(57)【要約】  式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド2008513476.tif 000056（式中、Ａ、Ｒ１、Ｘ及びＹは本明細書中で定義されるとおりである。）は、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（セミノーマ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、神経芽腫、肥満細胞白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌及び前立腺癌などの腫瘍及び癌の治療に有用である。
2008513476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）により表される化合物
【化１】
2008513476.tif 000050
又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド（式中、
Ｙはヘテロアリール又はシクロＣ３−１０アルキルであり、この何れも、１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されており；
Ｘはヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、この何れも、１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されており；
Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロＣ３−１０アルキル、ヘテロシクリル、シクロＣ３−１０アルケニル又はヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれが１から５個の独立したＲ３置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ１はＣ０−６アルキル、ハロゲン又はハロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２１及びＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ０−６アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノＣ０−６アルキル、ニトロＣ０−６アルキル、ヒドロキシＣ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アシル）、アシルＣ０−６アルキル、置換アシル、グアニジノＣ０−６アルキル、ヒドロキシイミノＣ０−６アルキル、アシルアミノＣ０−６アルキル、置換アシルアミノ、アシルオキシＣ０−６アルキル、置換アシルオキシ、ａｒＣ０−６アルキル、置換ａｒＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキル、置換ヘテロアリールＣ０−６アルキル、ヘテロシクリルＣ０−６アルキル、シアノアミノＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルヒドラジノ、ヘテロシクリルアミノ、ａｒＣ０−６アルキルヒドラジノ、アルキルスルホニルＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルスルホニルＣ０−６アルキル、アルキルスルフィニルＣ０−６アルキル、アルキルスルホンアミドＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルスルホンアミドＣ０−６アルキル、アミノＣ０−６アルキルスルホニル、Ｃ０−６アルキルアミノスルホニル、アシルＣ１−６アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アミノＣ０−６アルキルスルフィニル、アシルＣ１−６アルキルスルフィニル、シリル、シロキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、Ｃ２−６アルケニル、アシルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アシルＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、アミノＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ０−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルチオＣ０−６アルキル、アシルＣ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、アシルＣ１−６アルキルチオＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルアミノＣ１−６アルキルチオＣ０−６アルキル、アシルアミノＣ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、アシルアミノＣ１−６アルキルチオＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルチオＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルコキシＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルアミノ、ａｒＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルチオ、置換ａｒＣ０−６アルコキシ、置換ａｒＣ０−６アルキルチオ又は置換ａｒＣ０−６アルコキシであり；ただし、本化合物は、
ｃｉｓ−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−ベンジル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル］−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド又は
ベンジル５−｛［（３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートではない。）。
【請求項２】
Ｙが、１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているシクロＣ３−１０アルキルであり；Ｘが、１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されている、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているシクロヘキシルである、請求項１又は請求項２の何れかに記載の化合物。
【請求項４】
Ａがヘテロアリールである、請求項１から請求項３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが
【化２】
2008513476.tif 000051
である、請求項１から請求項４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ０−６アルキルである、請求項１から請求項５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているヘテロアリールであり；Ｘが、１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されているヘテロシクリルである、請求項１、請求項２、請求項４から請求項６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているシクロＣ３−１０アルキルであり；Ｘが、１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されているヘテロシクリルである、請求項１、請求項２、請求項４から請求項６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａがヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが
【化３】
2008513476.tif 000052
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ０−６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から請求項１２の何れか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド及び医薬的に許容される担体を含有する組成物。
【請求項１３】
請求項１から請求項１２の何れか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド及び抗新生物、抗腫瘍、抗血管形成又は化学療法剤を含有する組成物。
【請求項１４】
請求項１から請求項１２の何れか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド及び細胞毒性癌治療剤を含有する組成物。
【請求項１５】
請求項１から請求項１２の何れか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド及び血管形成抑制癌治療剤を含有する組成物。
【請求項１６】
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｃｉｓ−Ｎ−１−オキサ−４−チアスピロ［４．５］デク−８−イル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−１−オキサ−４−チアスピロ［４．５］デク−８−イル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ベンジル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ’−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キノキサリン］−４−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キノキサリン］−４−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル］−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１’−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−５−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１，１’，３−トリメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキサン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１，１’，３−トリメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドからなる化合物。
【請求項１７】
【表１】
2008513476.tif 000053
2008513476.tif 000054
からなる化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項１８】
【表２】
2008513476.tif 000055
からなる化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項１９】
請求項１から請求項１１又は請求項１６から請求項１８の何れか１項に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む過剰増殖性疾患の治療方法。
【請求項２０】
抗新生物、抗腫瘍、抗血管形成又は化学療法剤を投与する段階をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
過剰増殖性疾患が乳癌、頭部癌又は頸部癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
過剰増殖性疾患が消化器癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
過剰増殖性疾患が白血病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
過剰増殖性疾患が、卵巣、気管支肺又は膵臓癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
過剰増殖性疾患が、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（セミノーマ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、神経芽腫、肥満細胞白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌及び前立腺癌である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二置換チオフェンに関する。特に、本発明は、ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子（Ｋｉｔ、ＣＤ−１１７、幹細胞因子受容体、肥満細胞成長因子受容体としても知られている。）の阻害剤である（スピロシクリルアミド）（アミノ）チオフェンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子は、胚形成；メラニン産生；造血；及び、肥満細胞症、消化管腫瘍及び他の固形癌ならびにある種の白血病（ＡＭＬを含む）の発症機序において重要であると考えられている。従って、ｃ−Ｋｉｔ受容体の阻害剤である新規化合物を開発することは妥当であろう。
【０００３】
過剰増殖性疾患（癌）の現行治療方式の多くが、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。このような化合物の作用メカニズムは、細胞、特に急速に分裂する腫瘍細胞に有毒でなければならない。従って、これらの広範な毒性は、対象患者にとって問題となり得る。しかし、抗癌作用の選択性を向上させ、これによって有害な副作用を減少させようと、ＤＮＡ合成を阻害する以外の方法で作用する抗癌剤への他のアプローチが探究されている。
【０００４】
細胞は、このＤＮＡの一部の癌遺伝子（すなわち活性化すると悪性腫瘍細胞の形成を招く遺伝子）への形質転換により癌性になり得ることが知られている。多くの癌遺伝子が、細胞を形質転換させることができる異常なタンパク質−チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。異なる経路により、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰発現が、増殖性疾患を生じさせることもあり、時には悪性表現型を生じさせる。あるいは、同じ細胞タイプ内での受容体チロシンキナーゼとこの同族リガンドとの共発現によっても、悪性形質転換が導かれ得る。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がる大きな酵素であり、ｉ）ＫＩＴリガンド（幹細胞因子（ＳＣＦ）、Ｓｔｅｅｌ因子（ＳＬＦ）又は肥満細胞成長因子（ＭＧＦ）としても知られている。）などの成長因子に対する細胞外結合ドメイン、ｉｉ）膜貫通ドメイン及びｉｉｉ）キナーゼとして機能してタンパク質中の特異的なチロシン残基をリン酸化する細胞内部分を有する。ＫＩＴリガンドのＫＩＴチロシンキナーゼへの結合により、受容体ホモ二量体化が起こり、ＫＩＴチロシンキナーゼ活性が活性化され、次いで多様なタンパク質基質（これらの多くが、細胞内シグナル伝達のエフェクターである。）がリン酸化される。これらの事象により、細胞増殖が促進されるか又は細胞生存増大が促進され得る。幾つかの受容体キナーゼとともに、受容体のヘテロ二量体化が起こり得る。
【０００６】
このようなキナーゼは、乳癌、頭頚部癌、消化管癌（例えば、結腸癌、直腸癌又は胃癌）、白血病及び卵巣、気管支、肺又は膵臓癌などの一般的なヒトの癌において、異常に発現されることが多いことが知られている。肥満細胞症／肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（セミノーマ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌及び前立腺癌などの多種多様なヒトの悪性腫瘍において、ＫＩＴキナーゼの発現が文献に記載されていることが知られている。ＫＩＴのキナーゼ活性は、これら及びさらなる腫瘍（乳癌、ＳＣＬＣ、ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、肥満細胞白血病、神経芽腫、ＡＭＬ、黒色腫及び卵巣癌腫を含む。）の幾つかの病態生理に関係している。
【０００７】
活性化変異、受容体キナーゼのそのリガンドによる自己分泌及び傍分泌活性化、タンパク質−チロシンホスファターゼ活性の喪失、ならびに他のキナーゼによる交差活性化を含む、腫瘍細胞におけるＫＩＴ活性化の幾つかのメカニズムが報告されている。活性化変異により開始される形質転換メカニズムには、二量体形成及びキナーゼドメインの固有活性増加が含まれると考えられ、これらの両方によって、構成的なリガンド非依存性キナーゼ活性化が起こり、場合によって、基質特異性が変化し得る。３０を超えるＫｉｔタンパク質の活性化変異が、ヒトにおける悪性度の高い悪性腫瘍と関連付けられている。
【０００８】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞成長の選択的阻害剤として有用であることが認識されている。例えば、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（メシル酸イマチニブ又はＳＴＩ５７１としても知られている。）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤は、ＣＭＬの治療用として米国食品医薬局により最近認可された。ＧｌｅｅｖｅｃＴＭは、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害に加えて、ＫＩＴキナーゼ及びＰＤＧＦ受容体キナーゼも阻害するが、ＫＩＴキナーゼの全ての突然変異アイソフォームに対して有効ではない。Ｋｉｔリガンドでの刺激によるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の増殖は、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭによって阻害され、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭは、これらの条件下でアポトーシスも誘導する。一方、ＧＭ−ＣＳＦでの刺激によるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の増殖は、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭによる影響を受けない。さらに、ＫＩＴキナーゼが細胞の形質転換に関与する疾病であるＧＩＳＴに罹患している患者の治療にＧｌｅｅｖｅｃＴＭを使用する最近の臨床試験では、患者の多くが顕著な改善を示した。
【０００９】
これらの研究は、増殖がＫＩＴキナーゼ活性に依存する腫瘍をＫＩＴキナーゼ阻害剤がどのように治療できるかを実証している。他のキナーゼ阻害剤は、さらにより大きなキナーゼ選択性を示す。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物ＴａｒｃｅｖａＴＭは、おそらくこれらの受容体がＥＧＦ受容体とともにヘテロ二量体化することにより、他の受容体キナーゼのシグナル伝達を阻害することができるが、高い能力で阻害するのはＥＧＦ受容体キナーゼのみである。
【００１０】
上記で説明したものなどの抗癌化合物は当該技術分野に顕著に貢献するが、抗癌薬の改善が引き続き必要とされており、より優れた選択性もしくは効力を有し、又は毒性もしくは副作用が少ない、新たな化合物を開発することは妥当であろう。
【００１１】
国際特許公開公報ＷＯ０２／００６５１は、Ｘａ因子阻害剤を記載する。米国特許第６，０５４，４５７号はベンズアミド誘導体及びバソプレッシンアンタゴニストとしてのそれらの使用を記載する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
式（Ｉ）
【００１３】
【化４】
2008513476.tif 000003
により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド。式（Ｉ）の化合物は、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（セミノーマ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、神経芽腫、肥満細胞白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌及び前立腺癌などの腫瘍及び癌の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）により表される化合物
【００１５】
【化５】
2008513476.tif 000004
又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド（式中、
Ｙはヘテロアリール又はシクロＣ３−１０アルキルであり、この何れも、１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されており；
Ｘはヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、この何れも、１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されており；
Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロＣ３−１０アルキル、ヘテロシクリル、シクロＣ３−１０アルケニル又はヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれが１から５個の独立したＲ３置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ１はＣ０−６アルキル、ハロゲン又はハロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ２１及びＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ０−６アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノＣ０−６アルキル、ニトロＣ０−６アルキル、ヒドロキシＣ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アシル）、アシルＣ０−６アルキル、置換アシル、グアニジノＣ０−６アルキル、ヒドロキシイミノＣ０−６アルキル、アシルアミノＣ０−６アルキル、置換アシルアミノ、アシルオキシＣ０−６アルキル、置換アシルオキシ、ａｒＣ０−６アルキル、置換ａｒＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキル、置換ヘテロアリールＣ０−６アルキル、ヘテロシクリルＣ０−６アルキル、シアノアミノＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルヒドラジノ、ヘテロシクリルアミノ、ａｒＣ０−６アルキルヒドラジノ、アルキルスルホニルＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルスルホニルＣ０−６アルキル、アルキルスルフィニルＣ０−６アルキル、アルキルスルホンアミドＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルスルホンアミドＣ０−６アルキル、アミノＣ０−６アルキルスルホニル、Ｃ０−６アルキルアミノスルホニル、アシルＣ１−６アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アミノＣ０−６アルキルスルフィニル、アシルＣ１−６アルキルスルフィニル、シリル、シロキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、Ｃ２−６アルケニル、アシルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アシルＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、アミノＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ０−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルチオＣ０−６アルキル、アシルＣ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、アシルＣ１−６アルキルチオＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルアミノＣ１−６アルキルチオＣ０−６アルキル、アシルアミノＣ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、アシルアミノＣ１−６アルキルチオＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルチオＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルコキシＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルアミノ、ａｒＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、ａｒＣ０−６アルキルチオ、置換ａｒＣ０−６アルコキシ、置換ａｒＣ０−６アルキルチオ又は置換ａｒＣ０−６アルコキシであり；ただし、本化合物は、
ｃｉｓ−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−（２−ベンジル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド、
ｃｉｓ−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル］−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド又は
ベンジル５−｛［（３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートではない。）に関する。
【００１６】
ある態様において、本発明は、式中、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているシクロＣ３−１０アルキルであり；Ｘが１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されている、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００１７】
この態様の実施形態において、本発明は、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているシクロヘキシルであり、Ｘがヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００１８】
この態様の別の実施形態において、本発明は、式中、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているシクロへキシルであり；Ｘが１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されている、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、Ａが１から５個の独立したＲ３置換基により場合によっては置換されているヘテロアリールであり、その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００１９】
このある態様のさらに別の実施形態において、本発明は、式中、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているシクロへキシルであり；Ｘが１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されている、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、Ａが
【００２０】
【化６】
2008513476.tif 000005
であり、その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２１】
このある態様のさらに別の実施形態において、本発明は、式中、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているシクロへキシルであり；Ｘが１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されている、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、Ａが
【００２２】
【化７】
2008513476.tif 000006
であり、その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２３】
この態様の別の実施形態において、本発明は、式中、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているシクロへキシルであり；Ｘが１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されている、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２４】
本発明のまたさらに別の実施形態において、本発明は、式中、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているシクロヘキシルであり；Ｘが１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されているヘテロシクリルであり；Ｒ１がＣ０−６アルキルであり；その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２５】
この態様の別の実施形態において、本発明は、式中、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているシクロヘキシルであり；Ｘが１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されているヘテロアリールであり；Ｒ１がＣ０−６アルキルであり；その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２６】
第二の態様において、本発明は、式中、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているヘテロアリールであり；Ｘが１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されているヘテロシクリルであり；その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２７】
第二の態様の実施形態において、本発明は、式中、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているヘテロアリールであり；Ｘが１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されているヘテロシクリルであり；Ｒ１がＣ０−６アルキルであり；Ａが１から５個の独立したＲ３置換基により場合によっては置換されているヘテロアリールであり；その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２８】
第二の態様の実施形態において、本発明は、式中、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているヘテロアリールであり；Ｘが１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されているヘテロシクリルであり；Ａが
【００２９】
【化８】
2008513476.tif 000007
であり、その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００３０】
第二の態様の実施形態において、本発明は、式中、Ｙが１から５個の独立したＲ２置換基により場合によっては置換されているヘテロアリールであり；Ｘが１から５個の独立したＲ２１置換基により場合によっては置換されているヘテロシクリルであり；Ｒ１が水素であり；Ａが
【００３１】
【化９】
2008513476.tif 000008
であり；その他の可変要素が式（Ｉ）に対して上記で述べられているとおりである、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００３２】
本発明は、次の化合物を含む：
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｃｉｓ−Ｎ−１−オキサ−４−チアスピロ［４．５］デク−８−イル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−１−オキサ−４−チアスピロ［４．５］デク−８−イル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ベンジル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ’−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キノキサリン］−４−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キノキサリン］−４−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル］−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１’−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−５−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１，１’，３−トリメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキサン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１，１’，３−トリメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩の有効量を投与する段階を含む、乳癌、頭部癌もしくは頸部癌、消化器癌、白血病、卵巣、気管支、肺又は膵臓癌、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（セミノーマ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、神経芽腫、肥満細胞白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌及び前立腺癌の治療方法に関する。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「Ｃ０−６アルキル」は、直鎖又は分枝鎖状立体配置の、０から６個の炭素、すなわち０、１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するアルキルを意味するために用いる。炭素を有さないアルキルは、このアルキルが末端基である場合は水素である。炭素を有さないアルキルは、このアルキルが架橋（連結）基である場合は直接結合である。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、ここで用いる「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖構造を含む。低級アルキル、アルケニル及びアルキニルは１から６個の炭素を有する。高級アルキル、アルケニル及びアルキニルは６個を超える炭素を有する。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「置換（された）」は、１から５個の独立した、Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、Ｃ０−６アルコキシ、Ｃ０−６アルキルチオ又はＣ０−６アルキルアミノ置換基を有することを意味するために使用する。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「ハロアルキル」は、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニルなどの１以上のハロゲンにより置換されているアルキル基を含む。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「アリール」及び「ａｒ」という用語は、化学研究者により周知であり、例えば、フェニル及びナフチル、ならびに１以上の短いアルキル基を有するフェニル（トリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ（ｔ−ブチル）フェニル）を含む。フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルが好ましい。「置換アリール」は、例えば、アシル、置換アシル、Ｎ−保護化ピペラジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジニルスルホニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、シアノ又はＣ１−６アルコキシなどの適切な置換基により置換されているアリールである。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「シクロアルキル」という用語は化学研究者にとって周知であり、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロペンタノニル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの、アルキル、ヒドロキシル、オキソ及びハロによって場合によっては置換されている環状脂肪族環構造を含む。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「シクロアルキル」という用語は化学研究者にとって周知であり、例えば、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセノニル、シクロへキセニル、１，４−シクロヘキサジエニルなどの、アルキル、ヒドロキシル、オキソ及びハロによって場合によっては置換されている、少なくとも１個のエチレン結合を有する環状脂肪族環構造を含む。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「ヘテロシクリル」は化学研究者にとって周知であり、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インドリニル又はクロマニルなどの、少なくとも１個のＮ、Ｓ又はＯヘテロ環原子を含有する、不飽和の、単環式又は多環式複素環基を含む。このようなヘテロシクリルは、低級アルキル又はオキソ置換基により適切に置換され得る。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「ヘテロアリール」は化学研究者にとって周知であり、例えば、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロ−ピリダジニル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル又はベンゾジオキシル、イミダゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、キノリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾチエニルなどの、少なくとも１個のＮ、Ｓ又はＯヘテロ環原子を含有する部分飽和の、単環式又は多環式複素環基を含む。このようなヘテロシクリルは、低級アルキル又はオキソ置換基により適切に置換され得る。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「ヘテロシクロアルケニル」は、例えば、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラン、ピロリニルなどの、少なくとも１個のエチレン結合を有し、少なくとも１個のＮ、Ｓ又はＯヘテロ環原子を含有する、単環式又は多環式複素環基を含む。このようなヘテロシクロアルケニルは、低級アルキル又はオキソ置換基により適切に置換され得る。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「アシル」は、例えば、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、アロイル、ヘテロシクリルカルボニルなどを含む。エステル化カルボキシは、置換又は非置換の、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ジメチルアミノプロポキシカルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニルなど；置換された又は非置換のアリールオキシカルボニル、例えばフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど；置換された又は非置換の、ａｒ（低級）アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、３−メトキシ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど；及びＮ−含有ヘテロシクリルオキシカルボニル、例えばＮ−メチルピペリジルオキシカルボニルなど、を含む。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「Ｃ０−６アルキルヒドラジノ」は、２−モノ又は２，２−ジ（Ｃ０−６アルキル）ヒドラジノ、例えば２−メチルヒドラジノ、２，２−ジメチルヒドラジノ、２−エチルヒドラジノ、ヒドラジン、２，２−ジエチルヒドラジノなどであり得る。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「Ｃ１−６アルキルアミノ」などのアルキルアミノは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルエチルアミノなどの、モノ又はジアルキルアミノであり得る。同様に、アシルアミノなどのその他のアミノ基は、不特定のアミノ結合部位においてＣ０−６アルキルを含むことを理解されたい（１つはアシルに対するものであり、第二のものはコア構造への連結を形成し、第三のものは不非特定のものである。）。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「ａｒＣ０−６アルキルアミノ」は、一置換又は二置換アミノ、例えばアニリノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチルアニリノ、Ｎ−ベンジルメチルアミノなどであり得る。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「シリル」は、アルキル及びアリール置換シリル基、例えば、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどを含む。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「シロキシ」は、アルキル及びアリール置換シリルオキシ基、例えば、トリエチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシなどを含む。
【００５１】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「スルホニルオキシ」は、アリール、置換アリール又はアルキルにより置換されているスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニル、トシル、メシルなどを含む。
【００５２】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り、「ヘテロシクリルアミノ」は、アミノ基に連結されている少なくとも１個のＮ−環原子を含有する、不飽和の、単環式又は多環式複素環基、例えば、１−アミノピペリジン、１−アミノモルホリン、１−アミノ−４−メチルピペラジンなどを含む。
【００５３】
本明細書中で使用する場合、特に述べない限り（例えば、結合点に印を付けるダッシュにより）、標準的な化学の慣例に従い、複数の化学用語からなる化学基名を使用し、各用語は、続く用語を修飾し、最も右の用語は、置換基が連結される構造との共有結合を形成する。例えば、アラルキルアミノは、アミノ窒素を介して連結されるベンジルアミノ及びフェネチルアミノを含むが、トルイジノ又は又はＮ−メチルアニリノ基は含まない。
【００５４】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機及び有機酸を含む医薬的に許容可能で無毒性の酸から都合よく調製できる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００５５】
本発明の医薬組成物又は本発明の方法により使用される医薬粗製物は、活性成分として式Ｉによって表される化合物（又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド）、医薬的に許容される担体及び、場合により、他の治療用成分又はアジュバントを含有する。本組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与及び非経口投与（皮下、筋肉内及び静脈内投与を含む。）に適切な組成物が含まれるが、いずれの場合でも、最適な経路は、特定の受容者及び本活性成分を投与すべき状態の性質及び重症度に依存することとなろう。本医薬組成物は、単位剤形で都合よく与えることができ、薬学技術分野において周知である何らかの方法によって調製することができる。
【００５６】
実際には、本発明の、式Ｉによって表される化合物又はこれらの医薬的に許容される塩もしくはＮ−オキシドは、均質混合物中の活性成分として、従来の医薬配合法に従って医薬用担体と合わせることができる。この担体は、投与、例えば経口投与又は非経口投与（静脈内投与を含む。）に望ましい製剤の形態に依存して、様々な形態を取り得る。従って、本発明の医薬組成物は、各々が活性成分の所定量を含有する経口投与に適切な個別単位（例えばカプセル、カシェ剤又は錠剤）として与えることができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水性の液体として、水中油型エマルジョンとして、又は油中水型液体エマルジョンとして与えることができる。上述の一般的な剤形に加え、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドは、制御放出手段及び／又は送達装置によって投与することもできる。本組成物は、あらゆる調剤方法によって調製することができる。一般に、このような方法は、１以上の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微紛固体担体又はこれら両方と活性成分を均一かつ緊密に混合することによって調製する。次いでこの生成物を所望の体裁に都合よく成形することができる。
【００５７】
このように、本発明の医薬組成物は、医薬適合性担体及び式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを含み得る。式（Ｉ）の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを１以上の治療活性化合物と合わせて医薬組成物に含めることもできる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はこの医薬的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを含有する医薬的に許容されるリポソーム製剤を含む。
【００５９】
利用される医薬用担体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
【００６０】
経口剤形用の組成物を調製する際、あらゆる都合のよい医薬用媒体を利用し得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体製剤を調製し得、一方、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、粉末、カプセル及び錠剤などの経口固体製剤を調製し得る。投与が容易であることから、錠剤及びカプセルが好ましい経口投薬単位であり、これらには固体の医薬担体が利用される。場合によっては、標準的な水性又は非水性の技法により錠剤を被覆し得る。
【００６１】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１以上の補助成分又はアジュバントとともに圧縮又は成形することによって調製し得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、分散剤又はその他のこのような賦形剤と場合によっては混合された粉末又は顆粒などの易流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすように公知の技術により被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用し得る。
【００６２】
硬ゼラチンカプセルでは、本活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合する。軟ゼラチンカプセルでは、本活性成分を水又は油性媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合する。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって調製し得る。各錠剤は、好ましくは、活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有し、各カシェ剤又はカプセルは、好ましくは、活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有する。
【００６３】
例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、組成物全体の約５から約９５パーセント間で変化し得る、担体材料の適切かつ都合のよい量と配合した、活性成分約０．５ｍｇから約５ｇを含有し得る。単位剤形は、一般に、活性成分約１ｍｇから約２ｇの間、典型的には活性成分２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【００６４】
非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、水中の活性成分の溶液又は懸濁液として調製し得る。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの油中混合物中で分散液を調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために保存料を加えることができる。
【００６５】
注射用に適切な本発明の医薬組成物としては、滅菌水溶液又は分散液が挙げられる。さらに、この組成物は、このような滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終的な注射用形態は無菌でなければならず、容易に注射できるよう事実上流動性でなければならない。これらの医薬組成物は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及び適切なこれらの混合物を含有する、溶媒又は分散媒体であり得る。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などの局所使用に適切な形態であり得る。さらに、本組成物は、経皮装置での使用に適切な形態でもあり得る。これらの製剤は、従来の加工法により、本発明の式（Ｉ）によって表される化合物又はこの医薬的に許容されるこれらの塩もしくはＮ−オキシドを利用して調製し得る。一例として、クリーム又は軟膏は、所望の粘稠度を有するクリーム又は軟膏を調製するために、親水性材料及び水を本化合物約５重量％から約１０重量％と混合することによって調製する。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態でもあり得、この場合、担体は固体である。混合物によって単位用量の座剤が形成されることが好ましい。適切な担体としては、カカオバター及び当該技術分野において一般に使用されるその他の材料が挙げられる。座剤は、軟化又は溶融させた担体（複数を含む。）と本組成物を最初に混合し、続いて、型の中で冷却し、成形することによって都合よく形成することができる。
【００６８】
上述の担体材料に加えて、上記で述べた医薬製剤は、適切な場合には、希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存料（酸化防止剤を含む。）などの、１以上のさらなる担体成分を含み得る。さらに、他のアジュバントを加えて、意図する受容者の血液と製剤を等張にし得る。式（Ｉ）によって説明される化合物又はこの医薬的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを含有する組成物は、粉末又は液体濃縮物の形態でも調製し得る。
【００６９】
一般に、上述の状態の治療には、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１５０ｍｇ、又は１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約１０ｇといったような投薬レベルが有用である。例えば、乳癌、頭頚部癌及び消化管癌（例えば、結腸癌、直腸癌又は胃癌）は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から１００ｍｇ、あるいは１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００７０】
同様に、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌及び膵臓癌は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から１００ｍｇ、あるいは１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００７１】
肥満細胞症／肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌（セミノーマ）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌及び前立腺癌は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から１００ｍｇ、あるいは１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００７２】
しかし、いずれの個々の患者についても、具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組合せ及び治療を受ける個々の疾病の重症度を含む様々な要因に依存するであろうことを理解されたい。
【００７３】
本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩もしくはＮ−オキシドは、他の癌治療用化合物とともに有効に投与することもできる。例えば、細胞毒性剤及び血管新生阻害剤は、本発明の化合物との有利な共同作用剤であり得る。従って、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はこれらの医薬的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、及び細胞毒性剤又は血管新生阻害剤を含む組成物を含む。各々の量は、単独で治療に有効であり得、この場合、これらの相加効果によって、単独療法による治療に耐性である癌を克服することができる。いずれの量も、特に感受性の高い患者において、有害作用を最小にするために、治療量以下であり得る。
【００７４】
癌の治療が癌のタイプに依存することは理解される。例えば、肺癌は、第一次療法として、結腸癌又は乳癌を治療する場合とは異なった治療を行う。例えば、肺癌の中であっても、第一次療法は、第二次療法とは異なり、この第二次療法はまた第三次療法とは異なる。新たに診断された患者は、シスプラチンを含む治療計画により治療され得る。これがうまくいかない場合、タキサンなどの第二次療法へと移行する。最終的に、これがうまくいかない場合、第三次療法としてチロシンキナーゼＥＧＦＲ阻害剤が投与され得る。さらに、規制認可プロセスは、国ごとに異なる。従って、許容される治療計画は、国ごとに異なり得る。これにもかかわらず、本発明の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドは、他のこのような癌療法薬とともに、又は合わせて、有効に同時投与することができる。このような他の化合物としては、例えば、様々な細胞毒性剤（アルキル化剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、チューブリン結合剤）；血管新生阻害剤；ならびにＴａｒｃｅｖａ、モノクローナル抗体及び癌ワクチンなどのキナーゼ阻害剤を含む異なる他の治療形態が挙げられる。本発明の化合物と有効に同時投与することができる他のこのような化合物としては、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン及びタキサンが挙げられる。従って、本発明の組成物は、式（Ｉ）による化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシド、及び抗新生物、抗腫瘍、抗血管形成又は化学療法剤を含む。
【００７５】
本発明の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩もしくはＮ−オキシドは、癌療法の他に、他の療法用の化合物と併せて有効に投与することもできる。例えば、有害な副作用を改善するのに有効な治療薬は、本発明の化合物との有利な共同作用剤であり得る。
【００７６】
Ｃ−ＫＩＴ  Ｈ５２６細胞アッセイプロトコール
Ｉ．無傷細胞におけるｃ−Ｋｉｔの阻害に関するアッセイ
元はヒト小細胞肺癌由来のＨ５２６細胞株（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−５８１１）を使用して、細胞を用いたＥＬＩＳＡアッセイにおいて、化合物がｃ−Ｋｉｔのチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を調べた。このアッセイは、Ｈ５２６細胞において内因性に発現される野生型ｃ−Ｋｉｔ受容体タンパク質のリガンド刺激によるチロシンリン酸化を化合物が阻止する能力を判定するものである。様々な濃度の化合物と細胞を予めインキュベートした後、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼのリガンドを添加する。この後、細胞溶解産物を調製し、ｃ−Ｋｉｔ抗体で被覆された９６ウェルＥＬＩＳＡプレート上でｃ−Ｋｉｔタンパク質を捕捉する。次いで、捕捉されたタンパク質の中でリン酸化されたチロシン残基のみを認識する抗体の結合度を定量することにより、この受容体タンパク質のホスホチロシン含量をモニタリングする。使用する抗体は、適切なＨＲＰ基質とのインキュベーションによってリン酸化ｃ−Ｋｉｔへの抗体の結合を定量的に判定することができるように、レポーター酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）が共有結合したものである。
【００７７】
使用するストック試薬は、次のとおりである：
細胞溶解緩衝液：
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４
１５０ｍＭ  ＮａＣｌ
１０％グリセロール
１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００
０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ
１μｇ／ｍＬ  ロイペプチン
１μｇ／ｍＬ  アプロチニン
１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム
抗ｃ−Ｋｉｔ抗体：
５０ｍＭ  重炭酸ナトリウム、ｐＨ９中、０．５μｇ／ｍＬの抗ｃ−Ｋｉｔ  Ａｂ−３（Ｌａｂ  Ｖｉｓｉｏｎ、カタログ番号ＭＳ２８９Ｐ１）。
【００７８】
ＥＬＩＳＡアッセイプレート：
ＥＬＩＳＡアッセイプレートは、９６ウェルＭｉｃｒｏｌｉｔｅ−２プレート（Ｄｙｎｅｘ、カタログ番号７４１７）の各ウェルに抗ｃ−Ｋｉｔ抗体１００μＬを添加し、この後、３７℃で２時間インキュベートすることによって作製する。次いでウェルを３００μＬの洗浄緩衝液で２回洗浄する。
【００７９】
プレート洗浄緩衝液：
０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）
細胞アッセイ用培地：
０．１％ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ
ｐＹ２０−ＨＲＰ：
０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０、５％ＢＳＡ、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含有するＰＢＳ中２５ｎｇ／ｍＬのｐＹ２０−ＨＲＰ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号５２５３２０）。
【００８０】
ＨＲＰ基質：
化学発光検出試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号３７０７５）。
【００８１】
アッセイプロトコール：
１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ中で増殖させたＨ５２６細胞の培養物を遠心分離によって回収し、ＰＢＳで２回洗浄し、細胞アッセイ用培地中で懸濁した。次に、細胞をＶ底９６ウェルプレートに、１００μＬ細胞アッセイ用培地中、１ウェルあたり細胞数７．５ｘ１０４ずつ分配した。
【００８２】
細胞アッセイ用培地で希釈することにより、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから化合物希釈液を調製し、このアッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％となった。化合物インキュベーションウェルには、試験化合物５０μＬを添加し（化合物は、０．１ｎＭから１００μＭの間の濃度でアッセイする。）、陽性対照及び陰性対照ウェルには、０．１％ＤＭＳＯを含有する５０μＬの細胞アッセイ用培地を添加した。次いで、化合物とともに３７℃で３時間、細胞をインキュベートした。次に、ＳＣＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２５５−ＳＣ−０１０）を添加して、ｃ−Ｋｉｔ受容体を刺激し、そのチロシンリン酸化を誘導した。次いで、細胞アッセイ用培地中のＳＣＦの１．６μｇ／ｍＬ溶液１０μＬを陰性対照ウェル以外の全てのウェルに添加し、細胞をさらに３７℃にて１５分間インキュベートした。氷冷ＰＢＳの添加後、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、培地を吸引除去し、１ウェルあたり１２０μＬの氷冷細胞溶解緩衝液を添加することにより細胞ペレットを溶解した。このプレートを氷上で２０分間保持し、次いで各ウェルから細胞溶解産物１００μＬをＥＬＩＳＡアッセイプレートのウェルに移し、４℃で１６時間インキュベートした。
【００８３】
ＥＬＩＳＡプレート内の細胞溶解産物をインキュベートした後、ウェルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄し、次いで、ホスホチロシン検出抗体ｐＹ２０−ＨＲＰ  １００μＬを各ウェルに添加し、プレートをｒｔにて２時間インキュベートした。次に、ウェルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄した。この後、プレートに結合した抗ホスホチロシン−ＨＲＰ結合体の量を照度計で定量するために、化学発光ＨＲＰ基質５０μＬを各ウェルに添加した。
【００８４】
化合物の存在下で得られたアッセイシグナルと陽性及び陰性対照（化合物を添加せず、ＳＣＦの存在下又は非在下でインキュベートした細胞）の比較により、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンリンの酸化の阻害度を化合物濃度の範囲全体にわたり調べることができる。これらの阻害値をシグモイド型用量反応阻害曲線に当てはめて、ＩＣ５０値（すなわち、ｃ−Ｋｉｔタンパク質のＳＣＦ誘発チロシンリン酸化を５０％阻害する化合物濃度）を決定した。
【００８５】
本発明の実施例は、上記アッセイにおいて、Ｋｉｔがポリ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ）をリン酸化する能力を低下させ、したがってｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性の直接的阻害が示された。下記の実施例のこのアッセイにおけるＩＣ５０値は３０ｎＭから１５μＭの間であった。化合物１−６のこのアッセイでのＩＣ５０値は１５μＭより大きかった。
【００８６】
実験
本発明の実施例は、以下の図式に図示する方法により、以下の手段に従って調製した。
【００８７】
実施例１に対して下記で示すスキームを参照して、還元条件下でのアルデヒドとのアミノチオフェン１の反応により、化合物２などの２級アミンが得られる（例えば、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸の混合物、又は（以下に限定されないが）水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び水素などのその他の試薬の存在下。）。次に、得られたエステルのけん化により、タイプ３のカルボン酸が得られる。次に、３のような化合物を活性化剤の存在下でアミンと反応させて、実施例１などのカルボキサミドを得ることができる。
【００８８】
下記のセクションにおいて、次の略語を使用する：Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｈはフェニル、ｉｐｒはイソプロピル、Ｂｎはベンジル、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＡｃＯＨは酢酸、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウム、ＤＭＥＤＡはＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＭｅＣＮはアセトニトリル、Ｂｏｃはｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＣＭはジクロロメタン、Ｔｓはトルエンスルホニル、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＭＳは質量分析、ＥＳは電子スプレー、ｒｔは室温、ｍｉｎは分、ｈは時間である。
【実施例１】
【００８９】
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【００９０】
【化１０】
2008513476.tif 000009
【００９１】
次の手順により実施例１を調製した。
【００９２】
【化１１】
2008513476.tif 000010
【００９３】
パート１：
ベンジル４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（１）：ＴＨＦ（１６０ｍＬ）及び水（３２０ｍＬ）中の、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１２．１３ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４．３２ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１２．４ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで混合物をｒｔで３０分間撹拌した。次に、混合物をエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をエーテルからの再結晶化により精製し、ベンジル４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１５−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９６−２．０５（ｍ，４Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋１］。
【００９４】
パート２：
ベンジル４−オキソシクロへキシルカルバメート（２）：ＣＨ２Ｃｌ２（１９０ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（９．９７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（２１．９０ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。懸濁液をｒｔで１６時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅパッドに通してろ過した。ろ過液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）、ベンジル４−オキソシクロヘキシルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．５９−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ，４Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４８［Ｍ＋１］。
【００９５】
パート３：
ベンジル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメート（３）：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、ベンジル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（４９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＨＣ（ＯＭｅ）３（０．４４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ）、ベンジル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，４Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋１］。
【００９６】
パート４：
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミン（４）：メタノール（８ｍＬ）中の、ベンジル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメート（４７５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。次に、混合物を真空にし、Ｎ２雰囲気で再度満たし（２ｘ）、次いで真空にし、Ｈ２雰囲気で再度満たした（２ｘ）。次に、反応物をｒｔで一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅパッドに通したろ過により触媒を除去し、ろ過液を濃縮乾固し、粗製１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミンを得て、さらに精製せずに、パート７でこれを直接使用した。
【００９７】
パート５：
メチル３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１８）：ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ、７５ｍＬ）中の、３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及び４−キノリン−カルボキシアルデヒド（５．２５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３．５時間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルシラン（１０．２ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下添加した。反応混合物を５０℃にて３．５時間撹拌し、ｒｔに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  ５００ｍＬを添加した。１０Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ６−７）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８）で反応混合物を塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（２ｘ１００ｍＬ）した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをヘキサンとともに摩砕し、純粋なメチル３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレートを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９８．５５（１００）［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９８】
パート６：
３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩（１９）：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）の混合液中の、３−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に固体ＮａＯＨ（６．７ｇ、１６７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度にて５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水（６０ｍＬ）を添加し、残渣を溶解させた。水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５−６に酸性化した。３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩を溶液から沈殿させ、ろ過により回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０７（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１２．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５［ＭＨ＋］。
【００９９】
パート７：
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミン（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（ＤＭＦ中の０．５Ｍ溶液、０．１８ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１６ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン中５−１０％ＭｅＯＨ）、実施例１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．５６−１．８２（ｍ，８Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ，５Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｔ，Ｊ＝０．８、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋１］。
【０１００】
エチレングリコールの代わりに２−メルカプトエタノールを用いて、実施例１に対する上述の手段に従い、次の類似物を調製した。
【実施例２】
【０１０１】
ｃｉｓ−Ｎ−１−オキサ−４−チアスピロ［４．５］デク−８−イル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）４４０［Ｍ＋１］。
【０１０２】
【化１２】
2008513476.tif 000011
【実施例３】
【０１０３】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−１−オキサ−４−チアスピロ［４．５］デク−８−イル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）４４０［Ｍ＋１］。
【０１０４】
【化１３】
2008513476.tif 000012
【実施例４】
【０１０５】
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１０６】
【化１４】
2008513476.tif 000013
【０１０７】
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例１に対して述べた手段に従い、実施例４を調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）４３８［Ｍ＋１］。
【実施例５】
【０１０８】
ｃｉｓ−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１０９】
【化１５】
2008513476.tif 000014
【０１１０】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミンの代わりに９−アミノ−１，４−ジメチル−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（下記手段における化合物７）を用いて、実施例１に対して述べた手段に従い、実施例５を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４７８［Ｍ＋１］。
【０１１１】
【化１６】
2008513476.tif 000015
【０１１２】
パート１：
ベンジル１，４−ジメチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イルカルバメート（５、６）：
ジクロロメタン中の、ベンジル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（５４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（０．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ４Ｎ＋Ｃｌ−（１．５ｍｇ、９．０μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔで２４時間激しく撹拌し、次いで、分液漏斗に注いだ。ジクロロメタン及び水を添加した。有機相を除去し、水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、スピロ化合物５及び６の粗製混合物を得た。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ中１−５％ＭｅＯＨ）、ベンジル１，４−ジメチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イルカルバメートを得た。ｃｉｓ異性体（５）に対する分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋１］。ｔｒａｎｓ異性体（６）に対する分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．７０−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋１］。
【０１１３】
パート２：
９−アミノ−１，４−ジメチル−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（７）：メタノール（１ｍＬ）中のベンジル１，４−ジメチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イルカルバメート（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、４．６μｍｏｌ）を添加した。次に溶液を脱酸素化し、Ｎ２雰囲気で再度満たした（２ｘ繰り返し。）。次いで溶液を脱気し、Ｈ２雰囲気で再度満たした（２ｘ繰り返し。）。次に、混合物をＨ２雰囲気下でｒｔにて一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅパッドに通したろ過により触媒を除去し、ろ過液を濃縮乾固し、粗製９−アミノ−１，４−ジメチル−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オンを得て、精製せずに次の段階でこれを直接使用した。
【実施例６】
【０１１４】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１１５】
【化１７】
2008513476.tif 000016
【０１１６】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミンの代わりに９−アミノ−１，４−ジメチル−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（上記手段における化合物８）を用いて、実施例１に対して述べた手段に従い実施例６を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４７８［Ｍ＋１］。
【実施例７】
【０１１７】
ｃｉｓ−Ｎ−（３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キノキサリン］−４−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１１８】
【化１８】
2008513476.tif 000017
【０１１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに１，２−フェニレンジアミンを用いて、実施例５に対して述べた手段に従い実施例７を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４９８［Ｍ＋１］。
【実施例８】
【０１２０】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３'−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キノキサリン］−４−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１２１】
【化１９】
2008513476.tif 000018
【０１２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに１，２−フェニレンジアミンを用いて、実施例６に対して述べた手段に従い実施例８を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４９８［Ｍ＋１］。
【０１２３】
化合物１
ｃｉｓ−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１２４】
【化２０】
2008513476.tif 000019
【０１２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ−メチルエチレンジアミンを用いて、実施例６に対して述べた手段に従い化合物１を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４６４［Ｍ＋１］。
【実施例９】
【０１２６】
Ｎ−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１２７】
【化２１】
2008513476.tif 000020
【０１２８】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミンの代わりに８−アミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（下記手段における化合物１２）を用いて、実施例１に対して述べた手段に従い実施例９を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４３５［Ｍ＋１］。
【０１２９】
【化２２】
2008513476.tif 000021
【０１３０】
パート１：
メチル（４−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキシリデン）アセテート（９）：トルエン（１０ｍＬ）中の、ベンジル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（１．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．０９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流させた。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の１−５％ＭｅＯＨ）、メチル（４−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキシリデン）アセテートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．２８−１．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．３０（ｍ，５Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．６８（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋１］。
【０１３１】
パート２：
メチル（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ニトロメチルシクロヘキシル）アセテート（１０）：ニトロメタン（５ｍＬ）中のメチル（４−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキシリデン）アセテート（３０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（４６μＬ）を添加した。混合物を２４時間還流した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ）、メチル（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ニトロメチルシクロヘキシル）アセテートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３３−２．１２（ｍ，８Ｈ）、２．６１（ｓ，２Ｈ）、３．５２−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．６６−４．６９（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０１３２】
パート３：
８−アミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１２）：ニトロ化合物メチル（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ニトロメチルシクロヘキシル）アセテート（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で溶解させ、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（水中５０％スラリー、３ｍＬ）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた懸濁液をｒｔで７２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して混合物をろ過し、溶媒を真空除去し、ベンジル（３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）カルバメート（１１）を油状物質として得た。次に、粗製ベンジル（３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）カルバメートをメタノール（１０ｍＬ）中で溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。次に、溶液を脱酸素化し、Ｎ２雰囲気で再度満たした（２ｘ繰り返し。）。次いで溶液を脱気し、Ｈ２雰囲気で再度満たした（２ｘ繰り返し。）。次いで混合物をＨ２雰囲気下でｒｔにて一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して混合物をろ過し、溶媒を真空除去し、粗製８−アミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンを得て、精製せずにカップリング反応においてこれを直接使用した。
【実施例１０】
【０１３３】
Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１３４】
【化２３】
2008513476.tif 000022
【０１３５】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミンの代わりに８−アミノ−２−メチル−１，２−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（下記手段における化合物１４）を使用して、実施例１に対して述べた手段に従い実施例１０を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４５０［Ｍ＋１］。
【０１３６】
【化２４】
2008513476.tif 000023
【０１３７】
パート１：
ベンジル２−メチル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメート（１３）：ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、メチルヒドラジン（１５．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びエステル９（９１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を１５時間還流させた。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）、ベンジル２−メチル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．５３−１．８２（ｍ，６Ｈ）、２．００−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６２−４．６９（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．４４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋１］。
【０１３８】
パート２：
８−アミノ−２−メチル−１，２−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１４）：メタノール（５ｍＬ）中のベンジル２−メチル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメート（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を脱酸素化し、Ｎ２雰囲気で再度満たした（２ｘ繰り返し。）。次いで溶液を脱気し、Ｈ２雰囲気で再度満たした（２ｘ繰り返し。）。次いで混合物をＨ２雰囲気下でｒｔにて一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅパッドに通してろ過により触媒を除去し、ろ過液を真空下で濃縮し、粗製８−アミノ−２−メチル−１，２−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンを得て、精製せずに次の段階でこれを直接使用した。
【実施例１１】
【０１３９】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ベンジル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１４０】
【化２５】
2008513476.tif 000024
【０１４１】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミンの代わりに８−アミノ−２−ベンジル−１，２−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（メチルヒドラジンの代わりにベンジルヒドラジンを用いて化合物１４に対して上記で述べた手段に従い調製した。）を用いて、実施例１に対して述べた手段に従い実施例１１を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５２６［Ｍ＋１］。
【０１４２】
化合物２
ｃｉｓ−Ｎ−（２−ベンジル−３−オキソ−１，２−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１４３】
【化２６】
2008513476.tif 000025
【０１４４】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミンの代わりに８−アミノ−２−ベンジル−１，２−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（メチルヒドラジンの代わりにベンジルヒドラジンを用いて化合物１４に対して上記で述べた手段に従い調製した。）を用いて、実施例１に対して述べた手段に従い化合物２を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５２６［Ｍ＋１］。
【０１４５】
化合物３
Ｎ−（３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１４６】
【化２７】
2008513476.tif 000026
【０１４７】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミンの代わりに８−アミノ−３−ベンジル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（下記手段における化合物１７）を用いて、実施例１に対して述べた手段に従い化合物３を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４３５［Ｍ＋１］。
【０１４８】
【化２８】
2008513476.tif 000027
【０１４９】
パート１：
ベンジル２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメート（１５）：エタノール／水（２０ｍＬ）の１：１溶液中の、ケトン２（８００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（３１４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ４）２ＣＯ３（９３０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した。１８時間後、反応物をｒｔに冷却し、沈殿が生じるまで溶媒を真空除去した。溶液をろ過し、ベンジル２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメートを白色固体として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．２（ｍ，４Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１８［Ｍ＋１］。
【０１５０】
パート２：
ベンジル３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメート（１６）：ＤＭＦ中の、ベンジル２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで２４時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ及び酢酸エチルの最小量で残渣を洗浄し、純粋なベンジル３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＣｌ３）：δ１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４−３．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０８［Ｍ＋１］。
【０１５１】
パート３：
８−アミノ−３−ベンジル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１７）：ベンジル３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルカルバメートをＭｅＯＨ（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）中で溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、９μｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を脱酸素化し、Ｎ２雰囲気で再度満たした（２ｘ繰り返し。）。次いで溶液を脱気し、Ｈ２雰囲気で再度満たした（２ｘ繰り返し。）。次いで混合物をＨ２雰囲気下でｒｔにて一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して混合物をろ過し、溶媒を真空除去し、純粋な８−アミノ−３−ベンジル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７４［Ｍ＋１］。
【実施例１２】
【０１５２】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）４５０［Ｍ＋１］。
【０１５３】
【化２９】
2008513476.tif 000028
【０１５４】
実施例１に対して述べた手段に従い、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩（１９、実施例１）及び適切なアミン（パート２のアルキル化段階を省略して化合物３にして上記で述べた手段に従い調製した。）を用いて実施例１２を調製した。
【０１５５】
実施例１に対して述べた手段に従い、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩（１９、実施例１）及び適切なアミン（パート２の適切なアルキル化剤を用いて化合物３に対して上記で述べた手段に従い調製した。）を用いて次の類似物を調製した。
【０１５６】
化合物４
Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）４５０［Ｍ＋１］
【０１５７】
【化３０】
2008513476.tif 000029
【実施例１３】
【０１５８】
Ｎ−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）４６４［Ｍ＋１］
【０１５９】
【化３１】
2008513476.tif 000030
【実施例１４】
【０１６０】
Ｎ−［３−（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル］−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）５２０［Ｍ＋１］
【０１６１】
【化３２】
2008513476.tif 000031
【０１６２】
化合物５
Ｎ−［３−（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル］−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１６３】
【化３３】
2008513476.tif 000032
【０１６４】
実施例１に対して述べた手段に従い、３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩（３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例１に対して述べた手段に従い調製した。）及び８−アミノ−３−（３−メチルブチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（パート２における適切なアルキル化剤を用いて化合物３に対して述べた手段に従い調製した。）を用いて化合物５を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４３８［Ｍ＋１］。
【実施例１５】
【０１６５】
Ｎ−（１’−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１６６】
【化３４】
2008513476.tif 000033
【０１６７】
次の手順により実施例１５を調製した。
【０１６８】
【化３５】
2008513476.tif 000034
【０１６９】
パート１：
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカルバメート（２１）：５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２７９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。次いで懸濁液をｒｔで２４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカルバメートを褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．５２（ｓ，９Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４９［ＭＨ］。
【０１７０】
パート２：
ｔｅｒｔ−ブチル１’−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イルカルバメート（２２）：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカルバメート（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラジドナトリウムの１Ｍ溶液（６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃にて３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いでｒｔで２日間撹拌した。水（２ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）、ｔｅｒｔ−ブチル１’−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１４−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋１］。
【０１７１】
パート３：
５−アミノ−１’−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（２３）：ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１’−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で残渣を溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。有機相を除去し、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン中１５％ＭｅＯＨ）、５−アミノ−１’−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ，５Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３２［ＭＨ］。
【０１７２】
パート４：
メチル３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１８）：ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ、７５ｍＬ）中の、３−アミノ−チオフェン−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及び４−キノリン−カルボキシアルデヒド（５．２５g、３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃にて３．５時間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルシラン（１０．２ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下添加した。反応混合物を５０℃にて３．５時間撹拌し、ｒｔに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬを添加した。１０Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ６−７）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８）で反応混合物を塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で水層を抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをヘキサンとともに摩砕し、純粋なメチル３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレートを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９８．５５（１００）［ＭＨ＋］；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７３】
パート５：
３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩（１９）：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）の混合液中の３−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．００g、１６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に固体ＮａＯＨ（６．７ｇ、１６７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度にて５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水（６０ｍＬ）を添加し、残渣を溶解させた。水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５−６に酸性化した。３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩を溶液から沈殿させ、ろ過により回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０７（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１２．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５［ＭＨ＋］。
【０１７４】
パート６：
Ｎ−（１’−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド（２４）：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−１’−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥＤＣ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液、６０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１８時間撹拌した。次に反応物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン中５−１０％ＭｅＯＨ）、実施例１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．９６−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｂｒａ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９８［Ｍ＋１］。
【実施例１６】
【０１７５】
Ｎ−（２−オキソ−１，２，２'，３'，５'，６'−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−５−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１７６】
【化３６】
2008513476.tif 000035
【０１７７】
実施例１５に対して上記で述べた手段に従い、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩の代わりにジエチレングリコールジ（ｐ−トルエンスルホネート）を用いて次の類似物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４８５［Ｍ＋１］。
【０１７８】
化合物６
ベンジル５−｛［（３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【０１７９】
【化３７】
2008513476.tif 000036
【０１８０】
５−アミノ−１’−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの代わりにベンジル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（下記手段における化合物２６）を用いて、実施例１５に対して述べた手段に従い化合物６を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）６０４［Ｍ＋１］。
【０１８１】
【化３８】
2008513476.tif 000037
【０１８２】
パート１：
ベンジル５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２５）：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、４−ニトロフェニルヒドラジン（８４２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液にベンジル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃にて１６時間撹拌した。次に反応物をｒｔに冷却し、ＮａＢＨ４（３７８ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり分割添加した。次に混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで１０％ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ）、ベンジル５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、４．１３−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋１］。
【０１８３】
パート２：
ベンジル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２６）：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の、ベンジル５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（７３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（４．５１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流温度にて６時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）をｐＨ９−１０になるまで添加した。得られた固体をＣｅｌｉｔｅパッドに通してろ過することにより除去し、ろ過液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中で溶解させ、水相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、ベンジル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋１］。
【実施例１７】
【０１８４】
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１８５】
【化３９】
2008513476.tif 000038
【０１８６】
５−アミノ−１’−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの代わりに５’−アミノスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−２'（１’Ｈ）−オン（下記の手段における化合物２８）を用いて、実施例１５に対して述べた手段に従い実施例１７を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４７３［Ｍ＋１］。
【０１８７】
【化４０】
2008513476.tif 000039
【０１８８】
パート１：
５’−ニトロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−２'（１’Ｈ）−オン（２７）：トルエン中の、５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（２４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて混合物を１８時間還流させ、反応中、生じた水を除去した。次に反応物を室温に冷却し、所望する５’−ニトロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−２'（１’Ｈ）−オンを溶液から沈殿させ、ろ過により回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．３７−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．５６−４．６０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８９】
パート２：
５’−アミノスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−２'（１’Ｈ）−オン（２８）：５’−ニトロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−２'（１’Ｈ）−オン（３７９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を脱酸素化し、Ｎ２雰囲気で再度満たした（２ｘ繰り返し。）。次いで溶液を脱気し、Ｈ２雰囲気で再度満たした（２ｘ繰り返し。）。次いで混合物をＨ２雰囲気下でｒｔにて一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅパッドに通したろ過により触媒を除去し、ろ過液を真空下で濃縮し、５’−アミノスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−２'（１’Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０７［Ｍ＋１］。
【０１９０】
パート３：
１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−アミン（２９）：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に５’−アミノスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−２'（１’Ｈ）−オン（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、還流温度で３時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、水（１ｍＬ）を滴下添加し、反応を停止させた。反応物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）、１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ３．５５−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９３［Ｍ＋１］。
【実施例１８】
【０１９１】
Ｎ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−イル−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１９２】
【化４１】
2008513476.tif 000040
【０１９３】
５−アミノ−１’−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの代わりに１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−アミン（上記の手段における化合物２９）を用いて、実施例１５に対して述べた手段に従い実施例１８を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４５９［Ｍ＋１］。
【実施例１９】
【０１９４】
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１９５】
【化４２】
2008513476.tif 000041
【０１９６】
エチレングリコールの代わりにエチレンチオグリコールを用いて、実施例１８に対して述べた手段に従い実施例１９を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５０５［Ｍ＋１］。
【実施例２０】
【０１９７】
Ｎ−（１，３−ジメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１９８】
【化４３】
2008513476.tif 000042
【０１９９】
エチレングリコールの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを用いて、実施例８に対して述べた手段に従い実施例２０を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４９９［Ｍ＋１］。
【実施例２１】
【０２００】
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキサン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０２０１】
【化４４】
2008513476.tif 000043
【０２０２】
エチレングリコールの代わりにプロピレングリコールを用いて、実施例１８に対して述べた手段に従い実施例２１を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４８７［Ｍ＋１］
【実施例２２】
【０２０３】
４−メチル−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０２０４】
【化４５】
2008513476.tif 000044
【０２０５】
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例１７に対して上記で述べた手段に従い実施例２２を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４８７［Ｍ＋１］。
【実施例２３】
【０２０６】
４−メチル−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−５’−イル）−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０２０７】
【化４６】
2008513476.tif 000045
【０２０８】
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例１９に対して上記で述べた手段に従い実施例２３を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５１９［Ｍ＋１］。
【実施例２４】
【０２０９】
Ｎ−（１，３−ジメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０２１０】
【化４７】
2008513476.tif 000046
【０２１１】
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例２０に対して上記で述べた手段に従い実施例２４を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５１３［Ｍ＋１］。
【実施例２５】
【０２１２】
３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１，１’，３−トリメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０２１３】
【化４８】
2008513476.tif 000047
【０２１４】
５−アミノ−１’−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの代わりに５’−アミノ−１，３−ジメチルスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−２’（１Ｈ’）−オン（下記の手段における化合物３１）を用いて、実施例１５に対して述べた手段に従い実施例２５を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５１３［Ｍ＋１］。
【０２１５】
【化４９】
2008513476.tif 000048
【０２１６】
パート１：
１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３１）：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（７．６９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＨ（鉱物油中６０％、２．４０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１時間撹拌した後、ＭｅＩ（３．７４ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、塩水（８０ｍＬ）を用いて反応停止させ、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製の固体をアセトニトリルから再結晶化させ、メチル化生成物３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．０７（ｓ，３Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０７［Ｍ＋１］。１’，２’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インドール］−５’−アミン（２９）の合成における手段と同じ手段を用いて、この物質を５’−アミノ−１，３−ジメチルスピロ［イミダゾリジン−２，３−インドール］−２'（１’Ｈ）−オン（３１）に変換した。
【実施例２６】
【０２１７】
４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１，１’，３−トリメチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−２，３’−インドール］−５’−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０２１８】
【化５０】
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【０２１９】
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例２５に対して上記で述べた手段に従い実施例２６を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５２７［Ｍ＋１］。
【国際調査報告】
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