(57)【要約】【課題】睡眠覚醒障害の治療の提供【解決手段】本発明は、対象者における日中の過度の眠気（ＥＤＳ）を治療する方法であって、式（Ｉ）【化１】2008545795.tif 000019            （Ｉ）［式中、Ｒは水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し；ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３を表す場合、Ｒは同一又は異なり得；Ｒ1及びＲ2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された５ないし７員の複素環（ここで該環状化合物は１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。）を形成し得る。］で表される化合物：式（Ｉ）又はその医薬的に許容される塩又はそのエステルの治療有効量を投与する段階を含む方法に関する。【選択図】なし
2008545795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者における日中の過度の眠気（ＥＤＳ）を治療する方法であって、式（Ｉ）
【化１】
2008545795.tif 000015
［式中、Ｒは水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３を表す場合、Ｒは同一又は異なり得；
Ｒ1及びＲ2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された５ないし７員の複素環（ここで該環状化合物は１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。）を形成し得る。］で表される化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量を、そのような治療が必要な対象者へ投与することを含む方法。
【請求項２】
Ｒが水素原子を表し且つｘが１を表す請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ1及びＲ2が全て水素原子から選択され且つｘが１を表す請求項１記載の方法。
【請求項４】
対象者における日中の過度の眠気（ＥＤＳ）を治療する方法であって、他の光学異性体が実質的に存在しない式（Ｉ）
【化２】
2008545795.tif 000016
［式中、Ｒは水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３を表す場合、Ｒは同一又は異なり得；
Ｒ1及びＲ2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基からな
る群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された５ないし７員の複素環（ここで該環状化合物は１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。）を形成し得る。］の光学異性体であるか、又は式（Ｉ）の１種の光学異性体が優位を占める光学異性体混合物、或いはその医薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量を、そのような治療が必要な対象者へ投与する段階を含む方法。
【請求項５】
Ｒxが水素原子を表す請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒx、Ｒ1及びＲ2が全て水素原子から選択される請求項４記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）からなる群より選択された１種の光学異性体が約９０％以上の量で優位を占める請求項４記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）からなる群より選択された１種の光学異性体が約９８％以上の量で優位を占める請求項４記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）からなる群より選択された光学異性体が式（Ｉａ）
【化３】
2008545795.tif 000017
式（Ｉａ）
からなる群より選択された光学異性体又はその医薬的に許容される塩又はエステルである請求項４記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉａ）からなる群より選択された光学異性体が、（Ｒ）又は（Ｄ）光学異性体である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉａ）からなる群より選択された光学異性体が、（Ｓ）又は（Ｌ）光学異性体である請求項９記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉａ）からなる群より選択された１種の光学異性体が、約９０％以上の量で優位を占める請求項９記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉａ）からなる群より選択された１種の光学異性体が、約９８％以上の量で優位を占める請求項９記載の方法。
【請求項１４】
他の光学異性体が実質的に存在しない式（Ｉ）の光学異性体が、式（Ｉｂ）
【化４】
2008545795.tif 000018
式（Ｉｂ）  （Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル）カルバメート（Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール）
の（Ｄ）又は（Ｒ）光学異性体であるか、或いは式（Ｉｂ）の（Ｄ）又は（Ｒ）光学異性体が優位を占める光学異性体混合物である請求項４記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉｂ）の光学異性体（Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル）カルバメート（Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール）が約９０％以上の量で優位を占める請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉｂ）の光学異性体（Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル）カルバメート（Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール）が約９８％以上の量で優位を占める請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
ＥＤＳの原因が、中枢神経系（ＣＮＳ）の病理学的異常、脳梗塞、ナルコレプシー、特発性ＣＮＳ過眠症；睡眠不足、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、夜間睡眠不足、慢性疼痛、急性疼痛、パーキンソン病、尿失禁、多発性硬化性疲労、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、大うつ病、双極性障害、心虚血；環境と体内時計の不整合、時差ぼけ、交代勤務；及び鎮静薬からなる群より選択される請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
ＥＤＳの原因がナルコレプシーである請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
光学異性体（Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル）カルバメート又は（Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール）の治療的有効量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ／投与ないし約３００ｍｇ／ｋｇ／投与である請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、薬理学、神経学及び精神医学に関し、また、睡眠覚醒障害の治療方法に関する。より特には、本発明は、日中の過度の眠気及び病的な眠気を含む睡眠覚醒障害の治療のための特定のカルバメート化合物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）又は病的な眠気は、多種の睡眠及び覚醒状態の障害と関連する日中の過度の眠気を言及する。これらの障害は、ナルコレプシーのような原発性の睡眠障害であり得るか、又は、それらは睡眠パターンに副作用を及ぼす幾つかの他の病状の結果であり得る。
【０００３】
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）は、睡眠専門クリニックにおいて観られる患者の主要な病状であるが、一般人口の１２％までを侵している。ＥＤＳの作用は、消耗性であり得、また、生死にかかわることでさえあり得る。ＥＤＳを有する患者は、心理社会的苦痛、仕事又は学校実績の低下及び事故の危険性の増大を呈し得る。ＥＤＳの鑑別診断は、睡眠ポリグラフ計及び多睡眠潜伏検査のような客観的評価を必要とする。
【０００４】
４つの主なＥＤＳの原因が存在する：（１）ナルコレプシー及び特発性ＣＮＳ過眠症のような中枢神経系（ＣＮＳ）の病理学的異常；（２）質的及び量的な睡眠不足、例えば、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、及び、パーキンソン病、尿失禁、多発性硬化症、疲労、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、大うつ病、双極性障害病及び心虚血を含む種々の病状からの結果として生じる、例えば慢性及び急性疼痛に起因する夜間睡眠不足；（３）環境と体内時計の不整合（例えば、時差ぼけ又は交代勤務）；及び（４）治療的に又は副作用として眠気を増大し得る薬剤。
【０００５】
病因に依存して、ＥＤＳのための管理戦略は、就寝時間の延長、仮眠、手術、種々の医療用機器（例えば、口腔装置、持続的気道陽圧法）及び薬物療法を含む。
【０００６】
疲労及び過度の眠気はまた、主な抑うつ障害及び双極性障害のような他の気分障害の一般症状であり、抗うつ薬療法に関連する副作用であり得るか又は抗うつ薬療法での不十分な治療の際、残った症状であり得る。
【０００７】
ナルコレプシーは、ＥＤＳの一般的な原因であり、１１８年前にＧｅｌｉｎｅａｕ，Ｊ．Ｂ．により最初に認められた日常生活に支障をきたすほどの神経学的な障害である（Ｄｅ  ｌａ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ，Ｇａｚｅｔｔｅ  ｄｅｓ  Ｈｏｐｉｔａｕｘ  Ｐａｒｉｓ（１８８０）５３：６２６−６２８）。ナルコレプシーは、断続的な睡眠発作、持続性の、日中の過度の眠気、並びに入眠ＲＥＭ期、脱力発作、睡眠麻痺及び入眠時幻覚のような異常な急速眼球運動（“ＲＥＭ”）睡眠発現、またはその両方により特徴付けられる。ナルコレプシー患者の殆どが、夜間の睡眠障害も有する。
【０００８】
ナルコレプシーの再検討のために、一般的に、Ｃｈｏｋｒｏｖｅｒｔｙ，Ｓ．（編），Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，第２２版，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ  Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、ボストン、１９９９；Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍ．，Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，アメリカ合衆国、ニューヨーク州、ニューヨーク；Ｖｇｎｏｔｚａｓ，Ａ．Ｎ．等．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅ
ｄ．（１９９９）５０：３８７−４００；及びＧｕｉｌｌｅｎｍｉｎａｕｌｔ，Ｃ．，Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第２版（Ｋｒｙｇｅｒ，Ｍ．Ｈ．，等（編），(Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  アメリカ合衆国、ペンシルベニア州、フィラデ
ルフィア、１９８９），３３８−２４６頁)参照。
【０００９】
ナルコレプシーの症状は、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、入眠時及び覚醒時幻覚（それぞれ入眠への移行及び覚醒への移行間の幻覚）、脱力発作（筋緊張の急激な及び可逆的な損失）、睡眠麻痺（入眠時及び覚醒時の運動不能）及び入眠時のＲＥＭ睡眠（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｌｔ，Ｃ．１９８９）を含む。ナルコレプシーにおいて、睡眠は不適切な時間に及び危険で厄介な状況において起る。総睡眠時間は正常に近いものの、夜間睡眠は頻繁する目覚めにより中断される（Ｍｉｔｌｅｒ，Ｍ．等、Ｐｓｙｃｈ  Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．（１９８７）１０：５９３−６０６）。
【００１０】
脱力発作、損なわれていない意識を伴う、筋緊張の急激な損失による、一時的な、部分的な又は完全な麻痺は、典型的には、笑い、怒り及び狼狽を伴うような急激な強い感情により引き起こされる。ある患者において、脱力状態又は筋緊張の反復的な期間が生じ、数時間又は数日続き得る。
【００１１】
ナルコレプシーはまた、他の動物においても発生することが報告されており、犬において最も集中的に研究されてきた（Ｆｏｕｔｚ，Ａ．Ｓ．，等、（１９７９）Ｓｌｅｅｐ  １：４１３−４２１；Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｓ．及びＭｉｇｎｏｔ，Ｅ．（１９９７）Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５２：２７−７８；Ｃｅｄｅｒｂｅｒｇ，Ｒ．，等、（１９９８）Ｖｅｔ．Ｒｅｃ．１４２，３１−３６）。ドーベルマン  ピンシェル及びラブラドール  レトリバーにおける犬のナルコレプシーは、明確に、完全な浸透度を伴う単遺伝子常染色体の劣性形質ｃａｎａｒｃ−１として遺伝される（Ｆｏｕｔｚ，Ａ．Ｓ．，等、（１９７９）Ｓｌｅｅｐ  １：４１３−４２１；Ｂａｋｅｒ，Ｔ．Ｌ．及びＤｅｍｅｎｔ，Ｗ．Ｃ．（１９８５）、Ｃａｎｉｎｅ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ−ｃａｔａｐｌｅｘｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｎ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ−ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｉｍｂａｌａｎｃｅ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ，Ｄ．Ｊ．ＭｃＧｉｎｔｙ，Ｒ．Ｄｒｕｃｋｅｒ−Ｃｏｌｉｎ，Ａ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，及びＰ．Ｌ．Ｐａｒｍｅｇｇｉａｎｉ編集．（ニューヨーク州：Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ）、１９９−２３３頁）。
【００１２】
多数の生理学的及び薬理学的研究は、ヒトと犬のナルコレプシー間における緊密な類似性を提示している（Ｂａｋｅｒ，Ｔ．Ｌ．及びＤｅｍｅｎｔ，Ｗ．Ｃ．（１９８５）及びＮｉｓｈｉｎｏ，Ｓ．及びＭｉｇｎｏｔ，Ｅ．（１９９７））。これらの動物は、脱力発作の発現を含む、ヒトのナルコレプシーで言及される主な症状の全てを有している。
【００１３】
犬のナルコレプシーはまた、日中の過度の眠気及び睡眠期間の中断を示す（Ｋａｉｔｉｎ，Ｋ．Ｉ．等、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（１９８６）６４：４４７−４５４）。抗コリン薬は犬及びヒトのナルコレプシーの両方において脱力発作を阻害する（Ｄｅｌａｓｈａｗ等、（１９７９）Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６６：７４５−７５７）。α１阻害薬（プラゾシンのような）は、犬及びヒトにおいて脱力発作を悪化させ、両方の種において脱力状態を出現させ得る（Ｍｉｇｎｏｔ等、（１９８８）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．４４４：１８４−１８８；Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｌｔ等、（１９８８）Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ２：５１１）。
【００１４】
ヒトにおける脱力発作及び過度の眠気を治療するために使用される薬剤はまた、ナルコレプシーの犬にも効果的である（Ｂａｋｅｒ及びＤｅｍｅｎｔ，１９８５）。ナルコレプ
シーは通常、ヒトにおいて思春期になるまで発現しないが、早ければ３歳で又は遅ければ４５歳若しくはより高齢で見られ得る（Ｙｏｓｓ及びＤａｌｙ，（１９６０）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ２５：１０２５−１０３３；Ｂｉｌｌｉａｒｄ，（１９８５）Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．１７：２２０−２２６）。ナルコレプシー／脱力発作の発現の代理変数（ｐｒｏｘｙ  ｖａｒｉａｂｌｅ）として、脱力発作の姿は、犬のナルコレプシーで、４ないし２４週齢の間に発現する。
【００１５】
おおよそ２５０，０００人のアメリカ人がナルコレプシーを有している（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍ．Ｓ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：３８９−３９４）。ナルコレプシーの家族性症例が報告されたが、殆どのヒトでの発現は散発性であり、該障害は一般的に、多遺伝子的に及び環境的に影響されると信じられている（Ｈｏｎｄａ，Ｙ．，及びＭａｔｓｕｋｉ，Ｋ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｍ．Ｔｈｏｒｐｙ（編）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク州、ニューヨーク、１９９０）、２１７−２３４頁）。一つの誘発遺伝因子は、特異的ＨＬＡ−ＤＱ対立遺伝子、ＨＬＡ−ＤＱＢ１*０６０２である（Ｍａｔｓｕｋｉ，Ｋ．等、（１９９２）Ｌ
ａｎｃｅｔ  ３３９：１０５２．Ｍｉｇｎｏｔ，Ｅ．等（１９９４）Ｓｌｅｅｐ  １７：Ｓ６０−Ｓ６７；Ｍｉｇｎｏｔ，Ｅ．（１９９８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５０：Ｓ１６−Ｓ２２）。一般人口の３０％だけがこのＨＬＡハプロタイプを有しているのに比して、ナルコレプシー患者のおおよそ９５％が有している（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍ．Ｓ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．  Ｊ  Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：３８９−３９４）。
【００１６】
自己免疫機序が、若年性糖尿病、セリアック病、全身性エリテマトーデス及び関節リウマチのような幾つかのＨＬＡ関連疾患において報告されている（Ｓｉｎｈａ，Ａ．等、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４８：１３８０−１３８８）；しかし、ナルコレプシーの自己免疫仮説をテストするための今までの全ての試みは失敗した（Ｍｉｇｎｏｔ，Ｅ．等、Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ（１９９５）５：２３−３７）。
【００１７】
ナルコレプシーが、新規に発見されたハイポクレチン（Ｈｃｒｔ）（オレキシン）ペプチド系の機能障害と関連することが、最近報告された。この報告は、ナルコレプシーのドーベルマンとラブラドールにおけるハイポレクチン受容体２（Ｈｃｒｔｒ２）遺伝子の転写物の欠失に基づく（Ｌｉｎ，Ｌ．等、Ｃｅｌｌ（１９９９）９７：３６５−３７６）。Ｃｈｅｍｅｌｌｉ等は、ナルコレプシーの特徴と類似する睡眠制御の異常を有するＨｃｒｔノックアウトマウスをも創出した（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ，Ｒ．Ｍ．等、Ｃｅｌｌ（１９９９）９８：４３７−４５１）。
【００１８】
ナルコレプシーは、症状の長期間の管理を必要とする（Ｆｌｙ，Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９８）５０（２追補１）：Ｓ８−１５）。診療は、生活様式の変化のような非薬物的なもの及び日中の眠気、脱力発作、睡眠麻痺、入眠時幻覚及び／又は覚醒時幻覚の緩和のための薬物的なものであり得る。
【００１９】
ナルコレプシーの薬物的治療は、覚醒状態を増加させるために、又は、脱力発作又は入眠時幻覚の回数及び重症度を減少させるために中枢神経系（ＣＮＳ）刺激剤の使用に依存する。ＣＮＳ刺激剤はナルコレプシーの眠気を軽減するのに有効であり得る；しかし、正常レベルに覚醒を回復させるためには極端に高い投与量が必要である（Ｍｉｔｌｅｒ，Ｍ．等、Ｓｌｅｅｐ（１９９３）１６：３０６−３１７）。そのよう投与量は非常に危険な副作用を有し得る。
【００２０】
それらの副作用のために、殆どのナルコレプシー患者は、確実に必要とされるか又は低レベル投与量の連続的な使用では、正常な覚醒レベルを回復できない場合にのみ刺激剤を
使用する。定期的な“休薬期間”は、刺激剤の有効性を維持するために時々採用され得る（Ｍｉｔｌｅｒ，Ｍ．Ｓ．Ｓｌｅｅｐ（１９９４）１７：Ｓ１０３−Ｓ１０６）。頻繁なうたた寝は、覚醒の許容期間において有効であり得る（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍ．Ｓ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９２）４２（Ｓ６）：３４−４３）。脱力発作は、他の医薬の中で、三環系抗うつ薬又は選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ類）で、時々成功裏に治療され得る。、三環系抗うつ薬及びＳＳＲＩ類は両方共、全てノルアドレナリンの受容体を活性化する代謝物を産生することにより作用するように思われる（Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｓ．等、Ｓｌｅｅｐ（１９９３）１６：７０６−７１２；Ｍｉｇｎｏｔ，Ｅ．等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９３）１１３：７６−８２）。これらの治療を用いても、眠気及び脱力発作による災害は日常的であり、ナルコレプシーにおいては顕著に専門的な及び教育的な達成が低下している（Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ，Ｗ．Ａ．及びＢｒｏｕｇｈｔｏｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｌｅｅｐ（１９９４）１７：Ｓ４５−Ｓ４９）。
【００２１】
意図しない睡眠、注意減少及び遂行エラーの出来事を引き起こすため、ナルコレプシー又は他の原因の何れかによる日中の過度な眠気（ＥＤＳ）又は病的な眠気は、支障をきたし及び潜在的に危険である。原因とは無関係に、ＥＤＳは種々の交通事故及び労働災害に関係し、業務遂行能力の減少及びかなりの主観的な苦悩を引き起こす。ＥＤＳを減少又は解消する治療剤は、個々の患者のためだけでなく、公衆衛生及び安全のためにも重要な関りを有する。
【非特許文献１】Ｇｅｌｉｎｅａｕ，Ｊ．Ｂ．，Ｄｅ  ｌａ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ，Ｇａｚｅｔｔｅ  ｄｅｓ  Ｈｏｐｉｔａｕｘ  Ｐａｒｉｓ（１８８０）５３：６２６−６２８
【非特許文献２】Ｃｈｏｋｒｏｖｅｒｔｙ，Ｓ．（編），Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，第２２版，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ  Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、ボストン、１９９９
【非特許文献３】Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍ．，Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，アメリカ合衆国、ニューヨーク州、ニューヨーク、１９９９
【非特許文献４】Ｖｇｎｏｔｚａｓ，Ａ．Ｎ．等．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９９９）５０：３８７−４００
【非特許文献５】Ｇｕｉｌｌｅｎｍｉｎａｕｌｔ，Ｃ．，Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第２版（Ｋｒｙｇｅｒ，Ｍ．Ｈ．，等（編），(Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  アメリカ合衆国、ペンシルベニア州、フィラデルフィア、１９８９），３３８−２４６頁
【非特許文献６】Ｍｉｔｌｅｒ，Ｍ．等、Ｐｓｙｃｈ  Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．（１９８７）１０：５９３−６０６
【非特許文献７】Ｆｏｕｔｚ，Ａ．Ｓ．，等、（１９７９）Ｓｌｅｅｐ  １：４１３−４２１
【非特許文献８】Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｓ．及びＭｉｇｎｏｔ，Ｅ．（１９９７）Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５２：２７−７８
【非特許文献９】Ｃｅｄｅｒｂｅｒｇ，Ｒ．，等、（１９９８）Ｖｅｔ．Ｒｅｃ．１４２，３１−３６
【非特許文献１０】Ｂａｋｅｒ，Ｔ．Ｌ．及びＤｅｍｅｎｔ，Ｗ．Ｃ．（１９８５）、Ｃａｎｉｎｅ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ−ｃａｔａｐｌｅｘｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｎ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ−ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｉｍｂａｌａｎｃｅ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ，Ｄ．Ｊ．ＭｃＧｉｎｔｙ，Ｒ．Ｄｒｕｃｋｅｒ−Ｃｏｌｉｎ，Ａ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，及びＰ．Ｌ．Ｐａｒｍｅｇｇｉａｎｉ編集．（ニューヨーク州：Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ）、１９９−２３３頁
【非特許文献１１】Ｋａｉｔｉｎ，Ｋ．Ｉ．等、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（１９８６）６４：４４７−４５４
【非特許文献１２】Ｄｅｌａｓｈａｗ等、（１９７９）Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６６：７４５−７５７
【非特許文献１３】Ｍｉｇｎｏｔ等、（１９８８）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．４４４：１８４−１８８
【非特許文献１４】Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｌｔ等、（１９８８）Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ２：５１１
【非特許文献１５】Ｙｏｓｓ及びＤａｌｙ，（１９６０）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ２５：１０２５−１０３３
【非特許文献１６】Ｂｉｌｌｉａｒｄ，（１９８５）Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．１７：２２０−２２６
【非特許文献１７】Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍ．Ｓ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：３８９−３９４
【非特許文献１８】Ｈｏｎｄａ，Ｙ．，及びＭａｔｓｕｋｉ，Ｋ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｍ．Ｔｈｏｒｐｙ（編）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク州、ニューヨーク、１９９０）、２１７−２３４頁
【非特許文献１９】Ｍａｔｓｕｋｉ，Ｋ．等、（１９９２）Ｌａｎｃｅｔ  ３３９：１０５２
【非特許文献２０】Ｍｉｇｎｏｔ，Ｅ．等（１９９４）Ｓｌｅｅｐ  １７：Ｓ６０−Ｓ６７
【非特許文献２１】Ｍｉｇｎｏｔ，Ｅ．（１９９８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５０：Ｓ１６−Ｓ２２
【非特許文献２２】Ｓｉｎｈａ，Ａ．等、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４８：１３８０−１３８８
【非特許文献２３】Ｍｉｇｎｏｔ，Ｅ．等、Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ（１９９５）５：２３−３７
【非特許文献２４】Ｌｉｎ，Ｌ．等、Ｃｅｌｌ（１９９９）９７：３６５−３７６
【非特許文献２５】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ，Ｒ．Ｍ．等、Ｃｅｌｌ（１９９９）９８：４３７−４５１
【非特許文献２６】Ｆｌｙ，Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９８）５０（２追補１）：Ｓ８−１５
【非特許文献２７】Ｍｉｔｌｅｒ，Ｍ．等、Ｓｌｅｅｐ（１９９３）１６：３０６−３１７
【非特許文献２８】Ｍｉｔｌｅｒ，Ｍ．Ｓ．Ｓｌｅｅｐ（１９９４）１７：Ｓ１０３−Ｓ１０６
【非特許文献２９】Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍ．Ｓ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９２）４２（Ｓ６）：３４−４３
【非特許文献３０】Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｓ．等、Ｓｌｅｅｐ（１９９３）１６：７０６−７１２
【非特許文献３１】Ｍｉｇｎｏｔ，Ｅ．等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９３）１１３：７６−８２
【非特許文献３２】Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ，Ｗ．Ａ．及びＢｒｏｕｇｈｔｏｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｌｅｅｐ（１９９４）１７：Ｓ４５−Ｓ４９
【発明の開示】
【００２２】
発明の詳細
本発明は、対象者における日中の過度な眠気（ＥＤＳ）又は病的な眠気を含む睡眠障害を治療する方法であって、式（Ｉ）
【化１】
2008545795.tif 000003
［式中、Ｒxは水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び
Ｉから選択されるハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３を表す場合、Ｒは同一又は異なり得；
Ｒ1及びＲ2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された５ないし７員の複素環（ここで該環状化合物は１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。）を形成し得る。］で表される化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量を、そのような治療が必要な対象者へ投与することを含む方法を対象とする。
【００２３】
本発明の態様は、対象者における日中の過度の眠気（ＥＤＳ）を治療する方法であって、他の光学異性体が実質的に存在しない式（Ｉ）
【化２】
2008545795.tif 000004
［式中、Ｒxは水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び
Ｉから選択されたハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３を表す場合、Ｒは同一又は異なり得；
Ｒ1及びＲ2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された５ないし７員の複素環（ここで該環状化合物は１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。）を形成し得る。］の光学異性体であるか、又は式（Ｉ）の１種の光学異性体が優位を占める光学異性体混合物、或いはその医
薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量を、そのような治療が必要な対象者へ投与することを含む方法を含む。好ましくは、Ｒx、Ｒ1及びＲ2は全て水素原子から選択され
る。好ましくは、式（Ｉ）からなる群より選択された１種の光学異性体は、約９０％以上の量で優位を占める。
【００２４】
より好ましくは、式（Ｉ）からなる群より選択された１種の光学異性体は、約９８％以上の量で優位を占める。
【００２５】
本発明の態様は、ＥＤＳを治療する薬剤を製造するための、式（Ｉ）
【化３】
2008545795.tif 000005
［式中、Ｒxは水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び
Ｉから選択されたハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３を表す場合、Ｒは同一又は異なり得；
Ｒ1及びＲ2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された５ないし７員の複素環（ここで該環状化合物は１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。）を形成し得る。］からなる群より選択される光学異性体又はその医薬的に許容される塩又はそのエステルの使用を含む。
【００２６】
本発明の態様は、式（Ｉｂ）
【化４】
2008545795.tif 000006
式（Ｉｂ）
の光学異性体（Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル）カルバメート又は（Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール）である他の光学異性体が実質的に存在しない式（Ｉ）の光学異性体であるか、或いは式（Ｉｂ）の学異性体（Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル）カルバメート又は（Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール）が優位を占める光学異性体混合物の使用を含む方法を含む。
【００２７】
式（Ｉｂ）の光学異性体（Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル）カルバメート又は（Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール）が約９０％以上の量で優位を占めるところの式（Ｉｂ）（Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル）カルバメート又は（Ｏ
−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール）。より好ましくは、式（Ｉｂ）の光学異性体（Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル）カルバメート又は（Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール）は、約９８％以上の量で優位を占める。
【００２８】
本発明の態様は、ＥＤＳの原因が、中枢神経系（ＣＮＳ）の病理学的異常、脳梗塞、ナルコレプシー、特発性ＣＮＳ過眠症；睡眠不足、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、夜間睡眠不足、慢性疼痛、急性疼痛、パーキンソン病、尿失禁、多発性硬化性疲労、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、大うつ病、双極性障害、心虚血；環境と体内時計の不整合、時差ぼけ、交代勤務；及び鎮静薬からなる群より選択されるところの方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の詳細な記載
本発明は、一つには、式（Ｉ）で表されるフェニルアルキルアミノカルバメートが新規で唯一の薬理学的特性を有することを発見したことに基づく。これらの化合物は、動物モデル及びヒトの研究の両方において、活性化する又はエネルギーを与える効果を有することが示された。作用の正確な機構は完全には理解されていないものの、これらの化合物は、それらの活性化する又はエネルギーを与えるような効果を生ずるにあたり、殆どの他の既知の刺激剤と同様の機構により作用するものではないと確信される。しかし、動物において、３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）で表されるフェニルアルキルアミノカルバメートを用いた治療は、投与後の最初の３ないし４時間の間の、浅い睡眠、深い睡眠及びＲＥＭ睡眠に費やされる時間を代償に、活動的な覚醒状態を強力に増加させた。その後数時間内に徐々に減少する、深い睡眠に費やされた時間の増加として、リバウンド作用が該化合物の投与後４ないし１０時間の間に見られた。更に、式（Ｉ）で表される化合物は他の睡眠−覚醒パラメーターに影響した；より特には、浅い睡眠及びＲＥＭ睡眠から覚醒状態への移行の数を顕著に増加し、同様に、ＲＥＭ睡眠開始の待ち時間を延ばした。
【００３０】
これらの二つの理由から、式（Ｉ）で表される化合物は、特に、ＥＤＳ及び患者が起きて費やす時間の量が増加するのが望ましい他の障害のための治療としての使用に好適である。そのため、これらの化合物は、この目的のために安全に使用することができ、睡眠障害に内在する正確な病因に関係なく有効なＥＤＳの治療を提供する。
【００３１】
典型的には、式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、１０ないし２５ｍｇ／日で開始され、最大投与量が５００ｍｇ／日ないし２０００ｍｇ／日の範囲で、副作用が介入するか又は適切な応答が得られるまで、１週間当たり約１０ないし２５ｍｇ／日の増加量で増加される。
式（Ｉ）で表される１種の化合物は、Ｒx＝Ｒ1＝Ｒ2＝水素原子であるところの以下に
示される構造の（Ｄ）光学異性体からなり、以下に示される構造において、アミノ基は紙面より下方を向いている。
【化５】
2008545795.tif 000007
この化合物は構造により命名する場合、（Ｒ）光学異性体であり、従って、（Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル）カルバメートとなる。この化合物は右旋性の光学異性体であり、そのため、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールとも命名することができ、そして明細書中では“試験化合物”として言及される。該２種の化学名は本明細
書中において互いに交換可能なものとして使用され得る。
【００３２】
この化合物は種々の動物モデル及びヒトにおいて試験され、投与後の最初の３ないし４時間の間の、浅い睡眠、深い睡眠及びＲＥＭ睡眠に費やされる時間を代償に、活動的な覚醒状態を強力に増加させることを含む効果を提示した。加えて、この化合物は、浅い睡眠及びＲＥＭ睡眠から覚醒状態への移行の数を顕著に増加し、同様に、ＲＥＭ睡眠開始の待ち時間を延ばす。この化合物はまた、マウス及びラットモデルの任意の自発運動（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）において刺激又はエネルギーの付与効果を示す。
【００３３】
そのため、幾つかの態様において、本発明はＥＤＳを予防するか又は重症度を減少するための方法を対象とする。
該方法は式（Ｉ）
【化６】
2008545795.tif 000008
［式中、Ｒxは水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び
Ｉから選択されたハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された一つを表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３を表す場合、Ｒは同一又は異なり得；
Ｒ1及びＲ2は互いに同一又は異なって、水素原子、炭素原子数１ないし８の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基及びアリール基からなる群より選択された一つで置換された５ないし７員の複素環（ここで該環状化合物は１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで前記窒素原子は互いに又は前記酸素原子と直接的に結合しない。）を形成し得る。］で表されるフェニルアルキルアミノカルバメートからなる群より選択される化合物又はその光学異性体、立体異性体、ラセミ体又はそれらの混合物或いはその医薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量を、そのような治療が必要な対象者へ投与することを含む。
【００３４】
本発明の方法はまた、Ｒx、Ｒ1及びＲ2が好ましくは水素原子から選択されたところの
式（Ｉ）、即ち以下の式（Ｉａ）；
【化７】
2008545795.tif 000009
からなる群より選択される化合物の使用を含む
【００３５】
本発明の方法はまた、式（１）からなる群より選択されるＤ光学異性体又は式（１ａ）
からなる群より選択されたＤ光学異性体が優位を占める光学異性体混合物の使用を含むが、ここで、Ｒx、Ｒ1及びＲ2は好ましくは水素原子から選択され、これはＯ−カルバモイ
ル−（Ｄ）−フェニルアラニノールである。以下の式（Ｉｂ）；（式（Ｉｂ）において、即ち、提示されたＤ光学異性体において、不斉炭素上のアミノ基は、紙面の内側に向けられることに注目されたし。）
【化８】
2008545795.tif 000010
【００３６】
式（１）からなる群より選択された１種の光学異性体が優位を占める光学異性体混合物のために、好ましくは、式（１）からなる群より選択された光学異性体は、約９０％以上の量で優位を占める。より好ましくは、式（１）からなる群より選択される光学異性体は、約９８％以上の量で優位を占める。
【００３７】
式（Ｉ）で表される化合物は、当業者に既知の方法で製造し得る。式（Ｉ）で表される化合物の塩及びエステルは、該化合物を好適な溶媒中で好適な無機又は有機酸（ＨＸ）で処理することによって又は当業者に既知の他の方法によって製造され得る。
【００３８】
式（Ｉ）で表される化合物を合成するための上記の反応スキームの詳細並びに特定の化合物の調製における代表的な例は、全て、その全体が参照としてここに組み込まれる米国特許第５７０５６４０号明細書、米国特許第５７５６８１７号明細書、米国特許第５９５５４９９号明細書、米国特許第６１４０５３２号明細書中に記載されている。
【００３９】
式（Ｉ）から、本発明の化合物の幾つかが少なくとも１個及び場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有するのは明らかである。本発明は、その範囲内に、上記化合物の立体化学的に純粋な異性体形態並びにそれらのラセミ体を含むことが意図される。立体化学的に純粋な異性体形態は既知の技術原理を適用することにより得られ得る。立体異性体は分別結晶化及びクロマトグラフィー技術のような物理的な分離手法により分離することができ、また、光学異性体は、光学活性な酸又は塩基とのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって又はキラルクロマログラフィーによって互いに分離され得る。純粋な立体異性体はまた、適当な立体化学的に純粋な出発物質から又は立体選択的反応を用いることにより合成的に製造され得る。
【００４０】
本発明の化合物の全ての製造方法において、如何なる関連する分子上においても敏感な又は反応性の基を保護することは必要及び／又は望ましいものであり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，編者、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９中に記載されたような、慣用の保護基の手段により達成され得る。
【００４１】
本発明の他の態様は、ＥＤＳを治療するための医薬の製造のための、上述の化合物若しくは光学異性体の１種又はは光学異性体の混合物或いはその医薬的に許容される塩又はエステルの使用を含む。
【００４２】
本発明に使用される化合物に関連して上述された全ての米国特許は、参照としてここに
組み込まれる。
【００４３】
定義
便宜のために、本明細書、実施例及び添付された請求項中で使用される特定の用語を、ここに纏めた。本発明は、特定の方法論、手順、動物の種又は属及び記載された試薬、それらは変わり得るので限定されないと理解されるべきである。ここで使用されている専門用語もまた、特定の態様を記載する目的のためだけのものであり、添付の請求項によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものでないと理解されるべきである。
【００４４】
ここで使用される用語“日中の過度の眠気”（ＥＤＳ）は用語“病的な眠気”と交換可能に用いられ、個人が十分な夜間の睡眠を得たか否かに関係なく、日中、個人が非常に眠いと感じ、また、寝入る衝動に抵抗することが困難である状態を意味するものとする。過度な眠気は、個人が起きて機敏に動いているはずの状況において発生する眠気として定義される。臨床的にＥＤＳの症状は、多睡眠潜伏検査（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｌｅｅｐ  Ｌａｔｅｎｃｙ  Ｔｅｓｔ）（ＭＳＬＴ）（Ｃａｒｓｋａｄｏｍ  ＭＡ及びＤｅｍｅｎｔ  ＷＣ、Ｓｌｅｅｐ  １９８２；５  追補２：Ｓ６７−７２参照）、覚醒状態維持検査（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  Ｗａｋｅｆｕｌｎａｓｓ  Ｔｅｓｔ）（ＭＷＴ）（Ｍｉｔｌｅｒ  ＭＭ等、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，１９８２；５３（６）：６５８−６１参照）又はスタンフォード眠気尺度（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）（ＳＳＳ）（Ｈｏｄｄｅｓ  Ｅ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９７３；１０（４）：４３１−６参照）（Ａｒａｎｄ  Ｄ等、Ｓｌｅｅｐ，２００５；２８（１）：１２３−１４４も参照）を含むが、限定されない種々の方法で定量化及び測定し得る。ＥＤＳの原因は多様であり、ここでの用語ＥＤＳの使用は、何れかの特定の原因又は病因を暗示することを意図するものでない。ＥＤＳである人々は、十分に起きて機敏に動くことを要求されるか又は望む状況において、頻繁に仮眠、うたた寝又は居眠りをする。診断はＥＤＳの症状が、仕事、家族への責任、車の運転又は他の危険な機械の操作のような日課及び日常業務、或いは全般的な生活の質に専念及び達成する個人の能力を顕著に妨げる場合になされ得る。
【００４５】
ここで使用されるように、用語“精神障害”及び“精神病”は、精神疾患の分類と診断の手引（ＤＳＭ  ＩＶ）米国精神医学会（ＡＰＡ）中で規定されるものを言及する。これらの精神障害は、限定されないが、情動障害、大うつ病及び関連する抑うつ障害を含む。情動障害の例は、気分障害、躁病、大うつ病性障害及び双極性情動障害を含む。気分障害は、精神病性特徴を伴うか又は伴わない大うつ病、気分変調性障害、双極性障害（Ｉ及びＩＩ）及び気分循環性障害を含む抑うつ障害を含むがこれに限定されない。
【００４６】
ここで使用されるように、用語“対象者”は、治療、観察又は実験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物及び最も好ましくはヒトを言及する。
【００４７】
ここで使用される用語“治療有効量”は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により考察される、組織系、動物又はヒトにおける、治療している疾患又は障害の兆候又は症状の１つ以上の緩和を含む、生物学的又は薬効の応答を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００４８】
用語“予防有効量”は、組織、系、動物又はヒトにおいて、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により予防が求められている、生物学的又は医学的事象の発生の危険を予防又は減少する医薬品の量を意味することを意図する。
【００４９】
用語“医薬的に許容される塩又はエステル”は、通常、遊離酸を好適な有機又は無機塩
基と反応させるか或いは遊離塩基を好適な有機又は無機酸と反応させることにより製造される、本発明において使用される化合物の無毒性塩又はエステルを意味する。そのような塩の例は、限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、エデト酸カルシウム塩、カミシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサリル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩を含む。
【００５０】
用語“対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ）”又は“患者（ｐａｔｉｅｎｔ）”は、ここで交換可能に用いられ、ここで使用されるように、本発明の組成物が投与され得るヒトの患者又は対象者を含む人間を含むがこれに限定されない、如何なる動物をも意味する。用語“哺乳動物”は、ヒト患者及びヒト以外の霊長類、並びに、ウサギ、ラット及びマウスのような実験動物及び他の動物を含む。
【００５１】
ここで使用される用語“治療が必要な患者”は、覚醒状態が要求されるか又は望まれる日中の間に、対象者が睡眠状態で過度の量の時間を費やすか又は十分な覚醒の程度を維持できないところの何れかの状態又は障害、或いは式（I）で表される化合物の１種以上の
単独投与又は別の薬物を含むがそれに限定されない別の治療的診断行為と組み合わせた投与により、患者の現在の臨床的状態又は臨床予後の益になるところの何れかの他の障害を含む、上記の症候群又は障害の何れかを現在有しているか又は発現し得る如何なる対象者又は患者をも言及する。
【００５２】
ここで使用される用語“治療する”又は“治療”は、軽減；寛解；症状の減少或いは傷害、病状又は状態を患者により耐えられるものとすること；病気の変性若しくは減退又は悪化の速度の減速；悪化の終点をより減弱性でなくすること；又は対象者の身体的及び精神的健康状態を改善することのような如何なる客観的又は主観的パラメーターも含む、傷害、病状又は状態の予防又は改善における成功の如何なる兆候をも言及する。症状の治療又は改善は、身体的試験、睡眠研究、神経学的試験及び／又は精神医学的評価の結果を含む客観的又は主観的パラメーターに基づき得る。従って、用語“治療する”又は“治療”は、意識レベルを上げる又は睡眠の要求若しくは欲求を減少させるための、本発明の化合物又は薬剤の投与を含む。場合によっては、本発明の化合物を用いた治療は、意識レベルを上げる又は睡眠の要求若しくは欲求を減少させるために或いはＥＤＳの進行を防止、抑制又は止めるために、他の化合物と組み合わせて行われ得る。
【００５３】
ここで使用される用語“治療効果”は上記作用を有効にもたらすことを言及する。
【００５４】
ここで使用される用語“治療有効量”は、本発明の化合物の１種以上の、神経防護治療が必要な対象者又は患者において上記のような治療効果を出現させるために十分な量を意味する。
【００５５】
ここで使用されるように、本発明の化合物と、化合物、治療剤又は既知薬剤との、用語“同時投与”又は“併用投与”は、既知の医薬又は薬剤と、更に、本発明の化合物の１種以上の、前記既知薬剤と本発明の化合物の両方が治療効果を有し得る時点における投与を
意味する。幾つかの場合において、この治療効果は相乗的であり得る。このような同時投与は、本発明の化合物の投与に関して、既知化合物の同時（即ち、一緒の時間）の、先の又は後の投与を含み得る。当業者は、特定の化合物と本発明の化合物の投与の好適な時期、順序及び用量を決定するのに何の困難性もない。
【００５６】
加えて、幾つかの態様において、本発明の化合物は、ＥＤＳ又は関連する状態の治療を必要とする対象者又は患者への、該治療の提供を目的とする医薬を製造するために、単独で又は互いの組み合わせにおいて又は上記のような１種以上の他の治療薬物との組み合わせにおいて或いはそれらの塩又はエステルの何れかで使用され得る。
【００５７】
ここで使用されるように、用語“炭素原子数１ないし４のアルキル基”は、１ないし４個の炭素原子有する置換されるか又は未置換の脂肪族炭化水素を言及する。“アルキル基”の定義の中に具体的に含まれるものは、所望により置換された脂肪族炭化水素である。本発明の好ましい態様において、該炭素原子数１ないし４のアルキル基は、未置換であるか又はフェニル基により置換されている。
【００５８】
ここで使用されるように、用語“試験化合物”（ｔｃ）又は“試験化合物”（ＴＣ）は、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールとも命名され得る（Ｒ）−（β−アミノベンゼンプロピル）カルバメートの塩酸塩を意味する。この化合物は、構造的に、式（Ｉｂ）として示される（Ｒ）光学異性体であり、また、右旋性の光学異性体でもある。試験化合物はまた、表１ないし４の説明文におけるＲ２２８０６０としても言及される。
【００５９】
ここで使用される用語“フェニル基”は、単独で使用されようと又は他の基の一部として使用されようと、６個の炭素原子を有する置換されたか又は未置換の芳香族炭化水素環基として定義される。“フェニル基”の定義に具体的に含まれるものは、所望により置換されたフェニル基である。例えば、本発明の好ましい態様において、該“フェニル基”は、未置換であるか、又はハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基で置換されている。
【００６０】
本発明の医薬組成物のための治療有効量又は予防有効用量の決定のための方法は、本技術分野において既知である。例えば、ＥＤＳの治療としての使用のために、本発明の化合物は、平均的な成人のために、通常１日に１ないし３回の投薬計画で、約０．１ｍｇないし１０００ｍｇの範囲の１日の用量において使用され得る。有効量は、しかしながら、使用される特定の化合物、投与形態、配合物の強度、投与形態及び疾患状態の進行度に依存して変化し得る。加えて、患者の年齢、食習慣及び投与期間を含む、治療される特定の患者に関係する要因は、結果として投与量を調整することを必要とし得る。
【００６１】
本化合物は、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内及び非経口を含むがそれらに限定されない如何なる慣用の投与経路においても対象者に投与し得る。投与経路に依存して、式（Ｉ）で表される化合物は、如何なる形態にも構成され得る。例えば、経口投与のために好適な形態は、丸薬、ジェルキャップ、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ、即放型、持限放出型及び持続放出型の製剤を含む）、顆粒、粉末のような固体形態を含む。経口投与のために好適な形態はまた、溶液、シロップ、エリキシル剤、エマルジョン及び懸濁液のような液体形態も含む。加えて、非経口投与のために有用な形態は、滅菌溶液、エマルジョン及び懸濁液を含む。
【００６２】
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分としての１種以上の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、慣用の医薬配合技術に従う医薬キャリアとともに緊密に混合される。キャリアは、結合剤、懸濁化剤、滑剤、香味剤、甘味料、保存料、染料及び被覆剤を含むがそれらに限定されない、必要かつ不活性な医薬品賦形剤である。経口投与形態の組
成物の製造において、如何なる通常の医薬キャリアをも使用し得る。例えば、液体の経口配合物のためには好適なキャリア及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存料、着色剤等を含み；固体の経口配合物のためには、好適なキャリア及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤等を含む。
【００６３】
非経口使用のためには、キャリアは通常、滅菌水又は生理食塩溶液を含むが、例えば、溶解性を補助するような目的のための又は保存のための他の成分を含み得る。注入可能な懸濁剤が製造され得、その場合、適当な液体キャリア、懸濁剤等が使用され得る。
【００６４】
投与におけるそれらの容易さから、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投与単位形態を示すが、この場合において、固体医薬キャリアが明らかに使用される。もし望むならば、錠剤は、標準技術により、糖衣又は腸溶コーティングされ得る。座薬が製造され得、その場合、ココアバターがキャリアとして使用され得る。錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点が得られる投与形態を提供するために、コーティングされ得るか、さもなくば配合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は前者上に外皮の形で存在する。該２種の成分は腸溶層により分離され得るが、該層は、胃の中での崩壊に抵抗して内部成分が十二指腸内へ無傷で通過することを可能にするよう、又は、放出を遅延させるよう作用する。種々の材料が、そのような腸溶層又は腸溶コーティングに使用でき、そのような材料は、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多種の多価酸を含む。
【００６５】
活性薬剤はまた、化合物分子が結合された個々のキャリアとしてのモノクローナル抗体の使用により供給され得る。活性薬剤はまた、目標設定可能な薬剤キャリアとしての可溶性ポリマーと結合され得る。そのようなポリマーは、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタミド−フェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含み得る。更に、活性薬剤は、薬剤の制御された放出を達成することに有用な生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタル、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及び架橋されているか又は両親媒性のハイドロゲルのコポリマーの１群と結合し得る。
【００６６】
好ましく、はこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のための或いは吸入又は注入による投与のための、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、滅菌の非経口溶液又は懸濁液、定量エアロゾル又は液状スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位投与形態にある。
【００６７】
もう一つの方法として、組成物は、週１回投与又は月１回投与のために好適な形態において提示し得る；例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉注射のためのデポー製剤を提供するのに適応させ得る。
【００６８】
ここでの医薬組成物は、投与単位当り、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、ティースプーンフル、座薬等で、上記のような有効投与量を供給するために必要な活性成分の量を含み得る。例えば、ここでの医薬組成物は、投与単位当り、活性成分の約１０ないし約１０００ｍｇを含み得る。好ましくは、前記範囲は、活性成分の約２５ないし約２００ｍｇである。
【００６９】
本発明の幾つかの態様において、この発明の実施における使用のために好適なカルバメート化合物は単独で、或いは、少なくとも１種以上の他の化合物又は治療剤、例えば、目覚め又は意識レベルを上げる傾向にある他の薬剤と同時に投与され得る。これらの態様に
おいて、本発明は、患者におけるＥＤＳを治療するか又は予防するための方法を提供する。該方法は、以下の段階；治療が必要な患者に、本発明の化合物の活性化効果を増大する能力のような有利な組み合わせ効果をもたらす能力を有する１種以上の他の化合物又は治療剤の有効量との組み合わせにおいて、ここに開示された１種以上のカルバメート化合物の有効量を投与することを含む。
【００７０】
本発明の化合物における置換基及び置換様式は、化学的に安定で且つ本技術分野において既知の技術により並びにここで提供された方法により容易に合成し得る化合物を提供するために当業者により選択され得ると理解される。
【００７１】
本発明は、式（Ｉ）で表される単離された光学異性体の使用を含む。一つの好ましい態様において、式（Ｉ）の単離されたＳ−光学異性体を含む医薬組成物が患者への治療を提供するために使用される。別の好ましい態様において、式（Ｉ）の単離されたＲ−光学異性体を含む医薬組成物が患者への治療を提供するために使用される。
【００７２】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される光学異性体の混合物の使用を含む。本発明の一つの観点において、１種の光学異性体が優位を占める。混合物中で優位を占める光学異性体は、混合物中に存在する全ての他の光学異性体よりも多い量、例えば、５０％よりも多い量で混合物中に存在する１種である。一つの観点において、１種の光学異性体は９０％までの量又は９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％又は９８％或いはそれを超える量までの優位を占める。一つの好ましい態様において、式（Ｉ）で表される化合物を含む組成物中で優位を占める光学異性体は、式（Ｉ）のＳ−光学異性体である。
【００７３】
本発明は、式（Ｉ）により表される化合物の光学異性体及び光学異性体の混合物を使用する方法を提供する。式（Ｉ）のカルバメート光学異性体は、フェニル環に隣接する２番目の脂肪族炭素原子であるベンジル位に非対称の不斉炭素原子を含む。
【００７４】
単離された光学異性体は、対応する光学活性体が実質的に存在しない１種の光学異性体である。そのため、単離された光学異性体は、分離技術を介して分離されるか又は対応する光学異性体の存在なしに製造された化合物を言及する。
【００７５】
ここで使用される“実質的に存在しない”は、その化合物が、顕著に多い比率の１種の光学異性体で作り上げられていることを意味する。好ましい態様において、該化合物は、好ましい光学異性体を少なくとも約９０質量％含む。本発明の他の態様において、好ましい光学異性体を少なくとも約９９質量％含む。好ましい光学異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び不斉塩の形成及び結晶化を含む当業者に既知の何れかの方法によりラセミ混合物から単離し得るか、又は好ましい光学異性体はここに記載された方法により製造され得る。
【００７６】
医薬品としてのカルバメート化合物
本発明は、医薬品としての式（Ｉ）で表されるラセミ混合物、光学異性体混合物及び単離された光学異性体を提供する。カルバメート化合物は、対象者におけるＥＤＳ及び関連する状態のための治療を提供するために医薬品として製剤化される。一般に、本発明のカルバメート化合物は、経口、口腔内、局所、全身（例えば、経皮、経鼻又は座薬により）又は非経口（例えば、筋肉内、皮下又は静脈内注射）を含む治療薬を投与するための本技術分野において既知の何れの方法によっても、医薬組成物として投与され得る。直接神経系への化合物の投与は、例えば、ポンプ機器を用いるか又は用いない頭蓋内又は脊椎内のニードル又はカテーテルを介する送達による、大脳内、脳室内、脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｅａｌｖｅｎｔｒｉｃａｒ）、髄室内、嚢内、脊髄内への投与又は脊髄周辺経路の投与を含む。
【００７７】
組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、エアロゾル又は他の何れかの好適な組成物の形態をとりえ；また、少なくとも１種以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて、少なくとも１種以上の本発明の化合物を含む。好適な賦形剤は、当業者によく知られており、それら及び組成物の製剤化の方法は、その開示が全部及び全ての目的における参照としてここに組み込まれるＡｌｆｏｎｓｏ  ＡＲ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ，１９８５のような標準的文献中に見い出される。好適な液体キャリア、特に、注入可能溶液のための液体キャリアは、水、水性生理食塩溶液、水性デキストロース溶液及びグリコールを含む。
【００７８】
カルバメート化合物は水性懸濁液として提供され得る。本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために好適な賦形剤と混合して、カルバメート化合物を含む。そのような賦形剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムのような懸濁化剤及び天然由来のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン  オキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤又は湿潤剤を含む。
【００７９】
水性懸濁液はまた、エチル又はｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及びスクロース、アスパルテーム又はサッカリンのような１種以上の甘味料も含み得る。製剤は、浸透圧を調整され得る。
【００８０】
本発明の方法に使用するための油懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナツ油のような植物油中或いは液状パラフィンのような鉱油中又はそれらの混合物中にカルバメート化合物を懸濁することにより製剤化され得る。油懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含み得る。甘味量は、味の良い経口配合物を提供するために添加され得るものであり、例えば、グリコール、ソルビトール又はスクロースである。これらの製剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存され得る。注入可能な油性ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７が参照される。本発明の医薬製剤はまた、水中油エマルジョンの形態であり得る。油層は、上述の植物油又は鉱油或いはこれらの混合物であり得る。
【００８１】
好適な乳化剤は、アラビアゴム及びトラガカントゴムのような天然由来のゴム、大豆レシチンのような天然由来のリン脂質、ソルビタンモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのようなこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物を含む。エマルジョンはまた、シロップ及びエリキシル剤の製剤によりなるように甘味料及び香味剤も含み得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤又は着色剤も含み得る。
【００８２】
選択された化合物は、単独で又は他の好適な成分との組み合わせで、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤（即ち、それらは“噴霧状”であり得る）にされ得る。エアロゾル製剤には、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等のような加圧可能な推進剤に入
れられ得る。
【００８３】
例えば、関節内（関節の中に）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内及び皮下経路によるような非経口投与のために好適な本発明の製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬及びその製剤を対象とする受益者の血液と等浸透性にさせる溶質を含有し得る水性の及び非水性の等浸透性の滅菌注射溶液、及び、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存剤を含み得る水性の及び非水性の滅菌懸濁液を含み得る。許容されるビヒクル及び溶媒の中で、使用され得るものは、水及びリンガー溶液、等浸透性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌された固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用され得る。この目的のために、合成モノ−又はジグルセリドを含む何れの無菌性の固定油も使用し得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注入可能な配合物中に使用し得る。これらの溶液は滅菌性であり、一般に望ましくない物を含んでいない。
【００８４】
化合物が十分に溶解性である場合、それらは、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのような好適な有機溶媒の使用して、又は使用せずに、通常の生理食塩水中に直接溶解し得る。微細に分割された化合物の懸濁液は水性の澱粉又はナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中で、又はラッカセイ油のような好適な油中で作り上げられ得る。これらの製剤は、慣用の、周知の滅菌化技術により滅菌され得る。製剤は、ｐＨ調整及び緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等のような、生理学的条件に近づけるために必要な医薬的に許容される補助剤を含み得る。
【００８５】
これらの製剤におけるカルバメート化合物の濃度は、広範囲に変化し得、及び、選択された特定の投与形態及び患者のニーズに従って、主に、液量、粘度、体重等に基づいて選択され得る。ＩＶ投与のために、製剤は、滅菌の注入可能な水性懸濁液又は油性懸濁液のような滅菌の注入可能な配合物であり得る。この懸濁液は、これらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って製剤化し得る。滅菌の注入可能な配合物はまた、１，３−ブタンジオールの溶液ような無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒における滅菌の注入可能な溶液又は懸濁液であり得る。推奨される製剤は、アンプル及びバイアルのような単位投与又は複数投与の密閉された容器として存在し得る。注射溶液及び懸濁液は、既に記載の滅菌された粉末、顆粒及び錠剤から製造され得る。
【００８６】
本発明の実施における使用のために好適なカルバメート化合物は、経口的に投与され得、また、好ましくは経口的に投与される。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物のタイプ、単位用量のサイズ、賦形剤の種類及び当業者に周知の他の要因に依存して広範囲に変化し得る。一般に、最終組成物は、例えば、０．０００００１質量％（％ｗ）ないし５０質量％のカルバメート化合物、好ましくは０．００００１質量％ないし２５質量％を含み得、残部は賦形剤である。
【００８７】
経口投与のための医薬製剤は、経口投与のための好適な用量において、本技術分野で周知の医薬的に許容されるキャリアを使用して製剤化し得る。そのようなキャリアは、医薬製剤を、患者による摂取のために好適な、錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、トローチ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として単位投与形態で製剤化することを可能にする。
【００８８】
経口投与のために好適な製剤は、（ａ）水、生理食塩水又はＰＥＧ４００のような希釈剤中に懸濁された有効量の医薬製剤のような液体溶液；（ｂ）それぞれ液体、固体、顆粒又はゼラチンとして、所定量の活性成分を含むカプセル、サシェ又は錠剤；（ｃ）適当な液体における懸濁液；及び（ｄ）好適なエマルジョンからなり得る。
【００８９】
経口使用のための医薬配合物は、本発明の化合物と固体の賦形剤との組み合わせ、所望により結果として得られた混合物の粉砕、及び、所望により錠剤又は糖衣核を得るために、好適な更なる化合物の添加後、顆粒の混合物の加工を介して得られ得る。好適な固体賦形剤は、炭化水素又はタンパク質充填剤であり、及び、ラクトース、スクロース、マニトール又はソルビトールを含む糖；トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ又は他の植物からの澱粉；メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；及びアラビアゴムとトラガカントゴムを含むゴム；並びにゼラチン及びコラーゲンのようなタンパク質を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような、崩壊剤又は可溶化剤を添加し得る。錠剤形態はラクトース、スクロース、マニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存剤、香味剤、染料、崩壊剤及び医薬的に相溶性のキャリアの１種以上を含み得る。トローチ剤（Ｌｏｚｅｎｇｅ）は、香味剤、例えば、スクロース中に活性成分を含み得、同様に、トローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）は、ゼラチン及びグリセリンのような不活性基材中の活性成分を含むか、或いは活性成分に加えて本技術分野で既知のキャリアを含むスクロース又はアカシアエマルジョン、ゲル等を含む。
【００９１】
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。これらの製剤は、薬剤と、通常の温度では固体で、しかし大腸の温度では液体であり、そのため大腸内で溶解して薬剤を放出し得る好適な非刺激性の賦形剤との混合により製造され得る。そのような材料はココアバター及びポリエチレングリコールである。
【００９２】
本発明の化合物はまた、座剤、腹腔、粉末及びエアロゾル製剤を含む鼻腔内、眼内、膣内及び大腸内経路により投与され得る（ステロイド吸入の例は、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５参照）。
【００９３】
本発明の化合物は、塗布スティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末及びエアロゾルとして製剤化され、局所経路により経皮的に送達され得る。
【００９４】
カプセル化される材料もまた、本発明の化合物と共に使用することができ、用語“組成物”は、他のキャリアを伴うか又は伴わない、製剤として活性成分とカプセル化される材料との組み合わせを含み得る。例えば、本発明の化合物はまた、体内におけるゆっくりとした放出のためのミクロスフェアとして送達され得る。１つの態様において、ミクロスフェアは薬剤（例えば、ミフェプリストン）含有ミクロスフェアの皮内注入を介して投与され得るが、該ミクロスフェアは；崩壊可能で且つ注入可能なゲル製剤（例えば、Ｇａｏ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５参照）として、皮下的にゆっくりと放出し（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５参照）；或いは経口投与のためのミクロスフェアとして投与され得る（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７参照）。経皮及び皮内経路はどちらも、数週間又は数ヶ月の間、定常的な送達を提供する。カプセルはまた、本発明の化合物の送達において使用され得る。
【００９５】
別の態様において、本発明の化合物は、細胞膜に結合するか又はエンドサイトーシスさ
れるリポソームの使用により、即ち、結果としてエンドサイトーシスを生じる細胞の表面の膜タンパク質受容体に結合するリポソームに結合したリガンドを使用することにより送達され得る。活性薬剤はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多層ベシクルのような、リポソーム送達系の形態において投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成され得る。
【００９６】
リポソームの使用により、特に、リポソーム表面が標的細胞に対して特異的なリガンドを運ぶか、さもなくば、好ましくは、特異的な器官へ向けられる場合、インビボにおける標的細胞中へのカルバメート化合物の送達が着目され得る（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９参照）。
【００９７】
本発明の医薬製剤は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸等を含むがそれらに限定されない、多くの酸と形成し得る塩として提供され得る。塩は、水性溶媒又は対応する遊離塩基形態である他のプロトン性溶媒中でより可溶性となる傾向がある。他の場合において、好ましい配合物は、例えば、以下に示す何れか又は全てを含み得る凍結乾燥された粉末であり得る；ヒツチジン１ｍＭ−５０ｍＭ、スクロース０．１％−２％、マニトール２％−７％、ｐＨ範囲４．５ないし５．５、それは使用する前に緩衝溶液と合わせられる。
【００９８】
医薬的に許容される塩及びエステルは、医薬的に許容可能であり且つ望まれる薬理学的特性を有するところの塩及びエステルを言及する。そのような塩は、化合物中に存在する酸性プロトンが無機塩基又は有機塩基と反応できる場合に形成され得る。好適な無機塩は、アルカリ金属、例えば、ナトリウム及びカリウム、マグネシウム、カルシウム及びアルミニウムと形成されたものを含む。好適な有機塩は、アミン塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と形成されるものを含む。医薬的に許容される塩はまた、母化合物中のアミン部分と無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）との及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなアルカン−及びアレーン−スルホン酸）との反応から形成される酸付加塩を含み得る。医薬的に許容されるエステルは、化合物中に存在するカルボキシ基、スルホニルオキシ基及びホスホノキシ基から形成されるエステルを含む。２個の酸性基が存在する場合、医薬的に許容される塩又はエステルは、１酸−１塩若しくは１酸−１エステル又は２−塩若しくは２−エステルであり得；及び同様に２個を超える酸性基が存在する場合、それらの基の幾つか又は全てが塩化又はエステル化され得る。
【００９９】
本発明中で名を挙げられた化合物は、塩化されないか又はエステル化されない形態で或いは塩化された及び／又はエステル化された形態で存在し得、そのような化合物の指定は、本来の化合物（塩化されない及びエステル化されない）及びその医薬的に許容される塩及びエステルの両方を含むことが意図される。本発明は、式（Ｉ）の医薬的に許容される塩及びエステル形態を含む。式（Ｉ）の光学異性体の１種を越える結晶形が存在し得、そのようなものもまた、本発明に含まれる。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、カルバメート化合物に加えて、少なくとも１種のＥＤＳの治療において有用な他の治療剤を所望により含み得る。例えば、式（Ｉ）で表されるカルバメート化合物は、それらの投与を単純化するための固定投与量の組み合わせで、他の活性化化合物又は刺激剤化合物と共に物理的に混合され得る。
【０１０１】
医薬組成物の製剤化方法は、その開示が、全体として及び全ての目的のために、参照としてここに組み込まれる、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃによって公開された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ．第２版．Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ．１−３巻、Ｌｉｅｍｅｒｍａｎｎ等編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ．１−２巻、Ａｖｉｓ等編集；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．１−２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等編集のような多数の刊行物中に記載されている。
【０１０２】
医薬組成物は、一般に、滅菌の、実質的に等浸透性のものとして及びアメリカ食品医薬品局の全ての適正製造基準（ＧＭＰ）の全面順守において製剤化され得る。
【０１０３】
用量レジュメ
本発明は、カルバメート化合物を用いる哺乳動物におけるＥＤＳ及び関連する状態の治療を行う方法を提供する。ＥＤＳ及び関連する状態の治療を行うために必要なカルバメート化合物の量は、治療的に又は医薬的に有効な投与量として規定される。この使用のための投薬スケジュール及びこの用途のために有効な量、即ち、投薬法又は用量レジュメは、疾患の病期、患者の身体状況、年齢等を含む種々の要因に依存し得る。患者の用量レジュメの計算においては、投与形態もまた考慮される。
【０１０４】
当業者は、過度の実験なしに、その技能と本願の開示を考慮して、本発明の実施のために特定の置換されたカルバメート化合物の治療有効量を決定することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１−３巻、１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，１９９９，Ｔｈｅ  ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ；及びＰｉｃｋｅｒ，１９９９，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ参照）。治療有効投与量はまた、臨床的見地から、治療的に有益な効果が活性薬剤の何れの毒性又は有害な副作用にも勝るところのものである。それぞれの特定の対象者のために、特定の用量レジュメを、長期にわたり、個々の必要性及び化合物を投与しているか投与を管理している人の専門的判断に従って評価及び調整するべきであることを更に留意するべきである。
【０１０５】
治療目的のために、ここで開示された組成物又は化合物は、長期にわたる連続供給を介する、又は繰り返しの投与プロトコール（例えば、時間ごとの、日ごとの又は週ごとの繰り返しの投与プロトコール）における単位ボーラス送達で患者に投与し得る。本発明の医薬製剤は、例えば、１日当り１回以上、１週当り３回又は週ごとに投与され得る。本発明の一つの態様において、本発明の医薬製剤は、１日当り１回又は２回投与される。
【０１０６】
これに関連して、生物学的活性薬剤の治療有効用量は、ＥＤＳ及び関連する状態の治療をもたらすことについて臨床的に顕著な結果を与える長期治療レジュメにおける繰り返し投与を含む。この関連における有効用量の決定は、典型的には、ヒトの臨床試験により検証される動物モデル研究に基づき、そしてそれは、対象者における標的となる露呈した症状又は状態の発生又は重症度を顕著に減少する有効用量及び投与プロトコールを決定することにより導かれる。これに関連する好適なモデルは、例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、ヒト以外の霊長類及び本技術分野において既知の他の許容される対象動物モデルを含む。さもなくば、有効用量はインビトロモデル（例えば、免疫学的及び組織病理学的アッセイ）を用いて決定され得る。
【０１０７】
そのようなモデルの使用は、生物学的に活性な薬剤の治療有効量を投与するための適当な濃度及び薬量を決定するために、典型的には普通の計算と調整しか必要としない（例えば、望まれる応答を導くための、経鼻的に有効な、経皮的に有効な、静注的に有効な又は
筋注的に有効な量）。
【０１０８】
本発明の例示的な態様において、化合物の単位用量形態は、標準的な投与レジュメで調製される。このような方法で、組成物は、医師の方針で容易により少ない投与量へ細分化され得る。例えば、単位用量は、包装された粉末、バイアル又はアンプル及び好ましくはカプセル又は錠剤の形態に作り上げられ得る。
【０１０９】
組成物のこれらの単位用量形態中に存在する活性化合物は、患者の特定の必要性に従って、１日当り単一投与又は複数投与のために、例えば、約１０ｍｇないし約１ｇ以上の量で存在し得る。約１ｇの１日当りの最小投与量で治療レジュメを開始し、投与量をより増やすのか又は減らすのかを決定するために、カルバメート化合物の血中濃度が用いられ得る。
【０１１０】
本発明のカルバメート化合物の効果的な投与は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／投与ないし約１５０ｍｇ／ｋｇ／投与の経口又は非経口投与量で投与され得る。好ましくは、投与は約０．１ｍｇ／ｋｇ／投与ないし約２５ｍｇ／ｋｇ／投与、より好ましくは約０．２ないし約１８ｍｇ／ｋｇ／投与である。従って、ここに記載されるように、用量単位当りに含まれる活性成分の治療有効量は、例えば、７０ｋｇの平均体重を有する対象者のために、例えば、約１ｍｇ／日ないし約７０００ｍｇ／日であり得る。
【０１１１】
本発明の方法はまた、ＥＤＳ及び関連する状態の治療の提供における使用のためのキットを提供する。治療的利点を有する１種以上の他の化合物の可能な添加を伴って、本発明の１種以上のカルバメート化合物を含む医薬組成物が好適なキャリア中で製剤化された後、ＥＤＳ及び関連する状態の治療の提供のために、適当な容器中に置かれ、ラベルが付され得る。加えて、少なくとも１種の他の治療剤を含む別の医薬組成物が、同様に該容器中に置かれ得、及び指示された疾患の治療のためにラベルが付され得る。そのようなラベルは、例えば、各医薬品の量、投与頻度及び投与方法に関する説明を含み得る。
【０１１２】
前述の発明は、理解を明確にする目的のため、例示することにより詳細に記載されているものの、特定の変更物及び変形物は開示内容により理解され、限定されない説明の方法で示された添付の請求の範囲内で、更なる実験なしに実施され得ることが当業者に明白である。以下に示す実施例は、本発明の特定の観点を説明するために提供されるものであり、限定を意味するものではない。
【実施例】
【０１１３】
実施例
研究目的
この研究は、“試験化合物”としてここで言及される、式（Ｉ）で表されるフェニルアルキルアミノカルバメートの（Ｄ）又は（Ｒ）光学異性体、特に、上記の式（Ｉｂ）で示される（Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル）カルバメートとも命名され得るＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールのアンフェタミン及びコカインに対する直接比較における、試験化合物の急速投与後のラットにおける睡眠覚醒機構への効果を決定するために行った。
【０１１４】
ラットの睡眠覚醒機構における試験化合物の活性のプロファイルを特徴付けるために、動物は、皮質の脳電図、電気的な頸筋活性及び眼球移動を記録するために、電極を長期間移植され、一方、全ての身体の動きの程度が同時に記録された、第二に、効果は、２種の対照精神刺激薬、コカイン及びアンフェタミンから得られた効果と比較された。睡眠覚醒機構における変化はそのような睡眠ポリグラフ記録に基づいて確実に検出され得る。それに続く変化のパターンの解析は、調査中の化合物に最も酷似している向精神薬の類を予測
するために有効である（Ｒｕｉｇｈ，ＧＳ等、（１９９３）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ；２８（３）：１３８−１５３参照）。
【０１１５】
材料及び方法
動物
実験は、手術時に２４０ないし２６０ｇの体重のＨａｒｌａｎ（ボルヘン、ドイツ国）により供給された雄の成熟ＳＤラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔｓ）で行われた。動物は、音響減衰チャンバー内に設置されたＩＶＣ−ラック（独立して換気されたケージ）に適合した全体が見えるプレキシグラスケージ（２５×３３×１８ｃｍ）内に収容された。ラットは、同定目的のためのマイクロチップが備えられ、不断給餌で得られる標準実験食及び水道水を伴い、この研究を通じて、外気温２２±２℃、相対湿度６０％、１２：１２の明−暗サイクル（１２：００時から００：００時まで照明；光度〜１００ルクス）の管理された環境条件下に維持された。全ての動物処置が制度上の動物管理及び使用は委員会に認可された。
【０１１６】
手術
イソフルランの吸入麻酔下で、ラットを定位固定装置に取り付けた。頭皮の楕円領域を切除し、カバーされていない頭蓋から骨膜を取り除いた。３つの小さな空洞を、前骨のポリグラフ記録及び頭頂の脳電図（ＥＥＧ）のために３枚の固定ステンレス鋼羽（直径１ｍｍ）を収容するために、硬膜に穴をあけることなく頭蓋骨にドリルであけた。２つの電極を矢状縫合（ＡＰ＋２ｍｍ、Ｌ−２ｍｍ；及びブレグマからＡＰ−６ｍｍ、Ｌ−３ｍｍ）のそれぞれの側面に定位固定して設置し、一方、３つめの電極（対照）は、小脳の上方にねじで止められた。Ｐａｘｉｎｏｓ  Ｇ．＆  Ｗａｔｓｏｎ  Ｃ．Ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，サンディエゴ、カルフォルニア州、米国（１９９８）の定位固定アトラスに従って、切歯バー（ｉｎｃｉｓｏｒ  ｂａｒ）はイヤーバーの中央下−５ｍｍとした。
【０１１７】
眼電図（ＥＯＧ）及び筋電図（ＥＭＧ）の記録のために、ステンレス鋼ワイヤーを、それぞれ、眼窩周囲中に設置し、項筋中に挿入した。小さな挿入部（トラックピン；Ｄａｔａｆｌｅｘ：ＴＲＰ−１５５８−００００）を有するピン（Ｆｕｔｕｒｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ：０６７２−２−１５−３０−２７−１０−０）に結合された、電極（ステンレス鋼ワイヤー、７Ｎ５１４６５Ｔ５ＴＬＴ、５１／４６  Ｔｅｆｌｏｎ  Ｂｉｌａｎｅｙ，ドイツ国）は、８穴コネクターに適合した。最後に、電極は頭蓋に歯科用セメントで固定された。動物は個々に収容され、少なくとも１週間回復させた。
【０１１８】
睡眠記録手順及び薬理試験
手術後１０日、記録方法のために、動物をそれらのホームケージの内で２週間慣らした。ラットは、ＥＥＧ，ＥＯＧ及びＥＭＧ活性を監視しながら、定期的な間隔で、自由運動を可能にする回転するスイベルにケーブルで結合した。
【０１１９】
要求される基準を満たすラットのみが試験時に使用され、即ち、動物の体重３００ないし７００ｇ、良好なポリグラフにおけるシグナルの質を有し、対象ラットを再使用する場合においては、少なくとも１４日間のウオッシュ・アウト期間、２種の連続した試験セッションにおいて衰弱しないものが使用された。それぞれの化合物のために、二つのＥＥＧ記録セッションが、無作為に４種の治療条件に割り当てられた３２匹の手術された動物において行われた（１条件当りｎ＝８のラット）。
【０１２０】
最初の記録セッションは１４：００時に始まり、生理食塩水の投与後１６時間続いた（ｎ＝３２のラット）。第二の記録セッションは、生理食塩水と、異なった投与量における試験化合物（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ）、コカイン（３，１０及び３０ｍｇ／ｋｇ、腹
腔内）又はアンフェタミン（３，１０，３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の投与に続く同様の継続時間で行った。全ての化合物は、生理食塩水に溶解され、体重ｋｇ当り１０ｍＬの体積で投与された。生理食塩水の等体積が対照条件において投与された。ＥＥＧ，ＥＧＯ，ＥＭＧシグナル及び身体運動活性は、１６時間監視された。データの取得は、２００Ｈｚのサンプルレートで行った。全てのシグナルは、ＭｅｄＣａｒｅ（アイスランド）により開発された双極性記録システム（Ｅｍｂｌａ）を経てコンピューターへ回され、コンピューターを信号記録のためのポリグラフ記録（ｐｏｌｙｇｒａｐｈｉｃ）ワークステーション（ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ）として使用することができるようにするソフトウェアパッケージ（Ｓｏｍｎｏｌｏｇｉｃａ、ＭｅｄＣａｒｅ、Ｉｃｅｌａｎｄ）により管理された。
【０１２１】
睡眠覚醒機構分析
自動化されたラット睡眠分析システムを、化合物の注入後、連続して１６時間の間適用した。オフラインで上記睡眠覚醒段階化は、５ＥＥＧ周波数領域値（δ：０．４−４Ｈｚ、θ：４．２−８Ｈｚ、α：８．２−１２Ｈｚ、σ：１２．２−１４Ｈｚ、β：１４．２−３０Ｈｚ）、統合された（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）ＥＭＧ、ＥＯＧ及び体の活動水準に基づいて、自動化された様式で２秒間（２−ｓｅｃｏｎｄ  ｅｐｏｃｈｓ）、そして３０分間の平均で行われた。
【０１２２】
上記識別分析は、各々の特定ＥＥＧ期間の最終睡眠段階指定のための分類規則を使用する。各六つの睡眠段階は、能動覚醒状態（ａｃｔｉｖｅ  ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ、ＡＷ）、受動覚醒状態（ｐａｓｓｉｖｅ  ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ、ＰＷ）、浅い徐波睡眠（ｌｉｇｈｔ  ｓｌｏｗ  ｗａｖｅ  ｓｌｅｅｐ、ＩＳＷＳ）、深い徐波睡眠（ｄＳＷＳ）、中間段階（ＩＳ）または急速眼球運動睡眠（ｒａｐｉｄ  ｅｙｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｓｌｅｅｐ、ＲＥＭＳ）の何れかを示すものに分類される。要約すると、上記異なる状態は下記のように特徴付けられる：ＡＷ、低―電圧速波ＥＥＧ活動、高いＥＭＧ活動、様々な眼球運動及び高い身体活動；ＰＷ、低―電圧速波ＥＥＧ活動、高い乃至中間のＥＭＧ活動、様々な眼球運動、及び身体活動の欠如；ＩＳＷＳ、低―電圧速波により中断された高―電圧遅い大脳皮質の波及び減少したＥＭＧ活動；ｄＳＷＳ、ＥＭＧ、ＥＯＧ及び身体活動のないＥＥＧで連続的な高−振幅の遅い−波活動；ＩＳ：ＥＯＧ及び身体活動のない、シータリズムを有する一時的なスピンドル活動（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）；ＲＥＭＳ：定期的なシータリズムを有する低―電圧速波大脳皮質の波、速い眼球運動があり、筋肉及び身体運動がない。
【０１２３】
点数は、ＥＥＧ信号と同時に記録され上記システムが自動に、各状態において費やされた時間の量、各状態における出来事の数及び持続時間、ＩＳＷＳ、ｄＳＷＳ及びＲＥＭＳの潜伏期、及び一つの状態から別の状態へ転換した数のような異なる睡眠覚醒のパラメーターを計算した。各睡眠状態において、潜伏期は記録が始まる時間と少なくとも３０秒間持続される一番目の睡眠期間が出現する時間との間の時間と定義される。
【０１２４】
統計学的分析
各不眠状態（ＡＷ、ＰＷ、ＩＳＷＳ、ｄＳＷＳ、ＩＳ及びＲＥＭＳ）において費やされた時間を記録時間の百分率で表現した。獲得したデータの統計学上の分析は、対照群との比較におけるＷｉｌｃｏｘｏｎ−Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和検定を伴う、３０分ごとの差異の非パラメータ分析により行われた。
【０１２５】
試験化合物の効果
試験化合物の投与は、睡眠覚醒状態の分布に顕著な変化をもたらした。
【０１２６】
睡眠覚醒構造の僅かな変形が、化合物の最少投与量（３ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）の投与後、１６時間の記録期間の間観察された。浅い睡眠（ｌｉｇｈｔ  ｓｌｅｅｐ）総計の増
加（＋２６％、ｐ≦０．０５）及び浅い睡眠からだけでなく深い睡眠からの覚醒への増加（＋４６％、ｐ≦０．００１；＋１５％、ｐ≦０．００５；夫々）が観察され、化合物の投与後、睡眠崩壊の傾向（ｐ≦０．００５）を示した（表４参照）。
【０１２７】
１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．投与量の試験化合物は、浅い睡眠の総持続時間での顕著な増加（＋２４％、ｐ≦０．０５）と、ＲＥＭ睡眠から能動覚醒状態への転換での顕著な増加（＋１６％、ｐ≦０．０５）と関わる睡眠覚醒機構の変化を引き起こした（表２及び４参照）。記録期間の最初の９０分の間に、能動覚醒状態に費やされた時間を増加させて、深い眠りの持続時間の顕著な減少が観察された（ｐ≦０．０５）。
【０１２８】
試験化合物の最高投与量（３０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）は、睡眠覚醒周期分布で顕著な変化を引き起こした。注入後、１６時間の記録期間にわたって能動覚醒状態で費やされた総時間の目立った増加（＋１９％、ｐ≦０．０５）、受動覚醒状態（−２９％、ｐ≦０．０５）、浅い睡眠（−２０％、ｐ≦０．０５）、同様に、ＲＥＭ睡眠（−２５％、ｐ≦０．０５）に費やされた総時間の減少が観察された（表２参照）。さらに、総睡眠時間と比べると、試験化合物は深い睡眠時間の増加及びＲＥＭ睡眠時間の減少を誘導した（ｐ≦０．０５）（表４参照）。
【０１２９】
試験化合物投与後、最初３時間の間に能動覚醒状態の顕著な向上が観察された（ｐ≦０．０１）。同時に、睡眠時間が例えば、浅い睡眠（ｐ≦０．０１）、深い睡眠（ｐ≦０．０１）及びＲＥＭ睡眠（ｐ≦０．０１）が大きく減少したのに続いて、特に試験化合物投与３時間後に、深い睡眠が増加するリバウンド効果（ｒｅｂｏｕｎｄ  ｅｆｆｅｃｔ）が生じた。後者の効果は、照明期間の記録の間約７時間持続された。試験化合物活性の開始は、直ちに、即ち、投与後最初の３０分前後であった。
【０１３０】
総能動覚醒状態に費やされる総時間の大きな増加及び受動覚醒状態、浅い睡眠及びＲＥＭ睡眠の減少は、各々このような睡眠覚醒段階の期間（ｅｐｏｃｈｓ）数の増加（＋１９％、ｐ≦０．０５）、及び減少（−３０％、ｐ≦０．０５；−２３％、ｐ≦０．０５；−２４％、ｐ≦０．０１）による。しかし、このような睡眠覚醒状態の平均持続時間は変更されなかった。上述（表４参照）のように３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物は、浅い睡眠及びＲＥＭ睡眠から覚醒状態への転換の数を増加し（ｐ≦０．０５）、従って、睡眠崩壊の徴候を示した。睡眠潜伏期の実験は、試験化合物の投与後に顕著な変化を示した（表１参照）。１０及び３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物は、ＲＥＭ睡眠開始の潜伏期の著しい延長を引き起こした。
【０１３１】
コカインの効果
試験した最高投与量のコカイン投与後の睡眠構造における大きな変化、即ち、処理後、１６時間に亘る記録の間、能動覚醒状態の総持続時間を増加（＋１４％）させて、ＲＥＭ睡眠に費やされた総時間の減少（−１８％）が観察された。さらに、異なる投与量でのコカインの効果は、総睡眠時間並びに睡眠から覚醒状態への転換数において観察されなかった。
【０１３２】
１０ｍｇ／ｋｇ投与量におけるコカインは、処理後３時間に亘って能動覚醒状態の持続時間において顕著な増加を引き起こした（０．５時間：＋１１１％、ｐ≦０．００１；１時間：＋５００％、ｐ≦０．００１；１．５時間：＋３１２％、ｐ≦０．００１；２時間：＋１２０％、ｐ≦０．００１；２．５時間：＋１６６％、ｐ≦０．００１；３時間：＋７７％、ｐ≦０．００１）。同時に、浅い睡眠並びに深い睡眠に費やされる時間は、記録時間の最初の２時間の間減少した（各々０．５時間：−１００％及び９０％、ｐ≦０．００１；１時間：−９９％及び−１００％、ｐ≦０．００１；１．５時間：−８７％及び−９９％、ｐ≦０．００１；２時間：−２５％及び−７０％、ｐ≦０．０５及びｐ≦０．０
０１）。さらに、ＲＥＭ睡眠の持続時間は、投与後の最初の３時間の間、顕著に減少した（０．５時間、１時間、１．５時間：各々−１００％、ｐ≦０．００１；２時間：−８７％、ｐ≦０．００１；−２．５時間：−４７％、ｐ≦０．００１；３時間；−７８％、ｐ≦０．００１）。
【０１３３】
投与量１０ｍｇ／ｋｇのコカインの投与に続く能動覚醒状態の増加量は、期間の数の増加（０．５時間：＋１１１％、ｐ≦０．００１；１時間：＋５００％、ｐ≦０．００１；１．５時間：＋３１２％、ｐ≦０．００１；２時間：＋１１９％、ｐ≦０．００１；２．５時間：＋１６６％、ｐ≦０．０５；３時間：＋７７％、ｐ≦０．００１）に起因したが、一方、この状態の持続時間は影響されなかった。
【０１３４】
記録期間の最初の２時間の間の、浅い睡眠及び深い睡眠に費やされる時間の減少は、これらの段階の期間（ｅｐｏｃｈ）の数の減少に起因した（各々、０．５時間：−１００％及び−１００％、ｐ≦０．００１；１時間：−９９％及び−１００％、ｐ≦０．００１；１．５時間：−８７％及び−１００％、ｐ≦０．００１；２時間：−２２％及び−３８％、ｐ≦０．０５）。同様に、最初の３時間の間の、ＲＥＭ睡眠に費やされる持続時間の減少は、各々この状態の期間（ｅｐｏｃｈ）の数の減少から誘導された（０．５時間、１時間、１．５時間：それぞれ−１００％、ｐ≦０．００１；２時間：−８７％、ｐ≦０．００１；２．５時間：−４７％、ｐ≦０．００１；３時間：−７８％、ｐ≦０．００１）。
【０１３５】
表１に示された通り、ＲＥＭ睡眠開始の潜伏期は、用量依存的に影響を受けた（ｐ≦０．０５）。
【０１３６】
アンフェタミンの影響
１６時間の総記録期間の間、アンフェタミンの１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇは、睡眠覚醒機構に顕著な変化を引き起こした。アンフェタミンは投与量依存的に能動覚醒状態（＋２７％、ｐ≦０．０５；＋４７％、ｐ≦０．００１；＋６６％、ｐ≦０．００１）、深い（リバウンド）睡眠（＋７３％、ｐ≦０．０５；＋９１％、ｐ≦０．０５；＋６６％、ｐ≦０．００１）に費やされた総時間を増加させ、浅い睡眠（−３５％、ｐ≦０．０５；−４９％、ｐ≦０．０５；−５１％、ｐ≦０．００１）及びＲＥＭ睡眠（−４％；−２２％、ｐ≦０．０５；−４１％、ｐ≦０．００１）に費やされた総時間を各々減少させた（表２参照）。さらに、ビヒクルと比較した場合、アンフェタミンの３乃至１０ｍｇ／ｋｇは、比例的に総睡眠時間（ｐ≦０．００１）及び浅い睡眠に費やされた時間を減少させた反面、該化合物は総睡眠時間に比して、深い睡眠の比率を増加させた（ｐ≦０．０５）（表３参照）。アンフェタミンの１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ投与に続く能動覚醒状態及び深い睡眠における大きな増加は、能動覚醒期間（ｅｐｏｃｈ）（各々＋２７％、ｐ≦０．０５；＋４７％、ｐ≦０．００１；＋６６％、ｐ≦０．００１）及び深い睡眠期間（＋７３％、ｐ≦０．００１；＋９１％、ｐ≦０．００１；＋６６％、ｐ≦０．００１）の数の増加に起因する。能動覚醒の平均持続時間が上記化合物の異なる投与量により変更されない反面、深い睡眠段階の平均持続時間は、上記化合物の３及び１０ｍｇ／ｋｇに従って減少する。（−１９％、ｐ≦０．０５；−３０％、ｐ≦０．０５）。
【０１３７】
アンフェタミンの１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ投与後の浅いＳＷＳ及びＲＥＭ睡眠の総時間の減少は、浅い睡眠期間（各々−３５％、ｐ≦０．０５；−４９％、ｐ≦０．００１；−５１％、ｐ≦０．００１）及びＲＥＭ睡眠期間（各々−４％；−２２％、ｐ≦０．０５；−４１％、ｐ≦０．００１）の数の減少に起因する。ＲＥＭ睡眠段階の平均持続時間は減少する反面（各々−１６％、ｐ≦０．０５；−２３％、ｐ≦０．０５；−３６％、ｐ≦０．０５）、このパラメーターは、浅い睡眠では顕著に変化しななかった。アンフェタミンは、３、４、及び６時間の間、明確な投与量依存様式で能動覚醒状態を増進させた（各々１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ；ｐ≦０．０５）。同時に、浅い、深い及びＲＥＭ睡眠
の持続時間において投与量依存的な減少が、投与後３、４、６時間にわたって観察された（各々、ｐ≦０．０５）。
【０１３８】
アンフェタミンは、深い睡眠段階に費やされた時間において、二相性の効果を有し、即ち、投与後３−６時間の間は大きく減少し、その後、記録の照明期間の間、リバウンドとみなされる効果が増加した。
【０１３９】
表１に示されるように、アンフェタミンは睡眠段階の開始潜伏期を延長することにより睡眠パラメーターに顕著に影響した（ｐ≦０．００１）。
【０１４０】
結果：
投与量３及び１０ｍｇ／ｋｇでの試験化合物の投与後、不眠状態の小さいな変化が観察された。しかし、３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物処理は、投与後の最初の３乃至４時間の間の、浅い睡眠、深い睡眠及びＲＥＭ睡眠に費やされる時間を犠牲にして、能動覚醒状態を強力に増加させた。化合物の投与後４−１０時間の間に、その後数時間の間に徐々に減少するところの、深い睡眠に費やされる時間の増加として、リバウンド効果が見られた。さらに、試験化合物は、他の睡眠覚醒の変数に影響を及ぼした；より特には、それは、浅い睡眠及びＲＥＭ睡眠から覚醒状態へ転換する数を顕著に増加させ、同様に、ＲＥＭ睡眠開始の潜伏期を延長させた。
【０１４１】
投与量１及び３ｍｇ／ｋｇで投与されたコカインは、睡眠覚醒機構に僅かにしか影響を及ぼさなかった。対照的に、コカイン１０ｍｇ／ｋｇは、該化合物の注入後の最初の３乃至４時間の間、能動覚醒状態を顕著に向上させ、徐波睡眠及びＲＥＭ睡眠を減少させた。全ての睡眠潜伏期が増加された。アンフェタミンは、投与後３乃至８時間の間、投与量依存的に覚醒状態を増加させ、全ての睡眠段階を減少させた。明確な投与量依存的なリバウンド効果が深い睡眠において観察された。さらに、すべての睡眠段階の潜伏期が顕著に増加した。
【０１４２】
結論
本知見は、腹腔内注射後ほとんどすぐに試験化合物が、投与後２時間辺りを効果のピークとして少なくとも４時間の間、中枢的に活性であることを示した。３ｍｇ／ｋｇの最少投与量試験で、睡眠覚醒体制における小さい効果しか観察されなかった。睡眠のパラメーターにおける変化は、中間（１０ｍｇ／ｋｇ）において、より特には、試験された３０ｍｇ／ｋｇのより高い投与量において観察された。記録期間の最初の３時間の間が最も明確である睡眠覚醒分布の変化は、能動覚醒状態に費やされた時間の大きな増加の一方で、受動覚醒状態、浅い睡眠、深い睡眠及びＲＥＭ睡眠に費やされた時間が減少したことにより特徴付けられた。興味深いことに、試験化合物は、７時間までのこの段階に費やされた時間の著しい増加に関連する、深い睡眠を回復するリバウンド効果を引き起こした。
【０１４３】
この比較研究で観察された効果は、試験化合物の３０ｍｇ／ｋｇは、投与の初期において精神刺激剤様の特性を有する反面、それに続いて、睡眠恒常性に対する潜在的な間接効果に向かう深い睡眠向上点で示されるように睡眠傾向を増加させることを明確に示唆した。
【０１４４】
３０ｍｇ／ｋｇの効果における総合的な試験化合物プロフィルは、効果パターン、大きさ及び持続時間に関して、１ｍｇ／ｋｇの最少投与量で試験されたアンフェタミンの投与に続いて観察されたプロフィルと著しく似ていた。
【０１４５】
従って、試験化合物は、ラットにおいて、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与２時間後辺りで、効果の機能的なピークを伴う睡眠覚醒体制の変化として明示された注射後すぐの中枢的な活
性を示した。該知見は試験化合物が二相性（ｂｉｐｈａｓｉｃ）効果、即ち、初期における覚醒の増加及び睡眠の減少、それに続く４−１０時間持続する、多分リバウンド効果と思われる、（深い）睡眠の増加を示した。このような知見は、精神刺激薬、最も特には、試験した最少投与量（即ち、１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）のアンフェタミンの投与に続いて観察された睡眠覚醒体制における効果と非常に類似する。従って、結果は、試験化合物が投与後直ちに刺激剤様の特性をもたらすだろうことを示唆する。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【０１４６】
引用した参考文献
ここに引用された全ての参考文献は、各公報、または特許、または特許出願が特定的にそして個別的にその全体内容及び目的において参照として組み込まれる場合と同一程度に、その全体内容及び全ての目的が参照としてここに組み込まれる。
【０１４７】
ここにおける参考文献の論議は、その著者によりなされた主張を要約するためにのみ意図されており、何れかの参考文献が公知技術を構成すると認めたものではない。出願人は引用された参考文献の正確性及び適切性に異議を申し立てる権利を保有する。
【０１４８】
本発明は、本願明細書に記載された特定の実施態様により制限されるものでなく、該実施態様は、発明の個々の観点の一つの説明として意図される。本発明の多くの修正物及び変更物がその精神及び範囲を逸脱することなくなされ得、また、当業者に明確である。本
明細書に列挙された本発明の範囲内における方法及び装置、加えて、該方法及び装置に機能的に等価なものは、上記の記載及び添付された図面から当業者に明白である。そのような修正物及び変更物は付属の請求の範囲内であることが意図される。本発明は、付属の請求の範囲が与えられる等価物の全ての範囲と共に、そのような請求の範囲の用語によってのみ制限される。
【国際調査報告】
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