(57)【要約】  （Ａ）ＢＨ４、その機能的誘導体もしくは生合成前駆体、または、ＢＨ４、その誘導体もしくは前駆体の医薬的に許容可能な誘導体；と（Ｂ）ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤、またはその医薬的に許容可能な誘導体；を含んでなり、ここで成分（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合されて製剤化されている、組み合わせ製品、ならびに、高血圧、ならびに／または血管の機能障害および／もしくは病変によって特徴付けられる状態の治療におけるこのような組み合わせ製品の使用が、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）  ＢＨ４、その機能的誘導体もしくは生合成前駆体、または、ＢＨ４、その誘導体もしくは前駆体の医薬的に許容可能な誘導体；および
（Ｂ）  ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤、または、その医薬的に許容可能な誘導体；
を含んでなる組み合わせ製品であって、
成分（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合されて製剤化されている、上記組み合わせ製品。
【請求項２】
ＢＨ４、その機能的誘導体もしくは生合成前駆体、または、ＢＨ４、その誘導体もしくは前駆体の医薬的に許容可能な誘導体、
ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤、またはその医薬的に許容可能な誘導体、ならびに、
医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアー
を含んでなる医薬製剤を含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ製品。
【請求項３】
成分（Ｉ）  医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合された、ＢＨ４、その機能的誘導体もしくは生合成前駆体、または、ＢＨ４、その誘導体もしくは前駆体の医薬的に許容可能な誘導体を含む医薬製剤；および
成分（ＩＩ）  医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合された、ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤、またはその医薬的に許容可能な誘導体を含む医薬製剤；
を含んでなり、ここで成分（Ｉ）および（ＩＩ）が、それぞれ、もう一方と併せての投与に適した形態にて供される、複数部品からなるキットを含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ製品。
【請求項４】
成分（Ｉ）および成分（ＩＩ）が、高血圧、ならびに／または微小血管の機能障害および／もしくは病変によって特徴付けられる状態の治療における、順次の、別々の、および／または同時の使用に適する、請求項３に記載の複数部品からなるキット。
【請求項５】
前記状態が、高血圧、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎および／または糸球体硬化症である、請求項４に記載の複数部品からなるキット。
【請求項６】
ＢＨ４、またはその機能的誘導体もしくは生合成前駆体である成分が、化学式Ｉ：
【化１】
2008538372.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣ１−２アルキルを表すか、あるいは、それらが連結しているＣ原子とＮ原子間の結合を一緒になって表し；
Ｒ３は、アリールまたはＣ１−４アルキル、ここでアルキル基は、アリール、ＯＲ７およびオキソから選択される１またはそれより多くの置換基によって置換されていてもよい、を表し；
Ｒ７は、それぞれ独立してＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ８を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルアミノを表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨまたはＣ１−２アルキルを表すか、あるいは、それらが連結しているＣ原子とＮ原子間の結合を一緒になって表し；
Ｒ６は、ＨまたはＣ(Ｏ)−Ｃ１−３１アルキルを表す］
の化合物である、前記請求項のいずれか１項に記載の組み合わせ製品。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、双方ともＨを表すか、あるいは、それらが連結しているＣ原子とＮ原子間の結合を一緒になって表す、請求項６に記載の組み合わせ製品。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル、または、ＯＲ７およびオキソから選択される１もしくは２個の置換基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す、請求項６または請求項７に記載の組み合わせ製品。
【請求項９】
Ｒ７が、それぞれ独立してＨまたはＣ(Ｏ)−Ｃ１−３アルキルである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５が、双方ともＨを表す、請求項６〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１１】
Ｒ６がＨを表す、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１２】
Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ３または非置換フェニルを表す、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１３】
ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤が、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤またはＡＴ１受容体アンタゴニストである、前記請求項のいずれか１項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１４】
ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤が、アリスキレン、ジテキレン、エナルキレン、レミキレン、テルラキレン、ザンキレン、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキセプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、タソサルタン、バルサルタン、シクロシドミン、フロセミドおよびサララシンからなる群より選択される化合物である、請求項１３に記載の組み合わせ製品。
【請求項１５】
ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤が、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、タソサルタン、バルサルタン、または特に、カンデサルタン（カンデサルタン・シレキセチルなどのプロドラッグ形態であってもよい）からなる群より選択される化合物である、請求項１４に記載の組み合わせ製品。
【請求項１６】
請求項３〜１５のいずれか１項に定義される複数部品からなるキットの作製方法であって、請求項３〜１５のいずれか１項に定義されるような成分（Ｉ）を、請求項３〜１５のいずれか１項に定義されるような成分（ＩＩ）と組み合わせて、相互に併せての投与に適した二成分を供することを含んでなる、上記方法。
【請求項１７】
（１）  請求項３〜１５のいずれか１項に定義されるような成分（Ｉ）および（ＩＩ）のうちの一方と；
（２）  その成分を二成分のうちのもう一方と併せて用いるための、使用説明書と；
を併せて含んでなる、複数部品からなるキット。
【請求項１８】
高血圧、および／または、血管の機能障害および／または病変によって特徴付けられる状態の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組み合わせ製品、または、請求項１７に定義される複数部品からなるキット。
【請求項１９】
前記状態が、高血圧、左心室機能障害、心不全、心筋梗塞、狭心症、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、動脈硬化、レイノー病、片頭痛、脳卒中、網膜症、神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性糸球体腎炎および／または糖尿病性糸球体硬化症である、請求項１８に記載の組み合わせ製品。
【請求項２０】
高血圧、および／または、血管の機能障害および／または病変によって特徴付けられる状態の治療方法であって、
請求項１〜１５のいずれか１項に定義されるような組み合わせ製品、あるいは、請求項１７に定義されるような複数部品からなるキットを、このような状態を患うかまたはそれに罹り易い患者に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２１】
前記状態が、高血圧、左心室機能障害、心不全、心筋梗塞、狭心症、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、動脈硬化、レイノー病、片頭痛、脳卒中、網膜症、神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性糸球体腎炎および／または糖尿病性糸球体硬化症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか１項に定義されるような組み合わせ製品または請求項１７に定義されるような複数部品からなるキットの使用であって、高血圧、ならびに／または血管の機能障害および／もしくは病変によって特徴付けられる状態の治療または予防のための薬剤を製造するための、上記使用。
【請求項２３】
ＢＨ４、その機能的誘導体もしくは生合成前駆体、または、ＢＨ４、その誘導体もしくは前駆体の医薬的に許容可能な誘導体と、ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤、またはその医薬的に許容可能な誘導体との併せての使用であって、
高血圧、ならびに／または血管の機能障害および／もしくは病変によって特徴付けられる状態の治療または予防のための薬剤を製造するための、上記使用。
【請求項２４】
前記状態が、高血圧、左心室機能障害、心不全、心筋梗塞、狭心症、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、動脈硬化、レイノー病、片頭痛、脳卒中、網膜症、神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性糸球体腎炎および／または糖尿病性糸球体硬化症である、請求項２２または請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬的に活性な化合物の新しい組み合わせに関する。
背景および先行技術
レニン−アンギオテンシン系は、血圧の維持および調節において大きな役割を果たす。この系において、重要な工程は、
（ａ）  α−２グロブリンであるアンギオテンシノーゲンをアンギオテンシンＩ（ＡＩ）に変換するプロテアーゼであるレニンの放出；
（ｂ）  オクタペプチドホルモンであるアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）を生成するための、ＡＩに対するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の作用；
（ｃ）  特異的な受容体を介して血管収縮を生じる、ＡＩＩの下流での作用；
である。
【０００２】
１型ＡＩＩ（ＡＴ１）受容体による活性化は、血管収縮をもたらす多くの効果を作り出す。例えば、ＡＩＩのＡＴ１受容体への結合は、活性酸素種（ＲＯＳ）の放出を誘発することが知られている。次いで、ＲＯＳの放出により誘導される酸化ストレスの増加は、ペルオキシナイトライトなどの種へと分解される、強力な血管拡張因子である一酸化窒素のレベルを減少させる（Hypertension 37,1047-1052（2001年）、および、同、45,1-6（2005年）を参照されたい）。
【０００３】
このように、レニンまたはＡＣＥの阻害剤、ならびにＡＩＩ受容体のアンタゴニストは、ＡＩＩの生合成または機能のいずれかを阻害するため、高血圧の治療における有用性が見いだされている。
【０００４】
例えば、カンデサルタン（ＡＴ１受容体に対する選択性を有するＡＩＩ受容体アンタゴニスト）などの化合物は、特に有効な抗高血圧剤であることが実証されている（Blood Pressure 11,293（2002年）を参照されたい）。
【０００５】
ＡＣＥ阻害剤またはＡＴ１受容体アンタゴニストなどの薬剤の投与によって成し遂げられる血圧の低下は、高血圧に伴う種々の疾患状態の調節において有益なことが知られている。例えば、ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１受容体アンタゴニストは、糖尿病性腎症または糖尿病性網膜症などの微小血管疾患の発症を遅延または予防可能であることが知られている（例えば、WO 02/10182、EP 0 622 077、EP 0 914 158、WO 2004/096211、およびJ.Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2 (suppl.1),S191-S195（2001年）を参照されたい）。
【０００６】
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）は、多数の生理活性分子の生合成に関与する種々の酵素に必須の共因子である。例えば、ＢＨ４は、一酸化窒素合成酵素のすべての三つのアイソフォームならびにいくつかの水酸化酵素（フェニルアラニン水酸化酵素、チロシン−３−水酸化酵素およびトリプトファン−5−水酸化酵素）に対する共因子である。
【０００７】
多様な範囲の障害が、損傷を有する個体に生じることが知られており、その障害の性質は、ＢＨ４への生合成経路におけるどの酵素がこれらの個体に欠損しているかによって決まる（The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases、1725〜76頁（「Disorders of tetrahydrobiopterin and related biogenic amines」）、Scriver,C.R.；Beaudet, A.L.；Sly, W.S.；Valle, D.；Childs B.；およびVogelstein B.編集、ニューヨーク州、McGraw-Hill（2001年）を参照されたい）。
【０００８】
一酸化窒素の生合成におけるその役割（血管の恒常性における重要なシグナリング分子）によって、ＢＨ４は、血管疾患における内皮一酸化窒素合成機能の制御における潜在的な治療標的として、近年認識されている（Nephron Physiol. 94,6（2003年）；Nephrol.Dial.Transplant. 19,2223（2004年）；および、Atheroscler.Thromb.Vasc.Biol. 24,1（2004年）を参照されたい）。
【０００９】
ＢＨ４の生合成は、セピアプテリン還元酵素により触媒される６−ピルボイルテトラヒドロビオプテリンもしくはセピアプテリンのいずれかの還元を介して進むことが知られている。前者化合物の還元がＢＨ４を直接的に供するのに対し、セピアプテリンの還元は７,８−ジヒドロビオプテリンを供し、続いてこれがジヒドロ葉酸還元酵素により還元されて、ＢＨ４を供する。このように、化合物６−ピルボイルテトラヒドロビオプテリン、セピアプテリンおよび７,８−ジヒドロビオプテリンは、ＢＨ４の生合成前駆体を表す。
【００１０】
ＢＨ４、またはその機能的誘導体もしくは生合成前駆体と、ＡＩＩの生合成および／または血管収縮機能を阻害する薬剤とを含んでなる組み合わせについて、上記文書のいずれにおいても開示または提案はない。
【００１１】
本発明の開示
本発明の最初の側面によると、
（Ａ）  ＢＨ４、その機能的誘導体もしくは生合成前駆体、または、ＢＨ４、その誘導体もしくは前駆体の医薬的に許容可能な誘導体；および
（Ｂ）  ＡＩＩの生合成および／または血管収縮機能の阻害剤、またはその医薬的に許容可能な誘導体；
を含んでなる組み合わせ製品であって、成分（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合されて製剤化されている上記組み合わせ製品が、提供される。
【００１２】
ＢＨ４、その機能的誘導体もしくは生合成前駆体、または、ＢＨ４、その誘導体もしくは前駆体の医薬的に許容可能な誘導体を、以下、「成分（Ａ）」と称する場合がある。
同様に、ＡＩＩの生合成および／または血管収縮機能の阻害剤、またはその医薬的に許容可能な誘導体を、以下、「成分（Ｂ）」と称する場合がある。
【００１３】
本明細書では、「ＢＨ４の機能的誘導体」の語は、１またはそれより多くのアイソフォームの一酸化窒素合成酵素による一酸化窒素の生成を増加させることが可能な、ピラジノピリミドン環系（この環系は、５,６−ジヒドロ−、または５,６,７,８−テトラヒドロ−の形態であってもよい）に基づく分子への言及を含む。化合物がこのような能力を有するかどうかは、試験化合物の存在下および非存在下でＮＯ生成を電気化学的にモニターするなどの公知の技術を用いることによって、当業者により非創意的に決定されてもよい。
【００１４】
ＢＨ４の機能的誘導体である化合物は、当該技術分野において公知であり、かつ、この点に関しては、１',２'−ジアセチル−５,６,７,８−テトラヒドロビオプテリン、６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロビオプテリン、６−ヒドロキシメチル−５,６,７,８−テトラヒドロビオプテリンおよび６−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロビオプテリンなどの、EP 0 164 964 A1、EP 0 983 765 A1およびWO 2004/058268に開示される化合物が含まれる（該文書の開示は、参照により本明細書に記載されているものとする）。
【００１５】
本明細書では、「ＢＨ４の生合成前駆体」の語は、（ピペラジノピリミドン環系におけるさらなる不飽和の存在、またはその環系の３位の置換基上における片方もしくは両方のヒドロキシル基のオキソによる置換のいずれかによって）ＢＨ４よりも高い酸化状態にあり、かつ、その分子への生合成経路におけるＢＨ４の前駆体である、プテリン類への言及を含む。そのようなものとして、挙げることが可能なＢＨ４の生合成前駆体には、６−ピルボイルテトラヒドロビオプテリン、セピアプテリンおよび７,８−ジヒドロビオプテリンが含まれる。
【００１６】
本発明の一実施態様において、「ＢＨ４、その機能的誘導体もしくは生合成前駆体」は、化学式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2008538372.tif 000002
【００１８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはＣ１−２アルキルを表すか、あるいは、それらが連結しているＣ原子とＮ原子間の結合を一緒になって表し；
Ｒ３は、アリールまたはＣ１−４アルキル、ここでアルキル基は、アリール、ＯＲ７およびオキソから選択される１またはそれより多くの置換基によって置換されていてもよい、を表し；
Ｒ７は、それぞれ独立してＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ８を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルアミノを表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨまたはＣ１−２アルキルを表すか、あるいは、それらが連結しているＣ原子とＮ原子間の結合を一緒になって表し；
Ｒ６は、ＨまたはＣ(Ｏ)−Ｃ１−３１アルキルを表す］
の化合物への言及を含む。
【００１９】
本明細書では、「アリール」の語は、Ｃ６−１３アリール（例えば、Ｃ６−１０）基を含む。このような基は、単環式、二環式または三環式であってもよく、そして、多環式の場合は、全体的または部分的に芳香族であってもよい。この点に関して、挙げることが可能なＣ６−１３アリール基には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニル等が含まれる。誤解を避けるために、アリール基上の置換基の連結点は、環系のいずれの炭素原子を介してもよい。
【００２０】
特に明記されない限り、アリール基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ(Ｒ９ａ)Ｒ９ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｄ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９ｅ)Ｒ９ｆ、−Ｎ(Ｒ９ｇ)Ｃ(Ｏ)Ｒ９ｈ、−Ｎ(Ｒ９ｉ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０ａ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ９ｊ)(Ｒ９ｋ)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０ｂおよび／または−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ１０ｃ(式中、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｋは、独立してＨまたはＣ１−４アルキルを表し、そして、Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃは、独立してＣ１−４アルキルを表す）から選択される１またはそれより多くの置換基によって置換されてもよい。置換される場合、アリール基およびアリールオキシ基は、好ましくは、１〜３個の置換基によって置換される。誤解を避けるために、アリール基上の置換基の連結点は、環系のいずれの炭素原子を介してもよい。
【００２１】
本明細書では、「ハロ」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
特に明記されない限り、本明細書に定義されるようなアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖であってもよく、あるいは、十分な数（すなわち、最小で３）の炭素原子がある場合は、分鎖および／または環状であってもよい。さらに、十分な数（すなわち、最小で４）の炭素原子がある場合は、このようなアルキル基およびアルコキシ基はまた、部分的に環状／非環状であってもよい。このようなアルキル基およびアルコキシ基はまた、飽和していてもよく、あるいは、十分な数（すなわち、最小で２）の炭素原子がある場合は、不飽和であってもよく、かつ／または、１もしくはそれより多くの酸素原子および／もしくは硫黄原子が介在してもよい。特に明記されない限り、アルキル基およびアルコキシ基はまた、１またはそれより多くのハロ原子、および特にフルオロ原子によって置換されてもよい。
【００２２】
化学式Ｉの好ましい化合物としては、
Ｒ１およびＲ２が、双方ともＨを表すか、あるいは、それらが連結しているＣ原子とＮ原子間の結合を一緒になって表し；
Ｒ３が、フェニル（ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）またはＣ１−４アルキル、ここでアルキル基は、ＯＲ７およびオキソから選択される１もしくは２個の置換基によって置換されていてもよい、を表し；
Ｒ７が、それぞれ独立してＨまたはＣ(Ｏ)−Ｃ１−３アルキルを表し；
Ｒ４が、Ｈを表し；
Ｒ５が、Ｈを表し；
Ｒ６が、Ｃ(Ｏ)−［所望によりモノ−もしくはジ−不飽和であるＣ１−３１ｎ−アルキル］または特にＨを表す；
ものが挙げられる。
【００２３】
より好ましい化学式Ｉの化合物としては、Ｒ３が、
（ａ）  −ＣＨ３；
（ｂ）  −ＣＨ２ＯＨ；
（ｃ）  −Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；
（ｄ）  −Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３；
（ｅ）  −ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３；
（ｆ）  −ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ３；または
（ｇ）  非置換フェニル；
を表すものが挙げられる。
【００２４】
Ｒ６がＣ(Ｏ)−［所望によりモノ−もしくはジ−不飽和であるＣ１−３１ｎ−アルキル］を表す場合、挙げることが可能な化学式Ｉの化合物には、Ｒ６がデカノイル、パルミトイル、ステアロイルまたはリノレオイル基を表すものが含まれる。
【００２５】
本明細書では、「ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤」の語は、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１受容体アンタゴニストへの言及を含む。このようなものとして、挙げることが可能なＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤には、
（ｉ）  アリスキレン、ジテキレン、エナルキレン、レミキレン、テルラキレン、ザンキレン等などのレニン阻害剤；
（ｉｉ）  ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキセプリル（moexepril）、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル等などのＡＣＥ阻害剤；ならびに、
（ｉｉｉ）  カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、タソサルタン、バルサルタン等などのＡＴ１受容体アンタゴニスト；
が含まれる。
【００２６】
挙げることが可能な他のレニン阻害剤には、
（ａ）  US 5,559,111およびEP 0 678 503（アリスキレンに関連）；
（ｂ）  EP 0 173 481（ジテキレンに関連）；
（ｃ）  EP 0 311 012（エナルキレンに関連）；
（ｄ）  EP 0 416 373（レミキレンに関連）；
（ｅ）  EP 0 266 950（テルラキレンに関連）；および、
（ｆ）  EP 0 456 185（ザンキレンに関連）；
に開示されるものが含まれる。該文書の開示は、参照により本明細書に記載されているものとする。
【００２７】
挙げることが可能な他のＡＣＥ阻害剤には、米国特許第：
（ａ）  4,572,909、4,879,303および6,162,802（ベナゼプリルに関連）；
（ｂ）  5,238,924（カプトプリルに関連）；
（ｃ）  4,703,038および4,803,081（エナラプリルに関連）；
（ｄ）  4,337,201および4,384,123（フォシノプリルに関連）；
（ｅ）  4,508,729および5,162,362（ペリンドプリルに関連）；
（ｆ）  4,743,450、5,684,016および5,747,504（キナプリル（quiapril）に関連）；
（ｇ）  4,587,258、5,061,722および5,403,856（ラミプリルに関連）；および、
（ｈ）  4,933,361、5,744,496および5,721,244（トランドラプリルに関連）；
に開示されるものが含まれる。該文書の開示は、参照により本明細書に記載されているものとする。
【００２８】
挙げることが可能な他のＡＴ１受容体アンタゴニストには、米国特許第：
（ａ）  5,196,444、5,534,534、5,703,110および5,705,517（カンデサルタンに関連）；
（ｂ）  5,185,351および5,656,650（エプロサルタンに関連）；
（ｃ）  5,270,317、5,994,348および6,342,247（イルベサルタンに関連）；
（ｄ）  5,138,069、5,153,197、5,608,075および5,210,079（ロサルタンに関連）；
（ｅ）  5,616,599（オルメサルタンに関連）；
（ｆ）  5,591,762、5,864,043および6,358,986（テルミサルタンに関連）；および、
（ｇ）  5,399,578および6,294,197（バルサルタンに関連）；
に開示されるものが含まれる。該文書の開示は、参照により本明細書に記載されているものとする。
【００２９】
本発明の一実施態様では、ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤は、上記のＡＣＥ阻害剤、および特にＡＴ１受容体アンタゴニストのうちの１またはそれより多くである。
【００３０】
本発明の別の実施態様では、ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキセプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、タソサルタンおよびバルサルタンのうちの１またはそれより多くである。
【００３１】
本発明のさらなる実施態様では、ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤は、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、タソサルタン、バルサルタン、または特にカンデサルタン（カンデサルタン・シレキセチルなどのプロドラッグ形態であってもよい）である。
【００３２】
本発明による組み合わせ製品は、成分（Ａ）の成分（Ｂ）と併せての投与を提供し、したがって、これらの製剤のうちの少なくとも一つが成分（Ａ）を含んでなり、そして少なくとも一つが成分（Ｂ）を含んでなる別々の製剤として示されてもよく、あるいは、組み合わされた調製物として示され（すなわち、製剤化され）（すなわち、成分（Ａ）および成分（Ｂ）を含む単一の製剤として示され）てもよい。
【００３３】
このように、
（１）  医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合された、ＢＨ４、その機能的誘導体もしくは生合成前駆体、または、ＢＨ４、その誘導体もしくは前駆体の医薬的に許容可能な誘導体と、ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤、またはその医薬的に許容可能な誘導体を含む、医薬製剤；ならびに、
（２）  成分（Ｉ）  医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合された、ＢＨ４、その機能的誘導体もしくは生合成前駆体、または、ＢＨ４、その誘導体もしくは前駆体の医薬的に許容可能な誘導体を含む医薬製剤と；成分（ＩＩ）  医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合された、ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤、またはその医薬的に許容可能な誘導体を含む医薬製剤；
を含んでなり、ここで成分（Ｉ）および（ＩＩ）が、それぞれ、もう一方と併せての投与に適した形態にて供される、複数部品からなるキット；
が、さらに提供される。
【００３４】
このように、複数部品からなるキットの成分（Ｉ）は、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合された、成分（Ａ）である。同様に、成分（ＩＩ）は、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合された、成分（Ｂ）である。
【００３５】
本発明のさらなる側面によると、上記に定義されるような複数部品からなるキットを作製する方法であって、上記に定義されるような成分（Ｉ）を上記に定義されるような成分（ＩＩ）と組み合わせて、相互に併せての投与に適した二成分を供することを含んでなる方法が、提供される。
【００３６】
二成分を互い「に組み合わ」せることによって、複数部品からなるキットの成分（Ｉ）および（ＩＩ）を、
（ｉ）  組み合わせ療法において相互に併せて用いるために、その後に一緒にもたらされる別々の製剤として（すなわち、互いに独立して）供する；か、あるいは、
（ｉｉ）  組み合わせ療法において相互に併せて用いるために、「組み合わせパック」の別々の成分として一緒に包装し、かつ示し；
てもよいことが、含まれる。
【００３７】
このように、
（１）  本明細書に定義されるような成分（Ｉ）および（ＩＩ）の一方；と
（２）  その成分を二成分のうちのもう一方と併せて用いるための、使用説明書；
とを併せて含んでなる複数部品からなるキットが、さらに提供される。
【００３８】
本明細書に記載される複数部品からなるキットは、反復投与を供するために、適切な量／用量の成分（Ａ）を含む１より多くの製剤、および／または適切な量／用量の成分（Ｂ）を含む１より多くの製剤を、含んでなってもよい。１より多くの（活性化合物を含んでなる）製剤が存在する場合、このような製剤は、同じであってもよく、あるいは、成分（Ａ）もしくは成分（Ｂ）の用量、化学組成および／または物理的形状の点で異なってもよい。
【００３９】
本発明による組み合わせ製品には、高血圧、ならびに血管（例えば、微小血管）の機能障害および／または病変によって特徴付けられる状態の治療における有用性が、見いだされる。
【００４０】
本明細書では、「（微小）血管の機能障害および／または病変によって特徴付けられる状態」の語は、内皮組織における酸化ストレスが（微小）血管系の狭窄および／または瘢痕を生じる状態を、含む。この点に関して挙げることが可能な状態には、左心室機能障害、心不全、心筋梗塞、狭心症、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、動脈硬化、レイノー病、片頭痛、脳卒中、網膜症、神経障害、そして特に、腎症、糸球体腎炎および糸球体硬化症が含まれる。さらに挙げることが可能な具体的な状態には、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、そして特に、糖尿病性腎症、糖尿病性糸球体腎炎および糖尿病性糸球体硬化症もまた含まれる。
【００４１】
このように、本発明のさらなる側面は、高血圧、ならびに微小血管の機能障害および／または病変によって特徴付けられる状態の治療方法であって、ここで治療が、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合された成分（Ａ）および成分（Ｂ）を含む医薬製剤の投与を含んでなる、上記方法を、提供する。
【００４２】
本発明のさらなる側面は、高血圧、ならびに微小血管の機能障害および／または病変によって特徴付けられる状態の治療方法であって、このような状態を患うかまたはそれに罹り易い患者に、
（ａ）  医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合された、成分（Ａ）を含む医薬製剤；と
（ｂ）  医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合された、成分（Ｂ）を含む医薬製剤；
を併せて投与することを含んでなる上記方法を、提供する。
【００４３】
誤解を避けるために、本明細書では、「治療」の語は、状態の療法的かつ／または予防的な治療を含む。
本明細書に記載されるような複数部品からなるキットに関して、「〜と併せての投与」には、成分（Ａ）および成分（Ｂ）を含んでなるそれぞれの製剤を、順次に、別々に、かつ／または同時に、急性または慢性であってもよい関連する状態の治療過程にわたって投与することが、含まれる。
【００４４】
このように、本発明による組み合わせ製品に関しては、「〜と併せての投与」の語は、関連する状態の治療過程にわたって患者に対する有益な効果を可能するために、組み合わせ製品の二成分（成分（Ａ）および成分（Ｂ））を、（所望により反復して）一緒に、あるいは十分に近接した時間差で投与することを含み、その効果は、成分（Ａ）を含んでなる製剤または成分（Ｂ）を含んでなる製剤を、もう一方の成分の非存在下で、同じ治療過程にわたって（所望により反復して）単独で投与する場合よりも大きい。組み合わせが、特定の状態に関して、および特定の状態の治療過程にわたってより有益な効果を供するかどうかの判断は、治療または予防される状態によって決まるであろうが、しかし、当業者により所定の手順で成し遂げられてもよい。
【００４５】
さらに、本発明による複数部品からなるキットに関する文脈において、「〜と併せて」の語は、二つの製剤のうち一方またはもう一方を、もう一方の成分の投与前、投与後または投与と同時に（所望により反復して）投与してもよいことを、含む。この文脈では、「同時に投与する」および「〜と同時に投与する」の語は、個々の用量の成分（Ａ）および成分（Ｂ）を、互いに４８時間以内（例えば、２４時間）に投与することを、含む。
【００４６】
本明細書では、「医薬的に許容可能な誘導体」の語は、塩（例えば、医薬的に許容可能な非毒性の有機または無機酸付加塩）および溶媒和物への言及を含む。該語が、同じ生物学的機能および／もしくは活性を有するかまたは供する誘導体への言及をさらに含むことは、当業者により理解されよう。さらに、本発明の目的上、該語は、（ＢＨ４、その機能的誘導体もしくは生合成前駆体の、ならびに／または、ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤の）プロドラッグも含む。ＢＨ４、またはその機能的誘導体もしくは生合成前駆体の「プロドラッグ」は、経口もしくは非経口投与の後、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて、実験により検出可能な量で、かつ所定の時間内（例えば、６〜２４時間の投与間隔内（すなわち、１日１〜４回））にＢＨ４、またはその機能的誘導体もしくは生合成前駆体を形成する、任意の組成物を含む。同様に、ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤の「プロドラッグ」は、経口もしくは非経口投与の後、実験により検出可能な量で、かつ所定の時間内（例えば、６〜２４時間の投与間隔内（すなわち、１日１〜４回））にＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤へとｉｎ  ｖｉｖｏで代謝される、任意の組成物を含む。
【００４７】
誤解を避けるために、「非経口」投与の語は、経口投与以外のすべての形態の投与を含む。
ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤が、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンおよびバルサルタンからなる群より選択されるＡＴ１受容体アンタゴニストである場合、挙げることが可能なプロドラッグには、これらの分子の遊離カルボン酸部分のエステル類（例えば、アルキル基が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシおよびＣ３−６シクロアルコキシカルボニルオキシから選択される１またはそれより多くの置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルエステル類）が含まれる。したがって、ＡＩＩの生合成および／もしくは血管収縮機能の阻害剤の好ましいプロドラッグとしては、カンデサルタン・シレキセチル（すなわち、カンデサルタンの１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）が挙げられる。
【００４８】
本発明にしたがい、成分（Ａ）および（Ｂ）を、経口、静脈内、皮下、口腔内、直腸内、経皮、経鼻、気管内、気管支内、局所、任意の他の非経口経路により、または吸入を介して、医薬的に許容可能な剤形の成分（Ａ）および／または成分（Ｂ）を含んでなる医薬調製物の形態で、投与してもよい。障害および治療される患者、ならびに投与経路に応じて、組成物を、様々な用量で投与してもよい。
【００４９】
好ましい送達様式は、全身、特に経口である。
哺乳動物、および特にヒトの療法的治療において、成分（Ａ）および成分（Ｂ）は、目的とする投与経路および標準的な医薬実務を考慮して選択されてもよい、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリアーと混合された医薬製剤として、投与されることになるであろう。
【００５０】
成分（Ａ）の投与における使用のための適切な製剤は、例えば、とりわけ、EP 0 164 964、EP 0 983 765およびWO 2004/05826に記載されるような文献に、開示されている。該文書の開示は、参照により本明細書に記載されているものとする。
【００５１】
同様に、成分（Ｂ）の投与における使用のための適切な製剤は、例えば、とりわけ、欧州特許出願第0 173 481、第0 266 950、第0 311 012、第0 416 373、第0 456 185、第0 622 077および第0 678 503、ならびに米国特許第4,337,201、第4,384,123、第4,508,729、第4,572,909、第4,587,258、第4,703,038、第4,743,450、第4,803,081、第4,879,303、第4,933,361、第5,061,722、第5,138,069、第5,153,197、第5,162,362、第5,185,351、第5,196,444、第5,210,079、第5,238,924、第5,270,317、第5,399,578、第5,403,856、第5,534,534、US 5,559,111、第5,591,762、第5,608,075、第5,616,599、第5,656,650、第5,684,016、第5,703,110、第5,705,517、第5,721,244、第5,721,263、第5,744,496、第5,747,504、第5,864,043、第5,958,961、第5,994,348、第6,162,802、第6,294,197、第6,342,247および第6,358,986に記載されるような文献に、開示されている。該文書の開示は、参照により本明細書に記載されているものとする。これ以外にも、適切な製剤、そして特に、成分（Ａ）および成分（Ｂ）の双方を含む組み合わされた調製物の調製は、当業者により、所定の技術を用いて、非創意的に成し遂げられてもよい。
【００５２】
それぞれの製剤中の成分（Ａ）および成分（Ｂ）の量は、治療される状態の重症度および患者、ならびに用いられる化合物によって決まるであろうが、しかし、当業者により非創意的に決定されてもよい。
【００５３】
哺乳動物、特にヒトの患者の療法的および／または予防的治療における成分（Ａ）および成分（Ｂ）の適切な用量は、医師または他の当業者により、所定の手順で決定されてもよく、かつ、前述の双方に関する先行技術文書において論じられるそれぞれの用量を含む。該文書の関連する開示は、参照により本明細書に記載されているものとする。
【００５４】
成分（Ａ）および成分（Ｂ）に関して、治療もしくは予防目的での適切な用量は、１日につき０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲である。
【００５５】
例えば、成分（Ａ）に関しては、適切な用量は、１日につき１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
成分（Ｂ）の場合、哺乳動物、特にヒトの患者の療法的および／もしくは予防的治療における活性化合物、プロドラッグ（例えば、カンデサルタン・シレキセチル）およびその誘導体の適切な用量は、１日につき０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲（例えば、成分（Ｂ）がカンデサルタン・シレキセチルの場合、１日につき０．００１〜３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲）の用量を含む。この用量を、例えば、成分（Ｂ）を１日１回１〜１５００ｍｇ（例えば、２〜１６０ｍｇ）投与することによって成し遂げてもよい。
【００５６】
いずれにしても、医師または当業者は、個々の患者に最も適するであろう実際の投与量を決定することが可能であろう。これは、治療される状態、ならびに、年齢、体重、性別および治療される特定の患者の応答によって異なる可能性が高い。上記の投与量は、典型的な平均的事例であり；当然ながら、より高投与量もしくは低投与量の範囲が正当である個々の例はあり得、そして、これらは本発明の範囲内にある。
【００５７】
別々の製剤を投与する場合、成分（Ａ）および成分（Ｂ）を含んでなる製剤を投与してもよい順序（すなわち、順次の、別々の、および／または同時の投与を行うかどうか、ならびにどの時点で行うか）は、医師または当業者により決定されてもよい。例えば、順序は、治療の過程もしくは期間中の任意の時点で、製剤のうちの一方またはもう一方を実際上の理由（例えば、患者が意識不明のため、成分（Ａ）または成分（Ｂ）のいずれかを含んでなる経口製剤を投与不可能である）により患者に投与することができないかといった、当業者にとって根拠となるであろう多くの要因に依存してもよい。
【００５８】
本発明による組み合わせ製品は、患者に投与される場合に、成分（Ａ）または成分（Ｂ）のいずれかの単独投与と比較して、上の血圧の低下および器官保護（例えば、心保護、脳保護、網膜保護、または特に腎保護）効果を、意外にも提供する。さらに、本発明による組み合わせ製品は、このような状態の治療に関する先行技術分野において公知の同様な方法よりも、効果的で、毒性が低く、広範囲の活性を有し、強力であり、少ない副作用をもたらす可能性があり、あるいは、それが他の有用な薬理学的特性を有する可能性がある。
【００５９】
本発明を、以下に記載する生物学的試験から集めたデータを示す図に関連して、以下の実施例により例示するが、ただし全くこれに限定されることはない。
【実施例】
【００６０】
生物学的試験
プロトコール
平均体重３２４±４ｇの６０例のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに、通常の固形飼料を与え、そして自由に蒸留水を摂取させた。標準的なプロトコールにしたがい、５／６の腎摘出を行った。簡潔には、第０日に、動物をペントバルビタールで［３５ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）にて腹腔内に］麻酔し、次いで、右腎摘出、および左腎主管動脈の主分岐部のうちの二ヶ所の結紮を行った（Ｎｘ）。すべての腎摘出を、一人の手術者により行った。次いで、動物を、以下のように、５群のうちの１群に無作為に割り付けた。
第１群  ＳＨＡＭ（ｎ＝１２）；シャム手術されたラット。
第２群  Ｎｘ（ｎ＝１５）；治療されない、５／６を腎摘出されたラット。
第３群  Ｃ（ｎ＝１１）；カンデサルタン・シレキセチル（アストラゼネカＡＢ）を５ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で毎日投与された、５／６を腎摘出されたラット。
第４群  ＢＨ４（ｎ＝１０）；ＢＨ４（アレクシス・バイオケミカル、Lausen）を１０ｍｇ／ｋｇ体重／日にて腹腔内投与された、５／６を腎摘出されたラット（Hypertension 38,1044-1048（2001年）を参照されたい。該文書の開示は、参照により本明細書に記載されているものとする）。
第５群  Ｃ＋Ｂ（ｎ＝１２）；カンデサルタン・シレキセチル（アストラゼネカＡＢ）を５ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で毎日投与され、かつ、ＢＨ４（アレクシス・バイオケミカル、Lausen）を１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で腹腔内投与された、５／６を腎摘出されたラット［５］。
【００６１】
薬物投与を、手術後第３０日（腎摘出されたラットがすでに高血圧および腎不全を発症している時点）に開始した。試験を、対照（Ｎｘ）群において認められる死亡率が５０％となるまで（手術後４ヶ月に起こった）続けた。訓練を受けたストレス無負荷のラットにおいて、収縮期血圧（ＳＢＰ）を、手術の１日前ならびに第３０、６０、９０および１２０日に、自動血圧計（Narco Bio Systems、オースティン、テキサス州、米国）を用いてテイルカフ検圧法により測定した。Meir Hospitalの動物実験委員会（Animal Care and Use Committee）は、すべての手順を承認した。
【００６２】
臨床的および実験的評価
（栄養指数としての）血清アルブミンおよびコレステロールを、試験終了時にアッセイした。血清クレアチニンを、試験の１日前ならびに第３０、６０、９０および１２０日に測定した。２４時間採尿を、手術前の連続した２日間、ならびに手術後第３０、６０、９０および１２０日に、クレアチニンクリアランスおよびタンパク尿を測定するために得た。ラットを、各採尿前に３日間代謝ケージ内に置き、そして、１００ｇにつきＮａＣｌ  ０．３５ｇ、タンパク質２０ｇおよびアルギニン１．１７ｇを含有する低硝酸塩の飼料を与えた。ゲンタマイシン（６ｍｇ／チューブ）を、細菌増殖を避けるため採尿チューブに加えた。血清クレアチニン、アルブミン、コレステロールおよびタンパク尿を、標準的な方法によってアッセイした。
【００６３】
組織学的検査
腎臓を、中性緩衝ホルマリン中に固定し、そして、光学顕微鏡試験のためにパラフィンに埋め込んだ。組織切片を、ヘマトキシリン・エオシン、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）およびマッソンを用いて染色した。組織切片を、病理学者に各試料の元がわからないよう、符号化した。各腎から得た最低４０の糸球体を、検査した。半定量スコアを、糸球体病変の重症度を評価するために用いた（Nephrol.Dial.Transplant. 8,501-506（1993年）を参照されたい。該文書の開示は、参照により本明細書に記載されているものとする）。尿細管間質および血管の損傷を、ＰＡＳ染色パラフィン切片について、Ｘ１００の倍率で評価した。スコアの評価は、Adamczakら（J.Am.Soc.Nephrol. 14,2833-2842（2003年）を参照されたい。該文書の開示は、参照により本明細書に記載されているものとする）にしたがった。
【００６４】
統計学的解析
特に明記しない限り、結果は、平均±ＳＥＭとして表す。ボンフェローニ補正を用いた一元配置分散分析を、データの統計学的解析において行った。対応のある群および対応のない群について、ｔ検定を必要に応じて行った。＜０．０５のＰ値を、有意であるとみなした。
【００６５】
結果
臨床的評価
試験後の剖検により見つけられた異常のため、２例のラットを、「Ｃ＋Ｂ」群（すなわち、第５群）の解析から除外した。
【００６６】
試験開始後４ヶ月（第３〜５群のラットについては、３ヶ月の薬物治療）の時点で、生存率は以下のとおりであった。
【００６７】
【表１】
2008538372.tif 000003
【００６８】
同様に、試験開始後４ヶ月（第３〜５群のラットについては、３ヶ月の薬物治療）の時点で、メサンギウム増殖スコアは以下のとおりであった。
【００６９】
【表２】
2008538372.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、試験期間（４ヶ月）終了時における死亡率（パーセント）を示す。符号：（ＳＨＡＭ）：シャム手術されたラット；（Ｎｘ）：治療されない、５／６を腎摘出されたラット；（ＢＨ４）：ＢＨ４（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で治療された、５／６を腎摘出されたラット；（Ｃ）：カンデサルタン・シレキセチル（５ｍｇ／ｋｇ、経口）で治療された、５／６を腎摘出されたラット；（Ｃ＋Ｂ）：カンデサルタン・シレキセチル（５ｍｇ／ｋｇ、経口）およびＢＨ４（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で治療された、５／６を腎摘出されたラット。
【図２】図２は、第１ヶ月（薬物を投与していない時）において測定された圧と比較した、試験の第２〜４ヶ月における収縮期血圧の変化を示す。符号：（ｓｈａｍ）：シャム手術されたラット；（ｎｘ）：治療されない、５／６を腎摘出されたラット；（ｂｈ４）：ＢＨ４（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で治療された、５／６を腎摘出されたラット；（ｃｅｎｄ）：カンデサルタン・シレキセチル（５ｍｇ／ｋｇ、経口）で治療された、５／６を腎摘出されたラット；（ｃ＋ｂｈ４）：カンデサルタン・シレキセチル（５ｍｇ／ｋｇ、経口）およびＢＨ４（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で治療された、５／６を腎摘出されたラット。
【図３】図３は、第１ヶ月（薬物を投与していない時）における測定値と比較した、試験の第２〜４ヶ月における２４時間尿タンパク質排泄（ｍｇ／ｍｇクレアチニン）の変化を示す。符号：（ｓｈａｍ）：シャム手術されたラット；（ｎｘ）：治療されない、５／６を腎摘出されたラット；（ｂｈ４）：ＢＨ４（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で治療された、５／６を腎摘出されたラット；（ｃｅｎｄ）：カンデサルタン・シレキセチル（５ｍｇ／ｋｇ、経口）で治療された、５／６を腎摘出されたラット；（ｃ＋ｂｈ４）：カンデサルタン・シレキセチル（５ｍｇ／ｋｇ、経口）およびＢＨ４（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で治療された、５／６を腎摘出されたラット。
【図４】図４は、種々の群から得たラット腎臓に対する、試験後のメサンギウム増殖スコア中央値を示す。符号：（ｓｈａｍ）：シャム手術されたラット；（ｎｘ）：治療されない、５／６を腎摘出されたラット；（ｂｈ４）：ＢＨ４（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で治療された、５／６を腎摘出されたラット；（ｃｅｎｄ）：カンデサルタン・シレキセチル（５ｍｇ／ｋｇ、経口）で治療された、５／６を腎摘出されたラット；（ｃ＋ｂｈ４）：カンデサルタン・シレキセチル（５ｍｇ／ｋｇ、経口）およびＢＨ４（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で治療された、５／６を腎摘出されたラット。
【図１】
2008538372.tif 000006
【図２】
2008538372.tif 000007
【図３】
2008538372.tif 000008
【図４】
2008538372.tif 000009
【国際調査報告】
2008538372.tif 000010
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2008538372.tif 000012
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