(57)【要約】  脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプのアゴニストまたは部分的アゴニストである式Ｉ：2008538575.tif 000079          Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｙ、ｎ、ｍおよびＡｒの各々は本明細書中のクラスおよびサブクラスについて定義および記載した通りである］の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。化合物および該化合物を含有する組成物を用いて、統合失調症のごとき様々な中枢神経系障害を処置することが可能である。
2008538575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008538575.tif 000057
Ｉ
［式中：
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ａｒは、フェニル、８〜１０員二環式部分不飽和もしくはアリール炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロアリール環であり、ここで、Ａｒは、１個または複数のＲx基で置換されていてもよく；
各Ｒxは独立して、−Ｒ、−Ｐｈ−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒまたは−ＮＨＳＯ2Ｒから選択され；
ｙは０〜３であり；
各Ｒ1は独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒまたは−ＮＨＳＯ2Ｒであり；
各Ｒは独立して、水素またはＣ1-6脂肪族化合物またはフルオロ−置換Ｃ1-6脂肪族化合物であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）であり；および
Ｒ3およびＲ4の各々は独立して水素またはＣ1-6脂肪族化合物である］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2008538575.tif 000058
Ｉａ
の化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
各Ｒ1が独立して−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化３】
2008538575.tif 000059
ＩＩａ                        ＩＩｂ
の化合物である請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａｒがフェニル、８〜１０員二環式部分不飽和もしくはアリール炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリールである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒがピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフラニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩａまたはＩＩＩｃ：
【化４】
2008538575.tif 000060
ＩＩＩａ                        ＩＩＩｃ
の化合物である請求項５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
各Ｒxが独立して−Ｒ、−Ｐｈ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲから選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ1が独立して−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
Ｒ2が水素、メチルまたはメトキシであり；
Ａｒが、１個もしくは複数のＲx基で置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニルまたはフェニルであり；
各Ｒxが独立して、−Ｒ、−Ｐｈ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲから選択され；および
Ｒ3およびＲ4の各々が独立して、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ｎ−プロピル、アリルまたはシクロブチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｂ：
【化５】
2008538575.tif 000061
Ｉｂ
の化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
各Ｒ1が独立して−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩｃまたはＩＩｄ：
【化６】
2008538575.tif 000062
ＩＩｃ                        ＩＩｄ
の化合物である請求項１１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ａｒがフェニル、８〜１０員二環式部分不飽和もしくはアリール炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリールである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒがピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフラニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＩｂまたはＩＩＩｄ：
【化７】
2008538575.tif 000063
ＩＩＩｂ                      ＩＩＩｄ
の化合物である請求項１３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
各Ｒxが独立してＲ、Ｐｈ、ＣＮ、ハロゲンまたはＯＲである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ1が独立して−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
Ｒ2が水素、メチルまたはメトキシであり；
Ａｒが、１個もしくは複数のＲx基で置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニルまたはフェニルであり；
各Ｒxが−Ｒ、−Ｐｈ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲから独立して選択され；および
Ｒ3およびＲ4の各々が独立して水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ｎ−プロピル、アリルまたはシクロブチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒが：
【化８】
2008538575.tif 000064
【化９】
2008538575.tif 000065
【化１０】
2008538575.tif 000066
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
【化１１】
2008538575.tif 000067
【化１２】
2008538575.tif 000068
【化１３】
2008538575.tif 000069
【化１４】
2008538575.tif 000070
【化１５】
2008538575.tif 000071
【化１６】
2008538575.tif 000072
【化１７】
2008538575.tif 000073
【化１８】
2008538575.tif 000074
から選択される請求項１記載の化合物またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体。
【請求項２０】
請求項１〜１９いずれか１項に記載の化合物および１個もしくは複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する組成物。
【請求項２１】
抗精神病剤、抗抑鬱剤、抗肥満剤、膀胱活性の調節において有用な物質、オピオイドアンタゴニスト、ＡＤＤもしくはＡＤＨＤの処置剤、認識改善剤、性機能障害の処置剤または鎮痛剤から選択されるさらなる医薬物質をさらに含有する、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
患者における精神病性障害、不安障害、双極性障害、抑鬱障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、摂食障害、膀胱制御障害、物質乱用もしくは物質依存、認知障害、ＡＤＤもしくはＡＤＨＤ、衝動性障害、嗜癖障害、男性もしくは女性性機能障害、疼痛、運動もしくは動作障害、パーキンソン病てんかん、片頭痛、慢性疲労症候群、拒食症、睡眠障害、無言症、または１個もしくは複数の中枢神経系欠損の少なくとも１つから選択される症状の処置方法であって、該患者へ治療上有効量の請求項１〜１９いずれか１項に記載の化合物または請求項１〜１９いずれか１項に記載の化合物を含有する組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
精神病性障害が統合失調症、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、非定型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能の精神病性障害；Ｌ−ＤＯＰＡ−誘導精神病；アルツハイマー型認知症に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病；またはレヴィー小体病に付随する精神病である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
症状が双極性障害であり、かつ双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害；双極性躁病、認知症、精神病性特徴を伴う鬱、または双極性鬱病と双極性躁病の繰り返しから選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
抑鬱障害が大抑鬱障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、特定不能の抑鬱障害、処置効果のない鬱、大鬱病エピソードである、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、複合型セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、三重取り込み阻害剤、メラトニンアゴニスト、スーパー神経伝達物質取り込み阻害剤（ＳＮＵＢ）、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）、またはＰ物質／ニューロキニン受容体アンタゴニストから選択される抗抑鬱剤を患者へ投与することをさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
認知障害が学習障害である、請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
患者が肥満の処置を受けている、請求項２２記載の方法。
【請求項２９】
患者がＡＤＤまたはＡＤＨＤの処置を受けている、請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
娯楽物質、薬物、精神安定剤、覚醒剤、鎮静剤または不正薬物の物質乱用・物質依存である、請求項２２記載の方法。
【請求項３１】
抗精神病剤、抗抑鬱剤、抗肥満剤、膀胱活性の調節において有用な物質、オピオイドアンタゴニスト、ＡＤＤもしくはＡＤＨＤの処置剤、認識改善剤、性機能障害の処置剤または鎮痛剤から選択されるさらなる医薬物質を患者へ投与することをさらに含む、請求項２２記載の方法。
【請求項３２】
患者における統合失調症の処置方法であって、該患者へ治療上有効量の請求項２０記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
患者における肥満の処置方法であって、該患者へ治療上有効量の請求項２０記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
患者における双極性障害の処置方法であって、該患者へ治療上有効量の請求項２０記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
患者における鬱の処置方法であって、該患者へ治療上有効量の請求項２０記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３６】
式Ｉ：
【化１９】
2008538575.tif 000075
Ｉ
［式中：
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ａｒは、フェニル、８〜１０員二環式部分不飽和もしくはアリール炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロアリール環であり、ここで、Ａｒは、１個または複数のＲx基で置換されていてもよく；
各Ｒxは独立して、−Ｒ、−Ｐｈ−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒまたは−ＮＨＳＯ2Ｒから選択され；  
ｙは０〜３であり；
各Ｒ1は独立して−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒまたは−ＮＨＳＯ2Ｒであり；
各Ｒは独立して水素またはＣ1-6脂肪族化合物またはフルオロ−置換Ｃ1-6脂肪族化合物であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）であり；および
Ｒ3およびＲ4の各々は独立して水素またはＣ1-6脂肪族化合物である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
（ｉ）アルキル化剤として式Ｘ
【化２０】
2008538575.tif 000076
Ｘ  
［式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、ｙおよびＡｒは上記定義の通りである］
で示される化合物を用いる、式ＨＮＲＲ［ここで、Ｒ3およびＲ4は上記定義の通りである］で示される化合物のアルキル化；
（ｉｉ）式Ｘａ
【化２１】
2008538575.tif 000077
Ｘａ
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｙおよびＡｒは上記定義の通りである］
で示される化合物の還元；または
（ｉｉｉ）式Ｘｂ
【化２２】
2008538575.tif 000078
Ｘｂ
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｙおよびＡｒは上記定義の通りであり、ＲaがＲ3および除去可能な一価保護基から選択され、一方で、Ｒbが除去可能な一価保護基であるか、またはＲaおよびＲbは共に二価保護基である］
で示される化合物を処理に付して、１個もしくは複数の保護基を除去し；
次いで、適宜、式Ｉで示される得られた化合物をその医薬上許容される塩へ変換すること；
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ2C受容体アゴニストまたは部分的アゴニスト、それらの調製方法、およびそれらの使用に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年４月２２日出願の米国仮出願番号６０／６７３，８８４の優先権を主張する。該文献の全ては出典明示により本明細書の一部となる。
【背景技術】
【０００３】
約５００万人が統合失調症に罹患している。統合失調症の現在の最も一般な処置は、ドーパミン（Ｄ2）およびセロトニン（５−ＨＴ2A）受容体拮抗作用を組み合わせた、「非定型」抗精神病薬である。典型的な抗精神病薬と比べて非定型抗精神病薬の効果および不都合な副作用における改善が報告されているにも関わらず、これらの化合物は統合失調症の全ての徴候を十分に処置するようには思われず、体重増加のごとき問題ある副作用を伴う（Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｄ．Ｂ．，ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５６：１６８６−１６９６，１９９９；Ｍａｓａｎｄ，Ｐ．Ｓ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．Ｉ：３７７−３８９，２０００；Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｒ．，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．２：１−９，２０００）。
【０００４】
非定型抗精神病薬も５−ＨＴ2C受容体に高親和性で結合し、５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンおよびオランザピンのごとき非定型抗精神病薬に付随する問題のある副作用であり、５−ＨＴ2C拮抗作用が体重増加の増大に関与すると示唆されている。逆に、５−ＨＴ2C受容体の刺激は食物摂取および体重の減少をもたらすことが知られている（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：５７−７３，１９９６；Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０：３８５−３９１，１９９５；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，ＡＳＰＥＴ  ａｂｓｔｒａｃｔ，２０００）。
【０００５】
幾つかの一連の証拠により、統合失調症の処置としての５−ＨＴ2C受容体アゴニズムまたは部分的アゴニズムに対する役割が支持される。研究は、５−ＨＴ2Cアンタゴニストがドーパミンのシナプスレベルを増大し、パーキンソン病の動物モデルにおいて有効であり得ることを示唆している（Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：２６５−２７２，１９９８；Ｆｏｘ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５１：３５−４９，１９９８）。統合失調症の陽性症状はドーパミンの増大レベルに付随するので、５−ＨＴ2Cアンタゴニストの作用と逆の作用を有する化合物、例えば、５−ＨＴ2Cアゴニストおよび部分的アゴニストはシナプスドーパミンレベルを減少させるはずである。最近の研究は、５−ＨＴ2Cアゴニストが、クロザピンのごとき薬剤の重大な抗精神病性効果を調節すると考えられている脳領域である、前頭葉前部皮質および側坐核におけるドーパミンレベルを減少することを実証した（Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：９５３−９５５，１９９８；Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８：１１９５−１２０５，１９９９；Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ  ３５：５３−６１，２０００）。しかし、５−ＨＴ2Cアゴニストは、錐体外路系副作用と最も密接に関連している脳領域である線条体のドーパミンレベルを減少しない。加えて、最近の研究は、５−ＨＴ2Cアゴニストが腹側被蓋領域（ＶＴＡ）の発火を減少するが、黒質の発火を減少しないことを実証している。黒質線条体経路と比べた中脳辺縁経路における５−ＨＴ2Cアゴニストの効果が異なることにより、５−ＨＴ2Cアゴニストが辺縁系選択性を有し、典型的な抗精神病薬に付随する錐体外路系副作用を生じにくいことが示唆される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、５−ＨＴ2C受容体アゴニストまたは部分的アゴニスト、およびそれらの使用に関する。一の態様において、本発明は、５−ＨＴ2C受容体のアゴニストまたは部分的アゴニストとして作用する、新規アリール置換２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキサンおよびアリール置換２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキソラン誘導体に関する。化合物は、例えば、統合失調症および付随する気分障害、ならびに統合失調症および鬱の認識機能障害を処置するために使用され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、現在の非定型抗精神病薬に付随する体重増加をもたらしにくい。本発明の化合物は、肥満およびその併存疾患を処置するためにも用いられ得る。本発明の化合物は、本明細書中に詳述する様々な精神病、鬱および関連障害、ならびに認知障害を処置するためにも有用である。
【０００７】
特定の実施態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2008538575.tif 000003
Ｉ
［式中：
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ａｒは、フェニル、８〜１０員二環式部分不飽和またはアリール炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロアリール環であり、ここで、Ａｒは、所望により、１個または複数のＲx基で置換されていてもよく；
各Ｒxは独立して−Ｒ、−Ｐｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒまたは−ＮＨＳＯ2Ｒから選択され；
ｙは０〜３であり；
各Ｒ1は独立して−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒまたは−ＮＨＳＯ2Ｒであり；
各Ｒは独立して水素、Ｃ1-6脂肪族化合物またはフルオロ−置換Ｃ1-6脂肪族化合物であり；
Ｒ2は水素、Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）であり；および
Ｒ3およびＲ4の各々は独立して水素またはＣ1-6脂肪族化合物である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
特定の他の実施態様において、本発明は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、Ｌ−ＤＯＰＡ−誘導精神病、アルツハイマー型認知症に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レヴィー小体病に付随する精神病、認知症、記憶障害、アルツハイマー病に付随する知的障害、双極性障害、抑鬱障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性機能障害、物質乱用、アルコール中毒ならびにコカインおよびニコチンを含む様々な他の薬物中毒、胃腸疾患、肥満、または外傷、卒中もしくは脊髄損傷に付随する中枢神経系欠損、または本明細書に記載の他の症状または障害を患っている患者の処置方法であって、該患者へ治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【０００９】
さらなる他の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、および１個または複数の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
１．化合物および定義：
本発明は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプのアゴニストまたは部分的アゴニストである、新規アリール置換２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサンおよびアリール置換２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキソラン誘導体に関する。
【００１１】
本明細書中用いる「脂肪族化合物」または「脂肪族基」なる用語は、完全飽和か、または１個もしくは複数の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、分岐していない）または分岐した、置換または非置換の炭化水素鎖か、或いは、芳香族（本明細書中、「炭素環」、「脂環式化合物」または「シクロアルキル」とも言う）ではなく、分子の残りに対して単一の連結ポイントを有する、完全飽和か、または１個もしくは複数の不飽和単位を含む単環式炭化水素を意味する。特定の実施態様において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含み、さらなる他の実施態様において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施態様において、「脂環式化合物」（または「炭素環」）は、完全飽和か、または１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りに対して単一の連結ポイントを有する、単環式Ｃ3−Ｃ6炭化水素を言う。かかる脂環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を含む。適当な脂肪族基は直鎖または分岐した、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの複合型、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
本明細書中用いる「不飽和」なる用語は、部分が１個または複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００１３】
本明細書中用いる「低級アルキル」なる用語は、最高４個までの炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子、より好ましくは、１〜２個の炭素原子を有する炭化水素鎖を言う。「アルキル」なる用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルのごとき直鎖および分岐鎖を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書中用いる「アルコキシ」なる用語は、Ｒ*が低級アルキル基である−ＯＲ*基を言う。
【００１５】
本明細書中用いる「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を言う。
【００１６】
本明細書中用いるか、または「ハロアルコキシ」のごとき部分の一部としての「ハロアルキル」なる用語は、１個または複数のハロゲン置換基を有する、本明細書で定義したアルキル基を言う。ある実施態様において、該アルキル基上の各水素原子はハロゲン原子で置換されている。かかるハロアルキル基は−ＣＦ3を含む。かかるハロアルコキシ基は−ＯＣＦ3を含む。
【００１７】
本明細書中用いる「フルオロ−置換脂肪族化合物」なる用語は、１個または複数のフッ素置換基を有する、本明細書で定義した脂肪族基を言う。ある実施態様において、フルオロ−置換脂肪族基はフルオロアルキル基である。
【００１８】
本明細書中用いるか、または「フルオロアルコキシ」のごとき部分の一部としての「フルオロアルキル」なる用語は、１個または複数のフッ素置換基を有する、本明細書で定義したアルキル基を言う。ある実施態様において、該アルキル基上の各水素原子はフッ素原子で置換されている。
【００１９】
本明細書中用いる「アルケニル」なる用語は、２〜４個の炭素原子を有し、１個または複数の二重結合を有する、脂肪族直鎖または分岐した炭化水素鎖を言う。アルケニル基の例は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、メタリル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニルまたはブタ−３−エニルを含む。「低級アルケニル」なる用語は、１〜３個の炭素原子を有するアルケニル基を言う。
【００２０】
本明細書中用いる「アリール」なる用語は、フェニルまたは８〜１０員二環式部分不飽和もしくはアリール環を言う。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。特定の実施態様において、本明細書中用いる「アリール」なる用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、８〜１０員二環式部分不飽和環を言う。
【００２１】
本明細書中用いる「Ｐｈ」なる用語は、フェニル環を言う。
【００２２】
本明細書中用いる「ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式部分不飽和またはヘテロアリール環を言う。ヘテロアリールの例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニルまたはキナゾリニルを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書中用いる「有効量の」および「治療上有効量の」なる用語は、患者に投与された際に、患者が患っている症状を少なくとも部分的に処置するのに有効な、式Ｉの化合物の量を言う。かかる症状は、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、Ｌ−ＤＯＰＡ−誘導精神病、双極性障害、肥満、強迫性障害、鬱、パニック障害、睡眠障害、摂食障害およびてんかんを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
「医薬上許容される塩（複数も可）」なる用語は、酸付加塩を含み、該塩は、有機酸または無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、洒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、または同様に知られている許容される酸で式Ｉの化合物を処理することにより生成される。式Ｉの化合物が酸性置換基、例えば、Ｒ1またはＲxとしてフェノール性ヒドロキシル、−ＳＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｈを有する場合、該用語は、塩基、例えば、ナトリウム塩に由来する塩も含む。
【００２５】
本明細書中用いる「患者」なる用語は、哺乳類を言う。特定の実施態様において、本明細書中用いる「患者」なる用語は、ヒトを言う。
【００２６】
本明細書中用いる「投与」「投与する」または「投与した」なる用語は、化合物または組成物を患者へ直接投与するか、または患者体内で当量の活性化合物もしくは物質を形成し得る化合物のプロドラッグ誘導体もしくはアナログを患者へ投与することを言う。
【００２７】
本明細書中用いる「処置」または「処置する」なる用語は、症状を部分的または完全に緩和、阻害、予防、改善および／または軽減することを言う。
【００２８】
本明細書中用いる「患う」または「患っている」なる用語は、診断されたか、またはその疑いのある、患者の１または複数の症状を言う。
【００２９】
２．例示的化合物の説明：
特定の実施態様において、本発明は式Ｉ：
【化２】
2008538575.tif 000004
Ｉ
［式中：
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ａｒは、フェニル、８〜１０員二環式部分不飽和またはアリール炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ａｒは、所望により、１個または複数のＲx基で置換されていてもよく；
各Ｒxは独立して−Ｒ、−Ｐｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒまたは−ＮＨＳＯ2Ｒから選択され；
ｙは０〜３であり；
各Ｒ1は独立して−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒまたは−ＮＨＳＯ2Ｒであり；
各Ｒは独立して水素またはＣ1-6脂肪族化合物またはフルオロ−置換Ｃ1-6脂肪族化合物であり；
Ｒ2は水素、Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）であり；および
Ｒ3およびＲ4の各々は独立して水素またはＣ1-6脂肪族化合物である］
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３０】
一般的に上記で定義したとおり、式Ｉのｎ基は０または１である。特定の実施態様において、ｎは１であり、この場合、ベンゾジオキサン環を有する式Ｉａ：
【化３】
2008538575.tif 000005
Ｉａ
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、ｙおよびｍは式Ｉの化合物および本明細書中記載のクラスおよびサブクラスについて定義した通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３１】
別の実施態様によれば、式Ｉのｎ基は０であり、この場合、ベンゾジオキソラン環を有する式Ｉｂ：
【化４】
2008538575.tif 000006
Ｉｂ
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、ｙおよびｍは式Ｉの化合物および本明細書中記載のクラスおよびサブクラスについて定義した通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３２】
一般的に上記定義したとおり、ｙは０〜３であり、式Ｉの各Ｒ1基は独立して−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒまたは−ＮＨＳＯ2Ｒである。特定の実施態様において、式Ｉの各Ｒ1基は独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲである。他の実施態様において、式Ｉの各Ｒ1基は独立して水素、Ｃ1-3脂肪族化合物、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-3脂肪族化合物）または−ＣＦ3である。さらなる他の実施態様において、ｙは１であり、Ｒ1はハロゲンである。
【００３３】
ある実施態様によれば、ｙは１であり、ｎは１であり、Ｒ1は式Ｉのベンゾジオキサン環の６−または７−位にあり、この場合、式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化５】
2008538575.tif 000007
ＩＩａ                            ＩＩｂ
［式中、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒおよびｍは式Ｉの化合物および本明細書中記載のクラスおよびサブクラスについて定義した通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３４】
別の実施態様によれば、ｙは１であり、ｎは０であり、Ｒ1は式Ｉのベンゾジオキソラン環の５−または６−位にあり、この場合、式ＩＩｃまたはＩＩｄ：
【化６】
2008538575.tif 000008
ＩＩｃ                      ＩＩｄ
［式中、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒおよびｍは式Ｉの化合物および本明細書中記載のクラスおよびサブクラスについて定義した通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３５】
一般的に上記定義したとおり、式ＩのＡｒ基は、フェニル、８〜１０員二環式部分不飽和またはアリール炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロアリール環であり、ここで、Ａｒは、所望により、１個または複数のＲx基で置換されていてもよく、各Ｒxは独立して−Ｒ、−Ｐｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ2Ｒまたは−ＮＨＳＯ2Ｒから選択される。特定の実施態様において、式ＩのＡｒ基はフェニル、８〜１０員二環式部分不飽もしくはアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ａｒは、所望により、Ｒxで置換されている。他の実施態様において、式ＩのＡｒ基は、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフラニルであり、ここで、Ａｒは、所望により、Ｒxで置換されている。さらなる他の実施態様において、式ＩのＡｒ基はフェニルであり、所望により、１個または複数のＲx基で置換されていてもよい。ある実施態様によれば、Ａｒは、オルト位がＲxで置換されているフェニルであり、この場合、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
【化７】
2008538575.tif 000009
ＩＩＩａ                      ＩＩＩｂ
［式中、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒx、ｙおよびｍは式Ｉの化合物および本明細書中記載のクラスおよびサブクラスについて定義した通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３６】
別の実施態様によれば、式ＩのＡｒ基は、両オルト位がＲxで置換されているフェニルであり、この場合、式ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄ：
【化８】
2008538575.tif 000010
ＩＩＩｃ                          ＩＩＩｄ
［式中、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒx、ｙおよびｍは式Ｉの化合物および本明細書中記載のクラスおよびサブクラスについて定義した通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３７】
本発明の一の態様によれば、式ＩのＡｒ基は、−Ｐｈ  −Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲから独立して選択される１個または複数のＲx基で置換される。本発明の別の態様によれば、式ＩのＡｒ基は、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ1-3脂肪族化合物）、−Ｃ1-3脂肪族化合物、−Ｐｈまたは−ＣＦ3から独立して選択される１個または複数のＲx基で置換されていてもよい。他の実施態様において、各Ｒxは独立してメチル、エチル、フルオロ、クロロ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＦ3またはＣＮである。
【００３８】
特定の実施態様において、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃおよびＩＩＩｄの少なくとも１つのＡｒ基は以下：
【００３９】
【化９】
2008538575.tif 000011
から選択される。
【００４０】
他の実施態様において、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃおよびＩＩＩｄの少なくとも１つのＡｒ基は以下：
【００４１】
【化１０】
2008538575.tif 000012
から選択される。
【００４２】
一般的に上記定義したとおり、式ＩのＲ2は水素、Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3アルキル）である。特定の実施態様において、式ＩのＲ2は水素、メチルまたはメトキシである。他の実施態様において、式ＩのＲ2は水素またはメチルである。
【００４３】
一般的に上記定義したとおり、式ＩのＲ3およびＲ4基は各々独立して水素またはＣ1-6脂肪族化合物である。特定の実施態様において、式ＩのＲ3およびＲ4基の両方は水素である。他の実施態様において、式ＩのＲ3またはＲ4基はどちらも水素ではない。本発明の一の態様によれば、式ＩのＲ3およびＲ4基は独立して水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ｎ−プロピル、アリルまたはシクロブチルである。本発明のさらなる別の態様は、式ＩのＲ3およびＲ4基の一方が水素であり、他方がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ｎ−プロピル、アリルまたはシクロブチルである式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含み、故に、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体を生じる。従って、本発明はこれらの立体異性体の全て、ならびに立体異性体の混合物に関することが熟慮される。本明細書を通じて、不斉中心の絶対配置が示されていない本発明の生成物の名称は、個々の立体異性体ならびに立体異性体の混合物を包含することが意図される。
【００４５】
特定の実施態様において、本発明は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄ：
【化１１】
2008538575.tif 000013
ＩＶａ                              ＩＶｂ
【化１２】
2008538575.tif 000014
ＩＶｃ                            ＩＶｄ
［式中、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、ｙおよびｍは式Ｉの化合物および本明細書中記載のクラスおよびサブクラスについて定義した通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４６】
別の実施態様によれば、本発明は、式Ｖａ、Ｖｂ、ＶｃまたはＶｄ：
【化１３】
2008538575.tif 000015
Ｖａ                                Ｖｂ
【化１４】
2008538575.tif 000016
Ｖｃ                                Ｖｄ
［式中、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒx、ｙおよびｍは式Ｉの化合物および本明細書中記載のクラスおよびサブクラスについて定義した通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４７】
他の実施態様において、本発明は、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃまたはＶＩｄ：
【化１５】
2008538575.tif 000017
ＶＩａ                            ＶＩｂ
【化１６】
2008538575.tif 000018
ＶＩｃ                            ＶＩｄ
［式中、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒx、ｙおよびｍは式Ｉの化合物および本明細書中記載のクラスおよびサブクラスについて定義した通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４８】
別の実施態様によれば、本発明は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄ：
【化１７】
2008538575.tif 000019
ＶＩＩａ                            ＶＩＩｂ
【化１８】
2008538575.tif 000020
ＶＩＩｃ                            ＶＩＩｄ
［式中、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒx、ｙおよびｍは式Ｉの化合物および本明細書中記載のクラスおよびサブクラスについて定義した通りである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４９】
あるエナンチオマーが好ましい場合、幾つかの実施態様では、対応するエナンチオマーを実質的に含まずにそれが提供されてもよい。故に、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技法により単離または分離された化合物か、対応するエナンチオマーを含まずに調製された化合物を言う。本明細書中用いる「実質的に含まない」は、化合物が有意により大きな割合の特定のエナンチオマーから構成されることを意味する。特定の実施態様において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい１つのエナンチオマーから構成される。本発明の他の実施態様において、化合物は、少なくとも約９９重量％の好ましい１つのエナンチオマーから構成される。好ましいエナンチオマーは、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に知られている任意の方法により、ラセミ混合物から単離されるてもよく、または本明細書中に記載の方法により調製されてもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００５０】
本発明の化合物のアトロプ異性体が存在してもよいことがさらに理解される。故に、本発明は、上記定義した式Ｉの化合物ならびに本明細書中記載したクラスおよびサブクラスのアトロプ異性体形態を包含する。
【００５１】
例示的な式Ｉの化合物を以下の表１に示す。
【００５２】
表１：例示的な式Ｉの化合物：
【００５３】
【化１９】
2008538575.tif 000021
【化２０】
2008538575.tif 000022
【化２１】
2008538575.tif 000023
【化２２】
2008538575.tif 000024
【化２３】
2008538575.tif 000025
【化２４】
2008538575.tif 000026
【化２５】
2008538575.tif 000027
【化２６】
2008538575.tif 000028
【００５４】
上記表１に示した各ラセミ化合物について、本明細書中では、両エナンチオマーは別々に熟慮され、含まれることが理解されよう。例えば、ラセミ体として示した化合物Ｉ−１について、本明細書中では、構造式Ｉ−１ａおよびＩ−１ｂの各エナンチオマー：
【化２７】
2008538575.tif 000029
が熟慮され、含まれる。
【００５５】
上記表１に示した各エナンチオマーについて、本明細書中では、逆のエナンチオマーが熟慮され、含まれる。例えば、単一のエナンチオマーとして上記した化合物Ｉ−４６およびＩ−４７について、本明細書中では、構造式Ｉ−４６ａおよびＩ−４７ａの逆のエナンチオマー：
【化２８】
2008538575.tif 000030
も熟慮され、含まれる。
【００５６】
加えて、上記表１に示した各エナンチオマーについて、本明細書中では、該化合物のラセミ体も熟慮され、含まれる。例えば、単一のエナンチオマーとして上記した化合物Ｉ−４６およびＩ−４７について、本明細書中では、構造式Ｉ−４６ｂおよびＩ−４７ｂのラセミ体：
【化２９】
2008538575.tif 000031
も熟慮され、含まれる。
【００５７】
３．本発明の化合物を調製するための一般的方法：
【００５８】
本発明の式Ｉの化合物は、
（ｉ）式Ｘ
【化３０】
2008538575.tif 000032
Ｘ  
［式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、ｙおよびＡｒは上記定義の通りである］
で示される化合物であるアルキル化剤を用いる、式ＨＮＲＲ［ここで、Ｒ3およびＲ4は上記定義の通りである］で示される化合物のアルキル化；
【００５９】
（ｉｉ）式Ｘａ
【化３１】
2008538575.tif 000033
Ｘａ
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｙおよびＡｒは上記定義の通りである］
で示される化合物の還元；または
【００６０】
（ｉｉｉ）式Ｘｂ
【化３２】
2008538575.tif 000034
Ｘｂ
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｙおよびＡｒは上記定義の通りであり、ＲaはＲ3および除去可能な一価保護基から選択され、一方で、Ｒbが除去可能な一価保護基であるか、またはＲaおよびＲbは共に二価保護基である］
で示される化合物を処理に付して、保護基（複数も可）を除去すること；
により調製されてもよく、所望により、式Ｉで示される得られた化合物をその医薬上許容される塩に変換してもよい。化合物は、以下のスキーム１〜１１に示すように調製されてもよい。別記しない限り、全ての変量は、上記ならびに本明細書中に記載したクラスおよびサブクラスに記載の通りである。特に、適宜置換されたトルエン−４−スルホン酸８−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１）は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸での酸化（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応）、続いて、メタノール中の塩基性アルミニウムまたはメタノール中の水酸化ナトリウムのごとき塩基性条件下、得られたギ酸エステルを分解することにより、フェノール（２）に変換される。次いで、このように得られたフェノールを、塩化メチレン中のジイソプロピルエチルアミンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、対応するトリフラート（３）を形成する。塩基性条件下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いることにより、トリフラート（３）を異なるアリールボロン酸との鈴木カップリングに付し、トルエン−４−スルホン酸８−アリール−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−メチルエステル（４）を主要な中間体として形成した。アジ化ナトリウムを用いてトシラートをアジド（５）へ変換した後、アジドを、テトラヒドロフランおよび水中のトリフェニルホスフィンのごとき適当な還元剤を用いて、アミンに還元するか、エタノール中、炭素上５％のＰｔ−Ｓ2を用いる接触水素化により、本発明の式Ｉの標記化合物を得る。特定のアルデヒド１は既知化合物であり、市販供給元から入手してもよい。
【００６１】
スキーム１
【化３３】
2008538575.tif 000035
【００６２】
或いは、式１のアルデヒドは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９２），３５（１６），３０５８−６６に記載されたものと実質的に同様の方法により調製される。別の代替法では、以下のスキーム１ａに示すように、アルデヒド１は、還流塩化メチレン中の塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）を用いる二重結合の異性化、続いて、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムのいずれかを用いる分解か、またはオゾン分解により、ＵＳ５，７５６，５３２に記載の８−アリルベンゾジオキサンから調製される。
【００６３】
スキーム１ａ
【化３４】
2008538575.tif 000036
【００６４】
以下のスキーム２は、式Ｉの化合物の代替的調製方法を示す。鈴木カップリング反応により、市販のフェニルボロン酸を異なる臭化アリールまたはトリフル酸アリールにカップリングさせ、中間体６を得る。メチルエーテル６のオルト−ハロゲン化、続いて、適切なグリニャール試薬を用いる金属−ハロゲン交換、１−ホルミルピペリジンでのクエンチにより、ベンズアルデヒド誘導体８を得る。次いで、Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応、続いて、メタノール中水酸化ナトリウムを用いて得られたギ酸エステルを分解することにより、アルデヒド部分をフェノール９に変換する。次いで、このように得られたフェノールを、水素化ナトリウムのごとき塩基の存在下、トシル酸グリシジルでのアルキル化により変換させて、式１０の中間体を形成する。次いで、メチルエーテル（１０）を分解し、酢酸中３３％のＨＢｒで処理することにより、エポキシド環を開環し、１１ａ−ｂを形成する。メタノール中の水酸化ナトリウムのごとき塩基性条件下、中間体１１ａ−ｂをベンゾジオキサンメタノール１２に直接環化する。塩化ｐ−トルエンスルホニル、ジイソプロピルエチルアミンおよび触媒量の塩化メチレン中ジメチルアミノピリジンで処理することにより、アルコールを式１３のトシラートに変換する。前記の通り、トシラートをアジドで置換し、続いて、アジドを還元することにより、式Ｉの化合物を形成する。
【００６５】
スキーム２
【化３５】
2008538575.tif 000037
【００６６】
或いは、以下のスキーム３に示すように、メチルエーテル（６）はまた、−７８℃にて三臭化ホウ素で処理することにより分解されて、フェノール（１４）を形成できる。炭酸カリウムのごとき適当な塩基の存在下、臭化アリルを用いて、フェノールをアルキル化し、生成物（１５）を、メシチレンまたはデカヒドロナフタレンのごとき還流高沸点溶媒中でのクライゼン転位に付す。ベンジルエーテルとしてのクライゼン転位生成物（１６）の保護は、ＤＭＦ中水素化ナトリウムのごとき塩基の存在下、臭化ベンジルでの処理により実施される。ベンジルエーテルの二重結合の化合物（１７）［ここで、二重結合は芳香環に共役している］への異性化は、還流塩化メチレン中の塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）を用いて実施される。次いで、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いるオレフィンの分解により、ｏ−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１８）を得る。次いで、Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応により、アルデヒド部分をフェノール（１９）に変換し、続いて、メタノール中水酸化ナトリウムを用いて、得られたギ酸エステルを分解する。トシル酸グリシジルでの処理により、フェノールをグリシジルエーテル（２０）へ変換した後、ベンジルエーテルを分解し、酢酸中３３％のＨＢｒで処理することによりエポキシド環を開環する。スキーム２に示す順序に従って、式Ｉの化合物を生成する。
【００６７】
スキーム３
【化３６】
2008538575.tif 000038
【００６８】
別の方法（スキーム４）では、還流塩化メチレン中の塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）を用いることにより、クライゼン転位生成物（１６）の二重結合を異性化して化合物（２１）［ここで、二重結合は芳香環に共役している］を得る。次いで、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いてオレフィンを分解することにより、アルデヒドを得、次いで、これを、ＤＭＦ中水素化ナトリウムのごとき塩基の存在下、臭化ベンジルで処理することにより、ベンジルエーテル（１８）に変換する。次いで、アルデヒド部分を、Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応、続いて、得られたギ酸エステルをメタノール中水酸化ナトリウムで分解することにより、フェノール（１９）に変換する。トシル酸グリシジルで処理することにより、フェノールをグリシジルエーテル（２０）に変換した後、ベンジルエーテルを分解し、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのごとき適当な塩基の存在下、１０％の炭素上パラジウムおよび１，４−シクロヘキサジエンで処理することにより、エポキシド環を開環する。式１３のトシラートは、上記スキーム２に示す工程により調製する。
【００６９】
スキーム４
【化３７】
2008538575.tif 000039
【００７０】
代替法（スキーム５）では、異なる反応条件下でのフェノール（１４）のｏ−ハロゲン化により、中間体（２２）を生成する。Ｒ5（例えば、メチルまたはベンジル基）でのフェノール（２２）の保護、続いて、適切なグリニャール試薬での金属−ハロゲン交換、１−ホルミルピペリジンでのクエンチにより、ベンズアルデヒド誘導体（１８）（Ｒ5＝Ｂｎ）または（８）（Ｒ5＝Ｍｅ）が生成できる。別の方法では、中間体（１８）および（８）は、フェノール（１４）の直接的ｏ−ホルミル化（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ  １，１９９４，１８２３−１８３を参照のこと）、続いて、メチルまたはベンジル基のいずれかでの中間体２４の保護により、生成できる。
【００７１】
スキーム５
【化３８】
2008538575.tif 000040
【００７２】
或いは、式（１２）のベンゾジオキサンメタノール化合物は、以下のスキーム６に示す方法を用いて生成される。鈴木カップリング反応を用いることにより、異なる２，３−ジメトキシフェニルボロン酸を臭化アリールまたはトリフル酸アリールにカップリングさせ、式２６の中間体を得る。室温で、三臭化ホウ素で処理することによりジメチルエーテル（２６）を分解し、カテコール誘導体（２７）を生成する。塩基性条件下、ベンジルグリシジルトシラートでカテコール（２７）を処理した後、ベンゾジオキサンメタノール（１２）が生成する。
【００７３】
スキーム６
【化３９】
2008538575.tif 000041
【００７４】
或いは、本発明のベンゾジオキソラン誘導体［ここで、ｎは０である］は、以下のスキーム７およびスキーム８に示す順序により調製される。置換サリチルアルデヒド（２８）を、メタ−クロロペルオキシ安息香酸を用いる酸化に付し、続いて、メタノール中水酸化ナトリウムを用いて、得られたギ酸エステルを分解する。このように得られたカテコール（２９）を、炭酸カリウムのごとき塩基性条件下、ジブロモマロン酸ジエチルと縮合させ、続いて、加水分解し、ジカルボン酸３１を形成する。中間体（３１）を、メシチレンのごとき還流高沸点溶媒中での脱炭酸化に付し、得られた一酸をそのメチルエステル（３２）に変換する。水素化ホウ素ナトリウムのごとき適当な還元剤を用いて、メチルエステル（３２）をアルコール（３３）に還元する。塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いてアルコールをトシラート（３４）に変換した後、鈴木カップリング反応により、異なるアリールおよびヘテロアリールが導入できる。トシルをアジドで置換し、続いて、得られたアジドを還元することにより、本発明の式Ｉの標記化合物［ｎは０である］を得る。化合物Ｉ（ラセミ）の対応するＣｂｚ誘導体を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー装置へ注入し、分割されたエナンチオマーを得る。Ｃｂｚ基を除去後、構造式Ｉの対応するキラル化合物を得ることができる。
【００７５】
スキーム７
【化４０】
2008538575.tif 000042
【００７６】
或いは（スキーム８）、本発明のベンゾジオキソラン誘導体［ｎは０である］を、置換グアヤコール（９）または２，３−ジメトキシビフェニル（２６）から生成する。置換グアヤコール（９）または２，３−ジメトキシビフェニル（２６）のメチルエーテルを、三臭化ホウ素での処理により、分解する。カテコール（２７）を、ジブロモマロン酸ジエチルおよびテトラヒドロフラン中１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で連続的に処理し、ジカルボン酸（３７）を生成する。脱炭酸化およびエステル化の後、メチルエステル（３８）を、水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤により還元する。ジイソプロピルエチルアミンおよび触媒量のＤＭＡＰの存在下、塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させることにより、１級アルコール（３９）をトシラート（４０）に変換する。アジドでトシラート（４０）を置換し、続いて、テトラヒドロフランおよび水中のトリフェニルホスフィンでアジドを還元することにより、本発明の式Ｉの標記化合物［ｎは０である］を得る。
【００７７】
スキーム８
【化４１】
2008538575.tif 000043
【００７８】
本発明の化合物［ここで、Ｒ3またはＲ4は水素ではない］は、以下のスキーム９に従って調製される。スキーム１〜８に記載の反応順序により生成する任意のトシラートを適宜置換されたアミンで置換することにより、式Ｉの化合物を得る（スキーム９）。
【００７９】
スキーム９
【化４２】
2008538575.tif 000044
【００８０】
以下のスキーム１０は、本発明の化合物の代替的な調製方法を示す。
【００８１】
【化４３】
2008538575.tif 000045
［式中、各ｚは０〜５である］
【００８２】
スキーム１０の工程Ｓ−１では、相補的なカップリング基ＣＧ1およびＣＧ2を有する炭素中心の間のＣsp2−Ｃsp2カップリング反応により、式Ｊの化合物を式Ｈの化合物にカップリングさせ、式Ｇの化合物を得る。適当なカップリング反応は当業者によく知られており、典型的には、得られる極性炭素−ＣＧ結合が電子豊富な金属（例えば、低原子価パラジウムまたはニッケル種）による酸化的付加に感受性があるように、電子求引性基である１つのカップリング基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ等）と；陽性カップリング基を有する炭素が他の陽性種（例えば、ＰｄII-IV種またはＮｉII-IV種）への変換に感受性があるように、陽性基である相補的なカップリング基（例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボラン、スタンナン、シリル種、亜鉛種、アルミニウム種、マグネシウム種、ジルコニウム種等）；とのカップリング反応を含む。例示的な反応およびカップリング基は、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ  ａｎｄ  Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．，２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００４に記載のものを含む。特定の実施態様において、式Ｊの化合物のＣＧ1は、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはボランである。他の実施態様において、式Ｊの化合物のＣＧ1は、ボロン酸エステルである。本発明の一の態様によれば、式Ｊの化合物のＣＧ1は、ボロン酸である。特定の実施態様において、式Ｈの化合物のＣＧ2は、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである。本発明の一の態様によれば、式Ｈの化合物のＣＧ2は、Ｂｒである。特定の実施態様において、変換はパラジウム種により触媒される。本発明の一の態様によれは、変換はパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンにより触媒される。
【００８３】
工程Ｓ−２では、ヒドロキシル基が、式ＧのＯＰＧ1基に対する開かれたオルト位に導入される。当業者は、この変換を成し遂げるために用いられ得る多種多様な反応および反応順序が存在することを理解するであろう；一般的に、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００１  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９を参照のこと。例示的な順序は、初めの配向性（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）オルトメタル化、続いて、（ａ）求電子性酸素源での直接的処理；（ｂ）ボロン酸エステルでの処理、続いて、得られたボロン酸エステルもしくはボロン酸の酸化的処理；または（ｃ）ホルミル基を導入可能な試薬（例えば、ギ酸メチル、ジメチルホルムアミド）での処理、続いて、その後のＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応；のいずれかを含む。上記方法については、例えば、Ｓｎｉｅｃｋｕｓ，Ｖ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９０，９０，８７９およびＳｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，３７６を参照のこと。或いは、配向性オルトホルミル化、続いて、Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応を利用してもよい。例えば、Ｌａｉｒｄ，Ｔ．ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｔｏｄｄａｒｔ，Ｊ．Ｆ．，Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９７９，Ｖｏｌ．１，ｐ  １１０５およびＨｏｆｓｌｏｋｋｅｎ，Ｎ．Ｕ．；Ｓｋａｔｔｅｂｏｌ，Ｌ．Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９９９，５３，２５８を参照のこと。別の実験順序は、ハロゲン化、続いて、メタル化／トランスメタル化順序によりボロン酸、ボロン酸エステルまたはボランを得、続いて、過酸化物酸化を含む。一般的に、ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ（２００４）およびＳｎｉｅｃｋｕｓ（１９９０）を参照のこと。
【００８４】
本発明の一の態様によれば、スキームＩＩに示すように、式Ｇの化合物は、初めに臭素化され、次いで、ハロゲン−金属交換に付され、中間体アリール金属化合物を得、これをボロン酸エステルと反応させて、水性処理した後、ボロン酸を得、続いて、これを酸化して、式Ｆのフェノールを得る。本発明の別の態様によれば、臭素化剤はＮ−ブロモスクシンイミドである。特定の実施態様において、臭素化は、パラ−トルエンスルホン酸および酢酸の存在下で実施される。本発明のさらなる別の態様によれば、メタル化／トランスメタル化順序は、初めのマグネシウム−ハロゲン交換、続いて、ホウ酸トリアルキルでの処理を含む。特定の実施態様において、マグネシウム−ハロゲン交換は、中間体臭化アリールを臭化イソプロピルマグネシウムで処理することにより成し遂げられる。本発明の一の態様によれば、マグネシウム−ハロゲン交換は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で実施される。他の実施態様において、ホウ酸トリアルキルはホウ酸トリイソプロピル［Ｂ（ＯｉＰｒ）3］である。特定の実施態様において、メタル化／トランスメタル化工程は、−２０℃〜２０℃の温度で実施される。特定の実施態様において、ボロン酸は、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）で酸化されて、式Ｆの化合物を得る。他の実施態様において、ボロン酸は、ペルオキシ酢酸（過酢酸とも呼ばれる）またはメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いて酸化される。当業者は、マグネシウム−ハロゲン交換、続いて、トランスメタル化によりホウ素−含有部分を得、続いて、酸化によりフェノールを得るための標準的な手順が、各々の中間体種を単離することなく実施され得ることを理解するであろう。
【００８５】
工程Ｓ−３では、式Ｆの化合物は、式Ｆの化合物のフェノール酸素上でグリシジルエーテル化される。グリシジルエーテル化を促進するために用いられてもよい例示的な試薬は、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、ｐ−トルエンスルホン酸オキシラニルメチル（トシル酸オキシラニルメチルまたはトシル酸グリシジルとも呼ばれる）、メタンスルホン酸オキシラニルメチル（メシル酸オキシラニルメチルまたはメシル酸グリシジル）、およびトリフルオロメタンスルホン酸オキシラニルメチル（オキシラニルメチルトリフラートまたはグリシジルトリフラート）を含む。本発明の一の態様によれば、活性化グリシドール等価物はトシル酸グリシジルである。特定の実施態様において、工程Ｓ−３では、式Ｆの化合物を塩基で処理し、対応する金属フェノール塩を形成し、次いで、活性化グリシドール等価物と反応させておき、式Ｅの化合物を得る。特定の実施態様において、用いる塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）または水素化ナトリウム（ＮａＯＨ）から選択される。本発明の一の態様によれば、塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。特定の実施態様において、反応は、溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）またはジメチルアミン（ＤＭＡ）を用いて実施される。他の実施態様において、溶媒としてＤＭＦが用いられる。特定の実施態様において、反応は加熱される。他の実施態様において、反応は、２０℃〜１００℃の温度で実施される。当業者は、活性化グリシドール等価物が不斉炭素を含み、それ故に、式Ｅの化合物がそれに対応する不斉炭素を含むことを理解するであろう。
【００８６】
特定の実施態様において、工程Ｓ−３で用いられるグリシドール等価物は、エナンチオマー的に豊富であり、故に、この工程で生成する式Ｅのエナンチオマーの混合物は１つのエナンチオマーが豊富である。スキーム１０では、単一の立体異性体が式Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｂ、Ａ、ＩＩおよびＩＩ・ＨＸについて示されているが、本発明の方法および当業者に知られている方法により、これらの式のエナンチオマーの混合物を、いずれかのエナンチオマーに豊富化し得ることが理解されよう。
【００８７】
本明細書中用いる「エナンチオマー的に豊富な」および「エナンチオマーに富む」なる用語は、１つのエナンチオマーが調製物の少なくとも７５％を構成することを言う。特定の実施態様において、該用語は、１つのエナンチオマーが調製物の少なくとも８０％を構成することを言う。他の実施態様において、該用語は、調製物の少なくとも９０％が１つのエナンチオマーであることを言う。他の実施態様において、該用語は、調製物の少なくとも９５％が１つのエナンチオマーであることを言う。さらなる他の実施態様において、該用語は、調製物の少なくとも９７．５％が１つのエナンチオマーであることを言う。さらなる別の実施態様において、該用語は、調製物が検出限界までにおいて単一のエナンチオマーから構成されることを言う（「エナンチオマー的に純粋な」とも言われる）。本明細書中、「エナンチオマーに富む」または「エナンチオマー的に豊富な」が単数形の名詞（例えば、「あるエナンチオマーに富む式ＩＩの化合物」または「あるエナンチオマーに富むキラル酸」）を示すために使用される場合、「化合物」または「酸」はエナンチオマー的に純粋であってもよく、または実際にはエナンチオマーに富むエナンチオマー混合物であってもよいことが理解されるべきである。同様に「ラセミ」が単数形の名詞（例えば、「ある式Ｅのラセミ化合物）を示すために使用される場合、該用語は実際にはエナンチオマーの１：１の混合物を示すことが理解されるべきである。
【００８８】
工程Ｓ−４では、エポキシドの開環により、保護アミン部分を導入して、式Ｄの化合物を得る。式Ｄ、Ｃ、ＢおよびＡの化合物において、ＰＧ2およびＰＧ3はアミノ保護基である。保護アミンは当該分野においてよく知られており、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に記載されたものを含む。適当な一保護アミンはさらに、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミド等を含むが、これらに限定されない。適当な一保護アミノ部分の例は、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ−ブチルジフェニルシリル等を含む。適当な二保護アミンは、モノ保護アミンとして上記されたものから独立して選択される２個の置換基で置換されたアミンを含み、さらに環状イミド、例えば、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド等を含む。適当な二置換アミンは、ピロール等および２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジン等も含む。上記で定義はしたものの、式Ｄ、Ｃ、ＢおよびＡの化合物のＰＧ2またはＰＧ3のいずれか１つが水素であってもよい。また、上記で定義はしたものの、式Ｄ、Ｃ、ＢおよびＡの−Ｎ（ＰＧ2）（ＰＧ3）部分はアジドであってもよい。本発明の一の態様によれば、式Ｄ、Ｃ、ＢおよびＡの−Ｎ（ＰＧ2）（ＰＧ3）部分はフタルイミドである。本発明の別の態様によれば、工程Ｓ−４では、式Ｅの化合物をカリウムフタルイミドで処理し、式Ｄ［ここで、−Ｎ（ＰＧ2）（ＰＧ3）部分はフタルイミドである］の化合物を生成する。他の実施態様において、工程Ｓ−４は加熱を伴って実施される。特定の実施態様において、反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）またはジメチルアミン（ＤＭＡ）中で実施される。他の実施態様において、反応はＤＭＦ中で実施される。特定の実施態様において、反応は、４０℃〜１１０℃の温度で実施される。他の実施態様において、反応は８０℃で実施される。
【００８９】
特定の実施態様において、工程Ｓ−３およびＳ−４は、式Ｅの化合物を単離することなく実施されてもよい。従って、本発明の一の態様は、グリシジルエーテル化、続いて、エポキシドを開環し、中間体グリシジルエーテル種を単離することなく保護アミン部分へ導入する手順である。特定の実施態様において、フタルイミドを、グリシジルエーテル種が形成された反応混合物へ直接加える。
【００９０】
工程Ｓ−５では、式Ｄの化合物のヒドロキシル基を活性化し、該基を脱離基ＬＧに変換して、求核置換に付す。「求核置換に付される」適当な「脱離基」は、導入される所望の求核性官能基により容易に置換される官能基である。適当な脱離基は当該分野においてよく知られており、例えば、Ｓｍｉｔｈ（２００１）を参照のこと。かかる脱離基は、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、所望により置換されたアルキルスルホニルオキシ、所望により置換されたアルケニルスルホニルオキシ、所望により置換されたアリールスルホニルオキシおよびジアゾニウム部分を含むが、これらに限定されない。適当な脱離基の例は、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）を含む。本発明の一の態様によれば、式Ｃの化合物のＬＧは、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）である。本発明の別の態様によれば、式Ｄの化合物を塩化メタンスルホニル（塩化メシル）と反応させておき、式Ｃ［ここで、ＬＧはメタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）である］の化合物を得る。特定の実施態様において、この反応はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは酢酸イソプロピル中で実施される。他の実施態様において、反応はＴＨＦ中で実施される。本発明の一の態様によれば、反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で実施される。特定の実施態様において、反応は、−２０℃〜４０℃の温度で実施される。他の実施態様において、反応は０℃の温度で実施される。
【００９１】
工程Ｓ−６では、式Ｃの化合物のＰＧ1保護基の除去により、式Ｂの遊離フェノール−含有化合物を得る。適当なヒドロキシル保護基の除去手順は当該分野においてよく知られている；Ｇｒｅｅｎ（１９９９）を参照のこと。特定の実施態様において、ＰＧ1がメチルである場合、ＰＧ1は、式Ｃの化合物をＢＢｒ3、ヨードトリメチルシラン、またはＢＣｌ3およびＬｉＩの組み合わせで処理することにより除去される。本発明の一の態様によれば、ＰＧ1がメチルである場合、ＰＧ1は、式Ｃの化合物をＢＢｒ3で処理することにより除去される。特定の実施態様において、この工程は溶媒としてトルエン、ジクロロメタンまたは酢酸イソプロピルを用いて実施される。他の実施態様において、この工程は溶媒としてトルエンを用いて実施される。特定の実施態様において、反応は、−２０℃〜４０℃の温度で実施される。
【００９２】
工程Ｓ−７では、式Ｂの化合物を環化させて、式Ａの化合物を得る。当業者であれば、多種多様な反応条件がこの反応を促進するのに有用であり、故に、多種多様な反応条件が熟慮されることを理解するであろう。例えば、反応は、熱励起を伴ってまたは伴わずに、塩基触媒を用いてまたは用いずに、およびプロトン性または非プロトン性培地中で実施されてもよい。本発明の一の態様によれば、反応は、炭酸カリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドを式Ｂの化合物へ加えることにより促進される。本発明の別の態様によれば、反応は、炭酸カリウムの添加により促進される。特定の実施態様において、反応は、溶媒としてジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルアミンを用いて実施される。他の実施態様において、反応は溶媒としてジメチルホルムアミドを用いて実施される。特定の実施態様において、反応は、１０℃〜６０℃の温度で実施される。
【００９３】
工程Ｓ−８では、式Ａの化合物のＰＧ2およびＰＧ3保護基の除去により、遊離アミン−含有の式ＩＩの化合物を得る。適当なアミノ保護基の除去手順は当該分野においてよく知られている；Ｇｒｅｅｎ（１９９９）を参照のこと。特定の実施態様において、式Ａの−Ｎ（ＰＧ2）（ＰＧ3）部分がフタルイミドである場合、ＰＧ2およびＰＧ3は、ヒドラジンまたはメチルアミンでの処理により除去される。他の実施態様において、式Ａの−Ｎ（ＰＧ2）（ＰＧ3）部分がフタルイミドである場合、ＰＧ2およびＰＧ3はヒドラジンでの処理により除去される。特定の実施態様において、この変換は、溶媒としてエタノール、メタノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフランを用いて、または前記溶媒および／または水の混合物を用いて実施される。他の実施態様において、この変換は、溶媒としてエタノールを用いて実施される。特定の実施態様において、反応は、４０℃〜９０℃の温度で実施される。他の実施態様において、反応は、還流溶媒としてエタノール−水混合物を用いて実施される。
【００９４】
当業者には、工程Ｓ−９において示すように、本発明の方法により調製された式ＩＩの化合物を適当なブレンステッド酸ＨＸで処理し、その塩（式ＩＩ・ＨＸで示される）を形成してもよいことが理解されよう。例示的な酸は、ハロゲン化水素、カルボン酸、スルホン酸、硫酸およびリン酸を含む。本発明の一の態様によれば、式ＩＩの化合物をＨＣｌで処理し、式ＩＩ・ＨＸ［ここで、ＸはＣｌである］の化合物を形成させる。特定の実施態様において、酸がＨＣｌである場合、それは、気体形態で、式ＩＩの化合物を含有する培地中へ導入される。他の実施態様において、酸は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは水中溶液として、式ＩＩの化合物を含有する培地中へ導入される。さらなる他の実施態様において、酸は、イソプロパノール中溶液として、式ＩＩの化合物を含有する培地中へ導入される。特定の実施態様において、式ＩＩの化合物を含有する培地はイソプロパノールである。
【００９５】
例示のために化合物Ｉ−４７を用いて、スキーム１１に本発明の化合物の代替的な調製方法を示す。
【００９６】
スキーム１１
【化４４】
2008538575.tif 000046
【００９７】
特定の例示的な実施態様が本明細書中に示され、かつ記載されているが、本発明の化合物が、当業者が一般的に利用できる方法により、適切な出発材料を用いて、一般的に上記した方法に従って調製され得ることが理解されよう。さらなる実施態様を本明細書中により詳しく例示する。
【００９８】
４．使用、処方および投与
本発明の化合物は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプでのアゴニストまたは部分的アゴニスト活性に対して親和性を有し、それ故に、様々な障害の処置および／または１個または複数の随伴症状の緩和に関する。脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプの調節に関連するかかる障害を以下に詳述する。本発明は、式Ｉの化合物が迅速な作用開始に関連することを熟慮する。加えて、式Ｉの化合物は、性機能障害の副作用を有さない。
【００９９】
本発明の化合物は、糖尿病を誘発することなく、本明細書に記載した１個または複数の精神病性障害を処置するために有用である。糖尿病誘発は、非定型抗精神病薬に付随する副作用である。特定の理論に拘束されたくはないが、非定型抗精神病薬に付随する糖尿病誘発は、該剤が５−ＨＴ2Cアンタゴニストであるという事実に起因すると考えられている。本明細書中に記載するように、本発明の化合物は５−ＨＴ2Cアゴニストまたは部分的アゴニストであり、それ故に、糖尿病誘発を伴わない。
【０１００】
本発明の化合物は、１個または複数の精神病性障害、例えば、妄想型、解体型、緊張型および非定型を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害および特定不能の精神病性障害；Ｌ−ＤＯＰＡ−誘導精神病；アルツハイマー型認知症に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病；およびレヴィー小体病に付随する精神病の処置に有用である。
【０１０１】
本発明の化合物は、統合失調症のいわゆる「陽性」および「陰性」症状を含む総合失調症型の精神病性障害に関連する徴候の処置にも有用である。これらの徴候は、例えば、精神病患者における幻覚、妄想、パラノイア、不安、激越、過剰な攻撃性、緊張、思考障害、感情鈍麻、および社会的または心理的な回避を含む。精神病性障害に付随することの多い他の徴候は、認知障害または欠損、例えば、注意欠損および機能障害、鬱、自殺、メタボリックシンドロームおよび物質乱用を含む。故に、本発明の別の実施態様は、精神病性障害に付随する１個または複数の徴候の処置方法を提供する。
【０１０２】
他の実施態様において、本発明の化合物は、不安障害、例えば、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害の処置に有用である。
【０１０３】
別の実施態様によれば、本発明の化合物は双極性障害の処置に有用である。かかる双極性障害は、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および気分循環性障害；双極性躁病、認知症、および精神病性特徴を伴う鬱を含む。本発明の化合物は、双極性鬱病と双極性躁病の繰り返しの処置（予防を含む）にも有用である。
【０１０４】
前記精神障害のより詳細な記載は、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｋ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４th  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４）において見出され、該文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１０５】
特定の実施態様において、本発明の化合物は１個または複数の抗精神病剤と組み合わせて投与される。かかる抗精神病剤は当該分野においてよく知られており、例えば、クロザピン（例えば、Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、リスペリドン（例えば、Ｒｉｓｐｅｒｉｄａｌ（登録商標））、オランザピン（例えば、Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、クエチアピン（例えば、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、ジプラシドン（例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））、アリピプラゾール、アミスルピリド、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール（例えば、Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、セロクエル、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンおよびビフェプルノックスが挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物と１個または複数の抗精神病剤の組み合わせは、妄想型、解体型、緊張型および非定型を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害および特定不能の精神病性障害；Ｌ−ＤＯＰＡ−誘導精神病；アルツハイマー型認知症に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病；レヴィー小体病に付随する精神病；双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および気分循環性障害；双極性躁病、認知症、および精神病性特徴を伴う鬱の処置に有用である。幾つかの実施態様において、これらの組み合わせは、例えば、双極性鬱病と双極性躁病の繰り返しの処置を含む、双極性障害の処置において有用である。
【０１０７】
他の実施態様において、本発明の化合物と抗精神病剤の併用投与は、抗精神病的な利点をもたらし、さらに、抗精神病剤（複数も可）が単独投与された場合に一般的に見られる特定の副作用（例えば、静座不能、ジストニア、パーキンソニズムジスキネジアおよび遅発性ジスキネジア等）を排除または軽減する。
【０１０８】
他の実施態様において、本発明の化合物は、１個または複数の抑鬱障害、例えば、大抑鬱障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、特定不能の抑鬱障害および処置抵抗性鬱の処置に有用である。
【０１０９】
本発明の別の態様は、１個または複数の気分エピソード、例えば、大鬱病エピソード、躁エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソード；ならびに適応障害、例えば、不安および／または抑鬱気分を伴う適応障害の処置方法を提供する。
【０１１０】
本発明の化合物は、神経因性疼痛および性機能障害のごとき身体症状を含む抑鬱障害に関連する徴候の処置においても有用である。他の身体症状は、絶望、無力、不安および心配、認識機能障害の客観的徴候を伴うまたは伴わない記憶障害、快感の喪失（無快感症）、動作緩慢、短気、およびパーソナルケアへの興味の欠如、例えば、服薬または食事計画を順守しないことを含む。
【０１１１】
特定の実施態様において、本発明は、鬱に関連する性機能障害の処置方法を提供する。他の実施態様において、本発明は、抑鬱性または他の障害の処置のためのセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）の投与に付随する性機能障害の処置方法を提供する。かかる性機能障害の処置方法は、以下に詳述する。
【０１１２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、１個または複数の抗鬱剤と併用投与される。適当な抗鬱剤は、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、複合型セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストまたは非定型抗鬱剤を含む他の化合物を含む。本発明の化合物と併用投与するためのさらなる抗鬱剤は、三重取り込み阻害剤、例えば、ＤＯＶ２１６３０３およびＤＯＶ２１９４７；メラトニンアゴニスト、例えば、アゴメロチン、スーパー神経伝達物質取り込み阻害剤（ＳＮＵＢ；例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅおよびＮｅｕｒｏｓｅａｒｃｈからのＮＳ−２３８９；Ｓｅｐｒａｃｏｒからの（Ｒ）−ＤＤＭＡ）および／またはＰ物質／ニューロキニン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｍｅｒｃｋからのアプレピタント／ＭＫ−８６９；ＮｏｖａｒｔｉｓからのＮＫＰ−６０８；ＰｆｉｚｅｒからのＣＰＩ−１２２７２１；ＲｏｃｈｅからのＲ６７３；ＴａｋｅｄａからのＴＡＫ６３７；およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＧＷ−９７５９９）を含む。
【０１１３】
本発明の化合物と併用投与するための別のクラスの抗鬱剤は、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）である。ＮａＳＳＡの適当な例はミルタゼピンである。
【０１１４】
本発明の化合物との併用投与に適するＮＲＩは、三級アミン三環系および二級アミン三環系を含む。三級アミン三環系の適当な例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドクサピン、イミプラミン（米国特許第２，５５４，７３６号を参照のこと。出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）およびトリイミプラミン、およびそれらの医薬上許容される塩を含む。二級アミン三環系の適当な例は、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン、およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【０１１５】
本発明の化合物と併用投与するための別のＮＲＩは、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ（登録商標）；通常はラセミ体として投与される２−［アルファ−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルホリン；米国特許第４，２２９，４４９号を参照のこと。出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）である。
【０１１６】
本発明の化合物との併用投与に適するＳＳＲＩは、シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル；米国特許第４，１３６，１９３号；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：１５３，１９７７；Ｄｕｆｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：２２５，１９８７；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２３９を参照のこと。各文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）；フルオキセチン（Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン、塩酸塩形態およびその２つの異性体のラセミ混合物として市販されている；例えば、米国特許第４，３１４，０８１号；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：１４１２，１９８８を参照のこと。該文献の各々は出典明示により本明細書の一部となる）；フルオキセチン／オランザピンの併用；フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；米国特許第４，０８５，２２５号；Ｃｌａａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：５０５，１９７７；Ｄｅ  Ｗｉｌｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄ．４：２４９，１９８２；Ｂｅｎｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ３２：３１３，１９８６を参照のこと。各文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）；パロキセチン（トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオ−ロフェニル）ピペリジン；米国特許第３，９１２，７４３号；米国特許第４，００７，１９６号；Ｌａｓｓｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：３５１，１９７８；Ｈａｓｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：７０５，１９８５；Ｌａｕｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．７１：２４９，１９８５；Ｂａｔｔｅｇａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  １３：３１，１９８５を参照のこと。各文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）；セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩；米国特許第４，５３６，５１８号を参照のこと。出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）；エスシタロプラム（米国特許第ＲＥ３４，７１２号を参照のこと）；およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【０１１７】
本発明の化合物との併用投与に適するＭＡＯＩは、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリンおよびトラニルシプロミン、およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【０１１８】
本発明の化合物との併用投与に適する可逆的ＭＡＯＩは、モクロベミド（４−クロロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−エチル］ベンズアミド；米国特許第４，２１０，７５４号を参照のこと。出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）、セレギリン、およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【０１１９】
本発明の化合物との併用投与に適するＳＮＲＩは、ベンラファクシン（米国特許第４，５３５，１８６号を参照のこと。出典明示によりその全てが本明細書の一部となる；米国特許第５，９１６，９２３号、第６，２７４，１７１号、第６，４０３，１２０号、第６，４１９，９５８号、第６，４４４，７０８号も参照のこと。各文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）、ならびにＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩を含む医薬上許容される塩およびアナログ；ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；米国特許第４，４７８，８３６号；Ｍｏｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４：１２１１−１９，１９８５を参照のこと。各文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）；ミルタザピン（例えば、米国特許第５，１７８，８７８号を参照のこと。その全開示内容は出典明示により本明細書の一部となる）；ネファゾドン（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＤｒ．Ｒｅｄｄｙ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）；デュロキセチン；およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【０１２０】
本発明の化合物との併用投与に適するＣＲＦアンタゴニストは、国際特許公開番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載された化合物を含む。
【０１２１】
本発明の化合物との併用投与に適する非定型抗鬱剤は、ブプロピン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）；（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパノン）、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン、およびそれらの医薬上許容される塩を含む。別の適当な非定型抗鬱剤はシブトラミンである。
【０１２２】
本発明の化合物と併用投与するための特定の抗鬱剤は、アジナゾラム、アラプロクラート、アルネスピロン、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシドの組み合わせ、アモキサピン、アプレピタント、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾンセリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドクサピン、ドロキシドーパ、デュロキセチン、エルザソナン、エネフェキシン、エプタピロン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ネホゾジン、ネミチチド、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネイジン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロバルゾタン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、スネピトロン、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチントラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプリミン、ベンラファキシン、ベラリプリド、ビラゾドン、ビロキサジン、ビクアリン、ジメリジンおよびゾメトラピン、およびそれらの医薬上許容される塩、およびセント・ジョーンズ・ワート・ハーブもしくはＨｙｐｅｎｃｕｉｎ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍまたはそれらの抽出物を含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
本発明の化合物との併用投与に適するクラスの抗不安剤は、５−ＨＴIAアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴIA部分的アゴニスト、ニューロキニン受容体（ＮＫ）アンタゴニスト（例えば、サレズタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）およびオサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ））およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む。本発明において用いられてもよい適当な５−ＨＴ1a受容体アゴニストまたはアンタゴニストは、特に、５−ＨＴIA受容体部分的アゴニスト、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、およびそれらの医薬上許容される塩を含む。５−ＨＴIA受容体アンタゴニスト／部分的アゴニスト活性を有する化合物の一例としてピンドロールが挙げられる。新規５ＨＴIAアゴニスト、バリザ、アルネスピロン、ゲピロン、スネピトロン、ＭＫＣ２４２、ビラゾドン、エプタピロン、およびＯｒｇａｎｏｎからのＯＲＧ１２９６２；新規５ＨＴIAアンタゴニスト、例えば、ロバルゾタン；新規５−ＨＴ1Bアゴニスト、例えば、エルザソナン；新規５ＨＴ2アンタゴニスト、例えば、ＹＭ−９９２（山之内製薬から）およびネミフィチドも挙げられる。
【０１２４】
本発明によれば、本発明の組み合わせは、鬱または他の気分障害の処置に有用な１個または複数の他の物質と併用投与されてもよい。或いは、またはさらに、本発明の組み合わせは、哺乳類が患っている鬱または気分障害に関連または非関連の、哺乳類に存在する任意の他の徴候またはまたは病状の処置に有効な１個または複数の他の医薬物質と共に投与されてもよい。かかる医薬物質の例は、例えば、抗血管新生剤、抗腫瘍剤、抗糖尿病剤、抗感染剤、鎮痛剤、抗精神病剤、胃腸剤等またはそれらの組み合わせを含む。本発明の実施に有用な他の医薬物質は、例えば、抗鬱剤の効果を高めるために典型的に使用される補助療法を含む。かかる補助物質は、例えば、気分安定剤（例えば、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン等）；ピンドロール、覚醒剤（例えば、メチルフェニダート、デキストロアンフェタミン等）；またはチロイド賦活剤（例えば、Ｔ3）；抗精神病剤、抗不安剤（例えば、ベンゾジアゼピン）、および／または性機能障害を軽減する物質（例えば、抗不安効果も有するブスピロン；ドーパミン作動剤、例えば、アマンタジン、プラミペキソール、ブプロピン等）を含んでもよい。
【０１２５】
５−ＨＴ2Cモジュレーターとして、本発明の化合物は様々な障害の処置に有用である。かかる障害は、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、運動もしくは動作障害、例えば、パーキンソン病；慢性疲労症候群、拒食症、睡眠障害（例えば、睡眠時無呼吸）および無言症を含む。
【０１２６】
月経前不快気分障害またはＰＭＤＤは、ＰＭＳの重症型である。ＰＭＳと同様に、典型的に、ＰＭＤＤは月経開始前の週に生じ、月経開始の数日後に消失する。ＰＭＤＤは、毎月の重篤な気分変動、ならびに日常生活、特に、家族および友人との関係を妨げる身体症状により特徴付けられる。ＰＭＤＤ症状は、対処可能または通常の月経前症状とみなされるものをはるかに超える。
【０１２７】
ＰＭＤＤは、短気、抑鬱気分、不安、睡眠障害、集中力欠如、怒りの爆発、乳房の圧痛および腫脹を含んでもよい症状の組み合わせである。診断基準は、抑鬱気分、不安、気分変動または短気の症状を重視している。該症状は、規則正しい月経期間を有するアメリカ人女性２０人に１人まで影響を及ぼす。別の実施態様によれば、本発明は、ＰＭＤＤに付随する１個または複数の徴候の処置方法を提供する。
【０１２８】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、ＰＭＤＤに付随する徴候を処置するための現在の好ましい方法である。別の態様によれば、本発明は、ＳＳＲＩと式Ｉの化合物を併用投与することによる、ＰＭＤＤまたはＰＭＤＤに付随する１個もしくは複数の徴候の処置方法を提供する。特定の実施態様において、ＳＳＲＩはフルオキセチン、ベンラファキシン、パロキセチン、デュロキセチンまたはセルトラリンである。
【０１２９】
別の実施態様によれば、本発明の化合物は様々な摂食障害の処置において有用である。特定の実施態様において、摂食障害は過食症、大食症または拒食症である。特定の実施態様において、本発明の化合物は、胃腸疾患、例えば、胃腸運動性または腸推進力の機能不良の処置において有用である。本発明の化合物は、体重減少または制御（例えば、カロリーもしくは食物摂取の減少および／または食欲抑制）に関連して有用でもある。特に、かかる方法は、肥満、ならびに尿崩症、ＩＩ型糖尿病、心血管疾患、高血圧、脂質異常症、卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢障害、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早期死亡を含む肥満の結果として生じる併存疾患の処置において有用である。
【０１３０】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、１個または複数の抗肥満剤と組み合わせて投与される。かかる抗肥満剤は当該分野において知られており、アポリポ蛋白質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移蛋白質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１（β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ＰＹＹ3.36およびそのアナログ、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、Ｒ３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト−刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバント）、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢ蛋白質）、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタト）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシンアゴニスト）、ニューロペプチド−Ｙ受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様物質、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、ＡｘｏｋｉｎｅTA）、ヒトアグーチ−関連蛋白質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメディンＵ受容体アゴニストを含む。
【０１３１】
他の実施態様において、本発明の化合物は、オルリスタト、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、リモナバント、偽エフェドリン、ＰＹＹ３．３６またはそのアナログ、および２−オキソ−Ｎ−（５−フェニピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−ｌ’−カルボキサミドから選択される抗肥満剤と組み合わせて投与される。本発明の別の態様によれば、本発明の化合物は、運動および健康的な食事のごとき典型的な肥満療法と併せて、抗肥満剤と組み合わせて投与される。
【０１３２】
別の実施態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病および関連症状を処置するための１個または複数の物質と組み合わせて投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物は、インスリンおよびインスリンアナログ（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ2；スルホニル尿素およびそのアナログ：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；“２−アンタゴニストおよびイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン：シグリタゾン、Ａｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリタート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；１３−アゴニスト：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ１６−８７１４、ＩＣＩ  Ｄ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；またはホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８を含む、１個または複数のかかる物質と組み合わせて投与される。
【０１３３】
他の実施態様において、本発明の化合物は、１個または複数の脂質低下剤：ベンフルオレックス：バナジウム酸塩およびバナジウム複合体（例えば、Ｎａｇｉｉｖａｎ（登録商標））およびペルオキソバナジウム複合体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；グルコネオゲネシス阻害剤；ソマトスタチンアナログ；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９９４、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ”）、ＡＣ２９９３、ナテグリニド、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、ゾポルレスタット）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ナトリウム−水素交換Ｉ型（ＮＮＥ−１）阻害剤および／またはコレステロール生合成阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素またはシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸抑制剤、フィブラート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤または抗酸化剤と組み合わせて投与される。他の実施態様において、本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させる１個または複数の天然に存在する化合物と組み合わせて投与される。かかる天然に存在する化合物は、一般に、栄養補助食品と呼ばれ、例えば、ガーリック抽出物、ホーディアプラント抽出物およびナイアシンを含む。
【０１３４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、哺乳類における望ましい膀胱制御の誘導、補助または維持のために有用である。特に、該方法は、膀胱不安定性または尿失禁を患っているか、またはその疑いのある哺乳類の処置に有用である。本発明の方法は、特発性膀胱不安定性、夜尿、夜間頻尿、排尿障害および尿失禁（例えば、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁および／または混合型尿失禁を含む）を含む膀胱−関連尿症状および膀胱不安定性の予防、処置または抑制を含む。前立腺肥大に続発する膀胱不安定性も本発明の化合物の投与により処置または予防可能であり、それは、他の健常人においてさえも、尿道の緊張を高め、かつ不要な尿漏れを減少する方法でもある。例えば、本発明の方法は、出産後の最初の１年間の女性に生じることの多い尿漏れを軽減するのに適用可能である。
【０１３５】
他の実施態様において、本発明の化合物は、尿閉または排尿筋・括約筋筋失調の処置に有用である。尿閉を患っている患者は、脊髄損傷を患っている患者または良性前立腺肥大を患っている男性を含む。
【０１３６】
本発明によれば、本発明の化合物は、望ましい場合にはいつでも、排尿の一時的な遅延を促進するのにも有用である。かかる化合物は本発明に従って利用され、任意の適用状況において、膀胱を安定させてもよい。故に、本発明の方法は、レシピエントの排尿の切迫感および頻度を制御するために利用されてもよい。
【０１３７】
本発明の幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、切迫尿失禁（膀胱不安定性、神経因性膀胱、排尿障害、過活動膀胱、排尿筋過活動、排尿筋過反射または無抑制膀胱としても知られている）または混合型尿失禁の処置、予防、抑制および／または改善のために、その必要のある哺乳類へ投与される。本発明の使用は、尿意逼迫が前立腺炎、前立腺肥大、間質性膀胱炎、尿路感染症または膣炎に関連している膀胱活性および不安定性のための使用を含むが、これらに限定されない。本発明の方法は、頻尿・尿意切迫症候群、および低頻度排尿症候群（ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｖｏｉｄｉｎｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）としても知られている尿回数減少症（ｌａｚｙ  ｂｌａｄｄｅｒ）の症状の阻害または補正を補助するために用いられてもよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、利尿剤、バソプレッシンアンタゴニスト、抗コリン剤、鎮静剤または催眠剤、麻酔剤、アルファ−アドレナリンアゴニスト、アルファ−アドレナリンアンタゴニストまたはカルシウムチャンネル遮断薬を含む他の医薬の投与に付随または起因する尿失禁、尿不安定性または尿意逼迫を処置、予防、抑制または阻害するために用いられてもよい。
【０１３９】
本発明の化合物は、成人および小児での使用を含む、かかる軽減が必要なヒトにおいて、膀胱制御の誘導または補助のため、または本明細書中記載の疾患を予防もしくは処置するために有用である。それらは、特に、イヌおよびネコの膀胱制御方法を含む、獣医用途のために利用されてもよい。所望により、本発明の方法は、ヒツジ、ウシ、ブタおよびウマ種のごとき家畜に用いられてもよい。
【０１４０】
本発明によれば、本発明の化合物は、膀胱活性を調節するために単独投与されてもよく、或いは、膀胱活性の調節に有用な１個または複数の他の医薬物質と組み合わせて（同時または連続的のいずれかで）投与されてもよい。或いは、またはさらに、本発明の化合物は、膀胱活性調節の必要のある個人が罹患している１個または複数の他の徴候、障害または疾患の処置または予防に有用である１個または複数の他の医薬物質と組み合わせて投与されてもよい。
【０１４１】
膀胱活性の調節、特に、尿失禁の処置、予防、抑制および／または改善に有用な他の医薬物質は、例えば、酢酸デスモプレシン（Ａｖｅｎｔｉｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＤＤＡＶＰ（登録商標）鼻腔用スプレーおよびＤＤＡＶＰ（登録商標）錠剤として入手可能）ならびに酢酸デスモプレシン鼻腔管（Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）を含む。他の製品は、例えば、酒石酸トルテロジン（ＰｈａｒｍａｃＩａ＆ＵｐｊｏｈｎからＤｅｔｒｏｌｔｍ錠剤として入手可能）、塩化オキシブチニン（ＡＬＺＡ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＤｉｔｒｏｐａｎ（登録商標）錠剤およびシロップおよびＤｉｔｒｏｐａｎ  ＸＬ（登録商標）徐放性錠剤の形態で入手可能）、臭化プロパンタリン（Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．から錠剤形態で入手可能）、ヒヨスチアミンおよび硫酸ヒヨスチアミン（各々、ＰｏｌｙＭｅｄｉｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｕ．Ｓ．Ａ．），Ｉｎｃ．からＣｙｓｔｏｐａｚ（登録商標）錠剤およびＣｙｓｔｏｐａｚ−Ｍ（登録商標）徐放性カプセル剤として入手可能）、臭化水素酸ヒヨスチアミン、フラボキサートＨＣｌ（ＡＬＺＡ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＵｒｉｓｐａｓ（登録商標）１００ｍｇ錠剤として入手可能）、イミプラミンＨＣｌ（Ｇｅｎｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．から１０ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇ錠剤として入手可能）、フェニルプロパノールアミン、ミドドリンＨＣｌ（Ｓｈｉｒｅ  ＵＳ  Ｉｎｃ．から２．５ｍｇおよび５ｍｇ  Ｐｒｏａｍａｔｉｎｅ（登録商標）錠剤として入手可能）、フェノキシベンズアミンＨＣｌ（ＷｅｌｌＳｐｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＤｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ（登録商標）カプセル剤として入手可能）、およびプラゾシンＨＣｌ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．からＭｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標）カプセル剤として入手可能）を含む。これらの医薬の各々は、Ｍｏｎｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２のＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．により刊行されたＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１に記載されたものを含む、当該分野において知られている医薬上有効量および投与計画で投与されてもよい。該文献の関連部分は出典明示により本明細書の一部となる。
【０１４２】
膀胱活性を調節し得るさらなる他の医薬物質は、例えば、５ＨＴ2C受容体の他の調節剤を含む。例えば、米国特許出願２００４／０２３５８５６（既に出典明示によりその全てが本明細書の一部となる）は、本発明の実施に従って有用である様々な５ＨＴ2C受容体モジュレーターを記載している。さらなる５ＨＴ2Cアゴニストは、Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ  １３：１６９１−１７０５，２００３に例示されている。その全開示内容は出典明示により本明細書の一部となる。
【０１４３】
膀胱活性を調節し得るさらなる他の医薬物質は、例えば、１個または複数のＫＣＮＱカリウムチャネルのモジュレーターを含む。本発明の幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、ＫＣＮＱ２／３またはＫＣＮＱ３／５の１個または複数のアゴニストと併用投与される。かかるＫＣＮＱモジュレーターは、例えば、米国特許第５，３８４，３３０号に記載された化合物および米国特許第５，５６５，４８３号に記載された化合物、ならびに米国特許出願番号２００２／０１８３３９５；および米国特許出願番号２００４／００２９９４９に記載された化合物を含む。これらの各特許および特許出願の全内容は出典明示により本明細書の一部となる。本発明の幾つかの実施態様において、本発明の化合物はレチガビンと共に投与される。
【０１４４】
本発明の幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、米国特許第６，１９４，４０７号（Ｆａｉｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第６，０９０，８０３号（Ｆａｉｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第６，０９６，７３６号（Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．）、および米国特許第６，０９６，７３５号（Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されたものを含むがこれらに限定されない、バソプレッシンアゴニストとして作用する１個または複数の化合物と併用投与される。
【０１４５】
一般的に、多くの場合、本発明によれば、１個または複数の本発明の化合物を１個または複数のアルファ−アドレナリン受容体アゴニストおよび／または１個または複数の他の交感神経様作用薬と併用投与することが所望され得る。
【０１４６】
本発明によれば、式Ｉの化合物は、例えば、娯楽物質（例えば、アルコール、タバコ［例えば、ニコチン］）、薬物（例えば、鎮痛剤［例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）、Ｌｏｒｔａｂ（登録商標）、Ｌｏｒｃｅｔ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｄａｎ（登録商標）、Ｔｙｌｏｘ（登録商標）、ヒドロコドン、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）、メタドン、トラマドール等］、精神安定剤、覚醒剤または鎮静剤）、および不正薬物（例えば、マリファナ、ヘロイン、コカイン、エクスタシー、ＬＳＤ、ＰＣＰ、メタンフェタミン等）を含む任意の様々な物質への依存、その離脱症状または症状を処置、予防または緩和するために用いられてもよい。
【０１４７】
本明細書中用いる「物質乱用」なる用語は、ｔｈｅ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより作成されたｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４th  Ｅｄ．（１９９４）（「ＤＳＭ−ＩＶ」）に示されている基準に従って定義されてもよい。物質乱用の特徴は、物質を繰り返し使用することに関連する再発性および有意な悪影響が認められる物質使用の不適応パターンである。ＤＳＭ−ＩＶに列挙されているように、物質乱用は、１２ヶ月以内に以下：（１）仕事、学校または家庭での主要な役割義務を果たすことができなくなる反復性の物質使用；（２）身体的危険性のある状況での反復性の物質使用；（３）反復性の物質−関連の法律問題；および（４）物質の作用により惹起または悪化される持続性または再発性の社会問題または個人間の問題があるにも関わらず物質使用を継続すること：の１個（または複数）が認められる、臨床上有意な機能障害または苦痛に至る不適応パターンとして定義される。加えて、ＤＳＭ−ＩＶは、物質乱用の症状が物質依存についての基準を満たさないことも要する。
【０１４８】
本明細書中用いる「物質依存」なる用語は、ｔｈｅ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより作成されたｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４th  Ｅｄ．（１９９４）（「ＤＳＭ−ＩＶ」）に示されている基準を参照することにより定義されてもよい。ＤＳＭ−ＩＶに示されている物質依存の定義は、以下：（１）（ａ）所望の効果を成し遂げるために実質的に増大量の物質が必要となること；または（ｂ）同量の物質を繰り返し使用することにより効果が実質的に減少すること；のいずれかにより定義される耐性；（２）（ａ）特定の物質についての特徴的な離脱症候群；または（ｂ）離脱症状を緩和または回避するために同じまたは密接に関連した物質を摂取すること；のいずれかにより定義される離脱症状；（３）意図されたものより多い用量またはより長い期間にわたって物質を摂取すること；（４）物質使用を減らしたい、または抑えたいという持続的な願望があること、またはそう試みたが成功しなかったこと；（５）物質の入手、物質の使用またはその効果からの回復のための活動に多大な時間を費やすこと；（６）物質使用のために重要な社会的、職業的または娯楽的活動をあきらめるか、または減らすこと；および（７）物質により惹起または悪化される可能性のある持続性または再発性の身体的または精神的問題があることを認識しているにもかかわらず、物質使用を継続すること：の群から選択される少なくとも３つが同じ１２ヶ月の期間内の任意の時期に認められる、臨床上有意な機能障害または苦痛に至る物質使用のパターンである。物質依存は、耐性または離脱症状の証拠があるという、生理学的依存を伴ってもよく；或いは、耐性または離脱症状の証拠がないという、生理学的依存を伴わなくてもよい。ＤＳＭ−ＩＶに示された４つの状態は、寛解を含む。これらの型の寛解は、依存の基準に含まれる１個または複数の症状が引き続き存在しようとなかろうと、依存を中止してから経過した時間に基づく。
【０１４９】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、アルコール依存症（例えば、アルコール摂取の節制、欲求低下および再発予防のための処置を含む、アルコール乱用、中毒および／または依存）および／またはタバコ乱用（例えば、喫煙の欲求低下および再発予防のための処置を含む、喫煙中毒、中断および／または依存）の処置に有用である。
【０１５０】
本発明に従って物質乱用を評価する場合、例えば、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｕｓｅ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＳＤＵＨ）を参照してもよく、マリファナ、コカイン、ヘロイン、幻覚剤、吸入剤の不正薬物使用、ならびに処方型鎮痛剤、精神安定剤、覚醒剤および鎮静剤の非医療的使用という９つの異なるカテゴリーについての情報が得られる。これらのカテゴリーにおいて、ハシシはマリファナに含まれ、クラックはコカインの一形態と見なされる。幾つかの薬剤は、ＬＳＤ、ＰＣＰ、ペヨーテ、メスカリン、マッシュルームおよび「エクスタシー」（ＭＤＭＡ）を含む幻覚剤のカテゴリー下に分類される。吸入剤は、様々な物質、例えば、亜硝酸アミル、クリーニング液、ガソリン、ペンキおよび接着剤を含む。処方型薬剤（鎮痛剤、精神安定剤、覚醒剤および鎮静剤）の４つのカテゴリーは、処方箋および場合により「路上で」違法に入手可能である様々な薬剤を包含する。メタンフェタミンは、覚醒剤の一形態と見なされる。回答者は、彼らのために処方されたものではない薬剤か、または経験もしくはそれらが惹起する感覚ためだけに服用した薬剤の使用についてのみ報告が求められる。市販薬および処方薬の合法的使用は含まれない。ＮＳＤＵＨの報告は、４つの処方型薬剤群を合わせて、「任意の心理療法剤」と称されるカテゴリーに分類した。
【０１５１】
ＮＳＤＵＨは、ビール、ワイン、ウイスキー、ブランデーおよび混合酒のごときアルコール飲料のおおよその消費頻度についての質問を用いることにより、アルコール乱用を分類する。含まれる飲料の種類を例示した広範囲のリストを、質問を実施する前に回答者へ与える。「１つの飲料」は、ビール１缶もしくは１本、ワイン１杯またはワインクーラー１個、お酒１ショット、またはアルコール入り混合飲料１杯として定義される。回答者が飲料を１口２口だけ飲んだ場合は消費とみなさない。この報告では、主に、アルコール使用の蔓延度についての評価を、以下のように男性および女性の両方ならびに全ての年代について、定めた３つのレベルで報告する：
一般的な使用−過去３０日間において少なくとも１つの飲料（頻繁および過度の使用を含む）。
頻繁な使用−過去３０日間において少なくとも１回、同時に５つ以上の飲料（過度の使用を含む）。
過度の使用−過去３０日間において少なくとも５回、同時に５つ以上の飲料。
【０１５２】
ＮＳＤＵＨは、巻きタバコ、咬みタバコ、嗅ぎタバコ、葉巻およびパイプタバコを含む、タバコ製品の使用も特徴とする。分析目的のために、咬みタバコおよび嗅ぎタバコをまとめて「無煙タバコ」とする。巻きタバコの使用を「巻きタバコの一部または全て」の喫煙として定義する。現在の巻きタバコ喫煙者におけるニコチン依存症を決定するための質問もＮＳＤＵＨに含まれる。ニコチン依存症は、ニコチン依存症候群スケール（ＮＤＳＳ）またはニコチン依存症のＦａｇｅｒｓｔｒｏｍ試験（ＦＴＮＤ）に由来する基準に基づく。
【０１５３】
他の実施態様において、本発明の化合物は、ニコチン、アルコールおよび他の乱用物質への中毒を含む、薬剤中毒からの離脱症状の処置に有用である。多くの場合、個人は巻きタバコ、葉巻もしくはパイプタバコの喫煙、またはタバコの経口もしくは経鼻摂取、または咬みタバコを含むがこれらに限定されない任意の形態でのタバコの使用を中断した結果として、ニコチン離脱症状を患う。かかる経口もしくは経鼻的タバコは、嗅ぎタバコおよび咬みタバコを含むが、これらに限定されない。ニコチン使用の中止またはニコチン使用量の減少は、多くの場合、２４時間以内に、不機嫌、抑鬱気分；フラフラ感；不眠；短気、欲求不満または怒り；不安；神経的な震え；集中力欠如；情動不安；心拍数低下；食欲増加または体重増加；およびタバコまたはニコチンの欲求：を含む徴候が続いて現れる。これらの徴候は、多くの場合、臨床上有意な苦痛または社会的、職業的もしくは他の重要な領域における機能障害を惹起する。
【０１５４】
典型的には、注入または経口、喫煙または経鼻摂取による自己投与によるオピオイド投与の中断または減少は、多くの場合、特徴的なオピオイド離脱症状の発現をもたらす。この離脱症状は、オピオイド使用後にナロキソンまたはナルトレキソンのごときオピオイドアンタゴニストを投与することによっても引き起こされ得る。オピオイド離脱症状は、一般的にオピオイドアゴニスト効果と逆の徴候により特徴付けられる。これらの離脱症状は、不安；情動不安；筋肉痛、多くの場合、背中および足において；オピオイド欲求；短気および疼痛に対する感受性増大；不機嫌な気分；嘔気嘔吐；流涙；鼻漏；乳頭拡張；立毛；発汗；下痢；あくび；発熱；および不眠を含む。依存がヘロインのごとき短時間作用型オピオイドについての場合、離脱症状は、通常、最終投与から６〜２４時間以内に生じ、一方で、メタドンのごとき長時間作用型オピオイドの場合、症状が現れるのに２〜４日間かかってもよい。これらの症状は、多くの場合、臨床上有意な苦痛または社会的、職業的もしくは他の重要な領域における機能障害を惹起する。最も好ましくは、オピオイド離脱症状に起因する１個または複数の徴候が一般的病状に起因せず、別の内科的疾患により首尾よく説明されない場合、本発明は、該徴候を緩和するために用いられる。
【０１５５】
エタノール（エタノール含有飲料）使用の中断または減少は、エタノール離脱症状の開始をもたらす。エタノール離脱症状は、エタノール使用を中断または減少してから４〜１２時間以内にエタノールの血中濃度が急激に落ち込む場合に開始する徴候により特徴付けられる。これらのエタノール離脱症状は、エタノール欲求；自律神経系の活動亢進（例えば、発汗または１００を超える脈拍数）；腕の震え；不眠；嘔気；嘔吐；一過性の視覚、触覚または聴覚性幻覚または錯覚；精神運動性激越；不安；およびけいれん大発作を含む。これらの徴候は、多くの場合、臨床上有意な苦痛または社会的、職業的もしくは他の重要な領域における機能障害を惹起する。最も好ましくは、本発明は、エタノール離脱症状に起因する１個または複数の徴候が一般的病状に起因せず、別の内科的疾患により首尾よく説明されない場合、本発明は、該徴候を緩和するために用いられる。
【０１５６】
別の実施態様によれば、本発明の化合物は、物質乱用の処置に有用な１個または複数の物質と組み合わせて投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物は、タバコ乱用を処置するために、１個または複数の物質と組み合わせて投与される。かかる物質は、ニコチン受容体部分的アゴニスト塩酸ブプロピン（Ｚｙｂａｎ（登録商標））およびニコチン補充療法を含む。
【０１５７】
さらなる別の実施態様によれば、本発明の化合物は、アルコール依存症を処置するための１個または複数の物質、例えば、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン、ＲｅＶｉａ（登録商標））、ナルメフェン、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（登録商標））、およびアカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標））と組み合わせて投与される。
【０１５８】
特定の実施態様において、化合物は、アルコール離脱症状を軽減するための１個または複数の物質、例えば、ベンゾジアゼピン、ベータ−遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））と組み合わせて投与される。本発明の他の実施態様において、本発明の化合物を利用する療法は、教育および／または行動改善プログラムと同時に、それに関連させて、および／またはその後に実施されて、物質依存または乱用の継続的な節制を強化する。特に、本発明の方法は、リハビリテーションまたは他の処置プログラムにおいて観察されることの多い離脱症状の処置に有用であってもよい。故に、プログラムは、教育的および行動改善の目標に焦点を当て、さらにプログラム未完率を減じることにより、より効果的になり得る。
【０１５９】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、本発明の化合物の投与を含む、１個または複数の知的障害の処置に有用である。他の実施態様において、かかる知的障害は、認知症、例えば、老化による認知症、血管性認知症、軽度認識機能障害、加齢関連認識衰退、および軽度神経認知障害；アルツハイマー病、および記憶障害、小児および成人双方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤとしても知られている）を含む。特定の実施態様において、本発明は、小児患者におけるＡＤＤおよび／またはＡＤＨＤの処置方法であって、該患者へ式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６０】
他の実施態様において、本発明は、１個または複数の認知障害の処置方法を提供する。別の態様によれば、認知障害は学習障害である。かかる学習障害は当該分野において知られており、自閉症、失読症、アスペルガー症候群、自閉症に類似し、かつ社会的およびコミュニケーションスキルにおける重大な欠損に特徴付けられる神経生物学的障害；特殊学習障害、聞く、考える、話す、読む、書く、スペリングする、または数値計算を行う能力に不完全性を示し得る、話し言葉または書き言葉の理解または使用に関わる１個または複数の基本的な精神学的過程における障害；書字障害、規定されたスペース内に文字または文章を書くことに困難性を惹起する障害；計算力障害、計算および数学的概念の理解という問題を個人に惹起する障害；行動不全、特定の状況において制御または協調された身体応答を行う個人の能力を阻害する、身体の運動系に関する問題；視力に何ら問題がないにも関わらず、視覚からの正確な情報を受信および／または処理することが困難な、視覚認知欠損；ならびに聴力に何ら問題がないにも関わらず、聴覚手段により正確な情報を受信することが困難な、聴覚認識欠損；を含む。
【０１６１】
特定の実施態様において、本発明は、１個または複数の衝動性障害（例えば、境界性人格障害）、破壊的行動障害または衝動調節障害の処置方法を提供する。特定の実施態様において、本発明は、トゥレット症候群（ＴＳ）、反復性および無意識の身体運動（チック）および／または声色が制御できないことに特徴付けられる遺伝性神経障害の処置方法を提供する。
【０１６２】
別の態様によれば、本発明は、１個または複数の行動中毒および嗜癖障害の処置方法を提供する。行動中毒および嗜癖障害は、特定の活動中の脳化学物質（例えば、セロトニン、アドレナリン、エピネフリン等）の放出に由来する１つの感覚の中毒に起因する。かかる障害は当該分野において知られており、例えば、ギャンブル、セックス中毒、摂食障害、消費中毒、激怒／怒り、仕事中毒、運動中毒、危険負担中毒、および完璧主義などが挙げられる。
【０１６３】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、１個または複数の認識改善剤と組み合わせて投与される。かかる物質は当該分野においてよく知られており、塩酸ドネペジル（Ａｉｒｃｅｐｔ（登録商標））および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ガランタミン、神経保護剤（例えば、メマンチン）；ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、メチルフェニダート（Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標））、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標））、メチルフェニダート、徐放（Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標））およびアンフェタミン／デキストロアンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ（登録商標））を含む。
【０１６４】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物の投与を含む、性機能障害の処置方法を提供する。特定の実施態様において、性機能障害は抑鬱障害に付随する。他の実施態様において、性機能障害は、セロトニン再取り込み阻害剤の投与による障害の処置に付随する。本発明の化合物は、男性および女性における性機能障害の処置に有用である。かかる障害は、男性勃起障害（ＭＥＤ）および女性性機能障害（ＦＳＤ）、例えば、女性性的刺激障害（ＦＳＡＤ）を含む。
【０１６５】
他の実施態様において、本発明は、性的幻想および性的行為への欲求の欠損または欠如により特徴付けられる、ＨＳＤＤ；性的行為が完了するまで性的興奮の十分な潤滑−隆起応答を獲得または維持することが永続的または反復的に不能であることにより特徴付けられる、ＦＳＡＤ；通常の性的興奮段階に続くオルガスムの永続的または反復的な遅延または欠如により特徴付けられる、ＦＯＤ；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症および膣痙；および／または性的欲求を全くまたはほとんど持たない女性、ならびに性的想像または性的幻想を全くまたはほとんど持たない女性により特徴付けられる、ＨＳＤＤ：を含む、性機能障害に付随する１個または複数の障害の処置方法を提供する。
【０１６６】
別の実施態様によれば、本発明の化合物は、男性性機能障害（例えば、男性勃起障害）を処置するための１個または複数の物質と組み合わせて投与される。かかる物質は当該分野において知られており、ドーパミン作動剤（例えば、Ｄ２、Ｄ３またはＤ４アゴニストおよびアポモルヒネ）；ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）（好ましくは、ＮＰＹ−１および／またはＮＰＹ−５阻害剤）；メラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー；ＮＥＰ阻害剤；ＰＤＥ阻害剤（好ましくは、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ−５阻害剤）；ボンベシン受容体アンタゴニストまたはモジュレーター、および可溶性分泌エンドペプチダーゼ阻害剤（ＳＥＰｉ）を含む。特定の実施態様において、本発明の化合物は、アルプロスタジルまたはシルデナフィルのごとき男性性機能障害を処置する１個または複数の物質と組み合わせて投与される。
【０１６７】
さらなる別の実施態様によれば、本発明の化合物は、女性性機能障害を処置する１個または複数の物質と組み合わせて投与される。かかる物質は当該分野において知られており、エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、エストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト）；テストステロン補充剤、テストステロン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テストステロンインプラント；例えば、デヒドロアンドロステンジオン、エストロゲン、エストロゲン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、エストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン補充療法剤の組み合わせ；プレマリン、セネスチン、エストロフェミナール（Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ）、エクイン（Ｅｑｕｉｎ）、エストレース、エストロフェム、エレステ・ソロ（Ｅｌｌｅｓｔｅ  Ｓｏｌｏ）、エストリング、イーストラデルム（Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ）ＴＴＳ、イーストラデルムマトリックス、デルメストリル（Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ）、プレムフェーゼ（Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ）、プレエンプロ（Ｐｒｅｅｍｐｒｏ）、プレンパック（Ｐｒｅｍｐａｋ）、プレミーク（Ｐｒｅｍｉｑｕｅ）、エストラテスト、エストラテストＨＳ、チボロン、ドーパミン作動剤；例えば、アポモルヒネまたは選択的Ｄ２、Ｄ３もしくはＤ２／Ｄ３アゴニスト、例えば、プラミペキソールおよびロピリノール、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤；例えば、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤、例えば、ＮＰＹ１またはＮＰＹ５阻害剤、好ましくは、ＮＰＹ１阻害剤、メラノコルチン受容体モジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー；例えば、メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤；ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；例えば、シルデナフィルおよび／またはボンベシン受容体モジュレーターを含む。
【０１６８】
本発明によれば、本発明の化合物は、ヒトのごとき哺乳類が患う任意の多様な種類の疼痛の処置に有用である。例えば、本発明の化合物は、中枢系であろうと末梢系であろうと、急性疼痛（短期間）または慢性疼痛（定期的に再発するか、または持続的なもの）を処置するために用いられてもよい。
【０１６９】
本発明の方法に従って処置され得る、急性または慢性であり得る疼痛の例としては、炎症性痛覚、筋骨格系疼痛、骨疼痛、仙腰痛、首痛または上背痛、内臓痛、体性痛、神経因性疼痛、癌疼痛、損傷または手術により惹起される疼痛、例えば、火傷の疼痛、または頭痛、例えば、片頭痛もしくは緊張頭痛、またはこれらの疼痛の組み合わせが挙げられる。当業者であれば、これらの疼痛が互いに重複してもよいことを理解するであろう。例えば、炎症により惹起される疼痛は、実際、内臓または筋骨格のものであってもよい。
【０１７０】
本発明の一の実施態様において、１個または複数の本発明の化合物は、慢性疼痛、例えば、末梢もしくは中枢神経系の損傷もしくは病理学的変化に付随するような神経因性疼痛；癌疼痛；例えば、腹部、骨盤および／または会陰領域または膵炎に付随する内臓痛；例えば、下部背または上部背、脊柱、線維筋痛症、顎関節または筋膜疼痛症候群に付随する、筋骨格系疼痛；例えば、骨もしくは関節変性障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチまたは脊髄狭窄に付随する、骨疼痛；片頭痛または緊張頭痛のごとき頭痛；または感染、例えば、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症、または炎症、例えば、変形性関節症もしくは関節リウマチに付随する疼痛を処置するために、哺乳類に投与される。
【０１７１】
幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、本明細書中に記載の方法に従って、神経因性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、頭痛、癌疼痛もしくは炎症性痛覚またはそれらの組み合わせである慢性疼痛を処置するために用いられる。炎症性痛覚は、様々な病状、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、手術または損傷に付随し得る。神経因性疼痛は、例えば、糖尿病性ニューロパシー、末梢ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部もしくは頸部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、または末梢および／または中枢性感作を生じる損傷により惹起される神経損傷、例えば、幻肢疼痛、反射性交感神経性ジストロフィーもしくは開胸術後疼痛、癌、化学的損傷、毒素、栄養欠乏、またはウイルスもしくは細菌感染、例えば、帯状疱疹もしくはＨＩＶ、またはそれらの組み合わせに付随してもよい。本発明の処置方法はさらに、神経因性疼痛が転移湿潤、有痛脂肪症、火傷、または視床状態に関連する中枢の疼痛状態に付随する状態である処置を含む。
【０１７２】
上記の神経因性疼痛は、幾つかの場合では、「有痛性細径線維ニューロパシー」、例えば、特発性細径線維有痛性感覚ニューロパシー、または「有痛性大径線維ニューロパシー」、例えば、脱髄性ニューロパシーもしくは軸索ニューロパシー、またはそれらの組み合わせとして分類されてもよい。かかるニューロパシーは、例えば、Ｊ．Ｍｅｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３，３４８：１２４３−１２５５に詳述されており、該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１７３】
別の実施態様において、本発明において有用な化合物は、神経因性疼痛状態の発達を完全または部分的に阻害するために投与されてもよい。例えば、本発明の化合物は、神経因性疼痛状態の発症危険性を有する哺乳類、例えば、帯状疱疹が軽減した哺乳類、または癌の処置を受けている哺乳類へ投与されてもよい。
【０１７４】
一の実施態様において、本発明において有用な化合物は、外科的処置に付随する疼痛の発達を部分的または完全に阻害するために、外科的処置の前またはその間に投与されてもよい。
【０１７５】
上記したように、本発明の方法は、実際に、体性痛および／または内臓痛を処置するために用いられてもよい。例えば、本発明の方法に従って処置され得る体性痛は、手術、歯科的処置の間に患う構造組織もしくは軟組織損傷、火傷または外傷性身体損傷に付随する疼痛を含む。本発明の方法に従って処置され得る内臓痛の例は、内臓疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、過敏腸症候群、神経性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、器官の感染もしくは胆道障害またはそれらの組み合わせに付随する、または起因する疼痛の種類を含む。当業者であれは、本発明の方法に従って処置される疼痛は、痛覚過敏、異痛またはその両方の状態に関連してもよいことが理解されよう。さらに、本発明の方法に従って処置されるべき慢性疼痛は、末梢もしくは中枢性感作を伴ってもよく、または伴わなくてもよい。
【０１７６】
本発明は、女性特有の疼痛として参照されてもよい女性の症状に付随する急性および／または慢性疼痛を処置するための本発明の化合物の使用も提供する。かかる疼痛の種類は、月経、排卵、妊娠もしくは出産、流産、異所性妊娠、逆行性月経、卵胞嚢胞もしくは黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の炎症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染および炎症、骨盤内器官虚血、閉塞、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的変形、卵巣膿瘍、骨盤支持体の欠損、腫瘍、非婦人科医学的原因に由来する骨盤うっ血または関連疼痛に付随する疼痛を含む、女性だけが、または女性が優先して遭遇するものを含む。
【０１７７】
特定の実施態様において、本発明の化合物は鎮痛剤と組み合わせて投与される。本発明の化合物と併用投与されてもよい鎮痛剤の例は、鎮痛剤、例えば、非麻薬性鎮痛剤もしくは麻薬性鎮痛剤；抗炎症剤、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドもしくは抗リウマチ剤；片頭痛調製物、例えば、ベータアドレナリン遮断剤、麦角誘導体またはイソメテプテン；三環系抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン、デシプラミンまたはイミプラミン；抗てんかん剤、例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラマート、バルプロ酸ナトリウムもしくはフェニトイン；α2アゴニスト；または選択的セロトニン再取り込み阻害剤／選択的ノルエピネフリン取り込み阻害剤、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０１７８】
当業者であれば、本明細書に記載の幾つかの物質は疼痛および炎症のごとき複数の症状を軽減するために作用し、一方で、他の物質は疼痛のごとき１つの徴候だけを軽減してもよいことを理解するであろう。複数の特性を有する物質の特定の例はアスピリンであり、ここで、高用量で投与された場合にはアスピリンは抗炎症性であるが、低用量では単なる鎮痛剤である。鎮痛剤は前記物質の任意の組み合わせを含んでもよく、例えば、鎮痛剤は、麻薬性鎮痛剤と組み合わせた非麻薬性鎮痛剤であってもよい。
【０１７９】
本発明の実施において有用な非麻薬性鎮痛剤は、例えば、サリチル酸塩、例えば、アスピリン、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ａｄｖｉｌ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、アセトアミノフェン、インドメタシンまたはそれらの組み合わせを含む。本発明の化合物と併用されてもよい麻薬性鎮痛剤物質の例は、オピオイド鎮痛剤、例えば、フェンテニル、スフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルホン、コデイン、オキシコドン、ブプレノルフィンまたはそれらの医薬上許容される塩またはそれらの組み合わせを含む。本発明の化合物と併用されてもよい抗炎症剤の例は、アスピリン；イブプロフェン；ケトプロフェン；ナプロキセン；エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標）、パレコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ６６３）、デラコキシブ、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ダルブフェロン、フロスリド、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、メロキシカム、ニメスリド、１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４，４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロ−ブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オンまたはそれらの生理学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物；スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））；ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））；ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌｅｆｅｎ（登録商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））；またはステロイド、例えば、Ｐｅｄｉａｐｅｄ（登録商標）リン酸プレドニゾロンナトリウム経口溶液、注入用Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）ブランドプレドニゾロンシロップを含むが、これらに限定されない。
【０１８０】
本発明に従って、関節リウマチに付随する疼痛のごとき疼痛を処置するために使用されてもよい抗炎症剤のさらなる例は、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｓからの、ＥＣ−Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）遅延放出性錠剤、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標）およびＡｎａｐｒｏｘ（登録商標）ＤＳ錠剤およびＮａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）懸濁液；セレコキシブ錠剤のＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）ブランド、ロフェコキシブのＶｉｏｘｘ（登録商標）ブランド、ベタメタゾンのＣｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）ブランド、Ｃｕｐｒａｍｉｎｅ（登録商標）ブランドペニシラミンカプセル剤、Ｄｅｐｅｎ（登録商標）ブランド滴定ペニシラミン錠剤、酢酸メチルプレドニゾロン注入用懸濁液のＤｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）ブランド、Ａｒａｖａ（登録商標）レフルノミド錠剤、サルファサラジン遅延放出性錠剤のＡｚｕｌｆｉｄｉｎｅ  ＥＮ−ｔａｂｓ（登録商標）ブランド、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）ブランドピロキシカムカプセル剤、Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）ジクロフェナクカリウム錠剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ジクロフェナクナトリウム遅延放出性錠剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）−ＸＲジクロフェナクナトリウム徐放性錠剤またはＥｎｂｒｅｌ（登録商標）エタネレセプト（ｅｔａｎｅｒｅｃｅｐｔ）製品の形態で市販されているナプロキセンを含む。
【０１８１】
炎症、特に、関節リウマチを処置するために使用されるさらなる他の物質の例は、免疫抑制剤、例えば、Ｇｅｎｇｒａｆ（登録商標）ブランドシクロスポリンカプセル剤、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）ブランドシクロスポリンカプセル剤もしくは経口溶液またはＩｍｕｒａｎ（登録商標）ブランドアザチオプリン錠剤もしくはＩＶ注入；Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）ブランドインドメタシンカプセル剤、経口懸濁液もしくは坐剤；Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標）ブランド硫酸ヒドロキシクロロキン；またはＩＶ注入用Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）組み換えインフリキシマブ；または金化合物、例えば、オーラノフィンもしくはＭｙｏｃｈｒｉｓｙｉｎｅ（登録商標）金チオリンゴ酸ナトリウム注入を含む。
【０１８２】
他の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、外傷、卒中および脊髄損傷に付随する１個または複数の中枢神経系欠損、神経変性病または中毒性もしくは感染性ＣＮＳ疾患（例えば、脳炎もしくは髄膜炎）またはパーキンソン病の処置に有用である。故に、本発明の化合物は、問題になっている疾患もしくは外傷の下、もしくはその後に、中枢神経系活性のさらなる変性を改善もしくは阻害するために用いられ得る。動作および運動能力、制御、協調および強度における維持もしくは改善がこれらの改善に含まれる。
【０１８３】
５．医薬上許容される組成物
他の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、および１個もしくは複数の医薬上許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含有する組成物に関する。かかる組成物は、中枢神経系の疾患状態もしくは症状を処置もしくは制御するための医薬組成物を含む。特定の実施態様において、組成物は１個または複数の式Ｉの化合物の混合物を含む。
【０１８４】
特定の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、および１個もしくは複数の医薬上許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含有する組成物に関する。かかる組成物は、許容可能な医薬手順、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載された手順に従って調製される。該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。医薬上許容される担体は、処方中の他の成分に適合し、かつ生物学的に許容される担体である。
【０１８５】
式Ｉの化合物は、ニートまたは慣用的な医薬担体と組み合わせて、経口もしくは非経口投与され得る。適用可能な固体担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁化剤、フィラー、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤としても作用し得る１個または複数の物質を含み得る。散剤の場合、担体は、微粉化活性成分と混合された微粉化固体である。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。好ましくは、散剤および錠剤は最高９９％までの活性成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【０１８６】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルの調製の際に用いられ得る。活性成分は、医薬上許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、その両方の混合物、または医薬上許容される油脂中に溶解または懸濁され得る。液体担体は、他の適当な医薬添加剤、例えば、溶解剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味料、香料、懸濁化剤、増粘剤、色素、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤を含み得る。経口および非経口投与用液体担体の適当な例としては、水（特に、上記添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、および油脂（例えば、分別ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は油性エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルでもあり得る。滅菌液体担体は、滅菌液体形態の非経口投与用組成物中で使用される。加圧型組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される推進剤であり得る。
【０１８７】
滅菌溶液もしくは懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋内、腹腔内もしくは皮下注入により投与され得る。滅菌溶液は静脈内投与もされ得る。経口投与用組成物は、液体もしくは固体形態のいずれかであり得る。
【０１８８】
式Ｉの化合物は、慣用的な坐剤の形態で直腸内もしくは膣内投与され得る。鼻腔内もしくは気管支内への吸入もしくは注入による投与の場合、式Ｉの化合物は、水性もしくは部分的水性溶液中で処方され得、次いで、エアロゾルの形態で利用され得る。式１の化合物はまた、活性化合物および活性化合物に不活性な担体を含有する、皮膚に毒性のない経皮パッチの使用により経皮投与され得、皮膚を介する血流への体内吸収のための剤送達を可能にする。担体は、任意の多数の形態、例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密封デバイスの形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、水中油または油中水型のいずれかの粘性液体または半固体エマルジョンであり得る。活性成分を含有する、石油もしくは親水性石油中に分散させた吸収性粉末から構成されるペーストも適当であり得る。様々な密封デバイスを用いて、活性成分を血流中へ放出可能であり、例えば、担体含有もしくは不含の活性成分含有リザーバー、または活性成分含有マトリックスを覆う半透膜が挙げられる。他の密封デバイスは文献で知られている。
【０１８９】
好ましくは、医薬組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒または坐剤形態である。かかる形態の場合、組成物は、適切な用量の活性成分を含有する単位用量にさらに分割される；単位投与形態は、包装済み組成物、例えば、包装済み散剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジまたは液体含有サシェであり得る。単位投与形態は、例えば、カプセル剤もしくは錠剤そのものであり得、または包装済み形態の適切な数の任意のかかる組成物であり得る。
【０１９０】
患者に提供される式Ｉの化合物の用量は、投与されるもの、予防もしくは治療などの投与目的、患者の状態、投与様式等に依存して様々であり得る。治療的適用の場合、式Ｉの化合物は、症状およびその合併症の徴候を処置または少なくとも部分的に処置するのに十分な用量で、症状を患っている患者へ提供される。これを成し遂げるのに十分な用量が、本明細書中で既に記載した「治療上有効量」である。特定の場合の処置において用いるべき用量は、担当医師により主観的に決定される必要がある。関わる変数は、特定の症状ならびに患者の大きさ、年齢および応答パターンを含む。物質乱用の処置も、担当医師の指導の下、同じく主観的な薬剤投与方法に従う。一般的に、開始用量は１日あたり約５ｍｇであり、１日用量を１日あたり約１０００ｍｇまで徐々に増大させ、患者において所望される用量レベルを提供する。
【０１９１】
６．他の剤との組み合わせ
式Ｉの化合物は、本発明に従って様々な障害を処置するために単独で投与されてもよく、または本明細書中に記載した１個または複数の他の医薬物質と併用投与されてもよい。本発明が２個以上の医薬物質の投与を含む場合、２個以上の物質は各々同時（例えば、個別に同時に、または１つの医薬組成物中で一緒に）および／または連続して投与されてもよい。一般的に、式Ｉの化合物および他の医薬物質（複数も可）は、双方が哺乳類体内に特定期間にわたって存在するように投与され、障害を処置する。
【０１９２】
また、２個以上の医薬物質は、同じ投与経路または異なる経路により送達されてもよい。望ましい投与経路は、選択する特定の物質（複数も可）に十分に依存してもよく、その多くは、当業者に知られている推奨された投与経路（複数も可）である。例えば、一般的に、オピオイドは経口、静脈内または筋内投与経路により投与される。同様に、当該分野において知られているように、組成物中の医薬物質の用量は投与経路により影響され得る。一般的に、医薬物質は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ．により発行されたＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１のごとき参考文献に開示されているような当業者に知られている薬務に従って、服用および投与されてもよい。
【０１９３】
鎮痛剤を含む医薬活性物質のより完全なリストは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．により発行されたＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１に見出され得る。これらの物質の各々は、本発明に記載の１個または複数の式Ｉの化合物と併せて投与されてもよい。これらの物質の大部分または全てについて、推奨される有効用量および計画が当該分野において知られている；多くは、上記で参照したＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ．により発行されたＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１で見出され得る。
【０１９４】
特定の実施態様において、本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。本明細書中用いる「プロドラッグ」なる用語は、代謝手段により（例えば、加水分解により）インビボで式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが当該分野において知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ）．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において記載されている。各文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【実施例】
【０１９５】
以下の実施例で示すように、特定の例示的な実施態様において、化合物は以下の一般的手順に従って調製される。一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法は、上記したスキームおよび当業者に知られている他の方法に加えて、本明細書に記載した全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび化学種に適用され得ることが理解されるであろう。
【０１９６】
以下の実施例は本発明の代表的な化合物の調製を説明する。
【０１９７】
中間体１
トルエン−４−スルホン酸８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
室温で、トルエン−４−スルホン酸８−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１５．４ｇ，４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）中溶液へ、ｍ−ＣＰＢＡ（最大７７％，１７．２ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩を攪拌した。次いで、混合物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、粗油状物を得た。室温で、粗油状物のメタノール（５００ｍＬ）中溶液へ、塩基性酸化アルミニウム（５０ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩を攪拌した。次いで、混合物をセライトパッドから濾過し、真空下で濃縮した。塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーにより、１４．２ｇ（９６％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０１９８】
中間体２
トルエン−４−スルホン酸−８−（トリフルオロメタン（ｍｅｔｈｙａｎｅ）スルホニルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
０℃で、トルエン−４−スルホン酸８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１４．２ｇ，４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）中溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（１３．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌した。反応を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を２ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。ヘキサン中５０％の塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーにより、標記化合物１８．１ｇ（９２％）を白色固体として得た。
【０１９９】
中間体３
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
室温で、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−ホルミル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（３．８０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液へ、ｍ−ＣＰＢＡ（最大７７％，６．０ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩を攪拌した。次いで、反応を１０％の亜硫酸ナトリウムおよび１０％の重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗油状物を得た。０℃で、粗油状物のメタノール中溶液へ、水酸化ナトリウム（１．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を濃塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、３．３２ｇ（９０％）の標記化合物を白色固体として得た：融点  ８１．４−８２．６℃
Ｃ17Ｈ18Ｏ6Ｓについて元素分析
理論値：Ｃ，５８．２７  Ｈ，５．１８  
計測値：Ｃ，５８．４２  Ｈ，４．７８
【０２００】
中間体４
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−メチル−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
０℃で、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（３．３２ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）中溶液へ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９１ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７１ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、および室温２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、標記化合物（４．３０ｇ，９４％）を無色油状物として得た。
Ｃ18Ｈ17Ｆ3Ｏ8Ｓ2について元素分析
理論値：Ｃ，４４．８１  Ｈ，３．５５
計測値：Ｃ，４５．１５  Ｈ，３．４３
【０２０１】
中間体５
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−プロペニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−アリル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（３．９５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中溶液へ、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．５２ｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中５〜２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２．４ｇ（６１％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０２０２】
中間体６
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
０℃で、トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−プロペニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（９．４ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液へ、四酸化オスミウム溶液（水中４％，５．０ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１５．３ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶液を濃縮し、トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルを得た。これをさらに塩化メチレン（２００ｍＬ）中ｍ−ＣＰＢＡ（最大７７％，２０．０ｇ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩を攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム中の１：１の１０％の亜硫酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を淡黄色油状物として得た。室温で、粗油状物のメタノール中溶液へ、重炭酸ナトリウム（５．０ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、５．９ｇ（３工程について６７％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２０３】
中間体７
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
０℃で、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（５．９ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中溶液へ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．５ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、反応を氷水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中５〜３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、７．６ｇ（９５％）の標記化合物を白色固体として得た。
【０２０４】
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルからビアリール誘導体を生成する一般的手順：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１．０当量）および置換ベンゼンボロン酸（２当量）のＤＭＥ−水（４／１）中溶液へ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３当量）および炭酸ナトリウム（２．５当量）を加えた。出発材料が消失するまで、反応混合物を８０℃で加熱した。混合物をセライトパッドから濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、生成物を油状物として得た。
【０２０５】
上記した一般的手順を用いて、中間体８〜４１は調製され得る。
【０２０６】
中間体８
トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．２３５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゼンボロン酸から出発して、１４２ｍｇ（６６％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２０７】
中間体９
トルエン−４−スルホン酸８−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼンボロン酸から出発して、４１０ｍｇ（９９％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２０８】
中間体１０
トルエン−４−スルホン酸８−（２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２−メチルベンゼンボロン酸から出発して、３５０ｍｇ（８５％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２０９】
中間体１１
トルエン−４−スルホン酸８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から出発して、４４０ｍｇ（９４％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２１０】
中間体１２
トルエン−４−スルホン酸８−（２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゼンボロン酸から出発して、３５０ｍｇ（８２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２１１】
中間体１３
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロベンゼンボロン酸から出発して、３５０ｍｇ（７５％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２１２】
中間体１４
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（２３５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゼンボロン酸から出発して、１８０ｍｇ（７７％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２１３】
中間体１５
トルエン−４−スルホン酸８−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロベンゼンボロン酸から出発して、３９０ｍｇ（８３％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２１４】
中間体１６
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２，３−ジメトキシベンゼンボロン酸から出発して、３１０ｍｇ（６８％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２１５】
中間体１７
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチルベンゼンボロン酸から出発して、３７０ｍｇ（８７％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２１６】
中間体１８
トルエン−４−スルホン酸８−（２，５−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルベンゼンボロン酸から出発して、４３０ｍｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２１７】
中間体１９
トルエン−４−スルホン酸８−（２，６−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルベンゼンボロン酸から出発して、２３０ｍｇ（５４％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２１８】
中間体２０
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸から出発して、４００ｍｇ（９２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２１９】
中間体２１
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸から出発して、４００ｍｇ（９２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２２０】
中間体２２
トルエン−４−スルホン酸８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンゼンボロン酸から出発して、３７０ｍｇ（８５％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２２１】
中間体２３
トルエン−４−スルホン酸８−（２−メトキシ−５−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−クロロベンゼンボロン酸から出発して、４６０ｍｇ（１００％）の生成物を無色油状物として得た。
【０２２２】
中間体２４
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−メチル−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−メチル−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．２３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）から出発して、０．２６ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２３】
中間体２５
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−メチル−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゼンボロン酸（０．２９ｇ，１．９ｍｍｏｌ）から出発して、０．２７ｇ（９７％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４６２．１［Ｍ＋ＮＨ4］+
【０２２４】
中間体２６
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−メチル−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンボロン酸（０．２９ｇ，１．９ｍｍｏｌ）から出発して、０．２７ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２５】
中間体２７
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−メチル−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンボロン酸（０．２９ｇ，１．９ｍｍｏｌ）から出発して、０．２７ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４６２．１［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０２２６】
中間体２８
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−メチル−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゼンボロン酸（０．２８ｇ，１．９ｍｍｏｌ）から出発して、０．２８ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２２７】
中間体２９
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸−２−メチル−８−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イルメチルアミン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−メチル−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および３−チオフェニルボロン酸（０．２４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）から出発して、０．２２ｇ（８５％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２２８】
中間体３０
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゼンボロン酸（０．３９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．４２ｇ，９１％）を無色油状物として得た。
【０２２９】
中間体３１
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼンボロン酸（０．３５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．２３ｇ，５２％）を無色油状物として得た。
【０２３０】
中間体３２
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−メチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−メチルベンゼンボロン酸（０．３４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．３８ｇ，８５％）を無色油状物として得た。
【０２３１】
中間体３３
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゼンボロン酸（０．３８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．４４ｇ，９６％）を無色油状物として得た。
【０２３２】
中間体３４
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．４７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．４１ｇ，８２％）を無色油状物として得た。
【０２３３】
中間体３５
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２，３−ジメトキシベンゼンボロン酸（０．４５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．４０ｇ，８２％）を無色油状物として得た。
【０２３４】
中間体３６
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（０．４７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．３６ｇ，７２％）を無色油状物として得た。
【０２３５】
中間体３７
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−メチル−ベンゼンボロン酸（０．４３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．４０ｇ，８３％）を無色油状物として得た。
【０２３６】
中間体３８
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジ−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．６４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．４２ｇ，７５％）を無色油状物として得た。
【０２３７】
中間体３９
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロベンゼンボロン酸（０．４７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．３９ｇ，７８％）を無色油状物として得た。
【０２３８】
中間体４０
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メトキシベンゼンボロン酸（０．４７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．３９ｇ，８１％）を無色油状物として得た。
【０２３９】
中間体４１
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，６−ジメチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルベンゼンボロン酸（０．３８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．２７ｇ，５９％）を無色油状物として得た。
【０２４０】
アジド誘導体を生成する一般的手順：
トシラート（中間体８〜４１）（１．０当量）のＤＭＦ中溶液へアジ化ナトリウム（５当量）を加えた。反応混合物を７０〜９０℃で一晩加熱した。反応を水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、生成物を油状物として得た。
【０２４１】
上記した一般的手順を用いて、中間体４２〜７５は調製され得る。
【０２４２】
中間体４２
２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、０．１ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２４３】
中間体４３
２−アジドメチル−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（２０５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から出発して、０．１４ｇ（９９％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２４４】
中間体４４
２−アジドメチル−８−（２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１７５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、０．１１ｇ（９２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２４５】
中間体４５
２−アジドメチル−８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（２２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、０．１５ｇ（９４％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２４６】
中間体４６
２−アジドメチル−８−（２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１７５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、０．１３ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２４７】
中間体４７
２−アジドメチル−８−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１７５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、０．１４ｇの標記化合物を無色油状物として得た。
【０２４８】
中間体４８
２−アジドメチル−８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、０．１３ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２４９】
中間体４９
２−アジドメチル−８−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１８５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）から出発して、０．１４ｇの標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５０】
中間体５０
２−アジドメチル−８−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１５５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、０．１ｇ（９０％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５１】
中間体５１
２−アジドメチル−８−（２，３−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１８５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、０．１３ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５２】
中間体５２
２−アジドメチル−８−（２，５−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，５−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（２１５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から出発して、０．１４ｇ（９３％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５３】
中間体５３
２−アジドメチル−８−（２，６−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，６−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（２３０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）から出発して、粗標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５４】
中間体５４
２−アジドメチル−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、０．１５ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５５】
中間体５５
２−アジドメチル−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、０．１２ｇ（８５％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５６】
中間体５６
２−アジドメチル−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、０．１２ｇ（９２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５７】
中間体５７
２−アジドメチル−８−（２−メトキシ−５−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−メトキシ−５−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（２６５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、０．１４ｇ（７３％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２５８】
中間体５８
（Ｓ）−２−アジドメチル−２−メチル−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−フェニル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．２６ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．２０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）から出発して、０．１７ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２８１  Ｍ+．
【０２５９】
中間体５９
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．２７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．２０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）から出発して、０．１６ｇ（８４％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３１５  Ｍ+．
【０２６０】
中間体６０
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．２７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．２０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物を得、０．１７ｇ（８９％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３１５  Ｍ+．
【０２６１】
中間体６１
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．２７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．２０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）から出発して、０．１８ｇ（９４％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３１５  Ｍ+．
【０２６２】
中間体６２
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．２８ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．２１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）から出発して、０．１３ｇ（６６％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３１１  Ｍ+．
【０２６３】
中間体６３
（Ｓ）−２−アジドメチル−２−メチル−８−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．２２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）から出発して、０．１３ｇ（８６％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２８７  Ｍ+．
【０２６４】
中間体６４
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（４２０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）から出発して、０．２９ｇ（９６％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２６５】
中間体６５
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（３５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、０．２３ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２６６】
中間体６６
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−メチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−メチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（３８０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）から出発して、０．２６ｇ（９６％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２６７】
中間体６７
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（４４０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）から出発して、０．２８ｇ（８８％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２６８】
中間体６８
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（４１０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）から出発して、０．２３ｇ（７６％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２６９】
中間体６９
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（４００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）から出発して、０．２８ｇ（９５％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２７０】
中間体７０
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（３６０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、０．２９ｇ（９２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２７１】
中間体７１
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（４００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）から出発して、０．２９ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２７２】
中間体７２
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（４２０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）から出発して、０．３３ｇ（９８％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２７３】
中間体７３
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（３９０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）から出発して、０．２８ｇ（９７％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２７４】
中間体７４
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（４００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）から出発して、０．２９ｇ（９８％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２７５】
中間体７５
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，６−ジ−メチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，６−ジメチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（５３０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）から出発して、０．３８ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２７６】
中間体７６
２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２メトキシ−ビフェニル：
９０℃で、２，６−ジクロロブロモベンゼン（３．５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．１４ｇ，７８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（２：１）中溶液へ、５−フルオロ−２−メトキシベンゼンボロン酸（４．０ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィ）パラジウム（０）（０．９ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２．６２ｇ（８７％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２７０  Ｍ+．
【０２７７】
中間体７７
３−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル：
室温で、２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル（５．７３ｇ，２１ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液へ、鉄粉（触媒量）および臭素（３．３ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。酢酸を真空下で除去した。残りをで塩化メチレンおよび飽和亜硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相を合わせ、さらなる亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、６．２８ｇ（８５％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０２７８】
中間体７８
２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−３−カルバルデヒド：
０℃で、３−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル（５．５ｇ，１６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン中溶液へ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ヘキサン中２．０Ｍ，１２ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。出発材料が存在しなくなるまで、得られた混合物を０℃で数時間攪拌した。次いで、−３０℃で、１−ホルミルピペリジン（２．３ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を−３０℃〜１０℃で一晩攪拌した。反応を２ＮのＨＣｌでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、標記化合物（４．６９ｇ，９９％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２９８  Ｍ+；
Ｃ14Ｈ9ＦＯ2Ｃｌ2について元素分析
理論値：Ｃ，５６．２１  Ｈ，３．０３
計測値：Ｃ，５５．９０  Ｈ，３．０３
【０２７９】
中間体７９
２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−３−オール：
室温で、２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−３−カルバルデヒド（２．３５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中溶液へ、ｍ−ＣＰＢＡ（最大７７％，４．２ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩を攪拌した。白色固体を濾過で取り出した。０℃で、反応混合物を１０％の亜硫酸ナトリウムおよび１０％の重炭酸ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を淡黄色油状物として得た。０℃で、粗物質のメタノール中溶液へ、水酸化ナトリウム（１．２５ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、氷−水に注いだ。混合物を濃塩酸で中和し、混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１．３８ｇ（７９％）の標記化合物を白色固体として得た；融点  ６５−６７℃．ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ２８５．０［Ｍ−Ｈ］-
Ｃ13Ｈ9ＦＯ2Ｃｌ2について元素分析
理論値：Ｃ，５４．３８  Ｈ，３．１６
計測値：Ｃ，５４．１５  Ｈ，３．０３
【０２８０】
中間体８０
（Ｒ）−２−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン：
０℃で、水素化ナトリウム（６０％，０．６２ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中懸濁液へ、２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−３−オール（２．９５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、（Ｒ）−（−）−グリジシルトシラート（４．７ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で一晩加熱し、氷−水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２．７３ｇ（７７％）の標記化合物を無色油状物として得た。［α］＝−１３．２°（ｃ  １％溶液，ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３６０．０５７３  （Ｍ＋ＮＨ4）+
【０２８１】
中間体８１
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−オール（８１−１）；（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−エチルエステル（８１−２）：
（Ｒ）−２−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン（０．４２ｇ１．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中３３％のＨＢｒ中溶液を６５℃で１時間加熱した。混合物を氷−水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、０．３ｇ（６０％）の標記化合物（５４−１）、ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４２５．９６７８［Ｍ＋ＮＨ4］+；および０．２２ｇ（３９％）の生成物（５４−２）、ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４６７．９７８９［Ｍ＋ＮＨ4］+を無色油状物として得た。
【０２８２】
中間体８２
（Ｓ）−［８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メタノール：
０℃で、（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−オール（０．３ｇ）および（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−エチルエステル（０．２２ｇ）のメタノール中（３０ｍＬ）溶液混合物へ、２．５ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、０．３６ｇの標記化合物を無色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３２８．００５６  Ｍ+；［α］＝＋３１．６°（ｃ  メタノール中１％溶液）
【０２８３】
中間体８３
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
室温で、（Ｓ）−［８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メタノール（１．３８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）中溶液へ、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、反応を氷−水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１．７８ｇ（８８％）の標記化合物を濃厚な無色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ５００．０５０５［Ｍ＋ＮＨ4］+；［α］＝＋３３．２６  （０．７ｍＬメタノール中ｃ  ６．４ｍｇ）
【０２８４】
中間体８４
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
室温で、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（０．４０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液へ、アジ化ナトリウム（０．２７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去した。ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、０．２６ｇ（８９％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３５３．０１２５  Ｍ+；［α］＝＋３９．４°（ｃ  メタノール中１％溶液）
【０２８５】
中間体８５
２’，６’−ジクロロ−２−メトキシ−ビフェニル：
９０℃で、臭化２，６−ジクロロベンゼン（２２．９ｇ，８７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１０．１ｇ，０．２２ｍｏｌ）のＤＭＥ−水（２：１）中溶液へ、２−メトキシベンゼンボロン酸（２０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を加え、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィ）−パラジウム（０）（５．８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２３．５７ｇ（９３％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２５２  Ｍ+
【０２８６】
中間体８６
２，２’−ジクロロ−６−メトキシ−ビフェニル：
８２℃で、２−クロロブロモベンゼン（１５．５ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９．０ｇ，８４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（５：１）中溶液へ、２−クロロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（５．０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィ）パラジウム（０）（１．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８２℃で一晩加熱し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、５．０ｇ（７３％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２８７】
中間体８７
６−クロロ−２−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル：
この中間体は２，２’−ジクロロ−６−メトキシ−ビフェニル（中間体８６）について記載したものと同じ手順により調製した。２−クロロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（５．０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）および２−メチルブロモベンゼン（１３．８ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）から出発して、３．８５ｇ（６２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２８８】
中間体８８
６−クロロ−２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル：
この中間体は２，２’−ジクロロ−６−メトキシ−ビフェニル（中間体８６）について記載したものと同じ手順により調製した。２−クロロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（５．０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルブロモベンゼン（１２．０ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）から出発して、１．６ｇ（２１％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２８９】
中間体８９
２’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル：
この中間体は２，２’−ジクロロ−６−メトキシ−ビフェニル（中間体８６）について記載したものと同じ手順により調製した。２−フルオロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（１０．０ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）および２−クロロブロモベンゼン（１４．８ｇ，７７．６ｍｍｏｌ）から出発して、１７．０ｇの標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９０】
中間体９０
６−フルオロ−２−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル：
この中間体は２，２’−ジクロロ−６−メトキシ−ビフェニル（中間体８６）について記載したものと同じ手順により調製した。２−フルオロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（５．０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）および２−メチルブロモベンゼン（１０．１ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）から出発して、２．３５ｇ（３７％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９１】
中間体９１
２，４−ジクロロ−６’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル：
この中間体は２，２’−ジクロロ−６−メトキシ−ビフェニル（中間体８６）について記載したものと同じ手順により調製した。２−フルオロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（５．０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロブロモベンゼン（１３．８ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）から出発して、３．３ｇ（４２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９２】
中間体９２
２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−２−オール：
−７８℃で、２’，６’−ジクロロ−２−メトキシビフェニル（２３．５７ｇ，９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液へ、三臭化ホウ素（１３．２ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃〜室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷−ＮＨ4ＯＨに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水物で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２１．６５ｇ（９７％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ２３６．９９［Ｍ−Ｈ］+
【０２９３】
中間体９３
２’，６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール：
２，２’−ジクロロ−６−メトキシ−ビフェニル（５．０ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を酢酸中の臭化水素中（６０ｍＬ，３３％）で６５℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷却した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、４．２ｇ（８４％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９４】
中間体９４
２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−２−オール：
この中間体は２’，６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（中間体９３）について記載したものと同じ手順により調製した。２’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル（１７．０ｇ）から出発して、７．５ｇ（２工程について５７％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９５】
中間体９５
６−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−２−オール：
この中間体は２’，６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（中間体９３）について記載したものと同じ手順により調製した。６−クロロ−２−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル（１５．０ｇ）から出発して、１０．９ｇ（７７％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９６】
中間体９６
６−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−オール：
この中間体は２’，６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（中間体９３）について記載したものと同じ手順により調製した。６−クロロ−２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル（１．６ｇ）から出発して、１．３ｇ（９２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９７】
中間体９７
６−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−オール：
この中間体は２’，６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（中間体９３）について記載したものと同じ手順により調製した。６−フルオロ−２−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル（６．２ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）から出発して、６．０ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９８】
中間体９８
２’，４’−ジクロロ−６−フルオロ−ビフェニル−２−オール：
この中間体は２’，６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（中間体９３）について記載したものと同じ手順により調製した。２，４−ジクロロ−６’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル（５．０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）から出発して、４．２ｇ（８９％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０２９９】
中間体９９
２−アリルオキシ−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル：
室温で、２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（２１．６５ｇ，９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液へ、臭化アリル（１１．７５ｍＬ，０．１３５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．２３ｇ，０．２２５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２４．８ｇ（９８％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２７８  Ｍ+
【０３００】
中間体１００
６−アリルオキシ−２，２’−ジクロロ−ビフェニル：
室温で、２’，６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（１０．０ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液へ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２．５ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）および臭化アリル（５．４ｍＬ，６２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩を攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１１．６ｇ（１００％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０３０１】
中間体１０１
６−アリルオキシ−２’−クロロ−２−フルオロ−ビフェニル：
この中間体は６−アリルオキシ−２，２’−ジクロロ−ビフェニル（中間体１００）について記載したものと同じ手順により調製した。２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−２−オール（７．５ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）から出発して、９．０ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３０２】
中間体１０２
３−アリル−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−２−オール：
２−アリルオキシ−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル（２４．８ｇ，８８．７ｍｍｏｌ）のデカヒドロナフタレン（１００ｍＬ）中溶液を２４時間還流した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２３ｇ（９３％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ２７８．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０３０３】
中間体１０３
３−アリル−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール：
６−アリルオキシ−２，２’−ジクロロ−ビフェニル（１１．６ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）のメシチレン（１００ｍＬ）中溶液を２４時間還流した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、９．０ｇ（７７％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０３０４】
中間体１０４
３−アリル−２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−２−オール：
この中間体は３−アリル−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（中間体１０３）について記載したものと同じ手順により調製した。６−アリルオキシ−２’−クロロ−２−フルオロ−ビフェニル（９．０ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）から出発して、７．０ｇ（８１％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３０５】
中間体１０５
３−アリル−２−ベンジルオキシ−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル：
０℃で、水素化ナトリウム（６０％，２．５ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中懸濁液へ、３−アリル−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（１１．４７ｇ，４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、室温で、臭化ベンジル（７．３３ｍＬ，６１．５ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を６０℃で一晩攪拌し、氷水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１５．０８ｇ（９９％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３８６．１［Ｍ＋ＮＨ4］+
【０３０６】
中間体１０６
２−ベンジルオキシ−２’，６’−ジクロロ−３−プロペニル−ビフェニル：
３−アリル−２−ベンジルオキシ−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル（１５．０８ｇ，４１ｍｍｏｌ）およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液を２４時間還流した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１４．６３ｇ（９７％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０３０７】
中間体１０７
２’，６−ジクロロ−３−プロペニル−ビフェニル−２−オール：
３−アリル−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（６．２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中溶液へ、ジクロロビス（アセトニトリル）−パラジウム（ＩＩ）（０．８６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中５〜２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、３．０ｇ（４８％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０３０８】
中間体１０８
２’−クロロ−６−フルオロ−３−プロペニル−ビフェニル−２−オール：
この中間体は２’，６−ジクロロ−３−プロペニル−ビフェニル−２−オール（中間体１０７）について記載したものと同じ手順により調製した。３−アリル−２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−２−オール（３．８ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）から出発して、１．５ｇ（３９％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３０９】
中間体１０９
２−ベンジルオキシ−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド：
０℃で、２−ベンジルオキシ−２’，６’−ジクロロ−３−プロペニル−ビフェニル（５．０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）メタノール（５０ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中溶液へ、四酸化オスミウム溶液（水中４％，１．７ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（８．７ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、氷水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、３．７１ｇ（７７％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３５７．０  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３１０】
中間体１１０
２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド：
０℃で、２’，６−ジクロロ−３−プロペニル−ビフェニル−２−オール（３．０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液へ、四酸化オスミウム溶液（水中４％，２．５ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（７．２ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶液を濃縮し、２’，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルバルデヒドを得た。これをさらに室温で一晩、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０．５４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．５ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２．０ｇ（２工程について５２％）の標記化合物を淡黄色油状物として得、これはオフホワイト色固体に硬化した。
【０３１１】
中間体１１１
２−ベンジルオキシ−２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド：
この中間体は２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド（中間体１１０）について記載したものと同じ手順により調製した。２’−クロロ−６−フルオロ−３−プロペニル−ビフェニル−２−オール（４．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）から出発して、２．５ｇ（２工程について４８％）の標記化合物を得た。
【０３１２】
中間体１１２
６−クロロ−２−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド：
６−クロロ−２’−メチルビフェニル−２−オール（２．１８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）および水（０．３６ｍＬ）中溶液へ、水酸化ナトリウム（２．０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、０．６５ｇ（２６％）の標記化合物を得た。
【０３１３】
中間体１１３
６−クロロ−２−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド：
６−クロロ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−２−オール（１．４ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液へ、マグネシウムメトキシド（メタノール中６−１０％，６．０ｍＬ，約６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で加熱し、溶媒を蒸留除去した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、低沸点副生成物を蒸留除去しながら、得られた混合物を８５℃で２時間加熱し、続いて、パラホルムアルデヒド（０．４８ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。揮発性物質を同時に除去しながら、減圧下で１．５時間、得られた混合物を加熱した。混合物を室温に冷却し、若干酸性になるまで、慎重に、１０％硫酸で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、０．７２ｇ（４７％）の標記化合物を得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ２９９．０［Ｍ−Ｈ］-．
【０３１４】
中間体１１４
６−フルオロ−２−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド：
この中間体は６−クロロ−２−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド（中間体１１３）について記載したものと同じ手順により調製した。６−フルオロ−２’−メチルビフェニル−２−オール（２．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から出発して、１．２１ｇ（５３％）の標記化合物を得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］+  ｍ／ｚ  ２２９．１［Ｍ−Ｈ］-．
【０３１５】
中間体１１５
２’，４’−ジクロロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシビフェニル−３−カルバルデヒド：
この中間体は６−クロロ−２−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド（中間体１１３）について記載したものと同じ手順により調製した。２’，４’−ジクロロ−６−フルオロビフェニル−２−オール（２．０ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）から出発して、１．３５ｇ（６１％）の標記化合物を得た。
【０３１６】
中間体１１６
２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド：
６−クロロ−２−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（１．５４ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液へ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．３７ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（０．９６ｍＬ，８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩を攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２．０ｇ（９５％）の標記化合物を得た。
【０３１７】
中間体１１７
２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド：
この中間体は２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（中間体１１７）について記載したものと同じ手順により調製した。６−フルオロ−２−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（１．２ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）から出発して、６０．８８ｇ（５３％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３１８】
中間体１１８
２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド：
この中間体は２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（中間体１１６）について記載したものと同じ手順により調製した。６−クロロ−２−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド（０．７３ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）から出発して、０．７ｇ（７４％）の標記化合物を白色固体として得た。
【０３１９】
中間体１１９
２−（ベンジルオキシ）−２’，４’−ジクロロ−６−フルオロビフェニル−３−カルバルデヒド：
この中間体は２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（中間体１１６）について記載したものと同じ手順により調製した。２’，４’−ジクロロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシビフェニル−３−カルバルデヒド（１．３５ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）から出発して、１．４ｇ（７９％）の標記化合物を得た。
【０３２０】
中間体１２０
２−ベンジルオキシ−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−オール：
２−ベンジルオキシ−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド（３．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化メチレン（１００ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（最大７７％，５．８ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、１０％の亜硫酸ナトリウムおよび１０％の重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を淡黄色油状物として得た。室温で、粗油状物のメタノール中溶液へ、水酸化ナトリウム（１．６６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃塩酸で中和した。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２．７０ｇ（７５％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３４３．０  ［Ｍ−Ｈ］-
【０３２１】
中間体１２１
２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−オール：
２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド（２．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化メチレン（１００ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（最大７７％，３．５ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、１：１の飽和重炭酸ナトリウム中１０％の亜硫酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を淡黄色油状物として得た。室温で、粗油状物のメタノール中溶液へ、重炭酸ナトリウム（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１．６７ｇ（８６％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３２２】
中間体１２２
２−ベンジルオキシ−２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−オール：
この中間体は２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−オール（中間体１２１）について記載したものと同じ手順により調製した。２−ベンジルオキシ−２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド（２．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）から出発して、１．４ｇ（５８％）の生成物を無色油状物として得た。
【０３２３】
中間体１２３
２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−オール：
この中間体は２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−オール（中間体１２１）について記載したものと同じ手順により調製した。２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（２．０ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）から出発して、１．２ｇ（６２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３２４】
中間体１２４
２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オール：
この中間体は２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−オール（中間体１２１）について記載したものと同じ手順により調製した。２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド（０．７ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）から出発して、０．７ｇ（１００％）の標記化合物を得た。
【０３２５】
中間体１２５
２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−オール：
この中間体は２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−オール（中間体１２１）について記載したものと同じ手順により調製した。２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルバルデヒド（０．８８ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）から出発して、０．６ｇ（７１％）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ３０７．１［Ｍ−Ｈ］-．
【０３２６】
中間体１２６
２−（ベンジルオキシ）−２’，４’−ジクロロ−６−フルオロビフェニル−３−オール：
この中間体は２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−オール（中間体１２１）について記載したものと同じ手順により調製した。２−（ベンジルオキシ）−２’，４’−ジクロロ−６−フルオロビフェニル−３−カルバルデヒド（１．４ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）から出発して、１．３５ｇ（９９％）の標記化合物を得た。
【０３２７】
中間体１２７
（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン：
０℃で、水素化ナトリウム（６０％，０．４７ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中懸濁液へ、２−ベンジルオキシ−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−オール（２．７０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、室温で、（Ｒ）−（−）−トシル酸グリシジル（３．５７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を導入した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱し、氷水へ注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２．２ｇ（８６％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４１８．０９６５［Ｍ＋ＮＨ4］+
【０３２８】
中間体１２８
（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン：
０℃で、水素化ナトリウム（６０％，０．２３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液へ、２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−オール（１．６７ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、（Ｒ）−（−）−トシル酸グリシジル（１．３２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を室温で導入した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１．４ｇ（７２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３２９】
中間体１２９
（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン：
この中間体は（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン（中間体１２８）について記載したものと同じ手順により調製した。２−ベンジルオキシ−２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−オール（１．４ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）から出発して、出発材料を回収すると共に、０．４４ｇの標記化合物を無色油状物として得た。
【０３３０】
中間体１３０
（２Ｒ）−２−［（２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）メチル］オキシラン：
この中間体は（２Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン（中間体１２８）について記載したものと同じ手順により調製した。２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−オール（１．２ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）から出発して、１．１９ｇ（８９％）の標記化合物を得た。
【０３３１】
中間体１３１
（２Ｒ）−２−［（２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルオキシ）メチル］オキシラン：
この中間体は（２Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン（中間体１２８）について記載したものと同じ手順により調製した。２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オール（０．７ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）から出発して、０．６ｇ（７５％）の標記化合物を得た。
【０３３２】
中間体１３２
（２Ｒ）−２−［２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）メチル］オキシラン：
この中間体は（２Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン（中間体１２８）について記載したものと同じ手順により調製した。２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−オール（０．６ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）から出発して、０．３２ｇ（４５％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３３３】
中間体１３３
（２Ｒ）−２−［２−（ベンジルオキシ）−２’，４’−ジクロロ−６−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）メチル］オキシラン：
この中間体は（２Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−２’，６−ジクロロ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン（中間体１２８）について記載したものと同じ手順により調製した。２−（ベンジルオキシ）−２’，４’−ジクロロ−６−フルオロビフェニル−３−オール（１．３５ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）から出発して、１．３ｇ（８４％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３３４】
中間体１３４
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（１２５−１）；（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（２’，６’−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−エチルエステル（１２５−２）：
（Ｒ）−２−（２’，６’−ジクロロ−２−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン（２．２ｇ）の酢酸中３３％のＨＢｒ中溶液（１５ｍＬ）を６５℃で１時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中６０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１．３３ｇ（４０％）の標記化合物（６７−１）を無色油状物として；［α］＝−１２．０°（１％溶液メタノール中），ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４０７．９７７９［Ｍ＋ＮＨ4］+；および１．３２（４３％）の生成物（６７−２）を無色油状物として；［α］＝＋４．０°（メタノール中１％溶液）ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４４９．９８８６［Ｍ＋ＮＨ4］+；得た。
【０３３５】
中間体１３５
（Ｓ）−［８−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メタノール：
０℃で、（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（１．３３ｇ）および（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−エチルエステル（１．３２ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物へ、２．５ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１．７７ｇ（９１％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３２８．０５１４［Ｍ＋ＮＨ4］+；［α］＝＋２５．６６°（ｃ  ４．８ｍｇ／０．７ｍＬメタノール）．
【０３３６】
中間体１３６
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル：
室温で、（Ｓ）−［８−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メタノール（１．７７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）中溶液へ、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．６３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４８ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、反応を氷水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１．７８ｇ（８８％）の標記化合物を濃厚な透明油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４８２．０５９６［Ｍ＋ＮＨ4］+；［α］＝＋２３．００°（ｃ  メタノール中１％溶液）。
【０３３７】
中間体１３７
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸７−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−６，２’−ジクロロ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン（０．２６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液へ、触媒炭素上パラジウム（１０％，９５ｍｇ）を加え、続いて、１，４−シクロヘキサジエン（０．５ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩を攪拌した。混合物をセライトパッドから濾過し、濃縮し、粗［７−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メタノールを得た。この中間体をさらに塩化メチレン（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１９ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）で処理した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、反応を氷水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中５〜２５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、０．１６ｇの標記化合物を無色油状物として得た。
【０３３８】
中間体１３８
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
この中間体はトルエン−４−スルホン酸７−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（中間体１３７）について記載したものと同じ手順により調製した。（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシメチル）−オキシラン（０．４４ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）から出発して、０．２６ｇ（５１％２工程について）の生成物を濃厚な油状物として得た。
【０３３９】
中間体１３９
４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−（７−クロロ−８−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル：
この中間体はトルエン−４−スルホン酸７−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（中間体１３７）について記載したものと同じ手順により調製した。（２Ｒ）−２−（（２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）メチル）オキシラン（１．１９ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）から出発して、０．８６ｇ（２工程について５９％）の標記化合物を濃厚な油状物として得た。
【０３４０】
中間体１４０
４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−｛７−クロロ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル］｝メチル：
この中間体はトルエン−４−スルホン酸７−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（中間体１３７）について記載したものと同じ手順により調製した。（２Ｒ）−２−（（２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルオキシ）メチル）オキシラン（０．６ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）から出発して、０．５ｇ（２工程について７３％）の標記化合物を濃厚な油状物として得た。
【０３４１】
中間体１４１
４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−［７−フルオロ−８−（ｏ−トリル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル］メチル：
この中間体はトルエン−４−スルホン酸７−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（中間体１３７）について記載したものと同じ手順により調製した。（２Ｒ）−２−（（２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）メチル）オキシラン（０．３２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）から出発して、０．２ｇ（２工程について５３％）の標記化合物を濃厚な油状物として得た。
【０３４２】
中間体１４２
４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル：
この中間体はトルエン−４−スルホン酸７−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（中間体１３７）について記載したものと同じ手順により調製した。（２Ｒ）−２−（（２−（ベンジルオキシ）−２’，４’−ジクロロ−６−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）メチル）オキシラン（１．３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）から出発して、０．８ｇ（２工程について５３％）の標記化合物を濃厚な油状物として得た。
【０３４３】
中間体１４３
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
室温で、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（２．３３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液へ、アジ化ナトリウム（１．６３ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去した。ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１．３３ｇ（７９％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３３５  Ｍ+；［α］＝＋４６．０°（ｃ  １％溶液メタノール中）．
【０３４４】
中間体１４４
（Ｓ）−２−アジドメチル−７−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸７−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１６０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１４３について記載した手順により、０．１０ｇ（８７％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３４５】
中間体１４５
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．２６ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１４３について記載した手順により、０．１８ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３４６】
中間体１４６
（２Ｓ）−２−（アジドメチル）−７−クロロ−８−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン：
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−７−クロロ−８−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル（０．８４ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１４３について記載した手順により、０．６ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３４７】
中間体１４７
（２Ｓ）−２−（アジドメチル）−７−クロロ−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン：
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−７−クロロ−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル（０．５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１４３について記載した手順により、０．２５ｇ（６７％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３４８】
中間体１４８
（２Ｓ）−２−（アジドメチル）−７−フルオロ−８−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン：
４−メチルベンゼン−スルホン酸（（２Ｒ）−７−フルオロ−８−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル（０．２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１４３について記載した手順により、０．１２ｇ（８５％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３４９】
中間体１４９
（２Ｓ）−２−（アジドメチル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン：
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル（１．２ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１４３について記載した手順により、０．８ｇ（９８％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０３５０】
中間体１５０
３−ブロモ−２’，６’−ジクロロビフェニル−２−オール：
室温で３０分間かけて、２’，６’−ジクロロビフェニル−２−オール（０．１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の４ｍＬ塩化メチレン中溶液へ、ジイソプロピルアミン（０．１２〜１．０当量）を加え、続いて、ＮＢＳ（０．０６７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，２ｍＬ塩化メチレン中に溶解）を加えた。反応物を室温でさらに３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。１５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、所望の標記化合物を白色固体として得た。融点：４４−４５℃．ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ３１４．９［Ｍ−Ｈ］-．
【０３５１】
中間体１５１
３−ヨード−２’，６’−ジクロロビフェニル−２−オール：
１２０℃で、２’，６’−ジクロロビフェニル−２−オール（７．７ｇ，０．０３２ｍｏｌ）および酢酸銅（１．０当量，５．８ｇ）の酢酸（１５０ｍＬ）中溶液へ、Ｉ2（８．２ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）の酢酸中溶液を徐々に加えた。混合物をこの温度で一晩加熱し、セライトパッドから濾過した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ3  溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、ヘキサン中５〜２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、５．５ｇ標記化合物を白色固体として得た。融点：５１−５３℃．ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ３６２．９［Ｍ−Ｈ］-．
【０３５２】
中間体１５２
２’，６’−ジクロロ−２，３−ジメトキシビフェニル：
９０℃で、２，６−ジクロロブロモベンゼン（５．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４．４ｇ，０．１１ｍｏｌ）のＤＭＥ−水（２：１，１８０ｍＬ）中溶液へ、２，３−ジメトキシベンゼンボロン酸（８．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、テトラキス（トリフェニル−ホスフィ）パラジウム（０）（０．７７ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、４．５７ｇ（７２％）の標記化合物を白色固体として得た。融点：４９−５０℃．ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２８２  Ｍ+．
【０３５３】
中間体１５３
２’，６’−ジクロロビフェニル−２，３−ジオール：
０℃で、５分間かけて、２’，６’−ジクロロ−２，３−ジメトキシビフェニル（４．５６ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ塩化メチレン中溶液へ、ＢＢｒ3（３当量，４．５６ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩を攪拌した。反応物を氷−水に徐々に注ぎ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去した。５〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより、所望の標記化合物（３．９ｇ，９５％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ２５２．９［Ｍ−Ｈ］-．
【０３５４】
中間体１５４
（Ｓ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール：
室温で、２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（３．９ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＤＭＦ中溶液へ、（Ｒ）−（−）−トシル酸グリシジル（１．２当量，４．２ｇ）および炭酸カリウム（５．３ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で一晩加熱した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去した。０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、標記化合物（２．０ｇ，４２％）を無色油状物として得た。［α］D25＝＋２５°；ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３１０  Ｍ+．
【０３５５】
中間体１５５
３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール：
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１２．０４ｇ，５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中溶液へ、ｍ−ＣＰＢＡ（最大７７％，５．３ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩を攪拌し、１０％の亜硫酸ナトリウムおよび１０％の重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を淡黄色油状物として得た。粗油状物のメタノール中溶液へ、水酸化ナトリウム（８．８ｇ，０．２２ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩を攪拌し、濃塩酸で中和した。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、６．８ｇ（６０％）の標記化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ  ＡＰＰＩ  ｍ／ｅ  ２０５  ［Ｍ−Ｈ］-
【０３５６】
中間体１５６
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゼン−１，２−ジオール：
３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１７．０ｇ，７２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）中溶液へ、ｍ−ＣＰＢＡ（最大７７％，４２ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩を攪拌し、１：１の１０％の亜硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を淡黄色油状物として得た。粗油状物のメタノール中溶液へ、重炭酸ナトリウム（１２ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１０．５ｇ（６５％）の標記化合物白色固体として得た。
【０３５７】
中間体１５７
２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２，３−ジオール：
−７８℃で、２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−３−オール（２．６５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）中溶液へ、三臭化ホウ素（１．３０ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃〜室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷−ＮＨ4ＯＨに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレンで抽出物を水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１．４５ｇ（５８％）の標記化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ２７１．１［Ｍ−Ｈ］-
【０３５８】
中間体１５８
４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
室温で、３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１，２−ジオール（１０．５ｇ，４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．２ｇ，１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液へ、ジブロモマロン酸ジエチル（９．７８ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩を攪拌した。溶媒を真空下で除去し、混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、８．０ｇ（４５％）の標記化合物白色固体として得た。
【０３５９】
中間体１５９
４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
室温で、３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジオール（６．８ｇ，３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．３ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中懸濁液へ、ジブロモマロン酸ジエチル（６．５ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩を攪拌した。アセトンを真空下で除去し、混合物を塩化メチレンおよび水で抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、７．０ｇ（５９％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３６２  Ｍ+．
【０３６０】
中間体１６０
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル：
２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２，３−ジオール（１．４５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）から出発して、および上記した中間体１５９について記載した手順に従って、所望の標記化合物１．４５ｇ（６４％）を無色油状物として得た。ＭＥ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４４６．０［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３６１】
中間体１６１
４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸：
４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（７．０ｇ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）中溶液を室温で２日間攪拌した。混合物を濃塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を真空下で除去し、５．０ｇ（８４％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ［Ｍ−Ｈ］-．
【０３６２】
中間体１６２
４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸：
４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（８．０ｇ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）中溶液を室温で２日間攪拌した。混合物を濃塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を真空下で除去し、５．５ｇ（８１％）の標記化合物を暗黄色油状物として得た。
【０３６３】
中間体１６３
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸：
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．４５ｇ）から出発して、および上記した中間体１６１について記載した手順に従って、所望の標記化合物（１．４０  ｇ，９４％）を無色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３７０．９５３２［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３６４】
中間体１６４
４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸：
４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸（５．０ｇ）のメシチレン（４０ｍＬ）中溶液を７時間還流した。溶媒を真空下で除去し、標記化合物（２．８６ｇ，６５％）を黄色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ２６０．９２１０［Ｍ−Ｈ］-．
【０３６５】
中間体１６５
４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸：
４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸（５．５ｇ）のメシチレン（５０ｍＬ）中溶液を一晩還流した。溶媒を真空下で除去し、標記化合物（４．４ｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ２７８［Ｍ−Ｈ］-．
【０３６６】
中間体１６６
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸：
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２，２−ジカルボン酸（１．４０ｇ）から出発して、および上記した中間体１６４について記載した手順に従って、標記化合物を無色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３２６．９６４１［Ｍ−Ｈ］-．
【０３６７】
中間体１６７
４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル：
０℃で、粗４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸（２．４ｇ，９．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中溶液へ、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，６．８ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）を非常に慎重に加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、氷水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。０〜３０％の酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、０．９１ｇ（３５％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。ＭＳ  ＡＰＰＩ  ｍ／ｅ  ２７５［Ｍ−Ｈ］-．
【０３６８】
中間体１６８
４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル：
０℃で、粗４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸（４．４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中溶液へ、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，１４ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を非常に慎重に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、氷水に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。５〜２５％の酢酸エチルおよびヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、３．７ｇ（８０％）の標記化合物白色固体として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２９２［Ｍ−Ｈ］-．
【０３６９】
中間体１６９
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル：
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸から出発して、および上記した中間体１６８について記載した手順に従って、所望の標記化合物（０．７２ｇ，５４％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３６０．０［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３７０】
中間体１７０
（４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル）メタノール：
室温で、４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル（０．４６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（０．６２ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩を攪拌し、０℃でメタノールを用いて徐々にクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０−６０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、０．２４ｇ（５８％）の標記生成物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ２４６．９［Ｍ−Ｈ］-。
【０３７１】
中間体１７１
（４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル）−メタノール：
室温で、４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル（３．７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（４．８ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩を攪拌し、氷浴下、メタノールで徐々にクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０−６０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、２．７ｇ（８０％）の標記化合物白色固体として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２６４［Ｍ−Ｈ］-．
【０３７２】
中間体１７２
［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メタノール：
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル（０．７２ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１７０について記載した手順に従って、所望の生成物０．３１ｇ（４７％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ３１２．９［Ｍ−Ｈ］-．
【０３７３】
中間体１７３
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
室温で、４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル）メタノール（０．２４ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中溶液へ、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．２７ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、反応を氷水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、０．３４ｇ（８８％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４１９．９９１９［Ｍ＋ＮＨ4］+
【０３７４】
中間体１７４
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
室温で、４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル）メタノール（２．７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中溶液へ、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．９ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、反応を氷水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、４．３ｇ（１００％）の標記化合物白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３７５】
中間体１７５
トルエン−４−スルホン酸４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メタノール（０．３１ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１７３について記載した手順に従って、所望の生成物０．４３ｇ（９３％）を無色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４８６．０３３８［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３７６】
中間体１７６
トルエン−４−スルホン酸４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．３４ｇ，８．４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（０．６４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（４／１）中溶液へ、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリホスフィ）−パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で０．５時間加熱した。混合物をセライトパッドから濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、０．３２ｇ（８１％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４８６．０３４９［Ｍ＋ＮＨ4］+
【０３７７】
中間体１７７
トルエン−４−スルホン酸４−（２−メチル−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
２−メチルベンゼンボロン酸（０．１６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１７６について記載した手順に従って、標記化合物（０．１４ｇ，８８％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ４３２．１［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３７８】
中間体１７８
トルエン−４−スルホン酸４−（２−メトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
２−メトキシベンゼンボロン酸（０．１６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１７６について記載した手順に従って、標記化合物（０．１３ｇ，８０％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４４８．１［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３７９】
中間体１７９
トルエン−４−スルホン酸４−（２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
２−フルオロベンゼンボロン酸（０．１６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１７６について記載した手順に従って、標記化合物（０．１６ｇ，９４％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ４３６．１［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３８０】
中間体１８０
トルエン−４−スルホン酸４−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
２−クロロベンゼンボロン酸（０．１６，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１７６について記載した手順に従って、標記化合物（０．１５ｇ，８５％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ４５２．０［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３８１】
中間体１８１
トルエン−４−スルホン酸４−フェニル−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
フェニルボロン酸（０．１３ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１７６について記載した手順に従って、標記化合物（０．１３ｇ，９０％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ４１８．１［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３８２】
中間体１８２
トルエン−４−スルホン酸４−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
３−クロロベンゼンボロン酸（０．１７ｇ，ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１７６について記載した手順に従って、標記化合物（０．１５ｇ，８５％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ４５２．０［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３８３】
中間体１８３
トルエン−４−スルホン酸４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
４−クロロベンゼンボロン酸（０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１７６について記載した手順に従って、標記化合物（０．１３ｇ，７８％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ４５２．０［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３８４】
中間体１８４
トルエン−４−スルホン酸４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
２−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．１６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１７６について記載した手順に従って、標記化合物（０．１５ｇ，８０％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ４８６．０［Ｍ＋ＮＨ4］+．
【０３８５】
中間体１８５
トルエン−４−スルホン酸４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル：
２，５−ジクロロベンゼンボロン酸（０．１６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１７６について記載した手順に従って、標記化合物（０．１４ｇ，８５％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ４８６．０［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０３８６】
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステルからビアリール誘導体を生成する一般的手順
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（１．０当量）および置換ベンゼンボロン酸（３当量）のＤＭＥ−水（４／１）中溶液へ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）および炭酸ナトリウム（３当量）を加えた。出発材料が消失するまで、反応混合物を８０℃で加熱した。混合物をセライトパッドから濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、標記化合物を得た。
【０３８７】
上記した一般的手順を用いて、中間体１８６〜１９７は調製され得る。
【０３８８】
中間体１８６
トルエン−４−スルホン酸４−（２−クロロ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゼンボロン酸（０．３３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．２８ｇ，８１％）を無色油状物として得た。
【０３８９】
中間体１８７
トルエン−４−スルホン酸４−（２−メチル−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２−メチルベンゼンボロン酸（０．２８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．３０ｇ，９８％）を無色油状物として得た。
【０３９０】
中間体１８８
トルエン−４−スルホン酸４−（２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゼンボロン酸（０．２８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．３０ｇ，９８％）を無色油状物として得た。
【０３９１】
中間体１８９
トルエン−４−スルホン酸４−（２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼンボロン酸（０．２９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．２７ｇ，８７％）を無色油状物として得た。
【０３９２】
中間体１９０
トルエン−４−スルホン酸４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メトキシベンゼンボロン酸（０．３９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．２７ｇ，７９％）を無色油状物として得た。
【０３９３】
中間体１９１
トルエン−４−スルホン酸４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２，３−ジメトキシベンゼンボロン酸（０．３８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．３０ｇ，８８％）を無色油状物として得た。
【０３９４】
中間体１９２
トルエン−４−スルホン酸４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（０．４０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．２０ｇ，５８％）を無色油状物として得た。
【０３９５】
中間体１９３
トルエン−４−スルホン酸４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−メチルベンゼンボロン酸（０．３６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．３４ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
【０３９６】
中間体１９４
トルエン−４−スルホン酸４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロベンゼンボロン酸（０．４０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．２４ｇ，６９％）を無色油状物として得た。
【０３９７】
中間体１９５
トルエン−４−スルホン酸４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンゼンボロン酸（０．３３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．３０ｇ，９３％）を無色油状物として得た。
【０３９８】
中間体１９６
トルエン−４−スルホン酸４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシベンゼンボロン酸（０．３８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順により、標記化合物（０．２０ｇ，５９％）を無色油状物として得た。
【０３９９】
中間体１９７
トルエン−４−スルホン酸４−（２−フェニル−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．４０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）および２−フェニルベンゼンボロン酸（０．４０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）から出発して、上記した一般的手順に従って、所望の生成物（０．４８ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
【０４００】
中間体１９８
２−アジドメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．３２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．２６ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を９０℃で一晩加熱した。反応を水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、０．２４ｇ（８９％）の標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３３９  Ｍ+．
【０４０１】
中間体１９９
２−アジドメチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−メトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．１３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、標記化合物（７７ｍｇ，８５％）を無色油状物として得た。
【０４０２】
中間体２００
２−アジドメチル−４−フェニル−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−フェニル−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．１３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、標記化合物（７６ｍｇ，８５％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２７１  Ｍ+．
【０４０３】
中間体２０１
２−アジドメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．１５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、標記化合物（９０ｍｇ，８６％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３０５  Ｍ+．
【０４０４】
中間体２０２
２−アジドメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．１３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、標記化合物（７３ｍｇ，８０％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３０５  Ｍ+．
【０４０５】
中間体２０３
２−アジドメチル−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．１４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、標記化合物（９９ｍｇ，８８％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３３９  Ｍ+．
【０４０６】
中間体２０４
２−アジドメチル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．１５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、標記化合物（８５ｍｇ，７９％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３３９  Ｍ+．
【０４０７】
中間体２０５
２−アジドメチル−４−（２−メチル−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−メチル−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．１４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、標記化合物（７８ｍｇ，９０％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２８５  Ｍ+．
【０４０８】
中間体２０６
２−アジドメチル−４−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．１５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、所望の生成物（９３ｍｇ，８８％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３０５  Ｍ+．
【０４０９】
中間体２０７
２−アジドメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．１６ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、所望の生成物（９７ｍｇ，８８％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２８９  Ｍ+．
【０４１０】
中間体２０８
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−クロロ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（２８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．１８ｇ（９０％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４１１】
中間体２０９
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２−メチル−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−メチル−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．２０ｇ（９５％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４１２】
中間体２１０
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．２６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．１８ｇ（１００％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４１３】
中間体２１１
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．２７ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．１８ｇ（９５％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４１４】
中間体２１２
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．２７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．１９ｇ（９５％）の標記生成物を無色油状物として得た。
【０４１５】
中間体２１３
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．２０ｇ（９１％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４１６】
中間体２１４
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．１２ｇ（８２％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４１７】
中間体２１５
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３４ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．２０ｇ（８３％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４１８】
中間体２１６
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．２４ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．１６ｇ（９０％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４１９】
中間体２１７
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．３０ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．２０ｇ（９５％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４２０】
中間体２１８
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．２０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．１４ｇ（９６％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４２１】
中間体２１９
２−アジドメチル−４−ビフェニル−２−イル−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−ビフェニル−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．４７ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）から出発して、および中間体１９８について記載した手順に従って、０．３１ｇ（９０％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４２２】
中間体２２０
２−アジドメチル−４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：
トルエン−４−スルホン酸４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチルエステル（０．２４ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、および上記した中間体１９８について記載した手順に従って、標記化合物（０．１６ｇ，９２％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３３９  Ｍ+。
【０４２３】
実施例１０２〜１０８を調製するための一般的手順：
【０４２４】
【化４５】
2008538575.tif 000047
【０４２５】
中間体２２１
１−アリルオキシ−２−ブロモ−ベンゼン：
２−ブロモ−フェノール（１００ｇ，５７８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１５９ｇ，１．１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液を５０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、臭化アリル（７１ｍＬ，６９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加を完了した後、反応混合物を５０℃で１２時間攪拌しておいた。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、水（５×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１２０ｇ（９８％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【０４２６】
中間体２２２
２−アリル−６−ブロモ−フェノール：
１−アリルオキシ−２−ブロモ−ベンゼン（１００ｇ）のメシチレン（１４０ｍＬ）中溶液を７２時間還流した。混合物をヘキサンで希釈し、濃ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。水相をヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮し、８０ｇの粗標記化合物を得、これをそのまま次工程に用いた。
【０４２７】
中間体２２３
１−アリル−２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンゼン：
２−アリル−６−ブロモ−フェノール（２５ｇ，０．１２ｍｏｌ）のアセトン（１Ｌ）中溶液へ、炭酸カリウム（３３．１ｇ，０．２４ｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（２５，６ｇ，０．１５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１２時間攪拌しておいた。溶媒を真空下で除去し、残りを水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、３０．０ｇ（８５％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０４２８】
中間体２２４
２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−３−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゼン：
１−アリル−２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンゼン（６．７ｇ，０．０２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ（７．６ｇ，０．１３ｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液へ加えた。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残りを水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、６．０ｇ（９０％）の標記化合物を得た。
【０４２９】
中間体２２５
２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンズアルデヒド：
２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−３−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゼン（２０ｇ，６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、気体Ｏ3（Ｏ2をオゾン分解装置に通過させることにより生成させる）を２時間通気した。トリフェニルホスフィン（１８．１６ｇ，６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間室温で攪拌しておき、混合物を真空下で濃縮した。ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１６．０ｇ（８３％）の標記化合物を得た。
【０４３０】
中間体２２６
２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェノール：
２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンズアルデヒド（３０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中溶液へ、ｍ−クロロ過安息香酸（４０．２ｇ，２３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。このように得られた粗油状物をメタノール中（３００ｍＬ）に溶解し、塩基性酸化アルミニウム（１１５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１８．０ｇ（６２．６％）の標記化合物を得た。
【０４３１】
中間体２２７
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−オキシラン：
２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェノール（５．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌｅ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液へ、６０％の水素化ナトリウム−鉱油分散液（１７．９ｍｍｏｌｅ）を加え、このように得られた混合物を窒素下、室温で３０分間を攪拌した。Ｒ−トシル酸グリシジル（４．８，２１．５ｍｍｏｌｅ）を反応物へ一気に加えた。混合物を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を塩化メチレン（３０ｍＬ）中に溶解した。溶液を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、水相を塩化メチレン（１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、４．３ｇ（７１％）の標記化合物を得た。
【０４３２】
中間体２２８
２−ブロモ−６−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェノール：
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−２−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−オキシラン（２．９ｇ，８．６ｍｍｏｌ）および５％のＰｄ−Ｃ（１．３５ｇ）のシクロヘキセン：ＡｃＯＥｔ（２．７ｍＬ：２５ｍＬ）混合物中不均一溶液を、窒素雰囲気下で３０分間還流した。反応混合物をセライト上で濾過し、真空下で濃縮し、２．３ｇの粗標記化合物を得、これをそのまま次の合成工程で用いた。
【０４３３】
中間体２２９
（（Ｓ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール：
２−ブロモ−６−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェノール（２．３ｇ粗）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（１．５ｇ）を加え、反応混合物を４時間室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残りをＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で蒸発させた。１．２ｇの粗標記化合物を得、これをそのまま次の合成工程で用いた。
【０４３４】
中間体２３０
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルの合成：
（（Ｓ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール（１．２ｇ粗）およびＥｔ3Ｎ（１．７ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中溶液へ、塩化ｐ−トルエンスルホニル（９００ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、８２０ｍｇ（２４％，３工程）の標記化合物を得た。
【０４３５】
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルからビアリール誘導体を生成するための一般的手順：
Ｎ2雰囲気下、トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１当量）および置換ベンゼンボロン酸（１．５当量）のＤＭＥ−水（４／１）中溶液へ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）および炭酸ナトリウム（３当量）を加えた。出発材料が消失するまで、反応混合物を８５℃で加熱した［反応はＴＬＣによりモニターした］。反応が完了した後、冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィー生成物を油状物として得た。
【０４３６】
上記した一般的手順を用いて、中間体２３１〜２３７を調製した。
【０４３７】
中間体２３１
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（８２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および２，４−ジメチルベンゼンボロン酸から出発して、６２０ｍｇ（７３％）を無色油状物として得た。
【０４３８】
中間体２３２
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（４００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−メトキシベンゼンボロン酸から出発して、４００ｍｇ（９０％）を無色油状物として得た。
【０４３９】
中間体２３３
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−エトキシベンゼンボロン酸から出発して、４６０ｍｇ（７８％）を無色油状物として得た。
【０４４０】
中間体２３４
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシベンゼンボロン酸から出発して、２６０ｍｇ（４４％）を無色油状物として得た。
【０４４１】
中間体２３５
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−イソプロポキシベンゼンボロン酸から出発して、５００ｍｇ（８１％）を無色油状物として得た。
【０４４２】
中間体２３６
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（７５０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メトキシベンゼンボロン酸から出発して、３５０ｍｇ（４２％）を無色油状物として得た。
【０４４３】
中間体２３７
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−メトキシベンゼンボロン酸から出発して、５２５ｍｇ（９０％）を無色油状物として得た。
【０４４４】
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−アリール−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルからアジド誘導体を生成するための一般的手順：
不活性雰囲気下、トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−アリール−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１当量）のＤＭＳＯ中溶液へ、ＮａＮ3（８当量）を加え、出発材料が消失するまで、反応混合物を７０℃で攪拌しておいた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた生成物をそのまま次工程で用いた。
【０４４５】
上記した一般的手順を用いて、中間体２３８〜２４４を調製した。
【０４４６】
中間体２３８
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（６００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）から出発して、４５０ｍｇを油状物として得た。
【０４４７】
中間体２３９
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（４５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から出発して、３２０ｍｇを油状物として得た。
【０４４８】
中間体２４０
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル４６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から出発して、３２０ｍｇを油状物として得た。
【０４４９】
中間体２４１
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（２６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から出発して、１４０ｍｇを油状物として得た。
【０４５０】
中間体２４２
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から出発して、２４０ｍｇを油状物として得た。
【０４５１】
中間体２４３
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（３５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）から出発して、２５０ｍｇを油状物として得た。
【０４５２】
中間体２４４
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン：
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から出発して、３７０ｍｇを油状物として得た。
【０４５３】
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（アリール）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンからアミノ誘導体を生成するための一般的手順：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（アリール）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１当量）およびＥｔ3Ｎ（３当量）の０℃に冷却した乾燥メタノール中溶液へ、不活性雰囲気下で、１，３−プロパンジチオール（３当量）を加えた。溶液を室温で１２時間攪拌しておいた。混合物をセライトパッドから濾過し、真空下で濃縮した。塩化メチレン中１％のメタノールを用いるクロマトグラフィーにより、生成物を油状物として得た。油状物を塩化メチレン中に溶解し、白色固体塩酸塩に変換させた。
【０４５４】
実施例１
｛［８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
Ｐａｒｒ装置を用いて、５５〜６０Ｐｓｉの下、２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および炭素（０．２５ｇ）上５％のＰｔ−Ｓ2のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を一晩水素化した。混合物をセライトパッドから濾過した。溶媒を真空下で除去し、無色油状物を形成させた。油状物をエタノール中に溶解し、白色固体フマル酸塩（３７ｍｇ）に変換させた；融点  ２１０−２１１℃；
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｃ15Ｈ14ＣｌＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ４について元素分析：
理論値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，４．６３；Ｎ，３．５７．
計測値：Ｃ，５７．８１；Ｈ，４．５８；Ｎ，５．６７
【０４５５】
アジド誘導体からＩを生成するための一般的手順：
中間体アジド（１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液へ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および水を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、セライトパッドから濾過した。溶媒を真空下で除去し、無色油状物を形成した。油状物をエタノール中に溶解し、フマル酸を上記のようにフマル酸塩に変換させた。
【０４５６】
上記した一般的手順を用いて、実施例２〜６、８〜１６、５６〜７７、７８〜８４および９０〜１０１を調製した。
【０４５７】
実施例２
｛［８−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から出発して、８７ｍｇ（４７％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点１８８−１９０℃；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ15Ｈ14ＦＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６０．８０；Ｈ，４．８３；Ｎ，３．７３．
計測値：Ｃ，６１．１４；Ｈ，４．４２；Ｎ，３．７４
【０４５８】
実施例３
｛［８−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１１０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、４２ｍｇ（２９％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  ２０１−２０２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｃ16Ｈ17ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６４．６８；Ｈ，５．７０；Ｎ，３．７７．
計測値：Ｃ，６４．７０；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．７１
【０４５９】
実施例４
（｛８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）アミン：
２−アジドメチル−８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、１０９ｍｇ（５７％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  ２０８−２０９℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ16Ｈ14Ｆ3ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，４．２７；Ｎ，３．２９．
計測値：Ｃ，５６．５６；Ｈ，４．１５；Ｎ，３．１７
【０４６０】
実施例５
｛［８−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１３０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、９９ｍｇ（５８％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  １８６−１８７℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７２［Ｍ＋Ｈ］+；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１３．
Ｃ16Ｈ17ＮＯ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．６２．
計測値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．２６
【０４６１】
実施例６
｛［８−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１７５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、７６ｍｇ（３４％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  ２１１−２１２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ15Ｈ13Ｃl2ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，４．０２；Ｎ，３．２９．
計測値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，３．３４；Ｎ，３．０５
【０４６２】
実施例７
｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１３０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および炭素（０．２５ｇ）上５％のＰｔ−Ｓ2のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を、５５〜６０ｐｓｉ下で一晩水素化した。混合物をセライトパッドから濾過した。溶媒を真空下で除去し、無色油状物を形成させた。油状物をエタノール中に溶解し、白色固体フマル酸塩（３０ｍｇ）に変換させた；融点  １９２−１９３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１０．０［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ15Ｈ13Ｃl2ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，４．０２；Ｎ，３．２９．
計測値：Ｃ，５３．５６；Ｈ，３．９３；Ｎ，３．０９
【０４６３】
実施例８
｛［８−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１４０ｍｇ）から出発して、８７ｍｇ（４９％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  ２０６−２０７℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ15Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，４．０２；Ｎ，３．２９．
計測値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，３．４９；Ｎ，３．１３
【０４６４】
実施例９
｛［８−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、５９ｍｇ（４６％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １９８−１９９℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ17Ｈ19ＮＯ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，５．５５；Ｎ，３．３６．
計測値：Ｃ，６０．０５；Ｈ，５．４４；Ｎ，３．１８
【０４６５】
実施例１０  
｛［８−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２，３−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、１０４ｍｇ（６１％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  ２０４−２０５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ17Ｈ19ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．６３．
計測値：Ｃ，６５．３９；Ｈ，５．９９；Ｎ，３．２７
【０４６６】
実施例１１  
｛［８−（２，５−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２，５−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１４０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、１０３ｍｇ（５６％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １９９−２００℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７０．２［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ17Ｈ19ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．６３．
計測値：Ｃ，６５．２４；Ｈ，５．４５；Ｎ，３．４４
【０４６７】
実施例１２  
｛［８−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２，６−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンから出発して、３０ｍｇの標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  ２０５−２０６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７０．１［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ17Ｈ19ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．６３．
計測値：Ｃ，６５．２７；Ｈ，６．１２；Ｎ，３．４８
【０４６８】
実施例１３  
｛［８−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から出発して、７３ｍｇ（３８％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １８９−１９０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ13Ｆ2ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，４．３６；Ｎ，３．５６．
計測値：Ｃ，５７．８２；Ｈ，４．３０；Ｎ，２．７８
【０４６９】
実施例１４  
｛［８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、６２ｍｇ（４０％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １８３−１８４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ13Ｆ2ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，４．３６；Ｎ，３．５６．
計測値：Ｃ，５８．０３；Ｈ，４．４４；Ｎ，３．３２
【０４７０】
実施例１５  
｛［８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、４６ｍｇ（３０％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １８９−１９０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ15Ｈ13Ｆ2ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，４．３６；Ｎ，３．５６．
計測値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．５０；Ｎ，３．２１
【０４７１】
実施例１６
｛［８−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
２−アジドメチル−８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン（１４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、１０４ｍｇ（５８％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １９２−１９３℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ3・０．５０  Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．８５．
計測値：Ｃ，５９．２０；Ｈ，４．８７；Ｎ，３．５５
【０４７２】
対応するトシラートからＩを生成するための一般的手順：
トシラート（１当量）および対応するアミン（１０当量）のＤＭＳＯ中溶液を７０℃で一晩加熱した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を得た。粗油状物をエタノール中に溶解し、１当量のフマル酸を加えることにより、そのフマル酸塩に変換させた。
【０４７３】
上記した一般的手順を用いて、実施例１７〜４５を調製した。
【０４７４】
実施例１７
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［８−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１７５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、１１６ｍｇ（７０％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １７７−１７８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７０．２［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ17Ｈ19ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．６３．
計測値：Ｃ，６５．２５；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．３５
【０４７５】
実施例１８  
｛［８−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−メチルエステル（２０５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から出発して、１４８ｍｇ（７７％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  １９１−１９２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ16ＦＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，５．１８；Ｎ，３．６０．
計測値：Ｃ，６１．３６；Ｈ，４．９２；Ｎ，３．２３
【０４７６】
実施例１９  
｛［８−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１７５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、１２３ｍｇ（７４％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １６８−１６９℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ17Ｈ19ＮＯ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６２．８４；Ｈ，５．７８；Ｎ，３．４９．
計測値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，５．９４；Ｎ，３．３１
【０４７７】
実施例２０  
Ｎ−メチル−１−｛８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メタンアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（２２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、１１６ｍｇ（７２％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １８４−１８５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ17Ｈ16Ｆ3ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．１９．
計測値：Ｃ，５７．４５；Ｈ，４．４０；Ｎ，２．９９
【０４７８】
実施例２１
｛［８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１４３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、７４ｍｇ（５５％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １７４−１７５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７９】
実施例２２  
｛［８−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１７５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、１１７ｍｇ（７１％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １８４−１８５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ15Ｃl2ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５４．５６；Ｈ，４．３５；Ｎ，３．１８．
計測値：Ｃ，５４．４９；Ｈ，３．９９；Ｎ，２．７８
【０４８０】
実施例２３  
｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、８７ｍｇ（６１％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  １８０−１８１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８１】
実施例２４
｛［８−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１８５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）から出発して、１４１ｍｇ（８０％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １６６−１６７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８２】
Ｃ16Ｈ15Ｃl2ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５４．５６；Ｈ，４．３５；Ｎ，３．１８．
計測値：Ｃ，５４．４６；Ｈ，４．３８；Ｎ，２．８８
【０４８３】
実施例２５
｛［８−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１８５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、１１５ｍｇ（６６％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １９４−１９５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８４．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ18Ｈ21ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６６．１５；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．５１．
計測値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，６．１２；Ｎ，３．４２
【０４８４】
実施例２６
｛［８−（２，５−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，５−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（２１５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、１３１ｍｇ（６７％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １７４−１７５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ18Ｈ21ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６６．１５；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．５１．
計測値：Ｃ，６５．８９；Ｈ，６．２７；Ｎ，３．１７
【０４８５】
実施例２７  
｛［８−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、１２５ｍｇ（６６％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １８１−１８２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｃ16Ｈ15Ｆ2ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，４．７０；Ｎ，３．４４．
計測値：Ｃ，５８．８０；Ｈ，４．６９；Ｎ，３．１３
【０４８６】
実施例２８
｛［８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、１３５ｍｇ（７１％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １７４−１７５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ15Ｆ2ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，４．７０；Ｎ，３．４４．
計測値：Ｃ，５８．８６；Ｈ，４．７７；Ｎ，３．３７
【０４８７】
実施例２９
｛［８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、１３５ｍｇ（７７％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １９３−１９４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ15Ｆ2ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，４．７０；Ｎ，３．４４．
計測値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，４．５１；Ｎ，３．２５
【０４８８】
実施例３０
｛［８−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１５５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、３７ｍｇ（２５％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １５９−１６０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１６．１．
Ｃ18Ｈ21ＮＯ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，５．８４；Ｎ，３．２５．
計測値：Ｃ，６１．０４；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．１９
【０４８９】
実施例３１
｛［８−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝メチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（２３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、５１ｍｇ（２４％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １７２−１７３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２０．１．
Ｃ17Ｈ18ＣｌＮＯ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，５．０９；Ｎ，３．２１．
計測値：Ｃ，５７．８２；Ｈ，４．４２；Ｎ，３．１６
【０４９０】
実施例３２  
Ｎ−｛［８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、１０７ｍｇ（７７％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  １９６−１９７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０４．１．
実施例３３
Ｎ−｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、９２ｍｇ（６２％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １７９−１８０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９１】
実施例３４
Ｎ−｛［８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１４０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、８８ｍｇ（６２％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  １６６−１６７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９２】
実施例３５
Ｎ−｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、７７ｍｇ（５１％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  １７８−１７９℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９３】
実施例３６
Ｎ−｛［８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、５８ｍｇ（４１％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １９９−２００℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９４】
実施例３７  
Ｎ−｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、７０ｍｇ（５１％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  ２２２−２２３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９５】
実施例３８  
｛［８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ジメチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、６９ｍｇ（５１％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １９６−１９７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９６】
実施例３９
｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ジメチルアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、８４ｍｇ（５１％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  ２３２−２３３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９７】
実施例４０
Ｎ−｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパ−２−エン−１−アミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、５８ｍｇ（３９％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  １６７−１６８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９８】
実施例４１
｛［８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝（シクロプロピルメチル）−アミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、１１２ｍｇ（７６％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １３８−１４０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９９】
実施例４２
（シクロプロピルメチル）｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、６１ｍｇ（３９％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  １５５−１５６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５００】
実施例４３
Ｎ−｛［８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２ｙｌ］メチル｝シクロプロパンアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、７９ｍｇ（５５％）の標記化合物をフマル酸塩として得た；融点  １４８−１４９℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０１】
実施例４４
Ｎ−｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝シクロプロパンアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、６６ｍｇ（４４％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  １８１−１８２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０２】
実施例４５
Ｎ−｛［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝シクロブタンアミン：
トルエン−４−スルホン酸８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、１０９ｍｇ（７０％）の標記化合物をフマル酸塩として得た，融点  ２０４−２０５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０３】
実施例４６
｛［（２Ｓ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−［１，４］ジオキシン（１．３３ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液へ、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）および水を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル中０〜１０％のメタノールおよび１％のＮＨ4ＯＨを用いるクロマトグラフィーにより、無色油状物を得た。油状物を酢酸エチル中に溶解し、過剰なエーテル塩酸を用いてその塩酸塩（０．９５ｇ，６９％）に変換し、白色固体を得た。融点  １６５−１６７℃；［α］D25＝＋２０．００°（ｃ  ＭｅＯＨ中１％溶液）．
Ｃ15Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５１．９７；Ｈ，４．０７；Ｎ，４．０４．
計測値：Ｃ，５１．６０；Ｈ，４．３９；Ｎ，３．６４
【０５０４】
実施例４７
｛［（２Ｓ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−［１，４］ジオキシン（０．２６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液へ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および水を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、セライトパッドから濾過した。溶媒を真空下で除去し、無色油状物を形成させた。油状物を酢酸エチル中に溶解し、過剰なエーテル塩酸を用いてその塩酸塩（０．１７ｇ，６５％）に変換し、白色固体を得た。融点  １６５−１６７℃；［α］D25＝＋１６．８１°（ｃ＝５．４ＭＧ／．７ＭＬ，ＭｅＯＨ）．
Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2ＦＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，４９．４１；Ｈ，３．５９；Ｎ，３．８４．
計測値：Ｃ，４９．０２；Ｈ，３．５４；Ｎ，３．６４
【０５０５】
実施例４８
｛［（２Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−２−メチル−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．１７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液へ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および水を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、セライトパッドから濾過した。溶媒を真空下で除去し、無色油状物を形成させた。油状物を酢酸エチル中に溶解し、１当量のフマル酸を加えてエタノールから結晶化させることにより、白色固体フマル酸塩（２９ｍｇ，１６％）に変換させた。融点  １３０−１３３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５６．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ17ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，６４．６８；Ｈ，５．７０；Ｎ，３．７７．
計測値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，５．７３；Ｎ，３．４６
【０５０６】
実施例４９
｛［（２Ｓ）−８−（２−クロロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン（０．１６ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびポリマー担持トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ，１．５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例４８について記載した手順により、標記化合物（０．１０ｇ，９１％）を無色油状物として得た。油状物をイソプロピルアルコール中に溶解し、１当量のフマル酸を加えて、フマル酸塩を白色固体として得た。融点  １４９−１５２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．８５  Ｈ2Ｏについて元素分析：
理論値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，５．１９；Ｎ，３．３３．
計測値：Ｃ，５６．５９；Ｈ，４．７４；Ｎ，３．０６
【０５０７】
実施例５０
｛［（２Ｓ）−８−（３−クロロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン（０．１７ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびポリマー担持トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ，０．２７ｇ）から出発して、実施例４８について記載した手順により、標記化合物（０．１３ｇ，８３％）を無色油状物として得た。油状物をイソプロピルアルコール中に溶解し、１当量のフマル酸を加えて、フマル酸塩を白色固体として得た。融点  １１０−１１３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．５０  Ｈ2Ｏについて元素分析：
理論値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，５．１０；Ｎ，３．３８．
計測値：Ｃ，５７．８４；Ｈ，５．１２；Ｎ，３．３８
【０５０８】
実施例５１
｛［（２Ｓ）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン（０．２３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびポリマー担持トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ，０．２４ｇ）から出発して、実施例４８について記載した手順により、標記化合物（０．１８ｇ，８５％）を無色油状物として得た。油状物をイソプロピルアルコール中に溶解し、１当量のフマル酸を加えて、フマル酸塩を白色固体として得た。融点  １５５−１５８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９０．１；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・Ｈ2Ｏについて元素分析：
理論値：Ｃ，５６．６８；Ｈ，５．２３；Ｎ，３．３０．
計測値：Ｃ，５６．７５；Ｈ，４．８７；Ｎ，３．０７
【０５０９】
実施例５２
｛［（２Ｓ）−８−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン（０．１３ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびポリマー担持トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ，０．１４ｇ）から出発して、実施例４８について記載した手順により、標記化合物（０．１１ｇ，９０％）を無色油状物として得た。油状物をイソプロピルアルコール中に溶解し、１当量のフマル酸を加えて、フマル酸塩を白色固体として得た。融点  １２８−１３１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ17Ｈ19ＮＯ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・１．７５  Ｈ2Ｏについて元素分析：
理論値：Ｃ，５８．２６；Ｈ，６．１７；Ｎ，３．２４．
計測値：Ｃ，５８．００；Ｈ，５．８７；Ｎ，３．１９
【０５１０】
実施例５３
｛［（２Ｓ）−２−メチル−８−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン（０．１３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびポリマー担持トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ，０．１５ｇ）から出発して、実施例４８について記載した手順により、所望の生成物（０．１１ｇ，９３％）を無色油状物として得た。油状物をイソプロピルアルコール中に溶解し、１当量のフマル酸を加えて、フマル酸塩を白色固体として得た。融点  １５８−１６１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６２．１；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０３．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ14Ｈ15ＮＯ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．２５  Ｈ2Ｏについて元素分析：
理論値：Ｃ，５６．６１；Ｈ，５．１５；Ｎ，３．６７．
計測値：Ｃ，５６．８５；Ｈ，５．０２；Ｎ，３．４７
【０５１１】
実施例５４  
１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
２−アジドメチル−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．２４ｇ，０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液へ、トリフェニルホスフィン（０．２２ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および水を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、セライトパッドから濾過した。溶媒を真空下で除去し、無色油状物を形成させた。油状物を酢酸エチル中に溶解し、過剰なエーテル塩酸を用いてその塩酸塩（１１５ｍｇ，４６％）に変換させ、白色固体を得た。融点  ２１８−２２０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ14Ｈ10Ｃl2ＦＮＯ2・ＨＣｌ・０．２５  Ｈ2Ｏについて元素分析：
理論値：Ｃ，４７．３５；Ｈ，３．２６；Ｎ，３．９４．
計測値：Ｃ，４７．２４；Ｈ，２．９９；Ｎ，３．８９
【０５１２】
実施例５５
１−［４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
２−アジドメチル−４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．１６ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液へ、トリフェニルホスフィン（０．１８ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および水を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、セライトパッドから濾過した。溶媒を真空下で除去し、無色油状物を形成させた。油状物を酢酸エチル中に溶解し、過剰なエーテル塩酸を用いてその塩酸塩（７６ｍｇ，４６％）に変換させ、白色固体を得た。融点  ２２４−２２６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］+.
Ｃ14Ｈ10Ｃl2ＦＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，４７．９６；Ｈ，３．１６；Ｎ，３．９９．
計測値：Ｃ，４８．２０；Ｈ，２．９６；Ｎ，３．８６
【０５１３】
実施例５６
１−［（２Ｓ）−８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン：
中間体２について記載した手順により（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルから調製した（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．９０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、および２−クロロベンゼンボロン酸（１．２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＤＭＥ中溶液へ、１０ｍＬの水および０．５０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを加えた。混合物をアルゴン下で還流し、１１２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィ）パラジウム（０）を加えた。還流を一晩続けた。溶媒を真空除去し、４００ｍＬの塩化メチレンで置換した。溶液を２５０ｍＬ部分の水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、７３０ｍｇの（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルを得た。これを２５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、６５０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを加え、混合物を７０〜８０℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、２５０ｍＬの塩化メチレンを加えた。混合物を２００ｍＬ部分の水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、５１０ｍｇの（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンを黄色油状物として得た。室温で、この油状物の５０ｍＬのＴＨＦ中溶液を２．４ｇのポリマー担持トリフェニルホスフィンおよび１０ｍＬの水で４日間処理した。混合物をセライトから濾過し、真空下で濃縮し、油状物を得た。塩化メチレン中の０〜５％のメタノールを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、続いて、１５０ｍｇのフマル酸を加えてエタノールから再結晶化することにより、０．４０ｇの標記化合物を白色固体として得た。融点  ２００−１℃  ［α］D25＝＋１２．００°（ｃ＝１％溶液，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７６．０．
Ｃ15Ｈ14ＣｌＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，４．６３；Ｎ，３．５７．
計測値：Ｃ，５８．１５；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．４２
【０５１４】
実施例５７
１−｛（２Ｓ）−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メタンアミン：
中間体２について記載した手順により（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルから調製した（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（０．９０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、および２−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（１．４４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＤＭＥ中溶液へ、１０ｍＬの水および０．５０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを加えた。混合物をアルゴン下で還流させ、１１２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィ）パラジウム（０）を加えた。還流を一晩続けた。溶媒を真空除去し、４００ｍＬの塩化メチレンで置換した。溶液を２５０ｍＬ部分の水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、７５０ｍｇの（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルを得た。これを２５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、６５０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを加え、混合物を７０〜８０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空除去し、２５０ｍＬの塩化メチレンを加えた。混合物を２５０ｍＬ部分の水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、５４０ｍｇの（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンを黄色油状物として得た。室温で、この油状物の５０ｍＬのＴＨＦ中溶液を、２．４ｇのポリマー担持トリフェニルホスフィンおよび１０ｍＬの水で４日間処理した。混合物をセライトから濾過し、真空濃縮し、油状物を得た。塩化メチレン中０〜５％のメタノールを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、続いて、１５０ｍｇのフマル酸を加えてエタノールから再結晶化することにより、０．４４ｇの標記化合物を白色固体として得た。融点  ２０５−６℃．［α］D25＝−１３．２°（ｃ＝１％溶液，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１０．１．
Ｃ16Ｈ14Ｆ3ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4について元素分析：
理論値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，４．２７；Ｎ，３．２９．
計測値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，４．０３；Ｎ，３．２２．ＰＡＳＳ
【０５１５】
実施例５８
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２９ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．１８ｇ（５８％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ２２８−２３０℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１０．０３９９  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ2・ＨＣｌについて分析：
理論値：Ｃ，５１．９７；Ｈ，４．０７；Ｎ，４．０４．
計測値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，３．５９；Ｎ，３．８４
【０５１６】
実施例５９
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．２１ｇ（８８％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  １７６−１７８℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９４．０７１０  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ13ＣｌＦＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５４．５６；Ｈ，４．２７；Ｎ，４．２４．
計測値：Ｃ，５５．４１；Ｈ，４．４１；Ｎ，３．８７  。
【０５１７】
実施例６０
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−メチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２６ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．２０ｇ（７５％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点＞２４５℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９０．０９５６  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，５．２５；Ｎ，４．２９．
計測値：Ｃ，５９．０３；Ｈ，４．９２；Ｎ，４．２０。
【０５１８】
実施例６１
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２８ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．２１ｇ（７４％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  １８８−１８９℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３０６．０９０５  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ3・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５６．１６；Ｈ，５．０１；Ｎ，４．０９．
計測値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，４．８２；Ｎ，３．５２
【０５１９】
実施例６２
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．２２ｇ（９２％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ２３１−２３３℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３４４．０６６７  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５０．５５；Ｈ，３．７１；Ｎ，３．６８．
計測値：Ｃ，５０．６８；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．６２
【０５２０】
実施例６３
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２８ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．２１ｇ（７２％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  １９７−１９９℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３６．１００９  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ17Ｈ18ＣｌＮＯ4・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５４．８５；Ｈ，５．１４；Ｎ，３．７６．
計測値：Ｃ，５４．６４；Ｈ，５．０９；Ｎ，３．６５
【０５２１】
実施例６４
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２９ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．１４ｇ（４７％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  １４０℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３４４．０００９  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ12Ｃｌ3ＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，４７．２８；Ｈ，３．４４；Ｎ，３．６８．
計測値：Ｃ，４７．３０；Ｈ，３．７６；Ｎ，３．３５
【０５２２】
実施例６５
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２９ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．１７ｇ（５５％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  １１０℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３２４．０５５５  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５３．２８；Ｈ，４．４７；Ｎ，３．８８．
計測値：Ｃ，５４．００；Ｈ，４．７６；Ｎ，３．３６
【０５２３】
実施例６６
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（２，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，４−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．３３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．２５ｇ（７５％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  １２０℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１２．０５４０  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ17Ｈ12ＣｌＦ6ＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，４５．５６；Ｈ，２．９２；Ｎ，３．１３．
計測値：Ｃ，４５．４５；Ｈ，２．６４；Ｎ，２．９７
【０５２４】
実施例６７
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．２３ｇ（７９％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ２０５−２０７℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３４４．０００９  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ12Ｃｌ3ＮＯ2・ＨＣｌについて分析：
理論値：Ｃ，４７．２８；Ｈ，３．４４；Ｎ，３．６８．
計測値：Ｃ，４８．８７；Ｈ，３．６２；Ｎ，３．２９
【０５２５】
実施例６８
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．２９ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．２３ｇ（７８％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ２３０−２３２℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３４０．０５１０  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ3・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５１．０２；Ｈ，４．２８；Ｎ，３．７２．
計測値：Ｃ，５０．９０；Ｈ，４．１７；Ｎ，３．６３
【０５２６】
実施例６９
（２Ｓ）−［６−クロロ−８−（２，６−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，６−ジメチル−フェニル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．３８ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．２６ｇ（６７％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ２２０−２２２℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３０４．１１０８  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ17Ｈ18ＣｌＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，５．６３；Ｎ，４．１２．
計測値：Ｃ，６０．１１；Ｈ，５．６５；Ｎ，３．９０。
【０５２７】
実施例７０
（２Ｓ）−［７−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−７−クロロ−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、５５ｍｇ（５４％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  １０５℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１０．０４１１  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５１．９７；Ｈ，４．０７；Ｎ，４．０４．
計測値：Ｃ，５２．４９；Ｈ，４．３２；Ｎ，３．６７
【０５２８】
実施例７１
（２Ｓ）−［８−（２−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．１８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、６５ｍｇ（３４％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ２０８−２１０℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９４．０６８８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２９】
実施例７２
（（２Ｓ）−７−クロロ−８−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタンアミン：
（２Ｓ）−２−（アジドメチル）−７−クロロ−８−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．６０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．４８ｇ（７７％）の標記化合物を泡沫体様の塩酸塩として得た；はっきりした融点は得られなかった；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ２９０．０  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，５．２５；Ｎ，４．２９．
計測値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，５．８；Ｎ，３．９５
【０５３０】
実施例７３
（（２Ｓ）−７−クロロ−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタンアミン：
（２Ｓ）−２−（アジドメチル）−７−クロロ−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．２５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、９７ｍｇ（３８％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ８４℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ３４４．０  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ2・ＨＣｌ・０．３  Ｃ16Ｈ14について元素分析：
理論値：Ｃ，５２．６５；Ｈ，４．５２；Ｎ，３．４５．
計測値：Ｃ，５２．５４；Ｈ，４．６１；Ｎ，３．０６
【０５３１】
実施例７４
（（２Ｓ）−７−フルオロ−８−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタンアミン：
（２Ｓ）−２−（アジドメチル）−７−フルオロ−８−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１２ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、４４ｍｇ（３５％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  １８３−１８５℃；ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２７４．１２５３  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ16ＦＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５４．５６；Ｈ，４．２７；Ｎ，４．２４．
計測値：Ｃ，５５．６８；Ｈ，４．３５；Ｎ，４．０２
【０５３２】
実施例７５
（（２Ｓ）−７−フルオロ−８−（２，４−ジ−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタンアミン：
（２Ｓ）−２−（アジドメチル）−７−フルオロ−８−（２，４−ジ−クロロ−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、１６６ｍｇの標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ６５℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ３２８．０  ［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2ＦＮＯ2・ＨＣｌ・０．３  Ｃ16Ｈ14について元素分析：
理論値：Ｃ，５１．６６；Ｈ，４．４４；Ｎ，３．５９．
計測値：Ｃ，５１．７６；Ｈ，４．２４；Ｎ，３．４５
【０５３３】
実施例７６
１−［６−フルオロ−４−（２−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
２−アジドメチル−４−（２−メトキシ（ｍｅｔｈｙｏｘｙ）−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（７７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、標記化合物（２５ｍｇ，３１％）を白色固体塩酸塩として得た。融点  １８４−１８６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ14ＦＮＯ3・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５７．７９；Ｈ，４．８５；Ｎ，４．４９．
計測値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，４．６０；Ｎ，４．２８
【０５３４】
実施例７７
１−（６−フルオロ−４−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）メタンアミン：
２−アジドメチル−４−フェニル−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（７６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、標記化合物（４４．５ｍｇ，５６％）を白色固体塩酸塩として得た。融点  ２２７−２２９℃．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４６．１；ＨＲＭＳ：Ｃ14Ｈ12ＦＮＯ2＋Ｈ+について理論値：２４６．０９２４８；計測値  ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］+，２４６．０９２３
【０５３５】
実施例７８
１−［４−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
２−アジドメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（９０ＭＧ，０．２９ＭＭＯＬ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、標記化合物（３８．９ＭＧ，４２％）を白色固体塩酸塩として得た。融点  ２６７−２７０℃．ＨＲＭＳ：Ｃ14Ｈ11ＣＬＦＮＯ2＋Ｈ+について理論値：２８０．０５３５１；計測値  （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］+），２８０．０５３５
【０５３６】
実施例７９
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
２−アジドメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（７３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、標記化合物（４６．３ｍｇ，６１％）を白色固体の塩酸塩として得た。融点  ２６２−２６４℃．ＨＲＭＳ：Ｃ14Ｈ11ＣｌＦＮＯ2＋Ｈ+について理論値：２８０．０５３５１；計測値  （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］+），２８０．０５３５
【０５３７】
実施例８０
１−［４−（２−メチル−フェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
２−アジドメチル−４−（２−メチル−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（７８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、標記化合物（５２．７ｍｇ，５９％）を白色固体の塩酸塩として得た。融点  １９７−２００℃．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６０．１
【０５３８】
実施例８１
１−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
２−アジドメチル−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（８８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、標記化合物（５４．８ｍｇ，６０％）を白色固体の塩酸塩として得た。融点  ２０４−２０５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１４．０．
Ｃ14Ｈ10Ｃl2ＦＮＯ2・ＨＣｌ・０．２５  Ｈ2Ｏについて元素分析：
理論値：Ｃ，４７．３５；Ｈ，３．２６；Ｎ，３．９４．
計測値：Ｃ，４７．２４；Ｈ，２．９９；Ｎ，３．８９
【０５３９】
実施例８２
１−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
２−アジドメチル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、標記化合物（５１．５ｍｇ，５９％）を白色固体の塩酸塩として得た。融点  １７８−１８０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１４．０；ＨＲＭＳ：Ｃ15Ｈ11Ｆ4ＮＯ2＋Ｈ+について理論値：３１４．０８０４；計測値  （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］+），３１４．０８０４
【０５４０】
実施例８３
１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
２−アジドメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（９７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、標記化合物（４４．４ｍｇ，４４％）を白色固体の塩酸塩として得た。融点  ２３４−２３５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６４．１；ＨＲＭＳ：Ｃ14Ｈ11Ｆ２ＮＯ2＋Ｈ+について理論値：２６４．０８３６；計測値  （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］+），２６４．０８２１
【０５４１】
実施例８４
１−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
２−アジドメチル−４−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（９３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、標記化合物（４２．７ｍｇ，４７％）を白色固体の塩酸塩として得た。融点  １９２−１９４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８０．１
【０５４２】
実施例８５
１−［（２Ｓ）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
０℃で、１−［４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン（２．８８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液へ、クロロギ酸ベンジル（１．７１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を真空下で除去し、６．２５ｇの無色油状物を形成した。（２Ｓ）−エナンチオマーの対応するＣｂｚ誘導体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により単離した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を真空下で除去した。０℃で、粗油状物（１．７５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に溶解し、０℃で、ヨードトリメチルシラン（１．６５ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）および塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ，４．２４ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を溶液へ加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を合わせ、１０％水酸化カリウムで中和した（ＰＨ＞７）。中和した水溶液を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた。溶媒を真空下で除去し、塩化メチレン中１０％メタノールを用いるクロマトグラフィーにより、所望の（２Ｓ）−エナンチオマーを無色油状物として得た。油状物を酢酸エチル中に溶解し、過剰なエーテル塩酸を用いてその塩酸塩（１．０ｇ）に変換させ、白色固体を得た。融点  ２２４−２２５℃；［α］D25＝＋５３．００°（ｃ＝１％溶液，ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１４．０．
Ｃ14Ｈ10Ｃl2ＦＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，４７．９６；Ｈ，３．１６；Ｎ，３．９９．
計測値：Ｃ，４７．９２；Ｈ，３．１２；Ｎ，３．８４
【０５４３】
実施例８６
１−［（２Ｒ）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メタンアミン：
標記化合物は、実施例８５に記載した手順に従って調製した。ＳＦＣ方法を用いることにより、（２Ｓ）−エナンチオマーの単離と同時に、（２Ｒ）−エナンチオマーの所望のＣｂｚ誘導体（１．９１ｇ）を得た。Ｃｂｚ保護基を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％メタノール）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。油状物を酢酸エチル中に溶解し、過剰なエーテル塩酸を用いてその塩酸塩（１．０１ｇ）に変換させ、白色固体を得た。融点  ２０６−２０８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］+;［α］D25＝−５０．００°（ｃ＝１％溶液，ＤＭＳＯ）．
Ｃ14Ｈ10Ｃl2ＦＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，４７．９６；Ｈ，３．１６；Ｎ，３．９９．
計測値：Ｃ，４７．７８；Ｈ，３．０５；Ｎ，３．８９
【０５４４】
実施例８７
１−［４−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．１ｇ０．２３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１．０ＭのＴＨＦ，１０当量）のＤＭＳＯ中溶液を７０℃で一晩加熱した。反応を１Ｎの水酸化ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％メタノールの塩化メチレン）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。油状物を酢酸エチル中に溶解し、過剰なエーテル塩酸を用いてその塩酸塩（１．０１ｇ）に変換させ、白色固体を得た。融点  １３２−１３４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２９４．０．
Ｃ15Ｈ13ＣｌＦＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５４．５６；Ｈ，４．２７；Ｎ，４．２４．
計測値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，３．９９；Ｎ，４．００。
【０５４５】
実施例８８
Ｎ−｛［４−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メチル｝エタンアミン：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．１ｇ０．２３ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（１．０ＭのＴＨＦ，１０当量）から出発して、実施例８７について記載した手順により、３２．３ｍｇ（４１％）の標記化合物を白色固体の塩酸塩として得た。融点  １８２−１８３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０８．１．
Ｃ16Ｈ15ＣｌＦＮＯ2・ＨＣｌ・０．２５  Ｈ2Ｏについて元素分析：
理論値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，４．７７；Ｎ，４．０２．
計測値：Ｃ，５５．１３；Ｈ，４．４６；Ｎ，３．７４
【０５４６】
実施例８９
１−［４−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン：
トルエン−４−スルホン酸４−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルエステル（０．１ｇ０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン（１．０ＭのＴＨＦ，１０当量）から出発して、実施例８７について記載した手順により、５５．３ｍｇ（７０％）の標記化合物を白色固体の塩酸塩として得た。融点  ２１１−２１２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０８．１
【０５４７】
実施例９０
［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．１８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、７３ｍｇ（３９％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ２９６．０［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ14Ｈ11Ｃｌ2ＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，３．６４；Ｎ，４．２１．
計測値：Ｃ，５０．６９；Ｈ，３．２７；Ｎ，４．１７
【０５４８】
実施例９１
［６−クロロ−４−（２−メチル−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２−メチル−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．２０ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．１２ｇ（５９％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ14ＣｌＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５７．７１；Ｈ，４．８４；Ｎ，４．４９．
計測値：Ｃ，５７．９３；Ｈ，４．９９；Ｎ，４．３６
【０５４９】
実施例９２
［６−クロロ−４−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．１８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、８２ｍｇ（４４％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ２４５−２４６℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ14ＣｌＮＯ3・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５４．９０；Ｈ，４．６１；Ｎ，４．２７．
計測値：Ｃ，５４．９１；Ｈ，４．８０；Ｎ，４．１８
【０５５０】
実施例９３
［６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．１８ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、８６ｍｇ（４６％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ14Ｈ11ＣｌＦＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５３．１９；Ｈ，３．８３；Ｎ，４．４３．
計測値：Ｃ，５３．３４；Ｈ，３．７５；Ｎ，４．３０。
【０５５１】
実施例９４
［６−クロロ−４−（２−メトキシ−５−クロロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．１９ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．１１７ｇ（６０％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ２２８−２３０℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ15Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ3・ＨＣｌ・０．５  Ｈ2Ｏについて元素分析：
理論値：Ｃ，４８．４８；Ｈ，４．０７；Ｎ，３．７７．
計測値：Ｃ，４８．５３；Ｈ，４．０６；Ｎ，３．６８
【０５５２】
実施例９５
［６−クロロ−４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．２０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．１１５ｇ（５６％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ２２８−２３０℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ4・ＨＣｌ・０．５  Ｈ2Ｏについて元素分析：
理論値：Ｃ，５２．３３；Ｈ，４．９４；Ｎ，３．８１．
計測値：Ｃ，５２．４３；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．６７
【０５５３】
実施例９６
［６−クロロ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．１２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、５３ｍｇ（４２％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ３３０．０［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ14Ｈ10Ｃｌ3ＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，４５．８１；Ｈ，３．０２；Ｎ，３．８２．
計測値：Ｃ，４５．９８；Ｈ，３．４４；Ｎ，３．６１
【０５５４】
実施例９７
［６−クロロ−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．２０ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、９０ｍｇ（４４％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ３１０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５５】
実施例９８
［６−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．１６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、２８ｍｇ（１７％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ２４６−２４８℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ３３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５６】
実施例９９
［６−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．２０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、９２ｍｇ（４４％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ２９８．０［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ14Ｈ10Ｃｌ3ＮＯ2・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５０．３２；Ｈ，３．３２；Ｎ，４．１９．
計測値：Ｃ，５０．４８；Ｈ，３．１０；Ｎ，４．０８
【０５５７】
実施例１００
［６−クロロ−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−６−クロロ−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．１４ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、５３ｍｇ（３７％）の標記化合物を塩酸塩として得た。融点  ２２５−２２７℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ4・ＨＣｌについて元素分析：
理論値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，４．７８；Ｎ，３．９１．
計測値：Ｃ，５３．４０；Ｈ，４．４４；Ｎ，３．８１
【０５５８】
実施例１０１
［６−クロロ−４−ビフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル］−メチルアミン：
２−アジドメチル−４−ビフェニル−２−イル−６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．３１ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５４について記載した手順により、０．２５ｇアミンを得た。８０ｍｇのアミンを用いて、３８ｍｇの標記化合物を塩酸塩として生成した。融点  １９６−１９８℃；ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５９】
上記した一般的手順を用いて、実施例１０２〜１０８を調製した。
【０５６０】
実施例１０２
Ｃ−［（Ｓ）−８−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン（Ｉ−１３３）：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（４５０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）から出発して、２７０ｍｇ（４０％）の標記化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６１】
実施例１０３
Ｃ−［（Ｓ）−８−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン（Ｉ−１２７）：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（３１０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）から出発して、２１０ｍｇ（４２％）の標記化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６２】
実施例１０４
Ｃ−［（Ｓ）−８−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン（Ｉ−１３２）：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（３２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）から出発して、２００ｍｇ（３７％）の標記化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３００．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６３】
実施例１０５
Ｃ−［（Ｓ）−８−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン（Ｉ−１６８）：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１４０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）から出発して、６０ｍｇ（２５％）の標記化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６４】
実施例１０６
Ｃ−［（Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン（Ｉ−１４３）：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（２４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から出発して、１８０ｍｇ（４３％）の標記化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６５】
実施例１０７
Ｃ−［（Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン（Ｉ−１４４）：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（２５０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）から出発して、１６４ｍｇ（２２％）の標記化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６６】
実施例１０８
Ｃ−［（Ｓ）−８−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル］−メチルアミン（Ｉ−１２８）：
（Ｓ）−２−アジドメチル−８−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（３７０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）から出発して、１８５ｍｇ（４８％）の標記化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６７】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプでのアゴニストおよび部分的アゴニストであり、故に、統合失調症および関連障害、例えば、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、Ｌ−ＤＯＰＡ−誘導性精神病および双極性障害；強迫性障害およびパニック障害のごとき関連障害を含む鬱；ならびに肥満、ならびにＩＩ型糖尿病、心血管疾患、高血圧、脂質異常症、卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢障害、痛風、特定の癌、特定の不妊症および早死を含む肥満の結果として生じる併存疾患；の処置に関する。本発明の化合物が処置において有用であるこれらの、および他の障害を本明細書に記載する。
【０５６８】
Ａ．５ＨＴ2Cアゴニストおよび部分的アゴニストとしての化合物の有効性の評価
幾つかの標準的な薬理試験手順を用いて、５ＨＴ2Cアゴニストおよび部分的アゴニストとして作用する本発明の化合物の能力を確立した；用いた手順および得られた結果を以下に示す。試験手順では、５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミンを表し、ｍＣＰＰはメタ−クロロフェニルピペラジンを表し、ＤＯＩは１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）イソプロピルアミンを表す。
【０５６９】
５−ＨＴ2C受容体での活性に対する様々な式Ｉの化合物の親和性を評価するために、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン−２Ｃ（ｈ５−ＨＴ2C）受容体を発現するｃＤＮＡでトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を、ウシ胎仔血清、グルタミンおよびマーカー：グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＴＰ）およびヒポキサンチンチミジン（ＨＴ）を補足したＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中で維持した。途中、培地を交換および分割しながら、細胞を大型培養ディッシュ中で集密まで成長させておいた。集密に到達したら、スクレーピングにより細胞を回収した。回収した細胞を、半容量の新鮮なリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中に懸濁させ、低速（９００×ｇ）で遠心分離した。この操作を一度繰り返した。次いで、ｐｏｌｙｔｒｏｎ設定＃７を用いて、回収した細胞を１０容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４および０．５ｍＭのＥＤＴＡ中で１５分間ホモジネートした。ホモジネートを９００×ｇで１５分間遠心分離し、核粒子および他の細胞残屑を除去した。ペレットを捨て、上清を４０，０００×ｇで３０分間再度遠心分離した。得られたペレットを小容量のトリスＨＣｌバッファー中に再懸濁し、１０〜２５μＬ容量のアリコート中、組織蛋白質含有量を測定した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、Ｌｏｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５（１９５１）による蛋白質測定のスタンダードとして用いた。懸濁細胞膜の容量を、０．１％アスコルビン酸、１０ｍＭパーギリンおよび４ｍＭのＣａＣｌ2を含有する５０ｍＭトリスＨＣｌバッファーで調整し、懸濁液１ｍＬあたり１〜２ｍｇの組織蛋白質濃度を得た。調製膜懸濁液（何度も濃縮した）を１ｍＬ容量のアリコートに分け、続く結合実験で用いるまで−７０℃で貯蔵した。
【０５７０】
結合測定は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにて、全量２００μＬで実施した。各ウェルへ、５０ｍＭトリスＨＣｌバッファーｐＨ７．４中で作成した、４ｍＭのＣａＣｌ2；２０μＬの［125Ｉ］ＤＯＩ（Ｓ．Ａ．，２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）含有の６０μＬのインキュベーションバッファーを加えた。
【０５７１】
増大濃度の［125Ｉ］ＤＯＩとの飽和結合により、ヒトセロトニン５−ＨＴ2C受容体での［125Ｉ］ＤＯＩの解離定数、ＫＤは０．４ｎＭだった。５０μｇの受容体蛋白質を含有する１００μＬの組織懸濁液を最後に加えることにより、反応を開始した。２０．０μＬ容量で加えた１μＭの非標識ＤＯＩの存在下で非特異的結合を測定する。試験化合物を２０．０μＬで加えた。混合物を室温で６０分間インキュベートした。急速濾過により、インキュベーションを停止した。Ｐａｃｋａｒｄ（登録商標）Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、９６ウェルユニフィルター上で、結合したリガンド−受容体複合体を濾過で取り出した。フィルターディスク上で捕獲した結合した複合体を、６０℃に加熱した真空オーブン中で乾燥し、６つの光電子増倍管検出器を装着したＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）の４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチラントを用いる液体シンチレーションにより、放射能を測定した。
【０５７２】
特異的結合を、結合した全放射能から１μＭの非標識ＤＯＩの存在下で結合した量を減じた量として定義する。様々な濃度の試験薬剤の存在下での結合を、薬剤不在下での特異的結合のパーセントとして示す。次いで、これらの結果を、試験薬剤のｌｏｇ濃度に対する結合ｌｏｇ％としてプロットする。データポイントの非直鎖回帰分析により、９５％信頼限界で、試験化合物のＩＣ50およびＫi値を得た。或いは、データポイントの減少の線形回帰直線をプロットし、そこから、ＩＣ50値は曲線から読み取ることができ、Ｋi値は以下の等式：
【０５７３】
【数１】
2008538575.tif 000048
［式中、Ｌは、用いる放射性リガンドの濃度であり、ＫDは、受容体に対するリガンドの解離定数であり、共にｎＭ単位で示される］
を解くことにより決定できる。
【０５７４】
以下の表２に、様々な参照化合物についてのＫi値（９５％信頼区間）を示す：
【０５７５】
表２：参照化合物についてのＫiデータ
【表１】
2008538575.tif 000049
【０５７６】
以下の手順を用いて、カルシウム動員におけるその効果を測定することにより、脳５−ＨＴ2Cでのアゴニスト応答を生じる式Ｉの化合物の能力を評価した：ヒト５−ＨＴ2C受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎仔血清および非必須アミノ酸を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。５−ＨＴ2C受容体−刺激カルシウム動員を評価する２４時間前に、細胞を４０Ｋ細胞／ウェルの密度で９６−ウェルクリアー−ボトムブラックウォールプレートに播種した。カルシウム研究のために、細胞をカルシウム指示色素フルオ−３−ＡＭと共にＨａｎｋ緩衝食塩水（ＨＢＳ）中、６０分間３７℃でロードした。室温で細胞をＨＢＳで洗浄し、カルシウムイメージの獲得のために、蛍光分析イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に移した。アルゴンイオンレーザーを用いて４８８ｎｍでの励起を成し遂げ、５１０〜５６０ｎｍの放射フィルターを用いた。蛍光イメージおよび相対強度を１秒間隔で獲得し、ＦＬＩＰＲの内部流体工学モジュールを用いて１０のベースラインを測定した後に、アゴニストを加えることにより、細胞を刺激した。蛍光カウントにおける増大は細胞内カルシウムにおける増大に対応する。
【０５７７】
アゴニストの薬理作用の評価のために、生の蛍光カウントデータの最大値から最小値を差し引くことにより、様々な濃度のアゴニストに対応するカルシウム変化を測定した。次いで、カルシウム変化を、最大効果濃度の５−ＨＴに関して観察された応答のパーセントとして示した。４−パラメーターロジスティック関数を用いて、ｌｏｇ−濃度％最大５−ＨＴ応答曲線の非直鎖回帰分析により、ＥＣ50値を推定した。特定の実施態様において、本発明の化合物は約１０００ｎＭ以下のＥＣ50を与える。他の実施態様において、本発明の化合物は約１００ｎＭ以下のＥＣ50を与える。さらなる他の実施態様では、約２０ｎＭ以下の、さらなる他の実施態様では、約５ｎＭ以下の、および特定の実施態様では、約２ｎＭ以下のＥＣ50を与える。
【０５７８】
様々な参照化合物についてのＥＣ50値を以下の表３に示す。
【０５７９】
表３：参照化合物についてのＥＣ50データ：
【表２】
2008538575.tif 000050
【０５８０】
以下の表４は、上記したアッセイにおける選択した本発明の化合物の活性の結果を示す。化合物番号は、上記した表１の化合物番号に対応する。「Ａ」と指定される活性を有する化合物は、５０ｎＭ以下のＫi値を与え；「Ｂ」と指定される活性を有する化合物は、５０ｎＭを超え、２００ｎＭ以下のＫi値を与え；および「Ｃ」と指定される活性を有する化合物は、２００ｎＭを超えるＫi値を与える。「Ｄ」と指定される活性を有する化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ50値を与え；「Ｅ」と指定される活性を有する化合物は、１００ｎＭを超え、５００ｎＭ以下のＩＣ50値を与え；および「Ｆ」と指定される活性を有する化合物は、５００ｎＭを超えるＩＣ50値を与える。以下の表４に記載した任意の化合物について、「−」と指定される活性は、その化合物についてデータが得られなかったことを意味する。
【０５８１】
表４．選択された化合物の５−ＨＴ2C活性
【０５８２】
【表３】
2008538575.tif 000051
【０５８３】
【表４】
2008538575.tif 000052
【０５８４】
【表５】
2008538575.tif 000053
【０５８５】
【表６】
2008538575.tif 000054
【０５８６】
【表７】
2008538575.tif 000055
【０５８７】
故に、本発明の化合物は、脳セロトニン５ＨＴ2C受容体でのアゴニストまたは部分的アゴニスト活性に対して親和性を有する。故に、それらは、本明細書で既に記載した中枢神経系症状の処置に関する。
【０５８８】
Ｂ．肥満モデルにおける化合物の有効性評価
肥満モデルＡ
様々な化合物の急性インビボ効果を評価するために、７週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ  ＨａｒｂＯＲ、ＭＥ）から入手し、６週齢の痩せ型ＺｕｃｋｅｒラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。マウスおよびラットを、１２時間の明／暗サイクルの温度制御（２５℃）施設に一匹ずつ収容した。動物に通常食飼（Ｒｏｄｅｎｔ  ｃｈｏｗ  ＃５００１，ＰｈａｒｍａＳｅｒｖ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ）および水を自由に摂取させておいた。１週間順化させた後、動物を無作為にビヒクル（生理食塩水）または処置群に分けた。動物を一晩（１６時間）絶食させておき、ビヒクルまたは化合物を経口投与した。化合物投与の３０分後、動物に秤量済みの食飼を与え、再供給から３０分後、１時後、２時後、４時後、７時後および２４時後の食飼摂取を記録した。結果を以下の表５に要約する。
【０５８９】
表５
【０５９０】
【表８】
2008538575.tif 000056
【０５９１】
肥満モデルＢ
体重減少に対する様々な５−ＨＴ2C化合物のインビボ効果を評価するために、５週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ＤＩＯマウスに高脂肪高ショ糖食飼（５８ｋｃａｌ％脂肪，１６．４ｋｃａｌ％蛋白質、２５．５ｋｃａｌ％糖質）を１１週間与えた。また、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した６週齢の雄Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットを用いる。マウスおよびラットを１２時間の明／暗サイクルの温度制御（２５℃）施設に一匹ずつ収容した。動物に食飼および水を自由に摂取させておいた。１週間順化させた後、動物を無作為にビヒクル（生理食塩水）または処置群に分けた。１４日間、１日１回、動物に経口投与する。体重、食飼消費および／または体組成（ＮＭＲ）を記録する。研究の終わりに、精巣上体脂肪組織を採取する。
【０５９２】
Ｃ．疼痛処置における有効性評価
式Ｉの化合物を本発明に従って評価して、疼痛処置に対するその効果の程度を確立してもよく、所望により、他の疼痛処置と比較してもよい。
【０５９３】
化合物の疼痛緩和効果を評価するための様々な方法が当該分野において確立されている。例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７，１９８８；Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３，１９９４；およびＭｏｓｃｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐａｉｎ  ６４：３７−５７，１９９６を参照のこと。用いられてもよいある戦略の具体的な説明を以下に示す。
【０５９４】
手順：
個別に収容したＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、ラット食飼および水を自由に摂取させておく。１２時間明／１２時間暗サイクルを実施する（６：００ａｍ〜６：００ｐｍまで点灯する）。動物の維持および研究は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓにより提供されるガイドラインに従って実施する。以下に説明するように、これらの対象を試験で用いる。
【０５９５】
試験方法１：プロスタグランジンＥ2−誘導熱過敏
尾の末端１０ｃｍを、３８、４２、４６、５０、５４または５８℃に温めた水が入った魔法瓶中にセットする。動物が水から尾をひっこめるまでの秒単位の時間を痛覚の尺度として用いる。動物が２０秒以内に尾をひっこめない場合、実験者は尾を水から取り出し、２０秒の最大時間を記録する。
【０５９６】
ベースライン熱感度の評価に続いて、尾の末端１ｃｍに０．１ｍｇのプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の５０μＬ注射を行うことにより、熱過敏を引き起こす。ＰＧＥ2注入の前（ベースライン）および後（１５、３０、６０、９０および１２０分）の温度−効果曲線を作成する。他の種における先行研究（例えば、サル；Ｂｒａｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２９６：９３９，２００１）は、ＰＧＥ2が、注入１５分後にピークに達し、２時間後に消失する投与量−および時間−依存性熱過敏を引き起こすことを示している。
【０５９７】
単一化合物研究
単一用量経時変化手順を用いて、ＰＧＥ2−誘導熱過敏を反転させる薬剤の能力を評価する。この手順では、ＰＧＥ2注入の３０分前に、試験すべき化合物を単一用量で腹腔内（ＩＰ）、経口（ＰＯ）または経鼻（ＩＮ）投与する。ＰＧＥ2注入の３０分後に触覚感度を評価する。
【０５９８】
組み合わせ化合物研究
２個以上の潜在的な疼痛治療剤との組み合わせ研究が実施できる。熱的温水尾ひっこみアッセイにおいて、最小有効用量の第１の剤、例えばモルヒネを単独で投与するか、無効量の１個または複数の式Ｉの化合物と組み合わせて投与する。試験３０分前、同時に、化合物をＩＰ投与する。
【０５９９】
組み合わせ研究は、ＰＧＥ2−誘導熱過敏アッセイにおいても実施され得る。例えば、完全に熱過敏を反転させる（すなわち、ベースラインに戻す）一定用量のモルヒネは、ＰＧＥ2−誘導の熱的温水尾ひっこみアッセイにおいて、単独で投与されるか、特定用量の１個または複数の式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る。試験３０分前に投与されるＰＧＥ2と同時に、化合物をＩＰ投与する。
【０６００】
試験方法１：データ解析
尾−ひっこみ時間において最大半量の増大を生じる温度（すなわち、Ｔ10）を各温度−効果曲線から算出する。Ｔ10は、温度−効果曲線上の１０秒より上のポイントおよび下のポイントの間に引いた線からの補間により、決定する。これらの研究について、熱過敏は、温度−効果曲線の左方移行およびＴ10値の低下として定義される。熱過敏の反転は、温度−効果曲線およびＴ10値のベースラインへの復帰として定義され、以下の等式：
％ＭＰＥ＝（Ｔ10薬剤+PGE2）−（Ｔ10PGE2）    Ｘ  １００
（Ｔ10ベースライン）−（Ｔ10PGE2）
［式中、Ｔ10薬剤+PGE2は、ＰＧＥ2と組み合わせて薬剤を投与した後のＴ10であり、Ｔ10PGE2はＰＧＥ2単独投与の後のＴ10であり、Ｔ10ベースラインは対照条件下でのＴ10である］に従って算出される。１００％の％ＭＰＥ値は、ＰＧＥ2注入なしで観察されるベースライン熱感度への完全な復帰を示す。１００％を超える値は、試験した化合物がＰＧＥ2注入なしのベースライン熱感度を超えて熱感度を低下させることを示す。
【０６０１】
試験方法２：慢性絞扼性損傷
１Ｌ／分のＯ2中３．５％ハロタンを用いてラットに麻酔をかけ、手術中、Ｏ2中１．５％ハロタンで維持する。皮膚切開および大腿二頭筋を貫く鈍的切開により坐骨神経を曝露させることにより、改変慢性坐骨神経絞扼性損傷（Ｍｏｓｃｏｎｉ＆Ｋｒｕｇｅｒ，１９９６；Ｂｅｎｎｅｔｔ＆Ｘｉｅ，１９８８）を引き起こす。ＰＥ９０ポリエチレンチュービング（Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ，Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｃｏ．）カフ（２ｍｍ長）を大腿部中央レベルの坐骨神経周囲に取り付ける。４−０絹縫合および創傷クリップを用いて層状に傷を閉じる。手術から６〜１０日後に試験を実施する。
【０６０２】
動物を高架金網ケージ内にセットし、４５〜６０分間、試験室に順化させておく。手術の０〜３日前に、一連の修正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ；Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）を用いて、ベースラインの触覚感度を評価する。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを、順次、昇順または降順で後肢足底部中央に押し当て、必要に応じて、可能な限り応答閾値近くに推移させる。閾値は、刺激に対して活発な回避応答を誘導する最低の力で示した。故に、回避応答があれば、次により軽い刺激を呈示し、回避応答がなければ、次により強い刺激を呈示する。ベースライン閾値が４ｇ未満の力であるラットは研究から排除した。ＣＣＩ手術から約１週間後に、触覚感度を再度評価し、運動欠損（すなわち、肢の引きずり）を示す動物またはその後に触覚過敏（閾値≧１０ｇ）を示さなかった動物をさらに試験から排除した。累積投与条件下で、１／２ｌｏｇ単位の幅で増大する累積用量で、化合物を３０分毎にＩＰ投与する。各薬剤投与から２０〜３０分後に触覚過敏を評価する。
【０６０３】
試験方法２：データ解析
Ｄｉｘｏｎノンパラメトリック試験（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９４）により評価される５０％閾値の値（ｇｍ単位の力）を算出し、１５グラムの力を最大力として用いる。各ラットの各実験条件について用量−効果曲線を作成する。個々の触覚過敏閾値の値を平均し、平均値（±１ＳＥＭ）を得る。触覚過敏の反転は、ベースライン触覚感度への復帰として定義され、以下の等式：
％反転＝（５０％薬剤+CCI）−（５０％CCI）          Ｘ  １００
（５０％ベースライン）−（５０％CCI）
［式中、５０％薬剤+CCIはＣＣＩ手術の約１週間後の動物に化合物を投与した後の５０％値であり、５０％CCIはＣＣＩ手術単独の約１週間後の５０％値であり、５０％ベースラインはＣＣＩ手術前の５０％値である］
に従って算出した。最大効果の１００％反転は、該実験条件下の対象について、手術前平均閾値への復帰を示す。
【０６０４】
試験方法３：計画的に制御された応答
毎週５日実施する実験セッションの間に、複数サイクルの手順の下、ラットを訓練する。各訓練サイクルは、１０分間の前処置期間、続いて、１０分間の応答期間から構成される。前処置期間では、刺激光源は照射されておらず、応答は予定した結果ではない。応答期間では、左または右からの刺激光源が照射され（対象間で均衡した）、応答レバーが引き伸ばされ、対象は、一定の比率での３０回の食飼供給計画の下で応答可能である。訓練セッションは３つの連続的なサイクルから構成される。試験セッションは、第１のサイクルの開始時に単一用量の薬剤が投与されることを除き、訓練セッションと同一である。
【０６０５】
試験方法３：データ解析
試験セッションの間の３サイクルについて個々の動物に由来するオペラント応答比率を平均し、対照値として以前の訓練日からの平均比率（すなわち、３サイクルの平均）を用いて、対照応答比率のパーセントに変換する。データは、対照のパーセントとしての、平均（±１ＳＥＭ）応答比率として提供する。故に、例えば、１００％の試験値は、試験すべき化合物を投与した後の応答比率が対照の応答比率と同じであり、試験した化合物の副作用が全く見られないことを示し得る。
【０６０６】
試験方法４：触覚異痛モデルにおける有効性評価
化合物：試験化合物を滅菌生理食塩水中に溶解し、ガバペンチンを０．５％のメチルセルロースおよび滅菌水中の２％Ｔｗｅｅｎ８０中に懸濁する。全化合物を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。
【０６０７】
対象：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１２５−１５０ｇ，Ｈａｒｌａｎ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を個別に収容する。全ての研究について、動物を１２時間の明／暗サイクル（０６時３０分に点灯する）の環境制御室で維持し、食飼および水を自由に摂取させる。
【０６０８】
手術：全手術手順は、４％イソフルレン／Ｏ2麻酔下で実施し、該麻酔薬はノーズコーンを介して送達し、手術中は２．５％で維持する。
【０６０９】
Ｌ５脊髄神経結紮（ＳＮＬ）：手術は、左側Ｌ５脊髄神経を堅く結紮することにより神経損傷を引き起こすことを除き、以前記載されたように（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ）実施する。
【０６１０】
触覚異痛（触覚感度）の評価：一連の修正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ；Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）を用いて、触覚閾値を評価する。既に記載されているように（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）、アップダウン手法を用いて、回避の５０％可能性を生じる閾値を測定する。動物を高架金網ケージ内にセットし、４５〜６０分間、試験室に順化させておく。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを、順次、昇順または降順で後肢左足底部中央に押し当て、必要に応じて、可能な限り応答閾値近くに推移させる。刺激に対して活発な回避応答を誘導する最低の力を疼痛閾値とする。触覚閾値は手術に先だって決定し、ベースライン閾値が１０ｇ未満の力であるラットを研究から排除する。ＳＮＬ手術から３週間後、触覚閾値を再度評価し、その後に触覚異痛（閾値≧５ｇ）を示さなかった動物をさらに試験から排除する。平均ベースラインおよび手術後感度が群間で同様になるように、対象を疑似無作為的に試験群（ｎ＝８〜１０）に分ける。ラットに試験化合物（３、１０または１７．８、ｉ．ｐ．）、ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、正対照）またはビヒクルを投与し、投与から最高６０、１８０および３００分後に触覚閾値を評価する。
【０６１１】
結果分析：カスタマイズされたＳＡＳ−エクセルアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を用いる反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、統計分析を行う。その後の最小有意差分析により、有意な主要効果を分析する。有意差の基準はｐ＜０．０５である。触覚異痛の反転を以下の等式：
％反転＝（５０％閾値薬剤+手術後）−（５０％閾値手術後）    Ｘ  １００
（５０％閾値手術前）−（５０％閾値手術後）
［式中、５０％閾値薬剤+手術後は、神経損傷対象における薬剤投与後のｇ力単位の５０％閾値であり、５０％閾値手術後は、神経損傷対象におけるｇ力単位の５０％閾値であり、５０％閾値手術前は神経損傷前のｇ力単位の５０％閾値である］
に従って算出する。最大効果の１００％反転は、該実験条件下の対象について、手術前平均閾値への復帰を示す。
【０６１２】
試験方法５：慢性炎症性痛覚における有効性評価
化合物：試験化合物を滅菌生理食塩水中に溶解し、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。セレコキシブを正対照として用い、０．５％のメチルセルロース中の２％Ｔｗｅｅｎ８０中に懸濁し、経口（ｐ．ｏ．）投与した。
【０６１３】
対象：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１２５−１５０ｇ，Ｈａｒｌａｎ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を１ケージあたり３匹収容し、動物を１２時間の明／暗サイクル（０６時３０分に点灯する）の環境制御室で維持し、食飼および水を自由に摂取させる。
【０６１４】
機械的痛覚過敏のフロイント完全アジュバンド（ＦＣＡ）：無痛覚計（モデル７２００；Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を用いて、不快な機械的刺激に対する後肢回避閾値（ＰＷＴ）を測定する。Ｃｕｔｏｆｆを２５０ｇに設定し、完全な肢回避をエンドポイントとする。各ラットについて各時間ポイント（ｎ＝１０／群）でＰＷＴを１回測定する。ベースラインＰＷＴを測定し、イソフルオラン（酸素中２％）を用いてラットに麻酔をかけ、５０％ＦＣＡ（５０μｌ，生理食塩水中で希釈）を左後肢に足底内注入した。ＦＣＡ注入から２４時間後、薬剤投与前ＰＷＴを測定し、ラットにビヒクルまたは化合物を投与し、薬剤投与から１、３、５および２４時間後にＰＷＴを評価した。
【０６１５】
結果分析：カスタマイズされたＳＡＳ−エクセルアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を用いる一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、統計分析を行う。その後の最小有意差分析により、有意な主要効果をさらに分析する。有意差の基準はビヒクル処置ＦＣＡラットからのｐ＜０．０５である。データは、以下の等式：パーセント反転＝［（投与後閾値−投与前閾値）／（ベースライン閾値−投与前閾値）］Ｘ１００：に従って、パーセント反転として示す。
【０６１６】
Ｄ．鬱の処置における有効性評価
尾懸垂試験により、本発明の化合物の有効性を測定してもよい。直接的な鬱モデルではないが、尾懸垂試験は、薬剤の抗鬱剤様効果を評価可能なアッセイである。プロザック（フルオキセチン）のごとき臨床上有効な薬剤がこのアッセイにおいて有効である。特に、それらは、試験の間、尾から逆さ吊りされた後のマウスの無動時間を減少する。実際にマウスが鬱であるかを決定することは不可能である。しかし、臨床上有効な抗鬱剤が無動時間を減少するという事実により、該モデルは予測妥当性を示す。
【０６１７】
体重２５〜３５ｇの雄Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を１ケージあたり５匹からなる群で、１２時間の明暗サイクル（０６００に点灯する）を維持するＡＡＬＡＣ−公認施設に収容し、食飼および水を自由に摂取させておく。実験群は１２匹のマウスから構成され、無作為に処置群に割り当てる。ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈにより採用および推奨されている“Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｐｕｂ．８５−２３，１９８５）”に従って、午前９時から正午まで、実験を実施する。
【０６１８】
試験化合物の溶液を蒸留水中に溶解する。１０ｍＬ／ｋｇ体重の容量で化合物をｉ．ｐ．注入する。試験の３０分前に、組み合わせ処置を併せて実施する。
【０６１９】
本明細書記載した手順はＳｔｅｒｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）により記載されたものと実質的に同様である。処置の３０分後、尾懸濁チャンバー（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）内のひずみゲージに連結された平らな金属バーに、実験用粘着テープ（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて、マウスを尾から逆さ吊りした。６分間の試験セッションの間の無動時間を自動記録する。８匹のマウスを別個のチャンバー内で同時に試験する。収集したデータを無動時間の平均値として示し、統計分析は、一元配置ＡＮＯＶＡおよび最小有意差（ＬＳＤ）ｐｏｓｔ−ｈｏｃ試験を用いて実施する。
【０６２０】
本明細書中引用または記載した各特許、特許出願および文献の全開示内容は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０６２１】
本発明の多数の実施態様を提供したが、本発明者らの基本的な説明を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施態様が提供され得ることが明かである。故に、本発明の範囲が、実施例により示された特定の実施態様ではなく、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることが明かであろう。
【国際調査報告】
2008538575.tif 000080
2008538575.tif 000081
2008538575.tif 000082
2008538575.tif 000083