(57)【要約】【課題】ピリダジノン化合物の提供。【解決手段】本発明は、ピリダジノン化合物、及び、上記化合物を含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療に有用な医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2008526687.tif 000054
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環であり、かつ、
環Ａは、５員環又は６員環のアリール又は複素環であり、
式中、前記アルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環部分は、
アルカノイル、
アルキルアミン、
アミノ、
アリール、シクロアルキル、複素環、
１つ以上のヘテロ原子がそれぞれ間に挟みこまれていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニル、
カルボキシル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
ニトロ、
−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−複素環、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（複素環）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（複素環）、−ＮＨＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（アリール）、−ＮＨＳ（シクロアルキル）、−ＮＨ−Ｓ−（複素環）
から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
式中、前記置換基はそれぞれ、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、並びに、
それぞれハロで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、
シアノ、並びに、
ニトロ
から選択される１〜５個の置換基で更に任意に置換されていてもよい］：、
あるいは、その医薬品に許容される塩、水和物、互変異性体又は立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、及び、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を有する複素環からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が以下からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化２】
2008526687.tif 000055
【請求項４】
Ｒ２がＣ６−Ｃ１０アリール又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、及び、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を有する複素環、及び、アリールからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が以下からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化３】
2008526687.tif 000056
【請求項６】
環Ａは、−アルキル、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＨＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−アリール、ＮＨＳＯ２Ｒ７又は−ＮＯ２（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、−Ｈ又は−アルキルであるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合するＮ原子と一緒になって、−ＮＨ２で任意に置換されていてもよい５員環又は６員環の複素環を形成し、アルキルは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で任意に置換されていてもよい５員環又は６員環のアリール又は複素環である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、これが縮合する環と一緒になって、以下からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化４】
2008526687.tif 000057
【請求項８】
以下からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化５】
2008526687.tif 000058
【化６】
2008526687.tif 000059
【化７】
2008526687.tif 000060
【請求項９】
請求項１に記載の化合物及び医薬品に許容される担体を含む医薬品に許容される組成物。
【請求項１０】
Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、
Ｃ型肝炎ウイルスを治療上有効濃度の請求項１に記載の化合物に暴露することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
Ｃ型肝炎ウイルスの構成成分を少なくともいくつか有する細胞の処置方法であって、
前記細胞を請求項１に記載の化合物と共にインキュベートすることを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする哺乳類において、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、
治療上又は予防上有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
哺乳類は人間である
ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳類に追加の治療薬を投与することを更に含む
ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
追加の治療薬は、抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス薬、抗ガン剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、アルキル化剤、ホルモン、サイトカイン及びｔｏｌｌレセプター様のモジュレーターからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
追加の治療薬がｔｏｌｌレセプター様のモジュレーターである
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリダジノン化合物、及び、上記化合物を含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療に有用な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎は、健康についての世界的に重大な問題である。世界保健機関は、１億７千万人がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の慢性キャリアであり、米国だけでも４百万人のキャリアがいると推定している。米国では、ＨＣＶ感染は慢性肝臓疾患の４０％を占め、ＨＣＶ疾患は肝移植の原因として最も多い。ＨＣＶ感染は、慢性感染をもたらし、感染者の約７０％は肝臓に慢性的な組織学的変化をきたし（慢性肝炎）、肝硬変のリスクが１０〜４０％及び肝細胞癌の生涯リスクが推定で４％である。ＣＤＣは、米国ではＨＣＶ感染の新たな症例は毎年３万５千件であり、ＨＣＶ疾患に起因する死亡者数は約１万人であると推定している。
【０００３】
現在、標準的な治療法はペギル化インターフェロン（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）とリバビリンの併用であり、そのコストは１年間で約３万１千ドルである。これらの薬剤は、投与が困難であるという問題があり、かつ、治療患者のほぼ半数は使用が不可能になるほどの副作用を呈する。ペギル化インターフェロン療法は、危険なインフルエンザ様の症候、過敏症、集中力欠如、自殺念慮及び白血球減少症を伴う。リバビリンは、溶血性貧血及び先天異常を伴う。
【０００４】
この標準的な療法に対して応答する割合は全体としては低く、患者の約３分の１には応答がない。応答する者であっても、多くの場合、６〜１２ヶ月間の治療が終了して６カ月以内に再発する。従って、治療を受けた患者全体における長期応答率は約５０％にすぎない。現在の治療法である抗ＨＣＶ剤療法は応答率が比較的低くて副作用が重く、慢性ＨＣＶ感染にとっては長期にわたって逆効果であり、治療法の改善は医学的に依然として必要とされている。ＨＣＶのようなＲＮＡウイルス疾患を治療するための抗ウイルス薬は数少なく、また、上述したように、これらには複数の副作用が伴う場合が多い。疾患の症状を効果的に抑える医薬品もあるが、原因となるウイルスの複製を効果的に阻害する薬剤はほとんどない。ＲＮＡウイルス疾患（Ｃ型肝炎ウイルスによる慢性感染が挙げられるがこれに限定されない）が重篤であり、かつ、流行性があって、しかも、現在ある抗ウイルス薬はその使用が限られていて、かつ、効果が小さいため、上記疾患を治療するための新規医薬品が依然として求められているのはやむをえない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防において上記治療又は予防を必要とする患者にとって有用であり、治療上又は予防上有効量のピリダジノン化合物を患者に投与することを含む、新規ピリダジノン化合物、その医薬品に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性のある代謝物、医薬品に許容される塩及び医薬品に許容される溶媒和物を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一般的な態様において、本発明は式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
2008526687.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環であり、かつ、
環Ａは、５員環又は６員環のアリール又は複素環であり、
式中、上記アルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環部分は、
アルカノイル、
アルキルアミン、
アミノ、
アリール、シクロアルキル、複素環、
１つ以上のヘテロ原子がそれぞれ間に挟みこまれていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニル、
カルボキシル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
ニトロ、
−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−複素環、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（複素環）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（複素環）、−ＮＨＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（アリール）、−ＮＨＳ（シクロアルキル）、−ＮＨ−Ｓ−（複素環）
から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
式中、上記置換基はそれぞれ、
アミノ、
シアノ、
ハロ、
ニトロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、並びに
それぞれハロで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル
から選択される１〜５個の置換基で更に任意に置換されていてもよい］：、
あるいは、その医薬品に許容される塩、水和物、互変異性体又は立体異性体に関する。
【０００９】
一態様において、本発明の化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、及び、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を有する複素環からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が以下からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
【化２】
2008526687.tif 000003
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２がＣ６−Ｃ１０アリール又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、及び、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を有するＣ３−Ｃ９複素環、及び、Ｃ６−Ｃ１０アリールからなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。当該アリール、シクロアルキル及び複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロで更に置換されていてもよい。特定の一実施形態において、Ｒ２は、以下からなる群より選択される。
【００１３】
【化３】
2008526687.tif 000004
【００１４】
本発明の一態様において、式Ｉの環Ａは、アルキル、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＨＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣＨＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−アリール又は−ＮＯ２（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合するＮ原子と一緒になって、−ＮＨ２で任意に置換されていてもよい５員環又は６員環の複素環を形成する）で任意に置換されていてもよい５員環又は６員環のアリール又は複素環である。特定の一実施形態において、環Ａは、これが縮合する環と一緒になって、以下からなる群より選択される。
【００１５】
【化４】
2008526687.tif 000005
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する：
【００１７】
【化５】
2008526687.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同じであり、かつ、Ｒ６は、以下からなる群より選択される］。
【００１９】
【化６】
2008526687.tif 000007
【００２０】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が以下からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
【化７】
2008526687.tif 000008
【００２２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が以下からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
【化８】
2008526687.tif 000009
【００２４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する：
【００２５】
【化９】
2008526687.tif 000010
【００２６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同じであり、かつ、Ｒ７は、以下からなる群より選択される］。
【００２７】
【化１０】
2008526687.tif 000011
【００２８】
特定の一実施形態において、本発明の化合物は、以下からなる群より選択される。  
【００２９】
【化１１】
2008526687.tif 000012
【００３０】
【化１２】
2008526687.tif 000013
【００３１】
【化１３】
2008526687.tif 000014
【００３２】
より好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ２が以下からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。
【００３３】
【化１４】
2008526687.tif 000015
【００３４】
別のより好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物に関する：
【００３５】
【化１５】
2008526687.tif 000016
【００３６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同じであり、かつ、Ｒ７は、以下からなる群より選択される］。
【００３７】
【化１６】
2008526687.tif 000017
【００３８】
本発明はまた、式Ｉの化合物、プロドラッグ又は代謝物の医薬品に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性のある代謝物、医薬品に許容される塩及び医薬品に許容される溶媒和物に関する。また、式Ｉの化合物の有利な製造方法についても記載される。
【００３９】
一態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする哺乳類、好ましくはこれを必要とする人間において、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、治療上又は予防上有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法を包含する。一実施形態において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者に、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である式Ｉの化合物を治療上又は予防上有効量投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法であって、治療上又は予防上有効量の式Ｉの化合物、及び、その医薬品に許容される賦形剤、担体又はビヒクルを患者に投与することを含む方法を包含する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法であって、治療上又は予防上有効量の式Ｉの化合物及び追加の治療剤、好ましくは追加の抗ウイルス剤又は免疫調節剤を患者に投与することを含む方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
本明細書中において、以下の用語は下記に定義されるように用いられる。
【００４３】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は本明細書中において広義で記載し、限定しない。
【００４４】
用語「アルキル」は本明細書中において、他に示さない限り、直鎖、分岐若しくは環式部分を有する飽和の１価の炭化水素基（縮合及び架橋した二環式及びスピロ環式部分を含む）又は上記部分の組み合わせを含む。アルキル基が環式部分を有するためには、少なくとも３個の炭素原子を有する必要がある。
【００４５】
用語「アルケニル」は本明細書中において、他に示さない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、アルキルは上記で定義したとおりであり、当該アルケニル部分のＥ及びＺ異性体も含まれる。
【００４６】
用語「アルキニル」は本明細書中において、他に示さない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、アルキルは上記で定義したとおりである。
【００４７】
用語「アルコキシ」は本明細書中において、他に示さない限り、Ｏ−アルキル基を含み、アルキルは上記で定義したとおりである。
【００４８】
用語「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味する。
【００４９】
用語「シクロアルキル」は本明細書中において、他に示さない限り、全部で３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環式炭素原子を含む、非芳香族の、飽和の又は部分的に飽和した、単環式又は縮合式の、スピロ又は非縮合の二環式又は三環式の炭化水素をいう。シクロアルキルの例としては、３〜７個の、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環式の環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルの具体的例は以下のものから誘導されるが、これらに限定されない。
【００５０】
【化１７】
2008526687.tif 000018
【００５１】
用語「アリール」としては、本明細書中において、他に示さない限り、芳香族炭化水素から１個の水素を除いて誘導される有機基、例えば、フェニル又はナフチルが挙げられる。
【００５２】
用語「複素環式」又は「複素環」には、本明細書中において、他に示さない限り、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族（例えばヘテロアリール）及び非芳香族複素環式基（式中、各複素環式基は、その環系に４〜１０原子を含むが、但し、当該基の当該環は、２個の隣接するＯ原子を含まない）が挙げられる。非芳香族複素環式基は、それらの環系に３原子のみを有する基を含むが、芳香族複素環式基は、それらの環系に少なくとも５原子を有していなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が挙げられる。４員環の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員環の複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員環の複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。上記に列挙した基から誘導される上記基は、可能であるならＣ−付加でもＮ−付加でもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）又はピロール−３−イル（Ｃ−付加）であってよい。更に、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−付加）又はイミダゾール−３−イル（Ｃ−付加）であってよい。４〜１０員環の複素環は、任意の環式炭素、硫黄又は窒素原子上で、環１つ当たり１又は２のオキソで任意に置換されていてもよい。２個の環式炭素原子がオキソ部分で置換された複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４〜１０員環の複素環の他の具体的な例は以下から誘導されるが、これらに限定されない。
【００５３】
【化１８】
2008526687.tif 000019
【００５４】
用語「免疫調節剤」は、正常又は異常な免疫系を刺激又は抑制により改変可能な天然又は合成物質を指す。
【００５５】
用語「予防」は、本明細書中に示す疾患を有すると診断された患者、又は、上記疾患を発症する危険性のある患者の上記疾患を予防する本発明の化合物又は組成物の能力を指す。この用語は更に、すでに罹患している患者又は上記疾患の徴候がある患者における上記疾患の更なる進行の予防を包含する。
【００５６】
用語「患者」又は「対象」は、動物（例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等）、又は、キメラ及び遺伝子組み換え動物及び哺乳類を含む哺乳類を意味する。ＨＣＶ感染の治療又は予防において、用語「患者」又は「対象」は好ましくはサル又は人間、最も好ましくは人間を意味する。特定の一実施形態において、患者又は対象はＣ型肝炎ウイルスに感染又は暴露される。一実施形態において、患者は人間の幼児（０〜２歳）、子供（２〜１７歳）、青年（１２〜１７歳）、成人（１８歳以上）又は老人（７０歳以上）の患者である。また、患者は、ＨＩＶ陽性患者、ガン患者、免疫療法又は化学療法中の患者等の免疫低下患者を含む。特定の一実施形態において、患者は健康体、すなわち、他のウイルス感染の徴候を示さない者である。
【００５７】
用語「治療上有効量」は、ウイルス疾患の治療又は予防における利点の提供、又は、ウイルス感染又はウイルス誘導性疾患関連の徴候の遅延又は最小化、又は、疾患又は感染又はその原因の治癒又は改善に十分な本発明の化合物の量を指す。特に、治療上有効量はｉｎ  ｖｉｖｏにおける治療利点の提供に十分な量を意味する。本発明の化合物の量について使用する場合、この用語は、治療の全般的改善、又は、疾患の徴候若しくは原因の低減若しくは回避、又は、別の治療薬の治療効果の増強、又は、別の治療薬との相乗作用の増強を示す無毒量を包含することが好ましい。
【００５８】
用語「予防上有効量」は、感染、又は、ウイルス感染の再発又は転移の予防を導くのに十分な本発明の化合物又は他の有効成分の量を指す。予防上有効量は、初期感染、又は、感染若しくは感染関連疾患の再発若しくは転移の予防に十分な量を指してもよい。本発明の化合物の量について使用する場合、この用語は、予防の全般的改善、又は、別の予防薬若しくは治療薬の予防効果の増強、又は、別の予防薬若しくは治療薬との相乗作用の増強を示す無毒量を包含することが好ましい。
【００５９】
用語「併用」は、一種以上の予防薬及び／又は治療薬の同時又は連続的な使用により、それぞれの効果が付加的又は相乗的となるような使用を指す。
【００６０】
用語「治療」は次を指す。
（ｉ）疾患、障害及び／又は状態に罹患し易い可能性があるが罹患という診断はされていない動物におけるこの疾患、障害又は状態の発生予防；
（ｉｉ）疾患、障害又は状態の阻害、すなわちその発現抑制；並びに、
（ｉｉｉ）疾患、障害又は状態の除去、すなわちこの疾患、障害及び／又は状態の退縮。
【００６１】
用語「α」及び「β」は、化学構造模式図における置換基の不斉炭素原子についての特定の立体化学配置を示する。
【００６２】
本発明の化合物は互変異性体現象を示してもよい。式Ｉ及びＩＩでは全ての可能な互変異性型の図解は不可能であるが、当然、式Ｉは図解した化合物の全ての互変異性型の表現を意図し、図式で図解する特定の化合物型のみに限定されない。式Ｉの化合物は以下のように存在し得るが、これは例示としてのみであり、互変異性体の範囲を何ら限定するものではない。
【００６３】
【化１９】
2008526687.tif 000020
【００６４】
本発明の化合物のいくつかは、単一の立体異性体（すなわち、実質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ体、並びに／又は、エナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物の状態であってよい。このような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に含まれることが意図される。好ましくは、光学的に活性のある本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で用いられる。
【００６５】
当業者であれば通常理解できるが、キラル中心を１つ（すなわち不斉炭素原子を１つ）有する光学的に純粋な化合物は、存在し得る２つのエナンチオマーから実質的になる（すなわちエナンチオマー的に純粋である）化合物であり、キラル中心を１つより多く有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋かつエナンチオマー的に純粋な化合物である。好ましくは、本発明の化合物は、光学的に少なくとも９０％純粋な形態、すなわち、単一の異性体を少なくとも９０％含む形態（エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）又はジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）が８０％）、より好ましくは少なくとも９５％含む形態（ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．が９０％）、更に好ましくは少なくとも９７．５％含む形態（ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．が９５％）、最も好ましくは少なくとも９９％含む形態（ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．が９８％）で用いられる。
【００６６】
更に、式Ｉは、特定した構造の溶媒和した形態と溶媒和していない形態とを包含することを意図する。例えば、式Ｉは、水和形態及び非水和形態の両方の上記構造の化合物を含む。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと組み合わせた構造が挙げられる。
【００６７】
式Ｉの化合物に加えて、本発明は、上記化合物及び代謝物の医薬品に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性のある代謝物及び医薬品に許容される塩を含む。
【００６８】
「医薬品に許容されるプロドラッグ」は、その薬理学的効果を示す前に、生理学的条件下で又は加溶媒分解によって、特定の化合物又はこの化合物の医薬品に許容される塩に転換され得る化合物である。プロドラッグは典型的には、化学安定性の改善、患者許容性及びコンプライアンスの改善、生物学的利用能の改善、作用期間の長期化、臓器選択性の改善、配合の改善（例えば水溶性の増強）、及び／又は、副作用（例えば毒性）の抑制を目的として処方される。プロドラッグは、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １，  １７２〜１７８，  ９４９〜９８２（１９９５）に記載されるような当該技術分野において公知の方法を用いて、式Ｉの化合物から容易に製造することができる。Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４０，  ２０１１〜２０１６（１９９７）；  Ｓｈａｎら，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ，  ８６（７），  ７６５〜７６７；  Ｂａｇｓｈａｗｅ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｒｅｓ．，  ３４，  ２２０〜２３０（１９９５）；  Ｂｏｄｏｒ，  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，  １３，  ２２４〜３３１（１９８４）；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）；  Ｌａｒｓｅｎ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら，  ｅｄｓ．，  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９９１）；  Ｄｅａｒら，  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．  Ｂ，  ７４８，  ２８１〜２９３（２０００）；  Ｓｐｒａｕｌら，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  １０，  ６０１〜６０５（１９９２）；及び、Ｐｒｏｘら，  Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，  ３，  １０３〜１１２（１９９２）も参照。
【００６９】
「薬学的に活性のある代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝により生成する薬理学的に活性のある生成物を意味するものとする。体内に入った後、大部分の薬剤は化学反応の基質となって、その物理的特性及び生物学的効果が変化する可能性がある。こうした代謝転換により、式Ｉの化合物の極性は通常変化し、体内で薬剤が分配されて体外へ排出される経路が変化する。しかし、治療効果を得るために薬剤を代謝させる必要がある場合もある。例えば、抗代謝物クラスの抗がん剤は、がん細胞中に輸送された後、その活性体に転換される必要がある。
【００７０】
大部分の薬剤はなんらかの代謝変換を受けるため、薬剤の代謝に影響を与える生化学反応は多数であり、また多様であろう。薬剤代謝は主に肝臓でなされるが、他の組織も関与している可能性がある。
【００７１】
これらの変換の多くは、代謝産物すなわち「代謝物」の極性が親薬剤よりも大きいという特徴的な性質を有するが、極性薬剤は極性の低い生成物を生じる場合が多い。膜を容易に通過する脂質／水分配係数が高い物質はまた、尿細管から腎尿細管細胞を通って血漿に容易に戻って拡散する。従って、このような物質は腎クリアランスが低く、体内における持続時間が長い場合が多い。薬剤が極性のより強い化合物（分配係数が低い化合物）に代謝されると、その尿細管からの再吸収が非常に少なくなる。そして、極性が高い物質においては、近位腎尿細管及び実質肝細胞におけるアニオン及びカチオンの特定の分泌メカニズムが作動する。
【００７２】
具体例として、フェナセチン（アセトフェネチジン）及びアセトアニリドはいずれも穏やかな鎮痛解熱剤であるが、体内において、極性及び効果がより強い代謝物である、現在広範に用いられているｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）に転換される。特定の用量のアセトアニリドを人間に与えると、連続的な代謝ピーク及び血漿中での分解が続いて起こる。最初の１時間は、主な血漿成分はアセトアニリドである。続いての１時間には、アセトアニリドレベルが低下するにつれて、代謝物であるアセトアミノフェンの濃度がピークに達する。そして２〜３時間後、主な血漿成分はさらなる代謝物であって、不活性であり、体外へ排泄され得る。従って、１つ以上の代謝物及び薬剤自体の血漿濃度は、薬理学的に重要である可能性がある。
【００７３】
「医薬品に許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的効果を保持し、かつ、生物学的に又はそれ以外の点で害のない塩を意味するものとする。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性又は両方の官能基を有していてもよく、多くの無機塩基又は有機塩基、並びに、無機酸及び有機酸と反応して、医薬品に許容される塩を形成する。医薬品に許容される塩の例としては、本発明の化合物と無機酸、有機酸又は無機塩基との反応により製造される塩が挙げられ、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオール酸塩、ヘキシン−１，６−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩などの塩が挙げられる。
【００７４】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の医薬品に許容される塩は、当該分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離の塩基を、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）又は有機酸（例えば、酢酸、リンゴ酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸など）で処理することにより製造することができる。
【００７５】
本発明の化合物が酸である場合、所望の医薬品に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離の酸を、無機塩基又は有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水和物又はアルカリ土類金属水和物など）で処理することにより製造することができる。適切な塩の具体的な例としては、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン並びに環式アミン（例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン）から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００７６】
固体である剤の場合、本発明の化合物及び塩はさまざまな結晶又は多形で存在し得、これらのすべてが本発明及び特定した式の範囲内にあることを意図することが当業者に理解される。
【００７７】
（Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防方法）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を提供する。
【００７８】
本発明は更に、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療及び／又は予防における、式Ｉの化合物若しくはこの化合物の併用の治療上有効量の患者の血中への導入方法を提供する。しかし、本発明の式Ｉの化合物又はその医薬品に許容される塩、溶媒和物又は水和物の、感染の短期又は長期の治療又は予防における予防又は治療量は、感染の性質及び重症度並びに有効成分の投与経路に応じて異なるであろう。投与量、及び、ある場合には投与量頻度についても、個々の患者の治療する感染、年齢、体重及び応答に応じて異なるであろう。好適な投与計画は当業者によれば上記因子を考察して容易に選択可能である。
【００７９】
本発明の方法は特に人間の患者に対して好適である。特に、本発明の方法及び投与量は、ガン患者、ＨＩＶ感染者、免疫変性疾患患者を含むがこれらに限定されない免疫低下患者に対して有用である可能性がある。更に、本方法は寛解状態の免疫低下患者に有用である可能性がある。更に本発明の方法及び投与量は他の抗ウイルス治療中の患者に対しても有用である。本発明の予防方法はウイルス感染の危険性のある患者に特に有用である。これらの患者は例えば医者、看護士、ホスピスケア従事者等の医療従事者；軍人；教師；児童養護従事者；社会的支援従事者、宣教師及び外国外交官を含む、外国、特に第三世界に旅行又は居住する患者を含むがこれらに限定されない。最後に、本方法及び組成物は、難治患者、又は、逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤等に抵抗性のある治療抵抗性患者の治療を含む。
【００８０】
投与量
本発明の化合物の毒性及び効果を、例えばＬＤ５０（全体の５０％が致死する量）及びＥＤ５０（全体の５０％に治療上有効な投与量）を決定するための、培養細胞又は実験動物における標準的医薬手段により決定可能である。毒性と治療効果の間の投与量比率は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率で表現可能である。
【００８１】
細胞培養アッセイ及び動物試験より得たデータにより、人間に使用するための化合物の投与量の範囲を計画可能である。上記化合物の投与量はＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内であって毒性がほとんど又は全くないことが好ましい。投与量は使用する投与形態及び投与経路に応じてこの範囲内で変化してよい。本発明の方法において使用する任意の化合物について、治療上有効量は最初に細胞培養アッセイにより予測可能である。投与量を動物モデルにおいて計画し、細胞培養で決定したＩＣ５０（すなわち徴候の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成してもよい；あるいは、式Ｉの化合物の投与量を動物モデルにおいて計画し、応答の固定の大きさの達成に必要な濃度に相当する化合物の循環血漿濃度範囲を達成可能である。上記情報により人間における有用な投与量をより正確に決定可能である。血漿中の濃度を例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定してよい。
【００８２】
本発明のプロトコル及び組成物を、人間に使用する前に、所望の治療又は予防活性についてｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験し、その後ｉｎ  ｖｉｖｏで試験するのが好ましい。例えば、特定の治療プロトコルの投与の要否決定に使用可能なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、式Ｉの化合物の効果に応答する細胞をリガンドに暴露して応答の大きさを好適な技術により測定するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養アッセイが含まれる。その後、式Ｉの化合物の有効性について式Ｉの化合物を評価し、式Ｉの化合物のプロドラッグの転換程度を評価する。本発明の方法で使用する化合物を、人間に試験する前に、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギ、ハムスタ−等を含むがこれらに限定されない好適な動物モデル系で試験可能である。その後、上記化合物を好適な臨床試験に使用可能である。
【００８３】
本発明の式Ｉの化合物のプロドラッグ又はその医薬品に許容される塩、溶媒和物又は水和物の、感染又は状態の短期又は長期の治療又は予防における予防又は治療量は、感染の性質及び重症度並びに有効成分の投与経路に応じて異なるであろう。投与量、及び、おそらくある場合には投与量頻度についても、個々の患者の治療する感染、年齢、体重及び応答に応じて異なるであろう。好適な投与計画は当業者によれば上記因子を考察して容易に選択可能である。一実施形態において、投与量は、使用する特定の化合物並びに患者の体重及び状態に応じて変わる。更に、投与量は様々な特定の式Ｉの化合物に応じて異なっていてもよい；上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定、及び、動物試験に基づいて好適な投与量を予測可能であり、本明細書中で記載又は参照する系による測定時に他の式Ｉの化合物より低濃度で有効性を示す式Ｉの化合物の上記投与量は少ない方が好適であろう。一日の投与量は一般的に約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。Ｃ型肝炎ウイルスに感染した人間の治療には、一日約０．１ｍｇ〜約１５ｇを約１〜４回に分けて、好ましくは一日１００ｍｇ〜１２ｇ、より好ましくは一日１００ｍｇ〜８０００ｍｇ投与する。
【００８４】
また、推奨一日投与量ランを単一薬剤として周期的に、又は、他の治療用薬剤と併用して投与可能である。一実施形態において、一日投与量を一回で又は等量に分けて投与する。関連実施形態において、推奨一日投与量を週一回、週二回、週三回、週四回又は週五回投与可能である。
【００８５】
一実施形態において、本発明の化合物を投与して化合物を患者の全身に分布させる。関連実施形態において、本発明の化合物を投与して体内で全身に効果を及ぼす。別の実施形態において、本発明の化合物を経口投与、（舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む）粘膜投与、（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む）非経口投与、経皮投与又は局所投与する。特定の実施形態において、本発明の化合物を（舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む）粘膜投与、（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む）非経口投与、経皮投与又は局所投与する。更に特定の実施形態において、本発明の化合物を経口投与する。更に特定の実施形態において、本発明の化合物を経口投与で投与しない。
【００８６】
一般的な当業者は容易に知るように、異なる治療上有効量を異なる感染に適用可能である。同様に、上記感染の治療又は予防に十分であって、従来の療法により生じる副作用の発現には不十分又は低減には十分な量も、上記投与量及び投与頻度計画に包含される。
【００８７】
併用療法
本発明の特定の方法は更に、更なる治療用薬剤（すなわち本発明の化合物以外の治療用薬剤）の投与を含む。本発明のある実施形態において、本発明の化合物を少なくとも一種の他の治療用薬剤と併用可能である。治療薬には抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、及び、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス薬、抗ガン剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、アルキル化剤、ホルモン、サイトカイン又はｔｏｌｌレセプター様のモジュレーターが含まれるがこれらに限定されない。一実施形態において、本発明は、ＨＣＶ特異的な、又は、抗ＨＣＶ活性を示す更なる治療薬の投与を包含する。
【００８８】
本発明の式Ｉの化合物を抗生物質と併用投与可能である、又は、抗生物質と組み合わせて調製可能である。例えば、これを、マクロライド（例えばトブラマイシン（トビ（Ｔｏｂｉ）（商標）））、セファロスポリン（例えばセファレキシン（ケフレックス（商標））、セフラジン（ベロセフ（Ｖｅｌｏｓｅｆ）（商標））、セフロキシム（セフチン（Ｃｅｆｔｉｎ）（商標））、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）（セフジル（Ｃｅｆｚｉｌ）（商標））、セファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）（セクロー（Ｃｅｃｌｏｒ）（商標））、セフィキシム（スプラックス（Ｓｕｐｒａｘ）（商標））又はセファドロキシル（ドリセフ（Ｄｕｒｉｃｅｆ）（商標）））、クラリスロマイシン（例えばクラリスロマイシン（ビアキシン（Ｂｉａｘｉｎ）（商標）））、エリスロマイシン（例えばエリスロマイシン（イーマイシン（ＥＭｙｃｉｎ）（商標）））、ペニシリン（例えばペニシリンＶ（Ｖ−シリンＫ（商標）又はペンヴィーＫ（商標）））又はキノロン（例えばオフロキサシン（フロキシン（商標））、シプロフロキサシン（シプロ（Ｃｉｐｒｏ）（商標））又はノルフロキサシン（ノロキシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）（商標）））、アミノグリコシド系抗生物質（例えばアプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン類（ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎ）、ブチロシン（ｂｕｔｉｒｏｓｉｎ）、ジベカシン（ｄｉｂｅｋａｃｉｎ）、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸塩、ネチルマイシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）、パロモマイシン、リボスタマイシン（ｒｉｂｏｓｔａｍｙｃｉｎ）、シソマイシン（ｓｉｓｏｍｉｃｉｎ）及びスペクチノマイシン）、アンフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）系抗生物質（例えばアジダムフェニコール（ａｚｉｄａｍｆｅｎｉｃｏｌ）、クロラムフェニコール、フロロフェニコール（ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）及びチアンフェニコール）、アンサマイシン（ａｎｓａｍｙｃｉｎ）系抗生物質（例えばリフアミド（ｒｉｆａｍｉｄｅ）及びリファンピン）、カルバセフェム類（例えばロラカルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ））、カルバペネム類（例えばビアペネム及びイミペネム）、セファロスポリン類（例えばセファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル、セファマンドール（ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ）、セファトリジン、セファゼドン（ｃｅｆａｚｅｄｏｎｅ）、セフォゾプラン、セフピミゾール（ｃｅｆｐｉｍｉｚｏｌｅ）、セフピラミド（ｃｅｆｐｉｒａｍｉｄｅ）及びセフピロム）、セファマイシン類（例えばセフブペラゾン（ｃｅｆｂｕｐｅｒａｚｏｎｅ）、セフメタゾール及びセフミノクス（ｃｅｆｍｉｎｏｘ））、モノバクタム類（例えばアズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ））、オキサセフェム類（例えばフロモキセフ及びモキサラクタム（ｍｏｘａｌａｃｔａｍ））、ペニシリン類（例えばアムジノシリン（ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ）、アムジノシリンピボキシル（ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ  ｐｉｖｏｘｉｌ）、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン酸ナトリウム、エピシリン（ｅｐｉｃｉｌｌｉｎ）、フェンベニシリン（ｆｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、フロキサシリン���ｆｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ペナムシリン（ｐｅｎａｍｃｃｉｌｌｉｎ）、ペネタメートヒドリオジド（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ  ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリン  ｏ−ベネタミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  ｏ−ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ペニシリンＯ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ０）、ペニシリンＶ、ベンザチンペニシリンＶ、ヒドラバミンペニシリンＶ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｖ  ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、ペニメピサイクリン（ｐｅｎｉｍｅｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）及びフェンシヒシリンカリウム（ｐｈｅｎｃｉｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ））、リンコサミド類（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅ）（例えばクリンダマイシン及びリンコマイシン）、アンホマイシン（ａｍｐｈｏｍｙｃｉｎ）、バシトラシン、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、コリスチン、エンドゥラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、エンビオマイシン（ｅｎｖｉｏｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン類（例えばアピサイクリン（ａｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、クロロテトラサイクリン（ｃｈｌｏｒｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、クロモサイクリン（ｃｌｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）及びデメクロサイクリン（ｄｅｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ））、２，４−ジアミノピリミジン類（例えばブロジモプリム（ｂｒｏｄｉｍｏｐｒｉｍ））、ニトロフラン類（例えばフラルタドン（ｆｕｒａｌｔａｄｏｎｅ）及び塩化フラゾリウム）、キノロン類及びその類似体（例えばシノキサシン（ｃｉｎｏｘａｃｉｎ）、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、フルメキン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎｅ）及びグレパグロキサシン（ｇｒｅｐａｇｌｏｘａｃｉｎ））、スルホンアミド類（例えばアセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド（ｎｏｐｒｙｌｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、フタリルスルファアセトアミド、スルファクリソイジン（ｓｕｌｆａｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）及びスルファシチン（ｓｕｌｆａｃｙｔｉｎｅ））、スルホン類（例えばジアチモスルホン（ｄｉａｔｈｙｍｏｓｕｌｆｏｎｅ）、グルコースルホンナトリウム及びソラスルホン（ｓｏｌａｓｕｌｆｏｎｅ））、シクロセリン、ムピロシン及びチュベリン（ｔｕｂｅｒｉｎ）と共に調製可能である。
【００８９】
本発明の式Ｉの化合物を制吐剤と併用投与可能である、又は、制吐剤と組み合わせて調製可能である。好適な制吐剤には、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド（ａｌｉｚａｐｒｉｄｅ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、ベンズキナミド（ｂｅｎｚｑｕｉｎａｍｉｄｅ）、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、ブクリジン（ｂｕｃｌｉｚｉｎｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、メクリジン、メタラタル（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、ナビロン（ｎａｂｉｌｏｎｅ）、オキシペンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン（ｐｉｐａｍａｚｉｎｅ）、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール類、チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオプロペラジン（ｔｈｉｏｐｒｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、トロピセトロン、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【００９０】
本発明の式Ｉの化合物を抗うつ剤と併用投与可能である、又は、抗うつ剤と組み合わせて調製可能である。好適な抗うつ剤には、ビネダリン（ｂｉｎｅｄａｌｉｎｅ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、シタロプラム、ジメタザン（ｄｉｍｅｔｈａｚａｎ）、フェンカミン（ｆｅｎｃａｍｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、塩酸インデロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｉｄｅ）、ネフォパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）、オキシトリプタン（ｏｘｉｔｒｉｐｔａｎ）、オキシペルチン（ｏｘｙｐｅｒｔｉｎｅ）、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム（ｔｈｉａｚｅｓｉｍ）、トラゾドン、ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎｅ）、イプロクロジド（ｉｐｒｏｃｌｏｚｉｄｅ）、イプロニアジド（ｉｐｒｏｎｉａｚｉｄ）、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、ニアラミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）、オクタモキシン（ｏｃｔａｍｏｘｉｎ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、コチニン、ロリシプリン（ｒｏｌｉｃｙｐｒｉｎｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、マプロチリン、メトラリンドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｏｘｉｄｅ）、アモキサピン、ブトリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、デシプラミン、ジベンゼピン（ｄｉｂｅｎｚｅｐｉｎ）、ジメタクリン（ｄｉｍｅｔａｃｒｉｎｅ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、フルアシジン（ｆｌｕａｃｉｚｉｎｅ）、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、ロフェプラミン、メリトラセン（ｍｅｌｉｔｒａｃｅｎ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、ノキシプチリン（ｎｏｘｉｐｔｉｌｉｎ）、オピプラモール（ｏｐｉｐｒａｍｏｌ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、プロピゼピン（ｐｒｏｐｉｚｅｐｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、キヌプラミン（ｑｕｉｎｕｐｒａｍｉｎｅ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン（ｂｅｎａｃｔｙｚｉｎｅ）、ブプロピオン、ブタセチン（ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、ジオキサドロール（ｄｉｏｘａｄｒｏｌ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェバルバメート（ｆｅｂａｒｂａｍａｔｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンペンタジオール（ｆｅｎｐｅｎｔａｄｉｏｌ）、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）、メジホキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、ミルナシプラン、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、モクロベマイド、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピベラリン（ｐｉｂｅｒａｌｉｎｅ）、プロリンタ���（ｐｒｏｌｉｎｔａｎｅ）、ピリスクシデアノール（ｐｙｒｉｓｕｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、ロキシンドール（ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ）、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、ソザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ヴィロキサジン及びジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）が含まれるがこれらに限定されない。
【００９１】
本発明の式Ｉの化合物を抗真菌剤と併用投与可能である、又は、抗真菌剤と組み合わせて調製可能である。好適な抗真菌剤には、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イントラセカル（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール（ｂｕｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、チオコナゾール（ｔｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シクロピロックス（ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ）、エコナゾール、ハロプログリン（ｈａｌｏｐｒｏｇｒｉｎ）、ナフチフィン（ｎａｆｔｉｆｉｎｅ）、テルビナフィン、ウンデシレネート（ｕｎｄｅｃｙｌｅｎａｔｅ）及びグリセオフルジン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｄｉｎ）が含まれるがこれらに限定されない。
【００９２】
本発明の式Ｉの化合物を抗炎症剤と併用投与可能である、又は、抗炎症剤と組み合わせて調製可能である。有用な抗炎症剤には、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ジクロロフェナク（ｄｉｃｈｌｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フラルビンプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｎｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム（ｄｒｏｘｉｃａｍ）、ピボキシカム（ｐｉｖｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム、ナブメトム（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）及びニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）等の非ステロイド抗炎症剤；ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、オーロチオグルコース（ａｕｒｏｔｈｉｏｇｌｕｃｏｓｅ）、金チオリンゴ酸ナトリウム及びオーラノフィンを含むがこれらに限定されないロイコトリエンアンタゴニスト；アルクロメタゾンジプロプリオネート（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、アムシノニド（ａｍｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバリン酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシマタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍａｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フルコキシノリド（ｆｌｕｃｏｘｉｎｏｌｉｄｅ）、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、ハルシノシド（ｈａｌｃｉｎｏｃｉｄｅ）、メドリソン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、酢酸メトプレドニゾロン（ｍｅｔｈｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブアテート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｔｅｂｕａｔａｔｅ）、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセテート及びトリアムシノロンヘキサアセトニドを含むがこれらに限定されないステロイド；並びに、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ）及びベンズブロマロンを含むがこれらに限定されない他の抗炎症剤が含まれるがこれらに限定されない。
【００９３】
本発明の式Ｉの化合物を別の抗ウイルス薬と併用投与可能である、又は、別の抗ウイルス薬と組み合わせて調製可能である。有用な抗ウイルス薬には、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシド類似体が含まれるがこれらに限定されない。抗ウイルス薬にはジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル（ｇａｎｇｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ビダラビン、イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）及びリバビリン、並びに、ホスカネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インディナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、αインターフェロン、βインターフェロン、アデフォビル、クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、エンテカビル及びプレコナリル（ｐｌｅｃｏｎａｒｉｌ）が含まれるがこれらに限定されない。
【００９４】
本発明の式Ｉの化合物を免疫調節剤と併用投与可能である、又は、免疫調節剤と組み合わせて調製可能である。免疫調節剤には、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン（ｄｅｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）、ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、マロノニトリロアミンデ類（ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｏａｍｉｎｄｅ）（例えばレフルナミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ））、Ｔ細胞受容体モジュレーター、及び、サイトカイン受容体モジュレーター、ペプチドミメティックス、及び、抗体（例えばヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Ｆｖｓ断片、ＳｃＦｖｓ断片、Ｆａｂ断片若しくはＦ（ａｂ）２断片、又は、エピトープ結合断片）、核酸分子（例えばアンチセンス核酸分子及び三重らせん）、小分子、有機化合物及び無機化合物が含まれるがこれらに限定されない。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例としては、抗Ｔ細受容体抗体（例えば抗ＣＤ４抗体（例えばｃＭ−Ｔ４１２（ベーリンガー社）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（商標）（ＩＤＥＣ社及びＳＫＢ社）、ｍＡＢ  ４１６２Ｗ９４，Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ及びＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ社））、抗ＣＤ３抗体（例えばＮｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ社）、ＯＫＴ３（ジョンソン・エンド・ジョンソン社）又はＲｉｔｕｘａｎ（ＩＤＥＣ社））、抗ＣＤ５抗体（例えば抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体）、抗ＣＤ７抗体（例えばＣＨＨ−３８０（ノバルティス社））、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（例えばＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ社））、抗ＣＤ５２抗体（例えばＣＡＭＰＡＴＨ  １Ｈ（Ｉｌｅｘ社））、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えばＸａｎｅｌｉｍ（ジェネンテック社））及び抗Ｂ７抗体（例えばＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ社））、ＣＴＬＡ４免疫グロブリン及びｔｏｌｌレセプター様の（ＴＬＲ）モジュレーターが含まれるがこれらに限定されない。サイトカイン受容体モジュレーターの例としては、可溶性サイトカイン受容体（例えば、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメイン又はその断片、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメイン又はその断片、及び、ＩＬ−６受容体の細胞外ドメイン又はその断片）、サイトカイン又はその断片（例えばインターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ及びＧＭ−ＣＳＦ）、抗サイトカイン受容体抗体（例えば抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体（例えばＺｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ社））、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体及び抗ＩＬ−１２受容体抗体）、抗サイトカイン抗体（例えば抗ＩＦＮ抗体及び抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（例えばＡＢＸ−ＩＬ−８（アブジェニクス社））、及び、抗ＩＬ−１２抗体）が含まれるがこれらに限定されない。
【００９５】
本発明の式Ｉの化合物を、ＢＩＬＮ  ２０６１等のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤並びにＮＭ１０７及びそのプロドラッグＮＭ２８３（Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）等のＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤を含むがこれに限定されないウイルス酵素阻害薬と併用投与可能である、又は、上記ウイルス酵素阻害薬と組み合わせて調製可能である。
【００９６】
本発明の式Ｉの化合物を、文献（Ｗｕ，ＣｕｒｒＤｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００３；３（３）：２０７−１９）中に記載されるもの等のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と、若しくは、文献（Ｂｒｅｔｎｅｒ  Ｍ，ら  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ．２００３；２２（５−８）：１５３１）中に記載されるもの等のウイルスのヘリカーゼ機能を阻害する化合物と、若しくは、文献（Ｚｈａｎｇ  Ｘ．Ｉ  Ｄｒｕｇｓ．２００２；５（２）：１５４−８）中に記載されるもの等の他のＨＣＶ特異的タ−ゲットの阻害薬と併用投与可能である、又は、これらと組み合わせて調製可能である。
【００９７】
本発明の式Ｉの化合物をウイルス複製阻害薬と併用投与可能である、又は、ウイルス複製阻害薬と組み合わせて調製可能である。
【００９８】
本発明の式Ｉの化合物をサイトカイン類と併用投与可能である、又は、サイトカイン類と組み合わせて調製可能である。サイトカイン類の例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターロイキン３（ＩＬ−３）、インターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン７（ＩＬ−７）、インターロイキン９（ＩＬ−９）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、プロラクチン、及び、インターフェロン（ＩＦＮ）（例えばＩＦＮα及びＩＦＮγ）が含まれるがこれらに限定されない。
【００９９】
本発明の式Ｉの化合物をホルモン類と併用投与可能である、又は、ホルモン類と組み合わせて調製可能である。ホルモン類の例としては、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インシュリン、グルカゴン、エンケファリン類、バソプレッシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ヘパリン類似物質、合成及び天然オピオイド類、インシュリン甲状腺刺激ホルモン並びにエンドルフィン類が含まれるがこれらに限定されない。
【０１００】
本発明の式Ｉの化合物を、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂを含むがこれらに限定されないβ−インターフェロンと併用投与可能である、又は、上記β−インターフェロンと組み合わせて調製可能である。
【０１０１】
本発明の式Ｉの化合物を、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ（ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ））、インターフェロンα−２ｂ、イントロン、ペグイントロン、Ｐｅｇａｓｙｓ、コンセンサスインターフェロン（インファゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ））及びアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）を含むがこれらに限定されないα−インターフェロンと併用投与可能である、又は、上記α−インターフェロンと組み合わせて調製可能である。
【０１０２】
本発明の式Ｉの化合物を、グリココール酸ナトリウム；カプリン酸ナトリウム；Ｎ−ラウリル−γ−Ｄ−マルトピラノシド；ＥＤＴＡ；混合ミセル；及び文献（Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．，７−１−３３）中に報告されるものを含むがこれらに限定されない吸収促進剤、特にリンパ系を標的とする吸収促進剤と併用投与可能である、又は、上記吸収促進剤と組み合わせて調製可能である（上記文献は、その全体を本明細書中に参照する）。他の既知の吸収促進剤の使用も可能である。従って、本発明は更に、本発明の一種以上の式Ｉの化合物及び一種以上の吸収促進剤を含む医薬組成物を包含する。
【０１０３】
本発明の式Ｉの化合物をアルキル化剤と併用投与可能である、又は、アルキル化剤と組み合わせて調製可能である。アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、アルキルスルホン酸塩類、ニトロソ尿素類、トリアゼン類、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ヘキサメチルメライン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、ブスルファン、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン及びテモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１０４】
本発明の化合物及び他の治療用薬剤は、付加的に、又は、より好ましくは相乗的に作用可能である。一実施形態において、本発明の化合物を含む組成物の一部であってもよいし、又は、これとは別の組成物中に含まれていてもよい他の治療用薬剤の投与と同時に本発明の化合物を含む組成物を投与する。別の実施形態において、別の治療用薬剤の投与の前に又はその後に本発明の化合物を投与する。別の一実施形態において、別の治療用薬剤、特に抗ウイルス薬による治療を以前に受けていない、又は、現在受けていない患者に本発明の化合物を投与する。
【０１０５】
一実施形態において、本発明の方法は、更なる治療用薬剤の投与を含まず、本発明の一種以上の式Ｉの化合物の投与を含む。
【０１０６】
医薬組成物及び投与形態
本発明の式Ｉの化合物、又は、その医薬品に許容される塩若しくは水和物を含む医薬組成物及び単回投与量もまた本発明に包含される。本発明の個々の投与形態は、経口投与、（舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む）粘膜投与、（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む）非経口投与、経皮投与又は局所投与に好適であってよい。本発明の医薬組成物及び投与形態は一般的に一種以上の医薬品に許容される補形薬を更に含む。無菌の投与形態も考慮する。
【０１０７】
別の一実施形態において、この実施形態に包含される医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物、又は、その医薬品に許容される塩若しくは水和物、及び、少なくとも一種の更なる治療用薬剤を含む。更なる治療用薬剤の例としては上記項目中に記載のものが含まれるがこれらに限定されない。
【０１０８】
本発明の投与形態の組成、形状及び種類はその使用に応じて一般的に異なるであろう。例えば、疾患又は関連疾患の短期治療に使用する投与形態は、同疾患の長期治療に使用する投与形態よりも多量の一種以上の有効成分を含んでもよい。同様に、非経口投与投与形態は、同疾患又は障害の治療に使用する経口投与形態よりも少量の一種以上の有効成分を含んでよい。
【０１０９】
本発明に包含される特定の投与形態がそれぞれ異なる上記及び他の方法は当業者には容易に明白になるであろう。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０））参照。投与形態の例としては次が含まれるがこれらに限定されない。錠剤；カプレット（商標）；ソフト弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；菱形錠剤；分散剤；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアゾール（例えばスプレー式点鼻薬又は吸入式点鼻薬）；ゲル；懸濁液（例えば水性又は非水性の懸濁液、水中油型エマルション、又は、油中水型水性エマルション液）、溶液及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体投与形；患者への非経口的投与に好適な液体投与形態；並びに、再構成により、患者への非経口的投与に好適な液体投与形態を提供可能な無菌の固体（例えば結晶性又は非晶質固体）。
【０１１０】
典型的な医薬組成物及び投与形態は一種以上の担体、補形薬又は希釈剤を含む。好適な補形薬は薬学分野の当業者に公知であり、好適な補形薬の例を本明細書中に記載するが、これらに限定されない。特定の補形薬が医薬組成物又は投与形態中への配合に好適か否かは患者への投与形態を含む従来公知の様々な因子に依存するが、上記因子はこれらに限定されない。例えば、錠剤等の経口投与形態は、腸管外投与形態における使用に不適当な補形薬を含んでよい。特定の補形薬の適応性は投与形態中の特定の有効成分に依存する可能性もある。
【０１１１】
水により分解が促進される化合物もあるため、本発明は、有効成分を含む無水医薬組成物及び投与形態を更に包含する。例えば、調製物の有効期間又は経時安定性等の特性を決定するための長期保存の模擬手段として水（例えば５％）の添加が医薬技術において広く認められる。例えば文献（Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０）参照。実際に、水及び熱により分解が加速する化合物がいくつかある。従って、調製物の製造、操作、梱包、保存、出荷及び使用中に水分及び／又は湿気と通常遭遇することから、調製物に及ぼす水の影響は非常に重要である。
【０１１２】
本発明の無水医薬組成物及び投与形態を、無水成分又は低水分含量成分を使用し、かつ、低水分含有条件又は低湿度条件において調製可能である。
【０１１３】
無水医薬組成物は無水性を維持して調製及び保存すべきである。従って、無水組成物は、好適な規定キットに含まれる可能性のある水暴露防止材料の使用による梱包が好ましい。好適な梱包の例としては密閉ホイル、プラスティック、単位投与量用容器（例えばバイアル）、ブリスターパック及びストリップ包装が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１４】
本発明は、有効成分の分解率を低減する一種以上の化合物を含む医薬組成物及び投与形態を更に包含する。本明細書中で「安定化剤」と呼ぶこのような化合物にはアスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨバッファー又は塩バッファーが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１５】
補形薬の量及び種類、投与形態中の有効成分の量及び特定の種類は患者への投与経路等の因子に依存する可能性があるが、上記因子はこれらに限定されない。しかし、本発明の典型的な投与形態は本発明の式Ｉの化合物又はその医薬品に許容される塩若しくは水和物を１単位当たり０．１ｍｇ〜１５００ｍｇを含み、一日当たり約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ投与可能である。
【０１１６】
経口投与形態
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット（商標）、カプセル及び液体（例えば調味シロップ）等の個別の投与形態とすることが可能であるが、上記投与形態はこれらに限定されない。このような投与形態は、有効成分を所定量を含み、かつ、当業者に公知の薬学的方法により調製可能である。概して文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０））参照。
【０１１７】
本発明の典型的な経口投与形態は、有効成分と少なくとも一種の補形薬とを従来の医薬品調合技術により完全に混合して調製する。補形薬は、投与する調製物の形状に応じて様々の形状であってよい。例えば、経口用液体又はエアゾール式投与形態における使用に好適な補形薬には水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、防腐剤及び着色剤が含まれるがこれらに限定されない。固体の経口投与形態（例えば粉末、錠剤、カプセル及びカプレット（商標））での使用に好適な補形薬の例としてはデンプン、糖類、結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤及び崩壊剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１８】
投与が容易であるため、固体補形薬の使用による錠剤及びカプセルが最も有利な経口の投与単位形状である。望ましい場合には、錠剤を水性又は非水性の標準技術により被覆してよい。このような投与形態を任意の薬学的方法により調製可能である。一般的に、有効成分と液体の担体、微細な固体担体又はその両方とを均質かつ完全に混合後、必要であれば所望の形状に成形することにより医薬組成物及び投与形態を調製する。
【０１１９】
例えば、錠剤は圧縮又は成型により調製可能である。任意に補形薬と混合した自由流動する粉末又は顆粒等の有効成分を好適な機械で圧縮することにより、圧縮錠を調製可能である。不活性希釈液により湿った粉末化合物の混合物を好適な機械の中で成型することにより、成型錠を作成可能である。
【０１２０】
本発明の経口投与形態において使用可能な補形薬の例としては結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑剤が含まれるがこれらに限定されない。医薬組成物及び投与形態における使用に好適な結合剤にはコーンスターチ、ジャガイモデンプン等のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば品番２２０８、２９０６、２９１０）、結晶セルロース、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２１】
本明細書中に示す医薬組成物及び投与形態における使用に好適な増量剤の例としてはタルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤は医薬組成物又は投与形態中に一般的に約５０〜約９９重量％含まれる。
【０１２２】
結晶セルロースの好適な形状にはＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ社アメリカビスコ−ス部門Ａｖｉｃｅｌ販売部（ペンシルベニア州マーカスフック）販売）として市販される材料、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販される結晶セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分含量補形薬又は添加物にはＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（登録商標）及びＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが含まれる。
【０１２３】
本発明の組成物中で崩壊剤を使用し、水性環境暴露時に崩壊する錠剤を得る。過剰量の崩壊剤を含む錠剤は保存中に崩壊する可能性がある一方、崩壊剤の含有量が少なすぎると所望の条件下で所望の割合で崩壊しない場合があるであろう。従って、本発明の固体の経口投与形態を形成するためには、過剰でも過少でもなく有効成分の放出を不利に変えないような十分量の崩壊剤を使用すべきである。崩壊剤の使用量は調製物の種類に基づいて異なり、一般的な当業者には容易に認識可能である。典型的な医薬組成物は崩壊剤を約０．５〜約１５重量％、特に約１〜約５重量％含む。
【０１２４】
本発明の医薬組成物及び投与形態中に使用可能な崩壊剤には寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、ゼラチン化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２５】
本発明の医薬組成物及び投与形態中に使用可能な滑剤にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。更なる滑剤には例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社（メリ−ランド州ボルティモア）製造）、合成シリカの凝結エアゾール（デグサ社（テキサス州プレーノー）販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱性の二酸化ケイ素製品、Ｃａｂｏｔ社（マサチューセッツ州ボストン）販売）、並びに、これらの混合物が含まれる。滑剤を使用する場合には、一般的に医薬組成物又は投与形態の約１重量％未満で配合する。
【０１２６】
放出遅延式投与形態
本発明の有効成分を一般的な当業者に公知の放出制御手段又は運搬装置により投与可能である。例として米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；及び、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号及び第５，７３３，５６６号中に記載のものが含まれるがこれらに限定されない（上記文献の各々を本明細書中に参照する）。このような投与形態においては、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層被膜、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア又はこれらの組み合わせにより一種以上の有効成分を放出遅延又は放出制御し、所望の放出特性を様々な割合で提供可能である。本明細書中に記載するものを含む一般的な当業者に公知の好適な放出制御式調製物を本発明の有効成分と共に容易に使用可能である。従って、本発明は放出制御に好適な錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレット（商標）等の経口投与に好適な単回投与形態を包含するが、上記単回投与形態はこれらに限定されない。
【０１２７】
放出制御式医薬品は全て、非制御式医薬品により達成される薬物治療の効果をより向上させるという共通の目的を有する。理想的には、最良に設計された放出制御式調製物の医療における使用は、最小量の薬品により最短時間で状態を治療又は制御するという特徴を有する。放出制御式調製物の利点には薬剤有効性の増大、投与頻度の低減及び患者の協力の増大が含まれる。また、放出制御式調製物により作用開始時間又は血中薬剤濃度等の他の特性に影響が及ぶ可能性があるため、副作用（例えば悪影響）の発生に影響を及ぼす可能性がある。
【０１２８】
放出制御式調製物の大部分は、所望の治療効果を迅速に生じる量の薬（有効成分）を最初に放出し、徐々にかつ連続的に別の量の薬を放出して治療又は予防効果をこのレベルで長期間維持するよう設計する。体内薬剤濃度をこの一定レベルで維持するためには、代謝及び体外へ排泄される薬の量と置き換わる割合で投与形態から薬が放出される必要がある。有効成分の放出制御は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は、他の生理的条件若しくは化合物を含む様々な条件により刺激される可能性があるが、上記条件はこれらに限定されない。
【０１２９】
腸管外投与形態
腸管外投与形態は皮下、（ボーラス注入を含む）静脈内、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路で患者に投与可能であるが、上記経路はこれらに限定されない。これらの投与は患者の汚染物質に対する生まれつきの防御機構を一般的に回避するため、腸管外投与形態は無菌であること、又は、患者への投与前に殺菌可能であることが好ましい。腸管外投与形態の例としては、注射可能な溶液、医薬品に許容される媒体中に溶解又は懸濁して注射可能な乾燥及び／又は凍結乾燥物（再構成可能な粉末）、注射可能な懸濁液、並びに、エマルションが含まれるがこれらに限定されない。
【０１３０】
本発明の腸管外投与形態の提供に使用可能な好適な媒体は当業者に公知である。例として次が含まれるがこれらに限定されない。注入用の水（ＵＳＰ）；生食注射、リンガー溶液注射、ブドウ糖注射、ブドウ糖及び生食の注射、並びに、乳酸化リンガー溶液注射等を含むがこれらに限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等を含むがこれらに限定されない水混和性媒体；並びに、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等を含むがこれらに限定されない非水性媒体。
【０１３１】
本明細書中に示す一種以上の有効成分の可溶性を増大させる化合物も、本発明の腸管外投与形態中に配合可能である。
【０１３２】
経皮投与形態
経皮投与形態には、所望量の有効成分が浸透するための特定期間の間、皮膚に投与又は付着可能な「保留式」又は「マトリクス式」パッチが含まれる。
【０１３３】
本発明に包含される経皮的及び局所投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて変わる。このことを考慮し、典型的な補形薬には水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１３４】
治療する特定の組織に応じて、更なる構成成分を、本発明の有効成分による治療の前に、又は、これと同時に、又は、これの後で使用可能である。例えば、浸透促進剤により有効成分の組織への運搬を補助可能である。好適な浸透促進剤の例として次が含まれるがこれらに限定されない。アセトン；エタノール、オレイルアルコール及びテトラヒドロフリルアルコール等の様々なアルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎグレード（ポビドン、ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ））；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等の様々な水溶性又は不溶性糖エステル。
【０１３５】
医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨの調節により、一種以上の有効成分の運搬を改善可能である。同様に、溶媒担体の極性又はそのイオン強度若しくは張性の調節により運搬を改善可能である。ステアリン酸塩等の化合物の医薬組成物又は投与形態への添加によっても、一種以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変更して運搬を改善可能である。この点において、ステアリン酸塩は調製物の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び、運搬増強又は浸透増強剤として作用可能である。有効成分の別の塩、水和物又は溶媒和物により、作成する組成物の特性を更に調節可能である。
【０１３６】
局所投与形態
本発明の局所投与形態にはクリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液、又は、当業者に公知の他の投与形態が含まれるがこれらに限定されない。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５））参照。
【０１３７】
本発明に包含される経皮的及び局所投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて変わる。このことを考慮し、典型的な補形薬には水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１３８】
治療する特定の組織に応じて、更なる構成成分を、本発明の有効成分による治療の前に、又は、これと同時に、又は、これの後で使用可能である。例えば、浸透促進剤により有効成分の組織への運搬を補助可能である。好適な浸透促進剤の例として次が含まれるがこれらに限定されない。アセトン；エタノール、オレイルアルコール及びテトラヒドロフリルアルコール等の様々なアルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎグレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等の様々な水溶性又は不溶性糖エステル。
【０１３９】
粘膜投与形態
本発明の粘膜投与形態には眼病用溶液、スプレー及びエアゾール、又は、当業者に公知の他の投与形態が含まれるがこれらに限定されない。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５））参照。口腔内の粘膜組織の治療に好適な投与形態を口内洗浄液又は口用ゲルとして調製可能である。一実施形態においてエアゾールは担体を含む。別の実施形態においてエアゾールは担体を含まない。
【０１４０】
また、本発明の式Ｉの化合物を吸入により肺に直接投与可能である。吸入による投与について、多くの異なる装置により式Ｉの化合物を肺に都合よく運搬可能である。例えば、好適な低沸点噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラジフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）を入れた小容器を装備する定量噴霧式吸入器（「ＭＤＩ」）により、肺に式Ｉの化合物を直接運搬可能である。ＭＤＩ装置は３Ｍ社、アベンティス社、ベーリンガーインゲルハイム社、フォレストラボラトリーズ社、グラクソウエルカム社、シェリング・プラウ社及びＶｅｃｔｕｒａ社等の多くの供給元より入手可能である。
【０１４１】
また、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）により肺へ式Ｉの化合物を投与可能である（例えばＲａｌｅｉｇｈら，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９９９，４０，３９７参照、本文献を本明細書中に参照する）。ＤＰＩ装置は一般的にガスの爆発等の機構により、後に患者が吸入可能な乾燥粉末の雲を容器内部で生成する。ＤＰＩ装置は従来公知であり、例えばファイソンズ社、グラクソウエルカム社、Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ＭＬ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｑｄｏｓｅ社及びＶｅｃｔｕｒａ社を含む多くの業者より購入可能である。複数通りの治療投与量を運搬可能な複数回投与式ＤＰＩ（「ＭＤＤＰＩ」）システムが一般的である。ＭＤＤＰＩ装置は、アストラゼネカ社、グラクソウエルカム社、ＩＶＡＸ社、シェリング・プラウ社、ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ社及びＶｅｃｔｕｒａ社等の会社より入手可能である。例えば、吸入器又は通気器内で使用するゼラチンカプセル及びカ−トリッジを、上記化合物とこのシステムに好適なラクトース又はデンプン等の粉末基剤との粉末ミックスを含有させて調製可能である。肺への式Ｉの化合物の運搬に使用可能な別の種の装置は、例えばＡｒａｄｉｇｍ社供給の液体散布装置である。液体散布装置の非常に小型ノズル孔により液体薬品調製物がエアゾール化され、その後肺内に直接吸入可能である。
【０１４２】
肺への式Ｉの化合物の運搬に使用可能な別の種の装置は、例えばＡｒａｄｉｇｍ社供給の液体散布装置である。液体散布装置の非常に小型ノズル孔により液体薬品調製物がエアゾール化され、その後肺内に直接吸入可能である。
【０１４３】
一実施形態において、ネブライザー装置により肺に式Ｉの化合物を運搬する。ネブライザーは、例えば超音波エネルギーにより吸入容易な微粒子を発生させる等して、液体薬品調製物からエアゾールを作成する（例えばＶｅｒｓｃｈｏｙｌｅら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ  ２，９６参照、本文献を本明細書中に参照する）。ネブライザーの例としてはＳｈｅｆｆｉｅｌｄ／Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ社、アベンティス社及びＢａｔｅｌｌｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社供給の装置が含まれる。米国特許第５，９５４，０４７号、第５，９５０，６１９号、第５，９７０，９７４号参照、本文献を本明細書中に参照する。
【０１４４】
一実施形態において、電気流体力学（「ＥＨＤ」）エアゾール装置により肺に式Ｉの化合物を運搬する。ＥＨＤエアゾール装置は電気エネルギーにより液体薬溶液又は懸濁液をエアゾール化する（例えばＮｏａｋｅｓらの米国特許第４，７６５，５３９号；Ｃｏｆｆｅｅの米国特許第４，９６２，８８５号；Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９４／１２２８５号；Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９４／１４５４３号；Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９５／２６２３４号，Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９５／２６２３５号，Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９５／３２８０７号参照、上記文献を本明細書中に参照する）。式Ｉの化合物調製物の電気化学特性はＥＨＤエアゾール装置によるこの薬の肺への運搬時機の最適化において重要なパラメータである可能性があり、この最適化は一当業者により慣例的に実施される。ＥＨＤエアゾール装置によって既存の肺運搬技術よりも効率的に肺へ薬を運搬可能である。式Ｉの化合物の肺内運搬の他の方法は当業者の知るところであり、本発明の範囲内である。
【０１４５】
ネブライザー及び液体散布装置及びＥＨＤエアゾール装置による使用に好適な液体薬品調製物には、医薬品に許容される担体を伴う式Ｉの化合物が一般的に含まれるであろう。医薬品に許容される担体は、アルコール、水、ポリエチレングリコール又はパーフルオロカーボン等の液体であることが好ましい。任意に、他の材料の添加により式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液のエアゾール特性を変更可能である。この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸等の液体であることが好ましい。エアゾール装置における使用に好適な液体薬品溶液又は懸濁液の他の調製方法が当業者に公知である（例えばＢｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの第５，５５６，６１１号参照、上記文献を本明細書中に参照する）。式Ｉの化合物は、例えばカカオバタ−又は他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａ）等の直腸用又は膣用組成物中にも配合可能である。
【０１４６】
既報告の調製物以外に、式Ｉの化合物をデポー剤として調製可能である。このように長時間作用が続く調製物を（例えば皮下に又は筋肉内への）移植又は筋肉注射により投与可能である。従って、例えば、化合物を好適なポリマー性若しくは疎水性材料と共に（例えば、許容される油中におけるエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に、あるいは、難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として配合可能である。
【０１４７】
あるいは、他の薬剤運搬系も使用可能である。リポソーム及びエマルションは運搬手段として知られる例であり、式Ｉの化合物の運搬に使用可能である。毒性が通常はより大きいが、ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も使用可能である。また式Ｉの化合物を放出制御システムによっても運搬可能である。一実施形態においてポンプを使用可能である（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．，１９８７，１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋら．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１，５７４）。別の実施形態において、高分子材料を使用可能である（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３，６１；Ｌｅｖｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄら，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１，１０５参照）。更に別の実施形態において、放出制御システムは、本発明の化合物の標的（例えば肺）付近に配置可能であるため、全身投与量の一部しか要さない（例えば上記Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５（１９８４）参照）。他の放出制御システムを使用可能である（例えばＬａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７参照）。
【０１４８】
本発明に包含される粘膜投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の部位又は方法に応じて変わる。このことを考慮し、典型的な補形薬には、無毒で医薬品に許容される、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。このような更なる成分の例は先行技術において公知である。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０））参照。
【０１４９】
医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨの調節により、一種以上の有効成分の運搬を改善可能である。同様に、溶媒担体の極性又はそのイオン強度若しくは張性の調節により運搬を改善可能である。ステアリン酸塩等の化合物の医薬組成物又は投与形態への添加によっても、一種以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変更して運搬を改善可能である。この点において、ステアリン酸塩は調製物の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び、運搬増強又は浸透増強剤として作用可能である。有効成分の別の塩、水和物又は溶媒和物により、作成する組成物の特性を更に調節可能である。
【０１５０】
キット
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な式Ｉの化合物を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な式Ｉの化合物を入れた一つ以上の容器、並びに、上記項目５．２．２中に記載のものを含むがこれらに限定されない更なる治療用薬剤、特に、抗ウイルス薬、インターフェロン、ウイルス酵素阻害剤又はウイルス複製阻害剤を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。更なる治療用薬剤はＨＣＶ特異的であること又は抗ＨＣＶ活性を示すことが好ましい。
【０１５１】
本発明は、本発明の医薬組成物の一種以上の成分を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを更に提供する。このような容器には、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形式の注意書が任意に付随していてよい。この注意書は人間への投与用に製造、使用又は販売する機関による承認を反映する。
【０１５２】
本発明の薬剤は、下記反応経路及び合成スキームを使用して、従来公知の一般的な技術により、入手の容易な出発原料を使用して調製することができる。本発明の化合物のうちで例示していないものの合成は、当業者には明らかな改変を行って、例えば、阻害基を適切に保護することによって、従来公知の他の好適な試薬に変更することによって、又は、反応条件を機会的に改変することによって、実施することができる。あるいは、本明細書中に開示する、又は、概して従来公知の他の反応を利用すれば、本発明の他の化合物を調製できるということが認められるであろう。
【０１５３】
化合物の調製
下記合成スキームにおいて、特に記載のない場合、温度は全てセ氏で記載し、部及び％は全て重量に基づいて示す。試薬及び溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社等の販売供給元から購入し、特に記載のない場合は更なる精製はせずに使用する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は完全密閉ボトルに入れた状態でアルドリッチ社から購入し、そのままの状態で使用する。
【０１５４】
下記反応は一般的に、アルゴン又は窒素の陽圧下で、（特に指定のない限り）室温において、無水溶媒中で実施した。ガラス器具をオーブンで、及び／又は、熱で乾燥させた。この反応をＴＬＣアッセイし及び／又はＬＣ−ＭＳで分析し、出発材料の消費程度から判断して停止させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をガラスプレートプレコート型シリカゲル６０  Ｆ２５４  ０．２５ｍｍプレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）により実施してＵＶ光（２５４ｎｍ）で視覚化し、かつ／又は、市販のリンモリブデン酸エタノールにより加熱した。調製用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をガラスプレートプレコート型シリカゲル６０  Ｆ２５４  ０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ社）により実施してＵＶ光（２５４ｎｍ）で視覚化した。
【０１５５】
典型的には、反応溶媒又は抽出溶媒により反応容積を２倍にし、特に記載のない場合は記載の水溶液を抽出容積の２５容積％使用して洗浄することにより、精密な検査を実施する。得た溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４及び／又はＭｇ２ＳＯ４で乾燥させた後で溶媒をろ過して減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、真空で溶媒除去時に記録した。カラムクロマトグラフィーを加圧状態において２３０〜４００メッシュシリカゲルを使用して実施した。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ−ＮＭＲはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００器を４００ＭＨｚで作動させて記録した。対照標準としてクロロホルム（プロトンについて７．２７ｐｐｍ及び炭素について７７．００ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（プロトンについて３．４及び４．８ｐｐｍ並びに炭素について４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（プロトンについて２．４９ｐｐｍ）、又は、適切であれば内部標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用し、ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍ）として得た。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピークが多数ある場合、次の略語を使用する：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（広がり）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。結合定数を記載する際、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１５７】
Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社分析化学事業部指導の（＋）−ＥＳ又はＡＰＣＩ（＋）ＬＣ／ＭＳで質量スペクトルを報告する。
【０１５８】
記載された合成経路及び実験の手順では、多くの一般的な化学略号を用いる：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥＤＣ（ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＫＯｔＢｕ（カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウム）、ＮａＯＥｔ（ナトリウムエトキシド）、Ｐｙ（ピリジン）、ＤＢＵ（ｌ，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）など。
【０１５９】
方法１〜６は、表１に列挙した化合物の製造に用いられ得る一般的な手順を提供する。
【０１６０】
方法１：スキーム１は、式Ｉの化合物の製造に用いた一般的な手順を提供する。
【０１６１】
【化２０】
2008526687.tif 000021
【０１６２】
代表的な合成経路では、α−ケト−エステル１をヒドラジン２で処理して、ヒドラゾン３を形成することができる。例えば、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ２６（３），  ６１９〜２４（１９８９）；  欧州特許出願第３３１０６１号（１９８９年９月）；  Ｊ．  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １：  Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９７２〜１９９９），（１０），  ２７２１〜８（１９８８）を参照されたい。
【０１６３】
３及び４の鍵中間体を混合し、次いで溶媒なしで１４０〜２００℃の範囲の温度で融解して、所望の目的分子５を得ることができる。
【０１６４】
実施例１−１：スキーム１ａは、化合物５ａの合成を記載する。
【０１６５】
【化２１】
2008526687.tif 000022
【０１６６】
この特定の実施例では、α−ケト−エステル１ａ（２．０２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブチルヒドラジンシュウ酸塩（２ａ）（３．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ（１．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及び４０ｍＬのＭｅＯＨと混合した。混合物を１．５時間加熱して還流させた。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析により、反応の完了を確認した。無機固体をろ過により除き、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を減圧真空下で濃縮した。次いで、液体−液体抽出を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を用いて行った。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な所望の生成物（３ａ）（１．９１ｇ、単離収率６６％）を黄色油として、Ｚ−及びＥ−異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝２３５．１［Ｍ＋１］＋（正確なｍｓ：２３４．１４）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２２−７．５１（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ，６５％），３．７９（ｓ，３Ｈ，３５％），３．５５（ｔ，２Ｈ，６５％，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４３（ｔ，２Ｈ，３５％，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ，６５％），１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ，３５％），１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ，６５  ％），１．２４−１．３５（ｍ，２Ｈ，３５％），０．９７（ｔ，３Ｈ，６５％，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，３５％，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１６７】
この工程の反応条件は、米国特許第６，３５５，７９６号に記載されており、当該特許では、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させた。
【０１６８】
化合物４ａ（８９４．２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、上記化合物３ａ（７０２．９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と混合した。固体混合物を、Ｎ２下で撹拌しながら１６０℃まで６時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、不完全な反応を示した。同じ温度で更に３時間延長して加熱したが、転化率は改善されなかった。粗製物を、ＡＣＮ及び水の勾配を用いるＨＰＬＣ精製により精製して、純粋な所望の生成物（５ａ）（７３．８ｍｇ）を得た。４ａ（２１３．４ｍｇ）の出発物質のいくらかを、ＨＰＬＣ精製の間に回収した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４５５．３［Ｍ＋１］＋（正確なｍｓ：４５４．１３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１６９】
方法２：スキーム２は、式Ｉの化合物を製造するのに用いられる一般的な手順を提供する。
【０１７０】
【化２２】
2008526687.tif 000023
【０１７１】
代表的な合成経路では、α−ケト−エステル１を酢酸の存在下、ＥｔＯＨ中、還流下、ｔｅｒｔ−ブチルカルバジド酸（６）で処理して、ヒドラゾン７を得る。ヒドラゾン７を、塩基の存在下でブロミド８により処理することにより更にアルキル化して、鍵中間体９を形成した。Ｌａｗｔｏｎら，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  ８８５〜８９７（１９８７）を参照されたい。９及び４の中間体を混合し、次いで１４０〜２００℃の範囲の温度で融解して、環化生成物５を得ることができる。
【０１７２】
実施例２−１：スキーム２ａは、化合物５ｂの合成を記載する。
【０１７３】
【化２３】
2008526687.tif 000024
【０１７４】
この特定の実施例では、α−ケト−エステル（１ｂ）（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバジド酸（６）（７４２ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、１５０μＬの酢酸及び１５ｍＬのＥｔＯＨと混合した。混合物を６０℃で３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳの結果により、反応の完了を確認したが、生成物（７ａ）は、Ｅ−体及びＺ−体の両方の異性体を含む。室温で放置すると、白色結晶が溶液から沈殿した。上澄み溶液をデカンテーションにより除去し、残存する結晶を減圧下で乾燥させて、純粋な所望の生成物（７ａ）を得、これを次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝２９３．２［Ｍ＋１］＋（正確なｍｓ：２９２．１４）。
【０１７５】
ヒドラゾン７ａ（９４９．８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、イソアミルブロミド（８ａ）（３９０μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）と混合した。混合物を、８０℃で１７時間撹拌した。無機固体を、ろ過により除き、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４４０ｍｇの所望の生成物９ａを３７．５％の単離収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝３６３．２［Ｍ＋１］＋（正確なｍｓ：３６２．２２）。
【０１７６】
化合物９ａ（２８５．１ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を、化合物４ａ（２３５ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）と混合した。固体混合物を、Ｎ２下で７時間、１６０℃まで加熱した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な所望の生成物５ｂ（１７．１ｍｇ）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｅ＝４６９．２［Ｍ＋１］＋（正確なｍｓ：４６８．１３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２  ＝２．６Ｈｚ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０１７７】
実施例２−２：スキーム２ｂは、化合物５ｃ及び５ｄの合成を記載する。
【０１７８】
【化２４】
2008526687.tif 000025
【０１７９】
２−（２−シクロプロピル−エチル）−５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｃ）
この特定の実施例では、化合物９ｂを、化合物９ａと同様の方法で製造した。化合物９ｂ（６５４．２ｍｇ）を化合物４ａ（５３３．８ｍｇ）と混合し、Ｎ２雰囲気下で１時間、溶媒なしで１６０℃で加熱し、次いで、１８５℃で３時間加熱した。粗製生成物を、酢酸エチル及びヘキサン（ヘキサン中、０〜１００％のＥｔＯＡｃ）の勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物５ｃ（８６．５ｍｇ）を、１０．２％の単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７２−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．０６５−０．１０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４７３．１［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４７２．０９）
【０１８０】
２−（２−シクロプロピル−エチル）−５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｄ）
化合物９ｂ（２０３ｍｇ）を、化合物４ｂ（１３１．２ｍｇ）と混合し、Ｎ２雰囲気下で４時間、溶媒なしで１６０℃で加熱した。粗製生成物を、酢酸エチル及びヘキサン（ヘキサン中、０〜１００％のＥｔＯＡｃ）の勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物５ｄ（９．１１ｍｇ）を４．３％の単離収率で得、９ｂの出発物質（１１５．８ｍｇ）を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１４−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７０−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４５９．２５［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４５８．０７）
【０１８１】
以下の式Ｉの化合物もまた、適切な出発物質を用いたこと以外は、方法２に記載の手順と同様の方法で製造した。
【０１８２】
２−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４４  （ｍ，４Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．１０−４．２６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５１８．３［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５１７．１１）
【０１８３】
２−（２−シクロプロピル−エチル）−５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７２−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．０６５−０．１０２（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４７３．１［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４７２．０９）
【０１８４】
２−（２−シクロプロピル−エチル）−５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１４−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７０−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４５９．２５［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４５８．０７）
【０１８５】
２−ベンジル−５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４９５．１［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４９４．０７）
【０１８６】
２−ベンジル−５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４８１．０［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４８０．０６）
【０１８７】
２−［３−（２−ベンジル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ］−アセトアミド：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６１（ｓ，ｂｒ，  １Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５３８．１［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５３７．０８）
【０１８８】
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５４７．２［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５４６．０２）
【０１８９】
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５３３．０４［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５３２．０１）
【０１９０】
５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−（３−メチル−ブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４７２．３０［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４７１．１６）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ），６．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０１９１】
方法３：スキーム３は、式Ｉの化合物の製造に用いられた一般的手順を提供する。
【０１９２】
【化２５】
2008526687.tif 000026
【０１９３】
スキーム３に示す合成経路において、ヒドラゾン３を、カルボン酸１０を用いて、又はＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ又は酸クロリド中間体などの活性化剤を添加することによりｉｎ  ｓｉｔｕで活性化した１０を用いて、あるいは、当業者に公知の他のアミドカップリング法を用いて処理することにより、鍵中間体１１を形成することができる。例えば、Ｌａｗｔｏｎら，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  ８８５〜８９７（１９８７）を参照されたい。化合物１１は、ＮａＯＥｔ、ＫＯｔＢｕ、ＫＯＨ、ＮａＨ又はＬＤＡなどの塩基（これらに限定されない）を用いて分子内環化することにより、表題化合物５に転換され得る。
【０１９４】
実施例３−１：スキーム３ａは、５ｅ、５ｆ及び５ｇの化合物の合成を記載する。
【０１９５】
【化２６】
2008526687.tif 000027
【０１９６】
２−（ブチル−ヒドラゾノ）−３−メチル−酪酸エチルエステル（３ｂ）：
３−メチル−２−オキソ−酪酸エチルエステル（１ｃ）（１．８８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の４５ｍＬのＣＨＣｌ３中溶液に、ブチル−ヒドラジンシュウ酸塩（２．１１ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＯＡｃ（１．９４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１．４３ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気で３．５時間、撹拌しながら加熱して還流させた。冷却後、固体をろ過により除き、ろ液を減圧真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）間での抽出により、最初に洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、２．１７ｇの粗製生成物（３ｂ）を、８５．４％の収率で、Ｅ−及びＺ−異性体の混合物として得た。この粗製生成物を、更に精製することなく、次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝２１５．４［Ｍ＋１］＋，２３７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋（正確なｍｓ：２１４．１７）。
【０１９７】
２−｛ブチル−［２−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−ヒドラゾノ｝−３−メチル−酪酸エチルエステル（１１ａ）：
２−（ブチル−ヒドラゾノ）−３−メチル−酪酸エチルエステル（３ｂ）（７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（１０ａ）（１００ｍｇ）の０．４ｍＬの無水ＤＭＦ及び２ｍＬの無水塩化メチレン中溶液に、１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）（７６．３ｍｇ）の０．４ｍＬの塩化メチレン中溶液を添加し、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。固体をろ過により除き、ろ液を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（１１ａ）（１０２．８ｍｇ）及びさらなる環化生成物（５ｅ）（９．５ｍｇ）を、全収率６５．７％で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４６７．０［Ｍ＋１］＋（正確なｍｓ：４６６．１９）。
【０１９８】
２−ブチル−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｅ）：
２−｛ブチル−［２−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−アセチル］−ヒドラゾノ｝−３−メチル−酪酸エチルエステル（１１ａ）（６８．９ｍｇ、１４８μｍｏｌ）の１．１ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（３７０μＬ、３７０μｍｏｌ）中の１．０ＭのＫＯｔＢｕを添加し、得られた混合物を、室温で２時間振盪した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３７０μＬ）中の１．０Ｍ  ＨＣＬで反応停止し、３ｍＬのブラインを添加し、塩化メチレン（５ｍＬ×２）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、更にシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（５ｅ）（３７．１ｍｇ）を５９．６％の収率で得た。この生成物を複数のバッチで製造したところ、単離収率は５９％〜８１％の範囲内であった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４２１．１［Ｍ＋１］＋（正確なｍｓ：４２０．１５）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１９９】
２−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｆ）：
２−ブチル−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｅ）（５６ｍｇ）を、３ｍＬの塩化メチレンに溶解した。ＢＢｒ３（４６６μＬ、塩化メチレン中１．０Ｍ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳの結果は、反応が不完全であったことを示した。ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、１．０Ｍ）を添加し、反応混合物を室温で一晩振盪し続けた。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完結に近いことを確認した。反応混合物を氷（１０ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、更にシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（５ｆ）（４２．２ｍｇ）を７８．０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３４（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４０７．１［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４０６．１３）
【０２００】
２−［３−（２−ブチル−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ］−アセトアミド（５ｇ）：
２−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｆ）（３８．７ｍｇ、９５．２μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−アセトアミド（１４．５ｍｇ、１０４．７μｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（３９．５ｍｇ、２８５．６μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩、撹拌しながら加熱した。反応混合物を減圧真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（５ｇ）（２１．７ｍｇ）を４９．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：    δ７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ，１  Ｈ），７．４０（ｂｒ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７２（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４６４．１［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４６３．１５）
【０２０１】
実施例３−２：スキーム３ｂは、化合物５ｊ及び５ｋの合成を記載する。
【０２０２】
【化２７】
2008526687.tif 000028
【０２０３】
３−メチル−２−［（３−メチル−ブチル）−ヒドラゾノ］−酪酸エチルエステル（３ｃ）：
ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）中に溶解した２ｂ（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル−３−メチル−２−オキソ酪酸（１ｃ）（１．７ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。粗製混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製（０〜６％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、３ｃ（１．０ｇ、４３％）を澄明な油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋（正確なＭＳ：２２８．１８）。
【０２０４】
４−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｈ）：
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４４７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、化合物１０ｂ（０．５２０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び３ｃ（０．４９４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。室温で一晩撹拌した後、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。室温で９０分撹拌した後、反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。反応混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）して、５ｈ（０．４１３ｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４−（７−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｉ）：
氷浴上で冷却した無水Ｈ２ＳＯ４（０．６５ｍＬ）中の５ｈ（０．０９７ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＨＮＯ３（０．１０ｍＬ）を添加した。０℃で３０分撹拌した後、反応混合物を、砕いた氷（１．５ｇ）に注いだ。得られた沈殿物をろ過により回収して、５ｉ（０．０９１ｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
４−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｊ）：
５ｉ（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（０．６ｍＬ、Ｈ２Ｏ中５０％スラリー）を添加し、次いで、無水ＮＨ２ＮＨ２（０．３ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分撹拌し、０．２μｍのＰＴＦＥ膜を有するシリンジフィルターでろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルを用い、０〜３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５ｊ（０．０７２ｇ、７７％）を赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
Ｎ−｛３−［５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝−ベンズアミド（５ｋ）：
５ｊ（０．０４８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００１４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、トリエチルアミン（１８μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ベンゾイルクロリド（１６μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５ｋ（０．０３０ｇ、５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．６３（ｂｒ  ｓ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
アニリン（５ｊ）は化合物５ｊとスルホニルクロリドとの反応により容易に誘導体化されて、スルホンアミドを形成することができる。これはまた、活性アルキルブロミド又はアルキルクロリドと反応させることによりアルキル化することもできる。更に、アニリン５ｊは、当該分野で公知の方法を用いて還元的アミノ化によりアルデヒドと反応させることにより、第二級アニリンを形成することができる。
【０２０９】
以下の式Ｉの化合物もまた、方法３を用いて製造した。
【０２１０】
２−ブチル−５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４５１．０［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４５０．１６）
【０２１１】
２−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．５３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．６８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５３２．１８［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５３１．１２）
【０２１２】
４−｛７−［２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル｝−５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝４Ｈｚ），４．８９（ｓ，２Ｈ，６１％），４．８６（ｓ，２Ｈ，３９％），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ，６１％，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３８（ｍ，１Ｈ，３９％，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ，６１％），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ，３９  ％），１．６４−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５８７．３［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５８６．１７）
【０２１３】
［４−ヒドロキシ−５−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−フェニル−アセトニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，８Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５０８．４［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５０７．１６）
【０２１４】
２−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），４．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２１−４．３０（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６４−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５６１．３３［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５６０．１４）
【０２１５】
２−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−プロピオンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．６１−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２  ＝３．８Ｈｚ），４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ＝５３２．１４［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５３１．１２）
【０２１６】
２−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−プロピオン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．８Ｈｚ），５．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５３３．３［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５３２．１１）
【０２１７】
４−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４０５．４［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４０４．１５）
【０２１８】
５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６２−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４３５．３［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４３４．１６）
【０２１９】
５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４２１．３［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４２０．１５）
【０２２０】
２−｛３−［５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．７０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６３−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４７８．１［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４７７．１７）
【０２２１】
５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−（３−メチル−ブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１４ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８５（ｓ，ｂｒ，６Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５２２．３７［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５２１．１７）
【０２２２】
２−ベンジル−４−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１  ＝７．６Ｈｚ，Ｊ２  ＝１．２Ｈｚ），７．２８−７．４１（ｍ，６Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４２５．７［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４２４．１２）
【０２２３】
２−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−ブチルアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１  ＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１  ＝５．０Ｈｚ，Ｊ２  ＝３．８Ｈｚ），６．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．５８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５４６．９［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５４５．１４）
【０２２４】
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．６２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６４−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５３３．８［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５３３．１０）
【０２２５】
２−［３−（２−シクロブチルメチル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２  ＝３．８Ｈｚ），６．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．６５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５１６．２７［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：  ５１５．０９）
【０２２６】
２−｛３−［２−（２−シクロプロピル−エチル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５１６．０［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５１５．０９）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７０−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
【０２２７】
２−シクロブチルメチル−４−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４０３．３９［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４０２．１４）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ），７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８６（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０２２８】
６−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４４９．２０［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４４８．１８）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ，６．０Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０２２９】
６−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４３５．２［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４３４．１６）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．８３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６９（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ，６．０Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０２３０】
２−｛３−［６−ブチル−５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４９２．２４［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４９１．１８）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６４（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ，７．２Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０２３１】
２−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４４９．２３［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４４８．１８）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２３２】
２−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４３５．２４［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４３４．１６）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２３３】
２−｛３−［２−ブチル−５−ヒドロキシ−６−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４９２．２５［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４９１．１８）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），６．４６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２３４】
２，６−ジブチル−５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４３５．３１［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４３４．１６）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０２３５】
２，６−ジブチル−５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４２１．０４［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４２０．１５）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０２３６】
２−［３−（２，６−ジブチル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ］−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４７８．１７［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４７７．１７）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．４７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０２３７】
５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−（３−メチル−ブチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４３５．３１［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４３４．１６）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７２（ｍ，５Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０２３８】
５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−（３−メチル−ブチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４２１．０４［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４２０．１５）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７２（ｍ，５Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２３９】
２−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−プロピル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４７８．１９［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４７７．１７）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），７．４０（Ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．３５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２４０】
５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２，６−ビス−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４６３．２３［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４６２．１９）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２４  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２４１】
５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２，６−ビス−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４４９．１８［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４４８．１８）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２４２】
２−｛３−［５−ヒドロキシ−２，６−ビス−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５０６．２４［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５０５．２０）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２４３】
６−フラン−２−イル−５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４５９．３［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４５８．１３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，０．８Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２４４】
２−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４１９．２０［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４１８．１７）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０３（ｓ，９Ｈ）
【０２４５】
２−（２−シクロプロピルエチル）−４−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ ）：７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ）；７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．３３（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；０．７３（ｍ，１Ｈ）；０．４６（ｍ，２Ｈ）０．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ）
【０２４６】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４６３．９０［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４６２．１９）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８７Ｈｚ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）
【０２４７】
３−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−プロピオニトリル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４６０．１７［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４５９．１６）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）
【０２４８】
２−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４８９．１０［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４８８．１２）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，０．８Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，４．０Ｈｚ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）
【０２４９】
２−｛３−［２−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５３２．１６［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５３１．１２）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．６１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
【０２５０】
２−｛３−［２−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−ヒドロキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５４６．２５［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５４５．１４）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
【０２５１】
２−ベンジル−４−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４７９．１［Ｍ＋１］＋
【０２５２】
２−｛３−［２−（２−シクロプロピル−エチル）−５−ヒドロキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ５３０．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７，３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８４  ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２  ＝０．８Ｈｚ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ），０．６８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【０２５３】
２−｛３−［２−シクロブチルメチル−５−ヒドロキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ５３０．８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，４Ｈ）
【０２５４】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４４９．２０  ［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４４８．１８）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．４４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）
【０２５５】
２−｛３−［６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５０６．９［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：５０５．２０）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，  Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．３５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）
【０２５６】
方法４：スキーム４は、式Ｉの化合物を製造するのに用いられる一般的な手順を提供する。
【０２５７】
【化２８】
2008526687.tif 000029
【０２５８】
一般的手順において、α−ケトエステルをヒドラジンと反応させてヒドラゾンを得、次いで、これをエチルマロニルクロリドで処理し、その後塩基処理して、環化ピリダジノン（１３）中間体を生成した。次いで、この中間体を、溶媒を用いて又は用いることなく加熱条件下でｏ−アミノスルホンアミド（１４）と混合して、式Ｉの所望の化合物（５）を得た。
【０２５９】
実施例４−１：スキーム４ａは、４−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｌ）の合成を記載する。
【０２６０】
【化２９】
2008526687.tif 000030
【０２６１】
［（３−メチル−ブチル）−ヒドラゾノ］−チオフェン−２−イル−酢酸エチルエステル（３ｄ）：
オキソ−チオフェン−２−イル−酢酸エチルエステル（１ｄ）（３．９７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍＬ）中溶液に、（３−メチル−ブチル）−ヒドラジン（２ｂ）（２．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で、Ｎ２雰囲気下、２〜２５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３ｄ）（２．４８ｇ）を得、これを次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ２６９．２［Ｍ＋１］＋，５３７．４［２Ｍ＋１］＋，５５９．０［２Ｍ＋Ｎａ］＋（正確なｍｓ：２６８．１２）。
【０２６２】
［（２−エトキシカルボニル−アセチル）−（３−メチル−ブチル）ヒドラゾノ］−チオフェン−２−イル−酢酸エチルエステル（１２ａ）
［（３−メチル−ブチル）−ヒドラゾノ］−チオフェン−２−イル−酢酸エチルエステル（３ｄ）（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（鉱物油中６０％、７８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を２０分撹拌した。エチルマロニルクロリド（ＡｌｆａＡｅｓａｒ）（３１７μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏの添加により反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１２ａ）（３８０ｍｇ、６７％）をＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ３８３．４［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：３８２．１６）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，０．８Ｈｚ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４  ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，４．０Ｈｚ），４．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２６３】
５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（１３ａ）
［（２−エトキシカルボニル−アセチル）−（３−メチル−ブチル）−ヒドラゾノ］−チオフェン−２−イル−酢酸エチルエステル（１２ａ）（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、室温で、ナトリウムエトキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（エタノール中２１重量％、０．４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分撹拌した。水性ＨＣｌ（５％、０．７５ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで液体−液体抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１３ａ）（２８０ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝３３７．３０［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：３３６．１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１．２Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ），４．５３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２６４】
４−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｌ）
５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（１３ａ）（１５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−３−ピリジンスルホンアミド（１４ａ）（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）に溶解し、次いで、１８０℃で３０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを用いて、液体−液体抽出を行った。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その後ＨＰＬＣ精製して、表題化合物（５ｌ）（５ｍｇ、５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４４６．０８［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４４５．０９）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１．２Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６２（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２６５】
上記化合物（５ｌ）のピリジン環を置き換える他の６員環芳香族複素環を含む式Ｉの化合物は、この方法を用いて同様に製造され得る。
【０２６６】
以下の式Ｉの化合物を、適切な出発物質を用いた以外は方法４に記載された手順と同様の様式により、製造した。
【０２６７】
５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−（３−メチル−ブチル）−６−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４８９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
２−｛３−［５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−６−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ５３２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
５−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−（３−メチル−ブチル）−６−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（正確なＭＳ：４７５．１０）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０２７０】
方法５：スキーム５は、式Ｉの化合物の合成を記載する。
【０２７１】
【化３０】
2008526687.tif 000031
【０２７２】
一般的手順において、化合物１３を、化合物１４と混合し、１６０℃〜１７０℃の温度で溶媒なしで加熱して、アミド１５を得た。次いで、化合物１５を、ピリジンの存在下で、加熱条件下、密封した管内で、１４０℃〜１６０℃の温度で１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理して、所望の生成物（５）を得た。
【０２７３】
実施例５−１：スキーム５ａは、化合物５ｍの合成を記載する。
【０２７４】
【化３１】
2008526687.tif 000032
【０２７５】
５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（５−クロロ−２−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド（１５ａ）
方法４により製造したエステル（１３ａ）（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（１４ｂ）（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応バイアル中で混合し、予熱した油浴中、１６０℃で１０分撹拌して、対応する５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−３−オキソ−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（５−クロロ−２−スルファモイル−チオフェン−３−イル）−アミド（１５ａ）を暗黄色固体として得、これを更に精製することなく直接次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５０３．０９［Ｍ＋１］＋（正確なｍｓ：５０２．０２）。
【０２７６】
４−（２−クロロ−７，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，７λ６−ジチア−４，６−ジアザ−インデン−５−イル）−５−ヒドロキシ−２−（３−メチル−ブチル）−６−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｍ）
密封した管中の無水ピリジン（１．５ｍＬ）中のアミド中間体（１５ａ）（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２０μＬ）を添加し、次いで、１４０℃（油浴温度）で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去し、次いで、残渣を高真空下で更に２時間乾燥させた。粗製物質を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５ｍ）（８．０ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４８５．２１［Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：４８４．０１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ），４．０３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２７７】
実施例５−１で上述した既述の実施例のチオフェンの代わりに、Ａ環として５員環芳香族複素環を含む式Ｉの化合物は、方法５と同様の方法で合成され得る。
【０２７８】
スキーム６〜１１は、示された中間体の合成経路を記載する。スキーム６は、中間体２の合成を記載する。
【０２７９】
【化３２】
2008526687.tif 000033
【０２８０】
スキーム６に示す一般的な合成経路において、ブロミド８を、Ｈｕｃｋら，  Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ２００１（９），  １４６７〜１４６９（２００１）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ４０（１８），  ３５４３〜３５４６（１９９９）に記載の文献の手順を用いて、Ｋ２ＣＯ３の存在下で加熱しながらカルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチル６と反応させて、Ｂｏｃ−保護ヒドラジン１を形成することができる。Ｂｏｃ−基をＴＦＡ又はＨＣｌのいずれかを用いる処理により除去して、ヒドラジン２をＴＦＡ塩又はＨＣｌ塩として得ることができる。
【０２８１】
実施例６−１：スキーム６ａは、シクロブチルメチル−ヒドラジントリフルオロ酢酸塩の合成を記載する。
【０２８２】
【化３３】
2008526687.tif 000034
【０２８３】
この特定の実施例において、ブロミド  ８ｂ（２．３９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＤＭＦ中のＣｓ２ＣＯ３（１２ｇ、３６．２４ｍｍｏｌ）の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルカルバジド酸６（３．２４ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）と８０℃で一晩反応させた。ＭＳスペクトルにより、所望の生成物（１ａ）が出発物質をほとんど残すことなく生成したことを確認した。反応混合物を冷却した後、固体をろ過により除いた。ろ液を真空下で濃縮し、粗製残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜５０％）の勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製した。純粋な所望の生成物（１ａ）（６６９．１ｍｇ）を、２２．５％の単離収率で得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝２０１［Ｍ＋１］＋，２２３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，４００．７［２Ｍ＋１］＋，４２３．５［２Ｍ＋Ｎａ］＋（正確なＭＳ：２００．１５）。
【０２８４】
化合物１ａ（３０６ｍｇ）を、１０ｍＬの塩化メチレン中２０％ＴＦＡで処理し、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳの結果により、所望の生成物を確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空で一晩乾燥させて、黄色油を所望の生成物２ｃとして（ＴＦＡ塩として）得、これを次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝２０１．４［２Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：１００．１５）。
【０２８５】
スキーム７は、中間体２の合成を記載する。
【０２８６】
【化３４】
2008526687.tif 000035
【０２８７】
ブロミド８を、還流条件下で、エタノール中の大過剰のヒドラジン一水和物で処理して、所望のヒドラジン２を得ることができる。
【０２８８】
実施例７−１：スキーム７ａは、３−メチル−ブチル−ヒドラジン（２）の合成を記載する。
【０２８９】
【化３５】
2008526687.tif 000036
【０２９０】
（３−メチル−ブチル）−ヒドラジン（２ｂ）：
ヒドラジン一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４０ｍＬ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下で、１−ブロモ−３−メチル−ブタン（８ａ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１５．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を速やかに添加し、得られた混合物を２４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）／ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に取り、固体のＫ２ＣＯ３を飽和水層に添加した。２つの層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、所望の生成物（２ｂ）（７．０ｇ、７０％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０２９１】
実施例７−２：シクロブチルメチル−ヒドラジン（２ｃ）の合成：
シクロブチルメチル−ヒドラジン（２ｃ）：
シクロブチルメチルブロミドから出発する同様の合成経路を用いて、シクロブチルメチル−ヒドラジン（２ｃ）もまた製造した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝２０１．４［２Ｍ＋１］＋（正確なＭＳ：１００．１０）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０６（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），２．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ）
【０２９２】
スキーム８は、ヒドラジンシュウ酸塩６の合成を記載する。
【０２９３】
【化３６】
2008526687.tif 000037
【０２９４】
一般的手順において、アルデヒド２を化合物３を用いる還元的アミノ化に供して、化合物４を得ることができ、これを化合物５に還元することができる。化合物５をＮａＯＨで処理し、その後シュウ酸を用いて酸性化して、所望のヒドラジンシュウ酸塩（６）を得ることができる。
【０２９５】
実施例８−１：スキーム８ａは、２−シクロプロピルエチル−ヒドラジンシュウ酸塩（６ａ）の合成を記載する。
【化３７】
2008526687.tif 000038
Ｎ’−（２−シクロプロピルエチリデン）ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（４ａ）：
オキサリルクロリド（４．７ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（７．７ｍＬ、０．１０９ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で１０分撹拌した。２−シクロプロピルエタノール（７）（４．２５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、反応物に一度に添加した。１時間撹拌した後、トリエチルアミン（３４．７ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。次いで、不均一な混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。得られた２−シクロプロピルエタナールの溶液を、砕いた氷で満たしたロータリーエバポレーターバスを用いて、真空下で約５０ｍＬの体積まで濃縮した。このアルデヒドの揮発性のために、これを粗製混合物として用い、さらなる精製はしなかった。
【０２９６】
２−シクロプロピルエタナールの溶液を、５０ｍＬのＥｔＯＨで希釈した。カルバジド酸エチル（５．１４ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、ヒドラゾン（４ａ）７．１ｇ（８５％）を無色の結晶固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）１．０６（ｍ，２Ｈ）；０．８０（ｍ，１Ｈ）；０．１（ｄ，２Ｈ）；０．４８（ｍ，２Ｈ）；０．１３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０２９７】
Ｎ’−（２−シクロプロピルエチル）ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（５ａ）：
Ｎ’−（２−シクロプロピルエチリデン）ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（４ａ）（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、この溶液に、５％のＰｔ／Ｃ（０．２ｇ、０．９ｍｏｌ）を添加した。フラスコ内の雰囲気を排気し、Ｈ２で３回置換した。反応物を、室温で１２時間、Ｈ２のわずかな陽圧下で撹拌し、その後、これを中性のアルミナを通してろ過し、濃縮して、所望の生成物（５ａ）１．４ｇ（９３％）を、澄明な無色の液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；０．７３（ｍ，１Ｈ）；０．１（ｄ，２Ｈ）；０．４７（ｍ，２Ｈ）；０．０８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０２９８】
２−シクロプロピルエチル−ヒドラジンシュウ酸塩（６ａ）：
Ｎ’−（２−シクロプロピルエチル）ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（５ａ）（２．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、７ｍＬの４０％ＮａＯＨ水溶液に懸濁した。二相混合物を１２０℃で１２時間加熱し、その後、室温まで冷却し、ブラインとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。シュウ酸（１．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をろ液に添加し、１２時間後にこれをろ過し、真空下で乾燥させて、シュウ酸塩（６ａ）１．７ｇ（５０％）を白色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；０．６１（ｍ，１Ｈ）；０．１（ｄ，２Ｈ）；０．３９（ｍ，２Ｈ）；０．０１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０２９９】
実施例８−２：３−メチルブチルヒドラジンシュウ酸塩（６ｂ）の合成
イソ吉草酸アルデヒド及びエチルカルバジド酸から出発する同様の合成経路を用いて、３−メチルブチルヒドラジンのシュウ酸塩（６ｂ）もまた製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）；０．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）ｐｐｍ
【０３００】
実施例８−３：（３，３−ジメチル−ブチル）−ヒドラジンシュウ酸塩（６ｃ）の合成
同様の合成経路を用いて、（３，３−ジメチル−ブチル）−ヒドラジンシュウ酸塩（６ｃ）もまた製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ３．０８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０３０１】
スキーム９は、９、４ａ、１０ａ、１０ｂ及び４ｂの中間体の合成を記載する。
【０３０２】
【化３８】
2008526687.tif 000039
【０３０３】
７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン（８）
クロロスルホニルイソシアナート（１７ｍＬ、１９５ｍｍｏＬ）の溶液を、１５０ｍＬのニトロエタンに溶解し、−４０℃に冷却した。次いで、４−メトキシアニリン（７）（２０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのニトロエタン中溶液を、撹拌しながら、滴下漏斗から滴下した。添加が完了した後、反応物を更に５分撹拌し、塩化アルミニウム（２５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、撹拌しながら、２０分にわたって、１１０℃まで素早く加熱した。次いで、粗製物質を氷上に注ぎ、沈殿物を吸引ろ過により回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（８）３５ｇを、紫色の粉末として、９５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｂｒ，１Ｈ）
【０３０４】
２−アミノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（９）
８（１５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０ｍＬの５０％水性硫酸に溶解した。次いで、溶液を、１３０℃まで６時間加熱した。次いで、溶液を氷上に注ぎ、０℃で水酸化ナトリウム飽和水溶液を添加することにより中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（９）８．１ｇを褐色固体として６０％の収率で得た。Ｇｉｒａｒｄ，  Ｙら，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，  １０４３〜１０４７（１９７９）に記載の手順を参照されたい。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１９（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）
【０３０５】
Ｎ−（４−メトキシ−２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル（１０）
９（８．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジエチルマロナート（１４．１ｇ、８２ｍｍｏｌ）中ニート懸濁液を、１６０℃まで６０分加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物をヘキサン中で粉末化し、２回デカンテーションした。次いで、混合物をジエチルエーテル中で粉末化し、２回デカンテーションした。次いで、残りの固体を真空下で乾燥させて、８．８ｇの所望の生成物（１０）を褐色固体として、７０％の収率で生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ）
【０３０６】
（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４ａ）
１０（８．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１５０ｍＬ、１．６４ｍｏｌ）中混合物を２．５時間加熱して還流させ、次いで、室温に冷却し、真空下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。有機相を２Ｎ塩酸で、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。次いで、固体生成物をジエチルエーテル中で粉末化して、６．６ｇの所望の生成物（４ａ）乾燥を褐色固体として、７９％の収率で生成した。国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６３７４号に記載の手順を参照。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝２９９．１  Ｍ＋１］＋
【０３０７】
（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（１０ａ）：
（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４ａ）（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ及び１ｍＬのＤＭＦ中のスラリーに、１０ｍＬの６．０ＭのＨ２Ｏ中ＨＣＬを添加し、反応混合物を、室温で２日又は１週間振盪した。反応混合物をブラインで希釈し、ろ過し、洗浄し、固体を回収して、これを高真空下で一晩更に乾燥させて、７０５．４ｍｇの所望の生成物を、生成物（１０ａ）の第１のバッチとして得た。ろ液を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩更に乾燥させて、所望の生成物（１０ａ）（１８５．２ｍｇ）の第２のバッチを得た。合計８９０．６ｍｇの化合物１０ａを、９８．４％の収率で得た。この生成物を、更に精製することなく、次の工程に直接用いた。この反応を、より大きいスケールで複数回繰り返したところ、収率は８５〜９８％で変動した。
【０３０８】
（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（１０ｃ）：
化合物４ａ（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３ｍＬ）中溶液に、１．０ＭのＢＢｒ３のジクロロメタン溶液を０℃で５分間滴下した。反応混合物を、０℃〜室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳの結果により、反応が完了したことを確認した。反応混合物を、５０ｍＬの氷に注ぎ、これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩更に乾燥させて、８２６．８ｍｇの所望の生成物（１０ｃ）を、褐色の泡状物として、８７．２％の収率で得た。この粗製生成物を、更に精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ＝２５７．１０［Ｍ＋１］＋（正確なｍｓ：２５６．０２）。
【０３０９】
別の実験において、上記反応をより大きなスケールで繰り返したが、ここでは、１．５ｇ（５．０３ｍｍｏｌ）の４ａの出発物質を用いて、１０ｃの粗製生成物を得、これを化合物４ｂに直接転換した。
【０３１０】
（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４ｂ）：
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び１５０μＬの無水Ｈ２ＳＯ４を、化合物１０ｃ（５．０３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を、撹拌しながら８０℃まで４５分加熱した。溶媒の一部を減圧下で蒸発させて、元の体積の半分とした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、抽出により、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５ｍＬ×３）。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で１回逆抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物（４ｂ）（１．１１ｇ）を灰色固体として得た。この粗製物質を、更に精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ＝２８５．１０［Ｍ＋１］＋（正確なｍｓ：２８４．０５）。
【０３１１】
スキーム１０は、中間体１０ｂの合成を記載する。
【０３１２】
【化３９】
2008526687.tif 000040
【０３１３】
Ｎ−（２−スルファモイル−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル（１２）：
２−アミノベンゼンスルホンアミド（１１）（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のジエチルマロナート（１８．１ｍＬ）中懸濁液を、１６０℃まで加熱した。反応混合物は、加熱すると均一になったが、これを１６０℃で６時間連続的に撹拌した。室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を反応混合物に添加して沈殿させた。沈殿物を真空ろ過して回収し、１２を紫色の固体（５．０ｇ、３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１４】
（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４ｃ）：
１２（２．５０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）中混合物を、還流下で６時間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和のＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４ｃ（１．９９ｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２  Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１５】
（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−酢酸（１０ｂ）：
４ｃ（１．９８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で２日間撹拌した。クロロホルム（２０ｍＬ）を溶液に添加して、１５分間激しく撹拌しながら沈殿させた。沈殿物を真空ろ過により回収して、１０ｂ（１．５０ｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）
【０３１６】
スキーム１１は、中間体１４ｂの合成を記載する。
【０３１７】
【化４０】
2008526687.tif 000041
【０３１８】
中間体１４ｂを、Ｈａｎｓｅｎ，  Ｊ．  Ｂ．ら．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ４５，  ４１７１〜４１８７に記載された手順と同様の方法で製造した。
【０３１９】
３−アミノ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（１４ｂ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝２１３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＣｌ塩としての１４ｂの対応するＨＣｌ塩（３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩）もまた、同様の文献の方法に従って製造した。
【０３２０】
生物学的試験
式Ｉの化合物がＨＣＶ複製を阻害する能力は、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにより示すことができる。
【０３２１】
ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害アッセイ
化合物のＨＣＶポリメラーゼ阻害を試験した。アッセイを、９６−ウェルのストレプトアビジンでコーティングしたＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ中で、酵素５０ｎＭ、［α−３３Ｐ］ＧＴＰ  ０．５μＣｉ、ＧＴＰ  ０．６３μＭ、及び、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ中の２５０ｎＭ  ５’ビオチン化オリゴ（ｒＧ１３）／ｐｏｌｙ  ｒＣ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのジチオスレイトール及び０．１ｇ／ＬのＢＳＡを用いて行った。７５分後、２８℃にて吸引することにより反応を停止し、プレートを数回洗浄した。洗浄後、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターを用いて、取り込まれた放射活性をカウントした。
【０３２２】
式Ｉの化合物についての試験結果（ＩＣ５０値）を表１にまとめる。表中、＋＋は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害がＩＣ５０値１０μＭ未満であることを意味し、＋は、ＩＣ５０値が１０μＭ〜５０μＭであることを意味し、測定せず（ｎｏｔ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ）は、ＩＣ５０値を測定しなかったことを意味する。
【０３２３】
表１中の各化合物について測定した質量は、予測質量に対応する。
【０３２４】
ＨＣＶレプリコンアッセイ（レプリコンＥＣ５０（μＭ））
細胞株：
ＨＣＶジシストロニックレプリコンを含むヒト肝細胞Ｈｕｈ７細胞は、ドイツのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＭａｉｎｚのＲａｌｆ  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒから入手した。これらの細胞を、Ｇ４１８−Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ選択下で保持し、８０〜９０％コンフルエントの時に継代培養する。
【０３２５】
このＨｕｈ７細胞株は、複製に必要な非構造的ＨＣＶ要素を含む自発的に複製するＲＮＡ要素（レプリコン）を含み、細胞中のレプリコンの生存は、これに依存する。化合物による重大なＨＣＶ機能のいずれかの阻害は、レプリコンコピー数の損失をもたらす。
【０３２６】
アッセイは、Ｈｕｈ７細胞を入れた９６ウェルプレートを十分数作ることによって実施し、細胞を４５００個／ウェルで、最終培地体積２００μｌで播種する。次いで、細胞を３７℃で２４時間、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートし、その後、化合物を添加する。
【０３２７】
８点の半対数濃度応答アッセイを実施し、式Ｉの化合物がＨＣＶレプリコンの複製を阻害する効力／ＥＣ５０を決定する。このアッセイシステムで許容されるＤＭＳＯの最終割合は０．５％である。化合物を適切な方法で媒体中で希釈し、各薬剤希釈物５０μｌを各ウェルに添加する。次いで、細胞を、化合物と共に３７℃で３日間、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートする。
【０３２８】
ＧｅｎｏｓｐｅｃｔｒａからのｂＤＮＡ（分岐ＤＮＡ）技術により、ＮＳ３をＲＮＡウイルスマーカーとして、及びＧＡＰＤＨを細胞ＲＮＡマーカーとして用いて、ＲＮＡの定量を実施する。細胞の細胞毒性は、ＧＡＰＤＨレベルにより測定される。
【０３２９】
７２時間の暴露後、培地をアッセイプレートから捨て、５３℃で４５分インキュベートしながら、溶解混合物（Ｇｅｎｏｓｐｅｃｔｒａ）１５０μＬを添加することにより、細胞単層を溶解した。インキュベーション後、各溶解物を、各溶解物の５μＬ（ＮＳ３プローブ）又は１０μＬ（ＧＡＰＤＨプローブ）とよく混合し、次いで、これを、捕捉プレートに移し、ｂＤＮＡアッセイにより分析した。
【０３３０】
【表１】
2008526687.tif 000042
【０３３１】
【表２】
2008526687.tif 000043
【０３３２】
【表３】
2008526687.tif 000044
【０３３３】
【表４】
2008526687.tif 000045
【０３３４】
【表５】
2008526687.tif 000046
【０３３５】
【表６】
2008526687.tif 000047
【０３３６】
【表７】
2008526687.tif 000048
【０３３７】
【表８】
2008526687.tif 000049
【０３３８】
【表９】
2008526687.tif 000050
【０３３９】
【表１０】
2008526687.tif 000051
【０３４０】
【表１１】
2008526687.tif 000052
【０３４１】
【表１２】
2008526687.tif 000053
【国際調査報告】
2008526687.tif 000061
2008526687.tif 000062