(57)【要約】  本発明は、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の製造方法に関する：式中のR7は、-CH2-C(R10R11)-OHであり、ここでR10およびR11は独立して下記よりなる群から選択され：水素、フェニル、および(C1-C6)アルキル；1〜3個の下記のもので置換されていてもよい：ハロ、ヒドロキシ、-CN、(C1-C6)アルコキシ-、((C1-C6)アルキル)n-N-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C8)シクロアルキル-(C=O)-、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、ナフチル-(C=O)-、5-員もしくは6-員ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)O-、(C1-C6)アルキル-O(C=O)-、(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル、および5-員もしくは6-員ヘテロアリール；R1、R2およびR4は、明細書中に定めたいずれかの意味をもつ。本発明方法は、式（II）の化合物と（VIII）の化合物を少なくとも１種類のルイス酸の存在下で反応させることを含む。本発明化合物は、慢性関節リウマチなどの炎症性疾患を含めた疾患の処置における薬剤として有用である。2.5 %未満の残留有機溶媒を含む結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの組成物、およびその組成物の調製方法も提供される。さらに、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶化方法も提供される。2008504362.tif 000033
2008504362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008504362.tif 000029
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
R1は、(C1-C6)アルキルであり、これは(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル、または5-員もしくは6-員ヘテロアリールで置換されていてもよく、これらの(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル、または5-員もしくは6-員ヘテロアリールはそれぞれ、独立してヒドロキシ、ハロ、CN-、(C1-C6)アルキル、HO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2(C=O)-、(C1-C6)アルコキシ、または(C3-C8)シクロアルキルよりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；
R2は、水素、ハロ、-CN、または(C1-C6)アルキルであり、この(C1-C6)アルキルは、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、-CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-CF3、CF3O-、(C1-C6)アルキル-NH-、[(C1-C6)アルキル]2-N-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-(SO2)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、ホルミル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、および(C3-C6)シクロアルキルよりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；
R4は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、-CN、HO-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル（1〜3個のフルオロで置換されていてもよい）、(C1-C6)アルコキシ（1〜3個のフルオロで置換されていてもよい）、HO2C-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)アルキル-(O2S)-NH-、(C1-C6)アルキル-O2S-[(C1-C6)アルキル-N]-、R5R6N(C=O)-、R5R6N(CH2)m-、フェニル、ナフチル、(C3-C8)シクロアルキル、5-員もしくは6-員ヘテロアリール、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル、フェニル-O-、ナフチル-O-、(C3-C8)シクロアルキル-O-、5-員もしくは6-員ヘテロアリールオキシ、および5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル-O-よりなる群から選択され；
R7は、-CH2-C(R10R11)-OHであり、ここでR10およびR11は独立して下記よりなる群から選択され：
水素、フェニル、および(C1-C6)アルキル；1〜3個の下記のもので置換されていてもよい：ハロ、ヒドロキシ、-CN、(C1-C6)アルコキシ-、((C1-C6)アルキル)n-N-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C8)シクロアルキル-(C=O)-、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、ナフチル-(C=O)-、5-員もしくは6-員ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)O-、(C1-C6)アルキル-O(C=O)-、(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル、および5-員もしくは6-員ヘテロアリール；
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、(C1-C6)アルキル、HO-(C2-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルよりなる群から選択され、あるいはR5とR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5-員または6-員ヘテロシクロアルキルを形成し；
nは、1または2であり；
mは、1または2である］
の製造方法であって、式IIの化合物
【化２】
2008504362.tif 000030
と式VIIIの化合物
【化３】
2008504362.tif 000031
を少なくとも１種類のルイス酸の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項２】
ルイス酸が下記のものから選択される、請求項１の方法：
(a)三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート；
(b) Al2O3、Ti(O-Pri)4、LiClO4、またはZn(OAc)2；
(c) Eu(OTf)3、Dy(OTf)3、Ho(OTf)3、Er(OTf)3、Lu(OTf)3、Yb(OTf)3、Nd(OTf)3、Gd(OTf)3、Lu(OTf)3、La(OTf)3、Pr(OTf)3、Tm(OTf)3、Sc(OTf)3、Sm(OTf)3、AgOTf、またはY(OTf)3；
(d) AlCl3、AlI3、AlF3、AlBr3、AsCl3、AsI3、AsF3、AsBr3、BCl3、BBr3、BI3、BF3、FeCl3、FeBr3、FeI3、FeF3、FeCl2、FeBr2、FeI2、FeF2、GaCl3、GaI3、GaF3、GaBr3、MgCl2、MgI2、MgF2、MgBr2、NbCl5、SbCl3、SbI3、SbF3、SbBr3、SbCl5、SbI5、SbF5、SbBr5、SnCl2、SnI2、SnF2、SnBr2、SnCl4、SnI4、SnF4、SnBr4、TiBr4、TiCl2、TiCl3、TiCl4、TiF3、TiF4、TiI4、ZnCl2、ZnI2、ZnF2、またはZnBr2；
(e) BF3BCl3・SMe2、BI3・SMe2、BF3・SMe2、BBr3・SMe2、BF3・OEt2、Et2AlCl、EtAlCl2、MgCl2・OEt2、MgI2・OEt2、MgF2・OEt2、MgBr2・OEt2、Et2AlCl、EtAlCl2またはZn(OAc)2；および
(f) (CH3CO2)2Co、CoBr2、CoCl2、CoF2、CoI2、Co(NO3)2、トリフル酸コバルト(II)、トシル酸コバルト(II)、(CH3CO2)2Cu、CuBr2、CuCl2、CuF2、CuI2、Cu(NO3)2、トリフル酸銅(II)、トシル酸銅(II)、(CH3CO2)2Ni、NiBr2、NiCl2、NiF2、NiI2、Ni(NO3)2、トリフル酸ニッケル(II)、またはトシル酸ニッケル(II)。
【請求項３】
ルイス酸がシリカゲルである、請求項１の方法。
【請求項４】
式VIIIの化合物が(R)-(-)-グリシジルメチルエーテルである、請求項３の方法。
【請求項５】
式IIの化合物が2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミドである、請求項３の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物が2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドである、請求項３の方法。
【請求項７】
R1は(C1-C４)アルキルであり、これは(C3-C8)シクロアルキルで置換されていてもよく；これらの(C1-C４)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルは、独立してヒドロキシ、ハロ、CN-、(C1-C6)アルキル、HO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2(C=O)-、(C1-C6)アルコキシ、または(C3-C8)シクロアルキルよりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項８】
R2はクロロ、メチルまたはエチルである、請求項７の方法。
【請求項９】
R4は水素であり、R7は-CH2-C(R10R11)-OHであり、ここでR10およびR11は独立して水素および(C1-C6)アルキルよりなる群から選択され、これは(C1-C6)アルコキシ-または-OHで置換されていてもよい、請求項８の方法。
【請求項１０】
R7は水素であり、R7は
【化４】
2008504362.tif 000032
よりなる群から選択される、請求項９の方法。
【請求項１１】
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの製造方法であって、2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミドと(R)-(-)-グリシジルメチルエーテルを少なくとも１種類のルイス酸の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項１２】
結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド；および
2.5 %未満の残留有機溶媒
を含む、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの組成物。
【請求項１３】
結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドおよび2.5 %未満の残留有機溶媒を含む組成物を調製するための、下記を含む方法：
(a) 2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを含むアセトン溶液とn-ヘプタンを混和して、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶を生成させ；そして
(b) 2.5 %未満の残留有機溶媒を含む2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶を単離する。
【請求項１４】
慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患よりなる群から選択される疾患を伴う対象を処置する方法であって、2.5 %未満の残留有機溶媒を含む療法有効量の結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを投与することを含む方法。
【請求項１５】
2.5 %未満の残留有機溶媒を含む療法有効量の結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーと混合したものを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願No. 60/583,813（2004年6月29日出願）に基づく優先権を主張する。
発明の背景
リガンドゲートイオンチャンネルであるP2X7プリン受容体（以前はP2Z受容体として知られていた）は、多様な細胞タイプ、大部分は炎症／免疫プロセスに関与することが知られている細胞、具体的にはマクロファージ、マスト細胞およびリンパ球（TおよびB）に存在する。P2X7受容体が、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸により活性化されると、インターロイキン-1β(IL-1β)の放出および巨細胞(マクロファージ／ミクログリア細胞)の形成、脱顆粒（マスト細胞）および増殖（T細胞）、アポトーシス、ならびにL-セレクチンのシェッディング(shedding)（リンパ球）が起きる。P2X7受容体は、抗原提示細胞(APC)、角化細胞、唾液腺腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞およびメサンギウム細胞にもある。
【０００２】
P2X7アンタゴニストは当技術分野で既知である；たとえば国際特許出願公開WO 01/46200、WO 01/42194、WO 01/44213、WO99/29660、WO 00/61569、WO 99/29661、WO 99/29686、WO 00/71529およびWO 01/44170、ならびにWO 2003/042191に記載のもの。
【０００３】
P2X7受容体の阻害以外に用いられるベンズアミド類、ヘテロアリールアミド類およびリバースアミド（reverse amide）は多様な刊行物に記載されている：たとえば国際特許出願公開WO 97/22600、EP 138,527、WO 00/71509、WO 98/28269、WO 99/17777およびWO 01/58883。
【０００４】
P2X7受容体のアンタゴニストは、ヒト疾患の治療用として同定されている（たとえばAlcaraz et al. (2003) Bioorg Med Chem Lett.13(22): 4043-4046; Baxter et al. (2003) Bioorg Med Chem Lett. 13(22): 4047-4050を参照）。P2X7受容体を阻害することができる、医薬として使用するためのさらに他の化合物の組成物および製造方法が求められている。
【０００５】
発明の概要
１観点において本発明は、式Ｉの化合物
【０００６】
【化１】
2008504362.tif 000003
【０００７】
またはその医薬的に許容できる塩；
［式中：
R1は、(C1-C6)アルキルであり、これは(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル、または5-員もしくは6-員ヘテロアリールで置換されていてもよく、これらの(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル、または5-員もしくは6-員ヘテロアリールはそれぞれ、独立してヒドロキシ、ハロ、CN-、(C1-C6)アルキル、HO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2(C=O)-、(C1-C6)アルコキシ、または(C3-C8)シクロアルキルよりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；
R2は、水素、ハロ、-CN、または(C1-C6)アルキルであり、この(C1-C6)アルキルは、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、-CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-CF3、CF3O-、(C1-C6)アルキル-NH-、[(C1-C6)アルキル]2-N-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-(SO2)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、ホルミル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、および(C3-C6)シクロアルキルよりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよく；
R4は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、-CN、HO-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル（1〜3個のフルオロで置換されていてもよい）、(C1-C6)アルコキシ（1〜3個のフルオロで置換されていてもよい）、HO2C-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)アルキル-(O2S)-NH-、(C1-C6)アルキル-O2S-[(C1-C6)アルキル-N]-、R5R6N(C=O)-、R5R6N(CH2)m-、フェニル、ナフチル、(C3-C8)シクロアルキル、5-員もしくは6-員ヘテロアリール、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル、フェニル-O-、ナフチル-O-、(C3-C8)シクロアルキル-O-、5-員もしくは6-員ヘテロアリールオキシ、および5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル-O-よりなる群から選択され；
R7は、-CH2-C(R10R11)-OHであり、ここでR10およびR11は独立して下記よりなる群から選択され：
水素、フェニル、および(C1-C6)アルキル；1〜3個の下記のもので置換されていてもよい：ハロ、ヒドロキシ、-CN、(C1-C6)アルコキシ-、((C1-C6)アルキル)n-N-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C8)シクロアルキル-(C=O)-、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、ナフチル-(C=O)- 、5-員もしくは6-員ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)O-、(C1-C6)アルキル-O(C=O)-、(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5-員もしくは6-員ヘテロシクロアルキル、および5-員もしくは6-員ヘテロアリール；
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、(C1-C6)アルキル、HO-(C2-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルよりなる群から選択され、あるいはR5とR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5-員または6-員ヘテロシクロアルキルを形成し；
nは、1または2であり；
mは、1または2である］
の製造方法であって、式IIの化合物
【０００８】
【化２】
2008504362.tif 000004
【０００９】
と式VIIIの化合物
【００１０】
【化３】
2008504362.tif 000005
【００１１】
を少なくとも１種類のルイス酸の存在下で反応させることを含む方法を提供する。ある態様において、ルイス酸は無機ルイス酸である。他の態様において、ルイス酸は三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである。さらに他の態様において、ルイス酸はAl2O3、Ti(O-Pri)4、LiClO4、またはZn(OAc)2である。さらに他の態様において、ルイス酸は下記のものから選択される：(a) Eu(OTf)3、Dy(OTf)3、Ho(OTf)3、Er(OTf)3、Lu(OTf)3、Yb(OTf)3、Nd(OTf)3、Gd(OTf)3、Lu(OTf)3、La(OTf)3、Pr(OTf)3、Tm(OTf)3、Sc(OTf)3、Sm(OTf)3、AgOTf、またはY(OTf)3；(b) AlCl3、AlI3、AlF3、AlBr3、AsCl3、AsI3、AsF3、AsBr3、BCl3、BBr3、BI3、BF3、FeCl3、FeBr3、FeI3、FeF3、FeCl2、FeBr2、FeI2、FeF2、GaCl3、GaI3、GaF3、GaBr3、MgCl2、MgI2、MgF2、MgBr2、NbCl5、SbCl3、SbI3、SbF3、SbBr3、SbCl5、SbI5、SbF5、SbBr5、SnCl2、SnI2、SnF2、SnBr2、SnCl4、SnI4、SnF4、SnBr4、TiBr4、TiCl2、TiCl3、TiCl4、TiF3、TiF4、TiI4、ZnCl2、ZnI2、ZnF2、またはZnBr2；(c) BF3BCl3・SMe2、BI3・SMe2、BF3・SMe2、BBr3・SMe2、BF3・OEt2、Et2AlCl、EtAlCl2、MgCl2・OEt2、MgI2・OEt2、MgF2・OEt2、MgBr2・OEt2、Et2AlCl、EtAlCl2またはZn(OAc)2；および(d) (CH3CO2)2Co、CoBr2、CoCl2、CoF2、CoI2、Co(NO3)2、トリフル酸コバルト(II)、トシル酸コバルト(II)、(CH3CO2)2Cu、CuBr2、CuCl2、CuF2、CuI2、Cu(NO3)2、トリフル酸銅(II)、トシル酸銅(II)、(CH3CO2)2Ni、NiBr2、NiCl2、NiF2、NiI2、Ni(NO3)2、トリフル酸ニッケル(II)、またはトシル酸ニッケル(II)。さらに他の態様において、ルイス酸はシリカゲルである。さらに他の態様において、この反応はN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、もしくはN-メチルピロリジノン、またはその混合物中で実施される。具体的な態様においては、式IIの化合物１モル当たり6モル未満の式VIIIの化合物が存在する；式IIの化合物１モル当たり5モル未満の式VIIIの化合物が存在する；または式IIの化合物１モル当たり1〜2モルの式VIIIの化合物が存在する。他の態様において、式VIIIの化合物は(R)-(-)-グリシジルメチルエーテルである。他の態様において、式IIの化合物は2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミドである。具体的な態様において、式Ｉの化合物は2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドである。ある態様においては、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの製造方法であって、2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミドと(R)-(-)-グリシジルメチルエーテルをシリカゲルの存在下で反応させることを含む方法が提供され、この反応はN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、もしくはN-メチルピロリジノン、またはその混合物中で実施される。本発明方法は、R1が(C1-C４)アルキルであり、これは(C3-C8)シクロアルキルで置換されていてもよく；これらの(C1-C４)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルは、独立してヒドロキシ、ハロ、CN-、(C1-C6)アルキル、HO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2(C=O)-、(C1-C6)アルコキシ、または(C3-C8)シクロアルキルよりなる群から選択される1〜3個の部分で置換されていてもよい態様をも含���。ある態様において、R2はクロロ、メチルまたはエチルであってよい。他の態様において、R4は水素であり、R7は-CH2-C(R10R11)-OHであり、ここでR10およびR11は独立して水素および(C1-C6)アルキルよりなる群から選択され、これは(C1-C6)アルコキシ-または-OHで置換されていてもよい。さらに他の態様において、R7は
【００１２】
【化４】
2008504362.tif 000006
【００１３】
よりなる群から選択される。R7は下記よりなる群から選択することもできる：
【００１４】
【化５】
2008504362.tif 000007
【００１５】
他の観点において、本発明は、結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドおよび2.5 %未満の残留有機溶媒を含む、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの組成物を提供する。ある態様において、本発明組成物は、2.0% (w/w)未満の残留有機溶媒；0.1〜2.0% (w/w)の残留有機溶媒；0.1〜0.5% (w/w)の残留有機溶媒；または0.05〜0.5% (w/w)の残留有機溶媒を含む。ある態様において、残留有機溶媒はアセトンである。具体的な態様において、本発明組成物は、示差走査熱量測定により測定して108℃±0.5〜112℃±0.5の融点開始（melting point onset）をもつ。具体的な態様において、本発明組成物は、示差走査熱量測定により測定して110℃±0.5〜112℃±0.5の融点開始をもつ。ある態様において、組成物は、CuKα線を用いて測定して下記の2-θ値±0.2を含むＸ線粉末回折をもつ：8.1、16.4、19.7、21.2、22.2、および27.1。さらに他の態様において、本発明組成物は、CuKα線を用いて測定して下記の2-θ値±0.2を含むＸ線粉末回折をもつ：8.1、11.7、14.9、16.4、18.3、19.7、21.2、21.6、22.2、22.6、および27.1。他の態様において、本発明組成物は、CuKα線を用いて測定して下記の2-θ値±0.2を含むＸ線粉末回折をもつ：7.8、8.1、10.5、11.7、13.2、13.7、14.3、14.9、15.6、16.4、17.3、17.7、18.3、18.9、19.1、19.7、20.3、20.9、21.2、21.6、22.2、22.6、22.8、23.3、23.9、24.3、24.6、25.1、25.9、26.2、27.1、27.6、28.2、28.7、28.8、29.4、30.0、30.3、30.9、31.1、31.9、33.4、33.8、34.3、35.2、および37.1。ある態様において、本発明組成物は、最低ppmの共鳴と他の共鳴の間に下記の化学シフト差を含む固相13C核磁気共鳴により特徴づけることもできる：150.6、137.6、119.5、および54.8。ある態様において、本発明組成物は、最低ppmの共鳴と他の共鳴の間に下記の化学シフト差を含む固相13C核磁気共鳴を特徴とする：150.6、137.6、130.1、129.2、121.4、120.5、119.5、117.7、113、112.7、111.6、110.3、109.5、107.3、106、54.8、53.9、47.7、45.9、41.2、38、34.2、31.2、24.7、20.8、19.0、18.1、17.4、12.2、10.1、4.0、3.5、および1.2。ある態様において、本発明組成物は、ppmで表わした下記の化学シフトを含む固相13C核磁気共鳴を特徴とする：169.8、156.8、138.7、および74.0。ある態様において、本発明組成物は、ppmで表わした下記の化学シフトを含む固相13C核磁気共鳴を特徴とする：169.8、156.8、149.3、148.4、140.6、139.7、138.7、136.9、132.2、131.9、130.8、129.5、128.7、126.5、125.2、74.0、73.1、66.9、65.1、60.4、57.2、53.4、50.4、43.9、40.0、38.2、37.3、36.6、31.4、29.3、23.2、22.7、20.4、および19.2。
【００１６】
他の観点において、本発明は、2.5 %未満の残留有機溶媒を含む2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを含む組成物を調製するための、下記を含む方法を提供する：2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを含むアセトン溶液とn-ヘプタンを混和して、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶を生成させ；そして2.5 %未満の残留有機溶媒を含む2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶を単離する。ある態様において単離は、結晶を溶媒から濾過し、その結晶を乾燥させることを含む。他の態様において、本発明組成物は2.0% (w/w)未満の残留有機溶媒を含む。さらに他の態様において、本発明組成物は0.1〜2.0% (w/w)の残留有機溶媒を含む。さらに他の態様において、本発明組成物は0.1〜0.5% (w/w)の残留有機溶媒を含む。残留有機溶媒はアセトンである可能性がある。具体的な態様において、本発明組成物は、示差走査熱量測定により測定して108℃±0.5〜112℃±0.5の融点開始をもつ。具体的な態様において、本発明組成物は、示差走査熱量測定により測定して110℃±0.5〜112℃±0.5の融点開始をもつ。ある態様において、組成物は、CuKα線を用いて測定して下記の2-θ値±0.2を含むＸ線粉末回折をもつ： 8.1、16.4、19.7、21.2、22.2、および27.1。さらに他の態様において、本発明組成物は、CuKα線を用いて測定して下記の2-θ値±0.2を含むＸ線粉末回折をもつ：8.1、11.7、14.9、16.4、18.3、19.7、21.2、21.6、22.2、22.6、および27.1。他の態様において、本発明組成物は、CuKα線を用いて測定して下記の2-θ値±0.2を含むＸ線粉末回折をもつ：7.8、8.1、10.5、11.7、13.2、13.7、14.3、14.9、15.6、16.4、17.3、17.7、18.3、18.9、19.1、19.7、20.3、20.9、21.2、21.6、22.2、22.6、22.8、23.3、23.9、24.3、24.6、25.1、25.9、26.2、27.1、27.6、28.2、28.7、28.8、29.4、30.0、30.3、30.9、31.1、31.9、33.4、33.8、34.3、35.2、および37.1。ある態様において、本発明組成物は、最低ppmの共鳴と他の共鳴の間に下記の化学シフト差を含む固相13C核磁気共鳴により特徴づけることもできる：150.6、137.6、119.5、および54.8。ある態様において、本発明組成物は、最低ppmの共鳴と他の共鳴の間に下記の化学シフト差を含む固相13C核磁気共鳴を特徴とする：150.6、137.6、130.1、129.2、121.4、120.5、119.5、117.7、113、112.7、111.6、110.3、109.5、107.3、106、54.8、53.9、47.7、45.9、41.2、38、34.2、31.2、24.7、20.8、19.0、18.1、17.4、12.2、10.1、4.0、3.5、および1.2。ある態様において、本発明組成物は、ppmで表わした下記の化学シフトを含む固相13C核磁気共鳴を特徴とする：169.8、156.8、138.7、および74.0。ある態様において、本発明組成物は、ppmで表わした下記の化学シフトを含む固相13C核磁気共鳴を特徴とする：169.8、156.8、149.3、148.4、140.6、139.7、138.7、136.9、132.2、131.9、130.8、129.5、128.7、126.5、125.2、74.0、73.1、66.9、65.1、60.4、57.2、53.4、50.4、43.9、40.0、38.2、37.3、36.6、31.4、29.3、23.2、22.7、20.4、お��び19.2。
【００１７】
他の観点において、本発明は、2.5 %未満の残留有機溶媒を含む結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを含む組成物を調製するための、下記を含む方法を提供する：2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを含むアセトン溶液とn-ヘプタンを混和して、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶を生成させ；そして2.5 %未満の残留有機溶媒を含む2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶を単離する。ある態様において、この方法は、結晶を溶媒から濾過し、その結晶を乾燥させることを含む。ある態様において、本発明組成物は2.0% (w/w)未満の残留有機溶媒； 0.1〜2.0% (w/w)の残留有機溶媒，または0.1〜0.5% (w/w)の残留有機溶媒を含む。
【００１８】
他の観点において、本発明は、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患よりなる群から選択される疾患を伴う対象を処置する方法であって、療法有効量の、2.5 %未満の残留有機溶媒を含む結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。ある態様において、疾患は慢性関節リウマチである。疾患はIL-1仲介疾患であってもよい。本明細書中で定める”IL-1仲介疾患”には下記よりなる群から選択される疾患または障害が含まれるが、これらに限定されない：関節炎（乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および急性滑膜炎を含む）、炎症性腸疾患、クローン病、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス（肺類肉腫症）、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、水疱性表皮剥離症、骨粗鬆症、骨再吸収性疾患、人工関節移植片の緩み、アテローム性硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄損傷、神経変性性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み、脳アミロイド血管障害、向精神（nootropic）もしくは認知増強、筋萎縮性側索硬化症、多発硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性症、角膜瘢痕化、強膜炎、創傷治癒異常、火傷、自己免疫障害、ハンチントン病、糖尿病、エイズ、カヘキシー、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、結膜炎性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、大脳マラリア、心および腎再潅流傷害、血栓症、腎炎、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎、または筋変性。
【００１９】
他の観点において、本発明は、2.5 %未満の残留有機溶媒を含む療法有効量の結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーと混合したものを含む、医薬組成物を提供する。
【００２０】
他の観点において、本発明は、2.5 %未満の残留有機溶媒を含む療法有効量の結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーと混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００２１】
他の観点において、本発明は、示差走査熱量測定により測定して108℃±0.5〜112℃±0.5の融点開始をもつ結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを含む、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの組成物を提供する。ある態様において、本発明組成物は、示差走査熱量測定により測定して110℃±0.5〜112℃±0.5の融点開始をもつ。
【００２２】
他の観点において、本発明は、示差走査熱量測定により測定して108℃±0.5〜112℃±0.5の融点開始をもつ2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーと混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００２３】
他の観点において、本発明は、結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの製造方法であって、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドをアセトン、ジイソプロピルエーテル、酢酸n-ブチル、n-ヘプタン、メタノール、テトラヒドロフランまたはメチルエチルケトンの溶液から結晶化することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明化合物には、式Ｉの化合物のすべての立体異性体（たとえばシスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（たとえばRおよびS鏡像異性体）、ならびにそれらの異性体のラセミ、ジアステレオマーその他の混合物が含まれる。
【００２５】
本発明化合物、および本発明化合物の塩類は、数種類の互変異性体の形で存在することができ、これにはエノール形およびイミン形、ならびにケト形およびエナミン形、ならびに幾何異性体、ならびにその混合物が含まれる。そのような互変異性体形はすべて本発明の範囲に含まれる。互変異性体は溶液中では一組の互変異性体の混合物として存在する。固体状では、通常は１種類の互変異性体が優勢である。１種類の互変異性体を記載したとしても、本発明には本発明化合物のすべての互変異性体が含まれる。互変異性体構造の一例は、下記の基である：
【００２６】
【化６】
2008504362.tif 000008
【００２７】
この基をそれの互変異性体として下記のように描くのも可能であることは当業者に自明であろう：
【００２８】
【化７】
2008504362.tif 000009
【００２９】
本発明にはアトロプ異性体も含まれる。アトロプ異性体は、回転が拘束された異性体に分離できる式Ｉの化合物を表わす。
本発明化合物は、オレフィン様二重結合を含む場合がある。そのような結合が存在する場合、本発明化合物はシスおよびトランス立体配置として、またそれらの混合物として存在する。
【００３０】
定義
用語”アルキル基”または”アルキル”には、炭素直鎖および分枝鎖基が含まれる。用語”アルキレン”は、非置換または置換アルカンの二価の基を表わす。たとえば”C2-C6アルキル”は、2〜6個の炭素原子をもつアルキル基である。C2-C6直鎖アルキル基の例にはエチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。分枝鎖アルキル基の例にはイソプロピル、t-ブチル、イソブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキレン基の例には-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、および-(CH2)1-3が含まれるが、これらに限定されない。アルキレン基は、アルキルについて後記に述べる基で置換されていてもよい。
【００３１】
用語アルキルには、”非置換アルキル”および”置換アルキル”の両方が含まれる。後者は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子上にある水素を置換した置換基をもつアルキル部分を表わす。そのような置換基は、独立してハロ、I、Br、Cl、F、-OH、-COOH、トリフルオロメチル、-NH2、-OCF3、およびO-C1-C3よりなる群から選択される。
【００３２】
代表的な置換アルキル基は、たとえば2,3-ジクロロペンチル、3-ヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル、2-アミノプロピル、ペンタクロロブチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、3-ヒドロキシペンチル、4-クロロブチル、1,2-ジメチル-プロピル、およびペンタフルオロエチルである。
【００３３】
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
用語”C3-C8シクロアルキル”は、3〜8個の炭素を含むシクロアルキル基を表わす。たとえば、用語”C3-C8シクロアルキル”には、3〜8個の炭素を含む単環式シクロアルキル基、および7または8個の炭素を含む二環式シクロアルキル基が含まれる。”C3-C8シクロアルキル”の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびビシクロ[2.2.1]ヘプチルが含まれるが、これらに限定されない；シクロアルキル基は、１または2つの二重結合を含んでもよく（すなわちシクロアルキレニル）、これにはシクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。”C3-C8シクロアルキル”は、独立してC1-C3アルキル（たとえばメチル）および-O-C1-C3アルキル（たとえばメトキシ）から選択される１または2個の基で置換されていてもよい。置換シクロアルキル基の例には、メチル-シクロプロピル、ジメチル-シクロヘキシル、2-メチル-シクロヘキシル、3-メチル-シクロヘキシル、3,5-ジメチル-シクロヘキシル、および4-メチル-シクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
”5-員ヘテロシクロアルキル”は、2〜4個の炭素原子、ならびに1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 Sおよび1 N; 1 Sおよび2 N; 1 Oおよび1 N;ならびに1 Oおよび2 Nよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子をもつ、安定な5-員単環式ヘテロシクロアルキル環である。安定な5-員ヘテロシクロアルキルの具体例には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、2-ピロリニル、および3-ピロリニルが含まれる。
【００３５】
”6-員ヘテロシクロアルキル”は、3〜5個の炭素原子、ならびに1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S、1 Oおよび1 N; 1 Sおよび1 N; 1 Sおよび2 N; 1 Sおよび1 O; 1 Sおよび2 O; 1 Oおよび1 N;ならびに1 Oおよび2 Nよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子をもつ、安定な6-員単環式シクロアルキル環である。安定な6-員ヘテロシクロアルキルの具体例には、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、およびトリチアニルが含まれる。
【００３６】
以上のヘテロシクロアルキルは、C-結合またはN-結合することができる。たとえばピペリジニルは、ピペリジン-1-イル(N-結合)またはピペリジン-4-イル(C-結合)の可能性がある。
【００３７】
用語”5-員または6-員ヘテロシクロアルキル”には、環中に１つの炭素-炭素二重結合または１つの炭素-窒素二重結合をもつ5-員環（たとえば2-ピロリニル、3-ピロリニルなど）および環中に１つの炭素-炭素二重結合または１つの炭素-窒素二重結合をもつ6-員環（たとえばジヒドロ-2H-ピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン、3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジンなど）が含まれる。”5-員または6-員ヘテロシクロアルキル”は、可能な場合、前記にC3-C8シクロアルキルについて述べたように置換されていてもよい。
【００３８】
用語”フェニル”は、非置換および置換フェニル基を表わす。フェニル基は、独立してC1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-OCF3、ハロ、およびC5-C6シクロアルキルよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
代表的な置換フェニル基には、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモフェニル、2,4,6-トリブロモフェニル、2,6-ジクロロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル、3,4,5-トリメトキシ-フェニル、3,5-ジメトキシ-フェニル、3,4-ジメトキシ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、3,5-ジフルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、2-メトキシ-5-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
”5-員ヘテロアリール”は、1〜4個の炭素原子、ならびに1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; 1 Sおよび2 N; 1 Oおよび1 N;ならびに1 Oおよび2 Nよりなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子をもつ、安定な5-員単環式芳香族環式基である。安定な5-員ヘテロアリールの具体例には、フラニル、2-フラニル、3-フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、2-、3-または4-ピリジニル、ピリミジニル、2-、4-または5-ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、2-または3-ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、3-または4-ピリダジニル、2-ピラジニル、チエニル、2-チエニル、3-チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
”6-員ヘテロアリール”は、3〜5個の炭素原子、ならびに1 N; 2 N; および3 Nよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子をもつ、安定な6-員単環式芳香族環式基である。安定な6-員ヘテロアリールの具体例には、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、およびピラジン-2-イルが含まれる。
【００４２】
5-員または6-員ヘテロアリール基は、独立してC1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-OCF3、およびハロよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
用語”ナフチル基”は、非置換および置換ナフチル基を表わす。ナフチル基は、独立してC1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-OCF3、ハロ、およびC5-C6シクロアルキルよりなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
発明の詳細な記述
Ｉ．序
本発明は、慢性関節リウマチなどの炎症性疾患を含めた疾患の処置において薬剤として有用な式Ｉの化合物およびその医薬的に許容できる塩類の製造に関する。2.5 %未満の残留有機溶媒を含む結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの組成物、およびそれらの組成物の調製方法も提供される。さらに、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶化方法を提供する。
【００４４】
II．化合物の製造方法
式Ｉの化合物は、当技術分野で既知の合成方法および以下に概説する合成方法を応用し、米国特許出願No. 10/784,340（その全体を本明細書に援用する）に記載される方法を用いて製造できる。
【００４５】
【化８】
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【００４６】
【化９】
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【００４７】
【化１０】
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【００４８】
反応経路１は、式Ｉの化合物の製造に関する。式Ｉの化合物（たとえば2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド）は、式IIの化合物（たとえば2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド）から、触媒として有効な量のルイス酸、ならびにN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、またはN-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランを含めた極性溶媒（これらに限定されない）の存在下で、適宜置換された式VIIIのオキシラン（たとえば(R)-(-)-グリシジルメチルエーテル）との反応により製造できる。この反応は、0〜100℃の温度で2〜72時間実施することができ、その際、好ましい条件はジメチルホルムアミド中、60℃で24時間である。ある態様において、この反応は不活性溶媒（たとえば無水溶媒）を不活性ガス雰囲気下に（たとえば窒素ガス）用いる不活性反応条件下で実施できる。ルイス酸の例には、式MXtをもつ化合物が含まれる。式中のMはAl、As、B、Fe、Fe、Ga、Mg、Nb、Sb、Sn、Ti、およびZnよりなる群から選択される。Xは、Cl、I、F、およびBrよりなる群から選択されるハライドである。tがMの原子価状態に応じて2〜5の整数であることは当業者に自明であろう。式MXtの化合物の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：AlCl3、AlI3、AlF3、AlBr3、AsCl3、AsI3、AsF3、AsBr3、BCl3、BBr3、BI3、BF3、FeCl3、FeBr3、FeI3、FeF3、FeCl2、FeBr2、FeI2、FeF2、GaCl3、GaI3、GaF3、GaBr3、MgCl2、MgI2、MgF2、MgBr2、NbCl5、SbCl3、SbI3、SbF3、SbBr3、SbCl5、SbI5、SbF5、SbBr5、SnCl2、SnI2、SnF2、SnBr2、SnCl4、SnI4、SnF4、SnBr4、TiBr4、TiCl2、TiCl3、TiCl4、TiF3、TiF4、TiI4、ZnCl2、ZnI2、ZnF2、およびZnBr2。さらに、Al2O3、BF3BCl3・SMe2、BI3・SMe2、BF3・SMe2、BBr3・SMe2、BF3・OEt2、Et2AlCl、EtAlCl2、MgCl2・OEt2、MgI2・OEt2、MgF2・OEt2、MgBr2・OEt2、Et2AlCl、EtAlCl2、LiClO4(過塩素酸リチウム)、Ti(O-Pri)4 (チタンテトライソプロポキシド)、およびZn(OAc)2などのルイス酸を使用できる。他の態様においては、コバルト(II)、銅(II)、およびニッケル(II)塩、たとえば(CH3CO2)2Co、CoBr2、CoCl2、CoF2、CoI2、Co(NO3)2、トリフル酸コバルト(II)、トシル酸コバルト(II)、(CH3CO2)2Cu、CuBr2、CuCl2、CuF2、CuI2、Cu(NO3)2、トリフル酸銅(II)、トシル酸銅(II)、(CH3CO2)2Ni、NiBr2、NiCl2、NiF2、NiI2、Ni(NO3)2、トリフル酸ニッケル(II)、またはトシル酸ニッケル(II)をVIIIとIIの反応に使用できる。モノアルキルボロンハライド、ジアルキルボロンハライド、モノアリールボロンハライド、およびジアリールボロンハライドをルイス酸として使用できる。トリフルオロメタンスルホン酸の希土類金属塩、たとえばEu(OTf)3、Dy(OTf)3、Ho(OTf)3、Er(OTf)3、Lu(OTf)3、Yb(OTf)3、Nd(OTf)3、Gd(OTf)3、Lu(OTf)3、La(OTf)3、Pr(OTf)3、Tm(OTf)3、Sc(OTf)3、Sm(OTf)3、AgOTf、Y(OTf)3、およびそのポリマー樹脂（たとえばトリフル酸スカンジウムポリスチレン樹脂；PS-Sc(OTf)2）を、たとえば１部の水および4〜9部のテトラヒドロフランの溶液中で使用できる。さらに、この反応にシリカゲル、たとえばカラムクロマトグラフィーに用いられるシリカゲル(CAS 112926-00-8)、好ましくは粒径80〜500メッシュのものを使用できる。ある態様において、ルイス酸はシリカゲルであり、反応はN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、もしくはN-メチルピロリジノン、またはその混合物中で実施される。前記のルイス酸には、ヘテロポリ酸もしくはそれらの塩類、ゼオライト型のモレキュラーシーブ、ルイス共役酸型の超酸、またはルイス酸（たとえばAlCl3、BF3、またはXF5(X = P、As、Sb、またはBi)）で処理した酸化物もしくはモレキュラーシーブ、および多孔質無機担体（たとえば活性炭、SiO2、Al2O3、MgO、TiO2、天然または合成アルミノケイ酸型ゼオライト）を装填したものも含まれる。
【００４９】
反応経路２は、式IIの化合物の製造に関する。式IIの化合物は、式IXの化合物（たとえば2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-安息香酸）から、結合剤、たとえば1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、および塩基、たとえばジメチルアミノピリジン(DMAP)またはトリエチルアミンの存在下に、非プロトン溶媒、たとえば塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、好ましくは1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下にジメチルホルムアミド中で、式XIVの化合物H2N-R1（たとえば塩酸1-アミノメチル-シクロヘプタノール）との反応により製造できる。この反応は、22〜60℃の温度で1〜20時間、好ましくは22℃で18時間、実施できる。
【００５０】
式Vの化合物は、式Xの化合物（たとえば2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-ベンゾイルクロリドから、塩基、たとえばジメチルアミノピリジン(DMAP)、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液（これらに限定されない）の存在下に、非プロトン溶媒、たとえば塩化メチレン、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液およびジクロロエタンの存在下で、式XIVの化合物との反応により製造することもできる。この反応は、22〜60℃の温度で1〜24時間、好ましくは周囲温度で3時間、実施できる。
【００５１】
化合物Xは化合物IXから、極性非プロトン溶媒、たとえば酢酸エチル、塩化メチレンまたはジクロロエタンの存在下に、22〜60℃の温度で1〜20時間、好ましくは周囲温度で3時間、酸塩化物、たとえば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを形成しうる試薬と反応させることにより、好ましくは塩化メチレン中において周囲温度で16時間、塩化オキサリルと反応させることにより製造できる。
【００５２】
反応経路３は、式IXの化合物の製造に関する。これを、反応経路２に記載した方法により式Vの化合物に変換できる。式IXの化合物は式XIの化合物から、脱カルボキシル条件を用いて、好ましくは塩基、たとえば水酸化ナトリウムを含有する水中で、メルカプト酢酸を用い、22〜160℃で1〜24時間、好ましくは100℃で18時間の条件下で製造できる。
【００５３】
反応経路４は、式XIIIおよびXIの化合物の製造に関する。式XIの化合物を反応経路３に記載した方法で式IXの化合物に変換できる。
式XIの化合物は、式XIIIの化合物［R8は(C1-C2)アルキルである］から、60〜120℃の温度で一般に30分〜6時間、好ましくは120℃で2時間、酸、たとえば50%硫酸と反応させることにより製造できる。
【００５４】
式XIIIの化合物［R8は(C1-C2)アルキルである］は、式XIIの化合物より誘導したジアゾニウム中間体から製造できる。このジアゾニウム中間体は、式XIIの化合物と酸、たとえば塩酸および／または氷酢酸を反応させ、続いて亜硝酸ナトリウムにより、溶媒、たとえば水中において、0〜25℃の温度で処理することによって製造される。この反応は、一般に30分〜約2時間、好ましくは10℃で30分間、実施される。式XIIの化合物は、前記のジアゾニウム中間体と式XVIIの化合物：R8O(C=O)N(C=O)CH2(C=O)N(C=O)OR8を、塩基性条件下で反応させることにより製造できる。この反応は、一般に塩基として酢酸ナトリウムを用いて0〜120℃、好ましくは10℃の温度で実施され、次いで120℃に加温される；この反応は一般に1〜24時間、好ましくは4時間実施される(Carrool et.al.; J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100)。
【００５５】
製造に際して場合により保護基が必要なことは当業者に自明であろう。目的分子を製造した後、当業者に周知の方法、たとえばGreene and Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”(第3版, John Wiley & Sons 1999)に記載の方法により、保護基を除去することができる。
【００５６】
以上の反応経路および記載を用いて製造できる化合物の例には、表１中のものが含まれる。
【００５７】
【表１−１】
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【００５８】
【表１−２】
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【００５９】
【表１−３】
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【００６０】
【表１−４】
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【００６１】
【表１−５】
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【００６２】
【表１−６】
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【００６３】
【表１−７】
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【００６４】
【表１−８】
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【００６５】
III．結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの製造
本発明化合物を１種類以上の有機溶媒から結晶化することにより、医薬として有効な種々の結晶形の化合物を得ることができる。得られる単離結晶形は、１種類以上の有機溶媒−”残留有機溶媒”を含有する可能性がある。場合により、結晶形中の残留有機溶媒の量を規制当局が許容するレベル（たとえばDwivedi (2002年11月) Pharmaceutical Tech. p. 42-46; および企業向けガイダンス、Q3C不純物：残留有機溶媒(Guidance for Industry, Q3C Impurities: Residual organic solvents)、米国食品医薬品庁、メリーランド州ロックビル、1997年12月を参照）、かつ最終単位剤形の製造に関連する安定性、取扱い適性などの特性に適合するレベルにまで減らす必要がある。
【００６６】
米国特許出願No. 10/784,340の例61には、30℃から300℃まで5℃/分の加熱速度で実施する示差走査熱量測定(DSC)により測定して105.8℃で開始する単一融解吸熱点をもつ2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶の製造が開示されている。本発明のある態様において、本発明の2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶質生成物は、示差走査熱量測定により測定して108℃±0.5〜112℃±0.5の融点開始をもつ。
【００６７】
本発明のある態様において、本発明の結晶形態の2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドは、１種類以上の有機溶媒を含む溶液中で2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶を生成させることにより製造される。当業者は、目的とする結晶質材料を得るために、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの溶液中における濃度、溶媒組成、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド種晶の添加、各工程の時間および温度、溶液中の2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド出発物質の純度、使用する溶媒の純度などを含めて、多様な要因を変更することができる。
【００６８】
ある態様において出発物質は、先に結晶化し、次いで溶液中に溶解した2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドである。さらに、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの溶液を加熱し、次いで冷却する手法を用いて、結晶質材料を得ることができる。ある態様においては、溶液を20〜27℃、10〜22℃、0〜12℃、または-10〜2℃などに冷却する。ある態様においては、溶液を40〜60℃の温度に加熱する。2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを１種類以上の溶媒の溶液に添加し、加熱し、続いて溶液の濃縮、より低い温度（たとえば20〜27℃、10〜22℃、0〜12℃、または-10〜2℃など）への溶液の冷却、および種晶の添加を含めた１以上の工程を実施する。
【００６９】
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの結晶化は、目的とする結果を達成するために、その手法の性質および有機溶媒の性質に応じて、周囲温度、上昇または低下させた温度、および多様な長さの時間で実施できる。結晶化は、温度の変化（たとえば温度の低下）、溶媒の添加、および結晶化溶液への少量の（たとえば種晶）結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの添加を含めた工程により、誘発することができる。
【００７０】
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドは、単一有機溶媒を含む溶液から結晶化することができる。2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、アセトン、アセトニトリル、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、酢酸エチル、およびメタノールなどの溶媒に、加熱（たとえば50〜70℃の温度に）により溶解し、次いで結晶質材料が溶液中に出現するまで、より低い温度に冷却することができる。
【００７１】
さらに、比較的混和性である2種類以上の溶媒を含む溶媒系から2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを得ることもできる。さらに、溶媒が互いに比較的混和性であり、かつ本発明化合物が妥当な程度に溶解する１種類以上の有機溶媒の第１溶液から2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを結晶化させ、次いでそれを、第１溶液と比較的混和性であり、かつ2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの溶解性が第１溶液中より低い１種類以上の第２有機溶媒と混和することができる。2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドが妥当な程度に溶解する溶媒の例には、アセトン、アセトニトリル、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メタノール、およびテトラヒドロフランが含まれる。ある態様において、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドは、第２溶媒中に約1 mg/ml未満ないし約20 mg/ml溶解する。他の態様において、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドは、第２溶媒中に約5〜約20 mg/ml溶解する。他の態様において、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドは、ある溶媒中に妥当な程度に約50 mg/mlないし190 mg/ml以上溶解する。他の態様において、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドは、ある溶媒中に妥当な程度に約20 mg/mlないし190 mg/ml以上溶解する。他の態様において、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドは、ある溶媒中に妥当な程度に約50〜180 mg/ml溶解する。適切な第２溶媒の例には、シクロヘキサン、n-ヘプタン、ベンジルアルコール、ヘキサン、イソプロピルアルコール、ジイソプロピルエーテル、メチルイソブチルケトン、トルエン、および水が含まれる。第２溶媒を、遅い、中等度、または速い添加速度で第１溶液と混和することができる。
【００７２】
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドをアセトンなどの溶媒に、たとえば55℃の温度に加熱することにより溶解することができる。2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを含むこのアセトン溶液を、次いで周囲温度に冷却し、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの種晶の添加により結晶化を誘発し、続いてn-ヘプタンを添加することができる。
【００７３】
結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、１以上の手法またはその組合わせにより溶液から単離することができる；たとえば濾過、空気流または不活性ガス流（たとえば窒素またはアルゴン）への試料の付与、遠心分離、蒸発、および乾燥（たとえば周囲条件下で、または周囲温度もしくは上昇させた温度（たとえば40〜50℃）の真空オーブン内で）。ある態様において、こうして調製した結晶質材料は2.5 %未満の残留有機溶媒を含む。ある態様において、こうして調製した結晶質材料は、示差走査熱量測定により測定して108℃±0.5〜112℃±0.5の融点開始をもつ組成をもつ。
【００７４】
結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの特性解明
結晶質材料は、偏光顕微鏡検査、示差走査熱量測定、熱重量分析、および／またはＸ線粉末回折(”XPRD”)法を含めた１以上の方法で特性解明できる。たとえば示差走査熱量測定を用いて温度に対する試料の熱転移を測定でき、これには試料の融点開始が含まれる。
【００７５】
XPRD装置、たとえば島津またはBruker計測器によるＸ線粉末回折測定を実施するためには、一般に試料をキャビティ付きホルダーに入れる。試料粉末をガラススライドまたはこれに類するもので押し付けて、ランダムな表面と適正な試料高さが確実に得られるようにする。次いで試料ホルダーを計測器に入れる。Ｘ線光源をまずホルダー平面に対して小さな角度で試料の上方に配置し、そして入射光線線とホルダー平面の角度が連続的に増大するアーク状で移動させる。そのようなＸ線粉末分析に伴う測定値の差は、下記を含めた多様な要因から生じる：(a)試料調製（たとえば試料高さ）の誤差、(b)計測器誤差（たとえば平坦試料誤差）、(c)検量誤差、(d)オペレーターの誤ち（ピーク位置を判定する際に起きる誤ちを含む）、および(e)選択した配向。検量誤差および試料高さの誤差は、すべてのピークを同一方向に同一量シフトさせる可能性がある。平坦なホルダー上の試料高さのわずかな差により、XRPDピーク位置が大きくずれる。典型的なBragg-Brentano構造の島津XRD-6000を用いた系統的な試験により、試料高さの差1 mmが、1°の2θという高いピークシフトをもたらすことが示された(Chen, et al., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26:63)。これらのシフトはＸ線回折図から同定でき、シフトを補償する（すべてのピーク位置の数値に系統的な補正係数を適用する）ことにより、または計測器を再検量することにより、補正できる。
【００７６】
粉末Ｘ線回折パターンは、Inel(毛管)回折計（たとえばInel XRG-3000回折計；2θ範囲120°のCurved Position Sensitive (CPS)検出器を備えたもの）により分析することもできる。CuKα線を用い、約4°の2θから出発して0.03°の2θの解像度で、リアルタイムのデータを収集することができる。管電圧およびアンペア数をそれぞれ40 kVおよび30 mAなどの数値に設定することができる。一般に試料を薄手のガラス毛管に充填することにより、分析用に調製する。一般に、データ取得中に毛管を回転させることができるように作動させたゴニオメーターヘッド上に、各毛管を取り付ける。計測器の検量は、シリコン標準品を用いて１日１回実施することができる。これらの回折図からの強度の計算は当業者が容易に実施でき、バックグラウンド散乱（たとえば毛管からの散乱）に起因するベースライン減算を用いる。
【００７７】
前記のように、系統的な補正係数を適用する（種々の機器からの測定値を修正するために適用できる）ことにより種々のXPRD計測器からの測定値を修正して、ピーク位置を一致させることができる。一般に、補正係数はピーク位置を互いに0〜0.2°の2θ範囲で一致させるであろう。
【００７８】
さらに、結晶質材料を固相13C-NMR法により分析して、13C-固相スペクトル中の１以上のピークのppmを判定することができる。たとえば結晶質材料を4mmのZrOスピナーに充填し、広口径Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz NMR分光計内に配置したBruker 4mm BL CPMASプローブで、周囲圧力において1H-13C交差偏光マジックアングルスピニング（cross-polarization magic angle spinning、CPMAS）により293 Kで、一次元13Cスペクトルを収集する。次いで15.0 kHzで、交差偏光接触時間2.3 ms、デカップリングパワーを85 kHzに設定して試料を回転させることができる。炭素スペクトルは、一般に外部試料アダマンタンを標準とし、それのアップフィールド共鳴を特定のppm、たとえば29.5 ppmに設定する。
【００７９】
残留有機溶媒の割合(w/w)は、ガスクロマトグラフィー(”GC”)ヘッドスペース分析により測定できる（たとえばB’Hymer (2003) Pharm. Res. 20:  337-344を参照）。GCヘッドスペース分析においては、一般に試料の上方にあるガス試料を採集し、炎光イオン化検出器(FID)または質量分析計(MS)などの検出システムに連結したガスクロマトグラフィーシステムにより分析する。さらに、ヘッドスペース固相微量抽出法（headspace solid-phase microextraction、SPME）などの方法を用いて残留有機溶媒レベルを測定できる。
【００８０】
IV．化合物のインビトロ評価
前記の各種障害に対する本発明化合物の有効性は、下記のアッセイ法のうち１以上により測定できる。試験したすべての本発明化合物が下記のインビトロアッセイにおいて10μM未満のIC50を示した。
【００８１】
好ましくは、本発明化合物は下記のインビトロアッセイにおいて100 nM未満、より好ましくは50 nM未満、最も好ましくは10 nM未満のIC50をもつ。さらに本発明化合物は、好ましくは0.01〜100 nM、より好ましくは0.05〜50 nM、最も好ましくは0.10〜10 nMのIC50をもつ。
【００８２】
薬理学的分析
ある種の化合物、たとえばベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(bbATP)は、P2X7受容体のアゴニストであり、細胞膜に孔を形成する作用をもつことが知られている(Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126)。したがって、この受容体を臭化エチジウム(蛍光性DNAプローブ)の存在下でbbATPにより活性化すると、細胞内DNAに結合した臭化エチジウムの蛍光増強がみられる。あるいは、臭化エチジウムの代わりにプロピジウム色素YOPRO-1を用いて、この色素の取込みを検出することができる。この蛍光増強をP2X7受容体活性化の尺度として使用でき、したがって化合物がP2X7受容体に及ぼす作用を定量できる。
【００８３】
この方法で、本発明化合物をP2X7受容体におけるアンタゴニスト活性について試験することができる。96ウェル平底マイクロタイタープレートに、下記のものを含む被験溶液250μlを充填する：200μlのTHP-1細胞懸濁液（細胞2.5×106個/ml、より好ましくは、受容体発現を促進するために文献の記載に従ってLPSとTNFの組合わせで予備刺激したもの）：10-4Mの臭化エチジウムを含有、25μlの高カリウム低ナトリウム緩衝液(10mM Hepes, 150 mM KCl, 5 mM D-グルコースおよび1.0% FBS、pH 7.5)：10-5 MのbbATPを含有、および25μlの高カリウム緩衝液：3×10-5 M（より好ましくは5×10-4M、より好ましくは1×10-4 M、最も好ましくは1×10-3 M）の被験化合物を含有。次いでプレートをプラスチックシートで覆い、37℃で１時間インキュベートする。次いでPerkin-Elmer蛍光プレートリーダーにより、励起520 nm、発光595 nm、スリット幅: Ex 15 nm、Em 20 nmでプレートを読み取る。比較のために、bbATP (P2X7受容体アゴニスト)およびピリドキサール5-リン酸(P2X7受容体アンタゴニスト)を別個に、対照として試験に使用できる。得られた読みから各被験化合物についてpIC50数値を計算できる。この数値は、bbATPアゴニスト活性を50%低下させるのに必要な被験化合物濃度の負の対数である。
【００８４】
同様に、サイトカインIL-1βをリードアウト（readout）として用いて、本発明化合物をP2X7受容体におけるアンタゴニスト活性について試験することができる。正常なボランティアからヘパリンの存在下で採取した血液を、Organon Technica（ペンシルベニア州ウェストチェスター）から入手したリンパ球分離培地により分画する。得られた勾配のバンド状単核細胞を含有する領域を収穫し、10 mlの維持培地(RPMI 1640, 5% FBS, 25 mM Hepes, pH 7.2, 1%ペニシリン/ストレプトマイシン)で希釈し、細胞を遠心分離により採集する。得られた細胞ペレットを10 mlの維持培地に懸濁し、細胞計数を行った。平均的な実験において、2×105個の単核細胞を合計0.1 mlの容量で96ウェルプレートの各ウェルに接種する。単核細胞を2時間付着させた後、上清を廃棄し、付着した細胞を維持培地で2回すすぎ、次いで37℃、5% CO2で一夜インキュベートする。
【００８５】
培養した単核細胞を、10 ng/mlのLPS (大腸菌(E. coli)血清型055:B5; Sigma Chemicals, ミズーリ州セントルイス)で活性化することができる。2時間のインキュベーション後、活性化培地を除去し、細胞を0.1 mlの追跡培地(RPMI 1640, 1% FBS, 20 mM Hepes, 5 mM NaHCO3, pH 6.9)で2回すすぎ、次いで被験物質を含有する追跡培地0.1 mlを添加し、プレートを30分間インキュベートする；各被験物質濃度を3つのウェルにおいて評価することができる。次いでATPを導入して(100 mM原液, pH 7から)最終濃度を2 mMにし、プレートを37℃でさらに3時間インキュベートする。培地を収穫し、遠心分離により澄明にし、それらのIL-1β含量をELISA (R&D Systems; ミネソタ州ミネアポリス)により測定した。
【００８６】
V．医薬的に許容できる塩類
本発明化合物（たとえば式Ｉの化合物）は、さらに医薬的に許容できる酸付加塩および／または塩基塩を含めた両種の塩類を形成することができるが、これらに限定されない。式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩類には、その酸付加塩および塩基塩（二塩を含む）が含まれる。適切な塩類の例は、たとえばStahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, ドイツ、ワインハイム(2002); およびBerge et al.,”Pharmaceutical Salts,” J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19中にある。
【００８７】
式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩には、無機酸、たとえば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸など、ならびに有機酸、たとえば脂肪族モノ-およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導される無毒性塩類が含まれる。たとえばそれらの塩類には下記のものが含まれる：式Ｉの化合物の酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、炭酸水素／炭酸塩、硫酸水素塩、カプリル酸塩、カムシル酸塩（ショウノウスルホン酸塩）、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（1,2-エタンジスルホン酸塩）、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イソ酪酸塩、リン酸一水素塩、イセチオン酸塩、D-乳酸塩、L-乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、メタリン酸塩、メチル安息香酸塩、メチル硫酸塩、2-ナプシル酸塩（2-ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロット酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、フェニル酢酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サッカリン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、D-酒石酸塩、L-酒石酸塩、トシル酸塩（トルエンスルホン酸塩）、およびキシナホ酸塩など。アミノ酸の塩類、たとえばアルギン酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩なども含まれる。
【００８８】
塩基性化合物の酸付加塩は、常法により遊離塩基形を塩の形成に十分な量の目的酸と接触させることにより調製できる。塩形を塩基と接触させ、遊離塩基を常法により単離することによって、遊離塩基形を再生できる。遊離塩基形は、特定の物理的特性、たとえば極性溶媒中での溶解度において、ある程度それらの各塩形と異なるが、他の点では塩類は本発明の目的に関してそれらの各遊離塩基と均等である。
【００８９】
医薬的に許容できる塩基塩は、金属またはアミン、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、または有機アミンにより形成される。カチオンとして用いる金属の例は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムなどである。適切なアミンの例には、アルギニン、コリン、クロロプロカイン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジオラミン、エチレンジアミン(エタン-1,2-ジアミン)、グリシン、リシン、メグルミン、N-メチルグルカミン、オラミン、プロカイン（ベンザチン）およびトロメタミンが含まれる。
【００９０】
酸性化合物の塩基付加塩は、常法により遊離酸形を塩の形成に十分な量の目的塩基と接触させることにより調製できる。塩形を酸と接触させ、遊離酸を常法により単離することによって、遊離酸形を再生できる。遊離酸形は、特定の物理的特性、たとえば極性溶媒中での溶解度において、ある程度それらの各塩形と異なるが、他の点では塩類は本発明の目的に関してそれらの各遊離酸と均等である。
【００９１】
VI．医薬組成物および投与方法
本発明は、下記のものを提供する：2.5 %未満の残留有機溶媒を含む療法有効量の結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーと混合したものを含む医薬組成物；および残留有機溶媒を含む療法有効量の結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーと混合したものを含む医薬組成物であって、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドが示差走査熱量測定により測定して108℃±0.5〜112℃±0.5の融点開始をもつ医薬組成物。2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの医薬組成物は、少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーを結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドと混和することにより調製できる。
【００９２】
”医薬組成物”という句は、医療用または動物医療用として投与するのに適切な組成物を表わす。”療法有効量”という句は、個々の対象または対象集団に単独でまたは他の医薬もしくは処置と組み合わせて適用した際に、処置される疾患を抑制、阻止または改善するのに十分な化合物またはその医薬的に許容できる塩の量を意味する。たとえばヒトまたは他の哺乳動物において、療法有効量は処置される個々の疾患および対象について検査室または臨床状況で実験により決定でき、あるいは米国食品医薬品庁または相当する外国当局の指針により要求される量であってもよい。
【００９３】
適切な剤形、投与量および投与経路の決定は医薬および医療分野の当業者が容易になしうることを認識すべきであり、それらを以下に記載する。
本発明化合物は、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、水性液剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤などの形の医薬組成物として配合できる。好ましくは、本発明化合物は定量または定性測定したIL-1仲介障害関連の症状または疾患指数を軽減するであろう。
【００９４】
本発明化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に許容できるキャリヤーは固体または液体のいずれであってもよい。固体状の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは１種類以上の物質であってよく、それらは希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入剤として作用する場合もある。
【００９５】
散剤の場合、キャリヤーは微細に分割された固体であり、これが微細に分割された有効化合物と混合される。錠剤の場合、必要な結合特性をもつキャリヤーと有効化合物を適切な割合で混合し、目的の形状およびサイズに圧縮する。
【００９６】
散剤および錠剤は1〜95% (w/w)の有効化合物を含有する。ある態様において、有効化合物は5〜70% (w/w)の範囲にある。適切なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語”製剤”は、有効化合物とキャリヤーとしての封入材料との配合物がカプセル剤となったものを含むものとする；この場合、有効成分（他のキャリヤーを含む、または含まない）はキャリヤーで囲まれ、こうしてキャリヤーと一緒になっている。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適切な固体剤形として使用できる。
【００９７】
剤形を製剤するためには、低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物をまず融解し、それに有効成分を撹拌などによって均一に分散させる。次いでこの融解した均質な混合物を適宜なサイズの型に注入し、放冷すると、これにより凝固する。
【００９８】
液状製剤には、液剤、懸濁液剤および乳剤、たとえば水溶液または水／プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射のためには、液体製剤をプロピレングリコール水溶液中の溶液として配合することができる。
【００９９】
経口用として適切な水性液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を所望により添加することができる。経口用として適切な水性懸濁液剤は、粘稠な物質、たとえば天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤を含有する水に、微細に分割した有効成分を分散させることにより調製できる。
【０１００】
使用直前に経口投与用の液状製剤に変換するための固体状製剤も含まれる。そのような液体剤形には、液剤、懸濁液剤、および乳剤が含まれる。これらの製剤は、有効成分のほかに着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１０１】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような剤形の場合、製剤は適切な量の有効成分を含有する単位剤形に小分割される。単位剤形は、包装製剤、すなわち個別量の製剤を収容したパッケージ、たとえばバイアルまたはアンプル内に装填された錠剤、カプセル剤および散剤であってよい。同様に、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤そのものであってもよく、適宜な個数のこれらのいずれかが包装された形のものであってもよい。
【０１０２】
単位用量製剤中の有効成分の量は、個々の用途および有効成分の力価に応じて、0.1〜1000 mg、好ましくは1.0〜100 mg、または単位用量の1〜95% (w/w)の範囲で変更または調整できる。所望により、本発明組成物は適合する他の療法薬を含有することもできる。
【０１０３】
医薬的に許容できるキャリヤーは、ある程度、投与される個々の組成物、およびその組成物を投与するために用いる個々の方法により決まる。したがって、本発明の医薬組成物に適切な多様な配合物がある（たとえばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 編者Gennaro et al., Lippincott Williams and Wilkins, 2000を参照）。
【０１０４】
本発明化合物を単独で、または他の適切な成分と組み合わせて、吸入により投与するためのエアゾル配合物に調製することができる（すなわちそれらを”霧化する”ことができる）。エアゾル配合物を、加圧された許容できる噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの中へ装入することができる。
【０１０５】
非経口投与、たとえば静脈内、筋肉内、皮内および皮下経路に適切な配合物には、下記のものが含まれる：水性および非水性の等張無菌注射用液剤：酸化防止剤、緩衝剤、殺菌薬、および配合物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる；ならびに水性および非水性の等張無菌懸濁液剤：懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含有することができる。本発明を実施する際には、組成物をたとえば静脈内注入、経口、局所、腹腔内、膀胱内またはクモ膜下（髄腔内）に投与できる。本発明化合物の配合物は、単位用量または多数回用量の密閉容器、たとえばアンプルおよびバイアルに入れて提供することができる。注射用の液剤および懸濁液剤は、前記種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
【０１０６】
本発明に関して対象に投与する量は、一定時間にわたって対象に有益な療法応答をもたらすのに十分でなければならない。用語”対象”は、哺乳類のメンバーを表わす。哺乳類の例には、限定ではないが、ヒト、霊長類、チンパンジー、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジおよびウシが含まれる。
【０１０７】
投与量は、使用する個々の化合物の有効性、ならびに対象の状態、および処置される対象の体重または体表面積により決まるであろう。投与量は、個々の対象における個々の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質および程度によっても決まるであろう。処置される障害の治療または予防に際して投与する化合物の有効量を決定する際、医師は化合物の血漿中循環レベル、化合物の毒性、および／または疾患の進行度などの要因を評価することができる。一般に化合物の投与相当量は、典型的な対象について1μg/kgないし100 mg/kgである。多様な投与方法が当業者に知られている。
【０１０８】
投与するためには、その化合物の薬物動態プロフィール、禁忌薬物、および各種濃度における化合物の副作用（これらに限定されない）を含めた要因を対象の全般的な健康状態に適用して決定される割合で、本発明化合物を投与することができる。投与は１回量または分割量で行うことができる。
【０１０９】
代表的な錠剤、非経口配合物およびパッチ剤配合物には、下記のものが含まれる：
錠剤配合例１
【０１１０】
【表２】
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【０１１１】
本発明化合物（たとえば式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩）を乳糖およびトウモロコシデンプン（ミックス用）と混合し、均一にブレンドして粉末にする。トウモロコシデンプン（ペースト用）を6 mLの水に懸濁し、加熱撹拌してペーストを調製する。このペーストを前記の混合粉末に添加し、混合物を造粒する。この湿潤顆粒をNo. 8硬質スクリーンに通し、50℃で乾燥させる。混合物を1 %のステアリン酸マグネシウムで滑沢処理し、圧縮して錠剤にする。これらの錠剤をIL-1仲介疾患（たとえば慢性関節リウマチ）の処置のために毎日1〜4個の割合で患者に投与する。
【０１１２】
非経口液剤配合例１
プロピレングリコール700 mLおよび注射用水200 mLの溶液に、0.17 %の残留有機溶媒を含む2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド20.0 gを添加することができる。この混合物を撹拌し、塩酸でpHを5.5に調整する。注射用水で容量を1000 mLに調整する。この溶液を殺菌し、5.0 mLのアンプルにそれぞれ2.0 mL (本発明化合物40 mg)を収容するように充填し、窒素下でシールする。この液剤を、IL-1仲介疾患（たとえば慢性関節リウマチ）に罹患しており治療を要する対象に、注射により投与する。
【０１１３】
パッチ剤配合例１
0.17 %未満の残留有機溶媒を含む2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド10 mgを、プロピレングリコール1 mL、および樹脂性架橋剤を含有するアクリル系ポリマー接着剤2 mgと混合することができる。この混合物を不浸透性裏層(30 cm2)に塗布し、IL-1仲介疾患（たとえば慢性関節リウマチ）の持続放出治療のために患者の上背部に貼付する。
【０１１４】
VII．IL-1仲介疾患の処置方法
本発明の化合物、組成物および医薬組成物は、IL-1仲介疾患を伴う対象に投与できる。
本発明化合物を用いて、IL-1仲介疾患をその疾患の性質に応じて予防処置、短期処置および長期処置することができる。一般にこれらの各方法のホストまたは対象はヒトであるが、本発明化合物の投与は他の哺乳類にも効果をもたらすことができる。
【０１１５】
療法用として、本発明化合物を多様な経口および非経口剤形で製造し、投与することができる。用語”投与”は、化合物を対象と接触させる方法を表わす。たとえば本発明化合物を注射により、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、腸管外、または腹腔内に投与できる。本発明化合物を吸入により、たとえば鼻内に投与することもできる。さらに、本発明化合物を経皮、局所、埋込み、経皮、局所および埋込み投与することができる。ある態様においては、本発明化合物を経口送達する。本発明化合物を直腸、口腔、膣内、眼内、andially、または吹入れにより送達することもできる。
【０１１６】
本発明の療法に使用する化合物は、１日約0.001〜約100 mg/kgの初回量で投与できる。ある態様において、１日量は約0.1〜約10 mg/kgである。しかし、対象の要件、処置する状態の重症度、および使用する化合物に応じて、投与量を変更できる。個々の状況に適正な投与量の決定は、医師が容易になしうる。一般に、その化合物の最適量より少ない投与量から処置を開始する。その後、その状況下での最適効果に達するまで投与量を少量ずつ漸増する。簡便さのために、所望により全１日量を少量に分割してその日内に投与してもよい。用語”処置”には、処置される障害に関連または起因する少なくとも１つの症状または特徴を、短期的、長期的または予防的に減弱または軽減することが含まれる。処置には、たとえば障害の幾つかの症状の減弱、障害の病状進行の阻止、または障害の完全な根絶が含まれる。本発明化合物を対象に共投与することができる。用語”共投与”は、2種類以上の異なる医薬または処置（たとえば放射線療法）を施すことを意味し、これらは同一の医薬組成物中または別個の医薬組成物中において組み合わせることにより対象に投与される。共投与には、たとえば2種類以上の医薬を含む単一医薬組成物による同時投与、または2以上の異なる組成物を同一対象に同時または異なる時点で投与することが含まれる。たとえば、本発明化合物を含む第１剤形を午前8時に投与され、次いで第２療法薬を1〜12時間後、たとえば同日の午後6時に投与された対象は、本発明化合物と第２療法薬を共投与されたことになる。あるいは、たとえば本発明化合物と第２療法薬を含む単一剤形を午前8時に投与された対象は、本発明化合物と第２療法薬を共投与されたことになる。
【０１１７】
たとえば本発明化合物を癌の処置に有用な化合物とも共投与できる（たとえば細胞毒物、たとえばタキソール（TAXOL、登録商標）、タキソテール（taxotere）、グリベック（GLEEVEC、登録商標）（メシル酸イマチニブ(Imatinib Mesylate)）、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、ツルニチニチソウアルカロイド、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンクリスチン（vincristine）、メトトレキセート（methotrexate）、またはアドリアマイシン、ダウノマイシン、エトポシド、ならびにアルカロイド、たとえばビンクリスチン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、エンドスタチン（endostatin）およびアンギオスタチン（angiostatin）、VEGF阻害薬、ならびに代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート。本発明化合物はタキサン誘導体、白金配位錯体、ヌクレオシド類似体、アントラサイクリン類、トポイソメラーゼ阻害薬、またはアロマターゼ阻害薬とも併用できる）。放射線療法も、癌の処置のために本発明化合物と共投与できる。
【０１１８】
本発明化合物は、血栓溶解性疾患、心疾患、卒中などの処置に有用な化合物（たとえばアスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、抗凝固薬、抗血小板薬（たとえばプラビックス（PLAVIX、登録商標）；硫酸水素クロピドグレル（clopidogrel bisulfate））、スタチン類（たとえばリピトール（LIPITOR、登録商標)（アトルバスタチンカルシウム(Atorvastatin calcium)）、ゾコール（ZOCOR、登録商標)（シンバスタチン(Simvastatin)）、クレストール（CRESTOR、登録商標）（ロスバスタチン(Rosuvastatin)）など）、ベータ遮断薬（たとえばアテノロール(Atenolol)）、ノルバスク（NORVASC、登録商標）（ベシル酸アムロジピン(amlodipine besylate)）、およびACE阻害薬（たとえばアキュプリル(Accupril、登録商標）（キナプリル塩酸塩(Quinapril Hydrochloride)）、リシノプリル（Lisinopril）など）とも共投与できる。
【０１１９】
本発明化合物は、高血圧症の処置のために、ACE阻害薬、脂質低下薬、たとえばスタチン類、リピトール（登録商標）（アトルバスタチンカルシウム）、カルシウムチャンネル遮断薬、たとえばノルバスク（登録商標）（ベシル酸アムロジピン）とも共投与できる。本発明化合物は、フィブラート類、ベータ遮断薬、NEPI阻害薬、アンギオテンシン-2受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害薬とも併用できる。
【０１２０】
慢性関節リウマチを含めた炎症性疾患の処置のために、本発明化合物をたとえば下記の薬剤と共投与できる：TNF-α阻害薬、たとえば抗-TNFαモノクローナル抗体（たとえばレミケード（REMICADE、登録商標）、CDP-870およびヒューミラ（HUMIRA、商標）（アダリムマブ(adalimumab)）およびTNF受容体-免疫グロブリン融合分子（たとえばエンブレル（ENBREL、登録商標）、リツキサン（RITUXAN、登録商標）（リツキシマブ(Rituximab)）、IL-1阻害薬、受容体アンタゴニストまたは可溶性IL-1Rα（たとえばキネレット（KINERET、商標）またはICE阻害薬）、IL-6モノクローナル抗体、IL-6受容体モノクローナル抗体（たとえばMRA(中外))、M-CSFモノクローナル抗体、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS)、ピロキシカム（piroxicam）、ジクロフェナク（diclofenac）、ナプロキセン（naproxen）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、イブプロフェン（ibuprofen）、フェナメート類、メフェナム酸（mefenamic acid）、インドメタシン（indomethacin）、スリンダク（sulindac）、アパゾン（apazone）、ピラゾロン類、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、アスピリン、COX-2阻害薬（たとえばセレブレックス（CELEBREX、登録商標）（セレコキシブ(celecoxib)）、ビオックス（VIOXX、登録商標）（ロフェコキシブ(rofecoxib)）、ベクストラ（BEXTRA、登録商標）（バルデコキシブ(valdecoxib)）およびエトリコキシブ（etoricoxib））、メタロプロテアーゼ阻害薬（好ましくはMMP-13選択的阻害薬）、ニューロチン（NEUROTIN、登録商標）、プレガバリン（pregabalin）、低用量メトトレキセート、スルファサラジン（sulfasalazine）、レフルノミド（leflunomide）、ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン、オーラノフィン（auranofin）、または非経口もしくは経口金製剤。
【０１２１】
本発明化合物は、骨関節炎の処置のための既存の療法薬と共投与できる。併用するのに適切な薬剤には、下記のものが含まれる：標準的な非ステロイド系抗炎症薬(以下、NSAIDS)、たとえばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、たとえばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、たとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、たとえばフェニルブタゾン、サリチル酸類、たとえばアスピリン、COX-2阻害薬、たとえばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛薬および関節内療法薬、たとえばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸類、たとえばヒアルガン（hyalgan）およびシンビスク（synvisc）。
【０１２２】
本発明化合物は抗ウイルス薬、たとえばビラセプト（Viracept）、AZT、アシクロビル（aciclovir）およびファムシクロビル（famciclovir）、ならびに抗菌化合物、たとえばバラント（Valant）とも共投与できる。
【０１２３】
本発明化合物は、さらにCNS薬、たとえば抗うつ薬（たとえばセルトラリン(sertraline)）、抗パーキンソン病薬（たとえばデプレニル(deprenyl)、L-ドパ、レキップ（Requip）、ミラペックス（Mirapex）、MAOB阻害薬、たとえばセレギン（selegine）およびラサギリン（rasagiline）、comP阻害薬、たとえばタスマル（Tasmar）、A-2阻害薬、ドーパミン再取込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経一酸化窒素シンターゼ阻害薬）、ニューロンチン（NEURONTIN、登録商標）、プレガバリン（pregabalin）、および抗アルツハイマー病薬、たとえばアリセプト（ARICEPT、登録商標）、タクリン（tacrine）、プロペントフィリン（propentofylline）またはメトリホネート（metrifonate）とも共投与できる。
【０１２４】
本発明化合物は、さらに骨粗鬆症薬、たとえばエビスタ（EVISTA、登録商標）（ラロキシフェン塩酸塩(raloxifene hydrochloride)）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラゾホキシフェン（lasofoxifene）またはホサマックス（FOSAMAX、登録商標）、ならびに免疫抑制薬、たとえばFK-506およびラパマイシン（rapamycin）とも共投与できる。
【０１２５】
実施例
本明細書に記載する例および態様は説明のためのものにすぎず、多様な改変または変更が当業者に示唆され、本発明の精神および全範囲ならびに特許請求の範囲に含まれることを理解すべきである。本明細書に引用したすべての刊行物、特許および特許出願の全体をあらゆる目的で本明細書に援用する。
【０１２６】
【化１１】
2008504362.tif 000022
【０１２７】
中間体１．2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド
200 Lのガラス内張り反応器に、7.50 kgの2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-安息香酸および72 Lのジクロロメタンを添加し、20〜22℃で撹拌した。この懸濁液に、3.75 Lの塩化オキサリルを5分間かけて添加し、続いて75 mlのN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)を添加した。得られた酸塩化物（2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-ベンゾイルクロリド）を、次いでフィルターで濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、窒素ガスを吹き付けて乾燥させた。酸塩化物をフィルター上で乾燥させている間に、4.03 kgの1-アミノメチル-シクロヘプタノール HCl、2.31 kgの水酸化ナトリウム、および52.5 Lの水を200 Lの反応器に添加し、均質な溶液が生成するまで撹拌した。次いで酸塩化物をこの溶液に添加し、20〜22℃で4時間撹拌した時点でHPLCアッセイは反応終了を示した。次いで反応混合物を6N HClでpH 3に調整し、続いて粗製中間体１（2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド）をフィルター上に単離した。反応器とフィルターを水で洗浄し、粗製中間体１を吹付け乾燥した。次いでフィルター上の物質を75 Lのメタノールに溶解し、70℃に加熱し、37.5 Lの水を添加し、20℃に冷却することにより、中間体１を再結晶した。12時間撹拌した後、中間体１をフィルターで単離し、水：メタノール(2:1)溶液で洗浄し、真空乾燥機で48時間乾燥機させた。8.0 kgの中間体１が単離された(収率73%)。1H NMR分光分析をVarian 400 MHz分光計によりd6-DMSOを溶媒として実施した。1H NMR δ 12.37 (s, 1H), 8.32-8.34 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 3H) 4.24 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.49-3.20 (d, 1H), 2.48 (m, 2H), 1.33-1.63 (m, 10H). MS: 393.1 (M+1)。
【０１２８】
【化１２】
2008504362.tif 000023
【０１２９】
実施例１．2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド
200 Lのガラス内張り反応器に、DMF 9.6 Lおよびシリカゲル4.12 kgを添加し、半時間撹拌すると、得られた混合物はスラリーのままであった。次いで中間体１(2.75 kg, 7 moles)を添加し、半時間撹拌した後、この時点で混合物は溶液になった。次いでR-(-)-メチルグリシジルエーテル(954 g, 10.5 moles)を滴加し、その間、反応器の温度を80℃に16時間加熱した。HPLCアッセイが反応終了を示した後、反応器を25℃に冷却し、酢酸エチル82.5 Lを添加してシリカゲルを沈殿させた。次いでシリカゲルを濾去し、酢酸エチル層を14 Lの飽和炭酸水素ナトリウムで連続3回、次いで14 Lの水で１回、抽出した。酢酸エチル層を76〜78℃で約14 Lに常圧濃縮し、次いで結晶質2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの種晶を添加して結晶化を開始させた。2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドをフィルターで濾過し、週末にかけて真空乾燥して、2.5 kgを得た。収率74%。1Hおよび13C NMRスペクトル、質量スペクトル481.4 (M+1)、ならびにHPLC-UVは、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの構造と一致した。
【０１３０】
実施例２．中間体１(1 g, 2.5 mmol)、DMF (3ml, 3 vol)、(R)-(-)-グリシジルメチルエーテル(230 mg, 2.6 mmol, 1.05当量)、および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.6 mg, 0.025 mmol, 0.1 mol%)を試験管内で混和し、窒素下で80℃に16時間加熱した。ZORBAX（登録商標）SB-CNカラム上での HPLC-UV分析(水中の0.2%リン酸：アセトニトリル(1:1))は、中間体１と生成物2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドがほぼ9:1であることを示した。
【０１３１】
実施例３．200 Lのガラス内張り反応器に、実施例１に従って合成した2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド4.3 kgを添加し、続いて酢酸エチル(130 L)を添加した。次いで反応器を78℃に加熱して、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを溶解させた。次いで反応器を25℃に冷却し、水(21.5 L)で抽出した。次いで酢酸エチル層を55ガロンのドラムに移した。インラインフィルターを通して酢酸エチル層を200 Lの反応器に戻し、約20 Lに常圧濃縮した。
【０１３２】
一部をとり、丸底フラスコに入れ、金属棒で引っ掻くことにより結晶化を開始した。混合物を濾過し、真空乾燥して、種晶物質を得た。この種晶物質を反応器に戻し、数時間撹拌した後、0℃で濃厚なスラリーがみられた。次いでn-ヘキサン(8.6 L)を真空により一度に反応器に添加し、反応器を-10℃で一夜撹拌した。この物質をフィルターで単離し、週末にかけて真空オーブンで乾燥させた。GC-ヘッドスペース分析により、この物質は2.6%の残留酢酸エチルを含有することが示された。この物質は示差走査熱量測定により測定して106.5℃の融点開始をもっていた（後記を参照）。
【０１３３】
これらの実施例においてGC-ヘッドスペースを、Agilent GC 6850モデルG2630A、Hewlett Packardヘッドスペース自動サンプラー7694およびDB642、DB-624、30 m×内径0.32 mm、フューズドシリカ、1.8μmフィルムカラムにより測定した。用いた方法は、オーブン温度プログラム40℃(5分間)、続いて2℃/分で46℃まで加熱、続いて25℃/分で225℃まで加熱、そして225℃に2分間保持であった。インゼクターは180℃であった。カラム流は、約8.5 psiまたは1.6 ml/分の窒素ガス流であった。スプリット流は約47 ml/分であった。スプリット比は約30:1であった。250℃のFID検出器を用いた。
【０１３４】
実施例４．50 Lのガラス内張り反応器に、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド(3.9 kg)(実施例３から)およびアセトン(11.7 L)を添加した。次いで反応器を55℃に加熱して、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを溶解させた。次いで反応器を4時間かけて20℃に冷却し、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの種晶2 gを添加することにより結晶化を誘発した。20℃で一夜撹拌した後、粘稠なスラリーがみられた。試料を濾過し、次いで真空乾燥させた。GCヘッドスペース分析は、0.21 %の残留アセトンを示した(実施例４、試料A)。
【０１３５】
次いでn-ヘプタン(24 L)をインラインフィルターによりヘッドタンクに添加し、4時間かけて50 Lの反応器に添加した。混合物を20℃で一夜結晶化した。試料を濾過し、次いで真空乾燥させた。GCヘッドスペース分析は0.18 %の残留アセトンを示した(実施例４、試料B)。この物質をフィルターで単離し、窒素ガスを吹き付けて一夜乾燥させ、続いて週末にかけて真空オーブンで乾燥させた(40〜50℃)。GCヘッドスペース分析は0.17 %の残留アセトンを示した(実施例４、試料C)。
【０１３６】
次いでこの物質をさらに約5.5時間、真空オーブンで乾燥させて(40〜50℃)、実施例４、試料Dを得た。
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの示差走査熱量測定
Mettler-Toledo 822e示差走査熱量測定装置により、実施例４、試料A；実施例４、試料B；実施例４、試料C；および実施例４、試料Dについて示差走査熱量測定(DSC)を実施した。この方法には1〜5 mgの試料、アルミニウム製40μl皿、出発温度30℃、および最終温度300℃を用いた。加熱速度は5℃/分であった。サンプリング間隔は１秒であった。窒素ガス流速は60 ml/分であった。実施例４、試料DのDSC温度プロフィールを図１に示す。融解開始温度は約110.5℃に検出された。実施例４、試料A；実施例４、試料B；および実施例４、試料Cの融解開始温度を表２に示す。
【０１３７】
【表３】
2008504362.tif 000024
【０１３８】
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド、実施例４、試料Dの固相13C-NMR
約70 mgの実施例４、試料Dを、試料分析用の4mmのZrOスピナーに密に充填した。広口径Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz NMR分光計内に配置したBruker 4mm BL CPMASプローブで、周囲圧力において1H-13C交差偏光マジックアングルスピニング(CPMAS)）により293 Kで、一次元13Cスペクトルを収集した。4mmスピナーに特定された最大回転速度に対応する15.0 kHzで試料を回転させた。この高速回転速度により、回転サイドバンドの強度が最小限に抑えられた。信号感度を最適化するために、交差偏光接触時間を2.3 msに調整し、デカップリングパワーを85 kHzに設定した。走査数5,940、リサイクル遅れ10秒で、炭素スペクトルを取得した。外部試料アダマンタンを標準として用い、それのアップフィールド共鳴を29.5 ppmに設定した。
【０１３９】
得られた実施例４、試料D物質の13C CPMASスペクトルを図２に示す。炭素ピークリストを表３に示す。表３の炭素ピークの番号は2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド分子（構造式１）の炭素原子の番号に対応しないことを留意されたい。この分子中の幾つかの炭素は2つの13Cピークを示した。それは、単結晶構造にみられる不斉ユニットについてのコンホメーションの相異と一致する。
【０１４０】
【表４】
2008504362.tif 000025
【０１４１】
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド（実施例４、試料D）の粉末Ｘ線回折(PXRD)分析
Ｘ線粉末回折パターンは、CuKα(微小焦点Ｘ線管)線(発生機: 40 kV, 30 mA)、固定スリット(拡散スリット: 1 mm; 散乱スリット: 1 mm; 受光スリット: 0.6 mm)、およびKevex PSIまたはSol-X固相検出器を備えた、Bruker D5000回折計を用いて収集された。3.0°から40.0°までの2-θをステップサイズ0.04°およびステップ時間1.0秒でデータ収集した。走査モードは連続であった。2-θ値を表４に報告する。
【０１４２】
【表５】
2008504362.tif 000026
【０１４３】
実施例４、試料A；実施例４、試料B；および実施例４、試料CのＸ線粉末回折パターンは、実施例４、試料Dのものと一致した。
実施例５〜１３
実施例５〜１３の出発物質は実施例３からのものであった。実施例５〜１３のＸ線粉末回折パターンは、実施例４、試料Dのものと一致した。
【０１４４】
実施例５
5 gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを125℃の酢酸n-ブチル50 mlに装入し、次いで25 mlに濃縮し、生成した固体を濾過し、真空オーブンで乾燥させた。
【０１４５】
実施例６
5 gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを70℃のメチルエチルケトン(MEK)25 mlに装入した。25 mlのヘキサンを添加し、生成した固体を濾別し、真空オーブンで乾燥させた。
【０１４６】
実施例７
19 gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを手動ふるいに通し、真空オーブンで乾燥させた。
【０１４７】
実施例８
15.5 gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを50℃のメタノール75 mlに装入し、次いでこの溶液を周囲温度に冷却し、75 mlの水を添加すると油が生成し、これが24時間後に固体になった。この固体を濾別し、真空オーブンで乾燥させた。
【０１４８】
実施例９
1 gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、10 mlのn-ヘプタン中で60℃に4時間加熱した。次いでこの混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過し、真空オーブンで乾燥させた。
【０１４９】
実施例１０
1 gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、10 mlのジイソプロピルエーテル中で60℃に4時間加熱した。次いでこの混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過し、真空オーブンで乾燥させた。
【０１５０】
実施例１１
10 gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、100 mlのジイソプロピルエーテル中で60℃に4時間加熱した。次いでこの混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過し、真空オーブンで乾燥させた。
【０１５１】
実施例１２
10 gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、1000 mlのn-ヘプタン中で60℃に4時間加熱した。次いでこの混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過し、真空オーブンで乾燥させた。
【０１５２】
実施例１３
10 gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを50℃のアセトン30 mlに装入した。この混合物を周囲温度に冷却し、60 mlのn-ヘプタンを添加した。固体を濾別し、真空オーブンで乾燥させた。
【０１５３】
実施例１５
50 gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、1 mLのアセトン、テトラヒドロフランまたはメチルエチルケトンに溶解した。この溶液を短時間加熱して、確実に溶解させた。この溶液に2.5 mLのジイソプロピルエーテルを25℃で添加すると、実施例４、試料Dのものと一致するＸ線回折パターンをもつ結晶質固体が得られた。
【０１５４】
実施例１６
50 gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドを、1 mLのアセトン、テトラヒドロフランまたはメチルエチルケトンに溶解した。この溶液を短時間加熱して、確実に溶解させた。この溶液に2.5 mLのジイソプロピルエーテルを25℃で添加すると、実施例４、試料Dのものと一致するＸ線回折パターンをもつ結晶質固体が得られた。
【０１５５】
実施例１７．2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド
【０１５６】
【化１３】
2008504362.tif 000027
【０１５７】
2.25 kg (1.00当量)の2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド、0.780 kg (1.5当量)のR-メチルグリシジルエーテル、および3.38 kgのシリカゲル(JT Baker ロットNo. X46590)を、6.75 LのN,N-ジメチルホルムアミド中で混和し、80℃に加熱した。反応混合物を冷却し、76.5 L (68.1 kg)の酢酸エチルを添加してシリカゲルを析出させ、次いでこれを濾別した。次いで酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウム(4.50 kg/2.9 L)で洗浄して、残留2-クロロ-5-(3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミドを除去し、続いて酢酸エチル相を濃縮して低容量にした。2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドが酢酸エチル相から晶出し、これを濾過により単離した。
【０１５８】
得られた2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミドの試料を単離し、乾燥させた。実施例４に記載した残留溶媒についてのGCヘッドスペース分析により、下記の残留溶媒濃度が得られた。
【０１５９】
【表６】
2008504362.tif 000028
【０１６０】
NDは検出しなかったものである。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１】2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド（実施例４、試料D）の示差走査熱量測定温度プロフィールである。
【図２】2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド（実施例４、試料D）の固相13C-NMRスペクトルである。
【図３】2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2R-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,2,4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド（実施例４、試料D）の粉末Ｘ線回折（PXRD）スペクトルである。
【図１】
2008504362.tif 000034
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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