(57)【要約】  式Ｉの化合物は、脳内のβ−アミロイド沈着に関連する疾患の治療に有用である。2008507498.tif 000022
2008507498.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内のβ−アミロイド沈着に関連する疾患を治療または予防する薬剤を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用：
【化１】
2008507498.tif 000020
［式中、ｎは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
ＡおよびＢは、独立して、結合またはＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１から３個の原子の鎖を含む二価の連結基を表し、但し、前記原子の多くとも１個が、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲ５もしくはＲ５を表し、または一緒になって、Ｃ１〜４アルキル置換基を場合によっては有するＣ３〜６シクロアルキル基を完成させ；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、５から１０個の炭素原子の非環状炭化水素基、またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５から１０個の環原子を含む単環式環系もしくは二環式環系を表し、但し、任意の単一の環における多くとも３個の環原子が、Ｃ以外であり、前記環系は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯＲ５およびＣＯＲ５から選択される最大３つの置換基を場合によっては有し；
Ｒ５は、最大３個のハロゲン原子で場合によっては置換された、最大７個の炭素原子の炭化水素基を表し；
Ｒ６は、Ｈを表し、またはＲ３と同様の定義を有する。］。
【請求項２】
脳内のＡβ沈着に関連する疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
脳内のＡβ蓄積の遅延、阻止または予防を必要とする対象に、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を投与することを含む、脳内のＡβ蓄積を遅延、阻止または予防するための方法。
【請求項４】
ｎが１または２であり、ＹおよびＺがＣＨであり、ならびにＡおよびＢがいずれも結合を表し、ならびにＲ１およびＲ２の少なくとも一方がＨである場合、Ｒ３およびＲ４が両方共非置換フェニルを表すことはないことを条件とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項５】
式ＩＩの請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩：
【化２】
2008507498.tif 000021
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ５およびＯＲ５から選択され、但し、Ｒ６からＲ９の少なくとも１つはＨ以外であり、ならびに
Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項４に記載の通りである。）。
【請求項６】
Ｒ６が、４位にあるＣＦ３を表し、Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＦ３を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、４位にあるＣＦ３を表し、Ｒ９が、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３を表す、請求項５または請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＹおよびＺが、いずれもＣＨである、請求項４から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、結合である、請求項４から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２の一方が、Ｈであり、他方が、Ｈ、Ｒ５もしくはＯＲ５であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、シクロアルキル基を完成させる、請求項５から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＨであり、ならびにＲ２がＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項４から１１のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人体の治療処置に使用する化合物に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病など脳内のβ−アミロイドペプチド沈着に関連する疾患の治療に有用なアリール酢酸および関連化合物、またはこのような疾患に伴う認知症の発症を予防もしくは遅延させるアリール酢酸および関連化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。その診断については、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）刊行の精神疾患の分類と診断の手引（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）において記載されている。この疾患は、臨床的には記憶および全般的な認知機能の進行性喪失を特徴とし、病理学的には患者の脳の皮質および連合野領域における細胞外タンパク質プラークの沈着を特徴とする、神経変性疾患である。これらのプラークは、主に、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の繊維凝集体を含む。Ａβは、酵素β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼが関与する別個の細胞内タンパク質分解イベントを介して、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼが介在するタンパク質分解部位は多様であるため、例えば、Ａβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）およびＡβ（１−４２）など、様々な鎖長のＡβがある。Ａβ（４−４２）などのＮ−末端切断型も脳内で認められるが、これはおそらくβ−セクレターゼが介在するタンパク質分解部位が多様であることの結果である。便宜上、本明細書では、「Ａβ（１−４０）」および「Ａβ（１−４２）」などの表現には、Ｎ−末端切断型変異体などが含まれる。Ａβは、細胞外液に分泌された後、ＡＤにおいてキーとなる神経毒性物質であると広く考えられている（Ｇｏｎｇら、ＰＮＡＳ、１００（２００３年）、１０４１７〜２２頁）、最初は可溶性である凝集体を形成し、最終的にはＡＤの病理学的特徴である不溶性の沈着物および高密度の老人斑となる。
【０００３】
脳内のＡβ沈着に関連する他の認知症疾患には、脳アミロイド血管障害、アミロイドーシスに関連する遺伝性大脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症候群が挙げられる。
【０００４】
ＡＤに対する治療処置としては、プラーク形成過程における様々な介入方法が提案されている（例えば、ＨａｒｄｙおよびＳｅｌｋｏｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７（２００２年）、３５３〜６頁参照。）。提案されている治療方法の１つに、例えば、β−またはγ−セクレターゼの阻害により、Ａβの産生をブロックする、または減衰させることが挙げられる。また、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害、特にＧＳＫ−３αの阻害により、Ａβ産生をブロックできることも報告されている（Ｐｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ、４２３（２００３年）、４３５〜９頁参照。）。
【０００５】
他の提案された治療方法には、Ａβの凝集をブロックする化合物の投与、およびＡβに選択的に結合する抗体の投与がある。
【０００６】
別の提案された治療方法は、Ａβ（１−４２）産生を選択的に減衰させるようにγ−セクレターゼの作用を調整するというものである。これにより、Ａβの短鎖アイソフォームが優先的に分泌されることになる。Ａβの短鎖アイソフォームは、自己凝集およびプラーク形成の傾向が低いと考えられ、したがって、脳から容易に除去され、および／または神経毒性が低い。この効果を示す化合物には、ある種の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）およびこの類似体が挙げられる（ＷＯ０１／７８７２１およびＵＳ２００２／０１２８３１９およびＷｅｇｇｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４１４（２００１年）、２１２〜１６頁；Ｍｏｒｉｈａｒａら、Ｊ．Ｎｕｅｒｏｃｈｅｍ．、８３（２００２年）、１００９〜１２頁；およびＴａｋａｈａｓｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８（２００３年）、１８６４４〜７０頁参照。）。ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性を調整する化合物は、Ａβ（１−４２）を減少させる効果を有することも報告されている（ＷＯ０２／１００８３６）。酸化窒素を放出可能なＮＳＡＩＤ誘導体は、動物モデルにおいて、抗神経炎症作用の向上および／または脳内のＡβ沈着の減少を示すことが報告されている（ＷＯ０２／０９２０７２；Ｊａｎｔｚｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２２（２００２年）、２２６〜５４頁）。ＵＳ２００２／００１５９４１は、容量性カルシウム流入活性を増強する薬剤は、Ａβ（１−４２）を減少させることができることを示している。
【発明の開示】
【０００７】
日本特許出願第０８−３２５１８２号は、抗血栓剤として、ある種のテルフェニル−置換アルカン酸誘導体（酢酸誘導体を含む）を開示している。Ａβの分泌に対するいずれかの作用、または脳のＡβ沈着に関連するＡＤもしくはいずれか他の疾患の治療もしくは予防におけるいずれかの活用については、開示または示唆されていない。
【０００８】
現在、ある種の置換されたアリール酢酸および関連化合物は、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する望ましい特性を有することが明らかになっている。
【０００９】
本発明によれば、脳内のβ−アミロイド沈着に関連する疾患を治療または予防する薬剤を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用：
【００１０】
【化３】
2008507498.tif 000003
［式中、ｎは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
ＡおよびＢは、独立して、結合またはＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１から３個の原子の鎖を含む二価の連結基を表し、但し、前記原子の多くとも１個は、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲ５もしくはＲ５を表し、または一緒になって、Ｃ１〜４アルキル置換基を場合によっては有するＣ３〜６シクロアルキル基を完成させ；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、５から１０個の炭素原子の非環状炭化水素基、またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５から１０個の環原子を含む単環式環系もしくは二環式環系を表し、但し、任意の単一の環における多くとも３個の環原子は、Ｃ以外であり、前記環系は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯＲ５およびＣＯＲ５から選択される最大３つの置換基を場合によっては有し；
Ｒ５は、最大３個のハロゲン原子で場合によっては置換された、最大７個の炭素原子の炭化水素基を表し；
Ｒ６は、Ｈを表し、またはＲ３と同様の定義を有する。］
が提供される。
【００１１】
特定の実施形態では、ＡおよびＢは、独立して、結合またはＣ、ＯおよびＳから選択される１から３個の原子の鎖を含む二価の連結基を表し（但し、前記原子の多くとも１つは、ＯまたはＳ。）、および
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、もしくはＲ５を表し、または一緒になってＣ３〜６シクロアルキル基を完成させ；および
Ｒ３およびＲ４は、独立して、６〜１０個の炭素原子の炭化水素基、またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５から１０個の環原子を含む単環式環系もしくは二環式環系を表す（但し、任意の単一の環における多くとも３個の環原子は、Ｃ以外であり、前記環系は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯＲ５およびＣＯＲ５から選択される最大３つの置換基を場合によっては有していることを条件とする）。
【００１２】
式Ｉにおいて、変数が１回を超えて出現する場合、前記変数が任意の特定の出現において取るアイデンティティは、任意の他の出現において前記変数が取るアイデンティティとは無関係である。
【００１３】
脳内のＡβ沈着に関連する疾患は、一般的にはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群であり、好ましくはＡＤである。
【００１４】
第二の態様において、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群に伴う認知症の発症を治療、予防または遅延させる薬剤の製造において、上述の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるこの塩の使用を提供する。
【００１５】
本発明はまた、必要とする患者に、上述した式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を投与することを含む、脳内のＡβ沈着に関連する疾患を治療または予防する方法も提供する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、必要とする患者に、上述した式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を投与することを含む、アルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群に伴う認知症の発症を治療、予防または遅延させる方法を提供する。
【００１７】
式Ｉの化合物は、Ａβ（１−４０）などの短鎖アイソフォーム産生を大幅に低下させることなく、Ａβの（１−４２）アイソフォーム産生を選択的に減衰させるようにγ−セクレターゼの作用を調整する。これにより、自己凝集および不溶性沈着物の形成傾向が低く、脳から容易に除去され、および／または神経毒性が低いＡβが分泌されることになる。したがって、本発明のさらなる態様は、必要とする対象に、上述した式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を投与することを含む、脳内のＡβ蓄積を遅延、阻止または予防するための方法を提供する。
【００１８】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼ活性を抑制するのではなく、前記活性を調節するため、副作用（例えば、γ−セクレターゼにより制御される他のシグナル伝達経路（例えば、Ｎｏｔｃｈなど）の阻害に起因する可能性のあるものなど）のリスクの低い、上述した治療効果が得られると考えられる。
【００１９】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＤ、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群に罹患している患者に投与されるが、好ましくはＡＤ患者に投与される。
【００２０】
本発明の代替の実施形態において、式Ｉの化合物は、軽度認知障害または加齢関連認識衰退に罹患している患者に投与される。このような治療の好ましい成果とは、ＡＤ発症の予防または遅延である。加齢関連認識衰退および軽度認知障害（ＭＣＩ）とは、記憶障害は見られるが、認知症に対する他の診断基準が見られない状態である（ＳａｎｔａｃｒｕｚおよびＳｗａｇｅｒｔｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６３（２００１年）、７０３〜１３頁）。（「精神障害および行動障害に関するＩＣＤ−１０分類」（“Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”）、ジュネーブ：世界保健機関、１９９２年、６４〜５頁も参照のこと。）。本明細書では、「加齢関連認識衰退」とは、記憶および学習；注意および集中；思考；言語；および視空間機能のうち少なくとも１つが、最低６カ月間にわたり低下すること、およびＭＭＳＥなどの標準化神経心理テストにおいて、基準を下回る標準偏差が１を超えるスコアであることを意味する。特に、進行性の記憶力低下が認められる。より重度の状態のＭＣＩにおいては、記憶障害の程度は、患者の年齢に対して正常とみなされる範囲外となるが、ＡＤは認められない。ＭＣＩおよび軽度ＡＤの鑑別診断については、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、５６（１９９９年）、３０３〜８頁に述べられている。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、７８（２００３年）、１２９０〜１３０８頁に提供されている。高齢の対象に関する研究において、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．、６０（２００３年）５７７〜８２頁）は、発症時にＭＣＩを示す者は、５年以内に認知症を発症するリスクが３倍上昇することを明らかにした。
【００２１】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９（２００２年）、２３〜２８頁）は、ＭＣＩ患者におけるベースラインの海馬体積の低下は、その後のＡＤに対する予後指標となることを報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ、１０７（２００３年）４７〜５１頁）は、総タウのＣＳＦレベルの高さ、ホスホ−タウのＣＳＦレベルの高さ、およびＡβ４２のＣＳＦレベルの低さは全て、ＭＣＩからＡＤへ進展するリスクの増加と関連していることを報告している。
【００２２】
この実施形態内において、式Ｉの化合物は、有利には、記憶機能障害をきたしているものの認知症症状を示さない患者に投与される。このような記憶機能障害は、通常、卒中または下垂体機能不全による代謝障害など、全身性疾患または脳疾患に起因するものではない。このような患者は、特に５５歳以上の人であり、特に６０歳以上の人、好ましくは６５歳以上の人でありうる。このような患者は、その年齢に対する成長ホルモン分泌のパターンおよびレベルが正常である可能性がある。しかし、このような患者は、アルツハイマー病発症の１つ以上のさらなる危険因子を保有している可能性がある。このような因子には、この疾患の家族歴；この疾患に対する遺伝的素因；血清コレステロール値の上昇；および成人発症型糖尿病が挙げられる。
【００２３】
本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＤの家族歴；ＡＤに対する遺伝的素因；血清コレステロール値の上昇；成人発症型糖尿病；ベースラインの海馬体積の上昇；総タウのＣＳＦレベルの上昇；ホスホ−タウのＣＳＦレベルの上昇；およびＡβ（１−４２）のＣＳＦレベルの低下から選択される、１つ以上のＡＤ発症危険因子をさらに保有している加齢関連認識衰退またはＭＣＩの罹患患者に投与される。
【００２４】
遺伝的素因（特に早期発症型ＡＤに対して）は、ＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２遺伝子を含む、いくつかの遺伝子の１つ以上における点変異に起因する可能性がある。また、アポリポプロテインＥ遺伝子のε４アイソフォームがホモ接合型である患者は、ＡＤ発症リスクがより高い。
【００２５】
患者の認知の衰退または障害の程度は、例えば、認識衰退の減速または停止など、治療コースにおける変化を検出できるように、有利には、本発明による治療コースの前、最中および／または後で定期的に評価される。この目的のため、当技術分野においては、年齢および教育に関する基準が調整されたミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）などの様々な神経心理テストが知られている（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．、１２（１９７５年）、１９６〜１９８頁、Ａｎｔｈｏｎｙら、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．、１２（１９８２年）、３９７〜４０８頁；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４（１９８８年）、６８９〜６９２頁；Ｃｒｕｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３年）、２３８６〜２３９１頁）。ＭＭＳＥは、成人における認知状態の簡易な、定量的測定法である。ＭＭＳＥは、認知の衰退または障害をスクリーニングし、ある時点での認知の衰退または障害の重症度を評価し、経時的な個人における認知変化の経過を追跡し、および治療に対する個人の反応を記録するために用いることができる。別の適切なテストは、アルツハイマー病評価スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ）であり、特にその認知機能検査（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４１（１９８４年）、１３５６〜６４頁参照。）。
【００２６】
本発明のさらなる態様によれば、上述した式Ｉによる化合物、または薬学的に許容されるこの塩が提供される（但し、ｎが１または２であり、ＹおよびＺがＣＨであり、ならびにＡおよびＢがいずれも結合を表し、ならびにＲ１およびＲ２の少なくとも一方がＨである場合、Ｒ３およびＲ４は両方共が非置換フェニルを表さないことを条件とする）。
【００２７】
本明細書では、「炭化水素基」という表現は、炭素および水素原子のみからなる基のことをいう。このような基は、単独または示された炭素原子の最大数に一致するいずれかの組み合わせで、直鎖、分岐または環状構造を含んでよく、および特に指摘がない限り、示された炭素原子の最大数が許す場合には芳香族性を含め、飽和または不飽和状態であってよい。
【００２８】
本明細書では、「Ｃ１〜ｘアルキル」（ここで、ｘは、１を超える整数）とは、構成炭素原子数が１からｘの範囲である、直鎖および分岐アルキル基のことをいう。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」などの誘導発現は、類似の様態とみなされるべきである。
【００２９】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」という表現は、３から６個の環原子を含有する環状非芳香族炭化水素基のことをいう。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
【００３０】
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、このうち、特に指摘のない限り、フッ素および塩素が好ましい。
【００３１】
薬剤に使用するため、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよい。しかし、他の塩は、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容される塩の調製において、有用となりうる。本発明の化合物の適切な、薬学的に許容される塩には、適切な塩基によるカルボン酸基の中和化により形成された塩が挙げられる。したがって形成された、薬学的に許容される塩の例としては、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアミン塩（ピリジニウム塩を含む）および第４アンモニウム塩など、適切な有機塩基により形成された塩がある。
【００３２】
本発明による化合物が、少なくとも１つの不斉中心を有する場合、化合物はそれ故にエナンチオマーとして存在しうる。本発明による化合物が、２つ以上の不斉中心を有する場合、化合物はそれ故にジアステレオ異性体として存在しうる。これらの異性体およびいずれかの割合におけるこの混合物は全て、本発明の範囲内に含まれることを理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
式Ｉにおいて、ｎは、好ましくは１または２であり、最も好ましくは、ｎは１である。
【００３４】
Ｙは、ＣＨまたはＮを表し、Ｚは、ＣＲ６またはＮを表す。好ましくはＹおよびＺは、いずれもＮではない。Ｒ６の一般的なアイデンティティは、Ｈおよび場合によっては４−トリフルオロメチルフェニルなど、置換フェニルを含む。好ましい実施形態においては、ＹおよびＺは、いずれもＣＨである。
【００３５】
ＡおよびＢは、独立して、結合またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の原子の鎖を含む二価の連結基を表す（但し、前記鎖原子の多くとも１つは、Ｎ、ＯまたはＳ。）。好ましい連結基は、１個または２個の鎖原子を含む。適切な連結基の例としては、ＣＨ２、０、Ｓ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＣＨＲ５）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＳおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２がある（ここで、Ｒ５は、前述と同様の意味を有する）。この状況において、Ｒ５は、好ましくはＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルを表す。好ましい連結基の例には、Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＭｅ２、Ｃ（＝Ｏ）およびＣ（＝ＣＨＣＨ２ＣＨＭｅ２）がある。（誤解を避けるため、連結基は、右側のＲ３およびＲ４の結合点により描かれている）。
【００３６】
好ましい実施形態において、ＡおよびＢの一方（好ましくはＢ）は、結合を表し、他方は、結合または上述した連結基を表す。さらなる好ましい実施形態において、ＡおよびＢは、それぞれ結合を表す。
【００３７】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｒ５もしくはＯＲ５を表し（ここで、Ｒ５は、前述の通りである）、または一緒になって、Ｃ１〜４アルキル置換基（メチルなど）を場合によっては有するＣ３〜６シクロアルキル基を完成させる。この状況におけるＲ５の適切なアイデンティティは、Ｃ１〜６アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルおよび４−メチルペンチルなど）、ハロ−Ｃ１〜６アルキル（３，３，３−トリフルオロプロピル、４−クロロブチル、５−クロロペンチルおよび３−クロロプロピルなど）、Ｃ２〜６アルケニル（アリルおよび２−メチル（プロペン−３−イルなど）、シクロアルキルアルキル（シクロプロピルメチルなど）およびアリールアルキル（ベンジルなど）を含む。Ｒ１およびＲ２が、一緒になってシクロアルキル基を完成させる場合、適切な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
【００３８】
ｎが２である場合、ＣＲ１Ｒ２基の少なくとも一方は、ＣＨ２である。
【００３９】
好ましい実施形態においては、ｎは１であり、Ｒ１およびＲ２のどちらか一方はＨであり、他方はＨ、Ｒ５もしくはＯＲ５、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキル基を完成させる。より好ましくは、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルである。
【００４０】
１つの実施形態においては、Ｒ３およびＲ４の一方または両方は、分岐アルキル基（例えば、４−メチルペンチルまたは３−メチルブチルなど）またはアルケニル基（例えば、３−メチルブト−２−エニルなど）など、５〜１０個の炭素原子の非環状炭化水素基を表す。このような場合、Ａおよび／またはＢ（必要に応じて）は、結合、Ｏ、ＮＨまたはＮ（Ｒ５）を適切に表す。
【００４１】
別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４の一方または両方は、上述した単環式環系または二環式環系を表す。前記環系は、芳香族化合物および複素環式芳香族化合物を含め、飽和状態または不飽和状態であってよい。適切な単環系の例としては、フェニル、ピリジル、ピペラジン、ピペリジニル、モルフォリニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。適切な二環系の例としては、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インデニルおよび一部または完全に水素化されたこれらの誘導体が挙げられる。好ましくは、Ｒ３およびＲ４（特にＲ４）で表される少なくとも１つの環系は、芳香族化合物または複素環式芳香化合物であり、特にフェニルである。特定の実施形態においては、Ｒ３およびＲ４はいずれも、場合によって置換されたフェニルを表す。
【００４２】
Ｒ３および／またはＲ４で表される環系は、好ましくは少なくとも１つの、および好ましくは多くとも２つの、上述の置換基を有する。好ましい置換基には、ハロゲン、Ｎ３、Ｒ５およびＯＲ５（ここで、Ｒ５は上述した通り）がある。この状況におけるＲ５の適切なアイデンティティは、場合によっては最大３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびＣＦ３など）ならびにフェニルを含む。
【００４３】
さらなる態様では、本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるこの塩：
【００４４】
【化４】
2008507498.tif 000004
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ５およびＯＲ５からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６〜Ｒ９の少なくとも１つはＨ以外であり、
Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、前述と同様の定義および好ましいアイデンティティを有する。］
を提供する。
【００４５】
式ＩＩの化合物の１つの好ましいサブセットにおいて、Ｒ６は、ＣＦ３を表し、好ましくは４位にあり、およびＲ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＦ３を表す。
【００４６】
式ＩＩの化合物の別の好ましいサブセットにおいては、Ｒ８は、ＣＦ３を表し、好ましくは４位にあり、およびＲ９は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３を表す。
【００４７】
式ＩＩによる化合物の特定の例には、ＹおよびＺがそれぞれＣＨであり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６〜Ｒ９が以下の表に示されているものがある。
【００４８】
【表１】
2008507498.tif 000005
2008507498.tif 000006
【００４９】
式ＩＩによる化合物のさらなる特定の例には、ＹおよびＺがそれぞれＣＨであり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６〜Ｒ９が以下の表に示されているものがある。
【００５０】
【表２】
2008507498.tif 000007
2008507498.tif 000008
2008507498.tif 000009
【００５１】
本発明によるさらなる化合物は、式：
【００５２】
【化５】
2008507498.tif 000010
のものを含む
（式中、ＡおよびＲ３は、以下の表に示された通りである。）。
【００５３】
【表３】
2008507498.tif 000011
【００５４】
式Ｉの化合物は、当業者には既知の標準的合成技術を用いて調製することができる。
【００５５】
例えば、式Ｉの化合物は、一般に、対応するエステルＩ’：
【００５６】
【化６】
2008507498.tif 000012
の加水分解により調製される
（式中、Ｒは、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）を表し、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前述と同様の意味を有する。）。加水分解は、例えば、１００℃の４０％ＫＯＨなど、アルカリ水溶液中で加熱することにより行うことができる。
【００５７】
式Ｉ’（式中、Ａは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨを表す。）の化合物は、ボロン酸Ｒ３−Ａ’−Ｂ（ＯＨ）２を有する式（１ａ）または（１ｃ）：
【００５８】
【化７】
2008507498.tif 000013
の化合物の反応により調製することができる
（式中、Ａ’は、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨを表し、ＲＦは、最大６個の炭素原子のペルフルオロアルキル（例えば、ＣＦ３など）を表し、ｎ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前述と同様の意味を有する。）。反応は、無機塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４などのアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩など）およびＰｄ触媒（好ましくは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下、炭化水素またはエーテルの溶媒（例えば、トルエンまたはジオキサンなど）中、高温で起きる。対応するボロン酸エステル（例えば、ピナコールエステルなどの環状エステルなど）は、ボロン酸Ｒ３−Ａ’−Ｂ（ＯＨ）２の代わりに用いることができる。
【００５９】
化合物（１ａ）は、ピリジンなどの塩基存在下、０℃のジクロロメタンなどの不活性溶媒中、（ＲＦＳＯ２）２ＯまたはＲＦＳＯ２Ｃｌを用いた処置により、対応するフェノール（１ｂ）から得ることができる。
【００６０】
化合物Ｉ’（式中、Ａは、結合を表し、Ｚは、ＣＲ６を表し、Ｒ６は、Ｒ３と同じアイデンティティを有する。）は、対応するブロモフェノール（式中、Ｚ＝ＣＢｒ）を生成するためのフェノール（１ｂ）（Ｚ＝Ｈ）の臭素化、次いでペルフルオロアルキルスルホン化および前述したＲ３−Ｂ（ＯＨ）２２当量との反応により得ることができる。
【００６１】
式（１ｃ）の化合物は、アニリン（１ｄ）のジアゾ化、およびその結果得られるジアゾニウム塩を臭化物イオンまたはヨウ化物イオンで処置することにより得ることができる。
【００６２】
式Ｉ’（式中、Ａは、ＯまたはＮＨを表す。）の化合物は、それぞれ、フェノール（１ｂ）またはアニリン（１ｄ）とＲ３−Ｂ（ＯＨ）２との反応により得ることができる。反応は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、酢酸銅（ＩＩ）、モレキュラーシーブおよびトリエチルアミンの存在下で起きる。
【００６３】
式Ｉ’（式中、Ａは、ＯＣＨ２またはＮＨＣＨ２を表す。）の化合物は、それぞれ、フェノール（１ｂ）またはアニリン（１ｄ）とＲ３−ＣＨ２−Ｌ（ここで、Ｌは、例えばＢｒなどハロゲン化物などの離脱基）との反応により得ることができる。反応は、炭酸カリウムなどの塩基存在下、ＤＭＦなどの不活性溶媒中で起きる。
【００６４】
式Ｉ’（式中、Ａは、Ｎ（Ｒ５）を含む。）の化合物は、炭酸カリウムなどの塩基存在下、例えば、ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、Ｒ５−Ｌ（ここで、Ｌは、前述と同様の意味を有する。）によるアルキル化により、対応する化合物（式中、ＡはＮＨを含む。）から調製することができる。
【００６５】
式Ｉ’（式中、Ａは、Ｓを表す。）の化合物は、アニリン（１ｄ）のジアゾ化、およびその結果得られるジアゾニウム塩をＲ３ＳＨで処置することにより得ることができる。
【００６６】
式Ｉ’（式中、Ａは、−Ｃ≡Ｃ−を表す。）の化合物は、一般的にはＣｕＩ、ＰＨ３Ｐ、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０）およびトリエチルアミンの存在下、化合物（１ａ）とＲ３−Ｃ≡ＣＨとの反応により得ることができる。
【００６７】
式Ｉ’（式中、Ａは、Ｃ（＝ＣＨＲ５）を表す。）の化合物は、臭化物またはヨウ化物（１ｃ）とトリブチルスタニル誘導体Ｒ３−Ｃ（＝ＣＨＲ５）−ＳｎＢｕ３との反応により得ることができる。反応は、トリス（ジベンジリデン）ジパラジウム（０）などのＣｕＩ、Ｐｈ３ＡｓおよびＰｄ（０）触媒存在下、加熱により、ＤＭＦなどの双極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。
【００６８】
式（１ｂ）または（１ｄ）（式中、Ｂは、結合）の化合物は、それぞれ、式（２ａ）または（２ｂ）
【００６９】
【化８】
2008507498.tif 000014
の化合物とボロン酸Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２との反応により調製することができる
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し（好ましくは、ＢｒまたはＩ）、ｎ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前述と同様の意味を有する。）。Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２との反応は、例えば、Ｎａ２ＣＯ３およびＰｄ（ｄｐｐ）Ｃｌ２の存在下、１００℃のジオキサン溶液中など、化合物（１ａ）とＲ３−Ｂ（ＯＨ）２との反応に類似した条件下で起き、ボロン酸エステル（ピナコールエステルなど）は、ボロン酸と置換することができる。
【００７０】
式（１ｂ）または（１ｄ）（式中、Ｂは、結合以外）の化合物は、Ａの様々な実施形態を作成するのに用いられたものと類似の方法により調製することができる。
【００７１】
上述した工程の順序は、化合物（２）（式中、ＷおよびＨａｌの結合点が逆になっている。）の類似体から開始し、Ｒ３およびＲ４が付着する順序を逆にすることで変更することができる。
【００７２】
式Ｉまたは式Ｉ’（式中、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、Ｒ５）の化合物は、塩基存在下、Ｒ５−Ｌ（ここで、Ｌは、前述と同様の意味を有する。）による処置により、対応する式Ｉまたは式Ｉ’（式中、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、Ｈ）の化合物から得ることができる。Ｒ５−Ｌに代わるＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドの使用は、式Ｉ’（式中、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｆ）の化合物を提供する。式Ｉ’（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）の化合物と、１，３−ジヨードプロパン、１，４−ジヨードブタンなどのジハロアルカンとの類似の処置は、式Ｉ’（式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキル基を形成する。）の化合物を提供する。
【００７３】
式Ｉ’（式中、Ｒ１およびＲ２の一方は、ＯＲ５を表す。）の化合物は、式Ｉ’（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）の化合物の、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドによる処置、およびその結果得られるジアゾ化合物とＲ５ＯＨとの反応により得ることができる。第１の工程は、−１０℃から雰囲気温度にてアセトニトリル中で行うことができ、第２の工程は、二酢酸二量体二水和物などのＲｈ（ＩＩ）触媒存在下、還流トルエン中で行うことができる。
【００７４】
上記手順により調製された式Ｉの個々の化合物は、標準的合成技術を用いて式Ｉによる他の化合物に変更できることも明らかである。または、こうした変更は、式Ｉの化合物の合成前駆体で行ってもよい。
【００７５】
これら自体が市販されていない場合、上述した合成スキームに使用される出発原料および試薬は、公表された手順により、または有機合成の標準技術を市販原料に応用することにより得ることができる。
【００７６】
本発明によるある種の化合物は、１つ以上のキラル中心が存在するため、または分子の全般的不斉のため、光学異性体として存在することができる。このような化合物は、ラセミ体で調製することができ、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ選択的合成もしくは分解のどちらかにより調製することができる。例えば、新規化合物は、分取得ＨＰＬＣなどの標準技術により、またはジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性酸を用いた塩形成後、遊離塩基の分別結晶化および再生によるジアステレオマー対の形成により、新規化合物のエナンチオマー成分に分解することができる。新規化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成後、クロマトグラフ分離およびキラル補助基の除去により分解することができる。
【００７７】
上記合成順序のいずれかの間、関係分子のいずれかの感受性基または反応基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、３ｒｄ  ｅｄ．、１９９９年において記述されているものなど、従来の保護基を用いて実現することができる。保護基は、当技術分野には既知の方法を用いて、都合の良い後段で除去することができる。
【００７８】
式Ｉの化合物は、通常、式Ｉの１つ以上の化合物、および１つの薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の形態で使用される。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与、または吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、定量エアロゾルまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置または坐薬などのユニット投与剤形である。主要有効成分は通常、薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウム、またはゴムのような従来の錠剤成分、ソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールなどの分散剤、懸濁化剤または界面活性剤、ならびに例えば水などの他の医薬希釈剤と混合して、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を含む均一な製剤前組成物を形成する。これらの製剤前組成物を均一と呼ぶ場合、化合物が錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく有効なユニット投与剤形へ容易に細分されうるように、有効成分が組成物全体に均等に分散されていることを意味する。この製剤前組成物は、次いで、本発明の有効成分の０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有する上述した種類のユニット投与剤形に細分される。通常のユニット投与剤形は、有効成分の１ｍｇから１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含有している。本組成物の錠剤またはピルは、被覆またはさもなければ調合して、持続作用の利点が得られる投与形態を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは、内側の投与成分と外側の投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う膜の形態をとる。２つの成分は、腸溶層により分離することができる。腸溶層は、胃における分解に抵抗する役目をし、内側成分を完全なまま十二指腸へ運び、または内側成分の放出を遅延させることができる。このような腸溶層またはコーティングのため、様々な原料を用いることができる。このような原料には、いくつかのポリマー酸、およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースといった原料との混合物がある。
【００７９】
本発明において有用な組成物を、経口投与または注射投与用に組み込むことができる液状剤形には、水溶液、液体またはゲルを充填したカプセル、適切に香味付けしたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナツ油もしくはピーナツ油などの食用油で香味付けした乳剤のほか、エリキシル剤および類似の医薬ビヒクルがある。水性懸濁液のための適切な分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンなどの合成および天然ゴムが挙げられる。
【００８０】
アルツハイマー病の治療または予防のため、有効成分の適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．０５から５０ｍｇ／ｋｇ体重である。本化合物は、１日あたり１回から４回のレジメンで投与することができる。しかし、場合によっては、これらの制限外の投与量を用いることができる。
【００８１】
式Ｉの化合物は、場合によっては、ＡＤまたはこの症状の治療または予防に有用であることが既知の、１種以上の追加の化合物と併用して投与することができる。したがって、このような追加の化合物としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジルおよびガランタミンなど）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、メマンチンなど）またはＰＤＥ４阻害剤（例えば、Ａｒｉｆｌｏ（商標）およびＷＯ０３／０１８５７９、ＷＯ０１／４６１５１、ＷＯ０２／０７４７２６およびＷＯ０２／０９８８７８に開示されている化合物のクラスなど）のような認知増強剤が挙げられる。また、このような追加の化合物には、例えばシンバスタチンなどのスタチンのようなコレステロール低下剤も含まれる。このような追加の化合物には、同様に、Ａβ分泌を阻害する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤、およびＧＳＫ−３α阻害剤を含む）、Ａβ凝集を阻害する化合物、およびＡβに選択的に結合する抗体といった、脳内のＡβ産生またはプロセシングを調整することが知られている化合物（「アミロイド変性剤」）がある。
【００８２】
本発明のこの実施形態において、アミロイド変性剤は、Ａβ分泌を阻害する化合物、例えば、γ−セクレターゼ阻害剤（ＷＯ０１／５３２５５、ＷＯ０１／６６５６４、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０１／７７１４４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０３／０１３５２７およびＷＯ０３／０１４０７５に開示されているものなど）、またはβ−セクレターゼ阻害剤（ＷＯ０３／０３７３２５、ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００６４２３、ＷＯ０３／００６４５３、ＷＯ０２／００２１２２、ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／０９８８４９およびＷＯ０２／１００８２０に開示されているものなど）、またはＷＯ９８／２８２６８、ＷＯ０２／４７６７１、ＷＯ９９／６７２２１、ＷＯ０１／３４６３９、ＷＯ０１／３４５７１、ＷＯ００／０７９９５、ＷＯ００／３８６１８、ＷＯ０１／９２２３５、ＷＯ０１／７７０８６、ＷＯ０１／７４７８４、ＷＯ０１／７４７９６、ＷＯ０１／７４７８３、ＷＯ０１／６０８２６、ＷＯ０１／１９７９７、ＷＯ０１／２７１０８、ＷＯ０１／２７０９１、ＷＯ００／５０３９１、ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５およびＵＳ２００２／００２２６２１で開示されているもの、およびＧＳＫ−３阻害剤、特にＰｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ、４２３（２００３年）、４３５〜９頁に開示されている、リチウムのようなＧＳＫ−３α阻害剤も含め、Ａβの形成または遊離を阻害するいずれか他の化合物であってよい。
【００８３】
この実施形態において、アミロイド変性剤は、有利にはγ−セクレターゼ阻害剤であり、この好ましい例には、式ＸＩの化合物：
【００８４】
【化９】
2008507498.tif 000015
（式中、ｍ、Ｚ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ａｒ１、Ａｒ２は、ＷＯ０３／０１８５４３に記載されている通り。）；
または薬学的に許容されるこの塩が含まれる。
【００８５】
このような化合物は、ＷＯ０３／０１８５４３に記載されている通りに調製することができる。好ましい例には、式ＸＩａ：
【００８６】
【化１０】
2008507498.tif 000016
により定義したもの、および薬学的に許容されるこの塩が含まれる（式中、ｍは０または１、ＸはＣｌまたはＣＦ３、ＹはＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＮＨ２またはＮＨＣ１〜６アルキル）。
特定の例としては、ｍは１であり、ＹはＯＨ（またはこれらのナトリウム塩）であるもの、ｍは０であり、ＹはＮＨ２またはＮＨＣ１〜６アルキルであるものが挙げられる。
【００８７】
本発明のこの実施形態において使用するγ−セクレターゼ阻害剤の別の好ましいクラスは、式ＸＩＩ：
【００８８】
【化１１】
2008507498.tif 000017
により定義したもの（式中、ＸおよびＲは、ＷＯ０３／０９３２５２において定義されている通り。）；
または薬学的に許容されるこの塩である。
【００８９】
Ｘは、きわめて適切な、５−置換−チアゾール−２−イル、５−置換−４−メチルチアゾール−２−イル、５−置換−１−メチルピラゾール−３−イル、１−置換−イミダゾール−４−イルまたは１−置換−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。好ましくは、Ｒは、フェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジルおよびトリフルオロメチルピリジル（ここで、「ハロ」とは、フルオロまたはクロロを意味する。）などの、場合によっては置換されたフェニルまたはヘテロアリールを表す。特に好ましいＲ−Ｘ−のアイデンティティには、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イルおよび１−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イルがある。このような化合物は、ＷＯ０３／０９３２５２に開示されている方法により調製することができる。
【００９０】
γ−セクレターゼ阻害剤のさらなる好ましいクラスには、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００４／３９８００、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３およびＷＯ２００５／１０１５３８に開示されているものが挙げられる。
【００９１】
あるいは、アミロイド変性剤は、Ａβ凝集を阻害する化合物であってよい。適切な例としては、クリオキノール（ＧｏｕｒａｓおよびＢｅａｌ、Ｎｅｕｒｏｎ、３０（２００１年）、６４１〜２頁）などのキレート剤およびＷＯ９９／１６７４１に開示されている化合物、特に、ＤＰ−１０９（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．、２４（２００１年）、９６７〜７５頁）として知られているものがある。本発明における使用に適したＡβ凝集の他の阻害剤には、Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られる化合物を含む、ＷＯ９６／２８４７１、ＷＯ９８／０８８６８およびＷＯ００／０５２０４８に開示されている化合物；ＷＯ００／０６４４２０、ＷＯ０３／０１７９９４、ＷＯ９９／５９５７１に開示されている化合物およびＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）として知られる化合物；ＷＯ００／１４９２８１に開示されている化合物ならびにＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として知られる組成物；ＷＯ９６／３９８３４、ＷＯ０１／８３４２５、ＷＯ０１／５５０９３、ＷＯ００／７６９８８、ＷＯ００／７６９８７、ＷＯ００／７６９６９、ＷＯ００／７６４８９、ＷＯ９７／２６９１９、ＷＯ９７／１６１９４、およびＷＯ９７／１６１９１に開示されている化合物がある。
【００９２】
あるいは、アミロイド変性剤は、選択的にＡβに結合する抗体であってよい。前記抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであってよいが、好ましくはモノクローナルであり、好ましくはヒト抗体またはヒト化抗体である。好ましくは、抗体は、ＷＯ０３／０１６４６６、ＷＯ０３／０１６４６７、ＷＯ０３／０１５６９１およびＷＯ０１／６２８０１に記載されているように、体液から可溶性Ａβを捕捉することができる。適切な抗体には、ヒト化抗体２６６（ＷＯ０１／６２８０１に記載）およびＷＯ０３／０１６４６６に記載にされているものの修飾抗体がある。
【００９３】
本明細書で用いられる「併用して」という表現は、式Ｉの化合物および追加化合物の双方の治療有効量が対象に投与されることを必要とするが、これが実施される方法については制限していない。したがって、この２種類は、対象に同時投与するための単回投与形態において併用してもよく、または対象に同時もしくは連続投与するための別個の投与形態において提供してもよい。連続投与は、時間を空けずに行うことも、または例えば１種類を朝に投与し他方を夕方に投与するなど、時間を空けて行うこともできる。別個の種類を同じ頻度、または例えば１種類を１日１回投与し他方を１日２回以上投与するなど、異なる頻度で投与してもよい。別個の種類を同じ経路、または例えば１種類を経口投与し他方を非経口投与するなど、異なる経路で投与してもよいが、可能であれば、両方の種類を経口投与することが好ましい。追加の化合物が抗体である場合、通常これは、非経口的に、および式Ｉの化合物とは別に投与されることになる。
【００９４】
さらなる態様では、本発明は、脳内のβ−アミロイド沈着に関連する疾患の治療または予防において使用するため、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩、および式ＸＩ（ａ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩の組み合わせを提供する。前記使用には、このような治療または予防が必要な患者に対する、それぞれの化合物の同時または連続投与を含めることができる。
【００９５】
さらなる態様では、本発明は、薬学的に許容される担体として、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩、および式ＸＩ（ａ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む薬学的組成物を提供する。好ましくは、薬学的組成物は、錠剤またはカプセルなど、経口投与に適したユニット投与剤形である。
【実施例】
【００９６】
式Ｉの化合物がＡβ（１−４１）の産生を選択的に阻害する能力は、以下のアッセイを用いて判定した。
【００９７】
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
ダイレクトγ−セクレターゼ基質（ｄｉｒｅｃｔ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を過剰発現しているヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽種細胞を、プレーティングの前に４時間、酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）により誘導した。細胞を、フェノールレッド不含ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミンにおいて、９６−ウェルプレートに３５，０００細胞／ウェル／１００μｌでプレートし、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。
【００９８】
試験化合物をＭｅ２ＳＯで希釈し、１０ポイントの用量−反応曲線を得た。一般的には、これらＭｅ２ＳＯ中の希釈化合物１０μｌを、１８２μｌ希釈バッファー（フェノールレッド不含ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン）でさらに希釈し、各希釈物１０μｌを、９６−ウェルプレートの細胞に添加した（最終Ｍｅ２ＳＯ濃度０．５％を得る）。適切なビヒクルおよび阻害剤対照物を用いて、アッセイのウィンドー（ｗｉｎｄｏｗ）を決めた。
【００９９】
３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした後、１０μｌおよび５０μｌの培地を、Ａβ（４０）およびＡβ（４２）ペプチドをそれぞれ検出するため、未使用の丸底９６−ウェルプレートに移した。４０μｌＯｒｉｇｅｎバッファー（ＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）をＡβ（４０）ウェルに添加した後、２５μｌの各抗体プレミックスをこのウェルに添加した；
Ａβ（４０）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎバッファーで希釈した、ルテニウム化Ｇ２−１０抗体１μｇ／ｍｌ、ビオチニル化４Ｇ８抗体４μｇ／ｍｌ
Ａβ（４２）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎバッファーで希釈した、ルテニウム化Ｇ２−１１抗体０．５μｇ／ｍｌ、ビオチニル化４Ｇ８抗体４μｇ／ｍｌ
（ビオチニル化４Ｇ８抗体は、Ｓｉｇｎｅｔ  Ｐｈａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄにより供給されている；Ｇ２−１０およびＧ２−１１抗体は、Ｃｈｅｍｉｃｏｎにより供給されている）。
【０１００】
アッセイプレートを撹拌機で４℃にて一晩インキュベートした後、Ｏｒｉｇｅｎ  Ｍ８  Ａｎａｌｙｓｅｒ（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．）をメーカーの使用説明書に従って較正した。２５μｌのストレプトアビジン電磁ビーズ（Ｄｙｎａｌ）プレミックス（Ｏｒｉｇｅｎバッファー中、４００μｇ／ｍｌストレプトアビジンビーズ／ｍｌ）を、アッセイプレートに添加し、撹拌機で１５分間インキュベートした。Ｏｒｉｇｅｎバッファー１５０μｌを、各ウェルに添加し、プレートをＯｒｉｇｅｎ  Ｍ８  Ａｎａｌｙｓｅｒで、メーカーの使用説明書に従い読み取った。
【０１０１】
細胞の生存は、フォルマザンに対するＭＴＳ（Ｏｗｅｎ試薬）の生体内還元性を利用した比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（商標）ＡＱアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）によるＡβアッセイのため、培地を除去した後の対応する細胞において測定した。簡単には、５μｌの１０×ＭＴＳ／ＰＥＳをインキュベーターに戻す前に残留培地５０μｌに添加した。光学濃度は、４９５ｎｍで約４時間後に読み取った。
【０１０２】
Ａβ（４０）およびＡβ（４２）を阻害するためのＬＤ５０およびＩＣ５０値は、適切なソフトウェアを用いて（例えば、エクセル  フィットなど）、非線形回帰適合性分析により算出した。総シグナルおよびバックグラウンドは、対応するＭｅ２ＳＯでおよび阻害剤対照物により定義した。
【０１０３】
上記の表に列挙された化合物は全て、Ａβ（１−４２）阻害のＩＣ５０値が、対応するＡβ（１−４０）阻害のＩＣ５０値より少なくとも２倍低く、一般的には少なくとも５倍低く、好ましいケースにおいては、少なくとも５０倍低かった。
【０１０４】
（実施例１）
３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
ステップ１：メチル（４−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルフェニル）フェニルアセタート
ジオキサン（８０ｍｌ）中のメチル（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセタート（８．２４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）（ＷＯ９７４９７１０に従って調製）を、４−イソプロピルフェニルボロン酸（８．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（４５ｍｌ）で処理した。窒素で脱気した後、ジクロロメタンとの［１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気した。反応物を１８時間、１００℃で加熱し、室温に冷却して水を加えた。混合物を、２Ｎの塩酸で中和し、酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。イソヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、標題化合物（６．３ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）、２．９９〜２．９１（１Ｈ，ｍ）、１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１０５】
ステップ２：メチル（４’−イソプロピル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ビフェニル−３−イル）アセタート
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のメチル（４−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルフェニル）フェニルアセタート（ステップ１、１．４２ｇ）、５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ピリジン（４８９μＬ、６ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９２９μＬ、５．５ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌した反応混合物を、一晩放置して室温まで加温した。水（３０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中の７％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、標題化合物（１．６ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．３０（７Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、２．９９〜２．９１（１Ｈ，ｍ）、１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１０６】
ステップ３：３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
５ｍｌのＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（商標）処理バイアルを、メチル（４’−イソプロピル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ビフェニル−３−イル）アセタート（ステップ２、０．５７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．３９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、およびオルトリン酸カリウム（０．６３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物で充填した。バイアルに蓋をし、トルエンを混合物に添加した。Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ（商標）合成器を用いて、バイアルを１５分間、１７０℃で加熱し、室温に冷却した。黒い混合物を、水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分割し、相を分離した。さらに２回抽出を行った後、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、油状のメチル３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート（０．３２ｇ、５７％）を得た。
【０１０７】
メチル３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート（０．３２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、４０％の水性水酸化カリウム溶液（１０ｍｌ）中で１００℃にて２時間加熱した。室温に冷却後、１ＮのＨＣｌを添加してｐＨ４を得、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、発泡体の標的化合物を得、これを７０％の水性メタノールから再結晶化して、無色固体の標的化合物２８０ｍｇ（９０％）を得た。ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−１））３９７。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３８〜７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ，ｓ）、２．８５（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１０８】
（実施例２〜２６）
【０１０９】
【化１２】
2008507498.tif 000018
【０１１０】
実施例１の手順に従い、ステップ１および３において、適切なアリルボロン酸Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２およびＲ３−Ｂ（ＯＨ）２をそれぞれ用いて、以下を調製した。
【０１１１】
【表４】
2008507498.tif 000019
【０１１２】
（実施例２７）
３，４，５−トリス−（４−（トリフルオロエチル）フェニル）フェニル酢酸
酢酸（２ｍｌ）中の臭素（４８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍｌ）中のメチル４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート（実施例２６ステップ１）（９３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に滴下添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてイソヘキサン中の５％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体のメチル３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート（９２５ｍｇ、７９％）を得た。
【０１１３】
上記中間体を、４−（トリフルオロエチル）ベンゼンボロン酸との反応によるトリフルオロ化合物、ならびに実施例１のステップ２および３の手順により加水分解されたエステル基に変換して標題化合物を得た。ＭＳ：５２３（ＥＳ）（Ｍ−１−ＣＯ２）。
【０１１４】
（実施例２８）
２−（３，４−ビス−（４−トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−２−メチル−２−プロピオン酸
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のメチル３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート（実施例２６、１２０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、ヨードメタンを滴下添加した。反応物を放置して室温まで加温し、一晩撹拌した。水（５ｍｌ）を加え、反応物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）により抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中の５％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、ジメチル化エステル（９０ｍｇ）を得た。これを、４０％水酸化カリウム（２ｍｌ）／ジオキサン（２ｍｌ）混合物中で１００℃、１８時間加熱して加水分解した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎの塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を用いて抽出した。蒸発後、化合物をマストリガーＨＰＬＣ（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ＨＰＬＣ）により精製し、標題化合物（２７ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ：４０７（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６９（６Ｈ，ｓ）、７．２１〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．８〜７．５４（５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１１５】
（実施例２９）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−２−（２−プロペニル）−４−ペンテン酸
ヨウ化メチルの代わりに臭化アリルを用いて、実施例２８に記載された通りに調製した。ＭＳ：４５９（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１１６】
（実施例３０）
３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル−２，２−ジフルオロ酢酸
塩基としてヘキサメチルジシラジド、および求電子試薬としてＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを用いて、実施例２８に記載された通りに調製した。：ＭＳ：４１５（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１１７】
（実施例３１）
１−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
ヨウ化メチルの代わりに１，４−ジヨードブタンを用いて、実施例２８に記載された通りに調製した。：ＭＳ：４３３（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１１８】
（実施例３２）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−２−（プロピル）ペンタン酸
エタノール（１０ｍｌ）中の２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−２−（２−プロペニル）−４−ペンタン酸（実施例２９、９０ｍｇ）を、炭素上の５％パラジウムで処理し、Ｐａｒｒ装置を用いて３７ｐｓｉで２０分間加水分解した。濾過および蒸発により、白色固体の標題化合物を得た（６０ｍｇ、６６％）。ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））４６３。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９４〜０．９７（６Ｈ，三重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１８〜１．２６（４Ｈ，ｍ）、１．９９〜２．１２（４Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．２３（４Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．５１（７Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１１９】
（実施例３３）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−２−メチルプロピオン酸
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸（実施例２８）（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。混合物を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．６５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）で処理し、２度目の塩基等価物の添加により濃い赤色を発色させる。２０分後、ヨードメタン（３２μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を一晩放置して室温まで加温した。水（５ｍｌ）、次いで２Ｎの塩酸（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をマストリガーＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４２ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．８６（１Ｈ，四重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２０〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．５０（７Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１２０】
（実施例３４）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）ヘキサン酸
ヨードメタンの代わりにヨードブタンを用いて、実施例３３に記載された通りに調製した。ＭＳ：４３５（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１２１】
（実施例３５）
２−（３，４−ビス−（４−トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−３−フェニルプロピオン酸
ヨードメタンの代わりに臭化ベンジルを用いて、実施例３３に記載された通りに調製した。ＭＳ：４６９（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１２２】
（実施例３６）
４−（フェニルエチニル）−３−（４−イソプロピルフェニル）フェニル酢酸
トリエチルアミン（２ｍｌ）中のメチル（４’−イソプロピル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ビフェニル−３−イル）アセタート（実施例１ステップ２）、（４１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（２０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１９．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ合成器を用いて１８０℃で１０分間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の間で分割した。有機層を、２Ｎの塩酸（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中の１％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーの後、残留物をジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、水（３ｍｌ）中の水酸化リチウム（１００ｍｇ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物を、２Ｎの塩酸（５ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をマストリガーＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２０ｍｇ、６％）を得た。ＭＳ：３０９（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，ｓ）、７．２６〜７．３９（７Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．６２（５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１２３】
（実施例３７）
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル）−３−（４−イソプロピルフェニル）フェニル酢酸
フェニルアセチレンの代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルアセチレンを用いて、実施例３６に記載された通りに調製した。ＭＳ：３７７（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１２４】
（実施例３８）
３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル酢酸
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のメチル（４−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルフェニル））フェニルアセタート（実施例１、ステップ１、１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）、活性化モレキュラーシーブ粉末（１．５ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（９０８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を、トリエチルアミンで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中の１〜５％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、メチル３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニルアセタート（１４０ｍｇ）を得た。このエステル（１００ｍｇ）を４０％水酸化カリウム（１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍｌ）の混合物中で溶解し、１００℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、２Ｎの塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出して標題化合物を得た（７８ｍｇ）。ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−１））４１３。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｄ：（ｐｐｍ））７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４１〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．９１〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１２５】
（実施例３９）
３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメチル（４−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルフェニル））フェニルアセタート（実施例１、ステップ１、１．５６９ｇ、２ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−臭化トリフルオロメチルベンジルを添加した。１８時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物を水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）での間で分割した。水層を、さらなる酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中の５％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセタート（６７０ｍｇ）を得た。このエステル（２００ｍｇ）を、４０％水酸化カリウム溶液（１．５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（０．７５ｍｌ）の混合物中で溶解し、１００℃にて１８時間加熱し、室温に冷却し、２Ｎの塩酸で酸性化してジクロロメタンで抽出した。酢酸エチル：イソヘキサンからの結晶化により、標題化合物を得た（５０ｍｇ）。ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−１））４１３。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）、２．９９〜２．９３（１Ｈ，ｍ）、１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１２６】
（実施例４０）
４−（４−メチル−１−ペンチルオキシ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
実施例３９の方法により調製したが、４−臭化トリフルオロメチルベンジルの代わりにヨウ化４−メチル−１−ペンチルを用いた。ＭＳ：３７９（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１２７】
（実施例４１）
４−（１−（４−フェニル）ピペラジニル）−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
ジオキサン（６０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で処理した。窒素脱気後、［１，１’−ジフェニルホスフィノ］フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（８１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気した。反応物を１００℃で１８時間加熱し、室温に冷却して水（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中の５％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−トリフルオロメチル）フェニル−４−フルオロアセトフェノン（４．６ｇ、８１％）を得た。
【０１２８】
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中のこの中間体（８４７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびフェニルピペラジン（３８３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、９５℃で１８時間加熱した。混合物を、水（１５ｍｌ）および酢酸エチル（３５ｍｌ）での間で分割した。有機層を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。
【０１２９】
溶離剤としてイソヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（１−（４−フェニル）ピペラジニル）−アセトフェノン（１６０ｍｇ、１３％）を得た。
【０１３０】
この化合物（１４１ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）を硫黄（２７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７４ｕＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波合成器を用いて１７０℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却した。粗混合物を、溶離剤としてイソヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−｛２−［６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エタンチオイル｝モルホリン（１４２ｍｇ、８１％）を得た。
【０１３１】
エタノール（１５ｍｌ）中のこのチオアミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、４Ｎの水酸化ナトリウムで処理し、還流で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を２Ｎの塩酸で処理した。水（５ｍｌ）を加え、水層を、メタノール含有ジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、蒸発させてマストリガーＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩の標題化合物（７．５ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ：４４１（ＥＳ（Ｍ＋１））。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２５（４Ｈ，ｍ，ｂｒ．）、３．３９（４Ｈ，ｍ，ｂｒ．）、３．６６（２Ｈ，ｓ）、７．１２〜７．５２（８Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７３（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１３２】
（実施例４２）
３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）安息香酸
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製５ｍｌ処理バイアルを、３，４−ジクロロ安息香酸（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびオルトリン酸カリウム（８４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物で充填した。バイアルに蓋をし、トルエンを混合物に添加した。Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ合成器を用いて、バイアルを１５分間、１７０℃で加熱し、室温に冷却した。混合物を、Ｈｙｆｌｏにより濾過し蒸発させた。化合物を、マストリガーＨＰＬＣにより精製して標題化合物（１１．８ｍｇ、３％）を得た。ＭＳ：４０９（ＥＳ（Ｍ−１））。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．２７（４Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５６（５Ｈ，ｍ）、８．１８〜８．２１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１３３】
（実施例４３）
３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルプロピオン酸
実施例１の手順により調製したが、３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルにより開始した。無色固体。ＭＳ：４１１（ＥＳ（Ｍ−１））。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ７．４５（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２２〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０２〜７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．９０〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．２３（ｄ，６Ｈ  Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１３４】
（実施例４４）
２，３−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジル−６−酢酸
ステップ１−２，３−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルピリジン
３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジンおよび４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸を用いて実施例１ステップ１に記載した通りに調製した。ＭＳ：３８２（ＥＳ（Ｍ＋１））。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６８（３Ｈ，ｓ）、７．２５〜７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５１〜７．５５（４Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１３５】
ステップ２
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液７．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン溶液（１．７６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で−２０℃にて滴下添加した。５分間撹拌した後、溶液を−７８℃に冷却し、２，３−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチルピリジン（ステップ１）（２．１８ｇ、５．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ２ｍＬ中で溶解）を５分間添加した。藍色の溶液を１時間撹拌し、炭酸ジメチル（０．９７ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を１時間添加した。反応物に、飽和した水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加して急冷する前に、冷却槽を除去し、０℃でさらに１時間撹拌を続けた。相を分離し、水性相を２度抽出した。有機相を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色い油状のメチル２，３−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジル−６−アセタート１．４ｇ（５６％）を得た。ＭＳ：４３９（ＥＳ（Ｍ＋１））。
【０１３６】
このメチルエステル（０．２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した後、水酸化リチウム（７０ｍｇ；２．９２ｍｍｏｌ）を連続添加した。混合物を７０℃で１５時間加熱し、室温まで冷まして酢酸エチル／１ＮのＨＣＬ（２０ｍｌ／４ｍｌ）の混合物に注いだ。相を分離し、水性相を酢酸エチル（各２０ｍｌ）で２度抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー精製（イソヘキサン中５０％酢酸エチル）により、無色固体の標題化合物０．２２ｇ（８１％）を得た、ＭＳ：４２６（ＥＳ（Ｍ＋１））。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．５４（２Ｈ，ｓ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７〜７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．７０（４Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１３７】
（実施例４５）
２，３−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジル−５−酢酸
実施例４４に記載された通りに調製したが、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチルピリジンにより開始し、脱プロトン化ステップの共溶媒として、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジンオン（２当量）を用いた。無色固体。ＭＳ：４２６（ＥＳ（Ｍ＋１））。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７６（２Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５１〜７．５７（４Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１３８】
実施例４６〜５４は、ヨードメタンの代わりに適切なヨードアルカン誘導体を、ブチルリチウムの代わりにリチウムジイソプロピルアミドを用いて、実施例３３の手順により調製した。
【０１３９】
（実施例４６）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）ヘキサン酸
ＭＳ：４３５（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１４０】
（実施例４７）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）ブタン酸
ＭＳ：４０７（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１４１】
（実施例４８）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）ペンタン酸
ＭＳ：４２１（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１４２】
（実施例４９）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−３−メチルブタン酸
ＭＳ：４２１（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１４３】
（実施例５０）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−４−メチルペンタン酸
ＭＳ：４３５（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１４４】
（実施例５１）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
ＭＳ：４３３（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１４５】
（実施例５２）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−５，５，５トリフルオロペンタン酸
ＭＳ：４７５（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１４６】
（実施例５３）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−６−クロロヘキサン酸
ＭＳ：５１３（ＥＳ（Ｍ−１））。
【０１４７】
（実施例５４）
２−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−４−メチルペンタ−４−エン酸
ＭＳ：４３３（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１４８】
（実施例５５）
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
ステップ１の４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、およびステップ３の２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例１の手順により調製した。
ＭＳ：４４７（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１４９】
（実施例５６）
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
ステップ１の４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、およびステップ３の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例１の手順により調製した。
【０１５０】
（実施例５７）
３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
ステップ１
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）トルエン
窒素下、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−ヨードトルエン（１４ｇ；４７．１５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（９．８５ｇ；５１．８ｍｍｏｌ）に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（１．７３ｇ；２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、水および酢酸エチルで希釈し、ｈｙｆｌｏにより濾過した。濾液を分離し、有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して減圧下で蒸発させ油を得た。油をシリカに吸着させ、溶離剤としてイソヘキサンを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な留分を合わせ、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０１５１】
ステップ２
メチル３−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート
２０℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン溶液（６．４２２１ｇ８．９４４ｍｌ；６３．４６６２ｍｍｏｌ）に、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（３９．６ｍｌｓ６３．４７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。添加完了時に、反応混合物を１０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジンオン（８．１３ｇ７．６７５ｍｌ；６３．４７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦ中の３−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）トルエン（７．６ｇ；２４．１１７２ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、炭酸ジメチル（４．３４５ｇ４．０６１ｍｌ；４８．２３４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了時に、反応混合物を放置して０℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム溶液の添加により急冷し、酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を２Ｎの塩酸、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させて油を得た。油を、溶離剤としてイソ−ヘキサン−イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な留分を合わせ、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０１５２】
ステップ３
メチル３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中のメチル３−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート（．５ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（．５２ｇ；２．００ｍｍｏｌ）溶液、および飽和炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０４９ｇ；０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器で１７０℃にて１５分間加熱し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で蒸発させて油を得た。油を、シリカに吸着させ、溶離剤として勾配溶離イソ−ヘキサン対イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な留分を合わせ、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。収量＝０．５ｇ
ステップ４
３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
実施例１ステップ３に記載された条件下で、ステップ３のエステル加水分解により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７５（２Ｈ，ｓ）、７．１７〜７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｍ）７．４１〜７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．９４（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−Ｈ−ＣＯ２）＝４４７
（実施例５８）
３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
実施例５７ステップ２の生成物を、実施例１ステップ３に記載されたように加水分解した。１，４−ジオキサン（４ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム（１ｍｌ）中の、その結果得られた酸（０．２ｇ；０．５５７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（０．１９ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０４０７ｇ；０．０５５６９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器で１７０℃にて１５分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、相分離カートリッジを通過させた。ジクロロメタン抽出物を合わせ、減圧下で蒸発させて残留物をシリカに吸着させ、イソ−ヘキサン−酢酸エチル勾配溶離を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な留分を合わせ、減圧下で蒸発させて固体を得た。固体を、アセトニトリルで粉末にし、濾過して回収し乾燥させた。収量＝３８ｍｇ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７６（２Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．２７（５Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４８（５Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−Ｈ−ＣＯ２）＝４１３
【０１５３】
（実施例５９）
２−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−４−メチルペンタン酸
実施例３３に記載された工程により実施例５５の生成物から調製したが、ヨードメタンの代わりに１−ヨード−２−メチルプロパン、およびブチルリチウムの代わりに塩基としてリチウムジイソプロピルアミドを用いた。
ＭＳ：５０３（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１５４】
（実施例６０）
２−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−４−メチルペンタン酸
実施例３３に記載された工程により実施例５６の生成物から調製したが、ヨードメタンの代わりに１−ヨード−２−メチルプロパン、およびブチルリチウムの代わりに塩基としてリチウムジイソプロピルアミドを用いた。
ＭＳ：４６９（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１５５】
（実施例６１）
２−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−４−メチルペンタ−４−エノン酸
実施例３３に記載された工程により、ヨードメタンの代わりに３−ブロモ−２−メチルプロペン、およびブチルリチウムの代わりに塩基としてリチウムジイソプロピルアミドを用いて、実施例５６の生成物から調製した。ＭＳ：４６７（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１５６】
（実施例６２）
２−（３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）ペンタン酸
実施例３３に記載された工程により実施例５７の生成物から調製したが、ヨードメタンの代わりにブロモプロパンを用いた。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−Ｈ−ＣＯ２）＝４８９
（実施例６３）
３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−４−メチル−２−ペンタン酸
実施例３３に記載された工程により実施例５７の生成物から調製したが、ヨードメタンの代わりに１−ブロモ−３−メチルブタンを用いた。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−Ｈ−ＣＯ２）＝５０３
（実施例６４）
３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
実施例２８に記載された工程により実施例５７の生成物から調製したが、ヨードメチルの代わりに１，４−ジヨードブタンを用いた。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−Ｈ−ＣＯ２）＝５０１
（実施例６５）
α−イソプロポキシ−３，４−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
ステップ１
メチルα−ジアゾ−（３，４−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
氷／塩槽で−１０℃に冷却した、アセトニトリル（１０ｍｌ）中のメチル３，４−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸（２ｇ；４．５６２５ｍｍｏｌ）および４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１．０９６１ｇ；４．５６２５ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．７６４１ｇ０．７４９ｍｌ；５．０１８７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を放置して室温まで加温し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテルおよび炭酸ナトリウム溶液の間で分割した。ジエチルエーテル抽出物を合わせて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で蒸発させて油を得た。油を、溶離剤としてイソ−ヘキサン／酢酸エチル（２５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な留分を合わせ、減圧下で蒸発させて固体を得た。
【０１５７】
ステップ２
α−イソプロポキシ−３，４−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
イソプロパノールおよび酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体二水和物（４６．３２７３ｍｇ；０．０９６９１５ｍｍｏｌ）に還流で、トルエン中のステップ１のジアゾ誘導体溶液（０．３ｇ；０．６４６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物をさらに１５分間還流し、次いで水酸化ナトリウムを添加し、反応混合物をさらに２時間還流で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を２ＮのＨＣｌで酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて油を得た。油をＤＭＳＯに溶解し、マスダイレクティドＨＰＬＣ（Ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＨＰＬＣ）により精製した。適切な留分を合わせ、減圧下で蒸発させて油を得た。油をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて油を得た。油を、ヘキサンで粉末にして固体を得た。固体を、濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．６５（６Ｈ，ｍ）３．７０（１Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．３５（４Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．６５（５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−Ｈ）＝４８１
（実施例６６）
１−（３，４−ビス（４−トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）シクロブタン−１−カルボン酸
ステップ１
１−フルオロ−（３，４−ビス−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン
ジオキサン（１５０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロヨードベンゼン（１５．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（２８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で処理した。反応混合物を窒素脱気し、［１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を脱気した。反応物を１００℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物をＨｙｆｌｏにより濾過し、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中０〜２％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、１−フルオロ−（３，４−ビス−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン（１７．２ｇ、８７％）を得た。
【０１５８】
ステップ２
１−（３，４−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル
カリウムヘキサメチルジシラジド（３０ｍｌ、トルエン中０．５Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）中の１−フルオロ−（３，４−ビス（４−トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン（３．７１ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニトリル（３．１３ｇ、３９ｍｍｏｌ）に周囲温度で滴下添加した。混合物を８５℃で１８時間加熱した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、１−（３，４−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．３ｇ）を得た。
【０１５９】
ステップ３
水（２ｍｌ）／エタノール（１８ｍｌ）中の１−（３，４−ビス（４−トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（１．２ｇ）および水酸化カリウム（２ｇ）を、９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、塩酸（５Ｎ）を用いて酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。マストリガーＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．９２〜２．００（１Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．９６（２Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４０〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．４９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
ＭＳ：４１９（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１６０】
（実施例６７）
１−（３，４−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル）−３−メチルシクロブタン−１−カルボキシル酸（ｓｙｎ型およびａｎｔｉ型異性体）
シクロブタンカルボニトリルの代わりに３−メチルシクロブタンカルボニトリルを用いて、実施例６６と同様に調製した。ｓｙｎ型およびａｎｔｉ型異性体の両方を得た。
ＭＳ：４３３（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１６１】
（実施例６８）
３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
ステップ１
エチル４−アミノ−３−ヨードフェニル酢酸
エチル４−アミノフェニルアセタート（２１．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解した後、炭酸水素ナトリウム（２０ｇ、０．２４ｍｏｌ）および水（２００ｍｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ヨードを３０秒間にわたり５回に分けて激しく撹拌しながら添加した。黒い混合物を室温まで加温しながら、さらに１５時間撹拌した。水を加え、混合物を、ジエチルエーテル（５×１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルに吸着させた。溶離剤としてイソヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製により、赤色固体の標題化合物を得た（２１．５ｇ、５９％）。
【０１６２】
ステップ２
エチル４−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート
エチル４−アミノ−３−ヨードフェニルアセタート（２．７２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．５４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．３７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２Ｍの水性炭酸ナトリウム溶液（９ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌジオキサンに添加した。フラスコを脱気し、１００℃で１２時間加熱し、室温に冷却した。黒い混合物を、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）の間で分割し、相を分離した。さらに２度抽出した後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、油の標的化合物を得た。
【０１６３】
ステップ３
エチル４−ヨード−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート
エチル４−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート（５３．１ｇ、０．１６４ｍｏｌ）をジエチルエーテル４００ｍｌに溶解し、塩酸（４Ｍのジオキサン溶液６０ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１５分間放置して室温に冷却し、溶液が混濁するまでイソ−ヘキサンを添加した。混合物を放置して１時間結晶化させ、得られた固体を濾過し、イソ−ヘキサンで洗浄し、焼結で乾燥して明るいロゼ色の固体５５ｇ（９３％）を得た。得られた塩酸塩（２７．８ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を、濃縮塩酸３００ｍｌに懸濁し、０℃に冷却した。水（４０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム溶液（５．４ｇ、７８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、均質な反応物をさらに１０分間同じ温度で放置した。次いで水（１５０ｍｌ）中のヨードカリウム溶液（３８ｇ、０．２３ｍｌ）を、温度を０℃に保ちながら滴下添加した。温度を室温まで上げ、黒い混合物を一晩撹拌し、最後にこれを氷水に注いで急冷した。生成物を、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、油の標題化合物（２７ｇ、８０％）を得た。
【０１６４】
ステップ４
４−ヨード−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル酢酸
実施例１ステップ３に記載された手順を用いたステップ３のエステル加水分解、および溶離剤として１００％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、黄色固体の標的化合物（６．０ｇ、１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６３（２Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１６５】
ステップ５
２−（１−プロピル）−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル
４−ブロモベンゾトリフルオライド（３５ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）を、トリフル酸１００ｍｌに室温で溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（５９ｇ、０．２６ｍｏｌ）を５分間滴下添加し、濃い混合物を、さらに１５時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｇ）に入れ、氷が解けた後に、水性相を３回に分けた（１００ｍｌ）ジメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濾過および蒸発させた後、残留液体を真空下（０．２５ｍｂａｒ）で蒸留し、透明な液体（沸点：６２〜６４℃）の４−ブロモ−３−ヨードベンゾトリフルオライド（８５ｇ、８５％）を得た。
【０１６６】
ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液５０ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を、窒素下、室温で塩化亜鉛（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、０．１ｍｏｌ）２００ｍｌに添加した。懸濁液を５０℃で４時間加熱し、再び室温に冷却した。４−ブロモ−３−ヨードベンゾトリフルオライド（３５ｇ、０．１ｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。水を加え、混合物を２Ｎの塩酸で中和し、ジメチルエーテル（５×１００ｍｌ）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留液体を真空下（５７ｍｂａｒ）で蒸留し、透明な液体（沸点：１１２〜１１４℃）である、４−ブロモ−３−（１−プロピル）ベンゾトリフルオライドおよび開始原料４：１の混合物を得た。
【０１６７】
４−ブロモ−３−（１−プロピル）ベンゾトリフルオライド（３．５５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に窒素下で溶解し、−７５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍの９．１ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を１分間滴下添加し、その結果得られたオレンジ色の溶液を、同じ温度で５分間撹拌した。２−ボロン酸プロポキシピナコール（３ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その結果得られた溶液を室温まで加温し、さらに３時間撹拌した。水を加え、混合物をジメチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫化ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、オレンジ色のシロップである標題化合物（４ｇ）を得た。標題化合物を、次のステップのように使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３５（１２Ｈ，ｓ）、１．５８〜１．５９（２Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３９〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１６８】
ステップ６
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
５ｍｌのＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（商標）処理バイアルを、ステップ４の生成物（４０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ステップ５の生成物（６２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０４１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（１．５ｍｌ）の混合物で充填した。Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ（商標）合成器を用いて、バイアルを１５分間、１７０℃で加熱し、室温に冷却した。混合物を、塩酸（２Ｎ、１５ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）での間で分割し、相を分離した。さらに１回抽出を行った後、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。マストリガーＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ：４２１（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））。
【０１６９】
（実施例６９）
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−アジド−４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
ステップ１
エチル３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート
ジオキサン中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５０ｍｇ）の混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ（商標）合成器を用いて、１６０℃で１５分間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を、実施例６８ステップ３の生成物（１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５０ｍｇ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）の入ったバイアルに添加した。これを、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ（商標）合成器を用いて１７０℃で１５分間加熱し、室温に冷却した。混合物を塩酸および酢酸エチルでの間で分割し、相を分離した。酢酸エチルで抽出した後、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
【０１７０】
ステップ２
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−アジド−４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸エチル
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中のステップ１の生成物（２３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、さらに亜硝酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、アジ化ナトリウム（６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を放置して室温まで１時間加温し、室温で１時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中１０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
【０１７１】
ステップ３
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２−アジド−４−トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
ジオキサン中のステップ２（５０ｍｇ）のエステルを、４０％水酸化カリウム溶液（０．５ｍｌ）で処理し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、塩酸（２Ｎ）を用いて酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。マストリガーＨＰＬＣ精製により、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ３．７８（２Ｈ，ｓ）、７．２１〜７．３４（６Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
ＭＳ：３９２（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２−Ｎ２））。
【０１７２】
（実施例７０）
２−［４−（２−アジド−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル］−４−メチルペンタン酸
ステップ１
メチル２−［４−ヨード−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル］−４−メチルペンタノアート
エチル４−ヨード−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート（実施例６８ステップ３）を、実施例６９ステップ３のように加水分解して対応する酸を得た。これを、ヨードメタンの代わりに１−ヨード−２−メチルプロパン、およびブチルリチウムの代わりに塩基としてリチウムジイソプロピルアミドを用いて、実施例３３に記載した通りにアルキル化して２−［４−ヨード−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル］−４−メチルペンタン酸を得た。０℃のＴＨＦ中のこの酸（１．５９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。４０分後、水（１０ｍｌ）を加え、窒素を排出した。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中０〜２％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、標題化合物（１．４４ｍｇ）を得た。
【０１７３】
ステップ２〜４
ステップ１の生成物を、実施例６９の手順により標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５５〜１．６５（１Ｈ，ｍ）１．７３〜１．７９（１Ｈ，ｍ）、２．０４〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２１〜７．３１（６Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．４５〜７．４９（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ：４４８（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２−Ｎ２））。
【０１７４】
（実施例７１）
４−（４−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−１−エン−１−イル）−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）フェニル酢酸
ステップ１
３−メチル−１−（トリブチルスタニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブテン
４−ヨードベンゾトリフルオライド（１１．５８７ｇ４２．６ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（１３０ｍｌ）に溶解し、次いでこの溶液を真空脱気し、窒素下に置いた。テトラキストリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、次いで４−メチル−１−ペンチン（１０ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３．５時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（４３６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を加温し、次いで１日撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）を添加した後、エーテル（５×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１．７Ｍの塩酸（３×３０ｍｌ）、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油を残し、これを７５〜７８℃、２ｍｍＨｇで蒸留した。４−メチル１−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ペンチンの収量８ｇ（８３％）。
【０１７５】
上述したアルキン（７．０８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ビス（トリフェニルホスフィノ）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回脱気し、水素化トリブチルチンを室温で滴下添加した。黒い溶液をさらに４時間撹拌し、水に入れた。生成物を３回に分けた（１００ｍｌ）ジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過および蒸発させた後、残留液体を真空下（０．０５ｍｂａｒ）で蒸留し、透明な液体（沸点：１２５℃）の標題化合物（１３．５ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５〜１．６５（３４Ｈ，ｍ）、１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１７６】
ステップ２
エチル４−ヨード−３−（４−（トリフルオロメチルフェニル）フェニルアセタート（実施例６８ステップ３、２．０５ｇ、４．７ミリモル）、３−メチル−１−（トリブチルスタニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブテン（ステップ１、３．６７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン）ジパラジウム（０）（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解した。溶液を３回脱気し、９０℃で１５時間加熱した。黒い混合物を、水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分割し、相を分離した。さらに２回抽出した後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、油である、エチル４−（４−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−１−エン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）フェニルアセタート（１．０２ｇ、４１％）を得た。
【０１７７】
このエステル（１．０２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を５ｍｌエタノールに溶解し、水酸化カリウム（１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、１ＮのＨＣｌをｐＨ４まで添加し、水性相を酢酸エチル（２回２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてイソヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィー精製により、無色の油である標的化合物０．８ｇ（８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５９〜１．６６（１Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）、５．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１０〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３７〜７．４０（４Ｈ，ｍ）、１０．１７（１Ｈ，ｓ，ｂｒ．）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−１−ＣＯ２））４６１。
【０１７８】
（実施例７２）
４−［ビス（３−メチルブト−２−エン−１−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル酢酸
アセトニトリル（５０ｍｌ）中のエチル４−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルアセタート塩酸塩（実施例６８ステップ２および３）（１．０８ｇ、３ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、過剰な１−ブロモ−３−メチルブト−２−エンを添加した。反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。混合物を蒸発させて粗エステル（１．３７ｇ）を得た。ジオキサン（１０ｍｌ）中のエステル（０．８６ｇ）を、４０％水酸化カリウム溶液（５ｍｌ）で処理し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、塩酸（２Ｎ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。マストリガーＨＰＬＣ精製により、標題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．４８（６Ｈ，ｓ）、１．６７（６Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）、３．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９〜７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
ＭＳ：４３２（ＥＳ（ＭＨ＋）。
【国際調査報告】
2008507498.tif 000023
2008507498.tif 000024
2008507498.tif 000025