(57)【要約】  本発明は、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用を有する、式（Ｉ）：2008523052.tif 000210〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式（ａ）：2008523052.tif 000211（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される新規ピロール誘導体またはその塩を提供する。また、本発明は、該ピロール誘導体またはその塩を含有するアンドロゲン受容体拮抗剤も提供する。
2008523052.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008523052.tif 000189
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式
【化２】
2008523052.tif 000190
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１がシアノ基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、シアノ基またはアシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、式
【化３】
2008523052.tif 000191
（式中、各記号は請求項１と同意義を示す）で表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが塩素原子またはフッ素原子である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＲＢが水素原子、スクシノイル基またはジメチルアミノメチルカルボニル基である請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｌｋがメチレン基である請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が４−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基または４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素原子、シアノ基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基、
Ｒ２が、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｉｖ）トリフルオロメチル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルでモノ−もしくはジ−置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖｉｉ）ヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、
（ｘ）シアノ基、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、
（ｘｉｉ）オキサゾリル基、または
（ｘｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基、
Ａｌｋが、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、
ＲＢが、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）カルバモイル基、（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（ｉｖ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
Ｘが、ハロゲン原子、
Ｙが、炭素原子または窒素原子、
Ｒ４が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基またはシアノ基、
Ｒ５が、その４位または３位にシアノ基を有し、さらにハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基またはアセチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、Ｒ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、Ｒ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１８】
（ｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖｉ）１−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖｉｉ）２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシナート、
（ｖｉｉｉ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｉｘ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘｉ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
（ｘｉｉｉ）４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル、
（ｘｉｖ）４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル、もしくは
（ｘｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（４−シアノフェニル）−５メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、またはその塩。
【請求項１９】
式
【化４】
2008523052.tif 000192
〔式中、Ｚは結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、ＲＣは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を還元反応に付し、式
【化５】
2008523052.tif 000193
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を得、必要に応じて、官能基変換反応に付することを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩の製造法。
【請求項２０】
式
【化６】
2008523052.tif 000194
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式
【化７】
2008523052.tif 000195
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物もしくその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項２１】
アンドロゲン受容体拮抗剤である請求項２０記載の医薬。
【請求項２２】
アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および／または変異アンドロゲン受容体である請求項２０記載の医薬。
【請求項２３】
アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である請求項２０記載の医薬。
【請求項２４】
前立腺癌の予防・治療剤である請求項２０記載の医薬。
【請求項２５】
式
【化８】
2008523052.tif 000196
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式
【化９】
2008523052.tif 000197
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物もしくその塩またはそのプロドラッグと、抗癌薬とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２６】
抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である請求項２５記載の医薬。
【請求項２７】
哺乳動物に対して、式
【化１０】
2008523052.tif 000198
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式
【化１１】
2008523052.tif 000199
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン受容体の拮抗方法。
【請求項２８】
哺乳動物に対して、式
【化１２】
2008523052.tif 000200
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式
【化１３】
2008523052.tif 000201
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療方法。
【請求項２９】
哺乳動物に対して、式
【化１４】
2008523052.tif 000202
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式
【化１５】
2008523052.tif 000203
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前立腺癌の予防・治療方法。
【請求項３０】
さらに抗癌薬の有効量を投与する請求項２８または２９記載の方法。
【請求項３１】
抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
アンドロゲン受容体の拮抗剤を製造するための、式
【化１６】
2008523052.tif 000204
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式
【化１７】
2008523052.tif 000205
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物もしくその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項３３】
アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤を製造するための、式
【化１８】
2008523052.tif 000206
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式
【化１９】
2008523052.tif 000207
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物もしくその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項３４】
前立腺癌の予防・治療剤を製造するための、式
【化２０】
2008523052.tif 000208
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式
【化２１】
2008523052.tif 000209
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物もしくその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項３５】
さらに抗癌薬を用いる請求項３３または３４記載の使用。
【請求項３６】
抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である請求項３５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピロール誘導体およびそれを含有するアンドロゲン受容体拮抗剤、さらに詳しくは、男性ホルモンであるアンドロゲンの受容体（ＡＲ）を阻害することによるアンドロゲンに依存した疾患の予防・治療効果を有し、変異などによっても影響を受けないアンドロゲン受容体拮抗作用を発揮する新規ピロール誘導体およびそれを含有するアンドロゲン受容体拮抗剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
非特許文献１には、アンドロゲン受容体結合阻害作用を有するピロール誘導体が開示されている。また、例えば、特許文献１および特許文献２には、アンドロゲン受容体結合阻害剤による前立腺肥大等の治療が開示されている。
本出願人による特許文献３には、男性ホルモン依存性疾患のうち、最も重篤な疾患のひとつである前立腺癌等の予防、治療や、ホルモン非依存性期の前立腺癌等の治療に有用なピロール誘導体を含有するアンドロゲン受容体拮抗剤が開示されている。
特許文献４には、エイズ治療薬として有用なピロール誘導体が開示されている。
【特許文献１】国際公開第９７／４９７０９号パンフレット
【特許文献２】特開平１１−２５５６５１号公報
【特許文献３】国際公開第０３／５７６６９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０２５２４号パンフレット
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry (1986), 29(11), 2298-315
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の主な目的は、前記特許文献３に開示されるピロール誘導体の範疇には入るが、新規であり、かつ、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用を発揮するピロール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、アンドロゲン受容体拮抗作用を有するピロール誘導体について種々研究を重ねる間に、ピロール環の窒素原子に特定の置換ベンジル基または置換ピリジルメチル基、具体的には−Ａｌｋ−ＯＲＢ（各記号は後記と同意義を示す）で表わされる置換をそれぞれ有するベンジル基またはピリジルメチル基が置換した構造を有する新規ピロール誘導体が、予想外にも優れたアンドロゲン受容体拮抗作用、優れた薬物動態などを有すること、また、さらには毒性が軽減されていることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）式
【化１】
2008523052.tif 000003
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式
【化２】
2008523052.tif 000004
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する）またはその塩；
（２）Ｒ１がシアノ基である前記（１）記載の化合物；
（３）Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である前記（１）記載の化合物；
（４）Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、シアノ基またはアシル基である前記（１）記載の化合物；
（５）Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である前記（３）記載の化合物；
【０００６】
（６）Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である前記（３）記載の化合物；
（７）Ｒ３が、式
【化３】
2008523052.tif 000005
（式中、各記号は前記（１）と同意義を示す）で表される基である前記（１）記載の化合物；
（８）Ｘが塩素原子またはフッ素原子である前記（７）記載の化合物；
（９）ＲＢが水素原子、スクシノイル基またはジメチルアミノメチルカルボニル基である前記（７）記載の化合物；
（１０）Ａｌｋがメチレン基である前記（７）記載の化合物；
【０００７】
（１１）Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である前記（１）記載の化合物；
（１２）Ｒ４が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である前記（１）記載の化合物；
（１３）Ｒ５が４−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基または４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基である前記（１）記載の化合物；
（１４）Ｒ１が、水素原子、シアノ基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基、
Ｒ２が、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｉｖ）トリフルオロメチル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルでモノ−もしくはジ−置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖｉｉ）ヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、
（ｘ）シアノ基、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、
（ｘｉｉ）オキサゾリル基、または
（ｘｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基、
Ａｌｋが、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、
ＲＢが、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）カルバモイル基、（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（ｉｖ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
Ｘが、ハロゲン原子、
Ｙが、炭素原子または窒素原子、
Ｒ４が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基またはシアノ基、
Ｒ５が、その４位または３位にシアノ基を有し、さらにハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基である前記（１）記載の化合物；
（１５）Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基またはアセチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、Ｒ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である前記（１）記載の化合物；
【０００８】
（１６）Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、Ｒ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である前記（１）記載の化合物；
（１７）前記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（１８）（ｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖｉ）１−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖｉｉ）２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジルＮ，Ｎ−ジメチルグリシナート、
（ｖｉｉｉ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｉｘ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘｉ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｘｉｉｉ）４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル、
（ｘｉｖ）４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル、もしくは
（ｘｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（４−シアノフェニル）−５メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、またはその塩；
（１９）式
【化４】
2008523052.tif 000006
〔式中、Ｚは結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、ＲＣは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、他の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を還元反応に付し、式
【化５】
2008523052.tif 000007
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を得、必要に応じて、官能基変換反応に付することを特徴とする前記（１）記載の化合物またはその塩の製造法；
（２０）化合物（Ｉ）もしくその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
【０００９】
（２１）アンドロゲン受容体拮抗剤である前記（２０）記載の医薬；
（２２）アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および／または変異アンドロゲン受容体である前記（２０）記載の医薬；
（２３）アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である前記（２０）記載の医薬；
（２４）前立腺癌の予防・治療剤である前記（２０）記載の医薬；
（２５）化合物（Ｉ）もしくその塩またはそのプロドラッグと、抗癌薬とを組み合わせてなる医薬；
（２５ａ）抗癌薬と組み合わせて使用する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（２６）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（２５）または（２５ａ）記載の医薬；
（２７）哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン受容体の拮抗方法；
（２８）哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療方法；
（２９）哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前立腺癌の予防・治療方法；
（３０）さらに抗癌薬の有効量を投与する前記（２８）または（２９）記載の方法；
【００１０】
（３１）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（３０）記載の方法；
（３２）アンドロゲン受容体の拮抗剤を製造するための、化合物（Ｉ）もしくその塩またはそのプロドラッグの使用；
（３３）アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）もしくその塩またはそのプロドラッグの使用；
（３４）前立腺癌の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）もしくその塩またはそのプロドラッグの使用；
（３５）さらに抗癌薬を用いる前記（３３）または（３４）記載の使用；
（３６）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（３５）記載の使用；などを提供するものである。
【００１１】
さらに、本発明は、
（３７）Ｒ１が
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）シアノ基、または
（ｉｉｉ）式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換基Ａ群（オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、カルボキシＣ２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、置換基（ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ１−８アルコキシから選ばれる置換基）を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから成る群）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、
Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｉｖ）トリフルオロメチル基、
（ｖ）アミノＣ１−６アルキル基、
（ｖｉ）モノ−もしくはジ−置換アミノ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｖｉｉ）置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基から成る群（以下、置換基Ｂ群という）から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖｉｉｉ）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、
（ｉｘ）式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６
（式中、Ｒ６は水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる基を、ｎは０、１または２を示す。）で表わされる基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（ｘ）式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６（式中、Ｒ６は水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる基を、ｎは０、１または２を示す。）で表わされる基、
（ｘｉ）シアノ基、
（ｘｉｉ）式：−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０または−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＲ1１Ｒ1２
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々、水素原子または置換基Ｂ群から選ばれる基を示し、Ｒ８およびＲ９、Ｒ1１およびＲ1２は、各々、隣接する窒素原子と共に、それぞれ、置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環基を形成してもよい。）で表されるアシル基、
（ｘｉｉｉ）置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいオキサゾリル基、または
（ｘｉｖ）１，３−ジオキソラン−２−イル基を、
Ｒ３は、式
【化６】
2008523052.tif 000008
（式中、Ｘはハロゲン原子を、
Ｙは炭素原子または窒素原子を、
Ａｌｋは、置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、
ＲＢは水素原子、または式：−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０または−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＲ1１Ｒ1２
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々、水素原子または置換基Ｂ群から選ばれる基を示し、Ｒ８およびＲ９、Ｒ1１およびＲ1２は、各々、隣接する窒素原子と共に、それぞれ、置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環基を形成してもよい。）で表されるアシル基を示す。）で表される基を、
Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基を示す。〕である前記（１）記載の化合物を提供する。
【００１２】
化合物（Ｉ）またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性異性体およびラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、これらの化合物またはその塩は水和物、無水物のどちらであってもよい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、天然型のアンドロゲン受容体に対し強いアンタゴニスト活性を示すだけでなく、変異したアンドロゲン受容体に対しても高い拮抗作用を示し、かつ、これらの化合物は、経口投与可能であり、毒性も極めて低く、アンドロゲン受容体拮抗作用を有する、例えば、ホルモン非依存性期の前立腺癌にも奏効する医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
化合物（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡで表される基を示し、ＲＡは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１５】
該Ｃ１−６アルキル基の置換基としては、例えば、オキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、カルボキシＣ２−６アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシカルボニルエチルオキシなど）、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなど）、Ｃ７−１６アラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニルなど）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５または６員複素環−カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニルなど）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなど）、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシ、置換基（ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ１−８アルコキシから選ばれる置換基）を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなど）、スルホなどが挙げられる。
該Ｃ１―６アルキル基は、例えば、前記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１６】
Ｒ１としては、シアノ基が好ましい。
Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノ−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を示す。
Ｒ２およびＲ４におけるＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ１におけるＣ１−６アルキル基と同様なものが挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
前記「アミノＣ１−６アルキル基」および「モノ−もしくはジ−置換アミノ−Ｃ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」としては、前記Ｒ１におけるＣ１−６アルキル基について例示したと同様な基が挙げられる。
【００１７】
前記「置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」における、「置換されていてもよいヒドロキシル基」の置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニルなど）、Ｃ２−６アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）などが挙げられる。これらの置換基は、さらに、前記ＲＡで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基として例示したと同様な置換基を有していてもよい。また、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、具体的には、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
【００１８】
前記「置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基」における「置換されていてもよいヒドロキシル基」の置換基としては前記したと同様なものが挙げられ、また、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニルなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基」における「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基」としては、例えば、式−Ｓ（Ｏ)ｎＲ６（式中、Ｒ６は水素原子または前記した「置換基されていてもよいヒドロキシル基」の置換基として例示したと同様な基を、ｎは０、１または２を示す。）で表わされる基が挙げられ、「Ｃ１−６アルキル基」としては、前記したと同様な基が挙げられる。
前記「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基」としては、例えば、式：−Ｓ（Ｏ)ｎＲ６（式中、Ｒ６は水素原子または前記した「置換基されていてもよいヒドロキシル基」の置換基として例示したと同様な基を、ｎは０、１または２を示す。）で表わされる基が挙げられる。
【００１９】
前記「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０または−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＲ1１Ｒ1２（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、前記Ｒ６と同意義を示し、Ｒ８およびＲ９、Ｒ1１およびＲ1２は、各々、隣接する窒素原子と共に置換基（例、前記した「置換されていてもよいヒドロキシル基」の置換基と同様な基）を有していてもよい環状基（例、Ｃ３−６シクロアルキル基、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環基）を形成してもよい。）で表される基が挙げられる。具体的には、例えば、低級（Ｃ１−６）アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級（Ｃ３−７）アルケノイル基（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなど）、Ｃ４−７シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基など）、Ｃ７−１４アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ６−１０アリール低級（Ｃ２−４）アルカノイル基（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなど）、Ｃ６−１０アリール低級（Ｃ３−５）アルケノイル基（例、シンナモイル、アトロポイルなど）などが挙げられる。
前記「置換されていてもよいオキサゾリル基」の置換基としては、前記ＲＡで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基として例示したと同様な置換基が挙げられ、該オキサゾリル基は置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２０】
Ｒ２としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基（なかでも、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノ−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、シアノ基またはアシル基）が好ましく、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−置換アミノ−メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、Ｃ１−６アルキルオキシメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオメチル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル、アセチル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル（なかでも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−置換アミノ−メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、Ｃ１−６アルキルオキシメチル、Ｃ１−６アルキルチオメチル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル、アセチル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル）が好ましい。
【００２１】
Ｒ４としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、Ｃ１−６アルキルオキシメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオメチル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル、アセチル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−置換カルバモイルが好ましい。
【００２２】
Ｒ３は、前記式（ａ）、好ましくは式（ａ’）で表される基を示す。
これらの式中、Ｙは炭素原子または窒素原子を示す。
Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４のアルキレン基を示し、「Ｃ１−４アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどの直鎖のＣ１−４アルキレン基が挙げられ、「置換基」としては、前記ＲＡで示されるＣ１−６アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。Ａｌｋは、置換可能な位置に１ないし４個、好ましくは１ないし２個の置換基を有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ａｌｋとしては、無置換のメチレンが好ましい。
Ｘはハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、好ましくは塩素またはフッ素、特に塩素を示す。
ＲＢは水素原子またはアシル基を示し、アシル基としては、例えば、前記したと同様な基が挙げられる。
ＲＢとしては、水素原子、スクシノイル、ジメチルアミノメチルカルボニルなどが好ましい。
【００２３】
Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。
該フェニル基のさらなる置換基としては、前記ＲＡで示されるＣ１−６アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。
Ｒ５としては、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルなどが好ましい。
【００２４】
なかでも、本発明の化合物（Ｉ）としては、例えば、
Ｒ１が、水素原子、シアノ基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基、
Ｒ２が、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｉｖ）トリフルオロメチル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルでモノ−もしくはジ−置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖｉｉ）ヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、
（ｘ）シアノ基、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、
（ｘｉｉ）オキサゾリル基、または
（ｘｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基、
Ａｌｋが、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、
ＲＢが、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）カルバモイル基、（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（ｉｖ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
Ｘが、ハロゲン原子、
Ｙが、炭素原子または窒素原子、
Ｒ４が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基またはシアノ基、
Ｒ５が、その４位または３位にシアノ基を有し、さらにハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基である化合物が好ましい。
【００２５】
特に、Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基またはアセチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、Ｒ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である化合物（Ｉ）が好ましい。
【００２６】
とりわけ、Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、Ｒ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である化合物（Ｉ）が好ましい。
【００２７】
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００２９】
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグとしては、例えば、
（ｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖｉ）１−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖｉｉ）２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジルＮ，Ｎ−ジメチルグリシナート、
（ｖｉｉｉ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｉｘ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘｉ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｘｉｉｉ）４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル、
（ｘｉｖ）４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル、
（ｘｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（４−シアノフェニル）−５メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
またはその塩などが好ましい。
【００３０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の反応式１で示される方法またはそれに準じた方法等により得られるほか、公知の方法またはそれに準じた方法等により得られる。
【化７】
2008523052.tif 000009
【００３１】
反応式１中、Ｚは結合または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を表し、ＲＣは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、他は前記と同意義を示すが、必要により一般に有機合成上使用される保護基等で保護されていてもよい。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
Ｚで示される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」の「Ｃ１−３アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどの直鎖のＣ１−３アルキレン基が挙げられ、「置換基」としては、前記ＲＡで示されるＣ１−６アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。
ＲＣで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、ＲＡで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが用いられる。
出発物質として用いる化合物（ＩＩ）は公知の方法（例えば日本特許出願公報第２００３−２５２８５４号）またはそれに準じた方法により合成することができ、例えば、後の参考例に示す方法により製造することができる。式（ＩＩＩ）で表される化合物は、それ自体が式（Ｉ）で表される化合物に含まれているほか、その官能基をそれ自体公知またはそれに準じた方法（例えば、酸化反応、還元反応、加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応、アミノ化反応、転移反応など）で変換し、式（Ｉ）に含まれる化合物に導くこともできる。
【００３２】
反応式１における還元反応は、有機合成上一般的に用いられる還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用い、さらに金属塩、例えば、塩化カルシウムなどを添加してもよい。還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約１．０ないし約１０モルである。好ましくは、約１．０ないし５．０モルである。
反応温度は約−７０℃から約１００℃、好ましくは約０℃〜約５０℃である。反応時間は約３０分から約２０時間程度である。
本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００３３】
官能基変換のためのアシル化反応は、有機合成上一般的に用いられる方法、例えば化合物（ＩＩＩ）を有機酸、アシルハライド、酸無水物などのアシル化剤と、反応に影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じ塩基の存在下に反応させることにより行うことができる。該溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、芳香族アミン類、複素環類などが挙げられる。好ましい溶媒としてはエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族アミン類、複素環類である。これらの溶媒は一種または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基として例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いることができる。
アシル化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、通常１〜２０モル当量、好ましくは２〜１０モル当量である。塩基の使用量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量であるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
【００３４】
官能基変換のための酸化反応は、有機合成上一般的に用いられる酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンなどのマンガン化合物、クロム酸などのクロム化合物、ジメチルスルホキシドなどの硫黄化合物を用い、反応に影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じ酸、塩基などの存在下に行うことができる。該溶媒としては、例えば水、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、ケトン類、有機酸類、アミド類、エステル類、スルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は一種または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸としては例えば硫酸などの鉱酸、酢酸などの有機酸などを用いることができる。塩基として例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンなどのアミン類を用いることができる。その他、必要に応じジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤や塩化オキサリル、ピリジン、三酸化硫黄などを添加することもできる。
酸化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、通常１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量であるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。酸、塩基の使用量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、通常１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量である。その他添加剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、通常１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量である。
反応温度は、通常−７０〜１２０℃、好ましくは−７０〜１００℃である。反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４８時間である。
【００３５】
カルボニル化合物に対するアルキル化反応は、例えば化合物（ＩＩＩ）を酸化して得たカルボニル化合物とアルキル化剤を、必要に応じ添加剤の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより行うことができる。
該アルキル化剤としては、例えばアルキルマグネシウムハライドなどの有機マグネシウム試薬や、（トリフルオロメチル）トリメチルシランなどの有機珪素化合物などを用いることができる。
該溶媒としては、例えば炭化水素類、エーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は一種または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００３６】
有機珪素化合物を用いる反応としては、自体公知の反応［例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Journal of American Chemical Society）３９３−３９５頁、１９８９年等に記載の方法］、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩をはじめとするアンドロゲン受容体拮抗薬（以下、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と略記する場合がある）は、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用などを有し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、アンドロゲン受容体拮抗剤などとして有用である。
【００３７】
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を含有してなる医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用および／または前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の産生阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性などにも優れるため、アンドロゲン受容体関連疾患、例えば、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性疾患、特にアンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群などの性ホルモン感受性疾患の予防・治療剤、および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症の予防・治療）剤などとして用いることができる。
特に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、正常アンドロゲン受容体および／または変異受容体に対して拮抗作用を示すので、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌に対して優れた予防・治療効果を発揮できる。
アンドロゲン受容体拮抗薬のうち、変異アンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬または感受性が増強したアンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬は、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤としても有用である。
【００３８】
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を含有してなる医薬組成物は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与など）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などがあげられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００３９】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００４０】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００４１】
本発明の医薬組成物における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬の含有量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。例えば、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の医薬組成物における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
【００４２】
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、ＬＨ−ＲＨ誘導体などが挙げられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩が挙げられる。さらに性ホルモン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩も挙げられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント  ウイズ  ＧｎＲＨ  アナログ：コントラバーシス  アンド  パースペクテイブ（Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives）［パルテノン  バブリッシング  グループ（株）(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996年］、特表平３−５０３１６５号公報、特開平３−１０１６９５号、同７−９７３３４号および同８−２５９４６０号公報などに記載されているペプチド類が挙げられる。
【００４３】
ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ＬＨ−ＲＨアゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストが挙げられるが、ＬＨ−ＲＨアンタゴニストとしては、例えば、式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
〔式中、ＸはN(4H2-furoyl)GlyまたはNAcを、ＡはNMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、ＢはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる残基を、ＣはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et2)をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。
ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、例えば、式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、ＹはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalおよびDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ＺはNH-C2H5またはGly-NH2をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。特に、ＹがDLeuで、ＺがNH-C2H5であるペプチド（即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチドＡ；リュープロレリン）またはその塩（例、酢酸塩）が好適である。
【００４４】
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用薬物とを組み合わせてなる医薬（以下、本発明の併用剤）は、毒性が低く、例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または（および）前記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与など）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などがあげられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００４５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ビニル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４６】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００４７】
本発明の併用剤における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００４８】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴールなど）、可溶剤（例、グリセリン、エタノールなど）、緩衝剤（例、リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩など）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミンなど）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖など）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００４９】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタンなど）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【００５０】
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。前記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
前記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。
【００５１】
以下に、〔１〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
【００５２】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明のアンドロゲン受容体アンドロゲンまたは併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を水に溶解することにより得られる。
前記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％である。
【００５３】
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴールなど）、可溶剤（グリセリン、エタノールなど）、緩衝剤（リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩など）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウムなど）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸など）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミンなど）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖など）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコールなど）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加によりｐＨ２〜１２好ましくは２．５〜８．０に調整するのがよい。
注射剤は本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【００５４】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースステアレート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００５５】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２など、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【００５６】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５〜約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４〜約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで前記％（ｗ／ｗ）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノールなどの低級アルコールなど）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【００５７】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
【００５８】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２，０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１，４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤などを混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより核を調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
【００５９】
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
【００６０】
核は前記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）などの適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１，５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質などが用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。  
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【００６１】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質および pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えばスプレーコーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし３５％（ｗ／ｗ）である。
【００６２】
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水および水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
スプレーコーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【００６３】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
【００６４】
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常前記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
【００６５】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、該経口固型製剤は、前記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
【００６６】
前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。前記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）などを用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは、製剤賦形剤などと共に別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは、製剤賦形剤などと共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセルなど)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセルなどに充填して経口投与用製剤としてもよい。
【００６７】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
【００６８】
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【００６９】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により前記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。前記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・膨潤させて製造してもよい。
【００７０】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物および前記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させてフィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下で乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【００７１】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性担体との網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
【００７２】
該マトリックス形成剤としては、デキストリン類；ゼラチン、大豆、小麦、オオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天、キサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【００７３】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有させてもよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
【００７４】
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（前記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【００７５】
前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。前記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【００７６】
本発明の併用剤の投与量は、化合物（Ｉ）の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物の量は、副作用が問題とならない範囲で設定すればよい。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【００７７】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与してもよいし、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与する。本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を先に投与する場合、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、１５分後に経口投与製剤に製形された本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬 約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【実施例】
【００７８】
以下、参考例、実施例、製剤例および試験例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
以下の参考例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。収率は、ｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて２００ＭＨｚあるいは３００ＭＨｚ型スペクトロメーターにて測定し、δ値をｐｐｍで表した。特記しない限り１Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚ型スペクトロメーターにおける測定値を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット(singlet)
brs：ブロードシングレット(broad singlet)
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd：ダブルダブルダブレット（double double doublet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
Me：メチル
Et：エチル
i-Pr：イソプロピル
boc：tert−ブチルオキシカルボニル
THF：テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
DMF：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
DMAP：４-(ジメチルアミノ)ピリジン
WSC：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
【００７９】
参考例１
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化８】
2008523052.tif 000010
公知の方法により合成した３-オキソヘキサン酸ベンジル（６．４０ｇ）、水酸化カリウム（７７６ｍｇ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を室温で２０分撹拌後０℃に冷却した。公知の方法により合成した４-(２-ニトロプロパ-１-エン-１-イル)ベンゾニトリル（２．６０ｇ）を加え、０℃で１時間撹拌後、食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮して油状物を得た。本油状物とメタノール（１０ｍｌ）、水（１ｍｌ）および塩酸（１ｍｌ）の混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（酢酸エチル−ヘキサン）、４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを得た。本化合物はこれ以上精製することなく以下の反応に用いた。
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル、１０％パラジウム炭素（５０％含水品２９４ｍｇ）、ＴＨＦ（１０５ｍｌ）およびメタノール（３５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。洗浄液と母液を合わせて濃縮し、酢酸エチルで洗浄して、目的物（２．４２ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.54-1.66 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.80 (2H, t), 7.35 (2H, d), 7.70 (2H, d), 11.14 (1H, s), 11.35 (1H, br.s).
【００８０】
参考例１に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化９】
2008523052.tif 000011
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.78-0.83 (2H, m), 0.89-0.95 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.65-2.74 (1H, m), 7.35 (2H, d), 7.73 (2H, d), 10.63 (1H, s).
【００８１】
４−（４−シアノフェニル）−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化１０】
2008523052.tif 000012
1H-NMR (DNSO-d6) δ: 1.07 (3H, t), 2.37 (2H, q), 2.41 (3H, s), 7.34 (2H, d), 7.72 (2H, d), 10.98 (1H, s), 11.19 (1H, s).
【００８２】
４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化１１】
2008523052.tif 000013
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.05 (3H, s), 2.39 (3H, s), 7.35 (2H, d), 7.71 (2H, d), 11.22(1H, s), 11.43 (1H, s).
【００８３】
４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化１２】
2008523052.tif 000014
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t), 2.06 (3H, s), 2.84 (2H, q), 7.37 (2H, d), 7.73 (2H, d), 11.19 (1H, s).
【００８４】
参考例２
４−（２−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル
【化１３】
2008523052.tif 000015
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２．４２ｇ）とトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物を室温で４０分撹拌した。反応液を濃縮して得た残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（１．９７ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.66 (2H, sextet), 2.40 (3H, s), 2.55 (2H, t), 6.05 (1H, d), 7.44-7.48 (2H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.78 (1H, br.s).  
【００８５】
参考例２に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４−（５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル
【化１４】
2008523052.tif 000016
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.82-0.88 (2H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.39 (3H, s), 5.99 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.89 (1H, s).
【００８６】
４−（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル
【化１５】
2008523052.tif 000017
1H-NMR (DNSO-d6) δ: 1.18 (3H, t), 2.59 (3H, s), 2.69 (2H, q), 5.94 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.71 (2H, d), 10.64 (1H, s).
【００８７】
４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル
【化１６】
2008523052.tif 000018
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 6.04 (1H, d), 7.46 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.76 (1H, br s).
【００８８】
４−（５−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル
【化１７】
2008523052.tif 000019
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t), 2.41 (3H, s), 2.62 (2H, q), 6.06 (1H, d), 7.46-7.49 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.80 (1H, br.s).  
【００８９】
参考例３
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１８】
2008523052.tif 000020
４−（２−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル（１．９３ｇ）、ＤＭＦ（１．８ｍｌ）およびアセトニトリル（１２ｍｌ）の混合物に、クロロスルホニルイソシアネート（０．８２ｍｌ）とアセトニトリル（４ｍｌ）の混合物を０℃で滴下した。０℃で３０分撹拌後、炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル）、目的物（２．１４ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t), 1.67-1.79 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.75 (2H, t), 7.51-7.55 (2H, m), 7.68-7.72 (5H, m), 8.27 (1H, br.s).   
【００９０】
参考例３に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１９】
2008523052.tif 000021
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-0.94 (2H, m), 1.03-1.09 (2H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.29 (3H, s), 7.50 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.23 (1H, s).
【００９１】
４−（４−シアノフェニル）−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２０】
2008523052.tif 000022
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t), 2.45 (3H, s), 2.67 (2H, q), 7.49 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.46 (1H, s).
【００９２】
４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２１】
2008523052.tif 000023
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.24 (3H, t), 2.26 (3H, s), 2.69 (2H, q), 7.57 (2H, d), 7.89 (2H, d), 11.72 (1H, s).
【００９３】
３−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【化２２】
2008523052.tif 000024
1H-NMR (CDCl3) δ：2.36 (3H, s), 6.27 (1H, dd), 7.59 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.74 (1H, s).
【００９４】
２−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
【化２３】
2008523052.tif 000025
1H-NMR (CDCl3) δ：1.44 (9H, s), 2.19 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.05 (1H, s).
【００９５】
参考例４
３−クロロ−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル
【化２４】
2008523052.tif 000026
３−クロロ−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル１−オキシド（３．０ｇ）、トリメチルシリルシアニド（３．１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１．９ｍｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）の混合物を５０℃で１４時間加熱した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（酢酸エチル−ヘキサン）目的物（１．６７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 7.33 (1H, d), 7.73 (1H, d).
【００９６】
参考例５
３−クロロ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸
【化２５】
2008523052.tif 000027
３−クロロ−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１．５２ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物に対して１規定塩酸（４ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチルより結晶化して、目的物（１．１０ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.56 (1H, s), 2.61 (3H, s), 7.38 (1H, d), 7.81 (1H, d).
【００９７】
参考例６
３−クロロ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル
【化２６】
2008523052.tif 000028
３−クロロ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（１．１０ｇ）および１規定塩化水素メタノール溶液（６ｍｌ）の混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物に対して飽和重曹水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（１．６７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.23 (1H, d), 7.68 (1H, d).
【００９８】
参考例６に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
２，５−ジクロロイソニコチン酸メチル
【化２７】
2008523052.tif 000029
1H-NMR (CDCl3) δ：4.00 (3H, s), 7.42 (1H, d), 7.77 (1H, d).
【００９９】
２−クロロ−５−メチル安息香酸メチル
【化２８】
2008523052.tif 000030
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.21 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.63 (1H, d).
【０１００】
参考例７
５−クロロ−２−メチルイソニコチン酸メチル
【化２９】
2008523052.tif 000031
２，５−ジクロロイソニコチン酸メチル（２．９０ｇ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（０．２５ｇ）、ＴＨＦ（８５ｍｌ）およびＮ−メチルピロリドン（８．５ｍｌ）の混合物に対して氷冷下、３規定メチルマグネシウムブロミドエーテル溶液（５．６ｍｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（１．８２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.74 (1H, s), 8.34 (1H, s). 
【０１０１】
参考例８
２−クロロ−５−メチルニコチン酸エチル
【化３０】
2008523052.tif 000032
（２Ｅ）−２−シアノペンタ−２−エン  エチル（３０ｇ）およびＤＭＦ（７６ｍｌ）の混合物に対して氷冷下、オキシ塩化リン（３６ｍｌ）を滴下した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍｌ）に加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（２１．１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.37 (3H, s), 4.42 (2H, q), 7.96 (1H, d), 8.32 (1H, d).
【０１０２】
参考例８に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
２−クロロ−５−メチルニコチン酸イソプロピル
【化３１】
2008523052.tif 000033
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (6H, d), 2.37 (3H, s), 5.28 (1H, sept), 7.91 (1H, d), 8.31 (1H, d).
【０１０３】
参考例９
５−（ブロモメチル）−２−クロロニコチン酸エチル
【化３２】
2008523052.tif 000034
２−クロロ−５−メチルニコチン酸エチル（１４．７ｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（１．３１ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７．１ｇ）および四塩化炭素（２００ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（１０．５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.4 - 1.5 (3H, m), 4.3-4.5 (4H, m), 7.97 (1H, d), 8.19 (1H, d).
【０１０４】
参考例９に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
５−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチル
【化３３】
2008523052.tif 000035
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.44 (2H, d), 7.86 (1H, s).
【０１０５】
２−（ブロモメチル）−５−クロロニコチン酸メチル
【化３４】
2008523052.tif 000036
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.99 (3H, s), 5.00 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.66 (1H, d).
【０１０６】
２−（ブロモメチル）−５−クロロイソニコチン酸メチル
【化３５】
2008523052.tif 000037
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.52 (1H, s).
【０１０７】
６−（ブロモメチル）−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル
【化３６】
2008523052.tif 000038
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.56 (1H, d), 7.81 (1H, d).
【０１０８】
５−（ブロモメチル）−２−クロロニコチン酸イソプロピル
【化３７】
2008523052.tif 000039
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, d), 4.46 (2H, s), 5.29 (1H, sept), 8.12 (1H, s), 8.49 (1H, s).
【０１０９】
５−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸エチル
【化３８】
2008523052.tif 000040
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 4.40 (2H, ｑ), 4.48 (2H, s), 7.12 (1H, t), 7.51-7.57 (1H, m), 7.95 (1H, dd).  
【０１１０】
参考例１０
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化３９】
2008523052.tif 000041
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁品、０．４８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液に対して氷冷下、４−［（Ｅ）−２−シアノビニル］ベンゾニトリル（１．５４ｇ）および１−［（１−イソシアノエチル）スルホニル］−４−メチルベンゼン（２．０９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を滴下して、同温度で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（酢酸エチル−ヘキサン）、エーテルより結晶化して、目的物（０．６０ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3H, s), 7.29 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.63 (1H, br s).
【０１１１】
参考例１０に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
【化４０】
2008523052.tif 000042
1H-NMR (CDCl3) δ：1.37 (9H, s), 2.18 (3H, s), 7.34 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.39 (1H, s).
【０１１２】
参考例１１
４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４１】
2008523052.tif 000043
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２．０７ｇ）および（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（１．４１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（１．８５ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 7.57 (2H, d), 7.78 (2H, d), 9.77 (1H, s), 9.84 (1H, br s).
【０１１３】
参考例１２
（２Ｅ）−３−［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］アクリル酸エチル
【化４２】
2008523052.tif 000044
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁品，０．６５ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中懸濁液に対して氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（０．４０ｍｌ）を加えた。反応混合物を氷冷下で３０分間攪拌した後、４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．６０ｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をエーテルに懸濁させ、濾過して目的物（０．４０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t), 2.42 (3 H, s), 4.31 (2H, q), 6.53 (1 H, d), 7.56 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.75 (2H, d), 9.76 (1H, br s).
【０１１４】
参考例１３
４−（４−シアノフェニル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４３】
2008523052.tif 000045
４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１．０１ｇ）、エチレングリコール（２．５ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９ｍｇ）のトルエン（２５ｍｌ）中溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて脱水しながら２時間加熱還流した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．６４ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 4.0-4.3 (4H, m), 6.00 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
【０１１５】
参考例１４
４−（４−シアノフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４４】
2008523052.tif 000046
４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２．６０ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．８４ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を室温で１４時間加熱還流した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．９３ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.25 (3H, s), 4.51 (2H, d), 5.49 (1H, br s), 7.58 (2H, d), 7.90 (2H, d), 11.98 (1H, br s).
【０１１６】
参考例１５
４−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４５】
2008523052.tif 000047
４−（４−シアノフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．６５ｇ）およびナトリウムメトキシド（４．４４ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（４２ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.66 (1H, br s).
【０１１７】
参考例１５に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４−（４−シアノフェニル）−２−（エトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４６】
2008523052.tif 000048
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t), 2.35 (3H, s), 3.63 (2H, q), 4.63 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.74 (1H, br s).
【０１１８】
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（メチルチオ）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４７】
2008523052.tif 000049
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.76 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.54 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.94 (1H, br s).
【０１１９】
参考例１６
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４８】
2008523052.tif 000050
４−（４−シアノフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．１６ｇ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（０．２８ｇ）のギ酸（１．５ｍｌ）中溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に対して飽和食塩水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエーテルおよび酢酸エチルより結晶化して目的物（０．１８ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.30 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.62 (2H, d), 7.92 (2H, d), 12.23 (1H, s).
【０１２０】
参考例１７
４−（４−シアノフェニル）−２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４９】
2008523052.tif 000051
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１．７５ｇ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（２．０９ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（２．１２ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 7.51 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
【０１２１】
参考例１８
３−ブロモ−４−シアノ−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
2008523052.tif 000052
３−ブロモ−４−シアノ−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（１．９４ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６１ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．８６ｇ）のアセトニトリル（１２ｍｌ）中溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に対して飽和食塩水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエーテルおよび酢酸エチルより結晶化して目的物（２．７６ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.56 (3H, s).
【０１２２】
参考例１８に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５１】
2008523052.tif 000053
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 2.38 (3H, s), 7.49 (2H, d) 7.73 (2H, d).
【０１２３】
参考例１９
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化５２】
2008523052.tif 000054
３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に対し−７８℃で、ヘキサン中におけるブチルリチウムの溶液（１．６ｍｏｌ／ｍｌ、１．２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で３０分攪拌した後、ジメチルジスルフィド（０．１７ｍｌ）を加えた後室温まで昇温した。反応混合物に対して飽和食塩水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（７０ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.53 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.49 (1H, br s).
【０１２４】
参考例２０
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］ボロン酸
【化５３】
2008523052.tif 000055
３−ブロモ−４−シアノ−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中溶液に対し−７８℃で、ヘキサン中におけるブチルリチウムの溶液（１．６ｍｏｌ／ｌ，１２．５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で３０分攪拌した後、ホウ酸トリメチル（２０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍｌ）中溶液を加えてさらに１時間攪拌した。反応混合物に対して水（２０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を加えた後、室温まで昇温した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエーテルおよび酢酸エチルより結晶化して目的物（４．９３ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.6-1.7 (1H, br s), 1.64 (9H, s), 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s).
【０１２５】
参考例２１
４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化５４】
2008523052.tif 000056
３−ブロモ−４−シアノ−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（２．４５ｇ）、３−シアノフェニルボロン酸（２．１６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６０ｇ）、無水炭酸カリウム（３．９０ｇ）、ＤＭＦ（９０ｍｌ）および水（１２ｍｌ）の混合物を１３０℃で２０時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．９１ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.41 (3H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.30 (1H, br s).
【０１２６】
参考例２２
４−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化５５】
2008523052.tif 000057
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］ボロン酸（６．０ｇ）、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．６８ｇ）、フッ化カリウム（４．６２ｇ）、トリｔ−ブチルホスフィン（０．３６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液、３．２ｍｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４２ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（３．３９ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 7.7 - 7.8 (2H, m), 7.88 (1H, d), 8.25 (1H, br s).
【０１２７】
参考例２２に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化５６】
2008523052.tif 000058
1H-NMR (CDCl3)δ：2.30 (3H, s), 2.44 (3H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50(2H, m),8.24 (1H, br s).
【０１２８】
参考例２３
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化５７】
2008523052.tif 000059
水酸化カリウム（２．３９ｇ）およびＴＨＦ（７５ｍｌ）の混合液に氷冷下、トリフルオロアセト酢酸メチル（２１．４ｇ）を５分間かけて滴下し、４５分間撹拌した。本反応液に４−［（１Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル］ベンゾニトリル（８．０ｇ）を２０分間で滴下し、室温で４８時間撹拌後、水と酢酸エチルを加えて分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣、水（２．２４ｍｌ）、メタノール（２２．４ｍｌ）および濃塩酸（２．２４ｍｌ）の混合液を１時間加熱還流し、室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせて飽和重曹水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（３．４５ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 3.70 (3H, s), 7.36 (2H, d), 7.66 (2H, d), 8.85 (1H, s).
【０１２９】
参考例２４
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化５８】
2008523052.tif 000060
４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（３．０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液に対して氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁品，０．６５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、５−（ブロモメチル）−２−クロロニコチン酸エチル（４．１７ｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（３．６５ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.71 (1H, s), 7.73 (2H, d), 8.13 (1H, d).
【０１３０】
参考例２４に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化５９】
2008523052.tif 000061
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.79 (2H, q), 4.43 (2H, q), 5.18 (2H, s), 7.52 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.10 (1H, d).
【０１３１】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化６０】
2008523052.tif 000062
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.56-1.68 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.73 (2H, t), 4.42 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.48-7.52 (2H, m), 7.68-7.73 (3H, m), 8.08 (1H, d).
【０１３２】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化６１】
2008523052.tif 000063
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.3-1.5 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.98 (1H, sept), 4.43 (2H, q), 5.20 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.11 (1H, d).
【０１３３】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化６２】
2008523052.tif 000064
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.06 (4H, m), 1.41 (3H, t), 1.59-1.68 (1H, m), 2.18 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.34 (2H, s), 7.48 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.75 (1H, d), 8.14 (1H, d).
【０１３４】
２−クロロ−５−（｛３−シアノ−４−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）ニコチン酸イソプロピル
【化６３】
2008523052.tif 000065
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (6H, d), 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.29 (1H, sept), 7.7-7.8 (3H, m), 7.91 (1H, d), 8.10 (1H, d).
【０１３５】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化６４】
2008523052.tif 000066
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.6-7.7 (4H, m), 8.14 (1H, d).
【０１３６】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化６５】
2008523052.tif 000067
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.34 (3H, s), 2.58 (2H, q), 4.42 (2H, q), 5.17 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.67-7.73 (3H, m), 8.06 (1H, d).
【０１３７】
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−４−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化６６】
2008523052.tif 000068
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.11 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.31 (2H, s), 7.36 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.80 (1H, d), 8.14 (1H, d).
【０１３８】
５−クロロ−２−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸メチル
【化６７】
2008523052.tif 000069
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.54 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.35 (1H, d), 8.59 (1H, d).
【０１３９】
５−クロロ−２−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝イソニコチン酸メチル
【化６８】
2008523052.tif 000070
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.95 (1H, s).
【０１４０】
３−クロロ−６−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化６９】
2008523052.tif 000071
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.69 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m).
【０１４１】
２−クロロ−５−｛［４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化７０】
2008523052.tif 000072
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.22 (3H, s), 4.44 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.29 (1H, d). 
【０１４２】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化７１】
2008523052.tif 000073
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.42 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.82 (1H, d), 8.20 (1H, d).
【０１４３】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化７２】
2008523052.tif 000074
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.35 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.74 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.26 (1H, d), 9.89 (1H, s).
【０１４４】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化７３】
2008523052.tif 000075
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.22 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.28 (1H, d).
【０１４５】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化７４】
2008523052.tif 000076
1H-NMR（CDCl3）δ：1.26（3H, t），2.13 (3H, s), 4.0-4.2 (4H, m), 4.43 (2H, q), 5.32 (2H, s), 6.04 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.91 (1H, d), 8.25 (1H, d).
【０１４６】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化７５】
2008523052.tif 000077
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.19 (3H, s), 3.37 (3H, s), 4.42 (2H, q), 4.55 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.20 (1H, d).
【０１４７】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−（エトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化７６】
2008523052.tif 000078
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.18 (3H, s), 3.56 (2H, q), 4.42 (2H, q), 4.59 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.21 (1H, d).
【０１４８】
２−クロロ−５−（｛３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（メチルチオ）メチル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）ニコチン酸エチル
【化７７】
2008523052.tif 000079
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.77 (2H, s), 4.43 (2H, q), 5.33 (2H, s), 7.52 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.13 (1H, d).
【０１４９】
２−クロロ−５−（｛３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）ニコチン酸エチル
【化７８】
2008523052.tif 000080
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.25 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.4-4.5 (4H, m), 5.49 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.03 (1H, d).
【０１５０】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル
【化７９】
2008523052.tif 000081
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.89 (1H, dd), 7.4-7.6 (2H, m), 7.6-7.7 (4H, m).
【０１５１】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル
【化８０】
2008523052.tif 000082
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.89 (1H, dd), 7.4-7.5 (4H, m), 7.72 (2H, d).
【０１５２】
２−クロロ−５−（｛３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）ニコチン酸エチル
【化８１】
2008523052.tif 000083
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.27 (3H, s), 4.24 (2H, q), 4.43 (2H, q), 5.32 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.14 (2H, d).
【０１５３】
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−２，５ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化８２】
2008523052.tif 000084
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t), 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.39 (2H, d), 5.14 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.72(1H, d), 8.07 (1H, d).
【０１５４】
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−５エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化８３】
2008523052.tif 000085
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t), 1.39 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.50 (2H, q), 4.40 (2H, q), 5.12 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.44-7.48 (2H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 8.02-8.04 (1H, m).
【０１５５】
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−５メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化８４】
2008523052.tif 000086
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.19 (3H, s), 4.42 (2H, q), 5.27 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.77 (1H, d), 8.07 (1H, d).
【０１５６】
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−２ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化８５】
2008523052.tif 000087
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t),2.33 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.70 (2H, s), 6.25 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.19 (1H, d).
【０１５７】
２−クロロ−５−｛［４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化８６】
2008523052.tif 000088
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t), 2.20 (3H, s), 4.40 (2H, q), 5.09 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.05-7.59 (4H, m), 7.79 (1H, d), 8.22 (1H, d).
【０１５８】
２−クロロ−５−｛［２シアノ−３−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化８７】
2008523052.tif 000089
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.29 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.29 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.69 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.89 (1H, dd), 8.24-8.25 (1H, m).
【０１５９】
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノ−２フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化８８】
2008523052.tif 000090
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t) 2.21 (3H, s) 2.41 (3H, s) 4.44 (2H, q) 5.16 (2H, s) 7.30-7.40 (2H, m) 7.40-7.50 (1H, m) 7.71 (1H, d) 8.14 (1H, d).
【０１６０】
５−｛［３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−２−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−２−クロロニコチン酸エチル
【化８９】
2008523052.tif 000091
参考例２４に示す方法と同様にして、５−｛［３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−２−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−２−クロロニコチン酸エチルを含む油状物（０．５２ｇ）を得た。本油状物については、これ以上の単離精製操作を行わずに次の反応に用いた。
【０１６１】
５−｛［３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−４−（４−シアノフェニル）−５メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−２−クロロニコチン酸エチル
【化９０】
2008523052.tif 000092
参考例２４に示す方法と同様にして、５−｛［３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−４−（４−シアノフェニル）−５メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−２−クロロニコチン酸エチルを含む油状物（０．２５ｇ）を得た。本油状物については、これ以上の単離精製操作を行わずに次の反応に用いた。
【０１６２】
参考例２５
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化９１】
2008523052.tif 000093
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（０．３１ｇ）、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（０．１５ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（５ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（０．２２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.28 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.37 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.77 (2H, d), 7.81 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.21 (1H, d).
【０１６３】
参考例２６
２−クロロ−５−（｛３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）ニコチン酸エチル
【化９２】
2008523052.tif 000094
２−クロロ−５−｛［４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（０．４１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム  ヨージド（０．２２ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を１２０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（５ｍｌ）に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（０．１４ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.25 (6H, s), 3.51 (2H, s), 4.42 (2H, q), 5.37 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.21 (1H, d).
【０１６４】
参考例２７
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化９３】
2008523052.tif 000095
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（０．２７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８ｇ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．３３ｇ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（６ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（５ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．１４ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.28 (3H, s), 3.18 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.91 (1H, d), 8.22 (1H, d).
【０１６５】
参考例２８
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化９４】
2008523052.tif 000096
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（２５９ｍｇ）、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（４１１μｌ）、ヨウ化銅（１０２ｍｇ）およびＤＭＦ（３．５ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで分配した。有機層を水、食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（１４５ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.20 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.33 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.75-7.78 (1H, m), 7.76 (2H, d), 8.13 (1H, d).
【０１６６】
参考例２９
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化９５】
2008523052.tif 000097
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（０．１０ｇ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０３５ｍｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に対して室温で、ＴＨＦ中におけるテトラブチルアンモニウムフルオリドの１規定溶液（０．３ｍｌ）を滴下して２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（５１ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.12 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.0-5.2 (2H, m), 5.19 (1H, d), 5.76 (1H, d), 7.47 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.84 (1H, d), 8.10 (1H, d).
【０１６７】
参考例３０
１−｛［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−クロロピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化９６】
2008523052.tif 000098
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物４０、１１９ｍｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５５ｍｇ）、イミダゾール（５１ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）に加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（１４４ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.31 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.76 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.79 (2H, d), 8.15 (1H, d), 9.89 (1H, s).
【０１６８】
参考例３１
１−｛［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−クロロピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化９７】
2008523052.tif 000099
１−｛［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−クロロピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．１４ｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に対して氷冷下、ＴＨＦ中におけるメチルマグネシウムブロミドの３規定溶液（０．１９ｍｌ）を滴下し、氷冷下で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（０．１４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.65 (3H, d), 1.5-1.7 (1H, br s), 2.12 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.22 (1H, q), 5.46 (2H, s), 7.42 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.04 (1H, d).
【０１６９】
参考例３２
２−アセチル−１−｛［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−クロロピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化９８】
2008523052.tif 000100
１−｛［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−クロロピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．１４ｇ）および二酸化マンガン（４．２ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を５０℃で３時間撹拌した。不溶物を濾去後、反応混合物を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（９０ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, m), 0.89 (9H, m), 2.25 (3H, s), 2.75 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.44 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.78 (2H, d), 8.10 (1H, d).
【０１７０】
参考例３３
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−５シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化９９】
2008523052.tif 000101
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁品、８７ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液に対して氷冷下、４−（５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、５−（ブロモメチル）−２−クロロニコチン酸エチル（７３２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を加えて室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジイソプロピルエーテルより結晶化して、２−クロロ−５−｛［４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（９６ｍｇ）を結晶として得、上記化合物と目的物との混合物（２６３ｍｇ）を油状物として得た。本品はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
【０１７１】
参考例３４
４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
【化１００】
2008523052.tif 000102
公知の方法により合成した４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゾニトリル（１１．４７ｇ）およびアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４７ｍｌ）のメタノール溶液（１８ｍｌ）にナトリウムメトキシド（９１８ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。この反応溶液に２Ｍアンモニア−メタノール溶液（１８０ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液で分配した。有機層を１０％クエン酸水溶液、食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物（４．４９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.40 (9H, s), 2.53 (3H, s), 6.60-6.61 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 8.33 (1H, s).
【０１７２】
参考例３５
４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール
【化１０１】
2008523052.tif 000103
４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（３２７ｍｇ）にＴＦＡ（１．１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣をＴＨＦ−酢酸エチル−飽和重曹水混液に注ぎ、分離した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物（１７２ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.19 (3H, s), 6.22 (1H, s), 7.27 (1H, t), 7.66 (4H, dd), 10.93 (1H, s).
【０１７３】
参考例３６
３−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール
【化１０２】
2008523052.tif 000104
４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール（１．０１ｇ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（１．３１ｇ）のＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）を室温で１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、３−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−ヨード−１Ｈ−ピロール（１．１７ｇ）を副生成物との混合物として得た。上記混合物（７００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）にヨウ化銅（４７６ｍｇ）、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチル（１．９２ｍｌ）を加え、１００℃で１時間加熱した。反応溶液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化して、目的物（９２ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.34 (3H, s), 6.09-6.10 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.40 (1H, s).
【０１７４】
参考例３７
３−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール
【化１０３】
2008523052.tif 000105
４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール（２００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３．０ｍｌ）に、氷冷下、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（３３７ｍｇ）を少量ずつ加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（１４８ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.42 (3H, s), 6.21 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.72 (2H, d), 9.50 (1H, s), 10.07 (1H, s).
【０１７５】
参考例３８
４−（４−シアノフェニル）−２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
【化１０４】
2008523052.tif 000106
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（４．７９ｇ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（４．２１ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（２００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（５．８３ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.31 (9H, m), 2.15 (3H, s), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.61 - 7.67 (2H, m), 8.49 (1H, s)
【０１７６】
参考例３９
４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
【化１０５】
2008523052.tif 000107
４−（４−シアノフェニル）−２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（１．０６ｇ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（０．９９ｍｌ）およびヨウ化銅（０．５５ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（２００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．６５ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.39 (9H, s), 2.18 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.67 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
【０１７７】
参考例４０
２−クロロ−５−｛［２アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル
【化１０６】
2008523052.tif 000108
参考例２４と同様の方法により得られた２−クロロ−５−｛［４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（４６３ｍｇ）、塩化アセチル（０．１４ｍｌ）およびジクロロメタン（１３ｍｌ）の溶液に氷冷下、四塩化スズ（０．４６ｍｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応液を冷飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（酢酸エチル−ヘキサン）、エタノール−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（２１３ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 1.91 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.60 (2H, s), 6.05 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.86 (1H, d), 8.10 (1H, d).
【０１７８】
実施例１
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１）
【化１０７】
2008523052.tif 000109
水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ）、塩化カルシウム（１．０ｇ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（１．８ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１００ｍｌ）に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、エタノールより結晶化して、目的物（１．２６ｇ）を結晶として得た。
融点 147-148℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.84 (1H, br s), 4.76 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.69 (2H, d), 7.94 (1H, d).
【０１７９】
実施例２
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２）
【化１０８】
2008523052.tif 000110
水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ）、塩化カルシウム（０．２８ｇ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（０．４０ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（５０ｍｌ）に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（２２４ｍｇ）を結晶として得た。
融点 126-127℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.79 (2H, q), 4.78 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.92 (1H, d).
【０１８０】
実施例３
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３）
【化１０９】
2008523052.tif 000111
水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ）、塩化カルシウム（２９４ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４０分撹拌した後、２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（３９５ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮後酢酸エチルと水で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（３２５ｍｇ）を結晶として得た。
融点 137-138℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.56-1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.20 (1H, br.s), 2.74 (2H, t), 4.78 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.50-7.53 (3H, m), 7.69-7.73 (2H, m), 7.91 (1H, d). 
【０１８１】
実施例４
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物４）
【化１１０】
2008523052.tif 000112
水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ）、塩化カルシウム（０．６６ｇ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）およびエタノール（１２ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（０．９５ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（５０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（３７５ｍｇ）を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.41 (6H, d), 2.18 (3H, s), 3.02 (1H, sept), 4.76 (2H, m), 5.16 (2H, d), 7.4-7.6 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.91 (1H, d).
【０１８２】
実施例５
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物５）
【化１１１】
2008523052.tif 000113
水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ）、塩化カルシウム（９０ｍｇ）、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）およびエタノール（１．５ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（１２０ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（８０．０ｍｇ）を結晶として得た。
融点 193.4-194.5℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.04 (4H, m), 1.60-1.66 (1H, m), 2.18 (4H, br), 4.78 (2H, d), 5.32 (2H, s), 7.47 (2H, d), 7.54 (1H, dd), 7.69 (2H, d), 7.96 (1H, d).
【０１８３】
実施例６
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物６）
【化１１２】
2008523052.tif 000114
水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ）、塩化カルシウム（０．１０ｇ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）およびエタノール（１２ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２−クロロ−５−（｛３−シアノ−４−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）ニコチン酸イソプロピル（０．２３ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（５０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（１７４ｍｇ）を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.17 (1H, br s), 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.53 (1H, s), 7.6-7.8 (2H, m), 7.8-8.0 (2H, m).
【０１８４】
実施例７
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物７）
【化１１３】
2008523052.tif 000115
水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）、塩化カルシウム（０．２４ｇ）、ＴＨＦ（８ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（０．３１ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（１５９ｍｇ）をアモルファス固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, br s), 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.79 (2H, d), 5.14 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.63 (4H, m), 7.97 (1H, d).
【０１８５】
実施例８
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物８）
【化１１４】
2008523052.tif 000116
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t), 2.24 (1H, s), 2.33 (3H, s), 2.58 (2H, q), 4.77 (2H, d), 5.15 (2H, s), 7.48-7.52 (3H, m), 7.70 (2H, d), 7.88 (1H, d).
【０１８６】
実施例９
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（化合物９）
【化１１５】
2008523052.tif 000117
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−４−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.18 (1H, t), 3.71 (3H, s), 4.78 (2H, d), 5.30 (2H, s), 7.36 (2H, d), 7.58 (1H, d), 7.68 (2H, d), 7.96 (1H, d).
【０１８７】
実施例１０
１−｛［５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１０）
【化１１６】
2008523052.tif 000118
５−クロロ−２−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸メチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.16 (4H, m), 2.34 (3H, s), 4.80 (2H, d), 5.22 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.6-7.8 (3H, m), 8.41 (1H, d).
【０１８８】
実施例１１
１−｛［５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１１）
【化１１７】
2008523052.tif 000119
５−クロロ−２−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝イソニコチン酸メチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ： 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, m), 4.71 (2H, d,) 5.29 (2H, s), 5.71 (1H, t), 7.19 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.93 (2H, d).
【０１８９】
実施例１２
１−｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１２）
【化１１８】
2008523052.tif 000120
３−クロロ−６−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.94(1H, t), 4.81 (2H, d), 5.22 (2H, s), 6.66 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.6-7.8 (3H, m).
【０１９０】
実施例１３
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１３）
【化１１９】
2008523052.tif 000121
２−クロロ−５−｛［４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.25 (3H, s), 4.80 (2H, d), 5.13 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.12 (1H, d).
【０１９１】
実施例１４
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１４）
【化１２０】
2008523052.tif 000122
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.15 (1H, br s), 2.28 (3H, s), 4.78 (2H, d), 5.36 (2H, s), 7.5-7.6 (4H, m), 7.77 (2H, d), 7.97 (1H, s), 8.02 (1H, d).
【０１９２】
実施例１５
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１５）
【化１２１】
2008523052.tif 000123
２−クロロ−５−（｛３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.18 (3H, s), 2.2-2.4 (7H, m), 3.49 (2H, s), 4.78 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.00 (1H, d).
【０１９３】
実施例１６
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１６）
【化１２２】
2008523052.tif 000124
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.23 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.79 (2H, d), 5.40 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.02 (1H, d).
【０１９４】
実施例１７
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１７）
【化１２３】
2008523052.tif 000125
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.14 (1H, br s), 2.28 (3H, s), 3.16 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.78 (2H, d), 8.03 (1H, d).
【０１９５】
実施例１８
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１８）
【化１２４】
2008523052.tif 000126
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (4H, br s), 4.78 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 7.56-7.57 (1H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.95 (1H, d).
【０１９６】
実施例１９
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１９）
【化１２５】
2008523052.tif 000127
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ： 2.10 (3H, s), 4.52 (2H, d), 5.5-5.7 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.6-7.7 (3H, m), 7.9-8.0 (3H, m).
【０１９７】
実施例２０
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２０）
【化１２６】
2008523052.tif 000128
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.14 (3H, s), 2.23 (1H, t), 4.0-4.2 (4H, m), 4.77 (2H, d), 5.31 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.08 (1H, d).
【０１９８】
実施例２１
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２１）
【化１２７】
2008523052.tif 000129
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.10 (1H, br s), 2.19 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.78 (2H, d), 5.26 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.00 (1H, d).
【０１９９】
実施例２２
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−（エトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２２）
【化１２８】
2008523052.tif 000130
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−（エトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t), 2.17 (1H, br s), 2.19 (3H, s), 3.56 (2H, q), 4.58 (2H, s), 4.77 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.01 (1H, d).
【０２００】
実施例２３
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（メチルチオ）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２３）
【化１２９】
2008523052.tif 000131
２−クロロ−５−（｛３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（メチルチオ）メチル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.06 (1H, t), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.79 (2H, d), 5.32 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.73 (2H, d), 7.94 (1H, d).
【０２０１】
実施例２４
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２４）
【化１３０】
2008523052.tif 000132
２−クロロ−５−（｛３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.1-2.3 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.76 (2H, d), 7.85 (1H, d).
【０２０２】
実施例２５
１−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２５）
【化１３１】
2008523052.tif 000133
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝安息香酸メチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, br s), 2.17 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.71 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.69 (1H, m).
【０２０３】
実施例２６
１−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２６）
【化１３２】
2008523052.tif 000134
水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ）、塩化カルシウム（４８１ｍｇ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル（７００ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジエチルエーテルより結晶化して、目的物（５５８ｍｇ）を結晶として得た。
融点 189℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.98 (1H, t), 2.20 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.79 (2H, d), 5.10 (2H, s), 6.72 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.72 (2H, d).
【０２０４】
実施例２７
４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１−［４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２７）
【化１３３】
2008523052.tif 000135
５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−２−フルオロ安息香酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.85(1H, t), 2.20(3H,S), 2.37(3H, s), 4.76 (2H, d), 5.08 (2H, s), 6.72-6.78 (1H, m), 7.03 (1H, t), 7.11 (1H, dd), 7.51 (2H, d), 7.70 (2H, d).
【０２０５】
実施例２８
１−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２８）
【化１３４】
2008523052.tif 000136
４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．４０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に対して氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁品、０．１６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、５−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチル（０．５４ｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより油状物（０．２５ｇ）を得た。水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）、塩化カルシウム（０．５２ｇ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、前記油状物（０．２５ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、エタノールより結晶化して、目的物（４３ｍｇ）を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t), 2.00 (1H, br s), 2.16 (3H, s), 2.77 (2H, q), 4.79 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.68 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d).
【０２０６】
実施例２９
１−［４−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル］−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２９）
【化１３５】
2008523052.tif 000137
化合物２６（２．０ｇ）、二酸化マンガン（１６．３ｇ）およびジクロロメタン（８０ｍｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１−（４−クロロ−３−ホルミルベンジル）−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１．３９ｇ）を得た。
ジエチルホスホノ酢酸エチル（２７１μｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２０５μｌ）およびアセトニトリル（６ｍｌ）の混合液に、１−（４−クロロ−３−ホルミルベンジル）−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（４６５ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジエチルエーテルより結晶化して、（２Ｅ）−３−（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝フェニル）アクリル酸エチル（４１０ｍｇ）を得た。
塩化カルシウム（５２５ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ）、エタノール（３ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）の混合物を室温で１０分撹拌し、（２Ｅ）−３−（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝フェニル）アクリル酸エチル（３５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（８０ｍｇ）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (1H, br s), 1.81-1.90 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.81 (2H, dd), 3.69 (2H, br s), 5.05 (2H, s), 6.64 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.70 (2H, d).
【０２０７】
実施例３０
（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシナート（化合物３０）
【化１３６】
2008523052.tif 000138
化合物５（３８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１１７ｍｇ）、ＷＳＣ（２７１ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１３８ｍｇ）およびＤＭＦ（１２ｍｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジエチルエーテルより結晶化して、目的物（３７３ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.07 (4H, m), 1.58-1.67 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.33 (6H, s), 3.21 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.30 (1H, d), 7.47-7.51 (2H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 8.03 (1H, d).
【０２０８】
実施例３１
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシナート（化合物３１）
【化１３７】
2008523052.tif 000139
化合物２６（５１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１５５ｍｇ）、ＷＳＣ（３４５ｍｇ）、ピリジン（４ｍｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物を室温で３日間、７０℃で５時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルの混合物に注ぎ、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸で抽出し、抽出した塩酸層を飽和重曹水で中和した。中和した水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（２２０ｍｇ）をアモルファス固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.22 (2H, s), 5.09 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.77 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.72 (2H, d).
【０２０９】
実施例３２
４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−４−オキソブタン酸（化合物３２）
【化１３８】
2008523052.tif 000140
合成法１：化合物２６（６．１０ｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（３．６７ｇ）、ＷＳＣ（４．６７ｇ）およびピリジン（５０ｍｌ）の混合物を室温で７時間撹拌した。ＷＳＣ（１２．３ｇ）を加えて６５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を１０％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、コハク酸２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（９．００ｇ）を得た。本化合物（９．００ｇ）とアセトニトリル（６０ｍｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。１０％クエン酸溶液で中和後分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（５．８２ｇ）を結晶として得た。
合成法２：化合物２６（９６９ｍｇ）、コハク酸無水物（５１６ｍｇ）およびピリジン（１６ｍｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、５％クエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％クエン酸溶液、水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（８８０ｍｇ）を結晶として得た。
融点 149-151℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.70 (4H, s), 5.09 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.75 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.70 (2H, d).
【０２１０】
実施例３３
４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸（化合物３３）
【化１３９】
2008523052.tif 000141
化合物３（３４０ｍｇ）、コハク酸無水物（１６８ｍｇ）およびピリジン（７．０ｍｌ）の混合物を９０℃で１１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、５％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％クエン酸水溶液、水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（３９８ｍｇ）を結晶として得た。
融点 167-168℃
1H -NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.54-1.67 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.66-2.76 (6H, m), 5.14 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.27 (1H, d), 7.50-7.53 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.95 (1H, d).
【０２１１】
実施例３４
４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸（化合物３４）
【化１４０】
2008523052.tif 000142
化合物２（８０ｍｇ）、コハク酸無水物（４１ｍｇ）およびピリジン（１．８ｍｌ）の混合物を９０℃で１３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、５％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％クエン酸水溶液、水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（８９ｍｇ）を結晶として得た。
融点 187-188℃
1H -NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t), 2.16 (3H, s), 2.66-2.72 (4H, m), 2.78 (2H, q), 5.15 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.28 (1H, d), 7.49-7.52 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.96 (1H, d).
【０２１２】
実施例３５
４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸（化合物３５）
【化１４１】
2008523052.tif 000143
化合物５（２５０ｍｇ）、コハク酸無水物（１２４ｍｇ）およびピリジン（５．０ｍｌ）の混合物を９０℃で１３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、５％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％クエン酸水溶液、水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（２６４ｍｇ）を結晶として得た。
融点 188-189℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.81-0.84 (2H, m), 0.95-0.98 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.46-2.57 (4H, m), 5.15 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.55-7.58 (3H, m), 7.90 (2H, d), 8.14 (1H, m), 12.2 (1H, br s).
【０２１３】
実施例３６
カルバミン酸（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル（化合物３６）
【化１４２】
2008523052.tif 000144
化合物１（０．１５ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に対して氷冷下、イソシアン酸トリクロロアセチル（０．０７２ｍｌ）を滴下した。この混合物を氷冷下で２時間撹拌した後、炭酸カリウム（０．１１ｇ）、メタノール（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）を加え、さらに室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．１４ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.72 (2H, br s), 5.13 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.01 (1H, d).
【０２１４】
実施例３７
１−［４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンジル］−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３７）
【化１４３】
2008523052.tif 000145
１−（４−クロロ−３−ホルミルベンジル）−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２００ｍｇ）、トリフルオロトリメチルシラン（０．１ｍｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍｌ）の混合物にテトラブチルアンモニウムフロリド・一水和物（２ｍｇ）を氷冷下加え、４時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化して、目的物（７３ｍｇ）を無色結晶として得た。
融点 196.5-197.5℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.30 (2H, s), 5.44 (1H, q), 6.96 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.43-7.45 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.83 (2H, d).
【０２１５】
実施例３８
１−｛［６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３８）
【化１４４】
2008523052.tif 000146
化合物１（１．８０ｇ）、二酸化マンガン（１４．７ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮し、１−［（６−クロロ−５−ホルミルピリジン−３−イル）メチル］−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（５５４ｍｇ）を得た。本化合物（４００ｍｇ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１９ｍｌ）およびＴＨＦ（５．０ｍｌ）の混合物に、ＴＨＦ中におけるテトラブチルアンモニウムブロミドの１．０Ｍ溶液（０．１ｍｌ）を氷冷下加え、４時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（１８４ｍｇ）を無色結晶として得た。
融点 200-201℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.44 (3H, br), 7.35 (1H, br d), 7.57 (2H, d), 7.73 (1H, br d), 7.92 (2H, d), 8.18 (1H, d).
【０２１６】
実施例３９
１−｛［６−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３９）
【化１４５】
2008523052.tif 000147
１−［（６−クロロ−５−ホルミルピリジン−３−イル）メチル］−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．１１ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に対して氷冷下、ＴＨＦ中におけるメチルマグネシウムブロミドの３規定溶液（０．１２ｍｌ）を滴下し、室温で２０分撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（０．１２ｇ）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.1-5.3 (2H, m), 7.51 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.71 (2H, d), 7.87 (1H, d).
【０２１７】
実施例４０
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物４０）
【化１４６】
2008523052.tif 000148
化合物２０（０．１９ｇ）の酢酸（０．２ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）中溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水（５ｍｌ）に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエタノールより結晶化して、目的物（０．１５ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.18 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 4.77 (2H, d), 5.74 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.66 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.06 (1H, d), 9.89 (1H, s).
【０２１８】
実施例４１
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物４１）
【化１４７】
2008523052.tif 000149
化合物４０（６８ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に対して氷冷下、ＴＨＦ中におけるメチルマグネシウムブロミドの３規定溶液（０．１８ｍｌ）を加え、氷冷下で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（２７ｍｇ）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, d), 2.12 (3H, s), 2.25 (1H, t), 2.42 (1H, d), 4.77 (2H, d), 5.22 (1H, dd), 5.44 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.94 (1H, d).
【０２１９】
実施例４２
２−アセチル−１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物４２）
【化１４８】
2008523052.tif 000150
２−アセチル−１−｛［５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）］オキシ｝メチル］−６−クロロピリジン−３−イル｝メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（９０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に対して室温で、ＴＨＦ中におけるテトラブチルアンモニウムフルオリドの１規定溶液（０．３ｍｌ）を滴下して２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（３６ｍｇ）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 2.48 (1H, br s), 2.76 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.70 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.78 (2H, d), 7.97 (1H, d).
【０２２０】
実施例４３
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物４３）
【化１４９】
2008523052.tif 000151
化合物４２（２９ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に対して氷冷下、ＴＨＦ中におけるメチルマグネシウムブロミドの３規定溶液（０．１ｍｌ）を滴下し、氷冷下で２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（１．４ｍｇ）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.82 (6H, s), 2.05 (2H, br s), 2.06 (3H, s), 4.78 (2H, s), 5.65 (2H, s), 7.48 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.86 (1H, d).
【０２２１】
実施例４４
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物４４）
【化１５０】
2008523052.tif 000152
２−クロロ−５−（｛３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）ニコチン酸エチル（９９ｍｇ）から実施例１に示した方法と同様の反応を行って得られた油状物（４５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４０ｍｇ）、イミダゾール（３７ｍｇ）およびＤＭＦの混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた固体（２７ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に対して室温で、ＴＨＦ中におけるテトラブチルアンモニウムフルオリドの１規定溶液（０．２ｍｌ）を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（１１ｍｇ）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.21 (3H, s), 4.14 (2H, d), 4.51 (2H, d), 5.03 (1H, t), 5.42 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.66 (2H, s), 7.5-7.7 (3H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.03 (1H, d).
【０２２２】
実施例４５
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物４５）
【化１５１】
2008523052.tif 000153
２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（０．３７ｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に対して室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ）を加え、２０時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（２０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（３５ｍｇ）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.1-2.2 (2H, m), 2.20 (3H, s), 4.78 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.02 (1H, d).
【０２２３】
実施例４６
４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル（化合物４６）
【化１５２】
2008523052.tif 000154
水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ）、塩化カルシウム（３３３ｍｇ）、ＴＨＦ（１４ｍｌ）およびエタノール（７ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝安息香酸エチル（６００ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジエチルエーテルより結晶化して、目的物（４００ｍｇ）を結晶として得た。
融点 128-129℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35-2.50 (1H, br), 4.74 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.89 (1H, d).
【０２２４】
実施例４７
４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル（化合物４７）
【化１５３】
2008523052.tif 000155
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−５エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t), 2.04 (1H, t), 2.28 (3H, s), 2.51 (2H, q), 4.75 (2H, d), 5.10 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.45-7.49 (3H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.88-7.89 (1H, m).
【０２２５】
実施例４８
４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル（化合物４８）
【化１５４】
2008523052.tif 000156
水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ）、塩化カルシウム（１００ｍｇ）、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）およびエタノール（２．０ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−５シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルと２−クロロ−５−｛［４−（４−シアノフェニル）−２シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝ニコチン酸エチルの混合物（２５３ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（１４．０ｍｇ）をアモルファス固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.62 (2H, m), 0.79-0.84 (2H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 5.57 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.52-7.53 (1H, m), 7.61 (2H, d), 7.96 (1H, d).
【０２２６】
実施例４９
４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル（化合物４９）
【化１５５】
2008523052.tif 000157
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−５メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.18 (4H, s), 4.78 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.06 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.63-7.66 (2H, m), 7.90 (1H, d).
【０２２７】
実施例５０
４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル（化合物５０）
【化１５６】
2008523052.tif 000158
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−２ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.13 (3H, s), 4.40 (2H, d), 4.49 (2H, d), 5.24 (1H, t), 5.32 (2H, s), 5.55 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.64 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.95 (1H, d).
【０２２８】
実施例５１
４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２（１ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル（化合物５１）
【化１５７】
2008523052.tif 000159
２−クロロ−５−｛［２アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d), 2.02-2.08 (4H, m), 4.73 (2H, s), 5.19 (1H, q), 5.34-5.53 (2H, m), 6.04 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.49 (1H, m), 7.62 (2H, d), 7.81-7.83 (1H, m).
【０２２９】
実施例５２
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（４−シアノフェニル）−５メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物５２）
【化１５８】
2008523052.tif 000160
水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ）、塩化カルシウム（７０ｍｇ）、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）およびエタノール（１．５ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２−クロロ−５−｛［２シアノ−３−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチル（１７０ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（１３９ｍｇ）を結晶として得た。
融点 183.5-184.5℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 4.51 (2H, d), 5.44 (2H, s), 5.63 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.65-7.66 (1H, m), 7.86 (2H, d), 7.92-7.95 (2H, m), 8.17 (1H, d).
【０２３０】
実施例５３
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノ−２フルオロフェニル）−２，５ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物５３）
【化１５９】
2008523052.tif 000161
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノ−２フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.09 (1H, br s), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.32 (1H, dd), 7.38 (1H, dt), 7.45 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.97 (1H, d).
【０２３１】
実施例５４
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（化合物５４）
【化１６０】
2008523052.tif 000162
５−｛［３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−２−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−２−クロロニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.26 (1H, br s), 4.80 (2H, d), 5.33 (2H, s), 7.34 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.76 (1H, d), 8.12 (1H, d).
【０２３２】
実施例５５
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（化合物５５）
【化１６１】
2008523052.tif 000163
５−｛［３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−４−（４−シアノフェニル）−５メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−２−クロロニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (1H, br s), 4.78 (2H, d), 5.28 (2H, s), 7.38 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.68 (2H, m), 7.97 (1H, d).
【０２３３】
実施例５６
４−［（２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸（化合物５６）
【化１６２】
2008523052.tif 000164
化合物４６（２２２ｍｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（１２２ｍｇ）、ＷＳＣ（１５９ｍｇ）およびピリジン（２ｍｌ）の混合物を室温で７時間撹拌した。ＷＳＣ（８０ｍｇ）を加えて６５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を１０％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、コハク酸  ２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）を得た。本化合物（２００ｍｇ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。１０％クエン酸水溶液で中和後、分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化して、目的物（１５０ｍｇ）を結晶として得た。
融点 201−204℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.66 (4H, s), 5.09 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.63 (2H, d), 8.01 (1H, s).
【０２３４】
実施例５７
４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸（化合物５７）
【化１６３】
2008523052.tif 000165
化合物１（１００ｍｇ）、コハク酸無水物（５３ｍｇ）およびピリジン（２ｍｌ）の混合物を９０℃で１３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、５％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％クエン酸水溶液、水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化して、目的物（１０５ｍｇ）を結晶として得た。
融点 187−188℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.67-2.70 (4H, m), 5.13 (2H, s), 5.21 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.49-7.53 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.99 (1H, d).
【０２３５】
実施例５８
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルベンゼンスルホン酸塩（化合物５８）
【化１６４】
2008523052.tif 000166
化合物１（１００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびジエチルエーテル（２ｍｌ）の混合物にベンゼンンスルホン酸一水和物（４７ｍｇ）を室温で加えた。１７時間撹拌後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物の一エタノール和物（１１８ｍｇ）を固体として得た。
融点 179−181℃（分解）
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t), 2.21 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.44 (2H, q), 4.52 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.29 - 7.36 (3H, m), 7.50-7.65 (5H, m), 7.92 (2H, d), 8.06 (1H, d).
【０２３６】
実施例５９
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル  ベンゼンスルホン酸塩（化合物５９）
【化１６５】
2008523052.tif 000167
化合物２（５８ｍｇ）とテトラヒドロフラン（０．４ｍｌ）およびジエチルエーテル（０．４ｍｌ）の混合物にベンゼンンスルホン酸一水和物（２６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．１５ｍｌ）およびジエチルエーテル（０．１５ｍｌ）の混合物を室温で加えた。１７時間撹拌後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物（７３ｍｇ）を固体として得た。
融点 174-175℃
1H NMR (DMSO-d6)δ：1.11 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.78 (2H, q), 4.52 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.30-7.36 (3H, m), 7.56-7.62 (5H, m), 7.91-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, d).
【０２３７】
実施例６０
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル  ベンゼンスルホン酸塩（化合物６０）
【化１６６】
2008523052.tif 000168
化合物３（３．０ｇ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合物にベンゼンンスルホン酸一水和物（１．３１ｇ）を室温で加えた。１７時間撹拌後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物（３．４４ｇ）を固体として得た。
融点 152−153℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.43 - 1.56 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.74 (2H, t), 4.52 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.29 - 7.35 (3H, m), 7.55 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.58 - 7.62 (3H, m), 7.92 (2H, d), 8.00 (1H, d).
【０２３８】
実施例６１
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル  ベンゼンスルホン酸塩（化合物６１）
【化１６７】
2008523052.tif 000169
化合物５（１００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）および酢酸エチル（２．０ｍｌ）の混合物に、ベンゼンンスルホン酸一水和物（４３．７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．１ｍｌ）およびジエチルエーテル（０．１ｍｌ）の混合物を室温で加えた。１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣にテトラヒドロフラン（０．２５ｍｌ）、ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）を加えた。生じた析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物（１３１ｍｇ）を固体として得た。
融点 184.5−185.5℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.85 (2H, m), 0.96-1.01 (2H, m), 1.73-1.91 (2H, m), 2.17 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.30-7.33 (3H, m), 7.54-7.61 (6H, m), 7.90 (2H, d), 7.80 (1H, d).
【０２３９】
実施例６２
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル  メタンスルホン酸塩（化合物６２）
【化１６８】
2008523052.tif 000170
化合物１（１００ｍｇ）と酢酸エチル（２ｍｌ）の混合物に室温でメタンスルホン酸（０．０１７ｍｌ）を加えて２０時間撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、目的物（１１０ｍｇ）を固体として得た。
融点 108−111℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.56 - 7.63 (3H, m), 7.92 (2H, d), 8.06 (1H, d).
【０２４０】
実施例６３
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル  メタンスルホン酸塩（化合物６３）
【化１６９】
2008523052.tif 000171
化合物２（９８ｍｇ）と酢酸エチル（０．７５ｍｌ）の混合物に４０℃でメタンスルホン酸（０．０１６ｍｌ）を加えた。室温に冷却し、９時間撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、目的物（１０５ｍｇ）を固体として得た。
融点 154-155℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.78 (2H, q), 4.52 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.55-7.60 (3H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, d).
【０２４１】
実施例６４
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル  メタンスルホン酸塩（化合物６４）
【化１７０】
2008523052.tif 000172
化合物３（１００ｍｇ）と酢酸エチル（０．８ｍｌ）の混合物に室温でメタンスルホン酸（０．０１６ｍｌ）を加えた。１４時間撹拌後、析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、目的物（９６ｍｇ）を固体として得た。
融点 157-158℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.49 (2H, sextet), 2.16 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.74 (2H, t), 4.51 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.54-7.60 (3H, m), 7.91 (2H, d), 7.98-7.99 (1H, m).
【０２４２】
実施例６５
１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル  メタンスルホン酸塩（化合物６５）
【化１７１】
2008523052.tif 000173
化合物５（１００ｍｇ）と酢酸エチル（１．０ｍｌ）の混合物に５０℃でメタンスルホン酸（１６．１ｍｌ）を加えた。室温に冷却し、１６時間撹拌した。さらにこの反応溶液にジエチルエーテル（１．０ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、目的物（６８．４ｍｇ）を固体として得た。
融点 181.5−182.5℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.86 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 1.81-1.87 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.18 (1H, br s), 7.56 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.90 (2H, d), 8.08 (1H, d).
【０２４３】
前記実施例で得られた化合物を以下の表１にまとめる。
【０２４４】
【表１−１】
2008523052.tif 000174
【０２４５】
【表１−２】
2008523052.tif 000175
【０２４６】
【表１−３】
2008523052.tif 000176
【０２４７】
【表１−４】
2008523052.tif 000177
【０２４８】
【表１−５】
2008523052.tif 000178
【０２４９】
【表１−６】
2008523052.tif 000179
【０２５０】
【表１−７】
2008523052.tif 000180
【０２５１】
【表１−８】
2008523052.tif 000181
【０２５２】
【表１−９】
2008523052.tif 000182
【０２５３】
【表１−１０】
2008523052.tif 000183
【０２５４】
【表１−１１】
2008523052.tif 000184
【０２５５】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                            ５．０ｍｇ
（２）食塩                                      ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                                  全量２ｍＬとする
実施例１の化合物５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０２５６】
製剤例２
（１）実施例１の化合物                        ５０ｍｇ
（２）ラクトース                              ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                        １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                  ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム    ２０ｍｇ
計    １２０ｍｇ
常法に従い前記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
【０２５７】
製剤例３
（１）実施例７の化合物                            ５．０ｍｇ
（２）食塩                                      ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                                  全量２ｍＬとする
実施例７の化合物５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０２５８】
製剤例４
（１）実施例７の化合物                        ５０ｍｇ
（２）ラクトース                              ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                        １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                  ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム    ２０ｍｇ
計    １２０ｍｇ
常法に従い前記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
【０２５９】
製剤例５
（１）実施例９の化合物                            ５．０ｍｇ
（２）食塩                                      ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                                  全量２ｍＬとする
実施例９の化合物５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０２６０】
製剤例６
（１）実施例９の化合物                        ５０ｍｇ
（２）ラクトース                              ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                        １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                  ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム    ２０ｍｇ
計    １２０ｍｇ
常法に従い前記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
【０２６１】
試験例１
ＡＲ結合阻害試験（野生型、ＬＮＣａＰ型）
野生型あるいはＬＮＣａＰ型変異を有するアンドロゲン受容体（ＡＲ）を含む溶液に３ｎＭのミボレロンおよび１μＭの化合物を加え、４℃で３時間インキュベーションした後、デキストラン／チャ−コール法にてＢ（結合）/Ｆ（遊離）分離した。Ｂのラベルカウントを測定し、化合物の阻害率を算出した。結果を表２に示す。
【０２６２】
【表２】
2008523052.tif 000185
【０２６３】
試験例２
前立腺癌細胞での本願化合物による前立腺特異抗原（ＰＳＡ）産生阻害試験
ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰ−ＦＧＣを９６穴プレートに５０００細胞／１００μＬ／穴で播き、翌日、最終濃度１ｎｇ／ｍＬのテストステロンおよび１μＭの化合物を添加した。添加３日後の培養上清中のＰＳＡ濃度をＥＬＩＳＡにより測定し、テストステロン非添加群を１００％、テストステロン添加群を０％としたときのＰＳＡ産生抑制率を算出した。結果を表３に示す。
【０２６４】
【表３】
2008523052.tif 000186
【０２６５】
試験例３
ＡＲ転写阻害試験
Ｃｏｓ−７をフラスコに５，０００，０００細胞播き、培養液（ＤＭＥＭ＋１０％デキストランチャーコール（ＤＣＣ）−胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）＋２ｍＭグルタミン）中で２４時間培養後、変異型ＡＲ（Ｗ７４１Ｃ）を挿入したベクターＤＮＡおよびアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターＤＮＡをリポソーム法によってトランスフェクションした。２時間後に培地交換し、３時間培養後、終濃度０．０４μＭのＤＨＴ（ジヒドロテストステロン）および終濃度０．１μＭの評価化合物を添加し、さらに２４時間培養後、ルシフェラーゼ活性を測定して、評価化合物によるＡＲの転写阻害活性を調べた。結果をコントロールに対する阻害率（％）で表４に示す。
【０２６６】
【表４】
2008523052.tif 000187
【０２６７】
試験例４
マウス前立腺重量低下試験
８週齢雄性マウスに５０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（ビカルタミドは１００ｍｇ／ｋｇ／日）を７日間経口投与し、投与終了翌日の前立腺重量を測定した。薬物非添加時を０％、去勢時を１００％としたときの前立腺重量低下率を表５に示す。
【０２６８】
【表５】
2008523052.tif 000188
【産業上の利用可能性】
【０２６９】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、正常アンドロゲン受容体および／または変異アンドロゲン受容体に対して優れた拮抗作用を有しており、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月20日(2007.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】
式
【化４】
2008523052.tif 000212
〔式中、Ｚは結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、ＲＣは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を還元反応に付し、式
【化５】
2008523052.tif 000213
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を得、必要に応じて、官能基変換反応に付することを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩の製造法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
（１６）Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、Ｒ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である前記（１）記載の化合物；
（１７）前記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（１８）（ｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｉｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖｉ）１−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｖｉｉ）２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジルＮ，Ｎ−ジメチルグリシナート、
（ｖｉｉｉ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｉｘ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘｉ）４−［（２−クロロ−５−｛［３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−オキソブタン酸、
（ｘｉｉ）１−｛［６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
（ｘｉｉｉ）４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル、
（ｘｉｖ）４−（１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾニトリル、もしくは
（ｘｖ）１−｛［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（４−シアノフェニル）−５メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、またはその塩；
（１９）式
【化４】
2008523052.tif 000214
〔式中、Ｚは結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、ＲＣは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、他の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を還元反応に付し、式
【化５】
2008523052.tif 000215
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を得、必要に応じて、官能基変換反応に付することを特徴とする前記（１）記載の化合物またはその塩の製造法；
（２０）化合物（Ｉ）もしくその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
【国際調査報告】
2008523052.tif 000216
2008523052.tif 000217
2008523052.tif 000218