(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示されるチアゾロ−ナフチル酸、ならびにＰＡＩ−１発現を調節するためおよびＰＡＩ−１関連障害を治療するためにそれらを使用する方法に関する。2008510816.tif 000025
2008510816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2008510816.tif 000017
［式中：
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アル(Ｃ1-6)アルキル、−(ＣＨ2)p−ヘテロアリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−アリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−ヘテロアリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アル(Ｃ1-6)アルキル、−(ＣＨ2)p−ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アルコキシアリール、ニトロ、カルボキシ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、カルバミド、カルバマートまたはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ4は−ＣＨ(Ｒ6)(ＣＨ2)nＲ5、−Ｃ(ＣＨ3)2Ｒ6、−ＣＨ(Ｒ5)(ＣＨ2)nＲ6、−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ4Ｒ6、−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ3(ＣＯ2Ｈ)2、ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ2(ＣＯ2Ｈ)3または酸模倣物であり；
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、アラルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−(ＣＨ2)n(Ｒ7)であり；
Ｒ6はＣＯ2Ｈ、テトラゾールまたはＰＯ3Ｈであり；
Ｒ7は
【化２】
2008510816.tif 000018
であり；
ｎは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
ｂは０〜６であり；
ａは０〜６である：ただし、ｂが１〜６である場合、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである］
で示される化合物、またはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義において、Ｃ1〜Ｃ12アルキルがＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルであり、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシがＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−(ＣＨ2)p−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素、非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル−(ＣＨ2)p−、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が−ＣＨＲ5ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2−テトラゾール、−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｈまたは酸模倣物である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が水素、非置換ベンジル、またはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)p−フェニルおよび−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニル（ここで、ｐは０〜３である）から選択される基１〜３個で置換されているベンジルである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
式２：
【化３】
2008510816.tif 000019
で示される請求項１〜６いずれか１項記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項８】
式３：
【化４】
2008510816.tif 000020
で示される請求項１〜６いずれか１項記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項９】
Ａｒがフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
式５：
【化５】
2008510816.tif 000021
［式中：Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、−(ＣＨ2)p−フェニルまたは−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニルである］で示される請求項１〜６いずれか１項記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１１】
式６：
【化６】
2008510816.tif 000022
［式中：Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、−(ＣＨ2)p−フェニルまたは−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニルである］で示される請求項１〜６いずれか１項記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１２】
Ｃ1〜Ｃ6アルキルがＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルであるか、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシがＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシである、請求項１０または１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が水素である、請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が−ＣＨＲ5ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2−テトラゾールまたは−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｈである、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
３−フェニル−２−｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝プロパン酸；２−｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸；｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝酢酸；５−(｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−テトラゾール；５−(｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−テトラゾール；またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
２−｛[１−ブロモ−６−(５−ブロモ−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸；(｛６−[２−(２,６−ジクロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２−ナフチル｝オキシ)酢酸；４−(｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)安息香酸；またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６いずれか１項記載の化合物を対象体に投与することを含む方法。
【請求項１８】
さらに、対象体におけるＰＡＩ−１活性のレベルを測定することを含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
該測定を化合物の投与前に行う、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
該測定を化合物の投与後に行う、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
ＰＡＩ−１調節を必要とする対象体を同定し、該対象体に式１：
【化７】
2008510816.tif 000023
［式中：
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アル(Ｃ1-6)アルキル、−(ＣＨ2)p−ヘテロアリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−アリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−ヘテロアリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アル(Ｃ1-6)アルキル、−(ＣＨ2)p−ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アラルキル、アルコキシアリール、ニトロ、カルボキシ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、カルバミド、カルバマートまたはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ4は−ＣＨ(Ｒ6)(ＣＨ2)nＲ5、−Ｃ(ＣＨ3)2Ｒ6、−ＣＨ(Ｒ5)(ＣＨ2)nＲ6、−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ4Ｒ6、−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ3(ＣＯ2Ｈ)2、ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ2(ＣＯ2Ｈ)3または酸模倣物であり；
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、アラルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−(ＣＨ2)n(Ｒ7)であり；
Ｒ6はＣＯ2Ｈ、テトラゾールまたはＰＯ3Ｈであり；
Ｒ7は
【化８】
2008510816.tif 000024
であり；
ｎは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
ｂは０〜６であり；
ａは０〜６である］
で示される化合物、またはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態の有効量を投与することを含む、ＰＡＩ−１活性を調節する方法。
【請求項２２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義において、Ｃ1〜Ｃ12アルキルがＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルであり、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシがＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
Ａｒがフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである、請求項２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
Ａｒが非置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、−(ＣＨ2)p−フェニルまたは−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニルから選択される基１〜３個で置換されているフェニルである、請求項２１〜２３いずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
Ｃ1〜Ｃ6アルキルがＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルであるか、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシがＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
Ａｒがフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルであり；
Ｒ1が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−(ＣＨ2)p−フェニルであり；
Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素、非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル−(ＣＨ2)p−、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ4が−ＣＨＲ5ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2−テトラゾール、−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｈまたは酸模倣物であり；
Ｒ5が水素またはベンジルである、
またはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
線溶系障害、血栓症、心房性細動、肺線維症、心筋虚血、脳卒中発作、手術の血栓塞栓性合併症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、アルツハイマー病、癌、糖尿病または多嚢胞性卵巣症候群の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象体に請求項１〜１６または２１〜２６いずれか１項記載の式１で示される化合物の治療的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２８】
治療的に有効な量が約２５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇである、請求項２１〜２７いずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
血栓症が静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症および深部静脈血栓症からなる群から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
心臓血管疾患が対象体においてインスリン非依存性糖尿病によって引き起こされる、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜１６または２１〜２６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態、および医薬上許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
線溶系障害、血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、脳卒中発作、心筋虚血、アテローム性動脈硬化プラーク形成、心臓血管疾患、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、アルツハイマー病、癌または腎線維症の治療用医薬の製造における、請求項１〜１６または２１〜２６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
血栓症が静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症および深部静脈血栓症からなる群から選択される、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
心臓血管疾患がインスリン非依存性糖尿病によって引き起こされる、請求項３２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、出典明示により全体として本明細書の一部とする、２００４年８月２３日に出願された仮出願番号60/603,739について優先権を主張する。
【０００２】
本願は、一般に、チアゾロ−ナフチル酸、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
セリンプロテアーゼ阻害剤であるＰＡＩ−１は線溶系の主たる阻害剤の一つである。線溶系は、２種類の組織型プラスミノゲン活性化因子ｔ−ＰＡまたはｕ−ＰＡの１つにより、活性酵素であるプラスミンに変換される、プロ酵素プラスミノゲンを包含する。ＰＡＩ−１はｔ−ＰＡおよびｕ−ＰＡの主な生理学的阻害剤である。線溶系におけるプラスミンの主たる機能の１つが血管損傷部位にあるフィブリンを消化することである。しかしながら、線溶系は循環からのフィブリンの除去に関与するだけでなく、排卵、胚形成、内膜増殖、血管形成、腫瘍形成およびアテローム性動脈硬化を含むいくつかの他の生物学的プロセスにも関与している。
【０００４】
高レベルのＰＡＩ−１は、線溶系障害に伴う疾患を含む種々の疾患および症状と関連付けられる。例えば、高レベルのＰＡＩ−１は、血栓症、例えば、局所的に血管の血流を塞ぐかまたは分離して閉塞して下流方向への血流を止める血栓の形成を特徴とする疾患と関連付けられる（Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987)；Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991)；Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993)、Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994；Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)）。ＰＡＩ−１活性の抗体中和は内因的血栓溶解および再灌流を促進させる（Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995)；Levi, Circulation 85, 305 (1992)）。高レベルのＰＡＩ−１はまた、多嚢胞性卵巣症候群（Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)）、エストロゲン欠乏により誘発される骨量減少（Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)）、嚢胞性線維症、糖尿病、慢性歯周炎、リンパ腫、細胞外マトリックス蓄積に伴う疾患、悪性腫瘍および血管新生に伴う疾患、炎症性疾患、感染に伴う血管損傷、ならびに乳癌および卵巣癌のようなｕＰＡレベルの増加に伴う疾患などの疾患とも関係している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記事項から、ＰＡＩ−１活性の阻害剤、および高レベルのＰＡＩ−１に付随する障害の治療におけるようなＰＡＩ−１発現または活性を調節するためのそれらの使用方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一の態様では、本発明は、下記式：
【化１】
2008510816.tif 000003
［式中：
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アル(Ｃ1-6)アルキル、−(ＣＨ2)p−ヘテロアリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−アリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−ヘテロアリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルまたはＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アル(Ｃ1-6)アルキル、−(ＣＨ2)p−ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アルコキシアリール、ニトロ、カルボキシ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、カルバミド、カルバマートまたはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ4は−ＣＨ(Ｒ6)(ＣＨ2)nＲ5、−Ｃ(ＣＨ3)2Ｒ6、−ＣＨ(Ｒ5)(ＣＨ2)nＲ6、−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ4Ｒ6、−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ3(ＣＯ2Ｈ)2、ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ2(ＣＯ2Ｈ)3または酸模倣物であり；
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、アラルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−(ＣＨ2)n(Ｒ7)であり；
Ｒ6はＣＯ2Ｈ、テトラゾールまたはＰＯ3Ｈであり；
Ｒ7は
【化２】
2008510816.tif 000004
であり；
ｎは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
ｂは０〜６であり；
ａは０〜６である］
で示されるチアゾロ−ナフチル酸、またはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態に関する。
【０００７】
さらに、本発明は、とりわけ、例えばＰＡＩ−１発現および／または活性を調節するためのチアゾロ−ナフチル酸（好ましくは、式Ｉで示される化合物）の使用方法を提供する。特定の方法では、本発明の１つまたはそれ以上の化合物の治療的に有効な量を対象体に投与して、ＰＡＩ−１関連障害を治療する。典型的な方法は、線溶系障害に付随するもののような、対象体におけるＰＡＩ−１活性の阻害と関連する方法である。特定の実施態様では、本発明の１つまたはそれ以上の化合物を対象体に投与して、血栓症（例えば、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症または深部静脈血栓症）、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、心臓血管疾患（例えば、心筋虚血）、アテローム性動脈硬化プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病または癌を治療する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
Ａ．総括
本発明は、ＰＡＩ−１活性を阻害する化合物、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含有する医薬組成物、およびかかる化合物を例えば薬物療法にて使用する方法を提供する。好ましい化合物は、ＰＡＩ−１の生成および／または作用と関連する多種多様の疾患および障害を予防および／または阻害するのに有用な特性を有する。これらとしては、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、アテローム性動脈硬化プラーク形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術による血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞および肺線維症を含むがこれらに限定されるものではない線溶系障害により生じる障害が挙げられる。他の障害としては、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病および癌が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０００９】
本明細書では、「アルキル」および「アルキレン」なる用語は、単独で用いられても別の基の一部として用いられていても、置換または非置換の脂肪族炭化水素鎖をいい、違いは、アルキル基が本質的に一価である（すなわち、末端にある）のに対して、アルキレン基は二価であり、典型的には、リンカーとして供するものである。共に、特記しない限り、炭素原子１個〜約１２個、好ましくは炭素原子１個〜約６個を含有する直鎖および分枝鎖を包含するが、これらに限定されるものではない。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルは、「アルキル」なる用語に含まれる。具体的には、「アルキル」の定義には、置換されていてもよいこれらの脂肪族炭化水素鎖も含まれる。したがって、本明細書に記載のアルキル基は置換されていない基と置換されている基の両方をいう。代表的な任意の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキル基１または２個により置換されていているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、炭素原子１〜６個のチオアルコキシ、炭素原子１〜６個の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）およびアミノ基が挙げられる。
【００１０】
本明細書の定義で用いられる炭素数は、炭素骨格および炭素分枝に言及するものであり、アルコキシ置換などの置換基の炭素原子は含まない。
【００１１】
本明細書では、「アルケニル」なる用語は、単独で用いられていても別の基の一部として用いられていても、置換または非置換の脂肪族炭化水素鎖をいい、少なくとも１個の二重結合を含有する炭素原子２個〜約１０個（特記しない限り）を有する直鎖および分枝鎖を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましくは、アルケニル部分は、１または２個の二重結合を有する。好ましくは、アルケニル部分は炭素原子約２個〜約７個を有する。かかるアルケニル部分は、ＥまたはＺの立体配座で存在することができ、本発明の化合物は両方の立体配座を含む。具体的には、「アルケニル」の定義には、置換されていてもよいこれらの脂肪族炭化水素鎖も含まれる。したがって、本明細書に記載のアルケニル基は、置換されていない基と置換されている基の両方をいう。代表的な任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキル基１または２個により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、炭素原子１〜６個のチオアルコキシ、炭素原子１〜６個の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルケニルに結合するＯまたはＳのようなヘテロ原子は、二重結合に結合する炭素原子に結合すべきではない。好ましい置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよびアミノ基が挙げられる。
【００１２】
本明細書では、「アルキニル」なる用語は、単独で用いられていても別の基の一部として用いられていても、置換または非置換の脂肪族炭化水素をいい、少なくとも１個の三重結合を含有する炭素原子２個〜約１０個（特記しない限り）を有する直鎖および分枝鎖を含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、アルキニル部分は炭素原子約２個〜約７個を有する。特定の実施態様では、アルキニルは、２個以上の三重結合を含有することができ、このような場合には、アルキニル基は少なくとも４個の炭素原子を含有しなければならない。具体的には、「アルキニル」の定義には、置換されていてもよいこれらの脂肪族炭化水素鎖も含まれる。したがって、本明細書に記載のアルキニル基は置換されていない基と置換されている基の両方をいう。代表的な任意の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキル基１個または２個により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、炭素原子１〜６個のチオアルコキシ、炭素原子１〜６個の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよびアミノ基が挙げられる。アルキニルに結合したＯまたはＳのようなヘテロ原子は、三重結合に結合した炭素原子に結合すべきではない。
【００１３】
本明細書では、「シクロアルキル」なる用語は、単独で用いられていても別の基の一部として用いられていても、炭素原子３個〜約２０個（特記しない限り）、好ましくは炭素原子３個〜約８個、さらに好ましくは炭素原子３個〜約６個を有する置換または非置換の脂環式炭化水素基をいう。具体的には、「シクロアルキル」の定義には、置換されていてもよいこれらの脂環式炭化水素基が含まれる。したがって、本明細書に記載のシクロアルキル基は置換されていない基と置換されている基の両方をいう。代表的な任意の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキル基１個または２個により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、炭素原子１〜６個のチオアルコキシ、炭素原子１〜６個の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本明細書では、「アリール」なる用語は、単独で用いられていても別の基の一部として用いられていても、炭素原子５個〜約５０個（特記しない限り）、好ましくは炭素原子約６個〜約１４個を、より好ましくは炭素原子約６個〜約１２個を有する置換または非置換の芳香族炭化水素環基であると定義される。「アリール」基は、単環であっても多縮合環であってもよい。「アリール」なる用語は、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。具体的には、「アリール」の定義には、置換されていてもよいこれらの芳香族基が含まれる。したがって、本明細書に記載のアリール基（例えば、フェニル、ナフチルおよびフルオレニル）は置換されていない基と置換されている基の両方をいう。本発明の代表的な実施態様では、「アリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)p−フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキル基１個または２個で置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素原子１〜６個のチオアルコキシ、炭素原子１〜６個の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルからなる群から選択される置換基１〜５個により置換されていてもよい。例えば、「アリール」基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)p−フェニルおよび−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニルから選択される基１個〜３個により置換されていてもよい。これらの実施態様では、−(ＣＨ2)p−フェニルおよび−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニルのフェニル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−(ＣＨ2)p−フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される基１個〜３個により置換されていてもよい。ｐは０〜３の整数である。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。本明細書のアリール基上の好ましい置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびＣ1〜Ｃ6チオアルコキシが挙げられる。
【００１５】
本明細書では、「ヘテロアリール」なる用語は、単独で用いられていても別の基の一部として用いられていても、置換または非置換の芳香族複素環式環系であると定義される。ヘテロアリール基は、例えば、炭素原子約３〜約５０個（特記しない限り）、好ましくは約４個〜約１０個を有しうる。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、炭素原子ならびに１個、２個、３個または４個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含有する環原子４個〜約１４個を有する芳香族複素環式環系である。代表的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１−メチル−１,２,４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンである。二環式芳香族ヘテロアリール基としては、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環が挙げられ、これらは（ａ）窒素原子１個を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合するか；（ｂ）窒素原子２個を有する５または６員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合するか；（ｃ）窒素原子１個を酸素１個または硫黄原子１個のいずれかと一緒に有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合するか；または（ｄ）Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１個を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合している。具体的には、「ヘテロアリール」の定義には、置換されていてもよいこれらの芳香基が含まれる。したがって、本明細書に記載のヘテロアリール基（例えば、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリルおよびオキサゾリル）は、置換されていない基と置換されている基の両方をいう。本発明の代表的な実施態様では、「ヘテロアリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)p−フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニル、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキル基１個または２個で置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素原子１〜６個のチオアルコキシ、炭素原子１〜６個の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルからなる群から選択される置換基１〜５個により置換されていてもよい。本発明のいくつかの実施態様では、「ヘテロアリール」基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル���ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)p−フェニルおよび−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニルから選択される基１個〜３個により置換されていてもよい。これらの実施態様では、−(ＣＨ2)p−フェニルおよび−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニルのフェニル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される基１個〜３個により置換されていてもよい。ｐは０〜３の整数である。本発明の好ましいヘテロアリールとしては、置換または非置換の、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。
【００１６】
本明細書では、「アルコキシ」なる用語は、Ｒa−Ｏ−基（ここで、Ｒaは上記で定義したアルキル基である）をいう。本明細書では、「チオアルコキシ」なる用語は、−Ｏ−Ｒa−Ｓ基（ここで、Ｒaは上記で定義したアルキル基である）をいう。具体的には、「アルコキシ」および「チオアルコキシ」の定義には、置換されていてもよいこれらの基が含まれる。アルコキシおよびチオアルコキシ基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよびアミノ基が挙げられる。
【００１７】
本明細書では、「アルコキシアリール」なる用語は、Ｒa−Ｏ−アリール−基（ここで、Ｒaは上記で定義したアルキル基であり、アリールは上記で定義したとおりである）いう。
【００１８】
「アリールアルキル」または「アラルキル」なる用語は、−Ｒa−Ｒb基（ここで、Ｒaは、アリール基であるＲbより置換されている上記で定義したアルキレン基である）をいう。好ましいアラルキル基としてはＣ6-14アル(Ｃ1-6)アルキル基が挙げられる。本発明のアラルキル基は置換されていてもよい。例えば、好ましい実施態様では、本発明のベンジル基はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)p−フェニルおよび−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニルから選択される基１個〜３個により置換されていてもよい。アリールアルキル部分の例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−フェニルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書では、「ペルフルオロアルキル」なる用語は、単独で用いられていても別の基の一部として用いられていても、炭素原子１〜６個ならびにフッ素原子２個またはそれ以上を有する飽和脂肪族炭化水素をいい、例えば−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3および−ＣＨ(ＣＦ3)2のような直鎖または分枝鎖が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
【００２１】
本明細書では、「カルバミド」なる用語は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、独立して、本明細書で定義した、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである）をいう。
【００２２】
本明細書では、「カルバマート」なる用語は−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、独立して、本明細書で定義した、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである）をいう。
【００２３】
「アシル」なる用語は、式ＲＣ(Ｏ)−（ここで、Ｒは、本明細書で定義した、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである）で示される基をいう。適当なアシル基としては、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルなどが挙げられる。
【００２４】
「アシルオキシ」なる用語は、式ＲＣ(Ｏ)Ｏ−（ここで、Ｒは、本明細書で定義した、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである）で示される基をいう。適当なアシルオキシ基としては、ＣＨ3ＣＯＯ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ−およびベンゾイルオキシなどが挙げられる。
【００２５】
「アシルアミノ」なる用語は、式ＲＣ(Ｏ)ＮＨ−（ここで、Ｒは、本明細書で定義した、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである）で示される基をいう。
【００２６】
「アミノアシル」なる用語は、式−(Ｒ)0-3Ｃ(Ｏ)ＮＨ2（ここで、Ｒは、上記した、アルキレンである）で示される基をいう。
【００２７】
「治療すること」または「治療」なる用語は、症状の緩和、緩解もしくは軽減；または損傷、病状もしくは症状を患者にとって耐えうるものにすること；変性もしくは減退の速度を減速すること；変性の終点を衰弱させないこと；または対象体の心身の健康を改善すること等の客観的または主観的パラメータを含む、損傷、病状または症状の改善における成功の兆候をいう。症状の治療または改善は、身体診察、神経学的診察および／または精神鑑定の結果を含む客観的または主観的パラメータを基礎とすることができる。「治療すること」または「ＰＡＩ−１関連障害の治療」は、ＰＡＩ−１関連障害の症状が未だ現れていないか該症状を示していないが該障害にかかりやすい対象体の症状の発生を防止すること（予防的治療）、該障害の症状を阻害すること（その発症を遅延させることまたは抑止すること）、該障害の症状またはその副次的な影響を和らげること（対症療法を含む）および／または該障害の症状を緩和すること（退行を引き起こすこと）を含む。したがって、「治療すること」なる用語は、ＰＡＩ−１関連障害に付随する症状または病態を、防止するためもしくは遅延させるため、軽減するため、または抑止するためもしくは阻害するために、本発明の化合物または物質を対象体に投与することを含む。医師は、例えば、患者を検査して該患者が高いレベルまたは活性のＰＡＩ−１に付随することが知られている疾患を患っているかどうかを決定することによるか、またはＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルをアッセイしてＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルを健康な個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルと比較することによるような、患者がＰＡＩ−１のレベルおよび／または活性の増加に付随する疾患を患っているかどうかを決定するための標準方法の使い方を知っている。対象体におけるＰＡＩ−１レベルを測定するために、例えば、ＰＣＲ、ノーザンおよびサザンブロット、ドットブロット、核酸アレイ、ウェスタンブロット、免疫アッセイ、例えば、免疫沈降、エライザおよびプロテオミクスアッセイなどの核酸およびタンパク質の検出用に当該技術分野で知られている方法を用いることができる。高いＰＡＩ−１レベルは疾患の指標である。
【００２８】
健康な個体では、ＰＡＩ−１は血漿中に低レベル（例えば、約５〜２６ｎｇ／ｍＬ）で認められるが、例えばアテローム性動脈硬化症（Schneiderman J. et al., Proc Natl Acad Sci 89：6998-7002, 1992）、深部静脈血栓症（Juhan-Vague I et al., Thromb Haemost 57：67-72, 1987）およびインスリン非依存性糖尿病（Juhan-Vague I et al., Thromb Haemost 78：565-660, 1997）を含む多くの疾患において、該ＰＡＩ−１は有意に増加している。ＰＡＩ−１は、各々、心筋梗塞後の冠動脈閉塞（Hamsten A et al., Lancet 2：3-9, 1987）および整形外科手術からの術後回復に伴う静脈血栓症（Siemens HJ et al., J Clin Anesthesia 11：622-629, 1999）に寄与する動脈および静脈の両方の血栓を安定化させる。また、血漿ＰＡＩ−１は、例えば閉経後の女性においても増加し、この集団における心血管疾患の発生率の増加に寄与していることが提案されている（Koh K et al., N Engl J Med 336：683-690, 1997）。
【００２９】
「ＰＡＩ−１関連障害または疾患」なる用語は、ＰＡＩ−１の発現または活性の増加または増強、または、ＰＡＩ−１をコードする遺伝子の発現または活性の増加または増強に付随する疾患または症状をいう。かかる活性または発現の増加の例としては以下のことが挙げられる：タンパク質の活性またはタンパク質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象体におけるそのレベルよりも高いこと；タンパク質の活性またはタンパク質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象体において通常検出されない臓器、組織または細胞において見られること（すなわち、タンパク質の空間分布またはタンパク質をコードする遺伝子の発現が変化している）；タンパク質の活性またはタンパク質をコードする遺伝子の発現が正常な対象体におけるよりも長期間、臓器、組織または細胞に存在する場合にタンパク質の活性またはタンパク質をコードする遺伝子の発現が増加すること（すなわち、タンパク質の活性またはタンパク質をコードする遺伝子の発現の期間が増加する）。正常な対象体とは、ＰＡＩ−１関連障害または疾患を患っていない対象体である。本発明のある実施態様では、ＰＡＩ−１関連障害は高血糖症を伴わない。高血糖症を伴わないＰＡＩ−１関連障害は、例えば、血中の高レベルのグルコースによって引き起こされないものである。
【００３０】
「医薬上許容される賦形剤」なる用語は、一般に、安全、無毒かつ望ましい医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの製薬学的用途に許容される賦形剤を含む。かかる賦形剤は、固体、液体もしくは半固体とすることができ、またはエアゾール組成物の場合には気体とすることができる。
【００３１】
「医薬上許容される塩およびエステル」とは、医薬上許容され、所望の薬理特性を有する塩およびエステルをいう。かかる塩は、例えば化合物中に存在する酸性プロトンが無機または有機塩基との反応能を有する場合に形成され得る塩を包含する。適当な無機塩としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムと形成されるものが挙げられる。適当な有機塩としては、アミン塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびＮ−メチルグルカミンなど）のような有機塩基と形成されるものが挙げられる。また、医薬上許容される塩は、親化合物のアミン部分と無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにメタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸のようなアルカン−およびアレン−スルホン酸）との反応から形成される酸付加塩も包含する。医薬上許容されるエステルとしては、化合物に存在するカルボキシ、スルホニルオキシおよびホスホノキシ基から形成されるエステル、例えばＣ1-6アルキルエステルが挙げられる。２つの酸性基が存在する場合には、医薬上許容される塩またはエステルは、モノ−酸−モノ−塩もしくはエステルまたはジ−塩もしくはエステルとすることができ；同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合には、かかる基のいくつかまたはすべてが、塩形成またはエステル化され得る。本発明の化合物は、塩形成またはエステル化されていない形態、または塩形成および／またはエステル形態で存在することができ、かかる化合物の命名は、その本来の（塩形成およびエステル化されていない）化合物とその医薬上許容される塩およびエステルとの両方を含むことを意図とする。また、本発明の特定の化合物は、２種以上の立体異性体で存在することができ、かかる化合物の命名は、すべての単一の立体異性体およびかかる立体異性体のすべての混合物（ラセミ体であっても他のものであっても）を含むことを意図とする。
【００３２】
発現または活性との関連で使用される場合、「阻害剤」、「活性化因子」および「調節剤」なる用語は、各々、阻害分子、活性化分子または調節分子をいう。本発明の阻害剤は、ＰＡＩ−１の発現を阻害するか、または結合して、その刺激を部分的もしくは完全に遮断するか、活性化を減少させるか防止するかもしくは遅らせるか、またはＰＡＩ−１の活性を不活性化させるか脱感作させるかもしくはダウンレギュレートさせる組成物である。ＰＡＩ−１を含む試料またはアッセイを本発明の組成物で処理し、本発明の組成物を含まない対照試料と比較することができる。対照試料（本発明の組成物で処理されていない）に１００％の相対的活性値を付与することができる。特定の実施態様では、ＰＡＩ−１の阻害は、対照に対する活性値が約８０％またはそれ以下、所望により５０％または２５、１０％、５％または１％である場合に達成される。
【００３３】
「医薬上許容される」、「生理学的に許容される」なる用語およびその文法的変化は、それらが組成物、担体、希釈剤および試薬をいう場合には同義的に用いられ、該物質が化合物の投与を禁止する程度まで、吐き気、めまいおよび胃の不調などのような望ましくない生理学的作用を生じることなくヒトへの投与が可能であることを意味する。
【００３４】
「治療的に有効な量」または「医薬上有効量」なる用語は、疾患を治療するために対象体に投与された場合に、その疾患に対して治療作用を示すのに十分な量を意味する。
【００３５】
特記した場合を除き、「対象体」または「患者」なる用語は同義的に用いられ、ヒト患者および非ヒト霊長類、ならびにウサギ、ラットおよびマウスのような実験動物ならびに他の動物のような哺乳動物をいう。したがって、本明細書では、「対象体」または「患者」なる用語は、本発明の化合物を投与することのできるいずれもの哺乳動物患者または対象体を意味する。本発明の代表的な実施態様では、本発明の方法に従って治療する対象患者を同定するために、認知されているスクリーニング法を用いて標的のまたは疑いがある疾患または症状に関連する危険因子を測定するか、または対象体における現存の疾患または症状の状態を測定する。これらのスクリーニング法は、例えば、標的のまたは疑いがある疾患または症状に付随しうる危険因子を測定するための慣用的な精密検査を含む。これらおよび他の一般的な方法により、臨床医は本発明の方法および処方を用いる治療を必要とする患者を選択することができるようになる。本発明のある実施態様では、本発明の方法で治療されるべき対象体は高血糖症および／または高血糖症により引き起こされた疾患に罹患していない。対象体が高血糖症に罹患しているかどうかを判定する方法は当該技術分野にて公知であり、その方法としては、例えば、血中グルコース濃度を測定するグルコース試験の実施が挙げられる。血中に過剰な濃度のグルコースが存在することを測定するのに使用することのできる２つの代表的な試験としては、一夜絶食させた後の血中のグルコースの量を測定する試験と、高グルコース試料を飲んだ後にもたらされる過剰量の糖質を処理する身体能力を測定する試験とが挙げられる。典型的には、約６４〜約１１０ｍｇ／ｄｌの空腹時糖濃度（一夜絶食後の糖質濃度）を有する対象体は高血糖症に罹患していないが、１１０ｍｇ／ｄｌよりも高い空腹時糖濃度を有するヒトの場合は高い血糖値を有する。少なくとも２回の測定で約１４０ｍｇ／ｄｌより高い値は、典型的には、その対象体が糖尿病であることを意味する。
【００３６】
可変部が構成または式中に１個以上である場合、各事象の定義は、他のすべての事象の定義から独立している。置換基および／または可変部の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００３７】
Ｂ．チアゾロ−ナフチル酸
上記したように、本発明の化合物は、下記式：
【化３】
2008510816.tif 000005
［式中：
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アル(Ｃ1-6)アルキル、−(ＣＨ2)p−ヘテロアリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−アリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−ヘテロアリール、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-14アル(Ｃ1-6)アルキル、−(ＣＨ2)p−ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アルコキシアリール、ニトロ、カルボキシ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、カルバミド、カルバマートまたはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ4は−ＣＨ(Ｒ6)(ＣＨ2)nＲ5、−Ｃ(ＣＨ3)2Ｒ6、−ＣＨ(Ｒ5)(ＣＨ2)nＲ6、−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ4Ｒ6、−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ3(ＣＯ2Ｈ)2、ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ2(ＣＯ2Ｈ)3または酸模倣物であり；
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、アラルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−(ＣＨ2)n(Ｒ7)であり；
Ｒ6はＣＯ2Ｈ、テトラゾールまたはＰＯ3Ｈであり；
Ｒ7は
【化４】
2008510816.tif 000006
であり；
ｎは０〜６であり；
ｐは０〜３であり；
ｂは０〜６であり；
ａは０〜６である］
で示される化合物、またはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態を包含する。
【００３８】
ある実施態様では、ｂが１〜６である場合、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである。
【００３９】
特定の実施態様では、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の定義において、Ｃ1〜Ｃ12アルキルはＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルであり、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシはＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシである。
【００４０】
チアゾロ−ナフチル酸としては、下記化合物が挙げられる：
【化５】
2008510816.tif 000007
【化６】
2008510816.tif 000008
【化７】
2008510816.tif 000009
【化８】
2008510816.tif 000010
【化９】
2008510816.tif 000011
［式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｂ、ｎおよびｐは上記定義と同じであり；Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、−(ＣＨ2)p−フェニルまたは−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニルである］で示される化合物、またはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態。特定の実施態様では、Ｃ1〜Ｃ6アルキルはＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルであるか、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシはＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシである。いくつかの代表的な化合物では、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素またはハロゲンである。
【００４１】
式１〜３で示される代表的化合物としては、アリールがフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである化合物が挙げられる。
【００４２】
式１〜６で示される代表的化合物としてはまた、
Ｒ1が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、ハロゲンまたは−(ＣＨ2)p−フェニルであり；
Ｒ2およびＲ3が、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル−(ＣＨ2)p−、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ4が−ＣＨＲ5ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2−テトラゾールまたは酸模倣物であり；
Ｒ5が水素または置換されていてもよいベンジルであり；
Ａｒがフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルであるか、また別法として、Ａｒがフェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである、化合物、またはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態が挙げられる。
【００４３】
式１〜６で示される代表的化合物としては、定義が以下の意味の１つまたはそれ以上（例えば、全て）を有する化合物が挙げられる：
Ｒ1は水素またはハロゲンであり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ4は−ＣＨＲ5ＣＯ2Ｈまたは−ＣＨ2−テトラゾールであり；
Ｒ5は水素または置換されていてもよいベンジルであり；
Ａｒは非置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)p−フェニルおよび−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニルから選択される基１〜３個で置換されているフェニルである。
【００４４】
特定の実施態様では、ｂが１〜６である場合、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルであり、ｂが０である場合、Ａｒはフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである。
【００４５】
本発明の化合物はまた、式１〜６のプロドラッグおよび立体異性体をも包含する。
【００４６】
本発明のいくつかの実施態様では、Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルまたは−(ＣＨ2)p−フェニルであり、ここで、該フェニル環は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい。本発明の特定の実施態様では、Ｒ1は水素またはハロゲンである。例えば、いくつかの実施態様では、Ｒ1は水素または臭素である。
【００４７】
本発明のある化合物では、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルまたは−(ＣＨ2)p−フェニルであり、ここで、該フェニル環はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい。本発明の特定の実施態様では、Ｒ2は水素であり、Ｒ3は水素またはハロゲンである。例えば、Ｒ3は水素または臭素である。
【００４８】
いくつかの化合物では、Ｒ4は−ＣＨＲ5ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2−テトラゾール、−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｈ、ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ3(ＣＯ2Ｈ)2または酸模倣物である。特定の実施態様では、Ｒ4は非置換ＣＨ2ＣＯＯＨ、置換ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−テトラゾールまたは−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｈである。いくつかの実施態様では、例えば、Ｒ4は非置換ＣＨ2ＣＯＯＨ；メチレン基がベンジルで置換されているＣＨ2ＣＯＯＨ；−ＣＨ2−テトラゾール；または−ＣＨ(Ｒ5)Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｈである。
【００４９】
本発明のいくつかの化合物では、Ｒ5のフェニルまたはベンジル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)p−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)p−フェニルおよび−Ｏ(ＣＨ2)p−フェニルから選択される基１〜３個で置換されていてもよい。
【００５０】
いくつかの化合物では、Ａｒは置換または非置換の、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである。特定の実施態様では、Ａｒは置換または非置換フェニルである。
【００５１】
本発明のいくつかの化合物では、置換基ＯＲ4はチアゾール環に対して６位にある（使用される番号付けは式３に示されている）。
【００５２】
本発明の代表的チアゾロ−ナフチル酸は、３−フェニル−２−｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝プロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；５−(｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−テトラゾールまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；５−(｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−テトラゾールまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；(｛６−[２−(２,６−ジクロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２−ナフチル｝オキシ)酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛[１−ブロモ−６−(５−ブロモ−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；および４−(｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
本発明はまた、式１〜６で示される化合物またはその立体異性体または医薬上許容される溶媒和物、水和物、塩もしくはエステル形態を包含する本発明のチアゾロ−ナフチル酸、および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。かかる組成物は、ＰＡＩ−１活性の増加に伴う病態または症状を治療または制御するための医薬組成物を包含する。特定の実施態様では、該組成物は１種またはそれ以上のチアゾロ−ナフチル酸の混合物を含む。
【００５４】
ある種の式１〜６で示される化合物は、不斉炭素原子または他のキラル元素を含有しており、かくして、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体を生じさせる。本発明は、式１〜６の立体異性体の全て、および該立体異性体の混合物を含む。本明細書の全体にわたって、不斉中心の絶対配置が表示されていない生成物の名称は、個々の立体異性体および立体異性体の混合物を含むことが意図される。
【００５５】
エナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施態様では、エナンチオマーは、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供される。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーとは、分離技術により単離または分離されるか、対応するエナンチオマーを含まずに調製された化合物をいう。本明細書では、「実質的に含まない」とは、化合物が有意に大きな割合の一つのエナンチオマーで構成されていることを意味する。好ましい実施態様では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。本発明の他の実施態様では、該化合物は少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によりラセミ混合物から単離することができるか、また、好ましいエナンチオマーを本明細書に記載の方法により調製することができる。好ましいエナンチオマーの製造方法は、例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions （Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen, S.H. et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）に記載されている。
【００５６】
本発明の化合物の代表的な塩形態は、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの化合物の他の代表的な塩形態は、当該分野で公知の医薬上許容される無機および有機の塩基または酸で形成されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合、該酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸および同様に既知の許容される酸が挙げられる。無機塩基を用いて調製された塩形態としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムなどのような治療上許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩が挙げられる。許容される有機塩基としては、アミン、例えばベンジルアミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、好ましくは、炭素原子１〜６個（より好ましくは炭素原子１〜３個）のアルキル基を有するもの、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミンが挙げられる。代表的な塩としてはまた、炭素原子６個までを含有するアルキレンジアミン（例えば、ヘキサメチレンジアミン）；ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体（例えば、Ｎ−メチル−モルホリンおよびＮ−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジン）、またはピリジンを含む、炭素原子６個までを含有する環状飽和または不飽和塩基が挙げられる。四級塩、例えば、テトラメチル形態のようなテトラアルキル形態、メチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノール形態のようなアルキル−アルカノール形態、およびＮ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルモルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−モルホリニウムのような環状アンモニウム塩形態、またはＮ,Ｎ−ジメチル−ピペリジニウム塩形態を形成することもできる。これらの塩形態は、式１〜６で示される酸性化合物および当該技術分野で公知の方法を用いて調製することができる。
【００５７】
本発明の化合物の代表的なエステル形態としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１,１−ジメチルエチルエステル、シクロアルキルエステル、アルキルアリールエステルおよびベンジルエステルなどを含む、炭素原子１〜６個を有する直鎖アルキルエステルまたは炭素原子１〜６個を含有する分枝鎖アルキル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の代表的なエステルとしては、式：−ＣＯＯＲ13で示される基が挙げられるが、これらに限定されるものではない；ここで、Ｒ13は、式：
【化１０】
2008510816.tif 000012
で示される基から選択され、ここで、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、炭素原子１〜１０個のアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素原子６〜１２個のアリールアルキル；ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリール環は炭素原子１〜６個のアルキル鎖により結合されている。
【００５８】
本発明によれば、酸および酸模倣体は、プロトンまたは水素供与基として定義される。本発明の代表的な酸模倣体としては、R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press (1992)などに記載される酸のような当該分野にて公知の医薬上有用なカルボン酸および酸模倣体が挙げられる。代表的な酸模倣体としては、テトラゾール、テトロン酸または下記式：
【化１１】
2008510816.tif 000013
［式中、Ｒ18はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＣＨ2−(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルケニル、−ＣＨ2−(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルケニル)、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または置換されていてもよい−アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルもしくは−ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり、該アリールおよびヘテロアリール基は本明細書における定義と同じである］
で示される基が挙げられるが、これらに限定されるものではない
【００５９】
本発明の好ましい化合物は、ＰＡＩ−１活性を阻害する。したがって、該化合物は、例えばインスリン非依存性糖尿病の治療、心臓血管疾患の治療および冠状動脈および脳血管疾患に付随する血栓事象の治療が挙げられる、対象体のＰＡＩ−１関連障害の予防、阻害および／または改善を含む治療に用いることができる。本発明の方法を用いて、ＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随する疾患（例えば、糖尿病または心臓血管疾患）を治療するためにかかる疾患に罹患している対象体に式１〜６で示されるものを含む本発明の化合物を投与する方法を医師は知っているだろう。
【００６０】
一の代表的な実施態様では、本発明の化合物は、動脈硬化性プラーク形成、静脈および動脈血栓症、心筋虚血、心房性細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺血栓症、脳血栓症、手術の血栓塞栓性合併症（例えば、関節または股関節置換術）および末梢動脈閉塞が挙げられるがこれらに限定されるものではない血栓および血栓前状態に関与する疾患過程を治療するために対象体に投与される。
【００６１】
対象体のＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随するいずれのも疾患または症状は、本発明の化合物を用いて治療することができる。代表的な疾患および症状としては、脳卒中発作、例えば心房性細動に付随するかまたはその結果生じる脳卒中発作；腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管性疾患および臓器移植拒否反応が挙げられるがこれらに限定されるものではない細胞外マトリックス蓄積に伴う疾患；糖尿病性網膜症が挙げられるがこれに限定されるものではない新血管形成に付随する疾患；例えば対象体のプラスミン濃度レベルの増加または正常化によるようなアルツハイマー病；例えば間質細胞過形成の調節および細胞外マトリックスタンパク質の増加によるような骨髄様化生を伴う骨髄線維症が挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物は、例えば、糖尿病性ネフロパシーおよびネフロパシーに付随する腎臓透析；白血病、乳癌および卵巣癌が挙げられるがこれらに限定されるものではない悪性腫瘍または癌；脂肪肉腫および上皮腫瘍が挙げられるがこれらに限定されるものではない腫瘍；敗血症；肥満症；インスリン抵抗性；乾癬が挙げられるがこれに限定されるものではない増殖性疾患；異常な凝固恒常性に付随する症状；軽度の血管炎症；脳血管疾患；高血圧症；認知症；骨粗鬆症；関節炎；喘息；心不全；不整脈；狭心症が挙げられるがこれに限定されるものではないアンギナ；アテローム性動脈硬化症および続発症；腎不全；多発性硬化症；骨粗鬆症；骨減少症；認知症；末梢血管疾患；末梢動脈疾患；急性血管症候群；ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症およびネフローゼ症候群が挙げられるがこれらに限定されるものではない微小血管疾患；高血圧；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病および関連疾患；高血糖症；高インスリン血症；悪性病変；前癌性病変；胃腸悪性腫瘍；心筋梗塞、安定および不安定アンギナの一次および二次予防、冠動脈事象の一次予防、および心血管事象の二次予防が挙げられるがこれらに限定されるものではない冠状動脈性心臓病；および感染症に付随する敗血性ショックおよび血管損傷が挙げられるがこれらに限定されるものではない炎症性疾患を治療するのに使用され得る。
【００６３】
本発明の化合物はまた、プロトロンビン溶解剤、線維素溶解剤および抗凝固剤が挙げられるがこれらに限定されるものではない第２の治療剤と組み合わせて、または他の治療剤、例えば、ＨＩＶ−１感染患者の線維素溶解障害および高凝固性に由来する疾患を治療するためのプロテアーゼ阻害剤含有高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）と併用して対象体に投与され得る。特定の実施態様では、本発明の化合物は、血管手術、血管グラフトおよびステント開存、臓器、組織および細胞植込みおよび移植が挙げられるがこれらに限定されるものではない血管開存の維持に関与する方法または手段と併用して、および／またはそれに続いて投与され得る。また、本発明の化合物は、透析に用いる血液および血液製剤、流体相での血液貯蔵、特に生体外血小板凝集の処理に用いることができる。また、本発明の化合物は、ホルモン補充剤として、または炎症マーカーもしくはＣ反応性タンパク質を減少させるために、対象体に投与され得る。該化合物は、凝固恒常性の改善、内皮機能の改善のために、または創傷治癒のための局所塗布として、例えば、瘢痕の予防のために、投与され得る。本発明の化合物は、心筋再血管形成法を受ける危険性を軽減するために対象体に投与され得る。本発明の化合物はまた、その線維素溶解能を測定するために病院における血液化学の分析の間にヒト血漿に加えることができる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、転移性癌の同定用の造影剤として用いることができる。
【００６４】
Ｃ．合成概要
本発明の化合物は、容易に入手できる試薬および出発物質を利用する慣用的な方法を用いて、有機合成の分野の当業者により調製され得る。本発明の代表的な化合物は、下記の合成スキームを用いて調製することができる。当業者は当該分野にて自体周知のこれらの工程の変形の使用方法を知っている。以下の反応スキームでは、置換基は上記で定義した基から選択される。
【化１２】
2008510816.tif 000014
【化１３】
2008510816.tif 000015
【００６５】
Ｄ．医薬組成物
本発明は、医薬としてのチアゾロ−ナフチル酸を提供する。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、疾患、例えばＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患を、例えば対象体のＰＡＩ−１活性を阻害することにより、治療するための医薬として処方される。
【００６６】
一般に、本発明の化合物は、経口、口腔内、局所、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐剤により）または非経口（例えば、筋肉注射、皮下注射または静脈注射）を含む、治療薬を投与するのに当該技術分野で知られているいずれもの方法により、医薬組成物として投与され得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、エアゾール剤または他のいずれかの適当な組成物の剤形とすることができ；少なくとも１つの本発明の化合物を少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む。適当な賦形剤は当業者に周知であり、これら賦形剤および組成物を処方する方法は、Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985のような標準的な参考文献に見ることができる。特に注射液剤用の、適当な液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液およびグリコールが挙げられる。本発明のいくつかの実施態様では、本発明の実施における使用に適したチアゾロ−ナフチル酸は、単独で、または少なくとも１つの別の本発明の化合物と組み合わせるかのいずれかで投与されるであろう。本発明の実施における使用に適したチアゾロ−ナフチル酸はまた、治療される疾患用の少なくとも１つの別の慣用治療薬と一緒に投与され得る。
【００６７】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合したチアゾロ−ナフチル酸を含有しうる。かかる賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような懸濁化剤、ならびに天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤または湿潤剤を含みうる。また、水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような１種またはそれ以上の保存剤、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の矯味矯臭剤、およびシュークロース、アスパルテームまたはサッカリンのような１種またはそれ以上の甘味剤を含有しうる。製剤は浸透圧について調節され得る。
【００６８】
油性懸濁剤は、チアゾロ−ナフチル酸を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油のような植物油中に、または流動パラフィンのような鉱油中に；またはこれらの混合物中に懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁剤は、蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含有しうる。グリセロール、ソルビトールまたはシュークロースのような甘味剤を添加して口当たりのよい経口製剤を得ることができる。これらの製剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。注射用油性ビヒクルの一例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照のこと。本発明の医薬製剤はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、上記の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物でありうる。適当な乳化剤としては、アカシアガムおよびトラガカントガムのような天然のガム、大豆レシチンのような天然のリン脂質、ソルビタンモノオレエートのような脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのようなこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。乳剤はまた、シロップ剤およびエリキシル剤の処方におけると同様に、甘味剤および矯味矯臭剤を含有しうる。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤または着色剤を含有しうる。
【００６９】
最適な化合物は、単独で、または他の適当な成分と組み合わせて、吸入により投与するためのエアゾール製剤にすることができる（すなわち、これらは「噴霧」され得る）。エアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパンおよび窒素などのような加圧型の許容される高圧ガスの中に配合することができる。
【００７０】
例えば関節内（関節中）経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、腹腔内経路および皮下経路によるような非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および該製剤を所定のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有しうる水性および非水性等張滅菌注射液剤、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含有しうる水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水およびリンゲル液、等張食塩水が挙げられる。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いることができる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれもの無菌不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、同様に、注射剤の調製に用いることができる。これらの溶液は滅菌されており、一般に望ましくない物質を含まない。化合物が十分に可溶性である場合、これらは、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような適当な有機溶媒の使用を伴ってまたは伴わずに、生理食塩水に直接溶かすことができる。微細化合物の分散液は、スターチもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液、または落花生油のような適当な油中にて調製することができる。これらの製剤は、慣用的な周知の滅菌法により滅菌処理することができる。該製剤は、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、毒性調整剤のような生理的条件に近づけるのに必要とされる医薬上許容される補助剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび乳酸ナトリウムなどを含有しうる。これらの製剤中のチアゾロ−ナフチル酸の濃度は広く変化することができ、主に液量、粘度および体重などに基づいて、選択した個々の投与経路および患者の要求に応じて選択されであろう。ＩＶ投与の場合、該製剤は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤のような滅菌注射剤でありうる。この懸濁液は、これらの適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射剤はまた、１,３−ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液でありうる。好ましい製剤は、アンプルおよびバイアルのような単位用量または複数回用量のシールした容器で提供され得る。
【００７１】
注射液剤および懸濁剤は、例えば、上記した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
【００７２】
本発明の実施に用いるのに適した化合物は、経口で投与することができる。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物のタイプ、単位薬剤の大きさ、賦形剤の種類、および当業者に周知の他の因子により異なり得る。一般に、最終組成物は、例えば、０.０００００１重量％（％ｗ）〜１０％ｗ、好ましくは０.００００１％ｗ〜１％ｗの化合物を含むことができ、残りは賦形剤である。
【００７３】
経口投与用の医薬製剤は、経口投与に適した投与量で、当該分野にて周知の医薬上許容される担体を用いて処方され得る。かかる担体は、医薬製剤を、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤など患者による摂取に適した単位剤形に処方することを可能にする。経口投与に適した製剤は、（ａ）水、生理食塩水またはＰＥＧ４００のような希釈剤中に懸濁した有効量のパッケージ化核酸のような液剤；（ｂ）各々が液体、固体、顆粒またはゼラチンとして所定量の有効成分を含有する、カプセル剤、サッシェ剤または錠剤；（ｃ）適当な液体中の懸濁剤；および（ｄ）適当な乳剤からなりうる。
【００７４】
経口用の医薬製剤は、本発明の化合物を固体賦形剤と組み合わせ、所望により、得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を処理して、必要に応じて適当なさらなる化合物を添加した後、錠剤または糖衣錠の核を得ることにより製造することができる。適当な固体賦形剤は、炭水化物またはタンパク質充填剤であり、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを包含する糖類；トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモまたは他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース；およびアラビアガムおよびトラガカントガムを包含するガム；ならびに、ゼラチンおよびコラーゲンのようなタンパク質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤または可溶化剤を添加することができる。錠剤は、１種またはそれ以上の、ラクトース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、矯味矯臭剤、染料、崩壊剤、ならびに医薬上適合する担体を含むことができる。ロゼンジ剤は、矯味矯臭剤（例えば、シュークロース）中に有効成分を含むことができ、トローチ剤は、活性成分に加えて当該分野にて公知の担体を含有するゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアエマルジョンおよびゲルなどのような不活性基剤に有効成分を含む。
【００７５】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤剤形で投与することもできる。これらの製剤は、常温では固体であるが直腸温では液体である（したがって、直腸で融解して薬物を放出する）適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００７６】
本発明の化合物はまた、坐剤、吸入、散剤およびエアゾール処方を含む、鼻腔内、眼内、膣内および直腸内経路により投与され得る（ステロイド吸入剤の例示として、Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995；Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995を参照のこと）。
【００７７】
本発明の化合物は、好ましくは正確な投与量を一回投与するのに適する単位剤形にて、所定の速度で長期投与のための、デポジット注入、浸透圧ポンプ（例えば、Alza製のＡｌｚｅｔインプラント）、丸剤および経皮的（エレクトロトランスポートを含む）パッチ剤などを含む、持続放出型または制御放出型製剤（例えば、緩徐放出型生体内分解性送達系）にて投与され得る。該組成物は、典型的には、慣用の医薬担体または賦形剤および本発明の化合物を含む。加えて、これらの組成物は他の有効物質、担体および補助剤などを含むことができる。
【００７８】
本発明の化合物は、棒状塗布器、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ジェル剤、ペイント剤、散剤およびエアゾール剤として処方され、局所経路により経皮的に送達され得る。
【００７９】
カプセル封入材料もまた本発明の化合物と一緒に用いることができ、「組成物」なる用語は、他の担体の有無にかかわらず製剤としてカプセル封入材料と組み合わせて有効成分を含むことを意図とする。例えば、本発明の化合物はまた、体内でのゆっくりとした放出のためのマイクロスフェアとして送達することもできる。一の実施態様では、マイクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出される薬物の皮内注射により（Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995を参照）；生分解性の注射用ゲル製剤として（例えば、Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995を参照）；または、経口投与用マイクロスフェアとして（例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997を参照）として投与され得る。経皮経路および皮内経路は共に、数週間または数ヶ月の間、一定の送達をもたらす。また、カシェ剤もまた、本発明の化合物（例えば、抗アテローム硬化性医薬）の送達に用いることができる。
【００８０】
もう一つ別の実施態様では、本発明の化合物は、細胞膜と融合するかまたはエンドサイトーシスされるリポソームの使用により、すなわち、エンドサイトーシスを引き起こす細胞の表面膜タンパク質受容体と結合する、リポソームと結合したリガンドまたはオリゴヌクレオチドと直接結合したリガンドを使用することにより、送達することができる。リポソームを用いることにより、特に、リポソーム表面が標的細胞に対して特異的なリガンドを担持しているかまたはさもなければ優先的に特定の器官に向けられている場合、インビボでの標的細胞への化合物の送達に焦点を絞ることができる（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989を参照）。
【００８１】
別の場合では、好ましい製剤は、使用の前にバッファーと合わせる、例えば４.５〜５.５のｐＨ範囲にて１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０.１％〜２％のシュークロース、２％〜７％のマンニトール中での凍結乾燥粉末であり得る。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、所望により、チアゾロ−ナフチル酸に加えて、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患または症状の治療に有用な少なくとも１種の他の治療剤を含有してもよい。
【００８３】
該医薬組成物は、一般に、滅菌状態であるように、実質的に等張性であるように、かつ、米国食品医薬品局の医薬品製造管理および品質管理基準（ＧＭＰ）規則を完全に順守するように処方される。
【００８４】
Ｅ．投与計画の決定
治療目的の場合、本明細書に開示される組成物または化合物は、長期間にわたる連続送達（例えば、連続的な経皮、粘膜または静脈内送達）により単回ボーラス送達で、または反復投与プロトコルで（例えば、毎時間、毎日または毎週の反復投与プロトコルにより）対象体に投与することができる。本発明の医薬製剤は、例えば、１日に１回またはそれ以上、１週間に３回、または毎週投与することができる。本発明の代表的な実施態様では、本発明の医薬製剤は１日に１回または２回経口投与される。
【００８５】
これに関連して、該生物活性物質の治療的に有効な量は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する１つまたはそれ以上の兆候または検出可能な症状を緩和するように臨床的に有意な結果を与えるであろう長期治療計画内での反復用量を含みうる。これに関連する有効量の決定は、典型的には、動物モデル研究に続くヒト臨床試験を基礎とするものであり、対象体における標的となる兆候または症状の発生または重篤度を有意に軽減する有効な用量および投与プロトコルを決定することにより導かれる。これに関する適当なモデルとしては、例えば、ネズミ、ラット、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類、および当該分野で公知の他の許容される動物モデル対象体が挙げられる。別法として、有効な用量は、インビトロモデル（例えば、免疫学的および組織病理学的アッセイ）を用いて決定することができる。かかるモデルを使用すると、典型的には、生物活性物質の治療的に有効な量（例えば、所望の応答を引き出すのに、鼻腔内的に有効な、経皮的に有効な、静脈内的に有効な、または筋肉内的に有効な量）を投与するのに適した濃度および投与を決定するのに、通常の計算および調節が必要であるにすぎない。別の実施態様では、該生物活性物質の「有効量」または「治療的に有効な量」は、治療目的または診断目的のいずれにおいても、上記したような疾患または症状と関係している１つまたはそれ以上の選択された生物活性を単に阻害または増強するであろう。
【００８６】
生物活性物質の実際の投与量は、当然、曝露の程度および対象体の個々の状態（例えば、対象体の年齢、大きさ、健康状態、兆候の程度、感受性因子など）、投与回数および経路、ならびに同時に施される他の薬物または治療のような因子により異なるだろう。投与計画は、最適な予防または治療応答が得られるように調節することができる。本明細書では、「治療的に有効な量」は、それを投与したことに対する効果を生じる用量を意味する。さらに詳細には、本発明の化合物の治療的に有効な量は、好ましくは、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患の兆候、合併症または生化学的な兆候を緩和する。正確な用量は、治療目的に依存するであろうし、公知の技術を用いて当業者により確認されるだろう（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992)；Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding；およびPickar, 1999, Dosage Calculationsを参照）。治療的に有効な量はまた、活性剤のいずれもの有毒なまたは有害な副作用を治療的に有利な効果が臨床的に上回るような量である。さらに、特定の対象体ごとに特定の投与計画を評価して、個々の必要性および化合物を投与するかまたはその投与を管理する専門家の判断に応じて経時的に調節するべきであることに注意すべきである。
【００８７】
本発明の代表的な実施態様では、化合物の単位剤形は、標準的な投与計画に関して調製される。このように、組成物は、医師の指示でより少ない量に容易に分割することができる。例えば、単位剤形は、パックされた散剤、バイアル剤またはアンプル剤に、および、好ましくはカプセル剤または錠剤の剤形に製造することができる。これら組成物の単位剤形に配合される活性化合物は、例えば、１日に単回または複数回投与の場合、患者の個々の必要性に応じて、約１グラム〜約１５グラムまたはそれ以上の量で存在しうる。約１グラムの最小一日量で治療計画を開始することにより、ＰＡＩ−１の血中濃度および患者の症状軽減分析を用いて、より多量の投与量を指示するかより少量の投与量を指示するかを決定することができる。本発明の化合物の効果的な投与は、例えば約０.１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１,０００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与量で付与され得る。好ましくは、投与は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約２５〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。ある実施態様では、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの一日量が服用される。
【００８８】
本発明の化合物はまた、溶媒和化、特に水和化されうる。水和化は化合物または該化合物を含む組成物の製造の間に起こり得るか、または水和化は化合物の吸湿特性のため経時的に起こり得る。
【００８９】
特定の実施態様では、本発明は、式１〜６の化合物のプロドラックを対象とする。本明細書中で使用される。本明細書では、「プロドラッグ」なる用語は、代謝手段により（例えば、加水分解により）式１〜６の化合物にインビボで変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は当該分野で公知であり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen, et al., (ed).“Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991)、Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)、Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988)；およびHiguchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)に記載のものである。
【００９０】
Ｆ．キット
本発明の化合物を含む医薬剤形を適当な容器に入れ、ＰＡＩ−１関連障害（例えば、白血病）の治療用であることを表示することができる。加えて、ＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む他の医薬を同様に容器に入れ、所定の疾患の治療用であることを表示することができる。チアゾロ−ナフチル酸を含む医薬を投与する場合、かかる表示法としては、例えば、投与量、投与回数および投与方法に関する使用説明書が挙げられる。同様に、容器に含まれる複数の医薬を投与する場合、かかる表示法としては、例えば、各剤形の投与量、投与回数および投与方法に関する使用説明書が挙げられる。
【実施例】
【００９１】
実施例１：  ３−フェニル−２−｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝プロパン酸の合成
【００９２】
工程１：  ２−ブロモ−１−(６−メトキシ−２−ナフチル)エタノン
室温にて１−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−エタノン（５.０５ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ５０ｍＬ中溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（９.４５ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）を窒素下にて数回に分けて約２時間にわたって添加した。添加後、該反応物を室温で０.５時間撹拌し、次いで、冷水２５０ｍＬを添加した。存在する固体を濾過により回収し、水５０ｍＬですすぎ、減圧乾燥させて、黄褐色の固体６.６６ｇを得た。該固体をイソプロピルアルコールから再結晶して、茶色の固体として２−ブロモ−１−(６−メトキシ−２−ナフチル)エタノン（４.０７ｇ、５８％）を得た。融点１０９〜１１２℃。Ｃ13Ｈ11ＢｒＯ2の元素分析：計算値：Ｃ，５５.９４；Ｈ，３.９７；Ｎ，０.００。測定値：Ｃ，５６.０３；Ｈ，３.９４；Ｎ，０.００。
【００９３】
工程２：  ４−(６−メトキシ−２−ナフチル)−２−フェニル−１,３−チアゾール
約７０℃にて、前工程で調製した(２−ブロモ−１−(６−メトキシ−２−ナフチル)エタノン（９０６ｍｇ、３.２５ｍｍｏｌ）の無水エタノール２５ｍＬ中溶液にチオベンズアミド（４４７ｍｇ、３.２６ｍｍｏｌ）を窒素下にて添加した。添加後、該反応物を２時間還流した。固体を濾過により回収し、無水エタノールですすぎ、減圧乾燥させて白色固体として４−(６−メトキシ−２−ナフチル)−２−フェニル−１,３−チアゾール（９０９ｍｇ、８８％）を得た。融点１９１〜１９３℃。Ｃ20Ｈ15ＮＯＳの元素分析：計算値：Ｃ，７５.６８；Ｈ，４.７６；Ｎ，４.４１。測定値：Ｃ，７５.３７；Ｈ，４.６５；Ｎ，４.３１。
【００９４】
工程３：  ６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール
前工程で調製した４−(６−メトキシ−２−ナフチル)−２−フェニル−１,３−チアゾール（８０４ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ）の氷酢酸５０ｍＬおよび４８％ＨＢｒ ２５ｍＬ中溶液を窒素下にて１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を１０％メタノール−塩化メチレンおよび５％ＮａＨＣＯ3との間で分配させた。（注：どちらの層にも溶解しなかった固体を濾過により回収し、所望の生成物のＨＣｌ塩として取っておいた）。水性層を分取し、１０％メタノール−塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、茶色の固体として６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（６５０ｍｇ、８５％）を得た。融点１９４〜１９７℃。Ｃ19Ｈ13ＮＯＳの元素分析：計算値：Ｃ，７５.２２；Ｈ，４.３２；Ｎ，４.６２。測定値：Ｃ，７４.２２；Ｈ，４.１２；Ｎ，４.４３。
【００９５】
工程４：  ２−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピオン酸メチルエステル
室温にて、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（１０.０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍＬ中溶液中に塩化水素を１５分間通気した。容器を密閉し、次いで、室温で一夜撹拌した。５％ＮａＨＣＯ3を添加して該反応物を塩基性にし、次いで、減圧濃縮してメタノールを除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、黄色油状物として２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（９.７ｇ、９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １８０ [Ｍ]+。Ｃ10Ｈ12Ｏ3の元素分析：計算値：Ｃ，６６.６５；Ｈ，６.７１；Ｎ，０.００。測定値：Ｃ，６６.５２；Ｈ，６.８６；Ｎ，０.２９。
【００９６】
工程５：  ３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル
ドライアイス−アセトン温度にて、前工程で調製した２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（１.００ｇ、５.５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９９.９％、エタノール不含）２０ｍＬ中溶液にトリエチルアミン（９３１μＬ、６.６８ｍｍｏｌ）を窒素下にて添加した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１.０３ｍＬ、６.１３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。冷却浴を外し、反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、茶色の油状物１.５３ｇを得た。溶離液として塩化メチレン：ヘキサン（３：１）を使用してシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）１００ｇにて該油状物を精製して、透明な油状物として３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル（１.１０６ｇ、６４％）を得た。Ｃ11Ｈ11Ｆ3Ｏ5Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，４２.３１；Ｈ，３.５５；Ｎ，０.００。測定値：Ｃ，４２.１５；Ｈ，３.３５；Ｎ，０.１４。
【００９７】
工程６：  ３−フェニル−２−｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝プロパン酸メチル
工程３で調製した６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（２４７ｍｇ、０.８１４ｍｍｏｌ）、前工程で調製した３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル（３８７ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５３２ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）のアセトン２０ｍＬ中混合物を窒素下にて室温で１７時間撹拌した。反応物を減圧濃縮してアセトンを除去した。残留物を塩化メチレンと水との間で分配させた。水性層を分取し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、茶色の油状物４４９ｍｇを得た。溶離液として塩化メチレン：ヘキサン（１：１〜３：２）を使用してシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）３００ｇにて油状物を精製して、白色泡沫体として３−フェニル−２−｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝プロパン酸メチル（３３３ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６ [Ｍ＋Ｈ]+。Ｃ29Ｈ23ＮＯ3Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，７４.８２；Ｈ，４.９８；Ｎ，３.０１。測定値：Ｃ，７４.４６；Ｈ，４.９６；Ｎ，２.８１。
【００９８】
工程７：  ３−フェニル−２−｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝プロパン酸
前工程で調製した３−フェニル−２−｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝プロパン酸メチル（２６０ｍｇ、０.５５９ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（８３９μＬ、０.８３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ４０ｍＬおよび水１０ｍＬ中混合物を窒素下にて３.５時間還流させ、次いで、室温で一夜放置した。ＴＬＣによると出発物質が残っていた。さらなる１Ｎ ＮａＯＨ ５５９μＬ（０.５５９ｍｍｏ）を添加し、該混合物を３時間還流した。１Ｎ ＨＣｌ ２ｍＬの添加により該反応物を酸性化し、次いで、減圧濃縮して、ＴＨＦを除去した。存在するガム状物を塩化メチレンに溶解し、該混合物を減圧濃縮した。存在する固体を濾過により回収し、水ですすぎ、減圧乾燥させて、黄色固体としして標記化合物（２３４ｍｇ、９２％）を得た。融点１５４〜１６０℃。Ｃ28Ｈ21ＮＯ3Ｓ＋０.２Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７３.８９；Ｈ，４.７４；Ｎ，３.０８。測定値：Ｃ，７２.５５；Ｈ，４.９９；Ｎ，２.６７。
【００９９】
実施例２：  ５−(｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−テトラゾールの合成
【０１００】
工程１：  ｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝アセトニトリル
実施例１の工程３で調製した６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（３００ｍｇ、０.９９０ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（８３μＬ、１.１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６８４ｍｇ、４.９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １５ｍＬ中混合物を窒素下にて室温で２１時間撹拌した。ＴＬＣによると多少の出発物質が残っていた。さらなるブロモアセトニトリル３４μＬ（０.４８８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で３日間撹拌した。該反応物を酢酸エチルと水との間で分配させた。形成したエマルジョンを飽和塩化ナトリウムの添加により分取した。有機層を分取し、水で複数回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、茶色の固体３１１ｍｇを得た。溶離液として塩化メチレン：ヘキサン（１：１〜３：２）を使用してシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）２５０ｇにて該固体を精製して、白色固体として｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝アセトニトリル（２５６ｍｇ、７６％）を得た。融点１１３〜１１７℃。Ｃ21Ｈ14Ｎ2ＯＳの元素分析：計算値：Ｃ，７３.６６；Ｈ，４.１２；Ｎ，８.１８。測定値：Ｃ，７２.８３；Ｈ，４.１８；Ｎ，８.０３。
【０１０１】
工程２：  ５−(｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−テトラゾール
前工程で調製した｛[６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝アセトニトリル（２０４ｍｇ、０.５９６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１９ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９８ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １０ｍＬ中混合物を窒素下にて１００℃で５時間撹拌した。該反応物を１０％メタノール−塩化メチレンと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配させた。有機層を分取し、水で３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、白色固体として標記化合物（８７ｍｇ、３７％）を得た。融点２２６〜２２８℃。Ｃ21Ｈ15Ｎ5ＯＳ＋０.２３Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６４.７４；Ｈ，４.００；Ｎ，１７.９８。測定値：Ｃ，６３.４６；Ｈ，４.０８；Ｎ，１６.９５。
【０１０２】
実施例３：  ２−｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸の合成
【０１０３】
工程１：  １−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール
室温にて、実施例１の工程３で調製した６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（３.２４ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）の氷酢酸６００ｍＬ中溶液に氷酢酸２５０ｍＬ中の臭素（５４７μＬ、１０.７ｍｍｏｌ）を窒素下にて約７時間にわたって滴下した。添加後、該反応物を室温で一夜撹拌した。固体を濾過により回収し、氷酢酸ですすぎ、減圧乾燥させて、黄色固体４.７４ｇを得た。該固体を２０％メタノール−塩化メチレン５００ｍＬに溶解し、５％ＮａＨＣＯ3で中和した。水性層を分取し、２０％メタノール−塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、淡い黄褐色の固体３.９９ｇを得た。溶離液としてヘキサン：塩化メチレン（３：１）〜塩化メチレン：ヘキサン（３：１）を使用してシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）１ｋｇにて該固体を精製して、黄褐色の固体として１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（１.７４ｇ、４３％）を得た。融点１７６〜１８３℃。Ｃ19Ｈ12ＢｒＮＯＳの元素分析：計算値：Ｃ，５９.７０；Ｈ，３.１６；Ｎ，３.６６。測定値：Ｃ，５９.１６；Ｈ，３.１２；Ｎ，３.４８。
【０１０４】
工程２：  ２−｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸メチル
前工程で調製した１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（３０３ｍｇ、０.７９２ｍｍｏｌ）、実施例１の工程５で調製した３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル（３７８ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５１７ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ）のアセトン２５ｍＬ中混合物を窒素下にて室温で１８時間撹拌した。該反応物を減圧濃縮してアセトンを除去した。残留物を塩化メチレンと水との間で分配させた。水性層を分取し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、淡黄色油状物５１４ｍｇを得た。溶離液としてヘキサン：塩化メチレン（３：２〜１：１）を使用してシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）３００ｇにて該油状物を精製して、オフホワイト色の固体として２−｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸メチル（３７２ｍｇ、８６％）を得た。融点９６〜１０１℃。Ｃ29Ｈ22ＢｒＮＯ3Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，６３.９７；Ｈ，４.０７；Ｎ，２.５７。測定値：Ｃ，６３.８７；Ｈ，４.０１；Ｎ，２.４４。
【０１０５】
工程３：  ２−｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
前工程で調製した２−｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸メチル（１９７ｍｇ、０.３６３ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５４４μＬ、０.５４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２０ｍＬおよびメタノール２０ｍＬおよび水１０ｍＬ中混合物を窒素下にて３時間還流させた。該反応物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ ２ｍＬの添加により酸性化し、次いで、減圧濃縮した。固体を濾過により回収し、水ですすぎ、減圧乾燥させて、白色固体として標記化合物（１７８ｍｇ、９２％）を得た。融点２２０〜２２４℃。Ｃ28Ｈ20ＢｒＮＯ3Ｓ＋０.１８Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６３.０２；Ｈ，３.８５；Ｎ，２.６２。測定値：Ｃ，６３.１３；Ｈ，３.７０；Ｎ，２.５４。
【０１０６】
実施例４：  ｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝酢酸の合成
【０１０７】
工程１：  ｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝酢酸メチル
実施例３の工程１で調製した１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（３５６ｍｇ、０.９３１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１０６μＬ、１.１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４５７ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）のアセトン２５ｍＬ中混合物を窒素下にて室温で１９時間撹拌した。該反応物を減圧濃縮してアセトンを除去した。残留物を塩化メチレンと水との間で分配した。水性層を分取し、塩化メチレンで複数回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、オフホワイト色の固体として｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝酢酸メチル（４０１ｍｇ、９５％）を得た。融点１５６〜１５９℃。Ｃ22Ｈ16ＢｒＮＯ3Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，５８.１６；Ｈ，３.５５；Ｎ，３.０８。測定値：Ｃ，５７.８７；Ｈ，３.４３；Ｎ，２.９４。
【０１０８】
工程２：  ｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝酢酸
前工程で調製した｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝酢酸メチル（２１７ｍｇ、０.４７７ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（７１６μＬ、０.７１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２０ｍＬおよびメタノール２０ｍＬおよび水１０ｍＬ中混合物を窒素下にて２.２５時間還流させた。反応物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ ３ｍＬの添加により酸性化し、次いで、減圧濃縮した。形成した固体を濾過により回収し、水ですすぎ、減圧乾燥して、白色固体として標記化合物（１９５ｍｇ、９２％）を得た。融点２２２〜２３０℃。Ｃ21Ｈ14ＢｒＮＯ3Ｓ＋０.１５Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５６.９４；Ｈ，３.２５；Ｎ，３.１６。測定値：Ｃ，５７.１９；Ｈ，３.１８；Ｎ，３.０４。
【０１０９】
実施例５：  ５−(｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−テトラゾールの合成
【０１１０】
工程１：  ｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝アセトニトリル
実施例３の工程１で調製した１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（３５１ｍｇ、０.９１８ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（７７μＬ、１.１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１.５０５ｇ、４.６２ｍｍｏｌ）のアセトン２５ｍＬ中混合物を窒素下にて室温で１９時間（一夜）撹拌した。反応物を減圧濃縮してアセトンを除去した。残留物を塩化メチレンと水との間で分配させた。水性層を分取し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、淡い黄褐色固体として｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝アセトニトリル（３８２ｍｇ、９９％）を得た。融点１５７〜１６０℃。Ｃ21Ｈ13ＢｒＮ2ＯＳの元素分析：計算値：Ｃ，５９.８７；Ｈ，３.１１；Ｎ，６.６５。測定値：Ｃ，５９.５６；Ｈ，３.２８；Ｎ，６.５６。
【０１１１】
工程２：  ５−(｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−テトラゾール
前工程で調製した｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝アセトニトリル（２７７ｍｇ、０.６５８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１２８ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１０ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １５ｍＬ中混合物を窒素下にて１００℃で４時間撹拌した、反応物を濾過し、次いで、濾液に１Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬを添加し、次いで、水２０ｍＬを添加した。存在する固体を濾過により回収し、水ですすぎ、減圧乾燥して、オフホワイト色の固体として標記化合物（２７６ｍｇ、８２％）を得た。融点２２７〜２３１℃。Ｃ21Ｈ14ＢｒＮ5ＯＳ＋０.４８Ｃ3Ｈ7ＮＯ＋０.４７Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５３.０７；Ｈ，３.６３；Ｎ，１５.１１。測定値：Ｃ，５３.０８；Ｈ，３.６１；Ｎ，１４.９１。
【０１１２】
実施例６：  (｛６−[２−(２,６−ジクロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２−ナフチル｝オキシ)酢酸の合成
【０１１３】
工程１：  ２−(２,６−ジクロロベンジル)−４−(６−メトキシ−２−ナフチル)−１,３−チアゾール
実施例１の工程１で調製した(２−ブロモ−１−(６−メトキシ−２−ナフチル)エタノン（５００ｍＬ、１.７９ｍｍｏｌ）の無水エタノール２５ｍＬ中懸濁液を窒素下にて還流温度に加熱した。この時点で、固体の全てが溶解した。還流温度にて、２−(２,６−ジクロロフェニル)エタンチオアミド（３９５ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間還流した。室温に冷却した後、固体を濾過により回収し、無水エタノールですすぎ、減圧乾燥させて、オフホワイト色の固体５７５ｍｇを得た。固体を２０％メタノール−塩化メチレンに溶解した。過剰の５％ＮａＨＣＯ3を添加して、アミン塩を遊離塩基に変換した。水性層を分取し、２０％メタノール−塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、淡い黄褐色固体として２−(２,６−ジクロロベンジル)−４−(６−メトキシ−２−ナフチル)−１,３−チアゾール（４３２ｍｇ、６０％）を得た。融点１３６〜１３８℃。Ｃ21Ｈ15Ｃｌ2ＮＯＳの元素分析：計算値：Ｃ，６２.２９；Ｈ，３.７６；Ｎ，３.４５。測定値：Ｃ，６２.２８；Ｈ，３.６７；Ｎ，３.３５。
【０１１４】
工程２：  ６−[２−(２,６−ジクロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２−ナフトール
前工程で調製した２−(２,６−ジクロロベンジル)−４−(６−メトキシ−２−ナフチル)−１,３−チアゾール（３９０ｍｇ、０.９７５ｍｍｏｌ）の氷酢酸５０ｍＬおよび４８％ＨＢｒ ２５ｍＬ中溶液を窒素下にて１２０℃で３.５時間撹拌し、次いで、室温で一夜放置した。反応物を減圧濃縮した。残留物を２０％メタノール−塩化メチレンに溶解し、過剰の５％ＮａＨＣＯ3の添加により中和した。水性層を分取し、２０％メタノール−塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、茶色の固体として６−[２−(２,６−ジクロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２−ナフトール（３０３ｍｇ、８０％）を得た。融点１９１〜１９３℃。Ｃ20Ｈ13Ｃｌ2ＮＯＳの元素分析：計算値：Ｃ，６２.１９；Ｈ，３.３９；Ｎ，３.６３。測定値：Ｃ，６１.３１；Ｈ，３.３０；Ｎ，３.４２。
【０１１５】
工程３：  (｛６−[２−(２,６−ジクロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２−ナフチル｝オキシ)酢酸メチル
前工程で調製した６−[２−(２,６−ジクロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２−ナフトール（２６９ｍｇ、０.６９６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（７９μＬ、０.８３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３４１ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）のアセトン２５ｍＬ中混合物を窒素下にて室温で４時間撹拌した。反応物を減圧濃縮してアセトンを除去した。残留物を塩化メチレンと水との間で分配させた。水性層を分取し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、黄褐色の固体２９８ｍｇを得た。固体をヘキサンと一緒に複数回トリチュレートし、次いで、減圧乾燥させて、黄褐色の固体として(｛６−[２−(２,６−ジクロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２−ナフチル｝オキシ)酢酸メチル（２９８ｍｇ、９３％）を得た。融点１７４〜１７７℃。Ｃ23Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ3Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，６０.２７；Ｈ，３.７４；Ｎ，３.０６。測定値：Ｃ，５９.０３；Ｈ，３.７０；Ｎ，２.８８。
【０１１６】
工程４：  (｛６−[２−(２,６−ジクロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２−ナフチル｝オキシ)酢酸
前工程で調製した(｛６−[２−(２,６−ジクロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２−ナフチル｝オキシ)酢酸メチル（２０５ｍｇ、０.４４７ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（６７１μＬ、０.６７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２０ｍＬおよびメタノール２０ｍＬおよび水１０ｍＬ中混合物を窒素下にて２.５時間還流させた。反応物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ ３ｍＬの添加により酸性化し、次いで、減圧濃縮してＴＨＦおよびメタノールを除去した。存在する固体を濾過により回収し、水ですすぎ、減圧乾燥させて、オフホワイト色の固体として標記化合物（１５０ｍｇ、７４％）を得た。融点２０５〜２０７℃。Ｃ22Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ3Ｓ＋０.３０Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５８.７５；Ｈ，３.５０；Ｎ，３.１１。測定値：Ｃ，５９.０９；Ｈ，３.５８；Ｎ，２.９２。
【０１１７】
実施例７：  ２−｛[１−ブロモ−６−(５−ブロモ−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸の合成
【０１１８】
工程１：  １−ブロモ−６−(５−ブロモ−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール
室温にて、実施例１の工程３で調製した６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（３.２４ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）の氷酢酸６００ｍＬ中溶液に氷酢酸２５０ｍＬ中の臭素（５４７μＬ、１０.７ｍｍｏｌ）を窒素下にて約７時間にわたって滴下した。添加後、反応物を室温で一夜撹拌した。固体を濾過により回収し、氷酢酸ですすぎ、減圧乾燥させて黄色固体４.７４ｇを得た。固体を２０％メタノール−塩化メチレン５００ｍＬに溶解し、５％ＮａＨＣＯ3で中和した。水性層を分取し、２０％メタノール−塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、淡い黄褐色固体３.９９ｇを得た。溶離液としてヘキサン：塩化メチレン（３：１）〜塩化メチレン：ヘキサン（３：１）を使用してシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）１ｋｇにて該固体を精製して、オフホワイト色の固体として１−ブロモ−６−(５−ブロモ−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（１７８ｍｇ、４％）を得た。融点１９８〜２００℃。Ｃ19Ｈ11Ｂｒ2ＮＯＳの元素分析：計算値：Ｃ，４９.４８；Ｈ，２.４０；Ｎ，３.０４。測定値：Ｃ，４９.８３；Ｈ，２.３６；Ｎ，２.８１。
【０１１９】
工程２：  ２−｛[１−ブロモ−６−(５−ブロモ−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸メチル
前工程で調製した１−ブロモ−６−(５−ブロモ−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（１３２ｍｇ、０.２８６ｍｍｏｌ）、実施例１の工程５で調製した３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル（１３６ｍｇ、０.４３５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１８８ｍｇ、０.５７７ｍｍｏｌ）のアセトン１５ｍＬ中混合物を窒素下にて室温で１９.５時間撹拌した。ＴＬＣによると、出発物質が残っていた。さらなる３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル４３.８ｍｇ（０.１４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。反応物を減圧濃縮してアセトンを除去した。残留物を塩化メチレンと水との間で分配させた。水性層を分取し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、黄色油状物２３５ｍｇを得た。溶離液としてヘキサン：塩化メチレン（３：２）を使用してシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）にて該油状物を精製して、黄色泡沫体として２−｛[１−ブロモ−６−(５−ブロモ−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸メチル（１２５ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２２／６２４／６２６ [Ｍ＋Ｈ]+。Ｃ29Ｈ21Ｂｒ2ＮＯ3Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，５５.８８；Ｈ，３.４０；Ｎ，２.２５。測定値：Ｃ，５６.３３；Ｈ，３.３３；Ｎ，２.１４。
【０１２０】
工程３：  ２−｛[１−ブロモ−６−(５−ブロモ−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
前工程で調製した２−｛１−ブロモ−６−(５−ブロモ−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝−３−フェニルプロパン酸メチル（１３４ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）、および１Ｎ ＮａＯＨ（３２３μＬ、０.３２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍＬおよびメタノール１０ｍＬおよび水５ｍＬ中混合物を窒素下にて２時間還流させた。反応物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、減圧濃縮して、ＴＨＦおよびメタノールを除去した。存在する固体を濾過により回収し、水ですすぎ、減圧乾燥させて、黄色固体として標記化合物（６８ｍｇ、５２％）を得た。融点２２１〜２２３℃。Ｃ28Ｈ19Ｂｒ2ＮＯ3Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，５５.１９；Ｈ，３.１４；Ｎ，２.３０。測定値：Ｃ，５６.１７；Ｈ，３.４５；Ｎ，２.０５。
【０１２１】
実施例８：  ４−(｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)安息香酸の合成
【０１２２】
工程１：  ４−(｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)安息香酸メチル
実施例３の工程１で調製した１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフトール（０.４３ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）、４−(ブロモメチル)安息香酸メチル（２５９.７ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５５１.９ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ）のアセトン２５ｍＬ中混合物を窒素下にて室温で１８時間撹拌した。反応物を減圧濃縮してアセトンを除去した。反応物を塩化メチレンと水との間で分配させた。水性層を分取し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去して、黄色固体５１４.０ｍｇを得た。溶離液としてヘキサン：塩化メチレン（２：１）〜塩化メチレン：ヘキサン（３：２）を使用してシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）３００ｇにて該固体を精製して、白色固体として４−(｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)安息香酸メチル（４２３.７ｍｇ、７１％）を得た。融点１７３〜１７５℃。Ｃ28Ｈ20ＢｒＮＯ3Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，６３.４０；Ｈ，３.８０；Ｎ，２.６４。測定値：Ｃ，６２.９９；Ｈ，４.１５；Ｎ，２.５０。
【０１２３】
工程２：  ４−(｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)安息香酸
前工程で調製した４−(−｛[１−ブロモ−６−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)−２−ナフチル]オキシ｝メチル)安息香酸メチル（２１４.８ｍｇ、０.４０５ｍｍｏｌ）、および１Ｎ ＮａＯＨ（６０８μＬ、０.６０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ４０ｍＬおよびメタノール４０ｍＬおよび水１０ｍＬ中混合物を２４時間還流した。ＴＬＣによると、出発物質が残っていた。さらなる１Ｎ ＮａＯＨ ６０８μＬ（０.６０８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２４時間還流させた。室温に冷却した後、反応物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬの添加により酸性化し、次いで、減圧濃縮してＴＨＦおよびメタノールを除去した。存在する固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧乾燥させて、白色固体として標記化合物（１５２.９ｍｇ、７３％）を得た。融点２６８〜２７０℃。Ｃ27Ｈ18ＢｒＮＯ3Ｓ・０.２０Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６２.３６；Ｈ，３.５７；Ｎ，２.６９。測定値：Ｃ，６２.３８；Ｈ，３.５４；Ｎ，２.６２。
【０１２４】
実施例９：  ＰＡＩ−１阻害のプライマリースクリーン
試験化合物を１０ｍＭの最終濃度にてＤＭＳＯに溶解し、次いで、生理学的バッファーで１００倍に希釈する。１４０ｎＭの組換えヒトプラスミノゲン・アクチベーター・インヒビター−１（ＰＡＩ−１；Molecular Innovations、ミシガン州ロイヤルオーク）を含むｐＨ６.６バッファー中の試験化合物（１〜１００μＭ最終濃度、０.２％の最大ＤＭＳＯ濃度）の添加により阻害アッセイを開始する。室温にて１時間インキュベートした後、７０ｎＭの組換えヒト組織プラスミノゲン・アクチベーター（ｔＰＡ）を添加し、試験化合物、ＰＡＩ−１およびｔＰＡの組み合わせをさらに３０分間インキュベートする。第二のインキュベーション後、ｔＰＡに対する発色基質であるＳｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ−ｔＰＡ（American Diagnostica、コネティカット州グリニッチ）を添加し、４０５ｎｍにて０および６０分の吸光度を記録する。相対ＰＡＩ−１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ−１の存在下での残留ｔＰＡ活性に等しい。対照処置は、用いたモル比（２：１）でのＰＡＩ−１によるｔＰＡの完全な阻害およびｔＰＡ単独に対する試験化合物のあらゆる効果の不在を含む。
【０１２５】
実施例１０：  ＰＡＩ−１の阻害のＩＣ50を決定するためのアッセイ
このアッセイは、ｔＰＡと活性ＰＡＩ−１の間の非ＳＤＳ解離性相互作用に基く。アッセイプレートをまずヒトｔＰＡ（１０μｇ/ｍｌ）で被覆する。本発明の試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭにて溶解し、次いで生理学的バッファー（ｐＨ７.５）で１〜５０μＭの最終濃度に希釈する。試験化合物をヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）とともに室温で１５分間インキュベートする。ｔＰＡ被覆プレートを０.０５％Ｔｗｅｅｎ ２０および０.１％ＢＳＡの溶液で洗浄し、該プレートを３％ＢＳＡ溶液でブロックする。次いで、チアゾロ−ナフチル酸／ＰＡＩ−１溶液のアリコートを該ｔＰＡ被覆プレートに添加し、室温で１時間インキュベートし、洗浄する。ヒトＰＡＩ−１に対する３３Ｂ８のモノクローナル抗体の１：１０００希釈のアリコートを添加し、該プレートを室温で１時間インキュベートすることにより、該プレートに結合した活性ＰＡＩ−１をアッセイする（Molecular Innovations、ミシガン州ロイヤクオーク）。プレートを再度洗浄し、ヤギ抗マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼコンジュゲートの溶液をヤギ血清中１：５０,０００希釈で添加する。プレートを室温で３０分間インキュベートし、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質の溶液を添加する。プレートを室温で４５分間インキュベートし、発色をＯＤ405nmにて測定する。試験化合物の種々の濃度にてｔＰＡと結合した活性ＰＡＩ−１の定量化を用いて、ＩＣ50を決定する。結果を、対数適合度方程式を用いて分析する。該アッセイの感度は、０〜１００ｎｇ／ｍｌの範囲の標準曲線から決定されるように、５ｎｇ／ｍｌのヒトＰＡＩ−１である。
【０１２６】
本発明の化合物は、表１に示すようにプラスミノゲン・アクチベーター・インヒビター−１を阻害した。
【０１２７】
【表１】
2008510816.tif 000016
ａ．ＩＣ50は、上記の抗体アッセイにより決定した。
【０１２８】
上記発明は、理解の明確さを期すために一例として詳細に記載されているが、ある種の変化および変更は、限定ではなく例として記載されている明細書本文により理解され、特許請求の範囲の範囲内で過度の実験を行わずに実施することができることは、当業者に明らかであろう。
【０１２９】
上記にて引用されている全ての刊行物および特許文献は、各々が個々に出典明示によりそれらの全体として本明細書の記載とするように表示されている場合と同程度に出典明示によりそれらの全体として本明細書の記載とする。
【国際調査報告】
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