(57)【要約】  本発明は、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロインドロン、ジヒドロイソインドロン、ベンズイミダゾール、又はインドールにより置換される、一般式（I）のペンタノール誘導体類、それらの生成方法、及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。2008529963.tif 000115
2008529963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2008529963.tif 000108
[式中、Aは、アリール基、ベンジル基又はフェネチル基を表し、ここで前記アリール基、ベンジル基又はフェネチル基は、C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-0-(CH2)n -0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, 又は-(CH2)n+2-（ここで、nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子は直接的に隣接する環−炭素原子により結合される）、又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよく；
R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、メチル又はエチル基、あるいは炭素原子と共に、C3-C6−シクロアルキル環の鎖を意味し；
R3は、C1−C8−アルキル基（ハロゲン、ヒドロキシ又はC1−C3−アルコキシから選択された１又は複数の基により、お互い独立して、任意に置換されていてもよい）、又は任意に部分的に又は完全に弗素化されていてもよいC1−C3−アルキル基、任意に置換されていてもよい基（この基はC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C7−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（C1−C8−アルキル）C3−C8−シクロアルキル、（C1−C8−アルキル）アリール、又は（C1−C8−アルキル）へテロアリールから選択される）を意味し；
Bは、メチレン基又はカルボニル基（任意には、メチル又はエチル基により置換されていてもよい）を意味し；そして
Qは、いずれかの位置を通して結合され、そして基C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-C5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよい、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾール又はインドリル基を意味し、それにより、フタラジノンが排除される] で表される化合物、及びそれらのラセミ体、又は別々に存在する立体異性体及び任意には、それらの生理学的に適合できる塩。
【請求項２】
Aが、アリール基、ベンジル基又はフェネチル基を表し、ここで前記アリール基、ベンジル基又はフェネチル基は、C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-0-(CH2)n -0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, 又は-(CH2)n+2-（ここで、nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子は直接的に隣接する環−炭素原子により結合される）、又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよく；
R1及びR2が、お互い独立して、水素原子、メチル又はエチル基、あるいは炭素原子と共に、C3-C6−シクロアルキル環の鎖を意味し；
R3が、C1−C8−アルキル基（ハロゲン、ヒドロキシ又はC1−C3−アルコキシから選択された１又は複数の基により、お互い独立して、任意に置換されていてもよい）、又は任意に部分的に又は完全に弗素化されていてもよいC1−C3−アルキル基を意味し；
Bが、メチレン基又はカルボニル基（任意には、メチル又はエチル基により置換されていてもよい）を意味し；そして
Qが、いずれかの位置を通して結合され、そして基C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-C5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよい、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾール又はインドリル基を意味し、それにより、フタラジノンが排除される、請求項１記載の一般式Iの化合物類、及びそれらのラセミ体、又は別々に存在する立体異性体及び任意には、それらの生理学的に適合できる塩。
【請求項３】
Aが、アリール基、ベンジル基又はフェネチル基を表し、ここで前記アリール基、ベンジル基又はフェネチル基は、C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-0-(CH2)n -0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, 又は-(CH2)n+2-（ここで、nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子は直接的に隣接する環−炭素原子により結合される）、又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよく；
R1及びR2が、お互い独立して、水素原子、メチル又はエチル基、あるいは炭素原子と共に、C3-C6−シクロアルキル環の鎖を意味し；
R3が、C1−C8−アルキル基、又は任意に部分的に又は完全に弗素化されていてもよいC1−C3−アルキル基を意味し；
Bが、メチレン基又はカルボニル基（任意には、メチル又はエチル基により置換されていてもよい）を意味し；そして
Qが、いずれかの位置を通して結合され、そして基C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-C5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよい、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、又はベンゾチアゾリル基を意味し、それにより、フタラジノンが排除される、請求項１記載の一般式Iの化合物類、及びそれらのラセミ体、又は別々に存在する立体異性体及び任意には、それらの生理学的に適合できる塩。
【請求項４】
Aが、任意に置換されたフェニル基を意味する、請求項１〜３のいずれかの１項記載の化合物類。
【請求項５】
Aが、ヒドロキシ基又はメトキシ基、及びハロゲン原子により置換されるフェニル基である、請求項１〜４のいずれかの１項記載の化合物類。
【請求項６】
Qが、いずれかの位置を通して連結される、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インダゾリル、フタラジニル、又は１，７−もしくは１，８−ナフチリジニル基を意味する、請求項１〜５のいずれかの１項記載の化合物類。
【請求項７】
Qが、いずれかの位置を通して連結される、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、又は１，７−もしくは１，８−ナフチリジニル、インダゾリル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾリル又はインドリル基を意味する、請求項１〜６のいずれかの１項記載の化合物類。
【請求項８】
それらが、（＋）−鏡像異性体である、請求項１〜７のいずれかの１項記載の化合物類。
【請求項９】
それらが、（−）−鏡像異性体である、請求項１〜８のいずれかの１項記載の化合物類。
【請求項１０】
一般式Iの化合物の生成方法であって、
B＝COである場合、
A1, 式（II）
【化２】
2008529963.tif 000109
[式中、Aは、請求項1に定義される通りであり、そしてA, R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、メチル又はエチル基を意味し、あるいは鎖の炭素原子と一緒に、C3−C6−シクロアルキル環を意味する]
で表わされるα−ケト酸を、下記式：
Q1−NH2
[式中、Q1は、ベンゾチアゾール、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン又はフタラジンを意味する]
で表わされるアミンと、任意には、脱水カップリング試薬の存在下で、又は酸官能基が、当業者に知られている手段で活性化された後、反応せしめ、下記式（III）：
【化３】
2008529963.tif 000110
で表わされるα−ケトアミドを形成させ、
次に、それを、一般式（IVa）：
R3−M
[式中、Mは、アルキル金属、MgX、又はZnXを表わし、Xはハロゲンを表わし、そしてR3は、C1−C8−アルキル基（ハロゲン、ヒドロキシ又はC1−C3−アルコキシから選択された１又は複数の基により、お互い独立して、任意に置換されていてもよい）、又は任意に部分的に又は完全に弗素化されていてもよいC1−C3−アルキル基、任意に置換されていてもよい基（この基はC2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C7−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（C1−C8−アルキル）C3−C8−シクロアルキル、（C1−C8−アルキル）アリール、又は（C1−C8−アルキル）へテロアリールから選択される）を表わす]
で表わされるアルキル金属化合物と反応せしめ、あるいは
下記式（IV）：
(R6)3−Si−R3
[式中、R6は、C1−C5−アルキル基を意味し、そしてR3は、上記に示される意味を有する]
で表わされる珪素化合物と反応せしめ；あるいは
A2, α−ケト酸（II）を、当業者に知られている方法に従ってエステル化し、次にα−ケトエステル（V）を、A1に記載されるようにして、アルキル金属化合物（IVa）又は式（IV）の珪素化合物と反応せしめ、任意には、エステルを当業者に知られている方法に従って分解し、そして下記式（VI）：
【化４】
2008529963.tif 000111
[式中、R7は、C1−C5−アルキル又は水素を意味する]で表わされる化合物を得、そして次に、後者を、下記式：
Q2−NH2
[式中、Q2は、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾリル又はインドリルを意味する]で表わされるアミンと、任意には、酸官能基の活性化の後、そして/又は任意には、触媒の存在下で、反応せしめ；あるいは
Bがメチル又はエチル基により任意に置換されていてもよいメチレン基を意味する場合、
下記式（VII ）又は（VIII）：
【化５】
2008529963.tif 000112
[式中、A, B, R1, R2及びR3は、上記に示される意味を有し、そしてLGはいずれかの脱離基を意味する]
で表わされるいずれかの化合物を、下記式（IX）又は（X）：
Q−NH−R9      （IX）      Q−N＝C＝O    （X）
[式中、R9は、水素原子、C1−C5−アシル基又はC1−C5−アルコキシ基、又はアリールオキシカルボニル基を意味し、そしてQは、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾリル又はインドリル基を意味する]
で表わされる化合物と反応せしめ、そして任意には、中間的に形成されるオキサゾリジノンが水性アルカリ水酸化物により分解し；あるいは
式（VII ）又は（VIII）の化合物を、アジド塩又はアンモニアと反応せしめ、任意には次に、それは当業者に知られている試薬により還元し、又は遷移金属−触媒された水素化を行い、下記式（XI）：
【化６】
2008529963.tif 000113
で表わされる化合物を得、これを、次に、塩基触媒又は遷移金属触媒下で、当業者に知られている方法に従ってハロゲン化し、複素環式化合物キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロインドロン、ジヒドロイソインドロン、ベンズイミダゾール、又はインドールの誘導体と反応せしめ；あるいは
還元又はアルキル化により化合物（VI）から、当業者に知られている方法に従って生成される式（XII）：
【化７】
2008529963.tif 000114
[式中、R8は水素、メチル又はエチルを意味する]
で表わされる化合物を、下記式：
Q−NH2
[式中、Qは、上記に示される意味を有する]
で表わされる化合物と、還元性アミノ化の条件下で反応せしめる方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物又はその混合物、及び医薬的に適合できるビークルを含む医薬製剤。
【請求項１２】
医薬剤の生成のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
炎症性疾患の処理のための医薬剤の生成のための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式−置換されたペンタノール誘導体類、特に（キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロインドロン、ジヒドロイソインドロン、ベンズイミダゾール、又はインドールにより置換されるペンタノール誘導体類、それらの生成方法、及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
WO00/32584号、DE10038639号及びWO02/10143号の従来技術から、下記式；
【化１】
2008529963.tif 000003
【０００３】
[式中、Ar基はフタリド、チオフタリド、ベンゾキサジノン又はフタラジノンである]で表される炎症インヒビターは知られている。実験においては、それらの化合物は、抗炎症作用と所望しない代謝作用との間の作用の分離を示し、そしてこれまでに記載された非ステロイド性グルココルチコイドよりも卓越するか又は少なくとも同様の良好な作用を有する。
さらに、Qが芳香族炭素環式基を表わす化合物は、WO03/059899号から知られている。
【０００４】
しかしながら、他のステロイド受容体に関連する従来技術の化合物の選択性は、さらに改良を必要とする。
従って、選択性が他のステロイド受容体に比較して改良されている化合物の入手することが、本発明の目的である。
この目的は、本発明の化合物により達成される。
【０００５】
従って、本発明は、下記一般式I：
【化２】
2008529963.tif 000004
【０００６】
[式中、Aは、アリール基、ベンジル基又はフェネチル基を表し、ここで前記アリール基、ベンジル基又はフェネチル基は、C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-0-(CH2)n -0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, 又は-(CH2)n+2-（ここで、nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子は直接的に隣接する環−炭素原子により結合される）、又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよく；
R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、メチル又はエチル基、又は炭素原子と共に、C3-C6−シクロアルキル環の鎖を意味し；
【０００７】
R3は、C1−C8−アルキル基（ハロゲン、ヒドロキシ又はC1−C3−アルコキシから選択された１又は複数の基により、お互い独立して、任意に置換されていてもよい）、又は任意に部分的に又は完全に弗素化されていてもよいC1−C3−アルキル基、任意に置換された基（この基は、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C7−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（C1−C8−アルキル）C3−C8−シクロアルキル、（C1−C8−アルキル）アリール、又は（C1−C8−アルキル）へテロアリールから選択される）を意味し；
Bは、メチレン基又はカルボニル基（任意には、メチル又はエチル基により置換されていてもよい）を意味し；そして
【０００８】
Qは、いずれかの位置を通して結合され、そして基C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-C5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよい、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾール又はインドリル基を意味し、それにより、フタラジノンが排除される] で表される化合物類、及びそれらのラセミ体、又は別々に存在する立体異性体及び任意には、それらの生理学的に適合できる塩に関する。
【０００９】
従来技術WO98/54159号及びWO00/32584号の観点から、フタラジノン類は排除される。それらは、ヒドロキシフタラジン類はフタラジノン類と互変異性平衡下で存在するので、可能性ある置換基ヒドロキシと組合して、Q＝フタラジンの請求項１における定義により生成される。
【００１０】
Aが、アリール基、ベンジル基又はフェネチル基を表し、ここで前記アリール基、ベンジル基又はフェネチル基は、C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-0-(CH2)n -0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, 又は-(CH2)n+2-（ここで、nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子は直接的に隣接する環−炭素原子により結合される）、又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよく；
R1及びR2が、お互い独立して、水素原子、メチル又はエチル基、あるいは炭素原子と共に、C3-C6−シクロアルキル環の鎖を意味し；
【００１１】
R3が、C1−C8−アルキル基、又は任意には、部分的に又は完全に弗素化されていてもよいC1−C3−アルキル基を意味し；
Bが、メチレン基又はカルボニル基（任意には、メチル又はエチル基により置換されていてもよい）を意味し；そして
Qが、いずれかの位置を通して結合され、そして基C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-C5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよい、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、又はベンゾチアゾリル基を意味し、それにより、フタラジノンが排除される、一般式Iの化合物類、及びそれらのラセミ体、又は別々に存在する立体異性体及び任意には、それらの生理学的に適合できる塩は、本発明の１つの観点である。
【００１２】
Aが、アリール基、ベンジル基又はフェネチル基を表し、ここで前記アリール基、ベンジル基又はフェネチル基は、C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-0-(CH2)n -0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, 又は-(CH2)n+2-（ここで、nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子は直接的に隣接する環−炭素原子により結合される）、又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよく；
R1及びR2が、お互い独立して、水素原子、メチル又はエチル基、あるいは炭素原子と共に、C3-C6−シクロアルキル環の鎖を意味し；
R3が、C1−C8−アルキル基、又は任意に部分的に又は完全に弗素化されていてもよいC1−C3−アルキル基を意味し；
【００１３】
Bが、メチレン基又はカルボニル基（任意には、メチル又はエチル基により置換されていてもよい）を意味し；そして
Qが、いずれかの位置を通して結合され、そして基C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-C5−アルキルであり得る）からの１又は複数の基により任意に置換されていてもよい、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インダゾリル、ナフチリジニル、又はベンゾチアゾリル基を意味する、一般式Iの化合物類、及びそれらのラセミ体、又は別々に存在する立体異性体及び任意には、それらの生理学的に適合できる塩は、本発明の対象である。
【００１４】
R3が、C1−C8−アルキル基（ハロゲン、ヒドロキシ又はC1−C3−アルコキシから選択された１又は複数の基により、お互い独立して、任意に置換されていてもよい）、又は任意には、部分的に又は完全に弗素化されていてもよいC1−C3−アルキル基を表わす一般式Iの化合物は、本発明の対象である。
R3が、C1−C8−アルキル基、又は任意に部分的に又は完全に弗素化されていてもよいC1−C3−アルキル基である一般式Iの化合物は、本発明の特定の対象である。CF3基及びC2F5基が好ましい。
【００１５】
C1−C5−又はC1−C8−アルキル基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり得、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル又はｎ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル又は３−メチルブチル基を表わすことができる。マチル又はエチル基が好ましい。
【００１６】
部分的に又は完全に弗素化されていてもよいC1-C3-アルキル基に関しては、次の部分的に又は完全に弗素化された、直鎖又は枝分かれ鎖の基が適切である：フルオロメチル、ジフルオロメチル、チオフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル及びペンタフルオロエチル。それらのうち、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基が好ましい。
【００１７】
C1−C5−ペンフルオロアルキル基は、完全に弗素化された直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えばCF3、C2F5、C3F7、C4F9又はC5F11として定義される。
アルキル基R1及びR2は、鎖の炭素原子と共に、３〜６員の環を形成することができる。シクロプロピル環が好ましい。メチル基又はエチル基が、R1及びR2に関して好ましい。
アルキル基R4及びR5として、C1−C3−アルキルが好ましく、そこでC1−C3−アルキル基は直鎖又は枝分かれ鎖であり得る。
【００１８】
A及びQにおけるC1-C5−アルコキシ基は、直鎖又は枝分かれ鎖化され得、そしてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ又はｎ−ペントキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、２−メチルブトキシ又は３−メチルブトキシ基を表す。メトキシ又はエトキシ基が好ましい。
A及びQにおけるC1-C5−アルキルチオ基は、直鎖又は枝分かれ鎖化され得、そしてメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ又はｎ−ペンチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、２−メチルブチルチオ又は３−メチルブチルチオ基を表す。メチルチオ又はエチルチオ基が好ましい。
【００１９】
ハロゲン原子又はハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。弗素、塩素又は臭素原子が好ましい。
NR4R5基は、例えばNH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)C02CH3, N(CH3)CO2CH3, 又はN(C02CH3)2を意味する。
アシル基R4及びR5として、（CO）−C1-C3−アルキルが好ましく、それによれば、C1-C3−アルキル基は直鎖又は枝分かれ鎖化され得る。
【００２０】
C2−C6−又はC2−C5−アルケニル基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり；例えばビニル、プロピニル、イソプロペニル、ブテニル又はイソブテニルが適切である。
C2−C6−又はC2−C5−アルキニル基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり；例えばC≡C、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、又はイソブチニルが適切である。
シクロアルキル基に関しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが考慮される。
C1−C8−アルキル（C3−C8）シクロアルキル基は、例えばシクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はシクロヘプチルメチルであり得る。鎖による連鎖は、アルキル基を通して行われる。
【００２１】
ヘテロシクリル基は、芳香族ではなく、そして例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン又はピペリジンであり得る。
アリール基に関しては、フェニル及びナフチルが考慮され、そして（C1−C8）アルキルアリールに関しては、ベンジル及びホモベンジルが考慮される。アリール基がAを表わす場合、フェニル基が好ましい。
ヘテロアリールは例えば、フラニル、チェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル及びピリミジルを包含する。
【００２２】
（C1−C8−アルキル）へテロアリールは、単環式芳香族複素環式化合物、特に名称により言及される複素環式化合物と、上記に与えられるアルキルの定義からのすべての組合せを包含する。鎖による連鎖は、複素環式化合物のいずれか化学的に可能な位置に連結される、アルキル基を通して行われる。
R3における基の直鎖基は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びNR4R5であり得る。
環においては、置換されるアリール、ベンジル又はフェネチル基は、１〜４個又は１〜３個の置換基、好ましくは２個の置換基を担持する。
【００２３】
Aについての置換基は、C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-0-(CH2)n -0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, 又は-(CH2)n+2-（ここで、nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子は直接的に隣接する環−炭素原子により結合される）、又はNR4R5（ここで、R4及びR5は、お互い独立して、水素、C1-C5−アルキル又は (CO)-C1-5−アルキルであり得る）から成る群から、お互い独立して選択され得る。
【００２４】
C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、-0-(CH2)n -0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, 又は-(CH2)n+2-が好ましい。
C1-C5−アルキル、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキルチオ、C1-C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、-0-(CH2)n -0-及び-0-(CH2)n-CH2-が特に好ましい。特に、Aの置換基が、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルコキシ、C1−C5−アルキルチオ、C1−C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシの群から選択される化合物は、本発明の対象である。
【００２５】
Aの置換基が-0-(CH2)n -0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, 及び-(CH2)n+2-、好ましくは-0-(CH2)n -0-及び-0-(CH2)n-CH2-の群から選択される化合物は、本発明のもう１つの対象である。
Aがフェニル基を意味し、そして置換基がヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ及びハロゲンの群から選択される、式Iの化合物は、本発明のもう１つの対象である。
環Aにおける次の定義及び置換パターンは、本発明の特定の対象である：２，５−二置換されたフェニル誘導体及び２，４−二置換されたフェニル誘導体。
【００２６】
基Bに関しては、置換されていないメチレン基及びカルボニル基が好ましい。
Bがメチル又はエチル基により任意に置換されるメチレン基を表わす、請求項１記載の式Iの化合物は、本発明の特定の対象である。
Qが、いずれかの位置を通して連結される、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、又は１，７−又は１，８−ナフチリジニル、インダゾリル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾリル又はインドリル基を意味する、請求項１記載の化合物は、本発明の対象である。
【００２７】
Qが、いずれかの位置を通して連結される、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インダゾリル、フタラジニル、又は１，７−又は１，８−ナフチリジニル基を意味する、式Iの化合物は、本発明のもう１つの対象である。
キナゾリン、ベンゾチアゾール、ナフチリジン、イミダゾール、インドロン、ベンズイイミダゾール及びイソインドロンである基Qが好ましい。キナゾリン、インダゾール及びベンズイミダゾールが特に好ましい。
【００２８】
基Qは、鎖の（NH）−基に、いずれかの環−炭素原子を通して連結され得る。５−及び８−位置が、キナゾリン環、キノキサリン環、シンノリン環及びフタラジン環のために好ましく；３−及び５−位置が、ナフチリジン環のために好ましく；そして７−及び４−位置がジヒドロインドロン、ジヒドロイソインドロン、ベンズイミダゾール、インダゾール、インドール及びベンゾチアゾール環のために好ましい。
本発明の目的に関しては、Qは、“いずれかの環−炭素原子又はいずれかの位置を通して連結され得る”の表現は、複素環式化合物Qの炭素原子の１つと、式Iの化合物のNH基との間のいずれかの可能性ある化学的連鎖を意味する。
【００２９】
Qは、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルコキシ、C1−C5−アルキルチオ、C1−C5−ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はNR4R5（ここで、R4及びR5はお互い独立して、水素、C1−C5−アルキル又は（CO）−C1−C5−アルキルであり得る）の群からの１又は複数の基により置換され得る。
C1−C3−アルキル基、C1−C5−アルコキシ基、ヒドロキシ基、C1−C5−ペルフルオロアルキル基及びハロゲン原子が好ましい。C1−C3−アルキル基、ヒドロキシ基及びハロゲン原子が特に好ましい。
【００３０】
本発明のもう１つの対象は、例に開示されるA, R1, R2, R3, R4, R5, B及びQについての意味、及びそれらのすべての可能性ある組合せに従う。
本発明の一般式Iの化合物は、不斉中心の存在のために、異なった立体異性体として存在することができる。ラセミ体及び別々に存在する立体異性体の両者は、本発明の対象の一部である。
それらの活性強度に関しては、別々に存在する立体異性体、すなわち（＋）−鏡像異性体及び（−）−鏡像異性体は、本発明の特定の対象である。
【００３１】
一般式Iの化合物が塩として存在する場合、後者は、例えば当業者に知られている方法に従って得られる、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩又は琥珀酸塩の形で存在することができる。
WO98/54159号、WO00/32584号及びWO02/10143号の生成方法もまた、本発明の化合物の生成のために使用され得る。本発明の化合物の特徴であるベンゾチアゾール、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、インダゾール、フタラジン、１，７−及び１，８−ナフチリジン、ジヒドロインドロン、ジヒドロイソインドロン、ベンズイミダゾール又はインドール基の結合に関しては、次の工程段階が行われ得る：
A1)
【００３２】
B＝COに関して：
【化３】
2008529963.tif 000005
【００３３】
A, R1及びR2が式（I）について示される意味を有する、一般式（II）のα−ケト酸が、アミノベンゾチアゾール、アミノキナゾリン、アミノキノキサリン、アミノシンノリン又はアミノフタラジン誘導体（Q−NH2）により、A, R1及びR2が上記に示される意味を有するα−ケトアミド（III ）に、当業者に知られている手段で転換される。例えば、α−ケトアミド（III ）は、ペプチド化学から知られているように、脱水カップリング試薬、例えばジシクロへキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの使用により、又は例えば塩化チオニル又はPOCl3による酸の酸塩化物への上流の転換及びQ−NH2との続く反応により得られる：
【００３４】
【化４】
2008529963.tif 000006
【００３５】
化合物（III ）は、アルキル金属化合物R3-M（式中、R3は上記に示された意味を有し、そしてMはアルキル金属（リチウム、ナトリウム又はカリウム）を表わす）、又はMgX又はZnX(Xはハロゲン（塩素、臭素又はヨウ素）を表わす)、又は下記式（IV）：
【００３６】
(R6)3Si-R3      (IV)
【００３７】
[式中、R3は上記で示される意味を有し、そしてR6はC1-C5−アルキル基を言及する]で表される化合物のいずれかと、触媒、例えば弗化物塩又は塩基、例えばアルカリ炭酸塩の存在下で、反応せしめられ、標記化合物（I）が形成される（J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393）。
【００３８】
A2)
B＝COに関して：
【化５】
2008529963.tif 000007
【００３９】
他方では、α−ケト酸（II）がまた、下記式（V）：
【化６】
2008529963.tif 000008
【００４０】
[式中、A, R1及びR2は上記に記載のようにして定義され、そしてR7はC1-C4−アルキルである]で表される化合物に、通常使用される方法に従って、メタノール又はエタノール中、塩化チオニル又はヨウ化メチル及びアルカリ炭酸塩によりエステル化され、そして反応A1)（III）〜（I）に類似して、R3-M（式中、R3は上記に示された意味を有し、そしてMはアルキル金属（リチウム、ナトリウム又はカリウム）を表わす）、又はMgX又はZnX(Xはハロゲン（塩素、臭素又はヨウ素）を表わす)で表わされるアルカリ化合物、又は(R6)3Si-R3と反応せしめられ、下記式（VI）：
【００４１】
【化７】
2008529963.tif 000009
が形成される。
【００４２】
エステル（VI）は、標準の条件、例えばアルカリ水酸化物溶液下で、酸（VIa；R7＝H）に鹸化される。
酸（VIa）は、任意には、触媒、例えばジメチルアミノピリジンの存在下で、アミノキナゾリン、アミノキノキサリン、アミノシンノリン、アミノインダゾール、アミノフタラジン、アミノナフチリジン、アミノベンゾチアゾール、アミノジヒドロインドロン、アミノジヒドロイソインドロン、アミノベンズイミダゾール又はアミノインドールとのカップリングにおいて、標準の活性化試薬、例えば塩化チオニルの使用により反応せしめられ、標記化合物（I）が形成される。
【００４３】
B）
B＝メチル又はエチルにより任意に置換されているメチレン基に関して：
【化８】
2008529963.tif 000010
【００４４】
ａ）下記一般式（VII ）又は（VIII）：
【化９】
2008529963.tif 000011
【００４５】
[式中、A, B及びR1, R2及びR3は上記で示された意味を有し、そしてLGはいずれかの脱離基、例えばハロゲン化物又はスルホネートを意味する]で表される化合物を、下記一般式（IX）又は（X）：
Q−NH−R9      （IX）
Q−N＝C＝O      （X）
[式中、R9は、水素原子、C1-C5−アシル基又はアルコキシ−又はアリールオキシカルボニル基を意味し、そしてQは上記で示される意味を有する]で表される化合物と反応せしめ、それにより基R9が分離されるか、又は中間的に形成されるオキサゾリジノン（例えば、S. J. Brickner, D. K. Hutchinson, M. R. Barbachyn, P. R. Manninen, D. A. Ulanowicz, S. A. Garmon, K. C. Grega, S. K. Hendges, D. S. Toops, C. W. Ford, G. E. Zurenko J. Med. Chem. 1996,39, 673を参照のこと）を水性アルカリ水酸化物により分離し、標記化合物（I）を得る。
【００４６】
ｂ）もう１つの方法は、式（VII ）又は（VIII）の化合物と窒素求核試薬との反応から成り、ここで第１の場合、例えば複合水素化物試薬、例えば水素化リチウムアミノニウムにより、又は遷移金属−触媒された水添分解により、還元が、当業者に知られている手段で行われ、下記式（XI）：
【００４７】
【化１０】
2008529963.tif 000012
で表される化合物が得られる。基R1-R3、A及びBが同等に重要である。
【００４８】
ｃ）化合物（XI）は、例えば第三アミン塩基又はアルカリ炭酸塩又はアルカリ水酸化物の存在下で、塩基触媒下で、又は遷移金属触媒、例えばパラジウム触媒下で（J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805 ; J. F. Hartwig Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852）、ハロゲン化されたキナゾリン、キノキサリン、シンノリン、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロインドロン、ジヒドロイソインドロン、ベンズイミダゾール、又はインドールにより、標記化合物（I）に転換され得る。
【００４９】
ｄ）最終的に、標記化合物（I）はまた、当業者に知られている方法に従って化合物（VI）からの還元又はアルキル化により得られる、下記式（XII）：
【化１１】
2008529963.tif 000013
【００５０】
[式中、R8はBにおけるメチレン基について定義される置換基に従って水素、メチル又はエチルを意味する]で表される化合物の還元性アミノ化により、Q−NH2から合成され得、ここでシアノ硼水素化ナトリウム、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム又は水素がパラジウム触媒かで還元剤として考慮され得る。
一般式Iの化合物が塩として存在する場合、これは例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩又は琥珀酸塩の形で存在することができる。
【００５１】
本発明の化合物がラセミ混合物として存在する場合、それらは、当業者に知られているラセミ体分離方法に従って、純粋な光学的活性形に分離され得る。例えば、ラセミ混合物は、光学的活性キャリヤー材料（CHIRALPAK AD（商標））に基づくクロマトグラフィー処理により純粋な異性体に分離され得る。光学的活性酸により一般式Iのラセミ化合物における遊離ヒドロキシ基をエステル化することは可能である。得られるジアステレオマーエステルは分別された結晶化又はクロマトグラフィー処理によりを分離され得る。次に、分離されたエステルは、個々の場合、光学的に純粋な異性体に鹸化され得る。光学的活性酸として、例えばマンデル酸、樟脳スルホン酸又は酒石酸が使用され得る。
【００５２】
グルココルチコイド受容体（GR）及び他のステロイドホルモン受容体（鉱物コルチコイド受容体（MR）、プロゲステロン受容体（PR）及びアンドロゲン受容体（AR））への物質の結合が、組換え的に生成された受容体の助けにより試験される。GRをコードする組換えバキュロウィルスにより感染されたSf9細胞のサイトゾル調製物が、結合研究のために使用される。対照物質[3H]−デキサメタゾンに比較して、前記物質は、GRへの非常に高い親和性を示す。
【００５３】
さらに、本明細書に記載される、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロインドロン、ジヒドロイソインドロン、ベンズイミダゾール、又はインドールにより置換された式（I）の化合物は、グルココルチコイド受容体に対して高い選択性を示す。従って、例２は、例えば次のプロフィールを示す：IC50（GR)＝1.8nM；IC50（MR）、IC50（PR）、IC50（AR）＞1μM、及び例52の化合物：IC50（GR)＝10nM；IC50（MR）、IC50（PR）、IC50（AR）＞1μM。
【００５４】
サイトカイン、付着分子、酵素及び他の前炎症性因子の転写のGR−介在性阻害は、グルココルチコイドの抗炎症作用のための必須の機構として見なされる。その阻害は、他の転写因子、例えばAP-1及びNF-κ-BとGRとの相互作用により生成される（概観については、Cato, ACB and Wade E, BioEssays 18,371-378 1996を参照のこと）。
本発明の一般式Iの化合物は、ヒト単球細胞系THP−１においてリポ多糖類（LPS）により誘発されるサイトカインIL−８の分泌を阻害する。サイトカインの濃度は、市販のELISAキットにより上清液において決定された。
【００５５】
一般式Iの化合物の抗炎症作用が、ラット及びマウスにおけるハズ油誘発された炎症における試験により、動物実験において試験された（J. Exp. Med. (1995)、182、99−108）。このためには、エタノール中、ハズ油溶液が、動物の耳に局部的に投与された。試験物質がまた、ハズ油投与と同時に、又はその２時間前、局部的に又は全身投与された。16〜24時間後、耳の重量が、炎症性水腫についての用量として、ペルオキシダーゼ活性が顆粒球の浸潤についての用量として、及びエラスターゼ活性が好中球顆粒球の浸潤についての用量として測定された。この試験においては、一般式Iの化合物は、局部投与及び全身投与及び全身投与後、３種の上記炎症パラメーターを阻害する。
【００５６】
グルココルチコイド治療の最も所望しない作用の１つは、いわゆる“ステロイド糖尿病”である（Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998を参照のこと）。これについての理由は、これを担当する酵素の誘発による、及びタンパク質の分解（グルココルチコイドの異化作用）から生成される遊離アミノ酸による、肝臓における糖新生の刺激である。肝臓における異化代謝のキー酵素は、チロシンアミノトランスフェラーゼ（TAT）である。この酵素の活性は、肝臓ホモジネートから分光光度的に決定され、そしてグルココルチコイドの所望しない代謝作用についての良好な測定を提供する。TAT誘発の測定に関しては、動物が、試験物質の投与後、８時間で殺害され、肝臓が除かれ、そしてホモジネートにおけるTAT活性が測定される。この試験においては、それらが抗炎症作用を有する用量で、一般式Iの化合物は、チロシンアミノトランスフェラーゼをほとんどか又はまったく誘発しない。
【００５７】
それらの抗炎症作用及びさらに、抗アレルギー性免疫抑制及び抗増殖作用に基づいて、本発明の一般式Iの化合物は、哺乳類及びヒトにおける次の病理学的状態の処理又は予防のための薬剤として使用され得る：この場合、用語“疾患”とは、次の症状を表す：
（ｉ）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する肺疾患：
−いずれかの起源の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支喘息；
−異なった起源の気管支炎；
−すべての形の制限的肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎；
−すべての形の肺水腫、主に毒性肺水腫；
−サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病；
【００５８】
（ii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随するリウマチ性疾患/自己免疫疾患/関節疾患：
−すべての形のリウマチ性疾患、特にリウマチ様関節炎、急性リウマチ性発熱、リウマチ性多筋痛；
−反応性関節炎；
−他の起源の炎症性柔組織疾患；
−変形性関節疾患（関節症）の場合における関節炎症状；
−外傷性関節炎；
−いずれかの起源の膠原病、例えば全身性エクテマトオーデス、硬皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群；
【００５９】
（iii）炎症性及び/又は増殖工程により付随されるアレルギー：
−すべての形のアレルギー性反応、例えばクインケ水腫、枯草熱、昆虫咬傷、医薬剤、血液誘導体、コントラスト媒体、等に対するアレルギー反応、過敏性ショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎；
（iv）血管炎症（脈管炎）：
−汎動脈炎結節、側頭動脈炎、らい性結性紅斑；
【００６０】
（v）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する皮膚学的疾患：
−アトピー性皮膚炎（主に子供における）；
−乾癬；
−毛孔性紅色ひこう疹；
−異なった病毒、例えば放射線、化学物質、熱傷、等により誘発される紅斑性疾患；
−水疱性皮膚病；
−苔癬様グループの疾患；
−かゆみ（例えば、アレルギー起源の）；
−脂漏性水腫；
−しゅさ；
−尋常性天疱瘡；
−紅斑性滲出性多形体；
−亀頭炎；
−外陰炎；
−髪損失、例えば脱毛症領域；
−円形脱毛症；
−皮膚性T−細胞リンパ腫；
【００６１】
（vi）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する腎疾患：
−ネフローゼ症候群；
−すべての腎炎；
（vii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する肝疾患：
−急性肝細胞分解；
異なった起源、例えばウィルス、毒性、医薬剤−誘発された急性肝炎；
−慢性攻撃性肝炎及び/又は慢性間欠性肝炎；
【００６２】
（viii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する胃腸疾患：
−限局性腸炎（クローン病）；
−潰瘍性大腸炎；
−胃炎；
−逆流性食道炎；
−他の起源、例えばスプルー起源の潰瘍性大腸炎；
【００６３】
（ix）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付図する直腸疾患：
−肛門水腫；
−裂；
−痔疾；
−特発性直腸炎；
【００６４】
（x）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する眼疾患：
−アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；
−結膜炎；
−眼瞼炎；
−視神経炎；
−脈絡膜炎；
−交感性眼炎；
【００６５】
（xi）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する耳−鼻−咽喉領域の疾患：
−アレルギー性鼻炎、枯草熱；
−接触性皮膚炎、感染、等により引き起こされる外耳炎；
−中耳炎；
（xii)炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する神経学的疾患；
−脳水腫、主に腫瘍誘発された脳水腫；
−多発生硬化症；
−急性髄膜炎；
−髄膜炎；
−種々の形の痙攣、例えば乳児性点頭痙攣；
【００６６】
（xiii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する血液疾患：
−後天性溶血性貧血；
−特発性血小板減少症；
（xiv）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する腫瘍疾患：
−急性リンパ性白血病；
−悪性リンパ腫；
−リンパ肉芽腫症；
−リンパ肉腫；
−主に乳房、気管支及び前立腺癌における集中的な転移；
【００６７】
（xv）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する内分泌疾患：
−内分泌性眼窩病；
−甲状腺クリーゼ；
−ド・ケルヴァン甲状腺炎；
−ハシモト甲状腺炎；
−バセドー氏病；
【００６８】
（xvi）器官及び組織移植、対宿主性移植片病；
（xvii）重症性ショック状態、例えば過敏性ショック、全身性炎症応答症候群（SIRS）；
（xviii）下記における置換療法：
−先天性−次性副腎機能不全、例えば先天性副腎由来の症候群；
−後天性−次副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫副腎炎、後感染性腫瘍、転移、等；
−先天性二次副腎機能不全、例えば先天性下垂体低下；
−後天性二次副腎機能不全、例えば後感染性腫瘍、等：
【００６９】
（xix）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する嘔吐：
−例えば、細胞増殖抑制により誘発された嘔吐における５−HT3アンタゴニストとの組合せ；
（xx）炎症起源の痛み、例えば腰痛。
【００７０】
さらに、本発明の一般式Iの化合物は、合成グルココルチコイドが使用される、上記に言及されていない追加の病理学的状態の処理及び予防のために使用され得る（これに関しては、Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998を参照のこと）。
【００７１】
すべての前記に言及された表示（i）〜（xx）は、Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998に、より詳細上記載されている。
上記に言及された病理学的状態における治療作用に関しては、適切な用量は、変化し、そして例えば一般式Iの化合物の活性強度、投与の型、及び処理される病状の型及び重症度、並びに予防剤又は治療剤としての使用に依存する。
【００７２】
本発明はさらに、次のものを提供する：
（i）疾病を治療するための薬剤の生成のためへの本発明の一般式Iの化合物又はその混合物の１つの使用；
（ii）疾病を抑制し、そしてそのような薬剤を必要とする患者に与えられる量の本発明の化合物の投与を含んで成る、疾病の処理方法；
（iii）１つの本発明の化合物又はその混合物、及び少なくとも１つの医薬的アジュバント及び/又はビークルを含んで成る、疾病を処理するための医薬組成物。
【００７３】
一般的に、満足の行く結果が、毎日の用量がkg体重当たり、１μg〜100,000μgの範囲の本発明の化合物を含んで成る場合、動物において予測され得る。より大きな動物、例えばヒトの場合、推薦される毎日の用量は、kg体重当たり１μg〜100,000μgの範囲である。Kg体重当たり10〜30,000μgの用量が好ましく、そしてkg体重当たり10〜10,000μgの用量がより好ましい。例えば、この用量は適切には、１日当たり数度、適切には投与される。急性ショック（例えば、過敏性ショック）の処理に関しては、有意には、上記で言及された用量以上である個々の用量が与えられ得る。
【００７４】
新規化合物に基づいての医薬製剤の配合は、生薬に通常使用されるビークル、充填剤、分解に影響を及ぼす物質、保湿剤、滑剤、吸着剤、希釈剤、風味修正剤、着色剤、等と共に加工される活性成分により、当業界において知られている手段で実施され、そして所望する投与形に転換される。この場合、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照のこと。
【００７５】
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、ロゼンジ、懸濁液、エマルジョン又は溶液が適切である。
非経口投与に関しては、注射及び注入調製物が可能である。
関節内注射に関しては、相応じて調製された結晶性懸濁液が使用され得る。
筋肉内注射に関しては、水性及び油性注射溶液又は懸濁液及び相当のデポット調製物が使用され得る。
【００７６】
直腸投与に関しては、新規化合物は、全身性及び局部処理のために、坐剤、カプセル、溶液（例えば、浣腸の形で）、及び軟膏の形で使用され得る。
新規に化合物の肺投与に関しては、その化合物は、エアロゾル及び吸入剤の形で使用され得る。
眼、外耳、中耳、鼻腔及び副鼻腔への局部投与に関しては、新規化合物は、対応する医薬製剤において、ドロップ、軟膏及びチンキ剤として使用され得る。
【００７７】
局部適用に関しては、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、ミルク及びチンキ剤における配合が可能である。一般式Iの化合物の用量は、十分な薬理学的作用を達成するためには、それらの製剤において0.01%〜20％であるべきである。
本発明はまた、本発明の一般式Iの化合物を、治療的活性成分として含んで成る。
さらに、本発明の一般式Iの化合物は、医薬的に適合でき、且つ許容できるアジュバント及びビークルと共に、治療的活性成分として本発明の一部である。
【００７８】
本発明はまた、１つの本発明の医薬的活性化合物又はその混合物、又は医薬的に適合できるその塩、及び医薬的に適合できるアジュバント及びビークルを含む医薬組成物を含んで成る。
下記例は、本発明をより詳細に説明するために使用され、本発明を制限するものではない。実験の範囲内に開示されない重要な前駆体の合成は、すでに従来の技術であり、そして例えばWO98/54159号、（WO00/32584号）又はWO02/10143号から誘導され得る。
【実施例】
【００７９】
例１：
【化１２】
2008529963.tif 000014
【００８０】
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（フタラジン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール：
0.81ml (8.67mモル)の塩化オキサリルを、15mlのジクロロメタンにおいて−60°に冷却し、そして10mlのジクロロメタン中、1.6ml（22.6mモル）のジメチルスルホキシドと共に混合する。15分後、10mlのジクロロメタン中、1.0g（3.22mモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタン−１，２−ジオール（WO00/32584号）を添加し、そしてその混合物を−60℃で１時間、攪拌する。
【００８１】
4.1ml（29mモル）のトリエチルアミンを添加し、そしてその混合物を室温に30分間、加熱する。それを50mlの水に注ぎ、そしてCH2Cl2により抽出する。組合された有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（0−30％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、600mgの生成物を得る。
1H-NMR (CDCI3) ;δ= 1.38 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.23 (d,1H), 3.36 (d,1H), 3. 86 (s, 3H), 6.77 (dd,1H), 6. 87 (dd, 1H), 6.91 (ddd,1H), 9.05 (s, 1H)。
【００８２】
5mlのトルエン中、200mg（0.65mモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールを、2mlの酢酸中、70mg（0.48mモル）の５−アミノフタラジン（I. A. Shaikh, F. Johnson, A. P. Grollman J. Med. Chem. 1986,26, 1329-1340）に添加する。その反応溶液を、６時間、分離される水と共に還流し、そして分子篩（4A）上でさらに４時間、還流する。溶媒を真空下で除去し、そして酢酸残留物を、トルエンとの共沸同時蒸留により排除する。ヘキサン−酢酸エチル（0−70％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、40mgの４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（フタラジン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを得る。
【００８３】
炭素上パラジウム20mgを、10mlの酢酸エチル及び1mlのトリエチルアミン中、10mgのイミンに添加し、そしてそれを、標準圧力での水素雰囲気下で２時間、振盪する。触媒を、濾過により溶液から除去し、そしてそれを蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（0−30％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、4mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR(CDC13) ;δ= 1.44 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.07 (d,1H), 3.07 (d,1H), 3.16 (d, 1H), 3.24 (d,1H), 3.85 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.76 (m,2H), 7.11 (dd, 1H), 7.30 (d,1 H), 7.66 (dd, 1 H), 9.38 (s,1 H), 9.48 (s,1 H)。
【００８４】
例２：
【化１３】
2008529963.tif 000015
【００８５】
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
５−アミノ−２−メチルキナゾリン：
12.7gの２−メチル−５−ニトロ−3H−キナゾリン−４−オン（M. T. Bogert, V. J. ChambersJ.OrgChem. 1905, 649-658）及び37.5gの五塩化リンを、75mlの塩化ホスホリルにおいて20時間にわたって還流する。冷却の後、それを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出する。有機相を乾燥し、そして溶媒を除去する。14gの４−クロロ−２−メチル−５−ニトロキナゾリンを得、このうち4.5g（20.2mモル）を、225mlの酢酸エチル及び22.5mlのトリエチルアミンに溶解する。
【００８６】
2gの炭素上パラジウムを添加し、そしてそれを、氷により冷却しながら、標準圧力での水素雰囲気下で４時間、攪拌する。触媒を、セライト上での濾過により溶液から除去し、それにより、洗浄を200mlのエタノールにより続け、そしてそれを蒸発により濃縮する。酢酸エチル−エタノール（0−10％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、530mgの生成物を得る。1H-NMR(CDCI3) ;δ= 2.87 (s, 3H), 4.52 (br., 2H), 6.77 (d, 1 H), 7.33 (d,1 H), 7.65 (t, 1 H), 9.40 (s,1 H)。
【００８７】
180mg（0.48mモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び50mgの５−アミノ−２−メチルキナゾリンを、20mlのジクロロエタン及び2mlの酢酸において、溶媒の連続したゆっくりの除去を伴って５時間にわたって、5mlに濃縮する。残留溶媒を真空下で除去し、そして酢酸残留物を、トルエンとの共沸同時蒸留により排除した。ヘキサン−酢酸エチル（0−70％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、58mgの４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを得る。
【００８８】
炭素上パラジウム20mgを、10mlの酢酸エチル及び1mlのトリエチルアミン中、イミンに添加し、そしてそれを標準圧力での水素雰囲気下で２時間、振盪する。触媒を濾過により溶液から除去し、そしてそれを蒸発により濃縮する。それを、5mlのクロロホルムに取り、そして200mgの活性化された二酸化マンガンを添加し、そして30分間、攪拌する。それをセライト上で濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（0−70％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、22mgの生成物を得る。1H-NMR (CDCl3) ;δ＝1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.77 (d,1H), 2,83 (s, 3H), 3.16 (dd,1H), 3.33 (dd, 1 H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (br., 1 H), 6.05 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.88 (ddd,1H), 7.09 (dd, 1H), 7.24 (d,1H), 7.56 (t,1H), 9.16 (s, 1H)。
【００８９】
例３：
【化１４】
2008529963.tif 000016
【００９０】
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
10mlのCH2Cl2中、103mg（0.23mモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを、5mlの１Mの三臭化硼素−CH2Cl2溶液と共に0℃で混合する。10時間後、もう1つの5mlの１Mの三臭化硼素−CH2Cl2溶液を添加し、そして室温で、そのバッチを、飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、72時間後、20分間、攪拌し、そしてCH2Cl2により抽出する。
【００９１】
組合された有機抽出物を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのヘキサン−２−プロパノール（0−20％）によるクロマトグラフィー処理により、80mgの生成物を得る。
1H-NMR(CDCI3) ;δ= 1.51 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.37 (d, 1 H), 2.81 (s, 3H), 2.91 (d,1 H), 3. 25 (dd, 1 H), 3.43 (dd,1 H), 5.05 (br.,1 H), 6.20 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1H), 6.69 (m,1H), 7.05 (dd,1H), 7.23 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7. 58 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H)。
【００９２】
例４：
【化１５】
2008529963.tif 000017
【００９３】
４−（２,５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール：
5.4g（15.5mモル）の４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−吉草酸エチルエステル（WO02/10143号）を、ジエチルエーテルに、0℃で溶解し、そして1.76g（46.5. mモル）の水素化リチウムアルミニウムと共に20分以内、混合する。それを室温で４時間、攪拌し、そして十分に飽和された炭酸水素ナトリウム溶液を、ガス発生が観察されなくなるまで、注意して添加する。その混合物を酢酸エチルにより希釈し、さらに15分間、攪拌し、そして次に、形成される沈殿物を濾過する。それを、蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチル（50％）によりシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。2.45gの４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタン−１，２−ジオールを、淡黄色の結晶性油状物として得る。
【００９４】
800mg（2.8mモル）の４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタン−１，２−ジオールを、20mlのジクロロメタン中に導入し、そして0℃で、9.5mlのDMSO及び1.95mlのトリエチルアミンを添加する。その溶液を、1.34g（8.4mモル）のSO3−ピリジン複合体と共にゆっくりと混合し、そしてそれを0℃で２時間、攪拌する。その混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液とMTBEとの間に分解し、そして相を分離し、そして水性相をMTBEにより抽出する。組合された有機相を、水及び飽和NaCl溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。それを、蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチル（30％）によりシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。710mgの所望する生成物を得る。1H- NMR (CDCl3) :δ= 1. 41 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.39 (d, 2H), 3.02 (d, 1 H), 3.61 (s,1H), 6.84-7. 18 (m, 3H), 9.23 (s, 1H)。
【００９５】
240mg（0.84mモル）の４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール及び200mg（1.26mモル）の５−アミノ−２−メチル−キナゾリンを、まず、例２に類似して反応せしめる。ヘキサン−酢酸エチル（0−70％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、80mgの４−（２,５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを得、そして再び、酢酸エチル/エタノール（１：１）に取り、そして10mgのパラジウム触媒（活性炭上10％）により、水素雰囲気（１atm）下で水素化する。
【００９６】
室温で５時間後、触媒を吸引し、そして濾液を蒸発により濃縮する。残渣を再び、クロロホルムに取り、そして例２に類似して、二酸化マンガンと反応せしめる。クロマトグラフィー精製の後、15mgの所望する生成物を、赤らみがかった褐色のフィルム状物として得る。MS(ESI) : 440 (M+H); 1H-NMR (CDCl3) :δ= 1.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.29 (d, 1 H), 2.61 (d, 1 H), 2.79 (s, 3H), 3.19-3. 35 (m, 2H), 3.61 (s,1H), 4. 69-4.73 (m,1H), 6.00 (d,1H), 6.83-6. 91 (m, 2H), 7.08-7. 14 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.52 (dd,1H), 9.14 (d,1H)。
【００９７】
例５：
【化１６】
2008529963.tif 000018
【００９８】
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルベンゾチアゾール−７−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
200mg（0.65mモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール及び126mg（0.77mモル）の７−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（Libeer など. Bull. Soc.Chim. Belg. ; 1971 ; 80 ; 43-47）を、8mlの酢酸において５時間にわたって125℃まで加熱する。室温に冷却した後、それを、214mg（0.01mモル）のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムと共に混合し、そして16時間、攪拌する。
【００９９】
さらに100mg（0.47mモル）のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを添加した後、そして２時間の攪拌の後、トルエンを添加し、そしてそれを真空下での蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そしてそれを、硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのヘキサン−酢酸エチル（0−50％）によるクロマトグラフィー処理により、221mgの生成物を得る。1H-NMR (CDC13) ;δ = 1.45 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.25 (d,1H), 2.78 (d,1H), 2.82 (s, 3H), 3.14 (s,1H), 3.16 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.23 (d,1H), 5.97 (d,1H), 6.82 (dd,1H), 6.96 (ddd,1H), 7.15 (dd,1H), 7.21 (t,1H), 7.42 (d, 1H)。
【０１００】
例６：
【化１７】
2008529963.tif 000019
【０１０１】
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルベンゾチアゾール−７−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３に類似して、15mlのCH2Cl2中、150mg（0.13mモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルベンゾチアゾール−７−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを、6.8mlの１Mの三臭化硼素−CH2Cl2溶液と反応せしめる。シリカゲル上でのヘキサン−酢酸エチル（0−70％）によるクロマトグラフィー処理の後、102mgの生成物を得る。1H-NMR (CDCI3) ;δ = 1.50 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.31 (d, 1 H), 2.79 (d, 1 H), 2.80 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.40 (dd, 1 H), 3.54 (dd,1 H), 6.02 (d, 1H), 6.11 (br.,1H), 6.65 (dd,1H), 6.82(ddd,1H), 7.12 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.40 (d,1 H)。
【０１０２】
例７：
【化１８】
2008529963.tif 000020
【０１０３】
１−（キノキサリン−５−イルアミノ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
5mlのジクロロエタンに溶解された140mg（0.46mモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールを、2mlの酢酸中、80mg（0.55mモル）の５−アミノキノキサリン（J. Salon, V. Milata, N. Pronayova, J. Lesko Monats. Chem. 2000, 131, 293-299）に添加する。その反応溶液を、分子篩（4A）上で５時間、還流する。その混合物を、水とジクロロメタンとの間に分散し、そして抽出する（CH2Cl2）。
【０１０４】
組合された有機相を洗浄し、（飽和NaCl溶液）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのヘキサン−酢酸エチル（0−50％）によるクロマトグラフィー処理の後、82mgの１−（キノキサリン−５−イルアミノ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを得、これを3mlのメタノールに取り、そして100μlの酢酸及び10mg（0.26mモル）のNaBH4と共に混合する。反応混合物を室温で２日間、攪拌し、そしてここで、もう１つの10mgのNaBH4を、個々の場合、２度添加する。
【０１０５】
その混合物を、水とジクロロメタンとの間に分散し、そして抽出する（CH2Cl2）。組合された有機相を洗浄し（飽和NaCl溶液）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル（10−50％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。40mgの所望する生成物を得、これをヘキサン/ジエチルエーテルから再結晶化する。MS(ESI) : 438(M+H) ; 1H-NMR (CDCI3) :δ= 1.46 (s, 3H),1. 61 (s, 3H), 2.26 (d,1H), 2.80 (d,1H), 2.99 (s,1H), 3.22-3. 49 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.07 (d,1H), 6.81 (dd,1H), 6.91-6. 99 (m,1H), 7.19 (dd,1H), 7.36 (dd,1H), 7.46 (d,1 H), 8.61 (d,1 H), 8.80 (d,1 H)。
【０１０６】
例８：
【化１９】
2008529963.tif 000021
【０１０７】
１−（キノキサリン−５−イルアミノ）−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３に類似して、3mlのジクロロメタンに溶解された、30mg（68μモル）の１−（キノキサリン−５−イルアミノ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを、3mlの三臭化硼素溶液（CH2Cl2中、１M）と反応せしめ、そして室温で24時間、攪拌する。その混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間に分散し、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を洗浄し（飽和NaCl溶液）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル（20％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。15mgの所望する生成物を得る。MS(ESI) : 424 (M+H); 1H-NMR (CDCI3) :δ= 1.46 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.28 (d, 1H), 2. 58 (d,1H), 2.97 (br,1H), 3.30-3. 56 (m, 4H), 6.18 (d,1H), 6.56 (dd, 1H), 6.76-6. 83 (m, 1H), 7. 15 (dd,1H), 7.36 (d,1H), 7.46 (d,1H), 8.65 (d,1H), 8.83 (d,1H)。
【０１０８】
例９：
【化２０】
2008529963.tif 000022
【０１０９】
−[（キノキサリン−５−イルアミノ）メチル]−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−  −（トリフルオロメチル）シクロブタンエタノール：
１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−  −ヒドロキシ−  −（トリフルオロメチル）シクロブタンプロパナール：
3.1g（8.7mモル）の１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−  −ヒドロキシ−  −（トリフルオロメチル）シクロブタンプロピオン酸エチルエステル（WO02/10143号）を、例４に類似して、990mg（26.1mモル）の水素化リチウムアルミニウムと反応せしめる。1.80gの１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−  −ヒドロキシ−  −（トリフルオロメチル）シクロブタンプロパナールを、淡黄色の油状物として得る。493μl（2.56mモル）の塩化オキサリルを、20mlのジクロロメタン中に導入する。
【０１１０】
−75℃で、802μl（11.3mモル）のDMSOを滴下し、そして15分の攪拌の後、10mlのジクロロメタン中、800mg（2.56mモル）の１−（クロロ−５−フルオロフェニル）−  −（ヒドロキシ）−  −（トリフルオロメチル）シクロブタンプロパノールを滴下する。さらに15分後、2.20ml（15.8mモル）のトリエチルアミンを滴下し、そして−60℃でさらに30分及び0℃で30分、攪拌する。反応を、水の添加により完結し、相を分離し、そしてジクロロメタンにより抽出する。組合された有機相を、水及び飽和NaCl溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。それを蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/硫酸エチル（30％）によりシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。810mgの所望する生成物を得る。MS(Cl) : 342 (M+NH4);
1H-NMR (CDC13) :δ= 1.74-1. 92 (m,1H), 2.00-2. 70 (m, 5H), 2.86 (d,1H), 3.19 (d,1H), 3.52 (s,1H), 6.79-6. 93 (m, 1H), 7.10-7. 24 (m,2H), 8.94 (s,1H)。
【０１１１】
3mlのトルエン中、200mg（0.64mモル）の１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−  −ヒドロキシ−  −（トリフルオロメチル）シクロブタンプロパナールを、3mlの酢酸中、325mg（0.96mモル）の５−アミノキノキサリン（J. Salon, V. Milata, N. Pronayova, J. Lesko Monatsh. Chem. 2000, 131, 293-299）に添加し、そしてそれを、室温で24時間、攪拌する。その溶液を、トルエンと水との間に分散し、水性相をトルエンにより抽出し、組合された有機相を、飽和NaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を除去する。
【０１１２】
粗  −[（キノキサリン−５−イルアミノ）メチル]−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−  −（トリフルオロメチル）シクロブタンエタノールを、メタノール/酢酸（１：１）に取り、そして100mg（2.66mモル）のNaBH4と共に混合する。室温での６時間の攪拌の後、反応を、飽和NH4Cl溶液の添加により停止し、そしてその混合物をジクロロメタンにより希釈する。ジクロロメタンによる抽出の後、組合された有機相を洗浄し（飽和NaCl溶液）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を除去する。280mgの生成物を、暗赤色の樹脂状物として得、これをヘキサン/ジエチルエーテルから結晶化する。MS（ESI）：454（M＋H）。
【０１１３】
例10：
【化２１】
2008529963.tif 000023
【０１１４】
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−１,８−ナフチリジン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
１−アミノ−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オール：
68mlのTHF中、1.0g（3.4mモル）の２−[２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル]−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（WO00/32584号）を、14mlの水及び26mlのエタノール中、1.1gのアジ化ナトリウム及び180mgの塩化アンモニウムと共に６時間、還流する。このバッチを、蒸発により濃縮し、エーテルにより希釈し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。
【０１１５】
ヘキサン−酢酸エチル（0−15％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により、950mgの１−アジド−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オールを得る。後者を29mlのTHF溶解し、そして270mgの水素化リチウムアルミニウムと共に0℃で少しずつ混合する。１時間後、そのバッチを酢酸エチルにより処理し、そしてセライト上で濾過する。酢酸エチル相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。920mgのアミンを得る。
1H-NMR (CDCI3) :δ = 1.4 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 2.15 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.55 (d, 1 H), 2.75 (d, 1 H), 2.80 (m), 3.8 (s, 3H), 6.8 (dd, 1 H), 6.9 (td, 1 H), 7.05 (dd, 1 H)。
【０１１６】
202mg（1.13mモル）の５−クロロ−２−メチル−１，８−ナフチリジン（E. V. Brown, J. Org. Chem 1965,1607-1609）を、350mg（1.13mモル）の１−アミノ−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オール及び128mg（1.13mモル）のDABCOに添加する。それを、150℃に1.5時間、加熱する。ジクロロメタン/メタノール（0−10％）によるシリカゲル上での冷却された溶融物のクロマトグラフィー処理により、385mgの所望する生成物を得る。1H-NMR (CDCl3) ;δ = 1.46 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.45 (d,1H), 2.68 (s, 3H), 2.72 (d,1 H), 3.20 (d,1 H), 3. 38 (d, 1 H), 3. 83 (s, 3H), 5.86 (d, 1H), 6.77 (dd,1H), 6.92 (ddd,1H), 7.08 (dd,1H), 7.11 (d,1H), 7.71 (d, 1 H), 8.50 (d, 1H)。
【０１１７】
例11：
【化２２】
2008529963.tif 000024
【０１１８】
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−１,８−ナフチリジン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３に類似して、15mlのCH2Cl2中、0.13mモルの４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−１,８−ナフチリジン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを、１Mの三臭化硼素−CH2Cl2溶液と反応せしめる。ヘキサン−酢酸エチル（0−70％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、102mgの生成物を得る。1H-NMR (CDC13) ;δ = 1.50 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.31 (d,1H), 2.79 (d,1H), 2.80 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.40 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 6.02 (d,1 H), 6.11 (br., 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 7.12 (dd,1H), 7.18 (t,1H), 7. (d,1H)。
【０１１９】
例12：
【化２３】
2008529963.tif 000025
【０１２０】
１−（シンノリン−５−イルアミノ）−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
240mg（0.78mモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール及び170mg（1.17mモル）の５−アミノシンノリン（J. R. Elkins, E. V. Brown J.Heterocycl. Chem. 1968,639-646）を、10mlのジクロロメタンに溶解する。1mの酢酸及び30mlの粉末化された分子篩（4A）を添加し、そして分子篩（4A）上で６時間、還流する。その反応混合物を、ジクロロメタンと水の間に分散し、相を分離し、水性相をCH2Cl2により抽出し、組合された有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。
【０１２１】
それを蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチル（20−50％）によりシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。70mgの１−（シンノリン−５−イルアミノ）−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを得、この30mgをTHFに取り、そして10mg（0.16mモル）のシアノ硼水素化ナトリウム及び100μlの酢酸と共に混合する。室温での６時間の攪拌の後、それを水とCH2Cl2との間に分散し、そして相を分離する。水性相をCH2Cl2により抽出し、組合された有機層を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。
【０１２２】
それを蒸発により濃縮し、残渣を再びクロロホルムに取り、ヘラの先端いっぱいの活性化された二酸化マンガンを添加し、そしてそれを室温で２時間、攪拌する。次に、二酸化マンガンを濾過し、そして濾液を蒸発により濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル（20−50％）により、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3.3mgの所望する生成物を、赤色のフィルム状物として得る。MS（ESI）：438（M＋H）；1H-NMR (CDC13) ;δ = 1.48(s, 3H), 1.53(s, 3H), 2.59(dd, 2H), 3.13(s, 1H), 3.24(dd, 1H), 3.37 (dd,1H), 3.89 (s, 3H), 4.80-4. 84 (m,1H), 6.47 (d,1H), 6.83 (dd,1H), 6.91-6. 99 (m, 1H), 7.05 (dd,1H), 7.76-7. 87 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 9.08 (d,1H)。
【０１２３】
例13：
【化２４】
2008529963.tif 000026
【０１２４】
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリン：
11mlの水及び50℃である1.6mlの濃塩酸（37％）中、2.4g（18.6mモル）の２，５−ジフルオロアニリンの溶液を、この温度ですでに１時間、攪拌された、72mlの水中、3.35g（20.25mモル）のクロラール水和物及び21.27g（149.7mモル）の硫酸ナトリウムの溶液に添加する。それを、室温でさらに30分間、攪拌し、そして19mlの水中、4.09g（58.9mモル）の塩化ヒドロキシルアンモニウムを添加した後、それを125℃に45分間にわたって加熱し、そしてこの温度で５分間、維持する。
【０１２５】
冷却の後、及びさらに１時間後、沈殿した淡褐色の沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。3.0g（15.0mモル）のヒドロキシルイミンを、中間体生成物として得、これを15mlの濃硫酸に60℃で少しずつ溶解する。添加の完結の後、それを80℃に２時間及び90℃に４時間、加熱する。それを冷却し、そしてその溶液を100gの氷上に注ぐ。それを酢酸エチルにより抽出し、有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（0−45％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、1.2g（7.1mモル）の４，７−ジフルオロイサチンを得る。1.8mlの30％過酸化水素溶液を、30mlの１Mの水酸化ナトリウム溶液中、イソチンに10分間にわたって滴下する。室温での２時間の攪拌の後、それを0℃に冷却し、そして5mlの4Mの塩酸を添加し、そして50mlの水により希釈する。それを、酢酸エチルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてさらに精製しないで反応せしめ、1.27gの３，６−ジフルオロアントラニル酸を定量的に得る。
【０１２６】
３，６−ジフルオロアントラニル酸を、8mlの無水酢酸において、100℃に45分間、加熱する。冷却の後、生成される酢酸及び過剰の無水酢酸を、真空下でトルエンと共に共沸除去する。残渣を、40mlの25％アンモニア溶液と共に、氷により冷却しながら混合し、そして72時間、攪拌する。それを、水と共に蒸留し、そして酢酸により酸性化する。それを酢酸エチルにより抽出し、有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。このようにして得られた1.03g（5.25mモル）の５，８−ジフルオロ−２−メチル−3H−キナゾリン−４−オン及び6gの五塩化リンを、20mlの塩化ホスホリルにおいて12時間、125℃に加熱する。冷却の後、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出する。有機相を乾燥し、そして溶媒を除去する。60mlの酢酸エチル及び5mlのトリエチルアミンに溶解された、1.7gの４−クロロ−５，８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリンを、定量的に得る。
【０１２７】
600mgのパラジウムを炭素に添加し、そして標準圧力での水素雰囲気下で２時間、振盪する（480mlの水素吸収）。触媒を、セライト上での濾過により溶液から除去し、それを100mlのエタノールにより再洗浄し、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル−エタノール（0−40％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、５，８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリンを得る。890mg（13.7mモル）のアジ化ナトリウムを、10mlのDMF中、240mg（1,3mモル）及び５，８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン及び300mg（1.13mモル）の18−クラウン−６に添加し、そしてその混合物を125℃に８時間、加熱する。溶媒を真空下で除去し、そしてそれを、酢酸エチルによりシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、そして52mgの生成物を得る。1H-NMR (CDC13) ;δ= 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd,1H), 7. 38(dd, 1 H), 9.37 (s, 1H)。
【０１２８】
ジクロロエタン中、50mgの酢酸ナトリウム、0.05mlのトリフルオロ酢酸及び0.1mlの酢酸を、200mg（0.48mモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び40mg（0.23mモル）の５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリンに添加する。それを還流し、そして４時間後、溶媒を、トルエンの付加により真空下で除去する。ヘキサン−酢酸エチル（0−70％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、58mgの４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを得る。炭素上パラジウム20mgを、10mlの酢酸エチル及び1mlのトリエチルアミン中、イミンに添加し、そしてそれを１時間、標準圧力での水素雰囲気下で振盪する。
【０１２９】
触媒を、濾過により溶液から除去し、そしてそれを、蒸発により濃縮する。それを5mlのクロロホルムに取り、そして200mgの活性二酸化マンガンを添加し、そしてそれを30分間、攪拌する。それをセライト上で濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（0−70％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、12mgの生成物を得る。1H-NMR (CDCl3) ;δ = 1.46 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.37 (d, 1 H), 2.76 (d, 1 H), 2,90 (s, 3H), 3.13 (dd, 1 H), 3.27 (dd, 1 H), 3.85 (s, 3H), 4.50 (br.,1 H), 5.94 (dd, 1 H), 6.77 (dd,1 H), 6.91 (ddd, 1 H), 7.08 (dd,1 H), 7.30 (dd,1 H), 9.16 (s,1 H)。
【０１３０】
例14：
【化２５】
2008529963.tif 000027
【０１３１】
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール
例３に類似して、4mlのCH2Cl2中、20mg（43μモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを、2mlの1Mの三臭化硼素−CH2Cl2溶液と反応せしめる。ヘキサン/２−プロパノール（10％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、17mgの生成物を得る。1H-NMR (CDCl3) ;δ= 1.50 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.35 (d, 1 H), 2.86 (s, 3H), 2,90 (d,1 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.36 (dd, 1H), 4.72 (br.,1 H), 6.08 (dd, 1H), 6.54 (dd,1H), 6.68 (ddd,1H), 7.03 (dd,1H), 7.33 (dd,1H), 9.19 (s, 1H)。
【０１３２】
例15：
【化２６】
2008529963.tif 000028
【０１３３】
N−（２−メチルキナゾリン−５−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸アミド：
2mlのDMF中、104mg（0.41mモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソペンタン酸（WO00/32584号）及び100mg（0.63mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリンを、102mg（4.49mモル）のジシクロへキシルカルボジイミドと共にアルゴン下で室温で混合する。それを室温で３時間、攪拌し、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出し、有機相を水により洗浄し、そして乾燥する（硫酸ナトリウム）。ヘキサン−酢酸エチル（0−70％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、64.9mgのN−（２−メチルキナゾリン−５−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソペンタン酸アミドを得、これを2.2mlのDMFに溶解し、そして0℃に冷却する。
【０１３４】
その溶液を、0.18mlの（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及び243mgの炭酸セシウムと共に混合し、そして室温で６時間、攪拌する。水を添加し、それを酢酸エチルにより抽出し、有機相を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発により濃縮される中間体生成物を、2mlのTHFに取り、そしてテトラブチルアンモニウム弗化物の１M溶液100μlを添加する。それを30分間、攪拌し、水を添加し、それを酢酸エチルにより抽出し、有機相を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。ヘキサン−酢酸エチル（0−65％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、14.7mgの生成物を得る。1H-NMR(CDCI3) ;δ= 1.44 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.85 (d, 1H), 2.91 (s, 1H), 3.04 (d,1H), 3.89 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.94 (dd,1H), 7.79 (d,1H), 7.86 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.12 (s, 1H)。
【０１３５】
例16：
【化２７】
2008529963.tif 000029
【０１３６】
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
154mgの４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び80mgの1H−インダゾール−４−イルアミン（Auwers Chem. Ber., 1920,53, 1213からの）を、10mlのトルエン及び1.5mlの酢酸に溶解し、そして室温で16時間、攪拌する。それを、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、酢酸エチル相を、炭酸水素ナトリウム溶液により２度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（1.5＋１）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、172mgの４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。MS（EI+）：423/424．
【０１３７】
148mgのイミンを、5mlのメタノール及び0.5mlの酢酸に溶解し、60mgのシアノ硼水素化ナトリウムと組合し、そして0℃で２時間、及び室温で６時間、攪拌する。それを酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、酢酸エチル相を炭酸水素ナトリウム溶液により２度、洗浄し、乾燥し、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（1.5＋１）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、130mgの４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。1H-NMR (CDCI3) ;δ = 1.45 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.27 (d,1H), 2.78 (d,1H), 3.18 (d, 1H), 3.35 (d,1H),), 3,85 (s, 3H), 5.67 (d,1H), 6.83 (dd, 1H), 6. 85 (d, 1H), 6.95 (ddd,1H), 7.12 (dd,1H), 7.15 (dd,1H), 7.86 (br, 1H)。
【０１３８】
例17：
【化２８】
2008529963.tif 000030
【０１３９】
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
例３に類似して、127mgの４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを、10mlの1Mの三臭化硼素−CH2Cl2溶液と反応せしめる。ヘキサン−酢酸エチル（40％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、60mgの４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。フラッシュ点：164−165℃。1H-NMR (D6-DMSO) ;δ= 1.37 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.92 (d, 1H), 2.92 (dd, 1H), 3.03-3. 18 (2H), 5.16 (t (br), 1H), 5.58 (d,1H), 5.82 (s, 1H), 6.65 (d,1H), 6.81 (dd, 1H), 6.85 (ddd, 1H), 6.95 (dd,1H), 7.00 (dd,1H), 7.97 (s,1H), 9.75 (s,1H), 12.7 (s,1H)。
【０１４０】
例18：
【化２９】
2008529963.tif 000031
【０１４１】
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（１−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
154mgの４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び91mgの１−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミン（Sureau Chimia, 1961, 15, 195）を、例15に記載のようにして、反応せしめ、４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（１−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールMS (EI+) : 437/438を形成し、そしてさらに、シアノ硼素水素化ナトリウムにより還元し、４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（１−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。MS(EI+) : 439/440, 1H-NMR (CDCl3) ;δ= 1.46 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.27 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 3.05- 3.20 (3H), 3.38 (d, 1 H), 3.82 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.60 (d, 1 H), 6.75 (d,1H), 6.84 (dd, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H)。
【０１４２】
例19：
【化３０】
2008529963.tif 000032
【０１４３】
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（１−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
例３に類似して、22mgの４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（１−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを、84mgの４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（１−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールから得る。フラッシュ点:193-194 ℃, MS (El+) : 425/426, 1H-NMR (D6-DMSO) ; δ= 1.40 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.91 (d, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.09-3. 20 (2H), 3.90 (s, 3H), 5.26 (t (br), 1H),), 5.62 (d,1 H), 5.83 (s,1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.80 (dd, 1H), 6.85 (ddd, 1H), 6.99-7. 05 (2H), 7.93 (s,1H), 9.75 (s, 1H)。
【０１４４】
例20：
【化３１】
2008529963.tif 000033
【０１４５】
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−２H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
154mgの４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び91mgの２−メチル−２H−インダゾール−４−イルアミン（Sureau Chimia, 1961, 15, 195）を、例15に記載のようにして、反応せしめ、４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−２H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール[フラッシュ点：92−94℃、MS (EI+) : 437/438]を形成し、そしてさらに、シアノ硼素水素化ナトリウムにより還元し、４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−２H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。MS(EI+) : 439/440, 1H-NMR (CDCl3) ;δ= 1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.30 (d,1H), 2.75 (d,1 H), 3.14 (d,1 H), 3.29 (d (br), 1 H), 3.33 (s (br),1H), 3.75 (s (br),1 H), 3.85(s, 3H), 4.15 (s,3H), 5.55 (d, 1H), 6.86 (d,1H), 6.95-7. 07(2H), 7.10 (dd,1H), 7.15 (dd, 1 H),7. 66 (s,1H)。
【０１４６】
例21：
【化３２】
2008529963.tif 000034
【０１４７】
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−２H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
例３に類似して、100mgの４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−２H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを、132mgの４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−２H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールから得る。フラッシュ点:182 ℃, MS (El+) : 425/426, 1H-NMR (D6-DMSO) ; δ= 1.40 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.93 (d, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.05-3. 17 (2H), 4.07 (s, 3H), 5.00 (t (br), 1H),), 5.38 (d,1 H), 5.85 (s,1 H), 6.72-6.90 (4H), 6.99 (dd, 1H), 8.16 (s,1H), 9.73 (s, 1H)。
【０１４８】
例22：
【化３３】
2008529963.tif 000035
【０１４９】
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
例３に類似して、207mg（0.73mモル）の４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールを、150mg（1.10mモル）の1H−インダゾール−４−イルアミン（Auwers Chem. Ber., 1920,53, 1213からの）と反応せしめる。110mgの４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。その50mg（0.12mモル）を、例７に類似して、27mg（0.72mモル）のNaBH4により還元する。ヘキサン−酢酸エチル（20−30％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、18mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR (300MHz, CDC13) ;δ= 1.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.27 (d,1H), 2.52 (d,1 H), 3.23-3.38 (m,2H), 5.67 (d, 1H), 6.83-7.01 (m,3H), 7.08-7. 18(m, 2H), 7.89 (s,1H)。
【０１５０】
例23：
【化３４】
2008529963.tif 000036
【０１５１】
４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−N−（１H−インダゾール−４−イル）−4−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸アミド：
122mgの４−ジメチルアミノピリジンを、3mlのSulfalan（商標）に、加熱下で溶解し、室温に冷却し、そして0.0525mlの塩化チオニルと組合す。室温での45分後、それを、192mgの４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸（WO98/54159号）と共に混合し、そして再び、室温で45分間、攪拌する。それを、90mgの1H−インダゾール−４−イルアミン（Auwers Chem. Ber., 1920,53, 1213からの）と共に混合し、80℃に１時間、加熱し、そして炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルと組合す。
【０１５２】
酢酸エチル相を、水により４度、洗浄し、乾燥し、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（50％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、150mgの４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−N−（１H−インダゾール−４−イル）−4−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸アミドを得る。MS (El+) : 499/501, 1H-NMR (D6-DMSO) ; δ= 1.38 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.17 (d, 1 H), 3.10 (d, 1 H), 3.83(s, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.03 (d,1 H), 7.08 (s,1 H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.31 (d,1H), 7.92 (s, 1H), 9.45(s, 1H), 13.1(s, 1H)。
【０１５３】
例24：
【化３５】
2008529963.tif 000037
【０１５４】
４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−N−（１H−インダゾール−４−イル）−4−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸アミド：
例３に類似して、55mgの４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−N−（１H−インダゾール−４−イル）−4−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸アミドを、100mgの４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−N−（１H−インダゾール−４−イル）−4−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸アミドから得る。MS (El+) : 485/487, 1H-NMR (D6-DMSO) ; δ= 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.23 (d, 1 H), 3.15 (d, 1 H), 6.54(dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.00 (s,1 H), 7.10 (d,1 H), 7.25(dd, 1H), 7.30(d, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.95(s, 1H), 13.12(s, 1H)。
【０１５５】
例25：
【化３６】
2008529963.tif 000038
【０１５６】
４−（５−フルオロ−２−メトキシオキシフェニル）−４−メチル−１−（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリン：
17g（70.5mモル）の３，６−ジフルオロ−２−N−ピバロイルアミノベンズアルデヒド（L.Florvall, I Fagervall, L. -G-Larsson, S. B. Ross, Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151）、9.2gのアセトアミジン塩酸塩、13.4gの炭酸カリウム及び10.4gの分子篩（4A）を、70mlのブチロニトリルに一緒に添加する。それを、激しく攪拌しながら、145℃に17時間、加熱し、そして溶媒を真空下で除去する。ヘキサン−酢酸エチル（0 −70％）によるシリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理の後、4.5gの７−フルオロ−５−N−ピバロイルアミノ−２−メチルキナゾリンを得る。
【０１５７】
1g（3.82mモル）の７−フルオロ−５−N−ピバロイルアミノ−２−メチルキナゾリンを、74mlのトルエンに溶解し、そして−70℃に冷却する。30分間にわたって、トルエン中、9.5ml（11.4mモル）の1.2Mの水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下する。その反応混合物を−40℃に加熱し、そして−40℃で４時間、攪拌する。水をゆっくりと添加し、そしてそれを、沈殿物が形成するまで、室温で30分間、攪拌し、沈殿物を、セライトを通しての濾過により除去する。相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。ヘキサン−酢酸エチル（0 −100％）によるシリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理の後、64mgの生成物を得る。1H-NMR (CDCI3) ;δ= 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H), 6.50 (dd,1 H), 6.93 (dd,1 H), 9.23 (s,1 H)。
【０１５８】
0.1mlのチタニウムテトラエチレートを、4mlのトルエン中、22mg（0.07mモル）の４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタナール及び11mg（0.06mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリンに添加し、そしてその混合物を、100℃に2.5時間、加熱する。冷却の後、それを水中に注ぎ、そして激しい攪拌を続ける。その懸濁液を、セライトを通して濾過し、そして酢酸エチルにより十分に再洗浄する。濾液の相を分離し、そしてそれを再び、酢酸エチルにより抽出する。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去する。
【０１５９】
このようにして得られる粗形での４−（５−フルオロ−２−メトキシオキシフェニル）−１−（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを、8mlの酢酸エチル、5mlの酢酸エチル及び0.5mlのトリエチルアミンに添加し、20mgの炭素上パラジウムを添加し、そしてそれを、標準圧力での水素雰囲気下で１時間、振盪する。触媒を濾過により溶液から除去し、そしてそれを蒸発により濃縮する。
【０１６０】
それを5mlのクロロホルムに取り、50mgの活性二酸化マンガンを添加し、そしてそれを、20分間、攪拌する。それをセライト上で濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（0 −70％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、18mgの生成物を得る。1H-NMR (CDC13) ;δ= 1.47 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.44 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.15 (dd,1H), 3.30 (dd,1H), 3.86 (s, 3H), 4.97 (br.,1 H), 5. 83 (dd, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.85 (dd,1 H), 6.92 (ddd, 1 H), 7.06 (dd,1 H), 8.98 (s, 1 H)。
【０１６１】
例26：
【化３７】
2008529963.tif 000039
【０１６２】
４−（５−フルオロ−２−メトキシオキシフェニル）−１−（６−メトキシ−１H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
例16に類似して、所望する生成物を、４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び6−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミン（Auwers Chem. Ber., 1920,53, 1213からの）から得る。1H-NMR (CD30D) ;δ= 1.45 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.78 (d,1H), 3.01 (d,1H), 3.21 (d,1H), 3.86 (s, 3H), 5.96 (s,1H), 6.93 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.21 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H)。
【０１６３】
例27：
【化３８】
2008529963.tif 000040
【０１６４】
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
２，６−ジフルオロアニソール：
20g（153.74mモル）の２，６−ジフルオロフェノールを、200mlのアセトンに溶解し、そして窒素下で42.5g（307.48mモル）の炭酸カリウムと共に混合する。19.1mlのヨウ化メチル（２当量）を添加した後、それを3.5時間、還流する。冷却の後、反応混合物を濾過し、濾過残渣をアセトンにより洗浄し、そして濾液を、乾燥状態に達するまで、回転する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒、酢酸エチル/ヘキサン）。17.27g（77.9％）の所望する生成物を得る。生成物はわずかに揮発性であることを注意すべきである。浴温度は30℃を超えるべきでなく、そして回転蒸発器の真空に適合されるべきである。
【０１６５】
２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル：
10g（69.39モル）の２，６−ジフルオロアニソールを、200mlのトルエンに溶解し、そして室温で、5.75g（83.27mモル）のイソ酪酸ニトリルと共に混合する。35分以内に、トリエン中、カリウムヘキサメチルジシラジドの0.5M溶液166.5mlを滴下する。この場合、27.5℃へのわずかな温度上昇が起こる。室温での16時間の攪拌の後、反応混合物を、200mlの水及び400mlの酢酸エチルと共に混合し、そして10％硫酸により４のpH に酸性化する。有機相を分解し、そして水性相を、酢酸エチル（200ml）と共に１度、振盪する。組合された有機抽出物を、水及びブラインと共に振盪する。溶媒を乾燥した後、濾過し、そして回転し、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒、酢酸エチル/ヘキサン）。7.66g（57.1%の）所望する化合物を単離する。
【０１６６】
２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノール：
7.66g（39.64mモル）の上記ニトリルを、158mlのトルエンに溶解する。−65〜−60℃で及び40分以内に、トルエン中、DIBAHの1.2M溶液49.5mlを滴下する。この温度での１時間の攪拌が開始された後、493mlの10％L−（＋）−酒石酸溶液を滴下する。100mlの後、温度を−10℃に高める。酒石酸溶液の残りをすばやく添加し、そしてバッチを、室温で２時間、激しく攪拌する。反応混合物を、400mlのジエチルと共に２度、振盪する。組合された有機抽出物を、水及びブラインと共に振盪し、乾燥し、そして溶媒を回転除去する。得られる残渣（7,8g＝102％）を、粗形で次の段階に導入する。
【０１６７】
(E/Z)−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルペント−２−エン酸エチルエステル：
THF中、2MのLDA溶液21.3mlを、40mlの無水THF中、9.87g（39.75mモル）の２−エトキシ−ホスホノ酢酸トリエチルエステルの溶液に0℃で滴下する。0℃での30分の攪拌の後、26mlのTHFに溶解された7.8g（39.75mモル）の２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパナールを、0℃ですばやく滴下する。冷浴を除き、そしてバッチを室温で16時間、攪拌する。反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルにより２度、抽出する。組合された有機抽出物を、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し、そして乾燥剤の濾過の後、溶媒を回転除去する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理する（移動溶媒、酢酸エチル/ヘキサン）。8.39g（68.2％）の所望する化合物を単離する。
【０１６８】
(E/Z)−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルペント−２−エン酸：
8.39g（27.03mモル）の(E/Z)−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルペント−２−エン酸エチルエステルを、エタノール/水（２：１）中、270mlの１NのNaOHと共に混合し、そして室温で2日間、攪拌する。エタノールを、回転蒸発において除去し、そして残渣を150mlのジエチルエーテルにより２度、抽出する。組合された有機抽出物を水により洗浄し、そしてTLCによるモニターリングの後、棄てる。水性相を、濃塩酸によりpH3に酸性化し、そしてそれぞれ300mlのジエチルエーテルにより２度、抽出する。エーテル抽出物を、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し、溶媒を回転除去し、そして残渣（5.89g〜77.2%）を、次の段階に粗形で導入する。
【０１６９】
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸：
5.89g（20.88mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルペント−２−エン酸を、126mlの1Mの硫酸と共に室温で混合し、そして21mlの氷酢酸の添加の後、それを90℃の浴温度で15時間、攪拌する。その反応混合物を、氷浴において注意して冷却しながら、固形炭酸カリウムと共に混合し、pHを９にする（重度に発泡する）。それを、ジエチルエーテルにより２度、抽出する。組合された有機抽出物を水により洗浄し、そしてTLCの後、棄てる。組合された水性相を、濃塩酸によりpH4に酸性化し、そしてそれぞれ300mlのジエチルエーテルにより２度、抽出する。他の抽出物を水及びブラインにより洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転除去する。残渣はまだ、酢酸を含むので、それを、それぞれ100mlのトルエンにより２度回転除去する。残る残渣（4.14g＝78.1%）を、次の段階に粗形で導入される。
【０１７０】
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸エチルエステル：
4.14g（16.28mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸を、97mlのエタノールに溶解し、1.79mlの硫酸と共に混合し、そして4時間、還流する。エタノールを回転蒸発器において除去し、そして残渣を、pH＝９に達するまで、同時飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に注意して混合する。それを、それぞれ100mlの酢酸エチルにより２度、抽出し、そして組合された有機抽出物を、水及び次にブラインにより洗浄する。乾燥剤を乾燥し、そして濾過した後、及び溶媒を回転除去した後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒、酢酸エチル/ヘキサン）。4.16g（90.6％）の所望する化合物を単離する。
【０１７１】
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシリルオキシ−ペンタン酸エチルエステル：
4.16g（14.74mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを、24mlのTHFの溶解し、0℃で、2.51g（17.68mモル）の（トリフルオロメチル）−トリメチルシラン及び36.1mgのテトラブチルアンモニウム弗化物と共に混合する。0〜5℃での2.5時間の攪拌の後、バッチを50mlの氷水中に注ぐ。それを、それぞれ150mlのジエチルエーテルにより２度、抽出し、そして組合された有機抽出物を通常通りに作業する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（移動溶媒、酢酸エチル/ヘキサン）の後、5.24g（83.8%の）所望する化合物を得る。
【０１７２】
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシリルオキシ−ペンタン−１−オール：
5.24g（12.34mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシリルオキシ−ペンタン酸エチルエステルを、45mlのジエチルエーテルに溶解し、そして936.9mg（24.69mモル）のLiAlH4と共に0〜5℃で少しずつ混合する。室温での1.5時間の攪拌の後、その反応混合物を、氷浴において冷却しながら、飽和炭素水素ナトリウムと共に注意して混合し、そして冷たい条件下で１時間、及び室温で一晩、攪拌する。通常の作業の後、所望する化合物及びシリルエーテルが移動した化合物から成る混合物4.11g（87.1%）を得る。その混合物を、次の段階に粗形で導入する。
【０１７３】
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタン−１,２−ジオール：
4.11g（10.75mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシリルオキシ−ペンタン−１−オールを、61mlのTHFに溶解し、3.39g（10.746mモル）のBu4NF・三水和物と共に混合し、そして室温で１時間、攪拌する。反応混合物を水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより２度、抽出する。有機相を、水及びブラインにより通常通りに洗浄する。乾燥剤を乾燥し、そして濾過した後、及び溶媒を回転除去した後、残る残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理する（移動溶媒、酢酸エチル/ヘキサン）。2.71g（81.4%の）所望する化合物を単離する。
【０１７４】
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール：
13mlのジクロロメタン中、765mg（6.03mモル）の塩化オキサリルを、加熱されたフラスコ中に挿入する。−78℃で、2.5mlのジクロロメタンに溶解された、0.855mlのDMSOを滴下し、そしてそのバッチを、さらに５分間、攪拌する。次に、5mlのジクロロメタンに溶解された、1.7g（5.48mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタン−１，２−ジオールを滴下する。15分間の攪拌の後、バッチを、3.79ml（27.40mモル）のトリエチルアミンと共に注意して混合し、−78℃で５分間、攪拌し、そして室温にゆっくりともってゆく。20mlの水を添加し、そしてバッチを室温でさらに１時間、攪拌する。相分離の後、水性相を、100mlのジクロロメタンと共に１度、振盪する。組合された有機抽出物を、１％硫酸、５％炭酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄する。通常の工程に従って、1.617g（96.2％）のアルデヒドを得、これを次の段階に、粗形で導入する。
【０１７５】
例25に類似して、所望する生成物を、４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び５−アミノ−２−メチルキナゾリンから得る。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 1.45 (3H), 1.57 (3H), 2.35 (1H), 2.75 (1H), 2.82 (3H), 3.00-3. 40 (3H), 4.00 (3H), 4,75 (1H), 6.10 (1H), 6.90-7. 02 (2H), 7.05-7. 18 (1H), 7.25 (1H), 7.55 (1H), 9.10 (1H)。
【０１７６】
例28：
【化３９】
2008529963.tif 000041
【０１７７】
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
例16に類似して、所望する生成物を、４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び1H−インダゾール−４−イルアミンから得る。1H-NMR (300 MHz,CDC13) :δ= 1.49 (3H), 1.60 (3H), 2.30 (1H), 2.71 (1H), 3.18 (1H), 3.30 (1H), 4.05 (3H), 5,75 (1H), 6.85 (1H), 6.90-7. 20 (4H), 7.80 (1H)。
【０１７８】
例29：
【化４０】
2008529963.tif 000042
【０１７９】
４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
例３に類似して、所望する生成物を、４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールから得る。
1H- NMR (300 MHz,DMSO-d6) :δ = 1. 42 (3H), 1.59 (3H), 1.95 (1H), 2.85-2. 95 (1H), 3.03-3. 18 (2H), 5.15(1 H), 5.55 (1H), 5.80 (1H), 6,65 (1H), 6.70-6. 80 (1H), 6.90 (1H), 6.90-7. 13 (2H), 7.95 (1H), 9.80 (1H), 12.70 (1H)。
【０１８０】
例30：
【化４１】
2008529963.tif 000043
【０１８１】
２−[（５−クロロ−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−メチル]−１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール：
５−クロロ−４−ニトロ−1H−インダゾール：
文献（Mori etal., Chem.Pharm. Bull. 1986, 34,4859ff. sowie Brand und Zoller, Chem. Ber. 1907,3324ff.）に従って生成された、2.24g（12mモル）の４−クロロ−２−メチル−３−ニトロフェニルアミンを、100mlの酢酸に溶解する。10℃で、6.0mlの2Mの亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下する。次に、その懸濁液を、15分以内に、煮沸酢酸（150ml）に添加し、そしてその反応混合物を４時間、還流する。酢酸を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取る。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去した後、粗生成物（1.81g、76％）をさらに反応せしめる。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.65 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 13.97 (s, 1H)。
【０１８２】
５−クロロ−1H−インダゾール−４−イルアミン：
５−クロロ−４−ニトロ−インダゾール（872mg、4.41mモル）から成る溶液を、150mgの炭素上パラジウム（10％）と共に混合し、そして室温で水素雰囲気下で攪拌する。45分後、触媒を１つのフリット上で吸引し、そしてメタノールにより洗浄する。濾液を蒸発により濃縮し、そして残渣を200mlの酢酸エチルに取り、そして加熱する。反復される吸引及び濾液の蒸発による濃縮の後、精製をヘキサン/酢酸エチル（100−33％へキサン）を用いてシリカゲル上で行う。296mg（40％の理論値）の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) :δ = 5.97 (s, 2H), 6.66 (d, 1 H), 7.05 (d,1H), 8.19 (s, 1H), 12.83 (s,1H)。
【０１８３】
２−[（５−クロロ−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−メチル]−１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−ペンタン−２−オール：
20mlのキシレン中、４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロ−メチルペンタナール（278mg、0.9mモル）及び５−クロロ−1H−インダゾール−４−イルアミン（121mg、0.72mモル）から成る溶液を、チタン（IV）エチレート（0.42ml、2.0mモル）と共に混合し、そして10時間、還流する。室温に冷却した後、キシレンを蒸留し、そして残渣を、ヘキサン/酢酸エチル（30−100％酢酸エチル）によりシリカゲル上で精製する。123mg（37％の理論値）の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ= 1.43 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 3.22 (d, 1 H), 3.94 (d, 3H), 4.91 (s, 1H), 6.41-6. 52 (m, 2H), 6.90 (d, 1 H), 7. 28 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 10.26 (br, 1H)。
【０１８４】
２−[（５−クロロ−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−メチル]−１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール：
5.0mlのメタノール中、２−[（５−クロロ−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−メチル]−１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール（49mg、0.11mモル）から成る溶液を、15mgの硼水素化ナトリウムと共に混合し、そして室温で攪拌する。次に、合計300mg硼水素化ナトリウムを、４日以内で少しずつ添加する。反応混合物を、10％酢酸により中和する。溶媒の除去の後、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルに取る。
【０１８５】
それを酢酸エチルにより抽出し、組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をヘキサン/酢酸エチル（50％酢酸エチル）によるシリカゲル上での分離用薄層のクロマトグラフィーにより精製した後、24mg（47％）の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz,CDC13) :δ = 1.48 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.39 (d,1H), 2.72 (d,1H), 3.55-3. 59 (m, 2H), 4.01 (d, 3H), 4.80-4. 84 (m,1H), 6.80 (d,1H), 6.86-6. 98 (m,2H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (d,1H), 7.70 (s,1H)。
【０１８６】
例31：
【化４２】
2008529963.tif 000044
【０１８７】
１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−[（５−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−メチル]−ペンタン−２−オール：
５−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミン：
それを、80mlの濃硫酸中、２，４−ジメチルアニリン（12.4mg、100mモル）から成る溶液中で、0℃で5.0mlの発煙硝酸と共に混合し、そしてそれを、4℃で20分、及び次に室温で30分、攪拌する。反応混合物を、600mlの氷水中に注ぎ、そして5Nの水酸化ナトリウム溶液によりpHを10に設定する。沈殿物を吸引し、水により洗浄し、そして乾燥する。15.72g（95％の理論値）の２，４−ジメチルニトロフェニルアミンを、位置異性体の混合物として得る。
【０１８８】
５−クロロ−４−ニトロ−1H−インダゾールの生成に類似して、1.14g（59％の理論値）の生成物を、酢酸（250ml）中、6.0mlの2Mの亜硝酸ナトリウム水溶液との２，４−ジメチルニトロフェニルアミン（2.0g、12mモル）の反応における２種の位置異性体の混合物として得る。
MS（ES＋アセトニトリル/水１：１＋0.01％蟻酸）：m/z(％)178（M＋１、100）。
５−クロロ−1H−インダゾール−４−イルアミンの生成に類似して、前の反応の位置異性体混合物（1.0g、5.64mモル）を、室温で16時間、水素雰囲気下でメタノール中、炭素上パラジウム100mgと反応せしめる。ヘキサン/酢酸エチル（33％へキサン、次に100％酢酸エチル）によるシリカゲル上での精製の後、53mg（６％の理論値）の５−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミンを得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) :δ= 2.12 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.57 (d,1H), 6.90 (d, 1H), 8.10 (s,1H), 12.5 (s,1H)。
【０１８９】
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロ−メチルペンタナール（308mg、1.0mモル）及び５−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミン（148mg、1.0mモル）を、15.0mlのキシレン中に導入し、そしてチタン（IV）エチレート（0.43ml、2.0mモル）と共に混合する。還流下での３時間後、その反応混合物を室温に冷却する。酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム溶液を添加した後、それを室温で30分間、激しく攪拌する。沈降した沈殿物を吸引し、水性相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。精製を、ヘキサン/酢酸エチル（30−40酢酸エチル）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行う。345mg（79％の理論値）の１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−[（５−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−メチル]−ペンタン−２−オールを得る。
【０１９０】
20mlのメタノール中、１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−[（５−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミノ）−メチル]−ペンタン−２−オール（151mg、0.34mモル）から成る溶液を溶解し、30mgの炭素上パラジウム（10％）と共に混合し、そして室温で水素雰囲気下で攪拌する。20時間後、30mgの炭素上パラジウムを添加し、そしてその反応混合物を、室温でさらに28時間、攪拌する。濾液を蒸発により濃縮し、そして残渣を、ヘキサン/酢酸エチル（50％酢酸エチル)によるシリカゲル上での分離用薄層クロマトグラフィーにより精製した後、28mg（19％の理論値）の生成物を得る。1H-NMR (400 MHz, CDC13) :δ= 1.47 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2. 18 (s, 3H), 2.37 (d, 1H), 2.70 (d,1H), 3.48 (s, 2H), 4.00 (d, 3H), 6.88-6. 97 (m,3H), 7. 07 (d,1H), 7.11 (d,1H), 7.67 (s, 1H)。
【０１９１】
例32：
【化４３】
2008529963.tif 000045
【０１９２】
４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−１−（２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
１−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−１−メチルエタノール：
25.5gの４−アセチルベンゾ[１，３]ジオキソールを、375mlのTHF中、57.2mの塩化メチルマグネシウム溶液（THF中、3M）と共にアルゴン下で室温で混合する。それを室温で16時間、攪拌し、そして氷/2H塩酸に添加する。それを、酢酸エチルにより抽出し、そして有機相を水及びブラインにより洗浄し、そしてそれを乾燥する（硫酸ナトリウム）。27.89gの１−[ベンゾ（１，３）ジオキソール−４−イル]−１−メチルエタノールを、褐色の油状物として得る。
1H-NMR (CDC13),δ(ppm) = 1.6 (s, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H)。
【０１９３】
４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸エチルエステル：
5.0gの１−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−１−メチルエタノール及び7.8gの２−トリメチルシリルオキシ−エチルエステルを、100mlのジクロロメタンにおいて−70℃で、2.4mlの塩化錫（IV）と共に混合する。５分後、その溶液を、炭酸カリウム溶液に添加し、そして激しく攪拌する。それを、珪藻土を通して濾過し、相を分離し、そして水性相をジクロロメタンにより抽出する。有機相を水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル0→10％）の後、3.4gの標記化合物を、無色の油状物として得る。
1H-NMR(CDC13), δ (ppm) = 1.25 (t, 3H), 1.44 (s, 6H), 3.31 (s, 2H), 
4.12 (q, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.7-6. 82 (m, 3H)。
【０１９４】
４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタン酸エチルエステル：
95mlのTHF中、4.42gの４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸エチルエステル及び6.9mlのトリフルオロメチル−トリメチルシラン中、3.2mlのTBAF溶液（THF中、1H）と共に−70℃でゆっくりと混合する。それを、−70℃で１時間及び室温で2時間、攪拌し、そしてへら先端いっぱいの固形テトラブチルアンモニウム弗化物（TBAF）を添加する。１時間の攪拌の後、それを0.1Nの塩酸に添加し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機相を水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル0→10％）の後、4.55gの標記化合物を、黄色の油状物として得る。
1H-NMR(CDC13),δ(ppm) = 1. 19 (t, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.29 (d,1H), 2.74 (d, 1 H), 3.59 (dq, 1 H), 4.05 (dq, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 6.68-6. 85 (m, 3H)。
【０１９５】
４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタノール：
100mlのジエチルエーテル中、2.92gの４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタン酸エチルエステルを、478mgの水素化リチウムアルミニウムと共に0℃で少しずつ混合する。10時間の攪拌の後、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、そして珪藻土を通して濾過する。相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより抽出する。有機相を水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル0→10％）の後、5.55gの標記化合物を、黄色の油状物として得る。
1H-NMR (CDCI3), δ(ppm) = 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 2.36 (d, 1 H), 2.9 (bs, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 3.51 (d, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 6.69- 6.85 (m, 3H)。
【０１９６】
４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール：
16.0mlのジクロロメタン中、0.650mlの塩化オキサリルを、3.0mlのジクロロメタン中、1.2mlのDMSOと共に−78℃で混合する。５分後、7.0mlのジクロロメタン中、2gの４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタノールを、−78℃で滴下する。15分後、それを4.6mlのトリエチルアミンと共に混合し、そして室温にゆっくりと加熱する。それを水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル0→5％）の後、1.64gの標記化合物を、黄色の油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3).δ(ppm) = 1.40 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.24 (d,1H), 3. 1 (d,1H), 3.64 (bs, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.67-6. 9 (m,3H), 9.05 (s, 1 H)。
【０１９７】
例２の生成に類似して、対応するイミンを、125mgの５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び237mgの４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールから得、そして活性炭上パラジウムにより還元する。再酸化を、空気中、活性炭上パラジウムの存在下でキシレンにおいて生成物を加熱することにより達成する。61mgの標記化合物を得る。1H-NMR (CDCI3), δ(ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.35 (d,1 H), 2.53 (d,1 H), 2.85 (s, 3H),3. 23 (dd, 1 H), 3.41 (dd, 1 H), 4.74 (bt,1H), 5.90 (s,1H), 5.93 (s,1H), 6.17 (d,1H), 6.78 (dd, 1H), 6.84-6. 93 (m, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.58 (t,1 H), 9.21 (s,1 H)。
【０１９８】
例33：
【化４４】
2008529963.tif 000046
【０１９９】
４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例25に類似して、10mlのトルエン中、90mgの４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び50mgの５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリンを反応せしめる。ヘキサン−酢酸エチル（0−70％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、58mgの４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−１−（２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを得る。
【０２００】
20mgの炭素上パラジウムを、10mlの酢酸エチル及び1mlのトリエチルアミン中、イミンに添加し、そしてそれを標準圧力での水素雰囲気下で２時間、振盪する。触媒を濾過により前記溶液から除去し、そしてそれを蒸発により濃縮する。それを5mlクロロホルムに取り、そして200mgの活性二酸化マンガンを添加し、そして10分間、攪拌する。それをセライト上で濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン/酢酸エチル（0−70％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、15mgの生成物を得る。1H-NMR (CDC13) ;δ = 1.26 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.34 (d,1H), 2.54 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.34 (dd,1H), 4.58 (br., 1H), 5. 89 (d, 1H), 5.94 (d,1 H), 6.05 (dd, 1H), 6.71-6. 85 (m, 3H), 7.32 (dd,1H), 9.27 (s, 1H)。
【０２０１】
例34：
【化４５】
2008529963.tif 000047
【０２０２】
４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−１−（１H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例30の生成に類似して、168mgの４−アミノ−1H−イミダゾール及び383mgの４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールから成る、その対応するイミンを得、そしてさらに、488mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、240mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDCl3),δ(ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.27 (d, 1 H), 2.54 (d,1 H), 3.22 (dd, 1H), 3.41 (dd,1H), 4.01-4. 17 (m,1H), 5.81 (d,1H), 5.92 s, 2H), 6.73-6. 99 (m, 4H), 7.12 (t, 1 H), 7.88 (s,1H)。
【０２０３】
例35及び36：
（−）−４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−１−（１H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及び（＋）−４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−１−（１H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
（＋/−）−４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−１−（１H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールの分離：
鏡像異性体混合物を、ヘキサン/エタノール（90：10、vvv）を用いて、キラルキャリヤー材料（CHIRALPAK AD（商標）, DAICEL Company）上でのクロマトグラフィー処理により分離する。
このようにして得られるものは、下記の通りである：
（−）−鏡像異性体：MS（esi）: M+＋１＝422、[α]D−50.9°（c=1.0, CHCl3）、及び
（＋）−鏡像異性体：MS（esi）: M+＋１＝422、[α]D＋54.3°（c=1.0, CHCl3）。
【０２０４】
例37：
【化４６】
2008529963.tif 000048
【０２０５】
４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−１−（６−メチル−１H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
例16に類似して、所望する生成物を、４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び６−メチル−1H−インダゾール−４−イルアミン（Auwers Chem. Ber., 1920,53, 1213からの）から得る。1H-NMR (CD30D) ;δ = 1.44 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.06 (d, 1 H), 2.23 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.09 (d, 1 H), 5.89(s,1 H), 5.91 (s,1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 6.94 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.73 (s,1 H)。
【０２０６】
例38：
【化４７】
2008529963.tif 000049
【０２０７】
４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−１−（２−メチル−ベンゾチアゾール−７−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、100mgの７−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（Libeer など. Bull Soc. Chim. Belg. ; 1971 ; 80 ; 43-47）及び154mgの４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得、そしてさらに、63mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、8mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDC13), δ(ppm) = 1.42 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.10 (d,1H), 2.78 (s, 3H), 5.29 (d,1H), 5.67 (d,1H), 6.00 (s, 2H), 6.13 (s,1H), 6.63-6. 82 (m, 3H),7. 18-7. 30 (m, 2H)。
【０２０８】
例39：
【化４８】
2008529963.tif 000050
【０２０９】
４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−１−（２−メチル−１,８−ナフチリジン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例10に類似して、1−アミノ−４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オールを、５−クロロ２−メチル−１，８−ナフチリジンと反応せしめ、所望する生成物を形成する。1NMR (CDCl3) δ (ppm) = 1.49 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.41 (d,1H), 2.49(d, 1H), 2.74(s, 3H), 3.32(d, 1H), 3.50(d, 1H), 5.89(s, 1H), 5.93(s, 1H), 6.06(d, 1H), 6.76-6.92(m, 3H), 7.23(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.61(d, 1H)。
【０２１０】
例40：
【化４９】
2008529963.tif 000051
【０２１１】
４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
513mgの４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（WO00/32584号）から出発して、４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタノール（例32）の記載される合成方法に類似して、画分２として142mgの４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタノール及び画分１として84mgの標記化合物を無色の油状物として得る。
画分１：1H-NMR (CDCl3),δ(ppm) =1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.18 (d, 1H), 3.19 (t, 2H), 3.34 (d,1H), 3.62 (bs,1H), 4.51-4. 63 (m, 2H), 6.8 (t,1H), 6.91 (d, 1H), 7.11 (d,1H), 8.96 (s, 1H)。
画分２：1H-NMR (CDCl3),δ(ppm) =1.41 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.48(d, 1H), 3.2 (t, 2H), 3.42 (bs,1H), 4.56 (t,2H), 6.85 (t,1H), 7.06-7.15 (m, 2H)。
【０２１２】
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、32mgの４−アミノ−1H−インダゾール、及び75mgの４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得、そしてさらに、134mgのシアノ硼素水素化ナトリウムにより、64mgの標記に化合物に還元する。1NMR (CDCl3) δ (ppm) = 1.45 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.31 (d,1H), 2.64(d, 1H), 3.05-3.19(m, 2H), 3.21(d, 1H), 3.39(d, 1H), 4.48-4.63(m, 2H), 5.76(d, 1H), 6.85(d, 1H),  6.92(t, 1H), 7.05-7.23(m, 3H), 7.85(s, 1H)。
【０２１３】
例41：
【化５０】
2008529963.tif 000052
【０２１４】
４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
３−クロロ−２−メトキシベンジルシアニド：
39.4g（221.3mモル）のNBS及び100mgの過酸化ベンゾイルを、500mlのCCl4中、31.6g（201.7mモル）の３−クロロ−２−メトキシトルエンに添加する。それを、16時間、還流し、冷却し、そして濾過する。溶媒を濾液から除き、そして214mlのジメチルホルムアミド及び142mlの水に溶解する。20.9g（322.1mモル）のシアン化カリウムを0℃で添加し、そして16時間にわたって攪拌する。その反応混合物を水により希釈し、そしてtert−ブチル−メチルエーテルにより数度、抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により数度、洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン/酢酸エチル20％）の後、29.7gの生成物を得る。1H-NMR (CDC13) : δ= 3.76 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.37 (d, 1H)。
【０２１５】
４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタン−１,２−ジオール：
260mlのDMF中、29.7g（163.7mモル）の４−クロロ−２−メトキシベンジルシアニド及び46.5g（327.4mモル）のヨウ化メチルを、13.2g（327.4mモル）の水素化ナトリウム（油中、60％）と共に0℃で少しずつ混合する。それを一晩、攪拌し、そして次に水及び酢酸エチルと共に混合する。相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより数度、抽出する。それを水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル95：5）の後、32.4gの２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２−メチルプロピオニトリルを、無色の油状物として得る。
【０２１６】
7g（33.4mモル）のニトリルを、41.6ml（50.1mモル）のジイソブチルアルミニウム水素化物溶液（トルエン中、20％）と共に、−78℃でトルエン下でゆっくりと混合し、そして5.55mlのイソプロパノールを、−78℃での３時間後、滴下する。それを−5℃に加熱し、そして380mlの10％酒石酸水溶液を添加する。エーテルによる希釈した後、それを激しく攪拌し、有機相を分離し、そして水性相を、エーテルにより数度、抽出する。それをブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル95：5）の後、7.1gの２−（４−クロロ−メトキシ−フェニル）−２−メチルプロパナールを、無色の油状物として得る。
【０２１７】
30mlのテトラヒドロフラン中、8.95g（33.4mモル）の２−ジエチルホスホノ−２−エトキシ酢酸エチルエステルの溶液を、20分以内、氷により冷却しながら、テトラヒドロフラン−ヘプタン−トルエン中、リチウムジイソプロピルアミドの2M溶液19ml（38mモル）と共に混合し、そしてそれを0℃で15分間、攪拌する。27mlのテトラヒドロフラン中、7.1g（33.4mモル）の２−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノールの溶液を、0℃で30分以内、滴下する。室温での20時間後、水を添加し、そしてそれを、エーテル及び溶液を、0℃で30分以内、滴下する。室温での20時間後、水を添加し、そしてそれを、エーテル及び酢酸エチルにより数度、抽出する。それを、飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。
【０２１８】
粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル10％）により精製し、そして8.5gの４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−エトキシ−２−エン−吉草酸エチルエステルを得る。中間体生成物を、80mlの3Mの水酸化ナトリウム溶液/160mlのエタノールにより鹸化する。5.3gの酸を得、これを80mlの2N硫酸と共に90℃で16時間、攪拌する。冷却の後、酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム溶液による洗浄及び溶媒の除去の後、4.0gの４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−吉草酸を得る。6.6g（24.3mモル）の４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−吉草酸及び2.74ml（51.4mモル）の硫酸（96％）を、150mlのエタノール下で５時間、還流する。
【０２１９】
バッチを真空下での蒸発により濃縮し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取る。それを、酢酸エチルにより、抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン/酢酸エチル10％）の後、5.9gの４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−吉草酸エチルエステルを得る。34mlのTHF中、このエステル及び3.4g（23.8mモル）の（トリフルオロメチル）−トリメチルシランを、49mgのテトラブチルアンモニウム弗化物と共に0℃で混合する。それを室温で16時間、攪拌し、そして次に、その反応混合物を水に添加する。それを、酢酸エチルにより数度、抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。2.96gの４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−吉草酸−エチルエステルを、黄色の油状物として得る。
【０２２０】
この油状物を、24mlのジエチルエーテルにおいて0℃で、510mgの水素化リチウムアルミニウムと共に混合し、そして室温で４時間以上、攪拌する。20mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、バッチに0℃で注意して添加し、そしてそれを、１時間以上、激しく攪拌する。それを、tert−ブチルメチルエーテルにより数度、抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。粗生成物を、33mlのTHFにおいて、1.83（5.79mモル）のテトラブチルアンモニウム弗化物・三水和物と共に混合し、そして16時間、攪拌する。
【０２２１】
それを氷水中に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルにより数度、抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン/酢酸エチル25％）の後、1.81gの４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタン−１,２−ジオールを得る。1 H-NMR (CDC13), δ(ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.21 (d,1H), 2.54 (d,1H), 2.91 (s,1H), 3. 31 (dd,1H), 3.42 (d,1H), 4.01 (s, 3H), 7.00 (t,1H), 7.20-7. 35 (m,2H)。
【０２２２】
４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール：
1.87g（18.5mモル）のトリエチルアミン及び1.17g（7.4mモル）のピリジンSO3複合体を、24mlのジクロロメタン及び6.4mlのDMSO中、1.2g（3.7mモル）のジオールに、10分間にわたって少しずつ添加する。それを５時間にわたって攪拌し、そして30mmlの飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。その混合物を、さらに15分間、攪拌し、相を分離し、そしてそれを、tert−ブチルエチルエーテルにより抽出する。それを、水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン/酢酸エチル0−50％）の後、0.98gの生成物を得る。1H-NMR (CDC13) : δ= 1.44 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.29 (d, 2H), 3.28 (d,1 H), 3.55 (s, 1 H), 4.01 (s, 3H) 6.95 (t,1 H), 7.07 (dd,1 H), 7.30 (dd, 1 H), 8.90 (s,1 H)。
【０２２３】
例16に類似して、所望する生成物を、４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び1H−インダゾール−４−イルアミンから得る。
1H-NMR (300 MHz,CD30D) :δ= 1.49 (3H), 1.68 (3H), 2.03 (1 H), 3.00(1 H), 3.25 (1H), 3.35 (1H), 3.95 (3H), 5.60 (1H), 6.73-6. 83(2H), 7.03 (1H), 7.18 (1H), 7.30 (1H), 7.95(1 H)。
【０２２４】
例42：
【化５１】
2008529963.tif 000053
【０２２５】
４−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
例３に類似して、所望する生成物を、４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールから得る。1HNMR (300 MHz, CD3OD) :δ= 1.50 (3H), 1.70 (3H), 2.03(1H), 3.00(1H), 3.25 (1H), 3.35 (1H), 5.60 (1H), 6.73-6. 83 (2H), 7.03 (1H), 7.18 (1H), 7.30 (1H), 7.95 (1 H)。
【０２２６】
例43：
【化５２】
2008529963.tif 000054
【０２２７】
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタノール及び４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタノール：
両生成物を、３−フルオロアニソール及び２−ヒドロキシ−４−メチレン−２−（トリフルオロメチル）吉草酸エチルエステルから、４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタノール及び４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタノール（例45）の合成方法に類似して、及び水素化リチウムアルミニウムとの続く反応により得る。分離を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行う。
第１画分：1H-NMR (CDCl3),δ(ppm) = 1.40 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.25 (d,1 H), 2.50 (d, 1 H), 2.83 (bs,1 H), 3.36 (d,1 H), 3.46 (d, 1 H), 3.85 (s, 3H), 6.54-6. 69 (m,2H), 7.19-7. 30 (m,1H)。
第２画分：1H-NMR (CDC13), δ (ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.17 (d, 1H), 2.3 (d, 1H), 2.89 (bs, 1H), 3.34 (bd,1H), 3.53 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.58 (dd, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 7.22 (t,1 H)。
【０２２８】
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの合成に類似して、1.81gの標記化合物を、3gの４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタノールから出発して、曇った油状物として得る。
1H-NMR (CDC13), δ(ppm) = 1. 38 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.19 (d, 1H), 3.37 (d, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 6.55-6. 64 (m, 2H), 7.06 (dd, 1 H), 8.97 (s, 1 H)。
【０２２９】
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、64mgの４−アミノ−1H−インダゾール及び150mgの４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得、そしてさらに141mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、53mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDC13),δ (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 3.18 (d,1H), 3.33 (d,1H), 3.84 (s, 3H), 5.64 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.71 (dt, 1H), 6.88 (d,1 H), 7.12 (t,1 H), 7.37 (dd,1 H), 7.90 (s,1 H)。
【０２３０】
例44：
【化５３】
2008529963.tif 000055
【０２３１】
４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３の生成に類似して、4mgの標記化合物を、45mgの４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及び1.65mlの三臭化硼素（ジクロロメタン中、1M）の反応から得る。1H-NMR (CDCl3),δ (ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.52 (s, 3H),2.26 (d,1H), 2.84(d, 1H), 3.25(d, 1H), 3.41(d, 1H), 4.32(bs, 1H), 5.72(d, 1H), 6.44(dd, 1H), 6.64(dt, 1H), 6.83(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.96(s, 1H)。
【０２３２】
例45：
【化５４】
2008529963.tif 000056
【０２３３】
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタノール及び
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタノール：
22mlの３−クロロアニソール中、3gの２−ヒドロキシ−４−メチレン−２−（トリフルオロメチル）吉草酸エチルエステルの溶液を、三塩化アルミニウムと共に室温で少しずつ混合する。それを、48時間、混合し、そして次に、2Nの塩酸及びヘキサンと共に混合し、そして1時間、攪拌する。それを、2Nの塩酸及び水により洗浄し、そして過剰の３−クロロアニソールを真空下で蒸留する。
【０２３４】
残留する残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル0−10％）により精製する。４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）吉草酸エチルエステル及び４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）吉草酸エチルエステルの混合物2.85gを、黄色の油状物として得る。この物質の混合物を、90mlのエーテルにおいて0℃で、44mgの水素化リチウムアルミニウムと共に混合し、そして12時間、攪拌する。
【０２３５】
このバッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、珪藻土を通して濾過し、相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより抽出する。それを、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル95：5）の後、第１画分として、４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−オール、及び第２画分として、４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−オールを、無色の油状物として得る。
【０２３６】
第１画分：1H-NMR (CDCl3),δ(ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.24 (d,1H), 
2.51 (d,1H), 2. 84 (bs,1H), 3.36 (d,1H), 3. 48 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H)。
第２画分：1H-NMR (CDC13), δ (ppm) = .52 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.18 (d, 1H), 2.76 (d,1H), 2.93 (bs,1H), 3.33 (d,1H), 3.55 (d, 1H), 3.80 (s,3H), 6.78 (dd,1H), 6.90 (d, 1H), 7.38 (d,1H)。
【０２３７】
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタナール：
10mlのジクロロメタン中、0.425mlの塩化オキサリルを、2.0mlのジクロロメタン中、0.77mlのDMSOと共に−78℃で混合する。５分後、6.0mlのジクロロメタン中、1.38gの４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−オールを、−78℃で滴下する。15分後、それを2.9mlのトリエチルアミンと共に混合し、そして室温にゆっくり加熱する。それを、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル98：2）の後、1.16gの４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタナールを、無色の油状物として得る。1H-NMR (CDC13), δ (ppm) =1.38 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.21 (d, 1H), 3. 34 (d,1H), 3.57 (bs, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.84 (d, 1 H), 6.87 (d,1 H), 7. 04 (d,1H), 9.02(s, 1H)。
【０２３８】
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルフタラジン−１−オン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール（例27）の生成に類似して、その対応するイミンを、168mgの４−アミノ−1H−イミダゾール及び410mgの４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタナールから得、そしてさらに、580mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、330mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDC13), δ (ppm) =1.44 (s, 3H), 1.59(s, 3H), 2.26 (d, 1H), 2.70(d, 1H), 3. 17 (dd,1H), 3.31 (dd, 1 H), 3.85 (s, 3H), 4.08(bs, 1H), 5.53(d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.89 (d,1 H), 6.99(dd, 1H), 7. 14(t,1H), 7.34(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
【０２３９】
例46及び47：
（−）−４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及び（＋）−４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
（＋/−）−４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールの分離：
鏡像異性体混合物を、ヘキサン/エタノール（80：20、vvv）を用いて、キラルキャリヤー材料（CHIRALPAK AD（商標）, DAICEL Company）上でのクロマトグラフィー処理により分離する。
このようにして得られるものは、下記の通りである：
（−）−鏡像異性体：MS（esi）: M+＋１＝422/444、[α]D−60.8°（c=1.0, CHCl3）、及び
（＋）−鏡像異性体：MS（esi）: M+＋１＝442/444、[α]D＋43.0.°（c=1.0, CHCl3）。
【０２４０】
例48及び49：
【化５５】
2008529963.tif 000057
【０２４１】
（−）−４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３の生成に類似して、11mgの標記化合物を、100mgの（−）−４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及び3.6mlの三臭化硼素（ジクロロメタン中、1M）の反応から得る。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1. 49 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.82 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.93 (d, 1H), 7.14 (t, 1 H), 7.31 (d, 1H), 7.95 (s, 1 H)。
【０２４２】
（＋）−４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３の生成に類似して、2.17gの標記化合物を、5.3gの（＋）−４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及び190mlの三臭化硼素（ジクロロメタン中、1M）の反応から得る。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1. 49 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.82 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.93 (d, 1H), 7.14 (t, 1 H), 7.31 (d, 1H), 7.95 (s, 1 H)。
【０２４３】
例50：
【化５６】
2008529963.tif 000058
【０２４４】
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例２の生成に類似して、その対応するイミンを、395mgの５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び299mgの４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタナールから得、そしてそれを、活性炭上パラジウムにより還元する。再酸化を、空気中において活性炭上パラジウムの存在下でキシレンにおいて生成物を加熱することにより達成する。11mgの標記化合物を得る。1H-NMR (CDC13),δ (ppm) = 1.50 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.68 (d,1H), 2.86 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.36 (dd,1H), 3.89 (s,3H), 6.08 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.98 (t,1H), 7.36 (d,1H), 7.54 (d,1H), 9.11(s, 1H)。
【０２４５】
例51：
【化５７】
2008529963.tif 000059
【０２４６】
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
1.72g（5.30mモル）の４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール及び0.85g（4.80mモル）の５−アミノ−８−フルオロ−２−メチル−キナゾリンをまず、例２に類似して、64mlのジクロロメタン及び13mlの酢酸と反応せしめる。600mgの精製された中間生成物を得る。
【０２４７】
200mg（0.42mモル）のこのイミンを、7mlのTHFに溶解し、そして60mg（0.84mモル）のシアノ硼水素化ナトリウムを0℃で添加する。１時間後、数滴のメタノール/酢酸（１：１）及び15mg（0.21mモル）のシアノ硼水素化ナトリウムを添加し、そしてさらに２時間、攪拌する。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加により停止し、そして例26に類似して作業せしめる。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤、ヘキサン/酢酸エチル20％）。この生成物を少量のクロロホルムに取り、ヘラ先端いっぱいの二酸化マンガンと共に混合し、そして１時間、攪拌する。二酸化マンガンを濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチル20−50％を用いて、少量のシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。5mgの所望する生成物を得る。1H-NMR (CDCl3),δ (ppm) = 1.49 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.45 (d,1H), 2.68 (d,1H), 2.88 (s, 3H), 3.16 (dd,1H), 3.30 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.92 (dd,1H), 6.85 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 9.19 (s, 1H) ; MS (Cl) :486/488 (M+H)。
【０２４８】
例52：
【化５８】
2008529963.tif 000060
【０２４９】
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−１,８−ナフチリジン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例10に類似して、１−アミノ−４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オールを、５−クロロ−２−メチル−１，８−ナフチリジンと反応せしめ、所望する生成物を形成する。1H-NMR (CDC13) ;δ = 1.46 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.46 (d, 1H), 2.62 (d, 1 H), 2.70 (s, 3H), 3.22 (d, 1 H), 3.38 (dd,1 H), 3.84 (s, 3H), 5.89 (d, 1H), 6.87 (d,1H), 6.94 (dd,1H), 7.14 (d,1H), 7.27 (d, 1H), 7.82 (d,1H), 8.58 (s, 1 H)。
【０２５０】
例53：
【化５９】
2008529963.tif 000061
【０２５１】
４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−１,８−ナフチリジン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３に類似して、４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−１,８−ナフチリジン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを反応せしめ、所望する生成物を形成する。1H-NMR (CD30D) ;δ= 1.47 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.02 (d, 1H), 2.18 (d, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.14 (d,1H), 3.24 (dd,1H), 5.94 (d, 1H), 6.65 (d,1H), 6.76 (dd,1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.40 (d,1 H), 8.26 (d,1 H), 8.35 (s,1 H)。
【０２５２】
例54：
【化６０】
2008529963.tif 000062
【０２５３】
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタナール：
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール（例45）の合成に類似して、1.73gの標記化合物を、3gの４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタナール（例47）から出発して、無色の油状物として得る。
1H-NMR (CDCI3), δ(ppm) = 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.26 (d, 1H), 3.09 (d, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H), 6.52-6. 65 (m, 2H), 7.03 (t, 1 H), 9.04 (s, 1 H)。
【０２５４】
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、82mgの４−アミノ−1H−インダゾール及び192mgの４−（４−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得、そしてさらに、281mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、152mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.23 (d, 1H), 2.50 (d, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.00-4. 11 (m, 1H), 5.70 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.87 (d,1H), 7.08 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.90 (s, 1H)。
【０２５５】
例55：
【化６１】
2008529963.tif 000063
【０２５６】
４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３の生成に類似して、76mgの標記化合物を、80mgの４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及び3mlの三臭化硼素（ジクロロメタン中、１M）の反応から得る。1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.22 (d, 1 H), 2.49 (d, 1 H), 3.28 (d, 1 H), 3.37 (d, 1 H), 5.83 (d,1 H), 6.58 (dd,1H), 6.66 (dd, 1H), 6. 85 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.27 (d,1H), 7.88 (s,1H)。
【０２５７】
例56：
【化６２】
2008529963.tif 000064
【０２５８】
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール（例45）の合成に類似して、101mgの標的化合物を、150mgの４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタノールから出発して、黄色の油状物として得る。1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.52 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.24 (d, 1 H), 3.60 (d,1H), 3.65 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.72 (dd,1H), 6. 88 (d, 1H), 7.19 (d,1H), 9.11 (s, 1H)。
【０２５９】
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、36mgの４−アミノ−1H−インダゾール及び90mgの４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得、そしてさらに、114mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、54mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.56 (s, 1H), 1.71 (s, 3H), 2.19 (d,1H), 3.01 (d,1H), 3.28 (d,1 H), 3.37 (d, 1 H), 3.79 (s, 3H), 5.56 (d,1 H), 6.83(dd,1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.06 (t, 1H), 7.49 (d,1H), 7.90 (s,1H)。
【０２６０】
例57：
【化６３】
2008529963.tif 000065
【０２６１】
４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３の生成に類似して、11mgの標記化合物を、27mgの４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及び0.93mlの三臭化硼素（ジクロロメタン中、１M）の反応から得る。1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.54 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.19(d, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 3.25-3.46 (m, 2H), 4.01 (bs, 1 H), 5.75 (d,1 H), 6.77 (dd,1H), 6.82 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.41 (d,1H), 7.86 (s,1H)。
【０２６２】
例58：
【化６４】
2008529963.tif 000066
【０２６３】
４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン１,２−ジオール：
2.55g（6.17mモル）の４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン酸エチルエステル（４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸から出発して２段階で合成された（WO98/54159号））を、102mlのジエチルエーテルに溶解し、351.3mg（9.256mモル）の水素化リチウムアルミニウムと共に0〜−5℃で少しずつ混合し、そして室温で3.5時間、攪拌する。反応混合物を、氷浴において冷却しながら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に少しずつ混合し、そして5℃で15分間、及び次に、室温で１時間、攪拌する。沈殿物を吸引し、ジエチルエーテルにより再洗浄し、そして濾液を回転蒸発器による蒸発により濃縮する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒、酢酸エチル/ヘキサン）。308mgのアルデヒド（次の段階を参照のこと）の他に、2.025g（88.4%）のジオールを得る。
【０２６４】
４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−2−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタナール：
2.03g（5.442mモル）の４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン１,２−ジオールを、例49に記載されるようなSwernに従って、アルデヒドに酸化する。1.839g（91.4%）の所望する化合物を単離する。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ= 1.39 (3H), 1.45 (3H), 2.23 (1H), 3.35 (1H), 3.58 (1H), 3.90 (3H), 6.93-7. 09 (3H) 9.03 (1H)。
【０２６５】
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、181mgの４−アミノ−1H−インダゾール及び500mgの４−（２−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得、そしてさらに、334mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、190mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.24 (d,1H), 2.71 (d,1H), 3.17(dd, 1H), 3.31 (dd,1H), 3. 87 (s, 3H), 4.01-4. 10 (m,1H), 5.52 (d,1H), 6.68 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7. 15 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.88 (s,1H)。
【０２６６】
例59：
【化６５】
2008529963.tif 000067
【０２６７】
４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３の生成に類似して、14mgの標記化合物を、90mgの４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及び3.8mlの三臭化硼素（ジクロロメタン中、１M）の反応から得る。1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.22 (d,1 H), 2. 86 (d, 1 H), 3.23 (d, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 4.22 (bs, 1 H), 5.65 (d, 1H), 6.83 (d,1H), 6.85 (d,1H), 7.04 (dd,1H), 7.15 (t,1H), 7.23 (d,1H), 7.95(s, 1H)。
【０２６８】
例60：
【化６６】
2008529963.tif 000068
【０２６９】
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタナール：
2g（6.12mモル）の４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタン−１,２−ジオールを、例49に記載されるようにSwernに従って、854.6mg（6.733mモル）の塩化オキサリル及び1.05ml（14.812mモル）のDMSOにより酸化する。作業の後、1.95g（98.4％）の所望するアルデヒドを得、これを次の段階に粗形で導入する。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ= 1.39 (3H), 1.49 (3H), 2.27 (1H), 3.32 (1H), 3.59 (1H), 3. 88 (3H), 6.78 (1H), 7.10 (1H), 7.20 (1H), 9.09 (1H)。
【０２７０】
例16に類似して、所望する生成物を、４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタナール及び1H−インダゾール−４−イルアミンから得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 1.45 (3H), 1.60 (3H), 2.25 (1H), 2.78 (1H), 3.13 (1H), 3.35 (1H), 3.83 (3H), 5,60 (1H), 6.82 (1H), 6.87(2H), 7.15 (1H), 7.25 (1H), 7.40 (1 H), 7. 86 (1 H)。
【０２７１】
例61：
【化６７】
2008529963.tif 000069
４−（６−フルオロ−２−メトキシオキシフェニル）−４−メチル−１−（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例25に類似して、４−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールを、５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリンと反応せしめ、所望する生成物を形成する。1H-NMR(CDCl3);δ = 1.59 (d, 3H), 1.69 (d, 3H), 2.35 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.21 (dd,1H), 3.41 (dd,1H), 3.86 (s,3H), 5.02 (br.,1H), 5.89 (dd, 1H), 6.62 (dd,1H), 6.67 (d, 1 H), 6.83 (dd,1 H), 7.14 (ddd,1H), 8.98 (s, 1H)。
【０２７２】
例62：
【化６８】
2008529963.tif 000070
【０２７３】
４−（６−フルオロ−２−ヒドロキシオキシフェニル）−１−（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３に類似して、４−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを反応せしめ、所望する生成物を形成する。1H-NMR (CDC13) ;δ= 1.64 (d, 3H), 1.73 (d, 3H), 2.40 (d,1H), 2.73 (d, 1H), 2.78 (s,3H), 3.32 (dd,1H), 3.49 (dd,1H), 3.84 (s, 1H), 5.13 (br., 1H), 5.98 (dd,1H), 6.48 (d, 1H), 6.54 (dd,1H), 6.80 (dd, 1H), 6.93 (ddd,1H), 8.97 (s,1H)。
【０２７４】
例63：
【化６９】
2008529963.tif 000071
【０２７５】
４−（６−フルオロ−２−メトキシオキシフェニル）−４−メチル−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例25に類似して、４−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールを、５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリンと反応せしめ、所望する生成物を形成する。1H-NMR(CDCl3);δ = 1.58 (d, 3H), 1.68 (d, 3H), 2.35 (d, 1 H), 2.69 (d,1H), 2.90 (s, 3H), 3.04 (s,1H), 3.23 (dd, 1 H), 3.40(dd, 1H), 3. 85 (s, 3H), 4.56 (br., 1H), 6.05 (dd, 1H), 6.58-6. 68 (m, 2H), 7.14 (ddd,1 H), 7.30 (dd, 1 H), 9.17 (s,1 H)。
【０２７６】
例64：
【化７０】
2008529963.tif 000072
【０２７７】
４−（６−フルオロ−２−ヒドロキシオキシフェニル）−４−メチル−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３に類似して、４−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを反応せしめ、所望する生成物を形成する。1H-NMR (CDC13) ;δ= 1.62 (d, 3H), 1.74 (d, 3H), 2.26 (d,1H), 2.85 (d,1H), 2.63 (s,1H), 2.89 (s, 3H), 3.32 (dd,1H), 3.44 (dd,1H), 4.64(br., 1H), 6.10 (dd, 1H), 6.46-6. 58 (m, 2H), 6.93 (ddd,1H), 7.31 (dd,1H), 9.22(s, 1H)。
【０２７８】
例65：
【化７１】
2008529963.tif 000073
【０２７９】
４−（３,５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（３,５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
４−（ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールの記載される合成方法に類似して90mgの標的化合物を、無色の油状物として得る。1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.33 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.59 (s,1H), 3. 98 (d, 3H), 6.15 (dm, 1H), 6.72- 6. 82 (m, 1 H), 9.24 (s,1H)。
【０２８０】
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、35mgの４−アミノ−1H−インダゾール及び85mgの４−（３,５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得、そしてさらに、99mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、43mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.45 (s, 1 H), 1.59 (s, 3H), 2.26 (d, 1 H), 2.71 (d, 1 H), 3.22 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 4.01 (d, 3H), 5.81 (d, 1H), 6.78 (ddd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.93 (ddd, 1H),7.15 (t,1H), 7.90 (s,1H)。
【０２８１】
例66：
【化７２】
2008529963.tif 000074
【０２８２】
４−（３,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３の生成に類似して、14mgの標記化合物を、37mgの４−（３,５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及び1.3mlの三臭化硼素（ジクロロメタン中、１M）の反応から得る。1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.30(d, 1 H), 2.81 (d, 1 H), 3.27 (d, 1H), 3.39 (d, 1 H), 5.73 (d,1H), 6.78 (dt,1H), 6.87 (d, 1H), 6.94 (dt, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.89 (s,1H)。
【０２８３】
例67：
【化７３】
2008529963.tif 000075
【０２８４】
４−（２,３−ジヒドロベンゾフラニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、32mgの４−アミノ−1H−インダゾール及び75mgの４−（２,３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得、そしてさらに、134mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、64mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.45(s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.31 (d,1H), 2.64 (d,1H), 3.05-3.19(m, 2H), 3.21 (d,1H), 3. 39 (d, 1H), 4.48-4.63 (m,2H), 5.76 (d,1H), 6.85 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.05-7.23 (m, 3H), 7.85(s, 1H)。
【０２８５】
例68：
【化７４】
2008529963.tif 000076
【０２８６】
４−（4,５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（4,５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
４−（ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールの記載される合成方法に類似して、695mgの標的化合物を、無色の油状物として得る。1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.38 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.23 (d,1 H), 3.29 (d, 1 H), 3.56 (s, 1 H), 3.83 (s, 3H), 6.76 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1H), 9.08 (s, 1H)。
【０２８７】
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、82mgの４−アミノ−1H−インダゾール及び200mgの４−（４,５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得、そしてさらに、319mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、155mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.58(s, 3H), 2.24 (d, 1 H), 2.71 (d, 1 H), 3.19 (d, 1H), 3.32 (bd, 1H), 3.82 (d, 3H), 5.63 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.13 (t, 1H),7.24 (dd,1H), 7.87 (s,1H)。
【０２８８】
例69：
【化７５】
2008529963.tif 000077
【０２８９】
４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
４−（ベンゾ[１，３]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタノールの記載される合成方法に類似して、画分１として1.55gの４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び画分１として1.32gの４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタノールを得る。
【０２９０】
画分１：1H-NMR (CDCl3),δ(ppm) =1.36(s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.28 (d, 1H), 3.27 (d, 2H), 3.57 (s,1H), 3.85 (s,3H), 6.84 (d,1H), 6.93 (d, 1H), 9.11 (s,1H)。
画分２：1H-NMR (CDCl3),δ(ppm) =1.4 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.23 (d, 1H), 2.47(d, 1H), 2.91(s, 1H), 3.35 (dd,1H), 3.5 (dd,1H), 3.83 (s,3H), 6.87 (d, 1H), 7.1(d, 1H)。
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、78mgの４−アミノ−1H−インダゾール、及び200mgの４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得、そしてさらに、280mgのシアノ硼素水素化ナトリウムにより、116mgの標記に化合物に還元する。1NMR (CDCl3) δ (ppm) = 1.43 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.23 (d,1H), 2.71(d, 1H), 3.19(d, 1H), 3.31(bd, 1H), 3.83(s, 3H), 5.55(d, 1H), 6.85(s, 1H), 6.87(d, 1H),  7.14(t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.88(s, 1H)。
【０２９１】
例70：
【化７６】
2008529963.tif 000078
４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３の生成に類似して、30mgの標記化合物を、100mgの４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及び3.3mlの三臭化硼素（ジクロロメタン中、１M）の反応から得る。フラッシュ点＝171−173℃。
【０２９２】
例71：
【化７７】
2008529963.tif 000079
【０２９３】
４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシオキシフェニル）−４−メチル−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例25に類似して、４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールを、５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリンと反応せしめ、所望する生成物を形成する。1H-NMR(CDCl3);δ = 1.45 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.99 (s, 1H), 3.14 (dd,1H), 3. 22 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.48 (br.,1H), 5.88 (dd,1H), 6.79 (d,1H), 7.17 (d,1H), 7.31(dd, 1 H), 9.20 (s, 1 H)。
【０２９４】
例72：
【化７８】
2008529963.tif 000080
【０２９５】
４−メチル−１−（２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
２−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール：
250mlのジメチルホルムアミド中、10.4gの４−メチル−２−オキソ−４−フェニルペンタン酸（WO98/54159号）を、4.1mlの塩化チオニル及び15分後、4mlのメタノールと共に11−5℃で混合する。室温での15時間後、バッチを水により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機抽出物を水により洗浄し、乾燥し、（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮し、それにより、9.3gの４−メチル−２−オキソ−４−フェニルペンタン酸−メチルエステルを得る。
【０２９６】
後者を、−5℃で558mlのDMF中で、15.5ml（104.63mモル）の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及び20.5g（63.28mモル）の炭酸セシウムと共に混合し、そして室温で16時間、攪拌する。水を添加し、酢酸エチルにより抽出し、有機相を水により洗浄し、そして乾燥する（硫酸ナトリウム）。蒸発により濃縮される中間生成物を200mlのTHFに取り、そしてTHF中、テトラブチルアンモニウム弗化物の1M溶液50mlを添加する。それを２時間、攪拌し、水を添加し、酢酸エチルにより抽出し、有機相を水により洗浄し、そして乾燥する（硫酸ナトリウム）。へキサン−酢酸エチル（0−30％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、8.35gの２−ヒドロキシ−４−メチルー４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸−メチルエステルを得る。そのエステル（8.3g、28.59mモル）を、180mlのTHFに溶解し、そして2.5時間にわたって、1.52g（36.20mモル）の水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。
【０２９７】
転換の完結の後、5mlの酢酸エチルを滴下し、そして10分後、10mlの水を注意して添加する。形成される沈殿物を濾過し、そして酢酸エチルにより注意して洗浄する。ヘキサン−酢酸エチル（0−35％）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、5.40gの４−メチル−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，２−ジオールを得る。5.7ml（40.3m、モル）のトリエチルアミン及び5gのピリジン−SO3複合体を、75mlのジクロロメタン及び38mlのDMSO中、2.5g（9.53mモル）のジオールに、20分間にわたって少しずつ添加する。それを２時間、攪拌し、そして40mの飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。その混合物をさらに15分間、攪拌し、相を分離し、そしてそれをジクロロメタンにより抽出する。
【０２９８】
それを水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、そして3gの生成物を得る。そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、そして3gの生成物を得る。1H-NMR (CDC13) :δ= 1.34 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.34 (d, 2H), 2.66 (d,1 H), 3.64 (s,1 H), 7.03-7. 41 (m, 4H), 8.90 (s,1 H)。
例25に類似して、２−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールを、５−アミノ−２−メチルキナゾリンと反応し、所望する生成物を形成する。
1H-NMR (CDCI3) ;δ= 1.46 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.37 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 4.70 (br., 1H), 6.12 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.28 (t, 1 H), 7.39 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (t, 1 H), 9.22 (s, 1 H)。
【０２９９】
例73：
【化７９】
2008529963.tif 000081
【０３００】
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−ベンゾチアゾール−７−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
1mlの酢酸中、110mg（0.66−モル）の２−メチル−ベンゾチアゾール−７−イルアミンを、150mg（0.53mモル）の４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールと共に混合し、10mlのジクロロエタンに溶解し、分子篩（4A）上で４時間、還流し、そして室温でさらに16時間、攪拌する。その混合物を、水とジクロロメタンとの間に分散し、ジクロロメタンにより抽出し、そして組合された有機相を洗浄し（飽和NaCl溶液）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。
【０３０１】
ヘキサン/酢酸エチル（20％）によりシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した後に得られる中間生成物（97mg）を酢酸に取り、10mgのNaBH4と共に混合し、そしてその混合物を室温で４時間、攪拌する。それを、水とジクロロメタンとの間に分散し、抽出し、組合された有機相（飽和NaCl溶液）を洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン/ジエチルエーテルから結晶化され得る生成物90mgを得る。MS(Cl) : 445(M+H) ;1H-NMR (CDC13) :δ= 1.61 (s, br, 6H), 2.26 (d,1H), 2.50 (d,1H), 2.83 (s, 3H), 3.15 (s,1H), 3.27 (d, br, 2H), 3.49 (m,1 H), 6.02 (d,1H), 6.82-7. 02 (m, 2H), 7.10-7. 25 (m, 2H), 7.45 (dd,1H)。
【０３０２】
例74：
【化８０】
2008529963.tif 000082
【０３０３】
４−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１−（２−メチル−ベンゾチアゾール−７−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例５に類似して、所望する生成物を、７−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（Libeer など. Bull. Soc. Chim. Belg. ; 1971 ; 80 ; 43-47）及び４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールから得る。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 1.60 (3H), 1.73 (3H), 2.20(1 H), 2.80 (3H), 3.09(1 H), 3.18 (1H), 3.23 (4H), 5,78 (1H), 7.13 (1H), 7.20-7. 35 (2H), 7.37-7. 45 (2H), 7.60 (1 H)。
【０３０４】
例75：
【化８１】
2008529963.tif 000083
【０３０５】
４−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
４−（ベンゾ[１,3]ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール（例32）の合成方法に類似して、7.9mgの標的化合物を、28.6gの４−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(WO 98/54159)から出発して、無色の油状物として得る。1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.2 (d, 1H), 3.46 (d,1H), 3.60 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 6.83-6. 94 (m, 2H), 7.13 (dd,1H), 7.24 (dt, 1H), 8.94 (s, 1H)。
【０３０６】
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、139mgの４−アミノ−1H−インダゾール及び300mgの４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得、そしてさらに、627mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、310mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1. 48 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.33 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.98-4. 08 (m, 1H), 5.66 (d, 1H), 6.83 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.04 (dt, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.32 (dt, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7. 86 (s, 1 H)。
【０３０７】
例76：
【化８２】
2008529963.tif 000084
【０３０８】
４−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例３の生成に類似して、15mgの標記化合物を、20mgの４−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及びオ。75mlの三臭化硼素（ジクロロメタン中、１M）の反応から得る。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.52 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.32 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 3.23 (d, 1 H), 3.43 (dd, 1H), 4.22 (bs, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.79 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7. 04-7. 16 (m, 2H), 7.39 (d,1H), 7.93 (s,1H)。
【０３０９】
例77及び78：
（−）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール及び（＋）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
（＋/−）−４−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールの分離：
鏡像異性体混合物を、ヘキサン/エタノール（70：30、vvv）を用いて、キラルキャリヤー材料（CHIRALPAK AD（商標）, DAICEL Company）上でのクロマトグラフィー処理により分離する。
このようにして得られるものは、下記の通りである：
鏡像異性体A：MS（ei）: M+＝392、及び
鏡像異性体B：MS（ei）: M+＝392。
【０３１０】
例79：
【化８３】
2008529963.tif 000085
【０３１１】
４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパナール：
140mlのDMF中、10gの４−クロロベンジルシアニド及び14.3mlのヨウ化メチルを、水素化ナトリウム（油中、60％）と共に0℃で少しずつ混合する。それを一晩、攪拌し、そして次に、水及び酢酸エチルと共に混合する。相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより抽出する。
【０３１２】
それを水により十分に抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル95：5）の後、11.73gの２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルを無色の油状物として得る。後者を、55.4mlのジイソブチルアルミニウム水素化物溶液（トルエン中、20％）と共に−78℃でトルエン下で混合し、そして−78℃での４時間後、50mlの酢酸エチルを滴下する。それを室温に加熱しながら、一晩、攪拌し、そして水を添加する。珪藻土を通しての濾過の後、相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより抽出する。それを水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル95：5）の後、10.2gの２−（４−クロロフェニル）−２−メチルオプロパナールを、無色の油状物として得る。1H- NMR(CDCI3),δ(ppm) = 1.46 (s, 6H), 7.20 (d, 1 H), 7.29-7. 43(m, 3H), 9.48 (s, 1H)。
【０３１３】
４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−吉草酸：
50mlのテトラヒドロフラン中、15.04gの２−ジエチルホスホノ−２−エトキシ酢酸−エチルエステルの溶液を、氷により冷却しながら、テトラヒドロフラン−ヘプタン−トルエン中、リチウムジイソプロピルアミドの2M溶液30mlと共に20分間、混合し、そして0℃で15分間、攪拌する。30分以内に、0℃での50mlのテトラヒドロフラン中、10.2gの２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパナールの溶液をそれに添加する。室温での20時間後、2Nの硫酸を添加し、酢酸エチルにより抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。粗生成物を、2Mの水酸化ナトリウム溶液200ml/エタノール400mlにより鹸化する。13.8gの酸を得、これを300mlの2Nの硫酸及び100mlの氷酢酸により、激しく攪拌しながら30時間、還流する。酢酸エチルによる抽出及び水による洗浄の後、10.9gの４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−吉草酸を、赤色の油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3),δ(ppm) = 1.47 (s, 6H), 3.28 (s, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.73 (bs, 1H)。
【０３１４】
４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−１−アール：
４−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール（例45）の合成に類似して、4.22gの４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−オールを、エタノール/硫酸中、10.9gの４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−吉草酸のエステル化、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びテトラブチルアンモニウム弗化物と生成物との反応、及び形成されるヒドロキシエステルの水素化リチウムアルミニウムによる還元により、無色の油状物として得る。
1H-NMR (CDC13),δ(ppm) = 1.39 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.19 (d, 1 H), 2.83 (bs, 1 H), 3.27 (d, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 7.26-7. 38 (m, 4H)。
【０３１５】
6.8ml（33.3mモル）のトリエチルアミン、及び1.5gのピリジン−SO3複合体を、50mlのジクロロメタン及び22mlのDMSO中、2g（6.7mモル）のジオールに、20分間にわたって少しずつ添加する。それを５時間、攪拌し、そして40mlの飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。その混合物をさらに15分間、攪拌し、相を分離し、そしてそれをジクロロメタンにより抽出する。それを水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル0−30％）の後、1.27gの生成物を得る。1HNMR(CDC13) :δ= 1.34 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.34 (d, 2H), 2.66 (d, 1 H), 3.64 (s, 1 H), 7.23-7. 31 (m, 4H), 8. 90 (s, 1 H)。
【０３１６】
例30の生成に類似して、その対応するイミンを、158mgの４−アミノ−1H−インダゾール及び350mgの４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールから得。そして100mgのイミンをさらに、216mgのシアノ硼水素化ナトリウムにより、68mgの標記化合物に還元する。1H-NMR (CDCl3),δ(ppm) = 1.42 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.19 (d,1H), 2.31 (d, 1H), 3.11 (d, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 5.67(d, 1H), 6.90(d, 1 H), 7.18 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.89 (s, 1H)。
【０３１７】
例80：
【化８４】
2008529963.tif 000086
【０３１８】
４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オール：
例25に類似して、４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナールを、５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリンと反応せしめ、所望する生成物を形成する。1H-NMR(CDCl3);δ = 1.45 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.36 (d, 1H), 2.79 (br, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.05 (dd,1H), 3. 20 (dd, 1H), 4.37 (br.,1H), 5.98 (dd,1H), 7.29 (dd,1H), 7.38 (t,2H), 7.49(d, 2H), 9.21 (s, 1 H)。
【０３１９】
例81：
【化８５】
2008529963.tif 000087
【０３２０】
４−｛［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンチル］アミノ｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン：
ジメチル−２−（２，６−ジニトロフェニル）−マロネート：
42.95g（311.03mモル）のジメチルマロネートを、300mlのN, N−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして35.15g（296.22mモル）のカリウム−tert−ブチレートと共に少しずつ混合する。生成されるtert−ブタノールを蒸発した後、その反応混合物を20℃に冷却する。30g（148.11mモル）の２，６−ジクロロベンゼンを前記混合物にすばやく、少しずつ添加する。
【０３２１】
90℃での３時間の攪拌の後、それを室温で一晩、攪拌する。その反応混合物を、１％水酸化ナトリウム溶液（氷により冷却される）800mlに添加し、そしてメチル−tert−ブチルエーテルにより３度、抽出する。組合されたエーテル相を、TlCモニターリングの後、棄てる。水性相を、氷浴において冷却しながら、濃硝酸（W＝65％）により注意して酸性にする。メチル−tert−ブチルエーテルによる６度の抽出の後、組合された有機抽出物の従来の作業（水、ブライン、乾燥、濾過、及び溶媒の回転除去）により、残渣を得、これを、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒、酢酸エチル/ヘキサン）。12.0g（27.09%）の所望する化合物を単離する。
【０３２２】
メチル−（２，６−ジニトロフェニル）−アセテート：
10.08g（33.8mモル）のジメチル−２−（２，６−ジニトロフェニル）−マロネートを、2.7mlの過塩素酸と共に54mlの氷酢酸において混合し、そして125℃で還流する。この場合、生成される酢酸エチルを蒸留する。90分後、出発材料はTLCモニターリングによれば、もはや存在しないので、反応を停止する。反応混合物を氷水中に注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物を、５％炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインと共に振盪する。有機相を乾燥した後、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を回転除去し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理される（移動溶媒、酢酸エチル/ヘキサン）残渣が残る。4.69gの（２，６−ジニトロフェニル）−酢酸を単離し、次にメタノール（16ml）及び濃硫酸（0.4ml）によりエステル化する。最終的に、酸及び試薬を、７時間、還流する。メタノールを回転除去し、そして残渣を通常の手段で作業する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（移動溶媒、酢酸エチル/ヘキサン）の後、4.43g（89％）の所望するエステルを得る。
【０３２３】
４−アミノ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン：
4.43g（18.45mモル）のメチル−（２，６−ジニトロフェニル）−アセテートを、38.8mlの氷酢酸及び11mlの水に添加し、そして3.75gの鉄粉末と共に混合し、そして４時間、攪拌する。この場合、40〜60℃への加熱を行う。反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチルと共に混合し、そして10分間、激しく攪拌する。この混合物をガラス繊維フィルターにより濾過し、有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより２度以上、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして溶媒を、乾燥剤の濾過の後、回転除去する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒、メタノール/ジクロロメタン）。
【０３２４】
2.38gの４−ニトロ−インドール−２−オンを単離する。しかしながら、ニトロ化合物を、氷酢酸/水において、2.7gの鉄粉末と共に混合し、そして上記サイクルにもう１度、通す。1.63gの所望するアミンを現在、単離する。
例27に類似して、４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ペンタナールを、４−アミノ−１，３−ジヒドロインドール−１−オンと反応せしめ、所望する生成物を形成する。
1H-NMR(CDCI3) :δ= 1.44 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.23 (d, 1H), 2.70 (d,1H), 3.04 (s,1H), 3.09 (d,1H), 3.19 (s, 2H), 3.21 (d,1H), 3.85 (s, 3H), 5.71 (d,1H), 6.32 (d,1H), 6.84 (dd,1H), 6.92-7. 01 (m, 2H), 7.14 (dd,1H), 7.78 (s, br,1H)。
【０３２５】
例82：
【化８６】
2008529963.tif 000088
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−１，３−ジヒドロ−６−フルオロインドール−２−オン：
180mg（0.60mモル）の４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンタナール及び100mg（0.60mモル）の４−アミノ−６−フルオロインドール−２−オンを、15mlのジクロロエタン及び3mlの酢酸中に導入し、約100mgの粉末化された分子篩（4Å）を添加し、そしてその混合物を６時間、還流する。冷却の後、それを濾過し、濾液をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間に分散し、そして相を分離する。水性相をジクロロメタンにより数度、抽出し、組合された有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。
【０３２６】
溶媒を除去し、そして粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤、ヘキサン/酢酸エチル20−100％）。40mgのイミンを得、これを5mlのメタノールに取り、数滴の酢酸及び約20mgのシアノ硼水素化ナトリウムと共に混合し、そして室温で２時間、攪拌する。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により停止する。それをジクロロメタンにより抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、濃離剤、ヘキサン/酢酸エチル20−100％）により、4mgの所望する生成物を得る。MS (ESI) : 475/477 (M+H); 1H-NMR (CDCI3) :δ= 1.46 (s, 3H), 1.57 (s, 3H),2. 29 (d, 1H), 2.60 (d,1H), 2.78 (s,1H), 2.99-3. 21 (m, 4H), 3.47 (t, br,1H), 3.88 (s, 3H), 5.52 (dd, 1H), 6.08 (dd, 1H), 6.89 (d,1H), 7.00 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.68 (s, br,1H)。
【０３２７】
例83−92：
N−メチル−ベンズイミダゾール誘導体の生成についての一般操作説明：
0.7mモルの置換されたペンタナール及び1.05mモルのアミン成分（４−メチル−1H−ベンズイミダゾール−４−イルアミン、V. Milata, D.Ilavsky, J. Saloo, Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 731-732を参照のこと；３−メチル−3H−ベンズイミダゾール−４−イルアミン、M. Kamel,M. l. Ali, M. M. Kamel, Tetrahedron 1966,22, 3351-3354を参照のこと）を、約80mgの分子篩（４Å、粉末化された）と共に、10mlのジクロロエタン及び1mlの酢酸中に導入し、そして約７時間、還流する。冷却の後、その混合物を、リン酸緩衝溶液（1M、pH7）及びジクロロメタンと共に混合し、濾過し、そして相を分離する。水性相を、ジクロロメタンにより数度、抽出し、組合された有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。
溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして中間生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤、ヘキサン/酢酸エチル）。形成されるイミンをさらに、少量のメタノールに取り、数滴の酢酸を添加し、そしてNaCNBH3（２〜３当量）を添加する。その溶液を室温で３時間、攪拌し、反応を、リン酸緩衝溶液（1M、pH7）の添加により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルによりシリカゲル上で濾過する。
【０３２８】
【表１】
2008529963.tif 000089
【０３２９】
【表２】
2008529963.tif 000090
【０３３０】
N−メチルベンズイミダゾール誘導体におけるメチルエーテル分離についての一般操作説明：
約0.1mモルのメチルエーテルを、約3mlのジクロロメタン中に導入し、そして約1mlのBBr3溶液（ジクロロメタン中、1M）を添加する。それを室温で２時間、攪拌し、酢酸エチルにより希釈し、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、相を分離し、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を、水及び飽和NaCl溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、ジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化する。約50％の収率を得る。
【０３３１】
【表３】
2008529963.tif 000091
【０３３２】
【表４】
2008529963.tif 000092
【０３３３】
例93：
【化８７】
2008529963.tif 000093
４−｛［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロイソインドロン−１（２H）−オン：
２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル：
30g（165.6mモル）の２−メチル−３−ニトロ安息香酸を、150mlのメタノールに添加し、そしてそれを、2.9mlの濃硫酸の添加の後、２日間、還流する。冷却の後、結晶物（22.55g＝79%）を吸引し、そして次の段階に使用する。
【０３３４】
２−（ブロモメチル）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル：
25.55g（130.9mモル）の２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを、300mlの四塩化炭素に添加し、そして25.6g（141.7mモル）のN−ブロモスクシンイミド及び62.8mgの過酸化ベンゾイルと共に混合する。7日間の還流の後、スクシンイミドを、冷却の後、吸引し、そして次に、濾液を乾燥状態で回転せしめる。次の段階に相形で挿入される所望する化合物が残存する。
【０３３５】
２−（アジドメチル）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル：
10g（36.5mモル）の２−（ブロモメチル）−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを、36mgのN, N−ジメチルホルムアミド及び24mlの水と共に混合する。3.54gのアジ化ナトリウムの添加の後、バッチを一晩、攪拌する。反応混合物を、メチル−tertブチルエーテルにより希釈し、そして水により２度及びブラインにより１度、洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、それを濾過し、そして溶媒を回転除去する。所望するアジドを、89.6%（7.72g）の収率で得、そしてさらに、粗形で使用する。
【０３３６】
４−アミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン：
1g（4.2mモル）の２−（アジドメチル）−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを、10mlのエタノール及び2mの氷酢酸に添加し、そして148.5mgのPd/Cと共に混合する。水素雰囲気下での室温での一晩の攪拌の後、結晶をガラス繊維フィルターを通して吸引し、そして濾液を、乾燥状態に達するまで、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（酢酸エチル）。391.5mg（62.4%の）所望する化合物を単離する。
【０３３７】
例30に類似して、４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ペンタナールを４−アミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンと反応せしめ、所望する生成物を形成する。
1H-NMR (DMSOD6) :δ= 1.37 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 2.81 (d,1H), 2.81 (d,1 H), 2. 90 (dd,1 H), 3.02 (dd,1H), 3.33 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.01-4. 14 (m, 2H), 4.77 (br.,1H), 5.76 (s,1H), 6.17 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.01-7. 16 (m,4H), 8.35 (s,1 H)。
【０３３８】
例94：
【化８８】
2008529963.tif 000094
【０３３９】
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシオキシフェニル）−１−（1H−インドール―４−イルアミノ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オール：
例３に類似して、４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（1H−インドール−５−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−２−オールを、反応せしめ、所望する生成物を形成する。
1H-NMR(CDC13) ;δ= 1.49 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.31 (d,1H), 2.75 (d, 1H), 3.26 (d,1 H), 3.43 (d,1 H), 3.60 (s,1H), 5.67 (d, 1 H), 6.33 (m, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.86-6. 97 (m, 3H), 7.10 (dd,1H), 7.15 (dd, 1H), 8. 14 (br,1H)。
【０３４０】
例95：
【化８９】
2008529963.tif 000095
【０３４１】
１，１，１−トリフルオロ−２−［（８−フルオロ−２−メチル−キナゾリン−５−イルアミノ）−メチル］−４−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−２−オール：
対応する前駆体から出発して、前記化合物を、例13に記載される成分に類似して合成する。26.9mg（17.8%の）所望する化合物を最終段階で単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD30D) : δ= 1,49 (3H), 1,69 (3H), 2,19 (1H), 2,56 (1H), 2,85 (3H), 2,93 (1H), 3,12 (1H), 3,64 (3H), 5,90 (1H), 6,58 (1H), 7,00 (1H), 7,03- 7,20 (2H), 7,38 (1H), 9,38 (1H)。
【０３４２】
例96：
【化９０】
2008529963.tif 000096
【０３４３】
３−｛４，４，４−トリフルオロ−３−［（８−フルオロ−２−メチル−キナゾリン−５−イルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブチル｝−フェノール：
例95に記載されるエーテルから出発して、前記化合物を、BBr3によるエーテル分解により得る。6mg（29.5%の）所望する化合物を、最終段階で単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD30D) : δ= 1,49 (3H), 1,65 (3H), 2,15 (1H), 2,50 (1H), 2,82 (3H), 2,95 (1H), 3,17 (1H), 6,02 (1H), 6,53 (1H), 6,90-7, 13 (3H), 7,39 (1H), 9,38 (1H)。
【０３４４】
例97：
【化９１】
2008529963.tif 000097
【０３４５】
（＋）−１，１，１−トリフルオロ−２−［（８−フルオロ−２−メチル−シナゾリン−５−イルアミノ）−メチル］−４−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−２−オール：
例95に従って生成される化合物を、キラルカラム（Chiralpak AD 20α、移動溶媒、ヘキサン/イソプロパノール）上でのその鏡像異性体に分離する。
（＋）−鏡像異性体：例97：
（−）−鏡像異性体：例98。
【０３４６】
例98：
【化９２】
2008529963.tif 000098
【０３４７】
（−）−１，１，１−トリフルオロ−２−［（８−フルオロ−２−メチル−シナゾリン−５−イルアミノ）−メチル］−４−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−２−オール：
ラセミ体分解についての条件に関しては、例97を参照のこと。
【０３４８】
例99：
【化９３】
2008529963.tif 000099
【０３４９】
３−［１−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−１，１，１−トリフルオロ−２−［（８−フルオロ−２−メチル−キナゾリン−５−イルアミノ）−メチル］−プロパン−２−オール：
前記化合物を、その対応する前駆体から出発し、そして上記例に記載される成分に類似して合成した。32mg（31.9%の）所望する化合物を、最終段階で単離した。
1H-NMR(CDC13) ;δ= 1,00-2, 50 (12H), 2, 60-3, 30 (6H), 3,79 (3H), 4,15-4, 55(1H), 5,60-5, 85(1H), 6,82(1H), 6,95(1H), 7,10-7, 50 (2H), 9,10 (1H)。
【０３５０】
例100：
【化９４】
2008529963.tif 000100
【０３５１】
（−）−４−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンチルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
前記化合物を、その対応する前駆体から出発し、そして上記例に記載される成分に類似して合成した。117.1mg（97.7%）の所望する化合物を、最終段階でラセミ体として単離した。
1H-NMR(CDC13) ;δ= 1,44 (3H), 1,58 (3H), 2,09 (1H), 2,20 (1H), 2,65 (1H), 
2,95-3, 27 (3H), 3,88 (3H), 5,99 (1H), 6,34 (1H), 6, 85-7,08 (3H), 7,32 (1H), 7,99 (1H)。
【０３５２】
次に、ラセミ体分解を行った。キラルカラム（Chiralpak AD 20α、移動溶媒、ヘキサン/イソプロパノール）上でのクロマトグラフィー処理の後、２種の鏡像異性体を得た。
（−）−鏡像異性体：例100；
（＋）−鏡像異性体：例101。
【０３５３】
例101：
【化９５】
2008529963.tif 000101
【０３５４】
（＋）−４−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンチルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
ラセミ体分解についての条件に関しては、例101を参照のこと。
【０３５５】
例102：
【化９６】
2008529963.tif 000102
【０３５６】
（−）−４−［４−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンチルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
前記化合物を、例100に記載される化合物のエーテル分解により合成した。
1H-NMR (300 MHz, CD30D) : δ = 1,32 (3H), 1,49 (3H), 2,43 (1 H), 2,59 (1 H), 3,10 (1H), 3,21-3, 40 (3H), 5,87 (1H), 6,24 (1H), 6,58 (1H), 6,69 (1H), 6,95 (1H), 7,18 (1 H)。
【０３５７】
例103：
【化９７】
2008529963.tif 000103
【０３５８】
（＋）−４−［４−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンチルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
前記化合物を、例101に記載される化合物のエーテル分解により合成した。1NMRデータについては、例102を参照のこと。
【０３５９】
例104：
【化９８】
2008529963.tif 000104
【０３６０】
６−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンチルアミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
前記化合物を、その対応する前駆体から出発し、そして上記例に記載される成分に類似して合成した。62.5mg（77.8%の）所望する化合物を、最終段階で単離した。
1H-NMR (300 MHz, CD30D) :δ = 1,53 (3H), 1,79 (3H), 1,98 (1H), 2,95-3, 12 (2H), 3,25 (1H), 3,90 (3H), 4,09-4, 28 (2H), 6,00 (1H), 6,62 (1 H), 6,71 (1H), 6,83 (1 H), 7, 19 (1 H)。
【０３６１】
例105：
【化９９】
2008529963.tif 000105
【０３６２】
６−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ペンチルアミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
前記化合物を、前述の例に記載される化合物のBBr3によるエーテル分解により得る。37.5mg（69.7%の）所望する化合物を単離した。
1H-NMR (300 MHz, CD30D) :δ= 1, 54 (3H), 1,82 (3H), 1,89 (1H), 3,05(1H), 3,20-3, 40 (2H), 4,10-4, 28 (2H), 6,05(1H), 6,47(1H), 6,58 (1 H), 6, 70 (1 H), 6,98 (1 H)。
【０３６３】
例106：
【化１００】
2008529963.tif 000106
【０３６４】
１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−［（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−メチル］−４−メチル−ペンタン−２−オール：
前記化合物を、その対応する前駆体から出発し、そして上記例に記載される成分に類似して合成した。51.2mg（72.8%の）所望する化合物を、最終段階で単離した。
1H-NMR (300 MHz, CD30D) :δ = 1,54 (3H), 1,80 (3H), 2,03 (1H), 3,00-3, 19 (2H), 3,35 (1H), 3,85 (3H), 5,65 (1H), 6,63 (1H), 6,70-6, 84 (2H), 7,08 (1H), 7,18 (1 H), 7, 93 (1 H)。
【０３６５】
例107：
【化１０１】
2008529963.tif 000107
【０３６６】
１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−［（1H−インダゾール−４−イルアミノ）−メチル］−４−メチル−ペンタン−２−オール：
前記化合物を、例106に記載される化合物のBBr3によるエーテル分解により得る。20.8mg（54.2%の）所望する化合物を単離した。
1H-NMR (300 MHz, CD30D) :δ=1,57 (3H), 1,80 (3H), 1, 92 (1H), 3,15 (1H), 3,20-3, 50 (2H), 5,70 (1H), 6,40-6, 60 (2H), 6,75 (1H), 6,88-7, 10 (2H), 7,90 (1H)。
【国際調査報告】
2008529963.tif 000116
2008529963.tif 000117
2008529963.tif 000118
2008529963.tif 000119
2008529963.tif 000120
2008529963.tif 000121
2008529963.tif 000122
2008529963.tif 000123