(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬上許容可能な塩および溶媒和物に、その製造方法に、その製造に用いられる中間体に、そしてこのような化合物を含有する組成物に、そして疼痛の治療のためのこのような化合物の使用に関する。
2008507503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2008507503.tif 000030
（式中、Ｒ1は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルで任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり（ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2および（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから各々独立して選択される1つまたは複数の置換基により環炭素原子上で任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
ｎは、１、２または３であり；
Ｈｅｔ1は、窒素、酸素およびイオウから各々独立して選択される1または2個の異種原子環成員を含む５または６員飽和または部分的不飽和複素環式基であり、前記環窒素原子は任意に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル置換基を保有し、そして前記環イオウ原子は任意に1または2個の酸素原子を保有し；そして
Ｈｅｔ2は、（ａ）1〜4個の窒素原子、あるいは（ｂ）1個の酸素または1個のイオウ原子および0、1または2個の窒素原子を含む５または６員へテロアリール基である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
各Ｒ2がクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが3である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2基がフェニル環上の２、３および５位にある、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がピペリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルで任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を、1つまたは複数の製薬上許容可能な賦形剤と一緒に含む製剤組成物。
【請求項８】
薬剤として用いるための請求項１〜６のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
ＮａV1.8チャンネルモジュレーターが指示される疾患または症状の治療のための薬剤の製造のための請求項１〜６および７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または組成物の使用。
【請求項１０】
疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連した疼痛、骨盤疼痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発性および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、繊維筋痛および灼熱痛からなる群から選択される疾患または症状の治療のための薬剤の製造のための請求項１〜６および７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または組成物の使用。
【請求項１１】
疾患または症状が疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛および骨関節炎から成る群から選択される、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
ＮａV1.8チャンネルモジュレーターが哺乳類、例えばヒトにおいて指示される疾患または症状の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１〜６および７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または組成物を投与することを包含する方法。
【請求項１３】
疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連した疼痛、骨盤疼痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発性および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、繊維筋痛および灼熱痛からなる群から選択される疾患または症状の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１〜６および７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または組成物を投与することを包含する方法。
【請求項１４】
疾患または症状が疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛および骨関節炎から成る群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物ならびに別の薬理学的に活性な作用物質の併合薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジン誘導体に関する。さらに特定的には、本発明は、６‐アミノ‐２‐アミノカルボニル‐５‐フェニル‐ピリジン誘導体に、そしてこのような誘導体の製造方法に、このような誘導体の製造に用いるための中間体に、このような誘導体を含有する組成物に、ならびにこのような誘導体の使用に関する。
【０００２】
本発明のピリジン誘導体は、ナトリウムチャンネルモジュレーターであり、そして特に疼痛の治療における多数の治療的用途を有する。
【０００３】
さらに特定的には、本発明のピリジン誘導体は選択的ＮａV1.8モジュレーターである。それらは、テトロドトキシン感受性ナトリウムチャンネル（ＴＴＸ‐Ｓ）に対するそれらの親和性より大きいＮａV1.8チャンネルに対する親和性を示す。本発明の好ましいピリジン誘導体は、テトロドトキシン感受性ナトリウムチャンネルと比較して少なくとも５倍のＮａV1.8チャンネルに対する選択性を示す。
【背景技術】
【０００４】
ＮａV1.8チャンネルは、疼痛性刺激の伝達に関与する感覚神経である侵害受容体中で発現される電位作動型ナトリウムチャンネルである。ラットチャンネルおよびヒトチャンネルは、それぞれ1996年および1998年にクローン化されている（Nature 379 (1996), pp. 257-262；Pain 1998 Nov; 78 (2): 107-14）。ＮａV1.8チャンネルは、従来、ＳＮＳ（感覚ニューロン特異的）およびＰＮ３（末梢神経３型）として既知であった。ＮａV1.8チャンネルは、それがフグ毒素テトロドトキシンの遮断作用に対する耐性を示す場合には、非定型的であり、そして後根神経節ニューロンから記録される遅い電位作動型およびテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ‐Ｒ）ナトリウム電流の基礎を成すと考えられる。ＮａV1.8チャンネル関連する最も近い分子はＮａV1.5チャンネルであり、これは心臓ナトリウムチャンネルであり、それは約60％の相同性を共有する。ＮａV1.8チャンネルは、後根神経節（ＤＲＧ）の「小細胞」中で最高度に発現される。これらは、推定多様式侵害受容体または疼痛センサーであるＣ‐およびＡ‐デルタ細胞であると考えられる。正常条件下では、ＮａV1.8チャンネルはＤＲＧニューロンの亜集団以外のいずれの場所でも発現されない。ＮａV1.8チャンネルは、ＤＲＧ増感のプロセスに、そして神経損傷のための過剰興奮性にも関与すると考えられる。ＮａV1.8チャンネルの抑制的変調は、それらが興奮プロセスに関与するのを防止することにより、侵害受容体の興奮性を低減することに向けられる。
【０００５】
試験は、ＮａV1.8ノックアウトが鈍麻疼痛表現型を、主に炎症性攻撃をもたらし（A.N. Akopian et al., Nat. Neurosci. 2 (1999), 541-548）、そしてＮａV1.8ノックアウトが疼痛行動、この場合は神経障害性疼痛を低減する（J. Lai et al., Pain, 2002 Jan; 95 (1-2): 143-52）、ということを示した。Coward等およびYiangou等は、ＮａV1.8が疼痛症状において発現されると思われる、ということを示した（Pain. 2000 Mar; 85 (1-2): 41-50およびFEBS Lett. 2000 Feb 11; 467 (2-3): 249-52）。
【０００６】
ＮａV1.8チャンネルは、背部および歯髄に関する構造中で発現されることも示されており、灼熱痛、炎症性腸症状および多発性硬化症における役割に関する証拠がある（Bucknill et al., Spine. 2002 Jan 15; 27 (2): 135-40；Shembalker et al., Eur J Pain. 2001; 5 (3): 319-23；Laird et al., J Neurosci. 2002 Oct 1; 22 (19): 8352-6；Black et al., Neuroreport. 1999 Apr 6; 10 (5): 913-8；およびPro. Natl. Acad. Sci. USA 97 (2000), pp. 11598-11602）。
【０００７】
鎮痙薬または抗うつ薬として用いるために、いくつかのナトリウムチャンネルモジュレーター、例えばカルバマゼピン、アミトリプチリン、ラモトリギンおよびリルゾールが既知であり、これらはすべて、脳テトロドトキシン感受性（ＴＴＸ‐Ｓ）ナトリウムチャンネルを標的とする。このようなＴＴＸ‐Ｓ薬は、主に脳におけるＴＴＸ‐Ｓチャンネルでの作用のための、用量限定性副作用、例えば眩暈、運動失調および傾眠を欠点として有する。
【０００８】
良好な薬剤候補である新規のＮａV1.8チャンネルモジュレーターを提供することは、本発明の一目的である。好ましい化合物は、他のナトリウムチャンネル、特にＴＴＸ‐Ｓチャンネルに対する親和性をほとんど示さずに、ＮａV1.8チャンネルと強力に結合すべきであり、そしてＮａV1.8チャンネルモジュレーターとしての機能的活性を示すべきである。それらは、消化管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、そして好ましい薬物動態特性を保有すべきである。それらは、非毒性であり、そして副作用をほとんど示さない必要がある。さらに、理想的薬剤候補は、安定で、非吸湿性で、そして容易に処方される物理学的形態で存在する。
【０００９】
特に、本発明のピリジン誘導体は、テトロドトキシン感受性（ＴＴＸ‐Ｓ）ナトリウムチャンネルを上回ってＮａV1.8チャンネルに対して選択性であり、副作用プロフィールの改善をもたらす。
【００１０】
したがって本発明のピリジン誘導体は、広範囲の疾患、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、例えば術後痛、ならびに内臓、消化管、頭蓋構造、筋肉骨格系、脊柱、泌尿生殖器系、心臓血管系およびＣＮＳを包含する混合型疼痛、例えば癌疼痛、背痛および口腔顔面痛の治療に潜在的に有用である。
【００１１】
本発明のピリジン誘導体で治療され得るその他の症状としては、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連した疼痛、骨盤疼痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発性および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経障害性疼痛、坐骨神経痛、繊維筋痛および灼熱痛が挙げられる。
【００１２】
WO-A-96/18616は、一酸化窒素シンターゼ阻害薬として有用なピリジン誘導体を開示する。
【００１３】
６‐アミノ‐Ｎ‐メチル‐５‐（２，３，５‐トリクロロフェニル）ニコチンアミドは、テトロドトキシン感受性（ＴＴＸ‐Ｓ）ナトリウムチャンネルのモジュレーターとして開示されている（Gordon Conference, New London, USA, August 2000）。
【発明の開示】
【００１４】
したがって本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008507503.tif 000003
（式中、Ｒ1は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルで任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり（ここで、上記のＨｅｔ1、Ｈｅｔ2および（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから各々独立して選択される1つまたは複数の置換基により環炭素原子上で任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
ｎは、１、２または３であり；
【００１５】
Ｈｅｔ1は、窒素、酸素およびイオウから各々独立して選択される1または2個の異種原子環成員を含む５または６員飽和または部分的不飽和複素環式基であり、上記の環窒素原子は任意に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル置換基を保有し、そして上記の環イオウ原子は任意に1または2個の酸素原子を保有し；そして
Ｈｅｔ2は、（ａ）1〜4個の窒素原子、あるいは（ｂ）1個の酸素または1個のイオウ原子および0、1または2個の窒素原子を含む５または６員へテロアリール基である）
のピリジン誘導体、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【００１６】
上記の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。必要数の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ基は、非分枝鎖または分枝鎖であり得る。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｉ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチルおよびｔ‐ブチルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉ‐プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシおよびｔ‐ブトキシが挙げられる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００１７】
Ｈｅｔ1の特定例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニル（任意に上記のように置換される）が挙げられる。
【００１８】
Ｈｅｔ2の特定例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニル（任意に上記のように置換される）が挙げられる。
【００１９】
好ましい態様（Ａ）では、本発明は、Ｒ1が上記と同様であり、そしてＲ2がクロロである式（Ｉ）のピリジン誘導体あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【００２０】
好ましい態様（Ｂ）では、本発明は、Ｒ2がその最も広範な態様においてあるいは（Ａ）下での好ましい態様で上記と同様であり、そしてｎが３であり；さらに好ましくはＲ2基がフェニル環上の２、３および５位置に存在する式（Ｉ）のピリジン誘導体あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【００２１】
さらに好ましい態様（Ｃ）では、本発明は、Ｒ2およびｎがその最も広い態様においてあるいは（Ａ）または（Ｂ）下での好ましい態様で上記と同様であり、そしてＲ1がピペリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルで任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；さらに好ましくはＲ2基がピペリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルで任意に置換されるメチル、エチルまたはプロピルであり；、最も好ましくはＲ1がメチルである式（Ｉ）のピリジン誘導体あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【００２２】
個々の好ましいＲ1基は、メチル；２‐（ピペリジン‐１‐イル）エチル；３‐（ピロリジン‐１‐イル）プロピル；３‐（モルホリン‐４‐イル）プロピル；２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル；および３‐（イミダゾール‐１‐イル）プロピルである。
【００２３】
本発明の特定の好ましいピリジン誘導体は、以下に列挙するものである：
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（２‐ピペリジン‐１‐イル‐エチル）アミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロピル）アミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロピル）アミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）アミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐イミダゾール‐１‐イル‐プロピル）アミド；および
その製薬上許容可能な塩および溶媒和物。
【００２４】
本発明の特に好ましいピリジン誘導体は、６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドあるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物である。
【００２５】
ＮａV1.8チャンネルモジュレーターである式（Ｉ）の化合物は、一連の障害の治療において潜在的に有用である。疼痛、特に慢性、炎症性、神経障害性、侵害受容性および内臓疼痛の治療は、好ましい一用途である。
【００２６】
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的損傷性刺激からの危険を警告するよう意図された重要な防御メカニズムである。そのシステムは、特定組の一次感覚ニューロンを介して作動し、そして末梢伝達メカニズムによる侵害刺激により活性化される（再検討のためには、Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164参照）。これらの感覚繊維は、侵害受容体として機知であり、そして特徴的には遅い伝導速度を有する小直径軸索である。侵害受容体は、侵害刺激の強度、持続時間および質を、そして脊髄へのそれらの局所解剖学的組織化突出に基づいて、刺激の位置をコードする。侵害受容体は、2つの主要な型、Ａ‐デルタ繊維（有髄）およびＣ繊維（無髄）が存在する侵害受容性神経線維上に見出される。侵害受容体インプットにより生成される活性は、後角中での複合プロセッシング後、直接的にまたは脳幹中継核を介して、基底腹側視床に、次に疼痛の感覚が生成される皮質に移される。
【００２７】
疼痛は一般に、急性または慢性として分類され得る。急性疼痛は突然始まり、そして短期間である（通常は12週間またはそれ未満）。それは通常は特定の原因、例えば特定の損傷に関連し、そしてしばしば鋭く且つ重篤である。それは、外科手術、歯科作業、緊張または過労に起因する特定損傷後に起こり得る種類の疼痛である。急性疼痛は一般に、いかなる持続的心理学的応答を生じない。逆に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には３ヶ月より長い間持続し、そして有意の心理学的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般例は、神経障害性疼痛（例えば疼痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス感染後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌疼痛、関節痛および慢性術後痛である。
【００２８】
実質的損傷が疾患または外傷により身体組織に生じる場合、侵害受容体活性化の特質は変更され、そして末梢に、損傷周囲に局所的に、そして侵害受容体が集結する場所に中心的に、増感が認められる。これらの作用は、疼痛感覚増大をもたらす。急性疼痛の場合、これらのメカニズムは、修復プロセスをより良好に起こさせ得る防御的行動を促進するのに有用であり得る。普通に予測されるのは、一旦損傷が治癒すれば、感受性は正常に戻る、ということである。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、過敏性は治癒プロセスよりはるかに長く続き、そしてしばしば神経系損傷のためである。この損傷はしばしば、適応不全および異所性活性に関連した感覚神経繊維の異常をもたらす（Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768）。
【００２９】
患者の症候の中に不快感および異常感受性が特色になる場合、臨床的疼痛が存在する。患者は全く異質である傾向があり、そして種々の疼痛症候を伴って存在し得る。このような症候としては：１）鈍い、焼けつくようなまたは刺すようなものであり得る特発性疼痛；２）有害刺激に対する誇大疼痛応答（痛覚過敏）；ならびに３）正常無害性刺激により生成される疼痛（異痛症‐Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）が挙げられる。種々の形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は同様の症候を有し得るが、しかし根本的メカニズムは異なり、したがって異なる治療戦略を要し得る。したがって疼痛はさらに、種々の病理生理学に従って多数の異なるサブタイプ、例えば侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛に分けられ得る。
【００３０】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷を引き起こす可能性を有する強い刺激により、誘導される。疼痛求心性神経は、損傷の部位での侵害受容体による刺激の伝達により活性化され、そしてそれらの終末のレベルでの脊髄中のニューロンを活性化する。次にこれは、脊髄路を上って脳に中継され、そこで疼痛が感知される（Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）。侵害受容体の活性化は、2つの型の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａ‐デルタ繊維は迅速に伝導し、そして鋭利なそして刺すような疼痛感覚に関与するが、一方、無髄Ｃ繊維はより遅い速度で伝導し、そして鈍いまたはうずくような疼痛を伝達する。中等度〜重症の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、緊張／過労、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎からの疼痛、術後痛（任意の型の外科的手法後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌疼痛および背痛の顕著な特徴である。癌疼痛は、慢性疼痛、例えば腫瘍関連疼痛（例えば骨疼痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に関連した疼痛（例えば化学療法後症候群、慢性術後痛症候群または放射線照射後症候群）の顕著な特徴である。癌疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答しても起こり得る。背痛は、椎間板ヘルニアまたは破裂、あるいは腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊椎筋または後縦靭帯の異常のせいであり得る。背痛は自然に消散し得るが、しかしそれが12週間に亘って継続する何人かの患者では、それは特に衰弱しつつある慢性状態になる。
【００３１】
神経障害性疼痛は一般に、神経系における原発性病変または機能不全により開始されるかまたは引き起こされる疼痛と定義される。神経損害は外傷および疾患により引き起こされ、したがって「神経障害性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多数の障害を包含する。これらの例としては、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛、ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、癲癇およびビタミン不足に関連した疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛は、それが防御的役割を有さない場合、病的である。それはしばしば、最初の原因が消失した後、良好に存在し、一般に数年間持続して、患者の生活の質を有意に低減する（Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。神経障害性疼痛の症候は、それらがしばしば同一疾患を有する患者間でさえ異質であるため、治療が難しい（Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147；Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。それらの例としては、特発性疼痛（継続性であり得る）、ならびに発作性または異常惹起性疼痛、例えば痛覚過敏症（有害刺激に対する感受性増大）および異痛症（正常無害性刺激に対する感受性）が挙げられる。
【００３２】
炎症性経過は、一連の複雑な生化学的および細胞性事象であり、組織損傷または異物の存在に応答して活性化され、これが腫脹および疼痛を生じる（Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56）。関節性疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進国で最も一般的な慢性炎症性症状の1つであり、そして慢性関節リウマチは、能力障害の一般的原因である。慢性関節リウマチの正確な病因は不明であるが、しかし最新の仮説は、遺伝子的および微生物学的因子が重要であり得る、ということを示唆する（Grennan & Jayson; 1994, Tetbook of Pain, 397-407）。ほぼ1600万人の米国人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変性関節疾患を有し、そのほとんどが60歳異常であり、これは集団年齢が増大すると4000万人に増加して、このことが膨大な大きさの公衆衛生問題の原因になる、と見積もられている（Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686；McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395）。骨関節炎を有するほとんどの患者が、関連疼痛のため、治療を求めている。関節炎は、心理学的および身体的機能に有意の影響を及ぼし、そして後年の人生における能力障害の主因となることが既知である。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ様疾患である。それは人生を通して生じる背痛の間欠性発症から、脊椎、末梢関節およびその他の身体器官を攻撃する重症慢性疾患まで、種々である。
【００３３】
別の型の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔内の器官を包含する内臓に関連した疼痛である。これらの器官としては、性器、脾臓、ならびに消化系の一部が挙げられる。内臓に関連した疼痛は、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けられ得る。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸性（ＧＩ）障害としては、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。これらのＧＩ障害は、一般的に適度に制御されるだけである広範な一連の疾患状態、例えばＦＢＤに関しては、胃‐食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を、そしてＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性結腸炎含み、これらはすべて、定期的に内臓痛を生じる。その他の型の内臓痛としては、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関連した疼痛、ならびに骨盤痛が挙げられる。
【００３４】
いくつかの型の疼痛は多数の病因を有し、したがって1つより多い領域で分類され、例えば背痛および癌疼痛は、侵害受容性および神経障害性構成成分を有する、ということに留意すべきである。
【００３５】
他の型の疼痛を以下に挙げる：
・筋肉‐骨格障害に起因する疼痛、例えば筋肉痛、繊維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎；
・心臓および血管性疼痛、例えば狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症および骨格筋虚血により引き起こされる疼痛；
・頭痛、例えば片頭痛（例えば前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛および血管障害に関連した頭痛；ならびに
・口腔顔面性疼痛、例えば歯痛、耳痛、熱傷性口腔症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛。
【００３６】
式（Ｉ）のピリジン誘導体は、多発性硬化症の治療においても有用であると予測される。
【００３７】
本発明は、神経変性障害の症候を治療または軽減するための作用物質としての式（Ｉ）のピリジン誘導体の治療的使用にも関する。このような神経変性障害としては、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。本発明は、急性脳損傷と呼ばれる神経変性障害の治療も網羅する。これらの例としては、卒中、頭部外傷および仮死が挙げられるが、これらに限定されない。卒中は脳血管性疾患を指し、そして脳血管性偶発症候（ＣＶＡ）とも呼ばれ、急性血栓塞栓性卒中を含む。卒中は、病巣性および全体性虚血の両方を含む。さらにまた、一過性脳虚血性襲撃および脳虚血に伴う他の脳血管性問題が含まれる。これらの血管性障害は、特に頚動脈血管内膜切除を、あるいは概して他の脳血管性または血管外科手法を、あるいは診断的血管手法、例えば脳血管造影等を受けている患者に起こり得る。他の出来事は、頭部外傷、脊髄外傷、あるいは全身性無酸素症、低酸素症、低血糖症、低血圧症からの損傷、ならびにエンボリ、ハイパーフュージョンおよび低酸素症からの手法で観察される類似の損傷である。本発明は、一連の出来事において、例えば心臓バイパス手術中、頭蓋内出血の出来事において、周産期仮死において、心停止および癲癇発作頻発状態において有用である。
【００３８】
被験者が例えば卒中を起こしやすいかまたはその危険がある、ならびに本発明の方法による投与のために卒中に罹患している適切な情況を、熟練医師は確定し得る。
【００３９】
式（１）の化合物の製薬上許容可能な塩としては、その酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。
【００４０】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラマート、エジシラート、エシラート、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロテート、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびxinofoateが挙げられる。
【００４１】
適切な塩基塩は、非毒性塩を生成する塩基から生成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
【００４２】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩も生成され得る。
適切な塩に関する再検討のためには、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth( Wiley-VCH,2002)を参照されたい。
【００４３】
式（１）の化合物の製薬上許容可能な塩は、以下の3つの方法のうちの１つまたは複数により調製され得る：
（ｉ）式（１）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）式（１）の化合物の適切な前駆体から酸−または塩基不安定性保護基を除去することによるか、あるいは所望の酸または塩基を用いて、適切な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる；あるいは
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応により、あるいは適切なイオン交換カラムにより、式（１）の化合物のある塩を別の塩に転化することによる。
【００４４】
3つの反応は全て、典型的には溶液中で実行される。その結果生じる塩は析出され、濾過により収集され得るし、あるいは溶媒の蒸発により回収され得る。その結果生じる塩におけるイオン化度は、完全イオン化からほとんどイオン化されないまで変化し得る。
【００４５】
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶までの範囲の固体状態の連続系列で存在し得る。「非晶質」という用語は、物質が分子レベルでの長距離秩序度を欠き、そして温度によって、固体または液体の物理学的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は示差的なＸ線回析パターンを示さず、そして固体の特性を示しながら、液体としてより多く外見的に記載される。加熱時に、固体から液体特性への変化が起こり、これは、典型的には二次の状態の変化により特性化される（「ガラス転移」）。「結晶」という用語は、物質が分子レベルで正規則内部構造を有し、そして限定ピークを有する示差的Ｘ線回析パターンを有する固相を指す。このような物質は、加熱されると、液体の特性も十分に示しが、しかし相変化（典型的には一次（「融点」））により固体から液体への変化を示す。
【００４６】
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物、ならびに1つまたは複数の製薬上許容可能な溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記載するために本明細書中で用いられる。「水和物」という用語は、上記の溶媒が水である場合に用いられる。
【００４７】
有機水和物に関して一般に許容される分類系は、隔離部位、チャンネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものである（Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K.R. Morris (Ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)参照）。隔離部位水和物は、有機分子の介在により、水分子が互いに直接接触から隔離される。チャンネル水和物では、水分子は、それらが他の水分子の隣に存在する格子チャンネル中にある。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合される。
【００４８】
溶媒または水が密接に結合される場合、錯体は、湿度とは無関係に明確に定義された化学量論を有する。しかしながら溶媒または水が弱く結合される場合は、チャンネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、水／溶媒含量は湿度および乾燥条件によっている。このような場合、非化学量論が標準である。
【００４９】
薬剤および少なくとも1つの他の構成成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する多構成成分錯体（塩および溶媒和物以外）も本発明の範囲内に含まれる。この型の錯体としては、包接化合物（薬剤‐宿主混入錯体）および共結晶を含む。後者は、典型的には、非共有的相互作用を介して一緒に結合される中性分子成分の結晶錯体と定義されるが、しかし中性分子と塩との錯体でもあり得る。共結晶は、溶融結晶化により、溶媒からの再結晶化により、または構成成分を一緒に物理的に磨砕することにより調製され得る  ‐  Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M.J. Zaworotko (2004)参照。多構成成分錯体の一般的再検討のためには、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)参照。
【００５０】
本発明の化合物は、適切な条件に付された場合、メソモルフィック状態（中間相または液晶）でも存在し得る。メソモルフィック状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液）との間の中間体である。温度変化の結果として生じるメソモルフィズムは「屈熱性」として記載され、そして二次構成成分、例えば水またはその他の溶媒の付加に起因するものは、「離液順性」として記載される。離液順性中間相を形成する能力を有する化合物は「両親媒性」として記載され、イオン性（例えば‐ＣＯＯ-Ｎａ+、‐ＣＯＯ-Ｋ+、または‐ＳＯ3-Ｎａ+、）または非イオン性（例えば‐Ｎ-Ｎ+（ＣＨ3）3）極性頭基を保有する分子から成る。さらなる情報に関しては、Crystals and the Polarizing Microscope by N.H. Hartshorne and A. Start, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)を参照されたい。
【００５１】
本明細書中では以後、式Ｉの化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多構成成分錯体および液晶に対する、そしてその塩の溶媒和物、多構成成分錯体および液晶に対する言及を包含する。
【００５２】
本発明の化合物は、上記のような式（Ｉ）の化合物を、その全ての多型性および結晶癖、後述されるようなそのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を含む）、ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物を含めて包含する。
【００５３】
指示されたように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。したがって身体の中または上に投与された場合に、薬理学的活性それ自体をほとんどまたは全く有し得ない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、例えば加水分解的切断により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に転化され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」として言及される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carries in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association)に見出され得る。
【００５４】
本発明のプロドラッグは、例えばDesign of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載されているように、例えば「プロ部分」として当業者に既知のある部分の代わりに式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を置き換えることにより製造され得る。
【００５５】
本発明のプロドラッグのいくつかの例としては、式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ2または−ＮＨＲ（ここでＲ≠Ｈ））およびそのアミドを含有するもの、例えば式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルに取り換えられ得るような化合物が挙げられる。
【００５６】
上記の例およびその他の種類のプロドラッグの例に従う置換基のさらなる例は、上記の参考文献中に見出され得る。
さらに、式（Ｉ）のある種の化合物はそれ自体、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、即ち薬剤の投与時にin vivoで生成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明の代謝産物のいくつかの例を以下に挙げる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）を含有するもの；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）を含有するもの；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基、その第一級誘導体（−ＮＨＲ1＞−ＮＨ2）を含有するもの；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）を含有するもの；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がアミド基、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ2→ＣＯＯＨ）を含有するもの。
【００５８】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、2つまたはそれ以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低エネルギーバリアを介して相互交換可能である場合、互変異性異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物において陽子互変異性の、あるいは芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。当然、単一化合物は1つより多い型の異性を示し得る、ということになる。
【００５９】
本発明の範囲内に含まれるのは、1つより多い型の異性を示す化合物、およびその１つまたは複数の混合物を含めた式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態である。対イオンが任意に活性である酸付加または塩基塩、例えばｄ−乳酸塩またはｌ−リシン、あるいはラセミ、例えばｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニンも包含される。
【００６０】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用的技法、例えばクロマトグラフィーおよび分別晶出により、分離され得る。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的技法としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ化合物（あるいは塩または誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。
【００６１】
あるいはラセミ化合物（またはラセミ前駆体）は、適切な光学的活性化合物、例えばアルコールと、あるいは式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、塩基または酸、例えば１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸と反応され得る。その結果生じるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出により分離され、そしてジアステレオマーの一方または両方が当業者に周知の手段により対応する純粋なエナンチオマー（単数または複数）に転化され得る。
【００６２】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、0〜50容量％、典型的には2％〜20％のイソプロパノール、および0〜5容量％のアルキルアミン、典型的には0.1％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンから成る移動相を有する不斉樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、富エナンチオマー形態で得られる。溶離液の濃縮は、濃化混合物をもたらす。
【００６３】
任意のラセミ化合物が結晶化する場合、2つの異なる型の結晶が考えられる。第一の型は、等モル量で両エナンチオマーを含有する一均質形態の結晶が生成される上記で言及されたラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第二の型は、2つの形態の結晶が各々単一エナンチオマーを含んで等モル量で生成されるラセミ混合物または団塊である。
【００６４】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方は同一物理学的特性を有するが、しかしそれらは真のラセミ化合物と比較して異なる物理学的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に既知の慣用的技法により分離され得る（例えばE.L. Eliel and S.H. Wilen(Wiley, 1994)によるStereochemistry of Organic Compounds参照）。
【００６５】
本発明は、1つまたは複数の原子が同一原子数を有するが、しかし現実に優勢である原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に取って代わられる式Ｉの全ての製薬上許容可能な同位体標識化合物を包含する。
【００６６】
本発明の化合物中に含入するのに適した同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Ｈおよび3Ｈ、炭素、例えば11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃ、塩素、例えば36Ｃｌ、フッ素、例えば18Ｆ、ヨウ素、例えば123Ｉおよび125Ｉ、窒素、例えば13Ｎおよび15Ｎ、酸素、例えば15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏ、リン、例えば32Ｐ、ならびにイオウ、例えば35Ｓが挙げられる。
【００６７】
式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組入れているものは、薬剤および／または基底組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、即ち3Ｈおよび炭素−１４、即ち14Ｃは、それらの組入れ易さおよび容易な検出手段にかんがみて、この目的のために特に有用である。
【００６８】
より重い同位体、例えばジュウテリウム、即ち2Ｈを用いた置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利益、例えばin vivo半減期増大または投与量要件低減をもたらし、それゆえいくつかの環境において選択され得る。
【００６９】
陽電子放射同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎを用いた置換は、基底受容体占有率を検査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。
式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、従来用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に既知の慣用的技法により、または添付の実施例および調製に記載されたものと同様の方法により調製され得る。
【００７０】
本発明の製薬上許容可能な溶媒和物としては、結晶化の溶媒が異性体的に置換され得るもの、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯが挙げられる。
下記のような式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の中間体化合物、そのすべての塩、溶媒和物および錯体、ならびに式（Ｉ）の化合物に関して上記されたようなそのすべての溶媒和物および錯体も、本発明の範囲内である。本発明は、上記の種のすべての多型体およびその結晶癖を含む。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、提示された適応症の治療のための最も適切な剤形および投与経路を選択するために、それらの生物薬剤的特性、例えば溶解性および溶液安定性（ｐＨによる）、透過性等に関して査定されるべきである。
【００７２】
薬剤的使用を意図された本発明の化合物は、結晶または非晶質製品として投与され得る。それらは、例えば沈降、結晶化、凍結乾燥され、噴霧乾燥、または蒸発乾燥により、固体小塊、粉末または皮膜として得られる。マイクロ波または無線周波数乾燥は、この目的のために用いられ得る。
【００７３】
それらは、単独で、または本発明の1つまたは複数の他の薬剤と組合せて、あるいは1つまたは複数の他の薬剤と組合せて（あるいはその任意の組合せとして）投与され得る。一般的に、それらは、1つまたは複数の製薬上許容可能な賦形剤と関連した処方物として投与され得る。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物（単数または複数）以外の任意の成分を記載するために本明細書中で用いられる。賦形剤の選択は、大部分は、投与の特定の投与方式、溶解性および安定性に及ぼす賦形剤の作用、ならびに剤形の性質のような因子によっている。
【００７４】
本発明の化合物の送達に適した製剤組成物、ならびにそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかになる。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見出され得る。
【００７５】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は、化合物が消化管に進入する嚥下、および／または化合物が口から直接血流中に侵入する頬または舌下投与を包含し得る。
【００７６】
経口投与に適した処方物としては、固体、半固体および液体系、例えば錠剤；マルチ‐またはナノ‐粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（例えば液体充填）；咀嚼剤；ゲル；迅速分散剤形；皮膜；小卵剤（ovule）；噴霧；ならびに頬／粘膜付着性パッチが挙げられる。
【００７７】
液体処方物としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような処方物は、軟質または硬質カプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる）中の充填剤として用いられ、そして典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および１つまたは複数の乳化剤および／または沈殿防止剤を含む。液体処方物は、例えばサッシェからの固体の再構成によっても調製され得る。
【００７８】
本発明の化合物は、迅速溶解、迅速崩壊剤形、例えばLiang and Chen (2001)によるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986に記載されたものにも用いられ得る。
【００７９】
錠剤剤形に関しては、用量によって、薬剤は1重量％〜80重量％の剤形で、5重量％〜60重量％の剤形で製造され得る。薬剤のほかに、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、前ゼラチン化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の1重量％〜25重量％、好ましくは5重量％〜20重量％を構成する。
【００８０】
結合剤は一般に、錠剤組成物に粘着性を付与するために用いられる。適切な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプンおよびリン酸二塩基性カルシウム二水和物も含有し得る。
【００８１】
錠剤は任意に、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、および流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクも含み得る。存在する場合、界面活性剤は錠剤の0.2重量％〜5重量％を構成し、そして流動促進剤は錠剤の0.2重量％〜1重量％を構成し得る。
【００８２】
錠剤は一般に、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。滑剤は一般に、錠剤の0.25重量％〜10重量％、好ましくは0.5重量％〜3重量％を構成する。
【００８３】
その他の考え得る成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤、防腐剤および味遮蔽剤が挙げられる。
例示的錠剤は、約80％の薬剤、約10重量％〜約90重量％の結合剤、約0重量％〜約85重量％の希釈剤、約2重量％〜約10重量％の崩壊剤、および約0.25重量％〜約10重量％の滑剤を含有する。
【００８４】
錠剤配合物は、直接的にまたはローラーにより圧縮されて、錠剤を生成する。錠剤配合物または配合物の部分は、錠剤成形前に択一的に湿式−、乾式−または融解−造粒され、融解凝結されまたは押し出され得る。最終処方物は１つまたは複数の層を含み、そして被覆され得るし、または被覆されない；それは封入される場合さえある。
【００８５】
錠剤の処方物は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)で考察されている。
【００８６】
ヒトまたは獣医学的使用のための消耗経口皮膜は、典型的には、迅速溶解性または粘膜接着性であり得る柔軟性水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、そして典型的には式（Ｉ）の化合物、皮膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度改質剤および溶媒を含む。処方物のいくつかの構成成分は、1つより多い機能を遂行する。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または水不溶性であり得る。水溶性化合物は、典型的には1重量％〜80重量％、さらに典型的には20重量％〜50重量％の溶質を含む。低可溶性化合物は、より大きい比率の組成物、を、典型的には88重量％までの溶質を含み得る。あるいは式（Ｉ）の化合物は、マルチ微粒子ビーズの形態であり得る。
【００８８】
皮膜形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質または合成ヒドロコロイドから選択され、そして典型的には0.01〜99重量％の範囲で、さらに典型的には30〜80重量％の範囲で存在する。
その他の考え得る成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤および風味増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（例えば油）、エモリエント、バルキング剤、消泡剤、界面活性剤および味遮断剤が挙げられる。
【００８９】
本発明の皮膜は典型的には、剥ぎ取り可能な裏張り支持体または紙上に被覆された薄い水性皮膜の蒸発乾燥により調製される。これは、乾燥炉またはトンネル中で、典型的には複合コーター乾燥機で、あるいは凍結乾燥またはバキューミングにより実行され得る。
【００９０】
経口投与のための固体処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
【００９１】
本発明の目的のための適切な変法放出処方物は、米国特許第6,106,864号に記載されている。その他の適切な放出技法の詳細、例えば高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子は、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている。
【００９２】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中に、筋肉中に、または内部器官中にも直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下投与が挙げられる。非経口投与のための適切な用具としては、針（例えば顕微針）注射器、無針注射器および注入技法が挙げられる。
【００９３】
非経口処方物は典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは3〜9のｐＨに）を含有し得る水性溶液であるが、しかしいくつかの用途に関しては、それらは滅菌非水溶液として、または適切なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水と一緒に用いられるための乾燥形態としてより適切に処方され得る。
【００９４】
例えば凍結乾燥化による滅菌条件下での非経口処方物の調製は、当業者に周知の標準製薬技法を用いて容易に成し遂げられ得る。
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適切な処方技法、例えば溶解度増強剤の組入れの使用により増大され得る。
【００９５】
非経口投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。したがって本発明の化合物は、埋込みデポー剤としての投与のための固体、半固体またはチキソトロープ液体として処方されて、活性化合物の変法放出を提供し得る。このような処方物の例としては、薬剤被覆ステントおよび半固体、ならびに薬剤負荷ポリ（ｄｌ−乳酸−coグリコール）酸（ＰＧＬＡ）微小球を含む懸濁液が挙げられる。
【００９６】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、皮膚（内）にまたは経皮的にも投与され得る。この目的のための典型的処方物としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダスティングパウダー、ドレッシング、発泡体、皮膜、皮膚パッチ、ウエファー、埋込物、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームも用いられ得る。典型的担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤が混入され得る（例えばJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)参照）。
【００９７】
局所投与の他の手段としては、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えばPowderjectTM、BiojectTM等）注射による送達が挙げられる。
局所投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
【００９８】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によっても、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾燥配合物中の混合物として、または混合構成成分粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合されて）の形態で、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザー）またはネブライザーからのエーロゾル噴霧として、適切な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンの使用を伴ってまたは伴わずに、あるいは点鼻薬として、投与され得る。鼻腔内使用のために、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【００９９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば活性物質を分散し、可溶化し、または拡張放出するためのエタノール、水性エタノールまたは適切な代替作用物質、溶媒としての噴射剤（単数または複数）、ならびに任意の界面活性剤、例えば三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む本発明の化合物（単数または複数）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１００】
乾燥粉末または懸濁液処方物中に用いる前に、薬品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微小化される。これは、任意の適切な細砕方法、例えば渦巻きジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための臨界超過流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥により達成され得る。
【０１０１】
吸入器または散布器に用いるためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプン、および性能改質剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含有するよう処方され得る。ラクトースは、無水物または一水和物の形態、好ましくは後者であり得る。その他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０１０２】
微細ミストを生成するために電気流体力学を用いてアトマイザー中に用いるための適切な溶液処方物は、作動当たり1 μg〜20 mgの本発明の化合物を含有し、作動容積は1 μlから100 μlまで変わり得る。典型的処方物は、式（Ｉ）の本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに用いられ得る代替的溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０３】
適切な風味剤、例えばメントールおよびレボメントール、あるいは甘味剤、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムが、吸入／鼻腔内投与のために意図された本発明の処方物に付加され得る。
【０１０４】
吸入／鼻腔内投与のための処方物は、例えばＰＧＬＡを用いて、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
【０１０５】
乾燥粉末吸入器およびエーロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達する弁により確定される。本発明による単位は、典型的には、1 μg〜20 mgの式（Ｉ）の化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するよう取り決められる。全1日用量は典型的には1 μg〜100 mgの範囲であり、これは単一用量で、またはより普通には、1日を通して分割用量として投与され得る。
【０１０６】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば座薬、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で、直腸にまたは膣に投与され得る。ココアバターは伝統的座薬基剤であるが、しかし種々の代替物が適切な場合には用いられ得る。
直腸／膣投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
【０１０７】
眼／耳投与
本発明の化合物はまた、典型的には等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与され得る。眼および耳投与に適したその他の処方物としては、軟膏、ゲル、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）埋込物、ウエファー、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えばゼラチンゴムは、防腐剤、例えば塩化ベンズアルコニウムと一緒に混入され得る。このような処方物は、イオン導入によっても送達され得る。
【０１０８】
眼／耳投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
【０１０９】
その他の技法
本発明の化合物は、上記の投与方式のいずれかに用いるためにそれらの溶解度、溶解速度、味遮断、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、可溶性高分子物質、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組合され得る。
【０１１０】
例えば薬剤−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路に関して一般に有用であることが判明している。封入および非封入複合体の両方が用いられ得る。薬剤との直接複合の代替物として、シクロデキストリンが補助添加剤として、即ち担体、希釈剤または可溶化剤として用いられ得る。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマシクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に見出され得る。
【０１１１】
部品キット
例えば特定の疾患または症状を治療する目的のために活性化合物の組合せを投与するのが望ましいゆえに、そのうちの少なくとも1つが本発明の化合物を含有する2つまたはそれ以上の製剤組成物が組成物の同時投与に適したキットの形態で組合され得るのが便利であることは本発明の範囲内である。
【０１１２】
したがって本発明のキットは、そのうちの少なくとも1つが本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する2つまたはそれ以上の別個の製剤組成物、ならびに上記の組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装のために用いられるよく知られたブリスターパックである。
【０１１３】
本発明のキットは、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するための、または互いに対して別個の組成物を滴定するための、異なる剤形を傾向的および非経口的に投与するのに特に適している。遵守を助けるためにキットは典型的には投与のための使用説明書を含み、そしていわゆるメモリーエイドを装備され得る。
【０１１４】
投薬量
ヒト患者への投与のために、本発明の化合物の全1日用量は、もちろん投与方式によって、典型的には0.1 mg〜1000 mgの範囲である。例えば経口投与は、1 mg〜1000 mgの全1日用量を要し、一方、静脈内1日用量は、0.1 mg〜100 mgのみを要し得る。全1日用量は、単一または分割用量で投与され、そして医者の指図で、本明細書に示された典型範囲の外であり得る。
【０１１５】
これらの投薬量は、約60 kg〜70 kgの体重を有する平均ヒト被験者に基づいている。医者は、体重がこの範囲外である被験者、例えば乳児および高齢者に関する用量を容易に確定し得る。
【０１１６】
疑わしさを回避するために、本明細書中での「治療」に対する言及は、治癒可能な、一時的緩和性の、そして予防的処置への言及を包含する。
ＮａV1.8チャンネルモジュレーターは、特に疼痛の治療において、別の薬理学的活性化合物と、あるいは2またはそれより多い他の薬理学的活性化合物と有用に組合され得る。例えばＮａV1.8チャンネルモジュレーター、特に上記のような式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物は、同時に、逐次的にまたは別々に、以下のものから選択される1つまたは複数の作用物質と組合せて投与され得る：
・オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク；
・バルビツレート鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールまたはチオペンタール；
【０１１７】
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ1アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・鎮静薬、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタクアロンまたはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）‐３‐ヒドロキシ‐Ｎ‐メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリン・キニン、シス‐４‐（ホスホノメチル）‐２‐ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ‐３２３１（モルフィデックス（登録商標）、モルヒネおよびできストロメトルファンの組合せ処方物）、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル、例えばＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）‐（Ｒ）‐６‐｛２‐［４‐（３‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジニル］‐１‐ヒドロキシエチル‐３，４‐ジヒドロ‐２（１Ｈ）‐キノリノン；
【０１１８】
・α‐アドレナリン作動薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン、モダフィニルまたは４‐アミノ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐（５‐メタン‐スルホンアミド‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノール‐２‐イル）‐５‐（２‐ピリジル）キナゾリン；
三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・鎮痙薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメートまたはバルプロエート；
【０１１９】
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ‐３、ＮＫ‐２またはＮＫ‐１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）‐７‐［３，５‐ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］‐８，９，１０，１１‐テトラヒドロ‐９‐メチル‐５‐（４‐メチルフェニル）‐７Ｈ‐［１，４］ジアゾシノ［２，１‐ｇ］［１，７］‐ナフチリジン‐６‐１３‐ジオン（ＴＡＫ‐６３７）、５‐［［（２Ｒ，３Ｓ）‐２‐［（１Ｒ）‐１‐［３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐モルホリニル］‐メチル］‐１，２‐ジヒドロ‐３Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐オン（ＭＫ‐８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３‐［［２‐メトキシ‐５‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐メチルアミノ］‐２‐フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリンアンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・ＣＯＸ‐２選択的阻害薬、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
【０１２０】
・神経弛緩薬、例えばドロペリドール、クロルプロマジン、ハロぺリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキシオン（登録商標）またはサリゾタン；
・バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
・β‐アドレナリン作動薬、例えばプロプラノロール；
・局所麻酔薬、例えばメキシレチン；
・コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン；
・５‐ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５‐ＨＴ1B/1Dアゴニスト、例えばエレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；
【０１２１】
・５‐ＨＴ2A受容体アンタゴニスト、例えばＲ（＋）‐α‐（２，３‐ジメトキシ‐フェニル）‐１‐［２‐（４‐フルオロフェニルエチル）］‐４‐ピペリジンメタノール（ＭＤＬ‐１００９０７）；
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、例えばイソプロニクリン（ＴＣ‐１７３４）、（Ｅ）‐Ｎ‐メチル‐４‐（３‐ピリジニル）‐３‐ブテン‐１‐アミン（ＲＪＲ‐２４０３）、（Ｒ）‐５‐（２‐アゼチジニルメトキシ）‐２‐クロロピリジン（ＡＢＴ‐５９４）またはニコチン；
・トラマドール（登録商標）；
・ＰＤＥＶ阻害薬、例えば５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル‐スルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレン時オキシフェニル）‐ピラジノ［２‘，１’：６，１］‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン（ＩＣ‐３５１またはタダラフィル）、２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチル‐ピペラジン‐１‐イル‐１‐スルホニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン（バルデナフィル）、５‐（５‐アセチル‐２‐ブトキシ‐３‐ピリジニル）‐３‐エチル‐２‐（１‐エチル‐３‐アゼチジニル）‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン、５‐（５‐アセチル‐２‐プロポキシ‐３‐ピリジニル）‐３‐エチル‐２‐（１‐イソプロピル‐３‐アゼチジニル）‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン、５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐［２‐メトキシエチル］‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン、４‐［（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジル）アミノ］‐２‐［（２Ｓ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（ピリミジン‐２‐メチル）ピリミジン‐５‐カルボキサミド、３‐（１‐メチル‐７‐オキソ‐３‐プロピル‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）‐Ｎ‐［２‐（１‐メチルピロリジン‐２‐イル）エチル］‐４‐プロポキシベンゼンスルホンアミド；
【０１２２】
・α‐２‐δリガンド、例えばガバペンチン、プレガバリン、３‐メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３‐アミノ‐メチル‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イル）‐酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）‐３‐アミノメチル‐５‐メチル‐ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）‐３‐アミノ‐５‐メチル‐ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）‐３‐アミノ‐５‐メチル‐オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐（３‐クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐（３‐フルオロベンジル）プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐６‐イル］酢酸、３‐（１‐アミノメチル‐シクロヘキシルメチル）‐４Ｈ‐［１，２，４］オキサジアゾール‐５‐オン、Ｃ‐［１‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イルメチル）‐シクロヘプチル］‐メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）‐（１‐アミノメチル‐３，４‐ジメチル‐シクロペンチル）‐酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）‐３‐アミノメチル‐５‐メチル‐オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）‐３‐アミノ‐５‐メチル‐ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）‐３‐アミノ‐５‐メチル‐オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３‐アミノ‐４，５‐ジメチル‐ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３‐アミノ‐４，５‐ジメチル‐オクタン酸；
【０１２３】
・カンナビノイド；
・向代謝性グルタメート亜型１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
・セロトニン再取込み阻害薬、例えばセルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ‐フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン；
【０１２４】
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害薬、例えばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（ビララン（登録商標））、特に選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）‐レボキセチン；
・二重セロトニン‐ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えばベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ‐デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン；
【０１２５】
・誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害薬、例えばＳ‐［２‐［（１‐イミノエチル）アミノ］エチル］‐Ｌ‐ホモシステイン、Ｓ‐［２‐［（１‐イミノエチル）アミノ］エチル］‐４，４‐ジオキソ‐Ｌ‐システイン、Ｓ‐［２‐［（１‐イミノエチル）アミノ］エチル］‐２‐メチル‐Ｌ‐システイン、（２Ｓ，５Ｚ）‐２‐アミノ‐２メチル‐７‐［（１‐イミノエチル）アミノ］‐５‐ヘプテン酸、２‐［［（１Ｒ，３Ｓ）‐３‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐１‐（５‐チアゾリル）‐ブチル］チオ］‐５‐クロロ‐３‐ピリジンカルボニトリル；２‐［［（１Ｒ，３Ｓ）‐３‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐１‐（５‐チアゾリル）‐ブチル］チオ］‐４‐クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）‐２‐アミノ‐４‐［［２‐クロロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］‐５‐チアゾールブタノール、２‐［［（１Ｒ，３Ｓ）‐３‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐１‐（５‐チアゾリル）‐ブチル］チオ］‐６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジンカルボニトリル；２‐［［（１Ｒ，３Ｓ）‐３‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐１‐（５‐チアゾリル）‐ブチル］チオ］‐５‐クロロベンゾニトリル、Ｎ‐［４‐［２‐（３‐クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン‐２‐カルボキサミジンまたはグアニジノエチルジスルフィド；
【０１２６】
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えばドネペジル；
・プロスタグランジンＥ2亜型４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えばＮ‐［（｛２‐［４‐（２‐エチル‐４，６‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐１‐イル）フェニル］エチル｝アミノ）‐カルボニル］‐４‐メチルベンゼンスルホンアミドまたは４‐［（１Ｓ）‐１‐（｛［５‐クロロ‐２‐（３‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、例えば１‐（３‐ビフェニル‐４‐ヒドロキシ‐クロマン‐７‐イル）‐シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ‐１０５６９６）、５‐［２‐（２‐カルボキシエチル）‐３‐［６‐（４‐メトキシフェニル）‐５Ｅ‐ヘキセニル］オキシフェノキシ］‐吉草酸（ＯＮＯ‐４０５７）またはＤＰＣ‐１１８７０、
・５‐リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジレウトン、６‐［（３‐フルオロ‐５‐［４‐メトキシ‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル］）フェノキシ‐メチル］‐１‐メチル‐２‐キノロン（ＺＤ‐２１３８）、または２，３，５‐トリメチル‐６‐（３‐ピリジルメチル）、１，４‐ベンゾキノン（ＣＶ‐６５０４）；
・ナトリウムチャンネル遮断薬、例えばリドカイン；
・５‐ＨＴ３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン；
ならびにその製薬上許容可能な塩および溶媒和物。
【０１２７】
このような組合せは、治療において有意の利点、例えば相乗的活性を提供する。
ＮａV1.8チャンネルを抑制する式（Ｉ）のピリジン誘導体の能力は、下記の検定を用いて測定され得る。
【０１２８】
ＮａV1.8化合物に関するＶＩＰＲ検定
要約：
このスクリーンは、Auroraの蛍光電位／イオンプローブ読取機（ＶＩＰＲ）を利用して、ヒトＮａV1.8（ＨＥＫ２９３）発現細胞株中のテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ‐Ｒ）ナトリウムチャンネルに及ぼす化合物の作用を確定するために用いられる。この実験はＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）に基づいており、2つの蛍光分子を用いる。第一の分子であるオキソノール（ＤｉＳＢＡＣ2（３））は、膜貫通電位を「感知する」高蛍光負荷電疎水性イオンである。膜電位の変化に応答して、それは、形質膜の反対側の2つの結合部位間に迅速に再配分し得る。電位依存性再配分は、形質膜の一面と特異的に結合し、移動電位感知イオンに対するＦＲＥＴ相手として機能する第二蛍光分子（クマリン（ＣＣ２‐ＤＭＰＥ））を介して、レシオメトリック蛍光読出に変換される。検定を作動させるために、チャンネルは開放状態で薬理学的に保持されねばならない。これは、デルタメトリン（ＮａV1.8に関して）またはベラトリジン（ＴＴＸ‐Ｓチャンネルに関するＳＨＳＹ‐５Ｙ検定のため）で細胞を処理することにより、達成される。
【０１２９】
細胞保持：
ヒトＮａV1.8細胞を、5％ＣＯ2保湿インキュベーター中で、Ｔ２２５フラスコ中で約70％集密に増殖させた。培地組成物は、ＤＭＥＭ／Ｆ‐１２、10％ＦＣＳおよび300 μg/mlゲネチシンで構成された。予定の必要性によって1:5〜1:20の細胞解離流体を用いてそれらを分割し、3〜4日間増殖させた後、次の分割を行なった。
【０１３０】
プロトコール：
１日目：
ＨＥＫ‐Ｎａｖ1.8細胞（100 μl／ウエル）をプレートからポリ‐Ｄ‐リシン被覆プレート中に取り出した後、以下の実験を実施する：24時間＠3.5×104細胞／ウエル（3.5×104細胞／ml）または選択の技法を用いる。
【０１３１】
2日目：ＶＩＰＲ検定
１．実験前に、室温で2時間または37℃で30分間、緩衝液を平衡させる。
２．クマリン染料を調製し（下記参照）、そして暗所で保存する。Ｎａ＋不含緩衝液を含有するプレート洗浄液で始めて、細胞を2回洗浄する。注：洗浄液沈積物を〜30 μlの残留緩衝液／ウエルで平板培養する。100 μLのクマリン（ＣＣ２‐ＤＭＰＥ）溶液（付録参照）を細胞に付加し、明光を避けながら室温で45分間インキュベートする。
３．オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ2（３））染料を調製する（下記参照）；
４．Ｎａ＋不含緩衝液中で洗浄することにより、細胞からクマリン溶液を吸引する。
５．30 μlの化合物を付加する（付加プレートと呼ぶ）。30 μlのオキソノール溶液を細胞に付加し、暗所で室温で45分間インキュベートする（全ウエル容積〜90 μl）。
６．一旦インキュベーションが完了したら、ナトリウム逆付加膜電位に関してＶＩＰＲを用いて細胞を検定する準備ができる。
【０１３２】
データを分析し、460 nmおよび580 nmチャンネル中で測定した強度の正規比率として報告した。これらの比率の算定方法を、以下のように実施した。付加プレートは、細胞プレート中に用いたものと同一のＤｉｓＢＡＣ２（３）濃度を有する対照溶液を含入したが、しかしながらバックグラウンドプレート中には細胞は含まれなかった。各波長での強度値を、試料点５〜７（初期）および４４〜４９（最終）に関して平均した。これらの平均を、全検定ウエルにおいて同一時間の間で平均化した強度値から差し引いた。試料３〜８から得た初期比率（Ｒｉ）および試料４５〜５０から得た最終比率（Ｒｆ）を以下に示す：
【０１３３】
【数１】
2008507503.tif 000004
【０１３４】
【数２】
2008507503.tif 000005
【０１３５】
最終データを各ウエルの出発比率に対して正規化して、Ｒｆ／Ｒｉとして報告する。ＶＩＰＲ生成データのために意図されたコンピューター化特定プログラムを用いて、この分析を実施する。
エクセルLabstats（曲線適合）Ｒｆ／Ｒｉ比値をプロットし、あるいはＥＣＡＤＡにより分析して、各化合物に関するＩＣ50値を確定する。
【０１３６】
【表１】
2008507503.tif 000006
【０１３７】
【表２】
2008507503.tif 000007
【０１３８】
【表３】
2008507503.tif 000008
【０１３９】
ＴＴＸ‐Ｓ検定
ネイティブＳＨＳＹ‐５Ｙ細胞株で、ＴＴＸ‐Ｓ検定を実施した。これらの細胞は、多数のテトロドトキシン感受性電位作動型ナトリウムチャンネル（例えばＮａV1.2、ＮａV1.3およびＮａV1.7）を発現する。ＮａV1.8検定に関して上で詳述した手法に従ったが、但し、50 μMの最終検定濃度で、ナトリウムチャンネルのオープナーとして検定においてデルタメトリンの代わりにベラトリジンを用いた。
【０１４０】
式（Ｉ）のピリジン誘導体はすべて、以下に提示する一般的方法に記載される手法により、あるいは実施例の節および調製の節に記載される特定方法により、あるいはそのルーチン変法により、調製され得る。本発明は、そこで用いられる任意の新規の中間体のほかに、式（Ｉ）のピリジン誘導体を調製するためのこれらの方法のうちのいずれか1つまたは複数も包含する。
【０１４１】
以下の一般的方法において、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、別記しない限り、式（Ｉ）のピリジン誘導体に関して前記したものと同様である。
第一の方法によれば、式（Ｉ）のピリジン誘導体は、スキーム１に例示したように、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物から調製され得る。
【０１４２】
【化２】
2008507503.tif 000009
（式中、Ｘは、適切な脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであり；
ＰＧは、適切な保護基、例えばｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニルまたはメチルカルボニルであり；
Ｒ3は、適切なエステル基、例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジルであり；
Ｍは、水素またはアルカリ金属であり；そして
Ｍ1は、適切なカップリング基、例えばスタンナン、ボランまたはボロン酸、金属または金属ハロゲン化物である）。
【０１４３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、25〜50℃の温度で5〜18時間、ジクロロメタンまたはジオキサンのような適切な溶媒中で、任意に酸受容体の存在下で、適切な酸塩化物または無水物との反応により、式（ＩＩ）の化合物から調製され得る。ＰＧは、適切には、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニルまたはメチルカルボニル、好ましくはｔｅｒｔ‐ブチルカルボニルまたはメチルカルボニル、最も好ましくはメチルカルボニルである。
【０１４４】
ＰＧがメチルカルボニルである場合、典型的条件は、Bioorg. Med. Chem. 9, 2061-2071, 2001に記載されたものと同様であり、そして50℃で18時間、ジオキサン中に1.0当量の化合物（ＩＩ）および余分量の無水酢酸を含む。
【０１４５】
式（ＩＶ）の化合物は、65〜75℃の温度で3〜18時間、水または水都ピリジンのような適切な溶媒中で、適切な酸化剤、例えば過マンガン酸カリウムまたは二クロム酸ナトリウムを用いた酸化により、式（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る。典型的条件は、75℃で18時間、水およびピリジンの混合物中に、1.0当量の化合物（ＩＩＩ）および2.0〜6.0当量の過マンガン酸カリウムを含む。
【０１４６】
式（Ｖ）の化合物は、J. Org. Chem. 61, 4623-4633, 1996に記載されたように、あるいは適切な酸、例えば濃塩酸または濃硫酸の存在下で、適切なアルコールを用いてアルキル化し、還流下で18〜72時間加熱することにより、式（ＩＶ）の化合物から調製され得る。アミン保護基（ＰＧ）の除去は、これらの条件下で共存的に起こる。典型的条件は、還流下で48時間加熱される濃硫酸の存在下で、1.0当量の化合物（ＩＶ）および余分量のメタノールを含む。
【０１４７】
あるいは一般式（Ｖ）の化合物は、ステップｉｉおよびｉｉｉの組合せにより、一般式（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る。典型的条件は、75℃で18時間、水およびピリジンの混合物中に、1.0当量の化合物（ＩＩＩ）および2.0〜6.0当量の過マンガン酸カリウムからなる。真空濃縮後にメタノールおよび濃硫酸を付加視、還流下で48時間加熱して、所望の生成物を得る。
【０１４８】
式（ＶＩ）の化合物は、適切な溶媒、例えばジクロロメタンあるいはテトラヒドロフラン／ＲＯＨの混合物中で、25℃〜還流温度で、18〜72時間、式（Ｖ）の化合物とアミンＮＨ2Ｒ1との反応により調製され得る。典型的条件は、25〜80℃で18〜72時間、テトラヒドロフラン／メタノール中の1.0当量の化合物（Ｖ）および5.0〜10.0当量のＮＨ2Ｒ1からなる。
【０１４９】
あるいはこの反応は、マイクロ波を用いて高温でも実行され得る。典型的条件は、130℃で30分間、テトラヒドロフラン／メタノール中の1.0当量のＮＨ2Ｒ1からなり、その後、室温で72時間撹拌する。
【０１５０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、適切な触媒系（例えばパラジウムまたはニッケル触媒）および余分量の適切な塩基、例えば炭酸カリウム、フッ化カリウムまたはトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で、25℃〜還流温度で1〜18時間、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｍ1は適切にはトリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボラン、リチウム、ハロマグネシウムまたはハロ亜鉛、好ましくはジヒドロキシボランである）の化合物との交差カップリング反応により、式（Ｖ）の化合物から調製され得る。典型的条件は、周囲温度で18時間、テトラヒドロフラン中の1.0当量の化合物（Ｖ）、1.0〜1.1当量の適切なボロン酸、例えばベンゼンボロン酸または２，３，５‐トリクロロベンゼンボロン酸、3.2〜3.3当量のフッ化カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（触媒）およびビス（トリ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）（触媒的）から成る。
【０１５１】
用いられる触媒の種類は、Ｍ1基の性質、用いられる基質等によっている、と当業者は理解する。このようなカップリング反応の例としては、”Metal Catalysed cross-coupling reactions”, edited by F. Diederich, Wiley-VCH 1998およびその中の参照文献に記載されているようないわゆる「鈴木」条件、「スティル」条件または「根岸」条件が挙げられる。
【０１５２】
式（Ｉ）のピリジン誘導体は、式（ＶＩＩＩ）の化合物との交差カップリング反応により、式（ＶＩ）の化合物から調製され得る。反応条件は、方法ステップｖに関して上記したものと同様である。
【０１５３】
あるいは式（Ｉ）のピリジン誘導体は、式（ＶＩＩ）の化合物とアミンＮＨ2Ｒ1との反応により調製され得る。反応条件は、方法ステップｉｖに関して上記したものと同様である。
【０１５４】
上記の一般的方法を参照すると、保護基が存在する場合、これらは一般に同様の性質を有する他の保護基と互換性があり、例えばアミンがｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル基で保護されていると記載される場合、これは任意の適切なアミン保護基と容易に相互交換され得る、ということが当業者に容易に理解される。適切な保護基は、’Protective Groups in Organic Synthesis’ by T. Greene and P. Wuts (3rd edition, 1999, John Wiley and Sons)に記載されている。
【０１５５】
本発明は、上記のような式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、そのすべての塩、溶媒和物および錯体、ならびに式（Ｉ）のピリジン誘導体に関して本明細書中に上記したようなそのすべての溶媒和物および錯体にも関する。本発明は、上記の種のすべての多型体およびその結晶癖を含む。
【０１５６】
本発明に従って式（Ｉ）のピリジン誘導体を調製する場合、この目的のための特徴の最良の組合せを提供する式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物の形態をルーチンに選択することは、当業者に周知である。このような特徴としては、融点、溶解度、処理可能性および中間体形態の生成、ならびにその結果生じる単離時に生成物が精製され得る容易さが挙げられる。
以下の実施例は、式（Ｉ）のピリジン誘導体の調製を例証する。
【実施例】
【０１５７】
実施例１
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド
【化３】
2008507503.tif 000010
テトラヒドロフラン（11 mL）中のビス（トリ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）（135 mg, 0.27 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（27 mL）中の調製４の生成物（1.36 g, 5.92 mmol）、フッ化カリウム（1.14 g, 19.55 mmol）、２，３，５‐トリクロロベンゼンボロン酸（1.46 g, 6.51 mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（81 mg, 0.09 mmol）の混合物に付加し、反応混合物を窒素下で室温で18時間撹拌した。次に混合物をアーボセル（登録商標）を通して濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン：酢酸エチル50:50で溶離して、表題化合物を白色固体として収率80％（1.57 g）で得た。
【化４】
2008507503.tif 000011
微量分析：Ｃ13Ｈ10Ｃｌ3Ｎ3Ｏ理論値：Ｃ47.23；Ｈ3.05；Ｎ12.71；実測値Ｃ47.15；Ｈ3.18；Ｎ12.55。
【０１５８】
実施例２
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（２‐ピペリジン‐１‐イル‐エチル）‐アミド
【化５】
2008507503.tif 000012
テトラヒドロフラン（2.4 mL）中の１‐（２‐アミノエチル）ピペリジン（0.60 g, 4.71 mmol）の溶液を、メタノール（4 mL）およびテトラヒドロフラン（2 mL）中の調製３の生成物（0.16 g, 0.47 mmol）の懸濁液に付加し、混合物を50℃で72時間加熱した。次に反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール90:10で溶離して、表題化合物を黄色固体として収率92％（0.19 g）で得た。
【化６】
2008507503.tif 000013
微量分析：Ｃ19Ｈ21Ｃｌ3Ｎ4Ｏ0.5Ｈ2Ｏ理論値：Ｃ52.25；Ｈ5.08；Ｎ12.83；実測値Ｃ52.52；Ｈ4.96；Ｎ12.87。
【０１５９】
実施例３
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロピル）‐アミド
【化７】
2008507503.tif 000014
実施例２と同様の方法を用いて、調製３の生成物および１‐（３‐アミノプロピル）ピロリジンから、表題化合物を調製した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア90:10:1で溶離し、その後、ジエチルエーテルで粉砕して、所望の生成物を収率60％（61.5 mg）で得た。
【化８】
2008507503.tif 000015
微量分析：Ｃ19Ｈ21Ｃｌ3Ｎ4Ｏ0.5Ｈ2Ｏ理論値：Ｃ52.25；Ｈ5.08；Ｎ12.83；実測値Ｃ52.02；Ｈ4.86；Ｎ12.61。
【０１６０】
実施例４
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロピル）‐アミド
【化９】
2008507503.tif 000016
メタノール（0.5 mL）中の２‐（４‐モルホリノ）プロピルアミン（87 mg, 0.6 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（0.5 mL）中の調製３の生成物（20 mg, 0.06 mmol）の溶液に付加し、混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール90:10で溶離して、表題化合物を収率71％（19 mg）で得た。
【化１０】
2008507503.tif 000017
【０１６１】
実施例５
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐アミド
【化１１】
2008507503.tif 000018
テトラヒドロフラン（0.5 mL）およびメタノール（0.5 mL）中の１調製３の生成物（20 mg, 0.06 mmol）および１‐（２‐アミノエチル）ピロリジン（69 mg, 0.6 mmol）の混合物をマイクロ波管中に入れて、130℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。次に混合物を室温で72時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール90:10で溶離して、表題化合物を収率88％（22 mg）で得た。
【化１２】
2008507503.tif 000019
【０１６２】
実施例６
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐イミダゾール‐１‐イル‐プロピル）‐アミド
【化１３】
2008507503.tif 000020
１‐（３‐アミノプロピル）イミダゾール（0.28 mL, 2.42 mmol）を、テトラヒドロフラン（4 mL）およびメタノール（0.5 mL）中の調製３の生成物（122.6 mg, 0.37 mmol）の溶液に付加し、混合物を65℃で18時間、そして75℃で72時間加熱した。次に反応混合物を真空濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア90:10:0.1で溶離し、その後ジクロロメタン／ジエチルエーテル中で粉砕して、表題化合物を白色固体として収率70％（110 mg）で得た。
【化１４】
2008507503.tif 000021
微量分析：Ｃ18Ｈ16Ｃｌ3Ｎ5Ｏ0.25Ｈ2Ｏ理論値：Ｃ50.37；Ｈ3.87；Ｎ16.32；実測値Ｃ50.36；Ｈ3.84；Ｎ16.15。
【０１６３】
調製１
Ｎ‐（３‐ブロモ‐６‐メチル‐ピリジン‐２‐イル）‐アセトアミド
【化１５】
2008507503.tif 000022
無水酢酸（21 mL, 223 mmol）を、ジオキサン（50 mL）中の２‐アミノ‐３‐ブロモ‐６‐ピコリン（10 g, 53.46 mmol）の溶液に付加し、混合物を50℃Ｃで18時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（150 mL）で希釈した。沈殿を濾し取り、水で洗浄し、ジクロロメタン中に再溶解して、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ7に中和し、ジクロロメタン（3×100 mL）で抽出した。有機溶液を併合し、水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、白色固体を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより固体を精製し、酢酸エチル：ヘプタン75:25で溶離して、表題化合物を白色固体として収率75％（9.2 g）で得た。
【化１６】
2008507503.tif 000023
微量分析：Ｃ8Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ理論値：Ｃ41.95；Ｈ3.96；Ｎ12.23；実測値Ｃ41.92；Ｈ3.91；Ｎ12.16。
【０１６４】
調製２
６‐アミノ‐５‐ブロモ‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルエステル
【化１７】
2008507503.tif 000024
過マンガン酸カリウム（9.77 g, 61.81 mmol）を、水（100 mL）およびピリジン（8 滴）中の調製１の生成物（4.8 g, 20.95 mmol）の溶液に一部ずつ付加し、混合物を75℃で18時間加熱した。次にさらなる過マンガン酸カリウム（3.31 g, 61.81 mmol）を混合物に付加し、75℃で18時間撹拌し続けた。次に反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を酢酸エチル（6×50 mL）で洗浄した。水溶液を真空濃縮して淡黄色固体を得て、これを50℃でトルエン（5×50 mL）と共沸させて、粗製カリウム塩を中間体として得た。次に中間体をメタノール（400 mL）中に溶解し、還流下で加熱した。濃硫酸（5 mL）を混合物に付加し、2日間加熱を継続した。次に溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（150 mL）でｐＨ8の塩基性にして、ジクロロメタン（3×50 mL）で抽出した。併合有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として収率34％（1.65 g）で得た。
【化１８】
2008507503.tif 000025
微量分析：Ｃ7Ｈ7ＢｒＮ2Ｏ2理論値：Ｃ36.39；Ｈ3.05；Ｎ12.12；実測値Ｃ36.24；Ｈ3.08；Ｎ11.94。
【０１６５】
調製３
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルエステル
【化１９】
2008507503.tif 000026
テトラヒドロフラン（2 mL）中のビス（トリ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）（9.3 mg, 0.18 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（4 mL）中の調製２の生成物（0.21 g, 0.90 mmol）、フッ化カリウム（0.17 g, 2.86 mmol）、２，３，５‐トリクロロベンゼンボロン酸（0.21 g, 0.95 mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（9.3 mg, 触媒量）の混合物に付加し、反応混合物を窒素下で室温で18時間撹拌した。次に混合物をジエチルエーテルで希釈し、アーボセル（登録商標）を通して濾過し、さらなるジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン：酢酸エチル66:33で溶離して、表題化合物を白色固体として収率83％（0.25 g）で得た。
【化２０】
2008507503.tif 000027
微量分析：Ｃ13Ｈ9Ｃｌ3Ｎ2Ｏ2理論値：Ｃ47.09；Ｈ2.74；Ｎ8.45；実測値Ｃ47.05；Ｈ2.80；Ｎ8.51。
【０１６６】
調製４
６‐アミノ‐５‐ブロモ‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド
【化２１】
2008507503.tif 000028
メチルアミン（テトラヒドロフラン中2 M, 36.8 mL, 73.64 mmol）を、メタノール（10 mL）中の調製２の生成物（1.70 g, 7.36 mmol）の懸濁液に付加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮して、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル：ヘプタン75:25で溶離して、表題化合物を固体として収率96％（1.63 g）で得た。
【化２２】
2008507503.tif 000029
微量分析：Ｃ7Ｈ8ＢｒＮ3Ｏ理論値：Ｃ36.55；Ｈ3.50；Ｎ18.26；実測値Ｃ36.50；Ｈ3.47；Ｎ18.12。
【０１６７】
1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合に、提示構造と一致した。特徴的化学シフト（δ）を、主ピークの呼称に関する慣用的略号を用いて、テトラメチルシランからのppm低磁場で示す：例えばｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広幅。電気スプレー電離（ＥＳＩ）または大気圧化学電離（ＡＰＣＩ）を用いて、質量スペクトル（ｍ／ｚ）を記録した。以下の略号を共通溶媒のために用いた：ＣＤ3ＯＤ、重水素メタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。「アンモニア」とは、0.88の比重を有する水中のアンモニアの濃縮溶液を指す。
【０１６８】
Emrys CreatorまたはEmrys Liberator（ともに供給元Personal Chemistry Ltd.）を用いて、マイクロ波照射を提供した。電力範囲は、2.45 GHzで15〜300 Wである。供給される実電力は、一定温度を保持するために反応の経過中に変化する。
【０１６９】
実施例の化合物はすべて、34〜38ページに記載した検定で試験し、10 μM未満のＮａV1.8チャンネルに対する親和性を有することが判明した。特に実施例１および７は、それぞれ2.04および5.48の結合親和性を有した。
【０１７０】
実施例の化合物はすべて、38ページに記載した試験方法を用いて、ＴＴＸ‐Ｓナトリウムチャンネルを少なくとも2倍上回るＮａV1.8チャンネルに対する選択性を有することが判明した。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年7月31日(2007.7.31)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2008507503.tif 000031
（式中、Ｒ1は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルで任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり（ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2および（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから各々独立して選択される1つまたは複数の置換基により環炭素原子上で任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
ｎは、１、２または３であり；
Ｈｅｔ1は、窒素、酸素およびイオウから各々独立して選択される1または2個の異種原子環成員を含む５または６員飽和または部分的不飽和複素環式基であり、前記環窒素原子は任意に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル置換基を保有し、そして前記環イオウ原子は任意に1または2個の酸素原子を保有し；そして
Ｈｅｔ2は、（ａ）1〜4個の窒素原子、あるいは（ｂ）1個の酸素または1個のイオウ原子および0、1または2個の窒素原子を含む５または６員へテロアリール基である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
各Ｒ2がクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが3である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2基がフェニル環上の２、３および５位にある、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がピペリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルで任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の：
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（２‐ピペリジン‐１‐イル‐エチル）アミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロピル）アミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロピル）アミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）アミド；および
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐イミダゾール‐１‐イル‐プロピル）アミド；
から成る群から選ばれる化合物、あるいは製薬上許容可能なその塩または溶媒和物。
【請求項８】
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドあるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を、1つまたは複数の製薬上許容可能な賦形剤と一緒に含む製剤組成物。
【請求項１０】
薬剤として用いるための請求項１〜８のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物ならびに別の薬理学的に活性な作用物質の併合薬。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６９】
実施例の化合物はすべて、段落番号0128〜0139に記載した検定で試験し、10 μM未満のＮａV1.8チャンネルに対する親和性を有することが判明した。特に実施例１および７は、それぞれ2.04および5.48μMの結合親和性を有した。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７０】
実施例の化合物はすべて、段落番号0139に記載した試験方法を用いて、ＴＴＸ‐Ｓナトリウムチャンネルを少なくとも2倍上回るＮａV1.8チャンネルに対する選択性を有することが判明した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月7日(2007.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2008507503.tif 000032
（式中、Ｒ1は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルで任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり（ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2および（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから各々独立して選択される1つまたは複数の置換基により環炭素原子上で任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
ｎは、１、２または３であり；
Ｈｅｔ1は、窒素、酸素およびイオウから各々独立して選択される1または2個の異種原子環成員を含む５または６員飽和または部分的不飽和複素環式基であり、前記環窒素原子は任意に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル置換基を保有し、そして前記環イオウ原子は任意に1または2個の酸素原子を保有し；そして
Ｈｅｔ2は、（ａ）1〜4個の窒素原子、あるいは（ｂ）1個の酸素または1個のイオウ原子および0、1または2個の窒素原子を含む５または６員へテロアリール基である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
各Ｒ2がクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが3である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2基がフェニル環上の２、３および５位にある、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がピペリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルで任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の：
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（２‐ピペリジン‐１‐イル‐エチル）アミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロピル）アミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロピル）アミド；
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）アミド；および
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸（３‐イミダゾール‐１‐イル‐プロピル）アミド；
から成る群から選ばれる化合物、あるいは製薬上許容可能なその塩または溶媒和物。
【請求項８】
６‐アミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドあるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物を、1つまたは複数の製薬上許容可能な賦形剤と一緒に含む製剤組成物。
【請求項１０】
薬剤として用いるための請求項１〜８のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
ＮａV1.8チャンネルモジュレーターが指示される疾患または症状の治療のための薬剤の製造のための請求項１〜８および９のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または組成物の使用。
【請求項１２】
疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連した疼痛、骨盤疼痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発性および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、繊維筋痛および灼熱痛からなる群から選択される疾患または症状の治療のための薬剤の製造のための請求項１〜８および９のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または組成物の使用。
【請求項１３】
疾患または症状が疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛および骨関節炎から成る群から選択される、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
ＮａV1.8チャンネルモジュレーターが哺乳類、例えばヒトにおいて指示される疾患または症状の治療用医薬組成物であって、有効量の請求項１〜８および９のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または組成物を含む前記組成物。
【請求項１５】
疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連した疼痛、骨盤疼痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発性および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、繊維筋痛および灼熱痛からなる群から選択される疾患または症状の治療用医薬組成物であって、有効量の請求項１〜８および９のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または組成物を含む前記組成物。
【請求項１６】
疾患または症状が疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛および骨関節炎から成る群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物ならびに別の薬理学的に活性な作用物質の併合薬。
【国際調査報告】
2008507503.tif 000033
2008507503.tif 000034
2008507503.tif 000035