(57)【要約】  本発明は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるＡｋｔの活性を阻害する置換５−デアザプテリジン部分を含む化合物に関する。更に、本発明は、本発明の化合物を含む化学療法組成物及び本発明の化合物を投与することを含む癌の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物、
【化１】
2008510823.tif 000049
［式中、
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１、２，３，４または５であり；ｐは０、１、２または３であり；ｑは０、１、２、３または４であり；ｓは０、１、２、３、４または５であり；ｔは２、３、４、５または６であり及びｖは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は独立してハロ、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは場合によりＲ３から選択される最高３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は独立してＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは場合によりＲ３から選択される最高３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は独立してＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｏ）ａＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２、及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−６アルキルから選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｃ）２、ＯＨ、オキソ、ヘテロシクリル及びＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝ＯＣ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｃ）２から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒｂは独立してＨ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝ＯＣ１−６アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒｃ）２、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは場合によりＲ３から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒｃは独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ’及びＲ”は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ペルフルオロアルキルから選択され、またはＲ’及びＲ”は一緒になって、炭素原子の１個が場合によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されている−（ＣＨ２）ｔ−を形成する］
但し、以下の化合物：
１−｛１−［４−（２，４−ジアミノ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン、
１−｛１−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン、及び
１−｛１−［４−（４−アミノ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オンを除く化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項２】
式Ｂの請求項１に記載の化合物、
【化２】
2008510823.tif 000050
［式中、
ｒは０、１、２、３または４であり；
ＱはＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒｃ）２、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｏ）ａＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃ−ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され，前記したアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により１から５個のＲｚで置換されており；
Ｒｚは独立してヘテロシクリル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯａＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｏ−Ｎ（Ｒｃ）２、オキソ及びハロゲンから選択され、前記したヘテロシクリル、アリール及びアルキルは場合によりオキソ、ＯＨ、ＮＨ２及びハロゲンから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ”’はハロ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｃ）２、オキソ及びＣ１−６アルキルから選択され；
他の置換基及び変数はすべて請求項１に定義されている通りである］
或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項３】
式Ｂ−１の化合物、
【化３】
2008510823.tif 000051
［式中、
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１または２であり；
Ｑは
【化４】
2008510823.tif 000052
から選択され、場合によりヘテロシクリル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル，ＯａＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏ−Ｎ（Ｒｂ）２、オキソ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記したヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル及びアルキルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル  オキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｂ）２及びハロゲンから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ１はヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロシクリルは場合によりＲ１０で置換されており；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、オキソ、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１２Ｒ１３、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキルから選択され、前記したアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ１１は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、ＯａＣ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキレン−アリール、Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及びＣ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル、アリール、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されており、またはＲ１２及びＲ１３はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が３から７員であり、及び場合により窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロ環を形成でき、前記した単環式または二環式ヘテロ環は場合によりＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；及び
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）ｍＲａである］
或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項４】
式Ｂの請求項２に記載の化合物、
［式中、
ｓは０であり；
ｖは０であり；
Ｑは場合によりＲＺから選択される１から３個の置換基で置換されている
【化５】
2008510823.tif 000053
であり；
ＲＺは独立してヘテロシクリル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｎ（Ｒｃ）２、オキソ及びハロゲンから選択され、前記したヘテロシクリル、アリール及びアルキルは場合によりオキソ、ＯＨ、ＮＨ２及びハロゲンから選択される１から３個の置換基で置換されており；
すべての他の置換基及び変数は請求項２に定義されている通りである］
或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項５】
式Ｃの請求項４に記載の化合物、
【化６】
2008510823.tif 000054
［式中、
Ｒ１はＳ−ＣＨ３、ＮＨＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、
【化７】
2008510823.tif 000055
から選択され；
ＲＺはＣ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；
及び他の置換基及び変数はすべて請求項４に定義されている通りである］
或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項６】
式Ｃの請求項５に記載の化合物、
［式中、
ＲＺは
【化８】
2008510823.tif 000056
から選択され、場合によりオキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）２及びハロゲンから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ１は
【化９】
2008510823.tif 000057
であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−６アルキル及びヘテロシクリルから選択され、前記したアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ＯＨ、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２及びＣＯＯＨで置換されており；
Ｒａは独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択される］
或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項７】
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−メトキシ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ−シクロブチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−モルホリン−４−イル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アゼチジン−カルボン酸メチル、
７−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（４−｛［４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−アミン、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−２−アセチル−Ｎ−１−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）グリシンアミド、
３−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピオンアミド、
２−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−アミン、
７−（４−｛［４−（２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボニトリル、
５−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、及び
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−｛４−［（２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
から選択される請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項８】
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
２−メトキシ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、
７−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−２−アセチル−Ｎ−１−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）グリシンアミド、
３−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピオンアミド、
２−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−アミン、
７−（４−｛［４−（２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボニトリル、及び
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
から選択される請求項１に記載の化合物のＴＦＡ塩またはその立体異性体。
【請求項９】
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−メトキシ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ−シクロブチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−モルホリン−４−イル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−アミン、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−２−アセチル−Ｎ−１−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）グリシンアミド、
３−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピオンアミド
２−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−アミン、
７−（４−｛［４−（２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボニトリル、
５−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、及び
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−｛４−［（２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
から選択される請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛７−［４−（｛４−［５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２．４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール、
２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン、
１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール、
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジアミン、
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
｛（２Ｓ）−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝メタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン、
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［（２Ｒ６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［（３Ｒ５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン
から選択される請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項１１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛７−［４−（｛４−［５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール、
２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン、
１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール、
２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール、
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジアミン、
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
｛（２Ｓ）−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝メタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン、
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［（２Ｒ６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［（３Ｒ５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン
から選択される請求項１に記載のＴＦＡ塩、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項１２】
医薬用担体及びその担体中に分散されてなる治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
癌の治療または予防を要する哺乳動物における癌の治療または予防に有用な薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合することにより調製される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼであるＡｋｔ（ＰＫＢとしても公知；以下、“Ａｋｔ”と称する）の１つ以上のアイソフォームの活性の阻害剤である置換５−デアザプテリジンを含む化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物及び癌の治療における前記化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシス（プログラム細胞死）は、変性ニューロン病、循環器病や癌のような各種疾患の胚発生及び病因において必須の役割を果たしている。最近の研究から、プログラム細胞死の調節または実行に関与する各種のプロ−及び抗−アポトーシス遺伝子産物が同定された。抗アポトーシス遺伝子（例えば、Ｂｃｌ２またはＢｃｌ−ｘＬ）が発現すると、各種刺激により誘発されるアポトーシス細胞死が抑制される。一方、プロアポトーシス遺伝子（例えば、ＢａｘまたはＢａｄ）が発現すると、プログラム細胞死が生ずる（Ａｄａｍｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１３２２−１３２６（１９９８））。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８及びカスパーゼ−９等を含めたカスパーゼ−１関連プロテイナーゼにより媒介される（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１３１２−１３１６（１９９８））。
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路は、細胞生存／細胞死の制御に重要であるようである（Ｋｕｌｉｋら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７：１５９５−１６０６（１９９７）；Ｆｒａｎｋｅら，Ｃｅｌｌ，８８：４３５−４３７（１９９７）；Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら，Ｎａｔｕｒｅ，３８５：５４４−５４８（１９９７）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：６２８−６３０（１９９７）；Ｄｕｄｅｋら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，７５：６６１−６６５（１９９７））。血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）やインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）のような生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性を誘導することにより各種条件下で細胞生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら（１９９７）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ（１９９７））。活性化Ｐ１３Ｋによりホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）が生じ、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを含むセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、Ａｋｔの活性化が促進される（Ｆｒａｎｋｅら，Ｃｅｌｌ，８１：７２７−７３６（１９９５）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：５３４（１９９７）；Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１０：２６２−２６７（１９９８），Ａｌｅｓｓｉら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１５：６５４１−６５５１（１９９６））。ＰＩ３ＫまたはドミナントネガティブＡｋｔ突然変異体の特異的阻害剤は前記成長因子またはサイトカインの生存促進活性を無効にする。Ｐ１３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２またはワートマニン）が上流キナーゼによるＡｋｔの活性化を阻止したことは既に開示されている。加えて、構成的に活性なＰＩ３ＫまたはＡｋｔ突然変異体を誘導すると、細胞が通常ならアポトーシス細胞死を受ける条件下でも細胞生存が促進される（Ｋｕｌｉｋら（１９９７）；Ｄｕｄｅｋら（１９９７））。
【０００４】
第二メッセンジャー調節のセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのＡｋｔサブファミリーの３つのメンバーが同定され、それぞれＡｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ及びＡｋｔ３／ＰＫＢγ（以下、“Ａｋｔ１”、“Ａｋｔ２”及び“Ａｋｔ３”と呼ぶ）と称されている。これらのアイソフォームは相同であり、特に触媒ドメインをコード化する領域において相同である。Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達に応答して生ずるリン酸化事象により活性化される。ＰＩ３Ｋは膜イノシトールリン脂質をリン酸化して、ＡｋｔのＰＨドメインに結合することが判明している第二メッセンジャーホスファチジルイノシトール３，４，５−トリホスフェート及びホスファチジルイノシトール３，４−ビホスフェートを生じる。Ａｋｔ活性化プロセスの現在のモデルは、３’−リン酸化ホスホイノシチドにより膜に対して酵素が加入し、その膜で上流キナーゼによるＡｋｔの調節部位のリン酸化が生ずることを提案している（Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：６２８−６３０（１９９７）；Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６：５３４（１９９７）；Ｊ．Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７９：６７３−６７４（１９９８））。
【０００５】
Ａｋｔ１のリン酸化は２つの調節部位、すなわち触媒ドメイン活性化ループ中のＴｈｒ３０８及びカルボキシル末端の近くのＳｅｒ４７３で起こる（Ｄ．Ｒ．Ａｌｅｓｓｉら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１５：６５４１−６５５１（１９９６）；Ｒ．Ｍｅｉｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：３０４９１−３０４９７（１９９７））。同等の調節リン酸化部位はＡｋｔ２及びＡｋｔ３にもある。活性化ループ部位でＡｋｔをリン酸化する上流キナーゼがクローン化され、３’−ホスホイノシチド依存タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）と称されている。ＰＤＫ１はＡｋｔをリン酸化するだけでなく、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）及びタンパク質キナーゼＣもリン酸化する。カルボキシ末端近くのＡｋｔの調節部位をリン酸化する上流キナーゼはまだ同定されていないが、最近のレポートはインテグリン関連キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼまたは自己リン酸化に対する役割を暗示している。
【０００６】
ヒト腫瘍中のＡｋｔレベルの分析により、Ａｋｔ２が多数の卵巣癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８９：９２６７−９２７１（１９９２））及び膵臓癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９３：３６３６−３６４１（１９９６））において過剰発現されていることが判明した。また、Ａｋｔ３は乳癌及び前立腺癌細胞系において過剰発現されていることが判明した（Ｎａｋａｔａｎｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：２１５２８−２１５３２（１９９９））。
【０００７】
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’ホスフェートを特異的に除去するタンパク質−脂質ホスファターゼである腫瘍サプレッサーＰＴＥＮはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節剤である（Ｌｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：１９４３−１９４７（１９９７）；Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら，Ｃｅｌｌ，９５：２９−３９（１９９８）；Ｓｕｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９６：６１９９−６２０４（１９９９））。ＰＴＥＮの生殖細胞突然変異はカウデン病のようなヒト癌症候群に関与している（Ｌｉａｗら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１６：６４−６７（１９９７））。ヒト腫瘍の大部分でＰＴＥＮが欠失しており、機能性ＰＴＥＮを欠く腫瘍細胞系は高レベルの活性化Ａｋｔを示している（上掲のＬｉら；Ｇｕｌｄｂｅｒｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７：３６６０−３６６３（１９９７）；Ｒｉｓｉｎｇｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７：４７３６−４７３８（１９９７））。
【０００８】
これらの所見から、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成における細胞生存またはアポトーシスを調節するために重要な役割を果たしていることが分かる。
【０００９】
Ａｋｔ活性化及び活性は、ＰＩ３Ｋを阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２及びワートマニン）で阻害することにより阻害され得る。しかしながら、ＰＩ３Ｋ阻害は、３つすべてのＡｋｔアイソザイムだけでなく、Ｐｄｔｌｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存する他のＰＨドメイン含有シグナル分子（例えば、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリー）に無差別に影響を及ぼす可能性を有している。更に、ＡｋｔはＰＩ３Ｋに依存しない成長シグナルにより活性化され得ることが開示されている。
【００１０】
或いは、Ａｋｔ活性は上流キナーゼＰＤＫ１の活性を阻止することにより阻害され得る。特異的ＰＤＫ１阻害剤はいまだ開示されていない。また、ＰＤＫ１を阻害すると、ＰＤＫ１に依存する活性を有する複数のタンパク質キナーゼ（例えば、異型ＰＫＣアイソフォーム、５ＧＫ及びＳ６キナーゼ）（Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１０：４３９−４４８（２０００））が阻害されるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、Ａｋｔ阻害剤である新規化合物を提供することである。
また、本発明の目的は、Ａｋｔ阻害剤である新規化合物を含む医薬組成物を提供することである。
また、本発明の目的は、Ａｋｔ活性阻害剤を投与することを含む癌の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、Ａｋｔ活性を阻害する置換５−デスアザプテリジンからなる化合物を提供する。特に、本明細書中に開示されている化合物は１または２つのＡｋｔアイソフォームを選択的に阻害する。本発明はまた、前記阻害作用を有する化合物を含む組成物及び癌の治療を要する患者に対して前記化合物を投与することによるＡｋｔ活性の阻害方法をも提供する。これらの５−デアザプテリジンは、国際特許出願公開第２００３／０８６３９４号に記載されている他のナフチリジンと比較して予期せぬ有利な特性を有する。これらの予期せぬ有利な特性には高い細胞能が含まれ、高い溶解性、高い選択性、増強された薬物動態特性及びオフターゲット活性の少なさも含まれ得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＡｋｔの活性の阻害において有用である。本発明の第１実施態様で、Ａｋｔ活性の阻害剤は、
１−｛１−［４−（２，４−ジアミノ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−｛１−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン、及び１−｛１−［４−（４−アミノ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オンを除くとして、
式Ａ：
【００１４】
【化１０】
2008510823.tif 000002
［式中、
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１、２，３，４または５であり；ｐは０、１、２または３であり；ｑは０、１、２、３または４であり；ｓは０、１、２、３、４または５であり；ｔは２、３、４、５または６であり；ｖは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は独立してハロ、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは場合によりＲ３から選択される最高３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は独立してＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは場合によりＲ３から選択される最高３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は独立してＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｏ）ａＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−６アルキルから選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｃ）２、ＯＨ、オキソ、ヘテロシクリル及びＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝ＯＣ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｃ）２から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒｂは独立してＨ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝ＯＣ１−６アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒｃ）２、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは場合によりＲ３から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒｃは独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ’及びＲ”は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ペルフルオロアルキルから選択され、またはＲ’及びＲ”は一緒になって、炭素原子の１個が場合によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されている−（ＣＨ２）ｔ−を形成する］
で示される化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
【００１５】
本発明の第２実施態様で、Ａｋｔ活性の阻害剤は式Ｂ：
【００１６】
【化１１】
2008510823.tif 000003
［式中、
ｒは０、１、２、３または４であり；
ＱはＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒｃ）２、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｏ）ａＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃ−ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され，前記したアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により１〜５個のＲｚで置換されており；
Ｒｚは独立してヘテロシクリル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯａＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｏ−Ｎ（Ｒｃ）２、オキソ及びハロゲンから選択され、前記したヘテロシクリル、アリール及びアルキルは場合によりオキソ、ＯＨ、ＮＨ２及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ”’はハロ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｃ）２、オキソ及びＣ１−６アルキルから選択され；
他の置換基及び変数はすべて第１実施態様に記載されている通りである］
で示される化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
【００１７】
本発明の第３実施態様で、Ａｋｔ活性の阻害剤は式Ｂ−１：
【００１８】
【化１２】
2008510823.tif 000004
［式中、
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１または２であり；
Ｑは
【００１９】
【化１３】
2008510823.tif 000005
から選択され、これらは場合によりヘテロシクリル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル，ＯａＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏ−Ｎ（Ｒｂ）２、オキソ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記したヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル及びアルキルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ＯＣ１−６  オキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｂ）２及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１はヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロシクリルは場合によりＲ１０で置換されており；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール，Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、オキソ、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１２Ｒ１３、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキルから選択され、前記したアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ１１は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、ＯａＣ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキレン−アリール、Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及びＣ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル、アリール、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されており、またはＲ１２及びＲ１３はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が３〜７員であり、場合により窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記した単環式または二環式ヘテロ環は場合によりＲ１１から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）ｍＲａである］
で示される化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
【００２０】
本発明の第４実施態様で、Ａｋｔ活性の阻害剤は式Ｂ：
［式中、
ｓは０であり；
ｖは０であり；
Ｑは場合によりＲｚから選択される１〜３個の置換基で置換されている
【００２１】
【化１４】
2008510823.tif 000006
であり；
Ｒｚは独立してヘテロシクリル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｎ（Ｒｃ）２、オキソ及びハロゲンから選択され、前記したヘテロシクリル、アリール及びアルキルは場合によりオキソ、ＯＨ、ＮＨ２及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
他の置換基及び変数はすべて第２実施態様に定義した通りである］
で示される化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
【００２２】
本発明の第５実施態様で、Ａｋｔ活性の阻害剤は式Ｃ：
【００２３】
【化１５】
2008510823.tif 000007
［式中、
Ｒ１はＳ−ＣＨ３、ＮＨＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、
【００２４】
【化１６】
2008510823.tif 000008
から選択され；
Ｒ２はＣ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；
他の置換基及び変数はすべて第４実施態様に定義した通りである］
で示される化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
【００２５】
本発明の第６実施態様で、Ａｋｔ活性の阻害剤は式Ｃ［式中、
ａは０であり１；ｂは０または１であり；ｍは０、１または２であり；
Ｒｚは
【００２６】
【化１７】
2008510823.tif 000009
から選択され、これらは場合によりオキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）２及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１は
【００２７】
【化１８】
2008510823.tif 000010
であり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−６アルキル及びヘテロシクリルから選択され，前記したアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ＯＨ、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２及びＣＯＯＨで置換されており；
Ｒａは独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択される］
で示される化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
【００２８】
本発明の具体的化合物には、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−５）、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−６）、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−７）、
５−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアゾル−２−アミン（１−８）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド（１−９）、
１−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１−１０）、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−７）、
Ｎ−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２−８）、
２−メトキシ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２−９）、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−１０）、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−３）、
Ｎ−シクロブチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３−４）、
２−モルホリン−４−イル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−５）、
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−６）、
１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（３−７）、
７−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４−６）、
７−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４−７）、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４−８）、
７−（４−｛［４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４−９）、
７−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４−１０）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸（５−１）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−２）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−アミン（５−３）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（５−４）、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）尿素（５−５）、
Ｎ−２−アセチル−Ｎ−１−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）グリシンアミド（５−６）、
３−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピオンアミド（５−７）、
２−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−８）、
４−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−アミン（５−９）、
７−（４−｛［４−（２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５−１０）、
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（５−１１）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボニトリル（５−１２）、
５−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（５−１３）、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５−１４）、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５−１５）、及び
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−｛４−［（２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５−１６）、
或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体が含まれる。
【００２９】
本発明化合物のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩には、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−６）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド（１−９）、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−７）、
２−メトキシ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２−９）、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−１０）、
７−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４−６）、
７−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４−７）、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４−８）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸（５−１）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（５−４）、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）尿素（５−５）、
Ｎ−２−アセチル−Ｎ−１−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）グリシンアミド（５−６）、
３−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピオンアミド（５−７）、
２−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−８）、
４−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−アミン（５−９）、
７−（４−｛［４−（２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５−１０）、
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（５−１１）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボニトリル（５−１２）、及び
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５−１５）、
またはその立体異性体が含まれる。
【００３０】
本発明の更なる具体的化合物には、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−５）、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−６）、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−７）、
５−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（１−８）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド（１−９）、
１−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１−１０）、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−７）、
Ｎ−メチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２−８）、
２−メトキシ−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２−９）、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−１０）、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−３）、
Ｎ−シクルブチル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３−４）、
２−モルホリン−４−イル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−５）、
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−６）、
１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（３−７）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸（５−１）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−２）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−アミン（５−３）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（５−４）、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）尿素（５−５）、
Ｎ−２−アセチル−Ｎ−１−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）グリシンアミド（５−６）、
３−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピオンアミド（５−７）、
２−｛［（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−８）、
４−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−アミン（５−９）、
７−（４−｛［４−（２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５−１０）、
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（５−１１）、
１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボニトリル（５−１２）、
５−（１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（５−１３）、
６−フェニル−７−（４−｛［４−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５−１４）、
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５−１５）、及び
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−｛４−［（２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５−１６）、
或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体が含まれる。
【００３１】
本発明の更なる具体的化合物には、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛７−［４−（｛４−［５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタンアミン（６−６）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−ｌ−カルボキサミド（７−２）、
２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（８−２）、
２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１）、
２−［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−２）、
２−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−３）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン（９−４）、
１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（９−５）、
２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（９−６）、
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−７）、
２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−８）、
２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−９）、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジアミン（９−１０）、
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１１）、
｛（２Ｓ）−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝メタノール（９−１２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン（９−１３）、
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１４）、
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１５）、
２−［（２Ｒ６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１６）、
２−［（３Ｒ５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１７）、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１８）、
６−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１９）、
２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−２０）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｌ−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン（９−２１）、
或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体が含まれる。
【００３２】
本発明化合物のＴＦＡ塩には、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛７−［４−（｛４−［５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタンアミン（６−６）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−ｌ−カルボキサミド（７−２）、
２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（８−２）、
２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１）、
２−［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−２）、
２−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−３）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン（９−４）、
１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（９−５）、
２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（９−６）、
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−７）、
２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−８）、
２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−９）、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］エタン−１，２−ジアミン（９−１０）、
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１１）、
｛（２Ｓ）−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝メタノール（９−１２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン（９−１３）、
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１４）、
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１５）、
２−［（２Ｒ６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１６）、
２−［（３Ｒ５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１７）、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１８）、
６−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１９）、
２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−２０）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｌ−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン（９−２１）、
またはその立体異性体のＴＦＡ塩が含まれる。
【００３３】
本発明の更なる具体的化合物には、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−３）、
２−モルホリン−４−イル−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−５）、
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−６）、
１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（３−７）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛７−［４−（｛４−［５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタンアミン（６−６）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−ｌ−カルボキサミド（７−２）、
２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（８−２）、
２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１）、
２−［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−２）、
２−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−３）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン（９−４）、
１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（９−５）、
２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（９−６）、
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−７）、
２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−（［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−８）、
２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−９）、
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１１）、
｛（２Ｓ）−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝メタノール（９−１２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン（９−１３）、
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１４）、
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１５）、
２−［（２Ｒ６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１６）、
２−［（３Ｒ５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１７）、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１８）、
６−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１９）、
２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−２０）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン（９−２１）、
或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体が含まれる。
【００３４】
本発明の更なる具体的化合物には、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−３）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛７−［４−（｛４−［５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−４Ｒ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタンアミン（６−６）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（７−２）、
２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（８−２）、
２−［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン（９−４）、
２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（９−６）、
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１１）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン（９−１３）、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９−１８）、
或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体が含まれる。
【００３５】
本発明の更なる具体的化合物には、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−３）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛７−［４−（｛４−［５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタンアミン（６−６）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（７−２）、
２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（８−２）、及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタンアミン（８−１３）、或いは
その医薬的に許容され得る塩または立体異性体が含まれる。
【００３６】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｐ．１１１９−１１９０，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９４年）出版に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別ジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたすべての考えられる異性体及びその混合物が本発明に含まれる。
【００３７】
加えて、本明細書中に開示されている化合物は互変異性体として存在し得、１つの互変構造しか描かれていなくとも両方の互変異性体が本発明の範囲に包含されると意図される。例えば、以下の化合物Ａに対する言及は互変異性体Ｂも含み、その逆もあり、またその混合物をも含むと理解される。下記する代表例に示すように５−デアザプテリジン部分の２つの互変異性体も本発明の範囲内である。
【００３８】
【化１９】
2008510823.tif 000011
【００３９】
テトラゾールは１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。テトラゾール部分の互変異性体も本発明の範囲内である。
【００４０】
【化２０】
2008510823.tif 000012
【００４１】
変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２等）が複数回現れるときその定義は毎回相互独立している。置換基及び変数の組合せは該組合せにより安定な化合物が生じる場合のみ許される。置換基から環系に引いた線は指定した結合が置換可能な環原子のいずれかに結合され得ることを表している。環系が多環式の場合、結合は近接環上の適当な炭素原子にのみ結合していると解される。
【００４２】
本発明化合物上の置換基及び置換パターンは化学的に安定であり且つ容易に入手し得る出発物質から当業界で公知の技術や下記する方法により容易に合成され得る化合物を与えるように当業者により選択され得ると理解されたい。置換基それ自体が複数の基で置換されているならば、これらの複数の基は安定な構造が生ずる限り同一炭素または異なる炭素上に存在し得ると理解されたい。「場合により１個以上の置換基で置換された」という表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換された」という表現と均等であるべきであり、この場合ある実施態様は０〜４個の置換基を有し、別の実施態様は０〜３個の置換基を有する。
【００４３】
本明細書中で使用される「アルキル」は特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと解される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」中の「Ｃ１−１０」は直鎖または分枝鎖配置で１〜１０個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」には具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。用語「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」にはシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
【００４４】
炭素数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素基を指す。炭素−炭素二重結合が１個存在することが好ましいが、非芳香族炭素−炭素二重結合は最高４個存在し得る。よって、「Ｃ２−６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基にはエテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分が二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基が示されているならば置換されていてもよい。
【００４５】
用語「アルキニル」は２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合は最高３個存在し得る。よって、「Ｃ２−６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキルニル基にはエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分が三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基が示されているならば置換されていてもよい。
【００４６】
場合により、置換基は、Ｃ０−６アルキレン−アリールのように０を含めた範囲の炭素を有すると定義され得る。アリールがフェニルとすると、この定義にはフェニルそのもの並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
【００４７】
本明細書中で使用される「アリール」は、各環に最高７個の原子を含む安定な単環式または二環式炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香族のものを意味すると解される。アリールの例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１つの環が芳香族でない場合、結合は芳香族環を介していると理解される。
【００４８】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、各環に最高７個の原子を含む安定な単環式または二環式炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものを表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基にはアクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。以下のヘテロ環の定義のように、「ヘテロアリール」は窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体も含むと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香族環またはヘテロ原子含有環を介してなされると理解される。置換基Ｑに関するヘテロアリール部分には２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル及び４−イソキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員の芳香族または非芳香族ヘテロ環を意味すると解され、二環式基を含む。従って、「ヘテロシクリル」は上記したヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロアナログを含む。「ヘテロシクリル」の更なる例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基は炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る。
【００５０】
当業者には自明のように、本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むと解される。
【００５１】
一実施態様では、ｎは１である。
【００５２】
一実施態様では、ｒは０である。
【００５３】
一実施態様では、ｓは０である。
【００５４】
一実施態様では、ｖは０である。
【００５５】
一実施態様では、Ｒ１は独立してハロ、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは場合にＲ３から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５６】
別の実施態様では、Ｒ１は独立して（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒｃ）２、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＣ１−６アルキル、ＮＨＣ３−８シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記したヘテロシクリルは場合によりハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−６アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３及び（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
別の実施態様では、Ｒ１はＳ−ＣＨ３、ＮＨＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、
【００５８】
【化２１】
2008510823.tif 000013
から選択される。
【００５９】
別の実施態様では、Ｒ１はＳ−ＣＨ３である。
【００６０】
一実施態様では、ＱはＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒｃ）２、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｏ）ａＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃ−ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、前記したアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により１〜５個のＲｚで置換されていてもよい。
【００６１】
一実施態様では、ＱはＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒｃ）２、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｏ）ａＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃ−ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、前記したアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により１〜５個のＲｚで置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは
【００６２】
【化２２】
2008510823.tif 000014
から選択される。
【００６３】
別の実施態様では、Ｑは２−アゼピノン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択され、これらは場合により１〜３個のＲｚで置換されていてもよい。
【００６４】
更なる実施態様では、Ｑは
【００６５】
【化２３】
2008510823.tif 000015
から選択され、これらは場合によりＲｚから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
更なる実施態様では、Ｑは
【００６７】
【化２４】
2008510823.tif 000016
から選択され、これらは場合によりＲｚから選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
更なる実施態様では、Ｑは、場合によりＲｚから選択される１個の置換基で置換されていてもよい
【００６９】
【化２５】
2008510823.tif 000017
である。
【００７０】
一実施態様では、Ｒｚはヘテロシクリル、アリール、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｎ（ＲＣ）２、オキソ及びハロゲンから選択され、前記したヘテロシクリル、アリール及びアルキルは場合によりオキソ、ＯＨ、ＮＨ２及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７１】
別の実施態様では、Ｒｚは
【００７２】
【化２６】
2008510823.tif 000018
であり、これらは場合によりオキソ、ＯＨ、ＮＨ２及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７３】
別の実施態様では、Ｒｚは
【００７４】
【化２７】
2008510823.tif 000019
である。
【００７５】
本発明の別の実施態様では、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｂ−Ｉ：
［式中、Ｑは
【００７６】
【化２８】
2008510823.tif 000020
であり、これは場合により未置換であるかまたはオキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）２及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されている
【００７７】
【化２９】
2008510823.tif 000021
で置換されており；Ｒａは独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択され；他の置換基及び変数はすべて式Ｂ−１実施態様に定義した通りである］
で示される化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
【００７８】
本発明の別の実施態様では、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｃ
［式中、Ｒｚは場合によりオキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）２及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい
【００７９】
【化３０】
2008510823.tif 000022
であり；Ｒ１０は（Ｃ＝Ｏ）ａＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＣ１−６アルキル−ヒドロキシ、（Ｃ＝Ｏ）ａＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２及び（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２であり；Ｒａは独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択される］
で示される化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
【００８０】
別の実施態様では、Ｒａは独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００８１】
別の実施態様では、Ｒｂは独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００８２】
本発明には、遊離形態の式Ａを有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び立体異性体が含まれる。本明細書中に例示されている単離した特定化合物の幾つかはアミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態」は非塩形態のアミン化合物を指す。医薬的に許容され得る塩には本明細書中に記載されている特定化合物について例示されている単離塩のみならず、遊離形態の式Ａを有する化合物の典型的な医薬的に許容され得る塩のすべてが含まれる。記載されている特定の塩化合物の遊離形態は当業界で公知の技術を用いて単離され得る。例えば、遊離形態は、塩を適当な希水性塩基溶液（例えば、希水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニウ及び炭酸水素ナトリウム）で処理することにより再生され得る。遊離形態は、ある物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解度）の点でそれぞれの塩形態とは異なるが、酸塩及び塩基塩は他の点では本発明の目的でそれぞれの遊離形態とは医薬的に均等である。
【００８３】
本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含有する本発明化合物から慣用の化学的方法により合成され得る。通常、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーにより；または遊離塩基を適当な溶媒または各種溶媒の組合せ中で化学量論量または過剰量の所望の塩形成無機または有機酸と反応させることにより製造される。また、酸性化合物の塩は適当な無機または有機塩基と反応させることにより形成される。
【００８４】
よって、本発明化合物の医薬的に許容され得る塩には、塩基性の本発明化合物を無機または有機酸と反応させることにより形成される本発明化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、一般的な非毒性塩には無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等；有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等から誘導される塩が含まれる。
【００８５】
本発明化合物が酸性の場合、適当な医薬的に許容され得る塩は無機塩基及び有機塩基を含めた医薬的に許容され得る非毒性の塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第一鉄塩、第二鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第一マンガン塩、第二マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。
【００８６】
上記した医薬的に許容され得る塩及び他の典型的な医薬的に許容され得る塩の製造はＢｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，６６：１−１９，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７年）出版に詳しく記載されている。
【００８７】
生理学的条件下で化合物中の脱保護酸性部分（例えば、カルボキシ基）はアニオン性であり得、この電子電荷はその後プロトン化またはアルキル化塩基性部分（例えば、４級窒素原子）の正電荷に対して内部的に相殺され得るので、本発明化合物は潜在的に内部塩または双生イオン性物質であることに注目されたい。
【００８８】
有用性
本発明化合物は、Ａｋｔ活性の阻害剤であり、よって癌、特にＡｋｔ及びＡｋｔの下流細胞標的の活性の不規則性に関連する癌の治療において有用である。前記癌には卵巣癌、膵臓癌、乳癌及び前立腺癌、並びに腫瘍サプレッサーＰＴＥＮが突然変異している（膠芽腫を含めた）癌が含まれるが、これらに限定されない（Ｃｈｅｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９：９２６７−９２７１（１９９２）；Ｃｈｅｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３：３６３６−３６４１（１９９６）；Ｂｅｌｌａｃｏｓａら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６４：２８０−２８５（１９９５）；Ｎａｋａｔａｎｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：２１５２８−２１５３２（１９９９）；Ｇｒａｆｆ，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，６（１）：１０３−１１３（２００２）；Ｙａｍａｄａ及びＡｒａｋｉ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１１４：２３７５−２３８２（２００１）；Ｍｉｓｃｈｅｌ及びＣｌｏｕｇｈｅｓｙ，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．，１３（１）：５２−６１（２００３））。
【００８９】
本明細書中に記載されている化合物、組成物及び方法は特に、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌等のような固形腫瘍を含めた癌の治療に対して有用であると考えられる。より具体的には、本発明の化合物、組成物及び方法により治療され得る癌には下記する癌が含まれるが、これらに限定されない。
心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；
肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；
胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌，管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫瘍］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；
肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；
神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状膠細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上皮腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽腫、稀突起膠腫、神経線維腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性のう胞腺腫、粘液性のう胞腺腫、未分化癌］、類粒夾膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌）；
血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；
皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、あざ形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾せん；及び
副腎：神経芽腫。
よって、本明細書中で使用される用語「癌細胞」には上記した状態の１つに罹患している細胞が含まれる。
【００９０】
Ａｋｔシグナル伝達は血管形成における複数の重要なステップを調節する。Ｓｈｉｏｊｉｍａ及びＷａｌｓｈ，Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．，９０：１２４３−１２５０（２００２）。癌の治療において血管形成抑制剤を使用することは文献から公知である。例えば、Ｊ．Ｒａｋら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５）及びＤｒｅｄｇｅら，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２（８）：９５３−９６６（２００２）を参照されたい。癌における血管形成の役割は多数のタイプの癌及び組織、すなわち乳癌（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ及びＡ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１３：７６５−７８２（１９９５）；Ｍ．Ｔｏｉら，Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，８５：１０４５−１０４９（１９９４））；膀胱癌（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，７４：７６２−７６６（１９９４））；結腸癌（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１２０（５）：８７１−８７８（１９９６））；及び口腔癌（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１６８：３７３−３８０（１９９４））において判明している。他の癌には進行性腫瘍、毛様細胞白血病、メラノーマ、進行性頭部及び頸部癌、転移性腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳腺癌、進行性メラノーマ、膵臓癌、胃癌、膠芽腫、肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、各種固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性グリオーマ、腎臓癌、リンパ腫、難治性悪性疾患、難治性多発性骨髄腫、子宮頸癌、カポジ肉腫、再発性未分化グリオーマ及び転移性結腸癌が含まれる（Ｄｒｅｄｇｅら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２（８）：９５３−９６６（２００２））。よって、本明細書中に開示されているＡｋｔ阻害剤は血管形成に関連する癌の治療においても有用である。
【００９１】
血管新生を受けた腫瘍は転移する可能性が高いことが判明している。事実、血管形成は腫瘍成長及び転移のために必須である（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら，Ｃａｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６１：３２０６−３２１１（２００１））。従って、本明細書中に開示されているＡｋｔ阻害剤は腫瘍細胞転移を防止または抑えるのにも有用である。
【００９２】
更に、本発明の範囲には治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の本発明化合物を投与することを含む血管形成が関与する疾患の治療または予防方法も含まれる。前記状態の例として、生じた組織損傷の多くが眼血管の異常浸潤に帰因し得る眼血管形成疾患が挙げられる（２０００年６月２日に公開された国際特許出願公開第００／３０６５１号参照）。望ましくない湿潤は、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞等により生ずるような虚血性網膜症により；または年齢関連性黄斑変性で観察される脈絡膜血管新生のような変性疾患によりトリガーされ得る。従って、本発明化合物を投与して血管の成長を抑制すれば、血管の浸潤が防止され、血管形成が関与する疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢関連性黄斑変性等のような眼疾患が予防または治療される。
【００９３】
更に、本発明の範囲には、血管形成が関与する非悪性疾患の治療または予防方法も含まれる。前記疾患には眼疾患（例えば、網膜血管化、糖尿病性網膜症及び年齢関連性黄斑変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾せん、糖尿病及びアルツハイマー病（Ｄｒｅｄｇｅら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２（８）：９５３−９６６（２００２））が含まれるが、これらに限定されない。別の実施態様では、血管形成が関与する疾患には眼疾患（例えば、網膜血管化、糖尿病性網膜症及び年齢関連性黄斑変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎及び乾せんが含まれる。
【００９４】
更に、本発明の範囲には過剰増殖疾患、例えば再狭窄、炎症、自己免疫疾患及びアレルギー／喘息の治療方法が含まれる。
【００９５】
更に、本発明の範囲には高インスリン症の治療方法が含まれる。
【００９６】
本発明化合物は、上記した疾患、特に癌の治療に有用な薬剤の調製においても使用される。
【００９７】
本発明の一実施態様では、本発明化合物は、ｐＨドメインに依存する阻害効果を有する選択的阻害剤である。この実施態様では、本発明化合物は前記ｐＨドメインを欠く切断Ａｋｔタンパク質に対するインビトロ阻害活性を低下させるかまたはインビトロ阻害活性を持たない。
【００９８】
更なる実施態様では、本発明化合物はＡｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｔｋ２の選択的阻害剤、及びＡｋｔ１とＡｔｋ２の両方の選択的阻害剤からなる群から選択される。
【００９９】
別の実施態様では、本発明化合物はＡｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｔｋ２の選択的阻害剤、Ａｋｔ３の選択的阻害剤及び３つのＡｋｔアイソフォームのうちの２つの選択的阻害剤からなる群から選択される。
【０１００】
別の実施態様では、本発明化合物はこれら３つのＡｋｔアイソフォームのすべての選択的阻害剤であるが、ｐＨドメイン及び／またはヒンジ領域を欠失するように修飾されている前記Ａｋｔアイソフォームの１つ、２つまたは全部の阻害剤ではない。
【０１０１】
更に、本発明は、Ａｋｔ活性の阻害を要する哺乳動物に対して医薬有効量の本発明化合物を投与することを含むｋｔ活性の阻害方法に関する。
【０１０２】
本発明化合物は、ヒトを含めた哺乳動物に対して一般的な製薬プラクティスに従って単独でまたは医薬組成物の形で医薬的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与され得る。この化合物は経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内及び局所投与ルートを含めた非経口的に投与され得る。
【０１０３】
活性成分を含有する医薬組成物は経口用に適した形態であり得、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬質または軟質カプセル剤、或いはシロップまたはエリキシル剤の形態であり得る。経口用に意図される組成物は医薬組成物の製造のために当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬品として上品で口にあう薬剤を提供するために甘味料、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される物質を１つ以上含有し得る。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適した非毒性で医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有する。前記賦形剤の例は不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングが被せられていても、薬物の不快な味を隠したり、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたり持続作用を与えるべく公知の技術によりコーティングを施してもよい。例えば、水溶性の味マスキング材料（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）または徐放性材料（例えば、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース）が使用され得る。
【０１０４】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤；または活性成分が水溶性担体（例えば、ポリエチレングリコール）または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【０１０５】
水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含有する。前記賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム）；分散／湿潤剤、例えば天然ホスファチド（例：レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例：ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物（例：ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物（例：ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物（例：ポリエチレンソルビタンモノオレエート）である。水性懸濁液が１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）をも含み得る。
【０１０６】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液は粘ちょう剤（例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有してもよい。口にあう経口製剤を提供するために上記した甘味剤及び着香剤を添加していてもよい。前記組成物は酸化防止剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロール）を添加することにより保存され得る。
【０１０７】
活性成分を分散／湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合されてなる、水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒が提供される。適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤の例はすでに上記されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤を存在させてもよい。これらの組成物は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより保存され得る。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）及び／または鉱油（例えば、流動パラフィン）であり得る。適当な乳化剤は天然ホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルジョンが甘味料、着香剤、保存剤及び酸化防止剤を含んでいてもよい。
【０１０９】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化され得る。この製剤も粘滑剤、保存剤、着香剤、着色剤及び酸化防止剤を含んでいてもよい。
【０１１０】
医薬組成物は滅菌注射用水溶液の形態であり得る。使用が許容されるビヒクル及び溶媒の中には水、リンガ−液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。
【０１１１】
滅菌注射剤は、活性成分が油相中に溶解されてなる滅菌注射用水中油型ミクロエマルジョンでもあり得る。例えば、活性成分をまず大豆油とレシチンの混合物中に溶解させ、次いでこの油溶液を水及びグリセロール混合物中に導入し、加工するとミクロエマルジョンが形成され得る。
【０１１２】
注射用溶液またはミクロエマルジョンは局所ボーラス注射により患者の血流に導入され得る。或いは、本発明化合物の循環濃度を一定に維持するように溶液またはミクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。前記濃度を一定に維持するためには、連続静脈内デリバリーデバイスが使用され得る。前記デバイスの例はＤｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商品名）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１１３】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記した適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤を用いて当業界で公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤は非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中に含む滅菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）でもあり得る。加えて、溶媒または懸濁媒体として滅菌固定油が通常使用される。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０１１４】
式Ａを有する化合物は薬物を直腸内投与するための座剤の形態でもあり得る。前記組成物は、常温では固体であるが直腸温では液体であり、従って薬物を放出するように直腸中で溶融する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより調製され得る。適当な前記物質にはカカオ脂、グリセリンゼラチン、水素化植物油、分子量の異なるポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【０１１５】
局所使用の場合、式Ａを有する化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用される（本発明の目的では、局所適用はマウスウオッシュ及び含嗽剤を含む）。
【０１１６】
本発明化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及びデリバリーデバイスを局所使用することにより、または当業者に公知の経皮パッチの形態を用いて経皮ルートにより鼻腔内形態で投与され得る。経皮デリバリシステムの形態で投与するためには、投与は投与レジメン中間断ではなく連続である。本発明化合物はカカオ脂、グリセリンゼラチン、水素化植物油、分子量の異なるポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基剤を用いる座剤としてもデリバリーされ得る。
【０１１７】
本発明化合物をヒトに投与する場合、１日用量は通常担当医により決定され、その用量は各患者の年齢、体重及び応答及び患者の症状の重症度に応じて通常変更される。
【０１１８】
一実施態様では、Ａｋｔ阻害剤の適当量が癌の治療を受けている哺乳動物に対して投与される。阻害剤は約０．１〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重または０．５〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で投与される。本発明の組成物の別の治療用量は約０．０１〜約１０００ｍｇのＡｋｔ阻害剤である。別の実施態様では、用量は約１〜約１０００ｍｇのＡｋｔ阻害剤である。
【０１１９】
本発明化合物はまた、公知の治療薬及び抗癌剤と一緒に使用される。例えば、本発明化合物は公知の抗癌剤と一緒に使用される。本発明化合物と他の抗癌剤または化学療法剤の組合せは本発明の範囲内である。前記物質の例はＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ編，第６版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（２００１年２月１５日）発行中に見つけることができる。当業者は薬物の特定の特性及び関与する癌に基づいてどのように物質を組合せるかを決定することができる。抗癌剤にはエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞分裂抑制性物質、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成抑制剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達抑制剤、及び細胞周期チェックポイントを干渉する物質が含まれる。本発明化合物は放射線治療と同時投与したときに特に有用である。
【０１２０】
一実施態様では、本発明化合物は公知の抗癌剤と一緒にも使用され、前記抗癌剤にはエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性物質、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管形成抑制剤が含まれる。
【０１２１】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なくエストロゲンの受容体への結合を干渉または抑制する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例にはタモキシフェン、ラロキシフェン、イジキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なくアンドロゲンの受容体への結合を干渉または抑制する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例にはフィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及びアビラテロンアセテートが含まれる。
【０１２３】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なくレチノイドの受容体への結合を干渉または抑制する化合物を指す。レチノイド受容体モジュレーターの例にはベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１２４】
「細胞毒性／細胞分裂抑制性物質」は、主に細胞機能を直接干渉することにより細胞死させるかまたは細胞増殖を抑制する化合物または細胞ミオシスを抑制または干渉する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素症活性化化合物、微小管抑制剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシン阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、抗代謝剤、生物学的応答モディファイアー、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤及びユギキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【０１２５】
細胞毒性／細胞分裂抑制性物質の例にはセルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトル、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イソプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィブロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際特許出願公開第００／５００３２号参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ’ｓ  ＣＣＩ−７７９）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
低酸素症活性化化合物の例はチラパザミンである。
【０１２７】
プロテオソーム阻害剤の例にはラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
微小管抑制剤／微小管安定化剤にはパクリタキセル、ビンデシンスルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び同第６，２８８，２３７号参照）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。一実施態様では、微小管抑制剤／微小管安定化剤にはエポチロンは含まれない。
【０１２９】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例はトポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャトレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドトロキシ−４−メチル−１Ｈ，２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソル−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オン−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナである。
【０１３０】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの抑制剤の例は国際特許出願公開第０１／３０７６８号及び同第０１／９８２７８号；並びに係属中の米国特許出願第６０／３３８，７７９号（２００１年１２月６日出願）、同第６０／３３８，３４４号（２００１年１２月６日出願）、同第６０／３３８，３８３号（２００１年１２月６日出願）、同第６０／３３８，３８０号（２００１年１２月６日出願）、同第６０／３３８，３７９号（２００１年１２月６日出願）及び同第６０／３４４，４５３号（２００１年１１月７日出願）に記載されている。一実施態様では、有糸分裂キネシン抑制剤にはＫＳＰ抑制剤、ＭＫＬＰ１抑制剤、ＣＥＮＰ−Ｅ抑制剤、ＭＣＡＫ抑制剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬ抑制剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」にはオーロラキナーゼ阻害剤、ポロ様キナーゼ阻害剤（ＰＬＫ）（特に、ＰＬＫ−１阻害剤）、ｂｕｂ−１阻害剤及びｂｕｂ−ＲＩ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
「抗増殖剤」にはアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１；並びに抗代謝剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトリキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプタピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテナサイジン、トロキサシタビン、４−（２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルサイトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン及びトラスツズマブが含まれる。
【０１３３】
モノクローナル抗体標的化治療薬には癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合する細胞毒性物質または放射性同位元素を有する治療薬が含まれる。その例にはベキサールが含まれる。
【０１３４】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例にはロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号及び同第４，３１９，０３９号参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号及び同第４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号及び同第５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号及び同第５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号及び同第５，３４２，９５２号参照）及びセリバスタチン（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても公知；米国特許第５，１７７，０８０号参照）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法で使用され得る上記阻害剤及び追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．８５−８９，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｙ（１９９６年２月５日）出版のｐ．８７、並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び同第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書中で使用される用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」にはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物のすべての医薬的に許容され得るラクトン及び開酸形態（すなわち、ラクトンが開環したときに遊離酸を形成する）、並びに塩及びエステル形態も含まれ、従って前記した塩、エステル、開酸及びラクトン形態の使用も本発明の範囲に含まれる。
【０１３５】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩ（ＧＧＰＴアーゼＩ）やゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩＩ（ＧＧＰＴアーゼＩＩ；Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含めたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の１つまたはその組合せを阻害する化合物を指す。
【０１３６】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の文献及び特許文献：国際特許出願公開第９６／３０３４３号、同第９７／１８８１３号、同第９７／２１７０１号、同第９７／２３４７８号、同第９７／３８６６５号、同第９８／２８９８０号、同第９８／２９１１９号、同第９５／３２９８７号、米国特許第５，４２０，２４５号、同第５，５２３，４３０号、同第５，５３２，３５９号、同第５，５１０，５１０号、同第５，５８９，４８５号、同第５，６０２，０９８号、欧州特許出願公開第０６１８２２１号、同第０６７５１１２号、同第０６０４１８１号、同第０６９６５９３号、国際特許出願公開第９４／１９３５７号、同第９５／０８５４２号、同第９５／１１９１７号、同第９５／１２６１２号、同第９５／１２５７２号、同第９５／１０５１４号、米国特許第５，６６１，１５２号、国際特許出願公開第９５／１０５１５号、同第９５／１０５１６号、同第９５／２４６１２号、同第９５／３４５３５号、同第９５／２５０８６号、同第９６／０５５２９号、同第９６／０６１３８号、同第９６／０６１９３号、同第９６／１６４４３号、同第９６／２１７０１号、同第９６／２１４５６号、同第９６／２２２７８号、同第９６／２４６１１号、同第９６／２４６１２号、同第９６／０５１６８号、同第９６／０５１６９号、同第９６／００７３６号、米国特許第５，５７１，７９２号、国際特許出願公開第９６／１７８６１号、同第９６／３３１５９号、同第９６／３４８５０号、同第９６／３４８５１号、同第９６／３００１７号、同第９６／３００１８号、同第９６／３０３６２号、同第９６／３０３６３号、同第９６／３１１１１号、同第９６／３１４７７号、同第９６／３１４７８号、同第９６／３１５０１号、同第９７／００２５２号、同第９７／０３０４７号、同第９７／０３０５０号、同第９７／０４７８５号、同第９７／０２９２０号、同第９７／１７０７０号、同第９７／２３４７８号、同第９７／２６２４６号、同第９７／３００５３号、同第９７／４４３５０号、同第９８／０２４３６号及び米国特許第５，５３２，３５９号中に見つけることができる。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３５（９）：１３９４−１４０１（１９９９）を参照されたい。
【０１３７】
「血管形成抑制剤」は、メカニズムに関係なく新しい血管の形成を抑制する化合物を指す。血管形成抑制剤の例にはチロシンキナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤）；表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の抑制剤；ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤；インテグリンブロッカー；インターフェロンα；インターロイキン１２；ペントサンポリスルフェート；アスピリンやイブプロフェン及びセレコキシブやロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（ＰＮＡＳ，８９：７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，６９：４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，１０８：５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，２３８：６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７２：８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．，３１３：７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１６：１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７５：１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７：１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，９３：７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２：７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：９１１６（１９９９））のような非ステロイド系消炎剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド系消炎剤（例えば、コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）を含めたシクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマジロール，サリドマリド、アンギオスタチン、トロポニン１、アンギオテンシン１１アンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：８４１−８４４（１９９３）；国際特許出願公開第００／４４７７７号及び同第００／６１１８６号参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
血管形成を調節または抑制し、本発明化合物と一緒にも使用され得る他の治療薬には、凝固及び線維素溶解系を調節または抑制する物質（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．，３８：６７９−６９２（２０００）中の検討を参照）も含まれる。凝固及び線維素溶解経路を調節または抑制する物質の例にはヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，８０：１０−２３（１９９６））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化線維素溶解抑制剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．，１０１：３２９−３５４（２００１）参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は米国特許出願第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１３９】
「細胞周期チェックポイントを干渉する物質」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達し、よって癌細胞をＤＮＡ傷害剤に対して感作させるタンパク質キナーゼを阻害する化合物を指す。前記物質にはＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドル、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が例示される。
【０１４０】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の抑制剤」は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを抑制する化合物を指す。前記物質にはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（国際特許出願公開第０２／０８３０６４号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０号及び同第０２／０８３１３８号に記載されているようなＡｋｔ阻害剤が含まれるが、これに限定されない）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）及びＰ１３Ｋ阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）が含まれる。
【０１４１】
上記したように、ＮＳＡＩＤとの組合せは強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けられている。本発明の目的では、細胞またはミクロソームアッセイで測定してＣＯＸ−２阻害のＩＣ５０が１μＭ以下であるならばＮＳＡＩＤは強力である。
【０１４２】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せをも包含する。本発明の目的では、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比が少なくとも１００倍と測定されるときＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の阻害が特異性であると定義される。前記化合物にはいずれも参照により本明細書に組み入れる米国特許第５，４７４，９９５号、同第５，８６１，４１９号、同第６，００１，８４３号、同第６，０２０，３４３号、同第５，４０９，９４４号、同第５，４３６，２６５号、同第５，５３６，７５２号、同第５，５５０，１４２号、同第５，６０４，２６０号、同第５，６９８，５８４号、同第５，７１０，１４０号、国際特許出願公開第９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、同第５，１３４，１４２号、同第５，３８０，７３８号、同第５，３９３，７９０号、同第５，４６６，８２３号、同第５，６３３，２７２号及び同第５，９３２，５９８号に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
本発明の治療方法において特に有用なＣＯＸ−２阻害剤は３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、またはその医薬的に許容され得る塩である。
【０１４４】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、よって本発明において有用な化合物にはパレコキシブ、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
血管形成抑制剤の他の例にはエンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスチン、ＲＲＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）及び３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
上記したように、「インテグリンブロッカー」は、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、抑制または相殺する化合物；αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、抑制または相殺する化合物；αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、抑制または相殺する化合物；及び毛細管内皮細胞上で発現する特定のインテグリンの活性を拮抗、抑制または相殺する化合物を指す。この用語はαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをも指す。この用語はαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの組合せのアンタゴニストも指す。
【０１４７】
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体例にはＮ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾル−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１４８】
抗癌性化合物以外の化合物との組合せも本発明の方法に包含される。例えば、本発明化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストの組合せが特定の悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは核ペロキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。内皮細胞でのＰＰＡＲ−γの発現及びその血管形成における関与は文献（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１：９０９−９１３（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：９１１６−９１２１（１９９９）；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｈｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４１：２３０９−２３１７（２０００）参照）に報告されている。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストはインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成応答を抑制することが判明している。トログリタゾン及びロシグリタゾンマレエートはいずれもマウスにおいて網膜血管新生の発生を抑制する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．，１１９：７０９−７１７（２００１））。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例にはチアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示されている）２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾル−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸、及び（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び同第６０／２４４，６９７号に開示されている）２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
本発明の別の実施態様は、癌治療のための遺伝子治療と組み合わせた本発明化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子戦略の概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，６１：７８５−７８９（１９９７））及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版，ｐ．８７６−８８９，ハミルトンに所在のＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ（２０００年）出版）を参照されたい。遺伝子治療は腫瘍抑制遺伝子をデリバリーするために使用され得る。前記遺伝子の例には組換えウイルス媒介遺伝子導入によりデリバリーされ得るｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ”，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，５（８）：１１０５−１３（１９９８年８月）出版）及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６４：２１７−２２２（２０００））が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明化合物を固有多剤耐性（ＭＤＲ）、特に輸送タンパク質の高レベル発現に関連するＭＤＲの抑制剤と一緒に投与してもよい。ＭＤＲ抑制剤にはｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の抑制剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）が含まれる。
【０１５１】
本発明化合物を、本発明化合物を単独使用または放射線治療と併用したために生ずる恐れがある急性、遅発性、遅延相及び予期的嘔吐を含めた悪心または嘔吐を治療するための制吐剤と一緒に使用してもよい。嘔吐を予防または治療するために、本発明化合物は他の制吐剤、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェン）、コルチコステロイド（例えば、デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド、ベネコルテン、または米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号及び同第３，７４９，７１２号に開示されているようなその他）、抗ドパーミン作動剤（例えば、フェノチアジン（例：プロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノール）と一緒に使用され得る。別の実施態様では、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤との組合せ治療は、本発明化合物の投与に生じる恐れがある嘔吐を治療または予防するために開示されている。
【０１５２】
本発明化合物と併用されるニューロキニン１受容体アンタゴニストは、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７；欧州特許出願公開第０３６０３９０号、第０３９４９８９号、第０４２８４３４号、第０４２９３６６号、第０４３０７７１号、第０４３６３３４号、第０４４３１３２号、第０４８２５３９号、第０４９８０６９号、第０４９９３１３号、第０５１２９０１号、第０５１２９０２号、第０５１４２７３号、第０５１４２７４号、第０５１４２７５号、第０５１４２７６号、第０５１５６８１号、第０５１７５８９号、第０５２０５５５号、第０５２２８０８号、第０５２８４９５号、第０５３２４５６号、第０５３３２８０号、第０５３６８１７号、第０５４５４７８号、第０５５８１５６号、第０５７７３９４号、第０５８５９１３号、第０５９０１５２号、第０５９９５３８号、第０６１０７９３号、第０６３４４０２号、第０６８６６２９号、第０６９３４８９号、第０６９４５３５号、第０６９９６５５号、第０６９９６７４号、第０７０７００６号、第０７０８１０１号、第０７０９３７５号、第７０９３７６号、第０７１４８９１号、第０７２３９５９号、第０７３３６３２号及び第０７７６８９３号；国際特許出願公開第９０／０５５２５号、第９０／０５７２９号、第９１／０９８４４号、第９１／１８８９９号、第９２／０１６８８号、第９２／０６０７９号、第９２／１２１５１号、第９２／１５５８５号、第９２／１７４４９号、第９２／２０６６１号、９２／２０６７６号、第９２／２１６７７号、第９２／２２５６９号、第９３／００３３０号、第９３／００３３１号、第９３／０１１５９号、第９３／０１１６５号、第９３／０１１６９号、第９３／０１１７０号、第９３／０６０９９号、第９３／０９１１６号、第９３／１００７３号、９３／１４０８４号、第９３／１４１１３号、第９３／１８０２３号、第９３／１９０６４号、第９３／２１１５５号、第９３／２１１８１号、第９３／２３３８０号、第９３／２４４６５号、第９４／００４４０号、第９４／０１４０２号、第９４／０２４６１号、第９４／０２５９５号、第９４／０３４２９号、第９４／０３４４５号、第９４／０４４９４号、第９４／０４４９６号、第９４／０５６２５号、第９４／０７８４３号、第９４／０８９９７号、第９４／１０１６５号、第９４／１０１６７号、第９４／１０１６８号、第９４／１０１７０号、第９４／１１３６８号、第９４／１３６３９号、第９４／１３６６３号、第９４／１４７６７号、第９４／１５９０３号、第９４／１９３２０号、第９４／１９３２３号、第９４／２０５００号、第９４／２６７３５号、第９４／２６７４０号、第９４／２９３０９号、第９５／０２５９５号、第９５／０４０４０号、第９５／０４０４２号、第９５／０６６４５号、第９５／０７８８６号、第９５／０７９０８号、第９５／０８５４９号、第９５／１１８８０号、第９５／１４０１７号、第９５／１５３１１号、第９５／１６６７９号、第９５／１７３８２号、第９５／１８１２４号、第９５／１８１２９号、第９５／１９３４４号、第９５／２０５７５号、第９５／２１８１９号、第９５／２２５２５号、第９５／２３７９８号、第９５／２６３３８号、第９５／２８４１８号、第９５／３０６７４号、第９５／３０６８７号、第９５／３３７４４号、第９６／０５１８１号、第９６／０５１９３号、第９６／０５２０３号、第９６／０６０９４号、第９６／０７６４９号、第９６／１０５６２号、第９６／１６９３９号、第９６／１８６４３号、第９６／２０１９７号、第９６／２１６６１号、第９６／２９３０４号、第９６／２９３１７号、第９６／２９３２６号、第９６／２９３２８号、第９６／３１２１４号、第９６／３２３８５号、第９６／３７４８９号、第９７／０１５５３号、第９７／０１５５４号、第９７／０３０６６号、第９７／０８１４４号、第９７／１４６７１号、第９７／１７３６２号、第９７／１８２０６号、第９７／１９０８４号、第９７／１９９４２号及び第９７／２１７０２号；並びに英国特許出願公開第２２６６５２９号、第２２６８９３１号、第２２６９１７０号、第２２６９５９０号、第２２７１７７４号、第２２９２１４４号、第２２９３１６８号、第２２９３１６９号及び第２３０２６８９号に詳しく記載されている。前記化合物の製造は、参照により本明細書に組み入れる上記した特許明細書及び公開出願明細書に詳しく記載されている。
【０１５３】
実施態様では、本発明化合物と併用するためのニューロキニン１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはその医薬的に許容される塩から選択される。
【０１５４】
本発明化合物を貧血の治療に有用な物質と一緒に投与してもよい。貧血治療剤は、例えば連続赤血球形成受容体活性化剤（例えば、エポエチンアルファ）である。
【０１５５】
本発明化合物を好中球減少症の治療に有用な物質と一緒に投与してもよい。好中球減少症治療剤は、例えば好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子（例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ））である。Ｇ−ＣＳＦの例にはフィルグラスチムが含まれる。
【０１５６】
本発明化合物をレバミゾール、イソプリノシン及びザダキシンのような免疫強化薬と一緒に投与してもよい。
【０１５７】
本発明化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と一緒に骨癌を含めた癌の治療または予防にも有用であり得る。ビスホスホネートの例にはエチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネート、並びにその医薬的に許容され得る塩、誘導体、水和物及び混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
よって、本発明の範囲には、本発明化合物とエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞分裂抑制性物質、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性抑制剤、制吐剤、貧血の治療に有用な物質、好中球減少症の治療に有用な物質、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達抑制剤、ビスホスホネート、及び細胞周期チェックポイントを干渉する物質から選択される第２化合物との併用が含まれる。
【０１５９】
本発明化合物に対する用語「投与」及びその変形（例えば、「化合物を投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療を要する動物の系に導入することを意味する。本発明化合物またはそのプロドラッグを１つ以上の他の活性物質（例えば、細胞毒性物質等）と一緒に投与する場合、「投与」及びその変形は化合物またはそのプロドラッグと他の物質を同時に導入すること及び逐次投与することを含むと理解される。
【０１６０】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、特定成分を特定量含む製品並びに特定量の特定成分の組合せにより直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
【０１６１】
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師及び他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または薬剤の量を意味する。
【０１６２】
用語「癌を治療する」または「癌の治療」は、癌性状態を患っている哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことによる癌性状態を緩和する効果及び癌の増殖及び／または転移の抑制を生起する効果を指す。
【０１６３】
一実施態様では、第２化合物として使用される血管形成抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子抑制剤、線維芽細胞由来成長因子抑制剤、血小板由来成長因子抑制剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマジロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。実施態様では、エストロゲン受容体モジュレーターはタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１６４】
治療有効量の式Ａを有する化合物を放射線治療と組み合わせて及び／またはエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞分裂抑制性物質、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の抑制剤、制吐剤、貧血の治療に有用な物質、好中球減少症の治療に有用な物質、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の抑制剤、ビスホスホネート、及び細胞周期チェックポイントを干渉する物質から選択される第２化合物と組み合わせて投与することを含む癌の治療方法も本発明の範囲に含まれる。
【０１６５】
本発明の更に別の実施態様は、治療有効量の式Ａを有する化合物をパクリタキセルまたはトラスツズマブと一緒に投与することを含む癌の治療方法である。
【０１６６】
更に、本発明は、治療有効量の式Ａを有する化合物をＣＯＸ−２阻害剤と一緒に投与することを含む癌の治療または予防方法を包含する。
【０１６７】
本発明はまた、治療有効量の式Ａを有する化合物及びエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞分裂抑制性物質、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達抑制剤、ビスホスホネート、及び細胞周期チェックポイントを干渉する物質から選択される第２化合物を含む癌を治療または予防するのに有用な医薬組成物をも含む。
【０１６８】
掲載されている特許明細書、特許出願公開明細書及び係属中の特許出願明細書はいずれも参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６９】
下記する化学及び実施例の説明中に使用した略号は、ＡＥＢＳＦ（ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニルフロリド）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）、ＣＤＣ１３（クロロホルム−ｄ）、ＣｕＩ（ヨウ化銅）、ＣｕＳＯ４（硫酸銅）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＨＲＭＳ（高解像質量スペクトル）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析法）、ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＬＲＭＳ（低解像質量スペクトル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ３（マクロ孔質シアノホウ水素化物）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）、ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩液）、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン）、ＰＯＣ１３（オキシ塩化リン）、ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン）、ＰＳ−ＰＰｈ３（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフロリド）、ＴＨＥ（テトラヒドロフラン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）及びＴＭＳＣＨ２Ｎ２（トリメチルシリルジアゾメタン）である。
【０１７０】
本発明化合物は、以下の反応スキームに示す反応に加えて、文献から公知であるかまたは実験手順中に例示されている他の標準操作を用いて製造され得る。従って、以下に例示されている反応スキームは、リストされている化合物にも例示目的で使用されている特定置換基により限定されない。反応スキーム中に示されている置換基のナンバリングは必ずしも請求項で使用されているものと相関せず、多くの場合簡潔とするために場合により複数の置換基が上記した式Ａの定義の範囲で可能な場所に単一の置換基が化合物に結合して示されている。
【０１７１】
本発明化合物を製造するために使用される反応物は、反応スキームＩ〜ＩＶに示す反応に加えて、文献から公知であるかまたは実験手順中に例示されている他の標準操作（例えば、エステル加水分解、保護基の開裂等）を用いて製造される。
【０１７２】
反応スキームの概要
反応スキームＩは、適当に置換されているヒドロキシメチルピリミジンＩ−１を出発物質とする本発明化合物の製造を説明する。この物質を酸化マンガン（ＩＶ）を用いて酸化すると対応のアルデヒドＩ−２が生じ得る。中間体Ｉ−２をフェニル酢酸メチルと反応させた後、オキシ塩化リンで処理すると、クロロピリドピリミジンＩ−３が生ずる。Ｉ−３を４−ホルミルフェニルボロン酸と標準スズキカップリングにかけると、Ｉ−４が生ずる。その後、これを各種アミンを用いて平行して還元アミノ化すると、Ｉ−５が得られ得る。
【０１７３】
反応スキームＩＩは、反応スキームＩに従って製造されるヒドロキシピリドピリミジンＩＩ−１を出発物質とする本発明化合物の合成を説明する。ＩＩ−１をメチルスルホキシドＩＩ−２に酸化した後、各種求核剤で置換すると、ＩＩ−３が生ずる。ヒドロキシピリドピリミジンＩＩ−３はオキシ塩化リンで処理することによりクロロピリドピリミジンＩＩ−４に変換される。ＩＩ−４を４−ホルミルフェニルボロン酸との標準スズキカップリングにかけると、ＩＩ−５が生ずる。その後、ＩＩ−５を各種アミンを用いる還元アミノ化にかけると、Ｉ１−６が得られ得る。
【０１７４】
反応スキームＩＩＩは、反応スキームＩＩに従って製造されるスルホキシドＩＩＩ−１を出発物質とする本発明化合物の合成を説明する。ＩＩＩ−１をマイクロ波反応器において１５０℃で加熱すると、エチルスルホキシドが各種アミン求核剤ＩＩＩ−２で置換する。ＩＩＩ−２を各種アミンを用いて標準還元アミノ化にかけると、アミンＩＩＩ−３が得られる。
【０１７５】
反応スキームＩＶは、文献（Ｏ．Ｒｅｎａｕｌｔ，Ｐ．Ｄａｌｌｅｍａｇｎｅ及びＳ．Ｒａｕｌｔ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，３１：３２４（１９９９））に従って製造したケトンＩＶ−１を出発物質とする本発明化合物の合成を説明する。ＩＶ−１をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合すると、ケト−エナミンＩＶ−２が生ずる。これを２−シアノアセトアミドで環化すると、ピリドン１Ｖ−３が生ずる。ＩＶ−３をオキシ塩化リンで処理すると、クロロピリジンＩＶ−４が生ずる。
ラジカル臭素化した後、適当に置換したアミンで置換すると、アミンＩＶ−５が生ずる。その後、クロロニコチノニトリルＩＶ−５を各種ビス求核試薬と反応させると、環化構造ＩＶ−６が得られる。
【０１７６】
【化３１】
2008510823.tif 000023
2008510823.tif 000024
2008510823.tif 000025
【実施例】
【０１７７】
本発明を更に理解するのを助けるべく実施例を提示する。使用した特定材料、物質及び条件は本発明の例示にすぎず、本発明の合理的範囲を限定するものではない。下表に示した化合物を合成する際に使用した試薬は市販されているかまたは当業者により容易に製造される。
【０１７８】
【化３２】
2008510823.tif 000026
【０１７９】
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−５）
４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（１−２）
４−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．０ｇ，５．８４ミリモル）をＣＨＣ１３（１００ｍｌ）中に含む溶液にＭｎＯ２（２．５ｇ，２９．２ミリモル，５ｅｑ．）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、ＣＨＣ１３で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（広幅，１Ｈ），５．７４（広幅，１Ｈ），２．５５（３，３Ｈ）。
【０１８０】
７−クロロ−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−３）
−７８℃でフェニル酢酸メチル（０．９４５ｇ，６．２９ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に含む溶液にＬＨＭＤＳ（１Ｍ，６．６ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．５０７ｇ，３．０ミリモル）を添加した。混合物を撹拌し、室温まで加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中に溶解し、オキシ塩化リン（４．６，３０ミリモル）を添加した。混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％  ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：２８８．７，実測値：２８８．２。
【０１８１】
４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（１−４）
ジオキサン（５ｍｌ）中の７−クロロ−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１００ｇ，０．３４７ミリモル）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．１３ｇ，０．８７ミリモル）、炭酸セシウム（０．３４ｇ，１．０４ミリモル）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０１８ｇ，０．０３５ミリモル）の混合物を一晩還流加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：３５８．４，実測値：３５８．２。
【０１８２】
２−（メチルチオ）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−５）
４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（１−４）（０．２００ｇ，０．５６ミリモル）、２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ピリジンＨＣＩ塩（Ａ［以下の合成参照］；０．１９３ｇ，０．７２７ミリモル）及びＴＥＡ（０．０７４ｇ，０．７２７ミリモル）の混合物をＤＭＦ中５％  ＡｃＯＨ中で０．５時間撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１７８ｇ，０．０．８３９ミリモル）を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物を３Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、ｗ／ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機物を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中６％  ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８８−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．５６（ｍ，９Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  計算値：５７１．７，実測値：５７１．２。
【０１８３】
２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ピリジンＨＣｌ塩（Ａ）
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４．５９ｇ，２０ミリモル）を含む溶液にカルボニルジイミダゾール（３．５７ｇ，２２ミリモル）を添加し、ガス発生が止まるまで２時間撹拌した。次いで、ヒドラジン（０．８ｍｌ，〜２６ミリモル）を反応物に添加し、反応物を室温で更に２時間撹拌した。反応物を更にジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると、粘性の残渣が生じた。ジエチルエーテルと摩砕して、４−（ヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９０（２Ｈ，ｖ  ｂｒ  ｓ），２．７５（２Ｈ，ｂｓ），２．２２（１Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
この物質（２．４３ｇ，１０ミリモル）を無水２−エトキシエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、２−シアノピリジン（１．１４ｇ，１１ミリモル）を溶液に添加した。２５重量％  ナトリウムメトキシド／メタノール（１．１ｍｌ，〜５ミリモル）を添加し、混合物を１３０℃に１６時間加熱した。冷却した反応物を酢酸で中和し、酢酸エチルと水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、塩を濾過により除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をジエチルエーテルと摩砕して、４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ  ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），Ｓ．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ  ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３３０．２。
【０１８５】
この物質（２．６８ｇ，８．１４ミリモル）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中に懸濁した。停止させた反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。固体を濾過により単離し、吸湿性固体をアセトニトリル中で消化した。この固体を濾過により単離し、熱メタノール中に部分溶解させた。冷却し、混合物に若干のエチルエーテルを添加して、２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ピリジン（Ａ）を二塩酸塩として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．１０−８．２０（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ）．２．１８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｑ．Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ）。ｍ／ｅ（ｍ＋ｌ）：２３０．３。
【０１８６】
下記化合物を同様にして製造した。
【０１８７】
【表１】
2008510823.tif 000027
2008510823.tif 000028
【０１８８】
【化３３】
2008510823.tif 000029
【０１８９】
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−７）
２−（メチルスルホニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（２−２）
２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（１．０ｇ，３．７１ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に含む溶液にタングステン酸ナトリウム（０．１０９ｇ，０．３７ミリモル）及び３０％  Ｈ２０２（４ｍｌ）を添加した。混合物を１０時間撹拌した後、真空中で濃縮した。得られた残渣を次ステップで使用した。
【０１９０】
７−ヒドロキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−３）
上記ステップで得た残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＣＮ（０．４００ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（４０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：２４９．３，実測値：２４９．２。
【０１９１】
７−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−４）
７−ヒドロキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（０．３００ｇ，１．２１ミリモル）をＣＨ３ＣＮ及びＰＯＣ１３（２ｍｌ）中に含む溶液を１００℃に４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とした。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％  ＥｔＯＡＣ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：２６７．７，実測値：２６７．２。
【０１９２】
７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−５）
無水ジオキサン（８ｍｌ）中の７−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−４）（０．３５０ｇ，１．３１ミリモル）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．４９２ｇ，３．２８ミリモル）、炭酸セシウム（１．２８ｇ，３．９４ミリモル）及びＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．０６７ｇ，０．１３１ミリモル）の混合物を脱ガスし（３×真空ポンプ／Ｎ２再充填）、９５℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  計算値：３３７．０，実測値：３３７．０。
【０１９３】
７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−６）
２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）中の７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−５）（０．１００ｇ，０．２９７ミリモル）の混合物にＫ２ＣＯ３（１６ｍｇ）及び尿素過酸化物（０．１１２ｇ，１．１９ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、１：１  Ｈ２Ｏ：飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗な物質を次ステップに直接使用した。ＬＲＭＳ  計算値：３５５．０，実測値：３５５．０。
【０１９４】
６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−７）
ＤＭＦ中５％  ＣＨ３ＣＯＯＨ（２．５ｍｌ）中の７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−６）（０．０５０ｇ，０．１４ミリモル）、２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ピリジンＨＣｌ塩（０．０６４ｇ，０．２１２ミリモル）及びＴＥＡ（０．０５９ｍｌ，０．４２３ミリモル）の混合物を３時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６０ｇ，０．２８２ミリモル）を添加した。混合物を更に１時間撹拌した。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で更に２回抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（９５％  Ｈ２Ｏ：５％  ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ→５％  Ｈ２Ｏ：９５％  ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ）により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），９．５６（ｂｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．１８−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  （ＥＳ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  計算値：５６８．２５６８；実測値：５６８．２５６８。
【０１９５】
下記化合物を同様にして製造した。
【０１９６】
【表２】
2008510823.tif 000030
2008510823.tif 000031
【０１９７】
【化３４】
2008510823.tif 000032
【０１９８】
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−３）
４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド
４−［２−（エチルスルフィニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（３−１；６３ｍｇ，０．１６ミリモル）をジオキサン（１ｍｌ）中に含む溶液に１−アセチルピペラジンを添加し、マイクロ波反応器を用いて１５０℃に３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％  Ｈｅｘ．→１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：４３８．５，実測値４３８．２。
【０１９９】
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３−３）
４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（３−２；６１ｍｇ，０．１４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液に２−（５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジントリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ，０．１７ミリモル）を添加した後、Ｅｔ３Ｎ（８０μｌ，０．５１ミリモル）、ＡｃＯＨ（９１μｌ，１．５ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５９ｍｇ，０．２８ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃ１２→８５％  ＣＨ２Ｃ１２／１５％  ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：６５１．７，実測値：６５１．３。
【０２００】
下記化合物を同様にして製造した。
【０２０１】
【表３】
2008510823.tif 000033
【０２０２】
【化３５】
2008510823.tif 000034
【０２０３】
７−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピロゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４−６）
３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（４−２）
１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルエタノン（８．４ｇ，３９．９５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１．９ｇ，９９．８７ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍｌ）中に含む溶液を１００℃に１時間加熱した。真空中で濃縮して、粗な３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（３−２）を赤色油状物として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：２６６．４，実測値：２６６．２。
【０２０４】
６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４−３）
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の上記した粗な３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（４−２）のすべて及びメタノール（４ｍｌ）の混合物をＮａＨ（３．５２ｇ，鉱油中６０％，８７．８８ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に含むスラリーに氷浴において冷却しながら１時間かけて添加した。生じた混合物を９０℃に４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水性ＨＣｌ溶液（４００ｍｌ，０．２５Ｍ）に注いだ。懸濁液を３０分間撹拌し、濾過して、６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４−３）を固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：２８７．３，実測値：２８７．２。
【０２０５】
２−クロロ−６−（４−メチルフェニル）−５−フェニルニコチノニトリル（４−４）
ＰＯＣ１３（５０ｍｌ）中の６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４−３）（５．７３ｇ，２０．０１ミリモル）の混合物を１００℃に一晩加熱した。冷却し、真空中で濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性とした後、ＣＨ２Ｃ１２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、２−クロロ−６−（４−メチルフェニル）−５−フェニルニコチノニトリル（４−４）を固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：３０５．１，実測値：３０５．２。
【０２０６】
６−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−クロロ−５−フェニルニコチノニトリル（４−５）
クロロホルム（５ｍｌ）中の２−クロロ−６−（４−メチルフェニル）−５−フェニルニコチノニトリル（４−４）（０．２０４ｇ，０．６７ミリモル）、ＮＢＳ（０．１２５ｇ，０．７０ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（０．０３２ｇ，０．１３ミリモル）の混合物を２４時間還流加熱した。真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及びＴＨＥ（１５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１４６ｇ，０．６７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４３３ｇ，３．３５ミリモル）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍｌ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２〜４％  ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：５２２．０３，実測値：５２１．２７。
【０２０７】
７−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４−６）
塩化イミノメタナミニウム（０．０３１ｇ，０．３８４ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５４ｇ，０．４８ミリモル）及び６−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−クロロ−５−フェニルニコチノニトリル（０．０５０ｇ，０．０９６ミリモル）をジメチルアセトアミド（１．０ｍｌ）中に含む懸濁液をマイクロ波を用いて１４０℃に２０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）により直接精製して、標記化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：５２９．６２，実測値：５２９．３１。
【０２０８】
下記化合物を同様にして製造した。
【０２０９】
【表４】
2008510823.tif 000035
【０２１０】
（表５に示す）追加化合物は反応スキームＩ〜ＩＶ及びスキーム１〜４に従って製造した。
【０２１１】
【表５】
2008510823.tif 000036
2008510823.tif 000037
2008510823.tif 000038
2008510823.tif 000039
【０２１２】
【化３６】
2008510823.tif 000040
【０２１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛７−［４−（｛４−［５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタンアミン（６−６）
４−アミノ−２−（エチルチオ）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（６−２）
４−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−（エチルチオ）ピリミジン（６−１）（９．６ｇ，５１．８９ミリモル）をＣＨＣ１３（１Ｌ）中に含む溶液にＭｎＯ２（８６．９ｇ，４１５ミリモル，８ｅｑ．）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した、混合物をセライトを介して濾過し、ＣＨＣ１３で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、標記化合物（６−２）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：１８４．１，実測値：１８４．１。
【０２１４】
７−クロロ−２−（エチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（６−３）
−７８℃でフェニル酢酸メチル（１５．５ｍｌ，１１０ミリモル）をＴＨＥ（３００ｍｌ）中に含む溶液にＬＨＭＤＳ（１Ｍ，１２０ｍｌ，２．３ミリモル）を添加し、１時間撹拌した。４−アミノ−２−（エチルチオ）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（６−２）（９．６ｇ，５２ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃ１２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた固体をＥｔ２Ｏと摩砕し、白色精製固体を濾過した。固体の一部（２．５ｇ，８．８ミリモル）をＣＨ３ＣＮ中に溶解し、オキシ塩化リン（８．０ｍｌ，８８ミリモル）を添加した。混合物を１２時間還流加熱した。１２時間後、溶媒及びＰＯＣｌ３をディーン・スターク装置を用いて１５ｍｌがフラスコ中に残るまで留出させた。冷却すると、白色固体が形成し、濾過した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥すると、（６−３）の塩が生じた。ｐＨ＝７までＥｔ３Ｎをゆっくり滴下することにより母液を塩基性とし、水で希釈し、ＣＨ２Ｃ１２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと摩砕することにより精製し、濾過して、純粋な（６−３）を遊離塩基として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：３０２．０，実測値：３０２．０。
【０２１５】
４−［２−（エチルスルフィニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（６−４）
７−クロロ−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（６−３）（０．８０ｇ，２．６６ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）中の４−ホルミルフェニルボロン酸（１．０ｇ，６．６４ミリモル）、炭酸セシウム（４．３０ｇ，１３ミリモル）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１３６ｇ，０．２６６ミリモル）と合わせ、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で６０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−［２−（エチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒドを得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７２．５，実測値：  ３７２．５。
【０２１６】
４−［２−（エチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（１．０ｇ，２．６９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中に含む溶液にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（．６６０ｇ，３．０ミリモル）を添加した。溶液を１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３及び１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、３０分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：３８８．１，実測値：３８８．１。
【０２１７】
４−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（６−５）
４−［２−（エチルスルフィニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（６−４；９００ｍｇ，２．３３ミリモル）をジオキサン（１ｍｌ）中に含む溶液に１−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン（６６ｍｇ，２．３３ミリモル）を添加し、マイクロ波反応器を用いて１５０℃に３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％  Ｈｅｘ．→１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：４６７．２，実測値：４６７．６。
【０２１８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛７−［４−（｛４−［５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタンアミン（６−６）
４−（２−｛｛４−［２−ジメチルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−イル｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（６−５）（１００ｍｇ，０．２１４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液に４−（５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン１−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｂ）（９２ｍｇ，０．２５７ミリモル）を添加し、次いでＥｔ３Ｎ（８０μｌ，０．５１ミリモル）、ＡｃＯＨ（９１μＬ，１．５ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５９ｍｇ，０．２ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。油状残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０％  ＭｅＣＮ／８０％  Ｈ２Ｏ→４７％  ＭｅＣＮ／５３％  Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：６９６．９，実測値：６９６．１。
【０２１９】
４−（５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン１−オキシドトリフルオロ酢酸塩（Ｂ）
４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，８．２２ミリモル）を２−エトキシエタノール（４１ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにイソニコチノニトリル（１．０２ｇ，９．８６ミリモル）及びナトリウムメトキシド（メタノール中２５ｗｔ％，１．０７ｍｌ）を順次添加した。反応物を１３０℃に１２時間加熱した後、溶液を冷却し、酢酸で中和し、ＥｔＯＡｃと水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２→８５％  ＣＨ２Ｃｌ２／１５％  ＭｅＯＨ）により精製した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：３３０．２，実測値：３３０．２。
【０２２０】
４−（５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ，５．０７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｍｌ，１５．２ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｇ，７．６１ミリモル）で順次処理した。１２時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃ１２で希釈し、ブラインで分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：４３０．５，実測値４３０。
【０２２１】
この物質（１．８０ｇ，４．１９ミリモル）をＣＨ２Ｃ１２（２０ｍｌ）中に溶解し、メタクロロ過安息香酸（７５％  ｍａｘ．，２．４１ｇ，１３．９ミリモル）で処理し、一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％  チオ硫酸ナトリウム及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０２２２】
この物質の一部（２４０ｍｇ，０．６９８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）と３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：２４６．１，実測値：２４６．１。
【０２２３】
【化３７】
2008510823.tif 000041
【０２２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−フェニル−７−（４−（｛４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（７−２）
４−［７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（７−１）
４−［２−（エチルスルフィニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（６−４；１００ｍｇ，０．２５８ミリモル）をジオキサン（１ｍｌ）中に含む溶液にＮ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４８ｍｇ，０．３０９ミリモル）を添加し、マイクロ波反応器を用いて１５０℃に３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％  Ｈｅｘ．→１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：４６７．２，実測値：４６７．１。
【０２２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピペラジン−１−カルボキサミド（７−２）
４−［７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（７−１）（１３６ｍｇ，０．２９２ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液に２−（５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジントリフルオロ酢酸塩（７３ｍｇ，０．３２ミリモル）を添加した後、Ｅｔ３Ｎ（８０μＬ，０．５１ミリモル）、ＡｃＯＨ（９１μＬ，１．５ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５９ｍｇ，０．２８ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。油状残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％  ＴＦＡ勾配）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：６８０．３，実測値：６８０．２。
【０２２６】
【化３８】
2008510823.tif 000042
【０２２７】
２−オキソ−２−｛４−［６−フェニル−７−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（８−２）
４−［２−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（８−１）（１３６ｍｇ，０．２９２ミリモル；６−４及び２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエタノールから７−１の合成について記載した手順に従って製造）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液に２−（５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジントリフルオロ酢酸塩（７３ｍｇ，０．３２ミリモル）を添加し、次いでＥｔ３Ｎ（８０μＬ，０．５１ミリモル）、ＡｃＯＨ（９１μＬ，１．５ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５９ｍｇ，０．２８ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。油状残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％  ＴＦＡ勾配）により精製して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：６６７．８，実測値：６６７．５。
【０２２８】
（表６に示す）追加化合物は反応スキームＩ〜ＩＶ及びスキーム１〜４に従って製造した。
【０２２９】
【表６】
2008510823.tif 000043
2008510823.tif 000044
2008510823.tif 000045
2008510823.tif 000046
2008510823.tif 000047
【０２３０】
実施例１
ヒトＡｋｔアイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１のクローニング
（２００１年４月３日にＡＴＣＣにＡＴＣＣ  ＰＴＡ−３２５３として寄託した）ｐＳ２ｎｅｏベクターは以下のように作成した。（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．，１６：１０４３−１０６１（１９８８）に記載されているように作成した）ｐＲｍＨＡ３ベクターをＢｇｌＩＩで切断し、２７３４ｂｐ断片を単離した。（ＥＭＢＯ  Ｊ．，４：１６７−１７１（１９８５）に記載されているように作成した）ｐＵＣｈｓｎｅｏベクターもＢｇｌＩＩで切断し、４０２９ｂｐバンドを単離した。これら２つの単離断片を連結して、ｐＳ２ｎｅｏ−１と呼ぶベクターを得た。このプラスミドはメタロチオネインプロモーターとアルコールデヒドロゲナーゼポリＡ付加部位の間にポリリンカーを含んでいる。また、熱ショックプロモーターにより駆動するｎｅｏ耐性遺伝子も有している。ｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターをＰｓｐ５ＩＩ及びＢｓｉＷＩで切断した。２つの相補オリゴヌクレオチドを合成した後、アニーリングした（ＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号１）及びＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧ（配列番号２））。切断したｐＳ２ｎｅｏ−１及びアニリングしたオリゴヌクレオチドを連結して、第２ベクターｐＳ２ｎｅｏを得た。Ｓ２細胞へのトランスフェクション前に線状化を助けるために、この変換にＮｏｔｄＩ部位を加えた。
【０２３１】
ヒトＡｋｔ１遺伝子を、５’プライマー：５’ＣＧＣＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣＴＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号３）及び３’プライマー：５’ＣＧＣＴＣＴＡＧＡＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号４）を用いてヒト脾臓ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）により増幅させた。５’プライマーはＥｃｏＲＩ部位及ＢｇｌＩＩ部位を含んでいた。３’プライマーはクローニングの目的でＸｂａＩ部位及びＢａｍＨＩ部位を含んでいた。生じたＰＣＲ産物をＥｃｏＲＩ／ＸｂａＩ断片としてｐＧＥＭ３Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローン化した。発現／精製の目的で、ミドルＴタグをＰＣＲプライマー：５’ＧＴＡＣＧＡＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＴＴＣＧ３’（配列番号５）を用いて完全長Ａｋｔ１遺伝子の５’末端に付加した。生じたＰＣＲ産物は５’ＫｐｎＩ部位及び３’ＢａｍＨＩ部位を含み、これらの部位を用いて断片をビンチオタグを含有する昆虫細胞発現ベクターｐＳ２ｎｅｏとインフレームでサブクローン化した。
【０２３２】
Ａｋｔ１のプレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）欠失（Δａａ  ４−１２９，Ａｋｔ１ヒンジ領域の一部の欠失を含む）バージョンを発現させるために、ＰＣＲ欠失突然変異誘発を鋳型としてｐＳ２ｎｅｏベクター中で完全長Ａｋｔ１遺伝子を用いて実施した。ＰＣＲは、欠失を含む重複内部プライマー（５’ＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＣＧＧＧＧＣＴＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧ３’（配列番号６）及び５’ＣＣＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＧＣＴＴＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＴＧＴＡＴＴＣ３’（配列番号７））及び５’末端にＫｐｎＩ部位及びミドルＴタグを含む５’及び３’フランキングプライマーを用いて２ステップで実施した。最終ＰＣＲ産物をＫｐｎＩ及びＳｍａＩ消化し、ｐＳ２ｎｅｏ完全長Ａｋｔ１  ＫｐｎＩ／ＳｍａＩ切断ベクターに連結して、クローンの５’末端を欠失バージョンで置換した。
【０２３３】
ヒトＡｋｔ３遺伝子を、アミノ末端オリゴプライマー：５’ＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号８）及びカルボキシ末端オリゴプライマー：５’ＴＣＴＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＣＴＣＧＴＣＣＡＣＴＴＧＣＡＧＡＧ３’（配列番号９）を用いる成体脳ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）のＰＣＲにより増幅させた。これらのプライマーはクローニングの目的で３’ＸｂａＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び５’ＥｃｏＲＩ／Ｂｇ１ＩＩ部位を含んでいた。生じたＰＣＲ産物をｐＧＥＭ４Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＥｃｏＲＩ部位及びＸｂａＩ部位にクローニングした。発現／精製の目的で、ミドルＴタグをＰＣＲプライマー：５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧＡＡＧ３’（配列番号１０）を用いて完全長Ａｋｔ３クローンの５’末端に付加した。生じたＰＣＲ産物は５’Ｋｐｎｌ部位を含んでおり、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクターｐＳ２ｎｅｏとインフレームクローニングできた。
【０２３４】
ヒトＡｋｔ２遺伝子を、アミノ末端オリゴプライマー：５’ＡＡＧＣＴＴＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣ３’（配列番号１１）及びカルボキシ末端多オリゴプライマー：５’ＧＡＡＴＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＣＴＣＧＣＧＧＡＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号１２）を用いるヒト胸腺ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からのＰＣＲにより増幅させた。これらのプライマーはクローニングの目的で３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位及び５’ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｇｌＩＩ部位を含んでいた。生じたＰＣＲ産物をｐＧｅｍ３Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位にサブクローニングした。発現／精製の目的で、ミドルＴタグをＰＣＲプライマー：５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧ３’（配列番号１３）を用いて完全長Ａｋｔ２の５’末端に付加した。生じたＰＣＲ産物を上記したようにｐＳ２ｎｅｏベクターにサブクローン化した。
【０２３５】
実施例２
ヒトＡｋｔアイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現
ｐＳ２ｎｅｏ発現ベクター中にクローン化Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３及びΔＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含有するＤＮＡを精製し、ショウジョウバエＳ２細胞（ＡＴＣＣ）をリン酸カルシウム法によりトランスフェクトするために使用した。抗生物質（Ｇ４１８，５００μｇ／ｍｌ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を１．０Ｌ容量（〜７．０×１０６／ｍｌ）に増大し、ビオチン及びＣｕＳＯ４をそれぞれ５０μＭ及び５０ｍＭの最終濃度まで添加した。細胞を２７℃で７２時間増殖し、遠心により収集した。必要となるまで細胞ペーストを−７０℃で凍結した。
【０２３６】
実施例３
ヒトＡｋｔアイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現
実施例２に記載した１ＬのＳ２細胞からの細胞ペーストを、緩衝液Ａ（５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ  ＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、５μｇ／ｍｌ  アプロチニン、５μｇ／ｍｌ  ペプスタチン、１０％  グリセロール及び１ｍＭ  ＤＴＴ）中１％  ＣＨＡＰＳ（５０ｍｌ）を用いて音波処理することにより溶解させた。可溶性画分を、９ｍｇ／ｍｌの抗ミドルＴモノクローナル抗体を充填したＰｒｏｔｅｉｎ  Ｇ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムを用いて精製し、２５％  グリセロール含有緩衝液Ａ中７５μＭ  ＥＹＭＰＭＥ（配列番号１４）ペプチドを用いて溶離させた。Ａｋｔ含有画分をプールし、タンパク質純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した。精製したタンパク質を標準Ｂｒａｄｆｏｒｄプロトコルを用いて定量した。精製したタンパク質を液体窒素を用いてフラッシュ凍結し、−７０℃で保存した。
【０２３７】
Ｓ２細胞から精製したＡｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失を活性化しなければならなかった。Ａｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失を、１０ｎＭ  ＰＤＫ１（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、脂質小胞（１０μＭ  ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート−Ｍｅｔｒｅｙａ，Ｉｎｃ，１００μＭ  ホスファチジルコリン及び１００μＭ  ホスファチジルセリン−Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．）及び活性化緩衝液（５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４），１．０ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１．０μＭ  Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ−ＬＲ、０．１ｍＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３３３μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ及び０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ）を含有する反応物中で活性化した（Ａｌｅｓｓｉら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，７：２６１−２６９）。反応物を２２℃で４時間インキュベートした。アリコートを液体窒素を用いてフラッシュ凍結した。
【０２３８】
実施例４
Ａｋｔキナーゼアッセイ
活性化Ａｋｔアイソフォーム及びプレクストリン相同欠失構築物をＧＳＫ誘導ビオチン化ペプチド基質を用いてアッセイした。ペプチドリン酸化の程度を、ペプチド上のビオチン部分に結合するストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）蛍光基と共にホスホペプチドに特異的なランタニドキレート（Ｌａｎｃｅ）結合モノクローナル抗体を用いてホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）により調べた。Ｌａｎｃｅ及びＡＰＣが近接（すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合）しているときには、ＬａｎｃｅからＡＰＣへの非放射エネルギー移動が起こり、その後６６５ｎｍでＡＰＣから光が発せられる。
【０２３９】
アッセイに必要な材料：
Ａ．  活性化したＡｋｔアイソフォームまたはプレクスリン相同ドメイン欠失構築物；
Ｂ．  Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド番号３９２８  ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１５），Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ；
Ｃ．  Ｌａｎｃｅ標識抗ホスホＧＳＫ３αモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，クローン番号２７）；
Ｄ．  ＳＡ−ＡＰＣ（Ｐｒｏｚｙｍｅカタログ番号ＰＪ２５Ｓ，ロット番号８９６０６７）；
Ｅ．  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｂ  Ｕ底マイクロタイタープレート（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号７２０５）；
Ｆ．  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレートアナライザー，Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ；
Ｇ．  １００×プロテアーゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）：１ｍｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍｌ  ペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍｌ  ロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン；
Ｈ．  １０×アッセイ緩衝液：５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１％  ＰＥＧ、ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％  ＢＳＡ、２０ｍＭ  θ−グリセロールリン酸；
Ｉ．  クエンチ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１６．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  ＢＳＡ、０．１％  トリトンＸ−１００、０．１７ｎＭ  Ｌａｎｃｅ標識モノクローナル抗体（クローン番号２７）、０．００６７ｍｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＡＰＣ；
Ｊ．  ＡＴＰ／ＭｇＣｌ２作業溶液：１×アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１×ＰＩＣ、１２５ｍＭ  ＫＣｌ、５％  グリセロール、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３７５ＴＭ  ＡＴＰ；
Ｋ．  酵素作業溶液：１×アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１×ＰＩＣ、５％  グリセロール、活性ＡＫｔ。最終酵素濃度は、アッセイが線形応答範囲にあるように選択した；
Ｌ．  ペプチド作業溶液：１×アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１×ＰＩＣ、５％  グリセロール、２ＴＭ  ＧＳＫ３ビオチン化ペプチド＃３９２８。
【０２４０】
９６ウェルマイクロタイタープレートの適当なウェルに１６ＴＬのＡＴＰ／ＭｇＣ１２作業溶液を添加することにより反応物を構成する。阻害剤またはビヒクル（１．０Ｔｌ）を添加した後、１０Ｔｌのペプチド作業溶液を添加する。１３Ｔｌの酵素作業溶液を添加し、混合することにより反応を開始する。反応を５０分間進行させた後、６０ＴＩのＨＴＲＦクエンチ緩衝液を添加することにより停止させる。停止させた反応物を室温で少なくとも３０分間インキュベートした後、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ計器を用いて測定した。
【０２４１】
ＰＫＡアッセイ
各ＰＫＡアッセイは以下の成分から構成する：
Ａ．  ５×ＰＫＡアッセイ緩衝液（２００ｍＭ  トリス（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  θ−メルカプトエタノール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ）；
Ｂ．  水で希釈したケムプチド（Ｓｉｇｍａ）の５０μＭストック；
Ｃ．  １．０μ１の３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍ１］を２００ＴＩの非標識ＡＴＰの５０μＭストックに希釈することにより調製した３３Ｐ−ＡＴＰ；
Ｄ．  １０μｌの、０．５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中に希釈したＰＫＡ触媒サブユニット（ＵＢＩカタログ番号１４−１１４）の７０ｎＭ  ストック；
Ｅ．  ＰＫＡ／ケムプチド作業溶液：等量ずつの５×ＰＫＡアッセイ緩衝液、ケムプチド溶液及びＰＫＡ触媒サブユニット。
【０２４２】
反応物を９６深ウェルアッセイプレートにおいて構成する。１０Ｔｌの３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に阻害剤またはビヒクル（１０Ｔｌ）を添加する。各ウェルに３０ＴｌのＰＫＡ／ケムプチド作業溶液を添加することにより反応を開始させる。反応物を混合し、室温で２０分間インキュベートする。５０ＴＩの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１００ｍＭ  ピロリン酸ナトリウムを添加し、混合することにより反応を停止させた。
【０２４３】
酵素反応産物（リン酸化ケムプチド）をｐ８１ホスホセルロース９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に収集した。プレートを作成するために、ｐ８１フィルタープレートの各ウェルに７５ｍＭ  リン酸を充填した。プレートの底部に真空を加えることによりフィルターを介してウェルを空にした。各ウェルにリン酸（７５ｍＭ，７０μｌ）を添加した。それぞれの停止ＰＫＡ反応物の３０μｌアリコートをリン酸を含有するフィルタープレート上の対応ウェルに添加した。真空を適用した後ペプチドをフィルター上に捕捉し、フィルターを７５ｍＭ  リン酸で５回洗浄した。最終洗浄後、フィルターを風乾させた。各ウェルにシンチレーション流体（３０μｌ）を添加し、フィルターをＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて計数した。
【０２４４】
ＰＫＣアッセイ
各ＰＫＣアッセイは以下の成分から構成する：
Ａ．  １０×ＰＫＣ同時活性化緩衝液：２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、４ｍＭ  ＣａＣｌ２；
Ｂ．  ５×ＰＫＣ活性化緩衝液：１．６ｍｇ／ｍｌ  ホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍｌ  ジアシルグリセロール、１００ｍＭ  トリス（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ  ＭｇＣ１２、５ｍＭ  θ−メルカプトエタノール；
Ｃ．  ３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］（１．０μｌ）を１００μＭ  非標識ＡＴＰストック（１００μ１）で希釈することにより調製した３３Ｐ−ＡＴＰ；
Ｄ．  水で希釈したミエリン塩基性タンパク質（３５０μｇ／ｍｌ，ＵＢＩ）；
Ｅ．  ０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡで希釈したＰＫＣ（５０ｎｇ／ｍｌ，ＵＢＩカタログ番号１４−１１５）；
Ｆ．  ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質作業溶液：５容量ずつのＰＫＣ同時活性化緩衝液及びミエリン塩基性タンパク質を１０容量ずつのＰＫＣ活性化緩衝液及びＰＫＣを混合することにより調製した。
【０２４５】
アッセイは９６深ウェルアッセイプレートにおいて実施した。５．０ｕｌの３３Ｐ−ＡＴＰに阻害剤またはビヒクル（１０Ｔｌ）を添加した。ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質作業溶液を添加し、混合することにより反応を開始させた。反応物を３０℃で２０分間インキュベートした。５０ＴＩの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを添加し、混合することにより反応を停止させた。リン酸化ミエリン塩基性タンパク質を９６ウェルフィルタープレート中のＰＶＤＦ膜上に収集し、シンチレーション計数により定量した。
【０２４６】
本発明の特定化合物を上記したアッセイで試験し、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３の１つ以上に対して≦５０ｐＭのＩＣ５０を有することが判明した。
【０２４７】
実施例５
Ａｋｔの阻害を測定するための細胞ベースアッセイ
細胞（例えば、活性化Ａｋｔを有するＬｎＣａＰまたはＰＴＥＮ（−／−）腫瘍細胞株）を１００ｍｍのシャーレにおいて平板培養した。細胞が７０〜８０％コンフルエントであったときに、細胞に新鮮培地（５ｍｌ）を再充填し、試験化合物を溶液状で添加した。対照には、未処置細胞、ビヒクル処置細胞、及びＬＹ２９４００２（Ｓｉｇｍａ）またはワートマニン（Ｓｉｇｍａ）をそれぞれ２０μＭまたは２００ｎＭで処置した細胞を含めた。細胞を２、４または６時間インキュベートし、培地を除去した。細胞をＰＢＳで洗浄し、掻き取り、遠心管に移した。細胞をペレット化し、ＰＢＳで再び洗浄した。最後に、細胞ペレットを溶解緩衝液（２０ｍＭ  トリス（ｐＨ８）、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  トリトン、１ｍＭ  ピロリン酸Ｎａ、１０ｍＭ  θ−グリセロールリン酸、１０ｍＭ  ＮａＦ、０．５ｍｍ  ＮａＶＯ４、１μＭ  ミクロシスチン及び１×プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に再懸濁し、氷上に１５分間置き、優しく回転させて。細胞を溶解させた。ライゼートを４℃でＢｅｃｋｍａｎテーブルトップ超遠心装置を用いて１００，０００×ｇで２０分間スピンした。上清タンパク質を標準Ｂｒａｄｆｏｒｄプロトコル（ＢｉｏＲａｄ）により定量し、必要になるまで−７０℃で保存した。
【０２４８】
タンパク質を次のようにして清澄化ライゼートから免疫沈降（ＩＰ）させた。Ａｋｔ１の場合には、ライゼートをＮＥＴＮ（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  トリス（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％  ＮＰ−４０）中でＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）と混合し、タンパク質Ａ／Ｇアガロース（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−２００３）を添加した。Ａｋｔ２の場合にはライゼートをＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ−２アガロース（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃１６−１７４）と混合し、Ａｋｔ３の場合にはライゼートをＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ３アガロース（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃１６−１７５）と混合した。ＩＰを４℃で一晩インキュベートし、洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。
【０２４９】
ウェスタンブロットを使用して、特異的抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）：抗総Ａｋｔ（カタログ番号９２７２）、抗ホスホＡｋｔセリン４７３（カタログ番号９２７１）及び抗ホスホＡｋｔスレオニン３０８（カタログ番号９２７５）を用いて総Ａｋｔ、ｐＴｈｒ３０８  Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３  Ａｋｔ１、及びＡｋｔ２及びＡｋｔ３上の対応リン酸化部位、並びにＡｋｔの下流標的を分析した。ＰＢＳ＋０．５％  脱脂乳（ＮＦＤＭ）中で希釈した適切な一次抗体と４℃で一晩インキュベートした後、ブロットを洗浄し、ＰＢＳ＋０．５％  ＮＦＤＭ中でホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識二次抗体と室温で１時間インキュベートした。タンパク質をＥＣＬ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＲＰＮ２１３４）を用いて検出した。
【０２５０】
実施例６
ヘレグリン刺激Ａｋｔ活性化
ＭＣＦ７細胞（ＰＴＥＮ＋／＋であるヒト乳癌細胞株）を１００ｍＭプレートあたり１×１０６細胞で平板培養した。細胞が７０〜８０％コンフルエントであったとき、、無血清媒体（５ｍｌ）を再供給し、一晩インキュベートした。翌日、化合物を添加し、細胞を１〜２時間インキュベートした後、（Ａｋｔの活性化を誘導するために）ヘレグリンを３０分間添加し、細胞を上記したように分析した。
【０２５１】
実施例７
腫瘍増殖の抑制
癌細胞の増殖抑制剤のインビボ効果は当業界で公知の幾つかのプロトコルにより確認され得る。
【０２５２】
０日目に、Ｐ１３Ｋ経路（例えば、ＬｎＣａＰ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８等）の調節解除を示すヒト腫瘍細胞株を６〜１０週齢の雌ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ）の左脇腹に皮下注射した。マウスを無作為にビヒクル、化合物または組合せ治療群に割り当てた。１日目から毎日皮下投与を始め、実験中続けた。或いは、阻害剤試験化合物を連続注入ポンプにより投与してもよい。化合物、化合物の組合せまたはビヒクルを０．２ｍｌの総量でデリバリーする。ビヒクル処置動物のすべてが直径０．５〜１．０ｃｍの病巣を呈したとき、通常腫瘍細胞を注射してから４〜５．５週後腫瘍を切除し、重量を測定する。各細胞株について各治療群の腫瘍の平均重量を計算する。
【０２５３】
実施例８
ＩＰＫＡアッセイ
９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｍｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ＃３５９８）にＣ３３ａ細胞を６０，０００細胞／ウェルの密度で接種し、３７℃で一晩インキュベートする。翌日、培地を吸引し、細胞をＰＢＳで１回洗浄する。新鮮な改良イーグル培地に試験化合物を添加し、５時間インキュベートする。次いで、培地を吸引し、溶解緩衝液［ＴＢＳ、０．１％  トゥイーン２０、１×プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，＃１８３６１４５）、（１×）ホスファターゼ阻害剤カクテルＩ（Ｓｉｇｍａ，Ｐ−２８５０）、（１×）ホスファターゼ阻害剤カクテルＩＩ（Ｓｉｇｍａ，Ｐ−５７２６）］（１００μｌ）を添加する。プレートを−７０℃で（＞１時間）凍結した後、解凍させるためにプレートを氷上に置く。次いで、ＰＢＳ（１００μ１）中でアイソフォーム特異的家兎抗Ａｋｔ１を２０ｎｇ／ウェルで、抗Ａｋｔを２００ｎｇ／ウェルで、抗Ａｋｔ３を２０ｎｇ／ウェルで、及び正常家兎ＩｇＧを２００ｎｇ／ウェルで結合させることによりＲｅａｃｔｉ結合タンパク質Ａをコーティングした透明なストリップマイクロタイタープレート（Ｐｉｅｒｃｅ，＃１５１３２，ＣＨ５１４１６）を作成した後、タンパク質Ａへの抗体結合をＭｉｃｒｏｍｉｘ  ５（型番２０、アチチュード２）を用いて冷室で少なくとも２時間継続させる。脱着した抗体溶液を洗い流し、ＰＢＳ（１００μｌ）と交換する。次いで、ＰＢＳ（１００μｌ）を収容している各ウェルに１０μｇの細胞溶解タンパク質を移した後、Ｍｉｃｒｏｍｉｘ  ５（型番２０、アチチュード３）を用いて４℃で一晩インキュベートする。翌日、プレートをＢｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＥＬ  ４０４マイクロプレート洗浄装置を用いてＴＢＳ、０．０５％  トゥイーン２０で２回洗浄する。次いで、プレートをＧＳＫ３βビオチン化ペプチドを含有しないＩＰキナーゼアッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、０．１％  ＰＥＧ（Ｓｉｇｍａ，ｐ−３２６５）、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  β−グリセロホスフェート（Ｓｉｇｍａ，Ｇ−６３７６）、５０ｍＭ  ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ，Ｐ−９５４１）、１５０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣ１２（Ｓｉｇｍａ，Ｍ−１０２８）、５％  グリセロール（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｇ−３３）、１ｍＭ  ジチオトレイトール、５０ｍｌあたり１錠のプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）、０．１％  ＢＳＡ］を用いて１回洗浄する。次いで、（ステップＡ）各ウェルに０．５μＭのＧＳＫβ−ビオチン化ペプチドビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１５）を含有するＩＰキナーゼアッセイ緩衝液（６０μｌ）を添加し、Ｍｉｃｒｏｍｉｘ  ５（型番２０，アチチュード３）を用いて室温で２．５時間置く。次いで、黒色Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ  ２  ９６ウェルプレート（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，＃７２０５）に３０μｌのＬａｎｃｅ検出緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、０．１％  ＢＳＡ、０．１％  トリトンＸ−１００、１３．３μｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＡＰＣ（Ｐｒｏｚｙｍｅ，ＰＪ２５Ｓ）、１．３３ｎＭ  ユーロピウムクリプテート標識α−ホスホ（Ｓｅｒ２１）−ＧＳＫ３モノクローナルＡｂ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を添加する。上記ステップＡからの反応混合物（４０μ１）を添加する。次いで、Ｌａｎｃｅ停止緩衝液（３３．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、０．１％  ＢＳＡ、０．１％  トリトンＸ−１００）（３０μｌ）を添加する。次いで、プレートをＭｉｃｒｏｍｉｘ  ５（型番２０，アチチュード３）上に室温で約１時間置く。Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＨＴＲＦを用いて測定する。
【０２５４】
実施例９
Ｑｔ延長アッセイ
Ｉ．材料
【０２５５】
【表７】
2008510823.tif 000048
Ｂ．  膜：ｈＥＲＧを構成的に発現するヒト胚性腎臓細胞を収集し、５０ｍＭトリス及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含有するトリス−ＥＤＴＡ緩衝液中でホモジナイズし、４℃で４５，０００×ｇで２０分間遠心する。ペレットを上記したようにトリス−ＥＤＴＡ中に再懸濁し、再ホモジナイズし、遠心する。最後に、ペレットをトリス−ＥＤＴＡ中に再懸濁し、分割し、−７０℃で保存する。実験の翌日に膜を簡単にホモジナイズし、各アリコートを１回だけ使用する。
Ｃ．  放射性リガンド：５０ｐＭの最終濃度の３５Ｓ−ＭＫ４９９（Ｌ−７０６，０００；Ｃｌａｒｅｍｏｎら，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｋｒ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ａ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ  Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．３８９−４０４，バーゼルに所在のＶｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９９３年）発行参照）。
Ｄ．  非特異的ディスプレーサー：ＭＫ４９９（Ｌ−７０６，０００；１μＭ）。
【０２５６】
ＩＩ．結合アッセイ
ｈＥＲＧ膜（２．２または５ｍｇ／ｍｌでストック）をアッセイ緩衝液で希釈し、放射性リガンドと混合し、４μｌの１００×ストックの試験薬物、１００％  ＤＭＳＯ（最大結合）または１００μＭ  冷ＭＫ−４９９（非特異的結合）を収容している９６ウェルアッセイブロック（Ｃｏｓｔａｒ，カタログ番号３９５７）に４００μｌ／ウェルの膜／リガンド混合物を添加する。アッセイ中の最終膜タンパク質濃度は１１μｇ／ｍｌであり、放射性リガンドの最終濃度は５０ｐＭである。膜を室温で７５分間インキュベートし、０．１％  ＢＳＡ中に予め浸したＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｓ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて濾過し、氷冷洗浄緩衝液（５×５００μｌ）で洗浄する。フィルターをヒュームフードで室温で乾燥し、５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウェルに添加し、ＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓをＴｏｐｃｏｕｎｔを用いて１分間計数する。
【配列表】
2008510823000001.app