(57)【要約】  本発明は、ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ならびに、とりわけ血管運動症状（ＶＭＳ）および慢性疼痛を含む特定の神経系障害および状態を治療する目的でのそれらの使用方法を対象とする。
2008507552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする対象の少なくとも１種の神経系障害または状態の治療方法であって、前記対象に有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を投与する工程を含み、前記の神経系障害または状態が、血管運動症状、性的覚醒および欲求、線維筋痛症、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性痴呆と関連する認知機能不全、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘症、自閉症、シャイ−ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれと関連する疼痛、レノックス症候群、脳血管疾患と関連する知的欠陥、精神分裂病、分裂情動障害、精神分裂病様障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、多動障害を伴うまたは伴わない注意欠陥障害、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労症候群、広場恐怖症、ジルドラトゥレット症候群、境界性人格障害、便失禁、意識障害、昏睡、言語障害、多動症候群、またはそれらの組合せである、治療方法。
【請求項２】
前記組成物が、少なくとも１種のアドレナリンα２受容体拮抗薬をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を実質上含まない、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、（−）−（メチルフェニル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を実質上含まない、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記の神経系障害または状態が血管運動症状である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記の血管運動症状が体熱感である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記の対象がヒトである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記のヒトが女性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記の女性が閉経期前である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記の女性が閉経周辺期である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記の女性が閉経後である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記のヒトが男性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記の男性が自然的、化学的または手術的にアンドロポーズである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記の神経系障害または状態が慢性疼痛である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記の神経系障害または状態が神経障害性疼痛である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
治療を必要とする対象の少なくとも１種の神経系障害または状態を治療するための薬剤の調製における（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩の使用であって、前記の神経系障害または状態が、血管運動症状、性的覚醒および欲求、線維筋痛症、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性痴呆と関連する認知機能不全、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘症、自閉症、シャイ−ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれと関連する疼痛、レノックス症候群、脳血管疾患と関連する知的欠陥、精神分裂病、分裂情動障害、精神分裂病様障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、多動障害を伴うまたは伴わない注意欠陥障害、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労症候群、広場恐怖症、ジルドラトゥレット症候群、境界性人格障害、便失禁、意識障害、昏睡、言語障害、多動症候群、またはそれらの組合せである、使用。
【請求項１９】
有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含有し、少なくとも１種のアドレナリンα２受容体拮抗薬をさらに含有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする、２００４年７月２２日付け出願の米国特許出願第６０／５９０，１０３号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンに、ならびに、とりわけ血管運動症状（ＶＭＳ）および慢性疼痛を含む特定の神経系障害および状態を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
血管運動症状（ＶＭＳ）は、体熱感および寝汗として言及され、自然のまたは手術誘発性の閉経に続いて全ての女性の６０％〜８０％に発生する、最も一般的な閉経関連症状である。ＶＭＳは、減退する性ステロイドに対する中枢神経系（ＣＮＳ）の適応反応であると思われる。現在まで、ＶＭＳに対して最も効果的な療法は、エストロゲンおよび／または幾つかのプロゲスチンを含むホルモンをベースにした治療である。ホルモン治療は、ＶＭＳを軽減するのに極めて効果的であるが、全ての女性に適しているわけではない。ＶＭＳは、性ステロイド濃度の変動により惹起され、男性および女性の双方で破壊的かつ無力化する場合があることが広く認識されている。体熱感は、最大で３０分間も持続する場合があり、その頻度は週に数回から日に多数回の発生まで変化する。患者は、顔から胸および背中へ、次いで身体の残部に渡って急速に広がる突然の熱感としての体熱感を体験する。それは、おびただしい発汗の突発を伴うのが通常である。それは、時には、１時間に数回発生し、夜間に発生することが多い。夜間に発生する体熱感および発汗の突発は、睡眠不足を惹起する可能性がある。神経質、疲労、いらいら、不眠、抑鬱、記憶喪失、頭痛、不安、集中に対する神経質または不能などの、観察される心理学的および感情的症状は、体熱感および寝汗に続く睡眠不足により惹起されると考えられる（Ｋｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，３ｒｄ  Ｉｎｔ’ｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ：ＳＣＩ：３〜７（１９９２））。
【０００４】
乳癌の治療を受けている女性にとって、体熱感は、幾つかの理由、すなわち、（１）乳癌の生存者の多くは、その最も有力な副作用が体熱感であるタモキシフェンを投与されており、（２）乳癌の治療を受けている女性の多くは、化学療法による早発閉経を経験し、（３）乳癌の病歴をもつ女性は、乳癌の潜在的再発に関する懸念のためエストロゲン療法を一般には拒否されている故に、さらにより厳しい可能性がある（Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５６（９２４７）：２０５９〜２０６３）。
【０００５】
男性もまた、ステロイドホルモン（アンドロゲン）の離脱に続く体熱感を経験する。このことは、加齢性アンドロゲン減退の場合（Ｋａｔｏｖｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９０，１９３（２）：１２９〜３５）および前立腺癌の治療に関連したホルモン欠乏の極端な場合（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４１９（１）：４７〜５４）において当てはまる。これら患者の３分の１ほどの多数が、かなりの不快および不都合を惹起するに十分な重症度の頑固で頻繁な症状を経験するであろう。
【０００６】
ＶＭＳの正確な機序は不明であるが、一般には、体温調節および血管運動活性を制御している正常な恒常性保持機構に対する妨害を意味していると考えられる（Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅｒｍｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｈｏｔ  Ｆｌａｓｈｅｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，６５：１３１２〜１３２４）。
【０００７】
エストロゲン治療（例えば、エストロゲン補充療法）が症状を軽減するという事実は、これらの症状とエストロゲン欠乏の間の関連を立証している。例えば、閉経期の生活は、前述のような広範な範囲のその他の急性症状と関連しており、これらの症状は、一般に、エストロゲン応答性である。
【０００８】
エストロゲンは、ノルエピネフリン（ＮＥ）および／またはセロトニン（５−ＨＴ）系の双方の活性を賦活することが示唆されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９８６，２３６（３）  ６４６〜６５２）。エストロゲンは、ＮＥおよび５−ＨＴ濃度を調節して視床下部の体温調節中枢の恒常性を提供することが仮定されている。視床下部から脳幹／脊髄および副腎経由での皮膚までの下行経路が、正常皮膚温度の維持に関わっている。ＮＥおよび５−ＨＴ再取り込み阻害剤の作用は、ＣＮＳおよび末梢神経系（ＰＮＳ）の双方に影響を与えることが知られている。ＶＭＳの病態生理学には、中枢および末梢機構の双方が介在し、したがって、ＣＮＳおよびＰＮＳの間の相互作用は、体温調節機能不全の治療における二重作用ＳＲＩ／ＮＲＩの効力を説明できる。実際、ＶＭＳにおける生理学的側面およびＣＮＳ／ＰＮＳ関与は、鬱病の行動側面を治療するのに使用される用量に比較して、ＶＭＳを治療するのに提案されている低用量を説明できる（Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５６：２０５９〜２０６３；Ｓｔｅａｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，２００３，２８９：２８２７〜２８３４）。ＶＭＳの病態生理学におけるＣＮＰ／ＰＮＳの相互作用およびこの文献内で提供するデータを使用して、ノルエピネフリン系を標的にしてＶＭＳを治療できるという主張を立証した。
【０００９】
ＶＭＳをもつ患者は、ホルモン療法（経口、経皮、または埋込み経由で）治療されるのが最も一般的であるが、患者の中には、エストロゲン治療に耐えられない者もいる（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６（３）：１５５〜１６４、Ｆｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８３（６５９８）：３０６）。さらに、ホルモン補充療法は、ホルモン感受性癌（例えば、乳癌または前立腺癌）をもつまたはその恐れのある女性または男性に対して推奨されないのが通常である。したがって、非ホルモン療法（例えば、フルオキセチン、パロキセチン［ＳＲＩ］およびクロニジン）が臨床的に評価されている。国際公開第９９４４６０１号には、フルオキセチンを投与してヒト女性の体熱感を低減する方法が開示されている。体熱感を治療するための、ステロイド、α−アドレナリン作用薬およびβ−遮断薬を含むその他の選択肢が、多様な度合いの成功を伴って研究されてきた（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６（３）：１６５〜１６８）。
【００１０】
α２−アドレナリン受容体は、体温調節機能不全において役割を演じていることが報告されている（Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，２０００，７４（１）：２０〜３）。これらの受容体は、シナプスの前および後の双方に配置され、中枢および末梢神経系における阻害的役割を仲介している。アドレナリンα２受容体には、性質の異なる４種のサブタイプ、すなわち、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃおよびα２Ｄ、が存在する（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＴＩＰＳ，１９９４，１５：１１９；Ｆｒｅｎｃｈ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９５，６８：１７５）。非選択的α２−アドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビンがほてりを誘発し、α２アドレナリン受容体作用薬であるクロニジンがヨヒンビンの効果を軽減することが報告されている（Ｋａｔｏｖｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９０，１９３（２）：１２９〜３５；Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，２０００，７４（１）：２０〜３）。クロニジンは、体熱感を治療するのに使用されている。しかし、このような治療の利用は、本明細書に記載のおよび関連技術分野で周知の体熱感を弱めるのに必要な高用量により惹起される望ましくない幾つかの副作用と関連している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
体温調節の恒常性を維持する上での、体温調節の複雑で多面的性質およびＣＮＳとＰＮＳの間の相互作用を考慮すると、多様な療法および取組みを開発して血管運動症状を標的とすることができる。本発明は、神経系障害または状態を治療するための、これらのおよびその他の重要な使用を対象とする方法に焦点を合わせる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、それらの全てがノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）であるラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ならびに、とりわけ血管運動症状（ＶＭＳ）および慢性疼痛を含む神経系障害および状態を治療する目的でのそれらの使用方法を対象とする。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、治療の必要がある対象の少なくとも１種の神経系障害または状態を治療する方法を対象とし、該方法は、前記対象に有効量のラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を投与する工程を含み、前記の神経系障害または状態は、血管運動症状、性的覚醒および欲求、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性痴呆と関連する認知機能不全、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘症、自閉症、シャイ−ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれと関連する疼痛、癲癇、レノックス症候群、脳血管疾患と関連する知的欠陥、精神分裂病、分裂情動障害、精神分裂病様障害、季節性情動障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、離脱症候群、双極性障害、循環気質障害、気分変調性障害、全般性不安障害、社会恐怖、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労症候群、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、境界性人格障害、便失禁、意識障害、昏睡、言語障害、またはそれらの組合せである。
【００１４】
他の実施形態において、本発明は、治療の必要がある対象の少なくとも１種の神経系障害または状態を治療する方法を対象とし、該方法は、前記対象に有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−ｐ−メチルフェニルアザビシクロヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を投与する工程を含み、前記の神経系障害または状態は、血管運動症状、性的覚醒および欲求、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性痴呆と関連する認知機能不全、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘症、自閉症、シャイ−ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれと関連する疼痛、癲癇、レノックス症候群、脳血管疾患と関連する知的欠陥、精神分裂病、分裂情動障害、精神分裂病様障害、季節性情動障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、離脱症候群、多動障害を伴うまたは伴わない注意欠陥障害、双極性障害、循環気質障害、気分変調性障害、全般性不安障害、社会恐怖、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労症候群、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、ギルドラトゥレット症候群、境界性人格障害、便失禁、意識障害、昏睡、言語障害、多動症候群、またはそれらの組合せである。
【００１５】
（図面の簡単な記載）
次の詳細な説明および本出願の一部を形成する付属の図面から本発明をより十分に理解できる。
【００１６】
図１は、ノルエピネフリン／セロトニンが介在する体温調節に対するエストロゲンの作用に関する全体図である。
【００１７】
図２は、ノルエピネフリンおよびセロトニンならびにそれらのそれぞれの受容体（５−ＨＴ２ａ、α１およびα２−アドレナリンの受容体）の相互作用の概略図である。
【００１８】
図３は、ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みアッセイ、セロトニン（５−ＨＴ）取り込みアッセイ、およびドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）膜結合アッセイに関する濃度の関数としての％取り込みのプロットである（実施例１参照）。
【００１９】
図４、５および６は、卵巣切除誘発性体温調節機能不全の遠隔測定ラットモデルにおける１回投与（３０ｍｇ／ｋｇスケール）でのラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン投与の結果を示す（実施例２参照）。
【００２０】
図７は、術前（Ｐｒｅ）、ベースライン、およびラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの投与後３０、６０、１００、１８０、および３００分にディクソンノンパラメトリック検定により評価した５０％鋭敏度閾値（力ｇの５０％閾値）のプロットである（実施例３参照）。
【００２１】
図８は、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ガバペンチン、およびビヒクルの投与後、３０、６０、１００、１８０、および３００分の％反転のプロットである（実施例３参照）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、それらの全てがノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）であるラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジンとしても知られている）、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとしても知られている）、ならびに、とりわけ血管運動症状（ＶＭＳ）および慢性疼痛を含む神経系障害および病気を治療する目的でのそれらの使用方法に関する。
【００２３】
次の定義は、本明細書中で使用される語および短縮形の完全な理解のために提供される。
【００２４】
本明細書中および付属の特許請求の範囲中で使用する場合、単数形は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数への言及を含む。したがって、例えば、「拮抗薬」に対する言及は、複数のこのような拮抗薬を含み、「化合物」に対する言及は１つまたは複数の化合物および当業者に周知のその等価物などに対する言及である。
【００２５】
明細書中の短縮形は、測定単位、技術、特性、または化合物に対して次のように対応する、すなわち、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍＭ」はミリモル濃度を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、［ｍｍｏｌｅ］はミリモルを意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ＳＥＭ」は平均値の標準誤差を意味し、「ＩＵ」は国際単位を意味する。「ＥＤ５０値」は観察される状態または効果の５０％の軽減（５０％平均最大目標点）をもたらす投与量を意味する。それらの塩酸塩形態の化合物については、別途注記しない限り旋光度を測定する。
【００２６】
「ノルエピネフリントランスポーター」は、ＮＥＴと短縮する。
「ヒトのノルエピネフリントランスポーター」は、ｈＮＥＴと短縮する。
「セロトニントランスポーター」は、ＳＥＲＴと短縮する。
「ヒトのセロトニントランスポーター」は、ｈＳＥＲＴと短縮する。
「ノルエピネフリン再取り込み阻害薬」は、ＮＲＩと短縮する。
「選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬」は、ＳＮＲＩと短縮する。
「セロトニン再取り込み阻害薬」は、ＳＲＩと短縮する。
「選択的セロトニン再取り込み阻害薬」は、ＳＳＲＩと短縮する。
「ノルエピネフリン」は、ＮＥと短縮する。
「セロトニン」は、５−ＨＴと短縮する。
「皮下」は、ｓｃと短縮する。
「腹腔内」は、ｉｐと短縮する。
「経口」は、ｐｏと短縮する。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、「治療」なる語は、防止的（例えば、予防的）、治療的または緩和的治療を含み、「治療する」は、本明細書中で使用する場合、防止的、治療的および緩和的治療を含む。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、「有効量」なる語は、神経系障害または状態の治療に関して所望の結果を達成するための投与量および必要期間に関しての有効な量を指す。詳細には、血管運動症状に関して、「有効量」とは、ノルエピネフリン濃度を増強して血管運動症状で苦しむ患者におけるステロイド利用度の欠如の一部または全部を補償する化合物または化合物からなる組成物の量を指す。変動するホルモン濃度は、本発明で要求される化合物の量に影響を与える。例えば、閉経期前状態は、閉経周辺期状態よりもホルモン濃度が高いので、より低い濃度の化合物を必要とする可能性がある。
【００２９】
本発明成分の有効量は、選択される特定の化合物、成分または組成物、投与経路、および個々人に所望する応答を顕在化させるような成分の能力（単独でまたは１種または複数の併用薬と組み合わせて）のみならず、疾患状態または緩和すべき状態の重症度、ホルモン濃度、年齢、性別、個々人の体重、患者の現状、および治療している病理学的状態の重症度、特定の患者が従っている併用療法または特殊な食餌療法などの要因、ならびに当業者が、結局担当医師の裁量である適切な投与量と共に認めるであろうその他の要因により、患者毎に異なることが認識されるであろう。投与計画は、高められた治療応答を提供するように調節できる。有効量は、成分の治療上有益な効果が、そのなんらかの毒性または有害効果を上回る量でもある。
【００３０】
好ましくは、本発明の方法で有用な化合物は、ＶＭＳ、特に体熱感の回数が、治療開始前のＶＭＳの回数に比較して低減するような投与量および期間で投与される。このような治療は、今なお経験している任意のＶＭＳ、特に体熱感の総合的重症度および強度分布を、治療開始前のＶＭＳの重症度よりも低減させる利益をもたらすこともできる。慢性疼痛を含むその他の神経系障害または状態に関して、本発明の方法で有用な化合物は、障害または状態の症状を予防、軽減、または排除するような投与量および期間で投与される。
【００３１】
例えば、苦しんでいる患者に対して、ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、または（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、好ましくは、約０．１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、より好ましくは約１ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、さらにより好ましくは約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、最も好ましくは約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の投与量で、神経系障害または状態を、例えばＶＭＳの回数および／または重症度、および／または慢性疼痛の持続時間および／または重症度を低減および／または実質上排除するのに十分な期間投与すればよい。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、「化合物からなる組成物」、「化合物」、「薬剤」、「治療用薬剤」、「薬理学的有効薬剤」、「有効薬剤」および「薬物」なる語は、本明細書中で互換的に使用され、患者（ヒトまたは動物）に投与された場合、局所および／または全身作用により所望の薬理学的および／または生理学的効果を誘発する要素をもつ化合物または化合物群または組成物を指す。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、「調節」なる語は、生物学的な活性または過程、例えば受容体結合またはシグナル送信活性の機能特性を増強または抑制する能力を指す。このような増強または抑制は、特定の事象の発現、例えばシグナル伝達経路の活性化などを条件としている可能性があり、かつ／または特定の細胞型だけで現われる可能性がある。モジュレーターは、なんらかの化合物、例えば、抗体、低分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、好ましくは低分子またはペプチドを含むと解釈される。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「阻害薬」なる語は、セロトニン再取り込み活性またはノルエピネフリン再取り込み活性などの特異的活性を阻害、抑制、抑圧、または低減することによって、哺乳動物に対して部分的または完全な競合および／または阻害効果を示すなんらかの化合物または薬剤、例えば、抗体、低分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、好ましくは低分子またはペプチドを含むと解釈される。特定の実施形態において、該語は、好ましくは、ヒトのノルエピネフリン再取り込み阻害剤、またはセロトニン再取り込みおよびノルエピネフリン再取り込みの双方の阻害剤を、したがって、内在性ノルエピネフリン再取り込みまたはセロトニン再取り込みおよびノルエピネフリン再取り込みの双方に関する生物学的効果の一部または全てを縮小または遮断する、好ましくは縮小する阻害剤を指す。
【００３５】
本発明の範囲内で、ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、薬学上許容される塩の形態で調製できる。本明細書中で使用する場合、「薬学上許容される塩」なる語は、薬学上許容される非毒性の酸から調製される塩を指し、無機塩および有機塩を含む。適切な非毒性の酸には、無機および有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、および硫酸塩であり、最も好ましいのは塩酸塩である。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、「投与する」なる語は、本発明の化合物または組成物をそのまま投与すること、または体内で等価量の有効な化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することを意味する。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、「対象」または「患者」なる語は、本発明の組成物および／または方法を用いて治療できるヒト種を含む動物を指す。「対象」または「対象群」なる語は、一方の性別を具体的に指示しない限り、男性および女性の双方を指すと解釈される。したがって、「患者」なる語は、とりわけ血管運動症状および／または慢性疼痛を含む神経系の障害または状態の治療から利益を得ることのできる任意の哺乳動物、例えばヒト、特に哺乳動物が雌である場合には閉経期前の、閉経周辺期の、または閉経期後の期間におけるヒトを含む。さらに、「患者」なる語には、ヒトを含む雌動物が含まれ、ヒトの中には、閉経期を過ぎた高年齢女性のみならず、子宮摘出術を受けた女性、または幾つかのその他の理由のためエストロゲンの産生を抑制している女性、例えば、コルチコステロイドの長期投与を受けている女性、クッシング症候群に罹患している女性、または性腺形成異常を有する女性が含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、「血管運動症状」、「血管運動不安定症状」および「血管運動障害」なる語には、限定はしないが、とりわけ体温調節機能不全により惹起される、体熱感、不眠症、睡眠障害、気分障害、いらいら、過剰発汗、寝汗、疲労などが含まれる。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、「体熱感」なる語は、突然の皮膚のほてりからなるのが典型的であり、対象における発汗を伴うのが通常である体温の一時的異常を指す、当技術分野で認められている用語である。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、「早発閉経」または「人工閉経」なる語は、４０歳前に発現する場合もある原因不明の卵巣不全を指す。それは、喫煙、高地居住、または貧栄養状態と関連している可能性がある。人工閉経は、卵巣摘出、化学療法、骨盤の放射線療法、または卵巣血供給を傷害するなんらかの処置に由来する可能性がある。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、「閉経期前の」なる語は閉経の前を意味し、「閉経周辺期の」なる語は閉経期中を意味し、「閉経後の」なる語は閉経の後を意味する。「卵巣切除」は、卵巣または卵巣群の除去を意味し、Ｍｅｒｃｈｅｎｔｈａｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，１９９８，３０（３）：３０７〜３１６に従って実施できる。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、「慢性疼痛」なる語は、現存している、激しい、限局性の、鋭い、または刺すような、および／または鈍い、うずくような、拡散した、またはひりひりする、そして長期間に渡って発生する（すなわち、頑固な）中枢性または末梢性疼痛を指し、本発明の目的の場合、神経障害性疼痛および癌性疼痛を含む。慢性疼痛には、神経障害性疼痛、痛覚過敏、および／または異疼痛症が含まれる。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、「神経障害性疼痛」なる語は、末梢または中枢神経系に対する傷害またはそれら神経系の病理学的変化によって惹起される慢性疼痛を指す。神経障害性疼痛に関連する病理学的変化の例には、長期の末梢または中枢神経感作、神経系の抑制および／または呈示機能に対する中枢鋭敏化に関連する傷害、および副交感神経系と交感神経系の間の異常相互作用が含まれる。広範な範囲の臨床状態は、例えば、糖尿病、切断術の外傷後疼痛、低背部疼痛、癌、化学損傷、または毒素、その他の重大手術、末梢神経傷害（外傷性損傷圧迫、栄養欠乏、または帯状疱疹もしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などの感染による）を含む神経障害性疼痛と関連し、該神経傷害性疼痛に対する根拠を形成することができる。神経障害性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、腰部または頸部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、視床症候群、神経根剥離、または、幻肢痛、反射性交感神経ジストロフィーまたは開胸術痛、癌、化学損傷、毒素、栄養欠陥などの末梢および／または中枢鋭敏化をもたらす損傷によって惹起される神経傷害、または、帯状疱疹もしくはＨＩＶなどのウイルスもしくは細菌性感染症、あるいはそれらの組合せと関連する可能性がある。本発明化合物を使用する方法には、神経傷害性疼痛が、転移性浸潤、有痛性脂肪症、火傷、または視床状態に関連する中枢疼痛状態、またはそれらの組合せに対して二次的な状態である治療がさらに含まれる。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、「痛覚過敏症」なる語は、典型的な有害刺激に対する鋭敏性の増大が存在する疼痛を指す。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、「異疼痛」なる語は、典型的な非有害刺激に対する鋭敏性の増大を指す。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、「線維筋痛」なる語には、限定はしないが、鬱病、身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、未分化身体表現性障害、および身体表現性ＮＯＳと関連するＦＭＳを含む、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）およびその他の身体表現性障害が含まれる。ＦＭＳおよびその他の身体表現性障害には、感覚刺激の全身性高度知覚、痛覚過敏症の形態での疼痛知覚の異常、およびそれらの組合せから選択される生理学的症状が伴う。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、「慢性疲労」なる語は、衰弱、筋肉の疼きおよび疼痛、過剰睡眠、不定愁訴、発熱、咽頭炎、圧痛リンパ節、記憶および／または精神集中減損、不眠症、睡眠障害、局所圧痛、広汎性疼痛および疲労、ならびにそれらの組合せを含む、生理学的症状と関連する状態である。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、「睡眠障害」なる語には、限定はしないが、不眠症、ナルコレプシー、および遺尿症が含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、「社会恐怖症」なる語には、限定はしないが、社会不安障害が含まれる。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、「選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労症候群」なる語は、患者が、初期の満足できる応答期間の後に、ＳＳＲＩに対して満足のいく応答を維持できない状態を指す。
【００５１】
本明細書中で使用する場合、「副作用」なる語は、特に、その投与によって利益を得ることを求めた系以外の組織または器官系に薬剤によって生じた有害な効果としての、薬剤または手段を使用した目的と異なる結果を指す。例えば、高投与量のＮＲＩまたはＮＲＩ／ＳＲＩ化合物単独の場合には、「副作用」なる語は、例えば、嘔吐、悪心、発汗、およびほてりのような状態を指すことができる（Ｊａｎｏｗｓｋｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８４，４５（１０Ｐｔ２）：３〜９）。
【００５２】
本明細書中で使用する場合、「実質上（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬上許容される塩を含まない」なる語は、組成物の総重量を基準にして高々約５％（ｗ／ｗ）の、好ましくは約２％（ｗ／ｗ）未満の、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）未満の（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬上許容される塩を含有する組成物を意味する。
【００５３】
本明細書中で使用する場合、「実質上（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬上許容される塩を含まない」なる語は、組成物の総重量を基準にして高々約５％（ｗ／ｗ）の、好ましくは約２％（ｗ／ｗ）未満の、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）未満の（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとしても知られている）またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を意味する。
【００５４】
本発明は、ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＨＣｌ塩として評価される（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとしても知られている）、ならびに特定の神経傷害および状態の治療を目的とするそれらの使用方法を対象とする。記載の本発明は、とりわけ血管運動症状および／または慢性疼痛を含む神経系障害および状態の治療、緩和、抑制、および／または予防の分野で重要な飛躍を提供すると考えられる。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象の少なくとも１種の神経系障害または状態の治療方法を対象とし、前記対象に、有効量のラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を投与する工程を含み、ここで、前記の神経系障害または状態は、血管運動症状、性的覚醒および欲求、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性痴呆と関連する認知機能不全、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘症、自閉症、シャイ−ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれと関連する疼痛、癲癇、レノックス症候群、脳血管疾患と関連する知的欠陥、精神分裂病、分裂情動障害、精神分裂病様障害、季節性情動障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、離脱症候群、双極性障害、循環気質障害、気分変調性障害、全般性不安障害、社会恐怖、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労症候群、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、境界性人格障害、便失禁、意識障害、昏睡、言語障害、またはそれらの組合せである。特定の好ましい実施形態において、神経系障害または状態は、血管運動症状、性機能不全、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性痴呆と関連する認知機能不全、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘症、自閉症、シャイ−ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれと関連する疼痛、癲癇、レノックス症候群、脳血管疾患と関連する知的欠陥、精神分裂病、月経前不快気分障害、またはそれらの組合せ、特に、血管運動症状または慢性疼痛、特に神経傷害性疼痛、さらにより特に、慢性背部疼痛を除く神経障害性疼痛である。
【００５６】
他の実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象の少なくとも１種の神経系障害または状態の治療方法を対象とし、前記対象に、有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を投与する工程を含み、ここで、前記の神経系障害または状態は、血管運動症状、性的覚醒および欲求、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性痴呆と関連する認知機能不全、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘症、自閉症、シャイ−ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれと関連する疼痛、癲癇、レノックス症候群、脳血管疾患と関連する知的欠陥、精神分裂病、分裂情動障害、精神分裂病様障害、季節性情動障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、離脱症候群、多動障害を伴うまたは伴わない注意欠陥障害、双極性障害、循環気質障害、気分変調性障害、全般性不安障害、社会恐怖、選択的セロトニン再取り込み阻害（ＳＳＲＩ）疲労症候群、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、ジルドラトゥレット症候群、境界性人格障害、便失禁、意識障害、昏睡、言語障害、多動性症候群、またはそれらの組合せである。
特定の好ましい実施形態において、神経系障害または状態は、血管運動症状、性的覚醒および欲求、線維筋痛、慢性疲労、視床下部性無月経、慢性疼痛、老年性痴呆と関連する認知機能不全、記憶喪失、アルツハイマー病、健忘症、自閉症、シャイ−ドレーガー症候群、レイノー症候群およびそれと関連する疼痛、癲癇、レノックス症候群、脳血管疾患と関連する知的欠陥、精神分裂病、月経前不快気分障害、またはそれらの組合せ、特に、血管運動症状または慢性疼痛、特に神経傷害性疼痛、さらにより特に、慢性背部疼痛を除く神経障害性疼痛である。特定の好ましい実施形態において、組成物は、対応する（−）−エナンチオマーまたはその医薬上許容される塩を実質上含有せず、好ましくは、約２％（ｗ／ｗ）未満の対応する（−）−エナンチオマーまたはその医薬上許容される塩、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）未満の対応する（−）−エナンチオマーまたはその医薬上許容される塩を含む。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象の少なくとも１種の神経系障害または状態の治療方法を対象とし、前記対象に、有効量のラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンもしくは（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を投与する工程を含み、ここで、前記の神経系障害または状態は、慢性背部疼痛を除く慢性疼痛、特に、慢性背部疼痛を除く神経障害性疼痛である。
【００５８】
したがって、一実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象者少なくとも１種の血管運動症状の治療方法を対象とし、前記対象に、有効量のラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を投与する工程を含む。
【００５９】
他の実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象の少なくとも１種の血管運動症状の治療方法を対象とし、前記対象に、有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−ｐ−メチルフェニルアザビシクロヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を投与する工程を含む。
特定の好ましい実施形態において、組成物は、対応する（−）−エナンチオマーまたはその医薬上許容される塩を実質上含有せず、好ましくは、約２％（ｗ／ｗ）未満の対応する（−）−エナンチオマーまたはその医薬上許容される塩を、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）未満の対応する（−）−エナンチオマーまたはその医薬上許容される塩を含む。
【００６０】
エストロゲン濃度が低いか、エストロゲンが存在しない場合、ＮＥおよび５−ＨＴのいずれかの通常濃度が変えられ、神経伝達物質濃度のこの変えられた変化が体温調節中枢の鋭敏度の変化をもたらす可能性がある。変えられた化学濃度は、体温調節中枢で熱感覚としておよび応答として翻訳され、視床下部は、下行する自律神経経路を活性化し、血管拡張および発汗（体熱感）を介する熱の消散を引き起こす（図１）。したがって、エストロゲンの欠乏は、ノルエピネフリン活性の変化を引き起こす可能性がある。
【００６１】
脳幹の核周部で合成されたノルエピネフリンは、視床下部および脳幹で神経終末から放出される。視床下部で、ＮＥは、体温調節中枢中に存在するニューロンの活性を調節する。脳幹で、ＮＥは、セロトニンニューロン（５ＨＴ）を刺激し、アドレナリンα１およびアドレナリンα２シナプス後受容体を介して作用して、セロトニン系の活性を刺激する。応答して、５−ＨＴニューロンも、体温調節中枢の活性を調節し、ＮＥニューロンにフィードバックする。このフィードバック連結を介して、５−ＨＴは、５−ＨＴ２ａ受容体を介して作用し、ＮＥニューロンの活性を抑制する。シナプス間隙のノルエピネフリンは、ＮＥニューロン中に配置されたＮＥトランスポーター（ＮＥＴ）によって取り込まれる。トランスポーターは、ＮＥを再循環させ、それを複数の神経伝達に利用することを可能にする（図２）。
【００６２】
本発明は、ノルエピネフリンの低下した活性を回復することによって、すなわち、ノルエピネフリンの再取り込みを抑制することによって、ＶＭＳ、慢性疼痛および／またはその他の神経系障害を治療する方法を提供する。視床下部または脳幹でのノルエピネフリンの活性は、（ｉ）ＮＥトランスポーターの活性を遮断すること、（ｉｉ）シナプス前アドレナリンα２受容体の活性を拮抗薬で遮断すること、または（ｉｉｉ）ＮＥニューロン上の５−ＨＴの活性を５−ＨＴ２ａ拮抗薬で遮断することによって高めることができる。
【００６３】
さらに別の実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象の慢性疼痛、特に神経傷害性疼痛を治療する方法を対象とし、前記対象に、有効量のラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を投与する工程を含む。
【００６４】
神経傷害性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、複合局在性疼痛症候群、腰部または頸部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、視床症候群、神経根剥離、意味不確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）神経障害、サルコイド多発性神経障害、ＨＩＶを治療するのに使用される医薬からなどの各種原因で起こるＨＩＶ関連神経障害、結合組織疾患を伴う末梢神経障害などの末梢神経障害、傍腫瘍性感覚神経障害、家族性アミロイド多発性神経障害、後天性アミロイド多発性神経障害、遺伝性神経障害、腎不全を伴う神経障害、遺伝性感覚自律神経性神経障害、ファブリー病、セリアック病、または幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸後痛などの末梢および／または中枢感作をもたらす損傷によって惹起される神経傷害、疾患を治療するのに使用される化学療法薬剤またはその他の薬剤で惹起される神経障害を含む癌、化学損傷、ヒ素性神経傷害などの毒素、栄養欠陥、または帯状疱疹もしくはＨＩＶ関連神経障害などのウイルスもしくは細菌性感染症、あるいはそれらの組合せと関連する可能性がある。本発明化合物のために使用する方法には、さらに、神経障害性疼痛が、転移性浸潤、有痛性脂肪症、火傷または、視床状態に関連する中枢疼痛状態、またはそれらの組合せに次ぐ状態である治療が含まれる。
【００６５】
上述の神経傷害性疼痛は、幾つかの状況下で、特発性小線維痛性感覚神経障害などの「痛性小線維神経傷害」、または脱髄神経障害もしくは軸索神経障害などの「痛性大線維神経障害」、またはそれらの組合せとして分類することもできる。このような神経障害は、例えば、参照によりその全体で本明細書に組み込まれるＪ．Ｍｅｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３，３４８：１２４３〜１２５５中により詳細に記載されている。
【００６６】
さらなる実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象の慢性疼痛、特に神経障害性疼痛の治療方法を対象とし、前記対象に、有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−ｐ−メチルフェニルアザビシクロヘキサン、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を投与する工程を含む。
特定の好ましい実施形態において、組成物は、対応する（−）−エナンチオマーまたはその医薬上許容される塩を実質上含有せず、好ましくは、約２％（ｗ／ｗ）未満の対応する（−）−エナンチオマーまたはその医薬上許容される塩、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）未満の対応する（−）−エナンチオマーまたはその医薬上許容される塩を含む。
【００６７】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、該組成物が、治療上有効な量の少なくとも１種のアドレナリンα２受容体拮抗薬またはその医薬上許容される塩をさらに含む方法を対象とする。特定の好ましい実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬およびアドレナリンα２受容体拮抗薬は、同時的にまたは共存的に投与される。特定の好ましい実施形態において、アドレナリンα２受容体拮抗薬は、アドレナリンα２Ａ受容体、アドレナリンα２Ｂ受容体、アドレナリンα２Ｃ受容体、またはアドレナリンα２Ｄ受容体に対して選択的である。
【００６８】
アドレナリンα２受容体拮抗薬は、体熱感を誘発することが知られている。しかし、アドレナリンα２受容体拮抗薬を、ＮＲＩ化合物と共に投与して体熱感を弱めることができる。体熱感に対する最大効力を変えないで副作用を遮断するためは、用量レベルは、投与されるアドレナリンα２受容体拮抗薬の用量による調節を必要とする場合がある。当業者は、過度の実験なしにこのような用量の決定方法を周知であろう。
【００６９】
アドレナリンα２受容体拮抗薬の例には、限定はしないが、アチパメゾール；２−［２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−４，４−ジメチル−１，３−（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオン二塩酸塩（ＡＲＣ２３９二塩酸塩）；２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドールマレイン酸塩（ＢＲＬ４４４０８マレイン酸塩）；ＢＲＬ４８９６２；ＢＲＬ４１９９２；ＳＫＦ１０４８５６；ＳＫＦ１０４０７８；ＭＫ９１２；２−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（エファロキサン塩酸塩）；２−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−２−イミダゾリン塩酸塩（イダゾキサン塩酸塩）；２−（１−エチル−２−インダゾイル）メチル−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩（イミロキサン塩酸塩）；１７α−ヒドロキシ−２０α−ヨヒンバン−１６β−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（ｒａｕｗｏｌｓｉｎｅ塩酸塩）；（８αＲ，１２αＳ，１３αＳ）−５，８，８α，９，１０，１１，１２，１２α，１３，１３α−デカヒドロ−３−メトキシ−１２−（エチルスルホニル）−６Ｈ−イソキノ［２，１−γ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩（ＲＳ７９９４８塩酸塩）；２−（２，３−ジヒドロ−２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（ＲＸ８２１００２塩酸塩）；８−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（スピロキサトリン）；１７α−ヒドロキシヨヒンバン−１６α−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（ヨヒンビン塩酸塩）；およびそれらの組合せ、ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。これらの化合物の幾つかは、ミズーリ州ＥｌｌｉｓｖｉｌｌｅのＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．から入手できる。
【００７０】
特定の好ましい実施形態において、アドレナリンα２受容体拮抗薬は、アドレナリンα２Ａ受容体、アドレナリンα２Ｂ受容体、アドレナリンα２Ｃ受容体、またはアドレナリンα２Ｄ受容体に対して選択的である。ＢＲＬ４４４０８およびＢＲＬ４８９６２は、選択的アドレナリンα２Ａ受容体拮抗薬であることが知られている。イミロキサンは、選択的アドレナリンα２Ｂ受容体拮抗薬であることが知られている。ラウオルシン（Ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）はおよびＭＫ９１２は、選択的アドレナリンα２Ｃ受容体拮抗薬であることが知られている。
【００７１】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。本明細書中で使用する場合、「プロドラッグ」なる語は、代謝的手段（例えば、加水分解）によりインビボで式Ｉの化合物へ変換できる化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ．）「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３〜１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９２，８：１〜３８；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８８，７７：２８５以降；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）で考察されているような、各種形態のプロドラッグが当技術分野で知られている。
【００７２】
さらに、ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、溶媒和されていない形態で、および水、エタノールなどの薬学上許容される溶媒で溶媒和された形態で存在できる。
【００７３】
本発明の方法で有用な化合物は、当業者に周知の幾つかの方法で調製できる。該化合物は、例えば、下記のような方法で、または当業者が認識するようなその変形法により合成できる。本発明化合物の調製に使用される試薬は、商業的に入手できるか、あるいは文献記載の標準的方法により調製できる。本発明に関連して開示される全ての方法は、ミリグラム、グラム、複数グラム、キログラム、複数キログラムまたは市販用工業的規模を含む任意の規模で実行されることを想定している。
【００７４】
容易に理解されるように、存在する官能基は、合成過程中に保護基をもつことができる。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの官能基に選択的に追加され、かつそれらの官能基から選択的に除去され得る、それ自体化学官能基として知られている。これらの保護基は、このような官能基を、該化合物が暴露される化学反応条件に対して不活性にするために化合物中に存在する。本発明では、多様な保護基中のいずれかを採用できる。本発明により採用できる保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているであろう。
【００７５】
ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、例えば、ＵＳ−Ａ−４，１３１，６１１、ＵＳ−Ａ−４，４３５，４１９、ＵＳ−Ｂ−６，２０４，２８４およびＵＳ−Ｂ−６，３７２，９１９に記載されているように調製できる。
【００７６】
本発明の方法で有用な（＋）エナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に周知の任意の方法でそのラセミ混合物から分離することができ、あるいは本明細書に記載する方法で調製できる。例えば、ＵＳ−Ｂ−６，３７２，９１２；Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．「Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００７７】
幾つかの実施形態において、（＋）−エナンチオマーは、対応するラセミ混合物をキラルな多糖固定相および有機溶離液を使用して分割することによって得られる。好ましくは、多糖は、デンプンまたはデンプン誘導体である。例えば、Ｄｉａｃｅｌの製造でペンシルベニア州ＥｘｔｏｎのＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手できるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ  ＨＰＬＣカラム、より好ましくは１ｃｍ×２５ｃｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ  ＨＰＬＣカラムなどのキラルなＨＰＬＣカラムを使用できる。好ましい溶離液は、混和できる極性有機溶媒で極性を調製した炭化水素溶媒である。好ましくは、有機溶媒は、約９５％〜約９９．５％（容積／容積）で存在する非極性炭化水素および約５％〜約０．５％（容積／容積）で存在する極性有機溶媒を含む。好ましい実施形態において、該炭化水素はヘキサンであり、混和可能な該極性有機溶媒はイソプロピルアミンである。
【００７８】
本発明の方法で有用なラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその医薬上許容される塩は、ニート組成物として、または少なくとも１種の薬学上許容される担体を含有する組成物として使用できる。一般に、アザビシクロヘキサンまたはその医薬上許容される塩は、組成物の総重量を基準にして約０．１重量％〜約９０重量％の濃度で存在する。好ましくは、アザビシクロヘキサンまたはその医薬上許容される塩は、組成物の総重量を基準にして少なくとも約１重量％の濃度で存在する。より好ましくは、アザビシクロヘキサンまたはその医薬上許容される塩は、組成物の総重量を基準にして少なくとも約５重量％の濃度で存在する。さらにより好ましくは、アザビシクロヘキサンまたはその医薬上許容される塩は、組成物の総重量を基準にして少なくとも約１０重量％の濃度で存在する。よりさらにより好ましくは、アザビシクロヘキサンまたはその医薬上許容される塩は、組成物の総重量を基準にして少なくとも約２５重量％の濃度で存在する。
【００７９】
このような組成物は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されているような、許容される製薬方法に従って調製される。薬学上許容される担体は、製剤中のその他の成分と適合性があり、かつ生物学的に許容されるものである。
【００８０】
本発明の化合物は、経口または非経口で、ニートでまたは従来からの医薬用担体と組み合わせて投与できる。適用可能な固体担体は、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として作用することもできる１種または複数の物質を含む。粉末では、担体は、微粉砕した有効成分との混合物の状態である微粉砕固体である。錠剤では、有効成分は、適切な比率で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状および大きさに圧密される。粉末剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの有効成分を含む。適切な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００８１】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を調製するのに使用できる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、双方の混合物、または薬学上許容されるオイルもしくは脂肪などの薬学上許容される液体担体中に溶解または懸濁できる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調節剤、安定剤、または浸透調節剤など、その他の適切な医薬添加剤を含むことができる。経口および非経口投与用の液体担体の適切な例には、水（特に、上記の添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびにオイル（例えば、分留ココヤシ油およびラッカセイ油）が含まれる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態の組成物に使用される。
【００８２】
滅菌した溶液、懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋内、腹腔内または皮下注射で投与できる。滅菌溶液は、静脈内でも投与できる。経口投与は、液体または固体の組成物形態でよい。
【００８３】
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または座剤のような単位剤形の状態である。このような形態で、組成物は、適切な量の有効成分を含む単位用量に再分割され、単位剤形は、包装組成物、例えば、小包粉末、ガラス瓶、アンプル、事前充填シリンジまたは液体含有小包でよい。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体でよく、あるいは、包装形態中の適切な数の任意のこのような組成物でよい。
【００８４】
本発明の他の実施形態において、本発明の方法で有用な化合物は、該哺乳動物に存在する任意のその他の医学的状態を治療するのに使用されているそれらの薬剤など、１種または複数の他の薬学上有効な薬剤と共に哺乳動物に投与できる。このような薬学上有効な薬剤の例には、疼痛緩和剤、抗血管新生剤、抗腫瘍剤、抗糖尿剤、抗感染剤、または胃腸薬、またはそれらの組合せが含まれる。
【００８５】
１種または複数のその他の薬学上の有効成分は、治療上有効な量で、同時に（個々に同時に、または医薬組成物中で一緒になど）、および／または本発明の１つまたは複数の化合物と逐次的に投与できる。
【００８６】
「併用療法」なる語は、本開示に記載の治療障害または状態、例えば、体熱感、発汗、体温調節に関連する状態または障害などを治療するために、２つ以上の治療用薬剤または化合物を投与することを指す。このような投与は、各タイプの治療用薬剤を共存的方式で使用することを含む。どちらの場合も、治療計画は、本明細書に記載の状態または障害を治療する上で薬剤の組合せからなる有益な効果を提供する。
【００８７】
投与経路は、有効なアザビシクロヘキサン化合物またはその医薬上許容される塩を適切なまたは所望する作用部位へ効率的に輸送する任意の経路、例えば、経口、経鼻、経肺、経皮（受動またはイオン導入送達など）、または非経口、例えば、直腸、デポ、皮下、静脈内、尿道内、筋内、鼻腔内、点眼液または軟膏でよい。さらに、アザビシクロヘキサンまたはその医薬上許容される塩のその他の有効成分と一緒の投与は共存的または同時的でよい。
【００８８】
本発明は、次の実施例中でさらに明確にされ、該実施例中では、特記しない限り、部およびパーセントは全て重量によるものであり、温度は摂氏である。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、単なる例示として呈示されていることを理解されたい。上述の考察およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的特徴を確かめることができ、本発明の精神および範囲から逸脱しないで、本発明に種々の変更および修正を加え、本発明を種々の使用法および条件に適合させることができる。
【実施例】
【００８９】
（実施例１）
ヒトのノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）、セロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）およびドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）でのラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの活性
細胞系および試薬
ヒトｈＮＥＴ［１５］が安定的にトランスフェクトされたＭＤＣＫ−Ｎｅｔ６細胞を、高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１９９５）、１０％ＦＢＳ（透析、熱失活済み、ＵＳ  Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ロットＦＢＤ１１２９ＨＩ）および５００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０１３１）を含有する増殖培地中で培養した。細胞を３００，０００／Ｔ７５フラスコに播種し、細胞を週に２回分割した。ＪＡＲ細胞系（ヒト胎盤絨毛癌）をＡＴＣＣから購入した（カタログ番号ＨＴＢ−１４４）。細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号７２４００）、１０％ＦＢＳ（Ｉｒｖｉｎｅ、カタログ番号３０００）、１％ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１３６）および０．２５％グルコースを含有する増殖培地中で培養した。細胞を２５０，０００／Ｔ７５フラスコに播種し、週に２回分割した。細胞をベースにしたアッセイの場合には、細胞をＷａｌｌａｃ９６ウェル滅菌プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号３９８３４９８）に播種した。ヒトのドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）結合アッセイの場合には、組換えｈＤＡＴを発現している細胞からの膜をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（カタログ番号ＲＢＨＤＡＴＭ、Ｌｏｔ＃２２２７）から購入し、アッセイ当日まで−８０℃で維持した。
【００９０】
ノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みアッセイ
１日目に、細胞を増殖培地に３，０００細胞／ウェルで播種し、細胞インキュベーター中（３７℃、５％ＣＯ２）に保持した。２日目に、増殖培地を、０．２ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸および１０μＭのパルジリンを含有する、２００μｌのアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭＭｇＳＯ４、２ｍｇ／ｍｌグルコース（ｐＨ７．４、３７℃））で置き換えた。２００μｌのアッセイ緩衝液と共に細胞を含むプレートを、化合物の添加に先立って３７℃で１０分間平衡化した。デシプラミンの原液（１０ｍＭ）は、ＤＭＳＯ中で調製し、１μＭの最終試験濃度に向けて、細胞を入れた同じ３つのウェルに移した。これらのウェルからのデータを使用して非特異的ＮＥ取り込み（最小ＮＥ取り込み）を明確にした。試験化合物（１０ｍＭ）は、ＤＭＳＯ中で調製し、試験範囲（１〜１０，０００ｎＭ）に従ってアッセイ緩衝液で希釈した。アッセイ緩衝液（最大ＮＥ取り込み）または試験化合物の２５μｌを、２００μｌのアッセイ緩衝液中に細胞を含む同じ３つのウェルに直接添加した。試験化合物を含む緩衝液中の細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。ＮＥ取り込みを開始するために、アッセイ緩衝液で希釈された［３Ｈ］ＮＥ（１２０ｎＭの最終アッセイ濃度）を２５μｌのアリコートで各ウェルに移し、プレートを３７℃で５分間インキュベートした。プレートから上清液をデカントして反応を終結させた。細胞を含むプレートを２００μｌのアッセイ緩衝液（３７℃）で２回洗浄して遊離の放射性リガンドを除去した。次いで、プレートを、反転し、２分間放置して乾燥し、次いで、再反転してさらに１０分間空気乾燥した。細胞を、２５μｌの０．２５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４℃）で溶解し、振とう台に載せ激しく５分間振とうした。細胞溶解の後、７５μｌのシンチレーションカクテル液を各ウェルに添加し、プレートをフィルムテープで密閉した。プレートを振とう台に戻し、最低でも１０分間激しく撹拌して有機および水溶液の適切な分配を確実にした。Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中でプレートを計数して生のｃｐｍデータを集めた。
【００９１】
セロトニン（５−ＨＴ）取り込みアッセイ
ＪＡＲ細胞系を使用する５−ＨＴ機能性再取り込みの方法を、先の文献報告を使用して修正した。１日目に、細胞を、増殖培地（１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０）を入れた９６ウェルプレートに１５，０００細胞／ウェルで播種し、細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中に保持した。２日目に、細胞をスタウロスポリン（４０ｎＭ）で賦活し、５−ＨＴトランスポーター［１７］の発現を高めた。３日目に、細胞を、アッセイの２時間前に細胞インキュベーターから取り出し、室温に維持して増殖培地を外界酸素濃度と平衡させた。続いて、増殖培地を、０．２ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸および１０μＭのパルジリンを含有する２００μｌのアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２ｍｇ／ｍｌグルコース（ｐＨ７．４、３７℃））で置き換えた。パロキセチンの原液（１０ｍＭ）は、ＤＭＳＯ中で調製し、１μＭの最終試験濃度に向けて、細胞を入れた同じ３つのウェルに移した。これらのウェルからのデータを使用して非特異的５−ＨＴ取り込み（最小５−ＨＴ取り込み）を明確にした。試験化合物（１０ｍＭ）は、ＤＭＳＯ中で調製し、試験範囲（１〜１，０００ｎＭ）に従ってアッセイ緩衝液で希釈した。アッセイ緩衝液（最大５−ＨＴ取り込み）または試験化合物の２５μｌを、２００μｌのアッセイ緩衝液中に細胞を含む同じ３つのウェルに直接添加した。細胞を、化合物と共に３７℃で１０分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液で希釈した［３Ｈ］ヒドロキシトリプタミン硫酸クレアチンを２５μｌのアリコートで各ウェルに移し、１５ｎＭの最終試験濃度とした。細胞を反応混合物と共に３７℃で５分間インキュベートした。アッセイ緩衝液をデカントして５−ＨＴ取り込み反応を終結させた。細胞を２００μｌのアッセイ緩衝液（３７℃）で２回洗浄し、遊離の放射性リガンドを除去した。プレートを、反転し、２分間放置して乾燥し、次いで、再反転してさらに１０分間空気乾燥した。続いて、細胞を、２５μｌの０．２５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４℃）で溶解し、次いで、振とう台に載せて激しく５分間振とうした。細胞溶解の後、７５μｌのシンチレーションカクテル液をウェルに添加し、プレートを、フィルムテープで密閉し、最低でも１０分間振とう台に戻した。Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中でプレートを計数して生のｃｐｍデータを集めた。
【００９２】
ドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）膜結合アッセイ
凍結膜サンプルを結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ）７．５ｍｌで希釈し、組織破砕機（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１２００Ｃ、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ）でホモジナイズし、７５μｌの容積でポリプロピレン製の９６ウェルプレートの各ウェルに移す。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＦＢ不透明９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｇｌａｓｓ  ｆｉｂｅｒ  Ｂ、カタログ番号ＭＡＦＢＮ０Ｂ）を、水で０．５％に希釈したポリエチレンイミン（ＰＥＩ、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ−３１４３）を用いて室温で最低でも２時間ブロックする。結合反応は、ポリプロピレン製の９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｓｓａｙ  Ｐｌａｔｅ、カタログ番号３３５９；Ｌｉｄカタログ番号３９３０）中で実施する。ホモジナイズした膜調製物を７５μＬの容積で反応プレートの各ウェルに移す。マジンドールの原液（１０ｍＭ）を、ＤＭＳＯ中で調製し、膜を含む同じ３つのウェルに移し１０ｍＭの最終試験濃度とした。これらのウェルからのデータを使用して非特異的（ＮＳＢ）ｈＤＡＴ結合（最小ｈＤＡＴ結合）を明確にした。５μｌの結合緩衝液のみを添加して全結合を明確にした。試験化合物（１０ｍＭ）を、ＤＭＳＯ中で調製し、試験範囲（１〜１０、０００ｎＭ）に従ってアッセイ緩衝液で希釈した。ホモジナイズした膜を、結合反応の開始前に、試験化合物と共に４℃で２０分間予備インキュベートする。結合緩衝液で希釈され、３２ｎＭの最終濃度で移される２５μｌの３Ｈ−ＷＩＮ３５，４２８（Ｌｏｔ＃２２２７のＫｄ、２９．７ｎＭ）を添加して結合反応を開始する。反応物を４℃で２時間インキュベートする。反応プレートを集める前に、真空マニホールドを使用してフィルタープレートからＰＥＩブロックを吸引する。Ｚｙｍａｒｋ  Ｒａｐｉｄ  Ｐｌａｔｅ−９６自動化ピペットステーションを使用して、各反応物のアリコート（各１００μｌ反応ウェルの９０μｌ）を反応プレートからフィルタープレートに移送する。ブロックされたガラス繊維フィルター上での真空濾過によって結合反応を終結させる。１２チャンネル吸引／洗浄装置を使用して、フィルタープレートを５〜１０インチＨｇで吸引し、ウェルを２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）で９回洗浄する。フィルタープレートからプラスチック底部支持体を取り外し、プレートをプラスチックのホールダーに載せる。シンチレーション液体の１００μｌアリコートを、各ウェルに添加し、各プレートの頂部を粘着フィルムで密閉する。プレートを１０〜１５分間激しく振とうし、その後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して生のｃｐｍデータを収集する。
【００９３】
結果の評価
各実験について、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタから集められたｃｐｍ値のデータ流をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌの統計応用プログラムにダウンロードした。ＩＣ５０／ＥＣ５０値の計算は、Ｗｙｅｔｈ  Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔにより作成された変換両側ロジスティック用量反応プログラムを使用して行った。統計プログラムは、最大結合（全体）または取り込み（アッセイ緩衝液）を代表するウェルからの平均ｃｐｍ値を、最小結合（ＮＳＢ）または取り込み（１μＭデシプラミン（ｈＮＥＴ）、１μＭパロキセチン（ｈＳＥＲＴ）または１０μＭマジンドール）を代表するウェルからの平均ｃｐｍ値を使用する。ＩＣ５０／ＥＣ５０値の評価は、ログ目盛で行い、線は、最大および最小結合値または取り込み値の間で適合した。全てのグラフデータ表示は、各データ点を、最大および最小結合値または取り込み値を基準にした平均パーセントに対して正規化することによって作成した。複数の実験から報告されるＩＣ５０／ＥＣ５０値は、各実験からの生データをプールし、プールしたデータを１つの実験として解析することによって計算した。ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンでの全ての実験は、記載した全てのアッセイにおいて別個の実験の２回の最小値を満たした。
【００９４】
ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンに関する結果を図３に示す。ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンに関する結果は下表に報告する通りである。
【表１】
2008507552.tif 000003
【００９５】
（実施例２）
遠隔測定モデル
このモデルは、以前に、昼間尾部皮膚温度（ＴＳＴ）パターンのエストロゲン調節について記載している前に報告されたプロトコールを修正したものである（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４１９（１）：４７〜５４）。２４時間に渡って、健全な回転運動ラットは、活動（暗）期中にＴＳＴを低下させ、不活動（明）期中にＴＳＴは高められたままである。卵巣切除（ＯＶＸ）ラットにおいて、ＴＳＴは、２４時間の全期間に渡って高められ、したがって、活動（暗）期におけるＴＳＴの通常の減少が消失し、かくして、化合物が活動期におけるＴＳＴのこの低下を回復する能力を試験できる。温度および物理的活動の発信機（ＰｈｙｓｉｏＴｅｌ  ＴＡ１０ＴＡ−Ｆ４０、ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を背中の肩甲骨領域に皮下的に埋め込み、温度計プローブの先端を、尾部付け根を２．５ｃｍ超えて皮下的に埋め込む。７日間の回復期間後に、残存研究期間中ＴＳＴの読みを連続的に記録した。尾部皮膚温度の読みを、各動物から１０秒のサンプリング期間中に得られる値で５分毎に収集した。試験前日に、平均ベースラインＴＳＴ値を、各動物に対して、１２時間の活動（暗）期中に記録された温度の読みを平均することによって計算した。これらの研究において、動物は、暗サイクルの開始の約４０分前に投与された。
【００９６】
統計解析
遠隔測定モデルにおける化合物がＴＳＴの通常的低下を回復する能力の評価を、その記録期間に渡って５分毎に得られる１２個の温度の読みを平均することによって各動物に対して計算される１時間毎のＴＳＴ値を使用して解析した。遠隔測定モデルにおけるΔＴＳＴを解析するために、２因子反復測定ＡＮＯＶＡを実施した。解析に使用したモデルは、ΔＴＳＴ＝ＧＲＰ（群）＋ＨＲ（時間）＋ＧＲＰ＊ＨＲ＋ＢＡＳＥＬＩＮＥである。したがって、報告した最小二乗平均は、双方の群が同一のベースライン値を有するような期待平均値である。１時間毎のＧＲＰ＊ＨＲサンプルのポストホックテストは、各時間に関する群間の差異のｔ−検定である。保守的であるために、結果は、ｐ値が＜０．０２５でない限り有意とは考えなかった。全ての解析は、ＳＡＳ  ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤ（ＳＡＳ、Ｃａｒｅｙ、ノースカロライナ州）を使用して実施した。
【００９７】
ラットに、ビヒクル（２％Ｔｗｅｅｎ／０．５％メチルセルロース）を皮下で、または２％Ｔｗｅｅｎ／０．５％メチルセルロースに溶解した試験化合物を皮下で３０ｍｇ／ｋｇ注射した。試験化合物の効果を、このモデルの次のパラメーター、すなわち、作用の開始、ＴＳＴに対する効果の持続期間、ＴＳＴの最大変化、および化合物の効果持続期間中に渡るＴＳＴの平均変化を評価することによって測定する。
【００９８】
ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ならびにＯＶＸ誘発温度調節機能不全遠隔測定モデル（遠隔測定モデル）３０ｍｇ／ｋｇ皮下での正常ＴＳＴ回復は、ビヒクル対照に比較してｐ＜０．０５を示した。
【００９９】
卵巣切除誘発体温調節機能不全の遠隔測定ラットモデルにおける１回投与（３０ｍｇ／ｋｇ、皮下）でのラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン投与の結果を図４に示す。
【０１００】
卵巣切除誘発体温調節機能不全の遠隔測定ラットモデルにおける１回投与（３０ｍｇ／ｋｇ、皮下）でのラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン投与の結果を図５および図６に示し、さらに次表に示す。
【表２】
2008507552.tif 000004
【０１０１】
（実施例３）
神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデル（ＳＮＬ）におけるラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの評価
材料および方法
動物の維持および研究は、「実験動物の管理および使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）」に概略が述べられている実験動物の取扱いおよび使用のための米国研究審議会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ）の方針および指針に従って実施した。実験施設は、米国農務省によって認可され、米国実験動物管理認定協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）によって認可された。研究のプロトコールは、ＩＡＳＰの研究および倫理問題委員会（Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｉｓｓｕｅｓ  ｏｆ  ＩＡＳＰ）（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ、１９８３）の指針に従ったＷｙｅｔｈ研究所動物管理および使用委員会（Ｗｙｅｔｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により承認された。
【０１０２】
対象
到着時に重さが１５０〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（インディアナポリス、インディアナ州）を、環境を調節した部屋の中の金網ケージ中に収容した。１２時間の明／暗サイクル（０６：３０に点灯）を実施し、食餌および水を随意に利用可能とした。
【０１０３】
手術−脊髄神経結紮
ラットを、Ｏ２中３．５％のハロエタンを用い１Ｌ／分で麻酔し、手術中はＯ２中３．５％のハロエタンを用いて維持した。Ｌ５およびＬ６神経の結紮は、左傍脊柱筋を通る切開によって形成した。左Ｌ５およびＬ６脊髄神経を脊柱近傍に引き離し、６−０絹糸縫合線を用いて後根神経節に対して遠位で堅く結紮した。４−０絹糸縫合線および傷クリップを使用して層状に閉じた。手術の７日後に試験を開始した。
【０１０４】
触覚過敏の評価
動物を基準面より高い金網ケージに入れ、４５〜６０分間試験室に順化させた。一連の較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ；Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、イリノイス州）を使用して、手術前の０〜３日に触覚鋭敏度を評価した。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを、逐次的な上昇順または降下順で後肢足底中央に、必要なら可能な限り応答閾値に接近して躊躇するように適用した。閾値は、刺激に対して鋭い回避応答を引き起こす最低の力で示した。したがって、回避応答は次に軽い刺激の呈示につながり、回避応答の欠如は次に強い刺激の呈示につながった。ベースライン閾値が１０ｇ未満のラットを研究から排除した。手術に続く３〜４週間、触覚鋭敏度を再評価し、続いて起こる接触鋭敏度（閾値≧５ｇ）を示さない動物をさらなる試験から排除した。平均ベースラインおよび術後鋭敏度が群間で同一であるように、対照を偽ランダムに７つの試験群に分割した。試験化合物の単回投与が確立された感覚過敏を反転する能力を、タイムコース法を使用して評価した。この方法では、３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物またはビヒクルを腹腔内投与し、投与後３０、６０、１００、１８０および３００分に鋭敏度を再評価した。
【０１０５】
結果は、ディクソンのノンパラメトリック検定で推定した５０％閾値（５０％閾値、ｇ力）として提供される。最大力として１５ｇ力を使用した。個々の触覚過敏閾値を平均して平均応答（±１ＳＥＭ）を得た。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して統計解析を行った。続く最小有意差分析により有意な主効果をさらに解析した。有意差に対する判断基準はｐ＜０．０５とした。
【０１０６】
触覚過敏の反転を、触覚鋭敏度のベースラインに対する復帰として定義し、次の等式に従って計算した。すなわち、
【数１】
2008507552.tif 000005
式中、５０％閾値薬剤＋術後は神経損傷対象の薬剤投与後の５０％閾値（力）であり、５０％閾値術後は神経損傷対象の５０％閾値（力）であり、５０％閾値術前は神経損傷前の５０％閾値（力）である。１００％反転の最大効果は、その実験条件での対象の平均術前閾値への復帰を意味する。
【０１０７】
ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンについての結果を図７に示す。図７で判るように、ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ＳＮＬ神経障害性疼痛モデルの触覚異疼痛を有意に反転する。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンも、ＳＮＬ神経障害性疼痛モデルの触覚異疼痛を有意に反転することが期待される。
【０１０８】
ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ガバペンチン、およびビヒクルについての結果を、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ガバペンチン、およびビヒクルの投与後、３０，６０、１００、１８０、および３００分における％反転のプロットである図８に示す。
【０１０９】
分子量などの物理特性、または化学式などの化学特性、範囲の全ての組合せおよび下位組合せに関して本明細書中で範囲が使用される場合には、その範囲中の具体的実施形態が包含されることを意味する。
【０１１０】
各特許、特許出願およびこの文献中で引用されているまたは記載されている刊行物は、ここで参照により本明細書にその全体で組み込まれる。
【０１１１】
当業者は、本発明の好ましい実施形態に対して多くの変更および修正をなし得ること、およびこのような変更および修正が本発明の精神から逸脱しないでなし得ることを認識するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲に含まれるような全ての等価な変形形態を包含すると解釈される。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】ノルエピネフリン／セロトニンが介在する体温調節に対するエストロゲンの作用に関する全体像を示す図である。
【図２】ノルエピネフリンおよびセロトニンならびにそれらのそれぞれの受容体（５−ＨＴ２ａ、α１およびα２−アドレナリンの受容体）の相互作用の概略を示す図である。
【図３】ラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのノルエピネフリン（ＮＥ）取り込みアッセイ、セロトニン（５−ＨＴ）取り込みアッセイ、およびドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）膜結合アッセイに関する濃度の関数としての％取り込みのプロット図である（実施例１参照）。
【図４】卵巣切除誘発性体温調節機能不全の遠隔測定ラットモデルにおける１回投与（３０ｍｇ／ｋｇスケール）でのラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン投与の結果を示す図である（実施例２参照）。
【図５】卵巣切除誘発性体温調節機能不全の遠隔測定ラットモデルにおける１回投与（３０ｍｇ／ｋｇスケール）でのラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン投与の結果を示す図である（実施例２参照）。
【図６】卵巣切除誘発性体温調節機能不全の遠隔測定ラットモデルにおける１回投与（３０ｍｇ／ｋｇスケール）でのラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、および（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン投与の結果を示す図である（実施例２参照）。
【図７】術前（Ｐｒｅ）、ベースライン、およびラセミ体１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの投与後３０、６０、１００、１８０、および３００分にディクソンノンパラメトリック検定により評価した５０％鋭敏度閾値（力ｇの５０％閾値）のプロット図である（実施例３参照）。
【図８】ラセミ体１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ビシファジン）、（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ガバペンチン、およびビヒクルの投与後、３０、６０、１００、１８０、および３００分の％反転のプロット図である（実施例３参照）。
【図１】
2008507552.tif 000006
【図２】
2008507552.tif 000007
【図３】
2008507552.tif 000008
【図４】
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【図５】
2008507552.tif 000010
【図６】
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【図７】
2008507552.tif 000012
【図８】
2008507552.tif 000013
【国際調査報告】
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2008507552.tif 000015
2008507552.tif 000016
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