(57)【要約】  式［Ｍ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐ；式中、Ｍは第８族遷移金属であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘはハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である、の遷移金属触媒を利用する、ヒドロコドン誘導体およびヒドロモルホン誘導体の触媒的製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩにより表される化合物を式ＶＩＩにより表される化合物に変換する方法であって、式ＶＩにより表される化合物を式ＶＩＩの化合物に、少なくとも１種の触媒の存在下で触媒的に変換することを含み、該触媒は、少なくとも１種の式［Ｍ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐの遷移金属錯体であり；式中、Ｍは第８族遷移金属であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘはハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である、方法；
【化１】
2008538746.tif 000011
式中、Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、アルキル、アリール、アシル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル基からなる群から選択され；そして、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリール、アシル基、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシエステルおよびカルボキシアミドからなる群から選択される。
【請求項２】
（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎが固体により支持されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎが、ポリマーに支持された（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎ、シリカに支持された（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎ、樹脂に結合した（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
金属錯体が、スチレン、ジビニルベンゼンおよびジフェニル（ｐ−ビニルフェニル）ホスフィンからなる群から選択される第３級コポリマーに結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
コポリマーが、エチレンジメタクリレート、ｐ−ブロモスチレン、ジビニルベンゼン、ブタジエン、ジアリルマレエート、ジアリルフタレート、グリコールジメタクリレート、ジオレフィンおよびトリオレフィンからなる群から選択されるモノマーにより置換されている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
金属錯体が式［Ｒｈ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐのものであり；式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘはハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ｎが、１、２または３であり；ｐが少なくとも１であり；そして、Ｘが、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
金属錯体が式［ＲｕＸＹ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎ］ｐであり；式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、Ｈ、ハロゲン化物または陰イオンであり；Ｙは、Ｈ、ハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ｎ＝３、ｐが少なくとも１であり、Ｙ＝ＨかつＸ＝Ｃｌ；または、ｎ＝３、ｐが少なくとも１であり、Ｙ＝ＨかつＸ＝Ｈ；または、ｎ＝４、ｐが少なくとも１であり、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ；または、ｎ＝２、３または４、かつ、Ｘ＝Ｙが、ＣｌＯ４、ＰＦ６、ＢＦ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩにより表される化合物を式ＩＸにより表される化合物に変換する方法であって、式ＶＩＩＩにより表される化合物を式ＩＸの化合物に、少なくとも１種の触媒の存在下で触媒的に変換することを含み、該触媒は、少なくとも１種の式［Ｍ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐの遷移金属錯体であり；式中、Ｍは第８族遷移金属であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘはハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である、方法；
【化２】
2008538746.tif 000012
式中、Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、アルキル、アリール、アシル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル基からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基およびアルキレンシクロアルカンからなる群から選択され；そして、
Ｘ１およびＸ２は陰イオンである。
【請求項１１】
式中、Ｘ１およびＸ２がＢｒまたはＣｌである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘ１およびＸ２が、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、Ｃ２Ｏ４、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される陰イオンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ８およびＲ９が、一体となってオキシドを形成している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎが固体により支持されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎが、ポリマーに支持された（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎ、シリカに支持された（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎ、樹脂に結合した（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
金属錯体が、スチレン、ジビニルベンゼンおよびジフェニル（ｐ−ビニルフェニル）ホスフィンからなる群から選択される第３級コポリマーに結合している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
コポリマーが、エチレンジメタクリレート、ｐ−ブロモスチレン、ジビニルベンゼン、ブタジエン、ジアリルマレエート、ジアリルフタレート、グリコールジメタクリレート、ジオレフィンおよびトリオレフィンからなる群から選択されるモノマーにより置換されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
金属錯体が式［Ｒｈ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐのものであり；式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘはハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
ｎが、１、２または３であり；ｐが少なくとも１であり；そして、Ｘが、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
金属錯体が式［ＲｕＸＹ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎ］ｐであり；式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、Ｈ、ハロゲン化物または陰イオンであり；Ｙは、Ｈ、ハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
ｎ＝３、ｐが少なくとも１であり、Ｙ＝ＨかつＸ＝Ｃｌ；または、ｎ＝３、ｐが少なくとも１であり、Ｙ＝ＨかつＸ＝Ｈ；または、ｎ＝４、ｐが少なくとも１であり、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ；または、ｎ＝２、３または４、かつ、Ｘ＝Ｙが、ＣｌＯ４、ＰＦ６、ＢＦ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ヒドロコドン誘導体およびヒドロモルホン誘導体の触媒的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロコドンおよびヒドロモルホンは、コデインおよびモルヒネと類似の特性を有するオピオイド鎮痛薬である。新しいオピオイド誘導体の開発は、新しい中間体および可能性のある新しい鎮痛薬の供給源をもたらすために望ましい。ヒドロコドンおよびヒドロモルホンの従来の製造方法は、典型的には、コデインおよびモルヒネからの２段階の酸化／還元経路を含む。残念なことに、これらの方法は高価かつ非効率的である。効率を改良する試みには、触媒的方法の使用が含まれた。既知方法には、金属、典型的には活性炭上のＲｕ、Ｒｈ、ＰｄおよびＰｔ、並びに金属錯体の使用が含まれる。これらの触媒の製造は困難であり、収量は乏しく、生成物の単離はしばしば厄介である。
【０００３】
酸性媒体中の微粉化白金またはパラジウムの使用を含む他の触媒的方法は、環境的に望ましくない。酵素的変換方法も試みられたが、上記で論じた触媒作用の方法と同様に、これらの方法は費用が高く大規模化が困難である。
【０００４】
従って、容易に大規模化され、製造目的に対して経済的である、ヒドロコドン、ヒドロモルホンおよびこれらの誘導体の改良された製造方法への要望がある。
【発明の開示】
【０００５】
目的の概要
本発明のある態様は、少なくとも１種の遷移金属錯体を触媒として利用する式Ｉの化合物から式ＩＩの化合物への触媒的変換方法を提供することである；
【化１】
2008538746.tif 000002
式中、Ｒ１はＨ、アルキル、アリールまたはアシルである。
【０００６】
本発明の他の態様は、式ＶＩの化合物から式ＶＩＩの化合物への触媒的変換方法を提供することである；
【化２】
2008538746.tif 000003
式中、Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、アルキル、アリール、アシル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル基から選択されるがこれらに限定されない；そして、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリール、アシル基、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシエステルおよびカルボキシアミドから選択されるがこれらに限定されない。
【０００７】
本発明のある態様では、遷移金属錯体は、式［Ｍ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐのものである；式中、Ｍは第８族遷移金属であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せから選択され；Ｘは、ハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である。
【０００８】
これらは、単なる本発明の例示的態様にすぎず、本発明に関連する無数の態様の全てを包含する列挙とみなすべきではない。これらおよび他の態様は、以下の開示に照らして当業者に明らかとなろう。
【０００９】
詳細な説明
式Ｉにより表される化合物から、式ＩＩにより表される化合物への変換方法が提供される；
【化３】
2008538746.tif 000004
式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルである。
【００１０】
本発明の方法は、Ｒ１がメチルまたはＨである、即ち、各々コデインまたはモルヒネであり、各々ヒドロコドンまたはヒドロモルホンの形成を導く場合、格別有用である。
【００１１】
本発明の代替的実施態様では、式ＶＩにより表される化合物から、式ＶＩＩにより表される化合物への変換方法が提供される；
【化４】
2008538746.tif 000005
式中、Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、アルキル、アリール、アシル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル基から選択されるがこれらに限定されず；そして、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリール、アシル基、ホルミル、ヒドロキシル、カルボキシエステルおよびカルボキシアミドから選択されるがこれらに限定されない。
【００１２】
また他の実施態様では、下記に示すとおり、四級塩を用いて本発明の方法を利用できる：
【化５】
2008538746.tif 000006
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、アルキル、アリール、アシル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル基から選択されるがこれらに限定されない。
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基およびアルキレンシクロアルカンから独立して選択されるがこれらに限定されない。あるいは、Ｒ８およびＲ９は、一体となってオキシドを形成している。
Ｘ１およびＸ２は、陰イオン、典型的にはＣｌまたはＢｒである。あるいは、Ｘ１およびＸ２は、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、Ｃ２Ｏ４、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４またはこれらの混合物、陰イオン交換の生成物から独立して選択されるがこれらに限定されない陰イオンである。Ｘ１およびＸ２は、触媒による交換を受ける。
【００１３】
本発明のある実施態様では、本発明の遷移金属触媒は、少なくとも１種の式［Ｍ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐの遷移金属錯体を含む；式中、Ｍは第８族遷移金属であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択される；Ｘは、ハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である；
【００１４】
本発明のある実施態様では、本発明の遷移金属触媒は、遷移金属錯体［Ｍ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐを含む；式中、Ｍは、好ましくは第８族遷移金属であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリールおよびアルコキシル、フェノキシル基から独立して選択される；Ｘは、ハロゲンまたは陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；そして、ｍは、１または２である。これらの錯体は重合でき、従って、ｐは少なくとも１である。３個全てのＲ基が、アルコキシル、フェノキシルまたはこれらの組合せであるとき、錯体の配位子は、第３級ホスファイト（tertiary phosphite）と呼ばれる。Ｒ基の少なくとも１つがアルコキシルまたはフェノキシルではないとき、錯体の配位子は、第３級ホスフィンと呼ばれる。好ましい金属には、Ｒｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＰｔが含まれる。ハロゲン化物Ｘは、典型的にはＣｌまたはＢｒである。陰イオンには、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、Ｃ２Ｏ４、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４が含まれるがこれらに限定されない。これらの触媒の多くは購入できるか、または当分野で知られている通り、容易に製造できる。
【００１５】
本発明の他の実施態様では、本発明の遷移金属触媒は、第３級ホスフィンハロゲン化物の遷移金属錯体［Ｍ（ＰＲ７３）ｎＸｍ］ｐを含み、式中、Ｍは、好ましくは第８族遷移金属であり；Ｒ７は、アルキルまたはアリールであり；Ｘは、ハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；そして、ｍは１または２である。これらの錯体は重合でき、従って、ｐは少なくとも１である。好ましい金属には、Ｒｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＰｔが含まれる。ハロゲン化物Ｘは、典型的にはＣｌまたはＢｒである。陰イオンには、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、Ｃ２Ｏ４、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４およびＨ２ＰＯ４が含まれるがこれらに限定されない。Ｒ７はアルキルまたはアリール基であり、フェニルが好ましい。これらの触媒の多くは購入できるか、または当分野で知られている通り、容易に製造できる。式［Ｍ（ＰＲ７３）ｎＸｍ］ｐの触媒は、より広い触媒群［Ｍ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐの下位群であることが留意される。
【００１６】
本発明の錯体は、ポリマーに支持された第３級ホスフィン／ホスファイト、シリカに支持された第３級ホスフィン／ホスファイトおよび樹脂に結合した第３級ホスフィン／ホスファイトを含むがこれらに限定されない、固体に支持された第３級ホスフィン／ホスファイトから構成されてもよい。当業者に周知の通り、固体に支持された第３級ホスフィン／ホスファイトの場合、Ｒ基の１つは、典型的にはホスフィン／ホスファイトと固体相を繋ぐ連結基を含有する。本発明で有用な固体に支持された第３級ホスフィンの非限定的な例は、ジフェニル（ｐ−ビニルフェニル）ホスフィンとしても知られるモノマーのｐ−スチリルジフェニルホスフィンとスチレンから製造されるコポリマー、または、シリカを（ＥｔＯ）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＰＰｈ２で処理して作成されるシリカに支持された第３級ホスフィンである。購入できる固体に支持された第３級ホスフィン／ホスファイトがある。
【００１７】
本発明のある実施態様では、金属はＲｈであり、錯体は、式［Ｒｈ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐのものである；式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である。
【００１８】
本発明の他の実施態様では、遷移金属はＲｈであり、金属錯体は式［Ｒｈ（ＰＲ７３）ｎＸ］ｐ（式中、Ｒ７はアルキルまたはアリールであり、Ｘはハロゲン化物であり、ｎは１、２または３であり、そして、ｐは少なくとも１である）のものであるか、または、式［Ｒｈ（ＰＲ７３）ｎＹ］ｐ（式中、Ｒ７はアルキルまたはアリールであり、ｎは、１、２または３であり、ｐは少なくとも１であり、そしてＹは陰イオンであり、好ましくはＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、ＣＨＯ２、ＣＦ３ＣＯ２、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＨ３ＣＯ２、Ｃ２Ｏ４、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４またはＨ２ＰＯ４を含む）のものである。
【００１９】
本発明のまた他の実施態様では、遷移金属はＲｕであり、金属錯体は、式［Ｒｕ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐのものである；式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である。
【００２０】
他の実施態様では、遷移金属はＲｕであり、金属錯体は、式［ＲｕＸ２（ＰＲ７３）ｎ］ｐ（式中、Ｒ７はアルキルまたはアリールであり、Ｘはハロゲン化物であり、ｎは、１、２、３または４であり；そして、ｐは少なくとも１である）のものであるか、または、式［ＲｕＹＸ（ＰＲ７３）ｎ］ｐ（式中、Ｒ７はアルキルまたはアリールであり、ここで、ｎ＝３、ｐは少なくとも１であり、Ｙ＝ＨかつＸ＝Ｃｌ；ｎ＝３、Ｙ＝ＨかつＸ＝Ｈ；ｎ＝４、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ；または、ｎ＝２、３または４、ｐは少なくとも１であり、かつ、Ｘ＝Ｙ＝ＣｌＯ４、ＣＦ３ＳＯ３、ＰＦ６またはＢＦ４、ＣＨＯ２、ＣＨ３ＣＯ２、ＡｒＣＯ２、ＣＨ３ＳＯ３、ｐ−トリルＳＯ３、ＨＳＯ４またはＨ２ＰＯ４）のものである。
【００２１】
本発明の例示的Ｒｕ錯体を製造するのに適する方法は、Ｒｕ塩、例えばＲｕＣｌ３ｘＨ２Ｏを、過剰のトリフェニルホスフィンと共にアルコール中で還流して錯体［Ｒｕ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３Ｃｌ２］ｐを形成させることを含む。
【００２２】
本発明の例示的なＲｈ錯体は購入することもでき、または、三塩化ロジウムをトリフェニルホスフィンと共にアルコール中、典型的にはメタノールまたはエタノール中で還流することにより、製造できる。
【００２３】
他の本発明の例示的実施態様では、Ｒｈ−、Ｒｕ−および／またはＩｒ−錯体は、スチレン、ジビニルベンゼンおよびジフェニル（ｐ−ビニルフェニル）ホスフィン（ｐ−スチリルジフェニルホスフィンとしても知られ、下記に例示説明する）の第３級コポリマーに結合していてもよい：
【化６】
2008538746.tif 000007
ｐ−スチリルジフェニルホスフィン。
【００２４】
場合により、重合性触媒全体のある種の物理的特性を最適化するために、他のモノマーが置換または添加されていてもよい。例示的な例には、エチレンジメタクリレート、ｐ−ブロモスチレン、並びに、ジビニルベンゼン、ブタジエン、ジアリルマレエート、ジアリルフタレート、グリコールジメタクリレートおよび他のジ−またはトリオレフィンなどの架橋剤が含まれるが、これらに限定されない。スチレン環に結合したモノマーを含有する他のホスフィンは、ジアリール置換に加えて、ジアルキル、分枝鎖および環状ジアルキル、ジアルコキシルまたはこれらの混合置換を有してもよい。スチレンを利用する例示的な例を、式ＩＶおよびＶに示す。
【化７】
2008538746.tif 000008
【００２５】
重合性錯体は、本質的に本来多孔性である固体有機スチレン−ジビニルベンゼンコポリマーからなる物質の化合物を形成し；置換基ホスフィン基は、リンを介して当該ポリマーの炭素原子に化学的に結合しており；そして、第８族金属は、該置換基ホスフィンに化学的に結合しており、その化合物は実質的に溶媒に不溶である。
【００２６】
例示的実施態様では、重合性支持体は、２ないし２０モルパーセントのジビニルベンゼンを含有するスチレンジビニルベンゼンコポリマーで構成され、その中で、共重合したスチレンからのペンダント（pendant）フェニル基の０.５ないし７モルパーセント、好ましくは５ないし６モルパーセントは、パラ位でジフェニルホスフィン部分を含有する。ポリマー性支持体の組成は、７５ないし９７.６モルパーセントのスチレン、２ないし２０パーセントのジビニルベンゼンおよび０.４ないし６パーセントのｐ−ジフェニルホスフェノスチレンである。
【００２７】
触媒中のルテニウム錯体の量に関して、典型的にはＲｕ／ペンダント原子比は、好ましくは少なくとも０.００１であり、より好ましくは約０.５ないし、ポリマー性支持体がもはや錯体を取り込めない点により設定される上限、例えば約１.２である。
【００２８】
重合性錯体は、第８族金属塩錯体の溶液を、溶液中でポリマー支持体と接触させることにより作成し得る。実際の適用には、金属錯体を、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、クロロホルム、ジクロロメタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、メチルスルホキシド、メチルスルホン、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない適当な溶媒に溶解する。第８族金属錯体溶液は、ルテニウム錯体で少なくとも１０−６Ｍであるべきであるが、好ましくはルテニウム錯体で約１０−３Ｍである。
【００２９】
この例示的実施態様では、触媒のポリマー部分は、本来的に多孔性である。触媒のポリマー部分の多孔性は、触媒に活性の増加をもたらす。本体的に多孔性ではない有機ポリマー部分を有する触媒を用いて、溶媒膨潤によりポリマー部分に多孔性を誘導し得る。当分野で周知の通り、上記の溶媒の組合せを操作し、触媒のポリマー部分の様々な膨潤度をもたらすことができる。
【００３０】
本発明の触媒的変換は、コデインまたはモルヒネの塩、例えばコデイン塩酸塩またはモルヒネ塩酸塩を、各々ヒドロコドンまたはヒドロモルホンに変換できるというさらなる経済的利点を有する。
【００３１】
さらに、本発明の触媒は、金属含有固体触媒の高価値金属の回収を助長する。当分野で知られている従来の方法で回収すると、本触媒の金属は回収割合の改善に至る。これは、さらに、材料および労働の費用を減らし、処理／後処理を簡潔にする。本発明の目的上、回収の用語は、金属の回収、再利用および／または再生を包含すると意図する。
【００３２】
触媒が支持体に固定されている実施態様では、触媒／支持体を、ループリアクターの一部としてカラムまたは容器中に設置できる。非限定的な例示的な例では、リアクター中で加熱されるアルコール中のコデインを、触媒床を通してポンプ注入または重力供給し、所望のヒドロコドンへの変換が行われるまで、リアクターに戻すことができる。この方法の利点には、多数のサイクル（恐らく数バッチ）の生成物を、ある所定のベッドを用いて入手し得ることが含まれる。次いで、触媒貴金属（value）を容易に回収し、再処理に送り戻す。溶液中に触媒が存在しないので、精製の後処理が簡略化される。実際的な理由で、第８族金属の濃度は、生成物中で約１０ｐｐｍより低くなければならない。冷却すると、生成物は溶液から高純度で晶出し、濾過または遠心分離により回収される。
【００３３】
当分野で周知の通り、本発明の方法で多数の工程設計を利用し得る。
本発明の反応は、任意の従来の方法により達成し得る。適する方法には、式Ｉの反応物を適する溶媒に反応容器中で溶解することが含まれる。適する溶媒には、アルコール、好ましくは第１級および第２級低級アルキルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。次いで、反応容器に不活性気体、典型的には窒素でフラッシュする。触媒を添加し、変換が本質的に完了するまで、典型的には少なくとも約１時間、反応混合物を不活性雰囲気下で還流する。反応混合物を冷却し、生成物の結晶を回収する。当分野で周知の通り、生成物を適する溶媒中での再結晶により、または、任意の他の適する従来の精製方法により、精製し得る。
【００３４】
代替的実施態様では、好ましいＲｕ錯体触媒を使用するとき、第３級アミン、例えばトリエチルアミンを、反応混合物に添加する。第３級アミンは、副生成物、主として、好ましいＲｕ触媒を利用する本発明の反応の可能性のある副生成物である、アルカロイドのネオピン（neopine）の形成を低減させる。
【００３５】
他の代替的実施態様では、アルカロイド化合物を、触媒を形成する反応物に添加し、触媒形成反応をアルカロイドの存在下で行う。触媒を形成し、続いて同じ反応容器中で触媒的変換を達成する能力は、反応の経済性をさらに高める。
【実施例】
【００３６】
実施例
実施例１
コデイン５０.００ｇを、三口フラスコ中、室温で、メタノール２００ｍｌに溶解した。フラスコは、冷却器および窒素供給管を備えていた。１つの口を開けて、フラスコを５分間窒素でフラッシュした。触媒のＲｈＣｌ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３０.５０ｇを溶液に添加した。次いで、さらに５分間フラスコを窒素でフラッシュし、開いている口を閉じた。反応混合物を窒素下で撹拌し、４時間還流に加熱し、次いで３０分間０℃に冷却した。得られた結晶を濾過により取り出した。集めた結晶を冷メタノール（５℃）１０ｍｌで４回洗浄し、空気中で１時間乾燥し、淡黄色結晶（４１.５０ｇ、収率８３％）を得た。濾液を減圧乾燥し、黄色固体６.１４ｇを得た。固体残渣を、還流しているメタノール４０ｍｌに溶解し、０℃に３０分間冷却し、濾過した。集めた結晶を冷メタノール（５℃）３ｍｌずつで４回洗浄し、２時間空気乾燥し、白色結晶３.４１ｇ（６.８％）を得た。ＨＰＬＣ分析およびＮＭＲスペクトルは、生成物が純粋なヒドロコドンであることを裏付ける。
【００３７】
実施例２
モルヒネ５０.００ｇを、冷却器および窒素流入口および流出口を備えた３口フラスコ中で、メタノール５００ｍｌに懸濁した。窒素下で５分間還流した後、フラスコの１つの口を開けた。触媒のＲｈＣｌ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３０.５０ｇを容器に添加した。開いている口を栓で閉じた。反応混合物を窒素下で撹拌し、還流に６時間加熱し、３０分間０℃に冷却し、濾過した。集めた固体を冷メタノール（５℃）で４回洗浄し、空気中で２０分間乾燥した。固体を真空（１５ｍｍＨｇ）下、室温で１時間維持し、白色粉末（３８.８３ｇ、収率７７.７％）を得た。濾液を窒素下で蒸留し、溶液２００ｍｌのみを残した。それを３０分間０℃に冷却し、濾過し、白色粉末を得た。生成物を冷メタノール（５℃）２０ｍｌずつで２回、次いで１０ｍｌで１回洗浄し、空気中で４０分間乾燥し、白色粉末生成物３.４８ｇを得た。ＨＰＬＣ分析およびＮＭＲスペクトルは、生成物が純粋なヒドロモルホンであることを裏付ける。
【００３８】
実施例３
ＲｕＣｌ３ｘＨ２Ｏ１ｇを３当量のＰ（Ｃ６Ｈ５）３とＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中で終夜還流することにより、ルテニウム二量体を製造した。生じた触媒、［Ｒｕ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）２Ｃｌ２］２を、濾過後に黒色沈殿物として収率６３％で得た。
【００３９】
実施例４
実施例３の触媒を、ＭｅＯＨ中、トリエチルアミンの存在下で、下表に示す割合でコデインと反応させた。反応混合物をＮ２で５分間フラッシュし、Ｎ２下で還流に加熱し、０℃に冷却し、濾過した。回収した結晶をＭｅＯＨ５ｍｌで２回洗浄し、空気乾燥し、白色結晶を得た。
【００４０】
表１
【表１】
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【００４１】
実施例５
コデイン５.０ｇおよび触媒のＲｕ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３Ｃｌ２０.１１７ｇを、ＥｔＯＨ２５ｍｌに溶解した。混合物を窒素で５分間フラッシュした。窒素下で２時間還流した後、反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。集めた結晶を各５ｍｌのＭｅＯＨで２回洗浄し、空気中で１時間乾燥し、収率７０％のヒドロコドンの白色結晶を得た。
【００４２】
実施例６
モルヒネ１.０ｇおよび［Ｒｕ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）２Ｃｌ２］２８０ｍｇを、ＭｅＯＨ１０ｍｌに懸濁した。反応混合物をＮ２で３分間フラッシュし、その後トリエチルアミン０.２５ｍｌを添加し、混合物をＮ２でさらに３分間フラッシュした。反応混合物を、Ｎ２下で７２時間撹拌しながら還流に加熱した。得られた固体は、ヒドロモルホンであると判明した。
【００４３】
実施例７
コデイン５.０９ｇ、ＲｕＣｌ３ｘＨ２Ｏ２５.４ｍｇおよびＰ（Ｃ６Ｈ５）３９５.９ｍｇを、三口フラスコ中のエタノール２５ｍｌに添加した。フラスコをＮ２で５分間フラッシュした。反応物が溶解するまで混合物を加熱し、次いで窒素下で終夜還流した。得られた溶液を各５ｍｌのＭｅＯＨで２回洗浄し、空気乾燥し、生成物３.３１ｇを得た。分析により、ヒドロコドンおよびＲｕ触媒の存在を測定した。
【００４４】
実施例８
コデイン−ＨＣｌ１.１ｇおよびＲｕＣｌ２（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３０.１ｇを、ＭｅＯＨ１０ｍｌ中で撹拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした。反応混合物をＮ２下で終夜還流し、室温に冷却し、真空下で乾燥し、ヒドロコドンを含有する茶色固体１.１６ｇを得た。
【００４５】
実施例９
Ｒｕ重合性触媒によるヒドロコドンへの変換：コデイン５０.００ｇを、冷却器並びに窒素流入口および流出口を備えた三口フラスコに入ったメタノール２００ｍｌに添加する。混合物を窒素下で還流させる。ポリマーのホスフィンに固定されたＲｕ触媒５ｇ（１モル％Ｒｕ）を容器に添加する。反応混合物を窒素下、還流で数時間撹拌する。さらに８００ｍｌのメタノールを添加し、加熱を３０分間継続する。ポリマーの触媒を、この熱い液体の濾過により、再利用のために回収する。メタノール約８００ｍｌを蒸留により濾液から除去する。次いで、液体を０℃に冷却し、その温度で少なくとも約３０分間維持する。生成物を濾過により回収し、冷メタノール（５℃）で４回洗浄し、空気乾燥する。生成物を室温で少なくとも１時間、真空（＜１５ｍｍＨｇ）下に置く。３８ｇ超の白色粉末として収率＞７５％で生成物を得る。ヒドロコドンの純度と特性を、ＨＰＬＣ、Ｈ１およびＣ１３ＮＭＲ並びにＭＳの分析により確認する。
【００４６】
実施例１０
【化８】
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コデイン１０ｇ、Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ０.１ｇ、０.１ｍｍｏｌ、ＰＰｈ３０.１ｍｍｏｌおよびＡｇＢＦ４０.１ｇ、０.１ｍｍｏｌを、フラスコに入れ、フラスコをＮ２で換気した。ＭｅＯＨ１００ｍｌをＮ２でパージし、次いでフラスコに添加した。反応混合物を室温で撹拌した。１５分でのＨＰＬＣ分析は、反応が９５％以上完了したことを示した。得られた生成物を再結晶し、収率９０％の純粋な生成物を得た。
【００４７】
実施例１１
Ｎ−コデインメトブロミド（methobromide）５０ｇを、三口フラスコ中のメタノール２００ｍｌに室温で溶解する。フラスコは、冷却器および窒素を備えたものである。１つの口を開けて、フラスコを窒素で５分間フラッシュする。触媒のＲｈＣｌ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）３０.５０ｇを溶液に添加する。次いで、フラスコを窒素でさらに５分間フラッシュし、開いている口を閉じた。反応混合物を窒素下で撹拌し、還流に６時間加熱し、次いで冷却する。メタノール１００ｍｌを、蒸留により濾過する。酢酸エチル１００ｍｌを添加し、−１０℃まで１時間冷却を継続する。得られる結晶を濾過により取り出す。集めた結晶を、冷酢酸エチル（５℃）１０ｍｌで４回洗浄し、窒素流下で１時間乾燥し、黄色結晶を得る（〜４０ｇ）。ＨＰＬＣ分析およびＮＭＲスペクトルは、生成物がＮ−ヒドロコドンメトブロミドであることを裏付ける。
【００４８】
ここまでの説明から、当業者は、経済的かつ効率的な、ヒドロコドン誘導体およびヒドロモルホン誘導体を形成させる触媒的反応の方法が提供されることを理解するであろう。
【００４９】
本発明を詳細に説明したので、当業者は、その精神および範囲から逸脱せずに、本発明の改変を行い得ることを理解するであろう。従って、本発明の範囲は、記載した特定の実施態様に限定されることを企図しない。むしろ、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物が、本発明の範囲を決定すると企図している。
【国際調査報告】
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