(57)【要約】  本発明は、例えば、タンパク質キナーゼの活性を介して細胞増殖を媒介および／または阻害する低酸素選択的細胞傷害剤として有用な新規な複素環式Ｎ−オキシドに関する。本発明はさらに、このような化合物および組成物を含有する医薬組成物、ならびにこのような化合物の有効量を投与することによる、癌および望ましくない血管形成および／または細胞増殖に関連する他の病態の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類において癌細胞の増殖を阻害する方法であって、その哺乳類に治療上有効な量の、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ：
【化１】
2008538546.tif 000050
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ６、ＸＮ（Ｒ６）２、あるいは−Ｘ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され、
ここで、Ｘは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ６）が挿入されたＣ１−Ｃ６アルキリジンであり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合ベンゼン環、または飽和型もしくは不飽和型であり、かつ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員複素環式環を形成していてもよく、このベンゼン環または複素環式環は非置換型または置換型であり；
Ｒ６は、Ｈ；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；場合によりハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０により置換されていてもよい芳香環またはヘテロ芳香環；場合により２個のＲ１０（一緒になって縮合二環式系を形成していてもよい）により置換されていてもよい芳香環または複素芳香環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ６は同一または異なり；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、３〜９員Ｎ含有複素環式環を形成し；
ｐは、０または１〜５の整数であり；
ｑは、１〜６の整数であり；
ＡおよびＢは、場合により、独立にＮまたはＣＲ３であってよく；
ここで、Ｒ３は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＯＲ６、ＳＲ６であるか、あるいは非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ、非置換型もしくは置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、非置換型もしくは置換型のフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＮＨＲ６、ＮＯ２、シアノ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２、またはＮＨＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＣＯＯＲ６′ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ６は同一または異なる）から選択され、隣接する炭素原子上のＲ３基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１以上のＲ６基で置換されていてもよい芳香環を形成することができ；
Ｒ４は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＳＲ６；非置換型または置換型であり、かつ、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ６）−が挿入されているＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ８シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、５〜７員の複素環式基であるか、あるいはＲ４およびＡは、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、５員Ｎ含有複素環式環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、あるいは非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ１０は同一または異なる］
の化合物からなる群から選択されるモノ−Ｎ−オキシドプロドラッグ化合物、または式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物の薬学上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記プロドラッグ化合物が、低酸素環境で治療的に活性な代謝物へと選択的に還元される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記モノ−Ｎ−オキシド部分が−３００ｍＶ未満の一電子還元電位を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記モノ−Ｎ−オキシド部分が、約−４００ｍＶ〜約−５１０ｍＶの範囲の一電子還元電位を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記癌細胞に電離放射線を施与することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記癌細胞のＤＮＡに酸化傷害を与える化学療法薬を投与することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記化学療法薬がチラパザミンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記プロドラッグの投与が、低酸素腫瘍細胞における前記電離放射線の細胞傷害性を増強する、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記プロドラッグの投与が、低酸素腫瘍細胞における前記チラパザミンの細胞傷害性を増強する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記活性代謝物が癌細胞内でタンパク質キナーゼの活性を阻害する、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記タンパク質キナーゼが、ａｂｌ、Ａｒｇ、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＪＮＫ１α１、ＭＡＰＫ２、ＭＥＫ１、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢＺ、ＰＤＧＦＲ、ｃＭｅｔ、ＴＩＥＺ、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ａｋｔ、Ｐ７０Ｓ６、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、ＰＤＫ２、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、Ｍｙｔ１、Ｃｈｋ１、Ｗｅｅ１、ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ、Ｐｌｋ、Ｂｕｌｂ１、Ｂｕｌｂ３、Ｃｈｋ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＣＫＩＩ、およびＤＮＡ−ＰＫからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記タンパク質キナーゼが、ＡｕｒｏｒａＡ、Ｃｈｋ１、ＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ａｂｌ、ＡＲＧおよびＣＫ２からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記モノ−Ｎ−オキシドプロドラッグが、式ＩＩ（ａ）：
【化２】
2008538546.tif 000051
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素または環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ６、ＸＮ（Ｒ６）２、あるいは−Ｘ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され、
ここで、Ｘは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ６）が挿入されたＣ１−Ｃ６アルキリジンであり、
Ｒ６は、Ｈ；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；場合によりハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０により置換されていてもよい芳香環またはヘテロ芳香環；場合により２個のＲ１０（一緒になって縮合二環式系を形成していてもよい）により置換されていてもよい芳香環または複素芳香環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ６は同一または異なり；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、３〜９員Ｎ含有複素環式環を形成し；
ｐは、０または１〜５の整数であり；
ｑは、１〜６の整数であり；
ＡおよびＢは、場合により、独立にＮまたはＣＲ３であってよく；
ここで、Ｒ３は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＯＲ６、ＳＲ６であるか、あるいは非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ、非置換型もしくは置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、非置換型もしくは置換型のフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＮＨＲ６、ＮＯ２、シアノ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２またはＮＨＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＣＯＯＲ６′ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ６は同一または異なる）から選択され、隣接する炭素原子上のＲ３基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１以上のＲ６基で置換されていてもよい芳香環を形成することができ；
Ｒ４は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＳＲ６；非置換型または置換型であり、かつ、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ６）−が挿入されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ８シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、５〜７員の複素環式基であるか、あるいはＲ４およびＡは、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、５員Ｎ含有複素環式環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、あるいは非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ１０は同一または異なる］
の化合物またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記モノ−Ｎ−オキシドプロドラッグが式ＩＩ（ｂ）：
【化３】
2008538546.tif 000052
（式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ７Ｒ８である）
の化合物、またはその薬学上許容される塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記モノ−Ｎ−オキシドプロドラッグが式ＩＩ（ｃ）：
【化４】
2008538546.tif 000053
の化合物またはその薬学上許容される塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記モノ−Ｎ−オキシドプロドラッグが式ＩＩ（ｄ）：
【化５】
2008538546.tif 000054
の化合物またはその薬学上許容される塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記モノ−Ｎ−オキシドプロドラッグが式ＩＩ（e）：
【化６】
2008538546.tif 000055
の化合物またはその薬学上許容される塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記モノ−Ｎ−オキシドプロドラッグが式ＩＩ（f）：
【化７】
2008538546.tif 000056
の化合物またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記モノ−Ｎ−オキシドプロドラッグが式ＩＩ（g）：
【化８】
2008538546.tif 000057
の化合物またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記モノ−Ｎ−オキシドプロドラッグが式ＩＩ（h）：
【化９】
2008538546.tif 000058
（式中、同一または異なる各Ｒ５は、Ｒ１およびＲ２に関して上記された通りであり、ｎは１〜４の整数である）
の化合物、またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記モノ−Ｎ−オキシドプロドラッグが式ＩＩ（ｉ）：
【化１０】
2008538546.tif 000059
（式中、Ｒ５はＲ１およびＲ２に関して記載した通りであり、Ｎは１または２である）
の化合物、またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記モノ−Ｎ−オキシドプロドラッグが式Ｉ（a）：
【化１１】
2008538546.tif 000060
の化合物またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ：
【化１２】
2008538546.tif 000061
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ６、ＸＮ（Ｒ６）２、あるいは−Ｘ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され、
ここで、Ｘは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ６）が挿入されたＣ１−Ｃ６アルキリジンであり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合ベンゼン環、または飽和型もしくは不飽和型であり、かつ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよい縮合５〜７員複素環式環を形成していてもよく、このベンゼン環または複素環式環は非置換型または置換型であり；
Ｒ６は、Ｈ；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；場合によりハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０により置換されていてもよい芳香環またはヘテロ芳香環；場合により２個のＲ１０（一緒になって縮合二環式系を形成していてもよい）により置換されていてもよい芳香環または複素芳香環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ６は同一または異なり；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、３〜９員Ｎ含有複素環式環を形成し；
ｐは、０または１〜５の整数であり；
ｑは、１〜６の整数であり；
ＡおよびＢは、場合により、独立にＮまたはＣＲ３であってよく；
ここで、Ｒ３は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＯＲ６、ＳＲ６であるか、あるいは非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ、非置換型もしくは置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、非置換型もしくは置換型のフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＮＨＲ６、ＮＯ２、シアノ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２、またはＮＨＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＣＯＯＲ６′ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ６は同一または異なる）から選択され、隣接する炭素原子上のＲ３基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１以上のＲ６基で置換されていてもよい芳香環を形成することができ；
Ｒ４は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＳＲ６；非置換型または置換型であり、かつ、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ６）−が挿入されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ８シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１を超えるヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、５〜７員の複素環式基であるか、あるいはＲ４およびＡは、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、５員Ｎ含有複素環式環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、あるいは非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ１０は同一または異なる］
の化合物からなる群から選択されるか、または式Ｉの化合物の薬学上許容される塩である、低酸素癌細胞増殖の選択的阻害のための生成物。
【請求項２４】
前記モノ−Ｎ−オキシド部分が−３００ｍＶ未満の一電子還元電位を有する、請求項２３に記載のプロドラッグ。
【請求項２５】
前記モノ−Ｎ−オキシド部分が、約−４００ｍＶ〜約−５１０ｍＶの範囲の一電子還元電位を有する、請求項２３に記載のプロドラッグ。
【請求項２６】
前記モノ−Ｎ−オキシド部分が、約−４５０ｍＶ〜約−５１０ｍＶの範囲の一電子還元電位を有する、請求項２３に記載のプロドラッグ。
【請求項２７】
低酸素環境において前記モノ−Ｎ−オキシド部分の還元を受けて、タンパク質キナーゼ活性を阻害する代謝物を形成する、請求項２３に記載のプロドラッグ。
【請求項２８】
モノ−Ｎ−オキシド部分の還元で、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢＺ、ＰＤＧＦＲ、ｃＭｅｔ、ＴＩＥＺ、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ａｋｔ、Ｐ７０ｓ６、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ＰＤＫ２、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、Ｍｙｔ１、Ｃｈｋ１、Ｗｅｅ１、ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ、Ｐｌｋ、Ｂｕｌｂ１、Ｂｕｌｂ３、Ｃｈｋ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＣＫＩＩ、およびＤＮＡ−ＰＫからなる群から選択されるタンパク質キナーゼの活性を阻害する代謝物を生じる、請求項２７に記載のプロドラッグ。
【請求項２９】
モノ−Ｎ−オキシド部分の還元で、ＡｕｒｏｒａＡ、Ｃｈｋ１、ＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ａｂｌ、ＡＲＧおよびＣＫＩＩからなる群から選択されるタンパク質キナーゼの活性を阻害する代謝物を生じる、請求項２７に記載のプロドラッグ。
【請求項３０】
前記プロドラッグが式：
【化１３】
2008538546.tif 000062
の化合物またはその薬学上許容される塩である、請求項２３に記載のプロドラッグ。
【請求項３１】
前記プロドラッグが式：
【化１４】
2008538546.tif 000063
の化合物またはその薬学上許容される塩である、請求項２３に記載のプロドラッグ。
【請求項３２】
前記プロドラッグが式：
【化１５】
2008538546.tif 000064
の化合物またはその薬学上許容される塩である、請求項２３に記載のプロドラッグ。
【請求項３３】
前記プロドラッグが式：
【化１６】
2008538546.tif 000065
の化合物またはその薬学上許容される塩である、請求項２３に記載のプロドラッグ。
【請求項３４】
請求項２３に記載のプロドラッグを含んでなる医薬組成物。
【請求項３５】
請求項２９に記載のプロドラッグを含んでなる医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３０に記載のプロドラッグを含んでなる医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３１に記載のプロドラッグを含んでなる医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３２に記載のプロドラッグを含んでなる医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３３に記載のプロドラッグを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本願は、in vivoにおいて低酸素環境での選択的な還元の際にタンパク質キナーゼを阻害するのに有用な複素環式Ｎ−オキシド、当該化合物を製造する方法、当該化合物の、単独でのまたは放射線および／もしくは他の抗癌剤と組み合わせた癌の治療のための低酸素選択的薬剤および放射線増感剤としての使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞内の多様なシグナル伝達プロセスの制御を担う構造上関連のある酵素の大きなファミリーを構成している(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。タンパク質キナーゼはこれを、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与する標的タンパク質へのホスホリル転移を果たすことにより行っている。これらのタンパク質キナーゼおよび経路のいくつかは細胞外刺激により刺激され、例えば、環境ストレスおよび化学ストレスシグナル（例えば、熱ショック、紫外線、Ｈ２Ｏ２、浸透圧ショック）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−Ｉ）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）が挙げられる。このようなシグナルは細胞内でいくつかの経路をもたらし、多くの病態の進行に重要となり得る。癌では多くのタンパク質キナーゼが調節を受けないか、構成的に活性であるのが一般的である。さらに、総ての細胞の細胞周期は主としてタンパク質キナーゼにより調節され、これらを妨害すると、アポトーシス、すなわちプログラムされた細胞死による細胞死が起こり得る。アップレギュレーションにより不適切な増殖をもたらすタンパク質キナーゼとしては、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＰＤＧＦＲ、ｃＭｅｔ、ＴＩＥ２、ＲＥＴ、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒが挙げられる。シグナル伝達に関与するタンパク質キナーゼとしては、ＰＫＣ、Ａｋｔ、Ｐ７０Ｓ６、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ＰＤＫ２が挙げられる。細胞周期の進行に関与するタンパク質キナーゼとしては、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、Ｍｙｔ１、Ｃｈｋ１、Ｗｅｅ１、ＡｕｒｏｒａＡまたはＢ、Ｐｌｋ、Ｂｕｌｂ１または３が挙げられる。さらに、ＤＮＡ損傷に関与するタンパク質キナーゼとしては、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｒｇ、Ａｂｌ、およびＣＫＩＩが挙げられる。
【０００３】
細胞増殖のメカニズムは、細胞レベルや分子レベルで活発な研究が進められている。細胞レベルでは、シグナル伝達経路の脱調節、細胞周期制御の欠如、制御を欠いた血管形成または炎症経路の刺激は精査下にあるが、分子レベルでは、これらのプロセスは様々なタンパク質により調整され、中でもタンパク質キナーゼが突出して検討されている。また、プログラムされた細胞死、すなわちアポトーシスから全体的な増殖低下が起こることもあり、これもまたいくつかのタンパク質分解酵素タンパク質が関与する複数の経路によって調整される。
【０００４】
候補調節タンパク質の中でも、タンパク質キナーゼは、タンパク質の特定のチロシン、セリン、またはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素ファミリーである。一般に、このようなリン酸化はこのタンパク質の機能を劇的に摂動し、よって、タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、および細胞生存を含む多様な細胞プロセスの調節の中枢である。タンパク質キナーゼの活性が必要であることが知られている多くの異なる細胞機能のうちいくつかのプロセスは、ある特定の病態の治療的介入の魅力ある標的である。タンパク質キナーゼが中枢的な役割を果たす２つの例が細胞周期の制御と血管形成であり、これらのプロセスは固形腫瘍の増殖ならびに他の疾病に不可欠である。
【０００５】
固形腫瘍は総てのヒト癌の９０％以上を占め、酸素の極めて少ない、すなわち、低酸素の領域を有する(Brown, Molecular Medicine Today, 2000 (vol 6), 157-161)。これは、血液供給が支えることができるよりも速く細胞が増殖するためであり、特に非常に蛇行している血管では血流が遅くなるので、細胞は血管の酸素の拡散距離（１００〜１５０μｍ）からさらに離れてしまう。これらの低酸素細胞は、電離放射線による死滅に抵抗性がある(Movsas et al., Cancer, 2000, 89, 2018; Rudat et al., Radiother. Oncol, 2000, 57, 31)。低酸素細胞はまた、固形腫瘍の細胞傷害化学療法に対する応答を損なうとも考えられている(Brown and Giaccia, Cancer Res., 1998, 58, 1408)。低酸素癌細胞はまた悪性進行を促進し、腫瘍をより転移しやすくする。典型的には、低酸素性の高い腫瘍ほど治癒しにくいということが、多くの臨床試験で実証されている。しかしながら、腫瘍の低酸素状態を利用することもでき、低酸素癌細胞内の異なる化学環境を利用する薬剤が開発されている。このような化合物の１つに、チラパザミン(TPZ - Denny and Wilson, Exp Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 2889)と呼ばれる、３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシドがある。ＴＰＺは治療的濃度では有望な臨床活性を示すが、この薬剤はまた、非低酸素細胞にも著しい毒性を示し、悪心、嘔吐、下痢、好中球減少、血小板減少および筋肉痙攣などの望ましくない副作用を生じる。これらの毒性制限があるので、ＴＰＺは腫瘍の低酸素状態を完全に利用するに十分な用量では投与するこができない。よって、単独で、またはＴＰＺとの併用において、低酸素特異的な高い細胞傷害性を示す化合物が必要である。
【０００６】
モノ−Ｎ−オキシドＳＲ４３１７は、モノ−Ｎ−オキシドから酸素を供与して親複素環を生じさせるために提案されているメカニズムにより、電離放射線およびチラパザミンの双方と相乗作用を示すことが示されている(Siim BG. Cancer Research, 2004, 64:736-742)。
【化１】
2008538546.tif 000002
【０００７】
低酸素下で生体還元（bioreduction）が上手くいくための重要なパラメーターは、一電子還元電位（one-electron reduction potential）、Ｅ（１）である。このΕ（１）値が高すぎると、還元は低酸素条件に限定されず、化合物は正常細胞にも有毒となり得る。逆に、Ｅ（１）値が低すぎると、還元速度が遅すぎて治療利益を提供することができない。結局、低酸素選択的生体還元の至適範囲は、約−４５０ｍＶ〜−５１０ｍＶの間であると考えられる。値が−３００ｍＶより高いと有酸素毒性が誘発され、−５１０ｍＶより低いと還元が遅くなることが分かっている(Hay MP. J. Med. Chem., 2003, 46:169-182)。置換３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシドのモノ−Ｎ−オキシドは低酸素生体還元に必要な範囲のＥ（１）値を有すること、また、これらの値が置換パターンによって直線的に変化することが報告されている(Anderson RF. Org. Biomol. Chem., 2005, 3:2167-2174)。
【０００８】
本発明の目的は、この強化された低酸素特異的毒性という要求を満たす化合物を提供することである。特に、本発明の目的は、低酸素腫瘍環境で選択的な還元が可能であり、有効なタンパク質キナーゼ阻害剤となり得るＮ−オキシドを提供することである。さらに、本発明の目的は、単独で投与した場合に、それらが還元された際にＤＮＡに酸化傷害を負わせて腫瘍毒性を高める、および／または併用した場合に、照射処置またはＴＰＺなどの薬剤によりに生じる腫瘍ＤＮＡへの傷害を増強する化合物を提供することである。本発明の化合物は、腫瘍の低酸素環境で選択的に還元されるまでタンパク質キナーゼ活性をほとんど、または全く持たないと考えられる。このようなメカニズムは、より安全なタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、さらに一緒に投与した際にＴＰＺの最初のＤＮＡ傷害作用を有意に増強する。
【０００９】
よって、本発明の目的は、それらの酸化状態においてキナーゼ活性を持たないが、腫瘍低酸素下では選択的に還元されて活性キナーゼ阻害剤を放出するような、−３００ｍＶ〜−５５０ｍＶ、好ましくは−４００ｍＶ〜−５１０ｍＶ、より好ましくは−４５０ｍＶ〜−５１０ｍＶの範囲のＥ（１）値を有する、ある範囲の複素環式Ｎ−オキシドを提供することである。本発明の第二の態様では、低酸素環境で電離放射線またはチラパザミンもしくは類似のＤＮＡ傷害化学療法薬（例えば、ブレオマイシン）と組み合わせて投与した際に、これらの分子は、（ａ）ＤＮＡ傷害を「固定」または永続的なものとするための酸素源を提供すること、および（ｂ）全体的な細胞死滅作用を増強する活性キナーゼ阻害剤を放出することにより放射線または化学療法薬の作用を増強すると予測される。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、キナーゼ阻害および／またはＤＮＡ酸化傷害により、癌適応症を治療するための化合物および方法に向けられている。本発明の化合物は、低酸素腫瘍環境で選択的に還元を受けて、Ａｂｌ、Ａｒｇ、Ａｕｒｏｒａ、ＣＤＫ、ＶＥＧＦ、およびＣＨＫ−１、またはこれらのサイクリン複合体などのキナーゼの有効な阻害剤を生じる。さらに、それらの低酸素誘導性の還元との関連で、本発明の化合物は、選択的状況において、周囲のＤＮＡに酸化傷害を与える能力を有する。この付加的な機能性は、単独でも腫瘍毒性を与え得るし、または低酸素腫瘍細胞において、電離放射線またはＴＰＺなどの化学療法薬といった他の治療処置の細胞傷害作用の相乗作用的増強をもたらし得る。よって、一実施形態において、本発明は低酸素腫瘍細胞においてタンパク質キナーゼの活性を選択的に調整または阻害する方法に向けられている。もう１つの実施形態において、本発明は、低酸素腫瘍細胞においてＤＮＡへの酸化傷害を選択的に引き起こす方法に向けられている。
【００１１】
もう１つの実施形態において、本発明は、低酸素腫瘍環境において、治療作用を有するのに十分な速度で選択的に還元を受けるに十分な一電子還元電位を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のある種の複素環モノ−Ｎ−オキシドに向けられている：
【化２】
2008538546.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ６、ＸＮ（Ｒ６）２あるいは−Ｘ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され、
ここで、Ｘは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ６）が挿入されたＣ１−Ｃ６アルキリジンであり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合ベンゼン環、または飽和型もしくは不飽和型であり、かつ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよい縮合５〜７員複素環式環を形成していてもよく、このベンゼン環または複素環式環は非置換型または置換型であり；
Ｒ６は、Ｈ；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；場合によりハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０により置換されていてもよい芳香環またはヘテロ芳香環；場合により２個のＲ１０（一緒になって縮合二環式系を形成していてもよい）により置換されていてもよい芳香環または複素芳香環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ６は同一または異なり；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換されている、３〜９員Ｎ含有複素環式環を形成し；
ｐは、０または１〜５の整数であり；
ｑは、１〜６の整数であり；
ＡおよびＢは、場合により、独立にＮまたはＣＲ３であってよく；
ここで、Ｒ３は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＯＲ６、ＳＲ６であるか、あるいは非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ、非置換型もしくは置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、非置換型もしくは置換型のフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＮＨＲ６、ＮＯ２、シアノ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２またはＮＨＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＣＯＯＲ６′ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ６は同一または異なる）から選択され、隣接する炭素原子上のＲ３基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１以上のＲ６基で置換されていてもよい芳香環を形成することができ；
Ｒ４は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＳＲ６；非置換型または置換型であり、かつ、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ６）−が挿入されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ８シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、５〜７員の複素環式基であるか、あるいはＲ４およびＡは、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、５員Ｎ含有複素環式環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、あるいは非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ１０は同一または異なる］。
【００１２】
特に好ましい実施形態において、本発明は、例えばタンパク質キナーゼの活性により細胞の増殖を媒介および／または阻害する細胞傷害性代謝産物に対する、低酸素選択的プロドラッグとして有用な、約−３００ｍＶ未満、好ましくは約−４００ｍＶ〜約−５１０ｍＶ、より好ましくは−４５０ｍＶ〜−５１０ｍＶの範囲の一電子還元電位（Ｅ（１））値を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の新規な複素環式Ｎ−モノオキシドに向けられている。本発明の好ましい化合物は、in vivoにおいて低酸素条件下で選択的還元を受けて、キナーゼ活性を媒介または阻害する、対応するＮ−複素環活性代謝物を産生する。
【００１３】
タンパク質キナーゼとの結合に重要な要件は、活性分子の配置である。ＡＴＰのアデニン部分は、ヒンジ結合として知られる特徴であって多くのタンパク質キナーゼ阻害剤の共通かつ重要な特徴である、一連の主鎖アミドへの水素結合によりキナーゼ活性部分と結合する(Williams, D.H. Current opinion in Pharmacology, 2002, 2, 567-573）。よって、好ましい実施形態では、本発明の化合物は、匹敵するヒンジ結合モチーフを介してキナーゼ活性部位と結合する。例えば、１つの好ましい実施形態では、ひと度還元されると、元々モノオキシド部分を持っていたアゾ基はタンパク質キナーゼと結合し、その結果、阻害剤とタンパク質キナーゼの間にヒンジ結合部分を形成し、キナーゼをその本来の基質と相互作用できないようにする。もう１つの好ましい実施形態では、ひと度還元されると、元々モノオキシド部分を持っていたアゾ基は内部水素結合の部分を形成し、この化合物の構造配置を、キナーゼをその本来の基質と相互作用できないようにするようなタンパク質キナーゼとの相互作用に好適なコンフォメーションに変更する。
【００１４】
さらに、本発明のさらなる実施形態では、複素環式Ｎ−モノオキシドプロドラッグの還元の際に遊離された酸化基は、腫瘍細胞のＤＮＡへの酸化傷害を付与または増強し得る。よって、本発明はさらに、低酸素環境において腫瘍ＤＮＡに対して単独で酸化傷害を生じるには低い（例えば−５１０ｍＶ）が、チラパザミン（ＴＰＺ）および／または電離放射線の細胞傷害作用を増強することができるとともに、タンパク質キナーゼ阻害または調整作用を有する活性代謝物を提供する一電子還元電位を有する、複素環式Ｎ−モノオキシドに関する。好ましい実施形態では、約−３００ｍＶ未満の一電子還元電位を有する複素環式Ｎ−モノオキシドは、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、アザインドール、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラジン、およびピリジンなどの既知のタンパク質キナーゼ鋳型から誘導される。
【００１５】
本発明はさらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物、およびこのような化合物の有効量を投与することによる、癌ならびに望ましくない血管形成および／または細胞増殖に関連する他の病態を治療する方法に関する。
【好ましい実施形態の詳細な説明】
【００１６】
上記の目的を達成するため、具体的かつ広範に記載された本発明の目的に従い、本発明の第一の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【化３】
2008538546.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ６、ＸＮ（Ｒ６）２、あるいは−Ｘ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され、
ここで、Ｘは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ６）が挿入されたＣ１−Ｃ６アルキリジンであり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって縮合ベンゼン環、または飽和型もしくは不飽和型であり、かつ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよい縮合５〜７員複素環式環を形成していてもよく、このベンゼン環または複素環式環は非置換型または置換型であり；
Ｒ６は、Ｈ；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；場合によりハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０により置換されていてもよい芳香環またはヘテロ芳香環；場合により２個のＲ１０（一緒になって縮合二環式系を形成していてもよい）により置換されていてもよい芳香環または複素芳香環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ６は同一または異なり；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、３〜９員Ｎ含有複素環式環を形成し；
ｐは、０または１〜５の整数であり；
ｑは、１〜６の整数であり；
ＡおよびＢは、場合により、独立にＮまたはＣＲ３であってよく；
ここで、Ｒ３は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＯＲ６、ＳＲ６であるか、あるいは非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ、非置換型もしくは置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、非置換型もしくは置換型のフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＮＨＲ６、ＮＯ２、シアノ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２、またはＮＨＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＣＯＯＲ６′ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ６は同一または異なる）から選択され、隣接する炭素原子上のＲ３基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１以上のＲ６基で置換されていてもよい芳香環を形成することができ；
Ｒ４は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＳＲ６；非置換型または置換型であり、かつ、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ６）−が挿入されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ８シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換されている、５〜７員の複素環式基であるか、あるいはＲ４およびＡは、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、５員Ｎ含有複素環式環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、あるいは非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ１０は同一または異なる］
で示される、低酸素環境で選択的還元を受ける複素環式モノ−Ｎ−オキシド、または式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物の薬学上許容される塩を提供する。
【００１７】
好ましい実施形態では、該化合物は、式ＩＩ（ａ）：
【化４】
2008538546.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ６、ＸＮ（Ｒ６）２、あるいは−Ｘ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され、
ここで、Ｘは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ６）が挿入されたＣ１−Ｃ６アルキリジンであり、
Ｒ６は、Ｈ；非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環；場合によりハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０により置換されていてもよい芳香環またはヘテロ芳香環；場合により２個のＲ１０（一緒になって縮合二環式系を形成していてもよい）により置換されていてもよい芳香環または複素芳香環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ６は同一または異なり；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換されている、３〜９員Ｎ含有複素環式環を形成し；
ｐは、０または１〜５の整数であり；
ｑは、１〜６の整数であり；
ＡおよびＢは、場合により、独立にＮまたはＣＲ３であってよく；
ここで、Ｒ３は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＯＲ６、ＳＲ６であるか、あるいは非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルキル、非置換型もしくは置換型のＣ１−Ｃ６アルコキシ、非置換型もしくは置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、非置換型または置換型のフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＮＨＲ６、ＮＯ２、シアノ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２またはＮＨＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＣＯＯＲ６′ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ６は同一または異なる）から選択され、隣接する炭素原子上のＲ３基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１以上のＲ６基で置換されていてもよい芳香環を形成することができ；
Ｒ４は、場合により、Ｈ、ＮＨＲ６、ＳＲ６；非置換型または置換型であり、かつ、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ６）−が挿入されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ８シクロアルキル；非置換型または置換型のアリール；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、５〜７員の複素環式基であるか、あるいはＲ４およびＡは、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、飽和型または不飽和型であり、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された、５員Ｎ含有複素環式環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、あるいは非置換型または置換型のＣ１−Ｃ６アルキル；非置換型または置換型のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；あるいは不飽和型または飽和型であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ、非置換型または任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換された５〜７員の複素環式環であり、同じ窒素原子と結合している１を超えるＲ１０は同一または異なる］
で示される複素環式モノ−Ｎ−オキシドまたはその薬学上許容される塩である。
【００１８】
もう１つの好ましい実施形態では、該化合物は、式ＩＩ（ｂ）：
【化５】
2008538546.tif 000006
［式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、ＨまたはＮＨ２であり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＡは、式ＩＩ（ａ）において上記された通りである］
の複素環式モノ−Ｎ−オキシドまたはその薬学上許容される塩である。
【００１９】
さらなる好ましい実施形態では、該化合物は、式ＩＩ（ｃ）：
【化６】
2008538546.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は式ＩＩ（ａ）において上記された通りである］
のキナゾリンまたはその薬学上許容される塩である。
【００２０】
もう１つの好ましい実施形態では、該化合物は、式ＩＩ（ｄ）：
【化７】
2008538546.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式ＩＩ（ａ）において上記された通りである］
のキノリンまたはその薬学上許容される塩である。
【００２１】
もう１つの好ましい実施形態では、該化合物は、式ＩＩ（ｅ）：
【化８】
2008538546.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式ＩＩ（ａ）において上記された通りである］
のキノキサリンまたはその薬学上許容される塩である。
【００２２】
もう１つの好ましい実施形態では、該化合物は、式ＩＩ（ｆ）：
【化９】
2008538546.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて上記された通りである］
のピラジンまたはその薬学上許容される塩である。
【００２３】
もう１つの好ましい実施形態では、該化合物は、式ＩＩ（ｇ）：
【化１０】
2008538546.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて上記された通りである］
のピリジンまたはその薬学上許容される塩である。
【００２４】
もう１つの好ましい実施形態では、該化合物は、式ＩＩ（ｈ）：
【化１１】
2008538546.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて上記された通りであり、同一または異なる各Ｒ５は、Ｒ１およびＲ２に関して上記された通りであり、ｎは１〜４の整数である］
のイソキノリンまたはその薬学上許容される塩である。
【００２５】
さらなる好ましい実施形態では、該化合物は式Ｉ（ａ）：
【化１２】
2008538546.tif 000013
［式中、ＡおよびＲ６は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて上記された通りである］
またはその薬学上許容される塩である。
【００２６】
さらなる好ましい実施形態では、該化合物は、式ＩＩ（ｉ）：
【化１３】
2008538546.tif 000014
［式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩおよびＩＩ（ｈ）において上記された通りであり、ｎは１または２である］
のピリジンまたはその薬学上許容される塩である。
【００２７】
上式において、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基は一般にＣ１−Ｃ４アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は非置換型であるか、またはＲ１の選択肢として上記で明示された１以上の基により置換されている。より一般には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は非置換型であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、非置換型もしくは置換型のアリール、上記で定義された５〜７員の複素環式基（モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリジル）、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６および−ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６は上記で定義された通りである）から選択される１以上の基により置換されている。
【００２８】
ハロゲンにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基は「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」により表すことができ、これは１以上の水素がハロに置換されているアルキル基を意味する。ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は好ましくは１個、２個または３個のハロ基を含む。このような基の好ましい例はトリフルオロメチルである。
【００２９】
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は直鎖型または分枝型である。これは一般にＣ１−Ｃ４アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は非置換型であるか、または一般にＣ１−Ｃ６アルキルの置換基として上記で特定されたものから選択される１以上の基により置換されている。
【００３０】
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどのＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。一般にそれはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基は非置換型であるか、または一般にＣ１−Ｃ６アルキルの置換基として上記で特定されたものから選択される１以上の基により置換されている。
【００３１】
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルコキシ基は、シクロアルキル部分は３〜１０個の炭素原子を含む基−Ｏ−シクロアルキルである。一般にそれはＣ３−Ｃ８またはＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ基である。それは例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシまたはシクロオクトキシ基であり得る。
【００３２】
アルキリジン基はポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは正の整数である）である。好ましくは、ｎは１〜６の整数である。
【００３３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環または５員もしくは６員の複素環式環を形成する場合、生じる二環式複素環は一般にベンゾトリアジン、キナゾリン、ベンゾピリダジン、テトラヒドロベンゾトリアジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロベンゾピリダジン、ピラノトリアジン、ジヒドロピラノトリアジン、ピリドトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピリダジン、ピリミドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピリダジン、ピロロトリアジン、ピロロピリミジン、ピロロピリダジン、オキサゾロトリアジン、オキサゾロキノリン、オキサゾロピリダジン、チエノトリアジン、チエノキノリン、チエノピリダジン、フロトリアジン、フロキノリン、フロピリダジン、チアゾロトリアジン、チアゾロキノリン、チアゾロピリダジン、イミダゾトリアゾン、イミダゾキノリンまたはイミダゾピリダジンである。
チエノトリアジンは、チエノ［２，３−ｅ］トリアジンまたはチエノ［３，２−ｅ］トリアジンであり得る。ピロロトリアジンは、ピロロ［２，３−ｅ］トリアジンまたはピロロ［３，２−ｅ］トリアジンであり得る。フロトリアジンは、フロ［２，３−ｅ］トリアジンまたはフロ［３，２−ｅ］トリアジンであり得る。チアゾロトリアジンは、チアゾロ［４，５−ｅ］トリアジンまたはチアゾロ［５，４−ｅ］トリアジンであり得る。オキサゾロトリアジンは、オキサゾロ［４，５−ｅ］トリアジンまたはオキサゾロ［５，４−ｅ］トリアジンであり得る。イミダゾトリアジンは一般に、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］トリアジンまたは７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］トリアジンであり得る。
【００３４】
不飽和型または飽和型であり、かつ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１、または２の付加的ヘテロ原子を含む３〜９員、または５〜７員のＮ含有複素環式環は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサジアゾリジニルであり得る。このような複素環の好ましい例は、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。このＮ含有複素環は非置換型であるか、または例えばＣ１−Ｃ６アルキルの置換基として上記で特定された１以上の基により、任意の環炭素もしくは環ヘテロ原子上で置換されている。好ましくは、この置換基は、Ｒ５に関して上記で定義された選択肢の１つである。
【００３５】
Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環式基は不飽和型または飽和型である。好適な例としては、５〜７員のＮ含有複素環式環の例として上記で特定されたものであり得る。さらなる例としては、フリル、チエニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリルおよびチオフェニル環が挙げられる。好ましくは、この基は、上述のＮ含有複素環式基の１つ、またはピロリル、フリル、ピリジル、ピペリジニルもしくはモルホリニルである。５〜７員複素環式基は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキルの置換基として上記で特定された１以上の基により、任意の環炭素または環ヘテロ原子上で置換されている。一般に、この置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００３６】
アリール基は、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の原子を含む炭素環式芳香族である。例としては、フェニル、ナプチル(napthyl)、インデニルおよびインダニル基が挙げられる。アリール基は非置換型であるか、または例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルの置換基として上記で特定された１以上の基により置換されている。好ましくは、この置換基はＲ５に関して上記で特定された選択肢の１つである。一般に、アリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲンにより置換されている。
【００３７】
Ｒ１またはＲ２が−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＨ２）Ｐ（Ｒ６）２または−Ｘ−Ｎ（Ｒ６）２である場合、基Ｒ６は一般に、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。あるいは、Ｒ１またはＲ２が−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＮＨ（ＣＨ２）Ｐ（Ｒ７）（Ｒ８）または−Ａ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である場合、Ｒ７およびＲ８は上記で定義されたＮ含有複素環式環、好ましくは、非置換型またはＣ１−Ｃ６アルキルにより置換されている、モルホリノ、ピペリジニルまたはピペラジニル基を形成する。このようなＲ７およびＲ８の複素環式選択肢の好ましい例としては、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルおよびモルホリン−４−イル基が挙げられる。
【００３８】
また、本発明によれば、低酸素環境で還元された際にタンパク質キナーゼ活性の阻害を示す活性代謝物に変換される、式Ｉ〜ＩＩＩ、またはより好ましくは、式Ｉ（ａ）およびＩＩ（ａ）〜ＩＩ（ｉ）の低酸素選択的プロドラッグを含んでなる医薬組成物が提供される。好ましくは、プロドラッグのモノ−Ｎ−オキシド部分は、約−３００ｍＶ未満、より好ましくは約−４００ｍＶ〜約−５１０ｍＶ、より好ましくは約−４５０ｍＶ〜約−５１０ｍＶの範囲の一電子還元電位を有する。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の他、このような化合物の薬学上許容される塩も使用可能である。さらに、当技術分野で一般的なように、本発明の化合物はその塩形態を含め、当技術分野で公知の通常の担体、希釈剤、増量剤、界面活性剤、および賦形剤を用いて医薬製剤へと処方することもできる。
【００３９】
さらに、本発明によれば、キナーゼ活性の阻害により媒介される疾病または障害を治療するために、プロドラッグ化合物を用いてタンパク質キナーゼ調整剤を選択的に放出させる方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物または薬学上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。この方法は悪性腫瘍または癌ならびに望ましくない血管形成および／または細胞増殖に関連する他の病態の治療に特に好適である。よって、本発明はまた、有効量の本発明の薬剤を投与することによりこのような疾病を治療する方法にも向けられる。
【００４０】
本発明の別の態様は、チラパザミンなどの化学療法薬および／または電離放射線により生じる酸化的ＤＮＡ傷害の放射線増感剤または促進剤としての、本明細書に記載されている、約−３００ｍＶ未満、好ましくは約−４００ｍＶ〜約−５１０ｍＶの範囲の一電子還元電位を有するモノ−Ｎ−オキシドの使用である。チラパザミンおよび／または電離放射線とともに投与した場合、腫瘍細胞の低酸素環境で起こるモノ−Ｎ−オキシドの選択的還元はタンパク質キナーゼ阻害剤を放出するだけでなく、遊離した酸素原子はＴＰＺおよび／または放射線の有効性を高める能力を有する。
【００４１】
以上の概説および以下の詳細な説明の双方とも例示であり説明的なものであって、特許請求される本発明を限定するものではないと理解すべきである。本発明の他の対象および特徴は、本発明の実施および以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本明細書に引用されている参照文献は総て、引用することにより明らかに本明細書の一部とされる。
【００４２】
本発明では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は互変異性の現象を示す場合があり、本明細書の式の図は、存在し得る互変異性型の１つだけを表すものと理解される。本発明はキナーゼ活性を調整および／または阻害するいずれの互変異性型も含み、式の図に用いられている１つの互変異性形だけに限定されるものではないと理解すべきである。
【００４３】
本発明の化合物のいくつかは単一の立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ体、ならびに／または鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物は総て本発明の範囲内にあるものとする。光学的に活性な本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用するのが好ましい。
【００４４】
当業者に一般に理解されているように、１つのキラル中心（すなわち、１つの不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、存在し得る２つの鏡像異性体のうち１つから本質的になる（すなわち、鏡像異性体的に純粋な）ものであり、１を超えるキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオ異性体的に純粋、かつ、鏡像異性体的に純粋であるものである。本発明の化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋な形態、すなわち、少なくとも９０％の単一異性体（鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオ異性体過剰率（「ｄ．ｅ．」）８０％）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、いっそうより好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）を含む形態で使用するのが好ましい。
【００４５】
さらに、式Ｉ〜ＩＩＩは構造が同定された非溶媒和形態だけでなく溶媒和形態も含むものとする。例えば、式Ｉ〜ＩＩＩには、示されている構造の、水和型と非水和型双方の化合物が含まれる。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わさった構造が含まれる。
【実施例】
【００４６】
本発明の複素環式モノ−Ｎ−オキシドの製造
実施例１：  キナゾリン−１−オキシド
【化１４】
2008538546.tif 000015
【００４７】
この骨格を有する現行のキナーゼ阻害剤の例としては、
【化１５】
2008538546.tif 000016
が挙げられる。
【００４８】
これらの化合物の製造方法は、ＷＯ９６３０３４７およびＷＯ９６３３９８０に示されており、これらの開示は引用することにより本明細書の一部とされる。次のスキームは基本合成プロトコールを表す。
【化１６】
2008538546.tif 000017
【００４９】
類似のＮ−オキシド誘導体の製造は、ＧＢ２１８９２３８のプロトコール（キナゾリン誘導体からキナゾリン−１−オキシドへの酸化にｍＣＰＢＡを用いる）に従って実施される。ｍＣＰＢＡを用いる代わりにＨ２Ｏ２（米国特許第４３７７４０８号に開示されているキナゾリノンの酸化により例示される）またはＣＦ３ＣＯ２Ｈ（JMC 2003, 46, 169-182で例示）としてもよい。以下に概略を示すように２つの経路の可能性がある。
【化１７】
2008538546.tif 000018
【００５０】
式ＩＩ（ｃ）の化合物例としては、
【化１８】
2008538546.tif 000019
が挙げられる。
【００５１】
合成：
Ｐ１およびＰ２：  JMC 2002, 45, 3772-3793に記載のプロトコール（スキーム２）
【化１９】
2008538546.tif 000020
【００５２】
Ｐ４および５：  ＷＯ２００５１０５７６１に記載のプロトコール（スキーム３）
【化２０】
2008538546.tif 000021
【００５３】
Ｐ３：  ＷＯ２００５１０５７６１に記載のプロトコール（スキーム４）
【化２１】
2008538546.tif 000022
実施例２：  キノキサリン−１−オキシド
【００５４】
【化２２】
2008538546.tif 000023
【００５５】
化合物例としては、
【化２３】
2008538546.tif 000024
が挙げられる。
【００５６】
合成
Ｑ２−Ｐ１：  工程Ａ−  Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-Organic Chemistry 1973, (22), 2707-13。Ｂｏｃ−アミノ断片の合成に関しては、ＷＯ０３１０１４４４を参照（スキーム５）。
【化２４】
2008538546.tif 000025
【００５７】
Ｑ２−Ｐ２：  １−オキシ−ピラジン−２−イルアミンの製造は、Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1968, 4(4), 725-8に記載されている（スキーム６）。このアミンを次に、上記スキーム５に記載のように使用する。
【化２５】
2008538546.tif 000026
実施例３：  キノリン−１−オキシド
【００５８】
【化２６】
2008538546.tif 000027
【００５９】
この骨格を有する現行のキナーゼ阻害剤の例としては、
【化２７】
2008538546.tif 000028
が挙げられる。
【００６０】
製法：親化合物を製造するための一般法はＷＯ２００５０７０８９０、J. Med. Chem. 2003, 46, 49-63およびJ. Med. Chem. 2005, 48, 1107-1131に示されている。
式ＩＩ（ｄ）の化合物例としては、
【化２８】
2008538546.tif 000029
が挙げられる。
【００６１】
合成
Ｑ３−Ｐ１：  上記で詳述した先行技術の公報に基づくプロトコール（スキーム７）
【化２９】
2008538546.tif 000030
【００６２】
Ｑ３−Ｐ２（Ｑ３−Ｐ２に関しても実現可能、スキーム８）
【化３０】
2008538546.tif 000031
実施例４：  イソキノリン−２−オキシド
【００６３】
【化３１】
2008538546.tif 000032
【００６４】
式ＩＩ（ｈ）の化合物例としては、
【化３２】
2008538546.tif 000033
が挙げられる。
【００６５】
ＵＳ４６７８７８３に詳述されている合成、Ｎ−オキシドはスキーム９に概略を示したプロトコールに従って製造することができる。ｍ−ＣＰＢＡを用いた酸化によるＮ−オキシドの製造に関しては、ＧＢ２１８９２３８を参照。
【化３３】
2008538546.tif 000034
実施例５：  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【００６６】
【化３４】
2008538546.tif 000035
ＷＯ９３０５０２１に記載の製造。プリンおよび関連の複素環の酸化は、すでに記載されている（例えば、Synlett (2001), 1, 73-74）。
【００６７】
式ＩＩ（ｉ）の化合物例としては：
【化３５】
2008538546.tif 000036
が挙げられる。
【００６８】
合成
Ｐｕｒ−Ｐ２：  工程ＡのプロトコールはＷＯ２００５０２８４７５に示されている。この酸化プロトコールは、米国特許出願第２００４０４４０２５号に記載されている（スキーム１０）。
【化３６】
2008538546.tif 000037
【００６９】
Ｐｕｒ−Ｐ３：  工程Ｂの出発材料１およびプロトコールは、ＷＯ２００５１０８３９７に記載されている。出発材料２およびカップリングプロトコールは、Journal of Organic Chemistry (2003), 68(7), 2633-2638（スキーム１１）に記載されている。さらに、塩化アリールのカップリングには、Ｆｕ触媒の使用が効率的であることが報告されている(JACS 2000, 122, 4020-4028)。
【化３７】
2008538546.tif 000038
【００７０】
Ｐｕｒ−Ｐ４：  アミノ化工程Ａにバックワォルド(Buckwald)プロトコール(J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174)を使用すること以外は、上記のスキームに従う（スキーム１２）。
【化３８】
2008538546.tif 000039
実施例６：  ５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン４−オキシド
【００７１】
【化３９】
2008538546.tif 000040
【００７２】
化合物例としては、：
【化４０】
2008538546.tif 000041
が挙げられる。
【００７３】
合成
工程Ａのプロトコールおよび６−（４−ブロモ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成は、ＵＳ２００５／０２６７３０４に記載されている。バックワォルドプロトコールは、J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174に記載されている。この文献にはモノＮ−オキシドへの酸化は記載されていないが、この生成物はｍ−ＣＰＢＡによる酸化によって得られると予測される（この酸化は報告されておらず、生成物Ｎ−オキシドの混合物が形成されている可能性があり、目的生成物は標準的なクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより精製されることに注意）。
【００７４】
Ｐｕｒ２−Ｐ１−Ｐ２
【化４１】
2008538546.tif 000042
【００７５】
実施例７：  ピリジン−１−オキシド
【化４２】
2008538546.tif 000043
【００７６】
式ＩＩ（ｉ）の化合物例としては、
【化４３】
2008538546.tif 000044
が挙げられる。
【００７７】
合成：  ４−フルオロ−ピリジンは、Journal of Chemical Physics (2005), 123(11), 114303/1-114303/6に示されている。
Ｐ−Ｐ１：  工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＥに関して、その方法論はＷＯ２００５０８５２２７に記載されている。工程Ｄに関して、バックワォルド法はJ. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174に記載されている。
【化４４】
2008538546.tif 000045
【００７８】
Ｐ−Ｐ２：  工程Ｆに関して、プロトコールはJACS 2003, 125, 2890-2891に記載されている。
【化４５】
2008538546.tif 000046
【００７９】
Ｐ−Ｐ３
【化４６】
2008538546.tif 000047
【００８０】
Ｐ−Ｐ４：  工程ＧおよびＨのプロトコールはJ. Med. Chem., 1992, 35, 3115-3129に記載されている。
【化４７】
2008538546.tif 000048
【００８１】
Ｐ−Ｐ５：  ４−クロロカルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルはＷＯ２００００３９１１７に記載されている。
【化４８】
2008538546.tif 000049
【００８２】
本発明の治療選択肢
「プロドラッグ」とは化合物の代謝前駆体を意味し、「活性代謝物」とは、“薬学上許容され、かつ、有効である化合物の代謝生成物を意味す。本明細書において、式Ｉ〜ＩＩＩの非還元モノ−Ｎ−オキシドはプロドラッグと呼ばれ、キナーゼ阻害を示す還元型のこれらの化合物は活性代謝物と呼ばれる。本明細書で提供される教示によれば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当技術分野で公知の技術を用いて決定することができる。
【００８３】
化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は当技術分野で公知の通常の技術を用いて同定することができる。例えば、Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985);およびLarsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。
【００８４】
「薬学上許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生体有効性を保持し、かつ、生物学的または他の点で望ましくないものではない塩を意味するものとする。本発明の化合物は、十分な酸性官能基、十分な塩基性官能基、またはその双方の官能基を有し得るので、いくつかの無機または有機塩基と、また、無機および有機酸と反応して薬学上許容される塩を形成する。薬学上許容される塩の例としては、本発明の化合物と無機酸もしくは有機酸または無機塩基との反応より作製される、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩などの塩が挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物が塩基である場合、目的の薬学上許容される塩は、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）などの有機酸で処理するなど、当技術分野で利用可能な好適ないずれかの方法によって作製することができる。
【００８６】
本発明の化合物が酸である場合、目的の薬学上許容される塩は、この遊離酸を、例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理するなど、好適ないずれかの方法によって作製することができる。好適な塩の例としては、アミノ酸（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、および環状アミン（ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなど）から誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００８７】
固体の薬剤の場合、当業者ならば、本発明の化合物および塩は異なる結晶形または多型で存在する場合があり、その総てが本発明および特定されている式の範囲内にあるものとされることが理解できるであろう。
【００８８】
開示されている式（Ｉ）および（Ｉａ〜ｅ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩（本明細書では「本発明の化合物」と呼ぶ）は、有利には、タンパク質キナーゼを阻害することにより有益な治療作用または予防作用が達成され得る被験体、すなわち、タンパク質キナーゼ阻害を必要とする被験体においてタンパク質キナーゼを阻害するために投与される。「被験体」は哺乳類、好ましくはヒトであるが、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）であってもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、例えば、癌を有する被験体で有益な治療作用または予防作用を達成するために使用可能である。本発明の化合物で治療可能な癌としては、結腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌などの固形腫瘍、または非ホジキンリンパ腫および白血病などの非固形腫瘍が挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物はまた、多剤耐性癌を有する被験体を治療するためのＤＮＡ傷害性抗癌薬および／または放射線療法と併用する場合にも有効である。癌は、腫瘍が最初に薬剤に応答した後に、その薬剤で処置を受けている間に腫瘍の増殖が通常の速度を再開する場合に耐性である。腫瘍は、腫瘍質量の低下または腫瘍増殖速度の低下を示す場合に「薬剤に応答する」。「多剤耐性癌」とは、２種類以上の薬剤、一般には５種類以上に耐性である癌を意味す。
【００９１】
本発明の医薬組成物または製剤は、有効量のタンパク質キナーゼ調整剤プロドラッグと、場合により１以上の他の有効薬と、場合によりその薬剤の希釈剤または賦形剤などの薬学上許容される担体を含んでなり、担体が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、または有効成分のビヒクル、賦形剤もしくは媒体として働く液体材料であり得る。本発明の組成物は、有効成分を担体と混合するか、または有効成分を担体で希釈するか、または有効成分をカプセル、サシェもしくは紙容器などの形態であり得る担体内に封入もしくはカプセル封入することにより製造してもよい。１種類以上のタンパク質キナーゼ調整剤および他の有効成分に加えての成分の例としては、アビセル（微晶質セルロース）、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、テラアルバ(terra alba)、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラッカセイ油、オリーブ油、モノステアリン酸グリセリル、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０）、１，３−ブタンジオール、カカオ脂、蜜蝋、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、および水が挙げられる。
【００９２】
これらの組成物は、所望の投与様式に好適な様々な形態のいずれで作製してもよい。例えば、医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液体媒体中）、軟膏（例えば、１０重量％までのタンパク質キナーゼ調整剤を含有）、軟カプセルおよび硬カプセル、坐剤、無菌注射液、無菌包装散剤などの形態で製造することができる。
【００９３】
同様に、担体または希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル単独、またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどを伴った、当技術分野で公知の遅延型または徐放性材料を含んでもよい。
【００９４】
様々な剤形が使用可能である。よって、固体担体を用いる場合、製剤を打錠するか、粉末もしくはペレット形態でゼラチン硬カプセルに入れるか、またはトローチもしくはロゼンジの形態とすることができる。固体担体の量は様々であり得るが、一般には約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、アンプルもしくはバイアル中のシロップ、エマルション、ゼラチン軟カプセル剤、無菌注射溶液もしくは懸濁液、または非水性液体懸濁液であり得る。
【００９５】
好適な水溶性投与形を得るためには、本発明の薬剤の薬学上許容される塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶解させる。可溶な塩形態が得られない場合、薬剤を好適な補助溶媒または補助溶媒の組合せに溶解させればよい。好適な補助溶媒の例としては、限定されるものではないが、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、およびギルセリン(gylcerin)などが挙げられる（全容量の０〜６０％の範囲の濃度）。式ＩまたはＩ（ａ〜ｅ）の化合物をＤＭＳＯに溶解させ、水で希釈してもよい。この組成物はまた、水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液などの適当な水性ビヒクル中、塩形態の有効成分の溶液の形態であってもよい。
【００９６】
治療上有効な量の本発明の薬剤を用い、タンパク質キナーゼの調整または調節により媒介される疾病を治療することができる。「有効量」とは、このような治療を必要とする哺乳類に投与した際に１以上のキナーゼの活性により媒介される疾病の治療を達成するのに十分な薬剤の量を意味するものとする。よって、例えば、治療上有効な量の式ＩもしくはＩ（ａ〜ｅ）の化合物、その塩、活性代謝物またはプロドラッグは、１以上のキナーゼの活性を調整、調節または阻害して、その活性により媒介される病状を軽減または緩和するのに十分な量である。
【００９７】
「治療する」とは、少なくとも一部に、１以上のキナーゼの活性により影響を受けているヒトなどの哺乳類における病状の、少なくとも軽減を意味するものとし、哺乳類において、特に、その哺乳類がその病状を持つ素因があると分かっているが、その病状を有するとはまだ診断されてない場合に、その病状の発生を予防すること、その病状を調整および／または阻害すること、かつ／またはその病状を緩和することを含む。
【００９８】
被験体に投与する本発明の化合物の量は、疾病または症状のタイプおよび重篤度、ならびに健康状態、年齢、性、体重および薬剤に対する許容性などの被験体の特徴によって異なる。当業者ならば、これらおよび他の要因に応じて適当な用量を決定することができる。一般的に用いられている抗癌剤および放射線療法の有効用量は当業者には周知である。本化合物の有効量は一般に、約１ｍｇ／ｍ２／日〜約１０ｇ／ｍ２／日の間、好ましくは１０ｍｇ／ｍ２／日〜約５ｇ／ｍ２の間である。
【００９９】
本発明の化合物の処方および投与の技術は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)に示されている。本発明の組成物は、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、摩砕(levigating)、乳化、カプセル封入、捕捉または凍結乾燥などの常法を用いるなど、医薬組成物を製造するために一般に公知の方法で製造することができる。医薬組成物は、有効化合物を医薬上使用可能な製剤へと加工するのを助ける賦形剤および補助剤から選択され得る１種類以上の生理学上許容される担体を用い、常法にて処方することができる。
【０１００】
適切な処方は選択される投与経路によって異なる。注射用としては、本発明の薬剤を、水溶液中、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩水バッファーなどの生理学上適合するバッファー中に処方すればよい。経粘膜投与用には、処方物中に、浸透させる障壁に適当な浸透剤を用いる。このような浸透剤は一般に当技術分野で公知である。
【０１０１】
経口投与投与用としては、化合物は、有効化合物を当技術分野で公知の薬学上許容される担体と合わせることにより、容易に処方することができる。このような担体により、本発明の化合物は、治療される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁液などに処方することができる。経口用医薬製剤は、固体賦形剤を有効成分（薬剤）と混合して使用し、場合により得られた混合物を摩砕し、所望により好適な補助剤を添加した後に顆粒混合物を処理し、所望により錠剤または糖衣錠核を得ることによって得られる。好適な賦形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールをはじめとする糖類、ならびにセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの増量剤が含まれる。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩といった崩壊剤を加えてもよい。
【０１０２】
糖衣錠核には好適なコーティングを施す。このため、濃糖溶液を使用することができ、これは場合によりアラビアガム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。錠剤または糖衣錠のコーティングには、活性薬剤の異なる組合せを識別または特徴付けるため、染料または色素を加えてもよい。
【０１０３】
経口使用可能な医薬製剤としては、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密閉軟カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、有効成分を、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、場合により、安定剤と混合して含有することができる。軟カプセルでは、有効剤は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を加えてもよい。経口用の処方物は総て、このような投与に好適な用量とすべきである。頬側投与用としては、これらの組成物は常法で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。
【０１０４】
鼻腔内または吸入による投与用としては、本発明に従った使用のための化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロエタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いた、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレー剤形の形態で送達するのが便宜である。加圧エアゾールの場合では、投与単位は、計量量を送達するためのバルブを設けることにより決定することができる。該化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との混合粉末を含有する吸入器または吸気器などに使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【０１０５】
該化合物は注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方物は、単位剤形、例えば、アンプル中または保存剤を添加した多回用量容器で提供することができる。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含んでもよい。
【０１０６】
非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性形態の有効化合物の水溶液を含む。さらに、これらの有効剤の懸濁液を、好適な油性注射懸濁液として調製してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、その懸濁液の粘度を高める物質を含み得る。場合により、この懸濁液はまた、好適な安定剤、または高濃度の溶液を作製可能とするために化合物の溶解度を高める薬剤を含んでもよい。
【０１０７】
眼への投与用としては、有効剤は、化合物を、角膜および眼の内部領域（例えば、前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜および強膜など）へ浸透させるのに十分な時間、化合物が眼の表面と接触を維持するような、薬学上許容される眼用ビヒクルにて送達される。薬学上許容される眼用ビヒクルは、軟膏、植物油、またはカプセル封入剤であり得る。本発明の化合物はまた、硝子体液および眼房水へ直接注入することもできる。
【０１０８】
あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水、で構成するための粉末形態であってもよい。これらの化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐剤基材を含有する、坐剤または保留浣腸などの直腸用組成物として処方してもよい。
【０１０９】
これらの化合物はまた、デポー製剤として処方してもよい。このような持続性処方物は移植（例えば、皮下もしくは筋肉内）によるか、または筋肉内注射により投与してもよい。よって、例えば、これらの化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料を用いて（例えば、許容される油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方することもできる。
【０１１０】
疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーと水相を含んでなる補助溶媒系である。補助溶媒系はＶＰＤ補助溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液を無水エタノールで一定量としたものである。このＶＰＤ補助溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈したＶＰＤを含む。この補助溶媒系は疎水性の化合物を十分溶解させ、それ自体、全身投与した場合にも毒性は低い。本来、補助溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特性を損なうことなく、相当可変である。さらに、補助溶媒成分の性質も変更可能であり、例えば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用してもよく、ポリエチレングリコールの分画サイズを変更してもよいし、ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンに置き換えてもよいし、デキストロースを他の糖類または多糖類に置換してもよい。
【０１１１】
あるいは、疎水性医薬化合物の他の送達系を用いてもよい。リポソームおよびエマルションは疎水性薬剤の送達ビヒクルまたは担体の既知の例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も、毒性が大きいという代償はあるが、使用可能である。さらに、これらの化合物は、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放系を用いて送達することもできる。種々の徐放性材料が確立されており、当業者には公知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、数週間から最大１００日にわたって化合物を放出し得る。治療試薬の化学的性質および生体安定性に応じ、付加的なタンパク質安定化戦略を採用することもできる。
【０１１２】
これらの医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。このような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物のいくつかは、医薬上適合する対イオンによる塩として提供してもよい。  医薬上適合する塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などをはじめとする多くの酸を用いて形成させることができる。塩は、水性またはその他プロトン性溶媒中で、対応する遊離塩基形態のものよりも溶解度が高くなる傾向がある。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、タンパク質キナーゼ調整剤と、場合により、タンパク質キナーゼ調整剤と適合し、治療される適応症に好適である既知の抗増殖剤などの１以上の他の有効成分とを含む。
【０１１５】
これらの化合物を含有する、開示の化合物または医薬処方物は、哺乳類に投与するための単位剤形であることが好ましい。この単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、またはバイアルをはじめとする当技術分野で公知のいずれの単位剤形であってもよい。組成物の単位用量における有効成分（すなわち、構造式ＩもしくはＩ（ａ〜ｅ）の化合物または塩）の量は有効な量であり、含まれる特定の治療に応じて異なり得る。当然のことながら、用量には通常、患者の齢および状態に応じて変更を加える必要がある。用量はまた投与経路によっても異なり、この投与経路としては、経口、エアゾール、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内および鼻腔内をはじめとする様々な経路であり得る。
【国際調査報告】
2008538546.tif 000066
2008538546.tif 000067
2008538546.tif 000068
2008538546.tif 000069
2008538546.tif 000070
2008538546.tif 000071