(57)【要約】  本発明は、環境に優しく、経済的で高い選択性の不均一系の方法における、モレキュラーシーブタイプの触媒の存在下において、環状ケトン、アルデヒド及びアンモニアを反応させることにより、環を有するピリジン類を生成する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−８個の炭素原子を有する環状ケトン、及びＲ1が水素又は１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ1ＣＨＯの脂肪族アルデヒドと、アンモニアを、ゼオライトタイプのモレキュラーシーブ又は不均一系触媒の存在下における有機溶媒中で反応させること、並びに該触媒を分離して所望の生成物を得ることを含む、モレキュラーシーブ触媒による、環を有するピリジン類の合成方法。
【請求項２】
該環状ケトンが、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、シクロヘプタノン及びシクロオクタノンから成る群より選択される、請求項１に記載する方法。
【請求項３】
該脂肪族アルデヒドが、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド及びホルムアミドから成る群より選択される、請求項１に記載する方法。
【請求項４】
該環状ケトンがシクロヘキサノンである、請求項１に記載する方法。
【請求項５】
環状ケトン：脂肪族アルデヒド：アンモニアのモル比率が、１：１：０．５から５．０の範囲にある、請求項１に記載する方法。
【請求項６】
該反応が、環状ケトンに対するアンモニアのモル比率が０．５から５．０の範囲にある液相中で、かつ１００℃から２５０℃の範囲における温度で４−８時間の間行われる、請求項１に記載する方法。
【請求項７】
該反応が、オートクレーブ中で行われる、請求項１に記載する方法。
【請求項８】
該有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル及びアセトンから成る群より選択される、請求項１に記載する方法。
【請求項９】
該溶媒がメタノールである、請求項１に記載する方法。
【請求項１０】
該触媒が、Ｈ−ベータ（Ｈβ）、ＨＹ、４０−３００の範囲におけるＳｉ／Ａｌ比率を有するＨＺＳＭ−５、Ｈ−モルデナイト、モンモリロナイト及びＳｉＯ2−Ａｌ2Ｏ3ゼオライト及びモレキュラーシーブＨ−ＡｌＭＣＭ−４１から成る群より選択される、請求項１に記載する方法。
【請求項１１】
該ゼオライト触媒におけるＡｌに対するＳｉの比率が、２．５−３００の範囲にある、請求項１に記載する方法。
【請求項１２】
該触媒が再使用可能である、請求項１に記載する方法。
【請求項１３】
得られる環を有するピリジンが、１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロフェナントリジン、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロアクリジン、６−メチルオクタヒドロフェナントリジン、６−エチルオクタヒドロフェナントリジン及び６−プロピルオクタヒドロフェナントリジンを含む、請求項１に記載する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、モレキュラーシーブ触媒による、環を有するピリジン類（縮合したピリジン類）の向上した液相合成方法に関する。特に、本発明は、液相においてシクロヘキサノン及びホルムアルデヒドとアンモニアを反応させることにより、モレキュラーシーブ触媒で、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロアクリジン及びオクタヒドロフェナントリジンを、高い収率及び選択性と共に生成する方法を提供する。本発明は、触媒の寿命がより長く、該触媒を多くの回数リサイクル及び再使用することができる非腐食性の環境に優しい方法、化合物のより少ない消耗（例えば高い原子選択性）及び生成物の高い選択性を提供する。
【０００２】
（本発明の背景）
環を有するピリジン類、例えば９−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロアクリジン（タクリン）は、種々の病気、例えば老人における痴呆の最も一般的な原因である、アルツハイマー病に対する医薬品又は医薬品中間体である。ピリジン塩基の多くの生成方法が知られており、例えば、脂肪族アルデヒド及び／又はケトンとアンモニアを、気相において固形物酸触媒、例えばアモルファスのアルミノシリケート等を用いて反応させる方法である（日本特許出願公開（公開された）第６３１７６／７６（特開昭５１−６３１７６）、日本特許公告第３４１５４６／７１（特公昭４６−３４１５４６）及び３２７９０／６９（特公昭４４−３２７９０））。結晶性のアルミノシリケートは、ゼオライトと呼ばれ、脂肪族アルデヒド及びケトン（又はホルムアルデヒド）及びアンモニアから、ピリジン塩基の生成のための触媒として用いられる（米国特許４２２０７８３、日本特許出願公開（公開された）第３８３６２／８５（特開昭６０−３８３６２）、インド特許第ＩＮ−１８５３９０、ＩＮ−１８５６５４）。これらの方法に従って、環が一つのピリジン化合物が生成するが、ゼオライトモレキュラーシーブ触媒による縮合した環状ヘテロ環化合物は、いまだ報告されていない。これら環を有するピリジン類の利用の増加は、環境に優しく、経済的であり及び取扱の自由な方法を求める。本発明は、環境に優しくかつ経済的な、種々のこれら化合物の合成方法を提供する。
【０００３】
オクタヒドロアクリジン及びオクタヒドロフェナントリジンの合成は、均一系触媒、例えばアンモニウムアセテート及び水酸化アンモニウムを使用して行われたが、その収率は５４％よりも低く、及び均一系触媒の通常の不利な点が見られた（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２（Ｎｏ．１６），ｐ２７４２（１９７７））。オクタヒドロフェナントリジンの合成は、２（１−シクロヘキセニル）−シクロヘキサノン及びＲＣＯＮＨ2から、均一系触媒（群）としてのｐ−トルエンスルホン酸及びＰＯＣｌ3を用いて行われた（米国特許４００６２３６（１９７７））。該反応時間はより長く、１０−２４時間であり、及び該触媒は再使用できず、及び特定の生成物に対する低い選択性を伴って、気相における１８０−４２５℃の比較的高い反応温度でのシリカ−アルミナ、クロニア（ｃｈｒｏｎｉａ）又はマグネシア触媒（群）であった。モレキュラーシーブを用いる本発明者らの方法は、環境に優しく、触媒は再使用可能であり、分離が容易かつ選択的である。
【０００４】
（本発明の目的）
本発明の主な目的は、環境に優しい不均一系触媒の方法である、（修飾した又は修飾していない）ゼオライト又はモレキュラーシーブ触媒を用いる事による、オクタヒドロアクリジン、オクタヒドロフェナントリジン及びこれらの誘導体の合成方法を提供することである。
本発明の他の目的は、該生成物の収率及び選択性を向上させることである。
【０００５】
（本発明の概要）
本発明は、モレキュラーシーブ触媒による、環を有するピリジン類の向上した合成方法を提供し、該方法は、５−８個の炭素を有する環状ケトン、及びＲ1が水素又は１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ1ＣＨＯの脂肪族アルデヒドと、アンモニアを、ゼオライトタイプのモレキュラーシーブ又は不均一系触媒の存在下において有機溶媒中で反応させること、並びに該触媒を分離して所望の生成物を得ることを含む。
本発明の一態様において、該環状ケトンはシクロヘキサノンである。
本発明の他の態様において、該脂肪族アルデヒドは、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド及びブチルアルデヒドから成る群より選択される。
本発明の他の態様において、環状ケトン：脂肪族アルデヒド：アンモニアのモル比率は、１：１：０．５から５．０の範囲にある。
本発明の他の態様において、該反応は、環状ケトンに対するアンモニアのモル比率が０．５から５．０の範囲にある液相中で、かつ１００℃から２５０℃の範囲における温度で、４−８時間の間行われる。
【０００６】
本発明の他の態様において、該反応はオートクレーブ中で行われる。
本発明の他の態様において、該有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル及びアセトンから成る群、好ましくはメタノールから選択される。
本発明の他の態様において、該触媒は、Ｈ−ベータ（Ｈβ）、ＨＹ、４０−３００の範囲におけるＳｉ／Ａｌ比率を有するＨＺＳＭ−５、Ｈ−モルデナイト、モンモリロナイト及びＳｉＯ2−Ａｌ2Ｏ3ゼオライト及びモレキュラーシーブＨ−ＡｌＭＣＭ−４１から成る群より選択される。
本発明の他の態様において、ゼオライト触媒におけるＳｉとＡｌの比率は、２．５−３００の範囲内である。
本発明の他の態様において、該触媒は再使用可能である。
本発明の他の態様において、得られる環を有するピリジンは、１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロフェナントリジン、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロアクリジン、６−メチルオクタヒドロフェナントリジン、６−エチルオクタヒドロフェナントリジン及び６−プロピルオクタヒドロフェナントリジンを含む。
【０００７】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、モレキュラーシーブによる、環状ケトン及び脂肪族アルデヒドとアンモニアからの、以下の式番号１から９のオクタヒドロアクリジンの調製方法を提供する。これら環を有するピリジン類、例えば９−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロアクリジン（タクリン）は、種々の病気、例えば、老人における痴呆の最も一般的な原因であるアルツハイマー病に対する医薬品分子又は医薬品中間体である。
【化１】
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【０００８】
（該方法の特徴）
（ａ）本発明は、環境的に清浄な及び経済的な技術を含み、触媒の再使用を可能にする方法を提供する。
（ｂ）該方法は、生成物に対する高い選択性を有した、環境に優しい方法を提供する。
（ｃ）該方法は、より長い寿命を有する選択性の不均一系触媒を提供する。
（ｄ）この方法は、環を有するピリジン類の種類及び組成を、出発材料の変化により変化させることができる経路を提供する。
（ｅ）該方法は、種々のモレキュラーシーブ触媒により、シクロヘキサノン及びホルムアルデヒドとアンモニアから、オクタヒドロアクリジン及びオクタヒドロフェナントリジンを合成する効果的、経済的な方法も提供する。
本発明は、市販の又は合成された触媒存在下における液相において、環状ケトン及び脂肪族アルデヒドとアンモニアを反応させることにより、環を有するピリジン類を生成する方法に関する。
【０００９】
本発明において使用する脂肪族環状ケトンは、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、シクロヘプタノン及びシクロオクタノンを含む。該脂肪族アルデヒドは、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド及びホルムアミドを含む。出発材料として異なる環状ケトン及び脂肪族アルデヒドの組み合わせが、生成されるべき環を有するピリジンの主な化合物を決定する。典型的な例が、表１において与えられる。
表１：
【表１】
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【００１０】
本発明の反応は、オートクレーブ中のバッチモードにおいて行っても良い。
バッチモードにおける反応は、継続的な攪拌（１分当たり３０−６０の回転数）の下、１００−２５０℃の反応温度範囲におけるＰａｒｒオートクレーブ（６００ｍｌ）において行われた。シクロヘキサノン：ホルムアルデヒド：ＮＨ3の典型的なモル比率は、１：１：３であり、及び２２２ｍＬメタノールが溶媒として使用された。オートクレーブの時間は６時間であった。
オクタヒドロアクリジン及びオクタヒドロフェナントリジンの生成のための、環状ケトン、脂肪族アルデヒド及びアンモニア（又は窒素源）の組み合わせは、１：１：０．５−５のモル比率において得られた。（液体）出発材料が水、メタノール又は同様の溶媒を含む場合、該反応はトラブルを伴うことなく、及び多くのコーキングを伴うことなく達成できる。ホルムアルデヒドは、ホルマリンの形態において使用できる。他の工業的方法との比較において、堆積したコークの量はより少なく、従ってより高い生成物の収率が得られた。該コークは、該触媒を４５０℃から５５０℃で約４−１０時間加熱することにより除去できる。
【００１１】
本発明は以下の説明及び制限されない例を参照して、以下に説明される。
（例１）
シクロヘキサノン、ホルムアルデヒド及びアンモニアの反応が、溶媒としてメタノールの存在するオートクレーブ（６００ｍｌ）内で行われた。Ｈβ（Ｈ−ベータ）が触媒として用いられた。該反応は、１００℃から２１５℃の範囲の温度において６時間行われた。触媒の量は２ｇであった。シクロヘキサン：ホルムアルデヒド：アンモニアのモル比率は、１：１：３であった。該液体：触媒比率は、質量により１０４．８であった。典型的な実験において、該反応（オートクレーブ）の温度は１５０℃であった。オクタヒドロフェナントリジンの選択性は、１００℃（０．４１ＭＰａ（４ａｔｍ））、１５０℃（１．４２ＭＰａ（１４ａｔｍ））、１７０℃（２．０３ＭＰａ（２０ａｔｍ））及び２１５℃（４．９６ＭＰａ（４９ａｔｍ））の反応温度で、それぞれ、５３．０、８３．０、９７．７及び９８．７パーセントのシクロヘキサノンの転換において、５０．２、６０．５、４４．８及び３２．２パーセントであった。オクタヒドロアクリジンの選択性は、それぞれ７．７、２１．７、３９．４及び４２．２パーセントであった。オートクレーブの温度の増加に伴って、内部圧力が増加した。オートクレーブの温度の増加に伴って、オクタヒドロアクリジンへの転換及び選択性が増加し、一方でオクタヒドロフェナントリジンに対する選択性は減少した。他の生成物はシクロヘキサアミン及びシクロヘキサノンオキシムであった。超臨界条件に似た条件の下及び反応温度の増加に伴い、反応性の衝突の実質的な増加が存在し、混和性が増加し、物質移動及び熱移動の効果が向上し、活性ゼオライト触媒を用いたオクタヒドロアクリジンの好ましく増加した収率に帰着する。
【００１２】
（例２）
該反応は、ＨＺＳＭ−５触媒を用いて、例１において説明したように行った。オートクレーブの温度は１５０℃であった。オクタヒドロフェナントリジン及びオクタヒドロアクリジンの選択性は、ＨＺＳＭ−５（ＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3＝４０）による、シクロヘキサノンの８０．３パーセントの転換で、５４．６及び２８．８パーセントであった。
（例３）
反応は、触媒としてＨＹゼオライトを用いて例１において記載したように行った。オクタヒドロフェナントリジン及びオクタヒドロアクリジンに対する選択性は、ＨＹゼオライトによる、シクロヘキサノンの５７．２％の転換で、６２．３％及び３１．２％であった。オートクレーブの温度は、１５０℃であった。
（例４）
反応を、触媒としてＨ−モルデナイトを用いて、例１において記載したように行った。オクタヒドロフェナントリジン及びオクタヒドロアクリジンの選択性は、Ｈ−モルデナイトゼオライトによる、シクロヘキサノンの８９．１％の転換で、７０．８％及び１９．８％であった。オートクレーブの温度は１５０℃であった。
【００１３】
（例５）
シクロヘキサノン、ホルムアルデヒド及びアンモニアの反応を、触媒としてＨＭＣＭ−４１（ＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3＝３０）を用いて、例１において記載したように行った。オクタヒドロフェナントリジン及びオクタヒドロアクリジンの選択性は、ＨＭＣＭ−４１メソ細孔モレキュラーシーブ触媒による、シクロヘキサノンの９１．６％の転換で、６４．６％及び２４．１％であった。オートクレーブの温度は、１５０℃であった。
（例６）
シクロヘキサノン、ホルムアルデヒド及びアンモニアの反応を、触媒としてＨＺＳＭ−５（ＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3＝４０−２８０）を用いて、例１において記載したように行った。オクタヒドロフェナントリジンの選択性は、ＨＺＳＭ−５（ＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3＝２８０）、ＨＺＳＭ−５（１５０）及びＨＺＳＭ−５（４０）ゼオライトによる、それぞれ７１．３％、８１．０％及び８０．３％のシクロヘキサノンの転換で、４０．４％、４８．７％及び５４．６％であった。オクタヒドロアクリジンの選択性は、それぞれ１０．６％、１８．４％及び２８．８％であった。オートクレーブの温度は１５０℃であった。
【００１４】
（例７）
シクロヘキサノン、ホルムアルデヒド及びアンモニアの反応が、触媒としてＨ−ベータ（１−４ｇ）を用いて、例１において記載したように行った。オクタヒドロフェナントリジンの選択性は、Ｈ−ベータ（１ｇ）、Ｈ−ベータ（２ｇ）及びＨ−ベータ（４ｇ）ゼオライトによる、それぞれ７５．６、８３．０及び９４．４パーセントのシクロヘキサノンの転換で、３８．４、６０．６及び７３．６パーセントであった。オクタヒドロアクリジンの選択性はそれぞれ１２．６、２１．７及び１９．７パーセントであった。オートクレーブの温度は１５０℃であった。
（例８）
シクロヘキサノン、ホルムアルデヒド及びアンモニアの反応は、触媒としてＨ−ベータ（２ｇ）を用いて、例１において記載したように行った。溶媒の効果を検討した。溶媒の量は２２２ｍｌであった。オクタヒドロフェナントリジンの選択性は、溶媒としてメタノール（ｐ＝１．４２ＭＰａ（１４ａｔｍ））、エタノール（ｐ＝１．１１ＭＰａ（１１ａｔｍ））、アセトニトリル（ｐ＝１．０１ＭＰａ（１０ａｔｍ））及びアセトン（ｐ＝１．３２ＭＰａ（１３ａｔｍ））に対して、それぞれ８３．０、８４．４、７７．７、７６．４及び８３．６パーセントのシクロヘキサノンの転換で、６０．６、４４．１、３７．７、２０．４及び８．４パーセントであった。オクタヒドロアクリジンの対応する選択性は、それぞれ２１．７、３８．３、４０．１、１２．９及び２．２パーセントであった。シクロヘキサノン：ホルムアルデヒド：アンモニアのモル比率は、１：１：３であった。
【００１５】
（例９）
シクロヘキサノン、ホルムアルデヒド及びアンモニアの反応は、触媒としてＨ−ベータ（２ｇ）を用いて、例１に記載したように行った。該反応は、２２８℃のオートクレーブ（反応）温度で行われ、及び圧力は６．４８ＭＰａ（６４ａｔｍ）であった。該反応条件は、溶媒としてメタノール（２２０ｍｌ）を用いて、６時間の間、超臨界条件と同じである。オクタヒドロフェナントリジン及びオクタヒドロアクリジンに対する選択性は、９８．４パーセントのシクロヘキサノンの転換で、２３．９及び４０．６パーセントであった。
（例１０）
シクロヘキサノン、脂肪族アルデヒド及びアンモニアの反応が、触媒としてＨ−ベータ（２ｇ）を用いて、例１において記載したように行った。該反応は、溶媒としてメタノール（２２０ｍｌ）を用いた１５０℃で行い、シクロヘキサノン：脂肪族アルデヒド：アンモニアのモル比率は１：１：３であった。６−メチルオクタヒドロフェナントリジン、６−エチルオクタヒドロフェナントリジン、６−プロピルオクタヒドロフェナントリジン及び６−ブチルオクタヒドロフェナントリジンの選択性は、それぞれ９７．０、９０．０、９６．４及び９３．５パーセントのシクロヘキサノンの転換で、８０．９、４５．４、６３．２及び２７．７パーセントであった。
【００１６】
（例１１）
シクロヘキサノン、アセトアルデヒド及びアンモニアの反応は、触媒として種々のゼオライトを変動することにより、溶媒としてメタノール（２２０ｍｌ）を用いて、例１において記載したように行った。該反応は、１５０℃で行われ、及びシクロヘキサノン：アセトアルデヒド：アンモニアのモル比率は、１：１：３であった。６−メチルフェナントリジンに対する選択性は、Ｈ−ベータ、ＨＺＳＭ−５（ＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3＝２８０）、ＨＺＳＭ−５（４０）、ＨＹ、Ｈ−モルデナイト、ＨＭＣＭ−４１（ＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3＝３０）、モンモリロナイト（Ｋ−１０）及びＳｉＯ2−Ａｌ2Ｏ3（アモルファス）触媒による、それぞれ９７．０、８４．９、９４．９、８７．３、９６．７、９５．８、８７．７及び９０．３パーセントのシクロヘキサノンの転換で、８０．９、３９．５、５４．３、３２．２、５６．９、７９．８、４７．１、４８．４パーセントであった。
【００１７】
（例１２）
シクロヘキサノン、プロピオンアルデヒド及びアンモニアの反応が、触媒として特定のゼオライトを変動することにより、溶媒としてメタノール（２２０ｍｌ）を用いて、例１において記載したように行った。該反応は１５０℃で行われ、シクロヘキサノン：プロピオンアルデヒド：アンモニアのモル比率は１：１：３であった。６−エチルオクタヒドロフェナントリジンに対する選択性は、Ｈ−ベータ、ＨＺＳＭ−５（ＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3＝３００）、ＨＺＳＭ−５（ＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3＝１５０）、ＨＺＳＭ−５（ＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3＝４０）、ＨＹ、Ｈ−モルデナイト、ＨＭＣＭ−４１（ＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3＝３０）、モンモリロナイト及びＳｉＯ2−Ａｌ2Ｏ3（アモルファス）触媒を用いて、それぞれ９０．０、７７．４、８３．３、７５．５、８０．０、９０．７、７８．２、９２．８及び８９．１パーセントのシクロヘキサノンの転換で、４５．４、４１．８、３７．７、３５．３、３９．０、４３．４、４１．５、５１．３、２８．４パーセントであった。
【００１８】
（例１３）
シクロヘキサノン、ブチルアルデヒド及びアンモニアの反応は、触媒として特定の種々のゼオライト（２ｇ）を変動することにより、溶媒としてメタノール（２２０ｍｌ）を用いて、例１において記載するように行った。該反応は、１５０℃で行われ、及びシクロヘキサノン：ブチルアルデヒド：アンモニアのモル比率は１：１：３であった。６−プロピルフェナントリジンに対する選択性は、ＨＺＳＭ−５（ＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3＝１５０）、ＨＺＳＭ−５（４０）、ＨＹ、Ｈ−モルデナイト及びＮａＹゼオライトを用いて、それぞれ９５．８、９５．７、９１．１、９６．４及び９５．６パーセントのシクロヘキサノンの転換で、４６．８、４７．０、３６．５、６３．２及び４２．１パーセントであった。主な副生成物は、シクロヘキサンオキシムであった。
【国際調査報告】
2008526730.tif 000004
2008526730.tif 000005
2008526730.tif 000006