(57)【要約】  本発明は、１日１回の投与のために（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールの徐放性を有する乱用防止経口投与形態物に関し、該投与形態物は、活性成分および／または１つ以上の薬学的に許容されるその化合物（Ａ）、少なくとも１つの合成および／または天然ポリマー（Ｃ）、遅延放出補助物質、任意に、追加の生理的に許容される補助物質（Ｂ）、および任意に蝋（Ｄ）を含み、各場合に、少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも７５０Ｎの破壊強度を示すことを特徴とする。該投与形態物は、少なくとも１つの下記の乱用防止成分（ａ）〜（ｆ）を含有する。（ａ）鼻管および／または咽頭を刺激する少なくとも１つの物質、（ｂ）少なくとも１つの粘度増加剤、（ｃ）乱用の可能性を有する活性成分の少なくとも１つの拮抗薬、（ｄ）少なくとも１つの催吐剤、（ｅ）嫌悪剤としての少なくとも１つの色素、（ｆ）少なくとも１つの苦味物質。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日１回の投与のために、少なくとも５００Ｎの破壊強度を有し、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールの徐放性を有する乱用防止経口投与形態物であって、該投与形態物が、
活性成分および／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩または誘導体（Ａ）と、少なくとも１つの合成および／または天然ポリマー（Ｃ）と、任意に、少なくとも１つの遅延放出マトリックス材料および／または、任意に、少なくとも１つの遅延放出コーティングと、少なくとも１つの追加の生理的に許容される補助物質（Ｂ）と、任意に、少なくとも１つの蝋（Ｄ）とを含み、
該成分（Ｃ）または（Ｄ）が、各場合に、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示すことを特徴とする投与形態物。
【請求項２】
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、サッカリン酸塩、メタンスルホン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩またはアスパラギン酸塩、および前記活性成分が塩として存在することを特徴とする請求項１に記載の投与形態物。
【請求項３】
前記活性成分の塩酸塩が、塩として存在することを特徴とする請求項１または２に記載の投与形態物。
【請求項４】
前記活性成分の誘導体として、対応するエステル、エーテルおよび／または対応するアミドが存在することを特徴とする請求項１に記載の投与形態物。
【請求項５】
前記活性成分の対応する立体異性体が存在することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項６】
錠剤の形態であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項７】
前記投与形態物が、好ましくは錠剤にプレス成形されているかまたはカプセルに充填されていてもよいマイクロタブレット、マイクロペレット、グラニュール、スフェロイド、ビーズまたはペレットの多粒子形態物であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項８】
前記ポリマー（Ｃ）が、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ（メタ）アクリレート、それらのコポリマー、および該ポリマー種またはポリマーの少なくとも２つの混合物を含む群から選択される少なくとも１つのポリマーであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項９】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドであることを特徴とする請求項８に記載の投与形態物。
【請求項１０】
高分子量ポリエチレンオキシドが、前記ポリマー（Ｃ）として存在することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項１１】
前記ポリマー（Ｃ）が、水溶性または水膨潤性ポリマーであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項１２】
ポリエチレンオキシド（Ｃ）が、少なくとも５０万の分子量を有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項１３】
前記ポリエチレンオキシド（Ｃ）の分子量が、少なくとも１００万であることを特徴とする請求項１２に記載の投与形態物。
【請求項１４】
前記ポリエチレンオキシド（Ｃ）の分子量が、１００万〜１５００万であることを特徴とする請求項１２に記載の投与形態物。
【請求項１５】
前記ポリマー成分（Ｃ）を、投与形態物の全重量に対して、少なくとも２０重量％、好ましくは３５〜９９．９重量％、特に好ましくは少なくとも５０重量％、極めて好ましくは少なくとも６０重量％の量で使用することを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項１６】
前記蝋（Ｄ）が、少なくとも６０℃の軟化点を有する少なくとも１つの天然、半合成および／または合成蝋であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項１７】
前記蝋（Ｄ）が、カルナウバ蝋または蜜蝋であることを特徴とする請求項１６に記載の投与形態物。
【請求項１８】
前記投与形態物が少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す量で、前記成分（Ｃ）および任意に（Ｄ）が存在することを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項１９】
前記活性成分が、遅延放出マトリックスに存在することを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項２０】
前記成分（Ｃ）および／または成分（Ｄ）が、前記遅延放出マトリックスの成分としても機能することを特徴とする請求項１９に記載の投与形態物。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの補助物質（Ｂ）が、前記遅延放出マトリックスのための材料として機能することを特徴とする請求項１〜２０のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項２２】
コーティング、好ましくは遅延放出または味覚遮断コーティングを含むことを特徴とする請求項１〜２１のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項２３】
少なくとも１つの乱用防止成分（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）鼻管および／または咽頭を刺激する少なくとも１つの物質
（ｂ）必要な最少量の水性液の補助により、好ましくは投与形態物から得られる水性抽出物としてゲルを形成し、該ゲルは、追加量の水性液への導入時に、好ましくは、視覚的に識別可能に維持される少なくとも１つの粘度増加剤
（ｃ）乱用の可能性を有する前記活性成分の少なくとも１つの拮抗薬
（ｄ）少なくとも１つの催吐剤
（ｅ）嫌悪剤としての少なくとも１つの色素
（ｆ）少なくとも１つの苦味物質
を、前記補助物質（Ｂ）として含むことを特徴とする請求項１〜２２のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項２４】
前記成分（ａ）の刺激剤が、焼灼感、かゆみ、くしゃみ衝動、分泌物形成の増加、またはこれらの刺激の少なくとも２つの組合せを生じることを特徴とする請求項２３に記載の投与形態物。
【請求項２５】
前記成分（ａ）の刺激剤が、少なくとも１つの熱物質薬の１つ以上の成分に基づくことを特徴とする請求項２３または２４に記載の投与形態物。
【請求項２６】
前記熱物質薬が、Ａｌｌｉｉ  ｓａｔｉｖｉ  ｂｕｌｂｕｓ（ニンニク）、Ａｓａｒｉ  ｒｈｉｚｏｍａ  ｃｕｍ  ｈｅｒｂａ（アサルム根および葉）、Ｃａｌａｍｉ  ｒｈｉｚｏｍａ（ショウブ根）、Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ（トウガラシ）、Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ  ａｃｅｒ（カイエンヌペッパー）、Ｃｕｒｃｕｍａｅ  ｌｏｎｇａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ（ウコン根）、Ｃｕｒｃｕｍａｅ  ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ（ジャワウコン根）、Ｇａｌａｎｇａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ（ガランガ根）、Ｍｙｒｉｓｔｉｃａｅ  ｓｅｍｅｎ（ニクズク）、Ｐｉｐｅｒｉｓ  ｎｉｇｒｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ（コショウ）、Ｓｉｎａｐｉｓ  ａｌｂａｅ  ｓｅｍｅｎ（白ガラシ種子）、Ｓｉｎａｐｉｓ  ｎｉｇｒｉ  ｓｅｍｅｎ（クロガラシ種子）、Ｚｅｄｏａｒｉａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ（ツェドリア根）およびＺｉｎｇｉｂｅｒｉｓ  ｒｈｉｚｏｍａ（ショウガ根）からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤、特に好ましくは、Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ（トウガラシ）、Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ  ａｃｅｒ（カイエンヌペッパー）およびＰｉｐｅｒｉｓ  ｎｉｇｒｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ（コショウ）からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤であることを特徴とする請求項２５に記載の投与形態物。
【請求項２７】
前記熱物質薬の成分が、ｏ−メトキシ（メチル）フェノール化合物、酸アミド化合物、カラシ油またはスルフィド化合物として存在するか、またはそのような化合物から誘導されるものであることを特徴とする請求項２５または２６に記載の投与形態物。
【請求項２８】
前記熱物質薬の成分が、ミリスチシン、エレミシン、イソオイゲノール、β−アサロン、サフロール、ジンゲロール、キサントルヒゾール、カプサイシノイド、好ましくはカプサイシン、ピペリン、好ましくはトランス−ピペリン、好ましくは不揮発性カラシ油に基づき、特に好ましくはｐ−ヒドロキシベンジルカラシ油、メチルメルカプトカラシ油またはメチルスルホニルカラシ油に基づくグルコシノレート、およびこれらの成分から誘導される化合物を含む群から選択される少なくとも１つの成分であることを特徴とする請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項２９】
前記成分（ｂ）が、１１重量％カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ  ５９１）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、ＣＭＣ−Ｎａ  Ｃ３００Ｐ（登録商標）、Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  ＢＬＣ−５（登録商標）、Ｔｙｌｏｓｅ  Ｃ３００  Ｐ（登録商標））、ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１）、イナゴマメ粉（Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＡ−２００、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＩＤ／１５０、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＮ−１）、柑橘類果実またはリンゴからのペクチン（Ｃｅｓａｐｅｃｔｉｎ（登録商標）ＨＭ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｒａｐｉｄ  Ｓｅｔ）、蝋様トウモロコシデンプン（Ｃ*Ｇｅｌ  ０４２０１（登録商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  ＡＬＧ（Ｅ４０１）（登録商標））、グアール粉（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  ＢＭ（登録商標）、Ｐｏｌｙｇｕｍ  ２６／１−７５（登録商標））、イオタ−カラゲナン（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  Ｄ０２１（登録商標））、カラヤゴム、ゲランゴム（Ｋｅｌｃｏｇｅｌ  Ｆ（登録商標）、Ｋｅｌｃｏｇｅｌ  ＬＴ１００（登録商標））、ガラクトマンナン（Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ  １５０（登録商標））、タラストーン粉（ｔａｒａ  ｓｔｏｎｅ  ｆｌｏｕｒ）（Ｐｏｌｙｇｕｍ  ４３／１（登録商標））、アルギン酸プロピレングリコール（Ｐｒｏｔａｎａｌ−Ｅｓｔｅｒ  ＳＤ−ＬＢ（登録商標））、リンゴペクチン、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガカント、タラゴム（Ｖｉｄｏｇｕｍ  ＳＰ  ２００（登録商標））、発酵多糖ウェランゴム（Ｋ１Ａ９６）、およびキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ  １８０（登録商標））を含む群から選択される少なくとも１つの粘度増加剤であることを特徴とする請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項３０】
前記成分（ｃ）が、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬であることを特徴とする請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項３１】
前記成分（ｄ）の催吐剤が、トコン（イペカック）根の１つ以上の成分に基づき、好ましくは、成分エメチンに基づくものであり、かつ／またはアポモルヒネであることを特徴とする請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項３２】
前記成分（ｅ）が、少なくとも１つの生理的に許容される色素であることを特徴とする請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項３３】
前記成分（ｆ）が、芳香油、好ましくは、ハッカ油、ユーカリ油、苦扁桃油、メントールおよびそれらの混合物、果実芳香物質、好ましくは、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツおよびそれらの混合物、少なくとも２つの成分を含有するそれらの混合物、安息香酸デナトニウム、および少なくとも２つの成分を含有するそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１つの苦味物質であることを特徴とする請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項３４】
前記活性成分（Ａ）が、好ましくは直接接触せずに、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）から空間的に分離し、その場合、前記活性成分または該活性成分（Ａ）は好ましくは、少なくとも１つのサブユニット（Ｘ）に存在し、該成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）は少なくとも１つのサブユニット（Ｙ）に存在し、投与形態物が正しく投与された際に、該サブユニット（Ｙ）からの該成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）は、体内で、または摂取時に、それらの作用を示さないことを特徴とする請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の投与形態物。
【請求項３５】
前記投与形態物を製造する方法であって、該方法が、
（１）前記成分（Ａ）、（Ｃ）、任意に（Ｂ）および任意に（Ｄ）および任意に遅延放出マトリックス化合物を混合し、必要であれば、任意に存在する前記成分（ａ）〜（ｆ）を、成分（Ｃ）および任意に（Ｄ）の添加によって別々に混合する工程と
（２）得られた混合物を、任意にペレット化した後に、力の適用によって、かつ直前にまたは同時に熱に暴露して、投与形態物に成形し、任意に、遅延放出コーティングを与える工程と
であることを特徴とする請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ペレット化を溶融法によって行うことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ペレット化を湿式ペレット化によって行うことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記投与形態物の製造方法であって、該方法が、
（１）前記成分（Ａ）、（Ｃ）、任意に（Ｂ）および任意に（Ｄ）および任意に遅延放出マトリックス化合物、および分離混合物としての任意に存在する前記成分（ａ）〜（ｆ）を含有する混合物を、力の適用によって、成形品に成形する工程と
（２）得られた前記成形品を、任意に個別化し、任意に、それぞれ大きさによって等級付けする工程と
（３）前記成分（Ｃ）が少なくとも軟化するまで加熱した後か、または加熱している間に、前記成形品が少なくとも５００Ｎの破壊硬度を示すまで成形品を力の作用に暴露する工程と
（４）前記コーティング、場合により前記遅延放出または味覚遮断コーティングを任意に与え、前記成形品を任意に全て再混合する工程と
であることを特徴とする請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
請求項３５〜３８の１つ以上に記載の方法によって得られる投与形態物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１日１回の投与のために、活性成分（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールの徐放性を有する乱用防止経口投与形態物に関し、該投与形態物は、活性成分および／または１つ以上の薬学的に許容されるその塩および／またはその誘導体（Ａ）、少なくとも１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）、任意に、遅延放出マトリックス材料、任意に、生理的に許容される補助物質（Ｂ）、および任意に、蝋（Ｄ）を含んでもよく、成分（Ｃ）または（Ｄ）はそれぞれ少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す。
【背景技術】
【０００２】
この活性成分は、優れた鎮痛作用の他に乱用可能性も示し、即ち、該活性成分は、乱用者によって使用されて、その意図する目的に一致しない作用をもたらす場合がある。従って、この活性成分は、例えば、昏睡状態または陶酔感を誘発するために乱用者によって使用される。
【０００３】
活性成分を含有するこれらの投与形態物は、長期治療、例えば、慢性疼痛または腫瘍による痛みに使用されることが多い。長期治療において、特に、患者が高い生活の質を享受できることが重要である。患者の生活の質を向上させる方法は、１日１回の投与を可能にする投与形態物を含む。しかし、比較的多量の活性成分により、活性成分の遅延放出を与えるそのような投与形態物は、所望の昏睡状態または陶酔感をできるだけ速く誘発させるために乱用者にとって特に魅力的である。
【０００４】
しかし、前記活性成分を含有する遅延放出投与形態は、乱用的多量に経口摂取した場合でも乱用者に所望されるキック（ｋｉｃｋ）を一般に生じないので、乱用者は、乱用目的で、これらの投与形態物、例えば錠剤またはカプセル剤の形態も微粉砕し、例えばすりつぶして、鼻から吸うか、または、好ましくは水性液を使用して、このようにして得た粉末から活性成分を抽出し、得られた溶液を、脱脂綿またはセルロース製の詰め物で任意に濾過した後に、非経口的に、特に静脈内に投与する。この種の投与は、経口または経鼻乱用よりかなり加速された活性成分レベルの増加を生じて、乱用者に所望される結果、即ち、「キック」を生じる。
【０００５】
ＵＳ−Ａ−４，０７０，４９４は、乱用を防止するために、膨潤剤を投与形態物に添加することを提案している。使用される活性成分を抽出するために水を添加した場合、この膨潤剤が膨潤し、ゲルから分離した濾液が少量の活性成分しか含有しないようにしている。
【０００６】
ＷＯ９５／２０９４７に開示されている多層錠剤は、非経口乱用を防止する同様の方法に基づき、該錠剤は、乱用の可能性を有する活性成分、および少なくとも１つのゲル形成剤をそれぞれ異なる層に含有する。
【０００７】
ＷＯ０３／０１５５３１  Ａ２は、非経口乱用を防止する別の方法を開示している。鎮痛性オピオイドおよび嫌悪剤としての色素を含有する投与形態物がそれに記載されている。投与形態物を不正に変更することによって放出される色は、乱用者が不正に変更された投与形態物を使用する気をなくすことを意図している。
【０００８】
乱用を複雑化する他の既知の選択肢は、活性成分に対する拮抗薬、例えばナロキソンまたはナルトレキソン、または生理的防御反応を生じる化合物、例えばトコン（イペカック）の根、または苦味物質を、投与形態物に添加することを含む。
【発明の開示】
【０００９】
しかし、従来のように、乱用目的のために、活性成分の徐放性を有する投与形態物を微粉砕することがほとんどの場合に必要なので、本発明の目的は、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールの徐放性を有する投与形態物の乱用前の、潜在的な乱用者にとって一般に入手可能な手段を用いた微粉砕を、複雑化するかまたは防止し、これによって、正しく投与した場合に、１日１回の投与での所望の治療作用を保証するが、単に粉砕するだけでは活性成分を乱用に適した形態に変換できない、活性成分の投与形態物（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を与えることである。
【００１０】
この目的は、１日１回の投与のために（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールの徐放性を有する本発明による乱用防止経口投与形態物の提供によって達成でき、該投与形態物は、活性成分および／または１つ以上の薬学的に許容されるその化合物、好ましくは塩または誘導体、好ましくは、エステル、エーテルまたはアミド、および対応する立体異性化合物および／または対応する薬学的に許容されるそれらの化合物またはその誘導体（Ａ）に加えて、少なくとも１つの合成および／または天然ポリマー（Ｃ）、少なくとも１つの遅延放出補助物質（Ｅ）、任意に、少なくとも１つの追加の生理的に許容される補助物質（Ｂ）、および、任意に蝋（Ｄ）を含み、成分（Ｃ）または（Ｄ）はそれぞれ、少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも７５０Ｎの破壊強度を示す。
【００１１】
上述の最小破壊強度（本願に開示のように測定された）を有する成分（Ｃ）および任意に（Ｄ）を、好ましくは、投与形態物も、少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも７５０Ｎの最小破壊強度を示す量で使用することによって、一般的手段での投与形態物の粉砕、およびその後の乱用、好ましくは経鼻または非経口乱用を、かなり複雑化し得るかまたは防止し得る。
【００１２】
投与形態物を充分に粉砕しなければ、危険でない非経口、特に静脈内または経鼻投与が不可能であるか、または乱用者が活性成分をこの投与形態物から抽出するのに時間がかかりすぎるか、または、自発的放出が起きないので、乱用的経口投与の際にキックが得られないかまたは充分なキックが得られない。
【００１３】
本発明によれば、粉砕は、乱用者に一般に入手可能な通常手段、例えば、乳棒および乳鉢、ハンマー、マレット、または力の適用によって粉砕する他の通常手段を用いて、投与形態物を微粉化することを意味する。
【００１４】
従って、本発明による投与形態物は、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールの非経口、経鼻および／または経口乱用を防止するのに好適である。該活性成分は、ＥＰ−Ａ−０６９３４７５から、鎮痛活性薬剤として既知である。
【００１５】
活性成分（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールは、それ自体で、即ち遊離塩基としてだけでなく、薬学的に許容されるその塩、溶媒化合物、薬学的に許容される誘導体、特に、アミド、エステルまたはエーテル、および／または対応する立体異性体および／または対応する薬学的に許容されるそれらの化合物の１つの形態でも使用し得る。該活性成分の製造も、ＥＰ−Ａ−０６９３４７５  Ａ１から既知である。
【００１６】
本発明の投与形態物において、活性成分の含有量は、好ましくは０．５〜８０重量％、特に好ましくは１０〜４０重量％、極めて好ましくは５〜５０重量％である。
【００１７】
本発明の投与形態物は、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールを、それ自体で、および／または薬学的に許容される化合物として、一般に２．５〜１，０００ｍｇ、特に５〜８００ｍｇ、極めて好ましくは５〜６００ｍｇの量で含有する（１投与形態物または１投与単位当たりの（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールとして計算）。
【００１８】
本発明によれば、活性成分の薬学的に許容される塩は、薬学的に使用した場合に、特に、哺乳動物またはヒト、特にヒトに、正しく投与した場合に、生理的に許容される塩である。そのような薬学的な塩は、例えば無機または有機酸との塩、例えば、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、サッカリン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、蓚酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸および／またはアスパラギン酸との塩であってよく、極めて好ましくは、塩酸塩が塩として使用される。
【００１９】
本発明による投与形態物に必要とされる破壊強度を得るために、本願に開示されている方法を使用して測定される破壊強度、少なくとも５００Ｎ、好ましくは７５０Ｎを有する少なくとも１つの合成、半合成および／または天然ポリマー（Ｃ）を使用する。好ましくは、この目的のために、少なくとも１つのポリマーを下記の群の中から選択する。ポリアルキレンオキシド、好ましくは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリオレフィン、好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ（メタ）アクリレート、それらのコポリマー、および上述のポリマー種またはポリマーの少なくとも２つの混合物。特に好ましくは、水溶性または水膨潤性ポリマーを使用する。高分子量熱可塑性ポリアルキレンオキシドが好ましい。流動学的測定によって測定して、少なくとも５０万、好ましくは少なくとも１００万、特に好ましくは１００万〜１５００万の分子量を有するポリエチレンオキシドが特に好ましい。これらのポリエチレンオキシドは、２５℃において、モデルＲＶＦ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を使用し、ポリマーの５重量％水溶液において測定され４５００〜１７６００ｃＰの粘度を有し、前記粘度計（但し、スピンドル番号１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を使用し、ポリマーの２重量％水溶液において測定され４００〜４０００ｃＰの粘度を有し、または前記粘度計（但し、スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を使用し、ポリマーの１重量％水溶液において測定され１６５０〜１００００ｃＰの粘度を有する（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｂｙ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ他，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，ｐａｇｅ  ４６０参照）。
【００２０】
本発明による投与形態物を製造するために、ポリマーは、好ましくは粉末として使用される。該ポリマーは、水溶性または水膨潤性にすることができる。
【００２１】
成分（Ｃ）は、投与形態物の全重量に対して、好ましくは２０〜９９．９重量％、特に好ましくは少なくとも３５重量％、極めて好ましくは少なくとも５０重量％の量で使用される。
【００２２】
補助物質（Ｂ）としては、固体投与形態物の配合に関して一般に既知の補助物質を使用し得る。これらは、好ましくは、可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、活性成分の放出に影響を与える下記の補助物質、好ましくは疎水性または親水性、好ましくは親水性ポリマー、極めて好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、および／または酸化防止剤である。酸化防止剤としては、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜燐酸、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびそれらの誘導体、二亜硫酸ナトリウム、特に好ましくはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびα−トコフェロールが好適である。
【００２３】
酸化防止剤は、投与形態物の全重量に対して、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０３〜５重量％の量で使用するのが好ましい。
【００２４】
さらに、上述のポリマーに加えて、本願に開示する方法を使用して測定される破壊強度の少なくとも５００Ｎ、好ましくは７５０Ｎを有する少なくとも１つの天然、半合成または合成蝋（Ｄ）を付加的に使用して、本発明による投与形態物に必要な破壊強度が得られる。少なくとも６０℃の軟化点を有する蝋が好ましい。カルナウバ蝋および蜜蝋が特に好ましい。カルナウバ蝋が極めて好ましい。カルナウバ蝋は、ブラジルロウヤシの葉から得られる天然蝋であり、高くて９０℃の軟化点を有する。蝋成分を付加的に使用する場合、該蝋成分は、少なくとも１つのポリマー（Ｃ）、好ましくはポリエチレンオキシドと共に、投与形態物が本願に記載する方法を使用して測定される破壊強度の少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも７５０Ｎを示す量で使用される。
【００２５】
本発明による投与形態物は、その硬度のため、一般的な粉砕器具、例えば乳棒および乳鉢を使用して、粉砕できないことを特徴づける。それによって、経口、非経口、特に静脈内または経鼻乱用は、実際に全く不可能にされる。しかし、好ましい実施形態において、本発明による投与形態物のあらゆる可能な乱用を防止するために、本発明による投与形態物は、乱用を複雑化するかまたは防止する物質を補助物質（Ｂ）としてさらに含有し得る。
【００２６】
従って、本発明による乱用防止投与形態物は、本発明によって使用される活性成分に加えて、少なくとも１つのポリマー（Ｃ）、および任意に少なくとも１つの蝋（Ｄ）、補助物質（Ｂ）として少なくとも１つの下記成分（ａ）〜（ｅ）
（ａ）  鼻管（ｎａｓａｌ  ｐａｓｓａｇｅｓ）および／または咽頭を刺激する少なくとも１つの物質
（ｂ）  必要な最少量の水性液の補助により、好ましくは投与形態物から得られる水性抽出物としてゲルを形成し、該ゲルは、追加量の水性液への導入時に、好ましくは、視覚的に識別可能に維持される少なくとも１つの粘度増加剤
（ｃ）  使用される活性成分の少なくとも１つの拮抗薬
（ｄ）  少なくとも１つの催吐剤
（ｅ）  嫌悪剤としての少なくとも１つの色素
（ｆ）  少なくとも１つの苦味物質
を含んでよい。
【００２７】
成分（ａ）〜（ｆ）はそれぞれ、付加的に、本発明による投与形態物を乱用から付加的に保護するものとしてそれ自体で好適である。従って、成分（ａ）は、好ましくは、経鼻、経口および／または非経口、好ましくは静脈内の乱用に対して投与形態物を保護するのに好適であり；成分（ｂ）は、好ましくは、非経口、特に好ましくは静脈内および／または経鼻の乱用に対する保護に好適であり；成分（ｃ）は、好ましくは、経鼻および／または非経口、特に好ましくは静脈内の乱用に対する保護に好適であり；成分（ｄ）は、好ましくは、非経口、特に好ましくは静脈内、および／または経口および／または経鼻の乱用に対する保護に好適であり；成分（ｅ）は、経口または非経口の乱用に対して視覚的抑止物質として好適であり；成分（ｆ）は、経口または経鼻の乱用に対する保護に好適である。少なくとも１つの上述の成分の同時使用によって、本発明による投与形態物に関して、より有効に乱用を複雑化し得る。
【００２８】
１つの実施形態において、本発明による投与形態物は、２つ以上の成分（ａ）〜（ｆ）の組合せ、好ましくは、（ａ）、（ｂ）および任意に（ｃ）および／または（ｆ）および／または（ｅ）の組合せ、または（ａ）、（ｂ）および任意に（ｄ）および／または（ｆ）および／または（ｅ）の組合せを含んでもよい。
【００２９】
他の実施形態において、本発明による投与形態物は、成分（ａ）〜（ｆ）の全てを含んでよい。
【００３０】
本発明による投与形態物が、成分（ａ）を乱用に対する付加的保護として含む場合、本発明によって考え得る鼻管および／または咽頭刺激物質は、鼻管および／または咽頭を経て投与した場合に、乱用者が投与の継続を望まないかまたは継続できないほど不快であるか（例えば焼灼感）、または、例えば増加した鼻分泌またはくしゃみによって、活性成分の摂取を生理的に阻止する身体反応を生じる任意の物質である。鼻管および／または咽頭を一般に刺激するこれらの物質は、非経口的、特に静脈内に投与した場合に、極めて不快な感覚、または耐えられない痛みも生じる場合があり、それによって、乱用者は投与の継続を望まないかまたは継続することができない。
【００３１】
鼻管および／または咽頭を刺激する特に好適な物質は、焼灼感、かゆみ、くしゃみ衝動、分泌物形成の増加、またはこれらの刺激の少なくとも２つの組合せを生じる物質である。一般に使用される適切な物質およびその量は、それ自体で当業者に既知であるか、または簡単な予試験によって同定し得る。
【００３２】
成分（ａ）の鼻管および／または咽頭刺激物質は、好ましくは、少なくとも１つの熱物質薬の１つ以上の成分または１つ以上の植物部分に基づく。
【００３３】
対応する熱物質薬は、それ自体で当業者に既知であり、例えば「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  Ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」  ｂｙ  Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ，２ｎｄ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８２，ｐａｇｅｓ  ８２以下に記載されている。対応する記載は、引用する本明細書に組み入れられ、開示の一部であるものとみなす。
【００３４】
投与単位は、分離したまたは分離可能な投与単位、例えば錠剤またはカプセル剤を意味する。
【００３５】
Ａｌｌｉｉ  ｓａｔｉｖｉ  ｂｕｌｂｕｓ（ニンニク）、Ａｓａｒｉ  ｒｈｉｚｏｍａ  ｃｕｍ  ｈｅｒｂａ（アサルム根および葉）、Ｃａｌａｍｉ  ｒｈｉｚｏｍａ（ショウブ根）、Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ（トウガラシ）、Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ  ａｃｅｒ（カイエンヌペッパー）、Ｃｕｒｃｕｍａｅ  ｌｏｎｇａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ（ウコン根）、Ｃｕｒｃｕｍａｅ  ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ（ジャワウコン根）、Ｇａｌａｎｇａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ（ガランガ根）、Ｍｙｒｉｓｔｉｃａｅ  ｓｅｍｅｎ（ニクズク）、Ｐｉｐｅｒｉｓ  ｎｉｇｒｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ（コショウ）、Ｓｉｎａｐｉｓ  ａｌｂａｅ  ｓｅｍｅｎ（白ガラシ種子）、Ｓｉｎａｐｉｓ  ｎｉｇｒｉ  ｓｅｍｅｎ（クロガラシ種子）、Ｚｅｄｏａｒｉａｅ  ｒｈｉｚｏｍａ（ツェドリア根）およびＺｉｎｇｉｂｅｒｉｓ  ｒｈｉｚｏｍａ（ショウガ根）からなる群、特に好ましくは、Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ（トウガラシ）、Ｃａｐｓｉｃｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ  ａｃｅｒ（カイエンヌペッパー）およびＰｉｐｅｒｉｓ  ｎｉｇｒｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ（コショウ）からなる群から選択される少なくとも１つの熱物質薬の１つ以上の成分を、成分（ａ）として本発明による投与形態物に添加するのが好ましい。
【００３６】
熱物質薬の成分は、好ましくは、ｏ−メトキシ（メチル）フェノール化合物、酸アミド化合物、カラシ油またはスルフィド化合物またはそれらから誘導される化合物を含む。
【００３７】
特に好ましくは、熱物質薬の少なくとも１つの成分は、ミリスチシン、エレミシン、イソオイゲノール、α−アサロン、サフロール、ジンゲロール、キサントルヒゾール、カプサイシノイド、好ましくは、カプサイシン、カプサイシン誘導体、例えば、Ｎ−バニリル−９Ｅ−オクタデセンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノルカプサイシンおよびノモルカプサイシン、ピペリン、好ましくはトランス−ピペリン、グルコシノレート（好ましくは、不揮発性カラシ油に基づき、特に好ましくは、ｐ−ヒドロキシベンジルカラシ油、メチルメルカプトカラシ油またはメチルスルホニルカラシ油に基づく）、およびこれらの成分から誘導される化合物からなる群から選択される。
【００３８】
本発明による投与形態物は、対応する熱物質薬の植物部分を、投与単位の全重量に対して、好ましくは０．０１〜３０重量％、特に好ましくは０．１〜０．５重量％の量で含有してもよい。
【００３９】
対応する熱物質薬の１つ以上の成分を使用する場合、本発明による投与単位におけるその量は、投与単位の全重量に対して好ましくは０．００１〜０．００５重量％である。
【００４０】
本発明による投与形態物の乱用を付加的に防止する他の選択肢は、少なくとも１つの粘度増加剤を追加の乱用防止成分（ｂ）として投与形態物に添加することであり、該粘度増加剤は、必要な最少量の水性液の補助により、好ましくは投与形態物から得られる水性抽出物としてゲルを形成し、該ゲルは、追加量の水性液に導入した際に、安全に投与することが実質的に不可能であり、かつ、好ましくは、視覚的に識別可能に維持される。
【００４１】
本願の目的のために、視覚的に識別可能とは、必要な最少量の水性液の補助によって形成される活性成分含有ゲルが、好ましくは皮下注射針の補助によって、追加量の水性液に３７℃で導入された際に、実質的に不溶性かつ粘着性に維持され、非経口的、特に静脈内に安全に投与し得るように簡単に分散させることができないことを意味する。該物質は、少なくとも１分間、好ましくは少なくとも１０分間、視覚的に識別可能に維持されるのが好ましい。
【００４２】
粘度を増加させてゲルにすることは、それを針に通すかまたは注射することをより困難にするか、または不可能にさえする。ゲルが視覚的に識別可能に維持される場合、これは以下のことを意味する。例えば血液中への注射によって、追加量の水性液に導入する際に得られるゲルが、初めに、極めて粘着性の糸の形態に維持され、これは、実際には、機械的により小さい断片に分解し得るが、非経口的、特に静脈内に安全に投与し得るように分散することができないか、または溶解させることさえできない。少なくとも１つの追加の存在成分（ａ）、（ｄ）〜（ｆ）との組合せにおいて、これは、付加的に、不快な焼灼感、嘔吐、悪臭（ｂａｄ  ｆｌａｖｏｕｒ）および／または視覚的抑止を生じる。
【００４３】
そのようなゲルの静脈内投与は、乱用者の健康への重大な損傷に関係した血管の閉塞を生じる可能性が高い。
【００４４】
粘度増加剤が、本発明による投与形態物に使用するための成分（ｂ）として好適であるかを確認するために、活性成分を粘度増加剤と混合し、２５℃の温度で水１０ｍＬに懸濁させる。これによって、上述した条件を満たすゲルが形成された場合、対応する粘度増加剤は、本発明による投与形態物の乱用を付加的に防止するかまたは阻止するのに好適である。
【００４５】
本発明による方法によって得られる投与形態物に成分（ｂ）を添加する場合、好ましくは、下記からなる群から選択される１つ以上の粘度増加剤を使用する。１１重量％カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ  ５９１）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、ＣＭＣ−Ｎａ  Ｃ３００Ｐ（登録商標）、Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  ＢＬＣ−５（登録商標）、Ｔｙｌｏｓｅ  Ｃ３００  Ｐ（登録商標））、ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１）、イナゴマメ粉（Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＡ−２００、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＩＤ／１５０、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＮ−１）、ペクチン（好ましくは柑橘類果実またはリンゴから）（Ｃｅｓａｐｅｃｔｉｎ（登録商標）ＨＭ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｒａｐｉｄ  Ｓｅｔ）、蝋様トウモロコシデンプン（Ｃ*Ｇｅｌ  ０４２０１（登録商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  ＡＬＧ（Ｅ４０１）（登録商標））、グアール粉（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  ＢＭ（登録商標）、Ｐｏｌｙｇｕｍ  ２６／１−７５（登録商標））、イオタ−カラゲナン（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ  Ｄ０２１（登録商標））、カラヤゴム、ゲランゴム（Ｋｅｌｃｏｇｅｌ  Ｆ（登録商標）、Ｋｅｌｃｏｇｅｌ  ＬＴ１００（登録商標））、ガラクトマンナン（Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ  １５０（登録商標））、タラストーン粉（ｔａｒａ  ｓｔｏｎｅ  ｆｌｏｕｒ）（Ｐｏｌｙｇｕｍ  ４３／１（登録商標））、アルギン酸プロピレングリコール（Ｐｒｏｔａｎａｌ−Ｅｓｔｅｒ  ＳＤ−ＬＢ（登録商標））、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガカントゴム、タラゴム（Ｖｉｄｏｇｕｍ  ＳＰ  ２００（登録商標））、発酵多糖ウェランゴム（ｆｅｒｍｅｎｔｅｄ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｗｅｌａｎ  ｇｕｍ）（Ｋ１Ａ９６）、キサンタンガムのようなキサンタン（Ｘａｎｔｕｒａｌ  １８０（登録商標））。キサンタンが特に好ましい。括弧内に記載した名称は、前記物質が商業的に既知の商品名である。一般に、投与形態物の全量に対して、好ましくは０．１〜２０重量％、特に好ましくは０．１〜１５重量％の量の前記粘度増加剤が、上述の条件を満たすのに充分である。
【００４６】
成分（ｂ）の粘度増加剤は、適用される場合に、１用量単位につき、即ち１投与単位につき、少なくとも５ｍｇの量で本発明による投与形態物に存在するのが好ましい。
【００４７】
特に好ましい本発明の実施形態において、成分（ｂ）として使用される粘度増加剤は、好ましくは必要な最少量の水性液での投与形態物からの抽出によって、気泡を閉じ込めたゲルを形成する粘度増加剤である。得られるゲルは混濁した外観を特徴づけ、該外観は、潜在的な乱用者に付加的な視覚的警告を与え、乱用者がゲルを非経口投与するのを思いとどまらせる。
【００４８】
成分（Ｃ）も、場合により、必要な最少量の水性液の補助によってゲルを形成する付加的な粘度増加剤として作用し得る。
【００４９】
粘度増加成分、および本発明による投与形態物の他の成分を、相互に空間的に分離して配置することもできる。
【００５０】
さらに、乱用を思いとどまらせ、防止するために、本発明による投与形態物は、成分（ｃ）、即ち、使用される活性成分の１つ以上の拮抗薬をさらに含んでよく、その場合、該拮抗薬は、好ましくは、本発明による投与形態物の残りの成分から空間的に分離しているのが好ましく、正しく使用された場合に、どのような作用も示さないようにすべきである。
【００５１】
使用される活性成分の乱用を防止するのに好適な拮抗薬は、それ自体で当業者に既知であり、それ自体、または対応する誘導体の形態、特にエステルまたはエーテルの形態、または各場合に対応する生理的に許容される化合物の形態、特にその塩または溶媒化合物の形態で、本発明による投与形態物に存在し得る。
【００５２】
使用される拮抗薬は、好ましくは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリドおよびナルメキソンからなる群から選択され、各場合に、対応する生理的に許容される化合物の形態、特に、塩基、塩または溶媒化合物の形態であってよい。成分（ｃ）が使用される場合、対応する拮抗薬成分は、１投与形態につき、即ち１投与単位につき、好ましくは少なくとも１ｍｇ、特に好ましくは３〜１００ｍｇ、極めて好ましくは５〜５０ｍｇの量で使用される。
【００５３】
本発明による投与形態物は、拮抗薬成分を、好ましくは、当業者に既知の一般的な治療用量で含み、特に好ましくは、従来用量と比較して、１投与単位につき、この用量の２〜３倍の量で含む。
【００５４】
本発明による投与形態物の乱用を付加的に思いとどまらせ、防止するための組合せが、成分（ｄ）を含む場合、それは少なくとも１つの催吐剤を含んでよく、該催吐剤は、本発明による投与形態物の他の成分から空間的に離れた配置で存在するのが好ましく、正しく使用された場合は、体内でその作用を示さないようになっている。
【００５５】
本発明による投与形態物の乱用を付加的に防止するための好適な催吐剤は、それ自体で当業者に既知であり、それ自体、または対応する誘導体、特にエステルまたはエーテルの形態、または各場合に、対応する生理的に許容される化合物の形態、特にその塩または溶媒化合物の形態で、本発明による投与形態物に存在し得る。
【００５６】
例えば「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  Ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」ｂｙ  Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ，２ｎｄ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８２に記載されているように、トコン（イペカック）根の１つ以上の成分に基づく、好ましくは成分エメチンに基づく催吐剤を、本発明による投与形態物に関して考えるのが好ましい。対応する文献の記載は、引用する本明細書に組み入れられ、開示の一部であるものとみなす。
【００５７】
本発明による投与形態物は、成分（ｄ）として、催吐性エメチンを、１投与形態につき、即ち１投与単位につき、好ましくは少なくとも３ｍｇ、特に好ましくは少なくとも１０ｍｇ、極めて好ましくは少なくとも２０ｍｇの量で含むのが好ましい。
【００５８】
アポモルヒネも、付加的な乱用防止用の催吐剤として、１投与単位につき、好ましくは少なくとも３ｍｇ、特に好ましくは少なくとも５ｍｇ、極めて好ましくは少なくとも７ｍｇの量で使用するのが好ましい。
【００５９】
本発明による投与形態物が、成分（ｅ）を付加的な乱用防止補助物質として含有する場合、そのような色素の使用は、特に、非経口、好ましくは静脈内投与のために、活性成分を抽出しようとする際に、対応する水溶液の濃い着色を生じ、該着色は潜在的な乱用者に抑止として作用し得る。活性成分の水抽出によって一般に開始される経口乱用も、この着色によって防止し得る。好適な染料、および必要とされる抑止に必要なその量は、ＷＯ０３／０１５５３１に見出され、対応する開示は、引用する本明細書に組み入れられ、本発明の開示の一部であるものとみなす。
【００６０】
本発明による投与形態物が、成分（ｆ）を追加の乱用防止補助物質として含有する場合、少なくとも１つの苦味物質の添加、およびその後の投与形態物の香りの悪化が、経口および／または経鼻乱用を付加的に防止する。
【００６１】
好適な苦味物質および使用に有効なその量は、ＵＳ−２００３／００６４０９９に見出され、対応するその開示は、引用する本明細書に組み入れられ、本発明の開示の一部であるとみなす。好適な苦味物質は、好ましくは芳香油、好ましくは、ハッカ油、ユーカリ油、苦扁桃油、メントール、果実芳香物質、好ましくは、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツまたはそれらの混合物からの芳香物質、および／または安息香酸デナトニウム（Ｂｉｔｒｅｘ（登録商標）？）である。安息香酸デナトニウムを使用するのが特に好ましい。
【００６２】
１日１回の投与を確実にするために、本発明による投与形態物は、活性成分を、少なくとも部分的に遅延放出形態で含み、その場合、活性成分の遅延放出は、当業者に既知の一般的な物質および方法の補助によって、例えば、遅延放出マトリックスに活性成分を埋め込むことによるか、または１つ以上の遅延放出コーティングを適用することによって達成し得る。しかし、活性成分放出は、各場合に、上述の条件が満たされるように、例えば、投与形態物を正しく投与した場合に、任意に存在する成分（ｃ）および／または（ｄ）が損傷作用を示し得る前に、活性成分が実質的に完全に放出されるように、調節されなければならない。特に、活性成分の放出は、少なくとも２４時間にわたる鎮痛作用を確実にすべきである。
【００６３】
本発明による投与形態物からの活性成分の放出が、少なくとも１つの遅延放出コーティングの補助によって調節される場合、該遅延放出コーティングは、当業者に既知の一般的物質からなってよい。
【００６４】
本発明による投与形態物の好ましい実施形態において、遅延放出コーティングは、水不溶性の任意に改質された天然および／または合成ポリマーに基づくか、または天然、半合成または合成蝋に基づくか、または脂肪または脂肪アルコールに基づくか、または上述の成分の少なくとも２つの混合物に基づくのが好ましい。
【００６５】
遅延放出コーティングを製造するために、水不溶性ポリマーは、好ましくは、下記物質を含む。ポリ（メタ）アクリレート、特に好ましくは、ポリ（Ｃ1-4）−アルキル（メタ）アクリレート、ポリ（Ｃ1-4）−ジアルキルアミノ−（Ｃ1-4）−アルキル（メタ）アクリレートおよび／またはそれらのコポリマー、極めて好ましくは、モノマーのモル比２：１のエチルアクリレートおよびメチルメタアクリレートのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標））、モノマーのモル比１：２：０．１のエチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（登録商標））、モノマーのモル比１：２：０．２のエチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（登録商標））、または上述のコポリマーの少なくとも２つの混合物。これらのコーティング材料は、３０重量％水性ラテックス分散物、即ち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ（登録商標）として商業的に入手可能であり、好ましくは、それ自体でコーティング材料として使用される。
【００６６】
追加の補助物質と任意に組み合わせたポリビニルアセテートを、本発明による投与形態物の遅延放出コーティングの製造用の水不溶性ポリマーとして使用することも好ましい。これらは、２７重量％のポリビニルアセテート、２．５重量％のポビドンおよび０．３重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性分散物（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ３０Ｄ（登録商標））として商業的に入手可能である。
【００６７】
他の好ましい実施形態において、本発明による投与形態物の遅延放出コーティングは、水不溶性セルロース誘導体、好ましくはアルキルセルロース、例えばエチルセルロース、またはセルロースエステル、例えばセルロースアセテートに基づく。エチルセルロースまたはセルロースアセテートのコーティングは、好ましくは、水性疑似ラテックス分散物から適用される。水性エチルセルロース疑似ラテックス分散物は、３０重量％分散物（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標））または２５重量％分散物（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））として商業的に入手可能である。
【００６８】
遅延放出コーティングが水不溶性の任意に改質された天然および／または合成ポリマーに基づく場合、必要な最低フィルム温度を低下させるために、コーティング分散液または溶液は、対応するポリマーに加えて、当業者に既知の一般的な生理的に許容される可塑剤を含んでよい。
【００６９】
好適な可塑剤は、例えば、Ｃ6−Ｃ40の脂肪族または芳香族ジカルボン酸およびＣ1−Ｃ8の脂肪族アルコールからの親油性ジエステル、例えば、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルセバケートまたはジエチルセバケート、クエン酸の親水性または親油性エステル、例えば、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレートまたはアセチルトリエチルシトレート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールのエステル、例えば、トリアセチン、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）（アセチル化モノ−およびジグリセリド、Ｃ23Ｈ44Ｏ5〜Ｃ25Ｈ47Ｏ7）、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標））、オレイン酸または上述の可塑剤の少なくとも２つの混合物である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（登録商標）および任意にＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（登録商標）の水性分散物は、好ましくはトリエチルシトレートを含有する。
【００７０】
本発明による投与形態物の遅延放出コーティングは、可塑剤を、使用されるポリマーの量に対して、好ましくは５〜５０重量％、特に好ましくは１０〜４０重量％、極めて好ましくは１０〜３０重量％の量で含有する。各場合に、例えば、酢酸セルロースに関して、より多い量の可塑剤を使用することもできる。
【００７１】
さらに、遅延放出コーティングは、当業者に既知の追加の一般的補助物質、例えば、スリップ剤、好ましくはタルカムまたはグリセロールモノステアレート、着色顔料、好ましくは酸化鉄または二酸化チタン、または界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）を含んでよい。
【００７２】
活性成分の放出プロフィールは、当業者に既知の一般的方法、例えば、コーティングの厚さ、または追加の補助物質をコーティングの成分として使用することによって、さらに調節し得る。好適な補助物質は、例えば、親水性またはｐＨ依存性増孔剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ラクトース、ポリエチレングリコールまたはマンニトールまたは水溶性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンまたは水溶性セルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００７３】
使用される活性成分の放出のための本発明による投与形態物は、胃液に耐性の、ｐＨ依存的に溶解するコーティングをさらに含んでもよい。このコーティングは、本発明による投与形態物が、溶解せずに胃を通過し、腸に到達するまで活性成分を放出しないようにし得る。
【００７４】
胃液に耐性のコーティングは、メタクリル酸／アルキルメタクリレートコポリマー、好ましくはメチルメタクリレート、例えば、特定モノマーのモル比１：１〜１：２のメタクリル酸またはエチルメタクリレートコポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５（登録商標）に基づくのが好ましい。
【００７５】
遅延放出コーティングは、当業者に既知の一般法によって、例えば、溶液、分散液または懸濁液の吹き付け、溶融法、または粉末適用法によって適用し得る。溶液、分散液または懸濁液は、水性または有機溶液または分散液の形態で使用し得る。水性分散液を使用するのが好ましい。使用し得る有機溶媒は、アルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトン、エステル、例えば酢酸エチルであり、好ましくは、アルコールおよびケトンが使用される。被覆方法は、先行技術、例えば、Ｈ．Ｓｕｃｋｅｒ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，１９９１，ｐａｇｅｓ  ３４７以下から既知である。それらは、引用される本明細書に組み入れられ、開示の一部であるものとみなす。
【００７６】
本発明による投与形態物が多粒子形態物である場合、遅延放出コーティングは、好ましくは、以下のように適用される。活性成分を含有する多粒子形態物を、その製造後に、特定ポリマーおよび任意に追加の補助物質で、水性および／または有機媒質から、好ましくは水性媒質から、流動床法の補助によってコーティングし、該コーティングを、好ましくは、流動床において通常温度で同時に乾燥させる。
【００７７】
ポリ（メタ）アクリレートに基づくコーティングは、好ましくは３０〜５０℃、特に好ましくは３５〜４５℃の温度で乾燥させる。セルロースに基づくコーティング、例えばエチルセルロースについては、乾燥を好ましくは５０〜８０℃、特に好ましくは５５〜６５℃の温度で行う。必要であれば、安定な放出プロフィールを得るために、乾燥後、付加的に温度調節処理を行ってよい。
【００７８】
本発明による投与形態物からの活性成分の遅延放出は、遅延放出マトリックスに活性成分を埋め込むことによって行ってもよい。
【００７９】
遅延放出マトリックスに使用し得る材料は、好ましくは生理的に許容される親水性ポリマー、好ましくは、セルロースエーテル、セルロースエステルおよび／またはアクリル樹脂である。エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸および／またはそれらの誘導体、例えば、それらの塩、アミドまたはエステルを使用するのが特に好ましい。
【００８０】
疎水性化合物を遅延放出マトリックスとして使用する場合、疎水性ポリマー、蝋、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪アルコールまたは対応するそれらのエステルまたはエーテルまたは混合物を使用し得る。Ｃ１２−Ｃ３０の脂肪酸のモノ−またはジグリセリドおよび／またはＣ１２−Ｃ３０の脂肪アルコールおよび／または蝋またはそれらの混合物を、疎水性化合物として使用するのが特に好ましい。
【００８１】
上述の親水性および疎水性マトリックス材料の混合物を使用することもできる。
【００８２】
本発明による投与形態物の構造が許せば、粘度増加剤としての成分（ｂ）が、好ましくは、遅延放出マトリックス用の材料としても機能し得る。
【００８３】
本発明に必要な少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも７５０Ｎの破壊強度を与える作用をする成分（Ｃ）および任意の存在成分（Ｄ）も、付加的な遅延放出マトリックス材料として機能してよい。
【００８４】
本発明による投与形態物の遅延放出のための、および、味を遮断しかつ／または胃液に耐性のコーティングの適用のための、対応する遅延放出化合物および方法は、例えば、下記文献から当業者に既知である。「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  −  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」  ｂｙ  Ｋｕｒｔ  Ｈ．Ｂａｕｅｒ，Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，Ｒｏｔｈｇａｎｇ，Ｇｅｒｈａｒｔ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９８，Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。対応する文献の記載は、引用される本明細書に組み入れられ、開示の一部であるものとみなす。
【００８５】
本発明による投与形態物は、ヒトおよび動物への、１日１回の経口、膣または直腸投与、好ましくは経口投与に好適である。
【００８６】
本発明による投与形態物は、多粒子形態物、好ましくは、任意にカプセルに充填されているかまたは錠剤にプレス成形されていてよいマイクロタブレット、マイクロペレット、グラニュール、スフェロイド、ビーズまたはペレットの形態であってよい。多粒子形態物は、好ましくは０．１〜３ｍｍ、特に好ましくは０．５〜２ｍｍの粒度または粒度分布を有する。所望される投与形態物に依存して、一般的な補助物質（Ｂ）も、投与形態物の配合に任意に使用される。
【００８７】
他の好ましい実施形態において、好ましくは、少なくとも１つの追加の乱用防止成分（ａ）〜（ｆ）も存在する場合に、本発明による投与形態物は錠剤、カプセル剤の形態であるかまたは経口浸透圧治療システム（ｏｒａｌ  ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＯＲＯＳ）の形態である。
【００８８】
本発明の乱用防止固体投与形態物は、成分（Ａ）、（Ｃ）、任意に（Ｄ）、任意に少なくとも１つの付加的な乱用防止成分（ａ）〜（ｆ）、および任意に追加の補助物質（Ｂ）、特に、好ましくは遅延放出マトリックス化合物を混合することによって製造するのが好ましく、その場合、必要であれば、成分（ａ）〜（ｆ）を成分（Ｃ）および任意に（Ｄ）と別に混合し、得られた混合物を、任意にペレット化した後に、直前にまたは同時に熱に暴露して力を適用することによって投与形態物に成形する。
【００８９】
ペレット化は、溶融法または湿式ペレット化によって行ってよい。
【００９０】
本発明による投与形態物の成分のこの混合物またはこれらの混合物は、当業者に既知のミキサーで行ってよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、振とうミキサー、剪断ミキサーまたはコンパルソリーミキサー（ｃｏｍｐｕｌｓｏｒｙ  ｍｉｘｅｒ）であってよい。
【００９１】
直前にまたは同時に熱に暴露して力を適用することによって、得られた混合物を、直接的に本発明による投与形態物に成形するのが好ましい。混合物を、例えば、直接タブレット成形によって錠剤に成形してよい。熱への同時暴露を行う直接タブレット成形において、錠剤成形器具、即ち、ボトムパンチ、トップパンチおよびダイを、少なくともポリマー（Ｃ）が軟化するまで短時間加熱し、この間に加圧する。熱への直前暴露を行う直接タブレット成形において、プレス成形される材料を、タブレット成形の直前に、成分（Ｃ）の少なくとも軟化温度に加熱し、次に、加圧する。
【００９２】
成分（Ａ）、（Ｃ）、任意に（Ｄ）、任意の存在成分（ａ）〜（ｆ）、および任意の追加の補助物質（Ｂ）、特に遅延放出マトリックス化合物の、得られた混合物を、先ずペレット化し、次に、直前にまたは同時に熱に暴露して力を適用することによって、本発明による投与形態物に成形してもよい。
【００９３】
活性成分および／または１つ以上の薬学的に許容されるその塩（Ａ）、および任意に、生理的に許容される補助物質（Ｂ）、例えば成分（ａ）〜（ｆ）、および任意に、遅延放出マトリックス化合物および少なくとも１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）、および任意に蝋（Ｄ）を含有する得られた混合物を、力の適用によって投与形態物に成形し、成形品を任意に個別化し（ｓｉｎｇｕｌａｔｅ）、任意に、各場合に、それらを大きさによって等級付けし、成分（Ｃ）の少なくとも軟化点に加熱後または加熱中に、成形品が少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも７５０Ｎの破壊硬度を示すまでそれらを力に暴露し、任意に、遅延放出コーティングを任意に有するカバーをそれらに適用し、任意に、全ての成形品を再び混合することもできる。そのような手順は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４６７９の目的でもあり、その対応する開示は引用する本明細書に組み入れられ、本願の開示の一部であるものとみなす。それを行う際に、酸化防止剤を使用することによって、製造工程中に不活性ガス雰囲気を維持しなくて済むことは当業者に既知である（？）。
【００９４】
さらに、少なくとも５００Ｎ、好ましくは７５０Ｎの本発明による破壊硬度または硬度を得るために必要とされる力の適用前または適用中に、混合物および／または成形品の必要とされる加熱を、超音波の補助によって行ってもよい。対応する手順は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４２２５に開示され、引用する本明細書に組み入れられ、それにより本願の開示の一部であるものとみなす。
【００９５】
成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）が本発明による投与形態物に存在する場合、正しく投与された際に、投与形態物が患者または活性成分の効力を害する作用を実質的に生じることができないように、それらの成分が配合されるかまたはそのような低い用量で存在するよう注意すべきである。
【００９６】
本発明による投与形態物が成分（ｄ）および／または（ｆ）を含有する場合、正しく経口投与された際に負の作用を生じないように、投与量を選択すべきである。しかし、特に子供によるか、または乱用の場合に、投与形態物の意図する投与量を不注意に超えた場合は、吐き気または嘔吐傾向または悪臭が生じる。正しい経口投与の場合に、患者によって許容される成分（ｄ）および／または（ｆ）の特定量は、簡単な予試験により当業者によって決定し得る。
【００９７】
しかし、本発明による投与形態物が実質的に微粉砕できないにもかかわらず、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）を含有する投与形態物に保護を与える場合、これらの成分は、好ましくは、乱用的に投与された際に乱用者に強い負の作用を生じるのに充分に高い用量で使用すべきである。これは、好ましくは、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）からの少なくとも使用される活性成分の空間的分離によって達成でき、その場合、活性成分は少なくとも１つのサブユニット（Ｘ）に存在し、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）は少なくとも１つのサブユニット（Ｙ）に存在し、かつ、投与形態物が正しく投与された際に、成分（ｃ）、（ｄ）および（ｆ）は、摂取時および／または体内において、それらの作用を示さず、配合物の残りの成分、特に成分（Ｃ）および任意に（Ｄ）は同じである。
【００９８】
本発明による投与形態物が、成分（ｃ）および（ｄ）または（ｆ）の少なくとも２つを含む場合、これらは、それぞれ、同じかまたは異なるサブユニット（Ｙ）に存在し得る。好ましくは、存在する場合に、全ての成分（ｃ）および（ｄ）および（ｆ）が１つの同じサブユニット（Ｙ）に存在する。
【００９９】
サブユニット（Ｘ）およびサブユニット（Ｙ）に空間的に分離した場合、かつ投与形態物におけるこれらのサブユニットの配置に関係なく、サブユニット（Ｘ）は、遅延放出形態の活性成分を含有し、それによって、該活性成分は１日１回投与のための徐放を確実にする。
【０１００】
本発明の目的のために、サブユニットは固体配合物であり、該配合物は、各場合に、当業者に既知の一般的な補助物質に加えて、活性成分、少なくとも１つのポリマー（Ｃ）、任意に蝋（Ｄ）、および任意に、少なくとも１つの任意の存在成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｅ）を含有するか、または、各場合に、少なくとも１つのポリマー（Ｃ）および拮抗薬および／または催吐薬および／または成分（ｅ）および／または成分（ｆ）および任意に、少なくとも１つの任意の存在成分（ａ）および／または（ｂ）および任意に、遅延放出マトリックス化合物を含有する。この場合、各サブユニットが、上述の方法に従って配合されるよう注意すべきである。
【０１０１】
本発明による投与形態物のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）における、成分（ｃ）または（ｄ）または（ｆ）からの、使用される活性成分の分離配合物の１つの重要な利点は、正しく投与された際に、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）が、摂取時および／または体内においてほとんど放出されないか、または、患者または治療効果を害する作用を示さない少ない量でのみ放出されるか、または、患者の体を通る際に、有効になるほど充分に吸収されない場所でのみ遊離されることである。投与形態物が正しく投与された場合、好ましくは、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）のいずれも患者の体内にほとんど放出されないかまたは患者に認識されない。
【０１０２】
上述の条件は、使用される特定成分（ｃ）、（ｄ）および／または（ｆ）およびサブユニットまたは投与形態物の配合との関係において変化し得ることを当業者は理解する。特定の投与形態物の最適配合は、簡単な予試験によって決定し得る。重要なことは、特定のサブユニットがポリマー（Ｃ）および任意に（Ｄ）を含有し、上述の方法で配合されていることである。
【０１０３】
予想に反して、乱用者が、活性成分の乱用を目的として、成分（ｃ）および／または（ｅ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）をサブユニット（Ｙ）に含む本発明によるそのような投与形態物を粉砕することに成功し、好適な抽出剤で抽出される粉末を得た場合、活性成分だけでなく特定成分（ｃ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）および／または（ｄ）も活性成分から容易に分離できない形態で得られ、それによって、不法に改変された投与形態物を、特に経口および／または非経口投与によって投与した際に、該投与形態物は、摂取時直ぐおよび／または体内において、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）に対応する乱用者への付加的な負の作用と共にその作用を示すか、または活性成分を抽出しようとした際に、着色が抑止として作用し、それによって投与形態物の乱用を防止する。
【０１０４】
好ましくは異なるサブユニットにおける配合によって、活性成分が成分（ｃ）、（ｄ）および／または（ｅ）から空間的に分離している本発明による投与形態物は、種々の方法で配合でき、その場合、対応するサブユニットはそれぞれ、互いに任意の所望空間配置で本発明による投与形態物に存在してよく、但し、一方で、成分（ｃ）および／または（ｄ）の放出について、他方で、活性成分の放出、即ち、１日１回投与のための徐放について、上述の条件が満たされるものとする。
【０１０５】
任意に存在する成分（ａ）および／または（ｂ）が、本発明による投与形態物において、特定のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）の両方において、かつサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）に対応する独立サブユニット（Ｙ’）の形態において、配合されるのが好ましいことを当業者は理解し、但し、正しい投与の場合に、投与形態物の乱用防止および２４時間にわたる活性成分放出が、配合物の種類によって損なわれず、ポリマー（Ｃ）が配合物に含まれ、配合が上述の方法に従って行われるものとする。
【０１０６】
本発明による投与形態物の好ましい実施形態において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）が多粒子形態物に存在し、その場合、マイクロタブレット、マイクロカプセル、マイクロペレット、グラニュール、スフェロイド、ビーズまたはペレットが好ましく、同じ形態、即ち形が、サブユニット（Ｘ）およびサブユニット（Ｙ）の両方に選択され、それによって、機械的選別によって、サブユニット（Ｘ）を（Ｙ）から分離することができない。多粒子形態物は、０．１〜３ｍｍ、好ましくは０．５〜２ｍｍの大きさであるのが好ましい。
【０１０７】
多粒子形態物におけるサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）を、好ましくは、カプセルに充填するかまたは錠剤にプレス成形してもよく、各場合の最終配合は、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）が、得られた投与形態物に保持されるように行われる。
【０１０８】
同じ形の各多粒子サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、相互に視覚的に識別できないようにもすべきであり、それによって、乱用者は、単に選別することによってそれらを相互に分離することができない。これは、例えば、同じコーティングの適用によって達成でき、該コーティングは、この偽装機能に加えて、追加の機能、例えば、特定サブユニットにおける活性成分の遅延放出、または胃液への仕上げ耐性（ｆｉｎｉｓｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）の付与、または味の遮断も組み込み得る。
【０１０９】
本発明の他の好ましい実施形態において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、それぞれ互いに層状に配置される。
【０１１０】
層状サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、この目的のために、本発明による投与形態物において、互いに垂直または水平に配置するのが好ましく、各場合に、１つ以上の層状サブユニット（Ｘ）および１つ以上の層状サブユニット（Ｙ）が投与形態物に存在してもよく、それによって、好ましい層配列（Ｘ）−（Ｙ）または（Ｘ）−（Ｙ）−（Ｘ）に加えて、成分（ａ）および／または（ｂ）を含有する層と任意に組み合わせた、他の任意の所望の層配列も考えられる。
【０１１１】
本発明の他の好ましい投与形態物は、サブユニット（Ｙ）がコアを形成し、該コアが遅延放出サブユニット（Ｘ）によって完全に囲まれている投与形態物であり、その場合、分離層（Ｚ）がそれらの層の間に存在してよい。そのような構造は、好ましくは、上述の多粒子形態物にも好適であり、その場合、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）の両方、ならびに任意に存在する分離層（Ｚ）（本発明の硬度条件を満たす必要がある）を、１つの同じ多粒子形態物に配合する。
【０１１２】
本発明による投与形態物の他の好ましい実施形態において、サブユニット（Ｘ）がコアを形成し、該コアがサブユニット（Ｙ）によって囲まれ、該サブユニット（Ｙ）は、コアから投与形態物の表面に通じる少なくとも１つのチャネルを含む。
【０１１３】
本発明による投与形態物は、サブユニット（Ｘ）の１つの層とサブユニット（Ｙ）の１つの層の間に、各場合に１つ以上の、好ましくは１つの、任意に膨潤性の分離層（Ｚ）を含んでよく、該分離層は、サブユニット（Ｘ）を（Ｙ）から空間的に分離する作用をする。
【０１１４】
本発明による投与形態物が、層状サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）ならびに任意に存在する分離層（Ｚ）を、少なくとも部分的に垂直または水平配置で含む場合、投与形態物は、タブレット、共押出物またはラミネートの形態をとるのが好ましい。
【０１１５】
１つの特に好ましい実施形態において、サブユニット（Ｙ）の自由面全体、および任意に、サブユニット（Ｘ）の自由面の少なくとも一部、および任意に、任意の存在分離層（Ｚ）の自由面の少なくとも一部を、少なくとも１つのバリヤー層（Ｚ’）で被覆してよく、該バリヤー層は、成分（ｃ）および／または（ｅ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）の放出を防止する。バリヤー層（Ｚ’）は、本発明の硬度条件も満たす必要がある。
【０１１６】
本発明による投与形態物の他の特に好ましい実施形態は、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）の層、およびそれらの間に配置された少なくとも１つのプッシュ（ｐｕｓｈ）層（ｐ）、および任意に分離層（Ｚ）の、垂直または水平配置を含み、該投与形態物において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）からなる層構造物、プッシュ層および任意の存在分離層（Ｚ）の全ての自由面に、半透過性コーティング（Ｅ）を与え、該コーティングは放出媒質、即ち、一般に生理的液体に透過性であるが、活性成分および成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）に実質的に不透過性であり、このコーティング（Ｅ）は、サブユニット（Ｘ）の領域における活性成分の放出用の少なくとも１つの開口を含む。
【０１１７】
対応する投与形態物は、例えば経口浸透圧治療システム（ＯＲＯＳ）の名称で、その製造に好適な材料および方法と共に、特にＵＳ４，６１２，００８、ＵＳ４，７６５，９８９およびＵＳ４，７８３，３３７から、当業者に既知である。対応する記載は、引用する本明細書に組み入れられ、開示の一部であるものとみなす。
【０１１８】
鎮痛性オピオイドおよび嫌悪剤としての色素を含有する浸透圧性投与形態物も、先行技術（ＷＯ０３／０１５５３１）から当業者に既知である。錠剤コアは、好ましくは、２つの層、オピオイド含有層およびプッシュ層からなり、該プッシュ層が、色素を嫌悪剤として含有する。対応する記載は、引用する本明細書に組み入れられ、開示の一部であるものとみなす。
【０１１９】
他の好ましい実施形態において、本発明による投与形態物のサブユニット（Ｘ）が錠剤の形態であり、その縁面および、任意に、２つの主要面の１つが、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）を含有するバリヤー層（Ｚ’）で被覆されている。
【０１２０】
本発明による投与形態物の配合において、各場合に使用されるサブユニット（Ｘ）または（Ｙ）および任意の存在分離層（Ｚ）および／またはバリヤー層（Ｚ’）の補助物質は、本発明による投与形態物におけるそれらの配置、投与方法、ならびに、存在する活性成分、または任意の存在成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｅ）、および成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）との関係において変化するが、活性成分の放出は２４時間維持されることを当業者は理解する。必要な特性を有する材料は、各場合に、それ自体で当業者に既知である。
【０１２１】
本発明による投与形態物のサブユニット（Ｙ）からの成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）の放出が、カバー、好ましくはバリヤー層の補助によって防止される場合、該サブユニットは、本発明による投与形態物の硬度条件を満たす少なくとも１つのポリマー（Ｃ）および任意に成分（Ｄ）を含有することを条件として、当業者に既知の一般的な材料からなってよい。
【０１２２】
対応するバリヤー層（Ｚ’）が、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）の放出を防止するために与えられない場合は、サブユニットの材料を、サブユニット（Ｙ）からの特定成分（ｃ）および／または（ｄ）の放出が実質的に不可能であるように選択すべきである。
【０１２３】
バリヤー層の製造にも好適である以下に記載する材料を、この目的に使用するのが好ましい。
【０１２４】
好ましい材料は、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、モル比２０：８０であるのが好ましいポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンおよびセバシン酸のコポリマー（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０（登録商標）の名称で市販）、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、（メタ）アクリル酸およびそのエステルに基づくポリマー、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ハロゲン化ポリビニル、ポリグリコリド、ポリシロキサンおよびポリウレタンならびにそれらのコポリマーまたは混合物を含む群から選択される材料である。
【０１２５】
特に好適な材料は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中または高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、ナトリウムセルローススルフェート、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、ポリオクタトデシル（ｐｏｌｙｏｃｔａｔｄｅｃｙｌ）アクリレート、ポリエチレン、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルイソブチルエーテル、ポリビニルアセテートおよびポリビニルクロリドを含む群から選択し得る。
【０１２６】
特に好適なコポリマーは、ブチルメタクリレートとイソブチルメタクリレートとのコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸との高分子量コポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸モノエチルエステルとのコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー、およびビニルアルコールとビニルアセテートとのコポリマーを含む群から選択し得る。
【０１２７】
バリヤー層の配合に好適な他の材料は、デンプン充填ポリカプロラクトン（ＷＯ９８／２００７３）、脂肪族ポリエステルアミド（ＤＥ１９７５３５３４Ａ１、ＤＥ１９８００６９８Ａ１、ＥＰ０８２０６９８Ａ１）、脂肪族および芳香族ポリエステルウレタン（ＤＥ１９８２２９７９）、ポリヒドロキシアルカノエート、特に、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、カゼイン（ＤＥ４３０９５２８）、ポリラクチドおよびコポリラクチド（ＥＰ０９８０８９４Ａ１）である。対応する記載は、引用される本明細書に組み入れられ、開示の一部であるものとみなす。
【０１２８】
上述の材料は、当業者に既知の、好ましくは、グリセリルモノステアレート、半合成トリグリセリド誘導体、半合成グリセリド、水素化ヒマシ油、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルカム、安息香酸ナトリウム、ホウ酸およびコロイドシリカ、脂肪酸、置換トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシアルキレングリコール、およびそれらの誘導体からなる群から選択される追加の一般的な補助物質と任意に調合し得る。
【０１２９】
本発明による投与形態物が分離層（Ｚ’）を含む場合、該層は、非被覆サブユニット（Ｙ）と同様に、バリヤー層に関して上述した材料からなるのが好ましい。特定のサブユニットからの、活性成分または成分（ｃ）および／または（ｄ）の放出を、分離層の厚さによって調節し得ることを当業者は理解する。
【０１３０】
本発明による投与形態物は、少なくとも２４時間にわたる活性成分の徐放を示し、従って、１日１回の投与に好適である。
【０１３１】
破壊強度の測定法
ある材料が、それぞれ成分（Ｃ）または（Ｄ）として使用し得るかを確認するために、その材料を、ポリマーの軟化点に少なくとも対応する温度で、１５０Ｎの力を使用して、直径１０ｍｍおよび高さ５ｍｍの錠剤を形成するためにプレス成形し、その材料のＤＳＣダイヤグラムの補助によって測定する。この方法で製造した錠剤を使用して、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  １９９７，ｐａｇｅ  １４３，１４４、方法番号２．９．８に公開されている錠剤の破壊強度測定法に従って、下記の装置で破壊強度を測定する。測定に使用される装置は、「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」Ｚｗｉｃｋ材料試験器であり、材料試験器Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大牽引（ｄｒａｗ  ｏｆ  ｍａｘ．）１１５０ｍｍであり、カラムおよびスピンドル、クリアランスビハインド（ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｂｅｈｉｎｄ）１００ｍｍ、０．１〜８００ｍｍ／分に調節し得る試験速度およびテストコントロールソフトウエアの機構によって調節される。測定は、ねじ込みインサート付き圧力ピストンおよびシリンダー（口径１０ｍｍ）、力変換機、Ｆｍａｘ．＝１ｋＮ、直径＝８ｍｍ、ＩＳＯ  ７５００−１により１０Ｎからクラス０．５、２Ｎからクラス１、ＤＩＮ  ５５３５０−１８により製造会社試験証明Ｍ（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置は、Ｚｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ，Ｕｌｍ，Ｇｅｒｍａｎｙより）、テスターの注文番号ＢＴＣ−ＦＲ  ２．５ＴＨ．Ｄ０９、力変換機の注文番号ＢＴＣ−ＬＣ  ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号ＢＯ  ７００００  Ｓ０６を使用して行なった。
【０１３２】
特定の力の作用下において破壊に耐性であると考えられる錠剤は、破壊しなかった錠剤だけでなく、力の作用下に塑性変形を受けた錠剤も包含する。
【０１３３】
本発明によって得られる投与形態物の破壊強度は、同じ測定法を使用して測定され、錠剤以外の投与形態物も試験される。
【０１３４】
本発明は実施例に関して下記に説明される。これらの説明は、例示するものにすぎず、本発明の一般概念を限定するものではない。
【実施例１】
【０１３５】
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールを含有する乱用防止錠剤の製造
表１に列挙した量の、活性成分ヒドロクロリド、ポリエチレンオキシド粉末、および遅延放出マトリックス材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ  ９０  ＳＨ  １００  ０００）を、自由落下ミキサーで混合した。ダイ、直径１３ｍｍのトップパンチおよびボトムパンチからなるタブレット成形器を、加熱室で９０℃に加熱した。粉末混合物の６００ｍｇ部分を、加熱した成形器によってプレス成形し、圧力を少なくとも１５秒間維持した。
【０１３６】
【表１】
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【０１３７】
錠剤の破壊強度を上述の方法によって測定した。５００Ｎの力を適用した際に、破壊が生じなかった。錠剤は、ハンマーを使用して粉砕できず、乳棒および乳鉢の補助によっても粉砕できなかった。
【０１３８】
製造した錠剤からのインビトロ放出
製造した錠剤からの活性成分ヒドロクロリドのインビトロ放出を、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに記載されている方法によって、シンカー付き櫂形攪拌機で測定した。放出媒質の温度は３７℃であり、攪拌機の回転速度は７５分-1であった。使用した放出媒質はｐＨ６．８の腸液６００ｍＬであった。ある時間において溶解媒質に放出された活性成分ヒドロクロリドの量を、それぞれ分光測光法によって測定した。各時点における、活性成分ヒドロクロリドの全量に対する放出量パーセントを、表２に示す。
【０１３９】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】錠剤の破壊強度の測定、特に、測定前および測定中に、この目的に使用される錠剤（４）の調整装置（６）を示す。この目的のために、２部分からなる２つの固定装置の補助によって力を適用する装置（図示せず）の上圧力板（１）と下圧力板（３）の間に、錠剤（４）を配置し、該固定装置は、測定される錠剤を受け入れセンタリングするのに必要な間隔（５）を設定した後に、それぞれ上圧力板または下圧力板に固定される（図示せず）。間隔（５）を設定するために、２部分からなる固定装置は、それらが取り付けられている圧力板上でそれぞれ水平に外向きまたは内向きに移動し得る。
【図１】
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【国際調査報告】
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