(57)【要約】  本発明は、哺乳動物における肥満の処置および体重減少を減少させるためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の新たな使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満を処置するために有効な量のｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、それを必要とする哺乳動物における肥満を処置する方法。
【請求項２】
ｐ３８キナーゼ阻害剤が第２の治療剤とともに投与される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ｐ３８阻害剤および／または治療剤が、経口、局所（鼻腔内）もしくは吸入（エアロゾル）を介して、または局所および吸入を介しての両方で投与される、請求項１または２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が以下で開示される化合物から選択される、請求項１記載の方法：ＷＯ  ０５／０７３２１９；  ＷＯ  ０５／０７３１８９；  ＷＯ  ０５／０７３２１７；  ＷＯ  ０５／０７２３２；  ２００５／００３８０１４，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２６６８３９，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２４９１６１，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／００２０５４０，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／０１７６９６４，  Ａｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／００６５１９５，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／００９０４９１，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２４２８６８，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２６７０１２，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０３／０９３２４８，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０３／０３２９７０，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０５／０１４５５０，  Ｗａｌｋｅｒ，  Ａ．；  ＷＯ  ０４／０１０９９５，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０４／０８９８７５，  Ａｓｔｏｎ，  Ｎ．；  ＷＯ  ０４／０８９８７６，  Ａｓｔｏｎ，  Ｎ．；  ＷＯ  ０４／０８９８７４，  Ａｓｔｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．；  ＵＳ  ５，７１６，９７２；  ＵＳ  ５，６８６，４５５；  ＵＳ５，６５６，６４４；  ＵＳ  ５，９１６，８９１；  ＵＳ５，５９３，９９２；  ＵＳ  ６，２８８，０６２；  ＵＳ  ５，５４５，６６９；  ＵＳ  ５，５５９，１３７；  ＵＳ  ５，９９８，４２５；  ＷＯ  ９６／２１６５４；  ＵＳ  ５，６５８，９０３；  ＵＳ  ６，３６９，０６８；  ＵＳ  ５，７３９，１４３；  ＵＳ  ５，７１６，９５５；  ＵＳ  ６，３７２，７４１；  ＵＳ  ６，０９６，７４８；  ＵＳ  ６，４１４，１５０；  ＵＳ  ５，７７４，１２７；  ＵＳ  ６，３２９，５２６；  ＵＳ  ５，９２９，０７６；  ＵＳ  ５，７５６，４９９；  ＵＳ  ６，０４６，０８；  ＵＳ  ６，５０９，３６３；  ＵＳ  ６，４８９，３２５；  ＵＳ  ６，６１０，６９５；  ＵＳ  ６，３６２，１９３；  ＵＳ  ６，５４８，５２０；  ＵＳ  ６，５８９，  ９５４；  ＵＳ  ２００４／０９７４９３；  ＵＳ  ２００４／２０９８８６；  ＵＳ  ２００４／０９９０３；  ＵＳ  ２００４／０９９０４；  ＵＳ  ２００４／５４２３６；  ＷＯ  ９９／６１４４０；  ＵＳ  ６，６４９，６１７；  ＵＳ  ６，５４８，５０３；  ＵＳ  ６，４６９，０１８；  ＵＳ  ６，５０９，３６３；  ＵＳ  ６，８０９，１９９；  ＵＳ  ６，９６２，９９６；  ＵＳ  ６，８００，６２６；  ＵＳ  ６，７５９，５３５；  ＷＯ  ０１／３８３１４；  ＷＯ  ０１／３８３１３；  ＷＯ  ０１／３８３１２；  ＵＳ  ６，７５９，４１０；  ＷＯ  ０１／６４６７９；  ＷＯ  ０２／０５９０８３；  ＷＯ  ０２／３２８６２；  ＷＯ  ０２／０６０８６９；  ＷＯ  ０１／３７８３５；  ＷＯ  ０２／３９９５４；  ＷＯ  ０４／０２１９７９  ，  ＵＳ  ６，８０９，１９９；  ＷＯ  ０３／０８８９７２；  ＷＯ  ０４／０７３６２８；  ＷＯ  ２００５／１２３７４４  ，  ＷＯ  ２００３／０３３５０２；  ＷＯ  ２００３／０４５９４１；  ＷＯ  ２００４／０００８４６；  ＷＯ  ２００４／０１４９２０；  ＷＯ  ２００４／０３１１８８；  ＷＯ  ２００���／１１３３４８；  ＷＯ  ２００４／１１３３４７；  ＷＯ  ２００３／０８７０８７；  ＷＯ  ２００４／００４７２０；  ＷＯ  ２００４／０８９９２９；  ＷＯ  ２００４／１００９４６；  ＷＯ  ２００４／０７８１１６；  ＷＯ  ２００４／０７８７４７；  ＷＯ  ２００４／１０２６３６；  ＵＳ  ６，３４４，４７６；  ＷＯ  ２００３／０６８２９９；  ＷＯ  ２００３／０６８７４６；  ＷＯ  ２００３／００８４１３；  ＷＯ  ２００３／０７６４０５；  ＷＯ  ９９／３２４６３；  ＵＳ  ２００２／０６５２９６；  ＵＳ  ２００４／１０２６３６；  ＷＯ  ２００３／０６４４１７；  ＷＯ  ２００３／０６４４１８；  ＷＯ  ２００３／０６４４１９；  ＷＯ  ２００３／０８７０９６；  ＷＯ  ２００４／００４７２５；  ＷＯ  ２００４／０１４８７０；  ＷＯ  ２００４／０１４３８７；  ＷＯ  ２００４／０４３３６７；  ＷＯ  ２００４／０２９５６；  ＷＯ  ２００４／０９９１５６；  ＷＯ  ２００２／０４０４８６；  ＷＯ  ２００２／０９６４２６；  ＷＯ  ２００３／００２５４４；  ＷＯ  ２００３／０２４８９９；  ＷＯ  ２００３／０５３９４１；  ＷＯ  ２００３／０９０９１２；  ＷＯ  ２００３／０９１２２９；  ＷＯ  ２００３／０９９８２０；  ＷＯ  ２００４／０６０３０６；  ＷＯ  ２００４／０７８７５６；  ＷＯ  ２００４／０１３１３９；  ＷＯ  ２００４／０１４９００；  ＷＯ  ２００３／０７４５３０；  ＷＯ  ２００２／０１８３７９；  ＷＯ  ２００２／０６４５９４；  ＷＯ  ２００１／０２９０４２；  ＷＯ  ２００３／０８２８７１；  ＷＯ  ２００４／０１４９０７；  ＷＯ  ２００３／０２０７１５；  ＷＯ  ２００２／０５８６９５；  ＷＯ  ２００３／０００６８２；  ＷＯ  ２００３／０９７０６２；  ＷＯ  ２００４／１０１５２９；  ＷＯ  ２００２／０７２５７６；  ＷＯ  ２００４／０８７６１５；  ＷＯ  ２００４／１４３１１９；  ＷＯ  ２００４／０７７６８２；  ＷＯ  ２００４／００９２５４７；  ＷＯ  ２００４／１５７８７７；  ＷＯ  ２００２／０７２５７９；  ＷＯ  ２００４／０２０４３８；  ＷＯ  ２００４／０２０４４０；  ＷＯ  ２００４／０７２０７２；  ＷＯ  ２００４／０５８１７６；  ＷＯ  ２００４／０８７０７４；  ＷＯ  ２００３／０２６６６３；  ＷＯ  ２００３／０５９８９１；  ＷＯ  ２００３／０６８２３０；  ＷＯ  ２００２／０４４１６８；  ＷＯ  ２００２／０４６１５８；  ＷＯ  ２００３／０６９２４８；  ＷＯ  ２００２／０４２２９２；  ＷＯ  ２００４／０２２７１２；  ＷＯ  ２００４／０３２８７４；  ＵＳ  ６，４７６，０３１；  ＷＯ  ２００２／１００４０５；  ＷＯ  ２００４／０３７８１４；  ＷＯ  ２００４／０７２０３８；  ＷＯ  ２０００／０１７２０４；  ＷＯ  ２０００／０１７１７５；  ＷＯ  ２００１／０７０６９５；  ＷＯ  ２００２／０９２０８７；  ＷＯ  ２００２／１００４０５；  ＷＯ  ２０００／２６２０９；  ＷＯ  ２０００／１８７３８；  ＷＯ  ００／２０４０２；  ＷＯ  ９９／６４４００；  ＷＯ  ２０００／０１６８８；  ＷＯ  ２０００／０７９８０；  ＷＯ  ２０００／０７９９１；  ＷＯ  ００／０６５６３；  ＷＯ  ００／１２０７４；  ＷＯ  ２０００／１２４９７；  ＷＯ  ２０００／３１０７２；  Ｗ��  ２０００／３１０６３；  ＷＯ  ２０００／２３０７２；  ＷＯ  ２０００／３１０６５；  ＷＯ  ２０００／３５９１１；  ＷＯ  ２０００／３９１１６；  ＷＯ  ２０００／４３３８４；  ＷＯ  ２０００／４１６９８；  ＷＯ  ９９／５８５０２；  ＷＯ  ９９／５８５２３；  ＷＯ  ９９／５７１０１；  ＷＯ  ９９／６１４２６；  ＷＯ  ９９／６４４００；  ＷＯ  ９９／５９９６０；  ＷＯ  ９９／１５１６４；  ＷＯ  ９９／５９９５９；  ＷＯ  ９９／１７２０４；  ＷＯ  ９９／００３５７；  ＷＯ  ９９／０３８３７；  ＷＯ  ９９／０１４４１；  ＷＯ  ９９／０１４４９；  ＷＯ  ９９／０３４８４；  ＷＯ  ９８／４７８９２；  ＷＯ  ９８／５６３７７；  ＷＯ  ９８／２２１０９；  ＷＯ  ９８／２４７８２；  ＷＯ  ９８／２４７８０；  ＷＯ  ９８／２２４５７；  ＷＯ  ９８／５２５５８；  ＷＯ  ９８／５２９４１；  ＷＯ  ９８／５２９３７；  ＷＯ  ９８／５２９４０；  ＷＯ  ９８／５６７８８；  ＷＯ  ９８／２７０９８；  ＷＯ  ９８／４７８９９；  ＷＯ  ９８／５０３５６；  ＷＯ  ９７／３６５８７；  ＷＯ  ９７／４７６１８；  ＷＯ  ９７／１６４４２；  ＷＯ  ９７／１６４４１；  ＷＯ  ９７／１２８７６；  ＷＯ  ９５／０９８５３；  ＷＯ  ９５／０９８５１；  ＷＯ  ９５／０９８４７；  ＷＯ  ９５／０９８５２；  ＷＯ  ９２／１２１５４；  ＷＯ  ９４／１９３５０；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  Ｖｏｌ．  １２，  ｐｐ  ２９７９−２９９４  （２００５）；  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ４９，  ｐｇｓ  １５６２−１５７５  （２００６），  ＲＯ−３２０１１９５  ＝  Ｓ−［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−メタノン；  Ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ  （Ｂｉｒｂ−７９６／Ｂｉｒｂ７９６ＢＳ），  ＷＯ  ２００４／４９７４２；  Ｓｃｉｏ−４６９，  Ｓｃｉｏ−３２３；またはｄｅ  Ｄｉｏｓ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ４８，  ｐｐ．  ２２７０−２２７３  （２００５）。
【請求項５】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が以下で開示される化合物から選択される、請求項４記載の方法：ＷＯ  ２００４／０７２０３８；  ２００５／０１７６９６４；  ＵＳ  ６，５０９，３６３，  ＷＯ  ０１／６４６７９；またはＷＯ  ０２／０５９０８３。
【請求項６】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤がＲＯ−３２０１１９５（Ｓ−［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−メタノン）；  Ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ  （Ｂｉｒｂ−７９６／Ｂｉｒｂ７９６ＢＳ）；  ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは医薬上許容されるその塩；  ６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−ニコチンアミドまたは医薬上許容されるその塩；  Ｓｃｉｏ−４６９，  Ｓｃｉｏ−３２３またはＶＸ−７０２である、請求項４記載の方法。
【請求項７】
体重を減少させるために有効な量のｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、それを必要とする哺乳動物において体重を減少させる方法。
【請求項８】
ｐ３８キナーゼ阻害剤が第２の治療剤とともに投与される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ｐ３８阻害剤および／または第２の治療剤が、経口、局所（鼻腔内）もしくは吸入（エアロゾル）を介して、または局所および吸入を介しての両方で投与される、請求項７または８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が以下で開示される化合物から選択される、請求項７記載の方法：ＷＯ  ０５／０７３２１９；  ＷＯ  ０５／０７３１８９；  ＷＯ  ０５／０７３２１７；  ＷＯ  ０５／０７２３２；  ２００５／００３８０１４，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２６６８３９，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２４９１６１，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／００２０５４０，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／０１７６９６４，  Ａｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／００６５１９５，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；    ２００５／００９０４９１，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２４２８６８，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２６７０１２，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０３／０９３２４８，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０３／０３２９７０，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０５／０１４５５０，  Ｗａｌｋｅｒ，  Ａ．；  ＷＯ  ０４／０１０９９５，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０４／０８９８７５，  Ａｓｔｏｎ，  Ｎ．；  ＷＯ  ０４／０８９８７６，  Ａｓｔｏｎ，  Ｎ．；  ＷＯ  ０４／０８９８７４，  Ａｓｔｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．；  ＵＳ  ５，７１６，９７２；  ＵＳ  ５，６８６，４５５；  ＵＳ５，６５６，６４４；  ＵＳ  ５，９１６，８９１；  ＵＳ５，５９３，９９２；  ＵＳ  ６，２８８，０６２；  ＵＳ  ５，５４５，６６９；  ＵＳ  ５，５５９，１３７；  ＵＳ  ５，９９８，４２５；  ＷＯ  ９６／２１６５４；  ＵＳ  ５，６５８，９０３；  ＵＳ  ６，３６９，０６８；  ＵＳ  ５，７３９，１４３；  ＵＳ  ５，７１６，９５５；  ＵＳ  ６，３７２，７４１；  ＵＳ  ６，０９６，７４８；  ＵＳ  ６，４１４，１５０；  ＵＳ  ５，７７４，１２７；  ＵＳ  ６，３２９，５２６；  ＵＳ  ５，９２９，０７６；  ＵＳ  ５，７５６，４９９；  ＵＳ  ６，０４６，０８；  ＵＳ  ６，４８９，３２５；  ＵＳ  ６，５０９，３６３；  ＵＳ  ６，６１０，６９５；  ＵＳ  ６，３６２，１９３；  ＵＳ  ６，５４８，５２０；  ＵＳ  ６，５８９，  ９５４；  ＵＳ  ２００４／０９７４９３；  ＵＳ  ２００４／２０９８８６；  ＵＳ  ２００４／０９９０３；  ＵＳ  ２００４／０９９０４；  ＵＳ  ２００４／５４２３６；  ＷＯ  ９９／６１４４０；  ＵＳ  ６，６４９，６１７；  ＵＳ  ６，５４８，５０３；  ＵＳ  ６，４６９，０１８；  ＵＳ  ６，５０９，３６３；  ＵＳ  ６，８０９，１９９；  ＵＳ  ６，９６２，９９６；  ＵＳ  ６，８００，６２６；  ＵＳ  ６，７５９，５３５；  ＷＯ  ０１／３８３１４；  ＷＯ  ０１／３８３１３；  ＷＯ  ０１／３８３１２；  ＵＳ  ６，７５９，４１０；  ＷＯ  ０１／６４６７９；  ＷＯ  ０２／０５９０８３；  ＷＯ  ０２／３２８６２；  ＷＯ  ０２／０６０８６９；  ＷＯ  ０１／３７８３５；  ＷＯ  ０２／３９９５４；  ＷＯ  ０４／０２１９７９  ，  ｎｏｗ  ＵＳ  ６，８０９，１９９；  ＷＯ  ０３／０８８９７２；  ＷＯ  ０４／０７３６２８；  ＷＯ  ２００５／１２３７４４  ，  ＷＯ  ２００３／０３３５０２；  ＷＯ  ２００３／０４５９４１；  ＷＯ  ２００４／０００８４６；  ＷＯ  ２００４／０１４９２０；  ＷＯ  ２００４／０３１１８８；  Ｗ��  ２００４／１１３３４８；  ＷＯ  ２００４／１１３３４７；  ＷＯ  ２００３／０８７０８７；  ＷＯ  ２００４／００４７２０；  ＷＯ  ２００４／０８９９２９；  ＷＯ  ２００４／１００９４６；  ＷＯ  ２００４／０７８１１６；  ＷＯ  ２００４／０７８７４７；  ＷＯ  ２００４／１０２６３６；  ＵＳ  ６，３４４，４７６；  ＷＯ  ２００３／０６８２９９；  ＷＯ  ２００３／０６８７４６；  ＷＯ  ２００３／００８４１３；  ＷＯ  ２００３／０７６４０５；  ＷＯ  ９９／３２４６３；  ＵＳ  ２００２／０６５２９６；  ＵＳ  ２００４／１０２６３６；  ＷＯ  ２００３／０６４４１７；  ＷＯ  ２００３／０６４４１８；  ＷＯ  ２００３／０６４４１９；  ＷＯ  ２００３／０８７０９６；  ＷＯ  ２００４／００４７２５；  ＷＯ  ２００４／０１４８７０；  ＷＯ  ２００４／０１４３８７；  ＷＯ  ２００４／０４３３６７；  ＷＯ  ２００４／０２９５６；  ＷＯ  ２００４／０９９１５６；  ＷＯ  ２００２／０４０４８６；  ＷＯ  ２００２／０９６４２６；  ＷＯ  ２００３／００２５４４；  ＷＯ  ２００３／０２４８９９；  ＷＯ  ２００３／０５３９４１；    ＷＯ  ２００３／０９０９１２；  ＷＯ  ２００３／０９１２２９；    ＷＯ  ２００３／０９９８２０；  ＷＯ  ２００４／０６０３０６；  ＷＯ  ２００４／０７８７５６；  ＷＯ  ２００４／０１３１３９；  ＷＯ  ２００４／０１４９００；  ＷＯ  ２００３／０７４５３０；  ＷＯ  ２００２／０１８３７９；  ＷＯ  ２００２／０６４５９４；  ＷＯ  ２００１／０２９０４２；  ＷＯ  ２００３／０８２８７１；  ＷＯ  ２００４／０１４９０７；  ＷＯ  ２００３／０２０７１５；  ＷＯ  ２００２／０５８６９５；  ＷＯ  ２００３／０００６８２；  ＷＯ  ２００３／０９７０６２；  ＷＯ  ２００４／１０１５２９；  ＷＯ  ２００２／０７２５７６；  ＷＯ  ２００４／０８７６１５；  ＷＯ  ２００４／１４３１１９；  ＷＯ  ２００４／０７７６８２；  ＷＯ  ２００４／００９２５４７；  ＷＯ  ２００４／１５７８７７；  ＷＯ  ２００２／０７２５７９；  ＷＯ  ２００４／０２０４３８；  ＷＯ  ２００４／０２０４４０；  ＷＯ  ２００４／０７２０７２；  ＷＯ  ２００４／０５８１７６；    ＷＯ  ２００４／０８７０７４；  ＷＯ  ２００３／０２６６６３；  ＷＯ  ２００３／０５９８９１；  ＷＯ  ２００３／０６８２３０；  ＷＯ  ２００２／０４４１６８；  ＷＯ  ２００２／０４６１５８；  ＷＯ  ２００３／０６９２４８；  ＷＯ  ２００２／０４２２９２；  ＷＯ  ２００４／０２２７１２；  ＷＯ  ２００４／０３２８７４；  ＵＳ  ６，４７６，０３１；  ＷＯ  ２００２／１００４０５；  ＷＯ  ２００４／０３７８１４；  ＷＯ  ２００４／０７２０３８；  ＷＯ  ２０００／０１７２０４；  ＷＯ  ２０００／０１７１７５；  ＷＯ  ２００１／０７０６９５；  ＷＯ  ２００２／０９２０８７；  ＷＯ  ２００２／１００４０５；  ＷＯ  ２０００／２６２０９；  ＷＯ  ２０００／１８７３８；  ＷＯ  ００／２０４０２；  ＷＯ  ９９／６４４００；  ＷＯ  ２０００／０１６８８；  ＷＯ  ２０００／０７９８０；  ＷＯ  ２０００／０７９９１；  ＷＯ  ００／０６５６３；  ＷＯ  ００／１２０７４；  ＷＯ  ２０００／１２４９７；  ＷＯ  ２０００／３１０７２；  ＷＯ  ２０００／３１０６３；  ＷＯ  ２０００／２３０７２；  ＷＯ  ２０００／３１０６５；  ＷＯ  ２０００／３５９１１；  ＷＯ  ２０００／３９１１６；  ＷＯ  ２０００／４３３８４；  ＷＯ  ２０００／４１６９８；  ＷＯ  ９９／５８５０２；  ＷＯ  ９９／５８５２３；  ＷＯ  ９９／５７１０１；  ＷＯ  ９９／６１４２６；  ＷＯ  ９９／６４４００；  ＷＯ  ９９／５９９６０；  ＷＯ  ９９／１５１６４；  ＷＯ  ９９／５９９５９；  ＷＯ  ９９／１７２０４；  ＷＯ  ９９／００３５７；  ＷＯ  ９９／０３８３７；  ＷＯ  ９９／０１４４１；  ＷＯ  ９９／０１４４９；  ＷＯ  ９９／０３４８４；  ＷＯ  ９８／４７８９２；  ＷＯ  ９８／５６３７７；  ＷＯ  ９８／２２１０９；  ＷＯ  ９８／２４７８２；  ＷＯ  ９８／２４７８０；  ＷＯ  ９８／２２４５７；  ＷＯ  ９８／５２５５８；  ＷＯ  ９８／５２９４１；  ＷＯ  ９８／５２９３７；  ＷＯ  ９８／５２９４０；  ＷＯ  ９８／５６７８８；  ＷＯ  ９８／２７０９８；  ＷＯ  ９８／４７８９９；  ＷＯ  ９８／５０３５６；  ＷＯ  ９７／３６５８７；  ＷＯ  ９７／４７６１８；  ＷＯ  ９７／１６４４２；  ＷＯ  ９７／１６４４１；  ＷＯ  ９７／１２８７６；  ＷＯ  ９５／０９８５３；  ＷＯ  ９５／０９８５１；  ＷＯ  ９５／０９８４７；  ＷＯ  ９５／０９８５２；  ＷＯ  ９２／１２１５４；  ＷＯ  ９４／１９３５０；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  Ｖｏｌ．  １２，  ｐｐ  ２９７９−２９９４  （２００５）；  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ４９，  ｐｇｓ  １５６２−１５７５  （２００６），  ＲＯ−３２０１１９５  ＝  Ｓ−［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−メタノン；  Ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ  （Ｂｉｒｂ−７９６／Ｂｉｒｂ７９６ＢＳ），  ＷＯ  ２００４／４９７４２；  Ｓｃｉｏ−４６９，  Ｓｃｉｏ−３２３；またはｄｅ  Ｄｉｏｓ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ４８，  ｐｐ．  ２２７０−２２７３  （２００５）。
【請求項１１】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が以下で開示される化合物から選択される、請求項７記載の方法：ＷＯ  ２００４／０７２０３８；  ＷＯ  ２００５／０１７６９６４；  ＵＳ  ６，５０９，３６３；  ＷＯ  ２００１／６４６７９；およびＷＯ  ２００２／０５９０８３。
【請求項１２】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤がＲＯ−３２０１１９５  （Ｓ−［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−メタノン）；  Ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ  （Ｂｉｒｂ−７９６／Ｂｉｒｂ７９６ＢＳ）；  ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは医薬上許容されるその塩；  ６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−ニコチンアミドまたは医薬上許容されるその塩；  Ｓｃｉｏ−４６９，  Ｓｃｉｏ−３２３またはＶＸ−７０２である、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
肥満度を減少させるために有効な量のｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、それを必要とする哺乳動物において肥満度を減少させる方法。
【請求項１４】
ｐ３８キナーゼ阻害剤が第２の治療剤とともに投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ｐ３８阻害剤および／または治療剤が、経口、局所（鼻腔内）もしくは吸入（エアロゾル）を介して、または局所および吸入を介しての両方で投与される、請求項１３または１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が以下で開示される化合物から選択される、請求項１３記載の方法：ＷＯ  ０５／０７３２１９；  ＷＯ  ０５／０７３１８９；  ＷＯ  ０５／０７３２１７；  ＷＯ  ０５／０７２３２；  ２００５／００３８０１４，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２６６８３９，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２４９１６１，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／００２０５４０，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／０１７６９６４，  Ａｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／００６５１９５，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；    ２００５／００９０４９１，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２４２８６８，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２６７０１２，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０３／０９３２４８，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０３／０３２９７０，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０５／０１４５５０，  Ｗａｌｋｅｒ，  Ａ．；  ＷＯ  ０４／０１０９９５，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０４／０８９８７５，  Ａｓｔｏｎ，  Ｎ．；  ＷＯ  ０４／０８９８７６，  Ａｓｔｏｎ，  Ｎ．；  ＷＯ  ０４／０８９８７４，  Ａｓｔｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．；；  ＵＳ  ５，７１６，９７２；  ＵＳ  ５，６８６，４５５；  ＵＳ５，６５６，６４４；  ＵＳ  ５，９１６，８９１；  ＵＳ５，５９３，９９２；  ＵＳ  ６，２８８，０６２；  ＵＳ  ５，５４５，６６９；  ＵＳ  ５，５５９，１３７；  ＵＳ  ５，９９８，４２５；  ＷＯ  ９６／２１６５４；  ＵＳ  ５，６５８，９０３；  ＵＳ  ６，３６９，０６８；  ＵＳ  ５，７３９，１４３；  ＵＳ  ５，７１６，９５５；  ＵＳ  ６，３７２，７４１；  ＵＳ  ６，０９６，７４８；  ＵＳ  ６，４１４，１５０；  ＵＳ  ５，７７４，１２７；    ＵＳ  ６，３２９，５２６；  ＵＳ  ５，９２９，０７６；  ＵＳ  ５，７５６，４９９；  ＵＳ  ６，０４６，０８；  ＵＳ  ６，４８９，３２５；  ＵＳ  ６，５０９，３６３；  ＵＳ  ６，６１０，６９５；  ＵＳ  ６，３６２，１９３；  ＵＳ  ６，５４８，５２０；  ＵＳ  ６，５８９，  ９５４；  ＵＳ  ２００４／０９７４９３；  ＵＳ  ２００４／２０９８８６；  ＵＳ  ２００４／０９９０３；  ＵＳ  ２００４／０９９０４；  ＵＳ  ２００４／５４２３６；  ＷＯ  ９９／６１４４０；  ＵＳ  ６，６４９，６１７；  ＵＳ  ６，５４８，５０３；  ＵＳ  ６，４６９，０１８；  ＵＳ  ６，５０９，３６３；  ＵＳ  ６，８０９，１９９；  ＵＳ  ６，９６２，９９６；  ＵＳ  ６，８００，６２６；  ＵＳ  ６，７５９，５３５；  ＷＯ  ０１／３８３１４；  ＷＯ  ０１／３８３１３；  ＷＯ  ０１／３８３１２；  ＵＳ  ６，７５９，４１０；  ＷＯ  ０１／６４６７９；  ＷＯ  ０２／０５９０８３；  ＷＯ  ０２／３２８６２；  ＷＯ  ０２／０６０８６９；  ＷＯ  ０１／３７８３５；  ＷＯ  ０２／３９９５４；  ＷＯ  ０４／０２１９７９  ，  ＵＳ  ６，８０９，１９９；  ＷＯ  ０３／０８８９７２；  ＷＯ  ０４／０７３６２８；  ＷＯ  ２００５／１２３７４４  ，  ＷＯ  ２００３／０３３５０２；  ＷＯ  ２００３／０４５９４１；  ＷＯ  ２００４／０００８４６；  ＷＯ  ２００４／０１４９２０；  ＷＯ  ２００４／０３１１８８；  ＷＯ  ２００４／１１３３４８；  ＷＯ  ２００４／１１３３４７；  ＷＯ  ２００３／０８７０８７；  ＷＯ  ２００４／００４７２０；  ＷＯ  ２００４／０８９９２９；  ＷＯ  ２００４／１００９４６；  ＷＯ  ２００４／０７８１１６；  ＷＯ  ２００４／０７８７４７；  ＷＯ  ２００４／１０２６３６；  ＵＳ  ６，３４４，４７６；  ＷＯ  ２００３／０６８２９９；  ＷＯ  ２００３／０６８７４６；  ＷＯ  ２００３／００８４１３；  ＷＯ  ２００３／０７６４０５；  ＷＯ  ９９／３２４６３；  ＵＳ  ２００２／０６５２９６；  ＵＳ  ２００４／１０２６３６；  ＷＯ  ２００３／０６４４１７；  ＷＯ  ２００３／０６４４１８；  ＷＯ  ２００３／０６４４１９；  ＷＯ  ２００３／０８７０９６；  ＷＯ  ２００４／００４７２５；  ＷＯ  ２００４／０１４８７０；  ＷＯ  ２００４／０４３３６７；  ＷＯ  ２００４／０１４３８７；  ＷＯ  ２００４／０２９５６；  ＷＯ  ２００４／０９９１５６；  ＷＯ  ２００２／０４０４８６；  ＷＯ  ２００２／０９６４２６；  ＷＯ  ２００３／００２５４４；  ＷＯ  ２００３／０２４８９９；  ＷＯ  ２００３／０５３９４１；  ＷＯ  ２００３／０９０９１２；  ＷＯ  ２００３／０９１２２９；  ＷＯ  ２００３／０９９８２０；  ＷＯ  ２００４／０６０３０６；  ＷＯ  ２００４／０７８７５６；  ＷＯ  ２００４／０１３１３９；  ＷＯ  ２００４／０１４９００；  ＷＯ  ２００３／０７４５３０；  ＷＯ  ２００２／０１８３７９；  ＷＯ  ２００２／０６４５９４；  ＷＯ  ２００１／０２９０４２；  ＷＯ  ２００３／０８２８７１；  ＷＯ  ２００４／０１４９０７；  ＷＯ  ２００３／０２０７１５；  ＷＯ  ２００２／０５８６９５；  ＷＯ  ２００３／０００６８２；  ＷＯ  ２００３／０９７０６２；  ＷＯ  ２００４／１０１５２９；  ＷＯ  ２００２／０７２５７６；  ＷＯ  ２００４／０８７６１５；  ＷＯ  ２００４／１４３１１９；  ＷＯ  ２００４／０７７６８２；  ＷＯ  ２００４／００９２５４７；  ＷＯ  ２００４／１５７８７７；  ＷＯ  ２００２／０７２５７９；  ＷＯ  ２００４／０２０４３８；  ＷＯ  ２００４／０２０４４０；  ＷＯ  ２００４／０７２０７２；  ＷＯ  ２００４／０５８１７６；  ＷＯ  ２００４／０８７０７４；  ＷＯ  ２００３／０２６６６３；  ＷＯ  ２００３／０５９８９１；  ＷＯ  ２００３／０６８２３０；  ＷＯ  ２００２／０４４１６８；  ＷＯ  ２００２／０４６１５８；  ＷＯ  ２００３／０６９２４８；  ＷＯ  ２００２／０４２２９２；  ＷＯ  ２００４／０２２７１２；  ＷＯ  ２００４／０３２８７４；  ＵＳ  ６，４７６，０３１；  ＷＯ  ２００２／１００４０５；  ＷＯ  ２００４／０３７８１４；  ＷＯ  ２００４／０７２０３８；  ＷＯ  ２０００／０１７２０４；  ＷＯ  ２０００／０１７１７５；  ＷＯ  ２００１／０７０６９５；  ＷＯ  ２００２／０９２０８７；  ＷＯ  ２００２／１００４０５；  ＷＯ  ２０００／２６２０９；  ＷＯ  ２０００／１８７３８；  ＷＯ  ００／２０４０２；  ＷＯ  ９９／６４４００；  ＷＯ  ２０００／０１６８８；  ＷＯ  ２０００／０７９８０；  ＷＯ  ２０００／０７９９１；  ＷＯ  ００／０６５６３；  ＷＯ  ００／１２０７４；  ＷＯ  ２０００／１２４９７；  ＷＯ  ２０００／３１０７２；  ＷＯ  ２０００／３１０６３；  ＷＯ  ２０００／２３０７２；  ＷＯ  ２０００／３１０６５；  ＷＯ  ２０００／３５９１１；  ＷＯ  ２０００／３９１１６；  ＷＯ  ２０００／４３３８４；  ＷＯ  ２０００／４１６９８；  ＷＯ  ９９／５８５０２；  ＷＯ  ９９／５８５２３；  ＷＯ  ９９／５７１０１；  ＷＯ  ９９／６１４２６；  ＷＯ  ９９／６４４００；  ＷＯ  ９９／５９９６０；  ＷＯ  ９９／１５１６４；  ＷＯ  ９９／５９９５９；  ＷＯ  ９９／１７２０４；  ＷＯ  ９９／００３５７；  ＷＯ  ９９／０３８３７；  ＷＯ  ９９／０１４４１；  ＷＯ  ９９／０１４４９；  ＷＯ  ９９／０３４８４；  ＷＯ  ９８／４７８９２；  ＷＯ  ９８／５６３７７；  ＷＯ  ９８／２２１０９；  ＷＯ  ９８／２４７８２；  ＷＯ  ９８／２４７８０；  ＷＯ  ９８／２２４５７；  ＷＯ  ９８／５２５５８；  ＷＯ  ９８／５２９４１；  ＷＯ  ９８／５２９３７；  ＷＯ  ９８／５２９４０；  ＷＯ  ９８／５６７８８；  ＷＯ  ９８／２７０９８；  ＷＯ  ９８／４７８９９；  ＷＯ  ９８／５０３５６；  ＷＯ  ９７／３６５８７；  ＷＯ  ９７／４７６１８；  ＷＯ  ９７／１６４４２；  ＷＯ  ９７／１６４４１；  ＷＯ  ９７／１２８７６；  ＷＯ  ９５／０９８５３；  ＷＯ  ９５／０９８５１；  ＷＯ  ９５／０９８４７；  ＷＯ  ９５／０９８５２；  ＷＯ  ９２／１２１５４；  ＷＯ  ９４／１９３５０；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  Ｖｏｌ．  １２，  ｐｐ  ２９７９−２９９４  （２００５）；  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ４９，  ｐｇｓ  １５６２−１５７５  （２００６），  ＲＯ−３２０１１９５  ＝  Ｓ−［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−メタノン；  Ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ  （Ｂｉｒｂ−７９６／Ｂｉｒｂ７９６ＢＳ），  ＷＯ  ２００４／４９７４２；  Ｓｃｉｏ−４６９，  Ｓｃｉｏ−３２３；またはｄｅ  Ｄｉｏｓ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ４８，  ｐｐ．  ２２７０−２２７３  （２００５）。
【請求項１７】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が以下で開示される化合物から選択される、請求項１３記載の方法：ＷＯ  ２００４／０７２０３８；  ＷＯ  ２００５／０１７６９６４；  ＷＯ  ２００１／６４６７９；  ＵＳ  ６，５０９，３６３；およびＷＯ  ２００２／０５９０８３。
【請求項１８】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤がＲＯ−３２０１１９５  （Ｓ−［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−メタノン）；  Ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ  （Ｂｉｒｂ−７９６／Ｂｉｒｂ７９６ＢＳ）；  ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは医薬上許容されるその塩；  ６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−ニコチンアミドまたは医薬上許容されるその塩；  Ｓｃｉｏ−４６９，  Ｓｃｉｏ−３２３またはＶＸ−７０２である、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
肥満または腹部肥満の発症を遅延させるために有効な量のｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、そのような処置を必要とする哺乳動物における肥満または腹部肥満の発症を遅延させる方法。
【請求項２０】
肥満または腹部肥満を発展させる危険性を減少させるために有効な量のｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、そのような処置を必要とする哺乳動物における肥満または腹部肥満を発展させる危険性を減少させる方法。
【請求項２１】
一の量のｐ３８キナーゼ阻害剤およびＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアナイドからなる群より選択されるインスリン増感剤；インスリンおよびインスリン模倣剤；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；ｏｃ−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣剤およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣剤およびＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤、ＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｉ）Ｇ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲｏｔアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲｏｃ／ｙ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに（ｖｉｉｉ）抗オキシダントからなる群より選択されるコレステロール降下剤；ＰＰＡＲＤアゴニストからなる群より選択される化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、そのような処置を必要とする哺乳動物における肥満または腹部肥満を処置する方法であって；該化合物は肥満または腹部肥満を処置するために有効な量で患者に投与される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の疾患および状態の処置のためのｐ３８キナーゼ阻害剤の新たな使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ３８  ＭＡＰＫ（ｐ３８）ファミリーは、２つの亜群：ｐ３８αおよびβアイソフォーム（一連のピリジルイミダゾール、例えば、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールで表され、ＷＯ  ９３／１４０８１およびＷＯ９５／０２５９１にて見出されるピリジルイミダゾールに対して感受的であるアイソフォーム）、ならびにｐ３８γおよびδ（上記の一連のピリジルイミダゾールに一般に非感受的であると見なされるアイソフォーム）（Ｎｅｂｒｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  ２０００，  ２５：  ２５７−２６０を参照のこと）からなる。全てのｐ３８アイソフォームは多くの分子標的を共有し、そして共通のＴＧＹリン酸化および活性化モチーフを有する（Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌ  ２０００，  １２：  １−１３を参照のこと）。それらの直接の活性化剤は、マイトジェン活性化型タンパク質キナーゼキナーゼ３／６（ＭＫＫ３／６）である（Ｅｎｓｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，    Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８，  ２７３：  １７４１−１７４８を参照のこと）。ｐ３８は細胞ストレス媒介型シグナル伝達経路の活性化によって特徴的に誘発されて、炎症、細胞増殖およびアポトーシスを修飾する（Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ，上掲；  Ｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２００４，  ６８：  ３２０−３４４；  Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００３，  ２：  ７１７−２；  Ｉｒｖｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２００２，  ２２：  ６３１−６４７；およびＮａｋａｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．  ２００１，  ５０：１４７２−１４８１を参照のこと）。
【０００３】
代謝（特に、脂肪生成、糖新生および関連する病態生理）の制御における主要な細胞シグナル伝達経路の重要性が、近年研究されている。ｐ３８αは、これらの代謝経路に関与する経路の１つとして関係し、従って代謝疾患（例えば、肥満、糖尿病またはメタボリックシンドローム）に関連する疾患において有用性を有し得る。さらに現在、代謝疾患は炎症性コンポンテント（compontent）を有すると理解される。ｐ３８  ＭＡＰＫストレス経路の役割はまたそれゆえ、これらの疾患の病態生理と一致する。（Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１，  ２７６：  １９８００−１９８０６８−１４；  Ｈｕａｎｇ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００２，  ５１：  ２０９０−２０９８；  Ｓｏｍｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ２７７：  ５０３８６−５０３９５；  Ｃａｒｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００３，  ５２：  ６３４−６４１；  Ｇｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ２００３，１７：１１３１−１１４３；  Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ６４ｔｈ  ＡＤＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎ，  Ｌａｔｅｒ  ｂｒｅａｋ，  Ｏｒｌａｎｄｏ，  Ｊｕｎｅ  ４−８，  ２００４；およびＣａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｍ，  ｐ４１，  ＃１０７，  Ｊａｎｕａｒｙ，  ２００５。
【０００４】
西洋社会において、肥満は栄養障害であるだけでなく、その成人発症性糖尿病、高血圧および心臓疾患との関連が原因で、それはまた深刻な健康上の懸念である。肥満は現在、世界保健機関（ＷＨＯ）によって２５カ国という多くの先進国にて流行病として記載されている。体重が生理学的に調節されることを示唆する証拠が存在する一方、分子機構は理解しにくいままである。もし変わらないままであるならば、肥満は悲惨な健康結果（例えば、成人発症性糖尿病（２型糖尿病）、高血圧、心臓疾患、変形性関節症、血圧上昇、脳卒中発生の増加、ならびに罹患率および死亡率の加速）を有し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、革新的なアプローチが、基礎科学および肥満を処置する臨床レベルの両方で差し迫って必要とされている。肥満の処置および体重減少において、サイトカイン抑制性抗炎症性薬物である化合物（すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼを阻害することができる化合物）のこの分野における必要性が残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、それを必要とする哺乳動物において肥満を処置する新たな使用に関する。
【０００７】
本発明の別の実施態様は、有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、それを必要とする哺乳動物において体重を減少させる方法に関する。
【０００８】
本発明の別の実施態様は、有効量のｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、それを必要とする哺乳動物において肥満度を減少させる方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
発明の説明
本発明は、肥満の予防および処置に関する。特に、この発明は、ａ）肥満を処置、予防、抑制、阻害または減少させる；ｂ）体重減少を促進、増加または亢進する；あるいはｃ）体組成を変化させる方法に関する。
【００１０】
１つの実施態様において、この発明は、哺乳動物における肥満を処置するために有効な量でｐ３８キナーゼ阻害剤を対象者に投与する工程を含む、肥満を患う哺乳動物（特に、ヒト）を処置する方法に関する。
【００１１】
別の実施態様において、この発明は、哺乳動物における肥満の発生を予防、抑制、阻害または減少させるために有効な量でｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物（特に、ヒト）における肥満の発生を予防、抑制、阻害または減少させる方法に関する。
【００１２】
別の実施態様において、この発明は、哺乳動物において体重減少を促進、増加または亢進するために有効な量でｐ３８キナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物（特に、ヒト）において体重減少を促進、増加または亢進する方法に関する。
【００１３】
脂肪生成におけるｐ３８の役割
脂肪生成は、ホルモンおよび関連する転写因子による遺伝子転写およびシグナル伝達経路の密接な制御下での、脂肪細胞の分化および脂質の蓄積を含む。ｐ３８の活性化が、脂肪生成を起こしている複数の線維芽細胞株において観察される。ｐ３８の活性化を導く構成的活性型ＭＫＫ６またはサリチル酸は、自発的な３Ｔ３−Ｌ１脂肪生成を誘発し（Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，    Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９９，  ２７４：３５６３０−８を参照のこと）、それはｐ３８の特異的な阻害剤によってブロックされ得る（Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８，  ２７３：３２１１１−２０；およびＴａｋｅｎｏｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．  ２００４，  ２８：２０９−１６）。さらに、筋肉および脂肪組織におけるグルコーストランスポーター発現および活性（Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，上掲，  Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，上掲およびＳｏｍｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．上掲を参照のこと）は、ｐ３８依存的である。Ｓｏｍｗａｒ等は、ドミナントネガティブなｐ３８変異体およびｐ３８阻害剤（化合物１、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールおよびアザアズレンファルマコフォアＡ２９１０７７およびＡ３０４０００）を使用して、ｐ３８の直接的な阻害を介してＧＬＵＴ４活性を減少させることによって、ｐ３８が３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるインスリン誘導型グルコース取り込みを減少させたことを報告した。脂肪細胞におけるｐ３８依存性グルコース取り込みおよび肝臓における糖新生はそれゆえ、肥満患者におけるｐ３８阻害剤の使用のための理論的根拠を提供する。ｐ３８キナーゼは、健康または糖尿病対象者由来のいずれの脂肪細胞においてもインスリン刺激の際に活性化されなかったが、ｐ３８活性化のより高い基礎レベルが糖尿病対象者において観察された［Ｃａｒｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．上掲］。同様に、Ｇｕｍ  ＲＪ等（上掲）は、ｐ３８のリン酸化が、痩せた同腹仔と比較してｏｂ／ｏｂマウス（肥満および糖尿病の傾向性の株）の肝臓において増加したことを報告し、さらに脂肪生成におけるｐ３８の役割、および肥満の処置におけるｐ３８阻害剤の使用を実証した。
【００１４】
グルコース代謝／糖尿病におけるｐ３８の役割
２型糖尿病は、インスリン作用障害と膵臓β細胞機能欠損の組み合わせに起因する。骨格筋におけるインスリン依存性グルコース代謝障害とβ細胞機能障害が組み合わさって、多重組織異常を導く肝臓グルコース産生の増加を引き起こす（Ｃｌｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９９，  ３４１：  ２４０  ２４６；    Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  １９８７，  ６４：  １７  ２１；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９８，  ３７：  ６６７  ６８７）。
【００１５】
肝臓におけるグルコース産生は、糖分解および糖新生によって達成される。肝臓糖新生は、生理学的空腹の間の血漿グルコースの維持において重要な役割を担い、１型および２型両方の糖尿病における空腹時および食後低血糖に対する主要な寄与体である（Ｐｉｌｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９２，  ５４：  ８８５−９０９；およびＮｏｒｄｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｕｔｒ  １９９９，  １９：  ３７９−４０６）。高レベルのｐ３８リン酸化が、２型糖尿病患者の脂肪組織およびｏｂ／ｏｂマウスの肝臓において観察された。化学的阻害剤またはｓｉＲＮＡのいずれかによるｐ３８の遮断は、正常および糖尿病マウスにおいて空腹時血漿グルコースレベルを有意に減少させ、主要な糖新生酵素の発現をブロックすることによって初代培養肝細胞および肝臓における糖新生を減少させた［Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００４  ２４（７）：３０５７−６７；  Ｃｏｌｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．上掲］。また、ｐ３８阻害は空腹誘発リン酸化、および肝臓におけるＰＰＡＲγコアクチベーター１α（ＰＧＣ−１α）遺伝子およびｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のリン酸化（糖新生の制御における主要な要素である２つの核内因子）をブロックし得る。
【００１６】
本明細書に記載のモデルは、２型糖尿病において観察されるものと類似の食事誘発肥満およびインスリン耐性である。代表的なｐ３８阻害剤化合物がいくつかの異なる状態の下で使用され、体重および体脂肪量を減少させることに有効であることが見出され、肥満および肥満が導くさらなる炎症性状態におけるｐ３８阻害剤の有用性を支持する。
【００１７】
それゆえ、ｐ３８キナーゼおよびｐ３８シグナル伝達経路の種々の要素がメタボリックシンドローム、循環器系疾患、肥満、糖尿病および低レベル炎症に連結する前駆状態に関係することが見出されたがゆえに、本発明の１つの態様は肥満の処置および体重減少療法のためのｐ３８阻害剤の使用である。
【００１８】
それゆえ、肥満の治療上の制御は、真性糖尿病の臨床上の管理および処置において非常に重要であると理解される。
【００１９】
従って、本発明は、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼまたはＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼのシグナル伝達経路の阻害剤である化合物のサイトカイン干渉有効量を、それを必要とする哺乳動物（特に、ヒト）に投与する工程を含む、サイトカイン媒介型疾患、肥満を処置する、および肥満度または体脂肪量を減少させる方法を提供する。
【００２０】
本明細書で使用される用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である任意の分泌ポリペプチドをいう。限定するものではないが、どの細胞がそれらを産生するかに関わらず、サイトカインはモノカインおよびリンホカインを含む。例えば、モノカインは一般に、単核細胞（例えば、マクロファージおよび／または単球）によって産生および分泌されるといわれる。しかし、多くの他の細胞もまた、モノカイン（例えば、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳アストロサイト、骨髄間質細胞、表皮角化細胞およびＢ−リンパ球）を産生する。リンホカインは一般に、リンパ球細胞によって産生されるといわれる。サイトカインの例としては、限定するものではないが、インターロイキン１（ＩＬ−１）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）が挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される用語「サイトカイン干渉」または「サイトカイン抑制量」は、過剰または未制御のサイトカイン産生によって悪化または引き起こされる疾患状態の予防または処置のために患者に与えられる場合、サイトカインのインビボレベルの正常または正常以下のレベルへの減少を引き起こすｐ３８阻害剤である化合物の有効量をいう。
【００２２】
ｐ３８阻害剤化合物は、ｐ３８阻害剤化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることによって、従来の手順に従って調製される従来の剤形で投与され得る。ｐ３８阻害剤化合物はまた、既知で第２の治療上活性な化合物と組み合わせて従来の剤形で投与され得る。これらの手順は、必要に応じて所望の調製物まで成分を混合、顆粒化および圧縮または溶解する工程を包含し得る。医薬上許容される形質または希釈剤の形態および形質が、組み合わせられるべき有効成分の量、投与の経路および他の周知の変数によって決定付けられることが理解される。担体は、処方物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントにとって有害でないという意味において許容されなければならない。
【００２３】
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれかであり得る。例示的な固体担体は、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。例示的な液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、当該分野で周知の時間遅延物質（例えば、単独またはワックスを含む、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン）を含み得る。
【００２４】
広範に多様な医薬形態が用いられ得る。従って、固体担体が使用される場合、調製物は錠剤化され、散剤もしくはペレット形態で硬カプセル中に入れられ、またはトローチもしくは薬用キャンディーの形態であり得る。固体担体の量は広範に変動するが、特に約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体が使用される場合、調製物はシロップ、乳濁液、軟カプセル、滅菌注射液（例えば、アンプルまたは非水系液体懸濁液）の形態である。
【００２５】
ｐ３８阻害性化合物は、局所に（非全身投与によって）投与され得る。これは、化合物が血流に有意に入らないように、表皮または頬側口腔の外側へのｐ３８阻害剤化合物の適用およびそのような化合物の耳、目および鼻への滴下注入を含み得る。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与をいう。
【００２６】
本明細書で開示される全ての使用方法について、ｐ３８阻害剤化合物の１日の経口用の用法・用量は、体重１ｋｇ当たり約０．０５〜約８０ｍｇ、好ましくは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、毎日１回または複数回の服用にて投与される。１日の非経口用の用法・用量は、体重１ｋｇ当たり約０．１〜約８０ｍｇ、好ましくは約０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、毎日１回または複数回の服用にて投与される。１日の局所用の用法・用量は、好ましくは０．０１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、毎日１〜４回の服用にて投与される。１日の吸入用の用法・用量は、１日あたり約０．０５μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２μｇ／ｋｇ〜約２０μｇ／ｋｇであり、毎日１回または複数回の服用にて投与される。
【００２７】
ｐ３８阻害剤化合物の個人の投与量の至適な量および間隔は、処置されるべき状態の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに処置される特定の患者によって決定されること、ならびにそのような至適は従来技術によって決定され得ることもまた当業者によって認識される。至適な処置の過程（すなわち、定義される日数について１日あたり与えられる化合物の用量数）が、処置決定試験の従来の過程を使用して当業者によって確認され得ることもまた当業者によって理解される。
【００２８】
ｐ３８抑制性キナーゼ化合物およびその医薬処方物は、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤（特に、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２もしくはＭ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）または抗ヒスタミン剤から選択される１種または複数の他の医薬剤と組み合わせて使用または含み得る。ｐ３８阻害剤と組み合わせて使用するための他の化合物は、化合物、例えば、（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアナイドからなる群より選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣剤；（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）ｘ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣剤およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣剤およびＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤およびＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；（Ｉ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲｏｃアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲｏｃ／ｙ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに（ｖｉｉｉ）抗オキシダントからなる群より選択されるコレステロール降下剤；（ｋ）ＰＰＡＲｏアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；ならびに（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ｌＢ）阻害剤であって、該化合物は所望の状態を処置するために有効な量で患者に投与される：。
【００２９】
本発明の別の態様は、以下を含む医薬組成物を開示する：（１）ｐ３８阻害剤化合物、ならびに（２）（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアナイドからなる群より選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣剤；３５（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）ｏｃ−グルコシダーゼ阻害剤；（Ｉ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣剤およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣剤およびＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（Ｉ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲｏｃアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲｏｃ／ｙ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ１０阻害剤、ならびに（ｖｉｉｉ）抗オキシダントからなる群より選択されるコレステロール降下剤；（ｋ）ＰＰＡＲｏアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤；ならびに（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ｌＢ）阻害剤からなる群より選択される化合物；ならびに（３）医薬上許容される担体および希釈剤。
【００３０】
ｐ３８阻害剤化合物と組み合わせて投与され得、そして別々または同じ医薬組成物中のいずれかで投与され得る他の有効成分の例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲｙアゴニスト（例えば、グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）、およびＰＰＡＲｏｃ／’二重アゴニスト（例えば、ＫＲＰ−２５  ２９７）およびＰＰＡＲｏｃアゴニスト（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）を含む他のＰＰＡＲリガンド）、および（ｉｉ）ビグアナイド（例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン）を含むインスリン増感剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣剤；（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進剤（例えば、トルブタミドＳおよびグリピジド、メグリチニドおよび関連する物質）；（ｅ）ｏｃ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト（例えば、ＷＯ  ９８／０４５２８，  ＷＯ  ９９／０１４２３，  ＷＯ  ００／３９０８８およびＷＯ  ００／６９８１０で開示されるもの）；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣剤およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、ＷＯ  ２０００／４２０２６およびＷＯ  ２０００／５９８８７で開示される１０個のもの）；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣剤（例えば、ＷＯ  ２０００／５８３６０で開示されるもの）およびＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト（例えば、ＷＯ  ２００１／２３４２０で開示されるもの）；（Ｉ）コレステロール降下剤（例えば、（ｉ）Ｇ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチング（ｓｔａｔｉｎｇ））、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸もしくはその塩、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブおよびβシトステロール）、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ））、（ｖｉ）抗オキシダント（例えば、プロブコール））；（ｋ）ＰＰＡＲＤアゴニスト（例えば、ＷＯ９７／２８１４９で開示されるもの））；（ｌ）抗肥満化合物（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ５阻害剤、ＣＢ１受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニスト、およびｐ３アドレナリン受容体アゴニスト）；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤（例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、アズルフィディン（ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤）；ならびに（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ｌＢ）阻害剤。
【００３１】
必要に応じて、他の治療成分が塩（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩もしくは酸付加塩）、またはプロドラッグ、またはエステル（例えば、低アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば、水和物）の形態で使用されて、治療成分の活性および／または安定性および／または物理学的特性（例えば、溶解度）が至適化され得ることが当業者には明らかである。必要に応じて、治療成分は光学的に純粋な形態で使用され得ることも明らかである。
【００３２】
適切なｐ３８またはサイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）化合物は当該分野において周知であり、そしてＣＢＳＰ／ｐ３８阻害を測定するアッセイはまた、下記の特許または出願に記載されるアッセイを使用して容易に利用可能である。ｐ３８の阻害剤である代表的な化合物は、以下において見出され得る：
ＷＯ  ０５／０７３２１９；  ＷＯ  ０５／０７３１８９；  ＷＯ  ０５／０７３２１７；  ＷＯ  ０５／０７２３２；  ２００５／００３８０１４，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２６６８３９，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２４９１６１，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／００２０５４０，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；    ２００５／０１７６９６４，  Ａｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／００６５１９５，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００５／００９０４９１，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２４２８６８，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ２００４／０２６７０１２，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；；  ＷＯ  ０３／０９３２４８，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ；  ＷＯ  ０３／０３２９７０，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；  ＷＯ  ０５／０１４５５０，  Ｗａｌｋｅｒ，  Ａ．；  ＷＯ  ０４／０１０９９５，  Ａｎｇｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ  ０４／０８９８７５，  Ａｓｔｏｎ，  Ｎ．；  ＷＯ  ０４／０８９８７６，  Ａｓｔｏｎ，  Ｎ．；  ＷＯ  ０４／０８９８７４，  Ａｓｔｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．；  ＵＳ  ５，７１６，９７２；  ＵＳ  ５，６８６，４５５；  ＵＳ５，６５６，６４４；  ＵＳ  ５，９１６，８９１；  ＵＳ  ５，５９３，９９２；  ＵＳ  ６，２８８，０６２；  ＵＳ  ５，５４５，６６９；  ＵＳ  ５，５５９，１３７；  ＵＳ  ５，９９８，４２５；  ＷＯ  ９６／２１６５４；  ＵＳ  ５，６５８，９０３；  ＵＳ  ６，３６９，０６８；  ＵＳ  ５，７３９，１４３；  ＵＳ  ５，７１６，９５５；  ＵＳ  ６，３７２，７４１；  ＵＳ  ６，０９６，７４８；  ＵＳ  ６，４１４，１５０；  ＵＳ  ５，７７４，１２７；  ＵＳ  ６，３２９，５２６；  ＵＳ  ５，９２９，０７６；  ＵＳ  ５，７５６，４９９；  ＵＳ  ６，０４６，０８；  ＵＳ  ６，４８９，３２５；  ＵＳ  ６，６１０，６９５；  ＵＳ  ６，３６２，１９３；  ＵＳ  ６，５４８，５２０；  ＵＳ  ６，５８９，  ９５４；  ＵＳ  ２００４／０９７４９３；  ＵＳ  ００４／２０９８８６；  ＵＳ  ２００４／０９９０３；  ＵＳ  ２００４／０９９０４；  ＵＳ  ２００４／５４２３６；  ＷＯ  ９９／６１４４０；  ＵＳ  ６，６４９，６１７；  ＵＳ  ６，５４８，５０３；  ＵＳ  ６，４６９，０１８；  ＵＳ  ６，５０９，３６３；  ＵＳ  ６，８０９，１９９；  ＵＳ  ６，９６２，９９６；  ＵＳ  ６，８００，６２６；  ６，５０９，３６３  ，  ＵＳ  ６，７５９，５３５；  ＷＯ  ０１／３８３１４；  ＷＯ  ０１／３８３１３；  ＷＯ  ０１／３８３１２；  ＵＳ  ６，７５９，４１０；  ＷＯ  ２００１／６４６７９；  ＷＯ  ２００２／０５９０８３；  ＷＯ  ２００２／３２８６２；  ＷＯ  ２００２／０６０８６９；  ＷＯ  ２００１／３７８３５；  ＷＯ  ２００２／３９９５４；  ＷＯ  ２００４／０２１９７９，  ｎｏｗ  ＵＳ  ６，８０９，１９９；  ＷＯ  ２００３／０８８９７２；  ＷＯ  ２００４／０７３６２８；  ＷＯ  ２００５／１２３７４４；  ＷＯ  ２００３／０３３５０２；  ＷＯ  ２００３／０４５９４１；  ＷＯ  ２００４／０００８４６；  ＷＯ  ２００４／０１４９２０；  ＷＯ  ２００４／０３１１８８；  ＷＯ  ２００４／１１３３４８；  ＷＯ  ２００４／１１３３４���；  ＷＯ  ２００３／０８７０８７；  ＷＯ  ２００４／００４７２０；  ＷＯ  ２００４／０８９９２９；  ＷＯ  ２００４／１００９４６；  ＷＯ  ２００４／０７８１１６；  ＷＯ  ２００４／０７８７４７；  ＷＯ  ２００４／１０２６３６；  ＵＳ  ６，３４４，４７６；  ＷＯ  ２００３／０６８２９９；  ＷＯ  ２００３／０６８７４６；  ＷＯ  ２００３／００８４１３；  ＷＯ  ２００３／０７６４０５；  ＷＯ  ９９／３２４６３；  ＵＳ  ２００２／０６５２９６；  ＵＳ  ２００４／１０２６３６；  ＷＯ  ２００３／０６４４１７；  ＷＯ  ２００３／０６４４１８；  ＷＯ  ２００３／０６４４１９；  ＷＯ  ２００３／０８７０９６；  ＷＯ  ２００４／００４７２５；  ＷＯ  ２００４／０１４８７０；  ＷＯ  ２００４／０１４３８７；  ＷＯ  ２００４／０４３３６７；  ＷＯ  ２００４／０２９５６；  ＷＯ  ２００４／０９９１５６；  ＷＯ  ２００２／０４０４８６；  ＷＯ  ２００２／０９６４２６；  ＷＯ  ２００３／００２５４４；  ＷＯ  ２００３／０２４８９９；  ＷＯ  ２００３／０５３９４１；  ＷＯ  ２００３／０９０９１２；  ＷＯ  ２００３／０９１２２９；  ＷＯ  ２００３／０９９８２０；  ＷＯ  ２００４／０６０３０６；  ＷＯ  ２００４／０７８７５６；  ＷＯ  ００４／０１３１３９；  ＷＯ  ２００４／０１４９００；  ＷＯ  ２００３／０７４５３０；  ＷＯ  ２００２／０１８３７９；  ＷＯ  ２００２／０６４５９４；  ＷＯ  ２００１／０２９０４２；  ＷＯ  ２００３／０８２８７１；  ＷＯ  ２００４／０１４９０７；  ＷＯ  ２００３／０２０７１５；  ＷＯ  ２００２／０５８６９５；  ＷＯ  ２００３／０００６８２；  ＷＯ  ２００３／０９７０６２；  ＷＯ  ２００４／１０１５２９；  ＷＯ  ２００２／０７２５７６；  ＷＯ  ２００４／０８７６１５；  ＷＯ  ２００４／１４３１１９；  ＷＯ  ２００４／０７７６８２；  ＷＯ  ２００４／００９２５４７；    ＷＯ  ２００４／１５７８７７；  ＷＯ  ２００２／０７２５７９；  ＷＯ  ２００４／０２０４３８；  ＷＯ  ２００４／０２０４４０；  ＷＯ  ２００４／０７２０７２；  ＷＯ  ２００４／０５８１７６；  ＷＯ  ２００４／０８７０７４；  ＷＯ  ２００３／０２６６６３；  ＷＯ  ２００３／０５９８９１；  ＷＯ  ２００３／０６８２３０；  ＷＯ  ２００２／０４４１６８；  ＷＯ  ２００２／０４６１５８；  ＷＯ  ２００３／０６９２４８；  ＷＯ  ２００２／０４２２９２；  ＷＯ  ２００４／０２２７１２；  ＷＯ  ２００４／０３２８７４；  ＵＳ  ６，４７６，０３１；  ＷＯ  ２００２／１００４０５；  ＷＯ  ２００４／０３７８１４；  ＷＯ  ２００４／０７２０３８；  ＷＯ  ２０００／０１７２０４；  ＷＯ  ２０００／０１７１７５；  ＷＯ  ２００１／０７０６９５；  ＷＯ  ２００２／０９２０８７；  ＷＯ  ２００２／１００４０５；  ＷＯ  ２０００／２６２０９；  ＷＯ  ２０００／１８７３８；  ＷＯ  ００／２０４０２；  ＷＯ  ９９／６４４００；  ＷＯ  ２０００／０１６８８；  ＷＯ  ２０００／０７９８０；  ＷＯ  ２０００／０７９９１；  ＷＯ  ００／０６５６３；  ＷＯ  ００／１２０７４；  ＷＯ  ２０００／１２４９７；  ＷＯ  ２０００／３１０７２；  ＷＯ  ２０００／３１０６３；  ＷＯ  ２０００／２３���７２；  ＷＯ  ２０００／３１０６５；  ＷＯ  ２０００／３５９１１；  ＷＯ  ２０００／３９１１６；  ＷＯ  ２０００／４３３８４；  ＷＯ  ２０００／４１６９８；  ＷＯ  ９９／５８５０２；  ＷＯ  ９９／５８５２３；  ＷＯ  ９９／５７１０１；  ＷＯ  ９９／６１４２６；  ＷＯ  ９９／６４４００；  ＷＯ  ９９／５９９６０；  ＷＯ  ９９／１５１６４；  ＷＯ  ９９／５９９５９；  ＷＯ  ９９／１７２０４；  ＷＯ  ９９／００３５７；  ＷＯ  ９９／０３８３７；  ＷＯ  ９９／０１４４１；  ＷＯ  ９９／０１４４９；  ＷＯ  ９９／０３４８４；  ＷＯ  ９８／４７８９２；  ＷＯ  ９８／５６３７７；  ＷＯ  ９８／２２１０９；  ＷＯ  ９８／２４７８２；  ＷＯ  ９８／２４７８０；  ＷＯ  ９８／２２４５７；  ＷＯ  ９８／５２５５８；  ＷＯ  ９８／５２９４１；  ＷＯ  ９８／５２９３７；  ＷＯ  ９８／５２９４０；  ＷＯ  ９８／５６７８８；  ＷＯ  ９８／２７０９８；  ＷＯ  ９８／４７８９９；  ＷＯ  ９８／５０３５６；  ＷＯ  ９７／３６５８７；  ＷＯ  ９７／４７６１８；  ＷＯ  ９７／１６４４２；  ＷＯ  ９７／１６４４１；  ＷＯ  ９７／１２８７６；  ＷＯ  ９５／０９８５３；  ＷＯ  ９５／０９８５１；  ＷＯ  ９５／０９８４７；  ＷＯ  ９５／０９８５２；  ＷＯ  ９２／１２１５４；  ＷＯ  ９４／１９３５０；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  Ｖｏｌ．  １２，  ｐｐ  ２９７９−２９９４  （２００５）；  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ４９，  ｐｇｓ  １５６２−１５７５  （２００６），以下を含む：ＲＯ−３２０１１９５  Ｓ−［５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−メタノン；  Ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ  （Ｂｉｒｂ−７９６／Ｂｉｒｂ７９６ＢＳ），以下もまた参照のこと：ＷＯ  ２００４／４９７４２；  Ｓｃｉｏ−４６９およびＳｃｉｏ−３２３；  ｄｅ  Ｄｉｏｓ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ４８，  ｐｐ．  ２２７０−２２７３  （２００５）；  Ｋｕｌｉｏｐｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｒｏｍ  Ｈａｅｍｏｓｔ．，  ９２，  １３８７  （２００４）；  ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０８５５，  Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．：  ＰＵ６１３１４；  ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０９０８，  Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．：  ＰＵ６１３３５；  ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０７９２，  Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．：  ＰＵ６１３４４；出典明示によりその内容を本明細書の一部とする。
【００３３】
本発明の１つの実施態様は、本明細書で開示される方法における、ｐ３８キナーゼ阻害剤８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンもしくは医薬上許容されるその塩、または６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−ニコチンアミドもしくは医薬上許容されるその塩の使用である。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、ＷＯ  ２００４／０７２０３８において開示される式で表される化合物、特に以下：
【化１】
2008545696.tif 000002
である化合物または医薬上許容されるその塩（別にＶＸ−７０２ともいわれる）の使用である。
【実施例】
【００３５】
生物学的実験
下に示す生物学的実施例において、ｐ３８キナーゼの阻害剤である代表的な化合物を使用した。その化合物は、トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾールである。この化合物は、ＵＳ  ６，２５１，９１４に記載のように製造され得る（出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）。
【００３６】
本発明の１つの態様は、食餌−ＡＫＲマウスにおける体重、体脂肪量、インスリンレベルおよび血糖に対する代表的なｐ３８阻害剤、化合物２の効果を測定するためのものである。
【００３７】
実験１
化合物２を４週間の処置に付すために１８〜１９週齢の雄性で食餌誘発肥満（ＤＩＯ）ＡＫＲマウス中に投与した。
【００３８】
方法：Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した雄性ＡＫＲマウスを群で１８〜１９週齢まで飼育し、高脂肪の食餌（ＨＦＤ，  Ｄ１２３３１  ｒｏｄｅｎｔ  ｄｉｅｔ，  脂肪およびスクロース由来の５８  ｋｃａｌ％．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ）を４〜５週齢にて開始した。平行して正常な食餌（ＮＤ，  Ｐｕｒｉｎａ  ５００１）を与えた１群のマウスを、食餌対照として扱った。食餌期間の最後の４週間、ＨＦＤのマウスをビヒクル（０．０３Ｎ  ＨＣｌ中に０．５％トラガカント）で処置し、化合物２を３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで、ならびに水（ビヒクルについての対照）を１日に２回（ＢＩＤ）、経口（ＰＯ）で、１０ｍｌ／ｋｇで投与した。正常な食餌（ＮＤ）を与えたマウスをビヒクルで処置した。各群におけるマウス数は７〜１０匹であった。体重（ＢＷ）を１週間に１回モニターした。ＥｃｈｏＭＲＩ（登録商標）  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  （Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＴＸ）を使用することによって、１週間おきに体組成をモニターした。処置の２週間目に、空腹時血糖を測定した。処置の前および終了時に食後血糖値を測定した。空腹時血清インスリンを、オービタルブリーディング（orbital bleeding）を介して投与の２週間目に測定した。空腹状態下で処置の終了時、血清ＩＬ−６を測定した。食餌期間の終了時に、インスリン耐性試験（ＩＴＴ）もまた実施した。
【００３９】
結果：１４〜１５週間高脂肪の食餌を与えた雄性ＡＫＲマウスは、正常な固形飼料対照より４０％重い安定的な体重を有し、体脂肪量においては２倍であった（図１および２）。評価した食後グルコース（１４８±５対１３２±４ｍｇ／ｄＬ，  ｐ＜０．０５）、空腹時血糖（１６２±１４対１１１±５ｍｇ／ｄＬ，  ｐ＜０．０１）、空腹時インスリン（０．４５±０．０２対０．１８±０．０２ｎｇ／ｍｌ，  ｐ＜０．０１）レベルが示すように、ＨＦＤのマウスはインスリン耐性であり、ＩＴＴの間に応答は減少した（図３）。化合物２でのＡＫＲマウスの処置（３および１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＯ、ＨＦＤでの１４週間の最後の４週間）は、体重の４〜９％の減少（ＢＷ、ｐ＜０．０５）および体脂肪量の減少傾向をもたらし（図１および２）、除脂肪量に対しては効果を有さなかった。処置は、予想したように、血清炎症性サイトカインＩＬ−６を減少させた（図４）。化合物２での処置は、血糖に対して効果を有さなかった。水で処置したＤＩＯマウスは、ビヒクルで処置したものと類似の結果を示した（図１および２）。従って、ビヒクルはパラメーター上のいずれの変化も引き起こさなかった。
【００４０】
実験２
化合物２を２週間の処置に付すために２４〜２５週齢で雄性のＤＩＯ  ＡＫＲマウス（より老齢）中に投与した。
【００４１】
方法：Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した雄性ＡＫＲマウスを群で２４〜２５週齢まで飼育し、高脂肪の食餌（ＨＦＤ，  Ｄ１２３３１  ｒｏｄｅｎｔ  ｄｉｅｔ，  脂肪およびスクロース由来の５８  ｋｃａｌ％．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ）を４〜５週齢にて開始した。平行して正常な食餌（ＮＤ，  Ｐｕｒｉｎａ  ５００１）を与えた一群のマウスを、食餌対照として扱った。食餌期間の最後の２週間、ＨＦＤのマウスをビヒクル（０．０３Ｎ  ＨＣｌ中に０．５％トラガカント）で処置し、化合物２を１０および３０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、ＰＯ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与した。ＮＤのマウスをビヒクルで処置した。各群におけるマウス数は、７〜１０匹であった。体重（ＢＷ）、体組成、食後血糖および空腹時血清インスリンを測定した。
【００４２】
結果：２０〜２１週間高脂肪の食餌を与えた雄性ＡＫＲマウスは、正常な固形飼料対照より４０％重い安定的な体重を有し（５１．７±０．５対３４．５±０．８ｇ．ｐ＜０．０１）、体脂肪量においては２倍であった（図５および６）。評価した食後血糖（１８０±１１体１３１±２ｍｇ／ｄＬ，ｐ＜０．０１）および空腹時インスリン（１．２６±０．２２対０．５５±０．１４ｎｇ／ｍｌ，ｐ＜０．０５）レベルが示すように、ＨＦＤのマウスはインスリン耐性であった。化合物２でのＡＫＲマウスの処置（１０および３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＤでＨＦＤでの２０週間の最後の２週間）は、体重の４〜９％の減少（ＢＷ，ｐ＜０．０５）および体脂肪量の顕著な減少をもたらした（図５および６）。ＢＷおよび体脂肪量の効果は、処置の４日後に現れ、処置の２週間にわたってより明白になった。化合物２での処置は血糖に対して効果を有しなかった。
【００４３】
実験３
雄性ＤＩＯ  Ｃ５７／Ｂ６マウスでの肝臓における体重、体脂肪量、インスリンレベル、血糖、ｐ３８リン酸化および脂肪組織における目的の遺伝子に対するｐ３８阻害剤、化合物２の効果を測定した。
【００４４】
方法：Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを１８〜１９週齢まで群で飼育し、高脂肪の食餌（ＨＦＤ，  Ｄ１２３３１  ｒｏｄｅｎｔ  ｄｉｅｔ，  脂肪およびスクロース由来の５８  ｋｃａｌ％．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ）を４〜５週齢にて開始した。平行して正常な食餌（ＮＤ，  Ｐｕｒｉｎａ  ５００１）を与えた一群のマウスを、食餌対照として扱った。食餌期間の最後の４週間に、ＨＦＤのマウスをビヒクル（０．０３Ｎ  ＨＣｌ中に０．５％トラガカント）で処置し、化合物２を３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、ＰＯ（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与した。ＮＤのマウスをビヒクルで処置した。各群におけるマウス数は、８〜１０匹であった。体重（ＢＷ）、体組成、空腹時血糖、食後血糖およびインスリンを測定した。処置終了時に肝臓を収集して、ｐ３８リン酸化を測定した。精巣上体脂肪パッドを収集して、ＰＰＡＲγおよびＧＬＵＴ４遺伝子発現を測定した。
【００４５】
結果：１４〜１５週間高脂肪の食餌を与えた雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、正常な固形飼料対照より２０＋％重い安定的な体重を有し（３２．６±０．９対２７．０±０．５ｇ．ｐ＜０．０１）、体脂肪量においては２倍であった（図７および８）。評価した食後血糖（１３５±６対１２０±６ｍｇ／ｄＬ、ｐ＜０．０５）、空腹時血糖（５１±２対４８±１ｍｇ／ｄＬ、ｐ＜０．０５）および空腹時インスリン（１．６８±１．０２対０．４０±０．１２ｎｇ／ｍｌ、ｐ＜０．０５）レベルが示すように、ＨＦＤのマウスはインスリン耐性であった。化合物２でのＡＫＲマウスの処置（３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＤでＨＦＤでの１４週間の最後の４週間）は、体重の有意な減少（ｐ＜０．０５）および体脂肪量の顕著な減少をもたらした（図７および８）。化合物２での処置は、除脂肪量および血糖に対して効果を有さなかった。ウェスタン分析は、化合物２処置マウスの肝臓におけるｐ３８リン酸化の阻害を実証した（図９）。遺伝子発現分析は、処置マウスの脂肪におけるＰＰＡＲγおよびＧＬＵＴ４発現の減少を示した（図１０）。
【００４６】
実験データの概要
１４〜２２週間ＨＦＤを与えた雄性ＡＫＲおよびＣ５７ＢＬ／６マウスは、正常な固形飼料対照より〜４０％重い安定的な体重に達し、体脂肪量においては２倍であった。評価した空腹時および食後グルコースおよびインスリンレベルおよびインスリン耐性試験に対する応答減少が示すように、ＨＦＤを与えたマウスはインスリン耐性であった。化合物２でのＡＫＲマウスの処置（３および１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＯで、ＨＦＤでの１４週間の最後の４週間）は、体重の４〜９％の減少（ＢＷ、ｐ＜０．０５）および体脂肪量の減少傾向をもたらした。予想したように、処置は血清炎症性サイトカインＩＬ−６を減少させた。化合物２でのＡＫＲマウスの処置（１０および３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＤでＨＦＤでの２２週間の最後の２週間）はまたＢＷを減少させ、体脂肪量を有意に減少させた（ｐ＜０．０５）。化合物２で処置（３〜３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＯで、ＨＦＤでの１５週間のうち最後の４週間）したＣ５７マウスは、ＢＷおよび体脂肪量の両方の有意な減少を有した（ｐ＜０．０１）。化合物２を用いた処置は、ＡＫＲまたはＣ５７のいずれのマウスにおける除脂肪量にも影響を及ぼさず、血糖、またはＩＴＴに対する応答に対するいかなる有意な効果も有さなかった。ウェスタン分析は、化合物２処置マウスの肝臓におけるｐ３８リン酸化の阻害を実証した。遺伝子発現分析は、処置マウスの脂肪におけるＰＰＡＲγおよびＧＬＵＴ４発現の減少を示した。
【００４７】
代表的なｐ３８阻害剤、化合物２での処置は、ＨＦＤ肥満マウスにおいてＢＷおよび体脂肪量の減少を示したが、一方インスリン耐性に対しては最小の効果を有した。体脂肪量における減少は、脂肪におけるＰＰＡＲγ媒介型脂肪生成およびＧＬＵＴ４媒介型グルコース取り込みの阻害に起因し得る。
【００４８】
以下のインビトロアッセイによって、化合物のサイトカイン阻害効果を測定し得る：
【００４９】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ−標準容量
試験化合物の非存在下では蛍光リガンドは有意に（＞５０％）酵素結合であり、そして充分な濃度（＞１０ｘＫｉ）の強力な阻害剤の存在下では非結合蛍光リガンドの異方性は結合値と測定可能な程度で異なるような条件下で、キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび試験化合物の変数濃度をともにインキュベートして、熱力学的平衡に達する。
【００５０】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは≧２×Ｋｆである。必要とする蛍光リガンドの濃度は、使用する計測手段、ならびに蛍光および物理化学的特性に依存する。使用する濃度はキナーゼ酵素の濃度より低くなければならず、好ましくはキナーゼ酵素濃度の半分より低くなければならない。
【００５１】
蛍光リガンドは、５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよびローダミングリーンに由来する以下：
【化２】
2008545696.tif 000003
の化合物である。
【００５２】
組換えヒトｐ３８αをＧＳＴタグ付きタンパク質として発現させる。このタンパク質を活性化するため、２００ｎＭ  ＭＢＰ−ＭＫＫ６  ＤＤを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％  ２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭ  バナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＭｇＡｃ、０．１ｍＭ  ＡＴＰ中で、３．５μＭ非活性化ｐ３８αを３０℃で３０分間インキュベートする。以下の活性化ｐ３８αを再精製し、標準的なフィルター結合アッセイを使用して活性を評価する。
【００５３】
プロトコル：以下の組成の緩衝液中に、全ての要素を溶解する：終濃度１２ｎＭ  ｐ３８αおよび５ｎＭの蛍光リガンドを含む６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ  ７．５、１．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２。ＮＵＮＣ  ３８４  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ  ｐｌａｔｅ中の、種々の濃度の試験化合物（０．２８ｎＭ〜１６．６μＭ最終）またはＤＭＳＯビヒクル（３％最終）１μｌを含むウェルに、この反応混合物３０μｌを添加し、そして３０〜６０分間室温で平衡化する。蛍光異方性をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｃｑｕｅｓｔ（励起４８５ｎｍ／発光５３５ｎｍ）にて読み取る。
【００５４】
定義：  Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数
【００５５】
蛍光異方性キナーゼ結合低容量アッセイ
試験化合物の非存在下では蛍光リガンドは有意に（＞５０％）酵素結合であり、そして充分な濃度（＞１０ｘＫｉ）の強力な阻害剤の存在下では非結合蛍光リガンドの異方性は結合値と測定可能な程度で異なるような条件下で、キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび変数濃度の試験化合物をともにインキュベートして、熱力学的平衡に達する。
【００５６】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは２×Ｋｆである。必要とする蛍光リガンドの濃度は、使用する計測手段、ならびに蛍光および物理化学的特性に依存する。使用する濃度は、キナーゼ酵素の濃度より低くなければならず、好ましくはキナーゼ酵素濃度の半分より低くなければならない。
【００５７】
蛍光リガンドは、５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェニルおよびローダミングリーンに由来する以下：
【化３】
2008545696.tif 000004
の化合物である。
【００５８】
組換えヒトｐ３８αをＧＳＴ−タグ付きタンパク質として発現させる。このタンパク質を活性化させるため、２００ｎＭ  ＭＢＰ−ＭＫＫ６  ＤＤを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ  ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％  ２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭ  バナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＭｇＡｃ、０．１ｍＭ  ＡＴＰ中で、３．５μＭ非活性化ｐ３８αを３０℃で３０分間インキュベートする。以下の活性化ｐ３８αを再精製し、そして標準的なフィルター結合アッセイを使用して活性を評価する。
【００５９】
プロトコル：以下の組成の緩衝液中に、全ての要素を溶解する。終濃度１２ｎＭ  ｐ３８αおよび５ｎＭ蛍光リガンドを有する６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，  ｐＨ  ７．５、１．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｌｏｗ  ｖｏｌｕｍｅ  ３８４  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ  ｐｌａｔｅ中の、種々の濃度の試験化合物（０．０２ｎＭ〜２５μＭ最終）またはＤＭＳＯビヒクル（１．７％最終）０．１μｌを含むウェルに、この反応混合物３０μｌを添加し、そして３０〜６０分間室温で平衡化する。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｃｑｕｅｓｔ（励起４８５ｎｍ／発光５３５ｎｍ）にて、蛍光異方性を読み取る。
【００６０】
定義：  Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数
【００６１】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイのために、上に示す２つのアッセイ型式が存在することに留意する。これらの２つのアッセイ間の差異は、使用する容量およびプレートの型のみである。２つの型式間の作用強度の差異は存在せず、アッセイが等価であると考えることを実証した。
【００６２】
それらが４．６より高く約９．０までのｐＩＣ５０を示す場合、これらのアッセイにおいて化合物を活性であると考える。
【００６３】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移キナーゼ標準アッセイ
組換えヒトｐ３８αをＨｉｓタグ付きタンパク質として発現させる。このタンパク質を活性化するため、２７ｎＭ  活性型ＭＫＫ６（Ｕｐｓｔａｔｅ）、１ｍＭ  ＡＴＰおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、６２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ中で、３μＭ  非活性化ｐ３８αをインキュベートする。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、ＭＫＫ６活性化ｐ３８αの活性を評価する。
【００６４】
ＮＵＮＣ  ３８４  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅ中の、種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（３％最終）１μｌを含むウェルに、アッセイ緩衝液（４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１ｍＭ  ＤＴＴ）中のビオチン化ＧＳＴ−ＡＴＦ２（残基１９−９６、４００ｎＭ最終）、ＡＴＰ（１２５Ｍ最終）およびＭｇＣｌ２（５ｍＭ最終）を添加する。ＭＫＫ６活性化型ｐ３８（１００ｐＭ最終）の添加によって反応を開始して、３０μｌの全容量を与える。反応物を１２０分間室温でインキュベートし、次いでＷ−１０２４  ｅｕｒｏｐｉｕｍ  ｃｈｅｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ  ＯＹ，  Ｔｕｒｋｕ，  Ｆｉｎｌａｎｄ）で標識したａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｔｈｒｅｏｎｉｎｅ−ＡＴＦ２−７１  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｂｅｖｅｒｌｙ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，  ＵＳＡ）を含む緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ｗ／ｖ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中の１５μｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ  ７．４．検出試薬（１５μｌ）の添加によって反応を終結し、そしてＡＰＣ標識化ストレプトアビジン（Ｐｒｏｚｙｍｅ，  Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）を添加し、さらに反応物を６０分間室温でインキュベートする。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ  （Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ，  ＵＫ）を使用して、参照ユーロピウム６２０ｎｍシグナルに対する特異的６６５ｎｍエネルギー転移シグナルの比率として、ＧＳＴ−ＡＴＦ２のリン酸化の程度を測定する。
【００６５】
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移キナーゼ低容量アッセイ
組換えヒトｐ３８αを、Ｈｉｓタグ付きタンパク質として発現させる。このタンパク質を活性化するため、２７ｎＭ  活性化型ＭＫＫ６（Ｕｐｓｔａｔｅ）、１ｍＭ  ＡＴＰおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、６２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ中で、３μＭ  非活性化型ｐ３８αをインキュベートする。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、ＭＫＫ６活性化型ｐ３８αの活性を評価する。
【００６６】
Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｌｏｗ  ｖｏｌｕｍｅ  ３８４  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅ中の、種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１．７％最終）０．１μｌを含むウェルに、アッセイ緩衝液（４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１ｍＭ  ＤＴＴ）中のビオチン化ＧＳＴ−ＡＴＦ２（残基１９−９６、４００ｎＭ最終）、ＡＴＰ（１２５μＭ最終）およびＭｇＣｌ２（５ｍＭ最終）６μｌを添加する。ＭＫＫ６活性化型ｐ３８α（１００ｐＭ最終）の添加によって反応を開始して、６μｌの全容量を与える。反応物を１２０分間室温でインキュベートし、次いでＷ−１０２４  ｅｕｒｏｐｉｕｍ  ｃｈｅｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ  ＯＹ，  Ｔｕｒｋｕ，  Ｆｉｎｌａｎｄ）で標識したａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｔｈｒｅｏｎｉｎｅ−ＡＴＦ２−７１  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｂｅｖｅｒｌｙ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，  ＵＳＡ）を含む緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ｗ／ｖ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ）中の検出試薬３μｌ、およびＡＰＣ標識化ストレプトアビジン（Ｐｒｏｚｙｍｅ，  Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）の添加によって反応を終結する。反応物を、６０分間室温でさらにインキュベートする。ＢＭＧ  Ｒｕｂｙｓｔａｒ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（ＢＭＧ，  ＵＫ）を使用して、参照ユーロピウム６２０ｎｍシグナルに対する特異的６６５ｎｍエネルギー転移シグナルの比率として、ＧＳＴ−ＡＴＦ２のリン酸化の程度を測定する。
【００６７】
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移キナーゼアッセイのために、上に示す２つのアッセイ型式が存在することに留意する。これらの２つのアッセイの間の差異は、使用する容量およびプレートの型のみである。２つの型式の間の作用強度の差異は存在せず、アッセイが等価であると考えることを実証した。それらが４．６より高く約１０．０までのｐＩＣ５０を示す場合、これらのアッセイにおいて化合物を活性であると考える。
【００６８】
【表１】
2008545696.tif 000005
【００６９】
まるで完全に説明するかのように各刊行物が詳細にまたは個別に出典明示で本明細書の一部とすることを示すように、限定するものではないが、特許および特許出願を含むこの明細書に記載の全ての刊行物を出典明示で本明細書の一部とする。
【００７０】
上の記載は、その好ましい実施態様を含む本発明を完全に開示する。本明細書において詳細に開示される実施態様の修飾および改善は、上の特許請求の範囲に含まれる。さらなる詳述なしに、上の記載を使用して、当業者は本発明を完全に利用し得る。それゆえ、本明細書の実施例は単に説明的であり、決して本発明の範囲を制限するものではない。独占排他権を主張する本発明の実施態様は、上のように記載される。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１は、１４〜１５週間高脂肪の食餌を与えたＡＫＲマウスが、正常な食餌対照より４０％重い安定的な体重を有することを示す。化合物２、トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾールは、１８〜１９週齢のＤＩＯ  ＡＫＲマウスにおけるＢＷを減少させた。ＮＤ−Ｖ：正常な食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−Ｖ：高脂肪の食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−水：高脂肪の食餌−水。ＨＦＤ−ＳＢ３：高脂肪の食餌および化合物２、３ｍｇ／ｋｇで投与。ＨＦＤ−ＳＢ１０：高脂肪の食餌および化合物２、１０ｍｇ／ｋｇで投与。
【図２】図２は、１４〜１５週間高脂肪の食餌を与えたＡＫＲマウスが、正常な固形飼料対照と比較して、２倍の体脂肪量および少ない除脂肪量を有したことを示す。化合物２、ＳＢ  ２３９０６３またはトランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾールは、１８〜１９週齢のＤＩＯ  ＡＫＲマウスにおいて体脂肪量を減少させる傾向にあった（ａ）が、除脂肪量に影響を及ぼさなかった（ｂ）。ＮＤ−Ｖ：正常な食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−Ｖ：高脂肪の食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−水：高脂肪の食餌−水。ＨＦＤ−ＳＢ３：高脂肪の食餌−化合物２、３ｍｇ／ｋｇで投与。ＨＦＤ−ＳＢ１０：高脂肪の食餌−化合物２、１０ｍｇ／ｋｇで投与。
【図３】図３は、１４〜１５週間高脂肪の食餌を与えたＡＫＲマウスがインスリン耐性試験の間に応答減少を示すことを示す。ＮＤ−Ｖ：正常な食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−Ｖ：高脂肪の食餌−ビヒクル。インスリン：ｉ．ｐ．，０．７５  Ｕ／ｋｇ。
【図４】図４は、１４〜１５週間高脂肪の食餌を与えたＡＫＲマウスが、正常な固形飼料対照より高い血清ＩＬ−６レベルを有することを示す。化合物２は、１８〜１９週齢のＤＩＯ  ＡＫＲマウスにおいて血清ＩＬ−６の減少を示した。ＮＤ−Ｖ：正常な食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−Ｖ：高脂肪の食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−ＳＢ３：高脂肪の食餌−化合物２、３ｍｇ／ｋｇで投与。ＨＦＤ−ＳＢ１０：高脂肪の食餌−化合物２、１０ｍｇ／ｋｇで投与。
【図５】図５は、化合物２が２４〜２５週齢のＤＩＯ  ＡＫＲマウスにおいてＢＷ減少を示すことを示す。ＨＦＤ：高脂肪の食餌。
【図６】図６  １８〜２０週間高脂肪の食餌を与えたＡＫＲマウスが、正常な食餌対照の２倍の体脂肪量を有した。化合物２は、２４〜２５週齢のＤＩＯ  ＡＫＲマウスにおいて体脂肪量の減少を示した。ＨＦＤ：高脂肪の食餌。ＨＦＤ−Ｖ：高脂肪の食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−ＳＢ：高脂肪の食餌−化合物２。
【図７】図７は、１１〜１５週間高脂肪の食餌を与えたＣ５７ＢＬ／６マウスが、正常な食餌対照より〜２０％重い安定的な体重を有することを示す。化合物２は、ＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて体重の減少を示した。ＮＤ−Ｖ：正常な食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−Ｖ：高脂肪の食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−ＳＢ：高脂肪の食餌−化合物２。
【図８】図８は、１１〜１５週間高脂肪の食餌を与えたＣ５７ＢＬ／６マウスが、正常な食餌対照の２倍の体脂肪量を有することを示す。化合物２は、ＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて体重減少を示した。ＮＤ−Ｖ：正常な食餌−ビヒクル．ＨＦＤ−Ｖ：高脂肪の食餌−ビヒクル．ＨＦＤ−ＳＢ：高脂肪の食餌−化合物２．
【図９】図９は、ウェスタン分析が、正常な食餌対照と比較して、１４〜１５週間高脂肪の食餌を与えたＣ５７ＢＬ／６マウスの肝臓におけるｐ３８リン酸化の顕著な増加、および化合物２処置マウスの肝臓におけるｐ３８リン酸化の阻害を示すことを示す。ＮＤ−Ｖ：正常な食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−Ｖ：高脂肪の食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−ＳＢ３０：高脂肪の食餌−化合物２、３０ｍｇ／ｋｇで投与。
【図１０】図１０は、遺伝子発現分析が、１４〜１５週間高脂肪の食餌を与えたＣ５７ＢＬ／６マウスが脂肪組織においてＧＬＵＴ４およびＰＰＡＲγ  ｍＲＮＡ発現の増加を有したことを示したことを示す。化合物２処置は、脂肪ＰＰＡＲγおよびＧＬＵＴ４  ｍＲＮＡ発現を減少させた。ＮＤ−Ｖ：正常な食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−Ｖ：高脂肪の食餌−ビヒクル。ＨＦＤ−ＳＢ３０：高脂肪の食餌−化合物２、３０ｍｇ／ｋｇで投与。
【図１】
2008545696.tif 000006
【図２】
2008545696.tif 000007
【図３】
2008545696.tif 000008
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2008545696.tif 000013
【図９】
2008545696.tif 000014
【図１０】
2008545696.tif 000015