(57)【要約】  本発明は、一般には、新規のキノリニウム塩及び誘導体化合物の合成に関する。そのような塩及び化合物は、癌細胞の増殖を抑制するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
キノリニウムの塩形態を含む組成物であって、該塩が、アセテート、トリフルオロアセテート、カーボネート、重炭酸塩、ベンゾエート、サリチレート、グルクロネート、ラクテート、タートレート、ムケート、グルコネート、スクシネート、グルタメート、アスパルテート、マレエート、シトレート、グルタレート、ホスフェート、スルフェート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレート、ベンゼンスルホネート、１，２−エタンジスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、エタンスルホネート、カンフルスルホネート、スルファメート、シクロヘキシルスルファメート、２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシドシクロピロックス、アセチル−１１−ケト−β−ボズウェル酸、セラストロール、ジヒドロセラストロール、グリシルリジン酸、ウルソル酸及び１８−β−グリシルレチン酸からなる群より選択される組成物。
【請求項２】
前記塩が、アセテート、トリフルオロアセテート、カーボネート、重炭酸塩、ベンゾエート、サチリレート、グルクロネート、ラクテート、タートレート、ムケート、グルコネート、スクシネート、グルタメート、アスパルテート、マレエート、シトレート、グルタレート、ホスフェート、スルフェート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレート、ベンゼンスルホネート、１，２−エタンジスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、エタンスルホネート、カンフルスルホネート、スルファメート及びシクロヘキシルスルファメートからなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記塩が、ホスフェート又はスルフェートである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記塩が、２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシドシクロピロックス、アセチル−１１−ケト−β−ボスウェル酸、セラストロール、ジヒドロセラストロール、グリシルリジン酸、ウルソル酸及び１８−β−グリシルレチン酸からなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
キノリニウムの塩形態を含む組成物であって、前記塩が、強酸ポリマー樹脂を使用して製造される組成物。
【請求項６】
前記樹脂が、スルホン化ポリスチレン又はＤｏｗｅｘ−５０である請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
以下の式の化合物又それらの医薬的に許容される塩：
【化１】
2008527047.tif 000050
（式中：
Ｒは、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ2-12置換アルケニル、Ｃ2-12置換アルキニル、Ｃ7-18フェニルアルキル及びＣ7-18置換フェニルアルキルからなる群より選択され；
又はＲ及びＲ6は、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し；
又はＲ及びＲ4は、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し；
Ｒ1は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、Ｃ＝ＮＲ9−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ＝ＮＲ7及び−ＮＲ7Ｒ8からなる群より選択され、その中において、Ｒ7及びＲ8は、独立して、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ2-12置換アルケニル、Ｃ2-12置換アルキニル、Ｃ7-18フェニルアルキル及びＣ7-18置換フェニルアルキルからなる群より選択され；
又は−ＮＲ7Ｒ8を組み合わせて、ヘテロ環、置換ヘテロ環、環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン又は置換環状Ｃ2-7ヘテロアルキレンを形成し、その中において、置換ヘテロ環及び置換環状Ｃ2-7ヘテロアルキレンは、また、オキソ及び式＝ＮＲ9（式中、Ｒ9は、水素、Ｃ1-12アルキル及びＣ1-12置換アルキルからなる群より選択される）の置換基を含み；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、独立して、水素、Ｃ1-12アルキル及びＣ1-12置換アルキル及びハロ又は以下の式のうちの１つからなる群より選択され：ａ）−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10；ｂ）−（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ10）2；ｃ）−（ＣＨ2）nＣＮ；及びｄ）（ＣＨ2）nＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は、水素、Ｃ1-12アルキル及びＣ1-12置換アルキルからなる群より選択され、及びｎは、０〜４である）；及び
Ｒ5は、Ｃ1-12アルキル及びＣ1-12置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン及び置換環状Ｃ2-7ヘテロアルキレンからなる群より選択される）。
【請求項８】
Ｒが、Ｃ1-6アルキル又はＣ7-18フェニルアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6が、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル又はハロである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7及びＲ8が、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6置換アルキル又はＣ7-18フェニルアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＮＲ7Ｒ8が、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される０〜３個の追加ヘテロ原子を含む４〜８個の原子の複素環を形成し、場合によりオキソ又は式＝ＮＲ9により置換されていてもよい請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
ＮＲ7Ｒ8が、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、ホモピエラジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−オキソイマダゾリジン−１−イル、２−オキソイミダゾリン−１−イル及び２−イミニオイマダゾリジン−１−イルからなる群より選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ9及びＲ10が、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳類の癌細胞に、請求項１に記載の組成物の治療的有効量を適用することを含む哺乳類の癌細胞の増殖を低減する方法。
【請求項１７】
癌に罹患した哺乳類対象体に、請求項１５に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む哺乳類の癌を治療する方法。
【請求項１８】
癌が、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、アデノーマ、肝細胞癌、肝芽腫、黄紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽細胞腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、エウィング腫瘍、レイミオ肉腫、ラブドセリオ肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、腎臓細胞癌、血腫、肝管癌、黒肉腫、絨毛腫、セミノ−マ、胎生期癌、ウィルム腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞及び非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、アストロシオマ、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、エペンジノマ、松果体腫、網膜芽腫、多発性骨髄腫、直腸癌、甲状腺の癌、頭部及び頚部癌、脳腫瘍、抹消神経系の癌、中枢神経系の癌、神経芽細胞腫、エドメトリウムの癌、脊髄リンパ腫、白血病、リンパ腫、リンパ増殖性疾患、急性骨髄性白血病、慢性白血病、ホジキンリンパ腫及び非−ホジキンリンパ腫からなる群より選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌、肺癌及び膵臓癌からなる群より選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
請求項７に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳類の癌細胞に、請求項７に記載の化合物の治療的有効量を適用することを含む哺乳類の癌細胞の増殖を低減する方法。
【請求項２２】
哺乳類の癌に罹患した哺乳類対象体に、請求項２０に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む哺乳類の癌を治療する方法。
【請求項２３】
癌が、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、アデノーマ、肝細胞癌、肝芽腫、黄紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽細胞腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、エウィング腫瘍、レイミオ肉腫、ラブドセリオ肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、腎臓細胞癌、血腫、肝管癌、黒肉腫、絨毛腫、セミノ−マ、胎生期癌、ウィルム腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞及び非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、アストロシオマ、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、エペンジノマ、松果体腫、網膜芽腫、多発性骨髄腫、直腸癌、甲状腺の癌、頭部及び頚部癌、脳腫瘍、抹消神経系の癌、中枢神経系の癌、神経芽細胞腫、エドメトリウムの癌、脊髄リンパ腫、白血病、リンパ腫、リンパ増殖性疾患、急性骨髄性白血病、慢性白血病、ホジキンリンパ腫及び非−ホジキンリンパ腫からなる群より選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌、肺癌及び膵臓癌からなる群より選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
以下の式の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩：
【化２】
2008527047.tif 000051
（式中：
Ａは、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、置換基はさらに、−ＯＲ3、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ3Ｒ4又はＣＯ2Ｒ3を含み得；
Ｒは、水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ7-18フェニルアルキル及びＣ7-18置換フェニルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン、置換環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン、二環式ヘテロ環、置換二環式ヘテロ環、ハロ、−ＣＨＯ及びシアノ、又は以下の式のうちの１つからなる群より選択され：−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4及び−ＣＯ2Ｒ3；及び
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ2-12置換アルケニル、Ｃ2-12置換アルキニル、Ｃ7-18フェニルアルキル及びＣ7-18置換フェニルアルキニルからなる群より選択され；
但し以下の排除の少なくとも１つが生じる：
ａ）Ｒは、Ｃ1-4アルキル又はヒドロキシルエチルではなく；
ｂ）Ｒ1は、示されたキノリル環の７−位における、メチル、ジメチルアミノ、メトキシ又はヘプチルアミノではなく；又は
ｃ）Ａは、置換ピロールではなく、ここで、ｉ）ピロールの２−及び５−位での置換基が、メチルであるか；又はｉｉ）ピロールの１−位での置換基が、フェニル、アルキル、シクロヘキシル又はメトキシエチルであるかのいずれかである）。
【請求項２６】
以下の排除の少なくとも１つが生じる請求項２５に記載の化合物：
ａ）Ｒは、Ｃ1-6アルキル又はヒドロキシアルキルではなく；又は
ｂ）Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノではなく；又は
ｃ）Ａは、置換ピロールではなく、ここで、ｉ）ピロールの２−及び５−位での置換基が、Ｃ1-4アルキルであるか；又はｉｉ）ピロールの１−位での置換基が、フェニル、ベンジル、アルキル、シクロヘキシル又はアルコキシエチルであるかのいずれかである。
【請求項２７】
Ａが置換される場合、それは、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールでなされる請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記フェニル又はヘテロアリールが、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、ＯＲ3、ハロ、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ3Ｒ4又は−ＣＯ2Ｒ3で置換される請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが、場合により置換されていてもよいフェニル、チオフェニル、フラニル、インドリル、イミダゾリル又はイソオキサゾリルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａが置換され、かつ置換基が、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、置換フェニル、−ＣＨＯ及びアルコキシからなる群より選択される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
置換基が、メチル、ブチル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨＯ及びメトキシからなる群より選択される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒが、アルキルである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒが、メチルである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
哺乳類の癌細胞に、以下の式の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の治療的有効量を適用することを含む哺乳類の癌細胞の増殖を低減する方法：
【化３】
2008527047.tif 000052
（式中：
Ａは、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、置換基は、また、−ＯＲ3、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ3Ｒ4又はＣＯ2Ｒ3を含み得；
Ｒは、水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ7-18フェニルアルキル及びＣ7-18置換フェニルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン、置換環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン、二環式ヘテロ環、置換二環式ヘテロ環、ハロ、−ＣＨＯ及びシアノ、又は以下の式のうちの１つからなる群より選択され：−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4及び−ＣＯ2Ｒ3；及び
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ2-12置換アルケニル、Ｃ2-12置換アルキニル、Ｃ7-18フェニルアルキル及びＣ7-18置換フェニルアルキニルからなる群より選択される）。
【請求項３５】
Ａが、ピロール又は置換ピロールである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ピロールが、ピロールの２−及び５−位でＣ1-12アルキル；及びピロールの１−位でＣ1-12アルキル、フェニル、ヘテロアリール又は−ＣＨＯで置換される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ピロールが、ピロールの２−及び５−位でメチル；又はピロールの１−位でブチル、フェニル、ピリジル又は−ＣＨＯで置換される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ1が、ジアルキルアミノ、ハロ又はアルコキシである請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ1が、キノリルの６−又は７−位にある請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ1が、ジメチルアミノ、ブロモ、クロロ又はメトキシである請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ2が、水素である請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒが、アルキルである請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒが、メチル又はエチルである請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ａが、場合により置換されていてもよいフェニル、チオフェニル、フラニル、インドリル、イミダゾリル又はイソオキサゾリルである請求項３４に記載の方法。
【請求項４５】
Ａが、置換され及び置換基が、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、フェニル、フェノキシ、置換フェニル、ベンジルオキシ、−ＣＨＯ、アルコキシ及びジアルキルアミノからなる群より選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
置換基が、メチル、ブチル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨＯ、ジメチルアミノ及びメトキシからなる群より選択される請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ1が、アミノ一置換アミノ又は二置換アミノである請求項３４に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ1が、アルキル−又はジアルキルアミノである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ1が、ジメチルアミノである請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項２５に記載の組成物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５１】
癌が、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、アデノーマ、肝細胞癌、肝芽腫、黄紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽細胞腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、エウィング腫瘍、レイミオ肉腫、ラブドセリオ肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、腎臓細胞癌、血腫、肝管癌、黒肉腫、絨毛腫、セミノ−マ、胎生期癌、ウィルム腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞及び非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、アストロシオマ、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、エペンジノマ、松果体腫、網膜芽腫、多発性骨髄腫、直腸癌、甲状腺の癌、頭部及び頚部癌、脳腫瘍、抹消神経系の癌、中枢神経系の癌、神経芽細胞腫、エドメトリウムの癌、脊髄リンパ腫、白血病、リンパ腫、リンパ増殖性疾患、急性骨髄性白血病、慢性白血病、ホジキンリンパ腫及び非−ホジキンリンパ腫からなる群より選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項５２】
癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌、肺癌及び膵臓癌からなる群より選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項５３】
請求項７に記載の化合物及び他の化学療法薬の組み合わせ。
【請求項５４】
他の化学療法薬が、タクソール又はドキソルビシンである請求項５３に記載の化合物の組み合わせ。
【請求項５５】
他の化学療法薬が、キナーゼ抑制剤である請求項５３に記載の化合物の組み合わせ。
【請求項５６】
請求項２５に記載の化合物及び他の化学療法薬の組み合わせ。
【請求項５７】
他の化学療法薬が、タクソール又はドキソルビシンである請求項５６に記載の化合物の組み合わせ。
【請求項５８】
他の化学療法薬が、キナーゼ抑制剤である請求項５６に記載の化合物の組み合わせ。
【請求項５９】
請求項３４に記載の化合物及び他の化学療法薬の組み合わせ。
【請求項６０】
他の化学療法薬が、タクソール又はドキソルビシンである請求項５９に記載の化合物の組み合わせ。
【請求項６１】
他の化学療法薬が、キナーゼ抑制剤である請求項５９に記載の化合物の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には、新規の塩及び誘導体化合物の合成に関する。そのような塩及び化合物は、癌細胞の増殖を抑制し得る。特には、本発明は、新規キノリニウム塩及び新規キノリニウム誘導体化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの特許は、１−アルキル−２−（２−置換−ビニル）キノリニウム塩の製造を提供し、その物理的特性及び使用を与える。ブルッカー(Brooker)は、（１−メチル−２−キノリン）−１−ラウラル(laural)−２，５−ジメチル−３−ピロール）ジメチンシアニンｐ−トルエンスルホネートの製造及び写真薬剤としての使用を記載する1。追加の２−ビニルキノリニウムが写真薬剤として記載されており、６−ジメチルアミノ−１−メチル−２−[（１−フェニル−４−ピラゾイル）ビニル]キノリニウムヨウ化物、６−ジメチルアミノ−１−メチル−２−[３，５−ジメチル−１−フェニル−４−ピラゾイル]ビニル] キノリニウムヨウ化物、及び１−エチル−２−[（３，５−ジメチル−１−フェニル−４−ピラゾイル）ビニル]−６−ニトロキノリニウムヨウ化物2及び１−メチル−２−２’−３’’ピリジルビニルキノリニウムヨウ化物3が含まれる。いくつかのそのような化合物は、寄生虫侵入に反して有効であるとして記載され、表１において挙げられる4。
表１：キノリニウム抗線虫剤化合物
【０００３】
2008527047.tif 000002
【０００４】
2008527047.tif 000003
2008527047.tif 000004
【０００５】
化学文献は、また、１−アルキル−２−（２−アリール(ary)又は２−ヘテロアリール置換−ビニル）キノリニウム塩の製造、及びそれらの物理的及びスペクトル特性に言及する。例えば、ウィジンガー(Wizinger)は、オレンジニードルとしてのN−メチル−２−[２−[２−ヒドロキシナフチル−１−イル]ビニル]キノリニウムペルクロレート（ｍｐ２６６℃）の製造及び塩基でのその色彩変化についての報告をした5。
ルゴウキン(Lugowkin)は、１−メチル−２−[（Ｅ）−２−（１，３，７−トリメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビニル]−キノリニウム及び１−エチル−２−[（Ｅ）−２−（１，３，７−トリメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビニル]−キノリニウムヨウ化物を、キノリニウム及びカフェニン(caffenine)−８−アルデヒド（無水酢酸中）から製造し及び色素の物理的特性を報告した6。
ルゴウキンは、また、１−メチル−２−[（Ｅ）−２−（１，３，９−トリメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビニル]−キノリニウム及び１−エチル−２−[（Ｅ）−２−（１，３，９−トリメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビニル]−キノリニウムヨウ化物を、キノリニウム及びイソカフェニン(isocaffenine)−８−アルデヒド（無水酢酸中）から製造し及び新規化合物の物理的特性を報告した7。
【０００６】
ズムロバ(Zhmurova)は、２−[（Ｅ）−２−（フェニル）−ビニル]−１−エチル−キノリニウムペルクロレート、２−[（Ｅ）−２−（４−メチル−フェニル）−ビニル]−１−エチル−キノリニウムペルクロレート、２−[（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル]−１−エチル−キノリニウムペルクロレート、２−[（Ｅ）−２−（４−アミノ−フェニル）−ビニル]−１−エチル−キノリニウムペルクロレート、２−[（Ｅ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−フェニル）−ビニル]−１−エチル−キノリニウムペルクロレート及び２−[（Ｅ）−２−（４−（トリフェニルホスホラニリデン−フェニル）−ビニル）−１−エチル−キノリニウムペルクロレートの製造、物理的特性及び色素吸収極大を報告した8。
ピリウジン(Pilyugin)は、２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムペルクロレート、２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル]−１−フェニル−キノリニウムペルクロレート、１−デシル−２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル]−キノリニウムペルクロレート、１−デシル−２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル]−６−メトキシ−キノリニウムペルクロレート、２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムペルクロレート、２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル]−１−フェニル−キノリニウムペルクロレート、１−デシル−２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル]−キノリニウムペルクロレート、１−デシル−２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル]−６−メトキシ−キノリニウムペルクロレート、２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムペルクロレート、２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）−ビニル]−１−フェニル−キノリニウムペルクロレート、１−デシル−２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）−ビニル]−キノリニウムペルクロレート及び１−デシル−２−[（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）−ビニル]−６−メトキシ−キノリニウムペルクロレートの色素酸塩及び遊離塩基の製造、物理的特性及び吸収スペクトルを報告した9。
【０００７】
ステパノブ(Stepanov)は、２−[（Ｅ）−２−（２，３−ジメチル−インドリジン−１−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムペルクロレート、２−[（Ｅ）−２−（２，３−ジメチル−インドリジン−１−イル）−ビニル]−１−エチル−キノリニウムペルクロレート、及び２−[（Ｅ）−２−（２，３−ジメチル−インドリジン−３−イル）ビニル]−１−メチル−キノリニウムペルクロレートのための製造及びＵＶスペクトルを報告した10。
ケーンヤック(Chernyuk)は、２−（トリフェニルホスホニウム）メチル−１−メチルキノリニウムジペルクロレートの使用による２−[[４−（ジメチルアミノ）フェニル]ビニル]−１−メチルキノリニウムペルクロレートの製造を報告した11。ブットゲレイト(Buttgereit)及びスチーブ(Scheibe)は、２−[[４−（ジメチルアミノ）フェニル]ビニル]−１−メチルキノリニウムペルクロレートのピロリジンとの反応上のスペクトル移動について報告した12。
マルトセバ(Mal'tseva)は、２−[（Ｅ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムペルクロレート及び２−[（Ｅ）−２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムペルクロレートの製造、ｍｐ元素分析、及びスペクトル吸収極大を報告した13。
ロート(Rout)は、ピラゾロンキノリンジメチン色素の光学特性を報告し及び測定した14。
ボイヤー(Boyer)は、溶液及びＡｇＢｒペレットにおけるシアニン及びメロシアニン色素のスペクトル移動を報告した15。
【０００８】
オスマン(Osman)は、２−（（Ｅ）−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ビニル）−１−エチル−キノリニウムヨウ化物及び２−（（Ｅ）−３−エチル−２−ベンゾオキサゾリウム−２−イル−ビニル）−１−エチル−キノリニウム二ヨウ化物の製造及び吸収スペクトルを報告した16。ワインライト(Wainright)は、水素、メトキシ、アミノ及びヘキシルアミドでキノリン６位において置換された２−（４−ジメチルアミノストリール(dimethylaminostryrl)）−１−メチルキノリニウムの弱い抗菌性を報告した17。マリナ(Malina)は、６−（アミノカルボキニルオキシ）−２−（２−（８−ヒドロキシ−５−メチルキノリン−７−イル）ビニル）−１−メチルキノリニウム（ＮＳＣ  ８６３７２）が、真核生物の翻訳システムにおいて、タンパク質の合成を抑制することを報告した。
ピルビニウムは、上で議論されたものと同様の構造を有する化合物である。特には、それは、以下の構造を有する：
【０００９】
【化１】
2008527047.tif 000005
【００１０】
それは、抗腫瘍活性を有することが示されている。より具体的には、そのパモ酸塩は、エスミ(Esumi)により、グルコース飢餓の間、種々の癌細胞株のための選択的毒性を有することが示されている18。更に、パモ酸ピルビニウムは、水中の２％ＤＭＳＯにおけるサスペンションとして、膵臓癌を有するヌードマウスに経口で投与された。いくらか有効だが、この配合物は、制限された溶解性のために、１００及び２００ｕｇ／マウスで同一の結果を得る反応の飽和を示した。
より広い意味において、ピルビニウムの現在の形態は、癌の治療のために最適条件ではない。例えば、ピルビニウム塩化物は、極めて苦い味を有する19。更に、ヨウ化物形態は、好ましい医薬塩ではなく及び症状、例えば、皮膚発疹及び頭痛及び毒性さえもたらし得る20。ピルビニウムの更なる不適切な塩形態としてメタンスルフェート21及びフェノールフタレイン22が挙げられる。硫酸メチルナトリウムは、突然変異誘発物質であることが報告されている23。フェノールフタレインは、カリフォルニアにより発癌物質として記載される24。
最終的に、上に議論されるように、パモ酸形態の制限された溶解性は、投与量制限効果を与える。従って、ピルビニウム及び新規ピルビニウム誘導体化合物のより良好な塩形態を開発する必要がある。
別のキノリニウム誘導体化合物、キナルジンレッド（下に描写される）は、抗癌活性を有するとされている。より具体的には、それは、形質転換細胞増殖の抑制剤として報告されている25。
クナルジンレッド
【００１１】
【化２】
2008527047.tif 000006
【００１２】
従って、さらに抗腫瘍活性をも有する追加の新規キノリニウム誘導体化合物を製造する必要がある。本発明は、これらの必要性を満足させ及びその上関連した利点を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、抗腫瘍活性を有することが知られる化合物ピルビニウムの新規の塩形態を提供する。第一態様に従って、本発明は、改良された水溶解性を有する化合物の塩形態を提供する。別の態様に従って、本発明は、抗腫瘍活性を有する酸性化合物を組み込む(incorporate)化合物の形態を提供する。その上更なる態様において、本発明は、経口投与のために有用である、酸イオン交換ポリマーを有するピルビニウムの形態を提供する。追加の態様において、本発明の化合物は、別の化学療法薬と組み合わされる。
【００１４】
本発明は、更に、以下の式を有する新規キノリニウム化合物誘導体を提供する：
【化３】
2008527047.tif 000007
（変数の意味は以下に記載される）。
【００１５】
本発明は、更に、以下の式を有する新規キノリニウム化合物誘導体を提供する：
【化４】
2008527047.tif 000008
（変数の意味は以下に記載される）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、６−（ジメチルアミノ）−２−[２−（２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エテニル]−１−メチル−キノリニウムの化学名及び以下の構造を有する化合物ピルビニウムの新規の塩に関する：
【００１７】
【化５】
2008527047.tif 000009
【００１８】
より具体的には、本発明は、その水溶性を改良するこの化合物の塩を提供する。従って、ピルビニウムの塩形態は、以下のものを含む：アセテート、トリフルオロアセテート、カーボネート、ビカーボネート、ベンゾエート、サリチレート、グルクロネート、ラクテート、タートレート、ムケート、グルコネート、スクシネート、グルタメート、アスパルテート、マレエート、シトレート、グルタレート、ホスフェート、スルフェート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレート、ベンゼンスルホネート、１，２−エタンジスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、エタンスルホネート、カンフルスルホネート、スルファメート及びシクロヘキシルスルファメート。好ましい塩形態は、スルフェート及びホスフェートである。実施例１及び２を参照されたい。
本発明は、また、追加の有用な抗癌活性を有する酸性化合物を組み込むピルビニウムの新規の塩形態を提供する。そのような塩の例としては、２−メルカプロピリジン−Ｎ−オキシド[ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１１２１−３１−９]、シクロピロックス[ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．２９３４２−０５−０]、アセチル−１１−ケト−β−ボスウェル酸、セラストロール、ヒジヒドロセラストロール、グリシルリジン酸[ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．５３９５６−０４−０]、ウルソル酸[ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．７７−５２−１]及び１８−β−グリシルレチン酸、[ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．４７１−５３−４]が挙げられるが、それらに制限されない。更に、本発明は、経口投与に有用なピルビニウムの新規の形態を提供する。ピルビニウム塩のそのような形態は、イオン交換ポリマー、例えば、強酸ポリマー樹脂を用いて製造されて、ピルビニウムの苦い味をマスクし、及びピルビニウムカチオンの制御又は遅延放出を提供する安定した塩形態を与える。例えば：http://www.rohmhaas.com/ionexchange/Pharmaceuticals/Formulations doc/us english/Irp69.PDFを参照されたい。
【００１９】
そのような樹脂の例は、スルホン化ポリスチレンアンバーライトＩＲＰ−６９である。あるいはまた、強酸ポリマー樹脂ドウエックス(Dowex)−５０Ｘ８又はドウエックス−５０Ｘ２を使用して、ピルビニウムの新規の塩形態を製造することができる。他の酸性非−ポリスチレンポリマー樹脂、例えば、アクリレート又はアクリルアミドポリマーが使用されてもよい。更に、アンバーライト(Amberlite)ＩＲＰ６９を使用して、デキストロメトルファンの制御又は遅延放出が提供されている。
上記の新規の塩形態は、溶剤において新規の塩の酸形態でパモ酸ピルビニウムを処理することにより製造され得る。新規の塩形態の沈殿物は、次いで、収集され得る。
あるいはまた、新規の塩形態は、溶剤において新規の塩の銀形態でピルビニウム塩化物又はヨウ化物を処理し、及び沈降ハロゲン化銀を除去することにより製造され得る。
あるいはまた、新規の塩形態は、溶剤において新規の塩の水素、ナトリウム又はカリウム形態でピルビニウム塩化物を処理し、新規の塩形態を収集することにより製造され得る。
あるいはまた、ピルビニウムは、その水素、アンモニウム、ナトリウム又はカリウム形態における強酸イオン交換樹脂で交換して、樹脂結合ピルビニウムを提供することができる。これを、そのまま使用することができ、又はピルビニウムは、樹脂から、その水素、アンモニウムナトリウム又はカリウム形態における別の酸の溶液での処理により引き続き除去され得る。
本発明は、また、以下の式の化合物に関する：
【００２０】
【化６】
2008527047.tif 000010
【００２１】
（式中：
Ｒは、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ2-12置換アルケニル、Ｃ2-12置換アルキニル、Ｃ7-18フェニルアルキル又はＣ7-18置換フェニルアルキルであり；
又はＲ及びＲ6は、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し得；
又はＲ及びＲ4は、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し得；
Ｒ1は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ＝ＮＲ7、Ｃ＝ＮＲ9−ＮＲ7Ｒ8又は−ＮＲ7Ｒ8であり、その中において、Ｒ7及びＲ8は、独立して、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ2-12置換アルケニル、Ｃ2-12置換アルキニル、Ｃ7-18フェニルアルキル又はＣ7-18置換フェニルアルキルであり；又は−ＮＲ7Ｒ8は、ヘテロ環、置換ヘテロ環、環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン又は置換環状Ｃ2-7ヘテロアルキレンであり、その中において、置換ヘテロ環及び置換環状Ｃ2-7ヘテロアルキレンは、下に定義され及びまた、オキソ及び式＝ＮＲ9（式中、Ｒ9は、水素、Ｃ1-12アルキル及びＣ1-12置換アルキルである）の置換基を含み；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、独立して、水素、Ｃ1-12アルキル及びＣ1-12置換アルキル及びハロ又は以下の式のうちの１つであり：ａ）−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10；ｂ）−ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ10）2；ｃ）−（ＣＨ2）nＣＮ；又はｄ）（ＣＨ2）nＳＯ2Ｒ10；（式中、Ｒ10は、水素、Ｃ1-12アルキル又はＣ1-12置換アルキルであり、及びｎは、０〜４である）；及び
Ｒ5は、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン又は置換環状Ｃ2-7ヘテロアルキレンである）。
【００２２】
好ましい実施態様において、Ｒは、Ｃ1-6アルキル又はＣ7-18フェニルアルキルである。別の好ましい実施態様において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル又はハロである。
更に、別の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6置換アルキル又はＣ7-18フェニルアルキルである。あるいはまた、追加の好ましい実施態様において、ＮＲ7Ｒ8は、Ｎ、Ｏ又はＳ及び基Ｃ＝Ｏ、又はＣ＝ＮＲ9より選択される０〜３個の追加ヘテロ原子を含む４〜８個の原子の複素環を形成し、及び複素環は、置換され得、又は追加の縮合環を有し得る。ヘテロ環ＮＲ7Ｒ8の好ましい例としては、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン(oxopiperzin)−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−オキソイマダゾリジン−１−イル、２−オキソイミダゾリン−１−イル及び２−イミニオイマダゾリジン−１−イルが挙げられるが、それらに制限されない。
好ましい別の実施態様において、Ｒ5は、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。追加の好ましい実施態様において、Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。
上記のこれらの新規化合物が、本件明細書に記載されるように、新規の塩形態において製造することができることが理解されるべきである。
本発明の化合物（下の“化合物１”参照）は、米国特許第2,515,912号及び第2,925,417号明細書における実施例に従って製造することができる。あるいはまた、本発明の化合物は、アルキル化化合物２により製造して、化合物１を得ることができる。
【００２３】
【化７】
2008527047.tif 000011
【００２４】
化合物２は、ジ及びトリ置換オレフィンの製造のための既知の方法により製造することができる。
例えば、２−ビニルキノリンは、ビニルスタナンのＰｄ媒介結合により製造されている26。アルデヒド及びキナルジン（無水酢酸中）の反応、キノリン−２−イルメチルホスホラン及びアルデヒドの反応、又はキノリン−２−イルメチルホスホネートエステルとアルデヒドとの反応による２−ビニルキノリンの製造の他の例は、ＡＧモンタルバン(montalban)27の論文においてみられる。
本発明は、更に、以下の式を有する新規キノリニウム化合物誘導体を提供する：
【００２５】
【化８】
2008527047.tif 000012
【００２６】
（式中：
Ａは、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリール上の置換基は、また、−ＯＲ3、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ3Ｒ4ＣＯ2Ｒ3、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＳＲ5を含んでいてもよく、Ｒは、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ7-18フェニルアルキル又はＣ7-18置換フェニルアルキルであり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン又は置換環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン、二環状ヘテロ環、置換二環状ヘテロ環、ハロ、−ＣＨＯ又はシアノ、又は以下の式のうちの１つであり：−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4及び−ＣＯ2Ｒ3；及び
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ2-12置換アルケニル、Ｃ2-12置換アルキニル、Ｃ7-18フェニルアルキル又はＣ7-18置換フェニルアルキルであり：及び
Ｒ5は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、アルキルフェニル、置換アルキルフェニル、アルキルヘテロアリール又は置換アルキルヘテロアリールである）。
【００２７】
好ましくは、Ａが、置換される場合、それは、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールでなされる。より好ましくは、そのようなフェニル又はヘテロアリールは、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキルＯＲ3、ＯＲ5、ＳＲ5、ハロ、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ3Ｒ4又は−ＣＯ2Ｒ3で置換される。更に、そのような置換基は、１〜４個の追加の基、好ましくは、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキルＯＲ3、ＯＲ5、ＳＲ5、ハロ、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ3Ｒ4又は−ＣＯ2Ｒ3でなされ得る。
本発明の実施態様において、上記の化合物は、Ｒが、Ｃ1-4アルキル又はヒドロキシエチルであるそれらの化合物を排除して包含される。より好ましくは、Ｃ1-6アルキル及びヒドロキシアルキルは、また、排除される。
別の実施態様において、上記の化合物は、Ｒ1が、メチル、ジメチルアミノ、メトキシ又はヘプチルアミノであるそれらの化合物を排除して包含される。別の実施態様において、エチルは、排除され及び、より好ましくは、Ｃ1-4アルキルは、排除される。別の実施態様において、ジエチルアミノ、より好ましくは、ジアルキルアミノが、排除される。更なる実施態様において、エトキシ、より好ましくは、アルコキシが、排除される。更に別の実施態様において、アルキルアミノは、排除される。好ましくは、任意の１又はそれより多くのこれらの排除は、描写されたキノリル環の７−位にある。
【００２８】
更なる実施態様において、Ａは、三置換ピロール（ピロールの２−及び５−位での置換基が、メチル又はより好ましくは、Ｃ1-4アルキルであり、及びピロールの１−位が、フェニル、アルキルシクロヘキシル又はメトキシエチルである）ではない。より好ましくは、１−位は、アルコキシエチルではない。
下に記載される方法において、すべての化合物、及び上記の亜族は、本発明の対象の範囲である。好ましくは、Ａは、ピロール又は置換ピロールである。好ましいピロール置換基としては、好ましくは、ピロールの２−又は５−位でのＣ1-12アルキル、好ましくは、メチル；Ｃ1-12アルキル、好ましくは、ブチル、又はフェニル又はヘテロアリール、好ましくは、ピリジル、より好ましくは、３−ピリジル（すべて好ましくはピロールの１−位におけるもの）、及び−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＮＲ3Ｒ4又は−ＣＮ（すべて好ましくはピロールの４−位におけるもの）が挙げられる。
また、好ましくは、Ｒ1は、ジアルキルアミノ、好ましくは、ジメチルアミノ、又はハロ、好ましくは、ブロモ又はクロロ、又はアルコキシ、好ましくは、メトキシ、又はアルキル、好ましくは、メチル（すべて好ましくはキノリルの６−又は７−位におけるもの）であり；Ｒ2は、好ましくは、水素であり；及びＲは、好ましくは、アルキル、より好ましくは、メチル又はエチルである。
【００２９】
更に、請求の範囲に記載されている本発明の組成物及び方法の双方において、好ましくは、Ａは、場合により置換されていてもよいフェニル、チオフェニル、フラニル、インドリル、イミダゾリル及びイソオキサゾリルである。好ましい置換基としては、Ｃ1-12アルキル、好ましくは、メチル又はブチル、又はフェニル又はベンジル、又は−フェノキシ、又はジアルキルアミノ、好ましくは、ジメチルアミノ、又はアルコキシ、好ましくは、ブチルオキシが挙げられる。好ましくは、そのような化合物は、Ｒ1でアミノ又は置換アミノ、より好ましくは、アルキル−又はジアルキルアミノ及び、更により好ましくはジメチルアミノを有する。また、好ましくは、そのような化合物は、Ｒでアルキル及び、より好ましくは、メチルを有する。
また、好ましくは、Ｒ1は、ジアルキルアミノ、好ましくは、ジメチルアミノ、又はハロ、好ましくは、ブロモ又はクロロ、又はアルコキシ、好ましくは、メトキシ、又はアルキル、好ましくは、メチル（すべて好ましくはキノリルの６−又は７−位におけるもの）であり；Ｒ2は、好ましくは、水素であり；及びＲは、好ましくは、アルキル、より好ましくは、メチル又はエチルである。
【００３０】
本発明の対象の化合物を、使用して、癌細胞の増殖を低減することができる。例えば、実施例１において示される化合物は、種々の細胞における癌細胞増殖を、添加グルコールなしの液体培養において、及び軟寒天培養において低減した。実施例６１及び表４；及び実施例６２及び表５を参照されたい。更に、実施例２５〜６０において示される化合物（化合物５３を除く）は、また、種々の細胞系において癌細胞の増殖を低減した。実施例６１及び表３を参照されたい。
更に、本発明の対象の化合物を使用して、インビボで腫瘍のサイズを低減することができる。例えば、実施例１の化合物は、マウスの異種移植片の進行した段階のモデルにおける結腸癌の腫瘍のサイズを低減した。実施例６３及び図１を参照されたい。更に、実施例５７の化合物は、マウスの異種移植片の早い段階のモデルにおける非小肺癌腫瘍のサイズを低減した。実施例６４及び図２を参照されたい。
本発明は、また、ａ）本発明の化合物とｂ）１又はそれより多くの追加の活性化学療法薬の組み合わせを提供する。好ましい追加の活性化学療法薬としては、タクソール又はドキソルビシンが挙げられるが、それらに制限されない。図３において示され及び実施例６５Ａ及び表６において記載されるように、実施例１の化合物及びドキソルビシンの組み合わせは、マウスの異種移植片のモデルにおける前立腺腫瘍の増殖を抑制することにおいて大いに有効であった。更に、図４において示され及び実施例６５Ｂ及び表６において記載されるように、実施例１の化合物及びタクソールの組み合わせは、また、マウスの異種移植片のモデルにおける前立腺腫瘍の増殖を抑制することにおいて大いに有効であった。
【００３１】
本発明の化合物と共に使用され得る抗癌剤である他の予防又は治療薬としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：アシビシン(acivicin)、アクラルビシン(aclarubicin)、塩酸アコダゾール(acodazole hydrochloride)、アクロニン、アドゼレシン(adozelesin)、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン(ambomycin)、酢酸アメタントロン(ametantrone acetate)、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、アムサクリン(amsacrine)、アナストロゾール(anastrozole)、アントラマイシン(anthramycin)、アスパラギナーゼ、アスペルリン(asperlin)、アザシチジン(azacitidine)、アゼテパ(azetepa)、アゾトマイシン(azotomycin)、バチマスタット(batimastat)、ベンゾデパ(benzodepa)、ビカルタミド、塩酸ビサントレン(bisantrene hydrochloride)、ビスナフィドジメシレート(bisnafide dimesylate)、ビゼレシン(bizelesin)、硫酸ブレオマイシン、ブレキナーナトリウム(brequinar sodium)、ブロピリミン(bropirimine)、ブスルファン(busulfan)、カクチノマイシン、カルステロン(calusterone)、カラセミド(caracemido)、カルベチマー(carbetimer)、カルボプラチン(carboplatin)、カルムスチン(carmustine)、塩酸カルビシン(carubicin hydrochloride)、カルゼレシン(carzelesin)、セデフィンゴール(cedefingol)、クロラムブシル、シロレマイシン(cirolemycin)、シスプラチン(cisplatin)、クラドリビン(cladribine)、クリスナトールメシレート(crisnatol mesylate)、シクロホスファミド(cyclophosphamido)、シタラビン(cytarabine)、ダカルバジン、ダクチノマイシン(dactinomycin)、塩酸ダウノルビシン、デカルバジン(decarbazine)、デシタビン(decitabine)、デキソルマプラチン(dexormaplatin)、J デザグアニン(J dezaguanine)、デザグアニンメシレート(dezaguanine mesylate)、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロルオキシフェン(droloxifene)、クエン酸ドロルオキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドゥアゾマイシン(duazomycin)、エダトレキセート(edatrexate)、塩酸エフロルニチン(eflornithine hydrochloride)、エルサミトルシン(elsamitrucin)、エンロプラチン(enloplatin)、エンプロメート(enpromate)、
【００３２】
エピプロピジン(epipropidine)、塩酸エピルビシン、エルブロゾール(erbulozole)、塩酸エソルビシン(esorubicin hydrochloride)、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール(etanidazole)、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン(etoprine)、塩酸ファドロゾール、ファザラビン(fazarabine)、フェンレチニド(fenretinide)、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン(flurocitabine)、ホスキドン(fosquidone)、ホストリエシンナトリウム(fostriecin sodium)、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモルファジン(ilmofosine)、インターロイキン２（組み換えインターロイキン２、即ちｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎｌ、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンγ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン(lomustine)、塩酸ロソキサントロン(losoxantrone hydrochloride)、マソプロコール、マイタンシン(maytansine)、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン(metoprine)、メトウレデパ(meturedepa)、ミチンドミド、マイトカルシン(mitocarcin)、マイトクロミン(mitocromin)、マイトジリン、マイトマルシン(mitomalcin)、マイトマイシン、ミトスペル(mitosper)、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、
【００３３】
ミコフェノール酸、ニトロソウレアス(nitrosoureas)、ノコダゾール、ノガラマイシン(nogalamycin)、オルマプラチン(ormaplatin)、オキシスウラン(oxisuran)、パクリタキセル、ペガスパルゲース(pegaspargase)、ペリオマイシン(peliomycin)、ペンタムスチン(pentamustine)、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド(perfosfamide)、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン(piroxantrone hydrochloride)、プリカマイシン、プロメスタン(plomestane)、ポルフィマーナトリウム、プルフィロマイシン(profiromycin)、プレドニムスチン(prednimustine)、塩酸プロカルバジン(procarbazine hydrochloride)、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン(pyrazofurin)、リボプリン(riboprine)、ログレチミド(rogletimide)、サフィンゴール(safingol)、塩酸サフィンゴール、セムスチン(semustine)、シムトラゼン(simtrazene)、スパルホセートナトリウム、スパルソマイシン(sparsomycin)、塩酸スピロゲルマニウム(spirogermanium hydrochloride)、スピロムスチン(spiromustine)、スピロプラチン(spiroplatin)、ストレプトニグリン(streptonigrin)、ストレプトゾシン(streptozocin)、スロフェニュール(sulofenur)、タリソマイシン(talisomycin)、テコガランナトリウム(tecogalan sodium)、テガフール、塩酸テロキサントロン(teloxantrone hydrochloride)、テモポルフィン、テニポシド(teniposide)、テロキシロン(teroxirone)、テストラクトン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン(thioguanine)、チオテパ、チアゾフリン(tiazofurin)、チラパザミン(tirapazamine)、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン(trestolone acetate)、リン酸トリシリビン(triciribine phosphate)、トリメトレキサート(trimetrexate)、グルクロン酸トリメトレキサート、
トリプトレリン、塩酸チュブロゾール(tubulozole hydrochloride)、ウラシルマスタード、ウレデパ(uredepa)、バプレオチド、デルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン(vinepidine sulfate)、硫酸ビングリシネート(vinglycinate sulfate)、硫酸ビンレウロシン(vinleurosine sulfate)、酒石酸ビノレルビン(vinorelbine tartrate)、硫酸ビンロシジン(vinrosidine sulfate)、硫酸ビンゾリジン(vinzolidine sulfate)、ボロゾール、ゼニプラチン(zeniplatin)、ジノスタチン(zinostatin)及び塩酸ゾルビシン(zorubicin hydrochloride)。
【００３４】
本発明の化合物と共に使用され得る更なる抗癌剤としては、以下のものが挙げられるが、それらの限定されない：２−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル(ethynyluracil)、アビラテロン(abiraterone)、アクラルビシン、アシルフルベン(acylfulvene)、アデシルペノール(adecypenol)、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス(amidox)、アミホスチン(amifostine)、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン(amsacrine)、アナグレライド、アナストロゾール(anastrozole)、アンドログラホリド(andrographolide)、血管形成抑制剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス(antarelix)、抗−ドルサライジング(anti-dorsalizing)形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン(antiandrogen)、抗エストロゲン、抗新生物薬、グリシン酸アフィジコリン(aphidicolin glycinate)、アポトーシス遺伝子モジュレータ、アポトーシス調節因子、アプリン酸、アラ(ara)−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン(asulacrine)、アタメスタン(atamestane)、アトリムスチン、アキシナスタチン(axinastatin)１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン(azasetron)、アザトキシン(azatoxin)、アザチロシン、バッカチン(baccatin)ＩＩＩ誘導体、バラノール(balanol)、バチマスタット(batimastat)、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン(benzochlorins)、ベンゾイルスタウロスポリン(benzoylstaurosporine)、βラクタム誘導体、β−アレチン(alethine)、βクラマイシン(clamycin)Ｂ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ抑制剤、ビカルタミド、ビサントレン(bisantrene)、ビサジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine)、ビスナフィド(bisnafide)、ビストラテンＡ、ビゼレシン(bizelesin)、ブレフレート(breflate)、
【００３５】
ブロピリミン、ブドチタン(budotitane)、ブチオニンスルホキシミン(buthioninesulfoximine)、カルシポトリオール、カルホスチン(calphostin)Ｃ、カンプトテシン誘導体、カナリポックス(canarypox)ＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール(carboxyamidotriazole)、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、軟骨由来抑制剤、カルゼレシン(carzeleisin)、カゼインキナーゼ抑制剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピン(cecropin)Ｂ、セクロトレリクス、クロロキノキサリンスルホンアミド(chloroquinoxaline sulfonamide)、シカプロスト、シス−ポルフィリン(cis-porphyrin)、クラドリビン(cladribine)、クロミフェンアナログ(clomifene analogue)、クロトリマゾール、コリスマイシン(collismycin)Ａ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチン(combretastatin)Ａ４、コンブレタスタチンアナログ、コナゲニン(conagenin)、クランベスシジン(crambescidin)８１６、クリスナトール(crisnatol)、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシン(curacin)Ａ、シクロペンタントラキノン(cyclopentanthraquinone)、シクロプラタム(cycloplatam)、シペマイシン(cypemycin)、シタラビンオクホスフェート(cytarabineocfosfate)、細胞溶解因子、シトスタチン(cytostatin)、ダクリキシマブ(dacliximab)、デシタビン(decitabine)、デヒドロジデムニン(dehydrodidemnin)Ｂ、デスロレリン(deslorelin)、デキサメタゾン(dexamethasone)、デキシホスファミド(dexifosfamide)、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ダイデムニンＢ、
【００３６】
ジドックス(didox)、ジエチルノルスペルミン(diethylnorspermine)、ジヒドロ−５−アザシチジン(azacytidine)、ジヒドロタクソール(dihydrotaxol)、ジオキサマイシン(dioxamycin)、ジフェニルスピロムスチン(diphenyl spiromustine)、ドセタキセル(docetaxel)、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ドロナビノール(dronabinol)、デュオカルマイシン(duocarmycin)ＳＡ、エブセレン(ebselen)、エコムスチン(ecomustine)、エデルホシン、エドレコロマブ(edrecolomab)、エフロルニチン(eflornithine)、エレメン(elemene)、エミテフール(emitefur)、エピルビシン(epirubicin)、エプリステリド、エストラムスチンアナログ(estramustine analogue)、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール(etanidazole)、リン酸エトポシド、エキセメスタン(exemestane)、ファドロゾール、ファザラビン(fazarabine)、フェンレチニド(fenretinide)、フィルグラスチム(filgrastim)、フィナステリド(finasteride)、フラボピリドール、フレゼラスチン(flezelastine)、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウンオルニシン(fluorodaunorunicin hydrochloride)、フォルフェニメックス(forfenimex)、フォルメスタン、フォストリエシン(fostriecin)、フォテムスチン(fotemustine)、ガドリニウムテキサフィリン(gadolinium texaphyrin)、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス(ganirelix)、ゼラチナーゼ抑制剤、ゲムシタビン(gemcitabine)、グルタチオン抑制剤、ヘプスルファム(hepsulfam)、ヘレグリン(heregulin)、ヘキサメチレン(hexamethylene)、ビスアセタミド(bisacetamide)、ヒペリシン(hypericin)、イダンドロン酸(indandronic acid)、イダルビシン、イドキシフェン(idoxifene)、イドラマントン(idramantone)、イルモルファジン、アイロマスタット、イミダゾアクリドン(imidazoacridones)、
【００３７】
イミクイモッド(imiquimod)、免疫賦活剤ペプチド、インスリン−様増殖因子−１受容体抑制剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン(iobenguane)、イオドドクソルビシン(iododoxorubicin)、イポメアノール(ipomeanol)、イロプラクト(iroplact)、イルソグラジン、イソベンガゾール(isobengazole)、イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)Ｂ、イタセトロン、ジャスプラキノリド(jasplakinolide)、カハラリデ(kahalalide)Ｆ、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド(lanreotide)、レイナマイシン(leinamycin)、レノグラスチム(lenograstim)、硫酸レンチナン(lentinan)、レプトルスタチン(leptolstatin)、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレイン、レバミソール(levamisole)、リアロゾール、直鎖ポリアミンアナログ、脂溶性二糖類ペプチド、脂溶性白金化合物、リスソクリナミド(lissoclinamide)７、ロバプラチン(lobaplatin)、ロンブリシン(lombricine)、ロレトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン(losoxantrone)、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン(lurtotecan)、ルテチウムテキサフィリン(lutetiumtexaphyrin)、リソフィリン(lysofylline)、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン(maitansine)、マンノスタチン(mannostatin)Ａ、マリマスタット(marimastat)、マソプロコール、マスピン(maspin)、マトリリシン抑制剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ抑制剤、メノガリル、メルバロン(merbarone)、メテレリン、メチオニナーゼ(methioninase)、メトクロプラミド、ＭＩＦ抑制剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、不適合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン(mitoguazone)、ミトラクトール(mitolactol)、マイトマイシンアナログ、ミトナフィド(mitonafide)、ミトトキシン(mitotoxin)線維芽細胞増殖因子−サポリン(saporin)、ミトキサントロン、モファロテン(mofarotene)、
【００３８】
モルグラモスチム(molgramostim)、モノクロナール抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル液体Ａ＋ミオバクテリウム(myobacterium)細胞壁ｓｋ、モピダモール(mopidamol)、多剤耐性遺伝子抑制剤、多発性腫瘍スプレスソール(suppressorl)−ベースの治療、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシド(mycaperoxide)Ｂ、マイコバクテリア細胞壁抽出、マイリアポロン(myriaporone)、Ｎ−アセチルジナリン(acetyldinaline)、Ｎ−置換ベンズアミド、ナフェレリン、ナグレスチップ(nagrestip)、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン(napavin)、ナフテルピン(naphterpin)、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン(nemorubicin)、ネリドロン酸(neridronic acid)、中性エンドペプチターゼ、ニルタミド、ニサマイシン(nisamycin)、酸化窒素モジュレータ、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン(nitrullyn)、０６−ベンジルグアニン(benzylguanine)、オクトレオチド、オキセノン(okicenone)、オリゴヌクレオチド、オナプリストン(onapristone)、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン(oracin)、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン(ormaplatin)、オサテロン、オキサリプラチン、オキザウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセルアナログ、パクリタキセル誘導体、パラウアミン(palauamine)、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナックシトリオル、パノミフェン(panomifene)、パラバクチン(parabactin)、パゼルリプチン(pazelliptine)、ベグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール(pentrozole)、ペルフルブロン(perflubron)、ペルフォスファミド(perfosfamide)、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、
【００３９】
フェニルアセテート(phenylacetate)、ホスファターゼ抑制剤、ピシバニール、塩酸ピロカルビン、ピラルビシン、ピリトレキシム(piritrexim)、プラセチン(placetin)Ａ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化抑制剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、プレドニゾロン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジン  Ｊ２、プロテアソーム抑制剤、タンパク質Ａ−ベースの免疫モジュレータ、タンパク質キナーゼＣ抑制剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ抑制剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ抑制剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン(pyrazoloacridine)、ピリドキシレート(pyridoxylated)ヘモグロビンポリオキシエチレン共役、ラフアンタゴニスト(raf antagonists)、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラス(ras)ファルネシルタンパク質トランスファーゼ抑制剤、ラス抑制剤、ラス−ＧＡＰ抑制剤、レテリプチン(retelliptine)脱メチル化、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン(rhizoxin)、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド(rogletimide)、ロイツキン(rohitukine)、ロムルチド、ロキニメックス(roquinimex)、ルビギノン(rubiginone)Ｂ１、ルボキシル(ruboxyl)、サフィンゴール、サイントピン(saintopin)、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトール(sarcophytol)Ａ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ  １  ニメチックス(mimetics)、セムスチン、老化誘導抑制剤１、センス(sense)オリゴヌクレオチド、情報伝達抑制剤、情報伝達モジュレータ、単一鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、
【００４０】
ナトリウムボロカプテート(sodium borocaptate)、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール(solverol)、ソマトメジン(somatomedin)結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸(sparfosic acid)、スピカマイシン(spicamycin)Ｄ、スピロムスチン、スプレノペンチン(splenopentin)、スポンジスタチン(spongistatin)１、スクアラミン、幹細胞抑制剤、幹−細胞分割抑制剤、スチピアミド(stipiamide)、ストロメライシン抑制剤、スルフィノシン(sulfinosine)、超活性血管作動性ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ(suradista)、スラミン、スワインソニン、シンセチックグリコスアミノグリカン(syntheticglycosaminoglycans)、タリムスチン、タモキシフェン(tamoxifen)、メチオジド、タウロムスチン(tauromustine)、タクソール(taxol)、タザロテン(tazarotene)、テコガランナトリウム、テガフール(tegafur)、テルラピリリウム(tellurapyrylium)、テロメラーゼ(telomerase)抑制剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド(tetrachlorodecaoxide)、テトラゾミン(tetrazomine)、タリブラスチン(thaliblastine)、タリドミド(thalidomide)、チオコラリン(thiocoraline)、チオグアニン(thioguanine)、トロンボポエチン、トロンボボエチンミメチック(thrombopoetin mimetic)、サイマルファシン、チモポイエチン(thymopoietin)受容体アゴニスト、チモトリナン(thymotrinan)、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン(tin ethyl etiopurpurin)、チラパザミン(tirapazamine)、チタノセン(titanocene)二塩化物、トプセンチン(topsentin)、トレミフェン(tremifene)、
【００４１】
全能性幹細胞因子、翻訳抑制剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン(triacetyluridine)、トリシリビン(triciribine)、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、チュロステライド、チロシンキナーゼ抑制剤、チルホスチン(tyrphostins)、ＵＢＣ抑制剤、ウベニメクス、ウロゲニタル(urogenital)サイナス−誘導増殖抑制因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バブレオチド、バリオリン(variolin)Ｂ、ベクター系、赤血球遺伝子治療、バラレソール(velaresol)、ベラミン(veramine)、ベルジン(verdins)、ベルテポルフィン(verteporfin)、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン(vitaxin)、ボロゾール(vorozole)、ザノテロン(zanoterone)、ゼニプラチン(zeniplatin)、ジラスコルブ(zilascorb)、ジノスタチン、スチマラマー、５−フルオロウラシル、ロイコロビン、アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、抗血管形成抗トロンビンＩＩＩ、アンギオザイム(Angiozyme)、ＡＢＴ−６２７、ベイ１２−９５６６、ベネフィン、ベバシツマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、軟骨誘導抑制剤（ＣＤＩ）、ＣＡＩ、ＣＤ５９補体フラグメント、ＣＥＰ−７０５５、Ｃｏｌ  ３、コンブレタスタチン(Combretastatin)Ａ−４、エンドスタチン(Endostatin)（コラーゲンＸＶＩＩＩフラグメント）フィブロネクチンフラグメント、グロ(Gro)−β、ハロフジノン、ヘパリナーゼ(Heparinases)、ヘパリン六糖類フラグメント、ＨＭＶ８３３、ヒトコリオニックゴナドトロピン（ｈＣＧ）、ＩＭ−８６２、インターフェロンα／β／γ、インターフェロン誘導タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、マリマスタット(Marimastat)、
【００４２】
メタロプロテイナーゼ抑制剤（ＴＩＭＰｓ）、２−メトキシエストラジオール、ＭＭＩ  ２７０（ＣＧＳ  ２７０２３Ａ）、ＭｏＡｂＩＭＣ−ｌＣｌｌ、ネオバスタット(neovastat)、ＮＭ−３、パンゼム、ＰＩ−８８、胎盤リボヌクレアーゼ抑制剤、プラスミノーゲン活性化抑制剤、血小板因子−４（ＰＦ４）、プリノマスタット(Prinomastat)、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン−関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ  ７８７／ＺＫ  ２２２５９４、レチノイド、ソリマスタット(Solimastat)、スクアラミン、ＳＳ  ３３０４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、トロンボスポンジンー１（ＴＳＰ−１）、ＴＮＰ−４７０、変質転換増殖因子−β（ＴＧＦ−ｂ）、バスキュロスタチン(Vasculostatin)、バソスタチン(Vasostatin)（カルレティキュリンフラグメント）、ＺＤ６１２６、ＺＤ  ６４７４、ファルネシルトランスファーゼ抑制剤（ＦＴＩ）及びビスフォスフォネート。
【００４３】
本発明の化合物と共に使用され得る抗癌剤の好ましいクラスは、キナーゼ抑制剤である。使用され得るキナーゼ抑制剤としては、以下のものが挙げられるが、それらに制限されない：ＡＢＬ、ＡＣＫ、ＡＦＫ、ＡＫＴ（例えば、 ＡＫＴ−１、 ＡＫＴ−２、及び ＡＫＴ−３）、 ＡＬＫ、ＡＭＰ−ＰＫ、ＡＴＭ、オーロラ、オーロラ２、ｂＡＲＫｌ、ｂＡｒｋ２、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＣＡＫ、ＣａＭキナーゼ、ＣＤＣ２、ＣＤＫ、ＣＫ、ＣＯＴ、ＣＴＤ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＥｒｂＢ−ｌ、ＥｒｂＢ−２、ＥｒｂＢ−３、ＥｒｂＢ−４、ＥＲＫ（例えば、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ６、ＥＲＫ７）、ＥＲＴ−ＰＫ、ＦＡＫ、ＦＧＲ（例えば、ＦＧＦ１Ｒ、ＦＧＦ２Ｒ）、ＦＬＴ（例えば、ＦＬＴ−１、ＦＬＴ−２、ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−４）、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＳＫ（例えば、ＧＳＫ１、ＧＳＫ２、ＧＳＫ３−α、ＧＳＫ３−β、ＧＳＫ４、ＧＳＫ５）、Ｇ−タンパク質結合受容体キナーゼ（ＧＲＫｓ）、ＨＣＫ、ＨＥＲ２、ＨＫＩＩ、ＪＡＫ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＫ４）、ＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３）、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＩＧＦ−１ 受容体、ＩＫＫ−１、ＩＫＫ−２、ＩＮＳＲ （インスリン受容体）、ＩＲＡＫＩ、ＩＲＡＫ２、ＩＲＫ、ＩＴＫ、ＬＣＫ、ＬＯＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫＡＰＫ−１、ＭＡＰＫＡＰＫ−２、ＭＥＫ、ＭＥＴ、ＭＦＰＫ、ＭＨＣＫ、ＭＬＣＫ、ＭＬＫ３、ＮＥＵ、ＮＩＫ、ＰＤＧＦ受容体α、ＰＤＧＦ受容体β、ＰＨＫ、ＰＩ−３キナーゼ 、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＰＫＧ、ＰＲＫ１、ＰＹＫ２、ｐ３８キナーゼ、ｐｌ３５ｔｙｋ２、ｐ３４ｃｄｃ２、ｐ４２ｃｄｃ２、ｐ４２ｍａｐｋ、ｐ４４ｍｐｋ、ＲＡＦ、ＲＥＴ、ＲＩＰ、ＲＩＰ−２、ＲＫ、ＲＯＮ、ＲＳキナーゼ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ１、ＴＥＣ、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＲＫＡ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＵＬ１３、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＲＫ、ＺＡＰ−７０、及びこれらのキナーゼのすべてのサブタイプ（例えば、Hardie及びHanks(1995）The Protein Kinase Facts Book、I及びII、Academic Press、San Diego、Calif参照)の抑制剤。
【００４４】
本発明の化合物は、また、血管形成抑制剤、例えば、以下のものであるが、それらに制限されないもの１又はそれより多くの薬剤と共に使用することができる：アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、抗血管形成抗トロンビンＩＩＩ、アンギオザイム、ＡＢＴ−６２７、ベイ１２−９５６６、ベネフィン、ベバシツマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、軟骨誘導抑制剤（ＣＤＩ）、ＣＡＩ、ＣＤ５９補体フラグメント、ＣＥＰ−７０５５、Ｃｏｌ  ３、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン（コラーゲンＸＶＩＩＩフラグメント）フィブロネクチンフラグメント、グロ−β、ハロフジノン、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖類フラグメント、ＨＭＶ８３３、ヒトコリオニックゴナドトロピン（ｈＣＧ）、ＩＭ−８６２、インターフェロンα／β／γ、インターフェロン誘導タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、マリマスタット、メタロプロテイナーゼ抑制剤（ＴＩＭＰｓ）、２−メトキシエストラジオール、ＭＭＩ  ２７０（ＣＧＳ  ２７０２３Ａ）、ＭｏＡｂＩＭＣ−ｌＣｌｌ、ネオバスタット、ＮＭ−３、パンゼム、ＰＩ−８８、胎盤リボヌクレアーゼ抑制剤、プラスミノーゲン活性化抑制剤、血小板因子−４（ＰＦ４）、プリノマスタット、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン−関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ  ７８７／ＺＫ  ２２２５９４、レチノイド、ソリマスタット、スクアラミン、ＳＳ  ３３０４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、トロンボスポンジンー１（ＴＳＰ−１）、ＴＮＰ−４７０、変質転換増殖因子−β（ＴＧＦ−ｂ）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレティキュリンフラグメント）、ＺＤ６１２６、ＺＤ  ６４７４、ファルネシルトランスファーゼ抑制剤（ＦＴＩ）及びビスフォスフォネート。
【００４５】
本発明はまた、医薬的に許容される担体及び、活性成分としての、上記のような本発明の新規化合物又は塩形態を含む医薬組成物に関する。好ましくは、医薬組成物において、活性成分は、許容される錠剤又はカプセル剤形態において送達され、又は水性又は液体担体において、溶解される。更に、本発明の好ましい実施態様に従って、組成物は更に、少なくとも１つの他の化学療法薬を含む。
本発明は、更に、哺乳類の癌細胞に、本件明細書に記載されるような、本発明の新規化合物又は塩形態の治療的有効量を適用することを含む、哺乳類の癌細胞増殖の低減のための方法を提供する。
更に、本発明は、哺乳類の対象体に、活性成分として、本件明細書に記載されるような、本発明の新規化合物又は塩形態の治療的有効量を含む医薬組成物を投与することを含む、哺乳類の癌の治療のための方法を提供する。
癌細胞に関して、本発明の文脈の中において、用語“増殖の低減”は、以下の少なくとも１つにおける減少を意味する：コントロールと比較する細胞の数（ネクローシス様、アポトーシス様又は他のあらゆるタイプの細胞死又はそれらの組み合わせに起因し得る細胞死）；細胞の増殖速度における低減、即ち、細胞の全体の数は、上昇し得るが、コントロールにおける上昇より低レベル又は低い速度；たとえそれらの全体の数が、変化しなくてもコントロールと比較して細胞の侵襲性における低減（例えば、軟寒天アッセイにより測定されるような）；より分化した細胞タイプからあまり分化しない細胞タイプへの進行：腫瘍過程における減速；又は、あるいは、ある段階から次の段階への癌細胞の進行の減速。
【００４６】
癌細胞の増殖の低減は、癌の治療のために、本件明細書で記載されるような本発明の化合物の治療的有効量を、そのような治療を必要としている個体に投与することにより利用することができる。
本発明は、更に、哺乳類における癌の治療用の薬剤を製造するための上記のような本発明の組成物の使用を開示する。
本発明の文脈における用語“癌の治療”は、以下の少なくとも１つを含む：癌の増殖速度における減少（即ち、癌は、依然として成長するが、低速である）；癌性増殖の停止、即ち、腫瘍増殖の停滞、及び好ましいケースにおいては、腫瘍は、サイズにおいて縮小し又は低減される。用語は、また、転移の数における低減、形成される新しい転移の数における低減、ある段階から他の段階への癌の進行の減速及び癌により誘発される血管形成における減少を含む。最も好ましいケースにおいて、腫瘍は、完全に除去される。更に、この用語は、治療を受ける対象体の生存期間を延ばすことを含む。用語は、また、予防的状態のための又は腫瘍になる影響を受けやすいそれらの個体のための予防を包含する。本発明の化合物の投与は、個体が疾患にかかる可能性を低減するであろう。好ましい状態においては、化合物が投与される個体は、疾患にかからない。
【００４７】
本発明の文脈における用語“癌”は、すべてのタイプの新生物を、固体又は非−固体腫瘍の形態であろうとなかろうと、すべての由来のものを含み、及び悪性及び良性状態の双方、及びそれらの転移を含む。特には、この用語は：上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、アデノーマ、肝細胞癌、肝芽腫、黄紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽細胞腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、エウィング腫瘍、レイミオ肉腫、ラブドセリオ肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、腎臓細胞癌、血腫、肝管癌、黒肉腫、絨毛腫、セミノ−マ、胎生期癌、ウィルム腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞及び非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、アストロシオマ、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、エペンジノマ、松果体腫、網膜芽腫、多発性骨髄腫、直腸癌、甲状腺の癌、頭部及び頚部癌、脳腫瘍、抹消神経系の癌、中枢神経系の癌、神経芽細胞腫、エドメトリウムの癌、脊髄リンパ腫、白血病、リンパ腫、リンパ増殖性疾患、急性骨髄性白血病、慢性白血病、ホジキンリンパ腫及び非−ホジキンリンパ腫及び上のすべての転移を意味する。
より好ましくは、癌は、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌、肺癌及び膵臓癌からなる群より選択される。
薬剤を製造する使用の他の実施態様において、薬剤は、更に、本発明の化合物以外の少なくとも１つの活性化学療法薬を含む。ある実施態様において、新規化合物は、有効ではあるが相当の副作用を有する従来の化学療法薬と一緒に投与することができる。本発明の化合物及び従来の薬剤の組み合わせは、従来の薬剤の投与量を減らすことを可能にし得、従って、被検体により起こる副作用は、有意に、低くなるが、十分な化学療法効果は、それでもなお達成される。好ましい追加の活性化学療法薬としては、タクソール又はドクソルブシンが挙げられるが、それらに制限されない。
【００４８】
本発明は、更に、哺乳類に、活性成分として、上記のような、本発明の化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、哺乳類における癌の治療のための方法を開示する。更に、方法の好ましい実施態様において、化合物は、１μｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重から選択される投与量で投与される。
また、本発明において、活性成分として、上記のような本発明の化合物の治療的有効量を含む、哺乳類における癌の治療のための医薬組成物が提供される。
また、本発明において、活性成分として、ここに記載されるような本発明の化合物の治療的有効量、及び医薬的に許容される担体を含む、哺乳類における癌の治療のための医薬組成物が提供される。
用語“医薬的に許容される”は、連邦政府の監督官庁又は州政府により承認され又は動物における及び、特には、ヒトにおける使用のための米国薬局方又は他の一般に認証された薬局方において挙げられることを意味する。
用語“担体”は、治療化合物が、共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルに関する。そのような医薬担体は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など、ポエリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤を含む、殺菌液体、例えば、水及び油であり得る。水は、医薬組成物が、静脈内に投与される場合、好ましい担体である。塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液は、また、液体担体として、特には、注射剤のために用いられ得る。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、サッカロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩酸ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、シクロデキストリンなどが挙げられる。
【００４９】
組成物は、所望なら、また、少量の湿潤又は乳化剤、又はｐＨ緩衝剤、例えば、アセテート、シトレート又はホスフェートを含んでいてもよい。抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸；及び等張の調節ための薬剤、例えば、塩酸ナトリウム又はデキストロースが、また、想定される。
組成物は、溶液、サスペンション、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤、徐放性配合物などの形態であり得る。組成物は、座薬として、従来の結合剤及び担体、例えば、トリグリセリド、微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンと一緒に配合され得る。経口配合物は、標準担体、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードを含んでいてもよい。適切な医薬担体の例は、E.W.Martinによる“Remington's Pharmaceutical Sciences”において記載される。そのような組成物は、本発明の化合物の治療的有効量を、好ましくは、実質的に精製された形態において、被検体に対する正確な投与のための形態を提供するために担体の適切な量と一緒に含むであろう。
担体は、配合物の所望な形態をベースとして時には選択され得る。担体は、また、時には、薬剤の安定性のための、クリアランス率を減速するための、遅延放出特性を与えるための、所望でない副作用を低減するためなどのターゲット組織に対する活性成分の送達又は浸透の改良の効果を有し得る。担体は、また、食用フレーバーを有する配合物を提供するなどのための配合物（例えば、防腐剤）を安定させる物質であってもよい。
【００５０】
担体は、従来から使用されるもののいずれでもよく、科学的−物理的要因（例えば、溶解性及び本発明の化合物との反応性の欠如）及び投与経路によってのみ制限される。担体の選択は、医薬組成物を投与するために使用される特定の方法により決定されるであろう。従って、担体は、添加剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香料添加剤、及び薬理学的に許容される担体を含んでいてもよい。更に、担体は、アジュバントであってもよく、それは、定義によれば、予測され得る様式で活性成分の作用に影響を及ぼす物質である。
本発明の化合物を含む医薬組成物の導入法としては、局所、内皮、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜内、眼、及び経口の経路が挙げられるが、それらに制限されない。化合物は、従来の経路により、例えば、注入又は静脈内ボーラスにより、上皮（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜）を通る吸収により投与され得、及び他の治療的活性剤と一緒に投与され得る。投与は、局所的であることが好ましいが、全身的なものであってもよい。更に、本発明の医薬組成物を、中枢神経系内に、脳室内及び髄膜注射を含む適切な経路により導入することが望ましいことであり得；脳室内注射は、例えば、溜めに接続される脳室内カテーテルにより促進され得る。肺の投与は、また、例えば、吸入器又は噴霧器、及びエアロゾル化剤(aerosolizing agent)を有する配合物の使用により用いられ得る。
本発明の医薬組成物を、局所的に、治療が必要である領域に投与することが、望ましいことであり得；これは、例えば、及び制限なしに、外科手術の際の局所注入、局所的適用の方法により、例えば、外科後の創傷包帯と併せて、注射により、カテーテルにより、座薬により、インプラントにより達成され得、該インプラントは、多孔質、無孔又はゲル状材料を有する。いくつかの好ましい実施態様に従って、投与は、直接注入により、例えば、シリンジを介して、腫瘍又は新生物又は新生物発生前の組織の部位ですることができる。
【００５１】
経口投与のために適切な医薬組成物は、（ａ）液体溶液、ここで、活性物質の有効量は、希釈剤、例えば、水、食塩水、天然果汁、アルコール、シロップなどにおいて溶解される；（ｂ）固体製剤形態、例えば、固体又は顆粒のような、活性成分の一定量を各々含有する、カプセル剤(例えば、界面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤を含有する、例えば、普通の硬質−又は殻の柔らかい−ゼラチンタイプ)、錠剤、ロゼンジ(その中において、活性物質は、例えば、サッカロース、アカシア又はトラガカントで風味付けされ、又は活性物質は、不活性塩基、例えば、ゼラチン及びグリセリンにおいて存在する)、及びトローチ；（ｃ）散剤；（ｄ）適切な液体におけるサスペンション；（ｅ）適切なエマルジョン；（ｆ）リポソーム配合物；及び他のものから成り得る。
更に別の実施態様において、組成物は、局所性投与のために、例えば、軟膏、ゲル、ドロップ又はクリームとして製造される。例えば、クリーム、ゲル、ドロップ、軟膏などを使用する体表面に対する局所性投与のために、本発明の化合物は、製造され及び医薬担体を用いて又は用いないで薬理学的に許容される希釈剤において適用され得る。本発明を使用して、局所的に又は経皮的に、癌、例えば、黒色腫を治療することができる。局所性のためのアジュバント又はゲルベース形態としては、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び木材ワックスアルコールを挙げることができる。
【００５２】
直接内部局所適用のために、医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤の形態においてあり得、それは、以下の成分のいずれか、又は同様の性質の化合物を含んでいてもよい：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えば、デンプン又はラクトース；崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、又はコーンスターチ；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステロート；又は流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素。投与体の形態が、カプセル剤である場合、それは、上のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含有得る。更に、投与体の形態は、投与体の物理的形態を改良する種々の他の材料、例えば、糖のコーティング、セラック、又は他の腸溶性剤を含有し得る。
本発明の化合物は、制御放出系において送達され得る。ある実施態様において、注入ポンプ（例えばインスリン又は化学療法を特定の器官又は腫瘍に送達するために使用されるもの；Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507;Saudek et al., 1989, N.Engl.J.Med.321:574参照）を使用して、本発明の化合物を投与することができる。好ましい形態において、本発明の化合物は、選択された部位で、制御された期間にわたり、化合物を放出する、生分解性、生体適合ポリマーインプラントと組み合わせて投与される。好ましいポリマー材料の例としては、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリエチレン酢酸ビニル、コポリマー及びそれらのブレンドが挙げられる(Medical applications of controlled release, Langer and Wise(eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Fla.参照)。更に別の実施態様において、制御放出系は治療ターゲットの近接に置くことが可能であり、それにより全身投与量のほんの一部のみが必要となる。
【００５３】
時には、活性化合物は、エアロゾル配合剤に製造して、吸入を介して投与され得る。これらのエアロゾル配合剤は、加圧された許容される噴射剤、例えば、プロパン、ブタン、窒素内などに置かれ得る。それらは、また、非−圧力製剤のための医薬品として、例えば、噴霧器又はアトマイザーにおいて配合され得る。
更に、時には、医薬組成物は、非経口投与(皮下、静脈内、動脈内、又は筋肉内注射)のために配合され得、及び水性及び非水性、等張殺菌注射液（抗−酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び所定の受容者の血液で配合物を等張にする溶質を含有し得る）、及び懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び防腐剤を含む水性及び非水性殺菌サスペンションを含み得る。油、例えば、石油、動物、植物、又は合成油及び石鹸、例えば、脂肪アルカリ金属、アルミニウム、及びトリエタノールアミン塩、及び適切な洗浄剤は、また、非経口投与のために使用され得る。上の配合物は、また、直接の腫瘍内注射のために使用され得る。更に、注射の部位で、炎症を最小限にし又は排除するために、組成物は、１又はそれより多くの非イオン性界面活性剤を含有していてもよい。適切な界面活性剤としては、例えば、ポリエチレングリコールでの酸化プロピレンの縮合により形成された、疎水性塩基を有する酸化エチレンの高分子量付加化合物及びソルビタンモノオレエート、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。
非経口配合物は、単位投与体又は複数の投与体のシールされた容器、例えば、アンプル及びバイアルにより提供することができ、使用する直前に注射のために殺菌液体担体（例えば水）のみの添加を必要とするような凍結乾燥された状態において貯蔵され得る。即時注射溶液及びサスペンションは、前に記載される種類の及び当該技術分野において知られる、殺菌粉末、顆粒、及び錠剤から製造され得る。
【００５４】
癌を含む特定の病気又は状態の治療において有効となる本発明の化合物の量は、病気又は症状の性質に依存し、標準臨床技術により決定され得る。更に、インビトロでのアッセイを場合により用いて、最適な用量範囲の同定を容易とすることができる。配合物において用いられるべき正確な投与量は、また、投与の経路、及び病気又は症状の重症度に依存し、及び医師の判断及び各々の患者の環境に従って決められるべきである。好ましい用量は、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ及び更により好ましくは、１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。有効投与量は、インビトロ又は動物モデル試験バイオアッセイ又はシステムから誘導される用量反応曲線から推定され得る。
“治療的”処置は、病理の兆候を示す対象体に対して、それらの兆候を減少又は排除する目的のために施される処置である。本発明の化合物の“治療的有効量”は、化合物が、投与される対象体に有益な効果を提供するのに十分である化合物の量である。
それらの必要な患者は、疾患（例えば癌）に罹患していてもよいし、又はそのような疾患に対して大きな感受性を有することが判明しているものでもよい。従って、本発明による治療方法は、治療的及び予防的双方の効用を含む。
所望な治療的又は予防的活性を求めるため及び治療的有効用量の決定のために、本発明の化合物はインビボで試験され得る。例えば、そのような化合物は、ヒトにおいて試験する前に、ラット、マウス、鳥、牛、猿、うさぎなどを含むが、それらに制限されない適切な動物モデル系において試験され得る。インビボでの試験のために、ヒトに対する投与の前に、当該技術分野において知られる動物モデル系が、使用され得る。
【００５５】
上の所望な化合物が、１又はそれより多くの不斉中心を含む場合、そのような不斉中心の立体化学は、独立してＲ又はＳの形状であってもよく、又は両者の混合物であってもよい。不斉中心は、更に、Ｒ又はＳ又はＲ、Ｓ又はｄ、Ｄ、Ｉ、Ｌ又はｄ、Ｉ、Ｄ、Ｌのように表記され得る。
本件明細書に記載される化合物に関して、記載される用語のいずれかに加えられる語尾“エン”は、置換基の２つの部分が、化合物における２つの他の部分に各々接続されることを意味する（置換基が炭素を１個しか含まない場合を除く：その場合、その炭素は化合物内の２つの他の部分に接続される（例えばメチレン））。
用語“Ｃ1-12アルキル”は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどのような基を示す。好ましい“Ｃ1-12アルキル”基は、メチル、エチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル及びイソ−プロピルである。同様に、用語“Ｃ1-12アルキレン”は、化合物内の２つの他の部分に結合される１〜１２個の炭素の基を示す。
用語“Ｃ2-12アルケニル”は、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル(及び適切な炭素位置で付着されるオクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル基など)及び直鎖及びの分枝鎖のジエン及びトリエンのような基を示す。
【００５６】
用語“Ｃ2-12アルキニル”は、エタノール、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニル（及び適切な炭素位置で付着されるオクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル基など）及び直鎖及び分枝鎖のジ−及びトリ−インのような基を示す。
用語“Ｃ1-12置換アルキル”、“Ｃ2-12置換アルケニル”、“Ｃ2-12置換アルキニル”、“Ｃ1-12置換アルキレン”、 “Ｃ2-12置換アルケニレン”及び“Ｃ2-12置換アルキニレン”は、１以上の、及び好ましくは、１又は２つのハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、オキソ、保護オキソ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、グアニジノ、保護グアニジノ、複素環、置換複素環、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、シアノ、メチルスルホニルアミド、チオール、Ｃ1-10アルキルチオ又はＣ1-10アルキルスルホニル基により置換される基を示す。置換アルキル基は、１又はそれより多く、及び好ましくは、１回又は２回、同一であっても異なっていてもよい置換基で置換され得る。好ましい置換基は、ハロである。
【００５７】
用語“保護オキソ”は、２つのアルコキシ基で置換された２つの追加炭素原子に結合され又は置換ジオール部に２回結合され、従って非環式又は環状ケタル基を形成すする炭素原子を示す。
本件明細書に使用されるような用語“Ｃ1-12アルコキシ”は、基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを示す。好ましいアルコキシは、メトキシである。用語“Ｃ1-12置換アルコキシ”は、アルコキシのアルキル部が、Ｃ1-12置換アルキルに関連するような同一方法において置換され得ることを意味する。好ましい置換基は、ハロである。同様に、本件明細書に使用されるような用語“Ｃ1-12フェニルアルコキシ”は、フェニル基に結合される“Ｃ1-12アルコキシ”を意味する。
用語“Ｃ1-12アシルオキシ”は、本件明細書においては、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシなどを示す。
同様に、用語“Ｃ1-12アシル”は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、ベンゾイルなどの基を包含する。好ましいアシル基は、アセチル及びベンゾイルである。
【００５８】
用語“Ｃ1-12置換アシル”は、１又はそれより多くの、好ましくは、１又は２つのハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、オキソ、保護オキソ、シクロヘキシル、ナフチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12アシルオキシ、ニトロ、Ｃ1-12アルキルエステル、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、シアノ、メチルスルホニルアミノ、チオール、Ｃ1-10アルキルチオ又はＣ1-10アルキルスルホニル基により置換されたアシル基を示す。置換アシル基は、１又はそれより多く、及び好ましくは、１回又は２回、同一であっても異なっていてもよい置換基で置換され得る。
置換基の用語“Ｃ3-7シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環を含む。同様に、“Ｃ3-7シクロアルキル”であり得る置換基は、また、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環を含む“Ｃ5-7シクロアルキル”であり得る。
置換基の用語“Ｃ3-7置換シクロアルキル”又は“Ｃ5-7置換シクロアルキル”は、１又は２つのハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ1-10アルキルスルホキシド、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10置換アルキルチオ、Ｃ1-10置換アルキルスルホキシド、Ｃ1-10置換アルキルスルホニル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、オキソ、保護オキソ、（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、保護カルボキシ、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニル、アミノ、又は保護アミノ基により置換された上のシクロアルキル環を示す。
【００５９】
用語“シクロアルキレン”は、シクロアルキル基が２つの位置で結合して、２つの別個の追加の基を１つに接続するような、上で記載されるようなシクロアルキルを意味する。同様に、用語“置換シクロアルキレン”は、シクロアルキル基が、２つの位置で結合して、２つの別個の追加の基を１つに接続し、さらに少なくとも１つの追加置換基を有するシクロアルキレンを意味する。
用語“Ｃ5-7シクロアルケニル”は、１，２又は３−シクロペンテニル環、１，２，３又は４−シクロヘキセニル環又は１，２，３，４又は５−シクロヘプテニル環を示し、用語“置換Ｃ5-7シクロアルケニル”は、Ｃ1-12アルキルラジカル、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ1-12アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、保護カルボキシ、オキソ、保護オキソ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、(二置換)アミノ、フェニル、置換フェニル、アミノ又は保護アミノにより置換された上のＣ5-7シクロアルケニル環を示す。
用語“Ｃ5-7シクロアルケニレン”は、シクロアルケニル基が、２つの位置で結合して、２つの別個の追加の基を１つに接続するような、上記のようなシクロアルケニル環である。Ｃ5-7シクロアルケニレンの例としては、１，３−シクロペンチレン及び１，２−シクロヘキシレンが挙げられる。
同様に、“置換Ｃ5-7シクロアルケニレン”は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ1-10アルキルスルホキシド、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10置換アルキルチオ、Ｃ1-10置換アルキルスルホキシド、Ｃ1-10置換アルキルスルホニル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、オキソ、保護オキソ、（モノ置換）アミノ、(二置換)アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、保護カルボキシ、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニル、アミノ、又は保護アミノ基により更に置換されたシクロアルケニレンを意味する。
【００６０】
用語“ヘテロ環”又は“複素環”は、１〜４個のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄及び／又は窒素、特には窒素を、単独で又は硫黄又は酸素環原子と併せてのいずれかで有する、場合により置換されていてもよい５〜８員環を示す。用語“二環式ヘテロ環”は、そのような２つの環が互いに融合されたもの意味する。これらの５〜８員環は、飽和、完全に不飽和又は部分的に不飽和されていてもよく、完全に飽和された環が好ましい。好ましい複素環としては、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、２−アミノ−イミダゾイル、テトラヒドロフラノ、ピロロ、テトラヒドロチオフェン−イル、ヘキシルメチレンイミノ及びヘプチルメチルレンイミノが挙げられる。
用語“置換ヘテロ環”又は“置換複素環”及び“置換二環式ヘテロ環”は、上記の複素環又は融合二環式複素環が、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12置換アルコキシ、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノカルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ1-12アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、ヘテロ環又は置換ヘテロ環基であり得る、同一であっても異なっていてもよい、１又はそれより多くの、及び好ましくは、１又は２つの置換基で置換されることを意味する。
【００６１】
用語“ヘテロアリール”は、１〜４個のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄及び／又は窒素、特には、窒素を、単独で又は硫黄又は酸素環原子と併せてのいずれかで有する５〜６員環系である複素環芳香族誘導体を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニル、ピリダジニル、ピロロ、フラノ、オキサゾロ、イソキサゾロ(isoxazolo)、フタリミド(phthalimido)、チアゾロ(thiazolo)などが挙げられる。
用語“置換ヘテロアリール”は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12置換アルコキシ、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12置換アシル、Ｃ1-12アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ1-12アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ基であり得る、同一であっても異なっていてもよい、１又はそれより多くの、及び好ましくは、１又は２つの置換基で置換される上記のヘテロアリールを意味する。
【００６２】
用語“Ｃ7-18フェニルアルキル”は、アルキル鎖内の任意の位置で、フェニルにより置換されたＣ1-12アルキル基を示す。定義は、以下の式の基を含む：−フェニル−アルキル、−アルキル−フェニル及び−アルキル−フェニル−アルキル。そのような基の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニル（ｎ−プロピル）、４−フェニルヘキシル、３−フェニル（ｎ−アミル）、３−フェニル（ｓ−ブチル）などが挙げられる。好ましいＣ7-18フェニルアルキル基は、フェニル基と組み合わせされた本件明細書に記載される好ましいアルキル基のいずれか１つである。
同様に、用語“Ｃ1-12ヘテロシクロアルキル”は、本件明細書に記載されるような、アルキル鎖内の任意の位置で、“ヘテロ環”により置換されたＣ1-12アルキル基を示す。定義は、以下の式の基を含む：−複素環−アルキル、−アルキル−複素環及び−アルキル−複素環−アルキル。好ましいＣ1-12ヘテロシクロアルキル基は、本件明細書に記載される好ましいヘテロ環基のいずれか１つと組み合わせされた、本件明細書に記載される好ましいアルキル基のうちのいずれか１つである。
【００６３】
用語“Ｃ7-18置換フェニルアルキル”及び“Ｃ1-12置換ヘテロシクロアルキル”は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、オキソ、保護オキソ、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、グアニジノ、保護グアニジノ、複素環、置換複素環、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12置換アルコキシ、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12置換アシル、Ｃ1-12アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-12ジアルキル）カルボキサミド、シアノ、Ｎ−（Ｃ1-12アルキルスルホニル）アミノ、チオール、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ1-10アルキルスルホニル基より選択される、１又はそれより多くの、及び好ましくは、１又は２つの基で置換された（アルキル、又はここで適応できるところのフェニル又は複素環部上で）Ｃ7-18フェニルアルキル基又はＣ1-12ヘテロシクロアルキルを示し；及び／又はフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12置換アルコキシ、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12置換アシル、Ｃ1-12アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ1-12アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、環状Ｃ2-12アルキレン又はフェニル基（置換又は未置換される）より選択された１又はそれより多くの、及び好ましくは、１又は２つの置換基で、得られるビフェニル基のために、置換され得る。置換アルキル、フェニル又は複素環基は、同一であっても異なっていてもよい、１又はそれより多くの、及び好ましくは、１又は２つの置換基で置換され得る。
【００６４】
用語“Ｃ7-18フェニルアルキレン”は、フェニルアルキル基が２つの位置で結合して、２つの別個の追加の基を１つに接続するような、上記のようなＣ7-18フェニルアルキルを特定する。定義は、以下の基を含む：−フェニル−アルキル−、−アルキル−フェニル−及び−アルキル−フェニル−アルキル−。フェニル環上の置換基は、１，２、１，３又は１，４であり得る。Ｃ7-18フェニルアルキレンとしては、例えば、１，４−トリレン及び１，３−キシリレンが挙げられる。
同様に、用語“Ｃ1-12ヘテロシクロアルキレン”は、ヘテロシクロアルキル基が２つの位置で結合して、２つの別個の追加の基を１つに接続するような、上記のようなＣ1-12ヘテロシクロアルキルを特定する。定義は、以下の式の基を含む：−複素環−アルキル−、−アルキル−複素環及び−アルキル−複素環−アルキル−。
用語“Ｃ7-18置換フェニルアルキレン”及び“Ｃ1-12置換ヘテロシクロアルキレン”は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ1-10アルキルスルホキシド、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10置換アルキルチオ、Ｃ1-10置換アルキルスルホキシド、Ｃ1-10置換アルキルスルホニル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、オキソ、保護オキソ、（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、保護カルボキシ、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニル、アミノ又は保護アミノ基により、フェニル環上で又はアルキル基上で更に置換される上記のようなＣ7-18フェニルアルキレン又はＣ1-12ヘテロシクロアルキレンを意味する。
【００６５】
用語“置換フェニル”は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12置換アルコキシ、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12置換アシル、Ｃ1-12アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ1-12アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ又はフェニルからなる群より選択される、１又はそれより多くの、及び好ましくは、１又は２つの基で置換されたフェニル基を特定し、その中において、フェニルは、置換され又は未置換である（例えば、ビフェニルを生じるように）。
用語“フェノキシ”は、分子の残りの部分に対する結合が酸素原子を介して行われる、酸素原子に結合されたフェニルを示す。用語“置換フェノキシ”は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12置換アルコキシ、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ1-12アルキル）スルホニル）アミノ及びＮ−（フェニルスルホニル）アミノからなる群より選択される、１又はそれより多くの及び好ましくは、１又は２つの基で置換されたフェノキシ基を特定する。
【００６６】
用語“アリール”は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はチオ又はチオアルキルより選択された１又はそれより多くの基により置換され又は未置換であり得る、少なくとも１つの炭素環芳香族基又は複素環芳香族基を有する芳香族基を言及する。アリール環の限定されない例は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリルなどである。用語“アリールオキシ”は、分子の残りに対する結合が、酸素原子を介する、酸素原子に結合された“アリール”基を言及する。
用語“Ｃ7-18置換フェニルアルコキシ”は、フェニルアルキル部が、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、オキソ、保護オキソ、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-12ジアルキル）カルボキサミド、シアノ、Ｎ−（Ｃ1-12アルキルスルホニル）アミノ、チオール、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ1-10アルキルスルホニル基より選択された、１又はそれより多くの、及び好ましくは、１又は２つの基で置換される、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合されたＣ7-18フェニルアルコキシ基を示し；及び／又はフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ1-12アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ又はフェニル基（得られるビフェニル基のために置換され又は未置換である）より選択された、１又はそれより多くの、及び好ましくは、１又は２つの置換基で置換され得る。置換アルキル又はフェニル基は、同一であっても異なっていてもよい、１又はそれより多くの、及び好ましくは、１又は２つの置換基で置換され得る。
【００６７】
用語“フタルイミド”は、１，２−ベンゼンジカルボン酸とも呼ばれるフタル酸から製造される環状イミドを意味する。用語“置換フタルイミド”は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12置換アルコキシ、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ1-12アルキル）スルホニル）アミノ及びＮ−（フェニルスルホニル）アミノからなる群より選択される、１又はそれより多くの、及び好ましくは、１又は２つの基で置換されたフタルイミド基を特定する。
用語“置換ナフチル”は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アシル、Ｃ1-7アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ1-12アルキル）スルホニル）アミノ又はＮ−（フェニルスルホニル）アミノからなる群より選択される、同一環又は異なる環上のいずれかの、１又はそれより多くの、及び好ましくは、１又は２つの基で置換されたナフチル基を特定する。また、用語“置換ナフチル”は、置換基が異なる二置換ナフチル基を表す。
【００６８】
用語“ナフチレン”は、２つの位置で結合して、２つの別個の追加の基を１つに接続するような、ナフチル基を意味する。同様に、用語“置換ナフチレン”は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ1-10アルキルスルホキシド、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ1-10置換アルキルチオ、Ｃ1-10置換アルキルスルホキシド、Ｃ1-10置換アルキルスルホニル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、オキソ、保護オキソ、（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、保護カルボキシ、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニル、アミノ、又は保護アミノ基により更に置換されるナフチレン基を意味する。
用語“ハロ”及び“ハロゲン”は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を言及する。同一でも異なっていてもよい１又はそれより多くのハロゲンが存在していてもよい。
用語“（モノ置換）アミノ”は、フェニル、置換フェニル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12置換アシル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12置換アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ2-12置換アルキニル、Ｃ7-18フェニルアルキル、Ｃ7-18置換フェニルアルキル、複素環、置換複素環、Ｃ1-12ヘテロシクロアルキル及びＣ1-12置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１つの置換基を有するアミノ基を言及する。（モノ置換）アミノは、更に、用語“保護（モノ置換）アミノ”により包含されるようなアミノ−保護基を有し得る。
【００６９】
用語“（二置換）アミノ”は、フェニル、置換フェニル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12置換アルキル、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12アルケニル、Ｃ1-12アルキニル、Ｃ7-18フェニルアルキル、Ｃ7-18置換フェニルアルキル、Ｃ1-12ヘテロシクロアルキル及びＣ1-12置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される２つの置換基を有するアミノ基を言及する。２つの置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
本件明細書で使用されるような用語“アミノ−保護基”は、分子の他の官能基を反応させつつ、アミノ官能性をブロック又は保護するために通常用いられるアミノ基の置換基を言及する。用語“保護（モノ置換）アミノ”は、モノ置換アミノ窒素原子上にアミノ−保護基があることを意味する。更に、用語“保護カルボキシサミド”は、カルボキサミド窒素上にアミノ−保護基があることを意味する。同様に、用語“保護Ｎ−（Ｃ1-12アルキル）カルボキサミド”は、カルボキサミド窒素上にアミノ−保護基があることを意味する。
用いられるアミノ−保護基の種類は、誘導体化アミノ基がその後の反応の状態に安定である限り決定的な要素ではなく、適切なポイントで、化合物の残りを分裂することなく除去され得る。好ましいアミノ−保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｓ及びＦｍｏｃである。上の用語により包含されるアミノ−保護基の更なる例は、有機合成及びペプチド技術においてよく知られ及び、例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuts、“Protective Groups in Organic Synthesis,”2nd ed., John Wiley及びSons, New York, NY, 1991, Chapter 7, M.Bondanzsky, “Principles of Peptide Synthesis,”1st及び2nd revised ed., Springer-Verlag, New York, NY, 1984及び1993及びStewart及びYoung, “Solid Phase Peptide Synthesis, ”2nd ed., Pierce Chemical Co., Pockford, IL, 1984に記載され、それらの各々は、参考文献として本件明細書に組み込まれる。関連用語“保護アミノ”は、上で議論されたアミノ−保護基で置換されたアミノ基を定義する。
【００７０】
本件明細書で使用されるような用語“保護グアニジノ”は、１又は２つのグアニジノ窒素原子上の“アミノ−保護基”を言及する。“保護グアニジノ”基の例は、T.W.Greene及びP.G.M.Wuts;M.Bodanzsky;及びStewart及びYoung（上記）により記載される。
用語“エピミノ”は、−ＮＨ−を意味する。用語“置換エピミノ”は、Ｒが、“（モノ置換）アミノ”の定義の下、上で挙げられた置換基である−Ｎ（Ｒ）−を意味する。
用語“Ｃ1-5アルキレンエピミノ”は、エピミノを、任意のポイントで、鎖に沿って有する１〜５個の炭素アルキレン鎖を言及する。用語“Ｃ1-5置換アルキレンエピミノ”は、ａ）エピミノ位置で（上記の、“置換エピミノ”のような同一方法において）；及び／又はｂ）１又はそれより多くのアルキレン位置で（上記のような“置換アルキレン”のような同一の方法において）置換されるＣ1-5アルキレンエピミノ基を言及する。
用語“チオ”は、−ＳＨ又は、２つの他の基の間にある場合、−Ｓ−を言及する。用語“Ｃ1-10アルキレンチオ”は、チオを、任意のポイントで、鎖に沿って、有する１〜１０個の炭素アルキレン鎖を言及する。用語“Ｃ1-10置換アルキレンチオ”は、１又はそれより多くのアルキレン位置で（上記のような、“置換アルキレン”のような同一方法において）置換されるＣ1-10アルキレンチオ基を言及する。
【００７１】
用語“スルホニル”は、−Ｓ（Ｏ）2−を言及する。用語“Ｃ1-10アルキレンスルホニル”は、スルホニルを、任意のポイントで、鎖に沿って有する１〜１０個の炭素アルキレン鎖を言及する。用語“Ｃ1-10置換アルキレンスルホニル”は、１又はそれより多くのアルキレン位置で（上記のような、“置換アルキレン”のような、同一方法において）置換されるＣ1-10アルキレンスルホニル基を言及する。
用語“スルフィニル”は、−Ｓ（Ｏ）−を言及する。用語“Ｃ1-10アルキレンスルフィニル”は、スルフィニルを、任意のポイントで、鎖に沿って有する１〜１０個の炭素アルキレン鎖を言及する。用語“Ｃ1-10置換アルキレンスルフィニル”は、１又はそれより多くのアルキレン位置で（上記のような、“置換アルキレン”のような同一方法において）置換されるＣ1-10アルキレンスルフィニル基を言及する。
用語“オキシ”は、−Ｏ−を言及する。用語“Ｃ1-10アルキレンオキシ”“Ｃ1-10アルキレンジオキシ”及び“Ｃ1-10アルキレントリオキシ”は、それぞれ１、２又は３個の−Ｏ−を、任意の位置で、鎖に沿って有する１〜１０個の炭素アルキレン鎖を言及し、但し、連続する２つの酸素原子はなく、及び但し、いずれか２つの酸素原子は、少なくとも２つの炭素により分離される。用語“Ｃ1-10置換アルキレンオキシ”“Ｃ1-10置換アルキレンジオキシ”及び“Ｃ1-10置換アルキレントリオキシ”は、丁重には、１又はそれより多くのアルキレン位置で（上記のような、“置換アルキレン”のような同一方法において）置換される、“Ｃ1-10アルキレンオキシ”、“Ｃ1-10アルキレンジオキシ”及び“Ｃ1-10アルキレントリオキシ”を言及する。
【００７２】
用語“チオカルボニル”は、−Ｃ（Ｓ）Ｈ又は、２つの他の基の間の場合、−Ｃ（Ｓ）−を言及する。用語“チオエステル”は、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ又は、２つの他の基の間の場合、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−を言及する。
本件明細書に使用されるような用語“カルボキシ−保護基”は、カルボン酸基をブロック又は保護するために通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを言及するが、反応は、化合物上の他の官能基で行われる。これらの基の例は、参考文献として本件明細書に組み込まれる、E.Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry,”J.G.W.McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5及びT.W.Greene及びP.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley及びSons, New York, NY, 1991, Chapter 5において見出される。関連用語は、上のカルボキシ−保護基の１つで置換されたカルボキシ基を言及する“保護カルボキシ”である。
用語“ヒドロキシ−保護基”は、ヒドロキシ基に結合された容易に開裂できる基を言及する。ヒドロキシ−保護基の種類は、誘導体化ヒドロキシ基がその後の反応の状態に安定である限り決定的な要素ではなく、適切なポイントで、分子の残りを分裂することなく、除去され得る。ヒドロキシ−保護基の例は、C.B.Reese及びE.Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J.G.W.McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 3及び4のそれぞれ、及びT.W.Greene及びP.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley及びSons, New York, NY, 1991, Chapters 2及び3により記載される。関連用語は、上のヒドロキシ保護基の１つで置換されたヒドロキシ又はヒドロキシメチルを言及する“保護ヒドロキシ”及び“保護ヒドロキシメチル”である。
【００７３】
用語“Ｃ1-10アルキルチオ”は、スルフィド基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基などを言及する。
用語“Ｃ1-10アルキルスルホキシド”は、スルホキシド基、例えば、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、ｎ−プロピルスルホキシド、イソプロピルホキシド、ｎ−ブチルスルホキシド、ｓ−ブチルスルホキシドなどを示す。用語“Ｃ1-10アルキルスルホニル”は、基、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどを包含する。また、上のチオ、スルホキシド又はスルホニル基が、アルキル鎖上の任意のポイントでで存在し得ることが、理解されるべきである（例えば、２−メチルメルカプトエチル）。
用語“Ｃ1-10置換アルキルチオ”、“Ｃ1-10置換アルキルスルホキシド”、及び“Ｃ1-10置換アルキルスルホニル”は、これらの基のＣ1-10アルキル部が、“置換アルキル”に関して上記のように置換され得ることを示す。
用語“フェニルチオ”、“フェニルスルホキシド”及び“フェニルスルホニル”は、フェニル基を含む、チオール、スルホキシド、又はスルホンのそれぞれを特定する。用語“置換フェニルチオ”、“置換フェニルスルホキシド”及び“置換フェニルスルホニル”は、これらの基のフェニルが、“置換フェニル”に関して上記のように置換され得ることを意味する。
【００７４】
用語“Ｃ1-12アルキルアミノカルボニル”は、アミノカルボニル基の窒素に結合されたＣ1-12アルキルを意味する。Ｃ1-12アルキルアミノカルボニルの例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル及びブチルアミノカルボニルが挙げられる。用語“Ｃ1-12置換アルキルアミノカルボニル”は、アルキルが、Ｃ1-12置換アルキルに関して上記のように置換され得る、アミノカルボニル基の窒素に結合された置換アルキルを示す。
用語“Ｃ1-12アルキルカルボニル”は、カルボニル基に結合された“Ｃ1-12アルコキシ”基を意味する。用語“Ｃ1-12置換アルコキシカルボニル”は、アルコキシが、“Ｃ1-12置換アルキル”に関して上記のように置換され得る、カルボニル基に結合された置換アルコキシを示す。
用語“フェニルアミノカルボニル”は、アミノカルボニル基の窒素に結合されたフェニルを意味する。用語“置換フェニルアミノカルボニル”は、フェニルが、置換フェニルに関して上記のように置換され得る、アミノカルボニル基の窒素に結合された置換フェニルを示す。
用語“Ｃ1-12アルキルアミチオノカルボニル”は、アルキルが、上に定義されるような同一の意味を有する、アミノチオカルボニルに結合されたＣ1-12アルキルを意味する。
【００７５】
用語“Ｃ1-12置換アルキルアミノチオカルボニル”は、アルキルが、Ｃ1-12置換アルキルに関して上記にように置換され得る、アミノチオカルボニル基に結合された置換アルキルを示す。
用語“フェニルアミノチオカルボニル”は、フェニルが、上に定義されるような同一の意味を有する、アミノチオカルボニル基に結合されたフェニルを意味する。
用語“置換フェニルアミノチオカルボニル”は、フェニルが、置換フェニルに関して上記にように置換され得る、アミノチオカルボニル基に結合された置換フェニルを示す。
用語“フェニレン”は、フェニル基が、一緒に２つの別の追加基を接続する２つの位置で結合されるフェニル基を意味する。
用語“置換フェニレン”は、フェニル基が、一緒に２つの別の追加基を接続する２つの位置で結合され、その中において、フェニルが、“置換フェニル”に関して上記のように置換されるフェニル基を意味する。
用語“置換Ｃ1-12アルキレン”は、アルキル基が２つの位置で結合して、２つの別個の追加の基を１つに接続し、かつ更に追加置換基を有するＣ1-12アルキル基を意味する。
用語“環状Ｃ2-7アルキレン”、“置換環状Ｃ2-7アルキレン”、“環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン”及び“置換環状Ｃ2-7ヘテロアルキレン”は、二環系において得られるフェニル基に結合された（“融合された”）そのような環状基を定義する。環状基は、飽和され又は１又は２つの二重結合を含有し得る。更に、環状基は、環状Ｃ2-7ヘテロアルキレンである、１又は２個の酸素、窒素又は硫黄原子により置換された、１又は２つのメチレン又はメチン基を有し得る。
【００７６】
環状アルキレン又はヘテロアルキレン基は、適切な場合、以下の基：ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、オキソ、保護オキソ、Ｃ1-4アシルオキシ、フォルミル、Ｃ1-12アシル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ1-10アルキルスルホキシド、Ｃ1-10アルキルスルホニル、ハロ、アミノ、保護アミノ、（モノ置換）アミノ、保護（モノ置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヒドロキシメチル又は保護ヒドロキシメチルからなる群より選択される化合物（例えば、アルキレン）の別の部分に接続され得る、同一又は異なる置換基により１回又は２回置換され得る。
ベンゼン基上で融合された環状アルキレン又はヘテロアルキレン基は、２〜１０の環員を含有し得るが、それは、好ましくは、３〜６の員を含有する。そのような飽和環状基の例は、得られた二環系が、２，３−ジヒドロ−インダニル及びテトラリン環である場合にある。環状基が、不飽和である場合、例は、得られた二環系が、ナフチル環又はインドリルである場合に発生する。各々が、１つの窒素原子及び１以上の二重結合、好ましくは、１又は２つの二重結合を含有する融合された環状基の例は、ベンゼンラジカルが、ピリジノ、ピラノ、ピロロ、ピリジニル、ジヒドロピロロ、又はジヒドロピリジニル環に融合される場合にある。各々が、１つの酸素原子及び１又は２つの二重結合を含有する融合された環状基の例は、ベンゼンラジカル環が、フロ、ピラノ、ジヒドロフラノ、又はジヒドロピラノ環に融合される場合にある。各々が、１つの硫黄原子を有し及び１又は２つの二重結合を含有する融合された環状基の例は、ベンゼン基が、チエノ、チオピラノ、ジヒドロチエノ又はジヒドロチオピラノ環である場合にある。硫黄及び窒素から選択される２個のヘテロ原子及び１又は２つの二重結合を含有する環状基の例は、ベンゼンラジカル環が、チアゾロ、イソチアゾロ、ジヒドロチアゾロ又はジヒドロイソチアゾロ環に融合される場合にある。酸素及び窒素から選択される２つのヘテロ原子及び１又は２つの二重結合を含有する環状基の例は、ベンゼン環が、オキサゾロ、イソキサゾロ、ジヒドロオキサゾロ又はジヒドロイソオキサゾロ環に融合される場合にある。２つの窒素ヘテロ原子及び１又は２つの二重結合を含有する環状基の例は、ベンゼン環が、ピラゾロ、イミダゾロ、ジヒドロピラゾロ又はジヒドロイミダゾロ環又はピラジニルに融合される場合に発生する。
【００７７】
用語“カルバモイル”は、基が２つの位置で結合して、２つの別個の追加の基を１つに接続する−ＮＣ（Ｏ）−基を意味する。
用語“有機又は無機カチオン”は、カルボン酸塩のカルボン酸アニオンのための対イオンに関する。
対イオンは、アルカリ及びアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、アルミニウム及びカルシウム）；アンモニウム及びモノ−、ジ−及びトリ−アルキルアミン、例えば、トリメチルアミン、シクロヘキシルアミン；及び有機カチオン、例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニウムなどのカチオンから選択される。例えば、参考文献として本件明細書に組み込まれる“Pharmaceutical Salts”, “Berge et al., J.Pharm Sci., 66:1-19(1977)を参照されたい。上の用語により包含される他のカチオンは、プロカイン、キニーネ及びＮ−メチルグルコサミンのプロトン化形態、及び塩基性アミノ酸、例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシン及びアルギニンのプロトン化形態を含む。更に、カルボン酸及びアミノ基により形成された本発明の化合物の双性形態は、この用語により言及される。例えば、カルボン酸アニオンのためのカチオンは、位置が、（第四アンモニウム）メチル基で置換される場合に存在するであろう。カルボン酸アニオンのための好ましいカチオンは、ナトリウムカチオンである。
【００７８】
本発明の化合物は、また、溶剤和物及び水和物として存在し得る。従って、これらの化合物は、例えば、水和の水、又は１、多くの、又はいずれかの、母液溶剤の分子のそれらの蒸留で結晶化することができる。そのような化合物の溶媒和物及び水和物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の１又はそれより多くの化合物は、生物学的に活性なエステル形態、例えば、非毒性の、代謝的に不安定なエステル形態において存在し得る。そのようなエステル形態は、増加した血液レベルを含み及び化合物の対応する非−エステル化形態の有効性を延長する。使用され得るエステル基としては、低アルコキシメチル基、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチルなど；−（Ｃ1-12）アルコキシエチル基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなど；２−オキソ−１，３−ジオオキシレン(diooxlen)−４−イルメチル基、例えば、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルなど；Ｃ1-10アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソ−プロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル(pivaloyloxymethyl)、ピバロイルオキシエチル(pivaloyloxyethyl)、−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル基；−アセトキシエチル；１−（Ｃ1-12アルキルオキシカルボニルオキシ）エチル基、例えば、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基；及び１−（Ｃ1-12アルキルアミノカルボニルオキシ）エチル基、例えば、１−（メチルアミノカルボニルオキシ）エチル基が挙げられる。
【００７９】
用語“アミノ酸”は、２０の自然発生アミノ酸のいずれか１つ又は自然発生のアミノ酸のいずれか１つのＤ−形態を含む。更に、用語“アミノ酸”はさらに、自然発生アミノ酸の機能的等価体(functional equivalent)である、Ｄ−アミノ酸以外の他の非−自然発生アミノ酸を含む。そのような非−自然発生アミノ酸は、例えば、ノルロイシン（“Ｎｌｅ”）、ノルバリン（“Ｎｖａ”）、Ｌ−又はＤ−ナフタラニン(naphthalanine)、オルニチン（“Ｏｒｎ”）、ホモアルギニン（ホモＡｒｇ）及びペプチド技術においてよく知られる他のもの、例えば、M.Bodanzsky, “Principles of Peptide Synthesis”, 1st 及び2nd revised ed., Springer-Verlag, New York, NY, 1984及び1993及びStewart及びYoung, “Solid Phase Peptide Synthesis”, 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984（その双方が、本件明細書に参考文献として組み込まれる）において記載されるものを含む。アミノ酸及びアミノ酸アナログは、商業的に購入され(Sigma Chemical Co.;Advanced Chemtech)又は当該技術分野において知られる方法を用いて合成することができる。
請求の範囲に記載されている発明の位置が、最大３つの一連の“置換基”を有することが理解されるべきである。例えば、“置換フェニル”で置換され、順に、“置換アルキル”で置換される“置換アルキル”は、順に、もう１つの基により置換され及びもはや更に置換され得ない。しかしながら、また、本発明が、適切な場合、３より多くの平行(parallel)置換基を熟考することが理解されるべきである。例えば、適切な場合、アルキル基上の３個より多くの水素は、ハロ及びヒドロキシを含む１又はそれより多くの種々の基で置換され得る。
【００８０】
キノリニウム誘導体の一般合成
実施例の化合物の合成は、スキーム１において示されるように達成された。種々のキノリンのアルキル化を、ジクロロメタン、クロロホルム又はトルエン中のアルキルトリフラート、アルキルスルフェート、アリキルメタンスルホネート又はアルキルトシレートを用いて達成して、所望なキノリニウム塩を提供した。乾燥に対する蒸発又は簡単なろ過からなる精製、及び生産は、常に高かった。Ｎ−置換ピロールは、触媒ヨウ素、又は触媒酢酸を用いて、２，５−ヘキサジオンでの第一級アミンの凝縮により合成された。ピロールは、ビルスマイヤー−ハック条件(vilsmeier-Haack condition)を用いてホルミル化された。アルデヒド及びキノリニウム塩の間のピペリジン触媒の凝縮は、所望な最終キノリニウム誘導体を提供した。
【００８１】
【化９】
2008527047.tif 000013
【００８２】
スキーム１．キノリニウムアナログの合成
中間体Ａ．を提供するためのキナルジンのアルキル化についての一般手順(Tetrahedron 2003、59、4911-4921)：
【００８３】
【化１０】
2008527047.tif 000014
【００８４】
中間体Ｂ．を提供するためのピロールの形成についての一般手順（J.Org.Chem.2004，69，213-216）：
【００８５】
【化１１】
2008527047.tif 000015
【００８６】
中間体Ｃ．を形成するためのホルミル化についての一般手順(J. Org.Chem.1959、24、372-374)：
【００８７】
【化１２】
2008527047.tif 000016
【００８８】
縮合のための一般手順：
メタノール（１ｍＬ）中の２−メチルキノリニウム塩（０．５７１ｍｍｏｌ）及びアルデヒド（０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４〜１６時間還流した。溶液を室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、固体を提供した。
【実施例】
【００８９】
中間体の製造
中間体１：（２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキサルデヒド(dicarboxaldehyde)）を、以下のように製造した：
【００９０】
【化１３】
2008527047.tif 000017
【００９１】
無水トルエン（９ｍＬ）中の２，５−ジメチル−１−フェニルピロール(Banik J.Org.Chem.2004、69、213-216)（１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０．２ｅｑ）の攪拌溶液に、ＰＯＣｌ3（８．２ｅｑ）を滴下で添加した。溶液を、１１０℃に６時間加熱した。混合物を、室温に冷却した。ＮａＯＡｃ（サット）(sat)（１００ｍＬ）を、添加し及び次いで、２０分間激しく攪拌した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）及び５ｇのＫ2ＣＯ3（ｓ）を添加した。混合物を、色が、水性層から全く消えるまで振動した。有機層を、ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄し及び蒸発して、２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキサルデヒドを提供した。
: 1HNMR (CDCl3): d 10.29 (s, 2H), 3.83 (t,  J= 7.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
中間体２：（４’−ホルミル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル）を、以下のように製造した：
【００９２】
【化１４】
2008527047.tif 000018
【００９３】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４’−ホルミル−ビフェニル−３−カルボン酸（０．５００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３０５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルトリフラート（．２６ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その溶液を、室温で１６時間攪拌した。ｐｐｔを、ろ過し及び有機層を濃縮して、白色固体（０．３９５ｇ、７４％）を提供した。 1H NMR (CDCl3) 10 1(s, 1H) 8.33(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd,J=9.1Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz , 2H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H ), 3.97 (s, 3H)。
【００９４】
中間体３：
１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のキナルジン（１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、メチルトリフラート（１．４７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その溶液を、１６時間攪拌し、真空ろ過を介して収集された沈殿物を得て、１，２−ジメチルキノリニウムトリフラートを提供した。
1H NMR (DMSO) d 8.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.11 (s, 6H)。
【００９５】
中間体４：
６−ブロモ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート
中間体３の方法を使用
: 1H NMR (DMSO) d 8.99 (d,  Ｊ= 8.6 Hz, 1H), 8.71 (d,  Ｊ= 2.3 Hz, 1H), 8.53 (d,  Ｊ= 9.5 Hz, 1H), 8.36 (dd,  Ｊ= 9.5, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d,  Ｊ= 8.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。
ＨＰＬＣを使用して、残りの化合物を特徴付けた。ゾルバックス(Zorbax)−ＳＢ  Ｃ−１８分析カラム（５ｍｍ）を、ＣＨ3ＣＮ（１５分にわたり０〜１００％）中の０．０５％ＴＦＡに対して、Ｈ2Ｏ中の溶離剤０．０５％ＴＦＡを用いて、１．５ｍＬ／分の流速で使用した。
表２．キノリニウム塩の保持時間（Ｒt）
【００９６】
2008527047.tif 000019
【００９７】
中間体１２：
２，５−ジメチル−１−フェニルピロール
２，５−ヘキサジオン（１．２ｍｍｏｌ）及びアニリン（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、ヨウ素（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を、１６時間攪拌した。溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し及び次いで、５％ＮａＳＳＯ3、ＮａＨＣＯ3及び塩水（各々５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し及び真空下で濃縮して、２，５−ジメチル−１−フェニルピロールを提供した。
1HNMRは、リット(lit)値と一致する(Ｊ.Org.Chem.1959、24、372-374)。
【００９８】
中間体１３：
２．５−ジメチル−１−（３−ピリジル）ピロール
中間体１２についての方法
1HNMR (CDCl3): d 8.60 (dd, Ｊ= 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (td,Ｊ= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, Ｊ= 7.2, 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, Ｊ= 7.9 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.18 (s, 6H)。
【００９９】
中間体１４：
１−ブチル−２，５−ジメチルピロール
中間体１２についてと同様の方法
1HNMR (CDCl3): d 5.76 (s, 2H), 3.72 (t, Ｊ= 3.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
中間体１４に関する代替方法：
ブチルアミン６．３ｇのサンプルを、１，５−ヘキサンジオン９．６ｇで処理し、及び次いで、２ｕｌの酢酸を添加した。その混合物を、触ってみると暖かくし、そして氷浴中に置いた。４時間後、氷浴は、融解し、及び３ｍｌの水層を分離した。その混合物を、３０ｍｌのヘキサン及び１０ｍｌの水で処理し及び−２０℃で貯蔵した。翌日、有機層を、冷凍水性層からデカントし、次いで、有機層を、真空で蒸発して、淡黄色油として、１２．２４ｇの１−ブチル−２，５−ジメチルピロールを提供した。
【０１００】
中間体１５：
２．５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
無水トルエン（９ｍＬ）中の２，５−ジメチル−１−フェニルピロール（１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２ｍｍｏｌ）のよく攪拌された溶液に、ＰＯＣｌ3（１２ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、１１０℃に６時間加熱した。混合物を、室温に冷却した。ＮａＯＡｃ（サット）（１００ｍＬ）を、添加し及び次いで、２０分間強力に攪拌した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）及び５ｇのＫ2ＣＯ3を添加した。その混合物を、色が、水性層から全く消えるまで振動した。有機層を、ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄し及び蒸発して、２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドを提供した。
1HNMR (CDCl3): d 9.87 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 2.27 (s,3H), 1.98 (s, 3H)。 
【０１０１】
中間体１６：
２，５−ジメチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
中間体１５についてと同様の方法
1HNMR (CDCl3): d 9.89 (s, 1H), 8.75-8.74(m, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.42 (s, 1h), 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
【０１０２】
中間体１７：
２，５−ジメチル−１−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
１：１のＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いて中間体１５、シリカ上のＴＬＣ、Ｐｆ＝０．３に関して製造した。
1HNMR (CDCl3)δ10.30 (s, 2H), 3.83-3.80(m, 2H), 3.15(s, 6H), 1.65-1.62(m, 2H), 1.43-1.38(m, 2H), 0.99(t,J=7.4,3H)。
【０１０３】
中間体１８：
４−ベンジルオキシ−３−クロロベンズアルデヒド
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド０．１５６ｇのサンプルを、攪拌棒を有する１３Ｘ１００ｍｍの試験管に入れた。次いで、無水炭酸カリウム０．３３ｇ、次いで、０．５ｍｌの乾燥アセトンを添加した。次いで、０．１２ｍｌの臭化ベンジルを添加し、及びその混合物を室温で一晩中攪拌した。２２時間攪拌した後、２ｍｌのジクロロメタンを添加し、及び固体をろ過により除去した。ろ液のＴＬＣは、シリカ上でジクロロメタンについてのＴＬＣ上の新しいスポット、ＲＦ０．７、及び出発物質なし、ＲＦ０．２を示した。蒸留により、白色固体を得た。
【０１０４】
中間体１９：
３，４−ジホルミル−２，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）ピロール
Ａ：２，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）ピロール
１．６７ｇのヘキサン−２，５−ジオンのサンプルを、攪拌棒を有する２０ｍｌのバイアルに入れた。次いで、１．６７ｍｌのフェネチルアミン、次いで、０．１ｍｌの酢酸を添加した。酢酸の添加で、その混合物が急速に温まり、及び濁ってきた。その混合物を、２時間攪拌し、次いで、１０ｍｌのヘキサン及び２ｍｌの水を添加した。混合物を、一晩中攪拌した。有機層を分離し、及び蒸発して、−２０℃の貯蔵で固体になる２．５ｇの淡黄色油を得た。
NMR DMSO 7.27-7.11, M, 5 H, 5.58, S, 2H, 3.90, T, 2H, 2.80, T, 2H
Ｂ：３，４−ジホルミル−２，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）ピロール
２，５ジメチル−１−（２−フェニルエチル）ピロール０．１ｇを、攪拌棒を有する２０Ｘ１５０ｍｌの試験管に入れ、そして５ｍｌの乾燥ＤＭＦを添加した。次いで、その混合物を、５分間にわたり１．８ｍｌのＰＯＣｌ3の滴下して処理した。混合物が、発熱的に、８５℃に温められ、次いで１００℃で１時間加熱した。ＣＨ2Ｃ１2中の１０％アセトンについてのシリカ上のＴＬＣは、新しいスポットＲＦ０．５、及び出発物質なしＲＦ０．８を示した。反応物を、９０ｇの氷及び８ｇの酢酸ナトリウム上に注いだ。その混合物を、３０ｍｌの酢酸エチルで処理し、５分間強力に攪拌した。混合物を、次いで、分離し及び、トップ層を硫酸マグネシウムで乾燥し、及び次いで、真空で蒸発して、黒い(dark)油を提供した。その油を、シリカ上の、１Ｘ２．５インチのカラムでのクロマトグラフィにかけた。油を、４０ｍｌのジクロロメタンにおいて溶解し、及びカラム上に吸着させた。カラムを、次いで、ジクロロメタン中の２Ｘの４０ｍｌの５％酢酸エチルで溶離した。ＴＬＣにより純粋であると判断されたフラクションを組み合わせ及び真空で蒸発してしばらく置き、固化された黄色油を得た。
NMR DMSO 10.16, S, 2H, 7.31-7.24, M, 3H, 7.15-7.14, M, 2H, 4.14, T, 2H, 2.93,T, 2H, 2.37, S, 6 H
【０１０５】
中間体２０
１−ブチル−３，４−ジホルミル−２，５−ジメチルピロール
磁気攪拌棒及び温度計を有する２５０ｍｌの丸底フラスコに、中間体１４  １２．２４ｇを置いた。次いで、ジメチルホルムアミド６０ｍｌを添加した。フラスコを、氷浴において冷却し及び混合物を、次いで、１ｍｌずつ、オキシ塩化リン１９ｍｌで処理した。最初の８ｍｌについて、激しい発熱により、各々１ｍｌ部で溶液を１０℃から２０℃に温めた。最初の８ｍｌ後、追加オキシ塩化リンは、少しの温度上昇をもたらした。オキシ塩化リンの添加後、氷浴を除去し及び明るいオレンジ色溶液を含有するフラスコを油浴に置き、次いで、浴槽を１００℃に加熱した。溶液は、４５分後９０℃に達し、次の４５分で８５℃に冷却した。２時間加熱した後、油浴を除去し、及び溶液を、１５分間冷却させた。溶液を、次いで、６００ｇの氷及び１００ｇの酢酸ナトリウムの混合物上に注ぎ、及び攪拌した。２５分後、灰色固体のサスペンションが形成され、混合物をろ過し、及び固体を、２Ｘ１００ｍｌの水で洗浄し、及び空気を乾燥して、１−ブチル−３，４−ジホルミル−２，５ジメチルピロール９．８ｇを提供した。固体は、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルについてシリカＴＬＣ上に１つのスポット、ＲＦ０．３を示した。
1HNMR (DMSO, 500 MH): 10.18 (s, 2H), 3.90 (dd, 2H), 2.51 (s, 6 H), 1.56 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)
【０１０６】
中間体２１
１，２−ジメチルキノリニウムトシレート
４ｍＬのＣＨＣｌ3中の６−ジメチルアミノキナルジン（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４．０ｍＬのｐ−トルエンスルホン酸メタンを添加し及び加熱して、１２時間還流した。反応物を、濃縮して、所望の製品を得た。
1HNMR (DMSO-d6)δ8.67(d,J=9.2,1H),8.28(d,J=9.8,1H),7.80(d,J=8.7,1H),7.69-7.66(m,1H),7.48(d,J=8.0,2H),4.31(s,3H),3.07(s,6H),2.98(s,3H),2.25(s,3H)。
【０１０７】
実施例１：リン酸ピルビニウムの合成
パモ酸ピルビニウム０．５１ｇ、ＩＣＮ♯１５６４７５、ロット８２５６Ｂのサンプルを、磁気攪拌棒を有する２５０ｍｌの三角フラスコに入れた。次いで、４０ｍｌのクロロホルム、フィッシャーＢＰ１１４５−１、ロット９８２３９３、次いで、２０ｍｌの９５％エタノール、ＰｈａｍａｃｏＡＣＳ／ＵＳＰグレードロット０２０４０９２バッチ０２１０２−１５を添加し、深紅の溶液を得た。
混合物を、５０℃に温め及び１０分間攪拌した。混合物を、次いで、９５％エタノール中の１０ｍｌの２％リン酸（８５％）で処理し、沈殿物を製造した。２分後、３０ｍｌの酢酸エチルを添加し、及びその混合物を、２０分間攪拌した。固体を、次いで、ろ過により収集し、２／１／１の酢酸エチル／クロロホルム／エタノール２０ｍｌで洗浄し、及び空気を乾燥して、０．４５ｇの赤れんが色の粉末を提供した。ＣＮＨ実測ａｖ２回測定Ｃ５０．７５Ｈ６．１１Ｎ６．７０、計算値Ｃ２６Ｈ２８Ｎ３．Ｈ２ＰＯ４．Ｈ３ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ、Ｃ５０．９０Ｈ６．０８Ｎ６．８５。
実施例１のリン酸塩のサンプルは、水において、１ｍｇ／ｍｌで自由に溶解性であり、橙赤色溶液を得た。これは、パモ酸ピルビニウムの乏しい溶解性と対照的であり、それは、水において、１ｍｇ／ｍｌで、１６時間、ＲＴで攪拌し及び次いで、ろ過した時、ＨＰＬＣ分析による検出の制限下でピルビニウムを有する無色の溶液を得た。
【０１０８】
実施例２：硫酸ピルビニウムの合成
０．５１ｇのパモ酸ピルビニウムのサンプルを、２５０ｍｌの三角フラスコに入れ、１．５Ｘ３／８インチの攪拌棒を加えた。次いで、４０ｍｌのクロロホルム（エタノール安定された）及び２０ｍｌの９５％エタノールを添加し、及び混合物を攪拌し、深紅の溶液を得た。１０分後、４ｍｌの９５％エタノール中の０．１１ｍｌの９５％硫酸の溶液を滴下し、深紅の溶液を得た。５分間攪拌した後、５０ｍｌの酢酸エチルを１部として注いだ。得られた固体のサスペンションを、２０分間攪拌し、及び次いで、ろ過して、固体を収集した。固体を、２Ｘ５ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、及び空気を乾燥して、０．４０３５ｇの微細粉末状の深紅の固体を得た。ＣＮＡ実測Ｃ６１．０９、Ｈ、６．０８、Ｎ８．０７、Ｓ６．５３、ＫＦ５．４０、計算Ｃ２６Ｈ２８Ｎ３＋．ＨＳＯ４−．４Ｈ２０  ６１．６５６．３７８．３０、Ｓ６．３２  ＫＦ５．３３。
硫酸ピルビニウムは、水中の１．５％ＤＭＳＯ及び５％デキストロースにおいて１ｍｇ／ｍで溶解性である。
実施例３：６−ジメチルアミノ−２−[（Ｅ）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成
【０１０９】
【化１５】
2008527047.tif 000020
【０１１０】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ジメチルアミノ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ベンザルデヒド（８５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、紫色固体（１０２ｍｇ、３７％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ8.55 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.01 (d,  J= 15.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J= 9.8, 3.0 Hz, 1H), 7.50 (d,  J= 15.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 3.06 (s, 6H); HPLC Rt = 10.0。
【０１１１】
実施例４：６−ジメチルアミノ−２−[（Ｅ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成
【０１１２】
【化１６】
2008527047.tif 000021
【０１１３】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ジメチルアミノ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及びｐ−アニスアルデヒド（６９ｕＬ，０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤みがかった紫色固体（１２１ｍｇ、４５％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ   8.67 (d,  J= 9.1 Hz, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 7.99 (d,  J= 15.9 Hz, 1H), 7.89 (d,  J= 8.8 Hz, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.26 (d,  J= 3.0 Hz, 1H), 7.09 (d,  J= 7.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (s, 6H); HPLC Rt = 10.0。
【０１１４】
実施例５：２−（（Ｅ）−２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−６−ジメチルアミノ−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成
【０１１５】
【化１７】
2008527047.tif 000022
【０１１６】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ジメチルアミノ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び４−ビフェニルカルボキサルデヒド（１０４ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤色固体（１５０ｍｇ、５１％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ  8.73 (d,  J= 9.1 Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.08-7.90 (m, 3H), 7.92 (d,  J= 15.9 Hz, 1H), 7.85 (d,  J= 8.4 Hz, 2H), 7.78 (dd,  J= 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.74 (dd,  J= 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.52 (t,  J= 7.4 Hz, 2H), 7.43 (td,  J= 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d,  J= 3.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 3.15 (s, 6H); HPLC Rt = 11.7
【０１１７】
実施例６：６−ジメチルアミノ−１−メチル−２−[（Ｅ）−２−（５−（４−メチルフェニル）−イソキサゾール−３−イル）−ビニル]−キノリニウムトリフラートの合成
【０１１８】
【化１８】
2008527047.tif 000023
【０１１９】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ジメチルアミノ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び５−（４−メチルフェニル）−イソキサゾール−３−カルボキサルデヒド（９９ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤色固体（１２６ｍｇ、４３％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ  8.78 (d,  J= 9.1 Hz, 1H), 8.44 (d,  J= 9.0 Hz, 1H), 8.41 (d,  J= 10.0 Hz, 1H), 8.04 (d,  J= 16.0 Hz, 1H), 7.95 (d,  J= 16.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 3H), 7.76 (s, 1H) 7.42 (d,  J= 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d,  J= 3.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 3H), 3.17 (s, 6H), 2.40 (s,3H); HPLC Rt = 11.2。
【０１２０】
実施例７：６−ジメチルアミノ−１−メチル−２−[（Ｅ）−２−（４−フェニル−チオフェン−２−イル）−ビニル]−キノリニウムトリフラートの合成
【０１２１】
【化１９】
2008527047.tif 000024
【０１２２】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ジメチルアミノ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び４−フェニル−チオフェン−２−カルボキサルデヒド（１０７ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤色固体（１４２ｍｇ、４８％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ  8.69 (d, Ｊ= 9.2, 1H), 8.34 (d, Ｊ= 9.9 Hz, 1H), 8.32 (d, Ｊ= 9.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (d, Ｊ= 15.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, Ｊ= 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.73 (dd, Ｊ= 9.8, 3.0 Hz,  1H), 7.66 (d, Ｊ= 15.6, 1H), 7.48 (td, Ｊ= 9.2, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.26 (d, Ｊ= 3.0, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.14 (s, 6H); HPLC Rt = 11.7。
【０１２３】
実施例８：６−ジメチルアミノ−２−[（Ｅ）−２（１Ｈ−インドール−３−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１２４】
【化２０】
2008527047.tif 000025
【０１２５】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ジメチルアミノ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．ｍｍｏｌ）及びインドール−３−カルボキサルデヒド（８３ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、深紅の固体（９５ｍｇ、３５％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ12.1 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H) 8.18-8.16 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 4.42 (s, 3H), 3.12 (s, 6H); HPLC Rt = 10.0
【０１２６】
実施例９：６−ジメチルアミノ−１−メチル−２−[（Ｅ）−２−（５−フェニル−フラン−２−イル）−ビニル]キノリニウムトリフラートの合成：
【０１２７】
【化２１】
2008527047.tif 000026
【０１２８】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ジメチルアミノ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び５−フェニル−２−フルアルデヒド（９８ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤色固体（１４２ｍｇ、４９％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ   8.65 (d,Ｊ= 9.1 Hz, 1H), 8.35 (d, Ｊ= 9.8 Hz, 1H), 8.32 (d, Ｊ= 9.2 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.95 (d, Ｊ= 15.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, Ｊ= 9.8, 3.0 Hz, 1H), 7.65 (d, Ｊ= 15.6 Hz, 1H), 7.52 (t, Ｊ= 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.29 (d, Ｊ= 3.8 Hz, 1H), 7.26 (d, Ｊ= 3.0 Hz, 1H), 7.21 (d, Ｊ= 3.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 3.14 (s, 6H); HPLC Rt = 11.4
【０１２９】
実施例１０：６−ジメチルアミノ−２−[（Ｅ）−２−（４−ホルミル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１３０】
【化２２】
2008527047.tif 000027
【０１３１】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＡ６−ジメチルアミノ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．１１１ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキサルデヒド（１３２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤色の固体（４９ｍｇ、２９％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ  10.0 (s, 1H), 8.60 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 9.8, 3.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.98 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.12(s, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
【０１３２】
実施例１１：６−ジメチルアミノ−２−[（Ｅ）−２−（３’−メトキシカルボニル−ビフェニル−４−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１３３】
【化２３】
2008527047.tif 000028
【０１３４】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＡ６−ジメチルアミノ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び中間体２（ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、有色固体（ｍｇ、％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ  8.72 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.37-8.27 (m, 2H), 8.27-8.26 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 5H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.73 (dd, J= 9.8, 3.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.14 (s, 3H) ; HPLC Rt = 11.4
【０１３５】
実施例１２：６−ジメチルアミノ−２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１３６】
【化２４】
2008527047.tif 000029
【０１３７】
ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の６−ジメチルアミノ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１１４ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤色固体（１３１ｍｇ、４３％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ  8.73 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.927.90 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.27 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); HPLC Rt = 9.3
【０１３８】
実施例１３：６−ジメチルアミノ−２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル−エチル硫酸キノリニウムの合成：
【０１３９】
【化２５】
2008527047.tif 000030
【０１４０】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ジメチルアミノ−２−メチル−２−エチル硫酸エチルキノリニウム（０．１２０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤色固体（７８ｍｇ、４４％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ  8.53-8.47 (m, 2H), 8.23 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.37 (dd, J= 3.5, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.96 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.73 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.50  (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.10 (t, J= 6.9 Hz, 3H);  HPLC Rt = 12.8
【０１４１】
実施例１４：６−ブロモ−２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１４２】
【化２６】
2008527047.tif 000031
【０１４３】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１０３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤色固体（９９ｍｇ、３４％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ  8.70 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39 (dd, J= 3.5, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 15.0 Hz, 1H),  6.84 (s,1H), 4.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); HPLC Rt = 11.9。
【０１４４】
実施例１５： ６−ジメチルアミノ−２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１４５】
【化２７】
2008527047.tif 000032
【０１４６】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＡ６−ジメチルアミノ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤色固体を提供した。固体を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィを用いて、クロロホルム（５７ｍｇ、２０％）中の１０％アセトンを用いて精製した。1H NMR (DMSO-d6)  δ  8.46 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 9.7, 3.1 Hz, 1H), 7.21 (J= 3.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.54 (s,1H), 4.30 (s, 3H), 3.83 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J= 4.0 Hz, 3H); HPLC Rt = 12.6
【０１４７】
実施例１６：６−ブロモ−２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−エチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１４８】
【化２８】
2008527047.tif 000033
【０１４９】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＡ６−ブロモ−１−エチル−２−メチルキノリウムトリフラート（０．２００ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤色固体（５０ｍｇ、１７％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ  8.72 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 14.8, 1H),   8.34 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.20 (d, J= 14.9 Hz, 1H),  6.87 (s, 1H), 4.97 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.50 (t, J= 7.1 Hz, 3H); HPLC Rt = 12.9
【０１５０】
実施例１７：６−ジメチルアミノ−２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−エチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１５１】
【化２９】
2008527047.tif 000034
【０１５２】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＡ６−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルキノリウムトリフラート（０．１２５ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（６８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、赤色固体（３０ｍｇ、１６％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ  8.52-8.47 (m, 2H), 8.23 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 4H), 7.37- 7.35 (m, 2H), 7.24  (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.96 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.50 (t, J= 7.1 Hz, 1H); HPLC Rt = 12.9。
【０１５３】
実施例１８：２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１５４】
【化３０】
2008527047.tif 000035
【０１５５】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１３０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、黒色固体（１１３ｍｇ、３６％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ8.75 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.34(d, J= 15.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.83 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.30 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (2, 3H); HPLC Rt 11.2。
【０１５６】
実施例１９：６−ブロモ−２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１５７】
【化３１】
2008527047.tif 000036
【０１５８】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１０４ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、濃い紫色固体（３４ｍｇ、１２％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6)δ. 8.76-8.66 (m, 4H), 8.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.95- 7.93 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.32 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); HPLC Rt = 9.0。
【０１５９】
実施例２０：６−メチル−２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−エチル−キノリニウムヨウ化物の合成：
【０１６０】
【化３２】
2008527047.tif 000037
【０１６１】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１−エチル−２，６−ジメチルキノリニウムヨウ化物（０．０２５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、有色固体（５ｍｇ、１３％）を提供した。HPLC Rt = 12.0
【０１６２】
実施例２１：６−クロロ−２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリラートの合成：
【０１６３】
【化３３】
2008527047.tif 000038
【０１６４】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−クロロ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１１７ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。その溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、固体（８５ｍｇ、２８％）を提供した。%). 1H NMR (DMSO-d6) δ  8.71 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.40 (m, J= 9.4 Hz, 2H), 8.36-8.35 (m, 1H), 8.08 (dd, J= 9.4, 2.5, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.28 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); HPLC Rt = 11.7
【０１６５】
実施例２２：７−クロロ−２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１６６】
【化３４】
2008527047.tif 000039
【０１６７】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７−クロロ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１１７ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、固体（９９ｍｇ、３２％）を提供した。 1H NMR (DMSO-d6)  δ 8.73 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.28 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); HPLC Rt = 11.8
【０１６８】
実施例２３：６−メトキシ−２−[（Ｅ）−２−（２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ビニル]−１−メチル−キノリニウムトリフラートの合成：
【０１６９】
【化３５】
2008527047.tif 000040
【０１７０】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−メトキシ−１，２−ジメチルキノリニウムトリフラート（０．２００ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１１８ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１〜２滴）を添加し及び４時間還流した。溶液を、室温に冷却し及び沈殿物を、真空ろ過を用いて収集して、紫色固体（１１４ｍｇ、３７％）を提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ  8.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); HPLC Rt = 11.5
【０１７１】
実施例２４：２−（２−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）ビニル）−６−ジメチルアミノ−１−メチルキノリニウムメタンスルホネートの合成：
【０１７２】
【化３６】
2008527047.tif 000041
【０１７３】
１ｍｌのブタノール中の６−（ジメチルアミノ）−１，２−ジメチルキノリニウムメタンスルホネート、１２０ｍｇ、及び４−ベンジルオキシ−３−クロロベンザルデヒド、１８０ｍｇのサンプルを、１０ｕｌのピペリジンで処理し、及び１００℃に１時間温めた。配合物を、−２０℃に一晩冷却し、固体を、沈殿した。室温に温め、固体は、溶解した。溶液を、２ｍｌの酢酸エチルで処理し、及び次いで、−２０℃に冷却した。得られた固体を、ろ過により収集し、２ｍｌの酢酸エチルで洗浄し及び空気を、乾燥して、６８ｍｇの赤色固体、ＨＰＬＣ方法０１００ＣＤ  Ｒt１２．１１８分、９９％純度を得た。
NMR D6DMSO 500 MH  8.70 J=9 D 1H, 8.34 J=9.9 D 1H, 8.29 J= 9.15 D 1H, 8.18 J=2.1 D 1H, 7.94 J=15.9 D 1H, 7.81 J= 8.7,2.2 DD 1H, 7.79 J=16 D 1H, 7.73 J=9.8,3.0 DD 1H, 7.50 J=7.4 D 2H, 7.45-7.35 M 4H, 7.26 J=3 D, 1H, 5.33 S 2H, 4.49 S 3H, 3.14 S 6H, 2.28 S 3H。
【０１７４】
実施例２５〜５８：
以下の実施例を、実施例２３の方法に従って製造した：
【０１７５】
【化３７】
2008527047.tif 000042
【０１７６】
表３：実施例２５〜５９
トリフラート塩として、Ｒ２＝Ｈ
2008527047.tif 000043
2008527047.tif 000044
以下の化合物は、メタンスルホネートである。
2008527047.tif 000045
【０１７７】
実施例６０：３−ホルミル−２，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）ピロール−４−イルの合成
【０１７８】
【化３８】
2008527047.tif 000046
【０１７９】
４ｍＬのエタノール中の１，２−ジメチルキナルジン（４．０８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチルピロール（２．２５ｇ）に、一滴のピペリジンを添加し、それを、次いで、加熱して、１６時間還流した。その溶液を、冷却し及び沈殿物を、ろ過して、１．８ｇの不純な製品を得た。不純な製品を、無水ＥｔＯＨ（６０％回収）を用いて再結晶化した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.59 (d, J= 9.2, 1H), 8.41 (d, J= 9.2, 1H), 8.34 (d, J= 15.0, 1H), 8.25 (d, J= 9.8, 1H), 8.00 (d, J= 15.4, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.46 (dd, J= 6.4, 1.8, 2H), 7.25 (d, J= 3.0, 1H), 7.11 (d, J= 8, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.99-3.97(m, 2H), 3.12 (s, 6H),  2.59 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.39-1.43 (m, 2H),  0.95 (t, J= 7.3, 1H)。
【０１８０】
実施例６１：癌細胞の付着依存性増殖（通常液体細胞培養）における低減
実施例１の化合物を、９６ウェルプレートにおける追加グルコースを伴うか伴わない液体培養においてテストして、癌細胞増殖を低減することにおけるその有効性を解明した。その方法は、次の通りである：
細胞を、３７℃で５％ＣＯ2を有する加湿インキュベータ(Ultra-Tech WJ301D;Baxter Scientific Products、West Chester、PA、USA)において、４．５ｇ／Ｌのグルコース、すべてInvitrogen、Caelsbad、CA，USAから)を伴うか伴わないかで、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ｇｌｕ）、１Ｘ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡｓ）、１％ピルビン酸ナトリウムで補われた１Ｘダルベッコ(1XDulbecco)の改良されたイーグル(eagle)媒体（ＤＭＥＭ）において培養した。１−３Ｘ１０3細胞を含有する細胞サスペンション（１００ｍｌ）を、９６−ウェルフラット−ボトムマイクロプレートの各々のウェル内にプレート(plate)した。細胞を１〜３日間増殖させた後、細胞増殖を、製造の指示に従って、マラマーブルー(商標)染色（１：１０容量試薬；Biosurce International、Camarillo、CA、USA）を用いて測定した。
【０１８１】
表４．（（＋）Ｇｌｕ及び（−）Ｇｌｕで示された）追加グルコースを伴うか伴わない、液体増殖培養における癌細胞に対する実施例１の化合物の選択的効力。
2008527047.tif 000047
実施例２５〜６０の化合物を示されるようにテストし、グルコース欠損媒体及びＰａｎｃ−１、ＨＣＴ−１１６、Ｐｃ３Ｍ／Ｎ、ＨＥＰＧ２、ＡＳＰＣ１、又はＨ４６０細胞を用いて、表３において記載された濃度で可変的細胞増殖の少なくとも５０％低減を提供した（不活性であった化合物５３を除く）。
【０１８２】
実施例６２：癌細胞の接着−依存性増殖(柔軟な寒天)における低減
実施例１の化合物を、液体培養及び柔軟な寒天の双方において更にテストした。より具体的には、細胞を、３７℃で５％ＣＯ2を有する加湿インキュベータ(Ultra-Tech WJ301D;Baxter Scientific Products、West Chester、PA、USA)において、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１Ｘ非必須アミノ酸、及び１％ピルビン酸ナトリウム(sdium pyruvate)で補われた１Ｘダルベッコ(1XDubecco)の改良されたイーグルの媒体（ＤＭＥＭ）、又は１０％ＥＢＳ及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、すべてInvitrogen、Caelsbad、CA，USAからで補われたＲＰＭＩ１６４０のいずれかにおいて培養した。１Ｘ１０3細胞を含有する細胞サスペンションを、液体培養媒体又は半固体寒天培養媒体における９６−ウェルフラット−ボトムマイクロプレートの各々のウェル内にプレートし及び３７℃で、それぞれ３日間又は７日間インキュベートした。細胞増殖を、アラマーブルー（商標）染色（１：１０容量試薬；Biosource International、Camarillo、CA、USA）により、PerSeptive Biosystems CytoFluor(登録商標) Series4000Multi-Well Plate Readerを用いて、５３０±２５ｎｍでの励起及び５９０±３５ｎｍでの放出で測定した。結果を、下の表５に示す。
【０１８３】
表５．液体培養及び柔軟な寒天培養における癌細胞に対する実施例１の化合物の効力
2008527047.tif 000048
【０１８４】
表５において示されるように、実施例１の化合物（挙げられた濃度レベルで）は、液体又は柔軟な寒天培養のいずれかにおいて挙げられた細胞系の細胞増殖の５０％低減を示した。
【０１８５】
実施例６３：結腸癌異種移植片モデルにおける腫瘍サイズの低減
実施例１の化合物の抗−腫瘍活性を、単剤治療の２つの異なる形態：腹腔内及び経口投与を利用して、ヌードマウス異種移植片の進行した段階モデルにおいてテストした。メスの無胸腺ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、ＨＣＴ１１６結腸癌細胞を接種し及び腫瘍を、約１５０ｍｍ3の容量に増殖させた。マウスに、次いで、実施例１の化合物又はコントロールを、経口で又は腹腔内のいずれかで投与した。図１において描写されるように、結果は、コントロールと比較して、腫瘍容量における有意な低減を示し、明らかな毒性はない（即ち、体重の変化が最小限である）（実施例１の化合物は、図１においてＩＭＳＴ８−ｐと称される）。
【０１８６】
実施例６４：非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）の異種移植片モデルにおける腫瘍増殖の低減
実施例５７の化合物の抗−腫瘍活性を、ヌードマウス異種移植片の早期段階のモデルにおいてテストした。メスの無胸腺ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、Ｈ４６０ＮＳＣＬ細胞を接種し及び２つのグループに分割した。日々（６回／週）、最初のグループに、ビヒクル（コントロール）を投与し及び第二のグループに、実施例５７の化合物を腹腔内投与した。図２において示されるように、Ｈ４６０腫瘍サイズ（ｐ＜０．０５）の有意な低減は、明らかな毒性を伴わずに、実施例５７の化合物を受けたマウス（図２における標識ＩＭＳＴ８Ｄ１ｂ）においてコントロールと比較して観察された。
【０１８７】
実施例６５：相乗的な組み合わせ
少なくとも１つの追加の化学療法薬と組み合わせる本発明の化合物の抗−腫瘍活性を、また、ヌードマウスの異種移植片モデルにおいてテストした。
Ａ．メスの無胸腺ヌード（ｎｕ／ｕｎ）マウスに、ＰＣ３前立腺細胞を接種した。腫瘍容量が、約１００ｍｍ3に達したとき、動物を、４つのグループの間で同様の平均サイズの腫瘍を有する４つのグループに分割した。第一グループに、ビヒクル（コントロールとして）を、第二グループに、実施例１の化合物（日々Ｐ．Ｏ．）を、第三グループに、ドキソルビシン（腹腔内）を及び第四グループに、組み合わせたもの（腹腔内Ｄｏｘ／実施例１の化合物ｐ．ｏ．）を投与した。結果を、図３に示す（実施例１の化合物は、図３においてＩＭＳＴ８と称される）。図３からわかり得るように、実施例１の化合物及びドキソルビシンの組み合わせ治療は、ＰＣ３媒体−段階的異種移植片腫瘍の増殖を低減することにおいて大いに有効であった。
Ｂ．メスの無胸腺ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、ＰＣ３前立腺細胞を接種した。腫瘍容量が、約１００ｍｍ3に達したとき、動物を、４つのグループの間で同様の平均サイズの腫瘍を有する４つのグループに分割した。第一グループに、ビヒクル（コントロールとして）を、第二グループに、実施例１の化合物（日々Ｐ．Ｏ．）を、第三グループに、パクリタキセル（タクソール）（腹腔内）を及び第四グループに、組み合わせたもの（腹腔内にタクソール／実施例１の化合物ｐ．ｏ．）を投与した。結果を、図４に示す（実施例１の化合物は、図４においてＩＭＳＴ８と称される）。図４からわかり得るように、パクリタキセル（タクソール）単剤治療は、腫瘍サイズを有意に低減し；及び実施例１の化合物及びパクリタキセルの組み合わせ治療は、腫瘍増殖における更なる低減を証明した。
下の表６は、腫瘍増殖を低減すること又は抑制することにおいて、本発明の化合物（即ち、実施例１又は実施例５７の化合物）の有効性を示す、異種移植片実験の結果を要約する。
【０１８８】
表６．
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本件明細書に記載された全ての参考文献のそれらの全体が、組み込まれる。上記詳細な記載が、本発明のある好ましい実施態様を単に説明することのみを意図することが理解される。それは、いかなる場合にも、請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を制限しない。
【０１８９】
参考文献
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2 米国特許第3615608号
3 米国特許第2965485号
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24 http://www.oehha.org/prop65/out_of_date/598not.html 
25 米国出願公開第2004097408号 
26 Ciufolini, M.A., Tet Lett, 37:8281 (1996).
27 http://www.ch.ic.ac.uk/montalban/PhD.pdf 
【図面の簡単な説明】
【０１９０】
【図１】図１は、実施例１の化合物を用いる、結腸癌細胞の腫瘍増殖における低減（コントロールと比較）を示す。
【図２】図２は、実施例５７の化合物を用いる、非小肺癌細胞の腫瘍増殖における低減（コントロールと比較）を示す。
【図３】図３は、ＰＣ３媒体−段階的な異種移植片腫瘍のための実施例１の化合物及びドキソルビシンの組み合わせ治療の効果を示す。
【図４】図４は、ＰＣ３媒体−段階的な異種移植片腫瘍のための実施例１の化合物及びタクソールの組み合わせ治療の効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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