(57)【要約】【化１】2008502649.tif 000085  本発明は式（Ｉ）の新規の置換四環式テトラヒドロフラン誘導体、そのＮ−酸化物形態、製薬学的に許容できる付加塩または立体化学異性体に関し、ここで、変数は請求項１に記載されている。それらの化合物は、セレトニン受容体、殊には５ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２ｃ受容体に対しておよびドーパミン受容体、殊にはＤ２受容体に対して結合親和性を有し、そしてノルエピネフリン（ＮＥ）再取込阻害性を有し、本発明による化合物を含んでなる製薬学的組成物、薬剤として、殊には一連の精神医学的および神経学的障害、殊にはある種の精神病的、心血管および胃運動性障害の予防および／または処置のためのそれらの使用およびそれらの製造方法に関する。
2008502649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008502649.tif 000083
〔式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６に等しい整数であり、
ｐは、０、１、２、３、または４に等しい整数であり、
ｑは、０、１、２、３、または４に等しい整数であり、
ｒは、０、１、２、３、４または５に等しい整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ハロメチルカルボニル；アリール；アルキルスルホニルおよびヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルの群から選択されるか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環または式（ａ）〜（ｅ）の基を形成してもよく、
【化２】
2008502649.tif 000084
（式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、ハロ、ハロメチルおよびＣ１−６アルキルの群から選択され、
ｍは、０、１、２、または３に等しい整数であり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアリールカルボニルの群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって二価基Ｃ４−５アルカンジイルを形成してもよく、
Ｒ１７は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ハロメチルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ（アリール）メチル；ヒドロキシ
、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびアリールで置換されたＣ１−６アルキルの群から選択される）、
それぞれのＲ３は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルの群から選択され、
それぞれのＲ４は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルの群から選択され、
それぞれのＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、シアノおよびハロメチルの群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、互いにそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロメチルおよびＣ１−６アルキルオキシの群から選択され、ただしＲ６およびＲ７は同時には水素でないという条件があり、またはＲ６およびＲ７は一緒になってメチレン基（＝ＣＨ２）、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成してもよく、そして
アリールは、フェニル；またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロメチルの群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである〕
の化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、そのＮ−酸化物形態およびそのプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１に等しい整数であり、
ｐが０または１に等しい整数であり、
ｑが０または１に等しい整数であり、
ｒが０に等しい整数であり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アルキルスルホニルおよびカルボキシルもしくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルの群から選択され、
Ｒ３が、水素、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびＣ１−６アルキルオキシの群から選択され、
Ｒ４が、水素またはハロであり、
Ｒ６およびＲ７が、互いにそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシの群から選択され、ただしＲ６およびＲ７は同時には水素でないという条件があり、またはＲ６およびＲ７は一緒になってメチレン（＝ＣＨ２）、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する
ことを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、フェニルおよびベンジルの群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の双方がメチルであるか、またはＲ１が水素でありそしてＲ２がメチルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが０または１でありそしてＲ３が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジエチルアミノの群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが０または１でありそしてＲ４が水素およびフルオロの群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシおよびイソプロポキシの群から選択され、またはＲ６およびＲ７がメチレンを、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成してもよいことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
炭素原子３ａおよび１２ｂ上の水素原子が、トランス立体配置を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、または化合物が（２α、３ａα、１２ｂβ）立体化学配置を有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、化合物：
○（５，１１−ジフルオロ−８−メチレン−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン、
○１１−フルオロ−２−メチルアミノメチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−８−オール、
○１１−フルオロ−８−メチル−２−メチルアミノメチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−８−オール、
○２−ジメチルアミノメチル−８−メチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−８−オール、
○（１１−フルオロ−８−メトキシ−８−メチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン、
○（１１−フルオロ−８−メチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン、
○（８−メチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン、および
○（８−メチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−２−イルメチル）−メチル−アミン
の群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、本出願中、特には表１および２中に開示される化合物番号２７、２９、３４、４５、６６および７４により定義される化合物の群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬剤として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
セロトニン−、ドーパミン−およびノルエピネフリン媒介状態の処置のための薬剤の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
不安、精神病、鬱病および乱用薬物への依存性の処置および／または予防のための薬剤製造のための請求項１３記載の化合物の使用。
【請求項１５】
製薬学的に許容できる担体および、有効成分として、請求項１〜１１のいずれか１項記
載の化合物の治療有効量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
製薬学的に許容できる担体を請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の治療有効量と緊密に混合することを特徴とする、請求項１５に記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セレトニン受容体、殊には５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して、およびドーパミン受容体、殊にはＤ２受容体に対して結合親和性を有し、そしてノルエピネフリン（ＮＥ）再取込阻害性を有する新規の置換四環式テトラヒドロフラン誘導体、本発明による化合物を含んでなる製薬学的組成物、薬剤として、殊には一連の精神医学的および神経学的障害、殊にはある種の精神病、心血管および胃運動性障害の予防および／または処置のためのそれらの使用およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、ＣＮＳ障害、心血管障害または胃腸障害の処置または予防における治療剤として使用され得る置換四環式テトラヒドロフラン誘導体を開示する。殊には、該化合物はセロトニン５−ＨＴ２受容体、特には５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して親和性を示す。
【０００３】
特許文献２は、ジベンゾアゼピン、ジベンゾオキセピン、ジベンゾチエピンまたはジベンゾスベラン環上に特有なハロゲン置換パターンを有する置換四環式テトラヒドロフラン誘導体を開示する。該化合物は、ＣＮＳ障害、心血管障害または胃腸障害の処置または予防に有用でありそして特許文献１に開示の化合物よりも敏速な作用開始を示す。
【０００４】
特許文献３および特許文献４の両者は、単一の胸像異性体的に純粋な前駆体からの立体化学的純粋形態のトランスならびにシス融合３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ〔３，４：６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕フラン誘導体の４種のジアステレオマーそれぞれの製造方法を開示している。特許文献３の化合物は、５−ＨＴ２受容体、特には５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２ｃ受容体に対して親和性を示す。特許文献４の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃおよび５−ＨＴ７受容体、Ｈ１受容体（ｐＩＣ５０＝７．１５〜７．９８）、Ｄ２および／またはＤ３受容体に対しておよびノルエピネフリン再取込みトランスポーターに対して親和性を示す（ｐＩＣ５０＝６．０３〜７．３４）。後者の２件の特許公開に開示された化合物は、環状アミン側鎖を含まない。
【０００５】
特許文献５は、特許文献１および特許文献２に記載の化合物のマンデル酸塩を開示している。該塩は、高い温度および相対湿度で特許文献１および特許文献２に開示の化合物よりもさらに安定であることが意外にも発見された。
【０００６】
【特許文献１】国際特許公開番号ＷＯ９７／３８９９１号パンフレット（１９９７年１０月２３日付公開）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献２】国際特許公開番号ＷＯ９９／１９３１７号パンフレット（１９９９年４月２２日付公開）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献３】国際特許公開番号ＷＯ０３／０４８１４６号パンフレット（２００３年６月１２日付公開）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献４】国際特許公開番号ＷＯ０３／０４８１４７号パンフレット（２００３年６月１２日付公開）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献５】国際特許公開番号ＷＯ０３／０４０１２２号パンフレット（２００３年５月１５日付公開）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【発明の開示】
【０００７】
発明の背景
上記の特許出願中に特定して記載された形式の化合物は、一般に複雑な薬理学的プロフィールを有する非典型抗精神病、不安緩解、抗鬱病および社会順応性を有する広範な精神作用性を有する。従って、かかる化合物は、典型的には、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体への親和性を有し、中枢性５−ＨＴ２Ａ拮抗性は分裂病の不利な症状を改善するとして知られ、一方中枢性５−ＨＴ２Ｃ拮抗性は不安緩解および心理的抑圧除去性に寄与すると信じられている。該化合物は、一般にＤ２受容体への親和性も有し、中枢性Ｄ２受容体拮抗性は躁病、興奮状態、攻撃性、および躁病の陽性症状に対して有効である。最後に、該化合物は、ノルエピネフリン取込みに対する阻害作用、すなわち抗鬱病活性に寄与するノルエピネフリン・トランスポーター（ＮＥＴ）への親和性を有する。上記発見中に特定して記述された化合物は、ベンゼン環を架橋する８位にあるメチレン基または酸素ヘテロ原子を構造的な特徴とすることが認められる。
【０００８】
我々は、ここで架橋８炭素原子上に一定の置換基が存在することを特徴とする四環式テトラヒドロフラン誘導体の狭いサブクラスを発見し、それはこの位置におけるヘテロ原子または架橋メチレン基のいずれかを有する上記出願に特定して記載された化合物とは対照的である。化合物中のかかる置換基の存在は、抑鬱の処置のための性質の改善されたバランス、すなわちノルエピネフリン取込みに対するより高い阻害作用およびＤ２受容体に対するより低い拮抗作用（より低いＤ２／ＮＥＴ比率）を提供する。後者の拮抗作用は、以前の出願中の化合物のものよりも一般的に低いけれども、まだ顕著でありそして本発明の化合物の有用な薬理学的プロフィールに寄与することが認められる。さらに、本発明の化合物は、ヒト肝臓ミクロソームアッセイにより測定して改善された代謝安定性を有することが発見され、それは例えばより長い有効半減期、従って、長い期間の作用を有する化合物の提供に有用であろう。
【０００９】
発明の説明
本発明の目的は、上記の国際特許出願公開ＷＯ９７／３８９９１号パンフレットの範囲内に入るがしかし、その中には開示されなかった化合物を提供することにあり、それは該出願中に特定して記載された化合物を越える驚くべき有利な性質を有する。
【００１０】
この目的は、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2008502649.tif 000003
〔式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６に等しい整数であり、
ｐは、０、１、２、３、または４に等しい整数であり、
ｑは、０、１、２、３、または４に等しい整数であり、
ｒは、０、１、２、３、４または５に等しい整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ハロメチルカルボニル；アリール；アルキルスルホニルおよびヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルの群から選択される
か、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環または式（ａ）〜（ｅ）の基を形成してもよく、
【００１２】
【化２】
2008502649.tif 000004
（式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、ハロ、ハロメチルおよびＣ１−６アルキルの群から選択され、
ｍは、０、１、２、または３に等しい整数であり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアリールカルボニルの群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって二価基Ｃ４−５アルカンジイルを形成してもよく、
Ｒ１７は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ハロメチルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ（アリール）メチル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびアリールで置換されたＣ１−６アルキルの群から選択される）、
それぞれのＲ３は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルの群から選択され、
それぞれのＲ４は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルの群から選択され、
それぞれのＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、シアノおよびハロメチルの群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、互いにそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロメチルおよびＣ１−６アルキルオキシの群から選択され、ただしＲ６およびＲ７は同時には水素でないという条件があり、またはＲ６およびＲ７は一緒になってメチレン基（＝ＣＨ２）、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成してもよく、そして
アリールは、フェニル；またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロメチルの群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである〕
による新規の本化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異
性体形態、そのＮ−酸化物形態およびそのプロドラッグにより達成された。
【００１３】
さらに特定すると、本発明は、ｎが１である、一般式（Ｉ）による化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、それらのＮ−酸化物形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１４】
さらに特定すると、本発明は、
ｎが１に等しい整数であり、
ｐが０または１に等しい整数であり、
ｑが０または１に等しい整数であり、
ｒが０に等しい整数であり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アルキルスルホニルおよびカルボキシルもしくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルの群から選択され、
Ｒ３が、水素、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびＣ１−６アルキルオキシの群から選択され、
Ｒ４が、水素またはハロであり、
Ｒ６およびＲ７が、互いにそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシの群から選択され、ただしＲ６およびＲ７は同時には水素でないという条件があり、またはＲ６およびＲ７は一緒になってメチレン（＝ＣＨ２）、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する
一般式（Ｉ）による化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、そのＮ−酸化物形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１５】
さらに特定すると、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、フェニルおよびベンジルの群から選択される一般式（Ｉ）による化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、それらのＮ−酸化物形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１６】
さらに特定すると、本発明は、Ｒ１およびＲ２の双方がメチルであるか、またはＲ１が水素でありそしてＲ２がメチルである一般式（Ｉ）による化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、それらのＮ−酸化物形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１７】
さらに特定すると、本発明は、ｐが０または１でありそしてＲ３が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジエチルアミノの群から選択される一般式（Ｉ）による化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、それらのＮ−酸化物形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１８】
さらに特定すると、本発明は、ｑが０または１でありそしてＲ４が水素およびフルオロの群から選択される一般式（Ｉ）による化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、それらのＮ−酸化物形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１９】
好ましい化合物は、Ｒ６およびＲ７が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシおよびイソプロポキシの群から選択されるか、またはＲ６およびＲ７が一緒になってメチレンを形成し、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成してもよい、本発明による特定の化合物である。
【００２０】
好ましい化合物は、炭素原子３ａおよび１２ｂ上の水素原子が、トランス立体配置を有
するか、またはそれらの化合物が、（２α、３ａα、１２ｂβ）立体化学配置を有する、本発明による特定の化合物でもある。
【００２１】
好ましい化合物は、化合物が、化合物
○（５，１１−ジフルオロ−８−メチレン−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン、
○１１−フルオロ−２−メチルアミノメチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−８−オール  、
○１１−フルオロ−８−メチル−２−メチルアミノメチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−８−オール、
○２−ジメチルアミノメチル−８−メチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−８−オール、
○（１１−フルオロ−８−メトキシ−８−メチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン、
○（１１−フルオロ−８−メチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン、
○（８−メチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン、および
○（８−メチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ〔ｅ，ｈ〕アズレン−２−イルメチル）−メチル−アミン
の群から選択される、本発明の化合物でもある。
【００２２】
最も好ましい化合物は、化合物が本出願中、殊には表１および２中に開示される化合物番号２７、２９、３４、４５、６６および７４により決定される化合物の群から選択される、本発明による化合物でもある。
【００２３】
本出願の範囲内で、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルである。Ｃ４−５アルカンジイルは、４〜５個の炭素原子を有する二価の直鎖および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し、例えば１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルである。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２４】
本出願の範囲内で、ハロメチルの用語は、モノ−、ジ−およびトリハロメチルを含むことを意味する。ハロメチルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよび特にはトリフルオロメチルである。
【００２５】
製薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）による化合物が形成できる治療的に有効な無毒性酸付加塩形態を含んでなると定義される。かかる塩は、適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特には塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸またはマンデル酸を用いて式（Ｉ）による化合物の塩基形態を処理して得ることができる。酸性プロトンを含む式（Ｉ）による化合物は、適切な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの治療的に有効な無毒性金属またはアミン付加塩形態に転換されてもよい。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、殊にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、ヒブ
ラミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００２６】
反対に、かかる酸形態は、適切な塩基または酸を用いる処理により遊離形態に転換できる。
【００２７】
本出願の範囲内で使用される付加塩の用語は、式（Ｉ）による化合物ならびにそれらの塩が形成できる溶剤和物も含んでなる。かかる溶剤和物は、例えば水和物およびアルコール和物である。
【００２８】
式（Ｉ）による化合物のＮ−酸化物形態は、１個または数個の窒素原子がいわゆるＮ−酸化物に酸化された式（Ｉ）の化合物、特には１個もしくはそれ以上の第三級窒素（例えば特にはＲ１およびＲ２置換基を有する第三級窒素）がＮ−酸化されたＮ−酸化物を含んでなることを意味する。かかるＮ−酸化物は、いかなる発明的技術を用いなくても熟練者により容易に得ることができ、そしてそれらは式（Ｉ）による化合物の明らかな代替物であり、それはかかる化合物が人体内に取り込まれた場合に酸化により形成される代謝物であるからである。一般に知られているように、通常、酸化は薬剤代謝に含まれる第一段階である（有機医薬および製剤化学教科書（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７７年７０−７５ページ）。一般にも知られているように、化合物の代謝形態は、化合物自体の代わりにヒトに投薬されることもでき、それはほぼ同様の効果を有する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−酸化物形態に転換する当該技術分野では公知の方法に従って相当するＮ−酸化物形態に転換されてもよい。かかるＮ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質と適切な有機または無機過酸化物との反応により実行されてもよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適切な有機過酸化物は、過酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えば過酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなってもよい。適切な溶剤は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびかかる溶剤の混合物である。
【００３０】
本明細書中にこれまで使用された「立体化学異性体形態」の用語は、式（Ｉ）の化合物が有するすべての可能な異性体形態を定義する。別途に記述または指定しない限り、化合物の化学表記は、すべての可能な立体化学異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。さらに具体的には、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−配置を有することができる。二価環状（部分）飽和基上の置換基は、シス−またはトランス配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は、その二重結合においてＥまたはＺ立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体形態は、本発明の範囲内に包含されると明確に意図される。
【００３１】
ＣＡＳ命名表示によると、既知の絶対配置の２個のステレオジェン中心が一つの分子中に存在する場合にＲまたはＳ記述子は（カーン−インゴルド−プレログ配列規則に従い）最小数値のキラル中心、すなわち参照中心に与えられる。Ｒ＊およびＳ＊は、それぞれ未定の絶対配置を有する光学的に純粋なステレオジェン中心を示す。「α」および「β」が使用される場合には、最低の環番号を有する環系内の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置が、環系により決定される平均面の「α」に任意に常に存在する。参照原子上の最高優先置換基の位置に対して環系内の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基（式（Ｉ）による化合物の水素原子）の位置は、それが環系により決定される平均面の同じ側にある場合
に「α」と呼ばれ、それが環系により決定される平均面の反対側にある場合に「β」と呼ばれる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物内に存在する四環系の番号付けは、ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）命名則により定義されるように、次式で示される。
【００３３】
【化３】
2008502649.tif 000005
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、その化学構造中に少なくとも３個のステレオジェン中心、すなわち２、３ａおよび１２ｂを有する。かかる不斉中心および存在する場合があるいずれかのその他の不斉中心は、記述子ＲおよびＳにより示される。
【００３５】
本発明は、本発明による製薬学的に有効な化合物の誘導化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなり、それらは生体内で本発明による化合物に分解される。プロドラッグは、分解される化合物よりも標的受容体に対してより低い効力を通常は（しかし必ずしも常ではなく）有する。プロドラッグは、所望の化合物がその投薬を困難または非効率とする化学的または物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物が僅かしか溶解しないような場合には、それは粘膜上皮を通って僅かしか輸送されないか、またはそれは望ましくない短い血漿内半減期を有するであろう。プロドラッグに関するこれ以上の考察は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，１１２−１７６ページ、およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，４５５−４７３ページに見いだせるであろう。
【００３６】
本発明による製薬学的に有効な化合物のプロドラッグ形態は、一般的に、エステル化もしくはアミド化される酸基を有する、式（Ｉ）による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体形態およびそれらのＮ−酸化物形態である。かかるエステル化酸基には、式−ＣＯＯＲｘ（式中、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは下記の基
【００３７】
【化４】
2008502649.tif 000006
の一つである）の基が含まれる。アミド化された基は、式−ＣＯＮＲｙＲｚ（式中、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである）の基を含む。アミノ基を有する本発明による化合物は、ケトンまたはアルデヒド、Ｃ１−６アルキルホルムアルデヒドを用いて
誘導体化されてマンニッヒ塩基を形成してもよい。この塩基は、水溶液中で一次反応で加水分解される。
【００３８】
下記の方法で調製される式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野では公知の分割方法に従って互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されてもよい。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラル酸との反応により相当するジアステレオマー塩形態に転換されてもよい。次いで、該ジアステレオマー塩形態は、例えば選択的または分別的結晶化により分離されそして鏡像異性体はアルカリによりそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。かかる純粋な立体化学異性体形態は、反応が立体特異的に起きることを条件として、適切な出発原料の相当する純粋な立体化学異性体形態から誘導されてもよい。好ましくは特定の立体異性体が望まれる場合には、該化合物は調製の立体特異性方法により合成されるであろう。それらの方法は、有利には、鏡像異性体的に純粋な出発原料を使用する。
【００３９】
薬理学
本発明の化合物は、５−ＨＴ２受容体に対して、特には５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体（Ｍ．Ｄ．Ｆｅｒｒａｒｉ編集、Ｂｏｅｒｈａａｖｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｅｉｄｅｎによる１９９４年出版の「神経および精神障害におけるセロトニン（５−ＨＴ）（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ）  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」中にＤ．Ｈｏｙｅｒにより記述されている命名法）に対して親和性を示す。本化合物のセロトニン拮抗性は、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１３，２３７−２４４（１９８８）中に記載の「ラットに関する５−ヒドロキシトリプトファン試験（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ）」中のそれらの阻害効果により示すことができる。さらに、本発明の化合物は、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２２７，２３８−２５３（１９７７）中に記載の「ラットに対するｍＣＰＰ試験（ｍＣＰＰ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ）」および「ラットに対する複合したアポモルフィン、トリプトファン、ノルエピネフリン（ＡＴＮ）試験（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ，Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ（ＡＴＮ）Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ）」中で興味ある薬理学的活性を示す。該化合物は、Ｄ２受容体に対しておよびノルエピネフリントランスポーターに対しても親和性を示し、それは以下に記載のアッセイの結果により示される。
【００４０】
また、本発明の化合物は好ましい物理化学的性質を有する。例えば、それらは化学的に安定な化合物である。
【００４１】
セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンの作用と拮抗または妨害するそれらの能力を考えて、本発明による化合物は、薬剤、特にはセロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン媒介状態の予防および／または治療処置に有用である。
【００４２】
従って、本発明は、薬剤として使用するための一般式（Ｉ）による化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、そのＮ−酸化物およびそのプロドラッグに関する。
【００４３】
従って、本発明は、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン媒介状態の予防および／または治療処置のための薬剤の製造のための一般式（Ｉ）による化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、そのＮ−酸化物およびそのプロドラッグの使用にも関する。
【００４４】
さらに特定すると、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、そのＮ−酸化物およびそのプロドラッグは、中枢神経系障害、特には不安、鬱病および温和な鬱病、双極性躁病および鬱病を含む双極性障害、睡眠および性的障害、精神病、境界精神病、分裂症、偏頭痛、人格障害または強迫性障害、自閉症、対人恐怖症または恐慌発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む注意障害、器質性精神障害、小児の精神障害、攻撃性、高齢者の記憶障害および姿勢障害、麻薬依存性、肥満症、過食症および同様の障害の予防および／または治療処置における治療剤として有用である。特に、本化合物は、不安緩解薬、抗精神病薬、抗鬱病薬、抗分裂症薬としておよび薬剤乱用の依存性を解消する能力を有する薬剤として使用されてもよい。
【００４５】
さらに具体的には、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、そのＮ−酸化物およびそのプロドラッグは、運動障害の処置における治療剤として使用されてもよい。かかる障害に対する従来の治療剤と組み合わせて本化合物を使用することが有利であろう。
【００４６】
さらに具体的には、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、そのＮ−酸化物およびそのプロドラッグは、精神的外傷、卒中、神経変性疾患、痴呆およびアルツハイマー病のような認知症などにより起きる神経系への損傷；高血圧、血栓症、卒中などの心臓血管障害；および胃腸系の運動性の機能不全などのような胃腸系障害の処置または予防にも役立つであろう。
【００４７】
さらに具体的には、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、そのＮ−酸化物およびそのプロドラッグは、不安、精神病、鬱病、双極性躁病および鬱病を含む双極性障害、偏頭痛および乱用薬剤への依存性の処置および／または予防のために使用されてもよい。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の上記の使用を考えて、本発明は、かかる疾患を患う温血動物を処置する方法も提供し、該方法は、上記の障害の処置、特には不安、精神病、鬱病、偏頭痛および乱用薬剤への依存性の処置に有効な式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、そのＮ−酸化物およびそのプロドラッグの治療量の全身投薬を含んでなる。
【００４９】
かかる疾患の処置の熟練者は、以下に示す試験結果から有効な治療日用量を決定できるであろう。有効な治療日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらに好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【００５０】
本発明による化合物、具体的には式（Ｉ）による化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、そのＮ−酸化物およびそのプロドラッグまたはそれらのあらゆるサブグループもしくは組合せは、投薬目的で種々の製薬学的形態に製剤されてもよい。適切な組成物として、全身投薬剤のために通常使用されるすべての組成物が挙げられるであろう。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分としての特定の化合物の有効量、場合により付加塩形態の有効量は、製薬学的に許容できる担体との緊密な混合物内に組み合わされ、その担体は投薬のために望まれる製剤の形態に応じて広く種々の形態を取ってもよい。それらの製薬学的組成物は、特には経口、直腸経由、腹腔経由、非経口による、注入によるまたは吸入による投薬のために適する単位投与形態が望ましい。例えば、経口投与形態の組成物を調製する場合に、いずれかの通常の製薬学的媒体、例えば経口液体製剤、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなどが、または散剤、丸薬、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えばデンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが使用されてもよい。それらの投薬を容易にするために、固体の製薬学的
担体が明らかに使用される錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位投与となる。非経口組成物のために、担体は、通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるが、しかし他の添加剤、例えば溶解性を支援するものが含まれてもよい。例えば注入用液剤は、担体が塩水、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなるものが調製されてもよい。注入用懸濁剤も調製されてもよく、その場合には適切な液体担体、懸濁剤などが使用されてもよい。さらに含まれるのは、使用の直前に液体形態の製剤に変換されることを意図する固体形態製剤である。腹腔投薬に適する組成物では、場合により担体は、少量のいずれかの性質の適当な添加剤と一緒に、透過促進剤および／または適切な湿潤剤を含んでなり、それらの添加剤は皮膚に対して著しい有害作用は及ぼさない。かかる添加剤は、皮膚への投薬を容易にしてもよくそして／または所望の組成物の調製を支援してもよい。それらの組成物は、種々の経路、例えば経皮貼付剤、例えば経皮貼付剤として、スポット−オンとして、軟膏剤として投薬されてもよい。
【００５１】
上記の製薬学的組成物を投与量の投薬および均一性が容易な単位投与剤型に製剤すると特に有利である。本明細書中で使用される単位投与剤型は、単位投与として適する物理的に分離された単位を指し、各単位は、所要の製薬学的担体と一緒になって所望の治療効果を生むように算出された所定量の有効成分を含む。かかる単位投与剤型の例は、錠剤（割り線付または被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸薬、散剤包み、カシェ剤、座薬、注入用液剤または懸濁剤など、およびそれらの分割された複数のものである。
【００５２】
本発明は、製薬学的に許容できる担体および有効成分として、本発明による化合物、特には式（Ｉ）による化合物、その製薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学異性体形態、そのＮ−酸化物およびそのプロドラッグの治療的有効量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００５３】
投与を容易にするために、対象化合物は、投薬目的のために種々の製薬学的剤型に製剤されてもよい。本発明の製薬薬学的組成物を調製するために、有効成分として特定の化合物、場合により付加塩形態の治療的有効量を製薬学的に許容できる担体と緊密な混合物として組合せ、それは投薬のための望まれる製剤の剤型に依存して種々の形態をとってもよい。それらの製薬学的組成物は、好ましくは経口、直腸経由、腹腔経由または非経口注入による投薬に適する単位投与剤型であることが望ましい。例えば、経口投与剤型に組成物を調製するために、例えば経口液体製剤、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤そして液剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなどが、または散剤、丸薬、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えばデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の製薬学滴媒体が使用されてもよい。投薬を容易にするために、固体の製薬学的担体が明らかに使用される錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態となる。非経口組成物のために、担体は、通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるが、しかし他の添加剤、例えば溶解性を支援するものが含まれてもよい。例えば注入用液剤は、担体が塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなるように調製されてもよい。式（Ｉ）の化合物を含む注入用液剤は、長期作用のために油内で製剤されてもよい。この目的に適する油は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリコールエステルおよびそれらと他の油との混合物である。注入用懸濁剤を調製してもよく、その場合には適切な液体担体、懸濁剤などを使用してもよい。腹腔投薬に適する組成物では、場合により担体は透過促進剤および／または適切な湿潤剤を含んでなり、場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組合せ、その添加剤は皮膚に対して著しい有害作用は及ぼさないものである。かかる添加剤は、皮膚への投薬を容易にしてもよくそして／または所望の組成物の調製を支援してもよい。それらの組成物は、種々の経路、例えば経皮貼付剤として、スポット−オンとして、または軟膏剤として投薬されてもよい。相当する塩基または酸形態よりも高い水溶性のために、式（Ｉ）の化合物の酸または塩基付加塩が水性組成物の調製の場合にさ
らに適する。
【００５４】
製薬学的組成物内への式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を増加させるために、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にはヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを有利に使用できる。アルコールのような助溶剤も製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を改善するであろう。
【００５５】
合成
本発明による化合物は、一般に、工程の連続系列により調製ができ、それそれは熟練者に公知である。以下の反応スキーム１に示す経路は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は水素でありそしてＲ７はＣ１−６アルキルである）の調製のための使用されてもよく、該化合物は式（Ｉ−ａ）により表される。
【００５６】
反応スキーム１において、Ｗはヒドロキシ基、保護されたヒドロキシル基または離脱基、例えばハロ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシもしくはスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、そしてＲ７ａは水素またはＣ１−６アルキルである。
【００５７】
【化５】
2008502649.tif 000007
【００５８】
工程１：式（ＩＩ）の化合物を酸化して式（ＩＩＩ）のケトンを形成する。酸化は適合する酸化試薬、例えばＫＭｎＯ４またはＣｒＯ３により行われる。酸化反応は、例えば塩基性、例えば水酸化カリウム水溶液条件下、有機溶剤、例えばジクロロメタン中、そしてＨＳＯ３ＮＢｕ４の存在下、室温で行える。
【００５９】
工程２：式（ＩＩＩ）のケトン化合物と式Ｒ７−Ｘ（式ＩＶ）の有機金属試薬（式中、Ｘは例えばＭｇＣｌである）との反応により式（Ｖ）のＣ８−（ヒドロキシ）−Ｃ８−（Ｒ７）−二置換化合物を形成する。反応は一般に有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。
【００６０】
工程３：式（Ｖ）の化合物を脱水して式（ＶＩ）のメチレン置換化合物を形成する。脱水は、例えば、塩基性媒体、例えばピリジン中、例えば温度０℃〜室温でＳＯＣｌ２を用いる処理により行われてもよい。
【００６１】
工程４：式（ＶＩ）の化合物を水素化して式（ＶＩＩ）のＲ７置換化合物を形成する。水素化は、水素および有機溶剤、例えばメタノール、イソプロピルアルコール、アセトンまたは酢酸エチル中の炭素担持パラジウム触媒を用いて水素圧力、例えば大気圧、および室温で好都合に行われる。
【００６２】
工程５：式（ＸＸＩＩ）のアミンを用いる式（ＶＩＩ）の化合物のＮ−アルキル化。Ｎ−アルキル化は、反応に不活性の溶剤、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド中、そして場合により適当な塩基、例えば酸化カルシウムの存在下で好都合に行うことができる。攪拌および高温、例えば還流温度は、反応速度を増加するであろう。あるいは、該Ｎ−アルキル化は、モンコヴィッチら（Ｍｏｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（４）４０３−４０７ページ）により記載された方法を用いて行ってもよく、それは、加圧反応器の使用を含む。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６はＣ１−６アルキルオキシである）は、上記の式（Ｖ）の化合物をＣ１−６アルキル化剤、例えばハロゲン化Ｃ１−６アルキルを用いて水酸化ナトリウムの存在下で処理し、次いで反応物を同様の様式で式（ＩＸ）のアミンと反応させて調製されてもよい。
【００６３】
下記の経路（スキーム２）は、式（Ｉ−ａ）の化合物の調製のための別の方法を記載し、式（１−ｂ）で表される式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成する）、式（Ｉ−ｃ）により表される式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ６はヒドロキシでありそしてＲ７はＣ１−６アルキル基である）、および式（Ｉ−ｄ）（Ｒ７ａは水素である）で表される式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ６およびＲ７はメチレン基を形成する）の調製も含む。
【００６４】
【化６】
2008502649.tif 000008
【００６５】
上記の合成経路中の工程は、スキーム１中の類似工程に記載したと同様の様式で実施できる。
【００６６】
【化７】
2008502649.tif 000009
【００６７】
あるいは、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、式（ＩＩＩ）中のＷはいずれかの離脱基、例えばハロまたは４−メチルフェニルスルホニルオキシである）の反応により調製できる。式（ＩＩＩ−ａ）の化合物の調製は、式（ＩＩＩ）の化合物とアジド、例えばナトリウムアジド（ＮａＮ３）とを有機溶剤、例えばジメチルホルムアミドの存在下で例えば温度１００℃で反応させて式（ＩＩＩ−ａ）の相当するアジド類似体を形成させて実施される。式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物は、例えば、不活性溶剤、例えばメタノール中、水素雰囲気下で炭素担持の白金もしくはパラジウムを用い、あるいは有機溶剤、例えばメタノール中でトリフェニルホスフィンを用いる接触水素化により式（ＩＩＩ−ａ）の化合物から調製できる。式（Ｉ−ｂ）の化合物は、熟練者により当該技術分野では公知の方法、例えば適切なアルキル化剤を用いる窒素原子のアルキル化もしくは適切なカルボニル化合物を用いる還元性アミノ化反応による窒素原子のアルキル化により、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物から調製できる。
【００６８】
あるいは、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を式（ＸＩＩ）のアミンと、スキーム１の工程５に記載と同様の様式で反応させて調製できる。
【００６９】
あるいは、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩ）の化合物と、スキーム１の工程５の記載と同様の様式で反応させて調製できる。
【００７０】
あるいは、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、下記のスキーム３により調製できる。
【００７１】
【化８】
2008502649.tif 000010
【００７２】
上記の転換は、還流している酢酸中で好ましくは酸化剤、例えばＣｒＯ３を用いて、スキーム１と類似の工程のために記載したものと同様の方式で行うことができる。
【００７３】
式（Ｉ−ｅ）で表される式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルオキシである）は、下記（スキーム４）（式中、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂはそれぞれＣ１−６アルキルオキシ基を表す）に示す合成経路に従って調製できる。
【００７４】
【化９】
2008502649.tif 000011
【００７５】
例えば、トホターら（Ｔｏｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９６７），７０５，１６９−８４）に記載の
方法に従って、式（Ｉ−ｅ）の化合物（式中、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂはそれぞれメトキシ基を表す）は、式（ＩＩＩ）の化合物をメタノールおよび塩酸中でジメトキシスルホンと反応させて調製できる。式（Ｉ−ｅ）の他の化合物は、還流および共沸蒸留下で、適切な酸触媒、例えばカンフォスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を適切なアルコールと反応させて調製できる。式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｉ−ａ）の化合物に転換するためのスキーム１、工程５に記載と類似の様式で、最終の式（Ｉ−ｅ）の化合物に転換できる。
【００７６】
式（Ｉ−ｆ）で表される式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれメチルである）は、下記（スキーム５）に示す合成経路に従って調製でき、ここでＲ６ｃおよびＲ７ｃはそれぞれメチル基を表す。
【００７７】
【化１０】
2008502649.tif 000012
【００７８】
式（Ｉ−ｆ）の化合物は、リーツらにより記載された方法（Ｒｅｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９８５），１１８（３）１０５０−７）に従ってジクロロメタン中で式（ＩＩＩ）の化合物と二塩化ジメチルチタンとを反応させて調製できる。式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｉ−ａ）の化合物に転換するためのスキーム１、工程５に記載のものと類似の様式で式（Ｉ−ｆ）の最終化合物に転換できる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６はＣ３−６アルキル基でありそしてＲ７はＣ１−６アルキルである）は、相当する式（Ｘ）の化合物からの類似の様式で調製できる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、下記の当該技術分野では公知の変換反応により互いに転換されてもよい。例えば、
ａ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ｂ）の基を形成する）は、ヒドラジンまたはアルカリ水溶液を用いる処理により相当する第一級アミンに転換されてもよい。
ｂ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２はトリフルオロメチルカルボニルである）は、アルカリ水溶液を用いる加水分解により相当する第一級または第二級アミンに転換されてもよい。
ｃ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２はＣ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキルである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２はヒドロキシで置換さているＣ１−６アルキルである）に加水分解されてもよい。
ｄ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は双方が水素である）は、相当するアミン形態にモノ−もしくはジ−Ｎ−アルキル化されてもよい。
ｅ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は双方が水素である）は、相当するアミドにＮ−アシル化されてもよい。
ｆ）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物は、相当するカルボン酸に加水分解されてもよい
ｇ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３またはＲ４はフルオロである）は、適切な試薬Ｒ３ａＭまたはＲ４ａＭ（式中、Ｍは水素または金属、例えばナトリウムであり、そしてＲ３ａおよびＲ４ａはフルオロ以外のＲ３およびＲ４の意味をそれぞれ有する）を用いて処理されてもよい。
【００８１】
以上に記載の中間体は、商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野では公知の方法により調製できるかのいずれかである。例えば、式（ＩＩ）の中間体は、モンコヴィッチら（Ｍｏｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（４），４０３−４０７ページ）により記載された方法に従って調製されてもよい。
【００８２】
式（ＩＩ０ａ）で表される式（ＩＩ）の中間化合物（式中、ｎは１でありそしてｒは０である）は、式（ＸＩ）のエポキシド誘導体を式（ＸＩＩ）のグリニャール試薬（式中、Ｘはハロである）と反応させても調製でき、これにより式（ＸＩＩＩ）の中間体を形成し、それは引き続いて、モンコヴィッチら（Ｍｏｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（４），４０３−４０７ページ）により記載された当該技術分野では公知の方法に従って環化されてもよい。
【００８３】
【化１１】
2008502649.tif 000013
【００８４】
式（ＸＩ）のエポキシドは、当該技術分野では公知の方法、例えば適切な過酸化物、例えばｍ−クロロ過安息香酸を用いて式（ＸＩＶ）の中間体をエポキシド化して調製でき
る。
【００８５】
【化１２】
2008502649.tif 000014
【００８６】
式（ＶＩ）の中間体（式中、ｎが１そしてｒが０である）は、例えばモンコヴィッチら（Ｍｏｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（４），４０３−４０７ページ）により記載された当該技術分野では公知の方法に従って、式（ＸＶ）の中間体を環化して調製されてもよい。
【００８７】
【化１３】
2008502649.tif 000015
【００８８】
上記の式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ６ｃがＣ３−６アルキル基でありそしてＲ７ｃがＣ１−６アルキル基である）は、ＲｘがＣ１−６アルキル基でありＲ６ｄがＣ１−４アルキル基である下記の反応スキームに従って調製できる。
【００８９】
【化１４】
2008502649.tif 000016
【００９０】
工程１：式（ＸＶＩ）の化合物を不活性反応溶剤、例えばテトラヒドロフラン中でアルキルリチウム化合物および式ＣｌＣＯ２Ｒｘの化合物を用いて処理して式（ＸＶＩＩ）の化合物を形成し、
【００９１】
工程２：式（ＸＶＩＩ）の化合物を不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、アルカリ金属（例えばカリウム）Ｃ１−６アルコキシドと、そして式Ｒ７ｃ−Ｘの化合物（式中、Ｘは例えばヨードである）の化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を形成し、
【００９２】
工程３：式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を水素化ジ−イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて処理して式（ＸＩＸ）の化合物を形成し、
【００９３】
工程４：式（ＸＩＸ）の化合物をウイッティッヒ型の反応をさせて式（ＸＸ）の化合物を形成し、
【００９４】
工程５：式（ＸＸ）の化合物を、例えば有機溶剤、例えばメタノール、イソプロピルアルコール、アセトンまたは酢酸エチル中そして水素圧力、例えば常圧下、そして室温で炭素担持の白金またはパラジウムを用いて水素化して式（ＸＸＩ）の化合物を形成する。次いで、式（ＸＸＩ）の化合物は、上記の手順に従ってエポキシド化および環化して式（Ｘ）の化合物を形成できる。
【００９５】
下記の実施例は例示を目的とし、本発明の範囲を限定はしない。
【実施例】
【００９６】
実験の部
Ａ．中間化合物の調製
以下において、「ＤＣＭ」はジクロロメタンとして定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエチルエーテルとして定義され、ＩＰＡはイソプロピルアルコールとして定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルとして定義され、「ＥｔＯＨ」はエタノールとして定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義され、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸として定義される。
【００９７】
Ａ．中間化合物の調製
実施例Ａ１
ａ）中間化合物１の調製
【００９８】
【化１５】
2008502649.tif 000017
〔２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）〕−１１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−３，３ａ、８、１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ〔３，４：６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕フラン（０．０７５７ｍｏｌ）、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．０８３２７ｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（０．１５１４ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）を室温で混合し次いで３時間、還流温度で加熱した。室温に冷却した後、水を加えそして層に分離した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして揮発分を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成画分を集めそして溶剤を蒸発させると、定量的に中間化合物１が得られた。
【００９９】
ｂ）中間化合物２の調製
【０１００】
【化１６】
2008502649.tif 000018
室温で攪拌しているＤＣＭ（１５００ｍｌ）中の中間化合物１（０．１５２３４ｍｏｌ）の溶液に、水（１５００ｍｌ）中の過マンガン酸カリウム（０．２７４２１ｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１１１２ｍｏｌ）およびＢｕ４Ｎ（＋）ＨＳＯ４（−）（０．０２２８５ｍｏｌ）の溶液を加え、次いで反応混合物を１６時間、室温で攪拌し、次いで１Ｎ
ＨＣｌを用いて酸性化した。色が褐色から薄黄色に変化するまで少量のＮａＨＳＯ３を加えた。底層を分離し、塩水および水を用いて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして溶剤を蒸発させた。残留した油状物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／９）により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると中間化合物２が得られた。
【０１０１】
ｃ）中間化合物３の調製
【０１０２】
【化１７】
2008502649.tif 000019
下記の反応をＮ２雰囲気中で行った：ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウム３Ｍ（０．０９０ｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の中間化合物２（０．０４５９０ｍｏｌ）の溶液にシリンジを介して室温で加えた。反応混合物をさらに室温で６時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えそして有機溶剤を減圧下で蒸発させた。得られた濃縮物をＤＣＭ中に取込み、塩水および水を用いて洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮（減圧下）すると、化合物３が位置８でのジアステレオマーの混合物として得られた（これ以上は精製しないで次の工程に使用した）。
【０１０３】
ｄ）中間化合物４の調製
【０１０４】
【化１８】
2008502649.tif 000020
塩化チオニル（０．１３３５０ｍｏｌ）を０℃でピリジン（１７０ｍｌ）中の中間化合物３（０．０４４５０ｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。室温に達した後、反応混合物をさらに一晩攪拌し次いで揮発分を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残留物をＤＣＭ中に取込みそしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水および水を用いて洗浄した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして溶剤を蒸発させる（減圧下）と、化合物４が得られた（これ以上は精製しないで次の工程に使用した）。
【０１０５】
ｅ）中間化合物５の調製
【０１０６】
【化１９】
2008502649.tif 000021
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中の中間化合物４（０．０４４ｍｏｌ）、Ｈ２（１気圧）およびＰｄ／Ｃ  １０％（触媒量）の混合物を２４時間、１気圧で振とうし、次いで触媒を除去し、Ｐｄ／Ｃ  １０％の新しい触媒を加えたそして混合物をさらに１２時間、Ｈ２雰囲気（３０ｐｓｉ）中でさらに振とうした。触媒を濾過分離しそして溶剤を蒸発させた。得られた残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、中間化合物５が得られた（位置８のジアステレオマーの混合物）。
【０１０７】
ｆ）中間化合物６の調製
【０１０８】
【化２０】
2008502649.tif 000022
乾燥ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の中間化合物５（０．０４０２２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６０８８ｍｏｌ）および４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．０８０４４ｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気中で１２時間、室温で攪拌し、次いで水を加えそして層を分離した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、固体を濾過分離しそして溶剤を蒸発させた（減圧下）。このようにして得られた残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、中間化合物６が得られた（位置８のジアステレオマーの混合物）。
【０１０９】
実施例Ａ２
ａ）中間化合物７の調製
【０１１０】
【化２１】
2008502649.tif 000023
下記の反応をＮ２雰囲気中で行った：塩化マグネシウム（０．３３４２ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１６００ｍｌ）中の８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕−シクロヘプテン−１０−オン（０．２７８６ｍｏｌ）の溶液に加えそして反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。Ｒ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（０．４７３６ｍｏｌ）を滴下して５分間で加え（漏斗を介して）、次いでカリウム−ｔ−ブトキシド（０．０５５６６ｍｏｌ）を一回で加えそして混合物を室温で１６時間攪拌した。水（３２０ｍｌ）をゆっくりと加え、混合物を１０分間攪拌し（僅かな発熱反応）、次いでＨＣｌ（８０ｍｌ、２Ｎ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、そしてＤＣＭを用いて抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして溶剤を蒸発させた。残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を集めそして要害を蒸発させると、中間化合物７の１０３．２８ｇ（９３％）がＺ／Ｅ異性体の混合物として得られた。
【０１１１】
ｂ）中間化合物８および９の調製
【０１１２】
【化２２】
2008502649.tif 000024
ほう水素化ナトリウム（０．５１７３ｍｏｌ）を純ＥｔＯＨ（４０００ｍｌ）および乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の中間化合物７（０．２５８７ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えそして反応混合物を室温で２日間攪拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ）をゆっくりと加え、次いで水（５００ｍＬ）を加え、次いで有機溶剤を蒸発（減圧下）させそして濃縮物をＤＣＭを用いて抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして溶剤を蒸発させた。残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）により精製し、次いで高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）により精製した。２個の生成物画分を集めそしてそれぞれの溶剤を蒸発させると、中間化合物８の２９ｇおよび中間化合物９の３２ｇが得られた。
【０１１３】
ｃ）中間化合物１０の調製
【０１１４】
【化２３】
2008502649.tif 000025
無水酢酸（０．０７７５ｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の中間化合物９（０．０７０５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７７４ｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン（０．００３５ｍｏｌ）の溶液に加え、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥し溶剤を蒸発させた。残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０、９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、中間化合物１０の３２．５ｇ（９４％）が得られた。
【０１１５】
ｄ）中間化合物１１の調製
【０１１６】
【化２４】
2008502649.tif 000026
酢酸（６４ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中の中間化合物１０（０．０８０２ｍｏｌ）の混合物を５５℃で８時間攪拌し、次いで水（２００ｍｌ）を加えそして反応混合物をＤＣＭ（３ｘ２５０ｍｌ）を用いて３回抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして溶剤を蒸発させた。残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０、９８／２、９６／４）により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、中間化合物１１の３１．３４ｇが得られた。
【０１１７】
ｅ）中間化合物１２の調製
【０１１８】
【化２５】
2008502649.tif 000027
乾燥ＤＣＭ（８００ｍｌ）中の中間化合物１１（０．０７３０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０３ｍｏｌ）の混合物を氷浴上で冷却した。ジブチルオキソチン（ｄ
ｉｂｕｔｙｌｏｘｏｔｉｎ）（０．０７３０ｍｏｌ）、次いで４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．１０９５ｍｏｌ）を加えそして反応混合物を室温に達するまで放置した。混合物を室温で１６時間攪拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして溶剤を蒸発させると、中間化合物１２の４０．８４ｇが得られた。
【０１１９】
ｆ）中間化合物１３の調製
【０１２０】
【化２６】
2008502649.tif 000028
メタンスルホン酸（０．１２４１ｍｏｌ）をトルエン（４００ｍｌ）中の中間化合物１２（０．０７３０ｍｏｌ）の溶液に加えそして反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで炭酸ナトリウム（１Ｍ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥しそして溶剤を蒸発させた。残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）により精製すると、中間化合物１３の１５．２７ｇ（４２％）が得られた。
【０１２１】
ｇ）中間化合物１４の調製
【０１２２】
【化２７】
2008502649.tif 000029
乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間化合物１３（０．０３０５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．８２０ｍｏｌ）および酸化カルシウム（０．４２１ｍｏｌ）の混合物を加圧容器に入れて１４０℃（油浴温度）で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後に固体残留物を濾過分離しそして濾液を乾燥するまで蒸発させた。このようにして得られた残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、中間化合物１４の８．１０ｇが得られた。
【０１２３】
ｈ）中間化合物１５の調製
【０１２４】
【化２８】
2008502649.tif 000030
酸化クロム（ＶＩ）（０．０４４０５ｍｏｌ）を酢酸（１００ｍｌ）中の中間化合物１４（０．０１１０１ｍｏｌ）の溶液に加え、次いで反応混合物を３時間攪拌および還流した。室温まで冷却した後、溶剤を蒸発（減圧下）させそして得られた残留物をＥｔＯＡｃおよび水中に取り込んだ。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を気体発生が終わるまで注意して加えた。有機層を分離し、塩水および水を用いて洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過分離しそして溶剤を蒸発（減圧下）させた。このようにして得られた残留物をシリカゲル上の短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）混合物）により精製した。所望の生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、中間化合物１５の２．１ｇが得られた。
【０１２５】
ｉ）中間化合物１６の調製
【０１２６】
【化２９】
2008502649.tif 000031
Ｎ２雰囲気中で下記の反応を行った：ＴＨＦ中の３Ｍメチルマグネシウム（０．０１５ｍｏｌ）を室温で乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間化合物１５（０．００５４３ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し次いで水を注意して加えそして層を分離した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過分離そして溶剤を蒸発させた（減圧下）。残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３））により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、中間化合物１６（ジアステレオマーの混合物）が得られた。
【０１２７】
実施例Ａ３
ａ）中間化合物１７の調製
【０１２８】
【化３０】
2008502649.tif 000032
〔２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）〕−１１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−３，３ａ、８、１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ〔３，４：６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕フラン（４．１ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０１７３ｍｏｌ）を加えそして混合物を氷浴上で冷却した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．０１５９ｍｏｌ）の溶液を±５分間で加えた。混合物を２時間、０℃で攪拌し、次いで室温まで放置加温した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（２０ｍｌ）を加えた。層を分離した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液中で１時間攪拌した。層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過そして溶剤を蒸発させた。残留物をトルエン（３０ｍｌ）中で攪拌した。１０％炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過そして溶剤を蒸発させると、中間化合物１７の５．８ｇ（９２％）が得られた。
【０１２９】
ｂ）中間化合物１８の調製
【０１３０】
【化３１】
2008502649.tif 000033
中間化合物１７（６０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６００ｍｌ）中に溶解しそして室温で１５分間攪拌した。次いで、水（６００ｍｌ）中の過マンガン酸カリウム（３７．７６ｇ、２３３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４．２２ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヒドロサルフェート（ｈｙｄｒｏｓｕｌｆａｔｅ）（５．５８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、暗褐色混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化しそして少量のＮａＨＳＯ４を褐色が消失するまで加えた。底層を分離し、塩水、水を用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして減圧下で蒸発させた。得られた無色油状物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：９）により精製すると、中間化合物１８の４８．２９ｇが得られた。
【０１３１】
ｃ）中間化合物１９の調製
【０１３２】
【化３２】
2008502649.tif 000034
室温で攪拌している乾燥ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の中間化合物１８（４８．２８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）に、クロロメチル−マグネシウム（ＴＨＦ、３２１ｍｍｏｌ中の３ｍ溶液１０７ｍｌ）をＮ２雰囲気中で滴下して加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液１００ｍｌ）を注意して加えそして得られた混合物を１５分間、室温で攪拌した。ＤＣＭ（１０００ｍＬ）を加えそして有機層を分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして減圧下で蒸発させて得られた残留物をジエチルエーテルを用いて研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。形成された白色沈降物を濾過分離し、冷ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）を用いて洗浄しそして減圧下で乾燥すると、１：１ジアステレオマー混合物として中間化合物１９の３３．７５ｇが得られた。
【０１３３】
ｄ）中間化合物２０の調製
【０１３４】
【化３３】
2008502649.tif 000035
Ｎ２雰囲気下、−５℃で攪拌しているピリジン（２００ｍｌ）中の中間化合物１９（４９．５２ｇ、１０６ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１９．２７ｍｌ、２６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで徐々に加温しそして１６時間攪拌した。揮発性物を減圧下で蒸発させそして得られた残留物をＤＣＭ（２００ｍｌ）を用いて取込みそしてＮａＨＣＯ３（飽和水溶液２ｘ１００ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）を用いて逐次洗浄した。洗浄した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ヘプタン１：１）により精製すると、白色シロップとして中間化合物２０の４０ｇが得られた。
【０１３５】
ｅ）中間化合物２１の調製
【０１３６】
【化３４】
2008502649.tif 000036
Ｎ２雰囲気下のアセトン（２００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ１０％（０．０５当量）の懸濁液に、アセトン（２００ｍｌ）中の中間化合物２０（４０ｇ、８８．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。フラスコを排気しそして圧力が２０ｐｓｉに達するまで水素を充填した。得られた懸濁液を室温で１６時間振とうした。触媒を濾過分離しそして濾液を減圧下で蒸発させると、ジアステレオマーの混合物としての中間化合物６および中間化合物２１の混合物４０ｇが得られた。ジエチルエーテルを用いる沈降により混合物から中間化合物２１を単離すると、中間化合物２１（１７ｇ）が白色固体として得られた。
【０１３７】
ｆ）中間化合物２２の調製
【０１３８】
【化３５】
2008502649.tif 000037
水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）および乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間化合物１８（２．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えそして反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＮＨＣｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）をゆっくりと加えそして得られた混合物を１５分間室温で攪拌した。揮発分を蒸発させ（減圧下）そして濃縮物をＤＣＭ中に取込みそして塩水および水を用いて洗浄した。有機層を分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして溶剤を蒸発させた。残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）により精製すると、ジアステレオマーの混合としての中間化合物２２の０．９ｇが得られた。
【０１３９】
ｇ）中間化合物２３の調製
【０１４０】
【化３６】
2008502649.tif 000038
室温のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間化合物２２（１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。メチルヨウ素（ｍｅｔｈｙｌｉｏｄｉｎｅ）（１２．５ｍｍｏｌ）を加えそして得られた混合物を６時間還流した。室温まで冷却した後、水を加えそして揮発分を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭを加えそして層を分離した。有機層を塩水を用いて洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過分離しそして減圧濃縮して得られた残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ジアステレオマーの混合物として中間化合物２３の０．３ｇが得られた。
【０１４１】
実施例Ａ４
ａ）中間化合物２４の調製
【０１４２】
【化３７】
2008502649.tif 000039
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間化合物１８（０．００６６ｍｏｌ）およびテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０３３ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し（溶解度を改善するために必要な場合には、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加える）次いで溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させそして溶液を水および塩水を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過分離そして溶剤を蒸発させた。残留油状物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）により精製した。純粋の画分を集めそして溶剤を蒸発させると、中間化合物２４の２．２ｇが得られた。
【０１４３】
ｂ）中間化合物２５の調製
【０１４４】
【化３８】
2008502649.tif 000040
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間化合物２４（０．０００５５ｍｏｌ）およびナトリウムアジド（０．００１１５５ｍｏｌ）の混合物を１６時間、８５℃で攪拌し次いで反応混合物を水とＤＣＭとの間に分配した。有機層を水および塩水を用いて洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過分離そして溶剤を蒸発させた。残留油状物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９５／５）により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、中間化合物２５の０．１５ｇ（８４％）が得られた。
【０１４５】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
最終化合物４１の調製
【０１４６】
【化３９】
2008502649.tif 000041
反応はＮ２雰囲気中で行った。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の最終化合物１３（０．００３２５ｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却した。次いで、塩化メチルマグネシウム（０．０１９０ｍｏｌ）を滴下して加えそして得られた混合物を６０分間、室温で攪拌した（冷却浴は取り除いた）。反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を用いて処理し次いでＤＣＭを用いて２回抽出した。一緒にした有機層を塩水を用いて洗浄、乾燥、濾過、そして溶剤を蒸発させた。残留物を精製（溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９５／５）した。純粋な画分を集めそして溶剤を蒸発させると、最終化合物４１が得られた。
【０１４７】
実施例Ｂ２
最終化合物２６の調製
【０１４８】
【化４０】
2008502649.tif 000042
ピリジン（６ｍｌ）中の最終化合物４１（０．０００８１ｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌した。塩化チオニル（１．２ｍｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２５分間、０℃で攪拌し、次いで氷上に注ぎそしてこの混合物をＤＣＭを用いて２回抽出した。一緒にした有機層を塩水を用いて洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過そして溶剤を減圧下で蒸発させると、最終化合物２６の０．２００ｇが得られた。
【０１４９】
実施例Ｂ３
最終化合物６４および６６の調製
【０１５０】
【化４１】
2008502649.tif 000043
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のＰｄ／Ｃ  １０％（触媒量）の懸濁液に、最終化合物２６（０．００１３６ｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を６時間、Ｈ２圧力下で水素化した。Ｈ２（１当量）の取込みの後に、触媒を濾過分離しそして濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を円形クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）により精製した。２個のジアステレオマー画分グループを集めそれらの溶剤を蒸発させた。各残留物を乾燥Ｅｔ２Ｏ中に溶解しそしてＥｔ２Ｏ中のシュウ酸（１．２当量）の溶液を加えた。得られた混合物を１５分間攪拌しそして得られた白色沈降物を濾過分離しそして乾燥冷Ｅｔ２Ｏを用いて洗浄すると、それぞれの相当するエタンジ酸塩（１：１）として最終化合物６４の０．０２９ｇおよび最終化合物６６の０．１９ｇが得られた。
【０１５１】
実施例Ｂ４
最終化合物６５、６７および６８の調製
【０１５２】
【化４２】
2008502649.tif 000044
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間化合物６（０．０１５４６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．０３０ｍｏｌ）および酸化カルシウム（１ｇ）の混合物を８時間、パー（ｐａｒｒ）加圧反応器中、１３０℃（油浴温度）で加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾過分離しそして溶剤を蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭ中に取込み次いで炭酸カルシウム飽和水溶液、塩水および水を用いて洗浄した。有機層を分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過分離しそして溶剤を蒸発させた（減圧下）。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２個の生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、最終化合物６８および最終化合物６５が得られた。最終化合物６８の画分をジエチルエーテル（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に取込みそしてｉ−ＰｒＯＨ／ＨＣｌ（飽和溶液、１５ｍｌ）の添加により相当する塩酸塩に転換した。このようにして得られた白色沈降物を濾過分離しそして冷乾燥ジエチルエーテルを用いて洗浄（３ｘ１００ｍｌ）すると、最終化合物６７が得られた。
【０１５３】
最終化合物６７および６８の別の調製方法
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間化合物２１（１７ｇ、３７．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化カルシウム（１４．６４ｇ、３７５．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＮ，Ｎ−ジメチルアミン１Ｍ（３７５ｍｌ、３７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物をパー反応器中、１３０℃（油浴温度）で８時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、固体を濾過分離しそして濾液を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に取込みそしてＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２ｘ１００ｍｌ）、塩水（２ｘ１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして減圧下で濃縮すると残留物が得られ、それを短いオープンカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）飽和２．５％）により精製すると最終化合物６８の１０．５ｇが無色油状物として得られた。最終化合物６８をジエチルエーテル（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に取込みそしてｉＰｒＯＨ／ＨＣｌ（飽和溶液、１５ｍｌ）を加えて相当する塩酸塩に転換した。白色沈降物を濾過分離しそして冷乾燥ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）を用いて洗浄すると、最終化合物６７の１１．０５ｇが白色固体として得られた。
【０１５４】
実施例Ｂ５
最終化合物２０の調製
【０１５５】
【化４３】
2008502649.tif 000045
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間化合物１８（６．２５ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化カルシウム（５．３８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＮ，Ｎ−ジメチルアミン１Ｍ（１３８ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物をパー反応器中、１４０℃（油浴温度）で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後に、固体を濾過分離しそして濾液を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に取込みそしてＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２ｘ１００ｍｌ）、塩水（２ｘ１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を用いて洗浄した、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして減圧濃縮すると残留物が得られ、それを短いオープンカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）飽和２．５％）により精製すると、最終化合物２０の０．２９０ｇが無色油状物として得られた。
【０１５６】
実施例Ｂ６
ａ）最終化合物１３の調製
【０１５７】
【化４４】
2008502649.tif 000046
酸化クロム（ＶＩ）（０．１０７６ｍｏｌ）を酢酸（２００ｍｌ）中の１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ〔３，４：６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕フラン−２−メタンアミン〔２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）〕（０．０２６９ｍｏｌ）の溶液に少しずつ加え、次いで反応混合物を６時間、攪拌および還流した。室温まで冷却した後に、溶剤を蒸発させそして得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）中に取り込んだ。有機層を分離しそして水層をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。有機層を一緒にし、塩水を用いて洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過分離そして溶剤を蒸発させた。このようにして得られた残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、最終化合物１３の３．５６ｇ（４０．６％）が得られた。
【０１５８】
ｂ）最終化合物１５の調製
【０１５９】
【化４５】
2008502649.tif 000047
ＭｅＯＨ（１．４６ｍｌ）中の３３％ナトリウムメトキシド中の最終化合物１３（０．００４５ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）の混合物をパー加圧反応器中で１６時間、１３０℃（油浴温度）で加熱した。室温まで冷却した後、溶剤を蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭ中に溶かし、水および塩水を用いて洗浄し次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして溶剤を蒸発させた。残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、最終化合物１５の１．０４ｇが位置２でのジアステレオマーの混合物として得られた。
【０１６０】
実施例Ｂ７
最終化合物１８の調製
【０１６１】
【化４６】
2008502649.tif 000048
最終化合物１３（０．００３７２ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中に溶かし、そして水中の３０％ＮＨ４ＯＨ（７ｍｌ）を加えた。反応混合物をパー反応器内で２２時間、８０℃で攪拌し、次いで１６時間、１４０℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却しそして水／ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて２回、次いで塩水を用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶剤を蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集めそして溶剤を蒸発させると、最終化合物１８の０．４６０ｇが得られた。
【０１６２】
実施例Ｂ８
最終化合物１４の調製
【０１６３】
【化４７】
2008502649.tif 000049
下記の反応をＮ２雰囲気中で行った。亜硝酸−１，１−ジメチルエチル（０．００２７９ｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（適量）中の塩化銅（ＩＩ）（０．００２２３ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。そして５分後に最終化合物１８（０．００１８６ｍｏｌ）を少しずつ加え次いで反応混合物を１時間攪拌および還流した。混合物に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて急冷しそしてＤＣＭを用いて抽出した。有機抽出液を一緒にし、塩水を用いて洗浄し乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶剤を蒸発させた。残留物を放射状クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）１００／０、９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、最終化合物１４の０．２０３ｇが得られた。
【０１６４】
実施例Ｂ９
最終化合物８１の調製
【０１６５】
【化４８】
2008502649.tif 000050
下記の反応をＮ２中で行った：乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間化合物１６（０．００２７４ｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却しそしてｎ−ブチルリチウム（０．００５ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を攪拌しそして室温に達するまで一晩放置した。水を加えた。有機層を分離、塩水および水を用いて洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過分離しそして溶剤を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（飽和）の混合物）により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、最終化合物８１（２種のジアステレオマーの混合物（２／１））が得られた。
【０１６６】
実施例Ｂ１０
ａ）最終化合物３６の調製
【０１６７】
【化４９】
2008502649.tif 000051
最終化合物３（２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）の混合物をＮ２雰囲気中で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５３．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。追加量の水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間、室温、Ｎ２雰囲気中で攪拌した。溶剤を蒸発させた（減圧下、４０℃）。残留物を水／ＤＣＭ中で攪拌した。分離した水層をＤＣＭ（２ｘ）を用いて抽出した。一緒にした有機層を水を用いて洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶剤を蒸発させた（減圧下、４０℃）。残留物（７ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。所望の画分を集めそして溶剤を蒸発させると、位置８のジアステレオマーの混合物として最終化合物３６の１．０６４ｇが得られた。
【０１６８】
ｂ）最終化合物３３および３４の調製
【０１６９】
【化５０】
2008502649.tif 000052
最終化合物３６（０．００２８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液をクロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）ＫＲ１００−１０上の高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／（ＮＨ４ＯＡｃ  ０．５Ｍ  ｐＨ７．０）１９：１９：６２）により精製した。所望の画分を集めそして蒸発させると、最終化合物３３および最終化合物３４が得られた。
【０１７０】
ｃ）最終化合物６０の調製
【０１７１】
【化５１】
2008502649.tif 000053
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間化合物２３（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化カルシウム（１００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＮ，Ｎ−ジメチルアミン、２Ｍ（５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物をパー反応器中に入れて１３０℃（油浴温度）で８時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、固体を濾過分離し濾液を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に取込みそしてＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２ｘ１００ｍｌ）、塩水（２ｘ１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして減圧下で濃縮させると残留物が得られ、それを短いオープンカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）飽和２．５％）により精製すると残留物が得られ、それをＥｔ２Ｏ中のシュウ酸（１．２当量）を用いて室温で処理して相当するそのシュウ酸塩に転換すると、最終化合物６０が白色固体として得られた。
【０１７２】
ｄ）最終化合物３５の調製
【０１７３】
【化５２】
2008502649.tif 000054
最終化合物３４（０．３６７ｍｍｏｌ）を加熱しながらアセトン（２ｍｌ）中に溶解した。（＋）−〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２，３−ジヒドロキシブタンジ酸（０．０６６ｇ）をアセトン（３ｇ）中に加熱しながら溶解した。二つの溶液を一緒にした。さらにアセトン（１０ｍｌ）を加えそして混合物を沸騰させ、次いで冷却させた。混合物を室温で２時間攪拌した。沈降物を濾過分離（ガラスフィルター）しそして乾燥（減圧下、室温、３時間）すると、最終化合物３５の１２６ｍｇ（７４％）が得られた。
【０１７４】
実施例Ｂ１２
最終化合物３および４（最終化合物３の遊離塩基）の調製
【０１７５】
【化５３】
2008502649.tif 000055
国際特許出願公開ＷＯ０３／０４８１４６号パンフレット中に記載の〔２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）〕−２−Ｎ−（メチルアミノメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ〔３，４；６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕フラン（０．００３３６ｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中で攪拌した。水（２０ｍｌ）中の過マンガン酸カリウム（０．０１０１１ｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．００１６９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウム硫酸塩（１：１）（０．０００３４ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を２２時間、室温で攪拌した。沈降物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過分離し、ＤＣＭを用いてリンスしそして層を分離した。有機層をＮａＨＳＯ３飽和水溶液を用いて１回洗浄した。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭを用いて３回抽出した。一緒にした有機層を水を用いて洗浄し、乾燥、濾過、そして溶剤を蒸発させた（減圧下、４０℃）。残留物（０．９８１ｇ）をメタノール中に溶解し、次いでクロマシルＫＲ１００−１０  ＲＰ−１８上のＨＰＬＣ（溶離液：０．２％ＤＩＰＡ／（ＣＨ３ＣＮ＋０．２％ＤＩＰＡ）勾配溶離）により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発（Ｒｏｔａｖａｐ，３０℃）させると、最終化合物４の０．２６９ｇが得られた。この化合物をジエチルエーテル（１３ｍｌ、ｐ．ａ．）中で攪拌しそして６Ｎ  ＨＣｌ／２−プロパノール（０．１５０ｍｌ）を用いて塩酸塩（１：１）に転換した。２−プロパノン（５滴、ｐ．ａ．）を加えた。混合物を１時間、室温で攪拌した。沈降物を濾過分離しそして乾燥（減圧下、６０℃、３時間）すると、最終化合物３の０．２００ｇ（１７％）が得られた。
【０１７６】
実施例Ｂ１３
最終化合物１０４の調製
【０１７７】
【化５４】
2008502649.tif 000056
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の中間化合物２５（０．０００４６ｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間、触媒としてＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（１当量）の取込みの後、得られた懸濁液をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）上を通して濾過しそして濾液を減圧下で蒸発させた。残留油状物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９／１）により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発さ
せた。得られた残留物をエタンジ酸塩に転換し次いで得られた固体を集めると、最終化合物１０４の０．０２６ｇが得られた。
【０１７８】
実施例Ｂ１４
最終化合物１２２の調製
【０１７９】
【化５５】
2008502649.tif 000057
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の最終化合物１１２（Ｂ１３にり調製）（０．０００４９ｍｏｌ）、エタンスルホニルクロリド（０．０００５４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０００６４ｍｏｌ）の混合物を２時間、室温で攪拌し、次いで反応混合物を水（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を水（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過分離しそして溶剤を蒸発させた。残留油状物を短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液；ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、最終化合物１２２の０．０８５ｇが得られた。
【０１８０】
実施例Ｂ１５
ａ）最終化合物１３１の調製
【０１８１】
【化５６】
2008502649.tif 000058
アセトニトリル（５ｍｌ）中の最終化合物７５（最終化合物４に従って調製）（０．０００８６ｍｏｌ）、クロロ酢酸エチルエステル（０．０００９６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．００２５７ｍｏｌ）の混合物を１０分間、１５０℃でマイクロ波放射下で加熱した。混合物を室温まで冷却しそしてＤＣＭを加えた。混合物を濾過した。濾過残留物をＤＣＭを用いて洗浄した。濾液の溶剤を蒸発させた。残留物をマニホールド中の短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０および８０／２０）により精製した。生成物画分を集めそして溶剤を蒸発させると、最終化合物１３１の０．３０７ｇ（９０％）が得られた。
【０１８２】
ｂ）最終化合物１０３の調製
【０１８３】
【化５７】
2008502649.tif 000059
水（１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．０００８５ｍｏｌ）の溶液をジオキサン（１０ｍｌ）中の最終化合物１３１（０．０００７７ｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加えた。固体を濾過により除去した。濾液の溶剤を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルを用いて処理し、濾過分離および乾燥すると、最終化合物１０３の０．２５５ｇ（８５％）が得られた。
【０１８４】
表１および２は、上記実施例の一つに従って調製された式（Ｉ）の化合物を表で示す。
【０１８５】
【表１】
2008502649.tif 000060
【０１８６】
【表２】
2008502649.tif 000061
【０１８７】
【表３】
2008502649.tif 000062
【０１８８】
【表４】
2008502649.tif 000063
【０１８９】
【表５】
2008502649.tif 000064
【０１９０】
【表６】
2008502649.tif 000065
【０１９１】
【表７】
2008502649.tif 000066
【０１９２】
【表８】
2008502649.tif 000067
【０１９３】
【表９】
2008502649.tif 000068
【０１９４】
【表１０】
2008502649.tif 000069
【０１９５】
【表１１】
2008502649.tif 000070
【０１９６】
【表１２】
2008502649.tif 000071
【０１９７】
【表１３】
2008502649.tif 000072
【０１９８】
【表１４】
2008502649.tif 000073
【０１９９】
分析データ
下記の表３中の化合物を下記の手順に従って高圧液体クロマトグラフィー／高分解能質量分析（ＬＣＭＳ）により分析した。
【０２００】
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定したカラムヒーターを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）からのＨＰ１１００により与えられた。カラムからの流出物を光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を通し次いで光散乱検出器（ＥＬＳＤ）およびＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ飛行時間型（ＴｏＦ）質量分析計（正および負のイオン化モードで同時に操作されるエレクトロスプレイイオン化ソースを備える）に分割した。
【０２０１】
逆相ＨＰＬＣは、流量１ｍｌ／分で、アジレントからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）上で実行した。三モード相（移動層Ａ：０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液、移動層Ｂ：アセトニトリル、移動層Ｃ：メタノール）を勾配条件：６．０分間で８０％Ａ、１０％Ｂ、１０％Ｃから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、６．５分で１００％Ｂまで、７．０分まで保持、そして７．６分で８０％Ａ、１０％Ｂおよび１０％Ｃで再平衡化、それを９．０分まで保持、で操作するために用いた。５μＬの注入体積を使用した。
【０２０２】
高分解能質量分析スペクトルは、滞留時間１秒を用いて１秒間に１００〜７５０の走査により取得した。毛管針電圧は３ｋＶでありそしてソース温度は１４０℃に保持した。ネブライザー気体として窒素を用いた。コーン電圧は正および負のイオン化モードの双方に対して３０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンがロックスプレイ（ｌｏｃｋｓｐｒａｙ）のために使用された参照であった。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０２０３】
分析の結果を表３に記載し。ここで検出された質量ピークは、各場合において遊離塩基＋Ｈ＋に相当する。
【０２０４】
【表１５】
2008502649.tif 000074
【０２０５】
【表１６】
2008502649.tif 000075
【０２０６】
【表１７】
2008502649.tif 000076
【０２０７】
【表１８】
2008502649.tif 000077
【０２０８】
【表１９】
2008502649.tif 000078
【０２０９】
Ｃ．薬理学データ
実施例Ｃ１
５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するイン・ビトロ結合親和性
式（Ｉ）の化合物と５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体との相互作用をイン・ビトロ放射性リガンド実験で評価した。一般的に、受容体に対する高い結合親和性を有する放射性リガンドの低い濃度が、緩衝された媒体（０．５〜５ｍｌ）中の特定の受容体内に濃縮された組織標本（１〜５ｍｇ組織）の試料と共にインキュベーションされる。インキュベーションの間に、放射性リガンドが受容体に結合する。結合の平衡に達すると、受容体結合放射能を非結合放射能から分離し、そして受容体結合放射能を計数する。受容体との試験化合物の相互作用は、競合結合実験により評価する。種々の濃度の試験化合物が、組織標本および放射性リガンドを含むインキュベーション混合物に加えられる。放射性リガンドの結合は、試験化合物によりその結合親和性およびその濃度に比例して阻害される。５−ＨＴ２受容体に対する化合物の親和性は、（ａ）放射性リガンドとして〔１２５Ｉ〕Ｒ９１１５０を用いるＬ９２９細胞内に発現されたヒトクローンされた５−ＨＴ２Ａ受容体、および（ｂ）放射性リガンドとして〔３Ｈ〕メスラージン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）を用いるＣＨＯ細胞内に発現されたヒトクローンされた５−ＨＴ２Ｃ受容体、を用いて行われた放射性リガンド結合研究の手段により測定された。
【０２１０】
実施例Ｃ２
ＮＥＴ阻害に対するイン・ビトロアッセイ
ラット脳から皮質を採取しそしてＴｒｉｓ、ＮａＣｌおよびＫＣｌ（それぞれ５０ｍＭ、１２０ｍＭおよび５ｍＭ、ｐＨ７．４）を含む氷冷ホモジナイジング緩衝液中でＵｌｔｒａ−ＴｕｒｒａｘＴ２５およびＤｕａｌホモジナイザーを用いてホノジナイズし、次いで特異性および非特異性結合に対して最適化された適当なタンパク質濃度に希釈した。結合は、Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌおよびＫＣｌ（それぞれ５０ｍＭ、３００ｍＭおよび５ｍＭ、ｐＨ７．４）を含む氷冷アッセイ緩衝液中で濃度２０ｎｍｏｌ／Ｌに希釈した放射性リガンド〔３Ｈ〕ニキソセチン（Ｎｉｘｏｓｅｔｉｎｅ）（ＮＥＮ、ＮＥＴ−１０８４、比放射能約７０Ｃｉ／ｎｍｏｌ）を用いて行った。次いで、調製した放射性リガンド（５０μｌ）は、適当なタンパク質濃度にあらかじめ希釈された膜調製物（４００μｌ）、および１０％ＤＭＳＯ対照、マジンドール（Ｍａｚｉｎｄｏｌ）（１０−６ｍｏｌ／Ｌ最終濃度）、または試験化合物のいずれかの５０μｌと一緒にインキュベーションされた（６０分間、２５℃）。膜結合放射能は、ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ）上へＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒを通す濾過、ＮａＣｌおよびＫＣｌを含む氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、１２０ｍＭおよび４ｍＭ、ｐＨ７．４、６ｘ０．５ｍｌ）を用いる洗浄により検出された。濾過物は２４時間乾燥させ、次いでシンチレーション液を加えた。シンチレーション液は２４時間で濾過物を飽和させ、次いでＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数した。比結合百分率および競合結合曲線をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて算出した。
【０２１１】
実施例Ｃ３
Ｄ２受容体結合のイン・ビトロアッセイ
ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体でトランスフェクションされたＣＨＯ細胞の冷凍膜を解凍し、Ｕｌｔｒａ−ＴｕｒｒａｘＴ２５ホモジナイザーを用いて短時間ホモジナイズしそして特異性および非特異性結合に対して最適化された近似タンパク質濃度に、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌを含むＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイ緩衝液（それぞれ５０、１２０、２、１、５および５０ｍＭ、ＨＣｌを用いてｐＨ７．７に調整）中で希釈した。放射性リガンド〔３Ｈ〕スピペロン（Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）（ＮＥＮ、比放射能約７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をアッセイ緩衝液中で濃度２ｎｍｏｌ／Ｌまで希釈した。調製した放射性リガンド（５０μｌ）を、１０％ＤＭＳＯ対照、ブタクラモール（Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）（最終濃度１０−６ｍｏｌ／ｌ）または関係する化合物の何れかの５０μｌと共に、調製された膜溶液の４００μｌと一緒に次いでインキュベーション（３０分間、３７℃）した。膜結合放射能は、ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート上へＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒを通して濾過、し、そして氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、６ｘ０．５ｍｌ）を用いて洗浄した。フィルターを乾燥させ次いでシンチレーション液を添加しそしてＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数した。比結合百分率および競合結合曲線は、Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて算出した。
【０２１２】
表４
上記のアッセイからの結果をｐＩＣ５０値として以下の表に示した。「ｎ．ｄ．」は〔測定せず」を意味する。本表は、表中で化合物Ａと表記した以上に参照した国際特許公開番号ＷＯ０３／０８１４６号パンフレット中の化合物２と比較して、本発明に従う化合物のＤ２／ＮＥＴ阻害の低い比率も示した。
【０２１３】
【表２０】
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【０２１４】
【表２１】
2008502649.tif 000080
【０２１５】
【表２２】
2008502649.tif 000081
【０２１６】
実施例Ｃ４
代謝安定性アッセイ
本発明による化合物を上記に言及した従来技術の化合物Ａと比較して、ヒト肝臓ミクロソームを用いる下記のアッセイで代謝安定性を試験した。
【０２１７】
細胞レベル以下の組織標本を組織の機械的ホモジナイズ化の後に遠心分離により作製する。過剰な血液を除くために氷冷した０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中で組織をリンスする。次いで、吸い取って組織を乾燥し、重量を計りそして外科用ハサミを用いて荒く刻む。組織切片を三倍量の氷冷０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中で７ｘ１０秒間ホモジナイズする。容器はホモジナイズ化操作の間、氷中／上に保持する。組織ホモジネートを９０００ｘｇで２０分間、４℃で遠心分離する。得られた上清は−８０℃で貯蔵できそして「Ｓ９」と名付ける。
【０２１８】
Ｓ９画分を１００，０００ｘｇで６０分間（４℃）遠心分離する。得られた上清を吸引し、アリコートに入れそして「シトゾル（ｃｙｔｏｓｏｌ）」と名付ける。ペレットを０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中で再懸濁して、最初の筋肉重量０．５ｇに対して１ｍＬの最終体積とし、そして「ミクロソーム」と名付ける。
【０２１９】
インキュベーションは、下記の系で行う。
【０２２０】
対照
リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）          ０．１Ｍ          ０．１Ｍ
試験化合物基質                        ５．０μＭ        ５．０μＭ
タンパク質−活性                      １．０ｍｇ／ｍｌ  −
タンパク質−不活性化＊                −                １．０ｍｇ／ｍｌ
ＮＡＤＰＨ−生成系＊＊
＊タンパク質−不活性化：「Ｓ９」またはニクロソームを加熱不活性化（１０分間、９５℃）したもの。
＊＊ＮＡＤＰＨ−生成系は、下記を含んでなる：０．８ｍＭグルコース−６−ホスフ
ァート、０．８塩化マグネシウムおよび０．８Ｕのグルコース−６−ホスファート脱水素酵素。
【０２２１】
反応は、０．８ｍＭ  ＮＡＤＰの添加で開始され、そして１５分間インキュベーションする。全アッセイ体積は２５０ミクロリットルである。反応は、２倍量のＤＭＳＯ（またはアセトニトリル）の添加により停止される。試料を遠心分離（１０分間、９００ｘｇ）しそして上清を分析まで室温（ＤＭＳＯを用いて停止した場合、２４時間以内）または−２０℃（アセトニトリルを用いて停止した場合、２４時間以内）で貯蔵する。次いで、上清物質をＬＣ−ＭＳで分析してミクロソーム中の試験化合物の代謝の程度を決定する。結果を下記の表６に示す。
【０２２２】
【表２３】
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【０２２３】
Ｄ．組成物試料
本実施例中で使用される「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸付加塩、立体化学異性体形態またはそのＮ−酸化物に関する。
【０２２４】
実施例Ｄ．１
経口液剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１ｇ）を沸騰純水（４  ｌ）中に溶解した。この溶液の３  ｌ中に最初に２，３−ジヒドロキシブタンジ酸（１０ｇ）次いでＡ．Ｉ．（２０ｇ）を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残部と１，２，３−プロパンジオール（１２  ｌ）と一緒にし、そしてソルビトール７
０％溶液（３ｌ）をそれに加えた。サッカリンナトリウム（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）中に溶解しそしてラスベリーエキス（２ｍｌ）およびスグリエキス（２ｍｌ）を加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、２０  ｌの体積となるように適量の水を加えると、ティースプーン１杯（５ｍｌ）あたりに有効成分５ｍｇを含んでなる経口液剤が得られた。得られた溶液を適当な容器内に充填した。
【０２２５】
実施例Ｄ．２
膜被覆錠剤コア
錠剤コアの調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）およびデンプン（２００ｇ）の混合物を良く混合しその後水（２００１ｍｌ）中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液を用いて湿潤化した。湿潤粉末混合物をふるい分け、乾燥そして再度ふるい分けした。次いで、微結晶性セルロース（１００ｇ）および水素化植物油（１５ｇ）を加えた。その全体を十分に混合しそして錠剤に圧縮すると、それぞれが有効成分１０ｍｇを含む錠剤１０，０００個が得られた。
【０２２６】
被覆
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた、次いでジクロロメタン（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融させそしてジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃縮着色料懸濁液（３０ｍｌ）を加えそして全体をホモジネートした。このようにして得られた混合物を用いて被覆装置内で錠剤コアを被覆した。
【０２２７】
実施例Ｄ．３
注入用液剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）よび４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）を注入用の沸騰水（５００ｍｌ）中に溶解した。約５０℃に冷却した後、攪拌しながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０．０５ｇ）およびＡ．Ｉ．（４ｇ）を加えた。溶液を室温まで冷却しそして適量の注入用水を補足して１０００ｍｌとすると、Ａ．Ｉ．４ｍｇ／ｍｌを含んでなる液剤が得られた。この溶液を濾過して滅菌しそして滅菌容器内に充填した。
【国際調査報告】
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