(57)【要約】  哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に有用なナフタレン、キノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体が本明細書にて開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008502689.tif 000326
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ３およびＺ４は各々独立して、ＮまたはＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は各々、ＣＲ１ａであり；
Ｒ１およびＲ１ａは各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていないまたは置換されている（Ｃ１−６）アルコキシであり、ここで、該任意の置換基は、１もしくは２つの（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていないまたはＮ−置換されている；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または１もしくは２つの（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基により置換されていないまたはＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基；であるか、またはＲ１とＺ２のＲ１ａもしくはＲ１とＺ１のＲ１ａは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
Ａは、ＣＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；または（Ｃ１−６）アルコキシ；であり、およびＲ３は水素であり；
Ｗ１は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１ｄＲ１ｄ’；（Ｃ１−６）アルコキシ；ＮＲ１ｂＲ１ｂ’またはアシルオキシ；であり、およびＲ５は水素または（Ｃ１−６）アルキル；であり、またはＲ４およびＲ５は共に＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’は各々独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；ヘテロアリールであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になってアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシまたはアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｗ２はＣＲ６であり；
Ｒ６は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；ＮＲ１ｃＲ１ｃ’；アシルオキシ；または（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｃ’は各々独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；ヘテロアリールであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になってアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシまたはアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｄ’は各々独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｂは、ＣＲ７Ｒ８または一の結合であり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ９は、水素；アリール；ヘテロアリール；１もしくは２つの（Ｃ１−６）アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノまたはアミジノにより置換されていないまたは置換されている（Ｃ１−６）アルキル、ここで、該任意の置換基は、置換が不安定な化合物をもたらさない限り、１もしくは２つのアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、未置換（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていないまたはＮ−置換されている；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；または（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルであり；
Ｒ１０は−Ｕ−Ｒ１１基であり、ここで、Ｒ１１は、少なくとも１つが芳香族である環（ａ）および（ｂ）の各環中に最高４個のヘテロ原子を含む、置換または未置換の二環式炭素環または複素環系（Ａ）：
【化２】
2008502689.tif 000327
《式中、Ｘ１は、芳香族環の部分である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香族環の部分である場合、ＣＲ１２であり；
Ｘ２は、芳香族環もしくは非芳香族環の部分である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１２であり、または非芳香族の部分である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子リンカー基であり、該各原子は、芳香族環もしくは非芳香族環の部分である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１２から独立して選択され、または非芳香族の部分である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香族環もしくは非芳香族環の部分である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１２から独立して選択され、または非芳香族の部分である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよい》
であり；
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、各場合において独立して：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていないまたは置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１３は各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていないまたは置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
各ｘは独立して、０、１または２であり；
Ｕは、Ｃ（＝Ｏ）；ＳＯ２；またはＣＲ１６Ｒ１７であり；および
Ｒ１６およびＲ１７は独立して、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノまたはアミジノにより置換されている（Ｃ１−６）アルキル、ここで、該任意の置換基は、置換が不安定な化合物をもたらさない限り、１もしくは２つのＨ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されているまたはＮ−置換されており；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；１もしくは２つの（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルによりＮ−置換されているアミノ−置換（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；ＣＯ２Ｈ；またはＣＦ３；から選択される］
或いはそれらの医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｚ１およびＺ４がＮであり；ならびに
Ｚ３がＣＲ１ａである：
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１およびＺ３がＮであり；ならびに
Ｚ４がＣＲ１ａである：
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり；ならびに
Ｚ４がＮである：
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＯＣＨ３である：
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａが各場合において独立して水素；ハロゲン；またはシアノである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが各々水素であり；
Ｚ６のＲ１ａが水素、ハロゲンまたはシアノであり；ならびに
Ｒ１がＯＣＨ３である：
請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１とＺ１のＲ１ａが一緒になってエチレンジオキシを形成する：
請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素またはヒドロキシである：
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＢがＣＨ２である：
請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がヒドロキシであり；および
Ｒ５が水素である：
請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が水素である：
請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＵがＣＨ２である：
請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が：
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン−７−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル：
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が：
ａ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂ）６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃ）（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；
ｄ）［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；
ｅ）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；
ｆ）６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｇ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｈ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｉ）５−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；
ｊ）７−クロロ−６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｋ）７−フルオロ−６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｌ）（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；
ｍ）６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−３−キノリンカルボニトリル；
ｎ）６−（メチルオキシ）−４−［２−（（３Ｓ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−３−キノリンカルボニトリル；
ｏ）６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−３−キノリンカルボニトリル；
ｐ）６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
ｑ）１−［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］［（５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミン；
ｒ）１−（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−［（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］メタンアミン；
ｓ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｕ）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミン；
ｖ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｗ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｘ）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミン；
ｙ）７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｚ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ａａ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｂ）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；
ａｃ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−７−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｄ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｅ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｆ）６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｇ）６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｈ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｉ）Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
ａｊ）Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
ａｋ）Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
ａｌ）Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
ａｍ）Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
ａｎ）Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
ａｏ）（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｐ）（±）−６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｑ）６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｒ）６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｓ）（±）−６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｔ）６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｕ）６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｖ）（±）−６−（｛［（（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｗ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｘ）６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｙ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｚ）６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂａ）（±）−７−クロロ−６−（｛［（（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｂ）７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｃ）７−クロロ−６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｄ）（±）−（シス−３，４）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；
ｂｅ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；
ｂｆ）（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；
ｂｇ）８−フルオロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｈ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｉ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｊ）（±）−６−（｛［（（シス−３，４）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｋ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｌ）（±）−６−（｛［（（シス−３，４）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｍ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｎ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｏ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−ピロリジノール；
ｂｐ）（±）−６−［（｛［（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｑ）（±）−６−［（｛［（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｒ）（±）−６−（｛［（３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｓ）（±）−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；
ｂｔ）（±）−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｕ）（±）−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｖ）（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｗ）（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｘ）（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｙ）（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂｚ）（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃａ）（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｂ）（±）−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミン；
ｃｃ）（±）−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミン；
ｃｄ）（±）−４−｛２−［３−メチル−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
ｃｅ）（±）−４−［２−（３−メチル−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
ｃｆ）６−（｛［１−（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｇ）Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−２−（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンアミン；
ｃｈ）Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｃｉ）Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｃｊ）Ｎ−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｃｋ）（±）−Ｎ−［（（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｃｌ）（±）−Ｎ−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｃｍ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；
ｃｎ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［８−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｏ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［８−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｐ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｑ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｒ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｓ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｔ）６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｕ）６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｖ）６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｗ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｘ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−ピロリジノール；
ｃｙ）７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｃｚ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；
ｄａ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；
ｄｂ）７−フルオロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｄｃ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｄｄ）６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｄｅ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジノール；
ｄｆ）Ｎ−［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
ｄｇ）Ｎ−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
ｄｈ）（±）−６−［（｛［（３Ｒ，４Ｓ）／（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｄｉ）（±）−６−［（｛［（３Ｒ，４Ｓ）／（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｄｊ）６−［（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｄｋ）（±）−６−［（｛［（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｄｌ）（±）−（（３Ｒ，４Ｓ）／（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メタノール；
ｄｍ）６−［（｛［（３Ｒ，４Ｚ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｄｎ）６−［（｛［（３Ｒ，４Ｚ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｄｏ）（３Ｚ，４Ｒ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノンオキシム；
ｄｐ）（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
ｄｑ）（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
ｄｒ）（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジンカルボキサミド；
ｄｓ）４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
ｄｔ）４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
ｄｕ）４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
ｄｖ）（±）−６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｄｗ）（±）−６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
である請求項１記載の化合物或いはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物の合成において有用な中間体、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの調製方法であって：
（１）式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物を反応させて式（ｃ）の化合物：
【化３】
2008502689.tif 000328
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、ＢおよびＲ９は、式（Ｉ）に関して定義のとおりであり；
Ｘは、オキシラン、ＣＨ＝ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２−Ｌであり；
Ｌは、脱離基であり；
Ｐは、水素、適当な保護基またはＲ１０である］
を形成し；
次いで、ＰがＲ１０である場合；
（２）必要に応じてそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を形成する：
ことを含む方法であり；
ここで、本発明の方法の幾つかの実施態様において、Ｗ１のＲ４はＯＨであり、およびＲ５はＨであり；
幾つかの態様においては、式（１）の化合物の調製において有用な中間体および式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｗ１のＲ４はＯＨであり、およびＲ５はＨである］の調製方法であって：
（１）式（ｄ）の化合物と式（ｅ）の化合物を反応させて式（ｆ）の化合物を形成し；次いで、
（２）（ａ）Ｐを保持したままか；または
（ｂ）Ｐを切断し、次いで、Ｐを再導入することで：
Ｎ−Ｏ結合を切断し；次いで、
（３）Ｐ１を除去して式（ａ）の化合物を形成する：
【化４】
2008502689.tif 000329
［式中、Ｐは各場合において、独立して選択された一の保護基である］
ことを含む方法であって、
本発明の他の態様においては、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の調製方法であって：
（１）式（ｃ）の化合物［ここで、Ｐは水素である］と式（ｈ）：
【化５】
2008502689.tif 000330
［式中：
ＵおよびＲ１１は前記定義のとおりであり；
Ｌ１は脱離基である］
の化合物を反応させるか；または
式（ｃ）の化合物［ここで、Ｐは水素である］と式（ｈａ）：
ＣＨＯ−Ｒ１１
（ｈａ）
の化合物を反応させ、次いで、得られたイミンを還元し；次いで、
（２）必要に応じてそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を形成する：
ことを含む方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体の調製方法であって：
（１）式（ｉ）の化合物とＣＮまたはＣＨ３ＮＯ２を反応させて式（ｊ）の化合物：
【化６】
2008502689.tif 000331
［式中：
Ｐ２は保護基であり；
ＺはＣＮまたはＣＨ２ＮＯ２である］
を生成し；次いで
（２）ＺをＣＨ２ＮＨ２に還元して式（ｋ）の化合物を形成し；次いで
（３）ＣＨ２ＮＨ２をＣＨ２ＮＨＰ３またはＣＨ２ＮＨＲ１０に変換して式（ｌ）の化合物を形成し；次いで
（４）保護基Ｐ２を除去して式（ｍ）の化合物を生成し；次いで
（５）式（ｍ）の化合物と式（ａ）の化合物を反応させて式（ｎ）の化合物を生成する：
【化７】
2008502689.tif 000332
ことを含む方法。
【請求項１８】
式（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）または（ｎ）の化合物を、有機酸の存在下で、トリアルキル−またはトリアリールホスフィンおよびジアルキルジアゾジカルボキシラートと反応させ、次いで、必要に応じて、得られたエステルを分解し、対応する３，４−（シス）−置換の式（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）または（ｓ）：
【化８】
2008502689.tif 000333
の化合物を形成するか：または
式（ｊ）、（ｌ）、（ｍ）または（ｎ）の化合物を：
（１）アルキル−またはハロアルキルスルホニルハライドまたはアリールスルホニルハライド（該アリール基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３および（Ｃ１−６）アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）と反応させ；次いで
（２）ＭＯＰ４と反応させて構造式（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）または（ｗ）：
【化９】
2008502689.tif 000334
［式中、Ｍは金属であり；
Ｐ４は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である］
の化合物を形成し；次いで
（３）必要に応じてＰ４の除去に適する条件下で処理し；次いで
（４）必要に応じてそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを形成する：
請求項５０に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤。
【請求項２０】
その必要のある哺乳類へ有効量の式（Ｉ）に記載の化合物を投与することを含む、哺乳類における細菌感染の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含む組成物、および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
周知の抗菌療法に耐性がある病原菌の出現は、世界規模で深刻な医療問題となっている（Ｃｈｕら，（１９９６）Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：３８５３−３８７４）。故に、多剤耐性生物体に対処するのに有用な新規の広域抗生物質を見出す必要がある。重要なことには、特定の化合物が抗菌活性を有しており、それ故に、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置に有用であり得ることが新たに見出された。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
本発明は、以下に記載するように、細菌感染の処置において有用な式（Ｉ）の化合物を含む。本発明は、式（Ｉ）に記載の化合物および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物でもある。本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法、および式（Ｉ）の化合物の合成において有用な中間体の調製方法でもある。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の処置方法でもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
発明の詳細な記載
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008502689.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ３およびＺ４は各々独立して、ＮまたはＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は各々、ＣＲ１ａであり；
【０００５】
Ｒ１およびＲ１ａは各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていないまたは置換されている（Ｃ１−６）アルコキシ、ここで、該任意の置換基は１もしくは２つの（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていないまたはＮ−置換されている；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または１もしくは２つの（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基により置換されていないまたはＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基；であるか、またはＲ１とＺ２のＲ１ａもしくはＲ１とＺ１のＲ１ａは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
【０００６】
Ａは、ＣＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；または（Ｃ１−６）アルコキシ；であり、およびＲ３は水素であり；
Ｗ１は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１ｄＲ１ｄ’；（Ｃ１−６）アルコキシ；ＮＲ１ｂＲ１ｂ’またはアシルオキシ；であり、およびＲ５は水素または（Ｃ１−６）アルキル；であり、またはＲ４およびＲ５は共に＝Ｎ−ＯＨであり；
【０００７】
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’は各々独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；ヘテロアリールであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になってアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシまたはアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｗ２はＣＲ６であり；
【０００８】
Ｒ６は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；ＮＲ１ｃＲ１ｃ’；アシルオキシ；または（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｃ’は各々独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；ヘテロアリールであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になってアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシまたはアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｄ’は各々独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｂは、ＣＲ７Ｒ８または一の結合であり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
【０００９】
Ｒ９は、水素；アリール；ヘテロアリール；１もしくは２つの（Ｃ１−６）アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノまたはアミジノにより置換されていないまたは置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり、ここで、該任意の置換基は、置換が不安定な化合物をもたらさない限り、１もしくは２つのアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、未置換（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていないまたはＮ−置換されている；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；または（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルであり；
【００１０】
Ｒ１０は、−Ｕ−Ｒ１１基であり、ここで、Ｒ１１は、少なくとも１つが芳香族である環（ａ）および（ｂ）の各環中に最高４個のヘテロ原子を含む、置換または未置換の二環式炭素環または複素環系（Ａ）：
【化２】
2008502689.tif 000003
（Ａ）
《式中、Ｘ１は、芳香族環の部分である場合、ＣまたはＮであるか、または非芳香族環の部分である場合、ＣＲ１２であり；
Ｘ２は、芳香族環もしくは非芳香族環の部分である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１２であるか、または非芳香族の部分である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子リンカー基であり、該各原子は、芳香族環もしくは非芳香族環の部分である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１２から独立して選択され、または非芳香族の部分である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香族環もしくは非芳香族環の部分である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１２から独立して選択され、または非芳香族の部分である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよい》
であり；
【００１１】
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、各場合において独立して：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていないまたは置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１３は各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていないまたは置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
各ｘは独立して、０、１または２であり；
Ｕは、Ｃ（＝Ｏ）；ＳＯ２；またはＣＲ１６Ｒ１７であり；および
【００１２】
Ｒ１６およびＲ１７は独立して、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノまたはアミジノにより置換されている（Ｃ１−６）アルキル、ここで、該任意の置換基は、置換が不安定な化合物をもたらさない限り、１もしくは２つのＨ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されているまたはＮ−置換されている；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；１もしくは２つの（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルによりＮ−置換されているアミノ−置換（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；ＣＯ２Ｈ；またはＣＦ３；から選択される］
の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【００１３】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｚ１、Ｚ３およびＺ４がＣＲ１ａである式Ｉの化合物を記載している。
【００１４】
他の態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり、ならびにＺ３がＣＲ１ａである式Ｉの化合物を記載している。
【００１５】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ３がＮであり、ならびにＺ４がＣＲ１ａである式Ｉの化合物を記載している。
【００１６】
さらなる他の実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり、ならびにＺ４がＮである式Ｉの化合物を記載している。
【００１７】
特定の態様において、本発明は、Ｒ１がＯＣＨ３である式Ｉの化合物を記載している。
【００１８】
他の態様において、本発明は、Ｒ１ａが各場合において独立して水素；ハロゲン；またはシアノである式Ｉの化合物を記載している。
【００１９】
特定の実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり、ならびにＺ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが各々水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、ハロゲンまたはシアノであり；ならびにＲ１がＯＣＨ３である式Ｉの化合物を記載している。
【００２０】
他の実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり；Ｚ４がＮであり；Ｚ２およびＺ５のＲ１ａが各々水素であり；Ｚ３のＲ１ａが水素またはハロゲン；Ｚ６のＲ１ａが水素、ハロゲンまたはシアノであり；ならびにＲ１がＯＣＨ３である式Ｉの化合物を記載している。
【００２１】
特定の態様において、本発明は、Ｒ１およびＺ２のＲ１ａが一緒になってエチレンジオキシを形成する式Ｉの化合物を記載している。
【００２２】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＺ１のＲ１ａが一緒になってエチレンジオキシを形成する式Ｉの化合物を記載している。
【００２３】
他の態様において、本発明は、Ｒ２が水素またはヒドロキシである式Ｉの化合物を記載している。
【００２４】
幾つかの態様において、本発明は、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を記載している。
【００２５】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ４が水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１ｄＲ１ｄ’であり；ならびにＲ５が水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５が共に＝Ｎ−ＯＨである式Ｉの化合物を記載している。
【００２６】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４がヒドロキシであり；およびＲ５が水素である式Ｉの化合物を記載している。
【００２７】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ４がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、およびＲ５が水素である式Ｉの化合物を記載している。
【００２８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ６が水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または（Ｃ１−６）アルキルである式Ｉの化合物を記載している。
【００２９】
幾つかの実施態様において、本発明は、ＢがＣＨ２である式Ｉの化合物を記載している。
【００３０】
特定の他の実施態様において、本発明は、Ｒ９が水素または（Ｃ１−６）アルキルである式Ｉの化合物を記載している。
【００３１】
さらなる他の実施態様において、本発明は、Ｒ９が水素である式Ｉの化合物を記載している。
【００３２】
さらなる実施態様において、本発明は、ＵがＣＨ２；ＳＯ２；またはＣ（＝Ｏ）である式Ｉの化合物を記載している。
【００３３】
さらなる一層の実施態様において、本発明は、ＵがＣＨ２である式Ｉの化合物を記載している。
【００３４】
幾つかの実施態様において、本発明は、以下の非限定的な例により示されているように、Ｒ１１の（ａ）および（ｂ）環が共に芳香族である式Ｉの化合物を記載している：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル。
【００３５】
さらなる他の実施態様において、以下の非限定的な例により示されるように、非芳香族（ａ）環および芳香族（ｂ）環により、Ｒ１１が定義される：（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル。
【００３６】
さらなる他の実施態様において、以下の非限定的な例により示されるように、芳香族（ａ）環および非芳香族（ｂ）環により、Ｒ１１が定義される：１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル。
【００３７】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１１が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン−７−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルである式Ｉの化合物を記載している。
【００３８】
他の態様において、本発明は、Ｒ１１が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イルである式Ｉの化合物を記載している。
【００３９】
さらなる他の態様において、本発明は、Ｒ１１が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イルである式Ｉの化合物を記載している。
【００４０】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２およびＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａがフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がヒドロキシであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；ＵがＣＨ２であり；Ｒ１１が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イルまたは４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イルである式Ｉの化合物を記載している。
【００４１】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；ならびにＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノである式Ｉの化合物を記載している。
【００４２】
他の態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；ならびにＺ６のＲ１ａがフルオロまたはシアノである式Ｉの化合物を記載している。
【００４３】
さらなる他の態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；およびＲ２が水素またはヒドロキシである式Ｉの化合物を記載している。
【００４４】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；およびＲ２が水素である式Ｉの化合物を記載している。
【００４５】
特定の態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；およびＲ５が水素またはメチルである式Ｉの化合物を記載している。
【００４６】
他の態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４がヒドロキシであり、およびＲ５が水素である式Ｉの化合物を記載している。
【００４７】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５が水素またはメチルであり；およびＲ６が水素；ヒドロキシ；フルオロ；またはメチルである式Ｉの化合物を記載している。
【００４８】
さらなる他の実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５が水素またはメチルであり；およびＲ６が水素である式Ｉの化合物を記載している。
【００４９】
さらなる一層の他の実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５が水素またはメチルであり；Ｒ６が水素；ヒドロキシ；フルオロ；またはメチルであり；ならびにＲ７およびＲ８が独立して水素またはメチルである式Ｉの化合物を記載している。
【００５０】
さらなる実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５が水素またはメチルであり；Ｒ６が水素；ヒドロキシ；フルオロ；またはメチルであり；ならびにＲ７およびＲ８が水素である式Ｉの化合物を記載している。
【００５１】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５が水素またはメチルであり；Ｒ６が水素；ヒドロキシ；フルオロ；またはメチルであり；Ｒ７およびＲ８が独立して水素またはメチルであり；およびＲ９が水素またはメチルである式Ｉの化合物を記載している。
【００５２】
さらなる他の態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５が水素またはメチルであり；Ｒ６が水素；ヒドロキシ；フルオロ；またはメチルであり；Ｒ７およびＲ８が独立して水素またはメチルであり；およびＲ９が水素である式Ｉの化合物を記載している。
【００５３】
特定の実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５が水素またはメチルであり；Ｒ６が水素；ヒドロキシ；フルオロ；またはメチルであり；Ｒ７およびＲ８が独立して水素またはメチルであり；Ｒ９が水素またはメチルであり、およびＵがＣＨ２；ＳＯ２またはＳ（＝Ｏ）である式Ｉの化合物を記載している。
【００５４】
さらなる他の実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５が水素またはメチルであり；Ｒ６が水素；ヒドロキシ；フルオロ；またはメチルであり；Ｒ７およびＲ８が独立して水素またはメチルであり；Ｒ９が水素またはメチルであり、およびＵがＣＨ２である式Ｉの化合物を記載している。
【００５５】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５が水素またはメチルであり；Ｒ６が水素；ヒドロキシ；フルオロ；またはメチルであり；Ｒ７およびＲ８が独立して水素またはメチルであり；Ｒ９が水素またはメチルであり；ＵがＣＨ２；ＳＯ２またはＳ（＝Ｏ）であり；およびＲ１１が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イルである式Ｉの化合物を記載している。
【００５６】
さらなる他の実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５が水素またはメチルであり；Ｒ６が水素；ヒドロキシ；フルオロ；またはメチルであり；Ｒ７およびＲ８が独立して水素またはメチルであり；Ｒ９が水素またはメチルであり；ＵがＣＨ２；ＳＯ２またはＳ（＝Ｏ）であり；およびＲ１１が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イルである式Ｉの化合物を記載している。
【００５７】
さらなる他の実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；およびＺ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロまたはシアノであり；Ｒ２が水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５が水素またはメチルであり；Ｒ６が水素；ヒドロキシ；フルオロ；またはメチルであり；Ｒ７およびＲ８が独立して水素またはメチルであり；Ｒ９が水素またはメチルであり；ＵがＣＨ２；ＳＯ２またはＳ（＝Ｏ）であり；およびＲ１１が２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン−７−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルである式Ｉの化合物を記載している。
【００５８】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａがフルオロまたはシアノであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がヒドロキシであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；Ｒ１１が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イルまたは４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イルである式Ｉの化合物を記載している。
【００５９】
さらなる他の実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａがフルオロまたはシアノであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がヒドロキシであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ９が水素であり；Ｒ１１が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イルまたは４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イルであり；ならびにＲ４およびＢがシスである式Ｉの化合物を記載している。
【００６０】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり；Ｚ４がＮであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ３のＲ１ａが水素またはフルオロであり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロまたはシアノであり；およびＲ２が水素である式Ｉの化合物を記載している。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり；Ｚ４がＮであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ３のＲ１ａが水素またはフルオロであり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロまたはシアノであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４が水素またはヒドロキシであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素またはメチルであり；Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；およびＵがＣＨ２またはＳＯ２である式Ｉの化合物を記載している。
【００６２】
さらなる一層の態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり；Ｚ４がＮであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ３のＲ１ａが水素またはフルオロであり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロまたはシアノであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４が水素またはヒドロキシであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素またはメチルであり；Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；ＵがＣＨ２またはＳＯ２であり；およびＲ１１が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オン−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；または４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イルである式Ｉの化合物を記載している。
【００６３】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり；Ｚ４がＮであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ３のＲ１ａが水素またはフルオロであり；Ｚ６のＲ１ａがフルオロまたはシアノであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がヒドロキシであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；ＵがＣＨ２であり；および．Ｒ１１が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン−６−イルまたは４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オン−６−イルである式Ｉの化合物を記載している。
【００６４】
さらなる他の実施態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり；Ｚ４がＮであり；Ｒ１がＯＭｅであり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ３のＲ１ａが水素またはフルオロであり；Ｚ６のＲ１ａがフルオロまたはシアノであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がヒドロキシであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；ＵがＣＨ２であり；．Ｒ１１が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン−６−イルまたは４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オン−６−イルであり；ならびにＲ４およびＢがシスである式Ｉの化合物を記載している。
【００６５】
幾つかの実施態様において、本発明は、化合物が、６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；５−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；７−クロロ−６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；７−フルオロ−６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン；（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−３−キノリンカルボニトリル；
６−（メチルオキシ）−４−［２−（（３Ｓ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−３−キノリンカルボニトリル；６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−３−キノリンカルボニトリル；６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；１−［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］［（５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミン；１−（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−［（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］メタンアミン；６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミン；
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミン；７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−７−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６��（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（トランス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（±）−７−クロロ−６−（｛［（（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；７−クロロ−６−（｛［（（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−（シス−３，４）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；８−フルオロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（（シス−３，４）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（（シス−３，４）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−ピロリジノール；（±）−６−［（｛［（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−［（｛［（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン；（±）−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミン；（±）−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミン；（±）−４−｛２−［３−メチル−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル；（±）−４−［２−（３−メチル−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル；６−（｛［１−（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−２−（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンアミン；Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；（±）−Ｎ−［（（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；（±）−Ｎ−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［８−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［８−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−ピロリジノール；７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール；７−フルオロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジノール；Ｎ−［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；Ｎ−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；（±）−６−［（｛［（３Ｒ，４Ｓ）／（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−［（｛［（３Ｒ，４Ｓ）／（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−［（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−［（｛［（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−（（３Ｒ，４Ｓ）／（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メタノール；６−［（｛［（３Ｒ，４Ｚ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−［（｛［（３Ｒ，４Ｚ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；（３Ｚ，４Ｒ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノンオキシム；（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３−ピロリジンカルボキサミド；（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３−ピロリジンカルボキサミド；（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジンカルボキサミド；４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒド���キシ−１−ピロリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；（±）−６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（±）−６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を記載している。
【００６６】
特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成において有用な中間体、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の調製方法であって：
（１）式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物を反応させ、式（ｃ）の化合物を形成し：
【化３】
2008502689.tif 000004
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、ＢおよびＲ９は式（Ｉ）に定義の通りであり；
Ｘはオキシラン、ＣＨ＝ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２−Ｌであり；
Ｌは脱離基であり；
Ｐは水素、適当な保護基またはＲ１０である］
；次いで、ＰがＲ１０の場合；
（２）所望により、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を形成する：
ことを含む方法を記載している。
【００６７】
本発明の方法の幾つかの実施態様において、Ｗ１のＲ４はＯＨであり、およびＲ５はＨである。
【００６８】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｗ１のＲ４がＯＨであり、かつＲ５がＨである式（Ｉ）の化合物の合成において有用な中間体、および式（Ｉ）の化合物の調製方法であって：
（１）式（ｄ）の化合物と式（ｅ）の化合物を反応させて、式（ｆ）の化合物を形成し；次いで
（２）（ａ）Ｐを保持したままか；または
（ｂ）Ｐを切断し、次いで、Ｐを再導入することで：
Ｎ−Ｏ結合を切断し；次いで、
（３）Ｐ１を除去して式（ａ）の化合物を形成する：
【化４】
2008502689.tif 000005
［式中、Ｐは各場合において独立して選択される一の保護基である］
ことを含む方法を記載している。
【００６９】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の調製方法であって：
（１）式（ｃ）の化合物［ここで、Ｐは水素である］と式（ｈ）：
2008502689.tif 000006
［式中：
ＵおよびＲ１１は前記定義の通りであり；
Ｌ１は脱離基である］
の化合物を反応させるか；または
式（ｃ）の化合物［ここで、Ｐは水素である］を式（ｈａ）：
ＣＨＯ−Ｒ１１
（ｈａ）
の化合物と反応させ、次いで、得られたイミンを還元し；次いで、
（２）所望により、その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を形成する：
ことを含む方法が記載されている。
【００７０】
直前の方法の幾つかの実施態様において、Ｗ１のＲ４はＯＨであり、およびＲ５はＨである。
【００７１】
幾つかの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体の調製方法であって：
（１）式（Ｉ）の化合物をＣＮまたはＣＨ３ＮＯ２と反応させ、式（ｊ）の化合物を得；
【化５】
2008502689.tif 000007
［式中：
Ｐ２は保護基であり；
ＺはＣＮまたはＣＨ２ＮＯ２である］
；次いで
（２）ＺをＣＨ２ＮＨ２に還元し、式（ｋ）の化合物を形成し；次いで
（３）ＣＨ２ＮＨ２をＣＨ２ＮＨＰ３またはＣＨ２ＮＨＲ１０に還元し、式（ｌ）の化合物を形成し；次いで
（４）保護基Ｐ２を除去し、式（ｍ）の化合物を形成し；次いで
（５）式（ｍ）の化合物と式（ａ）の化合物を反応させて、式（ｎ）の化合物を形成する：
ことを含む方法を記載している。
【化６】
2008502689.tif 000008
【００７２】
本発明の別の態様において、有機酸の存在下にて、式（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）または（ｎ）の化合物をトリアルキル−もしくはトリアリールホスフィンおよびジアルキルジアゾジカルボキシラートと反応させ、次いで、所望により、得られたエステルを分解し、対応する３，４−（シス）−置換の式（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）または（ｓ）の化合物を形成するか：
【化７】
2008502689.tif 000009
または、式（ｊ）、（ｌ）、（ｍ）もしくは（ｎ）の化合物を：
（１）アルキル−もしくはハロアルキルスルホニルハライドまたはアリールスルホニルハライド（所望により、該アリール基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３および（Ｃ１−６）アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）と反応させ；次いで
（２）ＭＯＰ４と反応させて、構造式（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）または（ｗ）の化合物を形成し；
【化８】
2008502689.tif 000010
［式中、Ｍは金属であり；
Ｐ４は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル基は、所望により、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である］
；次いで
（３）所望により、Ｐ４の除去に適当な条件下で処理し；次いで
（４）所望により、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を形成する。
【００７３】
幾つかの実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物または記載したその任意の実施態様もしくは態様および医薬上許容される賦形剤を含有する組成物を記載している。
【００７４】
さらなる他の実施態様において、本発明は、哺乳類における細菌感染の処置方法であって、その必要のある哺乳類へ有効量の式Ｉに記載の化合物を投与することを含む方法を記載している。
【００７５】
本発明は記載した実施態様の全ての可能な組み合わせを含むことが理解されよう。さらに、本発明は、記載した任意の実施例または本明細書中記載のごとき本発明の任意の特定の実施態様もしくは態様に限定されるべきではない。
【００７６】
他に定義しない限り、単独または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の部分として用いられる場合、用語「アルキル」は、特定範囲の炭素原子を含有する置換または未置換、直鎖または分岐鎖アルキル基を含む。例えば、用語「（Ｃ１−６）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチルなどを含む。
【００７７】
用語「アルケニル」は、一つの炭素−炭素単結合が１つの炭素−炭素二重結合により置換されている特定範囲の炭素原子からなる置換または未置換アルキル基を意味する。例えば、用語「（Ｃ２−６）アルケニル」は、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテンおよびイソブテンなどを含む。シスおよびトランス異性体が共に含まれる。
【００７８】
用語「シクロアルキル」は、特定範囲の炭素原子からなる置換または未置換の炭素環系を言い、最高２個までの不飽和炭素−炭素結合を含んでもよい。例えば、用語「（Ｃ３−７）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルを含む。
【００７９】
用語「アルコキシ」は、アルキル基が特定範囲の炭素原子を含み、かつ本明細書中定義されているＯ−アルキルラジカルを言う。
【００８０】
用語「アシル」は、Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはＣ（＝Ｏ）アリールラジカルを言う。幾つかの実施態様において、アルキル基は、１３またはそれ未満の炭素を含み；幾つかの実施態様においては、１０またはそれ未満の炭素原子を含み；幾つかの実施態様においては、６またはそれ未満の炭素原子を含み；かつ他に定義されている通りである。アリールは本明細書中定義されている通りである。
【００８１】
用語「アルキルスルホニル」は、アルキル基が特定範囲の炭素原子を含み、かつ本明細書中定義されているＳＯ２アルキルラジカルを言う。
【００８２】
用語「アルキルチオ」は、アルキル基が特定範囲の炭素原子を含み、かつ本明細書中定義されているＳアルキルを言う。
【００８３】
用語「ヘテロシクリルチオ」は、ヘテロシクリル部分が本明細書中記載の通りであるＳ−ヘテロシクリルラジカルを言う。
【００８４】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリルが本明細書中記載の通りであるＯ−ヘテロシクリルラジカルを言う。
【００８５】
用語「アリールチオ」は、アリールが本明細書中記載の通りであるＳ−アリールラジカルを言う。
【００８６】
用語「アリールオキシ」は、アリールが本明細書中記載の通りであるＯ−アリールラジカルを言う。
【００８７】
用語「アシルチオ」は、アシルが本明細書中記載の通りであるＳ−アシルラジカルを言う。
【００８８】
用語「アシルオキシ」は、アシルが本明細書中記載の通りであるＯ−アシルラジカルを言う。
【００８９】
用語「アルコキシカルボニル」は、アルキル基が特定範囲の炭素原子を含み、かつ本明細書中定義されているＣＯ２アルキルラジカルを言う。
【００９０】
用語「アルキルスルホニルオキシ」は、アルキル基が特定範囲の炭素原子を含み、かつ本明細書中定義されているＯ−ＳＯ２アルキルラジカルを言う。
【００９１】
用語「アリールスルホニル」は、アリールが本明細書中定義されているＳＯ２アリールラジカルを言う。
【００９２】
用語「アリールスルホキシド」は、アリールが本明細書中記載の通りであるＳＯアリールラジカルを言う。
【００９３】
他に定義しない限り、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基についての適当な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、未置換（Ｃ１−３）アルコキシ、トリフルロメチルおよびアシルオキシからなる群より選択される最高３個までの置換基を含む。
【００９４】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００９５】
用語「ハロアルキル」は、特定範囲の炭素原子を含み、かつ本明細書中他に定義されているアルキルラジカルを言い、該ラジカルは１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されている。
【００９６】
用語「ハロアルコキシ」は、特定範囲からなり、かつ本明細書中定義されているアルコキシラジカルを言い、該ラジカルは１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されている。
【００９７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中定義されており、ヒドロキシ基でさらに置換されているアルキル基を言う。
【００９８】
他に定義しない限り、本明細書中用いる用語「複素環」は、各環に、酸素、窒素および硫黄から選択される最高４個までのヘテロ原子を適切に含有する、所望により置換されている芳香族および非芳香族の、単一および縮合した、単環または二環を含み、該環は、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）チオアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が所望により（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルで置換されているアミノスルホニル；から選択される最高３個までの基によりＣ−置換されているか、または置換されていなくともよい。
【００９９】
適当には、各複素環は、３〜７個、好ましくは、５または６個の環原子を有する。縮合複素環系は炭素環を含んでいてもよいが、一つだけは複素環を含む必要がある。
【０１００】
ヘテロシクリル基を含む本発明内の化合物は、ヘテロシクリル基の性質に応じて、２またはそれ以上の互変異性形態にて存在していてもよく；かかる全ての互変異性形態は本発明の範囲内に含まれる。
【０１０１】
上記定義のようにアミノ基が単一または縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基中の適当な任意の置換基は、水素；トリフルオロメチル；所望によりヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されている（Ｃ１−４）アルキル；および（Ｃ２−４）アルケニルを含む。
【０１０２】
本明細書中用いる用語「アリール」は、所望により置換されているフェニルおよびナフチルを含む。
【０１０３】
アリール基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１−４）アルキルチオ；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；所望により（Ｃ１−４）アルキルで置換されているアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニルから選択される最高５個までの、好ましくは、最高３個までの基で所望により置換されていてもよい。
【０１０４】
本発明の幾つかの化合物は、水性および有機溶媒のごとき溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。かかる場合において、溶媒和物が形成されてもよい。本発明はその範囲内に、凍結乾燥のごとき方法により作成され得る、様々な量の水を含有する水和物および化合物を含む化学量論的溶媒和物を包含する。
【０１０５】
さらに、「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体」のごときフレーズが式Ｉの化合物、式（Ｉ）の誘導体、式の化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物またはこれらの医薬上許容される任意の組み合わせを包含することが意図されることが理解されよう。故に、本明細書中、例示目的のために用いられる非限定的な例として、「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体」は、さらに溶媒和物として提供される式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を含んでもよい。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物中での使用を意図されているので、それらが、各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋な、より適当には、少なくとも７５％純粋な、および好ましくは、少なくとも８５％、特に、少なくとも９８％純粋な（％は、重量に対する重量を基本とする）形態にて提供されることが容易に理解されよう。化合物の不純な調製物を用いて、医薬組成物中で使用するためのより純粋な形態を調製してもよい；これらのより純粋でない化合物の調製物は、少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、および好ましくは、１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む必要がある。
【０１０７】
上記した式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、遊離塩基形態またはそれらの酸付加もしくは４級アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは洒石酸との塩を含む。式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、インビボでの加水分解性エステルとして調製されてもよい。本発明は、かかる全ての誘導体にまで及ぶ。当業者は、本発明の化合物が複数の塩基性部位を含む場合、本発明の化合物は１当量以上の対応する酸または酸の混合物と複合体化された塩として提供されてもよいことを認識しよう。
【０１０８】
医薬上許容される誘導体は、少なくともある種の式（I）の化合物となるインビボ切断を受ける基で共有結合的に修飾されている式（Ｉ）の化合物を言う。
【０１０９】
適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基の例は、ヒト体内で容易に分解し、親酸またはその塩を遊離するエステル形成基を含む。
【０１１０】
この型の適当な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化９】
2008502689.tif 000011
【化１０】
2008502689.tif 000012
【０１１１】
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキルもしくは１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂは一緒になって、所望により１もしくは２つのメトキシ基で置換されている１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、所望によりメチルもしくはエチル基で置換されている（Ｃ１−６）アルキレンであり、ならびにＲｄおよびＲｅは独立して、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｆは、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｇは、水素であるか、もしくは所望によりハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される最高３個までの基で置換されているフェニルであり；Ｑは、酸素もしくはＮＨであり；Ｒｈは水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは、水素であるか、所望によりハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールで置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；またはＲｈおよびＲｉは一緒になって（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルであり；およびＲｋは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシもしくはアリールである］
のものを含む。
【０１１２】
適当なインビボ加水分解性エステル基の例は、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルもしくはジエチルアミノエチル；２−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジルを含む。
【０１１３】
さらに適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基は、式：
【化１１】
2008502689.tif 000013
［式中、Ｒｋは、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルであり、
好ましくは、Ｒは水素である］
のものである。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、対応するＮ−オキシドとして調製されてもよい。
【０１１５】
特定の式（Ｉ）の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体、およびあらゆる比率の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態にて存在してもよい。本発明は、純粋な異性体形態を含むかかる全ての形態を包含する。異なる異性体形態は、慣用的方法により一方を他方から分離または分割してもよく、或いは任意の特定の異性体は、慣用的な合成方法または立体特異的もしくは不斉合成により得られてもよい。
【０１１６】
本発明の方法の目的のために、反応中の試薬としてのＣＮなる用語の使用は、ＣＮ基をもたらす任意の方法を言うことを、当業者は認識しよう。特定のＣＮ含有試薬は、もちろん、熟慮される特定の反応に依存し得る。例えば、本発明の幾つかの実施態様において、ＣＮは、トリアクリルシラン、例えば、ＴＭＳ−ＣＮなどに結合されてもよい。他のバリエーションでは、ＨＣＮそれ自体が用いられ得る。他の実施態様において、ＣＮは、無機塩、例えば、ＮａＣＮ、ＫＣＮなどとしてもたらされてもよい。かかる場合において、有機溶媒中のＣＮイオンの溶解性を増大させるために相間移動試薬を用いることが好ましい場合もある。かかる場合において、例えば、ＣＮがカウンターイオンとして機能する４級アンモニウム塩が利用されてもよい。
【０１１７】
本発明の方法の目的のために、例えば求核剤として試薬ＣＨ３ＮＯ２を使用する場合、その求核性を増大させるために少なくとも部分的にＣＨ３ＮＯ２を脱プロトン化するために塩基の共投与が必要とされ得ることを、当業者は認識しよう。或いは、試薬が金属塩として導入される場合、試薬は反応前に脱プロトン化されてもよい。
【０１１８】
当業者は、特定反応についての最適化が、反応パラメーター、例えば、反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光圧、用いる単一もしくは複数の溶媒、共−試薬、触媒などにおいて、特定の日常的なバリエーションを必要とし得ることを容易に理解しよう。
【０１１９】
本明細書中にて見出される全ての保護基は、特定の式により示されてもよく、或いは、一般的に、ＰまたはＰｎ（ここで、Ｎは整数である）により言及されてもよい。包括名称が用いられる場合、かかる名称は各場合において各々独立していることが理解されるべきである。故に、１以上の同一の包括名称（例えば、Ｐ）を伴う化合物は、各Ｐが同一の保護基であることを示しておらず、利用するケミストリーに該基が適する限り、それらは同一または異なっていてもよい。保護または脱保護が一般的に言及される場合、他に述べない限り、このことは、分子の他の部分での反応を最小にしながら、除去すべき保護基の除去を可能とし得る適当な条件が用いられることを意味することを、当業者は理解しよう。保護基および保護基ストラテジーが当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅら“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより刊行）を含む様々な参考文献において見出されてもよい。該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１２０】
本明細書中にて見出される全ての脱離基は、特定の化学式により示されてもよく、或いは、一般的に、ＬまたはＬｎ（ここで、Ｎは整数である）により言及されてもよい。包括名称が用いられる場合、かかる名称は各場合において各々独立していることが理解されるべきである。脱離基は、単一の原子、例えば、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり得るか、または１つの基、例えば、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＦ３などであってもよい。脱離基が、一般的に、反応の経過中に脱離、置換またはそうでなければ解離され得る原子または基を言うことを、当業者は容易に認めることができよう。
【０１２１】
本発明に記載の抗菌化合物は、他の抗菌剤から類推して、ヒトまたは獣医用医薬において用いるために任意の都合のよい方法にて投与するために処方されてもよい。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口使用に適合した形態のものを含み、およびヒトを含む哺乳類において細菌感染を処置するために用いられてもよい。
【０１２３】
組成物は、任意の経路による投与のために処方されてもよい。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、クリームまたは液体調製物、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
【０１２４】
本発明の局所用処方は、例えば、軟膏剤、クリームもしくはローション、眼軟膏剤および点眼剤もしくは点鼻剤、浸透性ドレッシングおよびエアロゾルとして提供されてもよく、および適切な慣用的な添加剤、例えば、防腐剤や、軟膏およびクリーム中の薬剤浸透性および緩和性を補助するための溶媒を含んでいてもよい。
【０１２５】
処方は、適合する慣用的な担体、例えば、クリームもしくは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールも含んでもよい。かかる担体は、処方の約１％から最高約９８％までで提供されてもよい。より通常としては、それらは処方の最高約８０％を形成し得る。
【０１２６】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与表示形態であってもよく、および慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られている方法に従ってコーティングされてもよい。経口用液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油脂を含んでいてもよい）、例えば、アーモンドオイル、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および所望により慣用的な香料または着色剤を含んでもよい。
【０１２７】
坐剤は、慣用的な坐剤用基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含み得る。
【０１２８】
非経口投与のために、流体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用して、調製される。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、化合物はビヒクル中に懸濁または溶解され得る。溶液を調製する際、化合物は注入のために水中に溶解され、次いで、適当なバイアルまたはアンプルへ充填する前に濾過滅菌され、次いで、密封され得る。
【０１２９】
有利には、局部麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のごとき剤をビヒクル中に溶解できる。安定性を高めるために、バイアルに充填した後に組成物を凍結し、次いで、水を減圧下にて除去することができる。次いで、凍結乾燥された粉末をバイアル中に密封し、添付したバイアルの注射用の水を供給して、使用前に液体を復元してもよい。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、および、滅菌が濾過により達成され得ないということを除き、実質的に同一の様式で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露させることにより滅菌され得る。有利には、化合物の一様分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【０１３０】
投与方法に応じて、組成物は、０．１重量％の、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有していてもよい。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含み得る。成人の処置に用いる用量は、投与経路および投与頻度に応じて、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、１日あたり１５００ｍｇであり得る。かかる用量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には、用量は、１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が上記用量範囲で投与される場合、毒性効果は全く示されない。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療物質であってもよく、または他の抗菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムであるならば、β−ラクタム阻害剤が用いられてもよい。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌を共に含む広範囲の生物体に対して有効である。
【０１３４】
本明細書中引用される特許、特許出願を含む全ての文献は、（具体的に明記されているかに関わらず）出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１３５】
以下の実施例は、式（Ｉ）の特定化合物の調製および様々な細菌に対する式（Ｉ）の特定化合物の活性を説明する。
【０１３６】
本発明の化合物をスキームＩ〜ＸＸに示される方法により調製した。
スキームＩ
【化１２】
2008502689.tif 000014
【０１３７】
試薬および条件：（ａ）Ｃｂｚ−スクシンイミド，Ｅｔ３Ｎ，ＤＭＦ，室温；（ｂ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，室温；（ｃ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８０℃；（ｄ）Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２（１ａｔｍ），ＭｅＯＨ，室温；（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
【０１３８】
ピロリジンＩ−１を、Ｃｂｚ−ＣｌまたはＣｂｚ−スクシンイミドのごとき適当な求電子試薬と反応させ、カルバマートＩ−２を得た。Ｂｏｃ基の選択的除去によりＩ−３を得、およびこれは塩化メチレン中のＴＦＡを用いて達成した。他の酸（ＨＣｌ，ＨＦなど）を用いてこの保護基を除去することもできる。次いで、アミンＩ−３をニートまたは適当な溶媒（ジオキサン，ＤＭＦ）中のいずれかのビニルナフチリジンと共に加熱し、生成物Ｉ−４を作成した。ベンジルカルバマート基の脱保護を水素化分解条件下にて行った。反応性基をマスクするための保護基の使用は当業者によく知られており、および他の保護基は標準的な参考文献に記載されており、および必要に応じて本発明の化合物の調製のために用いてもよく、例えば、本明細書中前述したＧｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅより刊行）に詳述されている。次いで、アルデヒドおよび適当な還元剤と反応させることにより、１級アミン誘導体Ｉ−５を２級アミンＩ−６に変換する。例えば、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンをイミンに変換する。その後または同時に、イミンを溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させる。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。還元的アミノ化に関するさらなる多数の方法が知られており、および必要に応じて本発明の化合物の調製を補助するために用いてもよく、および標準的な参考書、例えば、“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより刊行）にて見出され得る。該文献は出典明示により本明細書の一部となる。
【０１３９】
スキームＩＩ
【化１３】
2008502689.tif 000015
【０１４０】
試薬および条件：（ａ）（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ，室温；（ｂ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，室温；（ｃ）８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＤＭＦ，１００℃；（ｄ）Ｋ２ＣＯ３，Ｈ２Ｏ，ＴＨＦ，室温；（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ４，ＥｔＯＨ
【０１４１】
ピロリジンＩ−１を、無水トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸エチルのごとき適当な求電子試薬と反応させ、カルバマートＩＩ−１を得た。Ｂｏｃ基の選択的除去によりＩＩ−２を得、およびこれは塩化メチレン中のＴＦＡを用いて達成した。他の酸（ＨＣｌ，ＨＦなど）を用いてこの保護基を除去できる。次いで、アミンＩＩ−２をニートまたは適当な溶媒（ジオキサン，ＤＭＦ）中のいずれかのビニルナフチリンと共に加熱し、生成物ＩＩ−３を得た。カルバミン酸エチル基の脱保護は、塩基性水性条件下で行った。用いる塩基は、（ＫＯＨ，ＮａＯＨ，ＬｉＯＨ，Ｋ２ＣＯ３）または別の同様の塩基であり得る。次いで、アルデヒドおよび適当な還元剤を反応させることにより、１級アミン誘導体ＩＩ−４を２級アミンＩＩ−５に変換する。例えば、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、１−（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メタンアミンをイミンに変換する。その後または同時に、イミンを、溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させる。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。
【０１４２】
スキームＩＩＩ
【化１４】
2008502689.tif 000016
【０１４３】
試薬および条件：（ａ）ＥＤＣ，ＨＯＢｔ，（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ，ＤＭＦ，３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
【０１４４】
適当なカルボン酸、例えば、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸を、例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢｔまたはＳＯＣｌ２を用いてその活性形態へ変換し、次いで、その活性形態を、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮのごとき適当な溶媒中、適切なアミン、例えば、アミンＩ−５と反応させて、ＩＩＩ−２を得る。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはピリジンを用いてもよい。カルボン酸をアミドに変換するためのさらなる多数の方法が知られており、および標準的な参考書、例えば、“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより刊行）またはＢｏｄａｎｓｋｙ，“Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇにより刊行）にて見出され得る。該文献は出典明示により本明細書の一部となる。
【０１４５】
スキームＩＶ
【化１５】
2008502689.tif 000017
【０１４６】
試薬および条件：（ａ）２−（メチルオキシ）−８−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］−１，５−ナフチリジン，ＤＭＦ，１００℃；（ｂ）Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２（１ａｔｍ），ＭｅＯＨ，室温；（ｃ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ４，ＥｔＯＨ
【０１４７】
アミンＩ−３を２−（メチルオキシ）−８−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］−１，５−ナフチリジンのごとき求電子性エポキシドと反応させ、アルコールＩＶ−１を得た。Ｈ２雰囲気下にてアルコール溶媒中のＰｄを用いる水素化分解条件下でのＩＶ−１の脱保護により、１級アミンＩＶ−２を得た。次いで、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、１級アミン誘導体ＩＶ−２をイミンに変換した。その後または同時に、イミンを溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させ、アミンＩＶ−３を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。
【０１４８】
スキームＶ
【化１６】
2008502689.tif 000018
【０１４９】
試薬および条件：（ａ）ＮａＨＳＯ３，ＫＣＮ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ，０℃；（ｂ）ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ，室温，２０時間；（ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ，ＭｅＯＨ，室温；（ｄ）Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２（１ａｔｍ），ＥｔＯＨ，室温；（ｅ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＤＭＦ，８５℃；（ｆ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，室温；（ｇ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ４，ＥｔＯＨ
【０１５０】
０℃、水性ＴＨＦ中、ＮａＨＳＯ３を用いて、ピロリジノンＶ−１をシアノヒドリンＶ−２に変換した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２２９２−２２９９）。ＬｉＡｌＨ４を用いてＶ−２を対応するアミノアルコールＶ−３に還元した。Ｂｏｃ酸無水物を用いてＶ−３のアミン基を保護し、Ｖ−４を得た。次いで、アルコール中、パラジウム触媒を用いる水素化分解条件下にてベンジルカルバマート保護基を除去し、アミンＶ−５を得た。２級アミンＶ−５をニート条件下またはＤＭＦ、ジオキサンまたはＤＭＥのごとき適切な溶媒中のいずれかでビニル求電子試薬と共に加熱し、生成化合物Ｖ−６を得た。
【０１５１】
室温、塩化メチレン中のＴＦＡを用いる酸性条件下にてＢｏｃ保護基を除去した。その後、アルデヒドおよび適当な還元剤と反応させることにより、得られた１級アミン誘導体を２級アミンＶ−７に変換した。例えば、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、３−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールをイミンに変換する。その後または同時に、イミンを溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させる。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。
【０１５２】
スキームＶＩ
【化１７】
2008502689.tif 000019
【０１５３】
試薬および条件：（ａ）ＭＣＰＢＡ，ＤＣＭ，室温，２日間；（ｂ）ＴＭＳＣＮ，Ｅｔ２ＡｌＣｌ，ＤＣＭ，室温，２４時間；（ｃ）ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ，室温，２０時間；（ｄ）Ｃｂｚ−スクシンイミド，Ｅｔ３Ｎ，ＤＭＦ，室温；（ｅ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，室温；（ｆ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８５℃；（ｇ）Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２（１ａｔｍ），ＭｅＯＨ，室温；（ｈ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
【０１５４】
ＭＣＰＢＡまたは他の過酸のごとき適当な酸化試薬を用いて、アルケンＶＩ−１をエポキシドＶＩ−２に変換した。ルイス酸で補助した求核性条件下にてエポキシドを開環し、トランス型相対配置のシリル保護ヒドロキシニトリルＶＩ−３を得た。極性非プロトン性溶媒中、還元剤としてＬｉＡｌＨ４を用いて、そのニトリル基を還元し、および同時にＴＭＳ基を切断した。得られたアミノアルコールＶＩ−４をＣｂｚ−スクシンアミドと反応させ、１級アミンを保護し、および化合物ＶＩ−５を得た。Ｂｏｃ−アミンの脱保護を、ＤＣＭ中のＴＦＡを用いて達成し、２級アミンＶＩ−６を得た。次いで、アミンをニートまたは少量の溶媒中のいずれかの求電子性ビニル化合物と反応させ、ＶＩ−７を得た。水素雰囲気下のアルコール性溶媒中、パラジウム触媒を用いる水素化分解条件下にてＣｂｚ−基の除去を達成した。ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、１級アミン誘導体をイミンに変換した。その後または同時に、イミンを溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させ、アミンＶＩ−８を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。
【０１５５】
スキームＶＩＩ
【化１８】
2008502689.tif 000020
【０１５６】
試薬および条件：（ａ）Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩、トルエン，ＥｔＯＨ，８０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＨ）２，Ｈ２（５０ｐｓｉ），ＥｔＯＨ，室温；（ｃ）Ｃｂｚ−スクシンイミド，Ｅｔ３Ｎ，ＤＭＦ，室温；（ｄ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，室温；次いで、ＭＰ−カーボネート樹脂，ＤＣＭ，室温；（ｅ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８０℃；（ｆ）Ｐｄ（ＯＨ）２，ＭｅＯＨ，Ｈ２（１ａｔｍ），室温；（ｇ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
【０１５７】
アルケンＶＩ−１を適切な電子リッチな環化付加試薬と反応させ、シス−付加体ＶＩＩ−１を得た。ベンジル基を除去し、および同時に、水素雰囲気下で極性プロトン性溶媒中のＰｄ（ＯＨ）２を用いる水素化分解条件下にてＮ−Ｏ結合を切断した。得られたアミノアルコールＶＩＩ−２をＣｂｚ−スクシンアミドと反応させ、１級アミンを保護し、および化合物ＶＩＩ−３を得た。Ｂｏｃ−アミンの脱保護をＤＣＭ中のＴＦＡを用いて達成し、２級アミンＶＩＩ−４を得た。次いで、２級アミンをニートまたは少量の溶媒中のいずれかの求電子性ビニル化合物と反応させ、ＶＩＩ−５を得た。水素雰囲気下、アルコール性溶媒中でパラジウム触媒を用いる水素化分解条件下にて、Ｃｂｚ−基の除去を達成した。ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、１級アミン誘導体をイミンに変換した。その後または同時に、イミンを溶媒のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させ、アミンＶＩＩ−６を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。
【０１５８】
スキームＶＩＩＩ
【化１９】
2008502689.tif 000021
【０１５９】
試薬および条件：（ａ）ＢｎＮＥｔ３Ｃｌ，トルエン，（ＣＨ３）２ＳＯ４，室温；（ｂ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，室温；次いで、ＭＰ−カーボネート樹脂，ＤＣＭ，室温；（ｃ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８０℃；（ｄ）Ｐｄ（ＯＨ）２，ＭｅＯＨ，Ｈ２（１ａｔｍ），室温；（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
【０１６０】
トルエン中の相間移動触媒で補助して、アルキル化試薬として硫酸ジメチルを用いて、アルコールＶＩＩ−３をエーテルに変換した。ＤＣＭ中のＴＦＡを用いてＢｏｃ−アミンＶＩＩＩ−１の脱保護を達成し、２級アミンＶＩＩＩ−２を得た。次いで、２級アミンをニートまたは少量の溶媒中の求電子性ビニル化合物と反応させ、ＶＩＩＩ−３を得た。水素雰囲気下、アルコール性溶媒中でパラジウム触媒を用いる水素化分解条件下にて、Ｃｂｚ−基の除去を達成した。ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、１級アミン誘導体をイミンに変換した。その後または同時に、イミンを溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させ、アミンＶＩＩＩ−４を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。
【０１６１】
スキームＩＸ
【化２０】
2008502689.tif 000022
【０１６２】
試薬および条件：（ａ）ＮａＨＳＯ３，ＫＣＮ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ，０℃；（ｂ）ＤＡＳＴ，ＤＣＭ，−７８℃；（ｃ）ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ，室温，２０時間；（ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ，ＭｅＯＨ，室温；（ｄ）Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２（１ａｔｍ），ＥｔＯＨ，室温；（ｅ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＤＭＦ，８５℃；（ｆ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，室温；（ｇ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
【０１６３】
低温、ＤＣＭのごとき極性非プロトン性溶媒中、フッ素化試薬としてＤＡＳＴを用いて、シアノヒドリンＶ−２をフルオリドＩＸ−１に変換した。その後、０℃でＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４を用いて、ニトリル基を対応するアミンに還元し、次いで、直ちに、ＴＨＦ中のＢｏｃ酸無水物を用いて１級アミンを保護した。水素雰囲気下、アルコール性溶媒中でパラジウム触媒を用いる水素化分解条件下にて、ＩＸ−２のＣｂｚ−基の除去を達成した。次いで、２級アミンＸＩ−３をニートまたは少量の溶媒中の求電子性ビニル化合物と反応させ、ＩＸ−４を得た。Ｂｏｃ−アミンの脱保護をＤＣＭ中のＴＦＡを用いて達成し、その後、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、得られた１級アミン誘導体をイミンに変換した。その後または同時に、イミンを溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させ、アミンＩＸ−５を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。
【０１６４】
スキームＸ
【化２１】
2008502689.tif 000023
【０１６５】
試薬および条件：（ａ）ＴＢＡＦ，ＴＨＦ，０℃；（ｂ）ＤＡＳＴ，ＤＣＭ，−７８℃；（ｃ）ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ，室温；（ｄ）Ｃｂｚ−スクシンイミド，Ｅｔ３Ｎ，ＤＭＦ，室温；（ｅ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，室温；次いで、ＭＰ−カーボネート樹脂，ＤＣＭ，室温；（ｆ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８０℃；（ｇ）Ｐｄ（ＯＨ）２，ＭｅＯＨ，Ｈ２（１ａｔｍ），室温；（ｈ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
【０１６６】
ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いて、シリルエーテルＶＩ−３を脱保護し、２級アルコールを得た。低温、ＤＣＭのごとき極性非プロトン性溶媒中、求核性フッ素化試薬としてＤＡＳＴを用いて、得られたアルコールをフルオリドＸ−１に変換した。その後、０℃でＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４を用いて、ニトリル基を対応するアミンに還元し、その後、ＤＭＦ中のＣｂｚスクシンアミドを用いて１級アミンを保護し、Ｘ−２を得た。Ｂｏｃ−アミンの脱保護をＤＣＭ中のＴＦＡを用いて達成し、２級アミンＸ−３を得た。次いで、２級アミンをニートまたは少量の溶媒中の求電子性ビニル化合物と反応させ、Ｘ−４を得た。水素雰囲気下、アルコール性溶媒中でパラジウム触媒を用いる水素化分解条件下にて、Ｃｂｚ基の除去を達成した。ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、得られた１級アミン誘導体をイミンに変換した。その後または同時に、イミンを溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させ、アミンＸ−５を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。
【０１６７】
スキームＸＩ
【化２２】
2008502689.tif 000024
【０１６８】
試薬および条件：（ａ）ＤＡＳＴ，ＤＣＭ，−７８℃；（ｂ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，室温；次いで、ＭＰ−カーボネート樹脂，ＤＣＭ，室温；（ｃ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８０℃；（ｄ）Ｐｄ（ＯＨ）２，ＭｅＯＨ，Ｈ２（１ａｔｍ），室温；（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
【０１６９】
低温、ＤＣＭのごとき極性非プロトン性溶媒中、求核性フッ素化試薬としてＤＡＳＴを用いて、アルコールＶＩＩ−３をフルオリドＸＩ−１に変換した。Ｂｏｃ−アミンの脱保護をＤＣＭ中のＴＦＡを用いて達成し、２級アミンＸＩ−２を得た。次いで、２級アミンをニートまたは少量の溶媒中の求電子性ビニル化合物と反応させ、ＸＩ−３を得た。水素雰囲気下、アルコール性溶媒中でパラジウム触媒を用いる水素化分解条件下にて、Ｃｂｚ基の除去を達成した。ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、得られた１級アミン誘導体をイミンに変換した。その後または同時に、イミンを溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させ、アミンＸＩ−４を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。
【０１７０】
スキームＸＩＩ
【化２３】
2008502689.tif 000025
【０１７１】
試薬および条件：（ａ）Ｋ２ＣＯ３，ＭｅＩ，アセトン，還流（ｂ）ＮａＢＨ４，ＥｔＯＨ，０℃（ｃ）ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ，０℃（ｄ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド，ＤＣＭ，０℃（ｅ）ジオキサン，ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ，２５℃（ｆ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８５℃（ｇ）Ｐｄ（ＯＨ）２，ＥｔＯＨ，５０ｐｓｉ（ｈ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＭ−ＥｔＯＨ，２５℃、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
【０１７２】
市販のシアノ−ケトン（ＸＩＩ−１）のアルキル化によりメチルピロリジン（ＸＩＩ−２）を得た。初めにケトン、次いでニトリルについての二工程の還元によりアミン（ＸＩＩ−３）を得、これをＺ−カルバマート（ＸＩＩ−５）として保護した。本明細書中前記したＫｏｃｉｅｎｓｋｉおよびＧｒｅｅｎｅのごとき参考文献により記載されているような標準的方法を用いて、Ｂｏｃ基を除去した。得られたアミン（ＸＩＩ−６）を適切なナフチリジンへのＭｉｃｈａｅｌ付加に付し、付加体（ＸＩＩ−７）を得た。その後、標準的水素化分解によりＺ−カルバマートを除去し、次いで、適切なアルデヒドを用いて１級アミンを還元的アミノ化に付し、アナログ（ＸＩＩ−９）を得た。
スキームＸＩＩＩ
【化２４】
2008502689.tif 000026
【０１７３】
試薬および条件：（ａ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド，ＤＣＭ，０℃（ｂ）ＳＯ３−ｐｙｒ，ＤＭＳＯ，Ｅｔ３Ｎ，０−２５℃（ｃ）ＭｅＭｇＢｒ，ＴＨＦ−トルエン，０−２５℃（ｄ）ジオキサン，ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ，２５℃（ｅ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８５℃（ｇ）Ｐｄ（ＯＨ）２，ＥｔＯＨ，５０ｐｓｉ（ｈ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＭ−ＥｔＯＨ，２５℃、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
【０１７４】
アミン（ＸＩＩＩ−１）［Ｈｏｎｇ，Ｃ．−Ｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３５８４に準じて調製］をＺ−カルバマート（ＸＩＩＩ−２）として保護した。アルコールを酸化し、次いで、アルキル−グリニャールを用いて得られたケトン（ＸＩＩＩ−３）を三級アルコール（ＸＩＩＩ−４）に還元した。本明細書中前記したＫｏｃｉｅｎｓｋｉまたはＧｒｅｅｎｅのごとき保護基についての参考文献により記載されているような標準的方法を用いて、ピロリジン環上のＢｏｃ基を除去した。遊離アミン（ＸＩＩＩ−５）を適切なナフチリジンへのＭｉｃｈａｅｌ付加に付し、付加体（ＸＩＩＩ−６）を得た。水素化分解によりＺ−カルバマートを除去し、次いで、適切なアルデヒドを用いて得られた１級アミン（ＸＩＩＩ−７）を還元的アミノ化に付し、アナログ（ＸＩＩＩ−８）を得た。
【０１７５】
スキームＸＩＶ
【化２５】
2008502689.tif 000027
【０１７６】
試薬および条件：（ａ）（ＢＯＣ）２Ｏ，Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２，室温；（ｂ）１０％Ｐｄ−Ｃ，Ｈ２，ＭｅＯＨ，５０ｐｓｉ；（ｃ）４−エテニル−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル，ＤＭＦ，９０℃；（ｄ）４ＭのＨＣｌ−ジオキサン，ＣＨ２Ｃｌ２，室温；（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＮａＨＣＯ３，ＣＨ２Ｃｌ２，ＭｅＯＨ；次いで、ＮａＢＨ４
【０１７７】
Ｈａｇｅｎの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，８４９−８５４）に準じて調製したピロリジンＸＩＶ−１を、ＢＯＣ−酸無水物のごとき適当な求電子試薬と反応させ、保護カルバマートＸＩＶ−２を得た。Ｎ−ベンジル基の選択的除去によりＸＩＩ−３を得、ならびにこれはメタノール中およびＨ２雰囲気下にてＰｄ−Ｃ触媒を用いる接触水素化により達成した。次いで、アミンＸＩＶ−３をニートまたは適当な溶媒（ジオキサン，ＤＭＦ）中のビニルナフチリンまたはキノリンと共に加熱し、生成物ＸＩＶ−４を得た。この実施例では、４−エテニル−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリルを利用し、および反応は高温で行った。ｔ−ブチルカルバマート基の脱保護をジオキサン中のＨＣｌを用いる酸性条件下にて行ったが、トリフルオロ酢酸のごとき代替の酸も用いられ得る。次いで、本明細書中ＨＣｌ塩として単離される１級アミン誘導体ＸＩＶ−５を、アルデヒドおよびＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させることにより、２級アミンＸＩＶ−６に変換した。この変換はアミンの遊離塩基形態を用いて、この実施例では塩形態を用いて行われてもよい。アミンの塩形態が用いられるならば、反応はＮａＨＣＯ３、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３のごとき塩基の存在下にて行われる。
【０１７８】
スキームＸＶ
【化２６】
2008502689.tif 000028
【０１７９】
試薬および条件：（ａ）２ＭのＭｅＮＨ２，ＤＣＭ−ＭｅＯＨ，ＮａＨＣＯ３、次いで、ＮａＢＨ４；（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸，ＤＰＰＡ，Ｅｔ３Ｎ，ＤＭＦ，室温；（ｃ））４ＭのＨＣｌ−ジオキサン，ＣＨ２Ｃｌ２，室温；（ｄ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ジイソプロピルエチルアミン，ＤＭＦ，９０℃
【０１８０】
ピロリジンアルデヒドＸＶ−１（ＣＢ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）をメチルアミンと反応させ、次いで、ＮａＢＨ４を用いて得られたイミンを還元し、Ｎ−メチルアミノメチルピロリジンＸＶ−２を得た。この還元的アミノ化過程は当該分野にてよく知られているあらゆる方法を用いて行われてもよい。アミンＸＶ−２を、ＤＰＰＡのごとき活性化剤の存在下、適切なカルボン酸と反応させ、この実施例では、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸を用いて、アミドＸＶ−３を得た。酸での標準的処理により、この実施例ではジオキサン中のＨＣｌを用いて、ＢＯＣ保護基を除去し、ピロリジンＸＶ−４をＨＣｌ塩として得た。２級アミンＸＶ−４をニート条件下またはＤＭＦ、ジオキサンまたはＤＭＥのごとき適切な溶媒中のいずれかの８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンのごときビニル求電子試薬と共に加熱し、生成物ＸＶ−５を得た。アミンが塩として存在するならば、遊離塩基はＥｔ３Ｎ、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮａＨＣＯ３のごとき適当な塩基の付加により生じる。
【０１８１】
スキームＸＶＩ
【化２７】
2008502689.tif 000029
【０１８２】
試薬および条件：（ａ）ＰＣＣ，ＤＣＭ，室温；（ｂ）ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＮａＯＡｃ；（ｃ）ＨＣｌ／ジオキサン，室温；（ｄ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＤＭＦ，ＴＥＡ，９０℃；（ｅ）１０％  Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２（５０ｐｓｉ），ＥｔＯＨ，ＴＨＦ，室温；（ｆ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ４
【０１８３】
ＰＣＣまたはＰＤＣのごとき適切なクロムに基づく酸化剤を用いて、アルコールＶＩＩ−３を対応するケトンに酸化し、ケトンＩＩ−１を得た。乾燥溶媒中のヒドロキシルアミンとの反応によりケトン基をオキシムＸＶＩ−２に変換した。ジオキサン中のＨＣｌを用いて、Ｂｏｃ−アミンの脱保護を達成し、２級アミンＸＶＩ−３を得た。次いで、２級アミンをニートまたは少量の極性溶媒中の求電子性ビニル化合物と反応させ、ＸＶＩ−４を得た。水素雰囲気下、アルコール性溶媒中でパラジウム触媒を用いる水素化分解条件下にて、Ｃｂｚ−基の除去を達成した。ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、１級アミン誘導体をイミンに変換した。その後または同時に、イミンを、溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させ、アミンＸＶＩ−５を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。還元的アミノ化に関するさらなる多数の方法が知られており、および“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより刊行）のごとき標準的な参考書にて見出され得る。
【０１８４】
スキームＸＶＩＩ
【化２８】
2008502689.tif 000030
【０１８５】
試薬および条件：（ａ）ＥＤＣ，ＨＯＢｔ，（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ，ＤＭＦ，３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸；（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホニルクロリド，Ｅｔ３Ｎ，ＤＣＭ
【０１８６】
適当なカルボン酸、例えば、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を、例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢｔまたはＳＯＣｌ２を用いて活性形態に変換し、その後、その活性形態を、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮのごとき適当な溶媒中、適切なアミン、例えば、アミンＩＩＩ−４と反応させて、ＸＶＩＩ−１を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはピリジンを用いてもよい。カルボン酸をアミドへ変換するためのさらなる多数の方法が知られており、および“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより刊行）またはＢｏｄａｎｓｋｙ，“Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇにより刊行）のごとき標準的な参考書にて見出され得る。適当な塩基、例えば、トリエチルアミンと併せて、スルホニルハライドをＩＩＩ−４と反応させ、対応するスルホンアミドＸＶＩＩ−２を得た。
【０１８７】
スキームＸＶＩＩＩ
【化２９】
2008502689.tif 000031
【０１８８】
試薬および条件：（ａ）Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）２，ｔ−ＢｕＯＣｌ，ｎ−ＰｒＯＨ，ＮａＯＨ，（Ｂｏｃ）２Ｏ；（ｂ）Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２，ＥｔＯＨ；（ｃ）８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８５℃；（ｄ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，室温，２時間；（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
【０１８９】
Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）２、ｔ−ＢｕＯＣｌ、ＮａＯＨおよび（Ｂｏｃ）２Ｏを用いて、アルケンＸＶＩＩＩ−１を、Ｂｏｃ−保護され、相互に近接するアミノアルコールに変換した。水素雰囲気下、アルコール性溶媒中でパラジウム触媒を用いる水素化分解条件下にて、Ｃｂｚ−基の除去を達成した。次いで、２級アミンＸＶＩＩＩ−３をニートまたは少量の溶媒中のいずれかの８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンのごとき求電子性ビニル化合物と反応させ、ＸＶＩＩＩ−４を得た。Ｂｏｃ−アミンの脱保護をＤＣＭ中のＴＦＡを用いて達成し、１級アミンを得た。ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、１級アミン誘導体をイミンに変換した。その後または同時に、イミンを溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させ、アミンＸＶＩＩＩ−５を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。還元的アミノ化に関するさらなる多数の方法が知られており、および“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより刊行）のごとき標準的な参考書にて見出され得る。
【０１９０】
スキームＸＩＸ
【化３０】
2008502689.tif 000032
【０１９１】
試薬および条件：（ａ）ＮＭＭ，イソブチルクロロホルマート，ＮＨ３，ＴＨＦ；（ｂ）ＮｉＣｌ２，ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ；（ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ，ＤＣＭ，Ｅｔ３Ｎ；（ｄ）Ｐｄ（ＯＨ）２，Ｈ２，ＭｅＯＨ；（ｅ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８５℃；（ｆ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，室温；（ｇ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＮａＨＣＯ３，ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；次いで、ＮａＢＨ４
【０１９２】
ラセミカルボン酸ＸＩＸ−１（市販のエチルエステル（Ａｓｔａ  Ｔｅｃｈ）の塩基加水分解により調製）をヒンダードクロロホルマートと反応させ、混合酸無水物を得た。アンモニアをｉｎ  ｓｉｔｕにて酸無水物と反応させ、アミドＸＩＸ−２を得た。ＮａＢＨ４と併せてＮｉＣｌ２を用いて、ＸＩＸ−２のシアノ基を選択的に還元し、アミンＸＩＸ−３を得た。Ｂｏｃ酸無水物を用いて１級アミンを保護し、その後、Ｈ２下、極性プロトン性溶媒中でＰｄ／Ｃを用いる水素化分解条件下でベンジル基を除去することにより、２級アミンを脱保護した。得られた２級アミンＸＩＸ−４をニート条件下またはＤＭＦ、ジオキサンまたはＤＭＥのごとき適切な溶媒中のいずれかで８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンのごときビニル求電子試薬と共に加熱し、生成物ＸＩＸ−５を得た。酸で処理することにより、この実施例ではＤＣＭ中のＴＦＡを用いて、ＢＯＣ保護基を除去し、１級アミンを得た。次いで、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、１級アミン誘導体をイミンに変換した。その後または同時に、イミンを溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させ、アミンＸＩＸ−６を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。還元的アミノ化に関するさらなる多数の方法が知られており、および“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより刊行）のごとき標準的な参考書にて見出され得る。
【０１９３】
スキームＸＸ
【化３１】
2008502689.tif 000033
【０１９４】
試薬および条件：（ａ）ＫＣＮ，ＨＣｌ，ＨＣＯＨ；ＴＨＦ，（ｂ）エチル−シス−ベータ−シアノアクリラート，ＡｇＦ；ＣＨ３ＣＮ，（ｃ）ＬｉＡｌＨ，ＴＨＦ；０℃；ｄ）Ｂｏｃ２Ｏ，Ｅｔ  Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）Ｈ２，１０％のＰｄ／Ｃ，ＣＨ  ＯＨ；ｆ）ＤＭＦ，９０℃；（ｆ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，８５℃；（ｇ）４ＮのＨＣｌ／ジオキサン，ＤＣＭ；（ｈ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド，ＮａＨＣＯ３，ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；次いで、ＮａＢＨ
【０１９５】
アミンＸＸ−１を酸性条件下にてＫＣＮおよびホルムアルデヒドと反応させ、アセトニトリル誘導体ＸＸ−２を得た。ＡｇＦおよび適切なシアノアクリラートとＸＸ−２との反応により、ピロリジンＸＸ−３を得る。ＬｉＡｌＨのごとき強力な還元剤を用いて、ＸＸ−３のエステルおよびシアノ基の両方を同時に還元し、アミノアルコールＸＸ−４を得る。Ｅｔ  Ｎのごとき塩基を加えたＤＣＭ中のＢｏｃ酸無水物を用いて、アミンおよびアルコール基の保護を行った。水素雰囲気下、アルコール性溶媒中でパラジウム触媒を用いる水素化分解条件下にて、ベンジル基の除去を達成した。次いで、２級アミンＸＸ−６をニートまたは少量の溶媒中の８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンのごとき求電子性ビニル化合物と反応させ、ＸＸ−７を得た。ジオキサン／ＤＣＭ中のＨＣｌを用いて、Ｂｏｃ−アミンおよびＢｏｃ−保護アルコールの脱保護を達成し、１級アミンＸＸ−８を得た。ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮのごときプロトン性または非プロトン性溶媒中、アルデヒドと反応させることにより、１級アミン誘導体をイミンに変換した。その後または同時に、イミンを溶媒中のＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮのごとき適当な還元剤と反応させ、アミンＸＸ−９を得た。酸中和が必要か否かに応じて、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。還元的アミノ化に関するさらなる多数の方法が知られており、および“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより刊行）のごとき標準的な参考書にて見出され得る。
【０１９６】
実験
概要
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚにて記録し、および化学シフトを、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側に百万分の１（ｐｐｍ）（δ）単位で報告する。ＮＭＲデータに関する省略形は以下のとおりである：ｓ＝一重腺、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重腺、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝見かけ上、ｂｒ＝ブロード（ｂｒｏａｄ）。Ｊは、Ｈｅｒｔｚ単位で測定されるＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技法を用いて、質量スペクトルを得た。Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪ．により、成分分析を行った。Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置にて融点を得、および補正はしていない。全温度は摂氏温度で報告する。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーをＥ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルにて行った。分析用ＨＰＬＣをＢｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムにて行った。Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを用いて調製用ＨＰＬＣを行った。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー担体を言う。ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）はＯＤＳクロマトグラフィー担体を言い、およびＹＭＣ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）はポリマー性（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー担体を言い、およびＨａｍｉｌｔｏｎ  Ｃｏ．，Ｒｅｎｏ，Ｎｅｖａｄａの登録商標である。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）は酸洗浄した珪藻土シリカからなるフィルターエイドであり、およびＭａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの登録商標である。一般的に、塩基構造の命名は、構造式描画プログラムＩＳＩＳ用のプラグインとして用いられるＡＣＤプログラムにより提供される。単一または本質的に単一のジアステレオマーとして存在する、一以上の立体中心を有するラセミ化合物は、一般的に、該化合物がラセミ体であると（±）を介して示され、ジアステレオマーの相対立体化学は各中心のＲ，Ｓ表示法またはその相対的配向（シスまたはトランス）により示される。
【０１９７】
調製１
【化３２】
2008502689.tif 000034
４−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリルの調製
ａ）（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）プロパン二酸ジエチル
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の４−アミノアニソール（５０ｇ，０．４０６ｍｏｌ）の溶液へ、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（８１ｍＬ，０．４０６ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４時間還流した；ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応溶液を減圧下にて濃縮し、所望生成物（１１８ｇ，１００％）を結晶性固体として得た。
【０１９８】
ｂ）４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル
（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）プロパン二酸ジエチル（１００ｇ，０．３４ｍｏｌ）をダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）（５００ｍＬ）中で処理し、次いで、２５０℃で１．５時間加熱した；７５％の変換。反応溶液を冷却し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で処理し、次いで、氷浴中０℃に冷却した。茶色固体を濾過で取り出し、次いで、ヘキサン（２×）で洗浄し、次いで、減圧下にて乾燥し、６０ｇ（７１％）を得た。
【０１９９】
ｃ）４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル（１０ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）の強力攪拌溶液へ、室温で１５分間、ＰＢｒ３（４．４ｍＬ，４２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を周囲温度で４５分間攪拌しておき、その後、水（１５０ｍＬ）を加えた。水性ＮａＨＣＯ３を用いて反応物を中和した。固体を濾過により収集し、次いで、水で洗浄し、次いで、減圧下にて乾燥し、所望の生成物（１２ｇ，９５％）を得た。
【０２００】
ｄ）４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル（１２ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、２ＮのＮａＯＨ（４５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴下して加えた。反応溶液を２４時間攪拌し、次いで、２ＮのＨＣｌで中和した（ｐＨ６）。減圧下でＴＨＦを除去し、次いで、得られた水溶液をｐＨ２に酸性化した。生成物を濾過により収集し、次いで、水で洗浄し、次いで、減圧下にて十分に乾燥した（４８時間）。１０．８ｇ（１００％）を単離した。
【０２０１】
ｅ）４−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の乾燥４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸（１．４ｇ，５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、０℃で、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ，５．０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、１アリコートをＮＨ４ＯＨでクエンチした。ＬＣＭＳは所望の生成物が形成したことを示した。過剰なＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を反応溶液に徐々に加え、０℃に維持し（非常に発熱性）、次いで、反応物をさらに２時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、１．０ｇ（８３％）を得た。
【０２０２】
ｆ）４−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍＬ）中の４−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキサミド（０．９２ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、０℃で、５分間にわたってＴＦＡＡ（２．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、次いで、この温度で２時間攪拌した（ＬＣＭＳにより、完了）。反応溶液を水およびＣＨ２Ｃｌ２間で分配し、次いで、有機相を収集した。水相をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。有機相を合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。得られた物質をＥｔＯＡｃ中で再溶解し、次いで、ヘキサンを加えることにより、生成物を沈殿させた。固形物質を濾過により収集し、次いで、冷ヘキサンおよび水で洗浄し、残存するＥｔ３Ｎを除去した。５８０ｍｇ（６５％）の純粋な生成物をオフホワイト色固体として単離した：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
調製２
【化３３】
2008502689.tif 000035
【０２０４】
４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリルの調製
ａ）２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（メチルオキシ）安息香酸メチル
短い蒸留装置を介してメタノールを蒸留除去しながら、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−アントラニル酸（ａｎｔｈｒｉｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２．５ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，１当量）およびジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（７ｍＬ，５２．６ｍｍｏｌ，３．２当量）の懸濁液を１５０℃で１時間加熱した。さらなるジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（４ｍＬ）を加え、およびさらに数時間、加熱を再開した。反応混合物を減圧下で濃縮し、過剰なＤＭＦおよびＤＭＦ−ＤＭＡを除去した。残りを飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＤＣＭの間で分配した。合わせた抽出物を乾燥し、次いで、蒸発させ、標記化合物（３．６ｇ，９３％の収率）を暗灰色油状物として得、これをさらに精製せずに次工程に用いた。
【０２０５】
ｂ）４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアセトニトリル（２ｍＬ，３８ｍｍｏｌ，２．８当量）の冷溶液へ、−７２℃（ドライアイス／ＩＰＡ）、アルゴン雰囲気下で、ｎＢｕＬｉ（１２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ，２．２当量）を滴下して加えた。１時間後、反応混合物はオレンジ色懸濁液になった。次いで、内部温度を−７２℃に維持しながら、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（メチルオキシ）安息香酸メチル（３．２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を一晩、徐々に室温に温めた。軽く冷却しながら、得られた淡茶色懸濁液に氷酢酸（６ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、懸濁液を水（６０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過し、標記化合物（２．３ｇ，８５％の収率）を得た。
【０２０６】
ｃ）４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル
効率的に攪拌しながら、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル（２．１９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液へ、０℃で、ＰＢｒ（１．１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ，１．０６当量）を滴下して加えた。１時間攪拌した後、懸濁液をＮａＯＨ（２．５Ｎ，２００ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過し、標記化合物（２．６ｇ，９０％の収率）をオフホワイト色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
調製３
【化３４】
2008502689.tif 000036
４−エテニル−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリルの調製
ＤＭＥ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル（１．１ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）、カルボン酸カリウム（０．７６ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，４，６−トリビニルシクロボラン−ピリジン錯体（１．３３ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。５時間８５℃で攪拌した後、反応内容物を濃縮し、次いで、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）により精製し、淡茶色固体（０．９ｇ，８６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋
調製４
【化３５】
2008502689.tif 000037
【０２０８】
４−エテニル−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの調製
ａ）（２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００ｇ，０．８０６モル）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，１６３ｍＬ，０．８０６モル）の溶液を４時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。濃縮して乾燥し、標記化合物（２３８ｇ，定量）を得た。
【０２０９】
ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
蒸留器ヘッドおよび還流コンデンサー装着の２Ｌの３口フラスコ中、ダウサムＡ（Ｆｌｕｋａ，５００ｍＬ）を沸騰させた（２５０℃）。２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ，０．３４モル）を５分間にわたって少しずつ加えた。溶液をさらに１５分間加熱還流し、特定の溶媒を蒸留させておいた。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷中１時間冷却し、次いで、茶色固体を濾過で取り出し、ヘキサンで洗浄し、次いで、減圧下にて乾燥し、標記化合物（６１．７２ｇ，７３％）を得た。
【０２１０】
ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中の６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４．５７ｇ，３００ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を、水浴中、効率的に攪拌した（室温前後に維持するために−大規模スケールの場合、軽い氷冷を必要としてもよい）。三臭化リン（３０．０ｍＬ，３１６ｍｍｏｌｅ）を１５分間にわたり滴下して加え、およびさらに３０分間攪拌を続けた。水（１Ｌ）を加え、次いで、飽和カルボン酸ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ７にした。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、減圧下、五酸化リンにて乾燥し、標記化合物（８３．５６ｇ，９０％）を得た。
【０２１１】
ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
２ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ，６００ｍｍｏｌｅ）を、ＴＨＦ（８３５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３．５６ｇ，２６８ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に３０分間にわたって滴下して加えた。攪拌を一晩続け、その時点で、ＬＣ／ＭＳはけん化が完了したことを示した。２ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ６とし、次いで、ＴＨＦを減圧下で除去した。２ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ２とし、次いで、水（２５０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を氷中で徹底的に冷却した。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、乾燥し（初め、５０℃でロータリーエバポレータを用いて、次いで、５０℃で一晩、高減圧下にて）、標記化合物（７６．７ｇ，定量より若干多い）を得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
【０２１２】
（ｅ）４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Ｎ２保護の下、トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８４０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化チオニル（３ｍＬ）を一気に加えた。１００℃で２時間還流した後、混合物を濃縮し、次いで、トルエンと一緒に共沸乾燥させ、黄色固体を得、これを無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、次いで、ＮＨ溶液（５ｍＬ，水中５０％）で処理した。０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を２５℃まで温め、次いで、１２時間攪拌した。ＤＣＭを除去し、次いで、吸引濾過により固体を収集し、水で洗浄し、次いで、減圧下、五酸化リンにて乾燥し、標記化合物（６４８ｍｇ，９１％）を得た。
【０２１３】
（ｆ）４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（６４７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（１ｍＬ）を徐々に加えた。得られた溶液を２５℃まで温め、次いで、１時間攪拌した。混合物をＣＨＣｌおよびＨ２Ｏの間で分配した。水相をＣＨＣｌで数回抽出した。有機フラクションを合わせ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，０−２５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（５４０ｍｇ，９１％）：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
（ｇ）４−エテニル−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ，３：１）中の４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（２８０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、カルボン酸カリウム（８８５ｍｇ，６．４ｍｍｏｌｅ）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、２，４，６−トリビニルシクロボラン−ピリジン錯体（１５４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌｅ）を加えた。１時間９０℃で攪拌した後、別バッチのテトラキス−トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１．５時間還流した後、混合内容物を室温に冷却し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。エーテルフラクションを合わせ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、０〜１０％  酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１７６ｍｇ，６５％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
調製５
【化３６】
2008502689.tif 000038
【０２１６】
７−クロロ−８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの調製
（ａ）３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
酢酸（７５０ｍＬ）中の６−メトキシ−キノリン−４−オール（１８．５ｇ）をＮ−クロロスクシンイミド（１５．５２ｇ）で処理し、次いで、混合物を６０℃で４．５時間加熱し、冷却し、次いで、蒸発させた。過剰な重炭酸ナトリウム溶液を加え、次いで、固体を収集し、次いで、水で洗浄し、次いで、減圧下、４０℃で一晩乾燥し、黄色固体（２１．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１０／２１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
（ｂ）４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−キノリン
乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の上からの３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−オールを氷中冷却し、次いで、三臭化リン（１５．６ｍＬ）を滴下して加え、次いで、氷冷しながら混合物を３０分間攪拌し、次いで、室温に温めておき、次いで、さらに３．５時間攪拌した。それを氷中冷却し、次いで、炭酸ナトリウム溶液を加え、次いで、固体を収集し、水で十分に洗浄し、次いで、減圧下で乾燥し、淡黄色固体（１３．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７２／２７４／２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
（ｃ）７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−キノリン
アルゴン下、ＤＭＥ（１４ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−キノリン（０．５ｇ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０４ｇ）で処理し、次いで、混合物を室温で２０分間攪拌した。無水カルボン酸カリウム（０．２５ｇ）、水（４ｍＬ）およびビニルボラン：ピリジン錯体を加え、次いで、混合物を１００℃で１時間加熱した。それを冷却し、水で希釈し、次いで、エーテルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、次いで、蒸発させ、乾燥させた。出発物質（４ｂ）がなお存在していたので、粗反応生成物を上記のとおり再度反応させ、さらに６時間加熱した。処理後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭで溶離し、白色固体（０．３５ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２０／２２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
調製６
【化３７】
2008502689.tif 000039
８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
ａ）（２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００ｇ，０．８０６モル）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，１６３ｍＬ，０．８０６モル）の溶液を４時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。濃縮して乾燥し、標記化合物（２３８ｇ，定量）を得た。
【０２２０】
（ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
蒸留器ヘッドおよび還流コンデンサー装着の２Ｌの３口フラスコ中、ダウサムＡ（Ｆｌｕｋａ，５００ｍＬ）を沸騰させた（２５０℃）。２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ，０．３４モル）を５分間にわたって少しずつ加えた。溶液をさらに１５分間加熱還流し、特定の溶媒を蒸留させておいた。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷中で１時間冷却し、次いで、茶色固体を濾過で取り出し、ヘキサンで洗浄し、次いで、減圧下にて乾燥し、標記化合物（６１．７２ｇ，７３％）を得た。
【０２２１】
（ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中の６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４．５７ｇ，３００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水浴中、効率的に攪拌した（室温前後に維持するために−大規模スケールの場合、軽い氷冷を必要としてもよい）。三臭化リン（３０．０ｍＬ，３１６ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴下して加え、次いで、さらに３０分間攪拌を続けた。水（１Ｌ）を加え、次いで、飽和カルボン酸ナトリウム溶液を加え、ｐＨ７にした。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、減圧下、五酸化リンにて乾燥し、標記化合物（８３．５６ｇ，９０％）を得た。
【０２２２】
（ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
２ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ，６００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８３５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３．５６ｇ，２６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ３０分間にわたって滴下して加えた。攪拌を一晩続け、その時点で、ＬＣ／ＭＳはけん化が完了したことを示した。２ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ６とし、次いで、ＴＨＦを減圧下で除去した。２ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ２とし、次いで、水（２５０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を氷中で徹底的に冷却した。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、乾燥し（初め、５０℃でロータリーエバポレータを用いて、次いで、５０℃で一晩、高減圧下にて）、標記化合物（７６．７ｇ，定量より若干多い）を得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
【０２２３】
（ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン
乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｇ，１７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（２２２．５ｍＬ，１．６０モル）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２６５ｍＬ，２．７７モル）およびアジ化ジフェニルホスホリル（４１．７５ｍＬ，１９４ｍｍｏｌ）で処理した。アルゴン下、１００℃で１時間反応物を攪拌し、次いで、室温に冷却し、次いで、低容量に濃縮した。酢酸エチルおよび過剰な水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を振盪し、次いで、若干の不溶性固体を濾過で取り出した。相を分け、次いで、有機相を水（２×）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮して乾燥し、不純物を伴う、４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（微量生成物）および（４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（主要生成物）の粗混合物を得た。
【０２２４】
さらに精製することなく、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。反応物を３時間攪拌し、次いで、濃縮し、乾燥した。残りをＣＨＣｌ３および飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。次いで、相を分け、水相をＣＨＣｌ３で抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、低容量に濃縮した。吸引濾過により固体を収集し、少量のＣＨＣｌ３で洗浄し、次いで、減圧下にて乾燥し、標記化合物の一回目の生成物（３１．１４ｇ）を得た。濾液をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中、３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、さらなる物質（２．９３ｇ，全量＝３４．０７ｇ，７６％）を得た。或いは、濾液を室温で一晩放置し、次いで、濾過し、標記化合物の二回目の生成物（２．５ｇ）を得た。
【０２２５】
（ｆ）テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジアゾニウム
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（２５．２ｇ，９９．２ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃に維持しながら、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１２．９ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少しずつ加えた（約２ｇずつ）。さらに１時間−５℃で反応を続け、その時点で、ＴＬＣ＊およびＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。吸引濾過によりオレンジ色固体を収集し、氷冷ＴＨＦで洗浄し、次いで、減圧下にて乾燥し、標記化合物（３１．４２ｇ，９０％）を得た。
【０２２６】
（ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
２Ｌのフラスコ＊中、デカリン（混合異性体，５００ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジアゾニウム（３１．４２ｇ，８９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８０℃まで加熱し、次いで、この温度で５分間保持した。混合物を冷却し、次いで、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ，溶液中に生成物を保持するように）で希釈し、次いで、得られた混合物を３０分間強力に攪拌し、黒色固体の副生成物を分解した。次いで、混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、次いで、そのカラムをＣＨＣｌ３で溶離して、デカリンを除去し、次いで、３％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶離して、標記化合物（９．１６ｇ，４０％）を得た。
【０２２７】
（ｈ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
ＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（２．０ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）、カルボン酸カリウム（１．０８ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（９０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，４，６−トリビニルシクロボラン−ピリジン錯体（０．９４ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間８５℃で攪拌した後、反応内容物を濃縮し、次いで、生成物をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、２５％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を低融点固体（１．４３ｇ，９０％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
調製７
【化３８】
2008502689.tif 000040
【０２２９】
４−エテニル−３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）キノリンの調製
ａ）３−フルオロ−４−ニトロフェニルメチルエーテル
アセトニトリル（５００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２５ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（２８ｍＬ）で処理した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、３０分後、トリメチルシリルジアゾメタンを滴下して加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、生成物を油状物として得た（２９．４ｇ，１００％）。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  １７２（ＭＨ＋）
【０２３０】
ｂ）２−フルオロ−４−（メトキシ）アニリン
エタノール（２００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロフェニルメチルエーテル（２８．１ｇ，１６４ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭担持パラジウムを用いて水素化した。反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒから濾過し、次いで、減圧下にて蒸発させ、生成物を油状物として得た（２２．８ｇ，９８％）；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  １４１（ＭＨ＋）
【０２３１】
ｃ）８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ダウサムＡ中、アルゴン流下にて、２−フルオロ−４−（メトキシ）アニリン（２２．８ｇ，１６２ｍｍｏｌ）および［（エチルオキシ）メチリデン］プロパン二酸ジエチル（３２．６ｍＬ）のアニリン混合物を加熱還流した。１５分後（この時点で、全エタノールは除去された）、混合物を冷却しておき、次いで、ペンタンで希釈した。沈殿物が形成し、これをペンタンでトリチュレートし、濾過し、次いで、減圧下にて乾燥し、生成物を油状物として得た（３３．０６ｇ，７７％）；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
ｄ）４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＭＦ（５６ｍｌ）中の８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（１２ｇ，４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化リン（４．５ｍｌ，４７ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下して加えた（わずかに発熱性）。氷浴を用いて反応物を１時間０℃に保持しておき、次いで、室温に温めておき、次いで、さらに２時間攪拌した。次いで、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウムの溶液を加え、ｐＨ７とした。反応混合物を１時間０℃で攪拌し、次いで、濾過した。沈殿物を水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥し、生成物を黄色固体として得た（１２．２ｇ，８２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ３２９（ＭＨ＋）
【０２３３】
ｅ）４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボン酸
テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中の４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル（１２．２ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水（７５ｍＬ）中の２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２７ｍＬ）を加えることにより希釈した。反応混合物を一晩室温で攪拌し、次いで、５Ｎの塩化水素の溶液を用いて、ｐＨ３に酸性化した。溶媒を減圧下で半分の容量まで蒸発させた。さらに５Ｎの塩化水素を加えることにより、反応混合物をｐＨ１に酸性化し、３０分間４℃に冷却し、次いで、濾過した。沈殿物を減圧下で乾燥し、生成物を白色固体として（１０．１ｇ，９０％）得た；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ３０１（ＭＨ＋）
【０２３４】
ｆ）［４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
ブタノール（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（８８ｍＬ）中の４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボン酸（７．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３０ｍＬ）、次いで、アジ化ジフェニルホスホリル（５．８ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）で処理した。アルゴン雰囲気下、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で半分の容量まで蒸発させた。強力攪拌しながら水（１００ｍＬ）を混合物に加えた。沈殿物が形成し、これを濾過し、次いで、減圧下で乾燥した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶離し、生成物を白色固体として得た（６．４ｇ，６９％）。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ３７２（ＭＨ＋）
【０２３５】
ｇ）４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリンアミン
［４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（６．４ｇ，１７．３ｍｍｏｌ））を、室温で２時間、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で処理し、次いで、蒸発、乾燥させた。残りを重炭酸ナトリウムで塩基性化した。沈殿物が形成し、これを濾過し、次いで、減圧下で乾燥し、生成物を白色固体として得た（４．７ｇ，１００％）。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２７２（ＭＨ＋）
【０２３６】
ｈ）テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−８−フルオロキノリン−３−イル−ジアゾニウム
エタノール／氷浴を用いて−９℃に冷却した無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリンアミン（３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１．４ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少しずつ加え、処理した。アルゴン雰囲気下、反応混合物を３０分間−２℃で攪拌した。沈殿物が形成し、これを濾過し、冷ＴＨＦで洗浄し、次いで、減圧下で一晩乾燥し、生成物を黄色固体として得た（３．２ｇ，７９％）。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ＋）
【０２３７】
ｉ）４−ブロモ−３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）キノリン
テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−８−フルオロキノリン−３−イル−ジアゾニウム（２．４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を熱デカリン（Ｄｅｃａｌｉｎ）（登録商標）（４５ｍＬ）に加えた。反応混合物を５分間１７０℃に維持した。冷デカリン（登録商標）（２０ｍＬ）を加え、次いで、氷浴を用いて反応混合物を冷却した。デカリン（登録商標）層をデカントし、暗色の残渣を取り出し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインおよび水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。処理した溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、デカリン（登録商標）層を４℃に冷却した。沈殿物（生成物）が形成し、これを濾過で取り出した。デカリンを濾過し、次いで、処理前に得た暗色の残渣を合わせ、次いで、クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶離し、さらに生成物を白色固体として得た（合計収率，０．７５ｇ，４２％）。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２７５（ＭＨ＋）
【０２３８】
ｊ）４−エテニル−３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）キノリン
アルゴン下、ＤＭＥ（２６ｍＬ）中の４−ブロモ−３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）キノリン（０．６３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、混合物を室温で２０分間攪拌した。無水カルボン酸カリウム（０．３２ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）およびビニルボラン：ピリジン錯体（Ｆ．ＫｅｒｉｎｓおよびＤ  Ｏ’Ｓｈｅａ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，４９６８−４９７１を参照のこと）（０．２２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を１００℃で２時間加熱した。それを冷却し、水で希釈し、次いで、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、蒸発させ、乾燥させた。処理後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中の１０％メタノールで溶離し、白色固体（０．４６ｇ，９０％）を得た。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋）
【０２３９】
調製８
【化３９】
2008502689.tif 000041
【０２４０】
（Ｓ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシランの調製
ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
メタノール（１０００ｍｌ）およびプロピオン酸メチル（４０ｍｌ，０．４４ｍｏｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ，０．４４ｍｏｌ）を４８時間攪拌し、次いで、蒸発し、次いで、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製し、次いで、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させた（４４．６ｇ，４８％）。
温ダウサムＡ（５０ｍｌ）中の不飽和エステル（１０．５ｇ，０．０５ｍｏｌ）を還流ダウサムＡに３分間にわたって加え、さらに２０分還流した後、混合物を冷却し、次いで、エーテルに注いだ。沈殿物を濾過し、標記化合物（６．２６ｇ，７０％）を得た。
【０２４１】
ｂ）ブロモメチル−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン
２，６−ルチジン（９．９４ｍｌ，０．０８６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ，０．００５７ｍｏｌ）を含むジクロロメタン中の４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン（１０ｇ，０．０５７ｍｏｌ）（２００ｍｌ）を氷中冷却し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５ｍｌ，０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発し、次いで、シリカ（ジクロロメタン）上で精製した。ＤＭＦ中の（２００ｍｌ）トリフレート（１３．２ｇ，０．０４４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍｌ，０．０８６ｍｏｌ）ブチルビニルエーテル（２２ｍｌ，０．１７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９７ｇ，０．００４４ｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．７７ｇ，０．００４４ｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱し、次いで、蒸発し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、黄色固体（１０．７ｇ，９５％）を得た。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）中に溶解し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４ｇ．０．０４２ｍｏｌ）で１時間処理した。次いで、蒸発し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、ケトン（１０．４２ｇ，９８％）を得た。
【０２４２】
ｃ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール
トルエン中のブロモメチル−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン（６．６ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（（＋）−ＤＩＰ−クロリド）（１２ｇ，０．０３７ｍｏｌ）で処理し、次いで、一晩攪拌し、次いで、ジエタノールアミン（１５ｇ，０．１４ｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を３時間攪拌し、濾過し、次いで、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により白色固体（４．７３ｇ，７３％）を得た。
【０２４３】
ｄ）（Ｒ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン
メタノール（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール（４．８ｇ，０．０１７ｍｏｌ）をカルボン酸カリウム（２．６ｇ，０．０１９ｍｏｌ）と共に１時間攪拌し、次いで、蒸発し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）に付し、固体（３．１４ｇ，９２％）（キラルＨＰＬＣにより、９１％のｅｅ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４４】
調製９
【化４０】
2008502689.tif 000042
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの調製
ＤＭＥ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（調製５ｂから）（５．０ｇ，１６．２３ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、ボロン酸トリビニル（１．９６ｇ，８．１ｍｍｏｌｅ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２３ｇ，１６．２３ｍｍｏｌｅ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ，０．１６ｍｍｏｌｅ）を加えた。Ｎ２下、９０℃で３時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカ（ヘキサン，ＥｔＯＡｃ，４：１）上で精製し、黄色油状物（２．４４ｇ，８１％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳ）１８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
調製１０
【化４１】
2008502689.tif 000043
【０２４６】
４−エテニル−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリンの調製
ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
コンデンサー装着の枝付きフラスコ中、ダウサムＡ（５００ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（４０ｇ，０．３２モル）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（６５ｍＬ，０．３２モル）の溶液を加熱還流し、次いで、全エタノールが留去されるまで加熱を続けた（約０．５時間）。溶液を冷却し、次いで、ペンタンを加え、粘着性沈殿物を得た。溶媒をデカントして除き、次いで、残りをさらなるペンタンで処理し、次いで、一晩放置しておいた。固体を濾過で取り出し、次いで、ペンタンで十分に洗浄し、標記化合物（６２．４ｇ；７８％，微量のダウサムＡを含む）を得た。
【０２４７】
ｂ）４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＰＢｒ３（６４．５ｇ，２２．５ｍＬ，０．２３９モル）を、ＤＭＦ（７５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５９ｇ，０．２３９モル）の氷冷攪拌懸濁液へ滴下して加えた；温度は３０分間１５〜２０℃に上昇し、次いで、約５℃に下降した（出発物質がかなり迅速に溶解し、次いで、新しい固体が析出した）。３時間後、固体を収集し、冷ＤＭＦ、ヘキサンおよび水で連続的に洗浄し、次いで、４０℃、減圧下で一晩乾燥し、標記化合物（４１ｇ，７８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３１０／３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
ｃ）４−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中に部分的に溶解した４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４１ｇ，０．１３２モル）を、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（１９８．４ｍＬ，０．３９６モル）を滴下して処理した。２４時間後、ＴＬＣ（２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、反応は完了した。混合物を５ＭのＨＣｌで中和し、次いで、減圧下でＴＨＦを除去した。残りを水中に溶解し、次いで、５ＭのＨＣｌで酸性化した。吸引下で固体生成物を収集し、水で十分に洗浄し、次いで、減圧下で乾燥し、標記化合物（３４ｇ，９１％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２８２／２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
ｄ）（４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸（３４ｇ，０．１２１モル）、トリエチルアミン（１４１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１８１ｍＬ）の溶液へ、アジ化ジフェニルホスホリル（３６．６ｇ，２８．６ｍＬ，０．１３３モル）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し（注意書きを参照のこと）、次いで、冷却し、次いで、濃縮した。残りをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、次いで、水で洗浄した（濾過により若干の不溶性物質を除去した）。水相をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１ｋｇ，１：１  エーテル／軽質石油エーテル）により、カルバマート（２２．７ｇ，５３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）＋，３５４／６．
さらにエーテルで溶離し、幾つかの混合フラクション、次いで、純粋な３−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシキノリン（２．０ｇ，６．５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）＋，２５４／６
【０２５０】
ｅ）３−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシキノリン
（４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．７ｇ，０．０６４３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。室温で３．５時間後、混合物を濃縮し、次いで、残りを水中に溶解した。溶液を水性炭酸ナトリウムで塩基性化した。沈殿物を濾過で取り出し、水で洗浄し、次いで、４０℃、減圧下で一晩乾燥し、標記化合物（１６．４６ｇ，１０１％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２５４／２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５１】
ｆ）テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−３−メトキシキノリン−３−イル−ジアゾニウム
３−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシキノリン（１８．４ｇ，０．０７２７モル）を乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液を−８℃に冷却した（ＥｔＯＨ−氷浴）。温度を−２℃未満に保ちながら、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（９．３４ｇ，０．０８モル）を１０分間にわたって少しずつ加えた。混合物を−５〜０℃で３０分間攪拌し、次いで、黄色沈殿物を濾過で取り出し、次いで、冷ＴＨＦおよびヘキサンで連続的に洗浄した。減圧下で乾燥し、標記化合物（１９．４ｇ，７６％）を不溶性オレンジ色−黄色固体として得た。
【０２５２】
ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン
デカヒドロナフタレンの十分に攪拌した溶液（混合異性体，１２０ｍＬ）を約１６７〜１７０℃（内部温度）に加熱し、次いで、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム塩（６．０ｇ）を３０秒にわたり少しずつ加え、その時点で、固体が黒色に変化した。直ぐに反応混合物を冷却し、次いで、デカヒドロナフタレンを濾過で取り出した。濾液をさらなる処理のために取っておいた。残りをジクロロメタン（３×）で抽出した。若干の不溶性物質が残存した。溶液を濃縮し、次いで、残りをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨＣｌ３）に付し、標記化合物（１．１ｇ）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｒｔ＝２．６５分。約４％のジブロモ不純物が存在した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３１６／３１８／３２０（Ｍ＋Ｈ）＋  ，Ｒｔ＝２．９４分。
【０２５３】
デカヒドロナフタレン溶液を過剰なエーテル性ＨＣｌで処理し、次いで、固体塩酸塩を収集し、次いで、ヘキサンで洗浄した。水性炭酸ナトリウムとの反応により、これを遊離塩基に変換し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。これによりさらなる標記化合物（０．８７ｇ；全収量＝１．９７ｇ，４５％）を得た。
【０２５４】
ｈ）４−エテニル−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン
アルゴン下、ＤＭＥ（２６ｍＬ）中の４−ブロモ−３，フルオロ−６−（メトキシ）キノリン（２．３ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、混合物を室温で２０分間攪拌した。無水カルボン酸カリウム（０．３２ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）およびビニルボラン：ピリジン錯体（Ｆ．ＫｅｒｉｎｓおよびＤ  Ｏ’Ｓｈｅａ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，４９６８−４９７１を参照のこと）（０．２２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を１００℃で２時間加熱した。それを冷却し、水で希釈し、次いで、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、蒸発させ、乾燥させた。処理後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中の１０％のメタノールで溶離し、白色固体（０．４４ｇ，９０％）を得た。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２０３（ＭＨ＋）
【０２５５】
調製１０ａ
【化４２】
2008502689.tif 000044
４−エテニル−６−（メチルオキシ）キノリンの調製
ａ）４−ブロモ−６−メトキシキノリン
室温で、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（１．２０ｇ，７０．５ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ＰＢｒ３（８．０ｍＬ，８４．６ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、次いで、生成物を濾過し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄し、高減圧下で乾燥後、標記化合物（１４．３ｇ，８７％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
ｂ）４−エテニル−６−（メチルオキシ）キノリン
ＤＭＥ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（５．０ｇ，１６．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ボロン酸トリビニル（１．９６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２３ｇ，１６．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、９０℃で３時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカ上（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）で精製し、標記化合物を黄色油状物として得た（２．４４ｇ，８１％）：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳ）１８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
調製１０ｂ
【化４３】
2008502689.tif 000045
４−エテニル−８−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリンの調製
ａ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
メタノール（１００ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミン（３．８０ｇ，２６．７ｍｍｏｌｅ）およびプロピオン酸メチル（２．３７ｍｌ，０．２６７モル）を７２時間室温で攪拌し、次いで、５０℃で２４時間加熱した。それを蒸発し、次いで、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製し、固体（１．６６ｇ）を得、その一部をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。温ダウサムＡ（５ｍｌ）中の不飽和エステル（０．９６ｇ）を３分間にわたって還流ダウサムＡ（１５ｍｌ）に加え、次いで、さらに２０分還流した後、混合物を冷却し、次いで、ジエチルエーテルに注いだ。沈殿物を濾過し、標記化合物（０．５０ｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
ｂ）１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）および２，６−ルチジン（０．４８ｍＬ）中の８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−オール（０．４８ｇ，２．４６ｍｍｏｌｅ）およびジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ）をトリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｃｉｄ）無水物（０．４８ｍｌ）で滴下処理し、次いで、混合物を室温で４時間攪拌した。それを飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し、蒸発し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、黄色固体（０．６９ｇ，８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
ｃ）４−エテニル−８−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ，３：１）中の１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、カルボン酸カリウム（１．２８ｇ，９．３ｍｍｏｌｅ）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（３５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、２，４，６−トリビニルシクロボラン−ピリジン錯体（４６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。３時間９０℃で攪拌した後、混合内容物を室温に冷却し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。エーテルフラクションを合わせ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、０〜１０％の酢酸エチル）により精製し、標記化合物を淡黄色固体（４２８ｍｇ，６５％）として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
調製１０Ｃ
【化４４】
2008502689.tif 000046
４−エテニル−６−フルオロ−５−（メチルオキシ）キノリンの調製
ａ）カルバミン酸４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル
０℃で、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２５ｇ，１３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．６，１５５モル）の溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（１４．８ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温とした。反応混合物を水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を減圧下で濃縮し、標記化合物（３２ｇ，９３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝２６３
【０２６１】
ｂ）カルボン酸４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニルエチル
１０℃で、濃硫酸（５５ｍＬ）中のカルバミン酸４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル（３２ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、発煙硝酸（８．５ｍＬ，１９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下にて蒸発させ、標記化合物（３５ｇ，９２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝３０９
【０２６２】
ｃ）４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェノール
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のカルボン酸４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニルエチル（３５ｇ，１１３ｍｍｏｌｅ）の溶液を重炭酸ナトリウム（１９ｇ，２２７ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。メタノールを減圧下で蒸発させた。水（５５ｍＬ）を残りに加え、次いで、６Ｎの塩化水素の溶液を加えることにより、水相をｐＨ＝５に酸性化した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下にて蒸発させ、標記化合物（２５ｇ，９３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝２３７
【０２６３】
ｄ）４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルエーテル
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェノール（２５ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の溶液をカルボン酸カリウム（２８．９ｇ，２１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１２．８ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で５時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。混合物を水および酢酸エチル間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下にて蒸発させ、生成物（２５．６ｇ，９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝２５１
【０２６４】
ｅ）２−ブロモ−４−フルオロ−（メチルオキシ）アニリン
４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルエーテル（２５．５ｇ，１０２ｍｍｏｌ）、酢酸（２５０ｍＬ）、エタノール（２５０ｍＬ）および鉄粉（２２．７ｇ，４０８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、カルボン酸カリウムを加えることにより中和し、次いで、セライトから濾過した。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下にて蒸発させ、標記化合物（１５ｇ，６７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝２２０
【０２６５】
ｆ）５−（｛［２−ブロモ−４−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
エタノール（７０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−（メチルオキシ）アニリン（１５ｇ，６８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１１．８ｇ，８２ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトホルマート（１３．６ｍＬ）の混合物を３時間還流した。冷却後、固体を濾過で取り出し、エタノールで洗浄し、次いで、風乾し、生成物（２３．３ｇ，９２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝３７４
【０２６６】
ｇ）８−ブロモ−６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ）−キニロン
中間体５−（｛［２−ブロモ−４−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１３ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を還流ダウサムＡ（４０ｍＬ）へ５分間にわたって徐々に加えた。さらに５分間還流した後、混合物を室温に冷却しておき、次いで、エーテルを加えた。生成物を濾過で取り出し、エーテルで徹底的に洗浄し、次いで、乾燥し、標記化合物（５．４ｇ，５７％）を金色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝２７３
【０２６７】
ｈ）６−フルオロ−５−（メトキシ）−４（１Ｈ）−キニリノン
ジオキサン／水（３００／１００ｍＬ）中の８−ブロモ−６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ）−キニロン（３．５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１Ｎの水酸化ナトリウムの溶液（１２．８ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）で処理した。活性炭担持パラジウムを用いて、溶液を水素化した。反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒから濾過し、臭化水素の溶液を加えることにより酸性化し、次いで、蒸発させ、乾燥させた。残りを水（３０ｍＬ）で処理し、濾過し、次いで、減圧下で乾燥し、生成物（３．０ｇ，６０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝１９４
【０２６８】
ｉ）４−ブロモ−５−フルオロ−６−メチルオキシ）キノリン
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の６−フルオロ−５−（メトキシ）−４（１Ｈ）−キニリノン（２ｇ，１０ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、三臭化リン（１．２ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下して加えた。反応物を室温に冷却しておき、次いで、氷水で希釈し、次いで、１時間攪拌し、次いで、さらなる水で希釈した。生成物を濾過し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥し、生成物（１．８ｇ，７１％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝２５７
【０２６９】
ｊ）４−エテニル−６−フルオロ−５−（メチルオキシ）キノリン
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ，３：１）中の４−ブロモ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン（０．８０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、カルボン酸カリウム（１．２８ｇ，９．３ｍｍｏｌｅ）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（３５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、２，４，６−トリビニルシクロボラン−ピリジン錯体（４６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。３時間９０℃で攪拌した後、混合内容物を室温に冷却し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。エーテルフラクションを合わせ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、０〜１０％の酢酸エチル）により精製し、標記化合物を淡黄色固体（０．４１ｇ，６５％）として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
調製１０ｄ
【化４５】
2008502689.tif 000047
９−クロロ−１０−ビニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
ａ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン
【化４６】
2008502689.tif 000048
【０２７１】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン（８０ｇ，５３０ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を濃硫酸（５０滴）で処理し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９４．２ｇ，５３０ｍｍｏｌ，１当量）を０．５時間にわたって加えた。添加後、混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、固体炭酸ナトリウム（１２ｇ，１１３ｍｍｏｌ，０．２１当量）で処理した。混合物を蒸発させ、次いで、残りをエーテルおよび水間で分配した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させ、油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶離し、油状物（１４１ｇ，９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３０（ＭＨ＋  ９１％）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ），６．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＣＮＨ２），６．３４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＣＢｒ），４．７９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），４．１６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，２×（ＣＨ２Ｏ））
【０２７２】
ｂ）５−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
【化４７】
2008502689.tif 000049
エタノール（７０ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン（１４．８ｇ，６４．３ｍｍｏｌ，１当量）、オルトギ酸トリエチル（１２．７ｃｍ３，７７．２ｍｍｏｌ，１．２当量）および２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸）（１１．１ｇ，７７．２ｍｍｏｌ，１．２当量）の混合物を加熱還流した。１時間後、混合物を室温に冷却しておき、次いで、濾過し、エタノール、次いで、エーテルで洗浄し、白色固体（２２．９ｇ，９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８４（ＭＨ＋  １００％）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＤＭＳＯ），１１．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２０，ＮＨ），８．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２，ＮＣＨ＝Ｃ），７．４９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＣＢｒ），７．２８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＣＮ），４．３０−４．２７（４Ｈ，ｍ，２×（ＣＨ２Ｏ）），１．６８（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｃ）
【０２７３】
ｃ）６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン
【化４８】
2008502689.tif 000050
５−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２２．９ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）を還流ダウサムＡ（登録商標）（４５ｍＬ）に３分間にわたって少しずつ加えた。さらに３分間還流した後、混合物を室温に冷却した。酢酸エチル／ヘキサン（１０ｍＬ／２０ｍＬ）を加え、次いで、黒色固体を濾過により単離した。この残りを熱メタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｋｅｉｓｅｌｇｕｈｒから濾過した。水（８００ｍＬ）を加え、次いで、混合物を５℃で一晩貯蔵した。濾過、次いで、乾燥し、淡黄色固体（１０．３ｇ，６１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，ＣＨＮＨＣ），７．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＣＢｒ），５．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０４，ＣＨ＝ＣＯ），４．２８−４．２７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ，２×（ＣＨ２Ｏ））．
【０２７４】
ｄ）２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン
【化４９】
2008502689.tif 000051
水／ジオキサン（１５０ｍＬ／８０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン（３．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で処理し、次いで、１０％の活性炭担持パラジウム（１．５ｇ）上で２０時間水素化した。混合物を濾過し、次いで、５Ｍの水性塩酸で酸性化した。約１００ｍＬに濃縮すると、固体が結晶化し始めた。混合物を５℃で一晩貯蔵した。濾過、次いで、乾燥し、淡黄色固体（２．８ｇ，１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０３（ＭＨ＋  ９２％）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ），１１．４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２，ＣＨＮＨＣ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２，ＣＨＣＯ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８，ＣＨＣＮ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２，ＣＨ＝ＣＯ），４．２６−４．２７（４Ｈ，ｍ，２×（ＣＨ２Ｏ））
【０２７５】
ｅ）９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オール
【化５０】
2008502689.tif 000052
酢酸（９５．９ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン（６．９３ｇ，３４．１ｍｍｏｌ，１当量）を超音波処理し、次いで、全て溶解するまで温め、次いで、それをＮ−クロロスクシンイミド（５．０１ｇ，３７．５ｍｍｏｌ，１．１当量）で処理し、次いで、混合物を３５℃で１８時間加熱し、冷却し、次いで、固体を収集し、次いで、酢酸で洗浄し、次いで、減圧下、４０℃で一晩乾燥し、白色固体（５．９３ｇ，７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３７（ＭＨ＋  ８４％）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２８，ＣＨＮＨＣ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＣＨＣＯ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，ＣＨＣＮ），４．２９−４．２５（４Ｈ，ｍ，２×（ＣＨ２Ｏ））
【０２７６】
ｆ）１０−ブロモ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
【化５１】
2008502689.tif 000053
乾燥ＤＭＦ（１６．７ｍＬ）中の９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オール（３．１２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を氷中冷却し、次いで、三臭化リン（４．７８ｍＬ）を滴下して加え、次いで、混合物を氷冷しながら３０分間攪拌し、次いで、室温に温めておき、次いで、さらに２時間攪拌した。それを氷中冷却し、次いで、炭酸ナトリウム溶液を加え、次いで、固体を収集し、水で十分に洗浄し、次いで、減圧下で乾燥し、淡黄色固体（３．５５ｇ，９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３００（ＭＨ＋  １００％）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），８．７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＮＨＣ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１２，ＣＨＣＯＣＨ２），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０８，ＣＨＣＮ），４．４３（４Ｈ，ｍ，２×（ＣＨ２Ｏ））
【０２７７】
ｇ）９−クロロ−１０−ビニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
【化５２】
2008502689.tif 000054
ＤＭＥ（４２５ｍＬ，アルゴン脱気した）中の１０−ブロモ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（１１．５ｇ，３８．４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、反応物をアルゴン下で２０分間攪拌した。水（１２２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（５．３２ｇ，３８．４ｍｍｏｌ，１当量）および２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体（２．４９ｇ，１５．４ｍｍｏｌ，０．４当量）を加え、次いで、混合物を１００℃で一晩加熱還流した。次いで、反応物を冷却し、生成物を水およびＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させ、乾燥させた。得られた固体をシリカに通過させ、淡黄色固体（５．５ｇ，５８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４７（ＭＨ＋  １００％）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ），８．６９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＮＨＣ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２，ＣＨＣＯ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，１２，ＣＣＨ＝Ｃ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，１，ＣＨ２＝ＣのシスＨ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，１，ＣＨ２＝ＣのトランスＨ），４．３７−４．３３９（４Ｈ，ｍ，２×（ＣＨ２Ｏ））
【０２７８】
調製１０ｅ
【化５３】
2008502689.tif 000055
１０−ビニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
ａ）１０−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オール（２．８ｇ）を氷中冷却し、次いで、三臭化リン（０．７ｍＬ）を滴下して加え、次いで、混合物を氷冷しながら３０分間攪拌し、次いで、室温に温めておき、次いで、さらに２時間攪拌した。それを氷中冷却し、次いで、炭酸ナトリウム溶液を加え、次いで、固体を収集し、水で十分に洗浄し、次いで、減圧下で乾燥し、淡黄色固体（１．６５ｇ，９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６７
【０２７９】
ｂ）１０−ビニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
トルエン（１５ｍＬ）中の１０−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（０．８ｇ，３８．４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液へ、ビニルトリブチルスズ（１．０５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７３ｍｇ）を加えた。反応物をアルゴン下、１８時間１３０℃で攪拌した。次いで、反応物を冷却し、次いで、蒸発させ、乾燥させた。得られた固体をシリカゲルに通過させ、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．５０ｇ，６４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１４
【０２８０】
調製１１
【化５４】
2008502689.tif 000056
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］−１，５−ナフチリジンの調製
（ａ）１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１，２−エタンジオール
氷浴中３０分間冷却したｔｅｒｔ−ブタノール／水（２００ｍＬ／２００ｍＬ）中のＡＤ−ミックスβ（５０ｇ）の溶液へ、８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（調製６）（８ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（７５ｇ）を加え、次いで、混合物をさらに３０分間攪拌した。それをジエチルエーテルで抽出し、次いで、クロロホルム中の１０％のメタノールで数回抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、所望の生成物を油状物として（８．９３ｇ，９６％）得た。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）；エナンチオマー過剰率＝４４％，キラル分析用ＨＰＬＣにより測定
【０２８１】
（ｂ）２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１，２−エタンジオール（１６．５ｇ，７１ｍｍｏｌ））、トリエチルアミン（１０ｍＬ）およびジブチルスズオキシド（３５０ｍｇ）の溶液へ、塩化トシル（１３．２ｇ）を加えた。３時間後、混合物を水／重炭酸ナトリウムで希釈し、次いで、クロロホルムで数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下にて蒸発させた。残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム中の２０〜３０％の酢酸エチルで溶離し、所望の生成物（２０．３ｇ，７５％）を得た。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８２】
（ｃ）７−フルオロ−２−（メトキシ）−８−（２−オキシラニル）−１，５−ナフチリジン
氷浴中冷却した無水メタノール（１６０ｍＬ）中の２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナート（１０．５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、カルボン酸カリウム（７．０３ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間冷却した後、混合物を室温でさらに１．７５時間攪拌した。次いで、それを水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下にて蒸発させた。残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン、クロロホルム、次いで、クロロホルム中の２０％の酢酸エチルで溶離し、標記生成物を油状物として（５．５５ｇ，９４％）得た。ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
調製１２
【化５５】
2008502689.tif 000057
７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドの調製
ａ）７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（６５０ｍｌ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１８．４ｍｌ）の溶液を氷冷し、次いで、水素化ナトリウム（油中６０％分散液の６．７８ｇ）で処理した。１時間後、６−アミノ−３，５−ジブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（５０ｇ）（Ｔ．Ｒ．ＫｅｌｌｙおよびＦ．Ｌａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，１９９６，４６２３−４６３３）を加え、次いで、混合物を１６時間室温で攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水（各２リットル）間で分配し、振盪し、分配し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび析出した固体を水で洗浄した（２×１リットル）。ＥｔＯＡｃを低容量に蒸発させ、固体を濾過し、水、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、乾燥した。濾液を分け、ＥｔＯＡｃを乾燥および蒸発させた。残りをＡｃＯＨ中で処理し、次いで、一晩１００℃に加熱し、次いで、蒸発させた。白色固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過で取り出し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。２バッチのエステルを合わせ、３３．３５ｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ２２３（［Ｍ−Ｈ］−，１００％）
【０２８４】
ｂ）７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（１．４４ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６７ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６０４ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）およびＭｅ４Ｓｎ（０．６６ｍＬ，４．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１００℃で３０分間加熱し、その時点で、反応はもはや進行していなかった。さらなる０．２５ｍＬのＭｅ４Ｓｎを加え、次いで、反応物をさらに４時間加熱した。冷却後、反応物をＤＣＭおよび水で希釈した。生成物をＤＣＭ中で抽出し、次いで、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。精製により、生成物（５００ｍｇ）を得た。
【０２８５】
ｃ）６−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（５４ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、−１０℃に冷却し、次いで、１．０ＭのＬｉＨ３ＢＮＭｅ２（０．４２ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を−１０℃で１時間維持し、次いで、６ＮのＨＣｌでクエンチした。反応溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次いで、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物（３０．３ｍｇ）をさらに精製することなく次工程に直接用いた。
【０２８６】
ｄ）７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド
ＭｅＣｌ２（２０ｍＬ）中の６−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（２９０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｎＯ２（１．２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間強力攪拌し、次いで、濾過し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。精製により、１７６ｍｇの所望のアルデヒドを得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
調製１３
【化５６】
2008502689.tif 000058
８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒドの調製
（ａ）３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
氷酢酸（２００ｍＬ）中のバニリン（３０．４０ｇ，０．２０ｍｏｌ）の溶液へ、氷酢酸（２０ｍＬ）中の臭素（４６．７９ｇ，０．２９ｍｏｌ）を１０℃で１時間にわたって加えた。さらなる酢酸（１００ｍＬ）を濃厚な（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）混合物へ加え、次いで、反応物を２４時間周囲温度で攪拌した。反応物を氷／水（３００ｍＬ）で希釈し；沈殿物を濾過し、次いで、水で十分に洗浄した。減圧乾燥後に淡ベージュ色固体（４０．６９ｇ，８９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３０．０．（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
（ｂ）３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の実施例（ａ）の化合物（１２．１ｇ，０．５２ｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍの三臭化ホウ素（２．２当量，１１５ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を０℃で２０分間、次いで、周囲温度で２．５時間攪拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、次いで、メタノールを徐々に加えることによりクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、次いで、加えたメタノールと共沸させることにより、ホウ酸トリメチルを除去した。減圧乾燥により、暗緑色−茶色固体（１１．５１ｇ，１００％）を得、これをさらに精製することなく用いた：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１７．２．（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
（ｃ）８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド
ＤＭＦ（２２０ｍＬ）中の実施例（ｃ）の化合物（１１．５ｇ，０．５２ｍｏｌ）の溶液へ、カルボン酸セシウム（５０．７ｇ，１．５６ｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで、１，２−ジブロモエタン（１２．７６ｇ，０．６８ｍｏｌ）を加えた。８０℃で４時間加熱した後、減圧下でＤＭＦを除去した。残りを水および酢酸エチル間で分配し、次いで、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、オフホワイト色固体（９．５７ｇ，７５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
（ｄ）８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（２４０ｍｇ，０．９８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＣＬ（１２６ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）、ＭｅＳｎ（０．１３７ｍＬ，０．９８７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣＬ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で１２時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、次いで、水性ＫＦ溶液で希釈した。得られた溶液をＤＣＭで数回抽出した。有機部分を合わせ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、１０〜４０％の酢酸エチル）で精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１４５ｍｇ，８３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
調製１４
【化５７】
2008502689.tif 000059
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒドの調製
−１５℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（３．３ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（１９．２ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１．６Ｍ）を滴下して加えた。−１５℃で１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ベンゾジオキサン−６−アルデヒド（５．０ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２０分後、別バッチのｎ−ＢｕＬｉ（５ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１．６Ｍ）を加え、次いで、３時間攪拌した。得られた溶液を−７２℃に冷却し、次いで、混合物をＭｅＩ（２５．９ｇ，１８２．５ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。−７２℃で３時間攪拌した後、混合物をＨＣｌ溶液（水中、１Ｍ）で希釈した。水相をジエチルエーテルで数回抽出した。有機フラクションを合わせ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、５〜４０％の酢酸エチル）で精製し、標記化合物をオフホワイト色化合物として得た（１．０ｇ，１８％）：％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
調製１５
【化５８】
2008502689.tif 000060
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒドの調製
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４（１Ｈ）−ピロン
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却したＤＭＦ（６５０ｍＬ）中のコウジ酸（５０ｇ，０．３５２ｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３９．５ｇ，０．３５２ｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、得られた懸濁液を１時間５〜１０℃で強力攪拌した（オーバーヘッドスターラー）。４−メトキシベンジルクロリドを滴下して加え、次いで、混合物を５０℃で３０時間、次いで、９０℃で５時間加熱し、その後、混合物を最小容量のＤＭＦに蒸発した。７５０ｍＬの蒸留水を加え、次いで、混合物を一晩冷蔵した。得られた固体を濾過により収集し、次いで、減圧下５０℃で乾燥し、生成物を淡茶色固体として得た（８５ｇ，６４％）；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９３】
ｂ）２−（ヒドロキシメチル）−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４（１Ｈ）−ピリジノン
エタノール（１０５ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４（１Ｈ）−ピロン（４０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水性濃アンモニア（２９５ｍＬ）を加え、次いで、１８時間還流した。混合物を冷却し、次いで、３時間冷蔵し、次いで、氷浴中４５分間冷却した。固体を濾過で取り出し、冷エタノール、その後、冷石油エーテルで洗浄し、次いで、減圧下で乾燥し、生成物を茶色固体として得た（２６．２１ｇ，６６％）。
【０２９４】
ｃ）酢酸［５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］メチル
ピリジン（１５０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４（１Ｈ）−ピリジノン（２６ｇ，０．１ｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却し、次いで、塩化アセチル（１０．４８ｍｌ，０．１４９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を攪拌し、次いで、室温に温めておき、次いで、６０℃で１８時間加熱した。ピリジンを減圧下で蒸発させ、次いで、残りを水（２５０ｍＬ）でトリチュレートし、氷浴中３０分間冷却した。形成した固体を濾過で取り出し、冷水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥し、生成物を固体として得た（１５．７ｇ，５０％）；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ３０４（ＭＨ＋）
【０２９５】
ｄ）酢酸（５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチル
酢酸［５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］メチル（２５ｇ，８２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（６００ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（２３ｍＬ，１６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２１ｍＬ，１２３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで、反応物を室温で一晩攪拌しておいた。反応物を水に注ぎ、有機相を収集し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の１０〜２０％の酢酸エチルで溶離した。生成物を含むフラクションを合わせ、次いで、乾燥し、生成物を固体として得た（２４．９５ｇ，７０％）；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４３６（ＭＨ＋）
【０２９６】
ｅ）酢酸［４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−ピリジニル］メチル
無水トルエン中の酢酸（５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチル（１０ｇ，２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、（Ｒ）−（＋）−２，２ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（３１２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、その後、酢酸パラジウム（１０３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウム２−メチル−２−プロパンチオラートを加え、系を再度脱気し、次いで、反応混合物をアルゴン雰囲気下、６０℃で３時間、次いで、７０℃でさらに１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、次いで、濾過液を減圧下で蒸発させた。残りを酢酸エチルおよび水間で分配した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下にて蒸発させた。残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の２０〜３５％の酢酸エチルで溶離し、生成物を油状物として得た（９．１ｇ，１００％）；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ３７６（ＭＨ＋）
【０２９７】
ｆ）酢酸｛４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−５−ヒドロキシ−２−ピリジニル｝メチル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の酢酸［４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−ピリジニル］メチル（９ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルシラン（３．８６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間攪拌し、その後、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残りをジクロロメタン中で処理し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の１０％〜３０％の酢酸エチルで溶離し、生成物を油状物として得た（５．１ｇ，８３％）；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２５６（ＭＨ＋）
【０２９８】
ｇ）６−（ヒドロキシメチル）−４−メルカプト−３−ピリジノール
酢酸｛４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−５−ヒドロキシ−２−ピリジニル｝メチル（２．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ中に溶解し、次いで、混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残りをジエチルエーテルでトリチュレートし、生成物を固体として得た（１．３５ｇ，８８％）；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  １５８（ＭＨ＋）
【０２９９】
ｈ）［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−メタノール
無水ＤＭＦ中の６−（ヒドロキシメチル）−４−メルカプト−３−ピリジノール（５００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルボン酸カリウムを加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで、ジブロモメタン（０．４４ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、次いで、残りをジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨおよび水間で分配した。水相をジクロロメタン中の５％のメタノールで数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下にて蒸発させた。残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の３〜５％のメタノールで溶離し、生成物を固体として得た（３８１ｍｇ，７０％）；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  １７０（ＭＨ＋）
【０３００】
ｉ）［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、室温で、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−メタノール（０．９２ｇ，５．４４ｍｍｏｌｅ）を酸化マンガン（ＩＶ）（３．８３ｇ，４４ｍｍｏｌｅ）で処理し、アルデヒド（５６７ｍｇ，６２％）を固体として得た；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  １６８（ＭＨ＋）
【０３０１】
調製１６
【化５９】
2008502689.tif 000061
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ，０．１４３モル）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、次いで、メタノール中の２５％のナトリウムメトキシド（３３ｍＬ，０．１３モル）の溶液を室温で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、次いで、臭素（７．２ｍＬ，０．１４モル）を徐々に加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、物質（３０ｇ，９６％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０２】
ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（３０ｇ，０．１４モル）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁し、次いで、カルボン酸カリウム（３９ｇ，０．２８モル）を加え、次いで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を１０時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏで希釈した。吸引濾過により沈殿物を除去し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、物質（３８ｇ，８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０３】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル（３８ｇ，０．１２５モル）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、鉄粉（２０ｇ，０．３６モル）を加えた。混合物を機械的に攪拌し、次いで、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルパッドから濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、残りをＭｅＯＨから再結晶した（１５ｇ，５２％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌｅ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ，２６．３ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のカルボン酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。反応物をアルゴン下で一晩加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、減圧下で濃縮した。固体の残りをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製し、固体（２．５ｇ，３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０５】
ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液を−７８℃に冷却した。淡青色が現れるまで、攪拌しながら、溶液にオゾンを通気し、次いで、１５分間溶液に酸素を通気することにより、過剰なオゾンを除去した。ジメチルスルフィド（１．７６ｍＬ，２４ｍｍｏｌｅ）を溶液に加え、次いで、反応物を−７８℃で３時間、次いで、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、次いで、残りをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。収集した固体をさらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、乾燥し、固体（７００ｍｇ，８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０６】
調製１７
【化６０】
2008502689.tif 000062
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒドの調製
ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（Ｄ．Ｅｒｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２９，８９３の方法によりコウジ酸から調製）（９．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）、水性濃（８８０）アンモニア（１００ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却しておき、次いで、濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、次いで、減圧下で乾燥した（５．９ｇ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２３２（ＭＨ＋）
【０３０７】
ｂ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
水酸化ナトリウム（１７ｍｍｏｌ）を含む水中（２２０ｍＬ）の５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の溶液を１０％の活性炭担持パラジウム（１ｇ）上で４時間水素化した。混合物を濾過し、次いで、蒸発させ、白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解し、次いで、カルボン酸カリウム（２．９ｇ）および１，２−ジブロモエタン（０．６ｍＬ，７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却した混合物をシリカ上で蒸発させ、次いで、クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル中の１０〜３０％のメタノールで溶離し、白色固体（２５０ｍｇ，２１％）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １６８（ＭＨ＋）
【０３０８】
ｃ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール（２５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を二酸化マンガン（６５０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）で処理した。３日後、混合物を濾過し、次いで、蒸発させ、白色固体（１５０ｍｇ，６１％）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １６６（ＭＨ＋）
【０３０９】
調製１８
【化６１】
2008502689.tif 000063
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍＬ）の溶液を氷冷し、次いで、水素化ナトリウム（油中６０％分散液の５４０ｍｇ）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（Ｔ．Ｒ．ＫｅｌｌｙおよびＦ．Ｌａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，１９９６，４６２３−４６３３）を加え、次いで、混合物を１６時間室温で攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水で洗浄し（３×３００ｍＬ）、乾燥し、次いで、蒸発させ、約１０ｍＬにした。白色固体を濾過で取り出し、次いで、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、エステル（０．９５ｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ２２３（［Ｍ−Ｈ］−，１００％）．
【０３１０】
ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ）の溶液を、０．５ＭのＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）を２時間にわたって滴下することで処理し、次いで、一晩攪拌した。約３ｍｌに蒸発した後、水（５ｍＬ）を加え、次いで、２ＭのＨＣｌを加えてｐＨ４とした。沈殿した固体を濾過で取り出し、少量の水で洗浄し、次いで、減圧下にて乾燥し、固体（６３６ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ２０９（［Ｍ−Ｈ］−，５％），１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，１００％）．
【０３１１】
ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
ＴＨＦ（２４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３９６ｍＬ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）の溶液を−１０℃に冷却し、次いで、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍｌ）を加えた。２０分後、懸濁液をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒから濾過して、水（８ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の氷冷溶液へ加え、混合物を３０分間攪拌し、次いで、希ＨＣｌでｐＨ７に還元した。溶媒を蒸発し、次いで、残りを水中でトリチュレートした。生成物を濾過し、次いで、減圧下にて乾燥し、白色固体（３４６ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  １９５（［Ｍ−Ｈ］−，５０％），１６５（１００％）
【０３１２】
ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン（３３０ｍｇ）の溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、次いで、室温で攪拌した。さらなる二酸化マンガンを１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に加えた。合計２０時間後、混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒから濾過し、次いで、濾液を蒸発した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、次いで、収集し、固体（１８０ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  １９５（［Ｍ−Ｈ］−，９５％），１６５（１００％）
【０３１３】
調製１９
【化６２】
2008502689.tif 000064
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸の調製
この酸は、ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）中のオキソン（ペルオキシ一硫酸カリウム）（３．１ｇ）で酸化することにより、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（８９０ｍｇ）から調製した。室温で１．５時間後、水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで、減圧下で乾燥し、酸を白色固体として得た（７５０ｍｇ，７７％）。
【０３１４】
調製１９ａ
【化６３】
2008502689.tif 000065
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸の調製
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ，０．１４３モル）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、次いで、室温で、メタノール（３３ｍＬ，０．１３モル）中の２５％のナトリウムメトキシドの溶液を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、次いで、臭素（７．２ｍＬ，０．１４モル）を徐々に加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、物質（３０ｇ，９６％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（３０ｇ，０．１４モル）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁し、次いで、カルボン酸カリウム（３９ｇ，０．２８モル）、次いで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を１０時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を吸引濾過により除去し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、物質（３８ｇ，８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１６】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル（３８ｇ，０．１２５モル）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、鉄粉（２０ｇ，０．３６モル）を加えた。混合物を機械的に攪拌し、次いで、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルパッドから濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、残りをＭｅＯＨから再結晶化した（１５ｇ，５２％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１７】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌｅ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ，２６．３ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のカルボン酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。反応物をアルゴン下で一晩加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、減圧下で濃縮した。固体の残りをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製し、固体（２．５ｇ，３８％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１８】
ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液を−７８℃に冷却した。淡青色が現れるまで、攪拌しながら、溶液にオゾンを通気し、次いで、溶液に酸素を１５分間通気することにより、過剰なオゾンを除去した。ジメチルスルフィド（１．７６ｍＬ，２４ｍｍｏｌｅ）を溶液に加え、次いで、−７８℃で３時間、次いで、室温で一晩反応物を攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、残りをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。収集した固体をさらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、乾燥し、固体（７００ｍｇ，８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
ｆ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸
この酸は、ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）中のオキソン（ペルオキシ一硫酸カリウム）（３．７ｇ）で酸化することにより、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（９００ｍｇ）から調製した。室温で１．５時間後、水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで、減圧下で乾燥し、酸をオフホワイト色固体として得た（６８７ｍｇ，７０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  １９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）
【０３２０】
調製１９ｂ
【化６４】
2008502689.tif 000066
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホニルクロリドの調製
クロロスルホン酸（２２ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液へ、ベンゾチアジノン（６ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。暗青色溶液を２５℃で１時間温め、次いで、４５℃で２時間加熱した。冷却後、溶液を氷−水に加え、白色沈殿を形成した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ／ヘキサンで洗浄し、次いで、乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（８．４６ｇ，８８％）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２１】
調製２０
【化６５】
2008502689.tif 000067
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
ａ）６−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン下、アセトニトリル（３４０ｍＬ）中の６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（１９．８ｇ）（Ｔ．Ｒ．ＫｅｌｌｙおよびＦ．Ｌａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，１９９６，４６２３−４６３３）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（３４．３ｇ）の混合物を、４０℃で１時間、６０℃で１時間、次いで、８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水（各５００ｍＬ）間で分配した後、水性フラクションをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させた。クロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％、次いで、３０％のＥｔＯＡｃ）により所要のエステル（２．０９ｇ）から様々な副生成物を分離した；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２４９および２５１（ＭＨ＋，１００％）
【０３２２】
ｂ）６−アミノ−５−エトキシカルボニルメチルチオ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメルカプト酢酸エチルの溶液（１．１５ｍＬ）をアルゴン下で氷冷し、水素化ナトリウム（油中６０％分散液の４２０ｍｇ）で処理し、次いで、全て溶解するまで攪拌した（約１時間）。エステル（３０８ａ）（２．４８ｇ）を加え、混合物を室温に温めておき、次いで、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、溶液を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、次いで、蒸発させた。残りをクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０、次いで、４０％のＥｔＯＡｃ）に付し、生成物を油状物として得た（１．７ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２８９（ＭＨ＋，１００％）
【０３２３】
ｃ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
酢酸（１００ｍＬ）中のフルオロピリジン（１３ｂ）（１．７ｇ）の溶液を１１０℃で一晩加熱し、蒸発し、次いで、減圧下にて乾燥し、生成物を白色固体として得た（１．５５ｇ，０．３３当量の酢酸を含む）；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２４３（ＭＨ＋，８５％），２１１（１００％）
【０３２４】
ｄ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
この化合物を、調製９ｂの方法により、７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルから調製した（８６％）。
【０３２５】
ｅ）７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
この化合物を、調製９ｃの方法により、７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸から調製した（７３％）；ＭＳ（−ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２１３（［Ｍ−Ｈ］−，１００％）
【０３２６】
ｆ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
７−フルオロ−ピリドチアジノン（１３ｅ）（９７１ｍｇ）、二酸化マンガン（３．７２ｇ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）の混合物をアルゴン下６０℃で２０時間加熱した。ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒから濾過し、次いで、溶媒を蒸発させ、固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３でトリチュレートし、次いで、収集した（６０８ｍｇ）；ＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２１３（ＭＨ＋，１００％）．
【０３２７】
調製２１
【化６６】
2008502689.tif 000068
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボアルデヒドの調製
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ，０．１４３モル）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、次いで、メタノール（３３ｍＬ，０．１３モル）中の２５％のナトリウムメトキシドの溶液を室温で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、次いで、臭素（７．２ｍＬ，０．１４モル）を徐々に加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、物質（３０ｇ，９６％）を得、これをさらに精製することなく用いた．
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
ヒドロキシピリジン（３０ｇ，０．１４モル）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁し、次いで、カルボン酸カリウム（３９ｇ，０．２８モル）、次いで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を１０時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を吸引濾過により除去し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、物質（３８ｇ，８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ニトロピリジン（３８ｇ，０．１２５モル）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、鉄粉（２０ｇ，０．３６モル）を加えた。混合物を機械的に攪拌し、次いで、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルパッドから濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、残りをＭｅＯＨから再結晶した（１５ｇ，５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ブロモピリジン（１０ｃ）（６．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌｅ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ，２６．３ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のカルボン酸カリウムの溶液（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物をアルゴン下で一晩加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧下で濃縮した。固体の残りをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製し、固体（２．５ｇ，３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
ピリジン（１０ｄ）（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液を−７８℃に冷却した。淡青色が生じるまで、攪拌しながら、溶液にオゾンを通気し、次いで、溶液に酸素を１５分間通気することにより、過剰なオゾンを除去した。ジメチルスルフィド（１．７６ｍＬ，２４ｍｍｏｌｅ）を溶液に加え、次いで、反応物を−７８℃で３時間、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、残りをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。収集した固体をさらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、乾燥し、固体（７００ｍｇ，８２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
ｆ）６−ブロモ−７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２０ｇ，８７．７ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（１７５ｍＬ）中に溶解し、次いで、氷浴中で冷却した。次いで、塩素ガスを４５分間徐々に通気し、次いで、飽和溶液を氷浴中２時間攪拌した。混合物を窒素でパージし、次いで、攪拌しながら、および温度が＜１５℃であることを確認しながら、１００ｇのＮａ２ＳＯ３を含有する１Ｌの氷水に徐々に加えた。３０分間攪拌した後、生成物を濾過し、水で徹底的に洗浄し、次いで、乾燥し、（２２．５ｇ，９８％）の白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７６（２Ｈ，ｓ，），７．７８（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）
【０３３３】
ｇ）７−クロロ−６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２２ｇ，８３．７ｍｍｏｌｅ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（１７．３３ｇ，１１７ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．９ｇ，２モル％）を加え、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中の炭酸水素カリウム（２１ｇ，２１０ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。反応物をアルゴン下で一晩加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧下で濃縮した。残りをクロロホルム（１２０ｍＬ）中でスラリーにし、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した生成物を濾過により収集し、次いで、エーテルで洗浄し、生成物（１６．４ｇ，６８％）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７１（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．７４（４Ｈ，ｍ），１１．６（１Ｈ，ｓ）
【０３３４】
ｈ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
７−クロロ−６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（８．０ｇ，２７．９ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物中に溶解し、次いで、溶液を−７８℃に冷却した。攪拌しながら４５分間溶液にオゾンを通気し、次いで、溶液に３０分間酸素を通気することにより、過剰なオゾンを除去した。ジメチルスルフィド（２１ｍＬ，２７９ｍｍｏｌｅ）を溶液に加え、次いで、反応物を−７８℃で３時間、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、残りをＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）でトリチュレートした。収集した固体をさらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、乾燥し、白色固体（４ｇ，６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．８６（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）；１０．０５（１Ｈ，ｓ），１１．８４（１Ｈ，ｓ）
【０３３５】
調製２２
【化６７】
2008502689.tif 000069
７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒドの調製
７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒドは、ジクロロメチルメチルエーテルおよび四塩化チタンの反応により、６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンから調製した［Ｖ．Ｄａｕｋａｓら，Ｃｈｅｍｉｊａ，１９９９，１０（１），５９］：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  １５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
調製２３
【化６８】
2008502689.tif 000070
［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］カルバミン酸フェニルメチルの調製
ａ）（３Ｓ）−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（３．０ｇ，１４．９８ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、トリエチルアミン（２．５ｍＬ，１７．９４ｍｍｏｌｅ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（４．４６ｇ，１７．９０ｍｍｏｌｅ）を加えた。１８時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中に再溶解した。有機溶液をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。残存する残りをシリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（４．４６ｇ，９１％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３７】
ｂ）［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］カルバミン酸フェニルメチル
室温で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの溶液へＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（２．９３ｇ，９４％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
調製２４
【化６９】
2008502689.tif 000071
（±）−｛［シス−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチルの調製
ａ）（±）−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７０】
2008502689.tif 000072
【０３３９】
トルエン（３００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０．０ｇ，５９．１ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、パラホルムアルデヒド（８．８７ｇ，２９５．５ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩（１３．９２ｇ，８８．６５ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１２．４ｍＬ，８８．６５ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１（２００ｍＬ）中に再溶解し、次いで、濾過した。有機溶液を濃縮し、次いで、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）上で精製し、標記化合物（１５．２７ｇ，８５％）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
ｂ）（±）−シス−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７１】
2008502689.tif 000073
Ｐａｒｒ社製フラスコ中、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４．０ｇ，４６．０ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（約４００ｍｇ）を加えた。５０ｐｓｉのＨ２下、反応内容物を一晩室温で振盪した。反応内容物をセライト（登録商標）（ＭｅＯＨ）から濾過し、次いで、濃縮し、標記化合物（１０．０ｇ，９９％）を低融点白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
ｃ）（±）−シス−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７２】
2008502689.tif 000074
室温で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（±）−シス−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０．０ｇ，４６．０ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（８．４ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌｅ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１４．９５ｇ，６０．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。１８時間後、ＤＭＦを減圧下にて除去し、次いで、残りをシリカ（２５〜５０％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）上で精製し、白色泡沫体として標記化合物（１５．３ｇ，９５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋；および少量のＮ−メチル化副生成物［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（メチル｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル］（０．３３ｇ，２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３４２】
調製用キラルカラムクロマトグラフィーにより、標記のラセミ化合物をそのキラル成分へ分割した。次いで、第１に溶出したエナンチオマー（Ｅ１，［α］Ｄ＝＋１７．７°，ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）および第２に溶出したエナンチオマー（Ｅ２，［α］Ｄ＝−１６．７°，ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）を直接用いた（以下を参照のこと）。
【化７３】
2008502689.tif 000075
（３Ｓ，４Ｓ）＝（Ｅ１）−エナンチオマー
【化７４】
2008502689.tif 000076
（３Ｒ，４Ｒ）＝（Ｅ２）−エナンチオマー
上記中間体の絶対立体化学を振動円二色性により測定した。
【０３４３】
ｄ）（±）−｛［シス−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル
【化７５】
2008502689.tif 000077
室温で、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（±）−シス−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５．３ｇ，４３．７ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、残りを３時間高減圧下に放置した。残りをＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、室温で強力攪拌しながら、ＭＰ−カーボネート樹脂（１７５ｍｍｏｌｅ，６５ｇ）を加えた。４時間後、焼結ガラス製（ｓｃｉｎｔｅｒｅｄ−ｇｌａｓｓ）漏斗から反応内容物を濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（１０．３８ｇ，９５％）を白色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例】
【０３４４】
実施例１
【化７６】
2008502689.tif 000078
【０３４５】
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）（３Ｓ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（２．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌｅ）および無水トリフルオロ酢酸（１．３９ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で３時間後、反応内容物を減圧下にて濃縮した。シリカ（ＥｔＯＡｃ）上で精製することにより、標記化合物（２．９６ｇ，９９％）をオフホワイト色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．９６ｇ，１０．０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応内容物を減圧下にて濃縮した。残存する残りを（ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ，１０：１）中に溶解し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を分け、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下での濃縮により、標記化合物（１．８６ｇ，９５％）を黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  １９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
ｃ）［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸エチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド（１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１．４１ｇ，７．６５ｍｍｏｌｅ）を加えた。１００℃で２４時間後、反応内容物を減圧下にて濃縮し、次いで、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（１．４２ｇ，７３％）を黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４８】
ｄ）［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン
室温で、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸エチル（０．８０ｇ，２．０９ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、カルボン酸カリウム（１．４４ｇ，１０．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。１８時間後、反応内容物を減圧下で濃縮し、次いで、セライト（ＥｔＯＨ）から濾過し、標記化合物（０．５９ｇ，９９％）を淡茶色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
ｅ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（０．２２ｇ，０．７７ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．１５ｇ，０．７７ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、室温で、ＮａＢＨ４（０．０３ｇ，０．８５ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、シリカゲル（５ｇ）を反応溶液に加え、次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、乾燥固体とした。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（０．２５ｇ，７０％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３５０】
実施例２
【化７７】
2008502689.tif 000079
６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（０．３０ｇ，１．０ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例１の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．３３ｇ，７０％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３５１】
実施例３
【化７８】
2008502689.tif 000080
（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの調製
【０３５２】
ａ）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］カルバミン酸フェニルメチル（１２７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．１０ｇ，０．４９ｍｍｏｌｅ）を加えた。１００℃で２４時間後、反応内容物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（０．１６ｇ，７７％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
ｂ）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル（０．１３ｇ，０．２９ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加えた。反応内容物をＨ２のバルーン下に放置し、次いで、１８時間攪拌した。反応内容物をセライト（ＭｅＯＨ）から濾過し、次いで、減圧下にて濃縮し、標記化合物（６６ｍｇ，７６％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
ｃ）（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（６６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（３７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、室温で、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、シリカゲル（５ｇ）を反応溶液に加え、次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、乾燥固体とした。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（５８ｍｇ，６０％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３５５】
実施例４
【化７９】
2008502689.tif 000081
【０３５６】
［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（５７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（７４ｍｇ，５０％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，２Ｈ），２．３０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３５７】
実施例５
【化８０】
2008502689.tif 000082
（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（４５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（５０ｍｇ，４０％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３５８】
実施例６
【化８１】
2008502689.tif 000083
６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．１５ｇ，０．７８ｍｍｏｌｅ）を、ならびに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに［（（３Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（０．２５ｇ，０．７８ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（３７５ｍｇ，７５％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８１（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５００（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３５９】
実施例７
【化８２】
2008502689.tif 000084
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（３４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌｅ）を、ならびに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（５３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（３８ｍｇ，４５％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３６０】
実施例８
【化８３】
2008502689.tif 000085
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（２８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌｅ）を、ならびに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（４８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（４２ｍｇ，５７％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３６１】
実施例９
【化８４】
2008502689.tif 000086
７−クロロ−６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（１７０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌｅ）を、ならびに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−ナフチリジル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（２４０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（２５０ｍｇ，６４％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３６２】
実施例１０
【化８５】
2008502689.tif 000087
７−フルオロ−６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボアルデヒド（１６５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌｅ）を、ならびに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−ナフチリジル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（２４０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（２４０ｍｇ，６２％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．９２（ｍ，７Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３６３】
実施例１１
【化８６】
2008502689.tif 000088
５−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリルの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒドの代わりに５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（８５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（０．１７ｇ，７０％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３６４】
実施例１２
【化８７】
2008502689.tif 000089
（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（１８８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（２２３ｍｇ，８２％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），６．７３（２Ｈ，ｄ），４．５６（２Ｈ，ｔ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ），３．１９（２Ｈ，ｔ），２．９２（２１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．５１（１Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３６５】
実施例１３
【化８８】
2008502689.tif 000090
６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−３−キノリンカルボニトリルの調製
［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに４−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（１０ｍｇ，６０％）を淡黄色固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，１Ｈ），２．４−２．６（ｍ，１Ｈ），１．９−２．１（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３６６】
実施例１４
【化８９】
2008502689.tif 000091
６−（メチルオキシ）−４−［２−（（３Ｓ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−３−キノリンカルボニトリルの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、ならびに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに４−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（１００ｍｇ，７５％）を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）），８．０（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，１Ｈ），２．４−２．６（ｍ，１Ｈ），１．９−２．１（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の塩酸塩を得た。
【０３６７】
実施例１５
【化９０】
2008502689.tif 000092
６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−３−キノリンカルボニトリルの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（５５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、ならびに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに４−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（１００ｍｇ，３３％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９−３．１（ｍ，１Ｈ），２．４−２．６（ｍ，１Ｈ），１．９−２．１（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の塩酸塩を得た。
【０３６８】
実施例１６
【化９１】
2008502689.tif 000093
６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの調製
［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに４−エテニル−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（６２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（２０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２９，（Ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８（Ｍ，１Ｈ），２．６１（Ｍ，１Ｈ），２．５８（Ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３６９】
実施例１７
【化９２】
2008502689.tif 000094
１−（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−［（５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］メタンアミンの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（４４ｍｇ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（６３ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３０，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７（Ｍ，２Ｈ），２．５８（Ｍ，１Ｈ），２．５６（Ｍ，２Ｈ），２．３０（Ｍ，２Ｈ），２．１２（Ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３７０】
実施例１８
【化９３】
2008502689.tif 000095
１−（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−［（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］メタンアミンの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（３７ｍｇ）を用いることを除き本質的に実施例３の方法に従って調製した。標記化合物（５１ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７（Ｍ，２Ｈ），２．５４（Ｍ，１Ｈ），２．５４（Ｍ，２Ｈ），２．２９（Ｍ，２Ｈ），２．１１（Ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３７１】
実施例１９
【化９４】
2008502689.tif 000096
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【０３７２】
ａ）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル
【化９５】
2008502689.tif 000097
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−クロロ−８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１．６８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］カルバミン酸塩酸フェニルメチル（２．１ｇ，７．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ））を加えた。反応物を１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却し、粗反応混合物を直接シリカゲルカラムに加え、次いで、精製し、淡茶色油状物（１．３ｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７３】
ｂ）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン
【化９６】
2008502689.tif 000098
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液を４０％のＫＯＨ（１５ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００℃で３時間加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、次いで、残りを水で処理した。生成物をＣＨＣｌ３中で抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、次いで、濾過した。シリカゲル精製により、生成物を淡茶色油状物として（０．３６ｇ，５１％）得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７４】
ｃ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化９７】
2008502689.tif 000099
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（６７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）ならびに少量のＮａ２ＳＯ４およびＮａＨＣＯ３を加えた。室温で２４時間後、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、シリカゲル（５ｇ）を反応溶液に加え、次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、乾燥固体とした。シリカゲル上での精製により、標記化合物を淡黄色固体として（１５ｍｇ，９．４％）得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９９／５０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．９−３．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の３当量の４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の塩酸塩を得た。
【０３７５】
実施例２０
【化９８】
2008502689.tif 000100
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（６１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例１９の方法に従って調製した。標記化合物（１５０ｍｇ，９２％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８３／４８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），４．２（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の塩酸塩を得た。
【０３７６】
実施例２１
【化９９】
2008502689.tif 000101
［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（５７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例１９の方法に従って調製した。標記化合物（１４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４７２／４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｓ，２Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の塩酸塩を得た。
【０３７７】
実施例２２
【化１００】
2008502689.tif 000102
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）（３Ｓ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４１ｇ，２．０７ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（０．３６ｇ，２．０７ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、室温で、ＮａＢＨ４（７９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、シリカゲル（５ｇ）を反応溶液に加え、次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、乾燥固体とした。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（０．４０ｇ，５３％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７８】
ｂ）６−（｛［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４０ｇ，１．１０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ，ジオキサン中の４Ｍ）を加えた。室温で３時間後、懸濁液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（２８２ｍｇ，９８％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７９】
ｃ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８−エテニル−４，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．２７ｇ，１．１０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、６−（｛［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．２９ｇ，１．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。９０℃で２４時間後、反応内容物をシリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（９６ｍｇ，１８％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．８２（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３８０】
実施例２３
【化１０１】
2008502689.tif 000103
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
６−（｛［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの代わりに６−（｛［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（２６６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例２２の方法に従って調製した。標記化合物（２２０ｍｇ，４６％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｍ２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８１（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３８１】
実施例２４
【化１０２】
2008502689.tif 000104
［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミンの調製
８−エテニル−４，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１１０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌｅ）を、ならびに６−（｛［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの代わりに（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アミン（６８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例２２の方法に従って調製した。標記化合物（５６ｍｇ，４４％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３８２】
実施例２５
【化１０３】
2008502689.tif 000105
７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
８−エテニル−４，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌｅ）を、ならびに６−（｛［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの代わりに７−クロロ−６−（｛［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例２２の方法に従って調製した。標記化合物（３１ｍｇ，４％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３８３】
実施例２６
【化１０４】
2008502689.tif 000106
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
８−エテニル−４，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１４３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例２２の方法に従って調製した。標記化合物（３２ｍｇ，１０％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．０５（ｍ，８Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３８４】
実施例２７
【化１０５】
2008502689.tif 000107
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
８−エテニル−４，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１４３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌｅ）を、ならびに６−（｛［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの代わりに６−（｛［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（１９５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例２２の方法に従って調製した。標記化合物（１２４ｍｇ，３７％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３８５】
実施例２８
【化１０６】
2008502689.tif 000108
（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの調製
８−エテニル−４，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１４３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌｅ）を、ならびに６−（｛［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（１１５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例２２の方法に従って調製した。標記化合物をオレンジ色吸湿性固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ９．８（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．３（ｓ，１Ｈ），０．８（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の塩酸塩を得た。
【０３８６】
実施例２９
【化１０７】
2008502689.tif 000109
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−７−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドの代わりに７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ならびに８−エテニル−４，７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例２２の方法に従って調製した。標記化合物をオフホワイト色固体として得た（６６ｍｇ，５３％）：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．３２（Ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０（Ｍ，２Ｈ），２．６１（Ｍ，１Ｈ），２．５８（Ｍ，２Ｈ），２．３６（Ｍ，２Ｈ），２．１５（Ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３８７】
実施例３０
【化１０８】
2008502689.tif 000110
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］カルバミン酸フェニルメチル（０．５３ｇ，２．２７ｍｍｏｌｅ）およびＬｉＣｌＯ４（０．２４ｇ，２．２７ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、２−（メチルオキシ）−８−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］−１，５−ナフチリジン（０．４５ｇ，２．２５ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応内容物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（０．２４ｇ，２５％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８８】
ｂ）（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル（０．２４ｇ，０．５６ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加えた。反応内容物をＨ２のバルーン下に放置し、次いで、１８時間攪拌した。反応内容物をセライト（ＭｅＯＨ）から濾過し、次いで、減圧下にて濃縮し、標記化合物（０．１６ｇ，９８％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
ｃ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール（７２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（４７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で２４時間後、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、シリカゲル（５ｇ）を反応溶液に加え、次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、乾燥固体とした。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（６１ｍｇ，５４％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．００−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８３（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３９０】
実施例３１
【化１０９】
2008502689.tif 000111
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（５１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３０の方法に従って調製した。標記化合物（７９ｍｇ，６７％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３９１】
実施例３２
【化１１０】
2008502689.tif 000112
６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（７１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌｅ）を、ならびに（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノールの代わりに（１Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール（０．１２ｇ，０．４１ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３０の方法に従って調製した。標記化合物（１００ｍｇ，５３％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３９２】
実施例３３
【化１１１】
2008502689.tif 000113
６−（｛［（（３Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノールの代わりに（１Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール（１０２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３０の方法に従って調製した。標記化合物（８０ｍｇ，４９％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３９３】
実施例３４
【化１１２】
2008502689.tif 000114
６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【０３９４】
（ａ）［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル
【化１１３】
2008502689.tif 000115
アセトニトリル（５ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］−１，５−ナフチリジン（２２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］カルバミン酸フェニルメチル（２３５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、次いで、過塩素酸リチウム（１０６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。４３℃で４８時間加熱した後、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中、１〜５％のメタノール（１％のＮＨ４ＯＨ））で精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（２５０ｍｇ，５５％）：：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９５】
（ｂ）（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール
【化１１４】
2008502689.tif 000116
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を加えた。１ａｔｍのＨ２バルーンを用いて懸濁液を水素化した。１２時間後、混合物を濾過し、次いで、ＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮し、標記化合物（１７５ｍｇ，１００％）をオフホワイト色泡沫体として得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９６】
（ｃ）６−（｛［（（３Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化１１５】
2008502689.tif 000117
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール（９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（５５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（３５０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの水性溶液間で分配した。水性溶液を酢酸エチルで数回抽出した。有機フラクションをプールし、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中、０〜８％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））で精製し、淡黄色固体を得、最後に、キラル精製に付した。標記化合物（５ｍｇ，３．６％）を白色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１８（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の３当量の４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の塩酸塩を得た。
【０３９７】
実施例３５
【化１１６】
2008502689.tif 000118
Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（０．５０ｇ，１．６５ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌｅ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホニルクロリド（０．４７ｇ，１．８０ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、反応溶液を減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（０．８０ｇ，９１％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３９８】
実施例３６
【化１１７】
2008502689.tif 000119
Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（１６４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３５の方法に従って調製した。標記化合物（３７６ｍｇ，７０％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３９（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．７１−３．０６（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），２．５６（ｄ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０３９９】
実施例３７
【化１１８】
2008502689.tif 000120
Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミドの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホニルクロリドの代わりに２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（９４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌｅ）を、ならびに［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３５の方法に従って調製した。標記化合物（２００ｍｇ，９９％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４００】
実施例３８
【化１１９】
2008502689.tif 000121
Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（１０８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３５の方法に従って調製した。標記化合物（１００ｍｇ，５５％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４０１】
実施例３９
【化１２０】
2008502689.tif 000122
Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに［（（３Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（９６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３５の方法に従って調製した。標記化合物（５７ｍｇ，３５％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．８２（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４０２】
実施例４０
【化１２１】
2008502689.tif 000123
Ｎ−［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド
の調製
［（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの代わりに４−｛２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例３５の方法に従って調製した。標記化合物（１０ｍｇ，６２％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４０３】
実施例４１
【化１２２】
2008502689.tif 000124
（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）（±）−３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル
０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の３−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（１．０ｇ，４．５６ｍｍｏｌｅ）およびＫＣＮ（０．８１ｇ，１２．５４ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中のＮａＨＳＯ３（１．１４ｇ，１０．９ｍｍｏｌｅ）を加えた。３時間後、反応内容物を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）上での精製により、標記化合物（０．９２ｇ，８２％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０４】
ｂ）（±）−３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル
室温で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（０．９２ｇ，３．７４ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（３．７５ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を加えた。２４時間後、反応物をＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）、２０％のＮａＯＨ（０．３０ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ（０．３５ｍＬ）でクエンチした。焼結ガラス製漏斗から反応内容物を濾過し、次いで、減圧下にて濃縮し、標記化合物（０．５０ｇ，７９％）を黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０５】
ｃ）（±）−３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル
室温で、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（０．５ｇ，２．３３ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、Ｂｏｃ酸無水物（１．０９ｇ，５．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、反応内容物を減圧下にて濃縮し、次いで、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）上で精製し、標記化合物（０．８１ｇ，９９％）を黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
ｄ）（±）−［（３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
室温で、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（０．８１ｇ，２．３１ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加えた。Ｈ２（１ａｔｍ）下で攪拌しながら１８時間後、反応内容物をセライト（ＭｅＯＨ）から濾過し、次いで、減圧下で濃縮し、標記化合物（０．４７ｇ，９５％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０７】
ｅ）（±）−３−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール塩酸塩
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．１２ｇ，０．６０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、［（３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．１３ｇ，０．６０ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応内容物をシリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（９０ｍｇ，３６％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
該物質をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを用いて室温で２時間処理した。溶媒を減圧下にて除去し、標記化合物を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３２１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
【０４０８】
ｆ）（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール塩酸塩（０．２１ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．０４ｇ，０．２１ｍｍｏｌｅ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で２４時間後、ＮａＢＨ４（０．０１ｇ，０．２３ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、シリカゲル（５ｇ）を反応溶液に加え、次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、乾燥固体とした。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（０．０７５ｇ，７２％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４０９】
実施例４２
【化１２３】
2008502689.tif 000125
（±）−６−（｛［（トランス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
室温で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．０ｇ，２９．５５ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ＭＣＰＢＡ（７．６５ｇ，４４．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、反応内容物を１０％の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）上での精製により、標記化合物（４．５ｇ，８２％）を黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  １８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１０】
ｂ）（±）−トランス−３−シアノ−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
室温で、塩化ジエチルアルミニウム（０．６５ｍＬ，ヘプタン中の１Ｍ）およびＴＭＳニトリル（３．１３ｇ，３１．６ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．５ｇ，２４．３ｍｍｏｌｅ）を２０分間にわたって加えた。２４時間後、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、次いで、反応内容物を焼結ガラス製漏斗から濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）上での精製により、標記化合物（６．１４ｇ，８９％）を淡黄色低融点固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１１】
ｃ）（±）−トランス−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
室温で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（±）−トランス−３−シアノ−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．６７ｇ，１６．５ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（３３ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を加えた。２４時間後、反応物をＨ２Ｏ（１．３２ｍＬ）、２０％のＮａＯＨ（１．０ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ（４．６ｍＬ）でクエンチした。反応内容物を焼結ガラス製漏斗から濾過し、次いで、減圧下にて濃縮し、標記化合物（３．０ｇ，８４％）を黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１２】
ｄ）（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１２４】
2008502689.tif 000126
室温で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（５．０ｍＬ，３６．１ｍｍｏｌｅ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（９．０ｇ，３６．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。１８時間後、ＤＭＦを減圧下にて除去し、次いで、残りをシリカ（２５〜５０％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）上で精製し、標記化合物（８．７６ｇ，９０％）を白色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１３】
ｅ）（±）−｛［トランス−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル
【化１２５】
2008502689.tif 000127
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．４４ｇ，１２．７ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、反応内容物を減圧下にて濃縮し、次いで、残りをＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解した。ＭＰ−カーボネート樹脂（１８．８ｇ，５０．８ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで、反応内容物を一晩強力攪拌した。反応内容物を焼結ガラス製漏斗から濾過し、次いで、樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、次いで、減圧下にて乾燥し、オフホワイト色泡沫体を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１４】
ｆ）（±）−［（トランス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル
【化１２６】
2008502689.tif 000128
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（２．５５ｇ，１２．５ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、（±）−｛［トランス−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル（３．１２ｇ，１２．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応内容物をシリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（５．５６ｇ，９８％）を淡黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１５】
ｇ）（±）−トランス−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール
【化１２７】
2008502689.tif 000129
丸底フラスコ中、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−［（トランス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル（１．８ｇ，３．９６ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（約１００ｍｇ）を加えた。Ｈ２のバルーンの下、反応内容物を室温で一晩攪拌した。反応内容物をセライト（登録商標）（ＭｅＯＨ）から濾過し、次いで、濃縮し、標記化合物（１．３ｇ，定量）を淡黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１６】
ｈ）（±）−６−（｛［（トランス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（±）−トランス−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．６２ｇ，１．９４ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．３８ｇ，１．９４ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６１ｇ，２．９１ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（０．６０ｇ，６２％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４１７】
キラルクロマトグラフィーを用いて、上で標記したラセミ化合物をその純粋なエナンチオマー成分に分割し、以下を得た：
４２  Ｅ１：６−（｛［（トランス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た；
【０４１８】
４２  Ｅ２：６−（｛［（トランス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０  ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１ＨＨｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４１９】
実施例４３
【化１２８】
2008502689.tif 000130
（±）−６−（｛［（トランス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（０．３４ｇ，１．９４ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４２の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．６０ｇ，６４％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４２０】
キラルクロマトグラフィーを用いて、上で標記したラセミ化合物をその純粋なエナンチオマー成分に分割し、以下を得た：
実施例４３  Ｅ１：６−（｛［（トランス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た；
【０４２１】
実施例４３  Ｅ２：６−（｛［（トランス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４２２】
実施例４４
【化１２９】
2008502689.tif 000131
（±）−６−（｛［（シス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）（±）−［（シス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル
【化１３０】
2008502689.tif 000132
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．７３ｇ，３．６０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、（±）−｛［シス−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル（０．９０ｇ，３．６０ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応内容物をシリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（１．５７ｇ，９６％）を淡黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２３】
ｂ）（±）−シス−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール
【化１３１】
2008502689.tif 000133
丸底フラスコ中、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−［（シス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル（１．５７ｇ，３．４６ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（約１００ｍｇ）を加えた。Ｈ２のバルーンの下、反応内容物を室温で一晩攪拌した。反応内容物をセライト（登録商標）（ＭｅＯＨ）から濾過し、次いで、濃縮し、標記化合物（１．１１ｇ，定量）を淡黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２４】
ｃ）（±）−６−（｛［（シス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（±）−シス−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．２３ｇ，０．７２ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．１４ｇ，０．７２ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２３ｇ，１．０８ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（０．２４ｇ，６６％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４２５】
実施例４５
【化１３２】
2008502689.tif 000134
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．６０ｇ，１．８７ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．４２ｇ，４５％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４２６】
実施例４６
【化１３３】
2008502689.tif 000135
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．６０ｇ，１．８７ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．５７ｇ，６１％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４２７】
実施例４７
【化１３４】
2008502689.tif 000136
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（０．２８ｇ，１．５６ｍｍｏｌｅ）を、ならびに（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．５０ｇ，１．５６ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．４５ｇ，６０％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４２８】
実施例４８
【化１３５】
2008502689.tif 000137
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（０．２２ｇ，１．２５ｍｍｏｌｅ）を、ならびに（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．４０ｇ，１．２５ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．２１ｇ，３５％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４２９】
実施例４９
【化１３６】
2008502689.tif 000138
（±）−７−クロロ−６−（｛［（シス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（０．２０ｇ，０．９３ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．４３ｇ，８９％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４３０】
実施例５０
2008502689.tif 000139
７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（０．３３ｇ，１．５６ｍｍｏｌｅ）を、ならびに（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．５０ｇ，１．５６ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．４８ｇ，５９％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４３１】
実施例５１
【化１３７】
2008502689.tif 000140
７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（０．２６ｇ，１．２５ｍｍｏｌｅ）を、ならびに（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．４０ｇ，１．２５ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．２１ｇ，３２％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４３２】
実施例５２
【化１３８】
2008502689.tif 000141
（±）−シス−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（０．１２ｇ，０．７２ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．１９ｇ，５５％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４３３】
実施例５３
【化１３９】
2008502689.tif 000142
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（２５９ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌｅ）を、ならびに（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．４８ｇ，１．５０ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（４１１ｍｇ，５６％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４３４】
実施例５４
【化１４０】
2008502689.tif 000143
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（２４８ｇ，１．５０ｍｍｏｌｅ）を、ならびに（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．５０ｇ，１．５８ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（３０６ｍｇ，４４％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４３５】
実施例５５
【化１４１】
2008502689.tif 000144
８−フルオロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボアルデヒド（１０４ｇ，０．５３ｍｍｏｌｅ）を、ならびに（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（１６８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）により、標記化合物（７０ｍｇ，２７％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１０．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｑ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４３６】
実施例５６
【化１４２】
2008502689.tif 000145
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．５５ｇ，１．７２ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．５７ｇ，６６％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，６Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４３７】
実施例５７
【化１４３】
2008502689.tif 000146
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．５２ｇ，１．６１ｍｍｏｌｅ）を、ならびに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（０．２９ｇ，１．６２ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．４１ｇ，５３％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．００（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４３８】
実施例５８
【化１４４】
2008502689.tif 000147
（±）−６−（｛［（シス−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．３５ｇ，１．１６ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．３９ｇ，７０％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０６（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４３９】
実施例５９
【化１４５】
2008502689.tif 000148
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．６３ｇ，２．０７ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．６２ｇ，６２％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０６（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４４０】
実施例６０
【化１４６】
2008502689.tif 000149
（±）−６−（｛［（シス−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．３５ｇ，１．１６ｍｍｏｌｅ）を、ならびに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（０．２１ｇ，１．１６ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．３２ｇ，５９％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０６（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４４１】
実施例６１
【化１４７】
2008502689.tif 000150
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（７４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌｅ）を、ならびに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（３９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（９４ｍｇ，８５％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９１（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４４２】
実施例６２
【化１４８】
2008502689.tif 000151
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（７４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（１０７ｍｇ，９４％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４４３】
実施例６３
【化１４９】
2008502689.tif 000152
（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−ピロリジノールの調製
（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（７４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌｅ）を、ならびに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（３６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例４４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（５７ｍｇ，５３％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４４４】
実施例６４
【化１５０】
2008502689.tif 000153
（±）−６−［（｛［（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化１５１】
2008502689.tif 000154
ａ）（±）−（シス−３，４）−３−（メチルオキシ）−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
室温で、トルエン中の（シス−３，４）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．９ｇ，１１．１ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、腐食剤（１４．５ｍＬ）、塩化ベンジルトリエチルアミン（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌｅ）および硫酸ジメチル（１．２６ｍＬ，１３．３２ｍｍｏｌｅ）を加えた。３時間攪拌した後、反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。相を分け、次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、次いで、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）上で精製し、標記化合物（２．９ｇ，７２％）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４５】
ｂ）（±）−｛［（シス−３，４）−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル
【化１５２】
2008502689.tif 000155
室温で、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（±）−シス−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．６ｇ，４．３９ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、残りを高減圧下で３時間放置した。残りをＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、室温で強力攪拌しながら、ＭＰ−カーボネート樹脂（１７．６ｍｍｏｌｅ，６．５ｇ）を加えた。４時間後、反応内容物を焼結ガラス製漏斗から濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（０．８９ｇ，１００％）を白色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４６】
ｃ）（±）−｛［（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル
【化１５３】
2008502689.tif 000156
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．８９ｇ，４．３９ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、（±）−｛［（シス−３，４）−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル（１．１６ｇ，４．３９ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応内容物をシリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（１．６２ｇ，７２％）を淡黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４７】
ｄ）（±）−｛［（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
【化１５４】
2008502689.tif 000157
丸底フラスコ中、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−フェニルメチル｛［（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸（１．７８ｇ，３．５ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（約１００ｍｇ）を加えた。Ｈ２のバルーンの下、反応内容物を室温で一晩攪拌した。反応内容物をセライト（登録商標）（ＭｅＯＨ）から濾過し、次いで、濃縮し、標記化合物（１．１７ｇ，定量）を淡黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４８】
ｅ）（±）−６−［（｛［（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（±）−｛［（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（０．７０ｇ，２．１ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．４１ｇ，２．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６７ｇ，３．１５ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（０．７０ｇ，６５％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４４９】
実施例６５
【化１５５】
2008502689.tif 000158
（±）−６−［（｛［（シス−３，４）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（メチルオキシ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（０．３７ｇ，２．１０ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例６４の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．７２ｇ，６９％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４５０】
実施例６６
【化１５６】
2008502689.tif 000159
（±）−６−（｛［（３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）（±）−３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル
０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の３−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（１．０ｇ，４．５６ｍｍｏｌｅ）およびＫＣＮ（０．８１ｇ，１２．５４ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中のＮａＨＳＯ３（１．１４ｇ，１０．９ｍｍｏｌｅ）を加えた。３時間後、反応内容物を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）上での精製により、標記化合物（０．９２ｇ，８２％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５１】
ｂ）（±）−３−シアノ−３−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル
【化１５７】
2008502689.tif 000160
−７８℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（１．８ｇ，７．３１ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ＤＡＳＴ（０．９８ｍＬ，８．０４ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。２時間後、水性Ｎａ２ＣＯ３を反応溶液に加え、次いで、相を分けた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下にて濃縮した。シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）上での精製により、標記化合物（１．０ｇ，５５％）を淡オレンジ色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５２】
ｃ）（±）−３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル
【化１５８】
2008502689.tif 000161
０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（±）−３−シアノ−３−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（１．０ｇ，４．０３ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、Ｂ２Ｈ６（１２．１ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を加えた。２４時間後、反応物を６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、１時間室温で攪拌した。反応溶液を６ＮのＮａＯＨで塩基性化し（ｐＨ＝８）、次いで、溶液を減圧下にて濃縮し、固体とした。反応内容物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出し、次いで、減圧下にて濃縮した。残りをＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．９４ｇ，４．２８ｍｍｏｌｅ）を溶液に加えた。室温で１２時間後、反応溶液を濃縮し、次いで、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）上で精製し、標記化合物（１．０ｇ，７０％）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５３】
ｄ）（±）−［（３−フルオロ−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１５９】
2008502689.tif 000162
室温で、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（０．９０ｇ，２．５６ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加えた。Ｈ２（１ａｔｍ）下で攪拌しながら１８時間後、反応内容物をセライト（ＭｅＯＨ）から濾過し、次いで、減圧下で濃縮し、標記化合物（０．５４ｇ，９８％）をオフホワイト色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５４】
ｅ）（±）−［（３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１６０】
2008502689.tif 000163
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．５１ｇ，２．５０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、［（３−フルオロ−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．５３ｇ，２．５０ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応内容物をシリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（０．９０ｇ，８５％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５５】
ｆ）（±）−６−（｛［（３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
ジオキサン（５０ｍＬ）中の［（３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．８５ｇ，２．０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。室温で４時間後、反応溶液を濃縮し、減圧下にて乾燥した。室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のアミン塩酸塩へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．３９ｇ，２．０ｍｍｏｌｅ）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ，６．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で２４時間後、ＮａＢＨ４（０．０１ｇ，０．２３ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、シリカゲル（５ｇ）を反応溶液に加え、次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、乾燥し、固体とした。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（０．６７ｇ，６７％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
その物質をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを用いて室温で２時間処理した。溶媒を減圧下にて除去し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
【０４５６】
実施例６７
【化１６１】
2008502689.tif 000164
（±）−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（０．１５ｇ，０．９３ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例６６の方法に従って調製した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）の後、標記化合物（０．２６ｇ，５９％）をオフホワイト色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，８Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４５７】
実施例６８
【化１６２】
2008502689.tif 000165
（±）−６−（｛［（トランス−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）（±）−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１６３】
2008502689.tif 000166
−７８℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（±）−シス−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．８ｇ，２．２９ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ＤＡＳＴ（０．５９ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。２時間後、水性Ｎａ２ＣＯ３を反応溶液に加え、次いで、相を分けた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下にて濃縮した。シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）上での精製により、標記化合物（０．６８ｇ，８５％）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５８】
ｂ）（±）−｛［シス−４−フルオロ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル
【化１６４】
2008502689.tif 000167
室温で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−３−フルオロ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ，２．８４ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、残りを高減圧下で３時間放置した。残りをＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、強力攪拌しながら室温でＭＰ−カーボネート樹脂（１１．４ｍｍｏｌｅ，４．２ｇ）を加えた。４時間後、反応内容物を焼結ガラス製漏斗から濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（０．５４ｇ，７５％）を淡オレンジ色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５９】
ｃ）（±）−［（トランス−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル
【化１６５】
2008502689.tif 000168
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．４４ｇ，２．１４ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、（±）−｛［トランス−４−フルオロ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル（０．５４ｇ，２．１４ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応内容物をシリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（０．９０ｇ，９２％）を淡黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６０】
ｄ）（±）−［（トランス−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン
【化１６６】
2008502689.tif 000169
丸底フラスコ中、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−［（トランス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル（０．４０ｇ，０．８８ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（約１００ｍｇ）を加えた。Ｈ２のバルーンの下、反応内容物を室温で一晩攪拌した。反応内容物をセライト（登録商標）（ＭｅＯＨ）から濾過し、次いで、濃縮し、標記化合物（０．２５ｇ，８８％）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６１】
ｅ）（±）−６−（｛［（トランス−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（±）−［（トランス−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（０．２５ｇ，０．７７ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．１５ｇ，０．７７ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２４ｇ，１．１５ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（０．２３ｇ，６０％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４６２】
実施例６９
【化１６７】
2008502689.tif 000170
（±）−６−（｛［（シス−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）（±）−シス−３−シアノ−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１６８】
2008502689.tif 000171
−７８℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（±）−トランス−３−シアノ−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ，３．５２ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ＤＡＳＴ（０．９０ｍＬ，７．４０ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。３時間後、水性Ｎａ２ＣＯ３を反応溶液に加え、次いで、相を分けた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下にて濃縮した。シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）上での精製により、標記化合物（０．５１ｇ，６７％）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６３】
ｂ）（±）−シス−３−フルオロ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１６９】
2008502689.tif 000172
室温で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（±）−シス−３−シアノ−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５１ｇ，２．３８ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（２．４ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を加えた。２４時間後、反応物をＨ２Ｏ（０．０９６ｍＬ）、２０％のＮａＯＨ（０．０７２ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ（０．３４ｍＬ）でクエンチした。反応内容物を焼結ガラス製漏斗から濾過し、次いで、減圧下にて濃縮し、標記化合物を黄色油状物として得、これを直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６４】
室温で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の粗アミンへ、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌｅ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（０．７５ｇ，３．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。１８時間後、ＤＭＦを減圧下にて除去し、次いで、残りをシリカ（２５〜５０％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）上で精製し、標記化合物（０．４７ｇ，５６％）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６５】
ｂ）（±）−｛［シス−４−フルオロ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル
【化１７０】
2008502689.tif 000173
室温で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（±）−シス−３−フルオロ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４５ｇ，１．２８ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、残りを３時間高減圧下で放置した。残りをＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、強力攪拌しながら室温でＭＰ−カーボネート樹脂（５．１２ｍｍｏｌｅ，１．９ｇ）を加えた。４時間後、反応内容物を焼結ガラス製漏斗から濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（０．３２ｇ，９９％）を淡オレンジ色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６６】
ｃ）（±）−［（シス−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル
【化１７１】
2008502689.tif 000174
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．２６ｇ，１．２８ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、（±）−｛［シス−４−フルオロ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル（０．３２ｇ，１．２８ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応内容物をシリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（０．２０ｇ，３４％）を淡黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６７】
ｄ）（±）−［（シス−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン
【化１７２】
2008502689.tif 000175
丸底フラスコ中、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−［（シス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル（０．２０ｇ，０．４４ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（約１００ｍｇ）を加えた。Ｈ２のバルーンの下、反応内容物を室温で一晩攪拌した。反応内容物をセライト（登録商標）（ＭｅＯＨ）から濾過し、次いで、濃縮し、標記化合物（０．１５ｇ，９９％）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６８】
ｅ）（±）−６−（｛［（シス−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（±）−［（シス−４−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（０．１５ｇ，０．４６ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．０７７ｇ，０．４６ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１５ｇ，０．６９ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（０．１０ｇ，４６％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４６９】
実施例７０  Ｄ１
【化１７３】
2008502689.tif 000176
（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン−Ｄ１の調製
ａ）３−シアノ−３−メチル−４−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１７４】
2008502689.tif 000177
アセトン（１８５ｍＬ）中の３−シアノ−４−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．９ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（３．０７ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．３９ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間還流した後、溶液を冷却し、次いで、固体沈殿物を濾過した。次いで、濾液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中、０．５％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（２．３ｇ，５５％）を黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７０】
ｂ）３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１７５】
2008502689.tif 000178
０℃で、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−シアノ−３−メチル−４−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（７７５ｍｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３０分後、溶液を濃縮し、次いで、残りをＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中、１％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物を黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７１】
ｃ）４−ヒドロキシ−３−メチル−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１７６】
2008502689.tif 000179
０℃で、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のニトリル（１．６ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中のＬＡＨ溶液（１４ｍＬ，１４．１６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下して加えた。１時間後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を滴下して加えることにより、溶液をクエンチした。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、得られた粗残渣を直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７２】
０℃で、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の粗アミンへ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．９４ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間後、溶液をＤＣＭ−Ｈ２Ｏ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、得られたジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中の１％のＭｅＯＨ）により分け、より高度に溶離したＤ１ジアステレオマー（６６０ｍｇ，２６％）およびＤ２ジアステレオマー（６１０ｍｇ，２４％）を黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７３】
ｄ）（±）−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル（Ｄ１ジアステレオマー）
【化１７７】
2008502689.tif 000180
２５℃で、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中のＢｏｃ−アミン（６６０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ，Ｄ１ジアステレオマー）の溶液へ、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（３．２ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ，ジオキサン中の４Ｍ）を滴下して加えた。１２時間後、溶液を濃縮し、次いで、過剰なＤＩＰＥＡをＤＣＭ中の塩に加えることにより、中和した。次いで、残りをシリカのパッド（９０：１０：１ＭｅＯＨ，ＤＣＭおよびＮＨ４ＯＨ）から精製し、標記化合物（３６０ｍｇ，７５％）を黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７４】
ｅ）（±）−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル（Ｄ１ジアステレオマー）
【化１７８】
2008502689.tif 000181
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のピロリジン（３６０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，Ｄ１ジアステレオマー）および８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（２７８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃に加熱した。１２時間後、溶液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物をオレンジ色油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７５】
ｆ）（±）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−３−ピロリジノール（Ｄ１ジアステレオマー）
【化１７９】
2008502689.tif 000182
Ｐａｒｒ社製シェーカーを用いて、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中のＺ−カルバマート（３４０ｍｇ，４６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１７０ｍｇ，５０重量％）の溶液を５０ｐｓｉにて水素化した。２時間後、溶液をセライト（登録商標）から濾過し、濃縮し、次いで、還元的アミノ化に直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７６】
ｈ）（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン−（Ｄ１ジアステレオマー）
【化１８０】
2008502689.tif 000183
２５℃で、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（２ｍＬ，１：１）中のアミン（８０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ），３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（４７ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（５１ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌した。２時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７６ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物をさらに１時間攪拌し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中、２％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（３８ｍｇ，３１％）を黄色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４７７】
実施例７０  Ｄ２
【化１８１】
2008502689.tif 000184
（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ２−ジアステレオマー）の調製
Ｄ１ジアステレオマーの代わりに４−ヒドロキシ−３−メチル−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルのＤ２ジアステレオマー（６１０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例７０Ｄ１に記載に従って、標記化合物（１４２ｍｇ，７４％）を黄色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４７８】
実施例７１  Ｄ１／Ｄ２
（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１ジアステレオマー）の調製
ａ）３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８２】
2008502689.tif 000185
０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）［Ｈｏｎｇ，Ｃ．−Ｙ．Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３５８４に従って調製］の溶液へ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３．８ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間後、反応液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（４．８ｇ，定量）を透明油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７９】
ｂ）３−オキソ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８３】
2008502689.tif 000186
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｍＬ）中のアルコール（１ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で軽く冷却した。ＳＯ−ｐｙｒ．（８１９ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで、溶液を２５℃に温めた。２時間後、反応液をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ間で分配し、次いで、水相をＥｔＯＡｃで数回逆抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の０．５〜１％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（２．３８ｇ，６３％）を黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８０】
ｃ）３−ヒドロキシ−３−メチル−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８４】
2008502689.tif 000187
０℃で、トルエン−ＴＨＦ（３：１，１４ｍＬ）中のピロリジノン（１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、トルエン−ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（８．２ｍＬ，トルエン−ＴＨＦ中の１．４Ｍ）の溶液を滴下して加えた。溶液を１２時間２５℃に温め、次いで、ブライン−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（４５０ｍｇ，４３％）を分離不能なジアステレオマー混合物（３．５：１）として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８１】
ｄ）（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン：（Ｄ１およびＤ２ジアステレオマー）
【化１８５】
2008502689.tif 000188
４−ヒドロキシ−３−メチル−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１ジアステレオマー）の代わりに３−ヒドロキシ−３−メチル−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，ジアステレオマー混合物）を用いることを除き実施例１に従って、標記化合物Ｄ１（高度に溶離したジアステレオマー，６９ｍｇ，１７％）およびＤ２（２４７ｍｇ，６０％）を黄色泡沫体として調製した。
【０４８２】
（Ｄ１）：Ｄ１  ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）
【０４８３】
（Ｄ２）：Ｄ２  ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４８４】
実施例７２
【化１８６】
2008502689.tif 000189
（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（ａ）（±）−｛［３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８７】
2008502689.tif 000190
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（±）−｛［３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（１．３５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボナート（１．７３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ）を加えた。２５℃で１８時間攪拌した後、溶液をＤＣＭおよびＨ２Ｏ間で分配した。水相をＤＣＭで数回抽出した。有機フラクションを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、３０〜５０％の酢酸エチル）により精製し、標記化合物を茶色油状物として得た（２．０ｇ，定量）：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８５】
（ｂ）（±）−［（３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８８】
2008502689.tif 000191
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（±）−｛［３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ，１０重量％）を加えた。Ｐａｒｒ社製シェーカーを用いて、５０ｐｓｉのＨ２で懸濁液を水素化した。１８時間後、混合物を濾過し、次いで、ＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮し、標記化合物（１．３ｇ，９２％）をオフホワイト色泡沫体として得、これをさらに精製することなく用いた；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８６】
（ｃ）（±）−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８９】
2008502689.tif 000192
（±）−［（３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）および８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（５００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、次いで、９０℃で２４時間加熱した。次いで、溶液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（５２０ｍｇ，５３％）をオフホワイト色泡沫体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８７】
（ｄ）（±）−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミン
【化１９０】
2008502689.tif 000193
２５℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（±）−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５２０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ溶液（１．２ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ，ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ）を滴下して加えた。２４時間後、溶液を濃縮し、標記化合物のＨＣｌ塩（４８５ｍｇ，定量）を黄色泡沫体として得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８８】
（ｅ）（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化１９１】
2008502689.tif 000194
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（±）−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミン（１００ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩の溶液へ、ＮａＨＣＯ（２１５ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）、次いで、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（５１ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２４時間後、ＮａＢＨ（１５ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮し、次いで、残りをＤＣＭ−Ｈ２Ｏ間で分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の４％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（３０ｍｇ，２４％）を茶色油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．８（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１（ｓ，３Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４８９】
実施例７３
【化１９２】
2008502689.tif 000195
（±）−６−（｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（４７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例７３の方法に従って調製した。標記化合物（２０ｍｇ，１６％）をオフホワイト色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１（ｓ，３Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４９０】
実施例７４
【化１９３】
2008502689.tif 000196
（±）−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（４４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例７３の方法に従って調製した。標記化合物（３９ｍｇ，３２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１（ｓ，３Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４９１】
実施例７５
【化１９４】
2008502689.tif 000197
（±）−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（４２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例７２の方法に従って調製した。標記化合物（２７ｍｇ，２２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１（ｓ，３Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４９２】
実施例７６
【化１９５】
2008502689.tif 000198
（±）−４−｛２−［３−メチル−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリルの調製
（ａ）（±）−［（１−｛２−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１９６】
2008502689.tif 000199
（±）−［（３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（４０７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）および４−エテニル−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル（４００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合し、次いで、９０℃で１０時間加熱した。次いで、溶液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（２４７ｍｇ，３０％）をオフホワイト色固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９３】
（ｂ）（±）−４−｛２−［３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル
【化１９７】
2008502689.tif 000200
２５℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（±）−［（１−｛２−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２４７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ溶液（０．６ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ，ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ）を滴下して加えた。２４時間後、溶液を濃縮し、標記化合物のＨＣｌ塩（５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９４】
（ｃ）（±）−４−｛２−［３−メチル−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル
【化１９８】
2008502689.tif 000201
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−｛２−［３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル（５０ｍｇ）のＨＣｌ塩の溶液へ、ＮａＨＣＯ（１３０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、次いで、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２４時間後、ＮａＢＨ（１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応を濃縮し、次いで、残りをＤＣＭ−Ｈ２Ｏ間で分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の４％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を茶色油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ），２．９−２．５（ｍ，６Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１（ｓ，３Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４９５】
実施例７７
【化１９９】
2008502689.tif 000202
（±）−４−［２−（３−メチル−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボニトリルの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（２６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いることを除き実施例７６の方法に従って、標記化合物（２４ｍｇ，３４％）を油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１（ｓ，３Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０４９６】
実施例７８
【化２００】
2008502689.tif 000203
６−（｛［１−（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（ａ）（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート
【化２０１】
2008502689.tif 000204
０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１３．０５ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（フェニルメチル−３−ピロリジノール（１１ｇ，６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化メタンスルホニル（５．８ｍＬ）を徐々に加えた。０℃で３時間攪拌した後、混合物を濃縮した。得られた残りを希釈し、ジエチルエーテルおよび水間で分配した。水性溶液をジエチルエーテルで数回抽出した。有機フラクションを合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯで乾燥し、次いで、濃縮し、標記化合物を油状物として得（１５．７２ｇ，９９％）、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９７】
（ｂ）（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボニトリル
【化２０２】
2008502689.tif 000205
（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニルメタンスルホナート（１２．９ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）およびシアン化テトラブチルアンモニウム（２５ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で混合し、次いで、６０℃で６時間還流した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、水中の飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水相をトルエンで数回抽出した。有機フラクションを合わせ、ブラインで洗浄し、次いで、濃縮し、標記化合物を油状物として（１０．３ｇ，定量）を得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  １８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９８】
（ｃ）２−［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンアミン
【化２０３】
2008502689.tif 000206
ＴＨＦ（５２０ｍＬ）中の無水トリクロロセリウム（４１．６ｇ，０．１７ｍｏｌ）の溶液を２．５時間攪拌しながら超音波処理し、−７０℃に冷却し、次いで、メチルリチウム（１６７ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ）の溶液、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボニトリル（１０．３ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。−７０℃で２．５時間攪拌した後、得られた混合物をＮＨ４ＯＨ（２６ｍＬ）の水性溶液で希釈した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、懸濁液を得、次いで、これを濾過した。濾液を濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の１０〜２０％のＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物を油状物として得た（６．７５ｇ，５６％）：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９９】
（ｄ）｛１−メチル−１−［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２０４】
2008502689.tif 000207
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンアミン（６．７５ｇ，３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボナート（６．７８ｇ，３１ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（４．８ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、溶液をＤＣＭおよび水間で分配した。水性溶液をＤＣＭで数回抽出した。有機フラクションをプールし、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、３０〜５０％の酢酸エチル）で精製し、標記化合物を油状物として得た（５．８５ｇ，５９％）：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５００】
（ｅ）｛１−メチル−１−［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２０５】
2008502689.tif 000208
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の｛１−メチル−１−［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５．８５ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ，１０％）を加えた。Ｐａｒｒ社製シェーカーを用いて、５０ｐｓｉのＨ２で懸濁液を水素化した。２４時間後、混合物を濾過し、次いで、ＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮し、標記化合物（４．８ｇ，定量）を油状物として得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０１】
（ｆ）［１−（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２０６】
2008502689.tif 000209
酢酸エチル（１ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（６００ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の溶液および｛１−メチル−１−［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（６７０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で混合し、次いで、９０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、次いで、混合物を９０℃でさらに１０時間加熱した。次いで、溶液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（０．４６ｇ，３６％）を油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０２】
（ｇ）２−（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンアミン
【化２０７】
2008502689.tif 000210
２５℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［１−（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．４６ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ溶液（４．２２ｍＬ，４．２４ｍｍｏｌ，ジオキサン中の１ＭのＨＣｌ）を滴下して加えた。２４時間後、溶液を濃縮し、標記化合物の塩酸塩をオフホワイト色の残渣として得（０．４３ｇ，定量）、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０３】
（ｈ）６−（｛［１−（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化２０８】
2008502689.tif 000211
ＤＣＭ：ＥｔＯＨ（６ｍＬ，１：１）中の２−（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンアミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩酸塩の溶液へ、ＮａＨＣＯ（２１０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、次いで、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（４７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間後、ＮａＢＨ（１０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮し、次いで、残りをＤＣＭおよび水間で分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の０〜１％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（４７ｍｇ，３７％）をオフホワイト色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の２当量の４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５０４】
実施例７９
【化２０９】
2008502689.tif 000212
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−２−（（３Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンアミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いることを除き実施例７８の方法に従って、標記化合物（３０ｍｇ，２６％）をオフホワイト色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の２当量の４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５０５】
実施例８０
【化２１０】
2008502689.tif 000213
Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
室温で、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（１０５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌｅ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（０．９３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌｅ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌｅ）およびＥＤＣ（７３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌｅ）を加えた。１８時間後、反応内容物を高減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（３０ｍｇ，１７％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，２Ｈ），２．４３−３．５１（ｂｒ  ｍ，１１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５０６】
実施例８１
【化２１１】
2008502689.tif 000214
Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
室温で、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の［（（３Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミン（０．１４ｇ，０．４９ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌｅ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（０．１０ｇ，０．４９ｍｍｏｌｅ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７３ｇ，０．５４ｍｍｏｌｅ）およびＥＤＣ（０．１０ｇ，０．５４ｍｍｏｌｅ）を加えた。１８時間後、反応内容物を高減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（０．１７ｇ，７５％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０５（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５０７】
実施例８２
【化２１２】
2008502689.tif 000215
Ｎ−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
室温で、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．２７ｇ，０．８４ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌｅ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（０．１８ｇ，０．８４ｍｍｏｌｅ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１２ｇ，０．９２ｍｍｏｌｅ）およびＥＤＣ（０．１８ｇ，０．９２ｍｍｏｌｅ）を加えた。１８時間後、反応内容物を高減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（０．４９ｇ，５８％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５０８】
実施例８３
【化２１３】
2008502689.tif 000216
（±）−Ｎ−［（シス−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
室温で、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（±）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（メチルアミノ）メチル］−３−ピロリジノール（１．５ｇ，４．４９ｍｍｏｌｅ）［調製２４から］の攪拌溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（２．３５ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌｅ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（０．９４ｇ，４．４９ｍｍｏｌｅ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．６７ｇ，４．９４ｍｍｏｌｅ）およびＥＤＣ（０．９５ｇ，４．９４ｍｍｏｌｅ）を加えた。１８時間後、反応内容物を高減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（１．６２ｇ，６９％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５２７（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５０９】
実施例８４
【化２１４】
2008502689.tif 000217
（±）−Ｎ−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
（ａ）（（±）−３−［（メチルアミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２１５】
2008502689.tif 000218
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６ｍＬ，１：１）中の３−ホルミル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨＣＯ（１．０５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、次いで、メチルアミン（２．５１ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ，２．０ｍＭｅＯＨ中の）を加えた。２５℃で１２時間後、ＮａＢＨ（１．０５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応を濃縮し、次いで、残りをＤＣＭおよびＨ２Ｏ間で分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の４％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（５１２ｍｇ，９５％）を茶色油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１０】
（ｂ）（±）−３−（｛メチル［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２１６】
2008502689.tif 000219
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［（メチルアミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５３ｍｇ，０７１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＰＰＡ（０．１５４ｍＬ，０．７１４ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルおよびＫ２ＣＯ３溶液（Ｈ２Ｏ中の５％）間で分配した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機フラクションを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（２４０ｍｇ，８３％）：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１１】
（ｃ）（±）−Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−ピロリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化２１７】
2008502689.tif 000220
２５℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（｛メチル［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２４０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ溶液（０．７５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ，ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ）を滴下して加えた。２４時間後、溶液を濃縮し、標記化合物のＨＣｌ塩（２３８ｍｇ，定量）を黄色泡沫体として得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１２】
（ｄ）（±）−Ｎ−［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化２１８】
2008502689.tif 000221
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−ピロリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド（２２５ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）および１−エテニル−２−フルオロ−７−（メチルオキシ）ナフタレン（１５０ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）を触媒量のＤＭＡＰと混合した。得られた混合物を９４℃で２４時間加熱した。次いで、溶液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（８２ｍｇ，２２％）をオフホワイト色泡沫体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｈ  ＮＭＲ
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５１３】
実施例８５
【化２１９】
2008502689.tif 000222
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの調製
ａ）［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル
【化２２０】
2008502689.tif 000223
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（４．２ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル（１．０５ｇ，４．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応内容物をシリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（１．４６ｇ，８０％）を淡黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１４】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール
【化２２１】
2008502689.tif 000224
丸底フラスコ中、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル（１．４６ｇ，３．３４ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（約１００ｍｇ）を加えた。Ｈ２のバルーンの下、反応内容物を室温で一晩攪拌した。反応内容物をセライト（登録商標）（ＭｅＯＨ）から濾過し、次いで、濃縮し、標記化合物（ｘｇ，定量）を淡黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１５】
ｃ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（０．３０ｇ，１．０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（０．１６５ｇ，１．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。２４時間後、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３２ｇ，１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（０．１２ｇ，２７％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，８Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５１６】
実施例８６
【化２２２】
2008502689.tif 000225
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［８−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［８−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジノール（９８ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（５４ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って調製した。標記化合物（８４ｍｇ，５５％）をオレンジ色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５１７】
実施例８７
【化２２３】
2008502689.tif 000226
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［８−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［８−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジノール（９８ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（５６ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８６の方法に従って、標記化合物（６１ｍｇ，４１％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５１８】
実施例８８
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化２２４】
2008502689.tif 000227
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジノール（１３０ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（７８ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（８３ｍｇ，４２％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５１９】
実施例８９
【化２２５】
2008502689.tif 000228
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジノール（１３０ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（９４ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（４５ｍｇ，２２％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．０９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５２０】
実施例９０
【化２２６】
2008502689.tif 000229
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジノール（１９０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（１１４ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（１８２ｍｇ，６５％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５２１】
実施例９１
【化２２７】
2008502689.tif 000230
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジノール（１９０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（９９ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（１６２ｍｇ，６３％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５２２】
実施例９２
【化２２８】
2008502689.tif 000231
６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−３−ピロリジノール（１９０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（９９ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（２５ｍｇ，２６％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３１（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５２３】
実施例９３
【化２２９】
2008502689.tif 000232
６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−３−ピロリジノール（１９０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（３４ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（３５ｍｇ，３８％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．９１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５２４】
実施例９４
【化２３０】
2008502689.tif 000233
６−｛［（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）エチル］−３−ピロリジノールを、ならびに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドを用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．３７（ｍ，２Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５２５】
実施例９５
【化２３１】
2008502689.tif 000234
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（４９ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（５６ｍｇ，４５％）を茶色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．６８（ｍ，７Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３７（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５２６】
実施例９６
【化２３２】
2008502689.tif 000235
（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−ピロリジノールの調製
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（３７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（６１ｍｇ，４１％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５２７】
実施例９７
【化２３３】
2008502689.tif 000236
７−クロロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（７９ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（２１ｍｇ，１１％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４−２．８１（ｍ，８Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５２８】
実施例９８
【化２３４】
2008502689.tif 000237
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（６７ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（７７ｍｇ，４７％）を黄褐色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．７３（ｍ，７Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３９（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５２９】
実施例９９
【化２３５】
2008502689.tif 000238
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの調製
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（１２０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒドの代わりに７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（６９ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（７５ｍｇ，４１％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．６３（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５３０】
実施例１００
【化２３６】
2008502689.tif 000239
７−フルオロ−６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドの代わりに７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボアルデヒド（７８ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（６７ｍｇ，３６％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．７２（ｍ，７Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰な２ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５３１】
実施例１０１
【化２３７】
2008502689.tif 000240
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに４−エテニル−６−（メチルオキシ）キノリン（７４０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドを用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（１２０ｍｇ，５８％）を黄色泡沫体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｈｚ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を黄色固体として得た。
【０５３２】
実施例１０２
【化２３８】
2008502689.tif 000241
６−（｛［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに４−エテニル−６−（メチルオキシ）キノリン（７４０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を、ならびに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（７７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（１２０ｍｇ，６０％）を白色泡沫体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｈｚ）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．４４（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５３３】
実施例１０３
【化２３９】
2008502689.tif 000242
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピロリジノールの調製
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに４−エテニル−６−（メチルオキシ）キノリン（７４０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例８５の方法に従って、標記化合物（９６ｍｇ，４９％）を透明油状物として調製した：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｈｚ）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．４１（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．９８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５３４】
実施例１０４
【化２４０】
2008502689.tif 000243
Ｎ−［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
０℃で、ＤＩＰＥＡ（１８８μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（２２５ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホニルクロリド（２１０ｍｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）を一気に加えた。溶液を０．５時間攪拌し、次いで、濃縮した。得られた残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中、２〜４％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（２９０ｍｇ，７５％）を白色泡沫体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｈｚ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５３５】
実施例１０５
【化２４１】
2008502689.tif 000244
Ｎ−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミドの調製
２５℃で、ＤＣＭ−ＤＭＦ（６：１，７ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（２３０ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（１４０ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ），ＥＤＣ（１３４ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１１７ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の２〜３％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（１３０ｍｇ，３６％）を黄色泡沫体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｈｚ）δ  ８．４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ＡＢ  ｑ，２Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，１Ｈ）
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥させ、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０５３６】
実施例１０６
【化２４２】
2008502689.tif 000245
（±）−６−［（｛［（３Ｒ，４Ｒ）／（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（８）の調製
ａ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン
【化２４３】
2008502689.tif 000246
室温で、トリメチルシリルベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ；１０ｇ，５２ｍｍｏｌ）へＨＣｌ（１Ｎ，５１．６ｍＬ）を加え、白色沈殿を形成した。混合物へ、ＴＨＦ（２８ｍＬ）、ＫＣＮ（４．２ｇ，６４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（４．９６ｍＬ，５５ｍｍｏｌ，水中３７％の溶液）を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。得られた混合物をエーテルで抽出し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮し、所望の生成物を液体として得た（１２．７ｇ，１００％）。ＬＣ／ＭＳ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３７】
ｂ）（±）−（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸エチル
【化２４４】
2008502689.tif 000247
ＣＨ  ＣＮ（１６０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（１１．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチル−シス−ベータ−シアノアクリラート（Ａｌｄｒｉｃｈ，６．６２ｇ，５３ｍｍｏｌ）、次いで、ＡｇＦ（６．７ｇ，５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を暗所、室温で一晩攪拌した。得られた混合物をＣＨ  Ｃｌ  で希釈し、次いで、セライトのパッドから濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、８０：２０  ＣＨＣｌ  −ＥｔＯＡｃで溶離し、所望の生成物を油状物として得た（６．９ｇ，５４％）。ＬＣ／ＭＳ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３８】
ｃ）（±）−［（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メタノール
【化２４５】
2008502689.tif 000248
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シアノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸エチル（４ｇ，１５ｍｍｏｌ）の冷却溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（３１ｍＬ，３１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｎ溶液）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を２ｍＬのＨ２Ｏ、２．４ｍＬのＮａＯＨ（４０％）、次いで、５．４ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。得られたゲルケーキをセライトのパッドから濾過した。有機相を減圧下で濃縮し、所望の生成物を油状物として得た（３．２６ｇ，９５％）。ＬＣ／ＭＳ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３９】
ｄ）（±）−［（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ／４Ｒ）−４−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチルカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２４６】
2008502689.tif 000249
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（アミノメチル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メタノール（３．２６ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂｏｃ−無水物（７．１ｇ，３２ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（１０．３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、５：２０のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離し、所望の生成物を油状物として得た（２．８ｇ，４５％）。ＬＣ／ＭＳ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４０】
ｅ）（±）−［（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ピロリジニル｝メチルカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２４７】
2008502689.tif 000250
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチルカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．８５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％の炭素担持Ｐｄ（１．５ｇ）を加えた。Ｐａｒｒ社製シェーカー中、５０ｐｓｉのＨ２下で、得られた混合物を室温で２４時間振盪した。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、セライトのパッドから濾過した。有機相を減圧下で濃縮し、所望の生成物を油状物として得た（１．２ｇ，８２％）。ＬＣ／ＭＳ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４１】
ｆ）（±）−（（３Ｒ，４Ｒ）／（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチルカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２４８】
2008502689.tif 000251
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．７４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ピロリジニル｝メチルカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２４時間後、反応内容物を減圧下にて濃縮し、次いで、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上で精製し、標記化合物（１．４３ｇ，７３％）を黄色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４２】
ｇ）（±）−（（３Ｒ，４Ｒ）／（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メタノール
【化２４９】
2008502689.tif 000252
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチルカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．３２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、４ＭのＨＣｌ（２．５ｍＬ，ジオキサン中の４Ｍ）を加えた。室温で３時間後、懸濁液を減圧下で濃縮し、次いで、標記化合物（０．８ｇ，１００％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４３】
ｈ）（±）−６−［（｛［（３Ｒ，４Ｒ）／（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化２５０】
2008502689.tif 000253
室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）および乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メタノール（０．１２ｇ，０．２７ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌｅ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（０２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、室温で、ＮａＢＨ４（７９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、シリカゲル（５ｇ）を反応溶液に加え、次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、乾燥固体とした。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１，５％のＮＨ４ＯＨを含む）上での精製により、標記化合物（０．０４ｇ，２８％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ）２．４９−２．６０（１Ｈ，ｍ）２．６１−２．７１（１Ｈ，ｍ）２．７１−２．９１（３Ｈ，ｍ）３．０２−３．１３（２Ｈ，ｍ）３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）３．４２−３．５３（４Ｈ，ｍ）３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，９．４７Ｈｚ）３．７４−３．８６（２Ｈ，ｍ）３．９７（１Ｈ，ｓ）４．０７（３Ｈ，ｓ）６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）８．６０（１Ｈ，ｓ）．
【０５４４】
実施例１０７
【化２５１】
2008502689.tif 000254
（±）−６−［（｛［（３Ｒ，４Ｒ）／（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドを用いることを除き本質的に実施例１０６の方法に従って調製した。標記化合物（３００ｍｇ，２３％）を淡黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ）２．４９−２．６０（１Ｈ，ｍ）２．６１−２．７１（１Ｈ，ｍ）２．７１−２．９１（３Ｈ，ｍ）３．０２−３．１３（２Ｈ，ｍ）３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）３．４２−３．５３（４Ｈ，ｍ）３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，９．４７Ｈｚ）４．９（２Ｈ，ｍ）３．９７（１Ｈ，ｓ）４．０７（３Ｈ，ｓ）６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）８．６０（１Ｈ，ｓ）．
【０５４５】
２１０ｍｇのラセミ体のエナンチオマーを、キラル調製用ＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ）にて分割し、Ｅ１（８５ｍｇ；Ｅ１保持時間  ３．７８分  ＞９８％ｅｅ）、Ｅ２（８５ｍｇ；Ｅ２保持時間  ４．３９分  ＞９８．４％ｅｅ）を得た。
【０５４６】
実施例１０８
【化２５２】
2008502689.tif 000255
（±）−（（３Ｒ，４Ｒ）／（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メタノールの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（１２６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌｅ）を用いることを除き本質的に実施例１０６の方法に従って調製した。標記化合物（１００ｍｇ，２７％）を淡黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．００−２．１４（１Ｈ，ｍ）２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）２．６１−２．８８（４Ｈ，ｍ）３．０１−３．１８（１Ｈ，ｍ）３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，３．１６Ｈｚ）３．６２−３．８４（３Ｈ，ｍ）４．０７（３Ｈ，ｓ）４．２１−４．４２（６Ｈ，ｍ）６．７５（１Ｈ，ｓ）７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）７．２５−７．３３（１Ｈ，ｍ）８．１３−８．２３（１Ｈ，ｍ）８．６０（１Ｈ，ｓ）．
【０５４７】
実施例１０９
【化２５３】
2008502689.tif 000256
６−［（｛［（３Ｒ，４Ｚ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）（４Ｒ）−３−オキソ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２５４】
2008502689.tif 000257
塩化メチレン（２０ｍＬ）中、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を溶解した。ＰＣＣ（１．２３ｇ，５．７ｍｍｏｌ）およびフロリジル（２．５ｇ）を加え、次いで、周囲温度で１６時間攪拌した。さらに３当量のＰＣＣ（１．８４ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、４８時間攪拌した。エーテルで溶液を希釈し、次いで、セライトのパッドから濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗油状物を得た。粗混合物をシリカゲル上で精製した（０．５９８ｇ，６０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９．４（ＭＨ＋）
【０５４８】
ｂ）（３Ｚ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシイミノ）−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２５５】
2008502689.tif 000258
５：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中、（４Ｒ）−３−オキソ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．８７ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を溶解した。ヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．１７７ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．０４ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、次いで、３時間攪拌しておいた。反応が完了した後、溶液を減圧下にて濃縮し、次いで、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機相を０．５ＭのＨＣｌ、次いで、ブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、油状物を得た（０．９０ｇ，定量）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．６（ＭＨ＋）
【０５４９】
ｃ）｛［（３Ｓ，４Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル・ＨＣｌ塩
【化２５６】
2008502689.tif 000259
塩化メチレン（１０ｍＬ）中、（３Ｚ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシイミノ）−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．９０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を溶解した。ＨＣｌ／ジオキサン（過剰）を加え、次いで、周囲温度で３時間攪拌した。溶液減圧下で濃縮した（０．６６ｇ，定量）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４．４（ＭＨ＋）
【０５５０】
ｄ）｛［（３Ｒ，４Ｚ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル
【化２５７】
2008502689.tif 000260
３−フルオロ−６−メトキシ−４−ビニル−キノリン（０．５５４ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）へＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。｛［（３Ｓ，４Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル（０．６６ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７６ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで、反応物を加熱し、次いで、９０℃で１８時間攪拌した。溶液を減圧下にて濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、油状物を得た（０．１８０ｇ，１８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．４（ＭＨ＋）
【０５５１】
ｅ）（３Ｚ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノンオキシム
【化２５８】
2008502689.tif 000261
｛［（３Ｒ，４Ｚ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル（０．１８０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を１：１の（ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中に溶解した。１０％のパラジウム炭素触媒を加え、次いで、Ｐａｒｒ社製シェーカーにて、５５ＰＳＩのＨ２に溶液を６時間曝露させた。溶液をセライトのパッドから濾過し、次いで、減圧下で濃縮した（０．１７４ｇ，定量）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．４（ＭＨ＋）
【０５５２】
ｆ）６−［（｛［（３Ｒ，４Ｚ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化２５９】
2008502689.tif 000262
（３Ｚ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノンオキシム（０．０８７ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中に溶解した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（０．０４８ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（０．１０９ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１７時間攪拌しておいた。次いで、それを０℃に冷却し、過剰な水素化ホウ素ナトリウム（０．０１０ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、それを周囲温度で１時間攪拌しておいた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、次いで、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機相を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、黄色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付し、オフホワイト色固体（０．０４７ｇ，３５％）を得た。次いで、クロロホルム中に生成物を溶解し、次いで、２当量のＨＣｌ／エーテルを加えることにより、二塩酸塩を調製した。溶液を１５分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト色固体（０．０４２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５２（１Ｈ，ｓ）２．８２（１Ｈ，ｓ）２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）３．００（２Ｈ，ｓ）３．０７−３．１９（２Ｈ，ｍ）３．３４−３．４６（６Ｈ，ｍ）３．７２−３．８３（２Ｈ，ｍ）３．８３−３．９３（１Ｈ，ｍ）４．０３−４．１０（３Ｈ，ｍ）６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）６．９９−７．０８（１Ｈ，ｍ）７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）８．１１−８．２０（１Ｈ，ｍ）８．５４−８．６３（１Ｈ，ｍ）．
【０５５３】
実施例１１０
【化２６０】
2008502689.tif 000263
６−［（｛［（３Ｒ，４Ｚ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（３Ｚ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノンオキシム（０．０９８ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中に溶解した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（０．０５２ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＨＣＯ３（０．１２３ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１７時間攪拌しておいた。次いで、それを０℃に冷却し、過剰な水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、それを周囲温度で１時間攪拌しておいた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、次いで、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機相を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、黄色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付し、オフホワイト色固体（０．１１０ｇ，７５％）を得た。次いで、クロロホルム中に生成物を溶解し、次いで、２当量のＨＣｌ／エーテルを加えることにより、二塩酸塩を調製した。溶液を１５分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト色色固体（０．１２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９６．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）２．７９−２．９１（３Ｈ，ｍ）２．９４−３．０５（１Ｈ，ｍ）３．０５−３．１３（１Ｈ，ｍ）３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ）３．３３−３．４４（３Ｈ，ｍ）３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ）３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ）４．０２−４．１３（３Ｈ，ｓ）４．５２−４．６３（２Ｈ，ｓ）６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）７．００（１Ｈ，ｄ）７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）８．５６−８．６４（１Ｈ，ｓ）．
【０５５４】
実施例１１１
【化２６１】
2008502689.tif 000264
（３Ｚ，４Ｒ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノンオキシムの調製
（３Ｚ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノンオキシム（０．０８７ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中に溶解した。２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（０．０４３ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（０．１０９ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１７時間攪拌しておいた。次いで、それを０℃に冷却し、過剰な水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、それを周囲温度で１時間攪拌しておいた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、次いで、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機相を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、黄色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付し、オフホワイト色固体（０．０８３ｇ，６６％）を得た。次いで、クロロホルム中に生成物を溶解し、次いで、２当量のＨＣｌ／エーテルを加えることにより、二塩酸塩を調製した。溶液を１５分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト色固体を得た（０．０８５ｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５０−２．５８（１Ｈ，ｍ）２．７６−２．８１（１Ｈ，ｍ）２．８２−２．９４（３Ｈ，ｍ）３．０１−３．０９（１Ｈ，ｍ）３．１２（１Ｈ，ｍ）３．３４−３．４５（３Ｈ，ｍ）３．７３（１Ｈ，ｍ）３．７７−３．８６（２Ｈ，ｍ）４．０５−４．１５（３Ｈ，ｍ）４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ）４．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６８，２．４０Ｈｚ）６．８１−６．９０（１Ｈ，ｍ）７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）８．０４−８．１２（１Ｈ，ｍ）８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）８．６１（１Ｈ，ｓ）．
【０５５５】
実施例１１２
【化２６２】
2008502689.tif 000265
（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３−ピロリジンカルボキサミドの調製
ａ）（±）−（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸
【化２６３】
2008502689.tif 000266
４：１のメタノール／水（５０ｍＬ）中に（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸エチル（２．０ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を０℃に冷却し、次いで、水酸化カリウム（０．８６７ｇ，１５．４ｍ，ｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌しておいた。冷却しながら１ＮのＨＣｌを加え、次いで、溶液をｐＨ＝７とした。溶媒を減圧下で除去し、粗固体（３．２４４ｇ）を得、これを次工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３１．４（ＭＨ＋）
【０５５６】
ｂ）（±）−（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド
【化２６４】
2008502689.tif 000267
粗（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸（３．２４ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−メチルモルフォリン（０．９３ｍＬ，８．４９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を一晩攪拌しておいた。少量の固体が依然として溶解しなかった。エチレングリコール／ドライアイス浴中、溶液を−１５℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（１．１ｍＬ，８．４９ｍＬ）を加え、次いで、反応物を−１５℃で１時間攪拌した。次いで、アンモニアを溶液に２０分間通気した。溶液を周囲温度に温め、次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体を得た（１．５６ｇ，２工程にわたり８８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３０．４（ＭＨ＋）
【０５５７】
ｃ）（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド
【化２６５】
2008502689.tif 000268
メタノール（１０ｍＬ）中、（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド（１．５０ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）を溶解した。ＮｉＣｌ  ６Ｈ２Ｏ（３．１１ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ（０．９９ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を２時間攪拌したが、反応は完了しなかった。さらなるＮａＢＨ（０．５ｇ）を加え、次いで、反応物をさらに１時間攪拌した。溶液をシリカのプラグから濾過し、次いで、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発し、粗油状物（１．５１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３４．４（ＭＨ＋）
【０５５８】
ｄ）（±）−｛［（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２６６】
2008502689.tif 000269
粗（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド（１．５１ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２１ｍｍｏｌ）、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１．５７ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で４時間攪拌した。溶液を水で希釈し、次いで、塩化メチレンで２回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させた。これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、オフホワイト色固体を得た（０．４９ｇ，２２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．４（ＭＨ＋）
【０５５９】
ｅ）（±）−｛［（３Ｒ，４Ｓ）／（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２６７】
2008502689.tif 000270
｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノカルボニル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．４９ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）中に溶解した。２０％の触媒水酸化パラジウムを加え、次いで、バルーンを用いて溶液をＨ２に曝露させた。反応液を４時間攪拌しておき、次いで、シリカのプラグから濾過した。溶液を減圧下にて濃縮し、油状物（０．３４ｇ，１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４．４（ＭＨ＋）
【０５６０】
ｆ）（±）−［（（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２６８】
2008502689.tif 000271
｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（アミノカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．３４ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．３１ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで、反応物を加熱し、次いで、９０℃で１８時間攪拌した。溶液を減圧下にて濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、油状物を得た（０．５１２ｇ，７８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．４（ＭＨ＋）
【０５６１】
ｇ）（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジンカルボキサミド
【化２６９】
2008502689.tif 000272
［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノカルボニル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．５１ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中のＨＣｌ（２．８７ｍＬ，１１．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した（０．５３４ｇ，定量）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．４（ＭＨ＋）
【０５６２】
ｈ）（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３−ピロリジンカルボキサミド
【化２７０】
2008502689.tif 000273
（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジンカルボキサミド（０．０８５ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中に溶解した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（０．０４５ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（０．１０３ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１７時間攪拌しておいた。次いで、それを０℃に冷却し、過剰な水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、それを周囲温度で１時間攪拌しておいた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、次いで、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機相を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、黄色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付し、オフホワイト色固体（０．１０６ｇ，８２％）を得た。次いで、クロロホルム中に生成物を溶解し、次いで、２当量のＨＣｌ／エーテルを加えることにより、二塩酸塩を調製した。溶液を１５分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト色固体を得た（０．１１３ｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２６．６（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９７，６．１９Ｈｚ）２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ）２．６４−２．８５（５Ｈ，ｍ）２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ）２．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）３．０７−３．１７（１Ｈ，ｍ）３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）３．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ）３．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ）４．０７（３Ｈ，ｓ）６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ）８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）８．６０（１Ｈ，ｓ）．
【０５６３】
実施例１１３
【化２７１】
2008502689.tif 000274
（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−３−ピロリジンカルボキサミドの調製
（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジンカルボキサミド（０．０８５ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中に溶解した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（０．０４４ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（０．１０３ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１７時間攪拌しておいた。次いで、それを０℃に冷却し、過剰な水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、それを周囲温度で１時間攪拌しておいた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、次いで、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機相を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、黄色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付し、オフホワイト色固体（０．１１５ｇ，９２％）を得た。次いで、クロロホルム中に生成物を溶解し、次いで、２当量のＨＣｌ／エーテルを加えることにより、二塩酸塩を調製した。溶液を１５分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト色固体を得た（０．１２ｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１０．６（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０９，６．０６Ｈｚ）２．４５−２．５９（１Ｈ，ｍ）２．６３−２．７３（１Ｈ，ｍ）２．７３−２．８３（４Ｈ，ｍ）２．８９−２．９４（１Ｈ，ｍ）２．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）３．０８−３．２３（１Ｈ，ｍ）３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）３．７８（２Ｈ，ｄｄ）４．０６（１３Ｈ，ｓ）４．６０（２Ｈ，ｓ）６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）８．５９（１Ｈ，ｓ）
【０５６４】
実施例１１４
【化２７２】
2008502689.tif 000275
（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジンカルボキサミドの調製
（±）−（３Ｓ，４Ｓ）／（３Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジンカルボキサミド（０．１４６ｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中に溶解した。２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（０．３８０ｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（０．１６０ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１７時間攪拌しておいた。次いで、それを０℃に冷却し、過剰な水素化ホウ素ナトリウム（０．０２９ｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、それを周囲温度で１時間攪拌しておいた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、次いで、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機相を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、黄色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付し、オフホワイト色固体（０．１３０ｇ，６９％）を得た。次いで、クロロホルム中に生成物を溶解し、次いで、２当量のＨＣｌ／エーテルを加えることにより、二塩酸塩を調製した。溶液を１５分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト色固体を得た（０．１４１ｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７．６（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９７，５．９４Ｈｚ）２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．４２Ｈｚ）２．５７−２．６７（３Ｈ，ｍ）２．７１−２．８２（３Ｈ，ｍ）２．８４（２Ｈ，ｄ）２．９２−２．９７（１Ｈ，ｍ）３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．９３Ｈｚ）３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）３．７１−３．８２（２Ｈ，ｍ）４．０８（３Ｈ，ｓ）４．２６−４．３５（１４Ｈ，ｍ）５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ）６．７５（１Ｈ，ｓ）７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ）８．０９（１Ｈ，ｓ）８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）８．６０（１Ｈ，ｓ）．
【０５６５】
実施例１１５
【化２７３】
2008502689.tif 000276
４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの調製
ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２７４】
2008502689.tif 000277
メタノール（１０ｍＬ）中に（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．７５ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を溶解した。２０％のＰｄＯＨ（触媒）を加え、次いで、Ｐａｒｒ社製の水素化装置にて５５ＰＳＩのＨ２に曝露させた。溶液をシリカのプラグから濾過し、次いで、減圧下で濃縮し、油状物を得た（０．７１２ｇ，定量）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １３３．２（ＭＨ＋）
【０５６６】
ｂ）（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２７５】
2008502689.tif 000278
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２３８ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．３２２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（０．１６３ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を周囲温度で５時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、次いで、塩化メチレンで３回抽出した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させた。これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、白色固体（０．１９３ｇ，５６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１３．４（ＭＨ＋）
【０５６７】
ｃ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝アセトアミド
【化２７６】
2008502689.tif 000279
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１９２ｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中のＨＣｌ（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した（０．１３７ｇ，定量）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１３．２（ＭＨ＋）
【０５６８】
ｄ）Ｎ−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２７７】
2008502689.tif 000280
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝アセトアミドＨＣｌ（０．１３７ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）へＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。ＴＥＡ（０．２３１ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）と共に４−エテニル−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．１１７ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで、反応物を加熱し、次いで、９５℃で１８時間攪拌し、エタノールを蒸発させておいた。溶液を減圧下にて濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、油状物（０．１１０ｇ，４７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４．４（ＭＨ＋）
【０５６９】
ｅ）４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化２７８】
2008502689.tif 000281
Ｎ−［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．１１０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解した。１０％の水性Ｋ２ＣＯ３を元の溶液に加え、次いで、それを周囲温度で２時間攪拌した。溶液をクロロホルムで３回抽出物し、次いで、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した（０．０７６ｇ，８９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．６（ＭＨ＋）
【０５７０】
ｆ）４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化２７９】
2008502689.tif 000282
４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．０７０ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中に溶解した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（０．０３９ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（０．０９０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１７時間攪拌しておいた。次いで、それを０℃に冷却し、過剰な水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４ｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、それを周囲温度で１時間攪拌しておいた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、次いで、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機相を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、黄色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付し、オフホワイト色固体（０．０１５ｇ，１４％）を得た。次いで、クロロホルム中に生成物を溶解し、次いで、２当量のＨＣｌ／エーテルを加えることにより、二塩酸塩を調製した。溶液を１５分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト色固体を得た（０．０１９ｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２２，６．４４Ｈｚ）２．７６−２．８８（４Ｈ，ｍ）２．９０−２．９９（３Ｈ，ｍ）３．４０−３．５１（３Ｈ，ｍ）３．５４−３．６５（２Ｈ，ｍ）３．７４−３．８４（２Ｈ，ｍ）３．８７−３．９１（１Ｈ，ｍ）４．０４−４．１４（４Ｈ，ｍ）４．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４４，３．２８Ｈｚ）６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）７．５２−７．６１（１Ｈ，ｍ）８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）８．７９−８．８６（１Ｈ，ｍ）．
【０５７１】
実施例１１６
【化２８０】
2008502689.tif 000283
４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの調製
４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．０７０ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中に溶解した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（０．０３８ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（０．０９０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１７時間攪拌しておいた。次いで、それを０℃に冷却し、過剰な水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４ｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、それを周囲温度で１時間攪拌しておいた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、次いで、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機相を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、黄色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付し、オフホワイト色固体（０．０３７ｇ，３５％）を得た。次いで、クロロホルム中に生成物を溶解し、次いで、２当量のＨＣｌ／エーテルを加えることにより、二塩酸塩を調製した。溶液を１５分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト色固体を得た（０．０４１ｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９０．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）２．５９−２．６９（１Ｈ，ｍ）２．７７（１Ｈ，ｓ）２．８０−２．８８（１Ｈ，ｍ）２．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）３．００−３．１４（２Ｈ，ｍ）３．４８（２Ｈ，ｓ）３．５３−３．６２（２Ｈ，ｍ）３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ）４．０９（３Ｈ，ｓ）４．５１−４．５９（３Ｈ，ｍ）６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）７．２７（１Ｈ，ｓ）８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）８．７８（１Ｈ，ｓ）．
【０５７２】
実施例１１７
【化２８１】
2008502689.tif 000284
４−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）エチル］−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの調製
４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．０７０ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中に溶解した。２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（０．０３５ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（０．０９０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１７時間攪拌しておいた。次いで、それを０℃に冷却し、過剰な水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４ｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、それを周囲温度で１時間攪拌しておいた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、次いで、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機相を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、黄色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付し、オフホワイト色固体（０．０３３ｇ，３２％）を得た。次いで、クロロホルム中に生成物を溶解し、次いで、２当量のＨＣｌ／エーテルを加えることにより、二塩酸塩を調製した  溶液を１５分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト色固体を得た（０．０３５ｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７．６（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３３−２．４６（１Ｈ，ｍ）２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０９，７．０７Ｈｚ）２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８５，３．５４Ｈｚ）２．８０−２．８７（３Ｈ，ｍ）２．９０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６４，４．４２Ｈｚ）３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９８，５．９４Ｈｚ）３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）４．０８−４．１６（３Ｈ，ｍ）４．２５−４．３５（５Ｈ，ｍ）４．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４４，３．７９Ｈｚ）６．７３（１Ｈ，ｓ）７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）８．１０（１Ｈ，ｓ）８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）８．８２（１Ｈ，ｓ）．
【０５７３】
実施例１１８
【化２８２】
2008502689.tif 000285
（±）−６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）  ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸フェニルメチル
【化２８３】
2008502689.tif 000286
０℃で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３．３ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ  Ｎ（９ｍＬ，６５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、クロロギ酸ベンジル（７．３ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。有機相をＤＣＭで数回逆抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ）により精製し、標記化合物（６ｇ，６８％）を黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ  ＥＳ（ｍ／ｅ）２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７４】
ｂ）（±）−（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル
【化２８４】
2008502689.tif 000287
２５℃で、ｎＰｒＯＨ（９３ｍＬ）中のＢｏｃ−カルバマート（３．５７ｇ，３０．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ溶液（４４ｍＬ，４９ｍＬのＨ２Ｏ中の１．２ｇのＮａＯＨから調製）、次いで、ｔＢｕＯＣｌ（３．４５ｍＬ，３０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ｎＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸フェニルメチル（２ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、上で調製した残りのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）中に、Ｋ  ＯｓＯ  （ＯＨ）（１４５ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）を溶解した。１時間後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、２％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（１ｇ，残留Ｂｏｃ−カルバマートが混入）を透明油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７５】
ｃ）（±）−［（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２８５】
2008502689.tif 000288
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（約１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＨ）２（６００ｍｇ，６０重量％）を加えた。１ａｔｍのＨ２の下、反応物を１２時間攪拌し、セライトから濾過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中、３〜１０％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（４００ｍｇ，２０％−２工程）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  １４７（Ｍ−ｔＢｕ）＋
【０５７６】
ｄ）（±）−（（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２８６】
2008502689.tif 000289
８５℃で１２時間、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）および８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１８４ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌した。スラリーを濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中の２．５％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（３２７ｍｇ，８５％）を黄色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７７】
ｅ）（±）−（３Ｒ，４Ｓ）／（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール
【化２８７】
2008502689.tif 000290
２５℃で、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３２７ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１２時間後、溶液を濃縮し、次いで、残りをＤＣＭ中の過剰なＭＰカーボネート樹脂で中和し、標記化合物（２４２ｍｇ，定量）を黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７８】
ｆ）（±）−６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化２８８】
2008502689.tif 000291
２５℃で１２時間、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（２ｍＬ，５：１）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジノール（１２０ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（８１ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）およびＮａ  ＳＯ  （８９ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）（１３２ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）を一気に加えた。さらに２時間後、溶液をＮａＨＣＯ（飽和）−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中、２％のＭｅＯＨ（１％のＮＨ４ＯＨ））により精製し、標記化合物（８９ｍｇ，４６％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ｍＨｚ）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ＡＢ  ｑ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，１Ｈ）
【０５７９】
実施例１１９
【化２８９】
2008502689.tif 000292
（±）−６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）／（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（２０２ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）を用いることを除き本質的に実施例１１８に従って、標記化合物（６５ｍｇ，３１％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ｍＨｚ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ＡＢ  ｑ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，１Ｈ）
【０５８０】
実施例１２０
抗菌活性アッセイ：
米国臨床検査標準化委員会（ＮＣＣＬＳ）推奨方法、文書Ｍ７−Ａ６、“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ”を利用して、微量液体希釈により、全細胞の抗菌活性を測定した。化合物を０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の連続２倍希釈にて試験した。
【０５８１】
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）を含むグラム陽性菌のパネルに対して、化合物を評価した。
【０５８２】
加えて、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、カタラリス菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ミラビリス変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含むグラム陰性菌のパネルに対して、化合物を評価した。
【０５８３】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、目に見える成長を阻害する化合物の最小濃度として測定した。ＭＩＣエンドポイントの測定を補助するためにミラーリーダー（ｍｉｒｒｏｒ  ｒｅａｄｅｒ）を用いた。
【０５８４】
当業者は、２０ｍｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有する任意の化合物を潜在的なリード化合物と見なすだろう。例えば、本出願において特定されるように、記載した各実施例（１〜１１９）は、上記生物体の少なくとも１つに対してＭＩＣ≦２０ｍｇ／ｍｌを有する。
【０５８５】
実施例１２１
ラット感染実験
本発明の特定化合物を、ラット感染実験において試験した。特定病原体未感染の雄スプラーグドーリーＣＤラットを全菌種について用いた。各処置群は５匹の動物からなる。インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｈ１２８については１００ｍｌの細菌懸濁液を、および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１６２９については５０ｍｌの細菌懸濁液を非外科的挿管により気管支内へ点滴注入することにより、感染を行った。強制経口により全化合物を感染から１、７、２４および３１時間後に投与した。各実験において、さらなる動物群が含まれ、および未処置感染対照となった。治療終了から約１７時間後に動物を屠殺し、次いで、その肺を切除し、次いで、生菌の計数を標準的方法により行った。検出下限は１．７  ｌｏｇ１０  ＣＦＵ／肺だった。
【０５８６】
インビボ、ラット感染モデルにおいて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１６２９に対して２５〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲の経口用量にて、および幾つかの化合物についてはインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｈ１２８に対して２５〜１００ｍｇ／Ｋｇの経口用量にて、活性が観察された。特定の式（Ｉ）の化合物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１６２９に対して、未処置対照と比較して、肺内の生菌数において２ｌｏｇを超える低下を示した。特定の式（Ｉ）の化合物は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｈ１２８に対して、未処置対照と比較して、肺内の生菌数において４ｌｏｇを超える低下を示した。少なくとも幾つかの本発明の化合物は低い毒性のために特に興味深く、５０ｍｇ／Ｋｇで２日間、１日２回投与したラットにおいて毒性は全く観察されなかった。
【０５８７】
本発明は上記した実施態様に限定されず、かつ添付の特許請求の範囲内となる記載した実施態様および全ての修飾に対して権利を保有することが理解されるべきである。
【０５８８】
実施例の表
【表１】
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【表２】
2008502689.tif 000294
【表３】
2008502689.tif 000295
【表４】
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【表５】
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【表６】
2008502689.tif 000298
【表７】
2008502689.tif 000299
【表８】
2008502689.tif 000300
【表９】
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【表１０】
2008502689.tif 000302
【表１１】
2008502689.tif 000303
【表１２】
2008502689.tif 000304
【表１３】
2008502689.tif 000305
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
2008502689.tif 000309
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
2008502689.tif 000319
【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【国際調査報告】
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