(57)【要約】本発明は、代謝のモジュレーターで式（Ｉａ）の置換ピリジニル誘導体および置換ピリミジニル誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、代謝関連障害およびその合併症（例えば、糖尿病および肥満）の処置に有用である。本発明は、化合物およびこれらの使用に関し、上記化合物は、本明細書中でＲＵＰ３と称されるＧＰＣＲに結合し、ＧＰＣＲの活性を調節する。本明細書中で使用される場合、用語ＲＵＰ３は、ＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号ＡＹ２８８４１６に見出されるヒト配列、その天然に存在する対立遺伝子改変体、その哺乳動物オルソログ、およびその組換え変異体を含む。本発明の化合物のスクリーニングおよび試験の際に使用するための好ましいヒトＲＵＰ３が、配列番号１のヌクレオチド配列、および配列番号２の対応するアミノ酸配列として提供される。
2008526882.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
2008526882.tif 000188
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であって、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり、Ｒ８は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｙは、ＮＨまたはＯであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、オキサジアゾリルまたはピリミジニルであり、該カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、該オキサジアゾリルおよび該ピリミジニルは、それぞれ必要に応じて、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｏ−Ｃ２〜４−アルキニルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニルおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜４アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、シアノ、ヘテロシクリル、ジ−Ｃ１〜４−ジアルキルアミノおよびスルホンアミドからなる群より選択され、該Ｃ１〜４アルコキシ、該Ｃ１〜４アルキル、該Ｃ１〜４アルキルアミノ、該Ｃ１〜４アルキルスルホニル、該Ｃ１〜４アルキルチオ、該ジ−Ｃ１〜４−ジアルキルアミノおよび該ヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、ジ−Ｃ１〜４−アルキルカルボキサミド、ヒドロキシルおよびホスホノオキシからなる群より独立に選択される１個または２個の置換基によって置換されており、該Ｃ１〜４アルキルカルボキサミドは、必要に応じて、ヒドロキシルによって置換されているか；あるいは
Ｒ５は、式（Ａ）：
【化２】
2008526882.tif 000189
の基であり、
「ｍ」、「ｎ」および「ｑ」は、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、「ｒ」は、０、１または２であり、そして「ｔ」は、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物。
【請求項２】
Ｘは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８は、ＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚは、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）（シクロプロピル）、およびＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−シクロプロピルおよびＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）（シクロプロピル）からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、１個のＣ１〜４アルキル基によって必要に応じて置換されたオキサジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、１個のＣ１〜４アルコキシ基によって必要に応じて置換されたピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、５−メトキシ−ピリミジン−２−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３は、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３は、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３は、ＯＨまたはＯ−Ｃ≡ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＣ≡ＣＨからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、アミノ、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２およびＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５は、式（Ａ）：
【化３】
2008526882.tif 000190
の基であり、「ｍ」、「ｎ」および「ｑ」は、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、「ｒ」は、０、１または２であり、そして「ｔ」は、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
「ｍ」および「ｎ」は、それぞれ独立して０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
「ｑ」は、０または１であり、そして「ｒ」は、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６は、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７は、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
式（ＩＩａ）：
【化４】
2008526882.tif 000191
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であって、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物。
【請求項３５】
式（ＩＩｃ）：
【化５】
2008526882.tif 000192
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であって、
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物。
【請求項３６】
式（ＩＩｅ）：
【化６】
2008526882.tif 000193
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であって、
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物。
【請求項３７】
式（ＩＩｅ）：
【化７】
2008526882.tif 000194
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であって、
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物。
【請求項３８】
式（ＩＩｇ）：
【化８】
2008526882.tif 000195
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であって、
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物。
【請求項３９】
式（ＩＩｉ）：
【化９】
2008526882.tif 000196
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であって、
「ｍ」および「ｎ」は、それぞれ独立して、０または１であり；
「ｑ」は、０または１であり；
「ｒ」は、１または２であり；
Ｘは、ＮまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である；
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物。
【請求項４０】
４−［６−（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛５−メトキシ−６−［６−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸１−シクロプロピル−エチルエステル；
４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛５−メトキシ−６−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（３−ホスホノオキシ−プロピル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−プロピルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−ジメチルカルバモイルメチル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（６−｛２−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−フェニルアミノ｝−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（２−ホスホノオキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および
４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（３−ホスホノオキシ−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物。
【請求項４１】
４−［２−（２−フルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［２−エチル−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛５−フルオロ−２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［２−（２−クロロ−４−シアノ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛３−エトキシ−２−［２−フルオロ−４−（２−ホスホノオキシ−エチル）−フェニルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−メトキシ−２−（２−メトキシ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛３−メトキシ−４−［１−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
４−｛２−［６−（２−シクロプロポキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−フルオロ−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−エトキシ−２−（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［２−（５−フルオロ−２−メチル−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［２−（２−クロロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛３−メトキシ−２−［２−メチル−６−（２−ホスホノオキシ−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（２−｛６−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ｝−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［２−（３−メタンスルホニル−６’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−エチニルオキシ−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−ホスホノオキシ−エタンスルホニル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［２−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステル；
４−｛２−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛３−メトキシ−２−［２−メチル−６−（２−ホスホノオキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛３−メトキシ−２−［２−メチル−６−（３−ホスホノオキシ−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−メトキシ−２−（２−メトキシ−４−スルファモイル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［２−フルオロ−４−（３−ホスホノオキシ−プロピル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛３−メトキシ−２−［２−メチル−６−（２−ホスホノオキシ−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛２−［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および
４−｛３−メトキシ−２−［２−メチル−６−（３−ホスホノオキシ−プロピル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物。
【請求項４２】
４−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［５−メトキシ−６−（２−メチル−６−プロピルスルファニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−エチルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−エタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−イソプロピルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［５−ヒドロキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［５−エトキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［５−イソプロポキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−プロポキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル；
４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステル；
４−［６−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および
４−［６−（６−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
４−［６−（６−メタンスルホニル−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および
４−｛６−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物。
【請求項４３】
請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
【請求項４４】
個体において代謝関連障害を処置するための方法であって、該方法は、このような処置の必要がある個体に、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
前記代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症およびシンドロームＸからなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記代謝関連障害は、ＩＩ型糖尿病である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
個体の食物摂取を減少させる方法であって、該方法は、食物摂取を減少させる必要がある個体に、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
個体において満腹を誘導する方法であって、該方法は、満腹を誘導する必要がある個体に、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４９】
個体の体重増加を制御するかまたは減少させる方法であって、該方法は、体重増加を制御するかまたは減少させる必要がある個体に、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法であって、該方法は、該レセプターと、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５１】
前記化合物は、アゴニストである、請求項５０に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項５２】
前記ＲＵＰ３レセプターの調節は、代謝関連障害の処置のための調節である、請求項５０に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項５３】
前記代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症およびシンドロームＸからなる群より選択される、請求項５２に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項５４】
前記代謝関連障害は、ＩＩ型糖尿病である、請求項５２に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項５５】
前記ＲＵＰ３レセプターの調節は、前記個体の食物摂取を減少させる、請求項５０に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項５６】
前記ＲＵＰ３レセプターの調節は、前記個体において満腹を誘導する、請求項５０に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項５７】
前記ＲＵＰ３レセプターの調節は、前記個体の体重増加を制御するかまたは減少させる、請求項５０に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項５８】
代謝関連障害の処置に使用するための医薬を生産するための、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
前記代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはシンドロームＸからなる群より選択される、請求項５８に記載の化合物の使用。
【請求項６０】
前記代謝関連障害は、ＩＩ型糖尿病である、請求項５８に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
個体において食物摂取を減少させるのに使用するための医薬を生産するための、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
個体において満腹を誘導するのに使用するための医薬を生産するための、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６３】
個体において体重増加を制御するかまたは減少させるのに使用するための医薬を生産するための、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
治療によってヒトまたは動物体を処置する方法において使用するための、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
治療によってヒトまたは動物体の代謝関連障害を処置する方法において使用するための、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
治療によってヒトまたは動物体のＩＩ型糖尿病を処置する方法において使用するための、請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
請求項１〜４２のうちのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する、薬学的組成物を生産する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グルコース代謝のモジュレーターである特定の置換ピリジニル誘導体および置換ピリミジニル誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、代謝関連障害およびその合併症（例えば、糖尿病および肥満）の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
糖尿病は、世界中で１億人を超える人々を苦しめる深刻な疾患である。米国では、１，２００万人を超える糖尿病患者がおり、６００，０００人の新しい症例が毎年診断される。
【０００３】
糖尿病は、異常なグルコースホメオスタシスにより特徴付けられ、その結果上昇した血糖を生じる一群の障害を表す診断用語である。多くの型の糖尿病が存在するが、２つの最も一般的なものは、Ｉ型（インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭとも呼ばれる）およびＩＩ型（インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）である。
【０００４】
これらの異なる型の糖尿病の病因は、同一ではない；しかし、糖尿病を患う者はみな２つの事態を共通して有する：肝臓によるグルコースの過剰産生、および血液からグルコースが、身体の主要燃料になる細胞へと移動する能力がほとんどないかまたは全くないことである。
【０００５】
糖尿病を有さない者は、グルコースを血液から身体の細胞に移動させるために、インスリン（膵臓で産生されるホルモン）に依存する。しかし、糖尿病を有する者は、インスリンを産生しないか、またはその者が産生するインスリンを効率的に使用し得ないかのいずれかである；従って、糖尿病患者は、グルコースを自身の細胞へと移動させることができない。グルコースは、血液中に蓄積し、高血糖と呼ばれる状態を引き起こし、そして時間が経過して、深刻な健康上の問題を引き起こし得る。
【０００６】
糖尿病は、相互に関連する代謝的要素、血管的要素および神経障害性要素を備える症候群である。代謝性症候群は、一般的に高血糖に特徴付けられ、インスリン分泌の欠如またはインスリン分泌の著しい減少および／あるいは有効でないインスリンの作用に起因する、炭水化物代謝、脂肪代謝およびタンパク質代謝における変化を含む。その血管症候群は、心血管系の合併症、網膜合併症、腎臓合併症を引き起こす、血管中の異常からなる。末梢神経系における異常および自律神経系における異常もまた、糖尿病症候群の一部である。
【０００７】
ＩＤＤＭを有する者は、糖尿病を有する者の約５％〜１０％を占め、インスリンを産生しない。従って、ＩＤＤＭを有する人々は、その血中グルコースレベルを正常に保つために、インスリンを注射しなければならない。ＩＤＤＭは、膵臓のインスリン産生β細胞の破滅により引き起こされる、低レベルまたは検出不能レベルの内因性インスリン産生により特徴付けられる。そしてそれは、最も容易にＩＤＤＭをＮＩＤＤＭと区別する特徴である。ＩＤＤＭは、かつて若年発症糖尿病と呼ばれ、若年成人および高齢者を同等に襲う。
【０００８】
糖尿病を有する者の約９０％〜９５％は、ＩＩ型（すなわちＮＩＤＤＭ）を有する。ＮＩＤＤＭ被験体は、インスリンを産生するが、その体内の細胞はインスリン抵抗性である：その細胞は、このホルモンに適切には応答せず、したがってグルコースは血中に蓄積する。ＮＩＤＤＭは、内因性インスリン産生とインスリン所要量との間の相対的不均衡により特徴付けられ、これは、血中グルコースレベルの上昇を引き起こす。ＩＤＤＭとは対照的に、ＮＩＤＤＭにおいては、絶えずいくらかの内因性インスリン産生がある；多くのＮＩＤＤＭ患者は、正常な血中インスリンレベルまたは増加さえした血液インスリンレベルを有する一方で、他のＮＩＤＤＭ患者は、インスリン産生が不十分である（非特許文献１）。ＮＩＤＤＭと診断された人のほとんどは、３０歳以上であり、そして新規症例の半分は５５歳以上である。白人およびアジア人と比較すると、ＮＩＤＤＭは、アメリカ原住民、アフリカ系アメリカ人、ラテン系アメリカ人およびヒスパニックの間の方が一般的である。さらに、その発症は、潜行性であり得るか、または臨床的に不顕性でさえあり得、これらが診断を困難にしている。
【０００９】
ＮＩＤＤＭに関する主要な病原性病変は、捕らえどころのないままである。多くの人は、末梢組織の主要なインスリン抵抗性が最初の事象であることを示唆してきた。遺伝的疫学研究は、この見解を支持してきた。同様に、インスリン分泌の異常は、ＮＩＤＤＭにおける主要な欠陥として論じられてきた。両現象は、この疾患プロセスにとって重要な寄与因子である可能性がある（非特許文献２）。
【００１０】
ＮＩＤＤＭを有する多くの人々は、座りがちな生活サイクルを持ち、そして肥満である；彼らは、その身長および体格についての推奨体重より、約２０％体重が重い。さらに、肥満は、高インスリン血症およびインスリン抵抗性（ＮＩＤＤＭ、高血圧およびアテローム性動脈硬化症に共通する特徴である）により特徴付けられる。
【００１１】
肥満および糖尿病は、先進社会において最も一般的なヒトの健康上の問題の１つである。先進国では、人口の三分の一が、少なくとも２０％の体重超過である。米国では、肥満の者の割合は、１９７０年代の末期の２５％から１９９０年代初期の３３％に増加した。肥満は、ＮＩＤＤＭにとって最も重要なリスクファクターの１つである。肥満の定義は様々であるが、一般的には、身長および体格に対する推奨体重より少なくとも２０％の体重超過をしている被験体は、肥満とみなされる。ＮＩＤＤＭを発症するリスクは、３０％の体重超過をしている被験体において３倍であり、そしてＮＩＤＤＭを有する者のうちの四分の三が体重超過している。
【００１２】
肥満は、カロリー摂取とエネルギー支出との間の不均衡の結果であり、実験動物およびヒトでは、インスリン抵抗性および糖尿病と非常に相関している。しかし、肥満−糖尿病症候群に関係する分子メカニズムは、明瞭ではない。肥満発症の初期の間は、インスリン分泌の増加はインスリン抵抗性と釣り合いがとれていて、患者を高血糖から保護する（非特許文献３）。しかし、数十年後に、β細胞の機能が低下し、そしてインスリン非依存性糖尿病がその肥満人口の約２０％において発症する（非特許文献４および非特許文献５）。現代社会における糖尿病の高い罹患率を考慮すれば、肥満は、ＮＩＤＤＭの主要なリスクファクターになった（非特許文献６）。しかし、一部の患者において、脂肪の蓄積に応答してインスリン分泌の変調をきたしやすくする要因は、未知のままである。
【００１３】
ある人が体重超過または肥満として分類されるか否かは、一般的に、体重（ｋｇ）を身長の平方（ｍ２）で除することにより計算されるボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。従って、ＢＭＩの単位は、ｋｇ／ｍ２であり、そして人生の各十年における最小限の死亡率に関連したＢＭＩの範囲を計算することが可能である。体重超過は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして定義され、そして肥満は、３０ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩとして定義される（以下の表を参照のこと）。この定義に関しては、体重の脂肪（脂肪組織）に対する筋肉の比率を考慮に入れていないという点において問題がある。これを考慮に入れるため、肥満はまた、男性および女性において、それぞれ２５％および３０％を超える体脂肪含量に基づいて定義され得る。
【００１４】
【化１０】
2008526882.tif 000003
上記ＢＭＩが増加するに従って、他のリスクファクターとは独立した種々の原因から死に至るリスクが増加する。肥満を伴う最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧症）、糖尿病（肥満は糖尿病の進行をさらに悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）、および生殖疾患である。研究は、体重のささやかな減少でさえ、冠状心疾患発症のリスクの有意な減少に相当し得るということを示した。
【００１５】
抗肥満剤として市販される化合物としては、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（ＸＥＮＩＣＡＬＴＭ）およびＳｉｂｕｔｒａｍｉｎｅが挙げられる。Ｏｒｌｉｓｔａｔ（リパーゼインヒビター）は、脂肪の吸収を直接的に阻害し、そして発生率の高い不快（ではあるが比較的無害）な副作用（例えば、下痢）を引き起こす傾向がある。Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（混合５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込みインヒビター）は、幾人かの被験体において血圧および心拍数を増加し得る。セロトニン放出因子／再取り込みインヒビターであるフェンフルラミン（ＰｏｎｄｉｍｉｎＴＭ）およびデキスフェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）は、長期間（６ヶ月を超える期間）にわたって食物摂取量および体重を減少させることが報告されている。しかし、両製品は、それらの使用に関連した心臓弁異常の予備的証拠が報告された後に、回収された。従って、より安全な抗肥満剤の開発の必要がある。
【００１６】
肥満はまた、冠状脈管疾患を発症するリスクをかなり増加する。冠状動脈不全、アテローム疾患および心不全は、肥満により誘導される心臓血管合併症の最前線にある。全人口が理想体重を有する場合、冠状動脈不全のリスクは、２５％減少し、そして心不全および脳血管障害のリスクは、３５％減少すると推定されている。冠状疾患の発症率は、３０％体重超過している５０歳未満の被験体において倍加する。糖尿病患者は、３０％短縮された寿命に直面する。４５歳を過ぎて、糖尿病を有する患者は、糖尿病をもたない者より、重大な心疾患を有する可能性が約３倍高く、脳卒中にかかる可能性は５倍まで高くなる。これらの知見は、ＮＩＤＤＭおよび冠状心疾患のリスクファクターと、肥満の防止に基づくこれらの状態の予防に基づくこれらの状態の予防に対する統合的アプローチの潜在的価値との間の相互関係を強調する（非特許文献７）。
【００１７】
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系の問題の発生に関係付けられてきた。腎疾患（腎症とも呼ばれる）は、腎臓の「フィルター機構」が損傷され、そしてタンパク質が尿中に過剰量で漏れた場合に生じ、最終的に腎臓が機能停止する。糖尿病はまた、眼の後部の網膜に対する損傷の主要な原因であり、白内障および緑内障のリスクを増大する。最後に、糖尿病は、神経損傷（特に、脚および足の神経損傷）に関連する。そしてその神経損傷は、苦痛を感じる能力に支障をきたし、深刻な感染症に寄与する。まとめると、糖尿病合併症は、国民の主な死因の１つである。
【非特許文献１】Ｒｏｔｗｅｉｎ，Ｒ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８３年、第３０８巻、ｐ．６５〜７１
【非特許文献２】Ｒｉｍｏｉｎ，Ｄ．Ｌ．ら、「Ｅｍｅｒｙ  ａｎｄ  Ｒｉｍｏｉｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ」、１９９６年、第３版、第１巻、ｐ．１４０１〜１４０２
【非特許文献３】Ｌｅ  Ｓｔｕｎｆｆら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９８９年、第４３巻、ｐ．６９６〜７０２
【非特許文献４】Ｐｅｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．、Ｄｉａｂ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．、１９８９年、第５巻、ｐ．５０５〜５０９
【非特許文献５】Ｂｒａｎｃａｔｉ，Ｆ．Ｌ．ら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１９９９年、第１５９巻、ｐ．９５７〜９６３
【非特許文献６】Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８年、第２８０巻、ｐ．１３７１〜１３７４
【非特許文献７】Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ、１９９５年、第３１０巻、ｐ．５６０〜５６４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明は、化合物およびこれらの使用に関し、上記化合物は、本明細書中でＲＵＰ３と称されるＧＰＣＲに結合し、ＧＰＣＲの活性を調節する。本明細書中で使用される場合、用語ＲＵＰ３は、ＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号ＡＹ２８８４１６に見出されるヒト配列、その天然に存在する対立遺伝子改変体、その哺乳動物オルソログ、およびその組換え変異体を含む。本発明の化合物のスクリーニングおよび試験の際に使用するための好ましいヒトＲＵＰ３が、配列番号１のヌクレオチド配列、および配列番号２の対応するアミノ酸配列として提供される。
【００１９】
本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）：
【００２０】
【化１１】
2008526882.tif 000004
に示されるような特定の置換ピリジニル誘導体および置換ピリミジニル誘導体またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物を包含し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり、Ｒ８は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｙは、ＮＨまたはＯであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、オキサジアゾリルまたはピリミジニルであり、上記カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、上記オキサジアゾリルおよび上記ピリミジニルは、それぞれ必要に応じて、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｏ−Ｃ２〜４−アルキニルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニルおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜４アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、シアノ、ヘテロシクリル、ジ−Ｃ１〜４−ジアルキルアミノおよびスルホンアミドからなる群より選択され、上記Ｃ１〜４アルコキシ、上記Ｃ１〜４アルキル、上記Ｃ１〜４アルキルアミノ、上記Ｃ１〜４アルキルスルホニル、上記Ｃ１〜４アルキルチオ、上記ジ−Ｃ１〜４−ジアルキルアミノおよび上記ヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、ジ−Ｃ１〜４−アルキルカルボキサミド、ヒドロキシルおよびホスホノオキシからなる群より独立に選択される１個または２個の置換基によって置換されており、上記Ｃ１〜４アルキルカルボキサミドは、必要に応じて、ヒドロキシルによって置換されているか；あるいは
Ｒ５は、式（Ａ）：
【００２１】
【化１２】
2008526882.tif 000005
の基であり、
「ｍ」、「ｎ」および「ｑ」は、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、「ｒ」は、０、１または２であり、そして「ｔ」は、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００２２】
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの本発明の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【００２３】
本発明の１つの局面は、個体において代謝関連障害を処置するための方法に関し、その方法は、このような処置の必要がある上記個体に、本発明の化合物またはその薬学的組成物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明の１つの局面は、個体の食物摂取を減少させる方法に関し、その方法は、食物摂取を減少させる必要がある上記個体に、本発明の化合物またはその薬学的組成物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する。
【００２５】
本発明の１つの局面は、個体において満腹を誘導する方法に関し、その方法は、満腹を誘導する必要がある上記個体に、本発明の化合物またはその薬学的組成物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明の１つの局面は、個体の体重増加を制御するかまたは減少させる方法に関し、その方法は、体重増加を制御するかまたは減少させる必要がある上記個体に、本発明の化合物またはその薬学的組成物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明の１つの局面は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法に関し、その方法は、上記レセプターと、本発明の化合物とを接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記ＲＵＰ３レセプターに対するアゴニストである。いくつかの実施形態において、上記ＲＵＰ３レセプターの調節は、代謝関連障害の処置である。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法を含み、その方法は、上記レセプターと、本発明の化合物とを接触させる工程を包含し、上記ＲＵＰ３レセプターの調節は、上記個体の食物摂取を減少させる。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法を含み、その方法は、上記レセプターと、本発明の化合物とを接触させる工程を包含し、上記ＲＵＰ３レセプターの調節は、上記個体において満腹を誘導する。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法を含み、その方法は、上記レセプターと、本発明の化合物とを接触させる工程を包含し、上記ＲＵＰ３レセプターの調節は、上記個体の体重増加を制御するかまたは減少させる。
【００３１】
本発明の１つの局面は、代謝関連障害の処置に使用するための医薬を生産するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３２】
本発明の１つの局面は、個体において食物摂取を減少させるのに使用するための医薬を生産するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３３】
本発明の１つの局面は、個体において満腹を誘導するのに使用するための医薬を生産するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３４】
本発明の１つの局面は、個体において体重増加を制御するかまたは減少させるのに使用するための医薬を生産するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３５】
本発明の１つの局面は、治療によってヒトまたは動物体を処置する方法において使用するための、本発明の化合物に関する。
【００３６】
本発明の１つの局面は、治療によってヒトまたは動物体の代謝関連障害を処置する方法において使用するための、本発明の化合物に関する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態は、上記ヒトが約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する方法に関する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約２５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３０〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、高脂血症、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病（Ｔｙｐｅ  Ｉｂ）、緩徐進行１型糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅ）（ＥＯＤ）、若年発症性の非定型糖尿病（ｙｏｕｔｈ−ｏｎｓｅｔ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ｄｉａｂｅｔｅ）（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養失調関連型糖尿病、妊娠糖尿病、冠状心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管の疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、異脂肪血症、食事性脂肪血症、グルコース寛容減損の状態（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｃｏｓｅ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗しょう症、高血圧、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢性動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、代謝症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠状心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管の再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、グルコース寛容減損の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、勃起障害、皮膚障害および結合組織障害、足の潰瘍形成および潰瘍性大腸炎、内皮の機能不全および血管の伸展性の異常である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常（ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ）、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはシンドロームＸである。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、ＩＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、高血糖症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、高脂血症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、異脂肪血症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、シンドロームＸである。
【００４１】
本発明の１つの局面は、本明細書中に記載されるような化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する、薬学的組成物を生産する方法に関する。
【００４２】
出願人は、本発明の任意の実施形態から一つ以上の任意の化合物を除外する権利を保有する。出願人はさらに、本発明の任意の実施形態から任意の疾患、状態、または障害を除外する権利を保有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
レセプターに関して発展してきた科学的文献は、レセプターに対して種々の効果を有するリガンドに関する多くの用語を採用している。明瞭性および一貫性のために、以下の定義が、本特許文書を通して使用される。
【００４４】
「アゴニスト」は、レセプター（例えば、ＲＵＰ３レセプター）と相互作用して、そのレセプターを活性化し、そしてそのレセプターの生理学的または薬理学的な応答特性を開始する部分を意味する。例えば、その部分は、レセプターに結合した場合、細胞内応答を活性化するか、またはＧＴＰの膜への結合を増進する。
【００４５】
用語「アンタゴニスト」は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じ部位でレセプターに競争的に結合するが、そのレセプターの活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それによって、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害し得る部分を意味することを意図する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で、ベースラインの細胞内応答を減少させない。
【００４６】
（化学基、部分またはラジカル）
用語「Ｃ１〜４アシル」とは、カルボニル基の炭素に直接的に結合されたＣ１〜６アルキルラジカル（アルキルの定義は、本明細書中に記載される通りである）をいう：いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（ピバロイルともいわれる）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「Ｃ１〜４アシルスルホンアミド」とは、スルホンアミドの窒素に直接的に結合されたＣ１〜４アシル（Ｃ１〜４アシルおよびスルホンアミドの定義は、本明細書中に記載される意味と同一の意味を有する）をいい、そしてＣ１〜４アシルスルホンアミド基は、以下の式：
【００４８】
【化１３】
2008526882.tif 000006
によって表され得る。本発明のいくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドが、Ｃ１〜３アシルスルホンアミドである場合であり、いくつかの実施形態は、Ｃ１〜２アシルスルホンアミドであり、そしていくつかの実施形態は、Ｃ１アシルスルホンアミドである。アシルスルホンアミド基の例としては、アセチルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ］、イソブチリルスルファモイル、ブチリルスルファモイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ１〜４アルコキシ」とは、（本明細書に記載されるように）酸素原子に直接的に結合されたアルキルラジカル（すなわち、−０−Ｃ１〜４アルキル）をいう。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００５０】
用語「Ｃ１〜４アルキル」とは、１個〜４個の炭素を含む直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルをいい、いくつかの実施形態は、１個〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１個〜２の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「Ｃ１〜４アルキルアミノ」とは、アミノラジカルに直接的に結合された１つのアルキルラジカル（上記アルキルラジカルは、本明細書中に記載される意味と同一の意味を有する）（−ＨＮ−Ｃ１〜４アルキル）をいう。いくつかの例としては、メチルアミノ（すなわち、−ＨＮＣＨ３）、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
用語「Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」または「Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」とは、アミドの窒素に結合された単一のＣ１〜４アルキル基（アルキルは、本明細書中に記載される定義と同一の定義を有する）を示す。Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）は、以下、
【００５３】
【化１４】
2008526882.tif 000007
で表され得る。例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソ−ピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルホニル」とは、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホンラジカルに結合されたアルキルラジカル（アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同一の定義を有する）をいう。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオ」とは、式：−Ｓ−のスルフィドに結合されたアルキルラジカル（アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同一の定義を有する）をいう。例としては、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「Ｃ２〜４アルキニル」とは、２個〜４個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含むラジカルをいい、いくつかの実施形態は、２個〜３個の炭素であり、そしていくつかの実施形態は、２個の炭素を有する（−Ｃ≡ＣＨ）。Ｃ２〜４アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語Ｃ２〜４アルキニルは、ジ−エンおよびトリ−エンを含む。
【００５７】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
【００５８】
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」とは、カルボニルの炭素に直接的に結合されたアルコキシ基をいい、そして式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル（Ｃ１〜６アルキル基は、本明細書中に定義される通りである）によって表され得る。いくつかの実施形態において、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ基は、窒素原子にさらに結合され、そして一緒になってカルバメート基（例えば、ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）を形成する。カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、イソ−ペントキシカルボニル、ｔ−ペントキシカルボニル、ｎｅｏ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「シアノ」とは、−ＣＮ基をいう。
【００６０】
用語「Ｃ３〜５シクロアルキル」とは、３個〜５個の炭素を含む飽和した環状ラジカルをいう；いくつかの実施形態は、３個〜４個の炭素を含む；いくつかの実施形態は、３個の炭素を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが挙げられる。
【００６１】
用語「Ｃ３〜５−シクロアルコキシ」とは、（本明細書中に記載されるように）酸素原子に直接的に結合されたシクロアルキル（すなわち、−Ｏ−Ｃ３〜５シクロアルキル）をいう。例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
用語「ジ−Ｃ１〜４−ジアルキルアミノ」とは、２個の同一かまたは異なるＣ１〜４アルキルラジカルによって置換されたアミノ基（アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同一の定義を有する）をいう。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「ジ−Ｃ１〜４−アルキルカルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」または「ジ−Ｃ１〜４−アルキルカルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」とは、アミド基に結合された、同一であるかまたは異なる２個のＣ１〜４アルキルラジカル（アルキルは、本明細書中に記載される定義と同一の定義を有する）をいう。ジ−Ｃ１〜４−アルキルカルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）は、以下の基：
【００６４】
【化１５】
2008526882.tif 000008
によって表され得る（Ｃ１〜４は、本明細書中に記載される定義と同一の定義を有する）。ジアルキルカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基をいう。
【００６６】
用語「ヘテロシクリル」とは、非芳香族炭素環（すなわち、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）をいい、１個、２個または３個の環炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−ＮＨ−からなる群より選択されるがこれらに限定されない異種原子によって置換されており、そしてその環炭素原子は、オキソまたはチオオキソによって必要に応じて置換されており、したがって、それぞれ、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する。複素環基は、３員、４員、５員または６員を含む環であり得る。複素環基の例としては、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
用語「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基をいう。
【００６８】
用語「オキサジアゾリル」とは、以下の式：
【００６９】
【化１６】
2008526882.tif 000009
によって表される基をいう。
【００７０】
用語「オキソ」とは、一般に、二重結合した酸素をいう；代表的に、「オキソ」は、炭素上の置換であり、そして一緒になって、カルボニル基を形成する。
【００７１】
用語「ホスホノオキシ」とは、式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の基をいい、そして以下の化学構造：
【００７２】
【化１７】
2008526882.tif 000010
によって表され得る。
【００７３】
用語「ピリミジニル」とは、以下の式：
【００７４】
【化１８】
2008526882.tif 000011
によって表される基をいう。
【００７５】
用語「スルホンアミド」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２基をいう。
【００７６】
「組成物」は、少なくとも、２つの化合物または２つの成分を含有する物質を意味し；例えば、薬学的組成物は、本発明の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物であるが、これに限定されるものではない。
【００７７】
「化合物の効力」は、レセプター結合親和性とは対照的に、化合物のレセプターの機能性を阻害するかまたは刺激する能力の尺度を意味する。
【００７８】
「接触」または「接触させる」は、インビトロ系またはインビボ系のいずれであれ、示された２つの部分を一緒にすることを意味する。したがって、ＲＵＰ３レセプターと本発明の化合物とを「接触させる」ことは、ＲＵＰ３レセプターを有する個体（例えば、ヒト）に対する本発明の化合物の投与、および例えば、本発明の化合物を、ＲＵＰ３レセプターを含む細胞調製物を含むサンプル、またはＲＵＰ３レセプターを含む、より精製された調製物を含むサンプルに導入することを含む。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、「処置の必要がある」とは、個体もしくは動物が処置による利益を必要とするとの、介護者（例えば、ヒトの場合、医師、看護士、臨床看護士など；動物（非ヒト哺乳動物を含む）の場合、獣医）によりなされる判断をいう。この判断は、種々の要因に基づいてなされ、この要因は、介護者の専門的知識の範囲内にあるが、本発明の化合物により処置可能である疾患、状態または障害の結果として、その個体が現在病気であるかまたは将来的に病気になるとの認識を含む。用語「処置」とはまた、代替的に、「予防」をいう。したがって、一般に、「処置の必要がある」とは、個体がすでに病気であるという介護者の判断をいい、それゆえ、本発明の化合物は、その疾患、状態または障害を、軽減するか、阻害するか、または寛解するために用いる。さらに、この語句はまた、代替的に、その個体が将来病気になるという、上記介護者によりなされる判断をいう。この文脈では、本発明の化合物は、防御的様式または予防的様式で用いられる。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、「個体」とは、任意の動物をいい、この動物としては、哺乳動物が挙げられ、好ましくは、この動物は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくは、ヒトである。
【００８１】
用語「応答」に関連して「阻害」または「阻害する」とは、化合物の非存在下とは対照的に、その化合物の存在下で応答が減少することまたは妨害されることを意味する。
【００８２】
「インバースアゴニスト」は、レセプターの内因性形態またはそのレセプターの構成的に活性化された形態のいずれかに結合し、かつそのレセプターの活性化形態により開始されるベースラインの細胞内応答を、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で観察される正常基準レベル以下の活性まで阻害するか、またはＧＴＰの膜への結合を減少させる部分を意味する。好ましくは、そのベースラインの細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下で、インバースアゴニストの非存在下におけるベースラインの応答と比較した場合に、少なくとも３０％まで、より好ましくは少なくとも５０％まで、そして最も好ましくは少なくとも７５％まで阻害される。
【００８３】
「リガンド」は、天然に存在する内因性レセプターに対して特異的である、天然に存在する内因性分子を意味する。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、用語「調節する（ＭＯＤＵＬＡＴＥ）」または「調節すること（ＭＯＤＵＬＡＴＩＮＧ）」は、特定の活性、機能、もしくは分子の量、質、応答または効果を増大または減少させることを意味する。
【００８５】
「薬学的組成物」は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味し、それによりその組成物は、哺乳動物（例えばヒトであるが、これに限定されない）において指定した有効な結果についての研究または処置に適している。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づく所望の有効な結果を有するか否かを決定するのにその技術が適切であることを、理解し評価する。
【００８６】
本明細書中で使用される場合、「治療的に有効な量」とは、組織、系、動物、個体もしくはヒトにおいて、生物学的もしくは医学的な応答を誘発する活性化合物または薬学的因子の量をいい、その応答は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められていることであり、それは、以下のうちの１つ以上を含む：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害についての素因を有し得るが、依然としてその疾患の病理もしくは総体的症状を経験しないか、または提示しない個体において、その疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病理または総体的症状を経験しているか、あるいは提示している個体において、その疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または総体的症状のさらなる進展を阻止すること）、および
（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病理または総体的症状を経験しているか、あるいは提示している個体において、その疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病理および／または総体的症状を逆転すること）。
【００８７】
（本発明の化合物）
本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）：
【００８８】
【化１９】
2008526882.tif 000012
に示されるような特定の置換ピリジニル誘導体および置換ピリミジニル誘導体またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物を包含し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中に記載される定義（上記および下記）と同じ定義を有する。
【００８９】
明瞭性のために別個の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態における組み合わせにて提供され得ることが、理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の種々の特徴はまた、別々に提供されても、任意の適切な下位の組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）にて提供されてもよい。本明細書中に記載される一般化学式［例えば、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｇ）など］内に含まれる変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、およびＺ）によって表される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され、特徴付けられ、そして生物学的活性について試験され得る化合物）をもたらす化合物を含む限りにおいて、あたかもそれらが明確に開示されるかのように本発明によって具体的に包含される。さらに、このような変数を記載する実施形態において列挙される化学基の全ての下位の組み合わせ、ならびに本明細書中に記載される用途および医学的適応のあらゆる下位の組み合わせもまた、あたかも化学基のこのような下位の組み合わせならびに用途および医学的適応の下位の組み合わせの各々が本明細書中に明確に開示されるかのように、本発明によって具体的に包含される。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、「置換された」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が非水素置換基または非水素基（その非水素置換基または非水素基は、一価または二価であり得る）によって置き換えられたことを示す。その置換基および基が二価である場合、この基が別の置換基または基によってさらに置換されたことが、理解される。本明細書中の化学基が「置換された」場合、それは、原子価を完全に満たすまでの置換を有し得る；例えば、メチル基は、１個、２個、または３個の置換基によって置換され得、メチレン基は、１個または２個の置換基によって置換され得、フェニル基は、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基によって置換され得、ナフチル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の置換基によって置換され得るなど。同様に、「１個以上の置換基によって置換された」とは、１個からその基によって物理的に許容される置換基の総数までの置換基による基の置換をいう。さらに、基が１個より多い基によって置換された場合、それらは、同一であり得るか、またはそれらは、異なり得る。
【００９１】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得、その結果、この化合物は、鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在し得ることが、理解される。本発明は、全てのこのような鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物（ラセミ化合物が挙げられるが、これに限定されない）に拡張し、そしてそれらを含むと理解される。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ鏡像異性体である化合物に関する。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、Ｓ鏡像異性体である化合物に関する。１つより多いキラル中心（例えば、２つのキラル中心）が存在する場合、本発明のいくつかの実施形態は、ＲＳ鏡像異性体またはＳＲ鏡像異性体である化合物である。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、ＲＲ鏡像異性体またはＳＳ鏡像異性体である。式（Ｉａ）の化合物および本開示全体を通して使用される式は、他に記述されるかまたは示されない限り、全ての個々の鏡像異性体およびその混合物を代表することが、理解される。
【００９２】
本発明の化合物はまた、互変異性形態（例えば、ケト−エノール互変異性体など）を含み得る。互変異性形態は、平衡状態であり得るか、または適切な置換によって１つの形態へと位置的に固定され得る。種々の互変異性形態は本発明の化合物の範囲内であることが、理解される。
【００９３】
本発明の化合物はまた、中間体および／または最終化合物に存在する原子の全ての同位元素を含み得る。同位元素は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位元素としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態は、ＸがＮである化合物に関する。
【００９５】
本発明のいくつかの実施形態は、ＸがＣＲ８である化合物に関する。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ＨまたはＦである。
【００９６】
本発明のいくつかの実施形態は、ＹがＮＨである化合物に関する。
【００９７】
本発明のいくつかの実施形態は、ＹがＯである化合物に関する。
【００９８】
本発明のいくつかの実施形態は、ＺがＣＨである化合物に関する。
【００９９】
本発明のいくつかの実施形態は、ＺがＮである化合物に関する。
【０１００】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシである化合物に関する。
【０１０１】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）（シクロプロピル）およびＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より選択される化合物に関する。
【０１０２】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−シクロプロピルおよびＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）（シクロプロピル）からなる群より選択される化合物に関する；これらは、それぞれの式：
【０１０３】
【化２０】
2008526882.tif 000013
によって表され得る。
【０１０４】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、１個のＣ１〜４アルキル基によって必要に応じて置換されたオキサジアゾリルである化合物に関する。
【０１０５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである化合物に関する。
【０１０６】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、１個のＣ１〜４アルコキシ基によって必要に応じて置換されたピリミジニルである化合物に関する。
【０１０７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が５−メトキシ−ピリミジン−２−イルである化合物に関する。
【０１０８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＨである化合物に関する。
【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＣＨ３である化合物に関する。
【０１１０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ３がＣ１〜４アルコキシである化合物に関する。
【０１１１】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ３が、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３である化合物に関する。
【０１１２】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ３がＯＣＨ３である化合物に関する。
【０１１３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ３が、ＯＨまたはＯ−Ｃ≡ＣＨである化合物に関する。
【０１１４】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＣ≡ＣＨからなる群より選択される化合物に関する。
【０１１５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ４がＣＨ３である化合物に関する。
【０１１６】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＯＨからなる群より選択される化合物に関する。
【０１１７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択される化合物に関する。
【０１１８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、アミノ、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２およびＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される化合物に関する。
【０１１９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が−ＣＨ２−Ｒ１０以外の基である化合物に関し、Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、ジ−Ｃ１〜４−アルキルカルボキサミド、およびホスホノオキシからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｒ１０以外の基であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミドである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｒ１０以外の基であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキルスルホニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｒ１０以外の基であり、Ｒ１０は、ジ−Ｃ１〜４−アルキルカルボキサミドである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｒ１０以外の基であり、Ｒ１０は、ホスホノオキシである。
【０１２０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択される化合物に関する。
【０１２１】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が、式（Ａ）：
【０１２２】
【化２１】
2008526882.tif 000014
の基である化合物に関し、「ｍ」、「ｎ」および「ｑ」は、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、「ｒ」は、０、１または２であり、そして「ｔ」は、０または１である。いくつかの実施形態において、「ｍ」および「ｎ」は、それぞれ独立して、０または１である。いくつかの実施形態において、「ｑ」は、０または１であり、そして「ｒ」は、１または２である。いくつかの実施形態において、「ｔ」は、１である。いくつかの実施形態において、「ｔ」は、０である。
【０１２３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が、式（Ｂ）：
【０１２４】
【化２２】
2008526882.tif 000015
の基である化合物に関し、「ｍ」、「ｎ」、「ｑ」および「ｒ」は、本明細書中（上記および下記）に記載される通りである。
【０１２５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が、
【０１２６】
【化２３】
2008526882.tif 000016
からなる群より選択される化合物に関する。
【０１２７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ６がＨである化合物に関する。
【０１２８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ８がＦである化合物に関する。
【０１２９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ７がＨである化合物に関する。
【０１３０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ７がＣＨ３である化合物に関する。
【０１３１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）：
【０１３２】
【化２４】
2008526882.tif 000017
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物に関し、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２０−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１３３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）：
【０１３４】
【化２５】
2008526882.tif 000018
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物に関し、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１３５】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）：
【０１３６】
【化２６】
2008526882.tif 000019
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物に関し、
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１３７】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）：
【０１３８】
【化２７】
2008526882.tif 000020
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物に関し、
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１３９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）：
【０１４０】
【化２８】
2008526882.tif 000021
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物に関し、
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１４１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）：
【０１４２】
【化２９】
2008526882.tif 000022
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物に関し、
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１４３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｇ）：
【０１４４】
【化３０】
2008526882.tif 000023
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物に関し、
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１４５】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｇ）：
【０１４６】
【化３１】
2008526882.tif 000024
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物に関し、
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ５は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シアノ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよびＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１４７】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｉ）：
【０１４８】
【化３２】
2008526882.tif 000025
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物に関し、
「ｍ」および「ｎ」は、それぞれ独立して、０または１であり；
「ｑ」は、０または１であり；
「ｒ」は、１または２であり；
Ｘは、ＮまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｃ３〜５シクロアルキルによって必要に応じて置換されたカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；そして
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１４９】
本発明のいくつかの実施形態は、表Ａ中の以下の群から選択される１つ以上の化合物の全ての組み合わせを含む。
【表Ａ−１】
2008526882.tif 000026
【０１５０】
【表Ａ−２】
2008526882.tif 000027
【０１５１】
【表Ａ−３】
2008526882.tif 000028
【０１５２】
【表Ａ−４】
2008526882.tif 000029
【０１５３】
【表Ａ−５】
2008526882.tif 000030
【０１５４】
【表Ａ−６】
2008526882.tif 000031
【０１５５】
【表Ａ−７】
2008526882.tif 000032
【０１５６】
【表Ａ−８】
2008526882.tif 000033
【０１５７】
【表Ａ−９】
2008526882.tif 000034
【０１５８】
【表Ａ−１０】
2008526882.tif 000035
【０１５９】
【表Ａ−１１】
2008526882.tif 000036
【０１６０】
【表Ａ−１２】
2008526882.tif 000037
【０１６１】
【表Ａ−１３】
2008526882.tif 000038
【０１６２】
【表Ａ−１４】
2008526882.tif 000039
【０１６３】
【表Ａ−１５】
2008526882.tif 000040
【０１６４】
【表Ａ−１６】
2008526882.tif 000041
【０１６５】
【表Ａ−１７】
2008526882.tif 000042
【０１６６】
【表Ａ−１８】
2008526882.tif 000043
【０１６７】
【表Ａ−１９】
2008526882.tif 000044
【０１６８】
さらに、本発明の化合物（表Ａに示される化合物が挙げられる）は、その全ての薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物、および特に水和物を包含する。
【０１６９】
（一般的な合成方法）
ピリミジンヌクレオチドのデノボ生合成は、高等真核生物における複数の増殖関連事象に必須の前駆物質を提供する。ＡＴＰ、炭酸水素イオンおよびグルタミンから組み立てられるウラシルヌクレオチドならびにシトシンヌクレオチドは、ＲＮＡ、ＤＮＡ、リン脂質、ＵＤＰ糖類およびグリコーゲンの合成のための燃料である。過去２０年間にわたって、かなりの進歩が、細胞のピリミジンがその細胞の必要性を満たすために調節される機構の解明においてもたらされている。これらの研究は、重要な細胞シグナリング経路と細胞の代謝の基礎的要素との間の協同についての増え続ける証拠を示し、それらの研究は、これらの事象が増殖、分化および死を含む異なる細胞の運命を決定する可能性を有することを示唆する。
【０１７０】
高等真核生物におけるそれらの著しい生物学的重要性、ならびに多くの市販の薬物および他の医薬に関連する化合物におけるピリミジンのコア（ｃｏｒｅ）の利用（スキーム１）の結果として、ピリミジンおよびピリジンは、薬物発見の活動においてケモタイプ（ｃｈｅｍｏｔｙｐｅ）としての中心的役割を果たす。このことの直接的な結果として、合成の構築ならびにこれらのクラスの複素環の化学修飾および化学生成を記載する多くの科学的文献が存在する。
【０１７１】
【化３３】
2008526882.tif 000045
本発明の新規置換ピリジン誘導体および新規置換ピリミジン誘導体は、種々の合成操作に従って調製され得、それらの操作の全ては、合成有機化学の分野の当業者に公知である。本発明の化合物の調製についての特定の方法としては、本明細書のこの節に示されるスキーム２〜９に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本発明の化合物の合成についての出発点として使用される一般的なジクロロ置換中間体８は、スキーム２ａに示される通りに調製され得る。これは、ジ−Ｃ１〜６−アルキルマロネートから２工程で達成され、１つの特に有用なジ−Ｃ１〜６−アルキルマロネートは、ジエチルマロネート５である。４，６−ジヒドロキシピリミジン７への環化は、アルカリ金属アルコキシドの存在下で５とホルムアミジンとを反応させること（そのマロネート、および全部または一部のホルムアミジンと、そのアルコキシド、またはそのアルコキシドおよびホルムアミドの残りとを混合すること）によって達成される。低分子量のアルコール性溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノールなどが挙げられる）中の代替試薬（例えば、ジメチルマロネート、ナトリウムメトキシド、ホルムアミド）が、約８０℃〜約１００℃の間の範囲の温度にて約３０分間〜約９０分間加熱し、次いで鉱酸を用いてワークアップを行なうことによって、上記合成に利用され得る。ジヒドロキシピリミジンの調製はまた、ロドコッカス属などの微生物を使用して達成され得る（参考については、ＷＯ９７００８１５２  Ａ１を参照のこと）。
【０１７３】
本発明の化合物の調製に使用される１つの中間体は、中間体８ａである。中間体８ａを生成するための４位および６位の塩素化は、７と塩素化試薬（例えば、ホスゲン、ＰＯＣｌ３（参考については、Ａ．Ｇｏｍｔｓｙａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、３６３９−３６４８を参照のこと）、塩化チオニル、塩化オキサリル）とを反応させること、および高い反応温度にてＰＣｌ３／ＰＯＣｌ３を含む上記の試薬の混合物によって実施され得る。中間体８ａの調製は、下のスキーム２ａに示される：
【０１７４】
【化３４】
2008526882.tif 000046
本発明の化合物の調製に使用され得る別の中間体は、中間体８ｂである。中間体８ｂの調製物は、スキーム２ｂに示される通りに調製され得る。２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンのニトロ化は、２−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−３−オールを提供する。そのヒドロキシルは、そのスキームの残りの工程の間の使用するために、適切な基によって保護され得るか、またはそのヒドロキシル基は、２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロ−ピリジンを与えるためにアルキル化され得る（例えば、ＴＭＳジアゾメタンを使用してメチル化され得る）。４−ヒドロキシルピペリジンによるニトロ基の求核置換は、中間体８ｂを提供し得る。同様の工程を使用して、一般的な中間体８ｃが、調製され得る。
【０１７５】
【化３５】
2008526882.tif 000047
ハロゲン化ピリミジンによるアミンおよびアルコールの従来の熱による芳香族置換反応は、十分に文書化されている（例えば、Ａ．Ｇ．Ａｒｖａｎｉｔｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、４２、８０５−８１８およびその中の参考文献を参照のこと）。電子欠損ハロゲン化ピリミジンの芳香族求核（ＳＮＡｒ）置換反応は、通常、迅速かつ高収量である。しかし、電子が豊富かまたは中性であるハロゲン化ヘテロシクリルのような特定の場合において、首尾よい置換は、延長した加熱によって提供される。本発明の化合物の多くへの迅速な到達（ｅｎｔｒｙ）を容易にするために、マイクロ波合成が、利用された（スキーム３およびスキーム４）。Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製のＳｍｉｔｈ合成器は、より高い安全性、およびスキームに示される塩基触媒による置換反応を行うためのより均一な条件を提供する市販の集束磁場加熱装置（ｆｏｃｕｓｓｅｄ  ｆｉｅｌｄ  ｈｅａｔｉｎｇ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）である。このような転化のために利用される塩基としては、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）、ヒューニッヒ塩基（すなわち、ジイソプロピル−エチルアミン）、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。あるいは、当業者は、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属（例えば、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、ＬｉＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３など）を利用し得る。適切な溶媒としては、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）が挙げられる。代表的な中間体（例えば、中間体１０）に到達するための反応時間は、約３００秒間〜約３０００秒間の範囲であり得、そして従来の熱的方法が利用される場合、約２０分間〜約１２０分間の範囲であり得る。
【０１７６】
【化３６】
2008526882.tif 000048
中間体の一置換ピリジンおよびピリミジン１０の転化のための方法は、スキーム４に示される。１つの方法としては、パラジウム触媒によるアミノ化を使用することが挙げられる。この合成ストラテジーは、最近、置換アリールアニリンおよび置換ヘテロアリールアニリンの合成のための強力なツールとして出現した（参考については、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ．、Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．、２００２、２１９、１３１およびその中の参考文献を参照のこと）。付加反応は、強力なアルカリ金属アルコキシド塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕなど）を含む適切な無水溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなど）中のパラジウムまたは代替的な遷移金属触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２から選択されるが、これらに限定されない）の存在下において、適切に置換されたアミン（中間体１６）またはアルコール（中間体１７）を用いて実施され得る。
【０１７７】
【化３７】
2008526882.tif 000049
この工程に利用される適切なリガンドは、触媒がパラジウムから誘導された錯体である場合、ＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｏ−トリル）３、ｔＢｕ３Ｐ、ＤＰＰＦ、Ｐ［Ｎ（ｉＢｕ）ＣＨ２ＣＨ３］３Ｎなどから選択され得る。
【０１７８】
あるいは、銅から誘導される錯体によって触媒される「Ｕｌｌｍａｎ型」のアリールのアミノ化に関して、利用される塩基は、リガンドとしてＬ−プロリン、Ｎ−メチルグリシンまたはジエチルサリシクラミド（ｄｉｅｔｈｙｌｓａｌｉｃｙｃｌａｍｉｄｅ）を含む非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中の炭酸アルカリ金属から選択され得る（参考については、Ｄ．Ｍａ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．、２００３、５、１４、２４５３−２４５５を参照のこと）。
【０１７９】
【化３８】
2008526882.tif 000050
一般式１２〜１５の化合物はまた、上記反応工程の順序を逆にする（すなわち、Ｎｕｃ  ２の後にＮｕｃ  １を導入する）ことによって得られ得、その最初の工程は、ｉＰｒＯＨ中の塩基を使用し、次いでジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、次いで置換４−ヒドロキシルピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）を添加することによる、中間体１６または１７のいずれかの導入を包含する。
【０１８０】
スキーム５に示される通り、同様の遷移金属触媒によるカップリングはまた、一般式２１ａの分子を得るために利用され得（スキーム５ａ）、中間体２０（Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉなど）は、アルキルアミノ置換基（すなわち、ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは本明細書中に記載されるように必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、上記窒素と一緒になって、複素環（例えば、ピロリジン、ピペリジンなど）を形成する））を有するアナログを与えるために修飾される。あるいは、リンカー原子は、Ｂｕｃｈｗａｌｄによって記載される芳香族Ｃ−Ｏ形成のためのＣｕＩ触媒法（参考については、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．、２００２、４、６、９７３−９７６を参照のこと）を利用する（例えば、中間体２０中にヨード置換を伴う、１０ｍｏｌ％  ＣｕＩ、２０ｍｏｌ％  １，１０−フェナントロリン、２当量のＣｓ２ＣＯ３（１１０℃にて１８時間）を利用する（スキーム５ｂ））ことによって、酸素であり得る。
【０１８１】
【化３９】
2008526882.tif 000051
あるいは、式２１ａの化合物および式２１ｂの化合物はまた、スキーム５ｃに示される通りに調製され得る。
【０１８２】
【化４０】
2008526882.tif 000052
この方法は、Ｒ３がアルコキシ基である場合に、特に有用である。種々のアルコール化合物、アミン化合物およびチオール化合物が、導入され得、それらは、Ｒ５基を生じて、中間体２１ｃ、２１ｄおよび２１ｅを提供する。次いで、中間体２１ｃ、２１ｄおよび２１ｅは、対応するアミンへと還元され得、そして最後に、本発明の化合物を提供するためにカップリングされ得る。カップリング方法としては、スキーム４ａ〜４ｄ（前出）に記載される方法が挙げられる。
【０１８３】
【化４１】
2008526882.tif 000053
中間体１２、１３、１４、および１５に対する特定の置換は、Ｒ１＝Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（そのアルキルは、本明細書中に記載されるように必要に応じて置換される）である。この型のウレタンは、スキーム３および４に記載される中間体から直接的に調製され得る（Ｒ１＝Ｈの場合）。特定の反応において、適切な窒素保護基（例えば、ｔＢｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃなど）の使用は、上記コアのさらなる化学修飾の間に必要であり得る。脱保護は、当業者が精通している適切な試薬（これらは、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどから選択されるアルコール性溶媒系またはエタノール性溶媒系中のＴＦＡ、鉱酸、パラジウム／水素ガスなどを含み得る）を使用して達成され得る。標的分子が２個の保護基を有する場合において、直交保護（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）ストラテジーが、適合され得る。脱保護される第２のアミン（Ｒ１＝Ｈ）は、次いで、それに従って修飾され得る。
【０１８４】
スキーム６および７は、カルバメートの生成が塩基（例えば、不活性溶媒系中の第三級アミン塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡなど））の存在下において適切な反応を使用して行われ得るこのような化学を示す。
【０１８５】
スキーム６において示される通り、ウレタン２３は、ＲｃＯＣ（Ｏ）−ハライドを使用するウレタン反応によって得られ得る（Ｒｃは、塩基を含むか、または含まない不活性溶媒中で、本明細書中に記載される通りに必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつハライドは、クロロ、ブロモ、またはヨード（特に、有用なものは、クロロである））。適切な塩基は、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭素カリウムなど）、炭素水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、第三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、または芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）を含む。
【０１８６】
【化４２】
2008526882.tif 000054
上記不活性溶媒は、低級ハロカーボン（ｈａｌｏｃａｒｂｏｎ）溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、または極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）を含む。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。
【０１８７】
スキーム７は、本発明のスキーム４においてアリールビルディングブロックとして使用されるアリール／ヘテロ−アルキルスルホン２６の合成を示す。これらのスルホンを調製するための一般的な方法は、酸化剤（すなわち、Ｈ２Ｏ２）を使用するスルフィドの酸化または強力な酸触媒の存在下におけるハロゲン化アリールスルホニルまたはアリールスルホン酸を使用するアレーンのスルホニル化（参考としては、ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｕｒ；Ｏａｅ  Ｓ．、編；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７７を参照のこと）を含む。必要に応じた２，５−二置換アレーン２６への最適な転化は、熱的に達成され、Ｈａｌは、好ましくは、Ｗａｎｇらの方法（参考としては、Ｗａｎｇ  Ｚ．；Ｂａｓｋｉｎ  Ｊ．Ｍ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２、４、２５、４４２３−４４２５を参照のこと）の方法による、ＤＭＳＯ中の５ｍｏｌ％（ＣｕＯＴｆ）２−ＰｈＨと１０ｍｏｌ％Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンとを使用するヨードである。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｈａｌは、Ｂｒ、Ｉであり；そしてＹは、ＯまたはＮＨである。
【０１８８】
【化４３】
2008526882.tif 000055
代替の標準的な有機合成法は、上記Ａｒ成分に代替置換基を導入するために使用され得る。リンカー原子がＹ＝ＮＨである１つの例において、その操作は、当業者が精通している標準的なＦｍｏｃＣｌおよびＣｂｚＣｌの保護脱保護工程（スキーム８、ここでＲ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中に記載されるものと同じ意味を有する）を使用してアニリンアミノ官能性を保護し、次いで（例えば、スキーム４において示される工程）において脱保護されたアニリンを使用することによって行われ得る。本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンであり、そしてＲ６は、Ｈまたはハロゲンである。
【０１８９】
【化４４】
2008526882.tif 000056
上記３，５−オキサジアゾリル改変体の合成は、スキーム９に示される。アミドキシム３４と、４−ヒドロキシピペリジンおよびＣＮＢｒから誘導される３６との塩化亜鉛（ＩＩ）触媒によるカップリングは、酸性のワークアップ後にビルディングブロック３７を生成し、次いでビルディングブロック３７は、スキーム３に例示されるように記載される反応順序において利用された。
【０１９０】
【化４５】
2008526882.tif 000057
保護基は、本発明の化合物のいくつかの合成の間の、種々の官能性のために必要とされ得る。したがって、広範な種々の合成変換に適切である代表的な保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９（その開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に開示される。
【０１９１】
本発明はまた、本発明の特定の化合物における構造不斉の結果として生じる、ジアステレオマーおよび光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物）ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する。この個々の異性体の分離またはこの個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の種々の方法の適用によって達成される。
【０１９２】
（処置の適応および方法）
本明細書中で開示された本発明の化合物についての先の有益な使用に加えて、本発明の化合物は、さらなる疾患の処置において有用である。限定がなく、これらは、以下を含む。
【０１９３】
ＩＩ型糖尿病における最も重要な病理は、その標的組織（「インスリン抵抗性」）における損なわれたインスリンシグナル伝達、および膵臓のインスリン産生細胞が、高血糖シグナルに応じて適切な程度のインスリンを分泌できないことである。後者を処置するための現在の治療は、内因性のインスリンの貯蔵の放出を誘発するβ細胞ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのインヒビターまたは外因性インスリンの投与を包含する。これらのいずれもが、血液グルコースレベルの正確な正常化を達成せず、そして、両方が、低血糖を誘導する危険を有する。これらの理由から、グルコース依存性作用において機能する薬剤（すなわち、グルコースシグナル伝達の増強剤）の開発について強い関心がある。この様式において機能する生理学的なシグナル伝達系は、よく特徴付けられており、腸のペプチドＧＬＰ１、ＧＩＰおよびＰＡＣＡＰを含む。これらのホルモンは、それらの同種のＧタンパク質共役レセプターを通して作用し、膵臓のβ細胞におけるｃＡＭＰの生成を刺激する。この増加したｃＡＭＰは、絶食の間または摂食前の状態において、インスリンの放出の刺激をもたらすわけではないようである。しかし、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、電位感受性カリウムチャネル、およびエキソサイトーシス機構を含むｃＡＭＰシグナル伝達の一連の生化学的標的は、食後のグルコース刺激に対するインスリン分泌応答が著しく促進されるような方法において改変される。従って、ＲＵＰ３を含む、新規の、同様に機能する、β細胞ＧＰＣＲアゴニストはまた、内因性インスリンの放出を刺激し、そしてその結果、ＩＩ型糖尿病における正常血糖を促進する。
【０１９４】
（例えば、ＧＬＰ１刺激の結果として）増加したｃＡＭＰは、β細胞増殖を促進し、β細胞の死を阻害し、従って膵島の重量を改善することがまた、確認される。β細胞重量に対応するこの正の効果は、十分なインスリンが産生されるＩＩ型糖尿病、およびβ細胞が不適切な自己免疫応答によって破壊されるＩ型糖尿病の両方において有益であることが期待される。
【０１９５】
ＲＵＰ３を含むいくつかのβ細胞ＧＰＣＲはまた、空腹感、満腹感、食物摂取の減少、体重の制御または減少、およびエネルギー消費を調節する視床下部中に存在する。それゆえ、視床下部の回路内で、それらが機能すると仮定すると、これらのレセプターのアゴニストまたはインバースアゴニストが、空腹感を緩和させ、満腹感を促進し、それゆえ体重を調節する。
【０１９６】
代謝疾患が、他の生理的系に対してネガティブな影響を発揮することもまた十分に確立されている。従って、複数の疾患の状態（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、「シンドロームＸ（Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）」における肥満または心臓血管疾患）の同時進行、あるいは明らかに糖尿病に派生して起こる続発性疾患（例えば、腎臓疾患、末梢神経障害）がしばしば存在する。従って、糖尿病の状態の有効な治療は、次々に、そのような相関した疾患の状態について有利であることが期待される。
【０１９７】
本発明のいくつかの実施形態において、代謝関連障害は、高脂血症、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病（Ｔｙｐｅ  Ｉｂ）、緩徐進行１型糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症性の非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養失調関連型糖尿病、妊娠糖尿病、冠状心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管の疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、異脂肪血症、食事性脂肪血症、グルコース寛容減損の状態（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗しょう症、高血圧、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢性動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、代謝症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠状心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管の再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、グルコース寛容減損の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、勃起障害、皮膚障害および結合組織障害、足の潰瘍形成および潰瘍性大腸炎、内皮の機能不全ならびに血管の伸展性の異常である。
【０１９８】
本発明の１つの局面は、個体において代謝関連障害を処置するための方法に関し、その方法は、このような処置の必要がある上記個体に、本発明の化合物またはその薬学的組成物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはシンドロームＸである。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、ＩＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、高血糖症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、高脂血症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、異脂肪血症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、シンドロームＸである。いくつかの実施形態において、個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。
【０１９９】
本発明の１つの局面は、個体の食物摂取を減少させる方法に関し、その方法は、食物摂取を減少させる必要がある上記個体に、本発明の化合物またはその薬学的組成物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。
【０２００】
本発明の１つの局面は、個体において満腹を誘導する方法に関し、その方法は、満腹を誘導する必要がある上記個体に、本発明の化合物またはその薬学的組成物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。
【０２０１】
本発明の１つの局面は、個体の体重増加を制御するかまたは減少させる方法に関し、その方法は、体重増加を制御するかまたは減少させる必要がある上記個体に、本発明の化合物またはその薬学的組成物の治療的に有効な量を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。
【０２０２】
本発明のいくつかの実施形態は、上記ヒトが約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する方法に関する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約２５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３０〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０２０３】
本発明の１つの局面は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法に関し、その方法は、上記レセプターと、請求項１〜１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物とを接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、アゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、インバースアゴニストである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、上記ＲＵＰ３レセプターの調節は、代謝関連障害およびその合併症の処置である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはシンドロームＸである。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、ＩＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、高血糖症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、高脂血症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、異脂肪血症である。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、シンドロームＸである。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。
【０２０４】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法を含み、その方法は、上記レセプターと、本発明の化合物とを接触させる工程を包含し、上記ＲＵＰ３レセプターの調節は、上記個体の食物摂取を減少させる。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約２５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３０〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０２０５】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法を含み、その方法は、上記レセプターと、本発明の化合物とを接触させる工程を包含し、上記ＲＵＰ３レセプターの調節は、上記個体において満腹を誘導する。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約２５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３０〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０２０６】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法を含み、その方法は、上記レセプターと、本発明の化合物とを接触させる工程を包含し、上記ＲＵＰ３レセプターの調節は、上記個体の体重増加を制御するかまたは減少させる。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約２５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３０〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０２０７】
本発明の１つの局面は、代謝関連障害の処置に使用するための医薬を生産するための、本明細書中に記載されるような化合物の使用に関する。いくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはシンドロームＸである。
【０２０８】
本発明の１つの局面は、個体において食物摂取を減少させるのに使用するための医薬を生産するための、本明細書中に記載されるような化合物の使用に関する。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約２５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３０〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０２０９】
本発明の１つの局面は、個体において満腹を誘導するのに使用するための医薬を生産するための、本明細書中に記載されるような化合物の使用に関する。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約２５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３０〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０２１０】
本発明の１つの局面は、個体の体重増加を制御するかまたは減少させるのに使用するための医薬を生産するための、本明細書中に記載されるような化合物の使用に関する。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約２５〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３０〜約４５のボディマス指数を有する。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０２１１】
本発明の１つの局面は、治療によってヒトまたは動物体を処置する方法において使用するための、本明細書中に記載されるような化合物に関する。
【０２１２】
本発明の１つの局面は、治療によってヒトまたは動物体の代謝関連障害を処置する方法において使用するための、本明細書中に記載されるような化合物に関する。
【０２１３】
（薬学的組成物および塩）
本発明のさらなる局面は、式（Ｉａ）または本明細書中に記載される任意の式のうちの１つ以上の化合物と、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０２１４】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中で開示されている化合物の実施形態のいずれかに記載の任意の少なくとも１個の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する薬学的組成物を生成する方法を含む。
【０２１５】
処方物は、任意の適切な方法によって、代表的には、活性化合物と、液体もしくは微細に分割された固体キャリアまたはその両方とを必要な割合で均質に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
【０２１６】
従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、錠剤化滑沢剤、および崩壊剤）が、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与のための液体調製物は、溶液、エマルション、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、およびシロップ剤の形態であり得る。あるいは、この経口調製物は、水または別の適切な液体ビヒクルで使用前に再構成され得る乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加剤（例えば、懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤、ならびに矯味矯臭剤および着色剤）は、液体調製物に添加され得る。非経口投薬形態は、本発明の化合物を、適切な液体ビヒクル中に溶解し、充填前に溶液を濾過滅菌し、適切なバイアルまたはアンプルを密封することによって調製され得る。これらは、投薬形態を調製するための、当該分野で周知の多くの適切な方法のうちのいくつかの例である。
【０２１７】
本発明の化合物は、当該分野において周知の技術を使用して薬学的組成物へと処方され得る。本明細書中に記載されるもの以外の適切な薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野で公知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら）を参照のこと。
【０２１８】
処置における使用のために、本発明の化合物が、生かまたは純粋な化学物質として、択一的使用で投与され得ることが可能である代わりに、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的処方物または薬学的組成物として、この化合物または活性成分を存在させる方が、好ましい。
【０２１９】
従って、本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体を、それらのための１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または予防成分と共に含む、薬学的処方物を提供する。このキャリアは、この処方物の他の成分と適合性であって、そしてそのレシピエントに対して過度に有毒でないという意味において、「受容可能」でなければならない。
【０２２０】
薬学的処方物としては、経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所投与（頬および舌下を含む）、膣投与または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与、および静脈内投与を含む）について適切な処方物、あるいは、吸入、通気または経皮パッチによる投与について適切な形態が挙げられる。経皮パッチは、薬物の最小限の分解とともに有効な様式で吸収のための薬物を与えることによって、制御された速度で薬物を分配する。代表的には、経皮パッチは、不透過性裏打ち層、単回加圧感受性接着剤（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｄｈｅｓｉｖｅ）、および放出裏地を有する取り外し可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に応じて、所望の有効な経皮パッチを製造するための適切な技術を理解し、そしてそれを認識する。
【０２２１】
従って、本発明の化合物は、従来のアジュバント、キャリア、または希釈剤と共に、薬学的処方物の形態およびその単位投薬量へ入れられ得、そして、そのような形態において、固体（例えば、錠剤もしくは充填されたカプセル剤）、または液体（例えば、液剤、懸濁液、乳濁剤、エリキシル剤）、ゲルまたはこれらが充填されたカプセル剤（これらの全ては、経口用途のためである）、直腸投与のための坐剤の形態においてか；あるいは（皮下投与を含む）非経口使用のための滅菌注射溶液の形態において、使用され得る。そのような薬学的組成物およびその単位投薬形態は、さらなる活性な化合物または基本成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）を有するかまたは有さずに、従来の割合で従来の成分を含み得、そしてそのような単位投薬形態は、使用されることが意図された毎日の投薬範囲につりあう活性成分の任意の適切な有効な量を含み得る。
【０２２２】
経口投与のために、上記薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。上記薬学的組成物は、好ましくは、特定量の上記活性成分を含む投薬単位の形態で作製される。そのような投薬単位の例は、以下を有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、または懸濁液である：従来の添加物（例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプン）；結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）；崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；および滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）である。この活性成分はまた、例えば、生理食塩水、ブドウ糖、または水が、適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る、組成物として注射により投与され得る。
【０２２３】
薬学的に受容可能な塩およびその溶媒化合物を含む本発明の化合物は、薬学的組成物中の活性成分（特に、ＲＵＰ３レセプターのモジュレーター）として使用され得る。用語「活性成分」は、「薬学的組成物」の文脈において定義され、そしてこの用語は、一般的に薬学的利益を提供しないと認識される「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を提供する薬学的組成物の構成成分を意味する。
【０２２４】
本発明の化合物を使用する場合、用量は、幅広い限度内で変動し得、医師には習慣的でありかつ公知であるように、それぞれの個体の場合のその個体の状態に、調節されるべきである。用量は、例えば、処置される病気の性質および重症度、その患者の状態、使用される化合物、または急性疾患状態もしくは慢性疾患状態が処置されるかどうか、または予防が実施されるかどうか、またはさらに活性な化合物が、本発明の化合物に加えて投与されるかどうかに依存する。本発明の代表的な用量としては、約０．００１ｍｇ〜約  ５０００ｍｇ、約０．００１〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。複数用量が、一日の間に投与され得、特に、比較的多い量が、例えば、２、３、または４用量が必要であると考えられる場合にそうである。個体の挙動に依存して、および患者の医師または介護者から適切な場合、本明細書中に記載される用量からより多くまたは少なくはずれることも必要であり得る。
【０２２５】
処置における使用のために必要な活性成分またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩に関してだけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびにその患者の年齢および状態に関しても変動し、そして最後は、担当医師または臨床家の裁量にゆだねられる。一般的に、当業者は、モデル系（代表的には、動物モデル）において得られたインビボデータを別の系（例えばヒト）に外挿する方法を理解する。代表的に、動物モデルとしては、以下の実施例５に記載のとおりのげっ歯類の糖尿病モデル（および当該分野において公知の他の動物モデル（例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１、１９９９、７５−８６の中で、ＲｅｅｄおよびＳｃｒｉｂｎｅｒによって報告されているモデル）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの環境において、これらの外挿は、単に、別のモデル（例えば、哺乳動物、好ましくはヒト）と比較した、動物モデルの体重に基づき得るが、よりしばしば、これらの外挿は、単に体重に基づくのではなく、むしろ、種々の要因が組み込まれる。代表的な要因としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、病気の重症度、投与経路、薬理学的考慮事項（例えば、活性、効力、使用される特定の化合物の薬物動態プロフィールおよび毒物学プロフィール）、薬物送達システムが利用されるかどうか、急性疾患状態もしくは慢性疾患状態が処置されるかまたは予防が実施されるかどうか、あるいはさらなる活性な化合物が、本発明の化合物に加えて、および薬物の組み合わせの一部として投与されるかどうか、が挙げられる。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投薬レジメンは、上述に記載の種々の要因に従って選択される。従って、使用される実際の投薬レジメンは、幅広く変動し得、それゆえ、好ましい投薬レジメンからはずれ得、そして当業者は、これらの代表的な範囲外の投与量および投薬レジメンが試験され得、そして適切な場合、本発明の方法において使用され得ることを認識する。
【０２２６】
この所望の用量は、便利に、単一用量で、または適切な間隔において投与される分割用量として（例えば、１日につき２、３、４、またはそれより多くの下位用量として）提示され得る。この下位用量それ自体は、（例えば、別々のゆるく間隔を置かれた多数の投与へと）さらに分割され得る。この毎日の用量は分割され得、特に、適切であると考えられるときに比較的多い量が、数回、例えば、２、３または４回の部分投与で投与される場合にそうである。適切である場合、個体の挙動に依存して、示された毎日の用量より多くまたは少なくはずれることが必要であり得る。
【０２２７】
本発明の化合物は、幅広い種々の経口投薬形態および非経口投薬形態において投与され得る。以下の投与形態が、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩のいずれかをこの活性成分として含み得ることが、当業者にとって、明らかである。
【０２２８】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、適切な薬学的に受容可能なキャリアの選択は、固体、液体または両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤の崩壊剤、またはカプセル化材料としてまた作用し得る、１つ以上の物質であり得る。
【０２２９】
散剤において、このキャリアは、微細に分割された活性成分との混合物の中にある、微細に分割された固体である。
【０２３０】
錠剤において、この活性成分は、適切な割合で、必要な結合能力を有するキャリアと混合され、そしてこの所望の形および大きさに圧縮される。
【０２３１】
この散剤および錠剤は、変動するパーセンテージの量の活性化合物を含み得る。散剤または錠剤の代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含み得る；しかし、当業者は、この範囲外の量が必要である場合を知る。散剤および錠剤のための適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、ココアバターなどである。用語「調製物」とは、キャリアを有するか有さない活性成分が、キャリアによって取り囲まれ、従ってキャリアとの関連している、カプセルを提供するキャリアとして、カプセル化材料を用いた、活性化合物の処方物を含むことが意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が、含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態として使用され得る。
【０２３２】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのような低融点ろうは、最初に融解され、そして活性化合物は、例えば撹拌されながら、その中で均一に分散される。融解された均一な混合物は、次いで、便利な大きさの型へ注がれ、冷却され、それによって凝固する。
【０２３３】
膣投与のための適切な処方物は、活性成分に加えて、当該分野で適切であると公知のキャリアを含む、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤、またはスプレー剤として提示され得る。
【０２３４】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁液、および乳濁剤（例えば、水または水−ポリピレングリコール溶液）が挙げられる。例えば、非経口の注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中で、液剤として処方され得る。注射可能調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁物を使用して、公知の技術によって、処方され得る。この滅菌された注射可能調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口の受容可能な希釈剤または溶媒中において、滅菌された注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも特に、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油は、溶媒媒体または懸濁媒体として、便利に使用される。この目的のために、任意の無刺激性不揮発性油（合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む）が用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能物の調製における用途を見出す。
【０２３５】
従って、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射または連続注入））のために処方され得、そして、保存剤が添加された、アンプル、あらかじめ充填された注射器、小さい容積注入物、または複数用量の容器の中に、単位投与形態で存在し得る。この薬学的組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態を採り得、そして懸濁物、安定剤、および／または分散剤のような処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。あるいは、この活性成分は、使用の前の適切なビヒクル（例えば、滅菌された、発熱性物質のない水）を用いた構成のための、滅菌された固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られた、粉末形態にあり得る。
【０２３６】
経口使用のために適切な水性処方物は、活性成分を水に溶解すること、ならびに所望の適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および濃化剤を加えることによって調製され得る。
【０２３７】
経口使用のために適切な水性懸濁液は、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、または他の周知の懸濁化剤のような、粘性材料を用いて、微細に分割された活性成分を水に分散させることによって、作製され得る。
【０２３８】
経口投与のために液体形態の調製物へ使用直前に転換されることが意図された、固体形態の調製物がまた、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、この活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人口甘味剤および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶剤などを含み得る。
【０２３９】
表皮への局所投与のために、本発明に従う化合物は、軟膏、クリームまたはローションとして、または経皮的なパッチとして処方され得る。
【０２４０】
軟膏およびクリームは、例えば、適切な濃化剤および／またはゲル化剤の添加と共に、水性基剤または油性基剤を用いて処方され得る。ローションは、水性基剤  または油性基剤を用いて処方され得、そして、一般的にまた、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤、または着色剤を含む。
【０２４１】
口の中の局所投与に対して適切な処方物としては、風味付けられた基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような、不活性基剤中の活性成分を含む芳香剤；ならびに適切な液体キャリア中の活性成分を含むうがい薬を包含する。
【０２４２】
溶液または懸濁液は、例えば、点滴注射器、ピペット、またはスプレーを用いた、従来の方法によって直接鼻腔へ適用される。この処方物は、１回投与形態または複数回投与形態で提供され得る。点滴注射器またはピペット（後者）の場合、これは、この患者が、適切な、溶液または懸濁液の、前もって決定された容積を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、定量の噴霧スプレーポンプによって、達成され得る。
【０２４３】
気道への投与はまた、活性成分が、適切な噴霧剤を用いて、加圧された袋の中で提供される、エアロゾル処方物によって達成され得る。これらを含む、本発明の化合物または薬学的組成物が、エアロゾルとして（例えば、鼻腔エアロゾルとして、または吸入によって）投与される場合、これは、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入器具、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて、実行され得る。エアロゾルとしての本発明の化合物の投与のための薬学的形態は、当業者に周知の過程によって調製され得る。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物、または適切な生理食塩水溶液の中のこの本発明の化合物の溶液、または分散液は、従来の添加物（例えば、ベンジルアルコール、または他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増加させるための吸収増強剤、可溶化剤、分散剤など、ならびに、適切な場合、従来の噴霧剤（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン）など）を用いて使用され得る。このエアロゾルはまた、簡便に、レシチンのような界面活性剤を含む。薬物の用量は、定量弁の提供によって制御され得る。
【０２４４】
鼻腔内処方物を含む、気道への投与のために意図された処方物では、化合物は、一般的に、例えば、１０ミクロン以下のオーダーのような小さな粒子サイズを有する。このような粒子サイズは、例えば、微細化によって当該分野で公知の方法によって得られ得る。所望の場合、この活性成分の、徐放を生じるように適合された処方物が、使用され得る。
【０２４５】
あるいは、この活性成分は、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））のような、適切な粉末基剤におけるこの化合物の粉末混合物のような、乾燥粉末の形態において提供され得る。簡便に、この粉末キャリアは、鼻腔において、ゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量形態の中に、例えば、カプセルまたは薬包（例えば、ゼラチン）、またはブリスター包装（粉末が、この包装から、吸入器によって投与され得る）の中に、存在し得る。
【０２４６】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投薬形態の中にある。そのような形態において、この調製物は、この活性成分の適切な量を含む単位用量に、さらに分けられる。この単位投薬形態は、バイアルまたはアンプルの中の、包装された錠剤、カプセル、および粉末のような、別々の量の調製物を含む包装のような、包装された調製物であり得る。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤それら自体であり得るか、または、これらは、包装された形態における適切な数のそれらのいずれかであり得る。
【０２４７】
経口投与のための錠剤またはカプセル、および静脈内投与のための液体は、好ましい組成物である。
【０２４８】
本発明に従う化合物は、必要に応じて、薬学的に受容可能な塩（薬学的に受容可能な非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製される薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられる）として存在し得る。代表的な酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ）、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、亜硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、例えば、薬学的に受容可能な塩は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）（本明細書中に参考として援用される）に列挙される。
【０２４９】
この酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られ得る。代わりに、遊離塩基が、適切な酸を含む適切な溶媒中に溶解され得、その溶媒をエバポレートするか、またはそうでなければその塩および溶媒を分離することによって、塩が単離され得る。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒との溶媒化合物を形成し得る。
【０２５０】
さらに、本発明に従う化合物は、必要に応じて、薬学的に受容可能な塩基性の付加塩として存在し得る。例えば、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで調製されても、酸性部分（例えば、カルボン酸）を、適切な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）、またはアンモニア、有機性の第一級アミン、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって、別個に調製されてもよい。薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）に基づくカチオン、ならびに非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の調製に有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０２５１】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換され得る。用語「プロドラッグ」とは、当該分野において公知の特定の化学基によって修飾され、かつ個体に投与された場合に、これらの基が生体内変換を受けて、親化合物を与える化合物をいう。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変化させるか、または排除するために一過性の様式で使用される１つ以上の特化した非毒性の保護基を含む、本発明の化合物と見なされ得る。１つの一般的な局面において、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を容易にするために利用される。徹底的な議論が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（これらの両方は、その全体が本明細書中に参考として援用される）の中で提供される。
【０２５２】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示される任意の化合物実施形態に従う少なくとも１つの化合物を、本明細書中に記載されるような少なくとも１つの公知の薬学的因子および薬学的に受容可能なキャリアと一緒に含む、「併用療法」のための薬学的組成物を生産する方法を含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、上記薬学的因子は、以下からなる群より選択される：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、コレステロール低下薬物（例えば、フィブラート（フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラートなどが挙げられる）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールなどが挙げられる）；スタチン、およびナイアシン）、抗血小板剤（例えば、アスピリンおよびアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト（クロピドグレル、チクロピジンなど）、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストおよびアディポネクチン。
【０２５４】
ＲＵＰ３レセプターモジュレーターが薬学的組成物中の活性成分として利用される場合に、これらは、ヒトのみにおける使用を意図するのではなく、他の非ヒト動物における使用もまた意図することが注意される。実際に、動物の健康管理の分野における最近の進歩により、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）における肥満を処置するための活性因子（例えば、ＲＵＰ３レセプターモジュレーター）の使用、および何の疾患も障害も明らかでない他の家畜（例えば、食用動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）におけるＲＵＰ３レセプターモジュレーターの使用を考慮することが必要になっている。当業者は、このような状況におけるこのような組成物の有用性を容易に理解する。
【０２５５】
（併用療法）
本発明との関連で、本明細書中に記載されるような化合物またはその薬学的組成物は、本明細書中に記載されるようなＲＵＰ３レセプター媒介性の疾患、状態および／または障害の活動を調節するために利用され得る。ＲＵＰ３レセプター媒介性の疾患の活動を調節することの例としては、代謝関連障害の処置が挙げられる。代謝関連障害としては、高脂血症、１型糖尿病、２型糖尿病、およびそれらに関連する状態（例えば、冠状心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管の疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、異脂肪血症、食事性脂肪血症、グルコース寛容減損の状態（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗しょう症、高血圧、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢性動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、代謝症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠状心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管の再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、グルコース寛容減損の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、勃起障害、皮膚障害および結合組織障害、足の潰瘍形成および潰瘍性大腸炎、内皮の機能不全および血管の伸展性の異常であるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症およびシンドロームＸを含む。ＲＵＰ３レセプター媒介性の疾患の活動を調節することの他の例としては、食物摂取を減少させるか、満腹（すなわち、膨満感）を誘導するか、体重増加を制御するか、体重を減少させるか、そして／またはレシピエントが体重を減らすかそして／もしくは体重を維持するように代謝に影響を及ぼすことによる、肥満および／または体重超過の処置が挙げられる。
【０２５６】
本発明の化合物は、唯一の活性な薬学的因子（すなわち、単独療法）として投与され得る一方で、それらはまた、本明細書中に記載される疾患／状態／障害の処置のために、他の薬学的因子と組み合わせて使用され得る（すなわち、併用療法）。したがって、本発明の別の局面は、代謝関連障害もしくは体重に関連する障害（例えば、肥満）の予防および／または処置の方法を含み、その方法は、予防および／または処置が必要な個体に、本発明の化合物の治療的に有効な量を、本明細書中に記載されるような１つ以上のさらなる薬学的因子と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０２５７】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な薬学的因子としては、例えば、抗肥満剤（例えば、アポリポ蛋白−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター）、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレスシストキニン（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経作用剤、β３アドレナリンレセプターアゴニスト、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアナログ、カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト［例えば、ＳＲ１４１７１６：Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター（例えば、テトラヒドロリプスタイン、すなわち、Ｏｒｌｉｓｔａｔ）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシンアゴニスト）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターのアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１レセプターアゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから市販されているＡｘｏｋｉｎｅＴＭ）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリンレセプターアンタゴニスト、ヒスタミン３レセプターのアンタゴニストまたはリバースアゴニスト、ニューロメディンＵレセプターアゴニスト、ノルアドレナリン作用性食欲抑制剤（例えば、フェンテルミン、マジンドールなど）ならびに食欲抑制因子（例えば、ブプロピオン）が挙げられる。
【０２５８】
下に示す薬剤を含む他の抗肥満剤は、当業者に周知であるか、または本開示に照らして当業者に容易に明らかである。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、抗肥満剤は、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、およびプソイドエフェドリンからなる群より選択される。さらなる実施形態において、本発明の化合物および併用療法は、自動運動および／または意識的な（ｓｅｎｓｉｂｌｅ）節食と組み合わせて施される。
【０２６０】
本発明の化合物と、他の抗肥満剤、食欲抑制剤、食欲抑制因子および関連する因子との併用療法の範囲は、上に列挙したものに限定されないが、それらは原則として、体重超過および肥満の個体の処置に有用である薬学的因子または薬学的組成物との任意の組み合わせを含むことが、理解される。
【０２６１】
抗肥満剤に加えて、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の適切な薬学的因子としては、代謝関連障害および／またはその随伴疾患の処置に有用な因子が挙げられる。例えば、その随伴疾患としては、うっ血性心不全、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、シンドロームＸ、網膜症、腎症およびニューロパシーが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される疾患の１つ以上に対する処置は、以下に言及される分類に属する当該分野で公知の１つ以上の薬学的因子の使用を含むが、これらに限定されない：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、コレステロール低下薬物（例えば、フィブラート（フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラートなどが挙げられる）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールなどが挙げられる）；スタチン、およびナイアシン）、抗血小板剤（例えば、アスピリンおよびアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト（クロピドグレル、チクロピジンなど）、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストおよびアディポネクチンなど。本発明の１つの局面に従って、本発明の化合物は、本明細書中に記載される薬物の１つ以上の分類に属する薬学的因子と組み合わせて使用され得る。
【０２６２】
本発明の化合物と他の薬学的因子との併用療法の範囲は、本明細書中（上記または下記）に列挙されるものに限定されないが、原則としては、代謝関連障害に関連した疾患、状態または障害を処置するのに有用な任意の薬学的因子あるいは薬学的組成物との任意の組み合わせを含むことが、理解される。
【０２６３】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載されるような疾患、障害、状態またはそれらの合併症の処置の方法を含み、その方法は、このような処置の必要がある個体に、本発明の化合物の治療的に有効な量または治療的に有効な用量を、以下からなる群より選択される少なくとも１つ薬学的因子と組み合わせて投与する工程を包含する：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、コレステロール低下薬物（例えば、フィブラート（フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラートなどが挙げられる）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールなどが挙げられる）；スタチン、およびナイアシン）、抗血小板剤（例えば、アスピリンおよびアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト（クロピドグレル、チクロピジンなど）、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストおよびアディポネクチン。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物を含み、そして上記薬学的因子は、別々に投与される。さらなる実施形態において、本発明の化合物および上記薬学的因子は、一緒に投与される。
【０２６４】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、スルホニル尿素が挙げられる。スルホニル尿素（ＳＵ）は、は、細胞膜におけるＳＵレセプターを介してインスリン分泌の信号を伝達することによって膵β細胞からのインスリンの分泌を促進する薬物である。スルホニル尿素の例としては、グリブリド、グリピジド、グリメピリドおよび当該分野で公知の他のスルホニル尿素が挙げられる。
【０２６５】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、メグリチニドが挙げられる。メグリチニドは、インスリン分泌促進物質の新規分類を代表する安息香酸誘導体である。これらの因子は、食後高血糖症を標的とし、そしてＨｂＡ１ｃの減少においてスルホニル尿素に匹敵する効力を示す。メグリチニドの例としては、レパグリニド、ナテグリニドおよび当該分野で公知の他のメグリチニドが挙げられる。
【０２６６】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、ビグアナイドが挙げられる。ビグアナイドは、嫌気性解糖を刺激し、末梢組織におけるインスリンに対する感受性を増大させ、腸からのグルコース吸収を阻害し、肝臓の糖新生を抑制し、そして脂肪酸酸化を阻害する、薬物のクラスを代表する。ビグアナイドの例としては、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、および当該分野で公知のビグアナイドが挙げられる。
【０２６７】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、α−グルコースインヒビターが挙げられる。α−グルコースインヒビターは、膵臓および／または小腸における消化酵素（例えば、α−アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなど）を競合的に阻害する。α−グルコシダーゼインヒビターによるこの可逆的阻害は、デンプンおよび糖の消化を遅らせることによって、血液グルコースレベルを遅滞させるか、減少させるか、または別の点で低減させる。α−グルコシダーゼインヒビターの例としては、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン（属名；ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ））、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、および当該分野で公知のα−グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。
【０２６８】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニストが挙げられる。ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γアゴニストは、核内レセプターＰＰＡＲ−γを活性化し、それによってグルコースの産生、輸送、および利用の制御に関連するインスリン応答性遺伝子の転写を調節する化合物の分類を代表する。その分類内の因子はまた、脂肪酸代謝の調節を容易にする。ＰＰＡＲ−γアゴニストの例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、テサグリタザール（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ネトグリタザール（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６および当該分野で公知のＰＰＡＲ−γアゴニストが挙げられる。
【０２６９】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することによって血液コレステロールレベルを低下させる薬物の分類に属する、スタチン化合物ともいわれる因子である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、コレステロール生合成における律速酵素である。このレダクターゼを阻害するスタチンは、ＬＤＬレセプターの活性をアップレギュレートすることによって、血清ＬＤＬ濃度を低下させ、かつ、血液からＬＤＬを取り除くことを担う。このスタチン化合物のいくつかの代表例としては、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、、ロスバスタチン、ピスバスタチン、ＢＭＳの「スーパースタチン（ｓｕｐｅｒｓｔａｔｉｎ）」、ならびに当該分野で公知のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが挙げられる。
【０２７０】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、フィブリン酸塩が挙げられる。フィブリン酸化合物は、肝臓におけるトリグリセリドの合成および分泌を阻害すること、ならびにリポタンパク質リパーゼを活性化させることによって、血液コレステロールレベルを低下させる、薬物の分類に属する。フィブリン酸は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを活性化させ、そして、リポタンパク質リパーゼ発現を誘導することが知られている。フィブリン酸化合物の例としては、べザフィブレート、べクロブレート（ｂｅｃｌｏｂｒａｔｅ）、ビニフィブレート（ｂｉｎｉｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブレート（ｃｉｐｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブレート（ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブレート、クロフィブリン酸（ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）、エトフィブレート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ニコフィブレート（ｎｉｃｏｆｉｂｒａｔｅ）、ピリフィブレート（ｐｉｒｉｆｉｂｒａｔｅ）、ロニフィブレード（ｒｏｎｉｆｉｂｒａｔｅ）、シムフィブレード（ｓｉｍｆｉｂｒａｔｅ）、セオフィブレート（ｔｈｅｏｆｉｂｒａｔｅ）、および当該分野で公知のフィブリン酸塩が挙げられる。
【０２７１】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターが挙げられる。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターは、アンギオテンシン変換酵素を阻害することによって、血液グルコースレベルを部分的に低下させ、かつ血圧も低下させる、薬物の分類に属する。アンギオテンシン変換酵素インヒビターの例としては、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル；ラミプリル、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル、エナラプリラート、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、トランドーラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、および当該分野で公知のアンギオテンシン変換酵素インヒビターが挙げられる。
【０２７２】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストが挙げられる。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストは、アンギオテンシンＩＩレセプターサブタイプ１（すなわち、ＡＴ１）を標的とし、そして高血圧に対して有益な効果を示す。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの例としては、ロサルタン（およびそのカリウム塩形態）、および当該分野で公知のアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストが挙げられる。
【０２７３】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、スクアレン合成インヒビターが挙げられる。スクアレン合成インヒビターは、スクアレンの合成を阻害することによって、血液コレステロールレベルを低下させる、薬物の分類に属する。スクアレン合成インヒビターの例としては、（Ｓ）−α−［ビス［２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ］ホスフィニル］−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸、一カリウム塩（ＢＭＳ−１８８４９４）および当該分野で公知のスクアレン合成インヒビターが挙げられる。
【０２７４】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ））、インスリン分泌促進物質（例えば、ＧＬＰ−１アゴニスト；エキセンディン−４；インスリノトロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）（ＮＮ２２１１）；ジペプチルペプチダーゼインヒビター（例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８）、アシルＣｏＡコレステロールアセチルトランスフェラーゼインヒビター（例えば、エゼミチブ、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）などの化合物）、コレステロール吸収インヒビター（例えば、エゼミチブ、パマクエシドなどの化合物）、コレステロールエステル輸送タンパク質インヒビター（例えば、ＣＰ−５２９４１４、ＪＴＴ−７０５、ＣＥＴｉ−１などの化合物）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター（例えば、インプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）などの化合物）、コレステロールモジュレーター（例えば、ＮＯ−１８８６などの化合物）、胆汁酸モジュレーター（例えば、ＧＴ１０３−２７９などの化合物）、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅｓ）のインヒビター（非低分子の模倣化合物（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｍｏｌ．  ｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｄｓ））およびグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）のインヒビター（無調節な肝臓のグルコース産生に影響する化合物）、グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）のインヒビター、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）のインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）のインヒビター、グルカゴンレセプターアンタゴニストならびにホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）のインヒビターのようなインスリンシグナリング経路モジュレーター、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）インヒビター、インスリン感受性エンハンサー、インスリン分泌エンハンサー、胃排出のインヒビター、α２−アドレナリン作用性アンタゴニストならびにレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）アゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７５】
本発明の化合物と関連して使用され得る適切な薬学的因子としては、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）のインヒビターが挙げられる。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例としては、バリン−ピロリジド、３−（Ｌ−イソロイシル）チアゾリジン、１−［２−［５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）、３（Ｒ）−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン（ＭＫ−０４３１）、（１−［［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＬＡＦ２３７）、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２（Ｓ）−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（ＢＭＳ−４７７１１８）、［１−［２（Ｓ）−アミノ−３−メチルブチリル］ピロリジン−２（Ｒ）−イル］ボロン酸（ＰＴ−１００）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、Ｔ−６６６６、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９および当該分野で公知のＤＰＰ−ＩＶインヒビターが挙げられる。当該分野で公知の例示のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとしては、以下の国際出願に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない：ＷＯ  ２００５／０７５４２６、ＷＯ  ２００５／０７２５３０、ＷＯ  ２００５／０６３７５０、ＷＯ  ２００５／０５８８４９、ＷＯ  ２００５／０４７２９７、ＷＯ  ２００５／０４２４８８、ＷＯ  ２００５／０４００９５、ＷＯ  ２００５／０３３０９９、ＷＯ  ２００５／０３０７５１、ＷＯ  ２００５／０３０１２７、ＷＯ  ２００５／０２６１４８、ＷＯ  ２００５／０２５５５４、ＷＯ  ２００５／０２３７６２、ＷＯ  ２００５／０２０９２０、ＷＯ  ０３／０４４９８、ＷＯ  ００／３４２４１、ＷＯ  ９８／１９９９８  ａｎｄ  ＷＯ  ９７／４０８３２。いくつかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターであり、それは、ＤＰＰ−ＩＶに対する、近縁関係にあるペプチダーゼ（例えば、プロリン後位切断酵素（ｐｏｓｔ−ｐｒｏｌｉｎｅ−ｃｌｅａｖｉｎｇ  ｅｎｉｚｙｍｅ）（ＰＰＣＥ）、ジペプチジルペプチダーゼＩＩ（ＤＰＰ−ＩＩ）、ジペプチジルペプチダーゼ８（ＤＰＰ−８）およびジペプチジルペプチダーゼ９（ＤＰＰ−９）のうちの１つ以上）を上回る選択性を有する。
【０２７６】
本発明に従って、この組み合わせは、全て一緒か、または独立してかのいずれかにおいて、本明細書中で上述される生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などとそれぞれの活性成分とを混合し、そして、経口的、または非経口的でのいずれかにおいて、この混合物を、薬学的組成物として投与することによって、使用され得る。本発明の化合物またはこの化合物の混合物が、別の活性化合物との組み合わせ治療または予防として投与される場合、上記薬学的因子は、同時にまたは異なる時間に与えられる、別々の薬学的組成物として処方され得るか、もしくはこの治療剤は、単一の組成物として与えられ得る。
【０２７７】
（他の有用性）
本発明の別の目的は、ヒトを含む組織サンプル中でＲＵＰ３を局在化させ、そして定量し、かつ放射性標識化合物の結合の阻害により、ＲＵＰ３リガンドを同定するために、インビトロおよびインビボの両方において、放射性画像化だけでなく放射性アッセイにおいても有用である、本明細書中に記載されるような放射性標識化合物に関する。このような放射性標識化合物を含む新規ＲＵＰ３レセプターアッセイを開発することが、本発明のさらなる目的である。
【０２７８】
本発明は、式（Ｉａ）および本明細書中の任意の亜属（式（Ｉａ）〜式（ＩＩｉ）であるが、これらに限定されない）の同位元素で標識された化合物を含む。「同位元素で（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ）」標識された化合物「放射標識」化合物は、本明細書中に開示される化合物と同一であるが、実際には、１個以上の原子が、天然に代表的に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量もしくは質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される（ｒｅｐｌａｃｅｄ）か、または置換される（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）ものである。本発明の化合物に組み込まれ得る、適切な放射性核種としては、２Ｈ（また、重水素についてはＤと標記される）、３Ｈ（また、トリチウムについてはＴと表記される）、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の放射性標識化合物に組み込まれる、放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロでのＲＵＰ３レセプターの標識化および競合アッセイについて、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物は、一般的に、最も有用である。放射性画像化の用途について、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、一般的に最も有用である。
【０２７９】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１個の放射性核種を組み込んでいる、本発明の化合物であると理解され；いくつかの実施形態において、この放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群より選択される。
【０２８０】
本発明の特定の同位元素で標識された化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種３Ｈ同位元素または１４Ｃ同位元素は、これらの研究において有用である。さらに、より重い同位元素（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））による置換は、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療上の利益（例えば、インビボ半減期の増大または投薬要求量の減少）を提供し得、したがって、いくつかの環境において好まれ得る。本発明の同位元素で標識された化合物は、一般的に、上記のスキームおよび下記の実施例に開示される手順に類似する手順に従うこと（同位元素で標識されていない試薬を同位元素で標識された試薬で置換すること）によって調製され得る。有用である他の合成方法は、下記に開示される。さらに、本発明の化合物中で表示される原子の全てが、最も一般に生じる、そのような原子の同位元素またはより不足した放射性同位元素もしくは非放射活性同位元素のいずれかであり得ることが、理解されるべきである。
【０２８１】
本発明の化合物に適用可能な有機化合物に、放射性同位元素を組み込むための合成方法は、当該分野で周知である。これらの合成方法は、例えば、トリチウムの活性レベルを、標的分子に組み込むことであり、この方法は、以下のようなものである：
Ａ．トリチウムガスを用いた触媒的還元−この手順は、通常、高い特異活性生成物を生じ、そして、ハロゲン化型前駆物質または不飽和前駆物質を必要とする。
【０２８２】
Ｂ．ホウ化水素［３Ｈ］ナトリウムを用いた還元−この手順は、幾分安価であり、そして、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような、還元可能な官能基を含む前駆物質を必要とする。
【０２８３】
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］を用いた還元−この手順は、ほぼ理論的な特異活性な生成物を提供する。それはまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含む前駆物質を必要とする。
【０２８４】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識化−この手順は、交換可能なプロトンを含む前駆物質を、適切な触媒の存在下で、トリチウムガスに曝露することを必要とする。
【０２８５】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いたＮ−メチル化−この手順は、通常、高い特異活性のヨウ化メチル（３Ｈ）を用いて、適切な前駆物質を処理することによって、Ｏ−メチル（３Ｈ）生成物またはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用される。一般的に、この方法は、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌのような、より高い特異的活性を可能にする。
【０２８６】
１２５Ｉの活性レベルを、標的分子に組み込むための合成方法は、以下を包含する：
Ａ．サンドメイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反応および同様の反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールアミンを、テトラフルオロホウ酸塩のようなジアゾニウム塩へ転換させ、引き続いて、Ｎａ１２５Ｉを用いて、１２５Ｉ標識化合物へ転換させる。代表的な手順は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８の中で、Ｚｈｕ，Ｄ．−Ｇ．および共同研究者らによって報告された。
【０２８７】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化−この手順は、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６の中で、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者らによって報告されたように、フェノールのオルト位置における１２５Ｉの組み込みを可能にする。
【０２８８】
Ｃ．臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールの１２５Ｉとの交換−この方法は、一般的に、２段階プロセスである。第１段階は、トリ−アルキルスズハロゲン化物（ｔｒｉ−ａｌｋｙｌｔｉｎｈａｌｉｄｅ）またはヘキサアルキル二スズ（ｈｅｘａａｌｋｙｌｄｉｔｉｎ）［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で、例えば、Ｐｄ触媒化反応［すなわちＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用して、またはアリールリチウムもしくはヘテロアリールリチウムを通して、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの、その対応するトリ−アルキルスズ中間体への転換である。代表的な手順は、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２の中で、Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者らによって報告された。
【０２８９】
本発明の放射性標識ＲＵＰ３レセプター化合物は、化合物を同定／評価するために、スクリーニングアッセイにおいて使用され得る。一般用語では、新しく合成された化合物または新しく同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、本発明の「放射性標識化合物」のＲＵＰ３レセプターへの結合を減少させるその能力について評価され得る。したがって、ＲＵＰ３レセプターへの結合についての、本発明の「放射性標識化合物」と競争する、試験化合物の能力は、直接その結合親和性と相関する。
【０２９０】
本発明の標識化合物は、ＲＵＰレセプターと結合する。１つの実施形態において、この標識化合物は、約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態において、この標識化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらなる別の実施形態において、この標識化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらなる別の実施形態において、この標識化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、そして、なおさらなる別の実施形態において、この標識インヒビターは、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２９１】
この開示されたレセプターおよび方法の他の用途は、とりわけ、この特許文書の再検討に基づき、当業者にとって明らかとなる。
【０２９２】
認識されるように、本発明の方法の工程は、特定の回数または特定の順で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は、以下の実施例の試験の際に当業者に明らかになる。したがって、この実施例は、例示を意図するのであって、限定されることが意図されるのではない。
【実施例】
【０２９３】
この実施例は、さらに本発明を明らかにするために提供されるが、これらの実施例の詳細さで、本発明を限定することはない。
【０２９４】
（実施例１）
（ＲＵＰ３の９６−ウェルサイクリックＡＭＰ膜アッセイ）
（材料）
１）Ａｄｅｎｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｓｓａｙキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製）−−このキットに付属している９６ウェル（ＳＭＰ００４Ｂ）および１２５Ｉトレーサー（ＮＥＸ１３０）。箱の中に入れて冷蔵庫で保存し、そしてＦｌａｓｈｐｌａｔｅを光に曝露しない。
２）ホスホクレアチン−Ｓｉｇｍａ  Ｐ−７９３６
３）クレアチンホスホキナーゼ−−−Ｓｉｇｍａ  Ｃ−３７５５
４）ＧＴＰ−Ｓｉｇｍａ  Ｇ−８８７７
５）ＡＴＰ−Ｓｉｇｍａ  Ａ−２３８３
６）ＩＢＭＸ−Ｓｉｇｍａ  Ｉ−７０１８
７）Ｈｅｐｅｓ−蒸留水中の１Ｍ溶液−Ｇｉｂｃｏ番号１５６３００８０
８）ＭｇＣｌ２−Ｓｉｇｍａ  Ｍ−１０２８−１Ｍ溶液
９）ＮａＣｌ−Ｓｉｇｍａ−Ｓ６５４６−５Ｍ溶液
１０）Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ−Ｂｉｏｒａｄ番号５０００００１
１１）Ｐｒｏｃｌｉｎ  ３００−Ｓｉｇｍａ番号４−８１２６
結合緩衝液−４５ミクロン  Ｎａｌｇｅｎｅフィルターを通して濾過し、そして、冷蔵庫に保存する。全ての緩衝液および膜は、アッセイを行う間、（アイスバケットの上で）冷却され続けるべきである。
２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
２×再生緩衝液（結合緩衝液中で作製する）
２０ｍＭ  ホスホクリアチン（１．０２ｇｍ／２００ｍｌ結合緩衝液）
２０単位  クリアチンホスホキナーゼ（４ｍｇ／２００ｍｌ）
２０μＭ  ＧＴＰ（結合緩衝液中で１０．４６ｍｇ／ｍｌを作製し、２００μｌ／２００ｍｌを加える）
０．２ｍＭ  ＡＴＰ（２２．０４ｍｇ／２００ｍｌ）
１００ｍＭ  ＩＢＭＸ（第１に１ｍｌの１００％ＤＭＳＯ中に４４．４ｍｇ  ＩＢＭＸを溶解し、次いで、２００ｍｌの緩衝液の全体量を加える）。
【０２９５】
再生緩衝液を、（５０ｍｌの滅菌チューブに）４０〜４５ｍｌに等分し得、そして、２ヶ月間にわたって、凍結し続けた。室温の水があるビーカーにこのチューブを入れ、アッセイの日に、この再生緩衝液に解凍させた。
【０２９６】
（Ａ．アッセイ手順）
１）９６ウェル全部に、Ｍａｔｒｉｘ  １２５０  ８−ｃｈａｎｎｅｌピペットを用いて、５０μｌの再生緩衝液をピペットで移す。
【０２９７】
２）カラム１ならびにカラム１１および１２に、５μｌのＤＭＳＯをピペットで移す。
【０２９８】
３）以下の構成：横行Ａに、５０ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｂに、２５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｃに、１２．５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｄに、５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｅに、２．５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｆに、１．２５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｇに、０．５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｈに、  ０ｐｍｏｌｅ／ウェル（緩衝液のみ）において、カラム１１およびカラム１２に、５０μｌのｃＡＭＰ標準物質をピペットで移す。
【０２９９】
４）以下の希釈式を用いて、ＩＣ５０を求めるために、化合物の希釈プレートの各ウェルから５μｌの化合物をピペットで移す。
ウェルＨ：４００μＭ化合物（反応混合物中の化合物の最終濃度）＝５／１００×４００μＭ＝２０μＭ
ウェルＧ：ウェルＨの１：１０希釈（すなわち、ウェルＨから５μｌ化合物＋４５μｌの１００％ＤＭＳＯ）（最終濃度＝２μＭ）
ウェルＦ：ウェルＧの１：１０希釈（最終濃度＝０．２μＭ）
ウェルＥ：ウェルＦの１：１０希釈（最終濃度＝０．０２μＭ）
ウェルＤ：ウェルＥの１：１０希釈（最終濃度＝０．００２μＭ）
ウェルＣ：ウェルＤの１：１０希釈（最終濃度＝０．０００２μＭ）
ウェルＢ：ウェルＣの１：１０希釈（最終濃度＝０．００００２μＭ）
ウェルＡ：ウェルＢの１：１０希釈（最終濃度＝０．０００００２μＭ）。
【０３００】
ＩＣ５０またはＥＣ５０を、三連で取得した。それゆえ、１個のＦｌａｓｈｐｌａｔｅを、３つの化合物を取り扱うために据え付け得る。（すなわち、カラム２、３および４を、化合物番号１のために、カラム５、６および７を、化合物番号２のために、ならびにカラム８、９および１０を、化合物番号３のために据え付け得る）。
【０３０１】
５）５０μｌのＲＵＰ３膜を、カラム２〜１０の全てのウェルに加える。（このアッセイの開始より先に、ＲＵＰ３細胞およびＣＭＶ細胞（ＲＵＰ３配列を含まない発現プラスミドをトランスフェクトされた）の両方についての、凍結した膜のペレットを、結合緩衝液（通常、膜の１プレートに対して１ｍｌの結合緩衝液）に懸濁した。この膜を、その間中ずっと氷上に置き続け、そして、ｐｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ｐｏｌｙｔｒｏｎ、ｍｏｄｅｌ番号ＰＴ−３１００）を使用して、均一な膜懸濁液を得る（１５〜２０秒間、セット６〜７）。タンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキット中に与えられた使用説明書を使用し、このキットに供給された標準物質を参考として使用して、そのＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットによって決定する。この膜のタンパク質濃度を、５０μｌの膜＝１５μｇタンパク質（すなわち、０．３ｍｇ／ｍｌタンパク質）であるように、結合緩衝液を用いて調整する。
【０３０２】
６）カラム１において、ウェルＡ、Ｂ、ＣおよびＤに、５０μｌのＲＵＰ３膜を加え、ウェルＥ、Ｆ、ＧおよびＨに、５０μｌのＣＭＶ膜を加える（ＣＭＶ膜は、ＲＵＰ３膜と同じタンパク質濃度である）。
【０３０３】
７）回転プラットフォーム撹拌器の上で撹拌しながら、室温で１時間インキュベートする。撹拌の最中は、ホイルでふたをしておく。
【０３０４】
８）１時間後、以下の様式で作製したプロクリン（ｐｒｏｃｌｉｎ）を加えたＦｌａｓｈｐｌａｔｅを供給した、検出緩衝液の中の１２５Ｉトレーサーを１００μｌ（全ての９６ウェルに）加える。
【０３０５】
１枚のＦｌａｓｈｐｌａｔｅにつき、１０ｍｌピペットで移す：１００ｍｌの検出緩衝液＋１ｍｌ１２５Ｉ＋０．２ｍｌのプロクリン（Ｐｒｏｃｌｉｎ）（このプロクリンは、ｃＡＭＰの生成を停止させるのを助ける）。使用者がより少ないプレートを有する場合、より少量の検出緩衝液混合物を作製する。
【０３０６】
９）２時間、回転プラットフォーム撹拌器の上で、このプレートを振盪させ、鉛板でこのプレートにふたをしておく。
【０３０７】
１０）Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅキットで供給されたプラスチックフィルム密封機を用いて、このプレートを塞ぐ。
【０３０８】
１１）ＴＲＩＬＵＸ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して、このプレートを計数する。使用する、計数プロトコルを決定するために、このＣｏｕｎｔｅｒのドアを参照のこと。
【０３０９】
１２）データを、９６ウェルｃＡＭＰ膜アッセイについて、このＲＵＰ３非融合ＩＣ５０ＥＣ５０に従って、Ａｒｅｎａ  Ｄａｔａｂａｓｅ上で分析する。この化合物の数およびこの化合物の濃度は、使用者が入力しなければならない。
【０３１０】
（Ｂ．膜シクラーゼの基準）
１）信号  対  雑音：
ＲＵＰ３についての受容可能な信号対雑音比は、４〜６で変動し得る。生のｃｐｍは、ＲＵＰ３に対しては約１８００〜約２５００であり、ＣＭＶに対しては約３５００〜４５００である。このｃｐｍ（または、最終的な、ｃＡＭＰ／ウェルのｐｍｏｌｅ）は、検量線の外であり得ず、そして、検量線のウェルＡ（５０ｐｍｏｌｅ／ウェル）およびウェルＨ（ｃＡＭＰがない）に近づかない。一般的に、ＲＵＰ３レセプターによって生成されるｃＡＭＰのｐｍｏｌは、（１５μｇ／ウェルのタンパク質について）約１１〜１３ｐｍｏｌ／ウェルであり、そしてＣＭＶに対しては、（１５μｇ／ウェルのタンパク質について）２〜３ｐｍｏｌ／ウェルの間である。
【０３１１】
２）検量線
この傾きは、直線であるべきで、そして、２セットに対するエラーバーは、非常に小さくするべきである。このレセプターおよびＣＭＶコントロールは、上述に記載のように、この検量線の目盛からはずれる。このレセプターコントロールが、この検量線の高い端、すなわち、５０ｐｍｏｌｅ／ウェル以上にその高い端からはずれる場合、より少ないタンパク質を用いての実験を繰り返さなければならない。しかし、そのような場合は、一過的にトランスフェクトされたＲＵＰ３膜（６０μｌリポフェクトアミンを用いて１０μｇＤＮＡ／１５ｃｍプレート、そしてトランスフェクションの２４時間後に膜を調製する）については、観察されていない。
【０３１２】
３）このＩＣ５０曲線またはＥＣ５０曲線は、上限で、ＲＵＰ３膜コントロールの１００％（±２０％）であるべきであり、そして、下限では、０まで低下（２０％まで上昇）すべきである。この三回の決定の標準誤差は、±１０％であるべきである。
【０３１３】
（Ｃ．ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰの刺激）
ＨＩＴ−Ｔ１５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ＃１７７７）は、不死化させた、ハムスターのインスリン産生細胞株である。これらの細胞は、ＲＵＰ３を発現し、それゆえ、その内因的に発現されたレセプターを通して、ｃＡＭＰ蓄積を刺激または阻害する、ＲＵＰ３リガンドの能力を評価するために、使用し得る。このアッセイでは、細胞を８０％コンフルエントまで増殖させ、次いで、ｃＡＭＰの検出のために、「ｃＡＭＰ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｓｓａｙ」（ＮＥＮ、カタログ番号ＳＭＰ００４）によって、９６ウェルフラッシュプレート（５０，０００細胞／ウェル）に播種した。簡潔にいうと、細胞を、ビヒクル、目的の濃度の試験リガンド、または１μＭフォルスコリンのいずれかを含む、抗ｃＡＭＰ抗体をコーティングしたウェルに置く。後者は、アデニリルシクラーゼの直接的な活性化因子であり、そして、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰの刺激のポジティブコントロールとしての役割を果たす。全ての条件を、三連で試験した。ｃＡＭＰの刺激を許容するために１時間インキュベーション後、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを含むＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘを各ウェルに加え、そして、そのプレートを、さらに１時間に亘ってインキュベートするようにする。次いで、このウェルを、吸引して、非結合の１２５Ｉ−ｃＡＭＰを除去する。結合した１２５Ｉ−ｃＡＭＰを、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて、検出する。各サンプル中のｃＡＭＰ量を、検量線との比較によって決定する。この検量線は、そのプレート上のいくつかのウェルに、既知濃度のｃＡＭＰをパックすることで取得される。
【０３１４】
（Ｄ．ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるインスリン分泌の刺激）
培養培地でのグルコース濃度が、３ｍＭ〜１５ｍＭまで変化する場合、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰの刺激によって、インスリン分泌の増加が引き起こされることが知られている。従って、ＲＵＰ３リガンドをまた、グルコース依存性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を刺激する、ＲＵＰ３リガンドの能力について試  験する。このアッセイでは、１２ウェルプレートの中の３０，０００細胞／ウェルを、３ｍＭのグルコースを含み、血清を含まない培養培地中で２時間に亘ってでインキュベートする。次いで、この培地を交換し；ウェルに、３ｍＭのグルコースまたは１５ｍＭのグルコースのいずれかを含む培地を入れる。そして、両方の場合、この培地は、目的の濃度で、ビヒクル（ＤＭＳＯ）かＲＵＰ３リガンドのいずれかを含む。いくつかのウェルに、ポジティブコントロールとして、１μＭフォルスコリンを含む培地を入れる。全ての条件を、三連で試験する。細胞を３０分間インキュベートし、そして、この培地へ分泌されたインスリンの量を、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カタログ番号ＥＬＩＳ−７５３６）またはＣｒｙｓｔａｌ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．（カタログ番号９００６０）のいずれかを用いて、ＥＬＩＳＡによって決定する。
【０３１５】
（Ｅ．単離したラット膵島におけるインスリン分泌の刺激）
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞のように、培養培地中のグルコース濃度が、６０ｍｇ／ｄＩ〜３００ｍｇ／ｄＩまで変化する場合、単離したラット膵島におけるｃＡＭＰの刺激は、インスリン分泌の増加を引き起こすことが知られている。ＲＵＰ３は、ラット膵島のインスリン産生細胞において、内因的に発現するＧＰＣＲである。従って、ＲＵＰ３リガンドをまた、それらのＲＵＰ３リガンドが、ラット膵島の培養物においてＧＳＩＳを刺激する能力について試験する。このアッセイは、以下のように行う：
Ａ．解剖顕微鏡を用いて、各アッセイ条件に対して、７５〜１５０膵島等量（ｉｓｌｅｔ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ；ＩＥＱ）を選択する。（必要に応じて）低グルコース培養培地の中で、一晩中、インキュベートする。
【０３１６】
Ｂ．均等に、この膵島を、１サンプルにつき２５〜４０膵島等量の３つのサンプルに分割する。５ｍｌの低グルコース（６０ｍｇ／ｄｌ）Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢ）アッセイ培地を用いて、６ウェルプレートのウェルの中の４０μｍメッシュの滅菌した細胞濾過器に移す。
【０３１７】
Ｃ．３７℃および５％ＣＯ２において、３０分間（一晩のインキュベート工程を省略した場合、１時間）、インキュベートする。ＲＩＡのためのポジティブコントロールを所望する場合、この上清を保存する。
【０３１８】
Ｄ．膵島を有する濾過器を、５ｍｌ／ウェルの低グルコースＫＲＢを用いて、新しいウェルへ移す。これは、第２のプレインキュベーションであり、そして、残留インスリンまたは持ち越されたインスリンを除去する役割を果たす。３０分間インキュベートする。
【０３１９】
Ｅ．４〜５ｍｌの低グルコースＫＲＢを用いて、隣のウェル（Ｌｏｗ１）へ濾過器を移す。３０分間に亘って３７℃でインキュベートする。上清を、低結合性ポリプロピレンチューブへ集め、同定のためにプレ標識し、冷却しながら保存する。
【０３２０】
Ｆ．高グルコースウェル（３００ｍｇ／ｄｌ、これは、１６．７ｍＭと同量である。）へ濾過器を移す。前述のように、インキュベートし、そして上清を集める。インスリンの残留物を除去するために、低グルコースで、それらの濾過器の中の膵島を洗浄する。洗浄液が、分析のために集めされる場合、各条件についてよく洗浄するものを使用する。（すなわち、三連のセット）。
【０３２１】
Ｇ．低グルコースアッセイ培地（Ｌｏｗ２）を用いて、最後のウェルへ濾過器を移す。前述のように、インキュベートし、そして上清を集める。
【０３２２】
Ｈ．冷却し続けながら、４〜８℃において、５分間、１８００ｒｐｍで上清を遠心分離して、この４０ｍｍメッシュを通る、小さな膵島／膵島破片を除去する。０．５ｍｌより低い〜１ｍｌ以外の全てを除去し、そして、三回、プレ標識化低結合性チューブに分配する。インスリン濃度を決定し得るまで、凍結させ、−２０℃より低い温度で保存する。
【０３２３】
Ｉ．インスリンの定量を上述のように、または、慣用法に従って、Ｌｉｎｃｏ  Ｌａｂｓによって、それらのラットインスリンＲＩＡ（カタログ番号ＲＩ−１３Ｋ）を用いて、行う。
【０３２４】
（実施例２）
（Ａ．ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のＲＴ−ＰＣＲ解析（図１Ａ））
ＲＴ−ＰＣＲを、ＲＵＰ３のその組織の分布を決定するために適用した。ＰＣＲのために使用するオリゴヌクレオチドは、次の配列：
ＺＣ４７：５’−ＣＡＴＴＧＣＣＧＧＧＣＴＧＴＧＧＴＴＡＧＴＧＴＣ−３’（順方向プライマー）、（配列番号３）
ＺＣ４８：５’−ＧＧＣＡＴＡＧＡＴＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＡＧＣＡＧ−３’（逆方向プライマー）、（配列番号４）
を有し、そして、ヒトの複数組織のｃＤＮＡパネル（ＭＴＣ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、鋳型として使用した（ＰＣＲ１回の増幅につき、１ｎｇ  ｃＤＮＡ）。２２のヒト組織を、分析した。ＰＣＲを、Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；製造品の説明書を次に示した）を使用して、以下の工程によって、５０μｌの反応物中で実施した：工程１、９５℃、４分間；工程２、９５℃、１分間；工程３、６０℃、３０秒間；工程４、７２℃、１分間；および工程５、７２℃、７分間。工程２〜工程４を、３５回繰り返した。
【０３２５】
得られたＰＣＲ反応物（１５μｌ）を、ＲＴ−ＰＣＲ生成物を分析するために、１．５％アガロースゲルに充填した。そして、ＲＵＰ３を示す特定の４６６塩基対ＤＮＡフラグメントを、膵臓起源のｃＤＮＡから特異的に増幅した。また、低い発現を、脳の部分領域で確認した。
【０３２６】
（Ｂ．ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のｃＤＮＡドットプロット解析（図１Ｂ））
ＲＴ−ＰＣＲ解析からの結果を、ｃＤＮＡドットプロット解析において確認した。このアッセイでは、５０のヒト組織（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）製のｃＤＮＡを含む、ドットプロット膜を、ヒトＲＵＰ３由来の配列を有する３２Ｐ−放射性同位元素標識型ＤＮＡプローブを用いてハイブリダイズさせた。ハイブリダイゼーションシグナルを、膵臓および胎児の肝臓の中で確認した。このことは、これらの組織がＲＵＰ３を発現することを示す。分析した他の組織においては、有意な発現は検出されなかった。
【０３２７】
（Ｃ．単離したヒトランゲルハンス膵島を用いた、ＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３の解析（図１Ｃ））
単離したヒトのランゲルハンス膵島を用いた、ＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３のさらなる解析は、膵島細胞において、ＲＵＰ３の強い発現を示したが、コントロールサンプルにおいては、ＲＵＰ３の発現を示さなかった。
【０３２８】
（Ｄ．ラット起源のｃＤＮＡを用いた、ＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３発現の解析）
ＲＵＰ３発現を、ＲＴ−ＰＣＲ技術によって、ラット源のｃＤＮＡを用いて、さらに分析した。自前で調製した視床下部および膵島に対する組織ｃＤＮＡを除いて、このアッセイのために使用した組織ｃＤＮＡを、Ｃｌｏｎｔｅｃｈから得た。ＲＵＰ３発現について分析する前に、各ｃＤＮＡサンプルの濃度を、ハウスキーピング遺伝子であるＧＡＰＤＨのコントロールＲＴ−ＰＣＲ分析によって規格した。ＰＣＲのために使用したオリゴヌクレオチドは、以下の配列を有する：
ラットＲＵＰ３（「ｒＲＵＰ３」）順方向：５’−ＣＡＴＧＧＧＣＣＣＴＧＣＡＣＣＴＴＣＴＴＴＧ−３’（配列番号５）；
ｒＲＵＰ３逆方向：５’−ＧＣＴＣＣＧＧＡＴＧＧＣＴＧＡＴＧＡＴＡＧＴＧＡ−３’（配列番号６）。
ＰＣＲを、Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；製造品の説明書を次に示した）を使用して、以下の工程によって、５０μｌ反応中で実施した：工程１、９５℃、４分間；工程２、９５℃、１分間；工程３、６０℃、３０秒間；工程４、７２℃、１分間；および工程５、７２℃、７分間。工程２〜工程４を、３５回繰り返した。
【０３２９】
ＰＣＲ反応物（１５μｌ）の結果を、ＲＴ−ＰＣＲ生成物を分析するために、１．５％アガロースゲル上で流した。そして、ＲＵＰ３を示す特定の５４７塩基対ＤＮＡフラグメントを、膵臓起源のｃＤＮＡから特異的に増幅した。このことは、ヒトについての同様の発現プロフィールを表す。特に注目すべき強い発現を、単離した膵島および視床下部において確認した。
【０３３０】
（実施例３）
（ＲＵＰ３タンパク質発現を、膵臓島のβ細胞系統に限定した（図２））
（Ａ．ポリクローナル抗ＲＵＰ３抗体をウサギの中で調製した（図２Ａ））
ウサギを、ラットＲＵＰ３（「ｒＲＵＰ３」）由来の配列を用いて、抗原性ペプチドで免疫した。このペプチド配列は、ＲＧＰＥＲＴＲＥＳＡＹＨＩＶＴＩＳＨＰＥＬＤＧ（配列番号７）であり、そして、これに対応する領域のマウスＲＵＰ３と、１００％同一性を共有する。システイン残基を、ＫＬＨ架橋することを容易にするために、ウサギへ注射する前に、この抗原性ペプチドのＮ末端に組み込んだ。得られた抗血清（「抗ｒＲＵＰ３」）およびその対応する免疫前の血清（「プレｒＲＵＰ３」）を、免疫ブロットアッセイにおいて、マウスＲＵＰ３に対する免疫反応性について試験した（レーン１〜４）。このアッセイにおいて、抗ｒＲＵＰ３抗血清によって、このＧＳＴ−ＲＵＰ３融合タンパク質を、容易に認識した（レーン４）が、プレ  免疫血清によっては認識できなかった（レーン２）。免疫ブロットアッセイを、過剰の抗原性ペプチドの存在下において行った場合、この免疫放射性シグナルを、効率的に除去し得る（レーン６）。
【０３３１】
（Ｂ．膵臓島のインスリン産生β細胞におけるＲＵＰ３（図２Ｂ））
ラット膵臓を、ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を用いて、灌流した。そして、ＯＣＴ包埋培地中に、包埋した。１０ミクロンの切片を調製し、ガラススライドに固定し、そして、プレｒＲＵＰ３（図２Ｂ、パネルａ）または抗ｒＲＵＰ３抗血清（図２Ｂ、パネルｃおよびｅ）のいずれかを用いて免疫染色した。その後、蛍光色素Ｃｙ−３と結合体化したロバの抗ウサギＩｇＧを用いて二次染色した。また、各切片を、第一の染色において、モノクローナル抗インスリン抗体を用いて、共免疫染色し（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，図２Ｂ、パネルｂおよびｄ）、その後に、ＦＩＴＣと結合体化したロバの抗マウスＩｇＧまたは、ヤギの抗グルカゴン抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，図２Ｂ、パネルｆ）およびＦＩＴＣと結合体化したロバの抗ヤギＩｇＧを用い、二次染色した。免疫蛍光シグナルを、蛍光顕微鏡の下で検査した。ＲＵＰ３を、インスリン産生細胞（パネルｃおよびｄ）において発現するのを見出したが、グルカゴン産生細胞（パネルｅおよびｆ）においては、見出せなかった。これらのデータは、ＲＵＰ３は、β細胞において発現するが、ラット膵臓島のβ細胞においては発現しないことを立証する。マウス膵臓切片を、ＲＵＰ３発現について調べると、同様の結果を得た。
【０３３２】
（実施例４）
（インビトロでのＲＵＰ３の機能的活性（図３））
ＲＵＰ３が、（１）ホタルルシフェラーゼの生成を刺激する能力が、細胞の中でのｃＡＭＰの増加に依存するＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター、および（２）ＲＵＰ３のヒト形態をコードする、発現プラスミドを用いた、２９３細胞の同時トランスフェクションによって、ｃＡＭＰの生成を刺激することが証明された（図３Ａ）。ＲＵＰ３配列を含まない発現プラスミドを同時トランスフェクトした細胞（図３Ａの「ＣＭＶ」）は、ルシフェラーゼ活性をほとんど生じないのに対して、ＲＵＰ３をコードする発現プラスミドを用いて、トランスフェクトした細胞（図３Ａ）は、ルシフェラーゼ活性において、少なくとも１０倍の増加を有することに注意すること。このことは、ＲＵＰ３が、２９３細胞へ導入された場合、ｃＡＭＰの生成を刺激することを示す。ＲＵＰ３のこの性質は、種にわたって保存される。ハムスターＲＵＰ３は、２９３細胞へ導入した場合、ヒトＲＵＰ３について記載されたのと類似様式で、ルシフェラーゼ活性を刺激する（図３Ｂ）。
【０３３３】
ｃＡＭＰが膵臓のインスリン産生細胞で増加する場合、これらの細胞が、グルコース濃度が上昇する場合にインスリンを分泌する能力の増強を示すことを、証明する。ＲＵＰ３が、グルコース依存性インスリン放出の増強をもたらし得るかどうかを試験するために、ヒトＲＵＰ３を含むレトロウイルスを、高レベルのＲＵＰ３を発現するＴｕ６細胞を産生するために使用した。Ｔｕ６細胞は、インスリンを生成するが、はっきりとわかる程度のＲＵＰ３を発現せず、そして、増加したインスリンがこの培養培地中に存在する場合に、インスリン放出の増加を通常表さない。図３Ｃにおいて示すように、レセプターを含まないコンロトールウイルスを用いて形質転換したＴｕ６細胞は、まだインスリンを生成し得るが、培養培地中のグルコース濃度が１ｍＭ〜１６ｍＭまで変化する場合、インスリン分泌の増加を示さない。対照的に、ＲＵＰ３含有レトロウイルスを導入したＴｕ６細胞は、有意なグルコース依存性インスリン分泌を示す（図３Ｃ）。
【０３３４】
（実施例５）
（マウスにおけるグルコース恒常性に対するＲＵＰ３アゴニストのインビボでの効果）
（Ａ．経口グルコース耐性試験（ｏＧＴＴ））
生後８週間のオスのＣ５７ｂ１／６Ｎマウスを、１８時間絶食させ、無作為に分類し（ｎ＝５）、ＲＵＰ３アゴニスト（化合物Ｂ３またはＢ１２４のいずれか）を受けさせた。化合物を、例えば胃管栄養針を介した経口で送達する（経口、１０ｍＬ／Ｋｇの容積）。０時間にて、血液グルコースのレベルを、グルコメーター（Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ、Ｂａｙｅｒ）を使用して評価し、そしてマウスに、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または試験化合物のいずれかを投与した。試験化合物の投与の３０分後、血液グルコースのレベルを、再び評価し、そしてマウスに、３ｇ／Ｋｇの用量にて経口でデキストロースを投与した。次いで血液グルコースの測定を、この時間の２０分後、４０分後、６０分後、および１２０分後に行った。表２は、各処置群における５匹の動物にわたって平均した、試験化合物の各用量についてのグルコース可動域の阻害の平均％を示す。これらの結果は、化合物７５を含むＲＵＰ３アゴニストがグルコースでチャレンジした後のマウスにおいて用量依存的様式で血液グルコースを低下させたことを示した。
【０３３５】
【表２】
2008526882.tif 000058
（実施例６）
（Ｔｕ６／ＲＵＰ３安定株の産生）
高い程度でＲＵＰ３を発現するＴｕ６細胞を産生するために、ＲＵＰ３についての発現カセットを有するレトロウイルスを作製した。簡潔に言うと、ＲＵＰ３をコードする配列を、レトロウイルスベクターｐＬＮＣＸ２（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ番号６１０２−１）へクローン化した。両種性パッケージング細胞株ＰＴ−６７（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｋ１０６０−Ｄ）を、次いで、親ベクターｐＬＮＣＸ２またはｐＬＮＣＸ２／ＲＵＰ３のいずれかで、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを用いてトランスフェクトし、そして、安定株を、ＰＴ−６７の販売元によって提供されたガイドラインを用いて、確立した。製造者の説明書に従って、結果得られた安定物から培地を集めることによって、次いで、レトロウイルス含有上清を得た。１０ｃｍディッシュの中のＴｕ６細胞を、２４時間、１ｍｌのウイルス上清／４０μｇ／ｍｌポリブレンを含む９ｍｌの培養培地の溶液の中でインキュベートすることによって、レトロウイルスに感染させた。この培地を、次いで、３００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含む培養培地に変えた。ｐＬＮＣＸ２ベクター中に存在するネオマイシン耐性遺伝子カセットによって、Ｇ４１８耐性クローンを、最終的に作製し、従ってこのことは、このＴｕ６ゲノムへの、レトロウイルスの組み込みの成功を示す。Ｔｕ６／ＲＵＰ３  Ｇ４１８耐性コロニーにおけるＲＵＰ３の発現を、ノーザンブロットにより確認した。
【０３３６】
（実施例７）
（インスリン分泌、Ｔｕ６一群）
げっ歯類インスリン産生細胞株からのインスリン分泌を測定するために、細胞を、最初に、血清なしのグルコース欠乏性培地の中で、一晩培養した。次の朝、この細胞を、次いで、１ｍＭグルコースまたは１６ｍＭグルコースのいずれかを供給した同じ培地の中に置いた。４時間のインキュベーション後、この培地を回収し、そして、Ｒａｔ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｅｎｚｙｍｅ−Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＥＩＡ）Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号ＲＰＮ２５６７）を用いて、インスリン含有量を分析した。代表的に、製造業者によって推奨されているように、このサンプルの測定値が、（インスリンの公知の量を用いて作製した）検量線の境界に含まれることを確実にするために、サンプル培地の複数の希釈を用いて、このアッセイを行った。
【０３３７】
（実施例８）
（レセプター結合アッセイ）
本明細書中で記載の方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手段は、ＲＵＰ３レセプターへの結合親和性を決定することによってである。このタイプのアッセイは、一般的に、このＲＵＰ３レセプターに対する放射標識リガンドを必要とする。このＲＵＰ３レセプターに対する公知のリガンドおよびその放射標識の使用なしに、式（Ｉａ）の化合物を、放射性同位元素を用いて標識し得、そして、このＲＵＰ３レセプターへの試験化合物の親和性を評価するためのアッセイに使用し得る。
【０３３８】
式（Ｉａ）の放射標識ＲＵＰ３化合物を、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用し得る。大まかに言えば、新しく合成した、または新しく同定した化合物（すなわち、試験化合物）を、このＲＵＰ３レセプターに対する「式（Ｉａ）の放射標識化合物」の結合性を減少させる、それらの化合物の、能力について評価し得る。従って、このＲＵＰ３レセプターへの結合性についてこの「式（Ｉａ）の放射標識化合物」または放射標識ＲＵＰ３リガンドと競合する能力は、試験化合物のこのＲＵＰ３レセプターへの結合親和性に直接関連する。
【０３３９】
（ＲＵＰ３に対するレセプター結合を決定するためのアッセイプロトコル）
（Ａ．ＲＵＰ３レセプター調製）
（１５ｃｍディッシュ１枚につき）１０μｇのヒトＲＵＰ３レセプターおよび６０μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを用いて一過性にトランスフェクトした２９３細胞（ヒト腎臓、ＡＴＣＣ）を、２４時間、ディッシュ中で、一度培地を交換して増殖させ（７５％コンフルエント）、そして、１ディッシュにつき１０ｍｌのＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）を用いて、除去した。この細胞を、次いで、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ遠心分離機の中で、２０分間、１７，０００ｒｐｍ（ＪＡ−２５．５０ローター）で、遠心分離した。その後に、このペレットを、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４の中で、再懸濁させ、そして、５０ｍｌ  Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて、ホモジナイズし、そして再び遠心分離した。この上清を除去した後、結合アッセイに使用するまで、このペレットを−８０℃で保存した。このアッセイに使用する場合、膜を、２０分間、氷上で解凍させ、次いで、１０ｍＬのインキュベーション緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を加えた。次いで、この膜を、粗膜ペレットを再懸濁するためにボルテックスし、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴ−３１００  Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて、セット６で、１５秒間、ホモジナイズした。膜タンパク質の濃度を、ＢＲＬ  Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを用いて決定した。
【０３４０】
（Ｂ．結合アッセイ）
全結合のため、５０μｌの適切に希釈した膜の総量（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡ；５〜５０μｇタンパク質を含むアッセイ緩衝液の中で希釈した）を、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに加え、その後に１００μｌのアッセイ緩衝液および５０μｌの放射標識ＲＵＰ３リガンドを加える。非特異的結合のためには、１００μｌの代わりに５０μｌのアッセイ緩衝液を加え、そして、５０μｌの放射標識ＲＵＰ３リガンドを加える前に、５０μｌの１０μＭの冷たいＲＵＰ３をさらに加える。プレートを、次いで、６０〜１２０分間、室温でインキュベートする。この結合反応を、Ｂｒａｎｄｅｌｌ９６ウェルプレートハーベスター（ｈａｒｖｅｓｔｏｒ）を用いて、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ濾過プレートを通して、アッセイプレートを濾過することによって、終了させ、その後に、０．９％ＮａＣｌを含む、冷たい５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４を用いて洗浄する。次いで、この濾過プレートの底をシールし、５０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘを各ウェルに加え、このプレートの上部をシールし、そしてこのプレートを、Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタでカウントする。化合物競合研究のために、１００μｌのアッセイ緩衝液を加える代わりに、１００μｌの適切に希釈した試験化合物を、適切なウェルに加え、その後に、５０μｌの放射標識ＲＵＰ３リガンドを加える。
【０３４１】
（Ｃ．計算）
この試験化合物を最初に１μＭおよび０．１μＭでアッセイし、次いで、放射ＲＵＰ３リガンド結合の約５０％阻害を生じる中間の用量（すなわち、ＩＣ５０）のような、選択した濃度の範囲において、アッセイした。試験化合物の非存在下における特異的結合（ＢＯ）は、全結合（ＢＴ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差であり、そして、同様に（試験化合物の存在下における）特異的結合（Ｂ）は、置換結合（ＢＤ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差である。ＩＣ５０を、阻害応答曲線、％Ｂ／ＢＯ対試験化合物の濃度のロジットログプロットから決定する。
【０３４２】
Ｋｉを、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｔｏｆｆの変換によって計算する：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）
ここで、［Ｌ］は、このアッセイにおいて使用する放射性ＲＵＰ３リガンドの濃度であり、そしてＫＤは、同じ結合条件下で独立に決定した放射性ＲＵＰ３リガンドの解離定数である。
【０３４３】
（化学実施例）
（本発明の化合物の合成）
本発明の化合物およびその合成は、以下の実施例によってさらに例示される。以下の実施例は、さらに本発明を明らかにするために提供されるが、これらの実施例の詳細さで、本発明を限定することはない。本明細書中に記載される化合物（上記および下記）は、ＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１によって命名される。特定の例において、一般的な名称が、使用され、そしてこれらの一般的な名称が当業者によって認識されることは、理解される。
【０３４４】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、４核自動切り換え可能プローブおよびｚ−グラジエントを備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｖｘ−４００、またはＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）もしくはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ−グラジエントを備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００の上で、記録した。化学シフトを、参考として使用される残留溶媒信号を用いて、百万分率（ｐｐｍ）で与える。ＮＭＲの略語を、以下のように使用する：ｓ＝一重項（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ＝二重項（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ＝三重項（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ＝四重項（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｍ＝多重項（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ＝ブロード（ｂｒｏａｄ）。マイクロ波の照射を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で行い、予備の薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）を、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ１ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上で行い、そしてカラムクロマトグラフィーを、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３−０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いて、シリカゲルカラム上で行った。エバポレーションを、真空中で、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーター上で行った。パラジウム濾過の間、Ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）を使用した。
【０３４５】
ＬＣＭＳの仕様：１）ＰＣ：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ：ＣＴＣ  ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｍａｓｓスペクトロメーター：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ源を備えた、ＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；Ｓｏｆｔｗａｒｅ：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−８Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ。ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ  Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ：２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｃ；質量分析器：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ：Ｍａｓｓｃｈｒｏｍ  １．５．２。
（実施例９）
実施例９．１：４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７４）の調製。
【０３４６】
工程Ａ：４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製。
【０３４７】
１５ｍｌ  ＴＨＦ中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３．１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン（３．００ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）との溶液に、ＴＨＦ（１８．４ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）中の１Ｍカリウム−ｔ−ブトキシドを、０℃にて滴下した。４５分後、その粗混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１→１：１  ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを固形物として得た（４．７ｇ、８５％）。
【０３４８】
【化４６】
2008526882.tif 000059
Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４について計算した正確な質量３２９．１１、実測値３３０．１（ＭＨ＋）。
【０３４９】
工程Ｂ：２，５−ジフルオロ４−ニトロ−フェノールの調製。
【０３５０】
酢酸（１０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロフェノール（５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル／ドライアイスのバスにおいて冷却した濃硝酸（１０ｍＬ）と酢酸（１０ｍＬ）との混合物に、温度が−１８℃を超えない様式でゆっくりと添加した。全てを添加した後、溶液を、−３０℃に３０分間維持し、−１３℃にて３０分間撹拌し、ついで０℃にて１時間撹拌した。溶液を、分液漏斗に移し、塩化メチレンによって希釈し、そして水によって３回抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２（ヘキサン／アセチルアセテート  １：１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェノールを黄色の固形物として得た（１．７４ｇ、２６％）。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０３５１】
工程Ｃ：１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−５−プロポキシ−ベンゼンの調製。
【０３５２】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェノール（１．７１ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（１．１４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を、添加した。６０℃にて１５時間撹拌した後、混合物を、濃縮し、そして塩化メチレンおよび２Ｍ  ＮａＯＨ溶液によって抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−５−プロポキシ−ベンゼンを黄色の固形物として得た（０．９９５ｇ、４７％）。
【０３５３】
【化４７】
2008526882.tif 000060
工程Ｄ：２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミンの調製。
【０３５４】
酢酸（１０ｍＬ）中の１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−５−プロポキシ−ベンゼン（０．９９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（１．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、添加した。３０分後、さらに酢酸（１０ｍＬ）および亜鉛粉末（１．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、添加した。亜鉛を、濾取し、残渣を、濃縮し、そしてＨＰＬＣによって精製して２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミンを、紫色の固形物として得た（ＴＦＡ塩、４０１ｍｇ、２９％）。
【０３５５】
【化４８】
2008526882.tif 000061
Ｃ９Ｈ１１Ｆ２ＮＯについて計算した正確な質量１８７．０８、実測値  １８８．１（ＭＨ＋）。
【０３５６】
工程Ｅ：４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７４）の調製。
【０３５７】
１５ｍＬジオキサン中の４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５２８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（２９．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（１９．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）と、２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミン（ＴＦＡ塩、３９５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）との混合物を、１２０℃にてマイクロ波照射下で加熱した。２時間後、さらに酢酸パラジウム（２９．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、添加し、そして混合物を、１２０℃にてマイクロ波照射下で１８時間加熱した。混合物を、ＨＰＬＣによって精製して４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７４）を、黄褐色の固形物として得た（ＴＦＡ塩、２１７ｍｇ、３２％）。
【０３５８】
【化４９】
2008526882.tif 000062
Ｃ２３Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ５について計算した正確な質量４８０．２２、実測値  ４８１．２（ＭＨ＋）。
【０３５９】
実施例９．２：４−［６−（４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７５）の調製。
【０３６０】
工程Ａ：１−エトキシ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの調製。
【０３６１】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェノール（４．８６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（４．２１ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を、添加した。７０℃にて３．５時間撹拌した後、ヨードエタン（２．７３、３３．８ｍｍｏｌ）を、添加し、そして混合物を、８０℃にて撹拌した。２０時間後、混合物を、濃縮し、そして塩化メチレンおよび２Ｍ  ＮａＯＨ溶液によって抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して１−エトキシ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、黄色の固形物として得た（５．０５ｇ、８８％）
【０３６２】
【化５０】
2008526882.tif 000063
工程Ｂ：４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミンの調製。
【０３６３】
エタノール（２０ｍＬ）中の１−エトキシ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と炭素上のパラジウム（１０％、５０％の水、３０７ｍｇ）との混合物を、４５ｐｓｉにてＨ２雰囲気下で還元装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）中で振盪した。３０分後、固形物を、濾取し、エタノールによって洗浄し、そして濾液を、濃縮して４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミンを、赤色の固形物として得た（８３５ｍｇ、９８％）。
【０３６４】
【化５１】
2008526882.tif 000064
Ｃ８Ｈ９Ｆ２ＮＯについて計算した正確な質量１７３．０７、実測値  １７４．２（ＭＨ＋）。
【０３６５】
工程Ｃ：４−［６−（４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７５）の調製。
【０３６６】
１００ｍＬトルエン中の４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６．７１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（４６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（７７．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）と、４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミン（３．２６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で１７時間加熱した。混合物を、ＨＰＬＣによって精製して４−［６−（４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７５）を、黄褐色の固形物として得た（ＴＦＡ塩、１．３６ｇ、１４％）。
【０３６７】
【化５２】
2008526882.tif 000065
Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５について計算した正確な質量４６６．４８、実測値  ４６７．５（ＭＨ＋）。
【０３６８】
実施例９．３：４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物２０）の調製。
【０３６９】
工程Ａ：２−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−３−オールの調製。
【０３７０】
濃硫酸（２５ｍＬ）中の２−クロロ−３−ピリジノール（１１．３ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴において冷却し、そして硝酸と硫酸との１：１混合物（２５ｍＬ）を、ゆっくりと添加した。全てを添加した後、溶液を、０℃にて１時間撹拌し、次いで室温にてさらに１時間撹拌した。混合物を、水によって希釈し、そして塩化メチレンによって抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ２：１→３：１）によって精製して２−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−３−オールを、黄褐色の固形物として得た（３．５８ｇ、２４％）。
【０３７１】
【化５３】
2008526882.tif 000066
工程Ｂ：２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロ−ピリジンの調製。
【０３７２】
アセトニトリル（４５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−３−オール（１．０５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ、３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。３０分後、混合物を、濃縮し、そして残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５：１）によって精製して２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロ−ピリジンを、白色の固形物として得た（０．７７ｇ、６８％）。
【０３７３】
【化５４】
2008526882.tif 000067
工程Ｃ：の調製４−（２−クロロ−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０３７４】
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロ−ピリジン（１０２．３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１１０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）との溶液に、水素化ナトリウム（６０％の分散物、３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、添加した。１００℃にて１時間撹拌した後、混合物を、ＨＰＬＣによって精製して４−（２−クロロ−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色の固形物として得た（４２．０ｍｇ、２４％）。
【０３７５】
【化５５】
2008526882.tif 000068
Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４について計算した正確な質量３２８．１２、実測値  ３２９．２（ＭＨ＋）。
【０３７６】
工程Ｄ：４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物２０）の調製。
【０３７７】
トルエン（０．５ｍＬ）中の４−（２−クロロ−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（４．４μｌ、０．０１３ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて１時間加熱した。混合物を、ＨＰＬＣによって精製して４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物２０）を、黄褐色の固形物として得た（ＴＦＡ塩、３５．４ｍｇ、４７％）。
【０３７８】
【化５６】
2008526882.tif 000069
Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ５について計算した正確な質量４７９．２２、実測値  ４７９．７（ＭＨ＋）。
【０３７９】
実施例９．４：４−［６−（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１０）の調製。
【０３８０】
工程Ａ：４−［６−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製。
【０３８１】
１５ｍＬジオキサン中の４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５２１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミン（ＨＣｌ塩、３７７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて加熱した。３時間後、混合物を、ＨＰＬＣによって精製して４−［６−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、黄褐色の固形物として得た（ＴＦＡ塩、１２４ｍｇ、１３％）。
【０３８２】
【化５７】
2008526882.tif 000070
Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ５について計算した正確な質量４９４．１２、実測値  ４９５．１（ＭＨ＋）。
【０３８３】
工程Ｂ：４−［６−（４−メタンスルホニルＩ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１０）の調製。
【０３８４】
ＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）中の４−［６−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（ＴＦＡ塩、１１２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）と、メタンスルホン酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）と、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（６０μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で１６０℃にて３０分間加熱した。混合物を、ＨＰＬＣによって精製して４−［６−（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１０）を、白色の固形物として得た（ＴＦＡ塩、４５．７ｍｇ、４１％）。
【０３８５】
【化５８】
2008526882.tif 000071
Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ７Ｓについて計算した正確な質量４９４．１８、実測値  ４９５．５（ＭＨ＋）。
【０３８６】
実施例９．５：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物２４）の調製。
【０３８７】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２．４９４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−アニリン（１．４３１５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（１６９．９ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）と、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（２６．８μＬ、０．０７５６ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４７５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２時間加熱した。その粗混合物を、ＨＰＬＣによって精製し、そしてＥｔＯＨによって再結晶させて化合物４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物２４）を、固形物として得た（ＴＦＡ塩、５１３ｍｇ、１１．３％）。
【０３８８】
【化５９】
2008526882.tif 000072
Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量４８２．１６、実測値  ４８３．３（ＭＨ＋）。
【０３８９】
実施例９．６：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７６）の調製。
【０３９０】
工程Ａ：４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製。
【０３９１】
３２ｍｌ  ＤＭＡ中の４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２．１９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．６５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）との混合物を、１６０℃にて５時間加熱した。その混合物を、ＡｃＯＥｔおよびブラインによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ＨＰＬＣによって精製して４−［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、油状物として得た（１．１２ｇ、３５％）。Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＦＮ３Ｏ５について計算した正確な質量４８３．０８、実測値  ４８４．４（ＭＨ＋）。
【０３９２】
工程Ｂ：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７６）の調製。
【０３９３】
２０ｍＬ  ＤＭＳＯ中の４−［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．５４３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、メタンスルフィン酸ナトリウム（７７４．２ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（５０．３１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼンの錯体（３８４．９ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波において１２０℃にて７分間加熱した。その混合物を、ＨＰＬＣによって精製して化合物４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７６）を、油状物として得た（２４２．７ｍｇ、４２％）。
【０３９４】
【化６０】
2008526882.tif 000073
Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ７Ｓについて計算した正確な質量４８３．１５、実測値  ４８４．２（ＭＨ＋）。
【０３９５】
実施例９．７：４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７７）の調製。
【０３９６】
２ｍＬのジオキサン中の化合物４−（２−クロロ−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（ＴＦＡ塩、５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−アニリン（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（１１．５μｌ、０．０３３ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴンによってパージし、そしてマイクロ波照射下で１２０℃にて２時間加熱した。その粗混合物を、ＨＰＬＣによって精製して４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７７）を、油状物として得た（ＴＦＡ塩、５０ｍｇ、６５％）。
【０３９７】
【化６１】
2008526882.tif 000074
Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量４８１．１７、実測値  ４８２．３（ＭＨ＋）。
【０３９８】
実施例９．８：４−｛５−メトキシ−６−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物３１）の調製。
【０３９９】
工程Ａ：（２−メトキシ−エチル）−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミンの調製。
【０４００】
２−フルオロ−５−ニトロ−６−ピコリン（６５６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）と２−メトキシエチルアミン（３６５μｌ、４．２ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃にて撹拌した。１０分後、粗（２−メトキシ−エチル）−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン（９５７ｍｇ）を、固形物として得た。
【０４０１】
【化６２】
2008526882.tif 000075
Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ３について計算した正確な質量２１１．１０、実測値  ２１２．２（ＭＨ＋）。
【０４０２】
工程Ｂ：Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−ピリジン−２，５−ジアミンの調製。
【０４０３】
（２−メトキシ−エチル）−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン（４２１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と５ｍｌの酢酸との懸濁液に、Ｚｎ粉末（７８１ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加した。その混合物を、６０℃にて１時間撹拌した。Ｚｎ粉末を、セライトを通して濾過し、そしてその残渣を、ＨＰＬＣによって精製してＮ２−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−ピリジン−２，５−ジアミンを、油状物として得た（１４０ｍｇ、３９％）。Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏについて計算した正確な質量１８１．１２、実測値  １８２．２（ＭＨ＋）。
【０４０４】
工程Ｃ：４−｛５−メトキシ−６−［６−（２−ｎｉエトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物３１）の調製。
【０４０５】
化合物３１を、実施例９．５をに記載する様式と同様の様式で、油状物として得た（ＨＣｌ塩、１７０ｍｇ、８８％）。
【０４０６】
【化６３】
2008526882.tif 000076
Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ５について計算した正確な質量４７４．２６、実測値  ４７５．２（ＭＨ＋）。
【０４０７】
実施例９．９：４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７８）の調製。
【０４０８】
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−｛５−メトキシ−６−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（ＨＣｌ塩、１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（１４２μｌ、１ｍｍｏｌ）を、室温にて添加した。その混合物を、同じ温度にて撹拌した。２時間後、その混合物を、ＨＰＬＣによって精製し、そしてジオキサン溶液中の２ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを添加することによってＨＣｌ塩に変換し、そして濃縮して４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−３−イルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７８）を得た（ＨＣｌ塩、３７ｍｇ、３７％）。
【０４０９】
【化６４】
2008526882.tif 000077
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５について計算した正確な質量４６０．２４、実測値  ４６１．５（ＭＨ＋）。
【０４１０】
実施例９．１０：４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７９）の調製。
【０４１１】
工程Ａ：２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールの調製。
【０４１２】
２−フルオロ−５−ニトロ−６−ピコリン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）と２−メルカプトエタノール（４．５ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）との溶液に、ＫＯＨ（２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加した。その混合物を、同じ温度にて１５分間撹拌した。その粗混合物を、ＡｃＯＥｔおよびブラインによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールを、油状物として得た（７．２３８ｇ）。
【０４１３】
【化６５】
2008526882.tif 000078
Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量２１４．０４、実測値  ２１５．１（ＭＨ＋）。
【０４１４】
工程Ｂ：２−（５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールの調製。
【０４１５】
２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノール（３２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と７ｍｌの酢酸との懸濁液に、亜鉛粉末（２２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加した。その混合物を、室温にて２時間撹拌した。亜鉛粉末を、セライトを通して濾過し、そしてその残渣を、ＨＰＬＣによって精製して２−（５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールを、油状物として得た（９３ｍｇ、３３％）。
【０４１６】
【化６６】
2008526882.tif 000079
Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＯＳについて計算した正確な質量１８４．０７、実測値  １８４．９（ＭＨ＋）。
【０４１７】
工程Ｃ：４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７９）の調製。
【０４１８】
４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７９）を、実施例９．５に記載する様式と同様の様式で、固形物として得た（ＴＦＡ塩、３０．６ｍｇ、１０％）。
【０４１９】
【化６７】
2008526882.tif 000080
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量４７７．２、実測値  ４７７．７（ＭＨ＋）。
【０４２０】
実施例９．１１：４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８０）の調製。
【０４２１】
工程Ａ：２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールの調製。
【０４２２】
２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールを、実施例９．９／工程Ａに記載する様式と同様の様式で、粗生成物として得た（８３５ｍｇ）。
Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量２００．０３、実測値  ２０１．２（ＭＨ＋）。
【０４２３】
工程Ｂ：２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールの調製。
【０４２４】
２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールを、実施例９．９／工程Ｂに記載する様式と同様の様式で、油状物として得た（２７７ｍｇ、３９％）。
【０４２５】
【化６８】
2008526882.tif 000081
Ｃ７Ｈ１０Ｎ２ＯＳについて計算した正確な質量１７０．０５、実測値  １７１．１（ＭＨ＋）。
【０４２６】
工程Ｃ：４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８０）の調製。
【０４２７】
４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、実施例９．５に記載する様式と同様の様式で、固形物として得た（ＨＣｌ塩、２５ｍｇ、１５．５％）。
【０４２８】
【化６９】
2008526882.tif 000082
Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量４６３．１９、実測値  ４６４．４（ＭＨ＋）。
【０４２９】
実施例９．１２：４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８１）の調製。
【０４３０】
工程Ａ：２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールの調製。
【０４３１】
５ｍｌのＴＨＦ中の２−フルオロ−５−ニトロ−６−ピコリン（３００．３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と２−アミノエチルメチルスルホン塩酸塩（ＨＣｌ塩、３０９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）との溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７９８ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を、室温にて添加した。その混合物を、６０℃にて１００時間撹拌した。その粗混合物を、ＨＰＬＣによって精製して（２−メタンスルホニル−エチル）−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミンを、油状物として得た（ＴＦＡ塩、５６２ｍｇ、７８％）。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量２５９．０６、実測値  ２５９．８（ＭＨ＋）。
【０４３２】
工程Ｂ：Ｎ２−（２−メタンスルホニル−エチル）−６−メチル−ピリジン−２，５−ジアミンの調製。
【０４３３】
Ｎ２−（２−メタンスルホニル−エチル）−６−メチル−ピリジン−２，５−ジアミンを、実施例９．９／工程Ｂに記載する様式と同様の様式で、油状物として得た（１８４ｍｇ、５６％）。Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量２２９．０９、実測値  ２３０．３（ＭＨ＋）。
【０４３４】
工程Ｃ：４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８１）の調製。
【０４３５】
４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、実施例９．５に記載する様式と同様の様式で、油状物として得た（ＴＦＡ塩、４１ｍｇ、１６％）。
【０４３６】
【化７０】
2008526882.tif 000083
Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量５２２．２３、実測値  ５２３．５（ＭＨ＋）。
【０４３７】
実施例９．１３：４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８２）の調製。
【０４３８】
工程Ａ：２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミンの調製。
【０４３９】
２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミン（２．３６７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、２−メトキシエタノール（１３ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントリジン（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、と炭酸セシウム（４．５５ｇｍｇ、１４ｍｍｏｌ）との混合物を、シールし、そして１１０℃にて加熱した。１７時間後、その粗混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって２回精製して２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミンを、油状物として得た（７６１ｍｇ、４１％）。
Ｃ９Ｈ１２ＦＮＯ２について計算した正確な質量１８５．０９、実測値  １８６．０（ＭＨ＋）。
【０４４０】
工程Ｂ：４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製。
【０４４１】
４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、実施例９．７に記載する様式と同様の様式で、油状物として得た（ＴＦＡ塩、１７３ｍｇ、８４％）。
【０４４２】
【化７１】
2008526882.tif 000084
Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ６について計算した正確な質量４７７．２３、実測値  ４７８．３（ＭＨ＋）。
【０４４３】
実施例９．１４：４−［６−（６−ジメチルカルバモイルメチル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物４７）の調製。
【０４４４】
工程Ａ：４−［６−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製。
【０４４５】
【化７２】
2008526882.tif 000085
７５ｍＬのジオキサン中の４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１．８８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（１１８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１５７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（ＴＨＦ中の１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で撹拌した。４．５時間後、さらに酢酸パラジウム（１１１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、添加し、そして混合物を、還流下でさらに１時間撹拌し、次いで室温にて３日間撹拌した。その混合物を、濃縮し、そして残渣を、ブラインおよびＡｃＯＥｔによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２：１→１：１）によって精製して４−［６−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、固形物として得た（２．０９ｇ、４４％）。
【０４４６】
【化７３】
2008526882.tif 000086
Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ４について計算した正確な質量４７９．１２、実測値  ４８２．０（ＭＨ＋）。
【０４４７】
工程Ｂ：４−｛６−［（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製。
【０４４８】
【化７４】
2008526882.tif 000087
２ｍＬ  ＴＨＦ中の４−［６−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの溶液に、Ｂｏｃ無水物（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、添加した。室温にて３０分間撹拌した後、混合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２：１）によって精製して４−｛６−［（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色の固形物として得た（１１８ｍｇ、９２％）。
【０４４９】
【化７５】
2008526882.tif 000088
Ｃ２５Ｈ３４ＢｒＮ５Ｏ６について計算した正確な質量５７９．１７、実測値  ５８０．１（ＭＨ＋）。
【０４５０】
工程Ｃ：４−［６−（６−カルボキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製。
【０４５１】
【化７６】
2008526882.tif 000089
４−｛６−［（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ、２０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と、パラジウム［テトラキス（トリフェニルホスフィン）］（３０４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で撹拌した。２２時間後、混合物を、氷水浴において冷却し、そしてジオキサン中の約５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを、添加した。１時間後、混合物を、濃縮し、そして残渣を、２Ｍ  ＨＣｌおよび塩化メチレンによって抽出し。合わせた有機相を、濃縮し、そして残渣を、ＨＰＬＣによって精製して、４−［６−（６−カルボキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色の固形物として得た（ＴＦＡ塩、５２５ｍｇ、３５％）。
【０４５２】
【化７７】
2008526882.tif 000090
Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＮ５Ｏ６について計算した正確な質量４５９．２１、実測値  ４６０．５（ＭＨ＋）。
【０４５３】
工程Ｄ：４−［６−（６−ジメチルカルバモイルメチル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物４７）の調製。
【０４５４】
【化７８】
2008526882.tif 000091
４ｍＬ  ＴＨＦ／ＤＭＦ  １：１中の４−［６−（６−カルボキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（７４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（８９．９μｌ、０．６４５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）との溶液に、ジエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、３２３μｌ、０．６４５ｍｍｏｌ）を、添加した。室温にて１０分間撹拌した後、混合物を、ＨＰＬＣによって精製して４−［６−（６−ジメチルカルバモイルメチル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色の固形物として得た（ＴＦＡ塩、４５．６ｍｇ、６８％）。
【０４５５】
【化７９】
2008526882.tif 000092
Ｃ２４Ｈ３４Ｎ６Ｏ５について計算した正確な質量４８６．２６、実測値  ４８７．３（ＭＨ＋）。
【０４５６】
実施例９．１５：４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物２７）の調製。
【０４５７】
【化８０】
2008526882.tif 000093
４ｍＬ  ＴＨＦ中の４−［６−（６−カルボキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（ＴＦＡ塩、５８２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴において冷却し、そして水酸化リチウムアルミニウム（約１９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、小さい重量部で添加した。２時間後、混合物を、氷水によってクエンチし；固形物を、濾取し、そしてＴＨＦによって洗浄した。濾液を、濃縮し、そしてＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を、部分的に濃縮し、そして残渣を、１Ｍ  ＮａＯＨおよび塩化メチレンによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色の固形物として得た（８５．０ｍｇ、１９％）。
【０４５８】
【化８１】
2008526882.tif 000094
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ５について計算した正確な質量４４５．２３、実測値  ４４６．１（ＭＨ＋）。
【０４５９】
実施例９．１６：４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製。
【０４６０】
【化８２】
2008526882.tif 000095
２ｍＬ塩化メチレン中の４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４０．２ｍｇ、９０．２μｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、１１８μｍｏｌ）との氷冷溶液に、ペルブロモメタン（７７．０ｍｇ、２３２μｍｏｌ）を、添加し、そして溶液を、室温にて撹拌した。１８時間後、その混合物を、濃縮し、１．５ｍＬ  ＭｅＯＨに再度溶解し、そして２ｍＬ  ＭｅＯＨ中の水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と硫酸２−メチル−２−チオシュード尿素（２０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）との十分に撹拌した混合物に添加した。室温にて１７時間撹拌した後、混合物を、濃縮し、そして水および塩化メチレンによって抽出した。有機相を、濃縮し、そしてＨＰＬＣによって精製して４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（ＴＦＡ塩、１０．０ｍｇ、１９％）を、白色の固形物として得た。
【０４６１】
【化８３】
2008526882.tif 000096
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量４７５．２３、実測値  ４７６．２（ＭＨ＋）。
【０４６２】
実施例９．１７：４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物３０）の調製。
【０４６３】
【化８４】
2008526882.tif 000097
２ｍＬ塩化メチレン中の４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８．６ｍｇ、１５μｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（約７７％の純度、７．１ｍｇ、約３２μｍｏｌ）を、添加し、そして室温にて撹拌した。３時間後、溶液を、濃縮し、そして残渣を、ＨＰＬＣによって精製して４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを得た（ＴＦＡ塩、９．１ｍｇ、４７％）。
【０４６４】
【化８５】
2008526882.tif 000098
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量５０７．２２、実測値  ５０８．５（ＭＨ＋）。
【０４６５】
実施例９．１８：４−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８３）の調製。
【０４６６】
【化８６】
2008526882.tif 000099
５０ｍＬジオキサン中の４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１．５２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）と、２，６−ジメチルピリジン−３−アミン（０．５６２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．０５８４ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．６６３ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で１８時間撹拌した。混合物を、濃縮し、そしてブラインおよびＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ５：１→ＡｃＯＥｔ→ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製した。純粋な生成物を含む分画を、濃縮し、残渣を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌによって処理し、そして濃縮して４−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色として得た（０．２８５ｇ、１５％）。２，６−ジメチルピリジン−３−アミンよって汚染された生成物を含む分画を、濃縮して０．３０ｇの約８０％純粋な生成物を得た。
【０４６７】
【化８７】
2008526882.tif 000100
Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ４について計算した正確な質量４１５．２２、実測値  ４１６．５（ＭＨ＋）。
【０４６８】
実施例９．１９：４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８４）の調製。
【０４６９】
【化８８】
2008526882.tif 000101
１５ｍＬジオキサン中の４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６１１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミン（３４５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（３７．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）と、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（１１８μｌ、０．３３２ｍｍｏｌ）と、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２６７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて加熱した。２時間後、混合物を、ＨＰＬＣによって精製し；生成物を含む分画を、冷却し、そして濃縮した。残渣を、１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ５：１）によって再度精製した。生成物を含む分画を、濃縮し、４Ｍ  ＨＣｌによって処理し、そして濃縮して４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色の固形物として得た（ＨＣｌ塩、３２６ｍｇ、３４％）。
【０４７０】
【化８９】
2008526882.tif 000102
Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量４７９．１８、実測値  ４８０．２（ＭＨ＋）。
【０４７１】
実施例９．２０：４−［６−（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８５）の調製。
【０４７２】
工程Ａ：６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミンの調製。
【０４７３】
【化９０】
2008526882.tif 000103
２０ｍＬ  ＤＭＳＯ中のｏｆ  ６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１．５３ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、ナトリウムメタンスルフィネート（１．６Ｏｇ、１６ｍｍｏｌ）と、銅触媒（０．５０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．２１４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃にて加熱した。２時間後、混合物を、約２００ｍＬの水に注ぎ、そして約２００ｍＬのＡｃＯＥｔによって５回抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ５：１→ＡｃＯＥｔ）によって精製して６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミンを、白色の固形物として得た（０．５３４ｇ、２７％）。
【０４７４】
【化９１】
2008526882.tif 000104
Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量１８６．０５、実測値  １８７．０（ＭＨ＋）。
【０４７５】
工程Ｂ：４−［６−（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８５）の調製。
【０４７６】
【化９２】
2008526882.tif 000105
４．５ｍＬジオキサン中の４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン（２７２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（２７．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）と、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（８７μｌ、０．２４５ｍｍｏｌ）と、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２４９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて加熱した。４時間後、混合物を、ＨＰＬＣによって精製し；純粋な生成物を含む分画を、回収し、そして濃縮した。残渣を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌによって処理し、濃縮し、そして高真空下で乾燥して４−［６−（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色の固形物として得た（ＨＣｌ塩、２６１ｍｇ、２９％）。
【０４７７】
【化９３】
2008526882.tif 000106
Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量４７９．１８、実測値  ４８０．４（ＭＨ＋）。
【０４７８】
実施例９．２１：４−［５−メトキシ−６−（２−メチル−６−プロピルスルファニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８６）の調製。
【０４７９】
工程Ａ：２−メチル−６−プロピルスルファニル−ピリジン−３−イルアミンの調製。
【０４８０】
【化９４】
2008526882.tif 000107
３ｍＬ  ＥｔＯＨ中の６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（２．０１ｇ、１６ｍｍｏｌ）と、プロパン−１−ｔｈｉｏｌ（３．０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）と、水酸化カリウム（１．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で１００℃にて１時間加熱し、次いで１５０℃にて時間加熱した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２：１）によって精製して２−メチル−６−プロピルスルファニル−ピリジン−３−イルアミン（２．１８ｇ、７５％の収率）を、無色の油状物として得た。
【０４８１】
【化９５】
2008526882.tif 000108
Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｓについて計算した正確な質量１８２．０９、実測値  １８３．０（ＭＨ＋）。
【０４８２】
工程Ｂ：４−［５−メトキシ−６−（２−メチル−６−プロピルスルファニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８６）の調製。
【０４８３】
【化９６】
2008526882.tif 000109
１５ｍＬジオキサン中の４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（０．９６６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）と、２−メチル−６−プロピルスルファニル−ピリジン−３−イルアミン（０．５４５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．０３７５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）と、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．１１９ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）と、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．４２２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて加熱した。２時間後、混合物を、ＨＰＬＣによって精製し；純粋な生成物を含む分画を、回収し、部分的に濃縮し、そして残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ  ＮａＯＨによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して４−［５−メトキシ−６−（２−メチル−６−プロピルスルファニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、粘性（ｔｈｉｃｋ）の油状物として得た（０．５０９ｇ、３６％）。
【０４８４】
【化９７】
2008526882.tif 000110
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量４７５．２３、実測値  ４７６．１（ＭＨ＋）。
【０４８５】
実施例９．２２：４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８７）の調製。
【０４８６】
【化９８】
2008526882.tif 000111
２５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の４−［５−メトキシ−６−（２−メチル−６−プロピルスルファニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４９８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴において冷却し、そしてｍＣＰＢＡ（最大７７％の純度、３６４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、添加した。氷冷下で１時間撹拌した後、さらにＭＣＰＢＡ（９９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、添加した。３時間後、溶液を、分液漏斗に移し、そして１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、にカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１）よって精製し；生成物を含む分画を、回収し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを、添加し、そして濃縮して４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色の固形物として得た（ＨＣｌ塩、４８９ｍｇ、８６％）。
【０４８７】
【化９９】
2008526882.tif 000112
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量４７５．２３、実測値  ５０８．４（ＭＨ＋）。
【０４８８】
実施例９．２３：４−［６−（６−エチルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８８）の調製。
【０４８９】
工程Ａ：６−エチルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミンの調製。
【０４９０】
【化１００】
2008526882.tif 000113
６−エチルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミンを、実施例９．２１（工程Ａ）に記載する様式と同様の様式で調製して黄色の油状物を得た（０．９９ｇ、３７％）。
【０４９１】
【化１０１】
2008526882.tif 000114
Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｓについて計算した正確な質量１６８．０７、実測値  １６９．２（ＭＨ＋）。
【０４９２】
工程Ｂ：４−［６−（６−エチルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８８）の調製。
【０４９３】
【化１０２】
2008526882.tif 000115
４−［６−（６−エチルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、実施例９．２１（工程Ｂ）に記載する様式と同様の様式で調製して無色の油状物得た（４６１ｍｇ、３３％）。
【０４９４】
【化１０３】
2008526882.tif 000116
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量４６１．２１、実測値  ４６２．５（ＭＨ＋）。
【０４９５】
実施例９．２４：４−［６−（６−エタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物８９）の調製。
【０４９６】
【化１０４】
2008526882.tif 000117
４−［６−（６−エタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、実施例９．２２に記載する様式と同様の様式で調製して白色の固形物を得た（ＨＣｌ塩、４５９ｍｇ、８９％）。
【０４９７】
【化１０５】
2008526882.tif 000118
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量４９３．２、実測値  ４９４．５（ＭＨ＋）。
【０４９８】
実施例９．２５：４−［６−（６−イソプロピルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物９０）の調製。
【０４９９】
工程Ａ：６−イソプロピルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミンの調製。
【０５００】
【化１０６】
2008526882.tif 000119
６−イソプロピルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミンを、実施例９．２１（工程Ａ）に記載する様式と同様の様式で調製して黄色の油状物を得た（１．７６ｇ、３８％）。
【０５０１】
【化１０７】
2008526882.tif 000120
Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｓについて計算した正確な質量１８２．０９、実測値  １８３．１（ＭＨ＋）。
【０５０２】
工程Ｂ：４−［６−（６−イソプロピルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製。
【０５０３】
【化１０８】
2008526882.tif 000121
４−［６−（６−イソプロピルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、実施例９．２１（工程Ｂ）に記載する様式と同様の様式で調製して無色の油状物を得た（４４５ｍｇ、２９％）。
【０５０４】
【化１０９】
2008526882.tif 000122
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量４７５．２３、実測値  ４７６．２（ＭＨ＋）。
【０５０５】
実施例９．２６：４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物９１）の調製。
【０５０６】
【化１１０】
2008526882.tif 000123
４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、実施例９．２２に記載する様式と同様の様式で調製して白色の固形物を得た（ＨＣｌ塩、４１０ｍｇ、８２％）。
【０５０７】
【化１１１】
2008526882.tif 000124
Ｃ２３Ｈ３３ＢｒＮ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量５０７．２２、実測値  ５０８．５（ＭＨ＋）。
【０５０８】
実施例９．２７：４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７９）の調製。
【０５０９】
工程Ａ：２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールの調製。
【０５１０】
【化１１２】
2008526882.tif 000125
２−メルカプトエタノール（５ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン（２．１７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化カリウム（１．５２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、添加した。混合物を、室温にて２時間撹拌し、次いでＮａＯＨ溶液およびＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノールを、茶色の油状物として得た（６０％の純度、３．２５ｇ、７２％）。
【０５１１】
【化１１３】
2008526882.tif 000126
Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量２１４．０４、実測値  ２１５．１（ＭＨ＋）。
【０５１２】
工程Ｂ：６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルスルファニル］−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンの調製。
【０５１３】
【化１１４】
2008526882.tif 000127
２０ｍＬ  ＤＭＦ中の２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−エタノール（６０％の純度、３．２５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）と、１Ｈ−イミダゾール（１．２４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．７５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて４時間撹拌した。溶液を、濃縮し、そして残渣を、水およびＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ３０：１）によって精製して６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルスルファニル］−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンを、黄色の油状物として得た（２．３９ｇ、４８％）。
【０５１４】
【化１１５】
2008526882.tif 000128
Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３ＳＳｉについて計算した正確な質量３２８．１３、実測値  ３２９．１（ＭＨ＋）。
【０５１５】
工程Ｃ：６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルスルファニル］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミンの調製。
【０５１６】
【化１１６】
2008526882.tif 000129
１５ｍＬ  ＴＨＦ中の６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルスルファニル］−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（８０、２．６７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（１．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで８．２ｍＬ（８．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ溶液を、添加した。室温にて３時間撹拌した後、さらに亜鉛粉末（０．７７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．４３ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を、添加した。４時間撹拌した後に、混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ  ＮａＯＨによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ３：１→２：１）によって精製して６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルスルファニル］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミンを、黄色掛かった油状物として得た（１．３ｇ、５４％）。Ｃ２５Ｈ３４ＢｒＮ５Ｏ５について計算した正確な質量５６３．１７、実測値  ５６４．３（ＭＨ＋）。
【０５１７】
工程Ｃ：４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物７９）の調製。
【０５１８】
【化１１７】
2008526882.tif 000130
２０ｍＬジオキサン中の４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１．００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）と、６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルスルファニル］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（０．８５ｇ、２．８５μｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．０３７９ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）と、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．１２０ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）と、およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．４３７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃にて１４時間加熱した。混合物を、分液漏斗に移し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびブラインによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣に、ジオキサン（約１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、添加し、室温にて１時間撹拌した。
【０５１９】
混合物を、ＨＰＬＣによって精製し；純粋な生成物を含む分画を、回収し、水酸化アンモニウム（約５ｍＬ）を、添加し、そして部分的に濃縮した。残渣を、１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、黄色掛かった固形物として得た（ＨＣｌ塩、２１９ｍｇ、１５％）。
【０５２０】
【化１１８】
2008526882.tif 000131
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量４７７．２、実測値  ４７８．４（ＭＨ＋）。
【０５２１】
実施例９．２８：４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物９２）の調製。
【０５２２】
【化１１９】
2008526882.tif 000132
４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、実施例９．２２に記載する様式と同様の様式で調製して白色の固形物を得た（ＨＣｌ塩、２５０ｍｇ、９２％）。
【０５２３】
【化１２０】
2008526882.tif 000133
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ７Ｓについて計算した正確な質量５０９．１９、実測値  ５１０．４（ＭＨ＋）。
【０５２４】
実施例９．２９：４−［５−ヒドロキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物９３）の調製。
【０５２５】
【化１２１】
2008526882.tif 000134
２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５９ｍｇ、１２３μｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ、０．１２３ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、添加した。氷冷下で１時間撹拌した後、さらにＢＢｒ３（０．２４６ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を、添加した。１時間後、混合物を、ＮＨ４ＯＨ溶液によってクエンチし、濃縮し、そしてＨＰＬＣによって精製して４−［５−ヒドロキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色の固形物として得た（ＴＦＡ塩、１７ｍｇ、２４％）。
【０５２６】
【化１２２】
2008526882.tif 000135
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量４６５．１７、実測値  ４６６．２（ＭＨ＋）。
【０５２７】
実施例９．３０：４−［５−エトキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物９４）の調製。
【０５２８】
【化１２３】
2008526882.tif 000136
１ｍＬ  ＣＨ３ＣＮ中の４−［５−ヒドロキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４０．４ｍｇ、８７μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２４ｍｇ、１７４μｍｏｌ）と、ヨードエタン（７．７μｌ、９５μｍｏｌ）との混合物を、６０℃にて撹拌した。２０時間後、混合物を、ＨＰＬＣによって精製し；生成物を含む分画を、部分的に濃縮し、そして残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ  ＮａＯＨによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ジオキサン（約０．５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、添加し、そして濃縮して４−［５−エトキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色の固形物として得た（ＨＣｌ塩、２４．３ｍｇ、５３％）。
【０５２９】
【化１２４】
2008526882.tif 000137
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量４９３．２、実測値  ４９４．５（ＭＨ＋）。
【０５３０】
実施例９．３１：４−［５−イソプロポキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物９５）の調製。
【０５３１】
【化１２５】
2008526882.tif 000138
１ｍＬ  ＴＨＦ中の４−［５−ヒドロキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４１．１ｍｇ、８８μｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（３４．７ｍｇ、１３２μｍｏｌ）と、プロパン−２−オール（６．４ｍｇ、１０６μｍｏｌ）との混合物に、ＤＩＡＤ（２１μｌ、１０６μｍｏｌ）を、添加した。室温にて２時間撹拌した後、同じ量の試薬を、再び添加した。１６時間撹拌した後、混合物を、ＨＰＬＣによって精製し；生成物を含む分画を、回収し、部分的に濃縮し、そして１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相を、乾燥し、濾過し、ジオキサン（約０．５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、添加し、そして濃縮して４−［５−イソプロポキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、白色の固形物として得た（ＨＣｌ塩、９．７ｍｇ、２０％）。
【０５３２】
【化１２６】
2008526882.tif 000139
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量５０７．２２、実測値  ５０８．５（ＭＨ＋）。
【０５３３】
実施例９．３２：４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−プロポキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物９６）の調製。
【０５３４】
【化１２７】
2008526882.tif 000140
４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−プロポキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、実施例３０に記載する様式と同様の様式で得て白色の固形物を得た（ＨＣｌ塩、３８．２ｍｇ、８１％）。
【０５３５】
【化１２８】
2008526882.tif 000141
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量５０７．２２、実測値  ５０８．４（ＭＨ＋）。
【０５３６】
実施例９．３３：４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル（化合物９７）の調製。
【０５３７】
工程Ａ：４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
【０５３８】
２００ｍＬ  ＴＨＦ中の４，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン（５．６２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）との溶液を、０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（３０．７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの溶液を、撹拌しながら滴下し、次いで得られた混合物を、０℃にて１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を、添加し、そしてその溶液を、酢酸エチルによって抽出した。その有機相を、ブラインによって洗浄し、そして硫酸マグネシウムによって乾燥し、溶媒を、除去して９．１Ｏｇ（９４．８％の収率）を生じた。
【０５３９】
【化１２９】
2008526882.tif 000142
Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４について計算した正確な質量：３４３．１３、実測値：３４４．３（ＭＨ＋）。
【０５４０】
工程Ｂ：４−クロロ−５−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジンの調製。
【０５４１】
４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．Ｏｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の２００ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌおよび２００ｍＬ  ＭｅＯＨに回収し、６０℃にて３時間撹拌した。溶媒を、除去して塩酸塩（３．９ｇ、９５．７％の収率）を、真珠様の黄色の固形物として生じ、そしてその物質を、さらに精製することなく直接使用した。
【０５４２】
【化１３０】
2008526882.tif 000143
Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２について計算した正確な質量：２４３．０８、実測値：２４４．２（ＭＨ＋）。
【０５４３】
工程Ｃ：４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステルの調製。
【０５４４】
ペンタン−３−オール（０．８８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（１．３９、８．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加し、そして５０℃にて１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．３８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジンＨＣｌ（２．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、添加し、その容器をシールし、そしてマイクロ波によって１５０℃にて１時間加熱した。冷却する際、反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配し、その有機相を、ブラインによって洗浄し、そして硫酸ナトリウムによって乾燥した。粗物質を、１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いたカラムクロマトグラフ（シリカゲル）によって精製して１．０グラム（３９％）の所望の生成物を、白色の固形物として生じた。
【０５４５】
【化１３１】
2008526882.tif 000144
Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４について計算した正確な質量：３５７．１５、実測値：３５８．３（ＭＨ＋）。
【０５４６】
工程Ｄ：４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステルの調製。
【０５４７】
４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（０．２６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．０６２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．１９１ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）とを、５０ｍＬジオキサン中で混合し、窒素によってパージし、そしてＴＨＦ（２．７９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）中のカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を、滴下した。その反応を、１００℃に加熱し、次いで２時間撹拌し、その反応を、濾過し、濃縮し、酸性化し、そして分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の分画を、飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配し、その有機相を、ブラインによって洗浄し、そして硫酸マグネシウムによって乾燥して所望の生成物（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２．１１％の収率）を、白色の固形物として生じた。
【０５４８】
【化１３２】
2008526882.tif 000145
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量：５０７．２２、実測値：５０８．５（ＭＨ＋）。
【０５４９】
実施例９．３４：（Ｒ）−４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステル（Ｒ−鏡像異性体としての化合物９８）の調製。
【０５５０】
表題化合物を、実施例９．３３に記載する様式と同様の様式で調製した（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１９．２％の収率）。
【０５５１】
【化１３３】
2008526882.tif 000146
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量：４９３．２０、実測値：４９４．４（ＭＨ＋）。
【０５５２】
実施例９．３５：（Ｓ）−４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステル（Ｓ−鏡像異性体としての化合物９８）の調製。
【０５５３】
表題化合物を、実施例９．３３に記載する様式と同様の様式で調製した（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２．１１％の収率）。
【０５５４】
【化１３４】
2008526882.tif 000147
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量：４９３．２０、実測値：４９４．４（ＭＨ＋）。
【０５５５】
実施例９．３６：４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル（化合物９９）の調製。
【０５５６】
表題化合物を、実施例９．３３に記載する様式と同様の様式で調製した（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２１．１％の収率）。
【０５５７】
【化１３５】
2008526882.tif 000148
Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量：５０５．２０、実測値：５０６．４（ＭＨ＋）。
【０５５８】
実施例９．３７：４−［６−（６−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１００）の調製。
【０５５９】
工程Ａ：（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）メタノールの調製。
【０５６０】
【化１３６】
2008526882.tif 000149
３０ｍｌのジオキサン中の２，４−ジメチル−５−ニトロピリジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、酸化セシウム（２．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて添加した。その反応を、１０時間還流した。その反応を、室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、水に注ぎ、そして酢酸エチルによって抽出した。その有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。そのアルデヒドの粗混合物を、メタノール（３０ｍＬ）に希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、重量部のように０℃にて添加した。１時間撹拌した後、その反応を、水（２０ｍＬ）によってクエンチし、そして真空下で濃縮した。反応を、酢酸エチルによって抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その酢酸エチルを、真空下で乾燥し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルによってＳｉＯ２下で精製して、８３％（２．７ｇ）で（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０５６１】
【化１３７】
2008526882.tif 000150
工程Ｂ：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５−ニトロピリジンの調製。
【０５６２】
【化１３８】
2008526882.tif 000151
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）メタノール（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０４９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて添加した。その反応を、２５℃にて２時間撹拌した。その反応を、Ｈ２Ｏに注ぎ、酢酸エチルによって抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その酢酸エチルを、真空下で濃縮し、そしてＳｉＯ２上で精製して、９０％（２．６ｇ）で所望の化合物２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５−ニトロピリジンを得た。
【０５６３】
【化１３９】
2008526882.tif 000152
工程Ｃ：６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−メチルピリジン−３−アミンの調製。
【０５６４】
【化１４０】
2008526882.tif 000153
２０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ中の２−（（ｔｏｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５−ニトロピリジン（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（１．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、重量部のように０℃にて１０分間添加した。その反応を、同じ温度にて１時間撹拌した。その反応を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と一緒に添加し、そしてさらに１時間撹拌した。その有機層を、回収し、Ｈ２Ｏによって洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。酢酸エチルを、真空下で濃縮して、７２％（１．０ｇ）で６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−メチルピリジン−３−アミンを得た。その化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５６５】
【化１４１】
2008526882.tif 000154
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２ＯＳｉについて計算した正確な質量３７６．５７、実測値  ３７７．４（ＭＨ＋）。
【０５６６】
工程Ｄ：４−［６−（６−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１００）の調製。
【０５６７】
【化１４２】
2008526882.tif 000155
１００ｍＬのＴＨＰ中のイソプロピル４−（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．５４８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−メチルピリジン−３−アミン（１．７１３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３，３，３］ウンデカン（０．１５５８ｇ、０．４５４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５１０６ｇ、０．２２７４ｍｍｏｌ）、およびＮａ−ｔ−ＯＢｕ（１．０４９ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて添加した。その反応を、７５℃にて２時間撹拌した。その反応を、室温に冷却し、そしてＨ２Ｏに注いだ。その有機物を、酢酸エチルによって抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その酢酸エチルを、真空下で濃縮し、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を、室温にて１．０Ｍ  ＴＢＡＦによって処理し、２時間撹拌した後、その反応を、真空下で濃縮し、そしてＨ２Ｏに注いだ。その有機化合物を、酢酸エチルによって抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その有機層を、真空下で濃縮し、そしてＳｉＯ２上で精製して、３３．１％（６５０ｍｇ）でイソプロピル４−（６−（６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピリジン−２−イルアミノ）−４−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５６８】
【化１４３】
2008526882.tif 000156
Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ６について計算した正確な質量４３１．４９、実測値  ４３２．４（ＭＨ＋）。
【０５６９】
実施例９．３７：４−［６−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物９９）の調製。
【０５７０】
工程Ａ：４−メチル−５−ニトロピコリノニトリルの調製。
【０５７１】
【化１４４】
2008526882.tif 000157
２０ｍｌのＴＨＦ中の２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて添加した。その反応を、１３０℃にて２時間撹拌した。その反応を、室温に冷却し、そしてＨ２Ｏに注いだ。その反応を、酢酸エチルによって抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その有機層を、真空下で濃縮して、８２％（３．１ｇ）で４−メチル−５−ニトロピコリノニトリルを得た。それを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５７２】
【化１４５】
2008526882.tif 000158
工程Ｂ：５−アミノ−４−メチルピコリノニトリルの調製。
【０５７３】
【化１４６】
2008526882.tif 000159
４−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（７．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に懸濁し、そして０℃に冷却した。亜鉛を、３０分間にわたって重量部のように添加し、そして１時間撹拌した。その反応を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と一緒に添加し、そして２時間撹拌した。その反応を、濾過し、そしてその有機層を、回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空で濃縮した。その固形物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチル中に粉砕して、６７％（４．５６ｇ）で５−アミノ−４−メチルピコリノニトリルを得た。
【０５７４】
【化１４７】
2008526882.tif 000160
Ｃ７Ｈ７Ｎ３について計算した正確な質量１３３．１５、実測値  １３４．２１（ＭＨ＋）。
【０５７５】
工程Ｃ：４−［６−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物９９）の調製。
【０５７６】
【化１４８】
2008526882.tif 000161
ジオキサン（３ｍＬ）中のイソプロピル４−（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−アミノ−４−メチルピコリノニトリル（０．１２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．０３１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．２１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて添加した。その反応を、７５℃に温め、そして２時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応を、Ｈ２Ｏに注ぎ、そして酢酸エチルによって抽出した。その有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、ＳｉＯ２上で精製して、３１％（１０２ｍｇ）でイソプロピル４−（６−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５７７】
【化１４９】
2008526882.tif 000162
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ４について計算した正確な質量４２６．４７、実測値  ４２７．５１（ＭＨ＋）。
【０５７８】
実施例９．３８：｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミン（化合物１０１）の調製。
【０５７９】
【化１５０】
2008526882.tif 000163
３０ｍＬのジオキサン中の４−クロロ−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メトキシ−ピリミジン（１．７８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）と、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１．１２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（３２２μｌ、０．９１ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７２５ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃にて１時間加熱した。さらに４０ｍＬのジオキサンを、添加し、そしてその混合物を、１３０℃より下に還流した。６５時間後、混合物を、ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を、回収し、濃縮し、そして熱エタノールによって再結晶させた。ジオキサン（約１ｍＬ）およびアセトニトリル（約３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを、添加し、そして濃縮して｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミンを、白色の固形物として得た（ＨＣｌ塩、３６０ｍｇ、１３．３％）。
【０５８０】
【化１５１】
2008526882.tif 000164
Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量５０３．２、実測値  ５０４．２（ＭＨ＋）。
【０５８１】
実施例９．３９：イソプロピル４−（６−（２，４−ジメチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０２）の調製。
【０５８２】
工程Ａ：２，４−ジメチルピリジン−３−アミンの調製。
【０５８３】
【化１５２】
2008526882.tif 000165
２，４−ジメチルニコチン酸（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、０℃にてＳＯＣ１２（２０ｍＬ）に添加し、そして６０℃温めた。１時間撹拌した後、その反応を、真空下で濃縮した。その残渣を、アセトン（２０ｍＬ）およびＮａＮ３（１．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）によって溶解した。その反応を、７０℃に温め、そして同じ温度にて１時間撹拌した。その反応を、室温に冷却し、そして真空下で半分の体積に濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×５）によって抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その酢酸エチルを、真空下で濃縮して粗化合物を得た。その化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５８４】
【化１５３】
2008526882.tif 000166
Ｃ７Ｈ１０Ｎ２について計算した正確な質量１２２．０８、実測値  １２３．１（ＭＨ＋）。
【０５８５】
工程Ｂ：６−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−アミンの調製。
【０５８６】
【化１５４】
2008526882.tif 000167
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２，４−ジメチルピリジン−３−アミン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の臭素（３．１６ｇ；２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて５分間添加した。その反応を、真空下で濃縮した。その反応を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ３溶液によって洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。そのＣＨ２Ｃｌ２を、真空下で濃縮して粗化合物を得た。その粗化合物を、６−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−アミンを与えるためにＳｉＯ２上で精製して得た。
【０５８７】
【化１５５】
2008526882.tif 000168
Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２について計算した正確な質量２０１．０６、実測値  ２０２．３（ＭＨ＋）。
【０５８８】
工程Ｃ：イソプロピル４−（６−（６−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０５８９】
【化１５６】
2008526882.tif 000169
１０ｍｌのジオキサン中のイソプロピル４−（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、６−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−アミン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を周囲温度にて添加した。その反応を、１５０℃に３時間にわたって加熱した。その反応を、室温に冷却し、そしてＨ２Ｏに注いだ。その有機物を、酢酸エチルによって抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。酢酸エチルを、真空下で濃縮し、そしてＳｉＯ２上で精製して、イソプロピル４−（６−（６−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５９０】
【化１５７】
2008526882.tif 000170
Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ４について計算した正確な質量４９４．３１、実測値  ４９５．２（ＭＨ＋）。
【０５９１】
工程Ｄ：イソプロピル４−（６−（２，４−ジメチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０２）の調製。
【０５９２】
【化１５８】
2008526882.tif 000171
１０ｍｌのＤＭＳＯ中のイソプロピル４−（６−（６−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、スルフィン酸ナトリウム（０．３６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（ＣｕＯＴｆ）２ＰｈＨ（０．０５１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチルアミン（０．０１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて添加した。その反応を、１５０℃に８時間にわたって加熱した。その反応を、室温に冷却し、そしてＨ２Ｏに注いだ。その有機物を、酢酸エチルによって抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その酢酸エチルを、真空下で濃縮し、そしてＳｉＯ２上で精製して、イソプロピル４−（６−（２，４−ジメチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシ−レートを得た。
【０５９３】
【化１５９】
2008526882.tif 000172
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量４９３．５８、実測値  ４９４．５（ＭＨ＋）。
【０５９４】
実施例９．４０：４−｛６−［６−（１−メタンスルホニル−１−ｒａエチル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１０３）の調製。
【０５９５】
工程Ａ：Ｏ−メチル−Ｓ−ニトロピコリンアルデヒドの調製。
【０５９６】
【化１６０】
2008526882.tif 000173
ジオキサン（５００ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（５０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）とＳｅＯ２（５．０２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）との溶液を、還流において１６時間加熱した。その溶液を、濾過し、その溶媒を、除去し、そしてその残渣を、カラムクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接的に精製した。その物質を、酢酸エチルから再結晶させて４１ｇの６−メチル−５−ニトロピコリンアルデヒド（４１ｇ、７５％）を、真珠様の黄色の固形物として得た。
【０５９７】
【化１６１】
2008526882.tif 000174
Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｏ３について計算した正確な質量：１６６．０４、実測値：１６７．１２  ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５９８】
工程Ｂ：（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）メタノールの調製。
【０５９９】
【化１６２】
2008526882.tif 000175
エタノール（２００ｍＬ）中の６−メチル−５−ニトロピコリンアルデヒド（５０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、重量部のように添加した。その溶液を、３０分間撹拌し、そのエタノールを、除去し、そしてその残渣を、酢酸エチルと水との間に分配し、その有機相を、ブラインによって洗浄し、そして硫酸マグネシウムによって乾燥し、そして取り除いた。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）メタノール（１２ｇ、９１％）を、真珠様の白色の固形物として得た。
【０６００】
【化１６３】
2008526882.tif 000176
Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ３について計算した正確な質量：１６８．０５、実測値：１６９．１０  ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６０１】
工程Ｃ：（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートの調製。
【０６０２】
【化１６４】
2008526882.tif 000177
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）メタノール（１２ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．４ｇ、９３ｍｍｏｌ）を、氷浴において１０℃に冷却し、そして塩化メタンスルホニル（９．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその溶液を、１時間撹拌し、次いで濾過してトリエチルアミンＨＣｌを取り出した。その溶媒を、（３５℃のバスの温度を有する）ロータリーエバポレーターにおいて減圧下で除去し、そして（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（１７ｇ、９７％）を、茶色の油状物として得た。その（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートを、それとして直接使用した。
【０６０３】
【化１６５】
2008526882.tif 000178
Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ５について計算した正確な質量：２４６．０３、実測値：２４７．１０  ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６０４】
工程Ｄ：２−メチル−６−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロピリジンの調製。
【０６０５】
【化１６６】
2008526882.tif 000179
（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（１７．４８ｇ、７１ｍｍｏｌ）を、ｄｍｓｏ（１００ｍＬ）に回収し、そしてＮａＳＯ２Ｍｅ（２５．３７ｇ、２４８．５ｍｍｏｌ）を、重量部のように添加し、その溶液を、１２０℃に加熱し、そして１５分間撹拌し、冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間に分配した。その有機相を、ブラインによって洗浄し、そして硫酸マグネシウムによって乾燥し、そしてその溶媒を、除去した。その残渣を、５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃによって洗浄し、そして濾過して２−メチル−６−（メチルスルホニル−メチル）−３−ニトロピリジン（１１．４５ｇ、７０．０４％の収率）を生じた。その２−メチル−６−（メチルスルホニル−メチル）−３−ニトロピリジンは、さらなる使用に関して十分な純度である。
【０６０６】
【化１６７】
2008526882.tif 000180
Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：２３０．０４、実測値：２３１．１２  ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６０７】
工程Ｅ：２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−３−ニトロピリジンの調製。
【０６０８】
【化１６８】
2008526882.tif 000181
２００ｍＬ  ＴＨＦ中の２−メチル−６−（メチルスルホニルメチル）−３−ニトロピリジン（１．５４ｇ、６．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（１．２５２ｍＬ、２０．０７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％の分散物、１．１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。暗赤色の混合物を、室温にて３０分間撹拌し、次いで、氷水によってクエンチし、部分的に濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２および水によって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ＣＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２：１→１：１）によって精製して２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−３−ニトロピリジン（１．３７４ｇ、８０％）を、白色の固形物をとして得た。
【０６０９】
【化１６９】
2008526882.tif 000182
Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量２５８．０７、実測値  ２５９．２（ＭＨ＋）。
【０６１０】
工程Ｆ：２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−アミンの調製。
【０６１１】
【化１７０】
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５０ｍＬ酢酸中の２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−３−ニトロピリジン（１．２７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（１．６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を、氷冷下において小さい重量部で添加した。１時間後、さらに亜鉛粉末（約２ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、小さい重量部で添加し、そして混合物を、室温にてさらに１時間撹拌した。固形物を、濾取し、ＣＨ３ＣＮによって洗浄し、そして濾液を、濃縮した。残渣を、ＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０：１＋１％ＮＥｔ３）によって精製した。生成物を含む分画を、濃縮し、そしてｒｅ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を、部分的に濃縮し、そして残渣を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−アミン（０．６６４ｇ、５９％の収率）を、白色の固形物として得た。
【０６１２】
【化１７１】
2008526882.tif 000184
Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量２２８．０９、実測値  ２２９．２（ＭＨ＋）。
【０６１３】
工程Ｇ：４−｛６−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１０３）の調製。
【０６１４】
【化１７２】
2008526882.tif 000185
４Ｍジオキサン中のイソプロピル４−（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７８．５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）と、２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−アミン（５４．３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．０ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）と、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（３．０ｍｇ、０．０１０１μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で１００℃にて加熱した。混合物を、ＨＰＬＣによって精製し；生成物を含む分画を、部分的に濃縮し、そして残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３によって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮してイソプロピル４−（５−メトキシ−６−（２−メチル−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．６ｍｇ、４％）を、白色の固形物として得た。
【０６１５】
【化１７３】
2008526882.tif 000186
Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量５２１．２３、実測値  ５２２．５（ＭＨ＋）。
【０６１６】
（実施例１０：メラニン細胞におけるＲＵＰ３用量反応についてのプロトコル）
メラニン細胞を、Ｐｏｔｅｎｚａ，Ｍ．Ｎ．およびＬｅｒａｅｒ，Ｍ．Ｒ．、Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５巻、３７２−３７８、１９９２によって報告された通りに培養において維持し、そしてエレクトロポレーションを使用してＲＵＰ３発現ベクター（ｐＣＭＶ）によってトランスフェクトする。エレクトロポレーションの後、そのトランスフェクト細胞を、そのアッセイのために９６ウェルプレートにプレートする。その細胞を、次いで、そのエレクトロポレーション手順からの回復および最大レセプター発現レベルの達成の両方のために、４８時間増殖させる。
【０６１７】
そのアッセイの日において、上記細胞に対する増殖培地を、１０ｎＭメラトニンを含む血清を含まない緩衝液によって置換する。そのメラトニンは、細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させるためにそのメラニン細胞中の内因性Ｇｉ共役ＧＰＣＲを介して作用する。ｃＡＭＰレベルの低下に応じて、そのメラニン細胞は、その色素を、その細胞の中心に移動する。この正味の効果は、６００〜６５０ｎＭにて測定されるような、そのウェルにおける細胞の単層の吸光度の読み値の有意な減少である。
【０６１８】
メラトニンにおけるインキュベーションの１時間後、そのは、完全に凝集した色素になる。この時点にて、ベースラインの吸光度の読み値が、採取される。次いで試験化合物の連続希釈を、そのプレートに添加し、そしてＲＵＰ３を刺激する化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルを増加させる。これらの増加したｃＡＭＰレベルに応じて、そのメラニン細胞は、その色素をその細胞の周囲に移動して戻す。１時間後、刺激した細胞は、色素が完全に分散する。その分散した状態におけるその細胞の単層は、その６００〜６５０ｎｍの範囲において、ずっと多い光を吸収する。そのベースラインの読み値と比較した吸高度において測定される増加は、そのレセプター刺激の程度を定量すること、および用量反応曲線をプロットすることを可能にする。
【０６１９】
上記の実施例における化合物を、上に記載されるようなメラニン細胞分散アッセイを使用してスクリーニングした。代表的な本発明の化合物およびその対応する観察されたＥＣ５０値を、下の表３に示す。その実施例において示される特定の他の化合物は、そのメラニン細胞分散アッセイにおいて、約１０μＬ未満のＥＣ５０活性を示した。
【０６２０】
【表３】
2008526882.tif 000187
本発明の化合物は、予想外の水溶性を有する。例えば、化合物７７は、０．１９ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ＝５）および１．１２ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ＝２）の水溶性を有し；そして化合物７８は、０．３８ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ＝５）および１．４５ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ＝２）の水溶性を有する。
【０６２１】
本発明の実施形態の各々は、代替的に、コルチコトロピン放出因子−１（ＣＲＦ−１）レセプターと比較して、ＲＵＰ３に対して約１００倍以上の大きい結合を示す化合物に関することに制限され得る；ＣＲＦ−１化合物の最近の概説は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００２、１２（１１）、１６１９−１６３０（その全体が、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０６２２】
当業者は、本明細書中で示された、例示的な実施例についての種々の改変、添加、置換、および変化が、本発明の精神から逸脱することなくなされ得、そしてそれゆえ、本発明の範囲内であると考えられることを、認識する。上に参照した全ての文献（これらとしては、印刷された出版物、仮特許出願、通常の特許出願が挙げられるが、これらに限定されない）は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０６２３】
【図１】図１Ａは、ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のＲＴ−ＰＣＲ分析を示す。総計２２種のヒト組織が、分析された。図１Ｂは、ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のｃＤＮＡドットブロット分析を示す。図１Ｃは、単離されたヒト脾臓ランゲルハンス島に関する、ＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３の分析を示す。図１Ｄは、ＲＴ−ＰＣＲによるラット由来のｃＤＮＡを用いた、ＲＵＰ３発現の分析を示す。
【図２】図２Ａは、ウサギ中で調製された抗ＲＵＰ３ポリクローナル抗体を示す。図２Ｂは、膵島のインスリン産生β細胞におけるＲＵＰ３の発現を示す。
【図３】図３は、ＲＵＰ３のインビトロでの機能的活性を示す。
【図４】図４は、ＲＵＰ３のＲＮＡブロットを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2008526882.tif 000202
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