(57)【要約】  本発明は、医薬品工業分野に属し、新規結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物およびその調製方法に関し、この新規結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物は、それを種々の結晶形態、とりわけ残留溶媒量の低い、即ち残留溶媒量が０．５重量％未満である公知のオメプラゾールナトリウム形態Ａに変換するための方法における中間化合物として作用する。本発明はまた、共に残留溶媒が著しく低濃度である新規な結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよび結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆ、ならびにそれらの調製方法にも関する。オメプラゾールナトリウム形態Ａならびに新規結晶形オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよび形態Ｆの両者は、胃腸疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物。
【請求項２】
結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物が、表１に実質的に提示されたピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、請求項１に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物。
【請求項３】
結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物が、図１に実質的に一致するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物。
【請求項４】
残留エタノールの当該化合物中の含水量が、約８重量％から約１１重量％の量である、請求項１に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物。
【請求項５】
当該化合物中の含水量が、０．５重量％未満である、請求項１に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物。
【請求項６】
結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物が、図５に実質的に一致する赤外スペクトルを示す、請求項１に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物。
【請求項７】
結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物が、図９に実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物。
【請求項８】
請求項１から７で定義される結晶性オメプラゾール・エタノール溶媒和物の調製のための方法であり、該方法が、
ａ）オメプラゾールをＮａＯＨの無水エタノール溶液に溶解する段階、
ｂ）前記溶液を結晶化させる段階、
ｃ）得られた結晶をろ過または遠心分離により取り出す段階、
ｄ）こうして誘導された湿オメプラゾールナトリウムの結晶を乾燥する段階、
ｅ）こうして得られた無水オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物を単離する段階、
を含む、前記方法。
【請求項９】
オメプラゾールナトリウム形態Ａが、結晶化を誘導するために用いられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ａの調製のための方法であり、該方法が、
ａ）無水結晶性オメプラゾール・エタノール溶媒和物を、非溶媒と水との混合物中で温浸する段階、
ｂ）反応完結後、こうして得られたオメプラゾールナトリウム形態Ａを単離する段階、
ｃ）こうして得られたオメプラゾールナトリウム形態Ａを乾燥する段階、
を含む、前記方法。
【請求項１１】
非溶媒が、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびアセトニトリルからなる群より選択される、請求項１０ａ）に記載の方法。
【請求項１２】
オメプラゾールナトリウム形態Ａの調製のための方法であり、該方法が、
ａ）湿オメプラゾールナトリウム・エタノールを、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびアセトニトリルからなる群より選択される非溶媒を用いて洗浄する段階、
ｂ）こうして誘導されたオメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物を、該非溶媒と水との混合物中で温浸する段階、
ｃ）反応完結後、こうして得られたオメプラゾールナトリウム形態Ａを単離する段階、
ｄ）こうして得られたオメプラゾールナトリウム形態Ａを乾燥する段階、
を含む、前記方法。
【請求項１３】
温浸工程における混合物中の非溶媒：水の体積比が、４０：１から１００：１の範囲内である、請求項８から１２で定義される方法。
【請求項１４】
温浸工程における混合物中の非溶媒：水の体積比が、６０：１から８０：１の範囲内である、請求項８から１２で定義される方法。
【請求項１５】
オメプラゾールナトリウム形態Ａ中に存在する残留溶媒含有量が、０．５重量％未満である、請求項８から１２で定義される方法。
【請求項１６】
結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅ。
【請求項１７】
結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅが、５．３３、１０．６６、１３．４８、１４．９８、１６．０２、１９．０１、１９．８９、２１．４２、２３．０２、２５．４７、２６．２９、３０．４３、３１．４７および３３．４７±０．２°２θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１６に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅ。
【請求項１８】
結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅが、図３に一致するピークを含むＸ線回折図パターンを示す、請求項１６に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅ。
【請求項１９】
結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅが、図７に実質的に一致する赤外スペクトルを示す、請求項１６に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅ。
【請求項２０】
請求項１６に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅであり、該化合物中の残留溶媒含有量が０．１重量％未満である、前記結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅ。
【請求項２１】
結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆ。
【請求項２２】
結晶性オメプラゾールナトリウムＦが、６．５２、１３．７９、１６．７６、１８．４７、１９．６３、２０．３８、２１．５０、２２．５０、２３．２２、２４．２８、および２５．９６±２θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２１に記載の結晶性オメプラゾールナトリウムＦ。
【請求項２３】
結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆが、図８に一致するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２１に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆ。
【請求項２４】
結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆが、図８に実質的に一致する赤外スペクトルを示す、請求項２１に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆ。
【請求項２５】
請求項２１に記載の結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆであり、該化合物中の残留溶媒含有量が約１重量％である、前記結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆ。
【請求項２６】
請求項１６から２０で定義される結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅの調製のための方法であり、該方法が、
ａ）無水オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物が、アセトンおよびシクロヘキサノンからなる群より選択される溶媒から再結晶される段階、
ｂ）反応完結後、こうして得られたオメプラゾールナトリウム形態Ｅが、単離される段階、
ｃ）こうして得られたオメプラゾールナトリウム形態Ｅを乾燥する段階、
を含む、前記方法。
【請求項２７】
請求項２１から２５で定義される結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆの調製方法であり、該方法が、
ａ）無水オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物を４−メチル−２−ペンタノンから再結晶する段階、
ｂ）反応完結後、こうして得られたオメプラゾールナトリウム形態Ｆを単離する段階、
ｃ）こうして得られたオメプラゾールナトリウム形態Ｆを乾燥する段階、
を含む、前記方法。
【請求項２８】
薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に請求項１６から２０で定義されるオメプラゾールナトリウム形態Ｅを含む、医薬品製剤。
【請求項２９】
胃腸疾患治療用の薬物の製造における、有効成分として請求項１６から２０で定義されるオメプラゾールナトリウム形態Ｅの使用。
【請求項３０】
薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に請求項２１から２５で定義されるオメプラゾールナトリウム形態Ｆを含む、医薬品製剤。
【請求項３１】
胃腸疾患治療用の薬物の製造における、有効成分として請求項２１から２５で定義されるオメプラゾールナトリウム形態Ｆの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品工業分野に属し、新規のオメプラゾールナトリウム塩の結晶性エタノール溶媒和物に関する。オメプラゾールは、胃腸疾患の治療に使用される（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの一般名である。更に本発明は、結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物の調製方法、およびオメプラゾールナトリウムの異なる結晶形態への変換方法に関する。とりわけ、該新規オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物を、残留溶媒量を少なくして周囲温度で安定な公知の結晶形態のオメプラゾールナトリウム（以降、オメプラゾールナトリウム形態Ａと呼ぶ）に変換するための容易に実施できおよび再現性のある方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、オメプラゾールナトリウムの２つの新規結晶形態にも関し、これらを以降、オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆと呼ぶ。更に本発明は、オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆ（両方とも残留溶媒がかなり低濃度である。）の調製方法に関する。
【０００３】
更に本発明は、オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆの胃酸分泌過多関連疾患の治療への使用、および有効物質としてオメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆを含む医薬組成物に関する。
【０００４】
（技術的課題）
有効医薬品成分の化学的安定性、固体状態安定性および「保存寿命」は、薬学的有効化合物に関する重要な性質である。有効医薬品成分の安定性が、特に残留溶媒にも影響されることは一般に公知である。従って、有効医薬品成分の安定で結晶性の固体形態を残留溶媒を低濃度にして、好ましくは工業的に簡便で再現性のある方法で提供することが非常に望ましい。
【０００５】
オメプラゾールナトリウムの新規の固体形態およびそれらの調製方法に対する必要性が普遍的にあるが、それは数多くの薬物が特定の固体形態で使用される場合に、望ましい溶出特性、およびいくつかの場合では望ましい生物学的利用率パターンを示すことが認められているからである。更に、多形体の安定性や吸湿性などの特性は種々に異なるであろう。
【背景技術】
【０００６】
化学名（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールとして公知であり一般名オメプラゾールを有する化合物は、胃酸分泌を阻害するプロトンポンプ阻害剤として公知である。オメプラゾールは、例えば胃食道逆流、食道炎、胸焼け、胃炎、分泌過多の状態（例えば、ゾリンジャー・エリソン症候群、内分泌腺腫）、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍などの、哺乳類、特にヒトにおける胃酸関連疾患および胃腸炎症性疾患の治療に使用できる。オメプラゾールはまた、例えばヘリコバクター・ピロリにより引き起こされる感染症などの感染症の治療にも有用である。オメプラゾールおよびその薬学的に許容できる塩は、特許ＥＰ−Ｂ−５１２９に初めて記載された。
【０００７】
例えばナトリウム塩などのオメプラゾールの特定のアルカリ塩は、特許ＥＰ−Ｂ−１２４  ４９５に初めて記載された。特許ＥＰ−Ｂ−１２４  ４９５の実施例１および２に従って調製したオメプラゾールナトリウム塩は不安定であり、結晶形態と非晶質物質の混合物である。この混合物中に存在する結晶形態の１つは、オメプラゾールナトリウム形態Ａであり、および１分子から２分子の水で水和した水和物であり、その水和物の１つの水分子は結晶構造中で強固に結合している一方、もう１つの水分子は乾燥により容易に除去される。１つの強固に結合した水分子を含有する得られる乾燥物質は、非常に吸湿性であり、水分を通常の条件下で迅速に吸収する。
【０００８】
明確に定義されたオメプラゾールナトリウム一水和物塩（以降、オメプラゾールナトリウム形態Ｂと呼ぶ）およびその調製は、米国特許第６，２０７，１８８号に開示されている。その記載によるとオメプラゾールナトリウム形態Ｂは、例えば明確に定義されており、熱力学的に安定であり、非吸湿性でありおよび真に一水和物結晶形態であるなどの有利な特性を示す結晶形態である。形態Ｂとは対照的に、この特許はオメプラゾールナトリウム形態Ａを、一定の保存条件下で完全に、または部分的にオメプラゾールナトリウム形態Ｂに変換されうる熱力学的に不安定な形態として記述している。米国特許第６，２０７，１８８号はまた、そのような不安定なオメプラゾールナトリウム形態Ａの調製方法をも示している。記載された方法の欠点は、完結までに３日以上かかるので、時間を浪費することである。
【０００９】
米国特許出願公報ＵＳ  ２００４／０２２４９８７  Ａ１は、類似しているが、オメプラゾールナトリウム形態Ａ調製のための改善された方法を開示しており、この方法は、ナトリウムカチオンを放出する水性塩基Ｎａ＋Ｂ−（Ｎａがナトリウムを表し、Ｂがヒドロキシドまたはアルコキシド、イオン交換基、樹脂を表す）中のオメプラゾールを、Ｃ３からＣ７の分岐または直鎖炭化水素、Ｃ２からＣ７の分岐または直鎖エーテル、環状エーテル、低級脂肪酸エステル、脂肪族ケトン溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒またはニトリル溶媒からなる、場合により水を含む適切な溶媒中に室温で溶解する段階；生じた溶液を、生成物が溶けにくい適切な貧溶媒で中和する段階；反応混合物を室温で０から２４時間撹拌する段階；反応混合物を固体物質が結晶化するまで冷却する段階；単離した固体を従来の方法でろ過する段階；上述の溶媒で洗浄する段階；および単離した化合物を３０°から７０℃で、好ましくは５０°から６０℃の温度で乾燥して、オメプラゾールナトリウムの形態Ａを得る段階；を含む。得られたオメプラゾールナトリウム形態Ａは、熱力学的により安定であり、非吸湿性であり、許容できる残留溶媒限界を有すると述べられている。ＵＳ  ２００４／０２２４９８７は更に、新規な結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｃおよび結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｄ、およびそれらの調製方法を提供する。
【００１０】
ＥＳ  ２０２３７７８には、活性メチレン化合物のアルカリ塩を用いるオメプラゾールの、例えばナトリウム塩などの金属塩の製造方法が開示されている。
【００１１】
オメプラゾールの非晶質形塩およびそのスプレードライ法を用いる調製方法がＷＯ  ０１／８７８３１に開示されている。
【００１２】
米国特許第６，２６２，０８５号に記載されている発明は、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたはその薬学的に許容できるその塩を提供し、それには、溶液中で塩を製造する結果、溶液中で起こる互変異性に依りメトキシ基をベンゾイミダゾール環上の６位に有するおよび５位に有する両方の化合物が製造されるという説明が付いている。
【００１３】
式（Ｉ）のスルホキシド化合物またはその薬学的に許容できる塩のアセトン錯体が、ラベプラゾールの実施例を示す特許ＥＰ−Ｂ−１０００９４３中に開示されている。
【００１４】
（実施例を含む発明の説明）
本発明の目的は、周囲温度で安定と思われる残留溶媒量の低いオメプラゾールナトリウム形態Ａを調製するための新規方法を見出すことである。更に本発明の目的は、新規な結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびその関連調製方法、ならびに新規な結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆおよびその関連調製方法に関する。
【００１５】
この課題は、安定な結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ａ調製のための新規方法、ならびに新規な結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよび同様に新規な結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆの調製方法における中間化合物である、新規の安定な結晶性オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物に関する本発明により解決された。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）が、安定結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ａ、新規な安定結晶性中間体オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物、新規な安定結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｅ、および新規な安定結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ｆ間の識別方法として使用される。
【００１６】
本発明に従って、オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物は、オメプラゾール（原料）を無水エタノール中のＮａＯＨ溶液に溶解して調製する。得られた溶液から機械的粒子を、例えばろ過により除去し、更にオメプラゾールナトリウム形態Ａの種結晶を加えて結晶化を誘導する。その後、スラリーを周囲温度で数時間、そして収量を上げるために、例えば０°から５℃などの低温で更に数時間撹拌する。沈殿したオメプラゾールナトリウム形態Ａを、例えばろ過または遠心分離により分離し、冷無水エタノールで洗浄する。こうして誘導された湿オメプラゾールナトリウム・エタノールを減圧下、４０°から５０℃で、好ましくは約４５℃で乾燥して、安定なエタノール溶媒和物の形態の無水オメプラゾールナトリウムを得る。用語「湿オメプラゾールナトリウム・エタノール」は、減圧下での乾燥の段階前に得られた生成物を意味する。用語「減圧」は一般に、約１０ｍｂａｒから約５０ｍｂａｒの圧力を指す。
【００１７】
本発明による無水条件下での方法により調製されるオメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物は、その結晶格子中に取り込まれた残留エタノールの約８から約１１重量％（ガスクロマトグラフィーにより測定して）を含む。この取り込まれたエタノールはオメプラゾールナトリウムのエタノール溶媒和物結晶形態を規定し、更に乾燥しても除去できない。それ自体公知の手法である熱重量分析またはカール・フッシャー法により測定されたオメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物中の水分定量は、無水生成物に相当する０．５重量％未満であることが見出された。
【００１８】
オメプラゾールナトリウム形態Ａは水に非常によく溶解し、そのこと自体が非経口製剤に適しており、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を患い、経口治療が受けられない患者を治療する機会を医師に提供する。このように、固体中に取り込まれた残存溶媒を伴う新規オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物の非経口製剤は薬学的に許容できなと思われるが、取り込まれた溶媒を実質的に含まないオメプラゾールナトリウムの結晶形態を調製するための重要な中間体として有用である。用語「実質的に含まない」は、残留溶媒（即ち、エタノール）の０．５重量％未満を意味する。
【００１９】
従って、オメプラゾールナトリウムの水和物を特定の結晶形態で、即ち公知の形態Ａで得るために、オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物の結晶格子内に取り込まれたエタノールを水分子と交換することが必要である。我々は、驚くべきことにおよび予期せぬことに、前記交換を新規オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物を非溶媒と水との混合物中で温浸することにより好都合に実施できることを見出した。用語「温浸すること」は、生成物をそれが不溶または難溶である溶媒（本明細書中では、非溶媒と称する）中に懸濁させ、次に水の少量を加え、得られた懸濁液を規定された時間の間撹拌する方法として理解される。
【００２０】
より具体的には、オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物は、オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物の結晶を適した非溶媒と水との混合物中で温浸する方法によりオメプラゾールナトリウム形態Ａに変換される。用語「適した溶媒」は、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびアセトニトリルからなる群より選択される非溶媒を意味し、好ましくはジイソプロピルエーテルであり、０°から２０℃の、好ましくは５°から１０℃の温度範囲で、３０分から１０時間の、より好ましくは約４時間の時間で用いられる。反応の完結後、沈殿したオメプラゾールナトリウム形態Ａを、例えばろ過または遠心分離により優れた収率で回収し、望ましい生成物の劣化を防ぐ条件下で、例えば４０°から５０℃で減圧下１０から２４時間乾燥する。
【００２１】
本発明のもう１つの態様において、オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物の代わりに湿オメプラゾールナトリウム・エタノールもまた、非溶媒と水との混合物中での温浸前に、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびアセトニトリルからなる群より選択される非溶媒、好ましくはジイソプロピルエーテルの適量であらかじめ洗浄するという条件下ではあるが、温浸の変法で使用してもよい。用語「非溶媒の適量」は、約２０重量％から約１０重量％の残留エタノールを洗い流してオメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物を得るための量を意味する。従って、オメプラゾール（原料）を出発物質とし、湿オメプラゾールナトリウム・エタノールの洗浄を用いる結晶性ナトリウム形態Ａの調製のための方法全体は、温浸段階前の乾燥を回避することにより、より時間を浪費しなくなる。
【００２２】
結晶形態Ａのオメプラゾールナトリウムは、オメプラゾールナトリウム１モル当たり水１から２モルで水和された水和物であるため、オメプラゾールナトリウムに関して水の少なくとも約１０重量％から約２０重量％が、好ましくは水の約１０重量％が、残留溶媒量の少ない安定なオメプラゾールナトリウム結晶形態Ａを得るために温浸工程において必要である。
【００２３】
本発明による温浸工程で使用される混合物中の非溶媒：水の体積比は、４０：１から１００：１までの範囲内、より好ましくは６０：１から８０：１までの範囲内である。
【００２４】
本発明による方法により調製されたオメプラゾールナトリウム形態Ａ内に存在する残留溶媒濃度は、それ自体公知の方法であるガスクロマトグラフィーにより測定され、０．５重量％限界未満であることが見出された。
【００２５】
本発明による方法により調製された結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ａ中の水分定量は、それ自体公知の方法である熱重量分析またはカール・フッシャー法により測定され、６から８％までであることが見出されたが、この量は水１モル、即ち４．７％が結晶中に結合する一方、その他の水分子は結晶上に吸収されているだけであることに対応する。
【００２６】
従って本発明は、オメプラゾールナトリウム形態Ａ調製のための方法を記述し、その方法は、オメプラゾール（原料）をＮａＯＨの無水エタノール溶液中に溶解すること；オメプラゾールナトリウム形態Ａの種結晶を添加して結晶化すること；新規中間体（即ち、無水オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物）を単離すること；および、前記新規中間体を非溶媒と水との混合物中での温浸工程により結晶形態Ａのオメプラゾールナトリウム水和物に更に変換すること；を含む。従って、オメプラゾールナトリウム形態Ａの調製のための本発明は、工業的規模で操作上安全に実施するために好都合な条件を使用する。本方法のもう１つの利点は、簡便であり、経済的であり、迅速であることである。
【００２７】
加えて、我々は、本発明による方法により調製されたオメプラゾールナトリウム形態Ａは安定であり、オメプラゾールナトリウムのいかなる他の形態をも実質的に含まず（即ち、オメプラゾールナトリウムのいかなる他の形態の検出可能量も含まない）、扱いやすく、例えば化学組成、吸湿性、溶解性および結晶形態などの物理化学的特性における顕著な変化を示さずにかなりの期間にわたって保存可能であることを見出した。
【００２８】
本発明の方法により得られるオメプラゾールナトリウム形態Ａの安定性は、薬学的有効物質の安定性を特徴付けるための標準手順（ＥＵ：ＣＰＭＰ採択、２００３年３月、ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２７３６／９９として発行  −  “Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ：  Ｎｏｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  ＩＣＨ  Ｑ１Ａ（Ｒ２）  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ”）により測定できる。梱包したオメプラゾールナトリウム形態Ａが、経年変化加速条件下（医薬品製剤の安定性試験用の標準加速条件である温度４０℃、相対湿度７５％で）および／または経年変化過酷条件下（薬学的有効物質の安定性試験用の標準過酷条件である温度６０℃で）で、規定期間（１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月）経年変化させられた。ＰｈＥｕｒ法（ＰｈＥｕｒ  ３  補足２０００）に従って測定された吸光度の定量が、安定性試験中のサンプル品質の評価のための判定基準として使用された。吸光度測定が、例えばクロマトグラフィー法を使用する存在不純物の検出よりも、より感度のよいオメプラゾールナトリウム分解過程のモニター方法であることは以前から示されている（ＰｈＥｕｒ  ３  補足２０００）。
【００２９】
本発明の簡便で改善された方法に従って調製されたオメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物およびオメプラゾールナトリウム形態Ａは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより分析され、その結果図１および図２に示す回折図形を得た。主要なピークは、位置および相対強度と共に回折図形より読み取り、下記表１に示した。ピークの位置（ｄ値）は両化合物とも標準手順により測定した（Ｋｕｇ，Ｈ．Ｐ．  ＆  Ａｌｅｋｓａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．，１９７４）。相対強度はそれほどの信頼性はなく、数値の代わりに以下の定義を使用した。
【００３０】
【表１】
2008545768.tif 000002
【００３１】
回折図形中に見いだされる低強度のいくつかの更なるピークは、表１から割愛した。
【００３２】
加えて、本発明の新規オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物は、図５のＩＲスペクトルおよび図９の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ）（実線）を有する。
【００３３】
本発明に従って調製された結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ａは、図６のＩＲスペクトルおよび図９の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ）（点線）を有する。
【００３４】
【表２】
2008545768.tif 000003
【００３５】
提示した分析データに基づくと、オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物とオメプラゾールナトリウム形態Ａとは類似化合物を表すように見えるが、両回折図形を精査すると、一方の回折図形にもう一方には存在しない複数のピークがあり、その逆も同様であり、また配向性によらないピーク強度の違いも大きい。明らかに、オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物およびオメプラゾールナトリウム形態Ａは、一方が溶媒和物としてもう一方が水和物として異なる結晶構造で結晶化し、従って異なる物理化学的特性（融点、溶解度、吸湿性、安定性を含む）を有する。
【００３６】
本発明のもう１つの態様において、我々は、驚くべきことにおよび予期せぬことに、オメプラゾールナトリウムの２つの新規の結晶性多形、即ち本明細書中に開示されるオメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆを見出した。
【００３７】
オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物を、オメプラゾールナトリウム形態Ａなどのオメプラゾールのナトリウム塩のいかなる他の形態をも実質的に含まず、および残留溶媒が著しく低濃度であるオメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆに変換する簡便な方法も、本明細書中に開示される。
【００３８】
上記用語「いかなる他の形態」は、無水物、水和物、溶媒和物、および非晶質物質を、ならびに先行技術で開示された多形を含んで意味する。
【００３９】
２つの新規な結晶形態、オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆは、それぞれ図３と図４とに示したそれらの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、および図８と図９とに示したＩＲスペクトルにより特徴付けられる。これらの特徴は、先行技術で公知のオメプラゾールナトリウムのいかなる他の形態によっても示されない。
【００４０】
オメプラゾールナトリウム形態Ｅは、５．３３±０．２°２θ付近の非常に強いＸ線回折ピークにより特徴付けられる。更に、１０．６６、１６．０２、１９．０１、２６．２９および３３．４７±０．２°２θ付近の強い相対強度のピークにより特徴付けられ、１３．４８、１４．９８、１９．８９、２１．４２、２３．０２、２５．４７、３０．４３および３１．４７±０．２°２θ付近の中位相対強度のピークを伴う。
【００４１】
オメプラゾールナトリウム形態Ｆは、６．５２±０．２°２θ付近の非常に強いＸ線回折ピークにより特徴付けられる。更に、１９．６３±０．２°２θ付近の強い相対強度のピークにより特徴付けられることができ、１３．７９、１５．７６、１８．４７、２０．３８、２１．５０、２２．５０、２３．２２、２４．２８および２５．９６±０．２°２θ付近の中位相対強度のピークを伴う。
【００４２】
本発明の更なる目的は、２つの新規な結晶形態、オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆそれぞれの調製のための簡便な方法である。
【００４３】
我々は予期せぬことに、オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物の、アセトン、エチルメチルケトン、４−メチル−２−ペンタノンまたはシクロヘキサノンからなる群より選択される適した溶媒からの再結晶により、残留溶媒含有量の低いオメプラゾールナトリウムの新規なオメプラゾール結晶形態が生じうることを見出した。
【００４４】
従って、上述のように（実施例１および実施例２も参照）調製された中間化合物としての湿オメプラゾールナトリウム・エタノールまたは乾燥オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物は、上記選択された溶媒から好ましくは室温で再結晶することにより、新規オメプラゾールナトリウム形態Ｅまたは新規オメプラゾールナトリウム形態Ｆに変換され得る。２つのオメプラゾールナトリウムの新規結晶形態のうちどちらが得られるのかは、中間体の再結晶で使用される上記溶媒の選択に依存する。新規オメプラゾールナトリウムの沈殿結晶は、例えばろ過で収集し、減圧下約４５℃で乾燥する。
【００４５】
このようにして、オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物のアセトンまたはシクロヘキサノンからの再結晶により、オメプラゾール形態Ｅを０．１重量％未満の有機溶媒量を伴う無水生成物として得る。
【００４６】
オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物の４−メチル−２−ペンタノンからの再結晶により、残留溶媒濃度がわずかに高め（即ち、約１重量％）の無水物質として、オメプラゾールナトリウム形態Ｆを得る。
【００４７】
オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物のエチルメチルケトンからの再結晶により、約０．３重量％の残留溶媒量の無水物質として、両方の形態、即ちオメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆの混合物を得る。
【００４８】
オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆ中の残存溶媒は、ガスクロマトグラフィーで決定され得る。
【００４９】
オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆ中の水分析は、それ自体公知の手法である熱重量分析またはカール・フィッシャー法で決定され得る。
【００５０】
オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆは、明確に定義された結晶状態で存在するため容易に特徴付けられる。オメプラゾールナトリウムの前記新規形態の両方は、簡便で再現性のある方法で調製され得る。
【００５１】
オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよびオメプラゾールナトリウム形態Ｆは特定の条件下（窒素雰囲気下で保存されるなど）で安定な化合物であるが、それは両者とも吸湿性であり、空気の相対湿度に依存して空気からの水分の約７重量％までを吸収するためである。オメプラゾールナトリウムの前記新規形態は両方とも、そういった空気からの水分吸収により公知の結晶性オメプラゾールナトリウム形態Ａに逆に変換され得る。
【００５２】
ＥＰ−Ｂ−１  ０００  ９４３はまた、アセトン中での、またはアセトンと例えばｎ−ヘキサン、イソプロピルエーテル、トルエンおよび酢酸エチルなどの溶媒との混合物中での再結晶によるスルホキシド化合物ナトリウム塩（例えば、ラベプラゾールナトリウム）のアセトン錯体の調製方法をも記述している。
【００５３】
実施したＮＭＲ研究、ならびにＧＣ（ガスクロマトグラフィー）分析により、我々は、アセトン中でのオメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物の再結晶工程中に錯体はまったく生成しなかったことを立証した。
【００５４】
オメプラゾールは有用なプロトンポンプ阻害剤であり、哺乳類での、特にヒトでの胃酸分泌調節に使用できることは公知である。特に、オメプラゾールナトリウム形態Ａ、ならびに新規オメプラゾールナトリウム形態Ｅおよび新規オメプラゾールナトリウム形態Ｆは、例えば食道逆流、胃炎、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良、上部消化管出血、ストレス性潰瘍、ガストリノーマを含む胃酸関連疾患の予防および治療のために、ＮＳＡＩＤ治療を受ける患者において、および胃酸誤嚥を予防するために術前および術後において使用され得る。更に、オメプラゾールナトリウム形態Ａならびに新規オメプラゾールナトリウム形態ＥおよびＦの両方は、乾癬の治療ならびにヘリコバクター感染症およびそれらに関連する疾患の治療で有用でありうる。
【００５５】
残留溶媒を実質的に含まないオメプラゾールナトリウム形態Ａおよび／または形態Ｅおよび／または形態Ｆならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の調製も、本明細書中に開示されている。前記医薬組成物は経口投与および非経口投与に適している。本発明によるオメプラゾールナトリウムの最適な投与経路ならびに治療投与量の規模は、いかなる場合においても治療すべき疾患の性質および重症度に依存する。用量および投与頻度はまた、年齢、体重および個々の患者の応答に従って変化させてもよい。一般に、有効成分の適した用量は、１日当たり１０ｍｇから８０ｍｇの範囲内であり、好ましくは１日総投与量が２０から４０ｍｇの間である。投与形態は、カプセル剤、錠剤、分散剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、散剤を含む。
【００５６】
方法
粉末Ｘ線回折：分解能ステップ０．０３°２θで２°から３７°２θまでの範囲の反射配置およびＣｕＫα照射を使用するＳｉｅｍｅｎｓ  ｄ−５０００粉末回折計。積分時間は１分解能ステップ当たり５秒であり、スリットは２０ｍｍ（可変開度）および０．６ｍｍ（受光側）に設定した。
【００５７】
ＦＴ−赤外：４００から４０００ｃｍ−１までの走査で１６回走査、分解能２ｃｍ−１を有する、臭化カリウムペレット法を用いたＮｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ  ＦＴＩＲ分光光度計。
【００５８】
示差走査熱量測定：Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２２ｅ示差走査熱量計。サンプル（４−８ｇ）を密封していない一穴アルミニウム皿中に置き、大気中、７０℃から１７０℃までの温度範囲を３°Ｋ／ｍｉｎで加熱して、測定した。
【００５９】
ガスクロマトグラフィー：カラムＲＴＸ６２４，３０ｍ×０．５３ｍｍ。Ｔｓｔａｒｔｉｎｇ（開始温度）＝４０℃、Ｔｇｒａｄｉｅｎｔ（温度勾配）＝４０℃／ｍｉｎで２００℃まで５分。インジェクター：スプリットなし、Ｔ＝１４０℃。検出器：ＦＩＤ、Ｔ＝２００℃。移動相：ヘリウム、５ｐｓｉ。Ｔｏｖｅｎ（オーブン温度）＝８０℃。サンプル：１１５ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）。
【００６０】
本発明は、以下の実施例により説明される。
【実施例１】
【００６１】
湿オメプラゾールナトリウム・エタノールのオメプラゾールからの調製
ＮａＯＨ（３６．５ｇ、０．９１ｍｏｌ）の無水エタノール（６５０ｍＬ）溶液に、オメプラゾール（３００ｇ、０．８７ｍｏｌ）を加える。スラリーを周囲温度で２０分間撹拌する。得られた溶液を、空隙率Ｂ４のブフナーロート上のセライトおよび活性炭の層を通してろ過する。溶液にオメプラゾールナトリウム形態Ａの種結晶（１ｇ）を加えて結晶化を開始し、周囲温度で８時間撹拌する。形成したスラリーを０℃から５℃の温度範囲で更に８時間撹拌し、生成物をろ別し、無水エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、５℃に冷却して湿オメプラゾールナトリウム・エタノール２８９ｇを得る。
【実施例２】
【００６２】
オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物の調製
実施例１に記載されたようにして得られた湿オメプラゾールナトリウム・エタノール２８９ｇを減圧下４５℃で一晩乾燥してオメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物２４５ｇを得た。
【００６３】
含水率％（ＴｇＡによるｗ／ｗ）＜０．５％。
【００６４】
粉末ＸＲＤＰ、ＩＲ（ＫＢｒ中）およびＤＳＣは、図１、図５、および図９（実線）に示した。
【実施例３】
【００６５】
オメプラゾールナトリウム形態Ａの調製
実施例１で得られた湿オメプラゾールナトリウム・エタノール２８９ｇを、更にジイソプロピルエーテル３００ｍＬで３回洗浄し、５Ｌ反応容器に移し入れる。ジイソプロピルエーテル（３Ｌ）および水（４５ｍＬ）を加え、スラリーを５℃で４時間、激しく撹拌した。結晶をろ過により分離し、減圧下４５℃で一晩乾燥してオメプラゾールナトリウム形態Ａ２２０ｇを得る。
【００６６】
含水率％（ＴｇＡによるｗ／ｗ）＝７．５％。
【００６７】
粉末ＸＲＤＰ、ＩＲ（ＫＢｒ中）およびＤＳＣは、図２、図６、および図９（点線）に示した。
【実施例４】
【００６８】
オメプラゾールナトリウム形態Ｅの調製
実施例２で得られた乾燥オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物１５ｇをアセトン（１５０ｍＬ）に溶解する。溶液を周囲温度で一晩撹拌後、得られる生成物をろ別し、減圧下４５℃で一晩乾燥して表題化合物１１．５ｇを得る。
【００６９】
含水率％（ＴｇＡによるｗ／ｗ）＜０．５％。
粉末ＸＲＤＰおよびＩＲ（ＫＢｒ中）は、図３および図７に示した。
【実施例５】
【００７０】
オメプラゾールナトリウム形態Ｆの調製
実施例２で得られた乾燥オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物２０ｇを４−メチル−２−ペンタノン（４００ｍＬ）に溶解する。溶液を周囲温度で一晩撹拌後、得られた生成物をろ別し、減圧下４５℃で一晩乾燥して表題化合物１６．４ｇを得る。
【００７１】
含水率％（ＴｇＡによるｗ／ｗ）＜０．５％。
粉末ＸＲＤＰおよびＩＲ（ＫＢｒ中）は、図４および図８に示した。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】本発明に基づく方法により調製されたオメプラゾールナトリウム形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】オメプラゾールナトリウム形態Ｅの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】オメプラゾールナトリウム形態Ｆの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図５】オメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物のＩＲスペクトルを示す図である。
【図６】本発明による方法により調製されたオメプラゾールナトリウム形態ＡのＩＲスペクトルを示す図である。
【図７】オメプラゾールナトリウム形態ＥのＩＲスペクトルを示す図である。
【図８】オメプラゾールナトリウム形態ＦのＩＲスペクトルを示す図である。
【図９】本発明に従って調製されたオメプラゾールナトリウム・エタノール溶媒和物（実線）およびオメプラゾールナトリウム形態Ａ（点線）の示差走査熱量分析曲線（ＤＳＣ）を示す図である。
【図１】
2008545768.tif 000004
【図２】
2008545768.tif 000005
【図３】
2008545768.tif 000006
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2008545768.tif 000010
【図８】
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【図９】
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