(57)【要約】  本発明は、一般式Iのチアゾリジノン類、それらの製造および種々の疾患を治療するためのポロ様キナーゼ (PLK) のインヒビターとしてのそれらの使用に関する。2008529985.tif 000131
2008529985.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩:
【化１】
2008529985.tif 000129
式中、
Qはアリールまたはヘテロアリールであり；
AおよびBは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはニトロであるか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシであり、前記アルキルまたはアルコキシは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C2-C9ヘテロシクロアルキルにより、または基-NR3R4もしくは-CO(NR3)-Mにより置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じて環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でシアノ、ハロゲンにより、またはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC1-C6ヒドロキシアルキルにより置換されることができ、前記アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキルは1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンにより、または基-COR2または-NR3R4により置換されることができるか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、-NR3R4、-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR2、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-L、-SO2-NR3R4または-SO2(NR3)-Mであり；
LはC1-C6アルキルまたはヘテロアリールであり、前記アルキルまたはヘテロアリールは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルコキシ、C1-C6アルコキシアルコキシ、C2-C6ヘテロシクロアルキルにより、または基-NR3R4により置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じて環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でシアノ、ハロゲンにより、またはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC1-C6ヒドロキシアルキルにより置換されることができ、前記アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキルは1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンにより、または基-COR2または-NR3R4により置換されることができ；
MはC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法で基-NR3R4またはC2-C6ヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じて環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でシアノ、ハロゲンにより、またはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC1-C6ヒドロキシアルキルにより置換されることができ、前記アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキルは1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンにより、または基-COR2もしくは-NR3R4により置換されることができ；
WはヘテロアリールまたはC2-C9ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ；
XおよびYは、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキルまたはアリール (前記アルキルまたはアリールは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオまたはアリールにより置換されていてもよい) または基-COOR5または-CONR3R4であるか、あるいは
XおよびYは一緒になってWの同一原子によりまたは隣接する原子により、C3-C6シクロアルキル環またはC2-C6ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じて環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキルにより、または-NR3R4により置換されることができ；
R1はC1-C4アルキル、C3-シクロアルキル、アリルまたはプロパルギルであり、これらの基は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でシアノまたはハロゲンにより置換されていてもよく；
R2はヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは基-NR3R4であり；
R3およびR4は、互いに独立して、水素であるか、あるいはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CO-C1-C6アルキルまたはアリールであり、これらの基は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C2-C6ヘテロシクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルコキシにより、または基-NR3R4により置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じてC2-C6ヘテロシクロアルキル環それ自体は各場合において1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でシアノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキルにより、または基-NR3R4または-CO-NR3R4により置換されることができるか、あるいは
R3およびR4は一緒になってC2-C6ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じてヘテロシクロアルキル環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシによりまたは-NR3R4により置換されることができ；そして
R5はC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルコキシによりまたは-NR3R4により置換されることができ、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じてヘテロシクロアルキル環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシによりまたは-NR3R4により置換されることができる。
【請求項２】
各記号が下記の意味を有する、請求項1に記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩:
Qはフェニル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリミジニルである。
【請求項３】
各記号が下記の意味を有する、請求項1または2に記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩:
Qはフェニル、ピリジル、ナフチル、インドリルまたはピリミジニルであり；
MはC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でC2-C6ヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し；
R3およびR4は、互いに独立して、水素であるか、あるいはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CO-C1-C6アルキルであり、これらの基は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C6ヒドロキシアルコキシにより置換されていてもよく；
R5はC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシC2-C6ヘテロシクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルコキシにより、または基-NR3R4により置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができる。
【請求項４】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩:
Qはフェニルまたはピリジルであり；
Wはオキサゾール、4,5-ジヒドロオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾールまたはピロールであり；
XおよびYは、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキルまたはアリール (前記アルキルまたはアリールは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオまたはアリールにより置換されていてもよい) または基-COOR5または-CONR3R4であるか、あるいは
XおよびYは一緒になってWの同一原子によりまたは隣接する原子により、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し；
R1はC1-C4アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンにより置換されていてもよく；そして
R5はC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C6ヒドロキシアルコキシにより置換されていてもよい。
【請求項５】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜4のいずれかに記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩:
AおよびBは、互いに独立して、水素またはハロゲンであるか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、C1-C3アルキルまたはC1-C6アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはデカヒドロイソキノリニルにより置換されていてもよく、ここでピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはデカヒドロイソキノリニルそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンまたはC1-C6アルキルにより置換されていてもよく、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンまたは基-COR2により置換されていてもよいか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、基-NR3R4、-NR3(CO)-Lまたは-CO(NR3)-Mであり；
LはC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でヒドロキシ、C1-C6アルコキシアルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはデカヒドロイソキノリニルにより置換されていてもよく、ここでピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはデカヒドロイソキノリニルそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンまたはC1-C6アルキルにより置換されていてもよく、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンまたは基-COR2により置換されていてもよく；
MはC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でピロリジニルにより置換されていてもよく；
XおよびYは、互いに独立して、水素でまたはC1-C6アルキルまたはフェニル (前記アルキルまたはフェニルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオまたはフェニルにより置換されていてもよい) または基-COOR5または-CONR3R4であるか、あるいは
XおよびYは一緒になってWの同一原子によりまたは隣接する原子により、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し；
R2はC1-C6アルキルであり；
R3およびR4は、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；そして
R5はC1-C6アルキルである。
【請求項６】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩:
AおよびBは、互いに独立して、水素またはハロゲンであるか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、C1-C3アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはデカヒドロイソキノリニルにより置換されていてもよいか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、基-NR3R4、-NR3(CO)-Lまたは-CO(NR3)-Mであり；
LはC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でヒドロキシ、C1-C6アルコキシ- C1-C6アルコキシにより置換されていてもよく；
Mはピロリジニルで置換されたC1-C6アルキルであり；そして
R1はC1-C4アルキルである。
【請求項７】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜6のいずれかに記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩:
AおよびBは、互いに独立して、水素またはハロゲンであるか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、C1-C3アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でピロリジニルまたはデカヒドロイソキノリニルにより置換されていてもよいか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、基-NR3R4、-NR3(CO)-Lまたは-CO(NR3)-Mであり；
Lはイソプロピル、t-ブチルまたはメチルであり、これらの基は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でヒドロキシまたはC1-C6アルコキシアルコキシにより置換されていてもよく；
Mはピロリジニルで置換されたC1-C3アルキルであり；
XおよびYは、互いに独立して、水素、またはメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、t-ブチルまたはフェニル (これらの基は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオまたはフェニルにより置換されていてもよい) または基-COOR5もしく-CONR3R4であるか、あるいは
XおよびYは一緒になってWの同一原子によりまたは隣接する原子により、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し；
R1はエチルであり；
R3およびR4は、互いに独立して、水素またはC1-C3アルキルであり；そして
R5はメチルである。
【請求項８】
一般式Iの化合物を製造するための下記の一般式 (II) の中間体生成物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩:
【化２】
2008529985.tif 000130
式中、
A、B、QおよびR1は請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iに示した意味を有し、そして
RXはC1-C3アルキルである。
【請求項９】
各記号が下記の意味を有する、請求項8に記載の中間生成物:
Qはフェニルであり、
AおよびBは、互いに独立して、水素であるか、あるいは基-NH(CO)-C1-C6アルキルまたは-NH(CO)-アルコキシアルコキシであり、
R1はエチルであり、そして
RXはメチルである。
【請求項１０】
下記式を有する請求項8または9に記載の中間生成物:
3-｛[2-[1-シアノ-1-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルカルボモイル)-メト-(EまたはZ)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(5-(E/Z))-イリデンメチル]-アミノ｝-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド、
3-｛[2-[1-シアノ-1-((S)-1-ヒドロキシメチル-プロピルカルボモイル)-メト-(EまたはZ)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(5-(E/Z))-イリデンメチル]-アミノ｝-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド、
2-シアノ-2-[5-[1-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド、
2-シアノ-2-[5-[1-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、
2-シアノ-2-[5-[1-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アセトアミド、
2-シアノ-2-[5-[1-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-アセトアミド、
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド、
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-アセチルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド、
2-シアノ-2-[5-[1-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド、
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1-[6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセチルアミノ]-ピリジン-2-イルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド、および
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1-(2-エチルアミノ-ピリジン-4-イルアミノ)-メト-(E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド。
【請求項１１】
一般式Iの化合物を製造するための請求項8〜10のいずれかに記載の中間生成物の使用。
【請求項１２】
請求項1〜7のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物を含有する薬剤。
【請求項１３】
癌、自己免疫疾患、化学療法剤誘発脱毛症およびムコシチス (mucositis); 心臓血管性疾患、感染症、腎臓学的疾患、慢性および急性神経変性疾患およびウイルス感染症を治療する薬剤を製造するための請求項12に記載の薬剤。
【請求項１４】
薬剤を製造するための請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１５】
癌、自己免疫疾患、化学療法剤誘発脱毛症およびムコシチス (mucositis); 心臓血管性疾患、感染症、腎臓学的疾患、慢性および急性神経変性疾患およびウイルス感染症を治療する薬剤を製造するための請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１６】
適当な配合物質および賦形剤を含む請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物または請求項12または13に記載の薬剤。
【請求項１７】
ポロ様キナーゼのインヒビターとしての請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物または請求項12または13に記載の薬剤の使用。
【請求項１８】
腸内、非経口投与および経口投与のための製剤の形態の請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリジノン類、それらの製造およびポロ様キナーゼ (PLK) のインヒビターとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍細胞は阻害されない細胞周期プロセスにより区別される。一方において、これは制御タンパク質、例えば、RB、p16、p21、p53およびその他の喪失、ならびに細胞周期プロセスのいわゆるアクセラレーター、サイクリン依存的キナーゼ (Cdks) の活性化に基づく。Cdksは薬剤学において認められている抗腫瘍ターゲットタンパク質である。Cdksに加えて、新しい細胞周期を調節するセリン/トレオニンキナーゼ、いわゆる「ポロ様キナーゼ」が記載され、これらは細胞周期の調節ばかりでなく、かつまた有糸分裂および細胞質分裂 (スピンドル装置の形成、染色体の分離) 間の他のプロセスとの協調に関係づけられる。したがって、このクラスのタンパク質は、増殖性疾患、例えば、癌の治療的関与のための応用において利点を表す (DescombesおよびNigg、Embo J. 17: 1328 ff、1988; Glover 他 Genes Dev. 12、3777 ff、1998) 。
【０００３】
Plk-1の高い発現率は、「非小細胞肺」癌 (Wolf 他 Oncogene 14、543 ff、1997); 黒色腫 (Strebhardt 他 JAMA、283、479 ff、2000); 「扁平上皮癌」(Knecht 他、Cancer Res. 59、2794 ff、1999) および「食道癌」(Tokumitsu 他、Int. J. Oncol. 15、687 ff、1999) において見出された。
腫瘍患者における高い発現率と不良の予後との相関は大部分の様々な腫瘍について示された (Strebhardt 他 JAMA、283、479 ff、2000、Knecht 他、Cancer Res. 59、2794 ff、1999およびTokumitsu 他、Int. J. Oncol. 15、687 ff、1999) 。
【０００４】
NIH-3T3細胞におけるPlk-1の構成的発現は悪性形質転換を生じた (増殖の増加、軟寒天中の増殖、コロニー形成および無毛マウスにおける腫瘍発生) (Smith 他、Biochem. Biophys. Res. Commun. 234、397 ff、1977) 。
HeLa細胞におけるPlk-1抗体のマイクロインジェクションは不適切な有糸分裂を生じた (Lane 他、J. Cell. Biol. 135、170 ff、1996) 。
【０００５】
「20マー」のアンチセンスオリゴを使用すると、A549細胞におけるPlk-1の発現を阻害し、それらの生存する能力を停止することができた。また、それは無毛マウスにおいて有意な抗腫瘍作用ことを示すことができた (Mundt 他、Biochem. Biophys. Res. Commun. 269、377 ff、2000) 。
【０００６】
非永久分裂能化ヒトHs68細胞における抗Plk細胞のマイクロインジェクションは、HeLa細胞に比較して、G2における増殖停止において残る、細胞の有意により高い画分を示し、そして不適切な有糸分裂の非常に少ない徴候を示した (Lane 他、J. Cell. Biol. 135、1701 ff、1996) 。
腫瘍細胞に比較して、アンチセンス-オリゴ-分子は主要なヒト糸球体間質細胞の増殖および生活能力を阻害しなかった (Mundt 他、Biochem. Biophys. Res. Commun. 269、377 ff、2000) 。
【０００７】
哺乳動物において、今日までPlk-1に加えて、3つの他のポロキナーゼが記載され、これらは分裂応答として誘導され、そして細胞周期のG1期においてそれらの機能を発揮する。これらは、一方において、いわゆるPrk/Plk-3 (マウスFnkのヒト相同体 = 繊維芽細胞増殖因子誘導キナーゼ; Wiest 他、Genes, Chromosomes & Cancer 32: 384 ff、2001); Snk/Plk-2 (血清誘導キナーゼ、Liby 他、DNA Sequence 11、527-33、2001) およびsak/Plk4 (Fode 他、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91、6388 ff、1994) である。
【０００８】
こうして、Plk-1およびポロファミリーの他のキナーゼ、例えば、Plk-2、Plk-3およびPlk-4の阻害は、種々の疾患を治療する有望なアプローチを表す。
ポロファミリーのPlkドメイン内の配列の同一性は40~60%であるので、キナーゼインヒビターの部分的相互作用はこのファミリーの1または2以上の他のキナーゼに対して起こる。しかしながら、インヒビターの構造に依存して、この作用はまたポロファミリーのうちの1つのみのキナーゼに対して選択的にまたは好ましくは起こることができる。
【０００９】
国際特許出願WO 03/093249には、ポロファミリーのキナーゼを阻害するチアゾリジノン化合物が開示されている。
しかしながら、先行技術の化合物の性質は改良が常に必要とされている。
こうして、本発明の目的は、先行技術と比較して改良された、特にポロ様キナーゼおよび/または細胞増殖の阻害において改良された、化合物を提供すること、および/またはキナーゼ、特にポロ様キナーゼまたは細胞増殖を阻害する、別の化合物を入手可能とすることである。
【００１０】
十分に驚くべきことには、下記の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩は、この目的を達成することが今回発見された:
【００１１】
【化１】
2008529985.tif 000003
【００１２】
式中、
Qはアリールまたはヘテロアリールであり；
AおよびBは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはニトロであるか、あるいは
【００１３】
AおよびBは、互いに独立して、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシであり、前記アルキルまたはアルコキシは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C2-C9ヘテロシクロアルキルにより、または基-NR3R4もしくは-CO(NR3)-Mにより置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じて環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でシアノ、ハロゲンにより、またはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC1-C6ヒドロキシアルキルにより置換されることができ、前記アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキルは1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンにより、または基-COR2または-NR3R4により置換されることができるか、あるいは
【００１４】
AおよびBは、互いに独立して、-NR3R4、-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR2、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-L、-SO2-NR3R4または-SO2(NR3)-Mであり、
LはC1-C6アルキルまたはヘテロアリールであり、前記アルキルまたはヘテロアリールは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルコキシ、C1-C6アルコキシアルコキシ、C2-C6ヘテロシクロアルキルにより、または基-NR3R4により置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じて環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でシアノ、ハロゲンにより、またはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC1-C6ヒドロキシアルキルにより置換されることができ、前記アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキルは1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンにより、または基-COR2または-NR3R4により置換されることができ；
【００１５】
MはC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法で基-NR3R4またはC2-C6ヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じて環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でシアノ、ハロゲンにより、またはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC1-C6ヒドロキシアルキルにより置換されることができ、前記アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキルは1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンにより、または基-COR2または-NR3R4により置換されることができ、
【００１６】
WはヘテロアリールまたはC2-C9ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ；
【００１７】
XおよびYは、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキルまたはアリール (前記アルキルまたはアリールは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオまたはアリールにより置換されていてもよい) または基-COOR5または-CONR3R4であるか、あるいは
【００１８】
XおよびYは一緒になってWの同一原子によりまたは隣接する原子により、C3-C6シクロアルキル環またはC2-C6ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じて環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキルによりまたは-NR3R4により置換されることができ；
【００１９】
R1はC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリルまたはプロパルギルであり、これらの基は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でシアノまたはハロゲンにより置換されていてもよく；
R2はヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは基-NR3R4であり；
【００２０】
R3およびR4は、互いに独立して、水素であるか、あるいはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CO-C1-C6アルキルまたはアリールであり、これらの基は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C2-C6ヘテロシクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルコキシにより、または基-NR3R4により置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じてC2-C6ヘテロシクロアルキル環それ自体は各場合において1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でシアノ、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキルにより、または基-NR3R4または-CO-NR3R4により置換されることができるか、あるいは
【００２１】
R3およびR4は一緒になってC2-C6ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じてヘテロシクロアルキル環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシによりまたは-NR3R4により置換されることができ；そして
【００２２】
R5はC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキルによりまたは-NR3R4により置換されることができ、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じてヘテロシクロアルキル環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシによりまたは-NR3R4により置換されることができる。
【００２３】
本発明による一般式Iの化合物はポロ様キナーゼを本質的に阻害し、それに基づいて下記に対して作用を示す: 癌、例えば、充実腫瘍および白血病; 自己免疫疾患、例えば、乾癬、脱毛症および多発性硬化症; 化学療法剤誘発脱毛症およびムコシチス (mucositis); 心臓血管性疾患、例えば、狭窄症、アテローム性動脈硬化症および再狭窄; 感染症、例えば、単細胞寄生生物、例えば、トリパノソーマ、トキソプラズマまたはマラリア原虫により引き起こされるか、あるいは真菌により引き起こされる感染症; 腎臓学的疾患、例えば、糸球体腎炎; 慢性神経変性疾患、例えば、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、エイズ、痴呆およびアルツハイマー病; 急性神経変性疾患、例えば、脳虚血および神経外傷; ウイルス感染症、例えば、巨細胞感染、ヘルペス、B型肝炎、C型肝炎、およびHIV疾患。
【００２４】
アルキルは、各場合において直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルとして定義される。
【００２５】
一般式Iの置換基A、B、L、M、X、Y、R1、R2、R3、R4およびR5のアルキル基は上の節に記載した意味を有する。置換基A、B、M、R1、R2、R3、R4およびR5について、C1-C6アルキル基は好ましく、そしてC1-C3アルキル基は特に好ましい。Mについて非常に特に好ましいアルキル基は、プロピルである。R3およびR4について特に好ましいアルキル基は、メチルおよびエチルである。R5について特に好ましいアルキル基は、メチルである。置換基L、XおよびYについて、C1-C6アルキル基は好ましく、そしてC1-C4アルキル基は特に好ましい。置換基R1について、C1-C4アルキル基は好ましく、そしてエチル基は特に好ましい。
【００２６】
アルオキシコキシは、各場合において直鎖状または分枝鎖状アルオキシコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、s-ブチルオキシ、t-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシまたはデシルオキシとして定義される。
【００２７】
一般式Iの置換基のアルコキシ基は、上の節に記載した意味を有する。C1-C6アルコキシ基は好ましく、そしてC1-C3アルコキシ基は特に好ましい。一般式Iの置換基の場合において、好ましいアルコキシ基はC1-C3アルコキシ-C1-C3アルコキシ基である。C1-アルコキシ-C2アルコキシ基は特に好ましい。
【００２８】
各場合においてアルケニル置換基は直鎖状または分枝鎖状であり、ここで、例えば、下記の基を意味する: ビニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-2-エン-1-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-3-イル、ブト-3-エン-1-イルおよびアリル。
【００２９】
アルキニルは、各場合において2〜６、好ましくは2~4個のC原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキニル基である。例えば、下記の基を挙げることができる: アセチレニル、プロピン-1-イル、プロピン-3-イル (プロパルギル); ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-4-イル、ブト-2-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イル、3-メチル-ブト-1-イン-3-イル、およびその他。
【００３０】
C2-C9ヘテロシクロアルキルは2〜9個の炭素原子を含んでなるヘテロシクロアルキルを意味し、ここでヘテロシクロアルキル環は酸素、硫黄または窒素から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つ原子をさらに含有し、そして必要に応じて環は1または2以上の-(CO)-、-(CS)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じて環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法で置換されることができる。しかしながら、特に環のひずみを参照して、当業者の観点から有効である、それらの組合わせのみを意味する。
【００３１】
ヘテロシクロアルキルとして、下記を挙げることができる: オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジチアニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、オクタヒドロキノリニル、テトラヒドロイミダゾロニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、N-メチルピロリジニル、2-ヒドロキシメチルピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジニル、N-メチルピペラジニル、N-ベンジル-ピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、4-ヒドロキシピペラジニル、4-アミノカルボニルピペラジニル、2-ヒドロキシエチルピペリジニル、4-ヒドロキシメチルピペリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロイミダゾロニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、トリチアニル、テトラヒドロトリアジノチオニル、トリアジノチオニル、キヌクリジニル、ノルトロピニル、ピリドニル、およびその他、またはベンゾ縮合された、前述の環、例えば、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、およびその他。
【００３２】
一般式Iに従う置換基A、BおよびWは、好ましいヘテロシクロアルキルとして5、6または10個の環原子を有するものである。置換基Wのヘテロシクロアルキルはより好ましくは5または6個の環原子、最も好ましくは5個の環原子を有する。5、6または10個の環原子を有するヘテロシクロアルキルは、1〜4個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を有し、それらはそれぞれの異種原子について特定した数および4個の異種原子の全最大数を超えないかぎり、環系におけるすべての下位組合わせで存在することができる。
【００３３】
一般式Iに従う置換基AおよびBのために特に好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロイソキノリンおよび/またはデカヒドロイソキノリンである。一般式Iに従う置換基AおよびBのヘテロシクロアルキルは、非常に特に好ましくはピロリジンおよびデカヒドロイソキノリンである。水素化オキサゾール、特に4,5-ジヒドロキシオキサゾールは一般式Iに従う置換基として特に好ましいヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
一般式Iに従う置換基L、M、X、Y、R3、R4およびR5は、好ましいヘテロシクロアルキルとして2〜6個の炭素原子を含んでなるヘテロシクロアルキル環を有するものである。L、M、X、Y、R3、R4およびR5について、他の好ましいヘテロシクロアルキルは5または6個の環原子を有するものでであり、そして1〜4個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を有し、それらはそれぞれの異種原子について特定した数および4個の異種原子の全最大数を超えないかぎり、環系におけるすべての下位組合わせで存在することができる。一般式Iに従う置換基LおよびMのために特に好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンおよび/またはデカヒドロイソキノリンである。一般式Iに従い、Lのヘテロシクロアルキルは非常に特に好ましくはピペリジンおよび/またはモルホリンである。一般式Iに従い、Mのヘテロシクロアルキルは非常に特に好ましくはピロリジンである。
【００３５】
ヘテロシクロアルキル環上の置換基は、例えば、下記のものであることができる: シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアリールであるか、あるいはは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法で下記の置換基により置換されたアルキル: ハロゲンまたはC1-C6アルキルチオ、または下記から成る群から選択される置換基: -(CO)-C1-C6アルキル、-(CO)-O-C1-C6アルキル、-(SO2)-C1-C6アルキル、-(SO2)-フェニル、-NH2、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(C1-C6アルキル) 。
【００３６】
シクロアルキルは、一環式アルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、およびもまた二環式環、例えば、アダマンタニルであると定義することができる。また、シクロアルキルは必要に応じてベンゾ縮合されることができ、例えば、(テトラリン)イルおよびその他であることができる。シクロペンチルについてのシクロアルキルは好ましくは一般式Iの置換基XおよびYである。シクロプロピルについてのシクロアルキルは好ましくは一般式Iの置換基R1である。
【００３７】
ハロゲンは各場合においてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。フッ素および塩素は好ましい。
【００３８】
ヘテロアリール基は、各場合において1〜16個の環原子、好ましくは5〜10個の環原子、特に好ましくは5〜６個の環原子を有しかつ炭素原子と異なる少なくとも1個の異種原子、例えば、酸素、窒素または硫黄を有する、1価の芳香族環系を含んでなる。ヘテロアリール基は一環式、二環式または三環式であることができ、そしてさらに各場合においてベンゾ縮合であることができる。しかしながら、特に環のひずみを参照して、当業者の観点から有効である、それらの組合わせのみを意味する。
【００３９】
例えば、下記の基を列挙することができる: チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルおよびその他およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、およびその他; またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびその他およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリル、イソキノリル、およびその他; またはオキセピニル、アゾシニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、テトラリニルおよびその他。
【００４０】
好ましいヘテロアリール基は次の通りである: チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ピロリル、イソキノリニルおよびそれらのベンゾ誘導体。
【００４１】
一般式Iに従う置換基Qについて、特に好ましいヘテロアリール基はピリジル、キノリニル、ベンズインダゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリミジニルである。一般式Iに従い、置換基Qのヘテロアリール基はより好ましくはピリジル、インドリルまたはピリミジニル、最も好ましくはピリジルである。一般式Iに従う置換基Wについて、特に好ましいヘテロアリール基はオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チエニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピロリルである。
【００４２】
アリール基は各場合において3〜12個の炭素原子を含んでなり、そして各場合においてベンゾ縮合であることができる。
例えば、下記の基を列挙することができる: シクロプロペニル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、テトラリニルおよびその他。本発明の好ましいアリール基は、6個の炭素原子を有するフェニル基および10個の炭素原子を有するナフチル基である。フェニル基は特に好ましい。
【００４３】
こうして、例えば、「C1-C6アルキル」の定義に関して、本発明において使用するとき、「C1-C6」は最終数1〜6個の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「C1-C6アルキル」の定義は、任意の可能な下位領域、例えば、下記が同時に含有されるように、さらに解釈される: C1-C6、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C5-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5またはC1-C6。
【００４４】
これと同様に、例えば、「C1-C6アルコキシ」の定義に関して、本発明において使用するとき、「C1-C6」は最終数1〜6個の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。こうして、「C1-C6アルコキシ」の定義は、任意の可能な下位領域、例えば、下記が定義において同時に含有されるように、解釈される: C1-C6、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C5-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5またはC1-C6。
【００４５】
ここにおいて明示的に示さない、この出願のすべての領域情報は、1例として列挙した「C1-C6」の上記領域と同様に定義される。
異性体は同一総和式を有するが、化学的構造が異なる化合物として定義される。一般に、構成的異性体および立体異性体は区別される。
【００４６】
構成的異性体は同一総和式を有するが、それらの原子または原子群が結合する方法により区別される。これらは機能的異性体、位置異性体、互変異性体または原子価異性体を包含する。
立体異性体は基本的には同一構造 (構成的) を有し、こうして、また、同一総和式を有するが、原子の空間的配置により区別される。
【００４７】
一般に、形状異性体および配座異性体は区別される。形状異性体は、結合の破壊によってのみ互いに転化することができる立体異性体である。これらは鏡像異性体、ジアスレオマーおよびE/Z (シス/トランス) 異性体を包含する。
鏡像異性体は互いに対して像および鏡像のように挙動し、そして対称面を示さない立体異性体である。鏡像異性体ではないすべての立体異性体はジアスレオマーと呼ばれる。二重結合上のE/Z (シス/トランス) 異性体は特別のケースである。
【００４８】
配座異性体は、一重結合の回転により互いに転化することができる立体異性体である。
異性化の型を互いに境界決定するために、また、下記の文献を参照のこと: IUPAC Rules、Section E (Pure Appl. Chem. 45、11-30、1976) 。
また、本発明による一般式Iの化合物は可能な互変異型を含有し、そしてE-またはZ-異性体を含んでなるか、あるいはキラル中心が存在する場合、またラセミ体および鏡像異性体を含んでなる。後者の間で、二重結合異性体もまた定義される。
【００４９】
また、本発明による化合物は溶媒和物、特に水和物の形態で存在することができ、ここで本発明による化合物は結局極性溶媒、特に水を本発明による化合物の結晶格子の構造要素として含有する。極性溶媒、特に水の比率は、化学量論的比またはまた非化学量論的比であることができる。化学量論的溶媒和物および水和物の場合において、ヘミ- (半-) 、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-およびその他、溶媒和物または水和物がまた列挙される。
【００５０】
酸性基が存在する場合、有機および無機の塩基の生理学的に適合性の塩は塩として適当であり、これらの塩基の例は次の通りである: 易溶性アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、ならびにN-メチル-グルカミン、ジメチル-グルカミン、エチル-グルカミン、リシン、1,6-ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、セリノール、トリス-ヒドロキシ-メチルアミノ-メタン、アミノプロパンジオール、ソバック塩基および1-アミノ-2,3,4-ブタントリオール。
【００５１】
塩基性基が存在する場合、有機および無機の酸の生理学的に適合性の塩は塩として適当であり、これらの酸の例は、なかでも、次の通りである: 塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸。
これらの一般式Iの化合物のうちで、各記号が下記の意味を有する化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩は好ましい:
Qはフェニル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリミジニルである。
【００５２】
各記号が下記の意味を有する、の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩さらに好ましい:
Qはフェニル、ピリジル、ナフチル、インドリルまたはピリミジニルであり；
MはC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でC2-C6ヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し；
R3およびR4は、互いに独立して、水素であるか、あるいはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CO-C1-C6アルキルであり、これらの基は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C6ヒドロキシアルコキシにより置換されていてもよく；
【００５３】
R5はC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C2-C6ヘテロシクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルコキシにより、または基-NR3R4により置換されていてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは環中に窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができる。
【００５４】
さらに、各記号が下記の意味を有する、一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩は好ましい:
Qはフェニルまたはピリジルであり；
Wはオキサゾール、4,5-ジヒドロオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾールまたはピロールであり；
【００５５】
XおよびYは、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキルまたはアリール (前記アルキルまたはアリールは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオまたはアリールにより置換されていてもよい) または基-COOR5または-CONR3R4であるか、あるいは
XおよびYは一緒になってWの同一原子によりまたは隣接する原子により、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し；
【００５６】
R1はC1-C4アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンにより置換されていてもよく、そして
R5はC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C6ヒドロキシアルコキシにより置換されていてもよい。
【００５７】
引き続いて、各記号が下記の意味を有する、一般式Iの物質ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩は好ましい:
AおよびBは、互いに独立して、水素またはハロゲンであるか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、C1-C3アルキルまたはC1-C6アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはデカヒドロイソキノリニルにより置換されていてもよく、ここでピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはデカヒドロイソキノリニルそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンまたはC1-C6アルキルにより置換されていてもよく、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンまたは基-COR2により置換されていてもよいか、あるいは
【００５８】
AおよびBは、互いに独立して、基-NR3R4、-NR3(CO)-Lまたは-CO(NR3)-Mであり、
LはC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でヒドロキシ、C1-C6アルコキシアルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはデカヒドロイソキノリニルにより置換されていてもよく、ここでピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはデカヒドロイソキノリニルそれ自体は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンまたはC1-C6アルキルにより置換されていてもよく、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンまたは基-COR2により置換されていてもよく；
【００５９】
MはC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でピロリジニルにより置換されていてもよく、
XおよびYは、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキルまたはフェニル (前記アルキルまたはフェニルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオまたはフェニルにより置換されていてもよい) または基-COOR5または-CONR3R4であるか、あるいは
【００６０】
XおよびYは一緒になって、Wの同一原子によりまたは隣接する原子により、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し；
R2はC1-C6アルキルであり；
R3およびR4は、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキルであり、そして
R5はC1-C6アルキルである。
【００６１】
各記号が下記の意味を有する、一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩は特に好ましい:
AおよびBは、互いに独立して、水素またはハロゲンであるか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、C1-C3アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはデカヒドロイソキノリニルにより置換されていてもよいか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、基-NR3R4、-NR3(CO)-Lまたは-CO(NR3)-Mであり；
【００６２】
LはC1-C6アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でヒドロキシ、C1-C6アルコキシ- C1-C6アルコキシにより置換されていてもよく、
Mはピロリジニルで置換されたC1-C6アルキルであり、そして
R1はC1-C4アルキルである。
【００６３】
各記号が下記の意味を有する、一般式Iの物質ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩は特に好ましい:
AおよびBは、互いに独立して、水素またはハロゲンであるか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、C1-C3アルキルであり、前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でピロリジニルまたはデカヒドロイソキノリニルにより置換されていてもよいか、あるいは
AおよびBは、互いに独立して、基-NR3R4、-NR3(CO)-Lまたは-CO(NR3)-Mであり；
【００６４】
Lはイソプロピル、t-ブチルまたはメチルであり、これらの基は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でヒドロキシまたはC1-C6アルコキシアルコキシにより置換されていてもよく；
Mはピロリジニルにより置換されたC1-C3アルキルであり；
【００６５】
XおよびYは、互いに独立して、水素またはメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、t-ブチルまたはフェニル (これらの基は必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオまたはフェニルにより置換されていてもよい) または基-COOR5または-CONR3R4であるか、あるいは
XおよびYは一緒になって、Wの同一原子によりまたは隣接する原子により、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成し；
【００６６】
R1はエチルであり；
R3およびR4は、互いに独立して、水素またはC1-C3アルキルであり、そして
R5はメチルである。
【００６７】
R1がC1-C4アルキル、好ましくはエチルである、請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物は、本発明の他の好ましい主題である。
R2がC1-C6アルキルである、請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物は、本発明の他の好ましい主題である。
【００６８】
R3およびR4が、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキル、好ましくは水素またはC1-C3アルキルである、請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物は、本発明の他の好ましい主題である。
R5がC1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、より好ましくはメチルである、請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物は、本発明の他の好ましい主題である。
【００６９】
XおよびYが、互いに独立して、水素であるか、あるいはC1-C6アルキルまたはフェニル (前記アルキルおよびフェニルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲン、C1-C6アルコキシまたはC1-C6アルキルチオまたはフェニルにより置換されていてもよい) であるか、あるいはXおよびYが一緒になってWの同一原子によりまたは隣接する原子により、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する、請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物は、本発明の他の好ましい主題である。
【００７０】
MがC1-C6アルキル (前記アルキルは必要に応じて1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でピロリジニルにより置換されていてもよい) であるが、好ましくはピロリジニルで置換されたC1-C3アルキルである、請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物は、本発明の他の好ましい主題である。
【００７１】
Qがフェニル、ピリジル、ナフチル、インドリルまたはピリミジニルである、請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物は、本発明の他の好ましい主題である。この場合において、Qは非常に好ましくはフェニルまたはピリジルである。
【００７２】
Wがオキサゾール、4,5-ジヒドロオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾールまたはピロールである、請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iの化合物は、本発明の他の好ましい主題である。
【００７３】
本発明の他の主題は、下記の一般式 (II) の中間体生成物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアスレオマー、鏡像異性体および塩を包含する:
【００７４】
【化２】
2008529985.tif 000004
【００７５】
式中、
A、B、QおよびR1は請求項1〜7のいずれかに記載の一般式Iに示した意味を有し、そして
RXはC1-C3アルキルである。
【００７６】
本発明の他の好ましい主題は、各記号が下記の意味を有する、一般式 (II) の中間生成物を包含する:
Qはフェニルであり、
AおよびBは、互いに独立して、水素であるか、あるいは基-NH(CO)-C1-C6アルキルまたは-NH(CO)-C1-C6-アルコキシアルコキシであり、
R1はエチルであり、そして
RXはメチルである。
【００７７】
本発明の特に好ましい主題は、下記式を有する一般式 (II) の中間生成物である:
3-｛[2-[1-シアノ-1-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-カルボモイル)-メト-(EまたはZ)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(5-(E/Z))-イリデンメチル]-アミノ｝-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド、
3-｛[2-[1-シアノ-1-((S)-1-ヒドロキシメチル-プロピルカルボモイル)-メト-(EまたはZ)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(5-(E/Z))-イリデンメチル]-アミノ｝-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド、
2-シアノ-2-[5-[1-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド、
【００７８】
2-シアノ-2-[5-[1-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、
2-シアノ-2-[5-[1-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アセトアミド、
2-シアノ-2-[5-[1-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-アセトアミド、
【００７９】
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド、
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-アセチルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド、
2-シアノ-2-[5-[1-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド、
【００８０】
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1-[6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセチルアミノ]-ピリジン-2-イルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド、および
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1-(2-エチルアミノ-ピリジン-4-イルアミノ)-メト-(E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アセトアミド。
【００８１】
本発明の他の主題は、一般式Iの化合物を製造するための一般式 (II) の中間生成物の使用に関する。
【００８２】
本発明による一般式Iの化合物を薬剤として使用するために、前記化合物を製剤の形態にする。製剤は腸内または非経口投与のための活性成分に加えて、有機または無機の不活性支持媒質、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、およびその他を含有する。製剤は固体の形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、坐剤またはカプセル剤の形態で存在するか、あるいは液体の形態、例えば、溶液、懸濁液または乳濁液の形態で存在することができる。その上、それらは必要に応じてアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤; または浸透圧変更剤または緩衝剤を含有する。また、これらの製剤は本発明の主題である。
【００８３】
非経口投与のために、特に注射溶液または懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液は適当である。
担体系として、表面活性アジュバント、例えば、胆汁酸塩または動物または植物のリン脂質およびまたそれらの混合物、ならびにリポソームまたはそれらの成分を使用することもできる。
【００８４】
経口投与のために、特にタルクおよび/または炭化水素の賦形剤、例えば、ラクトース、トウモロコシまたはジャガイモデンプンを含む錠剤、被覆錠剤またはカプセル剤は適当である。また、投与は液体の形態、例えば、必要に応じて甘味料を添加したジュースの形態で実施することができる。
また、腸内、非経口および経口投与は本発明の主題である。
【００８５】
活性成分の投与量は、投与方法、患者の年齢および体重、治療すべき疾患の種類および重症度および同様な因子に依存して変化することがある。1日量は0.5〜1000 mg、好ましくは50〜200 mgであり、ここで投与は1回で投与すべき単一投与量で投与するか、あるいは1日量を2またはそれ以上に分割して投与することができる。
【００８６】
また、本発明の主題は、薬剤を製造するための一般式Iの化合物の使用である。本発明の他の主題は、下記を治療する薬剤を製造するための一般式Iの化合物の使用である: 癌、自己免疫疾患、心臓血管性疾患、化学療法剤誘発脱毛症およびムコシチス (mucositis); 感染症、腎臓学的疾患、慢性および急性神経変性疾患およびウイルス感染症、ここで癌は充実腫瘍および白血病として定義される; 自己免疫疾患は乾癬、脱毛症および多発性硬化症として定義される; 心臓血管性疾患は狭窄症、アテローム性動脈硬化症および再狭窄として定義される; 感染症は単細胞寄生生物により引き起こされる疾患として定義される; 腎臓学的疾患は糸球体腎炎として定義される; 慢性神経変性疾患はハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、エイズ誘導痴呆およびアルツハイマー病として定義される; 急性神経変性疾患は脳の虚血および神経外傷として定義される; そしてウイルス感染症は巨細胞感染、ヘルペス、B型肝炎およびC型肝炎、およびHIV疾患として定義される。
【００８７】
また、本発明の主題は、一般式Iの少なくとも1種の化合物を含有する、上記疾患を治療する薬剤、ならびに適当な配合物質および賦形剤を含む製剤を包含する。
本発明による一般式Iの化合物は、なかでも、ポロ様キナーゼ、例えば、Plk1、Plk2、Plk3およびPlk4のきわめてすぐれたインヒビターである。
【００８８】
出発化合物の製造を記載しない場合、出発化合物は既知であるか、あるいは既知の化合物または本明細書に記載する方法と同様にして製造することができる。また、本明細書に記載するすべての反応は並列反応器中で、または操作手順の組合わせにより実施することができる。異性体混合物は、互いに平衡状態でない場合、普通に使用されている方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成により、異性体、例えば、鏡像異性体、ジアスレオマーまたはE/Z異性体に分割することができる。
【００８９】
塩の製造は、通常の方法において、必要に応じて溶解している、一般式Iの化合物を同等の量のまたは過剰量の塩基または酸と混合した溶液により実施され、そして沈殿を分離するか、あるいは溶液を通常の方法において仕上げる。
【００９０】
合成ダイヤグラム
【化３】
2008529985.tif 000005
【００９１】
【化４】
2008529985.tif 000006
【００９２】
RX = -NR3R4またはC2-C6ヘテロシクロアルキル、ここで環中のヘテロシクロアルキルは窒素、酸素または硫黄から成る群から選択される、同一であるか、あるいは異なる、少なくとも1つの原子を含有し、そして必要に応じて環中の1または2以上の-(CO)-または-SO2-基により中断されることができ、そして必要に応じて1または2以上の二重結合が環中に含有されることができ、そして必要に応じて環それ自体は1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でシアノまたはハロゲンにより、またはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC1-C6ヒドロキシアルキルにより置換されることができ、前記アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキルは1または2以上の位置において、同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンにより、または基-COR2または-NR3R4により置換されることができ、
ここでR1、R2、R3、R4、A、B、X、Y、QおよびWは一般式I中に示す意味を有する。
【００９３】
【化５】
2008529985.tif 000007
【００９４】
【化６】
2008529985.tif 000008
【００９５】
【化７】
2008529985.tif 000009
【００９６】
【化８】
2008529985.tif 000010
【００９７】
【化９】
2008529985.tif 000011
【００９８】
【化１０】
2008529985.tif 000012
【００９９】
【化１１】
2008529985.tif 000013
【０１００】
【化１２】
2008529985.tif 000014
【０１０１】
【化１３】
2008529985.tif 000015
【０１０２】
【化１４】
2008529985.tif 000016
【０１０３】
【化１５】
2008529985.tif 000017
【０１０４】
【化１６】
2008529985.tif 000018
【０１０５】
【化１７】
2008529985.tif 000019
【０１０６】
【化１８】
2008529985.tif 000020
【０１０７】
【化１９】
2008529985.tif 000021
【０１０８】
【化２０】
2008529985.tif 000022
【０１０９】
中間体生成物の合成
中間体化合物INT1
1-(2-ヨード-エチル)-3-ニトロ-ベンゼン
【化２１】
2008529985.tif 000023
【０１１０】
5 gの3-ニトロフェニルエタノール、9.4 gのトリフェニルホスフィンおよび3.1 gのイミダゾールを250 mlのTHF中に溶解し、少しずつ9.1 gのヨウ素と混合し、室温において15時間攪拌する。反応混合物を塩化アンモニウム溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を連続的にチオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、7.51 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.31 (t、2H); 3.41 (t、2H); 7.46-7.60 (m、2H); 8.09 (s、1H); 8.16 (d、1H) ppm。
【０１１１】
中間体化合物INT2
1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-ピロリジン
【化２２】
2008529985.tif 000024
【０１１２】
1.88 gの中間体化合物INT1) の下に記載する化合物を10 mlのジメチルホルムアミド中に溶解し、0.85 mlのピロリジンとゆっくり混合し、室温において15時間攪拌する。溶媒を高減圧下に凝縮させ、残留物を酢酸エチル中に取り、水で3回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、350 mgの標題化合物が得られる。
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.81 (m、4H); 2.57 (m、4H); 2.74 (t、2H); 2.93 (t、2H); 7.45 (t、1H); 7.56 (d、1H); 8.03-8.13 (m、2H) ppm。
【０１１３】
中間体化合物INT3
3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミン
【化２３】
2008529985.tif 000025
【０１１４】
650 mgの中間体化合物INT2) の下に記載する化合物を250 mlのエタノール中に溶解し、130 mgの炭素担持パラジウム (10%) と混合する。それを水素雰囲気下に室温において15時間攪拌する。ケイ藻土で濾過し、溶媒を回転蒸発器中で凝縮させた後、540 mgの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (m、4H); 2.65 (t、2H); 2.70-2.92 (m、6H); 4.99 (s、2H); 6.31-6.45 (m、3H); 6.92 (t、1H) ppm。
【０１１５】
中間体化合物INT4
1-(2-ヨード-エチル)-4-ニトロ-ベンゼン
【化２４】
2008529985.tif 000026
【０１１６】
15 gの4-ニトロフェニルエタノール、28.1 gのトリフェニルホスフィンおよび9.2 gのイミダゾールを500 mlのTHF中に溶解し、27.77 gのヨウ素と少しずつ混合し、室温において2時間攪拌する。反応混合物を塩化アンモニウム溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を連続的にチオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、23.22 ｇの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.30 (t、2H); 3.54 (t、2H); 7.57 (d、2H); 8.18 (d、2H) ppm。
【０１１７】
中間体化合物INT5
1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-ピロリジン
【化２５】
2008529985.tif 000027
【０１１８】
8 gの中間体化合物INT4) の下に記載する化合物、26.4 gの炭酸カリウムおよび3.6 mlのピロリジンを20 mlのジメチルホルムアミド中に溶解し、室温において5時間攪拌する。溶媒を高減圧下に凝縮させ、残留物を酢酸エチル中に取り、それを3回水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、5.6 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.68 (m、4H); 2.48 (m、4H); 2.67 (t、2H); 2.89 (t、2H); 7.52 (d、2H); 8.13 (d、2H) ppm。
【０１１９】
中間体化合物INT6
4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミン
【化２６】
2008529985.tif 000028
【０１２０】
5.67 gの中間体化合物INT5) の下に記載する化合物を500 mlのエタノール中に溶解し、1 gの炭素担持パラジウム (10％) と混合する。それを室温において水素雰囲気下に2時間攪拌する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、4.8 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.67 (m、4H); 2.31-2.60 (m、8H); 4.81 (s、2H); 6.48 (d、2H); 6.84 (d、2H) ppm。
【０１２１】
中間体化合物INT7
3-ニトロ-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド
【化２７】
2008529985.tif 000029
【０１２２】
500 mgの4-ニトロ安息香酸を20 mlのジメチルホルムアミド中に溶解し、370μlのトリエチルアミン、342 mgのN-(3-アミノプロピル)-ピロリジンおよび866 mgのTBTUと混合し、室温において20時間攪拌する。反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、502 mgの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO): δ= 1.84 (m、6H); 2.63 (m、4H); 2.78 (m、2H); 7.61 (m、1H); 8.22 (dd、1H); 8.32 (dd、1H); 8.53 (m、1H); 9.41 (s、1H) ppm。
【０１２３】
中間体化合物INT8
3-アミノ-N-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド
【化２８】
2008529985.tif 000030
【０１２４】
1 gの中間体化合物INT7) の下に記載する化合物を50 mlのTHF中に溶解し、1 gのラネーニッケルと混合する。それを室温において水素雰囲気下に3時間攪拌する。ケイ藻土で濾過し、溶媒を回転蒸発器中で凝縮させた後、810 mgの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79 (m、6H); 2.57 (m、4H); 2.69 (m、2H); 3.55 (m、2H); 3.73 (s、2H); 6.76 (dd、1H); 7.02 (m、1H); 7.17 (m、2H); 8.52 (s、1H) ppm。
【０１２５】
中間体化合物INT9
N-(3-アミノ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
【化２９】
2008529985.tif 000031
【０１２６】
5.0 gの1,3-ジアミノベンゼンを50 mlのジクロロメタン中に溶解し、0℃において24 mlのジイソプロピルエチルアミンおよび10.4 mlのピバリン酸無水物と混合する。それを0℃において2時間攪拌し、室温において18時間攪拌する。反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、5.7 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20 (s、9H); 4.98 (s、2H); 6.24 (d、1H); 6.70 (d、1H); 6.83-6.96 (m、2H) ppm。
【０１２７】
中間体化合物INT10
N-(3-アミノ-5-クロロ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
【化３０】
2008529985.tif 000032
【０１２８】
5.0 gの5-クロロ-1,3-ジアミノベンゼンを50 mlのジクロロメタン中に溶解し、0℃において18.5 mlのジイソプロピルエチルアミンおよび8.5 mlのピバリン酸無水物と混合する。それを0℃において1時間攪拌し、室温において5時間攪拌する。反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルおよびヘキサン (1:3) から成る混合物で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、2.5 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): (DMSO-d6): δ= 5.37 (s、b、2H); 6.28 (s、b、1H); 6.88 (s、b、1H); 7.48 (s、1H); 9.00 (s、1H) ppm。
【０１２９】
中間体化合物INT11
1-(2-ヨード-エチル)-3-ニトロ-ベンゼン
【化３１】
2008529985.tif 000033
【０１３０】
50 mlのジメチルアセトアミド中の1.5 gの2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸を-10℃において1.05 mlの塩化チオニルと混合し、-10℃において30分間攪拌する。10 mlのジメチルアセトアミド中の2 gの3-ニトロアニリンの溶液を-10℃において滴下し、-10℃において1時間攪拌し、0℃において1時間攪拌し、室温において15時間攪拌する。溶媒を高減圧下に凝縮させ、残留物を酢酸エチルおよびジクロロメタン (1:3) から成る混合物中に取り、半飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、2.42 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.49 (s、6H); 2.35 (s、1H); 7.50 (t、1H); 7.98 (d、2H); 8.49 (s、1H); 8.98 (s、b、1H) ppm。
【０１３１】
中間体化合物INT12
N-(3-アミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド
【化３２】
2008529985.tif 000034
【０１３２】
1.92 gの中間体化合物INT11) の下に記載する化合物を400 mlのエタノール中に溶解し、50 mgのラネーニッケルと混合する。それを室温において水素雰囲気下に18時間攪拌する。ケイ藻土で濾過し、溶媒を回転蒸発器中で凝縮させた後、1.9 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.51 (s、6H); 2.68 (s、1H); 3.71 (s、b、2H); 6.42 (d、1H); 7.08 (t、1H); 7.20 (s、1H); 8.60 (s、b、1H) ppm。
【０１３３】
中間体化合物INT13
2-(2-メトキシ-エトキシ)-N-(3-ニトロ-フェニル)-アセトアミド
【化３３】
2008529985.tif 000035
【０１３４】
5 gの(2-メトキシエトキシ)-酢酸を500 mlのテトラヒドロフラン中に溶解する。9.7 mlのトリエチルアミンおよび5.6 mlのイソブチルクロロホルメートを0℃において添加し、それを0℃において30分間攪拌する。5.0 gの3-ニトロアニリンを添加し、それを室温においてさらに15時間攪拌する。反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、7.5 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.30 (s、3H); 3.53 (m、2H); 3.70 (m、2H); 4.04 (s、1H); 7.62 (t、1H); 7.93 (d、1H); 8.02 (d、1H); 8.69 (s、1H); 10.20 (s、b、1H) ppm。
【０１３５】
中間体化合物INT14
N-(3-アミノ-フェニル)-2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセトアミド
【化３４】
2008529985.tif 000036
7.5 gの中間体化合物INT13) の下に記載する化合物を150 mlのエタノール中に溶解し、1.3 gの炭素担持パラジウム (10％) と混合する。それを室温において水素雰囲気下に15時間攪拌する。ケイ藻土で濾過し、溶媒を回転蒸発器中で凝縮させた後、6.5 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.31 (s、3H); 3.51 (m、2H); 3.65 (m、2H); 4.02 (s、2H); 6.10 (s、2H); 6.28 (d、1H); 6.70 (d、1H); 6.87-6.98 (m、2H); 9.27 (s、1H) ppm。
【０１３６】
中間体化合物INT15
N-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
【化３５】
2008529985.tif 000037
【０１３７】
10 gの2,6-ジアミノピリジンを150 mlのテトラヒドロフラン中に溶解する。48 mlのジイソプロピルエチルアミンおよび20.8 mlのピバリン酸無水物を添加し、それを室温において15時間攪拌する。溶媒を回転蒸発器中で凝縮させる。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、10.6 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20 (s、9H); 5.72 (s、2H); 6.07 (d、1H); 7.18 (d、1H); 7.33 (t、1H); 8.93 (s、1H) ppm。
【０１３８】
中間体化合物INT16
N-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセトアミド
【化３６】
2008529985.tif 000038
【０１３９】
4.9 mlの(2-メトキシエトキシ)-酢酸を500 mlのテトラヒドロフラン中に溶解する。9.7 mlのトリエチルアミンおよび5.6 mlのイソブチルクロロホルメートを0℃において添加し、それを0℃において30分間攪拌する。3.96 gの2,6-ジアミノピリジンを添加し、それを室温においてさらに4時間攪拌する。反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、5.04 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.31 (s、3H); 3.50 (m、2H); 3.67 (m、2H); 4.07 (s、2H); 5.88 (s、2H); 6.19 (d、1H); 7.21 (d、1H); 7.36 (t、1H); 9.13 (s、1H) ppm。
【０１４０】
中間体化合物INT17
エチル-(4-ニトロ-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-アミン
【化３７】
2008529985.tif 000039
【０１４１】
2.0 gの2-クロロ-4-ニトロ-ピリジン1-オキシドを20 mlのエタノール中に溶解する。11.5 mlのトリエチルアミンを添加し、それを還流下に4時間攪拌する。溶媒を回転蒸発器中で凝縮させる。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、1.5 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.19 (t、3H); 3.39 (pentuplet、2H); 7.39 (dd、1H); 7.47 (d、1H); 7.64 (t、1H); 8.35 (d、1H); ppm。
【０１４２】
中間体化合物INT18
4-アミノ-2-エチルアミノ-ピリジン
【化３８】
2008529985.tif 000040
【０１４３】
800 mgの中間体化合物INT17) の下に記載する化合物を50 mlのエタノール中に溶解し、50 mgのラネーニッケルと混合する。それを室温において3.5バールの水素雰囲気下に5時間攪拌する。ケイ藻土で濾過し、溶媒を回転蒸発器中で凝縮させた後、610 mgの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.09 (t、3H); 3.11 (m、2H); 5.48 (s、2H); 5.48 (s、2H); 5.52 (d、1H); 5.71 (t、1H); 5.78 (dd、1H); 7.49 (d、1H) ppm。
【０１４４】
中間体化合物INT19
2-(3-ニトロ-フェニル)-オキシラン
【化３９】
2008529985.tif 000041
【０１４５】
10 gの2-ブロモ-1-(3-ニトロ-フェニル)-エタノンを200 mlのエタノール中に溶解し、1.55 gのホウ水素化ナトリウムと混合し、室温において1時間攪拌する。2.1 gの水酸化カリウムを添加し、それを室温においてさらに15時間攪拌する。1000 mlの酢酸エチルを添加し、それを300 mlの半飽和塩化アンモニウム溶液で2回、100 mlの水で1回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、7.48 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (CDCl3): δ= 2.79 (dd、1H); 3.19 (dd、1H); 3.93 (dd、1H); 7.50 (t、1H); 7.60 (d、1H); 8.08-8.16 (m、2H) ppm。
【０１４６】
中間体化合物INT20
1-(3-ニトロ-フェニル)-2-(4aR,8aS)-デカヒドロ-イソキノリン-2-イル-エタノール (ジアスレオマー混合物) 
【化４０】
2008529985.tif 000042
【０１４７】
5.0 gのINT19の下に記載する化合物を50 mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、7.3 gのトランス-デカヒドロイソキノリンと混合し、還流下に20時間攪拌する。溶媒を回転蒸発器中で蒸留し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、5.75 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.72-1.45 (m、7H); 1.45-1.85 (m、6H); 1.95-3.20 (m、5H); 4.43 (b、1H); 4.75-4.86 (m、1H); 7.51 (t、1H); 7.72 (d、1H); 8.13 (d、1H); 8.25 (s、1H) ppm。
【０１４８】
中間体化合物INT21
酢酸 (4aR,8aS)-1-(3-ニトロ-フェニル)-2-デカヒドロ-イソキノリン-2-イル-エチルエステル
【化４１】
2008529985.tif 000043
【０１４９】
5.75 gのINT20の下に記載する化合物を100 mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、0℃において5.4 mlのトリエチルアミンおよび3.6 mlの無水酢酸と混合し、室温において48時間攪拌する。溶媒の半分を回転蒸発器中で蒸留し、100 mlの半飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、それを各回150 mlのジクロロメタンで3回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、4.07 gの標題化合物が得られる。
1H NMR (CDCl3; 主要な異性体): δ= 0.72-1.05 (m、3H); 1.06-1.35 (m、4H); 1.40-1.89 (m、6H); 2.00-2.22 (m、4H); 2.55 (dd、1H); 2.64-2.96 (m、3H); 5.97 (dd、1H); 7.51 (t、1H); 7.68 (d、1H); 8.14 (d、1H); 8.22 (s、1H) ppm。
【０１５０】
中間体化合物INT22
3-[(4aR,8aS)-2-(デカヒドロ-イソキノリン-2-イル)-エチル]-フェニルアミン
【化４２】
2008529985.tif 000044
【０１５１】
4.07 gのINT21) の下に記載する化合物を400 mlの酢酸エチルおよび100 mlの氷酢酸中に溶解し、それを400 mgの炭素担持パラジウム (10％) と混合する。それを室温において100バールの水素雰囲気下に15時間水素化する。さらに1000 mgの炭素担持パラジウム (10％) を添加し、それを室温において100バールの水素雰囲気下にさらに15時間水素化する。溶媒の半分を回転蒸発器中で蒸留し、溶液がpH 9.5となるまで、約1リットルの2N水酸化ナトリウム溶液を添加する。溶液を連続的に300 mlの酢酸エチルおよび500 mlのクロロホルムおよびメタノール (10:1) で抽出する。一緒にした有機相を水 (100 ml) および飽和塩化ナトリウム溶液 (100 ml) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を濾過し、回転蒸発器中で凝縮させると、2.57 gの標題化合物が得られる。
【０１５２】
1H NMR (CDCl3): δ= 0.69-1.03 (m、3H); 1.03-1.33 (m、4H); 1.39-1.73 (m、6H); 1.86-2.00 (m、1H); 2.41-2.53 (m、2H); 2.61-2.71 (m、2H); 2.75-2.83 (m、1H); 2.88-3.00 (m、1H); 3.37-3.70 (b、2H); 6.40-6.50 (m、2H); 6.54 (d、1H); 7.00 (t、1H) ppm。
【０１５３】
中間体化合物INT23
2-クロロ-N-(3-ニトロ-フェニル)-アセトアミド
【化４３】
2008529985.tif 000045
【０１５４】
13.8 gの3-ニトロアニリンを500 mlのテトラヒドロフラン中に溶解する。30.5 mlのトリエチルアミンおよび19.4 gのクロロギ酸無水物を0℃において添加する。それを室温において12時間攪拌する。反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、20.0 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 4.31 (s、2H); 7.64 (t、1H); 7.89-8.00 (m、2H); 8.61 (s、1H); 10.79 (b、1H) ppm。
【０１５５】
中間体化合物INT24
N-(3-ニトロ-フェニル)-2-ピペリジン-1-イル-アセトアミド
【化４４】
2008529985.tif 000046
【０１５６】
2.14 gの中間体化合物INT23) の下に記載する化合物を100 mlのジメチルホルムアミド中に溶解する。2.0 mlのトリエチルアミン、248 mgのヨウ化カリウムおよび1.48 mlのピペリジンを添加する。それを室温において4時間攪拌する。反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、1.97 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.34-1.48 (m、2H); 1.51-1.63 (m、4H); 2.45 (m、4H); 3.12 (s、2H); 7.60 (t、1H); 7.91 (d、1H); 8.02 (d、1H); 8.70 (s、1H); 10.18 (s、1H) ppm。
【０１５７】
中間体化合物INT25
(1-メチル-1H-ベンズイミダゾル-2-イル)-アセトニトリル
【化４５】
2008529985.tif 000047
【０１５８】
20 mlのジメチルホルムアミド中の (1H-ベンズイミダゾル-2-イル)-アセトニトリル (3.13ｇ、19.91 mmol) および炭酸カリウム (2.7 g、19.91 mmol) の溶液に、ヨウ化メチル (1.24 ml、19.91 mmol) を添加する。それを室温において24時間攪拌し、追加の炭酸カリウム (2.8 g、20.27 mmol) および追加のヨウ化メチル (1.3 ml、20.12 mmol) を添加する。それを室温において24時間攪拌し、水およびメタノールを添加し、溶媒を減圧下に蒸留する。残留物を200 mlの水と混合し、連続的に各回200 mlのジクロロメタンで3回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、502 mgの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.75 (s、3H); 4.52 (s、2H); 7.23 (m、2H); 7.54 (d、1H); 7.62 (d、1H) ppm。
【０１５９】
前述の方法におけるようにして、下記の化合物を製造する。
【表１】
2008529985.tif 000048
【０１６０】
追加の中間体生成物の合成
中間体化合物INTT1)
シアノ-エチルチオカルバモイル-酢酸エチルエステル
【化４６】
2008529985.tif 000049
【０１６１】
4.25 mlのエチルイソチオシアネートを25℃において5 gのシアノ酢酸エチルエステルおよび5 mlのトリエチルアミンから成る混合物に添加する。次いで、それを50℃においてさらに6時間攪拌する。次いで、反応混合物を真空蒸発により濃縮する。残留物をエタノール中に取り、150 mlの氷冷1N塩酸中に注ぐ。それを25℃においてさらに３時間攪拌し、次いで残留物を濾過する。得られる固体を水で再洗浄する。7 gの生成物が得られる。
モル質量 = 200.261; MS (ESI): [M + 1] + = 201。
【０１６２】
中間体化合物INTT2) 
(EまたはZ)-シアノ-(3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸エチルエステル
【化４７】
2008529985.tif 000050
【０１６３】
7.82 gの中間体化合物INTT1) の下に記載する化合物を100 mlのテトラヒドロフラン中に溶解する。3.9 mlの塩化ブロモアセチルの溶液をゆっくり添加し、25℃においてさらに8時間攪拌する。次いで、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。それをさらに1時間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発により濃縮する。得られる粗生成物を酢酸エチル/ジイソプロピルエステルの混合物から結晶化する。7.7 gの生成物が得られる。
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.36 (6H); 3.70 (2H); 4.32 (4H) ppm。
【０１６４】
中間体化合物INTT3) 
(EまたはZ)-シアノ-(5-(E/Z)-エトキシメチレン-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸エチルエステル
【化４８】
2008529985.tif 000051
【０１６５】
1.54 gの中間体化合物INTT2) の下に記載する物質、2.5 mlのトリエチルオルトホルメートおよび3.5 mlの酢酸無水物から成る混合物を8時間還流させる。次いで、反応混合物を氷水中に注ぐ。それをさらに3時間攪拌し、次いで残留物を濾過する。得られる固体を水で再洗浄する。1.28 gの生成物が得られる。
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.38 (9H); 4.20-4.40 (6H); 7.72 (1H) ppm。
【０１６６】
中間体化合物INTT4) 
(EまたはZ)-シアノ-(3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸アリルエステル
【化４９】
2008529985.tif 000052
【０１６７】
60 mlのジメチルホルムアミド中の37.6 mlのシアノ酢酸アリルエステルの溶液を、200 mlのジメチルホルムアミド中の12.8 gの水素化ナトリウム (60%) の懸濁液に0℃において添加する。それを0℃においてさらに10分間攪拌し、次いで60 mlのジメチルホルムアミド中の28.0 mlのエチルイソチオシアネートの溶液を添加する。次いでそれを25℃においてさらに2時間攪拌する。
【０１６８】
次いで、60 mlのジメチルホルムアミド中の32 mlの塩化ブロモアセチルの溶液を0℃において添加し、それを25℃においてさらに15時間攪拌する。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物で溶離する。33.9 gの生成物が得られる。
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.23 (3H); 4.11 (2H); 4.71 (2H); 5.25 (1H); 5.37 (1H); 5.90-6.04 (1H) ppm。
【０１６９】
中間体化合物INTT5) 
(EまたはZ)-シアノ-(5-(E/Z)-エトキシメチレン-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-酢酸アリルエステル
【化５０】
2008529985.tif 000053
【０１７０】
中間体化合物INTT3) におけるようにして、14.8 gの生成物が12.8 gの中間体化合物INTT4) の下に記載する化合物、20.9 mlのトリエチルオルトホルメートおよび29.4 mlの酢酸無水物から得られる。
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.32-1.45 (6H); 4.23 (2H); 4.38 (2H); 4.73 (2H); 5.29 (1H); 5.41 (1H); 5.92-6.05 (1H); 7.72 (1H) ppm。
【０１７１】
中間体化合物INTT6) 
[3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ)-イリデン]-ピリジン-2-イル-アセトニトリル
【化５１】
2008529985.tif 000054
【０１７２】
水素化ナトリウム (油中の60%; 0.73 g、18.25 mmol) を、10 mlのジメチルホルムアミドに0℃において窒素不活性気体雰囲気下に添加する。30 mlのジメチルホルムアミド中に溶解した2-ピリジルアセトニトリル (2 ml、17.93 mmol) を5分以内に滴下する。それを10分間攪拌し、次いで10 mlのジメチルホルムアミド中のエチルイソチオシアネート (1.6 ml、18.36 mmol) の溶液を5分以内に滴下する。この溶液を室温において2時間攪拌し、再び0℃に冷却し、次いで10 mlのジメチルホルムアミド中の塩化ブロモアセチル (2.3 ml、27.59 mmol) の溶液を滴下する。
【０１７３】
それを温室において一夜攪拌し、反応混合物を300 mlの冷飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、連続的に各回300 mlの酢酸エチルで3回抽出する。一緒にした有機相を900 mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、1.83 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6、主要な異性体): δ= 1.28 (t、3H); 3.84 (s、2H); 4.22 (q、2H); 7.27 (dd、1H); 7.61 (d、1H); 7.90 (t、1H); 8.58 (d、1H) ppm。
【０１７４】
前述の方法におけるようにして、下記の化合物を製造する。
【表２】
2008529985.tif 000055
【０１７５】
【表３】
2008529985.tif 000056
【０１７６】
【表４】
2008529985.tif 000057
【０１７７】
追加の中間体生成物の合成
中間体化合物INTE1
シアノ-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-酢酸エチルエステル
【化５２】
2008529985.tif 000058
【０１７８】
740 mgの中間体化合物INT3) の下に記載する化合物を50 mlのエタノール中に溶解する。1.1 gの中間体化合物INTT3) の下に記載する化合物を添加し、それを還流下に5時間攪拌する。溶媒を回転蒸発器中で凝縮させる。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、540 mgの標題化合物がpH依存性5-(E/Z)-異性体混合物として得られる。
1H-NMR (CDCl3、主要な異性体): δ= 1.38 (t、3H); 1.42 (t、3H); 1.83 (m、4H); 2.60 (m、4H); 2.72 (m、2H); 2.86 (m、2H); 4.31 (q、2H); 4.43 (q、2H); 6.87-6.97 (m、2H); 7.00 (d、1H); 7.29 (t、1H); 7.62 (d、1H); 10.56 (d、1H) ppm。
【０１７９】
中間体化合物INTE2
シアノ-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-酢酸アリルエステル
【化５３】
2008529985.tif 000059
【０１８０】
1.35 gの中間体化合物INT3) の下に記載する化合物を400 mlのエタノール中に溶解する。2.19 gの中間体化合物INTT5) の下に記載する化合物を添加し、それを還流下に4時間攪拌する。溶媒を回転蒸発器中で凝縮させる。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、2.2 gの標題化合物がpH依存性5-(E/Z)-異性体混合物として得られる。
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する、主要な異性体): δ= 1.24 (t、3H); 1.69 (m、4H); 2.50 (m、4H); 2.66 (m、2H); 2.76 (m、2H); 4.25 (q、2H); 4.71 (d、2H); 5.26 (d、1H); 5.38 (d、1H); 5.90-6.08 (m、1H); 6.96 (d、1H); 7.12 (d、1H); 7.22 (s、1H); 7.26 (t、1H); 8.22 (s、1H); 10.53 (s、b、1H) ppm。
【０１８１】
中間体化合物INTE3
シアノ-[3-エチル-5-[1-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-酢酸アリルエステル
【化５４】
2008529985.tif 000060
【０１８２】
1.26 gの中間体化合物INT12) の下に記載する化合物を400 mlのエタノール中に溶解する。2.0 gの中間体化合物INTT5) の下に記載する化合物を添加し、それを還流下に6時間攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、得られる固体をエタノールから結晶化させる。1.4 gの標題化合物がpH依存性5-(E/Z)-異性体混合物として得られる。濾過により得られる溶液を回転蒸発器中で蒸発により濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、残留物からさらに1.1 gの標題化合物がpH依存性5-(E/Z)-異性体混合物として得られる。
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する、主要な異性体): δ= 1.28 (t、3H); 1.38 (s、6H); 4.26 (q、2H); 4.72 (d、2H); 5.27 (d、1H); 5.39 (d、1H); 5.76 (s、1H); 5.90-6.08 (m、1H); 6.99 (d、1H); 7.27 (t、1H); 7.46 (d、1H); 7.89 (s、1H); 8.16 (s、1H); 9.67 (s、1H); 10.63 (s、1H) ppm。
【０１８３】
中間体化合物INTE4
シアノ-[3-エチル-5-[1-(2-エチルアミノ-ピリジン-4-イルアミノ)-メト-(E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-酢酸アリルエステル
【化５５】
2008529985.tif 000061
【０１８４】
0.94gの中間体化合物INT18) の下に記載する化合物を50 mlの1-プロパノール中に溶解する。1.85 gの中間体化合物INTT5) の下に記載する化合物を添加し、それを還流下に4時間攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、1.48 gの標題化合物がpH依存性5-(E/Z)-異性体混合物として得られる。
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する、主要な異性体): δ= 1.13 (t、3H); 1.26 (t、3H); 3.24 (pentuplet、2H); 4.25 (q、2H); 4.72 (d、1H); 5.28 (d、1H); 5.39 (d、1H); 5.90-6.07 (m、1H); 6.25 (d、1H); 6.44 (dd、1H); 6.49 (t、1H); 7.85 (d、1H); 8.13 (s、1H); 10.47 (s、1H) ppm。
【０１８５】
中間体化合物INTE5
シアノ-[5-[1-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-酢酸アリルエステル
【化５６】
2008529985.tif 000062
【０１８６】
1.35 gの中間体化合物INT15) の下に記載する化合物を50 mlの1-プロパノール中に溶解する。2.0 gの中間体化合物INTT5) の下に記載する化合物を添加し、それを還流下に3時間攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、得られる固体をエタノールから結晶化させる。2.47 gの標題化合物がpH依存性5-(E/Z)-異性体混合物として得られる。
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する、主要な異性体): δ= 1.20-1.31 (m、12H); 4.27 (q、2H); 4.72 (q、2H); 5.28 (d、2H); 5.39 (d、2H); 5.91-6.06 (m、1H); 6.29 (d、2H); 7.68-7.80 (m、2H); 8.86 (s、1H); 9.71 (s、1H); 10.94 (s、1H) ppm。
【０１８７】
前述の方法におけるようにして、下記の化合物を製造する。
【表５】
2008529985.tif 000063
【０１８８】
【表６】
2008529985.tif 000064
【０１８９】
【表７】
2008529985.tif 000065
【０１９０】
【表８】
2008529985.tif 000066
【０１９１】
追加の中間体生成物の合成
中間体化合物INTA1
製造変法１．
シアノ-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-酢酸
【化５７】
2008529985.tif 000067
【０１９２】
1.1 gのカリウム-(tert)-ブチレートを0℃において50 mlのテトラヒドロフラン中に導入し、45μlの水と混合する。540 mgの中間体化合物INTE1) の下に記載する化合物を添加し、それを0℃において30分間攪拌し、室温において20時間攪拌する。0.25 mlのトリエチルアミンおよび10.5 mlのジエチルエーテル中の2M塩酸を0℃において添加し、それを室温において1時間攪拌する。溶媒を高減圧下に凝縮させ、残留物をそれ以上精製しないでさらに反応させる。
分子量: 412.51; MS (ESI): [M + 1] + : 413
【０１９３】
製造変法2．
【化５８】
2008529985.tif 000068
【０１９４】
300 mgの中間体化合物INTE2) の下に記載する化合物、80 mgのPd(PPh3)4および0.6 mlのモルホリンを18 mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、15時間攪拌する。40 mlのジエチルエーテルを添加した後、得られる固体を濾過し、真空乾燥し、10 mlのジメチルホルムアミド中に溶解する。この溶液を5 mlのジメチルホルムアミド中の770 mgのPL-MIA樹脂 (Polymer Laboratories GmbH Company) の懸濁液に添加し、それを室温において15時間攪拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を高減圧下に凝縮させる。280 mgの標題化合物が粗生成物として得られる。
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する): δ= 1.20 (t、3H); 1.88 (m、4H); 2.50 (m、4H); 3.09 (m、2H); 3.20 (m、2H); 4.20 (q、2H); 6.93 (d、1H); 7.04-7.12 (m、2H); 7.23 (t、1H); 7.88 (s、1H); 9.97 (s、1H) ppm。
【０１９５】
中間体化合物INTA2
シアノ-[3-エチル-5-[1-(2-エチルアミノ-ピリジン-4-イルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-酢酸
【化５９】
2008529985.tif 000069
【０１９６】
1.2 gの中間体化合物INTE4) の下に記載する化合物、350 mgのPd(PPh3)4および2.6 mlのモルホリンを60 mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、室温において1時間攪拌する。40 mlのヘキサンを添加した後、得られる固体を濾過し、真空乾燥し、20 mlのジメチルホルムアミド中に溶解する。この溶液を30 mlのジメチルホルムアミド中の6.0 gのPL-MIA樹脂 (Polymer Laboratories GmbH Company) の懸濁液に添加し、それを室温において15時間攪拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を高減圧下に凝縮させる。970 mgの標題化合物が粗生成物として得られる。
【０１９７】
分子量: 359.41; MS (ESI): [M + 1] + : 360
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する): δ= 1.11 (t、3H); 1.22 (t、3H); 3.23 (m、2H); 4.22 (q、2H); 6.25 (s、1H); 6.42 (d、1H); 6.54 (s、b、1H); 7.81 (d、1H); 7.95 (s、1H); 10.20 (s、1H) ppm。
【０１９８】
中間体化合物INTA3
シアノ-[5-[1-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-酢酸
【化６０】
2008529985.tif 000070
【０１９９】
2.2 gの中間体化合物INTE5) の下に記載する化合物、560 mgのPd(PPh3)4および4.2 mlのモルホリンを110 mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、室温において1時間攪拌する。50 mlのヘキサンを添加した後、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥し、25 mlのジメチルホルムアミド中に溶解する。この溶液を50 mlのジメチルホルムアミド中の9.6 gのPL-MIA樹脂 (Polymer Laboratories GmbH Company) の懸濁液に添加し、それを室温において15時間攪拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を高減圧下に凝縮させる。2.1 gの標題化合物が粗生成物として得られる。
分子量: 415.47; MS (ESI): [M + 1] + : 416
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する): δ= 1.15-1.30 (m、12H); 4.23 (q、2H); 6.80 (m、1H); 7.64-7.74 (m、2H); 8.73 (d、1H); 9.68 (s、1H); 10.68 (d、1H) ppm。
【０２００】
前述の方法におけるようにして、下記の化合物を製造する。
【表９】
2008529985.tif 000071
【０２０１】
【表１０】
2008529985.tif 000072
【０２０２】
【表１１】
2008529985.tif 000073
【０２０３】
追加の中間体生成物の合成
中間体化合物INTB1
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アセトアミド
【化６１】
2008529985.tif 000074
【０２０４】
170 mgの中間体化合物INTA1) の下に記載する粗生成物 (約0.42 mmol) を10 mlのジメチルホルムアミド中に溶解し、248 mgの重炭酸ナトリウム、62μlの2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オールおよび200 mgのTBTUと混合し、室温において18時間攪拌する。反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、61 mgの標題化合物がpH依存性5-(E/Z)-異性体混合物として得られる。
【０２０５】
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する、主要な異性体): δ= 1.30 (t、3H); 1.36 (s、6H); 1.74 (m、4H); 2.54 (m、4H); 2.69 (m、2H); 2.79 (m、2H); 3.43 (d、2H); 4.27 (q、2H); 5.27 (t、1H); 6.74 (s、1H); 7.00 (d、1H); 7.18 (d、1H); 7.25-7.35 (m、2H); 8.19 (s、1H); 10.31 (s、1H) ppm。
【０２０６】
中間体化合物INTB2
N-[3-[[[2-[(EまたはZ)-2-[[(1-アミノエチリデン)アミノ]-オキシ]-1-シアノ-2-オキソエチリデン]-3-エチル-4-オキソチアゾリジン-5-(E/Z)-イリデン]メチル]アミノ]フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化６２】
2008529985.tif 000075
【０２０７】
1.39 gの中間体化合物INTA6) の下に記載する粗生成物 (約1.0 mmol) を12 mlのジクロロメタンおよび12 mlのジオキサン中に溶解し、0.94 mlのジイソプロピルエチルアミン、103 mgのアセトアミドキシムおよび622 mgのPyBOPと混合し、室温において4時間攪拌する。反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。
【０２０８】
得られる固体をエタノールから再結晶化させる。354 mgの標題化合物がpH依存性5-(E/Z)-異性体混合物として得られる。
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する、主要な異性体): δ= 1.24 (s、9H); 1.27 (t、3H); 1.81 (s、3H); 4.26 (q、2H); 5.30-6.90 (b、2H); 6.98 (d、1H); 7.27 (t、1H); 7.38 (d、1H); 7.75 (s、1H); 8.12 (s、1H); 9.27 (s、1H); 10.65 (s、1H) ppm。
【０２０９】
前述の方法におけるようにして、下記の化合物を製造する。
【表１２】
2008529985.tif 000076
【０２１０】
【表１３】
2008529985.tif 000077
【０２１１】
【表１４】
2008529985.tif 000078
【０２１２】
【表１５】
2008529985.tif 000079
【０２１３】
【表１６】
2008529985.tif 000080
【０２１４】
【表１７】
2008529985.tif 000081
【０２１５】
【表１８】
2008529985.tif 000082
【０２１６】
【表１９】
2008529985.tif 000083
【０２１７】
【表２０】
2008529985.tif 000084
【０２１８】
【表２１】
2008529985.tif 000085
【０２１９】
【表２２】
2008529985.tif 000086
【０２２０】
【表２３】
2008529985.tif 000087
【０２２１】
【表２４】
2008529985.tif 000088
【０２２２】
【表２５】
2008529985.tif 000089
【０２２３】
【表２６】
2008529985.tif 000090
【０２２４】
【表２７】
2008529985.tif 000091
【０２２５】
【表２８】
2008529985.tif 000092
【０２２６】
【表２９】
2008529985.tif 000093
【０２２７】
【表３０】
2008529985.tif 000094
【０２２８】
【表３１】
2008529985.tif 000095
【０２２９】
【表３２】
2008529985.tif 000096
【０２３０】
【表３３】
2008529985.tif 000097
【０２３１】
【表３４】
2008529985.tif 000098
【０２３２】
本発明による一般式Iの化合物の合成
実施例１．
(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾル-2-イル)-[3-エチル-4-オキソ-5-[1-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-アセトニトリル
【化６３】
2008529985.tif 000099
【０２３３】
46 mgの中間体化合物INTB1) の下に記載する化合物を10 mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、74 mgのバーゲス試薬 (Burgess’ reagent) と混合し、室温において2時間攪拌する。75 mgのリン酸二水素ナトリウムおよび1 mlのジメチルホルムアミドを添加し、それを40℃において4時間攪拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、連続的に酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノール (100:1) から成る混合物で抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、6 mgの標題化合物が得られる。
【０２３４】
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する、主要な異性体): δ= 1.18-1.33 (m、9H); 1.68 (m、4H); 2.45-2.54 (m、b、4h); 2.56-2.67 (m、2H); 2.67-2.78 (m、2H); 4.00 (s、2H); 4.24 (q、2H); 6.92 (d、1H); 7.08 (d、1H); 7.14 (s、1H); 7.22 (t、1H); 8.15 (s、1H); 10.38 (s、1H) ppm。
【０２３５】
前述の方法におけるようにして、下記の一般式Iの化合物を製造する。
【表３５】
2008529985.tif 000100
【０２３６】
【表３６】
2008529985.tif 000101
【０２３７】
【表３７】
2008529985.tif 000102
【０２３８】
【表３８】
2008529985.tif 000103
【０２３９】
【表３９】
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【０２４０】
【表４０】
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【０２４１】
【表４１】
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【０２４２】
【表４２】
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【０２４３】
【表４３】
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【０２４４】
【表４４】
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【０２４５】
【表４５】
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【０２４６】
【表４６】
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【０２４７】
【表４７】
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【０２４８】
【表４８】
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【０２４９】
【表４９】
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【０２５０】
【表５０】
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【０２５１】
【表５１】
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【０２５２】
【表５２】
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【０２５３】
【表５３】
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【０２５４】
【表５４】
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【０２５５】
本発明による一般式Iの追加の化合物の合成
実施例４１．
2-｛シアノ-[5-[1-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-メチル｝-オキサゾル-4-カルボン酸メチルエステル
【化６４】
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【０２５６】
100 mgの実施例22) の下に記載する化合物を6 mlのベンゼン中に溶解する。54 mgのDDQを添加し、それを還流下に10分間攪拌する。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、11 mgの標題化合物がpH依存性5-(E/Z)-異性体混合物として得られる。
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する、主要な異性体): δ= 1.24 (s、9H); 1.30 (t、3H); 3.86 (s、3H); 4.30 (q、2H); 6.89-7.02 (m、1H); 7.19-7.33 (m、2H); 7.39 (d、1H); 7.73 (s、1H); 8.17 (s、1H); 8.86 (s、1H); 9.26 (s、1H); 10.81 (s、1H) ppm。
【０２５７】
実施例４２．
N-(3-｛[2-[1-シアノ-1-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル)-メト-(EまたはZ)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(5-(E/Z))-イリデンメチル]-アミノ｝-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
【化６５】
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【０２５８】
205 mgの中間体化合物INTB2) の下に記載する化合物を16 mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、270 mgのバーゲス試薬 (Burgess’ reagent) と混合し、還流下に1時間攪拌する。反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、27 mgの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6、K2CO3とともに貯蔵する、主要な異性体): δ= 1.24 (s、9H); 1.31 (t、3H); 2.40 (s、3H); 4.32 (q、2H); 7.00 (d、1H); 7.28 (t、1H); 7.39 (d、1H); 7.79 (s、1H); 8.20 (s、1H); 9.28 (s、1H); 10.83 (s、b、1H) ppm。
【０２５９】
同様にして、下記の一般式Iの化合物を製造することができる。
【表５５】
2008529985.tif 000122
【０２６０】
実施例４５．
[3-エチル-4-オキソ-5-[1-フェニルアミノ]-メト-(E/Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2-(EまたはZ))-イリデン]-ピリジン-2-イル-アセトアミド
【化６６】
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【０２６１】
0.72 g (2.94 mmol) のINTT6) 下に製造された化合物および0.63ｇ(3.21 mmol) のN,N’-ジフェニルホルムアミジンを一緒に140℃において20分間加熱する。冷却後、約0.40 gの粗生成物を7 mlのジメチルスルホキシド (0.1%のTFAを添加した) 中に溶解する。得られる溶液を逆相クロマトグラフィー (アセトニトリル/水、0.1%のTFA) により精製する。凍結乾燥後、0.28 gの標題化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6、主要な異性体): δ= 1.31 (t、3H); 4.36 (q、2H); 7.05 (t、1H); 7.22 (dd、2H); 7.27-7.37 (m、3H); 7.62 (d、1H); 7.89 (t、1H); 8.05 (d、1H); 8.62 (d、1H); 10.19 (d、1H) ppm。
分子量: 348.43; MS (ES+) 実測値: [M+1]+: 349。
【０２６２】
前述の方法におけるようにして、下記の一般式Iの化合物を製造する。
【表５６】
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【０２６３】
【表５７】
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【０２６４】
【表５８】
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【０２６５】
【表５９】
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【実施例】
【０２６６】
本発明による化合物の生物学的作用を下記の実施例により説明する。
PLK酵素アッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞 (His5) から、組換えヒトPlk-1 (6×His) を精製した。
10 ngのPLK酵素 (組換え的方法で製造し、精製した) を、室温において90分間、384ウェルのグレイナー (Greiner) 小容積マイクロタイタープレート中で15μlの体積で、基質としてビオチニル化カゼインおよび33P-γ-ATPとインキュベートした (緩衝液中の最終濃度: 50 mmolのHEPES、pH 7.5中の660 ng/mlのPLK; 0.7μmolのカゼイン、0.5μmolのATP、400 nCi/mlの33P-γ-ATPを含む; 10 mmolのMgCl2、1 mmolのMnCl2; 0.01%のNP40; 1 mmolのDTT、プロテアーゼインヒビター; 0.1 mmolのNa2VO3) 。
【０２６７】
反応を完結するために、5μlの停止溶液 (PBS中の500μmolのATP; 500 mmolのEDTA; 1%のトリトンX-100; 100 mg/mlのストレプトアビジン被覆SPAビーズ) を添加する。マイクロタイタープレートをフィルムでシールした後、遠心 (10分、1500 rpm) によりビーズを沈降させる。β-計数により、酵素活性の測度として、カゼイン中の33P-γ-ATPの取込みを決定する。溶媒対照 (= 非阻害酵素活性 = 0%の阻害) および300μmolのワートマンニン (wortmannin) (= 完全に阻害された酵素活性 = 100%の阻害) を含有するいくつかのバッチの平均値に対して、インヒビター活性の程度を計算する。
【０２６８】
試験する物質を種々の濃度で使用する (0μmol、ならびに0.01〜30μmol) 。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度はすべてのバッチにおいて1.5%である。
【０２６９】
増殖アッセイ
96ウェルのマイクロタイタープレートにおいて200μlの対応する成長培地中に、培養したヒトMaTu乳房腫瘍細胞を5000 細胞/測定点の密度で広げる。24時間後、1つのプレート (ゼロ点プレート) の細胞をクリスタルバイオレットで着色する (下記参照) が、試験物質を種々の濃度 (0μmol、ならびに0.01〜30μmol; 溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった) で添加した、新鮮な培地 (200μl) で他のプレートの媒質を交換した。試験物質の存在下に細胞を4日間インキュベートした。クリスタルバイオレットで細胞を着色することによって、細胞増殖を決定した: 温室において15分間20μl/測定点の11%のグルタルアルデヒド溶液を添加することによって、細胞を固定した。
【０２７０】
固定した細胞を3洗浄サイクルにおいて水で洗浄した後、プレートを室温において乾燥した。100μl/測定点の0.1%のクリスタルバイオレット溶液 (酢酸の添加によりpH 3に調節した) を添加することによって、細胞を着色した。着色した細胞を3洗浄サイクルにおいて水で洗浄した後、プレートを室温において乾燥した。100μl/測定点の10%の酢酸溶液を添加することによって、色素を溶解した。595 nmの波長において、吸光を光測定により測定した。ゼロ点プレートの吸光値 (= 0%) および未処理 (0μm) 細胞の吸光値 (= 100%) に対して測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化 (%) を計算した。
【０２７１】
【表６０】
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【０２７２】
こうして、表9から理解できるように、一般式Iの化合物は酵素および増殖試験の両方において阻害作用を有する。
【国際調査報告】
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