(57)【要約】  本発明は、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストであり、下記の構造を有する化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アシル、置換アシル、メルカプト、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、置換ビスアルキルアミノ、環状アミノ、置換環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル、カルボキシル、カルバメート、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルファモイル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリアルキルシリル及びアジドを含む群より選択される。
2008545727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造（IV）：
【化１】
2008545727.tif 000242
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アシル、置換アシル、メルカプト、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、置換ビスアルキルアミノ、環状アミノ、置換環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル、カルボキシル、カルバメート、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルファモイル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリアルキルシリル及びアジドを含む群から、それぞれまた独立して選択される）を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストである化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、アシルアミノ及び置換アシルアミノを含む群から、それぞれまた独立して選択され、
又は、下記の部分
【化２】
2008545727.tif 000243
が、
【化３】
2008545727.tif 000244
を含む群から選択される部分によって置換されており、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれまた独立して上述のとおり規定され、
式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、アシルアミノ及び置換アシルアミノを含む群から、それぞれまた独立して選択され、
そしてＲ３７は、Ｈ、アルキル及び置換アルキルを含む群から選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、アルキル、アルコキシル及びハロゲンを含む群から、それぞれまた独立して選択され、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシル、アシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキルアミノ及び置換アルキルアミノを含む群から選択され、
又は、下記の部分
【化４】
2008545727.tif 000245
が、
【化５】
2008545727.tif 000246
を含む群から選択される部分によって置換され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３は、それぞれまた独立して上述のとおり規定され、
式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は、Ｈ、アルキル、アルコキシル及びハロゲンを含む群から、それぞれまた独立して選択され、
そしてＲ３７は、Ｈ、アルキル及び置換アルキルを含む群より選択される、化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒを含む群から、それぞれまた独立して選択され、
Ｒ３が、Ｅｔ−、ｉＰｒ−、ＣＦ３ＣＨ２−、シクロプロピル、ＨＣＣ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−、ＣＦ３Ｓ−、ＭｅＮＨ−及びＣＦ３ＮＨ−を含む群から選択され、
又は、下記の部分
【化６】
2008545727.tif 000247
が、
【化７】
2008545727.tif 000248
を含む群から選択される部分によって置換されており、
式中、Ｒ３は、上述のとおり規定され、
式中、Ｒ２５及びＲ２６は、Ｈ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＦ３を含む群から、それぞれまた独立して選択される、化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物であって、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシル、置換アルコキシル、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、置換ビスアルキルアミノ、環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）及びアシルアミノを含む群から、それぞれまた独立して選択され、
又は、下記の部分
【化８】
2008545727.tif 000249
が、以下の部分
【化９】
2008545727.tif 000250
によって置換されており、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０は、上述のとおり、それぞれまた独立して規定され、
式中、Ｒ２９及びＲ３０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシル、置換アルコキシル、アシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、置換ビスアルキルアミノ、環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）及びアシルアミノを含む群から、それぞれまた独立して選択される、化合物。
【請求項６】
請求項５記載の化合物であって、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、置換アルコキシル、ハロゲン、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ及び環状アミノを含む群から、それぞれまた独立して選択され、
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシル、置換アルコキシル、ハロゲン、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、置換ビスアルキルアミノ及び環状アミノを含む群から選択され、
又は、下記の部分
【化１０】
2008545727.tif 000251
が、以下の部分
【化１１】
2008545727.tif 000252
によって置換されており、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０は、それぞれまた独立して上述のとおり規定され、
式中、Ｒ２９及びＲ３０は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、置換アルコキシル、ハロゲン、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ及び環状アミノを含む群から、それぞれまた独立して選択される、化合物。
【請求項７】
請求項５記載の化合物であって、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＳＣＦ３を含む群から、それぞれまた独立して選択され、
Ｒ８が、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２及び−ＮＨＭｅを含む群から選択され、
又は、下記の部分
【化１２】
2008545727.tif 000253
が、以下の部分
【化１３】
2008545727.tif 000254
によって置換されており、
式中、Ｒ２９は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及び−ＣＦ３を含む群から選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物であって、
式中、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈ、アルキル、置換アルキル及びハロゲンを含む群から、それぞれまた独立して選択され、
又は、Ｒ１１及びＲ１２が、ともにシクロアルキル環を形成しており、
又は、下記の部分
【化１４】
2008545727.tif 000255
が、下記の部分
【化１５】
2008545727.tif 000256
によって置換されており、
式中、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル及びハロゲンを含む群より選択され、
式中、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ−アルキル−及び−ＮＨ−を含む群から、それぞれまた独立して選択され、又は、式中、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれまた独立して、場合によっては化学結合を表す、化合物。
【請求項９】
請求項８記載の化合物であって、
式中、Ｒ１１及びＲ１２が、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３及び−Ｆを含む群から、それぞれまた独立して選択され、
又は、下記の部分
【化１６】
2008545727.tif 000257
が、以下の部分
【化１７】
2008545727.tif 000258
によって置換されており、
式中、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、−ＣＨ２−及び−Ｏ−を含む群から、それぞれまた独立して選択され、又は、式中、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれまた独立して、場合によっては化学結合を表す、化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物であって、
式中、下記の部分
【化１８】
2008545727.tif 000259
が、下記の部分
【化１９】
2008545727.tif 000260
によって置換されており、
式中、Ｒ１１はＨであり、
式中、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル及びハロゲンを含む群より選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物であって、
式中、Ｒ１１がＨであり、そして
式中、Ｒ１２が、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３及び−Ｆを含む群より選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物であって、
式中、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、アミノ及び置換アミノを含む群より選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１２記載の化合物であって、
式中、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ別個に及び独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒを含む群より選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物であって、
式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アシルオキシ、ハロゲン、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ及びカルバモイル（−ＣＯＮＨ２）を含む群より選択され、
又は、
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７を含む群及び／又はＲ１８、Ｒ１９及びＲ２０を含む群のうち２つ又は３つの置換基が、ともにアルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はケトを形成している、化合物。
【請求項１５】
請求項１４記載の化合物であって、
式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、それぞれ別個に及び独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３及び−Ｆを含む群より選択される、化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物であって、
式中、Ｒ２１及びＲ２２が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルキルチオ及び置換アルキルチオを含む群より選択され、
又は、下記の部分
【化２０】
2008545727.tif 000261
が、ニトロ、ニトロソ（ＮＯ）及びアジドを含む群より選択される置換基によって置換されている、化合物。
【請求項１７】
請求項１６記載の化合物であって、
式中、Ｒ２１及びＲ２２が、それぞれ別個に及び独立して、−Ｈ、−Ｍｅ及び−ＣＦ３を含む群より選択され、
又は、下記の部分
【化２１】
2008545727.tif 000262
が、ニトロソ（ＮＯ）によって置換されている、化合物。
【請求項１８】
下記の構造
【化２２】
2008545727.tif 000263
のうち１つを有する化合物であって、
式中、
Ｒ３は、Ｅｔ−、ｉＰｒ−、ＣＦ３ＣＨ２−、シクロプロピル、ＨＣＣ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−、ＣＦ３Ｓ−、ＭｅＮＨ−及びＣＦ３ＮＨ−を含む群より選択され、
Ｒ８は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２及び−ＮＨＭｅを含む群より選択され、
Ｒ１２は、Ｈ−及びＭｅ−を含む群より選択され、そして
Ｒ１４は、Ｈ−及び−Ｃｌを含む群より選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物であって、化合物が下記の構造
【化２３】
2008545727.tif 000264
を有し、
式中、
Ｒ３は、Ｅｔ−、ｉＰｒ−、ＣＦ３ＣＨ２−、シクロプロピル、ＨＣＣ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−、ＣＦ３Ｓ−、ＭｅＮＨ−及びＣＦ３ＮＨ−を含む群より選択され、
Ｒ８は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２及び−ＮＨＭｅを含む群より選択され、
Ｒ１２は、Ｈ−及びＭｅ−を含む群より選択され、
Ｒ１４は、Ｈ−及び−Ｃｌを含む群より選択される、化合物。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物であって、化合物が下記の構造
【化２４】
2008545727.tif 000265
のうちの１つを有し、
そして式中、
Ｒ３、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ−、Ｅｔ−、ｉＰｒ−、ＣＦ３ＣＨ２−、シクロプロピル、ＨＣＣ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−、ＣＦ３Ｓ−、ＭｅＮＨ−及びＣＦ３ＮＨ−を含む群より選択され、そして
Ｒ８は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２及び−ＮＨＭｅを含む群より選択され、
Ｒ１２は、Ｈ−及びＭｅ−を含む群より選択され、そして
Ｒ１４は、Ｈ−及び−Ｃｌを含む群より選択される、化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物であって、化合物が下記の構造
【化２５】
2008545727.tif 000266
のうちの１つを有し、
そして、式中、
Ｒ３は、Ｅｔ−、ｉＰｒ−、ＣＦ３ＣＨ２−、シクロプロピル、ＨＣＣ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−、ＣＦ３Ｓ−、ＭｅＮＨ−及びＣＦ３ＮＨ−を含む群より選択され、
Ｒ８は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２及び−ＮＨＭｅを含む群より選択され、
Ｒ２９は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及び−ＣＦ３を含む群より選択され、
Ｒ１４は、Ｈ−及び−Ｃｌを含む群より選択され、
Ｒ１２は、Ｈ−及びＭｅ−を含む群より選択され、そして
ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ別個に及び独立して、−ＣＨ２−及び−Ｏ−を含む群より選択され、又は、式中、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ別個に及び独立して、場合によっては化学結合を表す、化合物。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれかに記載の化合物であって、
３−（３−アミノ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
２−｛２，４−ジエチル−３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−フェニルアミノ｝−アセトアミド
｛２，４−ジエチル−３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−フェニルアミノ｝−酢酸−メチル−エステル
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−｛３−クロロ−２，６−ジエチル−５−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
２−｛５−クロロ−２，４−ジエチル−３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−フェニルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
３−｛３−クロロ−２，６−ジエチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−ベンジル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−インダン−５−イル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
２−｛５−クロロ−２，４−ジエチル−３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−フェニルアミノ｝−アセトアミド
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−フェネチル−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
｛５−クロロ−２，４−ジエチル−３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−フェニルアミノ｝−酢酸−メチル−エステル
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−インダン−１−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチニル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−インダン−１−イル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−クロマン−４−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−インダン−１−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−３−フルオロ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−ブロモ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−チオクロマン−４−イル−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−インダン−１−イル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−ナフタレン−１−イル−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−６−tert−ブチル−２−メチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（２−ニトロ−１−フェニル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
１−（４−アミノ−ベンジル）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（５−メトキシ−キノリン−８−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−ベンジル−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−ベンジル−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（８−メトキシ−２，３−ジメチル−キノキサリン−５−イル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−１−（１−フェニル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロソ−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−エチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［４−（２−アミノ−エチル）−ベンジル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
Ｎ−｛４−［３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−フェニル｝−アセトアミド
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
を含む群より選択される化合物。
【請求項２３】
請求項２２記載の化合物であって、
３−（３−アミノ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−ベンジル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−インダン−１−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチニル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−インダン−１−イル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−クロマン−４−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−インダン−１−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−３−フルオロ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−ブロモ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−インダン−１−イル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−ナフタレン−１−イル−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−６−tert−ブチル−２−メチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（５−メトキシ−キノリン−８−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−ベンジル−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−１−（１−フェニル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロソ−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−エチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［４−（２−アミノ−エチル）−ベンジル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−ウレア
Ｎ−｛４−［３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−フェニル｝−アセトアミド
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
を含む群より選択される化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物と、医薬的に許容されうる担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
医薬の製造のための、前記請求項のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項２６】
補体系が活性化されること及び／又は補体系の阻害により症状が軽減されることに関連して、前記医薬が疾患の予防及び／又は治療のためのものである、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
医薬が、単にＣ５ａ受容体活性化の阻害及び／又は他の治療との組み合わせに関連して症状が軽減される疾患の予防及び／又は治療のためのものである、請求項２５記載の使用。
【請求項２８】
前記疾患及び／又は症状が、自己免疫疾患、急性及び慢性の炎症性疾患、外傷、局所性炎症、ショック及び熱傷を含む群より選択される、請求項２５、２６又は２７記載の使用。
【請求項２９】
前記疾患が重度熱傷である、請求項２５、２６又は２７記載の使用。
【請求項３０】
前記疾患が、熱傷により起こる間接的損傷であって、前記間接的損傷が、臓器不全、ショック、ＳＩＲＳ（重度／全身性炎症反応症候群）、敗血症、浮腫形成、手術による皮膚除去の間に生じる複合症状、及び皮膚又は臓器の線維症を含む、請求項２５、２６又は２７記載の使用。
【請求項３１】
前記疾患が、敗血症性ショック、出血性ショック、ＳＩＲＳ（全身性／重度炎症反応症候群）、ＭＯＦ（多臓器不全）、急性呼吸不全（ＡＲＤＳ）、発作（卒中）、心筋梗塞、再灌流傷害及び中枢神経系の急性傷害を含む群より選択される、請求項２５〜２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
前記再灌流傷害が、肝臓、腎臓、腸、肺、心臓、脾臓、膀胱、胃、筋肉、皮膚、四肢、脳及び膵臓を含む群より選択される１つ又は複数の臓器、臓器系又は身体の部位に起こる、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
再灌流傷害の急性予後及び／又は慢性予後が治療され、好ましくは、急性予後が、急性臓器不全又は壊死領域の形成であり、好ましくは、慢性予後が、拡張型心筋症又は線繊症様の変化であり、好ましくは、線繊症が、外傷, 心筋梗塞又は移植によって起こる線繊症であり、予後が、好ましくは臓器の機能不全である、請求項３１又は３２記載の使用。
【請求項３４】
前記再灌流傷害が心筋梗塞の後に起こるものである、請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
前記再灌流傷害が腎臓に起こるものである、請求項３３記載の使用。
【請求項３６】
前記再灌流傷害が、動脈瘤手術の間又は後に起こるものである、請求項３３記載の使用。
【請求項３７】
前記疾患が、喘息、心筋症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎）、目の炎症性疾患、糸球体腎炎、炎症性血管疾患及び全身性疾患の局所症状を含む群より選択される、請求項２５〜２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３８】
前記目の炎症性疾患が、ブドウ膜炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、眼類天疱瘡、角結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群及びグレーブス眼症を含む群より選択される、請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
前記目の炎症性疾患が、加齢黄斑変性症である、請求項３７記載の使用。
【請求項４０】
前記疾患が全身性疾患の局所症状であり、前記全身性疾患が、リウマチ、ＳＬＥ、Ｉ型及びII型糖尿病を含む群より選択される、請求項３７記載の使用。
【請求項４１】
前記症状が、目、脳又は脳内、血管、心臓、肺、腎臓、肝臓、消化管、脾臓、皮膚、骨、リンパ系の症状及び血液の症状を含む群より選択される、請求項３７又は４０のいずれかに記載の使用。
【請求項４２】
前記慢性炎症性疾患が自己免疫疾患であり、前記自己免疫疾患が、好ましくは、円形脱毛症、冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）（寒冷凝集素症）、温式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、アジソン貧血（ビールメル病）、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、側頭動脈炎、動脈硬化、自己免疫副腎炎（自己免疫副腎萎縮、アジソン病）、慢性疲労症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症、脱髄多発性ニューロパチー、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、潰瘍性大腸炎、ＣＲＥＳＴ症候群、Ｉ型糖尿病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、線維筋痛症、慢性自己免疫性胃炎、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ媒介糸球体腎炎）、ギランバレー症候群（ＧＢＳ；多発性神経根炎）、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、特発性肺線繊症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ベールホーフ病）、自己免疫性不妊、自己免疫性内耳性難聴（ＡＩＥＤ）、若年性全身性リウマチ、自己免疫性心筋症、ランバート−イートン症候群、硬化性苔癬、円板状エリテマトーデス、ライム病、シャープ症候群、バセドー氏病（グレーブス病）、ベーチェット病、ベヒテレフ病（強直性脊椎炎）、メニエール病、ライター病、多発性硬化性（ＭＳ、脳脊髄炎）、重症筋無力症、交感性眼炎、瘢痕類天疱瘡、水泡性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多内分泌腺自己免疫（ＰＧＡ）症候群、リウマチ性多発筋痛、多発筋炎、原発性胆汁性肝硬変（原発性自己免疫性胆管炎）、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス（ベック病、ベニエー−ベック−シャウマン病）、シェーグレン症候群、強皮症、セリアック病、スティフマン症候群（メルシュ−ヴォルトマン症候群）、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎（大動脈炎症症候群）、一過性グルテン不耐、じんましん、自己免疫性ブドウ膜炎、血管炎及び白斑を含む群より選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項４３】
血管の前記炎症性疾患が、血管炎、血管漏損及びアテローム性動脈硬化を含む群より選択される、請求項３７記載の使用。
【請求項４４】
前記血管炎が、一次性血管炎及び二次性血管炎を含む群より選択される、請求項４３記載の使用。
【請求項４５】
前記一次性血管炎が、血管炎、ウェゲナー病、チャーグ−ストラウス症候群及び顕微鏡的多発性血管炎を含む群より選択される、請求項４４記載の使用。
【請求項４６】
前記二次性血管炎が、医薬又は他の疾患によって引き起こされる血管炎を含む群より選択される、請求項４４記載の使用。
【請求項４７】
前記他の疾患が、ＡＩＤＳ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎及びサイトメガロウィルス感染を含む群より選択される、請求項４６記載の使用。
【請求項４８】
前記じんましんが、自発性及び物理性じんましん、及び特殊型じんましんを含む群より選択される、請求項４２記載の使用。
【請求項４９】
前記物理性じんましんが、人工じんましん、寒冷じんましん、温熱じんましん、圧力じんましん及び日光じんましんを含む群より選択される、請求項４８記載の使用。
【請求項５０】
前記自発性じんましんが、急性じんましん及び慢性じんましんを含む群より選択される、請求項４８記載の使用。
【請求項５１】
前記自発性じんましんが、ＩｇＥ又はＩｇＥ受容体に対する自己抗体が検出されることを特徴とする、請求項４８記載の使用。
【請求項５２】
前記特殊型じんましんが、コリン性じんましん、アドレナリン性じんましん、接触性じんましん及び水によって引き起こされるじんましん（水性じんましん）である、請求項４８記載の使用。
【請求項５３】
前記医薬が、予防及び／又は手術の補助のために用いられる、請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項５４】
前記医薬又は化合物が、補助及び／又は予防及び／又は手術後のケアのために用いられ、前記手術が、ＣＡＢＧ、ＰＣＴＡ、ＰＴＡ、ＭｉｄＣＡＢ、ＯＰＣＡＢ、血栓溶解、臓器移植、動脈瘤手術及び血管閉塞（クランピング）を含む群より選択され、好ましくは、１つの態様が、体外循環（人工心肺等）後に生じる可能性のある神経認知障害の中断又は予防である、請求項５３記載の使用。
【請求項５５】
前記医薬による補助が、血栓溶解治療のために用いられる、請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項５６】
前記医薬が、透析治療に関連して、治療前、治療中又は治療後に投与される、請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項５７】
前記医薬が、移植された臓器及び／又は移植される臓器の損傷を予防するために用いられる、請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項５８】
前記医薬が、移植対象に指定された臓器の保存又は保存の補助のために用いられる、請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項５９】
前記医薬が、移植された臓器の拒絶反応の予防又は治療に用いられる、請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項６０】
前記移植された臓器又は移植対象に指定された臓器が、腎臓、肝臓、肺、心臓、皮膚、角化した皮膚、膵臓及び腸を含む群より選択される、請求項５７〜５９のいずれかに記載の使用。
【請求項６１】
前記臓器が、自家移植のためのもので、好ましくは、熱傷治療のための皮膚、又は血液である、請求項５７〜６０のいずれかに記載の使用。
【請求項６２】
前記医薬が、線維化現象の予防、好ましくは、瘢痕組織の形成の治療又は予防又は軽減のために用いられる、請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項６３】
前記線維化現象が、肝臓、肺、腎臓、皮膚、心臓及び他の臓器を含む群のうち１つ又は複数に発生する、請求項６２記載の使用。
【請求項６４】
前記医薬が、ＩｇＡ腎症の予防又は治療のために用いられる、請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項６５】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の、人体又は動物の身体の美容整形術への使用。
【請求項６６】
前記炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎を含む群より選択される、請求項３７記載の使用。
【請求項６７】
前記疾患が、細胞内寄生虫又はウィルスによって引き起こされる、請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項６８】
前記細胞内寄生虫が、リーシュマニア、リケッチア、クラミジア、コクシエラ、プラスモジア、ブルセラ、マイコバクテリア、リステリア、トキソプラズマ及びトリパノゾーマを含む群より選択される、請求項６７記載の使用。
【請求項６９】
前記疾患が、請求項２５〜６８のいずれかに規定された医薬と、１つ又は複数の抗炎症剤及び／又は免疫抑制剤とを組み合わせて予防及び／又は治療される、請求項２７記載の使用。
【請求項７０】
前記疾患が、請求項２５〜６８のいずれかに規定された医薬と、１つ又は複数の免疫抑制剤とを組み合わせて予防及び／又は治療される、請求項２７記載の使用。
【請求項７１】
前記組み合わせが、請求項２５〜６８のいずれかに規定された医薬と、カルシニューリン阻害剤を含む群より選択される医薬、又はシクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリン、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ラパマイシン、レフルノミド、ミコフェノール酸モフェチル、ブレキナール、ミゾリビン、サリドマイド及びデオキシスーパーガリンを含む群より選択される１つ又は複数の物質を含む医薬とを含む、請求項７０記載の使用。
【請求項７２】
前記疾患が、請求項２５〜６８のいずれかに規定された薬剤と、１つ又は複数の抗ヒスタミン剤とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される、請求項２７記載の使用。
【請求項７３】
前記抗ヒスタミン剤が、メクロジン、クレマスチン、ジメチンデン、バミピン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン、ロラチジン、デスロラチジン、アゼラスチン、ミゾラスチン、レボカバスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン及びエバスチンを含む群より選択される、請求項７２記載の使用。
【請求項７４】
前記疾患が、請求項１〜７３のいずれかに規定された薬剤と、１つ又は複数の糖質コルチコイドとを組み合わせることにより予防及び／又は治療される、請求項２７記載の使用。
【請求項７５】
前記糖質コルチコイドが、ベタメタゾン、発泡剤、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、エリキシル剤、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロンを含む群より選択される、請求項７４記載の使用。
【請求項７６】
前記疾患が、請求項２５〜６８のいずれかに規定された薬剤と、１つ又は複数の抗生物質とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される、請求項２７記載の使用。
【請求項７７】
前記抗生物質が、アミノグリコシド、β−ラクタム系抗生物質、糖ペプチド系抗生物質、ジャイレース阻害剤、リンコサミド、マクロライド系抗生物質、ニトロイミダゾール誘導体、ポリペプチド系抗生物質、スルホンアミド、トリメトプリム及びテトラサイクリンを含む群より選択される、請求項７６記載の使用。
【請求項７８】
前記疾患が、請求項２５〜６８のいずれかに規定された医薬と、１つ又は複数の抗炎症剤、より好ましくは抗炎症性生物製剤とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される、請求項２７記載の使用。
【請求項７９】
前記抗炎症剤が、ＩＬ−１０、エルリズマブ、トレルマブ、リツキシマブ、ゴミリキシマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、HuMax-TAC、ビシリズマブ、HuMaxCD4、クレノリキシマブ、MAX 16H5、TNX 100、トラリズマブ、アレムツズマブ、CY 1788、ガリキシマブ、ペキセリズマブ、エクリズマブ、ETI 104、FG 3019、ベルチリムマブ、249417（抗因子ＩＸ）、アブシキシマブ、YM 337、オマリズマブ、タリズマブ、フォントリズマブ、J695（抗IL12）、HuMax IL-15、メポリズマブ、エルシリモマブ、HuDREG、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ、アフェリモマブ、サイトファブ、AME 527、バパリキシマブ、アバスチン、ビタキシン、ベリムマブ、MLN 1202、ボロシキシキマブ、F200（抗α５β１）、エファリズマブ、m60.11（抗ＣＤ１１ｂ）、エタネルセプト、オネレセプト、ナタリズマブ及びシプリズマブを含む群より選択される、請求項７８記載の使用。
【請求項８０】
前記疾患が、請求項２５〜６８のいずれかに規定された医薬と、光線力学療法、好ましくはVisodyneによる光線力学療法とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される、請求項２７記載の使用。
【請求項８１】
前記疾患がＡＭＤ（加齢黄斑変性症）であり、ＡＭＤが請求項２５〜６８のいずれかに規定された医薬と、Visodyne、ＶＥＧＦ阻害剤及びα５β１阻害剤を含む群より選択される医薬とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される、請求項２７記載の使用。
【請求項８２】
前記疾患が、請求項２５〜６８のいずれかに規定された医薬と、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ジクロフェナク及びナプロキセンを含む群より選択される医薬とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される、請求項２７記載の使用。
【請求項８３】
前記疾患が、請求項２５〜６８のいずれかに規定された医薬と、ブラジキニン受容体１のアンタゴニスト及びブラジキニン受容体２のアンタゴニストを含む群より選択される医薬とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される、請求項２７記載の使用。
【請求項８４】
前記予防及び／又は治療が、急性炎症性疾患の治療及び／又は予防のためのものであり、前記疾患が、敗血症、重度熱傷、再灌流傷害、心筋梗塞、臓器拒絶及び出血性ショックを含む群より選択される、請求項８３記載の使用。
【請求項８５】
前記予防及び／又は治療が、慢性自己免疫疾患の治療及び／又は予防、及び／又は感染症の治療及び／又は予防のためのものである、請求項８４記載の使用。
【請求項８６】
重度熱傷の治療のための、ブラジキニン受容体２のアンタゴニスト及びＣ５ａ受容体アンタゴニストの組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト及びその使用に関する。
【０００２】
適応免疫系に加えて、進化的発生の観点からははるかに古い、他の感染防御システムが存在する。このシステムは補体系と呼ばれ、３０種を越える可溶性及び膜結合性タンパク質からなる。補体系は、例えば病原菌等の除去のために、適応免疫系の関与なしで、又は適応免疫系とともに活性化されうる。補体系の無秩序な活性化又は不適切な制御は、敗血症性ショック、再灌流傷害、全身性リウマチ、移植片拒絶、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及び糸球体腎炎等の多数の炎症性疾患に関連している。補体系と疾患との関連について、多数の総説が刊行されている（例えば、Kirschfink 1997 Immunopharmacology 38: 51-62, Markides 1998 Pharmacological Reviews 50: 59-87, Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344: 1140-1144, Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344: 1058-66）。
【０００３】
補体系の活性化は、３つの異なる経路を介して起こる。これらは、古典的経路、代替経路及びマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）経路と呼ばれている。全ての経路は、プロテアーゼの前駆対が処理され、それに伴い活性化することによって進行する。個々の活性化プロテアーゼは、次の前駆対を分解することによって活性化し、初期反応を増幅することができる。これは血液凝固カスケードと同様である。Sim及びLaichによる、補体系に関する総説がある（2000 Biochemical Society Transactions 28: 545-550）。
【０００４】
補体活性化によって生成されるいくつかの重要なタンパク質として、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ及びＣ５ｂがある。これらのタンパク質については、以下詳細に論じる。
【０００５】
Ｃ３ｂは、補体カスケードの中心的なプロテアーゼである、Ｃ５変換酵素の主要な部分である。Ｃ３ｂは、補体活性化のための古典的経路及び代替経路の両者からの、Ｃ５変換酵素の一部である。ＭＬＢ経路も、古典的経路の変換酵素を介して進行する。
【０００６】
Ｃ５変換酵素は、補体カスケードの進行に関与しており、Ｃ５の分解を触媒する。さらに、Ｃ３ｂは、例えば細菌の表面に共有結合し、マクロファージによる貪食を促進する。免疫複合体除去についても、同様の過程が記載されている。
【０００７】
Ｃ３ａは、Ｃ３の分解によりＣ３ｂとともに生成する、より小さい断片である。Ｃ３ａは比較的弱いケモカインであり、アナフィラトキシンに属する。
【０００８】
Ｃ５ｂは、Ｃ５の分解により生成する。この分解生成物が、細胞膜アタック複合体（ＭＡＣ）形成の起点となる。ＭＡＣは、細菌及び内在性の細胞の両者の細胞質膜に穴を開け、空孔を形成する。空孔が形成されるために、穴が開いた細胞は溶解を起こすことができる。
【０００９】
Ｃ５ａは、血漿タンパク質Ｃ５のα鎖のＮ末端側７４アミノ酸が切断された生成物で、Ｃ５変換酵素の活性によって放出される。Ｃ５ａは、Ｃ５ａ受容体Ｃ５ａＲ１又はＣＤ８８と呼ばれる受容体に、高い親和性で結合し、多数の炎症誘発効果を引き起こす。Ｃ５ａは、最も強力なケモカインの１つで、Ｃ３ａと同様にアナフィラトキシンに属する。Ｃ５ａＲは、多くの細胞に存在できる。この受容体は、好中球、マクロファージ、平滑筋細胞及び内皮細胞に特に存在する。
【００１０】
Ｃ５ａの放出には、多くの急性及び慢性疾患と同様にこれらの症状が、直接的又は間接的に関与していると考えられる。急性疾患及び症状の例としては、敗血症性ショック、ＳＩＲＳ（全身性／重度炎症反応症候群）、ＭＯＦ（多臓器不全）又はＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）がある。慢性疾患の例としては、全身性リウマチがある。いくつかの全身性疾患は、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストで治療が可能な局所症状を起こす。
【００１１】
最終的に、Ｃ５ａ及びその受容体は、感染及びこれに関連する疾患、つまり、例えば心筋炎等の炎症性疾患にとっても、興味深いターゲットである。
【００１２】
Ｃ５ａ及びその受容体が種々の疾患及び症状に関与しているので、これらの治療のために、従来様々な戦略が開発されてきた。
【００１３】
Ｃ５ａ受容体拮抗薬は、後に詳述するように、血液及び臓器の体内治療及び体外治療に用いることができる。例えば、それによって望ましくない副作用が見られる透析患者又は他の患者の治療のためには、例えば人工表面上で達成してもよい補体系の活性化を評価する必要がある。さらに、血行再建術、又は例えばＰＴＣＡ又は血栓溶解といった血液循環を増大又は更新する他の治療、及び例えば動脈瘤手術中等の血流を全部又は一部遮断する手術を行った患者に見られることがある再灌流傷害の治療に、このような治療法を用いることができる。移植前の臓器に対する体外治療も選択肢の１つである。
【００１４】
Ｃ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）は、Ｃ５ａが誘発する疾患及び症状の治療薬の開発のための特に興味深いターゲットである。特に興味深いのは、受容体を欠くマウスが異常な表現型を示さないこと発見したことによる場合である（Hopkenら、1996 Nature 383: 86-89）。したがって、Ｃ５ａ受容体をブロックしても、何ら悪影響を及ぼさないと思われる。まれに、受容体を欠くマウスにおいて、シュードモナスの感染に対する感受性の向上が観測されるだけである。このことは、病原体（ＭＡＣの形成）及び免疫複合体除去に対する防御に有用な機能を有する補体カスケードが、受容体が完全に不活性化された場合にも、阻害を受けずに進行できることを意味している。これらの動物は、なおも虚血再灌流傷害から保護されている。このため、Ｃ５ａ受容体の阻害は、Ｃ５の分解又はそれ以前のレベルでの補体系の阻害等よりも好ましいようである。
【００１５】
現在までに、いくつかのＣ５ａ受容体アンタゴニストを開発する方法が用いられてきた。これらのうち、組換えタンパク質、ペプチドとともに、わずかな低分子が、文献で知られている。
【００１６】
組換えタンパク質の使用に基づくＣ５ａＲ阻害剤の例としては、CGS 32359（Ciba-Geigy, Pellasら、1998 Journal of Immunology 160: 5616-5621）、ΔpIII-A8（Hellerら、1999 Journal of Immunology 163: 985-994）、及び組換え体又は非組換え体由来であってもよい抗体（Huber-Langら、2001 Faseb Journal 15: 568-570）がある。これらのＣ５ａＲアンタゴニストは、タンパク質であるため、その製造は非常に高価である。これらは比較的高い親和性及び特異性を有しているが、顕著な免疫原性を有するという欠点を有している。さらに、タンパク質は、血管内注射又は皮下注射等の高価な方法によってしか、効果的に投与することができない。
【００１７】
ペプチド性アンタゴニストは、異なる戦略に基づいて開発された。例えば、ペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストの開発に、Ｃ５ａのＣ末端配列の情報が用いられた。Ｃ５ａＲアンタゴニストとして治療に有用なペプチドは、製造コストが低く、免疫原性が低下しているため、タンパク質治療剤に対して有利である。多数のペプチド性アンタゴニストが文献に記載されている。これらのペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニスト又は部分的アゴニストの例は、下記の特許公報及び特許出願公開公報に記載されている：ＵＳ４６９２５１１、ＵＳ５６６３１４８、ＷＯ９００９１６２、ＷＯ９２１１８５８、ＷＯ９２１２１６８、ＷＯ９２２１３６１、ＷＯ９４０７５１８、ＷＯ９４０７８１５、ＷＯ９５２５９５７、ＷＯ９６０６６２９、ＷＯ９９００４０６及びＷＯ９９１３８９９、ＷＯ０３０３３５２８、ＥＰ０１４９８４２２及びＷＯ０５０１００３０。しかし、ペプチドの欠点は、低い経口バイオアベイラビリティ、又はアミノ酸数が１０より多い非常に長いペプチドについて特に不利である多大な労力である。さらに、タンパク質新生アミノ酸からなるペプチドのペプチド結合は、体液中のプロテアーゼ等によって分解されるおそれがある。
【００１８】
慢性病の治療に、経口的に生体利用性を有する、いわゆる低分子を用いることは特に望ましい。この語句は、通常、分子量１０００g/mol以下、好ましくは５００g/mol以下で、ペプチド結合等のペプチドの構造的特徴をわずかしか含まない化合物を意味する。低分子の開発の例としては、特に、L-156602（Merck、Tsujiら、1992 Bioscience Biotechnologie and Biochemistry 56: 2034-2036）、TAN-2474（武田薬品工業、JP10182648）、RPR120033（Rhone-Poulenc、Wongら、1999 IDrugs 2: 686）、W-54011（三菱ウェルファーマ、Sumichikaら、2002 Journal of Biological Chemistry 277: 49403）及びNGD 2000-1（Neurogen、Shaw and Hutchison, 220th ACS National Meeting, Washington, DC, August 2000）が挙げられる。これらの阻害剤の開発については、例えば、以下のものを始めとする多数の特許公報及び特許出願公開公報に記載されている：ＷＯ０２１４２６５、ＷＯ０２２２５５６、ＷＯ０２４９９９３、ＷＯ０３０８２８２９、ＷＯ０３０８２８２８、ＷＯ０３０８２８２６、ＷＯ０３０８４５２４、ＷＯ０４０１８４６０、ＵＳ２００４／００４８９１３、ＵＳ６７２３７４３、ＵＳ２００４／００８２５７７、ＷＯ０４０４３９２５、ＵＳ２００４／０１１６４２４、ＵＳ２００４／０１５８０６７、ＵＳ６７７７４２２、ＵＡ２００４／０２０４４４６、ＷＯ０３０８２８２９、ＷＯ０５００７０８７、ＵＳ０６８５８６３７、ＵＳ６０６９１７２、ＷＯ０１７９１８９、ＷＯ０２０６８３７７、ＷＯ０３０２９１８７、ＷＯ０２０６８３７７及びＷＯ０４０４３９２５。
【００１９】
現在までに知られている、Ｃ５ａ受容体とアンタゴニスト又はアゴニストとして相互作用する低分子について、以下の項において詳述する。
【００２０】
最初の低分子Ｃ５ａ受容体アンタゴニストは、Merck Sharp及びDohmeによって、１９９０年代の初期に開発された。次いで、化合物１及び２等の、正電荷を有する分子が同定された（Merck、Lanzaら、1992 J. Med. Chem. 35: 252）。これらの化合物は、３．３及び１２μg/ml（それぞれ、８．９及び３５．５μM）という中程度の結合活性を示した。しかし、望ましくない副作用も観測されたため（化合物７は、ｆＭＬＦ誘導性の好中球活性化を阻害した）、それ以上の開発又はデータに関する記載は行われなかった。代わりに、Merckは、社内ライブラリーのスクリーニングにより、他の種類のＣ５ａ結合性分子を同定した（Merck、Laszloら、1997 Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 213）。化合物３及び４が、Ｃ５ａ受容体に対して最も高い親和性を示した分子であった。しかし、これらの化合物はいずれもアゴニストであり、構造の改変によるアゴニスト活性の消失は失敗に終わった。ベンゾジアゼピン（L-747 981、Flanaganら、210th ACS National Meeting, Chicago, Illinois, August 20th-24th 1995）又はテトラヒドロイミダゾピリジン （L-164 712、Kim ら、210th ACS National Meeting, Chicago, Illinois, August 20th-24th 1995）等の他のリード化合物系列も、この点ではうまく行かなかった。最近数年間、Merck社からは、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストの分野での開発に関し、何の発表もなされていない。
【００２１】
【化２６】
2008545727.tif 000003
2008545727.tif 000004
2008545727.tif 000005
【００２２】
Rhone-Poulenc-Rorer社は、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストの同定及び最適化を行ったが、その後の開発に関する報告はなされていない（Astlesら、1997 Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 907）。その理由としては、最も活性の高い化合物５（RPR121154及びRPR120033）でさえも、０．８μMという中程度の活性しか示さなかったためではないかと考えられる。化合物はグアニジノ部分を含むが、これは、経口バイオアベイラビリティに対し悪影響を及ぼすことが多い（Reinerら、1992 Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 120）。さらに、この化合物が細胞毒性を示すことが報告されている（Sumichikaら、2002 J. Biol. Chem. 277: 49403）。
【００２３】
【化２７】
2008545727.tif 000006
【００２４】
武田薬品工業も、Ｃ５ａ受容体と相互作用する化合物（TAN2474A及びTAN2474B等）について報告している。しかし、これらの化合物は、反応性を有するケトン及びキノン又はジヒドロキノン基を有している。これらの化合物の開発について、その後報告はなされていない。
【００２５】
【化２８】
2008545727.tif 000007
【００２６】
Ｃ５ａ受容体との相互作用が報告された他の低分子は、化合物６（ＵＳ６０６９１７２、ＷＯ０１７９１８９、ＷＯ０２０６８３７７又はＷＯ０３０２９１８７）等のような、DOMPE S.P.A.社による化合物である。しかし、走化性分析の結果、この化合物は低い活性（２４μM）しか示さなかった。
【００２７】
【化２９】
2008545727.tif 000008
【００２８】
最近数年間、Neurogen社は、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストに関する一連の特許出願を行っており、例えば、ＷＯ０２４９９９３、ＷＯ０３０８２８２９、ＷＯ０３０８２８２８、ＷＯ０３０８２８２６、ＷＯ０３０８４５２４、ＷＯ０４０１８４６０、ＵＳ２００４／００４８９１３、ＵＳ６７２３７４３、ＵＳ２００４／００８２５７７、ＷＯ０４０４３９２５、ＵＳ２００４／０１１６４２４、ＵＳ２００４／０１５８０６７、ＵＳ６７７７４２２、ＵＡ２００４／０２０４４４６、ＷＯ０３０８２８２９、ＷＯ０５００７０８７及びＵＳ０６８５８６３７に記載の化合物１〜４のような構造が開示されている。生物学的性質が特定されているのは、このうちわずかなもののみである。これらに属するのが化合物９及び１０であり、Ｃ５ａ誘導性のカルシウム可動化の阻害に関する分析における活性は、それぞれ２４及び４６５nMと報告されている。しかし、これらの化合物について、ヒトＣ５ａ受容体を発現した安定にトランスフェクションされたラット好塩基球細胞からのＣ５ａ誘導性の酵素放出に関する機能分析（実施例２８）をさらに行った結果、化合物９及び１０は、それぞれ、７１５２nM又は＞４７６０nMという低い活性しか示さなかった。ＷＯ０３０８２８２６の特許請求の範囲に記載の化合物８は、酵素放出分析の結果、非常に低い活性（１９１７nM）しか示さなった。
【００２９】
【化３０】
2008545727.tif 000009
【００３０】
三菱ウェルファーマ株式会社は、１１及び１２（W-54011）で表される、大きく異なる２つの骨格に関する特許出願を行っている。化合物１１は、活性が低い（実施例２８）だけでなく、保存安定性が低い（実施例２５）という欠点を有している。W-54011に関しては、ｒｈＣ５ａ誘導性のカルシウム可動化、走化性及びＲＯＳ放出に対するＩＣ５０値が、それぞれ、３．１、２．７及び１．６nMという高い生理活性が報告されている（Sumichikaら、2002 J. Biol. Chem. 277: 49403）。Sumichikaは、この化合物を、結合分析では、ペプチド擬似体PMX53（式Ac-F[OPchaWR]で表される６量体環状ペプチド）よりも活性であり、抗Ｃ５ａ受容体モノクローナル抗体よりも高い活性を有することを報告した（Sumichika 2004 Curr. Opin. Invest. Drugs 5: 505）。実施例２８の酵素放出分析では、W-54011は、９０nMという、上述の分析で得られるＩＣ５０値よりも大幅に大きな値を示す。このように、なお満足できる活性を示すが、この化合物は、ＰＢＳ緩衝水溶液に対する溶解性が０．４μMしかなく、単一のエナンチオマーのみを投与する必要がある場合には、化学合成には、エナンチオ選択的工程又はエナンチオマー分離を必要とするという他の欠点を有している。近年、化合物W-54011に関するその後の開発又はデータについて報告はなされていない。
【００３１】
【化３１】
2008545727.tif 000010
【００３２】
結局、結論として、これまでに知られている低分子阻害剤は全て、既に報告されているように、低い特異性、アゴニスト活性、低い親和性、水に対する低い溶解性、低い保存安定性、化学反応性、低い代謝安定性又はＰ４５０酵素の阻害のうち少なくとも１つの欠点を有している。低分子Ｃ５ａ阻害剤のうち１種類のみを用いて、臨床試験を行った（NGD 2000-1 of the company Neurogen; Shaw及びHutchison、220th ACS National Meeting, Washington, DC, August 2000）。この文献中で、Ｃ５ａ阻害剤の有効性を、関節リウマチの徴候（ＡＣＲ分類の進行）によって証明したが、この物質の性質（チトクロームの阻害等）は、臨床的に関連のある治療効果が得られるように、ヒトに対して高用量で用いるのに適当ではなかった（Neurogen社のプレスリリース。www.neurogen.com、２００４年６月１６日）。したがって、経口投与に適した、新規な改良されたＣ５ａ受容体アンタゴニストを開発することが望ましい。
【００３３】
本出願の基礎をなす問題は、Ｃ５ａＲアンタゴニストの提供である。本出願の基礎をなす他の問題は、Ｃ５ａ受容体及び／又はＣ５ａが、原因として、間接的に又は症状に関与している、疾患の治療に用いられる医薬の提供である。
【００３４】
本出願の基礎をなす問題は、分子量７００未満で、芳香族又はヘテロ芳香族部分を有する化合物によって一般的に解決され、化合物は、Ｃ５ａ受容体に対して、５０００nM未満（ＩＣ５０）のアンタゴニスト活性、及びＣ５ａ受容体に対して、１μMで１０％未満のアゴニスト活性を示す。
【００３５】
本発明によると、問題は、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストであり、下記の構造（Ｉ）を有する化合物によって解決される。
【００３６】
【化３２】
2008545727.tif 000011
式中、
【００３７】
Ａは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、環状アミノ及び置換環状アミノを含む群より選択され、
【００３８】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｈ、ｉ及びｊは、それぞれ別個に及び独立して、Ｃ及びＮを含む群より選択され、
【００３９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アシル、置換アシル、メルカプト、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、環状アミノ、置換環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル、カルボキシル、カルバメート、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルファモイル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリアルキルシリル及びアジドを含む群より選択され、
【００４０】
２つの基が、互いに脂肪族又は芳香族環を形成することができ、基は、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４を含む群より選択され、このような環の形成により、１分子内に０個、１個、２個又は３個の環が形成されていてよく、
【００４１】
原子ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｈ、ｉ及び／又はｊのうち１つがＮである場合、Ｎに隣接している基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ２４が欠失しており、又はＯ、アルキル及び置換アルキルを含む群より選択され、
【００４２】
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ別個に及び独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシル、置換アルコキシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アシル、置換アシル、メルカプト、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、環状アミノ、置換環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル、カルボキシル、カルバメート、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルファモイル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリアルキルシリル及びアジドを含む群より選択され、
【００４３】
ｑは、Ｃ及びＮを含む群より選択され、又はｑは結合であり、ｑがＮである場合Ｒ１１が欠失しており、そしてｑが結合である場合、Ｒ１１及びＲ１２が欠失している。
【００４４】
ある実施態様では、化合物は、下記の構造（II）を有している。
【００４５】
【化３３】
2008545727.tif 000012
【００４６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アシル、置換アシル、メルカプト、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、環状アミノ、置換環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル、カルボキシル、カルバメート、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルファモイル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリアルキルシリル及びアジドを含む群より選択され、
ｋ、ｌ、ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ別個に及び独立して、Ｃ及びＮを含む群より選択され、
−Ｒ２３は下記の基
【００４７】
【化３４】
2008545727.tif 000013
で表わされ、−Ｒ２４は下記の基
【００４８】
【化３５】
2008545727.tif 000014
で表わされ、−Ａは下記の基
【００４９】
【化３６】
2008545727.tif 000015
で表され、そしてｑはＣである。
【００５０】
ある実施態様では、すなわち前記の実施態様の好ましい実施態様では、化合物は以下の構造（III）を有している。
【００５１】
【化３７】
2008545727.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アシル、置換アシル、メルカプト、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、環状アミノ、置換環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル、カルボキシル、カルバメート、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルファモイル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリアルキルシリル及びアジドを含む群より選択され、
−Ｒ２３は下記の基
【００５２】
【化３８】
2008545727.tif 000017
で表わされ、−Ｒ２４は下記の基
【００５３】
【化３９】
2008545727.tif 000018
で表わされ、そして−Ａは下記の基
【００５４】
【化４０】
2008545727.tif 000019
で表される。
【００５５】
一実施態様、すなわち第１の実施態様の好ましい実施態様では、化合物は下記の構造（IIIＢ）を有している。
【００５６】
【化４１】
2008545727.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アシル、置換アシル、メルカプト、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、環状アミノ、置換環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル、カルボキシル、カルバメート、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルファモイル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリアルキルシリル及びアジドを含む群より選択され、
−Ｒ２３は下記の基
【００５７】
【化４２】
2008545727.tif 000021
で表わされ、−Ｒ２４は下記の基
【００５８】
【化４３】
2008545727.tif 000022
で表わされ、そして−Ａは下記の基
【００５９】
【化４４】
2008545727.tif 000023
で表される。
【００６０】
一実施態様、すなわち第１の実施態様の好ましい実施態様では、化合物は下記の構造（IIIＣ）を有している。
【化４５】
2008545727.tif 000024
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アシル、置換アシル、メルカプト、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、環状アミノ、置換環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル、カルボキシル、カルバメート、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルファモイル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリアルキルシリル及びアジドを含む群より選択され、
−Ｒ２３は下記の基
【００６１】
【化４６】
2008545727.tif 000025
で表わされ、−Ｒ２４は下記の基
【００６２】
【化４７】
2008545727.tif 000026
で表わされ、そして−Ａは下記の基
【化４８】
2008545727.tif 000027
で表される。
【００６３】
一実施態様、すなわち好ましい第２の実施態様では、化合物は下記の構造（IV）を有しており、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストである。
【００６４】
【化４９】
2008545727.tif 000028
【００６５】
便宜上、以下に列挙する他の態様は、第一の態様と呼ばれる態様から開始するが、上述の化合物は本発明の態様の構成要素となっている。本発明に従って使用する医薬を製造するための前記化合物の使用を含むが、これに限定されることのない、本発明の他の任意の態様の化合物に関連して、上述の態様の化合物を、原則として使用できることを当業者であれば認識するであろう。
【００６６】
第１の実施態様でもある第１の態様では、本発明の基礎をなす問題は、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストで下記の構造（IV）を有する化合物によって解決される。
【００６７】
【化５０】
2008545727.tif 000029
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アシル、置換アシル、メルカプト、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、置換ビスアルキルアミノ、環状アミノ、置換環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル、カルボキシル、カルバメート、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルファモイル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリアルキルシリル及びアジドを含む群より選択される。
【００６８】
第１の態様の第２の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、アシルアミノ及び置換アシルアミノを含む群より選択され、
【００６９】
又は、下記の部分
【００７０】
【化５１】
2008545727.tif 000030
が、
【００７１】
【化５２】
2008545727.tif 000031
を含む群から選択される部分によって置換されており、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ別個に及び独立して、上述のとおり規定され、
【００７２】
ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、アシルアミノ及び置換アシルアミノを含む群より選択され、
【００７３】
Ｒ３７は、Ｈ、アルキル及び置換アルキルを含む群より選択される。
【００７４】
第１の態様の第３の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシル及びハロゲンを含む群より選択され、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシル、アシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキルアミノ及び置換アルキルアミノを含む群より選択され、
又は、下記の部分
【００７５】
【化５３】
2008545727.tif 000032
が、
【００７６】
【化５４】
2008545727.tif 000033
を含む群から選択される部分によって置換されており、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３は、それぞれ別個に及び独立して、上述のとおり規定され、
【００７７】
ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシル及びハロゲンを含む群より選択され、
そしてＲ３７は、Ｈ、アルキル及び置換アルキルを含む群より選択される。
【００７８】
第１の態様の第４の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒを含む群より選択され、
Ｒ３が、Ｅｔ−、ｉＰｒ−、ＣＦ３ＣＨ２−、シクロプロピル、ＨＣＣ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−、ＣＦ３Ｓ−、ＭｅＮＨ−及びＣＦ３ＮＨ−を含む群より選択され、
又は、下記の部分
【００７９】
【化５５】
2008545727.tif 000034
が、
【００８０】
【化５６】
2008545727.tif 000035
を含む群から選択される部分によって置換されており、ここで、Ｒ３は、上述のとおり規定され、
ここで、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＦ３を含む群より選択される。
【００８１】
第１の態様の第５の実施態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシル、置換アルコキシル、アシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、置換ビスアルキルアミノ、環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）及びアシルアミノを含む群より選択され、
又は、下記の部分
【００８２】
【化５７】
2008545727.tif 000036
が、下記の部分
【００８３】
【化５８】
2008545727.tif 000037
によって置換されており、ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０は、それぞれ別個に及び独立して、上述のとおり規定され、
【００８４】
ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシル、置換アルコキシル、アシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、置換ビスアルキルアミノ、環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）及びアシルアミノを含む群より選択される。
【００８５】
第５の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第６の実施態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、置換アルコキシル、ハロゲン、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ及び環状アミノを含む群より選択され、
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシル、置換アルコキシル、ハロゲン、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、置換ビスアルキルアミノ及び環状アミノを含む群より選択され、
又は、下記の部分
【００８６】
【化５９】
2008545727.tif 000038
が、下記の部分
【００８７】
【化６０】
2008545727.tif 000039
によって置換されており、ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０は、それぞれ別個に及び独立して、上述のとおり規定され、
【００８８】
ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、置換アルコキシル、ハロゲン、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ及び環状アミノを含む群より選択される。
【００８９】
第５の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第７の実施態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＳＣＦ３を含む群より選択され、
Ｒ８が、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２及び−ＮＨＭｅを含む群より選択され、
又は、下記の部分
【００９０】
【化６１】
2008545727.tif 000040
が、下記の部分
【００９１】
【化６２】
2008545727.tif 000041
によって置換されており、ここで、Ｒ２９は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及び−ＣＦ３を含む群より選択される。
【００９２】
第１の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第８の実施態様では、Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル及びハロゲンを含む群より選択され、
【００９３】
又は、Ｒ１１及びＲ１２が、ともにシクロアルキル環を形成しており、
又は、下記の部分
【００９４】
【化６３】
2008545727.tif 000042
が、下記の部分
【００９５】
【化６４】
2008545727.tif 000043
によって置換されており、ここで、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル及びハロゲンを含む群より選択され、
ここで、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ別個に及び独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ−アルキル−及び−ＮＨ−を含む群より選択され、又は、ここで、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ別個に及び独立して、場合によっては化学結合を表す。
【００９６】
第８の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第９の実施態様では、Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ別個に及び独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３及び−Ｆを含む群より選択され、
又は、下記の部分
【００９７】
【化６５】
2008545727.tif 000044
が、下記の部分
【００９８】
【化６６】
2008545727.tif 000045
によって置換されており、ここで、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ別個に及び独立して、−ＣＨ２−及び−Ｏ−を含む群より選択され、又は、ここで、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ別個に及び独立して、場合によっては化学結合を表す。
【００９９】
第１の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第１０の実施態様では、下記の部分
【０１００】
【化６７】
2008545727.tif 000046
が、下記の部分
【０１０１】
【化６８】
2008545727.tif 000047
によって置換されており、ここで、Ｒ１１はＨであり、
【０１０２】
ここでＲ１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル及びハロゲンを含む群より選択される。
【０１０３】
第１０の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第１１の実施態様では、Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２が、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３及び−Ｆを含む群より選択される。
【０１０４】
第１の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第１２の実施態様では、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、アミノ及び置換アミノを含む群より選択される。
【０１０５】
第１２の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第１３の実施態様では、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ別個に及び独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒを含む群より選択される。
【０１０６】
第１の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第１４の実施態様では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アシルオキシ、ハロゲン、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ及びカルバモイル（−ＣＯＮＨ２）を含む群より選択され、
又は、
【０１０７】
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７を含む群及び／又はＲ１８、Ｒ１９及びＲ２０を含む群のうち２つ又は３つの置換基が、ともにアルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はケトを形成している。
【０１０８】
第１４の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第１５の実施態様では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、それぞれ別個に及び独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３及び−Ｆを含む群より選択される。
【０１０９】
第１の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第１６の実施態様では、Ｒ２１及びＲ２２が、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルキルチオ及び置換アルキルチオを含む群より選択され、
又は、下記の部分
【０１１０】
【化６９】
2008545727.tif 000048
が、ニトロ、ニトロソ（ＮＯ）及びアジドを含む群より選択される置換基によって置換されている。
【０１１１】
第１６の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第１７の実施態様では、Ｒ２１及びＲ２２が、それぞれ別個に及び独立して、−Ｈ、−Ｍｅ及び−ＣＦ３を含む群より選択され、
又は、下記の部分
【０１１２】
【化７０】
2008545727.tif 000049
が、ニトロソ（ＮＯ）によって置換されている。
【０１１３】
その第１の実施態様でもある、第２の態様では、本発明の基礎をなす問題は、下記の構造
【０１１４】
【化７１】
2008545727.tif 000050
のうち１つを有し、そして式中、
Ｒ３は、Ｅｔ−、ｉＰｒ−、ＣＦ３ＣＨ２−、シクロプロピル、ＨＣＣ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−、ＣＦ３Ｓ−、ＭｅＮＨ−及びＣＦ３ＮＨ−を含む群より選択され、
【０１１５】
Ｒ８は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２及び−ＮＨＭｅを含む群より選択され、
【０１１６】
Ｒ１２は、Ｈ−及びＭｅ−を含む群より選択され、そして
【０１１７】
Ｒ１４は、Ｈ−及び−Ｃｌを含む群より選択される化合物によって解決される。
【０１１８】
第１の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第１８の実施態様では、化合物が下記の構造
【０１１９】
【化７２】
2008545727.tif 000051
を有し、そして式中、
Ｒ３は、Ｅｔ−、ｉＰｒ−、ＣＦ３ＣＨ２−、シクロプロピル、ＨＣＣ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−、ＣＦ３Ｓ−、ＭｅＮＨ−及びＣＦ３ＮＨ−を含む群より選択され、
【０１２０】
Ｒ８は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２及び−ＮＨＭｅを含む群より選択され、
【０１２１】
Ｒ１２は、Ｈ−及びＭｅ−を含む群より選択され、そして
【０１２２】
Ｒ１４は、Ｈ−及び−Ｃｌを含む群より選択される。
【０１２３】
第１の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第１９の実施態様では、化合物が下記の構造
【０１２４】
【化７３】
2008545727.tif 000052
を有し、そして式中、
Ｒ３、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ−、Ｅｔ−、ｉＰｒ−、ＣＦ３ＣＨ２−、シクロプロピル、ＨＣＣ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−、ＣＦ３Ｓ−、ＭｅＮＨ−及びＣＦ３ＮＨ−を含む群より選択され、
【０１２５】
Ｒ８は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２及び−ＮＨＭｅを含む群より選択され、
【０１２６】
Ｒ１２は、Ｈ−及びＭｅ−を含む群より選択され、そして
【０１２７】
Ｒ１４は、Ｈ−及び−Ｃｌを含む群より選択される。
【０１２８】
第１の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第２０の実施態様では、化合物が下記の構造
【０１２９】
【化７４】
2008545727.tif 000053
を有し、そして式中、
Ｒ３は、Ｅｔ−、ｉＰｒ−、ＣＦ３ＣＨ２−、シクロプロピル、ＨＣＣ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−、ＣＦ３Ｓ−、ＭｅＮＨ−及びＣＦ３ＮＨ−を含む群より選択され、
【０１３０】
Ｒ８は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２及び−ＮＨＭｅを含む群より選択され、
【０１３１】
Ｒ２９は、Ｈ−、Ｍｅ−、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及び−ＣＦ３を含む群より選択され、
【０１３２】
Ｒ１４は、Ｈ−及び−Ｃｌを含む群より選択され、
【０１３３】
Ｒ１２は、Ｈ−及びＭｅ−を含む群より選択され、
ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ別個に及び独立して、−ＣＨ２−及び−Ｏ−を含む群より選択され、又は、ここで、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ別個に及び独立して、場合によっては化学結合を表す。
【０１３４】
第２の態様の第２の実施態様でもあり、第１の態様及び第２の態様の任意の実施態様の実施態様である、第１の態様の第２１の実施態様では、化合物が、
３−（３−アミノ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
２−｛２，４−ジエチル−３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−フェニルアミノ｝−アセトアミド
｛２，４−ジエチル−３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−フェニルアミノ｝−酢酸−メチル−エステル
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−｛３−クロロ−２，６−ジエチル−５−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
２−｛５−クロロ−２，４−ジエチル−３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−フェニルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
３−｛３−クロロ−２，６−ジエチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−ベンジル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−インダン−５−イル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
２−｛５−クロロ−２，４−ジエチル−３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−フェニルアミノ｝−アセトアミド
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−フェネチル−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
｛５−クロロ−２，４−ジエチル−３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−フェニルアミノ｝−酢酸−メチル−エステル
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−インダン−１−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチニル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−インダン−１−イル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−クロマン−４−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−インダン−１−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−３−フルオロ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−ブロモ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−チオクロマン−４−イル−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−インダン−１−イル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−ナフタレン−１−イル−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−６−tert−ブチル−２−メチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（２−ニトロ−１−フェニル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
１−（４−アミノ−ベンジル）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（５−メトキシ−キノリン−８−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−ベンジル−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−ベンジル−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（８−メトキシ−２，３−ジメチル−キノキサリン−５−イル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−１−（１−フェニル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロソ−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−エチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［４−（２−アミノ−エチル）−ベンジル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
Ｎ−｛４−［３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−フェニル｝−アセトアミド
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
を含む群より選択される。
【０１３５】
第２１の実施態様の実施態様でもある、第１の態様の第２２の実施態様では、化合物が、
３−（３−アミノ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−ベンジル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
（Ｒ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−インダン−１−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチニル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−インダン−１−イル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−クロマン−４−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−インダン−１−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−３−フルオロ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−ブロモ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−インダン−１−イル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−ナフタレン−１−イル−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−６−tert−ブチル−２−メチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（５−メトキシ−キノリン−８−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−ベンジル−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−１−（１−フェニル−エチル）−ウレア
（Ｓ）−３−（３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロソ−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−エチルアミノ−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［４−（２−アミノ−エチル）−ベンジル］−１−（４−エチル−フェニル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−ウレア
Ｎ−｛４−［３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−フェニル｝−アセトアミド
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ウレア
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ウレア
を含む群より選択される。
【０１３６】
その第１の実施態様でもある第３の態様では、本発明の基礎をなす問題は、第１及び第２の態様の種々の実施態様のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物と、医薬的に許容されうる担体とを含む医薬組成物によって解決される。
【０１３７】
その第１の実施態様でもある第４の態様では、本発明の基礎をなす問題は、第１及び第２の態様の種々の実施態様のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の医薬の製造への使用によって解決される。
【０１３８】
第４の態様の第１の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第２の実施態様では、前記医薬が、補体系が活性化されること及び／又は補体系の阻害により症状が軽減されることに関連した疾患の予防及び／又は治療のためのものである。
【０１３９】
第４の態様の第１の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第３の実施態様では、前記医薬が、Ｃ５ａ受容体の活性化の阻害のみ及び／又は他の治療との組み合わせで症状が軽減されることに関連した疾患の予防及び／又は治療のためのものである。
【０１４０】
第４の態様の第１、第２又は第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第４の実施態様では、疾患及び／又は症状が、自己免疫疾患、急性及び慢性の炎症性疾患、外傷、局所性炎症、ショック及び熱傷を含む群より選択される。
【０１４１】
第４の態様の第１、第２、第３又は第４の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第５の実施態様では、疾患が重度熱傷である。
【０１４２】
第４の態様の第１、第２又は第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第６の実施態様では、疾患が、熱傷により起こる間接的損傷であって、該間接的損傷が、臓器不全、ショック、ＳＩＲＳ（重度／全身性炎症反応症候群）、敗血症、浮腫形成、手術による皮膚の除去の間に生じる複合症状、及び皮膚又は臓器の線維症を含む。
【０１４３】
第４の態様の第１〜第４の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第７の実施態様では、疾患が、敗血症性ショック、出血性ショック、ＳＩＲＳ（全身性／重度炎症反応症候群）、ＭＯＦ（多臓器不全）、急性呼吸不全（ＡＲＤＳ）、発作（卒中）、心筋梗塞、再灌流傷害、及び中枢神経系の急性傷害を含む群より選択される。
【０１４４】
第４の態様の第７の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第８の実施態様では、再灌流傷害が、肝臓、腎臓、腸、肺、心臓、脾臓、膀胱、胃、筋肉、皮膚、四肢、脳、及び膵臓を含む群より選択される１つ又は複数の臓器、臓器系、又は身体の部位に起こる。
【０１４５】
第４の態様の第７及び第８の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第９の実施態様では、再灌流傷害の急性予後及び／又は慢性予後が治療され、好ましくは、該急性予後が、急性臓器不全又は壊死領域の形成であり、好ましくは、該慢性予後が、拡張型心筋症又は線繊症であり、好ましくは、線繊症が、外傷, 心筋梗塞によって起こる線繊症、又は移植によって起こるものであり、予後が、好ましくは臓器の機能不全である。
【０１４６】
第４の態様の第９の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第１０の実施態様では、再灌流傷害が心筋梗塞の後に起こるものである。
【０１４７】
第４の態様の第９の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第１１の実施態様では、再灌流傷害が腎臓に起こるものである。
【０１４８】
第４の態様の第９の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第１２の実施態様では、再灌流傷害が、動脈瘤手術の間又は後に起こるものである。
【０１４９】
第４の態様の第１〜第４の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第１３の実施態様では、疾患が、喘息、心筋症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎）、目の炎症性疾患、糸球体腎炎、炎症性血管疾患及び全身性疾患の局所症状を含む群より選択される。
【０１５０】
第４の態様の第１３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第１４の実施態様では、目の炎症性疾患が、ブドウ膜炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、眼類天疱瘡、角結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群及びグレーブス眼症を含む群より選択される。
【０１５１】
第４の態様の第１４の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第１５の実施態様では、目の炎症性疾患が、加齢黄斑変性症である。
【０１５２】
第４の態様の第１４の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第１６の実施態様では、疾患が全身性疾患の局所症状であり、該全身性疾患が、リウマチ、ＳＬＥ、Ｉ型及びII型糖尿病を含む群より選択される。
【０１５３】
第４の態様の第１４又は第１６の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第１７の実施態様では、症状が、目、脳、血管、心臓、肺、腎臓、肝臓、消化管、脾臓、皮膚、骨、リンパ系の症状及び血液の症状を含む群より選択される。
【０１５４】
第４の態様の第４の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第１８の実施態様では、慢性炎症性疾患が自己免疫疾患であり、該自己免疫疾患が、好ましくは、円形脱毛症、冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）（寒冷凝集素症）、温式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、アジソン貧血（ビールメル病）、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、側頭動脈炎、動脈硬化、自己免疫副腎炎（自己免疫副腎萎縮、アジソン病）、慢性疲労症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症、脱髄多発性ニューロパチー、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、潰瘍性大腸炎、ＣＲＥＳＴ症候群、Ｉ型糖尿病、ジューリング疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、線維筋痛症、慢性自己免疫性胃炎、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ媒介糸球体腎炎）、ギランバレー症候群（ＧＢＳ；多発性神経根炎）、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、特発性肺線繊症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ベールホーフ病）、自己免疫性不妊、自己免疫性内耳性難聴（ＡＩＥＤ）、若年性全身性リウマチ、自己免疫性心筋症、ランバート−イートン症候群、硬化性苔癬、円板状エリテマトーデス、ライム病、シャープ症候群、バセドー氏病（グレーブス病）、ベーチェット病、ベヒテレフ病（強直性脊椎炎）、メニエール病、ライター病、多発性硬化性（ＭＳ、脳脊髄炎）、重症筋無力症、交感性眼炎、瘢痕類天疱瘡、水泡性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多内分泌腺自己免疫（ＰＧＡ）症候群、リウマチ性多発筋痛、多発筋炎、原発性胆汁性肝硬変（原発性自己免疫性胆管炎）、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス（ベック病、ベニエー−ベック−シャウマン病）、シェーグレン症候群、強皮症、セリアック病、スティフマン症候群（メルシュ−ヴォルトマン症候群）、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎（大動脈炎症症候群）、一過性グルテン不耐、じんましん、自己免疫性ブドウ膜炎、血管炎及び白斑を含む群より選択される。
【０１５５】
第４の態様の第１３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第１９の実施態様では、血管の炎症性疾患が、血管炎、血管漏損及びアテローム性動脈硬化を含む群より選択される。
【０１５６】
第４の態様の第１９の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第２０の実施態様では、血管炎が、一次性血管炎及び二次性血管炎を含む群より選択される。
【０１５７】
第４の態様の第２０の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第２１の実施態様では、一次性血管炎が、血管炎、ウェゲナー病、チャーグ−ストラウス症候群及び顕微鏡的多発性血管炎を含む群より選択される。
【０１５８】
第４の態様の第２０の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第２２の実施態様では、二次性血管炎が、医薬又は他の疾患によって引き起こされる血管炎を含む群より選択される。
【０１５９】
第４の態様の第２２の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第２３の実施態様では、他の疾患が、ＡＩＤＳ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎及びサイトメガロウィルス感染を含む群より選択される。
【０１６０】
第４の態様の第１８の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第２４の実施態様では、じんましんが、自発性及び物理性じんましん、及び特殊形態のじんましんを含む群より選択される。
【０１６１】
第４の態様の第２４の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第２５の実施態様では、物理性じんましんが、人工じんましん、寒冷じんましん、温熱じんましん、圧力じんましん及び日光じんましんを含む群より選択される。
【０１６２】
第４の態様の第２４の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第２６の実施態様では、自発性じんましんが、急性じんましん及び慢性じんましんを含む群より選択される。
【０１６３】
第４の態様の第２４の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第２７の実施態様では、自発性じんましんが、ＩｇＥ又はＩｇＥ受容体に対する自己抗体が検出されることを特徴とする。
【０１６４】
第４の態様の第２４の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第２８の実施態様では、特殊形態のじんましんが、コリン性じんましん、アドレナリン性じんましん、接触性じんましん及び水によって引き起こされるじんましん（水性じんましん）である。
【０１６５】
第４の態様の第１〜第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第２９の実施態様では、医薬が、予防及び／又は手術の補助のために用いられる。
【０１６６】
第４の態様の第２９の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第３０の実施態様では、医薬又は化合物が、補助及び／又は予防及び／又は手術後のケアのために用いられ、該手術が、ＣＡＢＧ、ＰＣＴＡ、ＰＴＡ、ＭｉｄＣＡＢ、ＯＰＣＡＢ、血栓溶解、臓器移植、動脈瘤手術及び血管閉塞（クランピング）を含む群より選択され、好ましくは、１つの態様が、体外循環（人工心肺等）後に生じる可能性のある神経認知障害の中断又は予防である。
【０１６７】
第４の態様の第１〜第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第３１の実施態様では、医薬による補助が、血栓溶解治療のために用いられる。
【０１６８】
第４の態様の第１〜第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第３２の実施態様では、医薬が、透析治療に関連して、治療前、治療中又は治療後に投与される。
【０１６９】
第４の態様の第１〜第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第３３の実施態様では、医薬が、移植された臓器及び／又は移植される臓器の損傷を予防するために用いられる。
【０１７０】
第４の態様の第１〜第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第３４の実施態様では、医薬が、移植対象に指定された臓器の保存又は保存の補助のために用いられる。
【０１７１】
第４の態様の第１〜第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第３５の実施態様では、医薬が、移植された臓器の拒絶反応の予防又は治療に用いられる。
【０１７２】
第４の態様の第３３〜第３５の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第３６の実施態様では、移植された臓器又は移植対象に指定された臓器が、腎臓、肝臓、肺、心臓、皮膚、角化した皮膚、膵臓及び腸を含む群より選択される。
【０１７３】
第４の態様の第３３〜第３６の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第３７の実施態様では、臓器が自家移植のためのもので、好ましくは、熱傷治療のための皮膚、又は血液である。
【０１７４】
第４の態様の第１〜第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第３８の実施態様では、医薬が、線維化現象の予防、好ましくは、瘢痕組織の形成の治療又は予防又は軽減のために用いられる。
【０１７５】
第４の態様の第３８の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第３９の実施態様では、線維化現象が、肝臓、肺、腎臓、皮膚、心臓及び他の臓器を含む群より選択される１つ又は複数に発生する。
【０１７６】
第４の態様の第１〜第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第４０の実施態様では、医薬が、ＩｇＡニューロパチーの予防又は治療のために用いられる。
【０１７７】
その第１の実施態様でもある第５の態様では、本発明の基礎をなす問題は、第１及び第２の態様のいずれかに記載の化合物の人体又は動物の身体の美容整形術への使用によって解決される。
【０１７８】
第４の態様の第１３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第４１の実施態様では、炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎を含む群より選択される。
【０１７９】
第４の態様の第１〜第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第４２の実施態様では、疾患が、細胞内寄生虫又はウィルスによって引き起こされる。
【０１８０】
第４の態様の第４２の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第４３の実施態様では、細胞内寄生虫が、リーシュマニア、リケッチア、クラミジア、コクシエラ、プラスモジア、ブルセラ、マイコバクテリア、リステリア、トキソプラズマ及びトリパノゾーマを含む群より選択される。
【０１８１】
第４の態様の第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第４４の実施態様では、疾患が、第４の態様のいずれかの実施態様に規定する医薬と、１つ又は複数種類の抗炎症剤及び／又は免疫抑制剤とを組み合わせて予防及び／又は治療される。
【０１８２】
第４の態様の第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第４５の実施態様では、疾患が、第４の態様の任意の実施態様に規定する医薬と、１つ又は複数種類の免疫抑制剤とを組み合わせて予防及び／又は治療される。
【０１８３】
第４の態様の第４５の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第４６の実施態様では、医薬の組み合わせが、第４の実施態様の任意の実施態様に規定する医薬と、カルシニューリン阻害剤を含む群より選択される医薬、又はシクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリン、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ラパマイシン、レフルノミド、ミコフェノール酸モフェチル、ブレキナール、ミゾリビン、サリドマイド及びデオキシスーパーガリンを含む群より選択される１つ又は複数の物質を含む医薬とを含む。
【０１８４】
第４の態様の第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第４７の実施態様では、疾患が、第４の態様の任意の実施態様に規定する医薬と、１つ又は複数の抗ヒスタミン剤とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される。
【０１８５】
第４の態様の第４７の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第４８の実施態様では、抗ヒスタミン剤が、メクロジン、クレマスチン、ジメチンデン、バミピン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン、ロラチジン、デスロラチジン、アゼラスチン、ミゾラスチン、レボカバスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン及びエバスチンを含む群より選択される。
【０１８６】
第４の態様の第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第４９の実施態様では、疾患が、第４の態様の任意の実施態様に規定する医薬と、１つ又は複数の糖質コルチコイドとを組み合わせることにより予防及び／又は治療される。
【０１８７】
第４の態様の第４９の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第５０の実施態様では、糖質コルチコイドが、ベタメタゾン、発泡剤、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、エリキシル剤、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロンを含む群より選択される。
【０１８８】
第４の態様の第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第５１の実施態様では、疾患が、第４の態様の任意の実施態様に規定する医薬と、１つ又は複数の抗生物質とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される。
【０１８９】
第４の態様の第５１の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第５２の実施態様では、抗生物質が、アミノグリコシド、β−ラクタム系抗生物質、糖ペプチド系抗生物質、ジャイレース阻害剤、リンコサミド、マクロライド系抗生物質、ニトロイミダゾール誘導体、ポリペプチド系抗生物質、スルホンアミド、トリメトプリム及びテトラサイクリンを含む群より選択される。
【０１９０】
第４の態様の第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第５３の実施態様では、第４の態様の任意の実施態様に規定する医薬と、１つ又は複数の抗炎症剤、より好ましくは抗炎症性生物製剤とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される。
【０１９１】
第４の態様の第５３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第５４の実施態様では、抗炎症剤が、ＩＬ−１０、エルリズマブ、トレルマブ、リツキシマブ、ゴミリキシマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、HuMax-TAC、ビシリズマブ、HuMaxCD4、クレノリキシマブ、MAX 16H5、TNX 100、トラリズマブ、アレムツズマブ、CY 1788、ガリキシマブ、ペキセリズマブ、エクリズマブ、ETI 104、FG 3019、ベルチリムマブ、249417（抗因子ＩＸ）、アブシキシマブ、YM 337、オマリズマブ、タリズマブ、フォントリズマブ、J695（抗IL12）、HuMax IL-15、メポリズマブ、エルシリモマブ、HuDREG、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ、アフェリモマブ、サイトファブ、AME 527、バパリキシマブ、アバスチン、ビタキシン、ベリムマブ、MLN 1202、ボロキシキマブ、F200（抗α５β１）、エファリズマブ、m60.11（抗ＣＤ１１ｂ）、エタネルセプト、オネレセプト、ナタリズマブ及びシプリズマブを含む群より選択される。
【０１９２】
第４の態様の第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第５５の実施態様では、疾患が、第４の態様の任意の実施態様に規定する医薬と、光線力学療法、好ましくはVisodyneによる光線力学療法とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される。
【０１９３】
第４の態様の第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第５６の実施態様では、疾患がＡＭＤ（加齢黄斑変性）であり、ＡＭＤが第３及び第４の態様の任意の実施態様に規定する医薬と、Visodyne、ＶＥＧＦ阻害剤及びα５β１阻害剤を含む群より選択される医薬とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される。
【０１９４】
第４の態様の第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第５７の実施態様では、疾患が、第４の態様の任意の実施態様に規定する医薬と、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ジクロフェナク及びナプロキセンを含む群より選択される医薬とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される。
【０１９５】
第４の態様の第３の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第５８の実施態様では、疾患が、第４の態様の任意の実施態様に規定する医薬と、ブラジキニン受容体１のアンタゴニスト及びブラジキニン受容体２のアンタゴニストを含む群より選択される医薬とを組み合わせることにより予防及び／又は治療される。
【０１９６】
第４の態様の第５８の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第５９の実施態様では、予防及び／又は治療が、急性炎症性疾患の治療及び／又は予防のためのものであり、該疾患が、敗血症、重度熱傷、再灌流傷害、心筋梗塞、臓器拒絶及び出血性ショックを含む群より選択される。
【０１９７】
第４の態様の第５９の実施態様の実施態様でもある、第４の態様の第６０の実施態様では、予防及び／又は治療が、慢性自己免疫疾患の治療及び／又は感染症の治療及び／又は予防のためのものである。
【０１９８】
その第１の実施態様でもある第６の態様では、本発明の基礎をなす問題は、重度熱傷の治療のための、ブラジキニン受容体２のアンタゴニスト及びＣ５ａ受容体アンタゴニストの組み合わせによって解決される。
【０１９９】
本明細書で用いる場合、第３及び第４の態様における医薬という語句は、本発明の化合物を用い、又は本発明の任意の態様に関連する規定により、本開示にしたがって製造され、又は製造することができる医薬である。
【０２００】
本発明に関連して、以下の語句及び表現、すなわち、医薬、製剤、薬物及び医薬組成物；発明に基づく化合物、本発明に基づく化合物、この発明の化合物、本発明の化合物、及びこの／本発明に係る化合物は、好ましくは交換可能に用いられる。また、本明細書において、これらの語句と関連して用いられ、それぞれ、交換可能に用いられていると理解される開示事項は、このような他の語句又は交換可能に用いられているが明らかな任意の語句によっても開示されることを当業者ならば認識するであろう。
【０２０１】
本発明は、尿素化合物のそれぞれのＮ原子上に少なくとも１つの芳香族置換基を有する、本発明で開示されたジ及び／又はトリ置換尿素化合物が、Ｃ５ａ受容体の強力なアンタゴニストであるという驚くべき発見に基づくものである。
【０２０２】
さらに、本発明で開示された尿素誘導体の２つの芳香族置換基のうち１つの上に位置するＮＲ２１Ｒ２２基の存在によって、有利な性質が発現していることが発見されたのは、また驚くべきことである。さらに、このＮＲ２１Ｒ２２基によつて、本化合物と、三菱ウェルファーマ社による国際特許出願であるＷＯ０２１４２６５及びＷＯ０２２２５５６の請求の範囲に記載された化合物とが区別される。本発明の好ましい実施態様では、ＮＲ２１Ｒ２２基は、アミノ基と呼ばれる。
【０２０３】
高いＣ５ａ受容体アンタゴニスト活性を有する一方、上述の化合物は、従来の化合物よりも高い特異性、より低いアゴニスト活性、より高い親和性、水へのより高い溶解度、より長い保存期間、より低い化学反応性、より高いミクロソーム安定性、又はより低いＰ４５０酵素の阻害活性等の、種々の他の好ましい特性を有している。特に、これは、国際特許出願であるＷＯ０２１４２６５及びＷＯ０２２２５５６の請求の範囲に記載された化合物についても当てはまる。
【０２０４】
特定の理論と関連づけられることを望むものではないが、本発明者らは、芳香族置換基上のＮＲ２１Ｒ２２基が、本発明に係る化合物による一連の性質の改善の原因であり、又は関与していると推測している。この基は、水の分子と有利な相互作用をすることができるため、化合物の水への溶解度を向上させることができる。水素結合形成能を有するため、この基は生体分子の受容体に対する結合に有利に作用することができ、このことが、例えば、高いアンタゴニスト活性に対する説明となりうる。疎水性の物質は、非特異的な結合を起こす傾向があり、その結果チトクロームと強い相互作用を示すため、この基が高い親水性含有量を有することにより、受容体への特異性を向上させ、又はチトクロームの阻害を軽減させることができる。
【０２０５】
本発明の他の態様は、いくつかの好ましい化合物が、立体中心又はキラル中心を有することにある。好ましくは、立体中心は１つの芳香族環のα位にあり、より好ましくは、立体中心は（Ｓ）型の立体配置を有している。
【０２０６】
（Ｓ）型の立体配置は、例えば、下記の残基
【化７５】
2008545727.tif 000054
が、下記の残基
【化７６】
2008545727.tif 000055
で置換され、そしてＲ１２が、アルキル、置換アルキル及びハロゲンからなる群より選択される場合に生じる。
【０２０７】
理想的な立体中心を選択することにより、例えば、化合物のアンタゴニスト活性に有利な影響を及ぼすことができる。
【０２０８】
立体中心を有する化合物が有利な性質を有するものの、立体中心を有しない化合物も、非常に有利な性質を有する。立体中心を有する場合、好ましくは（Ｓ）型の立体配置を有している。
【０２０９】
本発明の他の態様は、いくつかの化合物は構造（IV）のＲ３の位置にＨ供与体（水素結合供与体）を有することにある。この限りにおいて、本発明は、具体的には、構造（IV）のＲ３の位置に対応する１つの位置にＨ供与体を有する本明細書に開示する一般式を有する化合物にも関する。
【０２１０】
【化７７】
2008545727.tif 000056
【０２１１】
Ｒ３の位置にＨ供与体を有する化合物が有利な性質を有するものの、記載された位置にＨ供与体を有しない化合物も、非常に有利な性質を有する。
【０２１２】
本発明に開示する化合物の有利な性質は、明らかに、化合物のさらなる構造的特徴によるものである。事実、従来の化合物よりも高い化学的安定性は、適切な置換基を選択することにより達成することができる。すなわち、実施例２５に、保存期間の非常に短い従来の化合物に、５つの異なる基を導入することにより、本発明に開示するより安定な化合物に変換される例を記載している。
【０２１３】
本発明で開示された化合物について、機能分析システム（Dodds, A. W., Sim, R.B.（編）、Complement: A Practical Approach. Oxford: 135に収録されたKoehl 1997 The Anaphylatoxinsを参照されたい）において、ＩＣ５０値が測定された。好ましくは、実施例３１に記載の機能分析システムにおいて測定されたＩＣ５０値が２００nM未満である全ての化合物が、本発明の意味において顕著な阻害活性を有する。
【０２１４】
本発明に係る化合物の特に好ましい例について、下記及び表１に報告する（個々の場合において示されるＩＣ５０値は、実施例３１によるＣ５ａ誘導性の酵素放出に対する阻害活性に関するものである）。
【０２１５】
【化７８】
2008545727.tif 000057
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−ｐ−トリル−エチル）−尿素；３２nM
【０２１６】
【化７９】
2008545727.tif 000058
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−（４−イソプロピル−フェニル）−尿素；３８nM
【０２１７】
【化８０】
2008545727.tif 000059
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−エチル−３−フルオロ−フェニル）−尿素；３５nM
【０２１８】
【化８１】
2008545727.tif 000060
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−エチル−フェニル）−尿素；８６nM
【０２１９】
【化８２】
2008545727.tif 000061
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−尿素；６２nM
【化８３】
2008545727.tif 000062
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−尿素；３１nM
【０２２０】
【化８４】
2008545727.tif 000063
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−尿素；１９nM
【化８５】
2008545727.tif 000064
（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−（４−メチルアミノ−フェニル）−尿素；３nM
【化８６】
2008545727.tif 000065
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ナフタリン−１−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−尿素；５５nM
【０２２１】
本発明で開示されたいくつかの化合物は、従来の化合物であるW-54011（８９nM）と比べて、明らかに高い阻害活性を示している。
【０２２２】
好ましい実施形態では、本発明で開示された化合物は、実施例３２に示すように、細胞分析において、少なくとも７１００nMの濃度まではアゴニスト活性を全く示さない。本発明に係るアンタゴニストは、本発明において好適に用いられる場合、少なくとも７１００nMまでの濃度で、アンタゴニストが、Ｃ５ａ誘導性のグルコースアミダーゼの放出を好ましくは最大値の５％未満にする場合、アゴニスト活性を示さない。特に好ましくは、このような分析において、本発明に係る化合物の濃度が７１００nMである場合、Ｃ５ａ誘導性の酵素の放出が最大値の１%以下となる。実施例３２は、本発明に係る化合物から選択された化合物について、Ｃ５ａＲアゴニスト活性の決定方法を用いて測定した結果の例を示す。検討を行った化合物は、いずれもアゴニストではない。
【０２２３】
本発明の実施態様の説明に用いる場合のいくつかの語句の意味、特に本明細書で説明に用いる意味について、以下により詳細に説明する。これらの語句は、規定するとおりの意味で用いられることが多いが、種々の用語の意味は、必ずしもこの規定に限定される必要はない。
【０２２４】
「含む」という語句は、好ましい実施態様において、個々の構造要素が含まれるが、構造はそれに限定されないことを意味する。
【０２２５】
「置換（された）」という語句は、好ましい実施形態では、基又は化合物における１個又は数個の水素原子が、他の原子、原子団、分子もしくは分子群、又は部分もしくは部分群によって置換されていることを意味する。このことに関連して、このような原子、原子団、分子もしくは分子群、又は部分もしくは部分群自体は、置換基又は置換と呼ばれる。全ての置換に対する必須条件は、個々の原子の通常の原子価を超過せず、置換により安定な化合物が得られることである。２個の水素原子を置換することにより、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）が得られる。カルボニル基は、好ましくは芳香族基中に存在しない。
【０２２６】
置換基又は置換は、好ましくは、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アシル、置換アシル、メルカプト、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、環状アミノ、置換環状アミノ、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル、カルボキシル、カルバメート、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルファモイル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリアルキルシリル及びアジドを含む群より、それぞれ、又は任意の組み合わせで選択することができる。それぞれの置換基自体が、１つ又はいくつかのさらなる置換基でさらに置換されていてもよい。これは、特に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアリールオキシにあてはまる。さらに、本明細書に記載の任意の規定は、置換基についても適用される。
【０２２７】
本発明の実施態様では、「アルキル」という語句は、１〜１０個の炭素原子からなる飽和脂肪族基、又は２〜１２個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む一価又は多価不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「アルキル」という語句には、分岐鎖及び非分岐鎖アルキル基の両者が含まれる。１〜８個の炭素原子を有する非分岐鎖アルキル基が好ましい。１〜６個の炭素原子を有する非分岐鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖アルキル基が特に好ましい。「アルキル」という語句は、「ａｌｋ」又は「アルキル」という接頭辞を有する語句の組み合わせで表される任意の類似物を含んでいることが理解される。
【０２２８】
好ましい実施態様では、Ｍｅという略号はメチル基又はラジカルを表し、Ｅｔという略号はエチル基又はラジカルを表し、Ｐｒという略号はプロピル基又はプロピルラジカルを表す。
【０２２９】
例えば、「アルコキシ」又は「アルキルチオ」という語句は、酸素又は硫黄原子に結合したアルキル基を意味する。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したアルキル基を意味する。
【０２３０】
「シクロアルキル」という語句は、本発明の実施態様では、上で規定したアルキル基の環状誘導体を意味し、場合によっては不飽和であり、かつ／又は置換されている。飽和シクロアルキル基が好ましく、特に３〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。特に好ましいのは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
【０２３１】
「アリール」という語句は、本発明の実施態様では、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、「置換アリール」とは、１つ又は複数の置換基を有するアリール基を意味する。
【０２３２】
上で規定した「アルキル」、「シクロアルキル」及び「アリール」基は、それぞれハロゲン化誘導体を含み、ハロゲン化誘導体は、１個又は数個のハロゲン原子を含んでいてよい。ハロゲン化誘導体は、以下に規定する任意のハロゲン基を含む。
【０２３３】
「ハロ」という語句は、本発明の実施態様では、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択されるハロゲン基を意味する。好ましいハロゲン基は、フッ素、塩素及び臭素である。
【０２３４】
「ヘテロアリール」という語句は、本発明の実施態様では、安定な５〜８員環、好ましくは５もしくは６員環の単環式、又は８〜１１員環の二環式芳香族ヘテロシクリル基を意味し、それぞれのヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる。ヘテロ環は、安定な構造を形成する環の任意の原子で結合していてよい。本発明において、好ましいヘテロアリール基は、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、 インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルである。
【０２３５】
「ヘテロシクリル」という語句は、本発明の実施態様では、安定な５〜８員環、好ましくは５もしくは６員環の単環式、又は８〜１１員環の二環式の、飽和又は不飽和のいずれでもよいが芳香族ではないヘテロ環基を意味する。それぞれのヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる。ヘテロ環は、安定な構造を形成する環の任意の原子で結合していてよい。本発明において、好ましいヘテロ環基としては、例えば、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、２，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル、２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル、３，６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、１，２−チアジナニル−１，１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド及びイミダゾリジニル−２，４−ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」及び「アリール」という語句が、他の表現及び語句とともに用いられる場合にも上記の規定がさらに適用される。例えば、「アロイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したフェニル又はナフチル基を意味する。
【０２３７】
それぞれのアリール又はヘテロアリール化合物には、部分的に又は完全に水素化された誘導体が含まれる。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルも含んでいてよい。ナフチルは、テトラヒドロナフチル等の水素化ナフチルも含んでいてよい。
【０２３８】
本発明において、「窒素」又は「Ｎ」及び「硫黄」又は「Ｓ」は、窒素が酸化された、ニトロン、Ｎ−オキシド等の誘導体、又は硫黄が酸化された、スルホキシド、スルホン等の誘導体、及びＨＣｌ塩又は当業者に公知の他の塩等の、任意の塩基性窒素が四級化された形態のものを含んでいる。
【０２３９】
「結合」という語句は、好ましくは本明細書で置換基とともに用いる場合、特記しない限り、好ましくは単結合を意味する。
【０２４０】
基は、１価、２価、３価及び４価の基のうち任意のものであってよい。このため、種々の語句の意味をわずかに変化させることができる。例えば、２価の基が「プロピル」と記載された場合、必然的に「プロピレン」（−（ＣＨ２）３−等）を意味する。
【０２４１】
「１〜５」などの、範囲を特定する任意の表現は、１〜５の任意の整数、すなわち、１、２、３、４及び５を意味する。換言すると、２つの整数で規定される任意の範囲は、規定された該範囲の限界を規定する２つの整数、及び該範囲内の任意の整数を含んでいる。
【０２４２】
本発明はまた、記載された化合物の原子の全ての同位体を含んでいる。同位体とは、原子番号は同一であるが質量数が異なる原子である。例えば、重水素及び三重水素は、水素の同位体である。炭素の同位体の例は、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃである。
【０２４３】
本明細書で、基の規定と関連して用いる場合、「そのそれぞれの誘導体」という語句は、個々の化合物、化合物群、分子の一部、部分、基又は個々の基として示された化学基の全ての誘導体が、誘導体として存在しうる事実を意味する。特定の基の規定を用いることにより、対応する誘導体の使用も含まれることは、通常本発明の範囲内である。
【０２４４】
本明細書で用いる場合、「別個に及び（互いに）独立して」、又は「個々の場合に、別個に及び独立して」という語句は、言及された２つ以上の置換基が、それぞれの段落に記載されているように設計できるという事実を意味する。「別個に及び独立して」という表現は、不必要な反復を避けるだけであり、言及された置換基が記載された配置を示し、それにより、個々の置換基の配置が単独で行われ、又は単独で存在し、１つ又はいくつかの他の置換基によって影響を受けないことを開示する。総称で規定された残基又は置換基の下位概念に係る２つ、及び／又は３つ以上の残基又は置換基同士の組み合わせを含む任意の組み合わせを主張することは、本発明の範囲内である。
【０２４５】
それに反する記載がない場合、本発明に係る個々の化合物、特に一般構造に対して記載された置換基が、対応する置換基を有する全ての一般式に適用可能であることは、一般的に本発明の範囲内である。
【０２４６】
１つ以上の不斉炭素原子を含む本発明で開示した任意の化合物は、ラセミ混合物もしくはエナンチオマーの混合物、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、個々のジアステレオマー、又は個々の場合についてこれらの混合物として存在することができる。化合物のこれらの異性体は、全て本発明の範囲内である。個々の立体中心の炭素原子は、（Ｓ）型又は（Ｒ）型の立体配置を取ることができ、両立体配置の混合物であってもよい。
【０２４７】
本発明の化合物が医薬活性化合物であることは、本発明の範囲内である。このような医薬活性化合物は、本発明の化合物の代謝、及び任意の形態の分解及び切断によって生成することができる。関連する反応は、当業者に公知である（Yanら、2001 Curr. Top. Med. Chem. 1:403、Fura ら、2004 J. Med. Chem. 47:4339、Linら、1997 Pharmacological Reviews 49:403、及びこれらに引用された参考文献）。さらに、これらの前駆対が、本明細書に記述している化合物に変換されることは、本発明の範囲内である。これらの前駆対は、例えば、いわゆるプロドラッグであってよい。本発明の化合物からプロドラッグを製造するために適用することができる、関連する一般的な概念は当該技術分野で公知である（Anandら、2002 Expert Opin. Biol. Ther. 2:607、Majumdarら、2004 Adv. Drug Deliv. Rev. 56:1437、Wang ら、1999 Curr. Pharm. Des. 5:265、Shanら、1997 J. Pharm. Sci. 86:765、及びこれらに引用された参考文献）。
【０２４８】
本発明はまた、それぞれ、少なくとも１つの本発明に係る化合物を含む製剤及び組成物、特に医薬用製剤及び組成物に関する。多くの場合、医薬活性化合物又は薬剤は、輸送効率の向上、保存期間の増大、経時的な放出挙動の改善等の有効性の向上のために、医薬として許容されうる成分又は賦形剤と混合される。種々の適切な製剤は、当業者に公知である。このような製剤の成分は、特に、不活性な希釈剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、デンプン、アルギン酸、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム及びタルク等である。医薬活性化合物の放出を遅らせるために、特定の成分を加えてもよい。個々の例としては、グリセロールモノステアレート及びグリセロールジステアレートがある。特に、ハードゼラチンカプセルを用いる経口投与のためには、医薬活性成分は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される。ソフトゼラチンカプセルのためには、医薬活性化合物は、例えば油脂（落花生油、流動パラフィン、オリーブ油）と混合される。水溶液剤として用いるためには、医薬活性成分は、特に、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、レシチン、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のアルキレンオキシド及び脂肪酸より製造されるポリマー製品と混合される。保存のためには、他の添加剤を加えることができる。個々の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルがある。
【０２４９】
特定の投与の形態を可能にするために、特定の製剤が用いられる。本発明の化合物は、医薬として許容されうる塩又は溶媒和物として提供することができる。治療の対象となる個々の疾患に応じて、本発明の化合物は、全身又は局所投与、好ましくは全身疾患については全身投与、局所性の疾患（円形脱毛症等）については局所投与することができ、それにしたがって製剤することができる。製剤及び投与に関する手法の例は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、１９９０年、第１８版、Mack Publishing Co., Easton, PAに記載されている。本発明に基づく化合物の投与は、経口、口腔、皮下、血管内、経鼻、経皮、腹腔内、筋内、肺内、経膣、直腸、眼内、眼周囲、眼窩内, 嚢内、滑液嚢内、嚢内又はごくわずかが言及された局所投与を含むがこれらに限定されない種々の経路により行うことができる。
【０２５０】
経鼻投与のためには、純粋な化合物、又は安定剤もしくは不活性な希釈剤といったこの方法のための慣用の添加剤と混合した化合物が用いられ、投与に適した形態の、水、アルコールもしくは油脂懸濁剤、又は水、アルコールもしくは油脂溶液剤として通常の方法により投与される。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、クエン酸、酒石酸、又はこれらの塩等のキレート化剤を、経鼻水溶液剤に添加することができる。経鼻投与用溶液の投与は、投与用スプレーを用いて、又は増粘剤、経鼻用ゲルもしくは経鼻用クリームを含む点鼻剤として行うことができる。
【０２５１】
噴霧器又は不活性担体ガスを用いた加圧ガスカプセルを、吸入投与のために用いることができる。
【０２５２】
局所投与のための製剤は、水溶液剤もしくは油溶液剤、ローション、乳剤もしくははゲル、軟膏もしくはクリーム、又は可能であればスプレー剤として行うことができ、粘着性が必要な場合には、ポリマーの添加により粘着性を増大させることができる。
【０２５３】
本発明に基づく化合物の局所又は吸入投与に好適な用量は、０．０１〜５mg/mlの溶液である。０．０１〜５０mg/kgの溶液が、全身投与には好適である。
【０２５４】
注射のためには、本発明の化合物を、溶解助剤を含み、又は含まない、好ましくは、Hank's溶液、リンゲル液又は生理食塩水緩衝溶液等の生理的に許容される緩衝溶液への水溶液として調剤することができる。筋肉投与のためには、本発明の化合物が浸透圧障壁を越えるのを補助する浸透剤が用いられる。このような浸透剤は、当該技術分野の現況の手法では公知である。
【０２５５】
投与形態の本発明の化合物を、特に全身投与に適した、医薬として許容される製剤又は組成物と調剤するための医薬として許容される担体の使用は、本発明の範囲内である。好適な担体及び好適な製造方法の選択により、本発明の製剤を、具体的には溶液である場合には、例えば、血管内投与等の非経口投与により投与することができる。本発明の化合物は、現行の手法では周知で、経口投与に適した、医薬として許容されうる担体を用いることにより、容易に投与形態に製剤することができる。このような担体により、本発明より得られる化合物を、錠剤、丸薬、カプセル、トローチ、液剤、ゲル、シロップ、ペースト、懸濁剤等として、治療対象となる患者に経口投与するために製剤することができる。
【０２５６】
さらに、活性化合物の懸濁剤は、油脂を基材とする好適な注射用懸濁液を用いて製造することができる。好適な親油性溶媒又はベシクルは、ごま油、ひまし油等の脂肪油、又はオレイン酸エチル、トリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、又はリポソームを取り囲んでいる。水性の注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、デキストラン等の懸濁液の粘度を増大させる化合物を含むことができる。場合によっては、懸濁液は、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増大させ、高濃度溶液の製品の製造を可能にする成分を含むことができる。
【０２５７】
本発明に基づく化合物を含む、経口投与のための医薬製剤又は組成物は、活性化合物と、固体の混合成分とを混合することによって得ることができる。場合によっては、錠剤又は糖衣錠の内容物として必要な添加物の好適性にしたがい、得た混合物を粉砕して、顆粒として調製することもできる。
【０２５８】
好適な結合剤は、具体的には、乳糖、砂糖、マンニトール、ソルビトール及び同様な物質等の糖類、とうもろこし、麦、米及びジャガイモデンプン等のセルロース製剤、ゼラチン、ガムエキス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等とともに、これらのうち２種類以上の混合物である。必要な場合には、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム等のこの化合物の塩、及び同様の化合物等の膨張剤を加えることができる。
【０２５９】
本発明の医薬組成物又は化合物を含むコーティング錠の内容物は、好適な物質でコーティングされている。このような目的には、場合によっては、アラビアゴム、タルク粉、ポリビニルピロリドン、carbopolゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、好適な有機溶媒又は溶媒混合物及び同様な物質を含む糖の濃厚溶液を用いることができる。活性化合物の種々の組み合わせ又は異なる用量のものを同定又は表示するために、錠又はコーティング錠の表面に色素又は顔料を加えることができる。
【０２６０】
本発明の化合物を含み、経口投与に用いることができる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルとともに、ゼラチン製で、グリセリン又はソルビトール等の軟化剤を含む軟カプセル剤が主に含まれる。プッシュフィットカプセルは、乳糖などの増量剤、デンプン等の結合剤及び／又はタルク粉又はステアリン酸マグネシウム等の展着剤、及び場合によっては安定剤との混合物として、活性剤を含むことができる。軟カプセル剤については、活性化合物は、油脂、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコール等の適切な液体中に懸濁又は溶解していてよい。さらに、安定剤を加えることができる。
【０２６１】
本発明の薬剤を用いた治療は、＜１００mg/kg、＜５０mg/kg、＜１０mg/kg、＜１mg/kg又は＜０．１mg/kgの用量で行うことができる。
【０２６２】
本発明のある実施態様では、本発明の医薬製剤又は組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物を、患者への投与に適した形態で含んでいる。好ましくは、本発明の化合物は、通常、具体的には水溶剤の形態を取る本発明に基づく医薬製剤において、例えば、本発明の範囲内において、本発明に医薬として許容されうる塩として包括的に記載している酸性塩及び塩基性塩のいずれであってもよい、医薬として許容される塩として得ることができる。「酸性の添加塩」、具体的には「医薬として許容されうる酸性の添加塩」は、遊離の塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的、薬理的及び他の意味においても不利でないこれらの塩である。これらの塩は、主に、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸とともに形成される。「塩基性の添加塩」、より具体的には「医薬として許容されうる塩基性の添加塩」としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の、無機塩基から誘導される塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。医薬として許容されうる毒性のない塩基より誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン等の置換アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。塩を形成するために好ましいアミンは、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミンである。
【０２６３】
本発明の目的において、「患者」、すなわち、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の投与を受ける生物には、ヒトと同様に、動物及び他の生物が含まれる。このことは、本発明の化合物及びこれらの医薬組成物の応用範囲には、ヒトとともに、動物薬、及びこれらの両者の診断及び診断方法及び病期診断の方法が含まれることを意味する。獣医学分野の応用には、サル、イヌ、ウシ、ネコ、ブタ、ロバ、ウマ、家畜及びペット、さらに、カメ、ヘビ及びイグアナ等の爬虫類、フィンチ及びオウム科に属するもの等の鳥類、ウサギ等のウサギ目、ラット、マウス、モルモット、ハムスター等の齧歯類、両生類、魚類、及び節足動物が含まれる。患者は動物園の動物であってもよい。好ましくは、患者は哺乳類であり、より好ましくは患者はヒトである。
【０２６４】
本発明の他の態様は、疾患の処置及び／又は治療のための方法又は手順に適用され、患者への投与方法には、少なくとも１つの本発明に基づく化合物又は本発明の化合物が含まれる。化合物及び／又は製剤は、好ましくは、疾患及び関連する症状の予防、緩和又は治療に適した量及び形態で投与される。さらに、好ましくはそのような治療又は予防を必要としている患者に投与される。
【０２６５】
好ましくは本発明の種々の態様に関連する疾患は、好ましくは、Ｃ５ａ又はＣ５ａ受容体が、直接、つまり原因として、間接的に又は症状に関与している疾患である。補体系の活性化に関連する炎症性疾患も好ましい。
【０２６６】
以下の具体的な詳細と結びつけることを希望しないが、本発明者らは、近年、Ｃ５ａによる２つの基本的な発症メカニズムに注目している。第１のメカニズムは、Ｃ５ａ受容体を発現した細胞へのＣ５ａの効果により直接的に誘発される過程を含んでいる。受容体を発現した細胞としては、星状細胞、小グリア細胞、ニューロン細胞、顆粒球（好中球、好塩基球、好酸球）、肥満細胞、内皮細胞、上皮細胞、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、肝細胞、腎臓の細胞（糸球体及び尿細管間質等）、肺、及び平滑筋が挙げられる。Ｃ５ａの直接的な作用は非常に多様で、観測される細胞の種類に依存する。直接的な作用の例は、走化性及び顆粒球の脱顆粒である。脱顆粒は、次いで、周辺組織に損傷を与える間接的な効果（マトリクスメタロプロテアーゼ、酸素ラジカル、エラスターゼ等による効果）を引き起こす。他の直接的な効果は、Ｃ５ａによる好中球におけるアポトーシスの遅延（Perianayagamら、2004 European Journal of Clinical Investigations 34: 50）又は肥満細胞及び好塩基球における１型プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の産生（Wojita 2002 Blood 100: 517）である。
【０２６７】
第２の基本的な発症メカニズムは、Ｃ５ａによって間接的に誘発される過程を含んでいる。このメカニズムは、Ｃ５ａによる適応的免疫防御に影響を及ぼすこと、及びサイトカインのパターンの変化が含まれており、後者はサイトカイン分泌細胞に及ぼすＣ５ａの効果によって観測される（Jauneauら、2003 FEBS Letters 537: 17）。これらの効果は、遺伝的免疫系に属しない細胞によっても誘導され、Ｃ５ａ受容体は、Ｔ細胞（Natafら、1999 Journal of Immunology 162: 4018）、Ｂ細胞又は抗原提示細胞（ＡＰＣ）においても見出されている。サイトカインのパターンの変化は、主に量依存性のＩＬ−１２の放出の変化を介して、Ｔ細胞をＴｈ１又はＴｈ２細胞に異なって分化させる（Hawlischら、2004 Molecular Immunology 41: 123）。Ｔ細胞の分化に影響を与える他の重要なサイトカインは、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−２３及びＩＬ−２７である。Ｃ５ａ遺伝子を欠く遺伝子修飾マウスの変異種についても、同様の結果を示すことが知られている。これらの動物は、対照変異種と比べて、少量のＩＬ−１２しか産生しない。
【０２６８】
Ｃ５ａによるサイトカインのパターンの変化は、細胞内寄生生物（ウィルス、リーシュマニア、リケッチア、クラミジア、コクシエラ、プラスモジア、ブルセラ、マイコバクテリア、リステリア、トキソプラズマ、トリパノゾーマ等）の駆除に対する免疫系の有効性を低下させる。Hawlischら（2005 Immunity 22: 415）は、Ｃ５ａ受容体を発現していないマウスは、機能的受容体を発現している対照動物に比べて、リーシュマニアの感染に対して、明らかに強い抵抗力を有することを示した。この結果は、細胞内寄生生物又はウィルスによって引き起こされる疾患は、治療又は治療の補助のための本発明に係るＣ５ａ受容体アンタゴニストによって、治療又は治療を補助することができる。
【０２６９】
サイトカインのパターンへの影響を及ぼすことの効果は、Ｔｈ１及びＴｈ２細胞のバランスを変化させることに限定されない。しかし、多くの疾患に対して、このバランスが、これらの発症に決定的に重要であることが示されている（Bamiasら、2001 Current Opinion Investigational Drugs 11: 1279; Luceyら、1996 Clinical Microbiology Reviews 9: 532）。
【０２７０】
結局、多数の過程が、間接的にＣ５ａによる影響を受けている。この場合、Ｃ５ａ受容体を殆ど又は全く発現していない臓器及び細胞が影響を受ける場合があることは勿論である。
【０２７１】
全ての疾患の原因を、明確に１つ又は２つの過程に帰することができるように２つの発症メカニズムを分離することは、不可能である場合が多い。しかし、第１の発症メカニズムが急性炎症性疾患においてより重要であり、一方、慢性疾患及び免疫疾患又は自己免疫疾患においては、第２の発症メカニズムが関与していると仮定することは可能である。しかし、急性敗血症によって、例えば、モデル動物においてＣ５ａの遮断（ノックアウト動物、抗体又はアンタゴニスト）によって、走化性障害及び好中球の酸化的破壊が軽減され、またサイトカインのパターン（サイトカインの過剰産生）に好ましい影響を与えることが示されたように、これらの区別は曖昧である（Huber-Langら、2002 FASEB Journal 16: 1567、Ward 2004 Nature Review Immunology 4: 133、Riedenmannら、2003 Immunity 19: 193、Riedenmannら、2003 Nature Medicine 9: 517、Czermakら、1999 Nature Medicine 5: 788、Huber-Langら、2001 FASEB Journal 15: 568、Huber-Langら、2001 Journal of Immunology 166: 1193）。
【０２７２】
Ｃ５ａの起源の重要性は二次的なものである。補体系の活性化（古典的経路、代替経路又はＭＢＬ経路等）により、又はある種の細胞（例えば、貪食細胞）から直接Ｃ５ａを放出することができる（Huber-Lang 2002 American Journal of Pathology 161: 1849）。
【０２７３】
急性症状、又は急性期を伴って進行し、Ｃ５ａが関与しているため、本発明の化合物又は本発明の製剤を用いて治療を行うことができる症状の例には、喘息（Koehl 2001 Molecular Immunology 38: 51）、炎症性腸疾患（クローン病, 潰瘍性大腸炎）（Woodruffら、2003 Journal of Immunology 171: 5514）、敗血症又は敗血症性ショック（Huber-Langら、2001 Faseb Journal 15: 568）、重度熱傷（Piccoloら、1999 Experimental and Molecular Pathology 66: 220）、及び重度熱傷の急性の予後（臓器不全、ショック、敗血症、ＳＩＲＳ）、多発性硬化性 （Mullerladnerら、1996 Journal of Neurological Science 144: 135）、及び心臓（心臓発作）、脾臓、膀胱、膵臓、胃、肺、肝臓、腎臓、四肢、脳（卒中）、筋肉又は腸（Rileyら、2000 Journal of Thoriacic and Cardiovascular Surgery 120: 350）等の種々の臓器に対する再灌流傷害がある。
【０２７４】
上述の２つの発症メカニズムに基づき、本発明の化合物を用いて、全ての炎症性疾患又は免疫炎症性疾患の治療又は予防的措置を行うことができる。Koehl （2001 Molecular Immunology 38: 51）は、Ｃ５ａに関連する炎症性疾患に関する総説を発表した。
【０２７５】
免疫複合体に関連する疾患（Hellerら、1999 Journal of Immunology 163: 985）は、本発明のＣ５ａ受容体アンタゴニストによって同様に治療することができる疾患である。免疫複合体に関連し、又は免疫複合体に誘発される疾患の例は、糸球体腎炎である。
【０２７６】
したがって、心筋炎等の、感染により引き起こされる疾患も、本発明の化合物又は医薬の１つによって治療することができる疾患に属する。同様に、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストによる治療方法は、ブドウ膜炎、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫, 眼類天疱瘡、角結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群及びグレーブス眼病等の目の疾患に対しても可能である。
【０２７７】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の動物モデルにおいて、特に、この疾患の炎症性の部分がＣ５ａによって誘発されることが示されている（Ambatiら、2003 Nature Medicine 9: 1390）。したがって、この症状も、本発明の化合物の１つによる治療対象の候補である。
【０２７８】
サイトカインのパターン変化に影響される、Ｔ細胞の集団及び他のタイプの細胞に影響を与える新規なアプローチによると、本発明に係るＣ５ａ受容体アンタゴニストにより、例えば、主にＴ細胞によって誘発される免疫反応に影響を及ぼすことも可能である。このような用途は、それぞれ、本発明に係る化合物及び医薬による、治療の困難性が広範囲に異なる免疫疾患又は自己免疫疾患の治療の可能性を開く。具体的には、一群の自己免疫疾患には、円形脱毛症、冷式自己免疫性溶血性貧血（寒冷凝集素症）、温式自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血（ビールメル病、アジソン貧血）、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、側頭動脈炎、アテローム性動脈硬化、自己免疫副腎炎（自己免疫副腎皮質萎縮、アジソン病）、慢性疲労／免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症、脱髄多発性ニューロパチー、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、潰瘍性大腸炎、ＣＲＥＳＴ症候群、Ｉ型糖尿病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、線維筋痛症、慢性自己免疫性胃炎、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ抗体媒介糸球体腎炎）、ギランバレー症候群（ＧＢＳ；多発性神経根炎）、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、特発性肺線繊症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ベールホーフ病）、自己免疫性不妊、自己免疫性内耳性難聴（ＡＩＥＤ）、若年性全身性リウマチ、自己免疫性心筋症、ランバート−イートン症候群、硬化性苔癬、エリテマトーデス（特に円板状）、ライム病関節炎（ライム病）、膠原病（collagenosis）、バセドー氏病（グレーブス病）、ベーチェット病、ベヒテレフ病（強直性脊椎炎）、クローン病、メニエール病、ライター病、多発性硬化性（ＭＳ、脳脊髄炎）、重症筋無力症（筋無力症）、交感性眼炎、瘢痕類天疱瘡、水泡性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多内分泌腺自己免疫（ＰＧＡ）症候群、リウマチ性多発筋痛、多発筋炎、原発性胆汁性肝硬変（原発性自己免疫性胆管炎）、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス（ベニエー−ベック−シャウマン病）、シェーグレン症候群、強皮症、スプルー／セリアック病、スティフマン症候群（メルシュ−ヴォルトマン症候群）、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎（大動脈炎症症候群）、一過性グルテン不耐、じんましん、自己免疫性ブドウ膜炎、血管炎及び白斑（白斑症）等の疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７９】
血管炎は、免疫疾患又は自己免疫疾患の一形態として考えなければならない。より詳細には、これらは血管の種々の炎症性疾患の集団である。一次及び二次血管炎は、血管炎の下位集団である。一次血管炎は、患者に見られる自己抗体によって誘発される。本発明に係る化合物を用いて治療することができる血管炎の主な好ましいグループは、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）によって誘発される一群の血管炎である。このグループには、例えば、ウェゲナー病（ウェゲナー肉芽腫病）、チャーグ−ストラウス症候群及び顕微鏡的多発性血管炎が属している。二次血管炎は、例えば、薬剤によって引き起こされる血管炎又はＡＩＤＳ、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎、もしくはサイトメガロウィルス感染等の他の疾患によって引き起こされる血管炎である。
【０２８０】
一次疾患の間に、白血球プラスティック血管炎及び／又はチャーグ−ストラウス症候群とも呼ばれる好酸球による組織浸潤が起こりうる。これらの疾患は、免疫複合体の堆積及び補体系の活性化等により特徴づけられる。さらに、抗好中球自己抗体がこれらを活性化し、活性酸素が産生及び放出される。このため、内皮細胞等がさらに損傷を受ける。好中球及び他の白血球はＣ５ａ受容体を有しており、Ｃ５ａの結合により活性化される。
【０２８１】
ウェゲナー病を治療しないと、速やかに死に至るおそれがある。殆どの患者は、急性肺不全又は腎不全で死亡する。近年行われている治療としては、シクロホスファミド、糖質コルチコイド、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン又はレフルノミド等の医薬による、過剰な免疫応答の非特異的な抑制が挙げられる。これらの治療は、感染の増大、白血球数の減少等の多くの副作用を伴う。したがって、このような症状に対し、より特異性が高く、より安全な治療が求められており、本発明に係る化合物を用いる治療によりもたらされる。
【０２８２】
じんましんという語句には、種々の型の水泡性の発疹全体が含まれる。これらは、自発性（急性及び慢性のじんましん）及び物理性じんましん（人工じんましん、寒冷じんましん、温熱じんましん、圧力じんましん、日光じんましん）に分類される（Zuberbierら、2001 Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings 6: 123）。さらに、コリン性じんましん、アドレナリン性じんましん、接触性じんましん及び水によって引き起こされるじんましん等の特殊形態のじんましんが存在する。
【０２８３】
特に慢性じんましんについては、補体系、及び具体的にはＣ５ａが、疾患の進行においてヒスタミンの放出に関与していることが、実験的に示されている（Kaplanら、2004 Current Reviews of Allergy and Clinical Immunology 114: 465）。Ｃ５ａ阻害剤によるじんましんの治療は、非常に適切で新規なアプローチであると思われる。
【０２８４】
Ｃ５ａの間接的な作用の他の態様は、例えば、線維症である。Ｃ５ａによって誘発される、好中球及び他の白血球の炎症部位への走化性は、いくぶんこの浸潤に起因して生じる、その部位における線維症の悪化を引き起こすおそれがある。しかし、Ｃ５ａはまた、影響を受けた臓器の細胞上で直接作用し、線維化を増大させるおそれもある。Ｃ５ａの阻害により、多くの臓器及び疾患で、線維症の程度が減少する。線維症の例は、肝線維症、肺線維症、腎臓、皮膚及び他の臓器の線維症である。線維化現象は心筋梗塞に伴っても起こり、梗塞治癒後の心臓の拍出能力の低下において決定的な役割を果たす。同様に、移植後の腎臓及び他の臓器の機能の低下又は喪失は、線維症及び他の因子に由来する。したがって、本発明のＣ５ａ受容体アンタゴニストは、線維化現象の予防又は軽減に用いることができる。
【０２８５】
上述の発症メカニズムに基づき、腎臓、肝臓、肺、心臓、皮膚（特に、熱傷に対する自己移植）、角膜、膵臓又は腸等の臓器移植を受けた患者の補助又は術後治療への、本明細書において発明に基づく化合物とも呼ばれる本発明に係る化合物の他の用途が存在する。これは、（再灌流傷害を軽減させることにより）急性拒絶反応及び（サイトカインのパターンを調節することにより）慢性拒絶反応に有利に作用する。Ｃ５ａは、これらの過程において、直接的又は間接的に関与する。したがって、移植は、本発明のＣ５ａ受容体アンタゴニストの応用可能な分野である。
【０２８６】
他の選択肢は、本発明の物質又は化合物、又はこれらの１つより誘導される少なくとも１つの製剤の、移植される臓器の保存のための使用である。ある実施態様では、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストは、臓器提供者の術前処置、及び臓器及び／又は移植者の処置に用いる。好ましくは、本発明の化合物を用い、より好ましくは、処置の全段階にわたって、本発明の同一の化合物を用いる。臓器、臓器提供者及び／又は移植者の複合処置も好適であると思われる。該臓器は、例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、皮膚（特に、熱傷に対する自己移植）、角膜、膵臓又は腸である。
【０２８７】
原則として、全ての外科手術は外傷を生じ、その重篤度に応じて、本発明のＣ５ａ受容体アンタゴニストを用いて十分に治療することができる。ここで、例としては、ＣＡＢＧ、ＰＴＣＡ、ＰＴＡ、ＭｉｄＣＡＢ、ＯＰＣＡＢ、血栓溶解、臓器移植、動脈瘤手術及び血管閉塞（クランピング）がある。他の一態様は、体外循環（例えば、人工心肺又は透析）後に生じる可能性のある神経認知障害又は全身性及び／又は局所性の再灌流傷害の軽減又は予防である。特に、これは、手術又は再灌流の前に患者を処置することにより、予防的アプローチとして用いることができる。
【０２８８】
いくつかの全身性疾患は、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストを用いて治療することができる局所症状を生じる。ここで、例としては、リウマチ、ＳＬＥ、Ｉ型及びII型糖尿病の局所症状であり、目、脳、血管、心臓、肺、腎臓、肝臓、消化管、脾臓、皮膚、骨、リンパ系及び血液に影響を与える。
【０２８９】
さらに、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストは、循環器系を安定化するために大量の輸血が必要な場合には、出血性ショックの予防又は治療のために有用に用いることができる。出血性ショックの症状は、全身性虚血の症状と同様である。輸血により循環を再安定化させる場合、再灌流傷害と同様の状況になる。
【０２９０】
本発明の医薬又は薬物を用いた治療は、単独で又は他の治療薬と併用して行うことができる。ここで、抗炎症剤及び免疫抑制剤が特に好適である。ここで、併用療法とは、好ましくは、治療効果を有する２つ以上の化合物の組み合わせを表すために用いられる。併用は、いくつかのレベルで行うことができ、以下の例が挙げられるが、これらに限定されない。併用剤は、２つの、又は２つ以上のいくつかの治療効果を有する化合物を含む医薬製剤であり得る。さらなる実施態様では、２つの、又は２つ以上のいくつかの治療効果を有する製剤を含むことができるが、製剤は単一の容器に収納され、通常、これらの製剤の塗布、投与又は服用の時間的関係を記載した説明書が同梱されている。最後に、好ましい最終形態という観点から、併用には、２つの、又は２つ以上のいくつかの治療効果を有する化合物を、別々の製剤として、別々の容器に収容していてもよい。好ましくは、少なくとも一方の容器には、これらの製剤の塗布、投与又は服用の時間的関係を記載した説明書が同梱されている。本明細書で好ましく記載された併用療法との関連において、種々の製剤を表す語句には、異なる製剤を含む実施態様を含まれ、製剤の違いは、製剤に含まれる治療効果を有する化合物に最終的に依存することは、本発明の範囲内である。
【０２９１】
近年、発症メカニズムが本発明のＣ５ａ受容体アンタゴニストを用いて治療できる殆どの疾患に対して、治療手段が既に存在している。しかし、多くの場合、これらの手段は満足できるものではなく、かつ／又は投与される薬物の副作用が大きい。したがって、本発明に基づくＣ５ａ受容体アンタゴニストとの併用により、既存の治療法、又は開発中の治療法について効果を増大させ、又は副作用を有する治療剤の用量を低減させることが望ましい。以下に述べるのは、既存の治療法及び用いられる医薬又は医薬品で、本発明の範囲内で、本発明の化合物及び／又は医薬と併用することができるものである。
【０２９２】
このような症状と関連して、移植免疫抑制治療剤が、特に慢性移植片拒絶の予防に用いられる。現用の免疫抑制剤の作用機構は、本発明の化合物の作用機構とは大きく異なっている。したがって、２種類の治療アプローチの添加効果又は相乗効果が期待される。現用の免疫抑制剤と、本発明の化合物とを含む組み合わせは、したがって非常に好適である。近年の免疫抑制剤の例としては、カルシニューリン阻害剤、又はシクロスポリンＡ、メトトレキセート、アザチオプリン、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ラパマイシン、レフルノミド、ミコフェノール酸モフェチル、ブレキナール、ミゾリビン及びデオキシスーパーガリン等の他の物質が挙げられる。これらの免疫抑制剤は、他の症状にも用いられる。本発明の化合物と免疫抑制剤とを含む組み合わせは、したがって、以下の他の症状と関連がある：円形脱毛症、冷式自己免疫性溶血性貧血（寒冷凝集素症）、温式自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血（ビールメル病、アジソン貧血）、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、側頭動脈炎、アテローム性動脈硬化、自己免疫副腎炎（自己免疫副腎皮質萎縮、アジソン病）、慢性疲労／免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症、脱髄多発性ニューロパチー、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、潰瘍性大腸炎、ＣＲＥＳＴ症候群、Ｉ型糖尿病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、線維筋痛症、慢性自己免疫性胃炎、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ抗体媒介糸球体腎炎）、ギランバレー症候群（ＧＢＳ；多発性神経根炎）、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、特発性肺線繊症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ベールホーフ病）、自己免疫性不妊、自己免疫性内耳性難聴（ＡＩＥＤ）、若年性全身性リウマチ、自己免疫性心筋症、ランバート−イートン症候群、硬化性苔癬、エリテマトーデス（特に円板状）、ライム病関節炎（ライム病）、膠原病（collagenosis）、バセドー氏病（グレーブス病）、ベーチェット病、ベヒテレフ病（強直性脊椎炎）、クローン病、メニエール病、ライター病、多発性硬化性（ＭＳ、脳脊髄炎）、重症筋無力症（筋無力症）、交感性眼炎、瘢痕類天疱瘡、水泡性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多内分泌腺自己免疫（ＰＧＡ）症候群、リウマチ性多発筋痛、多発筋炎、原発性胆汁性肝硬変（原発性自己免疫性胆管炎）、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス（ベニエー−ベック−シャウマン病）、シェーグレン症候群、強皮症、スプルー／セリアック病、スティフマン症候群（メルシュ−ヴォルトマン症候群）、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎（大動脈炎症症候群）、一過性グルテン不耐、じんましん、自己免疫性ブドウ膜炎、血管炎及び白斑（白斑症）等。
【０２９３】
じんましんは、基本的には抗ヒスタミン剤を用いて治療される。例えば、慢性じんましんについては、Ｃ５ａが、ＩｇＥ受容体又はＩｇＥのＦｃ領域に結合する自己抗体を介する肥満細胞の活性化において極めて重要な役割を果たしていることが知られている。したがって、抗ヒスタミン剤と本発明の治療剤の併用は、関連性があり、抗ヒスタミン剤に対する応答が乏しく、又は反応を示さない患者における疾患の症状の低減に有望である。
【０２９４】
糖質コルチコイド（プレドニソン等）は、多数の種々の症状に用いられている。これらの物質は、特に、炎症又は自己免疫応答が関与する疾患に用いることができる。糖質コルチコイドとＣ５ａ受容体アンタゴニストを用いる併用療法に関連する疾患の例としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、ＣＯＰＤ、ブドウ膜炎、角結膜炎、喘息、ベヒテレフ病、多発性硬化性、ウェゲナー病及び他の多くの免疫疾患及び自己免疫疾患がある。
【０２９５】
細菌感染及び他の感染は、ヒトの免疫系に過大な負荷をもたらし、かつ／又は全身性の感染は、防御機構の大規模な活性化を発動させ、感染者に有害な反応をもたらす場合がある。最も顕著な例が敗血症性ショックであり、例えば、全身性の細菌感染、又は局所的な感染病巣等からの大量のＬＰＳ放出によって誘発される。感染による全身性の不利な効果の重要な理由は、Ｃ５ａの放出にある。したがって、抗生物質による抗菌療法は、特に、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストとの併用療法の機会を与えている。併用療法に適した種類の抗生物質の例としては、アミノグリコシド、β−ラクタム系抗生物質、糖ペプチド系抗生物質、ジャイレース阻害剤、リンコサミド、マクロライド系抗生物質、ニトロイミダゾール誘導体、ポリペプチド系抗生物質、スルホンアミド、トリメトプリム及びテトラサイクリンがある。
【０２９６】
例えば、炎症性分子の作用又は効果を阻害し、又は抗炎症性分子（ＩＬ−１０等）の作用を補助する抗炎症治療用抗体又は他の抗炎症性タンパク質、核酸、及びこれらの誘導体、ならびにペプチド及び低分子は、好ましくは、本発明のＣ５ａ受容体アンタゴニストとの併用療法に非常に適している。ここで列挙した物質の殆どは、生体物質に分類され、大部分は非常に特異的な機構を示す。
【０２９７】
より優れた効果を得るために、生体系内部のいくつかの経路を変化させることは有用である。したがって、本発明のＣ５ａ受容体アンタゴニストを炎症性分子の阻害剤と併用することは、非常に有利である。
【０２９８】
より優れた治療効果を得るために、その作用が、本発明に基づくＣ５ａ受容体アンタゴニストとの併用により阻害される炎症性分子の例としては、ＩＬ−１、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＮＦα、α４β７、α５β１、ＢｌｙＳ、カドヘリン、ＣＣＲ２、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１２５、ＣＤ１３０、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ２、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４５Ｒ、ＣＤ５４、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ８、ＣＤ８０、ＣＤ９５、ＣＥＰ、ガストリン−Ｒ、補体Ｃ１又はＣ１−エステラーゼ、補体因子５、補体因子Ｄ、補体ＭＢＬ、補体因子１、ＣＲＴＨ２受容体、ＣＴＧＦ、Ｅ−及びＰ−セレクチン、エオタキシン、因子ＩＸ、ＦＧＦ−２０、Ｆｇｌ−２、ＧＭ−ＣＳＦｒ、ＧＰIIｂ／IIIａ受容体、ＨＭＧ１、ＩｇＥ、胸腺細胞、ＩＦＮγ、ＩＦＮｒ、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、Ｍ−ＣＳＦ受容体、ＭＩＦ、ＭＭＰ９、ＰＤＧＦ−Ｄ、Ｐ−セレクチン、ＴＧＦβ１、組織因子、ＴｒｋＡ（チロシンキナーゼ受容体）、ＶＡＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＶＬＡ１及びｖＷＦがある。上に列挙された炎症性分子の阻害は、例えば、抗体、可溶性受容体又は他の天然もしくは人工不活性化結合分子、アプタマー、Ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒｓ、ＲＮＡｉ、アンチセンス分子又は低分子によって達成できる。
【０２９９】
ドルーゼンの形成以外にも、血管新生は、ＡＭＤにおける重要な疾患の特徴である。他の因子の中でも、血管の成長は、患者の失明につながる。近年、ＡＭＤの患者は、光線力学療法によって治療されている。さらに、抗ＶＥＧＦ抗体及び抗インテグリンα５β１抗体が、ＡＭＤの治療のために開発されている。したがって、これらの治療アプローチを本発明のＣ５ａ受容体アンタゴニストと併用することが好ましい。
【０３００】
アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン等の通常の抗炎症剤又は鎮痛剤も、本発明のＣ５ａ受容体アンタゴニストとの併用療法に非常に適している。リウマチ性疾患に罹患している患者は、このような併用療法の利益を享受する患者群の一例である。
【０３０１】
補体カスケードの成分と同様、キニンカスケード及び血液凝固系の成分も血漿中に存在している。補体系以外に、キニン系も、人工表面上、又は熱傷もしくは敗血症等の誘因によって活性化される。このことは、補体カスケード、キニンカスケード及び血液凝固系の間の緊密な関連を示唆している。これらの３つの経路の緊密な関連は、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤（Ｃ１Ｉｎｈ、天然タンパク質）が補体系のみならず、キニン系及び血液凝固に固有の経路をも阻害することによっても示唆される。したがって、ブラジキニン、ｄｅｓＡｒｇ−ブラジキニン、カリジン及びｄｅｓＡｒｇ−カリジン等のキニン系の最終生成物のアンタゴニストを、本発明のＣ５ａ受容体アンタゴニストと併用することが非常に好ましい。併用に好適であると思われるこのようなアンタゴニストの例としては、icatibant（ＢＲ２アンタゴニスト）がある。同様に、キニンカスケード又は血液凝固系の阻害剤との併用も非常に適している。キニンカスケード、血液凝固系及び補体カスケードのうち２つ又は３つの阻害剤を併用することと特に関連がある症状の例としては、例えば、再灌流傷害（心臓、肺、肝臓、腎臓、腸、脳又は皮膚）、重度熱傷及び敗血症性ショックがある。最も好ましいのは、ブラジキニン受容体のアンタゴニストとＣ５ａ受容体アンタゴニストとの併用である。icatibant等の、キニンカスケード又はキニン受容体ＢＲ１又はＢＲ２阻害剤と、本発明の化合物との併用が非常に好ましい。遺伝免疫応答に対するブラジキニンの影響が報告されており（Alibertiら、2003 Journal of Immunology 170: 5349）、特にＢＲ２アンタゴニストが、２つの標的を介して遺伝免疫応答に特異的に作用するための本発明の化合物との併用に適していることが明らかである。このように、本発明の新たな態様は、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストとＢＲ２アンタゴニストとを含む併用療法を用いて遺伝免疫応答に影響を及ぼすことである。ブラジキニン受容体は、細胞内寄生生物に関しても重要な役割を果たしていることが示された（クルーズ−トリパノソーマ, Scharfsteinら、2003 FASEB Journal 17: 73）。Ｃ５ａ阻害剤とブラジキニンアンタゴニストとの併用もこれらの症状に関連している。
【０３０２】
Ｃ５ａ受容体アンタゴニストとの併用療法の標的としてさらに可能なものは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−４）、ＮＯ系（ＮＯ合成酵素）及びＩＬ−１β変換酵素（カスパーゼ−１）である。
【０３０３】
Ｃ５ａ受容体アンタゴニストと他の薬物との併用は、本発明のＣ５ａ受容体アンタゴニストとの併用だけではなく、開示を通して、参照により本明細書に援用されるＷＯ２００５／０１００３０の特許請求の範囲に記載のＣ５ａ受容体アンタゴニストとの併用も意味する。ここで、下記の構造を有する化合物が、特に関連している。
【０３０４】
【化８７】
2008545727.tif 000066
式中、
Ｘ１は、質量が１〜３００付近の基であり、好ましくは、Ｘ１は、Ｒ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、ＣＨ２−ＣＯ−を含む群より優先的に選択され、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル及び置換アリールオキシアルキルを含む群より選択され、
【０３０５】
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物的結合特性を模倣した基であり、
【０３０６】
Ｘ４は、それぞれ別個に及び独立してスペーサーであり、該スペーサーは、優先的にアミノ酸、アミノ酸アナログ及びアミノ酸誘導体を含む群より選択され、
【０３０７】
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニン単位の生物的結合特性を模倣した基であり、
【０３０８】
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物的結合特性を模倣した基であり、
【０３０９】
Ｘ７は、ノルロイシン又はフェニルアラニン単位の生物的結合特性を模倣した基であり、
【０３１０】
Ｘ８は、構造Ｉにおける基の存在が任意である基であり、存在する場合には、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ−ＯＨ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、アミノオキシ、置換アミノオキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アミノ酸、アミノ酸誘導体及びアミノ酸アナログを含む群より選択され、
【０３１１】
Ｘ３は以下の構造を有し：
【０３１２】
【化８８】
2008545727.tif 000067
式中、
ＸはＣ（Ｒ４）又はＮであり、
【０３１３】
Ｒ１は、場合によっては存在し、存在する場合には、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｃ）及び＞Ｏを含む群より選択される基であり、Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキル及び置換シクロアルキルアルキルを含む群より選択され、
【０３１４】
Ｒ２は、場合によっては存在し、存在する場合には、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、ＰＯ（ＯＨ）、Ｂ（ＯＨ）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨＦ及びＣＦ２を含む群より選択される基であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、アルキル及び置換アルキルを含む群より選択される基であり、
【０３１５】
構造（IV）は、好ましくは、Ｒ１及びＲ２を介して分子の部分Ｘ２及びＸ４に結合しており、
【０３１６】
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、置換アリールオキシアルキル、スルフヒドリルアルキル、置換スルフヒドリルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、置換カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、置換カルボキサミドアルキル、カルボキシヒドラジノアルキル、ウレイドアルキルアミノアルキル、置換アミノアルキル、グアニジノアルキル及び置換グアニジノアルキルを含む群より選択される基であり、
【０３１７】
Ｙは、場合によっては存在し、存在する場合には、Ｈ、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−ＹＢ２、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ２）（ＹＢ３）、−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、−Ｎ（ＹＢ１）−ＳＯ２−ＹＢ２、Ｏ−ＹＢ１、Ｓ−ＹＢ１、−ＣＯ−ＹＢ１、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）及び−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＹＢ１を含む群より選択され、式中、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３及びＹＢ４は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキル及び置換シクロアルキルアルキルを含む群より選択される。
【０３１８】
最も好ましいのは、下記の構造を有するＣ５ａ受容体アンタゴニストであり、
【化８９】
2008545727.tif 000068
式中、
Ｘ１は、分子量が１〜３００付近の基であり、好ましくは、Ｘ１は、Ｒ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−  ＣＨ２−ＣＯ−を含む群より優先的に選択され、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ別個に及び独立して、Ｈ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル及び置換アリールオキシアルキルを含む群より選択され、
【０３１９】
Ｘ２はアミノ酸のアミノ酸誘導体であり、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン及びこれらの誘導体を含む群より選択され、
【０３２０】
又は、Ｘ２及びＸ１は、ともにＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−又はＰｈＣＨ２−と等価であり、
【０３２１】
Ｘ３及びＸ４は、構造（Ｃ５ａ）との関連で、上で規定されたとおりに用いられ、
【０３２２】
Ｘ５はアミノ酸のアミノ酸誘導体であり、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン及びこれらの誘導体を含む群より選択され、
【０３２３】
Ｘ６は、アミノ酸のアミノ酸誘導体であり、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン及びこれらの誘導体を含む群より選択され、
【０３２４】
Ｘ７は、アミノ酸のアミノ酸誘導体であり、ノルバリン、ノルロイシン、ホモロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン及びこれらの誘導体を含む群より選択され、
【０３２５】
Ｘ８は、この種の化合物（構造Ｉ）に場合によっては含まれている基であり、存在する場合には、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ−ＯＨ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、アミノオキシ、置換アミノオキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アミノ酸、アミノ酸誘導体及びアミノ酸アナログを含む群より選択される。
【０３２６】
好ましくは本明細書で用いる場合、アミノ酸誘導体は、Ｎ末端及び／又はＣ末端での修飾によりアミノ酸から得られる化合物を表す。非限定的な例としては、カルボキシル基の塩、エステル、アシルヒドラジド、ヒドロキサム酸又はアミドへの変換、及びアミノ基のアミド、尿素、チオ尿素、チオアミド、スルホンアミド、リン酸アミド、ホウ酸アミド又はアルキルアミンへの変換がある。Ｎ末端及び／又はＣ末端でのアミノ酸の修飾により得られる化合物の一部は、アミノ酸単位とも呼ばれる。さらに、アミノ酸誘導体はまた、側鎖で誘導体化されたアミノ酸も表す。アミノ酸誘導体が、側鎖に１つ又は複数の修飾を受けたアミノ酸を表す場合、通常、本明細書において個別に示される。好ましい側鎖の誘導体化は、側鎖が官能基を有する位置で行われる。好ましい官能基は、例えば、アミノ基、カルボキシル基、チオール基又はアルコール基である。
【０３２７】
アミノ酸類似体は、アミノ基及び／又はカルボキシル基を、これらを模倣する他の基で置換することにより得られる化合物である。非限定的な例としては、チオアミド、尿素、チオ尿素、アシルヒドラジド、エステル、アルキルアミン、スルホンアミド、リン酸アミド、ケトン、アルコール、ボロン酸アミド、ベンゾジアゼピン及び他の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリルを導入した化合物がある（総説としては、M. A. Estiarte, D. H. Rich in Burgers Medicinal Chemistry, 6th edition, volume 1, part 4, John Wiley & Sons, New York, 2002を参照されたい）。
【０３２８】
本明細書に記載のアミノ酸単位の結合特性は、好ましくは、生体分子との相互作用の際にそれぞれのアミノ酸が示す結合特性である。生体分子は、特に生物学的機能を示す分子である。このような生体分子の非限定的な例としては、タンパク質又はペプチドに基づく受容体である。
【０３２９】
アミノ酸の生物学的結合特性を模倣又は擬似した基又は単位とは、受容体又は相互作用の相手方、好ましくは生物学的受容体又は生物学的相互作用の相手方と、アミノ酸そのものと同様又は類似の相互作用を示す基であると規定される。このような基の選択において、個々のアミノ酸と生物学的受容体との最も好ましい相互作用の観点から最も広範な相互作用を考慮することが好ましい。例えば、アミノ酸のカルボニル基の酸素原子は、水素結合受容体として作用することができるのに対して、ＮＨのプロトンは水素結合供与体として作用しうる。さらに、アミノ酸は、側鎖を介して受容体と相互作用することができる。フェニルアラニン及びトリプトファンは、メチレン側鎖又は芳香族基を介して疎水性相互作用することができるとともに、芳香族基を介してπ−π相互作用することができる。さらに、トリプトファンのインドール基は、ＮＨ基を介して水素結合供与体として作用しうる。シクロヘキシルアラニン及びノルロイシンは、原則として、これらのアルキル及び／又はシクロアルキル側鎖を介して生物学的受容体と疎水性相互作用することができる。アミノ酸の側鎖全体のみならず、側鎖の一部でも重要な相互作用をすることができる。
【０３３０】
アミノ酸の生物的結合特性を模倣もしくは擬似しようとし、又はこの特性を示す基又は単位が、個々のアミノ酸の有する上述の相互作用を示すことができる場合、この基又は単位はその生物学的結合特性を模倣することができる。
【０３３１】
本明細書で基の規定と関連して用いる場合、「及びこれらの誘導体」という語句は、個々の化合物、化合物群、分子の一部、基又は化学基の全ての誘導体が誘導体として存在しうるという事実を意味する。
【０３３２】
最も好ましいＣ５ａ受容体アンタゴニストは、下記の化合物である。
【０３３３】
【表１】
2008545727.tif 000069
2008545727.tif 000070
2008545727.tif 000071
2008545727.tif 000072
2008545727.tif 000073
【０３３４】
化合物及び／又はこれらから誘導される医薬の他の一群は、インテグリン、特にアルファ５ベータ１−インテグリンに対する効果を有し、したがって、インテグリンアンタゴニスト、特にアルファ５ベータ１−インテグリンに対するアンタゴニストである。これらのインテグリンアンタゴニストは、Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト及び／又はこれらから誘導される医薬とともに、疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。
【０３３５】
インテグリンアンタゴニスト、特にアルファ５ベータ１−インテグリンアンタゴニストとして開発された、少なくとも３つの主要なクラスの試薬が存在する。これらには、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及び抗体断片等の抗体（Kimら、2000, Am. J. Path., 156, 1345）、「ディスインテグリン」ペプチドより誘導された毒素（Marcinkiewiczら、1999, Biochemistry, 38, 13302）等の天然ペプチド、合成ペプチド（例えば、Koivunenら、1994, JBC, 124, 373、ＵＳ６００１９６５）、スピロ化合物（ＷＯ９７／３３８８７）又はベンジル化合物（ＷＯ９５／３２７１０）等の非ペプチド性低分子等が含まれる。
【０３３６】
インテグリン、特にアルファ５ベータ１インテグリンアンタゴニストとして作用しうる他の低分子は、以下の構造を有している。
【０３３７】
【化９０】
2008545727.tif 000074
式中、Ｒ１０は−ＣＯ−Ｒ１３又は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３を表し、
式中、Ｒ１１は、置換ピリジン−２−イルアミンを表し、
式中、Ｒ１２は、−ＣＯ−Ｒ１３又は−ＳＯ２−Ｒ１３を表し、
式中、Ｒ１３はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールを含む群より選択される基を表す。
【０３３８】
化合物及び／又はこれらから誘導される医薬の他の一群は、キニン、特にブラジキニンに対する効果を有するため、キニン又はブラジキニンアンタゴニストである。これらのキニンアンタゴニストは、Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト及び／又はこれらから誘導される医薬とともに、疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。
【０３３９】
ブラジキニンアンタゴニストは、以下の好ましい構造を有するＢ１−阻害剤を含む群より選択することができる。
Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-beta-Nal-Ile
Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-N-MePhe-Ser-D-beta-Nal-Ile
AcLys-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-NMePhe-Ser-D-betaNal-Ile
（Gobeil et al. 1999 Hypertension 33: 823）
【０３４０】
Ac-Orn-Arg-Oic-Pro-Gly-NMePhe-Ser-D-betaNal-Phe
(Gabra and Sirois 2003 Peptides 24: 1131)
【０３４１】
Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-DIgl-Oic
Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-CpG-Ser-DTic-CpG
CpG = シクロペンチルグリシン
（Stewart et al. 1996 Immunopharmacology 33: 51）
【０３４２】
２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド、
【０３４３】
Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−２−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−アセトアミド、
【０３４４】
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−｛１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンジル］−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル｝−３−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
【０３４５】
４′−（１−｛３−［（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル、
【０３４６】
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［３′−フルオロ−２′−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド、
（Hess et al. 2004 J. Pharmacol. Exp. Ther. 310: 488）
【０３４７】
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［２−［４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−エチル］−３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、（Gougat et al. 2004 Pharmacol. Exp. Ther. 309: 661）
【０３４８】
｛２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
【０３４９】
｛２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
（Ritchie et al. 2004 J. Med. Chem. 47: 4642）
【０３５０】
ブラジキニンアンタゴニストはまた、以下の好ましい構造を有するＢ２−阻害剤を含む群より選択することもできる。
【０３５１】
【化９１】
2008545727.tif 000075
（Meiniら、1999 J. Pharmacol. Exp. Ther. 289: 1250）
【０３５２】
D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5f-Igl-Arg（B-10056）
Arg0-Arg1-Pro2-Hyp3-Gly4-Igl5-Ser6-D-Igl7-Oic8-Arg9（B-9430）
（Stewartら、1999 Immunopharmacology 43: 155）
【０３５３】
[D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Cys-D-Phe-Leu-Arg]2BSH
BSH = ビス−スクシンイミドヘキサン（CP-0127 Bradycor）
【０３５４】
【化９２】
2008545727.tif 000076
４−｛２−［（｛［３−（３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシメチル）−２，４−ジクロロ−フェニル］−メチル−カルバモイル｝−メチル）−カルバモイル］−ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドである、ＦＲ １６７３４４
【０３５５】
３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（｛［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−メチル−カルバモイル｝−メチル）−アクリルアミドである、ＦＲ １７３６５７又はＦＫ３６５７
【０３５６】
１−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（４−カルバムイミドイル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−アミドである、ＬＦ−１６０６８７又はＡｎａｔｉｂａｎｔ
【０３５７】
【化９３】
2008545727.tif 000077
Bradizide
（Heitsch 2002 Curr Med Chem 9: 91）
【０３５８】
４−（４−｛１−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアミジンである、ＬＦ‐１６０３３５
(Pruneauら、1998 Br. J. Pharmacol. 125: 365)
【０３５９】
２−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
(R., C. In Medicinal Chemistry - 28th National Symposium (Part II) - Overnight Report; IDdb meeting Report: San Diego, 2002)
【０３６０】
キニン受容体アンタゴニストとして、好ましくはブラジキニンアンタゴニストとして作用することができ、そのため、本発明のＣ５ａＲアンタゴニストと併用することができる他の化合物は、下記の構造（ＢI）を有する。
【０３６１】
【化９４】
2008545727.tif 000078
式中、
Ｚは、
ａ１）水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）シクロアルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルホニルである；
ここで、１個、２個又は３個の水素原子は、場合によって及び独立して、カルボキシル、ＮＨＲ（１）、［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］ＮＲ（１）、又は［（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］ＮＲ（１）を含む群より選択される、１つ、２つ又は３つの同一の又は異なる基で置換され、ここで、Ｒ（１）は、水素又はウレタン保護基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）］−アルキルアミノ、カルバモイル、フタルイミド、１，８−ナフタルイミド、スルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルと等価であり、
又は、１個の水素原子は、場合によっては、それぞれの場合について、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ１３）ヘテロアリールオキシを含む群より選択される基で置換され、
そして１個又は２個の水素原子は、カルボキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール及び（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルを含む群より選択される１つ又は２つの同一又は異なる基で置換されており、
ａ２）（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１５）アロイル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ１３）ヘテロアリール又は（Ｃ３〜Ｃ１３）ヘテロアロイルである；又は
ａ３）場合によっては、窒素原子上で（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール又は（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル；
ここで、ａ１）、ａ２）及びａ３）に規定される基において、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリールスルホニル及びヘテロアロイル基は、それぞれ別個に及び独立して、カルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１５）アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルを含む群より選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基によって場合によっては置換されていてもよい。
【０３６２】
Ｐは、構造ＢIIで表される化学結合又は基であり、
【化９５】
2008545727.tif 000079
式中、
【０３６３】
Ｒ（２）は、水素、メチル又はウレタン保護基であり、
【０３６４】
Ｕは、場合によっては独立して置換されていてもよい、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキリデン、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリーリデン、（Ｃ３〜Ｃ１３）ヘテロアリーリデン、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキリデンであるか、又は［ＣＨＲ（３）］ｎであり、
ここで、ｎは、１〜８、好ましくは１〜６の数である。
【０３６５】
Ｒ（３）は、それぞれ別個に及び独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１３）ヘテロアリールを含む群より選択され、例外として、水素は、アミノ、置換アミノ、アミジノ、置換アミジノ、ヒドロキシル、カルボキシルグアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置換ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、１，８−ナフタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル又はシクロヘキシルによって場合によっては一置換されており、
【０３６６】
ここで、置換アミノは、好ましくは、−Ｎ（Ａ′）−Ｚであり、置換アミジノは、好ましくは、−（ＮＨ＝）Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換グアニジノは、好ましくは、Ｎ（Ａ′）−Ｃ［＝Ｎ（Ａ′）］−ＮＨ−Ｚであり、置換ウレイドは、好ましくは、−ＣＯ−Ｎ（Ａ′）−Ｚであり、式中、Ａ′は互いに独立して、水素又はＺであり、式中、Ｚは、ａ１）又はａ２）によって規定され、
又は、
式中、Ｒ（２）及びＲ（３）は、結合した原子とともに、２〜１５個の炭素原子を含む単環式、二環式又は三環式環系を形成しており、
【０３６７】
Ａは、Ｐと同様に規定され、
【０３６８】
Ｂは、Ｌ−型又はＤ−型の立体配置を有し、場合によっては側鎖が置換されている塩基性アミノ酸であり、
【０３６９】
Ｃは、式ＢIIIａ又はＢIIIｂを有する化合物であり、
【０３７０】
【化９６】
2008545727.tif 000080
式中、
ｐは、２〜８の範囲内の数であり、そして
Ｇ′は、独立して式ＢIVで表される基であり、
【０３７１】
【化９７】
2008545727.tif 000081
式中、
Ｒ（４）及びＲ（５）は、結合した原子とともに、２〜１５個の炭素原子を含む単環式、二環式又は三環式環系を形成しており、
【０３７２】
Ｅは、中性、酸性又は塩基性の、脂肪族又は脂環式脂肪族アミノ酸の基であり、
【０３７３】
Ｆは、独立して、側鎖が置換されていてもよい中性、酸性又は塩基性の、脂肪族又は芳香族アミノ酸の基であるか、又は化学結合であり、
（Ｄ）Ｑは、ハロゲン、メチル又はメトキシで場合によっては置換されていてもよいＤ−ＴＩＣ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｏｉｃ、Ｄ−ＴｈｉもしくはＤ−Ｎａｌ、又は式（ＢV）の基であり、
【０３７４】
【化９８】
2008545727.tif 000082
式中、
【０３７５】
Ｘは、酸素、硫黄又は化学結合であり、
【０３７６】
Ｒは、脂環式系がハロゲン、メチル又はメトキシにより場合によっては置換されていてもよい水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
【０３７７】
Ｇは、Ｇ′と同様に規定されるか、又は化学結合であり、
【０３７８】
Ｆ′は、Ｆと同様に規定され、ｑが２〜８である−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑの基であるか、又はＧが化学結合でない場合には化学結合であり、
【０３７９】
Ｉは、−ＯＨ、−ＮＨ２又はＮＨＣ２Ｈ５であり、
【０３８０】
Ｋは、xが１〜４である−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ基であるか、又は化学結合であり、そして
【０３８１】
Ｍは、Ｆと同様に規定され、
又は、これらの物理的に許容されうる塩である。
【０３８２】
好ましくは、ペプチドは、式ＢIを有するペプチドであり、式中、
【０３８３】
Ｚは、水素であり、又は上述のａ１）、ａ２）又はａ３）で規定され、
【０３８４】
Ｐは、化学結合であるか、又は式ＢIIの基であり、
【０３８５】
【化９９】
2008545727.tif 000083
Ｕは、ＣＨＲ（３）であり、
Ｒ（３）は、上述と同様に規定され、
Ｒ（２）は、Ｈ又はＣＨ３であり、
【０３８６】
Ａは化学結合である。
【０３８７】
最も好ましくは、ペプチドは上述のペプチドであり、特に最も好ましくは、最後の記載に係るペプチドであり、
ここで、
【０３８８】
Ｚは、水素であるか、又は上述のａ１）、ａ２）又はａ３）で規定され、
【０３８９】
Ｐは、式ＢIIの化学結合であり、
【０３９０】
【化１００】
2008545727.tif 000084
式中、
Ｕは、ＣＨＲ（３）であり、そして
【０３９１】
Ｒ（３）は、それぞれ別個に及び独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１３）ヘテロアリールを含む群より選択され、例外として、水素は、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル又はシクロヘキシルによって場合によっては一置換されており、
又は、式中、Ｒ（２）及びＲ（３）は、結合した原子とともに、２〜１５個の炭素原子を含む単環式、二環式又は三環式環系を形成しており、
Ｒ（２）は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ａは化学結合であり、
【０３９２】
（Ｄ）Ｑは、Ｄ−Ｔｉｃ又は生理学的に許容されうる塩である。
【０３９３】
最も好ましくは、ペプチドは上述のペプチドであり、下記の群： 
【０３９４】
【表２】
2008545727.tif 000085
より選択され、又は、これらの生理学的に許容されうる塩である。
【０３９５】
最も好ましくは、ペプチドは上述のペプチドであり、下記の群
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly- Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH（HOE 140）
パラ−グアニドベンゾイル-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH;
より選択されるか、又は、これらの生理学的に許容されうる塩である。
【０３９６】
最も好ましくは、ペプチドは上述のペプチドであり、下記の群
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly- Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH（HOE 140）
より選択される。
【０３９７】
本明細書で用いたように、異なる疾患が異なる一般名称で特定されうることは、当業者によって理解される。特定についてはいかなる制限も存在せず、事実、個々の疾患は、本発明の化合物単独で治療又は予防することができる。本明細書において括弧内に示した疾患名は、示した疾患名と同義的に用いられ、又は特殊な形態を表すものであることも、この分野の専門家により理解される。
【０３９８】
以下、追加の図及び実施例を用いて、発明をより詳細に説明する。これらの他の特徴より、実施形態及び利点を理解することができる。
【０３９９】
実施例：
実施例１：材料及び方法
材料及び方法ならびに一般的方法を以下の実施例により更に説明する：
【０４００】
溶媒：
溶媒を更に精製しないで特定の質で使用した。
アセトニトリル （勾配段階、J.T. Baker）；ジクロロメタン（合成用、Merck Eurolab）；ジエチルエーテル （合成用、Merck Eurolab）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （LAB, Merck Eurolab）；ジオキサン（合成用、Aldrich）；メタノール（合成用、Merck Eurolab）。
【０４０１】
水： Milli-Q Plus、Millipore、脱ミネラル化。
【０４０２】
化学薬品：
化学薬品を文献の手順に従って又は同様に合成するか、或いは Advanced ChemTech (Bamberg, Deutschland), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Germany), Bachem (Heidelberg, Germany), J.T. Baker (Phillipsburg, USA), Lancaster (Muhlheim/Main, Germany), Merck Eurolab (Darmstadt, Germany), Neosystem (Strasbourg, France), Novabiochem (Bad Soden, Germany, from 2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Germany) 及び Acros (Geel, Belgium, distribution company Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Germany), Peptech (Cambridge, MA, USA), Synthetech (Albany, OR, USA), Pharmacore (High Point, NC, USA) 及び Anaspec (San Jose, CA, USA)又はその他の会社から購入し、更に精製しないで指定の質で使用した。
【０４０３】
Ｎ末端修飾のために使用する、市販されていない非天然のアミノ酸又はカルボン酸を標準的な手順に従って調製した。例えば、Ｆｍｏｃ−シス−Ｈｙｐ−ＯＨを、ｈ−シス−Ｈｙｐ−ＯＨのＦｍｏｃ−ＯＳｕ［Paquetら、1982 Canadian Journal of Chemistry 60： 976-980A］との反応により得た。Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＳＴｒｔ−アミジノ）−ＯＨを既知の手順［Pearsonら 1996 Journal of Medicinal Chemistry 39：1372］により得た。側鎖修飾システイン誘導体を、Ｆｍｏｃ−システイン−ＯＨのハロゲン化アルキルでのアルキル化により調製した。
【０４０４】
異なって記載されない限り、濃度は容量パーセントで示される。
【０４０５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ分析：
分析クロマトグラフィーには、Hewlett Packard 1100システム （脱ガス器 G1322A、クォータナリポンプG1311A、自動試料交換装置G1313A、カラムヒーターG1316A、可変ＵＶ検出器G1314A）をＥＳＩ−ＭＳ（Finnigan LCQ イオントラップ質量分析計）と共に使用した。システムは、「navigator ver. 1,1 sp1」ソフトウェア（Finnigan）により制御した。イオントラップ中の衝撃ガスとして、ヘリウムを使用した。クロマトグラフィー分離には、RP-18-カラム（プレカラムを有するVydac 218 TP5215、２．１ x １５０ mm、５μm、C18、300 A (Merck)）を３０℃及び流量０．３ml／分で使用し、また全てのクロマトグラムについて、直線勾配を使用した（５〜９５％のＢで２５分間、直線、Ａ：水中の０．０５％ ＴＦＡ、及びＢ：ＣＨ3ＣＮ中の０．０５％ ＴＦＡ）。ＵＶ検出をλ＝２２０nmで実施した。保持時間（室温）は十進法で示し（例えば、１．９分＝１分５４秒）、質量分析計での検出を参照する。注入とＵＶ検出（ＨＰＬＣ）間の不感時間は１．６５分であり、ＵＶ検出と質量検出間は０．２１分であった。質量分析計の精度は約±０．２amuであった。
【０４０６】
９．５分で、９５：５〜５：９５の直線勾配（Ａ：水中０．０５％ ＴＦＡ及びＢ：アセトニトリル中０．０５％ ＴＦＡ）を使用して５μlを注入することにより、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析を実施した。RPカラムはPhenomenex製（Type Luna C-18、３μm、５０ x ２．００mm、流量０．３ml、室温でＨＰＬＣ）であり；質量分析計：ThermoFinnigan Advantage 及び／又は LCQ Classic （両方ともイオントラップ）、ＥＳＩイオン化、ヘリウムがイオントラップ中で衝撃ガスとして機能。ソフトウェアとしてExcalibur vers.１．３及び／又は１．２を使用した。保持時間（室温）は十進法で示した（例えば１．９分＝１分５４秒）。
【０４０７】
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣ分離を、以下の勾配の溶媒：Ｈ2Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ及びＢ：ＣＨ3ＣＮ中の０．０５％ＴＦＡを用いるVydac R18-RPカラムを使用して実施した：
【０４０８】
表１：略語：
Ａｃ  アセチル
ＣＡＢＧ  冠動脈バイパス術
ｄ  二重項
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥＭ  ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｑ．  当量
Ｆｉｇ．  図
ｆＭＬＦ  ホルミルメチオニン−ロイシン−フェニルアラニン
ＧＰ  一般手順
ｈ  時間
ＨＥＰＥＳ  Ｎ−２−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジン−Ｎ′−２−エタノールスルホン酸
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ｍ  多重項
Ｍｅ  メチル
ＭｉｄＣＡＢ  最小侵襲直接冠動脈バイパス
min  分
ml  ミリリットル
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＯＰＣＡＢ  オフポンプ冠動脈バイパス
Ｐｈ  フェニル
ＰＴＣＡ  経皮経管冠動脈形成
ＰＴＡ  経皮経管血管形成
ｑ  四重項
室温  室温
ｓ  一重項
tBu  tert−ブチル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ｔ  三重項
ＷＳＣｘＨＣｌ  １−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド−塩酸塩
【０４０９】
実施例２：化合物合成のための一般手順
ＧＰ−１：第二級アミン類の合成
ＧＰ−１ａ：ＮａＢＨ3ＣＮ又はＮａＢＨ4及びチタン−（ＩＶ）−イソプロピラートを用いるアルデヒド類又はケトン類の還元的アミノ化による第二級アミン類の合成
【０４１０】
【化１０１】
2008545727.tif 000086
【０４１１】
カルボニル化合物２をＴＨＦに溶解した。１．１当量のチタン−（ＩＶ）−イソプロピラート、続いて１．０当量のアミン１を加えた。室温で１日撹拌した後、エタノールに溶解した３．０当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムをゆっくりと加えた。撹拌を２〜５時間続け、次に溶媒をエバポレーターで除去した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液約２０〜８０ml及びジクロロメタン約２０〜８０mlを加えた後、白色の沈殿物を遠心分離により除去した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。所望の第二級アミン３を得て、それを更なる反応に直接使用するか、フラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製した。
【０４１２】
ＧＰ−１ｂ：ボロン酸の第一級アミンとの反応による第二級アミン類の合成
【０４１３】
【化１０２】
2008545727.tif 000087
【０４１４】
第一級アミン２をジクロロエタンに溶解した。１．０当量の銅−（ＩＩ）−アセタート及び場合により１．０当量の２．６ルチジン、続いてボロン酸１を加えた。室温で１日撹拌した後、溶媒をエバポレーターで除去した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液約２０〜８０ml及びジクロロメタン約２０〜８０mlを加えた後、白色の沈殿物を遠心分離により除去した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。所望の第二級アミン３を得て、それを更なる反応に直接使用するか、フラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製した。
【０４１５】
ＧＰ−１ｃ： ハロゲン化アルキルを用いる第一級アミン類のアルキル化による第二級アミン類の合成
【０４１６】
【化１０３】
2008545727.tif 000088
【０４１７】
アミン１をＴＨＦに溶解した。０．８〜１．２当量のハロゲン化アルキル２の溶液をゆっくりと加え、続いて少量の炭酸カリウムを加えた。６０℃で１日撹拌した後、溶媒をエバポレーターで除去した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液約２０〜８０ml及びジクロロメタン約２０〜８０mlを加えた後、白色の沈殿物を遠心分離により除去した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。所望のアミド３を得て、それを以下のアミン４への還元に直接使用するか、フラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製した。
【０４１８】
ＧＰ−１ｄ：カルボキサミドの合成及び還元を介した第二級アミン類の合成
【０４１９】
【化１０４】
2008545727.tif 000089
【０４２０】
カルボン酸２を乾燥ジクロロメタンに溶解した。１．５当量のＷＳＣｘＨＣｌ及び２．０当量のＮ−エチルモルホリンを加えた。１．３当量のアミン１を加えた後、溶液を室温で２〜１６時間撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液約２０〜８０ml及びジクロロメタン約２０〜８０mlを加えた後、白色の沈殿物を遠心分離により除去した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。所望の第二級アミン３を得て、それを更なる反応に直接使用するか、フラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製した。
【０４２１】
第二級アミン４の合成のために、アルゴン雰囲気下、アミド３をＴＨＦに溶解した。ＴＨＦ中の３〜５当量の水素化アルミニウムリチウムを加え、撹拌を５５℃で１〜４日間続けた。反応混合物を氷浴中で冷却し、最初にイソプロパノール、次にメタノール、最後に水をゆっくりと加えた。溶媒をエバポレーターで除去した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液約２０〜８０ml及びジクロロメタン約２０〜８０mlを加えた後、白色の沈殿物を遠心分離により除去した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。所望のアミン４を得て、それを更なる反応に直接使用するか、フラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製した。
【０４２２】
ＧＰ−２：第二級アミン類の尿素への変換
【０４２３】
ＧＰ−２Ａ：第一級アミン類の対応する塩化カルボニル又はイソシアネートへの変換、それに続く尿素への第二級アミン類との反応
【０４２４】
【化１０５】
2008545727.tif 000090
【０４２５】
第一級アミン１をアセトニトリルに溶解した。２．０当量の炭酸ナトリウム、及び１．０〜１．３当量のホスゲン（トルエン中２０％）の溶液を、室温で撹拌しながらそれに加えた。２〜７時間後、ＭｅＣＮに溶解した１．０〜１．５当量の第二級アミン３をゆっくりと加えた。溶液を更に１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液又は水１〜２０ml及びＤＣＭ又はＥＥ１〜２０mlを加えた後、水相をＤＣＭ又はＥＥで３〜６回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られたウレア４を更なる反応に付するか、フラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製した。
【０４２６】
ＧＰ−２Ｂ：第二級アミン類の対応する塩化カルボニルへの転換及びその後のウレア誘導体を生じる第一級アミン類との反応
【０４２７】
【化１０６】
2008545727.tif 000091
【０４２８】
ＧＰ−２Ｂの合成経路はＧＰ−１Ａと同じであるが、第一級及び第二級アミン類だけを交換した。
【０４２９】
ＧＰ−３：ニトロ化合物のアミン類への還元
【０４３０】
【化１０７】
2008545727.tif 000092
【０４３１】
示された構造はただ一つの例である。同様に、その他の芳香族又は非芳香族のニトロ化合物を対応するアミン類に変換することができる。
【０４３２】
ＧＰ−３Ａ：水素及びＰｄ／Ｃを用いたニトロ化合物のアミン類への還元
ニトロ化合物１をＭｅＯＨに溶解した。スパチュラ数杯分のＰｄ／Ｃを加え、Ｈ2雰囲気を適用した。室温で１０〜６０分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られたアミン２を更なる反応に付するか、フラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製した。
【０４３３】
ＧＰ−３Ｂ：塩化スズ（ＩＩ）を用いたニトロ化合物のアミン類への還元
ニトロ化合物１をＥＥに溶解し、２〜４当量の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を加えた。反応混合物を、ＨＰＬＣ−ＭＳ又はＴＬＣ制御が還元の完了を示すまで８０℃に１〜６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液約１〜５０ml及びＤＣＭ約１〜５０mlを加えた。水層をＤＣＭで３〜６回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られたアミン２を更なる反応に付するか、フラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製した。
【０４３４】
ＧＰ−３Ｃ：鉄粉を用いたニトロ化合物のアミン類への還元
ニトロ化合物１をＥＥに溶解し、スパチュラ数杯分の鉄粉を加えた。反応混合物を、ＨＰＬＣ−ＭＳ又はＴＬＣ制御が還元の完了を示すまで１〜６時間撹拌した。代替的には、反応を、ＥｔＯＨ：飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液  １０：１中、６０℃で実施することができる。鉄粉を濾別し、溶媒を減圧下で除去し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液又はＨ2Ｏ約１〜５０mlを加え、水層をＤＣＭで２〜３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られたアミン２を更なる反応に付するか、フラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製した。
【０４３５】
実施例３：３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（２）の合成
【０４３６】
【化１０８】
2008545727.tif 000093
【０４３７】
３−クロロ−２，６−ジエチル−フェニルアミン（１）１．８３ml（１０．９mmol）を０℃の氷浴上で濃Ｈ2ＳＯ4  ８mlに溶解した。９０％のＨＮＯ3  ５６２μl（１２．０mmol；１．１当量）を加え、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を氷約２００mlに注ぎ、得られた溶液をＥＥ各５０〜１００mlで８回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物２．１gを得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、２を  １．２４g（５．４２mmol；５０％）得ることができた。
【０４３８】
実施例４：１０６の合成
【０４３９】
【化１０９】
2008545727.tif 000094
【０４４０】
６−メチルニコチンアミド３．００g（２２．０mmol）を、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ  １０mlに溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム３４ml（３４mmol；１．５当量）を加えた。４５分後、更にＴＨＦ４０ml中の水素化アルミニウムリチウム（１．２２g；１．５当量）を加えた。反応混合物を撹拌しながら２４時間６０℃に加熱した。反応混合物を、イソプロピルアルコール、メタノール、最後に水と共に０℃で撹拌しながら注意深くクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液１００ml及びＤＣＭ１００mlを加えた後、白色の沈殿物を遠心分離し、水層をＤＣＭ  ６０mlで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、アミン２  １．５７g（１２．９mmol；５８％）を得て、それを更に精製しないでその後の反応工程に使用した。
【０４４１】
【化１１０】
2008545727.tif 000095
【０４４２】
粗化合物２  ９００mg（７．３７mmol）を、ルチジンを用いずに、ＧＰ−１Ｂに従って４−エチルフェニルボロン酸（３）と反応させて、粗生成物７８８mgを得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、４を６０．４mg（０．２７mmol；４％）得ることができた。
【０４４３】
【化１１１】
2008545727.tif 000096
【０４４４】
３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（５）６１．３mg（０．２６７mmol）をＧＰ−２Ａに従って（４−エチル−フェニル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（４）６０．４mg（０．２６７mmol；１．０当量）と反応させた。得られた粗生成物を更に精製しないでその後の反応工程に使用した。
【０４４５】
【化１１２】
2008545727.tif 000097
【０４４６】
工程３で得られたニトロ化合物６をＧＰ−３Ａに従って還元し、生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物７  ３２．６４mg（０．０７２mmol；２７％，２工程）を得た。
1H NMR (CD3OD): δ(ppm) = 1.06 (m, 6H, 2x CH3CH2), 1.24 (t, 3H, CH3CH2), 2.50-2.73 (3q, 3x CH2CH3), 2.76 (s, 3H, CH3-Ar), 5.01 (s, 2H, N-CH2), 6.99 (s, 1H, Hx), 7.26, 7.37 (2d, 4H, 2x HA, 2x HB), 7.87 (d, 1H, Hc), 8.37 (dd, 1H, HD), 8.54 (d, 1H, HE)。
【０４４７】
実施例５：５３の合成
【０４４８】
【化１１３】
2008545727.tif 000098
【０４４９】
４−エチルアニリン（１）１．５０g（１２．３４mmol）をＧＰ−１Ａに従って４−メチル−ベンズアルデヒド（２）と反応させた。得られた粗生成物３  ２．３２g（１０．３mmol；８３％）を更に精製しないでその後の反応工程に使用した。
【０４５０】
【化１１４】
2008545727.tif 000099
【０４５１】
３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（３）７０mg（０．３０６mmol）をＧＰ−２Ａに従って（４−エチル−フェニル）−（４−メチル−ベンジル）−アミン（２）１０５mg（０．４５９mmol；１．５当量）と反応させた。得られた粗生成物更に精製しないでその後の反応工程に使用した。
【０４５２】
【化１１５】
2008545727.tif 000100
【０４５３】
工程２で得られたニトロ化合物４をＧＰ−３Ａに従って還元し、還元後得られた生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物５  ５．１mg及び脱塩素化合物６  ７．０mgを得た。
【０４５４】
実施例６：７７の合成
【０４５５】
【化１１６】
2008545727.tif 000101
【０４５６】
４−イソプロピルアニリン（１）１６０．９mg（１．１９mmol）をＧＰ−１Ａに従って２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（２）と反応させた。得られた粗生成物３  ３１８mg（１．１１mmol；９３％）を更に精製しないでその後の反応工程に使用した。
【０４５７】
【化１１７】
2008545727.tif 000102
【０４５８】
３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（３）９０mg（０．３９５mmol）をＧＰ−２Ａに従って（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−（４−エチル−フェニル）−アミン（２）１６８．５mg（０．５８６mmol；１．５当量）と反応させた。得られた粗生成物を更に精製しないでその後の反応工程に使用した。
【０４５９】
【化１１８】
2008545727.tif 000103
【０４６０】
工程２で得られたニトロ化合物４をＧＰ−３Ａに従って還元し、還元後生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物５  ７２．５mg及び脱塩素化合物６  ２．８mgを得た。
【０４６１】
実施例７：１１１の合成
【０４６２】
【化１１９】
2008545727.tif 000104
【０４６３】
６−tert−ブチル−o−トルイジン（１）７００mg（４．２９mmol）を０℃の氷浴上で濃Ｈ2ＳＯ4  ８mlに溶解した。それに、濃ＨＮＯ3  ２２１．６μl（４．７２mmol；１．１当量）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷約７５mlに注ぎ、得られた溶液をＥＥで５回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、化合物２及び３の混合物８４４mg（４．０６mmol；９５％）を粗生成物として得た。ＨＰＬＣによる２００mgの精製の後、２を７２mg（０．３５mmol；３４％）及び３を３６mg（０．１７mmol；１７％）得ることができた。
【０４６４】
【化１２０】
2008545727.tif 000105
【０４６５】
（Ｓ）−４−クロロ−アルファ−メチルベンジルアミン（５）２．２５ml（１６．１mmol）を、ＧＰ−１Ｂに従って、ルチジン１．８８ml（１６．１mmol；１．０当量）及び４−エチルフェニルボロン酸（４）３．６２g（２４．２mmol；１．５当量）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＥ  １２：１）による精製の後、アミン６  １．９６g（７．５４mmol；４７％）を得た。
【０４６６】
【化１２１】
2008545727.tif 000106
【０４６７】
６−tert−ブチル−２−メチル−３−ニトロ−フェニルアミン（２）７２mg（０．３５mmol）を、ＧＰ−２Ａに従って、（Ｓ）−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−（４−エチル−フェニル）−アミン（６）８１mg（０．３１mmol；０．９当量）と反応させた。得られた粗生成物を更に精製しないでその後の反応工程に使用した。
【０４６８】
【化１２２】
2008545727.tif 000107
【０４６９】
工程３で得られたニトロ化合物７をＧＰ−３Ｂに従って還元し、得られた生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物８  １３．４mgを得た。
【０４７０】
実施例８：１１２の合成
【０４７１】
【化１２３】
2008545727.tif 000108
【０４７２】
１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエテン（２）２５０mg（１．３６mmol）及び４−エチルアニリン（１）１３６μl（１．０９mmol；０．８当量）をアセトニトリル２mlに溶解した。反応混合物を４５℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を更に精製しないでその後の反応工程に使用した。
【０４７３】
【化１２４】
2008545727.tif 000109
【０４７４】
３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（４）７５mg（０．３２８mmol）を、ＧＰ−２Ａに従って、［１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル］−（４−エチルフェニル）−アミン（３）１３０mg（０．４３mmol；１．３当量）（工程１で粗生成物として得た）と反応させた。ＨＰＬＣにより精製して、５を２２mg（０．０３９mmol；１２％）得た。
【０４７５】
【化１２５】
2008545727.tif 000110
【０４７６】
ジニトロ化合物５  １２．７mg（０．０２２７mmol）をＧＰ−３Ａに従って還元し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、ジアミン７  １．４１mg（０．００３０mmol；１３％）及び化合物６  １．５６mg（０．００３２mmol；１４％）を得た。
【０４７７】
実施例９：１１８の合成
【０４７８】
【化１２６】
2008545727.tif 000111
【０４７９】
エチル−３−アミノ−４−（メチルアミノ）ベンゾアート（１）１５０mg（０．７７mmol）をギ酸１０mlに溶解した。溶液を６０℃で１日撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物２３５mgを得て、それを更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０４８０】
【化１２７】
2008545727.tif 000112
【０４８１】
工程１で得たエステル２  ２３５mgを、１Ｎ  ＬｉＯＨ  ２０ml及びジオキサン８mlの混合物に溶解した。溶液を室温で４時間撹拌し、ｐＨ７に達するまで２Ｎ  ＨＣｌ溶液１１mlを加えた。ジオキサンを減圧下で除去した。水層５３０mgの凍結乾燥の後、所望の化合物３を粗生成物として得て、それを更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０４８２】
【化１２８】
2008545727.tif 000113
【０４８３】
工程２からの粗生成物（理論量：０．７７mmol）をＤＭＦ１４mlに懸濁し、ＷＳＣｘＨＣｌ  １０３８mg（５．４mmol；７．０当量）、ＨＯＢｔ  ８０２mg（３．０mmol；３．９当量）及び４−エチルアニリン３００μl（２．４mmol；３．１当量）を加えた。撹拌の１日後、ＤＭＦを減圧下で除去した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液５０mlを加え、水層をＤＣＭで５回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物１．０４gを褐色の油状物として得た。油状物をＤＣＭ  ５０mlに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液３０mlで５回抽出した。水層を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液約３０mlでｐＨ１４に調整し、ＤＣＭ  ５０mlで５回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、それを更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０４８４】
【化１２９】
2008545727.tif 000114
【０４８５】
工程３からの粗生成物（理論値：０．７７mmol）を、ＧＰ−１Ｄに従って室温で１日反応させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、アミン６  ５７．４mg（４工程にわたって０．２２mmol；２９％）を得た。
【０４８６】
【化１３０】
2008545727.tif 000115
【０４８７】
３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（７）３４．４mg（０．１５１mmol）を、ＧＰ−２Ａに従って（４−エチル−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−アミン（６）４０mg（０．１５１mmol；１．０当量）と反応させた。粗生成物８を更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０４８８】
【化１３１】
2008545727.tif 000116
【０４８９】
工程５で得られたニトロ化合物８をＧＰ−３Ｂに従って還元し、得られた生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物９  ３．３７mgを得た。
【０４９０】
実施例１０：１３１の合成
【０４９１】
【化１３２】
2008545727.tif 000117
【０４９２】
メチル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸−tert−ブチル−エステル（１）５００mg（１．５０mmol）、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−エチルアミン（２）２５２μl（１．８０mmol；１．２当量）及びトリエチルアミン４１８μl（３．０mmol；２．０当量）を、ＧＰ−１Ｂに従って反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＥ）による精製の後、アミン３  １３３mg（０．３７mmol；２５％）を得た。
【０４９３】
【化１３３】
2008545727.tif 000118
【０４９４】
３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（４）７０mg（０．３０７mmol）及び｛４−［１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸−tert−ブチル−エステル（３）１３２mg（０．３６６mmol；１．２当量）をＧＰ−２Ａに従って反応させた。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物５  １０５mg（０．１７１mmol；５６％）を得た。
【０４９５】
【化１３４】
2008545727.tif 000119
【０４９６】
工程２からのＢｏｃ保護化合物５  ８０mg（０．１３０mmol）をＤＣＭ／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ  ５０：５０：０．０５  約５mlに溶解し、室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アミン６  ７３mg（０．１４２mmol；１０９％）を得て、それを更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０４９７】
【化１３５】
2008545727.tif 000120
【０４９８】
工程３からのニトロ化合物６  ５０mg（０．０９７mmol）を、ＧＰ−３Ａに従って３分以内に還元した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物７を１２．５mg（０．０２６mmol；２７％）及び脱塩素化合物８を２．７mg（０．００６mmol；６％）得た。
【０４９９】
実施例１１：１４１の合成
【０５００】
【化１３６】
2008545727.tif 000121
【０５０１】
化合物１  １４０．２μl（１．０mmol）及び５−インドリルボロン酸（２）２１０mg（１．３当量）を、ルチジン１５１μl（１．３当量）及び酢酸銅２３６mg（１．３当量）の存在下、ＧＰ−１Ｂに従って反応させた。得られた粗生成物２４０mgを精製して、フラッシュクロマトグラフィーにより、アミン３  ２６mg（０．１０mmol；１０％）を得た。
【０５０２】
【化１３７】
2008545727.tif 000122
【０５０３】
３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（４）２６mg（０．１１６mmol，１．２当量）及び［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（３）２６mg（０．０９６mmol；１．０当量）を、ＧＰ−２Ａに従って４０℃で反応させた。得られた生成物をＨＰＬＣにより精製して、５を６mg（０．０１１mmol；１０％）得た。
【０５０４】
【化１３８】
2008545727.tif 000123
【０５０５】
工程２からのニトロ化合物５をＧＰ−３Ａに従って還元した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物６を２．７０mg（０．００５４mmol；５０％）得た。
【０５０６】
実施例１２：２７の合成
【０５０７】
【化１３９】
2008545727.tif 000124
【０５０８】
４−イソプロピルアニリン（１）１．４６ml（１８mmol）を、ＧＰ−１Ｃに従って４−メトキシ−塩化ベンジル（２）と反応させた。ＨＰＬＣによる精製の後、化合物３  １．１g（４．３mmol；７２％）を得た。
【０５０９】
【化１４０】
2008545727.tif 000125
【０５１０】
ニトロ化合物４  ９０mgを、ＧＰ−２Ａに従ってアミン３  １３４mg（０．５２５mmol；１．５当量）と反応させた。粗生成物５を更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０５１１】
【化１４１】
2008545727.tif 000126
【０５１２】
工程２からのニトロ化合物５をＧＰ−３Ｂに従って還元し、ＨＰＬＣにより精製して、化合物６  １８mgを得た。６  １０．０mgをアセトニトリル（２０ml）に溶解し、１０当量の無水酢酸及び２当量のＴＥＡを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣにより精製して、化合物７  ９mgを得た。
【０５１３】
実施例１３：８４の合成
【０５１４】
【化１４２】
2008545727.tif 000127
【０５１５】
４−イソプロピルアニリン（１）１．４６ml（１８mmol）を、ＧＰ−１Ａに従って１−インダノン（２）と反応させた。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物３  １．１g（４．３mmol；７２％）を得た。
【０５１６】
【化１４３】
2008545727.tif 000128
【０５１７】
ニトロ化合物４  １８０mgを、ＧＰ−２Ａに従ってアミン３  １８０mg（０．７６mmol；１当量）と反応させた。粗生成物５を更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０５１８】
【化１４４】
2008545727.tif 000129
【０５１９】
工程２で得られたニトロ化合物５をＧＰ−３Ｂに従って還元し、得られた生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物６  １９mg及び脱塩素化合物７  ５．０mgを得た。
【０５２０】
実施例１４：１１０の合成
【０５２１】
【化１４５】
2008545727.tif 000130
【０５２２】
４−イソプロピルアニリン（１）１５０μl（１．２mmol）を、ＧＰ−１Ｃに従って１−（４−ブロムメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２）と反応させて、３を１８０mg（０．７８mmol；６４％）粗生成物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０５２３】
【化１４６】
2008545727.tif 000131
【０５２４】
ニトロ化合物４  ６０mgを、ＧＰ−２Ａに従ってアミン３  ７５mg（０．２６mmol；１当量）と反応させた。得られた粗生成物を更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０５２５】
【化１４７】
2008545727.tif 000132
【０５２６】
工程２で得られたニトロ化合物５をＧＰ−３Ｂに従って還元した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物６  １２mgを得た。
【０５２７】
実施例１５：１１６の合成
【０５２８】
【化１４８】
2008545727.tif 000133
【０５２９】
４−イソプロピルアニリン（１）１５０μl（１．２mmol）を、ＧＰ−１Ｃに従って４−ニトロベンジルブロミド（２）と反応させた。得られた化合物３（２６０mg；１．０２mmol；８５％）を精製せずに更なる反応に使用した。
【０５３０】
【化１４９】
2008545727.tif 000134
【０５３１】
ニトロアニリン４  ６０mgを、ＧＰ−２Ａに従ってアミン３  ７０mg（０．２６mmol；１当量）と反応させた。得られた粗生成物を精製せずに更なる反応に使用した。
【０５３２】
【化１５０】
2008545727.tif 000135
【０５３３】
工程２で得られたニトロ化合物５をＧＰ−３Ａに従って還元した。生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物６  ６mgを得た。
【０５３４】
実施例１６：１２０の合成
【０５３５】
【化１５１】
2008545727.tif 000136
【０５３６】
Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（１）１０７mgをＴＨＦ  １０mlに溶解し、炭酸カリウム１８７mg（１当量）の存在下、クロロギ酸フェニル（２）１８６mg（１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥＥに再溶解し、水で２回抽出した。溶媒を除去して、粗生成物２５０mgを得て、それを更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０５３７】
【化１５２】
2008545727.tif 000137
【０５３８】
工程１で得られたニトロ化合物３をＧＰ−３Ｂに従って還元して、粗生成物４  １８０mgを得て、それを更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０５３９】
【化１５３】
2008545727.tif 000138
【０５４０】
アミン４  １８０mg（０．７４４mmol）をＧＰ−１Ｃに従って４−クロロ−ベンジルブロミド（５）と反応させた。得られた粗生成物６（３００mg）を更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０５４１】
【化１５４】
2008545727.tif 000139
【０５４２】
ニトロアニリン７  ６３mgを、ＧＰ−２Ａに従ってアミン６  １２０mg（０．３３mmol；１．１当量）と反応させた。得られた粗生成物８を更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０５４３】
【化１５５】
2008545727.tif 000140
【０５４４】
工程２で得られたニトロ化合物８をＧＰ−３Ａに従って還元して、粗生成物９を得て、それを更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０５４５】
【化１５６】
2008545727.tif 000141
【０５４６】
粗尿素９を、ＴＨＦ  ５ml、ＤＭＳＯ  ３ml及び２Ｍ  ＮａＯＨ  ２．５mlの混合物に溶解した。反応混合物を激しく一晩撹拌して、化合物１０を得た。ＨＰＬＣにより精製して、化合物１０  ３mgを得た。
【０５４７】
実施例１７：３１の合成
【０５４８】
【化１５７】
2008545727.tif 000142
【０５４９】
４−イソプロピルアニリン（１）１．４６ml（１８mmol）を、ＧＰ−１Ｃに従って４−メトキシベンジルクロリド（２）と反応させた。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物３  １．１g（４．３mmol；７２％）を得た。
【０５５０】
【化１５８】
2008545727.tif 000143
【０５５１】
ニトロアニリン４  ５３mgを、ＧＰ−２Ａに従ってアミン３  ６７mg（０．２６mmol；１．５当量）と反応させた。得られた粗生成物５を更に精製しないでその後の反応に使用した。
【０５５２】
【化１５９】
2008545727.tif 000144
【０５５３】
工程２で得られたニトロ化合物５をＧＰ−３Ａに従って還元した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物６  １３mgを得た。
【０５５４】
実施例１８：８０の合成
【０５５５】
【化１６０】
2008545727.tif 000145
【０５５６】
（Ｓ）−４−クロロ−アルファ−メチルベンジルアミン（１）８４１μl（６．０mmol）を、ＧＰ−１Ｂに従って４−エチルフェニルボロン酸（２）１．３５g（９．０mmol；１．５当量）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １２：１）による精製の後、所望のアミン３  ４５０mg（１．７３mmol；２９％）を得た。
【０５５７】
【化１６１】
2008545727.tif 000146
【０５５８】
３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（４）１３１．７mg（０．５７６mmol）を、ＧＰ−２Ａに従ってトルオール中のホスゲンの２０％溶液４８５μl（０．９２２mmol；１．６当量）及び（Ｓ）−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−（４−エチル−フェニル）−アミン（３）２２４．４mg（０．８６４mmol；１．５当量）と反応させた。未処理生成物をＨＰＬＣを介し精製して、５を２７６mg（０．５３７mmol；９３％）得た。
【０５５９】
【化１６２】
2008545727.tif 000147
【０５６０】
工程２で得られたニトロ化合物５を、ＧＰ−３Ｂに従って９当量の二塩化スズ−二水和物と共に還元した。未処理生成物をＨＰＬＣを介して精製した。これにより、所望の化合物６を１９０mg得た。
【０５６１】
実施例１９：１０２の合成
【０５６２】
【化１６３】
2008545727.tif 000148
【０５６３】
（Ｓ）−４−クロロ−アルファ−メチルベンジルアミン（１）７０１μl（５．０mmol）を、ＧＰ−１Ｂに従ってルチジン７５７μl（６．５mmol；１．３当量）、酢酸銅（ＩＩ）１．１８g（６．５mmol；１．３当量）及び２−フルオロ−４−メトキシベンジル−ボロン酸（２）１．７g（１０．０mmol；２．０当量）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １０：１）による精製の後、所望のアミン３  ２３．９mg（０．０８６mmol）を得た。
【０５６４】
【化１６４】
2008545727.tif 000149
【０５６５】
３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（４）４２．５mg（０．１８６mmol；２当量）を、ＧＰ−２Ａに従って炭酸ナトリウム２４．６mg（０．２３２mmol；２．５当量）、トルオール中のホスゲン２０％溶液１２２μl（０．２３２mmol；２．５当量）及び（Ｓ）−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン（３）２６．０mg（０．０９３mmol；１．０当量）と反応させた。未処理生成物をＨＰＬＣを介して精製した。これにより、化合物５  １２mg（０．０２３mmol；２６％）を得た。
【０５６６】
【化１６５】
2008545727.tif 000150
【０５６７】
工程２で得られたニトロ化合物５を、ＧＰ−３Ｂに従って９当量の二塩化スズ−二水和物と共に還元した。未処理生成物をＨＰＬＣを介して精製して、所望の化合物６を８mg得た。
【０５６８】
実施例２０：３６の合成
【０５６９】
【化１６６】
2008545727.tif 000151
【０５７０】
４−イソプロピルアニリン（１）２．０２ml（１４．８mmol）を、ＧＰ−１Ａに従って４−メトキシ−ベンズアルデヒド（２）と反応させた。未処理生成物として、化合物３  ３．４４g（１３．５mmol；９１％）を得て、それを精製せずに次の反応工程に使用した。
【０５７１】
【化１６７】
2008545727.tif 000152
【０５７２】
３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（４）７２４mg（３．１７mmol）を、ＧＰ−２Ａに従って（４−イソプロピル−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（３）１．０５g（４．１２mmol；１．３当量）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １２：１）により精製して、化合物５  ７８mg（０．１５mmol）を得た。
【０５７３】
【化１６８】
2008545727.tif 000153
【０５７４】
工程２で得られたニトロ化合物５をＧＰ−３Ａに従って還元した。これにより、化合物６  ３４．４mg（０．０７２mmol；４７％）を未処理生成物として得て、それを精製せずに次の反応工程に使用した。
【０５７５】
【化１６９】
2008545727.tif 000154
【０５７６】
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア（６）３４．４mg（０．０７２mmol）を、ＧＰ−１Ａに従って２−フルアルデヒド（７）９．０μl（０．１０８mmol，１．５当量）、チタン−テトライソプロピラート３２．１μl（０．１０８mmol；１．５当量）及び水素化ホウ素ナトリウム４．１mg（０．１０８mmol；１．５当量）と反応させた。得られた未処理生成物をＨＰＬＣを介して精製して、所望の化合物８を１４mg得た。
【０５７７】
実施例２１：３７の合成
【０５７８】
【化１７０】
2008545727.tif 000155
【０５７９】
工程１：実施例１９、工程１と同様
【０５８０】
工程２：実施例１９、工程２と同様
４：１．０６g（４．６３mmol）
３：１．５４g（６．０２mmol；１．３当量）
収率：４１０mg（０．８mmol；１７％）
【０５８１】
工程３：実施例１９、工程３と同様
収率：２２０mg（０．４６mmol；５７％）
【０５８２】
工程４：
【０５８３】
【化１７１】
2008545727.tif 000156
【０５８４】
３−（３−アミノ−５−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア（６）１０．０mg（０．０２１mmol）をＤＭＦに溶解した。炭酸ナトリウム１１．１mg（０．１０５mmol，５．０当量）を加えた。得られた溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（７）１０．８μl（０．１０５mmol，５．０当量）を加えた。溶液を４０℃に加熱し、４日間撹拌した。得られた未処理生成物をＨＰＬＣを介して精製して、所望の化合物８を５mg得た。
【０５８５】
実施例２２：２，６−ジエチル−３−ニトロ−フェニルアミン（２）の合成
【０５８６】
【化１７２】
2008545727.tif 000157
【０５８７】
２，６−ジエチル−フェニルアミン（１）４．４２ml（２６．８mmol）を、実施例３に従って反応させた。フラッシュクロマトグラフィーにより分離して、化合物２  ４．４１g（２２．７mmol；８５％）を得た。
【０５８８】
実施例２３：１４２の合成
【０５８９】
【化１７３】
2008545727.tif 000158
【０５９０】
工程１：実施例１９、工程１と同様
１：２．０２ml（１４．８mmol）
２：１．７９ml（１４．８mmol）
収率：３．３９g（１３．３mmol；９０％）
【０５９１】
【化１７４】
2008545727.tif 000159
【０５９２】
２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（４）５８７mg（３．０２mmol）を、ＧＰ−２Ａに従ってトルオール中のホスゲンの２０％溶液２．５４ml（４．８３mmol；１．６当量）及び（４−イソプロピル−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（３）１．０g（３．９２mmol；１．３当量）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １２：１）により精製して、化合物５  １．１６g（２．４３mmol；８０．５％）を得た。
【０５９３】
【化１７５】
2008545727.tif 000160
【０５９４】
工程２で得られたニトロ化合物５をＧＰ−３Ａに従って還元した。未処理生成物をＨＰＬＣを介して精製して、所望のアミン６  ８００mgを得た。
【０５９５】
【化１７６】
2008545727.tif 000161
【０５９６】
３−（３−アミノ−２，６−ジエチル−フェニル）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレア（６）４４．６mg（０．１mmol）を、チタンテトライソプロピラートを用いずに、ＧＰ−１Ａに従ってアセトアルデヒド（７）２．８μl（０．０５mmol，０．５当量）と反応させた。得られた未処理生成物をＨＰＬＣを介して精製して、所望の化合物８を２１mg（mmol）得た。
【０５９７】
実施例２４：１０９の合成
【０５９８】
【化１７７】
2008545727.tif 000162
【０５９９】
４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（１）５０mg（０．２７８mmol）をメタノールに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム３２mg（０．８３４mmol；３当量）を注意深く加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒をエバポレーターで除去した。飽和塩化ナトリウム溶液５０ml及び酢酸エチル５０mlを加えた後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。未処理生成物を精製せずに次の反応工程に使用した。
【０６００】
【化１７８】
2008545727.tif 000163
【０６０１】
（Ｓ）−４−クロラ−アルファ−メチルベンジルアミン（３）２９２μl（２．０８５mmol；５当量）を、ＧＰ−１Ｂに従って２−ヒドロキシメチル−４−メトキシベンジル−ボロン酸（２）７６mg（０．４１７mmol；１．０当量）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製して、所望のアミン４  ５８．６mg（０．２mmol；４８％）を得た。
【０６０２】
【化１７９】
2008545727.tif 000164
【０６０３】
ＧＰ−２Ａに従って、３−クロロ−２，６−ジエチル−５−ニトロ−フェニルアミン（５）５５．１mg（０．２４mmol；１．２当量）を、（Ｓ）−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−アミン（４）５８．６mg（０．２mmol；１．０当量）と反応させた。得られた未処理生成物をＨＰＬＣを介して精製して、化合物６  ８２．８mg（０．１５２mmol；７６％）を得た。
【０６０４】
【化１８０】
2008545727.tif 000165
【０６０５】
工程３で得られたニトロ化合物６をＧＰ−３Ｃに従って還元し、未処理生成物をＨＰＬＣを介して精製した。この手順により、所望の化合物７を６５mg得た。
【０６０６】
実施例２５：様々な化合物の安定性（保管寿命）
化合物１１及び１３を合成し、ＨＰＬＣを介して精製した（溶離剤  容量比が変化するＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）。
【０６０７】
【化１８１】
2008545727.tif 000166
【０６０８】
化合物１３の合成を実施例に記載する。
【０６０９】
化合物１１を以下の通り合成した：（４−イソプロピルフェニル）−（４−ジメチルアミノベンジル）アミン５０mg（０．１８６mmol）をアセトニトリル２mlに溶解した。２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート６０μl（０．２８０mmol；１．５当量）及び炭酸カリウム５１mg（０．３７３mmol；２．０当量）を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。処理として、反応溶液を減圧下で濃縮し、水２０mlを加えた後、ＥＥで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣを介して精製して、所望の化合物１１を３８mg（０．０８１mmol；４４％）得た。
【０６１０】
所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥した。このように、化合物１１及び１３  １〜４０mgを固体として単離した。塩基性アミノ基により、化合物をＴＦＡ塩として得た。固体０．５〜１０mgを、光の影響下、室温で保管して、経時的な安定性を求めた。
【０６１１】
図１は、様々な保管条件下で得られた１１及び１３の分析ＲＰ−ＨＰＬＣのクロマトグラム、ならびに化合物１１の可能な分解メカニズムを示す。図１の上部はＵＶ検出を示し、中央部はＭＳ検出を示し、下部は各標的質量のＭＳ検出を示す。条件は以下の通りである：
【０６１２】
図１Ａ）：ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ中の溶液）を介しての精製後、
図１Ｂ）：凍結乾燥（０日間の固体としての保管）後
図１Ｃ）：７日間の固体としての保管後
【０６１３】
最新技術に従った、記載した条件下では、化合物１１（１００nMのＣ５ａ受容体の結合親和性を示すために記載、EP1308438）は安定しないことが分かった。おそらくベンジルの移動を介した、３３８及び６０４の質量を有する２個の化合物への分解が発生した（下記の反応式を参照）。したがって、化合物は医薬として、少なくともＴＦＡ塩としての使用には適さなかった。
【０６１４】
対照的に、本明細書で記載の本発明の化合物１３はそのような不安定な性質を示さず、そのことは現在の最新技術の化合物と比較すると明らかな利点である。
【０６１５】
【化１８２】
2008545727.tif 000167
【０６１６】
実施例２６：ヒト全血中のＩＣ50値の決定
全血アッセイを、Phagoburstキット（Orpegen Pharma）の指示に従って実施した。レフルダン（Refludan）５０μg／mlを使用して、血液凝固を阻害した（Mollnesら、2002 Blood 100: 1869）。
【０６１７】
新たに採血した抗凝固処理した血液を氷上で冷却し、その血液１００μlを最大で１．３％のＤＭＳＯを含有する化合物溶液１０μlに加えた。混合物を３７℃で１０分間インキュベートした。このサンプルを再び氷上に置いた後、オプソニン化した大腸菌懸濁液（１０9細胞／ml）２０μlを加え、続いて３７℃で１０分間インキュベートした。基質２０μlを細胞に加え、続いて３７℃で更に１０分間インキュベートした。この溶解緩衝液２mlを細胞に加えた後、次にそれを室温で２０分間保持した。細胞成分を、２５０xgでの５分間の遠心分離により分離した。上澄みを廃棄し、洗浄溶液３mlをペレットに加えた。細胞を再び遠心分離し、得られたペレットをＤＮＡ染色溶液２００μlに取った。好中球を、指示書に示されたパラメーターに従ってFACS装置（FACSCalibur, Becton-Dickinson）により分析した。表５は、ヒト全血から決定されたＩＣ50値を示す。決定された活性により、本発明の化合物がヒトにおける治療として使用するのに適合することが理解できる。
【０６１８】
表５：大腸菌により誘発されるヒト全血中の酸化的破壊の阻害についてのＩＣ50値
【０６１９】
【表３】
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【０６２０】
実施例２７：Ｃ５ａ受容体に対する化合物の結合についてのＩＣ50値の決定
トレーサーとして放射活性物質で標識されたＣ５ａ（１２５Ｉ）を用いたＩＣ50値の決定に、結合試験を実施した。この目的のために、ヒトＣ５ａＲトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞を５x１０６  l／mlの濃度に調整した。細胞懸濁液３０μlをマイクロタイタープレートに加えた。次に、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストを加え、続いて室温で１０分間プレインキュベートした。その後、標識したＣ５ａ  １０μlを加えた（１５．０００cpm）。直ちに、混合物を氷上で３０分間インキュベートした。この後、細胞をフィルタプレート（Millipore MHVB 4510）により単離し、各々HAG−CM１００μlで２回洗浄した（実施例３２参照）。細胞を乾燥し、フィルタプレートをアダプタープレート（Canberra 6005178）に移した後、Microscint Oを５０μl／ウェルで加え、プレートをシンチレーション計数計において測定した。
表６は、Ｃ５ａ受容体に対する結合についてのＩＣ50値を示す。理解できるように、本発明の化合物は、Ｃ５ａのＣ５ａ受容体に対する結合の阻害剤である。
【０６２１】
表６：Ｃ５ａのＣ５ａ受容体に対する結合の阻害についてのＩＣ50値
【０６２２】
【表４】
2008545727.tif 000169
【０６２３】
実施例２８：酵素放出アッセイにおけるＩＣ50値の決定
アッセイはKohlにより記載されている（Kohl 1997 The Anaphylatoxins. In: Dodds, A. W., Sim, R.B. (Eds.), Complement: A Practical Approach. Oxford: 135）。ヒトＣ５ａ受容体（ＣＤ８８）を発現するラットからの好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を、３７℃及び１０％ ＣＯ2で、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン１００U／ml、ストレプトマイシン１００μg／ml及びグルタミン２mM（全ての構成要素は Biochrome, Berlinから入手）を有するＤＭＥＭ中で、集密層を得るまで培養した。以下の全ての詳細は、７５cm2の表面を有する組織培養フラスコに関連する。使い切った培地を除去した。細胞をPBS（Dulbecco's PBS, Biochrome）１０mlで洗浄し、次に細胞解離溶液（CDS, Sigma）３mlで覆った。細胞を室温で１分間インキュベートした。次にCDSを除去し、細胞を３７℃で更に１０〜１５分間インキュベートして、細胞を完全にフラスコから引き離した。試験する化合物の２０μl溶液をアッセイ中で使用した。アッセイ溶液は２．８％を超えるＤＭＳＯを含有してはならない。一連の希釈物を１／３又は１／２の段階で調製した。化合物溶液２０μlに、ＲＢＬ細胞７５μlを加え、それを以下の通り調製した：フラスコ表面から細胞を引き離した後、それらを、サーモスタットで３７℃に調節したＨＡＧ−ＣＭ  １０ml（ＨＥＰＥＳ  ２０mM；ＮａＣｌ  １２５mM，ＫＣｌ  ５mM、ＣａＣｌ2  １mM、ＭｇＣｌ2  １mM、グルコース０．５mM、０．２５％ ＢＳＡ。ＨＥＰＥＳ調製：２．３g／１ＨＥＰＥＳ塩＋２．６６g／１ＨＥＰＥＳ酸）に取った。細胞を計数し、遠心分離した（２００g、１０分）。細胞ペレットを予熱したＨＡＧ−ＣＭに取り、細胞密度を２x１０6 Zellen／mlに調整した。細胞を３７℃で５分間インキュベートした。サイトカラシンＢ溶液（ＤＭＳＯ中１０００μg／ml，Sigma）２．７μlを、細胞懸濁液１mlごとに加えた。上記Zellenを３７℃で更に３分間インキュベートした。次に、細胞懸濁液７５μlを、試験化合物を含有する溶液２０μlに加えた。このようにして、１ウェル当たり９５μlの容量を得た。細胞を再び３７℃で１０分間インキュベートした。次に、ｈｒＣ５ａ  １０μl（１０．５ nM in ＨＡＧ−ＣＭ, Sigma）をウェルごとに加え、続いてそれを３７℃で５分間インキュベートした。この後、プレートを氷上に置き、４℃で３分間１２００xgにて遠心分離した。上澄み７５μlを、基質溶液（酢酸ナトリウム４２．５mM中のp−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−ｂ−Ｄ−グルコサミニド（Sigma）２．７mg／ml、ｐＨ４．５）１００μlに加えた。プレートを３７℃で１時間インキュベートした。１ウェル当たり０．４Ｍグリシン（ｐＨ１０．４）７５μlを加えた。この後、プレートを４０５nmの波長で測定することができた。ＩＣ50値を、４個のパラメーター方程式y＝（（A-D）／（１+（x／C）B））+Dを解くことにより決定した。
【０６２４】
ＩＣ50値を決定するための試験の結果を表１に示した。
【０６２５】
表１：本発明の代表的な化合物のアンタゴニスト活性
【０６２６】
活性範囲：
ＩＣ50≦６０nM：              Ａ
６０nM＜ＩＣ50≦２００nM：    Ｂ
２００nM＜ＩＣ50≦５０００nM：  Ｃ
５０００nM＜ＩＣ50              Ｄ
【０６２７】
【表５】
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【０６２８】
実施例２９：ＮＨ2基の導入によるアンタゴニスト活性の増加
化合物２４及び３１の比較は、ＮＲ２１Ｒ２２基がアンタゴニスト活性の増加をもたらすことを示した。２４中のＮＨ2基を導入することにより、６．４の係数で活性の増加が観察された（ＩＣ50値が阻害に関するものであることを考慮すると、Ｃ５ａが実施例２８の酵素の放出を引き起こした）
【０６２９】
【化１８３】
2008545727.tif 000235
【０６３０】
実施例３０：立体中心の導入によるアンタゴニスト活性の向上
好適な位置でのキラル中心の導入がアンタゴニスト活性に対して肯定的な効果を有することができる。これは、例えば化合物６６、３１及び５６の場合に観察することができ、Ｓの配置（６６）が（Ｒ）の配置（５６）の１１倍のアンタゴニスト活性を示す（ＩＣ50値が阻害に関するものであることを考慮すると、Ｃ５ａが実施例３２の酵素の放出を引き起こした）。
【０６３１】
【化１８４】
2008545727.tif 000236
【０６３２】
実施例３１：Ｈ結合ドナーの導入によるアンタゴニスト活性の向上
驚くべきことに、本発明者らは、構造（ＩＶ）における位置Ｒ３での水素結合ドナーの導入がアンタゴニスト活性の増加に至ることを見出した。
【０６３３】
【化１８５】
2008545727.tif 000237
【０６３４】
これは、例えば化合物９８及び１２０について示されている。ここで、ＣＨ2基のＮＨ基による交換が、４．５の係数でアンタゴニスト活性の向上をもたらす。（ＩＣ50値が阻害に関するものであることを考慮すると、Ｃ５ａが実施例３２の酵素の放出を引き起こした）。
【０６３５】
【化１８６】
2008545727.tif 000238
【０６３６】
実施例３２：酵素放出アッセイにおけるＥＣ50値の決定
ＥＣ50値の決定は、実施例３２に記載の手順と同様であった。唯一の違いは、試験物質３０μlを実施例２８に記載の細胞懸濁液７５μlと混合したことであった。細胞はプレインキュベートされず、酵素の放出を刺激するＣ５ａは加えなかった。試験化合物の結果を表２に示した。外見上、どの試験化合物も顕著なアゴニスト活性を示さなかった。
【０６３７】
表２：選択化合物のアゴニスト性
【０６３８】
【表６】
2008545727.tif 000239
【０６３９】
実施例３３：選択されたＣ５ａ受容体アンタゴニストの溶解度の決定
溶解度を決定するために、測定化合物を有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ  １９８μl）ならびに水性緩衝溶液（例えば、ＨＥＰＥＳ緩衝液１９８μl）中に溶解した（例えば、ＤＭＳＯ中の５mM溶液２μM）。両溶液を分析ＨＰＬＣを介して分析し、ピーク下の領域を比較した。有機溶液についての値は１００％であった。提示した化合物（表３）は、ＨＥＰＥＳ水性緩衝液中の溶解度が化合物２０よりもかなり良好であった。
【０６４０】
表３：ＨＥＰＥＳ水性緩衝液中の選択された化合物の溶解度
【０６４１】
【表７】
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【０６４２】
実施例３４：ＴＣ−７を基礎とするアッセイシステムにおけるＡＢの透過性の決定
試験化合物をＨＢＳＳ−ＭＥＳ中５０μMの濃度で調製した（５mM,ｐＨ６．５）（１００％ＤＭＳＯ中の１０mM原液から）。14Ｃ−マンニトール（約４μM）を加え、溶液を混合し、遠心分離した。上澄みをＴＣ−７細胞培養（１５継代、２４ウェルトランスウェルプレート）の頂端側に加えて、１％のＤＭＳＯ濃度を得た。基底外側に、ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ（５mM、ｐＨ７．４）を置いた。その後、細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。ＴＣ−７細胞層の完全性をマンニトール（Papp＜２．５  １０〜6cm／s）を加えて調べた。透過性Papp［cm／s］は、(VRxCR120)/(ΔtxAx(CD,mid-CR,mid))と等しかった。VRはレシーバ室の容量であり、CR120は１２０分後のレシーバ室内の試験化合物の濃度であり、Δtはインキュベート時間であり、ＡはＴＣ−７細胞層の領域であり、CD，midはドナー室内の試験物質の中間点の濃度であり、CR，mjdはレシーバ室内の試験化合物の濃度である。
【０６４３】
提示した化合物（表４）は透過性であり、それは本化合物が経口利用可能であることを示すであろう。
【０６４４】
表４：選択された化合物のＡＢの透過性
【０６４５】
【表８】
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【０６４６】
実施例３５：Ｃ５ａ誘発性好中球減少症モデルにおける化合物１３１及び８０の有効性
Ｃ５ａ誘発性好中球減少症はショック誘発性疾患（例えば、敗血症性ショック）のモデルであり、その他の疾患の中で、Ｃ５ａの組織的役割（血圧低下、好中球減少症）は重要な役割を果たしている。血液循環における好中球の減少の理由は、Ｃ５ａの刺激によるその血管壁への結合である。これらの好中球補充工程は、再かん流障害のような他の多くの疾患において重要な役割を演じている。このモデルはまた、Shortらによっても記載されている（1999 British Journal of Pharmacology 125: 551-554)）。
オスのアレチネズミ（スナネズミ）を、ケタミン（８０mg／kg）及びキシラジン（１２mg／kg）を用いて腹腔内麻酔を行った。動物に挿管処置し、カテーテルを頚静脈に挿入し、動物を以下の手順に付した：
１．アレチネズミを、静脈内注射を介して、賦形剤又は本発明の化合物８０（３mg／kg）又は１３１（１mg／kg）で前処理した。化合物処理の１分前に血液サンプルを採取した。
２．本化合物の注射の１０分後、アレチネズミをｈｒＣ５ａ  １００μg／kgで静脈処置した。血液サンプルを、ｈｒＣ５ａ投与の直前、及びその後幾らかの時間間隔を置いて採取した。
３．血液サンプル（約０．２ml）を頚静脈から、リチウム−ヘパリンバイアルに取り、血球分類に使用した。
【０６４７】
白血球細胞：
白血球細胞数を血液細胞計数装置を用いて測定した。
【０６４８】
分類ヘモグラム：
血液塗抹標本をヘパリン化した血液サンプルから調製した。各サンプルを、染色に先立ってメタノールで脱水した。固定化の後、各サンプルをMay Grunwald染色で５分間インキュベートした。この後、サンプルを蒸留水で洗浄した。その後、Giemsa染色を２分間行い、サンプルを再び洗浄した。
血球分類を１００個の細胞からの好中球、好酸球、easophile、リンパ球及び単球の全体から決定した。次に、全ての白血球に対する好中球のパーセンテージを決定した。
【０６４９】
結果を表２に示した。表２では、Ｃ５ａ及び賦形剤又は本化合物の投与後のアレチネズミにおける好中球減少症の推移が示されている。化合物１３１及び８０による処理が、Ｃ５ａ誘発性好中球減少症を著しく減少させたことが理解できる。このように、この炎症モデルにおいては、本化合物が所望の抗炎症効果を示した。
【０６５０】
本発明の上記記載、請求項又は図面において開示した特性は、異なる実施態様における本発明の達成のため、適切に分けられるか、又は任意に組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【０６５１】
【図１Ａ】異なる保存条件を用いた１１及び１３のＲＰＨＰＬＣクロマトグラムを示す図であり、図１Ａ）は、ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶液）で精製後の、これらのクロマトグラムを示す。
【図１Ｂ−１】異なる保存条件を用いた１１及び１３のＲＰＨＰＬＣクロマトグラムを示す図であり、図１Ｂ）は、凍結乾燥後（０日間固体として保存）の、これらのクロマトグラムを示す。
【図１Ｂ−２】異なる保存条件を用いた１１及び１３のＲＰＨＰＬＣクロマトグラムを示す図であり、図１Ｂ）は、凍結乾燥後（０日間固体として保存）の、これらのクロマトグラムを示す。
【図１Ｃ−１】異なる保存条件を用いた１１及び１３のＲＰＨＰＬＣクロマトグラムを示す図であり、図１Ｃ）は、７日間固体として保存後の、これらのクロマトグラムを示す。
【図１Ｃ−２】異なる保存条件を用いた１１及び１３のＲＰＨＰＬＣクロマトグラムを示す図であり、図１Ｃ）は、７日間固体として保存後の、これらのクロマトグラムを示す。
【図２】Ｃ５ａ誘発性の好中球減少症モデルにおける、本発明に係る例示化合物のインビボにおける有効性を示すグラフである。Ｘ軸は時間を示し、Ｙ軸は血中における好中球の割合（％）を示す。
【図１Ａ】
2008545727.tif 000267
【図１Ｂ−１】
2008545727.tif 000268
【図１Ｂ−２】
2008545727.tif 000269
【図１Ｃ−１】
2008545727.tif 000270
【図１Ｃ−２】
2008545727.tif 000271
【図２】
2008545727.tif 000272
【国際調査報告】
2008545727.tif 000273
2008545727.tif 000274
2008545727.tif 000275