(57)【要約】記載されているのは、置換スピロ[ボルニル-2,4’-(1,3-ジオキサン)]それらの製造方法およびそれらを含むフレグランス組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物
【化１】
2008526691.tif 000027
式中、Ｒ１〜Ｒ６は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；もしくはＣ２〜４アルケニル；もしくはＣ３〜４シクロアルキルを表し；または残基Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、および／またはＲ５およびＲ６の少なくとも１つは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜５シクロアルキル環を形成し；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２が水素である場合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはＣ３〜４シクロアルキルであり；そしてＲ１＋Ｒ２＋Ｒ３＋Ｒ４＋Ｒ５＋Ｒ６の炭素原子の個数は１から６の間の範囲である。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ６が水素であり、および式（１）の化合物において式（１’）の化合物がリッチな、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2008526691.tif 000028
式中、Ｒ１およびＲ５はＣ１〜４アルキル；もしくは  Ｃ２〜４アルケニル；またはＣ３〜４シクロアルキルであり；そしてＲ３およびＲ４は請求項１において与えられたものと同一の意味を有する。
【請求項３】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
(1R,2S,2’S,4R,5’S)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1R,2S,2’R,4R,5’S)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1R,2S,2’S,4R,5’R)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1R,2S,2’S,4R,5’S)-2’-エチル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1R,2S,2’R,4R,5’S)-2’-エチル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1R,2S,2’S,4R,5’S)-2’-イソプロピル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1R,2S,2’R,4R,5’S)-2’-イソプロピル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1R,2S,2’S,4R,5’R)-2’-イソプロピル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1R,2S,4R,5’S)-1,2’,2’,5’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1R,2S,4R,5’R)-1,2’,2’,5’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-1,2’,5’,6’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1RS,2SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-1,2’,2’,5’,6’,7,7-ヘプタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-6’-エチル-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1RS,2SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-6’-エチル-1,2’,2’,5’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]および
(1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR)-5’-エチル-1,2’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含むフレグランス組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の、フレグランス成分としての使用。
【請求項６】
有効な量の請求項１〜３のいずれかに記載の式（１）の化合物を導入することを含む、フレグランス適用品の製造方法。
【請求項７】
式（２）の化合物の製造方法であって、
【化３】
2008526691.tif 000029
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は独立して水素；Ｃ１〜４アルキル；またはＣ３〜４シクロアルキルを表し；そして
Ｒ２は水素である；
下記工程を含む前記製造方法。
ａ．有機金属試薬をカンファーと反応せしめ式４の化合物を得る工程、続いて
ｂ．ハイドロボレーションおよび酸化によって式（２）の化合物を得る工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換スピロ[ボルニル-2,4’-(1,3-ジオキサン)]に関する。また、本発明は、それらの製造方法およびそれらを含むフレグランス組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フレグランス（fragrance）業界における恒常的な需要として、新たな化合物であって匂いを増強するかもしくは改善するもの、または新たな匂いノートを与えるものに対するものが存在する。とくに好ましい化合物は、匂い閾値（odour threshold）が低く、そのためフレグランス製品（fragranced products）において、同じような匂いプロフィールを持ち、匂い閾値がより高いものより低濃度で用い得るばかりでなく、それを含むフレグランス製品の特性に実質的に影響を及ぼさないものである。
【０００３】
EP 0 761 664に開示されているのは、スピロ[ボルニル-2,4’-(1,3-ジオキサン)] 誘導体として、ジオキサン環の2’位が置換されていて、任意にジオキサン環の６位がメチル基で置換されているものである。これに記載されている化合物は、ウッディノートとアンバーノートとを有し、多くの場合カンファー調、パチュリの側面を伴う。
【０００４】
ここに見出されたのは、匂い閾値に対するポジティブな影響を及ぼすことが、EP 0 761 664に記載の化合物のジオキサン環をC5’において置換すると可能となることである。かかる分類群に属する化合物は文献に記載されたものではないため、それ自体が新規である。したがって、本発明は、一側面において式（１）の化合物に関する。
【化１】
2008526691.tif 000002
式中、Ｒ１〜Ｒ６は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル，およびｉ−ブチル；もしくはＣ２〜４アルケニル、例えばビニル、アリル、プロペニルおよびｉ−プロペニル；もしくはＣ３〜４シクロアルキル、例えばシクロプロピル、を表し、；または残基Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、および／またはＲ５およびＲ６の少なくとも１つは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜５シクロアルキル環を形成し；
ただし、Ｒ１は、Ｒ２が水素である場合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはＣ３〜４シクロアルキルであり；そしてＲ１＋Ｒ２＋Ｒ３＋Ｒ４＋Ｒ５＋Ｒ６の炭素原子の個数は１から６の間の間、好ましくは２〜５の間、最も好ましくは２〜４の間である。
【０００５】
式（１）の化合物は、キラル中心をいくつか含み、そのため立体異性体の混合物として存在してよく、または立体異性的に純粋な形態に分離されていてもよい。立体異性体を分離することが、これらの化合物の製造および単離を複雑にしている。したがって、同化合物群を立体異性体の混合物として用いることは好ましいところ、それは単に経済的な理由によるものである。しかし、個別の立体異性体を調製したい場合には、これを当技術分野において公知の方法によって行ってよい。例えば、調製ＨＰＬＣおよびＧＣ、結晶化または立体選択的合成である。
【０００６】
好ましいのは、式（１）の化合物のうち、Ｒ１がメチルもしくはエチルであるもの、またはＲ１がメチルもしくはエチルであり、およびＲ３および／またはＲ４がメチルである化合物である。最も好ましい化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であるもの、またはＲ１およびＲ３がメチルであり、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物、またはＲ１、Ｒ４およびＲ３がメチルおよびＲ２が水素である化合物である。
【０００７】
とくに好ましいのは、下記を含むリストから選択される化合物である。
(1R,2S,2’S,4R,5’S)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1R,2S,2’R,4R,5’S)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1R,2S,2’S,4R,5’R)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、(1R,2S,2’S,4R,5’S)-2’-エチル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、 (1R,2S,2’R,4R,5’S)-2’-エチル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、 (1R,2S,2’S,4R,5’S)-2’-イソプロピル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、 (1R,2S,2’R,4R,5’S)-2’-イソプロピル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、(1R,2S,2’S,4R,5’R)-2’-イソプロピル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、(1R,2S,4R,5’S)-1,2’,2’,5’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、(1R,2S,4R,5’R)-1,2’,2’,5’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-1,2’,5’,6’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1RS,2SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-1,2’,2’,5’,6’,7,7-ヘプタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-6’-エチル-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]、
(1RS,2SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-6’-エチル-1,2’,2’,5’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]および
(1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR)-5’-エチル-1,2’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]。
【０００８】
式（１）の化合物のうち、Ｒ１およびＲ５が水素でなく、Ｒ２およびＲ６が水素であるものは、香気の観点から好ましいところ、これは立体異性体の混合物において(1R,2S,2’S,5’S)−立体異性体がリッチな場合である。例えばジアステレオマーの混合物である(1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] のうち、(1R,2S,2’S,4R,5’S)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]がリッチなものは好ましい。したがって、別の側面において、本願発明は式（１）の化合物として式（１’）の化合物がリッチなものの使用に及ぶ。
【化２】
2008526691.tif 000003
式中、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ５は、上記において与えられた意味を有する。
【０００９】
「リッチな」（enriched）の語は、本明細書において、化合物として２５重量％より多くの(1R,2S,2’S,5’S)-立体異性体を含むものを意味する。化合物群として、５０重量％以上の(1R,2S,2’S,5’S)-立体異性体を含有するものは好ましい。とくに好ましいのは、立体異性純度が７５重量％以上の化合物群である。
【００１０】
本発明の化合物を用いるのは、単独であってもベース材料と一緒であってもよい。本明細書において、「ベース材料」には、あらゆる既知の匂い分子として、現在用い得る天然品および合成分子の広範な範囲から選択されるものが包含され、例えば、精油類、アルコール類、アルデヒド類およびケトン類、エーテル類およびアセタール類、エステル類およびラクトン類、マクロ環類およびヘテロ環類であり、および／または混和物として、フレグランス製品組成物において着臭物質とともに従来より用いられている１種または２種以上の成分または賦形剤、例えばキャリア物質、および本技術分野において通常用いられる他の助剤、とともに用いられるもの、である。
【００１１】
下記のリストは既知の着臭分子の例を含むところ、これらは本発明の化合物と組み合わせてよい。
-  エーテルオイル類およびエーテル抽出物類, 例えばツリーモス・アブソルート, バジルオイル, フルーツオイル類、例えばベルガモントオイルおよびマンダリンオイル, マートルオイル, パルマローズオイル, パチューリオイル, プチグレインオイル, ジャスミンオイル, ローズオイル, サンダルウッドオイル, ワームウッドオイル, ラベンダーオイルまたはイランイランオイル;
-  アルコール類, 例えばシンナムアルコール, cis-3-ヘキセノール, シトロネロール, Ebanol（商品名）, オイゲノール, ファルネソール, ゲラニオール,  Super Muguet（商品名）, リナロオール, メントール, ネロール、 フェニルエチルアルコール, ローディノール, Sandalore（商品名）, テルピネオールまたはTimberol（商品名）。
【００１２】
- アルデヒド類およびケトン類, 例えばアニスアルデヒド, α-アミルシンナムアルデヒド, Georgywood（商品名）, ヒドロキシシトロネラール, Iso E Super（登録商標）,  Isoraldeine（登録商標）, Hedione（登録商標）, Lilial（登録商標）, マルトール, メチル セドリルケトン, メチルイオノン, ベルベノンまたはバニリン;
-  エーテル類およびアセタール類、例えばAmbrox（商品名）, ゲラニルメチルエーテル, ローズオキシドまたはSpirambrene（商品名）。
-  エステル類およびラクトン類, 例えば酢酸ベンジル, 酢酸セドリル, γ-デカラクトン, Helvetolide（登録商標）, γ-ウンデカラクトンまたは酢酸ベチベニル（Vetivenyl acetate）。
-  マクロ環類, 例えばアンブレットリド, エチレンブラシレートまたはExaltolide（登録商標）.
-  ヘテロ環類, 例えばイソブチルキノリン。
【００１３】
式（１）の化合物は、広範囲の芳香用途において、例えばファイン香料および機能性香料、例えば香水、家庭用品、ランドリー製品、ボディーケア製品および化粧品のすべての分野において、用いることができる。該化合物は、広範囲にわたる量で用いることが可能であるところ、特定の用途ならびに他の着臭剤成分の性質および量に依存する。比率は、典型的には適用品(application)の０．００１〜２０重量パーセントである。１つの態様において、本発明の化合物を、繊維柔軟剤において、０．００１〜０．０５重量パーセントの量で用いることができる。他の態様において、本発明の化合物を、ファイン香料中で、０．１〜２０重量パーセント、より好ましくは０．１〜５重量パーセントの量で用いることができる。しかし、これらの量は例として示したものであって、経験のある香料を製造者であれば、効果の達成または新規なアコード（accord）の作製を、より低いかまたはより高い濃度で行うことができる。
【００１４】
本発明の化合物をフレグランス適用品において用いる場合、単に該芳香組成物をフレグランス適用品と直接混合するか、またはそれらをより早期の段階において、封入材料を用いて封入することができる。封入材料は、例えばポリマー、カプセル、マイクロカプセルおよびナノカプセル、リポソーム、フィルム形成剤、吸収剤、例えばカーボンもしくはゼオライト、環状オリゴ糖類およびこれらの混合物である。または、それらを基質に化学的に結合させ、次に適用品と混合してもよい。かかる基質は、外部の刺激、例えば光、酵素などを適用するとフレグランス分子を放出するものである。
【００１５】
したがって、本発明はさらに、フレグランス適用品の製造方法を与える。該製造方法は、本発明の化合物をフレグランス成分としての導入を含むところ、かかる導入は、該化合物の適用品への直接の混合、または式（Ｉ）で表される化合物を含むフレグランス組成物の混和を行い、次にこれをフレグランス適用品への混合することを、慣用の手法および方法を用いて行う。
【００１６】
本明細書中で用いる「フレグランス適用品」は、着臭剤を含むすべての製品を意味し、例えば、ファイン芳香剤、例えばパフュームおよびオードトワレ；家庭用品、例えば食器洗浄機用の洗浄剤、表面洗浄剤；ランドリー製品、例えば柔軟剤、漂白剤、洗浄剤；ボディーケア製品、例えばシャンプー、シャワージェル；ならびに化粧品、例えばデオドラント、バニシングクリーム、である。この製品リストは例として示したものであって、いかなる意味においても限定するものとみなされるべきものではない。
【００１７】
本発明の化合物の調製は、対応する一般式（２）のジオールの反応によって行ってよく、
【化３】
2008526691.tif 000004
該反応は式R5R6C=Oのカルボニル化合物、または式R5R6C(OR’’’)2のアセタールもしくはケタールとの反応である。式中、R1〜R6は式(1)の化合物についての定義と同じ意味を有し、R’’’はメチル, エチルまたはプロピルであり、条件は本技術分野において知られているものである。
【００１８】
前記式（２）のジオールを得るには、置換イソボルネオール４（ルートＩ）またはアリルイソボルネオール５（ルートＩＩおよびＩＩＩ）の一方を経るものであってよく、これはスキーム１に示すとおりである。いずれのイソボルネオールも、対応する有機金属試薬、好ましくはグリニャール試薬、をカンファーに添加することによって調製してよい。ルートＩＩおよびＩＩＩにおいては、前記アリルイソボルネオール５はエポキシ化またはオゾン分解を経るところ、これらのいずれの後にも還元または有機金属試薬の添加を行う。ルートＩにおいては、前記イソボルネオール４をヒドロホウ素化および酸化し、式（２）のジオールを得る。
【００１９】
【化４】
2008526691.tif 000005
式中、Ｒ１〜Ｒ４は本明細書の上記において与えられたものと同一の意味を有し、−ＣＲＲ’はＲ４を生ぜしめ、Ｒ’’はアルキル、例えばメチルまたはエチルであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。
【００２０】
ルートＩＩおよびＩＩＩの手法は一般に知られているが、ルートＩは文献に記載されていない。
したがって、本発明は他の側面において、下記式（２）の化合物の製造方法に及ぶ。
【化５】
2008526691.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は独立して水素；またはＣ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、およびｉ−ブチル；またはＣ３〜４シクロアルキル、例えばシクロプロピル、を表し；そして
Ｒ２は水素であり、該方法は下記工程を含む。
ａ）有機金属試薬をカンファーと反応せしめ式４の化合物を得る工程、続いて
ｂ）ハイドロボレーションおよび酸化によって式（２）の化合物を得る工程。
【００２１】
驚くべきことに、本発明の化合物群のうち、立体異性体の混合物として(1R,2S,2’S,5’S)の配置を有する化合物がリッチなものを得ることが、式（２）のジオールの調製をルートＩによる手順に従って上記のとおりに行うことによってなされることが見出された。
したがって、本発明の他の態様において、式（１）の化合物のうち式（１’）の化合物がリッチなものの製造方法に及ぶところ、該製造方法は以下の工程を含む。
ａ）有機金属試薬をカンファーと反応せしめ、式４の化合物を得て、続いて
ｂ）ヒドロホウ素化および酸化を行い、式（２）の化合物を得て、続いて
ｃ）工程ｂ）で生成した化合物を式Ｒ５Ｒ６Ｃ＝Ｏのカルボニル化合物、または式Ｒ５Ｒ６Ｃ（ＯＲ’’’）２のアセタールもしくはケタールと反応せしめる。
式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素；Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル，およびｉ−ブチル；もしくはＣ２〜４アルケニル、例えばビニル、アリル、プロペニルおよびｉ−プロペニル；もしくは  Ｃ３〜４  シクロアルキル、例えばシクロプロピルを表し；またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜５シクロアルキル環を形成し；そしてＲ’’’はメチル、エチルまたはプロピルである。
【００２２】
反応条件に関する他の事項は例において示す。
本発明を今、以下の非限定の例を参照にして、さらに記載する。
報告するNMRデータの測定は、以下の一般的な条件において行った：1Hは400 MHzにおいて、および13Cは100 MHzにおいて; 他に記載がない限り、CDCl3中において; ケミカルシフト(δ) はppmで、TMSからのダウンフィールドにおいて; カップリング係数JはHzにおいて; NOESY,ならびにGRASP COSY-DQF, HMBCおよびHMQCデータをシグナルアトリビューションにおいて用いた。報告するMSおよびGC/MSデータは、ベースピークに対する％による強度（括弧内）を示す。GC: DB（商品名）-1701。フラッシュクロマトグラフィ: 他に記載がない限り、Merckシリカゲル60 (230〜400メッシュ)。前記新規な生成物は、他に記載がない限り無色のオイルとして得られた。収量の最適化は行わなかった。
【００２３】
例１：  (1R,2S,2’R/S,4R,5’S)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] (1a)
a) (1R,2S,4R)-2-イソプロペニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (4a)
少量の２−ブロモプロペンを、最小限のTHFによってカバーした屑状マグネシウム(6.0 g, 0.25 mol)に添加した。反応開始後、２−ブロモプロペンの溶液(全量27 ml, 0.30 mol)をTHF (200 ml)に滴下添加した。速度は反応混合物の穏やかな還流が保たれるようにした。さらに３０分の還流の後、(1R)-(+)-カンファー (20 g, 0.13 mol)および乾燥塩化セリウム (III) (10 g,  41 mmol) をTHF (100 ml)中にて２時間攪拌して得た懸濁液を、室温にて添加した。攪拌を室温にて４時間続け、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（３００ｍｌ）に注ぎ入れ、MTBE (2 x 200 ml)を用いて抽出を行った。ブラインによる洗浄、乾燥(MgSO4)、溶媒の真空下における蒸留および未反応のカンファーの昇華の後、粗 (1R,2S,4R)-2-イソプロペニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (4a, 24 g, 収量, 95% GC純度) を得た。これを精製せずに次の工程に付した。
【００２４】
【化６】
2008526691.tif 000007
【００２５】
b) (1R,2S,2’S,4R)- 2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (2a)および(1R,2S,2’R,4R)- 2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (2b)
(1R,2S,4R)-2-イソプロペニル-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (4a, 23 g, 0.12 mol)のジグリム中(46 ml)の溶液を水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液 (6.7 g, 0.18 mol) であって同じ溶媒(46 ml)を用いたものに添加した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル (23 ml, 0.18 mol) を氷浴にて冷ました反応混合物に添加し、攪拌を１時間続けた。4N水酸化ナトリウム (53 ml, 0.21 mol)および30%過酸化水素水 (21 ml, 0.21 mmol) 溶液を、温度を２０℃未満に保ちながら続けて添加した。室温にてさらに４５分間攪拌した後、反応混合物を水(100 ml)によって希釈し、MTBE (2 x 300 ml)を用いて抽出を行った。有機層を合わせ、水 (300 ml) 、重炭酸ナトリウム水溶液 (100 ml)を用いて洗浄し、水(2 x 200 ml)を用いて再度洗浄した。乾燥 (MgSO4)および真空中での蒸留の後、残渣の精製をフラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン/MTBE 2:1)によって行い、 (1R,2S,2’S,4R)- 2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (2a, 17.1 g, 68%)、そのエピマー(1R,2S,2’R,4R)- 2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (2b, 3.3 g, 13%)、および2aおよび2bの9:10の混合物 (3.8 g, 15%)を得た。
【００２６】
c) (1R,2S,2’R/S,4R,5’S)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] (1a)
ジオール2a (3.0 g, 14 mmol)の溶液、アセトアルデヒド (2.2 g, 50 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.20 g, 1.1 mmol)として無水THF (45 ml) のものを一晩、窒素下、室温にて攪拌し、氷冷10 % NaHCO3溶液(100 ml)に注ぎ入れ、MTBE (2 x 100 ml) を用いて抽出を行った。有機層を合わせ、ブライン(150 ml)を用いて洗浄し、乾燥し (MgSO4)、真空中にて濃縮した。残渣(3.3 g)の精製をフラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン/MTBE 20:1) によって行い、 (1R,2S,2’S,4R,5’S)-および(1R,2S,2’R,4R,5’S)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] (1a, 2.6 g, 77%)の1:1の混合物を得た。
[a]D22 -49.0 (c 1.1, EtOH). 
単一のエピマーの分析データについては、例２の化合物1bおよび1cを参照。
匂いの描写（エピマーの混合物）：ウッディ, アンバー調, フルーティ, リッチ, スウィート。
【００２７】
例２：  (1R,2S,2’S,4R,5’S)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] (1b)および(1R,2S,2’R,4R,5’S)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] (1c)
単一の立体異性体 １ｂ (最初に溶出する)および1cを、例１で得た１ａのフラッシュクロマトグラフィ分離 (n-ヘキサン/MTBE 40:1) によって得た。
【化７】
2008526691.tif 000008
匂いの描写: アンバー調, ウッディ, ドライ, スウィート, アニマル調。
【００２８】
【化８】
2008526691.tif 000009
匂いの描写: ドライ, ウッディ, シーダーウッド, アンバー調, ウォーム, パウダリ, 1bより弱い。
【００２９】
例３：  (1R,2S,2’S,4R,5’R)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｄ）
例１ｃに従い、例１ｂに記載のジオール２ｂから開始して調製される。評価サンプルは、約4% の暫定的な (1R,2S,2’R,4R,5’R) エピマーを含有する。
【化９】
2008526691.tif 000010
匂いの描写: アンバー調, ウッディ,バルサム調, グリーン。
【００３０】
例4: (1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR)-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] (1eおよび1f)
ａ）ｒａｃ−カンファーから出発し、中間体ジオール２ｃの分離以外は例１ａ〜ｃの実験  手順に従い、1:14:10(ＧＣの溶出の順番)のラセミ混合物１ｅとして1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]の(1R＊,2S＊,2’S＊,4R＊,5’R＊)-, (1R＊,2S＊,2’S＊,4R＊,5’S＊)-および(1R＊,2S＊,2’R＊,4R＊,5’S＊)-ジアステレオマーを、全体の収率を８２％として得た。
匂いの描写: アンバー調, ウッディ, 土調(earthy)/コケ調(mossy), フルーティ.
【００３１】
ｂ） 6:2:1 のラセミ混合物１ｆとして、1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] の(1R＊,2S＊,2’S＊,4R＊,5’R＊)-, (1R＊,2S＊,2’S＊,4R＊,5’S＊)-および(1R＊,2S＊,2’R＊,4R＊,5’S＊)- ジアステレオマーを、全体の収率を３８％として得た。例1cの実験手順に従い、ジオール混合物 2dを rac-カンファー から、2-(1-メチルアリル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (5a)を経て得て、Kostova et al (Helv. Chim. Acta 1999, 82, 1385)の方法、すなわちルートＩＩＩを、適用した。中間体であるエピマーエノールおよびジオールの分離は行わなかった。(1R＊,2S＊,2’S＊,4R＊,5’S＊)-および(1R＊,2S＊,2’S＊,4R＊,5’R＊)-エナンチオペアーが混合物の最も主たる成分であった。それらの匂い閾値を立体異性体混合物と比較すると、1:50:4 (rac-1b : rac-1d : １ｆ)であった。
匂いの描写 (1f): ウッディ, フルーティ, アンバー調.
【００３２】
例５（化合物１ｇ〜１ｎ）： 
以下のジオキサンを、例１ｂおよび４に記載のジオール２ａ、２ｂ、２ｃまたは  ２ｄから出発し、例１ｃおよび２の実験手順に従って得た:
ａ）(1R,2S,2’S,4R,5’S)-2’-エチル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｇ）
【化１０】
2008526691.tif 000011
匂いの描写: ウッディ, アンバー調, グリーン, スウィート, フローラル。
【００３３】
ｂ） (1R,2S,2’R,4R,5’S)-2’-エチル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] (1h)
【化１１】
2008526691.tif 000012
匂いの描写: ウッディ, グリーン,化合物1gより弱い。
【００３４】
ｃ）(1R,2S,2’S,4R,5’S)-2’-イソプロピル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｉ）
【化１２】
2008526691.tif 000013
匂いの描写:  ウッディ, アンバー調, スウィート, ドライ, シーダーウッド, クリーミー。
【００３５】
ｄ）(1R,2S,2’R,4R,5’S)-2’-イソプロピル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｊ）
【化１３】
2008526691.tif 000014
匂いの描写: アンバー調, ウッディ, グリーン, フローラル, 化合物1iより弱い。
【００３６】
ｅ） (1R,2S,2’S,4R,5’R)-2’-イソプロピル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｋ）
【化１４】
2008526691.tif 000015
匂いの描写: フルーティ, アニマル調, ウッディ, 僅かな（touch）アンブレットシード。
【００３７】
ｆ）(1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR)-2’-エチル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｌ）
1:1.6:1.7 (GCの溶出の順番) ジアステレオマーのラセミ混合物。
匂いの描写: ウッディ, アンバー調, フルーティ, キャロット, スウィート。
【００３８】
ｇ） (1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’SR)-2’-イソプロピル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｍ）
1:1.2 (1R＊,2S＊,2’S＊, 4R＊,5’S＊)/(1R＊,2S＊,2’R＊,4R＊,5’S＊) エピマーのラセミ混合物。
匂いの描写: アンバー調, ウッディ, フルーティ, リッチ。
【００３９】
ｈ）(1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR)-2’-イソプロピル-1,5’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｎ）
2.3:27:1.2:1 (GCの溶出の順番) ジアステレオマーのラセミ混合物。
匂いの描写: フルーティ, ウッディ, グリーン。
【００４０】
例６: (1R,2S,4R,5’S)-1,2’,2’,5’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]（１ｏ）
溶液として、例１ｂからのジオール２ａ  (3.0 g, 14 mmol), 2,2-ジメトキシプロパン(2.35 g, 23 mmol), PTSA一水和物 (0.20 g, 1.1 mmol)および 臭化リチウム (0.20 g, 2.3 mmol) のTHF (45 ml) 中のものを一晩室温にて攪拌した。反応混合物を氷冷水性重炭酸ナトリウム溶液(100 ml)に注ぎ入れ、MTBE (2 x 100 ml) を用いて抽出を行った。ブライン(100ml)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中にて蒸留した後残渣(3.3 g)の精製をフラッシュクロマトグラフィ(中性酸化アルミニウム; n-ヘキサン/MTBE 15:1) によって行い、 (1R,2S,4R,5’S)-1,2’,2’,5’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] (１ｏ, 0.99 g, 28%)を得た。
【００４１】
【化１５】
2008526691.tif 000016
匂いの描写: ウッディ, アンバー調, カンファー様, 土調／コケ調。
【００４２】
例７： (1R,2S,4R,5’R)-1,2’,2’,5’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] (1p)
例１ｂに記載のジオール２ｂから出発し、例６の実験手順に従って調製した:
【化１６】
2008526691.tif 000017
匂いの描写: ウッディ, アグレスチック（agrestic）、アンバー調, 土調／コケ調, ドライ, シーダーウッド風。
【００４３】
例８： (1RS,2SR,4RS,5’RS/SR)-1,2’,2’,5’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1] ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]（１ｑ）
例４ｂに記載のジオール２ｄから出発し、例６の実験手順に従い、エピマーの1:1.8  (1R＊,2S＊,4R＊,5’S＊)/(1R＊,2S＊,4R＊,5’R＊)ラセミ混合物として得た:
匂いの描写: 土調／コケ調, ウッディ, ベチベル風。
【００４４】
例9: (1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-1,2’,5’,6’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン]（１ｒ）
a) (1RS,2SR,1’RS/SR,2’RS/SR,4RS)- 2-(2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール（２ｅ）
ジアステレオ異性体 混合物(1RS,2SR,4RS)-2-(1-オキシラニルエチル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール類の調製を、Dimitrov, V.; Philipova, I. and  Simova, S. (Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 1493)に記載の手順に従って, すなわちルートIIに従い、例４ｂに挙げた (1RS,2SR,1’RS/SR,4RS)-2-(1-メチルアリル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール（５ａ）のMCPBA酸化によって行った。この混合物 (20 g, 89 mmol)のジエチルエーテル(60 ml) 溶液を同じ溶媒中(200 ml)に懸濁せしめた水素化アルミニウムリチウム(3.4 g, 89 mmol)への滴下添加を、t <10°Cにおいて行った。反応混合物の攪拌を室温にて２．５時間行い、次にさらにLAH (3.4 g, 89 mmol) を添加し、攪拌を０．５時間続けた。水酸化ナトリウムの2M水溶液 (17 ml, 34 mmol) の添加を氷浴冷下にて行い、固体を濾別し、ろ液をブライン(200 ml)により洗浄し、乾燥し (MgSO4) 、真空下において濃縮し、(1RS,2SR,1’RS/SR,2’RS/SR,4RS)-2-(2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (２ｅ、17.5 g, 87%, ワックス状の白色固体)のジアステレオマーの粗ラセミ混合物を得て、さらに精製を行わずに次の工程において用いた。
【００４５】
b) (1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-1,2’,5’,6’,7,7-
ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｒ）
3.2:13.6:1:1.3 (GCの溶出の順番)の ジアステレオ異性体のラセミ混合物として、
上記ジオールから出発し、例１ｃの実験手順に従って調製した。
【化１７】
2008526691.tif 000018
匂いの描写: ウッディ, フルーティ, アンバー調, スウィート, シーダーウッド.
【００４６】
例１０： (1RS,2SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-1,2’,2’,5’,6’,7,7-ヘプタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｓ）
1:5.5 (GCの溶出の順番)のエピマーのラセミ混合物として、例９ａに記載のジオール２ｅから出発し、例6の実験手順に従って調製した。
【化１８】
2008526691.tif 000019
匂いの描写: ウッディ, 土調／コケ調, シーダーウッド.
【００４７】
例１１： (1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-6’-エチル-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｔ）
ａ）(1RS,2SR,1’RS/SR,2’RS/SR,4RS)- 2-(2-ヒドロキシ-1-メチルブチル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール （２ｆ）  
ジエチルエーテル (223 ml, 0.36 mol)中の1.6 Mヨウ化メチル溶液を、ジエチルエーテル (100 ml)中のヨウ化銅 (I) (34 g, 0.18 mol)の懸濁液に、t <-20°Cにて添加し、攪拌をこの温度において３５分間続けた。クリアーな黄色反応混合物を冷却して-40°Cにし、ジエチルエーテル (25 ml)に溶解せしめた、例９ａからの粗2-(1-オキシラニルエチル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(5.0 g, 22 mmol)を添加した。攪拌を、１時間にわたり-40°Cにおいて、および2時間にわたり -20°Cにおいて行った後、反応混合物を塩化アンモニウム (300 ml)の氷冷溶液に注ぎ入れ、2M HClによって酸性化し、Celite（登録商標）によって濾過した。ろ液の抽出をMTBE (2 x 200 ml)を用いて行い、ブライン (2 x 200 ml) を用いて洗浄し、乾燥し (MgSO4)、真空下にて濃縮して(1RS,2SR,1’RS/SR,2’RS/SR,4RS)- 2-(2-ヒドロキシ-1-メチルブチル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (２ｆ、4.2 g, 79%, ワックス状の白色固体)を得て、さらに精製を行わずに次のケトン化工程に用いた。
【００４８】
b) (1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-6’-エチル-1,2’,5’,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｔ）
ジアステレオ異性体の1.6:3.8:1 (GCの溶出の順番)ラセミ混合物を、上記ジオール（２ｆ）から出発し、例１ｃの実験手順に従って調製した。
【化１９】
2008526691.tif 000020
匂いの描写: ウッディ, フルーティ, グリーン, パイン（pine）, ユーカリ, シーダーウッド.
【００４９】
例１２： (1RS,2SR,4RS,5’RS/SR,6’RS/SR)-6’-エチル-1,2’,2’,5’,7,7-ヘキサメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｕ）
ジアステレオ異性体の1:2ラセミ混合物 として、例１１ａに記載のジオール2fから出発し、例６の実験手順に従って調製した。
【化２０】
2008526691.tif 000021
匂いの描写: フローラル, スウィート, ウッディ, シーダーウッド 風。
【００５０】
例１３： (1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR)-5’-エチル-1,2’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｖ）
ａ）(1RS,2SR,4RS)-2-(1-メチレンプロピル)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (４ｂ）
例１ａの実験手順に従い、ラセミカンファーおよび2-ブロモブト-1-エンから出発して調製した。
【化２１】
2008526691.tif 000022
【００５１】
ｂ）(1RS,2SR,1’RS/SR,4RS/SR)-2-(1-ヒドロキシメチルプロピル)-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール  （２ｇ）
エピマーのラセミ混合物として、例１ｂの実験手順に従い、４ｂから出発して調製した。粗(1RS,2SR,1’RS/SR,4RS/SR)-2-(1-ヒドロキシメチルプロピル)-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (２ｇ、ワックス状固体) を、さらに精製することなく次の工程において用いた。
【００５２】
c) (1RS,2SR,2’RS/SR,4RS,5’RS/SR)-5’-エチル-1,2’,7,7-テトラメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,4’-[1,3]ジオキサン] （１ｖ）
ジアステレオ異性体の1:1.3:1.2 (GCの溶出の順番)ラセミ混合物として、例１ｃの実験手順に従い、(1RS,2SR,1’RS/SR,4RS/SR)-2-(1-ヒドロキシメチルプロピル)-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール （２ｇ）から出発して調製した。
【化２２】
2008526691.tif 000023
匂いの描写: ウッディ, アンバー調, フルーティ, ややキャロット様。
【００５３】
例１４：  GC−匂い閾値濃度の決定
当業者に既知の標準的な方法に従い、揮発性香気化合物の閾値濃度の決定を、臭いポート（sniff port）を備えたガスクロマトグラフを用い、訓練を受けた評価者のパネルによって行った。各パネリストが臭いを感知した（smelled）最も低い濃度を、個々の閾値濃度としてngで表して(臭いポートにおいて送達された、化合物の絶対量)記録した。
【００５４】
同一の条件下にて、化合物Ａ、ＢおよびＣのラセミ混合物の匂い閾値濃度を、４名のパネリストのグループによってそれぞれ測定し、比較した。結果を下に示す。
【００５５】
【化２３】
2008526691.tif 000024
【表１】
2008526691.tif 000025
【００５６】
上記結果から、本発明の化合物は、C5’において置換されているものであるところ、匂い閾値濃度は、C6’位において置換されている化合物の１／２２倍より小さく、C2’位においてのみ置換されている化合物の１／７倍より小さいことがわかる。言い換えると、C6’位における置換（従来技術）は、匂い閾値濃度に対してネガティブな影響を与えるのに対し、C5’位における置換は、C5’位およびC6’位のいずれにおいても置換されていない化合物（従来技術）と比較してポジティブな影響を与える。このことから、顕著な改良が達成されたことが示される。本発明の化合物は、はるかにより少ない量で同じ匂いを与えるからである。
【００５７】
例１５：  女性用ファインフレグランス組成物
【表２】
2008526691.tif 000026
この女性用アコードにおいては、化合物１ｂによってウッディアンバーノートが高められ、組成物全体がリッチで、より生き生きとした（dynamic）、そしてエレガントなものとなる。
【国際調査報告】
2008526691.tif 000030
2008526691.tif 000031
2008526691.tif 000032
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