(57)【要約】  セフジニルのセシウム塩、その製造方法及びセフジニルの製造におけるその使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セフジニルセシウム。
【請求項２】
固体として単離された、請求項１に記載のセフジニルセシウム。
【請求項３】
結晶として単離された、請求項１又は２に記載のセフジニルセシウム。
【請求項４】
水又は水と水混和性の有機溶媒の混合物、セフジニル、塩基及びセシウムイオンの供給源を併合して、セフジニルセシウムを得ること、を含む、請求項１又は２に記載のセフジニルセシウムの製造方法。
【請求項５】
セフジニルセシウム塩の製造方法であって、以下の：
セフジニルを、水または水と水混和性の有機溶媒の混合物と併合して、反応混合物を得て；そして
前記得られた反応混合物を、塩基及びセシウムイオンの供給源と併合する、
を含む、前記方法。
【請求項６】
前記水混和性の有機溶媒が、以下の：C3〜C7ケトン、C1〜C5アルコール、アルキルニトリル、アセトニトリル、及び環状エーテルから成る群から選ばれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記C3〜C7ケトンがアセトンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
C1〜C5アルコールが、以下の：イソプロピルアルコール、メタノール、及びエタノールから成る群から選ばれる、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記アルキルニトリルが、以下の：プロピルニトリル及びエチルニトリルから成る群から選ばれる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記環状エーテルが、以下の：ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び２−メチルテトラヒドロフランから成る群から選ばれる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が、アセトンである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基がセシウムの供給源でもある、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基が、以下の：炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、及び水酸化セシウムから成る群から選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応混合物が懸濁液である、請求項５〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記セシウム塩が沈殿して懸濁液を形成する、請求項５〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、前記懸濁液を約０℃〜約１５℃の温度まで冷却することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記温度が約５℃〜約１０℃である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
さらに、前記セフジニルセシウムを回収することを含む、請求項５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、前記セフジニルセシウムを洗浄し、そして乾燥することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記洗浄が、前記方法の間に用いられる非水混和性の溶媒と同じ溶媒による、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記乾燥が、大気圧下における、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記得られたセフジニルセシウム塩が、約９８％超の純度を有する、請求項５〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記純度が、約９９％超である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記純度が、約９９．５％超である、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
約４．７、９．１、９．４、１０．７、１２．２、１３．３、１５．９、１６．８、１９．４、２１．５、２２．２、２２．９、２５．８、２６．３及び２７．０±０．２°の２θにピークを有する粉末X-線回折パターンに特徴を有する、セフジニルセシウム塩結晶が得られる、請求項５〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
セフジニルセシウム塩の製造方法であって、以下の：
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシリックアシッド（７−AVNA）、以下の：C3〜C7ケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド及び環状エーテルから成る群から選ばれる有機溶媒、水、及びそれらの混合物、及びO-アセチルチオエステルを併合して反応混合物を得て；
有機塩基を加え；
C1〜C6ハロゲン化炭化水素、C2〜C6エステル、またはC2〜C8環状エーテルを加え；そして、
塩基及びセシウムイオンの供給源を加えて、沈殿を得る、
を含む、前記方法。
【請求項２７】
前記C3〜C7ケトンがアセトンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記環状エーテルがテトラヒドロフランである、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記有機塩基の添加前に前記反応混合物が冷却される、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記冷却が、約０℃〜約２５℃の温度までである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記温度が、約１５℃〜約２０℃である、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
約７．８〜約９のpHを得るために、前記塩基が加えられる、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記pＨが、約８〜約８．９である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記塩基が、以下の：トリエチルアミン、トリブチルアミン、及びN-メチルモルホリンから成る群から選ばれる、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記塩基の添加後に、追加の量の水が加えられる、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記C1〜C6ハロゲン化炭化水素が、以下の：塩化メチレン、クロロホルム及び二塩化エチレンから成る群から選ばれる、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記C2〜C6エステルが、酢酸エチルである、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記C2〜C8環状エーテルが、テトラヒドロフランである、請求項２６〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記方法中の前記溶媒及び前記水が、二相系を作り出す、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記水相及び前記有機相が分離される、請求項２６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記水相がさらに塩化メチレンで抽出される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記水相に塩基が加えられる、請求項２６〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
セシウムイオンの供給源でもある前記塩基が、以下の：炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、及び水酸化セシウムから成る群から選択される、請求項２６〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
セフジニルセシウム塩でシーディングすることをさらに含む、請求項２６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
さらに、前記沈殿を回収することを含む、請求項２６〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
さらに、前記沈殿が洗浄され、そして乾燥される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記洗浄が、前記方法中で使用される非水混和性の溶媒と同じ溶媒による、請求項２６〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記乾燥が大気圧下における、請求項２６〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記得られたセフジニルセシウム塩が、約９８％超の純度を有する、請求項２６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記純度が、約９９％超である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記純度が、約９９．５％超である、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
得られたセフジニルセシウム塩結晶が、約４．７、９．１、９．４、１０．７、１２．２、１３．３、１５．９、１６．８、１９．４、２１．５、２２．２、２２．９、２５．８、２６．３、及び２７．０±０．２°の２θにピークを有する粉末X-線回折パターンに特徴を有する、請求項２６〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
セフジニルセシウム塩の製造方法であって、以下の：
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシリックアシッドとO-アセチルチオエステルを、テトラヒドロフラン及び水の混合物中で攪拌しながら反応させ；
該反応混合物を約１５〜２０℃に冷却し；
トリエチルアミンを前記反応混合物に加えて、約８．０〜８．２のpHを得て；
温度と攪拌を維持しながら、前記反応混合物に塩化メチレンを加え；
有機相と水相を分離し；
前記水相に塩化アンモニウムを加えてpHを約７．８〜約８．２に維持し；そして
炭酸セシウム溶液を前記水相に加えて、セフジニルセシウムの沈殿を得る、
を含む、前記方法。
【請求項５４】
４．７、９．１、９．４、１０．７、１２．２、１３．３、１５．９、１６．８、１９．４、２１．５、２２．２、２２．９、２５．８、２６．３、及び２７．０±０．２°の２θにピークを有する粉末X-線回折パターンに特徴を有する、セフジニルセシウム塩結晶。
【請求項５５】
９．１、１２．２、２１．５、２２．２及び２２．９±０．２°の２θにピークを有する粉末X-線回折パターンによりさらに確認される、請求項５４に記載の結晶。
【請求項５６】
図１に示す粉末X-線回折パターンによりさらに確認される、請求項５４又は５５に記載の結晶。
【請求項５７】
図２に示すIRスペクトルによりさらに確認される、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項５８】
カールフィッシャー滴定を用いて測定した、約５重量％〜約２２重量％の水分含量によりさらに確認される、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項５９】
塩基及びセシウムの供給源との反応により、セフジニルをセフジニルセシウムに変換し、そして酸との反応により該セフジニルセシウムをセフジニルに逆変換することを含む、セフジニルの製造方法。
【請求項６０】
請求項２６〜５２のいずれか１項に記載の方法により製造されたセフジニルセシウムをセフジニルに変換することを含む、セフジニルの製造方法。
【請求項６１】
酸との反応によりセフジニルセシウムをセフジニルに変換することを含む、セフジニルの製造方法。
【請求項６２】
前記セフジニルが、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシリックアシッドとO-アセチルチオエステルを反応させることにより製造される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
約９９％超の純度を有するセフジニル。
【請求項６４】
約９９．５％超の純度を有する、請求項６３に記載のセフジニル。
【請求項６５】
約９９．８％超の純度を有する、請求項６３又は６４に記載のセフジニル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、本明細書中に参考文献として援用されている、２００５年１０月３１日出願の米国仮特許出願第６０／７３２，０９８号に基づく優先権の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、セフジニルセシウム塩及びその固体化学を包含する。
【背景技術】
【０００３】
セフジニルは、経口投与用の第３世代セファロスポリン抗生物質であり、経口投与用の他の抗生物質よりも、一般的なグラム陽性及びグラム陰性細菌にわたってより広い抗菌スペクトルを有する。現在OMNICEF（登録商標）として販売されるセフジニルは、３００mgの経口カプセル又は１２５mg/５mLの懸濁剤として処方される抗生物質である。OMNICEF（登録商標）は、呼吸器及び耳の感染のために処方される。セフジニルは、７−（Z）［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトイミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシリックアシッドであり、以下の構造を有する：
【０００４】
【化１】
2008526782.tif 000002
【０００５】
米国特許第４，５５９，３３４号の実施例１４及び１６は、セフジニルの合成を開示する。実施例１４において、セフジニルは、ジクロロメタン及び酢酸中のベンズヒドリル７−（４−ブロモアセトアセタミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートと亜硝酸イソアミルを−３℃〜−５℃で反応させ、続いて、アセチルアセトンを加えることによって得られる。チオ尿素が加えられ、そしてベンジルヒドリル基がトリフルオロ酢酸で切断された。調製後、有機層を酸性化し、そして０℃で冷却して、セフジニル結晶を得た。実施例２の化合物９は、セフジニルのナトリウム塩を開示する。
【０００６】
米国特許第４，９３５，５０７号は、セフジニル結晶を得る２つの方法を開示する。
【０００７】
セフジニル結晶はメタノールから結晶化されてセフジニルA形結晶を得ることができる。或いは、該結晶が段階的に精製される。段階的な方法においては、非結晶形態が水に溶解され、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄され、酸性化され、カラムクロマトグラフィーを通され、そして活性炭で処理された。得られた溶液のpHが３５℃で１．８に調節され、そして得られたセフジニルA形結晶が集められた。上記’５０７特許は、’３３４特許と一人の共通の発明者を有し、そして承継人は同じである。’５０７特許は、’３３４特許の実施例１４及び１６の生成物を、結晶様の非結晶性生成物であり、結晶性生成物ではないと特徴付けた。’５０７特許はさらに、「非結晶性生成物は、かさが大きく、あまり純粋でなく、不安定で濾過速度が不十分であり、したがって、医薬品には適さず、医薬品中で、又はその大規模な製造において、又は貯蔵において取り扱いが容易でない。」と述べている。
【０００８】
PCT国際特許出願公開第WO98/45299号は、セフジニルジシクロヘキシルアミン塩及びセフジニルがジシクロヘキシルアミン塩を介して生成されうることを開示する。
【０００９】
PCT国際特許出願公開第WO02/098884号によれば、セフジニルは、セフジニル中間体を葉酸−硫酸混合物又は葉酸−メタンスルホン酸混合物で処理して、セフジニルの結晶性の塩を得て、該結晶性の塩を溶媒中で塩基と反応させることによって調製される。
【００１０】
PCT国際特許出願公開第WO03/050124号は、新規なセフジニルカリウム二水和物結晶、その製造方法及びセフジニルの製造のためのその使用を記載する。
【００１１】
米国特許出願公開第US2004/0242556号は、B結晶と命名されたセフジニル、７β−［（Z）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシリックアシッドの結晶、その製造方法及びセフジニルB結晶の医薬組成物中での使用を開示する。
【００１２】
セフジニル組成物はしばしば、大量の不純物を含む。例えば、Physician's Desk Referenceは、セフジニルを「白色〜わずかに黄色−茶色がかった固体」と記載する。本分野において、望ましい純度を有するセフジニルを工業的規模で製造することが必要とされている。
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約
ある実施態様においては、本発明はセフジニルセシウムを包含する。
【００１４】
他の実施態様においては、本発明は、水（又は水及び水混和性の有機溶媒の混合物）、セフジニル、塩基、セシウムイオンの供給源を併合してセフジニルセシウムを得ることを含む、請求項１のセフジニルセシウムの製造方法を包含する。
【００１５】
他の実施態様においては、本発明は、セフジニルと水又は水及び水混和性の有機溶媒の混合物を併合して反応混合物を得て、得られた反応混合物を塩基及びセシウムイオンの供給源と併合することを含む、セフジニルセシウム塩の製造方法を包含する。
【００１６】
他の実施態様においては、本発明は、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシリックアシッド（７−AVNA）、C3-C7ケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド及び環状エーテルから成る群から選ばれる有機溶媒、水、及びそれらの混合物、及びO−アセチルチオエステルを併合して、反応混合物を得て；有機塩基を加え；C1-C6ハロゲン化炭化水素、C2-C6エステル、又はC2-C8環状エーテルを加え；そして塩基及びセシウムイオンの供給源を加えて沈殿を得る、を含む、セフジニルセシウム塩の製造方法を包含する。
【００１７】
他の実施態様においては、本発明は、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシリックアシッドとO-アセチルチオエステルを、テトラヒドロフラン及び水の混合物中で攪拌しながら反応させ、反応混合物を約１５〜２０℃に冷却し、反応混合物にトリエチルアミンを加えてpHを約８．０〜８．２とし、温度を維持しかつ攪拌しながら塩化メチレンを反応混合物に加え、有機相と水相を分離し、水相に塩化アンモニウムを加えてpHを約７．８〜約８．２に維持し、水相に炭酸セシウム溶液を加えてセフジニルセシウムの沈殿を得る、を含む、セフジニルセシウム塩の製造方法を包含する。
【００１８】
他の実施態様においては、本発明は、４．７、９．１、９．４、１０．７、１２．２、１３．３、１５．９、１６．８、１９．４、２１．５、２２．２、２２．９、２５．８、２６．３及び２７．０±０．２°の２θにピークを有する粉末X線回折パターンに特徴を有するセフジニルセシウム塩の結晶を包含する。
【００１９】
他の実施態様においては、本発明は、塩基及びセシウムの供給源との反応によってセフジニルをセフジニルセシウムに変換し、そして酸との反応によってセフジニルセシウムをセフジニルに戻す変換をすることを含む、セフジニルの製造方法を包含する。
【００２０】
他の実施態様においては、本発明は、酸との反応によってセフジニルセシウムをセフジニルに変換することを含むセフジニルの製造方法を包含する。
【００２１】
他の実施態様においては、本発明は、約９９％超の純度を有するセフジニルのための方法を包含する。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、セフジニルセシウム塩を用いる、セフジニルの工業的規模での製造方法を提供する。本発明中に記載されたセシウム塩は、望ましい程度の純度を有するセフジニルを得ることを可能とする。さらに、該セシウム塩は、セフジニル合成の最終ステップにおいて形成されることができ、ここでは、セフジニルが生成し、そしてセシウム塩として沈殿する。したがって、セシウム塩の生成は、セフジニルの製造のための工業的方法に組み込まれることができる。
【００２３】
本発明は、以下の構造：
【化２】
2008526782.tif 000003
を有するセフジニルセシウム塩を提供する。
【００２４】
本発明は、HPLC面積パーセントによって測定して、約９９％超、より好ましくは約９９．５％超、最も好ましくは約９９．８％超の純度を有するセフジニルセシウム塩も提供する。
【００２５】
セフジニルセシウム塩は、結晶であってよい。
【００２６】
本発明は、約４．７、９．１、１２．２、２１．５及び２２．９±０．２°の２θにピークを有する粉末X-線回折パターンに特徴を有するセフジニルセシウム塩結晶も提供する。該結晶は、さらに、約９．４、１０．７、１３．３、１５．９、１６．８、１９．４、２２．２、２５．８、２６．３、及び２７．０±０．２°の２θにピークを有する粉末X線回折パターンに特徴を有する。該結晶はまた、図１に示すPXRDパターンによっても実質的に同定されることができる。上記の結晶はさらに、３５２３．８、３４３０、３３０１、３０９３．８、２９６４．４、２９２２．８、１７５９．４、１６７３．６、１６１１．１、１５８３．３、１５４７．８、１４７２．３、１３９６．４、１２９８．７、１２７４．４、１２３９．７、１１４６、１０５２．２、１０２１、１０００．２、９８２．８、９３０．７、９０３、８６４．８、８２４．６、７５７．２、７２９．４、６３０、５９５．９、５２７．８、４８２．４及び４１０．５（ｃｍ-1）にピークを有するIRスペクトルに特徴を有する。該結晶はまた、図２に示すIRスペクトルによっても実質的に同定されることができる。該結晶は、カールフィッシャー法によって測定して約５〜約２２重量％の水分含量を有することができる。
【００２７】
本発明は、セフジニルを水又は水と水混和性の有機溶媒の混合物と併合して反応混合物を得て、そして該得られた反応混合物をセシウムイオンの供給源でもある塩基と併合することによる、セフジニルセシウム塩の製造方法を提供する。好ましくは、水混和性の有機溶媒は、C3-C7ケトン、C1-C5アルコール、アルキルニトリル、アセトニトリル、及び環状エーテルから成る群から選ばれる。好ましくは、C3-C7ケトンはアセトンである。好ましくは、C1-C5アルコールは、以下の：イソプロピルアルコール、メタノール及びエタノールから成る群から選ばれる。好ましくは、アルキルニトリルは、以下の：プロピルニトリル、及びエチルニトリルから成る群から選ばれる。好ましくは、環状エーテルは、以下の：ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び２−メチルテトラヒドロフランから成る群から選ばれる。最も好ましくは、上記溶媒はアセトンである。好ましくは、上記塩基及びCsイオンの供給源の添加前に、懸濁液が得られる。好ましくは、Csイオンの供給源でもある上記塩基は、以下の：炭酸セシウム、炭酸水素セシウム及び水酸化セシウムから選ばれる。
【００２８】
反応中に形成するかもしれない不純物は、活性炭、キレート剤及びフィルターを使用することによって除去されることができる。好ましくは、セフジニルセシウムを含む上記懸濁液は冷却される。好ましくは、該冷却は、約０℃〜約１５℃の温度まで、より好ましくは約５℃〜約１０℃の温度までである。その後、結晶は、濾過などの慣用技術によって回収されることができる。結晶はさらに洗浄され、そして乾燥される。好ましくは、洗浄は、方法中で使用されるのと同じ非水混和性の溶媒による。好ましくは、乾燥は、大気圧下である。好ましくは、得られたセフジニルセシウム塩は、約９８％超、より好ましくは約９９％超、最も好ましくは約９９．５％超の純度を有する。好ましくは、得られた生成物は、約４．７、９．１、９．４、１０．７、１２．２、１３．３、１５．９、１６．８、１９．４、２１．５、２２．２、２２．９、２５．８、２６．３、及び２７．０±０．２°の２θにピークを有する粉末X線回折パターンに特徴を有する、セフジニルセシウム塩結晶である。
【００２９】
本発明は、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシリックアシッド（７−AVNA）、以下の：C3-C7ケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及び環状エーテルからなる群から選ばれる有機溶媒、水並びにO-アセチルチオエステルを併合して、反応混合物を得て；有機塩基を加え；C1-C6ハロゲン化炭化水素、C2-C6エステル、又はC2-C8環状エーテルを加え；そして、塩基及びセシウムイオン供給源を加えて、沈殿を得る、ことによる、セフジニルセシウム塩の製造方法を提供する。好ましくは、C3-C7ケトンはアセトンである。好ましくは、環状エーテルはテトラヒドロフランである。好ましくは、有機塩基の添加前に、反応混合物は冷却される。好ましくは、冷却は温度を約０℃〜約２５℃の温度、より好ましくは、約１５℃〜約２０℃の温度にする。好ましくは、塩基は約７．８〜９のpHを得るため、好ましくは約８〜約８．９のpHを得るために加えられる。好ましくは塩基は、以下の：トリエチルアミン、トリブチルアミン及びN-メチルモルホリンから成る群から選ばれる。好ましくは、塩基の添加後、追加の量の水が加えられる。好ましくは、C1-C6ハロゲン化炭化水素は以下の：塩化メチレン、クロロホルム及び二塩化メチレンから成る群から選ばれる。好ましくは、C2-C6エステルは酢酸エチルである。好ましくは、C2-C8環状エーテルは、テトラヒドロフランである。方法中の溶媒及び水は、二相系を作り出す。好ましくは、水相及び有機相は分離される。好ましくは、水相はさらに塩化メチレンで抽出される。塩基が水相に加えられる。好ましくは、Csイオンの供給源でもある塩基は、以下の：炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、及び水酸化セシウムから成る群から選ばれる。好ましくは、該方法はさらにセフジニルセシウム塩でシーディングすることを含む。沈殿は、濾過などの慣用技術によって回収されてよい。沈殿はさらに、洗浄され、そして乾燥される。好ましくは、洗浄は、方法中に使用されるのと同じ非水混和性の溶媒による。好ましくは、乾燥は大気圧下である。好ましくは、得られたセフジニルセシウム塩は、約９８％超、より好ましくは約９９％超、最も好ましくは約９９．５％超の純度を有する。好ましくは、得られた生成物は、約４．７、９．１、９．４、１０．７、１２．２、１３．３、１５．９、１６．８、１９．４、２１．５、２２．２、２２．９、２５．８、２６．３、及び２７．０±０．２°の2θにピークを有するX-線粉末回折パターンに特徴を有するセフジニルセシウム塩結晶である。
【００３０】
好ましくは、セフジニルセシウム塩の製造方法は、攪拌しながら、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシリックアシッドとO-アセチルチオエステルを、テトラヒドロフラン及び水の混合物中で反応させ、反応混合物を約１５〜２０℃に冷却し、トリエチルアミンを反応混合物に加えて、約８．０〜８．２のpHとし、温度及び攪拌を維持しながら塩化メチレンを反応混合物に加え、有機相と水相を分離し、水相に塩化アンモニウムを加えてpHを約７．８〜８．２に維持し、炭酸セシウム溶液を水相に加えてセフジニルセシウムの沈殿を得る、を含む。
【００３１】
本発明は、セフジニルセシウム塩を調製し、そしてそれをセフジニルに変換することによるセフジニルの製造方法を提供する。好ましくは、セフジニルの変換は、以下の：セフジニルセシウム塩を水に溶解し；そして酸を加える、を含む。好ましくは、セシウム塩溶液は、水中で調製される。好ましくは、温度は、約０℃〜約１５℃に低下させられる。溶液中に形成するかもしれない不純物は、活性炭、キレート剤、及び濾過によって除去されてよい。好ましくは、酸は、以下の：塩酸、アジピン酸、シュウ酸、及びコハク酸及び硫酸から成る群から選ばれる。より好ましくは、酸は硫酸である。好ましくは、酸が加えられて、約２．２〜約２．６のpHが得られる。好ましくは、方法が冷却を含まない場合、得られた生成物はセフジニルA形である。A形は、約８．８、１１．７、１７．８、１９．２、２１．５、２２．０、２３．４、２４．５、及び２７．６±０．２°の２θにピークを有する粉末X-線回折パターンに特徴を有する。好ましくは、方法が冷却ステップを含む場合、得られた生成物はセフジニルB形である。A形は約５．９、７．８、１１．８、１５．７、１６．２、１８．１、１８．７、２１．０、及び２２．３°の２θにピークを有する粉末X線回折パターンに特徴を有する。好ましくは、沈殿は濾過され、そして乾燥される。好ましくは、乾燥は減圧下、そして約４０℃未満の温度における。
【００３２】
好ましくは、得られたセフジニルはHPLC面積パーセントとして測定して、９９％超の純度、より好ましくは９９．５％超の純度、最も好ましくは、９９．８％超の純度を有する。
【００３３】
本発明は、HPLC面積パーセントとして測定して、９９％超の純度、より好ましくは９９．５％超の純度、最も好ましくは９９．８％超の純度を有するセフジニルも提供する。
【００３４】
本発明の方法において使用されるセフジニルは、実施例中に提供される方法により、又は任意の好適な方法により作られたセフジニルを用いることにより調製されることができる。出発材料として使用されるセフジニルは、例えば、米国特許第４，５５９，３３４号、同第４，８７０，１６８号、同第６，０９３，８１８号、同第７，１０５，６５９号に記載された方法又はPCT国際特許出願公開第９２／７８４０号に記載された方法によって得ることができ、これらの参考文献は参照することにより本明細書中に組み込まれる。
【００３５】
本発明は、本発明のセフジニル及び医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬製剤も包含する。
【００３６】
本発明はさらに、本発明のセフジニルと少なくとも１つの医薬として許容可能な賦形剤を併合することを含む、医薬製剤の製造方法を包含する。
【００３７】
本発明はさらに、医薬組成物の製造のための本発明のセフジニルの使用を包含する。
【００３８】
本発明の医薬組成物の投与方法は、患者の年齢、性別及び症状に依存してさまざまな製剤中で投与されることができる。医薬組成物は、例えば、錠剤、ピル、散剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン、粒剤、カプセル、坐剤、注射剤（溶液及び懸濁液）などとして投与されることができる。
【００３９】
医薬組成物は、好ましくは感染、特に呼吸器及び耳の感染の治療又は予防のために経口投与される。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、場合によりセフジニル及び／又は他の活性成分と混合されることができる。さらに、本発明の医薬組成物は、希釈剤、担体、充填剤、バルキング剤、結合剤、崩壊剤、崩壊阻害剤、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、流動促進剤、界面活性剤、香料添加剤、などの不活性成分を含むことができる。
【００４１】
希釈剤は固体医薬組成物の体積を増加させ、該組成物を含む医薬剤形を患者にとって、そしてケアする人にとっての取り扱いをより容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば、微結晶性セルロース（AVICEL（登録商標）など）、超微粒セルロース、ラクトース、スターチ、α化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（EUDRAGIT（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを含む。
【００４２】
錠剤などの剤形中に圧縮される固体医薬組成物は、その機能が活性成分と他の賦形剤が圧縮後に結合することを助けることを含む、賦形剤を含む。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（カルボポールなど）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（KLUCEL（登録商標）など）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（METHOCEL（登録商標）など）、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（KOLLIDON（登録商標）、PLASDONE（登録商標）など）、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンを含む。
【００４３】
圧縮された固体医薬組成物の患者の胃の中での分解速度は、組成物に崩壊剤を加えることによって増加されることができる。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（AC-DI-SOL（登録商標）、PRIMELLOSE（登録商標）など）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（KOLLIDON（登録商標）、POLYPLASDONE（登録商標）など）、グアーゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム（EXPLOTAB（登録商標）など）及びデンプンを含む。
【００４４】
流動促進剤は、非圧縮固体組成物の流動性を改善し、投薬の正確性を改善するために添加されることができる。流動促進剤として機能することのできる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【００４５】
錠剤などの剤形が粉末組成物の圧縮によって作られる場合、該組成物はパンチアンドダイからの圧力に供される。いくつかの賦形剤及び活性成分は、パンチアンドダイの表面に吸着する傾向があり、これが生成物に穴を開けそして他の表面の凹凸を生じさせることができる。滑剤は、吸着を減少させ、そして生成物のダイからの放出を容易化するために組成物に添加されることができる。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を含む。
【００４６】
香料添加剤及び調味料は、剤形を、患者にとってよりおいしいものとする。本発明の組成物中に含ませられることのできる、医薬品のための一般的な香料添加剤及び調味料は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【００４７】
固体及び液体組成物は、それらの外観を改善し及び／又は患者による該製品及び単位用量レベルの確認を容易化するために、任意の医薬として許容可能な着色剤を用いて着色されてもよい。
【００４８】
本発明の液体医薬組成物中では、セフジニル及び任意の他の固体賦形剤は水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンなどの液体担体中に溶解又は懸濁される。
【００４９】
液体医薬組成物は、液体担体に可溶性でない活性成分又は他の賦形剤を組成物全体に均一に分散させるために乳化剤を含んでよい。本発明の液体組成物中で有用であることのできる乳化剤は、例えば、ゼラチン、卵白、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガント、コンドルス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールを含む。
【００５０】
本発明の液体医薬組成物は、製品の口当たりを改善し及び／又は胃腸管の内側をコーティングするために、増粘剤も含んでよい。かかる剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカルボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、スターチトラガント、及びキサンタンゴムを含む。
【００５１】
味を改善するために、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、シュークロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖などの甘味料が加えられてよい。
【００５２】
貯蔵安定性を改善するために、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸などの保存剤及びキレート剤が摂取に安全なレベルで添加されてよい。
【００５３】
本発明によれば、液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸、又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの緩衝剤もふくんでよい。賦形剤及び使用量の選択は、経験及び該分野の標準的手順及び参考研究を考慮することに基づいて、製剤科学者により容易に決定されることができる。
【００５４】
注射用（腸管外）医薬組成物の調製をするとき、溶液及び懸濁液は滅菌され、そして好ましくは血液と等張に作られる。注射製剤は、本分野で一般に知られた担体を使用することができる。例えば、注射用製剤のための担体は、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシル化イソステアリルアルコール、及びポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルを含むが、これらに限定されない。当業者は、わずかの実験により又は実験をせずに、注射用製剤を等張とするのに必要な塩化ナトリウム、グルコース、又はグリセリンの量を容易に決定することができる。溶解剤、緩衝剤、および鎮痛剤などの追加の成分も加えられてよい。
【００５５】
本発明の固体組成物は、散剤、粒剤、凝集物及び押し固められた組成物を含む。用量は、経口、頬側、直腸、（皮下、筋内、及び静脈内を含む）腸管外、吸入及び眼科用の投与に適した用量を含む。いかなる所与のケースにおいても、最も好適な投与は治療される状態の性質及び重篤度に依存するにもかかわらず、本発明の最も好ましい経路は経口である。用量は単位剤形として便利に表され、そして医薬分野において周知の任意の方法により調製されることができる。
【００５６】
剤形は、錠剤、散剤、カプセル、坐剤、サシェ、トローチ及びロゼンジなどの固体剤形並びにシロップ、懸濁剤及びエリキシルなどの液体を含む。
【００５７】
本発明の剤形は、ハード又はソフトシェル中に組成物、好ましくは顆粒化又は粉末化された本発明の固体組成物を含むカプセルであってよい。シェルはゼラチンから作られることができ、場合により、グリセリン及びソルビトールなどの可塑剤、および乳白剤又は着色剤を含む。
【００５８】
活性成分及び賦形剤は、本分野で知られた方法によって組成物及び剤形中に調合されることができる。
【００５９】
打錠又はカプセル充填のための組成物は、湿式造粒により調製されることができる。湿式造粒においては、粉末形態の活性成分及び賦形剤のいくつか又はすべては混合され、そしてさらに、粉末を顆粒に凝集させる液体、典型的には水の存在下で混合される。顆粒はふるい分けされ、及び／又は粉砕され、乾燥され、そして所望の粒子サイズまでふるい分けされ、及び／又は粉砕される。そして、顆粒は打錠され、或いは滑剤及び／又は流動促進剤などの他の賦形剤が打錠の前に添加されてよい。
【００６０】
打錠用の組成物は、乾式混合により便利に調製されることができる。例えば、活性成分及び賦形剤の混合組成物は、小塊又はシートに圧縮され、そして圧縮された顆粒に細分化されることができる。圧縮された顆粒は、次に錠剤に押し固められることができる。
【００６１】
乾式造粒の代わりに、直接圧縮技術を用いて混合組成物が押し固められた剤形に直接圧縮されることができる。直接的圧縮は、顆粒を含まないより均一な錠剤を作り出す。直接圧縮による打錠に特によく合う賦形剤は、微結晶性セルロース、スプレー乾燥したラクトース、リン酸二カルシウム二水和物及びコロイド状シリカを含む。直接圧縮による打錠におけるこれら及び他の賦形剤の適切な用途は、直接圧縮による打錠の製剤化に挑戦する経験及びスキルを有する当業者に知られている。
【００６２】
本発明のカプセル充填物は、打錠に関して記載された上記混合物及び顆粒のいずれも含むことができるが、それらは最終的な打錠ステップには供されない。
【００６３】
本発明の固体組成物は、散剤、粒剤、凝集物及び押し固められた組成物を含む。用量は、経口、頬側、直腸内、（皮下、筋内及び静脈内を含む）腸管外、吸入及び眼科用の投与に好適な用量を含む。いかなる所与のケースにおいても、最も好適な経路は治療される状態の性質及び重篤度に依存するにもかかわらず、本発明の最も好ましい経路は経口である。用量は単位剤形として便利に表され、そして医薬分野において周知の任意の方法により調製されることができる。
【００６４】
本発明が特別な実施例及び好ましい実施態様に関して記載される一方、本発明はこれらの実施例及び実施態様に限定されないと理解される。したがって、権利請求された本発明は、当業者に明らかであるとおり、本明細書に記載の特別な実施例及び好ましい実施態様の変更物を含む。
【実施例】
【００６５】
図２の粉末X-線回折は、１．２KVで操作したSiemens D5000において実施し、Cuチューブを使用し、スキャンパラメータは、以下の：２〜５０°の２θ、ステップ時間：０．５秒であった。
【００６６】
FTIRは、Thermoelectron製のNicolet, AVTAR, 370DTGSにより実施した。（カリウム塩のIRをKBr プレートの調製後に実施した。）
【００６７】
【表１】
2008526782.tif 000004
【００６８】
実施例１：セシウム７ベータ−［（Z）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ−アセタミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシリックアシッド（セフジニルセシウム塩）の製造
１００ｇの７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシリックアシッド（７−AVNA、０．４４１９モル）を１０００mlのテトラヒドロフランに加え、続いて１８０ｇのO-アセチルチオエステル（０．４７９３モル）及び５００mlの水を攪拌しながら加えた。反応集団を１５〜２０℃に冷却した。この反応混合物に、６２mlのトリエチルアミンを約８．０〜８．２のpHにおいてゆっくりと加えた。攪拌を続け、そして反応の進行を定性的HPLCにより、７−AVNAが１％未満となるまでモニターした。この段階で、１０００mlの二塩化メチレンを加え、２０〜２５℃でさらに１５分間攪拌した。２５０mlの水を加え、反応集団を２０〜２５℃で１５分間撹拌した。層分離し、そして水相を５００mlの塩化メチレンでさらに抽出した。その後、６６ｇの塩化アンモニウムを１画分の水性部分に２０〜２５℃で加え、４０％w/vの炭酸セシウム水溶液を加えることにより、加水分解集団のpHを７．８〜８．２に維持した。反応の進行を、定性的HPLCにより、O-アセチルセフジニルが０．５％未満となるまでモニターした。加水分解反応完了後、セフジニルセシウム塩結晶の沈殿を観察した。反応集団の透明な溶液の後に沈殿を観察しなかった場合、集団にセフジニルセシウム塩でシーディングし、そこでさらに１時間攪拌し、そしてさらに１時間、５℃〜１０℃に冷却した。スラリーを濾過し、そして得られた生成物をアセトンで洗浄した。大気圧下、生成物を、水分含量が７．９％w/wとなるまで乾燥させた。９９．０％純度（HPLCにより）の１４６ｇの生成物を得た。
【００６９】
実施例２：
２５〜３０℃で、セフジニル（１０ｇ）をアセトン（５０ml）及び水（５０ml）の混合物中に懸濁した。炭酸セシウム（４，１ｇ）をこの懸濁液に加え、完全に塩が生成するように１〜３時間攪拌した。塩の懸濁液を５〜１０℃に冷却し、そして６０分間攪拌した。結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥して７．０ｇの標題化合物（HPLCによる純度：９９．５％）を得た。大気圧下、生成物を、水分含量が５．０〜８．０％w/wの範囲になるまで乾燥させた。
【００７０】
実施例３：セフジニルセシウム塩結晶からのセフジニルの製造
（ａ）セフジニルＡ形結晶の製造
上記から得られたセフジニルセシウム塩（１００ｇ）を、２５〜３０℃で水（２５００ml）に溶解した。得られた溶液に活性炭（１０ｇ）とEDTA（１．０ｇ）を加え、混合物を２５〜３０℃で１５〜３０分間攪拌した。これをセライトを通して濾過し、２５〜３０℃で１０％の塩酸を加えることにより、透明な溶液のpHを２．２〜２．５に調節し、そしてその温度で攪拌してセフジニルA形結晶を得た（収量７４ｇ、HPLCで９９．８％）。
【００７１】
（ｂ）セフジニルB形結晶の製造
上記から得られたセフジニルセシウム塩（１００ｇ）を、２５〜３０℃で水（２５００ml）に溶解した。得られた溶液に活性炭（１０ｇ）とEDTA（１．０ｇ）を加え、混合物を２５〜３０℃で１５〜３０分間攪拌した。これをセライトを通して濾過し、８〜１２℃で１０％の塩酸を加えることにより、透明な溶液のpHを２．２〜２．５に調節し、そしてその温度で攪拌してセフジニルB形結晶を得た（収量７４ｇ、HPLCで９９．５％）。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、実施例１により製造したセフジニルセシウム塩の結晶の粉末XRDパターンを図示する。
【図２】図２は、実施例２により製造したセルジニルセシウム塩の結晶のIRパターンを図示する。
【図１】
2008526782.tif 000005
【図２】
2008526782.tif 000006
【国際調査報告】
2008526782.tif 000007
2008526782.tif 000008