(57)【要約】  ボランテトラヒドロフラン錯体の使用を避け、代わりにナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのより簡便な還元剤を使用する、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）、すなわち（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールの新規製造方法を提供する。提供する方法には、有機溶媒中、出発物質（S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）、すなわち（R,S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールをプロピオンアルデヒドと反応させて、それぞれのエナミンを得て、任意選択で単離することなく、ついでin situ還元し、プラミペキソール又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）、すなわち（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール、及びその酸付加塩を得る工程が含まれる。本発明はまた、適した溶媒からの再結晶化による、プラミペキソールジヒドロクロリド又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）のジヒドロクロリド塩、すなわち（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールジヒドロクロリドの精製方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）、すなわち、（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールからなる群から選択されるテトラヒドロベンゾチアゾール化合物の製造方法であって、ボランテトラヒドロフラン錯体の使用を避け、
−  適切な有機溶媒中、（S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）、すなわち（R,S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールをプロピオンアルデヒドと反応させて、in situでそれぞれのエナミンを得る工程；
−  前記in situ形成したエナミンを、任意選択で単離することなく、適切な有機溶媒の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）を生成する工程；
−  酸性水溶液を添加することにより前記反応混合物をクエンチする工程；及び
−  遊離塩基として、又はその酸付加塩として純粋な前記生成物を単離する工程、
を含む方法。
【請求項２】
前記適切な有機溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記適切な有機溶媒がメタノールである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記反応を、0℃〜常温の範囲の温度、好ましくは5℃で、短時間、好ましくは約1時間実施する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記酸性水溶液が約10％HCl溶液である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
粗プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）、すなわち（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールの前記単離工程が、
−  任意選択で減圧下、前記反応混合物を蒸発乾固する工程；
−  塩基性水溶液及び有機溶媒を添加して2相系を形成し、前記相を抽出及び分離して、前記有機相を洗浄する工程；
−  前記溶媒を蒸発乾固して油性残留物を得る工程；
−  有機溶媒を添加して、任意選択で高温下、前記混合物を懸濁化する工程；並びに
−  前記粗生成物を沈殿させて、ろ過により回収し、洗浄及び乾燥する工程、
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記反応混合物を蒸発乾固する工程を50℃以下の温度で実施する、請求項６中に記載の単離工程。
【請求項８】
前記塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、及び重炭酸カリウム水溶液からなる群から選択される、請求項６中に記載の単離工程。
【請求項９】
前記塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液である、請求項８記載の単離工程。
【請求項１０】
前記水酸化ナトリウム水溶液の濃度が、少なくとも10％、好ましくは約45％である、請求項９記載の単離工程。
【請求項１１】
前記粗生成物の沈殿及び洗浄に用いられる有機溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６中に記載の単離工程。
【請求項１２】
前記粗生成物の沈殿及び洗浄に用いられる有機溶媒が酢酸エチルである、請求項１１記載の単離工程。
【請求項１３】
プラミペキソール塩基をプラミペキソールジヒドロクロリドに変換するか、又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）を対応するジヒドロクロリド塩に変換する方法であって、
−  溶媒に、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）を溶解し、前記溶液をろ過して、ろ液を得る工程；
−  無機酸の有機溶媒溶液を添加し、混合する工程；
−  低温に冷却し混合して、沈殿物を得る工程；並びに
−  ろ過により前記沈殿物を回収し、洗浄及び乾燥する工程、
を含む方法。
【請求項１４】
プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）、すなわち（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールを溶解するための前記溶媒が、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒がエタノールである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記無機酸の有機溶媒溶液が、少なくとも10％HClの2−プロパノール溶液、好ましくは約14.6％HClの2−プロパノール溶液である、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記沈殿物の洗浄に用いられる溶媒がエタノールである、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
有機溶媒からの再結晶化により、プラミペキソールジヒドロクロリド、又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）のジヒドロクロリド塩を精製するために、
−  少なくとも化学量論的当量の適切な有機又は無機塩基で処理することにより、プラミペキソールジヒドロクロリド、又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）のジヒドロクロリド塩を、対応する遊離塩基に変換する工程；
−  前記純粋な遊離塩基生成物を、対応するプラミペキソールジヒドロクロリド、又はその光学異性体混合物（本明細書中で定義したとおり）のジヒドロクロリド塩に再度変換する工程；及び
−  前記精製したプラミペキソールジヒドロクロリド、又は（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールジヒドロクロリドを単離する工程、
を含む、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、穏やかな還元剤であるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（sodium triacetoxyborohydride）を用いることにより、ボランテトラヒドロフラン錯体（BTHF）の使用を避ける、プラミペキソール及びその光学異性体混合物の新規製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（S）−2−アミノ−6−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールジヒドロクロリドは、より一般的にはプラミペキソールジヒドロクロリドとして知られており、下記構造式I：
【０００３】
【化１】
2008526728.tif 000002
を有する合成アミノベンゾチアゾール誘導体であって、Mirapex（登録商標）という商品名で市販されている。
【０００４】
この薬剤は、脳のドーパミンレセプターを刺激することによりパーキンソン病を治療するために用いられる、ドーパミンアゴニストである。
【０００５】
プラミペキソール、その塩、及びその中間体を生成するための様々な合成経路が、以下の文献に以前に記載された：欧州特許第186087号及び同第207696号；米国特許第6727367号及び同第6770761号；並びに国際公開第2004／026850号、同第2004／041797号、及び同第2005／014562号。さらなる合成経路が、C.S Schneider and J. Mierau in J. Med. Chem., 1987, 30, 494−498により開示された。この経路によれば、無水THFの存在下、（S）−2−アミノ−6−プロピオンアミド−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール、式2の化合物をボランテトラヒドロフラン錯体（BTHF）と反応させ、（S）−2−アミノ−6−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール塩基、式3の化合物を生成することにより、プラミペキソールを調製してよい。単離された塩基は、結果として、ジヒドロクロリド塩に変換され、これは、50％の全収率でメタノールから再結晶化される。このプロセスを下記スキーム1：
【０００６】
【化２】
2008526728.tif 000003
に例示する。
【０００７】
この合成経路は、還元剤BTHFの使用を伴い、これは、THF中1.0 M又は1.5 Mの溶液として提供される。この試薬は、熱的に不安定であり、冷たい場所（5℃未満）で貯蔵されなければならない。さらに、BTHFは、加水分解の影響を受けやすく、水と容易に反応して水素とホウ酸を形成し、かつ大気への曝露時に大気水分と容易に反応して、結果としてアッセイにおける減少をもたらす。50℃超の高温及び基質の不在下では、BTHFはエーテル環の切断により分解して、非常に有毒なジボランガスを導き出す。加えて、テトラヒドロフランは、大気中に長い間置かれると、潜在的に爆発性のペルオキシドを形成し得る。
【特許文献１】欧州特許第１８６０８７号明細書
【特許文献２】欧州特許第２０７６９６号明細書
【特許文献３】米国特許第６７２７３６７号明細書
【特許文献４】米国特許第６７７０７６１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述の制限及び注意の全ては、BTHFの使用を複雑化させ、高価にし（高い運賃及び貯蔵コストによる）、不便かつ環境に有害なものにして、ラージスケールの製造にこのプロセスを有利に用いることができないことを明確にするようだ。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ラージスケールの調製におけるBTHFのこの問題のある実施により、より簡便で経済的採算性のあるプロセスであって、代わりとなる安全な還元剤を使用し、合成的応用にさらに適したプロセスが、当分野で満たされていないニーズとして存在する。従って、本発明の目的は、ボランテトラヒドロフラン錯体の使用を避ける、プラミペキソールの改良した製造方法を提供することである。
【００１０】
発明の名称が「An improved process for the reduction of （S）−2−amino−6−propionamido−4,5,6,7−tetrahydrobenzothiazole」である、本発明者らによる米国特許出願であって、米国仮特許出願番号60／614,422（2004年9月29日に出願）の優先権を主張し、その全体が本明細書に参照として援用される米国特許出願では、より一般的にはプラミペキソールとして知られる（S）−2−アミノ−6−プロピルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールの調製に有用な中間体である（S）−2−アミノ−6−プロピオンアミド−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールを還元するための改良プロセスを開示している。
【００１１】
本出願は、プラミペキソール塩基及びその光学異性体混合物を調製するための、代わりとなる合成経路を提供し、これは、プラミペキソール塩基の従来の調製方法よりも有利なものである。
【００１２】
［発明の概要］
一実施態様において、本発明は、プラミペキソール塩基の新規製造方法であって、有機溶媒中、出発物質（S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラ−ヒドロベンゾチアゾールをプロピオンアルデヒドと反応させて、エナミン（下記スキーム2の化合物5）を得て、任意選択で事前に単離することなく、還元剤ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド［NaB（O2CCH3）H］を用いてこれをin situ還元し、それにより、ボランテトラヒドロフラン錯体の使用を避ける、という工程を含む製造方法を提供する。
【００１３】
本発明によると、還元剤ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いるプロセスは、（R,S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールの反応にも適用可能であり、この（R,S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールは、以下、（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールを調製するための出発物質（S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールの光学異性体混合物と称し、（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールは、以下、プラミペキソール塩基の光学異性体混合物と称する。
【００１４】
本発明の別の実施態様において、粗プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）を単離する手順であって、
−  任意選択で減圧下、反応混合物を蒸発乾固する工程；
−  塩基性水溶液及び有機溶媒を添加して2相系を形成し、前記相を抽出及び分離して、前記有機相を洗浄する工程；
−  前記溶媒を蒸発乾固して油性残留物を得る工程；
−  有機溶媒を添加して、任意選択で高温下、前記混合物を懸濁化する工程；並びに
−  前記粗生成物を沈殿させて、ろ過により回収し、洗浄及び乾燥する工程、
を含む手順を提供する。
【００１５】
本発明のさらに別の実施態様において、反応が完了した場合に、粗プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）のいずれかである生成物を、本明細書に記載の方法により、ジヒドロクロリド塩などの酸付加塩に転換し、固体状態で単離してよい。
【００１６】
本発明のさらに別の実施態様において、プラミペキソールジヒドロクロリド又はその光学異性体混合物のジヒドロクロリド塩（先に定義したとおり）を、適した溶媒からの再結晶化プロセスにより精製してよい。
【００１７】
［好ましい実施態様の説明］
本発明は、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物、すなわち、（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール、及びその付加塩の新規製造方法であって、ボランテトラヒドロフラン錯体（BTHF）の使用を避け、代わりとなる、より簡便な還元剤をその代わりに用いる方法を提供する。本発明の発明者らは、プラミペキソールを調製するための、ボランテトラヒドロフラン錯体の代わりとなる他の還元剤の使用を研究した。水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）を用いると、相対的に低い変換に起因して、粗生成物は約20％の出発物質（R,S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールを含有したので、不満足な結果しか得られなかった（実施例4を参照されたい）。
【００１８】
プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）を得るために試験した他の試薬は、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）であった。この試薬（LiAlH4）と溶媒（THF）との混合物は、極めて引火性が高いので、この試薬は産業上の利用に好ましくない。加えて、高い変換を達成するために、14倍過剰量の試薬を必要とした。さらに、以下の実施例セクションに示すように、カラムクロマトグラフィーを用いることなく粗生成物を精製することが非常に困難であることが発見された（実施例5を参照されたい）。
【００１９】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、好ましい還元剤が、固体のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド［NaB（O2CCH3）H］であることを発見した。固体のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの使用は、これが、ボランTHF錯体と比較して、非毒性で使用に際して安全であるだけでなく、有害な溶液と比較して、固体の操作が非常に単純であることから有利であり、加えて、低い運賃及び貯蔵コストに起因して、費用がほとんどかからないことからも有利である。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様において、還元剤ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、プラミペキソール塩基（（S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール）の調製に使用する。
【００２１】
本発明によると、プロセスは、有機溶媒中、出発物質（S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールを反応させて、エナミン（下記スキーム2の化合物5）を得て、任意選択で事前に単離することなく、これをin situ還元し、それにより、ボランテトラヒドロフラン錯体の使用を避ける、という工程を含む。プロセスを下記スキーム2：
【００２２】
【化３】
2008526728.tif 000004
に記載する。
【００２３】
本発明によると、還元剤ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いるプロセスは、（R,S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールの反応にも適用可能であり、この（R,S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールは、以下、プラミペキソール塩基の光学異性体混合物（先に定義したとおり）を調製するための出発物質（S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールの光学異性体混合物と称する。
【００２４】
従って、本発明は、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）の製造方法であって、
−  適切な有機溶媒中、（S）又は（R,S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールをプロピオンアルデヒドと反応させて、in situでそれぞれのエナミンを得る工程；
−  前記in situ形成したエナミンを、任意選択で単離することなく、適切な有機溶媒の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）を生成する工程；
−  酸性水溶液を添加することにより前記反応混合物をクエンチする工程；及び
−  遊離塩基として、又はその酸付加塩として純粋な前記生成物を単離する工程、
を含む方法を提供する。
【００２５】
本発明の一実施態様によると、テトラヒドロフラン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、及びこれらの混合物からなる群から選択される適した有機溶媒中でプロセスを実施する。目下のところ、最も好ましい溶媒はメタノールである。
【００２６】
本発明の別の実施態様によると、0℃〜常温の範囲の温度、好ましくは5℃で、短い反応時間、好ましくは約1時間プロセスを実施する。
【００２７】
本発明のさらに別の実施態様によると、酸性水溶液、好ましくは10％HCl溶液を添加することにより反応をクエンチする。
【００２８】
本発明の別の好ましい実施態様によると、粗プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）を得るための単離手順は、
−  任意選択で減圧下、反応混合物を蒸発乾固する工程；
−  塩基性水溶液及び有機溶媒を添加して2相系を形成し、前記相を抽出及び分離して、前記有機相を洗浄する工程；
−  前記溶媒を蒸発乾固して油性残留物を得る工程；
−  有機溶媒を添加して、任意選択で高温下、前記混合物を懸濁化する工程；並びに
−  前記粗生成物を沈殿させて、ろ過により回収し、洗浄及び乾燥する工程、
を含む。
【００２９】
本発明の別の実施態様によると、前記反応混合物を蒸発乾固する工程は、50℃以下の温度で実施する。
【００３０】
本発明のさらに別の実施態様によると、塩基性水溶液は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、及び重炭酸カリウム水溶液からなる群から選択される。目下のところ、最も好ましい塩基性水溶液は、水酸化ナトリウム水溶液である。
【００３１】
本発明のさらに別の実施態様によると、前記水酸化ナトリウム水溶液の濃度は、少なくとも10％、好ましくは約45％である。
【００３２】
本発明のさらに別の実施態様によると、単離手順で用いられる有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、及びこれらの混合物からなる群から選択される。目下のところ、最も好ましい溶媒は酢酸エチルである。
【００３３】
本発明のさらに別の実施態様によると、単離した生成物を、通常の公知方法を用いて乾燥し、純粋なプラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）を得てよい。乾燥手順は、温度を上昇させるか、若しくは圧力を減少させるか、又は両方の組み合わせにより実施してよい。本発明との関連で使用可能な乾燥技術又は装置の非限定的な例には、ロータリーエバポレーター、真空オーブン、トレイオーブン、ロータリーオーブン、及び流動床ドライヤーが含まれる。
【００３４】
本発明のさらに別の実施態様において、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）は、遊離塩基の単離を行わずに、すなわち同一の反応容器中で酸付加塩に変換してよい。別法として、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）は、反応混合物から単離した後、酸付加塩に変換してよい。好ましくは、これらの塩は医薬として許容可能な塩である。プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）の変換は、少なくとも化学量論的量の適切な酸で処理することにより達成してよい。
【００３５】
本発明によると、適切な酸には、これに限定されないが、塩酸などの無機酸、及び酒石酸などの有機酸が含まれる。
【００３６】
本発明のさらに別の実施態様によると、プラミペキソール塩基をプラミペキソールジヒドロクロリドに変換するか、又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）、すなわち（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールをそのヒドロクロリド塩に変換する手順であって、
−  適切な溶媒に、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）、すなわち（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールを溶解し、前記溶液をろ過して、ろ液を得る工程；
−  無機酸の有機溶媒溶液を添加し、混合する工程；
−  低温（reduced temperature）に冷却し混合して、沈殿物を得る工程；並びに
−  ろ過により前記沈殿物を回収し、洗浄及び乾燥する工程、
を含む手順を提供する。
【００３７】
本発明のさらに別の実施態様によると、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）を溶解するために用いられる適切な溶媒は、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される。目下のところ、最も好ましい溶媒はエタノールである。
【００３８】
本発明のさらに別の実施態様によると、好ましい無機酸の有機溶媒溶液は、少なくとも10％HClの2−プロパノール溶液であり、好ましくは約14.6％HClの2−プロパノール溶液である。
【００３９】
本発明のさらに別の実施態様において、プラミペキソールジヒドロクロリド又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）のジヒドロクロリド塩を、当分野で公知の任意の通常の再結晶化方法により再結晶化してよい。
【００４０】
本発明のさらに別の実施態様において、プラミペキソールジヒドロクロリド又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）のジヒドロクロリド塩を、適切な溶媒からの再結晶化プロセスにより精製してよく、前記プロセスには、
−  少なくとも化学量論的当量の適切な有機又は無機塩基で処理することにより、プラミペキソールジヒドロクロリド、又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）のジヒドロクロリド塩、すなわち（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールジヒドロクロリドを、対応する遊離塩基に変換する工程；
−  前記純粋な遊離塩基生成物を、対応するプラミペキソールジヒドロクロリド、又は（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールジヒドロクロリドに再度変換する工程；及び
−  前記精製したプラミペキソールジヒドロクロリド、又はその光学異性体（先に定義したとおり）のジヒドロクロリド塩、すなわち（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールジヒドロクロリドを単離する工程、
が含まれる。
【００４１】
本発明のさらに別の実施態様において、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）を得るための本明細書に記載のプロセスは、都合よく、安価に、スケールアップされてよい。
【００４２】
本発明によると、本明細書で提供する、プラミペキソール塩基又はその光学異性体混合物（先に定義したとおり）、及びその酸付加塩の製造方法の利点は以下のものである：
1）固体のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの使用は、これが、ボランTHF錯体と比較して、非毒性で使用に際して安全であることから有利である：
2）ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドは固体物質である；従って、有害な溶液と比較して、その操作が非常に単純であり、加えて、低い運賃及び貯蔵コストに起因して、費用がほとんどかからない；
3）出発物質に対して、LiAlH4の場合には14倍過剰量を用いることと比較して（実施例5）、試薬ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドはわずかに約1.4倍過剰量のみを使用する；
4）試薬ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた場合の反応収率は、NaBH4を用いて還元した場合に報告された収率、すなわち欧州特許第186087号（実施例7）で報告されるとおりの収率42％よりも非常に高い。
【００４３】
以下の実施例は、いくつかの実施態様において、本発明の実施を例証するが、実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。当業者ならば、本明細書及び実施例を考慮することにより、他の実施態様も明らかだろう。実施例を含む本明細書は、添付の特許請求の範囲により示される本発明の範囲及び精神において、単に例示と考えられることが意図される。
【００４４】
［実施例］
［実施例1］
マグネットスターラー及び温度計を備えた反応容器に、（S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール（5.0 g、0.0296モル）及びメタノール（100 mL）を充填し、一定撹拌下、この溶液を5℃に冷却した。内部温度を5℃に維持しながら、プロピオンアルデヒド（2.7 mL）のメタノール（10 mL）溶液を添加した。反応混合物をこの温度で15分間撹拌した。5℃に維持しながら、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（8.75 g、0.0413モル）を4〜5回にわけて添加した。5℃で5分間撹拌を継続し、約30分間、混合物を25℃に温めた。
【００４５】
水（100 mL）と32％HCl溶液（30 mL）との混合物を反応混合物に添加し、懸濁液を得た。浴温を50℃未満に維持して、減圧下、反応混合物を蒸発乾固した。水（20 mL）及び酢酸エチル（60 mL）を添加し2相系を得て、45％水酸化ナトリウム水溶液（4.5 mL）を添加した。層を分離し、上部有機層を水で洗浄した（2×10 mL）。
【００４６】
浴温を50℃未満に維持して、酢酸エチル溶液を蒸発乾固し、油性残留物を得た。酢酸エチル（7 mL）を油性残留物に添加し、これにより形成した懸濁液を、50℃で15分間撹拌した。混合物を25℃に冷まして、この温度で1時間撹拌した。ついで、混合物を5℃に冷却して、この温度で1時間撹拌した。これにより形成した沈殿物をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄し、60℃で乾燥して、4.3 g（69％）のプラミペキソール塩基を生成した。
【００４７】
[実施例2]
マグネットスターラー及び温度計を備えた反応容器に、（R,S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール（5.0 g、0.0296モル）及びメタノール（100 mL）を充填し、一定撹拌下、この溶液を5℃に冷却した。内部温度を5℃に維持しながら、プロピオンアルデヒド（2.7 mL）のメタノール（10 mL）溶液を添加した。反応混合物をこの温度で15分間撹拌した。5℃に維持しながら、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（8.75 g、0.0413モル）を4〜5回にわけて添加した。5℃で5分間撹拌を継続し、約30分間、混合物を25℃に温めた。
【００４８】
水（100 mL）と32％HCl溶液（30 mL）との混合物を反応混合物に添加し、懸濁液を得た。浴温を50℃未満に維持して、減圧下、反応混合物を蒸発乾固した。水（20 mL）及び酢酸エチル（60 mL）を添加し2相系を得て、45％水酸化ナトリウム水溶液（4.5 mL）を添加した。層を分離し、上部有機層を水で洗浄した（2×10 mL）。
【００４９】
浴温を50℃未満に維持して、酢酸エチル溶液を蒸発乾固し、油性残留物を得た。酢酸エチル（7 mL）を油性残留物に添加し、これにより形成した懸濁液を、50℃で15分間撹拌した。混合物を25℃に冷まして、この温度で1時間撹拌した。ついで、混合物を5℃に冷却して、この温度で1時間撹拌した。これにより形成した沈殿物をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄し、60℃で乾燥して、4.3 g（69％）のプラミペキソール塩基を生成した。
【００５０】
[実施例3]
マグネットスターラーを備えた反応容器に、プラミペキソール塩基（2.53 g）と無水エタノール（20 mL）を充填した。混合物を室温で撹拌し、透明な溶液を得た。この溶液をろ過し、ろ液を別の反応容器に移した。2−プロパノール（7.8 mL）中の約14.6％HClの溶液を一度に添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を約5℃に冷却し、さらに1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、冷エタノールで洗浄し、60℃で真空乾燥して、3.0 g（89％）のプラミペキソールジヒドロクロリドを生成した。
【００５１】
[実施例4]
マグネットスターラー及び温度計を備えた反応容器に、（R,S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール（10.0 g、0.0592モル）及びメタノール（200 mL）を充填し、この溶液を撹拌し、約−15℃に冷却した。内部温度を約−15℃に維持しながら、メタノール（20 mL）中のプロピオンアルデヒド（5.4 mL）の溶液を添加した。反応混合物をこの温度で60分間撹拌した。−15℃に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（3.1 g、0.082モル）を4〜5回にわけて、約30分間添加した。−15℃で5分間撹拌を継続し、約30分間、混合物を約25℃に温め、この温度で1時間撹拌した。
【００５２】
サンプルを回収し、HPLCに投入した。（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールの変換は55％であり、20％の（R,S）−2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールも検出した。
【００５３】
[実施例5]
マグネットスターラー及び温度計を備えた反応容器に、THF（225 mL）と（R,S）−6−アセチルアミノ−2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール（4.5 g、0.02モル）とを充填した。
【００５４】
LiAlH4（1.48 g、0.04モル）を添加し、混合物を45℃に加熱した。LiAlH4（6×1.48 g、0.24モル）を6回にわけて、各添加の間3時間の間隔を置いて、さらに添加した（添加したLiAlH4の総量は、10.36 g、0.28モルであった）。LiAlH4の各部分を添加する前に、反応混合物を20℃に冷却し、添加が完了した後、約15分間、再度45℃に加熱した。反応が開始してから約24時間後、反応混合物を約0℃に冷却し、80：20（v／v）のTHF：水の混合物（100 mL）を添加した。懸濁液を蒸発により濃縮した。これにより形成した残留物をメタノール（200 mL）と混合し、1時間還流した。固体をろ過により除去し、ろ液を蒸発により濃縮した。
【００５５】
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝80／20）により残留物を精製した。対応する分画を蒸発により濃縮した。塩酸の2−プロパノール溶液を添加しながら、（R,S）−2−アミノ−6−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールジヒドロクロリドを結晶化させ、3 g（理論量の60％）、m.p.260℃を生成した。
【国際調査報告】
2008526728.tif 000005