(57)【要約】【課題】  正確性と安定性を確保可能な生物センサを提供する。【解決手段】  第１導電板は、第１導電板の取り付け面を有し、第１導電板の取り付け孔の位置を決める；第２導電板は、第２導電板の取り付け面を有し、第２導電板の取り付け孔の位置を決める；第３導電板は、第３導電板の取り付け面を有し、第３導電板の取り付け孔の位置を決める；  第１導電板、第２導電板と第３導電板は、ベースの上面に取り付け、第１導電板の取り付け孔、第２導電板の取り付け孔、第３導電板の取り付け孔は、それぞれ第１取り付け孔、第２取り付け孔と第３取り付け孔と一列に並ぶ；  陽極、参照電極と補助電極は、皆、針状で、体内に埋め込むことができる。陽極は、第１導電板の取り付け孔と第１取り付け孔に挿入し、参照副電極は、第２導電板の取り付け孔と第２取り付け孔に挿入し、補助電極は、第３導電板の取り付け孔と第３取り付け孔に挿入する；陽極、参照電極、補助電極のトップは、導電材料によって第１導電板、第２導電板と第３導電板に繋ぐ；陽極、参照電極と補助電極は、それぞれベースの下表面に垂直に取り付ける。【選択図】        図１
2008544763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
導管なし皮下埋め込み式デバイスであって、分子の濃度を反映する信号を発生する生物センサーにおいて、
少なくとも１本の針状の陽極；
少なくとも１本の針状の陰極；
前記陽極と陰極が設けられる支えベース、及び陽極と陰極を信号読み取りシステムに接続する接続手段、
を含むことを特徴とする生物センサー。
【請求項２】
請求項１の生物センサーにおいて、前記分子はブドウ糖であることを特徴とする生物センサー。
【請求項３】
請求項２の生物センサーにおいて、前記陽極は、１つの陽極の芯、第１層の陽極めっき層、第２層の陽極めっき層、第３層の陽極めっき層を有す；陰極は、１つの陰極の芯、第１層の陰極めっき層、第２層の陰極めっき層、第３層の陰極めっき層を有することを特徴とする生物センサー。
【請求項４】
請求項３の生物センサーにおいて、前記陽極の芯は、金属の芯で、第１層の陽極めっき層が貴金属めっき層で、第２層の陽極めっき層がプラチナめっき層で、第３層の陽極めっき層が感知層である；陰極の芯は、金属の芯で、第１層の陰極めっき層が銀めっき層で、第２層の陰極めっき層は塩化銀層で、第３層の陰極はコポリマー層であることを特徴とする生物センサー。
【請求項５】
請求項４の生物センサーにおいて、前記感知層は、１つの複合膜で、酵素と生物相容性高分子ポリマーの材料を含むことを特徴とする生物センサー。
【請求項６】
請求項５の生物センサーにおいて、前記高分子材料は、医療用グレードのポリジメチルシロキサンのコポリマーであることを特徴とする生物センサー。
【請求項７】
請求項１の生物センサーにおいて、前記支えベースは、プラスチックで成型した絶縁のベースであることを特徴とする生物センサー。
【請求項８】
請求項７の生物センサーにおいて、プラスチック成型のキャップを有することを特徴とする生物センサー。
【請求項９】
請求項８の生物センサーにおいて、電気伝導回路も有することを特徴とする生物センサー。
【請求項１０】
請求項８の生物センサーにおいて、１つの円形の医療用の絆創膏も有することを特徴とする生物センサー。
【請求項１１】
請求項８の生物センサーにおいて、前記接続方式は、コンセントによるものであることを特徴とする生物センサー。
【請求項１２】
請求項１の生物センサーにおいて、前記分子は酸素であることを特徴とする生物センサー。
【請求項１３】
請求項１２の生物センサーにおいて、前記陽極は、１つの陽極の芯、第１層の陽極めっき層、第２層の陽極めっき層を有す；陰極は、１つの陰極の芯、第１層の陰極めっき層、第２層の陰極めっき層を有することを特徴とする生物センサー。
【請求項１４】
請求項１３の生物センサーにおいて、前記陽極の芯は、金属の芯で、第１層の陽極めっき層が銀めっき層で、第２層の陽極めっき層が高分子ポリマー層である；陰極の芯は、金属の芯で、第１層の陰極めっき層がプラチナめっき層で、第２層の陰極めっき層が生物感知層であることを特徴とする生物センサー。
【請求項１５】
請求項１４の生物センサーにおいて、前記生物感知層は、１つの複合膜で、酵素と生物相容性高分子ポリマーの材料を含むことを特徴とする生物センサー。
【請求項１６】
皮下埋め込み式の小型生物センサーであって、１つのベース、１つの陽極、１つの陰極、第１導電板と第２導電板を含み；
前記ベースは、第１取り付け孔面、第２取り付け孔面を有し、前記第１取り付け孔面が第１取り付け孔の位置を決め、第２取り付け孔面が第２取り付け孔の位置を決め；
第１導電板は、第１導電板の取り付け面を有し、第１導電板の取り付け孔の位置を決め；第２導電板は、第２導電板の取り付け面を有し、第２導電板の取り付け孔の位置を決め；
第１導電板と第２導電板は、ベースの上に取り付け、第１導電板の取り付け孔、第２導電板の取り付け孔は、それぞれ第１取り付け孔、第２取り付け孔と一列に並び；
陽極と陰極は、針状で、体内に埋め込むことができ、陽極は、第１導電板の取り付け孔と第１取り付け孔を通り、陰極は、第２導電板の取り付け孔と第２取り付け孔を通り；導電材料によって、陽極と陰極は第１導電板と第２導電板に繋ぐ；陽極と陰極は垂直にベースの下に固定することを特徴とする生物センサー。
【請求項１７】
請求項１６の生物センサーにおいて、陽極は、１つの陽極の芯、第１陽極めっき層、第２陽極めっき層、第３陽極めっき層を有し；
陰極は、陰極の芯、第１陰極めっき層、第２陰極めっき層、第３陰極めっき層を有することを特徴とする生物センサー。
【請求項１８】
請求項１７の生物センサーにおいて、陽極の芯は、１つの金属の芯で、第１陽極めっき層が貴金属めっき層で、第２陽極めっき層がプラチナめっき層で、第３陽極めっき層が感知層であり；
陰極の芯は、１つの金属の芯で、第１陰極めっき層が銀めっき層で、第２陰極めっき層が塩化銀めっき層で、第３陰極めっき層が高分子ポリマー層であることを特徴とする生物センサー。
【請求項１９】
請求項１８の生物センサーにおいて、前記生物感知層は、１つの複合層で、酵素と生物相容性高分子ポリマーの材料を含むことを特徴とする生物センサー。
【請求項２０】
皮下埋め込み式のマイクロ生物センサーモジュールであって、ベース、陽極、参照電極、補助電極、第１導電板、第２導電板と第３導電板からなり；
ベースは、第１取り付け孔面、第２取り付け孔面、第３取り付け孔面、ベースの上表面と下表面を有し、前記第１取り付け孔面が第１取り付け孔の位置を決め、第２取り付け孔面が第２取り付け孔の位置を決め、第３取り付け孔面が第３取り付け孔の位置を決めることを特徴とする生物センサー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮下組織にあるブドウ糖と酸素などの分子の電気化学特性の監視と測定に用いる埋め込み式センサーに関係するものである。
【背景技術】
【０００２】
生物センサーを使用した検査・測定器機は、複雑な分離の措置あるいは試薬を加えることが必要でなく、直接に分子の生物化学の性質を測定することができる。電気化学センサーを使用した器機は、分子が電気化学の酸化還元反応の時に起きる電気信号を測定することによって分子の生物化学の性質を調べることができる。
埋め込み式センサーの長所は、重要な医学的な意義のある分子の性質を直接に監視測定することができ、例えば、酸素、ブドウ糖と乳酸の濃度、それによって診断あるいは治療がより精確で、有効になる。皮下マイクロセンサーを直接に細胞代謝の生理環境に設置することによって、より精確、よりタイムリーな生理状態の情報を得ることができる。例えば、糖尿病患者の体内にあるブドウ糖の濃度変化は、多くの要因（飲食、温度、情緒の状態、運動、年齢と代謝率などを含む）の影響を受けて予測しにくい。そのため連続しない測定値はそのダイナミックな変化を十分に反映する情報の提供ができないのに対し、連続した監視測定は本質的に疾病の診断と治療を改善する情報を提供することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
組織の埋め込み装置に対する反応は、普通２種類がある：１つ目は、組織が細胞と分子のレベルで異物に対する反応で、これは異物に対する生理的な拒絶反応というメカニズムである；二つ目は、一連の組織再生プロセスに生じる損傷修復反応である。この二つのプロセスは、皆、埋め込み体−組織というインターフェースを乱し、またそこに隔離層（例えば、傷跡の組織）を形成する。このような現象は、機械的な機能の埋め込み体（例えば、人工の骨、靭帯、弁膜など）にとって深刻な問題だとは言えないかもしれないが、インターフェースにある分子を測定するセンサーにとって、形成した隔離層が、センサーとその周辺の組織環境を隔離し、ゆえにセンサーと組織液の間の分子の浸透を妨げることになる。そのためセンサーの測定値は、その組織の分子の本当の性質を反映することができない。
【０００４】
埋め込みセンサーと組織の間の相互作用の程度は、通常“生物相容性”という言葉を用いる。生物相容性は、一方では埋め込み体の化学成分、添加剤あるいは分解生成物によって誘発する免疫性、炎症性、アレルギー性等の生理反応を含む生物化学の要因である。他方では、生物相容性は機械的な要因である埋め込み体の物理的な性質、例えば、表面の荒さ、幾何学的な形、寸法の大きさなどが、組織に対してある程度の刺激と損傷をもたらすことになる。それ以外に、ほとんどの既知の埋め込みセンサーは、埋め込む時に導管あるいはカニューレなどの補助デバイスが必要で、また切開あるいは手術までもしなければならない。これらの補助デバイスが組織にもたらす余分な損傷は、センサーの性能に影響を与える主な要因になる。
【０００５】
もう１つの重要な要因は、センサーの検査・測定の時、極端に消耗するあるいは放出する分子が正常な生理環境に対して妨害をもたらす。センサーが検査・測定する分子は、生理反応に参与することになり、そのため消耗するあるいは放出するこれらの分子が多ければ多いほど、組織に対する妨害はより深刻になる。普通、単位面積の分子の消耗率（通過量）は、低ければ低いほど、組織に対する妨害の程度がより小さくなる。ほとんどのセンサーの設計は、皆、非常に小さな有効感知面積を特徴とするが、ほとんどの埋め込み部分は、ただ支えるためのキャリヤーになっている。このようなデバイスは十分な信号を得るために、非常に小さな面積内で高い物質流れの密度を生じることが要求される。このような局部的に高い分子流量は、組織環境に対して強烈な妨害を生じることになり、またセンサーの正確性と安定性も失うことになる。
【０００６】
最後に、利用できる既存の設備がないため、大量に複雑な生物化学的プロセスを含むマイクロ生物センサーを生産することはまだ容易なことではない。そのため、簡単で作りやすい設計を考案することは、製品の品質と信頼性を高めるための重要なポイントになるのである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、導管を用いてセンサーを埋め込むという短所を避け、皮下埋め込み式針状センサーを発明した。このセンサーの直径が小さく、感知面積が大きく、センサーの電極に導管の必要がなく、直接、皮膚に挿入することができる。また埋め込む時及び全使用期間中には、ほとんど痛みがない。
【０００８】
本発明の好ましい実施例として、センサーモジュールは、平坦な底部を有するベース及び垂直にベースに固定した細長い針状電極からなる。接続回路はベースのトップにある電極に接続されている。
【０００９】
このセンサーモジュールは、少なくとも陰極と陽極の２個の電極を有す。電極の数は、２個、３個あるいは４個になることもできるが、その中に１つが陰極になり、その他が陽極になり、あるいは１つが陽極になり、その他が陰極になる。
【００１０】
この実施例において、センサーの陽極には、１つの硬い金属の針芯があり、順次に貴金属層、プラチナ層と生物感知層が覆っている。陰極にも、１つの硬い金属の針があり、順次に銀層、塩化銀層と高分子拡散階が覆っている。この構造は過酸化水素の検査・測定用センサーに適している。
【００１１】
上記の生物感知層は、１種類の複合膜で、その中には、内層が酵素層で、外層が生物相容性の高分子層で、分子の拡散を制限することができる。
【００１２】
本発明の他の実施例では、陽極には１本の金属の針芯があり、順次に銀層と高分子層が覆っている。陰極にも１本の金属の針があり、順次にプラチナ層と生物感知層が覆っている。この構造は酸素の検査・測定用センサーに適している。
ベースの底部には、絆創膏が付き、センサーを皮膚に固定することができる。
ベースの上の表面には、電気的コンセント（あるいは回路接続）があり、電極と電流計を接続できる。
【００１３】
本発明の針状電極の直径は、およそ０．１−０．３ｍｍの間にある。
本発明のマイクロセンサーモジュールには、２個の針状電極が、垂直にベースの底部に固定し、またベースのトップにあるコンセントによって１つのポータブル電流計と繋いでいる。その埋め込み部分は、導管なしで直接に皮膚に挿入することができる。
【発明の効果】
【００１４】
このような埋め込みは、組織に対する損傷を最低限に抑えることができる。更に、電極の表面がほとんど１００パーセントの利用ができるため、電極周辺の物質の交換率（センサーの膜と組織のインターフェースの分子の通過量）は最低限に抑え、同時に高い感度を維持することもできる。このような構造は、組織に対する妨害を効果的に抑えることができ、またセンサーが組織の正常な生理状態を正確に検査・測定することを確保することもできる。本発明では、針状電極の直径がとても小さく（０．１−０．３ｍｍ）、このような大きさのマイクロ針は、まったく痛みを引き起こすことがない。製造の面では、針状電極がそれぞれ製造して組み立てるため、複雑な生産プロセスをいくつかの簡単な工程に分けることができ、大量生産と品質コントロールがしやすくなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
【実施例１】
【００１６】
本発明の１つの皮下埋め込み式センサーモジュールは、２個あるいは２個以上の平行する、且つ離れて配列する針状電極を備え、電極の直径がおよそ０．２ｍｍで、感知面の面積が大きい。電極は、導管なしで直接に皮膚に挿入することができる。センサーの挿入によって周辺の組織にもたらした損傷はきわめて小さくなる。センサーの挿入及び全使用期間中には、ほとんど痛みがない。針状電極は、垂直にセンサーのベースの下部に取り付けられ、埋め込みやすくなる。正常な生理ＰＨ値の範囲内で、電極周辺の生理組織液は電気伝導の電解質になっている。
【００１７】
本発明の１つの大きな長所は、埋め込むセンサー表面の約１００％が全部働きのある電極面になり、これによって電極と組織液の間の接触面を増大した。これで、電極と組織の間の分子の交流量を減らして感度を高めることができるようになる。従って、測定のトータル的な正確性と信号の安定性が著しく高まる。
【００１８】
本発明のもう１つの大きな長所は、さまざまな程度の痛みを引き起こす従来の埋め込み式のデバイスに比べれば、この皮下垂直埋め込み式センサーの方はほとんど痛みがない。本発明の特徴は、現在既存のすべての皮下埋め込み式センサーの中で直径が最も小さい物になっている。
【００１９】
本発明は、約０．２ｍｍの有効電極直径を減少した。陽極、陰極が分離するという基本構成により、その複雑な構造と生産プロセスを分けることが可能になった。センサーの加工プロセスは簡単になり、繰り返しの作業や品質コントロールも行いやすくなる。
【００２０】
本発明の電気化学センサーモジュールは、少なくとも陰極、陽極が１つずつある。電極の数は、２個、３個あるいは４個であってもよいが、その中に１つが陰極になり、その他が陽極になり、あるいは１つが陽極になり、その他が陰極になる。
針状電極は、硬い金属の芯、即ち、耐食性のある導電金属からなり、例えば、ステンレス、バリウムの合金とチタンの合金から成る。
【００２１】
センサーモジュールは、１つの陰極と１つの陽極を有す。双電極システムのセンサーモジュールは、短期使用のみになる。電気化学の酸化反応の過酸化水素の測定に使う時、陽極は、指示電極になり、電極のベースの材料にステンレス、ベリリウムと銅の合金、チタンの合金を使用し、さらにその表面材料にプラチナめっきを使用する；陰極は、参照電極／反電極になり、電極のベースの材料にステンレス、ベリリウムと銅の合金、チタンの合金を使用し、その表面材料に銀あるいは塩化銀を使用する。電気化学の還元反応の酸素の測定に使う時、センサーの陽極のベースの材料にステンレス、ベリリウムと銅の合金、チタンの合金を使用し、さらにその表面材料に銀を使用する；陰極のベースの材料にステンレス、ベリリウムと銅の合金、チタンの合金を使用し、さらにその表面材料にプラチナを使用する。電極の材料（銀／塩化銀）は、使用する時に消耗されることがあるため、この装置には寿命がある。
【００２２】
長期使用のセンサーアッセンブリは、３電極システムになる：第３の針状電極の表面材料にプラチナあるいはその他の不活性金属を使用する。このような電極は、電流を伝送する補助用電極になる。上記参照電極は、参照電圧の提供のみになるが、電流を伝送しない。このような参照電極の材料は、損耗されることがなく、長期に使うことができる。
【００２３】
針状電極と外のセンサー層は、十分な長さを維持しなければならなく、埋め込みと測定の時に皮膚と組織による摩擦と接触に耐えられなければならない。そのため、センサーの膜が電極金属の上に密着して貼り付けられ、且つ十分な物理的な長さを有すことが要求される。
【００２４】
図２に示すように、陽極は陽極用の針芯４１を有し、第１層が陽極めっき層４２で、第２層が陽極めっき４３で、第３層が陽極めっき層４４で、その中の陽極の針芯４１は、陽極の中央の針状金属の芯になり、第１層の陽極めっき層４２で覆い、そして第２層の陽極めっき層４３で覆い、最後に第３層の陽極めっき層４４で覆う。具体的にいうと、陽極の針芯４１は硬い金属の針芯である；第１層の陽極めっき層４２は希少金属めっき層である；第２層の陽極めっき層４３はプラチナめっき層である；第３層の陽極めっき層４３は生物感知層である。
【００２５】
図２ａに示すように、陰極は陰極用の針芯４１’を有し、第１層が陰極めっき層４２’で、第２層が陰極めっき４３’で、第３層が陰極めっき層４４’で、その中の陰極の針芯４１’は、陰極の中央の針状金属の芯になり、第１層の陰極めっき層４２’で覆い、第２層の陰極めっき層４３’で次に覆い、更に第３層の陰極めっき層４４’で覆う。具体的にいうと、陰極の針芯４１’は硬い金属の針芯である；第１層の陰極めっき層４２’は銀めっき層である；第２層の陰極めっき層４３’は塩化銀めっき層である；第３層の陰極めっき層４４’は高分子浸透層である。この構造は過酸化水素の検査・測定に適している。
【００２６】
生物感知層は１つの複合膜で、内層の酵素と外層の生物相容性高分子材料からなる。膜の表面層は、分子の放散制限という特徴を有す。
本発明の他の実施例で、陽極については、陽極の針芯４１は金属の針芯である；第１層の陽極めっき層４２は銀めっき層である；第２層の陽極めっき層４３は高分子材料めっき層である；第３層の陽極めっき層４３は省略する。
【００２７】
陰極については、陰極の針芯４１’は金属の針芯である；第１層の陰極めっき層４２’はプラチナめっき層である；第２層の陰極めっき層４３’は生物感知層である；第３層の陰極めっき層４４’は省略する。この構造は酸素の量の測定に適している。
【００２８】
本発明では、針の電極芯の直径範囲は０．１〜０．３ｍｍになる。
図１ａに示すように、本発明では、皮下埋め込み式の生物センサーモジュール１０は１つのベース１があり、下平面１１と上平面１２を含み、上平面に第１導電（接続）板２１と第２導電（接続）板２２が支持され、細長い針状陽極４０１と陰極４０２がそれぞれ垂直にベース１の下平面１１に貫通して固定されている。センサー１０のベース１には、第１ベース取り付け孔１１１と第２ベース取り付け孔１１２があり、第１導電板２１と第２導電板２２にも、それぞれ第１導電板の取り付け孔２１１と第２導電板の取り付け孔２２１がある；第１導電板の取り付け孔２１１、第２導電板の取り付け孔２２１は、それぞれ第１ベース取り付け孔１１１と第２ベース取り付け孔１１２と一列に並ぶ；陽極４０１と陰極４０２の上部は、第１ベース取り付け孔１１１、第２ベース取り付け孔１１２及び第１導電板の取り付け孔２１１、第２導電板の取り付け孔２２１に挿入する；陽極４０１と陰極４０２のトップは、それぞれ第１導電板２１と第２導電板２２に固定する。
【００２９】
ベース１は、非導電材料からなり、生物センサーモジュール１０の物理的支えになる。非導電性のエポキシ樹脂を第１ベースの取り付け孔１１１と第２ベースの取り付け孔１１２に詰め、電極４０１と４０２をベース１に固定する。電気伝導性のエポキシ樹脂を第１導電板の取り付け孔２１１と第２導電板の取り付け孔２２１に詰め、あるいは導電材料で溶接して電気的に接続する。
【００３０】
センサーモジュールが皮膚にくっつくようになるために、ベースの下に絆創膏（医療用固着テープ）を貼り付けることができる。
【００３１】
信号の処理、記録と読み取りを行うために、ベースの上には、電気的コンセントがあり、電極を信号読み取り器機に接続することができる。電極も接触回路を通して信号読み取り器機に接続することができる。
【００３２】
図１ｂに示すように、他の好ましい実施例では、皮下埋め込み式の生物センサーモジュール１０’は１つのベース１’があり、下平面１１’と上平面１２’を含み、上平面に第１導電板２１’、第２導電板２２’と第３導電板２３’を支持し、細長い針状陽極４０１’、陰極４０２’と４０３’をそれぞれ垂直にベース１’の下平面１１’に貫通固定する。センサー１０’のベース１’には、第１ベース取り付け孔１１１’、第２ベース取り付け孔１１２’と第３ベース取り付け孔１１３’があり、第１導電板２１’、第２導電板２２’と第３導電板２３’にも、それぞれ第１導電板の取り付け孔２１１’、第２導電板の取り付け孔２２１’と第３導電板の取り付け孔２３１’がある；第１導電板の取り付け孔２１１’、第２導電板の取り付け孔２２１’と第３導電板の取り付け孔２３１’は、それぞれ第１ベース取り付け孔１１１’、第２ベース取り付け孔１１２’と第３ベース取り付け孔１１３’と一列に並ぶ；陽極４０１’と陰極４０２’、４０３’の上部は、第１ベース取り付け孔１１１’、第２ベース取り付け孔１１２’、第３ベース取り付け孔１１３’及び第１導電板の取り付け孔２１１’、第２導電板の取り付け孔２２１’、第３導電板の取り付け孔２３１’に挿入する；陽極４０１’と陰極４０２’、４０３’のトップは、それぞれ導電材料で第１導電板２１’、第２導電板２２’と第３導電板２３’に固定する。
【００３３】
図１ａと図１ｂに示すようなセンサーモジュールは、ブドウ糖酸化酵素の触媒作用による酸化反応で生成した過酸化水素を測定することによって、組織液にあるブドウ糖の濃度を測定することができる。例えば、双電極装置では、陽極の直径はおよそ０．２ｍｍで、ステンレス、ベリリウムの青銅合金、チタンの合金あるいはその他の鋼性合金の導電材料を使って針芯を作り、金あるいはプラチナでめっきして挿入電極にし、再びプラチナでめっきする。電極の表面に複合感知膜を塗る。この膜の内層にはブドウ糖酸化酵素を含み、外層は高い生物相容性の高分子浸透膜層になる。組織液にあるブドウ糖分子は、感知膜の外層部分を通して内層の酵素の領域に放散し、酸素の触媒作用によって酸化されて過酸化水素が生成する。この反応により、同じ量の酸素を消耗した。生成した過酸化水素は、陽極で０．５Ｖ（銀／塩化銀によって）以上の電圧で酸化され、測定器機の電気回路に電流を発生する。
【００３４】
ブドウ糖が放散制御膜を通過する放散プロセスは、全反応プロセスの中の制御プロセスになるため、センサーの電極を通る電流は、周辺の組織液のブドウ糖の濃度と正比例になっている。ゆえに、電流は組織液にある相応するブドウ糖の濃度を反映する。
【００３５】
陰極は、ステンレス、ベリリウムの青銅合金、チタンの合金あるいはその他の鋼性合金の導電材料を用いて針芯を作り、銀でめっきする；また銀の含有量の多い鋼性銀合金を針芯として使うことができる。その表面を塩化カリウムの溶液の中で電気化学の酸化を行い、あるいは三塩化鉄の溶液の中で塩化して塩化銀の量の十分な表面を形成する。陰極の外層は高い生物相容性の高分子浸透膜層になる。
【００３６】
陽極と陰極の表面は、それぞれプラチナと塩化銀からなり、反応の時、自然に粗い表面を形成する。化学的な粘着によって、比較的に大きな表面積と十分な荒さを形成することができる。このような電極表面の特徴は、生物感知複合膜の粘着、添加がしやすくなる。
生物感知層は1つの複合膜である。内層は化学架橋結合によって固定するブドウ糖酸化酵素を含み、外層は生物相容性の高分子浸透膜層で、皮下組織液にあるブドウ糖の濃度の測定に使う。複合膜の厚さは１０ミクロンを上回らない。
【００３７】
もう１つの発明の好ましい実施例では、図１ｃに示すように、皮下埋め込み生物センサーモジュール１０’’は、１つ樹脂で成型したベース１’’、１つの針状陽極４０１’’、１つの針状陰極４０２’’、及び１つの円形の医療用絆創膏３’’を有す。針状陽極４０１’’と針状陰極４０２’’は互いに平行して、垂直にベースの底部１’’に固定される。ベース１’’の上部には、電気伝導回路があり、樹脂成型のキャップ２’’をかぶせ、陽極４０１’’、陰極４０２’’と外部のポータブル電流計の間に電気回路を設ける。ベース１’’の底部に円形の医療用絆創膏３’’を固定する。電極と電流計を繋いで電気回路に接続するために、樹脂で成型したベース１’には、１つのコンセントを設ける。陽極４０１’’は、１つのステンレスの針芯（直径：０．１６ｍｍ）があり，針芯の外に順次金めっき層、プラチナめっき層及び生物感知膜層がある。陰極４０２’’は１つのステンレスの針芯があり、針芯の外に順次銀めっき層、塩化銀層と高分子保護層がある。生物感知膜は、１つの複合膜で、その内層に酸化酵素を含み、外層が高分子の放散膜で、厚さが約２〜８ミクロンになる。放散膜は、ポリジメチルシロキサン−ポリウレタンコポリマー、親水性高分子ポリマーとイオン伝導材料を混合して構成されている。
【００３８】
瞬時のブドウ糖の濃度変化について、通常センサーの反応時間は３０秒以下になる。ブドウ糖の濃度の線型応答範囲は２０ｍｍｏｌ／Ｌ以上になる。図３は、燐酸塩緩衝液の中の一定勾配で増加するブドウ糖の濃度に対するセンサーの応答電流信号を示している。図の中の電流の１グレードの増加は、ブドウ糖の濃度が５ｍｍｏｌ／Ｌの増加を示す。Ｙ軸は、応答電流で、単位がｎＡである。
【００３９】
臨床の実験に用いる時、本発明のセンサーは、図４に示すように優れた性能が現れた。体内実験の期間を３日間とし、１人の２型糖尿病患者の二の腕内に２個のセンサーモジュールを埋め込んだ。その全実験期限内にこの２個のセンサーが生じた信号はほとんど同じであった。図４に示すようなラインは、のこぎりの歯の形のセンサー信号を意味する。丸点は、従来の血糖計で測定した指先の毛細血管の血糖値（単位ｍｍｏｌ／Ｌ）を表す。この図は、センサーが優れた感度、再現性と安定性を有すことを示している。
【００４０】
本発明の針状センサーには、１つの陽極と２個以上の陰極を設けて、直列あるいは並列の接続で多くの化学反応システムを作ることができる；あるいは、この器機には、１つの陰極と２個あるいは２個以上の陽極を設けて、多くの電気化学システムを作ることができる。
【００４１】
本発明の陽極は、耐腐蝕性に優れた鋼性導電針芯になり、外に貴金属めっき層、プラチナ層及び生物感知層があるのが特徴である。一方、陰極は、耐腐蝕性に優れた鋼性導電針芯になり、外に銀めっき層、塩化銀層及び高分子ポリマー層があるのが特徴である。陰極は、銀合金の針芯で作り、塩化銀で表面をめっきすることができる。
【００４２】
生物感知層は、１つの複合膜からなる。内層は、酵素を含み、外層は、生物相容性の高分子ポリマーからなり、微小な組織反応を引き起こすことが特徴である。酵素は、生物の特性を有し、予想する化学見本との選択的な反応が発生し、それを電気化学の活性分子に変えることができる。典型的な酵素は、ブドウ糖酸化酵素、アルコール酸化酵素、乳酸酸化酵素とコレステロール酸化酵素などがある。双活性基付きの架橋剤を用いた化学結合でこの膜を沈積して、電極の表面に固定する。外層の放散層は、医療用グレードのポリジメチルシロキサンコポリマーあるいは高分子ポリマーを混合して作ったものになる。
【００４３】
感知膜は２種類の高分子ポリマーの混合溶液で作ることができる。その中の１種類の高分子ポリマーは、親水性で、もう１種類は、疎水性である。この溶液にある溶剤が揮発した後、この感知膜を作製する。最後に得た感知膜は、通常、質の均一でない構造ができる。表層は典型的な疎水層で、酸素以外、ほとんどの水溶性分子に対して透過性がない。
【００４４】
液体環境の中の可溶性分子を測定して理想的な分子の透過性を得るために、次のステップで、われわれが膜に対して調整を行った。これは、１種類の特殊な混合溶剤が必要になり、架橋剤を含んで部分的に膜の表面を解ける；その後、この方法で膜の最も外側の層を再構成し、その構成を再調整して目標の分子に対して透過性を持たせるようにする。架橋剤は新たに形成した構造の固定に使う。
【００４５】
親水性ポリマーは、多くの市販の親水性高分子ポリマーの１種類あるいは複数種類の使用が可能で、例えば、ポリエチレン・グリコール及び末端反応基団付きの誘導体。疎水性高分子ポリマーは、ポリジメチルシロキサン（珪素樹脂（シリコーン））を含むコポリマーの１種類あるいは何種類になり、成分の１つとして酸素に対する良好な透過性を持たせる。例えば、医療用グレードの珪素樹脂−ポリウレタンコポリマー、珪素樹脂−ポリカーボネートコポリマーと珪素樹脂−メタクリル酸コポリマー。
【００４６】
好ましい実施例の中で、親水高分子ポリマーは、アミノ基で終わるポリエチレン・グリコールになるが、疎水性高分子ポリマーは、ポリジメチルシロキサン−ポリウレタンコポリマーで、架橋剤はグルタルアルデヒドになる。親水性ポリマーと疎水性ポリマーの乾燥重量の比率は、１：１９―１：３の間になり、膜のイオン伝導度とブドウ糖分子の透過性によって調整を行うことができる。コポリマーは、３％―７％（質量／体積）の濃度で調合して使用し、溶剤にあるすべてのコポリマーが存分に溶けることができる。膜の表面仕上げで必要な特殊混合溶剤は、水を含むことができ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アルコール、容積濃度は、それぞれ２５％±１５％で、６５％±２５％，１０％±１０％になる。トータルな感度の要求によって、与えた範囲内で３種類の成分に対して調整を行うことができる。
【００４７】
違う溶剤が電極の表面に重ねて沈積して均一な膜ができるようになるために、下記の三つの方法を採用することができる：１）浸し塗り：電極を溶液に浸し、特定の角度、回転速度と線速度で電極を移動し、電極の表面をめっきして均一の膜を形成する；２）スプレー塗り：溶剤の噴霧の中に水平に電極を回転し、ノズルによってこの噴霧を制御してめっき膜を形成する；３）リング塗り：十分な直径のあるコイルに溶剤を注ぎ込み、リング内に液体の膜（泡送風機に類似する）を形成し、その後、電極を垂直にコイルの中心に挿入して、液体の膜を電極に移す。
【００４８】
生物感知膜の厚さは、２―１０ミクロンの間になり、その中の酵素層の厚さは、１ミクロンで、放散層の厚さは９ミクロンより小さいことが可能になる。
このセンサーを使うとき、針状電極を直接に皮膚に挿入する。絆創膏を使ってセンサーのベースを皮膚の上に固定する。周辺の組織液にある分析対象物の分子（例えば、ブドウ糖）は、外層の膜を通って酵素層に放散し、酸素の触媒作用によって酸化して過酸化水素を発生する。そして、過酸化水素は、プラチナめきの電極の上で電気化学の酸化（０．５−０．６Ｖの電圧で分極し、銀／塩化銀）が行われ、電気回路に電流を発生する。電流強度とブドウ糖の濃度は正比例になっている。電流の信号を濃度のデータに変換して、外部の電子設備で保存、ディスプレー及び分析を行う。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１ａ】本発明の好ましい実施例の双電極センサーモジュールの断面を示す；
【図１ｂ】本発明の好ましい実施例の３電極センサーモジュールの断面を示す；
【図１ｃ】本発明の好ましい実施例の双電極センサーの透視図（局部が露出する）を示す；
【図２】本発明の針状陽極の構造の断面を示す；
【図２ａ】本発明の針状陰極の構造の断面を示す；
【図３】センサーによる燐酸塩の緩衝液にブドウ糖の濃度増加に対する反応図表；
【図４】１名の２型糖尿病患者の二の腕に埋め込んでいる２個の独立センサーモジュールの７２時間以内の信号図表。（小さい点は、市販の血糖計で測定したこの患者の指の毛細血管の血糖参照値になる。２個のセンサーの信号間の一致性がよく、しかも参照血糖値とよい関連性を示している。その監視測定の全過程には、信号のドリフトがなかった。）
【符号の説明】
【００５０】
１  ベース
１０  センサー
１１  下平面
１２  上平面
１１１  第１ベース取り付け孔
１１２  第２ベース取り付け孔
２１  第１導電（接続）板
２２  第２導電（接続）板
２１１  第１導電板の取り付け孔
２２１  第２導電板の取り付け孔
４０１  陽極
４０２  陰極
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図２ａ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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