(57)【要約】  本発明は、二重ＰＰＡＲアゴニスト化合物およびそのような化合物を含む送達デバイスの使用に関する。本化合物は、ＶＳＭＣ増殖、例えば、狭窄および再狭窄、とりわけ糖尿病患者の再狭窄の処置および／または予防のための医薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管平滑筋細胞(ＶＳＭＣ)増殖性疾患または障害の処置および／または予防法であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項２】
該化合物を治療的有効量の付加的治療剤とさらに組み合わせて投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
付加的治療剤が抗臓器拒絶反応剤、細胞サイクル阻害剤、ＰＤＧＦ／チロシンキナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、抗炎症性ステロイド、アルドステロン受容体アンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)阻害剤、キマーゼ阻害剤；(ＮＯ)もしくはＮＯドナーの放出を刺激する化合物、抗酸化剤、非ステロイド性抗炎症剤、麻薬性鎮痛剤、非麻薬性鎮痛剤、ヘパリンまたはヘパリノイド剤、直接トロンビン阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、第VIIａ因子阻害剤、糖タンパク質２Ｂ／３Ａ阻害剤(ＧＰ２Ｂ／３Ａ)、線維素溶解剤、ＰＡＩ−１阻害剤、アシル−ＣｏＡ；コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻害剤；リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２(Ｌｐ−ＰＬＡ２)阻害剤；３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、コレステロールエステルトランスフェラーゼ阻害剤(ＣＥＴＰｉ)、フィブロネクチン(fibrinectin)阻害剤、ビトロネクチン阻害剤、血小板プリン受容体アンタゴニストまたはＭＣＰ１阻害剤である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
二重α／γＰＰＡＲアゴニストが：
(Ｒ)−１−{４−[４−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−ブトキシ]−ベンゼンスルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼン−スルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[４−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−ブトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−(４−{３−[２−プロピル−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェノキシ]−プロポキシ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−(４−{２−[２−プロピル−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェノキシ]−エトキシ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−メトキシ−４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−クロロ−４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−３−プロピル−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロピルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−エチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロピル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼン−スルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[３−メトキシ−４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[３−クロロ−４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−３−プロピル−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−メトキシ−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−クロロ−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−(４−{２−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イル]−エトキシ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[４−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−ブトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−メトキシ−４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−クロロ−４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼン−スルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[３−メトキシ−４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[３−クロロ−４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−３−プロピル−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−クロロ−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼン−スルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；および
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼン−スルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
または薬学的に許容されるそれらの塩；またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
二重α／γＰＰＡＲアゴニストが(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害が、糖尿病性および非糖尿病性の尿管および／または胆管増殖、狭窄、再狭窄、炎症性障害、不安定プラークまたは留置シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入もしくは修復に関連した血管確保障害、動脈または静脈瘤、解剖学的過形成および動脈バイパス吻合である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
狭窄が冠動脈および末梢動脈硬化である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害が糖尿病患者の再狭窄である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
治療的有効量の二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、局所投与用薬剤送達デバイス。
【請求項１０】
デバイスがステントである、請求項９記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１１】
二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト化合物が(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸である、請求項１０記載のデバイス。
【請求項１２】
該化合物を治療的有効量の付加的治療剤と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項９記載のデバイス。
【請求項１３】
付加的治療剤が抗臓器拒絶反応剤、細胞サイクル阻害剤、ＰＤＧＦ／チロシンキナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、抗炎症性ステロイドまたは非ステロイド、アルドステロン受容体アンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、キマーゼ阻害剤；(ＮＯ)もしくはＮＯドナーの放出を刺激する化合物、抗酸化剤、非ステロイド性抗炎症剤、麻薬性鎮痛剤、非麻薬性鎮痛剤、ヘパリンまたはヘパリノイド剤、直接トロンビン阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、第VIIａ因子阻害剤、ＧＰ２Ｂ／３Ａ、線維素溶解剤、ＰＡＩ−１阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロールエステルトランスフェラーゼタンパク質阻害剤、フィブロネクチン阻害剤、ビトロネクチン阻害剤、血小板プリン受容体アンタゴニストまたはＭＣＰ１阻害剤である、請求項１２記載のデバイス。
【請求項１４】
ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害の処置および／または予防法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項１１に記載のデバイスを投与することを含む、方法。
【請求項１５】
ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害が糖尿病性および非糖尿病性の尿管および／または胆管増殖、狭窄、再狭窄、炎症性障害、不安定プラークまたは留置シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入もしくは修復に関連した血管確保障害、動脈または静脈瘤、解剖学的過形成および動脈バイパス吻合である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
狭窄が冠動脈および末梢動脈硬化である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害が糖尿病患者の再狭窄である、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
多くのヒトが、心臓および他の主要臓器を潅流している血管の進行的な閉塞が原因の循環疾患に罹患している。このようなヒトでの重篤な血管の閉塞は、しばしば虚血性傷害、卒中、心筋梗塞または鬱血性心不全に至る。冠動脈または末梢血流を制限または閉塞する動脈硬化病変は、冠動脈心疾患および卒中を含む、虚血性疾患関連罹病および死亡の主要な原因である。疾患進行を止め、心筋または他の臓器が危険にさらされるより進行した疾患状態を防止するために、経皮経管的冠動脈血管形成術(ＰＣＴＡ)、ステント設置による経皮経管的血管形成術(ＰＴＡ)、粥腫切除、バイパス移植術または他のタイプの血管移植術のような医学的血行再建術が使用されている。
【背景技術】
【０００２】
種々の血行再建術後のアテローム硬化性冠動脈の再狭小化(糖尿病性および非糖尿病性の再狭窄)が、使用した方法および動脈部位に依存して、この処置に付された患者の１０−８０％で起こる。アテローム性動脈硬化症による動脈閉塞の開口以外に、血行再建術はまた裏打ちしている管腔内皮細胞および血管壁内の平滑筋細胞を傷つけ、故に血栓性および炎症性応答を開始させる。血小板由来増殖因子、浸潤性マクロファージ、白血球のような細胞由来増殖因子または平滑筋細胞それ自体が平滑筋細胞における増殖性および遊走性応答を誘発する。局所的増殖および遊走と同時に、炎症性細胞はまた血管傷害の部位に侵入し、血管壁のより深い層まで遊走し得る。増殖／遊走は、通常傷害１〜２日後に始まり、使用した血行再建術に依存して、数日乃至数週間続く。血管狭窄および再開通誘発再狭窄は、糖尿病、特に、インスリン依存性糖尿病で、特に深刻な問題である。
【０００３】
管腔拡張に続き、動脈硬化病変および中膜内の細胞は遊走し、増殖しおよび／または著しい量の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。増殖、遊走および細胞外マトリックス合成は、障害を受けた内皮層が修復されるまで続き、その時点で、増殖は内膜内で遅くなる。新たに形成された組織は新生内膜、内膜肥厚または再狭窄病変と呼ばれ、通常血管管腔の狭小化をもたらす。さらに管腔狭小化が、収縮性リモデリング、例えば、血管リモデリングのために起こり得、さらなる内膜肥厚または過形成に至る。
【０００４】
さらに、血管血流の制限または閉塞はしないが、いわゆる“不安定プラーク”を形成する動脈硬化病変もある。このような動脈硬化病変または不安定プラークは、破裂または潰瘍形成しやすく、これは血栓症をもたらし、不安定狭心症、心筋梗塞または突然死を生じ得る。炎症性動脈硬化巣は、サーモグラフィで検出できる。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖因子受容体(ＰＰＡＲ)アゴニストは、多くの生物学的過程ならびに高コレステロール血症、高脂血症および糖尿病を含む疾患状態に関与している。ＰＰＡＲは、ステロイド、甲状腺およびビタミンＤ受容体を含む、転写因子の核受容体スーパーファミリーのメンバーである。それらは、脂質代謝を制御するタンパク質の発現の制御において役割を有する。さらに、ＰＰＡＲは脂肪酸および脂肪酸代謝産物により活性化される。３種のＰＰＡＲ細部タイプ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ(ＰＰＡＲδとも呼ばれる)およびＰＰＡＲγが存在する。各受容体は組織発現の異なるパターンを示し、構造的に異なる化合物による活性化が異なる。ＰＰＡＲγは、例えば、脂肪組織で最も豊富に、そして少ないレベルで骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮および平滑筋細胞およびマクロファージで発現される。ＰＰＡＲ受容体はインスリン感受性および血中グルコース濃度の制御、マクロファージ分化、炎症性応答および細胞分化に関連する。従って、ＰＰＡＲは肥満、糖尿病、発癌、アテローム性動脈硬化症と関連する過形成、高脂血症および高コレステロール血症に関与している。
【０００６】
血管平滑筋細胞増殖性疾患または障害に関して、ＰＰＡＲアゴニストに関する矛盾した仮説が存在する。ある文献は、選択的ＰＰＡＲγアゴニストが、それらが血管平滑筋細胞(ＶＳＭＣ)遊走経路の強力な阻害剤であるため、脈管構造を糖尿病が亢進させる傷害から保護し得ると示している。Goetze et al., J Cardiovasc Pharmacol, Vol. 33, No. 5, pp. 798-806(1999)参照。しかしながら、ＰＰＡＲデルタは、ＶＳＭＣにおけるＰＰＡＲδの過剰発現が、コンフルエント後の細胞増殖をサイクリンおよびＣＤＫ２の増加ならびにｐ５７(ｋｉｐ２)の減少により増加させるため、原発性アテローム性動脈硬化症および再狭窄のようなＶＳＭＣ増殖と関連する疾患の病因に重要な役割を演ずることに関与している。Zhang et al., J Biol Chem, Vol. 277, No. 13, pp. 11505-11512(2002)参照。さらに、ＰＰＡＲγリガンドとＰＰＡＲαリガンドを比較する他の試験において、ＰＰＡＲγリガンドであるロシグリタゾンは肥満のおよび痩せたZuckerラット両方でのバルーン傷害後の内膜過形成を減少させるが、ＰＰＡＲαリガンドであるフェノフィブラートでは減少させないことが判明した。従って、ＰＰＡＲアゴニスト化合物は、一様ではない有効性を有するのか、または、いくつかのＰＰＡＲアゴニストの場合、ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害に対して全く効果がないのか、または実際にこれらの疾患または障害の原因であるのか、まだ研究中である。
【０００７】
上記の理由のため、単独で、または組み合わせてＶＳＭＣ疾患または障害の処置および／または予防に使用できる、二重ＰＰＡＲα／γアゴニストの必要性がある。
【発明の開示】
【０００８】
一つの局面において、本発明はＶＳＭＣ増殖性疾患または障害の処置および／または予防法あって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
本発明の別の局面において、ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害の処置および／または予防のための、治療的有効量の二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト化合物または薬学的に許容されるその塩の局所投与用薬剤送達デバイスが提供される。
【００１０】
本発明のさらに別の局面において、ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害の処置および／または予防の処置法であって、治療的有効量の二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬剤送達デバイスを介して哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。
好ましい態様において、該薬剤送達デバイスはステントである。
【００１１】
本発明の他の局面において、ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害の処置および／または予防の処置法であって、治療的有効量の二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト化合物または薬学的に許容されるその塩を、他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
好ましい態様において、ここに記載のＶＳＭＣ増殖性疾患または障害は、糖尿病性および非糖尿病性の尿管および／または胆管増殖、ならびに冠動脈および末梢動脈狭窄および再狭窄である。
【００１３】
上記の通り、本発明は、ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害の処置および／または予防であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
本発明により、二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト化合物がＶＳＭＣ増殖を著しく減少または予防さえし、故に、ＶＳＭＣ増殖が疾患または障害の根本的な原因である疾患または障害の処置に用い得ることが、驚くべきことに判明した。例えば、二重ＰＰＡＲα／γ化合物を、哺乳動物、特にヒト、および、好ましくは糖尿病であるヒトの、血管狭窄および再狭窄の発生の処置に用い得る。
【００１５】
本発明のこの局面の好ましい態様において、本発明の範囲内の二重作用ＰＰＡＲα／γアゴニストは、式(Ｉ)
【化１】
2008527008.tif 000002
〔式中、
Ｌは
【化２】
2008527008.tif 000003
ラジカルであり、ここで、
Ｒ１は水素、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリールチオまたはアラルキルチオであり；
Ｒ３は水素またはアリールであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している炭素原子と一体となって、５から７員環を形成し；
ｎは０または１−２の整数であり；
Ｙは水素であるか、または
ＹおよびＲ２は、それらが結合している炭素原子となって結合を形成する。ただし、ｎは１であり；
Ｒ４は水素であるか、または
Ｒ４およびＹは、それらが結合している炭素原子と一体となって結合を形成する。ただしｎは１であり、そして
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって結合を形成するか、または
【００１６】
Ｌは
【化３】
2008527008.tif 000004
ラジカルであり、ここで、
Ｒ１は水素、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ”は水素、所望により置換されているアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり；
ｍは１−２の整数であり；
Ｙは水素であり；
Ｒ４は水素であるか、または
Ｒ４およびＹは、それらが結合している炭素原子と一体となって結合を形成する。ただし、ｍは１であり；
ＲおよびＲ'は、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ＲおよびＲ'は一体となってメチレンジオキシ基を形成する。ただし、ＲおよびＲ'は、互いに隣接した炭素原子に結合しており、または
ＲおよびＲ'は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により置換されている５から６員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成する。ただし、ＲおよびＲ'は、互いに隣接した炭素原子に結合しており、または
Ｒ−ＣおよびＲ'−Ｃは、独立して窒素で置換されていてよく；
Ｘは−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、
ここで、
Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であり、ここでＲ５は水素、アルキルまたはアラルキルであり；
ｐは１−８の整数であり；
Ｑは結合である。ただしｐが１であるとき、Ｚは結合ではなく、または
Ｑは−Ｏ(ＣＨ２)ｒ−または−Ｓ(ＣＨ２)ｒ−であり、ここで、ｒは０または１−８の整数であるか、または
Ｑは−Ｏ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であり、ここで、Ｒ６は水素、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−である。ただし、ｐは１ではなく；
Ｗはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、８から１２員二環式環を形成し、それは、所望により置換されていてよく、または酸素、窒素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物を含むが、これに限定されない。
【００１７】
下記は、本発明の化合物を記載するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として、具体例において他に限定されない限り、明細書および特許請求の範囲を通して使用され、例えば、ある基の結合点は、その基の具体的原子に限定され、該結合点は具体的原子で矢印により定義される。
【００１８】
用語“所望により置換されているアルキル”は、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−７個の炭素原子を有する、非置換または置換直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。置換アルキル基は、下記群の１個以上で置換されたアルキル基を含むが、これらに限定されない：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、ヘテロシクリル(インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含む)など。
【００１９】
用語“低級アルキル”は、１−７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２０】
用語“アルケニル”は、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに炭素−炭素二重結合を結合点に含む、上記のいずれかのアルキル基を意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００２１】
用語“アルキニル”は、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに炭素−炭素三重結合を結合点に含む、上記のいずれかのアルキル基を意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００２２】
用語“アルキレン”は、１−３個の低級アルキルまたはアルコキシ基で置換されていてよい、単結合で結合した１−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−(ＣＨ２)ｘ−(ここで、ｘは１−６である)を意味する。
【００２３】
用語“シクロアルキル”は、所望により置換されている、３−１２個の炭素原子の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、所望により、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどの１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２４】
環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。
【００２６】
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−を意味する。
用語“アシル”はアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリールアルカノイルまたはヘテロアリールアルカノイルを意味する。
【００２７】
用語“アルカノイル”はアルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アルカノイルオキシ”はアルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。
用語“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”はアルキル−ＮＨ−および(アルキル)２Ｎ−を各々意味する。
【００２８】
用語“アルカノイルアミノ”はアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
用語“アルキルチオ”はアルキル−Ｓ−を意味する。
用語“アルキルアミノチオカルボニル”はアルキル−ＮＨＣ(Ｓ)−を意味する。
【００２９】
用語“トリアルキルシリル”は(アルキル)３Ｓｉ−を意味する。
用語“トリアルキルシリルオキシ”は(アルキル)３ＳｉＯ−を意味する。
用語“アルキルチオノ”はアルキル−Ｓ(Ｏ)−を意味する。
【００３０】
用語“アルキルスルホニル”はアルキル−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
用語“アルコキシカルボニル”はアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アルコキシカルボニルオキシ”はアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味する。
【００３１】
用語“カルバモイル”はアルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アラルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−およびアルキル(アラルキル)−ＮＣ(Ｏ)−を意味する。
【００３２】
用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基のような環部分に６−１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味し、この各々は、所望によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクロイルなどのような１−４個の置換基で置換されていてよい。
【００３３】
用語“単環式アリール”はアリールの下に記載した通りの所望により置換されているフェニルを意味する。
用語“アラルキル”は、ベンジルのようなアルキル基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
【００３４】
用語“アラルキルチオ”はアラルキル−Ｓ−を意味する。
用語“アラルコキシ”は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
用語“アリールスルホニル”はアリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
【００３５】
用語“アリールチオ”はアリール−Ｓ−を意味する。
用語“アロイル”はアリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アロイルアミノ”はアリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
用語“アリールオキシカルボニル”はアリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００３６】
用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、例えば、４から７員単環式、７から１２員二環式、または１０から１５員三環式環系であり、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の炭素原子含有環に含む、所望により置換されている、完全に飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有してよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【００３７】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。
【００３８】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル；ジヒドロインドリル(idolyl)；ベンゾチアゾリル；ベンゾオキサジニル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチエニル；ベンゾチアジニル；キヌクリジニル；キノリニル；テトラヒドロキノリニル；デカヒドロキノリニル；イソキノリニル；テトラヒドロイソキノリニル；デカヒドロイソキノリニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾピラニル；インドリジニル；ベンゾフリル；クロモニル；クマリニル；ベンゾピラニル；シンノリニル；キノキサリニル；インダゾリル；ピロロピリジル；フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]−ピリジニル]またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニルのようなフロピリジニル；ジヒドロイソインドリル；３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルのようなジヒドロキナゾリニル；フタラジニル；などを含む。
【００３９】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００４０】
用語“ヘテロシクリル”は置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記の１個、２個または３個で置換されたヘテロ環式基を意味する：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)所望により置換されているアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシ；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ；
(ｊ)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリールまたはスルホンアミドジアルキル；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキルカルボニルオキシ；
(ｑ)アリールカルボニルオキシ；
(ｒ)アリールチオ；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキルチオ；
(ｕ)ホルミル；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アラルキル；または
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール置換。
【００４１】
用語“ヘテロシクロオキシ”は、酸素架橋を介して結合するヘテロ環式基を意味する。
用語“ヘテロアリール”は、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロで置換されている、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリールを意味する。
【００４２】
用語“ヘテロアリールスルホニル”はヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
用語“ヘテロアロイル”はヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“ヘテロアラルキル”はアルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
【００４３】
本発明に包含されるのは、プロドラッグ誘導体、例えば、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で遊離カルボン酸に変換可能な、本発明のカルボン酸の全ての薬学的に許容されるプロドラッグエステル誘導体である。
【００４４】
このようなカルボン酸エステルの例は、好ましくは低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノまたはジ置換低級アルキルエステル、例えば、α−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシ−メチルエステル、および当分野で慣用的に使用されるその他を含む。
【００４５】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１箇所以上の不斉中心を有し得る。得られるジアステレオ異性体、光学異性体、すなわち、エナンチオマー、および幾何異性体は、本発明に包含される。
【００４６】
好ましいのは、
Ｘが−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、
ここで
Ｚが結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であり、ここで、Ｒ５が水素、アルキルまたはアラルキルであり；
ｐが１−８の整数であり；
Ｑが結合である。ただし、ｐが１であるとき、Ｚは結合ではない、または
Ｑが−Ｏ(ＣＨ２)ｒ−または−Ｓ(ＣＨ２)ｒ−であり、ここで、ｒが０または１−８の整数であるか、または
Ｑが−Ｏ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であり、ここで、Ｒ６が水素、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
Ｑが−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−である。ただし、ｐが１ではなく；
Ｗがシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ＷおよびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一体となって、８から１２員二環式環を形成し、それは所望により置換されていてよく、または酸素、窒素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含んでよい；
式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００４７】
さらに好ましいのは、式(ＩＡ)
【化４】
2008527008.tif 000005
〔式中、
Ｌは
【化５】
2008527008.tif 000006
ラジカルであり、ここで、
Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は水素であるか、または
Ｒ２およびＲ３一体となってアルキレンであり、それはそれらが結合している炭素原子と一体となって、６員環を形成し；
ｎは０または１−２の整数であり；
Ｙは水素であり；そして
Ｒ４は水素であるか、または
Ｌは
【化６】
2008527008.tif 000007
ラジカルであり、ここで、
Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり；
Ｒ”は水素、所望により置換されているアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり；
ｍは１−２の整数であり；
Ｙは水素であり；そして
Ｒ４は水素であり；
ＲおよびＲ'は、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであるか、または
ＲおよびＲ'は、一体となってメチレンジオキシ基を形成する。ただし、ＲおよびＲ'は、互いに隣接した炭素原子に結合しており；
Ｚは結合、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であり、ここで、Ｒ５は水素、アルキルまたはアラルキルであり；
ｐは１−５の整数であり；
Ｑは結合である。ただし、Ｐが１であるとき、Ｚは結合ではなく、または
Ｑは−Ｏ(ＣＨ２)ｒ−または−Ｓ(ＣＨ２)ｒ−であり、ここで、ｒは０であるか、または
Ｑは−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であり、ここで、Ｒ６は水素、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−である。ただし、ｐは１ではなく；
Ｗはシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、９から１０員二環式環を形成し、それは、所望により置換されていてよく、または酸素、窒素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００４８】
より好ましいのは、
Ｌが
【化７】
2008527008.tif 000008
ラジカルであり、ここで、
Ｒ１が水素または所望により置換されているアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が水素であり；そして
ｎが０または１−２の整数であるか、または
Ｌが
【化８】
2008527008.tif 000009
ラジカルであり、ここで、
Ｒ１が水素または所望により置換されているアルキルであり；
Ｒ''が水素であり；そして
ｍが１−２の整数であり；
Ｒが水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ'が水素であり；
Ｚが結合、ＯまたはＳであり；
ｐが１−５の整数であり；
Ｑが結合である。ただし、Ｐが１であるとき、Ｚは結合ではなく、または
ＱがＯ、Ｓまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であり、ここで、Ｒ６が水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであるか、または
Ｑが−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、ここで、Ｒ５が水素、アルキルまたはアラルキルである。ただし、ｐは１ではなく；
Ｗがシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一体となって、９から１０員二環式環を形成し、それは、所望により置換されていてよく、または酸素、窒素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
式(ＩＡ)の化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００４９】
最も好ましいのは、式(ＩＢ)
【化９】
2008527008.tif 000010
〔式中、
Ｌは
【化１０】
2008527008.tif 000011
ラジカルであり、ここで、
Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり；そして
ｎは０または１であるか、または
Ｌは
【化１１】
2008527008.tif 000012
ラジカルであり、ここで、
Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり；そして
ｍは１であり；
Ｒは水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｚは結合、ＯまたはＳであり；
ｐは１−５の整数であり；
Ｑは結合である。ただし、Ｐが１であるとき、Ｚは結合ではなく、または
ＱはＯ、Ｓまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であり、ここで、Ｒ６は水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであるか、または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、ここで、Ｒ５は水素、アルキルまたはアラルキルである。ただし、ｐは１ではなく；
Ｗはシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、９から１０員二環式環を形成し、それは、所望により置換されていてよく、または酸素、窒素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００５０】
さらに好ましいのは、
Ｌが
【化１２】
2008527008.tif 000013
ラジカルであり、ここで、
Ｒ１が水素であり；そして
ｎが０または１であり；
Ｒが水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｚが結合、ＯまたはＳであり；
ｐが１−４の整数であり；
Ｑが結合である。ただし、Ｐが１であるとき、Ｚは結合ではなく、または
ＱがＯまたはＳであり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである；
式(ＩＢ)の化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００５１】
さらに好ましいのは、
Ｌが
【化１３】
2008527008.tif 000014
ラジカルであり、ここで、Ｒ１が水素であり；
Ｒが水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｚが結合、ＯまたはＳであり；
ｐが１−４の整数であり；
Ｑが結合である。ただし、Ｐが１であるとき、Ｚは結合ではなく、または
ＱがＯまたはＳであり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである；
式(ＩＢ)の化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００５２】
さらに好ましいのは、また、ラジカルＬの不斉中心が(Ｒ)立体配置である式(ＩＢ)の化合物；または薬学的に許容されるその塩である。
【００５３】
さらに好ましいのは、また、
Ｒ１が水素または所望により置換されているアルキルであり；
Ｒが水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
ＺがＯまたはＳであり；
ｐが２であり；
Ｑが−ＮＲ６−であり、ここで、Ｒ６が低級アルキルであり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである；
式(ＩＢ)の化合物(以後Ａグループと呼ぶ)または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００５４】
好ましいのは、
Ｒが水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである；
Ａグループの化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００５５】
さらに好ましいのは、
Ｒ１が水素または所望により置換されているアルキルであり；
Ｒが水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｚが結合であり；
ｐが２であり；
Ｑが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であり、ここで、Ｒ６が所望により置換されているアルキルであり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一体となって、９から１０員二環式環を形成し、それは、所望により置換されていてよく、または酸素、窒素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
式(ＩＢ)の化合物(以後Ｂグループと呼ぶ)または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００５６】
好ましいのは、
Ｒが水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである；
Ｂグループの化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００５７】
さらに好ましいのは、
Ｒ１が水素または所望により置換されているアルキルであり；
Ｒが水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｚが結合、ＯまたはＳであり；
ｐが２−３の整数であり；
ＱがＯまたはＳであり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである；
式(ＩＢ)の化合物(以後Ｃグループと呼ぶ)または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００５８】
好ましいのは、
Ｒが水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである；
Ｃグループの化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００５９】
Ｃグループの化合物の他の好ましいグループは、Ｗが
【化１４】
2008527008.tif 000015
から成る群から選択される；
化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００６０】
さらに好ましいのは、また、
Ｒ１が水素または所望により置換されているアルキルであり；
Ｒが水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
ＺがＯまたはＳであり；
ｐが１−２の整数であり；
Ｑが結合であり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである；
式(ＩＢ)の化合物(以下Ｄグループと呼ぶ)または薬学的に許容されるその塩；または光学異性体またはその光学異性体混合物である。
【００６１】
好ましいのは、
Ｒが水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである；
Ｄグループの化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００６２】
Ｄグループの化合物の他の好ましいグループは、Ｗが
【化１５】
2008527008.tif 000016
から成る群から選択される；
化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００６３】
Ｄグループの化合物のさらに好ましいグループは、
Ｒ１が水素または所望により置換されているアルキルであり；
Ｒが水素、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
ＺがＯまたはＳであり；
ｐが２であり；
Ｑが結合であり；
Ｗが
【化１６】
2008527008.tif 000017
から成る群から選択される；
化合物または薬学的に許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物である。
【００６４】
本発明の具体的態様は：
(Ｒ)−１−{４−[４−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−ブトキシ]−ベンゼンスルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼン−スルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−アゼチジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[４−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−ブトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−(４−{３−[２−プロピル−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェノキシ]−プロポキシ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−(４−{２−[２−プロピル−４−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェノキシ]−エトキシ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−メトキシ−４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−クロロ−４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−３−プロピル−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロピルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−エチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロピル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
【００６５】
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼン−スルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[３−メトキシ−４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[３−クロロ−４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−３−プロピル−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−メトキシ−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−クロロ−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−(４−{２−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イル]−エトキシ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[４−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−ブトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−メトキシ−４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−クロロ−４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
【００６６】
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼン−スルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[３−メトキシ−４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[３−クロロ−４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメトキシ)−３−プロピル−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{３−クロロ−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾル−４−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼン−スルホニル}−ピロリジン−２−カルボン酸；そして
(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメチルスルファニル]−ベンゼン−スルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
または薬学的に許容されるそれらの塩；またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物である。
【００６７】
何らかの酸性の本発明の化合物薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ；およびアルカリ土類金属塩；ならびにアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩のようなアンモニウム塩である。
【００６８】
同様に、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸とのような酸付加塩が、ピリジルのような塩基性基が構造の一部を構成するならば、可能である。
【００６９】
本発明の二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト化合物は、同出願人の係属中の、２００２粘１１月２０日出願の米国出願１０／４９５,９９２(その全体を、ここに全てが記載してあるように引用によりここに包含させる)に記載の通り製造できる。
【００７０】
出発物質および方法の選択に依存して、化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物のような、異性体またはそれらの混合物の形であり得る。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００７１】
何らかの得られる異性体の混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００７２】
最終産物または中間体の何らかの得られるラセミ体は、光学アンチポードに、既知法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、分割できる。カルボン酸中間体は、故にそれらの光学アンチポードに、例えば、Ｄ−またはＬ−(α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ)−塩の分別結晶により分割できる。ラセミ生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより分割することもできる。
【００７３】
最後に、本発明の化合物は、遊離形で、または塩形成基が存在するならば、その塩形で得ることができる。
【００７４】
酸性の本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基、例えば、水性アルカリ金属水酸化物と、有利にはエーテル性またはアルコール性媒、例えば低級アルカノールの存在下、塩に変換できる。後者の溶液から、塩は、エーテルで、例えば、ジエチルエーテルで置換させ得る。得られる塩を、遊離化合物に、酸での処理により変換できる。これらまたは他の塩は、得られる化合物の精製にも使用できる。
【００７５】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸のような無機酸；または非置換であるかまたは、例えばハロゲンで置換されているＣ１−４アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、ヒドロキシ−カルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸のような有機カルボン酸；またはＣ１−４アルキル−スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸のような有機スルホン酸；または非置換であるかまたは、例えばハロゲンで置換されているアリールスルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成された塩である。
【００７６】
遊離化合物と、その塩形態の化合物の密接な関係の観点から、化合物を本明細書で言及するとき、その状況下で可能であるかまたは適合であるならば、対応する塩も意図される。
【００７７】
その塩を含む本化合物は、またその水和物の形で、またはその結晶化に使用する他の溶媒を含んで得ることができる。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、ＰＰＡＲ受容体、特に、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγが仲介する状態の処置および／または予防のために、ヒトを含む哺乳動物への経口または直腸、経皮および非経腸投与に適するものである。このような状態は、その処置のために本発明の化合物を用いることができることに関して、後記の状態を含む。該医薬組成物は、有効量の本発明の薬理学的活性化合物を、単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む。
【００７９】
本発明の薬理学的活性化合物は、その有効量を経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共に、または混合して含む、医薬組成物の製造に用い得る。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それは、他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、慣用の混合物、造粒またはコーティング法に従い各々製造し、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【００８０】
経皮適用のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。ここで使用する用語、薬学的に有効量は、治療的結果、とりわけ末端臓器損傷、特に心臓および腎臓損傷に対する阻害効果を達成するために、宿主に投与することが必要な量を示す。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒である。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と含む貯蔵部、所望により宿主皮膚への化合物の予定されたそして制御された長時間にわたる送達のための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含む、バンデージの形である。
【００８１】
約５０−７０kgの体重の哺乳動物への単位投与量は、約１μgから１,０００μg、有利には約５−５００μgの活性成分を含み得る。活性化合物の治療的有効量は、温血動物(哺乳動物)種、体重、年齢および個々の状態、投与の形態および関連する化合物に依存して変化する。
【００８２】
本発明の他の局面において、ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害の処置および／または予防のための、治療的有効量の二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト化合物または薬学的に許容されるその塩を含む局所投与用薬剤送達デバイスを提供する。
【００８３】
本発明の局所送達デバイスまたはシステムは、動脈血管における不安定プラークの安定化、留置シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に関連する動脈−静脈血管確保障害、動脈または静脈瘤、吻合性過形成、および動脈の、例えば、大動脈の；およびバイパス吻合の処置および／または予防のための、本発明の二重ＰＰＡＲα／γ化合物の送達に使用できる。
【００８４】
局所投与は、好ましくは病変部位、例えば、血管病変部位に、またはその近くに行う。
【００８５】
局所投与は、下記経路の１種以上により行い得る：カテーテルまたは他の血管内送達システム、鼻腔内、気管支内、腹腔内または食道内を介して、または筋肉組織、例えば、左心室に使用する送達バルーンを介して。中空管は、自然の身体の管または導管、例えば、循環器系管、例えば血管(動脈または静脈、例えば冠動脈、末梢、腎臓または頸動脈)；組織内腔；リンパ経路；栄養管、例えば、食道または胆管を含む、消化管；呼吸器、例えば、気管；排泄系管、例えば、腸、輸尿管または尿道−前立腺；生殖器系管および導管、体腔管などを含む。本発明の化合物の局所投与または適用は、該化合物の濃縮された送達を可能にし、他の投与経路を介しては、達成できない、標的組織中の組織レベルを達成し得る。さらに局所投与または適用は、離れたまたは全身の毒性の危険性を減少し得る。好ましくは、平滑筋細胞増殖または遊走は、局所的に処置したまたはステント配置した領域の直ぐ近くでまたは遠位で、本発明に従い阻害または減少される。
【００８６】
化合物(複数もある)の中空管への局所送達の手段は、中空管への内的または外的いずれかでの化合物(複数もある)の物理的送達によるものであり得る。局所化合物(複数もある)送達は、カテーテル送達システム、局所注入デバイスもしくはシステムまたは留置デバイスを含む。このようなデバイスまたはシステムは、ステント；被覆ステント；腔内スリーブ；ステントグラフト；外筒；バルーン；リポソーム；制御放出マトリックス；重合体腔内ペービング；または他の血管内デバイス；塞栓性送達粒子；親和性ベースの送達のような細胞ターゲティング；中空管周囲の内部パッチ、中空管周囲の外部パッチ；中空管カフ；外部ペービング；外部ステントスリーブ；などを含むが、これらに限定されない。それらの開示を引用により本明細書に包含させるEccleston et al., Interventional Cardiol Monitor, Vol. 1, 33-40-41(1995), Slepian, Interventional Cardiol, Vol. 1, pp. 103-116(1996);またはRegar, Sianos and Serruys, Br Med Bull, Vol. 59, pp. 277-248(2001)を参照のこと。好ましいステントは、冠動脈、頚動脈、腎臓、腸骨、大腿、膝窩、脛骨および内臓ステントを含む。また好ましいのは、外膜周囲(periadventitial)薬剤送達デバイス、動脈−静脈アクセスグラフト、心室内(inventricular)薬剤放出バルーン、臓器手術に使用する薬剤溶出外科的ラップ、腎臓血液透析における薬剤溶出動脈−静脈ＰＴＦＥアクセスグラフトおよびヘルニア修復に使用する薬剤溶出外科的メッシュである。
【００８７】
好ましくは該送達デバイスまたはシステムは、薬理学的、薬物動態学的および機械的要件を満たす。好ましくはまた滅菌にも適する。
【００８８】
本発明のステントは、自己拡張式ステント、またはバルーンの膨張により放射状に拡張可能なもしくは拡張メンバーにより拡張されるステント、またはステントがそのサイズを変化させる原因となる高周波の使用により拡張可能なステントを含む、任意のステントであり得る。重合体または他の生体適合性物質、例えば、多孔性セラミック、例えば、ナノ多孔性セラミックから成る、またはその中に化合物(複数もある)が飽和されているまたは包含されているこれらで被覆されたステントを使用できる。ステントは、生物分解性であるか、または永久使用を意図するとき、Ｃｒ、Ｃｏ、ＮｉおよびＴｉを含むが、これらに限定されない金属または合金、または他の安定な物質製であり得る。本化合物(複数もある)は微孔または溝を含むように修飾されているステントまたはグラフト本体金属内に挿入されていてよい。また本化合物(複数もある)を含む重合体または他の生体適合性物質製の管腔および／または管腔から離れた(ablumenal)コーティングまたは、例えば、下記の外部スリーブも局所送達用に使用できる。
【００８９】
“生体適合性”は、例えば、血栓形成および／または炎症を含む、負の組織反応を誘発しないか、わずかしか誘発しない物質を意味する。
【００９０】
ステントは、一般に、閉塞を軽減するために導管または動脈血管の管腔内に残す環状構造として使用し得る。それらを、拡張していない形で導管および／または血管管腔に挿入し、次いで、自動的に(自己拡張式ステント)または第二のデバイスの助けを借りてインサイチュで、例えば、管腔を広げるために、血管の血管壁に関連した閉塞を剪断し、破壊するための、狭窄した血管または身体通路内で膨張するカテーテルをマウントした血管形成術バルーンの助けを借りて、拡張させ得る。あるいは、中空管に挿入すべき低温で容易に変形するステントを使用し得る。このようなステントはその本来の形に回復し、保持力のあるおよび穏やかな力を、例えば、食道または気管の中空管の内壁上に発揮する。
【００９１】
所望により他の治療剤の存在下にあるＰＰＡＲ化合物(複数もある)を、多くの方法で、そして任意の生体適合性物質を用いて、ステント内に包含させるか、またはステントに固定してよい；それは、例えば、重合体または重合マトリックス内に包含し、そしてステントの外表面上に噴霧し得る。化合物(複数もある)と重合体物質の混合物を溶媒または溶媒混合物中に調整し、ステントの表面にまた浸漬コーティング、刷毛コーティングおよび／または浸漬／スピンコーティングにより適用し、溶媒(複数もある)を蒸発させ、補足された化合物(複数もある)を含むフィルムを残す。化合物(複数もある)を微孔、支柱または溝から送達するステントの場合、重合体の溶液を外層として適用し、化合物(複数もある)放出を制御する；あるいは、治療剤を微孔、支柱または溝に包含させ、活性な併用剤を外層に包含し得、または逆も可能である。本治療剤をまたステントの内層に、そして活性併用剤を外層に固定し得、または逆も可能である。本化合物(複数もある)をまた共有結合で、例えば、エステル、アミドまたは無水結合で、化学的誘導体化に関与するステント表面に結合させる。本化合物(複数もある)をまた生体適合性多孔性セラミックコーティング、例えば、ナノ多孔性セラミックコーティングに包含させてもよい。本発明の医療デバイスは、活性併用剤を、本治療剤の放出と同時にまたはその後に放出するように作る。
【００９２】
重合体物質の例は、親水性、疎水性または生体適合性生物分解性物質、例えば、ポリカルボン酸；セルロース重合体；デンプン；コラーゲン；ヒアルロン酸；ゼラチン；ラクトン骨格のポリエステルまたはコポリエステル、例えば、ポリラクチド；ポリグリコリド；ポリラクチド−グリコリド；ポリカプロラクトン；ポリカプロラクトン−グリコリド；ポリ(ヒドロキシブチレート)；ポリ(ヒドロキシバレレート)；ポリヒドロキシ(ブチレート−コ−バレレート)；ポリグリコリド−コ−トリメチレンカーボネート；ポリ(ジアキサノン)；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリアミノ酸；ポリサッカライド；ポリホスホエステル；ポリホスホエステル−ウレタン；ポリシアノアクリレート；ポリホスファゼン；ポリ(エーテル−エステル)共重合体、例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ、フィブリン；フィブリノーゲン；またはそれらの混合物；および生体適合性非分解性物質、例えば、ポリウレタン；ポリオレフィン；ポリエステル；ポリアミド；ポリカプロラクタム；ポリイミド；ポリビニルクロライド；ポリビニルメチルエーテル；ポリビニルアルコールまたはビニルアルコール／オレフィン共重合体、例えば、ビニルアルコール／エチレン共重合体；ポリアクリロニトリル；ビニルモノマーとオレフィンのポリスチレン共重合体、例えば、スチレンアクリロニトリル共重合体、エチレンメチルメタクリレート共重合体；ポリジメチリルオキサン；ポリ(エチレン−ビニルアセテート)；アクリレート骨格の重合体または共重合体、例えば、ポリブチルメタクリレート、ポリ(ヒドロキシエチルメチルメタクリレート)；ポリビニルピロリジノン；ポリテトラフルオエチレンのようなフッ素化重合体；セルロースエステル、例えば、セルロースアセテート、セルロースナイトレートまたはセルロースプロピオネート；またはそれらの混合物を含む。
【００９３】
重合体マトリックスを使用したとき、それは二層、例えば、本化合物(複数もある)が挿入されている基底層、例えば、エチレン−コ−ビニルアセテートおよびポリブチルメタクリレート、および本化合物が存在せず、本化合物(複数もある)の拡散制御として働くトップコート、例えば、ポリブチルメタクリレートから成り得る。あるいは、本治療剤を基底層に包含させ、活性併用剤を外層に包含させてよく、または逆も可能である。重合体マトリックスの全体の厚みは、約１−２０μまたはそれより大きい。
【００９４】
本発明の方法または本発明のデバイスもしくはシステムに従い、本化合物(複数もある)は受動的に、能動的に、または活性化、例えば、光活性化により溶出し得る。
【００９５】
本化合物(複数もある)は、重合体物質またはステントから、例えば、約１−３ヶ月間にわたりに溶出し、周りの組織に入る。本発明の局所送達は、疾患部位での本化合物(複数もある)の高濃度と同時に、低濃度の循環化合物を可能にする。局所送達投与に使用する化合物(複数もある)の量は、使用する化合物、処置すべき状態および所望の効果に依存して変化する。本発明の目的のために、治療的有効量を投与する；例えば、本薬剤送達デバイスまたはシステムは、治療剤および／または活性併用剤を６０日間に１−５,０００μgの速度で、好ましくはインプラント後の最初の４８時間以内に１０−５００μg、さらにより好ましくは５０−４００μgの速度で、その後、１００−３００μgを６０日間でまたは放出剤が枯渇するまでのいずれか早い時点まで放出するように作成する。治療的有効量は、細胞増殖を阻害し、疾患状態の予防および処置をもたらすのに十分な量を意図する。具体的に、糖尿病性および非糖尿病性の、例えば、血行再建術後の再狭窄の予防もしくは処置、または抗腫瘍処置のために、局所送達は、全身投与よりも少ない化合物を必要とする。
【００９６】
本発明の血管確保障害の予防または軽減に使用するために、デバイスから薬剤が放出される期間として定義される意図される処置期間は、留置シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に関連して最大で約６０日間、例えば、４５日間、好ましくは２８日間である。本発明の血管確保障害の予防または軽減に使用するために、生物分解性ステントまたは他のデバイスを使用した場合、処置期間は、同様に最大で約６０日間、例えば、４５日間、好ましくは２８日間である。しかしながら、処置期間は、インプラントした生物分解性デバイスの完全な分解に必要な期間よりも短いであろう。
【００９７】
本発明の他の局面において、上記で定義の治療的有効量の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤、例えば、いずれも有効な治療容量で組み合わせて投与することを含む、ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害の処置および／または予防法が提供される。このような治療剤は、抗臓器拒絶反応剤、例えばラパマイシン、ピクロリムス、エベロリムス、ＡＢＴ  ５７８およびタクロリムス；細胞サイクル阻害剤、例えばパクリタキセルおよびエベロリムス；ＰＤＧＦ／チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ(Glivec(登録商標)としても既知)；ビスホスホネート、例えばゾレドロン酸(Zometa(登録商標)としても既知)；非ステロイド性抗炎症性化合物、例えばピメクロリムス(Elidel(登録商標)としても既知)；ＰＫＣ  ４１２；抗炎症性ステロイド、例えばプレドニゾン；エストロゲン；アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばエプレロノンおよびスピロノラクトン；アルドステロンシンターゼ阻害剤、例えばＦＡＤ２８６；ＶＥＧＦ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、トロケード、ＣＧＳ  ２７０２３、ＲＳ  １３０８３０またはＡＧ３３４０；キマーゼ阻害剤；(ＮＯ)もしくはＮＯドナーの放出を刺激する化合物、例えば、ジアゼニウムジオレート、Ｓ−ニトロソチオール、メソイオンのオキサトリアゾール、イソソルビドジナイトレートまたはそれらの組み合わせ、例えば、モノナイトレートおよび／またはジナイトレート；抗酸化剤、例えばＡＧＩ−１０６７およびＢＯ−６５３；麻酔性鎮痛剤；非麻酔性鎮痛剤；ヘパリンおよびヘパリノイド剤；低分子量ヘパリン、例えばエノキサパリンおよびペンタサッカライド；直接トロンビン阻害剤；第Ｘａ因子阻害剤；第VIIａ因子阻害剤；糖タンパク質２Ｂ／３Ａ阻害剤(ＧＰ２Ｂ／３Ａ)；線維素溶解剤、例えばｒ−ｔＰＡ；ストレプトキナーゼ；ウロキナーゼ；デスメロプターゼ(desmeloptase)；ＰＡＩ−１阻害剤；アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻害剤、例えばエフルシマイブ；リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２(Ｌｐ−ＰＬＡ２)阻害剤、例えばＳＢ−４８０８４８；３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えばフルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはニバスタチン；コレステロールエステルトランスフェラーゼ阻害剤(ＣＥＴＰｉ)、フィブロネクチン(fibrinectin)阻害剤、ビトロネクチン阻害剤、血小板プリン受容体アンタゴニスト、例えばチクロピジン、クロピドグレルおよびＭＣＰ１阻害剤を含む。
【００９８】
本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に同じ経路で、または異なる投与経路で、または他の治療剤と一緒に同じ医薬製剤で投与してよい。
【００９９】
本発明の他の局面は、ＶＳＭＣ増殖性疾患または障害、例えば尿管および／または胆管増殖；および冠動脈および末梢動脈狭窄；糖尿病性および非糖尿病性の再狭窄；炎症性障害、例えば、Ｔ−細胞誘発炎症；血管における不安定プラークの安定化；留置シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に関連する血管確保障害；動脈または静脈瘤；解剖学的過形成；および動脈、例えば、大動脈、バイパス吻合の処置および／または予防法であって、本発明のＰＰＡＲ化合物を、単独で、または上記のＶＳＭＣ増殖性疾患または障害処置および／または予防のための他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。好ましい方法は、糖尿病患者の再狭窄の処置および／または予防法である。
【０１００】
上記の特性は、インビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、ラット、イヌ、サル、ブタまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用して、証明できる。該化合物は、インビボで経腸的、非経腸的または局所的にいずれかで投与できる。インビボの治療的有効量は、投与経路に依存して、約１mg／kgから５００mg／kg、好ましくは約５mg／kgから１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１０１】
糖尿病動物モデルをインビボ試験に用いることができ、例えば、ブタをLarsen et al., Am J Physiol Endocrinol Metab, Vol. 282, pp. E1342-E1351(2002);Fricker, DD, Vol. 6, No. 18, pp. 921-922(2001);およびGerrity et al., Diabetes, Vol. 50, pp. 1654-1665(2001)の方法に従い糖尿病にし得る。
【０１０２】
本発明の化合物の活性は下記方法または文献に十分記載の方法に従い評価できる：
【０１０３】
インビボでの糖尿病性および非糖尿病性の再狭窄の処置および／または予防は下記の通り評価できる：
１. 本発明の化合物の再狭窄に対する有益な効果を、再狭窄のブタモデルで確認する。１８mm長のステンレス鋼バルーン−拡張可能管状ステントを、ステントあたり２００mgの(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(化合物Ａ)を含む重合体、すなわち、ポリ−ｎ−ブチルメタクリレートの薄層で被覆する。若いブタ(２５−３５kg)に、左下行前動脈、回旋枝または右冠動脈において化合物Ａを溶出するむき出しの金属ステントを留置する。誘導カテーテルを参照として使用して、基底血管直径と比較して、１.２：１から１.４：１のステント対動脈比を得る。動物を回復させ、飼育施設に戻し、そこで通常の餌、アスピリン３２５mg／日、およびチクロピジン(２５０mg／日)またはクロピドグレル(７５mg／日)を与える。７日目または２８日目に、定量分析するための冠動脈血管造影を完了した後に動物を殺す。
【０１０４】
殺した直後に、心臓を取り出し、冠動脈を１０％緩衝化ホルマリンで６０−８０mmHgで３０分、大動脈切端を介して灌流−固定する。７日留置群からの血管を、乳酸加リンゲル溶液で灌流した後に心臓から切開し、過剰な血管周囲組織を除き、液体窒素中に凍結させる。増殖性細胞核抗原(ＰＣＮＡ)(Santa Cruz Biotechnology)、ｐＲｂ(Pharmingen)、単球走化性タンパク質(ＭＣＰ)−１(R&D SYSTEMS)またはインターロイキン(ＩＬ)−６(R&D SYSTEMS)の血管壁発現を、ウェスタンブロット分析により評価した。２８日試験では、ステント留置冠動脈切片を、ステントの近位の状況を介して遠位端まで６切片のプラスチック包埋、染色および組織形態計測的分析のために処理する。等級付けスキームを用いて、動脈壁(コラーゲン沈着、フィブリン沈、など)および細胞パラメーター、すなわち、血管修復の成熟度を決定する再内皮化(re-endothelialization)、ＶＳＭＣ増殖、マクロファージ浸潤などを評価する。
【０１０５】
ステント内皮化スコアを、内皮細胞により覆われている動脈管腔の周囲の程度として定義し、１−３(１＝２５％；２＝２５−７５％；３＝＞７５％)のスコアとする。内膜フィブリン含量を下記の通り等級付けする：１、動脈の何らかの部分が関与する限局的な残存フィブリンおよび動脈の周囲の＜２５％が関与する支柱に隣接した中程度のフィブリン沈着；２、動脈の周囲の＞２５％が関与する中程度のフィブリン沈着または動脈の周囲の  ＜２５％が関与するステント支柱に隣接するおよび支柱間のフィブリンの重度の沈着；または３、動脈の周囲の＞２５％が関与するフィブリンの重度の沈着。内膜ＳＭＣ含量は下記の通り採点する：１、動脈の何らかの部分が関与するまばらなＳＭＣ密度および動脈周囲の＜２５％が関与する新生内膜の完全な厚さよりも少ない中程度のＳＭＣ浸潤；２、動脈周囲の＞２５％が関与する新生内膜の完全な厚さよりも少ない中程度のＳＭＣ浸潤または動脈周囲の＜２５％が関与する新生内膜の完全な厚さを満たす密集したＳＭＣ；または３、動脈周囲の＞２５％が関与する新生内膜の完全な厚さを満たす密集したＳＭＣ。
【０１０６】
各ステントの平均血管造影、組織学的、形態学的および濃度測定データを、分散分析(ＡＮＯＶＡ)と、多重比較のためのpost hoc解析により比較する。有意差をｐ＜０.０５の値により確立した。データは平均±ＳＤで表す。
【０１０７】
このモデルで、本発明の化合物を含むステントでの処置は、再狭窄病変および動脈狭窄の程度の著しい減少をもたらす。
【０１０８】
２. 糖尿病性再狭窄における化合物Ａの有益な効果を、再狭窄の糖尿病ブタモデルで確認する。約１００mgのストレプトゾトシンを最大３日間または血漿グルコース濃度が３００mg／dlを超えるまで注射することにより糖尿病にした若いブタ(２５−３５kg)を本試験に使用する。
【０１０９】
上記１の方法を糖尿病ブタで繰り返す。このモデルで、化合物Ａでの処置は再狭窄病変形成および動脈狭窄の程度を減少させる。
【０１１０】
下記実施例は本発明本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏で示す。他に示さない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHgから１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、微小分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。
【０１１１】
実施例１
ステントを、医療用３１６ＬＳステンレス鋼から製造し、それは共通の長手奉公時区に沿って配置した一連の円筒形に配置した環から成る。各環は３個の連接棒および６個の拡張エレメントから成る。本ステントを送達システム上に予めマウントする。治療剤、例えば、(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(０.５０mg／mL)を半結晶性エチレン−ビニルアルコール共重合体ベースの重合体マトリックスに包含させる。本ステントをこの物質で被覆する。
【０１１２】
実施例２
ステントを秤量し、次いでコーティングのためにマウントする。ステントを回転させながら、メタノールとテトラヒドロフランの混合物に溶解したポリラクチドグリコリド、(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、０.００１５mg／mL  ２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールおよび１mg／mL  チロシンキナーゼＣ阻害剤をその上に噴霧する。被覆ステントを噴霧から離し、空気乾燥させる。最終秤量後、ステント上のコーティングの量を決定する。
【０１１３】
チロシンキナーゼＣ阻害剤をタキソール、パクリタキセル、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、ＶＥＧＦに結合する化合物またはアルドステロン受容体ブロッカー、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン−アンギオテンシン系を阻害する化合物または抗炎症性化合物に置き換え得る。
【０１１４】
実施例３
上記の通りの被覆ステントの４個の２cm切片を、ｐＨ７.４の１００mLのリン酸緩衝液(ＰＢＳ)に入れる。各シリーズからの別の４個の切片を１００mL  ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)／水溶液(４０／６０  ｖ／ｖ、ＰＥＧのＭＷ＝４００)に入れる。ステント切片を３７℃のシェーカー中でインキュベートする。緩衝液およびＰＥＧ溶液を毎日代え、異なるアッセイをこの溶液で行って、放出された(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸含量を決定する。このようなアッセイは、被覆ステントからの(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の４５日を超える安定した放出を示し得る。用語“(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の安定した放出”は、薬剤放出の１０％未満の変動を意味する。当業者により使用されている制御放出技術は、必要な薬剤放出速度の予測されない容易な適合を可能にする。故に、コーティング混合物中の反応体の適当な量の選択により、(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸被覆ステントの生物有効性の容易な制御が可能である。
【０１１５】
本発明はある好ましい見解を参照してかなり詳細に記載しているが、他の見解もここに含まれる好ましい見解の精神および範囲から逸脱することなく可能である。ここに記載の全ての引用文献および特許(米国およびその他)は、その全体を、ここに完全に明示されているのと同程度に、引用によりここに包含させる。
【国際調査報告】
2008527008.tif 000018
2008527008.tif 000019
2008527008.tif 000020
2008527008.tif 000021