(57)【要約】本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を提供する。本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を調製するためのプロセスおよびラパマイシン多形体ＩＩ型を含む薬学的組成物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）約１９４°の吸熱ピークを欠く示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
（ｂ）２θで７．２°、９．９°、１０．２°、１１．１°、１２．５°、１４．５°、１５．３°、１５．５°、１６．２°、２０．０°、２０．４°および２１．８°のピークを欠くＸ線回折ピークパターン
を有するラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項２】
次の特徴：
（ａ）２θで約７°、９．７°、１０．１°、１１．０°、１２．４°、１３．１°、１４．１°、１４．６°、１５．０°、１５．２°、１５．８°、１６．３°、１６．６°、１７．６°、１８．１°、１８．３°、１９．７°、２０．２°および２１．２°のピークを含むＸ線回折ピークパターン、ならびに
（ｂ）約１８８°の吸熱ピークを有する示差走査熱分析サーモグラム、
を有するラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項３】
前記サーモグラムが、約１９４°の吸熱ピークを欠く、請求項２または３に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項４】
ｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和分子を含有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項５】
前記溶媒和分子が、熱重量分析ＴＧＡによって判定して、前記ＩＩ型の約４％を構成する、請求項４に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項６】
前記ラパマイシンの前記溶媒和物に対する分子比が、約２：１である、請求項４に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項７】
ｔ−ブチルメチルエーテルからラパマイシンを再結晶させることによって得られる、ラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項８】
非晶質ラパマイシンを高温で前記ｔ−ブチルメチルエーテルに溶解する、請求項７に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項９】
前記高温が、約４５℃である、請求項８に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項１０】
前記ｔ−ブチルメチルエーテル溶液を約２３から約２５℃に冷却することをさらに含む、請求項８または請求項９に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項１１】
前記ラパマイシン多形体ＩＩ型が、前記冷却ｔ−ブチルメチルエーテル溶液から沈殿する、請求項１０に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項１２】
約２３℃より低い温度で乾燥させる、請求項７から１１のいずれか一項に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項１３】
非晶質ラパマイシンおよびｔ−ブチルメチルエーテルを含む溶液から沈殿させることによって得られるラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項１４】
前記ラパマイシンを高温で前記ｔ−ブチルメチルエーテルに溶解する、請求項１３に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項１５】
前記高温が、約４５℃である、請求項１４に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項１６】
前記ｔ−ブチルメチルエーテル溶液を２３℃から約２５℃に冷却することをさらに含む、請求項１４または請求項１５に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項１７】
約２３℃より低い温度で乾燥させる、請求項１３から１６のいずれか一項に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項１８】
前記沈殿が、約４５℃またはそれ未満の温度で行われる、請求項１３から１７のいずれか一項に記載のラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項１９】
ｔ−ブチルメチルエーテルおよび非晶質ラパマイシンを含む溶液からラパマイシン多形体ＩＩ型を沈殿させることを含む、ラパマイシン多形体ＩＩ型を調製するためのプロセス。
【請求項２０】
前記非晶質ラパマイシンが、ラパマイシンをアセトンに溶解し、回転蒸発させて泡沫にすることにより調製される、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記ｔ−ブチルメチルエーテル溶液が、約４０℃から約５０℃の温度で維持される、請求項１９または請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記ｔ−ブチルメチルエーテル溶液が、約４５℃の温度で維持される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記沈殿が、前記ｔ−ブチルメチルエーテル溶液を冷却することによって行われる、請求項１９から２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
沈殿したラパマイシン多形体ＩＩ型を乾燥させることをさらに含む、請求項１９から２３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
ラパマイシン多形体ＩＩ型を調製するためのプロセスであって、
（ａ）初期溶媒にラパマイシンを溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）における初期溶媒を除去する工程；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をｔ−ブチルメチルエーテルに溶解する工程；および
（ｄ）該ラパマイシン多形体ＩＩ型を回収する工程
を含むプロセス。
【請求項２６】
前記初期溶媒が、アセトンである、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
ラパマイシン多形体ＩＩ型を脱溶媒和することを含む、ラパマイシン多形体Ｉ型を調製するためのプロセス。
【請求項２８】
前記脱溶媒和が、真空を使用して行われる、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記脱溶媒和が、高温で行われる、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３０】
（ａ）初期溶媒にラパマイシンを溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）における該初期溶媒を除去する工程；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をｔ−ブチルメチルエーテルに溶解する工程；
（ｄ）沈殿したラパマイシン多形体ＩＩ型を回収する工程；および
（ｅ）該ラパマイシン多形体ＩＩ型を脱溶媒和する工程
を含むラパマイシン多形体Ｉ型を調製するためのプロセス。
【請求項３１】
前記脱溶媒和が、真空を使用して行われる、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記脱溶媒和が、高温で行われる、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３３】
図１のＸ線回折パターンを有するラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項３４】
図２の示差走査熱分析サーモグラムを有するラパマイシン多形体ＩＩ型。
【請求項３５】
ラパマイシン多形体ＩＩ型および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項３６】
（ｉ）ラパマイシン多形体ＩＩ型；および（ｉｉ）哺乳動物被験体への投与に適する担体を含むキット。
【請求項３７】
（ｉ）ラパマイシン多形体ＩＩ型；
（ｉｉ）金属キレート剤；
（ｉｉｉ）ｐＨ調整剤；
（ｉｖ）界面活性剤；
（ｖ）少なくとも１つの充填剤；
（ｖｉ）結合剤；
（ｖｉｉ）崩壊剤；および
（ｖｉｉｉ）滑沢剤
のうちの１つまたはそれ以上を併せることを含む、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含む薬学的組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により生産される大環状トリエン抗生物質であり、これは、当初、特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対して、インビボでもインビトロでも抗真菌活性を有するものとして同定された（C. Vezina et al, J. Antibiot. 28, 721 (1975)； S.N. Sehgal et al, J. Antibiot. 28, 727 (1975)； H. A. Baker et al, J. Antibiot. 31, 539 (1978)；米国特許第３，９２９，９９２号および同第３，９９３，７４９号）。ラパマイシンは、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓとして市販されている（Ｗｙｅｔｈ）。
ラパマイシンは、被臓器移植者における免疫抑制剤として幅広く使用されており、シクロスポリンまたはコルチコステロイドのような他の免疫抑制剤との併用スケジュールの場合でさえ限られた毒性しか示さなかった。細胞内ラパマイシン受容体は、ＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６結合蛋白質）と呼ばれる小蛋白質である。ＦＫＢＰ−ラパマイシン複合体は、セリン／トレオニンキナーゼ、ｍＴＯＲ（哺乳類のラパマイシン標的）の機能を阻害し、それによってリボソームｓ６キナーゼ  ｐ７０ｓ６キナーゼ（ｐ７０s6k）の刺激を遮断する。そしてまた、ｐ７０s6kは、４０ｓリボソーム蛋白質Ｓ６をリン酸化し、このことは、リボソーム蛋白質および延長因子をコードするｍＲＮＡの翻訳に好適である。ｍＴＯＲのもう１つの標的は、インスリンにより調節されるリン酸化熱および酸安定性蛋白質（phosphorylated heat- and acid-stable protein）（ＰＨＡＳ−Ｉ）と呼ばれる翻訳開始の低分子量抑制因子である。ＰＨＡＳ−Ｉのリン酸化の結果、真核細胞開始因子（ｅＩＦ）−４ＥからＰＨＡＳ−Ｉが解離し、ｅＩＦ−４Ｅ依存性翻訳開始が増加する。
【０００３】
ラパマイシンは、ヒトＴ細胞およびＢ細胞をはじめとする様々な細胞タイプにおいて細胞周期進行を阻害することが報告されている。加えて、ラパマイシンは、広範なヒト腫瘍細胞株に対してインビトロ活性およびインビボ活性を有し、細胞増殖抑制性抗癌剤の将来有望な新規クラスを代表するものであると考えられている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
１つの態様において、本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を提供する。有利なことに、この多形体は、Ｉ型と比較して圧縮中に成形用具にあまり粘着しない傾向があり、これは、調合および他の加工にとっての機械的利点となる。
【０００５】
もう１つの態様において、本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を調製するためのプロセスを提供する。
【０００６】
さらなる態様において、本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する薬学的組成物を提供する。
【０００７】
さらにもう１つの態様において、本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含むキットを提供する。
【０００８】
なお、さらなる態様において、本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する薬学的組成物を調製する方法を提供する。
【０００９】
本発明の他の態様および利点は、本発明の好ましい実施形態に関する以下の詳細な説明においてさらに説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を提供し、そしてその溶媒和物を除去することによりＩＩ型からＩ型を製造する新規プロセスを提供する。ラパマイシン多形体ＩＩ型を単離し、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）により特性付けした。ラパマイシン多形体ＩＩ型は、ラパマイシンより低い融点を有し、Ｉ型より成形用具への粘着性が低く、圧縮すると平滑な面を形成する。この新規プロセスからのＩ型の区別可能な特性は、ｔ−ブチルメチルエーテル蒸気の環境下ですべてＩＩ型に転化させることができることである。
以下は、ラパマイシン多形体ＩＩ型のさらなる利点、それを得る方法、およびその使用方法を提供するものである。
（Ｉ．定義）
【００１１】
本明細書で用いる場合、用語「ラパマイシン」は、特徴的かつ容易に入手できるか、または得ることができる高速液体クロマトグラフィーの保持時間、Ｘ線結晶構造、粉末ＸＲＤパターンおよびＤＳＣサーモグラムによって同定される、当該分野において現在入手できるラパマイシン形を指す。ラパマイシンの粉末ＸＲＤパターンは、当業者には容易に入手でき、２θで約７．２°、９．９°、１０．２°、１１．１°、１２．５°、１４．５°、１５．３°、１５．５°、１６．２°、２０．０°、２０．４°および２１．８°の幾つかの可変強度ピークを含む。図１におけるラパマイシンについての一番下のＸＲＤパターンを参照のこと。ラパマイシンのＸ線結晶構造は、ａ＝３４．８５（２）Å、ｂ＝１３．０８（１）Å、ｃ＝１２．２５（１）Åでの斜方晶系空間群Ｐ２1２1２1を有する（D.C. Neil Swindwells et al Can. J. Chem. 56, 2491, 1978；これは、本明細書において参考として援用される）。ラパマイシンのＤＳＣサーモグラムは、約１９４℃でのシャープな融解吸熱を特徴とする。
【００１２】
本明細書で用いる場合、用語「多形体」は、固体として存在するときに異なる形態として存在する化合物（例えば、ラパマイシン）を指す。望ましいことに、ラパマイシン多形体は、化合物の固体形態、例えば、数ある中でも結晶、微結晶、泡沫および粉末を含む。好ましくは、本発明のラパマイシン多形体は、結晶質である。多形体の格子内の分子の配列のため、多形体は、それらの物理的特性の点で概して異なる。加えて、溶媒和物の存在または多形体の格子に組み込まれている他の分子の存在のために多形体の物理的特性が異なることがある。概して、多形体は、融点法、溶解速度法、赤外線およびラマン分光分析法、ならびにＸ線回折法（例えば、結晶Ｘ線回折法および粉末Ｘ線回折法）などの技法を用いて容易に区別される。
【００１３】
本明細書で用いる場合、用語「非晶質」は、一定の結晶構造または結晶形を持たない化合物を指す。本明細書において、用語非晶質は、固体としてまたは溶液中で、非晶質形で存在することができる非晶質ラパマイシンを指す。
【００１４】
用語「沈殿」または「沈殿すること」は、溶解した化合物を含有する溶液から固体形態の化合物を沈殿させるプロセスを説明することを意味する。本明細書で用いる場合、沈殿は、ラパマイシンの溶液から、好ましくはｔ−ブチルメチルエーテル中のラパマイシンの溶液から、ラパマイシン多形体ＩＩ型を沈殿させることを説明することを意味する。
用語「室温」は、約２３℃から約２５℃の温度を記述するためのものである。しかし、具体的な室温が、ラパマイシン多形体ＩＩ型の形成中に利用される条件および環境条件に依存して変わることがあることは、当業者には容易に理解される。
（ＩＩ．ラパマイシン多形体ＩＩ型の調製方法）
【００１５】
１つの態様において、本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を調製するための方法を提供する。好ましくは、ラパマイシン多形体ＩＩ型は、非晶質ラパマイシンから調製する。しかし、ラパマイシンから非晶質ラパマイシンを製造するために利用する特定のプロセスは、本発明を限定するものではない。
【００１６】
ラパマイシンを溶解することができる初期溶媒とラパマイシンを併せる。典型的には、この初期溶媒は、アセトンである。その後、典型的には回転蒸発（rotavap）の使用により、約１気圧（ａｔｍ）より低い減圧を利用して、約４０℃から５０℃の高温でその初期溶媒を除去する。初期溶媒除去後、固体ラパマイシンを、好ましくは非晶質形態に再形成する。より低い温度またはより高い温度を利用して初期溶媒を除去することはできるが、それらの使用を本発明を限定するものとみなすべきではない。典型的には、初期溶媒除去後に形成される固体ラパマイシンは、泡沫である。しかし、初期溶媒除去後に得られるラパマイシンが粉末または油状物である場合もある。
【００１７】
初期溶媒除去後、その非晶質ラパマイシンを第二の溶解溶媒に溶解する。１つの実施形態において、この第二の溶解溶媒は、エーテル、好ましくはｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）である。このエーテルは、無水であってもよいし、水を含有していてもよい。好ましくは、ラパマイシンは、約４５℃の高温で第二の溶解溶媒に溶解する。しかし、ラパマイシンを第二の溶解溶媒に溶解するために４５℃より低い温度または４５℃より高い温度を利用することができることは、当業者には容易に理解される。
【００１８】
第二の溶解溶媒にラパマイシンを追加した後、その溶液を少なくとも約１分間は混合する。典型的には、ラパマイシンは、最初に、上述の高温で第二の溶解溶媒と併せる。しかし、ラパマイシン多形体ＩＩ型の形成を促進するために、より低い温度を利用することができ、当業者はその温度を容易に選択することができる。典型的には、温度をほぼ室温に低下させ、その温度で維持する。一般には、その溶液を約６時間から約１２時間、ほぼ室温で維持する。当業者は、非晶質ラパマイシンを溶解溶媒に溶解するために利用する混合のタイプ、必要とする期間および温度を容易に決定することができる。好ましくは、ラパマイシンは、約４５℃でＴＢＭＥに溶解し、その後、室温で約６時間から約８時間維持する。
【００１９】
第二の溶解溶媒にラパマイシンを溶解し、その溶媒中で維持すると、ラパマイシン多形体ＩＩ型の固体サンプルが沈殿によりその溶液中で形成される。典型的には、ラパマイシン多形体ＩＩ型は、白色結晶として沈殿される。しかし、ラパマイシン多形体ＩＩ型は、細かい粉末または粗い粉末として沈殿する場合もある。ラパマイシン多形体ＩＩ型は、当業者には公知の技法を用いて単離することができ、それらの技法としては、数ある中でも、濾過、デカンテーション、遠心分離およびクロマトグラフィーが挙げられる。典型的には、沈殿したラパマイシン多形体ＩＩ型のサンプルの単離には濾過が利用される。濾過後に得られた残留溶解溶媒を場合によっては濃縮し、そして／またはほぼ室温より低い温度に冷却して、追加のラパマイシン多形体ＩＩ型の沈殿を促進してもよい。
【００２０】
一旦単離したときは、空気乾燥によるか、または窒素などの不活性雰囲気下で、残留溶媒を除去することができる。典型的には、少なくとも０．５時間、好ましくは約０．５時間から３時間の時間をかけて一切の残留溶媒を除去する。
【００２１】
１つの実施形態において、本発明は、アセトンにラパマイシンを溶解すること、そのアセトンを除去して泡沫を形成すること、その泡沫をｔ−ブチルメチルエーテルに溶解すること、およびラパマイシン多形体ＩＩ型を回収することを含む、ラパマイシン多形体ＩＩ型を調製するためのプロセスを提供する。
（ＩＩＩ．ラパマイシン多形体ＩＩ型の特性付け）
【００２２】
ラパマイシン多形体ＩＩ型の特性付けおよびラパマイシン多形体ＩＩ型とラパマイシンとの区別は、当業者に公知の技法を用いて遂行する。具体的には、沈殿後にラパマイシン多形体ＩＩ型が存在することの検証は、融点、赤外線分光分析（ＩＲ）、核磁気共鳴分光分析（ＮＭＲ）、質量スペクトル分析（ＭＳ）、燃焼分析、ラマン分光分析、元素分析およびクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィーを含む）をはじめとする技法を用いて行うことができる。示差走査熱分析（ＤＳＣ）およびＸ線回折（ＸＲＤ）をはじめとする他の技法も、多形体の区別、特にラパマイシンとラパマイシン多形体ＩＩ型との区別に有用である。
（（Ａ）分光分析を用いる同定）
【００２３】
ＨＰＬＣを利用して、上述したように得られた生成物がラパマイシン多形体ＩＩ型であることを検証することができる。好ましくは、ラパマイシン多形体は、ＨＰＬＣ−紫外線（ＵＶ）またはＨＰＬＣ−質量スペクトル（ＭＳ）分光分析を用い、French et al, Clinical Chemistry, 47(7): 1316 (2001) および Holt et al, Clinical Chemistry, 46(8): 1179 (2000)（これらは、本明細書において参考として援用される）に記載されている技法を用いて分析する。
【００２４】
望ましいことに、ラパマイシン多形体ＩＩ型のＨＰＬＣクロマトグラフは、上述のＦｒｅｎｃｈおよびＨｏｌｔに記載されている条件を用いるラパマイシンのＨＰＬＣクロマトグラフと同一である。ラパマイシン多形体ＩＩ型のＨＰＬＣクロマトグラフは、当業者が容易に同定することができる不純物に対応する追加のピークを含むことがある。しかし、この不純物の存在がラパマイシン多形体ＩＩ型の同定および特性付けに干渉しないことは、当業者には容易に理解される。
【００２５】
ＨＰＬＣクロマトグラフを得るために有用な様々なＨＰＬＣ条件を当業者は容易に決定することができるが、それらを本発明を限定するものとみなすべきではない。これらのＨＰＬＣ条件としては、数ある中でも、カラム温度、流速、検出波長、カラムのタイプ、カラムのサイズ、および移動相が挙げられる。１つの実施形態において、ＨＰＬＣ−ＭＳ条件は、上述のＨｏｌｔに示されている条件を含む。例えば、この条件は、５マイクロメートル（μ）ＯＤＳ粒子を収容している１５センチメートル（ｃｍ）ｘ４．６ｍｍ  ＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌTMＬＣ−１８−ＤＢカラム、約５０℃の温度、および約１．０ミリリットル（ｍＬ）／分の流速を含む。ラパマイシン多形体ＩＩ型のＨＰＬＣ−ＵＶクロマトグラフを得るために、様々な移動相を利用することができる。１つの実施形態において、移動相は、酢酸アンモニウム溶液または他の溶媒（例えば、数ある中でも、アセトニトリルおよび／もしくはジオキサン）を場合によっては補足した、メタノール：水（例えば、容積で８０：２０）溶液である。
【００２６】
上述したようなＨＰＬＣ−ＭＳ条件を用いることにより、ラパマイシン多形体ＩＩ型について、約６分の保持時間を有するＨＰＬＣクロマトグラフが得られるはずである。その後、そのラパマイシン多形体ＩＩ型のＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラフを、同じＨＰＬＣ−ＭＳ条件を用いるラパマイシンのＨＰＬＣ−ＭＳと比較することができる。本発明において、ラパマイシン多形体ＩＩ型についての保持時間は、ラパマイシンについての約６分の保持時間と同一であるはずである。
【００２７】
典型的には、ラパマイシン多形体ＩＩ型が存在することを検証するために、さらなる確認として、ＸＲＤ法およびＤＳＣ法を利用する。
（（Ｂ）Ｘ線回折を用いる同定）
【００２８】
ＸＲＤ法を利用して、ラパマイシン多形体ＩＩ型とラパマイシンを区別する。当業者は、ラパマイシン多形体ＩＩ型のＸＲＤパターンを得るために必要な条件を容易に決定することができる。様々なＸＲＤ装置を利用でき、それらには、数ある中でも、Diffraction Management Software NTプログラムを使用するScintagTMX-2 Advanced Diffraction System装置が挙げられる。
【００２９】
従って、本明細書に記載するラパマイシン多形体ＩＩ型の粉末ＸＲＤパターンは、当業者には公知のＸ線結晶解析法を用いて得た。１つの実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型のＸＲＤパターンは、ラパマイシンについて得られるＸＲＤピークとは異なる多数のピークを含む。もう１つの実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型のＸＲＤパターンは、１つの大きなピークと幾つかの小さなピークを含む。さらなる実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型のＸＲＤパターンは、２θで約７．０°、９．７°、１０．１°、１１．０°、１２．４°、１３．１°、１４．１°、１４．６°、１５．０°、１５．２°、１５．８°、１６．３°、１６．６°、１７．６°、１８．１°、１８．３°、１９．７°、２０．２°および２１．２°のピークを含む。
【００３０】
ラパマイシン多形体ＩＩ型のＸＲＤパターンには他のピークも存在し得、それらはそのサンプル中の不純物に対応し得る。前記他のピークは、典型的には、微量のラパマイシンに対応する。
【００３１】
ラパマイシン多形体ＩＩ型の特性付けに加えて、ＸＲＤは、ラパマイシン多形体ＩＩ型の形成をモニターするために用いることができる。
（（Ｃ）示差走査熱分析を用いる同定）
【００３２】
示差走査熱分析（ＤＳＣ）法を利用して、ラパマイシン多形体ＩＩ型とラパマイシンを区別することもできる。当業者は、ラパマイシン多形体ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムを得るために必要な条件を容易に決定することができる。当業者は、様々な示差走査熱分析装置を利用することができ、そうした装置としては、他の装置および条件の中でも、約２５℃から約２２０℃の温度ならびに５℃／分、１０℃／分および３０℃／分をはじめとする様々な速度での温度上昇を用いる、ＰｙｒｉｓTM１  ＤＳＣ装置が挙げられる。
【００３３】
本発明に従って調製されるラパマイシン多形体ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、ラパマイシンのＸＲＤパターンに存在する約１９４℃の吸熱ピークを欠く。前記ＤＳＣサーモグラムは、その代わりに約１８８°の吸熱ピークを含む。図２を参照のこと。ラパマイシン多形体ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、分解吸熱を含むこともある。理論による拘束を望まないが、残留ｔ−ブチルメチルエーテルに対応する吸熱も存在することがある。
【００３４】
従って、１つの実施形態において、約１８８℃での吸熱ピークを含み、約１９４℃の吸熱ピークを欠くＤＳＣサーモグラムを有するラパマイシン多形体ＩＩ型を調製することができる。
（（Ｄ）熱重量分析（ＴＧＡ）を用いる同定）
【００３５】
ＴＧＡを利用して、ラパマイシン多形体ＩＩ型のサンプル中の溶媒和分子、例えばＴＢＭＥ分子の存在を判定することもできる。本発明において、ラパマイシン分子のラパマイシン多形体ＩＩ型中に捕捉された溶媒分子に対する比率は、約２：１であり、従って、溶媒分子は、固体サンプルの約４％を含む。当業者は、ＴＧＡ中に利用する装置および条件を容易に決定することができる。
（ＩＶ．ラパマイシン多形体ＩＩ型の他のラパマイシン形への転化）
【００３６】
ラパマイシン多形体ＩＩ型は、当業者には公知の技法を用いて、対応するエステル、カルバメート、スルフェート、エーテル、オキシム、カーボネートなどに転化させることができる。例えば、ラパマイシン多形体ＩＩ型は、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）に転化させることができる。
【００３７】
ラパマイシン多形体ＩＩ型を脱溶媒和して（desolvate）、特殊なラパマイシンＩ型またはラパマイシンＩ型とラパマイシン多形体ＩＩ型との混合物を形成することもできる。典型的には、ＩＩ型は、約６０℃より高い温度で固体のＩＩ型を加熱することにより、Ｉ型またはＩ型とＩＩ型との混合物に転化させる。あるいは、真空の利用により、ＩＩ型をＩ型またはＩ型とＩＩ型との混合物に転化させることができる。本発明では約１気圧（ａｔｍ）より低い圧力を有する真空を利用して、ラパマイシン多形体ＩＩ型を脱溶媒和することができる。好ましくは、スピードバック（speedvac）の使用により得られる真空が望ましい。こうした真空は、短期間または長期間にわたって維持することができる。当業者は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を脱溶媒するために必要な時間量を容易に決定することができる。１つの実施形態において、真空は、少なくとも約８時間維持される。もう１つの実施形態において、真空は、少なくとも約２日間維持される。さらなる実施形態において、真空は、約２日から約７日間維持される。
【００３８】
理論による拘束を望まないが、本発明者らは、ラパマイシン多形体ＩＩ型が、約４％溶媒を含有する溶媒和物であることを見出している。この溶媒を除去して、以下に詳述するようにラパマイシンＩ型と同一のＸ線回折パターンを有するが、極僅かに異なる物理的特性を有する、特殊なラパマイシン多形体Ｉ型を製造することができる。それ故、本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を脱溶媒和することにより調製されるラパマイシン多形体Ｉ型を提供する。本発明者らは、この特殊なＩ型をｔ−ブチルエーテル蒸気の環境下ですべてＩＩ型に転化させることができることも見出した。これは、溶媒に暴露されたときに完全にはラパマイシン多形体ＩＩ型を形成しない先行技術により製造された通例のラパマイシンＩ型とは対照的である。
【００３９】
望ましくは、ラパマイシン多形体ＩＩ型は、減圧下、約１００℃より高い温度にＩＩ型を加熱することにより、ラパマイシンＩ型に転化させる。本発明者らは、ラパマイシンＩ型を溶解溶媒の蒸気、好ましくはＴＢＭＥ蒸気中で分解して、ラパマイシン多形体ＩＩ型を形成することができることも見出している。
（Ｖ．ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する組成物）
【００４０】
ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する組成物も本発明に従って調製することができる。こうした組成物は、ラパマイシン多形体ＩＩ型と薬学的に許容される担体を併せることによって調製する。
【００４１】
１つの実施形態において、本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型および／または特殊なラパマイシン多形体Ｉ型と１つまたはそれ以上の他の結晶質、多形、溶媒和物、非晶質または他の形態のラパマイシンとの組成物または混合物を提供する。例えば、そうした組成物は、ラパマイシン多形体ＩＩ型とともに１つまたはそれ以上の他の形態のラパマイシン、（例えば、ラパマイシンおよび／またはラパマイシン多形体Ｉ型）を含み得る。もう１つの例において、そうした組成物は、ラパマイシン多形体Ｉ型とともに１つまたはそれ以上の他の形態のラパマイシン（例えば、ラパマイシンおよび／またはラパマイシン多形体ＩＩ型）を含み得る。より具体的には、前記組成物は、０．５重量％から１００重量％またはこの間の任意の量のラパマイシン多形体ＩＩ型またはラパマイシン多形体Ｉ型を含むことができる。例えば、前記組成物は、その組成物の全量を基準にして、１重量％、２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％もしくは５０重量％未満のラパマイシン多形体ＩＩ型またはラパマイシン多形体Ｉ型を含むことができる。あるいは、前記組成物は、その組成物中のラパマイシンの全量を基準にして、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％もしくは９９．９重量％のラパマイシン多形体ＩＩ型および／またはラパマイシン多形体Ｉ型を含むことができる。
【００４２】
さらなる実施形態において、投与に先立ち、ラパマイシン多形体ＩＩ型またはラパマイシン多形体Ｉ型は、有効投薬量のラパマイシン多形体ＩＩ型および／またはＩ型を１つ（またはそれ以上）の薬学的に許容される担体と併せて含有する薬学的組成物として、調合することができる。
【００４３】
さらにもう１つの実施形態において、前記薬学的組成物は、（その組成物中に存在するラパマイシンの全量（すなわち、ラパマイシン形の全量が１００％である）を基準にして）少なくとも一定の割合のラパマイシン多形体ＩＩ型またはラパマイシン多形体Ｉ型を含むラパマイシン組成物の有効投薬量を含む。言い換えると、前記薬学的組成物の中に存在するラパマイシンの少なくとも一定の割合は、ラパマイシン多形体ＩＩ型またはラパマイシン多形体Ｉ型であり、残りのラパマイシンは、ラパマイシン、ラパマイシン多形体ＩＩ型、ラパマイシン多形体Ｉ型または任意の他の結晶形、多形、溶媒和形もしくは非晶質形をはじめとする（しかし、これらに限定されない）別の形態で存在する。
【００４４】
ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する本明細書に記載の組成物は、薬学的に有効な量のラパマイシン多形体ＩＩ型を使用して、所望の送達経路に適する任意の形態に調合することができる。例えば、本発明の組成物は、経口経路、皮膚経路、経皮経路、気管支内経路、鼻腔内経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、非経口経路、腹腔内経路、経鼻経路、経膣経路、直腸内経路、舌下経路、頭蓋内経路、硬膜外経路、気管内経路などの経路により、または持続放出により送達することができる。好ましくは、送達は、経口送達である。
【００４５】
本発明の経口投薬錠剤の組成物を使用して、当業者には公知であるラパマイシン多形体ＩＩ型の誘導体（エステル、カルバメート、スルフェート、エーテル、オキシム、カーボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない）を含有する経口投薬錠剤を製造することもできる。
【００４６】
ＩＩ型と比較して、ＩＩ型の加工用具への粘着特性が低いことは、錠剤を形成するためおよび平滑な表面積をもたらすのに、特に有利であると予想される。
【００４７】
ラパマイシン多形体ＩＩ型の薬学的有効量は、具体的な化合物、送達方式、処置する状態の重症度、およびその組成物に使用する任意の他の活性成分に依存して変わり得る。最適な治療応答を生じさせるように、その投与レジメンを調整することもできる。１日に幾つかの分割量を、例えば１日２回から４回の分割量で送達してもよいし、１回量を送達してもよい。しかし、その用量は、その治療状態の緊急性による必要に応じて、比例して減少または増加させることができる。１つの実施形態において、送達は、１日単位、週単位、または月単位である。もう１つの実施形態において、送達は、１日１回の送達である。しかし、定期的な送達に基づき、日用量を低下または上昇させることができる。
【００４８】
ラパマイシン多形体ＩＩ型は、本発明の組成物と相溶性である固体および液体の担体をはじめとする（これらに限定されない）、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と併用することができる。こうした担体としては、数ある中でも、アジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、界面活性剤、水溶性ポリマー、滑沢剤、界面活性剤、造粒剤、崩壊剤（disintegrating agent）、皮膚軟化薬、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤（disintegrant）、懸濁化剤および安定剤ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型は、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤および結合剤と併用される。
【００４９】
アジュバントとしては、着香剤、着色剤、保存薬および補助抗酸化物質が挙げられるが、これらに限定されず、前記補助抗酸化物質としては、ビタミンＥ、クエン酸、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｄ，ｌ−α−トコフェロール、モノチオグリセロールおよび没食子酸プロピルを挙げることができる。本発明において使用される経口調合物に利用される、抗酸化物質の典型的な濃度は、０．０００５％  ｗ／ｖ〜０．５％  ｗ／ｖの濃度範囲で用いられる。
【００５０】
滑沢剤としては、数ある中でも、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを挙げることができる。１つの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはフマル酸ステアリルナトリウムである。もう１つの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００５１】
造粒剤としては、数ある中でも、二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドン（crospovidone）およびポリプラスドン（polyplasdone）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５２】
結合剤、充填剤および崩壊剤としては、デンプン、マンニトール、リン酸カルシウム、糖類（例えば、スクロース、カオリン、ラクトースおよびデキストロース）、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、アカシアゴムおよびアラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、微結晶性セルロース、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリビニルアルコール、置換重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、α−デンプン、クロスポビドン、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、コレステロール、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、ならびに経口調合物に配合することができるこれらに類するものを挙げることができる。
【００５３】
皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、オリーブオイル、ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸およびミリスチン酸ミリスチルを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５４】
界面活性剤としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０および８０）、ソルビタンエステル、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、塩化ベンズアルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミンをはじめとする非イオン性およびアニオン性の物質；またはレシチンと併せることができる胆汁酸の塩（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩など）を挙げることができる。界面活性剤としては、エトキシル化植物油、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥLまたはＰＥＧ化ヒマシ油［例えば、固体であるＰＥＧ−３５ヒマシ油（例えば、ＢＡＳＦの商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）など］、ビタミンＥ トコフェロールプロピレングリコールスクシネート（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＧＰＳ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、およびポロキサマーも挙げることができる。界面活性剤は、その組成物の０．５％  ｗ／ｖ〜１００％  ｗ／ｖ、０．５％  ｗ／ｖ〜１０％  ｗ／ｖ、５％  ｗ／ｖ〜８０％  ｗ／ｖ、１０％  ｗ／ｖ〜７５％  ｗ／ｖ、１５％  ｗ／ｖ〜６０％  ｗ／ｖ、好ましくは組成物の少なくとも５％  ｗ／ｖまたは少なくとも１０％  ｗ／ｖで含み得ると予想される。
【００５５】
金属キレート剤としては、エデト酸、リンゴ酸、フマル酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはラパマイシン多形体ＩＩ型の安定性を向上させることができるグリシンなどのアミノ酸をはじめとする、生理学的に許容されるキレート剤を挙げることができる。１つの実施形態において、金属キレート剤は、エデト酸である。
【００５６】
ｐＨ調整剤を利用して、ラパマイシン含有溶液のｐＨを約４から約６に調整することもできる。１つの実施形態において、ラパマイシン含有溶液のｐＨは、約４．６のｐＨに調整される。ｐＨ調整剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸または希塩酸およびこれらの塩をはじめとする、生理学的に許容される物質を挙げることができる。１つの実施形態において、ｐＨ調整剤は、クエン酸である。
【００５７】
水溶性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびシクロデキストリンまたはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。水溶性ポリマーが、ＰＶＰであり、２．５キロダルトンと６０キロダルトンの間の分子量を有することが好ましい。本発明において有用ないずれの所与の経口調合物も、各種類の成分の複数の構成要素を含有することがある。例えば、抗酸化物質を含有する経口調合物は、抗酸化物質成分として１つまたはそれ以上の抗酸化物質を含有することがある。
【００５８】
懸濁化剤または安定剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸塩複合体、炭酸カルシウム、グリセリン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉糖を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５９】
希釈剤としては、水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレン４００、ポリエチレン６００、ポリエチレン１０００、またはこれらのポリエチレングリコールの１つもしくはそれ以上を含有するブレンド、プロピレングリコール、および溶液容量オスモル濃度を調整するための他の薬学的に許容される補助溶媒または物質、例えば、塩化ナトリウム、ラクトース、マンニトールまたは他の非経口的に許容される糖類、ポリオールおよび電解質を挙げることができる。
【００６０】
１つの実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する組成物は、錠剤、キャプレットまたはカプセル、マイクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁液、シロップ、エリキシルおよびエーロゾルにより、経口送達される。望ましくは、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する組成物を経口送達するとき、送達は、錠剤およびハードカプセルまたは液体充填カプセルによる。
【００６１】
非アルコール性溶媒としては、数ある中でも、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物を挙げることができる。
【００６２】
アルコール性溶媒は、調合物のアルコール性溶媒成分として１つまたはそれ以上のアルコールを含むことがある。
【００６３】
ラパマイシン多形体ＩＩ型に特に適する経口調合物としては、ＣＣＩ−７７９で利用され、そして米国特許公開第２００４００７７６７７号および国際特許公開パンフレット第０４／０２６２８０号（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２９２２８）（これらは、本明細書において参考として援用される）に記載されているのと同じ調合物が挙げられる。こうした経口調合物は、湿式造粒プロセスを用いて調製される顆粒を含有する。この顆粒は、ラパマイシン多形体ＩＩ型、水溶性ポリマー、ｐＨ修飾物質、界面活性剤および抗酸化物質を含有することができる。１つの実施形態において、前記調合物は、０．１％〜３０％、０．５％〜２５％、１％〜２０％、５％〜１５％または７％〜１２％（ｗｔ／ｗｔ）のラパマイシン多形体ＩＩ型；０．５％〜５０％、１％〜４０％、５％〜３５％、１０％〜２５％、または１５％〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）の水溶性ポリマー；０．５％〜１０％、１％〜８％、または３％〜５％（ｗｔ／ｗｔ）の界面活性剤；および０．００１％〜１％、０．０１％〜１％、または０．１％〜０．５％（ｗｔ／ｗｔ）の抗酸化物質を含有する。しかし、他の実施形態は、これらの成分をより多く含有しても、より少なく含有してもよい。
【００６４】
もう１つの実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する組成物は、滅菌注射用溶液、懸濁液、分散液、および容易に注射できる程度に流動性である粉末の形態で、静脈内、筋肉内、皮下、非経口および腹腔内に送達することができる。こうした注射用組成物は、無菌であり、製造および保管の条件下で安定であり、そして細菌および真菌などの微生物の汚染作用が無い。通常の保管および使用の条件下では、これらの調合物は、微生物の成長を防止するために保存薬を含有する。
【００６５】
本発明において有用な非経口調合物は、単独溶液として調製してもよいし、または好ましくは、ラパマイシン多形体ＩＩ型、アルコール性溶媒および抗酸化物質を含有する補助溶媒濃縮物として調製してもよく、これを、その後、希釈溶媒および適する界面活性剤を含有する希釈剤と併せる。
【００６６】
単独溶液または分散液として調製する場合、ラパマイシン多形体ＩＩ型は、希釈剤と併せる。１つの実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型は、水と合わせ、必要に応じてヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と併せる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物の状態で調製することができる。
【００６７】
ラパマイシン多形体ＩＩ型に特に適する注射用調合物としては、米国特許公開第２００４０１６７１５２号Ａ１（出願番号１０／６２６，９４３）；国際特許公開パンフレット第０３／２３２６７号（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２２３２７６）；国際特許公開パンフレット第２００４／０１１０００号および米国特許公開第２００４０１６７１５２号１Ａ（出願番号１０／６２６，９４３）（これらは、本明細書において参考として援用される）においてＣＣＩ−７７９のために利用されている注射用調合物が挙げられる。本発明において有用ないずれの所与の調合物も、各種類の成分の複数の構成要素を含有することがある。１つの実施形態において、非経口的に許容される溶媒としては、非アルコール性溶媒、アルコール性溶媒、またはこれらの混合物を挙げることができる。本発明の調合物において有用な溶媒の例としては、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。これらの溶媒は、酸化およびラクトン切断による分解がこれらの補助溶媒ではより低い程度にしか発生しないため、特に望ましい。さらに、エタノールとプロピレングリコールを併せて、可燃性が低い生成物を製造することができるが、その混合物中のエタノールの量が多いほど、一般に良好な化学的安定性が得られる。その混合物中、３０％  ｖ／ｖ〜１００％  ｖ／ｖのエタノールの濃度が好ましい。
【００６８】
非経口的に許容されるアルコール性補助溶媒中のラパマイシン多形体ＩＩ型の安定性は、その調合物への抗酸化物質の添加によって向上させることができる。一般に、本発明のこの実施形態において有用な非経口調合物は、その補助溶媒濃縮物の０．００１％〜１％  ｗ／ｖ、または０．０１％〜０．５％  ｗ／ｖの濃度範囲で抗酸化物質を含有するが、より低い濃度またはより高い濃度が望ましい場合もある。抗酸化物質については、ｄ，ｌ−α−トコフェロールが特に望ましく、その補助溶媒濃縮物の０．０１％ｗ／ｖ〜０．１％ｗ／ｖの濃度で使用され、好ましい濃度は、０．０７５％  ｗ／ｖである。
【００６９】
有利なことに、本発明において有用な非経口調合物の一定の実施形態において、水性注入溶液または血液で希釈したときのラパマイシン多形体ＩＩ型の沈殿は、その希釈溶液に含める界面活性剤の使用により防止することができる。１つの特に望ましい界面活性剤は、下で述べるような、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。しかし、当業者は、他の適する界面活性剤を容易に選択することができる。
【００７０】
使用前、前記補助溶媒濃縮物は、希釈溶媒を含む希釈剤および界面活性剤と混合する。ラパマイシン多形体ＩＩ型を本発明に従って補助溶媒濃縮物として調製するとき、その濃縮物は、０．０５ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬまたは２５ｍｇ／ｍＬから、約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のラパマイシン多形体ＩＩ型を含有し得る。その濃縮物を、１部の希釈剤に対して約１部の濃縮物まで、希釈剤と混合して、１ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬから、約２５ｍｇ／ｍＬまでの濃度のラパマイシン多形体ＩＩ型を有する非経口調合物を得ることができる。例えば、その非経口調合物中のラパマイシン多形体ＩＩ型の濃度は、約２．５ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬであり得る。本発明は、補助溶媒濃縮物中のより低い濃度のラパマイシン多形体ＩＩ型を有する調合物、および１部の濃縮物が１部より多くの希釈剤と混合されている（例えば、約１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５または１：９  ｖ／ｖなどの比率の濃縮物：希釈剤）調合物、そして最低検出レベルより低いラパマイシン多形体ＩＩ型濃度を有するラパマイシン多形体ＩＩ型の非経口調合物に至るまでの調合物の使用を包含する。
【００７１】
本開示の目的のために、経皮投与は、上皮組織および粘膜組織をはじめとする体表および体通路の内層にわたるすべての投与を包含すると理解する。こうした投与は、ラパマイシン多形体ＩＩ型またはその薬学的に許容される塩の使用をローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（肛門坐剤および膣坐剤）で実施することができる。
【００７２】
経皮投与は、ラパマイシン多形体ＩＩ型と、ラパマイシン多形体ＩＩ型に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、皮膚経由で血流に全身吸収させる薬剤の送達を可能ならしめる担体とを含む経皮パッチの使用により、遂行することができる。前記担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞用具などの多くの形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、粘稠液であってもよいし、水中油型または油中水型いずれかの半固体エマルジョンであってもよい。ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する鉱油または水性鉱油に分散させた吸収性粉末から成るペーストが適することもある。ラパマイシン多形体ＩＩ型が担体とともに、もしくは担体を伴わずに入っているレザバーを覆う半透性膜、またはラパマイシン多形体ＩＩ型を含有するマトリックスなどの様々な閉塞用具を使用して、ラパマイシン多形体ＩＩ型を血流に放出することができる。他の閉塞用具は、文献の中で知られている。
【００７３】
さらなる実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する組成物は、従来どおりの坐剤の形態で直腸に送達することができる。坐剤調合物は、カカオ脂（坐剤の融点を変えるための追加のワックスを伴うものまたは伴わないもの）およびグリセリンをはじめとする伝統的な材料から作ることができる。水溶性坐剤基剤（例えば、様々な分子量のポリエチレングリコール）を使用することもできる。
【００７４】
もう１つの実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する組成物は、従来どおりの坐剤、クリーム、ゲル、リング、または被覆子宮内避妊器具（ＩＵＤ）の形態で経膣送達することができる。
【００７５】
さらにもう１つの実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する組成物は、エーロゾルの形態で鼻腔内または気管支内に送達することができる。
【００７６】
ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する本発明の組成物は、抗拒絶反応化学療法薬をはじめとする１つまたはそれ以上の他の薬剤と併用投与することができることもまた企図される。
【００７７】
ラパマイシン多形体ＩＩ型の投薬要件は、提示された症状の重症度、処置する個々の被験体、および投与経路に依存して変わり得る。当業者は、必要なラパマイシン多形体ＩＩ型の量を容易に決定することができる。１つの実施形態において、約２ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日のラパマイシン多形体ＩＩ型が投与される。他の実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型は、５ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日〜３５ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日で投与される。
【００７８】
処置は、望ましい効果を生じるために必要とされる投薬量より少なく、一般にラパマイシン多形体ＩＩ型の最適用量より低い投薬量のラパマイシン多形体ＩＩ型で開始することができる。その後、その環境下で最適な効果が達成されるまで、投薬量を増加させることができる。正確な投薬量は、処置する個々の被験体での経験を基に、投与する医師によって決定される。一般に、本発明の組成物は、有害副作用または有毒副作用を一切伴わずに有効な結果を生じさせる濃度で、最も望ましく投与される。
（ＶＩ．ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する投与可能な組成物を調製する方法）
【００７９】
１つの態様において、本発明は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する薬学的組成物の調製方法を包含する。本組成物は、上述したような幾つかの異なる経路により哺乳動物被験体に投与することができ、望ましくは固体または液体の形態で経口投与される。
【００８０】
ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する経口調合物は、錠剤、カプセル、バッカル剤形、トローチ、ロゼンジおよび経口用の液体、懸濁液または溶液をはじめとする、従来から使用されている任意の経口形態を含み得る。ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有するこうした経口調合物は、ラパマイシン多形体ＩＩ型を１つまたはそれ以上の上記成分とブレンドすることにより形成することができる。１つの実施形態において、本組成物の成分は、乾式または湿式でブレンドされる。もう１つの実施形態において、前記成分は、乾式造粒される。さらなる実施形態において、前記成分は、液体に懸濁または溶解され、哺乳動物被験体への投与に適する形態に添加される。経口調合物は、ラパマイシン多形体ＩＩ型の吸収を変化させるための標準的な遅延または徐放性調合物も包含し得る。経口調合物は、適切な可溶化剤または乳化剤を必要に応じて含有する、水またはフルーツジュース中のラパマイシン多形体ＩＩ型の投与からも成り得る。
【００８１】
カプセルは、ラパマイシン多形体ＩＩ型と、上に記載した充填剤および／または希釈剤、例えば薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末セルロース（例えば、結晶性および微結晶性のセルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどとの混合物を含むことができる。
【００８２】
有用な錠剤調合物は、従来どおりの圧縮、湿式造粒または乾式造粒法により製造することができ、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質物質（界面活性剤を含む）を利用する。水およびアルコールを含む水性アルコール溶媒（好ましいアルコール成分はエタノールである）を用いて行う湿式造粒が好ましい。
【００８３】
ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する液体形態は、哺乳動物被験体への投与に適する液体にラパマイシン多形体ＩＩ型を溶解または懸濁させることにより形成することができる。
【００８４】
１つの実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する薬学的組成物の調製方法は、ラパマイシン多形体ＩＩ型、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を併せることを含む。
【００８５】
もう１つの実施形態において、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する薬学的組成物の調製方法は、ラパマイシン多形体ＩＩ型、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、少なくとも１つの充填剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を併せることを含む。
【００８６】
本発明は、本発明において使用するために設計された薬学的組成物のキットまたはパッケージも提供する。本発明のキットは、ラパマイシン多形体ＩＩ型と上で論じたような哺乳動物被験体への投与に適する担体とを含むことができる。従って、本発明は、哺乳動物の処置に使用するための、ラパマイシン多形体ＩＩ型を含有する製品を包含する。本発明は、一個体の哺乳動物のための新生物の処置のクールを含む製剤パックも包含し、この場合、前記パックは、単位投薬形態のラパマイシン多形体ＩＩ型を含む。
【００８７】
このように、本発明のラパマイシン多形体ＩＩ型は、哺乳動物の処置に使用するための薬学的組成物として調合することができ、場合によってはキットの形に組み立てることができる。
（ＶＩＩ．ラパマイシン多形体ＩＩ型の使用方法）
【００８８】
ラパマイシン多形体ＩＩ型は、ラパマイシンにより処置または予防されることが知られている、当業者には公知の様々な状態の処置または予防に利用することができる。従って、ラパマイシン多形体ＩＩ型は、免疫抑制活性、抗拒絶反応活性、抗真菌活性、抗炎症活性、抗腫瘍活性および抗増殖活性を有することができる。
【００８９】
具体的には、単独でのまたは上述したとおり調製された組成物もしくはキットの状態でのラパマイシン多形体ＩＩ型は、抗新生物薬として、特に、肉腫および癌腫をはじめとする充実性腫瘍の処置において、より詳細には、星状細胞種、前立腺癌、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌および卵巣癌、ならびに成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫に対して、使用することができる。ラパマイシン多形体ＩＩ型含有組成物およびキットは、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓（島細胞）、角膜、小腸および皮膚同種移植片、ならびに心臓弁異種移植片などの移植拒絶反応の処置または抑制；移植片対宿主病の処置または抑制において；自己免疫疾患、例えば狼瘡（全身性エリテマトーデスを含む）、関節リウマチ、糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症；炎症性疾患、例えば、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、腸疾患（炎症性腸疾患を含む）、肺の炎症（喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸不全症候群、気管支炎などを含む）、心臓炎症性疾患および眼の炎症（例えば、眼のブドウ膜炎）；貧血；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；真菌感染；悪性癌腫；高増殖性血管疾患、例えば再狭窄；移植片性血管アテローム硬化症；ならびに心血管疾患、脳血管疾患および末梢血管疾患、例えば、冠動脈疾患、脳血管疾患、動脈硬化症、アテローム硬化症、非アテローム性動脈硬化症、血管損傷後の免疫媒介血管損傷、平滑筋細胞増殖および血管内膜肥厚につながる細胞事象からの血管壁損傷の処置または抑制において；ならびに卒中または多発梗塞性痴呆の抑制にも有用である。
【００９０】
適切な薬剤投与計画は、本明細書に提供する情報を基に容易に決定することができる。
以下の実施例は、本発明を例証するために提供するものであり、本発明の範囲を制限しない。たとえ具体的な試薬および条件が以下の実施例の中で略述されていたとしても、変更を行うことができ、それらが本発明の精神および範囲に包含される意味を持つことは、当業者には理解される。
（実施例）
【実施例１】
【００９１】
（ラパマイシン多形体ＩＩ型の調製）
ラパマイシン（３ｇ）を２０ｍＬアセトンに溶解した。その後、約４０℃から約５０℃での回転蒸発装置の使用により減圧下で溶媒を除去して、泡沫を得た。この乾燥泡沫のラパマイシンを約４５℃でｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、その後、一晩、室温で保持した。沈殿した白色の結晶を濾過によって回収し、大気中または窒素ガス雰囲気下で約０．５時間から約３時間乾燥させた。合計２．５ｇのラパマイシン多形体ＩＩ型を得た。
【実施例２】
【００９２】
（ラパマイシン多形体ＩＩ型のＸ線回折研究）
【００９３】
ラパマイシン多形体ＩＩ型の粉末ＸＲＤ分析は、ScintagTMX-2 Advanced Diffraction System装置（米国、Ｓｃｉｎｔａｇ  Ｉｎｃ．からのもの）で行った。１．８ｋＷで３．００度から４０．００度を１度／分で走査するノーマルフォーカス銅Ｘ線管を利用した。データは、コンピュータにより、Diffraction Managemenent SoftwareTMNT（ＤＭＳＮＴ）プログラムを用いて収集した。誤差は、０．１°未満であった。
【００９４】
サンプルを磨砕して微粉にし、ゼロバックグラウンドプレートを有するキャビティー型サンプルホルダーに詰めた。角度位置（２θ）の粉末Ｘ線回折パターンを特徴付けるピーク位置が報告され、比較された。
【００９５】
ラパマイシン多形体ＩＩ型の粉末ＸＲＤは、２θで７．０°、９．７°、１０．１°、１１．０°、１２．４°、１３．１°、１４．１°、１４．６°、１５．０°、１５．２°、１５．８°、１６．３°、１６．６°、１７．６°、１８．１°、１８．３°、１９．７°、２０．２°および２１．２°におけるピークを含んでいた。図１を参照のこと。
【実施例３】
【００９６】
（ラパマイシン多形体ＩＩ型の示差走査熱分析研究）
【００９７】
ＰｙｒｉｓTMマネージャーソフトウェアで示差走査熱量分析装置（ＤＳＣ）モデルＰｙｒｉｓTM１（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ラパマイシン多形体ＩＩ型を分析した。約４〜５ｍｇのラパマイシン多形体ＩＩ型をアルミニウム皿に入れ、封止した。そのサンプルを様々な速度（５℃／分、１０℃／分および３０℃／分）で２５℃から２２０℃に加熱した。窒素ガスを５０ｍＬ／分でパージした。
【００９８】
約１８８°の吸熱ピークを有する示差走査熱分析サーモグラムを得た。図２を参照のこと。
【００９９】
本明細書に引用されているすべての刊行物は、本明細書において参考として援用される。特に好ましい実施形態に言及して本発明を説明したが、本発明の精神を逸脱することなく変更を行うことができることは、理解される。そうした変更は、添付の特許請求の範囲の範囲に入ると解釈する。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１は、ラパマイシン多形体ＩＩ型のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンである。ラパマイシン多形体ＩＩ型のＸＲＤパターンは、一番上の組のピークであり、標準物質を真ん中に提供し、ラパマイシンのＸＲＤパターンは、一番下の組のピークである。
【図２】図２は、ラパマイシンおよびラパマイシン多形体ＩＩ型についての示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムである。ラパマイシンのＤＳＣサーモグラムは、ラパマイシン多形体ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムの下に位置する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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