(57)【要約】  式（Ｉ）で表される二環式ピラゾールは、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬であり、また、ＨＩＶ複製の阻害薬である。ここで、式（Ｉ）中、ＺはＯ又はＮ（Ｒ８）であり；ｎは、０又は１に等しい整数であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本明細書中で定義されている。該化合物は、ＨＩＶによる感染の予防及び治療において有用であり、また、エイズの予防において、エイズの発症の遅延において、及び、エイズの治療において有用である。該化合物は、化合物自体として又は製薬上許容される塩の形態で、ＨＩＶ感染及びエイズに対して使用される。該化合物及びその塩は、場合により他の抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗生物質又はワクチンと組み合わせて、医薬組成物中の成分として使用することができる。2008502741.tif 000081
2008502741.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩：
【化１】
2008502741.tif 000068
上記式中
Ｚは、Ｏ又はＮ（Ｒ８）である；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（５）ＣｙｃＡ、
（６）ＡｒｙＡ、
（７）ＨｅｔＡ、
又は
（８）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）である；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、以下のとおりに定義される：
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（６）ＣｙｃＡ、
（７）ＡｒｙＡ、
（８）ＨｅｔＡ、
若しくは
（９）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）である；
又は
（Ｂ）Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、上記パート（Ａ）で定義されているとおりであり；Ｒ３とＲ６は、一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっている；
又は
（Ｃ）Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員〜７員の飽和環又は不飽和環（ここで、該環は、１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）を形成しており；Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していないか、若しくは、それぞれ独立して、上記パート（Ａ）で定義されているとおりである；
Ｒ７は、
（１）ＯＨ、
（２）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−ＣｙｃＡ、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（６）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
又は
（７）Ｎ（ＲＵ）ＲＶである；
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（５）ＣｙｃＡ、
又は
（６）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＡ，ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）である；
ｎは、０又は１に等しい整数である；
各ＲＡは、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルである；
各ＲＢは、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルである；
ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、−Ｈ若しくは−Ｃ１−６アルキルである；又は、ＲＣとＲＤは、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、（ｉ）それら両方が結合している当該Ｎ原子と（ｉｉ）少なくとも２個の炭素原子を含み、及び、場合により、（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい３員〜８員の飽和環（ここで、該環は、１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）を形成している；
ＲＵ及びＲＶは、それぞれ独立して、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（ｖ）ＣｙｃＡ、
（ｖｉ）ＨｅｔＣ、
若しくは
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＣで置換されているが、但し、該アルキル基に結合しているＨｅｔＣ内の原子はＮ原子ではない）である；
又は
ＲＵとＲＶは、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、（ｉ）それら両方が結合している当該Ｎ原子と（ｉｉ）少なくとも２個の炭素原子を含み、及び、場合により、（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい３員〜８員の飽和環を形成し、ここで、該飽和環は、場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、また、その場合により縮合していてもよい飽和環は、
（ｉ）１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
及び
（ｉｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＣであるか、又は、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＣで置換されているＣ１−６アルキルである；
各ＣｙｃＡは、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−８シクロアルキルは、
（ｉ）１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
及び
（ｉｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、
（１）ＡｒｙＢ、
（２）ＨｅｔＢ、
（３）ＣｙｃＢ、
又は
（４）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）である；
各ＡｒｙＡは、独立して、アリールであり、ここで、該アリールは、
（ｉ）１〜５の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、
（１）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで場合により置換されていてもよい）、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）−ＣＯ２ＲＡ、
（１３）−ＳＲＡ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、
（１５）−ＳＯ２ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
又は
（２１）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
及び
（ｉｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、
（１）ＡｒｙＢ、
（２）ＨｅｔＢ、
（３）ＣｙｃＢ、
（４）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該−Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＢ
又は
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣｙｃＢである；
各ＨｅｔＡは、独立して、ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、
（ｉ）１〜５の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ又は−ＯＨであり；
及び
（ｉｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、ＣｙｃＢ又は−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ又はＣｙｃＢで置換されている）である；
各ＡｒｙＢは、独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニル又はナフチルは、１〜５の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ＡｒｙＡの定義におけるパート（ｉ）において上記で定義されている置換基（１）〜（２１）のいずれかである；
各ＨｅｔＢは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香環であり、ここで、該ヘテロ芳香環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル又はヒドロキシである；
各ＣｙｃＢは、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−８シクロアルキルは、１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６ハロアルキルである；
ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる４員〜7員の飽和ヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環式環は、１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル又はオキソである；
各アリールは、独立して、（ｉ）フェニルであるか、又は、（ｉｉ）９員若しくは１０員の二環式縮合炭素環式環系（ここで、少なくとも１つの環は芳香環である）である；
及び
各ヘテロアリールは、独立して、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員若しくは６員のヘテロ芳香環（ここで、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができる）であるか、又は、（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる９員若しくは１０員の二環式縮合環系（ここで、該環の一方又は両方は該ヘテロ原子のうちの１個以上を含んでおり、少なくとも１の環は芳香族であり、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができ、及び、芳香族ではない環内の各Ｓは、場合により、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であることができる）である。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２のうちの一方が、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；且つ、Ｒ１とＲ２のうちの他方が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（４）ＣｙｃＡ、
（５）ＡｒｙＡ、
（６）ＨｅｔＡ、
又は
（７）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、以下のとおりに定義され：
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）ＣｙｃＡ、
（６）ＡｒｙＡ、
（７）ＨｅｔＡ、
若しくは
（８）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）である；
（Ｂ）Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、上記パート（Ａ）で定義されているとおりであり；Ｒ３とＲ６は、一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっている；
又は
（Ｃ）Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員〜７員の飽和又は不飽和の炭素環式環（ここで、該環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）を形成しており；Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していないか、若しくは、それぞれ独立して、上記パート（Ａ）で定義されているとおりである；
Ｒ７が、
（１）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｏ−ＣｙｃＡ、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
又は
（６）Ｎ（ＲＵ）ＲＶであり；
Ｒ８が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（４）ＣｙｃＡ、
又は
（５）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＡ，ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）であり；
各ＲＡが、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＲＢが、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
ＲＣ及びＲＤが、それぞれ独立して、−Ｈ若しくは−Ｃ１−４アルキルである；又は、ＲＣとＲＤが、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、（ｉ）それら両方が結合している当該Ｎ原子と（ｉｉ）少なくとも２個の炭素原子を含み、及び、（ｉｉｉ）場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい３員〜６員の飽和環（ここで、該環は、１〜５の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル又はオキソである）を形成しており；
ＲＵ及びＲＶが、それぞれ独立して、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（ｉｖ）ＣｙｃＡ、
（ｖ）ＨｅｔＣ、
若しくは
（ｖｉ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＣで置換されているが、但し、該アルキル基に結合しているＨｅｔＣ内の原子はＮ原子ではない）であり；
又は
ＲＵとＲＶが、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、（ｉ）それら両方が結合している当該Ｎ原子と（ｉｉ）少なくとも２個の炭素原子を含み、及び、（ｉｉｉ）場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４員〜７員の飽和環を形成し、ここで、該飽和環は、場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、また、その場合により縮合していてもよい飽和環は、
（ｉ）１〜５の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
及び
（ｉｉ）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＣ又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＣで置換されている）で場合により置換されていてもよく；
各ＣｙｃＡが、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−８シクロアルキルは、
（ｉ）１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルであり、
及び
（ｉｉ）ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、ＣｙｃＢ又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）で場合により置換されていてもよく；
各ＡｒｙＡが、独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニル又はナフチルは、
（ｉ）１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルであり、
及び
（ｉｉ）ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、ＣｙｃＢ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣｙｃＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣｙｃＢ又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）で場合により置換されていてもよく；
各ＨｅｔＡが、独立して、（ｉ）０個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香環（ここで、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができる）であるか、又は、（ｉｉ）０個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる９員若しくは１０員の二環式縮合環系（ここで、該環の一方又は両方は該ヘテロ原子のうちの１個以上を含んでおり、少なくとも１の環は芳香族であり、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができ、及び、芳香族ではない環内の各Ｓは、場合により、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であることができる）であり、ここで、該ヘテロ芳香環又は該二環式縮合環系は、
（ｉ）１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル又は−ＯＨであり、
及び
（ｉｉ）ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、ＣｙｃＢ又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ又はＣｙｃＢで置換されている）で場合により置換されていてもよく；
各ＡｒｙＢが、独立して、フェニルであり、ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＨｅｔＢが、独立して、０個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香環（ここで、該ヘテロ芳香環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル又は−ＯＨである）であり；
各ＣｙｃＢが、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
及び
ＨｅｔＣが、１個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる４員〜7員の飽和ヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して−Ｃ１−６アルキル又はオキソである）である；
請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２のうちの一方が、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；且つ、Ｒ１とＲ２のうちの他方が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（４）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ若しくはＨｅｔＡ、
（５）（ＣＨ２）１−２−ＣｙｃＡ、（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ若しくは（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
又は
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＡ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＡであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、以下のとおりに定義され：
（Ａ）Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（４）Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（５）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ若しくはＨｅｔＡ、
（６）（ＣＨ２）１−２−ＣｙｃＡ、（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ若しくは（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
又は
（７）ＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＡ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＡである；
（Ｂ）Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、上記パート（Ａ）で定義されているとおりであり；Ｒ３とＲ６は、一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっている；
又は
（Ｃ）Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環（ここで、該ベンゼン環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）を形成しており；Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していない；
Ｒ７が、
（１）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
又は
（２）Ｎ（ＲＵ）ＲＶであり；
Ｒ８が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）（ＣＨ２）１−２−ＣｙｃＡ、（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ若しくは（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
又は
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＡ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＡであり；
ＲＵが、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ２−４アルキル（ここで、該Ｃ２−４アルキルは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されている）であり；
ＲＶが、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（ｉｖ）以下のものから成る群から選択される飽和ヘテロ環：
【化２】
2008502741.tif 000069
（ｖ）（ＣＨ２）１−２−ＣｙｃＡ、（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ若しくは（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
又は
（ｖｉ）ＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＡ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＡであり；
又は
ＲＵとＲＶが、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりベンゼン環と縮合していてもよい飽和ヘテロ環式環を形成しており、ここで、その場合により縮合していてもよいヘテロ環式環は、以下の：
【化３】
2008502741.tif 000070
から成る群から選択され、また、該環は、フェニルで場合により置換されていてもよく、１又は２の−Ｃ１−４アルキル基で場合により置換されていてもよく、及び、オキソで場合により置換されていてもよく（但し、場合により該オキソ置換基は、該飽和ヘテロ環式環内の炭素原子に結合している）；
各Ｎ（ＲＣ）ＲＤが、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
【化４】
2008502741.tif 000071
からなる群から選択され；
一緒になったＲＵとＲＶにより定義される環及び一緒になったＲＣとＲＤにより定義される環のそれぞれにおける星印＊は、該環が当該化合物の残部に結合する点を表し；
各ＣｙｃＡが、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり；
各ＡｒｙＡが、独立して、フェニルであり、ここで、該フェニルは、
（ｉ）１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルであり、
及び
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ３−６シクロアルキルで場合により置換されていてもよく；
及び
各ＨｅｔＡが、独立して、０個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香環（ここで、該環は、場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、また、その場合により縮合していてもよいヘテロ芳香環は、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、−Ｃ１−４アルキル又は−ＯＨである）である；
請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｚが、Ｎ（Ｒ８）であり；
Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、以下のとおりに定義され：
（Ａ）Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ４とＲ５のうちの一方は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、且つ、Ｒ４とＲ５のうちの他方は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（４）（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ若しくは（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ若しくはＨｅｔＡ、
又は
（６）ＣＨ２−ＣｙｃＡ、ＣＨ２−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ２−ＨｅｔＡである；
（Ｂ）Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、上記パート（Ａ）で定義されているとおりであり；Ｒ３とＲ６は、一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっている；
又は
（Ｃ）Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環（ここで、該ベンゼン環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）を形成しており；Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していない；
Ｒ７が、
（１）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
又は
（２）Ｎ（ＲＵ）ＲＶであり；
Ｒ８が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ若しくは（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
又は
（５）ＣＨ２−ＣｙｃＡ、ＣＨ２−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ２−ＨｅｔＡであり；
ＲＵが、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
又は
（ｉｉｉ）（ＣＨ２）２−４Ｔ（ここで、該Ｔは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される）であり；
ＲＶが、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ若しくは（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（ｉｖ）以下のものから成る群から選択される飽和ヘテロ環：
【化５】
2008502741.tif 000072
又は
（ｖ）ＣＨ２−ＣｙｃＡ、ＣＨ２−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ２−ＨｅｔＡであり；
又は
ＲＵとＲＶが、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりベンゼン環と縮合していてもよい飽和ヘテロ環式環を形成しており、ここで、その場合により縮合していてもよいヘテロ環式環は、以下の：
【化６】
2008502741.tif 000073
から成る群から選択され、また、該環は、フェニルで場合により置換されていてもよく、１又は２の−Ｃ１−４アルキル基で場合により置換されていてもよく、及び、オキソで場合により置換されていてもよい（但し、場合により該オキソ置換基は、該飽和ヘテロ環式環内の炭素原子に結合している）；
請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、両方ともＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、以下のとおりに定義され：
（Ａ）Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり；且つ、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、（ＣＨ２）１−２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
【化７】
2008502741.tif 000074
フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲン及びＣＮから独立して選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよい）若しくはベンジルであるか、又は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジナルからなる群から選択されるヘテロ芳香環（ここで、該ヘテロ芳香環は、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである）である；
（Ｂ）Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、上記パート（Ａ）で定義されているとおりであり；Ｒ３とＲ６は、一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっている；
又は
（Ｃ）Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成しており；Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していない；
Ｒ７が、
（１）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（２）ＮＨ２、
（３）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（４）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（５）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（６）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
【化８】
2008502741.tif 000075
（２０）ＮＨ−ＣＨ２−フェニル若しくはＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル（ここで、該フェニルは、
（ｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である；
及び
（ｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−シクロプロピルで場合により置換されていてもよい）、
又は
（２１）ＮＨ−Ｅ若しくはＮ（ＣＨ３）−Ｅ（ここで、Ｅは、
【化９】
2008502741.tif 000076
である）であり；
Ｒ８が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
【化１０】
2008502741.tif 000077
又は
（６）ＣＨ２−フェニル（ここで、該フェニルは、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である）である；
請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈであり；Ｒ６が、Ｈ若しくはメチルであり；又は、Ｒ３とＲ６が一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっており；
Ｒ４が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチル、イソプロピル、
【化１１】
2008502741.tif 000078
フェニル（ここで、該フェニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＮで場合により置換されていてもよい）、ピリジニル又はチアゾリル（ここで、該チアゾリルは、メチルで場合により置換されていてもよい）であり；
Ｒ７が、
（１）ＯＣＨ３、
（２）ＮＨ（ＣＨ３）、
（３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、
（５）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１２】
2008502741.tif 000079
（２０）ＮＨ−ＣＨ２−フェニル若しくはＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル（ここで、該フェニルは、４−フルオロ、３，４−ジクロロ、２−（（メチルアミノ）カルボニル）−４−フルオロ、２−（メチルスルホニル）−４−フルオロ、２−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−４−フルオロ、２−（（ジメチルアミノ）カルボニル−４−フルオロ、２−（（エチルアミノ）カルボニル）−４−フルオロ又は２−アミノカルボニル−４−フルオロで場合により置換されていてもよい）、
又は
【化１３】
2008502741.tif 000080
であり；
Ｒ８が、メチル又はｐ−フルオロベンジルである；
請求項５に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル；
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ジメチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５，７−ジメチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−（ジメチルアミノカルボニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５，７−ジメチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−７−（４−メチル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−（２−メチル−ｌ，３−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
２−［４−フルオロベンジル（メチル）アミノカルボニル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−２−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−２−｛［キノキサリン−６−イルメチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
２−｛ベンジル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノカルボニル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［ｌ，４］ジアゼピン−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−Ν−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−Ｎ−｛２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−Ｎ−｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（７Ｒ）−Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンジル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
７−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
及び
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
並びに、それらのエナンチオマー；
からなる群から選択される化合物又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項８】
有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体を含んでいる、医薬組成物。
【請求項９】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害する必要がある被検者において、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、当該被検者に、有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
ＨＩＶによる感染を予防若しくは治療すること又はエイズを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させることが必要な被検者において、ＨＩＶによる感染を予防若しくは治療する方法又はエイズを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させる方法であって、当該被検者に、有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害する必要がある被検者において、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１２】
ＨＩＶによる感染を予防若しくは治療すること又はエイズを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させることが必要な被検者において、ＨＩＶによる感染を予防若しくは治療するための、又は、エイズを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１３】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害する必要がある被検者において、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するための薬物の調製において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
ＨＩＶによる感染を予防若しくは治療すること又はエイズを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させることが必要な被検者において、ＨＩＶによる感染を予防若しくは治療するための薬物の調製において使用するための、又は、エイズを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させるための薬物の調製において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
（ｉ）請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩；
及び
（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／エイズ抗ウイルス薬；
である医薬組合せであって、（ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩と（ｉｉ）のＨＩＶ感染／エイズ抗ウイルス薬を、それぞれ、当該組合せを、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するのに有効なものとする量、ＨＩＶによる感染を予防若しくは治療するのに有効なものとする量、又は、エイズを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させるのに有効なものとする量で用いる、前記組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の二環式ピラゾール化合物を対象とする。本発明の化合物及びその製薬上許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害薬であり、ＨＩＶによる感染を予防又は治療するのに有用であり、また、エイズを治療し、エイズの発症を遅延させ、又は、エイズを予防するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特に、１型ＨＩＶ（ＨＩＶ−１）ウイルス及び２型ＨＩＶ（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られている系統は、病因学的に、後天性免疫不全症候群（エイズ）として知られている免疫抑制疾患に関連付けられてきた。ＨＩＶの血清反応陽性の個体は、初期には無症候性であるが、典型的には、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）を発症し、その後、エイズを発症する。感染した個体は、重篤な免疫抑制を示し、その結果、非常に衰弱しやすくなり、最後には、致命的な日和見感染症となる。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイルスによってコードされたインテグラーゼにより、プロウイルスＤＮＡが宿主細胞のゲノム中に挿入されることであるが、これは、ヒトＴ−リンパ球様細胞及び単球様細胞の中でのＨＩＶ複製において必要な段階である。組込は、３つの段階（即ち、核タンパク質とウイルスＤＮＡ配列の安定な複合体の組み立て；直鎖状プロウイルスＤＮＡの３’末端からの２つのヌクレオチドの切断；宿主の標的部位に作られた互い違いの切断における、プロウイルスＤＮＡの３’ＯＨ陥凹末端の共有結合による結合）において、インテグラーゼが介在していると考えられる。このプロセスの第４段階（生じた間隙の修復合成）は、細胞酵素によって果たされ得る。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、１つのオープンリーディングフレーム内にｐｏｌ遺伝子が存在していることが示されている［Ｒａｔｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８５，３１３：２７７］。アミノ酸配列の相同性により、該ｐｏｌ配列が、逆転写酵素、インテグラーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードしているという証拠が得られている［Ｔｏｈら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９８５，４：１２６７；  Ｐｏｗｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６，２３１：１５６７；  Ｐｅａｒｌら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３２９：３５１］。３種類の酵素は、全て、ＨＩＶの複製に必要不可欠であることが分かっている。
【０００４】
ＨＩＶ複製の阻害薬として作用する何種類かの抗ウイルス性化合物は、エイズ及び類似疾患の治療において有効な薬剤であることが知られている。そのような抗ウイルス性化合物としては、アジドチミジン（ＡＺＴ）及びエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬、並びに、インジナビル及びネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬であり、また、ＨＩＶ複製の阻害薬である。インビトロにおけるインテグラーゼの阻害及び細胞内におけるＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶに感染した細胞中で組換えインテグラーゼによりインビトロで触媒される鎖転移反応が阻害されることの直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼ及びＨＩＶ複製を極めて特異的に阻害することである。
【０００５】
以下の参考文献は、背景技術として重要である。
【０００６】
ＵＳ６３８０２４９、ＵＳ６３０６８９１及びＵＳ６２６２０５５は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な、２，４−ジオキソ酪酸及び酸エステルについて開示している。
【０００７】
ＷＯ０１／００５７８は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な、１−（芳香族置換、又は、ヘテロ芳香族置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類について開示している。
【０００８】
ＵＳ２００３／００５５０７１（ＷＯ０２／３０９３０に対応）、ＷＯ０２／３０４２６及びＷＯ０２／５５０７９は、それぞれ、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としての特定の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド類について開示している。
【０００９】
ＷＯ０２／０３６７３４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である、特定のアザナフタレニルケトン類及びポリアザナフタレニルケトン類について開示している。
【００１０】
ＷＯ０３／０１６２７５は、インテグラーゼ阻害活性を有する特定の化合物について開示している。
【００１１】
ＷＯ０３／３５０７６は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としての特定の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド類について開示しており、ＷＯ０３／３５０７７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としての特定のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド類について開示している。
ＷＯ０３／０６２２０４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用な、特定のヒドロキシナフチリジンジオンカルボキサミド類について開示している。
【００１２】
ＷＯ２００４／００４６５７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である特定のヒドロキシピロール誘導体について開示している。
【００１３】
ＷＯ２００４／０２４０７８は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である特定のジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオン類について開示している。
【００１４】
ＷＯ２００４／０３５５７６及びＷＯ２００４／０３５５７７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である特定の三環式化合物について開示している。
【００１５】
ＷＯ２００４／０４７７２５（２００３年９月１０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２８３６３の公開）は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である特定の８−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロピロロピラジン化合物について開示している。
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、（ｉ）３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド類とその２−カルボキシレート類及びテトラヒドロピラゾロジアゼピン類似体、並びに、（ｉｉ）（ｉ）のオキサジン類似体及びオキサゼピン類似体を対象とする。これらの化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、化合物若しくはその製薬上許容される塩として又は医薬組成物の成分として、他のＨＩＶ／エイズ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節薬、抗生物質若しくはワクチンと併用して又は併用せずに、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、並びに、エイズの予防、治療及びその発症の遅延において有用である。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含する。
【００１７】
【化１４】
2008502741.tif 000003
上記式中
Ｚは、Ｏ又はＮ（Ｒ８）である；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（５）ＣｙｃＡ、
（６）ＡｒｙＡ、
（７）ＨｅｔＡ、
又は
（８）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）である；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、以下のとおりに定義される：
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（６）ＣｙｃＡ、
（７）ＡｒｙＡ、
（８）ＨｅｔＡ、
若しくは
（９）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）である；
又は
（Ｂ）Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、上記パート（Ａ）で定義されているとおりであり；Ｒ３とＲ６は、一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっている；
又は
（Ｃ）Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員〜７員の飽和環又は不飽和環（ここで、該環は、１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）を形成しており；Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していないか、若しくは、それぞれ独立して、上記パート（Ａ）で定義されているとおりである；
Ｒ７は、
（１）ＯＨ、
（２）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−ＣｙｃＡ、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（６）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
又は
（７）Ｎ（ＲＵ）ＲＶである；
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（５）ＣｙｃＡ、
又は
（６）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＡ，ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）である；
ｎは、０又は１に等しい整数である；
各ＲＡは、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルである；
各ＲＢは、独立して、−Ｈ又は−Ｃ１−６アルキルである；
ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、−Ｈ若しくは−Ｃ１−６アルキルである；又は、ＲＣとＲＤは、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、（ｉ）それら両方が結合している当該Ｎ原子と（ｉｉ）少なくとも２個の炭素原子を含み、及び、場合により、（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい３員〜８員の飽和環（ここで、該環は、１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）を形成している；
ＲＵ及びＲＶは、それぞれ独立して、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（ｖ）ＣｙｃＡ、
（ｖｉ）ＨｅｔＣ、
若しくは
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＣで置換されているが、但し、該アルキル基に結合しているＨｅｔＣ内の原子はＮ原子ではない）である；
又は
ＲＵとＲＶは、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、（ｉ）それら両方が結合している当該Ｎ原子と（ｉｉ）少なくとも２個の炭素原子を含み、及び、場合により、（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい３員〜８員の飽和環を形成し、ここで、該飽和環は、場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、また、その場合により縮合していてもよい飽和環は、
（ｉ）１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
及び
（ｉｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＣであるか、又は、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＣで置換されているＣ１−６アルキルである；
各ＣｙｃＡは、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−８シクロアルキルは、
（ｉ）１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
及び
（ｉｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、
（１）ＡｒｙＢ、
（２）ＨｅｔＢ、
（３）ＣｙｃＢ、
又は
（４）Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）である；
各ＡｒｙＡは、独立して、アリールであり、ここで、該アリールは、
（ｉ）１〜５の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、
（１）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで場合により置換されていてもよい）、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）−ＣＯ２ＲＡ、
（１３）−ＳＲＡ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、
（１５）−ＳＯ２ＲＡ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１８）−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２０）−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
又は
（２１）−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
及び
（ｉｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、
（１）ＡｒｙＢ、
（２）ＨｅｔＢ、
（３）ＣｙｃＢ、
（４）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該−Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＢ
又は
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣｙｃＢである；
各ＨｅｔＡは、独立して、ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、
（ｉ）１〜５の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ又は−ＯＨであり；
及び
（ｉｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、ＣｙｃＢ又は−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ又はＣｙｃＢで置換されている）である；
各ＡｒｙＢは、独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニル又はナフチルは、１〜５の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ＡｒｙＡの定義におけるパート（ｉ）において上記で定義されている置換基（１）〜（２１）のいずれかである；
各ＨｅｔＢは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香環であり、ここで、該ヘテロ芳香環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル又はヒドロキシである；
各ＣｙｃＢは、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−８シクロアルキルは、１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６ハロアルキルである；
ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる４員〜7員の飽和ヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環式環は、１〜６の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル又はオキソである；
各アリールは、独立して、（ｉ）フェニルであるか、又は、（ｉｉ）９員若しくは１０員の二環式縮合炭素環式環系（ここで、少なくとも１つの環は芳香環である）である；
及び
各ヘテロアリールは、独立して、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員若しくは６員のヘテロ芳香環（ここで、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができる）であるか、又は、（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる９員若しくは１０員の二環式縮合環系（ここで、該環の一方又は両方は該ヘテロ原子のうちの１個以上を含んでおり、少なくとも１の環は芳香族であり、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができ、及び、芳香族ではない環内の各Ｓは、場合により、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であることができる）である。
【００１８】
本発明は、さらにまた、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物、及び、そのような医薬組成物を調製する方法も包含する。本発明は、さらに、エイズを治療する方法、エイズの発症を遅延させる方法、エイズを予防する方法、ＨＩＶによる感染を予防する方法、及び、ＨＩＶによる感染を治療する方法も包含する。
【００１９】
本発明の他の実施形態、態様及び特徴は、以下の記述、実施例及び添付した特許請求の範囲において、さらに説明されているか、又は、それらから明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、上記式（Ｉ）で表される二環式ピラゾール化合物を包含する。これらの化合物及びその製薬上許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、また、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）の複製を阻害する。本発明の第一の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、各ＡｒｙＡは、独立して、アリールであり、その際、該アリールは、
（ｉ）１〜５の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、「発明の開示」において上記で説明したＡｒｙＡの定義のパート（ｉ）における置換基（１）〜（２１）のいずれかであり；
及び
（ｉｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して：
（１）ＡｒｙＢ、
（２）ＨｅｔＢ、
（３）ＣｙｃＢ、
又は
（４）−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）であり；
並びに、
他の全ての可変部分は、「発明の開示」で定義されているとおりである。
【００２１】
本発明の第２の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ，−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（４）ＣｙｃＡ、
（５）ＡｒｙＡ、
（６）ＨｅｔＡ、
又は
（７）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）であり；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである（即ち、「発明の開示」で定義されているとおりである）か、又は、第一の実施形態で定義されているとおりである。
【００２２】
本発明の第３の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１及びＲ２の他方は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ，−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（４）ＣｙｃＡ、
（５）ＡｒｙＡ、
（６）ＨｅｔＡ、
又は
（７）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）であり；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、第一の実施形態で定義されているとおりである。
【００２３】
本発明の第４の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１及びＲ２の他方は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（４）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ若しくはＨｅｔＡ、
（５）（ＣＨ２）１−２−ＣｙｃＡ，（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ若しくは（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
又は
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＡ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＡであり；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、第一の実施形態で定義されているとおりである。
【００２４】
本発明の第５の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、第一の実施形態で定義されているとおりである。
【００２５】
本発明の第６の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであり；及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、第一の実施形態で定義されているとおりである。
【００２６】
本発明の第７の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、以下のとおりに定義され：
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）ＣｙｃＡ、
（６）ＡｒｙＡ、
（７）ＨｅｔＡ、
若しくは
（８）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）である；
（Ｂ）Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、上記パート（Ａ）で定義されているとおりであり；Ｒ３とＲ６は、一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっている；
又は
（Ｃ）Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員〜７員の飽和又は不飽和の炭素環式環（ここで、該環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）を形成しており；Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していないか、若しくは、それぞれ独立して、上記パート（Ａ）で定義されているとおりである；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。上記パート（Ｃ）又は本明細書における他の場所における用語「Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していない」は、Ｒ３及びＲ６に対応する置換基が当該化合物中に存在していないこと、及び、これら置換基が存在していないことにより生じた自由原子価はＲ４とＲ５により形成された環内の不飽和の存在により満たされている（例えば、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成している場合）ことを意味するものと理解される。
【００２７】
本発明の第８の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、以下のとおりに定義され：
（Ａ）Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（４）Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（５）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ若しくはＨｅｔＡ、
（６）（ＣＨ２）１−２−ＣｙｃＡ、（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ若しくは（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
又は
（７）ＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＡ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＡである；
（Ｂ）Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、上記パート（Ａ）で定義されているとおりであり；Ｒ３とＲ６は、一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっている；
又は
（Ｃ）Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環（ここで、該ベンゼン環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）を形成しており；Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していない；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００２８】
本発明の第９の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、以下のとおりに定義され：
（Ａ）Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ４とＲ５のうちの一方は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、且つ、Ｒ４とＲ５のうちの他方は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（４）（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ若しくは（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ若しくはＨｅｔＡ、
又は
（６）ＣＨ２−ＣｙｃＡ、ＣＨ２−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ２−ＨｅｔＡである；
（Ｂ）Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、上記パート（Ａ）で定義されているとおりであり；Ｒ３とＲ６は、一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっている；
又は
（Ｃ）Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環（ここで、該ベンゼン環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである）を形成しており；Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していない；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００２９】
本発明の第１０の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、以下のとおりに定義され：
（Ａ）Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり；且つ、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、（ＣＨ２）１−２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
【００３０】
【化１５】
2008502741.tif 000004
フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲン及びＣＮから独立して選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよい）若しくはベンジルであるか、又は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジナル（pyrazinal）からなる群から選択されるヘテロ芳香環（ここで、該ヘテロ芳香環は、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである）である；
（Ｂ）Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、上記パート（Ａ）で定義されているとおりであり；Ｒ３とＲ６は、一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっている；
又は
（Ｃ）Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成しており；Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していない；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００３１】
本発明の第１１の実施形態は、第１０の実施形態と同一であるが、但し、パート（Ａ）におけるＲ５は、Ｈ、メチル、（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、（ＣＨ２）１−２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
【００３２】
【化１６】
2008502741.tif 000005
フェニル若しくはベンジルであるか、又は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジナルからなる群から選択されるヘテロ芳香環（ここで、該ヘテロ芳香環は、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである）である。
【００３３】
本発明の第１２の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、全てＨであり；及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００３４】
本発明の第１３の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ７は、
（１）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｏ−ＣｙｃＡ、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
又は
（６）Ｎ（ＲＵ）ＲＶであり；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００３５】
本発明の第１４の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ７は、（１）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又は、（２）Ｎ（ＲＵ）ＲＶであり；及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００３６】
本発明の第１５の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（４）ＣｙｃＡ、
又は
（５）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＡ，ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）であり；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００３７】
本発明の第１６の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）（ＣＨ２）１−２−ＣｙｃＡ、（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ若しくは（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
又は
（６）ＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＡ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＡであり；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００３８】
本発明の第１７の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ若しくは（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
又は
（５）ＣＨ２−ＣｙｃＡ、ＣＨ２−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ２−ＨｅｔＡであり；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００３９】
本発明の第１８の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、各ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００４０】
本発明の第１９の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ又はメチルであり；及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００４１】
本発明の第２０の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、−Ｈ若しくは−Ｃ１−４アルキルであり；又は、ＲＣとＲＤは、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、（ｉ）それら両方が結合している当該Ｎ原子と（ｉｉ）少なくとも２個の炭素原子を含み、及び、（ｉｉｉ）場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい３員〜６員の飽和環（ここで、該環は、１〜５の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、その置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル又はオキソである）を形成しており；及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００４２】
本発明の第２１の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、−Ｈ若しくは−Ｃ１−４アルキルであり；又は、ＲＣとＲＤは、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、
【００４３】
【化１７】
2008502741.tif 000006
を形成しており；及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。星印＊は、該基が当該化合物の残部に結合する点を示している。
【００４４】
本発明の第２２の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、ＲＵ及びＲＶは、それぞれ独立して、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（ｉｖ）ＣｙｃＡ、
（ｖ）ＨｅｔＣ、
若しくは
（ｖｉ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＣで置換されているが、但し、該アルキル基に結合しているＨｅｔＣ内の原子はＮ原子ではない）であり；
又は
ＲＵとＲＶは、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、（ｉ）それら両方が結合している当該Ｎ原子と（ｉｉ）少なくとも２個の炭素原子を含み、及び、（ｉｉｉ）場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４員〜７員の飽和環を形成し、ここで、該飽和環は、場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、また、その場合により縮合していてもよい飽和環は、
（ｉ）１〜５の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
及び
（ｉｉ）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＣ又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＣで置換されている）で場合により置換されていてもよく；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００４５】
本発明の第２３の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、ＲＵは、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ２−４アルキル（ここで、該Ｃ２−４アルキルは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されている）であり；
ＲＶは、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されている）、
（ｉｖ）以下のものから成る群から選択される飽和ヘテロ環：
【００４６】
【化１８】
2008502741.tif 000007
又は
（ｖ）（ＣＨ２）１−２−ＣｙｃＡ、（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ若しくは（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
又は
（ｖｉ）ＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＡ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＡであり；
又は
ＲＵとＲＶは、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりベンゼン環と縮合していてもよい飽和ヘテロ環式環を形成しており、ここで、その場合により縮合していてもよいヘテロ環式環は、以下の：
【００４７】
【化１９】
2008502741.tif 000008
から成る群から選択され、また、該環は、フェニルで場合により置換されていてもよく、１又は２の−Ｃ１−４アルキル基で場合により置換されていてもよく、及び、オキソで場合により置換されていてもよく（但し、場合により該オキソ置換基は、該飽和ヘテロ環式環内の炭素原子に結合している）；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００４８】
本発明の第２４の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、ＲＵは、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
又は
（ｉｉｉ）（ＣＨ２）２−４Ｔ（ここで、該Ｔは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される）であり；
ＲＶは、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ若しくは（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（ｉｖ）以下のものから成る群から選択される飽和ヘテロ環：
【００４９】
【化２０】
2008502741.tif 000009
又は
（ｖ）ＣＨ２−ＣｙｃＡ、ＣＨ２−ＡｒｙＡ若しくはＣＨ２−ＨｅｔＡであり；
又は
ＲＵとＲＶは、それら両方が結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりベンゼン環と縮合していてもよい飽和ヘテロ環式環を形成しており、ここで、その場合により縮合していてもよいヘテロ環式環は、以下の：
【００５０】
【化２１】
2008502741.tif 000010
から成る群から選択され、また、該環は、フェニルで場合により置換されていてもよく、１又は２の−Ｃ１−４アルキル基で場合により置換されていてもよく、及び、オキソで場合により置換されていてもよい（但し、場合により該オキソ置換基は、該飽和ヘテロ環式環内の炭素原子に結合している）。
【００５１】
本発明の第２５の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、
各ＣｙｃＡは、独立して、Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−８シクロアルキルは、
（ｉ）１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４ハロアルキルであり、
及び
（ｉｉ）ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、ＣｙｃＢ又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）で場合により置換されていてもよく；
各ＡｒｙＡは、独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニル又はナフチルは、
（ｉ）１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルであり、
及び
（ｉｉ）ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、ＣｙｃＢ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣｙｃＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣｙｃＢ又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）で場合により置換されていてもよく；
各ＨｅｔＡは、独立して、（ｉ）０個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員若しくは６員のヘテロ芳香環（ここで、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができる）であるか、又は、（ｉｉ）０個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる９員若しくは１０員の二環式縮合環系（ここで、該環の一方又は両方は該ヘテロ原子のうちの１個以上を含んでおり、少なくとも１の環は芳香族であり、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができ、及び、芳香族ではない環内の各Ｓは、場合により、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であることができる）であり、ここで、該ヘテロ芳香環又は該二環式縮合環系は、
（ｉ）１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル又は−ＯＨであり、
及び
（ｉｉ）ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、ＣｙｃＢ又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ又はＣｙｃＢで置換されている）で場合により置換されていてもよく；
各ＡｒｙＢは、独立して、フェニルであり、ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルであり；
各ＨｅｔＢは、独立して、０個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香環（ここで、該ヘテロ芳香環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル又は−ＯＨである）であり；
各ＣｙｃＢは、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＣは、１個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる４員〜7員の飽和ヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して−Ｃ１−６アルキル又はオキソである）であり：
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００５２】
本発明の第２６の実施形態は、第２５の実施形態と同一であるが、但し、各ＡｒｙＡは、独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニル又はナフチルは、
（ｉ）１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルであり、
及び
（ｉｉ）ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、ＣｙｃＢ又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）で場合により置換されていてもよい。
【００５３】
本発明の第２７の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、
各ＣｙｃＡは、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり；
各ＡｒｙＡは、独立して、フェニルであり、ここで、該フェニルは、
（ｉ）１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルであり、
及び
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ３−６シクロアルキルで場合により置換されていてもよく；
及び
各ＨｅｔＡは、独立して、０個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香環（ここで、該環は、場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、また、その場合により縮合していてもよいヘテロ芳香環は、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、−Ｃ１−４アルキル又は−ＯＨである）であり；
及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００５４】
本発明の第２８の実施形態は、第２７の実施形態と同一であるが、但し、各ＡｒｙＡは、独立して、フェニルであり、ここで、該フェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。
【００５５】
本発明の第２９の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、ｎは０であり；及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。ｎが０である場合、Ｚは、Ｒ３とＲ４が結合している炭素と一緒に直接結合を形成し、それにより、以下のように表される６員環を形成するものと理解される。
【００５６】
【化２２】
2008502741.tif 000011
【００５７】
本発明の第３０の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、ｎは１であり；及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。
【００５８】
本発明の第３１の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ７はＮ（ＲＵ）ＲＶであり；ＲＵは、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；ＲＶは、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）であり；及び、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりであるか、又は、前記実施形態のいずれか１つで定義されているとおりである。この実施形態の１態様では、ＲＵは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；及び、ＲＶはＣ１−４アルキル（ここで、該は、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）である。この実施形態の別の態様では、ＲＵは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；及び、ＲＶは、（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ，（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＡ又はＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＡである。この実施形態の別の態様では、ＲＵは、Ｈ又はＣＨ３であり；及び、ＲＶは、（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ又はＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＡである。この実施形態のさらに別の態様では、ＲＵは、Ｈ又はＣＨ３であり；及び、ＲＶは、ＣＨ２−ＡｒｙＡである。前記態様のそれぞれにおける主要な態様では、ＲＵはＨである。
【００５９】
本発明の第１のクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、Ｚは、Ｏ又はＮ（Ｒ８）であり；Ｒ１及びＲ２は、第３の実施形態で定義されているとおりであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、第７の実施形態で定義されているとおりであり；Ｒ７は、第１３の実施形態で定義されているとおりであり；Ｒ８は、第１５の実施形態で定義されているとおりであり；ＲＡ及びＲＢは、第１８の実施形態で定義されているとおりであり；ＲＣ及びＲＤは、第２０の実施形態で定義されているとおりであり；ＲＵ及びＲＶは、第２２の実施形態で定義されているとおりであり；ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡは、第２５の実施形態で定義されているとおりであり；及び、ｎは、０又は１に等しい整数である。第１のクラスのサブクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、ｎは０であり；及び、他の全ての可変部分は、第１のクラスで定義されているとおりである。第１のクラスの別のサブクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、ｎは１であり；及び、他の全ての可変部分は、第１のクラスで定義されているとおりである。第１のクラスの別のサブクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、Ｒ７は、Ｎ（ＲＵ）ＲＶであり；ＲＵは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；ＲＶは、Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡで置換されている）であり；及び、他の全ての可変部分は、第１のクラス又はその前記サブクラスのいずれかで定義されているとおりである。
【００６０】
本発明の第２のクラス及びそのサブクラスは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡが第２６の実施形態で定義されているとおりであることを除き、第１のクラス及びそのサブクラスと同一である。
【００６１】
本発明の第３のクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、Ｚは、Ｏ又はＮ（Ｒ８）であり；Ｒ１及びＲ２は、第４の実施形態で定義されているとおりであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、第８の実施形態で定義されているとおりであり；Ｒ７は、第１４の実施形態で定義されているとおりであり；Ｒ８は、第１６の実施形態で定義されているとおりであり；ＲＣ及びＲＤは、第２１の実施形態で定義されているとおりであり；ＲＵ及びＲＶは、第２３の実施形態で定義されているとおりであり；ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡは、第２７の実施形態で定義されているとおりであり；及び、ｎは、０又は１に等しい整数である。第３のクラスのサブクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、ｎは０であり；及び、他の全ての可変部分は、第３のクラスで定義されているとおりである。第３のクラスの別のサブクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、ｎは１であり；及び、他の全ての可変部分は、第３のクラスで定義されているとおりである。第３のクラスの別のサブクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、Ｒ７はＮ（ＲＵ）ＲＶであり；ＲＵは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；ＲＶは、（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＡ又はＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＡであり；及び、他の全ての可変部分は、第３のクラス又はその前記サブクラスのいずれかで定義されているとおりである。
【００６２】
本発明の第４のクラス及びそのサブクラスは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡが第２８の実施形態で定義されているとおりであることを除き、第３のクラス及びそのサブクラスと同一である。
【００６３】
本発明の第５のクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、ＺはＮ（Ｒ８）であり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、第９の実施形態で定義されているとおりであり；Ｒ７は、第１４の実施形態で定義されているとおりであり；Ｒ８は、第１７の実施形態で定義されているとおりであり；ＲＣ及びＲＤは、第２１の実施形態で定義されているとおりであり；ＲＵ及びＲＶは、第２４の実施形態で定義されているとおりであり；ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡは、第２７の実施形態で定義されているとおりであり；及び、ｎは、０又は１に等しい整数である。第５のクラスのサブクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、ｎは０であり；及び、他の全ての可変部分は、第５のクラスで定義されているとおりである。第５のクラスの別のサブクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、ｎは１であり；及び、他の全ての可変部分は、第５のクラスで定義されているとおりである。第５のクラスの別のサブクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、Ｒ７はＮ（ＲＵ）ＲＶであり；ＲＵは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；ＲＶは、ＣＨ２−ＡｒｙＡ又はＣＨ２−ＨｅｔＡであり；及び、他の全ての可変部分は、第５のクラス又はその前記サブクラスのいずれかで定義されているとおりである。
【００６４】
本発明の第６のクラス及びそのサブクラスは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡが第２８の実施形態で定義されているとおりであることを除き、第５のクラス及びそのサブクラスと同一である。
【００６５】
本発明の第７のクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、
Ｚは、Ｎ（Ｒ８）であり；
Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、以下のとおりに定義され：
（Ａ）Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり；且つ、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、（ＣＨ２）１−２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
【００６６】
【化２３】
2008502741.tif 000012
フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲン及びＣＮから独立して選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよい）若しくはベンジルであるか、又は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジナルからなる群から選択されるヘテロ芳香環（ここで、該ヘテロ芳香環は、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである）である；
又は
（Ｂ）Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、上記パート（Ａ）で定義されているとおりであり；Ｒ３とＲ６は、一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっている；
又は
（Ｃ）Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成しており；Ｒ３とＲ６は、両方とも存在していない；
Ｒ７は、
（１）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（２）ＮＨ２、
（３）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（４）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（５）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（６）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
【００６７】
【化２４】
2008502741.tif 000013
（２０）ＮＨ−ＣＨ２−フェニル若しくはＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル（ここで、該フェニルは、
（ｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である；
及び
（ｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−シクロプロピルで場合により置換されていてもよい）、
又は
（２１）ＮＨ−Ｅ若しくはＮ（ＣＨ３）−Ｅ（ここで、Ｅは、
【００６８】
【化２５】
2008502741.tif 000014
である）であり；
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
【化２６】
2008502741.tif 000015
又は
（６）ＣＨ２−フェニル（ここで、該フェニルは、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である）であり；
及び、
ｎは、０又は１に等しい整数である。第７のクラスのサブクラスは、ｎが０である化合物及びその製薬上許容される塩を包含する。別のサブクラスは、ｎが１である化合物及びその製薬上許容される塩を包含する。第７のクラスのさらに別のサブクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、Ｒ７は、（１）ＮＨ−ＣＨ２−フェニル若しくはＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル（ここで、該フェニルは、（ｉ）１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である；及び、（ｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−シクロプロピルで場合により置換されていてもよい）、又は、（２）ＮＨ−Ｅ若しくはＮ（ＣＨ３）−Ｅ（ここで、Ｅは、
【００６９】
【化２７】
2008502741.tif 000016
である）であり；及び、他の全ての可変部分は、第７のクラス又はその前記サブクラスのいずれかで定義されているとおりである。
【００７０】
第８のクラス及びそのサブクラスは、第７のクラス及びそのサブクラスと同一であるが、但し、
パート（Ａ）のＲ５は、Ｈ、メチル、（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、（ＣＨ２）１−２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
【００７１】
【化２８】
2008502741.tif 000017
フェニル若しくはベンジルであるか、又は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジナルからなる群から選択されるヘテロ芳香環（ここで、該ヘテロ芳香環は、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである）であり；
及び、
Ｒ７の定義におけるパート（２０）は、ＮＨ−ＣＨ２−フェニル又はＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、該フェニルは、１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、該置換基は、それぞれ、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７２】
本発明の第９のクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、
Ｚは、Ｎ（Ｒ８）であり；
Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであり；
Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ６は、Ｈ若しくはメチルであり；又は、Ｒ３とＲ６は一緒になって、直接結合を形成し、それによって、炭素−炭素二重結合となっており；
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、イソプロピル、
【００７３】
【化２９】
2008502741.tif 000018
フェニル（ここで、該フェニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＮで場合により置換されていてもよい）、ピリジニル又はチアゾリル（ここで、該チアゾリルは、メチルで場合により置換されていてもよい）であり；
Ｒ７は、
（１）ＯＣＨ３、
（２）ＮＨ（ＣＨ３）、
（３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、
（５）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【００７４】
【化３０】
2008502741.tif 000019
（２０）ＮＨ−ＣＨ２−フェニル若しくはＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル（ここで、該フェニルは、４−フルオロ、３，４−ジクロロ、２−（（メチルアミノ）カルボニル）−４−フルオロ、２−（メチルスルホニル）−４−フルオロ、２−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−４−フルオロ、２−（（ジメチルアミノ）カルボニル−４−フルオロ、２−（（エチルアミノ）カルボニル）−４−フルオロ又は２−アミノカルボニル−４−フルオロで場合により置換されていてもよい）、
又は
【００７５】
【化３１】
2008502741.tif 000020
であり；
Ｒ８は、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；
及び、
ｎは、０又は１に等しい整数である。第９のクラスのサブクラスは、ｎが０である化合物及びその製薬上許容される塩を包含する。別のサブクラスは、ｎが１である化合物及びその製薬上許容される塩を包含する。第９のクラスのさらに別のサブクラスは、式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩を包含し、ここで、Ｒ７は、ＮＨ−ＣＨ２−フェニル又はＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル（ここで、該フェニルは、４−フルオロ、３，４−ジクロロ、２−（（メチルアミノ）カルボニル）−４−フルオロ、２−（メチルスルホニル）−４−フルオロ、２−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−４−フルオロ、２−（（ジメチルアミノ）カルボニル−４−フルオロ、２−（（エチルアミノ）カルボニル）−４−フルオロ又は２−アミノカルボニル−４−フルオロで場合により置換されていてもよい）であり；及び、他の全ての可変部分は、第９のクラス又はその前記サブクラスのいずれかで定義されているとおりである。
【００７６】
第１０のクラス及びそのサブクラスは、第９のクラス及びそのサブクラスと同一であるが、但し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、
【００７７】
【化３２】
2008502741.tif 000021
フェニル、ピリジニル又はチアゾリル（ここで、該チアゾリルは、メチルで場合により置換されていてもよい）であり；
及び、
Ｒ７の定義におけるパート（２０）は、ＮＨ−ＣＨ２−フェニル又はＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル（ここで、該フェニルは、４−フルオロ、３，４−ジクロロ、２−（（メチルアミノ）カルボニル）−４−フルオロ又は２−（メチルスルホニル）−４−フルオロで場合により置換されていてもよい）である。
【００７８】
本発明の別の実施形態は、以下の実施例１〜実施例４９で説明されている化合物からなる群から選択された化合物又はその製薬上許容される塩である。
【００７９】
本発明の別の実施形態は、最初に定義されたとおりの式（Ｉ）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又は、上記の実施形態、クラス、サブクラス、態様若しくは特徴のいずれかで定義されたとおりの式（Ｉ）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩であり、ここで、該化合物又はその塩は、実質的に純粋である。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、該化合物又はその塩が、少なくとも約９０重量％（例えば、約９５重量％〜１００重量％）の量で、好ましくは、少なくとも約９５重量％（例えば、約９８重量％〜１００重量％）の量で、さらに好ましくは、少なくとも約９９重量％の量で、最も好ましくは、１００重量％の量で、（例えば、化学反応又は代謝プロセスから単離された生成物中に）存在していることを意味する。該化合物及びその塩の純度のレベルは、標準的な分析方法を用いて決定することができる。あるいは、純度１００％の化合物又は塩は、１種類以上の標準的な分析方法で測定して検出可能な不純物を含んでいない化合物又は塩として記述することもできる。１つ以上の不斉中心を有していて立体異性体の混合物として存在し得る本発明の化合物に関し、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物であり得るか、又は、実質的に純粋は個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーであり得る。
【００８０】
本発明の別の実施形態は、以下のものを包含する。
（ａ）  有効量の式（Ｉ）で表される化合物及び製薬上許容される担体を含んでいる医薬組成物。
（ｂ）  有効量の式（Ｉ）で表される化合物と製薬上許容される担体を合する（例えば、混合する）ことにより調製された生成物を含んでいる医薬組成物。
（ｃ）  ＨＩＶ／エイズ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される、有効量の、ＨＩＶ感染／エイズの治療／予防薬をさらに含んでいる、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）  ＨＩＶ感染／エイズの治療／予防薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｃ）の医薬組成物。
（ｅ）  （ｉ）式（Ｉ）で表される化合物；及び（ｉｉ）ＨＩＶ／エイズ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／エイズの治療／予防薬；である医薬組合せであって、式（Ｉ）の化合物とＨＩＶ感染／エイズの治療／予防薬を、それぞれ、当該組合せを、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するのに有効なものとする量、ＨＩＶによる感染を予防若しくは治療するのに有効なものとする量、又は、エイズを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させるのに有効なものとする量で用いる、前記組合せ。
（ｆ）  ＨＩＶ感染／エイズの治療／予防薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組合せ。
（ｇ）  ＨＩＶインテグラーゼを阻害する必要がある被検者において、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、当該被検者に、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、前記方法。
（ｈ）  ＨＩＶによる感染を予防又は治療することが必要な被検者において、ＨＩＶによる感染を予防又は治療する方法であって、当該被検者に、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、前記方法。
（ｉ）  式（Ｉ）で表される化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、（ｈ）の方法。
（ｊ）  エイズを予防し、治療し又はその発症を遅延させることが必要な被検者において、エイズを予防し、治療し又はその発症を遅延させる方法であって、当該被検者に、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、前記方法。
（ｋ）  該化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、（ｊ）の方法。
（ｌ）  ＨＩＶインテグラーゼを阻害する必要がある被検者において、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、当該被検者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は、（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを投与することを含む、前記方法。
（ｍ）  ＨＩＶによる感染を予防又は治療することが必要な被検者において、ＨＩＶによる感染を予防又は治療する方法であって、当該被検者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は、（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを投与することを含む、前記方法。
（ｎ）  エイズを予防し、治療し又はその発症を遅延させることが必要な被検者において、エイズを予防し、治療し又はその発症を遅延させる方法であって、当該被検者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は、（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを投与することを含む、前記方法。
【００８１】
本発明は、さらにまた、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼを阻害すること、（ｂ）ＨＩＶによる感染を予防若しくは治療すること、又は、（ｃ）エイズを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させること、（ｉ）において使用するための、（ｉｉ）のための医薬として使用するための、又は（ｉｉｉ）のための医薬の調製において使用するための、本発明の化合物も包含する。これらの使用においては、本発明の化合物は、場合により、ＨＩＶ／エイズ抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節薬から選択されるＨＩＶ／エイズの１種類以上の治療／予防薬と組み合わせて使用することができる。
【００８２】
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）〜（ｎ）で説明した医薬組成物、組合せ及び方法、並びに、前段落で説明した使用を包含し、その際、ここで使用される本発明の化合物は、上記で記載した化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラス又は特徴のうちのい１つの化合物である。これらの全ての実施形態において、該化合物は、場合により、製薬上許容される塩の形態で使用し得る。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、示されている範囲内の数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル異性体及びペンチルアルキル異性体の全て、並びに、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
【００８４】
用語「アルキレン」は、示されている範囲内の数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基（即ち、二価のアルカンラジカル、又は、「アルカンジイル」）を意味する。従って、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」は、Ｃ１からＣ６までの直鎖又は分枝鎖のアルキレンのいずれかを意味する。本発明に関連して特に重要なクラスのアルキレンは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に重要なサブクラスとしては、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−などを挙げることができる。同様に重要なものは、アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００８５】
用語「シクロアルキル」は、示されている範囲内の数の炭素原子を有するアルカンからなる環を意味する。従って、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。
【００８６】
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（代替的に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも称される）。
【００８７】
用語「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１個以上がハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＩ）で置き換えられている上記で定義したアルキル基を意味する。従って、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１つ以上のハロゲン置換基を有する上記で定義したＣ１からＣ６までの直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されている以外は、類似した意味を有する。適切なフルオロアルキルとしては、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３の系（即ち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）がある。
【００８８】
官能基（例えば、「Ｃ（Ｏ）ＲＡ」）の定義中に出現する用語「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニルを意味する。官能基の定義中に出現する用語「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」は、それぞれ、スルホニルを意味し、用語「Ｓ（Ｏ）」は、スルフィニルを意味する。
【００８９】
結合の末端にある記号「＊」及び
【００９０】
【化３３】
2008502741.tif 000022
は、それぞれ、官能基又は他の化学的部分構造が、それらがその一部を構成している分子の残部に結合している点を示している。
【００９１】
用語「アリール」は、（ｉ）フェニルを意味するか、又は、（ｉｉ）９員若しくは１０員の二環式縮合炭素環式環系（ここで、少なくとも１つの環は芳香族である）を意味する。本発明で使用するのに適しているクラスのアリールは、フェニル、ナフチル及びインデニルである。適切なアリールの別のクラスは、フェニル及びナフチルである。特に適切なアリールは、フェニルである。
【００９２】
用語「ヘテロアリール」は、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員若しくは６員のヘテロ芳香環（ここで、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができる）を意味するか、又は、（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる９員若しくは１０員の二環式縮合環系（ここで、該環の一方又は両方は該ヘテロ原子のうちの１個以上を含んでおり、少なくとも１の環は芳香族であり、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができ、及び、芳香族ではない環内の各Ｓは、場合により、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であることができる）を意味する。適切なヘテロアリールとしては、例えば、、ピリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキソニル
【００９３】
【化３４】
2008502741.tif 000023
及び、ベンゾ−１，３−ジオキソリル
【００９４】
【化３５】
2008502741.tif 000024
などを挙げることができる。
【００９５】
本発明で使用するのに適しているクラスのヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員若しくは６員のヘテロ芳香環（ここで、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができる）からなるか、又は、０個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる９員若しくは１０員の二環式縮合環系（ここで、該環の一方又は両方は該ヘテロ原子のうちの１個以上を含んでおり、少なくとも１の環は芳香族であり、各Ｎは、場合により、オキシドの形態であることができ、及び、芳香族ではない環内の各Ｓは、場合により、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であることができる）からなる。本発明で使用するのに適している別のクラスのヘテロアリールは、直前のクラスで定義したヘテロアリールからなるが、但し、該ヘテロ芳香環又は該二環式縮合環系内の１個〜３個のヘテロ原子は、１個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される（即ち、該ヘテロアリールは、少なくとも１個のＮ原子を含んでいることが必要である）。さらに別のクラスの適切なヘテロアリールは、０個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香環（ここで、各Ｎ原子は、場合により、オキシドの形態であることができる）からなる。このクラスに属するヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルなどを挙げることができる。本発明で使用するのに適しているさらに別のクラスのヘテロアリールは、直前のクラスで定義したヘテロアリールからなるが、但し、５員又は６員の該ヘテロ芳香環内の１個〜３個のヘテロ原子は、１個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される（即ち、該ヘテロアリールは、少なくとも１個のＮ原子を含んでいることが必要である）。
【００９６】
用語「飽和ヘテロ環式環」（又は、「飽和ヘテロ環」）は、本明細書では、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる４員〜7員の飽和ヘテロ環式環を意味する。適切な飽和ヘテロ環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアジナニル（thiazinanyl）、アゼパニル、ジアゼパニル、チアゼパニル、チアジアゼパニルなどを挙げることができる。本発明で使用するのに適するクラスの飽和ヘテロ環は、１個〜３個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子及び０個又は１個のＳ原子から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる４員〜７員の飽和ヘテロ環式環からなる。
【００９７】
記載されている文脈において反する意味が明瞭でない限り、本明細書で定義したさまざまなアリール基及びヘテロ環式基（これは、ヘテロアリール及び飽和ヘテロ環を包含する）は、いずれも、安定な化合物が結果として生じるという条件で、該化合物の残部に、いずれの環でも（即ち、いずれの炭素原子又はいずれのヘテロ原子でも）結合することができる。
【００９８】
記載されている文脈において反する意味が明瞭でない限り、本明細書で記載されている全ての範囲は、インクルーシブである。例えば、「１個〜４個のヘテロ原子」を含んでいると記載されているヘテロ環式環は、該環が、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでいることが可能であることを意味する。さらにまた、本明細書で記載されている全ての範囲が、その範囲内に、その範囲内の全てのサブ範囲を包含することも理解されるべきである。従って、例えば、「１個〜４個のヘテロ原子」を含んでいると記載されているヘテロ環式環は、その態様として、２個〜４個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、３個又は４個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、１個〜３個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、２個又は３個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、１個又は２個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、１個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、２個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、３個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環及び４個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環を包含することが意図されている。別の例として、「１〜５の置換基」で場合により置換されていてもよいと記載されているアリール又はヘテロアリールは、その態様として、１〜４の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、１〜２の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、２〜５の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、２〜４の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、２〜３の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、３〜５の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、３〜４の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、１の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、２の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、３の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、４の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール及び５の置換基で場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを包含することが意図されている。
【００９９】
いずれかの成分において、又は、式（Ｉ）において、又は、本発明化合物を表現若しくは記述する別のいずれかの式において、いずれかの可変部分（例えば、ＲＡ、ＲＢ及びＨｅｔＢ）が２つ以上存在している場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義から独立している。さらにまた、置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合にのみ許される。
【０１００】
指定されている置換基による一置換及び多置換（例えば、「１〜５の置換基で場合により置換されていてもよい・・・」における場合）は、そのような単一の置換又は複数の置換（これは、同一部位における複数の置換を包含する）が化学的に許容される範囲で許される。記載されている文脈において反する意味が明瞭でない限り、指定されている置換基による置換は、環（例えば、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール）内のどの原子においても可能であるが、但し、そのような環の置換が化学的に許容され且つそのような環の置換により安定な化合物が生じるということを条件とする。
【０１０１】
記載されている文脈において反する意味が明瞭でない限り、用語「不飽和環」は、部分的に不飽和な環又は完全に不飽和な環を意味し、ここで、該環は、１つ以上の二重結合を含んでいる。例えば、不飽和６員炭素環式環について言及されている場合、それは、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを意味する。
【０１０２】
不飽和環（例えば、ヘテロ芳香環）上に単数又は複数のヒドロキシ（−ＯＨ）置換基を存在させることが可能であり且つケト−エノール互変異性が可能である場合、該置換基は、実際、全体的又は部分的にケト形態で存在し得るということは理解される。これは、ここでは、ヒドロキシピリジニル置換基に関して例示される。
【０１０３】
【化３６】
2008502741.tif 000025
【０１０４】
ケト−エノール互変異性が可能な不飽和環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、該ヒドロキシのみが存在している化合物、互変異性ケト形態（即ち、オキソ置換基）のみが存在している化合物、及び、ケト形態とエノール形態の両方が存在している化合物を包含すると理解される。
【０１０５】
「安定な」化合物は、調製及び単離が可能で、且つ、該化合物を本明細書に記載されている目的（例えば、被検者に対する治療又は予防のための投与）に使用するのを可能とするのに充分な期間にわたりその構造及び特性が実質的に変わらずにそのまま維持されているか又は維持させることが可能な化合物である。
【０１０６】
置換基及び置換パターンを選択した結果として、本発明化合物の一部は、不斉中心を有することが可能であり、立体異性体の混合物として存在し得るか、又は、個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーとして存在し得る。そのような化合物の全ての異性体形態は、個別的であろうと又は混合物としても、本発明の範囲内である。
【０１０７】
当業者には理解されるように、本発明の化合物は、例えば、以下に示されているように、互変異性体として存在することができる。
【０１０８】
【化３７】
2008502741.tif 000026
【０１０９】
本発明は、個別的であろうと又は混合物しても、全ての互変異性形態を包含する。
【０１１０】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するのに有用であり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染を予防又は治療するのに有用であり、及び、結果として生じる病理学的な状態（例えば、エイズ）を予防し、治療し又はその発症を遅延させるのに有用である。エイズを予防すること、エイズを治療すること、エイズの発症を遅延させること、又は、ＨＩＶによる感染を予防すること若しくは治療することは、限定するものではないが、ＨＩＶ感染の広範囲な状態の治療、即ち、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方、及び、ＨＩＶへの実際的又は潜在的な接触の治療を包含するものとしてと定義される。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的に針を刺すこと、又は、手術中の患者血液への接触などの手段によって過去にＨＩＶに接触した恐れがあるＨＩＶ感染の治療において有用である。
【０１１１】
本発明の化合物は、抗ウイルス性化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物をスクリーニングする優れたツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位を確立又は決定するのにも有用である。従って、本発明の化合物は、これらの目的で販売される商品である。
【０１１２】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。用語「製薬上許容される塩」は、親化合物の有効性を有し、且つ、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない（例えば、毒性その他の点でそのレシピエントに対して有害でない）塩を意味する。適切な塩としては、酸付加塩などがあるが、これは、例えば、本発明化合物の溶液を製薬上許容される酸（例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸など）の溶液と混合することにより形成させることができる。。本発明化合物の多くは酸性部分を有するが、そのような場合、その適切な製薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び、第四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成される塩などを挙げることができる。また、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在している場合には、製薬上許容されるエステルを使用して、当該化合物の溶解性又は加水分解特性を改変することができる。
【０１１３】
本発明の化合物に関連する用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療又は予防を必要とする個体に該化合物又は該化合物のプロドラッグを与えることを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、１種類以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染又はエイズの治療又は予防に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて与える場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、本発明化合物又はプロドラッグと他の薬剤を、同時に与えること又は別々に与えることを包含するものと理解される。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでいる生成物、及び、指定された量の指定された成分を合することで直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図されている。
【０１１５】
「製薬上許容される」は、該医薬組成物の各成分が、互いに適合性を有していなくてはならないこと、及び、そのレシピエントに対して無害でなければならないことを意味する。
【０１１６】
用語「被検者（subject）」は、本明細書で使用される場合、処置、観察及び実験の対象であった動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１１７】
用語「有効量」は、本明細書で使用される場合、研究者、獣医、医師又は別の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬の量を意味する。一実施形態では、該有効量は、治療対象の状態又は疾患の症状を緩和するための「治療上有効量」である。別の実施形態では、該有効量は、予防対象の状態又は疾患の症状を予防するための「予防上有効量」である。該用語は、さらにまた、本明細書においては、ＨＩＶインテグラーゼを阻害して、それにより、求められる反応を誘発するのに充分な活性化合物の量（即ち、「阻害上有効量」）も包含する。該活性化合物（即ち、活性成分）を塩として投与する場合、活性成分の量について言及されていれば、それは、当該化合物の遊離酸又は遊離塩基のことを指している。
【０１１８】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害するために、ＨＩＶ感染を予防若しくは治療するために、又は、エイズを予防し、治療し、若しくはその発症を遅延させるために、本発明の化合物（これは、場合により、塩の形態であってもよい）は、該活性剤を該活性剤の作用部位に接触させるいずれかの手段で投与することができる。それらは、個々の治療薬としての医薬品又は治療薬の組合せにおける医薬品に関連して使用するのに利用可能な任意の慣習的な手段で投与することができる。それらは単独で投与することが可能であるが、典型的には、選択した投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された製薬用担体と一緒に投与する。本発明の化合物は、有効量の本発明化合物並びに慣習的な無毒性の製薬上許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含んでいる医薬組成物の単位投与量の形態で、例えば、経口投与、非経口投与（これは、皮下注射、及び、静脈内、筋肉内又は胸骨内（intrasternal）への注射又は注入技術を包含する）、吸入スプレーによる投与、又は、直腸内投与することが可能である。経口投与に適した液体調製物（例えば、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤など）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、通常の媒体（例えば、水、グリコール類、油類及びアルコール類）の何れかを用いることができる。経口投与に適した固体調製物（例えば、散剤、丸薬、カプセル剤及び錠剤など）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、デンプン類、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口用の組成物は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、典型的には、担体として滅菌水を使用し、さらに、場合により、他の成分、例えば、溶解性補助剤（solubility aid）などを使用してもよい。注射可能な溶液は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、当該担体は、塩類溶液、グルコース溶液又は塩類及びグルコースを含んでいる溶液を含んでいる。本発明の医薬組成物の調製において使用するのに適する方法についてのさらなる記載、及び、そのような組成物で使用するのに適する成分についてのさらなる記載は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０」に与えられている。
【０１１９】
本発明の化合物は、単一用量又は分割用量で、１日当たり哺乳動物（例えば、ヒト）の体重１ｋｇ当たり、０．００１〜１０００ｍｇの用量範囲で、経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、経口による単一用量又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり、０．０１〜５００ｍｇである。別の好ましい用量範囲は、経口による単一用量又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり、０．１〜１００ｍｇである。経口投与の場合には、該組成物は、治療対象の患者に対する投与量を症状にあわせて調節するために、１．０〜５００ｍｇの活性成分を含む錠剤又はカプセル剤の形態で、特に、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇの活性成分を含む錠剤又はカプセル剤の形態で提供することができる。任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は、さまざまであることができ、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物組合せ、特定の状態の重症度、並びに、治療を受けるホストなどの種々の要因に依存する。
【０１２０】
上記で記載したように、本発明は、さらにまた、ＨＩＶ感染又はエイズの治療において有用な１種類以上の薬剤と一緒に本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害薬化合物を使用することも対象とする。例えば、本発明の化合物は、有効量の１種類以上のＨＩＶ／エイズ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、又は、ＨＩＶ感染若しくはエイズを治療するのに有用なワクチン（例えば、ＷＯ０１／３８３３２の表１又はＷＯ０２／３０９３０の表に開示されているもの）と組み合わせて、接触前及び／又は接触後の期間に、有効に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適するＨＩＶ／エイズ抗ウイルス薬としては、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（例えば、インジナビル、アタザナビル、ロピナビル（場合により、リトナビルと併用）、サクイナビル又はネルフィナビル）、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬（例えば、アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）又はテノホビル）、及び、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬（例えば、エファビレンツ又はネビラピン）などを挙げることができる。本発明の化合物とＨＩＶ／エイズ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬又はワクチンとの組み合わせの範囲は、上記で記載した物資や上記で参照したＷＯ０１／３８３３２及びＷＯ０２／３０９３０の表に挙げてあるリストに限定されず、原則的に、エイズの治療に有用な任意の医薬組成物との全ての組み合わせを包含するものと理解される。ＨＩＶ／エイズ抗ウイルス薬及び他の薬剤は、典型的には、これらの組合せにおいて、当技術分野で報告されているそれらの慣習的な用量範囲及び投薬計画（例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，２００３」に記載されている投与量など）で使用する。これらの組合せにおける本発明化合物の用量範囲は、上記で説明した用量範囲と同じである。本発明化合物の製薬上許容される塩及び／又は他の薬剤の製薬上許容される塩（例えば、硫酸インジナビル）を使用することも可能であることは理解される。
【０１２１】
本明細書（特に、スキーム及び実施例）で使用されている略語としては、以下のものなどがある：ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＤＳ（エイズ）＝後天性免疫不全症候群；ＡＲＣ＝エイズ関連症候群；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（又は、ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルビジイミド；ＥＳ−ＭＳ＝電子スプレー質量分析；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＴ−ＩＣＲ＝フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（質量分析）；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロピルアルコール；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１２２】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び慣習的な合成手順を使用し、以下の反応スキーム及び実施例又はその変形態様に準じて容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、あまり詳細には述べられていない変形態様を利用することもできる。さらに、以下の反応スキーム及び実施例を考慮して、本発明の化合物を調製するための他の方法も当業者には容易に明らかになるであろう。特に別途示されていない限り、すべての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０１２３】
下記スキーム１〜スキーム８により、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を調製するための代表的な方法を提供する。本発明の化合物を調製するための有用な出発点は、ピラゾール１であり、これ自体は、「Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｎｃｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５：２７６３−７２」の記載に準じて調製することができる。スキーム１に示されているように、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、１のピラゾール窒素を１，２−ジブロモエタンでアルキル化して、ブロモエチルピラゾール２を生成させる。２の臭素をアジドで置き換えて、３を得ることができる。そのアジドは、さまざまな方法（例えば、トリフェニルホスフィン及び水を使用するシュタウディンガー条件下）で対応する第１級アミンに変換することが可能である。得られた第１級アミンは、隣接するエステルとのラクタム化（lactamization）に付して、４を得る。４のラクタム窒素を、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することにより誘導体化して、５を得ることができる。あるいは、５は、臭化物２をアミンの存在下で加熱することにより、該臭化物２から直接生成させることも可能である。エステル５は、３種類の方法で、ヒドロキシアミド６に変換することができる。１つ目の方法では、水素ガス及び触媒（例えば、炭素担持パラジウム）を使用する水素化分解により、最初にベンジル基を除去し、次いで、得られたヒドロキシエステルをアミンの存在下で加熱して、６を得る。２番目の方法では、該エステルを塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて加水分解し、得られた活性エステルをアミンとカップリングさせて対応するアミドを得る。次いで、水素ガス及び触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下で水素化分解することによりベンジル基を除去して、６を得る。３番目の方法は、第３段階及び最終段階において、強酸（例えば、臭化水素酸）を用いる脱アルキル化反応により該ベンジル基を除去して６を生成させること以外は、２番目の方法と同じである。６の１，４−ジアゼピン類似体は、段階ａにおいて、１，２−ジブロモエタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを用いて、１をアルキル化することにより調製することができる。
【０１２４】
【化３８】
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【０１２５】
スキーム２は、α−ハロニトリル又は等価な試薬でピラゾール１アルキル化して７を得ることができることを示している。水素ガス及び触媒（例えば、アルミナ担持ロジウム）を用いて７のニトリルを還元して、対応する第１級アミンを生成させる。そのアミンをラクタム化に付して、８を生成させる。８のラクタム窒素を、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にハロゲン化アルキルでアルキル化して、９を得ることができる。９は、３種類の方法で、ヒドロキシアミド１０に変換することが可能であり、ここで、その３種類の方法は、スキーム２に表してあり、また、スキーム１の本文で詳細に説明されている。
【０１２６】
【化３９】
2008502741.tif 000028
【０１２７】
スキーム３は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にα−ハロケトン又は等価な試薬でピラゾール１をアルキル化することにより、中間体ケトン１１が得られることを示している。このケトン１１を用いて、３種類の異なった化合物を調製することができる。１番目の反応列では、１１を還元的にアミノ化することによりアミンが得られ、これをラクタム化に付して、１２とする。１２は、３種類の方法で、ヒドロキシアミド１３に変換することが可能であり、ここで、その３種類の方法は、該スキームに表してあり、また、スキーム１の本文で詳細に説明されている。２番目の反応列では、アミンの存在下でケトン１１を加熱することによりエン−ラクタム（ene-lactam）１４が得られる。１４は、３種類の方法で、ヒドロキシアミド１５に変換することが可能であり、ここで、その３種類の方法は、該スキームに表してあり、また、スキーム１の本文で詳細に説明されている。３番目の反応列では、試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いてケトン１１を還元することによりアルコールが得られ、このアルコールをラクトン化（lactonization）に付して、１６とする。１６は、３種類の方法で、ヒドロキシアミド１７に変換することが可能であり、ここで、その３種類の方法は、該スキームに表してあり、また、スキーム１の本文で詳細に説明されている。
【０１２８】
【化４０】
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【０１２９】
スキーム４は、官能基化されたプロピオン酸エステルを用いてピラゾール１をアルキル化することにより１８が得られることを表している。１８内の窒素の保護基を除去することによりアミンが生成され、このアミンをラクタム化に付して、１９とする。塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にハロゲン化アルキルで１９のラクタム窒素をアルキル化することが可能であり、次いで、該ラクタム環上のエステルを選択的な鹸化に付して、酸２０を得る。２０内の酸は、標準的なペプチドカップリング手順を用いてアミンにカップリングさせることが可能であり、次いで、得られたアミドは、３種類の方法で、ヒドロキシアミド２１に変換することが可能である。ここで、その３種類の方法は、該スキームに表してあり、また、スキーム１の本文で詳細に説明されている。あるいは、１９のラクタム窒素は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にハロゲン化アルキルでアルキル化することが可能であり、次いで、そのラクタム環は、エステル基を有している部位において、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にハロゲン化アルキルを用いて、さらにアルキル化することができる。塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いてラクタム環上のエステルを選択的に鹸化することにより、酸２２が得られる。２２内の酸は、標準的なペプチドカップリング手順を用いてアミンにカップリングさせることが可能であり、次いで、得られたアミドは、３種類の方法で、ヒドロキシアミド２３に変換することが可能である。ここで、その３種類の方法は、該スキームに表してあり、また、スキーム１の本文で詳細に説明されている。
【０１３０】
【化４１】
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【０１３１】
スキーム５では、スキーム４からの酸２０を用いて、ラクタム環上にヘテロ環式基を有している本発明の化合物を調製することができる。１番目の反応列では、試薬（例えば、塩化オキサリル）を用いて、２０を酸塩化物に変換し、その酸塩化物を、ジアゾアルカンで処理することにより、α−ジアゾケトンに変換する。そのα−ジアゾケトンは、塩化水素で処理することにより、α−クロロケトン２４に変換される。クロロケトン２４を用いて、さまざまなヘテロ環を調製することが可能である。例えば、２４をチオアミド誘導体と反応させることにより、チアゾール２５が得られる。２５は、該スキームに示されているようにして、また、スキーム１の本文で詳細に説明されているようにして、ヒドロキシアミド２６に変換することが可能である。あるいは、２０は、標準的なペプチドカップリング条件下でアンモニアとカップリングさせることにより、チオアミド２７に変換して第１級アミドを得ることができる。そのアミドを、試薬（例えば、バージェス試薬（メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド内部塩））を用いて脱水してニトリルとし、そのニトリルに硫化水素を付加して、２７を得る。２７をα−ハロケトンと反応させて、チアゾール２８を得る。２８は、該スキームに示されているようにして、また、スキーム１の本文で詳細に説明されているようにして、ヒドロキシアミド２９に変換することが可能である。
【０１３２】
【化４２】
2008502741.tif 000031
【０１３３】
スキーム６に示されているように、スキーム４からの酸２０を使用してアミノ誘導体を調製することができる。例えば、試薬（例えば、ボラン）で２０内の酸を還元して、アルコールを得ることができる。そのアルコールは、脱離基（例えば、メシラート）に変換することができる。次いで、そのメシラートをアミンで置き換えて、３０を得ることができる。あるいは、試薬（例えば、アジ化ナトリウム）で該メシラートを除去して、アルキルアジドを得ることができる。次いで、そのアジドは、さまざまな条件（トリフェニルホスフィン及び水を使用するシュタウディンガー条件など）を用いて第１級アミンに変換して、第１級アミン生成物を得ることができる。次いで、そのアミンを、カルボニル化合物及び還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元的にアルキル化して、３０を生成させることができる。３０は、該スキームに示されているようにして、また、スキーム１の本文で詳細に説明されているようにして、ヒドロキシアミド３１に変換することが可能である。
【０１３４】
【化４３】
2008502741.tif 000032
【０１３５】
スキーム７に示されているように、ジエステルピラゾール１は、ジメチルヒドラジンを用いて、モノエステルモノ酸３２に選択的に変換することができる。標準的なペプチドカップリング条件を用いて、酸３２をアミノアルコール誘導体にカップリングさせることにより、アミド３３が得られる。３４を得るための３３の閉環は、試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィン）を使用するミツノブ条件を用いて行うことができる。３４は、該スキームに示されているようにして、また、スキーム１の本文で詳細に説明されているようにして、ヒドロキシアミド３５に変換することが可能である。
【０１３６】
【化４４】
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【０１３７】
スキーム８に示されているように、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、２−フルオロニトロベンゼン誘導体又は等価な試薬と反応させることにより、１内のピラゾール窒素をアリール化して、３６を得ることができる。触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下で水素ガスを用いてニトロ基を還元した後、ラクタム化に付して、３７が得られる。塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下に、３７内のラクタム窒素をハロゲン化アルキルでアルキル化して、３８を得ることができる。３８は、該スキームに示されているようにして、また、スキーム１の本文で詳細に説明されているようにして、ヒドロキシアミド３９に変換することが可能である。
【０１３８】
【化４５】
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【０１３９】
上記スキームで説明した本発明化合物の調製方法では、さまざまな部分及び置換基内の官能基は、使用する反応条件下及び／又は使用する試薬の存在下において、感応性又は反応性であり得る。そのような感応性／反応性は、所望の反応の進行を妨げる可能性があり、それにより、所望の生成物の収率が低減したり、又は、所望の生成物の形成が妨げられることさえあり得る。従って、関係している分子のいずれかにおける感応性又は反応性の基を保護することが必要であるか又は望ましい場合があり得る。保護は、慣習的な保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３」及び「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，及び、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１」に記載されている保護基）を用いて実施することができる。これらの保護基は、その後の都合の良い段階において、当技術分野で既知の方法を用いて除去することができる。あるいは、関連する反応段階の後で、当該分子に妨害基（interfering group）を導入することも可能である。
【０１４０】
以下の実施例は、本発明及びその実施について例証するためだけのものである。該実施例は、本発明の範囲及び精神を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１４１】
実施例１
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
【０１４２】
【化４６】
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【０１４３】
段階１：  ４−ベンジルオキシ−１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）及びジブロモエタン（２．２７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液を減圧下に濃縮し、残渣を、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，８Ｈ）。
【０１４４】
段階２：  １−（２−アジドエチル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル
４−ベンジルオキシ−１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた溶液に、アジ化ナトリウムを添加した。その反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６０。
【０１４５】
段階３：  ３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
１−（２−アジドエチル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（０．８４ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させた溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。水（３００μＬ）を添加し、その反応物を９０℃に３日間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、得られた白色の固体を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３勾配溶離を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、油性固体を得た。この油性固体をメタノールを用いて摩砕して、白色の沈澱物を得た。その固体を減圧濾過により採集して、標題生成物を得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０２。
【０１４６】
段階４：  ３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させた溶液に、０℃で、ＮａＨ（６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，油中９５％分散液）を添加した。ガスの発生が止んだ後、すぐに、その混合物を４−フルオロベンジルブロミド（３１μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。その反応物を、数滴の水を添加することによりクエンチした。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製し、適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１０。
【０１４７】
段階５：  ５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（３７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させた溶液に、窒素ガスを通気した。その溶液に少量の炭素担持１０％Ｐｄを添加し、その混合物を、水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を減圧下に濃縮し、標題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ，２Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ＝３２０．１０４７；計算値  ３２０．１０４１。
【０１４８】
実施例２
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０１４９】
【化４７】
2008502741.tif 000036
【０１５０】
段階１：  ブロモ（フェニル）アセトニトリル
シアン化ベンジル（４．９３ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（２７５ｍＬ）に溶解させた溶液に、過酸化ジベンゾイル（５１７ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（９．１２ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、５時間、加熱還流及び撹拌し、減圧下に濃縮して容積を１００ｍＬとした。その溶液を、ＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配させ、水層をＣＨＣｌ３で数回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、黄色の油状物を得た。０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
段階２：  ４−ベンジルオキシ−１−［シアノ（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）及びブロモ（フェニル）アセトニトリル（８１０ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させた溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４６ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，７Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６。
【０１５２】
段階３：  ３−ベンジルオキシ−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
４−ベンジルオキシ−１−［シアノ（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に窒素を通気させ、それに、アルミナ担持ロジウム（５０ｍｇ）を添加した。その混合物を、次いで、アンモニアガスで５分間処理し、水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，６Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．５９（ｍ，１Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７８。
【０１５３】
段階４：  ３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（２８ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させた溶液に、不活性雰囲気下、水素化ナトリウム（３ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，油中９５％分散液）を添加した。その混合物をヨードメタン（６μＬ，０．０８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。このメチル化が完了したとき、数滴のＨ２Ｏを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．９０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．８ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７８。
【０１５４】
段階５：  ３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させた溶液に、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７μＬ，０．０５３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（７μＬ，０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を白色の固体として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８５。
【０１５５】
段階６：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
反応時間が合計で１時間であった以外は、実施例１段階５で記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を水素化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９５。
【０１５６】
段階７：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドのエナンチオマー
３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドのエナンチオマーを、１：１  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨのイソクラチック溶離を使用するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムでのキラルクロマトグラフィーで分離させた。早く溶離したエナンチオマーは正の回転を示し、遅れて溶離したエナンチオマーは負の回転を示した。実施例１段階５で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドの各エナンチオマーを水素化し、次いで、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。
（＋）エナンチオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ＝３９５．１５２１；計算値  ３９５．１５１４。
（−）エナンチオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ＝３９５．１５５２；計算値  ３９５．１５１４。
【０１５７】
実施例３
Ｎ−（４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０１５８】
【化４８】
2008502741.tif 000037
【０１５９】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル）−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジルアミン塩酸塩を使用した以外は、実施例２段階５で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸から標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２４（ｍ，１１Ｈ），６．９２−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４２。
【０１６０】
段階２：  Ｎ−（４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
反応時間が合計で２時間であった以外は、実施例１段階５で記載した水素化手順と同様の水素化手順を用いて、３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル）−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４＋Ｈ＝４５２．１７３１；計算値  ４５２．１７２９。
【０１６１】
実施例４
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０１６２】
【化４９】
2008502741.tif 000038
【０１６３】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
ヨードメタンの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを使用し、且つ、１Ｎ  水性ＮａＯＨを用いて反応をクエンチし、該エステルを鹸化した以外は、実施例２段階４で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７２。
【０１６４】
段階２：  ３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
４−フルオロベンジルアミンの代わりにメチルアミンを使用した以外は、実施例２段階５で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸から標題化合物を調製した。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８５。
【０１６５】
段階３：  ５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
反応時間が合計で１時間であり、且つ、該物質をさらに精製するためにＭｅＯＨを用いて摩砕した以外は、実施例１段階５で記載した水素化手順と同様の水素化手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．２５−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９５。
【０１６６】
実施例５
５，６−ジメチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０１６７】
【化５０】
2008502741.tif 000039
【０１６８】
段階１：  ４−ベンジルオキシ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル
ブロモ（フェニル）アセトニトリルの代わりにクロロアセトンを使用し、且つ、シリカゲルクロマトグラフィーの勾配溶離が０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンであった以外は、実施例２段階２で記載した手順と同様の手順を用いて、４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．４６−７．３４（ｍ，５ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４７。
【０１６９】
段階２：  ３−ベンジルオキシ−５，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
４−ベンジルオキシ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（８０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、メチルアミン（１７３μＬ，ＴＨＦ中２．０Ｍ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２０μＬ，０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。トルエンを添加して蒸発した溶媒と置き換えた。その混合物を１１０℃に３時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を黄色の油状物として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３０。
【０１７０】
段階３：  ３（ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
３−ベンジルオキシ−５，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（７２ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させた溶液に、４−フルオロベンジルアミン（３７６μＬ，３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、一晩加熱還流し、次いで、１１０℃で４時間加熱した。その混合物を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、当該アミドを黄色の油状物として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２３。
【０１７１】
段階４：  ５，６−ジメチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
反応時間が合計で２時間であった以外は、実施例１段階５で記載した水素化手順と同様の水素化手順を用いて、３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ＝３３３．１３６６；計算値  ３３３．１３５８。
【０１７２】
実施例６
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０１７３】
【化５１】
2008502741.tif 000040
【０１７４】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
反応混合物を１１０℃に一晩加熱した以外は、実施例５段階２で記載した手順と同様の手順を用いて、４−ベンジルオキシ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．４５−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２４。
【０１７５】
段階２：  ３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
４−フルオロベンジルアミンの代わりにメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ）を使用し、且つ、反応物を一晩加熱還流した以外は、実施例５段階３で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。減圧下に溶媒を除去し、該物質は、精製せずに使用した。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２３。
【０１７６】
段階３：  ５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
反応時間が合計で１時間であった以外は、実施例１段階５で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドから標題化合物を調製した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３３。
【０１７７】
実施例７
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０１７８】
【化５２】
2008502741.tif 000041
【０１７９】
段階１：  ３−ブロモ−２−ヒドロキシプロパン酸エチル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．７２ｇ，２８２．０ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）に溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、無水ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中のブロモピルビン酸エチル（３２．２５ｍＬ，２５６．４ｍｍｏｌ，８０−８５％）を添加した。その混合物を、ジエチルエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌで処理してｐＨ４とし、０℃で１時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られたスラリーを、ジエチルエーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配させた。水層をジエチルエーテル中に数回抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、淡黄色の油状物とした。この油状物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、−７８℃に１時間冷却した。生じた沈澱物を濾過により採集して、当該アルコールを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０１８０】
段階２：  ３−アジド−２−ヒドロキシプロパン酸エチル
３−ブロモ−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（２２．１ｇ，１１２．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解させた溶液に、アジ化ナトリウム（１０．９ｇ，１６８．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を撹拌し、９０℃に３日間加熱した。減圧下にそのＥｔＯＨを除去し、残留した水溶液をＣＨＣｌ３で数回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、当該アジドを橙色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ５．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，３Ｈ）。
【０１８１】
段階３：  ３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパン酸エチル
窒素でパージしたＥｔＯＡｃに３−アジド−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（１５．８ｇ，９９．４７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２３．９ｇ，１０９．４ｍｍｏｌ）及び炭素担持１０％パラジウムを添加した。その混合物を、３５ｐｓｉの水素雰囲気下に置き、４日間振盪した。その混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、１０−５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、当該アミンを黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝２５６。
【０１８２】
段階４：  ３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（メチルスルホニルオキシ）プロパン酸エチル
３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（１８．６ｇ，７９．７２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３４．７ｍＬ，１９９．３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Cｌ２に溶解させた溶液に、−３０℃で、メタンスルホン酸無水物（１６．７ｇ，９５．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１時間撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を、１５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
段階５：  ４−ベンジルオキシ−１−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（エトキシカルボニル）エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（４．０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）及び３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（メチルスルホニルオキシ）プロパン酸エチル（４．２９ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４９ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃に一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、標題生成物を淡黄色の油状物として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０６。
【０１８４】
段階６：  ３−ベンジルオキシ−７−エトキシカルボニル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（エトキシカルボニル）エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（６．９７ｇ，１３．７８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨＣｌ３の間で分配させた。水層をＣＨＣｌ３で３回抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、超音波処理に付した。生じた沈澱物を濾過により採集して、標題生成物を白色の固体として得た。濾液を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーでさらに精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、さらなる標題生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７４。
【０１８５】
段階７：  ３−ベンジルオキシ−７−エトキシカルボニル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−ベンジルオキシ−７−エトキシカルボニル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（４．０ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ）をトルエンから共沸させ、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。ヨードメタン（７００μＬ，１１．２５ｍｍｏｌ）を活性化塩基性アルミナのプラグに通し、上記溶液に加えた。０℃まで冷却した後、その溶液を水素化ナトリウム（２７０ｍｇ，１１．２５ｍｍｏｌ，油中９５％分散液）で処理し、１時間撹拌した。その反応物を酢酸でクエンチし、減圧下に溶媒を除去した。得られた残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕して、固体を得た。その固体を、飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ中にさらに３回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題生成物を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．２９−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８８。
【０１８６】
段階８：  ３−ベンジルオキシ−２−メトキシカルボニル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−７−エトキシカルボニル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（１９５ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、水性１Ｎ  ＮａＯＨ（５５４μＬ，０．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間撹拌し、水性３Ｎ  ＨＣｌ（１７０μＬ）を加えてクエンチした。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，３Ｈ），５．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６０。
【０１８７】
段階９：  ３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
４−フルオロベンジルアミンの代わりにピペリジンを使用し、且つ、反応時間が合計で１８時間であった以外は、実施例２段階５で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−２−メトキシカルボニル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸から標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２７。
【０１８８】
段階１０：  ３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
反応時間が合計で１時間であった以外は、実施例１段階５で記載した水素化手順と同様の水素化手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８０−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２７。
【０１８９】
段階１１：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨの代わりにトルエンを使用し、且つ、反応物を９０℃に一晩加熱した以外は、実施例５段階３で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４＋Ｈ＝４３０．１８６８；計算値  ４３０．１８８５。
【０１９０】
実施例８
５，７−ジメチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−（ジメチルアミノカルボニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０１９１】
【化５３】
2008502741.tif 000042
【０１９２】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−５，７−ジメチル−７−エトキシカルボニル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−ベンジルオキシ−７−エトキシカルボニル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させた溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（３５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ，油中９５％分散液）及びヨードメタン（１００μＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１時間撹拌し、室温まで昇温させた。その混合物を、水性３Ｎ  ＨＣｌ（４４７μＬ，１．３４ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄色の残渣とした。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を透明な油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１，１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０２。
【０１９３】
段階２：  ３−ベンジルオキシ−２−メトキシカルボニル−５，７−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸
反応時間が合計で２時間であった以外は、実施例７段階８で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５，７−ジメチル−７−エトキシカルボニル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７４。
【０１９４】
段階３：  ３−ベンジルオキシ−５，７−ジメチル−７−ジメチルアミノカルボニル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
４−フルオロベンジルアミンの代わりにＴＨＦ中の２Ｎ  ジメチルアミンを使用し、且つ、反応時間が合計で４日間であった以外は、実施例２段階５で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５，７−ジメチル−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸から標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０１。
【０１９５】
段階４：  ５，７−ジメチル−７−ジメチルアミノカルボニル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
反応時間が合計で１時間であった以外は、実施例１段階５で記載した水素化手順と同様の水素化手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５，７−ジメチル−７−ジメチルアミノカルボニル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１１。
【０１９６】
段階５：  ５，７−ジメチル−７−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨの代わりにトルエンを使用し、且つ、反応時間が合計で２時間であった以外は、実施例５段階３で記載した手順と同様の手順を用いて、５，７−ジメチル−７−ジメチルアミノカルボニル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４＋Ｈ＝４０４．１７１６；計算値  ４０４．１７２９。
【０１９７】
実施例９
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０１９８】
【化５４】
2008502741.tif 000043
【０１９９】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシメチル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−ベンジルオキシ−２−メトキシカルボニル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（１８３ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、１Ｍ  ボラン−ＴＨＦ錯体（６．１１ｍＬ，６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌し、水性６Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、当該アルコールを粘性の透明な油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４６。
【０２００】
段階２：  ３−ベンジルオキシ−５−メチル−７−メチルスルホニルオキシメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
全ての試薬を添加するために反応物を最初に０℃に冷却し、次いで、一晩撹拌しながら室温まで昇温させた以外は、実施例７段階４で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシメチル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２４。
【０２０１】
段階３：  ３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−ベンジルオキシ−５−メチル−７−メチルスルホニルオキシメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（５７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、ピペリジン（１３３μＬ，１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、室温で２時間撹拌し、５０℃に２時間加熱し、室温で一晩撹拌した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１ ％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を黄色の残渣として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１３。
【０２０２】
段階４：  ３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
反応時間が合計で１．５時間であった以外は、実施例１段階５で記載した水素化手順と同様の水素化手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２３。
【０２０３】
段階５：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
該アミンを過剰量（１４３当量）で使用し、且つ、反応物を９０℃に３時間加熱した以外は、実施例５段階３で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．１８（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１６。
【０２０４】
実施例１０
５，７−ジメチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２０５】
【化５５】
2008502741.tif 000044
【０２０６】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−５，７−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−ベンジルオキシ−５−メチル−７−メチルスルホニルオキシメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（５７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、ピペリジン（１３３μＬ，１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で２時間撹拌し、５０℃に２時間加熱し、室温で 一晩撹拌した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２８。
【０２０７】
段階２：  ３−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−ベンジルオキシ−５，７−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（６２ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３に溶解させた溶液にＴＦＡ（２００μＬ）を添加した。その反応物を室温で２時間撹拌した。さらにＴＦＡ（２００μＬ）で処理した後、その反応物を５０℃に一晩加熱した。減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝２６０。
【０２０８】
段階３：  ５，７−ジメチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
該アミンを過剰量（１０３当量）で使用し、且つ、反応物を９０℃に３時間加熱した以外は、実施例５段階３で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ＝３３１．１１８８；計算値  ３３１．１２０１。
【０２０９】
実施例１１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２１０】
【化５６】
2008502741.tif 000045
【０２１１】
段階１：  ７−アミノカルボニル−３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
４−フルオロベンジルアミンの代わりにＮＨ４Ｃｌを使用し、且つ、反応時間が合計で１８時間であった以外は、実施例２段階５で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸から標題化合物を調製した。該混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させ、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させて、標題生成物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７３。
【０２１２】
段階２：  ３−ベンジルオキシ−７−シアノ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
７−アミノカルボニル−３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（２７３ｍｇ，０．７３３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに懸濁させた懸濁に、窒素雰囲気下、バージェス試薬（（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド，内部塩，３４９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、５０℃に４５分間加熱した。さらにバージェス試薬（４．８９ｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その反応物を６０℃に一晩加熱した。減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣を、飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配させた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５５。
【０２１３】
段階３：  ７−アミノチオノカルボニル−３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
３−ベンジルオキシ−７−シアノ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１２６ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を、ガラス製圧力管内のピリジン（３．９ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。その溶液を硫化水素ガスで処理し、密封し、２４時間室温まで昇温させた。その溶液を再度０℃に冷却し、窒素でパージした。減圧下に溶媒を除去し、得られた橙色の残渣を、飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、橙色の油状物とした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８９。
【０２１４】
段階４：  ３−ベンジルオキシ−５−メチル−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
７−アミノチオノカルボニル−３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（６９ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨに溶解させた溶液に、クロロアセトン（２８μＬ，０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１時間加熱還流し、さらにクロロアセトン（１４０μＬ，１．７７８ｍｍｏｌ）で処理し、再度、一晩加熱還流した。減圧下に溶媒を除去して、標題生成物を黄色の油状物として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２７。
【０２１５】
段階５：  ３−ヒドロキシ−５−メチル−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
３−ベンジルオキシ−５−メチル−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（７６ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ中のＨＢｒの５％溶液で処理し、その反応物を室温で２時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨと２回共沸させて、標題生成物を鮮やかな橙色の固体として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３７。
【０２１６】
段階６：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
実施例５段階３で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ヒドロキシ−５−メチル−７−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルから標題化合物を調製し、その標題生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０７−６．０６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴＩＣＲ）Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ＝４１６．１１８８；計算値  ４１６．１１８７。
【０２１７】
実施例１２
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２１８】
【化５７】
2008502741.tif 000046
【０２１９】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−７−クロロカルボニル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
３−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた懸濁液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ  塩化オキサリル（１．３３９ｍＬ，２．６７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を添加した。その反応物を０℃で３０分間撹拌し、１時間室温まで昇温させた。その混合物を減圧下に濃縮し、無水ＣＨ２Ｃｌ２と２回共沸させて、標題生成物を得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９２。
【０２２０】
段階２：  ３−ベンジルオキシ−７−ジアゾアセチル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
４０％水性ＫＯＨ（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）の二相混合物を撹拌しながら、それに、０℃で、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−Ｎ’−ニトログアニジン（４９２ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その混合物を１５分間撹拌し、そのＥｔ２Ｏ層を、３−ベンジルオキシ−７−クロロカルボニル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（２６２ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に移した。その反応物を室温で３０分間撹拌し、減圧下に溶媒を除去して、標題生成物を得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９８。
【０２２１】
段階３：  ３−ベンジルオキシ−７−クロロアセチル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
３−ベンジルオキシ−７−ジアゾアセチル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（９０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）と無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の１．０Ｍ  ＨＣｌ（２７２μＬ，０．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１５分間撹拌し、減圧下に溶媒を除去して、標題生成物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．４９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝４２８。
【０２２２】
段階４：  ３−ベンジルオキシ−５−メチル−７−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
３−ベンジルオキシ−７−クロロアセチル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（９０ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、チオアセトアミン（２０ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１時間加熱還流し、減圧下に溶媒を除去した。得られた残渣を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２７。
【０２２３】
段階５：  ３−ヒドロキシ−５−メチル−７−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−７−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（６４ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．０Ｍ  三臭化ホウ素（１１２μＬ，０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。得られた残渣を、ＥｔＯＨ中の０．０２５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（１．２ｍＬ）に溶解させ、一晩加熱還流した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を粘性の油状物として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３７。
【０２２４】
段階６：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
トルエンの代わりにＭｅＯＨを使用し、且つ、反応物を１００℃に２時間及び１２０℃に２時間加熱した以外は、実施例５段階３で記載した手順と同様の手順を用いて、３−ヒドロキシ−５−メチル−７−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（２７ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製し、適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑｄ，Ｊ＝６．６，１５．２，２１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ＝４１６．１１７４；計算値  ４１６．１１８７。
【０２２５】
実施例１３
２−［４−フルオロベンジル（メチル）アミノカルボニル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２２６】
【化５８】
2008502741.tif 000047
【０２２７】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（３００ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヨードメタン（７４μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（３６ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ，油中９５％分散液）で処理し、１０分間撹拌した。その反応物を氷浴から取り出し、室温まで徐々に昇温させた。その混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインの間で分配させた。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製し、適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．４１（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７２（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１６。
【０２２８】
段階２：  ３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（２２１ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、１Ｎ  水性ＮａＯＨ（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で数時間撹拌し、１Ｎ  水性ＨＣｌ（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）で処理した。減圧下に溶媒を除去して、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３６（ｔ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０２。
【０２２９】
段階３：  ３−ベンジルオキシ−２−［４−フルオロベンジル（メチル）アミノカルボニル］−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＥＤＣ（３２ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−Ｎ−メチルベンジルアミン（２３ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃとブラインの間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製し、適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，３Ｈ），５．３０−５．２４（ｍ，４Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１７（ｄ，３Ｈ），２．８９−２．８６（ｄ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２３。
【０２３０】
段階４：  ２−［４−フルオロベンジル（メチル）アミノカルボニル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
反応時間が合計で４５分間であった以外は、実施例１段階５で記載した水素化手順と同様の水素化手順を用いて、３−ベンジルオキシ−２−［４−フルオロベンジル（メチル）アミノカルボニル］−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３３。
【０２３１】
実施例１４
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０２３２】
【化５９】
2008502741.tif 000048
【０２３３】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３２ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製し、適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｄ，１Ｈ），５．２４−５．２２（ｄ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｔ，２Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｔ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９０（ｔ，１Ｈ），２．８２−２．７９（ｔ，１Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１７。
【０２３４】
段階２：  ３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４６ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ中のＨＢｒの３０％溶液に溶解させた。その反応物を室温で３０分間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、生成物を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３４（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６−３．７３（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２７。
【０２３５】
実施例１５〜実施例１９
実施例１３の段階３及び段階４並びに実施例１４の段階１及び段階２の手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸と適切なアミンから、２段階で、下記表に挙げてある化合物を合成した。方法Ａは、実施例１３の段階１の手順を示しており、方法Ｂは、実施例１４の段階１であり、方法Ｃは、実施例１３の段階２であり、方法Ｄは、実施例１４の段階２である。
【０２３６】
【表１】
2008502741.tif 000049
【０２３７】
実施例２０
Ｎー（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２３８】
【化６０】
2008502741.tif 000050
【０２３９】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−５−［（２−モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
ヨードメタンの代わりに４−（２−クロロアセチル）モルホリンを使用した以外は、実施例１３段階１と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３−７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．３１−５．３０（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．４６（ｔ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．６２（ｔ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｔ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２９。
【０２４０】
段階２：  ３−ヒドロキシ−５−［（２−モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
反応時間が合計で４５分間であった以外は、実施例１段階５と同様の水素化手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−［（２−モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３９。
【０２４１】
段階３：  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
３−ヒドロキシ−５−［（２−モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（１５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を３，４−ジクロロベンジルアミン（１．５ｍＬ）に溶解させ、９０℃に３０分間加熱した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製し、適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．８９−８．８６（ｔ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．３８（ｄ，２Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｔ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，４Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８２。
【０２４２】
実施例２１
５−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５，６、７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２４３】
【化６１】
2008502741.tif 000051
【０２４４】
段階１でヨードメタンの代わりにシクロプロピルメチルブロミドを使用した以外は、実施例２０の３段階手順を用いて、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９０−８．８７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４１（ｄ，２Ｈ），４．３４−４．３１（ｔ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｔ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｄ，２Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．４３（ｄ，２Ｈ），０．２８−０．２５（ｄ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０９。
【０２４５】
実施例２２
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２４６】
【化６２】
2008502741.tif 000052
【０２４７】
段階１でヨードメタンの代わりにＮ−（２−クロロエチル）モルホリンを使用した以外は、実施例２０の３段階手順を用いて、３−（ベンジルオキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９２−８．８８（ｔ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３８（ｄ，２Ｈ），４．３６−４．３２（ｔ，２Ｈ），３．９８−３．５２（ｍ，１１Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６８。
【０２４８】
実施例２３
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２４９】
【化６３】
2008502741.tif 000053
【０２５０】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
ヨードメタンの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを使用した以外は、実施例１３段階１の手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。０−６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶離を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７−７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．３０（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５９（ｔ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１０。
【０２５１】
段階２：  ３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
実施例１３段階２の手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．３０（ｔ，２Ｈ），３．７０−３．６７（ｔ，２Ｈ）。
【０２５２】
段階３：  ３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（２−モルホリン−４−イル）エチル］−４−オキソ−４，５，６．７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに４−（２−アミノエチル）モルホリンを使用した以外は、実施例１５段階１の手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸から、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０−７．６７（ｔ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．２５（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５８（ｔ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｔ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０８。
【０２５３】
段階４：  ５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
反応時間が合計で４０分間であった以外は、実施例１段階５の水素化手順と同様の水素化手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（２−モルホリン−４−イル）エチル］−４−オキソ−４，５，６．７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドから、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，６Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１８。
【０２５４】
実施例２４〜実施例２８
実施例２３の段階３及び段階４の手順と同様の手順（方法Ａ）又は実施例２３の段階３及び実施例１４の段階２の手順と同様の手順（方法Ｂ）を用いて、３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸と適切なアミンから、２段階で、下記化合物を合成した。
【０２５５】
【表２】
2008502741.tif 000054
【０２５６】
実施例２９
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
【０２５７】
【化６４】
2008502741.tif 000055
【０２５８】
段階１：  ４−ベンジルオキシ−１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（２００ｍｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ジブロモプロパン（２１１μＬ，２．０６７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６９ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ中に一度抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残渣を、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、当該化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６７（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３６（ｔ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｄｔ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２。
【０２５９】
段階２：  １−（３−アジドプロピル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル
４−（ベンジルオキシ−１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（１７６ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、アジ化ナトリウム（８３ｍｇ，１．２８４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２とブラインの間で分配させ、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２中にさらに１回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．６２（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３１（ｔ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｄｔ，２Ｈ）。
【０２６０】
段階３：  ３−ベンジルオキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸メチル
１−（３−アジドプロピル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（１５２ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）及び水（３７μＬ，２．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をトルエンに溶解させ、１１０℃に一晩加熱した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．４２（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１６。
【０２６１】
段階４：  ３−ベンジルオキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、水性１Ｍ  ＮａＯＨ（１５９μＬ，０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で４時間撹拌し、さらに水性１Ｎ  ＮａＯＨ（１５９μＬ，０．１５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。その溶液に水性１Ｎ  ＨＣｌ（３１８μＬ，０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、減圧下に溶媒を除去して、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．３４（ｔ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｔ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｄｔ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０２。
【０２６２】
段階５：  ３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］９１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
４−フルオロ−Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを使用し、且つ、反応時間が合計で１０分間であった以外は、実施例１３段階３の手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸から標題化合物を調製した。逆相クロマトグラフィーによる精製は必要なかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６−７．２２（ｍ，７Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．５５（ｄ，２Ｈ），４．４６−４．４３（ｔ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｄｔ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０９。
【０２６３】
段階６：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
該混合物を酢酸（３滴）で処理し、且つ、反応時間が合計で２時間であった以外は、実施例１段階５の水素化手順と同様の水素化手順を用いて、３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］９１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミドから標題化合物を調製した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１９。
【０２６４】
実施例３０
５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸メチル
【０２６５】
【化６５】
2008502741.tif 000056
【０２６６】
段階１：  ３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸メチル
ヨードメタンの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを使用し、且つ、精製する必要がなかった以外は、実施例１３段階１の手順と同様の手順を用いて、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，４Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２２（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２４。
【０２６７】
段階２：  ５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸メチル
該混合物を酢酸（３滴）で処理し、且つ、反応時間が合計で２時間だった以外は、実施例１段階５の水素化手順と同様の水素化手順を用いて、３−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３４。
【０２６８】
実施例３１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２６９】
【化６６】
2008502741.tif 000057
【０２７０】
段階１：  ４−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（２５ｇ，８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（７５ｍＬ）に溶解させ、その混合物を撹拌しながら、窒素雰囲気下で、３０時間加熱還流した。減圧下に溶媒を除去して、白色の固体を得た。その残渣を、水（２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。その混合物を、固体が完全に溶解するまで、撹拌し、３５℃に昇温させた。次いで、層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、当該生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７７。
【０２７１】
段階２：  Ｎ−メチル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］−４−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＨＯＢＴ（１．１７ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）、１−（３−ピリジル）−２−メチルアミノエタノール（１．２１ｇ，７．９６ｍｍｏｌ；Ｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｓ．ら（ＥＰ  ２７８６２１）及びＣｕｄａｈｙ，Ｍ．Ｍ．ら（ＷＯ  ２００３０５９９１１）の方法で調製したもの）、トリエチルアミン（０．８８ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．６７ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。減圧下にＤＭＦを除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ｐｒｅｐ  ＬＣ  ４０００  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋ  カラム（３  １００×４０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．カートリッジ，  Ｃ１８，６μＭ細孔径）を使用し、６０ｍＬ／分の９５−５％水（０．１０％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１０％ＴＦＡ）で溶離））で精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下に溶媒を除去して、黄色の固体を得た。この生成物の遊離塩基は、水性ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルの間で分配させることにより得た。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ゴム状物を得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７７。
【０２７２】
段階３：  ３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］−４−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．０ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．２４ｇ，８．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．５５ｍＬ，８．５３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。その混合物を２時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ｐｒｅｐ  ＬＣ  ４０００  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋ  カラム（３  １００×４０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．カートリッジ，  Ｃ１８，６μＭ細孔径）を使用し、６０ｍＬ／分の９５−５％水（０．１０％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１０％ＴＦＡ）で溶離））で精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下に溶媒を除去して、ゴム状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，４Ｈ），７．３−７．４（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ＡＢ  四重線，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３。
【０２７３】
段階４：  ３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−ベンジルオキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．４８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭素担持１０％パラジウム（６０ｍｇ）を添加した。その混合物を、水素ガス雰囲気下、２時間撹拌した。その反応物を、次いで、セライトで濾過した。その濾液の溶媒を減圧下に除去して、当該生成物をゴム状物として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０３。
【０２７４】
段階５：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（１３０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中で合わせた。その混合物を加熱還流して、溶媒を１８時間かけてゆっくりと蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋ  カラム（１００×４０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．カートリッジ，  Ｃ１８，６μＭ細孔径）；３５ｍＬ／分の９５−５％水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶離）で精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を除去して、標題化合物をゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ＡＢＸ，Ｊ＝１５，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９６。
【０２７５】
実施例３２
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボキサミド
【０２７６】
【化６７】
2008502741.tif 000058
【０２７７】
段階１：  ４−ベンジルオキシ−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（２．５ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロニトロベンゼン（１．４５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液をＣｓ２ＣＯ３（３．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で６時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、不溶性塩類を濾過により除去した。濾液の溶媒を減圧下に除去し、残渣を、勾配溶離（１：４−１：２−１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、当該生成物を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２。
【０２７８】
段階２：  ３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸メチル
４−ベンジルオキシ−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（２．０ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭素担持パラジウム（２００ｍｇ）を添加した。その混合物を、次いで、撹拌し、水素ガスでパージした。その混合物を、１気圧の水素ガス下、周囲温度で７２時間撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下に除去した。残渣を少量のＭｅＯＨ中で摩砕して、当該生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．６５（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６０。
【０２７９】
段階３：  ３−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸メチル
３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸メチル（５２５ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、不活性雰囲気下、ヨードメタン（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させた。濾過により固体を除去した。濾液の溶媒を減圧下に除去して、当該生成物を油状物として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８８。
【０２８０】
段階４：  ３−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸
３−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸メチル（２２０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、水性ＮａＯＨ（１．０Ｎ溶液０．９１ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。その混合物に水性ＨＣｌ（６．０Ｎ溶液０．１６ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ：水（１：１）中で摩砕し、濾過して、当該生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７４。
【０２８１】
段階５：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボキサミド
３−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸（７５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた溶液に、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃと水性重炭酸ナトリウムの間で分配させた。ＥｔＯＡｃ層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ中で摩砕して、当該生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８１。
【０２８２】
段階６：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の３０％ＨＢｒを添加した。その混合物を撹拌し、５０℃に８時間昇温させた。減圧下に溶媒を除去した。残渣をＡｃＯＨ中で摩砕して、標題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６７。
【０２８３】
実施例３３
（７Ｓ）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２８４】
【化６８】
2008502741.tif 000059
【０２８５】
段階１：  ４−（ベンジルオキシ）−５−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
４−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１．５ｇ，５．４３ｍｍｏｌ；実施例３１の段階１と同様にして調製したもの）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＨＯＡＴ（１．１１ｇ，８．１５ｍｍｏｌ），（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノール（１．２３ｇ，８．１５ｍｍｏｌ；「Ｇｕｒｊａｒ，Ｍ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．  １９９８，２，４２２」に記載されているようにして調製したもの）、トリエチルアミン（０．８２ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．５６ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。減圧下にＤＭＦを除去し、残渣を、飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題生成物を得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１０。
【０２８６】
段階２：  （７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
実施例３１段階３で記載した手順と同様の手順を用いて、４−（ベンジルオキシ）−５−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）□  ７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ＡＢ  四重線，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９２。
【０２８７】
段階３：  （７Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
実施例３１段階４で記載した水素化手順と同様の水素化手順を用いて、（７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０２。
【０２８８】
段階４：  （７Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
（７Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．３０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、水性１Ｎ  ＮａＯＨ（５．９７ｍＬ，５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５０℃で一晩撹拌し、水性３Ｎ  ＨＣｌ（２．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を添加してクエンチした。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を薄桃色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８８。
【０２８９】
段階５：  ５−フルオロ−２−［（｛［（７Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
（７Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（２４６ｍｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＨＯＡＴ（１７５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、２−（アミノメチル）−５−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩（２２６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を周囲温度で一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、当該生成物を薄桃色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ＡＢＸ，Ｊ＝１５．８，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５３。
【０２９０】
段階６：  ５−フルオロ−２−［（｛［（７Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
５−フルオロ−２−［（｛［（７Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（４８ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、水性１Ｎ  ＮａＯＨ（２３３μＬ，０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を４５℃で一晩撹拌した。９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、標題生成物を得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３９。
【０２９１】
段階７：  （７Ｓ）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
５−フルオロ−２−［（｛［（７Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸（４７ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＨＯＡＴ（４４ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６２ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ中の２Ｍ  メチルアミン（２１４μＬ，０．４２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５μＬ，０．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を周囲温度で５時間撹拌した。その粗反応物を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、当該生成物を薄桃色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ＡＢＸ，Ｊ＝１５．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４＋Ｈ＝４５２．１７３５；計算値  ４５２．１７２９。
【０２９２】
実施例３４〜実施例４２
実施例３３で説明した手順に従い、下記表の化合物を調製した。
【０２９３】
【表３】
2008502741.tif 000060
【０２９４】
実施例４３
７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２９５】
【化６９】
2008502741.tif 000061
【０２９６】
段階１：  ４−（ベンジルオキシ）−５−｛［［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノールの代わりに１−（３−ブロモフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（Ｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｓ．ら（ＥＰ  ２７８６２１）及びＣｕｄａｈｙ，Ｍ．Ｍ．ら（ＷＯ  ２００３０５９９１１）の記述に準じて調製したもの）を使用した以外は、実施例３１段階２で記載した手順と同様の手順を用いて、４−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（実施例３１の段階１と同様にして調製したもの）から標題化合物を調製した。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋２）＝４９０。
【０２９７】
段階２：  ３−（ベンジルオキシ）−７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
実施例３１段階３で記載した手順と同様の手順を用いて、４−（ベンジルオキシ）−５−｛［［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ＡＢ  四重線，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋２）＝４７２。
【０２９８】
段階３：  ３−（ベンジルオキシ）−７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
実施例３３段階４で記載した手順と同様の手順を用いて、３−（ベンジルオキシ）−７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配させることにより、精製した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．０（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ＡＢ  四重線，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋２）＝４５８。
【０２９９】
段階４：  ３−（ベンジルオキシ）−７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
２−（アミノメチル）−５−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩の代わりに４−フルオロベンジルアミンを使用し、且つ、総反応時間が３時間であった以外は、実施例３３段階５で記載した手順と同様の手順を用いて、３−（ベンジルオキシ）−７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドから標題化合物を調製した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配させることにより、精製した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題生成物を黄色の油状物として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５６３。
【０３００】
段階５：  ７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
３−（ベンジルオキシ）−７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ中の３０％ＨＢｒをＡｃＯＨ（０．８５７ｍＬ）に溶解させた溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、当該生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ＡＢＸ，Ｊ＝１５．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏ３＝４７３．０６３７；計算値  ４７３．０６１９。
【０３０１】
実施例４４
７−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０３０２】
【化７０】
2008502741.tif 000062
【０３０３】
段階１：  ３−（ベンジルオキシ）−７−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
３−（ベンジルオキシ）−７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（０．４０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ；実施例４３の段階４から）を密封可能な加圧管内の乾燥脱ガスＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、シアン化亜鉛（５０ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６４ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応管の上部を覆い、反応混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。減圧下にＤＭＦを除去し、残渣を飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、当該生成物を粘性のゴム状物として得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１０。
【０３０４】
段階２：  ７−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
実施例４３段階５で記載した手順と同様の手順で、３−（ベンジルオキシ）−７−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．６（ｂｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ＡＢＸ，Ｊ＝１４．８，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３＋Ｈ＝４２０．１４８０；計算値  ４２０．１４６６。
【０３０５】
実施例４５
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０３０６】
【化７１】
2008502741.tif 000063
【０３０７】
段階１：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
段階２において、１−（３−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールの代わりに１−（４−ピリジル）−２−メチルアミノエタノール（Ｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｓ．ら（ＥＰ  ２７８６２１）及びＣｕｄａｈｙ，Ｍ．Ｍ．ら（ＷＯ  ２００３０５９９１１）の方法で調製したもの）を使用した以外は、実施例３１の段階２〜段階５で記載した手順と同様の手順を用いて、４−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（実施例３１の段階１で調製したもの）から標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ＡＢＸ，Ｊ＝１５，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）；  Ｓ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９６。
【０３０８】
実施例４６
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０３０９】
【化７２】
2008502741.tif 000064
【０３１０】
実施例４５で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３０。
【０３１１】
実施例４７
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０３１２】
【化７３】
2008502741.tif 000065
【０３１３】
段階１：  ４−（ベンジルオキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
１−（３−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールの代わりに１−（２−ピリジル）−２−メチルアミノエタノール（Ｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｓ．ら（ＥＰ  ２７８６２１）及びＣｕｄａｈｙ，Ｍ．Ｍ．ら（ＷＯ  ２００３０５９９１１）の方法で調製したもの）を使用した以外は、実施例３１段階２で記載した手順と同様の手順を用いて、４−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（実施例３１の段階１と同様にして調製したもの）から標題化合物を調製した。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１０。
【０３１４】
段階２：  ３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジルアミン塩酸塩を使用した以外は、実施例４３の段階２〜段階４で記載した手順と同様の手順を用いて、４−（ベンジルオキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製することにより精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、当該生成物を得た。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４３。
【０３１５】
段階３：  Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１段階５で記載した水素化手順と同様の水素化手順を用いて、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−メチル−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドから標題化合物を調製した。得られた残渣を、９５−５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配溶離を使用するＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを採集し、濃縮して、当該生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ＡＢＸ，Ｊ＝１５，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ＝４５３．１６７５；計算値  ４５３．１６８１。
【０３１６】
実施例４８
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０３１７】
【化７４】
2008502741.tif 000066
【０３１８】
段階１：  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
段階２において、１−（３−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールの代わりに３−メチル−１−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（Ｈｏｍｅ，Ｄ．Ａ．（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９４，３９，１３９−１５３）及びＳａｗａｒｍｕｒａ，Ｍ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５０，５９３５）の方法で調製したもの）を使用した以外は、実施例３１の段階２〜段階５で記載した手順と同様の手順を用いて、４−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（実施例３１の段階１で調製したもの）から標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．２（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ＡＢＸ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．９Ｈｚ，６Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ＝３６１．１６６１；計算値  ３６１．１６７１。
【０３１９】
実施例４９
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドのエナンチオマー
【０３２０】
【化７５】
2008502741.tif 000067
【０３２１】
段階１：  ３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
１−（３−ピリジル）−２−メチルアミノエタノールの代わりに３−メチル−１−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（Ｈｏｍｅ，Ｄ．Ａ．（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９４，３９，１３９−１５３）及びＳａｗａｒｍｕｒａ，Ｍ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５０，５９３５）の方法で調製したもの）を使用した以外は、実施例４７の段階１〜段階２で記載した手順と同様で、４−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（実施例３１の段階１と同様にして調製したもの）から標題化合物を調製した。
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０８。
【０３２２】
段階２：  Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドのエナンチオマー
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドのエナンチオマーを、２：３  ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨのイソクラチック溶離を使用するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムでのキラルクロマトグラフィーで分離させた。３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドの各エナンチオマーを、実施例１段階５で記載した手順と同様の手順を用いて水素化した。
早く溶離したエナンチオマー：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．３（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ＡＢＸ，Ｊ＝１５，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．９Ｈｚ，６Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４＋Ｈ＝４１８．１８７５；計算値  ４１８．１８８５。
遅れて溶離したエナンチオマー：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ＡＢＸ，Ｊ＝１５，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．９Ｈｚ，６Ｈ）；  ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４＋Ｈ＝４１８．１８７５；計算値  ４１８．１８８５。
【０３２３】
実施例５０
カプセル化経口用組成物
２つの部分からなる標準的なゼラチンカプセルのそれぞれに、１００ｍｇの実施例１の化合物と１５０ｍｇのラクトースと５０ｍｇのセルロースと３ｍｇのステアリン酸を充填することにより、カプセル製剤を調製する。実施例２〜実施例４９の化合物のいずれか１種類を含むカプセル化経口用組成物も、同様に調製することができる。
【０３２４】
実施例５１
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼにより触媒される鎖転移
組換えインテグラーゼに関するＷＯ０２／３０９３０に従い、インテグラーゼの鎖転移活性についてのアッセイを行った。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて、鎖転移活性を阻害する。例えば、実施例１〜実施例４９で調製した化合物について、このインテグラーゼアッセイで試験した結果、実施例１４、実施例１６及び実施例１９を除く全ての化合物が、３マイクロモル以下のＩＣ５０値を有することが分かった。実施例１４、実施例１６及び実施例１９の化合物は、１０マイクロモルを超えるＩＣ５０値を有することが分かった。
【０３２５】
予め調製した複合体を使用する該アッセイの実施についての詳細は、以下の文献に記載されている：  Ｗｏｌｆｅ，Ａ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６，７０：１４２４−１４３２；  Ｈａｚｕｄａら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７，７１：７００５−７０１１；  Ｈａｚｕｄａら，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １９９７，１５：１７−２４；及び、  Ｈａｚｕｄａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，２８７：６４６−６５０。
【０３２６】
実施例５２
ＨＩＶ複製の阻害についてのアッセイ
Ｔ−リンパ球様細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害についてのアッセイ（あるいは、本明細書では、「拡散アッセイ（spread assay）」とも称される）を、Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．ら「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４，９１：４０９６」に従って実施した。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて、ＨＩＶ複製を阻害する。例えば、、実施例２〜実施例５、実施例７〜実施例１３、実施例１５、実施例２０〜実施例２４、実施例２７及び実施例２９〜実施例４９で調製した化合物は、この拡散アッセイにおいて、１０マイクロモル以下のＩＣ９５値を有することが分かった。実施例１、実施例６、実施例１４、実施例１６〜実施例１９、実施例２５、実施例２６及び実施例２８の化合物は、１０マイクロモルを超えるＩＣ９５値を有することが分かった。
【０３２７】
単一サイクル感染性アッセイ（single cycle infectivity assay）におけるＨｅＬａＰ４−２細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害を測定するためのアッセイ（あるいは、本明細書では、「垂直アッセイ（vertical assay）」とも称される）を、Ｊｏｙｃｅ，Ｊ．Ｇ．ら「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７：４５８１１」、Ｈａｚｕｄａ，Ｄ．Ｊ．ら「Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７，６４６」及びＫｉｍｐｔｏｎ，Ｊ．ら「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２，６６：２２３２」に従って実施した。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて、ＨＩＶ複製を阻害する。例えば、実施例６、実施例１７、実施例２５及び実施例２８の化合物は、この垂直アッセイにおいて、４０マイクロモル未満のＩＣ５０値を有することが分かった。実施例１、実施例１８、実施例１９及び実施例２６の化合物は、１００マイクロモルを超えるＩＣ５０値を有することが分かった。
【０３２８】
上述の明細書は、例証を目的として提供されている実施例とともに、本発明の原理について教示しているが、本発明の実施には、以下の「特許請求の範囲」の範囲内に入る通常の変形形態、適合形態及び／又は修正形態の全てが包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月20日(2007.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８６】
段階２：  （７Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
実施例３１段階３で記載した手順と同様の手順を用いて、４−（ベンジルオキシ）−５−｛［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルから標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ＡＢ  四重線，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）；  ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９２。
【国際調査報告】
2008502741.tif 000082