カルシウム懸濁液の濃度、
初期Ｃａ／Ｐモル当量は１．５〜１．６７の範囲である、
様々なカルボン酸、酢酸（ＣＴ）、プロピオン酸（Ｃ３）、
異なる適用方法：非連続的（実施例１〜３）および半連続的（実施例４および５）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
本発明は添付した複数の図面を参照する。
【実施例１】
【００６３】
二重ジャケット型の２リットル反応器において、２５０回転／分（６枚傾斜ブレード）の攪拌速度で２５℃で、１０．３２４ｇのリン酸二カルシウム二水和物：ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（Ｓｏｃｉｅｔｅ  ＲｈｏｄｉａよりＤｉＴＡＢの商品名で市販されている）、２．９６４ｇの水酸化カルシウム［Ｃａ（ＯＨ）２］（ＰＲＯＬＡＢＯのＲＥＣＴＡＰＵＲグレード）および８００ｇの脱イオン水を混合する。
【００６４】
Ｃａ／Ｐ比は１．６７である。
【００６５】
懸濁液の全容積は８００ｍｌであり、ＤｉＴａｂ濃度は１２．５ｇ／ｌである。
【００６６】
約５ｇのＰＲＯＬＡＢＯからの酢酸［ＣＨ３ＣＯＯＨ］、１００％ＲＥＣＴＡＰＵＲグレードを滴下してｐＨ７．０にする。
【００６７】
次いで混合物を、３０分かけて温度を上昇させて９５℃に加熱する。９５℃で２４時間後、加熱を停止し、混合物を室温に冷却する。
【００６８】
次いで生成物をろ別し、３倍容積の水で洗浄し、乾燥オーブン中で１００℃で終夜かけて乾燥する。
【００６９】
この生成物はヒドロキシアパタイトに特有のＸ線回折パターンを示す。
【実施例２】
【００７０】
二重ジャケット型の２リットル反応器において、２５０回転／分（６枚傾斜ブレード）の攪拌速度で２５℃で、１０．３２４ｇのリン酸二カルシウム二水和物：ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（Ｓｏｃｉｅｔｅ  ＲｈｏｄｉａよりＤｉＴＡＢの商品名で市販されている）、２．９６４ｇの水酸化カルシウム（ＰＲＯＬＡＢＯのＲＥＣＴＡＰＵＲグレード）および８００ｇの脱イオン水を混合する。
【００７１】
Ｃａ／Ｐ比は１．６７である。
【００７２】
懸濁液の全容積は８００ｍｌであり、ＤｉＴａｂ濃度は１２．５ｇ／ｌである。
【００７３】
約６ｇのＰＲＯＬＡＢＯからのプロピオン酸［ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨ］、ＲＥＣＴＡＰＵＲグレードを加えてｐＨ７．０にする。
【００７４】
次いで混合物を、３０分かけて温度を上昇させて９５℃に加熱する。９５℃で２４時間後、加熱を停止し、混合物を室温に冷却する。次いで生成物をろ別し、３倍容積の水で洗浄し、乾燥オーブン中で１００℃で終夜かけて乾燥する。
【００７５】
この生成物はヒドロキシアパタイトに特有のＸ線回折パターンを示す。
【実施例３】
【００７６】
二重ジャケット型の２リットル反応器において、２５０回転／分（６枚傾斜ブレード）の攪拌速度で２５℃で、２５８．１ｇのリン酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（Ｓｏｃｉｅｔｅ  ＲｈｏｄｉａよりＤｉＴＡＢの商品名で市販されている）、７４．１ｇの水酸化カルシウム（ＰＲＯＬＡＢＯのＲＥＣＴＡＰＵＲグレード）および４００ｇの脱イオン水を混合する。
【００７７】
Ｃａ／Ｐ比は１．６７である。
【００７８】
懸濁液の全容積は６５０ｍｌであり、ＤｉＴａｂ濃度は４００ｇ／ｌである。
【００７９】
約１２０ｇのＰＲＯＬＡＢＯからの酢酸、１００％ＲＥＣＴＡＰＵＲグレードを加えてｐＨ７．０にする。
【００８０】
次いで混合物を、３０分かけて温度を上昇させて９５℃に加熱する。９５℃で２４時間後、加熱を停止し、混合物を室温に冷却する。次いで生成物をろ別し、３倍容積の水で洗浄し、乾燥オーブン中で１００℃で終夜かけて乾燥する。
【００８１】
この生成物はヒドロキシアパタイトに特有のＸ線回折パターンを示す。
【実施例４】
【００８２】
二重ジャケット型の２リットル反応器において、２５０回転／分（６枚傾斜ブレード）の攪拌速度で２５℃で、２３３ｇのリン酸二カルシウム二水和物：ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（Ｓｏｃｉｅｔｅ  ＲｈｏｄｉａよりＤｉＴＡＢの商品名で市販されている）と４５０ｇの脱イオン水を混合する。
【００８３】
Ｃａ／Ｐ比は１．６７である。
【００８４】
懸濁液の全容積は５４０ｍｌである。
【００８５】
次いで反応器を、温度を３０分かけて上昇させて９５℃に加熱する。
【００８６】
蠕動ポンプを用いて、６７ｇのＰＲＯＬＡＢＯからの水酸化カルシウム、ＲＥＣＴＡＰＵＲグレードおよび２００ｇの水の混合物からなる石灰乳を８時間かけて加える。２４０ｍｌの容積のこの乳液を磁気攪拌下で保持する。
【００８７】
反応器のｐＨを、約７ｇのＰＲＯＬＡＢＯからの酢酸、１００％ＲＥＣＴＡＰＵＲグレードで調節して７．０未満のｐＨに保持する。石灰乳を加えた後、混合物を９５℃で１６時間保持し、加熱を停止して室温に冷却する。
【００８８】
懸濁液の全容積は７８０ｍｌであり、ＤｉＴａｂ濃度は３００ｇ／ｌである。
【００８９】
次いで生成物をろ別し、３倍容積の水で洗浄し、乾燥オーブン中で１００℃で終夜かけて乾燥する。この生成物はヒドロキシアパタイトに特有のＸ線回折パターンを示す。
【００９０】
粒子サイズは、レーザー回折により測定した中位径（ｄ５０）で表すと１７５μｍである。
【００９１】
図１に示した２００μｍの顆粒のＳＥＭによる観察によれば、０．０５ｘ１μｍの針状の粒子の凝集体からなる。
【００９２】
比較として、図２に最初のジカリック（ｄｉｃａｌｉｃ）リン酸塩のＳＥＭ写真を示す。
【実施例５】
【００９３】
二重ジャケット型の２リットル反応器において、２５０回転／分（６枚傾斜ブレード）の攪拌速度で２５℃で、２３３ｇのリン酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（Ｓｏｃｉｅｔｅ  ＲｈｏｄｉａよりＤｉＴＡＢの商品名で市販されている）と４００ｇの脱イオン水を混合する。
【００９４】
Ｃａ／Ｐ比は１．６０である。
【００９５】
懸濁液の全容積は４９０ｍｌである。
【００９６】
次いで反応器を、３０分かけて温度を上昇させて９５℃に加熱する。
【００９７】
蠕動ポンプを用いて、６０．１６ｇのＰＲＯＬＡＢＯからの水酸化カルシウム、ＲＥＣＴＡＰＵＲグレードおよび２５０ｇの水の混合物からなる石灰乳を８時間かけて加える。２９０ｍｌの容積のこの乳液を磁気攪拌下で保持する。
【００９８】
反応器のｐＨを、約４ｇのＰＲＯＬＡＢＯからの酢酸、１００％ＲＥＣＴＡＰＵＲグレードで調節して７．０未満のｐＨに保持する。
【００９９】
乳液を加えた後、混合物を９５℃で１６時間保持し、加熱を停止して室温に冷却する。
【０１００】
懸濁液の全容積は７８０ｍｌであり、ＤｉＴａｂ濃度は３００ｇ／ｌである。
【０１０１】
次いで生成物をろ別し、３倍容積の水で洗浄し、乾燥オーブン中で１００℃で終夜かけて乾燥する。
【０１０２】
この生成物はヒドロキシアパタイトに特有のＸ線回折パターンを示す。
【０１０３】
粒子サイズは、レーザー回折により測定した中位径（ｄ５０）で表すと１９５μｍである。
【０１０４】
図３に示すように、最初のリン酸二カルシウムと最後のヒドロキシアパタイトの粒子サイズ分布は同じである。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮った、本発明の実施例４によるリン酸カルシウムヒドロキシアパタイトの顆粒の形状を示す写真である。
【図２】走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮った、最初のブルシャイトリン酸二カルシウムの顆粒の形状を示す写真である。
【図３】最初のブルシャイトリン酸二カルシウムと比較した実施例５の中位径（ｄ５０）を決定するための累積曲線に相当するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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