(57)【要約】  本発明は、（ラセミ）混合物からの、キラル塩基環式アミドとの塩の形成（例えば、式ＩＩａ参照）、及び同方法で分割されなかった鏡像異性体のラセミ化による、マンデル酸誘導体の鏡像異性体の分割のための、更なるラセミ化用塩基を所望により使用することができ、少なくとも１：１の酸：全塩基（即ち環式アミド及び所望による更なる塩基）のモル比を使用し；但し、環式アミド塩基が少なくとも０．７５のモル比で存在することを条件とする方法；並びに分割されたマンデル酸誘導体の、例えば医薬化合物の大規模製造のために適した中間体としての使用に関し、ここにおいて、Ｒは、ＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２及びＣＣｌＦ２から選択され；そしてここにおいて、ｎは、０、１又は２であり；Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＸは、Ｈ、ハロ又はＣ１−６アルキルである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−又は（Ｓ）−の所望により置換されていてもよいマンデル酸を、前記所望により置換されていてもよいマンデル酸の鏡像異性体の混合物から、キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミドとの塩の形成によって動的に分割するための方法であって：
ａ）溶媒、又は溶媒の混合物中で、以下の
（ｉ）所望により置換されていてもよいマンデル酸の鏡像異性体の混合物；
（ｉｉ）キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミド、及び所望により
（ｉｉｉ）更なるラセミ化用塩基；
の分割用混合物を、少なくとも１：１の酸：全塩基（即ち環式アミド及び所望による更なるラセミ化用塩基）のモル比で形成すること；但し、前記環式アミド塩基：酸のモル比が少なくとも０．７５：１であることを条件とし；そしてここにおいて前記分割用混合物は、溶媒の２％ないし１５（容量）％の範囲の水を所望により含有していることができる；
（ｂ）前記分割用混合物を周囲温度より高く加熱すること、そして
（ｃ）前記それぞれの所望により置換されていてもよい（Ｒ）−又は（Ｓ）−マンデル酸−環式アミド塩を分離すること；
の工程を含んでなる、前記方法。
【請求項２】
前記キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミドが、以下の式Ｉ（ｘ）：
【化１】
2008545683.tif 000023
［式中、ｎは、０、１又は２であり；Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＸは、Ｈ、ハロ又はＣ１−６アルキルである］
のものである；請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（Ｒ）−又は（Ｓ）−の所望により置換されていてもよいマンデル酸を、前記所望により置換されていてもよいマンデル酸の鏡像異性体の混合物から、キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミドとの塩の形成によって分割するための、及び同方法中で分割されなかった鏡像異性体のラセミ化のための：
ａ）溶媒、又は溶媒の混合物中で、以下の
（ｉ）所望により置換されていてもよいマンデル酸の鏡像異性体の混合物；
（ｉｉ）キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミド、ここで、使用されるキラル塩基は、（Ｒ）−マンデル酸の分離のための（Ｄ）であるか、又は（Ｓ）−マンデル酸の分離のための（Ｌ）のいずれかである、及び所望により
（ｉｉｉ）更なるラセミ化用有機アミン塩基；
の混合物を、少なくとも１：１の酸：全塩基（即ち環式アミド及び所望による有機アミン）のモル比で形成すること；但し、前記環式アミド塩基が少なくとも０．７５のモル比で存在することを条件とし；そしてここにおいて前記混合物は、溶媒の２％ないし１５（容量）％の範囲の水を所望により含有していることができる；
（ｂ）前記混合物を周囲温度より高く加熱すること、そして
（ｃ）前記のそれぞれの（Ｒ）／（Ｄ）又は（Ｓ）／（Ｌ）−マンデル酸−環式アミド塩を分離すること；
の工程を含んでなる、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基又は複数の塩基が、１回より多く分割して加えられ、そして一回目の部分の後、任意の更なる部分を、所望により加熱工程（ｂ）の後に加えることができる、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記更なるラセミ化用有機塩基が、前記キラルアミド塩基の前に加えられる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記更なるラセミ化用有機塩基が、前記キラルアミド塩基の後に加えられる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記酸：全塩基のモル比が、１：１．０２５ないし２．５００である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記環式アミド塩基が、単独で使用される、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記環式アミド塩基が、１：０．７５の酸：塩基のモル比で使用される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記温度が、５０℃ないし７０℃より上である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
（Ｒ）−又は（Ｓ）−の置換されたマンデル酸を、前記置換されたマンデル酸の鏡像異性体の混合物から、キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミドとの塩の形成によって分割するための、及び同方法中で分割されなかった鏡像異性体のラセミ化のための方法であって：
ａ）溶媒、又は溶媒の混合物中で、以下の
（ｉ）以下の式Ｉ：
【化２】
2008545683.tif 000024
［式中、Ｒは、ＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２及びＣＣｌＦ２から選択される］
のマンデル酸誘導体の鏡像異性体の混合物；
（ｉｉ）以下の式Ｉ（ｘ）のキラル塩基（Ｄ）−環式アミド又は（Ｌ）−環式アミドのいずれか：
【化３】
2008545683.tif 000025
［式中、ｎは、０、１又は２であり；Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＸは、Ｈ、ハロ又はＣ１−６アルキルである］
であって、ここで、使用されるキラル塩基が、（Ｒ）−マンデル酸の分離のための（Ｄ）であるか、又は（Ｓ）−マンデル酸の分離のための（Ｌ）のいずれかであるもの；及び所望により
（ｉｉｉ）更なるラセミ化用有機アミン塩基；
の混合物を、少なくとも１：１の酸：全塩基（即ち環式アミド及び所望による有機アミン）のモル比で形成すること；但し、前記環式アミド塩基が少なくとも０．７５のモル比で存在することを条件とし；そしてここにおいて前記混合物は、溶媒の２％ないし１５（容量）％の範囲の水を所望により含有していることができる；
（ｂ）前記混合物を周囲温度より高く加熱すること、そして
（ｃ）以下の式ＩＩａ：
【化４】
2008545683.tif 000026
のそれぞれの（Ｒ）／（Ｄ）又は（Ｓ）／（Ｌ）−マンデル酸−環式アミド塩を分離すること；
の工程を含んでなる、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記（Ｒ）／（Ｄ）マンデル酸／環式アミド塩が、以下の式ＶＩ：
【化５】
2008545683.tif 000027
のものである、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記使用される溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、ＭＩＢＫ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール、２−プロパノール、ヘプタン、イソ−オクタン又はこれらの溶媒のいずれかの混合物から選択される、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ラセミ）マンデル酸誘導体の混合物からの、同時の分割（塩の形成による）及びキラル塩基環式アミドとのラセミ化による、マンデル酸誘導体の調製及び分割のための新しい方法に関する。本発明は、また、分割されたマンデル酸誘導体の、例えば医薬化合物の大規模製造のために適した中間体としての使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
マンデル酸は、医薬品のような、ある範囲の興味ある分子の製造において使用されている。本発明は、特に、例えば医薬化合物、例えば国際特許出願公開ＷＯ０２／４４１４５中に記載されているような化合物の大規模な製造のために適した中間体としての、分割されたマンデル酸誘導体の調製及び使用に関する。
【０００３】
ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４９６４（優先権日付２００３年１１月２８日）において、ラセミのマンデル酸誘導体は、プロリンアミドのようなキラル塩基環式アミドとの塩の形成によって分割することができる。この出願において、ある種の金属塩、及びマンデル酸誘導体のある種のアミン塩（特に（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸）も更に記載されている。
【０００４】
特に、（Ｒ）−又は（Ｓ）−の所望により置換されていてもよいマンデル酸を、前記所望により置換されていてもよいマンデル酸のラセミ混合物から、キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミドとの塩の形成によって分割するための：
（ａ）所望により置換されていてもよいラセミのマンデル酸；及びキラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミドの、１：０．２５−０．７５の酸：塩基のモル比である、溶媒又は溶媒の混合物中の混合物を形成すること；ここにおいて、使用されるキラル塩基は、（Ｒ）−マンデル酸の分離のための（Ｄ）、又は（Ｓ）−マンデル酸の分離のための（Ｌ）のいずれかであり、そしてここにおいて、混合物は、溶媒の５ないし１５（容量）％の範囲の水を含有することができ；
（ｂ）それぞれの（Ｒ）／（Ｄ）又は（Ｓ）／（Ｌ）マンデル酸−環式アミド塩を分離すること；
の工程を含んでなる方法の開示がある。
【０００５】
前記“（Ｒ）−又は（Ｓ）−の所望により置換されていてもよいマンデル酸”が、ＷＯ０２／４４１４５に記載されているとおりであることができ、そしてここにおいて、前記の定義及び開示された所望により置換されていてもよいマンデル酸が、本明細書中に参考文献として援用されることは理解されることである。
【０００６】
前記“（Ｒ）−又は（Ｓ）−の所望により置換されていてもよいマンデル酸”が、ＷＯ０２／４４１４５に記載されている分子のマンデル酸断片であることができ、そしてここにおいて、前記定義及び開示された置換されたマンデル酸が、参考文献として本明細書中に援用されることも更に理解されることである。本明細書中に更に参考文献として援用されるものは、ＷＯ０２／４４１４５中に記載されているこのような置換されたマンデル酸の調製の詳細及び実施例である（例えば、その中の実施例１）。
【０００７】
ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４９６４中の方法の一般的な概要は、以下（ここにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｘ及びｎは、その中で定義されているとおりである）：
【０００８】
【化１】
2008545683.tif 000002
【０００９】
のとおりである。
上記のスキームにおいて、好ましくはＲ１及びＸは、両方ともＨであり、そしてＲは、−ＣＨＦ２である。
【００１０】
ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４９６４において、一旦所望の（“正しい”）マンデル酸／プロリンアミド（ＭＡＰＡ）塩が濾過によって単離された場合、過剰の他の（“間違った”）マンデル酸鏡像異性体（及びある程度の“正しい”マンデル酸の沈殿しなかったプロリンアミド塩も）を含有する母液は、ラセミ化することができる−以下に例示されるラセミ化のスキームを参照されたい。
【００１１】
【化２】
2008545683.tif 000003
【００１２】
得られたラセミ体を、再び本発明の方法において使用して、更なる所望の鏡像異性体を単離することができる。このラセミ化／再循環法を、数回繰返して、より高い収率の所望の鏡像異性体を得ることができ、例えば２／３回の再循環は、“正しい”マンデル酸の７０％−８０％までの全体収率を可能にすることができる。
【００１３】
ラセミ化／再循環法は、得られる所望の鏡像異性体のより高い収率を可能にすることができるが、更に効率のよい（例えば、繰返す仕上げ及び循環工程の省略による）及び／又はなお更に高い収率で製造する、更なる方法に対する必要性が依然として残っている。
【００１４】
結晶化誘導不斉転換を得るための、分割法のｉｎ  ｓｉｔｕラセミ化との組合せは、報告されている（Ｅｂｂｅｒｓ，Ｅ．Ｊ．；Ａｒｉａａｎｓ，Ｇ．Ｊ．Ａ．；Ｂｒｕｇｇｉｎｋ，Ａ．；Ｚｗａｎｅｎｂｕｒｇ，Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ  １９９９，１０，３７０１−３７１８）。特に、アルファ−メチルベンジルアミンのＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）及びＴＢＤ（１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−Ａ］ピリミジン）との組合せを使用したマンデル酸の結晶化誘導不斉転換が記載されているが、結果は不良であった。プロリンアミドのようなキラル環式アミドを使用する結晶化誘導不斉転換は、報告されていない。
【発明の開示】
【００１５】
本発明は、以下に記載されるような、同一反応器又は反応系中で有効に同時に進行するマンデル酸の分割及びラセミ化を可能にする。
本発明によれば、所望により置換されていてもよい（Ｒ）−又は（Ｓ）−マンデル酸を、前記所望により置換されていてもよいマンデル酸の鏡像異性体の混合物から、キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミドとの塩の形成によって動的に分割するための；
（ａ）（ｉ）所望により置換されていてもよいマンデル酸の鏡像異性体の混合物；
（ｉｉ）キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミド、及び所望により
（ｉｉｉ）更なるラセミ化用塩基；
の溶媒又は溶媒の混合物中の、少なくとも１：１の酸：全塩基（即ち環式アミド及び所望による更なるラセミ化用塩基）のモル比の分割用混合物を形成すること；但し、環式アミド塩基：酸のモル比が少なくとも０．７５：１であることを条件とし；そしてここにおいて分割用混合物は、溶媒の２％ないし１５（容量）％の範囲の水を所望により含有していることができる；
（ｂ）分割用混合物を周囲温度より高く加熱すること、そして
（ｃ）それぞれの所望により置換されていてもよい（Ｒ）−又は（Ｓ）−マンデル酸−環式アミド塩を分離すること；
の工程を含んでなる方法が提供される。
【００１６】
分割は、例えば０．５当量のＤ−プロリンアミドで開始することができる（ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４９６４中に開示されている方法によれば）。次いでラセミ化のための塩基として作用する０．１当量の過剰のＤ−プロリンアミドを伴う、更なる０．６当量のＤ−プロリンアミドを、結晶化が開始してから加えることができる。Ｒ−とＳ−鏡像異性体の比は、典型的には９０℃で約２２時間後、約８５／１５であり、そして濾過及びスラリーの洗浄後の（２Ｒ）−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（ヒドロキシ）酢酸の収率は、約７３％である。
【００１７】
別の方法において、分割は、例えば０．５当量のＤ−プロリンアミドで開始することができる（ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４９６４中に開示されている方法によれば）。次いでラセミ化のための塩基として作用する０．２当量の過剰のＤ−プロリンアミドを伴う、更なる０．７当量のＤ−プロリンアミドを、結晶化が開始してから加えることができる。Ｒ−とＳ−鏡像異性体の比は、典型的には１００℃で約２２時間後、約８５／１５であり、そして濾過及びスラリーの洗浄後の、９９％のｅｅを持つ（２Ｒ）−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（ヒドロキシ）酢酸のＤ−プロリン塩の収率は、約８２％である。
【００１８】
別の方法として、過剰な当量の塩基（例えば１．１当量）を、分割の開始時に全て一度に加えることができる。
更に、塩基の混合物を使用することができる。例えば、この態様において、環式アミド塩（本明細書中で定義したような）が、分割を行うために使用され、一方別の有機アミン塩基（典型的には、ベンジルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＵＢ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｄａｂｃｏ）、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピペラジン、エチレンジアミン、フェネチルアミン、２−アミノエタノール、又は４−アミノ−１−ブタノールのような９−１４の範囲のｐＫａを持つもの）が、ラセミ化を行うために使用される。環式アミド塩基：有機アミン塩基の比は、十分な環式アミド塩基が分割の目的のために用意され（例えば、マンデル酸に基づいて０．７５−１．０当量）、そして十分な有機アミン塩基がラセミ化を行うために用意される（例えば、マンデル酸に基づいて０．１−０．５当量）ことを条件として変化することができる。有機アミン塩基は、環式アミド塩基と同時に、又は適した間隔後（ある程度の分割が起こることを可能にする）に加えることができる。更に、加えられる環式アミド塩基及び有機アミン塩基の量は、全て一度に、又は別個の複数の部分（portions）で加えることができる。
【００１９】
更なる別の方法において、更なるラセミ化用塩基は、水酸化ナトリウム若しくはカリウム；或いは炭酸カリウム若しくはマグネシウムのような、Ｉ族又はＩＩ族金属の炭酸塩或いは水酸化物であることができる。
【００２０】
更なる別の方法において、分割されるマンデル酸の混合物は、複数回に分けて環式アミド塩基（及び所望による別の塩基）中に加えることができる。この方法において、酸の添加中、過剰の当量の塩基が維持される。
【００２１】
酸：全塩基（即ち環式アミド及び所望による更なるラセミ化用塩基）のモル比が、酸が過程中に塩／塩類の形態であり、そして異なった塩のそれぞれの溶解度が、それぞれの（Ｒ）−又は（Ｓ）−マンデル酸−環式アミド塩の分離を可能にするように、少なくとも１：１でなければならないと考えられる。
【００２２】
本明細書において、他に記述しない限り、用語“環式アミド”は、その所望により置換された形態を含み、そして制約されるものではないが、プロリンアミド、アゼチジン−２−カルボキシアミド及びピペリジン−２−カルボキシアミド、並びにこれらの置換された形態を含む。置換は、Ｃ１−６アルキルによって環の窒素原子上で、或いはＣ１−６アルキル又はハロ（例えば、クロロ、フルオロ又はブロモ）によって適した環の炭素原子上であることができる。置換されていない環式アミドが好ましいが、しかし置換されている場合、環の窒素原子における置換、又は環の適した炭素原子における一置換が好ましい。
【００２３】
本明細書において、他に記述しない限り、（Ｄ）又は（Ｌ）環式アミド塩基が描かれた場合（例えば式ＩＩのように）、環式アミドは、Ｃ１−６アルキルによって窒素原子において、或いはＣ１−６アルキル又はハロ（フルオロ、クロロ又はブロモのような）によって適した環の炭素原子において、以下の式Ｉ（ｘ）（ここにおいて、ｎは、０、１又は２であり；Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＸは、Ｈ、ハロ又はＣ１−６アルキルである）：
【００２４】
【化３】
2008545683.tif 000004
【００２５】
に示すように、所望により置換されていることができることは理解されることである。
本明細書において、本明細書中に記載されているような、所望により置換されていてもよい（Ｄ）環式アミドが、以下の式Ｉ（ｙ）（ここにおいて、ｎは、０、１又は２であり；Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＸは、Ｈ、ハロ又はＣ１−６アルキルである）：
【００２６】
【化４】
2008545683.tif 000005
【００２７】
に示す（２Ｒ）立体構造を有することは理解されることである。
本明細書において、本明細書中に記載されているような、所望により置換されていてもよい（Ｌ）環式アミドが、以下の式Ｉ（ｚ）（ここにおいて、ｎは、０、１又は２であり；Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＸは、Ｈ、ハロ又はＣ１−６アルキルである）：
【００２８】
【化５】
2008545683.tif 000006
【００２９】
に示す（２Ｓ）立体構造を有することは理解されることである。
本明細書中で開示されるキラル塩基環式アミドの定義内の全ての異性体が、本発明によって包含されることは理解されることである。
【００３０】
疑義の回避のために、本明細書において、‘Ｃ１−６’が、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味することは理解されることである。
本明細書において、他に記述しない限り、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含み、そして制約されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルを含むことができる。
【００３１】
特に、（Ｒ）−又は（Ｓ）−の所望により置換されていてもよいマンデル酸を、前記の所望により置換されていてもよいマンデル酸の（ラセミ）混合物から、キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミドとの塩の形成、及び同方法において分割されなかった鏡像異性体のラセミ化によって分割するための：
（ａ）（ｉ）所望により置換されていてもよいマンデル酸の鏡像異性体の（ラセミ）混合物；
（ｉｉ）キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミド、ここにおいて、使用されるキラル塩基は、（Ｒ）−マンデル酸の分離のための（Ｄ）、又は（Ｓ）−マンデル酸の分離のための（Ｌ）のいずれかである、及び所望により
（ｉｉｉ）更なるラセミ化用有機アミン塩基；
の溶媒、又は溶媒の混合物中の、少なくとも１：１の酸：全塩基（即ち環式アミド及び所望による有機アミン）のモル比の混合物を形成すること；但し、環式アミド塩基が少なくとも０．７５のモル比で存在することを条件とし；そしてここにおいて混合物は、溶媒の２％ないし１５（容量）％の範囲の水を所望により含有していることができる；
（ｂ）混合物を周囲温度より高く加熱すること、そして
（ｃ）それぞれの（Ｒ）／（Ｄ）−又は（Ｓ）／（Ｌ）マンデル酸−環式アミド塩を分離すること；
の工程を含んでなる方法が提供される。
【００３２】
特に、（Ｒ）−又は（Ｓ）−の置換されたマンデル酸を、前記の置換されたマンデル酸の（ラセミ）混合物から、キラル塩基（Ｄ）−又は（Ｌ）−環式アミドとの塩の形成、及び同方法において分割されなかった鏡像異性体のラセミ化によって分割するための：
（ａ）（ｉ）以下の式Ｉ：
【００３３】
【化６】
2008545683.tif 000007
【００３４】
［式中、Ｒは、ＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２及びＣＣｌＦ２から選択される］
のマンデル酸誘導体の鏡像異性体の（ラセミ）混合物；
（ｉｉ）ｎが、０、１又は２であり；Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＸは、Ｈ、ハロ又はＣ１−６アルキルである以下の式Ｉ（ｘ）：
【００３５】
【化７】
2008545683.tif 000008
【００３６】
のキラル塩基（Ｄ）−環式アミド又は（Ｌ）−環式アミド、ここにおいて、使用されるキラル塩基は、（Ｒ）−マンデル酸の分離のための（Ｄ）、又は（Ｓ）−マンデル酸の分離のための（Ｌ）のいずれかである；及び所望により
（ｉｉｉ）更なるラセミ化用有機アミン塩基；
の溶媒、又は溶媒の混合物中の、少なくとも１：１の酸：全塩基（即ち環式アミド及び所望による有機アミン）のモル比の混合物を形成すること；但し、環式アミド塩基が少なくとも０．７５のモル比で存在することを条件とし；そしてここにおいて混合物は、溶媒の２％ないし１５（容量）％の範囲の水を所望により含有していることができる；
（ｂ）混合物を周囲温度より高く加熱すること、そして
（ｃ）以下の式ＩＩａ：
【００３７】
【化８】
2008545683.tif 000009
【００３８】
のそれぞれの（Ｒ）／（Ｄ）又は（Ｓ）／（Ｌ）マンデル酸−環式アミド塩を分離すること；
の工程を含んでなる方法が提供される。
【００３９】
特別な式ＩＩａのマンデル酸−環式アミド塩は、以下の式ＩＩ：
【００４０】
【化９】
2008545683.tif 000010
【００４１】
［式中、Ｒは、ＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２及びＣＣｌＦ２から選択され；そしてｎは、０、１又は２である］
のものである。
【００４２】
本発明の方法の一つの側面において、酸：全塩基のモル比は、１：１．０２５ないし２．５００、例えば１：１．１０ないし１．５０（例えば１：１．１０）である。
環式アミド塩基が、少なくとも０．７５のモル比で存在することの言及は、環式アミド塩基：酸のモル比が、少なくとも０．７５：１であることを意味する。
【００４３】
本明細書中のモル比が、更にこれらの限界の実験変分、例えば±０．００５を包含することは理解されることである。
本発明の方法のために適した溶媒は、次によって制約されるものではないが、酢酸エチル、酢酸イソ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル（一般的に（１−４Ｃ）酢酸エステルを使用することができる）、ＭＩＢＫ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール、２−プロパノール（一般的にいずれかの高級アルコールを使用することができる）、ヘプタン、イソ−オクタン又はこれらの溶媒のいずれかの混合物を含む。
【００４４】
酢酸エチル又は４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ、メチルイソブチルケトン）以外の溶媒を使用することができ、そして（Ｓ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸・Ｌ−プロリンアミド塩の形成のために適している。これらの溶媒は、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン（ＭＥＫ、メチルエチルケトン）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン（ＴＢＭＥ）、２−プロパノール及びエタノールを含む。これらの溶媒を、更に（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸・Ｄ−プロリンアミド塩の形成にも適用することができることが予想される。
【００４５】
上述の溶媒は、純粋な溶媒として、又は先に記述したものからの他の溶媒との混合物として使用することができる。更に、溶媒又は溶媒の混合物は、水（適当には２％ないし１５容量／容量％の量で）を所望により含有していてもよい。好ましい溶媒は、７０℃ないし８０℃より上の沸点を持つものである。酢酸エステル溶媒（特に酢酸イソ−プロピル又は酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）又はＭＩＢＫが、特に好ましい。
【００４６】
本発明の方法は、ラセミ化が適当な速度で進行することを確実にするために、周囲温度（典型的には２０℃）より上の温度で行われる。適した温度は、選択された溶媒系に依存し、そして例えば、５０℃ないし７０℃より上、好ましくは７０℃より上、そして混合物の還流温度までである。
【００４７】
もう一つの側面において、以下の式ＩＩＩ：
【００４８】
【化１０】
2008545683.tif 000011
【００４９】
［式中、Ｒは、ＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２及びＣＣｌＦ２から選択され；そしてｎは、０、１又は２である］
の単離されたマンデル酸環式アミド塩を形成する本発明の方法が提供される。
【００５０】
この側面のもう一つの態様において、以下の式ＶＩ：
【００５１】
【化１１】
2008545683.tif 000012
【００５２】
によって表される、式ＩＩＩのＲがＣＨＦ２であり、そして式ＩＩＩのｎが１である方法が提供される。
もう一つの側面において、以下の式ＩＶ：
【００５３】
【化１２】
2008545683.tif 000013
【００５４】
［式中、Ｒは、ＣＨＦ２、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌ２及びＣＣｌＦ２から選択され；そしてｎは、０、１又は２である］
の単離されたマンデル酸環式アミド塩を形成する本発明の方法が提供される。
【００５５】
この側面の一つの態様において、以下の式ＶＩＩ：
【００５６】
【化１３】
2008545683.tif 000014
【００５７】
によって表される、式ＩＶのＲがＣＨＦ２であり、そして式ＩＶのｎが１である方法が提供される。
もう一つの側面において、式Ｖ：
【００５８】
【化１４】
2008545683.tif 000015
【００５９】
によって表される式ＩのＲがＣＨＦ２である本発明の方法が提供される。
上記の側面及び態様において、使用される環式アミドは、上記式Ｉ（ｘ）のために示したように、Ｃ１−６アルキルによって窒素原子において、或いはＣ１−６アルキル又はハロ（フルオロ、クロロ又はブロモ）によって適した環の炭素原子において、所望により置換されていることができる。
【００６０】
方法の工程（ａ）の（ラセミ）マンデル酸誘導体／環式アミド／所望による更なる有機アミン塩基及び溶媒（例えば酢酸エチル）混合物は、所望により還流まで加熱することができる。水の存在（溶媒の２％ないし１５（容量）％の範囲で）が好ましく、そして混合物の加熱に続いて水を添加して、懸濁液を得ることができる。この懸濁液を、通常還流で１０分間撹拌してから、冷却し、そして所望するマンデル酸−環式アミド塩を分離する。
【００６１】
溶媒混合物中の（ラセミ）マンデル酸誘導体の濃度は、通常溶媒ｍｌ当り０．２５−２．５ｍｍｏｌの範囲である。好ましくは、（ラセミ）マンデル酸誘導体は、溶媒ｍｌ当り０．２５−２．０ｍｍｏｌの濃度範囲で加えられる。（ラセミ）マンデル酸誘導体が、溶媒ｍｌ当り０．２５−１．２５ｍｍｏｌの濃度範囲で加えられることが、特に好ましい。
【００６２】
単離された塩を、ＨＣｌ及び溶媒（酢酸エチルのような）中に溶解し、続いて有機層を分離し、そして前記の有機層を乾燥状態まで濃縮して、分割されたマンデル酸誘導体を得ることができる。好ましくは、ＨＣｌ及び溶媒の混合物は、１ＭのＨＣｌ及び溶媒の１：１（容積）混合物である。分割されたマンデル酸誘導体は、慣用的なキラルＨＰＬＣ技術によって分析することができる。
【００６３】
別の方法として、（Ｓ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸・Ｌ−プロリンアミド塩を単離し、そして次いで（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸の異なった塩（トリエタノールアミン塩のような）を母液から単離することができる。
【００６４】
前記の式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＶＩＩによって表されるマンデル酸環式アミド塩は、本発明の方法によって得ることができる。
更に提供されるものは、本明細書に記載された方法、及び本明細書中で開示される実施例のいずれかによって得ることが可能な生成物である。
【００６５】
費用、製造時間、更に環境的に優しい溶媒の使用等のような因子が商業的適用に対して重要である、大規模な量の高品質（純度）の分割されたマンデル酸誘導体の製造のための、更に好都合な、そして更に経済的に有効な方法に対する必要性が存在する。本発明は、このような方法を提供する。本発明の方法は、更なる化学的方法に容易に使用されるこれらの品質の分割されたマンデル酸誘導体を達成するために、廉価な原料物質及び熱的に安全な仕上げ条件が使用される、分割されたマンデル酸誘導体の製造のための改良された方法を使用する。
【００６６】
本発明は、更に医薬製品の製造における本発明によるマンデル酸−環式アミド塩の使用；化学薬品の中間体としての本発明によるマンデル酸−環式アミド塩の使用及び医薬製品（例えば心血管病において使用するための）の製造における化学薬品の中間体としてのマンデル酸−環式アミド塩の使用を提供する。
【００６７】
本明細書中で、用語“ラセミ混合物”は、Ｒ：Ｓ鏡像異性体の５０：５０の混合物、並びにそれ以外の比の鏡像異性体の混合物（例えば９９：１ないし１：９９）を含むことができる。本発明の特別な方法は、鏡像異性体の５０：５０の混合物で開始する。この方法は、各種の段階において異なった鏡像異性体の混合物と関係することができる（５０：５０の混合物に制約されないが、それを含む）。用語“ラセミ化”は、分割されなかった鏡像異性体の分割される鏡像異性体を含有する混合物への転換を包含する。
【００６８】
語句“ｅ．ｅ．”は、鏡像体余剰の略語を表示し、そして混合物中の鏡像異性体を表示するモル画分として定義される：
％ｅ．ｅ．＝（［Ｒ］−［Ｓ］／［Ｒ］＋［Ｓ］）
式中、［Ｒ］及び［Ｓ］は、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体の濃度である。反応中に、キラル化合物が、しばしば鏡像異性体の混合物として得られる。例えば、８０％の（Ｒ）−鏡像異性体及び２０％の（Ｓ）−鏡像異性体が形成された場合、ｅ．ｅ．は：（８０−２０）／（８０＋２０）＝６０％である。
【００６９】
実施例
本発明は、以下の非制約的実施例において更に詳細に説明される。
実施例１：Ｌ−プロリンアミドを使用する動的分割
【００７０】
【化１５】
2008545683.tif 000016
【００７１】
メチルイソ−ブチルケトン（ＭＩＢＫ；４．３ｍｌ／ｇマンデル酸）を、マンデル酸（１当量）に、周囲温度で加えた。攪拌を開始し、そして溶液を８０℃に加熱した。Ｌ−プロリンアミド（０．５当量）の水（３モル当量／マンデル酸）中の溶液を加え、そしてその後すぐに、結晶化が開始した。３０分後、更なるＭＩＢＫ（前と同じ）を、そして次いでＬ−プロリンアミド（０．６当量）の水（３モル当量／マンデル酸）中の溶液を加えた。懸濁液を８０℃で４時間、次いで９０℃で２１時間撹拌した。懸濁液を０℃に１時間４５分かけて冷却した。物質を濾過によって単離し、ＭＩＢＫで洗浄し、そして次いで乾燥した（粗製品収率７５％）。光学純度及び分析が不満足である場合、水含有率を変化させる（０−１５重量／重量％）ＭＩＢＫ中の一連のスラリー洗浄実験は、光学純度及び分析（物理的含有率純度）の両方を改良することができることを示した。結果の外挿は、２０重量／重量％のＨ２Ｏを伴うＭＩＢＫ中のスラリー洗浄が、９９％ｅｅを、そして１００％の分析を持つ物質を与える筈であることを示した（（Ｓ）−マンデル酸・Ｌ−プロリンアミド塩の収率は、約７３％であるものであった）。
【００７２】
上記のＬ−プロリンアミドを使用した実験は、マンデル酸の（Ｒ）−鏡像異性体を得るためにＤ−プロリンアミドを使用して繰返すことができる。
１バッチのこの動的分割法からの収率は、ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４９６４中に開示されている分割／ラセミ化法の３サイクルからの収率に匹敵する（そして物質の品質／純度は匹敵する）。
【００７３】
実施例２：Ｄ−プロリンアミドを使用する動的分割
【００７４】
【化１６】
2008545683.tif 000017
【００７５】
メチルイソ−ブチルケトン（ＭＩＢＫ；３．８７ｍｌ／ｇマンデル酸）を、マンデル酸（１当量）に、周囲温度で加えた。攪拌を開始し、そして溶液を８０℃に加熱した。Ｄ−プロリンアミド（０．５当量）のＭＩＢＫ（０．４３ｍｌ／ｇマンデル酸）及び水（３モル当量／マンデル酸）中の溶液を加え、そしてその後すぐに、結晶化が開始した。３０分後、更なるＭＩＢＫ（３．８７ｍｌ／ｇマンデル酸）を、そして次いでＤ−プロリンアミド（０．７当量）のＭＩＢＫ（０．４３ｍｌ／ｇマンデル酸）及び水（３モル当量／マンデル酸）中の溶液を加えた。懸濁液を１００℃で２２時間撹拌した。懸濁液を０℃に２時間１５分かけて冷却した。物質を濾過によって単離し、ＭＩＢＫで洗浄し、そして次いで乾燥した（粗製品収率８４．９％）。マンデル酸の（Ｒ）−鏡像異性体の粗製Ｄ−プロリンアミド塩のｅｅは、９４．３２％であった。
【００７６】
光学純度及び分析が不満足である場合、多くの溶媒中の一連のスラリー洗浄実験は、光学純度及び分析（物理的含有率純度）の両方を改良することができることを示した。例えばアセトン中のスラリー洗浄は、９９．１％のｅｅを持つ（Ｒ）−マンデル酸・Ｄ−プロリンアミド塩を与えた。スラリー洗浄を含む収率は、８１．８％であった。スラリー洗浄のための溶媒としての２−ブタノン（ＭＥＫ）により、（Ｒ）−マンデル酸・Ｄ−プロリンアミド塩を、８３．９％収率で９６．０％ｅｅで得た。スラリー洗浄のために使用することができる他の溶媒又は溶媒混合物は、２０重量／重量％のＨ２Ｏを伴うＭＩＢＫ、アセトニトリル、及び２−プロパノールである。
【００７７】
Ｄ−プロリンアミドを使用する上記の実験を、Ｌ−プロリンアミドを使用して繰返して、マンデル酸の（Ｓ）−鏡像異性体を得ることができる。
１バッチのこの動的分割法からの収率は、ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４９６４中に開示されている分割／ラセミ化法の３回の典型的なサイクルからの収率より高い（そして物質の品質／純度は匹敵する）。
【００７８】
参考実施例：母液のラセミ化
参考例１−３
これらの実施例において、以下の方法を使用し、体積及び量は、表１に概略を示した。
【００７９】
ラセミマンデル酸誘導体、３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸及び（Ｄ）−プロリンアミドを、水中に飽和された酢酸エチル（酢酸エチル中の８．１％の水）に加えた。混合物を還流まで加熱し、そして還流で１０分間撹拌した。薄い懸濁液を２３℃まで１３時間かけて冷却し、続いて１８℃まで４０分かけて更に冷却した。懸濁液を濾過し、そして酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で洗浄して、塩を得た。試料を１ＭのＨＣｌ及び酢酸エチルの１：１の混合物中に溶解した。有機層を分離し、乾燥状態まで濃縮し、そしてキラルＨＰＬＣによって分析した（適した方法に対しては参考例１１Ａを参照されたい）。これは、高度の純度の“正しい”鏡像異性体、（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸を示した。
【００８０】
【表１】
2008545683.tif 000018
【００８１】
ＭＡ＝ラセミマンデル酸誘導体、３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸。
ＰＡ＝（Ｄ）−プロリンアミド。
ＰＡ当量＝ラセミマンデル酸誘導体と比較した（Ｄ）−プロリンアミドの当量の量。
【００８２】
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、水中に飽和された溶液として。
水／ＥｔＯＡｃ（％）＝酢酸エチル中の水の濃度。
ｍｍｏｌ  ＭＡ／ｍｌ水−ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル及び水のｍｌ当りのラセミマンデル酸誘導体の濃度範囲。
【００８３】
ｅ．ｅ．（％）＝混合物中の鏡像異性体を表示する％モル画分として定義される鏡像体余剰。
１）純度に対して補正済み、即ち最初８６％純度のラセミマンデル酸誘導体。
【００８４】
参考例４−９
これらの参考例において、以下の方法が使用され、そして体積及び量は、表２中に概略示した。
【００８５】
ラセミマンデル酸誘導体、３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸及び（Ｄ）−プロリンアミドを、酢酸エチルに加え、そして混合物を還流まで加熱した。還流において水を加え、そして混合物を更に１０分間還流で攪拌した。薄い懸濁液を１８℃まで３時間かけて（参考例４−８において；参考例９においては４時間）冷却させた。懸濁液を濾過し、そして酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で洗浄して、塩を得た。塩を１：１の１ＭのＨＣｌ及び酢酸エチルの混合物中に溶解した。有機層を分離し、乾燥状態まで濃縮し、そしてキラルＨＰＬＣによって分析した（適した方法に関しては、参考例１１Ａを参照されたい）。これは、“正しい”鏡像異性体、（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸の高度な純度を示した（表２参照）。
【００８６】
更に詳細を例示するために、参考例６において次のスキームを使用した：
ラセミマンデル酸誘導体、３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸（２６．１８ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１当量、ＨＰＬＣにより純度９０％）及び（Ｄ）−プロリンアミド（４．８０ｇ、４２ｍｍｏｌ、０．４５当量）を、酢酸エチル（５４．５ｍｌ）に加え、そして混合物を還流まで加熱した。還流で、５．５ｍｌの水を加え、そして混合物を更に１０分間還流で撹拌した。薄い懸濁液を１８℃まで３時間かけて冷却させた。懸濁液を濾過し、そして酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で洗浄して、８．６ｇの塩を得た。試料を１：１の１ＭのＨＣｌ及び酢酸エチルの混合物中に溶解した。有機層を分離し、乾燥状態まで濃縮し、そしてキラルＨＰＬＣによって分析した。これは、９８．２％の“正しい”鏡像異性体を示した。母液から更なる物質を結晶させ、これを濾過し、洗浄し、そして乾燥した。これは、更なる１．６ｇの塩を与えた。遊離の（Ｒ）−マンデル酸を、ＨＰＬＣによって分析し（適した方法に関しては、参考例１１Ａを参照されたい）、そして９９．０％の“正しい”鏡像異性体を含有していた。
【００８７】
【表２】
2008545683.tif 000019
【００８８】
ＭＡ＝ラセミマンデル酸誘導体、３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸。
ＰＡ＝（Ｄ）−プロリンアミド。
ＰＡ当量＝ラセミマンデル酸誘導体と比較した（Ｄ）−プロリンアミドの当量の量。
【００８９】
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｍｌ。
水／ＥｔＯＡｃ（％）＝酢酸エチル中の水の濃度。
ｍｍｏｌ  ＭＡ／ｍｌ水−ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル及び水のｍｌ当りのラセミマンデル酸誘導体の濃度範囲。
【００９０】
ｅ．ｅ．（％）＝混合物中の鏡像異性体を表示する％モル画分として定義される鏡像体余剰。
１）純度に対して補正済み、即ち最初８５−９０％純度のラセミマンデル酸誘導体。
【００９１】
２）懸濁液を１８℃まで４時間かけて冷却させた。
参考例１０
ラセミマンデル酸誘導体、３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び（Ｌ）−プロリンアミド（０．０５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．６当量）を、１ｍｌのジオキサン中に加え、そして混合物を９０℃に加熱した。加熱中に濃厚な懸濁液が形成された。懸濁液を濾過し、そして（Ｓ）−マンデル酸を、１ＭのＨＣｌ及び酢酸エチルを使用する抽出による仕上げによって遊離した。ｅｅ：９２％の０．０５ｇの鏡像異性体を得た。
【００９２】
参考例１１Ａ：母液のラセミ化
“間違った”マンデル酸鏡像異性体を過剰に含有する分割法からの（例えば、上記参考例１−９のいずれかから）酢酸エチル中の母液（３．３５ｋｇ、３．５３Ｌ、０．４６３ｋｇのマンデル酸に対応、１．８３ｍｏｌ）を、減圧下で５０−５５℃で２．７８Ｌまで濃縮した。溶液を１０％の塩酸水溶液（０．６２ｋｇ、１．６９ｍｏｌ、０．９２当量）で１５−２５℃で抽出して、Ｄ−プロリンアミドを除去した。有機溶液を脱イオン水（０．５８ｋｇ）で洗浄し、その後、相の逆転が起こり、有機相が水相の下になった。塩化ナトリウム（０．０３０ｋｇ）を加えて、相を再び逆転し、そして相を分離した。有機相を８．７％のＮａＨＣＯ３水溶液（０．７１ｋｇ、０．７４ｍｏｌ、０．４０当量）で洗浄した。有機相を減圧下で５０−６０℃で可能な限り濃縮した。残った残留物（０．４８３ｋｇ）は、ＨＰＬＣによって決定されたように７６．５％の化学的純度を、そしてキラルＨＰＣＬによって決定されたように８１％のＳ−鏡像異性体に対する光学純度を有していた。残留物をメタノール（１．３３ｋｇ、１．６７Ｌ）中に溶解し、そして３０％水酸化カリウム水溶液（０．８４ｋｇ、４．４６ｍｏｌ、２．４３当量）を２５−４０℃で加えた。混合物を６８−７５℃に加熱し、そしてキラルＨＰＬＣによる完全なラセミ化が起こるまで、概略３．５時間攪拌した。メタノールを減圧下で４０−５０℃で蒸留して除去した。ジクロロメタン（１．３５ｋｇ、１．０２Ｌ）及び水（０．２０ｋｇ）を水溶液に加え、そして混合物を０−５℃に冷却した。２０％塩酸水溶液（１．１７ｋｇ、１．１０Ｌ、６．４１ｍｏｌ、３．５０当量）をＴ＝０−２０℃の撹拌された二相混合物に２０分で加えた（発熱反応、ｐＨ＝１）。混合物を、沈澱した油状の生成物が完全にジクロロメタン中に溶解するまで、約１０分間以上２０−２５℃で攪拌した。相を分離し、そして水溶液をジクロロメタン（０．５３ｋｇ、０．４０Ｌ）で抽出した。混合した有機相を水（０．４８ｋｇ）で洗浄し、そして減圧下で４０−５０℃で濃縮した。これは、０．４４３ｋｇの９７．１面積％のＨＰＬＣ純度を持つ油状生成物を与えた。
【００９３】
ＨＰＬＣによるＭＡＰＡ塩の純度の決定のために使用されたＨＰＬＣ条件は：
カラム：  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，２．１×５０ｍｍ，３．５μｍ，Ｗａｔｅｒｓ
流速：  ０．５ｍＬ／分
検出：  ＵＶ，２２０ｎｍ
注入体積：  １５μＬ
カラム温度：  ２０℃
“検出時間”：  ３５分；事後時間：  ５分
移動相：Ａ：アセトニトリル５０ｍＬ＋リン酸二水素アンモニウム緩衝液２００ｍＬ＋純水７５０ｍＬ
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ級）８００ｍＬ＋リン酸二水素アンモニウム緩衝液２００ｍＬ
勾配：
【００９４】
【表３】
2008545683.tif 000020
【００９５】
であった。
ＨＰＬＣによるＭＡＰＡ塩の光学純度の決定のために使用されたＨＰＬＣ条件は：
カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，２５０×４．６ｍｍ，ＤＩＡＣＥＬ
流速：  １．０ｍＬ／分
検出：  ＵＶ，２１５ｎｍ
注入体積：  １０μＬ
カラム温度：  ２０℃
“検出時間”：  ３０分
移動相：  ｎ−ヘプタン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸＝９００ｍＬ／１００ｍＬ／１ｍＬ
であった。
【００９６】
得られたラセミ体は、本発明の方法に再び使用して、例えば以下の参考例によって、更なる所望する鏡像異性体を単離することができる。
参考例１１Ｂ：ラセミ化後に得られたマンデル酸の分割
ラセミマンデル酸（最初のラセミ化後得られた）の酢酸エチル中の溶液（１．４３３ｋｇの２９．９（重量／重量）％溶液、０．４２９ｋｇのラセミマンデル酸、１．６９８ｍｏｌ、１．００当量）を濾過し、そしてＤ−プロリンアミド（０．０９５ｋｇ、０．８５３ｍｏｌ、０．４９当量）の酢酸エチル（０．４０７ｋｇ、０．４５２Ｌ）、並びに水（０．１５３ｋｇ）中の７２−７５℃の撹拌された溶液に３０分で加えた。添加が完了した後、透明な溶液を得た。混合物を５８℃まで４５分で冷却した。結晶化は観察されなかった。混合物を更に０−２℃に２．５時間で冷却した。塩は、概略５５℃で沈殿し始めた。更に０−２℃で１時間撹拌した後、固体を濾過して取出し、そして２回、予備冷却（０−５℃）された酢酸エチル／水＝９：１の混合物（重量／重量、２×０．２０ｋｇ）で洗浄した。湿ったオフホワイト色の粉末（０．２６４ｋｇ）を、９９．３％の純度及び９７．６％の光学純度で得た。
【００９７】
必要な場合、光学純度は、生成物を酢酸エチル／水でスラリー化し、そして濾過することによって更に改良することができる。例えば、光学純度は、以下の再仕上げ法によって更に改良することができる。
【００９８】
参考例１１Ｃ：再仕上げ法
湿ったマンデル酸Ｄ−プロリンアミド塩（０．２６４ｋｇ）を、酢酸エチル（１．００ｋｇ、１．１１Ｌ）及び水（０．１０ｋｇ）の混合物中に懸濁した。懸濁液を７３−７５℃に加熱し、そして３０分間この温度で攪拌した。懸濁液を３−５℃に２時間で冷却し、そして次いで更に１時間この温度で攪拌した。固体を濾過して取出し、そして２回、予備冷却（０−５℃）された酢酸エチル／水＝９：１の混合物（重量／重量、２×０．３８ｋｇ）で洗浄した。白色の固体を、マンデル酸・Ｄ−プロリンアミド塩が一定重量を有するまで、減圧下（１０ミリバール）で３５−４０℃で乾燥した。これは、＞９９％の化学的純度及び＞９９％の光学密度を持つ０．２２５ｋｇの生成物（Ｄ−プロリンアミドに基づいて７３．９％）を与えた。
【００９９】
このラセミ化−分割法を、例えば２回繰返すことができる。更に、Ｄ−又はＬ−プロリンアミドは、慣用的な抽出技術を使用して再循環することができる。
参考例１２：異なった塩
一旦マンデル酸の鏡像異性体が分離された後、次いで所望する鏡像異性体を、更なる加工のために適した異なった塩として単離することができる。どちらのマンデル酸鏡像異性体を必要とするかによるが、このような異なった塩は、プロリンアミドから、又はプロリンアミド塩が濾過して除去された後に残った母液からのいずれかから単離することができる。
【０１００】
従って、例えば（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸・Ｄ−プロリンアミド塩を単離し、そして次いで更なる加工のための異なった塩に転換することができる。次いで母液を、例えば先に記載したように、再循環のためにラセミ化することができる。
【０１０１】
別の方法として、（Ｓ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸・Ｌ−プロリンアミド塩を単離し、そして次いで（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸の異なった塩（トリエタノールアミン塩のような）を、母液から単離することができる。次いで（Ｓ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸・Ｌ−プロリンアミド塩を、ラセミ化及び再循環のために使用することができる。
【０１０２】
（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸（（２Ｒ）−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］（ヒドロキシ）酢酸）は、有用な中間体であるが、しかし遊離酸化合物は、低い融点（５２℃）を有し、そして結晶化が困難である。更に、（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸は、置換されていないマンデル酸と比較して非常に可溶性である。３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸は、例えばα，α−ジフェニル−Ｄ−プロリノールとの塩を形成することが可能であるが、このような塩は、大規模な製造のために不満足である（低い収率及び低い鏡像体余剰を有する）。
【０１０３】
ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４６９中で、実施例は例えば、ラセミ混合物からのＤ−プロリンアミドによる分割による（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸の単離を記載している。これらの環式アミドで分割される塩は、高価であり、そして従ってより安価な塩が、なお更に効率的な大規模製造を可能にするために更に興味がある。
【０１０４】
ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４９６４中で、置換されたマンデル酸の更に新しい塩が提供されている。このような塩の発見は、固体としての効率のよい安価なマンデル酸の単離を提供し、これによって経済的な鏡像体選択的な方法のための、そして例えば、Ｄ−プロリンアミドによる分割を使用する方法の改良のための機会を作りだす。
【０１０５】
（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸への鏡像体選択的経路は、興味あるものであり、そしてこのような場合、効率のよい安価なマンデル酸の塩が魅力的である。好ましくは、塩は、形成時に鏡像体純度を向上し、そしてその後の（カップリング）反応に直接使用可能であるように結晶質でなければならない。
【０１０６】
以下のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４９６４からの参考例は、（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸のトリエタノールアミン塩の調製を記載する。
【０１０７】
参考例１２：トリエタノールアミン塩
【０１０８】
【化１７】
2008545683.tif 000021
【０１０９】
トリエタノールアミン（２１１．８μｌ、１．５６４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−マンデル酸（０．３５９ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ；（Ｒ）−ＭＡ−（Ｄ）−ＰＡ塩からＨＣｌ（水溶液）、及び水洗浄を使用して調製）の酢酸エチル中の周囲温度の０．３５６Ｍの溶液に加えた。添加は、弱い吸熱を伴った。溶液を６６℃に加熱し、そしてイソオクタンを溶液が濁り始めるまで加えた。溶液を一晩で周囲温度までゆっくりと冷却した。次いで溶液を０℃に冷却し、そして０℃で１時間３０分攪拌した後、塩が沈澱した。懸濁液を冷蔵庫に一晩保存し、濾過し、１．４６：１のＥｔＯＡｃ／イソオクタン（２×１．２３ｍｌ）で洗浄し、次いで４０℃で真空乾燥して、０．５００ｇ（１．２４４ｍｍｏｌ、８８％）の結晶質の（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸・トリエタノールアミン塩（融点（ＭＰ）＝６８℃）を得た。（Ｒ）−マンデル酸のトリエタノールアミン塩の結晶性を、ＤＳＣ（吸熱開始＝６８℃）及びＸＲＰＤによって確認した。以下のＸＲＰＤのｄ値及び強度が得られた：
【０１１０】
【表４】
2008545683.tif 000022
【０１１１】
主要な再現性ピークを、以下の定義を使用して表にした。
ｖｓ（非常に強い）：  ＞５０％相対強度
ｓ（強い：          ２８−５０％相対強度
ｍ（中程度）：        ９−２８％相対強度
ｗ（弱い）：          ４−９％相対強度
ｖｗ（非常に弱い）：  ＜４％相対強度。
【０１１２】
相対強度は、可変スリットで測定された回折図形から誘導される。
粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＰＤ）を、調製した試料に対して、標準的な方法、例えばＧｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；ｏｒ  Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ中に記載されているものによって行った。Ｘ線分析を、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計を使用して行った。試料を、内部参照を伴って、又は伴わずに分析した。測定されたピーク値を調節し、そしてその後ｄ−値を計算した。
【０１１３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＤＳＣ７装置を使用して、標準的な方法、例えばＨｏｈｎｅ，Ｇ．Ｗ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ（１９９６），Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ，Ｓｐｒｉｎｇ，Ｂｅｒｌｉｎ中に記載されているものによって行った。ＤＳＣの開始温度は、±５℃の範囲（例えば±２℃）で変化することができ、そしてＸＲＰＤ距離値は、最後に与えられた少数位に対して、±２の範囲で変化することができる。
【０１１４】
参考例１２：トリエタノールアミン塩集合体の鏡像体選択性
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸のトリエタノールアミン塩は、これが結晶集合体として存在するために特に興味がある。これは、鏡像体選択的方法からの生成物としての（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸の鏡像体余剰を改良することを可能にする。
【０１１５】
集合体及びラセミ化合物間には明確な差が存在する。両方の鏡像異性体の５０：５０の混合物を見た場合、集合体は二つの鏡像異性体の結晶の等量の混合物からなる。全体の集合体は、光学的に中性であるが、個々の結晶は、Ｒ−又はＳ−鏡像異性体のみを含有する。これは、個々の結晶が等量の両方の鏡像異性体を含有し、そしてラセミ結晶がＲ及びＳ分子の完全な規則配列を形成するラセミ化合物と対照的である。ラセミ化合物及び集合体は、その融点図（相ダイアグラム）の決定によって、或いはＸ線粉末回折又は固体ＩＲ分光法の使用によって区別することができ；純粋な鏡像異性体のデータは、集合体のデータと一致するが、しかしラセミ化合物のそれとは異なっている。
【０１１６】
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸のトリエタノールアミン塩において、集合体であることは、マンデル酸の鏡像異性体的に富化された混合物から直接結晶化によって、（Ｒ）−マンデル酸のトリエタノールアミン塩を単離することを可能にする。
【０１１７】
最大理論収率は：１００−１００×（試料中に存在する間違った鏡像異性体の量＋同じ所望する鏡像異性体の量）／固体の全量；によって計算することができる。例えば、９５重量／重量％の所望する鏡像異性体で出発した場合、最大収率は９０％である。９０重量／重量％の所望する鏡像異性体で出発した場合、最大収率は８０％である、等。９０％のｅ．ｅ．を持つ（Ｒ）−３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸は、例えば、鏡像選択的方法の生成物であることができる。
【０１１８】
参考例１２−１
ラセミ３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸（５１．２５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−マンデル酸（０．６０７ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ；（Ｒ）−ＭＡ−（Ｄ）−ＰＡ塩からＨＣｌ（水溶液）、及び水洗浄を使用して調製）の酢酸エチル中の周囲温度の０．３５１Ｍ溶液に加えた。溶液中の（Ｒ）−マンデル酸の鏡像体余剰を、キラルＨＰＬＣ分析によって９２．４％と決定した（上記参考例１１のように行った）。トリエタノールアミン（０．４１７ｇ、２．７３９ｍｍｏｌ）を溶液に２３℃で加えた。温度は、添加により２５℃に上昇した。溶液を７０℃に加熱した。７０℃でイソオクタン（１．５ｍｌ）を加え、そして溶液に数粒の（Ｒ）−３−クロロ，５−ジフルオロメトキシマンデル酸のトリエタノールアミン塩（９９．８％ｅｅ；参考例１２参照）の種結晶を入れた。溶液を６５℃に冷却し、そして結晶化が開始しないため、種結晶を繰返し加えた。溶液を２６℃に３時間かけて冷却したが、しかしなお塩の沈澱がなく、溶液を再び７０℃に加熱し、種結晶を加え、そして次いで冷却させた。最終的に、結晶化は、もう一回種結晶を加えた後５８℃で開始した。懸濁液を周囲温度に冷却し、そして一晩攪拌したまま放置した。翌朝試料を濾過して取出し、その光学純度をキラルＨＰＬＣ分析（参考例１１参照）によって９８．１％ｅｅであると決定した。全体の懸濁液を冷却し、そして１℃で２時間１５分攪拌した。塩を濾過によって単離し、２．５：１のＥｔＯＡｃ／イソオクタン（２×２．０７ｍｌ）で洗浄し、そして４０℃で一晩真空乾燥して、（Ｒ）−３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸のトリエタノールアミン塩を、白色の粉末（０．８９７ｇ、８８．８％）として得た。塩の光学純度を、キラルＨＰＬＣ分析（参考例１１を参照）によって９９．５％ｅｅであると決定した。
【０１１９】
参考例１２−２
ラセミ３−クロロ−５−ジフルオロ−メトキシマンデル酸（３７１．２９ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−マンデル酸（３．５００ｇ、１３．８５６ｍｍｏｌ；（Ｒ）−ＭＡ−（Ｄ）−ＰＡ塩からＨＣｌ（水溶液）、及び水洗浄を使用して調製）の酢酸エチル中の周囲温度の０．３５１Ｍ溶液に加えた。溶液中の（Ｒ）−マンデル酸の鏡像体余剰を、キラルＨＰＬＣ分析によって９１．１％と決定した（上記参考例１１参照）。トリエタノールアミン（２．５６６ｇ、１６．８５６ｍｍｏｌ）を溶液に２３℃で加えた。温度は、添加により２９℃に上昇した。溶液を７０℃に加熱した。７０℃でイソオクタン（８．６ｍｌ）を加え、そして溶液に数粒の（Ｒ）−３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸のトリエタノールアミン塩（９９．８％ｅｅ；参考例１２参照）の種結晶を入れた。溶液を６５℃に冷却し、そして結晶化が開始しないため、種結晶を繰返し加えた。溶液を段階的に冷却し、そして更に４回種結晶を加えた。最終的に、約４０℃で塩は結晶した。懸濁液を室温に冷却し、そして一晩攪拌したまま放置した。翌朝試料を濾過して取出し、その光学純度をキラルＨＰＬＣ分析（参考例１１参照）によって９７．０％ｅｅと決定した。全体の懸濁液を冷却し、そして１℃で２時間４５分攪拌した。塩を濾過によって単離し、４：１のＥｔＯＡｃ／イソオクタン（２×７．５ｍｌ）で洗浄し、そして４０℃で一晩真空乾燥して、（Ｒ）−３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸のトリエタノールアミン塩を、白色の粉末（５．４５１ｇ、９２．０％）として得た。塩の光学純度を、キラルＨＰＬＣ分析（参考例１１を参照）によって９８．７％ｅｅと決定した。
【０１２０】
本明細書中に記載される塩のいずれかが、多形、溶媒和物又は水和物の形態であることができ、そしてこのような形態も、更に本発明によって包含されることは注記されることである。更に本発明によって包含されるものは、本明細書中に記載されたマンデル酸誘導体のいずれかの互変異性体である。
【国際調査報告】
2008545683.tif 000028
2008545683.tif 000029
2008545683.tif 000030