(57)【要約】  本発明の対象は、式Ｉの化合物、それらの医薬として許容される塩、エナンチオマー形態、ジアステレオマー及びラセミ酸塩、上記の化合物の調製、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに癌などの疾病の抑制又は予防における上記の化合物の使用である。
2008502626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩
【化１】
2008502626.tif 000045
｛式中、
Ｒ1は、任意に１又は複数のハロゲンにより置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｘは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり；
Ｙは、飽和（Ｃ3〜Ｃ7）炭素環基；
飽和ヘテロ環基；
ヘテロアリール基；又は
１〜３個のアルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）又は−Ｎ（アルキル）2により置換されたフェニル基である（ここで、アルキル基は１又は複数のハロゲン原子で任意に置換することができる）｝、
並びに、それらの全ての医薬として許容される塩。  
【請求項２】
Ｘがフェニレン、チオフェンジイル又はイソキサゾールジイルであることを特徴とする、請求項１に記載の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩。
【請求項３】
Ｘがフェニレンであることを特徴とする、請求項１に記載の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩。
【請求項４】
Ｘがチオフェンジイルであることを特徴とする、請求項１に記載の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩。
【請求項５】
Ｙが１〜３個のアルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）又は−Ｎ（アルキル）2により置換されたフェニル基である（ここで、アルキル基は１又は複数のハロゲン原子で任意に置換することができる）ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙがヘテロアリール基であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物：
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（５−ｏ−トリル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（５−ｍ−トリル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（５−ｐ−トリル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛１−［５−（２−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（３−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（３−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛１−［５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル］−エチル−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イル］−エチル−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３’，４’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４’−メチル−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（２’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシルアミド ５−（｛１−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［３−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝；及び
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝；及び
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド）；酢酸塩；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（４−シクロヘキシル−フェニル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル−アミド）；及び
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−アミド）。
【請求項８】
式ＩＶの化合物を
【化２】
2008502626.tif 000046
｛式中、
Ｒ2はアルキル基である｝；
式ＶＩＩのラセミ酸、又は鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−又は（Ｓ）−アミンと共に
【化３】
2008502626.tif 000047
｛式中、
Ｘ、Ｙ及びＲ1は、請求項１で与えられる意味を有する｝
適切な活性化剤の存在下で反応させて、
式ＶＩＩＩの化合物を得、
【化４】
2008502626.tif 000048
｛式中、
Ｘ、Ｙ及びＲ1は、請求項１で与えられる意味を有し、Ｒ2はアルキル基である｝
これを、ヒドロキシルアミンを用いて処理して、式Ｉの各化合物を得；そして
もし必要であれば、当該化合物をそれらの医薬として許容される塩に変換することによる、式Ｉの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩の製造のための方法。
【請求項９】
医薬として許容されるアジュバントと共に、活性成分として請求項１〜７のいずれか一項に記載の１又は複数の化合物を含む薬剤。
【請求項１０】
腫瘍細胞増殖の阻害のための、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１１】
腫瘍細胞におけるヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖の阻害のための薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜７の１つに記載の１又は複数の化合物を腫瘍細胞に投与することによって、腫瘍細胞におけるヒストンアセチル化の誘導により腫瘍細胞増殖を阻害するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のチオフェン誘導体、それらの（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー及びラセミ酸塩、それらの製造のための方法、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに医薬活性物質としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
転写制御は、細胞分化、増殖、及びアポトーシスにおける主な事象である。一連の遺伝子の転写活性化は細胞の運命を決定し、この理由から転写は様々な因子により厳重に制御されている。このプロセスに関連する制御機構の１つは、ＤＮＡの４次構造における変化であり、それは転写因子の標的ＤＮＡへの接近可能性を調節することにより転写に影響を与える。ヌクレオソームの完全性は、中心のヒストンのアセチル化状態により制御される。低アセチル化状態においては、ヌクレオソームは厳重に圧縮されており、転写に対して非許容状態である。他方、ヌクレオソームは中心のヒストンのアセチル化により緩み、その結果転写に対して許容状態となる。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の活性のバランスにより統合されている。最近、ＨＤＡＣ阻害剤がいくつかのタイプの癌細胞、例えば大腸癌、Ｔ細胞リンパ腫及び赤白血病細胞における成長及びアポトーシスを止めることが見出された。アポトーシスが癌の進行の重要な因子であるならば、アポトーシスの効果的な誘導因子としての癌の治療のための有力な試薬である（Ｋｏｙａｍａ，Ｙ．，他，Ｂｌｏｏｄ ９６（２０００）１４９０−１４９５）。
【０００３】
ＨＤＡＣ阻害剤のいくつかの構造のクラスが同定され、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．，他（Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２（２０００）１２１０−１２１６）において概説されている。より具体的には、ＷＯ９８／５５４４９、ＵＳ５，３６９，１０８、ＷＯ０１／３８３２２、ＷＯ０１／７０６７５、ＷＯ０２／２２５７７、ＷＯ０３／０１１８５１、ＷＯ０３／０６６５７９、ＷＯ０３／０７５９２９、ＷＯ０３／０７６３９５、ＷＯ０３／０７６４００、ＷＯ０３／０７６４０１、ＷＯ０３／０７６４２１、ＷＯ０３／０７６４２２、ＷＯ０３／０７６４３０、ＷＯ０３／０７６４３８、ＷＯ０３／０８７０６６及びＷＯ２００４／０１３１３０は、ＨＤＡＣ阻害剤活性を有する、アルカノイル、アルキレニル、アルケニレニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ビアリール及びシナミルヒドロキサマートを報告する。
【０００４】
しかし、向上した治療特性、例えば２〜３例を挙げると、活性の強化、毒性の減少、より優れた溶解性及び向上した薬物動態プロファイルを有する新規の化合物に対する必要性は未だ存在する。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、式Ｉのチオフェン誘導体、並びにそれらの（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー及びラセミ酸塩
【化１】
2008502626.tif 000003
｛式中、
Ｒ1は、任意に１又は複数のハロゲンにより置換されたアルキルであり；
Ｘは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり；
Ｙは、飽和炭素環基；
飽和ヘテロ環基；
ヘテロアリール基；又は
置換フェニル基である｝、
並びにそれらの全ての医薬として許容される塩に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤であり、従って抗増殖活性を有する。本発明の対象は、式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩、ジアステレオ異性体、ラセミ酸塩、特にそれらのエナンチオマー形態、その化合物の調製、このような化合物を含む薬剤及びこのような薬剤の製造、並びに疾病、特に以下で言及する疾病及び疾患の抑制又は予防或いは対応する薬剤の製造におけるこのような化合物の使用である。
【０００７】
このような化合物又は薬剤で処置することのできる腫瘍の例は、大腸癌、乳癌（進行した乳癌を含む）、肺癌（例えば、腺癌及び小さくない細胞の肺癌を含む）、進行した疾病を含む前立腺癌、膵癌、リンパ系の造血系腫瘍（例えば、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、脊髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭ１））、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群（ＭＳＤ）、間充織起源の腫瘍、黒色腫、奇形癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば、角化棘細胞腫）、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、及び表皮癌である。
【０００８】
本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む飽和、直鎖又は分岐鎖炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルを意味する。
【０００９】
前記アルキル基が１又は複数のハロゲン原子で任意に置換される場合は、好ましくは塩素及びフッ素、特にフッ素で置換される。例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルなどである。
【００１０】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素及び臭素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００１１】
「ヘテロアリーレン」という用語は、５〜１０個の環原子を有する単環又は二環式の芳香環を意味し、これはＮ、Ｏ又はＳから独立に選択される最大で３、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である。このようなヘテロアリーレンは、任意に１又は２個の上記で定義したアルキル、好ましくはメチルにより置換することができる。このようなヘテロアリーレンの例は、チオフェンジイル、イソキサゾールジイル、ピロールジイル、メチルチオフェンジイル、フランジイル、イミダゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピリダジンジイル、トリアジンジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、メチルイソキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアジアゾールジイル、オキサチアゾールジイル、トリアゾールジイル、ベンゾチオフェンジイル、インドールジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、ベンゾフランジイルなど、好ましくはチオフェンジイル、イソキサゾールジイル、ピロールジイル、特にチオフェンジイル、又は特にイソキサゾールジイルである。
【００１２】
「飽和炭素環基」という用語は、３〜７個の環原子を有する単環飽和炭化水素環を意味する。このような飽和炭素環基は、任意に１又は２個の上記で定義したアルキル、好ましくはメチルにより置換することができる。このような飽和炭素環基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘプチル、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロヘキシルである。
【００１３】
「飽和ヘテロ環基」という用語は、５〜６個の環原子を有する飽和単環式炭化水素環を意味し、これはＮ、Ｏ又はＳから独立に選択される最大で３、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である。このような飽和ヘテロ環基は、任意に１〜３個、好ましくは１又は２個の上記で定義したアルキル、好ましくはメチルにより置換することができる。このような飽和ヘテロ環基の例は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル又はピペリジル、特にモルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジニル又はピペリジルである。
【００１４】
「ヘテロアリール基」という用語は、５〜１０個の環原子を有する単環又は二環式の芳香環を意味し、これはＮ、Ｏ又はＳから独立に選択される最大で３、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である。このようなヘテロアリール基は、任意に１又は２個のハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＨ又はアルキル、好ましくはアルキル（ここで、アルキル及びハロゲンは上記のように定義される）により置換することができる。このようなヘテロアリール基の例は、チオフェニル、メチルチオフェニル、ピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、インドリル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニルなど、好ましくはチオフェニル、メチルチオフェニル、ピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル又はインドリルである。
【００１５】
「置換フェニル基」という用語は、１〜３個のアルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）又は−Ｎ（アルキル）2により置換されたフェニルを意味する：ここで、アルキル及びハロゲンは上記のように定義され、アルキル基は１又は複数のハロゲン原子、好ましくは塩素及びフッ素、特にフッ素で任意に置換することができる。
【００１６】
本発明の化合物は、それらの医薬として許容される塩の形態で存在することができる。「医薬として許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性有機酸、無機酸、有機塩基又は無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩の実例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸由来のもの、及び有機酸、例えばp−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などに由来するものが挙げられる。塩基付加塩の実例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物が挙げられる。医薬化合物（すなわち、薬物）の化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的な安定性、吸湿性、流動性及び可溶性を獲得するための、医薬化学者（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ   ｃｈｅｍｉｓｔ）に良く知られた技術である。例えば、Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．，ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｇ．，（編者），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  （ＶＨＣＡ），Ｚｕｒｉｃｈ  （２００２）、又はＢａｓｔｉｎ，  Ｒ．Ｊ．，他，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４（２０００）４２７−４３５を参照のこと。
【００１７】
式Ｉの化合物において、Ｒ1は好ましくはメチル、エチル又はトリフルオロメチル、特にメチルである。
【００１８】
更なる実施態様は、Ｘがフェニレン又はチオフェンジイルである式Ｉの化合物である。
【００１９】
更なる実施態様は、Ｘがフェニレン、チオフェンジイル又はイソキサゾールジイルである式Ｉの化合物である。
【００２０】
更なる実施態様は、Ｙが置換フェニル基又はヘテロアリール基である式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明の実施態様は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
｛式中、
Ｙは置換フェニル基である｝。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
｛式中、
Ｘはイソキサゾールジイルである｝。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
｛式中、
Ｘはイソキサゾールジイルであり；且つ
Ｙは置換フェニル基である｝。
【００２４】
このような化合物は、例えば：
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（３−トリフルオロメチル− フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−アミド）；及び
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（４−トリフルオロメチル− フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−アミド）である。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩、
【化２】
2008502626.tif 000004
｛式中、
Ｒ1は、任意に１又は複数のハロゲンにより置換されたアルキルであり；
Ｘは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり；
Ｙは、飽和炭素環基；
飽和ヘテロ環基；
ヘテロアリール基；又は
置換フェニル基である｝、
並びにそれらの全ての医薬として許容される塩である。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ−ａの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
｛式中、
Ｙは、飽和炭素環基である｝。
【００２７】
このような化合物は、例えば：
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（４−シクロヘキシル−フェニル）−エチル］−アミド｝５−ヒドロキシアミドである。
【００２８】
本発明の更に別の好ましい実施態様は、式Ｉ−ａの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
｛式中、
Ｙは、飽和ヘテロ環基である｝。
【００２９】
このような化合物は、例えば：
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝；及び
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド）；酢酸塩である。
【００３０】
本発明の更に別の好ましい実施態様は、式Ｉ−ａの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
｛式中、
Ｙは、ヘテロアリール基である｝。
【００３１】
このような化合物は、例えば：
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛１−［３−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝；及び
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝である。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ−ａの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
｛式中、
Ｙは、置換フェニル基である｝。
【００３３】
このような化合物は、例えば：
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３’，４’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝；
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４’−メチル−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（２’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛［１−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝；及び
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−エチル］−アミド｝である。
【００３４】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉ−ｂの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
【化３】
2008502626.tif 000005
｛式中、
Ｒ1は、任意に１又は複数のハロゲンにより置換されたアルキルであり；；
Ｙは、飽和炭素環基；
飽和ヘテロ環基；
ヘテロアリール基；又は
置換フェニル基である｝、
並びにそれらの全ての医薬として許容される塩である。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ−ｂの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
｛式中、
Ｙは、飽和炭素環基である｝。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ−ｂの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
｛式中、
Ｙは、飽和ヘテロ環基である｝。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ−ｂの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
｛式中、
Ｙは、ヘテロアリール基である｝。
【００３８】
このような化合物は、例えば：
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−｛ ［１−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド｝ ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド）；及び
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド｝である。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ−ｂの化合物の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマー又はラセミ酸塩である
｛式中、
Ｙは、置換フェニル基である｝。
【００４０】
このような化合物は、例えば：
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（５−ｏ−トリル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（５−m−トリル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（５−p−トリル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド｝；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（２−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル−アミド）；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（３−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（３−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−（｛1−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル−アミド） ５−ヒドロキシアミド；
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル−アミド）；及び
チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル−アミド）である。
【００４１】
本発明の更に別の実施態様は、式ＩＶの化合物を
【化４】
2008502626.tif 000006
｛式中、
Ｒ2はアルキル基である｝；
式ＶＩＩのラセミ酸、又は鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−又は（Ｓ）−アミンと共に
【化５】
2008502626.tif 000007
｛式中、
Ｘ、Ｙ及びＲ1が、式Ｉに対して上記で与えられる意味を有する｝
適切な活性化剤の存在下で反応させて、
式ＶＩＩＩの化合物を得、
【化６】
2008502626.tif 000008
これを、ヒドロキシルアミンを用いて処理して、式Ｉの各化合物を得；そして
もし必要であれば、当該化合物をそれらの医薬として許容される塩に変換することによる、式Ｉの化合物、特にそれらの（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーの製造のための方法である。
【００４２】
本発明の更に別の実施態様は、式ＩＶの化合物を
【化７】
2008502626.tif 000009
｛式中、
Ｒ2は、アルキル基である｝；
式ＩＩＩのラセミ酸、又は鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−又は（Ｓ）−アミンと共に
【化８】
2008502626.tif 000010
｛式中、
Ｘ及びＲ1は、式Ｉに対して上記で与えられる意味を有し、且つＦｇは、ハロゲン、トリフレート、−ＺｎＣｌ、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル及びトリアルキルスタンナン（例えば、Ｍｅ３Ｓｎ、Ｂｕ３Ｓｎ）のような、クロスカップリング反応に適切な官能基を表す。（セクション（３−１）、スキーム１も参照のこと）。｝
適切な活性化剤の存在下で反応させて、
式Ｖの化合物を得
【化９】
2008502626.tif 000011
これを式Ｘの化合物と反応させ
【化１０】
2008502626.tif 000012
｛式中、Ｙは式Ｉに対して上記で定義される意味を有し、且つＧはハロゲン、トリフレート、−ＺｎＣｌ、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル及びトリアルキルスタンナン（例えば、Ｍｅ３Ｓｎ、Ｂｕ３Ｓｎ）のような、クロスカップリング反応に適切な官能基を表す。（セクション（３−１）、スキーム１も参照のこと）｝
その後、ヒドロキシルアミンを用いて処理して、式Ｉの各化合物を得；そして
もし必要であれば、当該化合物をそれらの医薬として許容される塩に変換することによる、式Ｉの化合物、特にそれらの（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーの製造のための方法である。
【００４３】
式Ｉの本化合物、又はそれらの医薬として許容される塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用されることが知られている任意の方法により調製することができる。式Ｉのチオフェン誘導体又はそれらの医薬として許容される塩を調製するのに用いる場合、このような方法は、他に断りのない限り、Ｙ、Ｘ及びＲ1が上記で定義した任意の意味を有する、以下の代表的な実施例により説明する。
【００４４】
必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随の実施例において説明する。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術の範囲内であり、説明したものに類似した手順により得られる。
【００４５】
以下のスキームＩにおいて、式Ｉの化合物を製造するためのいくつかの方法を説明する。
【００４６】
【化１１】
2008502626.tif 000013
【００４７】
スキームＩにおいて、Ｒ1は式Ｉに対するように定義され、Ｒ3はアルキル又は任意に置換されたベンジルである。Ｆｇは、ハロゲン、トリフレート、−ＺｎＣｌ、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル及びトリアルキルスタンナン（例えば、Ｍｅ３Ｓｎ、Ｂｕ３Ｓｎ）のような、クロスカップリング反応に適切な官能基を意味する。
【００４８】
一般式ＶＩＩ又はＩＩＩのいくつかのアミン（式中、Ｙ，Ｘ及びＲ1は、上記に定義した意味を有し、且つＦｇは上記に定義した適切な官能基を表す）は、商業的に入手可能である。それらは、例えば一般式ＶＩ及びＩＩの対応するケトンの還元的アミノ化により調製することもできる。
【００４９】
還元的アミノ化反応は、典型的にはイミンの形成と共にワンポット反応として実施し、その後同一の反応容器においてアミンへの還元を生じさせる。反応混合物は通常、アンモニア源、例えばＮＨ4ＯＡｃ及び還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素を含み、適切な溶媒、例えばメタノール中で加熱する。
【００５０】
（１−２）スキームＩに示されていない一般式ＶＩＩのアミンを調製するための別の方法は、グリニャール試薬Ｒ1−ＭｇＢｒ又は有機リチウム化合物Ｌｉ−Ｒ1（Ｒ1は上記のとおり）の一般式ＩＸの芳香族ニトリルへの添加
【化１２】
2008502626.tif 000014
｛式中、環Ｘ及びＹは上記に定義したとおりである｝、及びその後のイミンの還元である（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８（２１），４０６７）。
【００５１】
（１−３）一般式ＶＩＩのアミン（式中、Ｘ＝イソキサゾールジイル、Ｙ＝置換フェニル基、且つＲ1＝メチル）は、例えば、ジエチルシュウ酸塩との混合したクライゼン縮合、及びその後のヒドロキシアミンとイソキサゾール環を形成させるための閉環により、適切にフェニル置換されたアセトフェノンから調製することができる（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．，他，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９（１９８２）５５７−５６０）。５−フェニル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルのエステルをメチルマグネシウム臭化物と反応させて、メチルケトンを形成させ（Ｋｉｋｋａｗａ，ｌ，他，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １１（１９８０）８７７）、次にセクション（１−１）に記載した還元的アミノ化にかける。
【００５２】
式ＶＩＩ又はＩＩＩの純粋なアミンの（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー（Ｙ、Ｘ、Ｒ1及びＦｇは、上記に定義した意味を有する）は商業的に入手可能であり、或いは商業的に入手可能な任意に鏡像異性的に純粋な前駆体から、有機化学の標準的な手順により調製することができる。
【００５３】
（１−４）式ＶＩ又はＩＩＩのアミンのキラル中心を導入する好ましい方法は、例えば式ＶＩ又はＩＩの対応するアリールアルキルケトンのエナンチオ選択的な還元である。この還元は、例えば、キラルＣＢＳ（Ｃｏｒｅｙ，Ｂａｋｓｈｉ，Ｓｈｉｂａｔａ）試薬及びボラン−ＴＨＦ複合体、ボラン−ジエチルアニリン複合体又はボラン−ジメチル硫化物の混合を伴うことができる（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．，他，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ １１０（１９９８）２０９２−２１１８）。式ＶＩ又はＩＩのアリールアルキルケトンのエナンチオ選択的な還元のための更に別の好ましい方法は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中のジイソピノカンフェニルクロロボランを用い、その後、例えばＨ2Ｏ2／ＮａＨＣＯ3又はジエタノールアミンを用いてワークアップ（ｗｏｒｋ ｕｐ）する（Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．，他，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０（１９８８）１５３９−１５４６；Ｗｉｅｇｅｒｓ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｃｈａｒｆ，Ｈ．Ｄ．，Ｔｅｔｒ．Ａｓｙｍ．７（１９９６）２３０３−２３１２）。別の好ましい方法は、Ｎｏｙｏｒｉ型のキラル配位子を有する遷移金属触媒の存在下で、式ＶＩ又はＩＩのアリールアルキルケトンの不斉触媒水素化である（Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．，他，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１３（２００１）４０−７５）。次に、式ＶＩ又はＩＩのアリールアルキルケトンのエナンチオ選択的な還元において得られるキラルアルコールは、例えばＣｈｅｎ，Ｃ−Ｐ．，他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．３２（１９９１）７１７５−７１７８に記載されているように、合成化学の標準的な手順により式ＶＩＩ又はＩＩＩのアミンへ変換することができる：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １（１９８１）１−２８）における、ヒドロキシ基の窒素官能基（例えば、アジド又はフタルイミド）による置換、及びその後のアミンへの変換（例えば、アジドのトリフェニルホスフィンによる還元、又は触媒水素化（Ｐｄ／Ｄ、Ｈ2、ＣＦ3ＣＯＯＨ）、又はフタルイミドのヒドラジン分解）。
【００５４】
（１−５）式ＶＩＩ又はＩＩＩのラセミアミン（Ｙ、Ｘ、Ｒ1、Ｆｇは上記に定義した意味を有する）は、例えば、適切なキラル鏡像異性的に純粋な酸により形成されるジアステレオマー塩の分別結晶として知られている手順により、それらのエナンチオマーに分離することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ．，他，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０５（１９８３）１５７８；ＵＳ４，９８３，７７１）。これらの酸は、商業的に入手可能な、例えばマンデル酸、酒石酸、乳酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、Ｎ−アセチルロイシン、ジベンゾイル酒石酸であることができ、或いはそれらは特に、１−アリールエチルアミンの分解のために設計され、例えば２−ナフチルグリコール酸（Ｋｉｎｂａｒａ，Ｋ．，他，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２（２０００）１３３９−１３４８）又はイソプロピルイデングリセロール３−カルボキシ−２−ナフトエートである（Ｐａｌｌａｖｉｃｉｎｉ，Ｍ．，他，Ｔｅｔｒ．Ａｓｙｍ．１２（２００１）２４８９−２４９５）。
【００５５】
（１−６）式ＶＩＩ又はＩＩＩのラセミアミンの２つのエナンチオマーの分離のための別の好ましい方法は、酵素により触媒される分解（例えば、カンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）Ｂからのリパーゼによる）である（Ｒａｓｏｒ，Ｊ．Ｐ．，ａｎｄ  Ｖｏｓｓ，Ｅ．，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｇｅｎｅｒａ１ ２２１（２００１）１４５−１９５；Ｉｇｌｅｓｉａｓ，１．Ｅ．，他，Ｔｅｔｒ．Ａｓｙｍ．８（１９９７）２６７５−２６７７）。
【００５６】
（１−７）１−（アリール）エチルアミンの不斉調製のための別の好ましい方法は、キラルオキシムエーテルへのメチルリチウムの求核付加（Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｎ．，他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．４２（２００１）５０２９−５０３２）、及びその後のアミンへの変換である。
【００５７】
（２−１）一般式Ｖの化合物（式中、Ｙ、Ｘ、Ｆｇ及びＲ1は上記に定義される意味を有する）は、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はｔ−ブチル基であり、又は任意にベンジル基により置換される）の式ＩＩＩのアミン（式中、Ｆｇ、Ｘ及びＲ1は、上記に定義された意味を有する）との反応により得ることができる。この反応は典型的に、２つの段階のワンポットの手順を伴う。
【００５８】
第一の段階において、式ＩＶのカルボン酸を活性化する。この活性化反応は、活性化剤の存在下で、不活性溶媒又は希釈剤、例えばジクロロメタン、ジオキサン、又はテトラヒドロフランの中で実施する。このような活性化酸誘導体は、例えば、酸及び無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル）の反応により形成されるハロゲン化アシル（例えば、塩化アシル）；例えば酸及びクロロギ酸塩（例えば、イソブチルクロロギ酸塩）の反応により形成される混合無水物；例えば酸及びフェノール（例えば、ペンタフルオロフェノール）の反応により形成される活性エステル；酸及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成される活性エステル；例えば酸及びアジド（例えば、ジフェニルホスホリルアジド）の反応により形成されるアシルアジド；例えば酸及びシアン化物（例えば、ジエチルホスホリルシアン化物）により形成されるアシルシアン化物；又は酸及びカルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の反応の生成物、又は酸及びビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリル塩化物の反応の生成物である。この反応は、−３０℃〜６０℃の間、通常０℃以下で実施する。
【００５９】
第二段階において、式ＩＩＩ（式中、Ｒ1は上記に定義した意味を有する）のアミンを、活性化に用いられる温度でその溶液に加え、温度を周囲温度までゆっくりと調節する。例えばトリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンのような適切なスカベンジャー塩基を、反応混合物に加えることができる。これらの方法は、当業者に対して周知である。原則として、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｖｏｌｓ．ＸＶ／１及びＸＶ／２，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載されているペプチド化学において用いられるアミドの合成に関する全ての方法も適用可能である。
【００６０】
式ＩＶの化合物は、文献、例えば米国特許第２，６８０，７３１号及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ１．Ｃｈｅｍ．２８（１９９１）１７において記載されている。これらのモノエステルは、そのジエステルの選択的鹸化又は対応するアルデヒドの酸化により通常調製されるが、他の方法も有用であり、当業者に周知である。
【００６１】
式ＩＩＩ（及び、対応する式ＩＩ）中の官能基Ｆｇは、式ＩＩＩのアミンの式ＩＶの化合物による反応の前に保護基を有することができ、更なる変換のためにその後遊離されなければならない。
【００６２】
（２−２）セクション（２−１）との類似において、式ＶＩＩＩ（Ｙ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した意味を有する）の化合物は、式ＩＶ（Ｒ2は上記に定義した意味を有する）の化合物から、式ＶＩＩのアミンとの反応により調製することができる。この反応は、セクション（２−１）における式ＩＶの化合物の調製に関して記載した条件下で実施することができる。
【００６３】
（３−１）式ＶＩＩＩの化合物の調製のための１つの方法は、式Ｖの化合物（Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＦｇが上記で定義した意味を有し、且つＦｇは上記のクロスカップリング反応に適した官能基を表す）の反応を伴う。
【００６４】
ａ）式ＶＩＩＩ（Ｙは、置換フェニル基又はヘテロアリール基である）の化合物は、Ｖ（式中、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義した意味を有し、Ｆｇは上記の適切な官能基を表す）及び一般式Ｘの化合物の間のパラジウムで触媒されるクロスカップリング反応により調製することができる
【化１３】
2008502626.tif 000015
｛式中、環Ｙは上記で定義される意味を有し、Ｇはクロスカップリング反応に適切で、上記のＦｇと適合する官能基を表す｝。
【００６５】
このパラジウムで触媒されるクロスカップリグ反応は、例えばＳｕｚｕｋｉタイプ（Ｇがボロン酸、ボロン酸ピナコールエステルなどであって且つＦｇがハロゲンであるか、或いはＦｇがボロン酸、ボロン酸ピナコールエステルなどであって且つＧがハロゲンである；例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．，他，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５（１９９５）２４５７−２４８３；Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．，他，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１１（１９８１）５１３−５１９を参照のこと）、Ｎｅｇｉｓｈｉタイプ（ＧがＺｎＣｌなどであって且つＦｇがハロゲンであるか、或いはＦｇがＺｎＣｌなどであって且つＧがハロゲンである；例えば、Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．，他，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２（１９７７）１８２１−１８２３を参照のこと）、又はＳｔｉｌｌｅタイプ（Ｇがトリアルキルスタンナン（例えば、Ｍｅ３Ｓｎ、Ｂｕ３Ｓｎ）であって且つＦｇがハロゲン、トリフレートであるか、或いはＦｇがトリアルキルスタンナン（例えば、Ｍｅ３Ｓｎ、Ｂｕ３Ｓｎ）であって且つＧがハロゲン、トリフレートである；例えば、Ｓｔｉ１１ｅ，Ｊ．Ｋ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９８（１９８６）５０４を参照のこと）であることができるが、これらに限定されない。
【００６６】
式Ｖ、ＩＩＩ又はＩＩ（式中、Ｆｇがボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル又はトリアルキルスタンナンなどである）の中間体は、有機化学の標準的な手順により、例えば対応するハロゲン化物（Ｆｇはハロゲンである）から得ることができる。例えば、式Ｖ、ＩＩＩ又はＩＩ（式中、Ｆｇはボロン酸ピナコールエステルである）の化合物は、ピナコールボラン又はビス（ピナコレート）ジボロンとのパラジウムで触媒される（例えば、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2−複合体）カップリングにより臭化物から調製することができる。例えば、式Ｖ（式中、Ｆｇはトリアルキルスタンナンである）の化合物は、ヘキサ−アルキル二スズとのパラジウムで触媒される（例えば、ＰｄＣｌ2（ＭｅＣＮ）2−複合体）カップリングにより臭化物から調製することができる。
【００６７】
ｂ）式ＶＩＩＩ（式中、Ｙは飽和ヘテロ環アミン又はＮ含有ヘテロアリール基である）の化合物は、式Ｖの化合物及び式ＸＩの化合物の間の、パラジウムで触媒されるクロスカップリング反応により調製することができる
【化１４】
2008502626.tif 000016
｛式中、Ｈ原子は環ＹのＮ原子と結合する｝。
【００６８】
この反応は、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇタイプ及び関連する反応であることができるが、これに限定されない（Ｆｇはヨウ化物、臭化物、トリフレート又は塩化物である；例えば、Ｋｗｏｎｇ，Ｆ．Ｙ．，他，Ｏｒｇ．ｌｅｔｔ．４（２００２）５８１−５８４；ｌｏｕｉｅ， Ｊ．，他，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２（１９９７）１２６８−１２７３；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．，他，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１９（１９９７）６０５４−６０５８；Ｙｉｎ，Ｊ．，他，Ｏｒｇ．ｌｅｔｔ．４（２００２）３４８１−３４８４；Ｍａｎｎ，Ｇ．，他，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０（１９９８）８２７−８２８を参照のこと）。
【００６９】
別の好ましい方法は、式Ｘの化合物及び式Ｖのアリールボロン酸（式中、ＦｇはＢ（ＯＨ）2である）の間の、パラジウムで触媒されるクロスカップリング反応である（例えば、Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．，他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．３９（１９９８）２９３３−２９３６；ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．，他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．３９（１９９８）２９４１−２９４４を参照のこと）。
【００７０】
（４−１）式Ｉの化合物の生成のための１つの方法は、適切な塩基の存在下での、式ＶＩＩＩ（式中、Ｙ、Ｘ及びＲ1は上記で定義した意味を有し、且つＲ2は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はｔ−ブチル基或いは任意に置換されたベンジル基である）の化合物のヒドロキシルアミンとの反応に関連する。この反応は、不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール又はエタノール中で、０℃〜１００℃の温度、通常は周囲温度又は周囲温度付近で、１０〜１２のｐＨにおいて実施する。適切な塩基は、例えばアルコラート、例えばナトリウムメチラートである。ヒドロキシルアミンをそのまま発生させる代わりに、それは別々に放出させることができ、有機溶媒中の溶液、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコールとして適用することができる。
【００７１】
（４−２）式Ｉの化合物の調製のための別の方法は、式ＸＩＩのカルボン酸を経由した反応順序である
【化１５】
2008502626.tif 000017
｛式中、Ｙ、Ｘ及びＲ1は上記で定義した意味を有する｝。
【００７２】
式ＸＩＩのこれらの中間体は、式ＶＩＩＩの化合物から加水分解により調製することができる。加水分解を実施する条件は、基Ｒ2の性質に依存する。Ｒ2がメチル又はエチル基である場合、この反応は、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムの存在下で、不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール又はエタノール中で実施する。Ｒ2がｔｅｒｔ−ブチル基である場合、この反応は、酸、例えば塩酸の存在下で、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル又はジオキサン、或いはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸中で実施する。Ｒ2がベンジル基である場合、この反応は、優れた金属触媒、例えばパラジウム又は白金の存在下における、適切な担体、例えば活性化炭素上での水素添加分解により実施する。加水分解の全ての方法がＹ、Ｘ又はＲ1の全ての基と適合することは必要ではない。これらの基の特徴が加水分解の特定の方法の使用を可能にしない場合、調製の他の方法を適用する必要がある。
【００７３】
式ＸＩＩの酸のヒドロキシルアミンとのその後の反応は、式Ｉの化合物を生成する。この反応は典型的には、２段階のワンポット手順を伴う。
【００７４】
第一段階において、式ＸＩＩのカルボン酸を活性化する。この活性化反応は、不活性溶媒又は希釈剤、例えばジクロロメタン、ジオキサン、又はテトラヒドロフラン中で、活性化剤の存在下において実施する。このような活性化酸誘導体は、例えば、酸及び無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル）の反応により形成されるハロゲン化アシル（例えば、塩化アシル）；例えば酸及びクロロギ酸塩（例えば、イソブチルクロロギ酸塩）の反応により形成される混合無水物；例えば酸及びフェノール（例えば、ペンタフルオロフェノール）の反応により形成される活性エステル；酸及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成される活性エステル；例えば酸及びアジド（例えば、ジフェニルホスホリルアジド）の反応により形成されるアシルアジド；例えば酸及びシアン化物（例えば、ジエチルホスホリルシアン化物）により形成されるアシルシアン化物；又は酸及びカルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の反応の生成物、又は酸及びビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリル塩化物の反応の生成物である。この反応は、−３０℃〜６０℃の間、通常０℃以下で実施する。
【００７５】
第二段階において、ヒドロキシルアミンを、活性化に用いられる温度でその溶液に加え、温度を周囲温度までゆっくりと調節する。これらの方法は、当業者に対して周知である。原則として、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｖｏｌｓ．ＸＶ／１及びＸＶ／２，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載されているペプチド化学において用いられるアミドの合成に関する全ての方法も適用可能である。
【００７６】
式ＸＩＩの化合物は、新規であり本発明の対象でもある。
【００７７】
以下において、化合物Ｉの調製のための以下の更なる方法（スキームＩに明確に示されていない）を説明する。
【００７８】
式Ｉの化合物の調製のための１つの代わりの経路は、式Ｉの化合物のヒドロキサム酸部分に対するＯ−保護基Ｑの導入、及び式Ｉの化合物の遊離させる最終的な反応段階における脱保護である。
【００７９】
適切なＯ−保護基Ｑは、ベンジル−、ｐ−メトキシベンジル−、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−、トリチル−、又はシリル基、例えばトリメチルシリル−又はジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基であることができる。
【００８０】
これらの保護基を中間体Ｖ又はＶＩＩＩに導入するために、セクション（４−２）において記載される類似の反応経路を選択することができる。第一段階は、対応するカルボン酸への加水分解であり、これは活性化され、そしてＱ−Ｏ−ＮＨ2と反応して所望のＯ−保護ヒドロキサマートを得る。
【００８１】
実施する最終的な脱保護反応は、保護基のタイプに依存する。保護基がベンジル−又はｐ−メトキシベンジル基である場合、実施する反応は、不活性溶媒、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール中での、優れた金属触媒、例えばパラジウムの存在下における、適切な担体、例えば炭素、硫酸バリウム、又は炭酸バリウム上での、周囲温度及び気圧における加水分解である。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−、トリチル−、又はシリル基、例えばトリメチルシリル−又はジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基である場合、この反応は、酸の存在下で、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜周囲温度で実施する。酸は、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル又はジオキサン中の塩酸、或いはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸であることができる。保護基がシリル基、例えばトリメチルシリル又はジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基である場合、この反応は、フッ化物源、例えばフッ化ナトリウム又はテトラブチルアンモニウムフッ化物の存在下で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で実施することもできる。全ての保護基ＱはＹ、Ｘ及びＲ1の全ての基と適合することは必要ではない。これらの基の特徴が特定の方法の使用を可能にしない場合、他の保護基Ｑ又は調製の他の方法を適用する必要がある。
【００８２】
式Ｉの化合物は、固相支持合成の方法により調製することもできる。２，５−チオフェンジカルボン酸を樹脂（例えばヒドロキシルアミンＷａｎｇ樹脂又はヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂）に結合したヒドロキシルアミン部分（−Ｏ−ＮＨ2）と反応させて、樹脂に結合したヒドロキサム酸を形成させる。第二のカルボン酸部分は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｖｏｌｓ．ＸＶ／１及びＸＶ／２に記載のアミド結合形成の標準的な方法により、式ＶＩＩ又はＩＩＩ（式中、Ｙ、Ｘ及びＲ1は上記で定義した意味を有し、Ｆｇは上記の適切な官能基を表す）と反応させる。任意に、本官能基Ｆｇは、一般式Ｘ（式中、環Ｙは上記の意味を有し、Ｇは上記の適切な官能基を表す）の化合物と反応させる。これはセクション（３−１）に記載した通りに実施することができる。
【００８３】
この後に、ヒドロキサム酸を固体支持体から遊離させる。これは、例えばＴＦＡを用いて行うことができる。典型的には、ヒドロキサム酸の開裂は、ジクロロメタン中の５０％のＴＦＡを用いた、トリイソプロピルシランの存在下での、周囲温度における樹脂の処理により達成することができる。粗生成物は、もし必要であればＬＣ−ＭＳにより精製することができる。
【００８４】
式Ｉの純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーの生成のための方法は、セクション（１−４）〜（１−７）における上記の式Ｉの化合物の合成内の、式ＶＩＩ又はＩＩＩの鏡像異性的に純粋なアミンの使用を含む。
【００８５】
式Ｉの化合物の純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーの調製のための更に別の方法は、方法（１−１）〜（４−２）のラセミ化合物の合成である。ラセミ酸塩は、その後、最終生成物又は式ＶＩＩＩの前駆体のいずれかの段階で、両方のエナンチオマーに分離することができる。この分離は、適切な溶離剤による、光学活性固定相を用いた分析的、半分取（ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）又は分取規模のクロマトグラフィーによって実施することができる。適切は光学活性固定相としては、シリカ（例えば、ＣｈｉｒａＳｐｅｒ，Ｍｅｒｃｋ；Ｃｈｉｒａ１ｐａｋ ＯＴ／ＯＰ，Ｂａｋｅｒ）、セルロース又はアミロースエステル又はカルバメート（例えば、Ｃｈｉｒａ１ｐａｋ ＡＤ，Ｄａｉｃｅ１ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−ＣＳＰ，Ｄａｉｃｅｌ；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＢ／ＯＹ，Ｂａｋｅｒ）又は他のもの（例えば、Ｃｒｏｗｎｐａｋ，Ｄａｉｃｅ１又はＣｈｉｒａｃｅ１ ＯＪ−Ｒ，Ｂａｋｅｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶離剤としては、ヘキサン、ヘプタン、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、水及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。エナンチオマーの分離のための他の方法も適用することができる。例えば、他の光学活性化合物、例えばカンファースルホン酸又はブルシンと共に式Ｉの化合物からのジアステレオマー化合物の形成、及びこれらのジアステレオマー化合物の分離、その後の光学活性剤の遊離である。
【００８６】
本発明の対象は、医薬として許容される賦形剤及び／又は希釈剤との混合における、医薬として有効な量の、１又は複数の鏡像異性的に純粋な式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【００８７】
本発明の更なる側面に従って、医薬として許容されるアジュバントと共に、活性成分として１又は複数の鏡像異性的に純粋な式Ｉの化合物を含む薬剤を提供する。このような薬剤又は医薬組成物は、経口投与の場合は、例えば錠剤、コート錠、糖衣錠、カプセル、溶液、乳液又は懸濁液として；非経口注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入）の場合は、滅菌溶液、懸濁液又は乳液として；局所的投与の場合は軟膏又はクリームとして、或いは直腸投与の場合は坐剤として、適切な形態であることができる。これらの医薬調製物は、医薬として不活性な無機又は有機担体と共に、本発明に従って化合物を処理することにより得ることができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば錠剤、コート錠、糖衣錠及び硬カプセルのための担体として用いることができる。軟カプセルのための適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に依存して、軟カプセルの場合は通常担体は必要とされない。溶液及びシロップの生成のための適切な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための適切な担体は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【００８８】
医薬調製物は、更に防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、顔料、香味剤（ｆ１ａｖｏｒａｎｔ）、浸透圧を変えるための塩類、バッファー、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは更に、治療上価値のある物質も含むことができる。
【００８９】
医薬組成物は以下のものを含んで成ることができる：
【表１】
2008502626.tif 000018
【００９０】
手順：
１．項目１、２及び３を適切なミキサー中で１５分間混合する。
２．段階１からの混合粉体を２０％のポビドンＫ３０溶液（項目４）を用いて粒状にする。
３．段階２からの造粒物を５０℃で乾燥させる。
４．段階３からの造粒物を適切な製粉器具に通す。
５．製粉した段階４の造粒物に項目５を加え、３分間混合する。
６．段階５からの造粒物を適切なプレス機上で圧縮する。
【００９１】
別の医薬調製物は、例えば式Ｉの化合物のマイクロ−懸濁液である。当該マイクロ−懸濁液を得るために、以下の器具を用いた：
【００９２】
一回の注射あたり７．５％の修飾ゼラチンＸＦ２０（Ｂｒａｕｎ）の水溶液（溶解し、０．４５μｍのポアサイズ（ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ）でろ過し、オートクレーブする）、フィルター（特注、メッシュサイズ１００μｍ）、フィルターホルダー、連結器、０．２５ｍｍの直径を有する洗浄したガラスビーズ、及び加熱滅菌したＲｅｔｓｃｈ製粉機。
【００９３】
典型的なバッチの調製のために、６２４４ｍｇの式Ｉの化合物を、３０ｇのガラスビーズと共に、２つの５０ｍｌのボトルフラスコに量り入れ、ヘラを用いて分散させ、ボルテックスした。ボトルをボルテックスし、遮光のためにアルミホイルでふたをして覆った。内容物をＲｅｔｓｃｈ製粉機において３０／ｓで１４時間製粉した。次に、６回の洗浄段階を含む、マイクロ−懸濁液を４００ｇでの２分間の遠心分離により、受容バイアルに連結したフィルターホルダー上のフィルター（１００μｍ）の２つの層を用いてビーズから抽出し、１３０ｍｌの最終体積を得た。
【００９４】
均質化後に、含有量が４５．７ｍｇ／ｍｌ（９５％の収率に対応する）であることをＨＰＬＣにより決定した。マイクロ−懸濁液を１８．６ｍｌで希釈し、４０ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た。得られた球状の顆粒のような粒子は、顕微鏡検法により測定した場合１〜５μｍを示す。保存のために、マイクロ−懸濁液を滅菌バイアルに満たし、ふた及びラベルをし、−２０℃で保持した。使用の前に、マイクロ−懸濁液はボルテックスにより激しく均質化しなければならない。
【００９５】
チオフェン誘導体は通常、温血動物に対して、その動物の体面積１平方メートルあたり５〜５０００ｍｇの範囲内において（すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ）、単位用量で投与し、これは通常治療上効果的な用量を提供する。単位用量、例えば錠剤又はカプセルは、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含むだろう。好ましくは、１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の日用量を用いる。しかし、日用量は必然的に、処理する宿主、投与の特定の経路、及び処理する疾病の重症度に依存して変化するだろう。従って、最適な用量は、任意の特定の患者を処置する医師により決定され得る。
【００９６】
薬理活性
本発明の化合物の活性を示すために、それらのヒト結腸癌細胞株への効果を、標準的なＭＴＴ−試験を用いて評価した。ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物）は、細胞毒性効果又はインビトロでの腫瘍細胞の化学的感受性の定量的測定に広く用いられている。この試験は、代謝活性細胞による、黄色のテトラゾリウム塩（ＭＴＴ）の紫色のホルマザン結晶への開裂に基づいている。詳細については、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，Ｌ．Ｖ．，他，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ８２（１９９０）１１１３−１１１８を参照のこと。
【００９７】
私たちは以下の通りに進行した：ＨＴ−２９細胞（ヒト結腸癌細胞株、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＨＴＢ−３８）を、ＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ−Ｎｏ．６１８７０−０１０）、２．５％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ−Ｎｏ．Ｆ４１３５（ＦＢＳ））、２ｍＭのグルタミン、１００ユニット／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（＝ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ  Ｃａｔ．Ｎｏ．１５１４０）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。試験のために、細胞を、３８４ウエルプレートにおいて、同一の培地中に播いた（１ウエルあたり９００個の細胞）。次の日に、化合物（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解）を３０μＭ〜１．５ｎＭの範囲の様々な濃度で加えた。５日後に、主に製造者の指示に従ってＭＴＴ試験を実施した（細胞増殖キットＩ、ＭＴＴ、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕ１ａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）。簡潔には：ＭＴＴ標識試薬を０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで添加し、３７℃、５％ＣＯ2において４時間インキュベートした。このインキュベーション時間の間に、紫色のホルマザン結晶が形成した。可溶化溶液（０．０２ＭのＨＣｌ中における２０％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））の添加後、プレートを３７℃、５％ＣＯ2において一晩インキュベートした。注意深く混合した後、プレートを５５０ｎｍでＶｉｃｔｏｒ２（スキャニングマルチウエル（ｓｃａｎｎｉｎｇ ｍｕｌｔｉｗｅ１１）分光光度計、Ｗａｌｌａｃ）において測定した。
【００９８】
生きた細胞の数の減少は、試料中の全代謝活性における減少をもたらす。この減少は、紫色のホルマザン結晶の可溶化による紫色の量に直接関連する。ＩＣ９０の決定は、ＸＬ−ｆｉｔ（ＸＬｆｉｔソフトウエア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏ１ｕｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．，Ｇｕｉ１ｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ））を用いて実施した。
【００９９】
対照化合物は以下の構造を有する：
【化１６】
2008502626.tif 000019
【０１００】
【表２】
2008502626.tif 000020
【０１０１】
ＨＤＡＣ阻害剤としての本発明の化合物の活性を更に実証するために、以下の生化学的クエンチング試験を用いて、ヒストンデアセチラーゼ阻害におけるそれらの影響を評価した。
【０１０２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の機能は、例えばヒストンＨ４におけるリジンの脱アセチル化である。ヒストンＨ４由来の１７アミノ酸のペプチドを、Ｃ−末端においてはテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ、蛍光プローブ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｎ−末端においてはＱＳＹ−７（登録商標）（クエンチャー色素、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識し、そして基質として用いた（ＴＡＭＲＡ−ヒストンＨ４の最初の１７ａａ−ＱＳＹ７）。ＨＤＡＣによる脱アセチル化後、酵素ＬｙｓＣはリジンの後のペプチドを開裂することができる。これは、クエンチ効果の喪失及び高い蛍光シグナルをもたらす。ＬｙｓＣは基質を開裂することができず、クエンチ効果が持続するので、化合物によるＨＤＡＣの阻害は低いシグナルをもたらす。
【０１０３】
用量反応曲線のために、１０の濃度を３０μＭから１：３に希釈した。１０μｌの化合物希釈物を３８４ウエルプレートの各ウエルに入れた。１０μｌのＨＤＡＣを加えた（ＨＥＫ２９３細胞から精製した組み換えＨＤＡＣ−１（アデノウイルス５フラグメントにより形質転換したヒト胎児腎臓細胞株、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＲ１１５７３）；酵素活性は各調製物に関して評価すべきである）。１０μｌのペプチド異質を加えた（試験バッファー中で１：１０００に希釈した１ｍＭのストック溶液から得た、１μＭの最終濃度）。室温における９０分のインキュベーションの後に、３μｇ／ｍｌのＬｙｓＣおよび０．０７５％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む２０μｌの試験バッファーの添加により反応を止めた。一晩インキュベーションした後、ＴＡＭＲＡの蛍光シグナルを測定した（ＷａｌｌａｃからのＶｉｃｔｏｒ２、吸収５４４ｎｍ、放射５９０ｎｍ）。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で処理したコントロールウエルのＯ．Ｄ．を１００％とし、化合物で処理したウエルの阻害（％）を１００％に関して計算した。１０の濃度に基づいて、ＸＬｆｉｔ３（ＸＬｆｉｔソフトウエア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏ１ｕｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．，Ｇｕｉ１ｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ））を用いることによりＩＣ５０曲線を作成した。
【０１０４】
用いた試験バッファー：１０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ８、１０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．００５％のＴｒｉｔｏｎＸ１００（登録商標）、０．１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．１ｍＭのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）の混合物。用いたプレート：３８４ウエルプレート（ｂｌａｃｋ，Ｇｒｅｉｎｅｒ，７８１０７７）。
【０１０５】
対照化合物は以下の構造を有する。
【化１７】
2008502626.tif 000021
【０１０６】
【表３】
2008502626.tif 000022
【０１０７】
本発明の実施態様は、腫瘍細胞におけるヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖の阻害のための上記で定義した薬剤である。
【０１０８】
本発明の実施態様は、造血系及びリンパ系の腫瘍の処置のための上記で定義した薬剤である。
【０１０９】
本発明の更に別の実施態様は、癌の処置のための上記で定義した薬剤である。
【０１１０】
本発明の更に別の実施態様は、結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌又は卵巣癌の処置のための上記で定義した薬剤である。
【０１１１】
本発明の更に別の実施態様は、腫瘍細胞におけるヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖の阻害のための薬剤の製造のための、１又は複数の式Ｉの鏡像異性的に純粋な化合物の使用である。
【０１１２】
本発明の更に別の実施態様は、癌の処置のための薬剤の製造のための、１又は複数の式Ｉの鏡像異性的に純粋な化合物の使用である。
【０１１３】
本発明の更に別の実施態様は、結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌又は卵巣癌の処置のための薬剤の製造のための、１又は複数の式Ｉの鏡像異性的に純粋な化合物の使用である。
【０１１４】
本発明の更に別の実施態様は、造血系及びリンパ系の腫瘍の処置のための薬剤の製造のための、１又は複数の式Ｉの鏡像異性的に純粋な化合物の使用である。
【０１１５】
本発明の更に別の実施態様は、有効量の１又は複数の式Ｉの鏡像異性的に純粋な化合物を腫瘍細胞に投与することによって、腫瘍細胞におけるヒストンアセチル化の誘導により腫瘍細胞増殖を阻害するための方法である。本発明のこの側面の更なる特徴により、このような処置が必要な温血動物、例えばヒトにおける抗増殖効果を生み出すための方法であって、有効量の上記で定義した鏡像異性的に純粋なチオフェン誘導体を当該動物に投与することを含んで成る方法を提供する。
【０１１６】
従って、本発明の更に別の実施態様は、腫瘍が結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌又は卵巣癌である上記の補正である。
【０１１７】
本発明のより好ましい側面により、治療によりヒト又は動物の体を処置する方法における使用のための、上記で定義した式Ｉの鏡像異性的に純粋な化合物を提供する。本発明の当該化合物がヒストン脱アセチル化酵素阻害活性から生じたと考えられる抗増殖特性を有することを私たちは見出した。従って、本発明の化合物は、悪性細胞の増殖を処置するための方法を提供する。従って、本発明の鏡像異性的に純粋な化合物は、抗増殖効果による癌の処置、特に乳房、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓及び卵巣の癌の処置において有用であることが予想される。更に、本発明の誘導体が、肝臓、前立腺及び膵臓などの組織における、白血病、リンパ性悪性疾患及び固形腫瘍、例えば癌腫及び肉腫の範囲に対して活性を有するだろうことが予想される。
【０１１８】
上記で定義した抗細胞増殖処置は単独の治療として適用することができ、或いは本発明のチオフェン誘導体に加えて、１又は複数の他の抗腫瘍物質を伴うことができる。他の抗腫瘍物質は、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；微小管重合の阻害剤、例えばパクリタキセル又は他のタキサン；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド及び水酸化尿素、又は例えば、挿入抗生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン；免疫賦活剤、例えばトラスツマブ；ＤＮＡ合成阻害剤、例えばジェムシタビン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド；生物反応修飾物質、例えばインターフェロン；並びに、抗ホルモン、例えばタモキシフェンなどの抗エストロゲン又は例えば（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−プロピオンアニリドなどの抗アンドロゲン、或いは他の治療剤、及び例えばＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｔ．ＤｅＶｉｔａ，Ｊｒ．，ＳａｍｕｅｌＨｅｌｌｍａｎｎ，Ｓｔｅｖｅｎ  Ａ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ；５ｔｈ  ｅｄ．，ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７に記載されている原則から選択されるものである。このような共同処置は、処置の各成分の同時的、順次的又は別の投与により達成することができる。本発明のこの側面に従って、癌の共同処置のための、上記で定義した式Ｉのチオフェン誘導体及び上記で定義した追加の抗腫瘍物質を含んで成る医薬生成物を提供する。
【０１１９】
以下の実施例及び引用文献は、本発明（添付した特許請求の範囲に記載した真の範囲）の理解を助けるために提供される。本発明の精神から逸脱することなく記載した手順において変更を行うことが可能であることが理解される。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
段階１：（Ｒ）−５−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４５０ｍｌのジクロロエタン中の１８．６４ｇ（０．１００ｍｏｌ）のチオフェン−２，５−ジカルボン酸モノメチルエステルの溶液に、２８．７６ｇ（０．１５０ｍｏｌ）のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩、２２．９６ｇ（０．１５０ｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び１５．２１ｇ（０．１５０ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。室温で３０分後に、２０．００ｇ（０．１００ｍｏｌ）のＲ−（＋）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンを加えた。この反応混合物を５時間撹拌し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液及び水を用いて抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル及びｎ−ヘプタンと共に粉砕し、３０．２９ｇ（０．０８２ｍｏｌ）の（Ｒ）−５−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１２１】
段階２：（Ｒ）−５−［１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４５ｍｌの乾燥ジメトキシエタン中の０．４６２ｇ（０．０００４ｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）に、（Ｒ）−５−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを加え、窒素雰囲気下において室温で１０分間撹拌した。２０ｍｌのエタノール中の３．６５ｇ（０．０２８５ｍｏｌ）のチオフェン−２−ボロン酸及び１４．３ｍｌ（０．０２８６ｍｏｌ）の２ＭのＣｓ2ＣＯ3の水溶液を加え、その混合物を７５〜８０℃まで３時間加熱した。１．２５時間後に、別の０．５当量のチオフェン−２−ボロン酸及びＣｓ2ＣＯ3を、この混合物に加えた。この温かい反応混合物をろ過し、固体を酢酸エチルで洗い、そしてろ液の溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を取り除いた。粗生成物をｎ−ブタノール／ｎ−ヘプタン  １：２から再結晶し、減圧下で乾燥させ、２．５２ｇ（０．００６７８ｍｏｌ）の（Ｒ）−５−［１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１２２】
表題の化合物は、実施例２、段階３に記載のもとの類似の方法（マイクロ波−補助反応）においても調製した。
【０１２３】
段階３：（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝（化合物１−１）
１００ｍｌのジクロロメタン及び３５ｍｌのメタノール中の２．５２ｇ（０．００６７８ｍｏｌ）の（Ｒ）−５−［１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液に、メタノール中の３４．１ｍｌ（０．０６８２ｍｏｌ）の２Ｍのヒドロキシルアミンの溶液、及び１０ｍｌのメタノール中の０．４３０ｇ（０．００７６６ｍｏｌ）の水酸化カリウムを加えた。室温（ｒｔ）で３時間後に、この反応混合物をろ過紙、固体をメタノールで洗った。ろ液をドライアイスで処理して、ｐＨ値をほぼ中性まで下げた。１５分間撹拌を継続し、形成した沈殿をろ過した。この固体をメタノールで洗い、混合した有機ろ液の溶媒を蒸発させた。残渣を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。次に、生成物をトルエンとの粉砕により更に精製し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗い、１．７５ｇ（０．００４７ｍｏｌ）の（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝（化合物１−１）を得た。計算したＭＷ  ３７２．４７、見出されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）  ３７２．９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１１．３５（ｂｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ）。
【０１２４】
適切な出発物質を用いて実施例１と同様に、以下の化合物を調製した：
【０１２５】
【表４】
2008502626.tif 000023
【０１２６】
【表５】
2008502626.tif 000024
【０１２７】
【表６】
2008502626.tif 000025
【０１２８】
実施例２
段階１：１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミン
５０ｍｌのメタノール中の４．９７ｇ（０．０２４９ｍｏｌ）の１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノン及び分子ふるいの混合物に、２３ｇ（０．２９８ｍｏｌ）の酢酸アンモニウム及び１．７５ｇ（０．０２６５ｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を５０℃で２ｄ（ＨＰＬＣコントロール）撹拌した。室温まで冷却した後、分子ふるいをろ過し、メタノールで洗った。混ぜ合わせたろ液の溶媒を蒸発させ、酢酸エチル及び水を残渣に加えた。撹拌しながら、この混合物を６Ｎの水性ＨＣｌ溶液で酸性化した。水相を分離し、有機相を１Ｎの水性ＨＣｌ溶液で２回抽出した。混ぜ合わせた水相に酢酸エチルを加え混合物を６ＮのＮａＯＨで塩基性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機混合有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、２．９６ｇ（０．０１４８ｍｏｌ）の１：１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミンを得た。
【０１２９】
段階２：５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル
表題の化合物は、１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミン及びチオフェン−２，５−ジカルボン酸モノメチルエステルから実施例１、段階１に記載したものと類似の方法において調製した。
【０１３０】
段階３：５−［１−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物は、２つの異なる方法において調製した：実施例１、段階２に記載したものと類似の方法；以下に記載するマイクロ波−補助反応：
【０１３１】
２ｍｌの乾燥ジエトキシエタン中の１０．０ｍｇ（０．００８６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の懸濁液に、１００ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）の５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを加え、窒素雰囲気下において室温で１０分間撹拌した。０．５ｍｌのエタノール中の５２．５ｍｇ（０．４１０ｍｍｏｌ）のチオフェン−２−ボロン酸及び２８５μｌ（０．５７０ｍｍｏｌ）の２ＭのＮａ2ＣＯ3の水溶液を加え、その混合物を電子レンジ（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）の中で１００℃において２５分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、その固体をエタノールで洗った。混ぜ合わせたろ液の溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗った。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：２）にかけて、８１ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）の５−［１−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１３２】
段階４：チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛  ［１−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝（化合物２−１）
表題の化合物は、５−［１−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから、実施例１、段階３において記載したものと類似の方法において調製した。化合物２−１：計算したＭＷ  ３７２．４６、見出されたＭＷ（Ｍ−Ｈ）  ３７１．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：６＝１１．３４（ｂｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ）
【０１３３】
適切な出発物質を用いて実施例２−１と同様に、以下の化合物を調製した：
【０１３４】
【表７】
2008502626.tif 000026
【０１３５】
【表８】
2008502626.tif 000027
【０１３６】
【表９】
2008502626.tif 000028
【０１３７】
【表１０】
2008502626.tif 000029
【０１３８】
【表１１】
2008502626.tif 000030
【０１３９】
【表１２】
2008502626.tif 000031
【０１４０】
【表１３】
2008502626.tif 000032
【０１４１】
実施例３
段階１：１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−エチルアミン
表題の化合物は、１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−エタノンから、実施例２、段階１に記載したものと類似の方法において調製した。
【０１４２】
段階２：５−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物は、１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−エチルアミン及びチオフェン−２，５−ジカルボン酸モノメチルエステルから、実施例１、段階１に記載したものと類似の方法において調製した。
【０１４３】
段階３：５−｛１−［５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物は、５−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル及び２−メトキシ−ベンゼン−ボロン酸から、実施例２、段階３に記載したものと類似の方法において調製した。
【０１４４】
段階４：チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチル｝−アミド）（化合物３−１）
表題の化合物は、５−｛１−［５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから、実施例１、段階３に記載したものと類似の方法において調製した。化合物３−１：計算したＭＷ  ４０２，４９、見出されたＭＷ（Ｍ＋Ｎａ）  ４２５．１２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１１．３６（ｂｓ，１Ｈ），９．２４（ｂｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ）。
【０１４５】
適切な出発物質を用いて実施例３−１と同様に、以下の化合物を調製した：
【０１４６】
【表１４】
2008502626.tif 000033
【０１４７】
【表１５】
2008502626.tif 000034
【０１４８】
【表１６】
2008502626.tif 000035
【０１４９】
【表１７】
2008502626.tif 000036
【０１５０】
【表１８】
2008502626.tif 000037
【０１５１】
【表１９】
2008502626.tif 000038
【０１５２】
【表２０】
2008502626.tif 000039
【０１５３】
実施例４
（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝（化合物４−１）を、２つの異なる方法において調製した。
【０１５４】
実施例４ａ：鏡像異性的に純粋な、モルホリンとの（Ｒ）−５−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリングによる
【０１５５】
実施例４ｂ：商業的に入手可能な１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エタノンの還元的アミノ化及びキラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離による
【０１５６】
実施例４ａ
段階１：（Ｒ）−５−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
１ｍｌの乾燥トルエン中の１．０ｍｇ（０．００４５ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、４．０６ｍｇ（０．００６５ｍｍｏｌ）の２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）及び１２５ｍｇ（０．３８４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの懸濁液に、１００ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−５−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１、段階１を参照のこと）及び３０．０ｍｇ（０．３４４ｍｍｏｌ）のモルホリンをアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を、電子レンジ（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中において１６０℃で１５分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、その固体をトルエンで洗った。混ぜ合わせたろ液の溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７．９ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−５−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１５７】
段階２：（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝（化合物４−１）
表題の化合物は、（Ｒ）−５−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから、実施例１、段階３に記載したものと類似の方法において調製した。化合物４−１：計算したＭＷ  ３７５．４５、見出されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）  ３７６．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）:δ＝１１．３３（ｂｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ）。
【０１５８】
実施例４ｂ
段階１：１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチルアミン
Ｇｏｄｄａｒｄ，Ｃ．Ｊ．，他，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２８（１９９１）１７
【０１５９】
段階２：５−「１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物は、１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチルアミン及びチオフェン−２，５−ジカルボン酸モノメチルエステルから、実施例１、段階１に記載したものと類似の方法において調製した。
【０１６０】
段階３：（Ｒ）−５−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ラセミ（Ｒ）−５−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを、Ｃｈｉｒａ１ｐａｋ  ＡＤカラム（Ｄａｉｃｅ１  Ｃｈｅｍｉｃａ１  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．）を用いてキラルＨＰＬＣにより両方のエナンチオマーを分離した（溶離剤  ヘキサン／エタノール  ８０：２０）。
【０１６１】
段階４：（Ｒ）−チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−｛［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エチル］−アミド｝
表題の化合物は、実施例４ａ、段階２と同様に調製した。
【０１６２】
適切な出発物質を用いて実施例４−１と同様に、以下の化合物を調製した：
【０１６３】
【表２１】
2008502626.tif 000040
【０１６４】
【表２２】
2008502626.tif 000041
【０１６５】
実施例５
段階１：３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
１．９６ｇ（０．０２７５ｍｏｌ）のナトリウムエトキシド及び２２ｍｌのエタノールの混合物を室温で２０分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。３．６５ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のシュウ酸ジエチル、次いで４．７ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンをゆっくりと加えた。この混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、その後室温まで温めて、追加の２５ｍｌのエタノールを加えた。室温で１日後、溶媒を蒸発させた。水及びジエチルエーテルを残渣に加えた。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルでもう一度抽出した。水相を２ＭのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ジエチルエーテルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をペトロール（ｐｅｔｒｏ１）エーテルと共に粉砕して、５．３５ｇ（０．０１８５ｍｏｌ）の３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０１６６】
段階２：５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４５ｍｌのエタノール中の５．３５ｇ（０．１８５ｍｏｌ）の３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及び３．８７ｇ（０．０５６ｍｏｌ）ヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物を、還流下で２時間加熱した。室温まで冷却しながら、沈殿した白色の固体をろ過した。ろ液を減圧して濃縮し、５０ｍｌの水で希釈し、そしてジエチルエーテルで３回抽出した。混ぜ合わせたエーテルを含む抽出物を塩類及び１Ｎの水性ＮａＯＨで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、トルエンを残渣に加えた。不溶性固体をろ過し、トルエンで洗い、そして混ぜ合わせたろ液の溶媒を蒸発させて、２．０６ｇ（０．００７２３ｍｏｌ）の５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０１６７】
段階３：１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノン
１０ｍｌのトルエン中の４．６ｍｌ（０．０１４ｍｏｌ）のヨウ化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中で３Ｍ）及び５．８ｍｌ（０．０４２ｍｏｌ）のトリエチルアミンの冷却（５〜１０℃）した溶液に、２０ｍｌ中の２．０６（０．００７２３ｍｏｌ）の５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液を液滴により加えた。添加が完了した後、反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、その後５．６ｍｌの４Ｎの水性ＨＣｌ溶液で処理した。この混合物をセライト上でろ過した。水相を分離し、有機層を水、５％水性ＮａＨＣＯ3溶液で洗い、そして水で２回洗った。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、２８ｍｌのＭｅＯＨ及び０．４５ｍｌの２０％の水性ＫＯＨ溶液の混合物中に溶解した。この溶液を４５℃で３０分間加熱し、その後冷却し、６ＮのＨＣｌの添加によりｐＨ２まで酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン及び水性ＮａＨＣＯ3溶液と共に混合した。この混合物をセライト上でろ過した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させて、０．７ｇ（０．００２７４ｍｏｌ）の１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エタノンを得た。
【０１６８】
段階４：１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルアミン
表題の化合物は、実施例２、段階１に記載したものと類似の方法において調製した。
【０１６９】
段階５：５−｛１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物は、実施例１、段階１に記載したものと類似の方法において調製した。
【０１７０】
段階６：チオフェン−２，５−ジカルボン酸 ２−ヒドロキシアミド ５−（｛１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−イル］−エチル｝−アミド）（化合物５−１）
表題の化合物は、実施例１、段階３に記載したものと類似の方法において調製した。
【０１７１】
化合物５−１：計算したＭＷ  ４２５．３９、見出されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）  ４２６．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１１．３７（ｂｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）。
【０１７２】
適切な出発物質を用いて実施例５−１と同様に、以下の化合物を調製した：
【０１７３】
【表２３】
2008502626.tif 000042
【０１７４】
【表２４】
2008502626.tif 000043
【０１７５】
【表２５】
2008502626.tif 000044
【国際調査報告】
2008502626.tif 000049
2008502626.tif 000050