(57)【要約】  本発明は、無水フタル酸から得られうる化合物である[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸の新規な製造方法に関する。この方法は、次の段階ａ）〜ｅ）：ａ）適当な反応条件において無水フタル酸をフルオロベンゼンまたはその誘導体と反応させ、ｂ）段階ａ）で得られる生成物をケトン部分において過剰還元し、ｃ）段階ｂ）で得られる生成物をジヒドロ−ビス（２−１５メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）を用いて対応するアルコールに還元し、ｄ）段階ｃ）で得られるアルコールを塩素化し、ｅ）ＣＯを段階ｄ）で得られる生成物中に適切なＰｄ−含有触媒系を通して挿入することを含んでなる。別の態様では、段階ｅ）は段階ｆ１）およびｆ２）：ｆ１）段階ｄ）で得られる生成物をシアン化ナトリウムと反応させ、ｆ２）段階ｆ１）で得られる生成物を加水分解すること、により代替される。本発明は、工業的規模の反応器に適する [２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸の製造方法（例えばそれはより純粋でそしてより効率的である）を提供する。また、[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸は＞９５％の純度を有する結晶性物質として得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の段階ａ）〜ｅ）：
ａ）適当な反応条件において無水フタル酸をフルオロベンゼンまたはその誘導体と反応させ、
ｂ）段階ａ）で得られる生成物をケトン部分において過剰還元し（ｏｖｅｒ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、
ｃ）段階ｂ）で得られる生成物をジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）を用いて対応するアルコールに還元し、
ｄ）段階ｃ）で得られるアルコールを塩素化し、
ｅ）ＣＯを段階ｄ）で得られる生成物中に適切なＰｄ−含有触媒系を通して挿入することを含んでなる、[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸の製造方法。
【請求項２】
次の段階ａ）〜ｆ２）：
ａ）適当な反応条件において無水フタル酸をフルオロベンゼンまたはその誘導体と反応させ、
ｂ）段階ａ）で得られる生成物をケトン部分において過剰還元し、
ｃ）段階ｂ）で得られる生成物をジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）を用いて対応するアルコールに還元し、
ｄ）段階ｃ）で得られるアルコールを塩素化し、
ｆ１）段階ｄ）で得られる生成物をシアン化ナトリウムと反応させ、
ｆ２）段階ｆ１）で得られる生成物を加水分解すること
を含んでなる、[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸の製造方法。
【請求項３】
段階ａ）においてフルオロベンゼンそれ自体を溶媒として用いそして塩化アルミニウムをルイス酸として用いるフリーデルクラフツ反応を使用することを特徴とする、請求項１および２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
段階ａ）において塩化アルミニウムを無水フタル酸に関して＞２：１のモル比で使用することを特徴とする、請求項１および２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
段階ｂ）において反応を水素気体を用いて、場合によりＰｄ／Ｃ触媒の存在下でそして溶媒としてイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）を用いて行うことを特徴とする、請求項１および２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
段階ｃ）において２．３当量のジヒドロービス(２−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム（「Ｒｅｄ−Ａｌ」）を使用することを特徴とする、請求項１および２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
段階ｄ）において水性塩酸を塩素化剤として使用することを特徴とする、請求項１および２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
段階ｅ）において段階ｅ）から得られる生成物をＴＨＦおよびＨ２Ｏの混合物中で酢酸ナトリウムおよびトリフェニルホスフィンの存在下でＣＯと反応させることを特徴とする、請求項１および２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
段階ｆ１）において反応を７０℃においてトルエン／水の混合物中で相間移動触媒の存在下で行うことを特徴とする、請求項１および２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法のいずれかにより得られる生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無水フタル酸から得られうる化合物である[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
この誘導体は、一般式（Ａ）
【０００３】
【化１】
2008511582.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒ１およびＲ２はとりわけ水素および／またはメチルであり、Ｒ３およびＲ４は水素またはハロゲンであり、ＸはＣＨ２、ＯまたはＳであり、ｎは１でありそしてｐおよびｑは０、１または２である］
を有する、特許文献１に開示された、一連の化合物の合成における重要な中間体である。
【０００５】
式（Ａ）に従う化合物はＣＮＳ疾患、心臓血管疾患および胃腸疾患の処置および／または予防に有用であると見出された。それらの合成は、とりわけ、特許文献２および特許文献３に記載されている。後者の文献（スキーム１参照）では、式（ＩＶ）に従うケト−酸を生成するためのフルオロベンゼンおよび無水フタル酸を用いるフリーデル−クラフツアシル化反応で出発する当該技術で既知の工程（１９６６年１０月１０日付けの特許文献４、非特許文献１）の応用、その後のケトン基の還元的除去およびカルボン酸官能基のホモログ化により式（Ｉ）に従う[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸を製造できることが開示されている。
【０００６】
【化２】
2008511582.tif 000003
【０００７】
この反応スキームに伴う問題は、合成の数段階が種々の欠点である環境的に優しくない溶媒、低い収率、複雑な試薬の使用または望ましくない塩混合物、例えばＥｔ３ＮＨ＋Ｃｌ−、の生成を被ることである。
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９７／３８９９１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０４８１４６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０４８１４７号パンフレット
【特許文献４】仏国特許第４３９５Ｍ号明細書
【非特許文献１】Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，４９，７４６−７５４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、工業的規模の反応器に適する(例えばそれはより純粋でそしてより効率的である)[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸の製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸が＞９５％の純度を有する結晶性物質として得られるような方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
非常に驚くべきことに、本発明者は、次の段階ａ）〜ｅ）：
ａ）適当な反応条件において無水フタル酸をフルオロベンゼンまたはその誘導体と反応させ、
ｂ）段階ａ）で得られる生成物をケトン部分において過剰還元し（ｏｖｅｒ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、
ｃ）段階ｂ）で得られる生成物をジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）を用いて対応するアルコールに還元し、
ｄ）段階ｃ）で得られるアルコールを塩素化し、
ｅ）ＣＯを段階ｄ）で得られる生成物中に適切なＰｄ−含有触媒系を使用して挿入すること
を含んでなる方法により、既知の工程の欠点を克服することができることを見出した。
【００１２】
同様な反応段階ｅ）それ自体は欧州特許第１２０７１４８Ａ１号明細書（Ｃｌａｒｉａｎｔ  ＧｍｂＨ、２００２年５月２２日）に開示されている。
【００１３】
本発明に従う方法は下記の通りにして図式的に記述することができる（スキーム２参照）：
【００１４】
【化３】
2008511582.tif 000004
【００１５】
好ましくは、段階ａ）において、フリーデル−クラフツ反応用にフルオロベンゼン自体を溶媒としてそして塩化アルミニウムをルイス酸として用いるフリーデルクラフツ反応が使用される。好ましくは、塩化アルミニウムは無水フタル酸に関して＞２：１のモル比で使用される。より少ない塩化アルミニウムは不完全な転化をもたらす。好ましくは、段階ａ）において、反応は約７５〜８０℃であるフルオロベンゼンの還流温度において行われる。反応がより低い温度において行われる時には、反応速度が低下する。好ましくは、多くのアルミニウム塩類を包含する段階ａ）で得られる反応混合物は水性塩酸を用いて加水
分解される。
【００１６】
好ましくは、段階ｂ）において、反応は水素気体を用いて、場合によりＰｄ／Ｃ触媒の存在下でそしてイソプロパノール(ｉＰｒＯＨ)を溶媒として用いて、行われる。その代わりに、メタノール（ＭｅＯＨ）の使用は低下した反応速度をもたらす。水の使用は不純物の生成をもたらす。好ましくは、段階ｂ）において、反応は４５℃より高い温度において行われる。４５℃より低いと、反応は遅すぎる。
【００１７】
好ましくは、段階ｃ）において、２．３当量のジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（「ＲｅｄＡｌ」）が使用される。より少ない還元剤の使用はより低い転化率をもたらしうる。好ましくは、段階ｃ）において、トルエンが溶媒として使用される。トルエンは、商業用のジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（「ＲｅｄＡｌ」）がその中に溶解する溶媒である。この還元剤の反応性のために、有極性溶媒を使用することは可能でない。さらに、生成物を含んでなるトルエン溶液がそのまま使用されるため、段階ｃ）で得られる生成物を処理後に単離する必要がない。
【００１８】
好ましくは、段階ｄ）において水性塩酸が塩素化剤として使用される。好ましくは、段階ｄ）において、反応は９０℃において行われる。より低い温度においては反応速度はより低くなる。好ましくは、段階ｄ）において、反応は閉鎖容器中で行われる（約１．５気圧への圧力上昇が起きる）。開放容器中では、塩酸が部分的に発生する。
【００１９】
好ましくは、段階ｅ）において、段階ｄ）から得られる生成物をＴＨＦおよびＨ２Ｏの、好ましくは１：１比の混合物中で、Ｐｄ−含有触媒系を用いてＣＯと反応させる。中間的なパラジウム複合体の加水分解を行うためには水が必要である。それとＴＨＦとの組み合わせが最高の転化率を与える。この反応段階用の触媒系としては、好ましくは酢酸ナトリウムが使用される。酢酸ナトリウムが省略される場合には、ほとんど反応は起きない。他の系は炭酸カリウムまたはトリエチルアミンを含んでなる。好ましくは、段階ｅ）において、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）をパラジウム用の配位子として使用して反応が行われる。他の配位子を試験したが、結果はそれより良くない。Ｐｈ３Ｐがより普遍的なものでありそして好ましく使用される。好ましくは、段階ｅ）において、反応は４バールの圧力において行われる。大気圧では、反応は非常に遅い。好ましくは、段階ｅ）において、反応は８０℃の温度において行われる。より低い温度では、反応はより遅くなる。
【００２０】
本発明に関する別の態様によると、この方法は次の段階ａ）〜ｆ２）を含んでなり、段階ｅ）における前記の方法が段階ｆ１）およびｆ２）により交換されることが異なる：
ａ）フリーデル−クラフツ反応用にフルオロベンゼン自体を溶媒としてそして塩化アルミニウムをルイス酸として用いて還流温度において無水フタル酸をフルオロベンゼンと反応させ、
ｂ）段階ａ）で得られる生成物をケトン部分において過剰還元し、
ｃ）段階ｂ）で得られる生成物をジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）を用いて対応するアルコールに還元し、
ｄ）段階ｃ）で得られるアルコールを塩素化し、
ｆ１）段階ｄ）で得られる生成物をシアン化ナトリウムと反応させ、
ｆ２）段階ｆ１）で得られる生成物を加水分解する。
【００２１】
本発明に従う方法は下記の通りにして記述することができる（スキーム３参照）：
【００２２】
【化４】
2008511582.tif 000005
【００２３】
段階ａ）〜ｄ）に関して、好ましい態様は以上に記載されている。
【００２４】
好ましくは、段階ｆ１）において、反応は７０℃においてトルエン／水の混合物中で相間移動触媒（例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ））の存在下で行われる。好ましくは、段階ｆ１）において、反応は酢酸、硫酸および水の混合物中で還流下で行われる。
【００２５】
本発明に従う方法を次に下記の実施例を用いて説明するが、それらに限定されるものではない。
【００２６】
実験
全ての物質は商業的供給業者から購入されそしてさらなる精製なしに使用される。反応は、必要時には、窒素の雰囲気下で行われた。研究室内ではガラス容器だけが使用され、パイロットプラント中では鋼またはガラスが裏打ちされた容器の両者が使用される。それぞれの反応に関して、反応混合物の試料が集められそしてＨＰＬＣにより分析された。
【実施例】
【００２７】
段階ａ） ２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−安息香酸（化合物ＩＶ）
１．温度を３０℃より低く保つようにして、臭化ｐ−フルオロベンゼンマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１．２Ｍ溶液、１当量）を無水フタル酸のＴＨＦ中０．４Ｍ溶液に加える。１時間後に、溶媒の半分を蒸留除去しそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌する。得られた沈殿を濾別しそして水（０．３Ｌ／モル）の中に加えた。温度を３５℃より低く保つようにして、トルエン（１Ｌ／モル）およびＨＣＬｃｐを加える。１時間にわたり撹拌した後に、有機層を蒸発させ(５０℃、真空)そして得られた固体を５０℃において真空下で乾燥する。活性収率：６９％。
２．或いは、フリーデル−クラフツ反応を行うことができる。無水フタル酸を含有する不活性化されたフラスコ中に、フルオロベンゼン（１．８Ｌ／モル）を加え、引き続き塩化アルミニウム（２．１当量）を注意深く加える。反応混合物を７５℃まで加熱する（ＨＣｌ発生が観察される）。７５℃における３時間後に、水（１Ｌ／モル）を加える。有機層を分離しそして濃塩酸（０．１Ｌ／モル）を加える。フルオロベンゼンを蒸留除去しそして混合物を１０℃に冷却する。沈殿を濾別し、水で洗浄しそして６５〜７０℃において乾燥する。活性収率：８５％。註：フルオロベンゼンはアルカリ性溶液で洗浄しそして水層を廃棄することにより再生されうる。
【００２８】
段階ｂ） ２−（４−フルオロ−ベンジル）−安息香酸（化合物Ｖ）
水素化フラスコ中に２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−安息香酸、プロピレングリコールモノメチルエーテル（１Ｌ／モル）および湿った１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ／モル）を加えた。水素化を５０℃において１８時間にわたり行った。チオフェン（０．３ｋｇ／モ
ル）を加えそして触媒を濾別した。濾液を８０℃まで加熱しそして水(１．１２Ｌ／モル)をその温度において加えた。混合物を加熱還流し、次に２５℃に冷却しそしてその温度において１時間にわたり撹拌した。沈殿を濾別し、水（１Ｌ／モル）で洗浄しそして５０℃において１８時間にわたり乾燥した。活性収率：８３％。
【００２９】
段階ｃ） [２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−メタノール（化合物ＶＩ）
２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−安息香酸（１当量）を含有する不活性化されたフラスコ中に、トルエン（０．８Ｌ／モル）を加えそして容器を０−５℃に冷却する。ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（「ＲｅｄＡｌ」）（トルエン中１Ｍ、２．３当量）を滴下しそして反応混合物を５℃において１６時間にわたり撹拌する。アセトン（３当量）を５℃において滴下しそして混合物を１５分間にわたり撹拌する。温度を自然に２５℃に上昇させる。水酸化ナトリウム溶液（５当量）を加えそして混合物を２０分間にわたり激しく撹拌する。有機層を分離しそして再び微酸性の水溶液で洗浄する。有機層をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過しそして次の段階でさらに使用する。
【００３０】
段階ｄ） [２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−クロロメタン(化合物ＶＩＩ)
[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−メタノールのトルエン中溶液を含有する不活性化されたフラスコ中に、ＨＣｌｃｐ（５当量）を加え、容器を閉鎖しそして混合物を９０℃まで撹拌する（１．５４バールの圧力が生ずる）。９０℃における６時間後に、反応混合物を２５℃に冷却しそして容器を開放する。層を分離し、有機層を水で、次に微アルカリ性の溶液で、洗浄し、そして次の段階でさらに使用する。
【００３１】
段階ｅ) [２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸(化合物Ｉ)
[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−クロロメタン（１当量）、ＴＨＦ（１Ｌ／モル）、水（０．７Ｌ／モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３モル％）、ｄｐｐｐ（２．６モル％）および酢酸ナトリウム(２．５当量)を不活性化された反応器中に入れた。反応混合物を４バールのＣＯ圧力下に入れそしてそのまま８０℃において２０時間にわたり撹拌する。有機層を分離しそして圧力下で蒸発させる。トルエン（０．７５Ｌ／モル）を残渣に加えそしてカルボン酸を水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液（０．７５Ｌ／モル）で抽出する。パラジウムの黒色粒子をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）上での濾過により除去する。水層をフラスコ中に入れそして酢酸（０．９Ｌ／モル）を加える。混合物を８０℃まで暖め、次に自然に冷却する。結晶化が約５０℃で始まる。結晶を室温において濾別し、水で洗浄しそして乾燥して、黒色の[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸（９１％）を与える。２５ｍｌの酢酸および水の混合物（７／３）中での木炭を用いる５ｇの黒色の[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸の処理が、[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸の純粋な白色結晶の単離をもたらす。この段階は酢酸の最初の添加前に行うことができる。
【００３２】
段階ｆ１） [２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−アセトニトリル（化合物ＶＩＩＩ）
２−（４−フルオロ−ベンジル）−安息香酸をトルエン（１．５Ｌ／モル）中に溶解させそしてＤＭＦ（１ｍｌ／モル）を加える。反応混合物を４０℃まで加熱しそして塩化チオニル（１．１当量）を加える。添加中に、反応混合物を５０℃までさらに加熱する。反応混合物を５０℃において２．５時間にわたり撹拌し、次に５０℃において真空下で蒸発させる。ＴＨＦ（０．３Ｌ／モル）を加えそしてその溶液をＴＨＦ中２ＭＮａＢＨ４溶液（１．５当量）の中に滴下する。温度が還流(６７℃)まで上昇しそして反応混合物を還流下で２時間にわたり撹拌する。反応混合物を室温に冷却する。アセトン（３５０ｍｌ／モル）を加え（温度が４０℃に上昇し）、反応混合物を３０分間にわたり撹拌し、引き続きトルエン(１Ｌ／モル)および水（１．５Ｌ／モル）を加える。反応混合物を５０℃まで加
熱しそして有機層を５０℃において真空下で蒸発させる。ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ／モル）を加え、引き続きトリエチルアミン（１．１当量）を加える。ＳＯＣｌ２（１．１当量）を滴下すると、温度が還流に上昇する。反応混合物を４５分間にわたり室温に撹拌する。水（１Ｌ／モル）を加えそして反応混合物を１５分間にわたり激しく撹拌する。有機層を第二回目に水（１Ｌ／モル）で洗浄しそして蒸発させる（４０℃、真空）。生成物をトルエン（２．５Ｌ／モル）中に溶解させ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（相間移動触媒）（０．１当量）を７０℃において加えそして６Ｍシアン化ナトリウム（１．６当量）を７０℃において激しく撹拌しながら加える。反応混合物を次に加熱還流しそして３時間にわたり撹拌する。室温に冷却した後に、水（０．５Ｌ／モル）を加えそして反応混合物を３０分間にわたり撹拌する。第二回目に水(０．５Ｌ／モル)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を蒸発させた後に、[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−アセトニトリルが得られる。活性収率：９４％。註：生成物を例えば薄膜蒸留により精製することができる。
【００３３】
段階ｆ２） [２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−酢酸（化合物Ｉ）
[２−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニル]−アセトニトリルを酢酸（０．５Ｌ／モル）、水（０．３Ｌ／モル）および硫酸(０．３５Ｌ／モル) の中に懸濁させる。還流下での５時間後に、混合物を冷却し、水（１．２Ｌ／モル）およびジクロロメタン（０．３Ｌ／モル）を加える。有機抽出物を水（１．３Ｌ／モル）および５０％水酸化ナトリウム(０．１５Ｌ／モル)で洗浄する。２０分間にわたり撹拌した後に、水層を分離しそしてＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｌ／モル）で洗浄し、それを廃棄する。水層を濃塩酸（２当量）で酸性化する。混合物を３時間にわたり撹拌し、沈殿を次に濾別しそして水（０．１Ｌ／モル）で洗浄する。収率：７４％。
【００３４】
全ての段階は研究室中で最適化され、次にパイロットプラント中で成功裡に規模拡大される。
【国際調査報告】
2008511582.tif 000006
2008511582.tif 000007