(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物が、ＴＧＦβファミリーＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４に対する高親和性を有し、それらのアンタゴニストとして、線維化障害を含む数多くの疾患を予防および／または処置するのに有用であり得るという発見に基づく。本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその使用により特徴付けられる。したがって、式（Ｉ）の化合物を、線維症（例えば、腎線維症、肺線維症、および肝線維症）、進行性癌、もしくはＴＧＦβファミリーシグナル伝達活性の減少が望ましい他の疾患などの疾患の予防および／または処置に使用し得る。2008511630.tif 000065
2008511630.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008511630.tif 000049
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に受容可能な塩であって；
各Ｒａは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換アルキル）、−Ｎ（非置換アルキル）２、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、またはヘテロアロイルであり；
Ｒ１は、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または−（ＣＨ２）ｒ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ２−であり、該ｒ１およびｒ２の各々は、独立して２または３であり；
Ｒ２は、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または結合であり；
Ｒ３は、
【化２】
2008511630.tif 000050
または結合であり；ここでＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；ｐは、１または２であり；そしてｑは、１〜４であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、ヘテロシクロアルケニル、（へテロシクロアルケニル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ５は、水素、非置換アルキル、ハロ−置換アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールスルフィニルであり；
Ｒ６は、５〜６員の単環式ヘテロシクリル、または８〜１１員の二環式ヘテロアリールであり；その各々は、必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、またはヘテロアロイルで置換され；そして
ｍは、０〜３であり；但し、ｍ≧２である場合は、隣接する２つのＲａ基が、結合して一緒になり、４〜８員の必要に応じて置換される環状部分を形成する、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、および−ＮＲｄ−からなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を含む５〜６員のヘテロシクリルであり、該Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；該ヘテロシクリルは、１〜２個のＲｆで必要に応じて置換され；該Ｒｆは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、またはヘテロアロイルである、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、および−ＮＲｄ−からなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を含む５〜６員のヘテロシクリルであり、該Ｒｄが、水素またはアルキルである、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、１個または２個のヘテロ環原子を含む６員のヘテロアリールであり、各該へテロ環原子は、−Ｎ＝または−ＮＲｄ−である、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、
【化３】
2008511630.tif 000051
である、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ６が：
【化４】
2008511630.tif 000052
からなる群から選択される縮合環ヘテロアリールであり、該環Ａは、０〜４個のヘテロ環原子を含む芳香族環であり、該環Ｂは、０〜４個のヘテロ環原子を含む５〜７員の芳香族環または非芳香族環であり；但し、該環Ａおよび環Ｂのうちの少なくとも一方は、１つ以上のヘテロ環原子を含み；該環Ａ’は、０〜４個のヘテロ環原子を含む芳香族環であり、該環Ｂ’は、０〜４個のヘテロ環原子を含む５〜７員の飽和または不飽和環であり；但し、該環Ａ’および環Ｂ’のうちの少なくとも一方は、１つ以上のヘテロ環原子を含み；各該へテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、または−ＮＲｇ−であり；各該Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣであり；各該Ｘ２は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＲｇ−、または−ＣＨＲｈ−であり；該Ｒｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；該ＲｈおよびＲｉの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、またはヘテロアロイルであり；そして、ｎは、０〜２である、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、
【化５】
2008511630.tif 000053
である、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、前記環Ｂが、５〜６員の芳香族環または非芳香族環である、化合物。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、少なくとも２つのヘテロ環原子を含む、化合物。
【請求項１０】
請求項７に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、少なくとも３つのヘテロ環原子を含む、化合物。
【請求項１１】
請求項９または請求項１０に記載の化合物であって、前記環Ａのパラ位が、前記へテロ環原子のうちの１つによって占められているかまたは置換されており、あるいは該環Ａのパラ位が、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊ、もしくは−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換されており、各該Ｒｊは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである、化合物。
【請求項１２】
請求項８に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、
【化６−１】
2008511630.tif 000054
【化６−２】
2008511630.tif 000055
であり；その各々が、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリール、またはヘテロアリールで置換されており、Ｒｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、
【化７】
2008511630.tif 000056
である、化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、
【化８】
2008511630.tif 000057
である、化合物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、
【化９】
2008511630.tif 000058
である、化合物。
【請求項１６】
請求項６に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、
【化１０】
2008511630.tif 000059
である、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、前記環Ｂ’が、５〜６員の芳香族環または非芳香族環である、化合物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、少なくとも２つのヘテロ環原子を含む、化合物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、少なくとも３つのヘテロ環原子を含む、化合物。
【請求項２０】
請求項１７に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、
【化１１】
2008511630.tif 000060
であり、該Ｘ３は、独立して、ＮまたはＣであり；そして各該Ｒ６は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリール、またはヘテロアリールで置換されている、化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ１が、結合、アルキレン、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である、化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ２が、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または結合である、化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ３が、
【化１２】
2008511630.tif 000061
または結合である、化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ４が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ１が、結合またはアルキレンであり；前記Ｒ２が、結合であり；前記Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または結合であり；そして、前記Ｒ４が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ１が、結合またはアルキレンであり；前記Ｒ２が、結合であり；前記Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または結合であり；そして、前記Ｒ４が、水素、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ１が、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−であり；前記Ｒ２が、ピペリジニレン、ピペラジニレン、ピロリジニレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロピラニレン、テトラヒドロチオピラニレン、テトラヒドロチオピラニレン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラニレン−１−ジオキシド、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニレン、ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、ビシクロ［３．２．１］オクタニレン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニレン、キューバニレン、または１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレンであり；前記Ｒ３が、結合であり；そして、前記Ｒ４が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ１が、結合であり；Ｒ２が、ピペリジニレン、ピペラジニレン、ピロリジニレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロピラニレン、テトラヒドロチオピラニレン、テトラヒドロチオピラニレン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラニレン−１−ジオキシド、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニレン、ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、ビシクロ［３．２．１］オクタニレン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニレン、キューバニレン、または１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレンであり；前記Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または結合であり；そしてＲ４が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、化合物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、結合であり；そして、前記Ｒ４が、水素である、化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ１およびＲ３の各々が、結合であり；前記Ｒ２が、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、または結合であり；そして、前記Ｒ４が、水素、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ５が、水素、非置換アルキル、またはハロ−置換アルキルである、化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ５が、水素である、化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物であって、前記ｍが、０、１または２である、化合物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物であって、前記ｍが、１または２であり、少なくとも１つの前記Ｒａが、２−ピリミジニルの位置で置換されている、化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物であって、各前記Ｒａが、独立して、アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、ハロ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、化合物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物であって、各前記Ｒａが、独立して、非置換アルキル、ハロ−置換アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜６員のヘテロシクロアルキルである、化合物。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、
【化１３】
2008511630.tif 000062
であり、ここで環Ｂは、５〜６員の芳香族環または非芳香族環であり；前記Ｒ５が、水素、非置換アルキル、またはハロ−置換アルキルであり；前記Ｒ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；前記Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または結合であり；前記Ｒ２が、結合であり；前記Ｒ１が、結合またはアルキレンであり；そして、前記Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；但し、ｍが０でない場合は、少なくとも１つのＲａが、２つの窒素環原子の間の位置で置換されている、化合物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物であって、前記環Ａのパラ位が、ヘテロ環原子によって占められているかまたは置換されており、あるいは前記環Ａのパラ位が、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊ、もしくは−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換されており、各該Ｒｊは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである、化合物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、
【化１４】
2008511630.tif 000063
であり；その各々が、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリール、またはヘテロアリールで置換されている、化合物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物であって、前記Ｒ６が、
【化１５】
2008511630.tif 000064
であり；その各々が、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリール、またはヘテロアリールで置換されている、化合物。
【請求項４１】
請求項３７に記載の化合物であって、前記Ｒ４が、水素またはアルキルであり；前記Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または結合であり；前記Ｒ２が、シクロアルキレンまたは結合であり；前記Ｒ１が、結合、アルキレン、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である、化合物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の化合物であって、Ｒ４−Ｒ３−Ｒ２−Ｒ１−が、水素である、化合物。
【請求項４３】
請求項４０に記載の化合物であって、前記Ｒ５が、水素、非置換メチル、またはトリフルオロメチルである、化合物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の化合物であって、前記Ｒ５が、水素である、化合物。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が：４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−ピリミジン、６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン、６−[３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン、６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン、６−[３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン、６−[３−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン、４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン、７−[３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン、および６−[３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノリンからなる群から選択される、化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が：６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン、６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン、および４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−ピリミジンからなる群から選択される、化合物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
請求項４５に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
被験体においてＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
被験体においてＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害する方法であって、有効量の請求項４５に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
細胞においてＴＧＦβＩ型レセプターを阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５２】
細胞においてＴＧＦβＩ型レセプターを阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項４５に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５３】
被験体において、ＴＧＦβにより誘発される過剰細胞外マトリックスの蓄積を減少させる方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
被験体において、ＴＧＦβにより誘発される過剰細胞外マトリックスの蓄積を減少させる方法であって、有効量の請求項４５に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
被験体において線維化状態を処置または予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
被験体において線維化状態を処置または予防する方法であって、有効量の請求項４５に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５７】
請求項５５または請求項５６に記載の方法であって、前記線維化状態が、放射線により誘発される、方法。
【請求項５８】
請求項５５または請求項５６に記載の方法であって、前記線維化状態が、強皮症、ループス腎炎、結合組織病、創傷治癒、外科的瘢痕化、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕化、急性肺損傷、特発性肺線維症、放射線誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧誘発腎臓病、消化管線維症もしくは胃腸管線維症、腎線維症、肝線維症もしくは胆管線維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症、眼部瘢痕化、線維硬化、線維化癌、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、およびケロイドからなる群から選択される、方法。
【請求項５９】
被験体において腫瘍細胞または癌の増殖もしくは転移を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６０】
被験体において腫瘍細胞または癌の増殖もしくは転移を阻害する方法であって、有効量の請求項４５に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
ＴＧＦβの過剰発現によりもたらされる疾患または障害を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をそのような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
ＴＧＦβの過剰発現によりもたらされる疾患または障害を処置する方法であって、有効量の請求項４５に記載の化合物をそのような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６３】
請求項６１または請求項６２に記載の方法であって、前記疾患または障害が、多発性硬化症におけるニューロンの脱髄、アルツハイマー病、脳血管障害、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、および肺癌、乳癌、卵巣癌、頸部癌、肝臓癌、胆道癌、胃腸管癌、膵臓癌、前立腺癌、および頭頸部癌からなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年８月３１日出願の米国特許出願第６０／６０６，０４６号に優先権を主張する。上記出願の全内容が、全体として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＴＧＦβ（形質転換成長因子β）は、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、成長分化因子（ＧＤＦ）およびミュラー管抑制物質（ＭＩＳ）を含む二量体のポリペプチド成長因子の大ファミリーのメンバーである。ＴＧＦβは、３種のアイソフォーム（ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、およびＴＧＦβ３）で存在し、ほとんどの細胞中にそのレセプターと共に存在する。各アイソフォームは、組織特異的でありかつ発生学的に調整された様式で発現される。各ＴＧＦβアイソフォームは、Ｃ末端領域（潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ：ｌａｔｅｎｃｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ））と成熟または活性ＴＧＦβとして公知のＮ末端領域とに細胞内で切断される前駆体タンパク質として合成される。ＬＡＰは、典型的に、細胞からの分泌前に成熟ＴＧＦβと非共有結合している。このＬＡＰ−ＴＧＦβ複合体は、ＴＧＦβレセプターに結合し得ず、生物活性を有さない。ＴＧＦβは、一般的に、この複合体から、種々の機序（例えば、トロンボスポジン−１またはプラスミンとの相互作用を含む）により放出（および活性化）される。
【０００３】
活性化に続き、ＴＧＦβは、ＩＩ型レセプター（ＴＧＦβＲＩＩ）である構造的に活性なセリン／トレオニンキナーゼに高親和性で結合する。リガンドが結合したＩＩ型レセプターは、グリシン／セリンリッチドメインにおいてＴＧＦβＩ型レセプター（Ａｌｋ５）をリン酸化し、Ｉ型レセプターが、下流のシグナル伝達分子であるＳｍａｄ２またはＳｍａｄ３をリクルートし、リン酸化することを可能とする。例えば、非特許文献１を参照されたい。次いで、リン酸化Ｓｍａｄ２またはＳｍａｄ３は、Ｓｍａｄ４と複合体化し、ヘテロ−Ｓｍａｄ複合体全体が、細胞核に移動し、種々のＴＧＦβ応答遺伝子の転写を調節する。例えば、非特許文献２を参照されたい。
【０００４】
アクチビンもまた、ＴＧＦβスーパーファミリーのメンバーであり、これらのメンバーが、アクチビンβａまたはβｂのホモ二量体またはヘテロ二量体であるという点で、ＴＧＦβと異なる。アクチビンは、ＴＧＦβと同様に、すなわち、構成要素であるセリン−トレオニンレセプターキナーゼ、アクチビンＩＩ型レセプター（ＡｃｔＲＩＩＢ）と結合し、Ｉ型セリン−トレオニンレセプター、Ａｌｋ４を活性化して、Ｓｍａｄ２またはＳｍａｄ３をリン酸化することにより、シグナルを伝達する。結果として生ずるＳｍａｄ４とのヘテロ−Ｓｍａｄ複合体の形成もまた、遺伝子転写のアクチビンにより引き起こされる調節をもたらす。
【０００５】
実際、ＴＧＦβおよびアクチビンなどの関連因子は、多数の細胞プロセス、例えば、上皮細胞および造血細胞中の細胞周期停止、間充織細胞増殖および分化の制御、炎症細胞のリクルートメント、免疫抑制、創傷治癒、および細胞外マトリックスの生成を調節する。例えば、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５および非特許文献６を参照されたい。ＴＧＦβシグナル伝達経路の機能亢進は、多くのヒト障害（例えば、細胞外マトリックスの過剰沈着、異常に高レベルの炎症応答、線維化障害、および進行性癌）の根底にある。同様に、アクチビンシグナル伝達およびアクチビンの過剰発現は、細胞外マトリックスの蓄積および線維症（例えば、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３を参照）、炎症応答（例えば、非特許文献１４を参照）、悪液質または消耗（非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７を参照）、中枢神経系の疾患もしくは中枢神経系における病理学的応答（非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２を参照）、ならびに高血圧（非特許文献２３を参照）を含む病理学的障害に関連付けられている。また、複数の研究により、ＴＧＦβとアクチビンとが、細胞外マトリックスを誘発するために相乗的に作用し得ることも示されている（例えば、非特許文献２４を参照）。したがって、ＴＧＦβファミリーのシグナル伝達経路の構成成分に対する調節因子（例えば、アンタゴニスト）を開発して、このシグナル伝達経路の機能不全に関連する障害を予防／処置することが望ましい。
【非特許文献１】Ｈｕｓｅ，Ｍ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００１年、８：６７１−６８２
【非特許文献２】Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ｊ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．１９９８年、６７：７７３
【非特許文献３】Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ｊ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９０年、６：５９４−６４１
【非特許文献４】Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．およびＳｐｏｒｎ  Ｍ．Ｂ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、１９９０年、９５：４１９−４７２、Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ
【非特許文献５】Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．およびＳｐｏｒｎ  Ｍ．Ｂ．Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ、１９９３年、８：１−９
【非特許文献６】Ａｌｅｘａｎｄｒｏｗ，Ｍ．Ｇ．，Ｍｏｓｅｓ，Ｈ．Ｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９５年、５５：１４５２−１４５７
【非特許文献７】Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５年、１３：１７−２４
【非特許文献８】Ｉｎｏｕｅ．Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９４年、２０５：４４１−４４８
【非特許文献９】Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６年、１４８：７０７−７１３
【非特許文献１０】Ｄｅ  Ｂｌｅｓｅｒら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９７年、２６：９０５−９１２
【非特許文献１１】Ｐａｗｌｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７年、１００：６３９−６４８
【非特許文献１２】Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、１１４：５５０−５５８
【非特許文献１３】Ｍｕｎｚ，Ｂ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９９年、１８：５２０５−５２１５
【非特許文献１４】Ｒｏｓｅｎｄａｈｌ，Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１年、２５：６０−６８
【非特許文献１５】Ｍａｔｚｕｋ，Ｍ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４年、９１：８８１７−８８２１
【非特許文献１６】Ｃｏｅｒｖｅｒ，Ｋ．Ａ．ら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９６年、１０：５３４−５４３
【非特許文献１７】Ｃｉｐｒｉａｎｏ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０００年、１４１：２３１９−２７
【非特許文献１８】Ｌｏｇａｎ，Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９年、１１：２３６７−２３７４
【非特許文献１９】Ｌｏｇａｎ，Ａ．ら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９９年、１５９：５０４−５１０
【非特許文献２０】Ｍａｓｌｉａｈ，Ｅ．ら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２００１年、３９：３９３−４００
【非特許文献２１】Ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，Ｃ．Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９９年、５８：１７４−１８７
【非特許文献２２】Ｊｏｈｎ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００２年、８：１１１５−２１
【非特許文献２３】Ｄａｈｌｙ，Ａ．Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２年、２８３：Ｒ７５７−６７
【非特許文献２４】Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、１１４：５５０−５５８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）の化合物が、ＴＧＦβファミリーＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４の思いがけなく強力なアンタゴニストであるという発見に基づいている。したがって、式（Ｉ）の化合物を、線維症（例えば、腎線維症、肺線維症、および肝線維症）、進行性癌、もしくはＴＧＦβファミリーシグナル伝達活性の減少が望ましい他の疾患などの疾患の予防および／または処置に使用し得る。
【０００７】
１つの局面において、式（Ｉ）の化合物は：
【０００８】
【化１６】
2008511630.tif 000003
である。
【０００９】
各Ｒａは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換アルキル）、−Ｎ（非置換アルキル）２、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、またはヘテロアロイルであり得る。
【００１０】
Ｒ１は、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または−（ＣＨ２）ｒ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ２−であり得、ｒ１およびｒ２の各々は、独立して２または３である。
【００１１】
Ｒ２は、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または結合であり得る。
【００１２】
Ｒ３は、
【００１３】
【化１７】
2008511630.tif 000004
または結合であり得る。ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。ｐは、１または２であり得、そしてｑは、１〜４であり得る。
【００１４】
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、ヘテロシクロアルケニル、（へテロシクロアルケニル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。
【００１５】
Ｒ５は、水素、非置換アルキル、ハロ−置換アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールスルフィニルであり；
Ｒ６は、５〜６員の単環式ヘテロシクリル、または８〜１１員の二環式ヘテロアリールであり得る。各々は、必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、またはヘテロアロイルで置換され得る。
【００１６】
ｍの値は、０〜３であり、但し、ｍ≧２である場合は、隣接する２つのＲａ基が、結合して一緒になり、４〜８員の必要に応じて置換される環状部分を形成し得る。
【００１７】
１つの実施形態において、Ｒ６は、１〜３個のヘテロ環原子を含む５〜６員のヘテロシクリルである。このヘテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、または−ＮＲｄ−であり得る。Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。このヘテロシクリルは、１〜２個のＲｆで必要に応じて置換され、各Ｒｆは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、またはヘテロアロイルである。一部の状況においては、Ｒｄは、水素またはアルキルである。他の状況においては、Ｒ６は、１個または２個のヘテロ環原子を含む６員のヘテロアリールであり得、各へテロ環原子は、−Ｎ＝または−ＮＲｄ−である。Ｒ６は、
【００１８】
【化１８】
2008511630.tif 000005
であり得る。
【００１９】
１つの実施形態において、Ｒ６は、式：
【００２０】
【化１９】
2008511630.tif 000006
を有する縮合環ヘテロアリールである。
【００２１】
環Ａは、０〜４個のヘテロ環原子を含む芳香族環であり得、環Ｂは、０〜４個のヘテロ還原子を含む５〜７員の芳香族環または非芳香族環であり得る。環Ａおよび環Ｂのうちの少なくとも一方は、１つ以上のヘテロ環原子を含む。環Ａ’は、０〜４個のヘテロ環原子を含む芳香族環であり得、環Ｂ’は、０〜４個のヘテロ環原子を含む５〜７員の飽和または不飽和環であり得る。環Ａ’および環Ｂ’のうちの少なくとも一方は、１つ以上のヘテロ環原子を含む。各へテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、または−ＮＲｇ−であり得る。各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣであり得、各Ｘ２は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＲｇ−、または−ＣＨＲｈ−であり得る。Ｒｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。ＲｈおよびＲｉの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、またはヘテロアロイルであり得；そして、ｎは、０〜２である。
【００２２】
特定の状況においては、Ｒ６は、
【００２３】
【化２０】
2008511630.tif 000007
であり得る。環Ｂは、５〜６員の芳香族環または非芳香族環であり得る。Ｒ６は、少なくとも２つのヘテロ環原子を含み得る。Ｒ６は、少なくとも３つのヘテロ環原子を含み得る。環Ａのパラ位は、上記へテロ環原子のうちの１つによって占められるかまたは置換され得る。あるいは、環Ａのパラ位は、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊ、または−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換され得る。各Ｒｊは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり得る。
【００２４】
Ｒ６は、
【００２５】
【化２１−１】
2008511630.tif 000008
【００２６】
【化２１−２】
2008511630.tif 000009
であり得る。
【００２７】
これらの各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリール、またはヘテロアリールで置換されて得る。Ｒｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。
【００２８】
Ｒ６は、
【００２９】
【化２２−１】
2008511630.tif 000010
であり得る。Ｒ６は、
【００３０】
【化２２−２】
2008511630.tif 000011
であり得る。Ｒ６は、
【００３１】
【化２２−３】
2008511630.tif 000012
であり得る。
【００３２】
特定の状況においては、Ｒ６は、
【００３３】
【化２３】
2008511630.tif 000013
であり得る。環Ｂ’は、５〜６員の芳香族環または非芳香族環であり得る。Ｒ６は、少なくとも２つのヘテロ環原子を含み得る。Ｒ６は、少なくとも３つのヘテロ環原子を含み得る。
【００３４】
Ｒ６は、
【００３５】
【化２４】
2008511630.tif 000014
であり得、Ｘ３は、独立して、ＮまたはＣであり、そして各Ｒ６は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリール、またはヘテロアリールで置換されている。
【００３６】
１つの実施形態において、Ｒ１は、結合、アルキレン、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である。
【００３７】
１つの実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または結合である。
【００３８】
１つの実施形態において、Ｒ３は、
【００３９】
【化２５】
2008511630.tif 000015
または結合である。
【００４０】
１つの実施形態において、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００４１】
Ｒ１が、結合またはアルキレンである場合；Ｒ２は、結合であり得；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または結合であり得；そして、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。
【００４２】
Ｒ１が、結合またはアルキレンである場合；Ｒ２は、結合であり得；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または結合であり得；そして、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり得る。
【００４３】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である場合；Ｒ２は、ピペリジニレン、ピペラジニレン、ピロリジニレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル−１−オキシド、テトラヒドロチオピラニレン−１−ジオキシド、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニレン、ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、ビシクロ［３．２．１］オクタニレン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニレン、キューバニレン（ｃｕｂａｎｙｌｅｎｅ）、または１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレンであり得；Ｒ３は、結合であり得；そして、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。
【００４４】
Ｒ１が、結合である場合；Ｒ２は、ピペリジニレン、ピペラジニレン、ピロリジニレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロピラニレン、テトラヒドロチオピラニレン、テトラヒドロチオピラニレン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラニレン−１−ジオキシド、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニレン、ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、ビシクロ［３．２．１］オクタニレン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニレン、キューバニレン、または１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニレンであり得；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または結合であり得；そしてＲ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。
【００４５】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、結合であり；そしてＲ４は、水素であり得る。
【００４６】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ３の各々は、結合であり；Ｒ２は、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、または結合であり；そしてＲ４は、水素、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。例えば、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４は、
【００４７】
【化２６】
2008511630.tif 000016
（ここで、Ｒは、Ｒａと同じ意味を有する）または
【００４８】
【化２７】
2008511630.tif 000017
（ここで、Ｚは、０、１、または２である）
であり得る。
【００４９】
１つの実施形態において、Ｒ５は、水素、非置換アルキル、またはハロ−置換アルキルであり得る。Ｒ５は、水素であり得る。
【００５０】
１つの実施形態において、ｍは、０、１または２である。
【００５１】
１つの実施形態において、ｍは、１または２であり、少なくとも１つのＲａが、２−ピリミジニルの位置（すなわち、２つの窒素環原子の間の環位置）で置換されている。
【００５２】
１つの実施形態において、各Ｒａは、独立して、アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、ハロ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００５３】
１つの実施形態において、各Ｒａは、独立して、非置換アルキル、ハロ−置換アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または３〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【００５４】
１つの実施形態において、Ｒ６は、
【００５５】
【化２８】
2008511630.tif 000018
である。環Ｂは、５〜６員の芳香族環または非芳香族環であり得る。Ｒ５は、水素、非置換アルキル、またはハロ−置換アルキルであり得る。Ｒ４は、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または結合であり得る。Ｒ２は、結合であり得、そしてＲ１は、結合またはアルキレンであり得る。Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり得る。ｍが０でない場合、少なくとも１つのＲａが、２つの窒素環原子の間の位置で置換されている。
【００５６】
環Ａのパラ位は、１種のヘテロ環原子によって占められるかまたは置換され得、あるいは環Ａのパラ位は、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊ、もしくは−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換されている。各Ｒｊは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである。
【００５７】
Ｒ６は、
【００５８】
【化２９】
2008511630.tif 000019
であり得る。これらの各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリール、またはヘテロアリールで置換され得る。
【００５９】
Ｒ６は、
【００６０】
【化３０】
2008511630.tif 000020
であり得、その各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリール、またはヘテロアリールで置換されている。
【００６１】
Ｒ４は、水素またはアルキルであり得；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、または結合であり；Ｒ２は、シクロアルキレンまたは結合であり；Ｒ１は、結合、アルキレン、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である。Ｒ４−Ｒ３−Ｒ２−Ｒ１−は、水素であり得る。
【００６２】
Ｒ５は、水素、非置換メチル、またはトリフルオロメチルであり得る。Ｒ５は、水素であり得る。
【００６３】
特定の状況においては、この化合物は、４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−ピリミジン、６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン、６−[３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン、６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン、６−[３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン、６−[３−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン、４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン、７−[３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン、または６−[３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノリンであり得る。
【００６４】
この化合物は：６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン、６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン、および４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−ピリミジンであり得る。
【００６５】
別の局面において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００６６】
別の局面において、被験体においてＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害する方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
【００６７】
別の局面において、細胞においてＴＧＦβＩ型レセプターを阻害する方法は、この細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含する。
【００６８】
別の局面において、被験体においてＴＧＦβにより誘発される過剰細胞外マトリックスの蓄積を減少させる方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
【００６９】
別の局面において、被験体において線維化状態（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を処置または予防する方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。線維化状態は、例えば、強皮症、ループス腎炎、結合組織病、創傷治癒、外科的瘢痕化、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕化、急性肺損傷、肺線維症（たとえば、特発性肺線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、薬物誘発肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧誘発腎臓病、消化管線維症もしくは胃腸管線維症、腎線維症、肝線維症もしくは胆管線維症（例えば、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患、原発性硬化性胆管炎）、再狭窄、心臓線維症、眼部瘢痕化、線維硬化、線維化癌、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ａｒｔｅｒｉｏｐａｔｈｙ）、またはケロイドであり得る。線維化状態は、本質的に原発性であり得、遺伝子に関連付けられ、放射線により誘発され得る。
【００７０】
別の局面において、被験体において腫瘍細胞および／または癌の増殖もしくは転移を阻害する方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
【００７１】
別の局面において、ＴＧＦβの過剰発現によりもたらされる疾患または障害を処置する方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物をそのような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。疾患または障害は、例えば、多発性硬化症におけるニューロンの脱髄、アルツハイマー病、脳血管障害、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、または癌腫（肺癌、乳癌、卵巣癌、頸部癌、肝臓癌、胆道癌、胃腸管癌、膵臓癌、前立腺癌、および頭頸部癌）であり得る。
【００７２】
本発明が、本明細書中に記載される群の任意の組み合わせを有する化合物を含むことに、注意すべきである。
【００７３】
式（Ｉ）の各化合物のＮ−オキシド誘導体または薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内にある。例えば、ピラゾール核環または窒素含有ヘテロシクリル置換基の窒素環原子は、適切な酸化剤（たとえば、ｍ−クロロ過安息香酸またはＨ２Ｏ２）の存在下で、オキシドを形成し得る。
【００７４】
本質的に酸性である（例えば、カルボキシル基またはフェノールヒドロキシル基を有する）式（Ｉ）の化合物は、薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩または金塩）を形成し得る。また、本発明の範囲内には、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、およびＮ−メチルグリカミン）と形成される塩もある。式(Ｉ）の化合物を、酸で処理して酸付加塩を形成し得る。そのような酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酢酸、および当業者に周知の他の鉱酸および有機酸が挙げられる。これらの酸付加塩は、酸付加塩（例えば、塩酸塩）を生成するのに十分な量の酸（例えば、塩酸）を有する遊離塩基形態で式（Ｉ）の化合物を処理することにより調製し得る。この酸付加塩を、適切な希釈塩基水溶液（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたはアンモニア）で処理することにより、この塩を遊離塩基形態に変換して戻し得る。式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、アキラル化合物、ラセミ混合物、必要に応じて、活性化合物、純粋なジアステレオ異性体、またはジアステレオ異性体の混合物の形態であり得る。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＧＦβファミリーＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４と驚くほど高い親和性を示し、例えば、実施例１０および実施例１２においてそれぞれ記載されるような条件下で、各々１０μＭ未満のＩＣ５０およびＫｉ値を有する。式（Ｉ）の一部の化合物は、１．０μＭ（一部は０．１μＭ未満）のＩＣ５０および／またはＫｉ値を示す。
【００７６】
また、式（Ｉ）の化合物を適切な官能性を付加することにより改変して、選択的生物学的特性を高め得る。そのような改変は当該技術分野で公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大し、経口での利用可能性を拡大し、注射による投与を可能とする可溶性を増進し、新陳代謝を変更し、かつ／または排泄率を変更する改変を含む。これらの改変の例としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコールによるエステル化、ピボレート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）または脂肪酸置換基による誘導体化、カルバミン酸類への変換、芳香族環のヒドロキシル化、および芳香族環中のヘテロ原子置換が挙げられる。
【００７７】
別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（または２種以上の式（Ｉ）の化合物の組み合せ）および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物により特徴付けられる。また、本発明には、式（Ｉ）の任意の化合物を単独で、または適切な賦形剤との組み合わせて含む医薬組成物が含まれる。
【００７８】
更なる局面において、本発明は、細胞においてＴＧＦβファミリーＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４を（例えば、１０μＭ未満；好ましくは、１．０μＭ未満；より好ましくは、０．１μＭ未満のＩＣ５０値で）阻害する方法であり、この細胞を有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含する方法により特徴付けられる。また、細胞または被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）においてＴＧＦβおよび／またはアクチビンシグナル伝達経路を阻害する方法であり、有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物をこの細胞と接触させる工程または被験体に投与する工程を包含する方法も、本発明の範囲内にある。
【００７９】
ＴＦＧβおよび／もしくはアクチビン活性の上昇したレベルにより特徴付けられるまたはその結果である状態に罹っている被験体を処置する方法、あるいは被験体がそのような状態に罹るのを予防する方法もまた、本発明の範囲内にある。この方法は、有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を包含する。状態としては、過剰細胞外マトリックスの蓄積；線維化状態（この状態は薬物または放射線により誘発され得る）、例えば、強皮症、ループス腎炎、結合組織病、創傷治癒、外科的瘢痕化、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕化、急性肺損傷、肺線維症（例えば、特発性肺線維症および放射線誘発肺線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧誘発腎臓病、消化管線維症もしくは胃腸管線維症、腎線維症、肝線維症もしくは胆管線維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患（アルコール性または非アルコール性脂肪肝）による肝硬変、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症、眼部瘢痕化、線維硬化、線維化癌、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、およびケロイド；ＴＧＦβにより誘発される腫瘍／癌細胞の増殖または転移；ならびに癌腫（例えば、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、および癌腫（肺癌、乳癌、卵巣癌、頸部癌、肝臓癌、胆道癌、胃腸管癌、膵臓癌、前立腺癌、および頭頸部癌））；ならびに他の状態、例えば、悪液質、高血圧、硬直性脊椎炎、多発性硬化症における脱髄、脳血管障害、およびアルツハイマー病が挙げられる。
【００８０】
本明細書中に使用される場合、「アルキル」基は、１〜８個（例えば、１〜６個または１〜４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキルイの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルおよび２−エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルフォ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシで置換され得る。「アルキレン」は、本明細書中で規定されるような二価アルキル基である。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」基は、２〜８個（例えば、２〜６個または２〜４個）の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニル（ｈｅｘｅｎｙｌ）が挙げられる。アルケニル基は、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシで置換され得る。「アルケニレン」は、本明細書中で規定されるような二価アルケニル基である。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」基は、２〜８個（例えば、２〜６個または２〜４個）の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、プロパルギルおよびブチニルが挙げられる。アルキニル基は、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシで置換され得る。「アルキニレン」は、本明細書中で規定されるような二価アルキニル基である。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、「アミノ」基は、ＲＸおよびＲＹの各々が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである−ＮＲＸＲＹをいう。用語「アミノ」が末端の基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でない場合、−ＮＲＸ−により表される。ＲＸは、上記で規定される意味と同じ意味を有する。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、「アリール」基は、フェニル、ナフチル、または２〜３環を有するベンゾ縮合基をいう。例えば、ベンゾ縮合基としては、１個または２個のＣ４〜８炭素環部分（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、またはフルオレニル）と縮合されるフェニルが挙げられる。アリールは、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、アルデヒドオキシム、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されている。「アリーレン」は、本明細書中で規定されるような二価のアリール基である。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）をいう。「アルキル」および「アリール」は共に、上記に規定されている。アラルキル基の例には、ベンジルがある。
【００８６】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」基は、３〜１０個（例えば、４〜８個）の炭素原子の脂肪族環状炭素をいう。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、キュビル(ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、およびビシクロ［３．２．３］ノニルが挙げられる。「シクロアルケニル」基は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の二重結合を有する３〜１０個（例えば、４〜８個）の炭素原子の非芳香族環状炭素をいう。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、およびビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、アルデヒド、オキシム、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換され得る。「シクロアルキレン」および「シクロアルケニレン」は、それぞれ、本明細書中で規定されるような二価シクロアルキルおよび二価シクロアルケニル基である。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、１つ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である３〜１０員（例えば、４〜８員）の飽和環状構造をいう。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン−1−オキシド、テトラヒドロチオピラン−1−ジオキシド、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリンジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の二重結合を有する３〜１０員（例えば、４〜８員）の非芳香族環状構造であり、１つ以上の環原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）であるものをいう。ヘテロまたはヘテロシクロアルケニル基は、必要に応じて、1つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、アルデヒド、オキシム、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されて得る。「ヘテロシクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルケニレン」は、それぞれ、本明細書中で規定されるような二価ヘテロシクロアルキルおよび二価ヘテロシクロアルケニル基である。
【００８８】
「ヘテロアリール」基は、本明細書中で使用される場合、５〜１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式の環状構造であって、１つ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）であり、二環式または三環式の環状構造の１つ以上の環が、芳香族であるものをいう。ヘテロアリールの一部の例には、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、およびベンゾ［１，３］ジオキソールがある。ヘテロアリールは、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、アルデヒド、オキシム、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されている。「ヘテロアリーレン」は、本明細書中で規定されるような二価ヘテロアリールである。「ヘテロアラルキル」基は、本明細書中で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」は共に、上記に規定されている。
【００８９】
本明細書中で使用される場合、「環状部分」としては、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールが挙げられ、その各々が、先に規定されている。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロ環原子」は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリールの非炭素環原子であり、酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択される。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、「アシル」基は、ホルミル基またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−であって、「アルキル」が、先に規定されているものをいう。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する群であり、ＲＸおよびＲＹが上記で規定され、ＲＺが、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるものをいう。
【００９３】
本明細書中に使用される場合、「カルボキシ」および［スルホ」基は、それぞれ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ３Ｈをいう。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基であって、「アルキル」が先に規定されているものをいう。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、「スルホキシ」基は、−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸであって、ＲＸが先に規定されているものをいう。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、「スルファモイル」基は、化学構造−ＳＯ２−ＮＲＸＲＹ、または−ＮＲＸ−ＳＯ２−ＲＺであって、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺが、上記に規定されているものをいう。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、「スルファミド」基は、化学構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺであって、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺが、上記に規定されているものをいう。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、「尿素」基は、化学構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺをいい、「チオ尿素」基は、化学構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺをいう。ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記に規定されている。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、有効量とは、処置される患者に対し、治療効果を与えるために必要な量と定義され、典型的に、患者の年齢、表面積、体重、および状態に基づいて決定される。動物およびヒトに対する投薬量の相互関係は（ｍｇ／ｍ２（体表面）に基づく）、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）により記載されている。体表面積は、患者の背丈および体重からほぼ決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照されたい。本明細書中で使用される場合、「患者」は、ヒトを含む哺乳動物をいう。
【０１０１】
アンタゴニストは、レセプターを活性化することなく、レセプターに結合する分子である。これは、レセプター上の結合部位の内因性のリガンド（もしくは複数のリガンド）または基質（もしくは複数の基質）と競合し、したがって、内因性のリガンド結合に応答して細胞内シグナルを変換するレセプターの能力を阻害する。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＧＦβレセプターＩ型（Ａｌｋ５）および／またはアクチビンレセプターＩ型（Ａｌｋ４）のアンタゴニストであるので、これらの化合物は、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンシグナル変換（例えば、細胞外マトリックス（例えば、コラーゲンおよびフィブロネクチン）の生産）の結果、筋線維芽細胞へのストローマ細胞の分化、ならびに炎症細胞の刺激および転移を阻害するのに有用である。したがって、式（Ｉ）の化合物は、病理学的炎症応答および線維化応答を阻害し、ＴＧＦβおよび／またはアクチビン活性の減少が望ましい障害もしくは疾患（例えば、種々の線維症または進行性癌）を処置および／または予防する治療有用性を有する。
【０１０３】
他に規定がない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されている意味と同じ意味を有する。全ての出版物、特許出願、特許、および本明細書中で言及される他の参考文献が、参考として、全体として援用される。さらに、材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、限定することを意図してはいない。
【０１０４】
本発明の他の特徴および利点が、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０５】
（発明の詳細な説明）
一般に、本発明は、ＴＧＦβファミリーＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４に対して驚くほど高い親和性を示す式（Ｉ）の化合物により特徴付けられる。
【０１０６】
（式（Ｉ）の化合物の合成）
式（Ｉ）の化合物を、市販もしくは公知の出発物質から多数の公知の方法によって調製し得る。１つの方法において、式（Ｉ）の化合物を、下記スキーム１に従って調製する。具体的には、２−（α，β−不飽和カルボニル）置換基を含む式（ＩＩ）のピリミジンがヒドラジンと共に環化してピラゾール核環を形成して、２−（ピラゾール−３−イル）−ピリミジン中間体（ＩＩＩ）を生成し得る。式（ＩＩ）のピリミジンは、公知の方法により生成され得ることに注意されたい（例えば、Ｊａｍｅｓｏｎ，Ｄ．ａｎｄ  Ｇｕｉｓｅ，Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３２（１８）：１９９９−２００２を参照）。中間体（ＩＩＩ）を、さらにピラゾール核環の４位にて、ハロゲン化試薬（Ｂｒ２などのブロム化試薬、またはＮ−ヨードスクシンイミドなどのヨード化試薬）と反応させることにより、ハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）などの好ましい脱離基で置換して、２−（４−ハロ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン（ＩＶ）を形成し得る。ハロは、スキーム１において、部分Ｘにより表されることに注意されたい。ハロ置換基は、Ｒ６置換にとっての理想的なプラットフォームを形成する。例えば、ヨード置換基を、スズキカップリング反応により、Ｒ６−ハロゲン化物（ＶＩ）（例えば、アリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物）と反応し得るボロン酸置換基（下記の化合物（Ｖ）を参照）へと変換して、式（Ｉ）の化合物を形成し得る。他の置換反応もまた、多様な式（Ｉ）の化合物を生成するために使用し得る（例えば、保護ヨウ化化合物（ＩＶａ）と無水フタル酸との反応により、ジ−ケト中間体（ＶＩＩ）を形成し、この中間体（ＶＩＩ）にＲｇ−置換ヒドラジンとの環化反応を施して、式（Ｉ）の化合物を形成し得る；参考として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４（１６）：２５１１−２５２２（２００１）を参照）。ピラゾール核環は、適切に保護されて（例えば、化合物（ＩＶａ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基を参照）望ましくない副反応を排除すべきであることに注意すべきである。
【０１０７】
【化３１】
2008511630.tif 000021
式（ＶＩ）の化合物は市販されているか、公知の方法により調製し得る。式（ＶＩ）の化合物を調製するための一部の例示的な反応を、以下のスキーム２に示す。
【０１０８】
【化３２】
2008511630.tif 000022
あるいは、式（Ｉ）の化合物を、以下のスキーム３に従って調製し得る。具体的には、式（ＩＩａ）のジメトキシメチル置換ピリミジンを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと１，１−ジメトキシ−プロパン−２−オンとを反応させることにより調製して、４−ジメチルアミノ−１，１−ジメトキシ−ブト−３−エン−２−オンを中間体として形成し、これをさらに、Ｒａ置換アセトアミジン（すなわち、Ｒａ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２）と反応させて、式（ＩＩａ）の化合物を生成し得る。Ｒｅｉｌｌｙ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２４（４）：９５５（１９８９）を参照されたい。次いで、式（ＩＩａ）の化合物を、酸性培地（例えば、ＨＢｒ水）中で脱保護し、アニリンおよび亜リン酸ジフェニルと反応させて、式（ＩＩｂ）の化合物を形成し得、次いでこの式（ＩＩｂ）の化合物を、Ｒ６置換アルデヒドと反応させて、式（ＩＩｃ）の化合物を形成し得る。式（ＩＩｃ）の化合物の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）とのさらなる反応、それに続くヒドラジン水化物により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１０９】
【化３３】
2008511630.tif 000023
式（Ｉ）の化合物を調製するための別の方法を、下記のスキーム４に示す。Ｒａ’は、Ｒａと同じ意味を有し、上記に規定されるように、Ｘはハロを表すことに注意されたい。スキーム１に記載される方法と同様に、この方法は、中間工程としてＲ６位におけるハロゲン化を必要とする。最初の４つの工程に示される合成についての参考として、Ｎｅｓｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ  ８：１６６７−１７７０（１９８０）；Ｎａｇａｍｉｔｓｕ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（２５）：８１２６−８１２７（１９９５）；およびＧｕａｎｔｉ，Ｇ．ａｎｄ  Ｒｉｖａ，Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １２（８）：１１８５−１２００（２００１）を参照されたい。
【０１１０】
【化３４】
2008511630.tif 000024
式（Ｉ）の化合物はまた、下記のスキーム５に示されるように、フェニルアセチルピリミジン化合物（ＩＸ）により調製し得る。具体的には、ピリミジン−カルボキシアルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）を、アニリンおよび亜リン酸ジフェニルを用いてＮ，Ｐアセタール中間体へと変換する。次いで、このアセタール中間体を、塩基条件（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）下でＲ６で置換されたアルデヒドと結合させて、エナミン中間体が得られ、このエナミン中間体を、式（ＩＸ）のケトン中間体へと加水分解する。参考として、例えば、Ｊｏｕｒｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｖ．３９，ｐ．１７１７−１７２０（１９９８）を参照されたい。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアイメチルアセタールおよびヒドラジンを用いて環化することにより、式（Ｉ）の所望の化合物のピラゾール環が得られる。式（Ｉ）の化合物のピラゾール環はまた、ケトン中間体（ＩＸ）を、Ｒ５置換カルボン酸ヒドラジド（Ｘ）と共に環化することによっても形成し得る。参考として、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ３５（１１）：１３１９−１３２４（２０００）を参照されたい。
【０１１１】
【化３５】
2008511630.tif 000025
中間体（ＩＸ）を調製する別の方法を、下記のスキーム６に描写する。参考として、例えば、ＷＯ０２／０６６４６２、ＷＯ０２／０６２７９２、およびＷＯ０２／０６２７８７を参照されたい。
【０１１２】
【化３６】
2008511630.tif 000026
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４が水素ではない一部の方法を、下記のスキーム７に示す。下記の反応（Ａ）において、ピラゾール核環の１位が非置換の式（Ｉ）の化合物に、Ｘ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４との置換反応を施す。ここでＸは、トリフルオロメチルスルホナート、トシラートおよびハロゲン化物（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）などの脱離基である。あるいは、ピラゾール核環の１位が、下記の反応（Ｂ）において示されるように非置換の式（Ｉ）の化合物に共役付加反応を施し得る。当業者に周知であるような、付加反応における求電子試薬もしくはアクセプターは、一般的に電子吸引性基と接続する二重結合、またはカルボニル、シアノまたはニトロなどの基と結合する二重結合を含む。
【０１１３】
【化３７】
2008511630.tif 000027
−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４基を、下記スキーム８に示されるように、他の官能性にさらに変更し得る。例えば、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４基がシアノアルキルである式（Ｉ）の化合物を、アミノアルキルへと還元し得、さらに他の官能性（例えば、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびカルボン酸）へと変換し得る。
【０１１４】
【化３８】
2008511630.tif 000028
ピリミジニル環（すなわち、Ｒａ）における置換基も、他の官能性へと変換し得る。例えば、Ｒａがブロモ（ブロモは、式（ＶＩＩＩ）のブロモ置換化合物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用することにより得られる）である式（Ｉ）の化合物を、アルキル、アルケニル、シクロアルキルなどの官能性へと変換し得る。
【０１１５】
同様に、Ｒ６部分の置換基を、さらに他の官能性にも変換し得る。
【０１１６】
当業者に明らかとなるように、上記のような合成工程を施す前に、一部の出発物質および中間体を保護する必要があり得る。適切な保護基については、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）を参照されたい。
【０１１７】
（式（Ｉ）の化合物の使用）
上記で検討されるように、ＴＧＦβファミリーシグナル伝達経路の機能亢進は、細胞外マトリックスの過剰沈着および炎症応答の増大をもたらし得、次いで、組織および器官（例えば、肺、腎臓、および肝臓）における線維症に導き、最終的に器官不全をもたらし得る。例えば、Ｂｏｒｄｅｒ，Ｗ．Ａ．ａｎｄ  Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ  Ｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：１−７（１９９２）、およびＢｏｒｄｅｒ  Ｗ．Ａ．ａｎｄ  Ｎｏｂｌｅ，Ｎ．Ａ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３１：１２８６−１２９２（１９９４）を参照されたい。複数の研究により、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンｍＲＮＡの発現、ならびにＴＧＦβおよび／またはアクチビンのレベルを、種々の線維化障害（例えば、線維化腎臓疾患、アルコール誘発および自己免疫肝線維症、骨髄線維症、ブレオマイシン誘発肺線維症、ならびに特発性肺線維症）に罹っている患者において増大させることが示されている。ＴＧＦβおよび／またはアクチビンの増加は、悪液質、多発性硬化症におけるニューロンの脱髄、アルツハイマー病、脳血管障害、および高血圧においても示された。
【０１１８】
ＴＧＦβファミリーのＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４のアンタゴニストであり、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンシグナル伝達経路を阻害する式（Ｉ）の化合物は、したがって、ＴＧＦβおよび／またはアクチビン活性のレベルを上昇させることによりもたらされる障害または疾患を処置および／または予防するのに有用である。本明細書中で使用されるように、化合物は、ＴＧＦβファミリーシグナル伝達経路のレセプター（例えば、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４）に（１０μＭ未満；好ましくは、１μＭ未満；より好ましくは、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有して）結合する場合に、この経路を阻害し、それにより、レセプター上の結合部位の内因性のリガンド（もしくは複数のリガンド）または基質（もしくは複数の基質）と競合し、細胞間シグナルを内因性リガンドまたは基質結合に応答して変換するこのレセプターの能力を減少させる。上記の障害または疾患は、ａ）異常に高レベルのＴＧＦβおよび／またはアクチビンの存在；ｂ）細胞外マトリックスの過剰蓄積；および／またはｃ）筋線維芽細胞数および合成活性の増大により特徴付けられる任意の状態を含む。これらの障害または疾患としては、これらに限定されないが、線維化状態、例えば、強皮症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、ループス腎炎、高血圧誘発腎臓病、眼および角膜瘢痕化、消化管線維症もしくは胃腸管線維症、腎線維症、肝線維症もしくは胆管線維症、急性肺損傷、肺線維症、（例えば、特発性肺線維症、および放射線誘発肺線維症）、梗塞形成後心臓線維症、線維硬化、線維化癌、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫が挙げられる。式（Ｉ）の化合物を用いた予防的処置が治療有用性を有し得る他の線維化状態としては、放射線治療誘発線維症、化学療法誘発線維症、外科的に誘発される瘢痕化（外科的癒着、椎弓切除、および動脈再狭窄を含む）が挙げられる。
【０１１９】
増大したＴＧＦβ活性はまた、進行性癌を有する患者において現れることが見出されている。複数の研究により、多くの癌において、腫瘍細胞、間質細胞、および／または腫瘍内の他の細胞は、一般的にＴＧＦβを過剰発現することが示されている。これは、血管形成および細胞運動性の刺激、免疫系の抑制、および／または腫瘍細胞の細胞外マトリックスとの相互作用の増大をもたらす。例えば、Ｈｏｊｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９７：５３０−５３４（１９９９）、およびＬａｍｍｅｒｔｓ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０２：４５３−４６２（２００２）を参照されたい。結果として、腫瘍は、より容易に増殖し、侵襲性を増し、離れた器官に転移する。例えば、Ｍａｅｈａｒａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７：６０７−６１４（１９９９）、およびＰｉｃｏｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．７：４９７−５０４（１９９８）を参照されたい。したがって、ＴＧＦβＩ型レセプターのアンタゴニストであり、ＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害する式（Ｉ）の化合物は、ＴＧＦβを過剰発現するか、またはＴＧＦβの上記プロ腫瘍活性から恩恵を受ける種々の癌を処置および／または予防するのに有用である。そのような癌としては、癌腫（肺癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌、胃腸管癌、頭頸部癌、膵臓癌、前立腺癌、頸部癌）、ならびに多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠腫、および神経膠芽細胞腫が挙げられる。
【０１２０】
重要なことに、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンの過剰発現によりもたらされる障害または疾患（例えば、線維化または癌）の慢性的、そして場合により局所的性質のために、小分子処置（本発明に開示される処置など）が長期的な処置に好都合である。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、高レベルのＴＧＦβおよび／またはアクチビン活性によりもたらされる障害または疾患を処置するのに有用であるのみならず、これらの化合物はまた、同じ障害または疾患を予防するために使用し得る。ＴＧＦβおよび／またはアクチビン生産の増加に導く多形性が、線維症および高血圧と関連付けられることは公知である。実際、高レベルの血清ＴＧＦβが、放射線治療を受けた乳癌を有する患者における線維症の発達、移植レシピエントにおける慢性移植片対宿主病、特発性間質性肺炎、静脈閉塞病、ならびに連続携行式腹膜透析受けている患者における腹膜線維症と関連している。したがって、血清中のＴＧＦβおよび／またはアクチビンのレベル、ならびに組織中のＴＧＦβおよび／またはアクチビンｍＲＮＡのレベルを測定し、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンの過剰発現によりもたらされる障害または疾患に対する診断マーカーまたは予後マーカーとして使用し得、そしてＴＧＦβおよび／またはアクチビンの生産にを決定するＴＧＦβについての遺伝子における多形性は、障害または疾患への感受性の予測にも使用し得る。（例えば、Ｂｌｏｂｅ，Ｇ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２（１８）：１３５０−１３５８（２０００）；Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３：１７−２４（１９９５）；Ｉｎｏｕｅ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：４４１−４４８（１９９４）；Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４８：７０７−７１３（１９９６）；Ｄｅ  Ｂｌｅｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２６：９０５−９１２（１９９７）；Ｐａｗｌｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：６３９−６４８（１９９７）；およびＳｕｇｉｙａｍａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１４：５５０−５５８（１９９８）を参照されたい。
【０１２２】
（式（Ｉ）の化合物の投与）
上記に規定されるように、有効量とは、処置される患者に対して治療効果を与えるために必要な量である。式（Ｉ）の化合物について、有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲に及び得る。有効用量はまた、当業者により認識されるように、投与経路、賦形剤の利用、および他の治療的処置（他の治療因子および／または放射線治療の使用を含む）との併用（ｃｏ−ｕｓａｇｅ）の可能性に応じて変化する。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物を、薬学的化合物（これらに限定されないが、丸剤、錠剤、カプセル剤、エアゾール、坐薬、経口摂取または注射のための液体配合物、または点眼剤もしくは点耳剤のための液体配合剤、栄養補助食品、および局所用調製物を含む）の投与に適した任意の様式で投与し得る。薬学的に受容可能な組成物としては、等張食塩水中の活性因子の水溶液、５％グルコース、または他の周知の薬学的に受容可能な賦形剤を含む。可溶化剤（例えば、シクロデキストリン、または当業者に周知の他の可溶化剤）を、治療化合物の送達のための薬学的賦形剤として利用し得る。投与経路に関しては、これらの組成物を、経口、鼻腔内、経皮、皮内、膣内、耳内、眼内、口腔内、直腸内、経粘膜により、あるいは吸入、移植（例えば、手術により）または静脈内投与を通じて投与し得る。これらの組成物を、動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、アレチネズミ、フェレットなどの哺乳動物類、トカゲ、爬虫類、または鳥類）に投与し得る。
【０１２４】
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を、ＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害する、または対応する病理学的障害（例えば、線維症もしくは進行性癌）を異なる作用機序によって処置する１種以上の他の因子とともに投与し得る。これらの因子の例としては、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、非ステロイドおよびステロイド抗炎症剤、免疫療法、化学療法、ならびにＴＧＦβレセプターのリガンド結合または活性化に拮抗する因子（例えば、抗−ＴＧＦβ、抗−ＴＧＦβレセプター抗体、またはＴＧＦβＩＩ型レセプターのアンタゴニスト）が挙げられる。また、式（Ｉ）の化合物を、他の処置（例えば、放射線）とともに投与し得る。
【０１２５】
本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるが、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２６】
（実施例１）
（４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−ピリミジン）
表題の化合物の合成を、下記（ａ）〜（ｃ）に分けて記載する。
【０１２７】
（ａ）（フェニルアミノ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル）−ホスホン酸ジフェニルエステル（１ａ）
４−ジメトキシメチル−２−メチル−ピリミジン（４．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒの溶液（Ｈ２Ｏ中４８％、１０ｍＬ）に加え、室温にて２時間、攪拌した。次いで、これを水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した（２回）。水層を、飽和炭酸ナトリウムで慎重に中和し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。２−プロパノール（１００ｍＬ）を加えた。この溶液に、アニリン（２．５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジフェニル（５．１ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温にて一晩、攪拌し、次いで濃縮した。この残留物を、シリカゲルカラムで２０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２により精製して、所望の生成物として、黄色固体（２工程で３．３ｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋１）。
【０１２８】
（ｂ）２−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）とｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）との混合溶媒中のベンゾ[１，３]ジオキソール−５−カルバルデヒド（１．８９ｇ、０．０１２６ｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、（フェニルアミノ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル）−ホスホン酸ジフェニルエステル（５．４６ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．３９ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）を加えた。これを室温にて２０時間、攪拌し、次いで、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で１時間処理した。次いで、この反応混合物を、メチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回、抽出した。合わせた水層を、３０％ＫＯＨ水でｐＨ約８に中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、濃い橙色の油状体を生成し、これをシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）により精製して、黄色固体として、２−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（２．０２ｇ、６０％）を得た。
【０１２９】
（ｃ）４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−ピリミジン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０５４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２６ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間、攪拌した。次いで、ヒドラジン水化物（０．１９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで２時間、５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水で後処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、セミ分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−ピリミジン（３０ｍｇ）を得た。
【０１３０】
【数１】
2008511630.tif 000029
（実施例２）
（６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン）
表題の化合物の合成を、下記（ａ）〜（ｃ）に分けて記載する。
【０１３１】
（ａ）[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の６−ヨード[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジンの溶液（５ｇ、０．０２ｍｏｌ、文献の手順に従って調製）に、ＴＨＦ（３１ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）中の１Ｍ  臭化イソプロピルマグネシウムを、０℃にてゆっくりと加えた。０℃にて１時間攪拌し、次いで、無水ＤＭＦ（６ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を加えた。これを室温まで温めさせ、一晩攪拌した。次いで、１００ｍＬの水でクエンチして、ジエチルエーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で後処理した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムでＥｔＯＡｃにより精製して、黄褐色の固体（３ｇ、１００％）として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ＋：Ｍ＋１：１４８．０。
【０１３２】
（ｂ）１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−エタノン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）とｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−カルバルデヒド（２．５ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）の溶液に、（フェニルアミノ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル）−ホスホン酸ジフェニルエステル（７．３３ｇ、０．０１６９ｍｏｌ；上記の実施例１（ｂ）を参照）およびＣｓ２ＣＯ３（７．２６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加えた。これを室温にて４８時間攪拌し、次いで３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で１時間、処理した。次いで、この反応混合物を、メチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出した。合わせた水層を、３０％ＫＯＨ水でｐＨ約８に中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、濃い橙色の油状体を生成し、シリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）により精製して、黄色固体として１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−エタノン（４．１５ｇ、９７％）を得た。
【０１３３】
【数２】
2008511630.tif 000030
（ｃ）６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
酢酸（０．２８６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−エタノン（０．２５３ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を、５分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．６６８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１時間攪拌した。ヒドラジン一水和物（０．４８４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、５０℃にて３時間、加熱した。この混合物を、酢酸エチルと水とに分割した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、黄色固体として０．０６ｇ（２２％）の表題の化合物を得た。
【０１３４】
【数３】
2008511630.tif 000031
（実施例３）
（６−[３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン）
表題の化合物の合成を、下記（ａ）〜（ｄ）に分けて記載する。
【０１３５】
（ａ）４−ジメトキシメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン（１ｂ）
等モル量のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）と１，１−ジメトキシ−プロパン−２−オン（１４ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）とを合わせ、一晩８０℃に加熱した。室温に冷却後、揮発性物質をエバポレートした。４−ジメチルアミノ−１，１−ジメトキシ−ブト−３−エン−２−オンを、さらなる精製なしに、暗褐色の液体（２０ｇ）として得た。
【０１３６】
【数４】
2008511630.tif 000032
エタノール（５０ｍＬ）中の上記の化合物（１５ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロアセトアミジン（１０．７ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩還流まで加熱した。次いで、これを室温まで完全に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムで１００％ＣＨ２Ｃｌ２により精製して、淡黄色の液体（８．５ｇ）として４−ジメトキシメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジンを得た（１００％ＣＨ２Ｃｌ２を使用してＲｆ＝０．２）。
【０１３７】
【数５】
2008511630.tif 000033
（ｂ）（フェニルアミノ−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−メチル）−ホスホン酸ジフェニルエステル
４−ジメトキシメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン（９．４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４８％、１０ｍＬ）の溶液に加え、室温にて一晩、攪拌した。次いで、これを水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した（２回）。水層を、飽和水酸化カリウムで慎重に中和し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、２−プロパノール（１００ｍＬ）を加え、続いてアニリン（３．９ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）および亜リン酸ジフェニル（８．１ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温にて一晩、攪拌し、次いで、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで２０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２により精製して、冷たい２−プロパノールから結晶化して、所望の生成物として白色固体（２工程で、５ｇ、２４％）の（フェニルアミノ−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−ホスホン酸ジフェニルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ４８５．９（Ｍ＋１）。
【０１３８】
（ｃ）２−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）とｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−カルバルデヒド（０．９１ｇ、６．１ｍｍｏｌ；実施例２ａを参照）に、（フェニルアミノ−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−メチル）−ホスホン酸ジフェニルエステル（３．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６４ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて１６時間攪拌し、次いで、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で１時間、処理した。次いで、この反応混合物を、メチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出した。合わせた水層を、３０％ＫＯＨ水でｐＨ約８に中和し、黄色の沈殿物を回収し、乾燥させて、黄色固体として２−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（１．０８ｇ、５７％）を得た。
【０１３９】
【数６】
2008511630.tif 000034
（ｄ）６−[２−（３−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン
酢酸（０．２８６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（０．３０７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を、５分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．６６８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１時間、攪拌した。ヒドラジン一水和物（０．４８４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、５０℃にて３時間、加熱した。この混合物を、酢酸エチルと水とに分割した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、黄色固体として表題の化合物０．０７ｇ（２１％）を得た。
【０１４０】
【数７】
2008511630.tif 000035
（実施例４）
（６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン）
表題の化合物の合成を、下記（ａ）〜（ｃ）に分けて記載する。
【０１４１】
（ａ）キノキサリン−６−カルバルデヒド
６−メチルキノキサリン（Ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｘｏｌｉｎｅ）（１００ｇ、０．６９ｍｏｌ）を、封管中で１６０℃に加熱し、次いで、二酸化セレン（１００ｇ、０．９０ｍｏｌ）を加えた。次いで、この封管を１６０℃にて３日間攪拌し、次いで、室温に冷却させた。内容物を凝固させ、ジクロロメタンに溶解させた。固体を、セライト／シリカゲルケークに通して濾過した。このケークをジクロロメタンで洗浄し、洗浄液（ｗａｓｈ）を合わせ、濃縮して桃色がかった固体を得、これをヘキサンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、白色固体（５０．５ｇ、約１０％の６−メチルキノキサリン（ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｘｏｌｉｎｅ）を含む）としてキノキサリン−６−カルバルデヒドを得た。
【０１４２】
（ｂ）１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−キノキサリン−６−イル−エタノン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のキノキサリン−６−カルバルデヒド（２．０ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）の溶液に、（フェニルアミノ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル）−ホスホン酸ジフェニルエステル（５．４６ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．３９ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温にて２０時間攪拌し、次いで、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で１時間、処理した。次いで、この反応混合物をメチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出した。合わせた水層を、３０％ＫＯＨ水でｐＨ約８に中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、濃い橙色の油状体を得、これをシリカゲルカラムで酢酸エチル／ヘキサン（４：１）により精製して、黄色固体として１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−キノキサリン−６−イル−エタノン（２．０２ｇ、６０％）を得た。
【０１４３】
【数８】
2008511630.tif 000036
（ｃ）６−[３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン
酢酸（０．２８６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−キノキサリン−６−イル−エタノン（０．２６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を、５分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．６６８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１時間、攪拌した。ヒドラジン一水和物（０．４８４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、５０℃にて３時間、加熱した。この混合物を、酢酸エチルと水とに分割した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、黄色固体として表題の化合物０．２３ｇ（７９％）を得た。
【０１４４】
【数９】
2008511630.tif 000037
（実施例５）
（６−[３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン
表題の化合物の合成を、下記（ａ）および（ｂ）に分けて記載する。
【０１４５】
（ａ）２−キノキサリン−６−イル−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）の混合溶媒中のキノキサリン−６−カルバルデヒド（０．９６ｇ、６．１ｍｏｌ；上記の実施例４（ａ）を参照）の溶液に、（フェニルアミノ−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−メチル）−ホスホン酸ジフェニルエステル（３．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ；上記の実施例３（ｂ）を参照）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６４ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて一晩攪拌し、次いで、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で１時間処理した。次いで、この反応混合物を、メチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回、抽出した。合わせた水層を、３０％ＫＯＨ水（１０ｍＬ）でｐＨ約８に中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、濃い橙色の油状体を得、これをシリカゲルカラムによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）で精製して、黄色固体として２−キノキサリン−６−イル−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（１．６７ｇ）を得た。
【０１４６】
【数１０】
2008511630.tif 000038
（ｂ）６−[３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン
酢酸（０．２８６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−キノキサリン−６−イル−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン溶液（０．３１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を、５分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．６６８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１時間、攪拌した。ヒドラジン一水和物（０．４８４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、５０℃にて３時間、加熱した。この混合物を、酢酸エチルと水とに分割した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、黄色固体として表題の化合物０．２１ｇ（６１％）を得た。
【０１４７】
【数１１】
2008511630.tif 000039
（実施例６）
６−[３−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン
表題の化合物の合成を、下記（ａ）〜（ｄ）に分けて記載する。
【０１４８】
（ａ）２−シクロプロピル−４−ジメトキシメチル−ピリミジン（１ｃ）
表題の化合物を、実施例３（ａ）の手順を使用して、シクロプロパンカルボキサミジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から調製した。
【０１４９】
（ｂ）[（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミノ−メチル]−ホスホン酸ジフェニルエステル（２ｃ）
表題の化合物を、実施例３（ｂ）の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋１）。
【０１５０】
（ｃ）１−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−キノキサリン−６−イル−エタノン
表題の化合物を、実施例３（ｃ）の手順に従って調製した。
【０１５１】
【数１２】
2008511630.tif 000040
（ｄ）６−[３−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン
酢酸（０．２８６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−キノキサリン−６−イル−エタノン溶液（０．２９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を、５分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．６６８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１時間、攪拌した。ヒドラジン一水和物（０．４８４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、５０℃にて３時間、加熱した。この混合物を、酢酸エチルと水とに分割した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、黄色固体として０．２５ｇ(７９％)の表題の化合物を得た。
【０１５２】
【数１３】
2008511630.tif 000041
（実施例７）
（４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン）
表題の化合物の合成を、下記（ａ）〜（ｇ）に分けて記載する。
【０１５３】
（ａ）２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
５０ｍＬのＴＨＦと５０ｍＬのメタノールの混合物中の４．０ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）の溶液に、攪拌しながら２．０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）の１０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えて、無色の溶液を得た。これを室温にて２時間攪拌し、その後、ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示したので、この溶液を濃縮し、白色固体を得た。これを攪拌しながら、５０ｍＬのベンゼン中に懸濁させた。次いでこの混合物を、０℃に冷却し、１７．２ｍＬ（１９７ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルをゆっくりと加えた。得られた混合物を、一晩還流まで加熱し、次いで、冷却し、濃縮した。黄／褐色残留物を、８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、黄色の溶液を得た。これに８．３ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、続いて２．３ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えて褐色の混合物を得た。これを一晩還流まで加熱し、次いで冷却し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％のクエン酸溶液で２回、そして１Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色の油状体を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカに対して２：１  ヘキサン／酢酸エチルから１：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、淡黄色の油状体として３．２８ｇ（１３．９ｍｍｏｌ、７２％）の２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。
【０１５４】
【数１４】
2008511630.tif 000042
（ｂ）１−（２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル）−エタノン
乾燥窒素下の乾燥ＤＭＦ３０ｍＬ中の３．２８ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの氷冷攪拌溶液に、エーテル中の３．０Ｍ  ヨウ化メチルマグネシウム溶液４．７ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）を、シリンジより滴下した。得られた橙色の溶液を、１５分にわたりＲＴに温め、５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この混合物を、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で１回、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカに対して４：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、淡黄色の液体として、１，４７ｇ（７．７ｍｍｏｌ、５５％）の１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−エタノンを得た。
【０１５５】
【数１５】
2008511630.tif 000043
（ｃ）４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン
ＤＭＦ５ｍＬ中の１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン１．４７ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながらＤＭＦ−ジメチルアセタール５．０ｍＬ（過剰）を加えて、薄黒い溶液を得た。これを８５℃に３０分間加熱し、次いで、冷却し、濃縮した。この薄黒い残留物を、攪拌しながら１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、１ｍＬ（過剰）のヒドラジン水化物を加えて、赤色の溶液を得た。これを還流まで６０分間加熱し、次いで、冷却し、濃縮して、赤色の油状体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカに対して１：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、橙色の固体として、１．３３ｇ（６．２ｍｍｏｌ、８０％）の４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジンを得た。
【０１５６】
【数１６】
2008511630.tif 000044
（ｄ）４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン
クロロホルム４０ｍＬ中の１．３３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジンの氷冷攪拌溶液に、０．６３ｍＬ(１２．４ｍｍｏｌ)の臭素を滴下して、赤色溶液を得、橙色の沈殿物を発生させた。これを、室温に温め、６０分間後、この混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で１回、次いで、チオ硫酸ナトリウムの１０％溶液で１回洗浄した。橙色相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色固体として、１．３１ｇ（４．５ｍｍｏｌ、７２％）の４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジンを得た。
【０１５７】
【数１７】
2008511630.tif 000045
（ｅ）４−（４−ブロモ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン
窒素下の乾燥ＤＭＦ２０ｍＬ中の４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン１．３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．２７ｇ(６．６ｍｍｏｌ)のＮａＨ（油中６０％の分散）を加えて、緑／褐色の混合物得た。これを３０分間攪拌し、次いで、０．５７ｍＬ（５．３ｍｍｏｌ）の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルを滴下して、暗褐色の混合物を得た。これを３０分間攪拌し、次いで、水で洗浄し、酢酸エチルで希釈した。有機物を１Ｎ  ＮａＯＨで２回、５％クエン酸溶液で２回、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカに対して１：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、淡黄色の固体として、１．４０ｇ（３．５ｍｍｏｌ、７８％）の保護された４−ブロモ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。
【０１５８】
【数１８】
2008511630.tif 000046
（ｆ）４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
圧力管中で、２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドと、１２５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と、３５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）とを合わせ、これらを攪拌しながら５ｍＬのジオキサン中に懸濁させた。これに、１．５ｍＬの１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、この管にアルゴンを噴流し、封鎖して、得られた黄色混合物を、８５℃に加熱した。その温度に達すると、この混合物は、澄んだ黄色溶液になった。これを一晩攪拌し、冷却させ、酢酸エチルで希釈した。有機物を１Ｎ  ＮａＯＨで３回、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを形成し、さらなる精製なしに、次の工程で使用した。
【０１５９】
（ｇ）４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン
圧力管中で、４ｍＬ（過剰）のＭｅＯＨ中の０．５Ｍ  ＮａＯＭｅおよび１ｍＬのＴＨＦに４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドの残留物を溶解させ、この管を封鎖し、一晩攪拌しながら、８５℃に加熱した。得られた黄色溶液を、周囲温度に冷却し、氷状のＡｃＯＨで中和し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル、緩衝液なし；１０分間かけて５％ＡｃＣＮ〜８０％ＡｃＣＮ）を施して、凍結乾燥後、黄色の軽い（ｆｌｕｆｆｙ）固体として２０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、２５％）の４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジンを得た。
【０１６０】
【数１９】
2008511630.tif 000047
以下の表に列挙される化合物を、上記のスキームおよび実施例に記載される様式と類似の様式で調製した。これらの化合物のＮＭＲおよび質量分析データが、この表に含まれる。
【０１６１】
【表１】
2008511630.tif 000048
式（Ｉ）の化合物のＴＧＦβまたはアクチビン阻害活性を、以下の実施例に記載される方法により評価し得る。
【０１６２】
（実施例１０）
（ＴＧＦβＩ型レセプターの自己リン酸化の阻害を評価するためのセルフリーアッセイ）
ＴＧＦβＩ型レセプターのセリン−トレオニンキナーゼ活性を、Ｎ末端ポリヒスチジン、ＴＥＶ切断部位タグ（例えば、ヒス−ＴＧＦβＲＩ）を含むレセプターの細胞質ドメインの自己リン酸化活性として測定した。このヒスタグ付きレセプター細胞質キナーゼドメインを、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ  ＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｂバキュロウイルス発現系を使用して、感染した昆虫細胞培養から精製した。
【０１６３】
９６−ウェルＮｉｃｋｅｌ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、６０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２％グリセロール、および０．０１５％Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）中の１．２５μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰ／２５μＭ  ＡＴＰ２０μＬを加えた。５％ＤＭＳＯ溶液中で調製された式（Ｉ）の１０μＬのテスト化合物を、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅに加えた。次いで、このアッセイを、１２．５ｐｍｏｌのヒス−ＴＧＦβＲＩを含むアッセイ緩衝液２０μＬの各ウェルへの添加で開始した。プレートを、室温にて３０分間インキュベートし、次いで、ＴＢＳで１度すすぐことにより、反応を終了させた。これらのプレートの各ウェルからの放射線を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ  ＭＡ）を使用して測定した。結合全体（阻害なし）を、テスト化合物を含まないＤＭＳＯ溶液の存在下で測定される数と定義し、非特異的結合を、ＥＤＴＡの存在下またはキナーゼによる制御の不在下で測定される数と定義した。
【０１６４】
あるいは、上記の試薬およびインキュベーション条件を使用するが、マイクロ遠心分離管中で実施した反応を、４〜２０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを用いた分離により分析し、４０ｋＤａヒス−ＴＧＦβＲＩ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥバンドへの放射標識の取り込みを、Ｓｔｏｒｍ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）で定量した。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物は、典型的に、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示し；一部は、１．０μＭ未満のＩＣ５０値を示し；そして一部はさらに、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１６６】
（実施例１１）
（アクチビンＩ型レセプターキナーゼ活性の阻害を評価するためのセルフリーアッセイ）
式（Ｉ）のテスト化合物によるアクチビンＩ型レセプター（Ａｌｋ４）キナーゼ自己リン酸化活性の阻害を、Ａｌｋ４の類似したヒスタグ付き形態（ヒス−Ａｌｋ４）をヒス−ＴＧＦβＲＩの代わりに使用し得ること以外は、上記実施例１０に記載されるのと類似した様式で決定し得る。
【０１６７】
（実施例１２）
（ＴＧＦβＩ型レセプターリガンド置換ＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイ）
アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、６０ｍＭ  ＮａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  １，４−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、２％Ｂｒｉｊ（登録商標）３５；ｐＨ７．５）中の５０ｎｍのトリチル化４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから特注により入手）を、ｖ底プレート中の１％ＤＭＳＯ溶液中の式（Ｉ）のテスト化合物と予め混合しておいた。いずれのテスト化合物も含まないＤＭＳＯか、ＤＭＳＯ中のコントロール化合物を含むコントロールウェルを使用した。このアッセイを開始するために、同じアッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ、ＮａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＭｎＣｌ２、ＤＴＴ、および３０％Ｂｒｉｊ（登録商標）を加えた新たなもの）中のヒスＴＧＦβＩ型レセプターを、ニッケルで被覆したＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰＥ、ＮＥＮカタログ番号：ＳＭＰ１０７）に加えたが、コントロールウェルは、緩衝液のみを含んだ（すなわち、ヒス−ＴＧＦβＩ型レセプターを含まない）。次いで、トリチウム化４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリンと式（Ｉ）のテスト化合物とを予め混合した溶液を、これらのウェルに加えた。１時間後、室温にて、これらのウェルに通風（ａｓｐｉｒａｔｅ）し、ウェル中の放射能（トリチル化化合物から放出される）を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ  ＭＡ）を使用して測定した。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物は、典型的に、１０μＭ未満のＫｉ値を示し；一部は、１．０μＭ未満のＫｉ値を示し；そして一部はさらに、０．１μＭ未満のＫｉ値を示した。
【０１６９】
（実施例１３）
（ＴＧＦβシグナル伝達および細胞毒性の細胞阻害を評価するためのアッセイ）
式（Ｉ）の化合物の生物活性を、ＨｅｐＧ２細胞中のＴＧＦβ誘発ＰＡＩ−発光酵素レポーター活性を阻害するそれらの能力を測定することにより決定した。
【０１７０】
ＨｅｐＧ２細胞に、１０％ＦＢＳ、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）および非必須アミノ酸（１倍）を含むＤＭＥＭ培地で育成されるＰＡＩ−発光酵素レポーターを安定的にトランスフェクトした。次いで、これらのトランスフェクトされた細胞を、９６ウェルプレートに２．５×１０４細胞／ウェルの濃度でプレートし、５％ＣＯ２インキュベータ中で３７℃にて０．５％ＦＢＳを有する培地で３〜６時間、飢餓状態にした。次いで、これらの細胞を、１％ＤＭＳＯを含む飢餓培地中のＴＧＦβリガンド２．５ｎｇ／ｍＬで式（Ｉ）のテスト化合物の存在下かまたは不在下において刺激し、上記のように２４時間インキュベートした。この培地を、翌日洗い出し、発光酵素レポーター活性を、ＬｕｃＬｉｔｅ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ａｓｓａｙキット（Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６０１６９１１）を奨励されるように使用して検出した。これらのプレートを、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーで読み、その読みを使用して、ＨｅｐＧ２細胞におけるＴＧＦβ誘発ＰＡＩ−発光酵素レポーター活性を阻害することについて、式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値を決定した。式（Ｉ）の化合物は、典型的に、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１７１】
細胞毒性を、上記と同じ細胞培養条件を使用して決定した。具体的には、細胞の生存能力を、ＣｙｔｏＬｉｔｅ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙキット（Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６０１６９０１）で一晩インキュベーションした後に決定した。式（Ｉ）の化合物は、典型的に、１０μＭより大きなＬＤ２５値を示した。
【０１７２】
（実施例１４）
（ＴＧＦβシグナル経路の細胞阻害を評価するためのアッセイ）
式（Ｉ）のテスト化合物によるアクチビンシグナル伝達活性の細胞阻害を、１００ｎｇ／ｍＬのアクチビンを、２．５ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβの代わりに血清飢餓状態の細胞を加え得ること以外は、上記実施例１３に記載されるのと類似した様式で決定する。
【０１７３】
（実施例１５）
（ＴＧＦβ誘発コラーゲン発現についてのアッセイ）
（不死化コラーゲンプロモーター−グリーン蛍光タンパク質細胞の調製）
線維芽細胞は、コラーゲン１Ａ１プロモーターの制御下にあるグリーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する成トランスジェニックマウスの皮膚に由来する（Ｋｒｅｍｐｅｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐ．８：１５１−１６３（１９９９）を参照）。３３℃にて活性である、温度感受性の大型Ｔ抗原を有する細胞を不死化する。次いで、細胞を３３℃にて膨張させ、大型Ｔ抗原が不活性になる温度である３７℃に変える（Ｘｕ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２２０：４０７−４１４（１９９５）を参照）。約４日間および１つの分裂にわたり、これらの細胞は、増殖を停止する。次いで、１つの９６ウェルプレートに十分な分割量で細胞を冷凍する。
【０１７４】
（ＴＧＦβ誘発コラーゲン−ＧＦＰ発現のアッセイ）
細胞を解凍し、１０％ウシ胎仔血清を含む完全なＤＭＥＭ（非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含む）中にプレートし、３７℃にて、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。翌日、これらの細胞をトリプシン化し、２％のウシ胎仔血清を含むがフェノールレッドを含まない５０μＬの完全なＤＭＥＭ中の１ウェル当たり３０，０００細胞を用いた９６ウェルフォーマットに変える。これらの細胞を、３７℃にて３時間〜４時間、インキュベートし、プレートに付着させ、次いで、式（Ｉ）のテスト化合物を含む溶液を、ＴＧＦβを含まない三重ウェル、ならびに１ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβを含む三重ウェルに加える。ＤＭＳＯも、０．１％の最終濃度で全てのウェルに加えた。４８５ｎｍにおける励起に続く５３０ｎｍにおけるＧＦＰ蛍光発光を、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒマイクロプレートリーダー（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により、テスト化合物を含む溶液の添加後、４８時間で測定した。次いで、これらのデータを、各テストサンプルについて、ＴＧＦβ誘発に対する非誘発の比率として表す。
【０１７５】
（他の実施形態）
本発明は、その詳細な説明とともに記載されており、上記の記載は、例示を意図するものであって、別添の特許請求の範囲の範囲によって規定される本発明の範囲を限定する意図はないことが理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は、別添の特許請求の範囲の範囲内にある。
【国際調査報告】
2008511630.tif 000066
2008511630.tif 000067
2008511630.tif 000068