(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物2008513048.tif 000030を使用することによって、アテローム性動脈硬化プラークの可視化を増強するための方法に関する。本発明により、プラークの可視化を増強する方法が提供され、この方法は、（ａ）式Ｉの化合物を宿主に投与する工程（ここで、Ｒ１は、各出現において独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３を示し；そしてＲ１１は、各出現において独立して、Ｈまたは−ＣＨ３を示す）および（ｂ）該宿主を、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を使用して画像化する工程を本質的に包含する。
2008513048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラークの可視化を増強する方法であって、該方法は、
（ａ）式Ｉの化合物
【化１】
2008513048.tif 000019
を宿主に投与する工程であって、
Ｒ１は、各出現において独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３を示し；そして
Ｒ１１は、各出現において独立して、Ｈまたは−ＣＨ３を示す、工程；および
（ｂ）該宿主を、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を使用して画像化する工程；
を本質的に包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記画像化されるプラークは、動脈アテローム性動脈硬化プラークである、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、
【化２】
2008513048.tif 000020
である、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、
【化３】
2008513048.tif 000021
である、方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、
【化４】
2008513048.tif 000022
である、方法。
【請求項６】
請求項２に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、
【化５】
2008513048.tif 000023
である、方法。
【請求項７】
請求項２に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物は、
【化６】
2008513048.tif 000024
である、方法。
【請求項８】
プラークの可視化を増強するための方法であって、該方法は、
（ａ）式Ｉの化合物
【化７】
2008513048.tif 000025
を宿主に投与する工程；および
（ｂ）該宿主を磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を使用して画像化する工程；
を本質的に包含する、方法。
【請求項９】
プラークの可視化を増強するための方法であって、該方法は、
（ａ）式Ｉの化合物
【化８】
2008513048.tif 000026
を宿主に投与する工程；および
（ｂ）該宿主を磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を使用して画像化する工程；
を本質的に包含する、方法。
【請求項１０】
プラークの可視化を増強するための方法であって、該方法は、
（ａ）式Ｉの化合物
【化９】
2008513048.tif 000027
を宿主に投与する工程；および
（ｂ）該宿主を磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を使用して画像化する工程；
を本質的に包含する、方法。
【請求項１１】
プラークの可視化を増強するための方法であって、該方法は、
（ａ）式Ｉの化合物
【化１０】
2008513048.tif 000028
を宿主に投与する工程；および
（ｂ）該宿主を磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を使用して画像化する工程；
を本質的に包含する、方法。
【請求項１２】
プラークの可視化を増強するための方法であって、該方法は、
（ａ）式Ｉの化合物
【化１１】
2008513048.tif 000029
を宿主に投与する工程；および
（ｂ）該宿主を磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を使用して画像化する工程；
を本質的に包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本願は、米国仮特許出願第６０／５７３，３９７号（その内容は、その全体が参考として本明細書において援用される）からの優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、式Ｉの化合物を使用することによるアテローム性動脈硬化プラークの可視化を増強する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アテローム性動脈硬化症は、慢性炎症疾患として現在確立されており、致死性の急性心臓発作を開始するリスクが最も高い特定の病変（例えば、不安定（ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ）プラーク（ＶＰ））が、不安定であり、拡散性であり、薄い線維性キャップの下にある炎症性細胞の脂質リッチなコアによって特徴付けられる。弱い血行力学および酵素（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ）による作用は、キャップの安定性を徐々に低下させ、プラークを破裂しやすくする。その破裂が生じた場合に非常に炎症性の物質がこのコアから脈管管腔へと流出して、血餅を形成し、流れを閉塞し、梗塞を誘導する。プラークの破裂の前に、そのような脆い病変を有する患者は、無症候性であり得る。血管造影法は、これらの病変を検出できない。なぜなら、安定な病変に関連する特徴的な狭窄は、しばしば、不安定プラークの血管造影図において観察されないからである。
【０００４】
不安定プラーク（ＶＰ）を画像化または検出するための様式は、従って、上記病変および脈管壁に関する解剖学的情報および分子的（すなわち、機能的）情報の両方を提供するに違いない。非侵襲性技術および介入技術の両方が、研究され開発されている。これらの内には、マルチスライスＣＴスキャン、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）、脈管内超音波（無線周波数ＩＶＵＳ、エラストグラフィー）、光学的方法（光コヒーレンス断層撮影、ＮＩＲ分光法、中赤外線画像化）、およびサーモグラフィーがある。これらの技術のうちのいくつかは、ＶＰの特定成分（例えば、脂質、泡沫細胞、またはマクロファージ）を標的としてそれ自体がその特定の物理的特性（例えば、常磁性、音響インピーダンス、屈折率）が原因で検出可能な外因性化合物の静脈内投与によって、増強される必要がある。従って、動脈プラークを可視化するために使用され得る方法および化合物について、継続して必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、プラークの可視化を増強する方法を提供する。この方法は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０００６】
【化１２】
2008513048.tif 000003
を宿主に投与する工程であって、
Ｒ１は、各出現において独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３を示し；そして
Ｒ１１は、各出現において独立して、Ｈまたは−ＣＨ３を示す、工程；および
（ｂ）上記宿主を、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を使用して画像化する工程；
を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、アテローム性動脈硬化プラークの可視化を増強するための方法を提供する。この方法は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０００８】
【化１３】
2008513048.tif 000004
を宿主に投与する工程であって、
Ｒ１は、各出現において独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３を示し；そして
Ｒ１１は、各出現において独立して、Ｈまたは−ＣＨ３を示す、工程；および
（ｂ）上記宿主を、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を使用して画像化する工程；
を本質的に包含する。
【０００９】
本発明の別の好ましい実施形態は、上記画像化されるプラークが動脈アテローム性動脈硬化プラークである方法を提供する。別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物が
【００１０】
【化１４】
2008513048.tif 000005
である方法を提供する。
【００１１】
別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物が
である方法を提供する。
【００１２】
（アテローム性動脈硬化プラークの可視化を増強する方法）
（優先権の主張）
本願は、米国仮特許出願第６０／５７３，３９７号（その内容は、その全体が参考として本明細書において援用される）からの優先権を主張する。
【００１３】
（発明の分野）
本発明は、式Ｉの化合物を使用することによるアテローム性動脈硬化プラークの可視化を増強する方法に関する。
【００１４】
（発明の背景）
アテローム性動脈硬化症は、慢性炎症疾患として現在確立されており、致死性の急性心臓発作を開始するリスクが最も高い特定の病変（例えば、不安定（ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ）プラーク（ＶＰ））が、不安定であり、拡散性であり、薄い線維性キャップの下にある炎症性細胞の脂質リッチなコアによって特徴付けられる。弱い血行力学および酵素（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ）による作用は、キャップの安定性を徐々に低下させ、プラークを破裂しやすくする。その破裂が生じた場合に非常に炎症性の物質がこのコアから脈管管腔へと流出して、血餅を形成し、流れを閉塞し、梗塞を誘導する。プラークの破裂の前に、そのような脆い病変を有する患者は、無症候性であり得る。血管造影法は、これらの病変を検出できない。なぜなら、安定な病変に関連する特徴的な狭窄は、しばしば、不安定プラークの血管造影図において観察されないからである。
【００１５】
不安定プラーク（ＶＰ）を画像化または検出するための様式は、従って、上記病変および脈管壁に関する解剖学的情報および分子的（すなわち、機能的）情報の両方を提供するに違いない。非侵襲性技術および介入技術の両方が、研究され開発されている。これらの内には、マルチスライスＣＴスキャン、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）、脈管内超音波（無線周波数ＩＶＵＳ、エラストグラフィー）、光学的方法（光コヒーレンス断層撮影、ＮＩＲ分光法、中赤外線画像化）、およびサーモグラフィーがある。これらの技術のうちのいくつかは、ＶＰの特定成分（例えば、脂質、泡沫細胞、またはマクロファージ）を標的としてそれ自体がその特定の物理的特性（例えば、常磁性、音響インピーダンス、屈折率）が原因で検出可能な外因性化合物の静脈内投与によって、増強される必要がある。従って、動脈プラークを可視化するために使用され得る方法および化合物について、継続して必要性が存在する。
【００１６】
（発明の要旨）
本発明は、プラークの可視化を増強する方法を提供する。この方法は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００１７】
【化１５】
2008513048.tif 000006
を宿主に投与する工程であって、
Ｒ１は、各出現において独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３を示し；そして
Ｒ１１は、各出現において独立して、Ｈまたは−ＣＨ３を示す、工程；および
（ｂ）上記宿主を、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を使用して画像化する工程；
を包含する。
【００１８】
（詳細な説明）
本発明は、アテローム性動脈硬化プラークの可視化を増強するための方法を提供する。この方法は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００１９】
【化１６】
2008513048.tif 000007
を宿主に投与する工程であって、
Ｒ１は、各出現において独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３を示し；そして
Ｒ１１は、各出現において独立して、Ｈまたは−ＣＨ３を示す、工程；および
（ｂ）上記宿主を、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を使用して画像化する工程；
を本質的に包含する。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施形態は、上記画像化されるプラークが動脈アテローム性動脈硬化プラークである方法を提供する。別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物が
【００２１】
【化１７】
2008513048.tif 000008
である方法を提供する。
【００２２】
別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物が
【００２３】
【化１８】
2008513048.tif 000009
である方法を提供する。
【００２４】
なお別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物が
【００２５】
【化１９】
2008513048.tif 000010
である方法である。
【００２６】
なお別の好ましい実施形態において提供されるのは、式Ｉの化合物が
【００２７】
【化２０】
2008513048.tif 000011
である方法である。
【００２８】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、式Ｉの化合物が
【００２９】
【化２１】
2008513048.tif 000012
である方法を提供する。
【００３０】
（実験）
式Ｉの化合物は、当業者にとって公知の手順によって合成され得る。そのような手順の１つは、米国特許第５，９９４，３５３号に概略される通りである。以下の実施例は、上記の手順を使用して調製された。
【実施例】
【００３１】
（実施例１）
【００３２】
【化２２】
2008513048.tif 000013
（実施例２）
【００３３】
【化２３】
2008513048.tif 000014
（実施例３）
【００３４】
【化２４】
2008513048.tif 000015
（実施例４）
【００３５】
【化２５】
2008513048.tif 000016
（実施例５）
【００３６】
【化２６】
2008513048.tif 000017
（化合物投与）
渡辺の遺伝性高脂肪血症（ＷＨＨＬ）ウサギに、その腎臓下腹大動脈において病巣損傷を与えた。このウサギに、画像化研究を始める前の少なくとも６週間〜８週間の間、高コレステロール食を与えて生かした。
【００３７】
式Ｉの化合物（実施例１、実施例２、実施例３、および実施例４）は、５％マンニトール中に２ｍｇ／ｍＬの濃度で処方し、用量１０ｍｇ／ｋｇにて静脈内投与した。どの時点においても、１種類の化合物のみを、ウサギに注射した。何匹かのウサギを、別の式Ｉの化合物を注射することによって時々再スキャンした。スキャンの間は、少なくとも１週間経過させた。スキャンは、２本の１０ｃｍフェーズアレイ表面コイルを備える１．５Ｔｅｓｌａ  ＭＲＩ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ）にて行った。多重腎臓下心電図同期（ＥＣＧ−ｇａｔｅｄ）脂肪飽和大動脈３Ｄブラック血液Ｆａｓｔ−Ｓｐｉｎ−Ｅｃｈｏ脈管壁画像（ＴＲ＝３ＲＲ、ＴＥ＝１０．５ｍｓ、ＴＩ  ｐｒｅ／ｐｏｓｔ＝４００／２８０ｍｓ、ＦＯＶ＝７６ｍｍ、面内解像度＝２５０μｍ）を、式Ｉの化合物の投与前および投与後（動物１匹当たり１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）に、２ｍｍスライス厚を使用して１０分間毎に１２０分間にわたって得た。シグナル対ノイズ比（ＳＮＲ）およびコントラスト対ノイズ比（ＣＮＲ）を、半自動分析アルゴリズムを使用して経時的に特徴付けて、得られた画像に対するこの化合物の大動脈壁の薬理学／動力学の影響を調べた。
【００３８】
一旦、式Ｉの化合物がプラークによって取り込まれた後、その化合物は、その錯体中のガドリニウム金属と会合したかまたはそのガドリニウム金属付近にある水のプロトン緩和度（ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）を変化させた。細胞中にこの化合物が存在すると、ＭＲＩのもとでのこのプラークの検出能を増強した。
【００３９】
式Ｉの化合物は、図１および表１において示されるように、プラーク（例えば、不安定プラーク）の優先的画像化を助長する。
【００４０】
【化２７】
2008513048.tif 000018
（表１：３種のＧｄ−Ｔｅｘ錯体についてのＴ１重み付けシグナル対ノイズ比（Ｔ１−ＳＮＲ）およびコントラスト対ノイズ比（Ｔ１−ＣＮＲ）における、ベースラインから式Ｉの化合物投与の６０分間後までの増加パーセント）
（＊）実施例３についてのＴ１−ＣＮＲは、１５分〜３０分におけるそのピークコントラストを有した（約５０％の改善）。
【００４１】
式Ｉの化合物は、図２において示されるように、細胞内空間に局在する。細胞による式Ｉの化合物の取込みは、漸進的であり、一定期間にわたる。一旦細胞内部に入ると、式Ｉの化合物は、細胞内に長期間存在するようであり、それによって、長期間にわたって、種々の時間間隔で、その細胞を画像化する機会を提供する。
【００４２】
式Ｉの化合物の遅い薬物動態および高い細胞選択性によって、標的組織（プラーク）の連続的磁気共鳴（ＭＲ）画像化が可能である。ＭＲ画像は、式Ｉの化合物が取り込まれて標的組織から排除されるときに収集され、それによって、その組織または病変の複合分子写真を提供する。その薬物動態および標的組織選択性は、式Ｉの化合物の性質、その処方、および使用される画像化シーケンス（例えば、Ｔ１重み付け、Ｔ２重み付け、プロトン密度重み付け、ＦＳＥ、ＴＲ、ＴＥ）によって、影響を受ける。従って、例えば、脂質は、Ｔ１Ｗプロトコルのもとでは過剰に強いように見えるが、Ｔ２Ｗプロトコルのもとでは、強度が弱いように見える。図３は、そのような動的アプローチの１つを提供する。同じ病変が、薬物の動態が原因で、別々の時点で異なって見える。
【００４３】
（略語）
ＯＡｃ：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】この図は、アテローム性動脈硬化症の渡辺の遺伝性高脂血症（ＷＨＨＬ）ウサギモデルにおける、実施例２にける化合物を使用して得られたＭＲＩ画像を示し、プラーク領域が強調されている。特に、プラーク領域内の脂質コアが、強調されている。
【図２】この図は、５０μＭの式Ｉの化合物に曝露された内皮細胞の共焦点画像（左）、曝露されていない細胞の共焦点画像（中央）、１００μＭの式Ｉの化合物に曝露された平滑筋細胞の共焦点画像（右）を示す。偽赤色は、蛍光を示す。
【図３】この図は、実施例２における化合物の投与後の種々の時点で同じ面において得られたアテロームのＴ１重み付け画像を示す。ＳＮＲ曲線およびＣＮＲ曲線が、含まれる。プラーク特徴（例えば、管腔中への突出、および脂質コアの上にあるキャップ（矢印を参照のこと）（これらは、ベースラインにおいては見えない）の増強は、経時的に可視的であった。
【図１】
2008513048.tif 000031
【図２】
2008513048.tif 000032
【図３】
2008513048.tif 000033
【国際調査報告】
2008513048.tif 000034
2008513048.tif 000035
2008513048.tif 000036
2008513048.tif 000037