(57)【要約】  本発明は、ジアステレオマー的に純粋なロスバスタチン及びジアステレオマー的に純粋なロスバスタチン及びその中間体の調製方法に関する。
2008526897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造：
【化１】
2008526897.tif 000026
[式中、R1は、C1-C4アルキル基である]
で表される、面積％HPLCにより測定される場合、約0.37％以下のジアステレオマー不純物を有するロスバスタチン（rosuvastatin）中間体。
【請求項２】
面積％HPLCにより測定される場合、約0.13％以下のジアステレオマー不純物を有する請求項１記載のロスバスタチン中間体。
【請求項３】
面積％HPLCにより測定される場合、約0.11％以下のジアステレオマー不純物を有する請求項１記載のロスバスタチン中間体。
【請求項４】
R1がｔ−ブチル基である請求項１〜３のいずれか１項記載のロスバスタチン中間体。
【請求項５】
下記構造：
【化２】
2008526897.tif 000027
[式中、R1は、カルボキシ保護基である]
を有するロスバスタチン中間体ジオールエステルの調製方法であって、
ａ）９−メトキシ−９−ボーラ−ビシクロ[３．３．１]ノナン（MeO-9-BBN）と、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし；
ｂ）前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式：
【化３】
2008526897.tif 000028
[式中、Xは水素であるか、又はケトンを供給するために二重結合を形成し、但し、少なくとも１つのXが二重結合を形成し、そしてR1はカルボキシ保護基である]
で表されるロスバスタチンケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得：
ｃ）ジオールエステルを得るために、前記反応混合物を維持する；
ことを含んで成る方法。
【請求項６】
ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を調製するためのワンポット方法であって、
ａ）MeO-9-BBNと、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし；
ｂ）前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式：
【化４】
2008526897.tif 000029
[式中、Xは水素であるか、又はケトンを供給するために二重結合を形成し、但し、少なくとも１つのXが二重結合を形成し、そしてR1はカルボキシ保護基である]
で表されるロスバスタチン中間体ケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得；
ｃ）中間体を還元するために、前記反応混合物を維持し；そして
ｄ）前記還元された中間体を、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換する；
ことを含んで成る方法。
【請求項７】
下記構造：
【化５】
2008526897.tif 000030
[式中、R1はカルボキシ保護基である]
を有する中間体ジオールエステルの調製方法であって、
ａ）ジエチルメトキシボラン（DEMB）と、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし；
ｂ）前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式：
【化６】
2008526897.tif 000031
[式中、Xは水素であるか、又はケトンを供給するために二重結合を形成し、但し、少なくとも１つのXが二重結合を形成し、そしてR1はカルボキシ保護基である]
で表されるロスバスタチンケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得、ここで前記ケトエステル溶液からの溶媒、及びDEMBと一緒にされる溶媒の合計量が反応混合物において約30〜約80体積（ケトエステルのグラム当たりのml）であり；そして
ｃ）前記反応混合物を維持する；
段階を含んで成る方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が、非極性炭化水素溶媒、塩素化された溶媒、C1-C4アルコール、非プロトン性溶媒、C2-C8エーテル及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項５〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、塩化メチレン、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジ−エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−ブタノールから成る群から選択される請求項５〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が、メタノール及びTHFの混合物である請求項５〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
THF/メタノールの比が、エステルのグラム当たりの体積によれば、約3.5/1である請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記反応混合物が、ロスバスタチンケト−エステルのグラム当たり約1.5〜約４当量の水素化物イオンを含む請求項７〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
ロスバスタチンケト−エステルの溶液における溶媒：DEMB又はMeO-9-BBNと一緒にされる溶媒の反応混合物における比が、約10/85である請求項７〜12のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記ケト−エステル溶液からの溶媒が、反応混合物における溶媒の合計量の約10％〜約40％を構成する請求項７〜13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記ケト−エステル溶液からの溶媒が、反応混合物における溶媒の合計量の約15％を構成する請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記水素化物イオン源が、硼水素化ナトリウム、硼水素化カリウム、硼水素化リチウム、セレクトリド及び硼水素化ナトリウムトリアセトキシから成る群から選択される請求項５〜15のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記水素化物イオン源が、硼水素化ナトリウムである請求項５〜16のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記ケト−エステルが滴加される、請求項５〜17のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記ケト−エステルが、少なくとも約30分間にわたって添加される、請求項５〜18のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記反応混合物が、約30〜約80体積（ケトエステルのグラム当たりのml）の合計量の、ケトエステル−溶液からの溶媒及びメトキシ−９−BBNと一緒にされる溶媒を有する請求項５〜６、16〜19のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記水素化物イオン源が、約1.5〜約４当量（ケトエステルのグラム当たり）の量で存在する請求項５〜20のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
前記水素化物イオン源が、約2.7当量（ケトエステルのグラム当たり）の量で存在する請求項５〜21のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
前記反応混合物が、少なくとも約5分間、維持される請求項５〜22のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
前記反応混合物が、少なくとも約0.5〜３時間、維持される請求項５〜23のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
水素化物イオンを含む前記一緒にしたものを、約−70℃〜約−80℃の温度に冷却することをさらに含んで成る請求項５〜24のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
前記冷却が、約−70℃の温度へである請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記反応混合物を反応停止することをさらに含んで成る請求項５〜26のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
前記反応停止が、前記反応混合物と、３−クロロ過安息香酸、塩化アンモニウム、HClの水溶液、酢酸、オキソン、次亜鉛素酸ナトリウム、ジメチルジスルフィド、ジエタノールアミン、アセトン及びヒドロキシアミン−O−スルホン酸から成る群から選択された反応停止剤と一緒にすることを含んで成る請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記反応停止剤が、過酸化水素である請求項28記載の方法。
【請求項３０】
ロスバスタチンのジオールエステルを回収することをさらに含んで成る請求項５、７〜29のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
ロスバスタチンのジオールエステルの回収が、
ａ）前記反応混合物と、水不混和性有機溶媒及び水の混合物とを一緒にし；
ｂ）形成する２相システムから有機相を分離し、そして
ｃ）前記溶媒を除去し、ジオールエステルを得る；
段階を含んで成る請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記水不混和性有機溶媒が、C4-C7エステル、C6-C10芳香族炭化水素及びケトンから成る群から選択される請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記水不混和性有機溶媒が、酢酸エチル、トルエン、メチルエチルケトン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項32記載の方法。
【請求項３４】
塩化アンモニウムを、段階ａ）における反応混合物に添加することをさらに含んで成る請求項31〜33のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
前記有機相が、H2O/NaClの飽和混合物により洗浄される請求項31〜34のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
前記H2O/NaClの比が好ましくは、前記エステルに関して、約10/10体積である請求項35記載の方法。
【請求項３７】
第２洗浄が、エステルに関して、約10/10体積比のH2O/NaClにより行なわれる請求項36記載の方法。
【請求項３８】
前記方法が、オクタンジオールの量の低下をもたらす請求項35〜37のいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
下記式：
【化７】
2008526897.tif 000032
で表されるロスバスタチンジオール−エステルのジアステレオマー純度を高めるための方法であって、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME（プロピレングリコールモノメチルエーテル）、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒から、前記ジオール−エステルを結晶化することを含んで成る方法。
【請求項４０】
前記ジオールエステルの結晶化が、
ａ）前記ジオールエステルを、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME（プロピレングリコールモノメチルエーテル）、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒に溶解し；
ｂ）前記溶液を冷却し、ジオールエステルを結晶化し；そして
ｃ）前記結晶性ジオールエステルを回収する；
ことを含んで成る請求項39記載の方法。
【請求項４１】
下記式：
【化８】
2008526897.tif 000033
で表されるロスバスタチンジオール−エステルのジアステレオマー純度を高めるための方法であって、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME（プロピレングリコールモノメチルエーテル）、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒から、前記ジオール−エステルをスラリーすることを含んで成る方法。
【請求項４２】
前記ジオールエステルのスラリー化が、TBREと、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME（プロピレングリコールモノメチルエーテル）、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒とをを組合し、スラリーを得；そして回収することを含んで成る請求項41記載の方法。
【請求項４３】
前記有機溶媒が、メタノール、PGME、アセトニトリル：水、アセトン：水、アセトン：MTBE（メチルtert−ブチルエーテル）、メタノール：水、エタノール：水、エタノール：MTBE、アセトニトリル：MTBE、メタノール：MTBE、MEK（メチルエチルケトン）：MTBE、及びトルエンから成る群から選択される請求項39〜42のいずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME（プロピレングリコールモノメチルエーテル）、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒から、下記式：
【化９】
2008526897.tif 000034
で表されるジオール−エステルを結晶化することにより、前記ロスバスタチンジオール−エステルのジアステレオマー純度を高めることをさらに含んで成る請求項５、７〜43のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
前記ジオールエステルの結晶化が、
ａ）前記ジオールエステルを、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME（プロピレングリコールモノメチルエーテル）、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒に溶解し；
ｂ）前記溶液を冷却し、ジオールエステルを結晶化し；そして
ｃ）前記結晶性ジオールエステルを回収する；
ことを含んで成る請求項44記載の方法。
【請求項４６】
C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME（プロピレングリコールモノメチルエーテル）、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒から、下記式：
【化１０】
2008526897.tif 000035
で表されるジオール−エステルをスラリーすることにより、前記ロスバスタチンジオール−エステルのジアステレオマー純度を高める、ことをさらに含んで成る請求項５、７〜45のいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
前記ジオールエステルのスラリー化が、TBREと、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME（プロピレングリコールモノメチルエーテル）、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒とをを組合し、スラリーを得；そして回収することを含んで成る請求項46記載の方法。
【請求項４８】
前記有機溶媒が、メタノール、PGME、アセトニトリル：水、アセトン：水、アセトン：MTBE（メチルtert−ブチルエーテル）、メタノール：水、エタノール：水、エタノール：MTBE、アセトニトリル：MTBE、メタノール：MTBE、MEK（メチルエチルケトン）：MTBE、及びトルエンから成る群から選択される請求項39〜47のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
前記溶媒が、PGMEである請求項48記載の方法。
【請求項５０】
前記溶媒が、アセトニトリル及び水の混合物である請求項48記載の方法。
【請求項５１】
前記溶媒が、アセトン及び水の混合物である請求項48記載の方法。
【請求項５２】
前記溶媒が、アセトニトリル及びMTBEの混合物である請求項48記載の方法。
【請求項５３】
前記溶媒が、メタノール及び水の混合物である請求項48記載の方法。
【請求項５４】
前記溶媒が、エタノール及び水の混合物である請求項48記載の方法。
【請求項５５】
前記溶媒が、エタノール及びMTBEの混合物である請求項48記載の方法。
【請求項５６】
前記溶媒が、メタノール及びMTBEの混合物である請求項48記載の方法。
【請求項５７】
前記溶媒が、MEK及びMTBEの混合物である請求項48記載の方法。
【請求項５８】
前記溶媒が、トルエンである請求項48記載の方法。
【請求項５９】
段階ｂ）における冷却が、約40℃〜約0℃の温度へである請求項40〜58のいずれか１項記載の方法。
【請求項６０】
段階ｂ）における冷却が、約30℃〜約0℃の温度へである請求項59記載の方法。
【請求項６１】
段階ｂ）における冷却が、約５℃〜約0℃の温度へである請求項60記載の方法。
【請求項６２】
R1がC1-C4基である請求項５〜61のいずれか１項記載の方法。
【請求項６３】
R1がｔ−ブチル基である請求項５〜61のいずれか１項記載の方法。
【請求項６４】
前記工程が、面積％HPLCにより測定される場合、約0.37％以下のジアステレオマー不純物を有する中間体をもたらす請求項５〜63のいずれか１項記載の方法。
【請求項６５】
前記工程が、面積％HPLCにより測定される場合、約0.13％以下のジアステレオマー不純物を有する中間体をもたらす請求項５〜64のいずれか１項記載の方法。
【請求項６６】
前記工程が、面積％HPLCにより測定される場合、約0.11％以下のジアステレオマー不純物を有する中間体をもたらす請求項５〜65のいずれか１項記載の方法。
【請求項６７】
ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩の調製方法であって、請求項５〜66のいずれか１項記載の方法により調製されたジオールエステルを、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る方法。
【請求項６８】
前記ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩が、面積％HPLCにより測定される場合、約0.2％以下のジアステレオマー不純物を有する請求項67記載の方法。
【請求項６９】
前記ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩が、面積％HPLCにより測定される場合、約0.1％以下のジアステレオマー不純物を有する請求項68記載の方法。
【請求項７０】
前記ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩が、面積％HPLCにより測定される場合、約0.15％以下のジアステレオマー不純物を有する請求項68記載の方法。
【請求項７１】
ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物の調製方法であって、面積％HPLCにより測定される場合、約0.3％以下のジアステレオマー不純物を有するｔ−ブチルロスバスタチンエステルを、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換し、そして前記ロスバスタチンと医薬的に許容できる賦形剤とを一緒にすることを含んで成る方法。
【請求項７２】
ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物の調製方法であって、面積％HPLCにより測定される場合、約0.3％以下のジアステレオマー不純物を有するｔ−ブチルロスバスタチンエステルを、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換することにより調製されたロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項７３】
HPLCにより測定される場合、約0.3％以下のジアステレオマー不純物を有するｔ−ブチルロスバスタチンエステルの医薬組成物の製造のためへの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野：
本発明は、低いレベルのジアステレオマー不純物を有するロスバスタチン（rosuvastatin）の中間体、及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
ロスバスタチンカルシウム（モノカルシウムビス（＋）７−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（N−メチル−N−メチルスルホニルアミノピリミジン）−５−イル]−（3R、5R）−ジヒドロキシ−（E）−６−ペプテノエート）は、高脂血症の毎日１度の経口処理のために、Shionogiにより開発された、HMG-CoAレダクターゼインヒビターである（Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 Feb 1999 & 25 Feb 2000）。ロスバスタチンカルシウムは、第１世代薬剤よりもより効果的にLDL−コレステロール及びトリグリセリドを低めることができるスーパースタチン（superstatin）である。ロスバスタチンカルシウムは、次の化学式を有する：
【０００３】
【化１】
2008526897.tif 000003
【０００４】
ロスバスタチンカルシウムは、哺乳類、例えばヒトの治療のために、名称CRESTORとして市販されている。CRESTORの製造者によれば、それは、約5mg〜約40mgの毎日の用量で投与される。弱い攻撃性のLDL−C低下を必要とする患者、又は筋障害のための前処理−因子を有するヒトに関しては、5mgの用量が推薦され、平均的な患者のためには、10mgの用量が推薦され、著しい高コレステロール血症及び攻撃的脂質標的物（＞190mg/dL）を有する患者のためには、20mgの用量、及び低い用量に対して応答しない患者のためには、40mgの用量が推薦される。
【０００５】
ロスバスタチンは、分子の位置３及び５で２つのキラル中心を有する、鏡像異性体的に純粋な化合物である。ロスバスタチンカルシウムの４種のジアステレオマーのうち２種は、（3R、5R）及び（3R、5S）誘導体である。それらのジアステレオマーは、逆相HPLCにより検出され得る。
ロスバスタチンについてUS RE37,314Eに開示される合成方法は、ジオールエステルを得るために、炭素５でレスバスタチンのケト−エステルの還元を包含する。位置５でのこの還元は、スタチンの合成における標準の典型的な段階である。しかしながら、この還元段階は、ジアステレオマー不純物をもたらすことができる。
【０００６】
WO2005/040134号は、ラクトン化を通して、又は結晶性ロスバスタチンへの非晶性ロスバスタチンの転換、及び非晶性形への続く転換を通して、ロスバスタチンのジアステレオマー含有率を低めることが報告されている方法を開示する。
ジアステレオマー的に純粋なロスバスタチン及びその中間体の調製の必要性が、当業界において存在する。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、次の構造：
【化２】
2008526897.tif 000004
【０００８】
[式中、R1は、C1-C4アルキル基である]
で表される、面積％HPLCにより測定される場合、約0.37％以下のジアステレオマー不純物を有するロスバスタチン中間体を提供する。
【０００９】
もう１つの態様においては、本発明は、下記構造：
【化３】
2008526897.tif 000005
【００１０】
[式中、R1は、カルボキシ保護基である]
を有するロスバスタチン中間体ジオールエステルの調製方法を提供し、ここで前記方法は、
ａ）９−メトキシ−９−ボーラ−ビシクロ[３．３．１]ノナン（MeO-9-BBN）と、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし；
ｂ）前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式：
【００１１】
【化４】
2008526897.tif 000006
【００１２】
[式中、Xは水素であるか、又はケトンを供給するために二重結合を形成し、但し、少なくとも１つのXが二重結合を形成し、そしてR1はカルボキシ保護基である]
で表されるロスバスタチンケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得：
ｃ）ジオールエステルを得るために、前記反応混合物を維持することを含んで成る。
【００１３】
もう１つの態様においては、本発明は、
ａ）MeO-9-BBNと、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし；
ｂ）前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式：
【００１４】
【化５】
2008526897.tif 000007
【００１５】
[式中、Xは水素であるか、又はケトンを供給するために二重結合を形成し、但し、少なくとも１つのXが二重結合を形成し、そしてR1はカルボキシ保護基である]
で表されるロスバスタチン中間体ケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得：
ｃ）中間体を還元するために、前記反応混合物を維持し；そして
ｄ）前記還元された中間体を、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を調製するためのワンポット方法を提供する。
【００１６】
もう１つの態様においては、本発明は、下記構造：
【化６】
2008526897.tif 000008
【００１７】
[式中、R1はカルボキシ保護基である]
を有する中間体ジオールエステルの調製方法を提供し、ここで前記方法は、
ａ）ジエチルメトキシボラン（DEMB）と、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし；
ｂ）前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式：
【００１８】
【化７】
2008526897.tif 000009
【００１９】
[式中、Xは水素であるか、又はケトンを供給するために二重結合を形成し、但しし、少なくとも１つのXが二重結合を形成し、そしてR1はカルボキシ保護基である]
で表されるロスバスタチンケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得、ここで前記ケトエステル溶液からの溶媒、及びDEMBと組み合わされる溶媒の合計量が反応混合物において約30〜約80体積（ケトエステルのグラム当たりのml）であり；そして
ｃ）前記反応混合物を維持する；
段階を含んで成る。
【００２０】
もう１つの態様においては、本発明は、次の構造：
【化８】
2008526897.tif 000010
【００２１】
[式中、R1は、カルボキシ保護基である]
を有するロスバスタチンのジオールエステルの単利方法を提供し、ここで前記方法は、有機溶媒、又は水及び有機溶媒の混合物からジオールエステルを結晶化することを含んで成る。
【００２２】
もう１つの態様においては、本発明は、面積％HPLCにより測定される場合、約0.3％以下のジアステレオマー不純物を有するC1-C4ロスバスタチンエステル、好ましくはｔ−ブチルエステルを、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換することにより調製されたロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物の調製方法を提供する。
【００２３】
もう１つの態様においては、本発明は、HPLCにより測定される場合、約0.3％以下のジアステレオマー不純物を有するｔ−ブチルロスバスタチンエステルの医薬組成物の製造のためへの使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
発明の特定の記載：
ロスバスタチンの組成物におけるジアステレオマー不純物は、組成物の生物学的活性を低め、そして従って、低レベルのジアステレオマー不純物を有するロスバスタチンを、ロスバスタチンの医薬組成物の配合のために所望される。本発明は、ロスバスタチンの中間体C1-C4エステル、例えばｔ−ブチルロスバスタチンエステル（TBRE）の９−メトキシ−９−ボーラ−ビシクロ[3. 3. 1]ノナン（“MeO−９−BBN”）による還元を通して、低レベルのジアステレオマー不純物を有するロスバスタチンの調製方法を提供する。
【００２５】
MeO−９−BBNによるロスバスタチンのケトエステルの還元は、高ジアステレオマー純度を有するロスバスタチンのジオールエステルを提供する。ジオールエステルのジアステレオマー純度は、さらに、有機溶媒からジオールエステルを結晶化することにより高められ得る。次にジアステレオマー的に純粋なジオールエステルは、低レベルのジアステレオマー不純物をまた有するロスバスタチン及びその塩を調製するために使用され得る。
【００２６】
本明細書において使用される場合、用語“通常の添加”とは、一般的に、還元されるべきエステルの混合物への還元剤の添加を意味する（例えば、US RE37,314Eを参照のこと）。
本明細書において使用される場合、用語“逆の添加”とは、一般的に、還元剤の混合物へ添加されるべき化合物、例えばロスバスタチンのケトエステルの添加を意味する（例えば、US 5,189,164を参照のこと）。
本明細書において使用される場合、用語“ジアステレオマー不純物”とは、好ましい（3R、5S）ジアステレオマー以外のロスバスタチンのジアステレオマー又はその中間体の合計量を意味し、そして特に、ロスバスタチンの（3R、5R）ジアステレオマー又はその中間体を意味する。
【００２７】
本明細書において使用される場合、“ジアステレオマー的に純粋なTBRE”とは、面積％HPLCにより測定される場合、約0.37％以下の合計ジアステレオマー不純物を有するTBREを意味する。
【００２８】
本発明の１つの態様は、次の構造：
【化９】
2008526897.tif 000011
【００２９】
[式中、R1はカルボキシ保護基である]
を有するロスバスタチン中間体を提供する。
【００３０】
好ましくは、中間体は、次の構造：
【化１０】
2008526897.tif 000012
【００３１】
を有し、そして面積％HPLCにより測定される場合、約0.37％以下、より好ましくは約0.13％以下、及び最も好ましくは約0.11％以下のジアステレオマー不純物を有するTBREである。
【００３２】
本発明は、次の構造：
【化１１】
2008526897.tif 000013
【００３３】
[式中、R1はカルボキシ保護基である]
を有するロスバスタチン中間体ジオールエステルの調製方法、例えばロスバスタチンのケトエステルがMeO−９−BBN及び還元剤の混合物に添加される逆添加方法を提供する。本発明の逆添加方法における錯化剤としてのMeO−９−BBNの使用は、TBRE生成物の好ましい立体選択的還元及び高められたジアステレオマー純度を可能にする。
【００３４】
前記方法は、次の式：
【化１２】
2008526897.tif 000014
【００３５】
[式中、Xは水素であるか、又はケトを供給するために二重結合を形成し、但し、少なくとも１つのXが二重結合を形成し、そしてR1はカルボキシ保護基である]
で表されるロスバスタチンケト−エステルの有機溶媒溶液を供給し；メトキシ−９−BBNと、有機溶媒溶及び水素化物イオン源とを一緒にし；ロスバスタチンケト−エステルの溶液を、メトキシ−９−BBNの混合物に添加して、反応混合物を得；そして反応混合物を維持し、次の構造；
【００３６】
【化１３】
2008526897.tif 000015
【００３７】
[式中、R1はカルボキシ保護基である]
を有する中間体ジオールエステルを得る段階を包含する。好ましくは、R1はC1-C4アルキル基である。より好ましくは、R1はｔ−ブチル基（すなわち、TBRE）である。
【００３８】
好ましくは、下記に示される：
【化１４】
2008526897.tif 000016
【００３９】
好ましくは、得られるジオールエステルは、面積％HPLCにより測定される場合、約0.3％以下又は約0.30％以下、より好ましくは約0.13％以下、最も好ましくは約0.11％以下のジアステレオマー不純物を有する。
【００４０】
好ましくは、ロスバスタチンケト−エステルの溶液は、ロスバスタチンケト−エステルと適切な有機溶媒とを一緒にすることにより調製される。適切な有機溶媒は、水素化物イオンの存在下で還元を受けない溶媒である。好ましくは、有機溶媒は、C1-C4アルコール、非極性炭化水素溶媒、C2-C8エーテル、塩素化された溶媒、非プロトン性溶媒及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、有機溶媒は、塩化メチレン、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジ−エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−ブタノールから成る群から選択される。最も好ましくは、溶媒は、エステル当たりの体積によれば、約3.5/1のTHF/メタノールの比でのメタノール及びTHFの混合物である。
【００４１】
有機溶媒中、メトキシ−９−BBN及び水素化物イオン源の混合物は、上記に提供される適切な有機溶媒において、水素化物イオン源と、メトキシ−９−BBNとを一緒にすることにより調製される。好ましくは、水素化物イオン源は、硼水素化ナトリウム、硼水素化カリウム、硼水素化リチウム、及び硼水素化ナトリウムトリアセトキシ又はセレクトリドから成る群から選択される。より好ましくは、前記水素化物は、硼水素化ナトリウムである。一般的に、約1.5〜約４当量が、ケト−エステルのグラム当たり使用され得る。
【００４２】
好ましくは、ロスバスタチンケト−エステルの溶液の調製に使用されるのと同じ溶媒が、メトキシ−９−BBN及び水素化物の混合物の調製に使用される。テトラヒドロフラン及びメタノールの混合物が好ましい溶媒である。好ましくは、前記混合物は、約−70℃〜約−80℃、より好ましくは約−70℃の温度に冷却される。
【００４３】
ロスバスタチンケト−エステルの溶液は、メトキシ−９−BBN及び水素化物イオンの混合物に添加され、反応混合物が供給される。好ましくは、前記ケト−エステルは滴下される。好ましくは、ケト−エステルは、少なくとも約30分間にわたって、より好ましくは約1.5〜２時間にわたって添加される。
【００４４】
好ましくは、ケト−エステル溶液からの溶媒、及びメトキシ−９−BBNと共に組合される溶媒は、反応混合物において約30〜約80体積（ケトエステルのグラム当たりのml）の合計量で存在する。
好ましくは、ケト−エステル溶液からの溶媒は、反応混合物における溶媒の合計量の約10〜約40％、より好ましくは約15％を構成する。
【００４５】
好ましくは、反応混合物は、好ましくは撹拌下で、ロスバスタチンジオール−エステルを得るのに十分な時間、維持される。反応はほとんど即時性である。好ましくは、反応混合物は、少なくとも約５分、より好ましくは少なくとも約30分、より好ましくは少なくとも約0.5〜３時間、維持される。
好ましくは、反応停止剤は、反応を停止するために、反応混合物と共に一緒にされる。好ましくは、反応停止剤は、過酸化水素、３−クロロ過安息香酸、塩化アンモニウム、HClの水溶液、酢酸、オキソン、次亜鉛素酸ナトリウム、ジメチルジスルフィド、ジエタノールアミン、及びヒドロキシアミン−O−スルホン酸から成る群から選択される。より好ましくは、反応停止剤は、過酸化水素である。
【００４６】
本発明のもう１つの態様は、次の構造：
【化１５】
2008526897.tif 000017
【００４７】
[式中、R1はカルボキシ保護基である]
を有する中間体ジオールエステルの調製方法を提供し、ここで前記方法は、次の式：
【００４８】
【化１６】
2008526897.tif 000018
【００４９】
[式中、Xは水素であるか、又はケトンを供給するために二重結合を形成し、但し、少なくとも１つのXは二重結合を形成し、そしてR1はカルボキシ保護基である]
で表されるロスバスタチンケト−エステルの有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にして、混合物を得；前記DEMBの混合物に、ロスバスタチンケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得、ここでケトエステル−溶液からの溶媒及びDEMBと一緒にされる溶媒の合計量は、反応混合物において約30〜約80体積（ケトエステルのグラム当たりのml）であり；そして前記反応混合物を維持する段階を含んで成る。
【００５０】
好ましくは、R1はC1-C4アルキル基である。より好ましくは、R1はｔ−ブチル基（すなわち、TBRE）である。
好ましくは、ロスバスタチンケト−エステルは、第５炭素上にケトン（すなわち、TB21）を有する。TB21の構造は下記に示される：
【００５１】
【化１７】
2008526897.tif 000019
【００５２】
好ましくは、得られるジオールエステルは、面積％HPLCにより測定される場合、約0.3％以下、より好ましくは約0.13％以下、最も好ましくは約0.11％以下のジアステレオマー不純物を有する。
【００５３】
好ましくは、ロスバスタチンケト−エステルの溶液は、ロスバスタチンケト−エステルと適切な有機溶媒とを組合すことにより調製される。適切な有機溶媒は、水素化物イオンの存在下で還元を受けない溶媒である。好ましくは、有機溶媒は、C1-C4アルコール、非極性炭化水素溶媒、C2-C8エーテル、塩素化された溶媒、非プロトン性溶媒及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、有機溶媒は、塩化メチレン、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジ−エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−ブタノールから成る群から選択される。最も好ましくは、溶媒は、メタノール及びTHFの混合物である。
【００５４】
好ましくは、ケト−エステル溶液からの溶媒、及びDEMBと共に組合される溶媒は、反応混合物において約30〜約60体積（ケトエステルのグラム当たりのml）の合計量で存在する。
【００５５】
好ましくは、水素化物イオン源は、硼水素化ナトリウム、硼水素化カリウム、硼水素化リチウム、及び硼水素化ナトリウムトリアセトキシ又はセレクトリドから成る群から選択される。より好ましくは、前記水素化物は、硼水素化ナトリウムである。好ましくは、水素化物イオン源は、約1.5〜約４当量（ケトエステルのグラム当たり）の量、より好ましくは約2.7当量（ケトエステルのグラム当たり）の量で存在する。好ましくは、ケト−エステル溶液からの溶媒は、反応混合物における溶媒の合計量の約10％〜約40％を構成する。
【００５６】
好ましくは、ロスバスタチンケト−エステルの溶液の調製に使用されるのと同じ溶媒が、DEMB及び水素化物の混合物の調製に使用される。テトラヒドロフラン及びメタノールの混合物が好ましい溶媒である。好ましくは、前記混合物は、約−50℃〜約−80℃、より好ましくは約−70℃の温度に冷却される。
【００５７】
ロスバスタチンケト−エステルの溶液は、DEMB及び水素化物イオンの混合物に添加され、反応混合物が供給される。好ましくは、前記ケト−エステルは滴下される。好ましくは、ケト−エステルは、少なくとも約30分間にわたって、より好ましくは約1.5〜２時間にわたって添加される。
【００５８】
好ましくは、反応混合物は、好ましくは撹拌下で、ロスバスタチンジオール−エステルを得るのに十分な時間、維持される。反応はほとんど即時性である。好ましくは、反応混合物は、少なくとも約５分、より好ましくは少なくとも約30分、より好ましくは少なくとも約0.5〜３時間、維持される。
【００５９】
好ましくは、反応停止剤は、反応を停止するために、反応混合物と共に組合される。好ましくは、反応停止剤は、過酸化水素、３−クロロ過安息香酸、塩化アンモニウム、HClの水溶液、酢酸、オキソン、次亜鉛素酸ナトリウム、ジメチルジスルフィド、ジエタノールアミン、及びヒドロキシアミン−O−スルホン酸から成る群から選択される。より好ましくは、反応停止剤は、過酸化水素である。
【００６０】
次の表は、例から得られる結果を要約する。
【表１】
2008526897.tif 000020
【００６１】
得られるジオールエステルは、回収されるか、又は１つのポットにおいてロスバスタチンに転換され得る。回収は、残渣を得るために反応混合物を蒸発することにより行なわれ得る。
好ましくは、ジオールエステルは、反応混合物と、水不混和性有機溶媒及び水の混合物とを組合し；形成する２相システムから有機相を分離し、そして前記溶媒を除去することにより回収される。
【００６２】
反応の進行の間、塩化アンモニウムの使用が例６に示されている。塩化アンモニウムの使用は、H2O2による反応の反応停止の後に形成される塩の溶解を促進する。塩化アンモニウムの使用は、水性層における塩の部分的溶解を可能にする。次に、塩の残りは、濾過により除去され得る。水及びブラインの混合物による洗浄は、H2O2による反応の反応停止（OMe−９−BBNの脱錯化）の後に形成する不純物のオクタンジオールの除去を可能にする。H2O/NaClの比は好ましくは、TB21又は他のエステルに関して、約10/10（体積）である。好ましくは、第２洗浄が、TB21又は他のエステルに関して、約10/2（体積）の比で行なわれる。
【００６３】
好ましくは、水不混和性有機溶媒は、C4-C7エステル、及びC6-C10芳香族炭化水素から成る群から選択される。好ましくは、水不混和性有機溶媒は、酢酸エチル、トルエン、メチルエチルケトン及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、溶媒は酢酸エチルである。ジオールエステルは、二相システムの有機相中に移動し、そして有機相が分離され、そして次に、塩基性及びブライン条件下で、より好ましくは、飽和H2O/NaClの混合物により洗浄される。溶媒が、当業界において知られているいずれかの技法、例えば蒸発により除去され得る。
【００６４】
本発明のもう１つの態様は、ジオールエステルの溶液からTBREを結晶化することにより、TBREのジアステレオマー純度を高めるための方法を提供する。もう１つの態様においては、本発明は、ジオールエステルのスラリーにより、TBREのジアステレオマー純度を高めるための方法を提供する。
【００６５】
TBREの結晶化方法は、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME（プロピレングリコールモノメチルエーテル）、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒中、TBREの溶液を供給し；前記溶液を冷却し、TBREを結晶化し；そして結晶化されたTBREを回収することを含んで成る。
【００６６】
TBREのスラリー方法は、TBREと、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME（プロピレングリコールモノメチルエーテル）、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒とを組合し、スラリーを得；そしてTBREを回収することを含んで成る。好ましくは、回収は、沈殿物を得るためにスラリーを濾過することを含んで成る。好ましくは、濾過は、減圧下で行われる。好ましくは、得られる沈殿物はさらに乾燥される。
【００６７】
好ましくは、結晶化又はスラリー化に使用される溶媒は、メタノール、PGME、アセトニトリル：水、アセトン：水、アセトン：MTBE（メチルtert−ブチルエーテル）、メタノール：水、エタノール：水、エタノール：MTBE、アセトニトリル：MTBE、メタノール：MTBE、MEK（メタノールエチルケトン）：MTBE、及びトルエンから成る群から選択される。より好ましくは、溶媒は、トルエン、メタノール及び水の混合物、又はアセトニトリル及び水の混合物である。最も好ましくは、溶媒はトルエンである。
【００６８】
好ましくは、結晶化又はスラリー化は、精製を高めるために選択された条件下で、好ましい溶媒及び溶媒混合物により行なわれる。例えば、メタノールによる結晶化は好ましくは、約３〜約10体積（gTBRE当たりのml）のメタノールにより行なわれる。１つの態様においては、メタノール：水の比は好ましくは、約５：１（体積）以下である。もう１つの態様においては、約２：10以下の比のACN：MTBE又はメタノール：MTBEが使用される。
【００６９】
結晶化又はスラリー化は典型的には、TBREの溶液又はスラリーを、約50℃以上の温度に加熱し、続いて冷却することにより実施される。冷却は好ましくは、約40℃〜約0℃、より好ましくは約30℃〜約0℃及び最も好ましくは約5℃〜約0℃の温度にされる。
スラリー化はまた、例10において行われるように、エステルを有機溶媒に周囲温度で懸濁することにより行なわれ得る。
【００７０】
結晶化又はスラリー化の後、ジオールエステルは、従来の技法、例えば濾過により回収され、そして乾燥され得る。乾燥は、圧力を低めるか又は温度を高めることにより促進され得る。ジオールエステルは好ましくは、周囲圧力下で約40℃〜約50℃で乾燥される。
当業者が理解できるように、本発明のいずれかの方法、例えばMeO-9-BBN又は DEMBの使用、逆添加、及びTBREの結晶化が、ジアステレオマー不純物のレベルをさらに低めるために組み合わされ得る。１つの態様においては、試薬の逆添加及びTBREの結晶化を通してのMeO−９−BBNとの還元の組合せが使用される。
【００７１】
もう１つの態様においては、本発明は、上記に言及されるいずれかの態様に定義されるような方法によりロスバスタチンジオール−エステルを調製し、そしてロスバスタチンジオール−エステルをロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、ロスバスタチン又はロスバスタチンラクトン、又は医薬的に許容できるその塩を調製するための方法を包含する。中間体は、次のスキームにおいてTBREについて例示されるように、ロスバスタチン、又は医薬的に許容できるその塩に転換され得る：
【００７２】
【化１８】
2008526897.tif 000021
【００７３】
ジオール−エステルのロスバスタチン又はロスバスタチンラクトン、又は医薬的に許容できるその塩への転換は、アメリカ出願番号2005/080134号に従って行なわれ得る。転換は、エステルの塩基性加水分解により行なわれ得る。スタチンジオールの塩基性加水分解は、有機溶媒、例えばC3-C8エーテル（テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル）、ACN（アセトニトリル）、C1-C4アルコール（メタノール、エタノール、IPA（イソプロピルアルコール）、プロパノオール、ブタノール、等）、C3-C8ケトン、又はC3−C8エステル（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、酢酸エチル）中、１又は複数当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩基、例えばNaOH又はCa(OH)2により行なわれ得る。
【００７４】
加水分解はまた、水、上記溶媒の混合物、又は水及びCa(OH)2により行なわれ得る。加水分解はまた、水、上記溶媒の混合物、又は水及び上記溶媒の混合物により、好ましくは室温で、又は加熱することにより行なわれ得る。１つの態様においては、得られるジオールエステルは、水酸化ナトリウム又はカルシウムと反応せしめられ、ナトリウム又はカルシウム塩が得られる。もう１つの態様においては、ジオールエステルは、水酸化ナトリウムと反応せしめられ、続いてカルシウム塩に転換される。カルシウム源、例えば塩化カルシウム又は酢酸カルシウムが、そのような転換のために使用され得る。
【００７５】
ジアステレオマー的に純粋なTBREから得られるロスバスタチンカルシウムはまた、ジアステレオマー的に純粋である。従って、本発明のもう１つの態様においては、低レベルのジアステレオマー不純物を有する、ロスバスタチン、ロスバスタチンラクトン及びそれらの塩を供給する。本発明の１つの態様は、面積％HPLCにより測定される場合、約0.2％以下、より好ましくは約0.15％以下、及びさらにより好ましくは約0.1％以下のジアステレオマー不純物を有する、ロスバスタチン、ロスバスタチンラクトン及びその塩を供給する。
【００７６】
本発明はさらに、本発明のロスバスタチン塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。好ましくは、医薬組成物は、面積％HPLCにより測定される場合、約0.2％以下、より好ましくは約0.15％以下、及びさらにより好ましくは約0.1％以下のジアステレオマー不純物を有する、ロスバスタチン、及びその塩を含んで成る。
【００７７】
本発明はさらに、本発明のロスバスタチン塩と、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る、医薬組成物の調製方法を包含する。
本発明はまた、面積％HPLCにより測定される場合、約0.3％以下のジアステレオマー不純物を有するTBREを、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換することにより調製されたロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物を供給する。
【００７８】
医薬組成物は、経口、非経口、直腸、経皮、頬又は鼻腔内投与される薬剤として調製され得る。
【００７９】
経口投与のための適切な形は、錠剤、圧縮された又は被覆されたピル、糖剤、香粉、硬質又はゼラチンカプセル、舌下錠剤、シロップ及び懸濁液を包含する。非経口投与の適切な形は、水性又は非水性溶液又はエマルジョンを包含し、そして直腸投与に関しては、投与のための適切な形は、親水性又は疎水性ビークルを含む坐剤を包含する。局部投与に関しては、本発明は当業界において知られている適切な経皮投与システムを提供し、そして鼻腔内供給に関しては、当業界において知られている適切なエアロゾル供給システムが提供される。
【００８０】
活性成分の他に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の賦形剤又はアジュバントを含むことができる。賦形剤の選択及び使用する量は、当業界における標準の方法及び参考研究の経験及び考慮に基づいて、配合化学者により容易に従来され得る。
【００８１】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００８２】
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００８３】
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００８４】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【００８５】
用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００８６】
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
【００８７】
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
本発明の液体医薬組成物においては、イバンドロネートナトリウム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
【００８８】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００８９】
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【００９０】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００９１】
本発明によれば、液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。
賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００９２】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００９３】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
【００９４】
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
【００９５】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００９６】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【００９７】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【００９８】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
好ましい用量は、１日当たり約5mg〜約80mg、より好ましくは１日当たり約5mg〜約40mgであり、そして１日当たり5mg、10mg、20mg、40mg及び80mgの錠剤が好ましい投与方法である。それらの錠剤は、次の不活性成分を有することができる：微晶性セルロースNF、ラクトース・一水和物NF、リン酸三カルシウム、クロスポビドンNF、ステアリン酸マグネシウムNF、ヒプロメロースNF、トリアセチンNF及び二酸化チタンUSP。
【００９９】
約0.3％以下のジアステレオマー不純物を有するTBREから調製された医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んで成る、3−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素A（“HMG−CoA”）レダクターゼ酵素の阻害の必要な哺乳類を処理するための方法がまた提供される。
【実施例】
【０１００】
ロスバスタチンのtert−ブチルエステルにおけるジアステレオマー含有率についてのHPLC方法：
HPLC条件：
カラム：        BDS Hypersil C18
移動相：        緩衝液及び有機変性剤のグラジエント
緩衝液：        酢酸アンモニウム緩衝液
有機変性剤：    アセトニトリル及びエタノール
検出：          UV−245nm
注入：          10μl
カラム温度：    5℃
希釈剤：        アセトニトリル/水
【０１０１】
サンプル分離：
希釈剤中、0.5mg/ml
【０１０２】
計算：
【数１】
2008526897.tif 000022
【０１０３】
ロスバスタチンCaにおけるジアステレオマー含有率についてのHPLC方法：
HPLC条件：
カラム：        C18
移動相：        緩衝液及び有機変性剤のグラジエント
緩衝液：        酢酸アンモニウム緩衝液
有機変性剤：    アセトニトリル及びエタノール
検出：          UV−243nm
注入：          10μl
カラム温度：    20℃
希釈剤：        アセトニトリル/水
【０１０４】
サンプル分離：
希釈剤中、0.2mg/ml
【０１０５】
計算：
【数２】
2008526897.tif 000023
【０１０６】
TBREへのTB-21の還元（例１〜５）：
【化１９】
2008526897.tif 000024
【０１０７】
例１：アメリカ特許第5,189,164号に従ってのDEMBによる逆添加：
窒素バブラー及び磁気撹拌機を備えた25mlのフラスコを、TB21（1.0g）、テトラヒドロフラン（0.35ml）及びメタノール（0.1ml）により充填し、懸濁液を形成した。その懸濁液を室温で撹拌し、透明な溶液を得た。
機械撹拌機及び室温バブラーを備えた50mlの３ツ首フラスコを、テトラヒドロフラン（4.4ml）及びメタノール（1.2ml）により充填し、そして−78℃に冷却した。NaBH4(0.192g)、続いてジエチルメトキシボラン（2.05ml、THF中、1M）を添加し、混合物を形成し、−78℃で10分間、撹拌した。
【０１０８】
TB-21溶液を、HaBH4及びジエチルメトキシジボランの混合物に、注射器を通して、約1.5時間にわたって添加し、反応混合物を形成した。その反応混合物を、−78℃で30分間、撹拌した。H2O2(0.8ml, 30％)を添加し、そしてその反応混合物を室温にし、そして次に、蒸発乾燥し、残渣を得た。
【０１０９】
酢酸エチル（5ml）を、前記残渣に添加し、そしてそれを、水（5ml）及び飽和NaCl（3.5ml）により洗浄した。有機相を分離し、そしてさらにNaHCO3, Na2SO3及びNaCl（4ml×３）によりそれぞれ３度、洗浄し、そして分離した。次に、有機相を蒸発乾燥し、TBREの油状残渣（1.05g、26.7％）を得た。ジアステレオマー含有量は8.89％である。
【０１１０】
例２：60体積の溶媒中、DEMBによる逆添加：
窒素バブラー及び磁気撹拌機を備えた50mlのフラスコを、TB−21（1.0g）、テトラヒドロフラン（3.5ml）及びメタノール（1.0ml）により充填し、懸濁液を形成した。その懸濁液を室温で撹拌し、透明な溶液を得た。
【０１１１】
機械撹拌機及び窒素バブラーを備えた50mlの３ツ首フラスコを、テトラヒドロフラン（44．0ml）及びメタノール（12.0ml）により充填し、混合物を得た。その混合物を、−78℃に冷却し、そしてNaBH4(0.192g)、続いてジエチルメトキシボラン（2.05ml、THF中、1M）を添加した。その混合物を、−78℃で10分間、撹拌した。
【０１１２】
TB-21溶液を、前記混合物に、注射器を通して、約1.5時間にわたって添加し、反応混合物を形成し、そしてその反応混合物を、−78℃で30分間、撹拌した。H2O2(0.8ml, 30％)を添加し、そしてその反応混合物を室温にした。その反応混合物を蒸発乾燥し、残渣を得た。
【０１１３】
酢酸エチル（5ml）を、前記残渣に添加し、そしてそれを、水（5ml）及び飽和NaCl（3.5ml）により洗浄した。有機相を分離し、そしてさらにNaHCO3, Na2SO3及びNaCl（4ml×３）によりそれぞれ３度、洗浄した。次に、有機相を蒸発乾燥し、TBREの油状残渣（1.06g、90.1％）を得た。ジアステレオマー含有量は0.76％である。
【０１１４】
例３：DEMBによる還元、通常の添加：
機械撹拌機、ゴム製隔壁及び窒素バブラーを備えた10mlの3ツ首フラスコを、TB-21（1.0g）、THF（47ml）及びメタノール（13.5ml）により充填し、混合物を得た。その混合物を、TB-21が溶解されるまで、室温で撹拌した。次に、得られる溶液を、−78℃に冷却した。
【０１１５】
ジエチルメトキシボラン（THF中、1M、2.80ml）を、前記溶液に、注射器を通して添加し、そしてその溶液を−78℃で30分間、さらに撹拌した。NaBH4（0.106g）を前記溶液に添加し、反応混合物を形成し、これを−78℃で３時間、撹拌した。H2O2(0.8ml, 水中、30％)を−78℃で添加した。その反応混合物を室温にし、そして蒸発乾燥し、残渣を得た。
【０１１６】
酢酸エチル（5ml）、水（5ml）及び飽和NaCl（3.5ml）を、残渣に添加し、そして有機相を分離し、そしてさらに、飽和炭酸水素ナトリウム（4ml）、飽和Na2SO3(4ml)及び飽和NaCl(4ml)により洗浄した。組合された有機層を減圧下で濃縮し、ジオールTBREの残渣を得た（1.08g、81.6％）。ジアステレオマー含有率は、0.64％である。
【０１１７】
例４：MeO−９−BBNによる逆添加：
窒素バブラー及び磁気撹拌機を備えた100mlのフラスコを、TB−ROSU−21（5.0g）、テトラヒドロフラン（17.5ml）及びメタノール（５ml）により充填した。その懸濁液を室温で撹拌し、透明な溶液を得た。
【０１１８】
機械撹拌機及び窒素バブラーを備えた250mlの３ツ首フラスコを、テトラヒドロフラン（100ml）及びメタノール（29ml）により充填し、混合物を形成した。その混合物を、−78℃に冷却した。NaBH4(1.0g)、続いてメトキシ−９−BBN（11.2ml、ヘキサン中、1M）を添加し、そしてその混合物を、−78℃で10分間、撹拌した。
【０１１９】
TB-21溶液を、メトキシ−９−BBN及びNaBH4の混合物に、注射器を通して、2ml/５分の速度で添加し、反応混合物を形成した。その反応混合物を、−78℃で30分間、撹拌した。H2O2(４ml, 30％)を添加し、そしてその反応混合物を室温にした。その反応混合物を蒸発乾燥し、残渣を得た。
【０１２０】
酢酸エチル（25ml）を、前記残渣に添加し、そしてそれを、水（25ml）及び飽和NaCl（17ml）により洗浄した。有機相を分離し、そしてさらにNaHCO3, Na2SO3及びNaCl（20ml×３）によりそれぞれ３度、洗浄した。次に、有機相を蒸発乾燥し、TBREの油状残渣（4.57g、91.1％）を得た。ジアステレオマー含有量は0.11％である。
【０１２１】
例５：MeO−９−BBNによる逆添加：
窒素バブラー及び磁気撹拌機を備えた500mlのフラスコを、TB−21（50.0g）、テトラヒドロフラン（175ml）及びメタノール（50ml）により充填し、懸濁液を形成した。その懸濁液を室温で撹拌し、透明な溶液を得た。
【０１２２】
機械撹拌機及び窒素バブラーを備えた２Lmlの３ツ首フラスコを、テトラヒドロフラン（1000ml）及びメタノール（290ml）により充填し、混合物を形成した。その混合物を、−78℃に冷却した。NaBH4(10.0g)、続いてメトキシ−９−BBN（107ml、ヘキサン中、1M）を添加し、そしてその混合物を、−78℃で10分間、撹拌した。
【０１２３】
TB-21溶液を、前記混合物に、添加用漏斗を通して、２時間にわたって添加し、反応混合物を得た。その反応混合物を、−78℃で１時間、撹拌した。H2O2(40ml, 30％)を添加し、そしてその反応混合物を室温にした。その反応混合物を蒸発乾燥し、残渣を得た。
【０１２４】
酢酸エチル（250ml）を、前記残渣に添加し、そしてそれを、水（400ml）及び飽和NaCl（170ml）により洗浄した。有機相を分離し、そしてさらにNaHCO3, Na2SO3及びNaCl（200ml×３）によりそれぞれ３度、洗浄した。次に、有機相を蒸発乾燥し、TBREの油状残渣（42.1g、83.9％）を得た。ジアステレオマー含有量は0.13％である。
【０１２５】
例６：塩化アンモニウムによる処理：
窒素バブラー及び磁気撹拌機を備えた500mlのフラスコを、TB−21（18.60g、アッセイ＝62.9％）、テトラヒドロフラン（40.5ml）及びメタノール（11.5ml）により充填した。その懸濁液を室温で撹拌し、透明な溶液を得た。
【０１２６】
機械撹拌機及び窒素バブラーを備えた1000mlの３ツ首フラスコを、テトラヒドロフラン（232ml）及びメタノール（66.5ml）により充填し、混合物を形成した。その混合物を、−78℃に冷却した。NaBH4(2.22g、2.7等量)、続いてメトキシ−９−BBN（24ml、1.1等量、ヘキサン中、1M）を添加し、そしてその混合物を、−78℃で10分間、撹拌した。
TB-21溶液を、前記メトキシ−９−BBN混合物に、1.5時間にわたって添加し、反応混合物を得た。その反応混合物を、さらに−78℃で１時間、撹拌した。H2O2(9.3ml, 30％)を添加し、そしてその反応混合物を室温にした。
【０１２７】
酢酸エチル（58ml）及び塩化アンモニウム（174ml）を、反応混合物に、室温で撹拌しながら、ゆっくり添加した。相を濾過し、そして分離した。有機相を洗浄し、そして飽和Na2SO4(46ml)、次に水（116ml）＋飽和NaCl（116ml）、次に水（116ml）＋飽和NaCl（23ml）及び最終的に飽和NaCl(58ml)により、それぞれ分離した。次に、有機相を蒸発乾燥し、TB-22の油状残渣（19.02g、99.7％）を得た。ジアステレオマー含有率は0.17％である。
【０１２８】
例７：CH2Cl2中での還元：
機械撹拌機、ゴム製隔壁及び窒素バブラーを備えた100mlの3ツ首フラスコを、TB-21（1.0g）、CH2Cl2（47ml）及びメタノール（13.5ml）により充填した。その得られる混合物を、TB-21が溶解されるまで、室温で撹拌した。次に、得られる溶液を、−78℃に冷却した。
【０１２９】
ジエチルメトキシボラン（THF中、1M、2.80ml）を、前記溶液に、注射器を通して添加し、そしてその溶液を−78℃で30分間、さらに撹拌した。NaBH4（0.106g）を前記溶液に添加し、反応混合物を形成し、これを−78℃で３時間、撹拌した。H2O2(0.8ml, 水中、30％)を−78℃で添加した。その反応混合物を室温にし、そして蒸発乾燥し、残渣を得た。
【０１３０】
酢酸エチル（5ml）、水（5ml）及び飽和NaCl（3.5ml）を、残渣に添加した。有機相を分離し、そしてさらに、飽和炭酸水素ナトリウム（4ml）、飽和Na2SO3(4ml)及び飽和NaCl(4ml)により洗浄した。組合された有機層を減圧下で濃縮し、ジオールTBREの残渣を得た（1.15g、83.6％）。ジアステレオマー含有率は、7.5％である。
【０１３１】
例８：トルエン中での還元：
機械撹拌機、ゴム製隔壁及び窒素バブラーを備えた100mlの3ツ首フラスコを、TB-21（1.0g）、トルエン（47ml）及びメタノール（13.5ml）により充填した。その得られる混合物を、TB-21が溶解されるまで、室温で撹拌した。次に、得られる溶液を、−78℃に冷却した。
【０１３２】
ジエチルメトキシボラン（THF中、1M、2.80ml）を、前記溶液に、注射器を通して添加し、そしてその溶液を−78℃で30分間、さらに撹拌した。NaBH4（0.106g）を前記溶液に添加し、反応混合物を形成し、これを−78℃で３時間、撹拌した。H2O2(0.8ml, 水中、30％)を−78℃で添加した。その反応混合物を室温にし、そして蒸発乾燥し、残渣を得た。
【０１３３】
酢酸エチル（5ml）、水（5ml）及び飽和NaCl（3.5ml）を、残渣に添加した。有機相を分離し、そしてさらに、飽和炭酸水素ナトリウム（4ml）、飽和Na2SO3(4ml)及び飽和NaCl(4ml)により洗浄した。組合された有機層を減圧下で濃縮し、ジオールTBREの残渣を得た（1.19g、80.3％）。ジアステレオマー含有率は、11.7％である。
【０１３４】
結晶化例（例９〜21）：
【表２】
2008526897.tif 000025
【０１３５】
例９：メタノール中でのTBREの結晶化：
TBRE（1g、1.1％のジアステレオマー）を、メタノール（5ml）に、加熱下で溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、TBRE（0.52％のジアステレオマー）を得た。
【０１３６】
例10：メタノール中でのスラリーTBRE：
TBRE（1g、1.1％のジアステレオマー）を、メタノール（5ml）に、周囲温度で一晩、撹拌下で懸濁した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.60gのTBRE（0.51％のジアステレオマー）を得た。
【０１３７】
例11：2mlのPGMEからのTBREの結晶化：
TBRE（1g、1.1％のジアステレオマー）を、PGME（２ml）に、100℃に加熱することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.67gのTBRE（0.62％のジアステレオマー）を得た。
【０１３８】
例12：ACN：H2OからのTBREの結晶化：
TBRE（1g、1.1％のジアステレオマー）を、ACN（２ml）及び水(4ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で72時間、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.84gのTBRE（0.55％のジアステレオマー）を得た。
【０１３９】
例13：アセトン：H2O(6：2)からのTBREの結晶化：
TBRE（1g、1.1％のジアステレオマー）を、アセトン（６ml）及び水(２ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.68gのTBRE（0.50％のジアステレオマー）を得た。
【０１４０】
例14：アセトン：MTBEからのTBREの結晶化：
TBRE（1g、0.79％のジアステレオマー）を、アセトン（２ml）及びMTBE(10ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.46gのTBRE（0.38％のジアステレオマー）を得た。
【０１４１】
例15：メタノール：水(5：0.5)からのTBREの結晶化：
TBRE（1g、0.79％のジアステレオマー）を、メタノール（５ml）及び水(0.5ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.84gのTBRE（0.43％のジアステレオマー）を得た。
【０１４２】
例16：エタノール：水(5：0.5)からのTBREの結晶化：
TBRE（1g、0.79％のジアステレオマー）を、エタノール（５ml）及び水(0.5ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.77gのTBRE（0.43％のジアステレオマー）を得た。
【０１４３】
例17：エタノール：MTBEからのTBREの結晶化：
TBRE（1g、0.79％のジアステレオマー）を、エタノール（２ml）及びMTBE(10ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.55gのTBRE（0.42％のジアステレオマー）を得た。
【０１４４】
例18：ACN：MTBEからのTBREの結晶化：
TBRE（1g、0.79％のジアステレオマー）を、ACN（0.5ml）及びMTBE(10ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.61gのTBRE（0.42％のジアステレオマー）を得た。
【０１４５】
例19：メタノール：MTBEからのTBREの結晶化：
TBRE（1g、0.79％のジアステレオマー）を、メタノール（0.5ml）及びMTBE(10ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.61gのTBRE（0.34％のジアステレオマー）を得た。
【０１４６】
例20：MEK：MTBEからのTBREの結晶化：
TBRE（1g、1.1％のジアステレオマー）を2mlのMEKに還流温度で溶解した。MTBE（6ml）をこの温度で添加した。沈殿は観察されなかった。前記溶液を室温に冷却し、そして追加の量のMTBE（10ml）を添加した。MTBEの添加は、いずれの沈殿も誘発しなかった。周囲温度で72時間の撹拌の後、沈殿が観察された。固形物を、減圧下で濾過し、洗浄し、そして45℃で周囲圧力下で18時間、乾燥し、0.62gのTBRE（0.47％のジアステレオマー）を得た。
【０１４７】
例21：トルエンからのTBREの結晶化：
TBRE（2g、0.23％のジアステレオマー）を、トルエン（7ml）に、約60℃に加熱することにより溶解した。次に、その溶液を室温に冷却し、そしてその後、氷浴において0℃に冷却した。得られる混合物を、この温度で一晩撹拌した。次に、固形物を濾過し、洗浄し、そして50℃で減圧下で１時間、乾燥し、1.59gのTBRE（0.08％のジアステレオマー）を得た。
【０１４８】
例22：0.1％以下のジアステレオマーを有するロスバスタチンカルシウム：
機械撹拌機を備えた25mlのフラスコを、エタノール（6ml）、水（3.6ml）及びTBRE（1.2g、0.19％のジアステレオマー）により充填した。この懸濁液に、47％の1.2当量のNaOH（0.23g）を、25±5℃で滴下した。得られる混合物を、25±5℃で３時間、撹拌した。混合物を、0.01NのNClの添加によりpH＝10に注意して酸性化し、そして次にトルエン（6ml）により洗浄した。水性層を単離し、そして減圧下で40℃で、初期体積の約2/3に濃縮した。
【０１４９】
例23：ロスバスタチンエステルからのロスバスタチンカルシウムの調製：
機械撹拌機を備えた1000mlのフラスコを、エタノール（100ml）、水（60ml）及びｔ−ブチル−ロスバスタチン（20g）及びNaBH4(0.1g)により充填した。この懸濁液に、47％の1.1当量のNaOH（3.5g）を、25±5℃で滴下し、そしてその混合物を、25±5℃で２時間、撹拌した。次に、この混合物を、Sinterにより減圧下で濾過し、溶液に存在する活性炭を除去した。
【０１５０】
この懸濁液に、水（140ml）を添加し、そしてその反応混合物を、pH８〜10まで、0.1MのHClにより酸性化した。次に、その混合物を、トルエン（100ml）により洗浄し、そして25±5℃で30分間、撹拌した。水性層を単離した。水性相に、活性炭を添加し、そしてその懸濁液を、25±5℃で30分間、撹拌した。混合物を減圧下で、Sinter及びHyfloにより濾過し、溶液に存在する活性炭を排除した。その後、反応混合物を、減圧下で40℃で、溶液体積の半分に半分した。溶液の調整を、10体積の水対TBREにした。溶液を、40〜45℃に加熱した。CaCl2（4.13g）を、この溶液に、38〜45℃で30〜90分間にわたって滴下した。次に、懸濁液を、25±5℃に冷却し、25±5℃で１時間、撹拌し、濾過し、そして水（４×20ml）により洗浄し、粉末状化合物（17.3g（乾燥）、92％）を得た。
【０１５１】
得られる溶液を、フラスコに配置し、そして40℃に過熱した。固形CaCl2（0.25g）を撹拌しながら、この溶液に少しずつ添加した。次に、得られる混合物を、25±5℃に冷却し、25±5℃で１時間、撹拌し、濾過し、そして水により洗浄し、粉末状生成物を得、これを、真空下で50℃で乾燥した。
【０１５２】
特定の好ましい態様及び例示により本発明を記載して来たが、当業者は、明細書に開示されるような本発明の範囲内で本発明を修飾することができる。例は、本発明の理解を助けるために例示されているが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。例は、従来の方法に詳細な記載を包含しない。そのような方法は、当業者に良く知られており、そして多くの出版物に記載されている。本明細書に言及されるすべての引例は、本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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