(57)【要約】  本発明の化合物は、構造（Ｉ）を有する、化合物２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の多形結晶体である。具体的に、本発明の化合物は、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体Ｉ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩＩ、ならびに２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体Ｖ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩおよび２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩＩからなる群から選択される請求項３の２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸からなる群から選択される。2008538561.tif 000009
2008538561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の多形体。
【請求項２】
ａ）約１２．９、約４．８、約４．０、約３．７９、約３．７７、約３．７、および約３．４Å、
ｂ）約８．６、約６．５、約５．７、約３．９、および約３．７Å、
ｃ）約１８．８、約９．５、約９．３、約６．２、および約４．２Å、
ｄ）約８．６、約５．０、約３．７、および約３．６Å、
ｅ）約６．４４、約６．３９、約６．３、および約４．２Å、
ｆ）約７．４、約６．８、および約６．７Å、
ｇ）約１５．９Å、ならびに
ｈ）約９．１、約８．１、約６．６、約４．２、約３．７および約３．７Å、
からなる測定値の群から選択されるＸ線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する、請求項１に記載の２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の多形体。
【請求項３】
ａ）約１２．９６、約４．７５、約３．９７、約３．７９、約３．７７、約３．７１、および約３．４４Å、
ｂ）約８．５５、約６．５４、約５．６８、約３．９０、および約３．７１Å、
ｃ）約１８．７８、約９．４９、約９．３４、約６．２２、および約４．２０Å、
ｄ）約８．５７、約５．０１、約３．６６、および約３．６３Å、
ｅ）約６．４４、約６．３９、約６．３４、および約４．２０Å、
ｆ）約７．３８、約６．７５、および約６．６９Å、
ｇ）約１５．９１Å、ならびに
ｈ）約９．１３、約８．０９、約６．６１、約４．１８、約３．７０および約３．６５Å
からなる測定値の群から選択されるＸ線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する、請求項２に記載の２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の多形体。
【請求項４】
ａ）１２．９６、８．３２、８．１３、７．０６、５．１８、４．７５、４．６４、４．４５、４．４１、４．３３、４．１９、３．９７、３．８６、３．７９、３．７７、３．７１、３．５９、３．４４、３．１５、および２．９２Å、
ｂ）１０．０９、８．５５、７．４２、７．２６、６．５４、６．４３、５．６８、４．３９、４．２６、４．１７、４．１２、４．１０、４．０２、３．９０、３．８５、３．７１、３．６７，３．６３、３．５９、３．４４、３．３７、３．３５、３．１２、および３．０２Å、
ｃ）１８．７８、９．４９、９．３４、６．２２、６．１８、４．８５、４．６７、４．４６、４．２０、３．９７、３．６８、３．６６、３．６３、および３．５０Å、
ｄ）１０．５２、８．５７、７．４６、６．６０、５．４５、５．３７、５．０１、４．９１、４．６５、３．８０、３．６６、３．６３、３．２９、３．２３、３．２２、３．１９、３．０２Å、
ｅ）７．３４、６．９０、６．４４、６．３９、６．３４、５．６９、５．６４、４．５４、４．２６、４．２４、４．２０、３．９１、３．９０、３．７７、および３．５９Å、
ｆ）７．３８、７．３２、６．７５、６．６９、４．３８、４．０３、３．７６、３．７０、および３．４２Å、
ｇ）１５．９１、９．９９、８．３７、および７．５９Å、ならびに
ｈ）１０．９９、９．１３、８．６９、８．０９、６．６１、６．３２、６．２４、５．３９、４．３７、４．２３、４．１８、３．９６、３．９３、３．８０、３．７０、３．６５、３．２４、３．１７および３．１３Å
からなる測定値の群から選択されるＸ線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する、請求項２に記載の２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の多形体。
【請求項５】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体Ｉ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩＩ、ならびに２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体Ｖ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩおよび２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩＩからなる群から選択される、請求項３に記載の２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の多形体。
【請求項６】
ａ）請求項２に記載の結晶性２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の約１から７５％ｗ／ｗの量；
ｂ）少なくとも１つの水膨潤性ポリマーの約２．５から９０％ｗ／ｗの量；
ｃ）少なくとも１つの増量剤の約２．５から９０％ｗ／ｗの量；および
ｄ）少なくとも１つの滑沢剤の約０．５から１０％ｗ／ｗの量
を含み、該粒子の粒径が約５０から１２００μｍである、医薬粒子マトリックス組成物。
【請求項７】
膨潤性ポリマーは、好ましくはポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され、増量剤は、好ましくは第２リン酸カルシウムおよび微結晶セルロースの混合物であり、ならびに滑沢剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムであり、水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
ａ）請求項２に記載の結晶性２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の約１から７５％ｗ／ｗの量；
ｂ）少なくとも１つの水膨潤性ポリマーの約２．５から２５％ｗ／ｗの量；
ｃ）少なくとも１つの可溶化剤の約２．５から１５％ｗ／ｗの量；および
ｄ）少なくとも１つの増量剤の約２．５から９０％ｗ／ｗの量
を含む、侵食性マトリックス組成物医薬錠剤。
【請求項９】
水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され、充填剤は、第２リン酸カルシウム、微結晶セルロースおよびラクトースの混合物であり、ならびに可溶化剤は、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーの群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
顆粒および顆粒をコーティングするコーティング物質を含む医薬組成物であり、
ａ）顆粒が
１）請求項２に記載の結晶性２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸約１から７５％ｗ／ｗの量；
２）少なくとも１つの中和剤の約５から５０％ｗ／ｗの量；
３）少なくとも１つの結合剤の約１から２５％ｗ／ｗの量；および
４）少なくとも１つの増量剤の約５から７５％ｗ／ｗの量；
を含み、ここで該顆粒の粒径が約１００から１２００μｍであり、ならびに
ｂ）コーティング物質が、
１）水性分散液または有機溶液の形態において付着され、ついで分散媒蒸発させるポリマーであり、コーティング物質中のポリマーの量は、顆粒上に付着させるポリマーの量が顆粒の約５から４０％ｗ／ｗとなるような量である、前記ポリマー；
２）ポリマー重量の４０％までの量における可塑剤；および
３）ポリマー重量の１０％までの量における粘着防止剤；
を含む、前記医薬組成物。
【請求項１１】
中和剤は、リン酸水素ナトリウム七水和物であり、増量剤は、が微結晶セルロースであり、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、および水性分散液がエチルセルロース、クエン酸トリエチルおよびカオリンを含む、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
米国特許第５，１３６，０６９号は、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールカリウム塩および２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩の無水物を、包括的および具体的に記載している。米国特許第５，１３６，０６９号の第２６１から２６３段は、カプセル、錠剤、注射製剤および懸濁液を含む、該特許に記載されている化合物を製剤化するための一般的方法を記載している。米国特許第５，１５３，１９７号は、高血圧を有する患者を治療するための、単独または利尿薬と組み合わせての、これらの化合物の使用を記載している。米国特許第５，３１０，９２９号は、５−イミダゾールカルボン酸エステルであるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストプロドラッグを記載している。
【０００２】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸は、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−メタノールカリウム塩（ロサルタンカリウム塩としても知られている）の活性代謝物である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体を含み、これらの多形体の種々の薬学的に許容できる塩および水和物、ならびにこれらの多形体の、患者への徐放性および持続型送達のための、医薬調合物を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の多形体の塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、または例えば、無機もしくは有機の酸または塩基から形成される第四級アンモニウム塩などの、無毒の塩を含む。酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラートおよびウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などを含む。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの、低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸ジアルキル；ならびに硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの試薬で四級化され得る。
【０００５】
本発明は、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体Ｉ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体Ｖ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩＩからなる群から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体を含む。
【０００６】
本発明はまた、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心線維化、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症（腎症、血管障害および神経障害など）、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いる治療の合併症、およびレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患の治療方法を含み、この方法は、これらの状態の１つ以上を有する患者に本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体を投与することによる。
【０００７】
（発明の詳細な説明および好ましい実施形態）
本発明の化合物は、構造
【０００８】
【化１】
2008538561.tif 000003
を有する化合物２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体である。
【０００９】
本発明の一実施形態において、本化合物は、
ａ）約１２．９、約４．８、約４．０、約３．７９、約３．７７、約３．７、および約３．４Å、
ｂ）約８．６、約６．５、約５．７、約３．９、および約３．７Å、
ｃ）約１８．８、約９．５、約９．３、約６．２、および約４．２Å、
ｄ）約８．６、約５．０、約３．７、および約３．６Å、
ｅ）約６．４４、約６．３９、約６．３、および約４．２Å、
ｆ）約７．４、約６．８、および約６．７Å、
ｇ）約１５．９Å、ならびに
ｈ）約９．１、約８．１、約６．６、約４．２、約３．７および約３．７Å、
からなる測定値の群から選択されるＸ線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の結晶体である。
【００１０】
本発明の好ましい実施形態において、本化合物は、
ａ）約１２．９６、約４．７５、約３．９７、約３．７９、約３．７７、約３．７１、および約３．４４Å、
ｂ）約８．５５、約６．５４、約５．６８、約３．９０、および約３．７１Å、
ｃ）約１８．７８、約９．４９、約９．３４、約６．２２、および約４．２０Å、
ｄ）約８．５７、約５．０１、約３．６６、および約３．６３Å、
ｅ）約６．４４、約６．３９、約６．３４、および約４．２０Å、
ｆ）約７．３８、約６．７５、および約６．６９Å、
ｇ）約１５．９１Å、ならびに
ｈ）約９．１３、約８．０９、約６．６１、約４．１８、約３．７０および約３．６５Å
からなる測定値の群から選択されるＸ線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の結晶体である。
【００１１】
本発明のより好ましい実施形態において、本化合物は、
ａ）１２．９６、８．３２、８．１３、７．０６、５．１８、４．７５、４．６４、４．４５、４．４１、４．３３、４．１９、３．９７、３．８６、３．７９、３．７７、３．７１、３．５９、３．４４、３．１５、および２．９２Å、
ｂ）１０．０９、８．５５、７．４２、７．２６、６．５４、６．４３、５．６８、４．３９、４．２６、４．１７、４．１２、４．１０、４．０２、３．９０、３．８５、３．７１、３．６７、３．６３、３．５９、３．４４、３．３７、３．３５、３．１２、および３．０２Å、
ｃ）１８．７８、９．４９、９．３４、６．２２、６．１８、４．８５、４．６７、４．４６、４．２０、３．９７、３．６８、３．６６、３．６３、および３．５０Å、
ｄ）１０．５２、８．５７、７．４６、６．６０、５．４５、５．３７、５．０１、４．９１、４．６５、３．８０、３．６６、３．６３、３．２９、３．２３、３．２２、３．１９、３．０２Å、
ｅ）７．３４、６．９０、６．４４、６．３９、６．３４、５．６９、５．６４、４．５４、４．２６、４．２４、４．２０、３．９１、３．９０、３．７７、および３．５９Å、
ｆ）７．３８、７．３２、６．７５、６．６９、４．３８、４．０３、３．７６、３．７０、および３．４２Å、
ｇ）１５．９１、９．９９、８．３７、および７．５９Å、ならびに
ｈ）１０．９９、９．１３、８．６９、８．０９、６．６１、６．３２、６．２４、５．３９、４．３７、４．２３、４．１８、３．９６、３．９３、３．８０、３．７０、３．６５、３．２４、３．１７および３．１３Å
からなる測定値の群から選択されるＸ線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の結晶体である。
【００１２】
これらの実施形態の例示的なアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体は、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体Ｉ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩＩ、ならびに２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体Ｖ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩおよび２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩＩからなる群から選択される２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の結晶形である。本記載において、これらの多形体の調製方法、およびこれらの多形体と関連するディフラクトグラムを提供する。
【００１３】
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト−治療用途−使用の方法
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心線維化、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症（腎症、血管障害および神経障害など）、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いる治療の合併症、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
【００１４】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心線維化、心筋虚血、心筋症、糖尿病に起因する合併症（腎症、血管障害および神経障害など）に関連する疾患の治療および／または予防に特に有用である。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節障害と関連する疾患の治療および／または予防方法に関し、特に上述の疾患の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの薬学的に活性な量を患者に投与することを含む。
【００１６】
本発明はまた、上述の疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体の使用に関する。
【００１７】
本発明の上述のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体はまた、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤（例えばジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合で連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および第４，８４５，０７９号）およびβ−アミノアシルアミノジオールカルバミン酸ペプチジル（米国特許第５，０８９，４７１号）；また、米国特許第５，０７１，８３７号；第５，０６４，９６５号；第５，０６３，２０７号；第５，０３６，０５４号；第５，０３６，０５３号；第５，０３４，５１２号および第４，８９４，４３７号に開示されている種々の他のペプチド類似体、および小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニルを含む（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−複素環アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）およびピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；また、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）およびスタトン含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｒｍｉｌ）、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交換神経遮断薬、β−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロールまたは酒石酸メトプロロール）、αアドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはαメチルドーパ）中枢αアドレナリンアゴニスト、末梢血管拡張薬（例えばヒドララ��ン）、脂質低下薬（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼタミブ、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インスリン感作薬および関連化合物を含む代謝修正薬（例えば、マルグリタザー、グリピジド、メトホルミン、ロシグリタゾン））を含む他の薬理学的に活性な化合物との、またはニトロプルシドおよびジアゾキシドを含む、上述の疾患の予防または治療に有益な他の薬剤との組み合わせにおいても使用される。
【００１８】
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体を利用する投与計画は、患者の型、人種、年齢、体重、性別および病状；治療される状態の重篤度；投与の経路；患者の腎および肝機能；ならびに使用される特定の化合物またはその塩、を含む種々の因子に従って選択される。通常の医師または獣医は、該状態の進行を予防、抑制または阻止するために必要な薬剤の有効量を、容易に決定または処方することができる。
【００１９】
上記の効果のために使用される場合、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体の経口投与量は、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１２５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日から３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、およびより好ましくは０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／日から１．８７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。例えば、８０ｋｇの患者は、約１ｍｇ／日から６００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、およびより好ましくは２５ｍｇ／日から１５０ｍｇ／日の投与を受ける。従って、１日１回投与のために適切に調製された医薬は、１ｍｇから６００ｍｇを含有し、好ましくは１ｍｇから３００ｍｇ、およびより好ましくは２５ｍｇから３００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００、２５０および３００ｍｇを含有する。好都合には、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、１日に２回、３回、または４回の分割用量において投与され得る。１日２回投与のために、適切に調製された医薬は、０．５ｍｇから３００ｍｇを含有し、好ましくは０．５ｍｇから１５０ｍｇ、より好ましくは１２．５ｍｇから１５０ｍｇ、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇおよび１５０ｍｇを含有する。
【００２０】
本発明の組成物における調合物量は、調合物に添加される特定の成分の重量により表され、例えば調合物に添加される２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩の量は、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩の遊離形および塩成分の両方を含む。例えば、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩の場合、１０８．５ｍｇの２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩を含む調合物は、１００ｍｇの遊離形成分および８．５ｍｇの塩酸塩成分を提供する。
【００２１】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体は、錠剤、カプセルおよび顆粒などの経口剤において投与され得る。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、通常、下記のように、適した結合剤と混合した活性成分として投与される。％ｗ／ｗは、全組成物に対する表示された組成物成分の重量パーセントを表す。
【００２２】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体を投与するための適した医薬組成物の一実施形態は、
ａ）ｉ）約１２．９、約４．８、約４．０、約３．７９、約３．７７、約３．７、および約３．４Å、
ｉｉ）約８．６、約６．５、約５．７、約３．９、および約３．７Å、
ｉｉｉ）約１８．８、約９．５、約９．３、約６．２、および約４．２Å、
ｉｖ）約８．６、約５．０、約３．７、および約３．６Å、
ｖ）約６．４４、約６．３９、約６．３、および約４．２Å、
ｖｉ）約７．４、約６．８、および約６．７Å、
ｖｉｉ）約１５．９Å、ならびに
ｖｉｉｉ）約９．１、約８．１、約６．６、約４．２、約３．７および約３．７Å、
からなる測定値の群から選択されるＸ線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の多形体の約１から７５％ｗ／ｗの量；
ｂ）少なくとも１つの水膨潤性ポリマーの約２．５から９０％ｗ／ｗの量；
ｃ）少なくとも１つの増量剤の約２．５から９０％ｗ／ｗの量；ならびに
ｄ）少なくとも１つの滑沢剤の約０．５から１０％ｗ／ｗの量
を含み、粒子の粒径が約５０から１２００μｍである、医薬粒子マトリックス組成物である。
【００２３】
粒子マトリックス組成物は、可溶化剤の２．５から１５％ｗ／ｗの量を、場合により含む。
【００２４】
好ましくは、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体は、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体Ｉ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩＩ、ならびに２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体Ｖ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩおよび２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩＩからなる群から選択される。
【００２５】
この実施形態において、１つ以上の水膨潤性ポリマーは、好ましくはポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され、増量剤は、好ましくは第２リン酸カルシウムおよび微結晶セルロースの混合物であり、ならびに滑沢剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。これらの粒子は、単独の活性成分調合物として患者に投与され得、または望ましい全体の放出速度を達成するために適切な、１：１０から１０：１の範囲の割合で、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの即時放出顆粒と混合され得る。
【００２６】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体を投与するための適した医薬組成物のもう１つの実施形態は、
ａ）ｉ）約１２．９、約４．８、約４．０、約３．７９、約３．７７、約３．７、および約３．４Å、
ｉｉ）約８．６、約６．５、約５．７、約３．９、および約３．７Å、
ｉｉｉ）約１８．８、約９．５、約９．３、約６．２、および約４．２Å、
ｉｖ）約８．６、約５．０、約３．７、および約３．６Å、
ｖ）約６．４４、約６．３９、約６．３、および約４．２Å、
ｖｉ）約７．４、約６．８、および約６．７Å、
ｖｉｉ）約１５．９Å、ならびに
ｖｉｉｉ）約９．１、約８．１、約６．６、約４．２、約３．７および約３．７Å
からなる測定値の群から選択されるＸ線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸の多形体の約１から９０％ｗ／ｗの量；
ｂ）少なくとも１つの水膨潤性ポリマーの約２．５から２５％ｗ／ｗの量；
ｃ）少なくとも１つの可溶化剤の約２．５から１５％ｗ／ｗの量；ならびに
ｄ）少なくとも１つの増量剤の約２．５から９０％ｗ／ｗの量
を含む侵食性マトリックス組成物である。
【００２７】
侵食性マトリックス組成物は、１５％ｗ／ｗまでの水溶性増量剤を、場合により含む。
【００２８】
好ましくは、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体は、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体Ｉ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩＩ、ならびに２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体Ｖ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩおよび２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩＩからなる群から選択される。
【００２９】
この実施形態において、１つ以上の水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され、充填剤は、第２リン酸カルシウム、微結晶セルロースおよびラクトースの混合物であり、ならびに可溶化剤は、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）の群から選択される。
【００３０】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体を投与するための適した医薬組成物のもう１つの実施形態は、顆粒、および顆粒をコーティングするコーティング物質であり、
ａ）顆粒は、
１）ｉ）約１２．９、約４．８、約４．０、約３．７９、約３．７７、約３．７、および約３．４Å、
ｉｉ）約８．６、約６．５、約５．７、約３．９、および約３．７Å、
ｉｉｉ）約１８．８、約９．５、約９．３、約６．２、および約４．２Å、
ｉｖ）約８．６、約５．０、約３．７、および約３．６Å、
ｖ）約６．４４、約６．３９、約６．３、および約４．２Å、
ｖｉ）約７．４、約６．８、および約６．７Å、
ｖｉｉ）約１５．９Å、ならびに
ｖｉｉｉ）約９．１、約８．１、約６．６、約４．２、約３．７および約３．７Å
からなる測定値の群から選択されるＸ線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸多形体の約５から５０％ｗ／ｗの量；
２）少なくとも１つの中和剤の約５から５０％ｗ／ｗの量；
３）少なくとも１つの結合剤の約１から２５％ｗ／ｗの量；および
４）少なくとも１つの増量剤の約５から７５％ｗ／ｗの量；
を含み、ここで該顆粒の粒径は、約１００から１２００μｍであり、ならびに
ｂ）コーティング物質は、
１）水性分散液または有機溶液の形態において付着され、ついで分散媒を蒸発させるポリマーであり、コーティング物質中のポリマーの量が、顆粒上に付着させるポリマーの量が顆粒の約５から４０％ｗ／ｗとなるような量である、前記ポリマー；
２）ポリマー重量の４０％までの量における可塑剤；および
３）ポリマー重量の１０％までの量における粘着防止剤；
を含む。
【００３１】
好ましくは、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト多形体は、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体Ｉ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩＩ、ならびに２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体Ｖ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩおよび２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩＩからなる群から選択される。
【００３２】
コーティング物質は、約５から約６０％の顆粒重量を含む。すなわち、１００ｍｇの顆粒を含む組成物はさらに、約５ｍｇから約６０ｍｇのコーティング物質を含む。
【００３３】
この顆粒は、可溶化剤の約２．５から１５％ｗ／ｗの量を場合により含み、水溶性増量剤の１５％ｗ／ｗまでの量を場合により含む。
【００３４】
この実施形態において、中和剤はリン酸水素ナトリウム七水和物であり、増量剤は微結晶セルロースであり、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、ならびに水性分散液は、エチルセルロース、クエン酸トリエチルおよびカオリンを含む。これらのコーティングを施した顆粒は、単独の活性成分調合物として患者に投与され得るか、または望ましい全体の放出速度を達成するために適切な、１：１０から１０：１の範囲の割合で、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの即時放出顆粒と混合され得る。
【００３５】
これらの剤形において使用される、適した増量剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、第２リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトールおよびデンプンを含み、好ましくは微結晶セルロース、第２リン酸カルシウム、ラクトースまたはその混合物を含む。
【００３６】
適した結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、天然糖類（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、コーン甘味料、天然および合成増粘剤（アカシアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンを含む。
【００３７】
これらの剤形において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸などを含み、好ましくはステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３８】
水膨潤性ポリマーは、水和により膨潤することができるポリマーである。用語「膨潤性」は、ポリマーが非水和状態であることを意味し、一方、用語「膨潤」は、ポリマーが水和状態であることを意味する。これらのポリマーは、水和状態における高い粘度に対応して２５，０００から１０，０００，０００の範囲の高分子量を一般に有する。膨潤性ポリマーの実例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどのセルロースポリマーならびにポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、グアーガム、アカシアゴム、カラゲナン、トラガント、アルギン酸塩、ペクチンおよびキサンタンガムなどの非セルロース物質である。また、実例には、「ＡＱＵＡＫＥＥＰ  Ｊ−５５０」、「ＡＱＵＡＫＥＥＰ  Ｊ−４００」があり、これらはＳｅｉｔｅｔｓｕ  Ｋａｇａｋｕ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｈｙｏｇｏ，Ｊａｐａｎ）製のアクリル酸ナトリウムポリマーの商品名である。「ＡＱＵＡＫＥＥＰ」ポリマーは、米国特許第４，３４０，７０６号に包括的に記載されている。この種類のポリマーの実例にはまた、ショ糖またはペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸から製造されるカルボキシポリメチレンがあり、商品名「ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９３４Ｐ」および「ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９７４Ｐ」として販売され、これらはＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）製の２種類のカルバマー型ポリマーの商品名である。カルバマーポリマーは、米国特許第２，９０９，４６２号およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＶＩＩのｐ．１９１１（ＣＡＳ登録番号９００３−０１−４）に包括的に記載されている。これらは全て本明細書に参照により組み込む。乾燥状態において、「ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９７４Ｐ」および「ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９３４Ｐ」の粒子は、２から７ミクロンの粒径範囲である。これらの乾燥粒子が水和される場合、２０ミクロンの範囲内の微細なゲル粒子が生成される。「ＡＱＵＡＫＥＥＰ  Ｊ−５５０」または「ＡＱＵＡＫＥＥＰ  Ｊ−４００」の乾燥粒子が水和される場合、微細ゲル粒子の直径は、１００から１０００ミクロンの粒径範囲となり得る。好ましくは、水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３９】
適した可溶化剤は、ポロキサマーおよび脂肪酸マクロゴールグリセリドを含む。ポロキサマーは、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである。適したポロキサマーは、例えば、約１０００から約２０，０００の範囲における平均分子量および約４０から約９０重量％のオキシエチレン含量を有するものである。本発明における使用に適した代表的ポロキサマーは、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７を含む。適した脂肪酸マクロゴールグリセリドは、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｐａｒａｍｕｓ，ＮＪから入手可能）などのステアロイルマクロゴールグリセリドであり、これは４６．０から５１．０℃の融点範囲および１３のＨＬＢ値を有する、ポリエチレングリコールのモノ、ジ−およびトリグリセリドならびにモノおよびジ−脂肪酸エステルの混合物である。
【００４０】
適したコーティング組成物は、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として市販されているアクリレート類のコポリマーなどの不溶性ポリマーの、水性分散液または有機溶液を含む。可塑剤は、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびひまし油を含む。
【００４１】
粘着防止剤は、タルク、カオリン、コロイダルシリカまたはそれらの混合物を含む。
【００４２】
「薬物送達デバイス」は、薬学的に活性な成分または薬物を、それを必要とする患者に送達する便利な手段を提供する剤形を意味する。対象は、そのような薬学的に活性な成分を必要とする、ヒトまたはいずれかの他の動物であり得る。デバイスは、嚥下する、有益な薬剤が投薬されるまで口内に保つ、口腔内に置くなどの、いずれかの薬学的に許容できる手段により薬学的に活性な成分の送達のために有用となるよう設計される。
【００４３】
「制御された」は、デバイスから使用の環境への薬学的に活性な成分の放出の速度が、即時でなく、むしろ所定のパターン後であることを意味する。このようにして、有益な薬剤の比較的一定なまたは予測どおりに変化する量が、特定の期間にわたり投薬され得る。
【００４４】
「多型体」は、分子が、分子のその異なる配置および／または異なる配座を有する、同一物質の異なる結晶体である。それらは、例えば、パッキングによるもの、種々の熱力学的、分光学的、界面および機械的特性の１つ以上を含む、異なる物理的特性を示す。
【００４５】
以下の実施例において、「有効成分」は、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体Ｉ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩＩ、ならびに２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体Ｖ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩ、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩおよび２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩＩからなる群から選択される化合物のいずれか１つである。
【００４６】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸は、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールの活性代謝物であり、これは、一カリウム塩（ロサルタンカリウム塩としても知られている）として入手できる。ロサルタンカリウム塩は、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ））という有効成分として市販されている。ロサルタンカリウム塩の調製方法は、米国特許第５，１３６，０６９号、第５，１３０，４３９号および第５，３１０，９２８号に記載されている。ロサルタンカリウム塩の合成において有用なテトラゾリルフェニルボロン酸中間体は、米国特許第５，２０６，３７４号に記載されている。ロサルタンの製造に有用な方法を記載しているさらなる特許は、米国特許第４，８２０，８４３号、第４，８７０，１８６号、第４，８７４，８６７号、第５，０３９，８１４号および第５，８５９，２５８号を含む。
【実施例１】
【００４７】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体Ｉの調製
熱電対、窒素導入口および機械撹拌器を備えた２２リットルフラスコに、１４リットルの水を加えた。この溶液に、１１９７グラム（８６％）の水酸化カリウムペレットおよび７００グラムのロサルタンカリウム（２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノール）を加え、水５００ｍｌですすいだ。得られた溶液を、チラーユニットで冷却したイソプロパノール浴中で２℃に冷却した。冷却に２時間要した。この間に、白色スラリーが形成された。スラリーに、過ヨウ素酸ナトリウム７７５グラム、ついで塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物１６．９グラムを加え、水１００ｍｌですすいだ。温度は、６から６．５℃に上昇した。得られたスラリーを４から６℃で放置した。１９時間放置後、反応は完結した。固形物を濾過で除き、水７００ｍｌで洗浄後、濾液にイソプロピルアルコール１３０ｍｌを添加し、１８から２３℃で２．５時間放置した。Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｃパッドで混合物を濾過し、水６００ｍｌで洗浄した。温度を３１℃未満に保ちながら、濾液をリン酸１．６８Ｌで酸性化した。３０分間放置後、スラリーを濾過し、水２ｘ４Ｌで洗浄した。乾燥した固形物を、ついで脱色し濃縮して白色スラリーを得、これを濾過し、５００ｍｌの冷メタノールで洗浄し、空気乾燥した。
【００４８】
４６０グラムの遊離酸を、５リットルの氷酢酸に溶解した。溶液をガラスフリットで濾過した。濾液を１時間かけて６リットルの１．１Ｎ  ＨＣｌ／氷酢酸に加えた。濾液の添加の終了直前から結晶化が始まり、得られた物質を１時間放置した。氷水浴でこのバッチを冷却し、１時間このバッチを放置した。１２．５リットルの酢酸イソプロピルを１時間かけて添加し、得られた物質を３から４℃で１時間放置した。得られた物質を濾過し、１リットルの酢酸イソプロピルで置換洗浄し、２ｘ１リットルの酢酸イソプロピルでスラリー洗浄し、２．５リットルの酢酸イソプロピルで置換洗浄した。得られた物質を４５分間空気乾燥し、ついで、濾過ケーキに窒素を通過させて終夜乾燥し、次に恒量になるまで真空オーブン中にて３５℃で乾燥した。得られた塩酸塩は、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体Ｉであった。ついでこの固体を粉末Ｘ線回折で分析した。２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体Ｉのディフラクトグラムは、１２．９６、４．７５、３．９７、３．７９、３．７７、３．７１、および３．４４Åの主要な格子面間隔により特徴づけられ、より厳密には１２．９６、８．３２、８．１３、７．０６、５．１８、４．７５、４．６４、４．４５、４．４１、４．３３、４．１９、３．９７、３．８６、３．７９、３．７７、３．７１、３．５９、３．４４、３．１５、および２．９２Åにより特徴付けられる。
【実施例２】
【００４９】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩの調製
実施例１で生成された多形体Ｉの５０ｍｇを、遠心管中、およそ０．５ｍＬのメタノールでスラリーにした。この試料を、およそ７２時間、回転装置で回転させた。７２時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、２４時間真空乾燥（５０℃）した。ついでこの固体を粉末Ｘ線回折で分析した。２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩのディフラクトグラムは、８．５５、６．５４、５．６８、３．９０、３．７１Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には１０．０９、８．５５、７．４２、７．２６、６．５４、６．４３、５．６８、４．３９、４．２６、４．１７、４．１２、４．１０、４．０２、３．９０、３．８５、３．７１、３．６７、３．６３、３．５９、３．４４、３．３７、３．３５、３．１２、および３．０２Åにより特徴付けられる。
【実施例３】
【００５０】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩＩの調製
実施例１で生成された多形体Ｉの５０ｍｇを、遠心管中、およそ０．５ｍＬのエタノールでスラリーにした。この試料を、およそ７２時間、回転装置で回転させた。７２時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、２４時間真空乾燥（５０℃）した。ついでこの固体を粉末Ｘ線回折で分析した。２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩＩのディフラクトグラムは、１８．７８、９．４９、９．３４、６．２２、および４．２０Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には１８．７８、９．４９、９．３４、６．２２、６．１８、４．８５、４．６７、４．４６、４．２０、３．９７、３．６８、３．６６、３．６３、および３．５０Åにより特徴付けられる。
【実施例４】
【００５１】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶの調製
実施例２で生成された多形体ＩＩの２５ｍｇおよび実施例３で製造された多形体ＩＩＩの２５ｍｇを、別々の遠心管に入れた。実施例１で製造された多形体Ｉのおよそ２５ｍｇを、多形体ＩＩおよび多形体ＩＩＩを含むそれぞれの遠心管に加えた。それぞれの遠心管に０．５ｍＬの水を加えた。これらの試料を、およそ７２時間、回転装置で回転させた。７２時間後、これらの試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、２４時間真空乾燥（４０℃）した。ついでこの固体を粉末Ｘ線回折で分析した。２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶのディフラクトグラムは、８．５７、５．０１、３．６６、および３．６３Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には１０．５２、８．５７、７．４６、６．６０、５．４５、５．３７、５．０１、４．９１、４．６５、３．８０、３．６６、３．６３、３．２９、３．２３、３．２２、３．１９、３．０２Åにより特徴付けられる。
【実施例５】
【００５２】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶの代替調製
実施例１において生成された多形体Ｉの５０ｍｇを、遠心管中、およそ０．５ｍＬの水でスラリーにした。この試料を、およそ７２時間、回転装置で回転させた。７２時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、２４時間真空乾燥（５０℃）した。ついでこの固体を粉末Ｘ線回折で分析した。２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶのディフラクトグラムは、８．５７、５．０１、３．６６、および３．６３Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には１０．５２、８．５７、７．４６、６．６０、５．４５、５．３７、５．０１、４．９１、４．６５、３．８０、３．６６、３．６３、３．２９、３．２３、３．２２、３．１９、３．０２Åより特徴付けられる。
【実施例６】
【００５３】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体Ｖの調製
実施例５で生成された多形体ＩＶの５０ｍｇを、遠心管中、およそ０．５ｍＬのメタノールでスラリーにした。この試料を、およそ７２時間、回転装置で回転させた。７２時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、２４時間真空乾燥（５０℃）した。ついでこの固体を粉末Ｘ線回折で分析した。２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体Ｖのディフラクトグラムは、６．４４、６．３９、６．３４、および４．２０Åの主要な格子面間隔で特徴付けられ、より厳密には７．３４、６．９０、６．４４、６．３９、６．３４、５．６９、５．６４、４．５４、４．２６、４．２４、４．２０、３．９１、３．９０、３．７７、および３．５９Åで特徴付けられる。
【実施例７】
【００５４】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩの調製
実施例５で製造された多形体ＩＶの５０ｍｇを、遠心管中、およそ０．５ｍＬのエタノールでスラリーにした。この試料を、およそ７２時間、回転装置で回転させた。７２時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、２４時間真空乾燥（５０℃）した。ついでこの固体を粉末Ｘ線回折で分析した。２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩのディフラクトグラムは、７．３８、６．７５、および６．６９Åの主要な格子面間隔で特徴付けられ、より厳密には７．３８、７．３２、６．７５、６．６９、４．３８、４．０３、３．７６、３．７０、および３．４２Åで特徴付けられる。
【実施例８】
【００５５】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩの調製
実施例５で製造された多形体ＩＶの５０ｍｇを、遠心管中、およそ０．５ｍＬのアセトニトリルでスラリーにした。この試料を、およそ７２時間、回転装置で回転させた。７２時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、２４時間真空乾燥（５０℃）した。ついでこの固体を粉末Ｘ線回折で分析した。２−ブチル−４−クロロ−１−［（２‘−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩのディフラクトグラムは、１５．９１Åの主要な格子面間隔で特徴づけられ、より厳密には１５．９１、９．９９、８．３７、および７．５９Åで特徴付けられる。
【実施例９】
【００５６】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２‘−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩＩの調製
実施例７で製造された多形体ＶＩの５０ｍｇを、遠心管中、およそ０．５ｍＬの水でスラリーにした。この試料を、およそ７２時間、回転装置で回転させた。７２時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、２４時間真空乾燥（４０℃）した。ついでこの固体を粉末Ｘ線回折で分析した。２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩＩのディフラクトグラムは、９．１３、８．０９、６．６１、４．１８、３．７０および３．６５Åの主要な格子面間隔で特徴づけられ、より厳密には１０．９９、９．１３、８．６９、８．０９、６．６１、６．３２、６．２４、５．３９、４．３７、４．２３、４．１８、３．９６、３．９３、３．８０、３．７０、３．６５、３．２４、３．１７および３．１３Åで特徴付けられる。
【実施例１０】
【００５７】
親水性膨潤ポリマーを材料とする複合粉体
親水性膨潤ポリマーＨＰＭＣおよびポリ（エチレンオキシド）に基づく徐放性複合粉体は、マトリックス中に埋め込まれた薬剤の放出を調節する。これらの徐放性複合粉体は、４から６時間の間の望ましい放出挙動を付与するために、種々の割合で下記の即時放出顆粒と組み合わされ得る。
【００５８】
【表１】
2008538561.tif 000004
【００５９】
徐放性複合粉体調合物の調製
各成分を正確に計量し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合する。この混合物を、自動Ｃａｒｖｅｒプレス上で１インチ丸平金型を用い、４０００重量Ｋｇ（７７ＭＰａ）で、２ｇのスラッグに圧縮した。このスラッグを手作業で粉砕し、♯３５および♯８０のふるいを用いて５００から１８０ｕｍに大きさをそろえた。上記は、圧縮造粒または湿式造粒法を用いて商業的に製造され得る。
【００６０】
【表２】
2008538561.tif 000005
【００６１】
即時放出顆粒調合物の調製
各成分を正確に計量し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合する。このブレンドを自動Ｃａｒｖｅｒプレス上で１インチ丸平金型を用い、４０００重量Ｋｇ（７７ＭＰａ）で２ｇのスラッグに圧縮した。ついで、このスラッグを粉砕して顆粒にした。
【００６２】
上記は、圧縮造粒または湿式造粒法を用いて商業的に製造され得る。
【００６３】
徐放性複合粉体と即時放出顆粒の組み合わせ
所望の放出速度を有する調合物を得るために、徐放性複合粉体は、単独でまたは即時放出顆粒と組み合わせてカプセルに充填される。薬物の放出は、全ポリマー含量に対する薬物／ポリマー比、ポリマーのグレード（高分子量対低分子量）、ＨＰＭＣとポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｅｎｙｌｏｘｉｄ）Ｐｏｌｙｏｘの比率に依存する。さらに、放出速度はまた、即時放出顆粒の量に対する徐放性複合粉体の量の比にも依存する。
【００６４】
上記のものの代替法には、所望の大きさの範囲における複合粉体および顆粒を得るために、スラッグ造粒の代わりに圧縮造粒法を用い、ついで粉砕する方法を用いる。
【実施例１１】
【００６５】
侵食性マトリックス錠剤
ＨＰＭＣ  ４Ｍは、放出速度を調節するために用いられる膨潤性並びに侵食性ポリマーである。調合物中に、可溶化剤としてポロキサマー４０７が添加される。さらに、これは錠剤の侵食を調節することもできると仮定される。
【００６６】
【表３】
2008538561.tif 000006
【００６７】
侵食性マトリックス錠剤の調製
各成分をＴｕｒｂｕｌａミキサー中で乾式混合し、自動Ｃａｒｖｅｒプレス中で１０／３２インチ標準丸凹金型を用いて２００ｍｇ錠剤を打錠する。薬物放出を、調合物中のＨＰＭＣレベルにより調節した。２．５％ＨＰＭＣレベルを有する調合物は、所望の６時間において薬物を放出した。
【００６８】
この調合物のための製造方法は、直接打錠、圧縮造粒、高せん断湿式造粒または流動層造粒であり得る。
【実施例１２】
【００６９】
コーティングを施した複合粉体システム
徐放性複合粉体システムは、流動層コーティングを用いて、律速バリアとしてエチルセルロース水性分散液（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標））でコーティングした薬物顆粒（高せん断湿式造粒法および球状化技術により１５％ｗ／ｗの薬剤封入量で調製した。）からなる。
【００７０】
コーティングを施した顆粒調合物１２Ａ
コーティングを施した顆粒調合物は、乾燥顆粒成分およびコーティング成分を含む。
【００７１】
【表４】
2008538561.tif 000007
【００７２】
顆粒成分形成方法
Ｅ３１７４、リン酸水素ナトリウム七水和物、アビセルＲＣ５９１、アビセルＰＨ１０１の特定量、およびヒドロキシプロピルセルロースの特定量の半分を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中で混合した。内容物をＢｏｈｌｅ高せん断造粒機に移し、１０％ｗ／ｖＨＰＣ  ＥＸＦ溶液で顆粒化した。顆粒化した塊を、次に、３ｍｔｓの中間速度でＣａｌｅｖａスフェロナイザー（Ｍｏｄｅｌ１２０）を用いて球状化し、棚型乾燥機で３５℃、１４時間乾燥した。ついで、乾燥顆粒の大きさをそろえ、１８０から３５５μｍの粒径範囲における顆粒を得た。
【００７３】
【表５】
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【００７４】
コーティング成分の形成およびコーティング方法
大きさをそろえた顆粒をＭｉｎｉｇｌａｔｔ流動層コーターに移し、２０％ｗ／ｗ固形物含量のＡｑｕａｃｏｔ（登録商標）分散剤でコーティングして８パーセント重量を増加させた。Ａｑｕａｃｏａｔ分散剤はまた、可塑剤としてのクエン酸トリエチル、カオリン、およびＦＤ＆Ｃ  ｂｌｕｅ  ｌａｋｅを、それぞれ、固形エチルセルロースの３５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗおよび０．４％ｗ／ｗ含む。コーティングのためにトップスプレー方式を用い、静電気の影響を緩和するために空気式バイブレーターを用いた。コーティングを施した顆粒を、棚型乾燥機で４時間、６０℃で硬化し、５０ｍｇの遊離塩基に相当する、コーティングを施した顆粒を、サイズ００カプセルにカプセル化した。代替的に、律速ポリマーコーティングを保護するために、これらのコーティングを施した複合粉体は、クッショニングブラッドを用いて錠剤の形に軽く打錠され得る。
【実施例１３】
【００７５】
溶出プロフィール
上記の実施例において製造された調合物を、ＵＳＰ溶出試験装置ＩＩ（パドル法）中、１００ｒｐｍ、ｐＨ６．８リン酸緩衝液で、１４時間にわたり試料を採取（例えば、０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２および１４時間）して評価した。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３】２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩多形体ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４】２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＩＶのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図５】２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図６】２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図７】２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図８】２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸一水和物多形体ＶＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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