(57)【要約】本発明は、11-βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤、鉱質コルチコイド受容体 (MR)のアンタゴニスト、およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物は11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の発現または活性に関連する様々な疾患および/またはアルドステロン過剰に関連する疾患の治療に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:  
【化１】
2008504274.tif 000115
I
［式中:
Lは、S、SOまたはSO2;
R1は、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;
R2は、 Hy1、Hy2またはHy3; 
R3は、HまたはC1-10 アルキル;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C(O)Ra’、C(O)ORb’、C(O)NRc’Rd’、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、１以上のR14によって置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、 それらが結合しているC原子と共に、 それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、 それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい  4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11 は、それらが結合しているC原子と共に、 それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、 それらが結合している２つの隣接C原子と共に、 それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、 それらが結合している２つの隣接C原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい  4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR9は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR10およびR7は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR10およびR5は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR8およびR5は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
R13は、COOH、C(O)OR16、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’、ここで該 アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルは、１以上のR14によって置換されていてもよい;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R15は、H、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’またはC(O)ORa’;
R16は、それぞれ１以上の R14によって置換されていてもよい C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル;
Hy1は、
【化２】
2008504274.tif 000116
;
Hy2 は、 
ピペリジン-1-イル、
【化３】
2008504274.tif 000117
または、
【化４】
2008504274.tif 000118
;
Hy3は、
【化５】
2008504274.tif 000119
;
W、W’ およびW’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル は、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’ およびX’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’ およびY’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル は、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい; 
Z、Z’ およびZ’’ は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで２つの-W-X-Y-Z は、それら両方が結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W-X-Y-Z は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それら両方が結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6- 員環 アリールまたは5-または6- 員環 ヘテロアリール基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z は、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’ は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ は、H以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子と共に、  4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’ は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRf は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは1、2、3、4または5;
nは2、3、4または5; 
q は0または1;そして、
rは1、2、3、4または5;
ただし以下を条件とする:
(a) Hy1は、2,3-ジヒドロ-インドール-1-イルまたは2-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル以外である;
(b) R2が、R13で置換されたピペリジン-1-イル、2-メチル-デカヒドロ-キノリン-1-イル、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-イル、1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-1-イルまたはデカヒドロ-キノリン-1-イルである場合、R1は、4-置換 フェニル以外である;そして、
(c) R2 が、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イルまたはピペリジン-1-イルである場合、R1は、 １つの- W-X-Y-Zによって置換されていてもよいフェニル以外である］。
【請求項２】
式 Iaを有する請求項 1の化合物:
【化６】
2008504274.tif 000120
Ia
［式中:
R2は:
【化７】
2008504274.tif 000121
(A)
【化８】
2008504274.tif 000122
(B)
【化９】
2008504274.tif 000123
(C)
【化１０】
2008504274.tif 000124
(D)
【化１１】
2008504274.tif 000125
(E)
【化１２】
2008504274.tif 000126
(F)
【化１３】
2008504274.tif 000127
(G)
【化１４】
2008504274.tif 000128
(H)
または、
【化１５】
2008504274.tif 000129
(I);
R17は、それぞれ１以上の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール;
環Aは、3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基; 
環A ’ は、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6-員環 ヘテロアリール基、縮合 3-14 員環 シクロアルキル基または縮合 3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基;
環A ’’は、 3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基、ただし環A’’は1,3-ジオキソラン以外;
p は0、1、2または3;
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2;
q1およびq2の和は 0、1、2または3;そして、
rは1、2、3、4または5］。
【請求項３】
LがSO2である、請求項 1の化合物。
【請求項４】
R1が、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項 1の化合物。
【請求項５】
R1が、それぞれ1、2または3のハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、CNまたはNO2によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項 1の化合物。
【請求項６】
R1が、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいフェニルである、請求項 1の化合物。
【請求項７】
R1が、非置換である、請求項 1の化合物。
【請求項８】
R1が、少なくとも１つの-W-X-Y-Zによって置換されている、請求項 1の化合物。
【請求項９】
R1が、少なくとも２つの-W-X-Y-Zによって置換されている、請求項 1の化合物。
【請求項１０】
R1が、少なくとも３つの-W-X-Y-Zによって置換されている、請求項 1の化合物。
【請求項１１】
R2が、
【化１６】
2008504274.tif 000130
;
W’-X’-Y’-Z’が、独立に C(O)Ra’、C(O)ORb’、C(O)NRc’Rd’、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルが、１以上のハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’によって置換されていてもよい;
Ra’が、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルが、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb’が、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルが、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rc’およびRd’が、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルが、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’が、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
mが1、2、3、4または5、
である、請求項 1の化合物。
【請求項１２】
R2が、
【化１７】
2008504274.tif 000131
;
R17が、それぞれ１以上の ハロ、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-4 アルコキシ、 C1-4 ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい 5-または6-員環 アリールまたは5-または6-員環 ヘテロアリール基;そして、
q1が0、1、2または3、
である、請求項 11の化合物。
【請求項１３】
R17が、フェニルまたはピリジン-3-イルである、請求項 12の化合物。
【請求項１４】
R2が、Hy1;
mが、2、3、4または5; そして、
２つの-W’-X’-Y’-Z’が、それら両方が結合している炭素原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい 3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項1の化合物。
【請求項１５】
R2が:
【化１８】
2008504274.tif 000132
;
環Aが、3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基; 
q1が0、1または2;
q2が0、1または2;そして、
q1およびq2の和が0、1、2または3、
である、請求項 1の化合物。
【請求項１６】
環Aが、二環式 6-14 員環 シクロアルキル基または二環式 6-14 員環 ヘテロシクロアルキルである、請求項 15の化合物。
【請求項１７】
R2が: 
【化１９】
2008504274.tif 000133
または、
【化２０】
2008504274.tif 000134
;
Q1が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
環Bが、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6-員環 ヘテロアリール基;
q1が0、1または2;
q2が0、1または2;
q3が0、1または2;そして、
q1、q2およびq3の和が、0、1、2または3、
である、請求項 1の化合物。
【請求項１８】
R2が: 
【化２１】
2008504274.tif 000135
または、
【化２２】
2008504274.tif 000136
;
Q1が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
Q3 およびQ4が、それぞれ独立に、 CHまたはN;
q1が0、1または2;
q2が0、1または2;
q3が0、1または2;そして、
q1、q2およびq3の和が、0、1、2または3、
である、請求項 1の化合物。
【請求項１９】
R2 が
【化２３】
2008504274.tif 000137
; 
mが2、3、4または5;
２つの-W’-X’-Y’-Z’がそれらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項 1の化合物。
【請求項２０】
R2が: 
【化２４】
2008504274.tif 000138
;
環A ’が、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6-員環 ヘテロアリール基、縮合 3-14 員環 シクロアルキル基または縮合 3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基;
q1が0、1または2;
q2が0、1または2;そして、
q1およびq2の和が、0、1、2または3、
である、請求項 1の化合物。
【請求項２１】
環A ’が、二環式 6-14 員環 シクロアルキル基または二環式 6-14 員環 ヘテロシクロアルキル基である、請求項 19の化合物。
【請求項２２】
R2が: 
【化２５】
2008504274.tif 000139
;
Q1が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
環Bが、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6-員環 ヘテロアリール基;
q1が0、1または2;
q2が0、1または2;
q3が0、1または2;そして、
q1、q2およびq3の和が0、1、2または3、
である、請求項 1の化合物。
【請求項２３】
R2が: 
【化２６】
2008504274.tif 000140
;
Q1が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
Q3、 Q4、Q5およびQ6 が、それぞれ独立に、 CHまたはN;
q1が0、1または2;
q2が0、1または2;
q3が0、1または2;そして、
q1、q2およびq3の和が、0、1、2または3、
である、請求項 1の化合物。
【請求項２４】
R2が: 
【化２７】
2008504274.tif 000141
;
環A ’’が、3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基、ただし、環A’’は1,3-ジオキソラン以外;
q1が0、1または2;
q2が0、1または2;そして、
q1およびq2の和が0、1、2または3、
である、請求項 1の化合物。
【請求項２５】
環A ’’が、二環式 6-14 員環 シクロアルキル基または二環式 6-14 員環 ヘテロシクロアルキル基である、請求項 24の化合物。
【請求項２６】
R2が: 
【化２８】
2008504274.tif 000142
または、
【化２９】
2008504274.tif 000143
;
Q1が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
環Bが、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6-員環 ヘテロアリール基;
q1が0、1または2;
q2が0、1または2;
q3が0、1または2;そして、
q1、q2およびq3の和が、0、1、2または3、
である、請求項 1の化合物。
【請求項２７】
R2が: 
【化３０】
2008504274.tif 000144
または、
【化３１】
2008504274.tif 000145
;
Q1が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2が、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
Q3 およびQ4 が、それぞれ独立に、 CHまたはN;
q1が0、1または2;
q2が0、1または2;
q3が0、1または2;そして、
q1、q2およびq3の和が0、1、2または3、
である、請求項 1の化合物。
【請求項２８】
R2が、少なくとも１つの アリール、ヘテロアリール またはC(O)OR16により置換されたピペリジン-1-イルである、請求項 1の化合物。
【請求項２９】
R2が: 
【化３２】
2008504274.tif 000146
【化３３】
2008504274.tif 000147
または、
【化３４】
2008504274.tif 000148
;
R14が、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R16が、それぞれ１以上の R14によって置換されていてもよいC1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル;
R17が、それぞれ１以上の ハロ、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい 5-または6-員環 アリールまたは5-または6-員環 ヘテロアリール基;そして、
q1が0、1、2または3、
である、請求項 1の化合物。
【請求項３０】
式 Ibを有する請求項 1の化合物:
【化３５】
2008504274.tif 000149
Ib
［式中:
W-X-Y-ZおよびW’-X’-Y’-Z’は、それぞれ独立に、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、CNまたはNO2;そして、
p は0、1、2または3］。
【請求項３１】
LがSO2である、請求項 30の化合物。
【請求項３２】
R2がHy3;そして、
W’-X’-Y’-Z’が独立に、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 アルコキシ、OH、ハロ、CNまたはNO2、
である、請求項 1の化合物。
【請求項３３】
式 II、III、またはIVを有する請求項 1の化合物。
【化３６】
2008504274.tif 000150
II
【化３７】
2008504274.tif 000151
III
【化３８】
2008504274.tif 000152
IV
【請求項３４】
各-W-X-Y-Zが、独立に、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 アルコキシ、OH、ハロ、CNまたはNO2である、請求項 1の化合物。
【請求項３５】
Lが、SO2;
R1が、 
【化３９】
2008504274.tif 000153
;
R2が:
【化４０】
2008504274.tif 000154
(A)
【化４１】
2008504274.tif 000155
(B)
【化４２】
2008504274.tif 000156
(C)
【化４３】
2008504274.tif 000157
(D)
【化４４】
2008504274.tif 000158
(E)
【化４５】
2008504274.tif 000159
(F)
【化４６】
2008504274.tif 000160
(G)
【化４７】
2008504274.tif 000161
(H)
または、
【化４８】
2008504274.tif 000162
(I)
R3が、H;
R17が、それぞれ１以上の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール;
環Aが、3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基; 
環A ’が、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6-員環 ヘテロアリール基、縮合 3-14 員環 シクロアルキル基または縮合 3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基;
環A ’’が、二環式 6-14 員環 シクロアルキル基または二環式 6-14 員環 ヘテロシクロアルキル基;
-W-X-Y-Z および-W’’-X’’-Y’’-Z’’が、それぞれ独立に、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 アルコキシ、OH、ハロ、CNまたはNO2;
pが0、1、2または3;
q1が0、1または2;
q2が0、1または2; 
q1およびq2の和が0、1、2または3; 
qが1; そして、
rが1、2、3、4または5、
である、請求項 1の化合物。
【請求項３６】
以下から選択される化合物またはその医薬上許容される塩:
3-(1-{[1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
3-[1-({1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン;
3-(1-{[(3R)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
3-[1-({(3R)-1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン;
2-メチル-1-フェニル-4-{[1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}ピペラジン;
3-フェニル-1-{[1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3 イル]カルボニル}ピペリジン;
1’-{[1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}-1,3-ジヒドロスピロ-[インデン-2,4’-ピペリジン];
2-{[1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]イソインドール;
1’-{[1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン];
1’-{[1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
3-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1 (フェニルスルホニル)ピペリジン;
エチル 1-{[1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-2-カルボキシラート;
1-{[(3R)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン;および、
1-({(3R)-1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン;
(4aR,8aS)-2-({(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル)デカヒドロイソキノリン;
(4aR,8aS)-2-({(3S)-1-[(2,3-ジクロロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル)デカヒドロイソキノリン;
(3S)-1-({(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸;
1-({(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル) デカヒドロキノリン;
1-({(3S)-1-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル)デカヒドロキノリン;
3-[(3R)-1-({(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル) ピロリジン-3-イル]ピリジン;
3-[(3S)-1-({(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル) ピロリジン-3-イル]ピリジン;
(3aR,7aS)-2-({(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール;
(3S)-3-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン;
3-[1-({(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル) ピロリジン-3-イル]ピリジン; および、
3-[1-({(3S)-1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン。
【請求項３７】
請求項1または請求項 36の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項３８】
11βHSD1またはMRを式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグと接触させることを含む11βHSD1またはMRの調節方法: 
【化４９】
2008504274.tif 000163
I
［式中:
Lは、S、SOまたはSO2;
R1は、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;
R2は:
【化５０】
2008504274.tif 000164
または、
【化５１】
2008504274.tif 000165
;
R3は、HまたはC1-10 アルキル;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C(O)Ra’、C(O)ORb’、C(O)NRc’Rd’、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、１以上のR14によって置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、 それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、 それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい 4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、 それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合しているC原子と共に、 それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している２つの隣接C原子と共に、 それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、 それらが結合している２つの隣接C原子と共に、 それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR9は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR10およびR7は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR10およびR5は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR8およびR5は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
W、W’ およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル は、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’ およびX’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’ およびY’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル は、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい; 
Z、Z’ およびZ’’ は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで２つの-W-X-Y-Z は、それら両方が結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W-X-Y-Z は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それら両方が結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6- 員環 アリールまたは5-または6- 員環 ヘテロアリール基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z は、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’ は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ は、H以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’ は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRf は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
m は0、1、2、3、4または5;
q は0または1;
r は0、1、2、3、4または5;そして、
tは1または2］。
【請求項３９】
該調節が阻害である、請求項38の方法。
【請求項４０】
患者における11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患の治療方法であって、該患者に治療上有効量の式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む方法: 
【化５２】
2008504274.tif 000166
I
［式中、
Lは、S、SOまたはSO2;
R1は、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;
R2は:
【化５３】
2008504274.tif 000167
または、
【化５４】
2008504274.tif 000168
;
R3は、HまたはC1-10 アルキル;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C(O)Ra’、C(O)ORb’、C(O)NRc’Rd’、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、１以上のR14によって置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、 それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい  4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、 それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい 4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、 それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11 は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、 それらが結合している２つの隣接C原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、 それらが結合している２つの隣接C原子と共に、 それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR9は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR10およびR7は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR10およびR5は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR8およびR5は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
W、W’ およびW’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル は、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’ およびX’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’ およびY’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル は、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい; 
Z、Z’ およびZ’’ は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで２つの-W-X-Y-Z は、それら両方が結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい; 
ここで２つの-W-X-Y-Z は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それら両方が結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6- 員環 アリールまたは5-または6- 員環 ヘテロアリール基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z は、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’ は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ は、H以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’ は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRf は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
m は0、1、2、3、4または5;
q は0または1;
r は0、1、2、3、4または5; そして、
tは1または2］。
【請求項４１】
該疾患が、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、高血糖、高脂血症、異脂肪血症、認知障害、認知症、緑内障、高血圧、心血管障害、骨粗鬆症、高血圧、心血管、腎臓または炎症性疾患、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、インスリン抵抗性または汎アルドステロン関連標的器官損傷である、請求項 40の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1 (11βHSD1) および/または 鉱質コルチコイド受容体 (MR)のモジュレーター、その組成物およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
糖質コルチコイドは、脂肪代謝、機能および分布を調節するステロイドホルモンである。脊椎動物において、糖質コルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝およびプログラム細胞死に対する顕著かつ多様な生理効果も有する。ヒトにおいて、主要な内因的に産生される糖質コルチコイドはコルチゾールである。コルチゾールは視床下部-下垂体-副腎系 (HPA) 軸と称される短期神経内分泌フィードバック回路の制御下で副腎皮質の束状層において合成される。コルチゾールの副腎による産生は、下垂体前葉によって産生および分泌される因子である副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の制御下で進行する。下垂体前葉におけるACTHの産生はそれ自体、視床下部の室傍核によって産生される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)によって高度に調節され、誘導される。HPA 軸は制限された限界内に循環コルチゾール濃度を維持し、日内最高（diurnal maximum）にて、またはストレスの多い時期に正に駆動し、下垂体前葉におけるACTH 産生および視床下部におけるCRH 産生を抑制するコルチゾールの能力に起因する、負のフィードバックループによって迅速に減弱される。
【０００３】
アルドステロンは副腎皮質によって産生されるもう一つのホルモンである;アルドステロンは、ナトリウムおよびカリウムの恒常性を調節する。５０年前、ヒト疾患におけるアルドステロン過剰の役割が、原発性アルドステロン症症候群の説明において報告された(Conn、(1955)、J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17)。現在では、アルドステロンのレベル上昇が心臓および腎臓に対する有害な効果に関連しており、心不全と高血圧との両方における罹患率と死亡率とに対する主な寄与因子であることが明らかになっている。
【０００４】
核内ホルモン受容体スーパーファミリーの２つのメンバー、即ち糖質コルチコイド受容体 (GR)および鉱質コルチコイド受容体 (MR)が、コルチゾール機能をインビボで媒介している一方、アルドステロンの主な細胞内受容体はMRである。これらの受容体は「リガンド依存的転写因子」とも称される。というのは、それらの機能性は、そのリガンド(例えば、コルチゾール)に結合している受容体に依存するからである;リガンドが結合すると、これらの受容体は、DNA-結合ジンクフィンガードメインおよび転写活性化ドメインを介して直接的に転写を調節する。
【０００５】
歴史的には、糖質コルチコイド作用の主な決定因子は３つの主な因子に起因するとされていた: 1) (主にHPA 軸によって駆動される)糖質コルチコイドの循環レベル、2)循環中の糖質コルチコイドのタンパク質結合、および3) 標的組織内の細胞内受容体密度。最近、糖質コルチコイド機能の第四の決定因子が同定された:それは糖質コルチコイド-活性化および不活性化酵素による組織特異的プレ受容体代謝である。これらの11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ (11-β-HSD) 酵素は、糖質コルチコイドホルモンの調節によりGRおよびMRの活性化を調節するプレ受容体制御酵素として作用する。現在までに、２つの異なる11-ベータ-HSDのアイソザイムがクローニングされ、特徴決定されている: 11βHSD1 (11-ベータ-HSD タイプ1、11ベータHSD1、HSD11B1、HDL、およびHSD11Lとも称される)および11βHSD2である。11βHSD1および11βHSD2はホルモン的に活性のコルチゾール(げっ歯類におけるコルチコステロン)と不活性のコルチゾン(げっ歯類における11-デヒドロコルチコステロン)との相互変換を触媒する。11βHSD1はラットおよびヒト組織において広範に分布している; この酵素と対応するmRNAの発現は、肺、精巣において検出され、肝臓および脂肪組織においてもっとも豊富に検出されている。11βHSD1はインタクトな細胞および組織においては主にNADPH-依存的 オキソレダクターゼとして作用して、不活性コルチゾンからのコルチゾールの活性化を触媒し(Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174)、糖質コルチコイドの GRへのアクセスを調節することが報告されているが、11βHSD1は11-ベータ-脱水素および逆の11-オキソレダクション反応の両方を触媒する。逆に、11βHSD2 発現は主に腎臓、胎盤、結腸および唾液腺といった鉱質コルチコイド標的組織において見られ、コルチゾールからコルチゾンへの不活性化を触媒するNAD-依存的デヒドロゲナーゼとして作用し(Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17)、高レベルの受容体-活性コルチゾールなどの糖質コルチコイド過剰からMR を保護することが見いだされている(Blum、et al.、(2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216)。
【０００６】
インビトロでは、MRは同じ親和性にてコルチゾールおよびアルドステロンに結合する。しかしアルドステロン活性の組織特異性は、11βHSD2 の発現によって与えられる(Funder et al. (1988)、Science 242: 583-585)。コルチゾールからコルチゾンへの11βHSD2によるMRの部位での不活性化により、アルドステロンがこの受容体にインビボで結合することが可能となる。アルドステロンのMRへの結合の結果、リガンドにより活性化されたMRがシャペロンタンパク質を含む複数タンパク質複合体から解離し、MRが核内に移行し、そしてそれは標的遺伝子プロモーターの調節領域におけるホルモン 応答要素に結合する。腎臓の遠位ネフロン内において、血清および糖質コルチコイド誘導性キナーゼ-1 (sgk-1) 発現の誘導により、上皮 ナトリウムチャンネルを介したNa+イオンおよび水の吸収、およびカリウム排出が導かれ、次いで、体液量過剰および高血圧がもたらされる(Bhargava et al.、(2001)、Endo 142: 1587-1594)。
【０００７】
ヒトにおいて、アルドステロン濃度の上昇は、内皮機能不全、心筋梗塞、左心室萎縮、および死亡に関係する。これらの悪影響を調節する試みにおいて、多数の処置戦略がアルドステロン過敏性の制御およびその結果として起こる高血圧およびそれに関連する心血管への影響の減弱に用いられている。アンジオテンシン-変換酵素 (ACE)の阻害およびアンジオテンシンタイプ1受容体 (AT1R)の遮断は、レンニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)に直接に影響する２つの戦略である。しかし、ACE 阻害およびAT1R アンタゴニズムは最初にアルドステロン濃度を低下させるが、長期治療ではこのホルモンの循環濃度はベースラインレベルに戻ってしまう(「アルドステロンエスケープ」として知られる)。重要なことに、MR アンタゴニストであるスピロノラクトンまたはエプレレノンの共投与は直接的にこのエスケープ機構の有害効果を阻止し、劇的に患者の死亡率を低下させる(Pitt et al.、New England J. Med. (1999)、341: 709-719; Pitt et al.、New England J. Med. (2003)、348: 1309-1321)。それゆえ、MR アンタゴニズムは、高血圧および心血管疾患の多くの患者、特に、標的器官損傷の危険がある高血圧の患者の重要な治療戦略であり得る。
【０００８】
11-ベータ-HSD 酵素をコードする遺伝子のいずれかにおける突然変異は、ヒトの病理と関係している。例えば、11βHSD2は、そのコルチゾールデヒドロゲナーゼ活性が、コルチゾールによる間違った占有から本質的に非選択性のMRを保護する役割をする、アルドステロン-感受性組織、例えば、遠位ネフロン、唾液腺、および結腸粘膜において発現している(Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989)。11βHSD2に突然変異を有する個体は、このコルチゾール-不活性化活性に欠損があり、その結果、高血圧、低カリウム血症、およびナトリウム貯留を特徴とする明らかな鉱質コルチコイド過剰 (「SAME」とも称される）の症候を示す (Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205)。同様に、組織特異的糖質コルチコイドバイオアベイラビリティの主要な調節因子である11βHSD1、および共に局在する NADPH-産生酵素、ヘキソース 6-ホスファートデヒドロゲナーゼ (H6PD) をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾン還元酵素欠乏症 (CRD)を導き得、ここで、コルチゾンのコルチゾールへの活性化は起こらず、その結果、副腎皮質刺激ホルモン-媒介性アンドロゲン過剰が起こる。CRD 患者は実質的にすべての糖質コルチコイドをコルチゾン代謝産物 (テトラヒドロコルチゾン) として排出し、この中にはコルチゾール代謝産物(テトラヒドロコルチゾール)は少ないかまたは存在しない。経口コルチゾンにより攻撃されると、CRD 患者は異常に低い血漿コルチゾール濃度を示す。これら個体はACTH-媒介性アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)という、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)と類似した表現型を示す(Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439)。
【０００９】
糖質コルチコイド可動域（excursions)の制御におけるHPA 軸の重要性は、分泌または作用の過剰または欠損によるHPA 軸における恒常性の破壊の結果、それぞれ、クッシング症候群またはアジソン病となるという事実から明らかである(Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism、eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill、New York)、4th Ed.: 387-524)。クッシング症候群(副腎または下垂体腫瘍から起こる全身的な糖質コルチコイド過剰を特徴とする希な疾患) 患者または糖質コルチコイド治療を受ける患者は可逆的内臓脂肪型肥満を発症する。興味深いことに、クッシング症候群患者の表現型はリーブン(Reaven’s)メタボリック症候群(シンドロームXまたはインスリン抵抗性症候群としても知られる)と非常に類似しており、その症状としては、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、2型糖尿病および高脂血症が挙げられる(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131)。しかし、ヒト肥満に多い形態における糖質コルチコイドの役割は未だに明らかではない。というのは、循環糖質コルチコイド濃度はメタボリック症候群患者の多くにおいて上昇していないからである。実際、標的組織に対する糖質コルチコイド作用は、循環レベルのみならず、細胞内濃度にも依存し、脂肪組織および骨格筋において局所的に増強した糖質コルチコイドの作用がメタボリック症候群において証明されている。活性糖質コルチコイドを不活性形態から再生し、細胞内糖質コルチコイド濃度の調節において中心的な役割を果たす11βHSD1の酵素活性が、肥満個体からの蓄積脂肪において一般的に上昇していることを示す証拠が蓄積されてきている。これは肥満およびメタボリック症候群における局所糖質コルチコイド再活性化のための役割を示唆する。
【００１０】
不活性循環コルチゾンからコルチゾールを再生する能力を11βHSD1が有しているため、糖質コルチコイド機能の増幅におけるその役割についてかなりの注目が集まっている。11βHSD1は多くの重要なGRに富む組織、例えば、代謝に非常に重要な組織、例えば、肝臓、脂肪、および骨格筋において発現しており、それ自体、インスリン機能の糖質コルチコイド-媒介性アンタゴニズムの組織特異的増強を補助すると考えられている。a)糖質コルチコイド過剰(クッシング 症候群)とメタボリック症候群との表現型が類似しており、後者においては正常な循環糖質コルチコイドであること、およびb) 組織特異的に不活性コルチゾンから活性コルチゾールを11βHSD1が作ることが出来ることを考慮すると、中心性肥満および脂肪組織における11βHSD1の活性上昇に起因するシンドロームXにおける関連する代謝合併症の結果、「網の(omentum)クッシング疾患」が起こることが示唆される(Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213)。実際、11βHSD1は肥満げっ歯類およびヒトの脂肪組織において上方制御されることが示されている(Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988)。
【００１１】
この知見のさらなる支持がマウストランスジェニックモデルにおける研究から得られた。マウスにおける11βHSD1のaP2 プロモーターの制御下での脂肪-特異的過剰発現によって、ヒトメタボリック症候群を顕著に想起させる表現型が生じる(Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。 重要なことに、この表現型は、総循環コルチコステロンの上昇なしに起こり、むしろ蓄積脂肪内のコルチコステロンの局所的産生によって引き起こされる。これらマウスにおける11βHSD1の活性上昇(2-3倍)は、ヒト肥満において観察されるものと非常に類似している (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421)。これは、不活性糖質コルチコイドから活性糖質コルチコイドへの局所的な11βHSD1-媒介性変換が全身インスリン 感受性に顕著な影響をもたらしうることを示唆する。
【００１２】
このデータに基づくと、11βHSD1の欠失は活性糖質コルチコイドレベルの組織特異的欠損に起因するインスリン感受性の上昇および耐糖性を導きうると予測される。これは、実際、相同的組換えにより作られた11βHSD1-欠損マウスを用いた研究において示された通りである(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。これらマウスは完全に11-ケトレダクターゼ活性を欠いており、11βHSD1は、不活性11-デヒドロコルチコステロンから活性コルチコステロンを作成することが出来る唯一の活性をコードしているということが確認される。11βHSD1-欠損マウスは食餌およびストレス誘導性高血糖に耐性であり、肝臓糖新生酵素(PEPCK、G6P)の誘導の減弱を示し、脂肪内におけるインスリン感受性の上昇を示し、脂質プロファイルが改善されている(トリグリセリドの低下および心保護的 HDLの上昇)。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す。これらから、これらトランスジェニックマウス研究により、肝臓および末梢インスリン感受性の制御における糖質コルチコイドの局所的再活性化のための役割が確認され、11βHSD1 活性の阻害は、多数の糖質コルチコイド-関連障害、例えば、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、および高脂血症の治療における利益を有しうることが示唆される。
【００１３】
この仮説を支持するデータが公表された。最近、11βHSD1がヒトにおける中心性肥満の発病およびメタボリック症候群の出現における役割を果たしているということが報告された。11βHSD1遺伝子の発現の上昇は肥満女性における代謝異常に関連しており、この遺伝子の発現上昇は肥満個体の脂肪組織におけるコルチゾンからコルチゾールへの局所的変換の上昇に寄与していると考えられる(Engeli、et al.、(2004) Obes. Res. 12: 9-17)。
【００１４】
新規クラスの11βHSD1 阻害剤である、アリールスルホンアミドチアゾールは、マウス高血糖性株において、肝臓インスリン感受性を改善し、血糖値を低下させることが示された(Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762)。さらに最近、11βHSD1の選択的阻害剤は遺伝的に糖尿病の肥満マウスにおける重篤な高血糖を寛解させることができることが報告された。したがって、11βHSD1はメタボリック症候群の治療のための有望な医薬標的である(Masuzaki、et al.、(2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62)。
【００１５】
A.肥満およびメタボリック症候群
上記のように、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリック症候群集団の症状、例えば、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、および/または高脂血症との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの低下は、肝臓および/または末梢インスリン感受性を向上させ、内臓脂肪蓄積を強力に低減する。上記のように、11βHSD1ノックアウトマウスは高血糖に抵抗性であり、重要な肝臓糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な上昇を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。したがって、11βHSD1の阻害は、肝臓、脂肪、および/または骨格筋において多数の有益効果を有すると予測され、特にメタボリック症候群および/または肥満の成分の軽減に関する有益効果を有すると予測される。
【００１６】
B.膵臓機能
糖質コルチコイドは膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性分泌を阻害することが知られている(Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカーfa/faラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に低下している(Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 mRNAおよび活性は、ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、この活性の、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する(Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。したがって、11βHSD1の阻害は、膵臓に対する有益効果、例えば、グルコース刺激性インスリン 放出の促進効果を有すると予測される。
【００１７】
C.認知および痴呆症
穏やかな 認知障害は老化の一般的な特徴であり、最終的には痴呆症の進行につながりうる。老化した動物およびヒトの両方において、一般的認知機能の個体間相違は糖質コルチコイドに対する長期曝露における可変性と関係していた(Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰に対する慢性曝露を引き起こすHPA 軸の調節不全は認知機能の減退に寄与していると提案されている(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。 11βHSD1 は脳において豊富であり、複数の小領域、例えば、海馬、前頭葉、および小脳において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。一次(primary)海馬細胞の11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる処理は、細胞を興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド-媒介性悪化から保護する(Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは老化と関係する糖質コルチコイド-関連海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。２つの無作為二重盲検、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した(Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。したがって、11βHSD1の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を低減し、神経細胞機能に対する有害な糖質コルチコイド効果、例えば、認知障害、痴呆症、および/または抑欝に対して保護を与えると予測される。
【００１８】
D.眼圧
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために局所的および全身的に利用できる。これら治療計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼圧 (IOP)の顕著な上昇によって特徴づけられる。そのもっとも進行した非治療形態において、IOPは部分的視野欠損を導き得、最終的に失明を導きうる。IOPは水性体液産生と排液との関係によって生じる。水性体液産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排液は小柱網の細胞を介して行われる。11βHSD1はNPE 細胞に局在しており(Stokes et al. (2000) InvespHthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれら細胞における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は遊離コルチゾール濃度が水性体液中のコルチゾンを大幅に上回っている (14:1の比)という観察により確認された。眼における11βHSD1の機能的重要性は、健康ボランティアにおいて阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。カルベノキソロン処置の７日後、IOPは18%低下した。したがって、11βHSD1の眼における阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度およびIOPを低下させ、緑内障およびその他の視覚障害の管理において有益効果をもたらすと予測される。
【００１９】
E.高血圧 
脂肪細胞に駆動される高血圧性物質、例えば、レプチンおよびアンジオテンシノゲンは、肥満関連高血圧の発病に関与していると提案されている(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、様々な交感神経系経路、例えば、血圧を調節する経路を活性化できる(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は血圧の主な決定因子であることが示されている(Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織によって産生されるアンジオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、RAS 活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノゲンレベルはaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著にに上昇し、アンジオテンシン IIおよびアルドステロンも同様である(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力によりおそらくaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧の上昇が導かれる。これらマウスの低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによる処理により、この高血圧が解消した(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータにより脂肪組織および肝臓における局所的糖質コルチコイド再活性化の重要性が例証され、高血圧が11βHSD1 活性により引き起こされるか、または悪化することが示唆される。したがって、11βHSD1の阻害および脂肪および/または肝臓糖質コルチコイドレベルの低下は、高血圧および高血圧関連心血管障害に対して有益効果を有すると予測される。
【００２０】
F.骨疾患
糖質コルチコイドは骨組織に対する有害効果を有しうる。中程度の糖質コルチコイド用量への連続した曝露により骨粗鬆症が導かれ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が上昇する。インビトロでの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)と骨形成細胞(造骨細胞)との両方に対する糖質コルチコイドの有害効果が確認された。11βHSD1はおそらく破骨細胞と造骨細胞との混合物であるヒト一次造骨細胞および成体骨からの細胞の培養物中に存在していることが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小塊形成に対する糖質コルチコイドの負の効果を減弱することが示された(Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。したがって、11βHSD1の阻害は、造骨細胞と破骨細胞内の局所的糖質コルチコイド濃度を低下させ、様々な形態の骨疾患、例えば、骨粗鬆症において有益効果をもたらすと予測される。
【００２１】
11βHSD1の低分子阻害剤が、現在、例えば上記のような11βHSD1-関連疾患の治療または予防のために開発されつつある。例えば、特定のアミドに基づく阻害剤がWO 2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745、およびWO 2004/065351において報告されている。
【００２２】
11βHSD1のアンタゴニストがヒト臨床試験において評価された(Kurukulasuriya 、et al.、(2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53)。
【００２３】
糖質コルチコイド-関連障害、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症) および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)における11βHSD1の役割を示す実験データを考慮すると、11βHSD1レベルでの糖質コルチコイドシグナル伝達を調節することによるこれら代謝経路の増強または抑制を目的とする治療薬が望ましい。
【００２４】
さらに、MRは同じ親和性にてアルドステロン(その天然のリガンド)およびコルチゾールに結合するため、11βHSD1の(コルチゾン/コルチゾールに結合する) 活性部位と相互作用するよう設計される化合物は、MRとも相互作用し得、そしてアンタゴニストとして作用しうる。MRは心不全、高血圧、および関連病状、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、および脳卒中に関係するため、MR アンタゴニストが望ましく、そしてそれは複合性の、心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、脂質代謝障害、例えば、異脂肪血症または高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ならびに1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、およびインスリン抵抗性、および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関連する病状の治療に有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
上記に示したように、11βHSD1および/またはMRを標的とする新規かつ改良された薬剤が未だに必要とされている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこの問題およびその他の要求の解決を助ける。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
発明の概要
本発明は、とりわけ、式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する:
【化１】
2008504274.tif 000002
I
【化２】
2008504274.tif 000003
Ia
【化３】
2008504274.tif 000004
Ib
【化４】
2008504274.tif 000005
II
【化５】
2008504274.tif 000006
III
【化６】
2008504274.tif 000007
IV
【化７】
2008504274.tif 000008
V
【化８】
2008504274.tif 000009
VI
【化９】
2008504274.tif 000010
VII
【化１０】
2008504274.tif 000011
VIII
【化１１】
2008504274.tif 000012
IX
【化１２】
2008504274.tif 000013
X
【化１３】
2008504274.tif 000014
XI
【化１４】
2008504274.tif 000015
XII
［式中、構成メンバーは以下に定義するとおりである］。
【００２７】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRと本発明の化合物とを接触させることによる、11βHSD1またはMRを調節する方法を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRと本発明の化合物とを接触させることによる、11βHSD1またはMRを阻害する方法を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる、該細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる、該細胞におけるコルチゾールの産生の阻害方法を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。
【００３３】
本発明はさらに、治療において使用するための本明細書に記載する化合物および組成物を提供する。
【００３４】
本発明はさらに、治療において使用するための医薬の調製のための本明細書に記載する化合物および組成物を提供する。
【００３５】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、式Iの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する:
【化１５】
2008504274.tif 000016
I
［式中:
Lは、S、SOまたはSO2;
R1は、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;
R2は:
【化１６】
2008504274.tif 000017
または、
【化１７】
2008504274.tif 000018
;
R3は、HまたはC1-10 アルキル;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C(O)Ra’、C(O)ORb’、C(O)NRc’Rd’、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、１以上のR14によって置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい 4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している２つの隣接C原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい 4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している２つの隣接C原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい 4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR9は、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する;
あるいはR10およびR7は、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する;
あるいはR10およびR5は、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する;
あるいはR8およびR5は、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する;
W、W’ およびW’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル は、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’ およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’ およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル は、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい; 
Z、Z’ およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで２つの-W-X-Y-Z は、それら両方が結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W-X-Y-Z は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それら両方が結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい、3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい、5-または6- 員環 アリールまたは5-または6- 員環 ヘテロアリール基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z は、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’ は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ は、H以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
m は0、1、2、3、4または5;
q は0または1;
r は0、1、2、3、4または5;そして、
tは1または2］。
【００３６】
本発明はさらに式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する: 
【化１８】
2008504274.tif 000019
I
［式中:
Lは、S、SOまたはSO2;
R1は、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;
R2は、Hy1、Hy2またはHy3; 
R3は、HまたはC1-10 アルキル;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C(O)Ra’、C(O)ORb’、C(O)NRc’Rd’、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、１以上のR14によって置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、 それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、 それらが結合しているC原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい 4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11 はそれらが結合しているC原子と共に、 それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、 それらが結合している２つの隣接C原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい 4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、 それらが結合している２つの隣接C原子と共に、 それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい4-20 員環 シクロアルキル基または4-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR9は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR10およびR7は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR10およびR5は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
あるいはR8およびR5は、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を共に形成する ;
R13は、COOH、C(O)OR16、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’、ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルは、１以上のR14によって置換されていてもよい;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R15は、H、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’またはC(O)ORa’;
R16は、それぞれ１以上の R14によって置換されていてもよい、C1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル;
Hy1は下記式の基:
【化１９】
2008504274.tif 000020
;
Hy2は、ピペリジン-1-イル、または下記式の基:
【化２０】
2008504274.tif 000021
または、
【化２１】
2008504274.tif 000022
;
Hy3は、下記式の基: 
【化２２】
2008504274.tif 000023
;
W、W’ およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル は、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル は、それぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい; 
Z、Z’ およびZ’’ は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdによって置換されていてもよい;
ここで２つの-W-X-Y-Z は、それら両方が結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W-X-Y-Z は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それら両方が結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい、3-20 員環 シクロアルキル基または3-20 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
あるいはここで２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい5-または6- 員環 アリールまたは5-または6- 員環 ヘテロアリール基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z は、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’ は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ は、H以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’ は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRf は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは1、2、3、4または5;
nは2、3、4または5; 
qは0または1;そして、
rは1、2、3、4または5］。
【００３７】
ある態様において、R2が
【化２３】
2008504274.tif 000024
である場合、R2は、2,3-ジヒドロ-インドール-1-イルまたは2-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル以外である。
【００３８】
ある態様において、R2が、R13で置換されたピペリジン-1-イル、2-メチル-デカヒドロ-キノリン-1-イル、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-イル、1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-1-イルまたはデカヒドロ-キノリン-1-イルである場合、R1は、4-置換フェニル以外である。
【００３９】
ある態様において、R2が、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イルまたはピペリジン-1-イルである場合、R1は、１つの-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいフェニル以外である。
【００４０】
ある態様において、Lは、SO2である。
【００４１】
ある態様において、 R1は、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよい アリールまたはヘテロアリールである。
【００４２】
ある態様において、R1は、それぞれ1、2または3のハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、CNまたはNO2によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。
【００４３】
ある態様において、R1は、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいフェニルである。
【００４４】
ある態様において、R1は、非置換である。
【００４５】
ある態様において、R1は、少なくとも１つの-W-X-Y-Zによって置換されている。
【００４６】
ある態様において、R1は、少なくとも２つの-W -X-Y-Zによって置換されている。
【００４７】
ある態様において、R1は、少なくとも３つの-W -X-Y-Zによって置換されている。
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 アルコキシ、OH、ハロ、CNまたはNO2である。
【００４８】
ある態様において:
R2は;
【化２４】
2008504274.tif 000025
-W’-X’-Y’-Z’ は独立に、C(O)Ra’、C(O)ORb’、C(O)NRc’Rd’、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、１以上のハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’によって置換されていてもよい;
Ra’は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb’ は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
mは1、2、3、4または5、
である。
【００４９】
ある態様において、mは1または2である。
【００５０】
ある態様において、mは1である。
【００５１】
ある態様において、mは2である。
【００５２】
ある態様において、R2は、１つのアリールまたは１つのヘテロアリールにより置換されたピロリジニルである。
【００５３】
ある態様において、R2は、１つのヘテロアリールにより置換されたピロリジニルである。
【００５４】
ある態様において、R2は、１つのピリジニルによって置換されたピロリジニルである。
【００５５】
ある態様において:
R2は;
【化２５】
2008504274.tif 000026
R17は、それぞれ１以上の ハロ、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-4 アルコキシ、 C1-4 ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい5-または6- 員環 アリールまたは5-または6- 員環 ヘテロアリール基;そして、
q1 は0、1、2または3、
である。
【００５６】
ある態様において、q1 は0または1である。
【００５７】
ある態様において、R17は非置換 アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
【００５８】
ある態様において、R17はフェニルまたはピリジン-3-イルである。
【００５９】
ある態様において:
R2は;
【化２６】
2008504274.tif 000027
；
mは2、3、4または5;そして
２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それら両方が結合している炭素原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００６０】
ある態様において: 
R2は;
【化２７】
2008504274.tif 000028
；
環Aは、3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基; 
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2;そして、
q1およびq2 の和は 0、1、2または3、
である。
【００６１】
ある態様において、環Aは、二環式 6-14 員環 シクロアルキル基または二環式 6-14 員環 ヘテロシクロアルキル基である。
【００６２】
ある態様において: 
R2は:
【化２８】
2008504274.tif 000029
または、
【化２９】
2008504274.tif 000030
;
Q1は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
環Bは、縮合 5-または6- 員環 アリールまたは縮合 5-または6- 員環 ヘテロアリール基;
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2;
q3 は0、1または2;そして、
q1、q2 およびq3の和は 0、1、2または3、
である。
【００６３】
ある態様において、Q1およびQ2は共に、1、2または3の環形成原子を有する部分を形成する。さらなる態様において、Q1およびQ2は互いに結合する場合、O-OまたはO-S 環形成結合以外を有する部分を形成する。
【００６４】
ある態様において、Q1は、O、S、NH、CH2またはCO、ここで該NHおよびCH2のそれぞれは、-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい。
【００６５】
ある態様において、Q2は、O、S、NH、CH2、CO、またはSO2、ここで該NHおよびCH2のそれぞれは、-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい。
【００６６】
ある態様において、Q1およびQ2の一方はCH2 であり他方はO、S、NHまたはCH2であり、ここで該NHおよびCH2のそれぞれは、-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい。
【００６７】
ある態様において、Q1およびQ2の一方はCH2である。
【００６８】
ある態様において、Q1およびQ2は両方CH2である。
【００６９】
ある態様において、Q1およびQ2の一方はOである。
【００７０】
ある態様において、Q1およびQ2の一方はCOである。
【００７１】
ある態様において、Q1およびQ2の一方はCH2であり他方はOである。
【００７２】
ある態様において、Q1およびQ2の一方はCOであり他方はOである。
【００７３】
ある態様において、q1 は0または1である。
【００７４】
ある態様において、q1 は0である。
【００７５】
ある態様において、q2 は0または1である。
【００７６】
ある態様において、q2 は0である。
【００７７】
ある態様において、q3 は0または1である。
【００７８】
ある態様において、q3 は0である。
【００７９】
ある態様において、q1、q2およびq3はそれぞれ0である。
【００８０】
ある態様において、環Bは、縮合 6-員環 アリールまたは縮合 6-員環 ヘテロアリール基である。
【００８１】
ある態様において、環Bは、縮合 ベンゼン環である。
【００８２】
ある態様において: 
R2は:
【化３０】
2008504274.tif 000031
または
【化３１】
2008504274.tif 000032
;
Q1は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
Q3およびQ4  は、それぞれ独立に、 CHまたはN;
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2;
q3 は0、1または2; そして、
q1、q2およびq3の和は0、1、2または3、
である。
【００８３】
ある態様において、Q3は、-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいCHである。
【００８４】
ある態様において、Q4 は、-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいCHである。
【００８５】
ある態様において、Q3はCHそしてQ4はCHであり、それぞれ-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい。
【００８６】
ある態様において:
R2は;
【化３２】
2008504274.tif 000033
； 
mは2、3、4または5;そして
２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している２つの隣接原子と共に、それぞれ1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８７】
ある態様において: 
R2は: 
【化３３】
2008504274.tif 000034
;
環A ’は、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6-員環 ヘテロアリール基、縮合 3-14 員環 シクロアルキル基または縮合 3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基;
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2;そして、
Q1およびQ2の和は0、1、2または3、
である。
【００８８】
ある態様において、環A ’は、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6- 員環 ヘテロアリール基である。
【００８９】
ある態様において、環A ’は、縮合 6-員環 アリールまたは縮合 6-員環 ヘテロアリール基である。
【００９０】
ある態様において、環A ’は 縮合 ベンゼン環である。
【００９１】
ある態様において、A’ は、縮合 二環式 6-14 員環 シクロアルキル基または縮合 二環式 6-14 員環 ヘテロシクロアルキル基である。
【００９２】
ある態様において: 
R2は: 
【化３４】
2008504274.tif 000035
;
Q1は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
環Bは、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6-員環 ヘテロアリール基;
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2;
q3 は0、1または2; そして、
q1、q2およびq3の和は 0、1、2または3、
である。
【００９３】
ある態様において: 
R2は: 
【化３５】
2008504274.tif 000036
;
Q1は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
Q3、 Q4、Q5およびQ6 は、それぞれ独立に、 CHまたはN;
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2;
q3 は0、1または2; そして、
q1、q2およびq3の和は 0、1、2または3、
である。
【００９４】
ある態様において: 
R2は: 
【化３６】
2008504274.tif 000037
;
環A ’’は、3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基、ただし環A’’は1,3-ジオキソラン以外;
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2; そして
q1およびq2の和は 0、1、2または3、
である。
【００９５】
ある態様において、環A ’’は、二環式 6-14 員環 シクロアルキル基または二環式 6-14 員環 ヘテロシクロアルキル基である。
【００９６】
ある態様において、環A ’’は、二環式 6-14 員環 シクロアルキル基である。
【００９７】
ある態様において、環A ’’は、二環式 6-14 員環 ヘテロシクロアルキル基である。
【００９８】
ある態様において: 
R2は: 
【化３７】
2008504274.tif 000038
または、
【化３８】
2008504274.tif 000039
;
Q1は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
環B は、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6-員環 ヘテロアリール基;
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2;
q3 は0、1または2; そして
q1、q2およびq3の和は 0、1、2または3、
である。
【００９９】
ある態様において: 
R2は:
【化３９】
2008504274.tif 000040
または、
【化４０】
2008504274.tif 000041
;
Q1は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
Q3 およびQ4 は、それぞれ独立に、 CHまたはN;
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2;
q3 は0、1または2;そして、
q1、q2およびq3の和は 0、1、2または3、
である。
【０１００】
ある態様において、R2は、少なくとも１つの アリール、ヘテロアリールまたはC(O)OR16により置換されたピペリジン-1-イルである。
【０１０１】
ある態様において: 
R2は: 
【化４１】
2008504274.tif 000042
【化４２】
2008504274.tif 000043
または、
【化４３】
2008504274.tif 000044
;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R16は、それぞれ１以上の R14によって置換されていてもよい C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル;
R17は、それぞれ１以上の ハロ、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい 5-または6- 員環 アリールまたは5-または6- 員環 ヘテロアリール基;そして、
q1 は0、1、2または3、
である。
【０１０２】
ある態様において:
R2は;
【化４４】
2008504274.tif 000045
R15は、H、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’ またはC(O)ORa’;
rは、1、2、3、4または5; そして、
-W’-X’-Y’-Z’ は独立に C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 アルコキシ、OH、ハロ、CNまたはNO2、
である。
【０１０３】
ある態様において、rは1または2である。
【０１０４】
ある態様において、rは1である。
【０１０５】
ある態様において、R4 はHである。
【０１０６】
ある態様において、R5 はHである。
【０１０７】
ある態様において、R6 はHである。
【０１０８】
ある態様において、R7 はHである。
【０１０９】
ある態様において、R8 はHである。
【０１１０】
ある態様において、R9 はHである。
【０１１１】
ある態様において、R10 はHである。
【０１１２】
ある態様において、R11 はHである。
【０１１３】
ある態様において、R13 はC(O)OR16、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１１４】
ある態様において、R13 はC(O)OR16またはアリールである。
【０１１５】
ある態様において、R13はフェニルである。
【０１１６】
ある態様において、R13はC(O)O-C1-4 アルキルである。
【０１１７】
ある態様において、R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、OHまたはアリールである。
【０１１８】
ある態様において、R15は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１１９】
ある態様において、R15は、アリールである。
【０１２０】
ある態様において、R15は、フェニルである。
【０１２１】
ある態様において、R16は、C1-4 アルキルである。
【０１２２】
ある態様において、R17は、5-または6-員環 アリールまたは5-または6-員環 ヘテロアリール基である。
【０１２３】
ある態様において、R17は、6-員環 アリールまたは6-員環 ヘテロアリール基である。
【０１２４】
ある態様において、R17は、フェニルまたはピリジニルである。
【０１２５】
ある態様において:
Lは、SO2;
R1は:
【化４５】
2008504274.tif 000046
;
R2は:
【化４６】
2008504274.tif 000047
(A)
【化４７】
2008504274.tif 000048
(B)
【化４８】
2008504274.tif 000049
(C)
【化４９】
2008504274.tif 000050
(D)
【化５０】
2008504274.tif 000051
(E)
【化５１】
2008504274.tif 000052
(F)
【化５２】
2008504274.tif 000053
(G)
【化５３】
2008504274.tif 000054
(H)
または、
【化５４】
2008504274.tif 000055
(I)
R3は、H;
R17は、それぞれ１以上の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール;
環Aは、3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基; 
環A ’は、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6-員環 ヘテロアリール基、縮合 3-14 員環 シクロアルキル基または縮合 3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基;
環A ’’は、二環式 6-14 員環 シクロアルキル基または二環式 6-14 員環 ヘテロシクロアルキル基;
-W-X-Y-Z および-W’’-X’’-Y’’-Z’’ は、それぞれ独立に、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 アルコキシ、OH、ハロ、CNまたはNO2;
p は0、1、2または3;
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2; 
q1およびq2の和は 0、1、2または3; 
qは1;そして、
rは1、2、3、4または5、
である。
【０１２６】
ある態様において、本発明の化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグは式 Iaを有する:
【化５５】
2008504274.tif 000056
Ia
［式中、構成可変部は上記に定義したとおり:
R2は:
【化５６】
2008504274.tif 000057
(A)
【化５７】
2008504274.tif 000058
(B)
【化５８】
2008504274.tif 000059
(C)
【化５９】
2008504274.tif 000060
(D)
【化６０】
2008504274.tif 000061
(E)
【化６１】
2008504274.tif 000062
(F)
【化６２】
2008504274.tif 000063
(G)
【化６３】
2008504274.tif 000064
(H)
または、
【化６４】
2008504274.tif 000065
(I);
R17は、それぞれ１以上の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール;
環Aは、3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基; 
環A ’は、縮合 5-または6-員環 アリールまたは縮合 5-または6-員環 ヘテロアリール基、縮合 3-14 員環 シクロアルキル基または縮合 3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基;
環A ’’は、3-14 員環 シクロアルキル基または3-14 員環 ヘテロシクロアルキル基、ただし環A’’は1,3-ジオキソラン以外;
p は0、1、2または3;
q1 は0、1または2;
q2 は0、1または2;
q1およびq2の和は 0、1、2または3;そして、
rは1、2、3、4または5］。
【０１２７】
本発明はさらに式 Ibの化合物またはその医薬上許容される塩およびプロドラッグを提供する:
【化６５】
2008504274.tif 000066
Ib
［式中、構成可変部は上記に定義したとおり］。
【０１２８】
ある態様において:
-W-X-Y-Z および-W’-X’-Y’-Z’ は、それぞれ独立に、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、CNまたはNO2; そして、
p は0、1、2または3、
である。
【０１２９】
ある態様において、p は0、1または2である。
【０１３０】
ある態様において、p は0または1である。
【０１３１】
ある態様において、Lは、SO2である。
【０１３２】
本発明はさらに、式II、III およびIVの化合物またはその医薬上許容される塩およびプロドラッグを提供する:
【化６６】
2008504274.tif 000067
II
【化６７】
2008504274.tif 000068
III
【化６８】
2008504274.tif 000069
IV
［式中、構成可変部は上記に定義したとおり］。
【０１３３】
本発明はさらに、式V、VI、VII、VIII、IX、X、XII およびXIIの化合物またはその医薬上許容される塩およびプロドラッグを提供する:
【化６９】
2008504274.tif 000070
V
【化７０】
2008504274.tif 000071
VI
【化７１】
2008504274.tif 000072
VII
【化７２】
2008504274.tif 000073
VIII
【化７３】
2008504274.tif 000074
IX
【化７４】
2008504274.tif 000075
X
【化７５】
2008504274.tif 000076
XI
【化７６】
2008504274.tif 000077
XII
［式中、構成可変部は上記に定義したとおり］。
【０１３４】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【０１３５】
可変部が２回以上現れる本発明の化合物について、各可変部はその可変部を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、ある構造が同じ化合物上に同時に存在する２つのR 基を有すると記載されている場合; その２つの R基はRについて定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分を表しうる。別の例において、所望により複数の置換基は以下の形態にて命名される場合:
【化７７】
2008504274.tif 000078
置換基 Rは環の上にs回存在し得、Rはそれぞれ異なる部分であり得ることが理解される。さらに、上記例において、可変部Qは水素を含むよう定義され、例えば、QがCH2、NH、等である場合、あらゆる浮上(floating)置換基、例えば、上記例におけるRはQ 可変部の水素および環上のその他の非可変成分における水素を置換することが出来る。
【０１３６】
本明細書において用いる場合、「置換された」または「置換」の語は、水素原子をH以外の部分により交換することを意味する。例えば、「N-置換ピペリジン-4-イル」とは、ピペリジニルのNHの非水素置換基、例えば、アルキルによる交換をいう。別の例において、「4-置換フェニル」とは、フェニルの4-位の上のH原子の非水素置換基、例えばクロロによる置換をいう。
【０１３７】
さらに本発明の化合物は安定であることに注意されたい。本明細書において用いる場合「安定」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるのに十分に堅固である化合物をいい、好ましくは有効な治療薬への製剤を行うことが出来るものである。
【０１３８】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【０１３９】
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。「アルキレニル」の語は、二価のアルキル結合基をいう。
【０１４０】
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニルなどが挙げられる。「アルケニレニル」の語は、二価の結合アルケニル基をいう。C1 アルケニレニルの例は-CH=である。
【０１４１】
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレニル」の語は、二価の結合アルキニル基をいう。
【０１４２】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【０１４３】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
【０１４４】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)環系でもよく、2環、3環または4環スピロ系(例えば、8〜20の環形成原子を有する)でもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ、ピリドまたはチエノ誘導体なども含まれる。シクロアルキル基の炭素原子は例えばオキソまたはスルフィド基を有して酸化されて、COまたはCSを形成してもよい。
【０１４５】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環である。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、N-オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
【０１４６】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、１以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS 原子によって置換されている非-芳香族複素環をいう。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、ヘテロ環、例えば、インドレンおよびイソインドレン 基のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は単環または多環 (例えば、2、3、4またはそれ以上の縮合環を有するか、または2-環、3-環、4-環 スピロ系(例えば、8〜20の環形成原子を有する)を有する)であってよい。ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子または炭素原子は、１または２のオキソまたはスルフィド基を有してSO、SO2、CO、NO等を形成するよう酸化されていてもよい。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の三重結合を含む。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ならびに 3H-イソベンゾフラン-1-オン、1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン、 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾール 1,1-ジオキシドのラジカルなどが挙げられる。
【０１４７】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０１４８】
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
【０１４９】
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
【０１５０】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
【０１５１】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
【０１５２】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１５３】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１５４】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０１５５】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割剤」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１５６】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１５７】
本発明の化合物は互変異性形態、例えば ケト-エノール互変異性体も含む。
【０１５８】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１５９】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【０１６０】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１６１】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１６２】
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
【０１６３】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
【０１６４】
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１６５】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１６６】
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１６７】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の反応経路および技術を用いて調製することが出来る。 
【０１６８】
一連の式 4のピペリジン-3-カルボキサミドは、スキーム 1に示す方法により調製した 。1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸 1を環状アミン R2Hとカップリング試薬 、例えば、BOPを用いてカップリングさせると（ここでR2 は上記に定義したとおり (例えば、R2Hは、それぞれアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル等によって置換されていてもよいピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、または(1R)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン等)）所望の生成物 2が得られる。2のBoc 保護基を塩化メチレン中のTFAにより除き、アミノ 塩 3を得、これを直接様々な スルフェニルクロリドR1SClまたはスルホニル クロリドR1SO2Cl（ここでR1は、環状部分 、例えば、 アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル ）とカップリングさせると式 4の最終化合物が得られた。スルフェニル クロリドR1SClを用いる場合、結果として得られる チオ-ピペリジン化合物 4 (ここでLは、S)の硫黄原子は酸化剤、例えば、 m-CPBAにより酸化すると、対応する スルフィンアミドまたはスルホンアミド 4 (ここでLは、SOまたはSO2)が得られる。
【０１６９】
スキーム 1
【化７８】
2008504274.tif 000079
【０１７０】
一連の式 5のピペリジン-3-カルボキサミドはスキーム 2に記載の方法により調製される。エチル ピペリジン-3-カルボキシラート 6を (Boc)2Oで処理するとBoc-保護化合物 7が得られる。化合物 7を次いでLiHMDSで処理し、そして有機ハロゲン化物 R3X (X はハロであり、R3はC1-10 アルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル 等であり得る)によりアルキル化するとカップリング生成物 8が得られる。8のエチル エステルを環状アミン R2H （ここでR2 は上記に定義したとおり (例えば R2Hは、それぞれアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルによって置換されていてもよいピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、または(1R)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン等）)を用いて直接対応する アミド9に変換する。化合物 9のBoc 基をTFAにより除去するとTFA 塩 10が得られ、これを様々な スルフェニル クロリドR1SClまたはスルホニル クロリドR1SO2Cl （ここでR1は、環状部分 、例えば、 アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル）とカップリングさせると所望のカップリング生成物 5が得られる。スルフェニル クロリドR1SClを用いる場合、結果として得られる チオ-ピペリジン生成物5 (ここでLは、S)の硫黄原子は酸化剤、例えば、 m-CPBAによって酸化すると、対応する スルフィンアミドまたはスルホンアミド 生成物5 (ここでLは、SOまたはSO2)が得られる。
【０１７１】
スキーム 2
【化７９】
2008504274.tif 000080
【０１７２】
一連の 3-置換ピロリジン 13および15はスキーム 3 (R’は例えば、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル等)に示す方法により調製することが出来る。化合物 11を有機リチウムまたはグリニャール試薬で処理すると アルコール 12が得られる。12 の Boc 保護基はTFAでの処理により除くことが出来、3-置換ピロリジン 13が得られる。あるいは、12をHClで処理すると不飽和化合物 14が得られ、これを水素化すると 3-置換ピロリジン 15が得られる。
【０１７３】
スキーム 3
【化８０】
2008504274.tif 000081
【０１７４】
一連の 3-置換ピロリジン16 はスキーム 4(Arは芳香族部分、例えば、 フェニルまたはピリジル)に示す方法により調製することが出来る。順に、アリール ブロミドまたはヘテロアリール ブロミドによる不飽和化合物 17のPd 触媒カップリング反応、次いで水素化を行うことにより、所望の 3-置換 ピロリジン 16が得られる。
【０１７５】
スキーム 4
【化８１】
2008504274.tif 000082
【０１７６】
一連の 3-ヒドロキシル-4-置換ピロリジン19はスキーム 5 (Arは、芳香族部分 、例えば、 フェニルまたはピリジル)に示す方法により調製することが出来る。不飽和化合物 17をmCPBAと反応させると対応する エポキシドが得られ、これをAl(Me)3またはその他のルイス酸の存在下で有機リチウムまたはグリニャール試薬で処理すると、所望の アルコール18が得られる。最後に、水素化分解により所望の 3-ヒドロキシル-4-置換 ピロリジン19が得られる。
【０１７７】
スキーム 5
【化８２】
2008504274.tif 000083
【０１７８】
一連の 化合物20 (3,3-ジ置換ピロリジンまたはピペリジン、nは1)はスキーム 6 (Arは、芳香族部分 、例えば、 フェニルまたはピリジル)に示す方法により調製することが出来る。ケトン 21を適当な Wittig 試薬で処理するとオレフィン化合物22が得られる。22と有機銅塩 Ar2CuLiとの反応により対応する 1,4 付加生成物23が得られる。23のCbz 保護基を水素化により切断すると所望の 3,3-ジ置換ピロリジンまたは 3,3-ジ置換ピペリジン20 (ここでnは1)が得られる。
【０１７９】
スキーム 6
【化８３】
2008504274.tif 000084
【０１８０】
ピロリジン 24はスキーム 7にしたがって調製できる。ヨウ化アリール 25とイソプロピルマグネシウムブロミドとのハロゲン金属交換、次いでN-Boc-3-オキソ-ピロリジンとの反応によりらせん状ラクトン 26が得られ、このBoc 基の酸による切断により所望の ピロリジン 24が得られる。
【０１８１】
スキーム 7
【化８４】
2008504274.tif 000085
【０１８２】
あるいは、ピロリジン 27はスキーム 8にしたがって調製できる。カルボン酸 28のオルトリチオ化、次いで結果として得られる 有機リチウムとN-Boc-3-オキソ-ピロリジンとの反応によりらせん状ラクトン 29が得られ、このBoc 基の酸による切断により所望の ピロリジン 27が得られる。
【０１８３】
スキーム 8
【化８５】
2008504274.tif 000086
【０１８４】
式 30のN-Boc-2-アリールピペラジンはスキーム 9 (Arは、芳香族部分 、例えば、 アリールまたはヘテロアリール) にしたがって調製できる。EtONaの存在下ブロモ エステル 31をエチレンジアミンと反応させると2-アリール-3-オキソ-ピペラジン 32が得られる。Boc2Oによる保護、次いで、LAH 還元により所望の 一保護 2-アリールピペラジン 30が得られる。
【０１８５】
スキーム 9
【化８６】
2008504274.tif 000087
【０１８６】
ピロリジン 64はスキーム 10に示す方法にしたがって調製できる。
【０１８７】
スキーム 10
【化８７】
2008504274.tif 000088
【０１８８】
方法
本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRを、該酵素または受容体を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素または受容体(11βHSD1 および/または MR)の調節を必要とする個体において、11βHSD1 および/または MRの活性を調節する量の本発明の化合物を投与することによる、11βHSD1 および/または MRの活性の調節にも利用できる。
【０１８９】
本発明はさらに細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法または細胞におけるコルチゾール産生の阻害方法を提供し、ここで、コルチゾールへの変換またはコルチゾールの産生は、少なくとも部分的には、11βHSD1 活性により媒介される。コルチゾンからコルチゾールおよびその逆の変換速度の測定方法、ならびにコルチゾンおよびコルチゾールの細胞中レベルの測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０１９０】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる細胞のインスリン感受性を上昇させる方法を提供する。インスリン感受性の測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０１９１】
本発明はさらに個体(例えば、患者)における11βHSD1 および/または MRの活性または発現、例えば、異常な活性および過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、該酵素または受容体の発現または活性に直接的または直接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 11βHSD1-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。
【０１９２】
11βHSD1-関連疾患の例としては、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、痴呆症、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、および炎症が挙げられる。さらなる11βHSD1-関連疾患の例としては、メタボリック症候群、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) が挙げられる。
【０１９３】
本発明はさらに、MRと本発明の化合物、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、または組成物とを接触させることによるMR 活性の調節方法を提供する。ある態様において、 調節は阻害であり得る。さらなる態様において、アルドステロンのMR (細胞中にあるものでもよい)への結合を阻害する方法が提供される。MR 活性およびアルドステロン結合阻害の測定方法は、当該技術分野において常套的である。
【０１９４】
本発明はさらにMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。MRの活性または発現に関連する疾患の例としては、これらに限定されないが、高血圧、および心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、インスリン抵抗性および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関するものが挙げられる。
【０１９５】
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。ある態様において、細胞は、脂肪細胞、膵臓細胞、肝細胞、神経細胞、または眼を構成する細胞である。
【０１９６】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、11βHSD1 酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、 11βHSD1を有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、11βHSD1 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０１９７】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０１９８】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防(非限定的な例は、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の予防）; 
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止)であり、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の進行の阻害、ウイルス感染の場合はウイルス量の安定化;および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の重篤度の低下、またはウイルス感染の場合はウイルス量の低下。
【０１９９】
医薬製剤および剤形 
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
【０２００】
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０２０１】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０２０２】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０２０３】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０２０４】
活性化合物は広範な用量範囲で活性であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０２０５】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０２０６】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０２０７】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０２０８】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０２０９】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０２１０】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０２１１】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０２１２】
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
【０２１３】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は放射標識された本発明の化合物に関し、それは放射性イメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素の局在決定および定量のため、および、放射標識化合物の結合の阻害によるリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる放射標識化合物を含む酵素アッセイも包含する。
【０２１４】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロ受容体標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０２１５】
「放射標識された」または「標識された」化合物は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０２１６】
放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、本発明の化合物に適用され、当該技術分野において周知である。
【０２１７】
放射標識された本発明の化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイに用いることが出来る。一般的に言えば、新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、放射標識された本発明の化合物の酵素への結合を低下させる能力について評価されうる。したがって、酵素への結合について放射標識化合物と競合する被験化合物の能力は、直接的にその結合親和性に相関する。
【０２１８】
キット
本発明はまた、例えば、11βHSD1-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０２１９】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例部分の化合物は、本明細書に提供する１以上のアッセイによると、11βHSD1またはMRの阻害剤またはアンタゴニストであることが判明した。
【実施例】
【０２２０】
実施例１
【化８８】
2008504274.tif 000089
【０２２１】
３-(１-{[１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-イル]カルボニル}ピロリジン-３-イル)ピリジン:
ステップ１
【０２２２】
１-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-３-カルボン酸(４６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、３-ピロリジン-３-イルピリジン(３０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(９４ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)のメチレンクロライド(１.０ｍＬ)溶液へＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(４６μL、０.２６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーにて直接精製して６５ｍｇ(収率：８９%)のtert-ブチル３-[(３-ピリジン-３-イルピロリジン-１-イル)カルボニル]ピペリジン-１-カルボキシレートを得た。
【０２２３】
ステップ２
【０２２４】
tert-ブチル３-[(３-ピリジン-３-イルピロリジン-１-イル)カルボニル]ピペリジン-１-カルボキシレート(６５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)の１.０ｍＬメチレンクロライドと１.０ｍＬTFAの溶液を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮して８８ｍｇ(１００%)の３-[１-(ピペリジン-３-イルカルボニル)ピロリジン-３-イル]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸)を得た。
【０２２５】
ステップ３
【０２２６】
３-[１-(ピペリジン-３-イルカルボニル)ピロリジン-３-イル]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸)(２１ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)、ベンゼンスルホニルクロライド(５.５μL、０.０４３ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(２１μL、０.１５１ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(２００μl)中の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を直接ＨＰＬＣで精製して１５.２ｍｇの目的生成物を得た(収率：８８%).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４００.０(Ｍ+Ｈ）＋
【０２２７】
実施例２
【化８９】
2008504274.tif 000090
【０２２８】
３-[１-({１-[(２-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)ピロリジン-３-イル]ピリジン
３-[１-(ピペリジン-３-イルカルボニル)ピロリジン-３-イル]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸)(２１ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)、o-ニトロベンゼンスルホニルクロライド(９.５ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２１μL、０.１５１ｍｍｏｌ)アセトニトリル(２００μL)中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を直接ＨＰＬＣで精製して１３.６ｍｇの目的生成物を得た(収率：７１%).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４５.０(Ｍ+Ｈ）＋
【０２２９】
実施例３
【化９０】
2008504274.tif 000091
【０２３０】
３-(１-{[(３Ｒ)-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-イル]カルボニル}ピロリジン-３-イル)ピリジン
ステップ１
【０２３１】
エチル(３Ｒ)-ピペリジン-３-カルボキシレート(２００ｍｇ.１.２７ｍｍｏｌ)、ベンゼンスルホニルクロライド(１６２μL、１.２７ｍｍｏｌ)、およびトリエチルアミン(２６６μL、１.９１ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(２.０ｍＬ)中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１N ＨＣｌ溶液、水、塩水（brine）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥剤を除去した後、溶液を濃縮して濃縮物を次のステップに直接用いた。
【０２３２】
ステップ２
【０２３３】
ステップ２で得た濃縮物のＴＨＦ-水溶液へ１当量のLiOHを添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで１N ＨＣｌ溶液で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水（brine）で１回洗浄し、Na２ＳO４上で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して(３Ｒ)-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボン酸を得た。
【０２３４】
ステップ３
【０２３５】
(３Ｒ)-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボン酸(１７ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ)、３-ピロリジン-３-イルピリジン(９.４ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ)およびベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(２９.３ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ)のメチレンクロライド(２００μL)溶液へＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１６.５μL、０.０９５ｍｍｏｌ)を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、直接分取用ＨＰＬＣで精製して２２ｍｇの生成物を得た(収率：８７%).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４００.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８２１.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２３６】
実施例４
【化９１】
2008504274.tif 000092
【０２３７】
３-[１-({(３Ｒ)-１-[(２-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)ピロリジン-３-イル]ピリジン
ステップ１
【０２３８】
エチル(３Ｒ)-ピペリジン-３-カルボキシレート(２００ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ)、o-ニトロ-ベンゼンスルホニルクロライド(２８０ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(２６６μL、１.９１ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(２.０ｍＬ)中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、塩水(brine)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して濃縮物を得た。
【０２３９】
ステップ２
【０２４０】
ステップ１で得た濃縮物をＴＨＦ−水へ溶解し、次いで１当量のＬｉＯＨを添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、１N ＨＣｌ溶液にて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水(brine)で洗浄し、Na２ＳO４上で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して濃縮物を得た。
【０２４１】
ステップ３
【０２４２】
(３Ｒ)-１-[(２-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボン酸(１６ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ)、３-ピロリジン-３-イルピリジン(７.５ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ)、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(２３.６ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ)、およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１３.３μL、０.０７６ｍｍｏｌ)のメチレンクロライド(２００μL)中の混合物を室温で２時間攪拌し、反応混合物を直接分取用ＨＰＬＣで精製して２２ｍｇの生成物を得た(収率：９７%)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；４６７.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２４３】
実施例５
【化９２】
2008504274.tif 000093
【０２４４】
２-メチル-１-フェニル-４-{[１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-イル]カルボニル}ピペラジン:
ステップ１
【０２４５】
１-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-３-カルボン酸(５.０g、２２ｍｍｏｌ)のベンゼン(４０ｍＬ)溶液へベンジルブロミド(２.８５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ)、次いで１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(３.２９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ)を攪拌しながら添加した。３時間攪拌したのち、固形分をろ別した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、１０%クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水(brine)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して定量的に３-ベンジル１-tert-ブチルピペリジン-１、３-ジカルボキシレートを得た。
【０２４６】
ステップ２
【０２４７】
ステップ１の生成物をメチレンクロライド(１０ｍＬ)-TFA (１０ｍＬ)で１.５時間処理した。溶液を濃縮して定量的にベンジルピペリジン-３-カルボキシレートトリフルオロ酢酸を得た。
【０２４８】
ステップ３
【０２４９】
１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボン酸(２０ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ)およびベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(３６ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２００μL)溶液へ２-メチル-１-フェニルピペラジン(１３ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ)、続いてＮ,Ｎジイソプロピルエチルアミン(２６μL、０.１５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、調製用ＨＰＬＣにて精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４５０.０（Ｍ＋Ｎａ）＋;８７７.５、（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２５０】
実施例６
【化９３】
2008504274.tif 000094
【０２５１】
３-フェニル-１-{[１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３イル]カルボニル}ピペリジン:
本化合物を実施例５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８４７.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２５２】
実施例７
【化９４】
2008504274.tif 000095
【０２５３】
１'-{[１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-イル]カルボニル}-１、３-ジヒドロスピロ-[インデン-２、４'-ピペリジン]
本化合物を実施例５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８９９.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２５４】
実施例８
【化９５】
2008504274.tif 000096
【０２５５】
２-{[１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-イル]カルボニル}-２、３、３a、４、５、９ｂ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[e]イソインドール
本化合物を実施例５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８７１.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２５６】
実施例９
【化９６】
2008504274.tif 000097
【０２５７】
１'-{[１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-イル]カルボニル}-３Ｈ-スピロ[２-ベンゾフラン-１,４'-ピペリジン]:
本化合物を実施例５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；４６３.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２５８】
実施例１０
【化９７】
2008504274.tif 000098
【０２５９】
１'-{[１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-イル]カルボニル}-３Ｈ-スピロ[２-ベンゾフラン-１,３'-ピロリジン]-３-オン
本化合物を実施例５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；４６２.９（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２６０】
実施例１１
【化９８】
2008504274.tif 000099
【０２６１】
３-[(４-フェニルピペリジン-１-イル)カルボニル]-１(フェニルスルホニル)ピペリジン:
本化合物を実施例５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８４７.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２６２】
実施例１２
【化９９】
2008504274.tif 000100
【０２６３】
エチル１-{[１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-イル]カルボニル}ピペリジン-２-カルボキシレート
本化合物を実施例５と同様の方法を用いて調製した。収率：１００%.ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８３９.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２６４】
実施例１３
【化１００】
2008504274.tif 000101
【０２６５】
１-{[(３Ｒ)-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-イル]カルボニル}-１,２,３,４-テトラヒドロキノリン
本化合物を実施例４と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；４０７.０（Ｍ＋Ｎａ）＋;７９１.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２６６】
実施例１４
【化１０１】
2008504274.tif 000102
【０２６７】
１-({(３Ｒ)-１-[(２-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)-１,２,３,４-テトラヒドロキノリン
本化合物を実施例４と同様の方法を用いて調製した。収率：２９%.ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；４５３.１（Ｍ＋Ｎａ）＋;８８１.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２６８】
実施例１５
【化１０２】
2008504274.tif 000103
【０２６９】
１-(フェニルスルホニル)-３-(ピペリジン-１-イルカルボニル)ピペリジン:
本化合物を実施例５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；６９５.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２７０】
実施例１６
【化１０３】
2008504274.tif 000104
【０２７１】
(４aR、８aＳ)-２-({(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)デカヒドロイソキノリン
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４４６.１（Ｍ＋Ｎａ）＋;８９９.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２７２】
実施例１７
【化１０４】
2008504274.tif 000105
【０２７３】
(４aR、８aＳ)-２-({(３Ｓ)-１-[(２、３-ジクロロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)デカヒドロイソキノリン
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５９.０(Ｍ+Ｈ）＋
【０２７４】
実施例１８
【化１０５】
2008504274.tif 000106
【０２７５】
(３Ｓ)-１-({(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)ピペリジン-３-カルボン酸
本化合物を実施例１のステップ３と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９.０(Ｍ+Ｈ）＋
【０２７６】
実施例１９
【化１０６】
2008504274.tif 000107
【０２７７】
１-({(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)デカヒドロキノリン
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３９.１(Ｍ+Ｈ）＋
【０２７８】
実施例２０
【化１０７】
2008504274.tif 000108
【０２７９】
１-({(３Ｓ)-１-[(３-ブロモフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)デカヒドロキノリン
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７０.０(Ｍ+Ｈ）＋
【０２８０】
実施例２１
【化１０８】
2008504274.tif 000109
【０２８１】
３-[(３Ｒ)-１-({(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)ピロリジン-３-イル]ピリジン
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４８.１(Ｍ+Ｈ）＋
【０２８２】
実施例２２
【化１０９】
2008504274.tif 000110
【０２８３】
３-[(３Ｓ)-１-({(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)ピロリジン-３-イル]ピリジン
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４８.１(Ｍ+Ｈ）＋
【０２８４】
実施例２３
【化１１０】
2008504274.tif 000111
【０２８５】
(３aR、７aＳ)-２-({(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)オクタヒドロ-１Ｈ-イソインドール
本化合物を実施例３と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２５.１(Ｍ+Ｈ）＋
【０２８６】
実施例２４
【化１１１】
2008504274.tif 000112
【０２８７】
(３Ｓ)-３-[(４-フェニルピペリジン-１-イル)カルボニル]-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８４７.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２８８】
実施例２５
【化１１２】
2008504274.tif 000113
【０２８９】
３-[１-({(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)ピロリジン-３-イル]ピリジン
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４７０.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２９０】
実施例２６
【化１１３】
2008504274.tif 000114
【０２９１】
３-[１-({(３Ｓ)-１-[(２-クロロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルボニル)ピロリジン-３-イル]ピリジン
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８８９.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２９２】
実施例 A
11βHSD1の酵素アッセイ
すべてのインビトロ アッセイは11βHSD1 活性のソースとして清澄化した可溶化液を用いて行った。エピトープタグ付加した形態の全長ヒト 11βHSD1を発現するHEK-293 一過性トランスフェクタントを遠心分離により収集した。およそ 2 x 107 細胞を40 mLの 溶解バッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2および250 mM スクロース) に再懸濁し、微少流動化剤(microfluidizer)中に溶解した。可溶化液を遠心分離により清澄化し、上清をアリコートとし、凍結した。
【０２９３】
被験化合物による11βHSD1の阻害をインビトロでシンチレーション近接アッセイ (SPA)により評価した。乾燥被験化合物をDMSO中に5 mMとなるように溶解した。これらをDMSOに希釈し、SPA アッセイに好適な濃度とした。0.8 μLの化合物の2-倍段階希釈をDMSO中に 384 ウェルプレート上にドットとし、3 logの化合物濃度が包含されるようにした。20 μLの清澄化した可溶化液を各ウェルに添加した。反応をアッセイバッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2)中に終濃度400μM NADPH、25 nM 3H-コルチゾンおよび0.007% Triton X-100となるように20 μLの基質-補因子混合物を添加することにより開始した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。反応を10μM カルベノキソロンおよびコルチゾール-特異的モノクローナル抗体とともにプレインキュベートした40 μLの抗-マウス被覆SPA ビーズの添加によりクエンチした。クエンチしたプレートをTopcount シンチレーションカウンターでの読みの前に最小30 分間室温でインキュベートした。  可溶化液を含まない対照、阻害された可溶化液を含む対照、およびmAbを含まない対照もルーチン的に行った。かかる条件下で非阻害反応において11βHSD1によりおよそ 30%の入力コルチゾンが減少した。 
【０２９４】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満であった被験化合物を活性であるとみなした。
【０２９５】
実施例 B
HSD 活性についての細胞に基づくアッセイ 
末梢血単核細胞(PBMC)を正常ヒトボランティアからFicoll 密度遠心分離により単離した。細胞を96 ウェルプレート中の200 μLのAIM V (Gibco-BRL) 培地に4x105 細胞/ウェルにて播種した。細胞を50 ng/ml 組換え ヒト IL-4 (R＆D Systems)により一晩刺激した。翌朝、200 nM コルチゾン(Sigma) を様々な濃度の化合物の存在下または非存在下で添加した。細胞を48 時間インキュベートし、次いで上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換は市販の ELISA (Assay Design)により測定した。
【０２９６】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満である被験化合物を活性であるとみなした。
【０２９７】
実施例 C
MR アンタゴニズムを評価するための細胞アッセイ
MR アンタゴニズムについてのアッセイは実質的に以前の記載に従って行うことができる(Jausons-Loffreda et al. J Biolumin and Chemilumin、1994、9: 217-221)。簡単に説明すると、HEK293/MSR 細胞(Invitrogen Corp.)を以下の３つのプラスミドで共-トランスフェクトした: 1) GAL4 DNA 結合ドメインと鉱質コルチコイド受容体リガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現するよう設計されたプラスミド、2)ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に位置するGAL4 上流活性化配列を含むプラスミド(pFR-LUC、Stratagene、Inc.)および 3)チミジンキナーゼプロモーター (Promega)の下流にクローニングされた ウミシイタケ ルシフェラーゼ レポーター遺伝子を含むプラスミド。トランスフェクションはFuGENE6 試薬 (Roche)を用いて行った。トランスフェクションされた細胞は典型的にはトランスフェクションの24時間後には、次のアッセイに用いる準備ができていた。
【０２９８】
化合物がMRをアンタゴナイズする能力を評価するために、被験化合物を1 nM アルドステロンを追加した細胞培養培地 (E-MEM、10% 剥離木炭 FBS、2 mM L-グルタミン)に希釈し、トランスフェクションされた細胞に16-18 時間供給した。細胞を被験化合物とアルドステロンとともにインキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼ活性(アルドステロンによるMR アゴニズムの指標)および ウミシイタケ ルシフェラーゼ活性(標準化対照)をDual-Glo Luciferae Assay System (Promega)を用いて測定した。鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニズムは被験化合物がアルドステロン誘導性ホタルルシフェラーゼ活性を減弱する能力をモニターすることによって測定した。
【０２９９】
IC50が100μM以下の化合物を活性であるとみなした。
【０３００】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。
【国際調査報告】
2008504274.tif 000169
2008504274.tif 000170
2008504274.tif 000171