(57)【要約】【課題】前立腺癌の治療に適した組成物を提供する。【解決手段】５アルファ還元酵素阻害剤と、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）との組み合わせを提供する。この組み合わせは、（１）前立腺癌発症の予防、（２）前立腺癌発症の再発防止、抑制、抑止又は発症減少、（３）前立腺癌の治療、（４）前立腺癌の抑制、抑止又は発症減少、（５）前立腺癌の前癌病変の治療、（６）前立腺癌の前癌病変の抑制、抑止又は発症減少、（７）前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる疾患（例えば、骨粗鬆症、骨折、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）の減少、体熱感、及び／又は女性化乳房）の発症減少、抑制、抑止、予防及び／又は治療、（８）多嚢胞性卵巣症候群の治療、及び多嚢胞性卵巣症候群の女性患者における糖尿病、乳癌、子宮内膜癌又は循環器疾患の発症遅延、抑制、抑止、予防及び／又は治療、に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５アルファ還元酵素阻害剤と、
次の化学構造式Ｉで表される選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物及びそのＮ酸化物、エステル、薬学的に許容される塩、水和物又はその任意の組み合わせとを含む組成物。
2008507542.tif 000004
ただし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、Ｈ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、
前記選択的エストロゲン受容体調節剤化合物は、当該化合物の類似体、異性体、代謝体、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物、水和物又はその任意の組み合わせであることを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、
前記選択的エストロゲン受容体調節剤は、トリフェニルエチレン、トレミフェン又はそれらの組み合わせであることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、
前記選択的エストロゲン受容体調節剤化合物の濃度は、約５〜８０ミリグラムの範囲であることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、
前記５アルファ還元酵素阻害剤は、デュタステライド、フィナステリド又はそれらの組み合わせであることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物であって、
担体又は希釈剤をさらに含むことを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、
前記担体又は希釈剤は、ラクトース１水和物、微結晶性セルロース又はその混合物であることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物であって、
潤滑剤をさらに含むことを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物であって、
流動補助剤をさらに含むことを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物であって、
前記流動補助剤は、コロイド状二酸化ケイ素であることを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物であって、
結合剤、崩壊剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定剤、粘度上昇剤、甘味剤、膜形成剤又はその任意の組み合わせから成る群より選択される１つ以上の添加物をさらに含むことを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物であって、
ペレット、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、エリキシル剤、ゲル、軟膏、クリーム又は坐薬の形態であることを特徴とする組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物であって、
カプセルの形態であることを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物であって、
経口、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、非経口、経粘膜、経皮又は局所投与に適した形態であることを特徴とする組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の組成物であって、
経口投与に適した形態であることを特徴とする組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の組成物であって、
制御放出型であることを特徴とする組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の組成物であって、
即時放出型であることを特徴とする組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の組成物であって、
液体投薬形態であることを特徴とする組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の組成物であって、
固形投薬形態であることを特徴とする組成物。
【請求項２１】
ホルモン療法であって、
エストロゲン依存状態に変化をもたらすのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
ホルモン補充療法であって、
エストロゲン依存状態に変化をもたらすのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
前立腺癌の前癌病変を抑制若しくは抑止する、又は前記前癌病変が進行する危険性を低減させる方法であって、
前立腺癌の前癌病変を抑制若しくは抑止する、又は前記前癌病変が進行する危険性を低減させるのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
前立腺癌の前癌病変を治療する方法であって、
前立腺癌の前癌病変を治療するのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２３又は２４に記載の方法であって、
前記組成物は、請求項１に記載の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体又は代謝体を約５ｍｇ含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２３又は２４に記載の方法であって、
前記組成物は、請求項１に記載の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体又は代謝体を約５０ｍｇ含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２３又は２４に記載の方法であって、
前記組成物は、請求項１に記載の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体又は代謝体を約１００ｍｇ含むことを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２３又は２４に記載の方法であって、
前記前癌病変は、前立腺腺癌の前癌状態の前兆であることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、
前記前立腺腺癌の前癌状態の前兆は、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）であることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、
前記前立腺上皮内腫瘍は、高悪性度前立腺上皮内腫瘍（ＨＧＰＩＮ）であることを特徴とする方法。
【請求項３１】
前立腺ラテント癌を抑制若しくは抑止する、又は前立腺ラテント癌の発症を減少させる方法であって、
前立腺ラテント癌を抑制若しくは抑止する、又は前立腺ラテント癌の発症を減少させるのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項３２】
前立腺ラテント癌を治療する方法であって、
前立腺ラテント癌を治療するのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３１又は３２に記載の方法であって、
前記組成物は、請求項１に記載の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体又は代謝体を約２０ｍｇ含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３１又は３２に記載の方法であって、
前記組成物は、請求項１に記載の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体又は代謝体を約４０ｍｇ含むことを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３１又は３２に記載の方法であって、
前記組成物は、請求項１に記載の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体又は代謝体を約６０ｍｇ含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３１又は３２に記載の方法であって、
前立腺癌を抑制、抑止若しくは治療する、又は前立腺癌の発症を減少させるのは、
前立腺腺癌の前癌状態の前兆を抑制、抑止若しくは治療する、又は前記前兆の発症を減少させることによって行われることを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、
前記前立腺腺癌の前癌状態の前兆は、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）であることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法であって、
前記前立腺上皮内腫瘍は、高悪性度前立腺上皮内腫瘍（ＨＧＰＩＮ）であることを特徴とする方法。
【請求項３９】
前立腺癌発症を予防、抑制若しくは抑止する又は減少させる方法であって、
前立腺癌発症を予防、抑制若しくは抑止する又は減少させるのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、
前記組成物は、請求項１に記載の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体又は代謝体を約５ｍｇ含むことを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項３９に記載の方法であって、
前記組成物は、請求項１に記載の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体又は代謝体を約５０ｍｇ含むことを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項３９に記載の方法であって、
前記組成物は、請求項１に記載の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体又は代謝体を約１００ｍｇ含むことを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項３９に記載の方法であって、
前立腺癌発症を予防、抑制若しくは抑止する又は減少させるのは、
前立腺腺癌の前癌状態の前兆を予防、抑制若しくは抑止する、又は前記前兆の発症を減少させることによって行われることを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、
前記前立腺腺癌の前癌状態の前兆は、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）であることを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、
前記前立腺上皮内腫瘍は、高悪性度前立腺上皮内腫瘍（ＨＧＰＩＮ）であることを特徴とする方法。
【請求項４６】
前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を治療する方法であって、
アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を治療するのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項４７】
前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記骨粗鬆症が進行する危険性を低減させる方法であって、
アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記骨粗鬆症が進行する危険性を低減させるのに有効な量の請求項１に記載の組成物を前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項４８】
前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨ミネラル濃度の減少が進行する危険性を低減させる方法であって、
アンドロゲン除去によって生じる骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨ミネラル濃度の減少が進行する危険性を低減させるのに有効な量の請求項１に記載の組成物を前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項４９】
前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨折の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨折が進行する危険性を低減させる方法であって、
アンドロゲン除去によって生じる骨折の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨折が進行する危険性を低減させるのに有効な量の請求項１に記載の組成物を前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項５０】
体熱感を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は体熱感が進行する危険性を低減させる方法であって、
体熱感を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は体熱感が進行する危険性を低減させるのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の方法であって、
前記患者は前立腺癌を患っており、アンドロゲン除去療法を受けていることを特徴とする方法。
【請求項５２】
女性化乳房を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は女性化乳房が進行する危険性を低減させる方法であって、
女性化乳房を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は女性化乳房が進行する危険性を低減させるのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項５３】
請求項５２に記載の方法であって、
前記患者は前立腺癌を患っており、アンドロゲン除去療法を受けていることを特徴とする方法。
【請求項５４】
子宮内膜癌を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は子宮内膜癌が進行する危険性を低減させる方法であって、
子宮内膜癌を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は子宮内膜癌が進行する危険性を低減させるのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項５５】
多嚢胞性卵巣症候群を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は多嚢胞性卵巣症候群が進行する危険性を低減させる方法であって、
多嚢胞性卵巣症候群を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は多嚢胞性卵巣症候群が進行する危険性を低減させるのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項５６】
多嚢胞性卵巣症候群の女性患者における糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患の発症を遅延させる方法であって、
多嚢胞性卵巣症候群の女性患者における糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患の発症を遅延させるのに有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤（5-alpha reductase inhibitor）と、選択的エストロゲン受容体調節剤（Selective Estrogen Receptor Modulator：SERM）との組み合わせに関するものである。この組み合わせは、次の（１）〜（８）に有用である。
（１）前立腺癌発症の予防。
（２）前立腺癌発症の再発防止、抑制、抑止又は発症減少。
（３）前立腺癌の治療。
（４）前立腺癌の抑制、抑止又は発症減少。
（５）前立腺癌の前癌病変の治療。
（６）前立腺癌の前癌病変の抑制、抑止又は発症減少。
（７）前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる疾患（例えば、骨粗鬆症、骨折、骨ミネラル濃度（Bone Mineral Density：BMD）の減少、体熱感、及び／又は女性化乳房）の発症減少、抑制、抑止、予防及び／又は治療。
（８）多嚢胞性卵巣症候群の治療、及び多嚢胞性卵巣症候群の女性患者における糖尿病、乳癌、子宮内膜癌又は循環器疾患の発症遅延、抑制、抑止、予防及び／又は治療。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、アメリカ合衆国の男性において最も頻繁に発生する癌の１つであり、毎年、数十万人もの新しい患者が診断されている。残念なことに、新しく診断された患者の６０％以上が病理的に進行しており、治療するすべがなく予後が思わしくないことが分っている。この問題を解決する方法の１つは、前立腺癌を検診によって早期に発見し、それによって進行性前立腺癌の患者の数を減少させることである。また、他の方法としては、前立腺癌を予防する薬剤を開発することがある。全男性の３分の１は、５０歳以上になると、生命に関わる前立腺癌の臨床形態を活性化させるおそれがある潜在性の前立腺癌を有している。潜在性の前立腺腫瘍の発生頻度は、５０代（５．３〜１４％）から９０代（４０〜８０％）までの間で、１０年間毎に大幅に増加することが知られている。全ての文化、民族及び人種の間で、潜在性の前立腺癌を有している人が同じように増えているが、臨床的に悪性である癌の発生頻度は大きく異なっている。これは、潜在性の前立腺癌を活性化させる上で、環境要因が重要な役割を果たしていることを示唆している。したがって、前立腺癌の治療方法及び予防方法の開発は、前立腺癌に対して、医学的及び経済的に大きな全体的影響を与えるであろう。
【０００３】
前立腺癌は発生率及び死亡率が高いため、前立腺癌発症（前立腺癌の開始、促進及び発達など）の原因となる因子に有効であり、発癌プロセスを予防又は停止させるの特有なポイントの原因となる分子機構を提供することが必要である。そのため、基礎科学及び臨床レベルの両方において、前立腺癌の発症を減少させるための、及び前立腺ラテント癌を停止させる又は退行させるための、新しい革新的アプローチが至急必要とされている。他の競合する死を招く原因に直面する同年齢の男性において、前立腺癌の発生率は劇的に増加するので、単純に前立腺腺癌の進行を遅くすることは、健康対策としては適切でありコスト効率が良い。
【０００４】
前立腺癌の化学的予防として様々な方法が取られてきた。「Greenwald, "Expanding Horizons in Breast and Prostate cancer Prevention and Early Detection" in J. Cancer Education, 1993, Vol. 8, No. 2, pages 91-1 07」は、５アルファ還元酵素阻害剤（例えば、フィナステライド）によって前立腺癌を予防する試験について言及している。また、「Brawley et al., "Chemoprevention of Prostate cancer" in Urology, 1994, Vol. 43, No. 5」は、潜在的な化学抗癌剤として、５α還元酵素阻害剤、ジフルオロメチルオルニチン及びレチノイドについて言及している。
【０００５】
「Kelloff et al., "Introductory Remarks: Development of Chemopreventive Agents for Prostate cancer" in Journal of Cellular Biochemistry, 1992, Supplement 16H: 1-8」は、国立癌研究所（米国）が行った次の７つの物質の前臨床試験について言及している。オールトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド、ジフルオロメチルオルニチン、デヒドロエピアンドロステロン、リアロゾール、ロバスタチン、オルチプラズ及びフィナステリド。
【０００６】
「Lucia et al., "Chemopreventive Activity of Tamoxifen, N-(4-Hydroxyphenyl) retinaraide, and the Vitamin D Analogue Ro24-553 1 for Androgen-promoted Carcinomas of the Rat Seminal Vesicle and Prostate" in Cancer Research, 1995, Vol. 55, pages 5621-5627」は、ローバンド・ウイスター（Lobund-Wistar）ラットにおける、エストロゲン反応修飾物質であるタモキシフェンによる前立腺癌の化学的予防について報告している。
【０００７】
「Potter et al., "A mechanistic hypothesis for DNA adduct formation by tamoxifen following hepatic oxidative metabolism" in Carcinogenesis, 1994, Vol. 15, No. 3, pages 439-442」で言及されているように、タモキシフェンは、共有結合ＤＮＡ付加体の形成によって、ラットにおいて肝臓の発癌性をもたらす。また、この文献は、タモキシフェン類似トレミフェンは、タモキシフェンよりもはるかに低いレベルの肝臓ＤＮＡ付加体の形成を示し、非発癌性物質であることも報告している。
【０００８】
トレミフェンは、米国特許第4,696,949号及び米国特許第5,491,173号（Toivola et al.）（この参照により本発明に含まれるものとする）に記載されているトリフェニルアルキレン化合物の一例である。トレミフェンを含んでいる製剤を、哺乳類の患者（患畜）に非経口及び局所投与することが、米国特許第5,571,534（Jalonen et al.）及び米国特許第5,605,700号（DeGregorio et al.）（この参照により本発明に含まれるものとする）に記載されている。
【０００９】
癌細胞に対する多剤耐性を細胞毒性薬へ逆転させる組成物を含んでいるトレミフェンが、米国特許第4,990,538号（Harris et al.）（この参照により本発明に含まれるものとする）に記載されている。
【００１０】
米国特許第5,595,722号及び米国特許第5,599,844号（Grainger et al.）（この参照により本発明に含まれるものとする）には、ＴＧＦＰレベルを増加させる物質を特定する方法と、平滑筋細胞の異常増殖を特徴とする病気（例えば血管外傷）を予防又は治療するためのＴＧＦＰ活性剤及びＴＧＦＰ生成促進剤を含んでいる組成物を経口投与する方法とが記載されている。
【００１１】
米国特許第5,629,007号及び米国特許第5,635,197号（Audia et al.）（この参照により本発明に含まれるものとする）には、癌が発生する危険性の高い患者（例えば良性前立腺過形成を有する患者）において、オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン化合物を投与することにより前立腺癌の発生を予防する方法が記載されている。
【００１２】
また、米国特許第5,595,985号（Labrie）（この参照により本発明に含まれるものとする）には、５α還元酵素阻害剤と、アンドロゲン受容体と結合してアンドロゲン受容体へのアクセスを阻害する化合物との組み合わせを使用して、良性前立腺過形成を治療する方法が記載されている。アンドロゲン受容体へのアクセスを阻害する化合物の一例としては、フルタミドがある。
【００１３】
米国特許第4,329,364号及び米国特許第4,474,813 号（Neri et al.）（この参照により本発明に含まれるものとする）には、前立腺癌の発症を遅延及び／又は予防するフルタミドを含む医薬組成物が記載されている。この製剤は、カプセル、タブレット、座薬又はエリキシル剤の形態であり得る。
【００１４】
これらの研究成果にもかかわらず、前立腺癌の予防に効果的な物質及び方法が引き続き要求とされている。本発明は、この要求を満たすことを目的としている。
【００１５】
前立腺癌の最適な治療方法が求められているが、前立腺癌の治療方法として最も良く利用されるアンドロゲン除去治療は、体熱感（ほてり）、女性化乳房、骨粗鬆症、除脂肪体重の減少、うつ病及び他の情緒変化、性欲減弱及び勃起障害などの、重大な副作用を伴う［Stege R (2000), Prostate Suppl 10, 38-42］。したがって、アンドロゲン除去治療の併発症は、前立腺癌の男性患者の疾病率（場合によっては死亡率）の重大な要因となる。
【００１６】
今日ではより多くの患者が長期間のアンドロゲン除去治療を受けているので、アンドロゲン除去治療を実施している前立腺癌患者にとって、骨粗鬆症は臨床的に重大な副作用となっている。アンドロゲン除去治療を６ヶ月間行った患者の多くに、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）の減少が生じる。そのため、前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症の発症を減少させるための、基礎科学及び臨床レベルの両方における新しい革新的アプローチが至急必要とされている。
【００１７】
男性の骨ミネラル濃度は、一般的に年を取ると共に減少することが良く知られている。骨ミネラルの量及び密度の減少量は、骨強度の低下及び骨折のしやすさと関係がある。非生殖組織における性ホルモンの多面発現効果の基礎をなす分子構造はまだ十分に理解されていないが、アンドロゲン及びエストロゲンの生理的濃度は、生涯、骨の恒常性を維持するための重要な役割を果たすように見える。したがって、アンドロゲン又はエストロゲンが欠乏すると、骨再形成の割合が増加して再吸収と形成のバランスが崩れ（再吸収の方が多くなる）、全体としては骨量が減少する。男性では、壮年における性ホルモンの自然な減少（アンドロゲンの直接的減少と、アンドロゲンの末梢組織の芳香化により生じるエストロゲンの減少）は、骨の弱さと関係している。この作用は、去勢された男性にも見られる。
【００１８】
多嚢胞性卵巣症候群（Polycystic ovarian syndrome：PCOS）は、月経不順及び多毛症を特徴とし、無排卵不妊症の一般的原因である。生化学的異常は、血漿黄体形成ホルモン（luteinising hormone：LH）が高濃度なこと又はＬＨ／卵胞刺激ホルモン（follicle stimulating hormone：FSH）の割合が高いこと、及び卵巣及び／又は副腎から分泌されるエストロゲン及びアンドロゲン（テストステロン及び／又はアンドロステンジオン及び／又はデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ））が高濃度なことである。ＰＣＯＳの臨床症状としては、無月経、多毛症、黒色表皮腫、面皰及び肥満がある。ＰＣＯＳの女性は、一般的に毛深く、不妊であり、糖尿病及び循環器疾患を発症する危険性が高い及び／又は早期に発症する。
【００１９】
したがって、上記した病気、及びその他の病気（老化、病気又は医療介入に起因する性ステロイドレベルの調節によって生じる病気）の治療法の開発が依然として求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
ある実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤（5-alpha reductase inhibitor）と、選択的エストロゲン受容体調節剤（Selective Estrogen Receptor Modulator：SERM）との組み合わせを提供する。
【００２１】
ある実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤と、次の化学構造式Ｉで表される選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物及びそのＮ酸化物、エステル、薬学的に許容される塩、水和物又はその任意の組み合わせとを含む組成物を提供する。
2008507542.tif 000002
ただし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、Ｈ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００２２】
ある実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物は、上記の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体、異性体、代謝体、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物、水和物又はその任意の組み合わせである
【００２３】
ある実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物は、リフェニルエチレン、トレミフェン又はそれらの組み合わせである。
【００２４】
本発明に係る組成物は、上記の化学構造式Ｉで表される化合物又はその類似体若しくは代謝体を、ある実施形態では約５ミリグラム、他の実施形態では約５０ミリグラム、別の実施形態では約５００ミリグラムの濃度で含んでいる。
【００２５】
ある実施形態では、５アルファ還元酵素阻害剤は、デュタステライド、フィナステリド又はそれらの組み合わせである。
【００２６】
ある実施形態では、本発明は、前立腺癌の前癌病変を抑制若しくは抑止する、又は前記前癌病変が進行する危険性を低減させる方法であって、前立腺癌の前癌病変を抑制若しくは抑止する、又は前記前癌病変が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２７】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の前癌病変を治療する方法であって、前立腺癌の前癌病変を治療するのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は、前立腺ラテント癌を抑制若しくは抑止する、又は前立腺ラテント癌の発症を減少させる方法であって、前立腺ラテント癌を抑制若しくは抑止する、又は前立腺ラテント癌の発症を減少させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、前立腺ラテント癌の患者を治療する方法であって、前立腺ラテント癌を治療するのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明のこの態様では、前立腺癌を抑制、抑止若しくは治療する、又は前立腺癌の発症を減少させるのは、前立腺腺癌の前癌状態の前兆を抑制、抑止若しくは治療する、又は前記前兆の発症を減少させることによって行われる。ある実施形態では、前立腺腺癌の前癌状態の前兆は、前立腺上皮内腫瘍（Prostate Intraepithelial Neoplasia：PIN）である。他の実施形態では、前立腺腺癌の前癌状態の前兆は、高悪性度前立腺上皮内腫瘍（High Grade Prostate Intraepithelial Neoplasia：HGPIN）である。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌発症を予防、抑制若しくは抑止する又は減少させる方法であって、前立腺癌発症を予防、抑制若しくは抑止する又は減少させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を治療する方法であって、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を治療するのに有効な量の本発明に係る組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記骨粗鬆症が進行する危険性を低減させる方法であって、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記骨粗鬆症が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨ミネラル濃度（Bone Mineral Density：BMD）の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨ミネラル濃度の減少が進行する危険性を低減させる方法であって、アンドロゲン除去によって生じる骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨ミネラル濃度の減少が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨折の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨折が進行する危険性を低減させる方法であって、アンドロゲン除去によって生じる骨折の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨折が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、体熱感を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は体熱感が進行する危険性を低減させる方法であって、体熱感を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は体熱感が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３７】
本発明のこの態様では、及びある実施形態では、前記患者は前立腺癌を患っており、アンドロゲン除去療法を受けている。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、女性化乳房を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は女性化乳房が進行する危険性を低減させる方法であって、女性化乳房を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は女性化乳房が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３９】
本発明のこの態様では、及びある実施形態では、前記患者は前立腺癌を患っており、アンドロゲン除去療法を受けている。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は子宮内膜癌が進行する危険性を低減させる方法であって、子宮内膜癌を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は子宮内膜癌が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００４１】
他の実施形態では、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は多嚢胞性卵巣症候群が進行する危険性を低減させる方法であって、多嚢胞性卵巣症候群を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は多嚢胞性卵巣症候群が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００４２】
他の実施形態では、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群の女性患者における糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患の発症を遅延させる方法であって、多嚢胞性卵巣症候群の女性患者における糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患の発症を遅延させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤（5-alpha reductase inhibitor）と、選択的エストロゲン受容体調節剤（Selective Estrogen Receptor Modulator：SERM）との組み合わせを提供する。この組み合わせは、次の（１）〜（８）に有用である。
（１）前立腺癌発症の予防。
（２）前立腺癌発症の再発防止、抑制、抑止又は発症減少。
（３）前立腺癌の治療。
（４）前立腺癌の抑制、抑止又は発症減少。
（５）前立腺癌の前癌病変の治療。
（６）前立腺癌の前癌病変の抑制、抑止又は発症減少。
（７）前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる疾患（例えば、骨粗鬆症、骨折、骨ミネラル濃度（Bone Mineral Density：BMD）の減少、体熱感、及び／又は女性化乳房）の発症減少、抑制、抑止、予防及び／又は治療。
（８）多嚢胞性卵巣症候群の治療、及び多嚢胞性卵巣症候群の女性患者における糖尿病、乳癌、子宮内膜癌又は循環器疾患の発症遅延、抑制、抑止、予防及び／又は治療。
【００４４】
ある実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤と、次の化学構造式Ｉで表される選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）化合物及びそのＮ酸化物、エステル、薬学的に許容される塩、水和物又はその任意の組み合わせとを含む組成物を提供する。
2008507542.tif 000003
ただし、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、Ｈ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００４５】
ある実施形態では、上記の化学構造式Ｉで表される化合物におけるＲ１及びＲ２は同一である。他の実施形態では、上記の化学構造式Ｉで表される化合物におけるＲ１及びＲ２は異なる。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎである。Ｒ４及びＲ５置換基は、ある実施形態では同一であり、他の実施形態では異なる。ある実施形態では、Ｒ４及びＲ５置換基は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５置換基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００４６】
“アルキル”基は、直鎖型、分枝型又は環状の飽和脂肪族炭化水素である。ある実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。アルキル基は、ハロゲン基、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基及びチオアルキル基から成る群より選択される１つ又は複数の基と置換される。或いは、置換されない。
【００４７】
ある実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤と、上記の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体であるＳＥＲＭ化合物とを含む組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤と、上記の化学構造式Ｉで表される化合物の誘導体であるＳＥＲＭ化合物とを含む組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤と、上記の化学構造式Ｉで表される化合物の異性体であるＳＥＲＭ化合物とを含む組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤と、上記の化学構造式Ｉで表される化合物の代謝体であるＳＥＲＭ化合物とを含む組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤と、上記の化学構造式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩であるＳＥＲＭ化合物とを含む組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤と、上記の化学構造式Ｉで表される化合物の医薬品であるＳＥＲＭ化合物とを含む組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤と、上記の化学構造式Ｉで表される化合物の水和物であるＳＥＲＭ化合物とを含む組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤と、上記の化学構造式Ｉで表される化合物のＮ酸化物であるＳＥＲＭ化合物とを含む組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、５アルファ還元酵素阻害剤と、上記の化学構造式Ｉで表される化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物又はＮ酸化物の任意の組み合わせであるＳＥＲＭ化合物とを含む組成物を提供する。
【００４８】
ある実施形態では、“異性体”という用語は、光学異性体とその類似体、構造異性体とその類似体、配座異性体とその類似体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００４９】
ある実施形態では、本発明は、本発明に係るＳＥＲＭ化合物の様々な光学異性体の使用を包含する。当業者ならば、本発明に係るＳＥＲＭ化合物が少なくとも１つのキラル中心を有していることを容易に理解できるであろう。
【００５０】
したがって、本発明に係る組成物及び方法に使用されるＳＥＲＭ化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在し得る及び単離され得る。また、いくつかの化合物は、結晶多形を示し得る。当然のことながら、本発明は、ここで説明したエストロゲン依存状態の治療に有用な性質を有する、任意のラセミ体、光学活性体、結晶多形体若しくは立体異性体又はその混合物を包含する。ある実施形態では、本発明に係るＳＥＲＭ化合物は、純粋な（Ｒ）異性体である。他の実施形態では、本発明に係るＳＥＲＭ化合物は、純粋な（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、本発明に係るＳＥＲＭ化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。他の実施形態では、本発明に係るＳＥＲＭ化合物は、同量の（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体とを含むラセミ混合物である。当該技術分野では、光学活性体を生成する方法は公知である（例えば、再結晶法を使用したラセミ体の分割による方法、光学体活開始物質からの合成による方法、キラル合成による方法、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離による方法）。
【００５１】
本発明は、有機酸又は無機酸（例えばクエン酸や塩酸など）を有するアミノ置換化合物の薬学的に許容される塩を含む。また、本発明は、ここで説明した化合物のアミノ置換基のＮ酸化物を提供する。薬学的に許容される塩は、無機塩基（例えば水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、フェノール化合物から生成することもできる。また、フェノール化合物のエステルは、脂肪族カルボン酸及び芳香族カルボン酸（例えば酢酸エステル及び安息香酸エステルなど）から生成することもできる。
【００５２】
また、本発明は、本発明に係るＳＥＲＭ化合物の誘導体を含む。“誘導体”という用語は、エーテル誘導体、酸誘導体、アミノ誘導体、エステル誘導体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。また、本発明は、本発明に係るＳＥＲＭ化合物の水和物を含む。“水和物”という用語は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００５３】
また、本発明は、本発明に係るＳＥＲＭ化合物の代謝産物を含む。“代謝産物”という用語は、別の物質から代謝作用又は代謝過程によって生成された物質を意味する。
【００５４】
また、本発明は、本発明に係るＳＥＲＭ化合物の医薬品を含む。“医薬品”という用語は、ここに定義するように、医薬品としての使用に適した組成物（医薬組成物）を意味する。
【００５５】
ある実施形態では、本発明に係る組成物は、５アルファ還元酵素阻害剤（５−ＡＲＩ）と、次のＳＥＲＭとの組み合わせを含む。トリフェニルエチレン（例えばトリフェニルアルキレン（タモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、クロミフェン、エンクロミフェン、ツクロミフェン（Zuclomiphene）））。ベンゾチフェン誘導体（ラロキシフェン及びLY 353381）。ベンゾピラン誘導体（EM 800（SCH 57050）及びその代謝体であるEM 652）。ナフタリン誘導体（ラソフォキシフェン（CP 336,156））。クロマン（レボルメロキシフェン又はその類似物、派生物、異性体、代謝体、薬学的に許容される塩、医薬品、水化物、Ｎ−酸化物或いはそれらの混合物）。
【００５６】
トレミフェンは、米国特許第4,696,949号及び米国特許第5,491,173号（Toivola et al.）（この参照により本発明に含まれるものとする）に記載されているトリフェニルアルキレン化合物の一例である。トレミフェンを含有している製剤を、哺乳類の患者（患畜）に非経口及び局所投与することが、米国特許第5,571,534（Jalonen et al.）及び米国特許第5,605,700号（DeGregorio et al.）（この参照により本発明に含まれるものとする）に記載されている。
【００５７】
投与する際は、トレミフェンは、生物活性を有する代謝体をいくつか有する。それらの代謝体は当業者には周知であり、前立腺癌を治療、予防、再発予防、抑制及び／又は抑止するのに、並びに、前立腺癌の前癌病変を治療、予防、再発予防、抑制及び／又は抑止するのに有用である。これらの類似体及び／又は代謝体としては、４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−ブテン、４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−ブテン、４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−［４−（アミノエトキシ）］−１−ブテン、４−クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテン、４−クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテン、及び４−クロロ−１，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−ブテンがある（ただし、これらに限定されるものではない）。当然のことながら、５−ＡＲＩと組み合わせられて組成物を作成する場合は、いかなるＳＥＲＭ代謝体も本発明の一部と見なされ、ここで説明される用途に使用される。
【００５８】
本発明に係る組成物は、適切な希釈液、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤及び／又は担体と共に、有効な量の５−ＡＲＩ及びＳＥＲＭを含んでいる。“有効な量”は、ある実施形態では後述するように所定の用途に対して望ましい効果を与える量であり、他の実施形態では投薬計画に依存する。そのような組成物は、液体又は凍結乾燥製剤或いは他の方法で乾燥させた製剤であり、様々な緩衝内容物（例えば、トリス−ＨＣＩ、アセテート、リン酸塩）、ｐＨ及びイオン強度の希釈剤、界面に対する吸収を防止するための添加物（例えば、アルブミン、ゼラチン）、洗浄剤（例えば、トウィーン２０、トウィーン８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、充填物資又は弾性調節剤（例えば、乳糖、マンニトール）、ポリマー（例えば、ポリエチレン・グリコール）をタンパク質へ共有結合させたもの、金属イオンと錯体形成させたもの、前記物質をポリマー化合物（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル）の粒子状製剤、又はリポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層或いは多層状の小胞、赤血球ゴースト若しくはスフェロプラストと結合させたものなどを含む。そのような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボでの放出速度、及びインビボでの排出速度に影響を与える。制御又は持続放出組成物は、脂溶性の持続性製剤（例えば、脂肪酸、ワックス、オイル）を含む。また、ポリマー（例えば、ポロキサマー、ポロキサミン）で被覆された粒子状組成物も本発明に含まれる。本発明に係る組成物の他の実施形態は、様々な投与経路（非経口、経肺、経鼻及び経口）のための微粒子形態、防護被覆、プロテアーゼ阻害剤、又は透過促進剤を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、非経口、側癌的（paracanceraly）、経粘膜、経皮、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹膜内、脳室内、脳内又は腫瘍内投与される。
【００５９】
各化合物の投与量は、０．１〜８０ｍｇ／日の範囲である。ある実施形態では、投与量は５〜５０ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、投与量は５〜１００ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、投与量は５〜５００ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、投与量は３５〜６６ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、投与量は４０〜６０ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、投与量は４５〜６０ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、投与量は１５〜２５ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、投与量は５５〜６５ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、投与量は４５〜６０ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、投与量は６０〜８０ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、投与量は２０ｍｇ／日である。他の実施形態では、投与量は４０ｍｇ／日である。他の実施形態では、投与量は６０ｍｇ／日である。他の実施形態では、投与量は８０ｍｇ／日である。
【００６０】
ＳＥＲＭ又はその類似体若しくは代謝体の投与量は、ある実施形態では２０ｍｇであり、他の実施形態では４０ｍｇであり、別の実施形態では６０ｍｇである。
【００６１】
本発明に係る組成物は、ＳＥＲＭと組み合わせられる５アルファ還元酵素阻害剤を含む。ある実施形態では、５アルファ還元酵素阻害剤は、Merck, Sharp & Dohmeの製品のＭＫ−９０６である（Mc Connell et al., J. Urol. 141: 239A, 1989）。他の実施形態では、５アルファ還元酵素阻害剤は、１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（４−ＭＡ）（Brooks et al., Endocrinology 109: 830, 1981; Liang et al., Endocrinology 112: 1460, 1983）である。他の実施形態では、５アルファ還元酵素阻害剤は、４−アザステロイドである。この４−アザステロイドは、「Liang et al., J. Biol. chem. 259: 734-739, 1984」及び「Brooks et al., Steroids 47: 1-19, 1986」に記載されている方法により生成することができる。他の実施形態では、５アルファ還元酵素阻害剤は、例えば、「Petrow et al., J. Endocrinol. 95: 311-313, 1982」に記載されている６−メチレン−４−プレグネン−３，２０−ジオンである。他の実施形態では、５アルファ還元酵素阻害剤は、４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−３０（ｓ）カルボキシレートである（Kadohama et al., J. Natl. Cancer Inst. 74: 475-486, 1985）。
【００６２】
５アルファ還元酵素は、テストステロンからジヒドロテストステロ（ＤＨＴ）への変換を触媒する。そして、５アルファ還元酵素の阻害剤は、テストステロン濃度を低下させることなくＤＨＴ濃度を選択的に減少させるように、前記変換を妨げる。
【００６３】
標的器官におけるアンドロゲン活性の主要な媒介物の１つは、５アルファ・ジヒドロテストステロンである。５アルファ・ジヒドロテストステロンは、多くの場合はテストステロン自身よりもはるかに強力なアンドロゲンであり、テストステロン５アルファ還元酵素の作用によって標的器官に局所的に形成される。テストステロン５アルファ還元酵素の阻害剤は、高アンドロゲン促進の症状を防止する又は低減させる。そして、テストステロン５アルファ還元酵素阻害剤とＳＥＲＭとの組み合わせは、ある実施形態では、アンドロゲン生成の増加によって（他の実施形態ではエストロゲン生成の増加によって）促進、悪化又は長期化する疾患、疾病及び病態を治療する働きをする。
【００６４】
他の実施形態では、本発明に係る組成物は、薬学的に許容される担体を含む。そのような担体は当業者に周知であり、例えば、０．０１〜０．１Ｍ（好ましくは０．０５Ｍ）のリン酸緩衝液又は０．８％の生理食塩水である（ただし、これらに限定されるものではない）。加えて、薬学的に許容される担体は、水溶液、非水溶液、懸濁液又は乳濁液である。非水溶媒の例としては、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、植物性（例えばオリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）がある。水性担体としては、生理食塩水及び緩衝培地を含んでいる水、アルコール溶液、水溶液、乳濁液又は懸濁液がある。非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンガー・デキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガーオイル及び固定油がある。経静脈媒体としては、液体及び栄養補充薬、電解質補充薬（例えばリンガー・デキストロースに基づくもの）などがある。また、防腐剤及び他の添加物（例えば、抗菌剤、抗酸化剤、照合物質（collating agent）、不活性ガスなどの）を含むこともできる。
【００６５】
制御又は持続放出組成物としては、脂溶性の持続性製剤（例えば、脂肪酸、ワックス、オイル）がある。また、ポリマー（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）で被覆した粒子状の組成物も本発明に包含される。また、組織特異的受容体、リガンド若しくは抗原に対する抗体と結合した化合物、又は組織特異的受容体のリガンドと結合した化合物も本発明に包含される。本発明に係る組成物は、他の実施形態では、様々な投与経路（非経口、経肺、経鼻及び経口）のための微粒子形態、防護被膜、プロテアーゼ阻害剤又は透過促進剤を含む。また、水溶性ポリマー（例えば、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールとポリプロピレン・グリコールのコポリマー、カルボキシメチル・セルロース、デキストラン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、及びポリプロリン）の共有結合によって修飾された化合物は、対応する修飾されていない化合物よりも、静脈注射後に血液中で大幅に長い半減期を示すことが知られている（Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre et al., 1987）。また、このような修飾は、水溶液中での化合物の溶解度を高め、凝集を防止し、化合物の物理的及び化学的安定性を向上させ、化合物の免疫原性及び反応性を大幅に低下させることができる。結果として、前記ポリマー化合物を未修飾化合物よりも低い頻度で又は少ない用量で投与することにより、インビボでの望ましい生物学的活性を得ることができる。
【００６６】
別の実施形態では、本発明に係る組成物は、制御放出システムによって送達される。例えば、ＳＥＲＭ及び５−ＡＲＩは、静脈内注射、埋込型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与形態によって投与される。ある実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574, 1989）。他の実施形態では、高分子材料を使用することができる。別の実施形態では、制御放出システムは、治療標的（すなわち脳）の近傍に配置することができる。その場合、必要とされる投与量は、全身投与量と比べるとほんの少量である（Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.115-138, 1984）。好ましくは、制御放出デバイスは、患者における免疫活性化又は腫瘍に不適切な部位の部位の近傍に組み込まれる。他の制御放出システムは、Langerによるレビュー（Science 249:1527-1533, 1990）に記載されている。
【００６７】
本発明に係る組成物は、例えば、タブレット、粉末、カプセル、ペレット、水溶液、懸濁液、エリキシル剤、乳濁液、ゲル、クリーム又は坐薬などの固形又は液体の形態であり得る。使用される薬学的に許容される担体としては、ガム、スターチ、砂糖、セルロース系材料及びそれらの混合物がある。本発明に係る組成物は、例えば、ペレットの皮下埋め込みによって患者に投与される。さらなる実施形態では、ペレットは、活性物質を長期間に渡って制御放出するために使用される。また、本発明に係る組成物は、液体若しくは固形形態での静脈内、動脈内若しくは筋肉内注射、液体若しくは固形形態での経口投与、又は局所投与によって投与される。また、本発明に係る組成物は、直腸座薬又は尿道座薬として投与することもできる。また、本発明に係る組成物は、非経口製剤として作成することもできる。ある実施形態では、本発明に係る組成物は、上述したように（米国特許第5,571,534号、Jalonen et al.）、活性物資（例えば、トレミフェン、５−ＡＲＩ及びシクロデキストリン化合物）の複合体を含むリポソームを含有している。
【００６８】
本発明に係る組成物は、公知の混合、顆粒化又は錠剤形成プロセスにより作成することができる。経口投与の場合は、本発明に係る化合物又はその生理学的に許容される派生物（例えば、塩、エステル、Ｎ−酸化物）は、この目的に通常用いられる添加物（例えば、賦形剤、安定剤、不活性希釈剤）と混合され、通常の方法によって錠剤、被覆された錠剤、硬い若しくは柔らかいゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液などの投与に適した形態に変換される。適切な不活性賦形剤の例としては、例えばラクトース、サッカロース又はコーンスターチなどの従来のタブレットベースのものがあり、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモ・デンプン、アルギン酸）又は潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）と組み合わせられる。適切な油性賦形剤の例としては、植物性又は油性油がある（例えば、ひまわり油又は魚肝油）。製剤は、乾燥又は湿った顆粒として得られる。非経口投与（皮下、静脈内、動脈内、筋肉内注射）の場合は、本発明に係る化合物又はその生理学的に許容される派生物（塩、エステル、Ｎ−酸化物など）は、溶液、懸濁液又は乳濁液に変換される（必要に応じて、一般的にこの目的に適した物質（例えば、可溶化剤又は他の補助剤）と共に）。例としては、界面活性剤及び他の薬学的に許容される補助剤が添加された又は添加されない、水又は油などの殺菌した液体などがある。油の例としては、石油、動物性油、植物性油又は自然油（ピーナッツ油、大豆油、鉱物油）がある。一般に、水、生理食塩水、Ｄ形グルコース水溶液、及び関連する糖溶液、及びグリコール（例えば、プロピレン・グリコール又はポリエチレン・グリコールなど）は好ましい液状担体であり、特に注射用の液剤に適している。
【００６９】
活性成分を含有する組成物の作成は、当該技術分野で公知である。そのような組成物は、鼻咽頭へ送達するためのエアロゾルとして、又は注入可能な製剤（溶液又は懸濁液の形態の製剤。或いは、注入前に溶液又は懸濁液に溶かすのに適した固形の形態の製剤）として作成される。また、製剤は、乳濁液の形態で作成することもできる。活性成分は、薬学的に許容される当該活性成分と相性の良い賦形剤と混合される。適切な賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール又はそれらの任意の組み合わせがある。さらに、必要に応じて、本発明に係る組成物は、活性成分の効果を高める補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤）を少量含むことができる。
【００７０】
活性成分は、中和された薬学的に許容される塩の形態として、本発明に係る組成物に配合することができる。薬学的に許容される塩は、酸付加塩（ポリペプチド又は抗体分子の遊離アミノ基により生成される）を含み、無機酸（例えば、塩酸、リン酸）、又は有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸）により生成される。遊離カルボキシル基から生成される塩は、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化第二鉄）、及び有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノ・エタノール、ヒスチジン、プロカイン）から作成することができる。
【００７１】
例えばクリーム、ゲル、液滴などを使用して、体の表面に局所的に投与する場合は、活性物質又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば塩、エステル、Ｎ酸化物）を作成し、薬学的な担体を含む又は含まない生理学的に認容される希釈液と共に、水溶液、懸濁液又は乳状液として使用する。
【００７２】
他の実施形態では、活性化合物は、小胞（特にリポソーム）に送達される。詳細については、「Langer, Science 249: 1527-1533, 1990; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365, 1989; Lopez-Berestein, ibid., pp.317-327」を参照されたい（主にibidを参照されたい）。
【００７３】
ある実施形態では、本発明は、前立腺癌の前癌病変を抑制若しくは抑止する、又は前記前癌病変が進行する危険性を低減させる方法であって、前立腺癌の前癌病変を抑制若しくは抑止する、又は前記前癌病変が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７４】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の前癌病変の患者を治療する方法であって、前立腺癌の前癌病変を治療するのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７５】
他の実施形態では、本発明は、前立腺ラテント癌を抑制若しくは抑止する、又は前立腺ラテント癌の発症を減少させる方法であって、前立腺ラテント癌を抑制若しくは抑止する、又は前立腺ラテント癌の発症を減少させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７６】
他の実施形態では、本発明は、前立腺ラテント癌の患者を治療する方法であって、前立腺ラテント癌を治療するのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７７】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌発症を再発防止、抑制若しくは抑止する、前立腺癌発症を減少させる、前立腺癌患者の生存率を高める、又は前立腺癌発症を予防する方法であって、前立腺癌発症を再発防止、抑制若しくは抑止する、前立腺癌発症を減少させる、前立腺癌患者の生存率を高める、又は前立腺癌発症を予防するのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７８】
本発明のこの態様では、前立腺癌を抑制、抑止若しくは治療する、又は前立腺癌の発症を減少させるのは、前立腺腺癌の前癌状態の前兆を抑制、抑止若しくは治療する、又は前記前兆の発症を減少させることによって行われる。ある実施形態では、前立腺腺癌の前癌状態の前兆は、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）である。他の実施形態では、前立腺腺癌の前癌状態の前兆は、高悪性度前立腺上皮内腫瘍（ＨＧＰＩＮ）である。
【００７９】
ある実施形態では、患者は、前立腺癌を発症する危険性が高い。他の実施形態では、患者は、良性前立腺過形成、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）、又は異常に高レベルの前立腺特異抗原（Prostatic Specific Antigen：PSA）を有している。
【００８０】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌発症を予防、抑制若しくは抑止する又は減少させる方法であって、前立腺癌発症を予防、抑制若しくは抑止する又は減少させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００８１】
ある実施形態では、前立腺癌は、前立腺ラテント癌である。他の実施形態では、患者は、前立腺腺癌の前癌状態の前兆を有している。他の実施形態では、前立腺腺癌の前癌状態の前兆は、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）である。他の実施形態では、前立腺腺癌の前癌状態の前兆は、高悪性度前立腺上皮内腫瘍（ＨＧＰＩＮ）である。
【００８２】
“化学療法薬”とも呼ばれる様々な化学化合物は、急速に分割する細胞においてＤＮＡ損傷を引き起こす働きをするので、腫瘍細胞の治療計画に利用される。ある実施形態では、本発明に係る組成物はそのような化学療法薬と平行して投与される。化学療法薬としては、例えば、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、エトポシド（ＶＰ−１６）、カンプトセシン、アクチノマイシン−Ｄ、マイトマイシンＣ、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、過酸化水素がある。また、本発明は、放射線ベースであろうと実際の化合物であろうと（例えば、Ｘ線とシスプラチンの使用、又はシスプラチンとエトポシドの使用）、１つ以上のＤＮＡ損傷剤と組み合わせた使用を包含する。
【００８３】
他の実施形態では、局部的な腫瘍部位に、ＤＮＡ損傷放射線（例えば、Ｘ線、ＵＶ光線、ガンマ線又はマイクロ波）を照射することができる。或いは、治療するのに有効な量のＤＮＡ損傷物質を含んでいる医薬組成物を患者に投与して、ＤＮＡ損傷物質を腫瘍細胞に接触させることもできる。前記ＤＮＡ損傷物質としては、例えば、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル、エトポシド、カンプトセシン、アクチノマイシン−Ｄ、マイトマイシンＣがあり、より好ましくはシスプラチンがある。ＤＮＡを損傷させる物資は、ＤＮＡ複製、有糸分裂及び染色体分離を阻害する化合物を含む。そのような化学療法化合物としては、アドリアマイシン（別名、ドキソルビシン）、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシンなどがある。
【００８４】
中間エンドポイントバイオマーカーは、明瞭な異常増殖の開始と進行との間で発生する、組織内における測定可能な生物学的変化である。最終的なエンドポイント（癌発症）が本発明に係る推定上の化合物により減少させられる場合、バイオマーカーは有効である。癌における中間バイオマーカーは、次のグループ：組織学的、増殖、分化、生化学的マーカーに分類される。いかなる化学的予防方法においても、組織学的認識の利用可能性及び一般に認められた前癌病変は、重要なスタート地点を構成する。前立腺に関しては、組織学的マーカーは、前立腺腺癌の前癌状態の前兆である（例えば、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ））。ＰＩＮは、原位置での上皮性悪性腫瘍及び細胞形成異常症の前立腺管病巣の異常増殖である（間質性浸潤の場合を除く）。ＰＩＮ及び組織学的前立腺癌は、形態計測学的には及び表現型の上では同様である。したがって、高悪性度ＰＩＮの発生は、ＰＩＮ、組織学的前立腺癌、侵襲性臨床的前立腺癌、及び転移を発症する通常の前立腺の進行経路において、重要なステップを示す。当然のことながら、本発明の治療計画は、バイオマーカーの発現の明確な変化によって効率的に判断することを意図している。他の実施形態では、バイオマーカーの発現の変化によって、予防的治療を行う。
【００８５】
前立腺上皮内腫瘍が前癌病変であること又は前立腺腺癌の前兆であることが分っている。前立腺上皮内腫瘍は、原位置での細胞形成異常症及び上皮性悪性腫瘍の前立腺管病巣の異常増殖である（間質性浸潤の場合を除く）。前立腺上皮内腫瘍は、前立腺癌発症の最も正確で信頼できるマーカーであり、前立腺化学予防試験の許容範囲のエンドポイントとして使用することができる。前立腺上皮内腫瘍は、腺癌のマーカーとして高い適中率を有しており、その評価は、同時に起こる又はその後に起こる浸潤癌の再度の生検の正当な理由となる。ほとんどの研究は、前立腺上皮内腫瘍の患者の大部分において１０年以内に癌腫を発生するであろうことを示唆している。興味深いことに、前立腺癌とは異なり、前立腺上皮内腫瘍は前立腺の血管系に浸潤してＰＳＡを血流に漏出させることはないので、前立腺上皮内腫瘍は血清ＰＳＡの一因とはならない（このことは驚くにはあたらない）。したがって、前立腺上皮内腫瘍は、前立腺癌が血清ＰＳＡの上昇に関連する場合でも、先行し得る。当然のことながら、本発明に係る組成物による前立腺癌発症へのいかなる効果も、本発明の一部とみなされる。
【００８６】
ある実施形態では、本発明に係る組成物は、少なくとも１つの５アルファ還元酵素阻害剤（５−ＡＲＩ）と、少なくとも１つの活性成分としてのＳＥＲＭ化合物とを含む。しかしながら、本発明に係る方法に、複数の５−ＡＲＩと複数のＳＥＲＭ化合物とを利用することもでき、複数の５−ＡＲＩと複数のＳＥＲＭ化合物を含む組成物は本発明の一部と見なされる。本発明の他の実施形態では、本発明に係る組成物及びその組成物を使用した方法は、１つ以上の治療物質を含むことができる。前記治療物質としては、ＬＨＲＨ／ＧｎＲＨアゴニスト、可逆性抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、抗癌剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、他の核ホルモン受容体を介して作用する物質、選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、プロゲステロン、エストロゲン、ＰＤＥ５阻害剤、アポモルヒネ、ビスフォスフォネート、スルホンウレア（sulfonurea）化合物、スタチン、又はそれらの組み合わせがある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００８７】
骨粗鬆症は全身性の骨疾患であり、骨量の減少及び骨組織の劣化という特徴がある。そのため、骨粗鬆症にかかると、骨が脆くなって骨折しやすくなる。骨粗鬆症患者の骨強度は異常に低いため、骨折する危険性が高い。骨粗鬆症は、通常は骨内に見られるカルシウムとタンパク質コラーゲンを激減させるため、結果として、骨の性質が異常になる又は骨密度が減少する。骨粗鬆症に冒された骨は、通常は骨折の原因にはならないような、ちょっとした転倒やケガによって骨折する。骨折の形態には、亀裂（例えば、股関節の骨折）と崩壊（例えば、脊柱の圧迫骨折）がある。脊柱、股関節、手関節は、骨粗鬆症による骨折が起こりやすい部位である。なお、骨折は他の部位でも起こる。
【００８８】
骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）は、正確な骨量の測定値である。ＢＭＤにより測定された骨の異常値は、一般的に、骨強度及び骨の重量に耐える能力と相関関係にある。血圧を測定することで脳卒中の危険を予測できるのと同じように、ＢＭＤを測定することによって骨折の危険性を予測することが可能になる。
【００８９】
ＢＭＤは、ある実施形態では、既知の骨ミネラル含有量マッピング技術により測定することができる。股関節、脊柱、手関節、又は踵骨の骨密度は、様々な手法により測定することができる。好ましいＢＭＤ測定方法としては、二重エネルギーＸ吸収測定法（dual-energy x-ray densitometry：DXA）がある。股関節、前後方向（antero-posterior）の脊柱、横向方の脊柱、及び手関節のＢＭＤは、この測定方法により測定することができる。どの部位を測定しても骨折の全体的な危険性を予測することができるが、特定の部位からの情報がその部位での骨折を予測する上での最良の判断材料となる。また、脊柱のＢＭＤの測定に、定量的ＣＴスキャン（Quantitative Computed Tomography：QCT）を使用することもできる。例えば、次の文献「"Nuclear Medicine: Quantitative Procedures", by Wahner H W, Dunn W L, Thorsen H C, et al., published by Toronto Little, Brown & Co., 1983, (see pages 107-132)」、「"Assessment of Bone Mineral Part 1", Journal of Nuclear Medicine, pp 1134-1141, (1984)」、「"Bone Mineral Density of The Radius", Vol. 26, No. 11, (1985) Nov. Journal of Nuclear Medicine at pp 13-39」を参照されたい。また、骨ミネラル濃度の測定にガンマ線カメラを使用することに関しては、次の文献「S. Hoory et al., Radiology, Vol. 157 (P), p. 87 (1985)」、及び「C. R. Wilson et al., Radiology, Vol. 157 (P), p. 88 (1985)」を参照されたい。
【００９０】
本発明は、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症及び／又はＢＭＤ減少を治療、予防、抑制若しくは抑止する、又は前記骨粗鬆症及び／又はＢＭＤ減少が進行する危険性を低減させるための安全で効果的な方法を提供する。本発明は、特に、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症が進行する危険性が高い前立腺癌の男性患者を治療するのに有用である。ある実施形態では、前記男性患者は、哺乳類の患者である。他の実施形態では、前記男性患者は、人間の患者である。
【００９１】
さらに、ここに示された組成物は、骨量の減少に伴って生じる骨粗鬆症を、治療、抑制又は抑止するのに効果的である。“骨粗鬆症”は、骨の石灰化の減少と、骨密度の減少を意味する。骨粗鬆症は、全ての骨格系を含む用語であり、その症状は良く知られている。
【００９２】
そこで、本発明は、前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を治療する方法であって、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を方法するのに有効な量の本発明に係る組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００９３】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記骨粗鬆症が進行する危険性を低減させる方法であって、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記骨粗鬆症が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００９４】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨ミネラル濃度の減少が進行する危険性を低減させる方法であって、アンドロゲン除去によって生じる骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨ミネラル濃度の減少が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００９５】
他の実施形態では、本発明は、前立腺癌の男性患者におけるアンドロゲン除去によって生じる骨折の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨折が進行する危険性を低減させる方法であって、アンドロゲン除去によって生じる骨折の減少を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は前記骨折が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００９６】
“治療”という用語は、ある実施形態では、病気を軽減する治療は勿論のこと、予防も含んでいる。ここで使用される“低減（減少）させる（reducing）”、“抑制する（suppressing）”及び“抑止する（inhibiting）”という用語は、一般的な解釈では、「低下（lessening）」又は「減少(decreasing)」という意味である。“進行”という用語は、範囲や重傷度の増大、進行、成長又は悪化を意味する。“再発”という用語は、病状の回復後に、病状が再発することを意味する。
【００９７】
ここで使用される“投与”という用語は、本発明に係る抗エストロゲン化合物を患者に接触させることを意味する。投与は、インビトロ（すなわち試験管内）又はインビボ（すなわち生物（例えばヒト）の細胞又は組織内）で実施される。ある実施形態では、本発明は、本発明に係る化合物を患者に投与することを包含している。
【００９８】
他の実施形態では、本発明は、体熱感を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は体熱感が進行する危険性を低減させる方法であって、体熱感を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は体熱感が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００９９】
本発明のこの態様では、及びある実施形態では、前記患者は前立腺癌を患っており、アンドロゲン除去療法を受けている。
【０１００】
他の実施形態では、本発明は、女性化乳房を抑制、抑止、予防若しくは治療、又は女性化乳房が進行する危険性を低減させる方法であって、女性化乳房を抑制、抑止、予防若しくは治療、又は女性化乳房が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０１】
本発明のこの態様では、及びある実施形態では、前記患者は前立腺癌を患っており、アンドロゲン除去療法を受けている。
【０１０２】
他の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は子宮内膜癌が進行する危険性を低減させる方法であって、子宮内膜癌を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は子宮内膜癌が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０３】
他の実施形態では、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は多嚢胞性卵巣症候群が進行する危険性を低減させる方法であって、多嚢胞性卵巣症候群を抑制、抑止、予防若しくは治療する、又は多嚢胞性卵巣症候群が進行する危険性を低減させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０４】
他の実施形態では、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群の女性患者における糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患の発症を遅延させる方法であって、多嚢胞性卵巣症候群の女性患者における糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患を抑制、抑止若しくは予防する、又は前記糖尿病、乳癌、子宮内膜癌若しくは循環器疾患の発症を遅延させるのに有効な量の本発明に係る組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０５】
以下の実施例は、本発明の好適な実施形態をさらに十分に説明するためのものである。ただし、以下の実施例は、本発明の広範な範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１０６】
（実施例１：５−ＡＲＩ及びＳＥＲＭ組成物）
【０１０７】
タブレット製剤：経口投与用の分割タブレットは、ある実施形態では、各活性成分を５００ｍｇ含むように作成される。タブレットは、ある実施形態では、次の成分から作成される。
１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン……５０００ｇ
トレミフェン……５０００ｇ
スターチ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．……３５０ｇ
タルク（Talc）、Ｕ．Ｓ．Ｐ．……２５０ｇ
ステアリン酸カルシウム ……３５ｇ
【０１０８】
活性成分は、メチルセルロース Ｕ．Ｓ．Ｐ．（１５００ｃｐｓ）の４％ ｗ．／ｖ．水溶液によって顆粒化される。また、各活性成分を０．１、１、５、１０、１５、２５、５０及び１００ｍｇ含んでいるタブレットを作成することができる。他の実施形態では、上記した製剤における２５００ｇｍが、１、１０、５０、１００、１５０、２５０、５００及び１０００ｇｍに置き換えられる。乾燥させた顆粒には、前記成分の残余の混合物が追加され、最終的な混合物は、適切な重量のタブレットに圧縮される
【０１０９】
カプセル：経口投与用の硬ゼラチンカプセルは、活性成分を２５０ｍｇ含むように作成される。カプセルは、他の実施形態では、次の成分から作成される。
１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン……２５００ｇ
トレミフェン……２５００ｇ
ラクトース、Ｕ．Ｓ．Ｐ．……１０００ｇ
スターチ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．……３００ｇ
タルク（Talc）、Ｕ．Ｓ．Ｐ．……６５ｇ
ステアリン酸カルシウム……２５ｇ
【０１１０】
活性成分は、スターチ・ラクトース混合物と混合され、その後、タルク及びステアリン酸カルシウムと混合される。最終的な混合物は、その後、通常の方法によってカプセルに入れられる。また、上記した製剤における２５００ｇｍを、１０、５０、１００、１５０、２５０、５００及び１０００ｇｍに置き換えることによって、各活性成分を０．１、１、５、１０、１５、２５、５０及び１００ｍｇ含んでいるカプセルを作成することができる。他の実施形態ではＳＥＲＭの濃度は５−ＡＲＩの１０％であり、別の実施形態では２５％であり、さらに別の実施形態では５０％である（本発明に係る組成物の全てにおいて）。
【０１１１】
軟カプセル剤：経口投与用の軟カプセル剤のワンピースは、各活性成分を５００ｍｇ又は２５０ｇ含むように、通常の方法によって作成される。まずは、カプセル化を可能にすべく、活性成分を十分なトウモロコシ油に分散させる。
【０１１２】
水性懸濁液：各活性成分を５ｍｌ、０．２５ｇ含んでいる経口投与用の水性懸濁液は、次の成分から作成される。
１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン……５００ｇ
トレミフェン……５００ｇ
メチルパラベン、Ｕ．Ｓ．Ｐ．……７．５ｇ
プロピルパラベン、Ｕ．Ｓ．Ｐ．……２．５ｇ
サッカリン・ナトリウム……１２．５ｇ
グリセリン……３０００ｇ
トラガカント粉末……１０ｇ
オレンジ油香料……１０ｇ
Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．オレンジ色素……７．５ｇ
脱イオン水（q.s. to １０，０００ｍｌ）
【０１１３】
以上、本発明の実施形態を説明したが、これらの実施形態は例示的なものであり、本発明を限定するものではない。従って、本発明の範囲は、特許請求の範囲及びその均等範囲によってのみ規定される。
【国際調査報告】
2008507542.tif 000005
2008507542.tif 000006
2008507542.tif 000007