(57)【要約】本発明は、サンプルにおけるターゲット物質を検出するための検出装置に関する。検出装置は、基板（１）であって、該基板内又は該基板上に少なくとも１つの平面導波路レーザ（２）を有する基板を有し、前記平面導波路レーザ（２）はアップコンバージョン又はダウンコンバージョンのための利得媒質（５）を有する。前記平面導波路レーザ（２）の最上部層（３）は、前記基板（１）の表面の少なくとも一部を構成し、そして前記表面と接するサンプルにおいてエバネッセント波の生成を可能にする。前記最上部層（３）においてプローブ領域のアレイを規定するように、前記最上部層（３）において構造が適用され、前記プローブ領域（４）は、検出される前記ターゲット物質を検知するためにプローブ物質のコーティングを有する。本発明の検出装置は、高度に一体化されたデザインでターゲット物質の同時検出を可能にする。
2008544278.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルにおけるターゲット物質を検出するための検出装置であって、該検出装置は、基板であって、該基板内又は該基板上に少なくとも１つの平面導波路レーザを有する基板、を有し、前記平面導波路レーザはアップコンバージョン又はダウンコンバージョンのための利得媒質を有し、前記平面導波路レーザの最上部層は、前記基板の表面の少なくとも一部を構成し、そして前記表面と接するサンプルにおいてエバネッセント波の生成を可能にし、前記最上部層においてプローブ領域のアレイを規定するように、前記最上部層において構造が適用され、前記プローブ領域は、検出される前記ターゲット物質を検知するためにプローブ物質のコーティングを有する、ことを特徴とする検出装置。
【請求項２】
請求項１に記載の検出装置であって、前記利得媒質は前記利得媒質より小さい屈折率の物質内に埋め込まれ、前記最上部層は前記物質を有し、前記導波路レーザのレーザ波長より小さい又は該レーザ波長に等しい、前記プローブ領域における厚さを有する、ことを特徴とする検出装置。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の検出装置であって、前記利得媒質は希土類がドープされた物質である、ことを特徴とする検出装置。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の検出装置であって、前記導波路レーザは、前記導波路レーザの前記波長に対して高い反射性を有する２つの端部ミラーを有し、前記端部ミラーの一は、ポンプレーザの放射に対して少なくとも一部が透過性である、ことを特徴とする検出装置。
【請求項５】
請求項４に記載の検出装置であって、前記端部ミラーは前記基板の側面に形成されている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の検出装置であって、前記端部ミラーは誘電体コーティングを有する、ことを特徴とする検出装置。
【請求項７】
請求項６に記載の検出装置であって、少なくとも２つの導波路レーザは、異なる誘電体コーティングの端部ミラーを有し、及び／又は前記少なくとも２つの導波路レーザの異なるレーザ波長をもたらす異なる利得媒質を有する、ことを特徴とする検出装置。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の選択する検出装置であって、少なくとも２つの導波路レーザは、前記少なくとも２つの導波路レーザの一が前記少なくとも２つの導波路レーザの他のレーザ波長と異なるレーザ波長を生成するようにデザインされている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか一項に記載の検出装置であって、複数の導波路レーザが前記基板内又は前記基板上に平行に備えられている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか一項に記載の検出装置であって、１つ又は複数のポンプレーザがキャリア要素において備えられ、固定及び／又は位置決め手段が、前記キャリア要素における適切な位置及びアライメントにおいて前記基板を取り付けるために前記キャリア要素に備えられている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の検出装置であって、前記固定及び／又は位置決め手段は、前記固定及び／又は位置決め手段に接続されているフィードバック回路により前記キャリア要素において前記基板のアクティブアライメントを可能にする、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１２】
請求項１１に記載の検出装置であって、前記フィードバック回路は、前記導波路レーザのレーザ光又は前記基板に適用されるサンプルの蛍光を検出するための光検出器と、前記レーザ又は蛍光の最大強度が前記光検出器により検出されるまで、前記固定及び／又は位置決め手段を駆動する制御回路と、を有する、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１３】
請求項１０乃至１２の何れか一項に記載の検出装置であって、前記１つ又は複数のポンプレーザは半導体レーザ又は半導体レーザバーである、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１４】
請求項１乃至１３の何れか一項に記載の検出装置であって、前記最上部層は、前記サンプルにおいてカップリングする前記導波路レーザのレーザ光量を改善するように構造化されている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１５】
請求項１乃至１４の何れか一項に記載の検出装置であって、異なるプローブ領域又は前記異なるプローブ領域の少なくとも一部は異なるプローブ物質がコーティングされている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１６】
請求項１乃至１５の何れか一項に記載の検出装置を用いる診断装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サンプルにおいて生成されるエバネッセント波により前記サンプルにおけるターゲット物質を検出するための検出装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学、化学及び生物学の多くの分野は、化学、生化学又は生物学のサンプルを評価するための、又はそのようなサンプルの化学成分における変化を決定するための能力に依存する。多くの病気の診断はしばしば、例えば、血液中の抗体の存在を検出する能力に依る。
【０００３】
生物医学的アプリケーションにおいて、マイクロアレイは、同時に多くの特徴に関して非常に少ないサンプル量の調査を可能にする。実験的には、そのようなマイクロアレイは、基板上に配列された異なるプローブを有する。１つ又は幾つかのターゲットを有するサンプルがマイクロアレイに適用され、そのマイクロアレイにおいて、異なるプローブとの反応が生じることが可能である。蛍光分析においては、本発明の検出装置の好適なアプリケーション、即ち、ターゲット物質又はプローブは蛍光標識付けされる。異なるプローブとの反応が起こるかどうかに依存して、対応するプローブは、その場合に、蛍光を示す又は示さない。マイクロアレイの読み取りのための複数の技術が知られている。本発明においては、レーザ誘起蛍光を用いる光学読み取りについて述べている。その場合、マイクロアレイはレーザ光により照射され、各々のプローブからの蛍光信号が検出される。
【０００４】
そのような蛍光の検出を用いてサンプルにおけるターゲット物質を検出するための装置については、例えば、欧州特許第０６７７７３４Ａ２号明細書に記載されている。この装置は、光源と、光源により生成される光のための共振キャビティを有する光共振器とを有する。全内部反射部材が、臨界角より大きい入射角を有する全内部反射面を備えるように共振キャビティ内に位置付けられている。この表面は、サンプルが位置しているエバネッセント場領域を有する。エバネッセント場は、その場合、適切な光検出器により検出されることが可能であるサンプルにおける蛍光を励起する。内部反射部材は、例えば、プリズム、導波路、ファイバ、又はドーピングされた光ファイバのような能動利得素子であることが可能である。本明細書の実施形態の一においては、共振器は、光ファイバを代表的に囲むクラッド部分を取り除くことにより全内部反射面が生成される利得媒質としてのファイバレーザを有する。そのような場合、サンプルは、その光ファイバの領域に直接、適用される必要があり、その場合、クラッドは取り除かれている。
【特許文献１】欧州特許第０６７７７３４Ａ２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、高レベルの一体化において複数の物質の同時検出を可能にする、サンプルにおいてターゲット物質を検出するための検出装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
その目的は、請求項１にしたがった検出装置により達成される。その検出装置の有利な実施形態は、従属請求項の内容であり、それらについては以下に詳述する。
【０００７】
提案している検出装置は、基板内又は基板上に少なくとも１つの平面導波路を有する基板を有し、前記導波路はアップコンバージョン又はダウンコンバージョンのための利得媒質を有する。前記導波路のレーザの最上部層は、前記基板の表面の少なくとも一部を構成し、前記表面に接するサンプルにおけるエバネッセント波の形成を可能にする。前記最上部層においてプローブ領域のアレイを規定するように、構造が前記最上部層に適用され、前記プローブ領域は、検出される前記ターゲット物質を検知するためのプローブ物質のコーティングを有する。
【０００８】
本発明においては、従来技術としての別個の導波路又はファイバを用いることに代えて、蛍光を励起するためのレーザが、アレイ又はマイクロアレイを規定する基板内又は基板上に平面導波路レーザとして備えられている。このことは、提案している検出装置の基板において、１つ又は複数の平面導波路レーザが、１つ又は複数のサンプルにおける異なるターゲット物質の同時検出のためにプローブ領域のアレイの下に組み込まれることを意味する。このような１つ又は複数の導波路レーザにおけるレーザ放射は、蛍光標識付けサンプルの蛍光マーカーを励起し、それらのマーカーは、導波路の外に漏れるエバネッセント電磁波を介して、基板表面におけるプローブ領域と接している。ターゲット物質があるところで発せられる蛍光は、既知の方法で、例えば、基板表面をモニタするＣＣＤカメラにより検出されることが可能である。複数のプローブの規定及び平面導波路レーザの一体化により、高レベルの一体化が達成される。提案している検出装置の更なる有利点は、蛍光を励起するためのエバネッセント波の高い密度をもたらすレーザキャビティの内側において高格子密度であることである。
【０００９】
導波路レーザのための利得媒質は、好適には、希土類がドープされた物質である。適切なドーパントは、例えば、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｈｏ、Ｓｍ、Ｐｒ、Ｄｙ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｅｕ、Ｇｄ又はＴｂであることが可能である。ドープのための適切なホスト物質としては、例えば、ＺＢＬＡＮ等の重金属フッ化物ガラス、例えば、テルル化物ガラスのような重金属酸化物ガラス、若しくは、例えば、ＬｉＬｕＦ、ＹＡＧ又はＹＶＯ等の結晶性ホストがある。
【００１０】
導波路レーザのような利得媒質は、その利得媒質より低い屈折率の物質内に埋め込まれている。本発明の検出装置においては、前記物質を構成する最上部層は、少なくともエバネッセント波がサンプル内で生成するように、導波路レーザのレーザ波長より小さいか又はそれに等しいプローブ領域における厚さを有する。このことは、導波路レーザの最上部層が、導波路レーザの全体の長さに亘って、又は、代替の実施形態では、単に規定されたプローブ領域において、そのような小さい厚さを有することが可能であることを意味する。それにも拘わらず、導波路レーザは、前記の低屈折率を有する物質の２つ又は３つの側にのみ組み込まれる、又はそのような低屈折率を有する基板の１つの側に備えられ、それ故、利得媒質の上部側は最上部層を構成することがまた、可能である。この場合、エバネッセント波は前記サンプルにおいて最大進入深さを有する。
【００１１】
提案している検出装置の導波路レーザは、導波路の端面に２つの端部ミラーを有し、前記端部ミラーは好適には、前記基板の側面において形成されている。両方の端部ミラーは、前記導波路レーザの波長について高い反射性を有し、好適には、Ｒ≧９９．９％の反射率を有する。１つ又は複数のポンプレーザのポンプ光は、好適には、導波路レーザの１つの端部側から利得媒質に結合されている。このポンプレーザは、好適には、半導体レーザであり、複数の平行な導波路レーザの場合には、半導体レーザバーである。
【００１２】
更なる好適な実施形態においては、端部ミラーは誘電体コーティングを有し、ポンプレーザについてのインカップリング側における１つの端部ミラーは、ポンプレーザ波長について高い透過率を、そして、導波路レーザ波長について高い反射率であって、好適には、Ｒ≧９９．９％を有する。他の側の端部ミラーはまた、導波路レーザ波長についてそのような高い反射率を、そしてポンプレーザ波長について高い反射率をまた、有する。レーザ技術の分野における熟達者は、上記の要求を満たす種々の誘電体コーティングについて精通している。そのようなデザインにより、導波路レーザのレーザキャビティの内側の高光子密度が達成される。理想的には、このような共振器の損失は、エバネッセント波によるものだけであり、それ故、サンプルに結合された光の量を改善することができる。導波路レーザの利得媒質は、用いられるポンプレーザの波長及びターゲット物質の蛍光を励起するために必要な波長に応じて、アップコンバージョン物質又はダウンコンバージョン物質に基づいている。
【００１３】
本発明の検出装置の一実施形態においては、１つ又は複数のポンプレーザが、キャリアプレートに設置されたヒートシンクにおいて取り付けられている。このキャリアプレートにおいて、固定及び／又は位置決め手段が、前記キャリアプレートにおけるポンプレーザに対する所定位置に前記基板を取り付けるために備えられている。この固定及び／又は位置決め手段はまた、ポンプレーザに対する基板のアライメントを調節するようにデザインされることが可能である。この場合、それらの調節手段は、例えば、ポンプレーザに対して基板を適切にアライメントするようにフィードバックループに接続されている圧電振動子である。フィードバックループは、例えば、端部ミラーの一により発せられる導波路レーザのレーザ光を検出するようにデザインされていることが可能であり、圧電振動子は、検出されるレーザ光の最大強度を得るように駆動される。他の可能性は、適用されるサンプルの蛍光を検出することであり、その場合、基板はまた、蛍光強度の最大を得るように調節される。そのようなフィードバックループは、特に、導波路レーザを有する基板が変えられる必要があり、使い捨て可能である場合に有利である。
【００１４】
提案している検出装置の更なる好適な実施形態においては、複数の導波路レーザが、前記基板内又は基板上に、好適には、平行に備えられている。それらの導波路レーザの少なくとも２つは、導波路レーザの異なるレーザ波長をもたらす端部ミラーとして異なる誘電体コーティングを有する。同様な様式で、異なる波長を発する３つ以上の導波路レーザが、提案している検出装置に備えられることが可能である。このことは、適用されるサンプルの更なる特徴の同時検出に本発明の検出装置の適用を広げる、異なる蛍光標識付けターゲットの使用を可能にする。
【００１５】
本発明の検出装置の更なる実施形態においては、導波路レーザの最上部層は、サンプルに結合されるレーザ光の強度を改善するように、更に構造化される。そのような構造化は、例えば、最上部層内に散乱粒子を埋め込むことにより、若しくは上部表面に散乱構造又はマイクロプリズムを形成することにより行われることが可能である。幾つかのそのような技術が、ＬＣＤのバックライトの分野において知られている。この実施形態においては、導波路レーザの余計な光は偏向される、回折される、又はレーザキャビティの外に散乱される。
【００１６】
提案している検出装置で用いられる導波路レーザの寸法は、好適には、ポンプレーザダイオードの寸法に適合されている。代表的な寸法においては、導波路の高さが１乃至１０μｍであり、幅は５乃至２００μｍであり、長さは１乃至１０ｃｍである。
【００１７】
本明細書に記載されている異なる実施形態が何れかの妥当な方法で組み合わされることが可能であることは、当業者には明白である。本明細書及び同時提出の特許請求の範囲において、用語“を有する”は他の要素又はステップを排除するものではなく、単数表現は複数の存在を排除するものではない。
【００１８】
本発明の検出装置についてはまた、請求項の範囲を限定することなく、例示としての実施形態において図に関連付けて詳述されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
図１は、ヒートシンク８においてレーザダイオード７と共にキャリアプレート９に基板が取り付けられている本発明の検出装置の実施例を示している。レーザダイオード７は、前記基板１に一体化された導波路レーザ２のためのポンプレーザとして用いられる。導波路レーザ２の最上部層３において、プローブ領域４は、プローブ物質のコーティングにより形成され、その領域は蛍光標識付けされることが可能である。このプローブ領域４にサンプルを適用するとき、導波路レーザ２のレーザ光のエバネッセント電磁波が前記サンプルの表面に隣接する薄い領域において生成される。このエバネッセント電磁波は、前記プローブ物質が結合しているターゲット物質の蛍光を励起する。
【００２０】
プローブ物質は、ターゲット物質に結合することができる何れかの物質である。代表的な物質は、例えば、核酸、ＤＮＡ又は蛋白質等の結合因子を有する。
【００２１】
図１の実施例においては、導波路レーザ２の端部ミラー６は、基板１の側面に適用されている。図１の設定のような実験室チップの設定においては、プローブのマイクロアレイを有する基板１は取り外し可能であることが可能である。この場合、マイクロアレイ基板１を置き換える場合に、ポンプレーザダイオード７に対して基板１をアライメントするような手段を備える必要がある。そのような手段は、ポンプレーザダイオード７に対する基板の非常に正確な位置決め及び固定を可能にする簡単な固定及び位置ピンであることが可能である。本発明の実施例においては、調節手段１０は、一方で、ポンプレーザ７に対して基板１の水平方向位置を正確に画定し、他方で、ポンプレーザダイオード７に対して導波路レーザ２を正確にアライメントするように基板１の鉛直方向位置に対する調節を可能にするキャリアプレート９において備えられている。このために、調節手段１０は、圧電振動子の積み重ねに電圧を印加することにより、基板１の鉛直方向の動きを可能にする圧電振動子の積み重ねを構成することが可能である。その調節は、調節手段１０及び光検出器１２に接続されている光検出器１２及び制御回路１１を有するフィードバックループにより制御される。右側の端部ミラー６において発せられる導波路レーザ２のレーザ光は光検出器１２によりモニタされる。制御回路１１は、前記光検出器１２により検出される最大強度を得るように、調節手段１０を駆動する。この最大強度が得られるとき、基板１は、ポンプレーザダイオード７に対して最適にアライメントされている。
【００２２】
導波路は、ポンプレーザダイオード７の寸法に好適に適合される寸法を有する。代表的な寸法については、前記基板１において平行に備えられている６つの導波路レーザを有する基板１を示す図２の実施例に示している。それらの導波路レーザ２は、レーザダイオードバーの状態で備えられることが可能である複数のダイオードレーザによりポンピングされることが可能である。導波路を構成するように、この実施例の希土類がドーピングされた利得媒質５は、低屈折率の物質に埋め込まれている。エバネッセント波の効率的な生成のために、ここで開示している物質の最上部層３は、導波路レーザ光の波長を上回らない小さい厚さを有する必要がある。
【００２３】
少なくとも２つの異なる導波路レーザのために異なる誘電体コーティングを用いて、それらの導波路レーザの異なるカラーを得ることができる。図２においては、同じ基板１において異なるレーザ波長を有する、異なるハッチングの導波路レーザ２で示されている。２個毎のそれらの導波路レーザは、同じ波長を与える。
【００２４】
一実施例においては、導波路レーザ２は、約９７０ｎｍの赤外線ダイオードによりポンピングされるＺＢＬＡＮの、Ｅｒがドープされた導波路層（利得媒体５）を有する。導波路レーザ２の発光波長は約５４４ｎｍである。導波路層は、ＭｇＦ２基板において位置付けられ、最上部層として約１００ｎｍの厚さの薄いＭｇＦ２層により覆われている。
【００２５】
異なる蛍光標識ターゲットの使用を可能にする異なる発光波長を有する導波路層を備えるように、例えば、Ｐｒ／ＹｂがドープされたＺＢＬＡＮ利得物質を有する導波路レーザが用いられる。異なる波長を有するレーザは、その場合、共振ミラーとして、異なる波長において最大反射率を有する適切な誘電体コーティングを選択することにより、このような物質系で実現されることが可能である。
【００２６】
図３は、基板１の表面において構造化プローブ領域４を有する異なる波長の導波路レーザ２を有する基板を示している。この検出装置は、サンプルの異なるターゲット基板を検知するために異なるプローブを有するプローブ領域４のアレイを備えている。異なる波長を発光する導波路レーザ２のプローブ領域４は、異なるターゲット物質についてサンプルの同時検査の実現性を改善する。
【００２７】
基板における導波路レーザの配置波状器の実施例に限定されるものでないことは、当業者には明白である。導波路レーザはまた、平行の配列以外の配列であることが可能である。更に、１つ又は複数の導波路レーザは、直線的ではなく、曲線的に、例えば、正弦波様式で広がることが可能である。
【００２８】
本発明の検出装置により、蛍光の励起のための高光子密度及び平行検査のための高度に一体化されたデザインが得られる。その検出装置は、診断アプリケーションのために、例えば、生物学的診断の分野において、特に有利である。それにも拘わらず、他のアプリケーションのために本発明の検出装置を用いることがまた、可能であり、本発明においては、サンプルにおけるターゲット物質は、ターゲット物質を検出するようにレーザ光により励起される必要がある。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】キャリアプレートにおいてポンプレーザを有する、提案している基板を示す図である。
【図２】本発明の検出装置の基板を示す更なる図である。
【図３】異なるプローブ領域を有する図２の基板を示す図である。
【図１】
2008544278.tif 000003
【図２】
2008544278.tif 000004
【図３】
2008544278.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月26日(2007.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルにおけるターゲット物質を検出するための検出装置であって、該検出装置は、基板であって、該基板内又は該基板上に少なくとも１つの光学的にポンピングされた平面導波路レーザを有する基板を有し、前記平面導波路レーザはアップコンバージョン又はダウンコンバージョンのための利得媒質を有し、前記平面導波路レーザの最上部層は、前記基板の表面の少なくとも一部を構成し、そして前記表面と接するサンプルにおいてエバネッセント波の生成を可能にし、前記最上部層においてプローブ領域のアレイを規定するように、前記最上部層において構造が適用され、前記プローブ領域は、検出される前記ターゲット物質を検知するためにプローブ物質のコーティングを有する、ことを特徴とする検出装置。
【請求項２】
請求項１に記載の検出装置であって、前記利得媒質は前記利得媒質より小さい屈折率の物質内に埋め込まれ、前記最上部層は前記物質を有し、前記導波路レーザのレーザ波長より小さい又は該レーザ波長に等しい、前記プローブ領域における厚さを有する、ことを特徴とする検出装置。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の検出装置であって、前記利得媒質は希土類がドープされた物質である、ことを特徴とする検出装置。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の検出装置であって、前記導波路レーザは、前記導波路レーザの前記波長に対して高い反射性を有する２つの端部ミラーを有し、前記端部ミラーの一は、ポンプレーザの放射に対して少なくとも一部が透過性である、ことを特徴とする検出装置。
【請求項５】
請求項４に記載の検出装置であって、前記端部ミラーは前記基板の側面に形成されている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の検出装置であって、前記端部ミラーは誘電体コーティングを有する、ことを特徴とする検出装置。
【請求項７】
請求項６に記載の検出装置であって、少なくとも２つの導波路レーザは、異なる誘電体コーティングの端部ミラーを有し、及び／又は前記少なくとも２つの導波路レーザの異なるレーザ波長をもたらす異なる利得媒質を有する、ことを特徴とする検出装置。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の選択する検出装置であって、少なくとも２つの導波路レーザは、前記少なくとも２つの導波路レーザの一が前記少なくとも２つの導波路レーザの他のレーザ波長と異なるレーザ波長を生成するようにデザインされている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか一項に記載の検出装置であって、複数の導波路レーザが前記基板内又は前記基板上に平行に備えられている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか一項に記載の検出装置であって、１つ又は複数のポンプレーザがキャリア要素において備えられ、固定及び／又は位置決め手段が、前記キャリア要素における適切な位置及びアライメントにおいて前記基板を取り付けるために前記キャリア要素に備えられている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の検出装置であって、前記固定及び／又は位置決め手段は、前記固定及び／又は位置決め手段に接続されているフィードバック回路により前記キャリア要素において前記基板のアクティブアライメントを可能にする、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１２】
請求項１１に記載の検出装置であって、前記フィードバック回路は、前記導波路レーザのレーザ光又は前記基板に適用されるサンプルの蛍光を検出するための光検出器と、前記レーザ又は蛍光の最大強度が前記光検出器により検出されるまで、前記固定及び／又は位置決め手段を駆動する制御回路と、を有する、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１３】
請求項１０乃至１２の何れか一項に記載の検出装置であって、前記１つ又は複数のポンプレーザは半導体レーザ又は半導体レーザバーである、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１４】
請求項１乃至１３の何れか一項に記載の検出装置であって、前記最上部層は、前記サンプルにおいてカップリングする前記導波路レーザのレーザ光量を改善するように構造化されている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１５】
請求項１乃至１４の何れか一項に記載の検出装置であって、異なるプローブ領域又は前記異なるプローブ領域の少なくとも一部は異なるプローブ物質がコーティングされている、ことを特徴とする検出装置。
【請求項１６】
請求項１乃至１５の何れか一項に記載の検出装置を用いる診断装置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サンプルにおいて生成されるエバネッセント波により前記サンプルにおけるターゲット物質を検出するための検出装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学、化学及び生物学の多くの分野は、化学、生化学又は生物学のサンプルを評価するための、又はそのようなサンプルの化学成分における変化を決定するための能力に依存する。多くの病気の診断はしばしば、例えば、血液中の抗体の存在を検出する能力に依る。
【０００３】
生物医学的アプリケーションにおいて、マイクロアレイは、同時に多くの特徴に関して非常に少ないサンプル量の調査を可能にする。実験的には、そのようなマイクロアレイは、基板上に配列された異なるプローブを有する。１つ又は幾つかのターゲットを有するサンプルがマイクロアレイに適用され、そのマイクロアレイにおいて、異なるプローブとの反応が生じることが可能である。蛍光分析においては、本発明の検出装置の好適なアプリケーション、即ち、ターゲット物質又はプローブは蛍光標識付けされる。異なるプローブとの反応が起こるかどうかに依存して、対応するプローブは、その場合に、蛍光を示す又は示さない。マイクロアレイの読み取りのための複数の技術が知られている。本発明においては、レーザ誘起蛍光を用いる光学読み取りについて述べている。その場合、マイクロアレイはレーザ光により照射され、各々のプローブからの蛍光信号が検出される。
【０００４】
そのような蛍光の検出を用いてサンプルにおけるターゲット物質を検出するための装置については、例えば、欧州特許第０６７７７３４Ａ２号明細書に記載されている。この装置は、光源と、光源により生成される光のための共振キャビティを有する光共振器とを有する。全内部反射部材が、臨界角より大きい入射角を有する全内部反射面を備えるように共振キャビティ内に位置付けられている。この表面は、サンプルが位置しているエバネッセント場領域を有する。エバネッセント場は、その場合、適切な光検出器により検出されることが可能であるサンプルにおける蛍光を励起する。内部反射部材は、例えば、プリズム、導波路、ファイバ、又はドーピングされた光ファイバのような能動利得素子であることが可能である。本明細書の実施形態の一においては、共振器は、光ファイバを代表的に囲むクラッド部分を取り除くことにより全内部反射面が生成される利得媒質としてのファイバレーザを有する。そのような場合、サンプルは、その光ファイバの領域に直接、適用される必要があり、その場合、クラッドは取り除かれている。
【０００５】
米国特許第５，５９１，４０７号明細書においては、表面の活性領域を有する半導体ダイオードレーザを用いる化学センサについて開示されている。活性層、クラッド層、障壁層及びを有するレーザ構造が基板上に構築されている。コンタクト層がレーザ構造の表面に堆積されている。１つ又はそれ以上の電極がコンタクト層において位置付けられている。セグメント化された電極は第１コンタクトパッド、第２コンタクトパッド、及び第１コンタクトパッドと第２コンタクトパッドとの間の表面活性領域を有する。表面活性領域が２つの電極間に形成されている。発振信号のテールは、ダイオードレーザの表面特徴、及びダイオードレーザの表面と接している又はダイオードレーザの表面におけるコーティングと接しているプローブ又は化学物質と相互作用する。周囲の環境における化学的変化はレーザ信号における変化を含む。レーザ構造と一体化された又はそれとは別個の検出器領域により、改善されたレーザ信号出力が検出される。
【０００６】
国際公開第０２／１０７１９Ａ２パンフレットにおいて、分子診断のために利用可能であり、マイクロ流体チップに結合されたフリップチップである調節可能レーザキャビティセンサを有する一体化された光チップについて開示されている。そのレーザセンサは、基準レーザ及びセンサレーザを有し、各々は、利得部、部分的に透過性のミラー部及びコヒーレント光ビーム出力部を有する導波路を有する。基準レーザ及びセンサレーザの光ビーム出力部は、それらの部からのコヒーレント光が干渉するように結合され、ヘテロダイン周波数が与えられる。センサレーザは、キャビティを構成するようにエバネッセント場物質を照射する、薄い導波路領域を有し、ヘテロダイン周波数シフトにより分子の存在を検出する。
【０００７】
国際公開第２００５／０２２７０８Ａ１パンフレットにおいて、レーザ投影ディスプレイについて記載され、光源として導波路をポンピングするように波動対ダイオードレーザの使用について開示されている。
【特許文献１】欧州特許第０６７７７３４Ａ２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，５９１，４０７号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／１０７１９Ａ２パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０２２７０８Ａ１パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、高レベルの一体化において複数の物質の同時検出を可能にする、サンプルにおいてターゲット物質を検出するための検出装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
その目的は、請求項１にしたがった検出装置により達成される。その検出装置の有利な実施形態は、従属請求項の内容であり、それらについては以下に詳述する。
【００１０】
提案している検出装置は、基板内又は基板上に少なくとも１つの平面導波路を有する基板を有し、前記導波路はアップコンバージョン又はダウンコンバージョンのための利得媒質を有する。前記導波路のレーザの最上部層は、前記基板の表面の少なくとも一部を構成し、前記表面に接するサンプルにおけるエバネッセント波の形成を可能にする。前記最上部層においてプローブ領域のアレイを規定するように、構造が前記最上部層に適用され、前記プローブ領域は、検出される前記ターゲット物質を検知するためのプローブ物質のコーティングを有する。
【００１１】
本発明においては、従来技術としての別個の導波路又はファイバを用いることに代えて、蛍光を励起するためのレーザが、アレイ又はマイクロアレイを規定する基板内又は基板上に平面導波路レーザとして備えられている。このことは、提案している検出装置の基板において、１つ又は複数の平面導波路レーザが、１つ又は複数のサンプルにおける異なるターゲット物質の同時検出のためにプローブ領域のアレイの下に組み込まれることを意味する。このような１つ又は複数の導波路レーザにおけるレーザ放射は、蛍光標識付けサンプルの蛍光マーカーを励起し、それらのマーカーは、導波路の外に漏れるエバネッセント電磁波を介して、基板表面におけるプローブ領域と接している。ターゲット物質があるところで発せられる蛍光は、既知の方法で、例えば、基板表面をモニタするＣＣＤカメラにより検出されることが可能である。複数のプローブの規定及び平面導波路レーザの一体化により、高レベルの一体化が達成される。提案している検出装置の更なる有利点は、蛍光を励起するためのエバネッセント波の高い密度をもたらすレーザキャビティの内側において高格子密度であることである。
【００１２】
導波路レーザのための利得媒質は、好適には、希土類がドープされた物質である。適切なドーパントは、例えば、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｈｏ、Ｓｍ、Ｐｒ、Ｄｙ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｅｕ、Ｇｄ又はＴｂであることが可能である。ドープのための適切なホスト物質としては、例えば、ＺＢＬＡＮ等の重金属フッ化物ガラス、例えば、テルル化物ガラスのような重金属酸化物ガラス、若しくは、例えば、ＬｉＬｕＦ、ＹＡＧ又はＹＶＯ等の結晶性ホストがある。
【００１３】
導波路レーザのような利得媒質は、その利得媒質より低い屈折率の物質内に埋め込まれている。本発明の検出装置においては、前記物質を構成する最上部層は、少なくともエバネッセント波がサンプル内で生成するように、導波路レーザのレーザ波長より小さいか又はそれに等しいプローブ領域における厚さを有する。このことは、導波路レーザの最上部層が、導波路レーザの全体の長さに亘って、又は、代替の実施形態では、単に規定されたプローブ領域において、そのような小さい厚さを有することが可能であることを意味する。それにも拘わらず、導波路レーザは、前記の低屈折率を有する物質の２つ又は３つの側にのみ組み込まれる、又はそのような低屈折率を有する基板の１つの側に備えられ、それ故、利得媒質の上部側は最上部層を構成することがまた、可能である。この場合、エバネッセント波は前記サンプルにおいて最大進入深さを有する。
【００１４】
提案している検出装置の導波路レーザは、導波路の端面に２つの端部ミラーを有し、前記端部ミラーは好適には、前記基板の側面において形成されている。両方の端部ミラーは、前記導波路レーザの波長について高い反射性を有し、好適には、Ｒ≧９９．９％の反射率を有する。１つ又は複数のポンプレーザのポンプ光は、好適には、導波路レーザの１つの端部側から利得媒質に結合されている。このポンプレーザは、好適には、半導体レーザであり、複数の平行な導波路レーザの場合には、半導体レーザバーである。
【００１５】
更なる好適な実施形態においては、端部ミラーは誘電体コーティングを有し、ポンプレーザについてのインカップリング側における１つの端部ミラーは、ポンプレーザ波長について高い透過率を、そして、導波路レーザ波長について高い反射率であって、好適には、Ｒ≧９９．９％を有する。他の側の端部ミラーはまた、導波路レーザ波長についてそのような高い反射率を、そしてポンプレーザ波長について高い反射率をまた、有する。レーザ技術の分野における熟達者は、上記の要求を満たす種々の誘電体コーティングについて精通している。そのようなデザインにより、導波路レーザのレーザキャビティの内側の高光子密度が達成される。理想的には、このような共振器の損失は、エバネッセント波によるものだけであり、それ故、サンプルに結合された光の量を改善することができる。導波路レーザの利得媒質は、用いられるポンプレーザの波長及びターゲット物質の蛍光を励起するために必要な波長に応じて、アップコンバージョン物質又はダウンコンバージョン物質に基づいている。
【００１６】
本発明の検出装置の一実施形態においては、１つ又は複数のポンプレーザが、キャリアプレートに設置されたヒートシンクにおいて取り付けられている。このキャリアプレートにおいて、固定及び／又は位置決め手段が、前記キャリアプレートにおけるポンプレーザに対する所定位置に前記基板を取り付けるために備えられている。この固定及び／又は位置決め手段はまた、ポンプレーザに対する基板のアライメントを調節するようにデザインされることが可能である。この場合、それらの調節手段は、例えば、ポンプレーザに対して基板を適切にアライメントするようにフィードバックループに接続されている圧電振動子である。フィードバックループは、例えば、端部ミラーの一により発せられる導波路レーザのレーザ光を検出するようにデザインされていることが可能であり、圧電振動子は、検出されるレーザ光の最大強度を得るように駆動される。他の可能性は、適用されるサンプルの蛍光を検出することであり、その場合、基板はまた、蛍光強度の最大を得るように調節される。そのようなフィードバックループは、特に、導波路レーザを有する基板が変えられる必要があり、使い捨て可能である場合に有利である。
【００１７】
提案している検出装置の更なる好適な実施形態においては、複数の導波路レーザが、前記基板内又は基板上に、好適には、平行に備えられている。それらの導波路レーザの少なくとも２つは、導波路レーザの異なるレーザ波長をもたらす端部ミラーとして異なる誘電体コーティングを有する。同様な様式で、異なる波長を発する３つ以上の導波路レーザが、提案している検出装置に備えられることが可能である。このことは、適用されるサンプルの更なる特徴の同時検出に本発明の検出装置の適用を広げる、異なる蛍光標識付けターゲットの使用を可能にする。
【００１８】
本発明の検出装置の更なる実施形態においては、導波路レーザの最上部層は、サンプルに結合されるレーザ光の強度を改善するように、更に構造化される。そのような構造化は、例えば、最上部層内に散乱粒子を埋め込むことにより、若しくは上部表面に散乱構造又はマイクロプリズムを形成することにより行われることが可能である。幾つかのそのような技術が、ＬＣＤのバックライトの分野において知られている。この実施形態においては、導波路レーザの余計な光は偏向される、回折される、又はレーザキャビティの外に散乱される。
【００１９】
提案している検出装置で用いられる導波路レーザの寸法は、好適には、ポンプレーザダイオードの寸法に適合されている。代表的な寸法においては、導波路の高さが１乃至１０μｍであり、幅は５乃至２００μｍであり、長さは１乃至１０ｃｍである。
【００２０】
本明細書に記載されている異なる実施形態が何れかの妥当な方法で組み合わされることが可能であることは、当業者には明白である。本明細書及び同時提出の特許請求の範囲において、用語“を有する”は他の要素又はステップを排除するものではなく、単数表現は複数の存在を排除するものではない。
【００２１】
本発明の検出装置についてはまた、請求項の範囲を限定することなく、例示としての実施形態において図に関連付けて詳述されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
図１は、ヒートシンク８においてレーザダイオード７と共にキャリアプレート９に基板が取り付けられている本発明の検出装置の実施例を示している。レーザダイオード７は、前記基板１に一体化された導波路レーザ２のためのポンプレーザとして用いられる。導波路レーザ２の最上部層３において、プローブ領域４は、プローブ物質のコーティングにより形成され、その領域は蛍光標識付けされることが可能である。このプローブ領域４にサンプルを適用するとき、導波路レーザ２のレーザ光のエバネッセント電磁波が前記サンプルの表面に隣接する薄い領域において生成される。このエバネッセント電磁波は、前記プローブ物質が結合しているターゲット物質の蛍光を励起する。
【００２３】
プローブ物質は、ターゲット物質に結合することができる何れかの物質である。代表的な物質は、例えば、核酸、ＤＮＡ又は蛋白質等の結合因子を有する。
【００２４】
図１の実施例においては、導波路レーザ２の端部ミラー６は、基板１の側面に適用されている。図１の設定のような実験室チップの設定においては、プローブのマイクロアレイを有する基板１は取り外し可能であることが可能である。この場合、マイクロアレイ基板１を置き換える場合に、ポンプレーザダイオード７に対して基板１をアライメントするような手段を備える必要がある。そのような手段は、ポンプレーザダイオード７に対する基板の非常に正確な位置決め及び固定を可能にする簡単な固定及び位置ピンであることが可能である。本発明の実施例においては、調節手段１０は、一方で、ポンプレーザ７に対して基板１の水平方向位置を正確に画定し、他方で、ポンプレーザダイオード７に対して導波路レーザ２を正確にアライメントするように基板１の鉛直方向位置に対する調節を可能にするキャリアプレート９において備えられている。このために、調節手段１０は、圧電振動子の積み重ねに電圧を印加することにより、基板１の鉛直方向の動きを可能にする圧電振動子の積み重ねを構成することが可能である。その調節は、調節手段１０及び光検出器１２に接続されている光検出器１２及び制御回路１１を有するフィードバックループにより制御される。右側の端部ミラー６において発せられる導波路レーザ２のレーザ光は光検出器１２によりモニタされる。制御回路１１は、前記光検出器１２により検出される最大強度を得るように、調節手段１０を駆動する。この最大強度が得られるとき、基板１は、ポンプレーザダイオード７に対して最適にアライメントされている。
【００２５】
導波路は、ポンプレーザダイオード７の寸法に好適に適合される寸法を有する。代表的な寸法については、前記基板１において平行に備えられている６つの導波路レーザを有する基板１を示す図２の実施例に示している。それらの導波路レーザ２は、レーザダイオードバーの状態で備えられることが可能である複数のダイオードレーザによりポンピングされることが可能である。導波路を構成するように、この実施例の希土類がドーピングされた利得媒質５は、低屈折率の物質に埋め込まれている。エバネッセント波の効率的な生成のために、ここで開示している物質の最上部層３は、導波路レーザ光の波長を上回らない小さい厚さを有する必要がある。
【００２６】
少なくとも２つの異なる導波路レーザのために異なる誘電体コーティングを用いて、それらの導波路レーザの異なるカラーを得ることができる。図２においては、同じ基板１において異なるレーザ波長を有する、異なるハッチングの導波路レーザ２で示されている。２個毎のそれらの導波路レーザは、同じ波長を与える。
【００２７】
一実施例においては、導波路レーザ２は、約９７０ｎｍの赤外線ダイオードによりポンピングされるＺＢＬＡＮの、Ｅｒがドープされた導波路層（利得媒体５）を有する。導波路レーザ２の発光波長は約５４４ｎｍである。導波路層は、ＭｇＦ２基板において位置付けられ、最上部層として約１００ｎｍの厚さの薄いＭｇＦ２層により覆われている。
【００２８】
異なる蛍光標識ターゲットの使用を可能にする異なる発光波長を有する導波路層を備えるように、例えば、Ｐｒ／ＹｂがドープされたＺＢＬＡＮ利得物質を有する導波路レーザが用いられる。異なる波長を有するレーザは、その場合、共振ミラーとして、異なる波長において最大反射率を有する適切な誘電体コーティングを選択することにより、このような物質系で実現されることが可能である。
【００２９】
図３は、基板１の表面において構造化プローブ領域４を有する異なる波長の導波路レーザ２を有する基板を示している。この検出装置は、サンプルの異なるターゲット基板を検知するために異なるプローブを有するプローブ領域４のアレイを備えている。異なる波長を発光する導波路レーザ２のプローブ領域４は、異なるターゲット物質についてサンプルの同時検査の実現性を改善する。
【００３０】
基板における導波路レーザの配置波状器の実施例に限定されるものでないことは、当業者には明白である。導波路レーザはまた、平行の配列以外の配列であることが可能である。更に、１つ又は複数の導波路レーザは、直線的ではなく、曲線的に、例えば、正弦波様式で広がることが可能である。
【００３１】
本発明の検出装置により、蛍光の励起のための高光子密度及び平行検査のための高度に一体化されたデザインが得られる。その検出装置は、診断アプリケーションのために、例えば、生物学的診断の分野において、特に有利である。それにも拘わらず、他のアプリケーションのために本発明の検出装置を用いることがまた、可能であり、本発明においては、サンプルにおけるターゲット物質は、ターゲット物質を検出するようにレーザ光により励起される必要がある。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】キャリアプレートにおいてポンプレーザを有する、提案している基板を示す図である。
【図２】本発明の検出装置の基板を示す更なる図である。
【図３】異なるプローブ領域を有する図２の基板を示す図である。
【国際調査報告】
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