(57)【要約】  本発明は、Ｒ１およびＲ２が本出願に記載されている一般式Ｉの化合物、種々の疾患の治療のためのプロテインチロシンキナーゼの阻害剤としての一般式Ｉの化合物の使用ならびに一般式Ｉにおいて、Ｘ、Ｒ１ａおよびＲ２ａが一般式ＩＩおよびＩＩＩに記載された意味を有する化合物の製造のための中間化合物としての一般式ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関する。
2008523018.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008523018.tif 000167
［式中、
Ｒ1がメチルを表すとき、Ｒ2は同時にメチル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、フェニル、クロロフェニル、ヒドロキシおよび／またはメトキシで置換されたベンゾフラニル、−ＣＦ3またはフラニルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表すとき、Ｒ2は同時にメチルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−クロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルまたはクロロフェニルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルまたはメトキシフェニルを表してはならず、または
Ｒ1がフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3、メチル、メトキシフェニルまたはフェニルを表してはならず、または
Ｒ1がメトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3を表してはならず、または
Ｒ1がメチルフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3を表してはならず、または
Ｒ1がクロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にクロロフェニルまたは−ＣＦ3を表してはならず、または
Ｒ1がジクロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にトリメトキシフェニルを表してはならず、または
Ｒ1がブロムフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にトリメトキシフェニルを表してはならず、または
Ｒ1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、１個のフェニルで置換されたアルキルまたはｐ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してはならず、または
Ｒ1が低級アルキル基、アルコキシまたはアリロキシを表すとき、Ｒ2は同時に低級アルキル基を表してはならず、または
Ｒ1がヒドロキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にヘテロシシルまたは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならず、または
Ｒ1がベンジルオキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならない
ことを条件として；
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体が少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキ環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4または−ＮＲ5Ｒ6を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体が少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4、−ＯＲ3または−ＮＲ5Ｒ6を表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ3は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる基−ＮＲ5Ｒ6で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールを表し、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシを表し、
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルを表し、または基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4または−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7を表し、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4を表し、そして
Ｒ7は、水素またはＮＨ2を表し、
ｎは１ないし４を表す］
の化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。
【請求項２】
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルが必要であれば１個または複数個の−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されており、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたアリール、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体が少なくとも１個の窒素／酸素および／または硫黄によって遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体は少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素、酸素および／または硫黄によって遮断されており、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールを表し、
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ4、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニルまたは−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7を表す、
請求項１に記載の化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【請求項３】
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルが必要であれば１個または複数個の−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されており、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール自体が少なくとも１個の窒素、酸素および／または硫黄によって遮断されており、かつヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキルまたはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4、−ＯＲ3を表し、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはアリールを表し、
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニルまたは−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7を表す、
請求項２記載の一般式Ｉの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。
【請求項４】
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルが必要であれば１個または複数個の−（ＣＯ）−基によって環内で遮断されており、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール自体が少なくとも１個の窒素によって遮断されており、かつヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも１個の次の原子、窒素および／または酸素によって環内で遮断されており、
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−ＣＯＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素によって遮断されており、
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じ異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−ＣＯ−Ｎ−ＮＨ2を表す、
請求項３記載の一般式Ｉの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。
【請求項５】
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じ異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2または−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表す、
請求項１ないし４のいずれか一項記載の一般式Ｉの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。
【請求項６】
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニルまたはキノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3またはＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し、または基−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2、フェノキシまたはベンジルオキシを表す、
請求項４記載の一般式Ｉの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。
【請求項７】
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ3−Ｃ6アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表し、
Ｌは、Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは−ＣＯＯ−Ｃ3−Ｃ5−アルキルを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、そして
Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−ＣＦ3またはメトキシを表し、または基−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｎ（メチル）2を表す、
請求項６記載の一般式Ｉの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。
【請求項８】
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Ｌは、メチルまたは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、そして
Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−ＣＦ3またはメトキシを表し、または基−ＣＯ−メチルまたは−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｎ（メチル）2を表す、
請求項７記載の一般式Ｉの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。
【請求項９】
Ｒ1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、１個のフェニルで置換されたアルキルまたはｐ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してもよく、または
Ｒ1が低級アルキル基、アルコキシまたはアリロキシを表すとき、Ｒ2は同時に低級アルキル基を表してもよい、
請求項１ないし８のいずれか一項記載の一般式Ｉの化合物の薬剤の製造のための使用である。
【請求項１０】
薬剤の製造のための請求項１ないし８のいずれか一項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
Ｒ1がメチルを表すとき、Ｒ2は同時にメチル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、フェニル、クロロフェニル、ヒドロキシおよび／またはメトキシで置換されたベンゾフラニル、−ＣＦ3またはフラニルを表してもよく、または
Ｒ1が−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表すとき、Ｒ2は同時にメチルを表してもよく、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルを表してもよく、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−クロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルまたはクロロフェニルを表してもよく、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルまたはメトキシフェニルを表してもよく、またはＲ1がフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3、メチル、メトキシフェニルまたはフェニルを表してもよく、または
Ｒ1がメトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3を表してもよく、または
Ｒ1がメチルフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3を表してもよく、または
Ｒ1がクロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にクロロフェニルまたは−ＣＦ3を表してもよく、または
Ｒ1がジクロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にトリメトキシフェニルを表してもよく、または
Ｒ1がブロムフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にトリメトキシフェニルを表してもよく、または
Ｒ1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、１個のフェニルで置換されたアルキルまたはｐ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してもよく、または
Ｒ1が低級アルキル基、アルコキシ、アリロキシまたは第１、第２または第３アミノ基を表すとき、Ｒ2は同時に低級アルキル基を表してもよく、または
Ｒ1がヒドロキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にヘテロシシルまたは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してもよく、または
Ｒ1がベンジルオキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してもよく、または
Ｒ1がＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表すとき、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリールは、１個の炭素環式原子を介してピラゾロピリジンと結合されてよい、
請求項１ないし８のいずれか一項記載の一般式Ｉの化合物の、血管形成、リンパ管形成または脈管形成が一つの役割を果たしている疾患、血管の疾患、体細胞の高増殖によって引き起こされる疾患ならびに慢性または急性の神経変性疾患を治療する薬剤を製造するための使用。
【請求項１２】
血管形成、リンパ管形成または脈管形成が一つの役割を果たしている疾患、体細胞の高増殖によって引き起こされる疾患ならびに慢性または急性の神経変性疾患を治療する薬剤を製造するための請求項１１記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
血管形成、リンパ管形成または脈管形成が一つの役割を果たしている疾患、血管の疾患、体細胞の高増殖によって引き起こされる疾患ならびに慢性または急性の神経変性疾患を治療する薬剤を製造するための請求項１ないし８のいずれか一項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
オートラジオグラフまたはＰＥＴによる組織内の受容体の同定のためのインビトロまたはインビボにおける診断目的用の、請求項１ないし８のいずれか一項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
一般式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）；
【化２】
2008523018.tif 000168
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ2−ＣmＦ2m+1を表し、
ｍは１〜４を表し、そして
Ｒ1aおよびＲ2aは、請求項１ないし８のいずれか一項によるＲ1およびＲ2と同じ意味を有し、但し式中、Ｋは付加的に基−ＣＯＲ4を表してよく、かつＲ3は、付加的に基トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、Ｃ1−Ｃ2−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アリル、ベンジルまたは基−ＣＯＲ4aを表してよい、
の化合物ならびに、一般式（Ｉ）の化合物の製造のための中間生成物としての、それらの溶離物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）の化合物の製造のための中間生成物としての請求項１５記載の一般式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物の使用。
【請求項１７】
Ｒ1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、１個のフェニルで置換されたアルキルまたはｐ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してもよく、
Ｒ1が低級アルキル基、アルコキシ、アリロキシまたは第１、第２または第３アミノ基を表すとき、Ｒ2は同時に低級アルキル基を表してもよい］請求項１ないし８のいずれか一項記載の一般式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む薬剤。
【請求項１８】
請求項１ないし８のいずれか一項による一般式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む薬剤。
【請求項１９】
請求項１ないし８記載の化合物または好適な製剤および賦形剤を有する請求項１７または１８による薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の疾病の治療のための一般式（Ｉ）の化合物、プロテインチロシンキナーゼ、特にＥｐｈ（erythropoetin-producing hepatoma amplified sequenceエリスロポイエチン産生肝腫瘍増幅配列）受容体の阻害剤としての製造および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼは種々のタンパク質内の特異的チロシン残基のリン酸化を触媒する。このようなリン酸化反応は、細胞の成長および差異化の調節に影響を与えている多数の細胞プロセスで一つの役割を果たしている。プロテインチロシンキナーゼは受容体−および非受容体チロシンキナーゼに分けられる。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）のファミリは５８キナーゼからなる（マンニング ゲーら２００２、サイエンス２９８、１９１２−１９３４）。ＲＴＫｓは、通常、チロシンキナーゼ活性を含有する細胞外リガンド結合ドメイン、膜内外ドメインおよび細胞内ドメインを有する。ＲＴＫｓは、たとえば成長因子のような細胞外刺激物質のシグナル転送を媒介する。
【０００３】
リガンド結合は、ＲＴＫｓおよびその細胞内ドメインの相互の自己リン酸化の二量体化を生じる。細胞型に応じて、それによって細胞内のシグナル処理が行われる特異的細胞内結合タンパク質が補充される（特に非受容体チロシンキナーゼ）（シュレジンガー イヨット２０００、セル１０３、２１１−２２５）。これらには、ＥＧＦ（上皮増殖因子epidermal growth factor）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子vascular endothelial growth factor）、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子fibroblast growth factor）、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子platelet derived growth factor）およびＮＧＦ（神経成長因子）のような成長因子、ならびにインスリン受容体の受容体ファミリおよびエフリン受容体の大ファミリおよびその他を含む。
【０００４】
ＲＴＫｓ内の最大のファミリはエフリン（Ｅｐｈ）−受容体が占める。このファミリはその配列親縁性およびそのリガンド特異性に従ってＥｐｈＡ−受容体（９構成員）およびＥｐｈＢ−受容体（６構成員）のグループに分けられる（クランダー ケーおよびクライン アール２００２ナショナル レビュー モレキュラール セル バイオロジー３、４７５−４８６；チェン エヌら２００２、サイト アンド グロウス ファクター レビュー１３、７５−８５）。Ｅｐｈ−受容体はエフリンＡ−もしくはエフリンＢ−ファミリの膜位リガンドによって活性化される。ＥｐｈｒｉｎＡｓは糖脂質（ＧＰＩ）を介して細胞膜の中に係留され、他方、ＥｐｈｒｉｎＢｓは１つの膜内外領域および１つの細胞内ドメインを有する。
【０００５】
エフリンおよびＥｐｈ−受容体間の相互作用は、エフリン発現性細胞およびＥｐｈ−受容体を担持する細胞内の双方向性シグナル伝達を生じる。エフリンおよびＥｐｈ−受容体は胎芽発達および成人有機体内の多数の形態形成プロセスにおいて一つの役割を果たしている。これらは胚原型形成、血管系の発達（ゲルティ エス．エスら１９９９、モレキュラール セル４、４０３−４１４）および神経回路の確立（フラナガン、ジェージーおよびヴァンデルハーゲン ペー、１９８８アニュアル レビュー ニューロサイエンス２１、３０６−３５４）に影響を与えている。成人有機体内でこの受容体は血管新生プロセスに、たとえば腫瘍生成および子宮内膜症に、ならびに腸上皮の形態形成に関与している（バトル イーら２００２セル１１１：２５１−６３）。
【０００６】
細胞レベルで該受容体は、転位、接着およびジャクスタクリン細胞接触を媒介する。たとえばＥｐｈＢ２およびＥｐｈＢ４のようなＥｐｈ−受容体の増大した発現は、たとえば肺−および腸腫瘍のような種々の腫瘍組織内でも観察された（ナカモト エムおよびバーグマン アーデー２００２、マイクロ リサーチ テクノロジー５９、５８−６７）。ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３およびＥｐｈＢ４のノックアウトマウスは血管系の形成時に欠陥を現す。胚段階ｄ１４におけるＥｐｈＢ４−／−マウスの胚致死性はこのプロセスにおいてＥｐｈＢ４の特別の役割を示す（ゲレティ エス エスら１９９９、モレキュラール セル４、４０３−４１４）。たとえば、そのキナーゼ活性の阻害によるこの受容体の転形は、たとえば腫瘍成長および／または腫瘍転移が直接的な抗腫瘍作用または間接的な抗血管形成作用のいずれかによって抑制されることを生ぜしめる。
【０００７】
非受容体チロシンキナーゼは溶融形態で細胞内に存在し、かつ細胞内部で細胞外シグナル（たとえば成長因子、サイトカイン、抗体、接着分子）の処理に関与している。これらには、特にｓｒｃ（sarkoma肉腫）−キナーゼ、Ｔｅｃ（tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma肝細胞癌に発現されたチロシンキナーゼ）−キナーゼ、Ａｂｌ（Abelson）−キナーゼおよびＢｒｋ（breast tumor kinase胸腫瘍キナーゼ）−キナーゼのファミリ、ならびに限局性接着キナーゼ（ＦＡＫ）が含まれる。
【０００８】
このプロテインチロシンキナーゼの変化した活性はヒトの有機体内の様々な生理学的障害を引き起こし得、かつそれによって、たとえば炎症性、神経性および腫瘍学的疾患を引き起こし得る。
ピラゾロピリジンは抗菌性物質として記載されている（たとえばアタビィら、リン、硫黄およびケイ素および関連元素（１９９９）、１４９、４９−６４；同書（１９９９）、１５５、２５３−２７０）。
【０００９】
米国特許第５，４７８，８３０号にピラゾロピリジンが開示されている。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第３００１４９８号明細書（アグファ−ゲーヴェルト アーゲー）は写真材料に使用できるピラゾールを開示する。
【００１０】
ドイツ連邦共和国特許出願公開第２６４３７５３号明細書（ドクトール カール トーメ ゲーエムベーハー）に、消炎性および特に抗血栓性作用を持っているピラゾロピリジンが記載されている。開示された置換基は常に１個の窒素原子を介して位置６でピリジンに結合されている。
【００１１】
エフ イー ゴーダら２００４、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリ、１２（８）、１８４５−１８５２頁は、抗菌作用を持っているピラゾロピラジンを開示する。
ビー ナルサイアーら２００１、ジャーナル オブ グルオリン ケミストリ、１０９、１８３−７は、種々のＣＦ3−置換ピラゾロピラジンを記載する。
国際特許公開第０１／１９８２８号パンフレットは、ジアミノピラゾリル−およびメチル基で置換されたピラゾロピラジンを開示する。この特許公報に記載された物質は、毛髪着色剤として使用することができる。
【００１２】
国際特許公開第０１／１９８２８号（ベーアーエスエフ アーゲー）に、種々のキナーゼ阻害剤のための基体が開示されている。この明細書はピラゾロピラジンを含む（構造９５、１０１頁）。しかし、例の中でピラゾロピラジンが開示されておらず、かつその中で請求されたピラゾロピラジンの製造は記載されていない。
その他の先行技術については本文中の好適な箇所に指示される。
しかしながら、受容体チロシンキナーゼ阻害剤のもとにＥｐｈ−受容体阻害剤は記載されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の課題は、プロテインチロシンキナーゼ、特にＥｐｈ−受容体を阻害する化合物を提供することである。
【００１４】
本発明の第１実施形態：
ところで、本発明の第１実施形態において、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2008523018.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｒ1がメチルを表すとき、Ｒ2は同時にメチル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、フェニル、クロロフェニル、ヒドロキシおよび／またはメトキシで置換されたベンゾフラニルまたはフラニルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表すとき、Ｒ2は同時にメチルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−クロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルまたはクロロフェニルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルまたはメトキシフェニルを表してはならず、または
Ｒ1がフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3またはフェニルを表してはならず、または
Ｒ1がクロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にクロロフェニルを表してはならず、または
Ｒ1がヒドロキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にヘテロシクロアルキルまたは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならず、または
Ｒ1がベンジルオキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならない、
ことを条件として；
【００１７】
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体が少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
【００１８】
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−Ｏ−Ｒ3を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
【００１９】
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4または−ＮＲ5Ｒ6を表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ3は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる基−ＮＲ5Ｒ6で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールを表し、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシを表し、
Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルを表し、または基−Ｏ−Ｒ3または−ＣＯＲ4を表し、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4を表し、かつｎは１ないし４を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類がプロテインチロシンキナーゼ、特にＥｐｈ−受容体を阻害することが見出された。
【００２０】
好ましくは、上記一般式Ｉにおいて
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表し、
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−ＣＯＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
【００２１】
Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−フェニルまたは−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニルを表し、そして
ｎは１ないし４を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００２２】
特に好ましくは、上記一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メトキシまたはフェノキシを表し、
【００２３】
Ｌは、メチルまたは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、
Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−ＣＦ3またはメトキシを表し、または基−ＣＯ−メチル、−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｎ（メチル）2、フェノキシまたはベンジロキシを表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００２４】
さらに、最初に挙げた一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
【００２５】
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−Ｏ−Ｒ3または−ＮＲ5Ｒ6を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
【００２６】
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4または−ＮＲ5Ｒ6を表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ3は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる基−ＮＲ5Ｒ6で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールを表し、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシを表し、
【００２７】
Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルまたはＣ2−Ｃ6−アルキニルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6または−ＣＯＲ4を表し、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4を表し、かつｎは１ないし４を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類が好適である。
【００２８】
さらに、上記一般式Ｉにおいて
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはヘニオキシを表し、
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−ＣＯＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
【００２９】
Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2または−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表し、そして
ｎは１ないし４を表す、
ような化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類が好適である。
【００３０】
特に好ましくは、上記一般式において、
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メトキシまたはフェノキシを表し、
【００３１】
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−ＣＯＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニルまたはキノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、
Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2または−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表し、そして
ｎは１ないし４を表す、
ような化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００３２】
極めて好ましくは、一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メトキシまたはフェノキシを表し、
【００３３】
Ｌは、メチルまたは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、
Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−ＣＦ3またはメトキシを表し、または基−ＣＯ−メチル、−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｎ（メチル）2、フェノキシまたはベンジロキシを表す、
ような化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００３４】
本発明のこの第１実施形態による一般式Ｉの本発明による化合物の製造に好ましく使用される中間生成物は、次の一般式ＩＩおよびＩＩＩにおいて、
【００３５】
【化２】
2008523018.tif 000004
【００３６】
Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ2−ＣmＦ2m+1を表し、
ｍは、１ないし４を表し、
Ｒ1aは、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫaで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体が少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
【００３７】
Ｋaは、ハロゲン、ヒドロキシ、基−Ｏ−Ｒ3a、−ＣＯＲ4aまたは−ＮＲ5aＲ6aを表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬaで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体が少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
【００３８】
Ｌaは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4aまたは−ＮＲ5aＲ6aを表し、
Ｒ2aは、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭaで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ3aは、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、Ｃ1−Ｃ2−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アリル、ベンジルまたは基−ＣＯＲ4aを表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる基−ＮＲ5aＲ6aで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールを表し、
【００３９】
Ｒ4aは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシを表し、
Ｍaは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルを表し、または基−Ｏ−Ｒ3aまたは−ＣＯＲ4aを表し、
Ｒ5aおよびＲ6aは、互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4aを表し、そして
ｎaは１ないし４を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００４０】
アルキルとは、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｋ．ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルのような、それぞれ１個の直鎖のまたは分枝したアルキル基をいう。
【００４１】
アルコキシとは、たとえばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｋ．ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシまたはデシルオキシのような、それぞれ１個の直鎖のまたは分枝したアルコキシ基をいう。
【００４２】
アルケニル置換基は、それぞれ直鎖かまたは分枝しており、たとえば次の残基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブチ−１−エン−１−イル、ブチ−１−エン−２−イル、ブチ−２−エン−１−イル、ブチ−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブチ−１−エン−３−イル、ブチ−３−エン−１−イル、アリル。
【００４３】
アルキニルとは、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含むそれぞれ１個の直鎖のまたは分枝したアルキニル基をいう。たとえば次の残基を挙げておく：アセチレン、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、ブチ−１−イン−１−イル、ブチ−１−イン−４−イル、ブチ−２−イン−１−イル、ブチ−１−イン−３−イルなど。
【００４４】
ヘテロシクリルまたはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む１個のアルキル環を表し、少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよい。式中、特に環張力に関して当業者の視点から有意義である組合せのみが意味されている。
【００４５】
ヘテロシクリルとして、たとえば以下を挙げることにする：
オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニルなど。
【００４６】
シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような単環式のＣ3−Ｃ10アルキル環、しかしまたたとえばアダマンタニルまたは１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イルのような二環式または三環式をいう。シクロアルキル環は置換されていなくてよく、または１個または複数個が置換されていてよい。
【００４７】
アリール基は、たとえばナフチル、ビフェニルおよび特にフェニルのようなそれぞれ６〜１２個の炭素原子を有する。
【００４８】
ヘテロアリール基はそれぞれ３〜１６個の環状原子を含み、かつ炭素の代わりに１個または複数個の、同じかまたは異なる、酸素、窒素または硫黄の群からなるヘテロ原子を含有し、単環式、二環式または三環式であってよく、かつ付加的にそれぞれベンゾ縮合されていてよい。但し、特に環張力に関して当業者の視点から有意義である組合せのみが意味されている。ヘテロアリール環は置換されていなくてよく、または１個または複数個が置換されていてよい。例として挙げておく：
【００４９】
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルならびにそれらの、たとえば１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、オキセピニル、アゾチニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニルまたはキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル等のようなベンゾ誘導体。
【００５０】
ハロゲンとは、それぞれフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
課題を解決する本発明のその他の実施形態において、請求項１による一般式（Ｉ）：
【化３】
2008523018.tif 000005
【００５２】
［式中、
Ｒ1がメチルを表すとき、Ｒ2は同時にメチル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、フェニル、クロロフェニル、ヒドロキシおよび／またはメトキシで置換されたベンゾフラニル、−ＣＦ3またはフラニルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表すとき、Ｒ2は同時にメチルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−クロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルまたはクロロフェニルを表してはならず、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルまたはメトキシフェニルを表してはならず、または
Ｒ1がフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3、メチル、メトキシフェニルまたはフェニルを表してはならず、または
Ｒ1がメトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3を表してはならず、または
Ｒ1がメチルフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3を表してはならず、または
Ｒ1がクロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にクロロフェニルまたは−ＣＦ3を表してはならず、または
【００５３】
Ｒ1がジクロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にトリメトキシフェニルを表してはならず、または
Ｒ1がブロムフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にトリメトキシフェニルを表してはならず、または
Ｒ1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、１個のフェニルで置換されたアルキルまたはｐ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してはならず、または
Ｒ1が低級アルキル基、アルコキシまたはアリロキシを表すとき、Ｒ2は同時に低級アルキル基を表してはならず、または
Ｒ1がヒドロキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にヘテロシシルまたは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならず、または
Ｒ1がベンジルオキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならない、
ことを条件として；
【００５４】
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体が少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキ環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
【００５５】
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4または−ＮＲ5Ｒ6を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体が少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
【００５６】
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4、−ＯＲ3または−ＮＲ5Ｒ6を表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ3は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる基−ＮＲ5Ｒ6で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールを表し、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシを表し、
【００５７】
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルを表し、または基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4または−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7を表し、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4を表し、そして
Ｒ7は、水素またはＮＨ2を表し、ｎは１ないし４を表す］
で表わされる化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００５８】
以下の先行技術に基づき上記のディスクレイマーが導入された。
Ｒ1＝メチルおよびＲ2＝メチルを有するピラゾロピラジンは、たとえばカウプ ゲーら２００３ヨーロピアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリ、（８）１５４５−１５５１頁、ガマール エー １９９４ザパジィッヒ ジャーナル オブ ファーマスーティカル サイエンス３（２）１４８−５３、カルメ ゼット エーら、１９９２、キミヤ ゲテロツィクリケシュキクソエジネニー、（９）、１２１８−２２、エル−ディーン エー．エム．カマルら、１９９１、ビュラタン オブ ザ ファキュリティ オブ サイエンス、アシュート ユニバーシティ、２０（１）、１５−２１またはエル−ディーン エー．エム．ら１９９１、インディアンジャーナル オブ ケミストリ、３０Ｂ（９）、８７８−８２によって記載されている。
【００５９】
Ｒ1＝クロロペニルおよびＲ2＝クロロフェニルを有するピラゾロピラジンは、ガマルら、２００１、ジャーナル オブ サウディ ケミカル ソサイアティ、５（２）、１８３−１８７頁によって公知である。
モハメッド エー．ら、２０００、リン、硫黄およびケイ素、１６７、１６１−１７９は、Ｒ1＝メチルおよび同時にＲ2＝クロロフェニル、ならびにＲ1＝メチルおよび同時にＲ2＝フラニルを表すピラゾロピラジンを記載する。アタビィ、ファウジィ エーら、１９９９、リン、硫黄およびケイ素、１４９、４９−６４は、これらの物質が抗菌性の性質を有することを示す。
【００６０】
アタビィ、ファウジィ エーら、１９９９、リン、硫黄およびケイ素、１５５、２５３−２７０は、たとえばＲ1＝−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルおよび同時にＲ2＝フェニル、Ｒ1＝−ＣＨ＝ＣＨ−メトキシフェニルおよび同時にＲ2＝フェニルまたはメトキシフェニル、Ｒ1＝−ＣＨ＝ＣＨ−クロロフェニルおよび同時にＲ2＝フェニルまたはクロロフェニルであってよい抗菌作用を有するピラゾロピラジンを開示する。サンナ エルディン エムら、１９９８、エジプシャン ジャーナル オブ ファーマスーティカル サイエンス、３９（１−３）、１９７−２０９は同じ化合物を記載し、かつこれらの物質が抗菌性の性質を有することを示す。
【００６１】
アルスタモヴァ、アイ．エス．ら、１９９９、ケミストリ オブ ヘテロサイクリック コンパウンズ、３５（１）、５８−６３は、Ｒ1＝メチルおよび同時にＲ2＝−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表すピラゾロピラジンを記載する。
ラカン エムおよびタバコヴィッチ ケー（１９７５）クロアティカ ケミカ アクタ４７（２）、１２７−１３３は、Ｒ1がメチルを表し、他方、同時にＲ2もメチルを表すピラゾロピラジンを開示する。
【００６２】
チャンドラ シーカー レッディら、１９９７、ジャーナル オブ フルオリン ケミストリ、８６（２）１２７−１３０は、Ｒ1＝メチルおよび同時にＲ2＝メチル、Ｒ1＝フェニルおよび同時にＲ2＝−ＣＦ3、Ｒ1＝メチルフェニルおよび同時にＲ2＝−ＣＦ3、Ｒ1＝メトキシフェニルおよび同時にＲ2＝−ＣＦ3、ならびにＲ1＝クロロフェニルおよび同時にＲ2＝−ＣＦ3を表すピラゾロピラジンを記載する。
【００６３】
アブデル ハフェズら、１９９３、コレクション オブ チェコスロバキア ケミカル コミュニケーションズ、５８（５）、１１９８−２０２、ディーブ アリ、コレクション オブ チェコスロバキア ケミカル コミュニケーションズ、５６（７）、１５６０−３は、Ｒ1＝フェニルおよび同時にＲ1＝フェニルを有するピラゾロピラジンを開示する。
【００６４】
ゴハル、アブデル ケリムら、１９８７、アルヒーフ デル ファルマツィエ（ヴァインハイム、ドイツ）、３２０（９）、８２３−９は、Ｒ1＝メチルおよび同時にＲ2＝ヒドロキシおよび／またはメトキシで置換されたベンゾフラニルを表すピラゾロピラジンを開示する。
バリッキ アールら、１９７９、ポーリッシュ ジャーナル オブ ケミストリ、５３（７−８）、１５１５−２５はＲ1＝メチルおよび同時にＲ2＝−ＣＦ3を表すピラゾロピラジンを記載する。
【００６５】
ペジシック マリジャンら、１９７７、アクタ ファルマスーティカ ユーゴスラビア、２７（３）、１４３−６は、Ｒ1＝メチルおよび同時にＲ2＝−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3ならびにＲ1＝−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3および同時にＲ2＝メチルを表す抗菌性の性質を有するピラゾロピラジンを開示する。
ボミカ ゼットら、１９７６、キミヤ ゲテロツィキルチェスキク ソエジネニー（８）１０８５−８は、Ｒ1＝フェニルおよび同時にＲ2＝フェニル、Ｒ1＝メチルおよび同時にＲ2＝フェニルを表すピラゾロピラジンを記載する。
【００６６】
ヨシダ ケイら、１９７６、薬学雑誌、９６（１）、３３−６は、Ｒ1＝メチルおよび同時にＲ2＝−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表すピラゾロピラジンを記載する。
ドイツ連邦共和国特許公開公報第３００１４９８号は写真材料に使用できるピラゾールを開示する。この特許公報は、Ｒ1が非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキル基を表し、かつＲ2が同時に非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキル基を表すピラゾロピラジンを開示する。
【００６７】
ドイツ連邦共和国特許公開公報第２６４３７５３号（ドクター カール トーメ ゲーエムベーハー）に、消炎性および特に抗血栓性の作用をもつピラゾロピラジンが記載されている。開示された置換基は常に１個の窒素原子を介して位置６で（ピラゾロピラジンの）ピリジンに結合されている。
【００６８】
エフ．イー．ゴーダら、２００４、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリ、１２（８）、１８４５−１８５２頁は、抗菌作用をもつピラゾロピラジンを開示する。Ｒ1は、ここでジクロロフェニルを表し、かつＲ2は同時にトリメトキシフェニル（化合物５ｂ）を表し、またはＲ1はブロムフェニルを表し、かつＲ2は、その場合同時にトリメトキシフェニル（化合物５ｃ）を表す。１８４６頁の表１の化合物３ａ〜５ａはピラゾロピラジンの前駆体に関係するが、ピラゾロピラジン自体には関係ない。
【００６９】
登録番号７７４５３１−１４−５は、Ｒ1＝ヒドロキシフェニルおよび同時にＲ2がピペラジンであるピラゾロピラジンを開示する。登録番号６９２７７５−１６−９は、Ｒ1＝フェニルおよび同時にＲ2がメトキシフェニルであるピラゾロピラジンを開示する。登録番号２０１２２４−９０−０は、Ｒ1＝メトキシフェニルであり、かつ同時にＲ2が−ＣＦ3であるピラゾロピラジンを開示する。
【００７０】
ビー ナルサイアら、２００１、ジャーナル オブ フルオリン ケミストリ、１０９、１８３−７は、種々のＣＦ3−置換ピラゾロピラジンを記載する。Ｒ2は、この場合−ＣＦ3を表し、他方、Ｒ1はフェニル、メチルフェニルまたはクロロフェニルのいずれかを表す。
【００７１】
国際特許公開第０１／１９８２８号パンフレットはジアミノピラゾリル−（Ｒ1位置）およびメチル基（Ｒ2位置）で置換されたピラゾロピラジンを開示する。ジアミノピラゾリルは窒素原子を介して位置６で（ピラゾロピラジンの）ピリジンに結合されている。この特許公報に記載された物質は毛髪着色剤として使用できる。
【００７２】
ドイツ公開特許公報ＤＥ２１６０７８０は、Ｒ1がフェニルおよびメチルを表し、かつ同時にＲ2がフェニルまたはメチルを表すジアゾ成分として使用するためのピリジノピラゾールを開示する。
【００７３】
ドイツ公開特許公報ＤＥ２２３８４００は、Ｒ1が水素、必要であれば置換されたアルキル−、アラルキル−、シクロアルキル−、またはアリール基を表し、かつＲ2が水素、必要であれば置換されたアルキル−、アラルキル−、シクロアルキル−、アリール−または複素環式残基またはシアノ基を表す染料としてのピラゾロピラジン。この出願の中で、どの置換基が対象となり得るかが定義されていない。例の中でＲ1に対して１個のフェニル環で置換されたエチル基、ｐ−ニトロフェニルおよびｐ−メトキシフェニルのみが見出される。Ｒ2については置換基を有する例が見出されない。複素環式残基として定義されたＲ2についても定義が見出されず、かつ例も見出されない。
【００７４】
ドイツ公開特許公報ＤＥ２３５５９６７は、Ｒ1が低級アルキル基（例の中にメチルが挙げられている）、アルコキシ−またはアリロキシ基または１級、２級または３級アミノ基を表し、かつＲ2が同時に低級アルキル基（例の中でメチルおよびフェニルがＲ2に対して挙げられている）を表す、染料の製造にピラゾロピラジンが使用される多環染料を開示する。
上記出版物および特許公報のいずれにもＥｐｈ−受容体阻害剤を開示していない。
【００７５】
この実施形態による本発明の目的は、請求項１による請求項２の一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルが必要であれば１個または複数個の−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されており、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたアリール、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体が少なくとも１個の窒素／酸素および／または硫黄によって遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
【００７６】
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体は少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
【００７７】
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素、酸素および／または硫黄によって遮断されており、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールを表し、
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ4、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニルまたは−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００７８】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項２による請求項３の一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルが必要であれば１個または複数個の−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されており、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール自体が少なくとも１個の窒素、酸素および／または硫黄によって遮断されており、かつヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
【００７９】
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキルまたはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
【００８０】
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4、−ＯＲ3を表し、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはアリールを表し、
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニルまたは−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００８１】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項３による請求項４の一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルが必要であれば１個または複数個の−（ＣＯ）−基によって環内で遮断されており、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール自体が少なくとも１個の窒素によって遮断されており、かつヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
【００８２】
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも１個の次の原子、窒素および／または酸素によって環内で遮断されており、
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−ＣＯＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素によって遮断されており、
【００８３】
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じ異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−ＣＯ−Ｎ−ＮＨ2を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００８４】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし４のいずれか一項による請求項５の一般式Ｉにおいて、
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じ異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2または−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００８５】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項４による請求項６の一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表し、
【００８６】
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニルまたはキノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、
Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3またはＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し、または基−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2、フェノキシまたはベンジルオキシを表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００８７】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項６による請求項７の一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ3−Ｃ6アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Ｋは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表し、
【００８８】
Ｌは、Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは−ＣＯＯ−Ｃ3−Ｃ5−アルキルを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、そして
Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−ＣＦ3またはメトキシを表し、または基−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｎ（メチル）2を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００８９】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項７による請求項８の一般式（Ｉ）において、
Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Ｌは、メチルまたは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、そして
Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−ＣＦ3またはメトキシを表し、または基−ＣＯ−メチルまたは−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｎ（メチル）2を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
【００９０】
この実施形態による本発明の目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体が少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキ環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されている化合物である。
【００９１】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルが必要であれば１個または複数個の−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されており、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたアリール、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体の少なくとも１個の窒素、酸素および／または硫黄によって遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されている化合物である。
【００９２】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルが必要であれば１個または複数個の−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されており、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール自体の少なくとも１個の窒素、酸素および／または硫黄によって遮断されており、かつヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されている化合物である。
【００９３】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルが必要であれば１個または複数個の−（ＣＯ）−基によって環内で遮断されており、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール自体が少なくとも１個の窒素によって遮断されており、かつヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されている化合物である。
【００９４】
この実施形態による本発明の好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表す化合物である。
【００９５】
この実施形態による本発明の好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ3−Ｃ6アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表す化合物である。
【００９６】
この実施形態による本発明の好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル、フェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表す化合物である。
【００９７】
この実施形態による本発明の特に好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルおよび特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルを表す化合物である。
【００９８】
この実施形態による本発明の特に好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルおよび特に好ましくは、シクロプロピルおよび／またはシクロヘキシルを表す化合物である。
【００９９】
この実施形態による本発明の特に好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換された、１個または複数個の−（ＣＯ）−基によって環内で遮断されているＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表す化合物である。特に好ましくは、Ｒ1はその場合にシクロヘキサノンを表す。
【０１００】
この実施形態による本発明の特に好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、基−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−で置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−基の末端酸素原子が１個の、同じかまたは直接隣接するＣ3−Ｃ10−シクロアルキル環−、アリール環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されている化合物である。特に好ましくはＲ1は、その場合に１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イルおよび／または１，３−ベンゾジオキソリルを表す。
【０１０１】
この実施形態による本発明の特に好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール自体が少なくとも１個の窒素によって遮断されており、かつヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよい化合物である。特に好ましくはＲ1は、フェニルおよび／またはピリジニルを表す。
【０１０２】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されている化合物である。
【０１０３】
この実施形態による本発明の特に好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、１個または複数個の、同じかまたは異なるＫで置換されている化合物である。この実施形態による本発明の特に好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、単純にＫで置換されている化合物である。
【０１０４】
この実施形態による本発明の目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｋがハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4または−ＮＲ5Ｒ6を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体は少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよい化合物である。
【０１０５】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｋがハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリール自体は少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよい化合物である。
【０１０６】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｋがハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキルまたはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつＣ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび／またはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−（ＳＯ）−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよい化合物である。
【０１０７】
この実施形態による本発明の好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｋがハロゲン、ヒドロキシまたは基−ＯＲ3を表し、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを表し、式中、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも１個の次の原子、窒素および／または酸素によって環内で遮断されている化合物である。
【０１０８】
この実施形態による本発明の好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｋがハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表す化合物である。
【０１０９】
この実施形態による本発明の好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｋがハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、または必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＬで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表す化合物である。
【０１１０】
この実施形態による本発明の目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4、−ＯＲ3または−ＮＲ5Ｒ6を表す化合物である。本発明のもう１つの目的は、この実施形態により請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4または−ＯＲ3を表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｌは、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−ＣＯＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表す化合物である。この実施形態による本発明の好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｌは、Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは−ＣＯＯ−Ｃ3−Ｃ5−アルキルを表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｌは、メチルまたは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルを表す化合物である。
【０１１１】
この実施形態による本発明の目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す化合物である。
【０１１２】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素、酸素および／または硫黄によって遮断されている化合物である。
【０１１３】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素によって遮断されている化合物である。
【０１１４】
この実施形態による本発明の好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、フェニルまたはキノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表す化合物である。
【０１１５】
この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表す化合物である。
【０１１６】
この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表す化合物である。
【０１１７】
この実施形態による本発明の目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ3は、必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる基−ＮＲ5Ｒ6で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールを表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールを表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはアリールを表す化合物である。
【０１１８】
この実施形態による本発明の好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはフェニルを表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはフェニルを表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ3−アルキルを表す化合物である。
【０１１９】
この実施形態による本発明の目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシの化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはＣ1−Ｃ3−アルコキシを表す化合物である。
【０１２０】
この実施形態による本発明の目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｍはアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルを表し、または基−ＯＲ3、−ＣＯＲ4、または−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7を表す化合物である。
【０１２１】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ4、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニルまたは−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7を表す化合物である。本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ4または−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7を表す化合物である。
【０１２２】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニルまたは−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7を表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−ＣＯ−Ｎ−Ｒ7を表す化合物である。
【０１２３】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−ＣＯ−Ｎ−ＮＨ2を表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば１個または複数個の、同じか異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、または基−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−ＣＯ−Ｎ−ＮＨ2、好ましくは−ＣＯ−Ｎ−ＮＨ2なしを表す化合物である。
【０１２４】
この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3またはＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し、または基−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2、フェノキシまたはベンジルオキシを表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｍは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3またはＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し、または基−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2を表す化合物である。
【０１２５】
この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−ＣＦ3またはメトキシを表し、または基−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｎ（メチル）2を表す化合物である。
【０１２６】
この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｍは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−ＣＦ3またはメトキシを表し、または基−ＣＯ−メチルまたは−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｎ（メチル）を表す化合物である。
【０１２７】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、一般式（Ｉ）によるＲ2は、１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されている化合物である。本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり、かつこのアリールまたはヘテロアリールが１個または複数個の、同じかまたは異なるＭで置換されている化合物である。本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり、かつこのアリールまたはヘテロアリールが１個または複数個の、同じかまたは異なる、かつ少なくとも１回メタ位でＭで置換されている化合物である。
【０１２８】
本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、アリールであり、かつこのアリールは１個または複数個の、同じかまたは異なる、かつ少なくとも１回メタ位でＭで置換されている化合物である。本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、フェニルであり、１個または複数個の、同じかまたは異なる、かつ少なくとも１回メタ位でＭで置換されている化合物である。本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、複数個の、同じかまたは異なる、かつ少なくとも１回メタ位でＭで置換されている化合物である。
【０１２９】
本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、複数個の、同じかまたは異なる、かつ２回メタ位でＭで置換されている化合物である。本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、同じであり、かつ２回メタ位でＭで置換されている化合物である。本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ2は、単純にメタ位でＭで置換されている化合物である。
【０１３０】
この実施形態による本発明の目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＲ4を表す化合物である。本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素またはＣ1−Ｃ6−アルキルを表す化合物である。
【０１３１】
請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）のＲ7は、水素またはＮＨ2を表す。
【０１３２】
この実施形態による本発明の目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、ｎは１ないし４を表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、ｎは１ないし３を表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、ｎは１ないし２を表す化合物である。この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式（Ｉ）において、ｎは１を表す化合物である。
【０１３３】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による請求項９の一般式Ｉにおいて、Ｒ1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、１個のフェニルで置換されたアルキルまたはｐ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してもよく、またはＲ1が低級アルキル基、アルコキシまたはアリロキシを表すとき、Ｒ2は同時に低級アルキル基を表してもよい化合物の、薬剤の製造のための使用である。
【０１３４】
この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による請求項１０の一般式Ｉの化合物の、薬剤の製造のための使用である。
【０１３５】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による請求項１１の一般式Ｉにおいて、
Ｒ1がメチルを表すとき、Ｒ2は同時にメチル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、フェニル、クロロフェニル、ヒドロキシおよび／またはメトキシで置換されたベンゾフラニル、−ＣＦ3またはフラニルを表してもよく、または
Ｒ1が−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表すとき、Ｒ2は同時にメチルを表してもよく、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルを表してもよく、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−クロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルまたはクロロフェニルを表してもよく、または
Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にフェニルまたはメトキシフェニルを表してもよく、または
Ｒ1がフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3、メチル、メトキシフェニルまたはフェニルを表してもよく、または
Ｒ1がメトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3を表してもよく、または
Ｒ1がメチルフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＦ3を表してもよく、または
Ｒ1がクロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にクロロフェニルまたは−ＣＦ3を表してもよく、または
Ｒ1がジクロロフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にトリメトキシフェニルを表してもよく、または
Ｒ1がブロムフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にトリメトキシフェニルを表してもよく、または
Ｒ1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、１個のフェニルで置換されたアルキルまたはｐ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してもよく、または
【０１３６】
Ｒ1が低級アルキル基、アルコキシ、アリロキシまたは第１、第２または第３アミノ基を表すとき、Ｒ2は同時に低級アルキル基を表してもよく、または
Ｒ1がヒドロキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にヘテロシシルまたは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してもよく、または
Ｒ1がベンジルオキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時に−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してもよく、または
Ｒ1がＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表すとき、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルおよび／またはヘテロアリールが１個の炭素環式原子を介してピラゾロピリジンと結合される、
化合物の、血管形成、リンパ管形成または脈管形成が一つの役割を果たしている疾病、血管の疾患、体細胞の高増殖によって引き起こされる疾患ならびに慢性または急性の神経変性疾患を治療する薬剤を製造するための使用である。
【０１３７】
この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１１による請求項１２の一般式Ｉの化合物の、血管形成、リンパ管形成または脈管形成が一つの役割を果たしている疾患、体細胞の高増殖によって引き起こされる疾患ならびに慢性または急性の神経変性疾患を治療する薬剤を製造するための使用である。
【０１３８】
この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による請求項１３の一般式Ｉの化合物の、血管形成、リンパ管形成または脈管形成が一つの役割を果たしている疾病、血管の疾病、体細胞の高増殖によって引き起こされる疾病ならびに慢性または急性の神経変性疾患を治療する薬剤を製造するための使用である。
【０１３９】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、オートラジオグラフまたはＰＥＴによる組織内の受容体を同定するインビトロまたはインビボにおける診断目的用の、請求項１ないし８のいずれか一項による請求項１４の一般式Ｉの化合物の使用である。
【０１４０】
請求項１ないし８のいずれか一項による請求項１５の一般式（Ｉ）の本発明に係る化合物の製造のために本発明のこの実施形態に従って好ましく使用される中間生成物は次の化合物である：
【０１４１】
【化４】
2008523018.tif 000006
【０１４２】
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ2−ＣmＦ2m+1好ましくはパーフルオロアルキルスルホニルを表し、ｍは、１〜４を表し、かつＲ1aおよびＲ2aは、請求項１ないし８のいずれか一項によるＲ1およびＲ2と同じ意味を有し、式中、Ｋは、付加的に基−ＣＯＲ4を表してよく、かつＲ3は、付加的に基トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、Ｃ1−Ｃ2−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アリル、ベンジルまたは基−ＣＯＲ4aを表してよい］の化合物ならびに一般式（Ｉ）の化合物の製造のための中間生成物としての、それらの溶離物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩である。
【０１４３】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、一般式（Ｉ）の化合物の製造のための中間生成物としての請求項１５による請求項１６の一般式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物の使用である。
【０１４４】
この実施形態による本発明のもう１つの目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式Ｉにおいて、Ｒ1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、１個のフェニルで置換されたアルキルまたはｐ−メトキシフェニルを表すとき、Ｒ2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してもよく、Ｒ1が低級アルキル基、アルコキシ、アリロキシまたは第１、第２または第３アミノ基を表すとき、Ｒ2は同時に低級アルキル基を表してもよい、少なくとも１つの化合物を含む請求項１７の薬剤である。
【０１４５】
この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８のいずれか一項による一般式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む請求項１８の薬剤である。
この実施形態による本発明のもう１つの好ましい目的は、請求項１ないし８記載の化合物または請求項１９の好適な製剤および賦形剤を有する請求項１７または１８記載の薬剤である。
【０１４６】
アルキルとは、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｋ．ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルのような、それぞれ１個の直鎖のまたは分枝したアルキル基をいう。
【０１４７】
Ｒ1のアルキル基は上記段落に挙げた意味を有し、但し好ましくはＣ1−Ｃ6−アルキル基である。好ましくはアルキル基Ｒ1はＣ1−Ｃ5−アルキル基であり、さらに好ましくはＣ3−Ｃ5−アルキル基であり、かつ特に好ましくはＣ4−アルキル基、特にｔｅｒｔ−ブチル基である。アルキル基Ｒ2は上記段落に挙げた意味を有し、但し好ましくはＣ1−Ｃ6−アルキル基であり、特に好ましくはＣ2−Ｃ4−アルキル基であり、かつ全く特に好ましくはＣ3−アルキル基であり、特にイソプロピル基である。アルキル基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＬおよびＭは、上記段落に挙げた意味を有し、但し好ましくはＣ1−Ｃ6−アルキル基であり、特に好ましくはＣ1−Ｃ3−アルキル基であり、かつ全く特に好ましくはメチル基である。
【０１４８】
アルコキシとは、たとえばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｋ．ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシまたはデシルオキシのような、それぞれ１個の直鎖のまたは分枝したアルコキシ基をいう。
【０１４９】
アルコキシ基Ｋ、Ｒ4およびＭは、上記段落に挙げた意味を有し、但し好ましくはＣ1−Ｃ6−アルコキシ基であり、特に好ましくはＣ1−Ｃ3−アルコキシ基であり、かつ特に好ましくはメトキシ基である。
【０１５０】
アルケニル−置換基は、それぞれ直鎖かまたは分枝しており、たとえば次の残基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブチ−１−エン−１−イル、ブチ−１−エン−２−イル、ブチ−２−エン−１−イル、ブチ−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブチ−１−エン−３−イル、ブチ−３−エン−１−イル、アリル。
【０１５１】
アルキニルとは、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含むそれぞれ１個の直鎖のまたは分枝したアルキニル基をいう。たとえば次の残基が挙げられる：アセチレン、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、ブチ−１−イン−１−イル、ブチ−１−イン−４−イル、ブチ−２−イン−１−イル、ブチ−１−イン−３−イルなど。
【０１５２】
ヘテロシクリルまたはＣ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３ないし１０個の炭素原子および特に好ましくは５ないし６個の炭素原子を含むアルキル環を表し、この環は少なくとも１個の次の原子、窒素、酸素および／または硫黄によって環内で遮断されており、かつ必要であれば１個または複数個の、同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば１個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよい。式中、特に環張力に関して当業者の視点から有意義である組合せのみが意味されている。
ヘテロシクリルとして、たとえば次を挙げておく：オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニルなど。
【０１５３】
シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような単環式のＣ3−Ｃ10アルキル環、しかしまた、たとえばアダマンタニルおよび本発明の第１実施形態のような二環式の環または三環式の環をいう。シクロアルキル環は置換されていなくてよく、または１個または複数個が置換されていてよい。本発明のこの実施形態によるシクロアルキルはＣ3−Ｃ10炭化水素原子を含み、好ましくはＣ3−Ｃ6炭化水素原子を有するシクロアルキルである。
【０１５４】
アリール基は、たとえばナフチル、ビフェニルおよび特にフェニルのようなそれぞれ６〜１２個の炭素原子を有する。残基は、たとえばナフチル、ビフェニルおよび特にフェニルのような単環式または二環式であってよい。
【０１５５】
ヘテロアリール基はそれぞれ３〜１６個の環状原子、好ましくは５ないし１０個の環状原子および特に好ましくは５ないし７個の環状原子を含み、かつ炭素の代わりに１個または複数個の、同じかまたは異なる、酸素、窒素または硫黄の群からなるヘテロ原子を含有し、単環式、二環式または三環式であってよく、かつ付加的にそれぞれベンゾ縮合されていてよい。式中、特に環張力に関して当業者の視点から有意義である組合せのみが意味されている。
【０１５６】
ヘテロアリール環は置換されていなくてよく、または１個または複数個が置換されていてよい。
【０１５７】
例として挙げられる：
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルならびにそのベンゾ誘導体、たとえばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、オキセピニル、アゾチニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニルまたはキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルなど。
【０１５８】
ハロゲンとは、それぞれフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。好ましくは１個のフッ素−、塩素−または臭素原子である。特に好ましくはフッ素−および塩素原子である。
【０１５９】
本出願において使用されているように、「Ｃ1−Ｃ6」は、たとえば「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」の定義との関連性において１〜６個の炭素原子、すなわち有限数の１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。さらに定義「Ｃ1−Ｃ6」は、あらゆる可能な、たとえばＣ1−Ｃ6、Ｃ2−Ｃ6、Ｃ3−Ｃ6、Ｃ4−Ｃ6、Ｃ5−Ｃ6、Ｃ1−Ｃ2、Ｃ1−Ｃ3、Ｃ1−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ5、Ｃ1−Ｃ6のような部分領域が同時に含まれていると解される。
【０１６０】
それと同様に、「Ｃ2−Ｃ6」は、たとえば「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」および「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」の定義との関連性において有限数の２〜１０個の炭素原子、すなわち２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を表す。定義「Ｃ2−Ｃ6」は、あらゆる可能な、たとえばＣ2−Ｃ6、Ｃ3−Ｃ6、Ｃ4−Ｃ6、Ｃ5−Ｃ6、Ｃ2−Ｃ3、Ｃ2−Ｃ4、Ｃ2−Ｃ5、Ｃ2−Ｃ6、好ましくはＣ2−Ｃ4のような部分領域が同時に含まれていると解される。
【０１６１】
さらに、「Ｃ1−Ｃ6」は、たとえば「Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ」の定義との関連性において有限数の１〜６個の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す。定義「Ｃ1−Ｃ6」は、あらゆる可能な、たとえばＣ1−Ｃ6、Ｃ2−Ｃ5、Ｃ3−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ2、Ｃ1−Ｃ3、Ｃ1−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ5、Ｃ1−Ｃ6のような部分領域が同時に含まれていると解される。
ここに明示的に記載しない本出願の全領域表示は、上に例示的に挙げた領域「Ｃ1−Ｃ5」、「Ｃ2−Ｃ6」および「Ｃ1−Ｃ6」と同様に定義されている。
【０１６２】
上記の定義は一般式（Ｉ）の化合物に関係する。この定義は、該定義が除外（否認）された先行技術の解釈にも使用できると解されてはならない。たとえば、ここに記載した先行技術においてシクロアルキルが挙げられる場合、シクロアルキルは、置換シクロアルキルも同時に含まれていてよいと理解されてはならない（本出願におけるように３２頁、１３〜１８行目、特に１６行目の定義で述べられている）。このシクロアルキルの定義は、唯一かつ単独で公に入手できた先行技術の原文書に対応している。
【０１６３】
以下の記載事項は同様に本発明の両実施形態に関する。
異性体とは、分子式は同じであるが、化学構造が異なる化学的化合物をいう。一般的に構造異性体と立体異性体とに区別される。
構造異性体は同じ分子式を有するが、その原子または原子群の結合方式によって区別される。それらには官能基異性体、位置異性体、互変異性体または原子価異性体が含まれる。
【０１６４】
立体異性体は基本的に同じ構造（Konstitution）− かつそれによって同じ分子式 − を有するが、原子の空間的配列によって区別される。一般的に立体配置と立体配座に区別される。立体配置は互いの結合分離によってのみ移行できる立体異性体である。これらには鏡像異性体、ジアステレオマーおよびＥ／Ｚ（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体が含まれる。鏡像異性体は、互いに像と鏡像のように関係し、かつ対称平面をもたない立体異性体である。鏡像異性体ではない全ての立体異性体はジアステレオマーと呼ばれる。一つの特殊の場合は二重結合のＥ／Ｚ（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体である。立体配座は単結合の回転によって互いに移行できる立体異性体である。
【０１６５】
異性体の種類相互の区別についてはＩＵＰＡＣ規則Ｅセクションも参照（純応用化学４５、１１−３０、１９７６）。
一般式Ｉの本発明に係る化合物は、可能な互変異性形態も含み、Ｅ−またはＺ−異性体、キラル中心が存在している場合、ラセミ化合物および鏡像異性体も含む。これらには二重結合異性体も含まれている。
【０１６６】
本発明に係る化合物は、溶離物、特に水和物の形態で存在してもよく、本発明に係る化合物は、それに応じて特に、本発明に係る化合物の結晶格子の構造要素として水の有極性溶剤を含有する。有極性溶剤、特に水の成分は化学量論的または非化学量論的比で存在してよい。化学量論の溶離物、水和物の場合は、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の溶離物または水和物が対象である。
【０１６７】
酸性官能基が含有されている場合、塩として、たとえば良好に溶解するアルカリ−およびアルカリ土類塩ならびにＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコースアミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、ソヴァク塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールのような、生理学的に許容される有機および無機塩基の塩が好適である。
【０１６８】
塩基性官能基が含有されている場合、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸等のような生理学的に許容される有機および無機酸の塩である。
【０１６９】
官能基は、必要であれば保護基によって連続反応中に保護することができる。このような保護基は特にエステル、アミド、−ケタール／アセタール、ニトロ基、カルバミン酸塩、アルキルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルまたはシリルエーテルであってよい。シリルエーテルの成分として特に以下の、たとえばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）等のような化合物が存在してよい。これらの製造は実験の部に記載される。
【０１７０】
一般式Ｉの本発明に係る化合物は、たとえば血管形成、リンパ管形成または脈管形成が疾患、血管の疾患、体細胞の高増殖によって引き起こされる疾患あるいは慢性または急性の神経変性疾患の治療においてプロテインチロシンキナーゼに及ぼすＥｐｈ−受容体の作用が一つの役割を果たしている該プロテインチロシンキナーゼ、特にＥｐｈ−受容体を阻害する。本発明の両実施形態の一般式（Ｉ）の前記化合物はそれに従って薬剤の製造に使用することができる。本発明の両実施形態の一般式（Ｉ）の前記化合物は、特に上記の疾病を治療する薬剤の製造にも使用することができる。
【０１７１】
治療は、好ましくはヒトで、しかしまた、たとえば犬および猫のような類縁の哺乳動物種で実施される。
血管形成または脈管形成疾患は、血管の成長が阻害（抗血管形成）され、または促進（前血管形成）されることによって治療できる。抗血管形成の使用は、たとえば腫瘍血管形成、子宮内膜症、糖尿病に制約されたまたはその他の網膜障害または年齢に制約された黄班の再生で実施される。
【０１７２】
前血管形成の使用は、たとえば心筋梗塞、脳の局所貧血または神経外傷による急性神経変性疾患で実施される。
血管疾患とは、狭窄症、動脈硬化症、再狭窄または、リューマチ性関節炎のような炎症性疾患をいう。
【０１７３】
高増殖性疾患とは、充実性腫瘍、非充実性腫瘍または非発癌性細胞高増殖である。ここで充実性腫瘍とは特に乳房−、大腸−、腎臓、肺−および／または脳腫瘍であり、非充実性腫瘍とは特に白血病であり、かつ非発癌性細胞高増殖とは乾癬、湿疹および皮膚内の強皮症または前立腺の良性肥大である。
【０１７４】
慢性神経変性疾患とは、特にハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、エイズ誘発性痴呆またはアルツハイマー病である。
本発明の両実施形態による一般式Ｉの化合物の使用は、同様にオートラジオグラフおよび／またはＰＥＴによる組織内の対応する受容体の同定に対してインビトロまたはインビボにおける診断目的用に使用することができる。
特に診断目的に対して物質は放射性で標識することもできる。
【０１７５】
薬剤としての本発明に係る化合物の使用のために、該薬剤は医薬調製物の形態へ取り込まれ、この調製物は作用物質のほかに経腸または非経口投与に好適な医薬の、有機または無機の不活性担体物質、たとえば水、ゼラチン、アラビアゴム、糖乳、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含有する。医薬調製物は固体の形態で、たとえば錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセルとしてまたは液体の形態で、たとえば溶液、懸濁液またはエマルジョンとして存在してよい。必要であれば、該調製物はさらに保存剤、安定化剤または湿潤剤または乳化剤のような助剤；浸透圧の変化用の塩または緩衝剤を含有する。これらの医薬調製物は同様に本発明の目的である。非経口適用に対しては、特に注入溶液または懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が好適である。
【０１７６】
担体系として、胆汁酸あるいは動物性または植物性リン脂質のような界面活性助剤、しかしまたそれらの混合物ならびにリポソームまたはそれらの成分を使用してもよい。
【０１７７】
経口適用に対しては、特に錠剤、糖衣錠またはタルクを含むカプセルおよび／または、たとえばラクトース、トウモロコシ−またはジャガイモデンプンのような炭化水素担体またはバインダーが好適である。この適用は、たとえば必要であれば甘味剤が添加された汁としての液体の形態で実施してもよい。
経腸、非経口および経口投与は同様に本発明の目的である。
【０１７８】
作用物質の用量決定は、患者のそれぞれの投薬経路、年齢および体重、被治療疾患の種類と重度および類似の因子に応じて変化させることができる。一日服用量は０．５−１０００ｍｇになり、この服用量は一回投与される個別服用量であり、または２またはそれ以上の一日服用量に分けて投与することもできる。
同様に本発明の両実施形態の目的は、好ましくは一般式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物を含有する上記疾患の治療用の薬剤ならびに好適な製剤および基剤を含む薬剤である。
【０１７９】
出発化合物の製造が記載されていない場合、この出発化合物は当業者に知られており、または公知の化合物またはここに記載した方法と類似に製造可能である。同様に全てのここに記載した置換を平行反応器内でまたはコンビナトリ作業技術を利用して実施することが可能である。異性体混合物は、たとえば、結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成のような常法に従って鏡像異性体もしくはＥ／Ｚ異性体に分離することができる。
【０１８０】
塩の製造は、式１の化合物の溶液が、必要であれば溶液中に有る塩基または酸の当量または過剰量と混合され、かつ沈殿を分離し、または常法で溶液を処理されることによって常法で実施される。
【０１８１】
本発明の両実施形態による本発明に係る化合物の製造
方法変形態様１
【化５】
2008523018.tif 000007
【０１８２】
Ｙは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲンまたはパーフルオロアルキルスルフォニルを表す。両実施形態において置換基Ｒ1aおよびＲ2aは一般式ＩＩおよびＩＩＩに記載された意味を有する。
置換基Ｒ1およびＲ2は、一般式Ｉに記載された意味を有する。
【０１８３】
一般式Ｉの化合物の製造は、方法変形態様１に示された方法で実施される。メチルケトンＲ1aＣ（Ｏ）ＣＨ3、シアン酢酸エステルならびに酢酸アンモニウムとアルデヒドＲ2aＣＨＯの反応によって、最初に一般式ＩＩのピリドンが製造される。一般式ＩＩの化合物は、次に一般式ＩＩの化合物へ移行され、式中、Ｘはハロゲンまたはパーフルオロアルキルスルフォニルの意味を有する。一般式ＩＩＩの化合物へのヒドラジンの付加は、最終的に一般式ＩＶの化合物を生じさせ、そこから次に必要であれば残基Ｒ1aおよびＲ2aのさらなる変性によって一般式Ｉの化合物を製造することができる。この変性は、たとえば保護基の分裂を、しかしまた置換、たとえばカルボニル基またはニトリルへの付加、アルキル化、還元アミノ化、ＯＨ−またはＮＨ−基のアセチル化およびその他の反応を含む。残基Ｒ1aおよびＲ2aは、しかしまたすでに後の残基Ｒ1およびＲ2に相当してもよく、その結果、一般式ＩＩＩの化合物へのヒドラジン付加によって直接一般式Ｉの化合物が生成する。
【０１８４】
例１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例１ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−４−ｐ−トルイル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０１８５】
【化６】
2008523018.tif 000008
【０１８６】
エタノール４０ｍｌ中の酢酸アンモニウム５．１３ｇ、シアン酢酸エチルエステル８８６μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン１．０３ｍｌおよび４−メチルベンズアルデヒド１ｇの溶液を６時間８０℃で撹拌する。それに続き５時間２０℃で後撹拌する。沈殿した生成物を濾出する。濾液をエタノールおよびヘキサンで後洗浄する。生成物６３０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（９Ｈ）；２．４２（３Ｈ）；６．３０（１Ｈ）；７．３１（２Ｈ）；７．５２（２Ｈ）；１２．４１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０１８７】
例１ｂ）２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｐ−トルイル−ニコチノニトリルの製造
【化７】
2008523018.tif 000009
【０１８８】
トルエン３．５ｍｌ中に例１ａ）に記載した物質の溶液３１５ｍｇに、五酸化リン４０３ｍｇおよびテトラブチルアンモニウムブロミド４６０ｍｇを付加する。還流下に１時間煮沸する。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈する。次に水に注ぎ、この相を分離し、水相を新たに酢酸エチルで抽出する。一つにまとめた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。得た粗生成物をケイ酸ゲルで分離する。生成物１２０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３９（９Ｈ）；２．４３（３Ｈ）；７．３２（３Ｈ）；７．４７（２Ｈ）ｐｐｍ
【０１８９】
例１ｃ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化８】
2008523018.tif 000010
【０１９０】
プロパノール２ｍｌ中に例１ｂ）に記載した化合物の溶液１１７ｍｇに、ヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）４３μｌを付加する。３時間１００℃で後撹拌する。その後、新たにヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）２２μｌを付加する。さらに１．５時間１００℃で後撹拌し、それに続きこの反応混合物を０℃に冷却する。それに続き３時間０℃で放置する。沈殿した反応生成物を吸引する。氷冷プロパノールで後洗浄する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４６（９Ｈ）；２．４４（３Ｈ）；３．９３（２Ｈ）；７．０１（１Ｈ）；７．３３（２Ｈ）；７．４８（２Ｈ）ｐｐｍ
【０１９１】
例２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例２ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０１９２】
【化９】
2008523018.tif 000011
【０１９３】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム４．７ｇ、シアン酢酸エチルエステル８１２μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン９４５μｌおよび４−シアノベンズアルデヒド１ｇから生成物８８０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３１（９Ｈ）；６．３０（１Ｈ）；７．８４（２Ｈ）；８．０３（２Ｈ）；１１．３０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０１９４】
例２ｂ）２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−シアノフェニル）−ニコチノニトリルの製造
【化１０】
2008523018.tif 000012
【０１９５】
例１ｂと同様に、トルエン５ｍｌ中に例２ａ）に記載した物質３００ｍｇから、五酸化リン３７０ｍｇおよびテトラブチルアンモニウムブロミド４１８ｍｇにより生成物２５０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４０（９Ｈ）；７．３３（１Ｈ）；７．６８（２Ｈ）；７．８３（２Ｈ）ｐｐｍ
【０１９６】
例２ｃ）４−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリルの製造
【化１１】
2008523018.tif 000013
【０１９７】
例１ｃと同様に、例２ｂ）に記載した化合物２００ｍｇからプロパノール中にヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）７１μｌにより生成物９８ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３９（９Ｈ）；４．５６（２Ｈ）；７．００（１Ｈ）；７．８０（２Ｈ）；８．００（２Ｈ）；１２．２９（１Ｈ）ｐｐｍ
【０１９８】
例３：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例３ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０１９９】
【化１２】
2008523018.tif 000014
【０２００】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム４．２５ｇ、シアン酢酸エチルエステル７３３μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン８５２μｌおよび３−インドールカルブアルデヒド１ｇから生成物２４０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３２（９Ｈ）；６．５０（１Ｈ）；７．２０（２Ｈ）；７．５３（１Ｈ）；７．７２（２Ｈ）；８．０９（１Ｈ）；１１．９８（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２０１】
例３ｂ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化１３】
2008523018.tif 000015
【０２０２】
ピリジン４ｍｌ中に例３ａ）に記載した化合物の溶液２００ｍｇに、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物２０６μｌを滴下する。３時間０℃で後撹拌させ、さらにトリフルオロ酢酸無水物１００μｌを付加する。さらに１時間半０℃で後撹拌する。その後、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、前記有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。ケイ酸ゲルでのカラムクロマトグラフィー後、生成物１１６ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３４（９Ｈ）；６．５０（１Ｈ）；７．２０（２Ｈ）；７．５４（１ＨＨ）；７．７５（１Ｈ）；８．０８（１Ｈ）；１２．００（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２０３】
例３ｃ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化１４】
2008523018.tif 000016
【０２０４】
例１ｃと同様に、例３ｂ）に記載した化合物１９０ｍｇからプロパノール中にヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）５５μｌにより生成物７５ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４０（９Ｈ）；４．５５（２Ｈ）；７．０４（１Ｈ）；７．８０（２Ｈ）；８．０１（２Ｈ）；１２．３９（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２０５】
例４：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例４ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−４−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０２０６】
【化１５】
2008523018.tif 000017
【０２０７】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム３．１１ｇ、シアン酢酸エチルエステル５４０μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン６２４μｌおよび４−フェノキシベンズアルデヒド８８３μｌから生成物５１０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３０（９Ｈ）；６．２７（１Ｈ）；７．１３（４Ｈ）；７．２０（１Ｈ）；７．４５（２Ｈ）；７．７０（２Ｈ）；１２．２０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２０８】
例４ｂ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４−（４−フェノキシフェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化１６】
2008523018.tif 000018
【０２０９】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４ａ）に記載した物質１５０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物１６２μｌから生成物１３８ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３９（９Ｈ）；７．１１（４Ｈ）；７．２４（１Ｈ）；７．４１（３Ｈ）；７．５９（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２１０】
例４ｃ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミン
【化１７】
2008523018.tif 000019
【０２１１】
例３と同様に、例１１に記載した化合物６７ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）３５μｌにより生成物３２ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３８（９Ｈ）；４．５４（２Ｈ）；６．９８（１Ｈ）；７．１５（５Ｈ）；７．４４（２Ｈ）；７．６２（２Ｈ）１２．１６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２１２】
例５：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例５ａ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０２１３】
【化１８】
2008523018.tif 000020
【０２１４】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム２．９１ｇ、シアン酢酸エチルエステル５００μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン５８５μｌおよび４−ベンジルオキシベンズアルデヒド１ｇから生成物６１３ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３０（９Ｈ）；５．２０（２Ｈ）；６．２２（１Ｈ）；７．１８（２Ｈ）；７．３０−７．５０（５Ｈ）；７．６５（１Ｈ）；１２．１８（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２１５】
例５ｂ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化１９】
2008523018.tif 000021
【０２１６】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例５ａ）に記載した物質２５０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物２５８μｌから生成物２８８ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３８（９Ｈ）；５．１６（２Ｈ）；７．１３（２Ｈ）；７．３２−７．５０（６Ｈ）；７．５９（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２１７】
例５ｃ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化２０】
2008523018.tif 000022
【０２１８】
例１ｃと同様に、例５ｂ）に記載した化合物２８４ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）７０μｌにより生成物１５９ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３８（９Ｈ）；４．５０（２Ｈ）；５．１９（２Ｈ）；６．９３（１Ｈ）；７．１９（２Ｈ）；７．３０−７．５８（７Ｈ）；１２．１２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２１９】
例６：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例６ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０２２０】
【化２１】
2008523018.tif 000023
【０２２１】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム４．５３ｇ、シアン酢酸エチルエステル７８２μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン９１０μｌおよび３−メトキシベンズアルデヒド８９５μｌから生成物６１８ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４５（９Ｈ）；３．８６（３Ｈ）；６．３１（１Ｈ）；７．０４（１Ｈ）；７．１６（２Ｈ）；７．４２（１Ｈ）；１２．４０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２２２】
例６ｂ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化２２】
2008523018.tif 000024
【０２２３】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例６ａ）に記載した物質２５０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物３２８μｌから生成物３０５ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４０（９Ｈ）；３．８９（３Ｈ）；７．０８−７．２０（３Ｈ）；７．４８（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２２４】
例６ｃ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化２３】
2008523018.tif 000025
【０２２５】
例１ｃ）と同様に、例６ｂ）に記載した化合物２９９ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）８８μｌにより生成物１３７ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４５（９Ｈ）；３．８９（３Ｈ）；３．９７（２Ｈ）；７．０３（２Ｈ）；７．１４（２Ｈ）；７．４５（１Ｈ）１０．４０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２２６】
例７：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例７ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０２２７】
【化２４】
2008523018.tif 000026
【０２２８】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム１４ｇ、シアン酢酸エチルエステル２．４３ｍｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン２．８３ｍｌおよび３−シアノベンズアルデヒド３ｇから生成物２．１４ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４６（９Ｈ）；６．２７（１Ｈ）；７．６７（１Ｈ）；７．８０−７．９２（３Ｈ）；１２．４２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２２９】
例７ｂ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化２５】
2008523018.tif 000027
【０２３０】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例７ａ）に記載した物質４２０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物５６０μｌから生成物３７９ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４０（９Ｈ）；７．４５（１Ｈ）；７．７１（１Ｈ）；７．８８（３Ｈ）ｐｐｍ
【０２３１】
例７ｃ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化２６】
2008523018.tif 000028
【０２３２】
例１ｃと同様に、例７ｂ）に記載した化合物３６９ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）１６５μｌにより生成物１４７ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３９（９Ｈ）；４．５７（２Ｈ）；７．０８（１Ｈ）；７．７２（１Ｈ）；７．９５（２Ｈ）；８．１１（１Ｈ）；１２．２８（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２３３】
例８：１−［４−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノンの製造
【化２７】
2008523018.tif 000029
【０２３４】
テトラヒドロフラン５ｍｌ中に例２ｃ）に記載した化合物の溶液１５０ｍｇに、０℃でメチルリチウムの１．６モル溶液２．２ｍｌをジエチルエーテルに付加する。２時間０℃で後撹拌させる。それに続き、この反応混合物を２正塩酸に注ぐ。１時間２５℃で後撹拌し、その後５％濃度の苛性ソーダ溶液で中和する。それに続き酢酸エチルで抽出し、水相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムを介して乾燥する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりケイ酸ゲルで洗浄する。生成物６７ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３８（９Ｈ）；２．６５（３Ｈ）；４．４７（２Ｈ）；７．０２（１Ｈ）；７．７４（２Ｈ）；８．１２（２Ｈ）；１２．２１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２３５】
例９：１−［３−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−エタノンの製造
【化２８】
2008523018.tif 000030
【０２３６】
例８と同様に、ジエチルエーテル中の例７ｃ）に記載した化合物１６９ｍｇおよびメチルリチウム１．６モル溶液１．２ｍｌから生成物８２ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４６（９Ｈ）；２．６９（３Ｈ）；３．８０（２Ｈ）；７．０６（１Ｈ）；７．６５（１Ｈ）；７．８０（１Ｈ）；８．０９（１Ｈ）；８．１９（１Ｈ）；９．５７（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２３７】
例１０：６−シクロヘキシル−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例１０ａ）６−シクロヘキシル−２−オキソ−４−ｐ−トルイル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０２３８】
【化２９】
2008523018.tif 000031
【０２３９】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム５．１３ｇ、シアン酢酸エチルエステル８８６μｌ、シクロヘキシルメチルケトン１．１４ｍｌおよび４−メチルベンズアルデヒド１ｇから生成物１．４ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３０−１．７０（６Ｈ）；１．８２−２．０５（４Ｈ）；２．４２（３Ｈ）；２．６４（１Ｈ）；６．２５（１Ｈ）；７．３０（２Ｈ）；７．５４（２Ｈ）；１３．０８（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２４０】
例１０ｂ）３−シアノ−６−シクロヘキシル−４−ｐ−トルイル）−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化３０】
2008523018.tif 000032
【０２４１】
例３ｂ）と同様に、例１０ａ）に記載した物質３００ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物３８０μｌからピリジン中に生成物３４２ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２０−１．６０（５Ｈ）；１．７５（１Ｈ）；１．８２−２．００（４Ｈ）；２．４４（３Ｈ）；２．７８（１Ｈ）；７．３０（１Ｈ）；７．３５（２Ｈ）；７．５１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２４２】
例１０ｃ）６−シクロヘキシル−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化３１】
2008523018.tif 000033
【０２４３】
例１ｃと同様に、例１０ｂ）に記載した化合物３４２ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）１４７μｌにより生成物１９５ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２２−１．６０（５Ｈ）；１．７７（１Ｈ）；１．８８（２Ｈ）；２．０２（２Ｈ）；２．４７（３Ｈ）；２．８０（１Ｈ）；３．９２（２Ｈ）；６．８２（１Ｈ）；７．３２（２Ｈ）；７．４８（２Ｈ）；９．８０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２４４】
例１１：６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例１１ａ）１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸エチルエステルの製造
【０２４５】
【化３２】
2008523018.tif 000034
【０２４６】
ジクロロメタン１２０ｍｌ中に４−オキソシクロヘキシルカルボン酸エチルエステル７．３５ｇ、オルトギ酸トリメチル２８ｍｌ、エチレングリコール６４ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇからなる混合物を１２時間２５℃で撹拌する。それに続いてトリエチルアミン２ｍｌを付加する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、かつその後飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。得た粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりケイ酸ゲルで洗浄する。生成物９．２２ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２３（３Ｈ）；１．５５（２Ｈ）；１．７２−１．８６（４Ｈ）；１．９４（２Ｈ）；２．３１（１Ｈ）；３．９３（４Ｈ）；４．１２（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２４７】
例１１ｂ）（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−メタノールの製造
【化３３】
2008523018.tif 000035
【０２４８】
トルエン２０ｍｌ中の例１１ａ）に記載した化合物の溶液１．１８ｇに、０℃でジイソブチルアミンの１．２モル溶液１３．８ｍｌをトルエン中に付加する。１時間０℃で後撹拌し、その後２−プロパノール６ｍｌならびに水６ｍｌを付加する。さらに１時間後撹拌し、それに続いて沈殿した塩をセライトを介して濾別する。乾燥および濃縮後、得た粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりケイ酸ゲルで洗浄する。生成物８８０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．１５−１．４０（３Ｈ）；１．４８−１．６２（３Ｈ）；１．７８（４Ｈ）；３．４９（２Ｈ）；３．９５（４Ｈ）ｐｐｍ
【０２４９】
例１１ｃ）１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボアルデヒドの製造
【化３４】
2008523018.tif 000036
【０２５０】
ジクロロメタン３０ｍｌ中の塩化オキサリル４．９ｍｌの溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド７．９６ｍｌを付加する。３分間−７８℃で後撹拌し、その後、例１１ｃ）に記載した化合物の溶液６．９６ｇをジクロロメタン７０ｍｌ中に付加する。２０分間−７８℃で後撹拌する。その後トリエチルアミン２４ｍｌを付加する。この反応混合物を２０分間かけて０℃に加熱する。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。後続の工程に洗浄なしで使用される生成物６．９ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．５０−１．８０（６Ｈ）；１．９５（２Ｈ）；２．２５（１Ｈ）；３．９８（４Ｈ）；９．６４（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２５１】
例１１ｄ）１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−エタノールの製造
【化３５】
2008523018.tif 000037
【０２５２】
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の例１１ｃ）に記載した化合物の溶液６．８８ｇに、０℃でメチルリチウムの１．６モル溶液３８ｍｌにジエチルエーテルを付加する。１時間０℃で後撹拌させ、その後この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注入する。その後、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。ケイ酸ゲルでのカラムクロマトグラフィー後、生成物６．０２ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．１８（３Ｈ）；１．２５−１．４５（４Ｈ）；１．５３（２Ｈ）；１．７０−１．９２（３Ｈ）；３．６０（１Ｈ）；３．９３（４Ｈ）ｐｐｍ
【０２５３】
例１１ｅ）１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−エタノンの製造
【化３６】
2008523018.tif 000038
【０２５４】
ジクロロメタン１００ｍｌ中の例１１ｄ）に記載した化合物の溶液６ｇに、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド７．２ｇ、テトラプロピルアンモニウムペルテナート５６５ｍｇならびに少量のモルシーブを付加する。２０時間２５℃で撹拌し、その後セライトを介して濾過する。ケイ酸ゲルでのカラムクロマトグラフィー後、生成物５．１ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．５０−１．９８（８Ｈ）；２．１７（３Ｈ）；２．３４（１Ｈ）；３．９４（４Ｈ）ｐｐｍ
【０２５５】
例１１ｆ）６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−２−オキソ−４−ｐ−トルイル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造
【化３７】
2008523018.tif 000039
【０２５６】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム２．１７ｇ、シアン酢酸エチルエステル３７５μｌ、例１１ｅ）に記載した化合物６５０ｍｇおよび４−メチルベンズアルデヒド４１５μｌから生成物５８０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．７０−１．９５（６Ｈ）；２．０３（２Ｈ）；２．４２（３Ｈ）；２．７２（１Ｈ）；３．９６（４Ｈ）；６．３０（１Ｈ）；７．３０（２Ｈ）；７．５２（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２５７】
例１１ｇ）３−シアノ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−４−ｐ−トルイル−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化３８】
2008523018.tif 000040
【０２５８】
例３ｂと同様に、ピリジン中の例１１ｆ）に記載した物質９００ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物９５０μｌから生成物８４３ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．６０−１．７８（２Ｈ）；１．８０−２．０８（６Ｈ）；２．４５（３Ｈ）；２．８３（１Ｈ）；３．９８（３Ｈ）；７．３５（３Ｈ）；７．５１（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２５９】
例１１ｈ）６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化３９】
2008523018.tif 000041
【０２６０】
例１ｃと同様に、例１１ｇ）に記載した化合物８３８ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）３１７μｌにより生成物４９６ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．６０−２．１０（８Ｈ）；２．４４（３Ｈ）；３．３６（１Ｈ）；３．９８（６Ｈ）；６．８６（１Ｈ）；７．３２（２Ｈ）；７．４６（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２６１】
例１２：４−（３−アミノ−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロヘキサノンの製造
【化４０】
2008523018.tif 000042
【０２６２】
アセトン２０ｍｌ中の例１１ｈ）に記載した物質の溶液３４２ｍｇに、４正塩酸１．２ｍｌを付加する。３時間半２５℃で後撹拌させ、次にトリエチルアミン１ｍｌを付加する。それに続き濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残滓は酢酸エチルに溶解する。飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、新たに真空中で濃縮する。再結晶化後ジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルからなる混合物から生成物２４０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．１０−２．４５（４Ｈ）；２．４６（３Ｈ）；２．５２−２．６５（４Ｈ）；３．３２（１Ｈ）；４．００（２Ｈ）；６．８８（１Ｈ）；７．３５（２Ｈ）；７．４９（２Ｈ）；１０．７５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２６３】
例１３：４−［４−（３−アミノ−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロヘキシル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４１】
2008523018.tif 000043
【０２６４】
ジクロロメタン４ｍｌ中の例１２に記載した化合物の溶液１００ｍｇに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン２９１ｍｇ、氷酢酸９０μｌならびにモルシーブを付加する。３０分間２５℃で後撹拌する。その後アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４０ｍｇを付加する。３時間２５℃で後撹拌させ、その後酢酸エチルで希釈する。飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーを介して精製する。生成物１０８ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４５（９Ｈ）；１．６０−２．３５（８Ｈ）；２．４６（３Ｈ）；２．８１（４Ｈ）；３．００（１Ｈ）；３．４０（５Ｈ）；３．９２（２Ｈ）；６．８８（１Ｈ）；７．３３（２Ｈ）；７．４７（２Ｈ）；９．７０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２６５】
例１４：６−（４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化４２】
2008523018.tif 000044
【０２６６】
ジクロロメタン１ｍｌ中の例１３に記載した化合物の溶液５０ｍｇを２モルＨＣｌ溶液３００μｌでジエチルエーテル中に混合する。１時間２５℃で後撹拌し、その後新たに２モルＨＣｌ溶液３００μｌをジエチルエーテル中に付加する。さらに１時間２５℃で後撹拌する。その後真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物２９ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．７５−２．０２（８Ｈ）；２．４１（３Ｈ）；３．００−４．００（１２Ｈ）；７．２０（１Ｈ）；７．３８（２Ｈ）；７．６０（２Ｈ）；９．８０（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２６７】
例１５：６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化４３】
2008523018.tif 000045
【０２６８】
例１３と同様に、例１２に記載した化合物４８ｍｇ、Ｎ−メチルピペラジン８５μｌ、氷酢酸４３μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４０ｍｇから生成物４１ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．５０−２．４０（８Ｈ）；２．２２（３Ｈ）；２．３９（３Ｈ）；２．９１（１Ｈ）；３．２０−３．５５（９Ｈ）；４．４８（２Ｈ）；６．７９（１Ｈ）；７．３７（２Ｈ）；７．４８（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２６９】
例１６：６−（４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化４４】
2008523018.tif 000046
【０２７０】
例１３と同様に、例１２に記載した化合物７０ｍｇ、ピペラジン１１０μｌ、氷酢酸６３μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５０ｍｇから生成物５２ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４０（２Ｈ）；１．５０−１．８０（７Ｈ）；１．９０（２Ｈ）；２．２０−２．３８（５Ｈ）；２．４０−２．６０（６Ｈ）；３．０５（１Ｈ）；３．９２（２Ｈ）；６．９０（１Ｈ）；７．３２（２Ｈ）；７．４８（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２７１】
例１７：６−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化４５】
2008523018.tif 000047
【０２７２】
例１３と同様に、例１２に記載した化合物７０ｍｇ、モルホリン１００μｌ、氷酢酸６３μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４８ｍｇから生成物４８ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．５０−１．７０（４Ｈ）；１．９０−２．２０（６Ｈ）；２．３０−２．５０（６Ｈ）；２．９５（１Ｈ）；３．５８（４Ｈ）；４．４６（２Ｈ）；６．７９（１Ｈ）；７．３７（２Ｈ）；７．４９（２Ｈ）；１２．１１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２７３】
例１８：６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例１８ａ）６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−２−オキソ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０２７４】
【化４６】
2008523018.tif 000048
【０２７５】
例１ａ）と同様に、酢酸アンモニウム５．２８ｇ、シアン酢酸エチルエステル９１０μｌ、例１１ｅ）に記載した化合物１．５８ｇおよび４−フェノキシベンズアルデヒド１．５ｍｌから生成物１．８６ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．７０−１．９５（６Ｈ）；２．０５（２Ｈ）；２．７０（１Ｈ）；３．９８（４Ｈ）；６．３０（１Ｈ）；７．０８（４Ｈ）；７．１９（１Ｈ）；７．４０（２Ｈ）；７．６０（２Ｈ）；１２．８９（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２７６】
例１８ｂ）３−シアノ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−４−（４−フェノキシ−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化４７】
2008523018.tif 000049
【０２７７】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例１８に記載した物質１．８６ｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．６１ｍｌから生成物２．０１ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．６０−２．１０（８Ｈ）；２．８５（１Ｈ）；３．９８（４Ｈ）；７．１０（４Ｈ）；７．２１（１Ｈ）；７．４０（２Ｈ）；７．５８（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２７８】
例１８ｃ）６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化４８】
2008523018.tif 000050
【０２７９】
例１ｃ）と同様に、例１９に記載した化合物１．３６ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）４４５μｌにより生成物９７０ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．６０−２．１０（８Ｈ）；２．８８（１Ｈ）；３．９９（４Ｈ）；６．８８（１Ｈ）；７．０５−７．１４（５Ｈ）；７．４０（２Ｈ）；７．５３（２Ｈ）；１０．００（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２８０】
例１９：４−［３−アミノ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−６−イル］−シクロヘキサノンの製造
【化４９】
2008523018.tif 000051
【０２８１】
例１２と同様に、例１８ｃ）に記載した化合物１．１９ｇから変換によってアセトン中４正塩酸により生成物８９０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．１０−２．６０（８Ｈ）；３．３０（１Ｈ）；３．９９（２Ｈ）；６．８８（１Ｈ）；７．０３−７．２２（５Ｈ）；７．４０（２Ｈ）；７．５５（２Ｈ）；１０．０８（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２８２】
例２０：４−［４−（３−アミノ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−６−イル］−シクロヘキシル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化５０】
2008523018.tif 000052
【０２８３】
例１３と同様に、例１８ｃ）に記載した物質１７０ｍｇの変換によってジクロロメタン中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン４００ｍｇ、氷酢酸１２５μｌおよびアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇにより生成物１４３ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４０（９Ｈ）；１．５０−１．７０（５Ｈ）；１．９０（２Ｈ）；２．１０（２Ｈ）；２．２２（２Ｈ）；２．４０（４Ｈ）；２．９５（１Ｈ）；４．５２（２Ｈ）；６．８１（１Ｈ）；７．１０−７．２５（５Ｈ）；７．４５（２Ｈ）；７．６０（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２８４】
例２１：４−（４−フェノキシフェニル）−６−（４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化５１】
2008523018.tif 000053
【０２８５】
例１４と同様に、例２０に記載した物質２０ｍｇの変換によってジクロロメタン中のＨＣｌ溶液（ジエチルエーテル中２モル）３００μｌにより生成物９ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．７５−２．００（８Ｈ）；３．１０−４．００（１２Ｈ）；７．０５−７．２０（５Ｈ）；７．４５（２Ｈ）；７．６８（２Ｈ）；９．７０（１Ｈ）；１１．２０（１Ｈ）ｐｐｍ。７．２０（１Ｈ）；７．３８（２Ｈ）；７．６０（２Ｈ）；９．８０（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２８６】
例２２：６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化５２】
2008523018.tif 000054
【０２８７】
例１３と同様に、例１９に記載した化合物３７ｍｇ、Ｎ−メチルピペラジン５２μｌ、氷酢酸２７μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２５ｍｇから生成物３２ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．６０（２Ｈ）；１．９５（２Ｈ）；２．２０−２．３５（４Ｈ）；２．２９（３Ｈ）；２．４０−２．６５（８Ｈ）；３．００（１Ｈ）；３．９２（２Ｈ）；６．８９（１Ｈ）；７．０５−７．２２（５Ｈ）；７．４０（２Ｈ）；７．５５（２Ｈ）；９．７４（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２８８】
例２３：４−（４−フェノキシ−フェニル）−６−（４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化５３】
2008523018.tif 000055
【０２８９】
例１３と同様に、例１９）に記載した化合物１００ｍｇ、ピペリジン１２５μｌ、氷酢酸７２μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇから生成物５８ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．１０−２．００（１０Ｈ）；２．０５−２．２０（４Ｈ）；２．４０−２．６０（４Ｈ）；２．９７（１Ｈ）；４．５２（２Ｈ）；６．８２（１Ｈ）；７．０５−７．２５（５Ｈ）；７．４３（２Ｈ）；７．６０（２Ｈ）；１２．１２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２９０】
例２４：６−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化５４】
2008523018.tif 000056
【０２９１】
例１３と同様に、例１９）に記載した化合物９０ｍｇ、モルホリン１００μｌ、氷酢酸６３μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５０ｍｇから生成物５２ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．５０−１．７０（４Ｈ）；１．８０−２．２０（６Ｈ）；２．４０（４Ｈ）；２．９８（１Ｈ）；３．６０（４Ｈ）；４．５２（２Ｈ）；６．８１（１Ｈ）；７．１０−７．２５（５Ｈ）；７．４５（２Ｈ）；７．６０（２Ｈ）；１２．１２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２９２】
例２５：６−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例２５ａ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オルの製造
【０２９３】
【化５５】
2008523018.tif 000057
【０２９４】
テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の水素化ナトリウム（６０％濃度）３．８５ｇの懸濁液に２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール１０ｇの溶液をテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に滴下する。４５分間後撹拌させ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１４．５ｇを付加する。それに続いて１時間２５℃後撹拌する。その後、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物をケイ酸ゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物１８．４ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．０５（６Ｈ）；０．９０（１５Ｈ）；２．８６（１Ｈ）；３．４９（４Ｈ）ｐｐｍ
【０２９５】
例２５ｂ）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチル−プロパン−１−アルの製造
【化５６】
2008523018.tif 000058
【０２９６】
例１１ｃ）と同様に、ジクロロメタン中の例２５ａ）に記載した化合物１ｇ、ジメチルスルホキシド９１０μｌ、オキサリルクロリド５５５μｌおよびトリエチルアミン２、８ｍｌから、精製なしに後続の工程に使用される生成物８９０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．０３（６Ｈ）；０．８９（９Ｈ）；１．０２（６Ｈ）；３．６１（２Ｈ）；９．５７（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２９７】
例２５ｃ）４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オルの製造
【化５７】
2008523018.tif 000059
【０２９８】
例１１ｄ）と同様に、ジエチルエーテル中の例２５ｂ）に記載した化合物２．６ｇおよびメチルリチウム１．６モル溶液１０．８ｍｌからカラムクロマトグラフィー後に生成物２．０８ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．０９（６Ｈ）；０．８０（３Ｈ）；０．９０（１２Ｈ）；１．１０（３Ｈ）；３．４８（２Ｈ）；３．７０（１Ｈ）；３．８２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２９９】
例２５ｄ）４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの製造
【化５８】
2008523018.tif 000060
【０３００】
例１１ｅ）と同様に、ジクロロメタン中の例２５ｃ）に記載した化合物２．１ｇ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド２ｇおよびテトラプロピルアンモニウムペルテナート１５８ｍｇから生成物１．６１ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．０２（６Ｈ）；０．８７（９Ｈ）；１．１０（６Ｈ）；２．１７（３Ｈ）；３．５８（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３０１】
例２５ｅ）６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−４−ｐ−トルイル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【化５９】
2008523018.tif 000061
【０３０２】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム１６．６ｇ、シアン酢酸エチルエステル２．９ｍｌ、例２５ｄ）に記載した化合物６．２ｇおよび４−メチルベンズアルデヒド３．２ｍｌから生成物４、８ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２３（６Ｈ）；２．３９（３Ｈ）；３．５７（２Ｈ）；６．２７（１Ｈ）；７．３７（２Ｈ）；７．５３（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３０３】
例２５ｆ）６−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−４−ｐ−トルイル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【化６０】
2008523018.tif 000062
【０３０４】
ジクロロメタン８ｍｌ中の例２５ｅ）に記載した化合物４００ｍｇ、ジメチルスルホキシド１．５ｍｌおよびトリエチルアミン９８０μｌからなる溶液に、０℃で三酸化硫黄−ピリジン錯化合物６８０ｍｇの溶液をジメチルスルホキシド７ｍｌ中に付加する。３時間０℃で後撹拌する。その後、この反応混合物に水を付加する。ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。ケイ酸ゲルでのカラムクロマトグラフィー後、生成物２３２ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４９（６Ｈ）；２．４０（３Ｈ）；６．３９（１Ｈ）；７．２８（２Ｈ）；７．５０（２Ｈ）；９．６５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３０５】
例２５ｇ）６−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２−オキソ−４−ｐ−トルイル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【化６１】
2008523018.tif 000063
【０３０６】
例１３と同様に、例２５ｆ）に記載した化合物１８４ｍｇ、ピペリジン３２５μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１９２ｍｇから生成物１１８ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３８（６Ｈ）；１．４０−１．８０（６Ｈ）；２．４１（３Ｈ）；２．５１（２Ｈ）；２．６０（４Ｈ）；６．０９（１Ｈ）；７．３０（２Ｈ）；７．５０（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３０７】
例２５ｈ）３−シアノ−６−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４−ｐ−トルイル−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化６２】
2008523018.tif 000064
【０３０８】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例２５ｇ）に記載した物質８７ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物９２μｌから生成物１１０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４０（６Ｈ）；１．６０（６Ｈ）；２．１０−２．３０（４Ｈ）；２．４７（３Ｈ）；２．５３（２Ｈ）；７．３７（２Ｈ）；７．５２（３Ｈ）ｐｐｍ
【０３０９】
例２５ｉ）６−（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化６３】
2008523018.tif 000065
【０３１０】
例１ｃと同様に、例２５ｈ）に記載した化合物１０６ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）４１μｌにより生成物４５ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４０（６Ｈ）；１．５０−１．７０（６Ｈ）；２．２０−２．３５（４Ｈ）；２．４９（３Ｈ）；２．６０（２Ｈ）；３．９３（２Ｈ）；７．０７（１Ｈ）；７．３５（２Ｈ）；７．４８（２Ｈ）；９．７０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３１１】
例２６：６−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−１−イル−エチル）−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例２６ａ）６−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−４−ｐ−トルイル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０３１２】
【化６４】
2008523018.tif 000066
【０３１３】
例１３と同様に、例２５ｆ）に記載した化合物１８１ｍｇ、モルホリン２８２μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１８０ｍｇから生成物１３９ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３０（６Ｈ）；２．４２（３Ｈ）；２．７０（４Ｈ）；３．８３（４Ｈ）；６．１３（１Ｈ）；７．３０（２Ｈ）；７．５１（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３１４】
例２６ｂ）３−シアノ−６−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−１−イル−エチル）−４−ｐ−トルイル−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化６５】
2008523018.tif 000067
【０３１５】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例２６ａ）に記載した物質１３５ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物１４２μｌから生成物１６５ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３７（６Ｈ）；２．３０（４Ｈ）；２．６２（３Ｈ）；３．５０（４Ｈ）；７．４０−７．５５（５Ｈ）ｐｐｍ
【０３１６】
例２６ｃ）６−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−１−イル−エチル）−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化６６】
2008523018.tif 000068
【０３１７】
例１ｃと同様に、例２６ｂ）に記載した化合物１６５ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）７０μｌにより生成物６５ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（６ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３５（６Ｈ）；２．２０（４Ｈ）；２．３９（３Ｈ）；２．６２（２Ｈ）；３．４０（４Ｈ）；４．４７（２Ｈ）；６．９７（１Ｈ）；７．３８（２Ｈ）；７．４６（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３１８】
例２７：６−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例２７ａ）６−（１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−オキソ−４−ｐ−トルイル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０３１９】
【化６７】
2008523018.tif 000069
【０３２０】
例１３と同様に、例２５ｆ）に記載した化合物１０６ｍｇ、Ｎ−メチルピペラジン２１０μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇから生成物６８ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（６ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２４（６Ｈ）；２．１３（３Ｈ）；２．３０（４Ｈ）；２．３８（３Ｈ）；２．４５（４Ｈ）；２．５８（２Ｈ）；６．２３（１Ｈ）；７．３８（２Ｈ）；７．５５（２Ｈ）；１２．５２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３２１】
例２７ｂ）３−シアノ−６−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル）］−４−ｐ−トルイル−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化６８】
2008523018.tif 000070
【０３２２】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例２７ａ）に記載した物質４４ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物４５μｌから生成物５０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３７（６Ｈ）；１．９８（４Ｈ）；２．３０（３Ｈ）；２．３５（４Ｈ）；２．４３（４Ｈ）；２．６８（２Ｈ）；７．４０（２Ｈ）；７．５０（３Ｈ）ｐｐｍ
【０３２３】
例２７ｃ）６−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化６９】
2008523018.tif 000071
【０３２４】
例１ｃと同様に、例２７ｂ）に記載した化合物５０ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）２２μｌにより生成物２４ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（６ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３３（６Ｈ）；２．１０（３Ｈ）；２．２４（４Ｈ）；２．４０（３Ｈ）；２．５５（４Ｈ）；２．６２（２Ｈ）；４．４６（２Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；７．３７（２Ｈ）；７．４８（２Ｈ）；１２．１２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３２５】
例２８：４−［２−（３−アミノ−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
例２８ａ）４−［２−（５−シアノ−６−オキソ−４−ｐ−トルイル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０３２６】
【化７０】
2008523018.tif 000072
【０３２７】
例１３と同様に、例２５ｆ）に記載した化合物１８２ｍｇ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン６０５ｍｇおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇから生成物２４５ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３０（６Ｈ）；１．４１（９Ｈ）；２．４１（３Ｈ）；２．６０（６Ｈ）；３．５９（４Ｈ）；６．１２（１Ｈ）；７．３０（２Ｈ）；７．５０（２Ｈ）；１２．４０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３２８】
例２８ｂ）４−［２−（５−シアノ−４−ｐ−トルイル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化７１】
2008523018.tif 000073
【０３２９】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例２８ａ）に記載した物質２４０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物２００μｌから生成物３０１ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３５（６Ｈ）；１．４１（９Ｈ）；２．２６（４Ｈ）；２．４５（３Ｈ）；２．６３（２Ｈ）；３．２３（４Ｈ）；７．３８（２Ｈ）；７．５０（３Ｈ）ｐｐｍ
【０３３０】
例２８ｃ）４−［２−（３−アミノ−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化７２】
2008523018.tif 000074
【０３３１】
例１ｃと同様に、例２８ｂ）に記載した化合物３００ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）９７μｌにより生成物１６８ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４１（９Ｈ）；１．４３（６Ｈ）；２．２５（４Ｈ）；２．４６（３Ｈ）；２．６９（２Ｈ）；３．２３（４Ｈ）；３．９３（２Ｈ）；７．０３（１Ｈ）；７．３５（２Ｈ）；７．４８（２Ｈ）；９．９８（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３３２】
例２９：６−（１，１−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化７３】
2008523018.tif 000075
【０３３３】
例１４と同様に、例２８ｃ）に記載した物質８０ｍｇの変換によってジクロロメタン中のＨＣｌ溶液（ジエチルエーテル中２モル）４３０μｌにより生成物４３ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．５０（６Ｈ）；２．４１（３Ｈ）；２．５０（６Ｈ）；３．４５（４Ｈ）；３．７０（２Ｈ）；７．２０（１Ｈ）；７．４０（２Ｈ）；７．６０（２Ｈ）；９．９５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３３４】
例３０：６−（１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例３０ａ）６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−４−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０３３５】
【化７４】
2008523018.tif 000076
【０３３６】
例１ａ）と同様に、酢酸アンモニウム６．７ｇ、シアン酢酸エチルエステル１．１５ｍｌ、例２５ｄ）に記載した化合物２．５ｇおよび４−フェノキシベンズアルデヒド２．１５ｇから生成物１．８５ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２４（６Ｈ）；３．５５（２Ｈ）；６．２８（１Ｈ）；７．１０（４Ｈ）；７．２３（１Ｈ）；７．４６（２Ｈ）；７．６８（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３３７】
例３０ｂ）６−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−４−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【化７５】
2008523018.tif 000077
【０３３８】
例２５ｆ）と同様に、ジメチルスルホキシド中の例３０ａ）に記載した化合物４４２ｍｇ、三酸化硫黄−ピリジン錯化合物５８５ｍｇおよびトリエチルアミン８５０μｌから生成物１８４ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．６０（６Ｈ）；６．２７（１Ｈ）；７．１０（４Ｈ）；７．２０（１Ｈ）；７．４０（２Ｈ）；７．５９（２Ｈ）；９．７０（１Ｈ）；１２．５５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３３９】
例３０ｃ）６−［１，１−ジメチル−２（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］−２−オキソ−４−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【化７６】
2008523018.tif 000078
【０３４０】
例１３と同様に、例３０ｂ）に記載した化合物１３０ｍｇ、Ｎ−メチルピペラジン２００μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇから生成物１０１ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３１（６Ｈ）；１．６３（４Ｈ）；２．３２（３Ｈ）；２．５８（２Ｈ）；２．６２（２Ｈ）；２．７２（２Ｈ）；６．１０（１Ｈ）；７．０８（４Ｈ）；７．１９（１Ｈ）；７．４０（２Ｈ）；７．５８（２Ｈ）；１２．７０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３４１】
例３０ｄ）３−シアノ−６−［１，１−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル）］−４−（４−フェノキシフェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化７７】
2008523018.tif 000079
【０３４２】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例３０ｃ）に記載した物質９６ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物８０μｌから生成物１０５ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３７（６Ｈ）；１．７６（４Ｈ）；２．２７（３Ｈ）；２．４０（４Ｈ）；２．６７（２Ｈ）；７．０５−７．２８（６Ｈ）；７．４０（２Ｈ）；７．６０（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３４３】
例３０ｅ）６−（１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化７８】
2008523018.tif 000080
【０３４４】
例１ｃと同様に、例３０ｄ）に記載した化合物１３４ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）４０μｌにより生成物４９ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３３（６Ｈ）；２．０５（３Ｈ）；２．１３（４Ｈ）；２．２７（４Ｈ）；２．６０（２Ｈ）；４．５２（２Ｈ）；７．０３−７．２５（６Ｈ）；７．４３（２Ｈ）；７．６０（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３４５】
例３１：６−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−（４−フェノキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例３１ａ）６−［１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−４−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０３４６】
【化７９】
2008523018.tif 000081
【０３４７】
例１３と同様に、例３０ｂ）に記載した化合物１４５ｍｇ、モルホリン１８０μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇから生成物１２２ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２８（６Ｈ）；２．４０（４Ｈ）；２．５９（２Ｈ）；３．５３（４Ｈ）；６．２７（１Ｈ）；７．１２（４Ｈ）；７．２２（１Ｈ）；７．４８（２Ｈ）；７．６８（２Ｈ）；１２．４２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３４８】
例３１ｂ）３−シアノ−６−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−（４−フェノキシフェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化８０】
2008523018.tif 000082
【０３４９】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例３１ａ）に記載した物質１１８ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物１０２μｌから生成物１３９ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３７（６Ｈ）；２．３０（４Ｈ）；２．６５（２Ｈ）；３．５３（４Ｈ）；７．１８−７．３０（５Ｈ）；７．４１（２Ｈ）；７．４９（１Ｈ）；７．６１（２Ｈ）
【０３５０】
例３１ｃ）６−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−（４−フェノキシフェニル）］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化８１】
2008523018.tif 000083
【０３５１】
例１ｃと同様に、例３１ｂ）に記載した化合物１３５ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）５０μｌにより生成物８９ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４５（６Ｈ）；２．３０（４Ｈ）；２．７０（２Ｈ）；３．５３（４Ｈ）；３．９５（２Ｈ）；７．０５（１Ｈ）；７．０８−７．２３（５Ｈ）；７．４０（２Ｈ）；７．５５（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３５２】
例３２：３−（３−アミノ−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェノールの製造
例３２ａ）４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリルの製造
【０３５３】
【化８２】
2008523018.tif 000084
【０３５４】
例１ａ）と同様に、酢酸アンモニウム７．５７ｇ、シアン酢酸エチルエステル１．３１ｍｌ、４−アセチルピリジン１．３６ｍｌおよび３−ヒドロキシベンズアルデヒド１．５ｇから生成物１．８２ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．９６（１Ｈ）；７．００−７．２０（３Ｈ）；７．４８（１Ｈ）；７．９０（２Ｈ）；８．７２（２Ｈ）；９．８８（１Ｈ）；１２．９７（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３５５】
例３２ｂ）酢酸３−（５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−フェニルエステルの製造
【化８３】
2008523018.tif 000085
【０３５６】
例３２ａに記載した化合物５８０ｍｇをピリジン６ｍｌ中で溶解する。酢酸無水物０．５ｍｌを加え、２時間８０℃で後撹拌させる。冷却後、水２０ｍｌを加える。１時間後撹拌し、沈殿物を吸引する。生成物５６４ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．３１（３Ｈ）；７．１１（１Ｈ）；７．３７（１Ｈ）；７．５５（１Ｈ）；７．６４（２Ｈ）；７．９２（２Ｈ）；８．７６（２Ｈ）；１３．０２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３５７】
例３２ｃ）酢酸３−（５−シアノ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−フェニルエステルの製造
【化８４】
2008523018.tif 000086
【０３５８】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例３２ｂ）に記載した物質２００ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸３０５μｌから生成物２０２ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．３８（３Ｈ）；７．３６（１Ｈ）；７．４１（１Ｈ）；７．５５−７．６８（２Ｈ）；７．９１（１Ｈ）；８．００（１Ｈ）；８．８６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３５９】
例３２ｄ）３−（３−アミノ−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェノールの製造
【化８５】
2008523018.tif 000087
【０３６０】
例１ｃと同様に、例３２ｃに記載した物質１９７ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）８０μｌにより生成物６５ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．９３（１Ｈ）；７．０５（２Ｈ）；７．３６（１Ｈ）；７．４２（１Ｈ）；８．２０（１Ｈ）；８．４８（１Ｈ）；８．７１（２Ｈ）；９．８２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３６１】
例３３：３−（３−アミノ−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メトキシフェノールの製造
例３３ａ）２−（３，５−ジメトキシフェニル）−［１，３］ジオキソランの製造
【０３６２】
【化８６】
2008523018.tif 000088
【０３６３】
ジクロロメタン１００ｍｌ中の３，５ジメトキシベンズアルデヒド溶液５ｇにエチレングリコール４．２ｍｌ、オルトギ酸トリメチル４．１ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸５ｍｇを付加する。２０時間２５℃で後撹拌させる。その後、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物５．６７ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．８０（６Ｈ）；４．００−４．１５（４Ｈ）；５．７７（１Ｈ）；６．４５（１Ｈ）；６．６４（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３６４】
例３３ｂ）３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メトキシフェノールの製造
【化８７】
2008523018.tif 000089
【０３６５】
例３３ａに記載した物質５．６７ｇをジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解する。メタンチオール酸ナトリウム７．６ｇを付加し、４時間還流下に煮沸する。それに続き、この反応混合物を氷水に注ぐ。１時間後撹拌させ、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで洗浄する。生成物２．８４ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．８０（３Ｈ）；４．００−４．１５（４Ｈ）；５．１８（１Ｈ）；５．７３（１Ｈ）；６．４０（１Ｈ）；６．５５（１Ｈ）；６．６１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３６６】
例３３ｃ）３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドの製造
【化８８】
2008523018.tif 000090
【０３６７】
アセトン１０ｍｌ中の例３３ｂに記載した物質の溶液４５０ｍｇに２正塩酸３００ｍｌを付加する。３０分間２５℃で撹拌させ、その後ジクロロメタンで希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物２０７ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７９（３Ｈ）；６．６５（１Ｈ）；６．９０（２Ｈ）；９．８５（１Ｈ）；１０．００（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３６８】
例３３ｄ）４−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリルの製造
【化８９】
2008523018.tif 000091
【０３６９】
例１ａ）と同様に、例３３ｃに記載した化合物４５０ｍｇ、酢酸アンモニウム１．８４ｇ、シアン酢酸エチルエステル３２０μｌおよび４−アセチルピリジン３３０μｌから生成物４７７ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７７（３Ｈ）；６．５１（１Ｈ）；６．７０（２Ｈ）；７．０５（１Ｈ）；７．９０（２Ｈ）；８．７２（２Ｈ）；９．１１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３７０】
例３３ｅ）酢酸３−（５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−５−メトキシフェニルエステルの製造
【化９０】
2008523018.tif 000092
【０３７１】
例３２ｂと同様に、ピリジン中の例３３ｄに記載した化合物２００ｍｇおよび酢酸無水物１６０μｌから生成物２０４ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．２９（３Ｈ）；３．３４（３Ｈ）；６．９９（１Ｈ）；７．１１（２Ｈ）；７．２２（１Ｈ）；７．９３（２Ｈ）；８．７５（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３７２】
例３３ｆ）酢酸３−（５−シアノ−６−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−５−メトキシフェニルエステルの製造
【化９１】
2008523018.tif 000093
【０３７３】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例３３ｅに記載した物質２００ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸２８０μｌから生成物１８６ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．３３（３Ｈ）；３．９０（３Ｈ）；６．８９（１Ｈ）；７．００（１Ｈ）；７．０６（１Ｈ）；７．９１（２Ｈ）；７．９９（１Ｈ）；８．８５（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３７４】
例３３ｇ）３−（３−アミノ−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メトキシフェノールの製造
【化９２】
2008523018.tif 000094
【０３７５】
例１ｃと同様に、例３３ｆに記載した物質１８１ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）７０μｌにより生成物６７ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７８（３Ｈ）；６．５０（１Ｈ）；６．６２（２Ｈ）；７．４３（１Ｈ）；８．２０（２Ｈ）；８．４５（１Ｈ）；８．７０（２Ｈ）；９．８５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３７６】
例３４：４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例３４ａ）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリルの製造
【０３７７】
【化９３】
2008523018.tif 000095
【０３７８】
例１ａ）と同様に、酢酸アンモニウム５．５７ｇ、シアン酢酸エチルエステル９６０μｌ、４−アセチルピリジン１ｍｌおよび３，５−ジメトキシベンズアルデヒド１．５ｇから生成物１．４９ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．８０（６Ｈ）；６．６０（１Ｈ）；６．７６（２Ｈ）；６．８７（１Ｈ）；７．９５（２Ｈ）；８．６５（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３７９】
例３４ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸−５−シアノ−４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［２，４’］ビピリジニル−６−イルエステルの製造
【化９４】
2008523018.tif 000096
【０３８０】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例３４ａに記載した物質２４０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸３６０μｌから生成物３０２ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．８５（６Ｈ）；６．７９（１Ｈ）；７．０４（２Ｈ）；８．１７（２Ｈ）；８．６１（１Ｈ）；８．８５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３８１】
例３４ｃ）４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化９５】
2008523018.tif 000097
【０３８２】
例１ｃと同様に、例３４ｂに記載した物質２９７ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）１２０μｌにより生成物７６ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．８５（６Ｈ）；４．７３（２Ｈ）；６．６８（１Ｈ）；６．８４（２Ｈ）；７．６５（１Ｈ）；８．１５（２Ｈ）；８．７１（２Ｈ）；１２．５１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３８３】
例３５：３−（３−アミノ−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−フェノールの製造
例３５ａ）２−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルの製造
【０３８４】
【化９６】
2008523018.tif 000098
【０３８５】
メタノール７ｍｌ中の２−メチル−５−ニトロ安息香酸２ｇの懸濁液に、濃硫酸３００μｌを加える。還流下に６時間煮沸する。それに続き、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。一つにまとめた有機相を次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。得た粗生成物は精製なしに後続の工程に使用される。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７０（３Ｈ）；３．９５（３Ｈ）；７．４２（１Ｈ）；８．２３（１Ｈ）；８．７８（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３８６】
例３５ｂ）５−アミノ−２−メチル安息香酸−メチルエステルの製造
【化９７】
2008523018.tif 000099
【０３８７】
例３５ａに記載した化合物３．１７ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌおよびエタノール５ｍｌからなる混合物の中で水素下にパラジウム／炭（１０％）６２５ｍｇで水素化する。完全な変換後セライトを介して濾過し、真空中で濃縮する。得た粗生成物はケイ酸ゲルでのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物で洗浄する。生成物２．６５ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．４７（３Ｈ）；３．８７（３Ｈ）；６．７５（１Ｈ）；７．０１（１Ｈ）；７．２５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３８８】
例３５ｃ）５−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸−メチルエステルの製造
【化９８】
2008523018.tif 000100
【０３８９】
例３５ｂに記載した化合物３．１７ｇを５０％濃硫酸１８ｍｌ中に懸濁する。−５℃に冷却し、２．５モル亜硝酸ナトリウム水溶液６．４ｍｌを、内部温度が５℃以上に上昇しないような速度で付加する。その後１時間２５℃で、さらに３０分間８０℃で後撹拌する。それに続きこの反応混合物にゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液を付加する。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。得た粗生成物はケイ酸ゲルでのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物で洗浄する。生成物１．６ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．５０（３Ｈ）；３．８８（３Ｈ）；５．０８（１Ｈ）；６．９０（１Ｈ）；７．１０（１Ｈ）；７．４０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３９０】
例３５ｄ）５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル安息香酸メチルエステルの製造
【化９９】
2008523018.tif 000101
【０３９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の例３５ｃに記載した化合物７７０ｍｇおよびイミダゾール７６０ｍｇの溶液にｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリド１ｇを付加する。２時間２５℃で後撹拌させ、次いでこの反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。得た粗生成物はケイ酸ゲルでのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物で精製する。生成物１．１２ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．１８（６Ｈ）；０．９８（９Ｈ）；２．５０（３Ｈ）；３．８９（３Ｈ）；６．８８（１Ｈ）；７．０８（１Ｈ）；７．３７（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３９２】
例３５ｅ）［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−メタノールの製造
【化１００】
2008523018.tif 000102
【０３９３】
トルエン７ｍｌ中の例３５ｄに記載した化合物２５０ｍｇの溶液に、−３０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド１．２モル溶液２．３ｍｌをトルエン中に付加する。１時間０℃で後撹拌させ、次いで２−プロパノール１ｍｌを付加する。さらに１０分間後撹拌させ、水１．３ｍｌを付加する。さらに１時間後撹拌させ、セライトを介して濾過する。それに続き真空中で濃縮する。得た粗生成物（２２３ｍｇ）は後続の工程に精製なしに使用される。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．１８（６Ｈ）；０．９８（９Ｈ）；２．２６（３Ｈ）；４．６４（２Ｈ）；６．６８（１Ｈ）；６．８８（１Ｈ）；７．０１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３９４】
例３５ｆ）５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒドの製造
【化１０１】
2008523018.tif 000103
【０３９５】
例２５ｆ）に記載した酸化物と同様に、例３５ｅ）に記載した化合物２．２ｇからなる生成物２．０３ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．１９（６Ｈ）；０．９９（９Ｈ）；２．５８（３Ｈ）；６．９７（１Ｈ）；７．１１（１Ｈ）；７．２６（１Ｈ）；１０．２１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３９６】
例３５ｇ）４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリルの製造
【化１０２】
2008523018.tif 000104
【０３９７】
例１ａ）と同様に、酢酸アンモニウム６００ｍｇ、シアン酢酸エチルエステル１０５μｌ、４−アセチルピリジン１１０μｌおよび例３５ｆに記載した物質２４０ｍｇから生成物１７０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．１９（６Ｈ）；０．９７（９Ｈ）；２．２５（３Ｈ）；６．７２（２Ｈ）；６．８９（１Ｈ）；７．２０（１Ｈ）；７．７９（２Ｈ）；８．８６（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３９８】
例３５ｈ）トリフルオロメタンスルホン酸−４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−５−シアノ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルエステルの製造
【化１０３】
2008523018.tif 000105
【０３９９】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例３５ｇに記載した物質１０７ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸１３０μｌから生成物８５ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．２１（６Ｈ）；０．９８（９Ｈ）；２．１９（３Ｈ）；６．７３（１Ｈ）；６．９２（１Ｈ）；７．２３（１Ｈ）；７．８６（１Ｈ）；７．９１（１Ｈ）；８．８２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４００】
例３５ｉ）４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化１０４】
2008523018.tif 000106
【０４０１】
例１ｃと同様に、例３５ｈに記載した物質５０ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）２０μｌにより生成物２７ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０．２１（６Ｈ）；０．９３（９Ｈ）；２．０７（３Ｈ）；４．３８（２Ｈ）；６．７９（１Ｈ）；６．９３（１Ｈ）；７．３０（１Ｈ）；７．５２（１Ｈ）；８．１３（２Ｈ）；８．７０（２Ｈ）；１２．４５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４０２】
例３５ｊ）３−（３−アミノ−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−フェノールの製造
【化１０５】
2008523018.tif 000107
【０４０３】
テトラヒドロフラン５ｍｌ中の例３５ｉに記載した物質２４ｍｇの溶液に０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド１モル溶液７０μｌをテトラヒドロフラン中に付加する。１時間後撹拌させ、その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。得た粗生成物はケイ酸ゲルでのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物で精製する。生成物９．８ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８５（３Ｈ）；４．２２（２Ｈ）；６．５２（１Ｈ）；６．６７（１Ｈ）；７．０２（１Ｈ）；７．３５（１Ｈ）；７．９５（２Ｈ）；８．５０（２Ｈ）；９．３６（１Ｈ）；１２．２７（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４０４】
例３６：３−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−フェノールの製造
例３６ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０４０５】
【化１０６】
2008523018.tif 000108
【０４０６】
例１ａ）と同様に、酢酸アンモニウム８２０ｍｇ、シアン酢酸エチルエステル１４０μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン１６５μｌおよび例３３ｃに記載した化合物２０２ｍｇから生成物１６４ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２９（９Ｈ）；３．７７（３Ｈ）；６．１９（３Ｈ）；６．４９（１Ｈ）；６．６０（２Ｈ）；９．８６（１Ｈ）；１２．２５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４０７】
例３６ｂ）酢酸３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−メトキシフェニルエステルの製造
【化１０７】
2008523018.tif 000109
【０４０８】
例３２ｂ）と同様に、ピリジン中の例３６ａに記載した化合物１５０ｍｇおよび酢酸無水物１３０μｌから生成物１２２ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４２（９Ｈ）；２．３１（３Ｈ）；３．８８（３Ｈ）；６．２９（１Ｈ）；６．８０（１Ｈ）；６．９１（１Ｈ）；７．０２（１Ｈ）；１２．１２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４０９】
例３６ｃ）酢酸３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−フェニルエステルの製造
【化１０８】
2008523018.tif 000110
【０４１０】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例３６ｂに記載した物質１２０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸１７５μｌから生成物１３３ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３９（９Ｈ）；２．３５（３Ｈ）；３．８８（３Ｈ）；６．８４（１Ｈ）；６．９０（１Ｈ）；７．０１（１Ｈ）；７．４６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４１１】
例３６ｄ）３−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−フェノールの製造
【化１０９】
2008523018.tif 000111
【０４１２】
例１ｃと同様に、例３６ｃに記載した物質１３０ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）５５μｌにより生成物４９ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３８（９Ｈ）；３．７７（３Ｈ）；４．５７（２Ｈ）；６．４６（１Ｈ）；６．５３（２Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；９．７９（１Ｈ）；１２．１２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４１３】
例３７：３−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェノールの製造
例３７ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０４１４】
【化１１０】
2008523018.tif 000112
【０４１５】
例１ａ）と同様に、酢酸アンモニウム５ｇ、シアン酢酸エチルエステル８７５μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン１．０１ｍｌおよび３−ヒドロキシベンズアルデヒド１ｇから生成物８１４ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２８（９Ｈ）；６．２０（１Ｈ）；６．９３（１Ｈ）；６．９８−７．０８（２Ｈ）；７．３４（１Ｈ）；９．８４（１Ｈ）；１２．２５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４１６】
例３７ｂ）酢酸３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルエステルの製造
【化１１１】
2008523018.tif 000113
【０４１７】
例３２ｂ）と同様に、ピリジン中の例３７ａに記載した化合物３９６ｍｇおよび酢酸無水物３７０μｌから生成物３７６ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３１（９Ｈ）；２．２９（３Ｈ）；６．２５（１Ｈ）；７．３４（１Ｈ）；７．４２（１Ｈ）；７．５２−７．６５（２Ｈ）；１２．３５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４１８】
例３７ｃ）酢酸３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−４−イル）−フェニルエステルの製造
【化１１２】
2008523018.tif 000114
【０４１９】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例３７ａに記載した物質３７１ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸６０５μｌから生成物４８０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４０（９Ｈ）；２．３５（３Ｈ）；７．２８−７．３７（２Ｈ）；７．４５−７．５３（２Ｈ）；７．５９（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４２０】
例３７ｄ：３−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェノールの製造
【化１１３】
2008523018.tif 000115
【０４２１】
例１ｃと同様に、例３７ｃに記載した物質４７７ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）２００μｌにより生成物１４７ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３８（９Ｈ）；４．５２（２Ｈ）；６．３７−７．００（４Ｈ）；７．３６（１Ｈ）；９．７５（１Ｈ）；１２．１４（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４２２】
例３８：３−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−フェノールの製造
例３８ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０４２３】
【化１１４】
2008523018.tif 000116
【０４２４】
例１ａ）と同様に、酢酸アンモニウム５ｇ、シアン酢酸エチルエステル８６５μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン１ｍｌおよび例３５ｆに記載した物質２．０３ｇから生成物１．１３ｇを得る。
【０４２５】
例３８ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−３−シアノ−ピリジン−２−イルエステルの製造
【化１１５】
2008523018.tif 000117
【０４２６】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例３８ａに記載した物質３３０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸２００μｌから生成物３５２ｍｇを得る。
【０４２７】
例３８ｃ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化１１６】
2008523018.tif 000118
【０４２８】
例１ｃと同様に、例３８ｂに記載した物質３６７ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）１５０μｌにより生成物１８９ｍｇを得る。
【０４２９】
例３８ｄ）３−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−フェノールの製造
【化１１７】
2008523018.tif 000119
【０４３０】
例３５ｊと同様に、例３８ｃに記載した物質１５０ｍｇから生成物６４ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３４（９Ｈ）；１．９６（３Ｈ）；４．２３（２Ｈ）；６．６２（１Ｈ）；６．７５−６．８６（２Ｈ）；７．１７（１Ｈ）；９．４８（１Ｈ）；１２．０８（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４３１】
例３９：４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例３９ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０４３２】
【化１１８】
2008523018.tif 000120
【０４３３】
例１ａ）と同様に、酢酸アンモニウム３．７１ｇ、シアン酢酸エチルエステル６４５μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン７４５μｌおよび３，５−ジメトキシベンズアルデヒド１ｇから生成物６００ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３０（９Ｈ）；３．８０（６Ｈ）；６．２７（１Ｈ）；６．６８（１Ｈ）；６．７７（２Ｈ）ｐｐｍ
【０４３４】
例３９ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イルエステルの製造
【化１１９】
2008523018.tif 000121
【０４３５】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例３９ａに記載した物質２９０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸４７０μｌから生成物３８２ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３８（９Ｈ）；３．８６（６Ｈ）；６．６１（１Ｈ）；６．６９（２Ｈ）；７．４６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４３６】
例３９ｃ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化１２０】
2008523018.tif 000122
【０４３７】
例１ｃと同様に、例３９ｂに記載した物質３７７ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）１５５μｌにより生成物１２６ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３５（９Ｈ）；３．８０（６Ｈ）；４．５３（２Ｈ）；６．６２（１Ｈ）；６．７０（２Ｈ）；７．００（１Ｈ）；１２．１５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４３８】
例４０：３−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−イソプロポキシフェノールの製造
例４０ａ）２−（３−イソプロコキシ−５−メトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソランの製造
【０４３９】
【化１２１】
2008523018.tif 000123
【０４４０】
テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の例３３ｂに記載した化合物２．８５ｇ、トリフェニルホスフィン５．７ｇおよび２−プロパノール１．７ｍｌの溶液に、０℃でゆっくりアゾジカルボン酸ジエチルエステル３．４２ｍｌを滴下する。２０分間２３℃で後撹拌させ、次にこの反応混合物をヘキサン１０ｍｌに注ぐ。それに続き１５分間後撹拌し、セライトを介して濾過する。この粗生成物はカラムクロマトグラフィーによって精製される。生成物２．９４ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３０（６Ｈ）；３．７８（３Ｈ）；４．００−４．１５（４Ｈ）；４．５３（１Ｈ）；５．７６（１Ｈ）；６．４２（１Ｈ）；６．６２（２Ｈ）ｐｐｍ
【０４４１】
例４０ｂ）３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−イソプロポキシフェノールの製造
【化１２２】
2008523018.tif 000124
【０４４２】
例３３ｂ）と同様に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４０ａに記載した化合物２．９４ｇおよびエタンチオール酸ナトリウム３．４６ｇからカラムクロマトグラフィーにより生成物１．９１ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３０（６Ｈ）；３．９８−４．１５（４Ｈ）；４．５１（１Ｈ）；５．２０（１Ｈ）；６．３７（１Ｈ）；６．５１（１Ｈ）；６．６０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４４３】
例４０ｃ）３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシベンズアルデヒドの製造
【化１２３】
2008523018.tif 000125
【０４４４】
例３３ｃと同様に、アセトン中の４０ｂに記載した物質２．０８ｇから２正塩酸により生成物１．４６ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３５（６Ｈ）；４．５８（１Ｈ）；５．６１（１Ｈ）；６．６６（１Ｈ）；６．９１（１Ｈ）；６．９８（１Ｈ）；９．８７（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４４５】
例４０ｄ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【化１２４】
2008523018.tif 000126
【０４４６】
例４０ｃに記載した化合物１．４６ｇ、酢酸アンモニウム５ｇ、シアン酢酸エチルエステル８６５μｌおよび３，３−ジメチル−２−ブタノン１ｍｌから生成物１．１２ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２０−１．４０（１５Ｈ）；４．６０（１Ｈ）；６．２０（１Ｈ）；６．４７（１Ｈ）；６．５７（２Ｈ）；９．８２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４４７】
例４０ｅ）酢酸３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−イソプロポキシフェニルエステルの製造
【化１２５】
2008523018.tif 000127
【０４４８】
例３２ｂ）と同様に、ピリジン中の例４０ｄに記載した化合物４６０ｍｇおよび酢酸無水物２６５μｌから生成物４０７ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３６（９Ｈ）；２．３１（３Ｈ）；４．５８（１Ｈ）；６．３０（１Ｈ）；６．７７（１Ｈ）；６．８９（１Ｈ）；７．００（１Ｈ）；１２．２６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４４９】
例４０ｆ）酢酸３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−トリフルオロメタン−スルホニルオキシピリジン−４−イル）−５−イソプロポキシフェニルエステルの製造
【化１２６】
2008523018.tif 000128
【０４５０】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４０ｅに記載した物質４０４ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸５５５μｌから生成物４９０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３２−１．４２（１５Ｈ）；２．３２（３Ｈ）；４．５８（１Ｈ）；６．８０（１Ｈ）；６．８８（１Ｈ）；６．９６（１Ｈ）；７．４６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４５１】
例４０ｇ）３−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−イソプロポキシフェノールの製造
【化１２７】
2008523018.tif 000129
【０４５２】
例１ｃと同様に、例４０ｆに記載した物質４８６ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）１８０μｌにより生成物１６７ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２８（６Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；４．５４−４．６８（３Ｈ）；６．４２（１Ｈ）；６．５０（２Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；９．７３（１Ｈ）；１２．１２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４５３】
例４１：３−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ニトロ−フェノールの製造
例４１ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０４５４】
【化１２８】
2008523018.tif 000130
【０４５５】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム３．７ｇ、シアン酢酸エチルエステル６４０μｌおよび３，３−ジメチル−２−ブタノン７４０μｌおよび５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから生成物６９０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２９（９Ｈ）；６．２５（１Ｈ）；６．８１（１Ｈ）；７．０６（１Ｈ）；８．２１（１Ｈ）；１２．３７（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４５６】
例４１ｂ）酢酸−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−ニトロフェニルエステルの製造
【化１２９】
2008523018.tif 000131
【０４５７】
例３３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４１ａに記載した化合物２００ｍｇおよび酢酸無水物１２０μｌから生成物１４３ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３５（３Ｈ）；２．３５（３Ｈ）；６．１０（１Ｈ）；７．２２（１Ｈ）；７．４２（１Ｈ）；８．２９（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４５８】
例４１ｃ）酢酸３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−ピリジン−４−イル）−４−ニトロ−フェニルエステルの製造
【化１３０】
2008523018.tif 000132
【０４５９】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４１ｂに記載した物質１４３ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸２０５μｌから生成物１０５ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３８（９Ｈ）；１．５５（３Ｈ）；７．３２（１Ｈ）；７．３９（１Ｈ）；７．６８（１Ｈ）；８．４３（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４６０】
例４１ｄ）３−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ニトロ−フェノールの製造
【化１３１】
2008523018.tif 000133
【０４６１】
例１ｃと同様に、例４１に記載した物質４７７ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）２００μｌにより生成物１４７ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３５（９Ｈ）；４．３０（２Ｈ）；６．７２（１Ｈ）；６．８８（１Ｈ）；７．００（２Ｈ）；８．１６（１Ｈ）；１２．１０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４６２】
例４２：５−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジメトキシフェノールの製造
例４２ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０４６３】
【化１３２】
2008523018.tif 000134
【０４６４】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム１．７ｇ、シアン酢酸エチルエステル３００μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン３４０μｌおよび３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド５００ｍｇから生成物３４０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３０（９Ｈ）；３．７２（１Ｈ）；３．８２（１Ｈ）；６．２２（１Ｈ）；６．７６（１Ｈ）；９．６２（１Ｈ）；１２．２１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４６５】
例４２ｂ）酢酸５−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジメトキシフェニルエステルの製造
【化１３３】
2008523018.tif 000135
【０４６６】
例３３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４２ａに記載した化合物１６０ｍｇおよび酢酸無水物１００μｌから生成物１８０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４２（９Ｈ）；２．３６（３Ｈ）；３．９１（３Ｈ）；３．９５（３Ｈ）；６．２９（１Ｈ）；６．９０（１Ｈ）；７．１８（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４６７】
例４２ｃ）酢酸５−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−トリフルオロ−メタンスルホニルオキシピリジン−４−イル）−２，３−ジメトキシフェニルエステルの製造
【化１３４】
2008523018.tif 000136
【０４６８】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４２ｂに記載した物質１８０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸２５０μｌから生成物２１５ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４０（９Ｈ）；２．３６（３Ｈ）；３．９２（３Ｈ）；３．９７（３Ｈ）；６．９０（１Ｈ）；７．１１（１Ｈ）；７．４３（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４６９】
例４２ｄ）５−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジメトキシフェノールの製造
【化１３５】
2008523018.tif 000137
【０４７０】
例１ｃと同様に、例４２ｃに記載した物質２１０ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）８０μｌにより生成物９０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３８（９Ｈ）；３．７３（３Ｈ）；３．８２（３Ｈ）；４．５９（２Ｈ）；６．６８（２Ｈ）；６．９６（１Ｈ）；９．５１（１Ｈ）；１２．１２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４７１】
例４３：６−シクロプロピル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例４３ａ）６−シクロプロピル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０４７２】
【化１３６】
2008523018.tif 000138
【０４７３】
撹拌下にエタノール３００ｍｌをアセチルシクロプロパン１４ｇ、シアン酢酸エチルエステル１８ｇ、３，４−ジクロロベンズアルデヒド２８ｇならびに酢酸アンモニウム１００ｇと混合し、続けて６時間浴温度８０〜９０℃で加熱し沸騰させる。この反応溶液から少し経てすでに生成物の一部が沈殿する。沈殿を終了させるために撹拌下に常温まで冷却する。この沈殿物を吸引し、冷たいエタノールおよび水で酢酸なしに洗浄され、最後に乾燥される。溶融点２９０〜２９５℃で分解下に生成物１５ｇが生成する。
【０４７４】
例４３ｂ）２−クロロ−６−シクロプロピル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−ニコチノニトリルの製造
【化１３７】
2008523018.tif 000139
【０４７５】
フェニルホスホン酸ジクロリド７５ｍｌ中にピリドン１６ｇ（上例）を注意して加え、この混合物をそれに続き４時間１５０〜１６０℃で水分を遮断して撹拌する。ピリドンはこの条件下に即座に溶解する。精製のために常温に冷却し、次に水中で注意して撹拌する。生成した沈殿物を吸引し、水で洗浄し、空気で乾燥する。収量１１ｇ、溶融点１５８〜１６０℃（プロパノール）。
【０４７６】
例４３ｃ）６−シクロプロピル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化１３８】
2008523018.tif 000140
【０４７７】
プロパノール１０ｍｌ中に上記クロロシアンピリジン０．９７１ｇおよびヒドラジン水化物（８０％濃度）１ｍｌの溶液を４時間１００℃で加熱する。この反応混合物の冷却後、沈殿した生成物を吸引し、酢酸から再結晶する。収量２５０ｍｇ、溶融点２５６〜２５８℃。
【０４７８】
例４４：３−（３−アミノ−６−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４ｂ］ピリジン−４−イル）−フェノールの製造
例４４ａ）６−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０４７９】
【化１３９】
2008523018.tif 000141
【０４８０】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム５ｇ、シアン酢酸エチルエステル８７５μｌ、シクロプロピルメチルケトン８１５μｌおよび３−ヒドロキシベンズアルデヒド１ｇから生成物７５０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．００−１．２５（４Ｈ）；１．９７（１Ｈ）；５．９９（１Ｈ）；６．８６−７．０５（３Ｈ）；７．３０（１Ｈ）；９．８０（１Ｈ）；１２．５８（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４８１】
例４４ｂ）酢酸３−（３−シアノ−６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルエステルの製造
【化１４０】
2008523018.tif 000142
【０４８２】
例３３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４４ａに記載した化合物７５０ｍｇおよび酢酸無水物５５００μｌから生成物５７０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．１２（２Ｈ）；１．３１（２Ｈ）；２．０７（１Ｈ）；２．３３（３Ｈ）；５．９６（１Ｈ）；７．２０−７．３３（２Ｈ）；７．５０（２Ｈ）；１３．４６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４８３】
例４４ｃ）酢酸３−（３−シアノ−６−シクロプロピル−２−トリフルオロメタン−スルホニルオキシピリジン−４−イル）−フェニルエステルの製造
【化１４１】
2008523018.tif 000143
【０４８４】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４４ｂに記載した物質３５０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸６００μｌから生成物４５８ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２２（４Ｈ）；２．１０（１Ｈ）；２．３３（３Ｈ）；７．２７−７．３８（２Ｈ）；７．３９（１Ｈ）；７．４９（１Ｈ）；７．５６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４８５】
例４４ｄ）３−（３−アミノ−６−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェノールの製造
【化１４２】
2008523018.tif 000144
【０４８６】
例１ｃと同様に、例４４ｃに記載した物質４５３ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）２００μｌにより生成物２０８ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０．９３−１．１４（４Ｈ）；２．１９（１Ｈ）；４．４９（２Ｈ）；６．８３（１Ｈ）；６．８８−７．００（３Ｈ）；７．３４（１Ｈ）；９．７８（１Ｈ）；１２．０１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４８７】
例４５：３−（３−アミノ−６−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェノールの製造
例４５ａ）６−シクロヘキシル−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０４８８】
【化１４３】
2008523018.tif 000145
【０４８９】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム５ｇ、シアン酢酸エチルエステル８７５μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン１．１３ｍｌおよび３−ヒドロキシベンズアルデヒド１ｇから生成物７５０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．１０−１．４０（４Ｈ）；１．４０−１．６０（２Ｈ）；１．６２−１．９１（４Ｈ）；２．５３（１Ｈ）；６．２３（１Ｈ）；６．８８−７．０６（１Ｈ）；７．３２（１Ｈ）；９．８１（１Ｈ）；１２．４９（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４９０】
例４５ｂ）酢酸３−（３−シアノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルエステルの製造
【化１４４】
2008523018.tif 000146
【０４９１】
例３３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４５ａに記載した化合物７４３ｍｇおよび酢酸無水物４７０μｌから生成物７２０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．１０−１．３８（４Ｈ）；１．４０−１．６０（２Ｈ）；１．６０−１．９０（４Ｈ）；２．３０（３Ｈ）；２．５３（１Ｈ）；６．２９（１Ｈ）；７．３２（１Ｈ）；７．４０（１Ｈ）；７．５０−７．６５（２Ｈ）；１２．５６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４９２】
例４５ｃ）酢酸３−（３−シアノ−６−シクロヘキシル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−４−イル）フェニルエステルの製造
【化１４５】
2008523018.tif 000147
【０４９３】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４５ｂに記載した物質３６５ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸５５０μｌから生成物３８５ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２０−１．６２（５Ｈ）；１．７７（１Ｈ）；１．８２−２．０２（４Ｈ）；２．３３（３Ｈ）；２．７８（１Ｈ）；７．２３−７．３７（３Ｈ）；７．４９（１Ｈ）；７．５７（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４９４】
例４５ｄ）３−（３−アミノ−６−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェノールの製造
【化１４６】
2008523018.tif 000148
【０４９５】
例１ｃと同様に、例４５ｃに記載した物質３８０ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）１５０μｌにより生成物１６５ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．１５−１．５０（４Ｈ）；１．５０−１．９７（６Ｈ）；２．７５（１Ｈ）；４．５１（２Ｈ）；６．７８（１Ｈ）；６．８５−７．００（３Ｈ）；７．３３（１Ｈ）；９．７５（１Ｈ）；１２．１０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４９６】
例４６：５−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−メトキシフェノールの製造
例４６ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０４９７】
【化１４７】
2008523018.tif 000149
【０４９８】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム４．１ｇ、シアン酢酸エチルエステル７００μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン８１５μｌおよび３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１ｇから生成物６６０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２８（９Ｈ）；３．８４（３Ｈ）；６．１９（１Ｈ）；７．０８（３Ｈ）；９．４１（１Ｈ）；１２．１３（１Ｈ）ｐｐｍ
【０４９９】
例４６ｂ）酢酸５−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メトキシフェニルエステルの製造
【化１４８】
2008523018.tif 000150
【０５００】
例３３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４６ａに記載した化合物４３５ｍｇおよび酢酸無水物２７０μｌから生成物４１３ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４２（９Ｈ）；２．３４（３Ｈ）；３．９１（３Ｈ）；６．２９（１Ｈ）；７．１０（１Ｈ）；７．３１（１Ｈ）；７．６０（１Ｈ）；１２．１８（１Ｈ）ｐｐｍ
【０５０１】
例４６ｃ）酢酸５−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−ピリジン−４−イル）−２−メトキシ−フェニルエステルの製造
【化１４９】
2008523018.tif 000151
【０５０２】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４６ｂに記載した物質４０８ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸６０５μｌから生成物５０１ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３８（９Ｈ）；２．３５（３Ｈ）；３．９１（３Ｈ）；７．１２（１Ｈ）；７．３１（１Ｈ）；７．４２（１Ｈ）；７．５６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０５０３】
例４６ｄ）５−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−メトキシフェノールの製造
【化１５０】
2008523018.tif 000152
【０５０４】
例１ｃと同様に、例４６ｃに記載した物質４９６ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）１９０μｌにより生成物１４５ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３５（９Ｈ）；３．８３（３Ｈ）；４．５６（２Ｈ）；６．９０（１Ｈ）；６．９９（２Ｈ）；７．１０（１Ｈ）；９．３１（１Ｈ）；１２．１０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０５０５】
例４７：５−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジオールの製造
例４７ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０５０６】
【化１５１】
2008523018.tif 000153
【０５０７】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム６．４６ｇ、シアン酢酸エチルエステル７７０μｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン８９５μｌおよび３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド１ｇから生成物８５０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３０（９Ｈ）；６．１５（２Ｈ）；６．３６（１Ｈ）；６．４３（１Ｈ）；９．６７（２Ｈ）；１２．２３（１Ｈ）ｐｐｍ
【０５０８】
例４７ｂ）酢酸３−アセトキシ−５−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルエステルの製造
【化１５２】
2008523018.tif 000154
【０５０９】
例３３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４７ａに記載した化合物２００ｍｇおよび酢酸無水物３５０μｌから生成物２１０ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４０（９Ｈ）；２．３１（６Ｈ）；６．３８（１Ｈ）；７．１０（１Ｈ）；７．２８（２Ｈ）；１２．０７（１Ｈ）ｐｐｍ
【０５１０】
例４７ｃ）酢酸３−アセトキシ−５−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−４−イル）−フェニルエステルの製造
【０５１１】
【化１５３】
2008523018.tif 000155
【０５１２】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例４７ｂに記載した物質１１０ｍｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸１５０μｌから生成物６７ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３９（９Ｈ）；２．３２（６Ｈ）；７．１６（１Ｈ）；７．２６（２Ｈ）；７．４７（１Ｈ）ｐｐｍ
【０５１３】
例４７ｄ：５−（３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジオールの製造
【化１５４】
2008523018.tif 000156
【０５１４】
例１ｃと同様に、例４７ｃに記載した物質６０ｍｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）２２μｌにより生成物２５ｍｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３７（９Ｈ）；４．６０（２Ｈ）；６．３５（２Ｈ）；６．９０（１Ｈ）；９．５９（２Ｈ）；１２．１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０５１５】
例４８：４−イソプロピル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例４８ａ）４−イソプロピル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０５１６】
【化１５５】
2008523018.tif 000157
【０５１７】
エタノール３００ｍｌ中のイソブチルアルデヒド１２ｇ、３，４−メチレンジオキシ−アセトフェノン２６ｇおよびシアン酢酸エチルエステル１８ｇの溶液に、酢酸アンモニウム１００ｇを加え、その後６時間撹拌下に還流（８０〜９０℃）で加熱する。冷却後、沈殿物を吸引し、まず冷たいエタノールで、次に水で洗浄し、空気で乾燥する。収量１７ｇ、溶融点２６６〜２６８℃。
【０５１８】
例４８ｂ）２−クロロ−４−イソプロピル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ニコチノニトリルの製造
【化１５６】
2008523018.tif 000158
【０５１９】
２−ピリドン１５ｇ（上例）の混合物とフェニルホスホン酸ジクロリド７５ｍｌを４時間かけて窒素雰囲気中に水分遮断下に１５０〜１６０に加熱する。冷却後、この反応混合物を注意して氷水の中で撹拌し、この沈殿物を吸引し、注意深く水で洗浄し、空気で乾燥する。収量１６ｇ、溶融点１７１〜１７３℃。
【０５２０】
例４８ｃ）４−イソプロピル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化１５７】
2008523018.tif 000159
【０５２１】
クロロニコチノニトリル３００ｍｇ（上例）をプロパノール３ｍｌ中でヒドラジン水化物１ｍｌと混合し、４時間撹拌下に１００℃で加熱する。反応時間の半分の後、第２部のヒドラジン水化物（０．５ｍｌ）をこの反応溶液に入れる。精製のために、この生成物を水の添加によって沈殿させる。この沈殿物を吸引し、水、冷たいイソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、空気で乾燥する。収量２００ｍｇ、溶融点１８４〜１８６℃。
【０５２２】
例４９：６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例４９ａ）６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−４−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０５２３】
【化１５８】
2008523018.tif 000160
【０５２４】
２−ピリドンの一般的な製造手順に従って、エタノール３００ｍｌ中、酢酸アンモニウム５０ｇ、３−ヒドロキシアセトフェノン１１ｇ、シアン−酢酸エチルエステル９ｇおよび４−ピリジンアルデヒド８ｇを含む付加物から８０℃で６時間の反応時間後に合計８ｇの表題化合物が生成する。
【０５２５】
例４９ｂ）６−（３−アセチルオキシフェニル）−２−オキソ−４−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造
【化１５９】
2008523018.tif 000161
【０５２６】
ピリドン８ｇ（上例）をピリジン８０ｍｌ中に入れ、撹拌下にすばやく酢酸無水物６ｍｌと混合し、この反応混合物をそれに続き２時間８０℃に保持する。精製のために冷却し、氷水中で撹拌する。この沈殿物を吸引し、水で洗浄し、空気で乾燥する。収量７ｇ、溶融点２８４〜２８６℃。
【０５２７】
例４９ｃ）６−（３−アセチルオキシフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−トリフルオロメチルスルホニル−オキシニコチノニトリルの製造
【化１６０】
2008523018.tif 000162
【０５２８】
ピリジン１０ｍｌ中アセチル化ピリドン１ｇ（上例）の懸濁液に、氷浴冷却で水分遮断下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物１ｍｌを滴下する。それに続き氷浴を取り除き、２時間常温で撹拌させる。精製のために均一な暗色の反応溶液を氷水の中に入れ、沈殿物を吸引し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物（１ｇ）をジエチルエーテルから再結晶させることができる。収量７２０ｍｇ。
【０５２９】
例４９ｄ）６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化１６１】
2008523018.tif 000163
【０５３０】
プロパノール２５ｍｌ中のトリフラート９８０ｍｇ（上例）の懸濁液をヒドラジン水化物（８０％濃度）１ｍｌと混合し、この混合物を６時間１００℃の浴温度で撹拌する。少し経った後、この反応溶液は均一になる。変換の終了のために３時間後さらにヒドラジン水化物溶液０．４ｍｌを加える。この生成物は反応溶液の冷却時に沈殿する。この沈殿物を吸引し、プロパノールおよびエーテルで洗浄し、最終的に乾燥する。収量４２０ｍｇ。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝４．６８（ｓ、２Ｈ）；６．８６（ｄｄ、１Ｈ）；７．２９（ｔ、１Ｈ）；７．４５（ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｍ、２Ｈ）；７．７０（ｄ、２Ｈ）；８．７６（ｄ、２Ｈ）；９．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）；１２．４２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ
【０５３１】
上記の例と同様に次の化合物が製造される：
【０５３２】
例５０：４−（４−クロロフェニル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
【０５３３】
例５１：６−シクロプロピル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
【０５３４】
例５２：５−［３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メトキシフェノール
【０５３５】
例５３：６−ピリジン−３−イル−４−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
【０５３６】
例５４：６−（３−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−インードル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
【０５３７】
例５５：４−［３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ベンゾニトリル
【０５３８】
例５６：４−（４−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
【０５３９】
例５７：６−シクロプロピル−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
【０５４０】
例５８：６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
【０５４１】
例５９：４−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
【０５４２】
例６０：６−シクロプロピル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
【０５４３】
例６１：４−（３−アミノ−６−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
【０５４４】
例６２：４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
【０５４５】
例６３：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
例６３ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０５４６】
【化１６２】
2008523018.tif 000164
【０５４７】
例１ａと同様に、酢酸アンモニウム１０ｇ、シアン酢酸エチルエステル１．８ｍｌ、３，３−ジメチル−２−ブタノン２．１ｍｌおよび４−ニトロベンズアルデヒド３ｇから生成物１．５５ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３３（９Ｈ）；６．３０（１Ｈ）；７．９３（２Ｈ）；８．３８（２Ｈ）；１２．４６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０５４８】
例６３ｂ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４−（４−ニトロ−フェニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルピリジンの製造
【化１６３】
2008523018.tif 000165
【０５４９】
例３ｂ）と同様に、ピリジン中の例６３ａ）に記載した物質１．５５ｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物２．６３ｍｌから生成物１．８５ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４１（９Ｈ）；７．７８（２Ｈ）；８．４３（２Ｈ）ｐｐｍ
【０５５０】
例６３ｃ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの製造
【化１６４】
2008523018.tif 000166
【０５５１】
例１ｃ）と同様に、例６３ｂ）に記載した化合物１．８５ｇからプロパノール中のヒドラジン水和物溶液（８０％濃度）８００μｌにより生成物９６９ｍｇを製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３９（９Ｈ）；４．５８（２Ｈ）；７．８７（２Ｈ）；８．３８（２Ｈ）；１２．３０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０５５２】
化合物の生物学的試験
ＥｐｈＢ４用テストシステム
組換えＥｐｈＢ４−キナーゼ２０ｎｇ／ｍｌ（プロキナーゼ ゲーエムベーハー、フライブルク、ドイツから購入）、ｐｏｌｙＧｌｕＡｌａＴｙｒ２．６７μｇ／ｍｌ、ＡＴＰ２μＭ、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）２５ｍＭ、ＭｇＣｌ2５ｍＭ、ＭｎＣｌ2１ｍＭ、ＤＴＴ２ｍＭ、ＮａＶＯ4０．１ｍＭ、グリセリン１％（ｖ／ｖ）、ＮＰ４０ ０．０２％、ＥＤＴＡ−フリープロテアーゼ インヒビター（コンプリート ロシュ社、１錠剤５０ｍｌ中）からなる混合物を２０℃で１０分間インキュベートする。テスト物質を１００％ＤＭＳＯ中に溶解し、かつ反応開始前に０．０１７倍の体積中に入れる。溶液Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ ｐＨ７．０、０．２％ＢＳＡ、ＰＴ６６−ユーロピウム０．１４μｇ／ｍｌ、ＳＡ−ＸＬ６６５ ３．８４μｇ／ｍｌ、ＥＤＴＡ７５ｍＭの１．７倍の体積の添加後６０分で、この付加物をパーキンエルマー社のディスカバリＨＴＲＦ−測定装置で測定する。
【０５５３】
特に、次の化合物が１０μＭ未満のＩＣ50を含むＥｐｈＢ４−キナーゼを阻害する：例６、１２、１４、１６、３３、３５、３９、４０、４１、５１等。化合物６のＩＣ50は、たとえば６．１μＭである。
【０５５４】
これは、本発明に係る物質がプロテインチロシンキナーゼ、特にＥｐｈ−受容体およびこの場合は特にＥｐｈＢ４を阻害することを具体的に示している。
【国際調査報告】
2008523018.tif 000169
2008523018.tif 000170
2008523018.tif 000171
2008523018.tif 000172
2008523018.tif 000173
2008523018.tif 000174
2008523018.tif 000175
2008523018.tif 000176
2008523018.tif 000177
2008523018.tif 000178
2008523018.tif 000179
2008523018.tif 000180