(57)【要約】  ロダニン様残基と、前記ロダニン様残基へ結合している少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール残基とを有する、新規なリジッド化された化合物であって、これにより、これらの化合物のコア構造が、本明細書において定義されるように、１またはゼロ個の回転自由な結合を有するものとして特徴づけられる化合物が開示される。また、これらのリジッド化された化合物を含んでなる薬剤組成物、および、ヘパラナーゼの活性を調整するための、およびそれゆえヘパラナーゼ関連疾患および障害の治療におけるその用途、および、ヘパリン結合性タンパク質の活性を調整するための、およびそれゆえヘパリン結合性タンパク質関連疾患および障害の治療、並びにロダニンまたはロダニン類似体により少なくとも部分的に治療可能な医学的症状の治療におけるその用途も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロダニンまたはロダニン類似体残基およびコア構造を含む、リジッド化された化合物であって：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されており、前記アリールが５員または７員のアリールである、前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基；
および／または、
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含み、
ただし、リジッド化された化合物は、２−（３−メトキシ−フェニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１−チア−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−６−オン、または、５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（３−ニトロ−フェニル）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１−チア−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−６−オンではない、
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
前記コア構造が、前記コア構造内の少なくとも２つのラジカルを連結する、少なくとも１つの結合成分をさらに含んでなる、請求項１に記載のリジッド化された化合物。
【請求項３】
前記ロダニンまたはロダニン類似体残基が、一般式Ｉ：
【化１】
2008526831.tif 000147
［式中、
波線は、前記コア構造に含まれるロダニンまたはロダニン類似体残基の一部を示しており；
破線は、Ｙに対するＢの、Ｚ−立体配置またはＥ−立体配置を示しており；
Ａは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｄ）、ＣＲｂＲｃ、またはＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｄ）であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
Ｍは、Ｎ、Ｐ、Ｃ、またはＳｉであり；
Ｂは、孤立電子対、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミン、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ１は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリール、置換または未置換のヘテロ脂環式環、および、一般式ＩＩ：
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒｑ）−Ｑ１；
式ＩＩ
を有する成分、からなる群より選ばれ；
さらに、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｍ、またはＣＲｍＲｐであり；
ＲｍおよびＲｐは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；
ｎは、０〜２０に等しい整数であり；
Ｒｑは、水素、アルキル、およびＱ２からなる群より選ばれ；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、水素、Ｃ−カルボキシレート、アミド、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、ホスホンアミド、ボレート、およびシリルからなる群より選ばれ；かつ
前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールの各々は、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなる］
を有している、請求項１または２のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項４】
前記第１のアリールまたはヘテロアリール残基が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、およびＩＩＩｄ：
【化２】
2008526831.tif 000148
［式中、
波線は、ロダニンまたはロダニン類似体残基を含んでなるコア構造に含まれている、アリールまたはヘテロアリール残基の一部を示しており；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
ＥおよびＧは、各々独立して、ＮまたはＣＲｓであり；
ＪおよびＫは、各々独立して、孤立電子対、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＲｉＲｊＲｋ、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミドであるか、または存在しないか、あるいはまた、ＪおよびＫは５または６員環を形成しており；
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｓは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールであり；かつ
Ｒ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｊ、Ｋ、およびＲ９の少なくとも２つが５または６員環を形成しており、
さらに、前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールの各々は、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、および、Ｎ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなる］
からなる群より選ばれる一般式を有している、請求項１または２のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項５】
Ｒ９が、一般式ＩＶ：
【化３】
2008526831.tif 000149
［式中、各Ｒ１０〜Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員の、サイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成する］
を有する第２のアリールまたはヘテロアリールである、請求項４のリジッド化された化合物。
【請求項６】
前記第１および第２のアリール残基の各々が、独立して、式ＩＶａおよび式ＩＶｂ：
【化４】
2008526831.tif 000150
［式中、
波線は、前記コア構造に含まれているアリールまたはヘテロアリール残基の一部を示しており；かつ
Ｒ１０〜Ｒ１４の各々は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員環を形成する］
からなる群より選ばれる一般式を有している、請求項１または２のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項７】
前記第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対し共有結合的に結合されている前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基を含んでなる前記コア構造が、式Ｖａおよび式Ｖｂ：
【化５】
2008526831.tif 000151
［式中、
波線は、前記コア構造に含まれている、前記ロダニンまたはロダニン類似体残基の一部および、前記第１のアリールまたはヘテロアリール残基の一部を示しており；
破線は、Ｙに対するＢの、Ｚ−立体配置またはＥ−立体配置を示しており；かつ（ｉｉ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基は、前記の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄを有しており；
Ａは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｄ）、ＣＲｂＲｃ、またはＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｄ）であり；
Ｙ、Ｚ、およびＷは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
Ｍは、Ｎ、Ｐ、Ｃ、またはＳｉであり；
Ｂは、孤立電子対、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミン、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれ；
ＥおよびＧは、各々独立して、ＮまたはＣＲｓであり；
ＪおよびＫは、各々独立して、孤立電子対、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＲｉＲｊＲｋ、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミドであるか、または存在しないか、あるいはまた、ＪおよびＫは５または６員環を形成しており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｅｋ、およびＲｓは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールであり；かつ
Ｒｌは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリール、置換または未置換のヘテロ脂環式環、および、一般式ＩＩ：
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒｑ）−Ｑ１；
式ＩＩ
を有する成分、からなる群より選ばれ；
かつ、
Ｒ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｅ、Ｇ、およびＲ９の少なくとも２つが、５または６員の脂環式環、ヘテロ脂環式環、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｍ、またはＣＲｍＲｐであり；
ＲｍおよびＲｐは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；かつｎは、０〜２０に等しい整数であり；
Ｒｑは、水素、アルキル、およびＱ２からなる群より選ばれ；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、水素、Ｃ−カルボキシレート、アミド、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、ホスホンアミド、ボレート、およびシリルからなる群より選ばれ；かつ
前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールの各々は、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなり：
さらに：
前記コア構造はさらに、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｘ、Ｙ、および／またはＷの少なくとも２つのラジカルを連結する、少なくとも１つの結合成分を含んでなる］
からなる群より選ばれる一般式を有している、請求項１〜６のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項８】
Ｒ９が、式ＩＶａまたはＩＶｂ：
【化６】
2008526831.tif 000152
［式中、
Ｒ１０〜Ｒ１４の各々は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員環を形成する］
からなる群より選ばれる一般式を有するアリールである、請求項７のリジッド化された化合物。
【請求項９】
前記第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対し共有結合的に結合されている前記第１のアリールまたはヘテロアリール残基を含んでなる前記コア構造が、式ＶＩａおよび式ＶＩｂ：
【化７】
2008526831.tif 000153
［式中、
波線は、前記コア構造に含まれている、前記第１および前記第２のアリールまたはヘテロアリール残基の部分を示しており；
破線は、（ｉ）Ｙに対するＢの、Ｚ−立体配置またはＥ−立体配置；（ｉｉ）前記の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄを有する第１のアリールまたはヘテロアリール残基；および（ｉｉｉ）前記の式ＩＶａまたはＩＶｂを有する第２のアリールまたはヘテロアリール残基を示しており；
Ａは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｄ）、ＣＲｂＲｃ、またはＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｄ）であり；
Ｙ、Ｚ、およびＷは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
Ｍは、Ｎ、Ｐ、Ｃ、またはＳｉであり；
Ｂは、孤立電子対、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミン、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれ；
ＥおよびＧは、各々独立して、ＮまたはＣＲｓであり；
ＪおよびＫは、各々独立して、孤立電子対、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＲｉＲｊＲｋ、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミドであるか、または存在しないか、あるいはまた、ＪおよびＫが５または６員環を形成しており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｓが、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールであり；かつ
Ｒｌは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリール、置換または未置換のヘテロ脂環式環、および、一般式ＩＩ：
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒｑ）−Ｑ１；
式ＩＩ
を有する成分、からなる群より選ばれ；
かつ、
Ｒ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｅ、Ｇ、およびＲ９の少なくとも２つが、５または６員の脂環式環、ヘテロ脂環式環、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｒ１０〜Ｒ１４は、各々独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、または存在しないか、あるいはまた、Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員の、サイクリック、ヘテロ脂環式環、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｍ、またはＣＲｍＲｐであり；
ＲｍおよびＲｐは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；かつｎは、０〜２０に等しい整数であり；
Ｒｑは、水素、アルキル、およびＱ２からなる群より選ばれ；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、カルボキシレート、アミド、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、ボレート、およびシリルからなる群より選ばれ；かつ
前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールの各々は、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなり：
かつさらに：
前記コア構造は、Ｗ、Ｅ、Ｊ、Ｋ、および／またはＲ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つを連結する、少なくとも１つの結合成分をさらに含んでなる］
からなる群より選ばれる一般式を有している、請求項１〜６のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの結合成分が、単結合および二重結合からなる群より選ばれる、請求項２〜９のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項１１】
前記コア構造が、１〜５個の結合成分を含んでなる、請求項２〜９のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項１２】
前記結合成分の少なくとも１つが、ＢおよびＹのラジカルを連結する、請求項１１のリジッド化された化合物。
【請求項１３】
前記ＢのラジカルはＳであり、前記ＹのラジカルはＮである、請求項１２のリジッド化された化合物。
【請求項１４】
前記ＢのラジカルはＯであり、前記ＹのラジカルはＮである、請求項１２のリジッド化された化合物。
【請求項１５】
前記結合成分の少なくとも１つが、ＷおよびＸのラジカルを連結する、請求項１１のリジッド化された化合物。
【請求項１６】
前記ＷのラジカルがＮであり、前記ＸのラジカルがＮである、請求項１５のリジッド化された化合物。
【請求項１７】
前記結合成分の少なくとも１つが、ＷおよびＹのラジカルを連結する、請求項１１のリジッド化された化合物。
【請求項１８】
前記ＷおよびＹのラジカルの各々がＮである、請求項１７のリジッド化された化合物。
【請求項１９】
前記結合成分の少なくとも１つが、ＪおよびＹのラジカルを連結する、請求項１１のリジッド化された化合物。
【請求項２０】
前記結合成分の少なくとも１つが、ＪおよびＢのラジカルを連結する、請求項１１のリジッド化された化合物。
【請求項２１】
前記結合成分の少なくとも１つが、ＷおよびＢのラジカルを連結する、請求項１１のリジッド化された化合物。
【請求項２２】
前記結合成分の少なくとも１つが、ＥおよびＸのラジカルを連結する、請求項１１のリジッド化された化合物。
【請求項２３】
前記ＸのラジカルがＮであり、前記ＥのラジカルがＣである、請求項２２のリジッド化された化合物。
【請求項２４】
前記結合成分の少なくとも１つが、ＪおよびＸのラジカルを連結する、請求項１１のリジッド化された化合物。
【請求項２５】
前記ＸのラジカルがＮであり、前記ＪのラジカルがＣ＝Ｏである、請求項２２のリジッド化された化合物。
【請求項２６】
前記結合成分の一つがＢおよびＹのラジカルを結合し、かつ前記結合成分の一つがＥおよびＸのラジカルを連結する、請求項１１のリジッド化された化合物。
【請求項２７】
前記ＢのラジカルがＳであり；前記ＹのラジカルがＮであり；前記ＸのラジカルがＮであり；かつ前記ＥのラジカルがＣである、請求項２６のリジッド化された化合物。
【請求項２８】
前記ＢのラジカルがＯであり；前記ＹのラジカルがＮであり；前記ＸのラジカルがＮであり；かつ前記ＥのラジカルがＣである、請求項２６のリジッド化された化合物。
【請求項２９】
Ｂが、アルコキシ、チオアルコキシ、およびアミンからなる群より選ばれ；ＹおよびＷが、各々独立してＮＲｄであり；ＸがＮＲｂである、請求項２６のリジッド化された化合物。
【請求項３０】
前記結合成分の一つがＢおよびＹのラジカルを連結し、かつ前記結合成分の一つがＷおよびＸのラジカルを連結する、請求項１１のリジッド化された化合物。
【請求項３１】
前記結合成分の少なくとも１つのが、ＥおよびＹのラジカルを連結する、請求項１１のリジッド化された化合物。
【請求項３２】
前記ＥのラジカルがＣであり、かつ前記ＹのラジカルがＮである、請求項３１のリジッド化された化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、一般式ＩＩを有する前記成分である、請求項３〜３２のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項３４】
ｎが２〜５に等しい、請求項３３のリジッド化された化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、置換または未置換のヘテロアリールである、請求項３〜３２のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、置換または未置換のアリールである、請求項３〜３２のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項３７】
Ｗが、ＯまたはＳである、請求項４〜３２のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項３８】
Ｒ１０およびＲ１４が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、およびチオアリールオキシからなる群より選ばれ；かつ
Ｒ１１〜Ｒ１３が、各々独立して、水素、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、およびＣ−カルボキシレートからなる群より選ばれる、請求項４、７、および１０〜３７のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項３９】
Ｒ９が、置換または未置換のベンゾチアゾールである、請求項４、７、および１０〜３７のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項４０】
表２に示される化合物からなる群より選ばれる、請求項１〜３９のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項４１】
ヘパラナーゼ活性を調整することが可能である、請求項１〜４０のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項４２】
ヘパリン結合性タンパク質の活性を調整することが可能である、請求項１〜４０のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項４３】
前記調整が、光の存在または非在下に行われる、請求項４１および４２のいずれかのリジッド化された化合物。
【請求項４４】
活性成分として請求項１〜４３のいずれかの化合物と、医薬的に許容される担体とを含んでなる薬剤組成物。
【請求項４５】
ヘパラナーゼの活性を調節、調整、および／または阻害することが有益である医学的症状、ヘパラナーゼ関連疾患または障害、ヘパリン結合性タンパク質関連疾患または障害、および、ロダニン骨格を有する化合物により少なくとも部分的に治療可能な医学的症状、からなる群より選ばれる医学的症状の治療における使用のための、包装材料中にパッケージされ、前記包装材料の中または上に識別印刷された、請求項４４の薬剤組成物。
【請求項４６】
ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含んでなる、リジッド化された化合物の、医薬品の調製のための用途であって、前記コア構造が：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基；および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含んでなる化合物の用途。
【請求項４７】
前記医薬品が、ヘパラナーゼ活性に少なくとも一部は依存する生物学的プロセスを調節するためのものである、請求項４６の用途。
【請求項４８】
前記医薬品が、ヘパラナーゼ関連疾患または障害を治療するためのものである、請求項４６の用途。
【請求項４９】
前記医薬品が、ヘパリン結合性タンパク質関連疾患または障害を治療するためのものである、請求項４６の用途。
【請求項５０】
前記医薬品が、ロダニンおよび／またはロダニン類似体によって少なくとも一部は治療可能である医学的症状を治療するためのものである、請求項４６の用途。
【請求項５１】
ヘパラナーゼ活性に少なくとも一部は依存する生物学的プロセスを調節する方法であって、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含んでなる、リジッド化された化合物により、ヘパラナーゼ活性を阻害することを含んでなり、前記コア構造が：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基；
および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
ことを特徴とする方法。
【請求項５２】
前記生物学的プロセスが、細胞移動、細胞浸潤、細胞植込み、細胞移植、細胞血管外遊出、骨形成、細胞接着、胚着床、神経変性障害、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、ウイルス感染症、再狭窄、骨格筋カルシウム動態、糖尿病性腎症、表皮分化および剥離、ＨＳ関与性代謝障害、プリオン病、発毛、血管形成、血管新生、癌発生、転移形成、損傷治癒、炎症、および免疫認識からなる群より選ばれる、請求項４７および５１のいずれかの方法または用途。
【請求項５３】
患者においてヘパラナーゼ関連疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量のロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基；
および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５４】
ヘパラナーゼの活性化を阻害する方法であって、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物を、不活性なヘパラナーゼと接触させることを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基；
および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５５】
ヘパラナーゼ活性を阻害する方法であって、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物を、ヘパラナーゼと接触させることを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基；
および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５６】
ヘパリン結合性タンパク質を阻害する方法であり、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物を、ヘパリン結合性タンパク質と接触させることを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基；
および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５７】
ヘパリン結合性タンパク質を阻害する方法であって、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物を、ヘパリンと接触させることを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基；
および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５８】
ヘパリン結合性タンパク質の関連疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基；
および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５９】
ロダニンおよび／またはロダニン類似体によって少なくとも部分的に治療可能な医学的症状を治療する方法であって、治療上有効な量の、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基；
および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項６０】
前記医学的症状が、アルツハイマー病、統合失調症、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患または障害、細菌感染症、血液凝固疾患または障害、骨疾患または障害、癌、心血管疾患または障害、ＣＮＳ疾患または障害、糖尿病、真菌症、胃腸疾患または障害、脱毛症、高コレステロール血症、炎症、疼痛、および、ウイルス感染症からなる群より選ばれる、請求項４９および５９のいずれかの方法または用途。
【請求項６１】
前記コア構造が、前記コア構造内の少なくとも２つのラジカルを連結する、少なくとも１つの結合成分をさらに含んでなる、請求項４６〜６０のいずれかの方法または用途。
【請求項６２】
前記ロダニンまたはロダニン類似体残基が、一般式Ｉ：
【化８】
2008526831.tif 000154
［式中、
波線は、前記コア構造に含まれる前記ロダニンまたはロダニン類似体残基の一部を示しており；
破線は、Ｙに対するＢの、Ｚ−立体配置またはＥ−立体配置を示しており；
Ａは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｄ）、ＣＲｂＲｃ、またはＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｄ）であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
Ｍは、Ｎ、Ｐ、Ｃ、またはＳｉであり；
Ｂは、孤立電子対、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミン、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ１は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリール、置換または未置換のヘテロ脂環式環、および、一般式ＩＩ：
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒｑ）−Ｑ１；
式ＩＩ
を有する成分、からなる群より選ばれ；
さらに、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｍ、またはＣＲｍＲｐであり；
ＲｍおよびＲｐは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；
ｎは、０〜２０に等しい整数であり；
Ｒｑは、水素、アルキル、およびＱ２からなる群より選ばれ；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、水素、Ｃ−カルボキシレート、アミド、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、ホスホンアミド、ボレート、およびシリルからなる群より選ばれ；かつ
前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールの各々は、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなる］
を有している、請求項４６〜６１のいずれかの方法または用途。
【請求項６３】
前記第１のアリールまたはヘテロアリール残基が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、およびＩＩＩｄ：
【化９】
2008526831.tif 000155
［式中、
波線は、前記ロダニンまたはロダニン類似体残基を含んでなるコア構造に含まれている、前記アリールまたはヘテロアリール残基の一部を示しており；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
ＥおよびＧは、各々独立して、ＮまたはＣＲｓであり；
ＪおよびＫは、各々独立して、孤立電子対、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＲｉＲｊＲｋ、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミドであるか、または存在しないか、あるいはまた、ＪおよびＫが５または６員環を形成しており；
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｓは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールであり；かつ
Ｒ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｊ、Ｋ、およびＲ９の少なくとも２つが５または６員環を形成しており、
さらに、前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールの各々は、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなる］
からなる群より選ばれる一般式を有している、請求項４６〜６１のいずれかの方法または用途。
【請求項６４】
Ｒ９が、一般式ＩＶ：
【化１０】
2008526831.tif 000156
［式中、各Ｒ１０〜Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員の、サイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成する］
を有する第２のアリールまたはヘテロアリールである、請求項６３の方法または用途。
【請求項６５】
前記第１および第２のアリール残基の各々が、独立して、式ＩＶａおよび式ＩＶｂ：
【化１１】
2008526831.tif 000157
［式中、
波線は、前記コア構造に含まれている前記アリールまたはヘテロアリール残基の一部を示しており；かつ
Ｒ１０〜Ｒ１４の各々は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員環を形成する］
からなる群より選ばれる一般式を有している、請求項４６〜６１のいずれかの方法または用途。
【請求項６６】
前記第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対し共有結合的に結合されている前記ロダニンまたは前記ロダニン類似体残基を含んでなる前記コア構造が、式Ｖａおよび式Ｖｂ：
【化１２】
2008526831.tif 000158
［式中、
波線は、前記コア構造に含まれている、前記ロダニンまたはロダニン類似体残基の一部および、前記第１のアリールまたはヘテロアリール残基の一部を示しており；
破線は、Ｙに対するＢの、Ｚ−立体配置またはＥ−立体配置を示しており；かつ（ｉｉ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基は、前記の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄを有しており；
Ａは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｄ）、ＣＲｂＲｃ、またはＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｄ）であり；
Ｙ、Ｚ、およびＷは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
Ｍは、Ｎ、Ｐ、Ｃ、またはＳｉであり；
Ｂは、孤立電子対、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミン、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれ；
ＥおよびＧは、各々独立して、ＮまたはＣＲｓであり；
ＪおよびＫは、各々独立して、孤立電子対、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＲｉＲｊＲｋ、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミドであるか、または存在しないか、あるいはまた、ＪおよびＫが５または６員環を形成しており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｅｋ、およびＲｓは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールであり；かつ
Ｒｌは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリール、置換または未置換のヘテロ脂環式環、および、一般式ＩＩ：
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒｑ）−Ｑ１；
式ＩＩ
を有する成分、からなる群より選ばれ；
かつ、
Ｒ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｅ、Ｇ、およびＲ９の少なくとも２つが、５または６員の脂環式環、ヘテロ脂環式環、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｍ、またはＣＲｍＲｐであり；
ＲｍおよびＲｐは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；かつｎは、０〜２０に等しい整数であり；
Ｒｑは、水素、アルキル、およびＱ２からなる群より選ばれ；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、水素、Ｃ−カルボキシレート、アミド、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、ホスホンアミド、ボレート、およびシリルからなる群より選ばれ；かつ
前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールの各々は、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなり：
さらに：
前記コア構造はさらに、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｘ、Ｙ、および／またはＷの少なくとも２つのラジカルを連結する、少なくとも１つの結合成分を含んでなる］
からなる群より選ばれる一般式を有している、請求項４６〜６５のいずれかの方法または用途。
【請求項６７】
Ｒ９が、式ＩＶａまたはＩＶｂ：
【化１３】
2008526831.tif 000159
［式中、
Ｒ１０〜Ｒ１４の各々は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員環を形成する］
からなる群より選ばれる一般式を有するアリールである、請求項６６の方法または用途。
【請求項６８】
前記第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対し共有結合的に結合されている、前記第１のアリールまたはヘテロアリール残基を含んでなる前記コア構造が、式ＶＩａおよび式ＶＩｂ：
【化１４】
2008526831.tif 000160
［式中、
波線は、コア構造に含まれている、第１および第２のアリールまたはヘテロアリール残基の部分を示しており；
破線は、（ｉ）Ｙに対するＢの、Ｚ−立体配置またはＥ−立体配置；（ｉｉ）式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄを有する第１のアリールまたはヘテロアリール残基；および（ｉｉｉ）式ＩＶａまたはＩＶｂを有する第２のアリールまたはヘテロアリール残基を示しており；
Ａは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｄ）、ＣＲｂＲｃ、またはＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｄ）であり；
Ｙ、Ｚ、およびＷは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
Ｍは、Ｎ、Ｐ、Ｃ、またはＳｉであり；
Ｂは、孤立電子対、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミン、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれ；
ＥおよびＧは、各々独立して、ＮまたはＣＲｓであり；
ＪおよびＫは、各々独立して、孤立電子対、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＲｉＲｊＲｋ、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミドであるか、または存在しないか、あるいはまた、ＪおよびＫが５または６員環を形成しており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｓは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールであり；かつ
Ｒｌは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリール、置換または未置換のヘテロ脂環式環、および、一般式ＩＩ：
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒｑ）−Ｑ１；
式ＩＩ
を有する成分、からなる群より選ばれ；
かつ、
Ｒ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｅ、Ｇ、およびＲ９の少なくとも２つが、５または６員の脂環式環、ヘテロ脂環式環、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｒ１０〜Ｒ１４は、各々独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、または存在しないか、あるいはまた、Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員の、サイクリック、ヘテロ脂環式環、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｍ、またはＣＲｍＲｐであり；
ＲｍおよびＲｐは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；かつｎは、０〜２０に等しい整数であり；
Ｒｑは、水素、アルキル、およびＱ２からなる群より選ばれ；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、カルボキシレート、アミド、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、ボレート、およびシリルからなる群より選ばれ；かつ
前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールの各々は、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなり：
かつさらに：
前記コア構造が、Ｗ、Ｅ、Ｊ、Ｋ、および／またはＲ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つのラジカルを連結する、少なくとも１つの結合成分をさらに含んでなる］
からなる群より選ばれる一般式を有している、請求項４６〜６５のいずれかの方法または用途。
【請求項６９】
前記少なくとも１つの結合成分が、単結合および二重結合からなる群より選ばれる、請求項４６〜６８のいずれかの方法または用途。
【請求項７０】
前記コア構造が、１〜５個の結合成分を含んでなる、請求項４６〜６８のいずれかの方法または用途。
【請求項７１】
前記第１のアリールまたはヘテロアリール残基における前記アリールが、５員または７員のアリールである、請求項４６〜６８のいずれかの方法または用途。
【請求項７２】
光の存在または非存在下に行われる、請求項４６〜７１のいずれかの方法または用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なリジッド化された化合物およびそれらの用途、さらに詳細には、ヘパラナーゼの活性を調整するための、およびそれゆえ、ヘパラナーゼ関連疾患および障害の治療におけるそれらの用途、ヘパリン結合性タンパク質の活性を調整するための、およびそれゆえヘパリン結合性タンパク質関連疾患の治療におけるそれらの用途、並びに、ロダニンまたはロダニン類似体によって治療可能な医学的状態の治療におけるそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテオグリカン（ＰＧ）：
プロテオグリカン（以前はムコ多糖と名づけられた）は、非常に複雑な分子であり、身体のあらゆる組織に判明する。それらは互いに、およびコラーゲン並びにエラスチンのような他の主要な構造成分とも結合する。いくつかのＰＧは、フィブロネクチンおよびラミニンといったいくつかの接着性タンパク質と相互作用する。ＰＧおよびグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の、長く延長された多糖鎖の性質および、それらのゲル化する能力は、低分子を比較的自由に拡散させるが、大きい高分子の通過は制限する。それらの延長された構造および、それらがしばしば形成する巨大な高分子凝集体のゆえに、それらはタンパク質に比較して、大体積の細胞外マトリックスを占める（マリ（Ｍｕｒｒｙ  ＲＫ）およびキーリ（Ｋｅｅｋｅｙ  ＦＷ）著、「バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第５７章、ｐ．６６７〜８５）。
【０００３】
ヘパリン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）：
ＨＳＰＧは、細胞膜および細胞外マトリックスと結合した、酸性の多糖−タンパク質コンジュゲートである。ＨＳＰＧは、細胞外マトリックス成分、成長因子、成長因子結合性タンパク質、サイトカイン、細胞接着分子、脂質代謝のタンパク質、分解酵素、およびプロテアーゼ阻害剤を含めた多様な生物学的エフェクター分子に対し、貪欲に結合する。こうした相互作用の結果として、ＨＳＰＧは、生物学において動的な役割を果たしている；実際、プロテオグリカンのほとんどの機能は、ヘパラン硫酸（ＨＳ）鎖に帰すことが可能であり、多くの系において、細胞−細胞相互作用および、細胞の増殖および分化の原因となっている。ＨＳは、組織の完全性および内皮細胞の機能を維持している。それは接着分子として役立ち、接着誘導性サイトカイン（特にケモカイン）を与え、白血球の局在化および活性化を促進する。ＨＳは、炎症性細胞により分泌される酵素の活性化および作用を調整する。炎症性応答の経過を通じたＨＳ変化の機能は、ＨＳの代謝における変化およびその差次的発現と、ＨＳ結合分子間の競合とに帰せられる（セルバン（Ｓｅｌｖａｎ  ＲＳ）ら著、「アナルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ）」、１９９６年、第７９７巻、ｐ．１２７〜３９）。
【０００４】
ＨＳＰＧはまた。血管の顕著な成分である（ワイト（Ｗｉｇｈｔ）ら著、「アーテリオスクレローシス（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」、１９８９年、第９巻、ｐ．１〜２０）。大血管では、ＨＳＰＧは内膜および内側の中膜にほとんど集中しているのに対し、毛細血管ではＨＳＰＧは主に内皮下の基底膜中に検出され、そこでそれらは増殖および移動中の内皮細胞を支持し、かつ毛細血管壁の構造を安定化させる。ＨＳＰＧが、コラーゲン、ラミニン、およびフィブロネクチンのような細胞外マトリックス（ＥＣＭ）高分子と、および形質膜上の種々の付着部位と相互作用する能力は、ＥＣＭ成分の自己集合並びに不溶性における、また細胞接着並びに移動における、このプロテオグリカンの重要な役割を示唆している。
【０００５】
ヘパラナーゼ−ＧＡＧ分解酵素：
ＧＡＧの分解は、一連のリソソーム加水分解酵素により行なわれる。いくつかのＧＡＧの異化に関与する１つの重要な酵素はヘパラナーゼである。それは、ヘパラン硫酸を特定の鎖間部位で切断するエンド−β−グルクロニダーゼである。
【０００６】
グリコサミノグリカンの酵素的分解は、エルンスト（Ｅｒｎｓｔ）らにより総説されている（「クリティカル・レビューズ・イン・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、１９９５年、第３０巻、第５号、ｐ．３８７〜４４４）。ＧＡＧ構造の共通の特徴は、ウロン酸およびヘキソースアミンからなる反復された二糖単位である。種々のＧＡＧは、二糖単位の組成において、またＣ５−エピマー化および、ＮまたはＯ−硫酸化といった、修飾のタイプおよびレベルにおいて異なっている。硫酸化されたＧＡＧは、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、およびケラタン硫酸を含む。ヘパラン硫酸およびヘパリンは、グルコサミンおよびグルクロン／イズロン酸の反復単位からなり、それらはＣ５−エピマー化、Ｎ−硫酸化、およびＯ−硫酸化といった修飾を受ける。ヘパリンは、ヘパラン硫酸よりも高いレベルの修飾により特徴づけられる。
【０００７】
ＧＡＧは、リアーゼ（ＥＣ４．２．２．−）による除去的切断か、または加水分解酵素（ＥＣ３．２．１．−）による加水分解的切断により、酵素的に脱重合可能である。しばしばこれらの酵素は、いくつかの修飾をもつ多糖鎖の残基に特異的である。ＧＡＧ分解リリアーゼは、主として細菌起源である。除去的切断においては、ウロン酸のＣ５水素が取出され、不飽和Ｃ４−５結合を形成するのに対し、加水分解機構では、プロトンはグリコシドの酸素へ与えられ、Ｏ５オキソニウムイオンを生成し、それに続く水の付加がオキソニウムイオンを中和し、全ての炭素を飽和する（リーンハート（Ｌｉｎｈａｒｄｔ）ら著、「アプライド・バイオケミストリー・アンド・バイオテクノロジー（Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．）」、１９８６年、第１２巻、ｐ．１３５〜７５）。ウロン酸のカルボキシル基が反応に関与することから、リアーゼは、ウロン酸の非還元側の結合のみを切断可能である。一方加水分解酵素は、反復する二糖の２つの結合のいずれかに特異的であることが可能である。エルンストらは、該総説の第４１４および４２４頁、第８および１４表において、既知のＧＡＧ分解酵素をリストしている。これらの表は、基質特異性、切断機構、切断結合、産物長、および作用機序（エンド／エキソ型分解）を記述している。ヘパラナーゼは、ヘパリンおよびヘパラン硫酸を、グルクロン酸とグルコサミンとの間のβ１，４結合において切断するＧＡＧ加水分解として定義されている。ヘパラナーゼはエンド型分解酵素であり、平均産物長は８〜１２糖である。他の既知のヘパリン／ヘパラン硫酸分解酵素は、ベータ−グルクロニダーゼ、アルファ−Ｌイズロニダーゼ、およびアルファ−Ｎアセチルグルコサミニダーゼであり、それらはエキソ型分解酵素であって、各個は多糖鎖中の特異的な結合を切断し、二糖を生成する。表８において該筆者らは、２つのヘパラナーゼ：血小板ヘパラナーゼおよび腫瘍ヘパラナーゼをリストしており、それらは同じ基質および作用機序を共有している。これら２つは、後に分子レベルにおいて同一であることが判明した（フリーマン（Ｆｒｅｅｍａｎ）ら著、「ザ・バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）」、１９９９年、第３４２巻、ｐ．３６１〜２６８、ブロダフスキー（Ｖｌｏｄａｖｓｋｉ）ら著、「ネイチャー・メディスン（Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．）」、１９９９年、第５巻、第７号、ｐ．７９３〜８０２、ハレット（Ｈｕｌｌｅｔ）ら著、「ネイチャー・メディスン」、１９９９年、第５巻、第７号、ｐ．８０３〜８０９）。
【０００８】
ヘパラナーゼに触媒される加水分解によって生じるヘパリンおよびヘパラン硫酸フラグメントは、Ｎ−アセチル−グルコサミンの誘導体、飽和非還元末端によって本質的に特徴づけられる。ヘパラナーゼ加水分解によって生じるヘパリンまたはヘパラン硫酸フラグメントの還元糖は、炭素４に水酸基を含有しており、それゆえ２３２ｎｍではＵＶ不活性である。
【０００９】
ＴおよびＢリンパ球、血小板、顆粒球、マクロファージ、および肥満細胞と、内皮下の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）との相互作用は、ヘパラナーゼ活性によるヘパラン硫酸
の分解と関係づけられる。該酵素は細胞内区画（たとえば、リソソーム、特異顆粒）から、種々の活性化シグナル（たとえば、トロンビン、カルシウムイオノフォア、免疫複合体、抗原、およびマイトジェン）に応じて放出され、炎症および細胞免疫におけるその調節された関与を示唆している（ブロダフスキー（Ｖｌｏｄａｖｓｋｉ  Ｉ）ら著、「インベイジョン＆メタスタシス」、１９９２年、第１２巻、第２号、ｐ．１１２〜２７）。対照的に、種々の腫瘍細胞は、その転移ポテンシャルと相関して、ヘパラナーゼを構成的な方式で発現および分泌するように見える。（ナカジマ（Ｎａｋａｊｉｍａ）ら著、「ジャーナル・オブ・セルラー・バイオケミストリー（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｃｈｅｍ．）」、１９８８年、２月、第３６巻、第２号、ｐ．１５７〜６７）。白血球による組織浸潤において重要なプロセスは、血管内皮の管腔表面へのそれらの接着、血管内皮細胞層を通したそれらの通過、およびそれに続く、一連の分泌されたおよび／または細胞表面のプロテアーゼおよびグリコシダー活性による、下にある基底板および細胞外マトリックスの分解を含む。ヘパラナーゼによるＨＳの切断は、それゆえ結果として内皮下ＥＣＭの分解を生じてよく、したがって、正常および悪性の、血液に運搬される細胞の溢出において決定的な役割を果たしてもよい（ブロダフスキーら著、「インベイジョン＆メタスタシス」、１９９２年、第１２巻、ｐ．１１２〜２７）、ブロダフスキーら著、「インベイジョン＆メタスタシス」、１９９５年、第１４巻、ｐ．２９０〜３０２）。
【００１０】
ヘパラナーゼは細胞移動および浸潤において機能することがあるばかりでなく、間接的な血管新生応答もまた誘発することがあることが、先に証明されている（ブロダフスキーら著、「トレンズ・イン・バイオケミカル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．）」、１９９１年、第１６巻、ｐ．２６８〜７１）。ＥＣＭ  ＨＳＰＧは、β−ＦＧＦのための天然の貯蔵庫を提供している。ヘパラナーゼに仲介される、ＥＣＭ内のその貯蔵場所からの活性β−ＦＧＦの放出は、それゆえ、正常組織および病的状況において血管新生を誘導するための、新規な機構を提供するかもしれない（ブロダフスキーら著、「セルラー・アンド・モレキュラー・アスペクツ（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌｅｃ．Ａｓｐｅｃｔｓ）」、アカデミック・プレス・インク、１９９３年、ｐ．３２７〜３４３、ツンベリ（Ｔｈｕｎｂｅｒｇ  Ｌ）ら著、「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．）」、１９８０年、第１１７巻、ｐ．２０３〜６）。ヘパラナーゼによるヘパラン硫酸の分解は、結果として、他のヘパリン結合性成長因子、並びに、基底膜、細胞外マトリックス、および細胞表面においてヘパリン硫酸によって隔離されている酵素および血漿タンパク質の放出を生じる。（セルバンら著、「アナルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９６年、第７９７巻、ｐ．１２７〜３９）。
【００１１】
動物細胞におけるヘパラナーゼＤＮＡの発現：
安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞は、ヒトのヘパラナーゼ遺伝子産物を構成的かつ安定な方式で発現する。いくつかのＣＨＯ細胞クローンは、タンパク質ブロット分析により、また活性分析により測定されるように、ヘパラナーゼの発現において特に有効である。ヘパラナーゼＤＮＡは、大きい５４３アミノ酸のタンパク質（予想分子量  約６５ｋＤａ、配列番号８）をコードしているが、その結果は、三つのタンパク質、一つは約６０ｋＤａ（Ｈ６０、配列番号３４）、もう一つは約４５ｋＤａ（Ｈ４５、配列番号３３）、およびさらにもう一つは約８ｋＤａ（Ｈ８、配列番号３５）の存在を明らかに証明している。活性のあるヘパラナーゼは、約６０ｋＤａの潜在的なヘパラナーゼ前駆体からタンパク質分解的に切断された、見かけの分子量５３ｋＤａ（Ｈ５３）をもつ、成熟したプロセスされた形状にあることが判明した。このタンパク質分解的切断は、２つの切断部位、Ｇｌｕ１０９−Ｓｅｒ１１０（配列番号１）およびＧｌｎ１５７−Ｌｙｓ１５８（配列番号２）において起こり、８ｋＤａのポリペプチドをＮ末端に、４５ｋＤａのポリペプチドをＣ末端に、また、切断によって放出される６ｋＤａのリンカーポリペプチド（Ｈ６、配列番号３６）を生じる。８および４５ｋＤａサブユニット間のヘテロダイマーの形成は、ヘパラナーゼの酵素活性に必須である（フェアバンクス（ＭＢ  Ｆａｉｒｂａｎｋｓ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．２９５８７）。
【００１２】
ヘパラナーゼ、ヘパラナーゼ遺伝子、およびそれらの用途に関するさらなる詳細は、たとえば、ＰＣＴ／ＵＳ９９／０９２５６；ＰＣＴ／ＵＳ９８／１７９５４；ＰＣＴ／ＵＳ９９／０９２５５；ＰＣＴ／ＵＳ９９／２５４５１；ＰＣＴ／ＩＬ００／００３５８；ＰＣＴ／ＵＳ９９／１５６４３；ＰＣＴ／ＵＳ００／０３５４２；ＰＣＴ／ＵＳ９９／０６１８９；ＰＣＴ／ＵＳ００／０３３５３；ＰＣＴ／ＵＳ００／０３５４２；ＰＣＴ／ＩＬ０１／００８３０；ＰＣＴ／ＩＬ００／００９５０；ＰＣＴ／ＩＬ０１／００８６４；ＰＣＴ／ＩＬ０１／０１１６９；およびＰＣＴ／ＩＬ０２／００３６２；および米国特許第６，２４２，２３８；５，９６８，８２２；６，１５３，１８７；６，１７７，５４５；および６，１９０，８７５号に見出すことが可能であり、これら全ての内容は、参考として本明細書に含まれている。
【００１３】
ヘパラナーゼ活性化：
ヘパラナーゼの成熟化は、シグナルペプチドの除去、６５ｋＤａのプレプロ−ヘパラナーゼを６０ｋＤａのプロ−ヘパラナーゼ（本文では潜在型ヘパラナーゼまたは成熟型ヘパラナーゼとも呼ばれる）へ変形することを含む。６０ｋＤａの潜在型／成熟型ヘパラナーゼは、以下のように活性型ヘパラナーゼへ活性化される：６０ｋＤａの潜在型／成熟型ヘパラナーゼは、４５ｋＤａの大サブユニット、８ｋＤａの小サブユニット、および潜在型酵素において４５ｋＤａの大サブユニットと８ｋＤａの小サブユニットを連結している６ｋＤａのリンカーへ、蛋白質分解的に２回切断される。４５ｋＤａ大サブユニットおよび８ｋＤａ小サブユニットはヘテロ複合体を形成し、５３ｋＤａの活性型ヘパラナーゼを形成する。
【００１４】
ヘパラナーゼを活性化する原因となるプロテアーゼの性質は、まだ分っていない。
【００１５】
それにもかかわらず、これらのプロテアーゼ活性を調整することにより、ヘパラナーゼ活性化の速度を、それゆえヘパラナーゼ活性の速度および、したがってヘパラナーゼ活性に依存する生物学的プロセスの速度を、調整することができることが理解されよう。
【００１６】
したがって、ヘパラナーゼの活性化を、たとえば、ヘパラナーゼの活性化を阻害または増大することにより、効率的に調整することが可能な化合物をもつことには、広く認められたニーズがあり、非常に有利なことであろう。
【００１７】
ヘパラナーゼ阻害剤としてのロダニンベースの化合物：
本譲受人により２００４年８月１２日に出願された、参考として本明細書に完全に示されるように含まれている、米国特許出願第１０／９１６，５９８号においては、ヘパリンがプロヘパラナーゼの活性化において重要な役割を果たしていることおよび、ヘパラナーゼの活性化に関与する任意の１つの成分またはプロセスの使用またはその妨害が、ヘパラナーゼ活性によって制御されている生物学的プロセスを調整するために充分であってもよいことが教示されている。ヘパラナーゼ活性化の多くの阻害剤の同定を可能にする細胞ベースのアッセイは、本特許出願においてさらに教示されている。上記に基づき、ヘパラナーゼ活性化を阻害するために使用することができる阻害剤の包括的なリストが開示された。
【００１８】
米国特許出願第１０／９１６，５９８号は、ヘパラナーゼ活性を妨害することが可能ないくつかのファミリーの化合物を特に教示している。これらは、たとえば、ロダニン類似体のファミリー、平面の芳香族分子のファミリー、およびペプチドミメティック分子のファミリーを含む。
【００１９】
ロダニンは、以下の構造：
【化１５】
2008526831.tif 000002
をもつ５員の複素環化合物である。
【００２０】
米国特許出願第１０／９１６，５９８号はまた、プロ−ヘパラナーゼに対するヘパリンの結合の阻害が、ヘパリン結合性薬剤（またはヘパラン硫酸結合性薬剤）によるか、またはプロ−ヘパラナーゼ結合性薬剤によってもたらされてもよいことも教示している。
【００２１】
好ましいプロ−ヘパラナーゼ結合性薬剤は、米国特許出願第１０／９１６，５９８号の教示によれば、一般式：
【化１６】
2008526831.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、またはＮＲ５−Ｃ（＝Ｄ）であり；
Ｙ、Ｚ、およびＤは、各々独立してＯ、Ｓ、またはＮＲ４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、および酸含有成分からなる群より選ばれ；かつ
Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つは、置換または未置換のアリールまたはヘテロアリールであり、さらに；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群より選ばれる］
によって集合的に表されることが可能である。
【００２２】
特に有望なプロ−ヘパラナーゼ結合性薬剤は、米国特許出願第１０／９１６，５９８号の教示によれば、上記の一般式において，ＸがＳであり；ＹがＯであり；かつＺがＳであるようなロダニン骨格をもつロダニン誘導体であることが判明した。
【００２３】
しかしながら、ロダニン類似体の誘導体はまた、強力なプロ−ヘパラナーゼ結合性薬剤として作用することも判明した。ロダニン類似体の代表的な実例は、限定されないが、上記の一般式をもつ化合物であって、ＸがＳであり；ＹがＯであり；かつＺがＯである化合物および、ＸがＮＲ５−Ｃ＝Ｄであり；ＹがＯであり；ＺがＯまたはＳであり；かつＤがＯまたはＳである化合物（２−チオ／オキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン）を含む。
【００２４】
これらの化合物の結合能力に影響を及ぼしてもよいもう１つの成分が、置換基Ｒ１であることがさらに判明した。したがって、ロダニンまたはロダニン類似体の誘導体であって、上記の一般式におけるＲ１が、酸含有成分であるか、または、たとえば、テトラヒドロチオフェニル−１，１−ジオキサイドおよび１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−オン−ピラゾリルのようなヘテロアリールである誘導体が見いだされた。好ましい酸含有成分は、２〜６個の炭素原子の鎖を有する脂肪族カルボン酸残基を含むことが判明した。
【００２５】
さらに特別の有望なプロ−ヘパラナーゼ結合性薬剤は、米国特許出願第１０／９１６，５９８号の教示によれば、メチリデン基により置換され、次いでフランのようなヘテロアリールによって置換されている、上記の一般式に示されるロダニンまたはロダニン類似体の誘導体であることが判明した。フランは、好ましくは置換フェニルのようなアリール基によって置換される。フェニル環の適当な置換基は、たとえば、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドを含むか、あるいはまた、少なくとも２つの置換基が５または６員のサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成する。好ましい置換基は、水素、ハロ（たとえば、クロロ）および／またはニトロである。
【００２６】
さらに、フェニル環上の置換基の性質が、これらの薬剤の結合能力に影響を及ぼすことが判明した。それゆえ、フランに関してオルト位の置換基は、好ましくは水素および／または、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、およびチオアリールオキシといった電子供与基であり、それによりメタおよびパラ位の置換基は、好ましくは水素および／または、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、およびＣ−カルボキシといった電子求引基である。Ｃ−カルボキシ置換基は、好ましくはカルボン酸基である。
【００２７】
最も有望な薬剤は、米国特許出願第１０／９１６，５９８号の教示によれば、それゆえ以下の一般式：
【化１７】
2008526831.tif 000004
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ１は、上述の通りであり、Ｗは、ＯまたはＳであって、フラン環またチオフェン環を規定しており；Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、好ましくは水素であり；Ｒ１０〜Ｒ１４は、各々独立して上で記述されるような置換基である］
によって集合的に表されることが可能である。
【００２８】
プロ−ヘパラナーゼ結合性薬剤として上で記述される化合物のいくつかは、プロ−ヘパラナーゼの活性化を阻害することに加えて、ヘパラナーゼ活性を阻害するという、二重の活性を有することが判明した。このカテゴリーの中の好ましい化合物は、カルボン酸基を、Ｒ１置換基として、またはＲ１０〜Ｒ１４置換基の一つとしてもつものである。
【００２９】
最も好ましい化合物は、米国特許出願第１０／９１６，５９８号の教示によれば、一般式：
【化１８】
2008526831.tif 000005
［式中、Ｒ１は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリール、置換または未置換のヘテロ脂環式環、および、酸含有成分であって、一般式：
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｑ１（ＯＨ）
（式中、
ｎは、０〜２０に等しい整数であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、およびＱ２（ＯＨ）からなる群より選ばれ；かつ
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、Ｃ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群より選ばれる）を有する酸含有成分、からなる群より選ばれ；かつ
Ｒ１０〜Ｒ１４は、各々独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれ、
これにより、Ｒ１が酸含有成分であるか、またはＲ１０〜Ｒ１４の少なくとも一つがＣ−カルボキシである］
によって記述されることが可能である。
【００３０】
あるいはまた、Ｒ１および、１以上の置換基Ｒ１０〜Ｒ１４の双方が、酸性成分を含む。
【００３１】
上述の化合物は、ヘパラナーゼ活性およびヘパリン結合性タンパク質の活性の調整において有効であることが判明したが、本発明者らは、回転自由な（ｆｒｅｅ−ｔｏ−ｒｏｔａｔｅ）結合の数が少ないことにより、それゆえリジッド化された構造により特徴づけられる、構造的に関連した化合物が、標的に対し高い親和性を示すことも可能であり、したがって改良された性能を示すであろうと想起された。
【００３２】
ロダニンベースの化合物はまた、広範囲の他の医学的症状を治療するための有効な薬剤としても知られている。これらは、たとえば、アルツハイマー病および統合失調症のようなＣＮＳ障害、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、炭疽病、コレラ、および結核のような細菌感染症、血液凝固、骨疾患、癌、心血管疾患、糖尿病、真菌症、胃腸疾患、脱毛症、高コレステロール血症、炎症、疼痛、および、Ｃ型肝炎、ヘルペス、ＨＩＶ、および天然痘といったウイルス性の疾患および感染症を含む。
【００３３】
ロダニンベースの化合物によって治療可能な広範囲の医学的症状は、一般的な薬剤開発のためのコンセプトとして、かかる化合物の有利な利点を暗示している。しかしながら、かかる広範囲な活性はまた、ロダニンベースの化合物が、特異性の欠如のゆえに、毒性のおよび他の副作用を及ぼすかもしれないことを含意してもよい。
【００３４】
それゆえ本発明者らは、少数の回転自由な結合により、したがってリジッド化された構造により特徴づけられる、ロダニンベースの化合物が、標的化された臓器または系に対し、より高い特異性を示すであろうこと、およびさらに、これらの症状の治療において有効に利用されることも可能であることがさらに想起された。
【００３５】
リジッド化された構造をもついくつかのロダニンベースの化合物が報告されてきたが、これらの化合物の生物活性には疑問の余地があった。かくして、５−（３−メトキシフェニル）チオフェン基、および５−（３−ニトロフェニル）チオフェン基に対し、共有結合的に結合されたＮ−（３−モルホリノ）プロピルロダニン類似体残基を有する化合物が、カーター（Ｃａｒｔｅｒ）ら（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）」、２００１年、第９８巻、ｐ．１１８７９）により開示されている。これらの化合物は、他の非リジッドなロダニンベースの化合物とともに、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）に対するその結合について試験され、光に対し暴露された場合のみ活性があることが判明した。５−アリーリデン−２−チオキソジヒドロピリミジン−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ジオンおよび３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾロ［１，５−ａ］インドール−１−オンもまた、光依存性のＴＮＦ−アルファアンタゴニストとして作用することが報告された（ボス（Ｖｏｓｓ）ら著、「バイオオーガニック＆メディカル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）」、２００３年、第１３巻、ｐ．５３３〜５３８）。
【００３６】
これらの化合物の、ＴＮＦ−アルファアンタゴニストとしての光依存性の活性は、これらの出版物に開示される化合物がアーチファクトであって、ヒト体内（光がない場所）では示され得ない人工的な性質をもつことを示唆している。したがって、これらの出版物においては、リジッドなロダニンベースの化合物について何ら明確な生物活性は教示されていない。加えて、これらの出版物は、これらの化合物のＴＮＦ−アルファに対する人為的な結合を教示してはいるが、かかる化合物の、ヘパラナーゼ活性のモジュレータとしての、ヘパリン結合性タンパク質活性の（モジュレータとしての）、また他の生物学的経路に影響を及ぼす活性剤としての活性については、全く言及していない。
【００３７】
したがって、リジッド化された構造を有しており、ヘパラナーゼおよび／またはヘパリン結合性タンパク質の活性、並びに他の生物学的プロセスを、好ましくは光依存性ではない方式で調整するために、効率的に利用されることも可能な新規なロダニンベースの化合物をもつことには、広く認められたニーズがあり、非常に有利なことであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明を実施化する間に、ロダニンまたはロダニン類似体の誘導体である、複数のリジッド化された化合物がデザインされ、首尾よく調整されてきた。これらの化合物は、ヘパラナーゼ、プロ−ヘパラナーゼ、ヘパリン結合性タンパク質、および細胞浸潤阻害活性を示した。
【００３９】
したがって、本発明の１つの観点によれば、ロダニンまたはロダニン類似体残基およびコア構造を含むリジッド化された化合物であって：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されており、前記アリールが５員または７員のアリールである、ロダニンまたはロダニン類似体残基；および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含んでなる化合物が提供される。
【００４０】
本発明のこの観点の範囲から除外されるのは、化合物２−（３−メトキシ−フェニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１−チア−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−６−オン、および５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（３−ニトロ−フェニル）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１−チア−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−６−オンである。
【００４１】
以下に記載される本発明の好ましい態様におけるさらなる特徴によれば、該コア構造はさらに、前記コア構造内の少なくとも２つのラジカルを連結する、少なくとも１つの結合成分を含んでなる。
【００４２】
記載される好ましい態様における、なおさらなる特徴によれば、ロダニンまたはロダニン類似体残基は、一般式Ｉ：
【化１９】
2008526831.tif 000006
［式中、
波線は、コア構造に含まれるロダニンまたはロダニン類似体残基の一部を示しており；
破線は、Ｙに対するＢの、Ｚ−立体配置またはＥ−立体配置を示しており；
Ａは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｄ）、ＣＲｂＲｃ、またはＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｄ）であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
Ｍは、Ｎ、Ｐ、Ｃ、またはＳｉであり；
Ｂは、孤立電子対、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミン、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ１は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリール、置換または未置換のヘテロ脂環式環、および、一般式ＩＩ：
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒｑ）−Ｑ１；
式ＩＩ
を有する成分、からなる群より選ばれ；
さらに、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｍ、またはＣＲｍＲｐであり；
ＲｍおよびＲｐは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；
ｎは、０〜２０に等しい整数であり；
Ｒｑは、水素、アルキル、およびＱ２からなる群より選ばれ；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、水素、Ｃ−カルボキシレート、アミド、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、ホスホンアミド、ボレート、およびシリルからなる群より選ばれ；かつ
各置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールは、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなる］
を有する。
【００４３】
記載される好ましい態様における、なおさらなる特徴によれば、第１のアリールまたはヘテロアリール残基は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、およびＩＩＩｄ：
【化２０】
2008526831.tif 000007
［式中、
波線は、ロダニンまたはロダニン類似体残基を含んでなるコア構造に含まれている、アリールまたはヘテロアリール残基の一部を示しており；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
ＥおよびＧは、各々独立して、ＮまたはＣＲｓであり；
ＪおよびＫは、各々独立して、孤立電子対、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＲｉＲｊＲｋ、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミドであるか、または存在しないか、あるいはまた、ＪおよびＫが５または６員環を形成しており；
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｓが、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールであり；かつ
Ｒ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｊ、Ｋ、およびＲ９の少なくとも２つが５または６員環を形成しており、
さらに、各置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールは、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなる］
からなる群より選ばれる一般式を有する。
【００４４】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ９は、一般式ＩＶ：
【化２１】
2008526831.tif 000008
［式中、各Ｒ１０〜Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、あるいはまた、各Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員の、サイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成する］
を有する第２のアリールまたはヘテロアリールである。
【００４５】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、第１および第２のアリール残基の各々は、独立して、式ＩＶａおよび式ＩＶｂ：
【化２２】
2008526831.tif 000009
［式中、
波線は、コア構造に含まれているアリールまたはヘテロアリール残基の一部を示しており；かつ
Ｒ１０〜Ｒ１４の各々は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、あるいはまた、各Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員環を形成する］
からなる群より選ばれる一般式を有する。
【００４６】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対し共有結合的に結合されたロダニンまたはロダニン類似体残基を含んでなるコア構造は、式Ｖａおよび式Ｖｂ：
【化２３】
2008526831.tif 000010
［式中、
波線は、コア構造に含まれている、ロダニンまたはロダニン類似体残基の一部および、第１のアリールまたはヘテロアリール残基の一部を示しており；
破線は、Ｙに対するＢの、Ｚ−立体配置またはＥ−立体配置を示しており；かつ（ｉｉ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄを有しており；
Ａは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｄ）、ＣＲｂＲｃ、またはＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｄ）であり；
Ｙ、Ｚ、およびＷは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
Ｍは、Ｎ、Ｐ、Ｃ、またはＳｉであり；
Ｂは、孤立電子対、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミン、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれ；
ＥおよびＧは、各々独立して、ＮまたはＣＲｓであり；
ＪおよびＫは、各々独立して、孤立電子対、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＲｉＲｊＲｋ、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミドであるか、または存在しないか、あるいはまた、ＪおよびＫが５または６員環を形成しており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｅｋ、およびＲｓが、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールであり；かつ
Ｒｌは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリール、置換または未置換のヘテロ脂環式環、および、一般式ＩＩ：
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒｑ）−Ｑ１；
式ＩＩ
を有する成分、からなる群より選ばれ；
かつ、
Ｒ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｅ、Ｇ、およびＲ９の少なくとも２つが、５または６員の脂環式環、ヘテロ脂環式環、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｍ、またはＣＲｍＲｐであり；
ＲｍおよびＲｐは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；かつｎは、０〜２０に等しい整数であり；
Ｒｑは、水素、アルキル、およびＱ２からなる群より選ばれ；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、水素、Ｃ−カルボキシレート、アミド、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、ホスホンアミド、ボレート、およびシリルからなる群より選ばれ；かつ
各置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールは、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなり：
さらに：
コア構造がさらに、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｘ、Ｙ、および／またはＷの少なくとも２つのラジカルを連結する、少なくとも１つの結合成分を含んでなる］
からなる群より選ばれる一般式を有する。
【００４７】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ９は、式ＩＶａまたは式ＩＶｂ：
【化２４】
2008526831.tif 000011
［式中、
Ｒ１０〜Ｒ１４は、各々独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、あるいはまた、各Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員の環を形成する］
からなる群より選ばれる一般式を有するアリールである。
【００４８】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対し共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基を含んでなるコア構造は、式ＶＩａおよび式ＶＩｂ：
【化２５】
2008526831.tif 000012
［式中、
波線は、コア構造に含まれている、第１および第２のアリールまたはヘテロアリール残基の部分を示しており；
破線は、（ｉ）Ｙに対するＢの、Ｚ−立体配置またはＥ−立体配置；（ｉｉ）式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄを有する第１のアリールまたはヘテロアリール残基；および（ｉｉｉ）式ＩＶａまたはＩＶｂを有する第２のアリールまたはヘテロアリール残基を示しており；
Ａは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｄ）、ＣＲｂＲｃ、またはＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｄ）であり；
Ｙ、Ｚ、およびＷは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
Ｍは、Ｎ、Ｐ、Ｃ、またはＳｉであり；
Ｂは、孤立電子対、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミン、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれ；
ＥおよびＧは、各々独立して、ＮまたはＣＲｓであり；
ＪおよびＫは、各々独立して、孤立電子対、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＲｉＲｊ、ＣＲｉＲｊＲｋ、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミドであるか、または存在しないか、あるいはまた、ＪおよびＫが５または６員環を形成しており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｓが、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールであり；かつ
Ｒｌは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリール、置換または未置換のヘテロ脂環式環、および、一般式ＩＩ：
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒｑ）−Ｑ１；
式ＩＩ
を有する成分、からなる群より選ばれ；
かつ、
Ｒ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｅ、Ｇ、およびＲ９の少なくとも２つが、５または６員の脂環式環、ヘテロ脂環式環、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｒ１０〜Ｒ１４は、各々独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、または存在しないか、あるいはまた、各Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つが５または６員の、サイクリック、ヘテロ脂環式環、芳香族、またはヘテロ芳香族環を形成しており；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｍ、またはＣＲｍＲｐであり；
ＲｍおよびＲｐは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ；かつｎは、０〜２０に等しい整数であり；
Ｒｑは、水素、アルキル、およびＱ２からなる群より選ばれ；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、カルボキシレート、アミド、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、ボレート、およびシリルからなる群より選ばれ；かつ
各置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールは、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなり：
かつさらに：
コア構造が、Ｗ、Ｅ、Ｊ、Ｋ、および／またはＲ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つのラジカルを結合する、少なくとも１つの結合成分をさらに含んでなる］
からなる群より選ばれる一般式を有する。
【００４９】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、少なくとも１つの結合成分は、単結合および二重結合からなる群より選ばれる。
【００５０】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、コア構造は１〜５個の結合成分を含んでなる。
【００５１】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、結合成分の少なくとも一つは、ＢおよびＹのラジカルを連結する。
【００５２】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、ＢのラジカルはＳであり、ＹのラジカルはＮである。
【００５３】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、ＢのラジカルはＯであり、ＹのラジカルはＮである。
【００５４】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、少なくとも１つの結合成分は、ＷおよびＸのラジカルを連結する。
【００５５】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、ＷのラジカルはＮであり、ＸのラジカルはＮである。
【００５６】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、少なくとも１つの結合成分は、ＷおよびＹのラジカルを連結する。
【００５７】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、ＷおよびＹのラジカルの各々はＮである。
【００５８】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、少なくとも１つの結合成分は、ＪおよびＹのラジカルを連結する。
【００５９】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、少なくとも１つの結合成分は、ＪおよびＢのラジカルを連結する。
【００６０】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、少なくとも１つの結合成分は、ＷおよびＢのラジカルを連結する。
【００６１】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、少なくとも１つの結合成分は、ＥおよびＸのラジカルを連結する。
【００６２】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、ＸのラジカルはＮであり、ＥのラジカルはＣである。
【００６３】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、少なくとも１つの結合成分は、ＪおよびＸのラジカルを連結する。
【００６４】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、ＸのラジカルはＮであり、ＪのラジカルはＣ＝Ｏである。
【００６５】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、結合成分の一つはＢおよびＹのラジカルを結合し、かつ結合成分の一つはＥおよびＸのラジカルを連結する。
【００６６】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、ＢのラジカルはＳであり；ＹのラジカルはＮであり；ＸのラジカルはＮであり；かつＥのラジカルはＣである。
【００６７】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、ＢのラジカルはＯであり；ＹのラジカルはＮであり；ＸのラジカルはＮであり；かつＥのラジカルはＣである。
【００６８】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、Ｂは、アルコキシ、チオアルコキシ、およびアミンからなる群より選ばれ；ＹおよびＷは、各々独立してＮＲｄであり；ＸはＮＲｂである。
【００６９】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、結合成分の一つはＢおよびＹのラジカルを結合し、かつ結合成分の一つはＷおよびＸのラジカルを連結する。
【００７０】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、少なくとも１つの結合成分は、ＥおよびＹのラジカルを連結する。
【００７１】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、ＥのラジカルはＣであり；かつＹのラジカルはＮである。
【００７２】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、本明細書に記述される任意の化合物において、Ｒ１は、一般式ＩＩを有する成分であり、好ましくは、ｎは２〜５に等しい。
【００７３】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、本明細書に記述される任意の化合物において、Ｒ１は、置換または未置換のヘテロアリールであるか、または置換または未置換のアリールである。
【００７４】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、本明細書に記述される任意の化合物において、Ｗは、ＯまたはＳである。
【００７５】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ１０およびＲ１４は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、およびチオアリールオキシからなる群より選ばれ；かつ
Ｒ１１〜Ｒ１３は、各々独立して、水素、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、およびＣ−カルボキシレートからなる群より選ばれる。
【００７６】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ９は、置換または未置換のベンゾチアゾールである。
【００７７】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、本明細書に記述されるリジッド化された化合物は、表２に示される化合物からなる群より選ばれる。
【００７８】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、本明細書に記述されるリジッド化された化合物は、ヘパラナーゼ活性を調整することが可能である。
【００７９】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、本明細書に記述されるリジッド化された化合物は、ヘパリン結合性タンパク質の活性を調整することが可能である。
【００８０】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、調整は、光の存在または非在下に行われる。
【００８１】
本発明のもう１つの観点によれば、活性成分、本明細書に記述されるリジッド化された化合物、および医薬的に許容される担体を含んでなる薬剤組成物が提供される。
【００８２】
以下に記載される本発明の好ましい態様におけるさらなる特徴によれば、医薬的に許容される組成物は、ヘパラナーゼ活性を調節、調整、および／または阻害することが有益である医学的症状、ヘパラナーゼ関連疾患または障害、ヘパリン結合性タンパク質関連疾患または障害、ロダニン骨格を有する化合物により少なくとも部分的に治療可能な医学的症状、からなる群より選ばれる医学的症状の治療における使用のため、包装材料中にパッケージされ、包装材料の中または上に識別印刷される。
【００８３】
本発明のさらにもう１つの観点によれば、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含んでなる、リジッド化された化合物の、医薬品の調製のための用途であって、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、ロダニンまたはロダニン類似体残基；および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して上記のように前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含んでなる化合物の用途が提供される。
【００８４】
以下に記載される本発明の好ましい態様におけるさらなる特徴によれば、前記医薬品は、ヘパラナーゼ活性に少なくとも一部は依存する生物学的プロセスを調節するためのものである。
【００８５】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、前記医薬品は、ヘパラナーゼ関連疾患および障害を治療するためのものである。
【００８６】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、前記医薬品は、ヘパリン結合性タンパク質関連疾患および障害を治療するためのものである。
【００８７】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、前記医薬品は、ロダニンおよび／またはロダニン類似体によって少なくとも一部は治療可能である医学的症状を治療するためのものである。
【００８８】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、ヘパラナーゼ活性に少なくとも一部は依存する生物学的プロセスを調節する方法であって、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物により、ヘパラナーゼ活性を阻害することを含んでなり、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、ロダニンまたはロダニン類似体残基；および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して本明細書に記述されるように前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００８９】
以下に記載される本発明の好ましい態様におけるさらなる特徴によれば、前記生物学的プロセスは、細胞移動、細胞浸潤、細胞植込み、細胞移植、細胞血管外遊出、骨形成、細胞接着、胚着床、神経変性障害、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、ウイルス感染症、再狭窄、骨格筋カルシウム動態、糖尿病性腎症、表皮分化および剥離、ＨＳ関与性代謝障害、プリオン病、発毛、血管形成、血管新生、癌発生、転移形成、損傷治癒、炎症、および免疫認識からなる群より選ばれる。
【００９０】
本発明の付加的な観点によれば、ヘパラナーゼ関連疾患または障害を、患者において治療する方法であって、治療上有効な量の、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、ロダニンまたはロダニン類似体残基；および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して本明細書に記述されるように前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００９１】
本発明のさらに付加的な観点によれば、ヘパラナーゼの活性化を阻害する方法であってり、不活性なヘパラナーゼを、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物と接触させることを含み、前記コア構造が：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、ロダニンまたはロダニン類似体残基；および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して本明細書に記述されるように前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００９２】
本発明のなお付加的な観点によれば、ヘパラナーゼ活性を阻害する方法であって、ヘパラナーゼを、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物と接触させることを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、ロダニンまたはロダニン類似体残基；および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して本明細書に記述されるように前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００９３】
本発明のさらなる観点によれば、ヘパリン結合性タンパク質を阻害する方法であって、ヘパリン結合性タンパク質を、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物と接触させることを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、ロダニンまたはロダニン類似体残基；および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して本明細書に記述されるように前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００９４】
本発明のなおさらなる観点によれば、ヘパリン結合性タンパク質を阻害する方法であって、ヘパリンを、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物と接触させることを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、ロダニンまたはロダニン類似体残基；および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００９５】
本発明の付加的な観点によれば、ヘパリン結合性タンパク質の関連疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、ロダニンまたはロダニン類似体残基；および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して本明細書に記述されるように前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００９６】
本発明の付加的な観点によれば、ロダニンおよび／またはロダニン類似体によって少なくとも部分的に治療可能な医学的症状を治療する方法であって、治療上有効な量の、ロダニンまたはロダニン類似体残基とコア構造とを含むリジッド化された化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含み、前記コア構造は：
（ａ）第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、ロダニンまたはロダニン類似体残基；および／または
（ｂ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して本明細書に記述されるように前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００９７】
ロダニンにより少なくとも部分的に治療可能な医学的症状の代表的な実例は、限定されないが、アルツハイマー病、統合失調症、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患または障害、細菌感染症、血液凝固疾患または障害、骨疾患または障害、癌、心血管疾患または障害、ＣＮＳ疾患および障害、糖尿病、真菌症、胃腸疾患または障害、脱毛症、高コレステロール血症、炎症、疼痛、および、ウイルス感染症を含む。
【００９８】
以下に記載される本発明の好ましい態様におけるさらなる特徴によれば、本明細書に記述される方法および用途の各々において用いられるリジッド化された化合物は、前記アリール残基が５員のアリール残基または７員のアリール残基である第１のアリールまたはヘテロアリール残基を含んでなる。
【００９９】
記載される好ましい態様におけるなおさらなる特徴によれば、本明細書に記述される方法および用途の各々は、光の存在下または非存在下に行われる。
【０１００】
本発明は、ヘパラナーゼ活性、ヘパラナーゼ活性化、ヘパリン結合性タンパク質、および細胞浸潤の非常に強力な阻害剤であって、それゆえ種々の治療的適用において効率的に利用可能である、新規なリジッド化されたロダニン化合物を提供することにより、現在知られている立体配置の欠点に首尾よく対処している。
【０１０１】
他に規定されない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が帰属する技術の当業者の一人によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記述されるものと類似かまたは同等の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用可能ではあるが、好適な方法および材料は以下に記述されている。抵触の場合には、定義を含む明細書が支配する。さらに、材料、方法、および実施例は、例証であるにすぎず、制限されることを意図したものではない。
【０１０２】
本明細書において用いる場合、用語「治療する」は、症状の進行を妨げるか、実質的に阻害するか、遅らせるか、または逆戻りさせるか、症状の臨床的または感覚的な徴候を実質的に改善するか、または症状の臨床的または感覚的な徴候の出現を実質的に防止することを含む。
【０１０３】
用語「含んでなる」は、最終的な結果には影響を及ぼさない他の段階および成分が、添加可能であることを意味する。この用語は、用語「からなる」および「本質的に〜からなる」を包含する。
【０１０４】
用語「方法」は、所与の作業を遂行するための方式、手段、技術、および手法を指し、これに制限されないが、既知の、または、化学的、薬理学的、生物学的、生化学的、および医学的技術の従業者により、既知の方式、手段、技術、および手法から容易に開発される、方式、手段、技術、および手法を含む。
【０１０５】
用語「活性成分」は、その適用の後に、最低限、少なくとも１つの所望の薬学的または治療的効果をもつ、任意の天然または合成の化学物質を含めた医薬品を指す。
【０１０６】
用語「治療上有効な量」または「薬学的に有効な量」は、活性成分または前記活性成分を含んでなる組成物の用量であって、活性成分がそのために必要とされる、本文では、ＮＯレベルを調整および好ましくは上昇させる、治療的効果を提供することができる用量を示す。
【０１０７】
本明細書において用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他に規定しない限り、複数の関係を含む。たとえば、用語「１つの化合物」または「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を含んでもよい。
【０１０８】
本明細書全体を通し、本発明の種々の観点は、範囲形式で表すことが可能である。範囲形式の記述は、便利さおよび簡潔さのためにすぎず、本発明の範囲に対する非フレキシブルな制限として解釈されるべきではない。したがって、範囲の記述は、明確に開示される全ての可能なサブレンジ、並びに該範囲内の個々の数的値を含むものとみなされるべきである。たとえば、１から６までといった範囲の記述は、１から３まで、１から４まで、１から５まで、２から４まで、２から６まで、３から６までなどのような、明確に開示されるサブレンジ、並びに該範囲内の個々の数、たとえば、１、２、３、４、５、および６を含むものとみなされるべきである。このことは、範囲の幅にかかわらず適用される。
【０１０９】
本明細書において数値範囲が示される場合は常に、示される範囲内の任意の列挙された数字（分数または整数）を含むことが意図される。第１の表示数と第２の表示数の「間の範囲にわたる／間で変動する」および、第１の表示数「から」第２の表示数「までの範囲にわたる／まで変動する」という句は、本明細書において区別なく使用されており、第１および第２の表示数と、それらの間の全ての分数および整数とを含むことが意図されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１０】
本発明は、新規なリジッド化された化合物であって、ロダニンまたはロダニン類似体残基および１以上のアリールまたはヘテロアリール残基と、最小数の回転自由な結合（たとえば、１またはゼロ個）によって特徴づけられるコア構造とをもつ化合物に関するものである。本発明はさらに、これらのリジッド化された化合物を含有する薬剤組成物、および、種々の医学的症状の治療におけるそれらの用途に関するものである。したがって本発明は、ロダニンまたはロダニン類似体ベースのリジッド化された化合物であって、ヘパラナーゼの活性を調整するための、それゆえヘパラナーゼ関連疾患および障害の治療において、ヘパリン結合性タンパク質の活性を調整するための、それゆえヘパリン結合性タンパク質の関連疾患および障害の治療において、および／または、ロダニンまたはロダニン類似体により治療可能な他の医学的症状の治療において使用可能である化合物に関するものである。
【０１１１】
上で議論されるように、ロダニンベース化合物が、重要なＧＡＧ分解酵素、ヘパラナーゼ活性の有効なモジュレータとして役立つことが可能であり、それゆえヘパラナーゼ活性の調整が有利である医学的症状の治療において使用可能であることが最近判明した。かかるロダニンベース化合物のファミリーは、参考として本明細書に完全に示されるように含まれている、米国特許出願第１０／９１６，５９８号において、本譲受人により開示されている。ロダニンベース化合物の種々の位置に存在する種々の置換基の、これらの化合物の性質および活性の適性に対する影響もまた、証明されている。したがって、たとえば、Ｒ１（上で示される、米国特許出願第１０／９１６，５９８号において教示されるロダニンベース化合物についての議論を参照）が、炭素３個以上の鎖長を有する酸含有アルキル鎖成分（たとえば、カルボン酸またはスルホン酸）であり、および／または、Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも一つが酸性成分である化合物は、高い活性を示すことが判明した。フラン基の５位に、フェニル環のような疎水基を導入することが、これらのロダニンベースの化合物の生物活性を改良することもまた判明した。最適活性のためには、フラン基の５位へ結合されたフェニル環上のメタまたはパラ位における、電子求引性置換基（たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２）が好ましい。
【０１１２】
米国特許出願第１０／９１６，５９８号に開示される化合物は、ヘパラナーゼ活性のモジュレータとしてかなり良好な効果を示したが、さらに強力な薬剤がなお必要である。
【０１１３】
さらに上で議論されるように、ロダニンベースの化合物はまた、たとえば、ＣＮＳ疾患および障害、血液および骨障害、自己免疫疾患、真菌性、細菌性、およびウイルス性感染症、癌、胃腸疾患および障害、炎症、および疼痛を含めた、広範囲の他の医学的症状に影響を及ぼすことも知られている。かかる広範囲の生物活性は、薬剤開発において使用可能ではあるが、特異性の欠如のゆえに、かかる無差別の活性が毒性の、および他の副作用をもたらすかもしれないことは、この技術において周知である。かかる特異性の欠如は、ロダニンベースの化合物が多数の分子立体配座を潜在的に示すことができるためであろう。
【０１１４】
この技術において周知のように、米国特許出願第１０／９１６，５９８号において教示されるロダニンベースの化合物のような低分子の、タンパク質（たとえば、酵素または受容体）のような標的の結合部位に対する結合は、低分子と結合部位双方の化学基間の相互作用の数および強さによるばかりでなく、低分子の自由エネルギーおよびエントロピーの熱力学的バランスによっても制御される。それゆえ、多数の回転自由な結合およびしたがって多数の立体配座を有するフレキシブルな分子と、結合部位との相互作用は、高い自由エネルギーおよびエントロピー、およびそれゆえ高い総結合エネルギーによって特徴づけられる。最小数の回転自由な結合をもつか、または回転自由な結合がなく、したがって限られた数の、またはただ１つの分子立体配座をもつリジッドな分子と、結合部位との相互作用は、低い自由エネルギーおよびエントロピー、およびそれゆえ低い総結合エネルギーによって特徴づけられる。結果として、フレキシブルな分子は、同じ化学基をもつが回転自由な結合の数が少なくそれゆえ分子立体配座の数が少ないリジッドな化合物に比較して、標的に対し低い親和性をもつ。
【０１１５】
句「回転自由な結合」は、本明細書において用いられる場合、化合物中の２つの成分を連結する結合であって、軸の周りに回転することが可能であり、それにより、かかる回転がこれらの成分の相対位置に影響を及ぼし、結果として化合物の多数の（たとえば、２以上の）三次元的分子立体配座を生じることとなる結合をいう。本発明による回転自由な結合は、その軸の周りに回転することができる単（シグマ）結合、以下に定義されるような、Ｚ−立体配置からＥ−立体配置へ異性化（自然に、またはそうでなく）してもよい部分的な（不完全な）二重結合、固定されたＺ−立体配置またはＥ−立体配置を示すことが可能な二重結合、または１以上の立体配座をもつことから何ら実質的に制限されない任意の結合を含む。化合物中の回転自由な結合の存在は、１以上の三次元構造（分子配座）で存在することができる化合物の能力を導入し、このゆえに、化合物中の回転自由な結合の数の減少は、可能な立体配座の数を、好ましくは１つの分子立体配座まで低減する。
【０１１６】
ヘパラナーゼおよび／またはヘパリン結合性タンパク質活性のモジュレータとして、または上で記述される他の症状を治療するための薬剤として、改良された性能を示すかもしれないロダニンベースの化合物の探求において、本発明者らは、かかる改良された性能が、指定された標的に対する化合物の結合親和性を増強することにより達成可能であり、したがって、かかる増強が、ロダニンベースの化合物のリジッド化によって得られることも可能であることを想起した。さらに詳細には、かかるリジッド化により、化合物中の回転自由な結合の数は低減することとなり、リジッド化されない化合物に比較して、これらの化合物の低減された自由度および制限された分子立体配座を、それゆえ、結果として得られたリジッド化された化合物の、あらかじめ決められた固定された三次元構造をもたらすことが想起された。さらに、かかる固定された三次元構造をもつロダニンベースの化合物が、より効率的かつ選択的に、指定された標的へ結合するよう設計され得ることも想起された。
【０１１７】
本発明を実施化する間に、米国特許出願第１０／９１６，５９８号に概説された基本となっている原理にしたがって、複数のリジッド化されたロダニンおよびロダニン類似体ベースの化合物がデザインされ、容易に合成されてきた。以下の実施例の節において証明されるように、リジッド化のいくつかのモデルが首尾よく実施され、それにより、種々の置換基で「装飾された」リジッド化されたコア構造を有する、ロダニンベースのおよびロダニン類似体ベースの化合物を生成した。以下の実施例の節においてさらに証明されるように、実際これらの化合物は、ヘパラナーゼ活性化の調整において、並びにヘパリンに対するβ−ＦＧＦおよびＶＥＧＦ結合の阻害において、活性があることが判明した。
【０１１８】
したがって、本発明の１つの観点によれば、本明細書に示されるリジッド化された化合物の各々は、活性のあるヘパラナーゼ活性モジュレータとして先に見出された（米国特許出願第１０／９１６，５９８号参照）ロダニンベースの化合物に類似の構造特性を有しており、すなわち、アリールまたはヘテロアリール残基に対し共有結合的に結合され、それが次に、もう１つのアリールまたはヘテロアリール残基に対し任意に結合されてもよいロダニン様の残基を有する。しかしながら、本明細書に記述されるリジッド化された化合物は、各々１またはゼロ個の回転自由な結合を有する１または２個のリジッドなコア構造によって、さらに特徴づけられる。
【０１１９】
全体を通して本明細書において使用される、句「ロダニンベースの化合物」は、ロダニンまたはロダニン類似体残基を有する化合物をいい、これらの用語は本明細書において定義される通りである。
【０１２０】
句「ロダニン様の残基」および、句「ロダニンまたはロダニン類似体残基」は、本明細書において区別なく使用されている。
【０１２１】
さらに具体的には、本明細書に示されるリジッド化された化合物の各々は、ロダニンまたはロダニン類似体残基と、１以上の以下のリジッド化されたコア構造：
（ｉ）コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合を含むように、第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対し共有結合的に結合されたロダニンまたはロダニン類似体残基を含むコア構造（以後、コア構造Ｉとも呼ばれる）；および／または
（ｉｉ）第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように共有結合的に結合されている、第１のアリールまたはヘテロアリール残基（以後、コア構造ＩＩとも呼ばれる）、
を含んでなる。
【０１２２】
本発明のこの観点の範囲から除外されるのは、コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合をもつように第１のアリールまたはヘテロアリール残基に対し共有結合的に結合されたロダニンまたはロダニン類似体残基を含んでなるコア構造を有する化合物であって、前記アリール残基が６員のアリール残基である化合物である。かかる構造を有するいくつかの化合物が，この技術において公知である（たとえば、２−メチル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］インドール−１−オン、たとえば、カトリツキー（Ｋａｔｒｉｚｋｙ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、２００４年、第６９巻、ｐ．９３１３参照）が、しかるに、これらの化合物の、特にヘパラナーゼ活性のモジュレータ、および／またはヘパリン結合性タンパク質活性のモジュレータとしての生物学的作用は証明されていない。
【０１２３】
かかる構造を有する他の化合物は、ボス（Ｖｏｓｓ）ら（上記）において記述されている。しかしながら、上で議論されるように、これらの化合物は、光の存在下でのみＴＮＦ−アルファ類似体として活性があり、アーチファクトとして作用することが判明した。
【０１２４】
本発明のこの観点の範囲からさらに除外されるのは、５−（３−メトキシフェニル）チオフェン基および５−（３−ニトロフェニル）チオフェン基に対し、共有結合的に結合されているＮ−（３−モルホリノ）プロピルロダニン類似体残基を有する２つの化合物であり、これらはカーター（Ｃａｒｔｅｒ）ら著（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステイツ・オブ・アメリカ」、２００１年、第９８巻、ｐ．１１８７９、ＩＷ９２７およびＩＶ７０３として示される化合物を参照）において開示されている。これらの化合物もまた、光の存在下でのみＴＮＦ−アルファ類似体として活性があると教示されている。
【０１２５】
カーター（Ｃａｒｔｅｒ）ら、およびボス（Ｖｏｓｓ）ら（上記）において開示される化合物の報告された生物活性に疑問の余地はあるが、光依存性でありかつＴＮＦ−アルファに結合するべく指示されており、本態様の化合物が、以下に詳述されるように光の存在および非存在下の双方において生物活性があることを特に考慮して、これらの化合物は以下に詳述される本発明の他の観点の範囲から除外されていない。
【０１２６】
コア構造を有する化合物であって、第１のアリールまたはヘテロアリール残基が第２のアリールまたはヘテロアリール残基に対して前記コア構造が１またはゼロ個の回転自由な結合を有するように共有結合的に結合されている化合物においては、第１および第２のアリール残基は、任意の環オーダーのもの、たとえば、４、５、６、７、または８員環のアリール残基であることが可能である。
【０１２７】
本明細書に示されるリジッド化された化合物の各々において、コア構造は好ましくは、以下に定義されているような少なくとも２つのラジカルを該コア構造において結合する、以下に定義されているような１以上の結合成分を含んでなる。コア構造内のラジカルを連結することにより、以下に詳述されかつ例証されるように、リジッド化を行うことができる。
【０１２８】
本明細書において使用される、句「コア構造」は、ロダニン様残基およびアリールまたはヘテロアリール残基の基本構造を含んでなる化合物の部分を指し、「基本構造」により、これらの残基の各々において存在するかもしれない置換基を除く、環構造自体が意味される。米国特許出願第１０／９１６，５９８号において教示されるように、本明細書に開示される化合物の活性は、これら基本構造の存在によるものであり、それゆえこれらの基本構造は、本明細書に記述される化合物のコア構造を構成する。化合物の活性に対するコア構造の属性のゆえに、コア構造のリジッド化は、それらの結合特性に有利な影響を及ぼす。したがって、本明細書において用いられる、句「コア構造」は、さらに、リジッド化が引き起こされた化合物の部分、すなわち、対応するリジッド化されない化合物に比較してリジッドな足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）をもつ化合物の部分を指す。本明細書に記述される種々のリジッド化されたコア構造は、すでにリジッド化された構造として、または、以下に記述される１以上のリジッド化戦略によってリジッド化されるプレリジッド化（ｐｒｅ−ｒｉｇｉｄｉｆｉｅｄ）構造を一般的に表すことにより示されている。
【０１２９】
ロダニンベースの活性薬剤についての、米国特許出願第１０／９１６，５９８号において決定された構造特性のガイドラインにしたがい、本明細書に記述される化合物の各々は、ロダニンまたはロダニン類似体残基をもつ化合物から誘導される。
【０１３０】
本明細書において使用される、句「ロダニンまたはロダニン類似体残基」は、対応するプレリジッド化の化合物のロダニン様残基をいい、以下に詳述されるように、ロダニン骨格またはロダニン類似体骨格をもつ化合物の種々の誘導体の残基を包含する。したがって、本明細書に記述される、いくつかの化合物のリジッド化は、ロダニン様残基（たとえば、コア構造Ｉにおけるような）を含んでいる化合物の部分に影響を及ぼすが、かかるリジッド化は、ロダニン様残基内の化学的および構造的変更を伴ってもよい。だがそれにもかかわらず、これらの変更は、これらの化合物の活性にとり本質的な、構造的および化学的特性に影響を及ぼさぬよう設計された。
【０１３１】
本明細書において、ある（元の）化合物または残基について用いられる、用語「類似体」は、元の化合物または残基に比較して、各々、似て非なる構造上の特性をもつが、その活性に必要な構造上の特性は維持している化合物または残基を指す。
【０１３２】
本明細書において使用される、用語「ロダニン類似体」は、それゆえ、ロダニンに類似している化合物、すなわちロダニンのいくつかの化学的および構造的特徴の類似点は共有しているが、たとえば、ヘテロ原子のタイプ、環のオーダー、およびその置換基の位置および性質に関し、いくつかの差異および変化を示すことが可能な化合物を指す。
【０１３３】
本明細書において使用される、用語「残基」は、１以上の他の分子に対し化学的に結合している、分子の主要な部分を指す。
【０１３４】
用語「誘導体」は、化学的修飾は受けているが、その主要な構造的特性（たとえば、その骨格）は維持している化合物をいう。したがって、かかる化学的修飾は、たとえば、１以上の置換基の変更を含むことが可能である。
【０１３５】
句「ロダニンまたはロダニン類似体残基」は、本明細書において用いられように、それゆえ、ロダニンまたはロダニン類似体、並びに、それらの種々の誘導体をいい、それらは一般式Ｉ：
【化２６】
2008526831.tif 000013
［式中、
Ａは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｄ）、ＣＲｂＲｃ、またはＣＲｂＲｃ−Ｃ（＝Ｄ）であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
Ｍは、Ｎ、Ｐ、Ｃ、またはＳｉであり；
Ｂは、孤立電子対、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミン、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれ、これらの用語は以下に定義される通りであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ、これらの用語は以下に定義される通りであり；
Ｒ１は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロアリール、置換または未置換のヘテロ脂環式環、および、一般式ＩＩ：
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒｑ）−Ｑ１；
式ＩＩ
を有する成分、からなる群より選ばれ；
さらに、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｍ、またはＣＲｍＲｐであり；
ＲｍおよびＲｐは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールからなる群より選ばれ、これらの用語は以下に定義される通りであり；
ｎは、０〜２０に等しい整数であり；
Ｒｑは、水素、アルキル、およびＱ２からなる群より選ばれ；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、水素、Ｃ−カルボキシレート、アミド、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、ホスホンアミド、ボレート、およびシリルからなる群より選ばれ、これらの用語は以下に定義される通りであり；かつ
各置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールは、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなり、これらの用語は以下に定義される通りである］
によって集合的に表されることが可能である。
【０１３６】
波線は、リジッド化された化合物がコア構造Ｉを含んでなる場合に、リジッド化されたコア構造中に含まれるロダニン様残基の部分を描写している。
【０１３７】
式Ｉの破線は、環とＭとの間の結合についての、Ｘに対するＢによって決定される、Ｚ−立体配置またはＥ−立体配置を示す。
【０１３８】
用語「Ｚ−立体配置」および「Ｅ−立体配置」は、本明細書においてこれらが用いられている場合、立体異性体アルケンのシス／トランス述語学があいまいである場合を解明するための、ケミカル・アブストラクト・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）によって定義される同様の立体記述語である。手短にいえば、アルケン、オキシム、およびクムレンなどの、末端二重結合原子の一つに対し結合された最もＣＩＰ優先順位の高い化学基が、他のものに結合された最も優先順位の高い基と比較される。もし基が、二重結合を通る基準平面の同じ側に位置しており、二重結合した原子に対して基を結合している結合を含有する該平面に対し垂直であれば、立体異性体はＺ−立体配置（Ｚは“ｚｕｓａｍｍｅｎ″を意味し、これはドイツ語から“ｔｏｇｅｔｈｅｒ（一緒）″へ訳される）をもつと呼ばれる。他の立体異性体はＥ−立体配置（Ｅは“ｅｎｔｇｅｇｅｎ″を意味し、これはドイツ語から“ｏｐｐｏｓｉｔｅ（反対）″へ訳される）をもつと呼ばれる。この記述語は、１と２との間に部分的な結合の順位をもつ構造物へ、および、炭素以外の元素を含んでいる二重結合へ適用されてもよい。ＣＩＰ優先順位則は、立体異性体の不明瞭でない呼称を目的として確立された、化学基の慣例的な順位を規定している。それは、その権威ある言明が、カーン（Ｒ．Ｓ．Ｃａｈｎ）、インゴールド（Ｃ．Ｋ．Ｉｎｇｏｌｄ）、およびプレログ（Ｖ．Ｐｒｅｌｏｇ．）著、「アンゲワンテ・ケミエ・インターナショナル・エディション．イン．イングリッシュ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．）」、１９６６年、第７８巻、ｐ．４１３〜４４７；およびプレログおよびヘルムヘン（Ｇ．Ｈｅｌｍｃｈｅｎ）著、「アンゲワンテ・ケミエ」、１９８２年、第９４巻、ｐ．６１４〜６３１、「アンゲワンテ・ケミエ・インターナショナル・エディション．イン．イングリッシュ」、１９８２年、第２１巻、ｐ．５６７〜５８３に掲載されている順位規則の適用によって演繹される。
【０１３９】
具体的には、ロダニンまたはロダニン類似体残基の種々の立体配座は、式ＩａおよびＩｂ：
【化２７】
2008526831.tif 000014
によって表わすことができ、これによれば、式Ｉａおよび式Ｉｂは、二重結合原子に対し結合された化学基のＣＩＰ優先順位によって決定される、Ｚ−配座異性体またはＥ−配座異性体を表す。
【０１４０】
ロダニン様残基が、ロダニン骨格をもつロダニン誘導体に由来する場合には、上記の式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂにおいて、ＸはＳであり；ＹはＯであり；ＺはＳであり；ＡはＮであり；ＭはＣであり；Ｂは水素である。対応するプレリジッド化化合物中に、かかるロダニン残基をもつ化合物は、本態様による好ましい化合物である。
【０１４１】
ロダニン様残基が、ロダニン類似体の誘導体に由来する場合には、式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂにおいて、好ましい化合物はプレリジッド化化合物であって、たとえば、ＸはＳであり；ＹはＯであり；ＺはＯであるか、または、ＸはＮＲ５−Ｃ＝Ｄであり；ＹはＯであり；ＺはＯまたはＳであり；ＤはＯまたはＳである化合物である（２−チオ／オキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン）。
【０１４２】
米国特許出願第１０／９１６，５９８号において詳細に議論されるように、全てのかかる化合物の骨格に存在するカルボニル成分（Ｙ）またはカルボニル／チオカルボニル（Ｚ）は、水素結合により、プロ−ヘパラナーゼのヘパリン結合ドメインの一つと相互作用すると考えられている。
【０１４３】
米国特許出願第１０／９１６，５９８号においてさらに議論され詳細に示され、また、本明細書においてさらに証明されるように、本明細書に記述される化合物の結合能力に影響を及ぼしてもよいもう１つの成分は、置換基Ｒ１である。上記の式Ｉおよび本明細書に示される付加的な式において示されるように、この置換基はコア構造の一部ではなく、それゆえ全体として、付加的な回転自由な結合を化合物へ与えてもよい（コア構造中の回転自由な結合の数には影響を及ぼさないが）。
【０１４４】
本態様による好ましい化合物は、上で記述されるロダニン様骨格と、上で記述される式ＩＩをもつＲ１置換基とを有する。
【０１４５】
特に、Ｒ１が未置換であるか、または、たとえば、カルボン酸（Ｃ−カルボキシレート）、スルホン酸（スルホネート）、ホスホン酸（ホスホネート）、またはボロン酸（ボレート）といった、１以上の酸性成分により末端置換された置換アルキル鎖である化合物、およびそのエステル、アミド、およびヒドロキシアミドのような誘導体は、改良された効能をもつことが示された。
【０１４６】
上述のように、アルキル鎖の長さもまた、これらの化合物の生物活性の作用を有することが見出されており、それゆえ式ＩＩにおけるｎは、好ましくは２以上、さらに好ましくは、ｎは２、３、４、または５に等しい。
【０１４７】
以下の実施例の節において示されているように、３，３−ジメチル−ブチルの酸性誘導体は非常に有効でありことが判明しており、それゆえ好ましい。
【０１４８】
特に有効な化合物は、Ｒ１として、３，３−ジメチル−ブチルアミドをもつことが判明した。
【０１４９】
一般に、Ｒ１におけるカルボン酸成分の好ましいアミド誘導体および、３，３−ジメチル−ブチルアミドは特に、対応する酸のアミドおよび、たとえば、ジアルキルアミド、モルホリノ、ピペラジン、およびアミノ酸残基のような置換アミドを含む。
【０１５０】
アミノ酸残基は、そのアミノ酸の末端により、対応する酸（たとえば、酪酸）とアミド（たとえば、３，３−ジメチル−ブチルアミド）を形成する。アミノ酸残基のアミドは、１以上のアミノ酸残基、好ましくは１〜４個のアミノ酸残基を含んでもよく、これらは互いに結合して酸とアミド結合を形成する短いペプチドを形成する。アミノ酸残基は、天然に生じるアミノ酸、および／または、修飾されたアミノ酸の残基であることが可能であり、Ｄ−およびＬ−アミノ酸双方の残基を含む。Ｒ１置換基としてブチルアミドを形成するべく首尾よく利用されてきた代表的なアミノ酸残基は、グリシンおよびプロリンを含む。
【０１５１】
本態様による代表的な好ましいＲ１置換基は、限定されないが、酪酸、酪酸エチルエステル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ブチルアミド、３，３−ジメチル−酪酸、３，３−ジメチル−酪酸エチルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド、３，３−ジメチル−酪酸４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３イルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，３−ジメチル−ブチルアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド、３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン、３，３−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン、（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−酢酸、（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、［（３，３−ジメチル−ブチリル）−メチル−アミノ］−酢酸、［（３，３−ジメチル−ブチリル）−メチル−アミノ］−酢酸メチルエステル、１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、プロピル−ホスホン酸ジエチルエステル、および１−メトキシ−プロパンを含む。
【０１５２】
あるいはまた、Ｒ１は、未置換フェニル、電子求引基（たとえば、ハロ、トリハロメチル、およびニトロ）によりメタ位において置換されたフェニル、または、好ましくはアルコキシ基により置換されたアルキルであることが可能である。好ましい化合物は、Ｒ１がフェニル、３−ハロフェニル、３−トリハロメチルフェニル、または３−ニトロフェニルであるものである。
【０１５３】
あるいはまた、Ｒ１は、置換または未置換のヘテロアリールであることが可能である。好ましい化合物は、Ｒ１がテトラヒドロ−チオフェン−３−イル−１，１−ジオキシド、または、１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾリル−３−オンであるものである。
【０１５４】
上で述べたように、本明細書に示されるリジッド化された化合物は、アリールまたはヘテロアリール残基に対し結合されたロダニン様残基を有しており、それは任意に、もう１つのアリールまたはヘテロアリール残基へさらに結合される。これらの化合物中のリジッドなコア構造は、ロダニン様残基および、第１のアリールまたはヘテロアリール残基、および／または、２つのアリールまたはヘテロアリール残基を含むことが可能であり、それによりリジッド化は、これらの構造内の２以上のラジカルを連結する１以上の結合成分によって果たされる。
【０１５５】
句「結合成分」は、本明細書において用いられる場合、化合物中の２以上のラジカルを連結する化学成分を指す。結合成分は、本態様によれば、これらのラジカルを連結することにより、化合物中の１以上の結合の回転能が制限され、したがって化合物中の回転自由な結合の数が低減されるように選択される。本明細書に示される任意の所与のリジッド化された化合物中の結合成分の数は、所望のリジッド化の程度に依存して、１から５まで様々でありうる。
【０１５６】
結合成分または複数の結合成分は、たとえば、たとえば単結合、二重結合、または三重結合を含めた共有結合から、および、二つのラジカル間を架橋する１以上の余分な原子を含んでなる成分から選択可能であり、好ましくは単結合である。
【０１５７】
用語「ラジカル」は、本明細書において用いられる場合、化合物の一部を形成する原子または化学基であって、別の原子または化学基と１以上の電子を共有する、原子または化学基を指す。非限定的例は、−ＮＲ−基であり、たとえばもう１つの−ＮＲ−基、−ＣＲ２−基、または−Ｃ（＝Ｏ）−基へ結合され、それにより各々、−Ｎ−Ｎ−結合、−Ｎ−Ｃ−結合、またはアミド結合を形成する基；たとえばヒドロキシまたはチオヒドロキシ基から各々由来する、−Ｏ−または−Ｓ−原子であって、−ＣＲ２−基、または−ＮＲ−基へ結合され、それにより−Ｏ−Ｃ−結合または−Ｓ−Ｃ−結合か、またはＯ−Ｎ−結合または−Ｓ−Ｏ−を各々形成する原子などを含み、これにおけるＲは、一般に任意の適合性の置換基を表す。
【０１５８】
用語「ラジカル」は、本明細書において用いられる場合、１以上の電子を別の原子または化学基と共有する原子または化学基であって、対応するプレリジッド化化合物中の対応する原子または化学基から由来する、または生ずる、原子または化学基を指す。したがって、用語「ラジカル」は、かかる原子または化学基から由来する、または生じるラジカルとして、区別なく本明細書に示されている。たとえば、−Ｏ−または−Ｓ−ラジカルは、対応するプレリジッド化化合物中の、ヒドロキシまたはチオヒドロキシ基から各々生じることが可能であり；−ＮＲ−ラジカルは、遊離のアミン基から、または対応するプレリジッド化化合物中の複素環式環構造の一部を形成するアミンから生じることが可能であり；−ＣＲ２−ラジカルは、置換されているかまたは環構造の一部を形成している、アルキル基から生じることが可能である。
【０１５９】
用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖基を含めた、飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基位は１〜２０個の炭素原子を有する。数的範囲；たとえば、「１〜２０」が本明細書に述べられている場合は常に、その基が、この場合にはアルキル基位が、炭素原子１個、炭素原子２個、炭素原子３個などと、２０個まで、および２０個を含めた炭素原子を含んでよいことを意味する。さらに好ましくは、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルである。最も好ましくは、他に示されない限り、アルキルは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は、置換されているか、または未置換でよい。置換アルキルは、１以上の置換基を有してよく、各置換基は独立して、たとえば、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、アミン、ハロゲン化物、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカルバメート、Ｏ−チオカルバメート、尿素、チオ尿素、Ｎ−カルバメート、Ｏ−カルバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、およびヒドラジンであることが可能であり、これらの用語は以下に定義される通りである。
【０１６０】
用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子および、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなるアルキル基を指す。
【０１６１】
用語「シクロアルキル」は、全て炭素の、単環または縮合環（すなわち、隣接する炭素原子のペアを共有する環）基であって、１以上の環が完全に共役したパイ電子系をもたない基をいう。シクロアルキル基は、置換されているか、または未置換でよい。置換シクロアルキルは、１以上の置換基を有してよく、これによれば各置換基は、独立して、たとえば、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、アミン、ハロゲン化物、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカルバメート、Ｏ−チオカルバメート、尿素、チオ尿素、Ｎ−カルバメート、Ｏ−カルバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、およびヒドラジンであることが可能である。
【０１６２】
用語「ヘテロ脂環式環」は、環中に、１以上の窒素、酸素、および硫黄のような原子を有する単環または縮合環基を指す。環はまた、１以上の二重結合を有してもよい。しかしながら、環は完全に共役したパイ電子系をもたない。ヘテロ脂環式環は、置換されているか、または未置換でよい。置換されたヘテロ脂環式環は、１以上の置換基を有してよく、これによれば各置換基は、独立して、たとえば、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、アミン、ハロゲン化物、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカルバメート、Ｏ−チオカルバメート、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、およびヒドラジンであることが可能である。
【０１６３】
用語「アリール」は、全て炭素の、単環または縮合多環（すなわち、隣接する炭素原子のペアを共有する環）基であって、１以上の環が完全に共役したパイ電子系をもつ基をいう。アリール基は、置換されているか、または未置換でよい。置換されたアリールは、１以上の置換基を有してよく、これによれば各置換基は、独立して、たとえば、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、アミン、ハロゲン化物、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカルバメート、Ｏ−チオカルバメート、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、およびヒドラジンであることが可能である。
【０１６４】
用語「ヘテロアリール」は、環中に、たとえば、窒素、酸素、および硫黄のような１以上の原子をもつことに加えて、完全に共役したパイ電子系をもつ、単環または縮合環（すなわち、隣接する炭素原子のペアを共有する環）基をいう。ヘテロアリール基の実例は、制限なしに、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、およびプリンを含む。ヘテロアリール基は、置換されるか、または未置換でよい。置換されたヘテロアリールは、１以上の置換基を有してよく、これによれば各置換基は、独立して、たとえば、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、アミン、ハロゲン化物、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカルバメート、Ｏ−チオカルバメート、尿素、チオ尿素、Ｏ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、およびヒドラジンであることが可能である。
【０１６５】
本明細書において用いられる場合、用語「アミン」は、−ＮＲ′Ｒ″基をいい、これにおいてＲ′およびＲ″基は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールであり、これらの用語は上で定義される通りである。それゆえアミン基は、Ｒ′およびＲ″の双方が水素である場合には第１級アミン、Ｒ′が水素でありＲ″がアルキル、シクロアルキル、またはアリールである場合には第２級アミン、または、Ｒ′およびＲ″の各々が独立して、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである場合には第３級アミンであることが可能である。
【０１６６】
あるいはまた、Ｒ′およびＲ″は各々独立して、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、アミン、ハロゲン化物、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルホンアミド、カルボニル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカルバメート、Ｏ−チオカルバメート、尿素、チオ尿素、Ｎ−カルバメート、Ｏ−カルバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、およびヒドラジンであることが可能である。
【０１６７】
用語「ハロ」は、本明細書においては「ハロゲン化物」とも呼ばれており、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【０１６８】
用語「スルホネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ′をいい、これにおいてＲ′は本明細書において定義される通りである。
【０１６９】
用語「スルホキシド」または「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′をいい、これにおいてＲ′は上で定義される通りである。
【０１７０】
用語「ホスホネート」は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ″）をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１７１】
用語「ホスホンアミド」は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ′）（ＯＲ″）をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１７２】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基をいう。
【０１７３】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の双方をいい、本明細書において定義される通りである。
【０１７４】
用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の双方をいい、本明細書において定義される通りである。
【０１７５】
用語「チオヒドロキシ」は、「チオール」または「メルカプト」とも呼ばれ、−ＳＨ基をいう。
【０１７６】
用語「チオアルコキシ」は、−Ｓ−アルキル基および、−Ｓ−シクロアルキル基の双方をいい、本明細書において定義される通りである。
【０１７７】
用語「チオアリールオキシ」は、−Ｓ−アリール基および、−Ｓ−へテロアリール基の双方をいい、本明細書において定義される通りである。
【０１７８】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基をいう。
【０１７９】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【０１８０】
用語「アゾ」または「ジアゾ」は、−Ｎ＝ＮＲ′をいい、Ｒ′は上で定義される通りである。
【０１８１】
用語「Ｓ−スルホンアミド」および「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ′Ｒ″基または、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ′−基をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１８２】
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、Ｒ′Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ″基または、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ′基をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１８３】
用語「カルボニル」または「カルボネート」は、本明細書において用いられる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ′基、または−Ｃ（＝Ｏ）−基をいい、Ｒ′は本明細書において定義される通りである。
【０１８４】
用語「Ｃ−カルボキシレート」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ′基をいい、これにおいてＲ′は本明細書において定義される通りである。
【０１８５】
用語「Ｏ−カルボキシレート」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′をいい、これにおいてＲ′は本明細書において定義される通りである。
【０１８６】
用語「Ｏ−チオカルバメート」は、ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ′Ｒ″をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１８７】
用語「Ｎ−チオカルバメート」は、Ｒ″ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ′−をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１８８】
用語「尿素」は、本明細書において「ウレイド」とも呼ばれ、ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ″Ｒ″′基またはＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ″−基をいい、これにおいてＲ′およびＲ″は本明細書において定義される通りであり、Ｒ″′は、本明細書においてＲ′およびＲ″について本明細書において定義される通りである。
【０１８９】
用語「チオ尿素」は、本明細書において「チオウレイド」とも呼ばれ、−ＮＲ′−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ″Ｒ″′基または−ＮＲ′−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ″−基をいい、Ｒ′、Ｒ″、およびＲ″′は、本明細書において定義される通りである。
【０１９０】
用語「Ｎ−カルバメート」は、Ｒ″ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ′基または、ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ′基をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１９１】
用語「Ｏ−カルバメート」は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″基または、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ′基をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１９２】
用語「Ｃ−アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″基または、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ′−基をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１９３】
用語「Ｎ−アミド」は、Ｒ′Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ″基または、Ｒ′Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−基をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１９４】
用語「グアニル」は、Ｒ′Ｒ″ＮＣ（＝Ｎ）−基または、−Ｒ′ＮＣ（＝Ｎ）−基をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１９５】
用語「グアニジン」は、−Ｒ′ＮＣ（＝Ｎ）−Ｒ″Ｒ″′末端基または、−Ｒ′ＮＣ（＝Ｎ）−ＮＲ″−基をいい、これにおいてＲ′、Ｒ″、およびＲ″′は本明細書において定義される通りである。
【０１９６】
用語「ヒドラジン」は、−ＮＲ′−ＮＲ″Ｒ″′基または、−ＮＲ′−ＮＲ″−基をいい、Ｒ′、Ｒ″、およびＲ″′は本明細書において定義される通りである。
【０１９７】
用語「ボレート」は、−Ｏ−Ｂ（ＯＲ′）（ＯＲ″）基または、−Ｏ−Ｂ（ＯＲ′）（Ｏ−）基をいい、Ｒ′およびＲ″は本明細書において定義される通りである。
【０１９８】
用語「シリル」は、−ＳｉＲ′Ｒ″基をいい、これによりＲ′およびＲ″の各々は本明細書において定義される通りである。
【０１９９】
上述のように、本明細書に示されるリジッド化された化合物のロダニンまたはロダニン類似体残基は、アリールまたはヘテロアリール残基へ共有結合的に結合されている。このアリールまたはヘテロアリール残基は、本文では第１のアリールまたはヘテロアリール残基と呼ばれている。化合物がヘテロアリール残基を含んでなる場合、対応するプレリジッド化化合物中のかかる残基は、ロダニン様残基について、２つの選択自由な立体配座を適合させることが可能であり、それらはヘテロアリール残基をロダニン残基へ結合している回転自由な結合から生じる。
【０２００】
本態様による好ましい第１のアリールまたはヘテロアリール残基は、それゆえ以下の一般式ＩＩＩ：
【化２８】
2008526831.tif 000015
［式中、
波線は、リジッド化された化合物がコア構造Ｉをもつ場合に、該コア構造に含まれている、アリールまたはヘテロアリール残基の部分を示しており；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｄ、ＣＲｄＲｅ、またはＲｄＣ＝ＣＲｅであり；
ＥおよびＧは、各々独立して、ＮまたはＣＲｓであり；
ＪおよびＫは、Ｅおよび／またはＧがＮである場合は）各々独立して孤立電子対であり；または、ＪおよびＫは、各々独立してＯＲｉ（たとえば、アルコキシ）、ＳＲｉ（たとえば、チオアルコキシ）、ＮＲｉＲｊ（たとえば、アミン）、ＣＲｉＲｊＲｋ、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミドであるか、または存在しないか、あるいはまた、ＪおよびＫが５または６員環を形成しており（Ｅおよび／またはＧがＣＲｓであり、ＪおよびＫは、各々独立してＲｓ置換基である場合）；
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｓは、各々独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、および置換または未置換のアリールであり；かつ
Ｒ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、および置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｅ、Ｇ、およびＲ９の少なくとも２つが５または６員環を形成しており、
さらに、各置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニル、置換アリル、置換アリール、および置換へテロアリールは、独立して、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式環、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、オキソ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、およびＮ−スルホンアミドからなる群より選ばれる、少なくとも１つの置換基を含んでなる］
によって表されることが可能である。
【０２０１】
式ＩＩＩにおける未置換の結合は、アリールまたはヘテロアリール残基をロダニン様残基へ結合している結合を示す。
【０２０２】
式ＩＩＩの短い平行線（ｈａｓｈｅｄ  ｌｉｎｅ）および丸い矢印は、アリールまたはヘテロアリール残基をロダニン様残基へ結合している結合に沿った、アリールまたはヘテロアリール残基の１８０度の回転の軸を示す。本発明のこの状況における好ましいアリールまたはヘテロアリール残基は、それゆえ、以下の式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ：
【化２９】
2008526831.tif 000016
によって表されることが可能である。
【０２０３】
あるいはまた、本態様の好ましいアリールまたはヘテロアリール残基は、以下の一般式ＩＩＩ＊：
【化３０】
2008526831.tif 000017
によって表されることが可能である。
【０２０４】
式ＩＩＩ＊において、アリールまたはヘテロアリール残基は、上記の式ＩＩＩに示されるものとは異なる位置によってロダニン様残基へ結合されている。
【０２０５】
式ＩＩＩの短い平行線および丸い矢印は、ヘテロアリール残基をロダニン様残基へ結合している結合に沿った、ヘテロアリール残基の１８０度の回転の軸を示す。本発明のこの状況における好ましいヘテロアリール残基は、それゆえ、以下の式ＩＩＩｃおよびＩＩＩｄ：
【化３１】
2008526831.tif 000018
によって表されることが可能である。
【０２０６】
好ましくは、第１のアリールまたはヘテロアリール残基はヘテロアリールであって、ＷはＯまたはＳである。さらに好ましくは、ヘテロアリール残基はフランまたはチオフェン残基に由来し、ＥおよびＧは双方ともＣＲｓである。
【０２０７】
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ９は第２のアリールまたはヘテロアリール残基である。米国特許出願第１０／９１６，５９８号において教示されるように、好ましい化合物は、この第１のアリールまたはヘテロアリールの位置に疎水性の置換基をもつものであり、そえゆえ好ましくは、Ｒ９はアリールである。
【０２０８】
さらに好ましくは、Ｒ９は、一般式ＩＶ：
【化３２】
2008526831.tif 000019
［式中、Ｒ１０〜Ｒ１４の各々は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミドからなる群より選ばれるか、あるいはまた、Ｒ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つは５または６員環を形成する］
を有するアリールである。
【０２０９】
プレリジッド化化合物中の、この第２のアリール残基は、第１のアリールまたはヘテロアリール残基について、２つの選択自由な立体配座を適合させることが可能であり、それらは２つの残基を結合している回転自由な結合から生じる。
【０２１０】
したがって、かかる第２のアリール残基は、式ＩＶ＊：
【化３３】
2008526831.tif 000020
によって表されることが可能である。
【０２１１】
波線は、リジッド化された化合物がコア構造ＩＩをもつ場合に、該コア構造に含まれている、アリール残基の部分を示している。
【０２１２】
式ＩＶ＊の短い平行線および丸い矢印は、アリールの、ロダニン様残基へ結合されている第１のヘテロアリール残基へそれを連結している結合に沿った、１８０度の回転の軸を示す。本発明のこの状況における好ましいアリールは、それゆえ、以下の式ＩＶａおよびＩＶｂ：
【化３４】
2008526831.tif 000021
によって表されることが可能である。
【０２１３】
本発明のさらに好ましい態様においては、Ｒ１０およびＲ１４は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、およびチオアリールオキシからなる群より選ばれ；かつＲ１１〜Ｒ１３は、各々独立して、水素、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、およびＣ−カルボキシレートからなる群より選ばれる。
【０２１４】
特に、第２のアリール／ヘテロアリール残基のメタまたはパラ位の、たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＯ２といった、電子求引性の置換基が好ましい。対照的に、オルト位の電子求引性の置換基は、それほど好適ではない。
【０２１５】
あるいはまた、Ｒ９は、置換または未置換のベンゾチアゾールであることが可能である。
【０２１６】
本発明の好ましい態様によれば、本明細書に示されるリジッド化された化合物は、コア構造Ｉを有しており、それは、上で記述されるように、第１のアリールまたはヘテロアリール残基へ共有結合的に結合されているロダニンまたはロダニン類似体残基を含む。コア構造Ｉは、それゆえ以下の一般式ＶａまたはＶｂ：
【化３５】
2008526831.tif 000022
［式中、波線は、コア構造に含まれている、ロダニンまたはロダニン類似体残基の、および、アリールまたはヘテロアリール残基の部分を示しており；破線は、本明細書に概説されているように、これらの位置における残基の種々の立体配座を示す］
によって表されることが可能である。
【０２１７】
特に、かかるコア構造は、以下の式Ｖａ＊および式Ｖｂ＊：
【化３６】
2008526831.tif 000023
［式中、これらの式における短い平行線および丸い矢印は、アリールまたはヘテロアリール残基の、ロダニン様残基へそれを連結している結合に沿った、１８０度の回転の軸を示す］
によって表されることが可能である。
【０２１８】
ロダニン／ロダニン類似体残基におけるＺ−およびＥ−立体配置を含む２つの立体異性と、それへ結合している第１のアリールまたはヘテロアリールの２つの立体配座とが、以下のスキームに表されるように、本明細書に示されるリジッド化された化合物の８つのサブ式（ｓｕｂ−ｆｏｒｍｕｌａｅ）を構成する。
【０２１９】
【化３７】
2008526831.tif 000024
上記のスキームにおける各式は、本明細書に示されるリジッド化された化合物の態様を表しており、これにおいて波線は、コア構造Ｉに含まれている、ロダニンまたはロダニン類似体残基の、および第１のアリールまたはヘテロアリール残基の部分を示す。
【０２２０】
本明細書に示される選択自由なコア構造Ｉの各々において、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｍ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｒ１、およびＲ９の各々は、上で定義される通りである。
【０２２１】
好ましくは、Ｒ９は、置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、さらに好ましくは、上で記述される式ＩＶを有するアリールであって、これにおいてＲ１０〜Ｒ１４は、上で定義される通りである。
【０２２２】
さらに重要なことには、式ＶａおよびＶｂ、およびそれらのサブ式の各々によって本明細書に示される、選択自由なコア構造Ｉの各々は、上で詳述されているように、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｘ、Ｙ、および／またはＷの、少なくとも２つのラジカルを連結する１以上の結合成分をさらに含んでなる。
【０２２３】
本発明のさらなる態様によれば、リジッド化された化合物はコア構造ＩＩを有する。かかる化合物は、第１および第２の、アリールまたはヘテロアリール残基を含んでなることが可能であり、これによりこれらの残基の各々は、独立して、上記の式ＩＩＩおよびＩＶによって表されることが可能である。好ましくは、第１のアリールまたはヘテロアリール残基は、上で示される式ＩＩＩを有し、第２のアリールまたはヘテロアリール残基は、上で示される式ＩＶを有し、コア構造ＩＩを有する好ましい化合物が、以下のＶＩａおよびＶＩｂ：
【化３８】
2008526831.tif 000025
［式中、波線は、コア構造ＩＩに含まれている、第１および第２のアリールまたはヘテロアリール残基の部分を示しており、破線は、本明細書に概説されているように、これらの位置における残基の種々の立体配座を示しており；
また、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｍ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｒ１、Ｒ１０〜Ｒ１４は、上で定義される通りであり；
さらに、コア構造は、Ｗ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、および／またはＲ１０〜Ｒ１４の、少なくとも２つのラジカルを連結する少なくとも１つの結合成分をさらに含んでなる］
によって集合的に表され得る。
【０２２４】
特に、かかるコア構造は、以下の式ＶＩａ＊および式ＶＩｂ＊：
【化３９】
2008526831.tif 000026
［式中、短い平行線および丸い矢印は、第２のアリールまたはヘテロアリール残基の、第１のアリールまたはヘテロアリール残基へそれを連結している結合に沿った、１８０度の回転の軸を示す］
によって表されることが可能である。
【０２２５】
上で示される態様におけるように、ロダニン様残基へ付けられた第１のアリール／ヘテロアリールの立体配置を含む、同様の２つの立体異性および、第１および第２のアリールまたはヘテロアリール残基の間の２つの立体配置もまた、以下のスキーム：
【化４０】
2008526831.tif 000027
に表されるように、本明細書に示されるリジッド化された化合物のコア構造の４つのサブ式を構成する。
【０２２６】
上記のスキームにおける各式は、本明細書に示されるリジッド化された化合物の態様を表しており、波線は、コア構造ＩＩに含まれている、第１のアリールまたはヘテロアリールの、および第２のアリールまたはヘテロアリール残基の部分を示す。
【０２２７】
さらに重要なことには、式ＶＩａ、ＶＩｂ、およびそれらのサブ式によって本明細書に示される、選択自由なコア構造ＩＩの各々は、以下に詳述されるように、Ｗ，Ｇ，Ｅ，Ｊ，Ｋ，および／またはＲ１０〜Ｒ１４の少なくとも２つのラジカルを連結する１以上の結合成分をさらに含んでなる。
【０２２８】
前文の種々の式において示される構造は、本態様のリジッド化された化合物を一般的に表しており、それはコア構造Ｉおよび／またはＩＩを含んでいてもよく、各々は１またはゼロ個の回転自由な結合を有しており、これにおいて、回転自由な結合の数は、コア構造内の２以上のラジカルを連結し、したがって回転自由な結合を立体配座的に制限された結合へ転換する結合成分の存在のため、対応するリジッド化されていない化合物に比較して低減されている。
【０２２９】
本明細書に示される化合物が、それによって上述の任意の態様にしたがってリジッド化され得る数多くのモデルがあり、各々は、化合物の一部を形成する残基間の絶対配置、結合成分のタイプおよび数、および連結されているラジカルに依存している。
【０２３０】
以下の表１は、いくつかの代表的かつ限定されないリジッド化モデル、または信頼しうるリジッド化戦略を表す。各リジッド化戦略における選択自由な結合成分は、太い結合線で表されている。
【０２３１】
【表１】
2008526831.tif 000028
【０２３２】
【表２】
2008526831.tif 000029
【０２３３】
上記のリジッド化戦略の各々は、上記の表１に表されるように、その中に種々のラジカルを連結する１以上の結合成分を有してもよい。
【０２３４】
以下は、コア構造Ｉに関係する、非限定的な代表的なリジッド化の可能性である。
【０２３５】
本発明の一つの態様においては、本明細書に示されるリジッド化された化合物は、ＢおよびＹから生じるラジカルを連結する結合成分の１つを有することができる。ある特定の非限定的例においては、Ｂはヒドロキシであり、かつＹはＮＲｄであって、リジッド化により、ＢおよびＹのラジカルを結合する−Ｏ−Ｎ−結合が生じる。別の非限定的例においては、Ｂはチオヒドロキシであり、ＹはＮＲｄであって、リジッド化により、ＢおよびＹのラジカルを結合する−Ｓ−Ｎ−結合が生じる。かかるリジッド化は、以下のリジッド化スキームＩに表されており、これにおいて結合成分は太い線で示されている。このカテゴリーの代表的な化合物は、化合物４５（以下の実施例の節を参照）である。
【０２３６】
【化４１】
2008526831.tif 000030
リジッド化スキームＩに示されるように、コア構造Ｉにおいては、ロダニン様残基のＥ−立体配置およびＺ−立体配置の間の立体配座の変化を可能にしてもよい、Ｍをロダニン環へ連結している結合の自由回転は、リジッド化によって除去される。第１のアリールまたはヘテロアリール残基とロダニン様残基とを連結している結合は、上で記述されるように１８０度の回転を示してよく、コア構造内に単一の回転自由な結合を構成する。
【０２３７】
別の態様においては、本明細書に示されるリジッド化された化合物は、ＷおよびＸから生じるラジカルを連結する結合成分の１つを有することができる。ある特定の非限定的例においては、ＷはＮＲｄであり、ＸはＮＲｂであって、リジッド化により、ＷおよびＸのラジカルを結合する−Ｎ−Ｎ−結合が生じる。かかるリジッド化された化合物は、以下のリジッド化スキームＩＩに表されており、これにおいて結合成分は太い線で示されている。
【０２３８】
【化４２】
2008526831.tif 000031
リジッド化スキームＩＩに示されるように、コア構造Ｉにおいては、ロダニン様残基のＥ−立体配置およびＺ−立体配置の間の立体配座の変化を可能にしてもよい、Ｍをロダニン環へ連結している結合の自由回転、並びに、上で記述されるように、１８０度の回転を可能にしてもよい、第１のアリールまたはヘテロアリール残基とロダニン様残基と連結している結合の自由回転が、双方ともにリジッド化によって除去され、結果としてコア構造内にゼロ個の回転自由な結合を生じる。
【０２３９】
さらに別の態様においては、リジッド化された化合物は、ＷおよびＹから生じるラジカルを連結する結合成分の１つを有することができる。ある特定の非限定的例においては、ＷおよびＹの各々は、独立してＮＲｄであって、ＷおよびＹのラジカルを結合する−Ｎ−Ｎ−結合が生じる。これは、以下のリジッド化スキームＩＩＩに表されており、結合成分は太い線で示されている。
【０２４０】
【化４３】
2008526831.tif 000032
リジッド化スキームＩＩＩに示されるように、コア構造Ｉにおいては、ロダニン様残基のＥ−立体配置およびＺ−立体配置の間の立体配座の変化を可能にしてもよい、Ｍをロダニン環へ連結している結合の自由回転、並びに、上で記述されるように、１８０度の回転を可能にしてもよい、第１のアリールまたはヘテロアリール残基とロダニン様残基と連結している結合の自由回転が、双方ともにリジッド化によって除去され、結果としてコア構造内にゼロ個の回転自由な結合を生じる。
【０２４１】
さらに別の態様においては、リジッド化された化合物は、ＥおよびＸから生じるラジカルを連結する結合成分の１つを有することができる。ある特定の非限定的例においては、ＸはＮＲｂであり、ＥはＣＲｓであって、リジッド化によりＥおよびＸのラジカルを結合する−Ｃ−Ｎ−結合が生じる。これは、以下のリジッド化スキームＩＶに表されており、結合成分は太い線で示されている。このカテゴリーの代表的な化合物は、化合物１〜３２である（以下の実施例の節参照）。
【０２４２】
【化４４】
2008526831.tif 000033
リジッド化スキームＩＶに示されるように、コア構造Ｉにおいては、ロダニン様残基のＥ−立体配置およびＺ−立体配置の間の立体配座の変化を可能にしてもよい、Ｍをロダニン環へ連結している結合の自由回転、並びに、上で記述されるように、１８０度の回転を可能にしてもよい、第１のアリールまたはヘテロアリール残基とロダニン様残基と連結している結合の自由回転が、双方ともにリジッド化によって除去され、結果としてコア構造内にゼロ個の回転自由な結合を生じる。
【０２４３】
なお別の態様においては、リジッド化された化合物は、ＪおよびＸから生じるラジカルを連結する結合成分の１つを有することができる。ある特定の非限定的例においては、ＪはＣ＝Ｏであり、ＸはＮＲｂであり、ＥはＣＲｓであって、リジッド化により、ＪおよびＸのラジカルを結合する−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−結合が生じる。これは、以下のリジッド化スキームＶに表されており、結合成分は太い線で示されている。このカテゴリーの代表的な化合物は、化合物４８である（以下の実施例の節参照）。
【０２４４】
【化４５】
2008526831.tif 000034
リジッド化スキームＶに示されるように、コア構造Ｉにおいては、ロダニン様残基のＥ−立体配置およびＺ−立体配置の間の立体配座の変化を可能にしてもよい、Ｍをロダニン環へ連結している結合の自由回転、並びに、上で記述されるように、１８０度の回転を可能にしてもよい、第１のアリールまたはヘテロアリール残基とロダニン様残基と連結している結合の自由回転が、双方ともにリジッド化によって除去され、結果としてコア構造内にゼロ個の回転自由な結合を生じる。
【０２４５】
さらに別の態様においては、リジッド化された化合物は、ＪおよびＹから生じるラジカルを連結する結合成分の１つを有することができる。ある特定の非限定的例においては、Ｊはチオヒドロキシであり、ＹはＮＲｄであって、リジッド化により、ＪおよびＹのラジカルを結合する−Ｓ−Ｎ−結合が生じる。これは以下のリジッド化スキームＶＩに表されており、結合成分は太い線で示されている。
【０２４６】
【化４６】
2008526831.tif 000035
リジッド化スキームＶＩに示されるように、コア構造Ｉにおいては、ロダニン様残基のＥ−立体配置およびＺ−立体配置の間の立体配座の変化を可能にしてもよい、Ｍをロダニン環へ連結している結合の自由回転、並びに、上で記述されるように、１８０度の回転を可能にしてもよい、第１のアリールまたはヘテロアリール残基とロダニン様残基と連結している結合の自由回転が、双方ともにリジッド化によって除去され、結果としてコア構造内にゼロ個の回転自由な結合を生じる。
【０２４７】
なお別の態様においては、リジッド化された化合物は、ＪおよびＢから生じるラジカルを連結する結合成分の１つを有することができる。ある特定の非限定的例においては、ＪはＣＲｉＲｊＲｋまたはＮＲｉＲｊであり、Ｂはチオヒドロキシであって、リジッド化により、ＪおよびＢのラジカルを結合する−Ｃ−Ｓ−結合または、−Ｎ−Ｓ−結合が生じる。これは、以下のリジッド化スキームＶＩＩに表されており、結合成分は太い線で示されている。
【０２４８】
【化４７】
2008526831.tif 000036
リジッド化スキームＶＩＩに示されるように、コア構造Ｉにおいては、上で記述されるように、１８０度の回転を可能にしてもよい、第１のアリールまたはヘテロアリール残基とロダニン様残基と連結している結合の自由回転が除去されている。ロダニン様残基のＥ−立体配置およびＺ−立体配置の間の立体配座の変化を可能にしてもよい、Ｍをロダニン環へ連結している結合の自由回転は、コア構造内で単一の回転自由な結合を構成する。
【０２４９】
さらに別の態様においては、リジッド化された化合物は、ＷおよびＢから生じるラジカルを連結する結合成分の１つを有することができる。ある特定の非限定的例においては、ＷはＮＲｄであり、Ｂはメチルであって、リジッド化により、ＷおよびＢのラジカルを結合する−Ｎ−Ｃ−結合が生じる。これは以下のリジッド化スキームＶＩＩＩに表されており、結合成分は太い線で示されている。
【０２５０】
【化４８】
2008526831.tif 000037
リジッド化スキームＶＩＩＩに示されるように、コア構造Ｉにおいては、上で記述されるように、１８０度の回転を可能にしてもよい、第１のアリールまたはヘテロアリール残基とロダニン様残基と連結している結合の自由回転が除去されている。ロダニン様残基のＥ−立体配置およびＺ−立体配置の間の立体配座の変化を可能にしてもよい、Ｍをロダニン環へ連結している結合の自由回転は、コア構造内で単一の回転自由な結合を構成する。
【０２５１】
さらに別の態様においては、リジッド化された化合物は、ＢおよびＹから生じるラジカルを連結する結合成分の１つと、ＥおよびＸから生じるラジカルを連結するもう一つの結合成分とを有することができる。ある特定の非限定的例においては、Ｂはヒドロキシであり；ＹはＮＲｄであり；ＸはＮＲｄであり、かつＥはＣＲｓであって、リジッド化により、ＢおよびＹのラジカルを結合する−Ｏ−Ｎ−結合と、ＸおよびＥのラジカルを結合する−Ｃ−Ｎ−結合を生じる。別の非限定的例においては、Ｂはチオヒドロキシであり；ＹはＮＲｄであり；ＸはＮＲｂであり、かつＥはＣＲｓであって、リジッド化により、ＢおよびＹのラジカルを結合する−Ｓ−Ｎ−結合と、ＸおよびＥを結合する−Ｃ−Ｎ−結合とが生じる。これは以下のリジッド化スキームＩＸに表されており、結合成分は太い線で示されている。このカテゴリーの代表的な化合物は、化合物４６である（以下の実施例の節を参照）。
【０２５２】
【化４９】
2008526831.tif 000038
リジッド化スキームＩＸに示されるように、コア構造Ｉにおいては、ロダニン様残基のＥ−立体配置およびＺ−立体配置の間の立体配座の変化を可能にしてもよい、Ｍをロダニン環へ連結している結合の自由回転、並びに、上で記述されるように、１８０度の回転を可能にしてもよい、第１のアリールまたはヘテロアリール残基とロダニン様残基と連結している結合の自由回転が、双方ともにリジッド化によって除去され、結果としてコア構造内にゼロ個の回転自由な結合を生じる。
【０２５３】
さらに別の態様においては、リジッド化された化合物は、ＢおよびＹから生じるラジカルを連結する結合成分の１つと、ＷおよびＸから生じるラジカルを連結するもう一つの結合成分とを有することができる。ある特定の非限定的例においては、Ｂはヒドロキシ、チオヒドロキシ、またはアミンであり；ＹはＮＲｄであり；ＷはＮＲｄであり；かつＸはＮＲｂであって、リジッド化により、ＢおよびＹのラジカルを結合する−Ｏ−Ｎ−、−Ｓ−Ｎ−、または−Ｎ−Ｎ−結合と、ＸおよびＥのラジカルを結合する−Ｎ−Ｎ−結合とが生じる。これは以下のリジッド化スキームＸに表されており、結合成分は太い線で示されている。
【０２５４】
【化５０】
2008526831.tif 000039
リジッド化スキームＸに示されるように、コア構造Ｉにおいては、ロダニン様残基のＥ−立体配置およびＺ−立体配置の間の立体配座の変化を可能にしてもよい、Ｍをロダニン環へ連結している結合の自由回転、並びに、上で記述されるように、１８０度の回転を可能にしてもよい、第１のアリールまたはヘテロアリール残基とロダニン様残基と連結している結合の自由回転が、双方ともにリジッド化によって除去され、結果としてコア構造内にゼロ個の回転自由な結合を生じる。
【０２５５】
さらに別の態様においては、リジッド化された化合物は、ＥおよびＹから生じるラジカルを連結する結合成分の１つを有することができる。ある特定の非限定的例においては、ＥはＣＲｓであり、ＹはＮＲｄであって、リジッド化により、ＥおよびＹのラジカルを結合する−Ｃ−Ｎ−結合が生じる。これは以下のリジッド化スキームＸＩに表されており、結合成分は太い線で示されている。このカテゴリーの代表的な化合物は、化合物４７である（以下の実施例の節を参照）。
【０２５６】
【化５１】
2008526831.tif 000040
リジッド化スキームＸＩに示されるように、コア構造Ｉにおいては、ロダニン様残基のＥ−立体配置およびＺ−立体配置の間の立体配座の変化を可能にしてもよい、Ｍをロダニン環へ連結している結合の自由回転、並びに、上で記述されるように、１８０度の回転を可能にしてもよい、第１のアリールまたはヘテロアリール残基とロダニン様残基と連結している結合の自由回転が、双方ともにリジッド化によって除去され、結果としてコア構造内にゼロ個の回転自由な結合を生じる。
【０２５７】
以下は、限定されないが、コア構造ＩＩを有する代表的なリジッド化された化合物である。
【０２５８】
一つの態様においては、リジッド化された化合物は、Ｒ１４およびＫから生じるラジカルを連結する結合成分の１つと、ＷおよびＲ１０から生じるラジカルを連結するもう一つの結合成分とを有することができる。ある特定の非限定的例において、Ｒ１４はアルコキシまたはヒドロキシであり、ＫはＣＲｉＲｊＲｋであり、ＷはＮＲｄであり、かつＲ１０はアルコキシまたはヒドロキシであって、リジッド化により、Ｒ１０およびＫのラジカルを結合する−Ｏ−Ｎ−結合と、ＷおよびＲ１４のラジカルを結合する−Ｏ−Ｃ−結合とが生じる。これは以下のリジッド化スキームＸＩＩに表されており、結合成分は太い線で示されている。
【０２５９】
【化５２】
2008526831.tif 000041
リジッド化スキームＸＩＩに示されるように、コア構造ＩＩにおいて、第１および第２のアリールまたはヘテロアリール残基を連結する結合の自由回転は、リジッド化により完全に除去されている。第１のアリールまたはヘテロアリール残基の自由回転は、コア構造内で単一の回転自由な結合を構成する。
【０２６０】
別の態様においては、リジッド化された化合物は、Ｒ１４およびＷから生じるラジカルを連結する結合成分の１つと、ＫおよびＲ１０から生じるラジカルを連結するもう一つの結合成分および、ＪおよびＢから生じるラジカルを連結するもう一つの結合成分を有することができる。ある特定の非限定的例において、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１０はアルコキシまたはヒドロキシであり；ＷはＮＲｄであり；かつＪおよびＫは、各々ＣＮＲｉＲｊＲｋであって、リジッド化により、Ｒ１０およびＫのラジカルを結合する−Ｏ−Ｃ−結合と、ＷとＲ１４のラジカルを結合する−Ｃ−Ｎ−結合、および、ＪおよびＢのラジカルを結合する−Ｃ−Ｓ−結合が生じる。これは以下のリジッド化スキームＸＩＩＩに表されており、結合成分は太い線で示されている。
【０２６１】
【化５３】
2008526831.tif 000042
【０２６２】
上述のように、本発明を実施化する間に、本発明者らは、以下の実施例節において証明および例証されたような、種々のリジッド化された化合物をデザインし、首尾よく調製しており、そのいくつかは以下の表２に示されている。
【０２６３】
本明細書に記述される式の各々において、置換基（Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、・・・など、およびＲ１、Ｒ２、・・・など）の各々が、指示される位置に局在されることの実現可能性は、置換基の価および化学的適合性、置換された位置、および他の置換基に依存することは、当業者により理解されるであろう。したがって本発明は、任意の位置についての全ての実現可能な置換基を包含することに向けられている。
【０２６４】
本明細書に記述される式の各々において、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、および／またはＲ１０〜Ｒ１４のラジカルの各々が、指示される位置に局在されることの実現可能性は、ラジカルかまたは、ラジカルがそこから生じた原子または化学基の、価および化学的適合性に依存することは、当業者により理解されるであろう。したがって本発明は、全ての実現可能なラジカルを包含することに向けられている。
【０２６５】
上で議論されるように、本明細書に示されるリジッド化された化合物は、米国特許出願第１０／９１６，５９８号において教示されている薬剤開発のコンセプトにしたがってデザインされている。
【０２６６】
米国特許出願第１０／９１６，５９８号において教示されているように、ロダニンベースの化合物は、有効なプロ−ヘパラナーゼ結合性薬剤として見出されており、ヘパラナーゼ活性化を妨害することができ、それゆえヘパラナーゼ活性を調整および、好ましくは阻害するべく使用されることが可能である。これらのロダニンベースの化合物のいくつかは、さらに、ヘパリン結合性タンパク質の有効なモジュレータとして見出され、したがってヘパリン結合性タンパク質を調整するべく、および好ましくはヘパリン結合性タンパク質を阻害するべく使用可能である。さらに、米国特許出願第１０／９１６，５９８号において教示されるロダニンベースの化合物が、光の存在下および非存在下にその生物活性を示し、それゆえ非光依存性の経路により作用することが判明した（未発表の結果）。
【０２６７】
本明細書において示されるように、以下の実施例の節において、本明細書に示されるリジッド化された化合物は、非常に有効なプロ−ヘパラナーゼ結合性薬剤であることが判明し、さらにヘパリン結合性タンパク質を阻害することができるものと判明した。本明細書においてさらに示されるように、リジッド化された化合物は、光の非存在下に種々の生物活性を及ぼすことが判明しており、それらの活性の光非依存性の経路を証明している。
【０２６８】
その阻害が特に有益である、代表的なヘパリン結合性タンパク質は、成長因子β−ＦＧＦおよびＶＥＧＦである。
【０２６９】
細胞外マトリックス（ＥＣＭ）のヘパラン硫酸は、２つのヘパリン結合性成長因子である、塩基性線維芽細胞成長因子（β−ＦＧＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）といった、プロ−血管原性成長因子（ＧＦ）を分離する。多くの癌において過剰発現されているヘパラナーゼは、ＥＣＭからのＧＦの放出を促進することにより、血管形成を増進する。本明細書に示されるリジッド化された化合物は、ヘパラナーゼ活性を阻害し、ヘパラン硫酸およびヘパリンへのＧＦの結合を妨害することができる。
【０２７０】
本明細書に示されるリジッド化された化合物は、それゆえ、ヘパラナーゼ活性化を阻害するべく作用しており、それ自体が、プロ−ヘパラナーゼ活性化という先行段階を必要とする、ヘパラナーゼの任意の活性を阻害するべく使用することができる。リジッド化された化合物はさらに、上で記述される成長因子のような、ヘパリン結合性タンパク質の阻害剤として作用する。
【０２７１】
本明細書において用いられる場合、句「ヘパラナーゼ活性化」は、不活性なプロ−ヘパラナーゼ（Ｈ６０）をヘパラナーゼ（Ｈ５３）へ転換するプロセスを指す。
【０２７２】
したがって、本明細書に示されるリジッド化された化合物は、ヘパラナーゼ活性を調整すること、および好ましくは阻害することができることにより、ヘパラナーゼ活性を制御すること、調整すること、および／または阻害することに関連している医学的症状を治療するべく、またヘパラナーゼに関連した種々の疾患および障害の治療において使用可能である。
【０２７３】
本明細書において用いられる場合、句「ヘパラナーゼ活性」は、当該技術分野において詳述されているような、任意の既知のヘパラナーゼ活性（たとえば、ヘパリンまたはヘパラン硫酸切断活性）、または細胞移動、血管外遊出、血管形成、損傷治癒、および平滑筋細胞増殖といった、生物学的プロセスに対するヘパラナーゼの作用を指す。
【０２７４】
本明細書に示されるリジッド化された化合物は、ヘパリン結合性タンパク質の阻害ができることにより、ヘパリン結合性タンパク質関連疾患または障害の治療においてさらに使用可能である。
【０２７５】
したがって、本発明の別の観点によれば、少なくとも部分的にヘパラナーゼ活性に依存している生物学的プロセスを調節する方法であって、本明細書に示される任意のリジッド化された化合物により、ヘパラナーゼ活性を阻害することを含んでなる方法が提供される。
【０２７６】
かかる生物学的プロセスは、たとえば、細胞移動、細胞浸潤、細胞植込み、細胞移植、細胞血管外遊出、骨形成、細胞接着、胚着床、神経変性障害、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、ウイルス感染症、再狭窄、骨格筋カルシウム動態、糖尿病性腎症、表皮分化および剥離、ＨＳ関与性代謝障害、プリオン病、発毛、血管形成、血管新生、癌発生、転移形成、損傷治癒、炎症、および免疫認識を含む。
【０２７７】
本発明の別の観点によれば、ヘパラナーゼ関連疾患または障害を、患者において治療する方法が提供される。本発明のこの観点によれば、該方法は、治療上有効な量の本明細書に示される任意のリジッド化された化合物を、治療を必要とする患者に投与することによって行われる。
【０２７８】
本発明のさらに別の観点によれば、ヘパラナーゼ活性化を阻害する方法が提供される。本発明のこの観点によれば、該方法は、不活性なヘパラナーゼを、本明細書に示される任意のリジッド化された化合物と接触させることにより行われる。
【０２７９】
本発明のさらに別の観点によれば、ヘパリン結合性タンパク質を阻害するための方法が提供される。本発明のこの観点によれば、該方法は、ヘパリン結合性タンパク質を、本明細書に示される任意のリジッド化された化合物と接触させることにより行われる。
【０２８０】
本発明のさらに別の観点によれば、ヘパリン結合性タンパク質関連疾患または障害を、患者において治療する方法が提供される。本発明のこの観点によれば、該方法は、治療上有効な量の本明細書に示される任意のリジッド化された化合物を、該患者に投与することによって行われる。
【０２８１】
本明細書に記述される各方法の様々な特徴は、米国特許出願第１０／９１６，５９８号に教示されている。
【０２８２】
本明細書に示されるリジッド化された化合物は、ヘパラナーゼ活性に、およびヘパリン結合性タンパク質に、妨害を与えるための、改良された薬剤として役立つが、ロダニン骨格をもつ化合物が治療上活性のある薬剤として公知である医学的症状を治療するための、改良された薬剤としてさらに役立つことが可能である。
【０２８３】
上で記述されるように、ロダニン骨格をもつ、治療上活性がある化合物は、たとえば、β−ラクタマーゼ阻害剤（グラント（Ｇｒａｎｔ  ＥＢ）著、「バイオオーガニック＆メディカル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）」２０００年、第１０巻、ｐ．２１７９）、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤（シング（Ｓｉｎｇ  ＷＴ）著、「バイオオーガニック＆メディカル・ケミストリー・レターズ」２００１年、第１１巻、ｐ．９１）、アルドース還元酵素阻害剤（オーイシ（Ｏｈｉｓｈｉ  Ｙ）著、「ケミカル＆ファーマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）」、１９９０年、第３８巻、ｐ．１９１１）、抗真菌剤（オーチャード（ＯｒＣｈａｒｄ  ＭＧ）、ＷＯ  ０２／０２２６１２）、シアリルルイスＸ合成阻害剤（コバヤシ（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｋ）、ＪＰ  １１３０２２８０）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（ＷＯ  ９８／５３７９０）、ホスホリパーゼＤ（ＵＳ  ０４／０００２５２６）、およびＰＩＮ−１阻害剤（ＷＯ  ０４／０２８５３５）を含む。
【０２８４】
したがって、本発明のさらなる観点によれば、ロダニンおよび／またはロダニン類似体により、少なくとも部分的に治療可能な医学的症状を治療する方法であって、治療上有効な量の、本明細書に示されるリジッド化された化合物を、治療を必要とする患者に投与することにより行われる方法が提供される。
【０２８５】
本明細書において用いられる場合、句「ロダニンおよび／またはロダニン類似体により、少なくとも部分的に治療可能な医学的症状」は、それに関連している生物学的プロセスの少なくとも一部を調節、調整、および／または阻害することが、１以上のロダニンまたはロダニン類似体骨格を含んでなる化合物により成遂げられることが可能な医学的症状をいう。かかる医学的症状は、それゆえ、たとえば、アルドース還元酵素、β−ラクタマーゼ、真菌感染、シアリル・ルイスＸ合成、ＶＥＧＦ、ホスホリパーゼＤ、およびＰＩＮ−１を含む生物学的プロセスと関連づけられることが可能である。
【０２８６】
かかる医学的症状は、たとえば、アルツハイマー病、統合失調症、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患または障害、細菌感染症、血液凝固疾患または障害、骨疾患または障害、癌、心血管疾患または障害、ＣＮＳ疾患または障害、糖尿病、真菌症、胃腸疾患または障害、脱毛症、高コレステロール血症、炎症、疼痛、および、ウイルス感染症を含む。好ましくは、細菌感染症は、炭疽菌感染症、コレラ菌感染症、および結核菌感染症からなる群より選ばれる。好ましくは、ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎感染症、ヘルペス感染症、ＨＩＶ感染症、および天然痘感染症からなる群より選ばれる。
【０２８７】
本明細書に記述される方法および用途の各々において、本明細書に記述されるリジッド化された化合物は、単独で、または付加的な治療上活性のある薬剤と組合せて利用されることが可能である。付加的な治療上活性のある薬剤は、治療される症状または、影響を及ぼされる生物学的プロセスにより選択されることが可能である。
【０２８８】
本発明の種々の観点の各々において、本明細書に示されるリジッド化された化合物は、それ自体で、または、それらが医薬的に許容される担体と混合されている薬剤組成物の一部として使用可能である。したがって、本発明の付加的な観点によれば、活性成分として、本明細書に記述されるリジッド化された化合物と、医薬的に許容される担体とを含んでなる薬剤組成物が提供される。
【０２８９】
さらに、本明細書に示されるリジッド化された化合物は、医薬品の調製であって、該医薬品が、好ましくは、少なくとも部分的にヘパラナーゼ活性に依存している生物学的プロセスを調節、調整、および／または阻害するためである、医薬品の調整のために使用可能である。好ましくは、該医薬品は、治療を必要とする患者において、ヘパラナーゼ関連疾患または障害を治療するため、および／または、ヘパリン結合性タンパク質関連疾患または障害を治療するためのものである。
【０２９０】
さらに好ましくは、本明細書に示されるリジッド化された化合物は、ロダニンおよび／またはロダニン類似体により、少なくとも部分的に治療可能な医学的症状を治療するための、医薬品の調製のために使用可能である。
【０２９１】
本明細書において用いられる場合、「薬剤組成物」は、本明細書に記述される１以上のリジッド化された化合物の、他の医薬的に許容される適当な担体および賦形剤といった化学成分を用いた薬剤を指す。薬剤組成物の目的は、生体への化合物の投与を容易にすることである。
【０２９２】
以下において、用語「医薬的に許容される担体」は、生体に対し有意な刺激を引き起こさず、かつ、投与された化合物の生物活性および目的を妨げない、担体または希釈剤を指す。担体の実例は、制限なく：プロピレングリコール、食塩水、エマルジョン、および有機溶媒と水との混合物、並びに固体（たとえば、粉末化された）および気体の担体である。
【０２９３】
本明細書において、用語「賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするべく、薬剤組成物へ添加される不活性物質を指す。賦形剤の実例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖およびタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールを含む。
【０２９４】
薬剤の製剤および投与のための技術は、参考として本明細書に含まれている、「レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、マック出版社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、ペンシルベニア州、イーストン、最新版に見出されるであろう。
【０２９５】
本発明の薬剤組成物は、当該技術分野における公知のプロセス、たとえば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣製造、湿式ふるい、乳化、カプセル封入、閉じ込め、または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。
【０２９６】
本発明による使用のための薬剤組成物は、したがって、リジッド化された化合物の薬学的に使用可能な製剤への加工を容易にする、賦形剤および助剤を含んでなる、１以上の医薬的に許容される担体を用いて、通常の方法で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路に依存する。
【０２９７】
注射用には、本発明のリジッド化された化合物は、水溶液中に、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または生理食塩水緩衝液といった、生理的に適合した緩衝液中に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールといった有機溶媒を用いて、または用いずに製剤することができる。
【０２９８】
経粘膜投与用には、製剤中に浸透剤が使用される。かかる浸透剤は、当該技術分野において一般に知られている。
【０２９９】
経口投与用には、本発明のリジッド化された化合物は、該リジッド化された化合物を、当該技術分野において公知の医薬的に許容される担体と組合せることにより、容易に製剤可能である。かかる担体は、本発明のリジッド化された化合が、タブレット、ピル、糖衣丸、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁液などとして、患者による経口摂取用に製剤されることを可能にする。経口使用のための薬理学的製剤は、固形の賦形剤を用いて製されることが可能であり、結果として生じる混合物を任意に粉砕し、所望であれば適当な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して、タブレットまたは糖衣丸のコアを得る。適当な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖のような増量剤；たとえば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース標品；および／または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような生理学的に許容されるポリマーである。所望であれば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸または、アルギン酸ナトリウムのような、その塩といった、崩壊剤が添加されてもよい。
【０３００】
糖衣丸のコアは、適当なコーティングを用いて提供される。この目的のためには、濃縮された糖溶液が使用されてよく、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。染料または色素は、識別のため、または活性のあるリジッド化された化合物用量の、異なる組合せを特徴づけるため、タブレットまたは糖衣丸のコーティングへ添加されてもよい。
【０３０１】
経口的に使用可能な薬剤組成物は、ゼラチンから製されるプッシュフィットカプセル、並びに、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールといった可塑剤とから製されるソフト、軟シールドカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、活性成分を、ラクトースのような増量剤、デンプンのような結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および、任意に安定剤との混合物中に含有することができる。軟カプセルにおいては、リジッド化された化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールといった、適当な液体中に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤が添加されてもよい。経口投与用の全ての製剤は、選ばれた投与経路に適した用量であるべきである。
【０３０２】
バッカル剤投与用には、組成物は、通常の方法で製剤された、タブレットまたはロゼンジの形状を取ることができる。
【０３０３】
吸入による投与用には、本発明による使用のためのリジッド化された化合物は、エアロゾルスプレー製剤（典型的には、粉末化された、液体化された、および／または気体の担体）の形状で、適当な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、または二酸化炭素の使用により、加圧されたパック、またはネブライザーから便利にデリバーされる。加圧されたエアロゾルの場合には、用量単位は、計量された量をデリバーするためのバルブを具備することにより、決定されてもよい。吸入器または注入器での使用のための、たとえば、ゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジは、リジッド化された化合物と、制限なくラクトースまたはデンプンといった、適当な粉末ベースとの、粉末混合物を含有する製剤でよい。
【０３０４】
本明細書に記述されるリジッド化された化合物は、たとえば、大量注射または連続注入による非経口投与用に製剤されてもよい。注射用の製剤は、単位用量の形状で、たとえば、アンプルで、または任意に、添加された保存料とともに、多用量用の容器で与えられてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンでよく、懸濁剤、安定剤、および／または、分散剤といった製剤用の薬剤を含有してもよい。
【０３０５】
非経口投与用の薬剤組成物は、水溶性の形状にあるリジッド化された化合物標品の水溶液を含む。さらに、リジッド化された化合物の懸濁液は、適当な油性の注射用懸濁液およびエマルジョン（たとえば、油中水型、水中油型、または油中油中水型エマルジョン）として製剤されてもよい。適当な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルのような合成脂肪酸エステル、トリグリセリド、またはリポソームを含む。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランといった、懸濁液の粘性を増大する物質を含有してもよい。任意に、懸濁液はまた、適当な安定剤か、または、リジッド化された化合物の可溶性を増大して、高度に濃縮された溶液の製剤を可能にする薬剤も含有することができる。
【０３０６】
別法として、リジッド化された化合物は、適当なビヒクル、たとえば、無菌の、発熱性物質なしの水を用いて、使用前に構成するための、粉末の形状であってもよい。
【０３０７】
本発明のリジッド化された化合物はまた、たとえば、カカオバターまたは他のグリセリドのような、通常の坐剤基剤を用いて、坐剤または固定浣腸といった、経直腸組成物中に製剤されてもよい。
【０３０８】
本明細書に記述される薬剤組成物はまた、ゲル相の担体または賦形剤からなる適当な固体を含有してもよい。かかる担体または賦形剤の実例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および、ポリエチレングリコールのようなポリマーを含む。
【０３０９】
本発明の状況における使用に適した薬剤組成物は、活性成分が、意図された目的を達成するために有効な量で含まれている組成物を含む。さらに具体的には、治療上有効な量は、疾患の症状を、予防、緩和、または改善するか、または治療されている患者の生存を延ばすために有効な、リジッド化された化合物の量を意味する。
【０３１０】
治療上有効な量の決定は、特に、本明細書に提供される詳細な開示を鑑みれば、充分に当業者の能力の範囲内である。
【０３１１】
本発明の方法において使用される任意のリジッド化された化合物について、治療上有効な量または用量は、最初は、動物における活性アッセイから推定可能である。たとえば、用量は、活性アッセイ（たとえば、平均動脈血圧の１／２最大値の減少を達成する、試験用のリジッド化された化合物の濃度）により測定されるＩＣ５０を含む、循環濃度範囲を達成するための動物モデルにおいて処方されることが可能である。かかる情報は、ヒトにおいて有用な用量をさらに正確に決定するべく使用されることが可能である。
【０３１２】
本明細書に記述されるリジッド化された化合物の毒性および治療効能は、実験動物において、標準的な薬学的方法により、たとえば、ＥＣ５０、ＩＣ５０、およびＬＤ５０（試験動物の５０％に死を引き起す致死用量）を、対象のリジッド化された化合物について測定することにより決定されることが可能である。これらの活性アッセイおよび動物調査から得られたデータは、ヒトにおける使用のための用量範囲を処方するべく使用可能である。
【０３１３】
用量は、用いられる剤形および利用される投与経路に依存して、様々でありうる。正確な処方、投与経路、および用量は、個々の医師により、患者の状態を考慮して選択されることが可能である（たとえば、フィングル（Ｆｉｎｇｌ）ら著、「ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラピューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（治療の薬理学的基礎）」、１９７５年、第１章、第１頁参照）。
【０３１４】
用量および間隔は、最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれる、所望の効果を維持するために充分な、活性成分の血漿レベルを提供するべく、個々に調整することができる。ＭＥＣは、各製剤について異なるが、インビトロのデータ；たとえば、収縮した動脈の５０〜９０％の血管緊張低下を達成するべく必要な濃度、から推定可能である。ＭＥＣを達成するべく必要な用量は、個体の特性および投与の経路に依存するであろう。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイは、血漿濃度を測定するべく使用可能である。
【０３１５】
用量間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定可能である。ＭＥＣを超える血漿レベルを、１０〜９０％の時間、好ましくは、３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％にわたって維持するレジメンを用いて投与されるべきである。
【０３１６】
治療されるべき症状の重さおよび反応性に依存して、ドーシングは、数日から数週間まで持続するか、または治癒が達成されるかまたは、症状の軽減が達成されるまでの治療行程を用いた、上述の徐放性組成物の単回の投与であることも可能である。
【０３１７】
投与されるべき組成物の量は、もちろん、治療される患者、病気の重さ、投与の方式、処方する医師の判断などに依存するであろう。
【０３１８】
本発明の組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１以上の単位剤形を含んでもよい、ＦＤＡ（アメリカ食品医薬品局）承認キットのような、パックまたはディスペンサー装置において与えられてもよい。パックは、たとえば、限定されないが、ブリスターパックまたは加圧された容器（吸入用）といった、金属またはプラスチックのホイルを含んでなってもよい。パックまたはディスペンサー装置はまた、投与のための説明書が添付されてもよい。パックまたはディスペンサー装置はまた、薬剤の製造、使用、または販売を規制している政府機関により規定された形式の、容器に関連する通知書が添付されてもよく、この通知書は、ヒトの、または獣医学的投与のための組成物の形状についての、該機関による承認を反映している。かかる通知書は、たとえば、処方薬について、アメリカ食品医薬品局により承認されたラベリングのものか、または承認された製品インサートのものでよい。適合性の医薬用担体中に製剤された、本発明のリジッド化された化合物を含んでなる組成物はまた、適当な容器内に置かれ、上で詳述されるような、指示される症状または診断の処置に関してラベルされ、調製されてもよい。
【０３１９】
したがって、本発明の１つの態様によれば、本発明の薬剤組成物は、リジッド化された化合物の選ばれた成分に依存して、本明細書に記述される任意の医学的症状の治療における使用のため、包装材料中にパッケージされ、包装材料の中または上に、印刷により識別される。
【０３２０】
本発明の付加的な目的、利点、および新規な特徴は、制限されることを意図したものではない以下の実施例を考察すれば、当業者には明らかとなるであろう。さらに、上で記載されるように、また特許請求の範囲において記載されるように、本発明の種々の態様および観点の各々は、以下の実施例において実験的支持を見出す。
【実施例】
【０３２１】
次に、本発明を、上記の記載と一緒に、非限定的様式で例証する、以下の実施例が参照される。
【０３２２】
上で議論されるように、米国特許出願第１０／９１６，５９８号は、ヘパラナーゼ活性の阻害において非常に活性のあることが判明したロダニンまたはロダニン類似体誘導体のファミリーを教示している。これらの化合物は、以下の一般式：
【化５４】
2008526831.tif 000043
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０〜Ｒ１４は、上で定義される通りである］
によリ、集合的に表される。
【０３２３】
この化合物ファミリーは、本明細書に教示される新規なリジッド化された化合物のデザインおよび実施のための、予備的なモデル（基本構造）として役立った。
【０３２４】
したがって、リジッド化された化合物の代表的なサブファミリーを提供する目的で、いくつかの合成経路が設計されており、それらは以下のように、上で示される構造の構造特性を維持している。
【０３２５】
リジッド化されたロダニン類似体の第１のサブファミリー、以下のモデルＩａ、ＩｂおよびＩｃは、上で示される基本構造を有する化合物であり、第１のアリールまたはヘテロアリール残基（たとえば、フラン様の環）とおよび、ロダニン様の環とを以下のように連結することによってリジッド化されている（リジッド化は肉太で表示）；
【化５５】
2008526831.tif 000044
【０３２６】
以下のモデルＩＩにより表される、リジッド化されたロダニン類似体の第２のファミリーは、上で示される基本構造を有する化合物であり、上記の一般式のＢ置換基と、ロダニン様の環のオキソ／チオキソ（またはセレン）基の１つとを連結することによってリジッド化されている（リジッド化は肉太で表示）：
【化５６】
2008526831.tif 000045
【０３２７】
以下のモデルＩＩＩにより表される、リジッド化されたロダニン類似体の第３のファミリーは、上で示される基本構造を有する化合物であり、第１のアリールまたはヘテロアリール残基（たとえば、フラン様の環）とロダニン様の環との（モデルＩと同様）、および、上記の一般式のＢ置換基とロダニン様の環のオキソ／チオキソ（またはセレン）基の１つとの（モデルＩＩと同様）、双方を連結することによってリジッド化されている（リジッド化は肉太で表示）：
【化５７】
2008526831.tif 000046
【０３２８】
以下のモデルＩＶａおよびＩＶｂによって表される、リジッド化されたロダニン類似体の第４のファミリーは、上で示される基本構造を有する化合物であり、第１のアリールまたはヘテロアリール残基（たとえば、フラン様の環）とロダニン様の環のオキソ／チオキソ（またはセレン）基の１つとの、双方を連結することによってリジッド化されている（リジッド化は肉太で表示）：
【化５８】
2008526831.tif 000047
【０３２９】
化学合成
以下は、上記のモデルＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶａおよびＩＶｂとして分類された種々のサブファミリー、並びにそれらの類似体の、代表的な化合物の調製のための経路を述べている。
【０３３０】
材料および機器データ
試薬、出発物質、および溶媒は、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、シグマ（Ｓｉｇｍａ）、メルク（Ｍｅｒｃｋ）、およびＪＴベーカー（Ｂａｋｅｒ）から購入された。
【０３３１】
ＮＭＲは、ブルッカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）ＡＭ−３００スペクトロメータにて、ＳｉＭｅ４を内部標準として用いて行なわれた。
【０３３２】
ＨＰＬＣは、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）９９６ＰＤＡユニットを具備した、ウォーターズ２６９５アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）精製システムにて行なわれた。
【０３３３】
ＭＳは、フィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）４０２１四極子ガスクロマトグラフィーおよび質量分析計にて行なわれた。
【０３３４】
モデルＩａの化合物の調製
４−（６−オキソ−２−置換−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸の調製  −  一般的方法Ｉ：
下記に示される一般構造を有する、置換または未置換のアルキルまたはアリール基のような、各々が異なる置換基を“２″と番号づけられた位置に有している、４−（６−オキソ−２−置換−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸の種々の誘導体は、以下のように調製される：
【化５９】
2008526831.tif 000048
Ｚ＝たとえば、ＯまたはＳ；Ｒ＝たとえば、アルキルまたはアリール
【０３３５】
４−（６−オキソ−２−置換−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸エチルエステルの調製：
【化６０】
2008526831.tif 000049
Ｚ＝たとえば、ＯまたはＳ；Ｒ＝たとえば、アルキルまたはアリール
【０３３６】
スキーム１に表されるように、適当な出発物質（Ｒはアルキルまたはアリールなどである）を用いて、一般的方法ＩＩおよびＩＩＩにおいて以下に記述される方法に従って調製された、“２″−置換−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）は、テフロンのねじ栓つきの肉厚ガラスチューブ内に置かれ、エチル４−イソチオシアナトブチレートまたは、エチル４−イソシアナトブチレート（１．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ当量）がそれへ添加される。ガラスチューブは密封され、混合物は撹拌しながら１３０℃で一晩加熱される。次に、追加のイソチオシアネートまたはイソシアネート（１．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）が添加され、加熱は１３０℃でさらに６時間続けられる。結果として得られた混合物は、クロロホルム中に溶解され、精製された生成物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｇ６０  メッシュ７０−２３０）により、ヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて単離される。
【０３３７】
４−（６−オキソ−２−置換−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸の加水分解：
【化６１】
2008526831.tif 000050
Ｚ＝たとえば、ＯまたはＳ；Ｒ＝たとえば、アルキルまたはアリール
【０３３８】
スキーム２に表されるように、｛４−［２−置換−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸エチルエステル（０．０２３ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ（２ｍｌ）中へ溶解され、水（０．５ｍｌ）が添加され、混合物は７０℃で一晩加熱される。次いで、追加の水が添加され、混合物は全てのＴＦＡが除去されるまで減圧下に蒸発される。残った水は、エタノールとの共沸蒸留により減圧下に除去され、純粋な遊離酸を与える。
【０３３９】
４−（６−オキソ−２−置換−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸アミドの調製：
【化６２】
2008526831.tif 000051
Ｚ＝たとえば、ＳまたはＯ
Ｒ＝たとえば、アルキルまたはアリール
Ｒ１、Ｒ２＝たとえば、アルキルまたはアリール
【０３４０】
スキーム３に表されるように、４−（６−オキソ−２−置換−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸アミドは、対応する酸を塩化メチレン中に溶解すること、および、それを塩化オキサリルと反応させること、およびそれに続く、アセトニトリル中の適当なアミンとの、塩基の存在下での反応により調製される。
【０３４１】
４−（６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸／２位で置換されたエステル  −  一般的方法ＩＩ：
本明細書において、４−（２−オキシ置換−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸とも呼ばれる、２位においてアルコキシまたはアリールオキシにより置換された、４−（６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸の種々の誘導体、および、下記に示される一般構造を有するそれらの誘導体は、以下のように調製される：
【化６３】
2008526831.tif 000052
Ｚ＝ＳまたはＯ；Ｒ＝たとえば、アルキルまたはアリール；Ｒ１＝たとえば、水素、アミンまたはアルキル
【０３４２】
置換３−アジド−２−（フラン−２−イル）−アクリル酸エステル：
【化６４】
2008526831.tif 000053
Ｒ＝たとえば、アルキルまたはアリール
【０３４３】
スキーム４に表されるように、５−オキシ置換−フラン−２−カルバルデヒド（０．２５ｍｍｏｌ）は、ジメトキシエタン（ＤＭＥ；６ｍｌ）中に懸濁され、混合物は７５℃に加熱されて、均一の溶液を得る（５−オキシ置換−フラン−２−カルバルデヒドの溶解）。結果として得られた溶液に対し、エチルアジドアセテート（２．２ｍｍｏｌ、８．６ｍｏｌ当量）が添加され、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、０．５３ｍｍｏｌ、２．１ｍｏｌ当量）が添加され、混合物は７５℃で半時間撹拌される。反応進行は、ＴＬＣ（シリカプレート上で、ヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて行なわれる）によりモニターされる。反応混合物は室温まで冷却され、次いで２体積のクロロホルムが添加される。クロロホルム溶液は、０．１Ｍ  ＨＣｌで２回、次に水で洗浄され、その後にＮａ２ＳＯ４上で脱水され、濾過され、減圧下に蒸発されて、粗生成物を赤色の油として与える。生成物は、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（Ｇ６０、メッシュ７０−２３０）により、ヘキサン：ジクロロメタンを溶出液として用いて精製される。
【０３４４】
２−オキシ置換−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル：
【化６５】
2008526831.tif 000054
Ｒ＝たとえば、アルキルまたはアリール
【０３４５】
スキーム５に表されるように、上述のように得られた、単離された３−アジド−２−（５−オキシ置換−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルに対し、ｐ−キシレン（５ｍｌ）が添加され、混合物は１４５℃に加熱される。反応進行は、ＴＬＣ（シリカプレート上で、ヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて行なわれる）によりモニターされる。反応が完了すれば（約１時間後）、溶媒は蒸発されて、２環の生成物、２−アルコキシ／アリールオキシ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルを与える。
【０３４６】
４−（２−オキシ置換−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸エチルエステルの調製：
【化６６】
2008526831.tif 000055
Ｚ＝Ｏ，Ｓ；Ｒ＝たとえば、アルキルまたはアリール
【０３４７】
スキーム６に表されるように、２環の、２−アルコキシ／アリールオキシ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル誘導体（０．１ｍｍｏｌ）は、テフロンのねじ栓つきの肉厚ガラスチューブ内に置かれ、エチル４−イソチオシアナトブチレートまたは、エチル４−イソシアナトブチレート（１．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ当量）がそれへ添加される。ガラスチューブは密封され、混合物は撹拌しながら１３０℃で一晩加熱される。次に、追加のイソチオシアネート／イソシアネート（１．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）が添加され、加熱は１３０℃でさらに６時間続けられる。結果として得られた反応混合物は、クロロホルム中に溶解され、精製された生成物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｇ６０  メッシュ７０−２３０）により、ヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて単離される。
【０３４８】
酸を得るための、４−（２−オキシ置換−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸エチルエステルの加水分解：
【化６７】
2008526831.tif 000056
Ｚ＝Ｏ，Ｓ；Ｒ＝たとえば、アルキルまたはアリール
【０３４９】
スキーム７に表されるように、上述のように得られた、４−（２−オキシ置換−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸エチルエステル（０．０２３ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ（２ｍｌ）中へ溶解され、水（０．５ｍｌ）が添加され、混合物は７０℃で一晩加熱される。次いで、追加の水が添加され、混合物は全てのＴＦＡが除去されるまで減圧下に蒸発される。残った水は、エタノールとの共沸蒸留により減圧下に除去され、純粋な遊離酸を与える。
【０３５０】
４−（２−オキシ置換−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−二置換−ブチルアミドの調製：
【化６８】
2008526831.tif 000057
Ｚ＝たとえば、ＳまたはＯ；
Ｒ＝たとえば、アルキルまたはアリール；
Ｒ１，Ｒ２＝たとえば、アルキルまたはアリール
【０３５１】
スキーム８に表されるように、４−（２−オキシ置換−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−二置換−ブチルアミドは、対応する酸を塩化メチレン中に溶解すること、およびそれを塩化オキサリルと反応させること、およびそれに続く、アセトニトリル中の適当なアミンとの、塩基の存在下での反応により調製される。
【０３５２】
縮合された置換ベンゼン環を２および３位に有する４−（−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸エチルエステルの調製  −  一般的方法ＩＩＩ：
以下に示される一般構造を有する、縮合された置換ベンゼン環を２および３位に有する４−（−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸エステルの種々の誘導体は、以下のように調製される：
【化６９】
2008526831.tif 000058
Ｚ＝たとえば、ＳまたはＯ
Ｒ＝たとえば、水素、ハロゲン化物、ニトロ、アルキル、ハロアルキルまたはアリール
Ｒ１＝たとえば、アルキルまたはアリール
【０３５３】
３−アジド−２−置換−ベンゾフラン−２−イル−アクリル酸エチルエステルの調製：
【化７０】
2008526831.tif 000059
Ｒ＝水素、ハロゲン化物、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、またはアリール
【０３５４】
スキーム９に表されるように、置換ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（０．２５ｍｍｏｌ）は、ジメトキシエタン（ＤＭＥ；６ｍｌ）中に懸濁され、混合物は７５℃に加熱されて、均一の溶液を得る（ベンゾフラン−２−カルバルデヒドの溶解）。結果として得られた溶液に対し、エチルアジドアセテート（２．２ｍｍｏｌ、８．６ｍｏｌ当量）が添加され、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、０．５３ｍｍｏｌ、２．１ｍｏｌ当量）が添加され、混合物は７５℃で半時間撹拌される。反応進行は、ＴＬＣ（シリカプレート上で、ヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて行なわれる）によりモニターされる。反応混合物は室温まで冷却され、次いで２体積のクロロホルムが添加される。クロロホルム溶液は、０．１Ｍ  ＨＣｌで２回、次に水で洗浄され、その後にＮａ２ＳＯ４上で脱水され、濾過され、減圧下に蒸発されて粗生成物を与える。生成物は、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（Ｇ６０、メッシュ７０−２３０）により、ヘキサン：ジクロロメタンの混合物を溶出液として用いて精製される。
【０３５５】
３Ｈ−８−オキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−カルボン酸エチルエステルの調製：
【化７１】
2008526831.tif 000060
Ｒ＝水素、ハロゲン化物、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、またはアリール
【０３５６】
スキーム１０に表されるように、上述のように調製された、単離された３−アジド−２−置換−ベンゾフラン−２−イル−アクリル酸エチルエステルは、ｐ−キシレン（５ｍｌ）中で１４５℃において、ＴＬＣ（シリカプレート上で、ヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて行なわれる）によりモニターしながら、直ちに加熱される。反応が完了すれば、溶媒は蒸発されて、三環の生成物を与える。
【０３５７】
４−（２，３−縮合・置換ベンゼン−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸エステルの調製；
【化７２】
2008526831.tif 000061
Ｚ＝たとえば、ＯまたはＳ；
Ｒ＝たとえば、水素、ハロゲン化物、ニトロ、アルキル、ハロアルキルまたはアリール
【０３５８】
スキーム１１に表されるように、三環のベンゾフラン（０．１ｍｍｏｌ）は、テフロンのねじ栓つきの肉厚ガラスチューブ内に置かれ、エチル４−イソチオシアナトブチレートまたは、エチル４−イソシアナトブチレート（１．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ当量）がそれへ添加される。ガラスチューブは充分に密封され、混合物は撹拌しながら１３０℃で一晩加熱される。次に、追加のイソチオシアネート／イソシアネート（１．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）が添加され、加熱は１３０℃でさらに６時間続けられる。結果として得られた反応混合物は、クロロホルム中に溶解され、精製された生成物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｇ６０  メッシュ７０−２３０）により、単離される。
【０３５９】
４−（２，３−縮合・置換ベンゼン−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸エステルの、酸を得るための加水分解：
【化７３】
2008526831.tif 000062
Ｚ＝たとえば、ＯまたはＳ；
Ｒ＝たとえば、水素、ハロゲン化物、ニトロ、アルキル、ハロアルキルまたはアリール
【０３６０】
スキーム１２に表されるように、４−（２，３−縮合・置換ベンゼン−６−オキソ−４−オキソ／チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル）−酪酸エステル（０．０２３ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ（２ｍｌ）中へ溶解され、水（０．５ｍｌ）が添加され、混合物は７０℃で一晩加熱される。次いで、追加の水が添加され、混合物は全てのＴＦＡが除去されるまで減圧下に蒸発される。残った水は、エタノールとの共沸蒸留により減圧下に除去され、純粋な遊離酸を与える。
【０３６１】
対応するアミドは、該酸から、上で記述される方法にしたがって調製される。
【０３６２】
モデルＩｂの化合物の調製
４−［１，３−ジオキソ−５−（置換フェニル）−１Ｈ−４−オキサ−２，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−２−イル］−酪酸、および／または、４−［１−オキソ−３−チオキソ−５−（置換フェニル）−１Ｈ−４−オキサ−２，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−２−イル］−酪酸誘導体の調製  −  一般的方法ＩＶ：
以下に示される一般構造を有する、４−［１，３−ジオキソ−５−（置換フェニル）−１Ｈ−４−オキサ−２，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−２−イル］−酪酸、および／または、４−［１−オキソ−３−チオキソ−５−（置換フェニル）−１Ｈ−４−オキサ−２，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−２−イル］−酪酸の種々の誘導体は、以下のように調製された：
【化７４】
2008526831.tif 000063
Ｚ＝たとえば、Ｓ（４−［１−オキソ−３−チオキソ−５−（置換−フェニル）−１Ｈ−４−オキサ−２，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−２−イル］−酪酸に関して）またはＯ（４−［１，３−ジオキソ−５−（置換−フェニル）−１Ｈ−４−オキサ−２，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−２−イル］−酪酸に関して）
Ｒ＝たとえば、水素、ハロゲン化物、ニトロ、アルキル、ハロアルキルまたはアリール
【０３６３】
２−（フラン−３−イル）−１，３−ジオキソランの調製：
【化７５】
2008526831.tif 000064
【０３６４】
上記のスキーム１３に表されるように、フラン−３−カルバルデヒド（１．２０ｍｏｌ）、エチレングリコール（１．３２ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４．６グラム、０．０２４ｍｏｌ）およびベンゼン（１００ｍｌ）は、ディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを具備した５００ｍｌの丸底フラスコ内で、１９時間加熱還流され、この間に、共沸蒸留により水は混合物から除去される。水の濃縮が止まれば、反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、２００ｍｌ）で洗浄される。合わされた有機相は水（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、１００ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で脱水され、次いで、ロータリーエバポレータで濃縮される。残留ペーストは、８０℃および１０トール（１３３３パスカル）での蒸留により精製される。
【０３６５】
５−アリール−２−フラン−３−イル［１，３］ジオキサラン（ｄｉｏｘａｌａｎｅ）の調製：
【化７６】
2008526831.tif 000065
Ｌ＝たとえば、Ｉ、ＢｒまたはＴｆ
【０３６６】
上記のスキーム１４に表されるように、ヘキサン（１．６Ｍ、１０ｍｌ）中のブチルリチウムの溶液は、−２０℃に設定された冷浴中におかれた、無水ＴＨＦ（１０ｍｍｏｌ、３０ｍｌ）中の２−（フラン−３−イル）−１，３−ジオキソランの溶液へ、無水雰囲気下に添加される。反応混合物は２時間撹拌され、その後に無水塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２、２０ｍｍｏｌ）が添加され、結果として得られた混合物は２５℃でさらに２時間撹拌される。その後、アリールヨウ化物、トリフラート、またはブロミド（８．９５グラム、１０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ、２０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、０．３ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は１８時間加熱還流される。溶液は次に冷却され、ＥＤＴＡの水溶液（４０ｍｍｏｌ、１００ｍｌ）が添加され、ｐＨは、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液を用いて、約８に調整される。溶液は１５分間撹拌され、次いで分液漏斗へ注がれ、塩化メチレン（３×２００ｍｌ）で抽出される。合わされた有機分画は無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、濾過され、ロータリーエバポレータを用いて濃縮される。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーにより精製される。
【０３６７】
以下のスキーム１５に表されるように、保護された置換アルデヒド、（２−（フラン−３−イル）−１，３−ジオキソラン）、およびトシル化ピリジニウム（ＰＰＴＳ）の、アセトン／水中の溶液は、ＴＬＣにより反応進行をモニターしながら還流される。反応が完了すれば（全ての出発物質が消費される）、溶液は冷却され、塩化メチレンで抽出される。有機相は、無水硫酸ナトリウム上で脱水され、ロータリーエバポレータで蒸発される。粗生成物は次に、カラムクロマトグラフィーにより精製される。
【０３６８】
【化７７】
2008526831.tif 000066
【０３６９】
結果として得られたアルデヒドは、次に、上述の方法にしたがい、また以下のスキーム１６に要約されているように、エチルアジドアセテートおよびエチル４−イソチオシアナトブチレートまたは、エチル４−イソシアナトブチレートと反応され、最終生成物を与える。
【０３７０】
【化７８】
2008526831.tif 000067
【０３７１】
４−［２−（置換アリール）−５−オキソ−７−チオキソ−５Ｈ−フロ［３，２−ｄ］イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−６−イル］−酪酸誘導体および、４−［２−（置換アリール）−５，７−ジオキソ−５Ｈ−フロ［３，２−ｄ］イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−６−イル］−酪酸の調製  −  一般的方法Ｖ：
以下に示される一般構造を有する、４−［２−（置換アリール）−５−オキソ−７−チオキソ−５Ｈ−フロ［３，２−ｄ］イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−６−イル］−酪酸および、４−［２−（置換アリール）−５，７−ジオキソ−５Ｈ−フロ［３，２−ｄ］イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−６−イル］−酪酸の、種々の誘導体は、以下のように調製される：
【化７９】
2008526831.tif 000068
Ｚ＝たとえばＳ、Ｏ
Ｒ＝たとえば、置換アリール
【０３７２】
以下のスキーム１７に表されるように、等モル量のアリール置換アミノフランおよび９８％ギ酸は、混合され、１００℃で３時間加熱される。過剰の酸は減圧下に蒸発により除去され、残留する粗アリール置換アミドフランは、カラムクロマトグラフィーにより精製される。
【化８０】
2008526831.tif 000069
【０３７３】
以下のスキーム１８に表されるように、アリール置換アミドフラン（１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５ｍｌ）、およびアジ化ナトリウム（１ｍｍｏｌ）は、混合され、０℃に冷却される。無水トリフルオロ酢酸（１ｍｍｏｌ）が添加され、撹拌された反応混合物は室温まで温められ、さらに２４時間撹拌される。次に、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）が添加され、続いて５ｍｌの塩化メチレンが添加される。水性相は３×２０ｍｌの塩化メチレンで抽出される。合わされた有機相は、硫酸ナトリウム上で脱水され、濾過され、減圧下に蒸発される。粗生成物は、次にカラムクロマトグラフィーにより精製される。
【化８１】
2008526831.tif 000070
【０３７４】
以下のスキーム１９に表されるように、結果として得られる１−（５−置換アリール−フラン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾールは、トルエン中に溶解され、ＴＬＣにより出発物質が検出されなくなるまで照射される。その後、溶媒は減圧下に蒸発され、５−置換アリール−１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾールを与える。
【化８２】
2008526831.tif 000071
【０３７５】
以下のスキーム２０に表されるように、トリエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）およびトリチルクロライド（１．２ｍｍｏｌ）は、塩化メチレン中の５−置換アリール−１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾール（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＬＣにより反応進行をモニターしながら添加される。イミダゾールが完全に消費されれば、溶媒は減圧下に蒸発され、所望の保護された５−置換アリール−３−トリチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾールは、カラムクロマトグラフィーにより精製される。
【化８３】
2008526831.tif 000072
【０３７６】
以下のスキーム２１に表されるように、ヘキサン中のブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）は、アセトン−ドライアイス浴中（−７８℃）におかれた、無水ＴＨＦ（１ｍｍｏｌ、５ｍｌ）中の５−置換アリール−３−トリチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾールの溶液へ、無水雰囲気下に添加される。反応混合物は１時間撹拌され、結果として得られた反応混合物は、無水エーテル中のドライアイスのスラリーへ注がれる。冷却された反応混合物を１時間撹拌した後、混合物は室温まで温められ、その後に水（５０ｍｌ）が添加され、混合物はクロロホルムで抽出される。有機相は硫酸ナトリウム上で脱水され、濾過され、減圧下に蒸発される。所望の５−置換アリール−３−トリチル−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸は、次にカラムクロマトグラフィーにより精製される。
【化８４】
2008526831.tif 000073
Ｒ＝たとえば、置換アリール
【０３７７】
以下のスキーム２２に表されるように、保護された５−置換アリール−３−トリチル−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（１０ｍｌ）は、ＴＦＡ（０．２％）、水（１％）、および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物中に、反応進行をＴＬＣによりモニターしながら溶解される。Ｎ−トリチル保護された出発物質がもはや検出されなくなれば、反応混合物の溶媒は、減圧下に蒸発乾燥させ、粗生成物はシリカカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製される。
【０３７８】
得られた脱保護された５−置換アリール−１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸は、無水エタノール（５ｍｌ）および硫酸（０．２ｍｌ）の溶液中へ溶解され、混合物は、反応進行をＴＬＣによりモニターしながら撹拌される。遊離酸がもはや検出されなければ、炭酸水素ナトリウム（０．５グラム）が添加され、混合物は１５分間撹拌される。その後、エタノールは減圧下に蒸発され、残渣は塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解され、水で洗浄される。合わされた有機相は硫酸ナトリウム上で脱水され、濾過され、減圧下に蒸発される。結果として得られる５−置換アリール−１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステルは、さらなる精製なしに使用される。
【０３７９】
【化８５】
2008526831.tif 000074
Ｒ＝たとえば、置換アリール
【０３８０】
結果として生じる５−置換アリール−１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステルは、次に、上述の方法にしたがい、また以下のスキーム２３に要約されているように、エチル４−イソチオシアナトブチレートまたは、エチル４−イソシアナトブチレートと反応され、最終生成物を与える。
【０３８１】
【化８６】
2008526831.tif 000075
【０３８２】
以下は、モデルＩａサブファミリーの代表的な化合物の調製を記述する。
【０３８３】
エチル４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸エチルエステル（化合物１）の調製：
【化８７】
2008526831.tif 000076
【０３８４】
エチルアジドアセテートの調製：６：４のアセトン：水混合物（２０ｍｌ）は、アジ化ナトリウム（１．３０グラム、２０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）へ添加され、続いて臭化酢酸エチル（１．６７グラム、１０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ等量）が添加された。結果として得られた混合物は、６５℃で一晩還流された。その後、アセトンは減圧下に蒸発され、混合物はジクロロメタンで抽出される。水性相はジクロロメタンで洗浄され、合わされた有機相は水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で脱水され、蒸発されて、８６５ｍｇ（収率７６％）のエチルアジドアセテートを、９８％よりも高純度（ＮＭＲで測定された）の無色の油として与えた。
【０３８５】
ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍｌ）は、５−（４−二トロフェニル）−フルフラール（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）へ添加され、混合物は７５℃に１０分間加熱され、均一な溶液を得た。エチルアジドアセテート（２７８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、８．６ｍｏｌ当量、上述のように調製）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ；８１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．１ｍｏｌ当量）は、加熱された該溶液へ添加され、結果として得られた混合物は７５℃で、反応をＴＬＣによりモニターしながら、半時間撹拌された。フルフラールがもはや検出されなくなれば、反応混合物は冷却され、クロロフォルムで抽出され、その後０．１Ｍ  ＨＣｌ（２回）、および水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、減圧下に蒸発されて、粗生成物を赤色の油として与えた。
【０３８６】
シリカゲル上のクロマトグラフィー精製は、６：４のヘキサン：ジクロロメタン混合物を溶出液として用いて行なわれ、２２ｍｇ（収率２７％）の２−アジド−３−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリル酸エチルエステルを赤色の固体として与えた。
【０３８７】
結果として単離された赤色の固体、２−アジド−３−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリル酸エチルエステル（２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）は、ｐ−キシレン（５ｍｌ）中で１４５℃において、反応をＴＬＣによりモニターしながら、１時間加熱される。出発物質の完全な消費が、より極性のある分子種の出現とともに検出されれば（可視および長波長光）、溶媒は蒸発されて、１５ｍｇ（収率７８％）の２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルを赤色の固体として与えた。
【０３８８】
二環化合物、２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）は、テフロンのねじ栓つきの肉厚ガラスチューブ内に置かれ、エチル４−イソチオシアナトブチレート（１７８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ当量）がそれへ添加された。ガラスチューブは密封され、混合物は撹拌しながら１３０℃で一晩加熱された（１８時間）。次に、追加のイソチオシアネート（１０ｍｏｌ当量）が添加され、加熱は１３０℃でさらに６時間続けられた。結果として得られた混合物は、クロロホルム中に溶解され、精製された生成物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｇ６０  メッシュ７０−２３０）により、９：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて単離され、２１．５ｍｇ（純度８０％、収率４０％）の化合物Ｉを、橙色の固体として生じた。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３１（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｐｅｎｔ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４５０（ＭＮａ＋，１００），４２８（ＭＨ＋，１７），３８２（２２）．
【０３９０】
４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸（化合物２）の調製：
【化８８】
2008526831.tif 000077
【０３９１】
化合物１（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２ｍｌ）中に溶解され、透明な赤色の溶液を与えた。水（０．５ｍｌ）が添加され、混合物は７０℃で一晩加熱された。次に、追加の水（２ｍｌ）が添加され、反応混合物の溶媒は蒸発されて、化合物２を黄褐色の固体（８．５ｍｇ、収率８８％）として与えた。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＳＯｄ６）：δ＝８．３１（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｐｅｎｔ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４２２（ＭＮａ＋，３１），４００（ＭＨ＋，６），３８２（２４），２１４（８４），１５８（１００）．
【０３９３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−ブチルアミド（化合物３）の調製：
【化８９】
2008526831.tif 000078
【０３９４】
化合物２（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ（３ｍｌ）中に溶解され、続いて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）、ピリジン（２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１３．２ｍｏｌ当量）、４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ；１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．３ｍｏｌ当量）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ；１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）が添加された。
【０３９５】
混合物は２５℃で、反応を、ＴＬＣにより、２：８のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いてモニターしながら、２０時間撹拌された。その後、混合物は酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌで抽出された。水性層は酢酸エチルで洗浄され、合わされた有機層は水およびＮａＨＣＯ３で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、赤色の油を与えた。
【０３９６】
ＨＰＬＣによる生成物の精製は、アセトニトリル：水の勾配を溶出液として用いて行なわれ、精製された化合物３を黄色の固体として与えた（５ｍｇ、収率４５％）。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３４（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｐｅｎｔ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４６５（ＭＮａ＋，１００），４４３（ＭＨ＋，６），３８２（１７），３２３（９０），２３６（１００）．
【０３９８】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸エチルエステル（化合物４）の調製：
【化９０】
2008526831.tif 000079
【０３９９】
エチルアジドアセテートは、上述のように調製された（化合物１の調製参照）。
【０４００】
５−（４−クロロフェニル）−フルフラール（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）は、エタノール中へ溶解され、混合物は８０℃で加熱して、透明な溶液が得られるようにした。次いで、エチルアジドアセテート（５５２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、８．６ｍｍｏｌ当量）およびＤＢＵ（１６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．１ｍｏｌ当量）が添加され、結果として得られた反応混合物は、徐々に赤色に変わった。反応混合物は８０℃で、反応進行を、ＴＬＣ（シリカプレート、６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として使用）によりモニターしながら、半時間還流された。出発物質がもはや検出されなくなれば、酢酸エチルが添加され、結果として得られた混合物は、０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄された。水性相は酢酸エチルで洗浄され、合わされた有機相は水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は蒸発されて赤色の油を与えた。
【０４０１】
シリカカラム上でのクロマトグラフィー精製は、９：１のヘキサン：ジクロロメタン混合物を溶出液として用いて行なわれ、４２ｍｇ（収率２６％）の２−アジド−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリル酸エチルエステルを、明るい黄色の固体として与えた。
【０４０２】
得られた２−アジド−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリル酸エチルエステル（２１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）は、ｐ−キシレン中へ溶解され、混合物は１４０℃で半時間加熱された。溶媒はその後蒸発されて、１５ｍｇ（収率７８％）の２−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルを赤色の固体として与えた。
【０４０３】
二環の２−アジド−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリル酸エチルエステル（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）は、テフロンのねじ栓つきの肉厚ガラスチューブ内に置かれ、エチル４−イソチオシアナトブチレート（１７８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６．４ｍｏｌ当量）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１２．５ｍｏｌ当量）がそれへ添加された。ガラスチューブは密封され、反応混合物は撹拌しながら１３０℃で６時間加熱された。次に、追加のイソチオシアネート（６．４ｍｏｌ当量）が添加され、加熱は１３０℃でさらに１８時間続けられた。結果として得られた混合物は、クロロホルム中に溶解され、精製された生成物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、９：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて単離され、化合物４を、赤色の固体（３８ｍｇ、収率５７％）として生じた。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｐｅｎｔ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４３９および４４１（ＭＮａ＋，１００），４１７および４１９（ＭＨ＋，２２），３７１および３７３（２３）．
【０４０５】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸（化合物５）の調製：
【化９１】
2008526831.tif 000080
【０４０６】
化合物４（１７．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ（２ｍｌ）中へ溶解され、透明な赤色の溶液を与えた。水（０．５ｍｌ）が添加され、混合物は７０℃で一晩加熱された。次いで、追加の水（２ｍｌ）が添加され、反応混合物反応混合物の溶媒は、減圧下に蒸発され、化合物５を黄褐色の固体（１５ｍｇ、収率９０％）として与えた。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ＝７．９５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｐｅｎｔ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４２７および４２９（ＭＫ＋，１５），４１１および４１３（ＭＮａ＋，７６），３８９および４９１（ＭＨ＋，１３），３７１および３７３（２４），２２９（１００）．
【０４０８】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ブチルアミド（化合物６）の調製：
【化９２】
2008526831.tif 000081
【０４０９】
化合物５（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）は、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中へ溶解され、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ；１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）、ピリジン（１０６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１０当量）、ジエチルアミン−ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ当量）、および４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ；３．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．２ｍｍｏｌ当量）が添加された。無水ジクロロメタン（２ｍｌ）がその後添加され、透明な溶液を得るようにした。
【０４１０】
混合物は２５℃で２０時間、反応はＴＬＣにより、２：８のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いてモニターしながら撹拌された。混合物はその後、クロロホルムおよび１Ｍ  ＨＣｌで抽出された。水性層はクロロホルムで洗浄され、合わされた有機層は水およびＮａＨＣＯ３で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、赤色の残留物を与えた。
【０４１１】
ＨＰＬＣによる粗生成物の精製は、アセトニトリル：水の勾配を溶出液として用いて行なわれ、精製された化合物６を黄色の固体（３５ｍｇ、収率６２％）として与えた。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｑ，４Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｐｅｎｔ，２Ｈ），１．１８（ｂｒｔ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４６６，４６８（ＭＮａ＋，７６），４４４，４４６（ＭＨ＋，１２），２６８，２７０（２４），２３６，２３８（１００）．
【０４１３】
３，３−ジメチル−４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸エチルエステル（化合物７）の調製：
【化９３】
2008526831.tif 000082
【０４１４】
エチル３，３−ジメチルアクリレート（４０グラム、３１０ｍｍｏｌ）は、アセトニトリル（３５０ｍｌ）中に溶解され、ニトロメタン（８４．５ｍｌ、１６００ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）および、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、６９．４ｍｌ、４７０ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ当量）がそれへ添加された。混合物は６０℃で３日間加熱され、溶媒はその後減圧下に蒸発された。結果として得られた残留物に対し、酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌが添加され、有機相は分離された。酸性水性層は、酢酸エチルで２回洗浄され、合わされた有機相はＮａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発された。生成物、３，３−ジメチル−４−ニトロ−酪酸エチルエステルは、減圧下（０．４ｍｍＨｇ）に６２℃で蒸留され、無色の油として収集された（４３．６７グラム、収率７７％）。
【０４１５】
３，３−ジメチル−４−ニトロ−酪酸エチルエステル（２２．６５グラム、１１９．８ｍｍｏｌ）は、メタノール（１２０ｍｌ）中に溶解され、続いて、活性炭上の１０％パラジウム（２５０ｍｇ）が添加された。反応混合物は、水素化装置（パー・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ））内に置かれ、チャンバーは排気されて、１６時間の間に５回水素で充満され（４．４気圧）、その間、反応混合物は１１０℃で撹拌された。反応混合物はその後濾過され、洗浄され、溶媒は蒸発されて、４，４−ジメチル−２−ピロリジノン（１３．１４グラム、収率９７％）を油として与えた。
【０４１６】
４，４−ジメチル−２−ピロリジノン（２．５２グラム、２２．３ｍｍｏｌ）は、濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物へ添加され、結果として得られた混合物は、１２０℃で２０時間還流された。室温に冷却された後、混合物はジクロロメタンで２回洗浄された。水性層は蒸発されて、４−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸塩酸塩（３．４２５グラム、回収率９２％）を、白色の固体として与えた。
【０４１７】
塩化アセチル（３１ｍｌ）は、氷水浴中で撹拌および冷却しながら、５分間にわたりエタノール（１８０ｍｌ）へ滴下添加された。さらに５分後、得られた溶液は、エタノール（２０ｍｌ）中の４−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸塩酸塩（３０．０７グラム、１８０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加された。混合物は、８５℃で１６時間還流され、溶媒は減圧下に除去され、４−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸エチルエステル塩酸塩（３３．１１グラム、収率９４％）を、油として与えた。
【０４１８】
４−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸エチルエステル塩酸塩（２１．４５グラム、１０９．６ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）は、水（１５０ｍｌ）中に溶解され、クロロホルム（１２０ｍｌ）がそれへ添加され、混合物は激しく撹拌された。クロロホルム（１０ｍｌ）中に溶解されたチオホスゲン（８．１ｍｌ、１０５．６ｍｍｏｌ、０．９５ｍｏｌ当量）が、その後に添加された。混合物のｐＨは、ＮａＨＣＯ３で７．１〜７．４に調整され、この範囲内に安定に維持された。有機相は抽出され、水性層はクロロホルムで３回洗浄された。合わされた有機層はＮａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に除去された。生成物、４−イソチオシアナト−３，３−ジメチル−酪酸エチルエステルは、減圧下（０．６ｍｍＨｇ）に７２℃において蒸留され、油として収集された（１３．４グラム、収率６１％）。
【０４１９】
上述のように調製された（化合物１の調製を参照）、２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（２１２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）は、丸底フラスコ内に置かれ、４−イソチオシアナト−３，３−ジメチル−酪酸エチルエステル（１．４グラム、７．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、続いて  粉砕された無水炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ当量）が添加された。混合物は、撹拌しながら１４０℃で１６時間加熱された。反応混合物はその後、クロロホルムおよび５％クエン酸溶液中に溶解され、有機相は抽出され、水性層はクロロホルムで数回洗浄された。合わされた有機層はＮａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に除去され、粗生成物はエタノール中で粉砕されて、化合物７（３２２ｍｇ、収率４０％）を橙色の固体として与えた。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３３６（ｄ，２Ｈ），７．９０３（ｄ，２Ｈ），７．３２６（ｓ，１Ｈ），６．７９１（ｓ，１Ｈ），４．１６３（ｑ，２Ｈ），３．９４９（ｓ，２Ｈ），２．３９１（ｓ，２Ｈ），１．２７８（ｔ，３Ｈ），１．１５６（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４７８［Ｍ＋Ｎａ］＋，４５６［ＭＨ＋］．
【０４２１】
３，３−ジメチル−４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸（化合物８）の調製：
【化９４】
2008526831.tif 000083
【０４２２】
化合物７（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、９ｍｌ）中に溶解された。水（３ｍｌ）が添加され、結果として得られた混合物は９０℃で１６時間加熱された。反応混合物は次に濾過され、エタノールで洗浄され、溶媒は減圧下に蒸発されて、化合物８（２３４ｍｇ、収率８３％）を橙色の固体として与えた。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３４３（ｄ，２Ｈ），８．０６７（ｄ，２Ｈ），７．６４０（ｓ，１Ｈ），７．００２（ｓ，１Ｈ），３．９５８（ｓ，２Ｈ），２．３４８１（ｓ，２Ｈ），１．１４５（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４６６［Ｍ＋Ｋ］＋，４５０［Ｍ＋Ｎａ］＋，４２８［ＭＨ＋］．
【０４２４】
Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−ブチルアミド（化合物９）の調製：
【化９５】
2008526831.tif 000084
【０４２５】
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ；２０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）は、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解され、３−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾトリアジノン（ＨＯＤｈｂｔ；９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、続いてＥｔ３Ｎ（０．０７ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）の黄色の溶液、および、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ当量）が添加された。２５℃で１時間の撹拌の後、黄色は消失され、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．４ｍｏｌ当量）が添加され、続いて化合物８（１９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は２５℃において、ＴＬＣにより、１：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて反応をモニターしながら、１６時間撹拌された。反応は、活性エステル中間体に帰せられる、極性の少ないスポットが観察されれば中止された。
【０４２６】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）の溶液は、２ｍｌのアセトニトリル中に懸濁された。結果として得られた溶液は、クロロホルム（５ｍｌ）へ添加され、得られた溶液は、活性エステル中間体を有する反応混合物へ、反応をＴＬＣによりモニターしながら添加された。活性エステル中間体の完全な消費が観察されれば、（さらに１時間後に）、生成物は沈殿され、吸引により濾過され、メタノールで洗浄された。化合物９（７９ｍｇ、収率４０％）は、橙色の固体として収集された。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１０．３８（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．７７５（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．２９７（ｄ，２Ｈ），８．１８５（ｄ，２Ｈ），７．９４７（ｓ，１Ｈ），７．３５４（ｓ，１Ｈ），３．８０８（ｓ，２Ｈ），２．０２４（ｓ，２Ｈ），１．０２９（ｓ，６Ｈ）．
【０４２８】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−３，３−ジメチル−酪酸エチルエステル（化合物１０）の調製：
【化９６】
2008526831.tif 000085
【０４２９】
上で記述されるように調製された（化合物４の調製を参照）、２−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（１．５グラム、５．１ｍｍｏｌ）は、丸底フラスコ内に置かれ、上で記述されるように調製された（化合物７の調製を参照）、４−イソチオシアナト−３，３−ジメチル−酪酸エチルエステル（６．２グラム、３１ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、続いて、粉砕された無水炭酸カリウム（１．０６グラム、７．７ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ当量）が添加された。
【０４３０】
混合物は、撹拌しながら１２０℃で６時間加熱された。反応混合物はその後、クロロホルム中に溶解され、それに続き５％クエン酸溶液が添加された。結果として得られた混合物は、分液漏斗内で振盪され、有機層は分離された。水性層はクロロホルムで数回洗浄され、合わされた有機層は脱水され（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒は減圧下の蒸発により除去された。残留物はエタノール中で粉砕され、濾過されて、化合物１０（１．１６グラム、収率５１％）を、橙赤色の固体として与えた。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４６７，４６９（ＭＮａ＋，７５），４４５，４４７（ＭＨ＋，９５），３３９，４０１（ＭＨ＋−ＥｔＯＨ，１００）．
【０４３２】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−３，３−ジメチル−酪酸（化合物１１）の調製：
【化９７】
2008526831.tif 000086
【０４３３】
化合物１０（１．２１グラム、２．３ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ（３３ｍｌ）中に溶解され、水（１１ｍｌ）がそれへ添加され、結果として得られた混合物は、９０℃で１６時間加熱された。生成物は濾過され、エタノールで洗浄されて、化合物１１（８００ｍｇ、収率８３％）を橙色の固体として与えた。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４４（ｄ，２Ｈ），７．５０３（ｄ，２Ｈ），７．３８１（ｓ，１Ｈ），６．９７５（ｓ，１Ｈ），３．９６７（ｓ，２Ｈ），２．３９６（ｓ，２Ｈ），１．１６９（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４１５および４１７［Ｍ−Ｈ］−、３５５および３５７．
【０４３５】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−３，３−ジメチル−酪酸４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３−イルエステル（化合物１２）の調製：
【化９８】
2008526831.tif 000087
【０４３６】
化合物１１（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）は、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解され、３−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾトリアジノン（ＨＯＤｈｂｔ；４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、続いてＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ当量）が添加された。反応混合物は、２５℃において、ＴＬＣにより、６：４のヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物を溶出液として用いて、活性エステル中間体に帰せられる、極性の少ないスポットの出現が観察されるまでモニターしながら１６時間撹拌された。クロロホルムがその後添加され、結果として得られた混合物は１Ｍ  ＨＣｌで洗浄され、脱水され（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒は減圧下に、蒸発により除去され、赤色の固体を与えた。クロマトグラフィーは、９：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて行なわれ、化合物１２（３８ｍｇ、収率２０％）を、橙色の固体として与えた。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３８（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝６００および６０２（ＭＫ＋，１０），５８４および５８６（ＭＮａ＋，１００），５６２および５６４（ＭＨ＋，２８）．
【０４３８】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，３−ジメチル−ブチルアミド（化合物１３）の調製：
【化９９】
2008526831.tif 000088
【０４３９】
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ；２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）は、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解され、３−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾトリアジノン（ＨＯＤｈｂｔ；９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、続いてＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）の黄色の溶液、および、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ当量）が添加された。２５℃で１時間の撹拌の後、黄色は消失し、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．４ｍｏｌ当量）が添加され、続いて、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解された化合物１１（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が一括添加された。混合物は２５℃において、ＴＬＣにより、６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて、活性エステル中間体の極性の少ないスポットの出現が観察されるまでモニターしながら、１６時間撹拌された。溶媒は減圧下に蒸発され、残留物はクロロホルム（１０ｍｌ）中に溶解された。ジエチルアミン（７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）が次に添加され、ＴＬＣにより示されるように、活性エステルはさらなる１時間の後に消費された。次いでクロロホルムが添加され、結果として得られた混合物は、５％ＮａＨＣＯ３で２回、および１Ｍ  ＨＣｌで洗浄され、脱水され（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒は減圧下に蒸発され、赤色の固体（３０６ｍｇ）を与えた。クロマトグラフィーは、８：２のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて行なわれ、化合物１３（１６７ｍｇ、収率７１％）を、赤色の固体として与えた。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｑ，４Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｂｒｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４９４，４９６（ＭＮａ＋，１１４），４７２，４７４（ＭＨ＋，２４），３４２（１００）．
【０４４１】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（化合物１４）の調製：
【化１００】
2008526831.tif 000089
【０４４２】
化合物１１（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解され、塩化オキサリル（２０ｕｍ、０．２１９ｍｍｏｌ）、および１滴のピリジンがそれに添加された。結果として生じた混合物は、出発物質の完全な転換が観察されるまで、１時間にわたり室温で撹拌された。溶媒は、減圧下に、乾燥するまで蒸発された。
【０４４３】
結果として得られた粗生成物は、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解され、エチレンジアミン（１２μｌ、０．１０９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０μｌ、０．１４６ｍｍｏｌ）がそれへ添加された。混合物は、完全な転換が観察されるまで、１時間にわたり撹拌され、溶媒は、その後に減圧下に蒸発された。粗生成物は、充填されたシリカカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより、アセトンを溶出液として用いて精製され、化合物１４（１０ｍｇ、収率１７％）を与えた。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４８７［Ｍ＋Ｎａ］＋，（１００）．
【０４４５】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（化合物１５）の調製：
【化１０１】
2008526831.tif 000090
【０４４６】
化合物１１（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解され、３−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾトリアジノン（ＨＯＤｈｂｔ；４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、続いてＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）および、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ当量）が添加された。混合物は、２５℃で１６時間撹拌され、この間、活性エステル中間体の極性の少ないスポットが観察されるまで、ＴＬＣにより、６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いてモニターされた。溶媒は次に、減圧下に蒸発され、残留物はクロロホルム（１０ｍｌ）中に溶解された。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（ＤＭＡＰＡ、１０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）が添加され、活性エステルは、ＴＬＣにより示されるように、さらなる１時間の後に消費された。クロロホルムはその後に添加され、混合物は５％ＮａＨＣＯ３で３回、および１Ｍ  ＨＣｌで洗浄され、脱水され（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒は減圧下に蒸発され、赤色の固体を与えた。クロマトグラフィーは、８８：１０：２のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ混合物を溶出液として用いて行なわれ、化合物１５（１０１ｍｇ、収率６９％）を、赤色の固体として与えた。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝９．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｐｔ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５７２，５７４（１００），５０１，５０３（ＭＨ＋，０．２５）．
【０４４８】
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［２，２−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−６−オン（化合物１６）の調製：
【化１０２】
2008526831.tif 000091
【０４４９】
化合物１１（５０ｍｇ、０．１１９９ｍｍｏｌ）は、上で記述されるように（化合物１４の調製を参照）、塩化オキサリル（４０μｌ）と反応され、化合物１１の塩化物を得るようにした。
【０４５０】
Ｎ−メチルピペラジン（４０μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）は、エーテル（１ｍｌ）中に溶解され、ＨＣｌエーテル溶液（２ｍｌ、エーテル中２Ｍ）がそれへ添加され、混合物は、白色固体の塩が形成されるまで、５分間撹拌された。溶媒は、次に減圧下に除去され、固体の塩は、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１１の塩化物塩の溶液へ添加された。反応の完了後、水およびジクロロメタンが添加され、ｐＨは、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて９に調整された。層は分離され、水性層はジクロロメタン（１５ｍｌ）で３回抽出された。合わされた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に除去されて、粗油を与え、それは充填されたシリカカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより、１：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて精製され、化合物１６（１５．４ｍｇ）を黄色の固体として与えた。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｓ，４Ｈ），２．８６（ｂｓ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４９９（［ＭＨ］＋，（２０％）．
【０４５２】
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−６−オン（化合物１７）の調製：
【化１０３】
2008526831.tif 000092
【０４５３】
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ；２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）は、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解され、３−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾトリアジノン（ＨＯＤｈｂｔ；９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、続いてＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）の黄色の溶液、および、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ当量）が添加された。２５℃で１時間の撹拌の後、黄色は消失され、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．４ｍｏｌ当量）が添加され、続いて無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解された化合物１１（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。混合物は２５℃において、反応進行を、ＴＬＣにより、６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて、活性エステル中間体の極性の少ないスポットの出現が観察されるまでモニターしながら、１６時間撹拌された。溶媒は蒸発され、残留物はクロロホルム（５ｍｌ）に溶解された。
【０４５４】
モルホリン（８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）が添加され、活性エステルは、ＴＬＣによって示されるように、さらなる１時間の後に消費された。その後クロロホルムが添加され、混合物は５％ＮａＨＣＯ３で２回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、黄色の固体を与えた。結晶化は、エタノール（５０ｍｌ）を用いて行なわれ、化合物１７（２３２ｍｇ、収率９４％）を黄色の固体として与えた。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｔ，４Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｂｒｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５０８，５１０（ＭＮａ＋，４２），４８６，４８８（ＭＨ＋，７２），４１３（１００），３４５（１００），３２３（６１）．
【０４５６】
｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ｝−酢酸（化合物１８）の調製：
【化１０４】
2008526831.tif 000093
【０４５７】
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ；２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）は、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解され、３−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾトリアジノン（ＨＯＤｈｂｔ；９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、続いてＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）の黄色の溶液、および、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ当量）が添加された。２５℃で１時間の撹拌の後、黄色は消失され、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．４ｍｏｌ当量）が添加され、続いて化合物１１（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が、固体として添加された。混合物は２５℃において、反応進行を、ＴＬＣにより、６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて、活性エステル中間体の極性の少ないスポットの出現が観察されるまでモニターしながら、１６時間撹拌された。
【０４５８】
その後クロロホルムが添加され（５ｍｌ）、続いて、アセトニトリル（２ｍｌ）中の、グリシン塩酸塩（２２３ｍｇ、２ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ当量）およびＥｔ３Ｎ懸濁液（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ、８ｍｏｌ当量）が添加され、ＴＬＣによって、活性エステルの完全な消費について示されるように、反応物はさらに１６時間撹拌された。次にクロロホルムが添加され、混合物は１Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、橙色の固体を与えた。精製は、ＨＰＬＣにより、水：アセトニトリル勾配を溶出液として用いて行なわれ、化合物１８（２０２ｍｇ、収率８５％）を、黄色の固体として与えた。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５３８および５４０（１００），４９６，４９８（ＭＮａ＋，１０），４７４，４７６（ＭＨ＋，５８），３９９および４０１（ＭＨ＋−Ｇｌｙ−ＯＨ，１７）．
【０４６０】
｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１９）の調製：
【化１０５】
2008526831.tif 000094
【０４６１】
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ；１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）は、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解され、３−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾトリアジノン（ＨＯＤｈｂｔ；４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、続いてＥｔ３Ｎ（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）の黄色の溶液、および、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ当量）が添加された。２５℃で１時間の撹拌の後、黄色は消失され、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．４ｍｏｌ当量）が添加され、続いて化合物１１（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が、固体として添加された。混合物は２５℃において、反応進行を、ＴＬＣにより、６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて、活性エステル中間体の極性の少ないスポットの出現が観察されるまでモニターしながら、１６時間撹拌された。
【０４６２】
その後クロロホルムが添加され（２．５ｍｌ）、続いてグリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）が添加され、混合物はさらに６時間撹拌された。次にクロロホルムが添加され、混合物は、２％ＮａＨＣＯ３で２回、０．２Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、濃赤色の固体を与えた。精製は、ＨＰＬＣにより、水：アセトニトリル勾配を溶出液として用いて行なわれ、化合物１９（７１ｍｇ、収率５３％）を、橙色の固体として与えた。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５５２および５５４（ＭＮａ＋，４８），５３０および５３２（ＭＨ＋，２５），４９６および４９８（ＭＮａ＋−（ｔｅｒｔ−ブチル），１８），４７４および４７６（ＭＨ＋−（ｔｅｒｔ−ブチル），１００）．
【０４６４】
（｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−メチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（化合物２０）の調製：
【化１０６】
2008526831.tif 000095
【０４６５】
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ；２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）は、無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中に溶解され、３−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾトリアジノン（ＨＯＤｈｂｔ；９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、続いてＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）の黄色の溶液、および、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ当量）が添加された。２５℃で１時間の撹拌の後、黄色は消失され、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．４ｍｏｌ当量）が添加され、続いて化合物１１（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が、固体として添加された。混合物は２５℃において、反応進行を、ＴＬＣにより、６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて、活性エステル中間体の極性の少ないスポットの出現が観察されるまでモニターしながら、１６時間撹拌された。
【０４６６】
その後クロロホルムが添加され（６ｍｌ）、続いて、Ｎ−メチルグリシンメチルエステル塩化物塩（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）が添加され、反応は、ＴＬＣによって示されるように、さらなる１時間の後に完了に至った。次にクロロホルムが添加され、混合物は５％ＮａＨＣＯ３で２回、１Ｍ  ＨＣｌで１回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、赤色の固体を与え、それは、充填されたシリカカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより、６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて精製され、化合物２０（２１２ｍｇ、収率８４％）を赤色の固体として与えた。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），異性体１（７８％）：δ＝７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），異性体２（２２％）：δ＝７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５２４および５２６（ＭＮａ＋，１００），５０２および５０４（ＭＨ＋，６０），３９９および４０１（ＭＨ＋−Ｍｅ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ，１６），３９４（６６）．
【０４６８】
（｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−メチル−アミノ）−酢酸（化合物２１）の調製：
【化１０７】
2008526831.tif 000096
【０４６９】
化合物２０は、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）中に溶解され、水（０．７５ｍｌ）がそれへ添加された。結果として得られた混合物は、４０℃で１６時間撹拌された。混合物を室温に冷却した後、水およびクロロホルムが添加され、それに続き１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）が、溶液の酸性のｐＨを維持しながら添加された。有機層は分離され、水で２回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、橙色の固体を与えた。クロマトグラフィー精製は、８：２の酢酸メチル：メタノール混合物を溶出液として用いて行なわれ、化合物２１（３８．３ｍｇ、収率８８％）を、黄色の固体として与えた。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６），異性体１（６８％）：δ＝７．９４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６），異性体２（３２％）：δ＝７．９４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５２６および５２８（ＭＫ＋，３７），５１０および５１２（ＭＮａ＋，５７），４８８および４９０（ＭＨ＋，６０），４５３（ＭＨ＋−Ｃｌ，１６），３９９および４０１（ＭＨ＋−Ｍｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ，１００）．
【０４７１】
１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物２２）の調製：
【化１０８】
2008526831.tif 000097
【０４７２】
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ；２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）は、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解され、３−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾトリアジノン（ＨＯＤｈｂｔ；９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、続いてＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）の黄色の溶液、および、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ当量）が添加された。２５℃で１時間の撹拌の後、黄色は消失され、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．４ｍｏｌ当量）が添加され、続いて化合物１１（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が、固体として添加された。混合物は２５℃において、反応進行を、ＴＬＣにより、６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて、活性エステル中間体の極性の少ないスポットの出現が観察されるまでモニターしながら、１６時間撹拌された。
【０４７３】
その後クロロホルムが添加され（５ｍｌ）、続いて、アセトニトリル（２ｍｌ）中の、Ｌ−プロリン（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）およびＥｔ３Ｎ懸濁液（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ当量）が添加され、反応は、ＴＬＣにより活性エステルの消費について示されるように、さらなる１６時間後に完了された。次にクロロホルムが添加され、混合物は水で、次に１Ｍ  ＨＣｌで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、橙色の固体を与えた。精製は、ＨＰＬＣにより、水：アセトニトリル勾配を溶出液として用いて行なわれ、化合物２２（２３４ｍｇ、収率９１％）を、橙色の固体として与えた。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），異性体１（７８％）：δ＝７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２７４（ｓ，１Ｈ），６．８９４（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１９および１．１５（ｓ，６Ｈ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），異性体２（２２％）：δ＝７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２６９（ｓ，１Ｈ），６．８８６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２０および１．１１（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５５２および５５４（ＭＫ＋，４），５３６および５３８（ＭＮａ＋，３４），５１４および５１６（ＭＨ＋，１００），３９９および４０１（ＭＨ＋−Ｐｒｏ−ＯＨ，５９）．
【０４７５】
１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物２３）の調製：
【化１０９】
2008526831.tif 000098
【０４７６】
化合物２３は、上述のように（化合物２２の調製を参照）、化合物１１（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤ−プロリン（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）を用いて調製され、化合物２３（８６ｍｇ、収率６７％）を、橙色の固体として与えた。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），異性体１（７８％）：δ＝７．７９（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１９および１．１５（ｓ，６Ｈ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），異性体２（２２％）：δ＝７．７９（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２０および１．１２（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５５２および５５４（ＭＫ＋，９），５３６および５３８（ＭＮａ＋，３８），５１４および５１６（ＭＨ＋，７１），３９９および４０１（ＭＨ＋−Ｐｒｏ−ＯＨ，１００）．
【０４７８】
２−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イルメチル］−シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド（化合物２４）の調製：
【化１１０】
2008526831.tif 000099
【０４７９】
４，４−ペンタメチレン−２−ピロリドン（７６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）は、アセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解され、４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ；６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ当量）がそれへ添加された。その後、アセトニトリル（１０ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ；１．３０８ｇ、６ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）の溶液は、３０分間にわたり滴下添加され、結果として得られた混合物は、２５℃において、反応を、ＴＬＣにより、酢酸エチルを溶出液として、ＫＭＮＯ４および加熱をＴＬＣプレートの展開用に使用してモニターしながら撹拌された。ピロリジノンの完全な消費および、フロント付近の極性の少ないスポットの出現が観察されれば（約４時間後）、撹拌は停止された。その後、溶媒のほとんどは減圧下に蒸発され、クロロホルムは残留物へ添加され、結果として得られた溶液は、次に１Ｍ  ＨＣｌで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、３−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−２カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６８グラム、収率９２％）を灰白色の固体を与えた。
【０４８０】
３−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−２カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解され、１Ｎ  ＬｉＯＨ（
７２ｍｇ／３ｍｌ、３ｍｏｌ当量）の水溶液が、それへ添加された。混合物は２５℃において、反応進行を、ＴＬＣにより、６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として、ブロモクレゾールをＴＬＣプレートの展開用に使用してモニターしながら、６時間撹拌された。反応の完了は、極性の大きいスポットの出現によって示される一方、出発物質はＴＬＣプレートの中央から徐々に消失した。その後、ＴＨＦは減圧下に蒸発され、塩基性の水性残留物は、１５滴の濃ＨＣｌ（ｐＨ３）の添加により酸性化され、酢酸エチルで抽出された。水性層は、酢酸エチルで洗浄され、合わされた有機層は水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、減圧下に蒸発されて、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−酢酸（２２８ｍｇ、収率８４％）を無色の固体を与えた。
【０４８１】
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−酢酸（２７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）は、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解され、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ；５７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ当量）および、トリエチルアミン（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ当量）がそれへ添加された。１０分間の撹拌後、ジエチルアミン（１４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）および、４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ；２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２ｍｏｌ当量）が反応混合物へ添加され、混合物は２５℃において、ＴＬＣにより、２：８のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて、ＴＬＣプレート中央にアミンのスポットの出現が観察されるまでモニターしながら、２０時間撹拌された。その後、クロロホルムが添加され、混合物はＮａＨＣＯ３で、１Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、（１−ジエチルカルバモイルメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４８ｍｇ、収率７６％）を、黄色の油として与えた。
【０４８２】
（１−ジエチルカルバモイルメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）は、酢酸エチル（１．５ｍｌ）中に溶解され、４Ｎ  ＨＣｌの溶液（４ｍｌ）がそれへ添加された。混合物は２５℃で１時間撹拌され、反応容器はその後、氷水浴中へ置かれ、反応混合物はさらに１時間撹拌された。混合物は次に、減圧下に蒸発乾燥され、黄色の固体（２２８ｍｇ）を与えた。粗生成物は水（２ｍｌ）中に溶解され、クロロホルム（２ｍｌ）がそれへ添加された。チオホスゲン（６４μｌ、０．８４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）が、混合物へ添加され、続いてＮａＨＣＯ３が添加されて、ｐＨを７に調整するようにし、反応は赤色が消失するまで（約４時間）維持された。次いで、クロロホルムおよび水が添加され、有機および水性相は分離された。水性層はクロロホルムで洗浄され、合わされた有機層は１Ｍ  ＨＣｌで洗浄され、脱水され、蒸発されて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−イソチオシアナトメチル−シクロヘキシル）−アセトアミド（９４ｍｇ、収率３７％）を、黄色がかった油として与えた。
【０４８３】
２−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）は、上で記述されるように調製され（化合物４の調製参照）、テフロンのねじ栓つきの肉厚ガラスチューブ内に置かれた。Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−イソチオシアナトメチル−シクロヘキシル）−アセトアミド（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、４当量）および、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．４ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、ガラスチューブは密閉され、混合物は撹拌しながら１２０℃で６時間加熱された。混合物は次に、クロロホルム中へ溶解され、水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発された。精製された生成物は、ＨＰＬＣにより、アセトニトリル：水の勾配を溶出液として用いて単離され、化合物２４（５．１６ｍｇ、収率２０％）を橙色の固体として与えた。
【０４８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｑ，４Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．００−１．２５（ｍ，１０Ｈ），１．１９（ｂｒｓ．６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５３４，５３６（ＭＮａ＋，０．６４），５１２，５１４（ＭＨ＋，０．９５），４４３，４４５（３３），３１９，３２１（１００）．
【０４８５】
エチル４−［６−オキソ−４−チオキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸エチルエステル（化合物２５）の調製；
【化１１１】
2008526831.tif 000100
【０４８６】
エチルアジドアセテートは、上述のように調製された（上記の化合物１の調製を参照）。
【０４８７】
冷トルエン（５ｍｌ、０℃）中の、５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−フルフラール（３００ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）および、エチルアジドアセテート（１．３グラム、９．９９ｍｍｏｌ、８ｍｏｌ当量）の溶液は、エタノール（６ｍｌ）中のナトリウムエトキシド（約１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、３０分間にわたり添加され、結果として得られた混合物は、５℃より低い温度を維持しながら、さらに１時間撹拌された。
【０４８８】
冷却された（０℃）反応混合物に対し、塩化アンモニウムの溶液が添加され、得られた混合物は氷水上へ注がれた。水性相はエーテルで２回抽出され、合わされた有機相は脱水され（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発されて、６０７ｍｇの黄色の粗固体を与えた。粗生成物の、エタノールからの再結晶化は、１４０ｍｇの黄色の固体（純度は８５％、ＨＰＬＣにより測定）を生じた。残留する粗生成物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンを溶出液として用いて精製され、２−アジド−３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリル酸エチルエステル（収率３５％）を与えた。
【０４８９】
Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍｏｌ．Ｗｔ．：３５１．２８）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）；
【０４９０】
単離された２−アジド−３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリル酸エチルエステルは、ｐ−キシレン（５ｍｌ）中で、１２５℃に１時間加熱された。その後、溶媒は減圧下に蒸発され、３９．６ｍｇ（収率９６％）の２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルを、茶色がかった固体として与えた。
Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３（Ｍｏｌ．Ｗｔ．：３２３．２７）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０６（ｂｓ  １Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）．
【０４９１】
単離された２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−イソチオシアナト−酪酸エチルエステル（５８８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（細粉、７０．３３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）は、マグネチックスタラーを具備した密閉されたチューブ内で一緒に混合され、混合物は１１０℃に５時間加熱された。混合物は冷却され、エタノール（５ｍｌ）が添加され、生成物は濾過され、少量のエタノールで洗浄された。粗残留物はエタノールから再結晶化され、１２４．２ｍｇの純粋な化合物２５（収率６０％）を与えた。
【０４９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３０５（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．４（ｐｅｎｔ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．
【０４９３】
エチル４−［６−オキソ−４−チオキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸（化合物２６）の調製；
【化１１２】
2008526831.tif 000101
【０４９４】
化合物２５（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、上述のように調製）は、トリフルオロ酢酸および水の混合物（４：１、３ｍｌ）中に溶解され、溶液は７０℃に７時間加熱された。
【０４９５】
溶液は冷却され、１時間沈殿された。沈殿物は濾過され、少量のエタノールで洗浄された。粗残留物はエタノールから再結晶化され、分取用ＨＰＬＣ（８５％アセトニトリルおよび水中の０．０１  ＴＦＡの移動相を使用）によりさらに精製されて、７０ｍｇの純粋な化合物２６（収率８０％）を与えた。
【０４９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４２３［ＭＨ＋］
【０４９７】
｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−プロピル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（化合物２７）の調製；
【化１１３】
2008526831.tif 000102
【０４９８】
（３−ブロモプロピル）ホスホン酸ジエチルエステル（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および、アジ化ナトリウム（１５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）は、アセトン（１０ｍｌ）中に溶解され、溶液は窒素雰囲気下に１２時間還流され、次いで室温に冷却され、濾過され、真空下に脱水され、（３−アジドプロピル）ホスホン酸ジエチルエステル（２５０ｍｇ、収率９８％）を、無色の液体として与えた。
【０４９９】
（３−アジドプロピル）ホスホン酸ジエチルエステル（２４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および、活性化されたＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）は、メタノール（５０ｍｌ）中に懸濁され、４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下に、３時間撹拌された。黒色の懸濁液はセライト上で濾過され、溶媒は真空下に除去されて、純粋な（３−アミノプロピル）ホスホン酸ジエチルエステル（２０５ｍｇ、収率９９％）を与えた。
【０５００】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１３（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５０１】
（３−アミノプロピル）ホスホン酸ジエチルエステル（７００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）は、クロロホルムおよび水（１：１．２５、２０ｍｌ）中に溶解され、その後にチオホスゲン（４１４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）が添加され、結果として得られた混合物は、室温で１分間撹拌された。少量のＮａＨＣＯ３粉末が、安定な中性のｐＨが達成されるまで徐々に添加され、有機相は分離された。水性層は、クロロホルムで３回（３×１０ｍｌ）抽出され、合わされた有機相はＮａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発された。粗生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、塩化メチレン：メタノール混合物を溶出液として用いて精製され、純粋な（３−イソチオシアノプロピル）ホスホン酸ジエチルエステル（５１４ｍｇ、収率６０％）を与えた。
【０５０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１５（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９４−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；
３１Ｐ−ＮＭＲ  δ：３０．５．
【０５０３】
上述の方法により調製された（化合物４参照）、２−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（６０．９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３−イソチオシアノプロピル）ホスホン酸ジエチルエステル（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、および無水Ｋ２ＣＯ３の細粉（２７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）は、マグネチックスタラーを具備した、密封されたチューブ内で一緒に混合され、混合物は１１０℃で２時間加熱された。混合物は次に、室温まで冷却され、エタノール（２ｍｌ）が添加され、形成された沈殿は濾過された。化合物は、エタノールから再結晶化されて、化合物２７（６０ｍｇ、収率６０％）を与えた。
【０５０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８（ｄ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｔ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５０５】
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロピル）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−６−オン（化合物２８）の調製；
【化１１４】
2008526831.tif 000103
【０５０６】
チオホスホゲン（１．５４グラム、１．０２ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）は、クロロホルム（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物へ添加され、クロロホルム（１０ｍｌ）中のメトキシプロピルアミン（１．１９グラム、１．３６４ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液が、５分間の間にそれへ添加された。混合物は２５℃で激しく撹拌され、ＮａＨＣＯ３が添加されて、ｐＨを７〜８に調整するようにした。２時間後、桃色は消失され、クロロホルムおよび水が添加され、有機および水性相は分離された。水性層はクロロホルムで洗浄され、合わされた有機相は、水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、１−イソチオシアナト−３−メトキシ−プロパン（５７８ｍｇ、収率３３％）を、黄色がかった油として与えた。６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いた、生成物のＴＬＣ分析は、非極性スポットを示した。
【０５０７】
２−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）は、上述のように調製され（化合物４の調製参照）、テフロンのねじ栓つきの肉厚ガラスチューブ内に置かれ、１−イソチオシアナト−３−メトキシ−プロパン（１３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）および、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ当量）がそれへ添加され、チューブは密閉され、混合物は撹拌しながら１２０℃で６時間加熱された。混合物は次に、室温まで冷却され、クロロホルム中に溶解され、溶媒は減圧下に蒸発された。粗残留物は、ジクロロメタン中に溶解され、カラムクロマトグラフィーにより、９５：５のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて精製され、化合物２８（１３ｍｇ、収率３５％）を、橙色の固体として与えた。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ＝７．９４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），１．８９（ｐｅｎｔ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３９７および３９９（ＭＮａ＋，７０），３７５および３７７（ＭＨ＋，２４），３４３および３４５（３３），３０９（２７），２１４および２１６（８０），１５８（１００）．
【０５０９】
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−６−オン（化合物２９）の調製；
【化１１５】
2008526831.tif 000104
【０５１０】
４−アミノアンチピリン（２．０３グラム、１０ｍｍｏｌ）は、クロロホルム（２０ｍｌ）中に溶解され、水（２５ｍｌ）がそれへ添加された。チオホスゲン（０．８４ｍｌ、１１ｍｍｏｌ、１．１ｍｏｌ当量）が添加され、その間、反応混合物は激しく撹拌され、続いて、少量の炭酸水素ナトリウム（粉末化された）が、ｐＨ７〜７．５が達せられ、かつ赤褐色が現れるまで添加された。有機相は次に、クロロホルムで抽出され、水性層はクロロホルムで数回洗浄された。合わされた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、有機溶媒は減圧下に蒸発されて、２．３グラムの４−イソチオシアナトアンチピリン（収率９４％）を与えた。
【０５１１】
２−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）は、上述のように調製され（化合物４の調製参照）、テフロンのねじ栓つきの肉厚ガラスチューブ内に置かれた。４−イソチオシアナトアンチピリン（５４３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）および、粉砕された無水炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）が添加され、ガラスチューブは密封され、混合物は撹拌され、１４０℃で３２時間加熱された。次いで、クロロホルムおよび５％クエン酸溶液が添加され、有機相はクロロホルムで抽出され、水性相はクロロホルムで数回洗浄された。合わされた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、有機溶媒は減圧下に蒸発された。粗生成物は、分取用高圧液体クロマトグラフィーにより、水／アセトニトリル勾配を移動相として用いて精製され、２０ｍｇの化合物２９（収率１９％）を与えた。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７５７（ｄ，２Ｈ），７．６４３−７．４６６（ｍ，８Ｈ），７．４１９（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８７４（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５２７および５２９（ＭＫ＋，１０），５０８および５１１（ＭＮａ＋，１７），４８９および４９１（ＭＨ＋，１００）．
【０５１３】
４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−４，６−ジオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸エチルエステル（化合物３０）の調製；
【化１１６】
2008526831.tif 000105
【０５１４】
上記のように調製された（化合物１の調製参照）、２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）、エチル４−イソシアナトブチレート（１３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および、トリエチルアミン（２１４μｌ、１．７４ｍｍｏｌ）は、室温で一晩撹拌された。追加の４−イソシアナトブチレート（１３０μｌ）が添加され、混合物は５０℃に加熱され、この温度で一晩撹拌された。２：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いたＴＬＣが、完全な転換を示せば、粗生成物は、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル（９：１）の勾配を溶出液として用いて精製され、純粋な化合物３０（２６ｍｇ、収率７４％）を与えた。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３２（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），２．４５，（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｐｅｎｔ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）
【０５１６】
４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−チア−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸エチルエステル（化合物３１）の調製；
【化１１７】
2008526831.tif 000106
【０５１７】
無水トルエン（４０ｍｌ）中の、チオフェン−２−カルバルデヒド（６５０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）および、エチルアジドアセテート（６．８９グラム、５３．４ｍｍｏｌ）の溶液は、エタノール（６０ｍｌ）中のナトリウムエトキシド（約５３ｍｍｏｌ）の冷（−５℃）溶液へ、窒素雰囲気下に１時間にわたり添加された。撹拌は、１０℃より低い温度を維持しながら、さらに１時間続けられた。反応混合物は次に、０℃まで冷却され、ＨＣｌ  ０．１Ｍを用いて酸性化された。相の分離後、水性相はエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出され、合わされた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、有機溶媒は減圧下に蒸発された。粗生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、７１８ｍｇの純粋な２−アジド−３−チオフェン−２−イル−アクリル酸エチルエステル（収率５５％）を与えた。
【０５１８】
結果として得られたアジド、２−アジド−３−チオフェン−２−イル−アクリル酸エチルエステル（６５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）は、トルエン（４０ｍｌ）中に溶解され、溶液は２時間還流された。溶液はその後冷却され、水（８０ｍｌ）が添加された。相の分離後、水性相は酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出され、合わされた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、有機溶媒は減圧下に蒸発された。粗生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、４５０ｍｇの純粋な４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（収率８０％）を与えた。
【０５１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  ３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋１］＋．
【０５２０】
結果として得られた縮合チオフェン−ピロール生成物、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および、４−ニトロ−ヨードフェノール（２６６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）は、ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中へ溶解された。酢酸ナトリウム（２０９．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）は、その後に添加され、反応混合物は、１５０℃で撹拌しながら２４時間加熱された。次に、ＨＣｌ  ０．１Ｍ（５０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）の溶液が添加され、有機および水性相は分離され、水性相は酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出された。合わされた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、有機溶媒は減圧下に蒸発された。粗生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、１０５．５ｍｇの純粋な２−（４−ニトロ−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（収率３１．２％）を与えた。
【０５２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．０９（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  ３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋１］＋．
【０５２２】
結果として得られた、縮合ニトロフェニルチオフェン−ピロール生成物、２−（４−ニトロ−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−イソチオシアナト−酪酸エチルエステル（２３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、および細粉された無水Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）は、マグネチックスタラーを具備した、密封されたチューブ内で一緒に置かれ、混合物は撹拌しながら１１０℃で５時間加熱された。反応混合物は次に冷却され、シリカゲル上に吸着され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、４３ｍｇの純粋な化合物３１（収率７５％）を与えた。
【０５２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４１７（ＭＨ＋）．
【０５２４】
４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−チア−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸（化合物３２）の調製；
【化１１８】
2008526831.tif 000107
【０５２５】
化合物３１（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡおよび水の混合物（４：１、２ｍｌ）中に溶解され、結果として得られた溶液は、ＴＬＣにより、６：４のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて反応進行をモニターしながら、７０℃で５時間加熱した。混合物は室温に冷却され、そのまま１時間静置された。形成された沈殿は、その後濾過され、少量のエタノールで洗浄された。粗残留物は、エタノールから再結晶化され、純粋な化合物３２（１０ｍｇ、収率５６％）を与えた。
【０５２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３２（ｄ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４１４［Ｍ−Ｈ］−．
【０５２７】
エチル４−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸エチルエステル（化合物３３）の調製；
【化１１９】
2008526831.tif 000108
【０５２８】
ニトロフェノール（４３．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および、５−ブロモフルフラール（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）は、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解され、無水Ｋ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）がそれへ添加され、結果として得られた混合物は、窒素雰囲気下に、８０℃で５時間加熱された。溶媒は次に、減圧下に蒸発され、水（４０ｍｌ）およびエーテル（１０ｍｌ）の混合物が添加された。相の分離の後、水性相はエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出され、合わされた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、有機溶媒は減圧下に蒸発された。粗生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、２５ｍｇの純粋な５−（４−ニトロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド（収率３８％）を与えた。
【０５２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋１］＋．
【０５３０】
無水エタノール（２０ｍｌ）は、５−（４−ニトロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド（２７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）へ添加され、混合物は、透明な溶液が得られるまで７０℃に加熱された。アジド酢酸エチルエステル（１．８２７ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２８６．９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）は、次に添加され、混合物は７０℃で１時間半加熱された。溶媒はその後、減圧下に除去され、ＨＣｌ  ０．１Ｍ（５０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）の溶液が添加された。相の分離後、水性相は酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出され、合わされた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、有機溶媒は減圧下に蒸発された。粗生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、１４８．５ｍｇの純粋な２−アジド−３−（５−（４−ニトロフェノキシ）−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（収率３６．５％）を与えた。
【０５３１】
前文で得られた生成物、２−アジド−３−（５−（４−ニトロフェノキシ）−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）は、トルエン（２０ｍｌ）中に溶解され、溶液は２時間還流された。溶液は冷却され、水（４０ｍｌ）がそれへ添加された。相の分離後、水性相は酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出され、得られた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発された。粗生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、１５．２ｍｇの純粋な２−（４−ニトロフェノキシ）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（収率８０％）を与えた。
【０５３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｂｓ，１Ｈ），１．４１（ｔ，，Ｊ＝７．２Ｈｚ  ３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋１］＋．
【０５３３】
前文で得られた生成物、２−（４−ニトロフェノキシ）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−イソチオシアナト−酪酸エチルエステル（１０９．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、および細粉された無水Ｋ２ＣＯ３（１３．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）は、マグネチックスタラーを具備した、密封されたチューブ内に置かれ、混合物は１１０℃で５時間加熱された。反応混合物は次に冷却され、シリカゲル上に吸着され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、１５．２ｍｇの純粋な化合物３３（収率８０％）を与えた。
【０５３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋１］＋．
【０５３５】
５−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−６−オン（化合物３４）の調製；
【化１２０】
2008526831.tif 000109
【０５３６】
上述のように調製された（化合物１の調製参照）、２−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）は、テフロンのねじ栓つきの肉厚ガラスチューブ内に置かれ、３−イソチオシアナト−テトラヒドロ−チオフェン１，１−ジオキシド（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）および、トリエチルアミン（ＴＥＡ；２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ当量）がそれへ添加される。ガラスチューブは密閉され、混合物は撹拌しながら１３０℃で一晩（１８時間）加熱された。次いで、追加のイソチオシアネート（１０ｍｏｌ当量）が添加され、撹拌は１３０℃でさらに６時間続けられる。次にクロロホルムが混合物へ添加され、精製された生成物はシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、９：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて単離され、化合物３４を与える。
【０５３７】
４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−ブチロニトリル（化合物３５）の調製；
【化１２１】
2008526831.tif 000110
【０５３８】
アセトン（１０ｍｌ）中の、４−ブロモ−ブチロニトリル（３００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および、アジ化ナトリウム（２６３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液は、窒素雰囲気下に１２時間還流され、室温に冷却され、濾過され、溶媒は真空下に除去されて、４−アジド−ブチロニトリルを無色の液体として与える。
【０５３９】
エチルアルコール（８０ｍｌ）および水（２７ｍｌ）中の、４−アジド−ブチロニトリル（３．３グラム、０．０３ｍｍｏｌ）および、塩化アンモニウム（３．７１グラム、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、亜鉛末（２．６グラム、０．０４ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は激しく撹拌しながら還流される。ＴＬＣにより示されるように、反応が完了した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）およびアンモニア水（１０ｍｌ）がそれへ添加される。反応混合物は濾過され、濾液は食塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で脱水され、溶媒は減圧下に除去される。粗残留物は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、４−アミノ−ブチロニトリルを与える。
【０５４０】
４−アミノ−ブチロニトリル（５００ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）は、クロロホルムおよび水の混合物（１：１．２５、４０ｍｌ）中に溶解され、チオホスゲン（６８４ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）がそれへ添加され、混合物は室温で１分間撹拌される。少量のＮａＨＣＯ３粉末が、安定な中性のｐＨが達成されるまで徐々に添加される。次いで撹拌は中断され、有機相が分離される。水性層は、クロロホルムで３回（３×１０ｍｌ）抽出され、合わされた有機相はＮａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発される。粗生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、４−イソチオシアナト−ブチロニトリルを与える。
【０５４１】
上述のように調製された（化合物１の調製を参照）、２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（６０．９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−イソチオシアナト−ブチロニトリル（６６４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、および、無水Ｋ２ＣＯ３の細粉（２７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）は、マグネチックスタラーを具備した、密封されたチューブ内で一緒に混合され、混合物は１１０℃で２時間加熱される。混合物は、室温まで冷却され、エタノール（２ｍｌ）が添加され、形成された沈殿は濾過される。粗生成物は、エタノールから再結晶化されて、化合物３５を与える。
【０５４２】
２−（４−ニトロ−フェニル）−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−６−オン（化合物３６）の調製；
【化１２２】
2008526831.tif 000111
【０５４３】
アジ化ナトリウム（７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および、トリエチルアミン塩酸塩（１６１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）は、ＤＭＥ（１５ｍｌ）中に溶解された化合物３５（４６２．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加され、懸濁液は４８時間還流される。混合物は次に、室温に冷却され、溶媒は減圧下に除去された。水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）がそれへ添加され、水性相は酢酸エチルでさらに３回抽出される。合わされた有機抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発される。粗生成物は、エタノールから再結晶化され、化合物３６を与える。
【０５４４】
４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−チア−３，３ｂ，５−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸エチルエステル（化合物３７）の調製；
【化１２３】
2008526831.tif 000112
【０５４５】
以下のスキーム２４に表されるように、０．５ｍｌの無水ジオキサン中の、無水Ｃｏ（ＯＡｃ）２（０．０２１ｍｍｏｌ、５％）および、サレン（ＳＡＬＥＮ）（２，２′−（１，４−ジイミノブタン−１，４−ジイル）ジフェノール、０．０４１ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ当量）は、フレームドライされたフラスコ内に置かれ、混合物は室温で１０分間撹拌される。その後に、無水ジオキサン１ｍｌ中のチアゾール溶液（０．４１１ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ２ＣＯ３（０．４９３ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）、およびＣｕＩ（０．８２２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）が、アルゴン下に連続して反応混合物中へ添加される。次いで、無水ジオキサン（０．５ｍｌ）中の４−ニトロフェニルイオダイド（０．４９３ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）の溶液が滴下添加され、結果として得られた混合物は、ＴＬＣにより反応進行をモニターしながら、アルゴン下に１５０℃に加熱される。反応が完了すれば（約１０時間後）、結果として得られた混合物は、クロロホルム（２０ｍｌ）で希釈され、セライトパッドを通して濾過される。有機溶媒は減圧下に蒸発され、粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて精製され、純粋な２−［４−ニトロフェニル］チアゾールを与える。
【０５４６】
【化１２４】
2008526831.tif 000113
【０５４７】
以下のスキーム２５に表されるように、エーテル（２０ｍｌ）中に溶解された、２−（４−ニトロフェニル）チアゾール（１９．９ｍｍｏｌ）は、ｎ−ヘキサン中（２０ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）のブチルリチウム（１．５Ｍ）の、撹拌されかつ冷却された（−７８℃）溶液へ、１時間にわたって滴下添加され、エーテル（５０ｍｌ）で希釈される。混合物は−７８℃で３０分間撹拌され、次いで、エーテル（３０ｍｌ）中のＮ−ホルミルモルホリン（２９．９ｍｍｏｌ）の溶液が、１５分間にわたり滴下添加される。−７８℃で３０分後、混合物は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で洗浄され、エーテル（２×２０ｍｌ）で抽出される。有機相はＮａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、粗２−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒドを合える。
【０５４８】
【化１２５】
2008526831.tif 000114
【０５４９】
以下のスキーム２６に表されるように、ジメトキシエタン（ＤＭＥ；６ｍｌ）は、粗５−（４−ニトロフェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（０．２５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）へ添加され、混合物は７５℃で、溶液が均一になるまで（およそ１０分後）加熱される。エチルアジドアセテート（２．２ｍｍｏｌ、８．６ｍｏｌ当量）が熱溶液へ添加され、その後にＤＢＵ（０．５３ｍｍｏｌ、２．１ｍｏｌ当量）が添加され、混合物は７５℃において、ＴＬＣにより反応進行をモニターしながら撹拌される。反応が完了すれば（約半時間後、出発アルデヒドの完全な消費により示される）、生成物はクロロホルムで抽出され、クロロホルム溶液は、０．１Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄され、合わされた有機相はＮａ２ＳＯ４上で脱水される。溶媒はその後、減圧下に蒸発されて粗生成物を与え、それはカラムクロマトグラフィーにより、６：４のヘキサン：ジクロロメタン混合物を溶出液として用いて精製される。
【０５５０】
結果として得られたアジド誘導体は、ｐ−キシレン（５ｍｌ）中で１４５℃において１時間加熱され、溶媒はその後、減圧下に蒸発されて、２−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを与える。
【０５５１】
【化１２６】
2008526831.tif 000115
【０５５２】
以下のスキーム２７に表されるように、エチル２−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−チアゾール−５−カルボキシレート（０．１ｍｍｏｌ）は、テフロンのねじ栓つきの肉厚ガラスチューブ内に置かれ、エチル４−イソチオシアナトブチレート（１．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ当量）および、トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ当量）がそれへ添加される。ガラスチューブは密閉され、反応混合物は撹拌しながら１３０℃で一晩（１８時間）加熱される。その後、追加のイソチオシアネート（１０滴、１０ｍｏｌ当量）が添加され、加熱は１３０℃でさらに６時間、撹拌しながら続けられる。混合物は次に、クロロホルム中に溶解され、精製された最終生成物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、９：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて単離される。
【０５５３】
【化１２７】
2008526831.tif 000116
【０５５４】
エチル４−［２，３−（３−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−４−チオキソ−６Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−イル］−酪酸エチルエステル（化合物３８）の調製；
【化１２８】
2008526831.tif 000117
【０５５５】
２−ヨード−４−ニトロフェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および、プロパルギルアルコール（１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）は、水（１ｍｌ）およびアセトニトリル（０．２ｍｌ）の混合物中に懸濁された。次いで、トリエチルアミン（３４．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．６ｍｇ、５．６μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．９ｍｇ、２２．６μｍｏｌ）、および、ヨウ化銅（２．１５ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）が添加され、不均質な混合物は、撹拌しながら８０℃で３時間加熱された。冷却後、反応混合物はセライト上で濾過され、水（４０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合物が、濾液へ添加された。相の分離後、水性相は酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出され、合わされた有機相は、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、次いで食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発された。粗生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、１７．２ｍｇの純粋な４−ニトロ−ベンゾフラン−２−イル−メタノール（収率７８％）を与えた。
【０５５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｑ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ  １Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ  １Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋１］＋．
【０５５７】
上記の得られた生成物、４−ニトロ−ベンゾフラン−２−イル−メタノール（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）は、少量の分子篩を含有している無水ジクロロメタン（８ｍｌ）中に溶解された。クロロクロム酸ピリジニウム（３０６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）は、１０分間にわたり分割添加され、結果として得られた混合物は、窒素雰囲気下に室温で５時間撹拌された。懸濁液は次に、セライト上で濾過され、濾液はシリカゲル上に吸着され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、７４．５ｍｇの純粋な４−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（収率６８．５％）を与えた。
【０５５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｑ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ  １Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋１］＋１９２．
【０５５９】
無水トルエン（１０ｍｌ）中の、４−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（１４０ｍｇ、０７３ｍｍｏｌ）および、エチルアジドアセテート（７５６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液は、エタノール（１５ｍｌ）中のナトリウムエトキシド（約５．８ｍｍｏｌ）の冷（−５℃）溶液へ、窒素雰囲気下に１時間にわたり添加された。撹拌は、１０℃より低い温度を維持しながら、さらに１時間継続された。溶液は次に、０℃に冷却され、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いて酸性化された。相の分離後、水性相はエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出され、合わされた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発された。粗生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、３３ｍｇの純粋な２−アジド−３−（４−ニトロベンゾフラン）−２−イル−アクリル酸エチルエステル（収率１５％）を与えた。
【０５６０】
上記の得られた生成物、２−アジド−３−（４−ニトロベンゾフラン）−２−イル−アクリル酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）は、トルエン（１０ｍｌ）中に溶解され、溶液は２時間還流された。溶液は冷却され、水（３０ｍｌ）が添加それへされた。相の分離後、水性相は酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出され、合わされた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発された。粗生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、１７．５ｍｇの純粋な３Ｈ−８−オキサ−３−アザ−４−ニトロ−シクロペンタ［α］インデン−２−カルボン酸エチルエステル（収率６５％）を与えた。
【０５６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｑ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ  １Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  ３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋１］＋．
【０５６２】
上記の得られた生成物、３Ｈ−８−オキサ−３−アザ−４−ニトロ−シクロペンタ［α］インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−イソチオシアナト−酪酸エチルエステル（２３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および細粉された無水Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）は、マグネチックスタラーを具備した、密封されたチューブ内に置かれ、混合物は１１０℃で２時間加熱された。反応混合物は次に冷却され、シリカゲル上に吸着され、分取用ＴＬＣにより、７：３のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いて精製され、１０．４ｍｇの純粋な化合物３８（収率６５％）を与えた。
【０５６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０５６４】
４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−７−オキソ−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−６−イル］−酪酸エチルエステル（化合物４１）、およびその位置異性体、エチル４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−７−オキソ−４−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１−オキサ−３ｂ，５，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−５−イル］−酪酸エチル（化合物４１）の調製：
２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルは、市販の５−（４−ニトロ−フェニル）フルフラールおよび、エチルアジドアセテートから、チアゾール類似体について上で記述されるプロセスにしたがって調製される。
【０５６５】
以下のスキーム２８に表されるように、２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）は、２−プロパノール（１０ｍｌ）中に溶解され、ヒドラジン（０．１１ｍｍｏｌ）がそれへ添加され、混合物は８０℃に加熱され、ＴＬＣにより反応進行をモニターしながら撹拌される。反応が完了すれば（出発物質がもはや検出されなければ）、純粋な生成物、２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ヒドラジドは、フラッシュクロマトグラフィーにより単離される。
【０５６６】
【化１２９】
2008526831.tif 000118
【０５６７】
以下のスキーム２９に表されるように、ＴＨＦ中のチオホスゲン（１．２ｍｏｌ当量）の溶液は、無水ＴＨＦ中の、上述のように調製された、対応するヒドラジド、２−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボヒドラジド（１．５ｍｏｌ当量）、およびＮａ２ＣＯ３の、撹拌された溶液に対し、室温において滴下添加される。混合物は１２時間撹拌され、その後に、酢酸エチルおよび水の混合物が添加される。有機相は希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄され、減圧下に濃縮される。純粋な生成物、２−（４−ニトロ−フェニル）−４−チオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オンは、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後に得られる。
【０５６８】
【化１３０】
2008526831.tif 000119
【０５６９】
エチルブロモブチレート（１ｍｏｌ当量）は、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、２−（４−ニトロ−フェニル）−４−チオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１−オキサ−３ｂ，５，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン（１．５ｍｏｌ当量）の溶液へ一括添加される。次に、炭酸カリウム（１．５ｍｏｌ当量）が添加され、反応混合物は、室温で一晩撹拌され、次いで７０℃に３０分間加熱される。その後、酢酸エチルおよび水の混合物が添加され、相は分離され、水性相は酢酸エチルで抽出される。合わされた有機相は水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発され、以下のスキーム３０に示される、２つの異性体生成物を与える。２つの異性体、化合物４１および４２は、フラッシュクロマトグラフィーにより分離される。
【０５７０】
【化１３１】
2008526831.tif 000120
【０５７１】
エチル４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−７−オキソ−４−チオキソ−６，７−ジヒドロ−１−オキサ−３ｂ，５，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−５−イル］−酪酸エチル（化合物４２）の調製：
２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルは、市販の５−（４−ニトロ−フェニル）フルフラールおよび、エチルアジドアセテートから、上述のように調製される。
【０５７２】
以下のスキーム３１に表されるように、２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）は、２−プロパノール（１０ｍｌ）中に溶解され、ヒドラジン（０．１１ｍｍｏｌ）がそれへ添加される。結果として得られた混合物は、ＴＬＣにより反応進行をモニターしながら、８０℃に加熱される。反応が完了すれば（出発物質がもはや検出されなければ）、溶媒は減圧下に蒸発され、ジオキサン（２０ｍｌ）が粗混合物へ添加され、続いて、エチル４−ブロモブチレート（０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｍｏｌ）が添加され、結果として得られた混合物は、ＴＬＣにより反応進行をモニターしながら加熱還流される。反応が完了すれば（出発物質がもはや検出されなければ）、溶媒は蒸発され、酢酸エチルおよび水の混合物が添加される。相は分離され、水性相は酢酸エチルで抽出される。合わされた有機相はＮａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、粗４−｛Ｎ′−［２−（４−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル］−ヒドラジノ｝−酪酸エチルエステルを与え、これはフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。
【０５７３】
【化１３２】
2008526831.tif 000121
【０５７４】
以下のスキーム３２に表されるように、ＴＨＦ中のチオホスゲン（１．２ｍｏｌ当量）の溶液は、無水ＴＨＦ中の、エチル４−（２−（２−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）ヒドラジニル）ブタノエート（１．５ｍｏｌ当量）、およびＮａ２ＣＯ３の、撹拌された溶液に対し、室温において滴下添加される。混合物は１２時間撹拌され、その後に、酢酸エチルおよび水の混合物が添加される。有機相は希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄され、その後、減圧下に濃縮される。純粋な生成物は、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後に得られる。
【０５７５】
【化１３３】
2008526831.tif 000122
【０５７６】
以下は、モデルＩｂサブファミリーの代表的な化合物の調製を記述する。
【０５７７】
４−［５−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−３−チオキソ−１Ｈ−４−オキサ−２，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−２−イル］−酪酸エチルエステル（化合物３９）の調製：
【化１３４】
2008526831.tif 000123
【０５７８】
化合物３９は、上述の一般的方法ＩＶにしたがって調製される。
【０５７９】
４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−７−チオキソ−５Ｈ−フロ［３，２−ｄ］イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−６−イル］−酪酸エチルエステル（化合物４０）の調製：
【化１３５】
2008526831.tif 000124
【０５８０】
化合物４０は、上述の一般的方法Ｖにしたがって調製される。
【０５８１】
モデルＩＩの化合物の調製
３−アミノ−６−置換−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］イソチアゾール−５−オン／チオンの調製  −  一般的方法ＶＩ：
【化１３６】
2008526831.tif 000125
Ｚ＝たとえば、ＳまたはＯ；
Ｒ１＝たとえば、アルキルまたはアリール
Ｒ２＝たとえば、アミンまたはハロゲン化物
【０５８２】
Ｎ−置換−イソ（チオ／オキソ）シアネートは、ＤＭＦ中のマロノニトリルおよび硫黄の溶液へ添加される。トリエチルアミンは、５０℃より低い温度を維持しながら、かつＴＬＣにより反応進行をモニターしながら、滴下添加される。反応が完了すれば、混合物は氷水上へ注がれ、生成物は部分的に結晶化される。４℃で一晩冷却した後、生成物は濾過され、冷却されたエタノールで洗浄され、脱水されて、純粋な４−アミノ−３−置換−２−オキソ／チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−カルボニトリルを与える。
【０５８３】
４−アミノ−３−置換−２−オキソ／チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−カルボニトリルは、ＤＭＦ中のトリエチルアミンの溶液へ添加され、Ｈ２Ｓは混合物を通して激しく泡立てられる。反応混合物は次に、完全な転換がＴＬＣまたはＨＰＬＣによって示されるまで、さらに１時間撹拌される。反応混合物は次に、氷水上へ注がれ、４℃に一晩維持される。その後に、得られた沈殿は濾過され、水で、続いてエーテルで洗浄され、乾燥されて、４−アミノ−３−置換−２−オキソ／チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−カルボン酸アミドを与える。
【０５８４】
エタノール中の過剰のヨウ素（Ｉ２）は、エタノール中の４−アミノ−３−置換−２−オキソ／チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−カルボン酸アミドの撹拌された溶液へ、反応進行をＴＬＣによりモニターしながら、２５℃において滴下添加された。反応が完了すれば、Ｎａ２Ｓ２０３の溶液が添加され、過剰のＩ２を除去するようにし、結果として得られた溶液は、ＮａＨＣＯ３の５％溶液を用いて中和される。水および酢酸エチルの混合物がその後添加され、相が分離され、水性相は酢酸エチルで抽出される。合わされた有機抽出物は、食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、粗生成物を与え、それはアセトニトリル中で沈殿されて、３−アミノ−６−置換−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］イソチアゾ-ル−５−オン／チオンを与える。
【０５８５】
６−置換−３−（５−置換−フラン−２−イル）−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］イソチアゾ-ル−５−オン／チオンの調製  −  一般的な方法ＶＩＩ：
【化１３７】
2008526831.tif 000126
Ｚ＝たとえば、ＳまたはＯ；
Ｒ１＝たとえば、アルキルまたはアリール
Ｒ３＝たとえば、アルキルまたはアリール
【０５８６】
３−アミノ−６−置換−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］イソチアゾ-ル−５−オン／チオンは、窒素雰囲気下に無水アセトニトリル中へ溶解され、溶液は−１０℃に冷却される。無水アセトニトリル中のニトロシルテトラフルオロボレート（ＮＯＢＦ４）が次に添加される。混合物は−１０℃で１時間撹拌され、アセトニトリル（１ｍｌ）中の、２−置換−フランおよびＣｕＣｌ２二水和物の混合物は、その後に滴下添加される。結果として得られた混合物は、０℃に温められ、ＴＬＣにより反応をモニターしながら、撹拌が継続される。反応が完了すれば、酢酸エチルおよび水の混合物が添加され、相の分離後、有機相はＮａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、粗生成物を与える。カラムクロマトグラフィーによる、ファインシリカおよび、溶出液として４：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を用いた精製は、６−置換−３−（５−置換−フラン−２−イル）−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］イソチアゾ-ル−５−オン／チオンを与える。
【０５８７】
以下の記述は、モデルＩＩサブファミリーの代表的な化合物の調製を記述する。
【０５８８】
エチル４−（３−アミノ−５−チオキソ−チアゾロ［４，５−ｃ］イソチアゾ-ル−６−イル）−酪酸エチルエステル（化合物４３）の調製：
【化１３８】
2008526831.tif 000127
【０５８９】
化合物４３は独国特許番号ＤＥ  １５２９３７に記述される方法にしたがって、以下のスキーム３３に表されるように調製された。エチル４−イソチオシアナトブチレート（２３６μｌ、１．５１３ｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の、マロン酸ニトリル（１００ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）および硫黄（４８．５ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加された。トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５１３ｍｍｏｌ）は、５０℃より低い温度を維持しながら滴下添加され、反応進行はＴＬＣによりモニターされた。反応が完了すれば（約１時間半後）、混合物は氷水上に注がれ、生成物は部分的に結晶化された。４℃に一晩冷却された後、生成物は濾過され、冷却されたエタノールで洗浄され、脱水されて、純粋な４−（４−アミノ−５−シアノ−２−チオキソ−チアゾール−３−イル）−酪酸エチルエステル［Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ２（２７１）］を明るい黄色の固体（収率４７％）として与えた。
【０５９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．０４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．２１（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝２９４（［Ｍ＋Ｎａ］＋，５０．４），２７２（ＭＨ＋，９１．５），２２６（１００）．
【０５９１】
４−（４−アミノ−５−シアノ−２−チオキソ−チアゾール−３−イル）−酪酸エチルエステル（１．９４７ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のトリエチルアミンの溶液（１ｍｌ、７．１８ｍｍｏｌ）へ添加された。Ｈ２Ｓは、溶液が緑色になるまで、混合物を通して激しく泡立てられた。反応混合物は、次いで、完全な転換がＨＰＬＣ分析によって示されるまで、さらに１時間撹拌された。反応混合物は、その後氷水上に注がれ、得られた混合物は４℃で一晩冷却され、得られた沈殿は濾過され、水で、次いでエーテルで洗浄され、次に脱水されて、純粋な４−（４−アミノ−５−チオカルバモイル−２−チオキソ−チアゾロ−３−イル）−酪酸エチルエステル［Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ３（分子量３０５）］を、黄色の固体（収率９０％）として与えた。
【０５９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝８．９６（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．１７（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３２８（［Ｍ＋Ｎａ］＋，２８），３０６（ＭＨ＋，１００），２８９（５４）．
【０５９３】
エタノール（２５ｍｌ）中の４−（４−アミノ−５−チオカルバモイル−２−チオキソ−チアゾール−３−イル）−酪酸エチルエステル（３６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、エタノール中の過剰のヨウ素（Ｉ２）が、２５℃において、ＴＬＣにより反応進行をモニターしながら滴下添加された。反応が完了すれば（２５℃で一晩撹拌し次第）、Ｎａ２Ｓ２０３の溶液が添加されて、過剰のＩ２を除去するようにし、結果として得られた溶液は、ＮａＨＣＯ３の５％溶液を用いて中和された。水および酢酸エチルの混合物がその後添加され、相が分離され、水性相は酢酸エチルで抽出された。合わされた有機抽出物は、食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、黄色の油を与えた。アセトニトリル中での沈殿は、３４２ｍｇの化合物４３（収率９５％）を与えた。
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．５７（ｂｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３２６（［Ｍ＋Ｎａ］＋，６８），３０４（ＭＨ＋，８０），２５８（１００）．
【０５９５】
【化１３９】
2008526831.tif 000128
【０５９６】
エチル４−（３−ヨード−５−チオキソ−チアゾロ［４，５−ｃ］イソチアゾール−６−イル）−酪酸エチルエステル（化合物４４）の調製：
【化１４０】
2008526831.tif 000129
【０５９７】
化合物４３（２８０ｍｇ、０．９２５ｍｏｌ）は、２７０μｌ  ＨＣｌ（１２Ｍ）および水（４００μｌ）中に懸濁された。１５分間の撹拌の後、溶液は０℃に冷却され、１ｍｌの水に溶解された亜硝酸ナトリウム（１２７．６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）が滴下添加された。撹拌は、−５℃より低い温度を維持しながら、さらに半時間続けられた。１ｍｌの水中に溶解された、ヨウ化カリウム（３０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）が、結果として得られた混合物へ添加され、それは暗褐色に変化した。反応混合物は２５℃まで温められ、撹拌は一晩継続された。酢酸エチルがさらに添加され、相は分離され、水性相はさらに、酢酸エチルで抽出された。合わされた有機相はＮａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、４５０ｍｇの粗生成物を与えた。カラムクロマトグラフィーによる、ファインシリカおよび４：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いた精製は、５０ｍｇの化合物４４（収率１３％）を白色の固体として与えた。
【０５９８】
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４３７（Ｍ＋Ｎａ，１００），４１５（ＭＨ＋，５８．５），３６９（６７．５）．
【０５９９】
４−｛３−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イル］−５−チオキソ−チアゾロ［４，５−ｃ］イソチアゾール−６−イル｝−酪酸エチルエステル（化合物４５）の調製：
【化１４１】
2008526831.tif 000130
【０６００】
以下のスキーム３４に表されるように、化合物４３（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下に無水アセトニトリル（２ｍｌ）中へ溶解され、溶液は−１０℃に冷却された。次いで、無水アセトニトリル（１ｍｌ）中のニトロシルテトラフルオロボレート（ＮＯＢＦ４、２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）が添加され、結果として得られた混合物は直ちに赤色に変化した。混合物は−１０℃で１時間撹拌され、その後に、アセトニトリル（１ｍｌ）中の、２−（４−ニトロフェニル）フラン（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ２二水和物（５ｍｇ）の混合物が滴下添加された。結果として得られた混合物は、０℃に温められ、撹拌は、ＴＬＣにより反応をモニターしながら継続された。反応が完了すれば（約１時間後）、酢酸エチルおよび水の混合物が添加され、相の分離後、有機相はＮａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、１３０ｍｇの赤色の粗生成物を与えた。カラムクロマトグラフィーによる、ファインシリカおよび、４：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いた精製は、１６ｍｇの化合物４５を赤色の油性固体として与えた（収率１５〜２０％）。生成物は、分取用ＨＰＬＣにより、アセトニトリル：水の勾配を移動相として用いて、さらに精製された。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３３（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４９８（Ｍ＋Ｎａ，４１），４７６（ＭＨ＋，３１．５），４４７（４６）．
【０６０２】
【化１４２】
2008526831.tif 000131
【０６０３】
モデルＩＩＩの化合物の調製
以下は、上記のモデルＩＩＩによって表されるサブファミリーの代表的な化合物の調製を記述する。
【０６０４】
４−（６−フェニル−４−チオキソ−７−オキサ−１−チア−２，３，４ａ−トリアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｃｄ］ペンタレン−３−イル）−酪酸エチルエステル（化合物４６）の調製：
【化１４３】
2008526831.tif 000132
【０６０５】
以下のスキーム３５に表されるように、２−フェニル−４，５−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（０．０１５ｍｏｌ）は、無水ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．０４５ｍｏｌ）の混合物へ、窒素流下で０℃で分割添加される。１５分後、フェニルアセチルジスルフィド（０．０２ｍｏｌ）が分割添加され、反応は次に５０℃に加熱され、その温度に一晩保持される。反応混合物は次に、室温へ冷却され、砕氷上へ注がれ、２Ｎ  ＨＣｌにより酸性に変えられ、酢酸エチルで抽出される。有機相は分離され、食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水された。溶媒は減圧下に蒸発され、得られた残留物はヘキサンを用いて粉砕され、濾過された。得られた粗残留物は、次にＨＣｌ  ６Ｎおよび水の存在下に還流され、７−メルカプト−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸を与える。
【０６０６】
【化１４４】
2008526831.tif 000133
【０６０７】
以下のスキーム３６に表されるように、７−メルカプト−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸は、次に、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）および、触媒量のピリジンの存在下に、ＴＬＣにより反応進行をモニターしながら、数時間還流される。反応が完了すれば、塩化チオニルは減圧下に蒸発され、生成物はＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解され、アンモニアガスが溶液を通して、０℃において１時間泡立てられる。反応はその後砕氷上でクエンチされ、酢酸エチルで抽出される。有機相は食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、粗生成物を与える。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、（Ｚ）−エチル４−（アミノ（６−メルカプト−２−フェニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）メチレンアミノ）ブタノエートを与える。
【０６０８】
【化１４５】
2008526831.tif 000134
【０６０９】
次に、過酸化水素（３０％、０．０５ｍｏｌ）が、４０℃において滴下添加され、１時間後、反応混合物は室温に冷却され、水上に注がれ、４−（５−フェニル−７Ｈ−４−オキサ−３−チア−２，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ］ペンタレン−１−イルアミノ）−酪酸エチルエステルが、濾過により収集される。
【０６１０】
【化１４６】
2008526831.tif 000135
【０６１１】
以下のスキーム３８に表されるように、４−（５−フェニル−７Ｈ−４−オキサ−３−チア−２，７−ジアザ−ジシクロペンタ［ａ］ペンタレン−１−イルアミノ）−酪酸エチルエステル（０．０１ｍｏｌ）が、水およびクロロホルム（１：１）混合物へ添加され、混合物は激しく撹拌されて、懸濁液を形成する。クロロホルム中の塩化チオニル（ＣＳＣｌ２、０．０１１ｍｏｌ）の溶液が懸濁液に添加され、その後に、ｐＨが約７．５になるまでＮａＨＣＯ３が添加される。１時間の撹拌の後、相は分離され、水性層はクロロホルムで抽出される。合わされた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、粗４−（６−フェニル−４−チオキソ−７−オキサ−１−チア−２，３，４ａ−トリアザ−ジシクロペンタ［ａ，ｃｄ］ペンタレン−３−イル）−酪酸エチルエステル（化合物４６）を与え、これはカラムクロマトグラフィーにより精製される。
【０６１２】
【化１４７】
2008526831.tif 000136
【０６１３】
モデルＩＶの化合物の調製
４−（６−（４−ニトロフェニル）−３−チオキソ−７−オキサ−１−チア−３，４−ジアザ−ｓ−インデン−３−イル）−酪酸（化合物４７）の調製：
【化１４８】
2008526831.tif 000137
【０６１４】
３−ブロモ−２−ホルミルフラン（５グラム、０．２９ｍｏｌ）および、アジ化ナトリウム（５グラム、０．０７７ｍｏｌ）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＦ、１００ｍｌ）中に溶解される。反応混合物は６５℃において４８時間ゆっくり撹拌され、その後に冷却され、水（１５０ｍｌ）へ注がれる。溶液はエーテル（４×３０ｍｌ）で抽出され、合わされたエーテル相は硫酸マグネシウム上で脱水され、減圧下に蒸発乾燥される。粗混合物は、シリカで充填されたクロマトグラフィーカラムにより、ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル（５：１）の勾配を溶出液として用いて精製される。純粋な生成物は、黄色の固体（収率４５％）として得られた。
【０６１５】
３−アジド−２−ホルミルフラン（２００ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）は、無水エーテル中に溶解され、トリフェニルホスフィン（３８３ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）がそれへ添加された。混合物は室温で３０分間撹拌され、白色の沈殿固体が形成された。固体は濾過されて、３−イミノ（トリフェニル）ホスホラン−フラン−２−カルバルデヒド（収率９０％）を、純粋な固体として与えた。
【０６１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６−７．８（ｍ，１５Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｔ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５７３（ＭＨ）＋（４９％）．
【０６１７】
３−イミノ（トリフェニル）ホスホラン−フラン−２−カルバルデヒド（１９．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、４−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル）−酪酸（１２ｍｇｍ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１５μｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）は、キシレン（５ｍｌ）中へ溶解され、混合物は徐々に１００℃まで１時間加熱され、次いで１５０℃までさらに３時間加熱された。生成物、４−（２−チオキソ−７−オキサ−１−チア−３，４−ジアザ−ｓ−インデン−３−イル）−酪酸は、分画用ＨＰＬＣにより、０．０１％ＴＦＡを含有する、アセトニトリル：水混合物を溶出液として用いて精製され、黄色がかった固体を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３１７（Ｍ＋Ｋ）＋，３０１（Ｍ＋Ｎａ）＋２７９（ＭＨ）＋．
【０６１８】
４−（２−チオキソ−７−オキサ−１−チア−３，４−ジアザ−ｓ−インデン−３−イル）−酪酸（０．２ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下に無水アセトニトリル（２ｍｌ）中へ溶解され、溶液は−１０℃に冷却された。無水アセトニトリル（１ｍｌ）中に混合された、ニトロシルテトラフルオロボレート（ＮＯＢＦ４、０．２４ｍｍｏｌ）がそれへ添加され、混合物は直ちに赤色へ変化した。結果として得られた混合物は、−１０℃で１時間撹拌され、アセトニトリル（１ｍｌ）中の、ニトロベンゼン（０．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ２二水和物（１５ｍｍｏｌ）の混合物が、滴下添加された。反応混合物は０℃まで温められ、１：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いたＴＬＣ分析は、０．５〜１．０時間後に、完全な転換を示した。その後、酢酸エチルおよび水が添加され、有機および水性層が分離され、有機層はＮａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、粗生成物、４−［６−（４−ニトロ−フェニル）−２−チオキソ−７−オキサ−１−チア−３，４−ジアザ−ｓ−インデン−３−イル］−酪酸を与え、それはシリカゲルおよび４：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶出液として用いた、カラムクロマトグラフィーにより、さらに精製された。
【０６１９】
【化１４９】
2008526831.tif 000138
【０６２０】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，７−ジオキソ−５−チオキソ−４，７−ジヒドロ−１−オキサ−４ａ，６−ジアザ−インデン−６−イル］−酪酸エチルエステル（化合物４８）の調製：
【化１５０】
2008526831.tif 000139
【０６２１】
以下のスキーム４０に表されるように、２−チオヒダントイン（１．４グラム、１２ｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解され、エチルブロモブチレート（０．４８ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ、０．２８ｍｏｌ当量）およびＫ２ＣＯ３（２．０７グラム、１５ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ当量）がそれへ添加された。混合物は室温で２時間撹拌され、次いで、追加のエチルブロモブチレート（０．４８ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ、０．２８ｍｏｌ当量）が添加され、反応混合物は、ＴＬＣによって示されるように、全ての出発物質が消費されるまで、１６時間撹拌された。その後、塩化メチレンが添加され、続いて水が添加され、有機相は抽出され、水性層は塩化メチレンで５回洗浄され、合わされた有機相は、残留ＤＭＦを除去するため１０回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、溶媒は減圧下に蒸発されて、黒色の油を与えた。粗生成物は液体クロマトグラフィーにより、シリカゲル６０（２３０-４００メッシュ）および、溶出液として連続的に、６：４のヘキサン：塩化メチレン混合物、５．８：４：０．２のヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル混合物、５．５：４：０．５のヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル混合物、５：４：１のヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル混合物、４：４：２のヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル混合物、および、３：４：３のヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル混合物を使用して精製された。純粋な４−（５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル（８８４ｍｇ、収率３２％）は、黄色がかった油として得られた。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１３（ｂｒ  ｓ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），２．０３（ｐｅｎｔ，２Ｈ），１．２６（ｔ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝２７０（ＭＫ＋，１５），２５３（ＭＮａ＋，５８），２３１（ＭＨ＋，１５），１８５（５７），１５７（９８）．
【０６２３】
以下のスキーム４０にさらに表されるように、ＮａＨ（８８ｍｇの６０％油分散液、５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）は、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、４−（５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および、エチル５−（４−クロロフェニル）−２−ホルミル−３−フロエート（２９３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｌｔｄ．から購入；カタログ番号ＳＰ  ０００６７）へ、四分割して、１０分間にわたり、窒素雰囲気下に添加される。続いて起こる穏やかな発熱反応が完了した後、反応混合物は、ＴＬＣ分析により、酢酸エチル：ヘキサン混合物を溶出液として用いて、反応進行をモニターしながら、８〜１０時間還流される。その後、溶媒は減圧下に除去され、残留物に対し、６Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）が、反応容器を冷却しながら添加される。エーテル（５０ｍｌ）が添加され、結果として生じる不均質混合物は、０℃で２０分間激しく撹拌され、濾過され、エーテルおよび水で洗浄され、溶媒は、５０℃で一晩の加熱下に除去され、化合物４８を与える。
【０６２４】
【化１５１】
2008526831.tif 000140
【０６２５】
以下の表２は、上で記述されるように調製および特性決定された、代表的な化合物の化学構造を示す。
【０６２６】
【表３】
2008526831.tif 000141
【０６２７】
【表４】
2008526831.tif 000142
【０６２８】
【表５】
2008526831.tif 000143
【０６２９】
【表６】
2008526831.tif 000144
【０６３０】
活性アッセイ
材料および実験法
細胞ベースのアッセイにおける、プロ−ヘパラナーゼ（Ｈ６０）活性化：  チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補足された完全Ｆ１２培地中で増殖された。細胞は、９６穴組織培養プレート（コースター（Ｃｏｓｔａｒ）カタログ番号３５９６）に、ウエル当たり２４，０００細胞の密度で播種された。プレートは、３７℃の加湿されたインキュベータ内で、５％ＣＯ２を用いて２４時間インキュベートされた。２４時間の培養の後、ウエル当たり２００ｎｇの精製された組換えヒトプロ−ヘパラナーゼ（Ｈ６０）が、米国特許第６，４７５，７６３号に記述されるように、細胞へ適用された。プレートは、さらに４時間インキュベートされた。プロ−ヘパラナーゼは、細胞によりインターナライズされるようにし、さらにプロセスされて、活性のある５３ｋＤａのヘパラナーゼを精製した。インキュベーションの終わりに、細胞は、−８０℃のフリーザーと３７℃の振盪機での、３回の連続した凍結融解サイクルにより溶解された。活性ヘパラナーゼの形成は、米国特許第６，１９０，８７５号に記述される、ジメチルメチレンブルー（ＤＭＢ）アッセイにおいて、ヘパラナーゼ活性の測定により検出された。
【０６３１】
本明細書に記述される、リジッド化された化合物は、上記の細胞ベースのアッセイにおけるプロ−ヘパラナーゼ活性化の阻害につき試験された。陽性対照（１％ＤＭＳＯのみを含有）の８０％を超える阻害を示す化合物は、活性があるとみなされた。ＩＣ５０は、全活性化合物の阻害曲線から計算された。アッセイ結果は、以下の表３に示されている。
【０６３２】
ヘパラナーゼ（Ｈ５３）アッセイ：  本明細書に記述される、リジッド化された化合物は、米国特許第６，１９０，８７５号に記述される、ＤＭＢアッセイにおける、ヘパラナーゼ活性の阻害剤につき試験された。ＩＣ５０は、全活性化合物の阻害曲線から計算された。アッセイ結果は、以下の表３に示されている。
【０６３３】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の、ヘパリンに対する結合の測定のための酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）：９６穴マイクロプレートは、５μｇ／ｍｌのヘパリン−アルブミン（ライモン・バイオテック（Ｒｉｍｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））を用いて、２３〜２５℃で２時間コートされ、０．０５％ツイーンおよび０．０１％チメロサールを用いた、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）中の１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）により、２時間にわたりブロックされた。ＶＥＧＦは１０ｎｇ／ｍｌの濃度でプレートへ添加され、プレートはその後、２３〜２５℃で４５分間インキュベートされた。ヘパリンへ結合したＶＥＧＦの量は、０．２６μｇ／ｍｌの濃度の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（シグマ、カタログ番号Ｖ４７５８）と、西洋ワサビペルオキシダーゼへ結合された二次抗体、ヒツジ抗マウスＩｇＧ（１：２０００）とを用いて、３，３′，５，５′テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ、ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）カタログ番号３４０２１）をペルオキシダーゼの基質として用いて検出された。プレートは、ＶＥＲＳＡｍａｘプレートリーダを用いて、６３０ｎｍを基準波長として、４５０ｎｍで読取られた。ＶＥＧＦ結合の阻害の測定には、ＤＭＳＯ中の１％の試験化合物溶液が、プレートへの適用に先立ち、２３〜２５℃で４５分間、ＶＥＧＦとプレインキュベートされた。パーセント阻害は、１％ＤＭＳＯの溶液とプレインキュベートされた対象と比較して計算され、結果は以下の表３に示されている。
【０６３４】
β−ＦＧＦの、ヘパリンに対する結合の測定のためのＥＬＩＳＡ：  ９６穴マイクロプレートは、５μｇ／ｍｌのヘパリン−アルブミン（ライモン・バイオテック）を用いて、２３〜２５℃で２時間コートされ、０．０５％ツイーンおよび０．０１％チメロサールを用いたＰＢＳ中の、１％ＢＳＡにより、２時間にわたりブロックされた。β−ＦＧＦは１０ｎｇ／ｍｌの濃度でプレートへ添加され、プレートはその後、２３〜２５℃で４５分間インキュベートされた。ヘパリンへ結合したβ−ＦＧＦの量は、２．５ｎｇ／ｍｌの濃度の抗ＦＧＦモノクローナル抗体（シグマ、カタログ番号Ｆ６１６２）と、西洋ワサビペルオキシダーゼへ結合された二次抗体、ヒツジ抗マウスＩｇＧ（１：３０００）とを用いて検出された。ＴＭＢ（ピアース、カタログ番号３４０２１）は、ペルオキシダーゼの基質として使用された。プレートは、ＶＥＲＳＡｍａｘプレートリーダを用いて、６３０ｎｍを基準波長として、４５０ｎｍで読取られた。β−ＦＧＦ結合の阻害の測定には、ＤＭＳＯ中の１％の化合物溶液が、プレートへの適用に先立ち、２３〜２５℃で４５分間、β−ＦＧＦとプレインキュベートされた。パーセント阻害は、１％ＤＭＳＯの溶液とプレインキュベートされた対象と比較して計算され、結果は以下の表３に示されている。
【０６３５】
細胞浸潤の阻害についてのインビトロアッセイ：  本明細書において記述される、リジッド化された化合物の、細胞浸潤を阻害する能力は、ＢＤバイオコート・フルオロブロック・インベイジョン・システム（Ｂｉｏｃｏａｔ  ＦｌｕｏｒｏＢｌｏｋ  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＢＤ、カタログ番号ＦＡＬ３５４１６５）を用いて、定量的に測定された。ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞、ヒト前立腺癌ＰＣ３細胞、および、Ａ３７５メラノーマ細胞が、このアッセイに使用された。細胞（５×１０４細胞／ｍｌ）は、アッセイに先立ち、化合物と、３７℃および５％ＣＯ２雰囲気において、４８時間プレインキュベートされた。
【０６３６】
あらかじめ細胞にとり非毒性であることが判明した濃度（オキシゲン・バイオセンサ・システム（Ｏｘｙｇｅｎ  Ｂｉｏｓｅｎｓｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）、ＢＤを使用）から出発する、各化合物の連続希釈がＤＭＳＯ中に調製され、最終濃度を１％ＤＭＳＯとするべく細胞へ添加された。プレインキュベーションの後、各化合物濃度における細胞がカウントされ、基本培地中の２×１０４細胞／ウエルが、インベイジョン・システムのインサートのトップチャンバー上に適用された。５％ウシ胎児血清を用いた７５０μｌの完全培地が、ボトムチャンバーへ添加された。試験された化合物は、トップおよびボトムチャンバーに適用された。浸潤プレートは、３７℃および５％ＣＯ２雰囲気において、２２時間インキュベートされた。
【０６３７】
インキュベーションの終わりに、培地はアッパーチャンバーから吸引され、インサートは、カルセイン（Ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭ（モレキュラー・プローブズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ））、４μｇ／ｍｌを含有するプレートへ移され、３７℃および５％ＣＯ２雰囲気において、９０分間インキュベートされた。
【０６３８】
浸潤された細胞の蛍光は、蛍光プレートリーダ、ＢＭＧポーラースター・ギャラクシー（ＰＯＬＡＲｓｔａｒ  Ｇａｌａｘｙ）、ＢＭＧ、において、４８５／５３０ｎｍの、励起／蛍光波長において読取られた。阻害に関するＩＣ５０値は、阻害曲線から測定され、結果は以下の表３に示されている。
【０６３９】
実験結果
以下の表３は、本発明の態様による典型的な代表化合物について、上で記述される全てのアッセイにおいて得られた結果を要約している。試験された化合物は、上で記述されるリジッド化された化合物の、種々のサブファミリーの化合物を代表しており、リジッド化の位置、ロダニン様残基上の置換基、および／または第２のアリール残基（上の）置換基という面での、いくつかの構造上の特徴により、各々特性決定される。
【０６４０】
表３に見られるように、これらのリジッド化された化合物は、所望のヘパラナーゼ活性阻害特性をもつことが判明した。
【０６４１】
特に、試験された化合物のほとんどは、細胞ベースのアッセイにおいて、プロ−ヘパラナーゼ（Ｈ６０）の阻害に活性が見出され、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のヘパリンに対する結合の調整において、またβ−ＦＧＦのヘパリンに対する結合の調整において、有効であることがさらに証明された。
【０６４２】
リジッド化された化合物は、ヘパリン結合性ドメインに結合し、ヘパリンまたはヘパラン硫酸の、その結合部位との相互作用を妨害することが示された。これらの化合物の結合は、ヘパラン硫酸との相互作用によって引き起される、プロ−ヘパラナーゼの立体配座の変化を妨げ、したがって、ヘパラナーゼの成熟を必要とするタンパク質分解活性を、間接的に阻害する。
【０６４３】
ヘパリン結合を阻害する、本発明のリジッド化された化合物のいくつかは、二重の効果をもつことが判明した。それらの、プロ−ヘパラナーゼ活性化の阻害に加えて、それらはまたヘパラナーゼ活性も阻害する。表３は、プロ−ヘパラナーゼ活性化（Ｈ６０）の阻害、およびヘパラナーゼ活性阻害（Ｈ５３）に対する、ＩＣ５０の結果を示している。これらの阻害剤の構造分析から、酸性基をもつ化合物のみが二重の活性を示すことは明らかである（化合物２、５、１１、２１、２２、２３および２６）。
【０６４４】
１以上のヘパリン結合性ドメインとの相互作用によるか、またはグルコサミノグリカンとの直接的な結合による、ヘパリンまたはヘパラン硫酸の、ヘパリン結合性ドメインとの相互作用を妨げるリジッド化された化合物は、他のヘパリン結合性タンパク質−線維芽細胞成長因子（β−ＦＧＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を阻害するその能力について試験された。
【０６４５】
以下の表３に示される結果は、ヘパリン結合性ドメインへの結合を通して作用するリジッド化された化合物が、β−ＦＧＦおよびＶＥＧＦ双方の、ヘパリンへの結合を阻害することが判明したことを示している。化合物１、３、４、６、７、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１９、２０、２４、２５、２８、２９および３１のような、いくつかのリジッド化された化合物は、双方の成長因子に対し、マイクロモル下での阻害を示した。ヘパラナーゼ阻害の構造上の必要条件とは対照的に、これらの化合物は酸性成分をもたない。それらは、細胞移動、浸潤、および、ヘパラナーゼ活性化を介した間接的な血管新生応答を阻害するばかりでなく、ＶＥＧＦおよびβ−ＦＧＦの阻害を介して、病的状況における血管新生の誘導も直接的に阻害することから、これらの阻害剤は非常に有利である（ブロダフスキーら著、「セルラー・アンド・モレキュラー・アスペクツ（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌｅｃ．Ａｓｐｅｃｔｓ）」、アカデミック・プレス・インク、１９９３年、ｐ．３２７〜３４３、ツンベリ（Ｔｈｕｎｂｅｒｇ  Ｌ）ら著、「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．）」、１９８０年、第１１７巻、ｐ．２０３〜６）。
【０６４６】
これらのリジッド化された化合物は、ヘパリン結合性タンパク質が決定的な役割をもつ、炎症（たとえば、セレクチン）、心血管疾患（たとえば、リポタンパク質リパーゼ）、中枢神経系疾患（たとえば、ベータ−アミロイド、プリオンタンパク質）、およびウイルス性疾患（たとえば、ｇｐ１２０のようなウイルス付着タンパク質）といった、他の疾患の治療のために有用であることが可能である。
【０６４７】
本明細書に示されるリジッド化された化合物の、種々の活性を測定するための、上述のプロトコールの各々の実施化は、試験化合物と、対応する基質とのインキュベーションを含むが、本明細書に示される結果は、本明細書に示されるリジッド化化合物が、光の非存在下にその活性を及ぼすことができ、それゆえ、光の存在下および非存在下に、生物学的に活性があることを証明している。
【０６４８】
本明細書に示されるリジッド化された化合物の、構造−活性相関（ＳＡＲ）は、米国特許出願第１０／９１６，５９８号に教示される、対応する非リジッド化ロダニン誘導体のＳＡＲと類似している。したがって、たとえば、Ｒ１（式ＩＩ参照）が、たとえば、カルボン酸（Ｃ−カルボキシレート）、スルホン酸（スルホネート）、ホスホン酸（ホスホネート）、またはボロン酸（ボレート）といった１以上の酸性成分により末端置換された、未置換または置換されたアルキル鎖である化合物、およびそれらの、エステル、アミド、ヒドロキシアミドといった誘導体は、改良された効力を持つことが示された。
【０６４９】
さらに、３，３−ジメチル−ブチルの酸性誘導体が非常に有効であることが示された。
【０６５０】
【表７】
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【０６５１】
【表８】
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【０６５２】
明確さのため、別々の態様という状況において記述されている、本発明のいくつかの特徴が、単一の態様において組合わされて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔さのため、単一の態様という状況において記述されている、本発明の種々の特徴は、別々に提供されるか、または任意の適当なサブコンビネーションにおいて提供されてもよい。
【０６５３】
本発明は、その特別の態様について記述されてきたが、多くの代替、修正、変動が、当業者には明らかであろう。したがって、添付のクレームの精神および広い範囲に入る、かかる代替、修正、変動の、全てを包含することが意図されている。本明細書において記述されている全ての出版物、特許、および特許出願は、各々の個別の出版物、特許、または特許出願が、特定的にかつ個別に、参考として本明細書に含まれることが示されるように、その全てが参考として本明細書に含まれている。さらに、本明細書に置ける任意の参考文献の引用または同定は、かかる参考文献が、本発明に対する先行技術として利用可能であることの承認として解釈されないものとする。
【国際調査報告】
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