(57)【要約】  本発明は、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置用、とりわけ骨髄腫または多発性骨髄腫の治癒的および／または予防的処置用薬剤の製造のための式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VIおよびVIIのスタウロスポリン誘導体の使用、ならびにｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、式
【化１】
2008523007.tif 000009
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０から４までの数字(０および４を含む)であり；
Ｒ５は水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、またはいずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子とヒドロキシ；Ｏ；または水素と低級アルコキシであり；
ＱおよびＱ'は独立して薬学的に許容される有機骨格(organic bone)または水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルである。〕
のスタウロスポリン誘導体または少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、それらの塩、またはそれらの水素化誘導体の使用。
【請求項２】
ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置用医薬組成物の製造のための式
【化２】
2008523007.tif 000010
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０から４までの数字(０および４を含む)であり；
ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、１から４までの数字(１および４を含む)であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、いずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、３０個までの炭素原子を有するアシルであり、ここでＲ４は存在しなくてもよく；
またはＲ３は３０個までの炭素原子を有するアシルであるならば、Ｒ４はアシルではなく；
Ｒ４が存在しないならばｐは０であるか、またはＲ３およびＲ４が両方存在し、かついずれの場合も上記のラジカルの一つであるとき、ｐは１であり；
Ｒ５は水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、またはいずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はアシルまたは−(低級アルキル)−アシル、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ,カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子とヒドロキシ；Ｏ；または水素と低級アルコキシであり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
そして波線により特徴付けられる２個の結合は環Ａに存在せずに、４個の水素原子で置換されており、環Ｂに存在する２個の波線はそれぞれの平行した結合と一緒になって二重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる２個の結合は環Ｂに存在せずに、合計４個の水素原子で置換されており、環Ａに存在する２個の波線はそれぞれの平行した結合と一緒になって二重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂの全４個の波線の結合は存在せず、合計８個の水素原子で置換されている。〕
の化合物または少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、それらの塩から選択されるスタウロスポリン誘導体の使用。
【請求項３】
ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化３】
2008523007.tif 000011
｛式中、
ｍおよびｎは各０であり；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素、
非置換またはモノ−またはジ置換、とりわけ互いに独立してカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；およびシアノから選択されるラジカルでモノ置換されている低級アルキルであるか；
または
Ｒ４は水素または−ＣＨ３であり、そして
Ｒ３は部分式Ｒ０−ＣＯ〔式中、Ｒ０は低級アルキルである；アミノ−低級アルキル(ここで、該アミノ基は保護されていない形で存在するか、または低級アルコキシカルボニルで保護されている)；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾル−１−イルフェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニルである〕のアシル；
または部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−(式中、Ｒ０は低級アルキルである)のアシル；
または部分式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、Ｗは酸素であり、そしてＲ０は下記意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル)のアシル；
またはＲ３は低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルであり；
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｘは２個の水素原子またはＯであり；
Ｚはメチルまたは水素である。｝
のスタウロスポリン誘導体または少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、それらの塩の使用。
【請求項４】
骨髄腫または多発性骨髄腫の処置のための、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患を有する哺乳動物の処置法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、一定量の請求項１から３のいずれかに定義のスタウロスポリン誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項６】
急性骨髄腫または多発性骨髄腫の処置のための、請求項５記載の方法。
【請求項７】
ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、式VII
【化４】
2008523007.tif 000012
のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはそれらの塩の使用。
【請求項８】
骨髄腫または多発性骨髄腫の処置のための、請求項７記載の使用。
【請求項９】
式VIIのＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドを含む、骨髄腫または多発性骨髄腫の処置用医薬製剤。
【請求項１０】
ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患を有する哺乳動物の処置法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、一定量の請求項８に定義の式VIIのＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドを投与することを含む、方法。
【請求項１１】
骨髄腫または多発性骨髄腫を処置するための、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
治療的有効量の式VIIの化合物を、哺乳動物対象に１〜６週間である期間中１週間に７〜４回またはその期間中約１００％から約５０％の日数投与し、１週間から３週間の薬剤を投与しない期間が続き、このサイクルを１回から数回繰り返す、請求項７から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式VIIの化合物の１日有効量が１日１００〜３００mg、好ましくは２２０〜２３０mg、最も好ましくは１日２２５mgである、請求項７から１２のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項１４】
式VIIの化合物を１日１回、２回または３回、１日１００〜３００mg、好ましくは２２０〜２３０mg、最も好ましくは１日２２５mgの総量で投与する、請求項７から１３のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項１５】
式VIIの化合物を１日３回、１日２２０〜２３０mg、好ましくは２２５mgの総量で、そして好ましくは投与あたり７０〜８０mg、最も好ましくは７５mgの用量で投与する、請求項７から１４のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項１６】
包装材料、および該包装材料中に請求項８に定義の式VIIのＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドそのまたは薬学的に許容される塩を含み、ここで、該包装材料は、該式VIIの化合物、または該薬学的に許容される塩をｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患を有する哺乳動物に、１００〜３００mg、好ましくは２２０〜２３０mg、最も好ましくは２２５mgの用量で、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の進行を阻止するための特異的投与レジメンに従い投与することを指示するラベル指示を含む、物品。
【請求項１７】
式VIIの化合物を、骨髄腫または多発性骨髄腫の処置のために、１日３回、１日２２０〜２３０mg、好ましくは２２５mgの総量で、そして好ましくは投与あたり７０〜６０mg、最も好ましくは７５mg投与する、請求項１６記載の物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置用、とりわけ骨髄腫または多発性骨髄腫の治癒的および／または予防的処置用薬剤の製造のための式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VIおよびVIIのスタウロスポリン誘導体：(以後：“スタウロスポリン誘導体”)の使用、ならびにｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置法に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、式
【化１】
2008523007.tif 000002
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０から４までの数字(０および４を含む)であり；
Ｒ５は水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、またはいずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子とヒドロキシ；Ｏ；または水素と低級アルコキシであり；
ＱおよびＱ'は、独立して薬学的に許容される有機骨格(organic bone)または水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルである。〕
スタウロスポリン誘導体または少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、それらの塩、またはそれらの水素化誘導体の使用に関する。
【０００３】
ここで使用する用語“有機骨格”は、ヒドロカルビルラジカルまたはアシルラジカルＡｃ(これらのラジカルは好ましくは最大３０個の炭素原子を有する)のような、しかしこれらに限定されない薬理学的に許容される有機化学構造を意味する。
【０００４】
ヒドロカルビルラジカル(炭化水素ラジカル)は、好ましくは３０個およびとりわけ１８個までの最大総炭素原子数を有する非環式(脂肪族)、炭素環式または炭素環式−非環式炭化水素ラジカルであり、これらは飽和でも不飽和でもよく、置換されていなくてもされていてよい。それは、非環および／または環部部分に、１個、２個またはそれ以上の炭素原子の代わりに、とりわけ、酸素、硫黄および窒素のような同一または異なるヘテロ原子を含んでよい；後者の場合、ヘテロ環式ラジカル(ヘテロシクリルラジカル)またはヘテロ環式−非環式ラジカルと呼ぶ。
【０００５】
不飽和ラジカルは、１個以上の、とりわけ共役したおよび／または孤立した、多重結合(２重および／または３重結合)を含むものである。用語“環式ラジカル”はまた芳香族性ラジカル、例えば少なくとも１個の６員炭素環式環または１個の５〜８員ヘテロ環式環が、非累積的な最大数の２重結合を含むものも含む。少なくとも１個の環が６員芳香環(すなわちベンゼン環)である炭素環式ラジカルをアリールラジカルと呼ぶ。
【０００６】
非環式非置換炭化水素ラジカルは、とりわけ直鎖または分枝鎖低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニルまたは低級アルキニルラジカルである。対応する不飽和ラジカルにおいて、２重結合はとりわけ自由原子価に対して.アルファ.−位より高い位置に位置する。
【０００７】
炭素環式炭化水素ラジカルはとりわけ単、二または多環式シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルカジエニルラジカル、または対応するアリールラジカルである。好ましいのは最大１４個、とりわけ１２個の環炭素原子を有し、３〜８員、好ましくは５〜７員、とりわけ６員環を有するラジカルである；それらはまた１個以上、例えば２個の、非環式ラジカル、例えば上記のもの、およびとりわけ低級アルキルラジカル、または他の炭素環式ラジカルも担持し得る。炭素環式−非環式ラジカルは、１個以上の炭素環式ラジカル、所望により上記で定義の芳香族性ラジカルを担持する、非環式ラジカル、とりわけ最大１０個、好ましくは最大６個の炭素原子を有するもの、例えば、とりわけ、メチル、エチルまたはビニルである。とりわけ、鎖の末端炭素原子に環を担持するシクロアルキル−低級アルキルおよびアリール−低級アルキルラジカル、およびまた、環および／または鎖が不飽和であるそれらの類似体を特記できる。
【０００８】
非環式(脂肪族)または炭素環式ラジカルの間のリンカーは、直鎖または分枝鎖低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニルまたは低級アルキニルラジカル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボニル、カルボニルジオキシ、−ＮＯ−、−ＳＯ−、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルから選択できるが、これらに限定されない。
【０００９】
ここで使用する用語“骨髄腫”は、骨髄で通常見られる型の細胞から成る腫瘍に関する。ここで使用する用語“多発性骨髄腫”は、骨痛、病的骨折、高カルシウム血症および正球性正色素性貧血をもたらす広範な溶骨性病変を伴う、複数の骨髄腫瘍病巣およびＭ成分(モノクローナル免疫グロブリンフラグメント)の分泌により特徴付けられる散在性の血漿細胞の悪性新生物を意味する。多発性骨髄腫は、通常の細胞毒性および高用量化学療法の使用により治癒できない。
【００１０】
本明細書および特許請求の範囲を通して、骨髄腫は好ましくは多発性骨髄腫(ＭＭ)を意味する。
【００１１】
本発明は、特に、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、式
【化２】
2008523007.tif 000003
〔化合物Ｉの部分的水素化誘導体であるII〕
【化３】
2008523007.tif 000004
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０から４までの数字(０および４を含む)であり；
ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、０から４までの数字(０および４を含む)であり；
【００１２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、水素、−Ｏ−、３０個までの炭素原子を有するアシル、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、いずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、３０個までの炭素原子を有するアシルであり、ここでＲ４は存在しなくてもよく；
またはＲ３が３０個までの炭素原子を有するアシルであるならば、Ｒ４はアシルではなく；
Ｒ４が存在しないならばｐは０であり、Ｒ３およびＲ４が両方存在し、かついずれの場合も上記のラジカルの一つであるとき、ｐは１であり；
Ｒ５は水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、またはいずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はアシルまたは−(低級アルキル)−アシル、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ,カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子とヒドロキシ；Ｏ；または水素と低級アルコキシであり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
そして波線により特徴付けられる２個の結合は環Ａに存在せずに、４個の水素原子で置換されており、環Ｂに存在する２個の波線はそれぞれの平行した結合と一緒になって二重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる２個の結合は環Ｂに存在せずに、合計４個の水素原子で置換されており、環Ａに存在する２個の波線はそれぞれの平行した結合と一緒になって二重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂの全４個の波線の結合は存在せず、合計８個の水素原子で置換されている。〕
のスタウロスポリン誘導体または少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、それらの塩の使用に関する。
【００１３】
使用する一般的用語および定義は、好ましくは前記および後記において、以下の意味を有する：
接頭語“低級”は、関連するラジカルが、好ましくは最大７個まで(７個を含む)の炭素原子、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を有することを示す。低級アルキルはとりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、およびまたペンチル、ヘキシル、またはヘプチルである。
【００１４】
非置換もしくは置換アルキルは好ましくはＣ１−Ｃ２０アルキル、とりわけ低級アルキル、典型的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、これらは非置換であるか、またはとりわけハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、Ｃ６−Ｃ１４アリール、例えばフェニルまたはナフチル、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ例えば低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシまたはフェニルオキシ、エステル化ヒドロキシ、例えば低級アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、例えば低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、置換メルカプト、例えば低級アルキルチオ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、例えば低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えばＮ−低級アルキルカルバモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、置換スルホ、例えば低級アルカンスルホニルまたは低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換アミノスルホニル、例えばＮ−低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルで置換されている。
【００１５】
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素または塩素である。
エーテル化ヒドロキシはとりわけ低級アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ、例えばフェニルオキシ、またはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシである。
【００１６】
エステル化ヒドロキシは好ましくは低級アルカノイルオキシまたはＣ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシである。
モノ−もしくはジ置換アミノはとりわけ低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキル、低級アルカノイル、またはＣ６−Ｃ１２アリールカルボニルでモノ置換またはジ置換されているアミノである。
【００１７】
置換メルカプトはとりわけ低級アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１４アリールチオ、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルチオ、低級アルカノイルチオ、またはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルカノイルチオである。
エステル化カルボキシはとりわけ低級アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシカルボニルまたはＣ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニルである。
【００１８】
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルはとりわけ低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルでＮ−モノ置換またはＮ,Ｎ−ジ置換されているカルバモイルである。
置換スルホニルは、とりわけＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、例えばトルエンスルホニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカンスルホニルまたは低級アルカンスルホニルである。
【００１９】
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換アミノスルホニルはとりわけ低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルでＮ−モノ置換またはＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノスルホニルである。
【００２０】
Ｃ６−Ｃ１４アリールは環系中に６〜１４個の炭素原子を有するアリールラジカル、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル、またはインデニルであり、これらは非置換であるか、またはとりわけハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、フェニルまたはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキルアミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル、またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルにより置換されている。
【００２１】
指数ｎおよびｍはいずれの場合も好ましくは１、２またはとりわけ０である。一般に、ｎおよびｍがいずれの場合も０(零)である式Ｉの化合物がとりわけ好ましい。
【００２２】
非環式置換基により置換され、好ましくは最大１８個、とりわけ最大１２個、および原則として７個を超えない炭素原子を有する、２９個までの炭素原子を有する脂肪族炭水化物ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、飽和または不飽和でもよく、とりわけ非置換であるまたはか、非環式置換基で置換されている直鎖または分枝鎖低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、または低級アルキニルラジカルである。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、およびまたｎ−フェニル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびｎ−ヘプチルである；低級アルケニルは、例えば、アリル、プロペニル、イソプロペニル、２−または３−メタリルおよび２−または３−ブテニルである；低級アルカジエニルは、例えば、１−ペンタ−２,４−ジエニルである；低級アルキニルは、例えば、プロパルギルまたは２−ブチニルである。対応する不飽和ラジカルにおいて、２重結合はとりわけ自由原子価に対してα−位より高い位置に位置する。置換基はとりわけＲ０の置換基として下記に定義のアシルラジカル、好ましくは遊離またはエステル化カルボキシ、例えばカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル、シアノまたはジ−低級アルキルアミノである。
【００２３】
いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する炭素環式または炭素環式−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、とりわけ芳香族性、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、または芳香族性−脂肪族ラジカルであり、これらは非置換形で、または下記でＲ０の置換基として記載のラジカルで置換された形で存在する。芳香族性ラジカル(アリールラジカル)Ｒ３またはＲ４は、特にフェニル、またナフチル、例えば１−または２−ナフチル、ビフェニリル、例えばとりわけ４−ビフェニリル、およびまたアントリル、フルオレニルおよびアズレニル、ならびに１個以上の飽和環を有するそれらの芳香族性類似体であり、これらは非置換形で、または下記でＲ０の置換基として記載のラジカルで置換された形で存在する。好ましい芳香族性−脂肪族ラジカルは、アリール−低級アルキル−およびアリール−低級アルケニルラジカル、例えば、末端フェニルラジカルを含む、例えばベンジル、フェネチル、１−、２−、または３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル)、トリチル、およびシンナミルのようなフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルケニル、およびまた１−または２−ナフチルメチルである。非環式ラジカル、例えば低級アルキルを担持するアリールラジカルについて、様々な位置にメチルラジカルを含むｏ−、ｍ−およびｐ−トリルおよびキシリルラジカルを特記する。
【００２４】
２９個までの炭素原子を有する環状脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、とりわけ置換または好ましくは非置換単、二、または多環式シクロアルキル−、シクロアルケニル−、またはシクロアルカジエニルラジカルである。１個以上、例えば２個の、脂肪族炭化水素ラジカル、例えば上記のもの、とりわけ低級アルキルラジカル、または他の環状脂肪族ラジカルをまた担持できる、最大１４個、とりわけ１２個の環炭素原子および３〜８員、好ましくは５〜７員、および特に６員環のラジカルが優先する。好ましい置換基は、下記にＲ０について挙げる非環式置換基である。
【００２５】
２９個までの炭素原子を有する環状脂肪族−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、非環式ラジカル、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有するもの、例えばとりわけメチル、エチル、およびビニルが、１個以上の上記で定義の環状脂肪族ラジカルを担持する、ラジカルである。シクロアルキル−低級アルキルラジカル、ならびに環および／または鎖が不飽和であるが、非芳香族性である、および鎖の末端炭素原子に環を担持するそれらの類似体を特記できる。好ましい置換基は、下記にＲ０について挙げる非環式置換基である。
【００２６】
各々２０個までの炭素原子を有し、かつ各々９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、とりわけ芳香族特性の、単環式であるが、また二もしくは多環式、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキサザ−、ジアザ−、トリアザ−、またはテトラアザ環式ラジカル、ならびに、部分的に、またはとりわけ完全に飽和されたこのタイプの対応するヘテロ環式ラジカルであり、これらのラジカルは−  必要であれば  −  さらに非環式、炭素環式、またはヘテロ環式ラジカルを担持することが可能でありおよび／または官能基、好ましくは脂肪族炭化水素ラジカルの置換基として挙げたものによりモノ−、ジ−、またはポリ置換されることが可能である。特にそれらは、窒素、酸素、または硫黄原子を有する非置換もしくは置換単環式ラジカル、例えば２−アジリジニル、およびとりわけこのタイプの芳香族性ラジカル、例えばピリル、例えば２−ピリルまたは３−ピリル、ピリジル、例えば２−、３−、または４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリルである；類似の酸素、硫黄、または窒素原子を有する二環式ラジカルは、例えば、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、またはベンゾチエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニルである；好ましい数個のヘテロ原子を有する単環式および二環式ラジカルは、例えば、イミダゾリル、典型的に２−または４−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、またはチアゾリル、典型的に２−チアゾリル、およびベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、またはキナゾリル、典型的に２−キナゾリニルである。適当な部分的に、とりわけ、完全に飽和された類似のラジカル、例えば２−テトラヒドロフリル、２−または３−ピロリジニル、２−、３−、または４−ピペリジル、およびまた２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルラジカルも考慮できる。これらのラジカルはまた、１個以上の非環式、炭素環式、またはヘテロ環式ラジカル、とりわけ上記のものを担持し得る。ヘテロ環式ラジカルＲ３またはＲ４の自由原子価は、それらの炭素原子の１個から出なければならない。ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＲ０について下記の１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている。
【００２７】
ヘテロ環式−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は１個、２個またはそれ以上のヘテロ環式ラジカル、例えば前段落に挙げたものを担持する、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する、とりわけ低級アルキルラジカル、例えば下記のものものであり、該ヘテロ環式環は、その窒素原子の１個により脂肪族鎖に結合することも可能である。好ましいヘテロ環式−脂肪族ラジカルＲ１は、例えば、イミダゾル−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−(モルホリン−４−イル)エチルおよびまたピリド−３−イルメチルである。ヘテロシクリルは非置換であるか、または好ましくはＲ０について下記のもの１個または２個の置換基で置換され得る。
【００２８】
各々２０個までの炭素原子を有し、かつ各々１０個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、１個、２個またはそれ以上の炭素原子の代わりに、とりわけ酸素、硫黄、および窒素のような同一または異なるヘテロ原子を含む脂肪族ラジカルである。ヘテロ脂肪族ラジカルＲ１のとりわけ好ましい配置は、１個以上の炭素原子が、好ましくは直鎖アルキル中で、好ましくは互いに数個の(とりわけ２個の)炭素原子により離れて、酸素原子により置換されたオキサ−アルキルラジカルの形であり、その結果は、それらは、反復基、必要であれば、複数反復する反復基(Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−)ｑ(式中、ｑ＝１から７である)を形成する。
【００２９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０としてとりわけ好ましいのは、アシル以外に、低級アルキル、特にメチルまたはエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、とりわけメトキシカルボニルメチルまたは２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル；カルボキシ−低級アルキル、とりわけカルボキシメチルまたは２−カルボキシエチル；またはシアノ−低級アルキル、とりわけ２−シアノエチルである。
【００３０】
３０個までの炭素原子を有するアシルラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０は、必要であれば官能的に修飾された、カルボン酸に由来、有機スルホン酸、または必要であればエステル化されたリン酸、例えばピロまたはオルトリン酸に由来する。
【００３１】
Ａｃ１と命名され、必要であれば官能的に修飾されたカルボン酸に由来するアシルは、とりわけ部分式Ｙ−Ｃ(＝Ｗ)−〔式中、Ｗは酸素、硫黄、またはイミノであり、そしてＹは水素、２９個までの炭素原子を有するヒドロカルビルＲ０、ヒドロカルビルオキシＲ０−Ｏ−、アミノ基または置換アミノ基、とりわけ式Ｒ０ＨＮ−またはＲ０Ｒ０Ｎ−(式中、Ｒ０ラジカルは互いに同一でも異なってもよい)のものである〕のものである。
【００３２】
ヒドロカルビル(炭化水素ラジカル)Ｒ０は、各々２９個までの炭素原子、とりわけ１８個まで、および好ましくは１２個までの炭素原子を有する非環式(脂肪族)、炭素環式、または炭素環式−非環式炭化水素ラジカルであり、飽和または不飽和であり、置換されていないか、または置換されている。１個、２個またはそれ以上の炭素原子の代わりに、非環および／または環部分に、とりわけ酸素、硫黄、および窒素のような同一または異なるヘテロ原子を含んでよい；後者の場合、ヘテロ環式ラジカル(ヘテロシクリルラジカル)またはヘテロ環式−非環式ラジカルと呼ぶ。
【００３３】
不飽和ラジカルは、１個以上の、とりわけ共役したおよび／または孤立した、多重結合(２重または３重結合)を含むものである。用語環状ラジカルはまた、共役した２重結合を有する芳香族性および非芳香族性ラジカル、例えば少なくとも１個の６員炭素環式または５〜８員ヘテロ環式環が、非累積的な最大数の２重結合を含むものも含む。少なくとも１個の環が６員芳香環(すなわちベンゼン環)として存在する炭素環式ラジカルはアリールラジカルと定義する。
【００３４】
非環式非置換炭化水素ラジカルＲ０は、とりわけ直鎖または分枝鎖低級アルキル−、低級アルケニル−、低級アルカジエニル−、または低級アルキニルラジカルである。低級アルキルＲ０は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、およびまたｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびｎ−ヘプチルである；低級アルケニルは、例えば、アリル、プロペニル、イソプロペニル、２−または３−メタリルおよび２−または３−ブテニルである；低級アルカジエニルは、例えば、１−ペンタ−２,４−ジエニルである；低級アルキニルは、例えば、プロパルギルまたは２−ブチニルである。対応する不飽和ラジカルにおいて、２重結合はとりわけ自由原子価に対してα−位より高い位置に位置する。
【００３５】
炭素環式炭化水素ラジカルＲ０は、とりわけ単、二、または多環式シクロアルキル−、シクロアルケニル−、またはシクロアルカジエニルラジカル、または対応するアリールラジカルである。１個以上、例えば２個の、非環式ラジカル、例えば上記のもの、とりわけ低級アルキルラジカル、または他の炭素環式ラジカルをまた担持できる、最大１４個、とりわけ１２個の環炭素原子および３〜８員、好ましくは５〜７員、および特に６員環のラジカルが優先する。炭素環式−非環式ラジカルは、非環式ラジカル、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有するもの、例えばとりわけメチル、エチルおよびビニルが、１個以上の上記で定義の炭素環式ラジカル、必要であれば、香族性ラジカルを担持するラジカルである。シクロアルキル−低級およびアリール−低級アルキルラジカル、ならびに、環および／または鎖が不飽和である、および鎖の末端炭素原子に環を担持するそれらの類似体を特記できる。
【００３６】
シクロアルキルＲ０は、特に３個から１０個まで(１０個を含む)の炭素原子を有し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、ならびにビシクロ[２,２,２]オクチル、２−ビシクロ[２,２,１]ヘプチル、およびアダマンチルであり、これらはまた１個、２個またはそれ以上の、例えば低級の、アルキルラジカル、とりわけメチルラジカルで置換され得る；シクロアルケニルは、例えば１、２、または３位に２重結合を有する、既に挙げた単環式シクロアルキルラジカルの一つである。シクロアルキル−低級アルキルまたは−低級アルケニルは、上記のシクロアルキルラジカルの一つで置換された、例えば−メチル、−１−または−２−エチル、−１−または−２−ビニル、−１−、−２−、または−３−プロピルまたは−アリルであり、直鎖の末端でのこのような置換が好ましい。
【００３７】
アリールラジカルＲ０は、特にフェニル、またナフチル、例えば１−または２−ナフチル、ビフェニリル、例えばとりわけ４−ビフェニリル、およびまたアントリル、フルオレニルおよびアズレニル、ならびに１個以上の飽和環を有するそれらの芳香族性類似体である。好ましいアリール−低級アルキルおよび−低級アルケニルラジカルは、例えば、末端フェニルラジカルを含む、ベンジル、フェネチル、１−、２−、または３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル)、トリチル、およびシンナミルのような、例えばフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルケニル、およびまた１−または２−ナフチルメチルである。アリールは置換されていなくても置換されていてもよい。
【００３８】
ヘテロ環式−非環式ラジカルを含むヘテロ環式ラジカルは、とりわけ芳香族性特性の単環式であるが、また二または多環式、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキサザ−、ジアザ−、トリアザ−、またはテトラアザ環式ラジカル、ならびに、部分的にまたは特に完全に飽和されたこのタイプの対応するヘテロ環式ラジカルである；必要であれば、例えば上記炭素環式またはアリールラジカルと同様、これらのラジカルはさらに非環式、炭素環式、またはヘテロ環式ラジカルを担持できおよび／または官能基でモノ−、ジ−、またはポリ置換できる。ヘテロ環式−非環式ラジカル中の非環式部分は、例えば対応する炭素環式−非環式ラジカルについて示す意味を有する。特にそれらは、窒素、酸素、または硫黄原子を有する非置換もしくは置換単環式ラジカル、例えば２−アジリジニル、およびとりわけこのタイプの芳香族性ラジカル、例えばピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−、または４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリルである；酸素、硫黄、または窒素原子を有する類似の二環式ラジカルは、例えば、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、またはベンゾチエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニルである；数個のヘテロ原子を含む好ましい単環式および二環式ラジカルは、例えば、イミダゾリル、典型的に２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、またはチアゾリル、典型的に２−チアゾリル、およびベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、またはキナゾリル、典型的に２−キナゾリニルである。適当な部分的にまたは、とりわけ、完全に飽和された類似のラジカル、例えば２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または３−ピロリジル、２−、３−、または４−ピペリジル、およびまた２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニル、およびＮ,Ｍ−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルラジカルも考慮される。これらのラジカルはまた１個以上の非環式、炭素環式、またはヘテロ環式ラジカル、とりわけ上記のものを担持する。ヘテロ環式−非環式ラジカルは、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する非環式ラジカル、例えば上記のものに由来し、１個、２個またはそれ以上のヘテロ環式ラジカル、例えば上記のものを担持でき、該環はその窒素原子の１個の窒素原子により脂肪族鎖に結合することも可能である。
【００３９】
すでに記載した通り、ヒドロカルビル(ヘテロシクリルを含む)は、１個、２個またはそれ以上の同一または異なる置換基(官能基)で置換できる；下記置換基の１個以上を考慮し得る：低級アルキル；遊離、エーテル化およびエステル化ヒドロキシル基；カルボキシ基およびエステル化カルボキシ基；メルカプト−および低級アルキルチオ−および、必要であれば、置換されたフェニルチオ基；ハロゲン原子、典型的に塩素およびフッ素だけでなく、また臭素およびヨウ素；ハロゲン−低級アルキル基；ホルミル(すなわちアルデヒド)およびケト基の形で、およびまた対応するアセタールもしくはケタールとして存在するオキソ基；アジド基；ニトロ基；シアノ基；１級、２級および好ましくは３級アミノ基、アミノ−低級アルキル、モノ−もしくはジ置換アミノ−低級アルキル、慣用の保護基(とりわけ低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)低級アルキレンジオキシで保護された１級または２級アミノ基、およびまた遊離もしくは官能的に修飾されたスルホ基、典型的に遊離形または塩として存在するスルファモイルまたはスルホ基。ヒドロカルビルラジカルはまた、遊離であるか、または１個または２個の置換基を担持するカルバモイル、ウレイド、またはグアニジノ基、およびシアノ基を担持できる。上記で使用する“基”はまた個々の基を含むと取る。
【００４０】
ハロゲン−低級アルキルは、好ましくは１個から３個のハロゲン原子を含む；好ましいのはトリフルオロメチルまたはクロロメチルである。
【００４１】
ヒドロカルビルに置換基として存在するエーテル化ヒドロキシル基は、例えば、低級アルコキシ基、典型的にメトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポキシ−、ブトキシ−、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、これらはまた、とりわけ(ｉ)ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは好ましくは４個から１２個の環原子を有し得、不飽和、または部分的もしくは完全に飽和され得、単または二環式であり、そして窒素、酸素、および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含み得、特にピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−または４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである)で置換されてよく；およびまた(ii)ハロゲン原子で、２,２,２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、または２−ヨードエトキシラジカルのようにとりわけ２位を、例えばモノ−、ジ−、またはポリ置換されていてよく、または(iii)ヒドロキシで置換されていてよく、または(iv)低級アルコキシラジカルで置換されていてよく、各々好ましくはモノ置換、とりわけ２−メトキシエトキシラジカルにおけるように２位である。このようなエーテル化ヒドロキシル基はまた非置換もしくは置換フェノキシラジカルおよびフェニル−低級アルコキシラジカル、例えばとりわけベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、およびトリフェニルメトキシ(トリチルオキシ)、ならびにヘテロシクリルオキシラジカル(ここで、ヘテロシクリルは、好ましくは４個から１２個の環原子を有し得、不飽和、または部分的にもしくは完全に飽和であり得、単または二環式であり、窒素、酸素、および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含み得、特にピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−または４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである)；例えばとりわけ２−または４−テトラヒドロピラニルオキシである。
【００４２】
本文脈中のエーテル化ヒドロキシル基は、シリル化ヒドロキシル基、典型的に例えばトリ−低級アルキルシリルオキシ、典型的にトリメチルシリルオキシおよびジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ、またはフェニルジ−低級アルキルシリルオキシおよび低級アルキル−ジフェニルシリルオキシを含むと取る。
【００４３】
ヒドロカルビルに置換基として存在するエステル化ヒドロキシル基は、例えば、低級アルカノイルオキシである。
【００４４】
ヒドロカルビルに置換基として存在するカルボキシル基は、水素原子が、上記で特徴付けた水素ラジカルの１個、好ましくは低級アルキル−またはフェニル−低級アルキルラジカルで置換されているものである；エステル化カルボキシル基の例は、低級アルコキシカルボニルまたは、必要であればフェニル部分を、とりわけメトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびベンジルオキシカルボニル基で置換された、フェニル−低級アルコキシカルボニルならびにラクトン化カルボキシル基である。
【００４５】
ヒドロカルビルの置換基としての１級アミノ基−ＮＨ２はまた、慣用の保護基で保護された形で存在できる。２級アミノ基は、２個の水素原子の１個の代わりに、ヒドロカルビルラジカル、好ましくは非置換のもの、典型的に上記のもの、とりわけ低級アルキルを担持し、また保護された形で存在できる。
【００４６】
ヒドロカルビルに置換基として存在する３級アミノ基は、２個の異なる、または好ましくは、同一のヒドロカルビルラジカル(ヘテロ環式ラジカルを含む)、例えば、上記で特徴付けた非置換ヒドロカルビルラジカル、とりわけ低級アルキルを担持する。
【００４７】
好ましいアミノ基は、式Ｒ１１(Ｒ１２)Ｎ−〔式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して水素、非置換非環式Ｃ１−Ｃ７−ヒドロカルビル(例えばとりわけＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル)または必要であれば、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、および／またはニトロで置換された単環式アリール、アラルキル、またはアラルケニルであり、最大１０個の炭素原子を有し、ここで、炭素含有ラジカルが、、炭素−炭素結合または酸素原子、硫黄原子、または必要であればヒドロカルビルにより置換された窒素原子を通して連結している〕のものである。このような場合、それらは、アミノ基の窒素原子と共に窒素含有ヘテロ環式環を形成する。下記は、とりわけ好ましいジ置換アミノ基の例である：ジ−低級アルキルアミノ、典型的にジメチルアミノまたはジエチルアミノ、ピロリジノ、イミダゾル−１−イル、ピペリジノ、ピペラジノ、４−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジノまたは４−メチルピペラジノ、ならびに必要であれば、とりわけフェニル部分を、例えば低級−アルキル、低級−アルコキシ、ハロゲン、および／またはニトロで置換されているジベンジルアミノおよびジベンジルアミノである；とりわけ保護基、低級アルコキシ−カルボニルアミノ、典型的にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、典型的に４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ、および９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ。
【００４８】
アミノ−低級アルキルは、特に低級アルキル鎖の１位をアミノで置換されており、とりわけアミノメチルである。
【００４９】
モノ−もしくはジ置換アミノ−低級アルキルは、１個または２個のラジカルで置換されたアミノ−低級アルキルであり、ここで、アミノ−低級アルキルは、特に低級アルキル鎖の１位をアミノで置換されており、とりわけアミノメチルである；ここでアミノ置換基は、好ましくは(２個の置換基が各アミノ基に存在するときは互いに独立して)、低級アルキル、例えばとりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピル、ヒドロキシ−低級アルキル、典型的に２−ヒドロキシエチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、アミノ−低級アルキル、典型的に３−アミノプロピルまたは４−アミノブチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(低級アルキル)−アミノ−低級アルキル、典型的に３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノである。
【００５０】
ジ置換アミノ−低級アルキルはまた、窒素原子(好ましくは１位の)を介して低級アルキルに結合し、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個、とりわけ０個または１個の他のヘテロ原子を有する５または６員、飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、これらは非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、典型的にメチル、およびまたオキソから成る群からの１個または２個のラジカルで置換されている。ここで好ましいのはピロリジノ(１−ピロリジニル)、ピペリジノ(１−ピペリジニル)、ピペラジノ(１−ピペラジニル)、４−低級アルキルピペラジノ、典型的に４−メチルピペラジノ、イミダゾリノ(１−イミダゾリル)、モルホリノ(４−モルホリニル)、またはまたチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノである。
【００５１】
低級アルキレンジオキシはとりわけメチレンジオキシである。
【００５２】
１個または２個の置換基を担持するカルバモイル基は、とりわけアミノカルボニル(カルバモイル)であり、これは、窒素を１個または２個のラジカルで置換されている；ここでアミノ置換基は、好ましくは(２個の置換基が各アミノ基に存在するときは互いに独立して)、低級アルキル、例えばとりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピル、ヒドロキシ−低級アルキル、典型的に２−ヒドロキシエチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、アミノ−低級アルキル、典型的に３−アミノプロピルまたは４−アミノブチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(低級アルキル)−アミノ−低級アルキル、典型的に３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノからである；アミノカルバモイル中のジ置換アミノはまた、結合している窒素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜２個、とりわけ０個または１個の他のヘテロ原子を含む５または６員、飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、これは非置換であるか、または、とりわけ低級アルキル、典型的にメチル、およびまたオキソからの１個または２個のラジカルで置換されている。ここで好ましいのは、ピロリジノ(１−ピロリジニル)、ピペリジノ(１−ピペリジニル)、ピペラジノ(１−ピペラジニル)、４−低級アルキルピペラジノ、典型的に４−メチルピペラジノ、イミダゾリノ(１−イミダゾリル)、モルホリノ(４−モルホリニル)、またはチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノである。
【００５３】
Ａｃ２と命名する有機スルホン酸由来のアシルは、とりわけ部分式Ｒ０−ＳＯ２−(式中、Ｒ０は、上記で一般的意味および具体的意味を定義した通りのヒドロカルビルであり、後者がまたここでは好ましい)を有するものである。とりわけ好ましいのは低級アルキルフェニルスルホニル、とりわけ４−トルエンスルホニルである。
【００５４】
Ａｃ３と命名する、必要であればエステル化されたリン酸由来のアシルは、とりわけ部分式Ｒ０Ｏ(Ｒ０Ｏ)Ｐ(＝Ｏ)−(式中、ラジカルＲ０は、互いに独立して、上記の一般的および具体的意味の定義の通りである)のものである。
【００５５】
上記および下記の置換基の限定したデータが優先すると見なされる。
【００５６】
好ましい本発明の化合物は、例えば、Ｒ０が下記の好ましい意味を有するものである：低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ基は保護されていないか、慣用のアミノ保護基で  −  とりわけ低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで  −  保護されている)、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的に２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的に２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル、シアノ−低級アルキル、典型的に２−シアノエチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)−オキシメチル、モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−(モルホリノ)エチル、フェニル、低級アルキルフェニル、典型的に４−メチルフェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシフェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−[２−(イミダゾル−１−イル)エチル)オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニルまたは４−メトキシフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル、ピロリジノフェニル、典型的に４−ピロリジノフェニル、イミダゾル−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イル)フェニル、ピペラジノフェニル、典型的に４−ピペラジノフェニル、(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル、モルホリノフェニル、典型的に４−モルホリノフェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチルフェニル、イミダゾル−１−イル−低級アルキルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イルメチル)フェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピペラジノメチルフェニル、(４−低級アルキルピペラジノメチル)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノメチル)フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル、または(４−低級アルキル−ピペラジノフェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル。
【００５７】
好ましいアシルラジカルＡｃ１は、部分式Ｒ０−ＣＯ−(式中、Ｒ０は、上記のヒドロカルビルラジカルＲ０の一般的および好ましい意味の１個を有する)により特徴付けられる、カルボン酸のアシルラジカルである。ここでとりわけ好ましいラジカルＲ０は、低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ基は、保護されていないか、または慣用のアミノ保護基で、とりわけ低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されている)、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的に２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的に２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル、フェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−[２−(イミダゾル−１−イル)エチル]オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル、イミダゾル−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イル)フェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチルフェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピペラジノメチルフェニル、(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル、典型的に４−(４−メチル−ピペラジノメチル)フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル、または(４−低級アルキルピペラジノ)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニルである。
【００５８】
さらに好ましいアシルＡｃ１は、炭酸のモノエステルに由来し、部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−により特徴付けられる。低級アルキルラジカル、とりわけｔｅｒｔ−ブチルが、これらの誘導体におけるとりわけ好ましいヒドロカルビルラジカルＲ０である。
【００５９】
他の好ましいアシルＡ１は、炭酸(またはチオ炭酸)のアミドであり、式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−またはＲ０Ｒ０Ｎ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、ラジカルＲ０は、互いに独立して、上記の通りであり、そしてＷは硫黄およびとりわけ酸素である)により特徴付けられる。特に、Ａｃ１が式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、Ｗは酸素であり、そしてＲ０は下記の好ましい意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシフェニルまたは４−エトキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、または低級アルコキシ−カルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニル)のラジカルである化合物が好ましい。
【００６０】
部分式Ｒ０−ＳＯ２−(式中、Ｒ０は上記で一般的および具体的意味を定義した通りのヒドロカルビルである)の好ましいアシルＡｃ２は、低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルである。
【００６１】
ｐが０であるならば、Ｒ３に結合する窒素原子は荷電していない。ｐが１であるならば、Ｒ４はまた存在しなければならず、Ｒ３とＲ４に結合する窒素原子(４級窒素)は正に荷電している。
【００６２】
各々２９個の炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、または各々２０個までの炭素原子と各々９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または各々３０個までの炭素原子を有するアシルの定義は、好ましくは対応するラジカルＲ３およびＲ４について示す定義と一致する。とりわけ好ましいのは、Ｒ５が低級アルキル、とりわけメチル、または特に水素である。
【００６３】
Ｚはとりわけ低級アルキル、特にメチルまたは水素である。
【００６４】
波線で示す２個の結合が環Ａにおいて存在しないならば、２重結合が、式Ｉにおいて１、２、３、および４の番号により特徴付けられる炭素原子の間に存在せず(四水素化誘導体)、１重結合のみであり、一方、環Ｂは芳香族性である(式Ｉで８および９により特徴付けられるの間の２重結合ならびに１０および１１により特徴付けられる炭素原子の間の２重結合)。波線で示す２個の結合が環Ｂにおいて存在しないならば、２重結合が、式Ｉにおいて８、９、１０、および１１の番号により特徴付けられる炭素原子の間に存在せず(四水素化誘導体)、１重結合のみであり、一方、環Ａは芳香族性である(式Ｉで１および２により特徴付けられるの間の２重結合ならびに３および４により特徴付けられる炭素原子の間の２重結合)。波線により示される合計４個の結合が環ＡおよびＢにおいて存在せず、合計８個の水素原子で置換されているならば、式Ｉにおける炭素原子番号１、２、３、４、８、９、１０、および１１の間に２重結合は存在せず(八水素化誘導体)、１重結合のみである。
【００６５】
その性質から、本発明の化合物はまた、それらが塩形成基を含むならば、薬学的に、すなわち生理学的に、許容される塩の形で存在できる。単離および精製のために、薬学的に許容されない塩も使用できる。治療的使用のために、薬学的に許容される塩のみが使用され、これらの塩が好ましい。
【００６６】
故に、遊離酸基、例えば遊離スルホ、ホスホリルまたはカルボキシル基を有する式Ｉ)の化合物は、塩を形成する塩基性要素と共に、塩として、好ましくは生理学的に許容される塩として存在できる。これらは、主に金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、とりわけ３級モノアミンおよびヘテロ環式塩基、例えばトリエチルアミン、トリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミン、Ｎ−エチルピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
【００６７】
塩基性特性を有する本発明の化合物はまた、付加塩、とりわけ無機および有機酸との、酸付加塩として、また４級塩としても存在できる。故に、例えば、置換基として塩基性基、例えばアミノ基を有する化合物は、一般的な酸と酸付加塩を形成できる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸および臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸または過塩素酸、または脂肪族、脂環式、芳香族性またはヘテロ環式カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、シュウ酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはスルファニル酸、およびまたメチオニン、トリプトファン、リシンまたはアルギニン、ならびにアスコルビン酸である。
【００６８】
遊離形の新規化合物(とりわけ式Ｉの化合物)と、例えば新規化合物の精製または同定に中間体として使用できるものを含むそれらの塩、およびそれらの溶媒和物の間の密接な関係の観点から、前記および後記の遊離化合物に関する何らかの言及は、適当であり、好都合である限り、それらの対応する塩、および溶媒和物、例えば水和物を含むと理解すべきである。
【００６９】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物、とりわけＲ５が水素であるものは、価値ある薬理学的特性を有する。
【００７０】
前記および後記のラジカルまたは化合物のグループにおいて、一般的定義を、適当であり好都合である限り、前記および後記のより具体的な定義に置き換え得る。
【００７１】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して低級アルキルまたは、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級−アルキルアミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルで置換された低級アルキル；ハロゲン；低級アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ；低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキル、低級アルカノイルまたはＣ６−Ｃ１２アリール−カルボニルでモノ置換またはジ置換されたアミノ；シアノ；ニトロ；メルカプト；低級アルキルチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリールチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルチオ；低級アルカノイルチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカノイルチオ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシカルボニル；Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニル；カルバモイル；低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルでＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換されたカルバモイル；スルホ；Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカンスルホニル；低級アルカンスルホニル；または低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキル(ここで、Ｃ６−Ｃ１４アリールは、環系中に６〜１２個の炭素原子を有するアリールラジカルであり、非置換であるか、またはハロゲン、フェニルまたはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルで置換されている)でＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニルであり；
ｎおよびｍが互いに独立して０または１または２、好ましくは０であり；
【００７２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０が、互いに独立して水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニル〔これは各々非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換され、好ましくは低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ(これは、非置換であるか、または(ｉ)４〜１２環原子のヘテロシクリル(これは、不飽和であるか、完全に飽和、または部分的に飽和されていてよく、単環式または二環式であり、窒素、酸素および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含んでよく、特にピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−または４−ピリジル、または広い意味ではまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである)、(ii)ハロゲン、(iii)ヒドロキシまたは(iv)低級アルコキシ；フェノキシ；フェニル−低級アルコキシ；ヘテロシクリルオキシ(ここで、ヘテロシクリルは、ピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−または４−ピリジル、または広い意味ではまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニル、例えばとりわけ２−または４−テトラ−ヒドロピラニルオキシ；低級アルカノイルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；フェニルチオ；ハロゲン；ハロゲン−低級アルキル；オキソ(他のアシルのために１位を除く)；アジド；ニトロ；シアノ；アミノ；モノ−低級アルキルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ；ピロリジノ；イミダゾル−１−イル；ピペラジノ；ピペラジノ；４−低級アルキルピペラジノ；モルホリノ；チオモルホリノ；非置換であるか、またはフェニル部分を低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロで置換されているジフェニルアミノまたはジベンジルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；非置換であるか、またはフェニル部分を低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ；フルオレニルメトキシカルボニルアミノ；アミノ−低級アルキル；モノ置換またはジ置換アミノ−低級アルキル(ここで、該アミノ置換基は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノから選択される)；ピロリジノ−低級アルキル；ピペリジノ−低級アルキル；ピペラジノ−低級アルキル；４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル；イミダゾル−１−イル−低級アルキル；モルホリノ−低級アルキル；チオモルホリノ−低級アルキル；Ｓ−オキソ−チオモルホリノ−低級アルキル；Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル；低級アルキレンジオキシ；スルファモイル；スルホ；カルバモイル；ウレイド；グアニジノ；シアノ；アミノカルボニル(カルバモイル)およびアミノカルボニルオキシ(これらは、窒素を１個または２個のラジカルで置換されており、該アミノ置換基は、互いに独立して低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノから選択される)；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；ピペラジノカルボニル；４−低級アルキルピペラジノカルボニル；イミダゾリノカルボニル；モルホリノカルボニル；チオモルホリノカルボニル；Ｓ−オキソ−チオ−モルホリノカルボニル；およびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノから独立して選択される置換基によりモノ置換またはジ置換されている〕；
【００７３】
フェニル、ナフチル、末端フェニルラジカルを有するフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルケニル(これは、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニルの置換基として上記のラジカルによりモノ置換またはジ置換されている)；
またはヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、ピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−または４−ピリジル、または広い意味ではまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニル(これらは、いずれの場合も、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルカジエニルの置換基として上記のラジカルでモノ置換またはジ置換されている)；
または部分式Ｙ−Ｃ(＝Ｗ)−〔式中、Ｗは酸素であり、そしてＹは水素、Ｒ０、Ｒ０−Ｏ−、Ｒ０ＨＮ−、またはＲ０Ｒ０Ｎ−(ここで、ラジカルＲ０は同一または異なり得る)である〕のアシル、
または
部分式Ｒ０−ＳＯ２−のアシルであり、
ここで、Ｒ４はまた式IIの化合物については存在しなくてよいか；または
【００７４】
Ｒ４が式IIの化合物については存在せず、式Ｉの化合物については水素またはＣＨ３であり、そしてＲ３が、部分式Ｙ−Ｃ(＝Ｗ)−〔式中、Ｗは酸素であり、そしてＹは水素、Ｒ０、Ｒ０−０−、Ｒ０ＨＮ−、またはＲ０Ｒ０Ｎ−(ここで、ラジカルＲ０は同一または異なり得る)である〕のアシルであるか、
または
部分式Ｒ０−ＳＯ２−のアシルであり、
ここで、該ラジカル中のＲ０は下記の意味を有する：置換または非置換低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキルヒドロキシ−低級アルキル(ここで、アミノ基保護されていないか、または慣用のアミノ保護基で  −  とりわけ低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  −  で保護されている)、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的に２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的に２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル、シアノ−低級アルキル、典型的に２−シアノエチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル、モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−(モルホリノ)エチル、フェニル、低級アルキルフェニル、典型的に４−メチルフェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシフェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−[２−(イミダゾル−１−イル)エチル)オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニルまたは４−メトキシフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル、ピロリジノフェニル、典型的に４−ピロリジノフェニル、イミダゾル−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イル)フェニル、ピペラジノフェニル、典型的に４−ピペラジノフェニル、(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル、モルホリノフェニル、典型的に４−モルホリノフェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチルフェニル、イミダゾル−１−イル−低級アルキルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イルメチル)フェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピペラジノメチルフェニル、(４−低級アルキルピペラジノメチル)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノメチル)フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル、または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニルであり；
【００７５】
Ｒ４が存在しないならばｐは０であり、またはＲ３およびＲ４が両方存在し、かついずれの場合も上記のラジカルの一つであるとき、ｐは１であり(式IIの化合物について)；
Ｒ５が水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Ｘが２個の水素原子、Ｏ、または１個の水素原子とヒドロキシ；または１個の水素原子と低級アルコキシであり；
Ｚが水素またはとりわけ低級アルキル、特にメチルであり；
そして式IIの化合物について、波線により特徴付けられる２個の結合が好ましくは環Ａにおいて存在せず、４個の水素原子で置換されており、環Ｂ中の２個の波線は、各々の平行する結合と一緒になって、２重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる結合が環Ｂで存在せず、合計４個の水素原子で置換されており、環Ａ中の２個の波線は、各々の平行する結合と一緒になって、２重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂ中の合計４個の波線の結合が存在せず、８個の水素原子で置換されている；
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VIまたは少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、それらの塩が好ましい。
【００７６】
ｍおよびｎが各々０であり；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して水素、
非置換であるか、またはモノ−または置換、とりわけ互いに独立してカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；およびシアノから選択されるラジカでモノ置換されている低級アルキルであるか；または
Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり、そして
Ｒ３が上記で定義の通りであるか、または好ましくはＲ３が
部分式Ｒ０−ＣＯ〔式中、Ｒ０は低級アルキル；アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ基は保護されていないか、または低級アルコキシカルボニル；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキルで保護された形で存在する)；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾル−１−イルフェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル〕のアシルであるか；または部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−(式中、Ｒ０は低級アルキルである)のアシルであるか；
または部分式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、Ｗは酸素であり、そしてＲ０は下記の意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル)のアシルであるか；
またはＲ３が低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルであり；
好ましいＲ３はのさらなる具体例は、好ましい式IIの化合物について下記であり、
Ｒ５が水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Ｘが２個の水素原子またはＯであり；
Ｚがメチルまたは水素である；
式Ｉの化合物、または少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、それらの塩が特に好ましい。
【００７７】
ｍおよびｎが各々０であり；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して水素、
非置換であるか、またはモノ−またはジ置換、とりわけ互いに独立してカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；およびシアノから選択されるラジカルでモノ置換されている、低級アルキルであり；ここで、Ｒ４は存在しなくてもよいか；
または
Ｒ４が存在せず、そして
Ｒ３が、
部分式Ｒ０−ＣＯ(式中、Ｒ０は低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル；アミノ−低級アルキル〔ここで、アミノ基は、保護されていないか、または低級アルコキシ−カルボニル、典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換された形である)、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−[２−(イミダゾル−１−イル)エチル)オキシフェニル；カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−メトキシ−または４−エトキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル；イミダゾル−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イル)−フェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピペラジノメチルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−モルホリノメチルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル；または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル〕からのアシルであるか；
または部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−(式中、Ｒ０は低級アルキルである)のアシルであるか；
または部分式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、Ｗは酸素であり、そしてＲ０は下記の好ましい意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシフェニルまたは４−エトキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニル)のアシルであるか；
または低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルであり；
【００７８】
Ｒ４が存在しないならばｐは０であり、またはＲ３およびＲ４が両方存在し、かついずれの場合も上記のラジカルの一つであるとき、ｐは１であり；
Ｒ５が水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Ｘが２個の水素原子またはＯであり；
Ｚがメチルまたは水素であり；
そして、波線により特徴付けられる２個の結合が好ましくは環Ａにおいて存在せず、４個の水素原子で置換されており、環Ｂ中の２個の波線は、各々の平行する結合と一緒になって、２重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる結合が環Ｂで存在せず、合計４個の水素原子で置換されており、環Ａ中の２個の波線は、各々の平行する結合と一緒になって、２重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂ中の合計４個の波線の結合が存在せず、８個の水素原子で置換されている；
式IIの化合物、または少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、それらの塩が特に好ましい。
【００７９】
特に好ましい式IIの化合物は；
８,９,１０,１１−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−クロロメチルベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−(モルホリン−４−イルメチル)ベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)ベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−トシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−[４−(２−イミダゾル−１−イル−エトキシ)ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−メトキシカルボニルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−カルボキシメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−テレフタロイルメチルエステル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−テレフタロイル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−エチルピペラジニルカルボニルベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(２−シアノエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ベンゾイル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリニウムアイオダイド；
Ｎ−ＢＯＣ−グリシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−グリシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)プロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(３−カルボキシプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−イミダゾル−１−イル)ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−[(テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イルオキシ)アセチル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−Ｉ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−１−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリンヒドロクロライド；
Ｎ−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−(４−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−エチルフェニルアミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(Ｎ−フェニルアミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(Ｎ−[２−(１−モルホリノ)エチル]アミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(Ｎ−[４−メトキシフェニル]アミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチル−７−オキソ−スタウロスポリン；
１,２,３,４,８,９,１０,１１−オクタヒドロスタウロスポリン；
または薬学的に許容される少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、それらの塩から選択される。
【００８０】
特に好ましいのは、１,２,３,４−テトラヒドロ−スタウロスポリン、または(特に薬学的に許容される)それらの塩(ここで、式Ｉ中のｍおよびｎは０であり、Ｒ３は水素であり、塩が存在しないならば(ｐ＝０)、Ｒ４が存在せず、または塩が存在するならば(ｐ＝１)Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、波線により示される２個の結合は環Ａにおいて存在せず、合計４個の水素原子で置換されており、環Ｂにおける波線で示される結合は、いずれの場合も平行する結合と一緒になって２重結合であり、Ｘが２個の水素原子であり、そしてＺがメチルである)と命名される、式Ｉの化合物である。
【００８１】
特に好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝−(ＣＨ２)２−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２)ＯＨ−(ＣＨ２)２−(ＬＹ３３３５３１)
Ｂ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝−(ＣＨ２)２−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２)−(ＣＨ２)２−
Ｃ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝
【化４】
2008523007.tif 000005
である式Ａの化合物である。
【００８２】
特に好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３である(スタウロスポリン)
Ｂ)Ｘ＝(Ｒ)または(Ｓ)異性体形の１個の水素と１個のヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３である(ＵＣＮ−０１およびＵＣＮ−０２)
Ｃ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ３＝ベンゾイル；Ｚ＝ＣＨ３である(ＣＧＰ４１２５１またはＰＫＣ４１２またはミドスタウリン)
Ｄ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ４＝エチルオキシカルボニル；Ｚ＝ＣＨ３である(ＮＡ３８２；ＣＡＳ＝１４３０８６−３３−３)
Ｅ)Ｘ＝１個の水素と１個のヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４が−(ＣＨ２)２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ；−ＣＯ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｎａ；−(ＣＨ２)３ＣＯ２Ｈ；−ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２；
【化５】
2008523007.tif 000006
から選択される；
Ｆ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４がＮ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−メチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ)−プロピオニル；Ｎ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｌ−ラクトイル]；Ｎ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−アセチル)]から選択される；
Ｇ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４はＮ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−アセチル)]から選択される；
Ｈ)Ｘ＝１個の水素と１個のヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４がＮ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
式Ｉの化合物である。
略語“ＣＡＳ”は、CHEMICAL ABSTRACTS記載番号を意味する。
【００８３】
最も好ましい式Ｉの化合物、例えばミドスタウリン[国際非専有名]は、本出願人の１９８８年１２月２１日公開の欧州特許第０２９６１１０号ならびに１９９２年３月３日公開のＵＳ特許第５,０９３,３３０号、および日本特許第２７０８０４７号に包含され、具体的に記載されている。他の好ましい化合物は、両方とも１９９５年１２月７日に公開の本出願人の特許出願ＷＯ９５／３２９７４およびＷＯ９５／３２９７６に包含され、記載されている。これらの文献に記載の化合物は、引用により本明細書に包含させる。
【００８４】
特に好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ６＝ＣＨ３；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝Ｈ(２−メチルＫ２５２ａ)
Ｂ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝Ｈ(Ｋ−２５２ａ)
Ｃ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝ＣＨ３(ＫＴ−５７２０)である
式IIIの化合物である。
【００８５】
特に好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ９＝ＣＨ２−ＮＭｅ２；Ｒ８＝ＣＨ３；ｍ'＝ｎ'＝２
Ｂ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ９＝ＣＨ２−ＮＨ２；Ｒ８＝ＣＨ３；ｍ'＝２；ｎ'＝１(Ｒｏ−３１−８４２５；ＣＡＳ＝１５１３４２−３５−７)である
式IVの化合物である。
【００８６】
特に好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−(ＣＨ２)３−ＮＨ２；(Ｒｏ−３１−７５４９；ＣＡＳ＝１３８５１６−３１)
Ｂ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−(ＣＨ２)３−Ｓ−(Ｃ＝ＮＨ)−ＮＨ２；(Ｒｏ−３１−８２２０；ＣＡＳ＝１２５３１４−６４−９)
Ｃ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−ＣＨ３；
である式Ｖの化合物である。
【００８７】
特に好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；Ｒ３がメチルまたは(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、アリールメチル、Ｃ６Ｈ２ＣＨ２−
から選択される式VIの化合物である。
【００８８】
スタウロスポリン誘導体およびそれらの製造法は、多くの先行文献に具体的に記載されており、当業者に既知である。
【００８９】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの化合物それらの製造法は、例えば、１９９５年６月１４日公開の欧州特許第０６５７４５８号、１９９４年１１月１７日公開の欧州特許第０６２４５８６号、１９９２年２月１２日公開の欧州特許第０４７０４９０号、１９８９年８月１６日公開の欧州特許第０３２８０２６号、１９９０年８月２９日公開の欧州特許第０３８４３４９号、ならびにBarry M. Trost* and Weiping Tang Org. Lett., 3(21), 3409-3411のような多くの刊行物に記載されている。
【００９０】
式Ｉの化合物およそれらの製造法は、全て本出願人の１９８８年１２月２１日に公開の欧州特許第０２９６１１０号、ならびに１９９２年３月３日に公開のＵＳ特許第５,０９３,３３０号、および日本特許第２７０８０４７号に具体的に記載されている。Ｒ４にテトラヒドロピラン−４−イル)−ラクトイル置換を有する式Ｉの化合物は、１９９４年１１月１７日公開の欧州特許第０６２４５９０号に記載されている。他の化合物は、１９９３年１２月２９日公開の欧州特許第０５７５９５５号、１９８７年９月２３日公開の欧州特許第０２３８０１１号(ＵＣＮ−０１)、１９９８年７月３日にＷＯ９９／０２５３２として公開の国際特許出願ＥＰ９８／０４１４１に記載されている。
【００９１】
式IIの化合物およびそれらの製造法は、全て本出願人の１９８８年１２月３１日公開の欧州特許第０２９６１１０号、ならびに１９９２年３月３日公開のＵＳ特許第５,０９３,３３０号、および日本特許第２７０８０４７号に具体的に記載されいる。
【００９２】
式IIIの化合物およびそれらの製造法は、１９９２年７月２４日出願のＵＳ特許出願ＵＳ９２０１０２の優先権を主張する特許出願に具体的に記載されている(すなわち、１９９７年４月１６日公開の欧州特許第０７６８３１２号、２０００年５月２４日公開の第１００２５３４号、１９９５年５月１０日公開の第０６５１７５４号)。
【００９３】
式IVの化合物およびそれらの製造法は、各々１９９３年５月１０日および１９９４年２月２１日出願の英国特許出願ＧＢ９３０９６０２およびＧＢ９４０３２４９の優先権を主張する特許出願に具体的に記載されている(すなわち１９９４年１１月１７日公開の欧州特許第０６２４５８６号、２０００年５月２４日公開の第１００２５３４号、１９９５年５月１０日公開の第０６５１７５４号)。
【００９４】
式Ｖの化合物およびそれらの製造法は、各々１９８８年２月１０日、１９８８年１１月２５日、１９８９年２月２３日、および１９８９年１２月１３日出願の英国特許出願ＧＢ８８０３０４８、ＧＢ８８２７５６５、ＧＢ８９０４１６１およびＧＢ８９２８２１０の優先権を主張する特許出願に具体的に記載されている(すなわち１９８９年８月１６日公開の欧州特許第０３２８０２６号、および１９９０年８月２９日公開の第０３８４３４９号)。
【００９５】
式VIの化合物およびそれらの製造法は１９９１年１０月１０日出願のＵＳ特許出願０７／７７７,３９５(Ｃｏｎ)の優先権を主張する特許出願に具体的に記載されている(すなわち１９９３年４月１５日公開の国際特許出願ＷＯ９３／０７１５３)。
【００９６】
特許出願または科学文献の引用が、特にスタウロスポリン誘導体化合物について成されているいずれの場合も、最終産物、医薬製剤および特許請求の範囲を、これらの刊行物を引用することにより本明細書に包含させる。
【００９７】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。
【００９８】
本発明の好ましいスタウロスポリン誘導体は、式VII：
【化６】
2008523007.tif 000007
のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはそれらの塩(以後：“式VIIの化合物またはミドスタウリン”)である。
【００９９】
式VIIの化合物はまたミドスタウリン[国際非専有名]またはＰＫＣ４１２として既知である。
【０１００】
ミドスタウリンは、天然に存在するアルカロイドであるスタウロスポリンの誘導体であり、全て本出願人の１９８８年１２月２１日公開の欧州特許第０２９６１１０号、ならびに１９９２年３月２日公開のＵＳ特許第５,０９３,３３０号、および日本特許第２７０８０４７号に具体的に記載されている。
【０１０１】
本発明により、ミドスタウリンが、それを特にｃ−ｆｏｓ転写モジュレーターとして、とりわけ骨髄腫および多発性骨髄腫の処置および予防において有用とする、治療特性を有することが、驚くべきことに判明した。この化合物は、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３活性化変異を保持する細胞系、とりわけｒａｓまたはＦＧＦＲ３を保持する多発性骨髄腫細胞系に対する予期しない高い効果を示す。
【０１０２】
スタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンは、元々タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)の阻害剤として同定された(Meyer T, Regenass U, Fabbro D, et al:Int J Cancer 43:851-856, 1989)。
【０１０３】
本発明により、スタウロスポリン誘導体が、それを特にｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写の阻害剤として、とりわけｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が介在する疾患、とりわけ骨髄腫または多発性骨髄腫の処置および予防において有用とする、治療特性を有することが、驚くべきことに判明した。この化合物は、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３活性化変異を保持する細胞系、とりわけｒａｓまたはＦＧＦＲ３を保持する多発性骨髄腫細胞系に対する予期しない高い効果を示す。
【０１０４】
本発明は、故に、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３および下流効果(downstream effect)(ｃ−ｆｏｓ転写が介在する)を阻害するための薬剤の製造のための、スタウロスポリン誘導体の使用を考慮する。
【０１０５】
本発明は、より具体的に、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置用薬剤の製造のための、スタウロスポリン誘導体の使用を考慮する。好ましいｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患は、骨髄腫および多発性骨髄腫である。
【０１０６】
本発明より具体的に骨髄腫または多発性骨髄腫の処置用薬剤の製造のためのスタウロスポリン誘導体の使用を考慮する。最も好ましくは、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３活性化変異を保持する多発性骨髄腫の処置用である。
【０１０７】
さらに他の態様において、本発明は、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量のスタウロスポリン誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【０１０８】
好ましくは本発明は、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患を有する哺乳動物、とりわけヒトの処置法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼ活性阻害量の式VIIのＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドを投与することを含む、方法を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、治療的有効量の式VIIの化合物を、哺乳動物対象に１〜６週間である期間中１週間に７〜４回またはその期間中約１００％から約５０％の日数投与し、１週間から３週間の薬剤を投与しない期間が続き、このサイクルを１回から数回繰り返す方法も考慮する。
【０１１０】
好ましくは、本方法は、骨髄腫または多発性骨髄腫の処置に使用する。
【０１１１】
他の態様において、本発明は、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、スタウロスポリン誘導体の使用に関する。
【０１１２】
スタウロスポリン誘導体は有用な薬理学的特性を有する。特に、それはｒａｓまたはＦＧＦＲ３またはｃ−ｆｏｓの活性を、０.０１〜５０μMの範囲の濃度で阻害する。
【０１１３】
インビボで、スタウロスポリン誘導体、とりわけ式ＩまたはIIの化合物の活性は、例えば、１日あたり、動物に５〜３００または１００〜２００mg／体重kg／日の範囲での１回経口投与により証明できる。
【０１１４】
スタウロスポリン誘導体は、故に、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写の阻害に応答する疾患、例えば骨髄腫または多発性骨髄腫の処置に非常に適する。
【０１１５】
本明細書において、用語“処置”は、疾患を発症する危険性のあるまたは疾患を発症していることが疑われる患者の処置ならびに病気の患者の処置を含む、防止的または予防的処置ならびに治癒的または疾患抑制的処置の両方を含む。本用語はさらに疾患の進行遅延のための処置を含む。
【０１１６】
本明細書で使用する用語“治癒的”は、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与している進行中の処置に有効であることを意味する。
【０１１７】
用語“防止的”は、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の発症または再発の予防を意味する。
【０１１８】
本明細書で使用する用語“進行遅延”は、処置すべき疾患の前段階または初期にある患者への活性化合物の投与を意味し、ここで、該患者は、例えば、対応する疾患の前形態であることが診断されているか、または、該患者は、例えば医学的処置または事故に起因する状態にあって対応する疾患を発症しそうな状態にある。
【０１１９】
スタウロスポリン誘導体が、良好な治療域および他の利点を伴い、骨髄腫または多発性骨髄腫の処置に特に適当であることを証明するために、臨床試験を当業者に既知の方法で実施できる。
【０１２０】
ｒａｓまたはＦＧＦＲ３および／またはｃ−ｆｏｓ転写の阻害に使用すべきスタウロスポリン誘導体の厳密な用量は、宿主、処置する状態の性質および重症度、投与形態を含む数個の因子に依存する。しかしながら、一般に、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３および／またはｃ−ｆｏｓ転写の満足のいく阻害が、スタウロスポリン誘導体を、非経腸的、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、または直腸内、または経腸的、例えば、経口、好ましくは静脈内または経口で投与(好ましい投与をチェック)し、静脈内では１−３００mg／体重kg、または最も大型の霊長類について、５０−５０００、好ましくは５００−３０００mgの１日量で、ヒト治験では２２５mg／日の最も総量がおそらく最大耐用量(ＭＴＤ)であった。好ましい静脈内１日投与量は、１−７５mg／体重kgまたは、最も大型の霊長類について、５０−１５００mgの１日投与量である。典型的静脈内投与量は、２０mg／kg、１週間に３〜５回である。
【０１２１】
最も好ましくは、スタウロスポリン誘導体、とりわけミドスタウリンを、経口で、マイクロエマルジョン、軟ゲルまたは固体分散のような投与形態により、１５０mg／日までの用量で投与し、１回、２回または３回投与する。
【０１２２】
通常、最初は少ない用量を投与し、処置下の宿主に対する最適用量が決定されるまで、用量を徐々に増加させる。用量の上限は、副作用によりかせられ、処置している宿主の治験により決定できる。
【０１２３】
スタウロスポリン誘導体は、１個以上の薬学的に許容される担体、および、所望により、１個以上の他の慣用の医薬アジュバントと組み合わせることができ、経腸的に、例えば経口で、錠剤、カプセル、カプレットなどの形で、または非経腸的に、例えば、腹腔内または静脈内に、滅菌注射溶液または懸濁液の形で投与できる。経腸および非経腸組成物は、慣用の手段により製造できる。
【０１２４】
本発明の輸液は、好ましくは滅菌である。これは、例えば滅菌濾過膜を通す濾過により、容易に達成できる。液体形の任意の組成物の無菌製剤、バイアルの無菌充填および／または無菌条件下での本発明の医薬組成物と適当な希釈剤の組合せは、当業者に既知である。
【０１２５】
スタウロスポリン誘導体は、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３および／またはｃ−ｆｏｓ転写の阻害に有効な活性物質の量を含む経腸および非経腸医薬組成物に製剤でき、このような組成物は単位投与形態であり、このような組成物は薬学的に許容される担体を含む。
【０１２６】
スタウロスポリン誘導体は、単独で、これらの病因において使用するための少なくとも１種の他の薬学的活性化合物と組み合わせて使用できる。これらの活性化合物は、同じ医薬製剤または中に組み合わせることができ、または、組合せパートナーが独立して、または区別できる組合せパートナーの量で異なって固定された組合せ剤を使用することにより、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、組合せ製剤“複数パーツのキット”の形であり得る。複数パーツのキットのパーツを、次いで、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、かつ、複数パーツのキット何らかのパーツと等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。スタウロスポリン誘導体と組み合わせて使用するために引用できる、化合物の非限定的例は、アラビノシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ＶＰ−１６、などである。さらに、スタウロスポリン誘導体は、著しい相乗作用がもたらせるとの期待を持って、他のシグナル伝達の阻害剤もしくは他の癌遺伝子を標的とした薬剤と組み合わせることができる。
【０１２７】
有用な組成物の例は、全て同出願人の欧州特許第０２９６１１０号、第０６５７１６４号、第０２９６１１０号、第０７３３３７２号、第０７１１５５６号、第０７１１５５７号に記載されている。
【０１２８】
好ましい組成物は、１９９５年６月１４日公開の欧州特許第０６５７１６４号に記載されている。記載の医薬組成物は、飽和ポリアルキレングリコールグリセリド中のミドスタウリンのような式Ｉの化合物を溶液または分散を含み、ここで、該グリコールグリセリドは１個以上のＣ８−Ｃ１８飽和脂肪酸のグリセリルおよびポリエチレングリコールエステルの混合物である。
このような組成物の２つの製造法を以下に記載する。
【０１２９】
組成物Ａ：
Gelucire 44/14(８２部)を６０℃に加熱することにより融解する。粉末にしたミドスタウリン(１８部)をこの融解した物質に添加する。混合物を均質化し、得られた分散を、一方がミドスタウリンの２５mg用量を含み、他方が７５mg用量を含むように、異なるサイズの硬ゼラチンカプセルに入れる。得られるカプセルは、経口投与に適当である。
【０１３０】
組成物Ｂ：
Gelucire 44/14(８６部)を６０℃に加熱することにより融解する。粉末にしたミドスタウリン(１４部)をこの融解した物質に添加する。得られた混合物を均質化し、得られた分散を、一方がミドスタウリンの２５mg用量を含み、他方が７５mg用量を含むように、異なるサイズの硬ゼラチンカプセルに入れる。得られるカプセルは、経口投与に適当である。
【０１３１】
Gelucire 44/14は、Gattefosseから市販されている；約１５００の分子量を有するＣ８−Ｃ１８飽和脂肪酸とグリセロールおよびポリエチレングリコールのエステルであり、脂肪酸成分の組成物についての明細は、重量で４−１０％カプリル酸、３−９％カプリン酸、４０−５０％ラウリン酸、１４−２４％ミリスチン酸、４−１４％パルミチン酸および５−１５％ステアリン酸である。
【０１３２】
Gelucire製剤の好ましい例は：
Gelucire(44/14)：４７ｇ
ミドスタウリン：   ３.０ｇ
６０mL  ねじ切りフラスコに充填
である。
【０１３３】
軟ゲルの好ましい例は、下記マイクロエマルジョンを含む：
【表１】
2008523007.tif 000008
しかしながら、これは説明の目的のみであることは明らかに理解すべきである。
【０１３４】
好ましい態様において、本発明は、式VIIの化合物の１日有効量が１００〜３００mg、好ましくは１２５mg〜２５０mg、最も好ましくは２２０〜２３０mg、好ましくは２２５mgである、ここに記載の使用または方法に関する。
【０１３５】
最も好ましくは式VIIの化合物を、１日１００〜３００mgの総量で、１日１回、２回または３回投与する。
【０１３６】
非常に好ましい態様において、式VIIの化合物を、１日３回、１日２２０〜２３０mg、好ましくは２２５mgの総量で、好ましくは投与あたり７０〜８０mg、好ましくは７５mgの用量で投与する。
【０１３７】
さらに他の態様において、本発明は、包装物質、および、その包装物質中に式VIIのＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む物品に関し、ここで、該包装材料は、該式VIIの化合物、または該薬学的に許容される塩をｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患を有する哺乳動物に５０〜５００mg、好ましくは１００〜３００mg、好ましくは１２５〜２５０mg、好ましくは２２０〜２３０mg、最も好ましくは２２５mgの用量で、ｒａｓまたはＦＧＦＲ３シグナル伝達経路および／またはｃ−ｆｏｓ転写が関与する疾患の進行を阻止するための特異的投与レジメンに従い投与することを指示するラベル指示を含む。
【０１３８】
骨髄腫または多発性骨髄腫の処置のために、式VIIの化合物を１日３回、１日２２０〜２３０mg、好ましくは２２５mgの総量で、好ましくは投与あたり７０〜８０mg、最も好ましくは７５mgの用量で投与する、物品が好ましい。好ましい態様は、２５mgの式VIIの化合物を含む、軟ゲルカプセルに関する。
【０１３９】
調節解除されたＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼ活性が関与する疾患の処置のためのスタウロスポリン誘導体の効果を、下記薬理学的試験(実施例１〜２)の結果により説明する。これらの実施例は、その範囲をいかなる方法でも限定することなく、本発明を説明する。
実施例１：
【国際調査報告】
2008523007.tif 000013
2008523007.tif 000014
2008523007.tif 000015
2008523007.tif 000016
2008523007.tif 000017