(57)【要約】本発明は、新規置換キノリン化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグに関する。本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアと一緒にした該新規置換キノリン化合物の組成物に関する。本発明は、さらに、キネシンスピンドルタンパク質インヒビターとしての該新規化合物の使用に関する。本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉ）を有する。2008502721.tif 000027一般式（Ｉ）中の置換基および変数は、本明細書中に定義される。
2008502721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ：
【化１】
2008502721.tif 000024
ここで：
ｍは、０〜３の整数である；
Ｒ１は、アシルアミノ、カルボキシルエステル、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、該Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシまたはハロで置換されている；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｘ）−Ａであり、ここで、Ａは、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全ては、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換され得、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択され、そしてＸは、酸素またはイオウである；
Ｒ４は、−アルキレン−複素環または−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、該アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキレンである；Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｌ−Ａ１からなる群から選択され、ここで、Ａ１は、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全ては、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換され得、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択され、ここで、Ｌは、酸素、−ＮＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｑ−およびＣ１〜Ｃ５アルキレンからなる群から選択され、ここで、Ｒ９は、水素またはアルキルであり、ここで、ｑは、０、１または２であり、そして該Ｃ１〜Ｃ５アルキレンは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロまたはアシルアミノで置換されている；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式ＩＩで表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2008502721.tif 000025
ここで：
Ａ２およびＡ３は、別個に、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全ては、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換され得、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される；
Ｒ１１は、Ｃ２〜Ｃ３アルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される；
ｍは、０〜２に等しい整数である；
ｎは、１〜３に等しい整数である；そして
ｐは、１〜４に等しい整数である、
化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩＩで表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2008502721.tif 000026
ここで：
Ａ２およびＡ３は、別個に、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全ては、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換され得、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択される；
Ｒ１２およびＲ１３は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される；
ｐは、１〜４に等しい整数である、
化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、フェニルまたはナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、ピラゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、シクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基が、クロロ、メチル、ブロモ、フルオロ、ニトロ、−ＣＦ３、メトキシおよびｔ−ブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｃ（Ｏ）−Ａが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）カルボニル；
（５−メチルイミダゾール−４−イル）カルボニル；
（ナフタ−２−イル）カルボニル；
（ピリジン−３−イル）カルボニル；
（ピリジン−４−イル）カルボニル；
３，４−ジフルオロベンゾイル；
３，４−ジメチルベンゾイル；
３，５−ジメチルピラゾール−３−イルカルボニル；
２−（３−アミノプロパンアミド）−４−メチルベンゾイル；
２，４−ジフルオロベンゾイル；
２，６−ジフルオロベンゾイル；
２−クロロベンゾイル；
２−クロロピリジン−３−イルカルボニル；
２−クロロピリジン−５−イルカルボニル；
２−フルオロベンゾイル；
２−メトキシベンゾイル；
３，４−ジクロロベンゾイル；
３−クロロベンゾイル；
３−フルオロ−４−メチルベンゾイル；
４−ブロモベンゾイル；
４−クロロベンゾイル；
４−ヒドロキシベンゾイル；
４−メトキシベンゾイル；
４−メチル−３−フルオロベンゾイル；
４−メチルベンゾイル；
４−ニトロベンゾイル；
４−ｔ−ブチルベンゾイル；
４−トリフルオロメチルベンゾイル；
ベンゾイル；
シクロヘキシルカルボニル；
フラン−３−イルカルボニル；
ピリジン−２−イルカルボニル；および
チアゾール−４−イルカルボニル。
【請求項１６】
−Ｃ（Ｏ）−Ａが、４−メチル−３−フルオロベンゾイル、４−メチルベンゾイルおよび３，４−ジメチルベンゾイルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
３−（ベンジルアミノ）プロピル；
３−（シクロブチルアミノ）プロピル；
３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピル；
３−（ジエチルアミノ）プロピル；
３−（イソプロピルアミノ）プロピル；
３−［（３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル）アミノ］プロピル；
３−アミノプロピル；
２−アミノエチル；ピペリジン−３−イルメチル；および
ピロリジン−３−イルメチル。
【請求項１８】
Ｒ４が、３−アミノプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、アルキレン−Ａ１であり、そしてＡ１が、アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、以下からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物：
ベンジル；
２−メチルベンジル；
３，５−ジフルオロベンジル；
３−アセチルアミノベンジル；
３−フルオロベンジル；
３−ヒドロキシベンジル；
４−クロロベンジル；
４−ジフルオロベンジル；および
４−メチルベンジル。
【請求項２１】
Ｒ６が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ブロモ、エチル、ビニル、メトキシ、フェニル、エチニルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが、１であり、そしてｎが、１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１が、イソプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
ｐが、３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ２が、フェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ２が、フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２８】
ｐが、３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項３０】
以下からなる群から選択される、化合物：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；および
それらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、医薬組成物。
【請求項３２】
さらに、癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤を含有する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記癌を治療するための追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブおよびトラスツズマブからなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
哺乳動物患者において、少なくとも一部、ＫＳＰで媒介される障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物患者に、請求項３１に記載の組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
前記疾患が、細胞増殖疾患である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記細胞増殖疾患が、癌である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；大腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮コーパス；子宮頸部；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄球性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および大腸絨毛腺腫からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
さらに、前記哺乳動物患者に、癌を治療するための１種の追加薬剤を投与する工程を包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌を治療するための追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブおよびトラスツズマブからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
癌を治療する医薬を製造する際の、請求項３１に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項に基づいて、２００４年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／５７３，１２０号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、置換キノリン化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、これらの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとの組成物、およびこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（従来技術）
キネシンは、微小管に結合して機械的力を生じるために、アデノシン三リン酸を使用するモータータンパク質である。キネシンは、約３５０のアミノ酸残基を有するモーター領域により特徴付けられる。いくつかのキネシンモータードメインの結晶構造が、決定されてきた。
【０００４】
現在、約１００種のキネシン関連タンパク質（ＫＰＰ）が同定されている。キネシンは、多様な細胞生物学的プロセス（細胞小器官および外形質の小胞の輸送、および外形質の小胞体の維持を含む）に関与する。いくつかのＫＰＰは、紡錘体の微小管と相互作用するか、または染色体と直接的に相互作用し、そして細胞周期の分裂期の間に重要な役割を果たすようにみえる。これらの分裂ＫＰＰは、癌治療の開発のために特に関心をもたれている。
【０００５】
キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）（Ｅｇ５、ＨｓＫＳＰ、ＫＮＳＬ１またはＫＩＦＩＩとしても公知）は、紡錘体に位置しているいくつかのキネシン様モータータンパク質のうちの１つであり、そして二極性紡錘体の形成および／または機能のために必要とされることが公知である。
【０００６】
１９９５年に、ＫＳＰのＣ末端に配向した抗体を使用しての、ＫＳＰの枯渇は、１つの星型の微小管の並びを有する有糸分裂において、ＨｅＬａ細胞を拘束すると示された（非特許文献１）。ｂｉｍＣ遺伝子およびｃｕｔ７遺伝子（これらは、ＫＳＰの相同体であると考えられる）における変異は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ（非特許文献２）ならびにＳｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ（非特許文献３）において中心体分離の不全を引き起こす。ＡＴＲＡ（全てトランスのレチノイン酸）（これは、ＫＳＰ発現をタンパク質レベルで減少させる）のいずれかでの細胞の処理、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してのＫＳＰの枯渇は、ＤＡＮ−Ｇ膵癌細胞の有意な増殖阻害を明らかにし、これはＫＳＰが全てトランスのレチノイン酸の抗増殖作用に関与し得ると示した（非特許文献４）。興味深いことに、Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ  Ａｕｒｏｒａ関連のプロテインキナーゼｐＥｇ２は、ＸＩＥｇ５に会合し、これをリン酸化することが示された（非特許文献５）。Ａｕｒｏｒａ関連キナーゼの潜在的な基質は、癌の薬物開発のために特に興味がもたれている。例えば、Ａｕｒｏｒａ１キナーゼおよびＡｕｒｏｒａ２キナーゼは、タンパク質レベルおよびＲＮＡレベルで過剰発現され、そしてこの遺伝子は、結腸癌の患者において増幅される。
【０００７】
ＫＳＰに対する第１の細胞透過性小分子インヒビターである「モナストロール」は、従来の化学療法（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）のようには微小管の重合に影響を与えることなく、単極の紡錘を有する細胞を拘束すると示された（非特許文献６）。モナストロールは、表現型ベースのスクリーニングにおいてインヒビターとして同定され、そしてこの化合物は、抗癌薬物の開発の先導として機能し得ると示唆された。この阻害は、アデノシン三リン酸に対して競合物でなく、素早く可逆性であると決定された（非特許文献７；非特許文献８）。
【非特許文献１】Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ、１９９５年、第８３巻、ｐ．１１５９〜１１６９
【非特許文献２】Ｅｎｏｓ，Ａ．Ｐ．，およびＮ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｃｅｌｌ、１９９０年、第６０巻、ｐ．１０１９〜１０２７
【非特許文献３】Ｈａｇａｎ，Ｉ．，およびＭ．Ｙａｎａｇｉｄａ，Ｎａｔｕｒｅ、１９９０年、第３４７巻、５６３〜５６６
【非特許文献４】Ｋａｉｓｅｒ，Ａ．，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、１９９９年、第２７４巻，ｐ．１８９２５−１８９３１
【非特許文献５】Ｇｉｅｔ，Ｒ．，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９年、第２７４巻、ｐ．１５００５−１５０１３
【非特許文献６】Ｍａｙｅｒ，Ｔ．Ｕ．，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年、第２８６巻、ｐ．９７１−９７４
【非特許文献７】ＤｅＢｏｎｉｓ，Ｓ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３年、第４２巻、ｐ．３３８−３４９
【非特許文献８】Ｋａｐｏｏｒ，Ｔ．Ｍ．，ら，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２０００年、第１５０巻、ｐ．９７５−９８８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
改良された化学療法の重要性に照らして、ＫＳＰおよびＫＳＰ関連タンパク質のインビボインヒビターとして有効であるＫＳＰインヒビターが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（本発明の化合物）
本発明は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグに関する：
【００１０】
【化４】
2008502721.tif 000003
ここで：
ｍは、０〜３の整数である；
Ｒ１は、アシルアミノ、カルボキシルエステル、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、該Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシまたはハロで置換されている；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｘ）−Ａであり、ここで、Ａは、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全ては、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換され得、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択され、そしてＸは、酸素またはイオウである；
Ｒ４は、−アルキレン−複素環または−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、該アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキレンである；Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｌ−Ａ１からなる群から選択され、ここで、Ａ１は、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全ては、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換され得、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択され、ここで、Ｌは、酸素、−ＮＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｑ−およびＣ１〜Ｃ５アルキレンからなる群から選択され、ここで、Ｒ９は、水素またはアルキルであり、ここで、ｑは、０、１または２であり、そして該Ｃ１〜Ｃ５アルキレンは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロまたはアシルアミノで置換されている；そして
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される。
【００１１】
別の好ましい実施形態では、本発明の前記化合物は、式ＩＩで表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである：
【００１２】
【化５】
2008502721.tif 000004
ここで：
Ａ２およびＡ３は、別個に、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全ては、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換され得、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される；
Ｒ１１は、Ｃ２〜Ｃ３アルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される；
ｍは、０〜３に等しい整数である；
ｎは、１〜３に等しい整数である；そして
ｐは、１〜４に等しい整数である。
【００１３】
さらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩで表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである：
【００１４】
【化６】
2008502721.tif 000005
ここで：
Ａ２およびＡ３は、別個に、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全ては、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換され得、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択される；
Ｒ１２およびＲ１３は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される；
ｐは、１〜４に等しい整数である。
【００１５】
（好ましい実施形態）
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ１は、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。
【００１６】
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチルである。
【００１７】
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｘは、酸素である。式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物において、好ましくは、Ａは、アリールであり、さらに好ましくは、Ａは、フェニルまたはナフチルである。式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの他の化合物において、好ましくは、Ａは、ヘテロアリールであり、さらに好ましくは、Ａは、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、ピラゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのさらに他の化合物において、好ましくは、Ａは、シクロアルキルであり、さらに好ましくは、Ａは、シクロヘキシルである。
【００１８】
好ましくは、Ａは、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、クロロ、メチル、ブロモ、フルオロ、ニトロ、−ＣＦ３、メトキシおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００１９】
さらにより好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−Ａは、以下からなる群から選択される：
（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）カルボニル；
（５−メチルイミダゾール−４−イル）カルボニル；
（ナフタ−２−イル）カルボニル；
（ピリジン−３−イル）カルボニル；
（ピリジン−４−イル）カルボニル；
３，４−ジフルオロベンゾイル；
３，４−ジメチルベンゾイル；
３，５−ジメチルピラゾール−３−イルカルボニル；
２−（３−アミノプロパンアミド）−４−メチルベンゾイル；
２，４−ジフルオロベンゾイル；
２，６−ジフルオロベンゾイル；
２−クロロベンゾイル；
２−クロロピリジン−３−イルカルボニル；
２−クロロピリジン−５−イルカルボニル；
２−フルオロベンゾイル；
２−メトキシベンゾイル；
３，４−ジクロロベンゾイル；
３−クロロベンゾイル；
３−フルオロ−４−メチルベンゾイル；
４−ブロモベンゾイル；
４−クロロベンゾイル；
４−ヒドロキシベンゾイル；
４−メトキシベンゾイル；
４−メチル−３−フルオロベンゾイル；
４−メチルベンゾイル；
４−ニトロベンゾイル；
４−ｔ−ブチルベンゾイル；
４−トリフルオロメチルベンゾイル；
ベンゾイル；
シクロヘキシルカルボニル；
フラン−３−イルカルボニル；
ピリジン−２−イルカルボニル；および
チアゾール−４−イルカルボニル。
【００２０】
最も好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−Ａは、４−メチル−３−フルオロベンゾイル、４−メチルベンゾイルおよび３，４−ジメチルベンゾイルからなる群から選択される。
【００２１】
１実施形態では、Ａ３は、４−メチル−３−フルオロフェニル、４−メチルフェニルおよび３，４−ジメチルフェニルからなる群から選択される。
【００２２】
好ましい実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
３−（ベンジルアミノ）プロピル；
３−（シクロブチルアミノ）プロピル；
３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピル；
３−（ジエチルアミノ）プロピル；
３−（イソプロピルアミノ）プロピル；
３−［（３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル）アミノ］プロピル；
３−アミノプロピル；
２−アミノエチル；ピペリジン−３−イルメチル；および
ピロリジン−３−イルメチル。
【００２３】
他の実施形態では、Ｒ４は、３−アミノプロピルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アルキレン−Ａ１であり、そしてＡ１は、アリールである。さらに他の実施形態では、Ｒ５は、ベンジルである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
ベンジル；
２−メチルベンジル；
３，５−ジフルオロベンジル；
３−アセチルアミノベンジル；
３−フルオロベンジル；
３−ヒドロキシベンジル；
４−クロロベンジル；
４−ジフルオロベンジル；および
４−メチルベンジル。
【００２６】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの他の化合物において、好ましくは、Ｒ６は、以下からなる群から選択される：
水素；
フルオロ；
クロロ；
メチル；
ブロモ；
エチル；
ビニル；
メトキシ；
フェニル；
エチニル；および
−ＣＦ３。
【００２７】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの他の化合物において、好ましい実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｒ１１は、イソプロピルであり、ｐは、３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素であり、Ａ２は、フェニルであり、そしてＡ３は、アリールであり、該アリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および／またはハロで置換されている。
【００２８】
式ＩＩＩの化合物において、好ましい実施形態では、Ａ２は、フェニルであり、Ａ３は、アリールであり、該アリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および／またはハロで置換されており、ｐは、３であり、そしてＲ１２およびＲ１３は、水素である。
【００２９】
本発明の範囲内の置換キノリン誘導体は、次のように表１で示したものにより、例示される。
【００３０】
【表１】
2008502721.tif 000006
本発明の範囲内の具体的な化合物は、以下により例示される：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３，４−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；および
それらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【００３１】
（本発明の方法および組成物）
また、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物（それらの混合物を含めて）と薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアとを含有する組成物も、提供されている。
【００３２】
別の局面では、本発明は、少なくとも一部、ＫＳＰで媒介される障害に罹った哺乳動物患者を治療する方法を提供する。それゆえ、本発明は、このような治療を必要とする哺乳動物患者を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物（それらの混合物を含めて）の治療有効量を、単独でかまたは他の抗癌剤と併用してかのいずれかで投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
上述のように、本発明は、新規置換キノリン化合物に関する。
【００３４】
本明細書中で使用する術語は、特定の実施形態を記述する目的のためにのみ提示され、本発明の範囲を限定するとは解釈されないことが理解できるはずである。本明細書中および請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特に明記しない限り、複数の指示物を含むことに注目しなければならない。本明細書中および特許請求の範囲において、多数の用語に対する言及がなされ、これらは、以下の意味を有すると定義される。
【００３５】
本明細書中で別に定義していない限り、「アルキル」とは、１個〜５個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜３個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどのような基で例示される。
【００３６】
「置換アルキル」とは、１個〜３個、好ましくは、１個〜２個の置換基を有するアルキル基であり、この置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される。
【００３７】
「アルキレン」とは、好ましくは、１個〜５個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のいずれかである二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）などのような基により、例示される。
【００３８】
本明細書中で別に定義していない限り、「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」基を意味し、これらは、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、第二級ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが挙げられる。
【００３９】
「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００４０】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義したとおりである。
【００４１】
「アミノアシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０基を意味し、ここで、各Ｒ１０は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１０は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義したとおりである。
【００４２】
「アシルオキシ」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義したとおりである。
【００４３】
「アルケニル」とは、２個〜６個の炭素原子、好ましくは、２個〜４個の炭素原子と、少なくとも１個、好ましくは、１個〜２個のアルケニル不飽和部位とを有するアルケニル基を意味する。このような基は、ビニル、アリル、ブタ−３−エン−１−イルなどで例示される。
【００４４】
「置換アルケニル」とは、１個〜３個の置換基、好ましくは、１個〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味し、この置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択されるが、但し、任意のヒドロキシル置換基は、ビニル（不飽和）炭素原子に結合されていない。
【００４５】
「アルキニル」とは、２個〜６個の炭素原子、好ましくは、２個〜３個の炭素原子と、少なくとも１個、好ましくは、１個〜２個のアルキニル不飽和部位とを有するアルキニル基を意味する。
【００４６】
「置換アルキニル」とは、１個〜３個の置換基、好ましくは、１個〜２個の置換基を有するアルキニル基を意味し、この置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される。
【００４７】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を意味する。
【００４８】
「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。
【００４９】
「置換アミノ」とは、−ＮＲ１４Ｒ１５基を意味し、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環または置換複素環を形成するが、但し、Ｒ１４およびＲ１５は、両方共に水素になることはない。Ｒ１４が水素であり、そしてＲ１５がアルキルのとき、この置換アミノ基は、時には、本明細書中では、アルキルアミノと呼ばれる。Ｒ１４およびＲ１５がアルキルであるとき、この置換アミノ基は、時には、本明細書中では、ジアルキルアミノと呼ばれる。一置換アミノと呼ぶとき、Ｒ１４またはＲ１５のいずれかが水素であるが両方共に水素にはならないことを意味する。二置換アミノと呼ぶとき、Ｒ１４またはＲ１５のいずれも水素ではないことを意味する。
【００５０】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）複素環および−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）置換複素環基を意味し、ここで、Ｒ１６は、水素またはアルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５１】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を意味する。
【００５２】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６個〜１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環基を意味し、この縮合環は、芳香族であり得るかあり得ず（例えば、２−ベンゾキサゾリン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）、但し、その結合点は、芳香族炭素原子にある。好ましいアリールには、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５３】
「置換アリール」とは、１個〜３個の置換基、好ましくは、１個〜２個の置換基で置換されたアリール基を意味し、この置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノスルホニル（ＮＨ２−ＳＯ２−）、および置換アミノスルホニルからなる群から選択される。
【００５４】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、これには、一例として、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
【００５５】
「置換アリールオキシ」とは、置換アリール−Ｏ−基を意味する。
【００５６】
「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨまたはそれらの塩を意味する。
【００５７】
「カルボキシルエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【００５８】
「シクロアルキル」とは、単一または複数の環を有する３個〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味し、これには、一例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００５９】
「スピロシクロアルキル」とは、以下の構造で例示されるように、スピロ結合（その環の唯一の共通メンバーである単一原子により形成される結合）と共にシクロアルキル環を有する３個〜１０個の炭素原子の環状基を意味する：
【００６０】
【化７】
2008502721.tif 000007
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、１個〜５個の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を意味し、この置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される。
【００６１】
「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基を意味する。
【００６２】
「置換シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルキル基を意味する。
【００６３】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくは、フルオロまたはクロロを意味する。
【００６４】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
【００６５】
「ヘテロアリール」とは、環内に、１個〜１０個の炭素原子と１個〜４個のヘテロ原子とを有する芳香族基を意味し、このヘテロ原子は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得、ここで、この縮合環は、芳香族であり得るかあり得ず、および／またはヘテロ原子を含有し得るか含有し得ないが、但し、結合点は、芳香族ヘテロアリール基の原子を介している。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルが挙げられる。
【００６６】
「置換ヘテロアリール」とは、１個〜３個の置換基で置換したヘテロアリール基を意味し、この置換基は、置換アリールについて定義した置換基と同じ置換基から選択される。
【００６７】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリール基を意味し、そして「置換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を意味する。
【００６８】
「ヘテロサイクル」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、環内に単一の環または複数の縮合環を有する飽和基または不飽和基を意味し、この基は、１個〜１０個の炭素原子と１個〜４個のヘテロ原子とを有し、このヘテロ原子は、窒素、イオウまたは酸素からなる群から選択され、ここで、縮合環系では、１個またはそれ以上の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、但し、結合点は、その複素環を介している。
【００６９】
「置換複素環」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」とは、置換シクロアルキルについて定義した置換基と同じ１個〜３個の置換基で置換したヘテロシクリル基を意味する。
【００７０】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（これはまた、チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
「チオール」とは、−ＳＨ基を意味する。
【００７２】
「アルキルチオ」または「アルキルチオエーテル」または「チオアルコキシ」とは、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００７３】
「置換アルキルチオ」または「置換アルキルチオエーテル」または「置換チオアルコキシ」とは、−Ｓ−置換アルキル基を意味する。
【００７４】
「アリールチオ」とは、−Ｓ−アリール基を意味し、ここで、アリールは、上で定義されている。
【００７５】
「置換アリールチオ」とは、−Ｓ−置換アリール基を意味し、ここで、置換アリールは、上で定義されている。
【００７６】
「ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基を意味し、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
【００７７】
「置換ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を意味し、ここで、置換ヘテロアリールチオは、上で定義されている。
【００７８】
「複素環チオ」とは、−Ｓ−複素環基を意味し、そして「置換複素環チオ」とは、−Ｓ−置換複素環基を意味し、ここで、複素環および置換複素環。
【００７９】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、ヘテロシクリル−Ｏ−基を意味し、そして「置換ヘテロシクリル−Ｏ−」とは、置換ヘテロシクリル−Ｏ−基を意味し、ここで、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは、上で定義されている。
【００８０】
「シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−シクロアルキル基を意味し、そして「置換シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−置換シクロアルキル基を意味し、ここで、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、上で定義されている。
【００８１】
「アリールアルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、本明細書中で定義したとおりである。この基は、代替的には、−アルキレン−アリールとして表わされる。
【００８２】
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルおよびヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりである。この基は、代替的には、−アルキレン−ヘテロアリールとして表わされる。
【００８３】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００８４】
本明細書中で使用する「生物活性」とは、実施例３で概説されたアッセイの少なくとも１つで試験されるときの阻害濃度を意味する。
【００８５】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、またはその塩基または酸官能基をそれぞれ適当な有機または無機酸または塩基と別々に反応させることにより、調製できる。代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、その塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化され得る。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【００８６】
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するのに使用され得る酸の例には、無機酸（例えば、塩酸、硫酸およびリン酸）および有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸）が挙げられる。塩基付加塩は、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、またはカルボン酸部分を適当な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）またはアンモニア、または有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることにより、別々に調製できる。薬学的に受容可能な塩には、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）ベースのカチオンだけでなく、アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン（これには、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００８７】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なエステル」は、インビボで加水分解し得るエステルを意味し、これらには、体内で分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。適当なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸）が挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの代表例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、本発明の化合物のプロドラッグであって、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当なプロドラッグであって、合理的な有益性／リスク比と釣り合いかつそれらの目的用途に有効なプロドラッグを意味するだけでなく、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形状も意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上式の親化合物を生じる化合物を意味する。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００８９】
本明細書中で使用する「抗癌剤」または「癌を治療する薬剤」とは、例としてのみ、以下を含む薬剤を意味する：アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物模倣物；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍性抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；抗癌剤、毒素および／または放射性核種と抱合されたモノクローナル抗体；生物学的応答調製物質（例えば、インターフェロンおよびインターロイキンなど）；養子免疫治療剤；造血成長因子；腫瘍の細胞分化を誘発する薬剤
（例えば、オールトランスレチノイン酸など）；遺伝子治療試薬；アンチセンス試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管新生のインヒビターなど。他の多数の薬剤は、当業者の認識範囲内に入る。
【００９０】
上で定義した全ての置換基おいて、置換基をそれらに自体に対するさらなる置換基と共に定義することにより帰着する重合体（例えば、それ自体、置換アリールなどで置換された置換基としての置換アリール基を有する置換アリール）は、本明細書中に含めるとは解釈されないことが理解される。このような場合、このような置換基の最大数は、３個である。すなわち、上記定義の各々は、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される、という制限により束縛される。
【００９１】
同様に、上記定義は、許容できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基あるいはエチレン性またはアセチレン性不飽和に対してアルファにあるヒドロキシル基で置換されたメチル）を含めるとは解釈されないことが理解される。このような許容できない置換パターンは、当業者に周知である。
【００９２】
本発明の化合物は、化合物中における１個またはそれ以上の非対称またはキラル中心の存在によって、立体異性を示し得る。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を考慮している。本発明の化合物のある種のものは、非対称的に置換された炭素原子を含む。このような非対称的に置換された炭素原子は、特定の非対称的に置換された炭素原子における複数の立体異性体の混合物または単一立体異性体を含む本発明の化合物を生じ得る。結果として、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、単一鏡像異性体だけでなく、単一ジアステレオマーが本発明に含まれる。本明細書中で使用する「Ｓ」および「Ｒ」立体配置は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ、ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０，１９７６で定義されたとおりである。望ましい鏡像異性体は、当業者に周知の方法によって、市販のキラル出発物質から、キラル合成により得られる、または公知技術を使用することによって、所望の鏡像異性体を分離することにより、鏡像異性体の混合物から得られる。
【００９３】
本発明の化合物はまた、幾何異性を示し得る。幾何異性体には、アルケニルまたはアルケニレニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびトランス形状が挙げられる。本発明は、個々の幾何異性体および立体異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００９４】
（化合物の調製）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力）が示される場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件もまた使用できることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、常套的な最適化手順によって、当業者により決定できる。
【００９５】
さらに、当業者に明らかなように、ある種の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、通常の保護基が必要であり得る。種々の官能基に適当な保護基だけでなく、特定の官能基を保護および脱保護するのに適当な条件は、当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、およびそこで引用された参考文献で記載されている。
【００９６】
本発明の化合物は、本発明の化合物を合成する方法を説明する以下の合成スキームにより、さらにより理解され得る。特に明記しない限り、以下の実施例で使用される試薬は、市販されており、そしてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ）のような業者から購入され得る。
【００９７】
本発明の化合物は、以下のスキーム１に従って、合成され得る。
【００９８】
【化８】
2008502721.tif 000008
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびＡは、本明細書中で定義したとおりである。各ＰＧは、別個に、アミノ保護基（例えば、フタルアミド）を意味する。
【００９９】
具体的には、スキーム１において、適当に置換したクロロキノリン誘導体１ａは、適当な不活性溶媒（例えば、メチルエチルケトン、アセトンなど）中で、過剰（典型的には、約２〜２０当量、好ましくは、約１０当量）のヨウ化ナトリウムと混ぜ合わされる。次いで、過剰のヨウ化水素酸が加えられる。１実施形態では、得られた混合物は、まず最初に、約５０〜約８０℃の高温、好ましくは、還流状態で、約２〜１２時間にわたって、加熱され、続いて、その反応物は、室温で、約１２〜２４時間にわたって、維持される。この反応が実質的に完結すると、得られたヨードキノリン誘導体１ｂは、回収でき、必要に応じて、通常の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィーなど）により、精製できる。あるいは、化合物１ｂは、精製および／または単離することなく、次の工程で直接使用できる。
【０１００】
次に、ヨードキノリン誘導体１ｂは、その溶液の温度を約−５０℃〜約−８０℃で維持しつつ、撹拌しながら、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、グリムなど）に溶解される。撹拌は、この温度で、およそ０．１〜１時間継続され、次いで、その溶液に、過剰（例えば、３当量）の有機塩化マグネシウム化合物１ｃが加えられる。化合物１ｃの添加は、長時間（例えば、１時間）にわたって、行われる。次いで、その反応混合物に、この有機塩化マグネシウムに対応する過剰のアルデヒド化合物１ｃ’が加えられ、得られた混合物は、およそ１時間にわたって、室温まで温められる。得られたアルコール１ｄは、通常の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィーなど）により、回収できる。あるいは、化合物１ｄは、精製および／または単離することなく、次の工程で直接使用できる。
【０１０１】
保護アミン１ｅは、アルコール１ｄと過剰（例えば、約３当量）の適当なアミン保護基（例えば、フタルイミド）との反応により、調製される。次いで、その反応物に、この反応物を約−２０℃〜約１０℃の温度で維持しつつ、過剰のトリフェニルホスフィンおよびジアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）が加えられる。この反応物は、室温まで温められ、そして実質的に完結するまで（典型的には、２〜２４時間）、行われる。次いで、得られた保護アミン１ｅは、回収され、必要に応じて、通常の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィーなど）により、精製される。あるいは、化合物１ｅは、精製および／または単離することなく、次の工程で直接使用できる。
【０１０２】
次いで、その保護基は、通常の技術により除去されて、アミン１ｆが得られ、これは、次いで、回収され、必要に応じて、通常の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィーなど）により、精製される。あるいは、化合物１ｆは、精製および／または単離することなく、次の工程で直接使用できる。
【０１０３】
アミン１ｆは、通常の還元アミノ化条件下にて、アルデヒド１ｇと反応されて、置換アミン１ｈが得られ、これは、回収され、必要に応じて、通常の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィーなど）により、精製される。あるいは、化合物Ｉｈは、精製および／または単離することなく、次の工程で直接使用できる。
【０１０４】
次いで、置換アミン１ｈは、通常のアミノ化条件下にて、塩化アシル１ｉと反応される。得られたアミド生成物１ｊに残っているいずれかの保護基は、通常の方法により除去でき、その生成物は、回収でき、そして通常の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィーなど）により、精製できる。
【０１０５】
キノリン化合物１ａは、市販されているか、または以下のスキーム２で示すような適当に置換したアニリン化合物から調製でき、ここで、例示の目的のためにのみ、ｍは、１であり、そしてＲ６は、クロロである。
【０１０６】
【化９】
2008502721.tif 000009
Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義したとおりである。
【０１０７】
具体的には、スキーム２において、市販アニリンである化合物２ａは、通常の条件下にて、僅かに過剰（−１０％）の３−置換塩化プロピオニル２ｂでアミド化されて、アミド２ｃが得られ、これは、回収され、そして通常の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィーなど）により、精製される。次に、その反応物を約−２０℃〜約１０℃で維持しつつ、典型的には、約１時間にわたって、過剰のオキシトリ塩化リンおよび１〜２当量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が撹拌される。次いで、撹拌することにより、アミド２ｃが加えられ、その反応物は、室温まで温められ、次いで、約６０℃〜約９０℃まで加熱され、そして実質的に完結するまで（典型的には、２〜２４時間）、加熱される。
【０１０８】
次いで、得られた保護キノリン２ｄは、回収され、必要に応じて、通常の方法（例えば、沈殿、濾過、蒸発、結晶化、クロマトグラフィーなど）により、精製される。あるいは、化合物２ｄは、精製および／または単離することなく、次の工程で直接使用できる。
【０１０９】
（医薬品処方）
医薬品として使用するとき、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、種々の経路（経口、非経口、経皮、局所、直腸および鼻内を含めて）により、投与できる。これらの化合物は、注射可能送達組成物および経口組成物の両方として、有効である。このような組成物は、医薬品分野で周知の様式で調製され、そして少なくとも１種の活性化合物を含有する。
【０１１０】
本発明はまた、医薬組成物を包含し、これは、その活性成分として、薬学的に受容可能なキャリアと会合した上記本発明の化合物の１種またはそれ以上を含有する。本発明の組成物を製造する際には、この活性成分は、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはカプセル、におい袋、紙または他の容器の形状であり得るこのようなキャリア内に封入される。使用される賦形剤は、典型的には、ヒト被験体または他の哺乳動物に投与するのに適当な賦形剤である。この賦形剤は、希釈剤として働くとき、固形物質、半固形物質または液状物質であり得、それは、ビヒクル、活性成分用のキャリアまたは媒体として作用する。それゆえ、これらの組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、薬用ドロップ、香粉、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固形物として、または液状媒体中で）、軟膏（これは、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する）、軟質および硬質ゼラチンカプセル、座剤、無菌注射可能溶液、および無菌包装粉剤の形状であり得る。
【０１１１】
処方を調製する際に、他の成分と配合する前に、この活性化合物を粉砕して適当な粒径にする必要があり得る。もし、この活性化合物が実質的に不溶であるなら、それは、通常、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕される。もし、この活性化合物が実質的に水溶性であるなら、その粒径は、通常、その処方で実質的に均一な分布（例えば、約４０メッシュ）が得られるように粉砕することにより、調節される。
【０１１２】
適当な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。これらの処方は、さらに、以下を含有する：滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル）、甘味料、および香味料。本発明の組成物は、当該技術分野で公知の手段を使用することにより患者に投与した後、その活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を生じるように、処方できる。
【０１１３】
その医薬組成物および単位剤形中の活性成分（すなわち、本発明の化合物）の量は、特定の用途、特定の化合物の有効性および所望の濃度に依存して、広く変更または調節され得る。
【０１１４】
これらの組成物は、好ましくは、単位剤形で処方され、各投薬量は、約１〜約５００ｍｇ、通常、約５〜約１００ｍｇ、時々、約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」との用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物に単一の投薬量として適当な物理的に別個の単位を意味し、各単位は、適当な医薬賦形剤と会合して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。好ましくは、上記本発明の化合物は、その医薬組成物の約２０重量％以下、さらに好ましくは、約１５重量％以下で使用され、残りは、薬学的に不活性なキャリアである。
【０１１５】
この活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり、一般に、薬学的または治療的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連した状況（治療する病気、治療する病気の重症度、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含めて）に照らして、医師により決定されることが分かる。
【０１１６】
温血動物における癌を治療するかそれと戦う治療用途では、これらの化合物またはそれらの医薬組成物は、治療を受ける動物において治療的に有効な濃度（すなわち、量または血液レベル）の活性成分を得てそれを維持する剤形で、任意の適当な経路（例えば、経口的、局所的、経皮的および／または非経口的）により、投与される。一般に、活性成分の投薬のこのような治療有効量（すなわち、有効投薬量）は、約５μｇ〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに好ましくは、約１．０〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲である。
【０１１７】
固形組成物（例えば、錠剤）を調製するために、主要な活性成分は、医薬賦形剤と混合されて、固形プレ処方組成物（これは、本発明の化合物の均一混合物を含有する）を形成する。これらのプレ処方組成物を均一であると呼ぶとき、それは、この組成物が同等に有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸薬およびカプセル剤）に容易に細分され得るように、この活性成分が組成物全体にわたって一様に分散されていることを意味する。この固形プレ処方は、次いで、上記種類の単位剤形（これは、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する）に細分される。
【０１１８】
本発明の錠剤または丸薬は、長期にわたる作用の利点を生じる剤形を提供するために、被覆され得るか、そうでなければ、配合され得る。例えば、この錠剤または丸薬は、内部投薬成および外部投薬成分を含有でき、後者は、前者の上を覆うエンベロープの形態である。これらの２種の成分は、腸溶層（これは、胃内での崩壊に抵抗するように働き、その内部成分が無傷で十二指腸の中に入れるか、放出を遅らせる）により、分離できる。このような腸溶層または被覆には、種々の物質が使用でき、これには、多数の高分子酸、および高分子酸と、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０１１９】
本発明の新規組成物が経口投与または注射による投与のために取り込まれ得る液体形状には、水溶液、適当に風味を加えたシロップ、水性または油性懸濁液、および食用油（例えば、とうもろこし油、綿実油、ゴマ油、やし油または落花生油）で風味を加えた乳濁液だけでなく、エリキシル剤および類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０１２０】
吸入またはガス注入用の組成物には、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、および粉末が挙げられる。これらの液状または固形組成物は、上記の適当な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全身効果のために、経口経路または鼻内呼吸経路により、投与される。好ましくは、薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することにより、霧状にされ得る。霧状にした溶液は、霧化装置から直接的に吸入され得るか、または霧化装置は、フェースマスクテントまたは断続正圧呼吸装置に装着され得る。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは、この処方を適当な様式で送達する装置から、経口または鼻内で、投与され得る。
【０１２１】
以下の処方実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。
【０１２２】
（処方実施例１）
以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する：
成分                                          量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                ３０．０
デンプン                              ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム                  ５．０。
【０１２３】
上記成分を混合し、そして３４０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２４】
（処方実施例２）
以下の成分を使用して、錠剤処方を調製する：
成分                                          量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                                ２５．０
微結晶セルロース                      ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素                  １０．０
ステアリン酸                              ５．０。
【０１２５】
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して、錠剤（それぞれ、２４０ｍｇの重量）を形成する。
【０１２６】
（処方実施例３）
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入処方を調製する：
成分                                          重量％
活性成分                                        ５
ラクトース                                      ９５。
【０１２７】
この活性成分をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器に加える。
【０１２８】
（処方実施例４）
以下のようにして、錠剤（各々は、３０ｍｇの活性成分を含有する）を調製する：
成分                                          量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                                  ３０．０ｍｇ
デンプン                                  ４５．０ｍｇ
微結晶セルロース                          ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                        ４．０ｍｇ
（１０％水溶液として）
カルボキシメチルデンプンナトリウム        ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５ｍｇ
タルク                                    １．０ｍｇ
全量                                      １２０ｍｇ。
【０１２９】
この活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして十分に混合する。得られた粉末に、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、これを、次いで、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。そのように製造した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、この顆粒に、Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに予め通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、これらを、混合後、錠剤機で圧縮して、錠剤（各々は、１２０ｍｇの重量である）を得る。
【０１３０】
（処方実施例５）
以下のようにして、カプセル（各々は、４０ｍｇの医薬を含有する）を調製する：
成分                                          量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                ４０．０ｍｇ
デンプン                              １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １．０ｍｇ
全量                                  １５０ｍｇ。
【０１３１】
この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして１５０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３２】
（処方実施例６）
以下のようにして、座剤（各々は、２５ｍｇの活性成分を含有する）を製造する：
成分                                          量
活性成分                                      ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                    ２，０００ｍｇ。
【０１３３】
この活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして飽和脂肪酸グリセリド（これは、必要な最低限の熱を使用して、予め融解した）に懸濁させる。次いで、その混合物を、名目容量２．０ｇの座剤金型に注ぎ、そして冷却させる。
【０１３４】
（処方実施例７）
以下のようにして、懸濁液（各々は、５．０ｍｌ用量あたり、５０ｍｇの医薬を含有する）を製造する：
成分                                          量
活性成分                                ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                            ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶セルロース（８９％）              ５０．０ｍｇ
スクロース                                １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                      １０．０ｍｇ
香料および着色料                        ｑ．ｖ．
精製水                                  ５．０ｍｌまで。
【０１３５】
この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め製造した水溶液と混合する。この安息香酸ナトリウム、香料および着色料を一部の水で希釈し、そして攪拌しつつ加える。次いで、十分な水を加えて、必要な容量を製造する。
【０１３６】
（処方実施例８）
成分                                          量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                １５．０ｍｇ
デンプン                              ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｍｇ
全量                                  ４２５．０ｍｇ。
【０１３７】
この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして４２５ｍｇの量で、硬質ゼラチンに充填する。
【０１３８】
（処方実施例９）
以下のようにして、皮下処方を調製し得る：
成分                                          量
活性成分                                  ５．０ｍｇ
とうもろこし油                            １．０ｍｌ。
【０１３９】
（処方実施例１０）
以下のようにして、局所処方を調製し得る：
成分                                          量
活性成分                                  １〜１０ｍｇ
乳化ワックス                              ３０ｇ
液状パラフィン                            ２０ｇ
白色軟質パラフィン                      １００ｇまで。
【０１４０】
この白色軟質パラフィンを、溶融するまで加熱する。この液状パラフィンおよび乳化ワックスを混入し、そして溶解するまで攪拌する。この活性成分を加え、そして分散するまで、攪拌を継続する。次いで、その混合物を、固化するまで、冷却する。
【０１４１】
（処方実施例１１）
以下のようにして、静脈内処方を調製し得る：
成分                                          量
活性成分                                ２５０．０ｍｇ
等張性生理食塩水                      １０００．０ｍｌ。
【０１４２】
本発明の方法で使用される他の好ましい処方は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物を制御した様式で連続または不連続に注入するために、使用され得る。薬剤を送達するための経皮パッチの構造および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照。このようなパッチは、薬剤を連続送達、脈動送達または要求即応送達するように構成され得る。
【０１４３】
しばしば、この医薬組成物を直接的または間接的に脳に導入することが望ましいかまたは必要である。直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するために、ホストの脳室系に薬剤送達カテーテルを配置することを包含する。身体の特定の解剖学的領域に生体因子を輸送するのに使用されるこのような移植可能送達系の１つは、米国特許第５，０１１，４７２号で記述され、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１４４】
間接技術は、一般に、好ましいが、通常、親水性薬剤を脂質溶解性薬剤に変換することにより薬剤潜在化を与えるように組成物を処方することを包含する。潜在化は、一般に、その薬剤に存在している水酸基、カルボニル基、サルフェート基および第一級アミン基をブロックして、その薬剤をさらに溶解性にするか血液脳関門を横切る輸送ができるようにすることにより、達成される。あるいは、親水性薬剤の輸送は、高張液（これは、血液脳関門を一時的に開くことができる）を動脈内注入することにより、高められ得る。
【０１４５】
本発明で使用するのに適当な他の処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７版（１９８５）で見られる。
【０１４６】
（投薬および投与）
上で述べたように、本明細書中で記述した化合物は、上記の種々の薬剤送達系で使用するのに適当である。さらに、投与した化合物のインビボでの血清半減期を高めるために、これらの化合物は、カプセル化され、リポソームの管腔に導入され、コロイドとして調製され得るか、または他の通常の技術を使用して、それらの化合物の長時間の血清半減期が得られる。例えば、Ｓｚｏｋａ，ら、米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号および第４，８３７，０２８号（各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているように、リポソームを調製するために、種々の方法が利用可能である。
【０１４７】
本発明の化合物は、ＫＳＰキネシンの活性を阻害するのに有用である。１局面では、少なくとも一部、ＫＳＰにより媒介される障害は、細胞増殖障害である。「細胞増殖障害」との用語は、例えば、癌、腫瘍、過形成、再狭窄、心肥大、免疫不全および炎症を含む疾患を意味する。本発明は、このような治療を必要とするヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供し、該方法は、該被験体に、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の治療有効量を、単独で、または他の抗癌剤と併用して、いずれかで、投与する工程を包含する。
【０１４８】
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで、癌細胞の成長を阻止する際に有用である。「癌」との用語は、例えば、以下を含めた癌疾患を意味する：肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；大腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮コーパス；子宮頸部；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄球性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および大腸絨毛腺腫。
【０１４９】
癌には、また、癌腫、腺癌および肉腫からなる群から選択される腫瘍または新生物が挙げられる。
【０１５０】
さらに、癌の種類は、固形腫瘍／悪性腫瘍の増殖、粘液様および円形細胞癌腫、局所的に進行した腫瘍、ヒト軟組織癌腫、癌転移、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、経口癌腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質の癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、乳癌、胃腸の癌、泌尿器の癌、女性生殖器の悪性腫瘍、男性生殖器の悪性腫瘍、腎癌、脳腫瘍、骨癌、皮膚癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹水、癌性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、栄養膜新生物、血管外皮腫、およびカポジ肉腫からなる群から選択できる。
【０１５１】
本発明の化合物または組成物は、適当な経路（例えば、経口的、静脈内、非経口的、経皮的、局所的、直腸的または鼻腔内）により、哺乳動物に投与され得る。
【０１５２】
哺乳動物には、例えば、ヒトおよび他の霊長類、ペットまたはコンパニオンアニマル（例えば、イヌおよびネコ）、実験動物（例えば、ラット、マウスおよびウサギ）、および家畜（ウマ、ブタ、ヒツジおよびウシ）が挙げられる。
【０１５３】
腫瘍または新生物には、細胞の増殖が制御できず進行性である組織の成長が挙げられる。いくつかのこのような成長は、良性であるが、他のものは、「悪性」と呼ばれ、そして生物体の死を引き起こし得る。悪性新生物または「癌」は、攻撃的な細胞の増殖を示すことに加えて、周囲の組織に侵入して転移できる点で、良性の成長とは区別される。さらに、悪性新生物は、互いにまたは周囲の組織と比べて、分化および組織化のより大きな喪失（大きな「脱分化」）を示す点に特徴付けられる。この特性は、「退形成」と呼ばれている。
【０１５４】
所望の生物活性を有する化合物は、所望の特性（例えば、向上した薬理特性（例えば、インビボ安定性、バイオアベイラビリティー）、または診断用途において検出される性能）を得るために、必要に応じて、変性され得る。安定性は、種々の様式で、例えば、ポリペプチドあるいはヒトの血漿または血清とのインキュベーション中におけるこれらの化合物の半減期を測定することにより、アッセイできる。
【０１５５】
診断目的のために、これらの化合物には、多種多様な標識が結合され得、これらは、直接的また間接的に、検出可能な信号を提供し得る。それゆえ、本発明の化合物および／または組成物は、生物活性を保持しつつ、種々の最終目的のために、種々の様式で、変性され得る。それに加えて、粒子、固形基質、高分子などに結合するために、種々の反応部位が導入され得る。
【０１５６】
標識された化合物は、種々のインビボまたはインビトロ用途で使用できる。多種多様な標識（例えば、γ線を放射する放射性同位元素（例えば、テクネチウム−９９またはインジウム−１１１）、蛍光剤（例えば、フルオレセン）、酵素、酵素基質、酵素補助因子、酵素インヒビター、化学発光化合物、生物発光化合物など）が使用され得る。当業者は、これらの錯体に結合する他の適当な標的について知っているか、またはこのような使用の常套的な実験を確認できる。これらの標識の結合は、当業者に通例の標準的な技術を使用して、達成される。
【０１５７】
本発明の医薬組成物は、種々の薬剤送達系で使用するのに適当である。本発明で使用するのに適当な処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）で見られる。
【０１５８】
患者に投与する量は、投与するもの、投与の目的（例えば、予防または治療）、患者の状態、投与様式などに依存して、変わる。治療用途では、組成物は、既に病気に罹っている患者に、この病気またはその合併症の進行または症状を治癒するか少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、投与される。これを達成するのに十分な量は、「治療有効用量」として、定義される。この用途に有効な量は、治療する疾患だけでなく、担当医の判断に依存しており、この判断は、疾患、障害または病気の重症度、患者の年齢、体重および一般的な健康状態などに依存している。
【０１５９】
患者に投与する化合物は、典型的には、上記医薬組成物の形態である。これらの組成物は、通常の滅菌技術により滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。得られた水溶液は、使用のためにそのまま包装され得るか、凍結乾燥され得、凍結乾燥した製剤は、投与前に、無菌水性キャリアと配合される。この化合物製剤のｐＨは、典型的には、約３と１１の間、さらに好ましくは、約５〜９、最も好ましくは、約７〜８である。前述の賦形剤、キャリアまたは安定剤の一部を使用すると、医薬塩が形成されることが分かる。
【０１６０】
本発明の化合物および／または組成物の治療投薬量は、例えば、その治療を行う特定の用途、この化合物の投与様式、患者の健康状態、および処方医の判断に従って、変わる。例えば、経口投与には、その用量は、典型的には、約５μｇ〜約５０ｍｇ体重１ｋｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ体重１ｋｇ／日の範囲である。代案として、静脈内投与には、その用量は、典型的には、約５μｇ〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは、約５００μｇ〜約５０００μｇ／体重１ｋｇの範囲である。考慮される代替投与経路には、鼻内、経皮、吸入、皮下および筋肉内が挙げられるが、これらに限定されない。有効用量は、インビトロまたは動物モデル系から誘導した用量−応答曲線から外挿できる。
【０１６１】
一般に、本発明の化合物および／または組成物は、類似の有用性を与える薬剤の許容できる投与様式のいずれかにより、投与される。このような化合物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（その集団の５０％を致死させる用量）およびＥＤ５０（その集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定することにより、細胞培養物または実験動物で標準的な薬学的処置により、決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表わすことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１６２】
これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用するのに毒性がない投薬量範囲を処方する際に、使用できる。このような化合物の投薬量は、好ましくは、殆どまた全く毒性がないＥＤ５０を含む循環血液濃度範囲内にある。この投薬量は、使用する剤形および利用する投与経路に依存して、変え得る。本発明の方法で使用する任意の化合物および／または組成物について、その治療有効用量は、最初は、細胞培養アッセイから推定できる。用量は、動物モデルにおいて、細胞培養物中で決定される循環血漿濃度範囲（これは、ＩＣ５０（すなわち、活性の最大半減阻害を達成する試験化合物濃度）を含む）を達成するために、動物モデルにおいて、処方され得る。このような情報は、ヒトで有用な用量をさらに正確に決定するのに使用できる。血漿レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーで測定され得る。
【０１６３】
以下の合成および生物実施例は、本発明例示するために提供されており、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【０１６４】
以下の実施例を参照して、本明細書中で記述した方法または当該技術分野で周知の他の方法を使用して、本発明の化合物および／または中間体を合成した。これらの化合物は、２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、本発明の化合物を性質決定した。その分析用カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）製のＡｌｌｔｉｍａ  Ｃ−１８逆相（４．６×２５０ｍｍ）であった。４０分間にわたって、典型的には、５％アセトニトリル／９５％水で出発し１００％アセトニトリルまで進行させて、勾配溶出を使用した。全ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのすいずれかの紫外光（ＵＶ）吸収により、化合物を検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，ＭＩ）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，ＰＡ）製であった。ある場合には、ガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １Ｂ２−Ｆ可撓性シート）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、純度を評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光下にて視覚的に、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することにより、容易に検出した。
【０１６５】
質量分析は、以下の２つのＬＣＭＳ器具のうちの１つで実行した：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ；溶媒系：水中の５〜９５％（または３５〜９５％または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍＭ；溶媒系：水中の１〜９５％アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量は、プロトン化した親イオンのものとして、報告する。
【０１６６】
ＧＣＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔ  Ｐａｃｋａｒｄ機器（Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ５９７３を備えたＨＰ６８９０  Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフ；噴射器容量：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分間；気体流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Ｍｏｄｅｌ＃ＨＰ  １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）で実行する。
【０１６７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ  ３００  Ｍｈｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）で、化合物の一部に対して実行した。そのスペクトル参照は、ＴＭＳまたは溶媒の既知化学シフトのいずれかであった。一部の化合物試料は、高い試料溶解度を促進するために、高温（例えば、７５℃）で作業した。
【０１６８】
本発明の化合物の純度は、元素分析で評価する（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｓｃｏｎ，ＡＺ）。
【０１６９】
融点は、ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）で決定する。
【０１７０】
分取は、Ｆｌａｓｈ  ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ，６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して、またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材料を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、実行した。Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用される典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに使用する典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸と共に濃度を変えたアセトニトリルおよび水であった。
【０１７１】
特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏である。また、これらの実施例および他の箇所において、略語は、以下の意味を有する：
μｇ＝マイクログラム
μｌ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル
ａｑ＝水性
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ＝ジアゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｋｇ＝キログラム
Ｌ＝リットル
Ｍ＝モル
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
Ｎ＝規定
ｎＭ＝ナノメートル
ＰＴＦＥ＝テフロン（登録商標）  テトラフルオロエチレン
ｒｔ＝室温
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
（実施例１）
（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド（表１の化合物１））
（工程１．３−ベンジル−２−ヨードキノリン）
【０１７２】
【化１０】
2008502721.tif 000010
本明細書中で記述した方法または当該技術分野で公知の通常の手順のいずれかにより、キノリン１０を調製する。キノリン１０（１当量、５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１０当量、２９．５ｇ）のメチルエチルケトン（４０ｍＬ）溶液に、ヨウ化水素酸（過剰、２０ｍＬ）を加えた。その反応物を、８０℃で、８時間還流し、次いで、室温で、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、木炭と共に硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、緑色がかった褐色油状物として、７．５ｇの表題生成物１１を得、これを、０℃で、保存した。
【０１７３】
（工程２．１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール）
【０１７４】
【化１１】
2008502721.tif 000011
３−ベンジル−２−ヨードキノリン１１（１当量、１．４５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、イソプロピル  塩化マグネシウム（３当量、６．３ｍＬ）を加えた。この溶液の色は、１時間で、緑色から橙色へと変化した。イソブチルアルデヒド１２（３当量、１．１５ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１５０ｍｇの１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール１３を得た。
【０１７５】
（工程３．２−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）
【０１７６】
【化１２】
2008502721.tif 000012
１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１０２ｍｇ、１当量）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０℃で、フタルイミド（１５４ｍｇ、３当量）、トリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ、１．５当量）およびＤＩＡＤ（１．５当量、１０４μｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物として、９１ｍｇの２−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン１４を得た。
【０１７７】
（工程４．１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン）
【０１７８】
【化１３】
2008502721.tif 000013
１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（９１ｍｇ、１当量）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（１０μｌ、１．５当量）を加えた。その反応物を、室温で、１時間撹拌したが、非常に僅かの生成物が検出された。それを、３時間にわたって、４０℃まで加熱し、そして２７％の出発物質を検出した。さらに多くのヒドラジン（１０μｌ、１．５当量）を加え、その反応混合物を、さらに半時間撹拌した。沈殿物をＰＴＦＥフィルターで濾過し、さらに多くのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その濾液を濃縮し、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、透明油状物として、３１ｍｇの１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン１５を得た。
【０１７９】
（工程５．２−（３−（［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ）プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン）
【０１８０】
【化１４】
2008502721.tif 000014
１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（３１ｍｇ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、アルデヒド１６（０．８当量、１７ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。水を加え、次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４６ｍｇの２−（３−｛［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン１７を得た。
【０１８１】
（工程６．Ｎ［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−Ｎ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド）
【０１８２】
【化１５】
2008502721.tif 000015
２−（３−｛［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１７（１５ｍｇ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、塩化３−フルオロ−４−メチルベンゾイル１８（１１ｍｇ、２当量）を加えた。塩化ベンゾイル１８は、当該技術分野で公知の通常の手段を使用して、調製する。次いで、トリエチルアミン（１８μｌ、４当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。水を加えることにより、この反応をクエンチした。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１９ｍｇのＮ−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−Ｎ−［３−（１、３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド１９を得た。
【０１８３】
（工程７．Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−クロロ−４−メチルベンズアミド）
【０１８４】
【化１６】
2008502721.tif 000016
Ｎ−［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド１９（１９ｍｇ、１当量）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（３μｌ、３当量）を加えた。その反応物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、さらに１時間にわたって、４０℃まで加熱した。その沈殿物をＰＴＦＥフィルターで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、２ｍｇのＮ（３−アミノプロピル）−Ｎ［１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド２を得た。
【０１８５】
（実施例２）
（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド（表１の化合物４））
【０１８６】
【化１７】
2008502721.tif 000017
以下の工程に従い、次いで、実施例１の工程３〜７と類似の手順を使用して、実施例１の工程３における１−（３−ベンジルキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールに代えて、１−（３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールで出発して、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド４を合成した。
【０１８７】
（工程１．Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）
【０１８８】
【化１８】
2008502721.tif 000018
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−クロロアニリン（８．３ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．９ｍＬ、８６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、塩化３−フェニルプロピオニル（１２．８ｍＬ、８６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を周囲温度まで温め、そしてＮ２下にて、一晩撹拌した。この反応混合物に、過剰のＤＣＭを加えた。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（３×）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去して、桃色着色粗固形物として、２１．６ｇのＮ−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド２１を得た。
【０１８９】
（工程２．３−ベンジル−２，７−ジクロロキノリン）
【０１９０】
【化１９】
2008502721.tif 000019
ＰＯＣｌ３（２８．７ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＭＦ（４．５ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、０℃で、１時間撹拌した。Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド（１０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を周囲温度まで温め、次いで、７５℃で、１８時間加熱した。この熱い反応混合物を氷５００ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。その粗生成物をＩＳＣＯ精製システム（これは、溶離溶媒として、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を使用する）で精製して、白色固形物として、８．１ｇ（２８．１ｍｍｏｌ、７３％）の３−ベンジル−２，７−ジクロロキノリン２２を得た。
【０１９１】
（工程３．３−ベンジル−７−クロロ−２  ヨード−キノリン）
【０１９２】
【化２０】
2008502721.tif 000020
メチルエチルケトン３０ｍＬ中の３−ベンジル−２，７−ジクロロキノリン（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１５．６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで加熱した。これに、ヨウ化水素酸（１．１３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８０℃で、１．５時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。その反応をＨ２Ｏでクエンチした。この反応混合物に過剰の酢酸エチルを加え、そして有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、黄褐色固形物として、３．９ｇ（１０．３ｍｍｏｌ、９９％）の３−ベンジル−７−クロロ−２  ヨード−キノリン２３を得た。
【０１９３】
（工程４．３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−カルバルデヒド）
【０１９４】
【化２１】
2008502721.tif 000021
３−ベンジル−７−クロロ−２  ヨード−キノリン（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、塩化イソプロピルマグネシウム（５．９３ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１．５３ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２時間にわたって、周囲温度までゆっくりと温めた。次いで、それを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去して、褐色油状物として、１．２３ｇの３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−カルバルデヒド２４を得た。
【０１９５】
（工程５．１−（３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール）
【０１９６】
【化２２】
2008502721.tif 000022
３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−カルバルデヒド（１．２３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、−７８℃で、塩化イソプロピルマグネシウム（６．６ｍ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１時間にわたって、周囲温度まで温めた。次いで、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＩＳＣＯ精製システムを使用する）にかけた。酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使ってヘキサンで溶出すると、赤色油状物として、１−（３−ベンジル−７−クロロキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール２５（０．４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、３０％）が得られた。
【０１９７】
以下の表の化合物は、先の実施例および方法で記述された手順を使用して、調製され得る。この合成で使用される出発物質は、当業者に識別可能であり、市販されているか、または公知方法を使用して調製され得る。これらの化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０４（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．；Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ；ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ）を使用して、命名した。
【０１９８】
【表２】
2008502721.tif 000023
（実施例３）
（ＫＳＰ活性を決定するためのアッセイ）
この実施例は、インビトロでＫＳＰ活性を決定するための代表的なインビトロアッセイを提供する。ウシ脳由来の精製した微小管を、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ）から購入した。ヒトＫＳＰ（Ｅｇ５、ＫＮＳＬ１）のモータードメインを、クローン化し、そして９５％より高い純度に精製した。Ｂｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎを、Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．（Ｍａｔｆｏｒｄ  Ｃｏｕｒｔ，Ｅｘｅｔｅｒ，Ｄｅｖｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から購入した。微小管およびＫＳＰモータータンパク質（すなわち、ＫＳＰモータードメイン）を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＤＴＴおよび０．２５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）で、３５μｇ／ｍＬの微小管および４５ｎＭのＫＳＰの最終濃度に希釈した。次いで、微小管／ＫＳＰの混合物を、３７℃で１０分間プレインキュベートし、微小管へのＫＳＰの結合を促進した。
【０１９９】
試験プレート（３８４ウェルプレート）の各ウェル（これは、ＤＭＳＯ中１．２５μＬの試験化合物（または対照の場合、ＤＭＳＯのみ）を含む）に、２５μＬのＡＴＰ溶液（アッセイ緩衝液中で、３００μＭまで希釈されたＡＴＰ）および２５μｌの上記微小管／ＫＳＰ溶液を加えた。このプレートを、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、６５μＬのＢｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎ（無機ホスフェートの放出を検出するマラカイトグリーン系染料）を、各ウェルに添加した。このプレートを、さらに５〜１０分間インキュベートし、次いで、Ｖｉｃｔｏｒ  ＩＩプレート読み取り装置を使用して、６３０ｎｍにて、吸光度を決定した。６３０ｎｍにおける吸光度の量は、その試料中のＫＳＰ活性の量に対応していた。次いで、Ｅｘｃｅｌ用のＸＬＦｉｔまたはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．によるＰｒｉｓｍデータ解析ソフトウェアのいずれかを使用して、非線形回帰によって、各濃度における６３０ｎｍでの吸光度の減少に基づいて、各インヒビターまたは試験化合物のＩＣ５０を決定した。
【０２００】
本発明の好ましい化合物は、以下の実施例３あたりのＩＣ５０で測定したとき、約１ｍＭ未満の生物活性を有し、好ましい実施形態は、約２５μＭ未満の生物活性を有し、特に好ましい実施形態は、約１０００ｎＭ未満の生物活性を有し、最も好ましい実施形態は、約１００ｎＭ未満の生物活性を有する。
【国際調査報告】
2008502721.tif 000028
2008502721.tif 000029