(57)【要約】  心臓の幹細胞再生を増強する成長因子の局所送出のための方法及び装置を開示する。一実施形態において、成長因子を開口内に含有するステントが、成長因子を冠状動脈内に送出して、幹細胞移植療法の有効性を改善する。ステントは、幹細胞の移植及び他の生活性因子の送出にも用いられ得る。
2008511547.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内における幹細胞位置で又は該幹細胞位置の上流で送出部位を選択し、
心筋組織の再生を刺激するのに十分な投与期間にわたって成長因子からなる第１の治療薬を前記選択された送出部位へ局所的に送出する
ことを特徴とする虚血性心筋組織の処置方法。
【請求項２】
前記成長因子は、グリア細胞刺激因子である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記成長因子は、コロニー刺激因子である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記成長因子は、ストロマ細胞由来因子である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記成長因子は、幹細胞成長因子である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記成長因子は、ステントにより送出される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
幹細胞を心筋組織内へ移植することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記成長因子は、前記ステントの開口から送出される請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記成長因子は、前記ステント上に塗布される請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
幹細胞を心筋組織内へ移植することと、
前記ステントを局所的に埋め込んで前記幹細胞の移植後に前記成長因子を送出すること
をさらに含む請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
幹細胞を心筋組織内へ移植することと、
前記ステントを局所的に埋め込んで前記幹細胞の移植前又は移植の間に前記成長因子を送出すること
をさらに含む請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
遺伝子療法を用いて幹細胞増殖を局所的に増強することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
第２の治療薬を局所的に送出することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
成長因子を動脈内へ局所的に送出する埋め込み可能な医療装置であって、
冠状動脈内に埋め込まれるように構成される埋め込み可能な医療デバイスと、
前記埋め込み可能な医療デバイスに付着する第１の治療薬と
を備え、前記第１の治療薬は成長因子であり、該成長因子は、幹細胞の再生を刺激するのに有効な治療量で且つ有効な投与期間にわたって放出されることを特徴とする医療装置。
【請求項１５】
前記埋め込み可能な医療デバイスは、冠状動脈内で拡張可能なステントである請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記成長因子は、生体適合性マトリクスである請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
前記生体適合性マトリクスは、生体再吸収性ポリマーである請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記生体適合性マトリクスは、非生体再吸収性ポリマーである請求項１６に記載の装置。
【請求項１９】
前記成長因子は、前記埋め込み可能な医療デバイスの開口内に堆積される請求項１４に記載の装置。
【請求項２０】
前記成長因子は、前記埋め込み可能な医療デバイスの表面上に堆積される請求項１４に記載の装置。
【請求項２１】
前記投与期間は、１０時間〜３０日である請求項１４に記載の装置。
【請求項２２】
前記治療量は、５〜８００マイクログラムである請求項１４に記載の装置。
【請求項２３】
前記成長因子は、前記埋め込み可能な医療デバイスの開口内に堆積され、
前記成長因子の送出を実質的に防止するバリア層が設けられた請求項１４に記載の装置。
【請求項２４】
前記埋め込み可能な医療デバイスに付着する幹細胞をさらに備える請求項１４に記載の装置。
【請求項２５】
前記埋め込み可能な医療デバイスに付着するサイトカインをさらに備える請求項１４に記載の装置。
【請求項２６】
前記埋め込み可能な医療デバイスに付着する第２の治療薬をさらに備える請求項１４に記載の装置。
【請求項２７】
前記埋め込み可能な医療デバイスに付着する第２の成長因子をさらに備える請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記埋め込み可能な医療デバイスに付着する抗再狭窄組成物をさらに備える請求項１４に記載の装置。
【請求項２９】
前記成長因子は、グリア細胞刺激因子である請求項１４に記載の装置。
【請求項３０】
前記成長因子は、コロニー刺激因子である請求項１４に記載の装置。
【請求項３１】
前記成長因子は、ストロマ細胞由来因子である請求項１４に記載の装置。
【請求項３２】
前記成長因子は、幹細胞成長因子である請求項１４に記載の装置。
【請求項３３】
前記幹細胞は、内因性心臓幹細胞である請求項１４に記載の装置。
【請求項３４】
前記第２の治療薬は、抗再狭窄薬である請求項２６に記載の装置。
【請求項３５】
前記第２の治療薬は、抗増殖薬である請求項２６に記載の装置。
【請求項３６】
前記第２の治療薬は、免疫抑制薬である請求項２６に記載の装置。
【請求項３７】
前記第２の治療薬は、抗有糸分裂薬である請求項２６に記載の装置。
【請求項３８】
前記幹細胞は、内因性幹細胞である請求項１４に記載の装置。
【請求項３９】
前記幹細胞は、移植幹細胞である請求項１４に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、心臓組織を再生する装置及び方法に関する。より詳細には、本発明は、冠状動脈内における成長因子の局所送出に関し、これにより、心筋梗塞及び鬱血性心不全の処置における幹細胞の移植又は再生の効率を上げる。
【０００２】
［関連出願との相互関連］
本願は、Frank Litvackによる名称「Local Delivery Of Growth Factors For Stem Cell Transplantation」の仮出願番号第６０／５７８，１２２号（２００４年６月７日出願）に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
血管床への血流の減少又は中断は、危険に曝された臓器又は組織に対する迅速な対応及び十分な灌流の回復が必要とされる様々な臨床的事象の主な原因となる。急性心筋梗塞（ＭＩ）により心臓組織の灌流が弱められること（虚血）により、組織で酸素及びエネルギーが欠乏する際に心臓が適切に機能する能力が損なわれる。永久的な破損は、心筋が経験する酸素欠乏の継続時間に直接関係する。細胞領域への血流が、正常な代謝活性を維持するのに不十分であるときに、虚血が起こる。急性ＭＩ後の外科的血管再生技法及び経皮的血管再生技法は、虚血性心筋組織を治療する上で効果が高い。急性ＭＩの場合には、主な血流は、冠状動脈の閉塞により止まり、組織は、側副動脈を通してのみ灌流される。虚血状況が長期間持続すると、虚血帯域内の細胞への損傷が、不可逆的な破損及び細胞の壊死へと進行する。再灌流は、一般的に冠状血管形成術、血栓溶解剤の投与、冠状動脈バイパス手術等のうちの１つを含む血流再疎通療法により達成することができる。適時の虚血性心筋の再灌流は、梗塞サイズを限定し、血管形成術又は血栓溶解療法による早期の再灌流により、急性ＭＩを患う患者において心筋損傷が低減し、心室機能が改善し且つ死亡率が低減するという利点が提供される。しかしながら、心筋サルベージは、冠状再閉塞及び重い後遺的な冠状動脈狭窄のような合併症によって危険に曝されるおそれがある。
【０００４】
再灌流が成功しなければ、急性ＭＩは鬱血性心不全をもたらす。鬱血性心不全とは、心臓が、入り込む血液を全て送り出すことができない状態であり、血管内の血液及び体組織内の流体を貯留してしまう。鬱血性心不全は、高罹患率を有する。鬱血性心不全の現在の治療としては、アンギオテンシン(angiotensis)変換酵素阻害剤及びβ遮断剤を含む薬物療法、又は心臓移植が挙げられる。
【０００５】
様々な研究が、幹細胞移植療法によって、心筋を再生し、心臓組織の灌流を改善する可能性を立証している。胞胚期の胚の内細胞塊に由来するヒト胚幹（ｈＥＳ）細胞が、無期限に複製する能力を有する。これにより、細胞移植療法の必要条件である、ヒト胚幹細胞の大規模な培養を実現可能にする。
【０００６】
しかしながら、ｈＥＳ細胞は、同種異系起源のものであることを意味するＩＶＦ余剰胚に主に由来しており、このため、レシピエントの免疫系により拒絶されるおそれがある。また、胚幹（ＥＳ）細胞の単離及び使用は、依然として激しい倫理的論争の主題である。さらに、ＥＳ細胞は、未分化である場合、本質的に腫瘍性である。
【０００７】
成人の体の様々な組織には、多分化能幹細胞が存在しており、これにより、損傷した組織の維持又は回復に必要な新たな幹細胞（自己複製）及び未分化細胞を生産することができる。体幹細胞は、それらが存在する組織に特有の細胞にしか分化されないとこれまで考えられていた。しかしながら、最近の実験は、心臓、骨髄、脂肪、肝臓、皮膚、脳、骨格筋、膵臓及び抹消血を含む特定の体幹細胞が、それらの起源である組織細胞以外の細胞に分化するという証拠を提供している。
【０００８】
成人幹細胞は、体内に少量でしか存在せず、単離及び精製することが困難である。成人幹細胞が、効果的に作用しない、又は若い細胞のように急速に増殖しないという証拠もある。成人幹細胞は、何年間もの環境有害物質への暴露及びＤＮＡ複製の誤りの結果として、ＤＮＡ異常を潜在的に有している。また、最も利用可能な成人幹細胞は多能性というよりもむしろ多分化能であり、心筋細胞等の特定の細胞に成長する能力が制限されるという認識も懸念されている。実際、多分化能幹細胞は、再生心筋に包含される非心臓組織に成長する場合もあり、伝導遅延又は律動不全等の未知の有害な心臓への影響の可能性も伴う。
【０００９】
異性間心臓移植の移植後臓器の分析により、心筋を再生し得る幹細胞の循環貯留が存在することが示唆される。雌ドナーの心臓の雄レシピエントに由来の心筋細胞及び血管細胞を観測した。Ｙ染色体含有基本セル（Ｓｃａ−１ｍＭＤＲ−１及びｃ−Ｋｉｔを表わす）も散発的に観測された。Quaini F.他著「移植心臓のキメリズム(Chimerism of the transplanted heart)」（N.Engl. J. Med., 346: 5-15, 2002）。
【００１０】
最近の研究はまた、活性内因性心臓幹細胞が、不全の進行した段階でさえ心臓内に存在していると指摘している。Urbanek他著「ヒト心臓異常発達における心臓幹細胞からの急激なミオサイト形成(Intense myocyte formation from cardiac stem cells in human cardiac hypertrophy)」（Proc Natl Acad Sci U S A. 100(18): 10440-5, 2003）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
多くの研究者が幹細胞処置に懸念を示しており、骨髄からの幹細胞が、他の細胞と融合する可能性があるという最近の発見を指摘している。何人かの研究者によれば、この融合は、疾患を引き起こすおそれのある不安定細胞を生成する可能性があるとされている。骨髄幹細胞は、肝細胞と融合して、異常数の染色体を含有するハイブリッド細胞を生成する可能性がある。骨髄細胞はまた、患者内に存在するおそれのある腫瘍を増殖する可能性がある。冠状動脈へ成長因子を局所的に送出し、それにより、移植された循環型又は内因性の心臓幹細胞を刺激する手段が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
［発明の簡単な説明］
心臓の幹細胞再生を増強する成長因子の局所送出に関する解決策を提供する。幹細胞及び他の生活性因子も、本開示により局所的に送出され得る。一実施形態において、成長因子を開口内に含有するステントは、成長因子を冠状動脈内に送出して、幹細胞移植療法の有効性を改善する。
【００１３】
添付の図面は、本明細書中に援用され且つ本明細書の一部を構成し、本発明の１つ又は複数の実施の形態を例示し、また、詳細な説明と併せて、本発明の原理及び実施態様を説明するのに役立つ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
［詳細な説明］
成長因子の局所送出のための方法及び装置は、虚血性心筋及び鬱血性心不全の処置のための幹細胞移植療法を改善する。局所送出デバイスは、移植される幹細胞の場所に血液を供給する冠状動脈内への幹細胞の送出にも用いられる。一実施形態において、成長因子を開口内に含有するステントが、成長因子を冠状動脈内に送出して、幹細胞移植療法の有効性を改善する。
【００１５】
初めに、本明細書中で用いられる以下の用語は以下の意味を有するものとする。
【００１６】
用語「薬剤」及び「治療薬」は、生物の身体導管(bodily conduit)に送出されて、所望の通例は有益な効果をもたらす任意の治療活性物質を指すように交換可能に用いられる。
【００１７】
用語「マトリクス」又は「生体適合性マトリクス」は、被検者に埋め込まれることによって、マトリクスの拒絶を引き起こすのに十分な有害反応を誘導しない媒体又は材料を指すように交換可能に用いられる。マトリクスは通常、いずれかの治療反応をそれ自体で提供するものではないが、治療薬を含有するか、又は取り囲み、且つ／又は、治療薬の体内への放出を調整する。マトリクスは、単に支持、構造的完全性又は構造的バリアを与えることができる媒体でもある。マトリクスは、ポリマー性、非ポリマー性、疎水性、親水性、親油性、両親媒性等であってもよい。非ポリマーマトリクスとしては、糖、デンプン、炭水化物等が挙げられる。マトリクスは、生体再吸収性又は非生体再吸収性であってもよい。
【００１８】
用語「生体再吸収性」は、本明細書で定義する場合、生理学的環境と相互作用すると、化学的プロセス又は物理的プロセスのいずれかによって分解され得るマトリクスを指す。マトリクスは侵食されるか、又は、溶解することができる。生体再吸収性マトリクスは、ドラッグデリバリ等の体内における一時的な機能を果たし、その後、数分から数年、好ましくは１年未満の期間にわたって代謝可能又は排出可能な構成要素に分解されるか又は分割されるが、その期間中、必要な構造的完全性を全て維持する。
【００１９】
用語「開口」は、貫通開口及び窪みのどちらも含む。
【００２０】
用語「薬学的に許容可能」は、ホストすなわち患者に対して無毒性であり、且つ、有益な作用物質の安定性を維持し、標的細胞又は標的組織へ有益な作用物質を送出させるのに好適である、という特徴を指す。
【００２１】
用語「ポリマー」は、モノマーと呼ばれる２つ以上の繰り返し単位の化学結合から形成される分子を指す。したがって、用語「ポリマー」には、たとえば、ダイマー、トリマー及びオリゴマーが含まれ得る。ポリマーは、合成、天然、又は半合成であり得る。好ましい形態では、用語「ポリマー」は、通常は約３，０００よりも大きく、好ましくは約１０，０００よりも大きいＭｗで、約１０，０００，０００よりも小さく、好ましくは約１，０００，０００よりも小さく、より好ましくは約２００，０００よりも小さいＭｗを有する分子を指す。ポリマーの例は、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ又はＤＬＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸−カプロラクトン共重合体等のポリ−α−ヒドロキシ酸エステル；ポリ（ブロック−酸化エチレン−ブロック−ラクチド−グリコリド共重合体）ポリマー（ＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ及びＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ−ブロック−ＰＥＯ）；ポリエチレングリコール及び酸化ポリエチレン、ポリ（ブロック−酸化エチレン−ブロック−酸化プロピレン−ブロック−酸化エチレン）；ポリビニルピロリドン；ポリオルトエステル；ポリヒアルロン酸、ポリ（グルコース）、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、及びβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテル等の置換シクロデキストリン等の多糖類並びに多糖類誘導体；ポリリシン、ポリグルタミン酸、アルブミン等のポリペプチド及びタンパク質；ポリ無水物；ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシ酪酸等のポリヒドロキシアルコノエート等を含むが、それらに限定されない。
【００２２】
指向性送出に対して、用語「主に」は、血管に供給される有益な作用物質の総量の約５０％より多い量を指す。
【００２３】
用語「再狭窄」は、ステント埋め込みに続く狭窄を含むおそれがある血管形成術後に動脈が再び狭くなることを指す。
【００２４】
用語「幹細胞」は、少なくとも１種の高度に分化した子孫を生成し得る非限定的な又は持続性の自己複製のための能力を有する細胞を指す。幹細胞は、たとえば、胎児の心筋細胞、骨格筋芽細胞、内皮前駆細胞、胚幹細胞、及び成人の間葉細胞(mesencyhmal)を含む。
【００２５】
成長因子を局所的に送出する装置
治療薬の送出のための拡張可能な医療デバイス又はステントの例は、米国公開特許第２００３／００８２６８０号（２００２年６月２７日公開）に記載されており、この公開特許は、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
【００２６】
図１は、動脈１００の管腔１１６内に埋め込まれたステントの形態の拡張可能な医療デバイス１０を示す。動脈１００の壁には、３つの別個の組織層、すなわち内膜１１０、中膜１１２及び外膜１１４が含まれる。拡張可能な医療デバイス１０が、移植幹細胞部位又は内因性(endougenous)幹細胞部位に直接、近傍又は上流で冠状動脈内に埋め込まれる場合、拡張可能な医療デバイス１０は、成長因子１６を幹細胞へ送出して、それによって、幹細胞増殖を増大及び維持させるのに用いることができる。成長因子１６を、薬剤を開口１４内に含有するステント１０によって送出することができる。心臓への局所的な成長因子の送出により、移植幹細胞の生存度が改善される。
【００２７】
図１〜図３に示される拡張可能な医療デバイス１０の一実施形態は、大きい非変形性支柱１２を備え、この非変形性支柱１２は、支柱又はデバイス全体の機械特性を弱めることなく開口１４を有している。非変形性支柱１２は、米国特許第６，２４１，７６２号に詳細に記載される延性蝶番２０の使用により達成され、この特許は、参照によりその全体が本明細書中に援用される。開口１４は、種々の有益な作用物質をデバイス埋め込み部位へ送出するための大きい保護リザーバとして機能する。
【００２８】
上記の比較的大きい保護開口１４により、本発明の拡張可能な医療デバイスは、大量の治療薬、大きい分子、又は遺伝子薬若しくは細胞薬の送出、及び作用物質の指向性送出に特に好適となる。拡張可能なデバイス１０の大きい非変形性開口１４は、保護領域又は保護レセプタを形成して、このような作用物質の装填を容易にし、また、送出及び埋め込みの際の磨耗、押し出し又は他の劣化から作用物質を保護する。
【００２９】
薬剤は、薬剤塗布ステント、インプラント、マイクロスフェア、カテーテル、コイル又は他の局所送出手段によっても送出することができる。たとえば、マイクロスフェア、コイル、リポソーム又は他の小さい薬剤担体は、カテーテル又はドラッグデリバリステント（薬剤送出ステント）により、先の閉塞部位に又はその近傍に局所的に送出することができる。これらの小さい薬剤担体は、放出され下流を通って心筋に入り、そこに埋め込まれて薬剤を心筋組織及び移植幹細胞に直接送出し得る。
【００３０】
開口１４を用いて送出することができる治療薬の容積は、同じステント／血管壁被覆率でステントを被覆する５μｍコーティングの容積よりも約３〜１０倍大きい。比較的大きい保護開口により、このステントは、大量の治療薬（本発明の成長因子等）の送出に特に好適となる。大容量の使用により、独立する各放出プロファイルを用いて、多薬剤の配合物(combinations)を送出することで、有効性を改善することができる。また、大容量の使用により、大量の低攻撃性薬剤を提供し、より効力のある薬剤の望ましくない副作用（内皮層の治癒の遅れ等）も示すことなく臨床的有効性を達成することができる。
【００３１】
図４は、１つ又は複数の治療薬が開口１４内の多層中に装填されている医療デバイス１０の一部の断面を示す。図示を簡潔にするため、複数の別個の層を示すが、層は、独立する組成物又は堆積物を配合させて、連続ポリマーマトリクス及び作用物質インレイ(inlay)を形成する別個の層であってもよい。たとえば、薬剤、ポリマー、溶剤組成物の複数の堆積物は、溶剤の作用により開口内に連続して装填され、その後、配合され得る。作用物質は、インレイ内に均一又は濃度勾配で分配され得る。層のこのような配置を作成するいくつかの方法の例は、米国公開特許第２００４／００７３２９４号（２００４年４月１５日公開）に記載されており、この公開特許は、参照によりその全体が本明細書中に援用される。開口１４内で薬剤をポリマーと併用することにより、医療デバイス１０は、望ましい特定の薬剤送出プロファイルに適応する薬剤放出動態により設計される。
【００３２】
一実施形態によれば、開口１４の全体の深さは、約５０〜約１４０μｍであり、一般的な堆積物の厚みは、約２〜約５０μｍ、好ましくは約１２μｍであろう。一般的な各堆積物は、このため、それぞれ、表面コーティングステントに塗布される一般的なコーティングの厚みの約２倍である。少なくとも２つの、好ましくは約５〜１２のこのような堆積物が一般的な開口内に存在し、有益な作用物質の全体の厚みは、一般的な表面コーティングより約４〜２８倍大きい。本発明の一実施形態によれば、開口は、少なくとも３．２３×１０−５平方ｃｍ（５×１０−６平方インチ）、好ましくは６．４５×１０−５平方ｃｍ（１０×１０−６平方インチ）の面積を有する。
【００３３】
図４の実施形態において、開口の壁側には、ポリマー、又はバリアの侵食が完了する前に治療薬１６の略全てを開口の管腔側から送出させるような、十分に遅い侵食速度を有する他の材料のバリア１８が設けられる。バリア１８は、移送及び貯蔵の際、並びにステント埋め込み手法中の有益な作用物質の損失を防止する。しかしながら、作用物質の壁側送出及び管腔側送出が許容されるのであれば、バリア１８を省いてもよい。
【００３４】
一実施形態では、バリア１８及び／又はキャップ２２は、治療薬とは異なる溶剤に可溶な材料で形成され、バリアと、治療薬と、キャップとの相互混合を防止し得る。たとえば、治療薬及びマトリクスの１つ又は複数の堆積物が、溶剤中で開口内に装填されている場合、バリア１８のために異なるポリマーと溶剤との組み合わせを選択して、治療薬がバリア中に混合されるのを防止することが望ましいであろう。キャップ２２のような別の部分は、第３の非混合ポリマーと溶剤との組み合わせにより形成されてもよい。バリア１８及びキャップ２２に加えて、他の治療薬の堆積物、保護堆積物又は分離堆積物も、このように非混合ポリマー／溶剤系から形成され得る。
【００３５】
開口の充填中にシールとして機能するキャップ２２を設けることができる。キャップ２２は好ましくは、迅速に分解する生体適合性材料である。
【００３６】
バリア１８及び治療薬１６の双方の堆積物はそれぞれ、独立して形成されるため、別個の化学組成及び薬物動態特性が各堆積物に付与される。このような堆積物の多数の有用な配置を形成することができ、これらのうちのいくつかを以下に記載する。それぞれの堆積物は、堆積物の相互における同じ割合又は異なる割合で１つ又は複数の作用物質を含むことができる。堆積物間の作用物質濃度の変化を用いて、所望の送出プロファイルを達成することができる。たとえば、約２４時間の薬剤の減少放出を達成することができる。別の例では、初期突発放出、その後の約１週間の一定放出を達成することができる。数時間〜数ヶ月の期間にわたる実質的な一定放出速度を達成することができる。堆積物は、固形、多孔性であってもよく、又は他の薬剤若しくは賦形剤で充填されていてもよい。
【００３７】
一実施形態では、成長因子は、主に管腔方向にステント１０から送出され、同時に、極小薬剤も血管壁の方向にステントから直接送出される。このステントは、閉塞内に単独で設けてもよく、血管形成術に関連して設けられる別のステント（ベアステント又はドラッグデリバリステント）と共に設けてもよい。
【００３８】
図５は、主にステントの管腔側から送出される成長因子と共に、主にステント１０の壁側から第２の治療薬を送出するように構成されるステント１０の一部の断面図である。主に壁面へ送出される作用物質としては、抗悪性腫瘍薬、抗血管形成薬、血管形成因子、免疫抑制薬、抗再狭窄薬、抗血栓薬（ヘパリン等）、抗増殖薬（パクリタキセル及びラパマイシン並びにそれらの誘導体等）が挙げられる。たとえば、再狭窄(restinosis)の処置に有用な約１０マイクログラム〜約３０マイクログラムのパクリタキセルを少なくとも約２０日間確実に送出することができる。
【００３９】
２つの作用物質の例では、異なる投与期間にわたって異なる放出速度で薬剤を送出することができる。
【００４０】
図５において、抗再狭窄薬３２は、デバイス１０の壁側で１つ又は複数の堆積物に設けられ、成長因子３６は、デバイスの管腔側で１つ又は複数の堆積物に設けられる。分離部３４は、作用物質の堆積物間に設けられ得る。分離部３４は、２つの作用物質の投与期間が実質的に異なり、作用物質の一方の送出が全体的に完了しても、他方の作用物質が送出され続ける場合に、特に有用となり得る。分離部３４は、任意の生体適合性材料であってもよく、好ましくは、２つの作用物質の投与期間の長い方と等しいかそれよりも遅い速度で分解可能である。
【００４１】
図６は、生体適合性マトリクスから形成されるインレイ４０を備える拡張可能な医療デバイス１０を示し、このマトリクス中には第１の作用物質及び第２の作用物質が設けられ、異なる作用物質送出プロファイルに従って送出される。図６に示されるように、丸で示される第１の薬剤１１８がマトリクス中に濃度勾配を伴って設けられるため、薬剤の濃度は開口の壁側のバリア１８付近で最も大きくなり、開口の管腔側で最も小さくなる。三角形で示される第２の薬剤１２０は、開口の管腔側に近接する領域に比較的集中している。図６に示されるこの濃度により、異なる送出プロファイルで、同じインレイ４０から２つの異なる作用物質を送出する。２つの異なる作用物質は、異なる態様の作用によって虚血性傷害を処置する作用物質であってもよい。
【００４２】
上記の実施形態において、治療薬を拡張可能な医療デバイス内で生体適合性マトリクス中に設けることができる。マトリクスは、治療薬を拡散するデバイスの以下に示されるような生体侵食性であってもよく、永久的部位であってもよい。１つ又は複数のバリア、分離部及びキャップを使用して、開口内の治療薬を分離するか、又は医療デバイスの埋め込み前に治療薬が分解若しくは送出することを防止することができる。
【００４３】
心筋梗塞が血管形成術により処置される場合、ステントは、再開される閉塞部位に移送されることが多い。幹細胞移植療法が、実施又は計画される際、血管形成術後に移送されるステントは、成長因子を送出するドラッグデリバリステントであってもよい。成長因子を移植幹細胞へ送出するドラッグデリバリステントは、成長因子の全身送出に関連する問題点を伴うことなく幹細胞の増殖を増大させるという利点を提供する。
【００４４】
成長因子を局所的に送出する方法
幹細胞移植術の有効性を増強するのに特に首尾良く好適な成長因子としては、限定されるものではないが、グリア細胞刺激因子（ＧＳＦ）；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）（マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及び顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を含む）；幹細胞成長因子（ＳＣＧＦ）（造血幹細胞因子とも呼ばれる）；ストロマ細胞由来因子（ＳＤＦ）、その有効なフラグメント、及びそれらの組み合わせ；並びに血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる。他の成長因子としては、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、アンジオポイエチン−１、アンジオポイエチン−２、ｂ−ＦＧＦ及びＦＬＴ−３リガンド、並びにそれらの有効なフラグメント、又はこのような血管新生調節薬をコードするＤＮＡを挙げることができる。これらの成長因子及び他の成長因子に関する開示は、Kim, C. H.及びBroxmeyer, H. E., Blood, 91:100, 1998、Turner, M. L.及びSweetenham, J. W., Br. J. Haematol.94:592, 1996、Aiuuti, A.他, J. Exp. Med. 185:111, 1997、Bleul, C.他, J. Exp. Med. 184:1101, 1996、Sudo, Y.他, Blood, 89:3166, 1997、並びにこれらに開示される引用文献中に見ることができ、これらの文献はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書中に援用される。ＧＭ−ＣＳＦ及び他の造血因子は、内皮前駆細胞を増強するか、又は新血管新生を調節することができる。他の成長因子は、幹細胞をミオサイトに分化させる成長因子も含まれる。
【００４５】
幹細胞療法を増強するための作用物質はまた、拡張可能な医療デバイスと組み合わせた遺伝子療法に基づくアプローチを用いて送出してもよい。遺伝子療法は、細胞又は組織への外来遺伝子を送出し、それにより標的細胞が外来遺伝子産物を発現させることを指す。遺伝子は一般的に、機械的な方法又はベクターを介在させる方法のいずれかで送出される。機械的な方法としては、限定されるものではないが、直接ＤＮＡマイクロインジェクション、衝撃性ＤＮＡ粒子送出、リポソームを介在させるトランスフェクション及びレセプタを介在させる遺伝子移行が挙げられる。ベクターを介在させる送出は一般的に組み換えウィルスゲノムを伴い、この組み換えウィルスゲノムには、限定するものではないが、レトロウィルス、アデノウィルス、アデノ関連ウィルス、ＨＶＪ（日本の赤血球凝集ウィルス、すなわちセンダイウィルス）、ヘルペスウィルス、ワクシニアウィルス、ピコルナウィルス、アルファウィルス及びパポバウィルスが含まれる。自生幹細胞及び移植幹細胞の双方は、遺伝子療法を用いて１つ又は複数の有益な導入遺伝子を発現又は過剰発現することで増強されてもよい。導入遺伝子は、ＶＥＧＦ、塩基性線維芽細胞成長因子、肝細胞(heaptocyte)成長因子又は他の成長因子に関するものであってもよい。導入遺伝子はまた、サイトカインに関するものであってもよい。細胞に基づく血管形成遺伝子療法は、細胞移植単独よりも優れた血管形成及び機能改善をもたらす。本発明の方法に従って発現され得るタンパク質の記載は、たとえば、「ヒトサイトカイン：基礎・臨床研究ハンドブック第２巻(Human Cytokines: Handbook for Basic and Clinical research, Vol. II)」（Aggarwal及びGutterman編、Blackwell Sciences, Cambridge Mass., 1998）、「成長因子：実践的なアプローチ(Growth Factors: A Practical Approach)」（McKay及びLeigh編、Oxford University Press Inc., New York, 1993）及び「サイトカインハンドブック(Cytokine Handbook)」（A W Thompson編、Academic Press, San Diego Calif., 1991）に見ることができ、これらの文献はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
【００４６】
成長因子を持続性投与期間にわたって放出することができ、この持続性投与期間は、送出される成長因子の作用様式に基づく。たとえば、成長因子を約１０時間〜３０日以上の投与期間にわたって送出してもよい。成長因子がドラッグデリバリステントによって送出される場合、治療用量は、平均ステント長が１７ｍｍでは、約５〜約８００マイクログラムであり、より長いステントはさらなる量の成長因子を送出することができる。成長因子がカテーテルによって局所的に送出される場合、用量は大きくなり得るが、投与期間は、約２４時間未満に限定される。
【００４７】
本発明で使用される他の治療薬は、たとえば、小分子、ペプチド、リポタンパク質、ポリペプチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、脂質、タンパク質薬剤、タンパク質共役薬剤、酵素、オリゴヌクレオチド及びその誘導体、リボザイム、他の遺伝物質、細胞、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、血小板、プリオン、ウィルス、細菌、内皮細胞等の真核細胞、幹細胞、ＡＣＥ阻害剤、単核細胞／大食細胞、並びに血管平滑筋細胞の形態をとってもよい。こうした作用物質は、単独で、又は、互いに種々の組み合わせで使用することができる。たとえば、抗炎症薬は、抗増殖薬に対する組織の反応を軽減するために抗増殖薬と組み合わせて使用されてもよい。治療薬はまた、ホストに投与されると、所望の薬剤へと代謝するプロドラッグであってもよい。さらに、治療薬は、マトリクスに包含される前に、マイクロカプセル、微粒子、マイクロバブル、リポソーム、ニオソーム、エマルジョン、分散状態等として前もって処方されてもよい。治療薬はまた、光若しくは超音波エネルギー等の他の或る形態のエネルギーによって、又は、全身に投与することができる他の循環分子によって活性化される放射性同位体又は作用物質であってもよい。
【００４８】
例示的な種類の治療薬は、抗増殖薬、抗トロンビン（すなわち、血栓溶解薬）、免疫抑制薬、抗脂質薬、抗炎症薬、代謝拮抗剤を含む抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、血管形成薬、抗血管形成薬、ビタミン、抗有糸分裂薬、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ＮＯドナー、一酸化窒素放出促進薬、硬化防止薬、血管作用薬、内皮成長因子、βブロッカー、ホルモン、スタチン、インシュリン成長因子、抗酸化薬、膜安定化薬、カルシウム拮抗薬（いわゆる、カルシウムチャネル拮抗薬）、レチノイド、抗大食細胞物質、抗リンパ球、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、免疫調節薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗白血球薬、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）及びその誘導体、インシュリンに対する細胞増感剤、プロスタグランジン及びその誘導体、抗ＴＮＦ化合物、高血圧薬、プロテインキナーゼ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、高血圧治療薬(cardio protectants)、ペティドーズ阻害剤（ブリコリティック代謝増大）、エンドセリン受容体作用薬、インターロイキン−６拮抗薬、抗再狭窄薬、並びに他の多種多様な化合物を含む。
【００４９】
抗増殖薬は、たとえば、シロリムス、パクリタキセル、アクチノマイシンＤ、ラパマイシン、ミドスタウリン、メシル酸イマチニブ、及びシクロスポリンを含む。約１８０マイクログラムの用量でステント上に装填されると、シロリムスは、血管壁バルーン／ステント傷害後に平滑筋細胞増殖（再狭窄の重要な一因）を阻害するのに効果的に用いられ得る。ＡＢＴ５７８及びバイオリムスＡ９等のシロリムス誘導体を用いてもよい。前臨床研究では、ＡＢＴ５７８が、平滑筋細胞成長に強い影響力を有し、１０マイクログラム／ｍｍ（ステント）の用量でブタモデルにおいて過形成を阻害することが示される。バイオリムスＡ９はより親油性(lipophylic)であり、ＰＬＡポリマー中で送出することができる。
【００５０】
抗トロンビンは、たとえば、ヘパリン、プラスミノーゲン、α２−抗プラスミン、ストレプトキナーゼ、ビバリルジン、及び組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）を含む。
【００５１】
免疫抑制薬は、たとえば、シクロスポリン、ラパマイシン、及びタクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス、エベロリムス、エトポシド、及びミトキサントロンを含む。
【００５２】
抗脂質薬は、たとえば、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、プロブコール、及びフィブリン酸誘導体（たとえば、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、及びベザフィブラート）を含む。
【００５３】
抗炎症薬は、たとえば、サリチル酸誘導体（たとえば、アスピリン、インシュリン、サリチル酸ナトリウム、三サリチル酸コリンマグネシウム、ピメクロリムス、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジン）、パラ−アミノフェノール誘導体（たとえば、アセトアミノフェン）、インドール及びインデン酢酸（たとえば、インドメタシン、スリンダク、及びエトドラク）、ヘテロアリール酢酸（たとえば、トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラック）、アリールプロピオン酸（たとえば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、及びオキサプロジン）、アントラニル酸（たとえば、メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（たとえば、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、及びオキシフェンタトラゾン）、アルカノン（たとえば、ナブメトン）、グルココルチコイド（たとえば、デキサメタゾン、プレドニソロン、及びトリアムシノロン）、ピルフェニドン、及びトラニラストを含む。
【００５４】
抗悪性腫瘍薬は、たとえば、窒素マスタード（たとえば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、及びクロランブシル）、メチルニトロソウレア（たとえば、ストレプトゾシン）、２−クロロエチルニトロソウレア（たとえば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、及びクロロゾトシン）、アルカンスルホン酸（たとえば、ブスルファン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（たとえば、トリエチレンメラミン、チオテパ、及びアルトレタミン）、トリアジン（たとえば、ダカルバジン）、葉酸類似体（たとえば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シトシンアラビノシド、５−アザシチジン、及び２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）、プリン類似体（たとえば、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、クラドリビン、及びエリスロヒドロキシノニルアデニン）、抗有糸分裂薬（たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エピポドフィロトキシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、及びミトマイシン）、フェノクソディオール、エトポシド、及び白金配位複合体（たとえば、シスプラチン及びカルボプラチン）を含む。
【００５５】
抗血小板薬は、たとえば、インシュリン、ジピリダモール、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、及びチクロピジンを含む。
【００５６】
血管形成薬は、たとえば、リン脂質、セラミド、セレブロシド、中性脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドレシチン、スフィンゴシド、アンギオテンシンフラグンメント、ニコチン、ピルビン酸チオールエステル、グリセロール−ピルビン酸エステル、ジヒドロキシアセトン−ピルビン酸エステル、及びモノブチリンを含む。
【００５７】
抗血管形成薬は、たとえば、エンドスタチン、アンギオスタチン、フマギリン、及びオバリシンを含む。
【００５８】
ビタミンは、たとえば、水溶性ビタミン（たとえば、チアミン、ニコチン酸、ピリドキシン及びアスコルビン酸）、及び脂溶性ビタミン（たとえば、レチナール、レチノイン酸、レチンアルデヒド、フィトナジオン、メナキノン、メナジオン及びαトコフェロール）を含む。
【００５９】
抗有糸分裂薬は、たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エピポドフィロトキシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、及びミトマイシンを含む。
【００６０】
メタロプロテイナーゼ阻害剤は、たとえば、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、及びＳｍａＰＩを含む。
【００６１】
ＮＯドナーは、たとえば、Ｌ−アルギニン、亜硝酸アミル、トリニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン、ジアゼニウムジオレート、Ｓ−ニトロソチオール、及びメソイオンオキサトリアゾール誘導体を含む。
【００６２】
ＮＯ放出刺激薬は、たとえば、アデノシンを含む。
【００６３】
硬化防止薬は、たとえば、コラゲナーゼ及びハロフジノンを含む。
【００６４】
血管作用薬は、たとえば、一酸化窒素、アデノシン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ヒドララジン、フェントラミン、メトキサミン、メタラミノール、エフェドリン、トラパジル、ジピリダモール、血管作用性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、アルギニン、及びバソプレッシンを含む。
【００６５】
内皮成長因子は、たとえば、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）（ＶＥＧＦ−１２１及びＶＥＧ−１６５を含む）、ＦＧＦ（線維芽成長因子）（ＦＧＦ−１及びＦＧＦ−２を含む）、ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、並びにＡｎｇ１（アンジオポイエチン１）を含む。Schumacher他は、０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）のＦＧＦ−１を三枝疾患を患った２０人の患者の内胸動脈から左前下行枝又はその対角枝のうちの１つの付近に注入した。１２週間で内胸動脈バイパスは、動脈内デジタル血管造影法により選択的に画像化され、定量的に評価される。すべての患者において、冠状動脈の近位部から生じる毛細血管ネットワークは、狭窄がバイパスされ、且つ血管の末端部が再結合され、結果として局所血液供給の２〜３倍の増加を伴うように示すことができた。Schumacher他著「ヒト成長因子による虚血性心筋における新血管形成の誘導：冠状動脈心臓疾患の新たな処置の最初の臨床結果(Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors: first clinical results of a new treatment of coronary heart disease)」（Circulation, 97:645-50, 1998）。
【００６６】
βブロッカーは、たとえば、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、及びアセブトロールを含む。
【００６７】
ホルモンは、たとえば、プロゲスチン、インシュリン、エストロゲン及びエストラジオール（たとえば、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エチニルエストラジオール、メストラノール、キネストロール、エストロンド、硫酸エストロン、及びエキリン）を含む。
【００６８】
スタチンは、たとえば、メバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、及びフルバスタチンを含む。
【００６９】
インシュリン成長因子は、たとえば、ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含む。
【００７０】
抗酸化薬は、たとえば、ビタミンＡ、カロテノイド、及びビタミンＥを含む。
【００７１】
膜安定化薬は、たとえば、プロプラノロール、アセブトロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ピンドロール、及びアルプレノロール等の或る種のβブロッカーを含む。
【００７２】
カルシウム拮抗薬は、たとえば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、及びベラパミルを含む。
【００７３】
レチノイドは、たとえば、オール−トランス−レチノール、オール−トランス−１４−ヒドロキシレトロレチノール、オール−トランス−レチンアルデヒド、オール−トランス−レチノイン酸、オール−トランス−３，４−ジデヒドロレチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、１１−シス−レチナール、１３−シス−レチナール、及び１３−シス−レチノイン酸を含む。
【００７４】
抗大食細胞物質は、たとえば、ＮＯドナーを含む。
【００７５】
抗白血球薬は、たとえば、２−ＣｄＡ、ＩＬ−１阻害剤、抗ＣＤ１１６／ＣＤ１８モノクローナル抗体、ＶＣＡＭに対するモノクローナル抗体、ＩＣＡＭに対するモノクローナル抗体、及び亜鉛プロトポルフィリンを含む。
【００７６】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、たとえば、Ｃｏｘ−１阻害剤及びＣｏｘ−２阻害剤（たとえば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＶＩＯＸＸ（登録商標））を含む。
【００７７】
免疫調節薬は、たとえば、免疫抑制薬（上記を参照）及び免疫賦活薬（たとえば、レバミソール、イソプリノシン、インターフェロンアルファ、及びインターロイキン−２）を含む。
【００７８】
ＡＣＥ阻害剤は、たとえば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、及びスピラプリルを含む。
【００７９】
インシュリンに対する細胞増感剤は、たとえば、グリタゾン、Ｐ  ｐａｒアゴニスト(P par agonists)、及びメトホルミンを含む。
【００８０】
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、たとえば、レステン−ＮＧを含む。
【００８１】
高血圧治療薬は、たとえば、ＶＩＰ、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ａｐｏＡ−Ｉミラノ、アムロジピン、ニコランジル、シロスタキソン、及びチエノピリジンを含む。
【００８２】
ペティドーズ阻害剤は、たとえば、オムニパトリラトを含む。
【００８３】
抗再狭窄薬は、たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシン、エポチロン、パクリタキセル、及びパクリタキセル誘導体（たとえば、ドセタキセル）を含む。
【００８４】
多種多様な化合物は、たとえば、アジポネクチンを含む。
【００８５】
幹細胞の移植法
成長因子を含む埋め込み可能な医療デバイス及び本発明の成長因子の送出方法は、幹細胞の心筋組織への移植と併せて用いることができる。
【００８６】
骨格筋芽細胞を筋組織から単離し、ｅｘ  ｖｉｖｏで増やして、移植用の多数の細胞を得ることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの双方で、筋芽細胞は、融合して筋管を形成することができる。
【００８７】
骨髄ストロマ細胞又は間葉幹細胞は、低頻度で骨髄中に存在する。しかしながら、これらの細胞は、プラスチック皿に容易に付着し、その上、増殖して多数の細胞を急激に産生する。しかしながら、骨髄由来細胞による予備的な長期間の研究は、新たなミオサイトが成人表現型を得ずに、新生児細胞に類似しており、アポトーシスにより経時的に死滅するということを示している。Dawn他著「血管内に送出される心臓幹細胞が、血管バリアを横断し、梗塞を伴う心筋を再生し、且つ心臓機能を改善する(Cardiac stem cells delivered intravascularly traverse the vessel barrier, regenerate infarcted myocardium, and improve cardiac function)」（Proc Natl Acad Sci USA., 102(10):3766-71, 2005）。Li他は、ＣＤ１１７+骨髄幹細胞の筋肉分化が、ＴＧＦ−［β］のプレプログラミングにより劇的に増大されたことを立証したが、これらの筋肉分化ＣＤ１１７＋骨髄幹細胞が、梗塞を伴う心筋への埋め込み後に正常な収縮性を有する現実に成熟した心筋細胞であると立証することはできなかった。Li他著「ｅｘ  ｖｉｖｏトランスフォーミング成長因子βでプレプログラミングされた骨髄幹細胞の心筋内移植による、梗塞を伴う心筋の再生(Regeneration of infarcted myocardium by intramyocardial implantation of ex vivo transforming growth factor-beta-preprogrammed bone marrow stem cells)」（Circulation, 111(19): 2438-45, 2005）。
【００８８】
間葉幹細胞は、線維芽細胞様形態を採用し、筋原性マーカを発現し、且つ心筋細胞様細胞を生み出す。
【００８９】
種々の臓器から得ることができる平滑筋細胞を使用してもよい。特に、血管平滑筋細胞は、局所的なマトリクスを修飾することができる点で珍しいと考えられ、この修飾は、有意の血管形成を含み、また、心臓機能を改善する。平滑筋細胞は、状在静脈又は撓骨動脈の断片から得ることができる。
【００９０】
様々な研究で実施されているように、幹細胞は、１つ又は複数の心筋内注入により心臓手術時に移植され得る。Stamm他は、１．５×１０６自己由来ＡＣ１３３＋骨髄細胞（ＢＭＣ）を梗塞境界域内に注入して良好な結果を得た。Stamm他著「心筋再生のための自己由来骨髄幹細胞移植(Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration)」（Lancet, 361;45-6, 2003）。境界域内に、血管形成の血管再成で再開され得る冬眠心筋の縁が存在する。心筋内注入は、心内膜経路及び心外膜経路の双方を通過してもよい。この技法は、冠状動脈バイパスグラフト術（ＣＡＢＧ）と組み合わせてもよい。
【００９１】
経皮的カテーテルに基づく心筋注入は、幹細胞を心筋組織へ移植する観血的ではない方法を提供する。経皮送出は、様々な可視化及び／又はマッピングシステムと併せて用いることができる。
【００９２】
代替的に、幹細胞移植は、冠状動脈内注入又は静脈内注入によって投与することができる。冠状動脈内注入は、幹細胞を直接冠状動脈へカテーテルによって送出し、且つ高圧注入を使用して内皮を通る幹細胞の通過を促すことができる。Strauer他は、自己由来ＢＭＣを梗塞関連動脈に進めたバルーンカテーテルを介して投与した。細胞は、急性事象の７日後に注入され、また、末端血管床による抽出を最大にするため、注入は、順行性流動及び急速な流失を防止するバルーン膨張の際に行われた。Strauer他著「ヒトにおける自己由来冠状動脈内単核骨髄細胞移植による梗塞を伴う心筋の修復(Repair of infracted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans)」（Circulation, 106, 1913-61, 2002）。冠状動脈内経路は、注入される細胞が、傷害性領域に選択的に向けられ、且つ心筋病変の産生又は不整脈の誘導から生じる不利益がないため、最も効率的で最も害が少ないと考えられる。
【００９３】
さらなる幹細胞移植及び再生システム
さらなる幹細胞移植システムは、ドラッグデリバリステントを使用する。たとえば、幹細胞の移植のためのドラッグデリバリステントは、成長因子送出ステントと同じステントであっても、異なるステントであってもよい。一実施形態では、開口１４を有するステントが、幹細胞を含有する複数の開口と、成長因子を含有する他の独立する開口とを備える。別の実施形態では、開口１４を有するステントが、幹細胞を含有する複数の開口と、生物学的な治療薬を含有する他の独立する開口と、それらの生物学的な治療薬のための成長因子を含有するさらに他の独立する開口とを備える。さらなる実施形態では、開口１４を有するステントが、成長因子を含有する複数の開口と、サイトカインを含有する他の独立する開口とを備える。
【００９４】
造血成長因子を含むサイトカインのための多くの遺伝子は、首尾良くクローニングされる。このようなサイトカインとしては、トランスフォーミング成長因子−［β］（ＴＧＦ−［β］）、骨形成タンパク質、エリトロポイエチン、トロンボポイエチン、コロニー刺激因子（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）等）、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１１及びＩＬ−１２等）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、及びｆｌｋ−２／ｆｌｔ３リガンドが含まれる。Lin他、Proc.Natl,Acad. Sci. USA 82, 7580-7584, 1985；de Sauvage他、Nature 369, 533-538, 1994；Nagata他、EMBO j. 5, 575-581, 1986；Wong他、Science 235, 1504-1508, 1987；Miyatake他、EMBO J.4, 2561-2568, 1985；Clarke他、Nucleic Acids Res. 14, 7897-7914, 1986；Dorssers他、Gene 55, 115-124, 1987；Yokota他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 5894-5898, 1986；Campbell他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 6629-6633, 1987；Yasukawa他、EMBO J. 6, 2939-2945, 1987；Yang他、Blood 74, 1880-1884, 1989；Paul他、Proc. Natl Acad. Sci. USA 87, 7512-7516, 1990；Wolf他、J. Immunol, 146, 3074-3081, 1991；Anderson他、Cell 63, 235-243, 1990；Lyman他、Cell 75, 1157-1167, 1993。
【００９５】
幹細胞移植はまた、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）及び幹細胞因子（ＳＣＦ）等のサイトカインを用いて、骨髄常在幹細胞を破損心筋部位に結集させることにより達成され得る。Ｇ−ＣＳＦ及びＳＣＦは、骨髄から抹消血循環中への幹細胞の放出を増大させる。
【００９６】
幹細胞移植のタイミングは、急性ＭＩからの初期炎症が沈静し始めた時がより有効であるとわかった。したがって、ＭＩの約３日後以降の幹細胞移植は、成長因子送出と組み合わせて、ほぼ移植時間から移植に続く持続時間の間に成長因子を送出するように決められた。たとえば、成長因子送出ステントが、急性ＭＩ直後の血管形成術時に又はその後に移送される場合、ステントは、遅延放出構成を備えることができ、これにより幹細胞移植に好適であると確定される大体の時間に成長因子を放出し始める。
【００９７】
本発明は、虚血性心筋組織の処置に関して述べられたが、本発明はまた、非虚血性心筋症、抹消血管疾患及び老化の幹細胞処置に使用することもできる。
【００９８】
本発明は、本発明の好ましい実施形態を参照して詳細に述べられたが、本発明から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができ、均等物を採用することができることは、当業者にとって明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】動脈の管腔への送出のために配置される治療薬を有する、動脈の管腔内に埋め込まれた拡張可能な医療デバイスの一部の透視断面図である。
【図２】複数の開口を示す拡張可能な医療デバイスの透視図である。
【図３】図２の拡張可能な医療デバイスの一部の拡張側面図である。
【図４】血管の管腔への指向性送出のための治療薬を示す開口の拡大断面図である。
【図５】血管の管腔への送出のために設けられる第１の治療薬及び血管の壁への送出のために設けられる第２の治療薬を示す開口の拡大断面図である。
【図６】血管の管腔への送出のための第１の治療薬及び第２の治療薬を示す開口の拡大断面図である。
【図１】
2008511547.tif 000003
【図２】
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【図３】
2008511547.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
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