(57)【要約】ＧＨＳ−Ｒを制御する化合物、例えば式（Ｉ）の化合物が記載されている。本発明は、さらに、これらの化合物を含む組成物、およびこの化合物の使用法および製造法に関する。化合物のいくつかの例としては、スルホンアミド化合物（例えば、ヘテロアリールスルホンアミド化合物）、および環状部分を有する他のスルホンアミド化合物が挙げられる。ヘテロアリール化合物の例としては、オキサジアゾール化合物およびトリアゾール化合物が挙げられる。この化合物は、被験体（例えば、哺乳動物、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ）の障害、疾患または症状を調整する治療用途で使用することができる。この化合物としては、有用なＧＨＳ−Ｒアンタゴニストが挙げられる。このアンタゴニストは、例えば、被験体の摂食量を減らすために使用することができる。2008545801.tif 000088
2008545801.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008545801.tif 000055
の化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルであるか、またはＲ１はＲ２またはＲ３とともに環を形成することができ；これらはそれぞれ場合により１〜４個のＲ６で置換され；
ｋ’は、単結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ２＝ＣＲ２またはＣ≡Ｃであり；
ｎは０〜６、好ましくは１〜３であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか；またはＲ２はＲ１とともに環を形成することができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、またはＲ３はＲ２、Ｒ４またはＲ５とともに環を形成することができ；これらはそれぞれ場合により１〜２個のＲ６’で置換され；
Ａは
【化２】
2008545801.tif 000056
であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して０〜６であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ場合により１〜４個のＲ９で置換され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクリルまたはヘテロシクリルであるか、またはＲ４とＲ５とでヘテロ環式環を形成することができるか、またはＲ４とＲ５とでアジド部分を形成することができるか、またはＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方が独立してＲ７ａおよびＲ７ｂのうち一方もしくは両方と結合して、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素とＲ７ａおよびＲ７ｂとの間に１個以上の架橋を形成し、それぞれの架橋は１〜５個の炭素原子を含有するか；またはＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方が独立してＲ７ａおよびＲ７ｂのうち一方もしくは両方と結合して、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素を含有する１個以上のヘテロ環式環を形成することができるか、またはＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方が独立してＲ３に結合して環を形成することができるか、またはＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方が独立してＲ８に結合して環を形成することができ；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、１〜５個のハロ、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のアルキル、１〜３個のアルコキシ、１〜３個のオキソ、１〜３個のアミノ、１〜３個のアルキルアミノ、１〜３個のジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｌｙａｍｉｎｏ）、１〜３個のニトリルまたは１〜３個のハロアルキルで場合により置換されており；
Ｙは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ場合により１〜４個のＲ１０で置換され；
Ｒ６およびＲ６’は独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２またはＳＲ２であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクリル、シクリルアルキルまたはヘテロシクリルであるか；またはＲ７ａおよびＲ７ｂのうち一方もしくは両方が独立してＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方と結合して、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素とＲ７ａおよびＲ７ｂとの間に１個以上の架橋を形成し、それぞれの架橋は１〜５個の炭素原子を含有するか；またはＲ７ａおよびＲ７ｂのうち一方もしくは両方が独立してＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方と結合して、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素を含有する１個以上のヘテロ環式環を形成することができるか、またはＲ７ａおよびＲ７ｂのうち一方もしくは両方が独立してＲ８に結合して環を形成することができ；Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して、１〜５個のハロ、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のアルキル、１〜３個のアルコキシ、１〜３個のアミノ、１〜３個のアルキルアミノ、１〜３個のジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｌｙａｍｉｎｏ）、１〜３個のニトリルまたは１〜３個のハロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ８はＲ４、Ｒ５、Ｒ７ａまたはＲ７ｂと結合して環を形成することができ；
Ｒ９は、ハロ、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２であり；
各Ｒ１０は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、カルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクリル、シクリルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＣＦ３、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｍＲ１４またはＲ１５であり；これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲ１６で独立して置換され；
Ｒ１１およびＲ１１’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１２およびＲ１２’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクリル、シクリルアルキルであるか、またはＲ１２とＲ１２’とが環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−を形成することができ；Ｒ１２およびＲ１２’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＯＲ１１、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＣＮ、オキソ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＳＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ１３は独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ場合により−（ＣＨ２）ｗＯＨで置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’または−Ｎ−ヘテロアリールであり；
各Ｒ１５は独立して、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＳＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１１または−（ＣＨ２）ｐＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍＯＨであり；
各Ｒ１６は独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＳＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
Ｘは、ＣＲ１１Ｒ１１’、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ１１であり；
ｍは１〜６の整数であり；
ｐは０〜５の整数であり；
ｑおよびｓはそれぞれ独立して１〜３の整数であり；
ｗは０〜５の整数である、
化合物。
【請求項２】
式（Ｉ’）：
【化３】
2008545801.tif 000057
の濃縮調製物を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ”）：
【化４】
2008545801.tif 000058
の濃縮調製物を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎが１であり；
ｋ’が単結合またはＯであり；
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ｎが１であり；
ｋ’がＯであり；
Ｒ１がアリールアルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がフェニルメチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ｎが２であり；
ｋ’が単結合であり；
Ｒ１がアリールである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１とＲ３とでヘテロ環式環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
前記ヘテロ環式環が１〜２個のＲ６で置換されている、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１とＲ２とで環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ａが
【化５】
2008545801.tif 000059
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ａが
【化６】
2008545801.tif 000060
である、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ａが
【化７】
2008545801.tif 000061
であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがＨであり；
ｘが１であり；
ｙが０または１である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ＡがＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立してアルキルであるか、またはＲ４とＲ５とでヘテロ環式環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７ａまたはＲ７ｂのうち少なくとも１つとＲ４またはＲ５のうち少なくとも１つとで、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素を含むヘテロ環式環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれ独立してアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり；
ｘおよびｙがそれぞれ独立して０または１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
【化８】
2008545801.tif 000062
、一緒になって
【化９】
2008545801.tif 000063
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
【化１０】
2008545801.tif 000064
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
【化１１】
2008545801.tif 000065
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
【化１２】
2008545801.tif 000066
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
【化１３】
2008545801.tif 000067
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｙが単環式ヘテロ芳香族部分である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｙが窒素を含有するへテロ芳香族部分である、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
Ｙが窒素を含有する５員のヘテロ芳香族部分である、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
Ｙが少なくとも２個のヘテロ原子を含有するヘテロ環部分である、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
Ｙが少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ環部分である、請求項２６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
Ｙが少なくとも３個のヘテロ原子を含有するヘテロ環部分である、請求項２７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
Ｙが１個のＲ１０で置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１０が隣接する鎖炭素にＹが結合している点に対して１，３位にある、請求項２９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１０が隣接する鎖炭素にＹが結合している点に対して１，２位にある、請求項２９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３２】
Ｙがオキサジアゾールまたはトリアゾールである、請求項２８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３３】
式（ＩＩ）
【化１４】
2008545801.tif 000068
の請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はこれらが結合している炭素と共にヘテロアリール部分を形成し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＣＲ２、ＣＲ１０、ＮＲ２またはＮＲ１０である、
化合物。
【請求項３４】
式（ＩＩ’）：
【化１５】
2008545801.tif 000069
の濃縮調製物を含む、請求項３３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３５】
式（ＩＩ”）：
【化１６】
2008545801.tif 000070
の濃縮調製物を含む、請求項３３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３６】
Ｑ１およびＱ４がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である、請求項３３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３７】
Ｑ１およびＱ３がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である、請求項３３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３８】
Ｑ２がＣＲ２またはＣＲ１０である、請求項３３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３９】
Ｑ２が、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である、請求項３３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４０】
Ｑ２またはＱ３のうち少なくとも１つがＣＲ２またはＣＲ１０である、請求項３３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４１】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４のうち少なくとも２つが、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である、請求項３３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４２】
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である、請求項３３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４３】
Ｑ１がＮＲ１０である、請求項４２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４４】
Ｑ２、Ｑ３またはＱ４のうち１つがＣＲ２である、請求項４２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４５】
Ｑ２がＣＲ１０である、請求項４２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４６】
Ｑ３がＣＲ２である、請求項４２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４７】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が一緒になって
【化１７】
2008545801.tif 000071
を形成する、請求項３３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４８】
Ｑ１がＮＲ２である、請求項４７に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４９】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が一緒になって
【化１８】
2008545801.tif 000072
を形成する、請求項３３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項５０】
Ｑ１がＮＲ１０である、請求項４９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項５１】
式（ＩＩＩ）
【化１９】
2008545801.tif 000073
の請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５が一緒になってアリール部分またはヘテロアリール部分を形成し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ１０またはＣＨである、
化合物。
【請求項５２】
式（ＩＩＩ’）：
【化２０】
2008545801.tif 000074
の濃縮調製物を含む、請求項５１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項５３】
式（ＩＩＩ’）：
【化２１】
2008545801.tif 000075
の濃縮調製物を含む、請求項５１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項５４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つがＮである、請求項５１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項５５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち２つがＮである、請求項５１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項５６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち３つがＮである、請求項５１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項５７】
Ｚ１およびＺ２がＮである、請求項５１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項５８】
Ｚ１およびＺ３がＮである、請求項５１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項５９】
Ｚ１およびＺ４がＮである、請求項５１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項６０】
Ｚ１、Ｚ３およびＺ５のうち２つがＮである、請求項５１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項６１】
Ｙが１個の置換基Ｒ１０で置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールであり、３個までの独立したＲ１６で場合により置換されている、請求項６１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールである、請求項６１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１０が単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである、請求項６１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１０がフェニルまたはピリジルである、請求項６１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１０が１〜３個のＲ１６で置換されている、請求項６５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１６が、ハロ、アルキルまたはアルコキシである、請求項６６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１６が、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項６７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１０が二環式ヘテロアリールである、請求項６１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１０がアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項６１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１０が１〜３個のＲ１６で置換されている、請求項７０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１６が、ハロ、アルキルまたはアルコキシである、請求項７１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１６が、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項７２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１０がＲ１５である、請求項６１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７５】
Ｙが第２のＲ１０でさらに置換されている、請求項６１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７６】
前記第２のＲ１０が、アルキル、ハロまたはアルコキシである、請求項７５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７７】
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物を含む薬学的に受容可能な塩。
【請求項７８】
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物。
【請求項７９】
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、メタボリック症候群を処置するための方法。
【請求項８０】
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、糖尿病を処置するための方法。
【請求項８１】
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、肥満を処置するための方法。
【請求項８２】
式（ＩＶ）
【化２２】
2008545801.tif 000076
の化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルであるか、またはＲ１はＲ２またはＲ３とともに環を形成することができ；これらはそれぞれ場合により１〜４個のＲ６で置換され；
ｋ’は、単結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ２＝ＣＲ２またはＣ≡Ｃであり；
ｎは０〜６、好ましくは１〜３であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
Ａ’はヘテロシクリルであり；これらは場合により１〜３個のＲ９で置換され；
Ｙは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ場合により１〜４個のＲ１０で置換され；
各Ｒ６は独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２またはＳＲ２であり；
Ｒ９は、ハロ、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２であり；
各Ｒ１０は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、カルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクリル、シクリルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｍＲ１４またはＲ１５であり；これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲ１６で独立して置換され；
Ｒ１１およびＲ１１’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１２およびＲ１２’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクリル、シクリルアルキルであるか、またはＲ１２とＲ１２’とが環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−を形成することができ；Ｒ１２およびＲ１２’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＯＲ１１、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＣＮ、オキソ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＳＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ１３は独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ場合により−（ＣＨ２）ｗＯＨで置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’または−Ｎ−ヘテロアリールであり；
各Ｒ１５は独立して、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＳＯＲ１２または−（ＣＨ２）ｐＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍＯＨであり；
各Ｒ１６は独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＳＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり；Ｘは、ＣＲ１１Ｒ１１’、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ１１であり；
ｍは１〜６の整数であり；
ｐは０〜５の整数であり；
ｑおよびｓはそれぞれ独立して１〜３の整数であり；
ｗは０〜５の整数である、
化合物。
【請求項８３】
式（ＩＶ’）：
【化２３】
2008545801.tif 000077
の濃縮調製物を含む、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項８４】
式（ＩＶ”）：
【化２４】
2008545801.tif 000078
の濃縮調製物を含む、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項８５】
Ａ’が５員または６員のヘテロシクリルである、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項８６】
前記５員または６員のヘテロシクリルが少なくとも２個の窒素原子を含む、請求項８５に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項８７】
Ａ’が
【化２５】
2008545801.tif 000079
である、請求項８５に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項８８】
Ａ’が１個のＲ９で置換されている、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項８９】
Ｒ９がＮ（Ｒ２）２である、請求項８８に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項９０】
ｎが１であり；
ｋ’が単結合またはＯであり；
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項９１】
ｎが１であり；
ｋ’がＯであり；
Ｒ１がアリールアルキルである、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１がフェニルメチルである、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項９３】
ｎが２であり；
ｋ’が単結合であり；
Ｒ１がアリールである、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項９４】
Ｙが単環式ヘテロ芳香族部分である、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項９５】
Ｙが窒素を含有するへテロ芳香族部分である、請求項９４に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項９６】
Ｙが窒素を含有する５員のヘテロ芳香族部分である、請求項９５に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項９７】
Ｙが少なくとも２個のヘテロ原子を含有するヘテロ環部分である、請求項９５に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項９８】
Ｙが少なくとも２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ環部分である、請求項９７に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項９９】
Ｙが少なくとも３個のヘテロ原子を含有するヘテロ環部分である、請求項９７に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１００】
Ｙが１個のＲ１０で置換されている、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ１０が隣接する鎖炭素にＹが結合している点に対して１，３位にある、請求項１００に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１０が隣接する鎖炭素にＹが結合している点に対して１，２位にある、請求項１００に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１０３】
Ｙがオキサジアゾールまたはトリアゾールである、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１０４】
式（Ｖ）
【化２６】
2008545801.tif 000080
の請求項８２に記載の化合物であって、ここで
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はこれらが結合している炭素と共にヘテロアリール部分を形成し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＣＲ２、ＣＲ１０、ＮＲ２またはＮＲ１０である、
化合物。
【請求項１０５】
式（Ｖ’）：
【化２７】
2008545801.tif 000081
の濃縮調製物を含む、請求項８２に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１０６】
式（Ｖ”）：
【化２８】
2008545801.tif 000082
の濃縮調製物を含む、請求項８２に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１０７】
Ｑ１およびＱ４がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１０８】
Ｑ１およびＱ３がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１０９】
Ｑ２がＣＲ２またはＣＲ１０である、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１１０】
Ｑ２が、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１１１】
Ｑ２またはＱ３のうち少なくとも１つがＣＲ２またはＣＲ１０である、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１１２】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４のうち少なくとも２つが、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１１３】
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１１４】
Ｑ１がＮＲ１０である、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１１５】
Ｑ２、Ｑ３またはＱ４のうち１つがＣＲ２である、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１１６】
Ｑ２がＣＲ１０である、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１１７】
Ｑ３がＣＲ２である、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１１８】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が一緒になって
【化２９】
2008545801.tif 000083
を形成する、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１１９】
Ｑ１がＮＲ２である、請求項１１８に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１２０】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が一緒になって
【化３０】
2008545801.tif 000084
を形成する、請求項１０４に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１２１】
Ｑ１がＮＲ１０である、請求項１２０に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１２２】
式（ＶＩ）
【化３１】
2008545801.tif 000085
の請求項８２に記載の化合物であって、ここで、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５が一緒になってアリール部分またはヘテロアリール部分を形成し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ１０またはＣＨである、
化合物。
【請求項１２３】
式（ＶＩ’）：
【化３２】
2008545801.tif 000086
の濃縮調製物を含む、請求項８２に記載の式（ＶＩ）の化合物。
【請求項１２４】
式（ＶＩ’）：
【化３３】
2008545801.tif 000087
の濃縮調製物を含む、請求項８２に記載の式（ＶＩ）の化合物。
【請求項１２５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つがＮである、請求項１２２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１２６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち２つがＮである、請求項１２２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１２７】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち３つがＮである、請求項１２２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１２８】
Ｚ１およびＺ２がＮである、請求項１２２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１２９】
Ｚ１およびＺ３がＮである、請求項１２２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１３０】
Ｚ１およびＺ４がＮである、請求項１２２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１３１】
Ｚ１、Ｚ３およびＺ５のうち２つがＮである、請求項１２２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１３２】
Ｙが１個の置換基Ｒ１０で置換されている、請求項８２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールであり、３個までの独立したＲ１６で場合により置換されている、請求項１３２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１３２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ１０が単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである、請求項１３２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ１０がフェニルまたはピリジルである、請求項１３２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ１０が１〜３個のＲ１６で置換されている、請求項１３２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ１６が、ハロ、アルキルまたはアルコキシである、請求項１３７に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ１６が、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項１３８に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ１０がアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項１３２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ１０が１〜３個のＲ１６で置換されている、請求項１４０に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ１６が、ハロ、アルキルまたはアルコキシである、請求項１４１に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ１６が、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項１４２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ１０が二環式ヘテロアリールである、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒ１０がＲ１５である、請求項１３２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１４６】
Ｙが第２のＲ１０でさらに置換されている、請求項１３２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１４７】
前記第２のＲ１０が、アルキル、ハロまたはアルコキシである、請求項１４６に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１４８】
式（ＩＶ）の請求項８２に記載の化合物を含む薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４９】
式（ＩＶ）の請求項８２に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物。
【請求項１５０】
式（ＩＶ）の請求項８２に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、メタボリック症候群を処置するための方法。
【請求項１５１】
式（ＩＶ）の請求項８２に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、糖尿病を処置するための方法。
【請求項１５２】
式（ＩＶ）の請求項８２に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、肥満を処置するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
成長ホルモン分泌促進物質受容体（ＧＨＳ−Ｒ）は、成長ホルモン（ＧＨ）の放出、代謝および食欲を含む多くの生理学的プロセスを制御する。グレリンは２８アミノ酸ペプチドであり、グレリンレセプターとしても知られる成長ホルモン分泌促進物質受容体（ＧＨＳ−Ｒ）の内因性リガンドである。グレリンは、ヒトの摂食に刺激を与えることが知られている。げっ歯類では、グレリンは体重増加および脂肪過多症を誘発する。例えば、非特許文献１を参照。摂食の制御に加えて、グレリンは、特に成長を促進する組織でＧＨＳ−Ｒを活性化させることによってＧＨ分泌に刺激を与えることができる。
【０００２】
従って、ＧＨＳ−Ｒ活性を調整する化合物は、ＧＨＳ−Ｒ生理機能に関連する障害を制御するのに少なくとも有用である。
【非特許文献１】Ａｓａｋａｗａ  Ｇｕｔ（２００３）５２：９４７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（概要）
本発明は、特に、ＧＨＳ−Ｒを制御するのに有用な化合物および組成物、およびこの化合物の使用法および製造法に関する。化合物のいくつかの例としては、スルホンアミド化合物（例えば、ヘテロアリールスルホンアミド化合物）、および環状部分を有する他のスルホンアミド化合物が挙げられる。ヘテロアリール化合物の例としては、オキサジアゾール化合物およびトリアゾール化合物が挙げられる。この化合物は、被験体（例えば、哺乳動物、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ）の障害、疾患または症状を調整する治療用途で使用することができる。この化合物としては、有用なＧＨＳ−Ｒアンタゴニストが挙げられる。このアンタゴニストは、例えば、被験体の摂食量を減らすために使用することができる。
【０００４】
この化合物（立体異性体を含む）は、小さなクラスターで単独で、または構造的に複雑な化合物ライブラリーを与える組み合わせ形態で製造することができる。
【０００５】
１つの局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００６】
【化３４】
2008545801.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルであるか、またはＲ１はＲ２またはＲ３とともに環を形成することができ；これらはそれぞれ場合により１〜４個のＲ６で置換され；
ｋ’は、単結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ２＝ＣＲ２またはＣ≡Ｃであり；
ｎは０〜６、好ましくは１〜３であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか；またはＲ２はＲ１とともに環を形成することができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、またはＲ３はＲ２、Ｒ４またはＲ５とともに環を形成することができ；これらはそれぞれ場合により１〜２個のＲ６’で置換され；
Ａは
【０００７】
【化３５】
2008545801.tif 000004
であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して０〜６であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ場合により１〜４個のＲ９で置換され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクリルまたはヘテロシクリルであるか、またはＲ４とＲ５とでヘテロ環式環を形成することができるか、またはＲ４とＲ５とでアジド部分を形成することができるか、またはＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方が独立してＲ７ａおよびＲ７ｂのうち一方もしくは両方と結合して、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素とＲ７ａおよびＲ７ｂとの間に１個以上の架橋を形成し、それぞれの架橋は１〜５個の炭素原子を含有するか；またはＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方が独立してＲ７ａおよびＲ７ｂのうち一方もしくは両方と結合して、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素を含有する１個以上のヘテロ環式環を形成することができるか、またはＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方が独立してＲ３に結合して環を形成することができるか、またはＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方が独立してＲ８に結合して環を形成することができ；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、１〜５個のハロ、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のアルキル、１〜３個のアルコキシ、１〜３個のオキソ、１〜３個のアミノ、１〜３個のアルキルアミノ、１〜３個のジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｌｙａｍｉｎｏ）、１〜３個のニトリルまたは１〜３個のハロアルキルで場合により置換されており；
Ｙは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ場合により１〜４個のＲ１０で置換され；
Ｒ６およびＲ６’は独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２またはＳＲ２であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクリル、シクリルアルキルまたはヘテロシクリルであるか；またはＲ７ａおよびＲ７ｂのうち一方もしくは両方が独立してＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方と結合して、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素とＲ７ａおよびＲ７ｂとの間に１個以上の架橋を形成し、それぞれの架橋は１〜５個の炭素原子を含有するか；またはＲ７ａおよびＲ７ｂのうち一方もしくは両方が独立してＲ４およびＲ５のうち一方もしくは両方と結合して、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素を含有する１個以上のヘテロ環式環を形成することができるか、またはＲ７ａおよびＲ７ｂのうち一方もしくは両方が独立してＲ８に結合して環を形成することができ；Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して、１〜５個のハロ、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のアルキル、１〜３個のアルコキシ、１〜３個のアミノ、１〜３個のアルキルアミノ、１〜３個のジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｌｙａｍｉｎｏ）、１〜３個のニトリルまたは１〜３個のハロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ８はＲ４、Ｒ５、Ｒ７ａまたはＲ７ｂと結合して環を形成することができ；
Ｒ９は、ハロ、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２であり；
各Ｒ１０は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、カルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクリル、シクリルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＣＦ３、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｍＲ１４またはＲ１５であり；これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲ１６で置換され；
Ｒ１１およびＲ１１’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１２およびＲ１２’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクリル、シクリルアルキルであるか、またはＲ１２とＲ１２’とが環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−を形成することができ；Ｒ１２およびＲ１２’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＯＲ１１、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＣＮ、オキソ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＳＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ１３は独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ場合により−（ＣＨ２）ｗＯＨで置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’または−Ｎ−ヘテロアリールであり；
各Ｒ１５は独立して、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＳＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１１または−（ＣＨ２）ｐＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍＯＨであり；
各Ｒ１６は独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＳＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
Ｘは、ＣＲ１１Ｒ１１’、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ１１であり；
ｍは１〜６の整数であり；
ｐは０〜５の整数であり；
ｑおよびｓはそれぞれ独立して１〜３の整数であり；
ｗは０〜５の整数である。〕
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は式（Ｉ’）：
【０００８】
【化３６】
2008545801.tif 000005
を豊富に含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は式（Ｉ”）：
【００１０】
【化３７】
2008545801.tif 000006
を豊富に含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、
ｎが１であり；
ｋ’が単結合またはＯであり；
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、
ｎが１であり；
ｋ’がＯであり；
Ｒ１がアリールアルキルである。
【００１３】
例えば、Ｒ１がフェニルメチルであることができる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、
ｎが２であり；
ｋ’が単結合であり；
Ｒ１がアリールである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ３とでヘテロ環式環を形成する。ヘテロ環式環は、例えば１〜２個のＲ６で置換されていてもよい。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２とで環を形成する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、
Ａが
【００１８】
【化３８】
2008545801.tif 000007
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがＨであり；
ｘが１であり；
ｙが０または１である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、
ＡがＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立してアルキルであるか、またはＲ４とＲ５とでヘテロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれＨであることができる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａまたはＲ７ｂのうち少なくとも１つとＲ４またはＲ５のうち少なくとも１つとで、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素を含むヘテロ環式環を形成する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれ独立してアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素またはアルキルであり；
ｘおよびｙがそれぞれ独立して０または１である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、
【００２３】
【化３９】
2008545801.tif 000008
いくつかの実施形態では、
【００２４】
【化４０】
2008545801.tif 000009
いくつかの実施形態では、
【００２５】
【化４１】
2008545801.tif 000010
いくつかの実施形態では、
【００２６】
【化４２】
2008545801.tif 000011
いくつかの実施形態では、
【００２７】
【化４３】
2008545801.tif 000012
いくつかの実施形態では、Ｙが単環式ヘテロ芳香族部分、例えば窒素を含有するへテロ芳香族部分、例えば窒素を含有する５員環ヘテロ芳香族部分である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｙが少なくとも２個のヘテロ原子を含有するヘテロ環部分、例えば少なくとも２個または少なくとも３個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロ環部分である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｙが１個のＲ１０で置換されている。Ｒ１０は、例えば、隣接する鎖炭素にＹが結合している点に対して１，３位または１，２位にあることができる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリール、例えば単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、例えば、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は１〜３個のＲ１６で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、二環式ヘテロアリール、例えば、インドリル、イミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾトリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は１〜３個のＲ１６で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｙはオキサジアゾールまたはトリアゾールである。
【００３３】
別の局面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００３４】
【化４４】
2008545801.tif 000013
〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はこれらが結合している炭素と共にヘテロアリール部分を形成し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＣＲ２、ＣＲ１０、ＮＲ２またはＮＲ１０である。〕
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ’）：
【００３５】
【化４５】
2008545801.tif 000014
を豊富に含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ”）：
【００３７】
【化４６】
2008545801.tif 000015
を豊富に含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ４がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ３がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｑ２がＣＲ２またはＣＲ１０である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｑ２が、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｑ２またはＱ３のうち少なくとも１つがＣＲ２またはＣＲ１０である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４のうち少なくとも２つが、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｑ１がＮＲ１０である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４のうち１つがＣＲ２である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｑ２がＣＲ１０である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｑ３がＣＲ２である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４で
【００５０】
【化４７】
2008545801.tif 000016
を形成する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｑ１がＮＲ２である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４で
【００５３】
【化４８】
2008545801.tif 000017
を形成する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｑ１がＮＲ１０である。
【００５５】
別の局面では、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００５６】
【化４９】
2008545801.tif 000018
〔式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５でアリール部分またはヘテロアリール部分を形成し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ１０またはＣＨである。〕
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ’）：
【００５７】
【化５０】
2008545801.tif 000019
を豊富に含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ”）：
【００５９】
【化５１】
2008545801.tif 000020
を豊富に含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つがＮである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち２つがＮである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち３つがＮである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｚ１およびＺ２がＮである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｚ１およびＺ３がＮである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｚ１およびＺ４がＮである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ３およびＺ５のうち２つがＮである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、この化合物は、Ｙが１個の置換基Ｒ１０で置換されている式（Ｉ）の化合物である。例えば、Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリールであり、３個までの独立したＲ１６で場合により置換されていてもよい。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アリールまたはヘテロアリール、例えば単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、例えば、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は１〜３個のＲ１６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、ハロ、アルキルまたはアルコキシ、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、二環式ヘテロアリール、例えば、インドリル、イミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾトリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は１〜３個のＲ１６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、ハロ、アルキルまたはアルコキシ、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０がアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は１〜３個のＲ１６でさらに置換されている。例えば、Ｒ１６は、ハロ、アルキルまたはアルコキシであることができ、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０がＲ１５である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、第２のＲ１０、例えばアルキル、ハロまたはアルコキシで置換されている。
【００７３】
別の局面では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物であることを特徴とする。
【００７４】
【化５２】
2008545801.tif 000021
〔式中、
Ｒ１は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルであるか、またはＲ１はＲ２またはＲ３とともに環を形成することができ；これらはそれぞれ場合により１〜４個のＲ６で置換され；
ｋ’は、単結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ２＝ＣＲ２またはＣ≡Ｃであり；
ｎは０〜６、好ましくは１〜３であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
Ａ’はヘテロシクリルであり；これらは場合により１〜３個のＲ９で置換され；
Ｙは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ場合により１〜４個のＲ１０で置換され；
各Ｒ６は独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２またはＳＲ２であり；
Ｒ９は、ハロ、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２であり；
各Ｒ１０は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、カルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクリル、シクリルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｍＲ１４またはＲ１５であり；これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲ１６で置換され；
Ｒ１１およびＲ１１’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１２およびＲ１２’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクリル、シクリルアルキルであるか、またはＲ１２とＲ１２’とが環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−を形成することができ；Ｒ１２およびＲ１２’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＯＲ１１、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＣＮ、オキソ、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＳＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ１３は独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ場合により−（ＣＨ２）ｗＯＨで置換されていてもよく；
各Ｒ１４は独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’または−Ｎ−ヘテロアリールであり；
各Ｒ１５は独立して、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２’、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＳＯＲ１２または−（ＣＨ２）ｐＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍＯＨであり；
各Ｒ１６は独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１’、−（ＣＨ２）ｐＳＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
Ｘは、ＣＲ１１Ｒ１１’、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ１１であり；
ｍは１〜６の整数であり；
ｐは０〜５の整数であり；
ｑおよびｓはそれぞれ独立して１〜３の整数であり；
ｗは０〜５の整数である。〕
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶ’）：
【００７５】
【化５３】
2008545801.tif 000022
を豊富に含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶ”）：
【００７７】
【化５４】
2008545801.tif 000023
を豊富に含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ａ’が５員環または６員環のヘテロシクリルである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、５員環または６員環のヘテロシクリルは少なくとも２個の窒素原子を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、
Ａ’が
【００８１】
【化５５】
2008545801.tif 000024
である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ａ’が１個のＲ９（例えばＮ（Ｒ２）２）で置換されている。
【００８３】
いくつかの実施形態では、
ｎが１であり；
ｋ’が単結合またはＯであり；
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、
ｎが１であり；
ｋ’がＯであり；
Ｒ１がアリールアルキルである。
【００８５】
例えば、Ｒ１はフェニルメチルであることができる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、
ｎが２であり；
ｋ’が単結合であり；
Ｒ１がアリールである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｙは、単環式ヘテロ芳香族部分、例えば窒素を含有するヘテロ芳香族部分、例えば窒素を含有する５員環ヘテロ芳香族部分である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、少なくとも２個のヘテロ原子を含有するヘテロ環部分、例えば少なくとも２個または３個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロ環部分である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｙは１個のＲ１０で置換されている。Ｒ１０は、隣接する鎖炭素にＹが結合している点に対して例えば１，３位または１，２位にあることができる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリール、例えば単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、例えば、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は１〜３個のＲ１６で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、二環式ヘテロアリール、例えば、インドリル、イミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾトリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は１〜３個のＲ１６で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｙはオキサジアゾールまたはトリアゾールである。
【００９３】
別の局面では、本発明は、式（Ｖ）の化合物に関する。
【００９４】
【化５６】
2008545801.tif 000025
〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はこれらが結合している炭素と共にヘテロアリール部分を形成し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＣＲ２、ＣＲ１０、ＮＲ２またはＮＲ１０である。〕
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は式（Ｖ’）：
【００９５】
【化５７】
2008545801.tif 000026
を豊富に含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は式（Ｖ”）：
【００９７】
【化５８】
2008545801.tif 000027
を豊富に含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ４がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ３がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｑ２がＣＲ２またはＣＲ１０である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｑ２が、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｑ２またはＱ３のうち少なくとも１つがＣＲ２またはＣＲ１０である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４のうち少なくとも２つが、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３がそれぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１０である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｑ１がＮＲ１０である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４のうち１つがＣＲ２である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｑ２がＣＲ１０である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｑ３がＣＲ２である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４で
【０１１０】
【化５９】
2008545801.tif 000028
を形成する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｑ１がＮＲ２である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４で
【０１１３】
【化６０】
2008545801.tif 000029
を形成する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｑ１がＮＲ２である。
【０１１５】
別の局面では、本発明は式（ＶＩ）の化合物であることを特徴とする。
【０１１６】
【化６１】
2008545801.tif 000030
〔式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５でアリール部分またはヘテロアリール部分を形成し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ１０またはＣＨである。〕
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は式（ＶＩ’）：
【０１１７】
【化６２】
2008545801.tif 000031
を豊富に含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は式（ＶＩ’）：
【０１１９】
【化６３】
2008545801.tif 000032
を豊富に含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つがＮである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち２つがＮである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち３つがＮである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｚ１およびＺ２がＮである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｚ１およびＺ３がＮである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｚ１およびＺ４がＮである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ３およびＺ５のうち２つがＮである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、この化合物は、Ｙが１個の置換基Ｒ１０で置換されている式（ＩＶ）の化合物である。例えば、Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリールであり、３個までの独立したＲ１６で場合により置換されていることができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アリールまたはヘテロアリール、例えば単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、例えば、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は１〜３個のＲ１６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、ハロ、アルキルまたはアルコキシ、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、二環式ヘテロアリール、例えば、インドリル、イミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾトリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は１〜３個のＲ１６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、ハロ、アルキルまたはアルコキシ、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０がＲ１５である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、第２のＲ１０、例えばアルキル、ハロまたはアルコキシでさらに置換されている。
【０１３２】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載の任意の式の化合物を含む薬学的に受容可能な塩であることを特徴とする。
【０１３３】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載の任意の式の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物であることを特徴とする。
【０１３４】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載の任意の式の化合物を被験体に投与する工程を含む、メタボリック症候群を処置する方法であることを特徴とする。
【０１３５】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載の任意の式の化合物を被験体に投与する工程を含む、糖尿病を処置する方法であることを特徴とする。
【０１３６】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載の任意の式の化合物を被験体に投与する工程を含む、肥満を処置する方法であることを特徴とする。
【０１３７】
１つの局面では、本発明は、本明細書に記載の任意の式の構造を有する化合物であることを特徴とし、この化合物はＧＨＳ−Ｒに結合するグレリンと競争する化合物である。
【０１３８】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載の任意の式の構造を有する化合物であることを特徴とし、この化合物は、被験体の食欲を変えるか、または被験体の摂食挙動を変えるのに有効である。
【０１３９】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載の任意の式の構造を有する化合物であることを特徴とし、この化合物は、白色脂肪組織（ＷＡＴ）でレジスチン、レプチンまたはアジポネチン（ａｄｉｐｏｎｅｔｉｎ）ｍＲＮＡを制御するか、またはインスリン、ＩＧＦ−１、ＧＨ、コルチゾール、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール（例えばＶＬＤＬまたはＨＬＤＬ部分）の濃度（例えば血中濃度）を制御するのに有効である。
【０１４０】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載の任意の式の構造を有する化合物であることを特徴とし、この化合物は、腫瘍細胞（例えば、グレリン感受性の腫瘍性疾患またはＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト感受性の腫瘍性疾患の細胞）の成長を阻害するのに有効である。
【０１４１】
別の局面では、本発明は、表１に列挙された化合物であることを特徴とする。
【０１４２】
一実施形態では、この化合物は、あるエナンチオマーの濃縮調製物を含む本明細書に記載の立体異性体である。例えば、この化合物は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のエナンチオマー過剰率を有する。本明細書で使用される場合、エナンチオマーは、分子構造が互いに鏡像の関係にある一対の化合物のいずれかを指す。一実施形態では、本明細書に開示される化合物の調製物は、選択された立体中心（例えば、式（Ｉ）のスルホンアミド窒素に対してα位の炭素に対応する位置）に対応する選択された立体化学（例えばＲまたはＳ）を有する化合物の異性体が豊富である。例示的なＲ／Ｓ配置は、本明細書に記載の例で与えられるもの（例えば、以下の表に記載されるもの）または本明細書に記載の合成スキームの多い方の化合物または少ない方の化合物の配置であることができる。例えば、この化合物は、選択された立体中心の選択された立体化学を有する化合物に対応する純度が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である。
【０１４３】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、選択された立体中心（本明細書に記載の式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のスルホンアミド窒素に対してα位の炭素に対応する位置）に選択された立体化学（例えばＲまたはＳ）を有する構造の濃縮調製物を含む。
【０１４４】
例示的なＲ／Ｓ配置は、本明細書に記載の例で与えられるもの（例えば、以下の表に記載されるもの）または本明細書に記載の合成スキームの多い方の化合物または少ない方の化合物の配置であることができる。例えば、この化合物は、選択された立体中心の選択された立体化学を有する化合物に対応する純度が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である。
【０１４５】
「豊富な調製物」は、本明細書で使用される場合、目的の化合物内の１つ、２つ、３つまたはそれ以上の選択された立体中心の選択された立体配置が豊富である。例示的な選択された立体中心およびその例示的な立体配置は、例えば、本明細書に記載される例で与えられるもの、例えば以下の表に記載されるものから選択することができる。豊富なとは、例えば、その調製物が選択された立体中心の選択された立体化学を有する化合物分子が調製物中で少なくとも６０％であることを意味する。好ましい実施形態では、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である。豊富なとは、目的分子の濃度を指し、特定されない限り、プロセス限定を暗示するものではない。
【０１４６】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物の調製物は、本明細書に記載の化合物のジアステレオマーである異性体（目的の異性体）が豊富である。例えば、選択された立体中心（本明細書に記載の式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のスルホンアミド窒素に対してα位の炭素に対応する位置）に対応する選択された立体化学（例えばＲまたはＳ）を有する化合物。例示的なＲ／Ｓ配置は、本明細書に記載の例で与えられるもの（例えば、以下の表に記載されるもの）または本明細書に記載の合成スキームの多い方の化合物または少ない方の化合物の配置であることができる。例えば、この化合物は、選択された立体中心の選択された立体化学を有する化合物に対応する純度が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である。ジアステレオマーは、本明細書で使用される場合、２つ以上のキラル中心を有し、この化合物の別の立体異性体の鏡像体ではない化合物の立体異性体を指す。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明は、ＧＨＳ−Ｒ活性を調整する（例えば、アンタゴナイズし、アゴナイズし、または逆向きにアゴナイズする）有機化合物であることを特徴とし、この化合物は、７００ダルトン未満の分子量を有し、４個未満のＬ−またはＤ−アミノ酸（例えば、その任意の塩）を有する。例えば、この化合物は、特定の実施形態では、金属カチオンに結合するか、または金属カチオンを含む。
【０１４８】
一実施形態では、この化合物は、［Ｄ−Ｌｙｓ−３］−ＧＨＲＰ−６またはＨ（２）Ｎ−Ｄ−ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ（２）（Ｌ７５６，８６７）または［Ｄ−Ｌｙｓ−３］−ＧＨＲＰ−６またはＬ７５６，８６７の分子量の２、１．５、１．４、１．２、１．１、０．８、０．６または０．５倍より小さな分子量を有する。
【０１４９】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、表１に列挙された化合物または上述の化合物）と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物であることを特徴とする。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明は、被験体のＧＨＳ−Ｒ活性を減らす方法であることを特徴とする。この方法は、本明細書に記載の化合物を被験体のＧＨＳ−Ｒ活性を減らすのに有効な量で被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、この被験体は、哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、レース用哺乳動物、純血種哺乳動物または農業用哺乳動物である。一実施形態では、被験体は過体重または肥満である。
【０１５１】
一実施形態では、ＧＨＳ−Ｒ活性は、下垂体、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、視床下部、心臓、肺、膵臓、腸および脂肪組織のうち１つ以上の以下の組織で調整される。
【０１５２】
別の局面では、本発明は、以下の工程を含む方法であることを特徴とする：被験体が確立された臨床基準（例えば、「ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ」（１９９８））を用いて肥満のリスクがあり、インスリン耐性であるか、または過体重であることを同定する工程、および本明細書に記載の化合物を体重を減少させるかまたは体重増加を予防し、脂肪の量を減らし、代謝活性を高め、血中ブドウ糖濃度を下げ、血中インスリン濃度を下げるかまたはインスリン感受性を高めるのに有効な量で被験体に投与する工程。
【０１５３】
肥満は、被験体のボディーマスインデックス（ＢＭＩ）によって定義することができ、ＢＭＩは、体重の状態を示すツールであり、身長に対する体重の測定値である。（Ｇａｒｒｏｗ  ＪＳ  ａｎｄ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  Ｊ．  Ｑｕｅｔｅｌｅｔ’ｓ  ｉｎｄｅｘ（Ｗ／Ｈ２）  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｆａｔｎｅｓｓ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  １９８５；９：１４７-１５３を参照）。ＢＭＩ１８．５以下はやせ過ぎであり、ＢＭＩ１８．５〜２４．９は正常であり、ＢＭＩ２５．０〜２９．９は過体重であり、ＢＭＩ３０．０以上は肥満であるとされている。ＢＭＩ範囲は、体重が疾患および死に与える影響に基づくものである。（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｓｔａｔｕｓ：Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｈｒｏｐｏｍｅｔｒｙ．Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  １９９５．ＷＨＯ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓを参照）。ＢＭＩが高くなるにつれて、ある種の疾患のリスクが高まる。
【０１５４】
別の局面では、本発明は、過食症および肥満に関連するプラダーウィリ症候群の被験体を処置する方法を特徴とする。プラダーウィリ症候群は、過食症、肥満、低血圧症および軽度精神遅滞を特徴とする染色体１５の遺伝子疾患である。（例えば、Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ＆  ＩＧＦ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３（２００３）３２２−３２７；Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ＆  ＩＧＦ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４（２００４）１−１５；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８８（１）：１７４−１７８；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８８（５）：２２０６−２２１２；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８８（５）：３５７３−３５７６；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８７（１２）：５４６１−５４６４を参照）。この方法は、被験体の体重を維持または減少させるのに有効量で、および／または被験体の食欲を低減させ、過食症の二次的症状である行動障害を制御し、これらの個々の極度の肥満に関連する罹患および死亡のリスクを減らすのに有効量で本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む。肥満に関連する死亡は、ＩＩ型糖尿病、心疾患および卒中によるものを含む。いくつかの例では、プラダーウィリ症候群に関連する肥満の患者は、例えば、ＤＮＡメチル化試験、マイクロサテライト試験、および／または患者の臨床的な表現型検査で同定することができる。
【０１５５】
別の局面では、本発明は、インスリン関連障害、例えば、糖尿病、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシーおよび末梢臓器障害（ｅｎｄ  ｏｒｇａｎ  ｄａｍａｇｅ）を処置または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体のインスリン耐性を処置または予防するのに有効量で本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む。
【０１５６】
別の局面では、本発明は、以下の工程を含む方法であることを特徴とする：被験体のＧＨＳ−Ｒ活性を減らすのに有効量で本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程（例えば、アンタゴニストまたは逆アゴニストを投与する工程）。一実施形態では、被験体は、以下からなる群から選択される障害を有すると診断される：癌、糖尿病、神経障害、肥満、加齢性障害、腫瘍性疾患、非腫瘍性疾患、心疾患、代謝異常または皮膚科疾患。
【０１５７】
例えば、化合物は、経口または非経口で、例えば注射などによって投与される。一実施形態では、化合物は、複数回にわたって（例えば規則的な投与間隔で）投与される。一実施形態では、この方法は、ＧＨまたはＩＧＦ−１活性について被験体をモニタリングする工程、ＧＨＳ−Ｒによって調整される遺伝子またはタンパク質（例えば、レジスチン、レプチンまたはアジポネクチン）について被験体をモニタリングする工程、またはグレリン、インスリン、レプチンおよび／またはＩＧＦ−１の血中濃度または血漿濃度について被験体をモニタリングする工程をさらに含む。
【０１５８】
別の局面では、本発明は、グレリン濃度（例えば、プラダーウィリ症候群のようなグレリン濃度の増加）または所望の濃度または正常濃度を超えるＧＨＳ−Ｒによるシグナル濃度によって特徴付けられる障害を処置または予防する方法を特徴とする。
【０１５９】
この方法は、被験体のＧＨＳ−Ｒによるシグナル伝達を弱め、阻害し、または遮蔽するのに有効量で本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む。
【０１６０】
別の局面では、本発明は、所望の濃度または正常濃度を超えるグレリン濃度またはＧＨＳ−Ｒによるシグナル濃度によって特徴付けられる障害を処置または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体の以下の１つ以上の組織のＧＨＳ−Ｒによるシグナル伝達を増加させるのに有効量で本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む：下垂体、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、小腸および心臓。
【０１６１】
別の局面では、本発明は、ＧＨＳ−Ｒ感受性の腫瘍性疾患を処置または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体の腫瘍性疾患を改善し（例えば、増殖を阻害し、細胞を殺し、または腫瘍細胞の成長または活性化を低減するかまたは阻害する）のに有効量で本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む。
【０１６２】
別の局面では、本発明は、被験体の摂食行動を調整する方法を特徴とする。この方法は、被験体の摂食行動を調整するのに（例えば、被験体の食欲を高めるのに）有効量で本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、化合物は、食事前または食品を摂取可能な予想された時間の前（例えば、少なくとも０．５時間前、１時間前、２時間前、または４時間前）に投与される。関連する局面では、この方法は、被験体の摂食行動を調整するのに（例えば、被験体の食欲を低下させるのに）有効量で本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、化合物は、食事前または食品を摂取可能な予想された時間の前（例えば、少なくとも０．５時間前、１時間前、２時間前、または４時間前）に投与される。
【０１６３】
別の局面では、本発明は、被験体の腫瘍性疾患を処置または予防する方法を特徴とする。この方法は、以下の工程を含む：腫瘍性疾患がグレリンまたはＧＨＳ−ＲアゴニストまたはＧＨＳ−Ｒアンタゴニストに感受性の細胞によって媒介されるか否かを決定する工程、および本明細書に記載のＧＨＳ−Ｒと相互作用する化合物を選択する工程；およびこの選択された化合物を被験体に投与する工程。
【０１６４】
別の局面では、本発明は、神経変性障害を処置または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体の神経変性障害を改善するのに有効量で本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む。
【０１６５】
別の局面では、本発明は、代謝異常を処置または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体の代謝異常を改善するのに有効量で本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む。別の局面では、本発明は、心疾患を処置または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体の心疾患を改善するのに有効量で本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む。
【０１６６】
別の局面では、本発明は、本明細書に記載の化合物と、この化合物を投与して本明細書に記載の障害（例えば、摂食障害、過剰または望ましくないＧＨＳ−Ｒ活性を特徴とする代謝異常、心疾患、神経変性障害、および改変されたＧＨ／ＩＧＦ−１活性と関連する障害）を処置するための指示とを含むキットを特徴とする。
【０１６７】
別の局面では、本発明は、（１）本明細書に記載の化合物と、（２）ＧＨＳ−Ｒによって調整される１つ以上の遺伝子の発現をモニタリングするための１つ以上の試薬（例えば、レジスチン、レプチンまたはアジポネクチン）またはグレリン、インスリン、レプチンおよび／またはＩＧＦ−１の血中濃度または血漿濃度について被験体をモニタリングするための１つ以上の試薬とを含むキットを特徴とする。
【０１６８】
１つの局面では、本発明は、被験体のＩＧＦ−１濃度を調整する（例えば、ＩＧＦ−１濃度を循環させる）方法を特徴とする。この方法は、本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＩＧＦ−１濃度を調整する（例えば、ＩＧＦ−１濃度を上げるかまたは下げる）のに有効量で被験体に投与される。特に、アンタゴニストは、ＩＧＦ−１濃度を下げるのに有効であると考えられており、アゴニストはＩＧＦ−１濃度を高めるのに有用であると考えられている。
【０１６９】
１つの局面では、本発明は、被験体のインスリン濃度を調整する（例えば、インスリン濃度を循環させる）方法を特徴とする。この方法は、本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、インスリン濃度を調整する（例えば、インスリン濃度を上げるかまたは下げる）のに有効量で被験体に投与される。特に、アンタゴニストは、インスリン濃度を下げるのに有効であると考えられており、アゴニストはインスリン濃度を高めるのに有用であると考えられている。
【０１７０】
１つの局面では、本発明は、被験体のブドウ糖濃度を調整する（例えば、ブドウ糖濃度を循環させる）方法を特徴とする。この方法は、本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ブドウ糖濃度を調整する（例えば、ブドウ糖濃度を上げるかまたは下げる）のに有効量で被験体に投与される。特に、アンタゴニストは、ブドウ糖濃度を下げるのに有効であると考えられており、アゴニストはブドウ糖濃度を高めるのに有用であると考えられている。
【０１７１】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のうち任意の基を指す。用語「アルキル」は、所定の炭素数の直鎖または分枝鎖であってもよい炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、この基が１〜１０個（上限下限値を含む）の炭素原子を有してもよいことを示す。用語「低級アルキル」はＣ１〜Ｃ８アルキル鎖を指す。任意の数字表記がない場合、「アルキル」は１〜１０個（上限下限値を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分枝）である。用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。用語「アルキレン」は、二価アルキル（すなわち−Ｒ−）を指す。用語「アミノアルキル」は、アミノで置換されたアルキルを指す。用語「メルカプト」は−ＳＨ基を指す。用語「チオアルコキシ」は−Ｓ−アルキル基を指す。
【０１７２】
用語「アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖であってもよい炭化水素鎖を指す。アルケニル部分は、所定の数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０は、この基が２〜１０個（上限下限値を含む）の炭素原子を有してもよいことを示す。用語「低級アルケニル」はＣ２〜Ｃ８アルケニル鎖を指す。任意の数字表記がない場合、「アルケニル」は２〜１０個（上限下限値を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分枝）である。
【０１７３】
用語「アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖であってもよい炭化水素鎖を指す。アルキニル部分は、所定の数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０は、この基が２〜１０個（上限下限値を含む）の炭素原子を有してもよいことを示す。用語「低級アルキニル」はＣ２〜Ｃ８アルキニル鎖を指す。任意の数字表記がない場合、「アルキニル」は２〜１０個（上限下限値を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分枝）である。
【０１７４】
用語「アリール」は、炭素原子６個の単環式芳香族環系、炭素原子１０個の二環式芳香族環系、または炭素原子１４個の三環式芳香族環系を指し、それぞれの環の０、１、２、３または４個の原子が置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。用語「アリールアルキル」または用語「アラルキル」は、アリールで置換されたアルキルを指す。用語「アリールアルケニル」は、アリールで置換されたアルケニルを指す。用語「アリールアルキニル」は、アリールで置換されたアルキニルを指す。用語「アリールアルコキシ」は、アリールで置換されたアルコキシを指す。
【０１７５】
用語「シクロアルキル」または「シクリル」は、本明細書で使用される場合、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、さらに好ましくは３〜６個の炭素原子を有する飽和および部分的に飽和の環状炭化水素基を含み、シクロアルキル基は場合によって置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【０１７６】
用語「ヘテロアリール」は、５〜８員環単環式芳香族環系、８〜１２員環二環式芳香族環系または１１〜１４員環三環式芳香族環系を指し、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され（例えば、それぞれ単環式、二環式または三環式の場合、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳを１〜３個、１〜６個、１〜９個）、それぞれの環の０、１、２、３または４個の原子が置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリールアルキル」または用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールで置換されたアルキルを指す。用語「ヘテロアリールアルケニル」はヘテロアリールで置換されたアルケニルを指す。用語「ヘテロアリールアルキニル」はヘテロアリールで置換されたアルキニルを指す。用語「ヘテロアリールアルコキシ」はヘテロアリールで置換されたアルコキシを指す。
【０１７７】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、５〜８員環単環式芳香族環系、８〜１２員環二環式芳香族環系または１１〜１４員環三環式芳香族環系を指し、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され（例えば、それぞれ単環式、二環式または三環式の場合、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳを１〜３個、１〜６個、１〜９個）、それぞれの環の０、１、２または３個の原子が置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルが挙げられ、架橋した環系および縮合環系も含む。用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリルで置換されたアルキルを指す。
【０１７８】
用語「スルホニル」は、二重結合で２個の酸素原子に結合した硫黄を指す。「アルキルスルホニル」はスルホニルで置換されたアルキルを指す。用語「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基とを含有する分子を指す。適切なアミノ酸としては、限定されないが、ペプチド中に見出される２０個の天然に存在するアミノ酸（例えば、Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ（１文字省略形で知られている）および有機合成または他の代謝経路によって調製される天然に存在しないアミノ酸のＤ−異性体およびＬ−異性体が挙げられる。）
用語「アミノ酸側鎖」は、天然に存在するアミノ酸のα−炭素に結合した２０個の基のうちの任意の１個を指す。例えば、アラニンのアミノ酸側鎖はメチルであり、フェニルアラニンのアミノ酸側鎖はフェニルメチルであり、システインのアミノ酸側鎖はチオメチルであり、アスパルテートのアミノ酸側鎖はカルボキシメチルであり、チロシンのアミノ酸側鎖は４−ヒドロキシフェニルメチルであるなど。
【０１７９】
用語「置換基」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基の任意の原子で「置換される」基を指す。本明細書に記載の任意の部分は、置換基でさらに置換することができる。適切な置換基としては、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニルおよびシアノ基が挙げられる。
【０１８０】
ＧＨＳ−Ｒは、ＧＨの分泌を調整することができる。ＧＨ自体がＩＧＦ−１産生の調整剤である。従って、ＧＨＳ−Ｒ活性を調整する化合物（例えば本明細書に記載の化合物）を使用してＧＨ／ＩＧＦ−１軸の活性を調整する（例えば、高めるかまたは低下させる）ことができる。例えば、ＧＨＳ−Ｒのアゴニストを使用してＧＨ活性および／またはＩＧＦ−１活性を高めることができる。ＧＨＳ−Ｒのアンタゴニストを使用してＧＨ活性および／またはＩＧＦ−１活性を低下させることができる。この適用例は、ＵＳＳＮ  １０／６５６，５３０を参照することによって組み込むことができ、この内容には、本明細書に記載の化合物を例えばＧＨ／ＩＧＦ−１軸の調整剤として使用可能であることを含んでいる。
【０１８１】
ＧＨ／ＩＧＦ−１軸は、下流標的として転写因子Ｆｏｒｋｈｅａｄを有する一連の細胞外シグナル伝達成分および細胞内シグナル伝達成分を含む。ＧＨ／ＩＧＦ−１軸の主要成分は、ｐｒｅ−ＩＧＦ  １、ＩＧＦ  １およびｐｏｓｔ  ＩＧＦ−１成分の３つのカテゴリーに分けることができる。「ｐｒｅ  ＩＧＦ−１成分」としては、ＧＨ、ＧＨ−Ｒ、グレリン、ＧＨＳ−Ｒ、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＨ−Ｒ、ＳＳＴおよびＳＳＴ−Ｒが挙げられる。「ｐｏｓｔ−ＩＧＦ  １成分」としては、ＩＧＦ−１−Ｒおよび細胞内シグナル伝達物質（ＰＩ（３）キナーゼ、ＰＴＥＮホスファターゼ、ＰＩ（３，４）Ｐ２、１４−３−３タンパク質、およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３ホスファチジルイノシトールキナーゼ、ＡＫＴセリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２またはＡＫＴ−３）、またはＦｏｒｋｈｅａｄ転写因子（例えば、ＦＯＸＯ−１、ＦＯＸＯ−３またはＦＯＸＯ−４）が挙げられる。「成長ホルモン軸シグナル伝達経路成分」は、以下のもののうち１つのタンパク質を指す：（ｉ）成長ホルモン分泌細胞に配置され、成長ホルモン分泌細胞でのＧＨ放出を調整するタンパク質、または（ｉｉ）クラス（ｉ）のタンパク質に直接結合するタンパク質。クラス（ｉ）の例示的な成長ホルモン軸シグナル伝達経路成分としては、細胞表面レセプター、例えば、ＧＨＳ−Ｒ、ＧＨＲＨ−ＲおよびＳＳＴ−Ｒが挙げられる。クラス（ｉｉ）の例示的な成長ホルモン軸シグナル伝達経路成分としては、ＧＨＲＨ、グレリンおよびＳＳＴが挙げられる。
【０１８２】
例えば、ＧＨＳ−Ｒ活性を変えることによってＧＨ濃度を調整する化合物は、下流に影響を与えることがある。例えば、この化合物は、ＩＧＦ−１レセプターシグナル伝達経路エフェクターの濃度または活性を変える（例えば、高めるかまたは低下させる）ことができる。「ＩＧＦ−１レセプターシグナル伝達経路エフェクター」は、ＩＧＦ  １に応答してＦｏｒｋｈｅａｄ転写因子によって直接調整されるタンパク質または他の生体物質を指す。例えば、タンパク質をコード化する遺伝子の発現は、Ｆｏｒｋｈｅａｄ転写因子（例えば、ＦＯＸＯ−１、ＦＯＸＯ−３ａまたはＦＯＸＯ−４）によって直接調整することができる。例示的なＩＧＦ−１レセプターシグナル伝達経路エフェクターとしては、以下のものを挙げることができる：ＧＡＤＤ４５、ＰＡ２６、Ｓｅｌｅｎｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐ、Ｗｈｉｐ１、サイクリンＧ２およびＮＩＰ３。
【０１８３】
本明細書で使用される場合、「ＧＨ／ＩＧＦ  １軸の活性」は、ＧＨ分泌を刺激し、ＩＧＦ  １濃度を高めるか、またはＩＧＦ  １レセプターシグナル伝達を高める能力に関する軸成分の正味の効果を指す。従って、「ＧＨ／ＩＧＦ  １軸の下方調整」は、１つ以上の成分を減らすように調整する（例えば、ＧＨを減らし、ＩＧＦ  １を減らし、またはＩＧＦ  １レセプターシグナル伝達を減らす）ことを指す。例えば、いくつかの例では、ＧＨ濃度は維持されるが、その作用は阻害され、ＧＨ濃度を低下させることなくＩＧＦ  １濃度が低下する。いくつかの例では、ＧＨ濃度およびＩＧＦ  １濃度の両方を低下させる。
【０１８４】
特定のタンパク質の「アンタゴニスト」としては、そのタンパク質濃度で目的成分に直接結合し、または修飾して、例えば、競争的阻害または非競争的阻害、不安定化、破壊、クリアランスなどによって目的成分の活性が低下する化合物が挙げられる。例えば、活性の低下としては、内因性リガンドに応答する能力が低下することが挙げられる。例えば、ＧＨＳ−Ｒのアンタゴニストは、ＧＨＳ−Ｒがグレリンに応答する能力を低下させることができる。
【０１８５】
特定のタンパク質の「アゴニスト」としては、そのタンパク質濃度で目的成分に直接結合し、または修飾して、例えば、活性化、安定化、分布の変化などによって目的成分の活性が高まる化合物が挙げられる。
【０１８６】
特定のタンパク質の「逆アゴニスト」としては、そのタンパク質濃度でタンパク質の常時活性を阻害し、例えばタンパク質の不活性形態に結合し、および／またはタンパク質の不活性形態を安定化することによってネガティブ固有活性を有し、タンパク質の活性構造を形成しないように平衡を移動させる化合物（例えばレセプター）が挙げられる。
【０１８７】
一般的に、レセプターは活性構造（Ｒａ）および不活性構造（Ｒｉ）で存在する。レセプターに影響を与える特定の化合物は、ＲａとＲｉとの比率（Ｒａ／Ｒｉ）を変えることができる。例えば、全アゴニストはＲａ／Ｒｉの比率を上げ、「最大」に飽和させる効果をもつ。部分アゴニストは、レセプターと結合すると、全アゴニスト（例えば内因性アゴニスト）によって励起される応答よりは低い応答を生じる。従って、部分アゴニストのＲａ／Ｒｉは全アゴニストよりも小さい。しかし、部分アゴニストの効力は、全アゴニストよりも大きいかまたは小さいことがある。
【０１８８】
ＧＨＳ−Ｒをグレリンよりも低レベルでアゴナイズする特定の化合物は、アッセイでアンタゴニストおよびアゴニストとして機能することができる。これらの化合物は、グレリン−レセプター相互作用の全影響を予防するため、グレリンによるＧＨＳ−Ｒ活性化をアンタゴナイズする。しかし、この化合物は、それ自身でいくらかレセプター活性を活性化する。典型的には、対応する量のグレリンよりは活性化の程度は低い。この化合物は、「ＧＨＳ−Ｒの部分アゴニスト」と呼ばれることもある。
【０１８９】
「正常な」ＧＨ濃度の被験体は、ブドウ糖負荷試験を用いて正常な結果に戻る被験体であり、ブドウ糖は消化され、ＧＨ血中濃度は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）またはポリクローナルイムノアッセイで測定される。この試験の正常な結果は、ブドウ糖を経口摂取して１〜２時間以内にＧＨ濃度が１ｎｇ／ｍＬ未満であることによって特徴付けられる。しかし、末端肥大症の患者のように被験体のＧＨ濃度が過剰な場合、ブドウ糖消化後に１ｎｇ／ｍＬに下がらない。ＧＨ濃度は２０〜３０分ごとに変動し、時間帯、ストレスレベル、運動量などによって変動するので、ＧＨ濃度が過剰であるか否かを決定する標準的な手段は、ブドウ糖を投与することである。このアプローチはＧＨを正規化し、ＧＨの拍動性、年齢、性別または他の因子によってあまり影響を受けない。または確認として、ＩＧＦ  １濃度は先端巨大症の個人で常に高いので、ＩＧＦ  １濃度を測定し、年齢および性別に合致した正常コントロールと比較することができる。
【０１９０】
用語「ＧＨ／ＩＧＦ  １軸活性の指標」は、ＧＨ／ＩＧＦ  １軸の活性の指標となる検出可能な特性を指す。例示的な特性としては、循環するＧＨ濃度、循環するＩＧＦ  １濃度、ＧＨ変動の頻度、ＧＨ変動の大きさ、ブドウ糖に応答するＧＨ濃度、ＩＧＦ  １レセプターホスホリル化、およびＩＧＦ  １レセプター基質ホスホリル化が挙げられる。ＧＨＳ−Ｒ活性を調整する化合物はＧＨ／ＩＧＦ−１軸活性の１つ以上の指標を帰ることができる。
【０１９１】
本発明の１つ以上の詳細を添付の図面および以下の記載で説明する。本発明の他の特徴、目的および利点は、以下の記載および図面、および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９２】
（詳細な説明）
本明細書に記載の化合物を種々の目的（例えば治療目的）で使用することができる。この化合物の多くは、例えば被験体のＧＨＳ−Ｒ活性をアンタゴナイズし、ＧＨＳ−Ｒ活性を減らすことができる。さらに他の化合物は、例えば被験体のＧＨＳ−Ｒをアゴナイズし、ＧＨＳ−Ｒ活性を高めるように使用することができる。開示された化合物のいくつかは、ＧＨＳ−Ｒ以外の細胞成分の活性を調整することによって有用な生体効果を与える。
【０１９３】
本発明の代表的な化合物を以下の表１に示す。他の例示的な化合物は「概要」に記載される範囲内の化合物であるか、または本明細書の他の部分に記載される化合物である。
【０１９４】
【化６４】
2008545801.tif 000033
【０１９５】
【化６５】
2008545801.tif 000034
【０１９６】
【化６６】
2008545801.tif 000035
【０１９７】
【化６７】
2008545801.tif 000036
【０１９８】
【化６８】
2008545801.tif 000037
【０１９９】
【化６９】
2008545801.tif 000038
【０２００】
【化７０】
2008545801.tif 000039
【０２０１】
【化７１】
2008545801.tif 000040
＊Ａは、セルベースアッセイでＫｉ＜１００ｎＭでアンタゴニスト活性を有する化合物を指す。
【０２０２】
Ｂは、セルベースアッセイでＫｉが１００ｎＭ〜５００ｎＭでアンタゴニスト活性を有する化合物を指す。
【０２０３】
Ｃは、セルベースアッセイでＫｉが５００ｎＭ〜１０００ｎＭでアンタゴニスト活性を有する化合物を指す。
【０２０４】
Ｄは、セルベースアッセイでＫｉ≦１０００ｎＭでアンタゴニスト活性を有する化合物を指す。
【０２０５】
Ｅは他の例示的な化合物を指す。
【０２０６】
ＧＨＳ−Ｒを調整する代表的な化合物としては、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物が挙げられ、全ての変数は本明細書に記載されるとおりである。
【０２０７】
【化７２】
2008545801.tif 000041
いくつかの好ましい実施形態では、Ｙは、本明細書に記載の１個または２個の置換基で置換された５員環ヘテロ芳香族部分である。例示的なＹ部分を以下に再び示す。
【０２０８】
【化７３】
2008545801.tif 000042
それぞれの場合には、任意の原子（窒素原子上にある水素を含む）をＲ１０で置換することができる。いくつかの好ましい実施形態では、ヘテロアリール部分は、１個または２個のＲ１０置換基を含む。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１０は、アリール、アリールアルキルまたはＲ１５である。２個のＲ１０置換基が含まれる場合、いくつかの実施形態では、１個のＲ１０はＲ１５であり、第２のＲ１０は異なる置換基、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロなどである。
【０２０９】
特定の例では、Ｒ１は、フェニル部分のようなアリール基であり、例えば、置換または非置換のアリール部分である。いくつかの例では、Ｒ１は、ヘテロアリール部分、例えばインドール部分である。Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール（または他の親油性部分、例えばアルキル）である多くの場合では、Ｋは酸素または単結合である。
【０２１０】
ＡおよびＲ４およびＲ５は、ＧＨＳ−Ｒとこの化合物の相互作用の種類を変えるために選択することができる。例えば、Ｒ４およびＲ５が両方水素であるいくつかの場合では、この化合物はＧＨＳ−Ｒのアゴニストである。Ｒ４およびＲ５が両方とも独立してアルキルである他の場合には、この化合物はＧＨＳ−Ｒのアンタゴニストである。
【０２１１】
本発明の他の局面は、本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物、または本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物と、さらなる治療化合物（例えば、降圧化合物またはコレステロール低下化合物）と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物、または、本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物と、さらなる治療化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物に関する。
【０２１２】
本発明で想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物を生じる組み合わせのみである。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書に詳細に説明される目的（例えば、被験体に治療的または予防的に投与）のために十分な期間にわたって化合物の一体性を維持する化合物を指す。
【０２１３】
（グレリンレセプター調整化合物の合成）
本明細書に記載の化合物は、種々の合成技術を用いて製造することができる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｙ部分、またはＹ部分に対応する他の環は、以下のスキームＡおよびスキームＢに示されるようなアミノ酸またはアミノ酸型の出発物質から合成することができる。
【０２１５】
【化７４】
2008545801.tif 000043
本明細書に記載のスキームでは、全ての変数は本明細書に定義されるとおりであり、ＰＧは窒素保護基である。窒素保護されたアミノ酸をＮ−ヒドロキシイミドアミド（アミドキシム）部分（シアノ含有部分とヒドロキシルアミンとを反応させることによって調製される）と反応させ、オキサジアゾール含有部分を得る。得られた化合物をさらに操作して、窒素保護基を除去し、得られた部分と活性化スルホン（例えば以下に記載されるような塩化スルホニル）とを反応させることによって式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
【０２１６】
【化７５】
2008545801.tif 000044
以下のスキームＢは、トリアゾール含有部分の合成を示す。このトリアゾール含有部分をオキサジアゾール含有部分と同様の様式で反応させ、式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
【０２１７】
【化７６】
2008545801.tif 000045
種々の様式で、例えば、シアノ含有部分とヒドラジン水和物とを反応させ（中間体のアミドラゾンを合成する）ことによってトリアゾール前駆体部分を調製することができる。
【０２１８】
他の実施形態では、最初に、以下のスキームＣに示されるように活性化スルホン部分（例えば、塩化スルホニル）とアミノ酸部分または保護されたアミノ酸とを反応させることによって式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０２１９】
【化７７】
2008545801.tif 000046
遊離カルボキシル部分をさらに操作して式（Ｉ）の化合物を製造することができる。例えば、遊離カルボキシル部分を上の式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物と反応させ、上のスキームＡおよびＢに記載される方法と同様の様式でオキサジアゾールまたはトリアゾールを含有する式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
【０２２０】
当業者によって理解されるように、本明細書の式を有する化合物を合成するさらなる方法は、当該技術分野の一般的な技術常識から明らかである。さらに、所望の化合物を得るための代替の順序で種々の合成ステップを行ってもよい。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護機の方法論（保護および脱保護）は当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその続編に記載される方法が挙げられる。さらに、本明細書に開示される化合物は、固体支持体上で、または固相ペプチド合成を用いて調製することができる。
【０２２１】
用語「固体支持体」は、化合物が結合し、この化合物の同定、単離、精製または選択的な化学反応を容易にする材料を指す。このような材料は当該技術分野で既知であり、例えば、ビーズ、ペレット、ディスク、ファイバー、ゲルまたは粒子、例えば、セルロースビーズ、多孔性ガラスビーズ、シリカゲル、場合によりジビニルベンゼンで架橋され、場合によりポリエチレングリコールでグラフトされたポリスチレンビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、Ｎ，Ｎ’−ビス−アクリロイルエチレンジアミンで場合により架橋されたジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーでコーティングされたガラス粒子、および硬質表面または半硬質表面を有する材料が挙げられる。固体支持体は、場合により官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはハロ基を有し（Ｏｂｒｅｃｈｔ，Ｄ．ａｎｄ  Ｖｉｌｌａｌｇｒｏｄｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９８）を参照）、例えば、「ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｐｏｏｌ」または「ｐａｒａｌｌｅｌ」合成技術、固相技術および液相技術、およびコード化技術のような技術で有用なものが挙げられる（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ，Ａ．Ｗ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，（１９９７）１，６０を参照）。
【０２２２】
用語「固相ペプチド」は、樹脂（例えば固体支持体）に化学結合するアミノ酸を指す。樹脂は一般的に市販されている（例えばＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ製）。樹脂のいくつかの例としては、Ｒｉｎｋ−樹脂、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ  ＲＡＭ、ＭＢＨＡおよびＢＨＡ−樹脂が挙げられる。
【０２２３】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、ラセミ体およびラセミ混合物、１個のエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として得られる。これらの化合物の全ての異性体形態は、本発明に明らかに含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異性体形態であらわされてもよく、この例では、本発明は、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体形態を明らかに含む（例えば、環系のアルキル化は、複数部位でアルキル化してもよく、本発明はこのような全ての反応生成物を明らかに含む）。このような化合物の全ての異性体形態は、本発明に明らかに含まれる。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形態は、本発明に明らかに含まれる。
【０２２４】
本明細書に使用される場合、本発明の化合物（本明細書に記載の式を有する化合物を含む）は、薬学的に受容可能な誘導体またはそのプロドラッグを含むと定義される。「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体（例えば、アミドのイミデートエステル）を意味し、受容者に投与すると、本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供可能である。特定の好ましい誘導体およびプロドラッグは、この化合物が哺乳動物に投与される（例えば、化合物に経口投与することによって血中に容易に吸収される）と、親種よりも本発明の化合物のバイオアベイラビリティーが高まるか、または親化合物の生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達量が高まるものである。好ましいプロドラッグとしては、腸の膜を通って水溶性または活性輸送量が高まる基が本明細書に記載の式を有する構造に付け加えられた基である誘導体が挙げられる。
【０２２５】
本発明の化合物は、適切な官能基を付け加えることによって改変され、選択的な生物学的性質を高めてもよい。この改変は当該技術分野で既知であり、所与の生体コンパートメント（例えば、脳、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を高め、経口アベイラビリティーを高め、注射投与可能なほど溶解性を高め、代謝を変更し、排出速度を高めるものが挙げられる。
【０２２６】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ブチル酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えばナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ−（アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化物も包含する。四級化によって水溶性または油溶性または分散性の生成物を得てもよい。
【０２２７】
（化合物の評価）
種々の方法を用いてある化合物がＧＨＳ−Ｒ活性を調整する能力について評価することができる。評価方法としては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏセルベースシグナル化アッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏ法が挙げられる。この評価方法は、結合活性、またはＧＨＳ−Ｒの下流の活性を評価することができる。例えば、ＧＨＳ−Ｒの下流のシグナル化活性、例えば、イノシトールホスフェート産生、Ｃａ２＋動員または遺伝子転写（例えば、ＣＲＥＢによって媒介される遺伝子転写）が挙げられる。
【０２２８】
（結合アッセイ）
一般的に、この化合物を評価してＧＨＳ−Ｒに結合するかどうか、ＧＨＳ−Ｒと相互作用する１つ以上の既知の化合物と競争するかどうか、およびこの相互作用の程度を決定することができる。例えば、この化合物を評価して、グレリン、イパモレリン（ｉｐａｍｏｒｅｌｉｎ）、Ｌ−６９２，４００またはＬ−６９２，４９２と競争するかどうかを決定することができる。
【０２２９】
１つの例示的な結合アッセイを以下に示す。ＧＨＳ−Ｒを発現するＣＯＳ−７細胞を１×１０５細胞／ウェルの密度で培養し、放射能活性リガンドの約５〜８％の範囲で結合するようにした。例えば、細胞は、ＧＨＳ−Ｒをコード化する内因性核酸またはＧＨＳ−Ｒをコード化する外因性核酸を発現することができる。ＧＨＳ−Ｒをコード化する外因性核酸でトランスフェクトされた細胞を、例えば、トランスフェクトの２日後に使用することができる。１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％（ｗ／ｖ）ウシ結成アルブミン、４０ｍｇ／ｍｌ  バシトラシンを追加した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）０．５ｍＬ中の１２５Ｉ−グレリン２５ｐＭを用いて競争的な結合実験を４℃で３時間行う。標識化されていないグレリン１ｍＭ存在下での結合として非特異的な結合を決定することができる。氷冷したバッファー０．５ｍＬで細胞を２回洗浄し、溶解バッファー（８Ｍ  尿素、２％  ＮＰ４０、３Ｍ  酢酸中）０．５〜１ｍｌで溶解した。洗浄し、溶解した後、結合した放射能活性を計測した。例えば、統計的検出力を得るために二重または三重にアッセイを行うことができる。
【０２３０】
解離定数値および阻害定数値（ＫｄおよびＫｉ）を以下の式を用いて競争結合実験から概算することができる。
Ｋｄ＝ＩＣ５０−ＬおよびＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）、ここで、Ｌは放射性リガンドの濃度である。Ｂｍａｘ値を以下の式を用いて競争結合実験から概算することができる。Ｂｍａｘ＝Ｂ０  ＩＣ５０／［ｌｉｇａｎｄ］、ここで、Ｂ０は特異的に結合した放射性リガンドである。
【０２３１】
（セルベース活性アッセイ）
例えば、化合物がＧＨＳ−Ｒの下流の第２のメッセンジャーシグナル伝達成分の蓄積を調整する能力を評価することができる。例えば、哺乳動物の細胞（例えばＣｏｓ−７細胞）でのＧｑシグナル伝達の結果としてのイノシトールホスフェート（ＩＰ）。他の組織培養細胞、アフリカツメガエル卵母細胞および初代細胞を使用することもできる。
【０２３２】
ホスファチジルイノシトールターンオーバーアッセイ。トランスフェクション１日後、ウェルあたり１０％胎児ウシ血清、２ｍＭグルタミンおよび０．０１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを追加した培地１ｍｌ中で［３Ｈ］−ｍｙｏ−イノシトール５μＣｉとともにＣＯＳ−７細胞を２４時間インキュベートする。次いで、細胞を１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭグルコース、０．０５％（ｗ／ｖ）ウシ血清を追加したバッファー２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で２回洗浄し、１０ｍＭ  ＬｉＣｌを追加したバッファー０．５ｍｌで３７℃で３０分間インキュベートする。いくつかのアッセイでは、アデノシンデアミナーゼＡＤＡ（２００Ｕ／ｍｇ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とともに細胞を１Ｕ／ｍｌの濃度で３０分間インキュベートすることも有用である。
【０２３３】
目的の化合物を３７℃で４５分間インキュベートした後、１０％の氷冷した過塩酸で細胞を抽出し、氷上に３０分間置く。得られた上澄みをＨＥＰＥＳバッファー中のＫＯＨで中和し、［３Ｈ］−イノシトールホスフェートをＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ  １−Ｘ８アニオン交換樹脂で記載されるように精製した。アッセイは、二重、三重などで行なうことができる。
【０２３４】
他の第２のメッセンジャーアッセイ。評価可能な別の第２のメッセンジャーはＣａ２＋である。Ｃａ２＋固定化をカルシウム感受性検出剤（例えばエクオリンタンパク質または染料（例えばＦＵＲＡ−２））を用いて評価することができる。例示的なアッセイでは、ＧＨＳ−Ｒを発現する組み換え細胞とエクオリンとを組み合わせてカルシウム固定化を評価する。
【０２３５】
遺伝子発現アッセイ。ＨＥＫ２９３細胞（３００００細胞／ウェル）を９６ウェルプレートに接種し、これをｐＦＡ２−ＣＲＥＢおよびｐＦＲ−Ｌｕｃレポータープラスミド（ＰａｔｈＤｅｔｅｃｔＴＭ  ＣＲＥＢ  ｔｒａｎｓ−Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）およびＧＨＳをコード化する核酸の混合物とともに一次的にトランスフェクトする。トランスフェクション１日後に、細胞をアッセイ体積１００μｌで５時間、目的の化合物で処理する。処理した後、低濃度で血清中で細胞を培養する（２．５％）。インキュベーション時間後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１００μｌルシフェラーゼアッセイ試薬（ＬｕｃＬｉｔｅＴＭ、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を添加することによってアッセイを終了する。照度計（例えばＴｏｐＣｏｕｎｔｅｒＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））を用いて５秒間蛍光を測定する（例えば、相対発光量（ＲＬＵ）として）。
【０２３６】
他の転写ベースアッセイは、ＧＨＳ−Ｒを発現する初代細胞（例えば、下垂体、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、小腸および心臓由来の細胞）で、またはＧＨＳ−Ｒを発現する組み換え細胞で遺伝子を制御するＧＨＳ−Ｒの転写を評価することを含むことができる。任意の方法、例えば、マイクロアレイ分析、ＮｏｒｔｈｅｒｎブロッティングまたはＲＴ−ＰＣＲでｍＲＮＡ濃度を評価することができる。ＧＨＳ−Ｒ活性によって直接的または関節的に調整される例示的な遺伝子としては、レプチン、レジスチンおよびアジポネクチンが挙げられる。ＧＨＳ−Ｒ活性は、循環でインスリン、ＩＧＦ−１およびレプチン濃度に影響を与えることがある。
【０２３７】
例えば、Ｐｒｉｓｍ  ３．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を用いて非線形回帰によってＩＣ５０値およびＥＣ５０値を決定することができる。
【０２３８】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ。例示的なｉｎ  ｖｉｖｏアッセイとしては、実施例１および以下に記載のファーストリフィーディングアッセイ（ｆａｓｔ−ｒｅｆｅｅｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ）が挙げられる。
【０２３９】
化合物を投与する前に、マウスの体重を測定し、同程度の体重になるようにグループに分ける。午後６時から一晩食事を抜き、絶食させる（約１６時間）。次の日の午前１０時に、マウスにビヒクル（例えば、食塩水＋酢酸、ｐＨ＝５）または目的の化合物のいずれかを投与する。次いで、マウスをそれぞれのカゴに戻し、あらかじめ計量しておいた食餌（約９０ｇ）をそれぞれのカゴの食餌用ホッパーに入れた。食餌用ホッパーに残った食餌の量を化合物／ビヒクルを投与した３０分後、１時間後、２時間後および４時間後に測定する。最終的なマウスの体重を記録する。
【０２４０】
目的の化合物を他の実験で評価することもできる。例えば、この化合物を痩せたマウスまたは肥満マウスに投与する（例えば、（ｏｂ／ｏｂ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）か、または、他の実験動物に投与することができる。この化合物を腹腔内または脳室内投与することができる。投与した後、この動物を例えば、摂食行動、不安症または１つ以上の生理学的パラメーター（例えば、代謝パラメーター）について評価する。
【０２４１】
ＩＣＶ投与。第３の脳室内（ＩＣＶ）投与について、注射用にそれぞれの薬物を人工脳脊髄液４□ｌで希釈することができる。ＩＣＶ注射のために、マウスをナトリウムペントバルビタール（８０〜８５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、実験前の７日間、定位固定装置に入れた。それぞれ頭蓋骨に孔を開け、中心縫合部に対して側面０．９ｍｍと、ブレグマの後部０．９ｍｍとに針を刺した。ＩＣＶ注射用に２４ゲージのカニューレを距離３ｍｍ離して一端を傾けて第３の脳室に移植する。
【０２４２】
胃内容排出評価。目的の化合物を投与した後の食物消費に関する別の試験は胃内容排出評価である。胃内容排出評価の前に、マウスを１６時間絶食させる。水は自由に与えている。あらかじめ計量したペレットに絶食マウスを１時間自由に近づけるようにし、目的の化合物を投与する。化合物を投与した後１〜２時間はマウスを再び絶食させる。まだ食べられていないペレットを計量し、食餌摂取量を測定する。化合物を投与した２または３時間後に頸椎脱臼させてマウスを殺す。開腹したらすぐに幽門と噴門とを結紮し、取り出し、乾燥含量を計量する。胃内容排出は、以下の式によって算出する。
【０２４３】
胃内容排出（％）＝（１−（胃から回収した食餌の乾燥含量／食餌摂取重量））×１００
不安症試験。地面より５０ｃｍ高いｓｔａｎｄａｒｄ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ  ｍａｚｅで不安症を評価することができる。４つのアームを長さ２７ｃｍ×幅６ｃｍで製造することができる。２つの対向するアームを高さ１５ｃｍの壁で囲み（クローズドアーム（ｃｌｏｓｅｄ  ａｒｍｓ））、他のアームには壁がない（オープンアーム（ｏｐｅｎ  ａｒｍｓ））。化合物をマウスに注射した１０分後に、迷路の中央部に囲まれたアームの１方に向けてマウスを置く。５分間の試験時間中に各アームで過ごした累積時間とオープンアームまたはクローズドアームに入った数を記録する。オープンアームで過ごした時間は全エントリー時間の割合（１００−ｏｐｅｎ／ｏｐｅｎ＋ｃｌｏｓｅｄ）として表され、オープンアームに入った数は全エントリー数の（１００−ｏｐｅｎ／全エントリー数）として表される。
【０２４４】
パラメーター分析。マウスまたは他の動物に試験化合物を与え、１つ以上の生物学的パラメーター（例えば、代謝パラメーター）を分析することができる。マウスでは、処置終了時（例えば、食餌を取り除き、最後の腹腔内注射の８時間後）にエーテル麻酔下で眼窩洞の血液から血清を得る。頸椎脱臼させてマウスを殺す。その後すぐに白色脂肪組織（ＷＡＴ）および腓腹筋を取り出し計量することによって精巣上体の脂肪体の重量を評価することができる。ブドウ糖オキシダーゼ法によって血中ブドウ糖を測定することができる。酵素イムノアッセイおよび酵素法（Ｅｉｋｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）によってそれぞれ血清インスリンおよび遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を測定することができる。酵素法（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）によって血清トリグリセリドおよび全コレステロールを測定することができる。
【０２４５】
ｍＲＮＡ分析。胃、副睾丸脂肪または他の関連組織からＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いてＲＮＡを単離する。全ＲＮＡをホルムアルデヒドで変性させ、１％寒天ゲルで電気泳動させ、Ｈｙｂｏｎｄ  Ｎ＋膜でブロッティングする。目的の遺伝子について標識化した（例えば、放射能活性的に、化学的に、または蛍光標識した）ｃＤＮＡプローブでこの膜をハイブリダイズする。ハイブリダイゼーションシグナルの全強度を濃度測定によって決定することができる。グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼｍＲＮＡ存在度またはアクチンｍＲＮＡ存在度によってデータを正規化し、コントロールに対する割合として表す。評価可能な例示的な遺伝子としては、グレリン、レプチン、レジスチンおよびアジポネクチンが挙げられる。目的の遺伝子由来の制御領域を有するリポーター構築物を含むトランスジェニック動物を使用すること、またはこのような構築物を有する組み換え細胞を使用することも可能である。
【０２４６】
本明細書に記載の化合物は、記載されたアッセイの１つ以上で２００、１００、８０、７０、６０または５０ｎＭ未満のＫｉを有することができる（アンタゴニストとして）。本明細書に記載の化合物は、記載されたアッセイの１つ以上で２０、４０、５０、１００、２００、３００または５００ｎＭを超えるＫＤを有することができる（アゴニストとして）。
【０２４７】
本明細書に記載の化合物は、例えば、他の細胞表面リポーターと比較して、ＧＨＳ−Ｒと特異的に相互作用することもできる。例えば、モチリンレセプターはＧＨＳ−Ｒのホモログである。開示された化合物は、モチリンレセプターと比べると優先的にＧＨＳ−Ｒと相互作用し、その優先度は例えば、少なくとも２、５、１０、２０、５０または１００である。別の実施形態では、開示された化合物は、モチリンレセプターとも相互作用し、例えば、モチリンレセプターの活性を変えることもある。
【０２４８】
一実施形態では、この化合物はＧＨＳ−Ｒの下流の細胞内シグナル伝達活性、例えば、Ｇｑシグナル伝達、ホスホリパーゼＣシグナル伝達、および遺伝子転写によるｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）を変えてもよい。
【０２４９】
この化合物は、任意の障害（例えば、本明細書に記載の障害）に対する治療活性について評価されてもよい。多くの障害についての動物モデルは当該技術分野で周知である。
【０２５０】
ＡＬＳ状態に対する化合物の影響を評価するための細胞および動物としては、改変されたＳＯＤ遺伝子を有するマウス、例えば、内因性プロモーターによって作動するヒトＧ９３Ａ  ＳＯＤ変異の複製をいくつか有するＳＯＤ１−Ｇ９３Ａトランスジェニックマウス、ＳＯＤ１−Ｇ３７Ｒトランスジェニックマウス（Ｗｏｎｇら，Ｎｅｕｒｏｎ，１４（６）：１１０５−１６（１９９５））；ＳＯＤ１−Ｇ８５Ｒトランスジェニックマウス（Ｂｒｕｉｊｎら，Ｎｅｕｒｏｎ，１８（２）：３２７−３８（１９９７））；変異ヒトＳＯＤ１を発現するＣ．ｅｌｅｇａｎｓ株（Ｏｅｄａら，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．，１０：２０１３−２３（２００１））；およびＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）中に変異を発現するＤｒｏｓｏｐｈｉｌａが挙げられる（Ｐｈｉｌｌｉｐｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９２：８５７４−７８（１９９５）およびＭｃＣａｂｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９２：８５３３−３４（１９９５））。
【０２５１】
アルツハイマー病に対する化合物の影響を評価するための細胞および動物は、例えば、ＵＳ  ６，５０９，５１５およびＵＳ  ５，３８７，７４２；５，８７７，３９９；６，３５８，７５２；および６，１８７，９９２に記載されている。ＵＳ  ６，５０９，５１５では、動物は脳組織にある濃度でアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）配列を発現し、この動物は進行性神経疾患を発症する。ポリグルタミンによる凝集を評価するための実験動物モデルはＲ６／２株のトランスジェニックマウスである（Ｍａｎｇｉａｒｉｎｉら  Ｃｅｌｌ８７：４９３−５０６（１９９６））。筋萎縮に対する試験化合物の影響を評価するためのモデルとしては、例えば、（１）例えば、ラットの中位大腿部の右坐骨神経を切断することによる脱神経から生じる内側腓腹筋肉量の低下、（２）例えば、ラットの右足関節を屈曲部で９０°に固定することによる固定から生じる内側腓腹筋肉量の低下、（３）後肢懸垂から生じるラット内側腓腹筋肉量の低下（例えばＵ．Ｓ．２００３−０１２９６８６を参照）、（４）悪液質サイトカイン、インターロイキン−１（ＩＬ−１）で処置することから生じる骨格筋萎縮（Ｒ．Ｎ．Ｃｏｏｎｅｙ，Ｓ．Ｒ．Ｋｉｍｂａｌｌ，Ｔ．Ｃ．Ｖａｒｙ，Ｓｈｏｃｋ  ７，１−１６（１９９７））および（５）グルココルチコイド、デキサメタゾンで処置することから生じる骨格筋萎縮（Ａ．Ｌ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２４４，３２２３−９（１９６９））が挙げられる。モデル１、２および３は、神経活性および／または筋肉にくわえられる外的負荷を種々の程度で変えることによって筋萎縮を誘発する。モデル４および５は、これらのパラメーターに直接影響を与えることなく萎縮を誘発する。
【０２５２】
ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）に対する例示的な実験モデルとしては、レーザーで誘発された滲出型（ｗｅｔ）黄斑変性症を刺激するマウスモデル（Ｂｏｒａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，１００：２６７９−８４（２００３）；カテプシンＤの変異形態を発現し、ＡＭＤの「部分的な萎縮」に関連する特徴を生じるトランスジェニックマウス（Ｒａｋｏｃｚｙら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６１：１５１５−２４（２００２））；および網膜色素上皮でＶＥＧＦを過剰発現してＣＮＶを生じるトランスジェニックマウス（Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５８：１１６１−７２（２００１））が挙げられる。
【０２５３】
パーキンソン病に対する例示的な実験モデルとしては、ドーパミン作動性神経毒である１−メチル−４  フェニル  １，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で処理することによってパーキンソン病になった霊長類（例えば、米国特許出願番号第２００３００５５２３１号およびＷｉｃｈｍａｎｎら，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９１：１９９−２１３（２００３）、６−ヒドロキシドーパミンによって損傷したラット（例えば、Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４９：３６３−７１（１９９９））、およびトランスジェニック無脊椎動物モデル（例えば、Ｌａｋｓｏら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８６：１６５−７２（２００３）およびＬｉｎｋ，Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．，１２２：１６３９−４９（２００１））が挙げられる。ＩＩ型糖尿病に対する例示的な実験モデルとしては、Ｎｋｘ−２．２またはＮｋｘ−６．１をもたないトランスジェニックマウス（ＵＳ  ６，１２７，５９８）、Ｚｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ  ｆａ／ｆａ（ＺＤＦ）ラット（ＵＳ  ６５６９８３２）、および自然発生的に肥満が進行し、その後２型糖尿病を高頻度で発症するアカゲザル（Ｈｏｔｔａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０：１１２６−３３（２００１）、および優先阻害ＩＧＦ−Ｉレセプター（ＫＲ−ＩＧＦ−ＩＲ）を有し、２型糖尿病のようなインスリン耐性を有するトランスジェニックマウスが挙げられる。
【０２５４】
ニューロパシーに対する例示的な実験モデルとしては、ビンクリスチンで誘発されたマウスの感覚運動ニューロパシー（米国特許出願番号第５４２０１１２号）またはウサギ（Ｏｇａｗａら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２１：５０１−１１（２０００））；自律性ニューロパシー研究用のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）による糖尿病ラット（Ｓｃｈｍｉｄｔら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６３：２１−８（２００３））；および進行性運動神経障害（ｐｍｎ）のマウス（Ｍａｒｔｉｎら，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，７５：９−１６（２００１））が挙げられる。また、腫瘍性疾患に関しては、数多くの動物または細胞モデルが記載されている。化合物が原発性腫瘍の拡大を制限する能力を評価するための例示的なｉｎ  ｖｉｖｏ系は、Ｃｒｏｗｌｅｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：５０２１−５０２５（１９９３）に記載されている。ヌードマウスに遺伝子操作した腫瘍細胞（ＰＣ３）を注射し、ＣＡＴ（クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ）を発現させる。腫瘍サイズおよび／または転移を減少させる能力について試験される化合物をこの動物に投与し、腫瘍サイズおよび／または転移の成長を測定する。種々の臓器で検出されるＣＡＴの濃度は、その化合物が転移を阻害する能力の指標を与え、処置された動物の組織でコントロール動物と比較してＣＡＴの検出量が少ないことは、その組織に移動したＣＡＴ発現細胞が少なかったか、またはその組織でＣＡＴ発現細胞が増殖しなかったことを示す。
【０２５５】
（化合物およびその処方物の投与）
本明細書に記載の式を有する化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）、腹腔内、筋肉内、または皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）で投与することができ、または経口、口腔、経鼻、経粘膜、局所に、眼用調製物で、または吸入によって投与することができ、投薬量は体重あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇであり、投薬は４〜１２０時間ごと、例えば、約６時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間または約７２時間ごと、または特定の化合物の要求に従った時間である。本明細書に記載の方法は、所望の効果または記載の効果（例えば、被験体の食事量の減少）を達成するのに有効量の化合物または化合物組成物を投与することを想定している。典型的には、本発明の薬学的組成物は１日に約１〜約６回投与され、例えば、化合物を食事時間の約１〜約４時間前（例えば、１時間前、２時間前、３時間前または４時間前）に投与することができる。または、この化合物を連続注射で投与することができる。このような投与は、慢性または急性の治療として使用することができる。単一投薬形態を製造するためにキャリア物質と組み合わせることができる有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変動する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。または、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０２５６】
上に引用した量よりも少ない投薬量または多い投薬量が必要になることもある。特定の患者向けの特定の投薬法および処置法は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態または症状の重篤度および経過、疾患、状態または症状に対する患者の気質、および処置する医師の判断を含む種々の因子に依存する。
【０２５７】
患者の状態が改善した後に、必要な場合には、本発明の化合物、組成物または組み合わせを持続的に投薬してもよい。その後、症状を見ながら改良された状態が維持できるレベルまで投薬量または投薬頻度、またはその両方を減らしてもよい。しかし、疾患状態の再発に備えて長期間の断続的な処置が必要なこともある。
【０２５８】
本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載の式を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、追加の化合物（例えば、ステロイドまたは鎮痛剤を含む）と、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む。本発明の代替の組成物は、本明細書に記載の式を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む。本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の化合物と、必要な場合に追加の治療化合物とを疾患または疾患症状（キナーゼによって媒介される障害またはその症状を含む）を調整するのに有効な量で含む。この組成物は、本明細書に記載の１つ以上の化合物と、１つ以上のキャリアと、場合により本明細書に記載の１つ以上の追加の治療化合物とを混合する工程を含む方法によって製造される。
【０２５９】
用語「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」は、患者に本発明の化合物とともに投与可能であり、化合物の薬理活性を破壊せず、治療量の化合物が送達されるのに十分な投薬量が投与された場合に毒性がないキャリアまたはアジュバントを指す。
【０２６０】
本発明の薬学的組成物は、任意の受容可能な投薬形態で経口投与されてもよい。任意の受容可能な投薬形態としては、限定されないが、カプセル、錠剤、エマルションおよび水性懸濁液、分散分および溶液が挙げられる。経口用途の錠剤である場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。典型的には、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を使用してもよい。経口用途のカプセルの場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液および／またはエマルションが経口投与される場合、活性成分を乳化剤および／または懸濁剤とともに油相に懸濁または溶解してもよい。所望な場合、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を添加してもよい。
【０２６１】
薬学的組成物は、滅菌注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０）および懸濁剤を用いて当該技術分野で既知の技術に従って処方化されてもよい。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）であってもよい。使用可能な受容可能なビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油が使用されてもよい。脂肪酸（例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えばオリーブ油またはヒマシ油）と同様に、特にポリオキシエチル化態様で注射物質の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤またはカルボキシメチルセルロールまたは薬学的に受容可能な投薬形態（例えばエマルションまたは懸濁液）の処方物で一般的に使用される同様の分散剤を含有してもよい。他の一般的に使用される界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎおよび／または他の同様の乳化剤または薬学的に受容可能な固体、液体または他の投薬形態の製造に一般的に使用されるバイオアベイラビリティーを処方化の目的のために使用してもよい。
【０２６２】
本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための座剤形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の化合物と室温では固体だが直腸温度では液体であり、直腸で溶けて活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。このような物質としては、限定されないが、ココアバター、蜜ロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２６３】
本発明の薬学的組成物で使用可能な薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルとしては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、薬学的投薬形態で使用する界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー層たちマトリックス、血清蛋白質、例えば、ヒト血清アルブミン、バッファー基質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン（例えばα−、β−およびγ−シクロデキストリン）は、本明細書に記載の式を有する化合物の送達を高めるために有益に使用することができる。
【０２６４】
いくつかの場合では、処方物のｐＨは、処方化された化合物またはその送達形態の安定性を高めるために薬学的に受容可能な酸、塩基またはバッファーで調整してもよい。
【０２６５】
非経口との用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内への注射技術または注入技術を含む。
【０２６６】
本発明の薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、薬学製剤分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを高める吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当該技術分野で既知の他の可溶化剤または分散剤を使用する食塩水溶液として調製されてもよい。
【０２６７】
本発明の組成物が本明細書に記載の式を有する化合物と１つ以上の追加の治療薬剤または予防薬剤との組み合わせを含む場合、この化合物と追加の化合物とは、単一治療法で通常投薬される量の約１〜１００％、さらに好ましくは約５〜９５％の投薬濃度で存在すべきである。さらに、本明細書に記載の複数の化合物の組み合わせも包含される。追加の化合物は、複数の投薬法の一部分として本発明の化合物とは別個に投与されてもよい。または、これらの化合物は、本発明の化合物とともに１個の組成物中に混合された単一投薬形態の一部分であってもよい。
【０２６８】
（処置）
本明細書に記載の化合物は、培養物中で細胞に例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで投与することができ、または被験体に例えばｉｎ  ｖｉｖｏで投与して以下に記載のものを含む種々の障害を処置、予防および／または診断することができる。
【０２６９】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」または「処置」は、障害、障害の１つ以上の症状または障害に対する素因を治療し、治癒し、改善し、軽減し、改変し、治療し、改善し、向上し、または高める（例えば、障害の少なくとも１つの症状を予防するか、または障害の少なくとも１つの症状の発症を遅らせる）目的で、化合物を単独または第２の化合物と組み合わせて被験体（例えば患者）に適用または投与すること、または単離された組織または細胞（例えば、障害（例えば本明細書に記載の障害）、障害の症状、または障害に対する素因を有する披検体（例えば患者）由来の細胞株）に化合物を適用または投与することとして定義される。
【０２７０】
本明細書で使用される場合、障害を処置するのに有効な化合物の量、すなわち「治療的に有効な量」は、被験体に１回または複数回投与した際に、細胞を処置し、またはこのような処置がされない場合よりも被験体を治療し、改善し、軽減し、または向上するのに有効な化合物の量を指す。
【０２７１】
本明細書で使用される場合、障害を予防するのに有効な化合物の量、すなわちこの化合物の「予防的に有効な量」は、被験体に１回または複数回投与した際に、障害または障害の症状の発症または再発を予防または遅らせるのに有効な量を指す。
【０２７２】
本明細書で使用される場合、用語「被験体」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。例示的なヒト被験体としては、障害（例えば本明細書に記載の障害）を有するヒト患者または正常な被験体が挙げられる。本発明の用語「非ヒト動物」としては、あらゆる脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類）および哺乳動物（例えば、非ヒト霊長類、家畜および／または農業で有用な動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）が挙げられる。
【０２７３】
本明細書に記載の多くの化合物を使用して代謝異常を処置または予防することができる。「代謝異常」は、代謝の異常性または機能不全によって特徴付けられる疾患または障害である。代謝異常の１つのカテゴリーは、ブドウ糖代謝またはインスリン代謝の障害である。例えば、被験体は、インスリン耐性であり、例えばインスリン耐性糖尿病であることができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物を使用して被験体のインスリン濃度またはブドウ糖濃度を高めることができる。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物を使用して被験体のインスリン濃度またはブドウ糖濃度を変える（例えば高める）ことができる。代謝異常の１つ以上の症状を改善するのに有効な量でこの化合物を用いて処置してもよい。
【０２７４】
いくつかの例では、本発明は、有効量の本明細書に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、メタボリック症候群を処置する方法を提供する。
【０２７５】
メタボリック症候群（例えば、Ｘ症候群）は、１人の人間の一連の代謝リスク因子によって特徴付けられる。これらの因子としては、中心性肥満（腹部および腹部周囲に過剰な脂肪組織）、アテローム性脂質異常症（ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）（血液の脂肪障害−主にトリグリセリドが高く、ＨＤＬコレステロールが低く、動脈壁に血小板が蓄積する）、インスリン耐性または耐糖能異常（体内でインスリンまたは血中の糖が正常に使用されない）、血栓形成前の状態（例えば、血中に多量のフィブリノゲンまたはプラスミノゲン活性阻害剤［−１］が存在）、血圧上昇（すなわち高血圧）（１３０／８５ｍｍＨｇ以上）、および炎症前の状態（例えば、血中の高感度Ｃ反応性タンパク質の増加）が挙げられる。
【０２７６】
この症候群の原因は、過体重／肥満、運動不足および遺伝子による因子である。メタボリック症候群の人々は、冠動脈心疾患、動脈壁に血小板が蓄積することによる他の疾患（例えば、卒中および末梢血管の疾患）および２型糖尿病）のリスクが高まる。メタボリック症候群は、インスリン耐性と呼ばれる一般的な代謝異常と密接に関連しており、体内でインスリンを効率よく使用することができない。
【０２７７】
本明細書に記載の多くの化合物を使用して、例えばヒト被験体（例えば子供または大人の被験体）の肥満を処置または予防することができる。「肥満」は、被験体が３０以上のボディーマスインデックスを有する状態を指す。本明細書に記載の多くの化合物を使用して過体重状態を処置または予防することができる。「過体重」は、被験体が２５．０以上のボディーマスインデックスを有する状態を指す。ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）および他の定義は、「ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ」（１９９８）によるものである。被験体の体重を例えば少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、２５％、４０％、４５％、５０％または５５％変えるのに有効な量でこの化合物を用いて処置してもよい。被験体のボディーマスインデックスを例えば３０未満、２８未満、２７未満、２５未満、２２未満、２０未満または１８未満にするのに有効な量でこの化合物を用いて処置してもよい。この化合物を使用して異常または不適切な体重増加、代謝速度、または脂肪蓄積（例えば、拒食症、過食症、肥満、糖尿病または脂質異常症、および脂肪または脂質代謝の障害）を処置または予防することができる。
【０２７８】
例えば、ＧＨＳ−Ｒのアゴニストを使用して食物吸収量を高めるか、または体重減少に関連する障害（例えば、拒食症、過食症など）を処置することができる。ＧＨＳ−Ｒのアンタゴニストまたは逆アゴニストを使用して異常または不適切な体重増加、代謝速度、または脂肪蓄積（例えば、肥満、糖尿病、または脂質異常症、および体重増加を生じる脂肪または脂質代謝の障害）を処置または予防することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物を使用して視床下部の肥満を処置する。例えば、この化合物を視床下部の肥満のリスクがあると同定された被験体または異常な（例えば極度の）ブドウ糖に対するインスリン応答を有する被験体に投与することができる。
【０２７９】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニストまたは逆アゴニスト）を投与してプラダーウィリ症候群（ＰＷＳ）に関連する肥満を処置することができる。ＰＷＳは、肥満に関連する遺伝的障害である（例えば病的な肥満）。一般的に、ＰＷＳをわずらう個人は、ＧＨ分泌が不足している。一般的な肥満の個人と対照的に、ＰＷＳに関連する肥満の個人は、空腹時のグレリン濃度が高く、これが過食症の一因であると考えられる。従って、いくつかの場合では、ＰＷＳに関連する肥満の被験体は遺伝子マーカー、ＧＨ濃度の決定、空腹時グレリン濃度の決定、注意深い表現型検査、または当該技術分野で既知の他の方法を用いて同定することができる。ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト（例えば本明細書に記載の化合物の１つ）を投与して、体脂肪を減らし、体脂肪の増加を予防し、および／またはＰＷＳに関連する肥満の個人の食欲を低下させ、および／または糖尿病、心疾患および卒中のような共存疾患を減らすことができる。
【０２８０】
本明細書に記載の多くの化合物を使用して神経障害を処置することができる。「神経障害」は、神経細胞または神経支持細胞（例えば、グリア細胞または筋肉細胞）の異常性または機能不全によって特徴付けられる疾患または障害である。この疾患または障害は、中枢神経系および／または末梢神経系に影響を与えることがある。例示的な神経障害としては、ニューロパシー、骨格筋萎縮症および神経変性疾患（例えば、ポリグルタミン凝集によって少なくとも部分的に生じるもの以外の神経変性疾患）が挙げられる。例示的な神経変性疾患としては、以下のものが挙げられる：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病。別の種類の神経変性疾患としては、ポリグルタミン凝集によって少なくとも部分的に生じる疾患が挙げられる。この種類の疾患としては、以下のものが挙げられる：ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはＫｅｎｎｅｄｙ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、１型脊髄小脳失調（ＳＣＡ１）、２型脊髄小脳失調（ＳＣＡ２）、マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、６型脊髄小脳失調（ＳＣＡ６）、７型脊髄小脳失調（ＳＣＡ７）および１２型脊髄小脳失調（ＳＣＡ１２）。神経障害の１つ以上の症状を改善するのに有効な量でこの化合物を用いて処置してもよい。一実施形態では、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性を有する化合物を使用して神経障害を処置することができる。
【０２８１】
本明細書に記載の多くの化合物を使用して被験体の不安症を調整することができる。一実施形態では、例えばＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性または逆アンタゴニスト活性を有する化合物を使用して不安症を減らすことができる。
【０２８２】
本明細書に記載の多くの化合物を使用して被験体の記憶維持を調整することができる。一実施形態では、例えばＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性または逆アンタゴニスト活性を有する化合物を使用して記憶維持を減らすことができる。例えば、記憶維持を減らすことは、外傷ストレスからの回復を助けることがある。一実施形態では、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト活性を有する化合物を使用して記憶維持を高める。
【０２８３】
本明細書に記載の多くの化合物を使用して被験体の睡眠、睡眠サイクル（例えばＲＥＭ睡眠）、または覚醒状態を調整することができる。一実施形態では、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト活性を有する化合物を使用して、被験体の睡眠を促進するか、または睡眠時無呼吸を処置する。一実施形態では、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、本明細書に記載の化合物）を使用して被験体の概日リズムを変える。例えば、１日の特定の時間帯に（例えば規則的に、例えば夕方および／または朝に）化合物を送達して、例えば時差を越えて旅行する前、旅行中、または旅行後に、または概日リズム障害の被験体の概日リズムをリセットすることができる。この化合物は、例えば、ＧＨ分泌の拍動性を調整することができる。
【０２８４】
本明細書に記載の多くの化合物を使用して心疾患を処置することができる。「心疾患」は、心血管系（例えば、心臓、肺または血管）の異常性または機能不全によって特徴付けられる疾患または障害である。例示的な心疾患としては以下のものが挙げられる：不整脈、慢性うっ血性心不全、虚血性脳梗塞、冠動脈疾患および心筋ミオパチー。心疾患の１つ以上の症状を改善するのに有効な量でこの化合物を用いて処置してもよい。一実施形態では、例えばＧＨＳ−アンタゴニスト活性または逆アンタゴニスト活性を有する化合物を使用して心疾患を処置することができる。
【０２８５】
本明細書に記載の多くの化合物を使用して皮膚科疾患または皮膚科の組織状態を処置することができる。「皮膚科疾患」は、皮膚の異常性または機能不全によって特徴付けられる疾患または障害である。「皮膚科の組織状態」は、皮膚機能および／または外観（例えば美的な外観）に関与する皮膚またはその下にある組織（例えば支持組織）を指す。皮膚科疾患または皮膚科の組織状態の１つ以上の症状を改善するのに有効な量でこの化合物を用いて処置してもよい。一実施形態では、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性または逆アンタゴニスト活性を有する化合物を使用して皮膚科疾患または皮膚科の組織状態を処置することができる。
【０２８６】
本明細書に記載の多くの化合物を使用して高齢者の障害を処置することができる。「高齢者の障害」は、本明細書の出願時に１００，０００人を超える個人のうち選択された集団で、７０歳を超える人々の少なくとも７０％で発生する疾患または障害である。一実施形態では、高齢者の障害は、癌または心肺障害以外の障害である。好ましい集団はアメリカ合衆国民である。集団は、性別および／または民族によって制限することができる。
【０２８７】
本明細書に記載の多くの化合物を使用して過剰な成長ホルモン活性によって特徴付けられる障害を処置または予防することができる。例えば、この化合物を使用して被験体のＧＨレベルを下げることができる。一実施形態では、被験体はヒト、例えば子供（例えば３〜１１歳）、未成年（例えば１２〜１９歳）、若年成人（例えば２０〜２５歳）または大人である。一実施形態では、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性または逆アンタゴニスト活性を有する化合物を使用して成長ホルモン活性によって特徴付けられる障害を処置する。
【０２８８】
本明細書に記載の多くの化合物を使用して迷走神経緊張を処置または予防することができる。例えば、本明細書に記載の化合物または他のＧＨＳ−Ｒ調整剤を迷走神経切離術または他の障害を有する被験体に投与し、迷走神経求心性活性または迷走神経遠心性活性を変えることができる。一実施形態では、迷走神経の異常性について被験体をモニタリングし、機能不全が検出された場合、被験体を本明細書に記載の化合物または他のＧＨＳ−Ｒ調整剤で処置する。
【０２８９】
特定の実施に関連する例示的な疾患および障害としては以下のものが挙げられる：癌（例えば、乳癌、結腸直腸癌、ＣＣＬ、ＣＭＬ、前立腺癌）、骨格筋萎縮症、成人発症の糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、ニューロパシー（例えば、感覚性ニューロパシー、自律性ニューロパシー、運動神経障害、網膜症）、肥満、骨吸収、神経変性障害（パーキンソン病、ＡＬＳ、アルツハイマー病、短期間記憶喪失および長期間記憶喪失）およびタンパク質凝集に関連する障害（例えば、ポリグルタミン凝集以外のもの）またはタンパク質の異常な折り畳み（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｉｓｆｏｌｄｉｎｇ）、加齢黄斑変性症、ベル麻痺、心疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、不整脈、慢性うっ血性心不全、虚血性脳梗塞、冠動脈疾患および心筋ミオパチー）、慢性腎不全、２型糖尿病、腫瘍形成、白内障、老眼、糸球体腎炎、ギラン・バレー症候群、脳出血、関節リウマチ、炎症性大腸炎、多発性硬化症、ＳＬＥ、クローン病、変形性関節症、肺炎および尿失禁。疾患の症状および診断は医師に周知である。
【０２９０】
特定の実施形態では、この化合物は臓器の標的組織でＧＨＳ−Ｒに局所的に向かう。ＧＨＳ−Ｒは、視床下部、心臓、肺、膵臓、腸、脳（特に弓状核（ＡＲＣ）で）および脂肪組織で発現する。本明細書で記載の化合物は、上述の組織の１つ以上を標的とすることができる。例えば、この化合物は、肺を標的とする吸入のために処方化することができる。この化合物は、摂取用に処方化することができ、腸を標的として腸への経路のために処方化することができる。他の実施形態では、処置は全身に施され、この化合物は標的組織に広がっていく。
【０２９１】
障害および化合物に依存して、処置は、上に特定される種類の化合物を使用することに加えて、別の種類の化合物を用いることを含んでもよい。例えば、内因性グレリン濃度が通常よりも全体的に低いかまたは罹患領域で通常より低い被験体では、処置は、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト活性を有する化合物を用いることを含んでもよい。外因性グレリン濃度通常よりも全体的に高いかまたは罹患領域で通常より高い他の被験体では、処置は、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性を有する化合物を用いることを含んでもよい。例えば、動物ベースアッセイで、または被験体をモニタリングすることによって特定の化合物の適切さを評価することができる。
【０２９２】
本明細書に記載の多くの化合物を使用してエネルギーバランスを制御する生体シグナルの活性を調整することができる。このようなシグナルとしては、ペプチドシグナル、例えば、ＮＰＹ、ＡＧＲＰ、オレキシン、ＭＣＨ、ビーコン（例えば、Ｃｏｌｌｉｅｒら（２０００）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：１７６６）、メラニン細胞刺激ホルモン（ｍｅａｌｏｎｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、ニューロメディンＵ、コルチコトロピン放出因子およびレプチンが挙げられる。例えば、ＮＰＹは、食物をそのまま刺激し、代謝速度を低下させる３６−アミノ酸ペプチドである。本明細書に記載の多くの化合物を使用してＮＰＹ活性を低下させることができる。本明細書に記載の多くの化合物を使用して食欲抑制分子、例えば、ボンベシン、ＩＬ−１β、レプチンおよびガストリン放出ペプチドの活性またはアベイラビリティーを高めることができる。従って、この化合物は、胃の迷走神経求心性の放出速度を高めることができる。
【０２９３】
本願発明者らは、サブスタンスＰおよびその誘導体がＧＨＳ−Ｒ活性を調整することも発見した。特に、本願発明者らは、ファーストリフィードアッセイ（ｆａｓｔ  ｒｅｆｅｅｄ  ａｓｓａｙ）でサブスタンスＰがマウスの摂食活性を変えることを発見した。従って、サブスタンスＰおよびその誘導体を使用して、摂食異常または代謝異常および本明細書に記載の他の障害を調整することができる。
【０２９４】
本願発明者らは、ヒト組織でのＧＨＳ−Ｒ発現の観察により、ＧＨＳ−Ｒが下垂体細胞、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、小腸および心臓で発現することを示した。従って、本明細書に記載の化合物を使用して、上述の組織での望ましくないレベルのグレリンまたはグレリンにより媒介されるシグナル伝達活性に関連する疾患および障害を処置することができる。例えば、グレリンまたはグレリンにより媒介されるシグナル伝達活性のレベルが望ましくない程度まで低い場合、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト活性を有する化合物を処置のために使用することができる。グレリンまたはグレリンにより媒介されるシグナル伝達活性のレベルが望ましくない程度まで高い場合、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性を有する化合物を処置のために使用することができる。例えば、所望なグレリン活性のレベルは、組織によって変動する場合がある。グレリンは胃で分泌され、胃または胃周辺では高いが、正常な膵臓組織ではかなり低い。
【０２９５】
（腫瘍性疾患）
本明細書に記載の多くの化合物を使用して腫瘍性疾患を処置することができる。「腫瘍性疾患」は、細胞が自律的増殖または複製をする能力を有することによって特徴付けられる疾患または障害（例えば、増殖性の細胞成長によって特徴付けられる異常段階または状態）である。例示的な腫瘍性疾患としては以下のものが挙げられる：癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺、結腸、肺、乳房および肝臓から発生した腫瘍）、造血性腫瘍性疾患、例えば、白血病、転移性腫瘍。広範性癌としては、以下のものが挙げられる：乳癌、前立腺癌、直腸癌、肺癌、肝臓癌および膵臓癌。本明細書に記載の化合物は、腫瘍性疾患の少なくとも１つの症状を改善する（例えば、細胞増殖を減らす、腫瘍重量を減らすなど）のに有効量で被験体に投与される。
【０２９６】
腫瘍性疾患をＧＨＳ−Ｒアゴニストまたはアンタゴニストで処置すべきか否かは新生組織形成の種類に依存する。例えば、Ｄｕｘｂｕｒｙら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３０９：４６４−４６８は、特定の腫瘍性疾患がＧＨＳ−Ｒアンタゴニストによって阻害されることを報告している。これらの障害としては、例えば、ＧＨＳ−ＲまたはＧＨＳ−Ｒ１ｂを発現する膵臓腺癌および新生組織形成（例えば、前立腺腺癌、膵内分泌腫瘍、成長ホルモン分泌細胞腫瘍および中枢神経系腫瘍）が挙げられる。ＧＨＳ−Ｒアンタゴニストによって弱められ、阻害され、または殺される新生組織形成は、本明細書では用語「ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト感受性腫瘍性疾患」と呼び、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性を有する化合物で処置することができる。
【０２９７】
Ｄｕｘｂｕｒｙらは、特定の他の種類の新生組織形成（例えば、乳房、肺および甲状腺の腺癌）が高濃度のグレリン（＞１０ｎＭ）によって阻害され、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト（例えば、本明細書に記載のＧＨＳ−Ｒアゴニストまたは別の既知のＧＨＳ−Ｒアゴニスト）で処置可能であることも報告している。グレリンまたはＧＨＳ−Ｒアゴニストによって弱められ、阻害され、または殺される新生組織形成は、本明細書では用語「グレリン感受性腫瘍性疾患」と呼び、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト活性を有する化合物で処置することができる。
【０２９８】
腫瘍細胞がグレリンアゴニストまたはアンタゴニストに感受性であるか否か（すなわち、腫瘍細胞がグレリン感受性またはＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト感受性の腫瘍性疾患であるか否か）は、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト（例えば、グレリン）またはアンタゴニスト（例えば、Ｄ−Ｌｙｓ−ＧＨＲＰ６）存在下の増殖アッセイによって決定することができる。Ｄｕｘｂｕｒｙらは、例示的な増殖アッセイを開示している。１つのこのようなアッセイでは、細胞を約１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレートに接種する。細胞を培地中で３日間培養し、グレリンまたはＤ−Ｌｙｓ−ＧＨＲＰ６またはコントロール培地と接触させる。次いで、生存能力について細胞をＭＴＴアッセイ（３−（４，５−ジメチルチアゾリル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ製）を用いて評価する。実行可能な他のアッセイは、浸潤および転移アッセイである。特定の化合物の影響は濃度に依存し、この濃度はアッセイによって変わる場合がある。
【０２９９】
上述の腫瘍性疾患に加えて、本明細書に記載の化合物を使用して他の新生組織形成および過形成（「腫瘍」を含み、良性、前癌状態または悪性がある）を処置することができる。
【０３００】
癌性病変のさらなる例としては、限定されないが、固体腫瘍、軟組織腫瘍および転移性病変が挙げられる。固体腫瘍の例としては、悪性腫瘍、例えば、種々の臓器系（例えば、肺、乳房、リンパ腺、胃腸（例えば結腸）および尿生殖路（例えば、腎臓、尿路上皮細胞）、咽頭、前立腺、卵巣）の肉腫、腺癌、および癌腫、および悪性腫瘍を含む腺癌、例えば、ほとんどの結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸の癌などが挙げられる。上述の癌の転移性病変を本発明の方法および組成物を用いて処置または予防することができる。
【０３０１】
本発明に記載の化合物は、種々の臓器系の悪性腫瘍、例えば、肺、乳房、リンパ腺、胃腸（例えば結腸）および尿生殖路、前立腺、卵巣、咽頭の悪性腫瘍、および悪性腫瘍を含む腺癌、例えば、ほとんどの結腸癌、腎細胞癌、前立腺癌および／または睾丸腫瘍、肺の非小細胞癌、小腸の癌および食道癌がを処置するのに有用である。処置可能な例示的な固体腫瘍としては、以下のものが挙げられる：線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛腫、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽腫。
【０３０２】
用語「悪性腫瘍」は当業者には認識されており、上皮組織または内分泌組織の悪性腫瘍を指し、呼吸器系の悪性腫瘍、胃腸系の悪性腫瘍、泌尿生殖器系の悪性腫瘍、睾丸の悪性腫瘍、乳房の悪性腫瘍、前立腺の悪性腫瘍、内分泌系の悪性腫瘍および黒色腫が挙げられる。例示的な悪性腫瘍としては、頚部、肺、前立腺、乳房、頭および頚部、直腸および卵巣の組織から形成されるものが挙げられる。この用語には癌肉腫も含まれ、例えば、悪性腫瘍組織および肉腫変性組織で構成される悪性腫瘍を含む。「腺癌」は、腺組織から誘導された悪性腫瘍または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する悪性腫瘍を指す。
【０３０３】
用語「肉腫」は当業者には認識されており、間葉由来の悪性腫瘍を指す。
【０３０４】
本方法を使用して造血由来の過形成細胞／腫瘍細胞（例えば、脊髄、リンパまたは赤血球系から生じるもの、またはその前駆細胞）の増殖を阻害することもできる。例えば、本発明は、種々の脊髄の障害の処置も想定している。種々の脊髄の障害としては、限定されないが、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｖａｉｃｋｕｓ，Ｌ．（１９９１）Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ．ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．／Ｈｅｍｏｔｏｌ．１１：２６７−９７にまとめられている）が挙げられる。本方法で処置可能なリンパ性悪性疾患としては、限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞性ＡＬＬおよびＴ細胞性ＡＬＬを含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＬＬ）およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）が挙げられる。本発明の方法によって想定されている悪性リンパ腫のさらなる形態としては、限定されないが、非ホジキンリンパ腫およびその変形、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）およびホジキン病が挙げられる。
【０３０５】
（ＧＨＳ−Ｒのアゴナイジング）
ＧＨＳ−Ｒをアゴナイズする化合物を使用して、例えば特定の組織で所望のＧＨＳ−Ｒ活性または通常のＧＨＳ−Ｒ活性よりも活性が低い被験体の障害を処置することができる。このような化合物を使用して、１つ以上の障害を以下のように処置することができる：悪液質、消耗、成人の成長ホルモン放出の刺激、癌患者、心不全患者またはＡＩＤＳ患者、成長ホルモンの不足した患者の処置、グルココルチコイドの異化作用による副作用の予防、骨粗しょう症の処置、免疫系の刺激、傷の治癒促進、骨折の治癒促進、成長遅延の処置、急性または慢性の腎不全または腎機能障害の処置、生理学的な低身長（成長ホルモンが不足した子供を含む）の処置、慢性疾患に関連する低身長の処置、肥満および肥満に関連する成長遅延の処置、プラダーウィリ症候群およびターナー症候群に関連する成長遅延の処置、火傷患者またはその後の消化管手術のような主要な手術の回復促進および入院期間短縮、子宮内発育遅延および骨格形成異常の処置、副腎皮質機能亢進症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｎｉｓｍ）およびクッシング症候群の処置、末梢性ニューロパシーの処置、骨軟骨異形成症、Ｎｏｏｎａｎｓ症候群、睡眠障害、統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、創傷治癒の遅延、および心理社会的な欠乏の処置、肺機能不全および人工呼吸器依存状態の処置、うっ血性心不全の予防または処置、肺機能の改善、全身機能および心臓拡張機能の回復、心筋収縮能の増加、末梢全血管抵抗の減少、体重減少の低減または予防、およびうっ血性心不全後の回復促進、食欲増進、大きな手術の後のタンパク質異化反応の低減、吸収不良症候群の処置、慢性疾患（例えば癌またはＡＩＤＳ）によるタンパク質損失の低下、ＴＰＮ（完全非経口栄養法）による患者の体重増加およびタンパク質付着の促進、高インスリン血の処置、胃十二指腸潰瘍の処置、胸腺発生の刺激、長期血液透析の患者の補助療法、免疫抑制患者の処置、抗体応答の向上（例えばワクチン接種後の）、ヒトの全リンパ球数の増加、非回復性の睡眠および筋骨格系疼痛によってあらわれる症状（線維筋肉痛症候群または慢性疲労症候群を含む）の処置、虚弱体質の高齢者の筋力、可動性の向上、皮膚の厚みの維持、代謝恒常性、腎臓の恒常性の維持、骨芽細胞の刺激、骨の再構築および軟骨成長の刺激、うっ血性心不全の予防および処置、心内構造物および／または心筋機能の保護、うっ血性心不全後の哺乳動物の回復向上、眠りの質の向上および／または改善、および睡眠障害の予防および処置、睡眠効率を高め、睡眠維持を高めることによる睡眠の質の向上または改善、気分障害（特にうつ病）の予防および処置、うつ病被験体の気分および主観的幸福の向上、インスリン耐性の低減、免疫系の刺激、術後患者の胃運動性の刺激および促進、およびＩＩ型糖尿病のような変性状態に対して二次的な胃不全麻痺の胃運動性の刺激および促進、および成長促進。この化合物を使用してヒトまたは動物（例えば家畜、ペットなど）を処置することができる。
【０３０６】
（キット）
本明細書に記載の化合物は、キットで提供することができる。キットは、（ａ）本明細書に記載の化合物を含む組成物と、場合により（ｂ）情報材料とを含む。この情報材料は、本明細書に記載の方法および／または本命最初に記載の方法のための本明細書に記載の化合物の使用に関する説明的な材料、教育的な材料、または他の材料であることができる。
【０３０７】
キットの情報材料はその形態に限定されない。一実施形態では、情報材料は、化合物の製造、化合物の分子量、濃度、有効期限、バッチまたは製造場所の情報などについての情報を含むことができる。一実施形態では、情報材料は、本明細書に記載の障害を処置するための本明細書に記載の化合物の使用に関する。
【０３０８】
一実施形態では、情報材料は、本明細書に記載の方法を適切な様式で実施するための本明細書に記載の化合物を投与するための指示、例えば、適切な投薬、投薬形態、または投与態様（例えば、本明細書に記載の投薬、投薬形態、または投与態様）に関する指示を含むことができる。好ましい投薬、投薬形態、または投与態様は非経口であり、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、非経口内（ｉｎｔｒａｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、頬内、舌下、眼内（ｉｎｔｒａｏｃｃｕｌａｒ）および局所投与である。別の実施形態では、情報材料は、本明細書に記載の化合物を適切な被験体（例えば、ヒト、例えば本明細書に記載の障害を有するか、リスクを有するヒト）に投与するための指示を含むことができる。例えば、この材料は、本明細書に記載の化合物をこのような被験体に投与するための指示を含むことができる。
【０３０９】
このキットの情報材料はその形態に限定されない。多くの場合では、この情報材料（例えば指示）は、印刷した状態（例えば、印刷した文章、図、および／または写真、例えばラベルまたは印刷したシート）で提供される。しかし、情報材料は他のフォーマット（例えば、コンピューター読取可能な材料、ビデオ記録、またはオーディオ記録）で提供されてもよい。別の実施形態では、このキットの情報材料は連絡先（例えば、実際の住所、ｅｍａｉｌアドレス、ウェブサイトまたは電話番号）であり、このキットのユーザーは、本明細書に記載の化合物および／または本明細書に記載の方法でのこの化合物の使用についてかなりの情報を得ることができる。もちろん、この情報材料は、任意のフォーマットの組み合わせで提供されてもよい。
【０３１０】
本明細書に記載の化合物に加えて、このキットの組成物は、他の成分、例えば、溶媒またはバッファー、安定剤、保存剤、および／または本明細書に記載の状態または障害を処置するための第２の化合物を含むことができる。または、他の成分を本明細書に記載の化合物とは異なる組成物または容器でキットに含むことができる。この実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物と他の成分とを混合するための指示、または他の成分と共に本明細書に記載の化合物を使用するための指示を含むことができる。
【０３１１】
本明細書に記載の化合物は任意の形態（例えば、液体、乾燥形態または凍結乾燥形態）で提供することができる。本明細書に記載の化合物が実質的に純粋および／または滅菌であることが好ましい。本明細書に記載の化合物が液体溶液で提供される場合、液体溶液は好ましくは水溶液であり、滅菌水溶液が好ましい。本明細書に記載の化合物が乾燥形態で提供される場合、一般的に適切な溶媒を添加することによって再構築される。溶媒（例えば滅菌水またはバッファー）は、場合によりキット内に提供されていてもよい。
【０３１２】
キットは、本明細書に記載の化合物を含有する組成物のための１つ以上の容器を備えることができる。いくつかの実施形態では、キットは、組成物および情報材料のための別個の容器、仕切りまたはコンパートメントを備えている。例えば、組成物は瓶、バイアルまたはシリンジに含まれており、情報材料はプラスチックスリーブまたはパケットに備えられていてもよい。他の実施形態では、キットの別個の要素が、１個の分割されていない容器に入っている。例えば、組成物は瓶、バイアルまたはシリンジに含まれており、これに情報材料がラベルの形態で貼り付けられている。いくつかの実施形態では、キットは複数の個々の容器（例えばパック）を備えており、それぞれに本明細書に記載の化合物の１個以上の単位投薬形態（例えば、本明細書に記載の投薬形態）を含有している。例えば、キットは複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケットまたはブリスターパックを備えており、それぞれは本明細書に記載の化合物の１個の単位投薬量を含有している。キットの容器は、気密性であり、防水性（例えば水分または蒸発量の変化に対して不浸透性）であり、および／または遮光性であってもよい。
【０３１３】
キットは、場合により、組成物の投与に適したデバイス、例えば、シリンジ、吸入器、ピペット、ハサミ、計量スプーン、点滴器（例えば、点眼器）、スワブ（例えばコットンスワブまたは木製スワブ）、または任意のこのような送達デバイスを備えている。好ましい実施形態では、デバイスは移植可能な送達デバイスである。
【実施例】
【０３１４】
（実施例１：Ｎ，Ｎ−３−ジエチルアミノプロパンスルホニルクロリド塩酸塩（３）の調製）
【０３１５】
【化７８】
2008545801.tif 000047
ジエチルアミン（１０ｍｌ、９６．７８ｍｍｏｌ）を１，３−プロパンスルトン（３．９４ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）に０℃で攪拌しながらゆっくりと添加した。これを周囲温度まで戻しながら一晩攪拌した。次いで、反応混合物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で希釈し、Ａｍｂｅｒｓｅｐ９００樹脂（３０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。ＭｅＯＨの３０ｍｌアリコートを用いて焼結ガラス上でこの樹脂を洗浄した（洗浄液は捨てた）。次いで、この樹脂を２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（５０ｍｌ）で３０分間洗浄し、ろ過した。樹脂を２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた酸性溶液を減圧下で蒸発させ、粗生成物であるＮ，Ｎ−３−ジエチルアミノプロパンスルホン酸塩酸塩（２）を白色固体として得た。
【０３１６】
（実施例２：（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（３−（ジエチルアミノ）プロピルスルホンアミド）プロパン酸の合成）
塩化チオニル（５０ｍｌ、６８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−３−ジエチルアミノプロパンスルホン酸塩酸塩（２）に添加し、攪拌しながら還流下で８時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、減圧下で蒸発させてＮ，Ｎ−３−ジエチルアミノプロパンスルホニルクロリド塩酸塩（３）を灰色／白色の多く水を含んだ固体（７．９ｇ、９２％）として得た。この生成物を窒素雰囲気下で保存した。
【０３１７】
【化７９】
2008545801.tif 000048
（４の合成）
Ｏ−Ｂｎ−Ｄ−セリン（３ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に懸濁させた。ＢＳＴＦＡ（ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）（０．７５ｍＬ、１５．３６ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、室温で２時間攪拌した。全ての出発物質が溶解した。
【０３１８】
３−クロロプロパンスルホニルクロリド（２．２５ｍＬ、１８．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを添加した。所望の４をＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液（７０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（５Ｍ）水溶液でｐＨ１になるまで酸性化した。所望の化合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、暗褐色油状物として４をｍ＝３．８ｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２７（ｍ，２Ｈ）；２．９０−３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｔ，２Ｈ）；３．７７（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｂｓ，１Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；５．５０（ｂｓ，１Ｈ）；７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ）
（５の合成）
４（１．２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン３ｍＬをこの溶液に添加し、密閉した管で９０℃で一晩加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、酢酸エチルを添加した。次いで、所望の化合物をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。トルエン存在下、水を減圧下で除去して淡褐色化合物をｍ＝１．１ｇ（収率８２％）得た。
【０３１９】
この油状物をＭｅＯＨ１００ｍｌに溶解し、樹脂Ａｍｂｅｒｓｅｐ  ９００  ５ｇを添加した。この混合物を１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、樹脂をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、ＨＣｌ（２Ｎ）で１時間懸濁させた。樹脂をろ過し、ろ液を蒸発させて黄色油状物として５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．０４（ｔ，６Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；２．４７−２．６０（ｍ，６Ｈ）；２．８９（ｔ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；７．４０−７．４７（ｍ，５Ｈ）
（実施例３：（Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（１−（３−置換−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）プロパン−１−スルホンアミドおよび（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（１−（３−置換−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）エタンスルホンアミドの合成）
【０３２０】
【化８０】
2008545801.tif 000049
（アミドオキシム調製（２））
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のニトリル（１）およびヒドロキシルアミン５０％水溶液（１０ｍｌ）の懸濁液を還流下（約１００℃）で攪拌しながら６時間加熱した。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。次いで、トルエン（１０ｍｌ）から２回蒸発させ、粗生成物を得た。
【０３２１】
（オキサジアゾール生成（４））
（ｉ）Ｎ−ＢＯＣ−ホモフェニルアラニン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。これにＣＤＩ（１２８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間攪拌し、周囲温度まで加温しながら２時間攪拌した。アミドオキシム（２、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。
（ｉｉ）粗中間体（ｉ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒでマイクロ波をあてて１８０℃で１分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物（典型的には１／９）で溶出させて精製した。
【０３２２】
（スルホンアミド生成（５））
（ｉｉｉ）ＴＦＡ（ＤＣＭ中２０％、５ｍｌ）の溶液をオキサジアゾール（４）に０℃で添加し、３０分間攪拌し、周囲温度まで加温した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１／１）で反応をモニタリングした。反応は、通常は周囲温度で１時間攪拌すると終了していた。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）でゆっくりと塩基性にした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。
（ｉｖ）粗生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に再び溶解させ、０℃まで冷却した。この溶液にＮ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルスルホニルクロリド塩酸塩（１．３ｅｑ）、次いでＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ）を添加し、周囲温度まで戻しながら一晩攪拌した。反応混合物を食塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（典型的には５／９５）で溶出させて精製した。
【０３２３】
（ビニルスルホンアミド生成（６））
（ｉｉｉ）上述のとおり
（ｖ）２−クロロエチルスルホニルクロリドを使用する以外は（５）（ｉｖ）のとおり。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘプタン（典型的には１／９）で溶出させて精製。
【０３２４】
（ジエチルアミン添加（７））
（ｖｉ）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（２ｍｌ）を（６）に添加し、周囲温度で一晩攪拌した。これを減圧下で乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（典型的には５／９５）で溶出させてした。
（Ｎ，Ｎ−３−ジエチルアミノプロパンスルホニルクロリド塩酸塩１０の調製）
【０３２５】
【化８１】
2008545801.tif 000050
ジエチルアミン（１０ｍｌ、９６．７８ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら１，３−プロパンスルトン（３．９４ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。周囲温度まで戻しながら一晩攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で希釈し、Ａｍｂｅｒｓｅｐ９００樹脂（３０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。ＭｅＯＨの３０ｍｌアリコートを用いて焼結ガラス上でこの樹脂を洗浄した（洗浄液は捨てた）。次いで、この樹脂を２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（５０ｍｌ）で３０分間洗浄し、ろ過した。樹脂を２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた酸性溶液を減圧下で蒸発させ、粗生成物であるＮ，Ｎ−３−ジエチルアミノプロパンスルホン酸塩酸塩（８）を白色固体として得た。
【０３２６】
塩化チオニル（５０ｍｌ、６８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−３−ジエチルアミノプロパンスルホン酸塩酸塩（８）に添加し、攪拌しながら８時間還流下で加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、減圧下で蒸発させてＮ，Ｎ−３−ジエチルアミノプロパンスルホニルクロリド塩酸塩（９）を灰色／白色の多く水を含んだ固体（７．９ｇ、９２％）として得た。生成物を窒素雰囲気下で保存した。
【０３２７】
（実施例４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フェニル−１−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピルカルバメートの合成）
【０３２８】
【化８２】
2008545801.tif 000051
２−シアノピリジン（５００ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２５２ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）に混合した。透明溶液を１５℃（冷蔵庫）に１８時間放置した（ＴＬＣでモニタリング）。エタノールを減圧下で濃縮し、反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）および水で希釈した。ジエチルエーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、１／５の体積になるまで減圧下で濃縮した。エーテル性溶液を０℃まで冷却し、得られた固体沈殿をろ過によって集め、減圧下で乾燥し、２−ピリジンアミドラゾン（３６０ｍｇ）を得た。
【０３２９】
【化８３】
2008545801.tif 000052
Ｂｏｃ保護したホモフェニルアラニン（１．１ｇ、３．０１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３７０ｍｇ、３．０１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に−５℃でクロロギ酸エチル（４００ｍｇ）を滴下し、反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。ＴＬＣによって活性化したエステルが生成していることを確認した。反応が終了した後、混合物をセライトでろ過して（トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去し）、ろ液にアミドラゾン（３５０ｍｇ）を添加し、Ｎ２雰囲気下ＲＴで５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングした。反応が終了した後、水を添加し、酢酸エチルで混合物を抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して環化していない中間体（５００ｍｇ）を得て、これを精製せずに次の段階で使用した。
【０３３０】
【化８４】
2008545801.tif 000053
環化していない粗中間体（５００ｍｇ）をキシレン（キシレンの混合物）に入れ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で還流させ（１７５℃）６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングし、反応が終了した後、キシレンを減圧下で留去し、粗残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のトリアゾール３２０ｍｇを得て、これをＭＳおよびＮＭＲで確認した。
【０３３１】
（実施例５：（Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）プロパン−１−スルホンアミドの合成）
【０３３２】
【化８５】
2008545801.tif 000054
（４−フルオロベンゾチオアミドの合成）
４−フルオロベンゾニトリル（１）（２．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（５ｍｌ：１５ｍｌ）溶液にジエチルジチオホスフェート（２）（１０．５ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応を８０℃で８時間続けた。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングした。反応混合物に水（２５ｍｌ）を添加し、化合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗チオアミド−３（２．８ｇ）を得て、これを精製することなく次の段階で使用した。
【０３３３】
（メチル  ４−フルオロベンズイミドチオエートの合成）
チオアミド（３）（２．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（１１．７ｍｌ、９０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応を８０℃で１時間続けた。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングした。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した。得られた粗残渣をジエチルエーテルを用いて結晶化して精製し、チオメチル誘導体−４（２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ−５００ＭＨＺ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．６２（１Ｈ，ｂｍ），８．０１（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ  １７０（Ｍ＋，１００％）
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−ヒドラジニル−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバメートの合成）
Ｂｏｃ−ＨｏｍｏＰｈｅ−メチルエステル（５）（３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（９９％溶液（１０ｍｌ）に室温で添加し、反応を８０℃で３時間続けた。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングした。反応物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物−６（２．８ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−２００ＭＨＺ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（１Ｈ，ｂｓ），７．３７−７．２１（５Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｂｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．２１−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ２９４（Ｍ＋，１００％），１９４（Ｍ−Ｂｏｃ，７５％）
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニルプロピルカルバメートの合成）
化合物−６（２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に化合物−４（２．８８ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（６．５ｍｌ、１７．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を８０℃で５時間続けた。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングした。反応混合物から減圧下でエタノールを除去し、得られた残渣を水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物−７（２．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ−２００ＭＨＺ（ＣＤＣｌ３）δ１２．０１（１Ｈ，ｂｍ），８．０６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．１２（７Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．４２−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ３９６（Ｍ＋，１００％），２９６（Ｍ−Ｂｏｃ，７５％）
（３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホニルクロリドの合成）
１，３−プロパンスルトン（５ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にジエチルアミン（１５ｍｌ、２０４．９ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下し、反応を１時間続けた。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングした。反応混合物から減圧下でジクロロメタンを除去し、得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化し、スルホン酸化合物を固体として得た（４．９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ−２００ＭＨＺ（ＣＤＣｌ３）δ９．４４（１Ｈ，ｂｍ），３．１６（６Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＭＳ  １９５（Ｍ＋，１００％）
上述のようにして得られたスルホン酸（４．９ｇ）を塩化チオニル（４０ｍｌ）に入れ、反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングした。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、得られた残渣をトルエン（３×５０ｍｌ）を用いて窒素雰囲気下で十分に共沸させた。粗残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）、次いでヘキサン（３×１０ｍｌ）で十分に洗浄し、純粋な化合物−Ａを得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
【０３３４】
（（Ｒ）−１−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩の合成）
化合物−７（２．３ｇ、５．８０８ｍｍｏｌ）をメタノール性ＨＣｌ（２０％溶液、２０ｍｌ）に０℃で添加し、室温で反応を３時間続けた。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングした。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた固体をジエチルエーテルで十分に洗浄し、化合物−８−ＨＣｌ（２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ−２００ＭＨＺ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．７１（１Ｈ，ｂｍ），８．１２（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．１６（７Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ  ２９７（Ｍ＋，８０％）
（（Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（１−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）プロパン−１−スルホンアミドの合成）
化合物−８（２５０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、この溶液にトリエチルアミン（０．５ｍｌ、４．５１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に化合物−Ａ（２４０ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液を滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノール：ジクロロメタン（４：９６）を溶出液として精製した。得られた化合物をジクロロメタンに入れ、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して純粋な濃褐色化合物を得た（１５５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ−２００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．１６（７Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．９８（８Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＭＳ  ４７３．８（Ｍ＋，１００％）
本発明の多くの実施形態を記載した。しかし、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の改変がなされることが理解される。従って、これ以外の実施形態も以下の特許請求項の範囲内にある。
【国際調査報告】
2008545801.tif 000089
2008545801.tif 000090
2008545801.tif 000091