(57)【要約】  式（Ｉ）のピロールピラゾール化合物、これらの化合物を含む組成物およびそれらの使用方法を提供する。式Ｉの好ましい化合物は、ＰＡＫ４の阻害剤として含むタンパク質キナーゼ阻害剤としての活性を有する。    【化１】2008526826.tif 000125
2008526826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
【化１】
2008526826.tif 000109
［式中、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１２員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ５により置換されている３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、１〜６個のＲ５により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１２員ヘテロアリール、および１〜６個のＲ５により置換されている５〜１２員ヘテロアリールから選択され、任意の２個の隣接するＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、縮合４〜７員環を形成してもよく、前記縮合環は、１〜３個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−ＯＨ、−（Ｌ）ｍ−ＮＨ２、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｌ）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択されるが、ただし、Ｒ２およびＲ３は、同時にＨとはならないか、またはＲ２およびＲ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員ヘテロシクリルから選択される環を形成してもよく、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択される１〜２個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）ＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａから選択され、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＳＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＯＲｃおよび−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃ−Ｌ−ＯＲｄから選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（Ｌ）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（Ｌ）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、３〜１２員ヘテロシクリルおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、前記環は、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、
各Ｒｆは、独立して、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５〜７員ヘテロアリール）、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＲｊＲｋから選択され、各Ｒｆは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハライドおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
各ＲｋおよびＲｊは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜６員ヘテロシクリル）であり、ＲｋおよびＲｊは、３〜７員ヘテロシクリルおよび５〜７員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択される１〜２個の基によりさらに置換されていてもよく、
各Ｌは、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−および、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−から選択される二価の基であり、
各ｍは、独立して、０または１であり、
ｎは、１、２、または３である］。
【請求項２】
ｎが、１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチルおよび非置換シクロペンチルから選択される環を形成する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｒｂである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒａ）Ｒｂである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）ＣＨ（Ｒａ）Ｒｂである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、Ｒｂが、−ＮＲｊＲｋにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜６個のＲｆにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル）から選択される請求項５から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂが、−ＮＲｊＲｋにより置換されているメチル基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび３〜１２員シクロアルキルから選択され、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、Ｒｂが、ＮＲｊＲｋにより置換されているメチル基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、Ｒｂが、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）Ｒａであり、Ｒｔが、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａが、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（５〜１２員ヘテロアリール）および−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａが、−（シクロプロピレン）−フェニルであり、Ｒａが、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、１であり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが、３〜１２員ヘテロシクリルおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記環が、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲａおよびＲｂにより形成される環が、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニルおよび
【化２】
2008526826.tif 000110
から選択され、環が、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ１が、１〜６個のＲ５によりさらに置換されていてもよい請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化３】
2008526826.tif 000111
から選択され、Ｒ１が、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよい請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ５が、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋが、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基である請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ５が、独立して、ハライドまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＶＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
【化４】
2008526826.tif 000112
［式中、
Ｂは、結合、−ＣＨＲｔ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、
【化５】
2008526826.tif 000113
から選択され、Ｒ１は、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｘであり、
各Ｒｘは、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、
Ｒａは、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（３〜１２員ヘテロシクリル）および−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）から選択され、Ｒａは、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０または１である］。
【請求項２３】
Ｂが、−Ｏ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、
【化６】
2008526826.tif 000114
から選択される請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、
【化７】
2008526826.tif 000115
から選択される請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂが、−ＮＨ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、
【化８】
2008526826.tif 000116
から選択される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、
【化９】
2008526826.tif 000117
から選択される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが、−シクロプロピレン−フェニル、−シクロプロピレン−（５〜１２員ヘテロアリール）および−シクロプロピレン−（３−１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａが、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項２２から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒａが、
【化１０】
2008526826.tif 000118
から選択され、上式で示される立体化学が、シクロプロピレン基の２個の置換基がトランスであることを表し、Ｒａが、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
上式で示される立体化学が、シクロプロピレン基の炭素中心における絶対立体化学を表している請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＶＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物
【化１１】
2008526826.tif 000119
［式中、
Ｂは、結合、−ＣＨＲｔ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、
【化１２】
2008526826.tif 000120
から選択され、Ｒ１は、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
Ｒａは、−（Ｌ２）ｍ−フェニル、−（Ｌ２）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｌ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、および−（Ｌ２）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｌ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、Ｒａは、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、各ＲｐおよびＲｑは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲｐおよびＲｑは、ＯおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、前記３〜７員ヘテロシクリルは、ハライドおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｘであり、
各Ｒｘは、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、
各ｍは、独立して、０または１である］。
【請求項３３】
Ｂ、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらを接続する炭素が、炭素においてＳキラル中心を形成する請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が、Ｓキラル中心に関して鏡像異性的に９０％以上純粋である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｂが、−Ｏ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項３２から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、
【化１３】
2008526826.tif 000121
から選択される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、
【化１４】
2008526826.tif 000122
から選択される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｂが、−ＮＨ−であり、Ｒ２が、非置換メチルであり、Ｒ３が、非置換メチルである請求項３２から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、
【化１５】
2008526826.tif 000123
から選択される請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、
【化１６】
2008526826.tif 000124
から選択される請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒｂが、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２およびピロリルから選択される請求項３２から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒａが、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび３〜１２員シクロアルキルから選択され、Ｒａが、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい請求項３２から４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
タンパク質キナーゼ活性により仲介される哺乳類の疾患状態を治療する方法であって、治療的に許容できる量の請求項１から４２のいずれかに記載の化合物、塩、水和物または溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項４６】
哺乳類の疾患状態が、腫瘍成長または異常細胞増殖である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
タンパク質キナーゼの活性を調節する方法であって、タンパク質キナーゼを、有効量の請求項１から４２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物と接触させることを含む方法。
【請求項４８】
タンパク質キナーゼが、ＰＡＫ４タンパク質キナーゼである請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１月１０日に出願した米国仮特許出願第６０／６４２，９００号および２００５年１１月４日に出願した米国仮特許出願第６０／７３３，７７０号の利益を主張するものであり、それらの開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本発明は一般的に、新規な化合物および方法に関する。より詳細には、本発明は、タンパク質活性を有する新規なアミノピロロピラゾール化合物およびそれらの類縁体、ならびにそのような化合物を合成および使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定のチロシン、セリン、またはスレオニンのヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素の１ファミリーである。通常、そのようなリン酸化は、タンパク質の機能を劇的に変化させることがあるため、タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、および細胞生存を含む多種多様な細胞プロセスの調節に極めて重要であることがある。これらの細胞プロセスの機序は、これらの細胞プロセスの障害に起因するか、またはそれらが関わる疾患状態を治療するためにタンパク質キナーゼを標的とするための根拠を提供する。そのような疾患の例には、癌および糖尿病が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、２つのタイプ、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）に分けることができる。ＰＴＫとＳＴＫは共に、受容体型タンパク質キナーゼまたは非受容体型タンパク質キナーゼであってよい。ＰＡＫは、非受容体型ＳＴＫの１ファミリーである。セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのｐ２１活性化タンパク質キナーゼ（ＰＡＫ）ファミリーは、細胞骨格形成および細胞形態形成において重要な役割を果たしている（Ｄａｎｉｅｌｓ他、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２４：３５０〜３５５（１９９９）；Ｓｅｌｌｓ他、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７：１６２〜１６７（１９９７））。ＰＡＫタンパク質は、それらの、活性型低分子量ＧＴＰアーゼであるＣｄｃ４２、およびＲａｃとの相互作用、ならびにそれらの、酵母キナーゼＳｔｅ２０との相同性によって最初に同定された（Ｍａｎｓｅｒ他、Ｎａｔｕｒｅ  ３６７：４０〜４６（１９９４））。Ｃｄｃ４２およびＲａｃによるアクチン細胞骨格および細胞接着の調節を仲介すること（Ｄａｎｉｅｌｓ他、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２４：３５０〜３５５（１９９９））に加えて、一部のＰＡＫタンパク質は、細胞をアポトーシスから守り（Ｇｎｅｓｕｔｔａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１４４１４〜１４４１９（２００１）；Ｒｕｄｅｌ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７６：１５７１〜１５７４（１９９７）；Ｓｃｈｕｒｍａｎｎ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０：４５３〜４６１（２０００））；マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路を調節し（Ｂａｇｒｏｄｉａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２７９９５〜２７９９８（１９９５）；Ｂｒｏｗｎ他、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：５９８〜６０５（１９９６）；Ｃｈａｕｄｈａｒｙ他、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０：５５１〜５５４（２０００）；Ｆｒｏｓｔ他、ＥＭＢＯ  Ｊ．１６：６４２６〜６４３８（１９９７）；Ｋｉｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ  ３９６：１８０〜１８３（１９９８）；Ｓｕｎ他、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０：２８１〜２８４（２０００））；Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達を仲介し（Ｙａｂｌｏｎｓｋｉ他、ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：５６４７〜５６５７（１９９８））；ＤＮＡ損傷に反応する（Ｒｏｉｇ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３１１１９〜３１１２２（１９９９））と判断された。これらの多様な機能により、ＰＡＫタンパク質は、細胞の増殖および遊走を調節する。
【０００５】
完全長ＰＡＫ４の核酸およびアミノ酸配列は、米国特許第６，０１３，５００号に開示されており、アクセッション番号ＡＦ００５０４６（ｍＲＮＡ）およびＡＡＤ０１２１０（アミノ酸）の下でＧｅｎＢａｎｋに寄託されている。ヒトＰＡＫ４活性の調節は、細胞の成長および接着に影響を及ぼす細胞プロセスの変化をもたらすと報告されている。例えば、線維芽細胞におけるＰＡＫ４の過剰発現は、足場非依存性成長の誘導およびアポトーシスの阻害による発癌性形質転換の特徴である形態学的変化につながる（Ｇｎｅｓｕｔｔａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１４４１４〜１４４１９（２００１）；Ｑｕ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２１：３５２３〜２５３３（２００１））。
【０００６】
ＰＡＫ４は、例えば癌などの、細胞骨格変化が関わるプロセスおよび障害において使用するのに有効な治療薬を開発するための魅力的な標的である。
【０００７】
他の背景参考文献については、米国特許出願公開第２００３／０１７１３５７号およびＰＣＴ公開ＷＯ０２／１２２４２を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、
【００１０】
【化１】
2008526826.tif 000003
式中、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１２員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ５により置換されている３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、１〜６個のＲ５により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、１〜６個のＲ５により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１２員ヘテロアリール、および１〜６個のＲ５により置換されている５〜１２員ヘテロアリールから選択され、任意の２個の隣接するＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、縮合４〜７員環を形成してもよく、前記縮合環は、１〜３個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−ＯＨ、−（Ｌ）ｍ−ＮＨ２、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｌ）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択されるが、ただし、Ｒ２およびＲ３は、同時にＨとはならないか、またはＲ２およびＲ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員ヘテロシクリルから選択される環を形成してもよく、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択される１〜２個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）ＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａから選択され、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−（Ｌ）ｍ−ＳＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＮＲｃＲｄ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＯＲｃおよび−（Ｌ）ｍ−ＮＲｃ−Ｌ−ＯＲｄから選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（Ｌ）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｌ）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（Ｌ）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）から選択され、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、３〜１２員ヘテロシクリルおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、前記環は、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、
各Ｒｆは、独立して、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５〜７員ヘテロアリール）、−（Ｌ）ｍ−ハライド、−（Ｌ）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ）ｍ−Ｏ−Ｌ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＲｊＲｋから選択され、各Ｒｆは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハライドおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
各ＲｋおよびＲｊは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜６員ヘテロシクリル）であり、ＲｋおよびＲｊは、３〜７員ヘテロシクリルおよび５〜７員ヘテロアリールから選択される環を形成してもよく、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ハライド、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ）から選択される１〜２個の基によりさらに置換されていてもよく、
各Ｌは、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−および、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−から選択される二価の基であり、
各ｍは、独立して、０または１であり、
ｎは、１、２、または３である。
【００１１】
この実施形態のある特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、ｎは、１である。より詳細には、各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチルおよび非置換シクロペンチルから選択される環を形成する。より詳細には、Ｒ２は、非置換メチルであり、Ｒ３は、非置換メチルである。
【００１２】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒａ）Ｒｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）ＣＨ（Ｒａ）Ｒｂから選択される。より詳細には、Ｒａは、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａは、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、Ｒｂは、−ＮＲｊＲｋにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜６個のＲｆにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル）から選択される。より詳細には、Ｒｂは、−ＮＲｊＲｋにより置換されているメチル基である。より詳細には、Ｒａは、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび３〜１２員シクロアルキルから選択され、Ｒａは、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよく、Ｒｂは、ＮＲｊＲｋにより置換されているメチル基である。
【００１３】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒｔ）Ｒａから選択され、Ｒｂは、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｒｔは、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。より詳細には、Ｒａは、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（５〜１２員ヘテロアリール）および−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン）−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａは、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒａは、−（シクロプロピレン）−フェニルであり、Ｒａは、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい。
【００１４】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、ｎは、１であり、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、３〜１２員ヘテロシクリルおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記環は、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい。より詳細には、ＲａおよびＲｂにより形成される環は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニルおよび
【００１５】
【化２】
2008526826.tif 000004
から選択され、環は、１〜６個のＲｆによりさらに置換されていてもよい。
【００１６】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、Ｒ１は、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ１は、１〜６個のＲ５によりさらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒ１は、
【００１７】
【化３】
2008526826.tif 000005
から選択され、Ｒ１は、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよい。より詳細には、各Ｒ５は、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基である。より詳細には、各Ｒ５は、独立して、ハライドまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００１８】
別の実施形態において、本教示は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、
【００１９】
【化４】
2008526826.tif 000006
式中、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、少なくとも１個のＲｆにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、少なくとも１個のＲ５により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および少なくとも１個のＲ５により置換されている５〜１０員ヘテロアリールから選択され、任意の２個の隣接するＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、縮合４〜７員環を形成してもよく、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−Ｈ、ハライド、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、ならびに−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され、
Ｒ４は、Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、
Ｒ５は、Ｒｃ、−ＯＨ、ハライド、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＯ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、少なくとも１個のＲｆにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、少なくとも１個のＲｆにより置換されている５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒に、３〜８員環を形成し、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、３〜８員環を形成し、
各Ｒｆは、同一または異なってもよく、ハライド、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、オキソ、−ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＯ２、−ＮＲｋＲｊ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＳＲｋ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、１〜４個のＲｍにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、１〜４個のＲｍにより置換されている５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ３アラルキル、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ３アラルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアラルキル、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ３ヘテロアラルキル、およびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択され、
ＲｋおよびＲｊは、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、およびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒｍは、ハライド、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｊ、オキソ、−ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＯ２、−ＮＲｋＲｊ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−ＳＲｋ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、およびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択され、
ｎは、１、２、または３である。
【００２０】
この実施形態の特定の態様において、ｎは、１である。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、
【００２２】
【化５】
2008526826.tif 000007
式中、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−Ｈ、ハライド、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、ならびに−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され、
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、少なくとも１個のＲ５により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および少なくとも１個のＲ５により置換されている５〜１０員ヘテロアリールから選択され、任意の２個の隣接するＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、縮合４〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５は、Ｒｃ、−ＯＨ、ハライド、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＯ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、少なくとも１個のＲｆにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、少なくとも１個のＲｆにより置換されている５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、３〜８員環を形成し、
各Ｒｆは、同一または異なってもよく、ハライド、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、オキソ、−ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＯ２、−ＮＲｋＲｊ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＳＲｋ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、１〜４個のＲｍにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、１〜４個のＲｍにより置換されている５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ３アラルキル、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ３アラルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアラルキル、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ３ヘテロアラルキル、およびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択され、
ＲｋおよびＲｊは、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、およびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒｍは、ハライド、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｊ、オキソ、−ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＯ２、−ＮＲｋＲｊ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−ＳＲｋ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、およびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、
【００２４】
【化６】
2008526826.tif 000008
式中、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−Ｈ、ハライド、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、ならびに−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され、
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、少なくとも１個のＲ５により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および少なくとも１個のＲ５により置換されている５〜１０員ヘテロアリールから選択され、任意の２個の隣接するＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、縮合４〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５は、Ｒｃ、−ＯＨ、ハライド、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＯ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、少なくとも１個のＲｆにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、少なくとも１個のＲｆにより置換されている５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、３〜８員環を形成し、
各Ｒｆは、同一または異なってもよく、ハライド、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、オキソ、−ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＯ２、−ＮＲｋＲｊ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＳＲｋ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、１〜４個のＲｍにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、１〜４個のＲｍにより置換されている５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ３アラルキル、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ３アラルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアラルキル、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ３ヘテロアラルキル、およびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択され、
ＲｋおよびＲｊは、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、およびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒｍは、ハライド、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｊ、オキソ、−ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＯ２、−ＮＲｋＲｊ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−ＳＲｋ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、およびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、
【００２６】
【化７】
2008526826.tif 000009
式中、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、少なくとも１個のＲｆにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、少なくとも１個のＲ５により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および少なくとも１個のＲ５により置換されている５〜１０員ヘテロアリールから選択され、任意の２個の隣接するＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、縮合４〜７員環を形成してもよく、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−Ｈ、ハライド、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、ならびに−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され、
Ｒ５は、Ｒｃ、−ＯＨ、ハライド、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＯ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、少なくとも１個のＲｆにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、少なくとも１個のＲｆにより置換されている５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、３〜８員環を形成し、
各Ｒｆは、同一または異なってもよく、ハライド、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、オキソ、−ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＯ２、−ＮＲｋＲｊ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＳＲｋ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、１〜４個のＲｍにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、１〜４個のＲｍにより置換されている５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ３アラルキル、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ３アラルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアラルキル、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ３ヘテロアラルキル、およびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択され、
ＲｋおよびＲｊは、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、およびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒｍは、ハライド、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｊ、オキソ、−ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＯ２、−ＮＲｋＲｊ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−ＳＲｋ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、およびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒ１と直接結合している任意の２個の隣接するＲ５基の原子が、炭素、窒素、酸素およびイオウから選択される場合、前記隣接するＲ５基は、縮合４〜７員環を形成してもよい。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、
【００２８】
【化８】
2008526826.tif 000010
式中、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、少なくとも１個のＲｆにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、少なくとも１個のＲ５により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および少なくとも１個のＲ５により置換されている５〜１０員ヘテロアリールから選択され、任意の２個の隣接するＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、縮合４〜７員環を形成してもよく、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−Ｈ、ハライド、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、ならびに−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから選択される１または２個の基により置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され、
Ｒ５は、Ｒｃ、−ＯＨ、ハライド、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＯ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、少なくとも１個のＲｆにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、少なくとも１個のＲｆにより置換されている５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル、およびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、３〜８員環を形成し、
各Ｒｆは、同一または異なってもよく、ハライド、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、オキソ、−ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＯ２、−ＮＲｋＲｊ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＳＲｋ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、少なくとも１個のＲｍにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニル、３〜１０員ヘテロ環、１〜４個のＲｍにより置換されている３〜１０員ヘテロ環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、１〜４個のＲｍにより置換されている５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ３アラルキル、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ３アラルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアラルキル、１〜４個のＲｍにより置換されているＣ１〜Ｃ３ヘテロアラルキル、およびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルから選択され、
ＲｋおよびＲｊは、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、およびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒｍは、ハライド、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｊ、オキソ、−ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＯ２、−ＮＲｋＲｊ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−ＳＲｋ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、およびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒ１と直接結合している任意の２個の隣接するＲ５基の原子が、炭素、窒素、酸素およびイオウから選択される場合、前記隣接するＲ５基は、縮合４〜７員環を形成してもよい。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、および少なくとも１個のＲｆにより置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニルから選択される。一部の実施形態において、Ｒａは、シクロアルキル、および少なくとも１個のＲｆにより置換されているシクロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒａは、シクロプロピル、および少なくとも１個のＲｆにより置換されているシクロプロピルから選択される。一部の実施形態において、Ｒａは、シクロプロピル、およびトランス−２−フェニルシクロプロピルから選択される。一部の実施形態において、Ｒａは、エチルおよび少なくとも１個のＲｆにより置換されているエチルから選択される。一部の実施形態において、Ｒａは、
【００３０】
【化９】
2008526826.tif 000011
である。一部の実施形態において、Ｒａは、
【００３１】
【化１０】
2008526826.tif 000012
である。一部の実施形態において、Ｒａは、エチルおよび少なくとも１個のＲｆにより置換されているエチルから選択される。一部の実施形態において、Ｒａは、
【００３２】
【化１１】
2008526826.tif 000013
である。一部の実施形態において、Ｒａは、
【００３３】
【化１２】
2008526826.tif 000014
である。
【００３４】
一部の実施形態において、Ｒ４は、
【００３５】
【化１３】
2008526826.tif 000015
である。一部の実施形態において、Ｒａは、
【００３６】
【化１４】
2008526826.tif 000016
である。
【００３７】
一部の実施形態において、Ｒ１は、５〜１０員ヘテロアリール、および少なくとも１個のＲ５により置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、環Ａは、５〜１０員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１個のＲ５により置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【００３８】
一部の実施形態において、５〜１０員ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールから選択される。
【００３９】
一部の実施形態において、少なくとも１個のＲ５により置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、
【００４０】
【化１５】
2008526826.tif 000017
から選択される。
【００４１】
一部の実施形態において、少なくとも１個のＲ５により置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、
【００４２】
【化１６】
2008526826.tif 000018
から選択される。
【００４３】
一部の実施形態において、少なくとも１個のＲ５により置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、
【００４４】
【化１７】
2008526826.tif 000019
から選択される。
【００４５】
一部の実施形態において、少なくとも１個のＲ５により置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、
【００４６】
【化１８】
2008526826.tif 000020
から選択される。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、
【００４８】
【化１９】
2008526826.tif 000021
式中、
Ｂは、結合、−ＣＨＲｔ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、
【００４９】
【化２０】
2008526826.tif 000022
から選択され、Ｒ１は、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｘであり、
各Ｒｘは、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、
Ｒａは、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−フェニル、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（３〜１２員ヘテロシクリル）および−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）から選択され、Ｒａは、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０または１である。
【００５０】
この実施形態のある特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、Ｂは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、非置換メチルであり、Ｒ３は、非置換メチルである。より詳細には、Ｒ１は、
【００５１】
【化２１】
2008526826.tif 000023
から選択される。また、より詳細には、Ｒ１は、
【００５２】
【化２２】
2008526826.tif 000024
から選択される。
【００５３】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、Ｂは、−ＮＨ−であり、Ｒ２は、非置換メチルであり、Ｒ３は、非置換メチルである。より詳細には、Ｒ１は、
【００５４】
【化２３】
2008526826.tif 000025
から選択される。また、より詳細には、Ｒ１は、
【００５５】
【化２４】
2008526826.tif 000026
から選択される。
【００５６】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、Ｒａは、−シクロプロピレン−フェニル、−シクロプロピレン−（５〜１２員ヘテロアリール）および−シクロプロピレン−（３−１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｒａは、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。より詳細には、Ｒａは、
【００５７】
【化２５】
2008526826.tif 000027
から選択され、上式で示される立体化学は、シクロプロピレン基の２個の置換基がトランスであることを表しており、Ｒａは、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。より詳細には、上式で示される立体化学は、シクロプロピレン基の炭素中心における絶対立体化学を表している。
【００５８】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、
【００５９】
【化２６】
2008526826.tif 000028
式中、
Ｂは、結合、−ＣＨＲｔ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、
【００６０】
【化２７】
2008526826.tif 000029
から選択され、Ｒ１は、１〜５個のＲ５によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、非置換シクロプロピルおよび非置換シクロブチルから選択される環を形成し、
Ｒａは、−（Ｌ２）ｍ−フェニル、−（Ｌ２）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｌ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、および−（Ｌ２）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）から選択され、Ｌ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、Ｒａは、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒｂは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−ＮＲｐＲｑであり、各ＲｐおよびＲｑは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲｐおよびＲｑは、ＯおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、前記３〜７員ヘテロシクリルは、ハライドおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立して、Ｒｘであり、
各Ｒｘは、独立して、−（Ｌ１）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜４員ヘテロシクリル）、−（Ｌ１）ｍ−ハライド、−（Ｌ１）ｍ−ＣＮ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＳＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＯ２、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＮＲｋＲｊ、−（Ｌ１）ｍ−Ｏ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＮＲｊ−Ｌ１−ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−ＳＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋまたは−（Ｌ１）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋであり、各ＲｊおよびＲｋは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであるか、または同一窒素上のＲｊおよびＲｋは、アジリジニルおよびアゼチジニルから選択される３〜４員環を形成し、Ｌ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（３〜４員ヘテロシクリレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−（３〜４員ヘテロシクリレン）−および−（３〜４員ヘテロシクリレン）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択される二価の基であり、
各ｍは、独立して、０または１である。
【００６１】
この実施形態のある特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、Ｂ、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらを接続する炭素は、炭素においてＳキラル中心を形成する。より詳細には、化合物は、Ｓキラル中心に関して鏡像異性的に９０％以上純粋である。
【００６２】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、Ｂは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、非置換メチルであり、Ｒ３は、非置換メチルである。より詳細には、Ｒ１は、
【００６３】
【化２８】
2008526826.tif 000030
から選択される。また、より詳細には、Ｒ１は、
【００６４】
【化２９】
2008526826.tif 000031
から選択される。
【００６５】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、Ｂは、−ＮＨ−であり、Ｒ２は、非置換メチルであり、Ｒ３は、非置換メチルである。より詳細には、Ｒ１は、
【００６６】
【化３０】
2008526826.tif 000032
から選択される。また、より詳細には、Ｒ１は、
【００６７】
【化３１】
2008526826.tif 000033
から選択される。
【００６８】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２およびピロリルから選択される。
【００６９】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様の組合せにおいて、Ｒａは、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび３〜１２員シクロアルキルから選択され、Ｒａは、オキソおよびＲｘから選択される１〜６個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００７０】
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
さらに別の実施形態において、本発明は、タンパク質キナーゼ活性により仲介される哺乳類の疾患状態を治療する方法であって、治療的に許容できる量の本発明の化合物、塩、水和物または溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法を提供する。この実施形態の一態様において、哺乳類の疾患状態は、腫瘍成長または異常細胞増殖である。
【００７３】
さらに別の実施形態において、本発明は、タンパク質キナーゼの活性を調節する方法であって、タンパク質キナーゼを、有効量の本発明のいずれかの化合物、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物と接触させることを含む方法を提供する。この実施形態の一態様において、タンパク質キナーゼは、ＰＡＫ４タンパク質キナーゼである。
【００７４】
一部の実施形態において、本教示は、本明細書に記載されている化合物のいずれかおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物の例を以下に記載する。
【００７５】
一部の実施形態において、本教示は、ヒトを含む哺乳類において異常細胞成長を治療する方法であって、本教示の化合物または医薬組成物のいずれかを哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
一部の実施形態において、異常細胞成長は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の癌、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前記癌のうちの１つまたは複数の組合せを含むが、それらに限定されない癌である。一部の実施形態において、前記異常細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含むが、それらに限定されない良性の増殖性疾患である。
【００７７】
一部の実施形態において、方法は、ある量の抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される１種または複数の物質を哺乳類に投与することをさらに含み、その量は、一緒になって、前記異常細胞成長を治療するのに有効である。そのような物質には、ＰＣＴ公開ＷＯ００／３８７１５、ＷＯ００／３８７１６、ＷＯ００／３８７１７、ＷＯ００／３８７１８、ＷＯ００／３８７１９、ＷＯ００／３８７３０、ＷＯ００／３８６６５、ＷＯ００／３７１０７およびＷＯ００／３８７８６に開示されている物質が含まれ、それらの開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００７８】
抗腫瘍剤の例には、分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｃｉｎｅ）およびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド誘導体；コルヒン（ｃｏｌｃｈｉｎｅｓ）、アロコヒン（ａｌｌｏｃｈｏｃｈｉｎｅ）、ハリコンドリン（ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎｅ）、Ｎ−ベンゾイルトリメチル−メチルエーテルコルヒチン酸、ドラスタチン１０、メイスタンシン（ｍａｙｓｔａｎｓｉｎｅ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎｅ）、タキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテール）、２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタルアマート（タキソール誘導体）などのタキサン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、２’２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシンおよびミタマイシン（ｍｉｔａｍｙｃｉｎ）が含まれる。アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキシプラチン（ｏｘｉｐｌａｔｉｎ）、イプロプラチン、Ｎ−アセチル−ＤＬ−サルコシル−Ｌ−ロイシンのエチルエステル（ＡｓａｌｅｙまたはＡｓａｌｅｘ）、１，４−シクロヘキサジエン−１，４−ジカルバミン酸、２，５−ビス（１−アジリジニル）−３，６−ジオキソ−、ジエチルエーテル（ジアジクォン）、１，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ビスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）またはロイコスルファン（ｌｅｕｃｏｓｕｌｆａｎ））クロロゾトシン、クロメソン（ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン（ｃｙｃｌｏｄｉｓｏｎｅ）、ジアンヒドログラシトール（ｄｉａｎｈｙｄｒｏｇｌａｃｔｉｔｏｌ）、フルオロドパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、マイトマイシンＣ、ヒカントン、マイトマイシンＣ、ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩、マイトマイシン、シクロヘキシル−クロロエチルニトロソ尿素、メチルシクロヘキシル−クロロエチルニトロソ尿素、１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソ−尿素、ビス（２−クロロエチル）ニトロソ尿素などのニトロソ尿素剤、プロカルバジン、ダカルバジン、メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスアミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、メルファラン、クロラムブシル、リン酸エストラムスチンナトリウム、ストレプトゾイン、およびテモゾラマイド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）などのナイトロジェンマスタード関連化合物。ＤＮＡ代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、２−［（３ヒドロキシ−２−ピリノジニル（ｐｙｒｉｎｏｄｉｎｙｌ））メチレン］−ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、５−ヒドロキシ−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、α−２’−デオキシ−６−チオグアノシン、アフィディコリングリシネート、５−アザデオキシシチジン、β−チオグアニンデオキシリボシド、サイクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マクベシン（ｍａｃｂｅｃｉｎ）ＩＩ、ピラゾールイミダゾール、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセドおよびペメトレキセド２ナトリウム、クロファラビン、フロクスウリジンおよびフルダラビンなどのチミジル酸合成酵素の阻害剤。ＤＮＡ／ＲＮＡ代謝拮抗薬、例えば、Ｌ−アラノシン、５−アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびＮ−［２−クロロ−５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］−ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２，４−ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸などのその誘導体、可溶性ベイカーアンチホル（ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｂａｋｅｒ’ｓ  ａｎｔｉｆｏｌ）、ジクロロアリルローソン、ブレキナル、フトラフ（ｆｔｏｒａｆ）、ジヒドロ−５−アザシチジン、メトトレキセート、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸４ナトリウム塩、ピラゾフラン（ｐｙｒａｚｏｆｕｒａｎ）、トリメトレキセート、プリカマイシン、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシン、およびクリプトフィシン−５２または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗薬のうちの１つなどの類縁体；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレート抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；タンパク質、例えば、インターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、例えば、ノルバデックス（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤または、例えば、カソデックス（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤。そのような共同治療は、治療の個別成分の同時、順次または個別投与によって行うことができる。
【００７９】
抗血管新生剤には、ＭＭＰ−２（マトリクスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリクスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤が含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、セレブレックス（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、それらのすべては、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたはまったく有さない阻害剤である。他のマトリクスプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に比べてＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤がより好ましい。
【００８０】
ＭＭＰ阻害剤の例には、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下の化合物：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシ−カルバモイルテトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）ベンゼン−スルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物および水和物が含まれる。
【００８１】
シグナル伝達阻害剤の例には、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ応答を阻害することができる薬剤；ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤；およびｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子または抗体、例えばハーセプチン（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤が含まれる。
【００８２】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されている。ＥＧＦＲを阻害する薬剤には、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ａｎｎａｎｄａｌｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ｏｆ  Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）ならびにＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
また、ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）は、組成物と組み合わせるか、または同時投与することができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらのすべては、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。一部の特異的ＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシツマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；およびアンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）製の合成リボザイムである。
【００８４】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、組成物と組み合わせて投与することができる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されている阻害剤が含まれ、それらの各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されており、そのどちらも、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００８５】
使用することができる他の抗増殖剤には、以下の米国特許出願、すなわち、第０９／２２１９４６号（１９９８年１２月２８日出願）；第０９／４５４０５８号（１９９９年１２月２日出願）；第０９／５０１１６３号（２０００年２月９日出願）；第０９／５３９９３０号（２０００年３月３１日出願）；第０９／２０２７９６号（１９９７年５月２２日出願）；第０９／３８４３３９号（１９９９年８月２６日出願）；および第０９／３８３７５５号（１９９９年８月２６日出願）に開示および特許請求の範囲に記載されている化合物；ならびに、以下の米国仮特許出願、すなわち、第６０／１６８２０７号（１９９９年１１月３０日出願）；第６０／１７０１１９号（１９９９年１２月１０日出願）；第６０／１７７７１８号（２０００年１月２１日出願）；第６０／１６８２１７号（１９９９年１１月３０日出願）、および第６０／２００８３４号（２０００年５月１日出願）に開示および特許請求の範囲に記載されている化合物を含む酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体型チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれる。前記特許出願および仮特許出願の各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００８６】
また、本発明の組成物は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４をブロックする能力がある他の薬剤；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤を含むがそれらに限定されない、異常細胞成長または癌を治療するのに有用な他の薬剤と一緒に使用することができる。本発明において使用することができる特異的ＣＴＬＡ４抗体には、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載されている抗体が含まれる。
【００８７】
特に指定のない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に述べる意味を有する。この項で定義されているＲ、Ｘ、ｎなどの変数は、この項の中の参照用に過ぎず、この定義の項の外部で使用することができるものと同じ意味を有することを意味するものではない。さらに、本明細書で定義されている基の多くは、置換されていてもよい。典型的な置換に関するこの定義の項における列挙は、例示的であり、この明細書および特許請求の範囲にある他の場所で定義されている置換基を限定することを意図していない。
【００８８】
本明細書で使用する記号
【００８９】
【化３２】
2008526826.tif 000034
は、ある置換基の化学構造中に組み入れられている場合、
【００９０】
【化３３】
2008526826.tif 000035
が結合している原子が、別の分子上のある位置に対するその置換基の結合点であることを意味する。例えば、仮定上の分子ＣＨ３ＣＨ２−Ｘ中のＸは、Ｘが
【００９１】
【化３４】
2008526826.tif 000036
であるとして定義されることがある。その場合、任意に番号付けされた位置Ｃ−１に結合している
【００９２】
【化３５】
2008526826.tif 000037
の配置は、フェニル環のＣ−１が、メチレン炭素と結合していることを意味する。
【００９３】
記号
【００９４】
【化３６】
2008526826.tif 000038
は、それ以上に他の標示もなく単一分子中で一緒に使用される場合、単に、該当するトランスまたはシスの相対立体化学を示す。絶対立体化学を表すそれらの標示、または対応する化学構造もしくは付随する化学名における「Ｓ」もしくは「Ｒ」の標示との組合せで一緒にまたは別々に使用される記号
【００９５】
【化３７】
2008526826.tif 000039
および記号
【００９６】
【化３８】
2008526826.tif 000040
は、対応するキラル中心の絶対立体化学を示す。
【００９７】
「脂肪族」は、完全に飽和されているか、または不飽和の１個もしくは複数の単位を含むが芳香族ではない直鎖、分岐鎖もしくは環状のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を指す。脂肪族基の例には、直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル基ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルなどのそれらの混成体が含まれる。脂肪族基は、１〜６個の置換基により置換されていてもよい。脂肪族基上の適当な置換基には、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１２員ヘテロアリール、ハライド、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２が含まれ、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１２員ヘテロアリールである。
【００９８】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基上の適当な置換基には、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１２員ヘテロアリール、ハライド、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２が含まれるが、これらに限定されるものではなく、各Ｒは、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１２員ヘテロアリールである。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基の例には、それらの置換形態を含むメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、または１〜１２個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を具体的に指す。アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。アルキル基上の適当な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基について記載されている置換基と同じである。
【００９９】
「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、単環式であってよく、可能であれば、二環式または多環式であってよい。シクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。シクロアルキル基上の適当な置換基は、アルキル基について記載されている置換基と同じである。シクロアルキル基の例には、それらの置換形態を含むシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノボルニル（ｎｏｂｏｒｎｙｌ）、アダマンチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
「非芳香族カルボシクリル」は、３〜１２員の炭素だけの単環式環基、炭素だけの二環式または多環式環系基を指し、環のうちの１個または複数は、１個または複数の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も、完全に共役したπ電子系を有することはない。非芳香族カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキサジエニル、アダマンタニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。非芳香族カルボシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的な置換基は、本明細書で定義されているように、アルキル基の置換基と同じである。非芳香族カルボシクリルの説明に役立つ例は、
【０１０１】
【化３９】
2008526826.tif 000041
から誘導されるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
「不飽和非芳香族カルボシクリル」は、少なくとも１個の炭素炭素二重結合、１個の炭素炭素三重結合またはベンゼン環を含む本明細書で定義されているような非芳香族カルボシクリルを指す。
【０１０３】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を指す。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基は、１個または複数の不飽和点（すなわち、１個または複数の炭素−炭素二重結合）を有していてもよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルが２個以上の炭素−炭素二重結合を有する場合、炭素−炭素二重結合は、共役していても共役していなくてもよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基上の適当な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基について記載されている置換基と同じである。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルの例には、それらの置換形態を含むエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、ｉｓｏ−ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、または２〜１２個の炭素原子、または２〜８個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を指す。アルケニル基は、１個または複数の不飽和点（すなわち、１個または複数の炭素−炭素二重結合）を有していてもよい。アルケニル基が２個以上の炭素−炭素二重結合を有する場合、炭素−炭素二重結合は、共役していても共役していなくてもよい。アルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アルケニル基上の適当な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基について記載されている置換基と同じである。
【０１０４】
「アルコキシ」は、−ＯＲｃを指し、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）である。「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」は、Ｒｃが合計して１〜１２個の炭素原子を有する本明細書で定義されているようなアルコキシ基を指す。
【０１０５】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されているような少なくとも１個のアルコキシにより置換されている本明細書で定義されているようなアルキルを指す。「Ｃ２〜Ｃ６アルキルアルコキシ」は、アルキルおよびそのアルコキシ置換基の合計炭素数が２〜６個であるアルキルアルコキシを指す。
【０１０６】
「アルキルアミノ」は、−ＮＲｐＲｑを指し、各ＲｐおよびＲｑは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）であるが、ただし、ＲｐおよびＲｑは、同時にＨとはならない。「モノアルキルアミノ」は、ＲｐおよびＲｑのうちの１つがＨである本明細書で定義されているようなアルキルアミノを指す。「ジアルキルアミノ」は、ＲｐおよびＲｑのどちらもＨでない本明細書で定義されているようなアルキルアミノを指す。「Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ」は、１〜１２個の炭素原子を含むアルキルアミノを指す。
【０１０７】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルが２個以上の炭素−炭素二重結合を有する場合、炭素−炭素二重結合は、共役していても共役していなくてもよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基上の適当な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基について記載されている置換基と同じである。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルの例には、それらの置換形態を含むエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、用語「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、または２〜１２個の炭素原子、または２〜８個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子の、および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。アルキニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。アルキニル基上の適当な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基について記載されている置換基と同じである。
【０１０８】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【０１０９】
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」は、完全に共役したπ電子系を有する６〜１０個の炭素原子の炭素だけの単環式環または多環式環を指す。Ｃ６〜Ｃ１０アリール基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ６〜Ｃ１０アリール基上の適当な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基について記載されている置換基と同じである。Ｃ６〜Ｃ１０アリールの例には、フェニルおよびナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、用語「アリール」は、完全に共役したπ電子系を有する６〜２０個の炭素原子の炭素だけの単環式環または多環式環を指す。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アリールの例には、アントラセニル、フェナントレニルおよびペリレニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
「アラルキル」は、上記で定義されているようなＣ６〜Ｃ１０アリール基で置換されている本明細書で定義されているようなアルキル、例えば、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルなど、およびそれらの誘導体を指す。Ｃ１〜Ｃ６アラルキルは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。
【０１１１】
「ヘテロアラルキル」は、５〜１２員ヘテロアリール基で置換されている本明細書で定義されているようなアルキル、例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−（ＣＨ２）３イミダゾリルなど、およびそれらの誘導体を指す。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキルは、５〜１２員ヘテロアリール基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。
【０１１２】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は、Ｃであり、さらに、完全に共役したπ電子系を有する５〜１２個の環原子の単環式または縮合環基を指す。非置換ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールであるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的な置換基には、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族、３〜１０員ヘテロ環、６〜１０員アリール、ハライド、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２が含まれ、Ｒは、Ｃ１〜１０脂肪族、３〜１０員ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１３】
「薬学的に許容できるヘテロアリール」は、本発明の化合物に結合させ、医薬組成物に製剤化し、続いて、それを必要とする患者に投与するのに十分安定であるヘテロアリールである。
【０１１４】
典型的な単環式ヘテロアリール基の例には、
【０１１５】
【化４０】
2008526826.tif 000042
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
二環式ヘテロアリール基の例には、
【０１１７】
【化４１】
2008526826.tif 000043
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
「ヘテロ脂環式」または「ヘテロシクリル」は、３〜１２個の環原子を有し、１〜４個の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子である単環式または多環式基を指す。また、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロシクリル」は、１個または複数の二重結合を有していてもよい。しかしながら、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロシクリル」は、完全に共役したπ電子系を有することはない。「ヘテロ脂環式」または「ヘテロシクリル」は、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的な置換基には、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族、６〜１０員アリール、６〜１０員アリール、ハライド、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒが含まれるが、これらに限定されるものではなく、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１９】
飽和ヘテロシクリル基の例には、
【０１２０】
【化４２】
2008526826.tif 000044
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
適当な部分不飽和ヘテロシクリル基の例には、
【０１２２】
【化４３】
2008526826.tif 000045
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
ある用語の末尾で「ｙｌ」の後に「ｅｎｅ」を付加して新たな用語を形成する場合、新たな用語は、新たな用語が誘導される元の用語から１個の水素原子を取り除くことにより形成されるジラジカルを指す。例えば、アルキレンは、アルキル基から１個の水素原子を取り除くことにより形成されるジラジカル基を指し、「メチレン」は、メチルから１個の水素原子を取り除いて誘導される二価の基−ＣＨ２−を指す。そのようなジラジカルのより多くの例には、それぞれアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび（非芳香族不飽和カルボシクリル）から誘導されるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよび（非芳香族不飽和カルボシクリレン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、「シクロプロピレン」は、
【０１２４】
【化４４】
2008526826.tif 000046
と
【０１２５】
【化４５】
2008526826.tif 000047
の両方を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン」は、以下の−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−のすべてを指す。
【０１２６】
「オキソ」は、酸素二重結合「＝Ｏ」置換を指す。
【０１２７】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨを指す。
【０１２８】
「ペルフルオロアルキル」は、その水素原子すべてがフッ素原子によって置き換えられているアルキル基を指す。
【０１２９】
「任意選択の」または「場合により」は、続いて記載される事象または環境が生じることはあるが、生じる必要はないこと、および、説明には、事象または環境が生じる場合とそれが生じない場合が含まれることを意味する。例えば、「アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環」は、アルキルが存在することはあるが、存在する必要はなく、説明には、ヘテロ環基がアルキル基で置換されている状況とヘテロ環基がアルキル基で置換されていない状況が含まれる。
【０１３０】
「医薬組成物」は、本明細書に記載されている化合物のうちの１種または複数、または生理学的／薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの、生理学的／薬学的に許容できる担体および賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物体への化合物の投与を容易にすることである。
【０１３１】
本明細書で使用する「生理学的／薬学的に許容できる担体」は、生物体に対して有意な刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性および特性を無効にしない担体または希釈剤を指す。
【０１３２】
「薬学的に許容できる賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性な物質を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩を指す。そのような塩には、
（１）親化合物の遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸との、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸との反応により得ることができる酸付加塩、または
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられているか、もしくは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩が含まれる。
【０１３４】
「ＰＫ」は、受容体型タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体型すなわち「細胞」チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を指す。
【０１３５】
「調節」または「調節すること」は、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の変化を指す。特に、調節することは、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫが暴露される化合物または塩の濃度に応じた、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化または阻害、より好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の阻害を指す。
【０１３６】
「触媒活性」は、ＲＴＫおよび／またはＣＴＫの直接的もしくは間接的影響下でのチロシンのリン酸化、またはＳＴＫの直接的もしくは間接的影響下でのセリンおよびスレオニンのリン酸化の速度を指す。
【０１３７】
「接触させること」は、化合物が、直接的に、すなわち、キナーゼ自体と相互作用させることによるか、間接的に、すなわち、キナーゼの触媒活性が依存している別の分子と相互作用させることによるかのどちらかでＰＫの触媒活性に影響を及ぼすことができるように、本教示の化合物と標的ＰＫを一緒にすることを指す。そのような「接触させること」は、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏで」、すなわち、試験管、ペトリ皿などの中で行うことができる。試験管において、接触させることは、化合物および関心のあるＰＫのみが関わるか、全細胞が関わっていてもよい。また、細胞を細胞培養皿中で維持または成長させ、その環境で化合物と接触させることができる。これに関連して、特定の化合物がＰＫ関連障害に影響を及ぼす能力、すなわち、その化合物のＩＣ５０は、より複雑な生命体とのｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物の使用を試みる前に決定することができる。生物体以外の細胞については、直接細胞微量注入および多くの膜貫通型担体技法を含むがこれらに限定されないＰＫを化合物と接触させる複数の方法が存在し、当業者にはよく知られている。
【０１３８】
「ｉｎ  ｖｉｔｒｏで」は、例えば、試験管または培地中などであるがこれらに限定されない人工環境において行われる手順を指す。
【０１３９】
「ｉｎ  ｖｉｖｏで」は、マウス、ラットまたはウサギなどであるがこれらに限定されない生命体内で行われる手順を指す。
【０１４０】
「ＰＫ関連障害」、「ＰＫ誘発性（ｄｒｉｖｅｎ）障害」、および「異常なＰＫ活性」はすべて、不適切な、すなわち、低いか、より一般的には高いＰＫ触媒活性を特徴とする状態を指し、特定のＰＫは、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫであってよい。不適切な触媒活性は、（１）ＰＫを通常は発現しない細胞におけるＰＫ発現、（２）望ましくない細胞の増殖、分化および／または成長につながるＰＫ発現の増加、または（３）細胞の増殖、分化および／または成長の望ましくない低下につながるＰＫ発現の減少のいずれかの結果として生じることがある。ＰＫの過活性は、特定のＰＫをコードする遺伝子の増幅か、細胞の増殖、分化および／または成長障害と相関することがあるＰＫ活性のレベルの生成（すなわち、ＰＫのレベルが増加するにつれて、細胞傷害の症状のうちの１つまたは複数の重症度が増加する）のどちらかを指す。低活性は、逆であることは言うまでもなく、ＰＫ活性のレベルが減少するにつれて、細胞傷害の１つまたは複数の症状の重症度が増加する。
【０１４１】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、ＰＫ仲介性細胞傷害および／またはその付随する症状を軽減または抑止する方法を指す。特に、癌に関して、これらの用語は、単に、癌に罹患している個人の平均余命が増加すること、または疾患の症状のうちの１つまたは複数が軽減することを意味する。
【０１４２】
「生物体」は、少なくとも１つの細胞からなる任意の生命体を指す。生命体は、例えば、単一真核細胞のように単純であるか、またはヒトを含む哺乳類のように複雑であってよい。
【０１４３】
「治療有効量」は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減する投与されている化合物の量を指す。癌の治療に関して、治療有効量は、以下の効果、すなわち
（１）腫瘍のサイズを縮小すること、
（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）こと、
（３）腫瘍成長をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）こと、
（４）癌に伴う１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または、好ましくは取り除く）こと
のうちの少なくとも１つを有する量を指す。
【０１４４】
「モニターすること」は、ある化合物を、特定のＰＫを発現する細胞と接触させる効果を観察または検出することを意味する。観察または検出される効果は、細胞表現型、ＰＫの触媒活性の変化、またはＰＫと天然の結合相手との相互作用の変化であってよい。そのような効果を観察または検出するための技法は、当技術分野においてよく知られている。効果は、本発明の最後の態様において、細胞表現型の変化もしくは変化の欠如、前記タンパク質キナーゼの触媒活性の変化もしくは変化の欠如、または前記タンパク質キナーゼと天然の結合相手との相互作用の変化もしくは変化の欠如から選択される。
【０１４５】
「細胞表現型」は、細胞もしくは組織の外見または細胞もしくは組織の生物学的機能を指す。細胞表現型の例は、細胞の大きさ、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス、ならびに栄養摂取および栄養利用であるが、これらに限定されるものではない。そのような表現型の特徴は、当技術分野においてよく知られている技法により測定可能である。
【０１４６】
「天然の結合相手」は、細胞中で特定のＰＫと結合するポリペプチドを指す。天然の結合相手は、ＰＫ仲介性シグナル伝達プロセスにおいてシグナルを伝播する役割を果たす。天然の結合相手とＰＫとの相互作用の変化は、それ自体で、ＰＫ／天然の結合相手複合体の濃度増加または減少として、その結果、ＰＫがシグナル伝達を仲介する能力の観察可能な変化として現れることがある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１４７】
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、スキーム１およびスキーム２の合成経路に従って製造することができる。スキーム１およびスキーム２ならびに続く説明において、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＤＣＭは、ＣＨ２Ｃｌ２を意味し、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基としても知られる）は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、Ｅｔは、−ＣＨ２ＣＨ３を意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを意味し、ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。スキーム１および２ならびに説明は、化合物Ｉに言及しているが、スキーム１および２ならびに説明は、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩに同様に適用可能である。
【０１４８】
【化４６】
2008526826.tif 000048
【０１４９】
【化４７】
2008526826.tif 000049
【０１５０】
スキーム１は、式Ｉの化合物を製造するのに使用される中間体Ｉ（Ｈ）の合成を図示している。置換アミノ酸Ｉ（Ａ）のアミノ基をアルキル化すると、化合物Ｉ（Ｂ）が得られる。これは通常、塩基の存在下に化合物Ｉ（Ａ）をアルキル化剤で処理することによって行うことができる。活性化された求電子性二重結合部分が、一般的に使用されるアルキル化剤である。活性化された求電子性二重結合部分でＩ（Ａ）をアルキル化する典型的な反応条件は、強塩基の存在下にＩ（Ａ）を活性化された二重結合部分で処理することである。続く水性後処理により化合物Ｉ（Ｂ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（Ｂ）のアミノ基をｂｏｃ基で保護すると、化合物Ｉ（Ｃ）が得られる。これは通常、塩基の存在下に化合物Ｉ（Ｂ）をＢｏｃ剤で処理することによって行うことができる。典型的な条件は、溶媒としてのＭｅＣＮ中、Ｍｅ４ＮＯＨの存在下に化合物Ｉ（Ｂ）を（Ｂｏｃ）２Ｏで処理することである。次いで、化合物Ｉ（Ｃ）のカルボン酸基を、化合物Ｉ（Ｄ）のメチルエステルに変換する。カルボン酸基をメチルエステル基に変換する典型的な条件は、塩基の存在下にＤＭＦ中、Ｉ（Ｃ）をヨウ化メチルで処理することである。次いで、化合物Ｉ（Ｄ）に分子内アルドール縮合を行うと、化合物Ｉ（Ｆ）が得られる。これは通常、非プロトン性溶媒中、化合物Ｉ（Ｄ）を強塩基で処理することによって行うことができる。典型的な条件は、トルエン中、化合物Ｉ（Ｄ）をｔ−ＢｕＯＫで処理することである。続く水性後処理により、化合物Ｉ（Ｆ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（Ｆ）にヒドラジン部分による２＋３環化を行うと、化合物Ｉ（Ｇ）が形成する。環化の典型的な条件は、ＥｔＯＨ中、ヒドラジンおよび酢酸と一緒に化合物Ｉ（Ｆ）を還流することである。次いで、化合物Ｉ（Ｇ）の遊離塩基ピラゾール窒素をアシル化すると、化合物Ｉ（Ｈ）が得られる。アシル化の典型的な条件は、ＴＨＦ中、化合物Ｉ（Ｇ）をクロロエチルカルボネートで処理することである。
【０１５１】
スキーム１のより詳細な合成条件は、米国特許出願公開第２００３／０１７１３５７号およびＰＣＴ公開ＷＯ０２／１２２４２に見出すことができ、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１５２】
スキーム２は、式Ｉの化合物を中間体Ｉ（Ｈ）から製造することができる２つの経路を図示している。スキーム２の第１の経路において、Ｉ（Ｈ）のピラゾール窒素のエチルエステル保護基を切断すると、化合物ＩＩ（Ａ）が得られる。この反応は通常、基質Ｉ（Ｈ）を塩基で処理することによって行うことができる。典型的な反応条件は、２〜３当量のＬｉＯＨの存在下にジオキサンおよびＤＣＭ中、基質Ｉ（Ｈ）を還流し、続いて水性後処理することである。化合物ＩＩ（Ａ）に求電子性のＲ１部分による求核反応を行うと、化合物ＩＩ（Ｂ）が得られる。この求核反応は、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元アミノ化、および化合物ＩＩ（Ａ）のピラゾールアミノ基に行うことできる多くの他の反応であってよい。ＩＩ（Ａ）のＩＩ（Ｂ）への変換のための典型的なアルキル化条件は、８０〜１４０℃の高温にてＤＭＡおよびＴＥＡなどの過剰の塩基の存在下に、場合によりマイクロ波放射の下に、ＩＩ（Ａ）をＲ１−Ｃｌと反応させることである。続く水性後処理により、化合物ＩＩ（Ｂ）が得られる。次いで、化合物ＩＩ（Ｂ）のピロール窒素上のＢｏｃ基を除去すると、化合物ＩＩ（Ｃ）が得られる。これは通常、ＩＩ（Ｂ）を強酸で処理することによって行うことができる。典型的な条件は、室温にて２時間、化合物ＩＩ（Ｂ）を１：１ＴＦＡ：ＤＣＭで処理することである。続く水性後処理により、化合物ＩＩ（Ｃ）が得られる。あるいは、化合物ＩＩ（Ａ）の化合物ＩＩ（Ｃ）への変換は、単一ステップで行うことができる。化合物ＩＩ（Ａ）のアルキル化およびピロール窒素のｂｏｃ保護基の除去をワンポット反応で行うことができる。典型的な反応条件は、高温にておよびマイクロ波放射の下にジオキサン中、基質ＩＩ（Ａ）を、アルキル化剤Ｒ１−Ｃｌ、過剰のＤＭＡ、１当量のＨＣｌと混合することである。次いで、化合物ＩＩ（Ｃ）にＲ４求電子試薬による求核反応を行うと、化合物Ｉが得られる。求核反応は、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元アミノ化および二級アルキルアミンが行うことができる他の反応であってよい。化合物ＩＩ（Ｃ）のアシル化反応は、化合物ＩＩ（Ｃ）をアシル化Ｒ４部分と反応させることによって行うことができる。典型的なアシル化反応条件は、室温にてＴＥＡの存在下にＩＩ（Ｃ）をイソシアネートＲ４部分と反応させることである。続く水性後処理により、化合物Ｉが得られる。
【０１５３】
スキーム２の第２の経路において、ピロール窒素上のｂｏｃ基を除去すると、化合物ＩＩＩ（Ａ）が得られる。これは通常、化合物Ｉ（Ｈ）を強酸で処理することによって行うことができる。典型的な反応条件は、ジオキサンおよびＤＣＭ中、化合物Ｉ（Ｈ）を４Ｎ  ＨＣｌで処理することである。続く水性後処理により、化合物ＩＩＩ（Ａ）が得られる。次いで、化合物ＩＩＩ（Ａ）にＲ４求電子試薬による求核反応を行うと、化合物ＩＩＩ（Ｂ）が得られる。化合物ＩＩＩ（Ａ）中のピラゾールに結合している−ＮＨ２基は、ＩＩＩ（Ａ）のピロール窒素よりも反応性が低いため、ＩＩＩ（Ａ）のＩＩＩ（Ｂ）への変換は、化合物ＩＩＩ（Ａ）のピラゾール−ＮＨ２基を保護することなく行うことができる。この変換について行われる求核反応は、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元アミノ化であってよい。反応選択性を得るためには、比較的緩和な反応条件が好ましい。ＩＩＩ（Ｂ）を得るためのＩＩＩ（Ａ）のアシル化反応は、塩基の存在下に化合物ＩＩＩ（Ａ）をアシル化剤で処理することによって行われる。典型的な反応条件は、ＤＣＭ中、化合物ＩＩＩ（Ａ）を過剰のＤＩＰＥＡなどの塩基で処理し、０℃にて得られる溶液をイソシアネートに加えることである。反応混合物を、０℃にて約２時間保持して反応を完結させる。続く水性後処理により、化合物ＩＩＩ（Ｂ）が得られる。
【０１５４】
また、化合物ＩＩＩ（Ｂ）を得るための、ピラゾールに結合している保護されていない−ＮＨ２が存在するピロール窒素の選択的アシル化は、ＩＩＩ（Ｄ）の中間体を介し、化合物Ｉ（Ｈ）から行うことができる。Ｉ（Ｈ）のピロール窒素を脱保護し、さらにアシル化すると、化合物ＩＩＩ（Ｄ）が得られる。これは、Ｉ（Ｈ）を強酸で処理し、反応混合物を残渣にし、次いで、残渣をアシル化剤と反応させることにより行うことができる。典型的な反応条件は、室温にて２時間、ジオキサン中、化合物Ｉ（Ｈ）を４Ｎ  ＨＣｌで処理し、続いてすべての溶媒を除去することである。残渣を溶かし、ＤＩＰＥＡなどの塩基により塩基性化する。次いで、得られる溶液を、０℃にてトリホスゲンに加える。反応混合物を、０℃にて１時間攪拌させる。続く水性後処理により、化合物ＩＩＩ（Ｄ）が得られる。次いで、粗製化合物ＩＩＩ（Ｄ）を、求核試薬と反応させると、化合物ＩＩＩ（Ｂ）が得られる。典型的な反応条件は、室温にてＤＣＭ中、非求核性アミンの存在下に化合物ＩＩＩ（Ｄ）をＲ４求核性アミン部分と混合することである。反応混合物を、室温にて約２時間保つ。続く水性後処理により、化合物ＩＩＩ（Ｂ）が得られる。
【０１５５】
化合物ＩＩＩ（Ｂ）のピラゾール窒素上のエチルエステル保護基を除去すると、遊離塩基化合物ＩＩＩ（Ｃ）が得られる。これは通常、化合物ＩＩＩ（Ｂ）を塩基で処理することによって行うことができる。典型的な反応条件は、２〜３当量のＬｉＯＨの存在下にジオキサンおよびＤＣＭ中で化合物ＩＩＩ（Ｂ）を還流することである。続く水性後処理により、化合物ＩＩＩ（Ｃ）が得られる。次いで、化合物ＩＩＩ（Ｃ）にＲ１求電子性部分による求核反応を行う。この求核反応は、アシル化、アルキル化、スルホニル化、還元アミノ化またはアミン官能基が行う多くの他の反応のうちの１つであってよい。典型的なアルキル化反応条件は、ＮＭＰなどの溶媒中、２当量のＤＭＡなどの塩基の存在下に、化合物ＩＩＩ（Ｃ）をＲ１−Ｃｌなどのアルキル化剤で処理し、次いで、反応混合物を、１４０℃まで時間、マイクロ波放射の下に加熱することである。続く水性後処理および精製により、式Ｉの化合物が得られる。
【０１５６】
他に指示がない限り、本発明の化合物への本明細書におけるすべての言及には、それらの塩、溶媒和物、水和物および錯体、ならびにそれらの塩の溶媒和物、水和物および錯体への言及が含まれ、それらの多形体、立体異性体、および同位体標識したバージョンが含まれる。
【０１５７】
薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩が含まれる（二塩が含まれる）。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１５８】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【０１５９】
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１６０】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させて濾過によって集めるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変わることがある。
【０１６１】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和の両形態で存在することができる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、水和物および溶媒和物が含まれ、結晶化の溶媒は、同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい。
【０１６２】
前述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体も本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１６３】
本発明の化合物の多形体、プロドラッグ、および異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）も本発明の範囲内にある。
【０１６４】
それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さないことがある本発明の化合物の誘導体はしかし、患者に投与された場合、例えば加水分解により、本発明の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見出すことができ、それらの開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１６５】
本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができ、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１６６】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合はそのエステル、例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによる置換、
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合はそのエーテル、例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、および
（ｉｉｉ）化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合はそのアミド、例えば、一方または両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置換
が含まれる。
【０１６７】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見出すことができる。
【０１６８】
最後に、特定の本発明の化合物は、それら自体で本発明の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
【０１６９】
１個または複数の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性の異性（「互変異性」）が存在することがある。単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【０１７０】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、Ｄ−乳酸塩またはＬ−リジンであるか、またはラセミである、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【０１７１】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０１７２】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
【０１７３】
あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、または、化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な１個または複数の鏡像異性体に変換することができる。
【０１７４】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０％のイソプロパノール、通常は２〜２０％、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。
【０１７５】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる。例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１７６】
また、本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている本発明の同位体標識化合物が含まれる。本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、３Ｈ、および炭素−１４、１４Ｃは、組み入れの容易さおよび敏速な検出手段に鑑みてこの目的に特に有用である。重水素、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【０１７７】
一般に、本発明の同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、または他で用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、本明細書に記載されている方法に類似したプロセスにより調製することができる。
【０１７８】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい溶媒和物が含まれる。
【０１７９】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性製品もしくは非晶質製品、またはそれらの混合物として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１８０】
化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の薬物との組合せで、または１種もしくは複数の他の薬物との組合せで（もしくは、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、それらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合わせた製剤として投与されるであろう。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、大方の場合、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって左右される。
【０１８１】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見出すことができ、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１８２】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであり、または、化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いることができる。
【０１８３】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤が含まれる。
【０１８４】
液状製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液状製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成によって調製することができる。
【０１８５】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１８６】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。一般に、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めるものとする。
【０１８７】
一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含有することができる。
【０１８８】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は通常、錠剤の０．２重量％〜５重量％の量であり、流動促進剤は通常、錠剤の０．２重量％〜１重量％の量である。
【０１８９】
また、錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％の量で存在する。
【０１９０】
他の従来型成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１９１】
例示的錠剤は、薬物約８０重量％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１９２】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮して、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１９３】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられており、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１９４】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１９５】
適当な放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見出すことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの参考文献の開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１９６】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【０１９７】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態の粉末として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０１９８】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０１９９】
非経口液剤の調製において使用される本発明の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
【０２００】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０２０１】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウェハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。これらの参考文献の開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２０２】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２０３】
吸入／鼻腔内投与
また、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０２０４】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０２０５】
乾燥粉末または懸濁液製剤に使用するのに先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【０２０６】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０２０７】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有し、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤には、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムが含まれる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２０８】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０２０９】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ））を用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２１０】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は通常、望ましい量の本発明の化合物を含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。全１日量は、単回投与か、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０２１１】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０２１２】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２１３】
眼投与
本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウェハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０２１４】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２１５】
他の技術
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０２１６】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見出すことができ、それらの開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２１７】
用量
投与される活性化合物の量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与の速度、化合物の体内動態および処方する医師の判断に左右されるであろう。しかしながら、有効な用量は、１回量または分割量として、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０７〜約７０００ｍｇ／日、好ましくは約０．７〜約２５００ｍｇ／日に相当するであろう。場合によっては、前記範囲の下限以下の用量レベルが十分以上なことがあり、別の場合には、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大用量が用いられることがあるが、そのような大用量は、通常、１日を通して投与するためのいくつかの小用量に分割される。
【０２１８】
複数の構成部材からなるキット
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいため、少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合よく組み合わせることは、本発明の範囲内にある。すなわち、本発明によるキットには、少なくとも１つは本発明による本発明の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段が含まれる。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０２１９】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットには通常、投与説明書が含まれ、記憶補助が提供される。
【実施例】
【０２２０】
以下の実施例および調製において、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＤＣＭは、ＣＨ２Ｃｌ２を意味し、ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＰＰＰ」は、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ＨＯＡｃ」は、酢酸を意味し、「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
【０２２１】
具体的実施例：
（実施例１）
６，６−ジメチル−Ｎ−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］−３−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド。
【０２２２】
【化４８】
2008526826.tif 000050
化合物１ａ：Ｎ−（６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。
ＤＭＡ（３ｍＬ）中の３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．４４ｇ、１．０５当量）および１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．６５ｍｌ、１．０５当量）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波反応器中で０．５時間、１４０℃まで加熱した。室温まで冷却し、化合物１ａを析出させた。濾過およびＣＨ２Ｃｌ２による洗浄により、黄色の固体として化合物１ａ（０．４８ｇ、収率６８％）が得られた。化合物１ａは、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：２８７．０。
【０２２３】
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の攪拌した混合物１ａ（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１１７ｍｌ、２当量）に、イソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピル（０．０６８ｍｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として表題化合物１（０．０１９ｇ、１０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，６Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、７．０１〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７ＯＳ．０．３ＨＯＡｃ．０．８Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２２４】
（実施例２）
３−［（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−Ｎ−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド。
【０２２５】
【化４９】
2008526826.tif 000051
化合物２ａ：３−［（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．０５ｇ、１．０５当量）およびトリエチルアミン（２．６４ｍｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波反応器中で５分間、１５０℃まで加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、塩化メチレンで洗浄した。化合物２ａ（２．７１ｇ、６８％）は、褐色の固体として得られ、さらに精製することなく次を直接行った。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４２１。
【０２２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の混合物２ａ（０．１０２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、ＭｅＣＮ（１ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のＴＥＡ（１３５ｕｌ、４当量）の溶液と、続いてイソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピルを加えた。得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として化合物２（０．０２１ｇ、１８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０４〜１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、７．０１〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ７ＯＳＣｌ．０．４ＨＯＡｃ．０．４Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２２７】
（実施例３）
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ）−２−ベンジル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン。
【０２２８】
【化５０】
2008526826.tif 000052
３ａ：３−アミノ−５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチルの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（５．６５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣の一部（１．５３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（３．６ｍｌ、４当量）の溶液に溶かした。得られた溶液を、０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のトリホスゲン（６２８ｍｇ、０．４１当量）の溶液にゆっくりと加え、得られた混合物を、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、真空中で蒸発させると、残渣である化合物３ａが得られた。化合物３ａは、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。
【０２２９】
３ｂ：５−｛［（２Ｓ）−２−ベンジル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製。
上記残渣の一部（５２５ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−ベンジル−１−メチルピペラジン（５５２ｍｇ、１．５当量）の溶液中に加えた。得られた混合物を、還流しながら４時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（３ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、還流しながら４時間攪拌した。反応混合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として化合物３ｂ（１５０ｍｇ）が得られた。
【０２３０】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の化合物３ｂ（０．１５、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０８４ｇ、１当量）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波反応器中で５分間、１４０℃まで加熱した。反応混合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として化合物３（０．０１４ｇ、１５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２６，８．２１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．１２，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．０１，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．１０〜７．１３（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ８ＯＳＣｌ．０．５ＨＯＡｃ．０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２３１】
（実施例４）
３−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−Ｎ−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド。
【０２３２】
【化５１】
2008526826.tif 000053
化合物４ａ：３−アミノ−６，６−ジメチル−５−（｛［トランス−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチルの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（５．６５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣の一部（３．４５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（８．１ｍｌ、４当量）の溶液に溶かした。得られた溶液に、０℃にてイソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピルをゆっくりと加え、得られた混合物を、０℃にて３０分間攪拌し、次いで、温め、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出により、白色の固体として化合物４ａ（４．２４ｇ、９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３〜１．１６（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，６Ｈ）１．９８（ｓ，１Ｈ）２．７１（ｓ，１Ｈ）４．１２（ｓ，１Ｈ）７．０１〜７．１０（ｍ，３Ｈ）７．１３〜７．２１（ｍ，２Ｈ）
【０２３３】
化合物４ｂ：３−アミノ−６，６−ジメチル−Ｎ−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドの調製。
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３−アミノ−６，６−ジメチル−５−（｛［トランス−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチル（６１３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍｌ、１．２５当量）を加えた。得られた混合物を、還流下に４時間攪拌し、冷却し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、乾燥し、濃縮すると、白色の固体として化合物４ｂ（０．４２ｇ、７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３〜１．１６（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，６Ｈ）１．９８（ｓ，１Ｈ）２．７１（ｓ，１Ｈ）４．１２（ｓ，２Ｈ）７．０１〜７．１０（ｍ，３Ｈ）７．１３〜７．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の化合物４ｂ（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２，４，６−トリクロロピリミジン（０．０４１ｍｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．０８９ｍｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波反応器中で５分間、８０℃の温度まで加熱した。反応混合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として化合物４（０．０２５ｇ、１７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５〜１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｂ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，４Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７ＯＣｌ２．０．４ＨＯＡｃ．０．２  Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２３５】
【表１−１】
2008526826.tif 000054
【０２３６】
【表１−２】
2008526826.tif 000055
【０２３７】
【表１−３】
2008526826.tif 000056
【０２３８】
（実施例１３）
３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）−６，６−ジメチル−Ｎ−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド。
【０２３９】
【化５２】
2008526826.tif 000057
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物９（０．０３９ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＰＡ（０．０３０ｍｌ、２当量）の攪拌した混合物に、Ｌ−プロリンアミド（９．７ｍｇ、１当量）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間攪拌し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として化合物１３（２３ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０１〜１．１６（ｍ，２Ｈ）１．５７〜１．７１（ｍ，６Ｈ）１．８８〜２．０９（ｍ，４Ｈ）２．１２〜２．３５（ｍ，１Ｈ）２．６５〜２．７６（ｍ，１Ｈ）３．５０〜３．７８（ｍ，２Ｈ）４．２７〜４．５３（ｍ，３Ｈ）６．９９〜７．０８（ｍ，３Ｈ）７．１０〜７．１９（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ１０Ｏ２Ｃｌ．０．４ＨＯＡｃ．１．３Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２４０】
（実施例１４）
３−［（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−Ｎ−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド。
【０２４１】
【化５３】
2008526826.tif 000058
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の化合物４ｂ（０．１５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２，４，６−トリクロロトリアゼン（９８ｍｇ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１６８ｍｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に、メタノール中の２５％  ＮａＯＭｅ（０．５４９ｍｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を、室温にて２時間攪拌し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として化合物１４（４５ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２〜１．１４（ｍ，２Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，６Ｈ）１．９１〜１．９９（ｍ，１Ｈ）２．６４〜２．７２（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ）６．９９〜７．０８（ｍ，３Ｈ）７．０９〜７．１８（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８Ｏ３．０．２ＨＯＡｃ．０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２４２】
【表２】
2008526826.tif 000059
【０２４３】
（実施例１６）
３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−メトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）−６，６−ジメチル−Ｎ−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド。
【０２４４】
【化５４】
2008526826.tif 000060
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の化合物４ｂ（０．１５２ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジン（９２ｍｇ、１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１７０ｍｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に、ピロリジン−２−イルメタノール（０．０７２ｍｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を、室温にて１時間攪拌し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として化合物１６（６４．９ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２〜１．１４（ｍ，２Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，６Ｈ）１．８４（ｂ，１Ｈ）１．９０〜２．００（ｍ，４Ｈ）２．６６〜２．７４（ｍ，１Ｈ）３．４８〜３．７１（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．１０〜４．２２（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｓ，２Ｈ）７．００〜７．０８（ｍ，３Ｈ）７．１１〜７．１８（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ９Ｏ３．０．１ＨＯＡｃ．０．７Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２４５】
【表３−１】
2008526826.tif 000061
【０２４６】
【表３−２】
2008526826.tif 000062
【０２４７】
（実施例２２）
３−｛［４−［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］−６−（ジメチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−Ｎ−［（トランス−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド。
【０２４８】
【化５５】
2008526826.tif 000063
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の化合物４ｂ（０．１０３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２，４，６−トリクロロピリミジン（５５ｍｇ、０．９当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１１５ｍｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に、Ｌ−プロリンアミド（３４ｍｇ、０．９当量）を加えた。得られた混合物を、室温にて２時間攪拌した後、２Ｎジメチルアミン（０．３３０ｍｌ、２当量）を反応混合物中に加えた。得られた混合物を、６０℃にて１時間攪拌し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として化合物２２（７４．８ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０４〜１．１７（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，６Ｈ）１．９２（ｍ，４Ｈ）２．２２（ｓ，１Ｈ）２．６７〜２．７６（ｍ，１Ｈ）３．０３（ｄ，６Ｈ）３．５５〜３．７５（ｍ，２Ｈ）４．２１（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，２Ｈ）４．３５〜４．４３（ｍ，１Ｈ）７．０１〜７．０９（ｍ，３Ｈ）７．１１〜７．１９（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ１１Ｏ２．０．３ＨＯＡｃ．１．０Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２４９】
【表４】
2008526826.tif 000064
【０２５０】
（実施例２４）
３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−Ｎ−［（トランス−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド。
【０２５１】
【化５６】
2008526826.tif 000065
再密閉可能な管に、化合物４ｂ（０．１１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジン（０．０４３ｇ、１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３ｍｇ、０．０２当量）、ＤＰＰＰ（５．０ｍｇ、０．０４当量）、ＣｓＣＯ３（１３７ｍｇ、１．４当量）およびＤＭＥ（１ｍｌ）を充填した。管に蓋をし、３サイクルの排気−Ｎ２による逆充填を注意深く行った。得られた混合物を、マイクロ波反応器中で１０分間、１５０℃にて攪拌し、濾過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として化合物２４（１２ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３〜１．１４（ｍ，２Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，６Ｈ）１．９２〜２．００（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｓ，６Ｈ）２．６８〜２．７５（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｓ，２Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）７．００〜７．０９（ｍ，３Ｈ）７．１１〜７．１９（ｍ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ．０．３ＨＯＡｃ．０．３Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２５２】
【表５−１】
2008526826.tif 000066
【０２５３】
【表５−２】
2008526826.tif 000067
【０２５４】
（実施例３０）
６，６−ジメチル−Ｎ−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０２５５】
【化５７】
2008526826.tif 000068
化合物３０ａ：４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製。
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）を加えた。それを一夜還流した。溶媒を除去した。１Ｎ  ＮａＯＨを、ｐＨ＝１０まで反応混合物にゆっくりと加えた。混合物をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固させた。粗生成物を真空蒸留した。４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンが透明な油として得られた。（９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ）δ：７．６０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５６】
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の化合物３０ａ（１３７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と化合物４ｂ（２３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２１０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波オーブン中で２０分間、１４０℃にて加熱した。ＨＰＬＣにより、白色の粉末として望ましい生成物（２８ｍｇ、６．４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ７ＯＦ３・０．５２ＴＦＡ・０．５４Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＡＰＣＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４５８。
【０２５７】
（実施例３１）
６，６−ジメチル−３−［（２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０２５８】
【化５８】
2008526826.tif 000069
化合物４ｂ（８３ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）と化合物３１ｃ（化合物３２ｃを調製したのと同じ方法に従って調製した４−クロロ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、１１５ｍｇ、２当量）の混合物に、酢酸の水溶液（５０％ｖ／ｖ、１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、１００℃にて１時間、加熱および攪拌した。調製用ＨＰＬＣ精製により、白色の固体として表題化合物（３４ｍｇ、収率２７％）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３〜１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．９０〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、６．９８〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６３〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４６０．１。元素分析（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７ＯＳ・１．５１ＴＦＡ・０．１５Ｈ２Ｏ）：Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ−ＵＶ検出：純度９５％。
【０２５９】
（実施例３２）
６，６−ジメチル−３−［（２−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド
【０２６０】
【化５９】
2008526826.tif 000070
化合物３２ｂ：２−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
封管中で３−（アセチルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（３２ａ、３．００ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）を３０％  ＮＨ４ＯＨ（４３ｍＬ）に懸濁した。反応物を、１２０℃にて５時間、次いで周囲温度にて一夜攪拌した。反応物を、濃ＨＣｌでｐＨ８〜９とした。得られた白色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥すると、白色の固体として化合物３２ｂ（１．５６ｇ、６２％）が得られた。化合物３２ｂは、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３５（ｓ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１２．３８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  １６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
化合物３２ｃ：４−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製。
２−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物３２ｂ、０．１８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３中で一夜、１１０℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去後、化合物３２ｃが、黄色〜オレンジ色の固体として得られた（０．２１ｇ、８８％）。化合物３２ｃは、さらに精製することなく使用した。Ｒｆ＝０．１６（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．７１（ｓ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  １８５（Ｍ＋Ｈ）。元素分析（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ８ＯＦ・０．３５  Ｈ２Ｏ・０．３５ヘキサン）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ純度＞９８％。
【０２６２】
鏡像異性体３２ｄ（３−アミノ−６，６−ジメチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−カルボキサミド）および鏡像異性体３２ｅ（３−アミノ−６，６−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−カルボキサミド）の調製：
化合物４ｂのために、超臨界二酸化炭素が移動相の大部分を提供する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）技術を用いるエナンチオ分離精製法を開発した。鏡像異性体の分離および単離は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ（商標）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．）で行った。鏡像異性体を分離するのに使用した調製用クロマトグラフィー条件は、キラル固定相としての（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、１０／１００ＦＥＣ、２５０×２１．１ｍｍカラムからなっていた。カラム温度は、３５℃に維持した。使用した移動相は、調整剤としての３５％メタノールを含む超臨界ＣＯ２とし、５５ｍＬ／ｍｉｎの流速および１４０バールの定圧で定組成に維持した。試料をメタノールに可溶化し、１ｍＬの注入当たり５０ｍｇのカラム負荷能力を達成し、各注入の全実行時間は、７．０分とした。２つの鏡像異性体の保持時間は、それぞれ４．３および５．８分であった。純粋な鏡像異性体の比旋光度、［α］Ｄは、鏡像異性体３２ｄについては−１２６．７°、鏡像異性体３２ｅについては＋１２４．４°であると測定された。
【０２６３】
表題化合物３２の調製：
４−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０９１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびキラルなアミノピラゾール鏡像異性体３２ｄ（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１：１ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１．４０ｍＬ）中で混ぜ、１００℃まで１時間加熱した。次いで、材料を、調製用ＨＰＬＣにより直接精製すると、白色の固体として表題化合物３２（０．１３６ｇ、６５％）が得られた。融点＞１４８℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）：δ  １．１５〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、４．５０〜４．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７ＯＳ・１．５０  ＴＦＡ・０．２５  Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ純度＞９９％。
【０２６４】
【表６−１】
2008526826.tif 000071
【０２６５】
【表６−２】
2008526826.tif 000072
【０２６６】
【表６−３】
2008526826.tif 000073
【０２６７】
【表６−４】
2008526826.tif 000074
【０２６８】
【表６−５】
2008526826.tif 000075
【０２６９】
【表６−６】
2008526826.tif 000076
【０２７０】
【表６−７】
2008526826.tif 000077
【０２７１】
【表６−８】
2008526826.tif 000078
【０２７２】
【表６−９】
2008526826.tif 000079
【０２７３】
【表６−１０】
2008526826.tif 000080
【０２７４】
【表６−１１】
2008526826.tif 000081
【０２７５】
４０ｃ：４−クロロキナゾリン−２−カルボニトリルの調製。
【０２７６】
【化６０】
2008526826.tif 000082
４−キナゾロン−２−カルボン酸エチル（４０ａ、２．５４ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２９ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。無水アンモニアガスを、溶液中に３０分間泡立てた。次いで、フラスコをスバシール（ｓｕｂａ−ｓｅａｌ）ストッパーで密閉し、銅線で固定した。次いで、反応物を、周囲温度まで温め、一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると、白色の固体として４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド（４０ｂ、２．２０ｇ、９９％）が得られた。Ｒｆ＝０．１３（７％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５８〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、１１．９１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  １９０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＞９９％。
【０２７７】
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド（４０ｂ、０．５１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（７．０ｍＬ）中で３時間、１００℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去した。氷冷水をフラスコに注意深く加え、不溶の生成物を濾去した。濾液をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、４−クロロキナゾリン−２−カルボニトリル（４０ｃ、０．２１ｇ）が得られた。ＨＰＬＣによる純度は９５％で、さらに精製することなく使用した。不溶の生成物を、３〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６２％の全収率で白色の固体として４０ｃがさらに０．２２ｇ得られた。Ｒｆ＝０．５３（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０７〜８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．２４〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７８】
４３ｂ：４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリミジンの調製。
【０２７９】
【化６１】
2008526826.tif 000083
２−メトキシ−５−フルオロウラシル（４３ａ、１．０４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．８０ｍＬ）を、ＰＯＣｌ３中で９０分間、１１０℃にて加熱した。冷却した後、反応物を注意深く氷に加えた。生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を、２Ｎ  ＨＣｌ、水、および食塩水で順次洗浄し、続いて乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エーテルを減圧下で注意深く除去すると、揮発性の液体として４３ｂ（０．３９ｇ、３４％）が得られ、それを、さらに精製することなく使用した。Ｒｆ＝０．２６（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８０】
４４ｂ：４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジンの調製
【０２８１】
【化６２】
2008526826.tif 000084
水素化ナトリウム（６０％、５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄して鉱油を除去し、乾燥し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。フルオロ酢酸エチル（１３．３０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（１５．１４ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、攪拌した懸濁液に加えた。反応物を、周囲温度までゆっくりと温め、３日間攪拌した。溶媒を除去した。アセトアミジン塩酸塩（１１．８１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（８．８６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、およびエタノール（６０ｍＬ）の混合物を反応物に加え、続いて一夜還流した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を、最少量の水に溶かし、濃ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性化した。次いで、粗生成物を、水相から塩析し、４：１ＣＨＣｌ３／イソプロパノールで徹底的に洗浄することにより抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の固体を、５〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４４ａ、０．９５ｇ、６％）が得られた。Ｒｆ＝０．０８（７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１２．９５（ｂｒ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  １２９。
【０２８２】
化合物４４ｂは、４３ａの代わりに４４ａを使用したことを除いて、４３ｂの方法に従って調製した。化合物４４ｂ（０．１１ｇ、１０％）は、揮発性の液体として得られ、さらに精製することなく使用した。Ｒｆ＝０．３９（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．６０（ｓ，３Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
化合物４５ｃ：４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製。
【０２８４】
【化６３】
2008526826.tif 000085
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（４５ａ、１．５７、１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、トリフルオロアセトアミジン（２．２４ｇ、２当量）およびトリフルオロ酢酸（１．５４ｍｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波反応器中で１時間、１５０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、濾過すると、固体として２−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン４５ｂ（０．６１ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．４９（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８５】
ＰＯＣｌ３中の２−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４５ｂ、０．６１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素の雰囲気下で３時間還流し、次いで、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配し、乾燥し、濃縮すると、固体として化合物４５ｃ（０．５８ｇ、８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．７９（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８６】
４８ｂ：４−クロロ−５−フルオロピリミジンの調製。
【０２８７】
【化６４】
2008526826.tif 000086
水素化ナトリウム（６０％、５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄して鉱油を除去し、乾燥し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。フルオロ酢酸エチル（１３．３５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（１３．９９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、攪拌した懸濁液に加えた。反応物を、周囲温度までゆっくりと温め、一夜攪拌した。溶媒を除去した。ホルムアミジン塩酸塩（１０．３３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（８．９２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、およびエタノール（６０ｍＬ）の混合物を反応物に加え、続いて一夜還流した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を、最少量の水に溶かし、エタノール性ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性化した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。粗製の固体を、０〜９％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として５−フルオロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４８ａ、１．０５ｇ、７％）が得られた。Ｒｆ＝０．１３（７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０５〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、１３．１４（ｂｒ，１Ｈ）。
【０２８８】
４３ｂを製造するための手順に従い、化合物４８ｂを４８ａから合成すると、揮発性の液体０．９７ｇ（８０％）が得られ、それを、さらに精製することなく使用した。Ｒｆ＝０．３７（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
（実施例５４）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−３−［（６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド。
【０２９０】
【化６５】
2008526826.tif 000087
Ｉ（Ｈ）：３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルの調製。
化合物Ｉ（Ｈ）の合成経路は、本出願の「詳細な説明」中のスキーム１に見出すことができる。Ｉ（Ｈ）を調製するためのより詳細な合成条件は、米国特許出願公開第２００３／０１７１３５７号およびＰＣＴ公開ＷＯ０２／１２２４２に見出すことができ、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２９１】
化合物５４ａ：３−アミノ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチル二塩酸塩の調製。
エタノール（２００ｍＬ）中の３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル（Ｉ（Ｈ）、３０．０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の攪拌したスラリに、ヘキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ溶液（１１６ｍＬ）を滴加した。得られた透明な溶液を、室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残渣とし、ヘキサン（２５０ｍＬ）と一緒に１０分間攪拌した。固体生成物を濾過により集め、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で４０℃にて１５時間乾燥すると、白色の固体として３−アミノ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル二塩酸塩（５４ａ、２７．０ｇ、９８．５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ  １．３１（ｔｄ，Ｊ＝７，１．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２９２】
化合物５４ｃ：［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−カルバミン酸ベンジルの調製。
（２Ｓ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）酢酸（５４ｂ、１９６ｇ、６８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２６１ｇ、６８８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２．８Ｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２８５ｇ、２．０６ｍｏｌ）およびジメチルアミノ塩酸塩（８４．１ｇ、１０３１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を４０℃にて一夜加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して残渣とした。水（１Ｌ）を残渣に加え、溶液を、超音波洗浄機中に２時間保った。析出した固体を集め、水（４×３００ｍＬ）、ヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で２４時間乾燥した。固体粗生成物をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶かし、溶けなかった固体を濾去した。濾液を濃縮乾固し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（２：１）（２５０ｍＬ）に溶かし、室温にて一夜放置した。得られた結晶を濾過により集め、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空中で４０℃にて２４時間乾燥すると、白色の結晶性固体として化合物５４ｃ（１００．０ｇ、４７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１０Ｈ）。
【０２９３】
化合物５４ｄ：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
エタノール（１．２Ｌ）中の５４ｃ（８０．０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（５０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％、９．０ｇ）のスラリを加えた。反応混合物を、水素下（４０ｐｓｉ（約２８０ｋＰａ））にＰａｒｒ機器中で一夜振盪した。触媒を、セライトによる濾過により除去した。フィルターパッドをエタノール（２×２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると、白色の固体として５４ｄ（４０．２ｇ、８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０２９４】
化合物５４ｅ：Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの調製。
窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２３００ｍＬ）が入ったフラスコを、氷水浴により冷却した。水素化リチウムアルミニウムペレット（５９．０ｇ、１５５５ｍｍｏｌ）を加えた。このＬＡＨ懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のアミド５４ｄ（１２３．０ｇ、６９１ｍｍｏｌ）の溶液を約１時間かけてゆっくりと加えた。得られた反応混合物を、５時間加熱還流し、次いで１０℃まで冷却した。冷却した反応混合物を、飽和硫酸ナトリウム溶液（３８０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、一夜攪拌した。析出した固体を濾去し、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して残渣とし、シリカゲルカラム（クロロホルム中の１０％メタノール、５％トリエチルアミン）で精製すると、淡黄色の液体として５４ｅ（６６．７ｇ、５９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）。
【０２９５】
化合物５４ｆ：Ｎ−［（２Ｓ）−２−イソシアナト−２−フェニルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩の調製。
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のトリホスゲン（２７．１ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）の冷却し（０℃）攪拌した溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（２３．６ｇ、１８２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴加した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（５４ｅ、１５．０ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を１０℃以下に維持しながら、褐色の反応混合物に滴加した。得られた反応混合物を冷却するのを止め、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残渣とし、ヘキサン中の１０％ＤＣＭ（５０ｍＬ）と一緒に攪拌した。固体のＮ−［（２Ｓ）−２−イソシアナト−２−フェニルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩化合物５４ｆを濾過により分離し、さらに精製することなく次の反応に使用した。（注：得られた固体生成物は、窒素下で貯蔵した）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ  ３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，５Ｈ）。
【０２９６】
化合物５４ｇ：（Ｓ）−３−アミノ−５−（（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチルの調製。
３−アミノ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル二塩酸塩（５４ａ、２５．０ｇ、８４．１２ｍｍｏｌ）の冷却し（０℃）攪拌したスラリに、ＤＩＰＥＡ（７４ｍＬ、４２０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−［（２Ｓ）−２−イソシアナト−２−フェニルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（５４ｆ、１７．１ｇ、７５．７１ｍｍｏｌ）を順次加えた。窒素下で室温にて１０時間攪拌した後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、淡黄色の固体として化合物５４ｇ（２３．０ｇ、７３．７％）が得られた。融点：９６〜９７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，２Ｈ）、７．１８〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４１５。
【０２９７】
化合物５４ｈ：３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミドの調製。
３−アミノ−５−（｛［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル（５４ｇ、９．２４ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）に溶かした。１Ｎ  ＬｉＯＨの溶液（３６ｍＬ）を加え、反応物を、周囲温度にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、生成物を、４：１ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ中に抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、黄色の非晶質固体として化合物５４ｈ（７．００ｇ、９２％）が得られ、それを、さらに精製することなく使用した。Ｒｆ＝０．１６（１０％メタノール性ＮＨ３／ＣＨＣｌ３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ３４３。
【０２９８】
化合物５４ｈ（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−エチルピリミジン（５４ｉ、０．０８ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を、１：１ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中で混ぜ、１００℃まで１時間加熱した。反応物を、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、水および４：１ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで希釈した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、０〜５％メタノール性ＮＨ３／ＣＨＣｌ３で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、調製用ＨＰＬＣによりさらに精製すると、白色の固体として表題化合物５４  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−３−［（６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド（０．０７７ｇ、２０％）が得られた。Ｒｆ＝０．１６（１０％メタノール性ＮＨ３／ＣＨＣｌ３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．７１〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．８Ｈｚ）、６．９４（ｂｒ，１Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）。元素分析（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ８Ｏ・２．４０  ＴＦＡ・１．０  Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＨＰＬＣ純度＞９８％。
【０２９９】
（実施例５５）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−６，６−ジメチル−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキサミド。
【０３００】
【化６６】
2008526826.tif 000088
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の４−クロロ−２（トリフルオロメチル）ピリミジン（５５ａ、７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−カルボキサミド（５４ｈ、１４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波オーブン中で２０分間、１４０℃にて加熱した。ＨＰＬＣにより、白色の粉末として表題化合物５５（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−６，６−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−カルボキサミド（８ｍｇ、４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ）δ：１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．５８（ｍ，６Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ８ＯＦ３・２．４１ＴＦＡ・１．７Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。ＡＰＣＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４８９。
【０３０１】
【表７−１】
2008526826.tif 000089
【０３０２】
【表７−２】
2008526826.tif 000090
【０３０３】
【表７−３】
2008526826.tif 000091
【０３０４】
【表７−４】
2008526826.tif 000092
【０３０５】
【表７−５】
2008526826.tif 000093
【０３０６】
【表７−６】
2008526826.tif 000094
【０３０７】
（実施例６８）
６，６−ジメチル−３−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル
【０３０８】
【化６７】
2008526826.tif 000095
化合物６８ｂ：（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−エタノールの調製。
ギ酸（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−エタノール（６８ａ、１００．０ｇ、７２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてホルムアルデヒド（８００ｍＬ、３７重量％水溶液）を加えた。溶液を、９５℃にて一夜攪拌した。室温まで冷却した後、濃ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ＝２に調整した。エーテル（３×５００ｍＬ）で抽出し、次いで、固体ＮａＯＨでｐＨ＝１０に調整した。得られた水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発と、続くフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中の４．５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＥｔ３）により、淡黄色の油として化合物６８ｂ（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−エタノール（６８．０ｇ、５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０３０９】
化合物６８ｅ：３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸（Ｓ）−５−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）２−エチルの調製。
１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−エタノール（６８ｂ、２１．５０ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、窒素下で室温にてトリエチルアミン（２６．３０ｇ、２６０．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（６８ｃ、２７．００ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、５０℃にて一夜攪拌した。次いで、合計１６．８ｇ（１３０．０ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基と、続いて３−アミノ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル二塩酸塩（５４ａ、１７．９０ｇ、６０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃にてさらに１２時間攪拌した。ジクロロメタン（１．５Ｌ）で希釈し、水（２×１．０Ｌ）および食塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。正確なスケールでもう１つのバッチも行った。これら２つのバッチを後処理中に混ぜ合わせた。濾過および蒸発と、続くフラッシュクロマトグラフィー（４．７５％ＭｅＯＨ／０．２５％ＮＥｔ３／９５％ＤＣＭ）により、淡黄色のゴム状の油として化合物６８ｅ  ３−アミノ−５（｛［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］ヒドロキシ｝カルボニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル（５．００ｇ、１０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物、主要な形態の化学シフトのみを報告する）δ：１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ０，５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８〜５．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）４１６。
【０３１０】
化合物６８ｆ：３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチルの調製。
丸底フラスコに、化合物６８ｅ（１．０１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（３．８７ｍｌ、１．６当量）およびメタノール（２４ｍｌ）を充填した。得られた混合物を、室温にて３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣に、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。水相を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、粗製の化合物６８ｆ（５６４ｍｇ、６７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３４４．１。
【０３１１】
再密閉可能な管に、化合物６８ｆ（８８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−チエノ（３，２−ｄ）−ピリミジン（８８ｍｇ、２当量）、および酢酸と水の混合物（１：１、１ｍｌ）を充填した。管に蓋をし、１００℃にて１時間攪拌した。次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより２回精製すると、白色の固体として化合物６８（３６ｍｇ、収率２９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、回転異性体の混合物、主要な形態の化学シフトのみを報告する）δ：１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，６Ｈ）、２．８２〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、５．９０〜６．００（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、８．０１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４７８．２。元素分析（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓ・０．２ＨＯＡｃ・０．４５ＴＦＡ・０．９８Ｈ２Ｏ）：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３１２】
【表８−１】
2008526826.tif 000096
【０３１３】
【表８−２】
2008526826.tif 000097
【０３１４】
【表８−３】
2008526826.tif 000098
【０３１５】
【表８−４】
2008526826.tif 000099
【０３１６】
【表８−５】
2008526826.tif 000100
【０３１７】
【表８−６】
2008526826.tif 000101
【０３１８】
（実施例８１）
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン。
【０３１９】
【化６８】
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化合物８１ｂ：塩化（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボニルの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のトリホスゲン（２．１１ｇ、１当量）の攪拌した混合物に、０℃にてＤＩＰＥＡ（１．８ｍｌ、１．５当量）および（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（８１ａ、１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させると、残渣、化合物８１ｂが得られ、それを、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３２０】
化合物８１ｃ：３−アミノ−６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチルの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の化合物Ｉ（Ｈ）３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（５．６５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を真空中で濃縮すると、化合物５４ａの粗製ＨＣｌ塩が得られた。残渣の一部（５４ａ、１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の塩化（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボニル（８１ｂ、１．４ｇ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、２当量）の攪拌した混合物に加えた。得られた混合物を、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる溶出により、化合物８１ｃが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ  δ：１．２（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）
【０３２１】
化合物８１ｄ：６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３−アミノ−６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチル（８１ｃ、６１３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２０％水性ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配し、乾燥し、濃縮すると、化合物８１ｄが得られた。
【０３２２】
５０％酢酸／水（４ｍｌ）中の化合物８１ｄ（０．１５０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、４−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１７５ｍｇ、２当量）を加えた。得られた混合物を、１００℃の温度まで１時間加熱した。反応混合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として化合物８１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ  δ：１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，６Ｈ）、１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
【表９】
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【０３２４】
追加実施例：
【０３２５】
【表１０−１】
2008526826.tif 000104
【０３２６】
【表１０−２】
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【０３２７】
生物学的試験、Ｋｉデータおよび細胞アッセイデータ
組換えＰＡＫ４キナーゼドメイン（ＰＡＫ４  ＫＤ）のクローニング、発現、および精製：ＰＡＫ４をコードするｃＤＮＡを、ＰＣＲを用いることによりＥＳＴクローン（＃１２）（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓから購入）から増幅させた。Ｐ３３（ＡＣＡＴＡＴＧ  ＴＣＣ  ＣＡＴＧＡＧＣＡＧＴ  ＴＣＣＧＧＧＣＴＧＣ  ＣＣＴＧＣＡＧＣＴ）およびＰ３４（ＣＴＣＡ  ＴＧＧＧＴＧＣＴＴＣ  ＡＧＣＡＧＣＴＣＧＧ  ＣＴＧＣＣＧＴＧＧＣ）を、それぞれＰＣＲにおける５’プライマーおよび３’プライマーとして使用した。ＰＣＲ増幅した産物を、Ｔｏｐｏベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．）中にクローニングし、ＤＮＡ塩基配列決定法により確認した。次いで、ＰＡＫ４  ＫＤを、発現プラスミドｐＥＴ２８ａ（＋）、ｐＥＴ２４ａ（＋）、またはｐＧＳＴ４．５中にサブクローニングした。ＰＡＫ４  ＫＤを含有する組換えプラスミドを、組換えタンパク質発現のためにＢＬ２１（ＤＥ３）細胞中に形質転換させた。ＰＡＫ４  ＫＤの産生を、細胞中へのＩＰＴＧの添加により２７℃にて誘導した。次いで、細胞を収集し、タンパク質精製のために溶解した。精製には、Ｎｉ−ＮＴＡカラム（ｐＥＴ２８ａ（＋）、ｐＥＴ２４ａ（＋））およびグルタチオンカラム（ｐＧＳＴ４．５）を使用した。次いで、精製したタンパク質を、トロンビンで処理して発現プラスミドから継承されたＮ末端タグを切断すると、本発明のＫｉアッセイに使用するＰＡＫ４  ＫＤが得られた。
【０３２８】
ＰＡＫ４キナーゼドメインの酵素アッセイ条件：ＰＡＫ４  ＫＤの酵素活性は、ヌクレオシド三リン酸から市販ペプチド（アミノ酸並列ＥＶＰＲＲＫＳＬＶＧＴＰＹＷＭ）のアミノ酸側鎖へのリン酸残基の転移を触媒する能力により測定した。ＡＴＰのＡＤＰへの変換は、酵素反応に伴って起きる。ＡＴＰからのＰＡＫ４  ＫＤが触媒するＡＤＰの生成は、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性によるＮＡＤＨの酸化と対になっていた。ＮＡＤＨのＮＡＤ＋への変換は、Ｂｉｏｍｅｃ  ＦＸと併せてＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ  １９０を用い、３４０ｎｍにおける吸光度（ｅ３４０＝６．２２ｃｍ−１ｍＭ−１）の減少によりモニターする。典型的な反応溶液は、２ｍＭホスホエノールピルビン酸、０．３５ｍＭ  ＮＡＤＨ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．４ｍＭペプチド（ＥＶＰＲＲＫＳＬＶＧＴＰＹＷＭ）、０．０４ｍＭ  ＡＴＰ、１単位／ｍＬ  ＰＫ、１単位／ｍＬ  ＬＤＨ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中の０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０を含有する。アッセイは、２５ｎＭ  ＰＡＫ４  ＫＤの添加から開始する。本発明の各化合物（阻害剤）のＰＡＫ  ＫＤ  Ｋｉは、様々な阻害剤濃度における阻害剤の複数の阻害百分率数に基づいて算出した。ペプチド（アミノ配列ＥＶＰＲＲＫＳＬＶＧＴＰＹＷＭ）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。ＮＡＤＨ、ＭｇＣｌ２、ＨＥＰＥＳ、ＤＴＴ、ＡＴＰおよびＰＫ／ＬＤＨは、Ｓｉｇｍａから購入した。Ｔｗｅｅｎ２０は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから購入した。
【０３２９】
サンドイッチＥＬＩＳＡ法を用い、全細胞におけるＰＡＫ４キナーゼ活性を測定した。ＧＥＦ−Ｈ１ｂのＰＡＫ４依存的リン酸化のレベルは、ＧＥＦ−Ｈ１ｂに対するホスホ特異性抗体の結合をモニターすることにより決定することができる。バイオアッセイでは組換えＨＥＫ２９３細胞系を使用し、この細胞系は、ＧＥＦ−Ｈ１ｂとＰＡＫ４のキナーゼドメイン（ＫＤ）の双方を過剰発現するように組み換えされている。ＰＡＫ４のＫＤは、この細胞系においてテトラサイクリン（Ｔｒｅｘ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって誘導可能である。この細胞系の名前は、ＴＲ−２９３−ＫＤＧと付けられている。ＧＥＦ−Ｈ１上のリン酸化事象を立証するため、細胞をドキシサイクリンで誘導し、ＰＡＫ４  ＫＤを発現させた。陰性対照ウェルは、誘導を受けない。候補物質の効果は、このリン酸化事象を遮断する能力として測定される。
【０３３０】
ＥＬＩＳＡプレートは、プレートを捕捉抗体（α−ＨＡ−タグマウスモノクローナル抗体）でプレコーティングし、ＢＳＡでブロックし、トリス緩衝食塩水（ＴＢＳＴ）中の０．１％ｔｗｅｅｎ２０中で洗浄することにより調製した。組織培養プレート（ポリ−Ｄ−リジンでプレコーティングした）に、ＴＲ−２９３−ＫＤＧ細胞を播種した。ＴＲ−２９３−ＫＤＧ細胞を、ドキシサイクリンで一夜誘導してＰＡＫ４  ＫＤを発現させ、続いておよび同時に、さらに３時間の連続暴露のために候補物質または希釈剤で処理した。次いで、細胞を、プロテアーゼ阻害剤を添加した修飾ＲＩＰＡ緩衝液で溶解した。次いで、新鮮な全細胞ライセートを、ＥＬＩＳＡプレートに２時間加えた。すべての後続ステップの間に、プレートをＴＢＳＴで４回洗浄した。検出抗体（ＧＥＦ−Ｈ１ｂ上のホスホ特異性エピトープを認識する）を１時間添加し、続いて、酵素結合ヤギαウサギ二次抗体を４５分間添加した。酵素結合抗体の発色は、ペルオキシダーゼ基質、ＡＢＴＳ（Ｍｏｓｓ，Ｉｎｃ．）により、３０分のインキュベーション後の分光光度計による４０５ｎＭにおける吸光度読み取りで行った。ＥＣ５０値は、４パラメーター解析を使用するシグモイドカーブフィッティングにより算出した。
【０３３１】
実施例１〜８６の化合物のＰＡＫ４キナーゼドメインＫｉデータおよびＰＡＫ４細胞アッセイＥＣ５０データ：
【０３３２】
【表１１−１】
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【０３３３】
【表１１−２】
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【０３３４】
【表１１−３】
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【国際調査報告】
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