(57)【要約】  本発明は、圧縮された粉末又は顆粒材料の環状体に外装される腸溶性被覆されたコアー錠剤を含んで成る、患者への経口投与のための医薬投与形を提供する。本発明はまた、複数の活性医薬成分の同時投与のための医薬投与形を提供する。本発明はまた、障害胃運動性を有する患者、例えばパーキンソン病を有する患者に、本発明の投与形を投与することを含んで成る方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧縮された粉末又は顆粒材料の環状体に外装される活性医薬成分を含む腸溶性被覆されたコアー錠剤を含んで成る、患者への経口投与のための医薬投与形。
【請求項２】
前記活性医薬成分が、メチルフェニデート、ラサギリン、カルビドパ、ラボドパ、及び医薬的に許容できるそれらの塩及び溶媒化合物から成る群から選択される請求項１記載の医薬投与形。
【請求項３】
前記活性成分が、メチルフェニデート又はラサギリンである請求項１又は２記載の医薬投与形。
【請求項４】
前記コアー錠剤がさらに、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクロスポビドンから成る群から選択された１又は複数の賦形剤を含む請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬投与形。
【請求項５】
前記環状体がさらに、ポリビニルピロリドン、微晶性セルロース、ポリエチレンオキシド、及びエチルセルロースから成る群から選択された１又は複数の賦形剤を含む請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬投与形。
【請求項６】
前記腸溶性被膜が、胃において活性医薬成分の開放を妨げ、そして小腸において活性医薬成分の開放を可能にする請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬投与形。
【請求項７】
50回転/分の攪拌速度で37℃で、900ml又は500mlの0.1Nの塩酸において、アメリカ合衆国薬局方装置IIにより開放性が測定される場合、活性医薬成分が少なくとも２時間、実質的に開放されない請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬投与形。
【請求項８】
50回転/分の攪拌速度で37℃で、900ml又は500mlの0.1Nの塩酸において、アメリカ合衆国薬局方装置IIにより開放性が測定される場合、活性医薬成分が少なくとも３時間、実質的に開放されない請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬投与形。
【請求項９】
実質的にすべての活性医薬成分が、pH≧7で開放される請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬投与形。
【請求項１０】
前記投与形からの活性医薬成分の開放速度が、37℃及び50回転/分でアメリカ合衆国薬局方装置IIにおいてそれぞれ独立して測定される場合、外装の前、コアー錠剤のみからの開放速度に実質的に等しい請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬投与形。
【請求項１１】
パーキンソン病を有し、そして障害性胃運動を示す患者の処理方法であって、圧縮された粉末又は顆粒材料の環状体に外装されるメチルフェニデートを含んで成り、そしてレボドパ、カルビドパ、又は両者を含んで成る腸溶性被覆されたコアー錠剤を含んで成る、請求項１〜10のいずれか１項記載の投与形を前記患者に投与する段階を含んで成る方法。
【請求項１２】
圧縮された粉末又は顆粒材料の環状体に外装されるメチルフェニデートを含んで成る、患者へのメチルフェニデート及びレボドパ及びカルビドパのいずれか又は両者の同時投与のための医薬投与形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、経口医薬投与形及びより特定には、腸溶性被覆されたコアー錠剤を有する形に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
治療の必要なものへの注文薬剤供給は、薬剤供給システムの開発における現在の目的である。いくつかの治療に関しては、調節された開放供給プロフィールが所望される。
【０００３】
ある原理は、調節された開放薬剤供給システムの開発を導く。１つのそのような原理は、“より平らなほど良好である”、すなわち時間に対する供給曲線が平らなほど、システムはより良好に挙動することである。従って、実質的にゼロオーダーの開放プロフィールを与える供給システムを有することが所望されると思われる。開放される薬剤の量は、供給システム内に残存する量に依存せず、そして全供給システムにわたって一定に存続する。治療の必要なものへの注文薬剤供給は、供給改良のもう1つの原理である。数時間の安定供給後の突然の薬剤の供給、又は数時間後、薬剤供給の速度の変化を必要とする治療を理解することができる。
種々の固体投与形についての必要性がある。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、圧縮された粉末又は顆粒材料の環状体に外装される活性医薬成分を含む腸溶性被覆されたコアー錠剤を含んで成る、患者への経口投与のための医薬投与形を提供する。好ましい活性医薬成分は、メチルフェニデート、ラサギリン、カルビドパ、及びラボドパを包含するが、但しそれだけには限定されない。コアー錠剤はさらに、１又は複数の賦形剤、例えば無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクロスポビドンを含むが、但しそれらだけには限定されない。
【０００５】
環状体はさらに、１又は複数の賦形剤、例えばポリビニルピロリドン、微晶性セルロース、ポリエチレンオキシド、及びエチルセルロースを含むが、但しそれらだけには限定されない。好ましくは、腸陽性被膜は、胃において活性医薬成分の開放を妨げ、そして小腸において活性医薬成分の開放を可能にする。投与形からの１又は複数の活性成分の開放性は、50回転/分の攪拌速度で37℃で、900ml又は500mlの0.1Nの塩酸において、アメリカ合衆国薬局方(USP)標準装置IIテスターにより測定される。
【０００６】
もう１つの好ましい態様においては、本発明は、障害性胃運動を有する患者に、本発明の投与形を投与することを含んで成る方法を提供する。阻害性胃運動を有する患者は、例えばパーキンソン病を有する患者であり得る。この態様においては、活性成分は好ましくは、ラサギリンである。
【０００７】
さらにもう１つの好ましい態様においては、本発明は、圧縮された粉末又は顆粒材料の環状体に外装される１又は複数のコアー活性医薬成分を含み、そして１又は複数の環状活性医薬成分を含む腸溶性被覆されたコアー錠剤を含んで成る、複数の活性医薬成分を患者に同時投与するための医薬投与形を提供する。好ましくは、コアー活性医薬成分はメチルフェニデートである。好ましくは、環状体は、カルビドパ及びレボドパの両者を含む。好ましくは、１又は複数のコアー活性医薬成分は、小腸において開放され、そして１又は複数の環状活性医薬成分は、胃において開放される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
好ましい態様の記載：
本発明の新規医薬投与形は、圧縮された粉末又は顆粒材料の環状体に外装される活性医薬成分を含むコアー錠剤を含んで成る。コアー錠剤は、第１及び第２の向かい合った表面及び円周表面を有する。“外装する”とは、環状体がコアー錠剤を取り囲み、そしてその円周表面でコアー錠剤と接触して存在するが、しかし実質的に露出されるコアー錠剤の向かい合った表面を離れることを意味する。
【０００９】
コアー錠剤は、少なくとも１つの活性医薬成分を含むが、しかし他方では、その配合は、本発明にとって決定的ではない。コアー錠剤は種々の開放プロフィール、例えば遅延された開放、バースト又はパルスされた開放、持効性又はゼロオーダーの開放のために配合され得る。環状体は、種々の目的、例えば胃保持性、容易な飲み込み、味覚マスキング及びコアー錠剤からの調節された薬剤開放速度のいずれかを達成するために配合され得る。環状体は、同時活性成を含み、又はその活性成分により被覆され得る。
【００１０】
本発明の医薬投与形は、公開されたアメリカ合衆国特許出願番号10/379,338号（公開番号US2004-0052843号）及び出願番号10/419,536号（公開番号US2003-0206954号）（両者とも引用により本明細書に組込まれる）に記載される方法及び装置を用いて製造され得る。
【００１１】
用語“薬剤”及び“活性医薬成分”とは、いずれかの生物学的に、生理学的に又は薬理学的に活性の剤を広く包含する。本発明の投与形で投与され得る活性医薬成分は、次のものを包含する：アドレナリン作用性受容体アゴニスト及びアンタゴニスト；ムスカリン様受容体アゴニスト及びアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ薬; 神経筋遮断剤; 神経節遮断と刺激物質; 交感神経興奮薬; セロトニン受容体作動薬と拮抗物質; 中枢神経系活性薬物、例えば向精神薬、中枢興奮薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗抑鬱薬、抗躁病薬、麻酔薬、催眠、鎮静薬、鎮静剤、幻覚発動薬、及び抗幻覚薬; 幻覚薬；抗片頭痛薬; パーキンソン、アルツハイマー病、及びハンチングトン病の治療のための薬物類; モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害物; 鎮痛剤; 鎮がい薬; 
【００１２】
抗ヒスタミン薬;H1、H2及びH3受容体アンタゴニスト；ブラジキニンレセプターアンタゴニスト; 解熱薬薬剤; 抗炎症薬; NSAIDs; 利尿剤; ナトリウム+塩素共輸送の阻害物；バソプレッシン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト; ACE阻害薬; アンジオテンシンII受容体アンタゴニス; レニン阻害剤; カルシウムチャネル遮断薬; 3−アドレナリン受容体アンタゴニス; 抗血小板薬; 抗トロビン剤; 降圧薬; 血管拡張剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤; 抗不整脈薬; HMG CoA還元酵素阻害剤; H+、K+ATPアーゼ阻害剤; プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似体; 下剤; 下痢止め薬; 鎮吐薬; プロキネチック剤（prokinetic）; 抗寄生虫薬、例えば抗マラリア薬、抗菌因子、原虫感染の処理のための薬剤、及び抗蠕虫薬; 
【００１３】
抗菌薬、例えば スルホンアミド類、キノロン類、β-ラクタム系抗生物質、アミノグルコシド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、及びエリスロマイシン; 結核の治療のための薬剤、癩病の治療のための薬剤; 抗真菌因子; 抗ウイルス剤; 抗ガン剤; 免疫調節剤; 造血薬薬剤; 増殖因子; ビタミン類; 鉱物; 抗凝血物質; ホルモン及びホルモンアンタゴニスト、例えば抗甲状腺薬、発情ホルモン物質、黄体ホルモン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド及び副腎皮質ステロイド阻害物; インスリン; 血糖降下薬; カルシウム吸収阻害物; グルココルチコイド類; レチノイド及び重金属アンタゴニスト。
【００１４】
好ましい活性医薬成分は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：アレンドロネート一水和物、一ナトリウムアンドロネート三水和物、ナトリウムエチドロネート、ナトリウムリセドロネート、パミドロネート、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、フルビプロフェン、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、オキシブチニン、アレンドロネート、カルビドパ、レボドパ、メチルフェニデート、ラサギリン、チザニド、スマトリプタン、医薬的に許容できるそれらの塩、水和物、異性体、エステル及びエーテル、及びそれらの混合物。
【００１５】
環状体は、いずれかの粉末化されるか又は顆粒の医薬的に許容できる賦形剤から形成され得、そしてそれ自体、活性医薬成分を含むことができる。特に、環状体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、風味剤、着色剤及び同様のものを包含することができる。従来の賦形剤と共に粉末化及び粒質化、及び脆破性、硬度及びキャッピングのないことに関しての所定の特徴を有する、それらからの圧縮された体を形成するための技法は、錠剤化の当業者の知識内である。
【００１６】
環状体を形成するための好ましい賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KlucelTM）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、MethocelTM）、微小性セルロース（例えば、AvicelTM）、スターチ、ラクトース、糖、ポリビニルピロリドン（例えば、KollidonTM, PlasdoneTM）、リン酸カルシウム及びMicrocelLaclOOTM（微小性セルロース及びラクトースの25：75混合物）を包含する。
【００１７】
図１に示される態様においては、活性医薬成分を含むコアー錠剤１は、非潰瘍性医薬賦形剤から構成される環状体２にくぼみを作られる。“くぼみを作られた”錠剤は、潰瘍性薬剤の経口投与のために特に適切である。それは、胃腸管をライニングする粘膜との接触を妨げられるコアー錠剤に潰瘍性薬剤を局在化することによりピル食道炎及び接触性胃炎の発生を低める。コアー錠剤のくぼみは、コアー錠剤の表面の相当な部分が周囲と流体連絡して存在するので、コアー錠剤の開放プロフィールを実質的に変更しない。
【００１８】
コアー錠剤及び環状体の両者は、いずれかの適切な形状に形成され得る。特定の形状は、特別に企画されたパンチの使用により達成され得る。好ましくは、コアー錠剤及び環状体は円柱形状である。コアー錠剤及び環状体は同じか又は異なった形状であり得る。コアー錠剤の露出される表面は、いずれかの適切な形状のものであり得る。好ましくは、コアー錠剤の露出される表面は、円形又は卵形である。
【００１９】
再び図１に戻ると、コアー錠剤１は、向い合った第１及び第２表面３及び４を有し、そして外周表面５はそれらの向かい合った表面間で延長する。コアー錠剤１は好ましくは、製造の容易さのために、円柱形又はディスク形状であるが、しかしそのようにある必要はない。ヒトへの投与のための投与形においては、向かい合った表面３又は４のいずれかを通しての最大距離は好ましくは、約２〜約12mm、より好ましくは約４〜約7mm、最も好ましくは約5mmである。向かい合った表面３及び４は、平ら、凹形又は凸形であり得、そして好ましくは、コアー錠剤の周囲への環状体の形成の間、平らな加圧表面により発揮される適度な軸圧縮力を担持するために平らである。
【００２０】
外部輪郭においては、環状体２は好ましくは円柱形状であるが、しかしそれは、いずれかの横断面、例えば卵形、楕円形又は長円形を有することができる。外径は好ましくは、約５〜約15mm、より好ましくは約７〜約12mm、最も好ましくは約９mmである。内径は外径よりも約2mmまで小さないずれかのサイズであり得る。2mm小さい狭い内径は、環状体における賦形剤が胃液との接触に基づいて膨潤する場合、薬剤の開放を遅めることができる。しかしながら、いくつかの態様においては、0.5mmの下限がまだ有用であり得る。好ましくは、内径は3mm又はそれ以上である。
【００２１】
環状体２は、向い合った第１及び第２環状表面６及び７、それらの外部縁から環状表面間で延長する外部円周表面８、及びそれらの内部縁から環状表面間で延長する内部円周表面９を有し、従って環を定義する。
【００２２】
側面図（図1B）において最良に見られるように、環状体２の内部円周表面９は、３個の縦（軸）のセグメントから成る。第１及び第２セグメント10及び11は、末端であり、そしてコアー錠剤の側と接触しない。それらは、コアー錠剤１の外部円周表面５と接触する内部第３セグメント12により分離される。従って、コアー錠剤の向い合った表面３及び４は、環状体の環状面６及び７からくぼみを作られる。向い合った表面３及び４は好ましくは、環状体の環状面６及び７に対して、約0.5〜約4mm、より好ましくは約1.5mmくぼみを作られる（前記くぼみの距離は、その対応する末端セグメントの長さに対応する）。表面３及び４のくぼみの深さは、同じであることも又は異なることもできる。
【００２３】
投与形と粘膜とのあらゆる接触は非潰瘍性成分から作られた環状体の表面によるものであるから、薬剤を含むコアー錠剤をくぼませることにより、粘膜への潰瘍性活性剤の接触により惹起される粘膜への潜在的損傷を軽減することができる。しかしながら、本発明の投与形が非潰瘍性薬剤の投与のために使用される場合、又はコアー錠剤が被覆により保護される場合、不都合な効果を伴わないで、対抗する表面３及び４の一方又は両方を、環状体の環状表面６及び７と同一平面上におくことが出来る。
【００２４】
本発明のくぼみを作られた投与形態様を良好に理解するためには、第１ボイド13を定義する場合、コアー錠剤の表面３及び第１縦セグメント10を理解することが有用である。同様に、コアー錠剤の表面４及び第２縦セグメント11は、第２ボイド14を定義する。ボイド13及び14は、投与形が、胃に達した後、胃液に含浸される場合、胃液を満たす。胃液はコアー錠剤と接触するためにボイドを通過し、そして薬剤が溶解された後、ボイドを通過する。ボイド13及び14は好ましくは、約0.5〜約10mm、より好ましくは約３〜約６mm及び最も好ましくは約4.5mの幅である（第１又は第２の向かい合った表面に平衡に測定される）。従って、薬剤開放は、浸透機構により生じず、例えばアメリカ特許第5,071,607号の装置を用いて製造される、孔抜きされた投与形により生じる。
【００２５】
コアー錠剤の向い合った表面３及び４は好ましくは、実質的に露出され、すなわちそれらは環状体により実質的に被覆されない。“実質的に露出された”とは、個々の向かい合った表面の約50％以下が環状体により、目視検査から隠されているか又は覆われていることを意味する。そのような差異は、図１に示されるように、それら自体、異なった横断面を有し、例えば異なった直径を有する末端セグメント10及び11から片寄られる環の断面は、その長さを通して均等である。しかしながら、向かい合った表面３及び４の一部は、必ずしも必要ではないが、環状体により隠され得る。
【００２６】
さらに、本発明は、薬剤の開放速度が、環状体を通しての薬剤の分散によってではなく、コアー錠剤の配合及び形状により決定されることを企画し、これが異なった開放プロフィールのための投与形の多様性に寄与する。コアー錠剤は、即時の又は調節された開放、例えば持効性開放及び遅延された開放性のために配合され得る。本発明の好ましい態様においては、コアー錠剤は、腸溶性的に被覆される。
【００２７】
1つの態様においては、医薬投与形は、延長された開放投与形である。活性薬剤材料は、コアー錠剤の露出された軸表面を通して供給される。露出された軸表面は、活性材料の供給の間、一定の断面を保持し、従ってゼロオーダーの開放プロフィールを生成する。延長された開放の適用に関しては、コアー錠剤は、浸蝕又は分散性質のものであるよう配合され得る。
【００２８】
延長された開放コアー錠剤は好ましくは、ヒドロゲル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース及び同様のものを含む。任意には、コアー錠剤はまた、ヒドロゲルマトリックスに孔を開け、そしてそれにより、活性成分上のヒドロゲル定着を調節するために、より急速に溶解する物質、例えば圧縮できるスクロースを含む。活性成分がコアー錠剤に含まれる、ゼロオーダーの延長された開放投与形においては、環状体は、コアー錠剤よりもゆっくり溶解し、その結果、コアー錠剤の表面積が一定して存続するよう配合されるであろう。約１部の高分子量ポリエチレングリコール（PEG）及び３〜５部のエチルセルロースの混合物は、ほとんどの従来の浸蝕性又は膨潤性ヒドロゲルマトリックスに関して、薬物を完全に開放するのにかかる時間、水中においてそれらの形状及び硬度を保持するであろう。
【００２９】
本発明の延長された開放投与形の環状体の特に好ましい組成物は、約15〜25部のPEG4000、約70〜80部のエチルセルロース及び約5部のポリビニルピロリドンを含んで成る。延長された開放投与形のコアー錠剤からの活性材料の開放速度は、約15重量/時以下である。好ましくは、開放速度は、約３〜約12重量％/時である。延長された開放投与形は、少なくとも約４時間、より好ましくは少なくとも約７時間及び最も好ましくは少なくとも約10時間にわたっての活性材料の開放のために適合される。活性成分の開放速度は、50回転/分の攪拌速度を伴って、6.8のpH及び37℃で緩衝された水溶液中、アメリカ合衆国薬局方標準装置II溶液テスターにおいて測定される。
【００３０】
コアー錠剤はまた、二層錠剤でもあり得、ここで個々の層は同じか又は異なった薬剤を含み、そして個々の層は同じか又は異なった速度で薬剤を開放する。層の１つは、即座の開放層であり、そして他は、遅延性開放層であり、又は両者は遅延性開放層であり得る。コアー錠剤は、遅延の後、供給されるべき薬剤が存在する中心層を伴って、３層錠剤であるよう配合され得る。２つの外部層は、同じか又は異なった薬剤及び同じか又は異なった開放プロフィールを伴って、遅延層又は薬剤供給層であり得る。
【００３１】
中間層は再び、外部層に比較して、同じか又は異なった薬剤を含み、そして調節された開放性質又は即座の開放性質のものであり得る。従って、その適切な開放速度でそれぞれ２種の薬剤の開放、及び第３の遅延された開放又は遅延されたパルスを調節することができる。従って、現在記載される発明は、従来の投与形により傾注されない非常に広範囲の薬剤供給能力を付与し、そして他の既知供給システムの性能に基づいて改良することができる。
【００３２】
本発明の投与形はまた、１又は複数の活性医薬成分をコアー錠剤に、及び１又は複数の活性医薬成分を環状体に配置することにより、１つよりも多くの活性医薬成分を供給するよう配合され得る。そのような配置は、ゆっくり過ぎるか又は早過ぎて開放される薬剤を含む、投与形の部分、すなわちコアー錠剤又は環状体に対する配合調製により、個々の活性成分の開放速度の独立した調節を可能にする。さらに、前記部分の１つの形状が、その配合を調節しないで変更され得る。例えば、粉末又は顆粒材料は、より早い開放速度を達成するために（高められた表面積に起因する）、円形断面よりもむしろ卵形の断面を有する環状体中にコアー錠剤の周囲で加圧され得る。さらに、コアー錠剤は、表面積を高め、そしてそれにより開放速度を早めるために、１つの軸面から延長する穴を有することができる。開放速度はさらに、前記穴の直径の変化を通して調節され得る。
【００３３】
好ましい態様においては、本発明の医薬投与形は、それが環状体に外装される前、腸溶性的に被覆されるコアー錠剤を有する。本発明の腸溶性被膜は、当業界において知られているいずれかの腸溶性被膜、例えばEUDRAGIT（商標）L、EUDRAGIT（商標）S, 及びセルロースアセテートフタレートであり得る。そのような腸溶性被膜材料は、pH−感受性であり、そして酸性胃液との長期間の接触を耐えることができる。従って、腸溶性被膜は、胃通過の後まで溶解しないが、しかし軽い酸性〜小腸の中性環境において容易に溶解する。
【００３４】
薬剤開放の開始の所望する遅延性を達成するために必要な被膜のレベルは、当業者の実験により容易に決定され得る（例えば、United States Pharmacopeia, 26th Rev. [National Formulary, 21s' Ed., 2002, <724> Drug Release, Delayed-Release (Enteric-Coated) Articles - General Drug Release Standard, 2160-2161; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, H.C. Ansel, L.V. Allen, Jr., N.G. Popovich (Lippincott Williams & Wilkins, pub., 1999), Modified-Release Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 223, 231-240を参照のこと）。
【００３５】
好ましくは、腸溶性被膜は、胃における活性医薬成分の開放を妨げ、そして小腸での活性医薬成分の開放を可能にする。従って、腸溶性被覆されたコアー錠剤は、好ましくは、小腸において開放される薬剤の投与のために有用である。また、腸溶性被覆されたコアー錠剤は、好ましくは胃において開放されない薬剤の投与のために有用である。例えば、活性医薬成分が潰瘍性薬剤である場合、腸溶性被膜は、胃腸粘膜から薬剤を隠す。
【００３６】
上記のように、コアー錠剤及び環状体の個々は、１又は複数の活性医薬成分を含むことができる。１つよりも多くの活性医薬成分の同時投与のためには、腸溶性被膜が薬剤供給システムを可能にし、ここでコアー錠剤に含まれるコアー活性医薬成分が小腸において開放され、そして環状体に含まれる環状活性医薬成分が胃において開放される。この態様においては、環状活性医薬成分は胃の酸性条件下で開放され始め、ところがコアー活性医薬成分は腸溶性被膜により保護される。次に、投与形が小腸を通過した後、コアー活性医薬成分は開放される。コアー錠剤及び環状体の個々は、即座の又は調節された態様で、そこにおいて活性医薬成分を開放するよう独立して配合され得る。
【００３７】
好ましい態様においては、環状体はレボドパ及びカルビドパの両者の胃開放のために配合され、そしてコアー錠剤は、メチルフェニデートの遅延された開放のために配合される。この態様は、引用により本明細書に組込まれるアメリカ合衆国仮特許出願60/512,973号に記載されるように、パーキンソン病の改良された処理のために有用である。
【００３８】
コアー錠剤が腸溶被覆される場合、投与形は、障害胃運動を有する患者への投与のために特に有用である。ある疾病、例えばパーキンソン病においては、多くの患者が遅延された胃空白化を有することは良く知られている（例えば、R.F. Pfeiffer & E.M.M. Quigley, Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Epidemiology, pathophysiology, and guidelines for management, CNS-Drugs 11(6): 435-448 (1999); W.H. Jost, Gastrointestinal motility problems inpatients with Parkinson's disease: Effects of antiparkinsonian treatment and guidelines for management, Drugs and Aging, 10(4): 249-258 (1997)を参照のこと）。
【００３９】
障害胃運動を有する患者においては、投与形は胃の通過を遅延され（遅延された胃空白化）、又は投与形は通常よりも長く胃にとどまる（遅延された胃残留）。腸溶性被膜は、遅延された胃空白化及び/又は延長された胃残留のために作用しなくなる。腸溶性被膜は、胃酸への延長された暴露により、特に天然の胃チューミングの機械的力と組合して弱体化される。それらの条件下で、腸溶性被膜は完全に漏れるか又は作用しなくなる。腸溶性被膜の部分的又は完全な不全は、それが胃中に開放されることを意味しない、胃の薬剤の漏れ又は堆積をもたらすので、大破局的結果を引起す。結果は、胃酸による薬剤の不活性化又は相当な羅病率を包含する。本発明の腸溶性被覆されたコアー錠剤は環状体に隠されているので、腸溶性被覆されたコアー錠剤は、胃の機械的力に対して保護される。従って、本発明は、腸溶性膜の不全を最少にすることを助ける。
【００４０】
もう１つの好ましい態様においては、本発明の腸溶性被覆されたコアー錠剤は、パーキンソン病を有する患者にラサギリンを投与するために使用される。ラサギリンは、血液脳バリヤーを交差するモノアミンオキシダーゼ（MAO）インヒビターである。ラサギリンは、ドーパミンの破壊的代謝を妨げることにより、脳の良好なドーパミン使用を可能にする。MAOの末梢阻害を最少にするために、ラサギリンは好ましくは、胃の通過の後、開放される。ラソギリンが単純な腸溶性被覆された投与形で投与される場合、腸溶性被膜は、パーキンソン患者に関連する障害胃運動性のために、作用しなくなる。本発明は、腸溶性被膜されたコアー錠剤を環状体に隠すことにより、腸溶性被膜の不全の脅威を最少にする。
【００４１】
一定の好ましい態様により本発明を記載して来たが、本発明は次の非制限的例によりさらに例示される。
【実施例】
【００４２】
例１：即座の開放性の一ナトリウムアレンドロネート錠剤：
この例は、本発明の固体医薬投与形（“保護された錠剤”）の投与に基づいて、ヒト対象におけるアレンドロネートナトリウムの吸収の速度及び程度を決定するために企画された研究を要約する。
【００４３】
材料及び方法：
保護された錠剤を次の通りにして製造した：
コアー錠剤：85.4gのアレンドロネート三水和物（TEVA Assia Ltd.）及び2.6gのキシリトール（Danisco Sweeteners OY）を、Diosna（モデルP1/6）グラニュレーターにおいて、20gの水と共に３分間、粒質化した。その粒質物を、流動層ドライヤーにおいて40℃で１時間、乾燥し、そして0.8mmのスクリーンを通して微粉砕した。粒質物を、11gのクロスポビドン（BASF Pharma）と共に５分間ブレンドした。1gのステアリン酸マグネシウムNF/EP（Mallinkrodt Inc.）を添加し、そしてその粒質物をさらに、0.5分間ブレンドした。そのブレンドを、5mmの平らな面とりされたパンチを備えたManesty F3シングルパンチ錠剤機械を用いて圧縮した。錠剤重量は、94.9mg±1.0％RSDであった。コアー錠剤の硬度は３〜６kPであった。
【００４４】
保護された錠剤：94gの圧縮できるスクロース（Nu-TabTM, DMV International）及び5gの微晶性セルロース（AvicelTM pH102, FMC International）の混合物を、5分間ブレンドした。1gのステアリン酸マグネシウム（NF/EP, Mallinkrodt Inc.）添加し、そしてその混合物をさらに30秒間ブレンドした。
【００４５】
Manesty f3シグナルパンチ錠剤化機械を、バネにより斜めにされたカラムパンチ及び本発明に従って構成されたパンチアセンブリーにより固定した。コアー棒を、5mmの丸型コアー錠剤のために企画し、そして環状体のためのダイ及びパンチを、丸型の9mmの直径の平らな面とりされた固体医薬投与形を製造するよう企画した。上部パンチは、直径4.5mm及び高さ1.2mmの突起を有した。錠剤プレスを作動し、そして保護された錠剤を生成した。錠剤重量は、474mg±0.62％RSDであり、そして保護された錠剤の硬度は12〜15kPであった。アレンドロン酸として表されるアレンドロネート三水和物含有量は、66.8mg±1.38％RSDであった（82.4mgのアレンドロネート三水和物が70mgのアレンドロン酸に等しい）。
薬剤含有コアー錠剤を、約1m、環状体の表面からくぼみを作った。
【００４６】
薬物動態的研究：
12人のヒトボランティアを包含する臨床試験を行い、70mgのアレンドロネートを含む本発明の固体投与形の薬物動態を示した。その薬物動態を、従来技術の市販の70mgのFosalanTM錠剤（Merck, Sharpe & Dohme）の薬物動態に比較した。
【００４７】
方法：
研究は、絶食条件下でのランダム化された、開放ラベル、２−処理、２期間、２順序のクロスオーバー企画であった。年齢18〜55の12人の健康な男性成人ボランティアが、この研究における対象であった。
【００４８】
研究を、第１及び第２研究期間（それぞれ36時間の持続期間）に分け、そして研究期間の間に14日間の“洗浄”期間が存在した。両研究期間を完結したすべての対象が分析に包含された。対象はランダムに2つのグループに割り当てられた。１つのグループは、第１の期間、保護された錠剤を通してアレンドロネートを投与され、そして第２期間、対照フォサランを投与された。第２グループへの投与の順序は逆にされた。
【００４９】
両期間においては、アレンドロネートは、絶食された状態で投与された。標準化された食事が、投与の４時間後、供給された。スナックが、両研究期間においてすべての対象のために同じであった標準化されたスケジュールに基づいて供給された。水は自由に供給された。さらに、対象は、個々の研究期間、規則的間隔で少なくとも200mlの水を飲まされた。
【００５０】
アレンドロネートの生物的利用能を、試験及び対照錠剤（この後、“Ae0-36”と称する）の経口摂取に続いて36時間にわたって、尿に排泄されるアレンドロネートの累積レベルを測定することにより決定した。初期（ｔ＝０）尿サンプルを、投与の直後に採取した。尿サンプルを、36時間の試験期間にわたって11の規則的スケジュール点で採取した。すべての尿サンプルを、確証されたHPLC−FLRアッセイを用いて、アレンドロネートについて分析した。
【００５１】
結果：
尿サンプルの分析から得られる主要薬物動態パラメーターが、表１に集められる。
【表１】
2008507587.tif 000002
【００５２】
従来技術の投与形の薬物動態的パラメーターと、本発明の投与形の薬物動態パラメーターとの比較が、表２に提供される。
【００５３】
【表２】
2008507587.tif 000003
【００５４】
表１及び２、及び図２によれば、本発明の固体投与形を通して投与されるアレンドロネートが、フォサランを通しての投与と実質的に同じ薬物動態結果を付与することを見出すことができる。36時間にわたって尿中に排泄されるアレンドロネートの合計量は、また接近する最大の排泄速度（薬剤の血漿レベルの薬物動態研究におけるCmaxに対応する）での両処理に関して実質的に同じである。
【００５５】
尿中への排泄のプロフィールは、すべての対象に関して、及び両処理において類似する。対象の大部分は、１〜２時間のそれらの最大排泄速度（Rmax）を有した。対象のうち５人に関して、Rmaxは、彼らがフォサランを摂取する場合、投与の後、１時間以上早く生じた。対象のうち４人は、彼らが保護された錠剤を摂取する場合、１時間以下でRmaxを経験した。対象のうち１人は、彼がフォサランを摂取する場合、３時間でRmaxを有し、そして対象のうち２人は、彼らが保護された錠剤を摂取する場合、３時間でRmaxを有した。
【００５６】
排泄されるアレンドロネートの合計量は、フォサランが投与される場合、36.9μg〜158.6μgであり、そして本発明の固体経口投与形が投与される場合、30.1μg〜284.4μgであった。わずか２人の対象において、２回の処理間での排泄されるアレンドロネートの合計量間に２倍以上の差異が存在した。もう１人の対象は、アレンドロネートがいかにして投与されたかにかかわらず、非常に低い量のアレンドロネートを排泄した。
【００５７】
本発明の新規固体投与形を通して投与されるアレンドロネートの生物学的利用能は、従来技術の投与形により投与されるアレンドロネートのその生物学的利用能に等しい。しかしながら、従来技術の投与形は、食道及び胃の粘膜とのアレンドロメートの接触に対していずれの保護も提供せず、ところが本発明の生物学的に等しい新規投与形はそのような保護を付与する。
【００５８】
薬剤開放プロフィール：
溶解性を、37℃で、USP装置III 溶解ユニット（Hanson B-3）において測定した。５，10, 15及び30分で採取されるサンプル中のアレンドロネート含有率を、屈折率検出を用いて、アニオンカラム上でのHPLCにより決定した。溶解性の結果は、表３に報告される。
【００５９】
【表３】
2008507587.tif 000004
【００６０】
環状体は、溶解するのに１時間以上を要した。
錠剤が、ヒト薬物動態研究において試験され、そして市販のアレンドロネートに生物学的に等しい（70mg）ことが示された。
【００６１】
例２：延長された開放（ゼロオーダー開放）オキシブチニン錠剤：
本発明の投与形は、特に延長された時間にわたってゼロオーダー開放に近づく必要がある場合、延長された、調節された開放のために独特に適合する。薬剤を、供給システムの露出された軸面を通して供給する。それらの面は、薬剤供給の間、一定の断面を保持し、それにより、薬剤開放の一定速度の達成を助ける。
【００６２】
A. コアー錠剤：
オキシブチニン（50g）を、Zanchetta RotolabTMワンポットグラニュレーターにおいて、無水ラクトース（50g）と共に混合した。粒質化溶液、すなわち５％w/wヒドロキシプロピルセルロース（klucelTMLF, 21ml）を、十分な混合が達成されるまで、500rpmで攪拌しながら、添加した。粒質物を、約20分間、ガスを抜き取りながら、45〜50℃でワンポットグラニュレーターにおいて乾燥した。その粒質物を、1143μmのスクリーンサイズを用いて、Quadro ComilTM微粉砕機械において微粉砕した。
【００６３】
オキシブチニン粒質物（27.6g）を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC, MethocelTM Kl 5M, 19 g）及び圧縮できるスクロース（Nu-TabTM, 52.4 g）と共に混合した。ステアリン酸マグネシウム１gを、混合しながら添加した。そのブレンドを、6mmの平らな面とりされた、Manesty f3シグナルパンチ錠剤機械上で錠剤に圧縮し、約110mgの重量を有し、そして4kPの硬度を有する錠剤を製造した。
【００６４】
B. 円柱状表面上での非溶解性環状体：
ポリエチレングリコール（PEG400）を微粉砕し、そして500μmのスクリーンを通した。微粉砕されたPEG400（24g）を、ポリビニルポロリドン（PovidoneTM, PVP K-30, 5 g）及びエチルセルロース（EthocelTM 7 cps, 71 g）と共に３分間、混合した。ステアリン酸マグネシウム（1g）を添加し、そしてそのブレンドをさらに0.5分間、混合した。上記で生成されたコアー錠剤を、このブレンドを用いて環状体内に圧縮し、そして9mmの外部シリンダーバネを用いて、前に記載されたコアーロッド成形用具を荷重した。そのコアーロッドの直径は4.5mmであった。上部パンチは、1.2mmの高さを有するその上部表面で4.5mmのテーパーを持つ5mmの直径の突起を有した。最終生成物、すなわちくぼみを付けられた露出された軸面によりコアー錠剤を外装する環状体は、9mmの外径、350mgの合計重量を有し、そして15mgのオキシブチニンを含んだ（配合物A）。
【００６５】
C. 薬剤開放プロフィール：
例１の供給システムからのオキシブチニンの薬剤開放プロフィールを、37℃、50rpmで、900mlのリン酸緩衝液（pH＝6.8）を用いて、USP装置II溶解テスターにおいて試験した。サンプルのオキシブチニン含有率を、UV検出によるHPLC方法により決定した。その結果は、下記表４に報告され、そして図３に図示されている。
【００６６】
【表４】
2008507587.tif 000005
【００６７】
D. コアー錠剤配合物における変化による開放の調節：
コアー錠剤の調製のための上記方法を、30gのMethocelTM Kl 5M及び41.4gのNu-TabTMを用いて反復し、従って、ゲル形成HPMCの含有率を高め、そして溶解スクロースの含有率を低めた（配合物B）。溶解実験の結果は、下記表５に報告され、そして図４に示される。
【００６８】
【表５】
2008507587.tif 000006
最初の10時間での薬剤開放の有意な遅延が観察された。
【００６９】
E. 環状体の配合における変化による開放の調節：
配合物Bの調製のための方法を、14gのPEG4000及び81gのEthocelTMを含む環状体を用いて反復した（配合物C）。溶解実験の結果が、下記表６に示され、そして図５に図示される。
【００７０】
【表６】
2008507587.tif 000007
【００７１】
再び、薬剤開放速度の有意な変化が観察され、コアー錠剤又は環状体の配合の変化が、活性薬剤材料の開放速度を決定することができることを示す。
【００７２】
例３：異なった速度での２種の薬剤の開放：
環状体及びコアー錠剤を、異なった薬剤を含み、そして全体的に異なった開放プロフィールで薬剤を開放するよう配合することができる。開放速度を、コアー錠剤及び環状体の配合により、及びそれらの幾何学により調製することができる。この場合、円柱状又は卵形のコアー錠剤のいずれかの周りに環状体として卵形錠剤を用いて、環状体からのレボドパの調節された開放を伴って、コアー錠剤におけるカルビドパ即時開放プロフィールを配合した。コアー錠剤（円柱状及び卵形）は、それらの個々において、円柱状の穴を有する、それら自体中空であった。
【００７３】
A. コアー錠剤：
カルビドパ（160g）をDisona p1/6グラニュレーターにおいて、前もって篩い分けされた（500μmのスクリーン）キシリトール（40g）と共に混合した。水（45ml）を、粒質化溶液として添加した。その混合物を、500rpmで5分間、粒質化し、そしてさらに、800rpmで1.5分間、塊状化した。粒質物を室温で一晩、空気乾燥し、そして次に、湿ったまま、1.6mのスクリーンを通して、微粉砕した。微粉砕された粒質物を、流動層において40℃で30分間、乾燥し、そして次に、0.8mmのスクリーンを通して微粉砕した。この粒質物56.3gを、クロスポビドン（10g）及びMicrocelLac100TM（32.7g）と共に３分間、混合した。ステアリン酸マグネシウム（1g）を、ブレンドに添加し、これをさらに、0.5分間、混合した。そのブレンドを、３種の異なったコアーロッドパンチを用いて、Manesty f3シグナルパンチ錠剤化機械において圧縮し、次の寸法の中空円柱状物を製造した：
【００７４】
配合物D：外径7.5mm、内径2.5mmの円柱状物
配合物E：外径7.0mm、内径4.6mmの円柱状物
配合物F：外径12×6mm、内径3mmの卵形物。
個々の錠剤は、54mgのカルビドパを含んだ。
【００７５】
B. 薬剤含有の非溶解性卵形環状体：
レボドパ（150g）を、キシリトール（75g）及びヒドロキシプロピルセルロース（KlucelTM LF, 25g）と共に、300rpmで５分間、混合した。エタノール（50ml）をゆっくり添加し、そして粒質物を500rpmで1.5分間にわたって形成した。粒質物を、室温で一晩、空気乾燥し、そして0.8mmのスクリーンを通して微粉砕した。
【００７６】
前記レボドパ粒質物（44.4g）を、エチルセルロース（EthocelTM 7cps, 30g ）及びCellactose80TM （直接的な圧縮のための粉末化されたセルロース：ラクトースの25：75混合物、24.6g）と共に、3分間、混合した。ステアリン酸マグネシウム（1g）を添加し、そしてそのブレンドをさらに0.5分間、混合した。
【００７７】
前に形成されたコアー錠剤、配合物D, E及びFを、5mmの直径の内部コアーロッド、及び1.8mmのその高さで4.5mmまでのテーパーをもつ5mmの直径の突起を有する上方パンチを有する、17.6×8.8mmの寸法の、前に記載されたような卵形上化されたバネ荷重されたコアーロッドパンチを用いて、それらのラジアル表面上の卵形状化された環状体コアーにおいて圧縮した。個々の錠剤の合計重量は、750mgであり、そして個々は、200mgのレボドパを含んだ。
【００７８】
C. 薬剤開放プロフィール：
溶解を、50rpmでUSP装置II溶解テスターにおいて、37℃で0.1NのHCl（900ml）において行い、そして個々のサンプル中のレボドパ及びカルビドパ濃度をHPLCにより決定した。溶解実験の結果は、表７，８及び９に提供され、そして図６，７及び８に示される。
【００７９】
【表７】
2008507587.tif 000008
【００８０】
【表８】
2008507587.tif 000009
【００８１】
【表９】
2008507587.tif 000010
【００８２】
従って、完全に異なった開放プロフィールを有する２種の薬剤を、個々の薬剤の開放速度の独立した調節を伴って、供給することができる。この調節は、コアー錠剤を形状化し、そしてサイズ分類することにより、例えば配合における変化の必要性を伴わないで、予定されたサイズ又は形状の穴をそれに提供することにより達成され得ることは注目されるべきである。
【００８３】
例４：レボドパ及びカルビドパの両者を含む環状体における腸溶性被覆されたメチルフェニデートコアー錠剤：
A. コアー錠剤：
メチルフェニデート粒質物：メチルフェニデート（150g）、無水ラクトース（420g）及びヒドロキシプロピルセルロース（Klucel LFTM, 30g）を、Diosna P 1/6高剪断グラニュレーターにおいて380rpmで５分間、混合した。精製された水（60g）を、380rpmで粒質化を続けながら添加した。次に、粒質物を、同じ速度でさらに10秒間、塊状化した。形成される粒質物を、50℃の入口温度及び40％のファン整定値で、Diosna Mini Lab流動層ドライヤーにおいて30分間、２％以下の揮発物まで乾燥した。揮発物含有率を、Sartorious MA30LODテスターを用いて105℃で試験した。乾燥粒質物の収量は586.9g（98.4％）であった。
【００８４】
次に、乾燥された粒質物を、0.8mmのスクリーンを備えたErwekaミルを用いて微粉砕した。微粉砕された粒質物の収量は583.5g（99.4％）であった。
錠剤化混合物：微粉砕された乾燥メチルフェニデート粒質物（502.5g）を、Microcelac 100USP（178.6g）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel K15MTM, 193.6g）と共に乾燥状態で、5LのVミキサーにおいて５分間、混合した。ステアリン酸マグネシウムNF/EP(5.3g)を添加し、そしてVミキサーをさらに30秒間、作動した。粉末の乾燥混合物の収量は875.2gであった。
【００８５】
錠剤形成：乾燥混合物粉末を、5mmの平らな面のパンチを用いて、Kilian RTS20錠剤プレス上で錠剤に圧縮した。錠剤は、71.8mg（70±3.5mgに企画する）の平均重量を有し、4Kp（３〜６Kpに企画する）の硬度及び2.65mm（2.4〜2.7mmに企画する）の錠剤の厚さを有した。生成されたる錠剤の重量は、676.9gであった。
【００８６】
腸溶性被膜：精製された水（522g）を、混合容器に配置した。タルク（19.2g）及びトリエチルシトレート（38.4g）を添加し、そしてその混合物を、磁気攪拌機により15分間、攪拌した。Eudragit L-30D55TM（639.6g）を添加し、そしてその混合物を軽く攪拌した。被膜混合物を、150μmのスクリーンに通し、そして次に、連続して軽く混合した。
【００８７】
メチルフェニデートコアー錠剤（676.9g）を、Hiコーター孔あきパンコーターのドラムに配置し、そして30〜32℃に加熱し、ここでドラムは7rpmで回転した。被膜混合物を、錠剤当たり平均8mgの腸溶性被膜が錠剤に付加されるまで、44℃で設定された入口空気温度を伴って、30〜32℃で維持される錠剤層を有する、12rpmで回転する孔あきパンコーターにおいて錠剤上に噴霧した。噴霧が停止され、そして続いて、40℃で設定された乾燥オーブンにおけるアルミニウムトレー上で24時間、乾燥した後、錠剤をドラムにおいて５分間、乾燥した。腸溶性被覆された錠剤の収量は729.3gであった。
【００８８】
B. 環状体：
カルビドパ/レボドパ粒質：カルビドパ（191.7g）、レボドパ（708.3g）及びポリビニルピロリドン（Povidone K-30TM, 100 g）を、Diosna P1/16高剪断グラニュレーターに添加し、そして260rpmで５分間、混合した。次に、エタノール（95％、120g）を、260rpmで混合しながら、粒質化溶媒として添加した。次に、その混合物を、520rpmで45秒間、塊状化した。次に、その湿った粒質物を、Erwekaミルにおいて2.5mmのスクリーンを通して微粉砕し、そして続いて、50℃の入口温度及び55％のファン整定値で、Diosna Mini Lab流動層ドライヤーにおいて35分間、2.5％以下の揮発物まで乾燥した。揮発物含有率を、Sartorious MA30LODテスターを用いて105℃で試験した。乾燥粒質物の収量は851.8g（85.2％）であった。乾燥粒質物をもう１度、1143μのスクリーンを通して、Quadro Comilにおいて微粉砕し、820.2gの乾燥された、微粉砕された粒質物を得た。
【００８９】
錠剤化混合物：微粉砕された乾燥カルボドパ/レボドパ粒質（612g）を、5LのVミキサーに配置した。Microcelac 100TM( 427.5 g)、ポリエチレンオキシド（Polyox WSR-N-750TM, 300 g）及びポリビニルピロリドン（Povidone K-30TM, 150 g）を添加し、そしてVミキサーにおいて５分間、混合した。ステアリン酸マグネシウムNF/EP(10.5g)を添加し、そしてVミキサーをさらに30秒間、作動した。粉末の乾燥混合物の収量は1493.5gであった。
【００９０】
錠剤形成：腸溶性被覆されたメチルフェニデートコアー錠剤を、錠剤供給装置に添加し、そしてカルビドパ/レボドパ錠剤化混合物を、環状の外装されたコアー錠剤を製造するために、特別なスプリング荷重のコアーロッド成形用具を用いてManesty LP39プレスの粉末供給装置に添加した。下方パンチは、11mmの直径の面とりされた平らなパンチであり、そして5.5mmの直径の内部穴（コアーロッドのための）を有する。上方パンチは、わずかなデーパを伴って、1.2mmの高さ及び5.5mmの直径である突起を有する、11mmの直径の面とりされた平らなパンチである。そのようにして形成される最終錠剤は、平均526.9mg（530±26mg）の重量であり、4.4Kp（３〜８Kp）の硬度及び5.9mm（2.4〜2.7mm）の錠剤の厚さを有した。生成される錠剤の重量は810.2gであった。
【００９１】
個々の錠剤は、環状体に130mgのレボドパ及び35mgのカルビドパ、及び腸溶性被覆されたコアー錠剤に10mgのメチルフェニデートを含む。
【００９２】
C. 薬剤開放：
錠剤を、37℃及び50rpmで900mlの0.1NのHClにおいて３時間、及び次に、pH6.8のリン酸緩衝液において、さらに４時間、USP装置IIにより薬剤開放について試験した。メチルフェニデート、レボドパ及びカルビドパの濃度を、HPLC分析により測定した。結果は表10に与えられる。腸溶性被膜が、システムが酸性緩衝液に存在する３時間の間、メチルフェニデートの開放を妨げることを見出すことができる。その間、すべてのレボドパ及びカルビドパは開放された。中性緩衝液に移す場合、メチルフェニデートは数時間にわたって開放された。
【００９３】
【表１０】
2008507587.tif 000011
【００９４】
例５：プラシーボ環状体における腸溶性被覆されたラサギリンコアー錠剤：
A. コアー錠剤：
ラサギリン粒質物：メラサギリンメシレート（40g）、及びMicrocelac 100TM (360 g)を、Diosna P 1/6高剪断グラニュレーターにおいて380rpmで５分間、混合した。精製された水（130g）を、380rpmで粒質化を続けながら添加した。次に、粒質物を、同じ速度でさらに１分間、塊状化した。形成される粒質物を、60℃の入口温度及び50％のファン整定値で、Diosna Mini Lab流動層ドライヤーにおいて30分間、1.5％以下の揮発物まで乾燥した。揮発物含有率を、Sartorious MA30LODテスターを用いて105℃で試験した。
乾燥された粒質物を、1143μのスクリーンを用いて、Quadro Comilにおいて微粉砕した。２つのサブロットを、次の段階のために十分な材料を有するよう生成した。
【００９５】
錠剤化混合物：微粉砕された乾燥ラサギリン粒質物（558.0g）を、Microcelac 100USP（2049.6g）及びCrospovidone NF (53.7 g)と共に乾燥状態で、5LのVミキサーにおいて５分間、混合した。ステアリン酸マグネシウムNF/EP(21.5g)を添加し、そしてVミキサーをさらに30秒間、作動した。粉末の乾燥混合物の収量は2674.7gであった。
【００９６】
錠剤形成：乾燥混合物粉末を、面とりされた5mmの平らな面のパンチを用いて、Kilian RTS20錠剤プレス上で錠剤に圧縮した。錠剤は、75.0mgの平均重量を有し、8.7Kpの硬度及び2.75mmの錠剤の厚さを有した。生成されたる錠剤の重量は、2238.7gであった。
【００９７】
腸溶性被膜：精製された水（1044g）を、混合容器に配置した。タルク（38.4g）及びトリエチルシトレート（38.4g）を添加し、そしてその混合物を、磁気攪拌機により15分間、攪拌した。Eudragit L-30D55TM（1279.2g）を添加し、そしてその混合物を軽く攪拌した。被膜混合物を、150μmのスクリーンに通し、そして次に、連続して軽く混合した。
【００９８】
ラサギリンコアー錠剤（2238.7g）を、Hiコーター孔あきパンコーターのドラムに配置し、そして28〜30℃に加熱し、ここでドラムは7rpmで回転した。被膜混合物を、錠剤当たり平均6.5mgの腸溶性被膜が錠剤に付加されるまで、60℃で設定された入口空気温度を伴って、28〜30℃で維持される錠剤層を有する、12rpmで回転する孔あきパンコーターにおいて錠剤上に噴霧した。噴霧が停止され、そして続いて、40℃で設定された乾燥オーブンにおけるアルミニウムトレー上で24時間、乾燥した後、錠剤をドラムにおいて５分間、乾燥した。
【００９９】
B. 環状体：
錠剤化混合物：ポリエチレンオキシド（Polyox WSR-N-750TM, 600 g）、Microcelac 100TM( 486 g)、エチルセルロース（Ethocel 7 cps, 600 g）及びポリビニルピロリドン（Povidone K-30TM , 300 g）を、5Lのミキサーに装置し、そして５分間、混合した。ステアリン酸マグネシウムNF/EP（14g）を添加し、そしてVミキサーを、さらに30秒間、作動した。粉末の乾燥混合物の収量は1990.1gであった。
【０１００】
錠剤形成：腸溶性被覆されたラサギリンコアー錠剤を、錠剤供給装置に添加し、そして錠剤化混合物を、環状の外装された錠剤を製造するために、特別なスプリング荷重のコアーロッド成形用具を用いてManesty LP39プレスの粉末供給装置に添加した。下方パンチは、９mmの直径の面とりされた平らなパンチであり、そして５mmの直径の内部穴（コアーロッドのための）を有する。上方パンチは、わずかなデーパを伴って、1.2mmの高さ及び５mmの直径である突起を有する、９mmの直径の面とりされた平らなパンチである。そのようにして形成される最終錠剤は、平均310mgの重量であり、6.4Kpの硬度及び5.4mmの錠剤の厚さを有した。
【０１０１】
個々の錠剤は、腸溶性被覆されたコアー錠剤においてメシレート塩として、等量1mgのラサギリンを含んだ。
【０１０２】
C. 薬剤開放：
錠剤を、37℃及び50rpmで500mlの0.1NのHClにおいて３時間、及び次に、pH6.8のリン酸緩衝液において、さらに２時間、USP装置IIにより薬剤開放について試験した。ラサギリンの濃度を、HPLC分析により測定した。結果は表11に与えられる。同時に、腸溶性被覆されたコアー錠剤を、環状体中へのそれらの挿入の前、また試験した。それらの結果はまた、表11に示される。腸溶性被膜が、両者において、システムが酸性緩衝液に存在する３時間の間、ラサギリンの開放を妨げることを見出すことができる。中性緩衝液に移す場合、ラサギリンは即座の態様で開放された。環状体は、腸溶性被膜及びその性能に損傷を与えず、そして胃腸管における機能的力に対して腸溶性被膜を保護するであろう。
【０１０３】
【表１１】
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【０１０４】
好ましい一定の態様により本発明を記載して来たが、他の態様も、この記載から当業者に明らかであろう。本明細書における単なる例示であって、本発明を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１ａ】図１ａは、本発明の粉末又は粒質材料の圧縮された環状体における活性成分のくぼみを作られたコアー錠剤を有する固体投与形の断面透視図を示す。
【図１ｂ】図１ｂは、本発明の粉末又は粒質材料の圧縮された環状体における活性成分のくぼみを作られたコアー錠剤を有する固体投与形の側面図を示す。
【図１ｃ】図１ｃは、本発明の粉末又は粒質材料の圧縮された環状体における活性成分のくぼみを作られたコアー錠剤を有する固体投与形の上面図を示す。
【図２】図２は、70mgの一ナトリウムアレンドロネートを含む本発明の投与形、及び従来の技術の70mgの一ナトリウムアレンドロネート投与形を摂取したヒトの尿におけるアレンドロネート排泄の平均速度のプロットを示す。
【図３】図３は、本発明の投与形からのオキシブチニンの開放速度のプロットを示し、ここで前記開放速度は、７時間又はそれ以上の間、３％/時〜12％/時に維持される。
【図４】図４は、本発明の投与形からのオキシブチニンの開放速度のプロットを示す。コアー錠剤におけるヒドロゲルの割合は、約12時間、３％〜12％/時、低められた最大開放速度、及び延長された開放性をもたらす図３を生成する投与形に対して高められる。
【図５】図５は、本発明の投与形からのオキシブチニンの開放速度のプロットを示す。環状体における開放阻害ヒドロゲルの割合は、図４を生成する投与形に対して高められた。最大開放速度はさらに、７％/時以下に低められた。
【図６】図６は、本発明の投与形のコアー錠剤からのカルビドパ及び環状体からのレボドパの開放速度のプロットを示す。コアー錠剤は、円柱状に形成され、そしてそれを通して2.5mの直径の穴を有する環状である。
【図７】図７は、本発明の投与形のコアー錠剤からのカルビドパ及び環状体からのレボドパの開放速度のプロットを示す。この投与形中のコアー錠剤は、図６を生成する投与形におけるコアー錠剤よりも大きな4.6mmの穴を有し、より高い表面積及びカルビドパのより急速な開放速度をもたらす。
【図８】図８は、本発明の投与形のコアー錠剤からのカルビドパ及び環状体からのレボドパの開放速度のプロットを示す。この図を生成する投与形は、2.5mmの穴と有する円柱状コアー錠剤（図６）に類似する開放性をもたらす、3mmの穴を有する卵形コアー錠剤を有した。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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