(57)【要約】本開示は、第１のモノマーおよびこの第１のモノマーと異なる第２のモノマーを含むコポリマーを含んでいる組成物に関し、この第１のモノマーおよびこの第２のモノマーは両方とも、３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩、アクリル酸ナトリウム、Ｎ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミドおよび２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸からなる群より選択される。本の開示はさらに、コポリマー組成物およびコポリマーを含んでいる成形品を調製するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のモノマーおよび該第１のモノマーと異なる第２のモノマーを含むコポリマーを含んでいる組成物であって、該第１のモノマーおよび該第２のモノマーは両方とも、３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩、アクリル酸ナトリウム、Ｎ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミドおよび２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸からなる群より選択される、組成物。
【請求項２】
前記第１のモノマーが３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩であり、前記第２のモノマーがアクリル酸ナトリウムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第１のモノマーが３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩であり、前記第２のモノマーがＮ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記第１のモノマーが３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩であり、前記第２のモノマーが２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記第１のモノマーがアクリル酸ナトリウムであり、前記第２のモノマーがＮ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記第１のモノマーがアクリル酸ナトリウムであり、前記第２のモノマーが２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記第１のモノマーがＮ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミドであり、前記第２のモノマーが２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記コポリマーが架橋されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
治療的に有益な化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
造影剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
放射性物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
色素をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
親水性改変モノマーをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記親水性改変モノマーが、メタクリル酸メチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸シクロヘキシル、スチレン、スチレンスルホン酸などからなる群より選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物を含んでいる、外科的止血物質。
【請求項１６】
前記組成物が、粒子、泡状物、フィルム、スポンジ、ゲルまたはそれらの組み合わせである、請求項１５に記載の外科的止血物質。
【請求項１７】
第１のモノマーおよび該第１のモノマーと異なる第２のモノマーを含むコポリマーを含んでいる成形品であって、該第１のモノマーおよび該第２のモノマーは両方とも、３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩、アクリル酸ナトリウム、Ｎ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミドおよび２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸からなる群より選択される、成形品。
【請求項１８】
少なくとも一つの繊維および該繊維の少なくとも一部の上のコーティングを含んでいる縫合糸であって、該コーティングは、第１のモノマーおよび該第１のモノマーと異なる第２のモノマーを含むコポリマーを含んでおり、該第１のモノマーおよび該第２のモノマーは両方とも、３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩、アクリル酸ナトリウム、Ｎ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミドおよび２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸からなる群より選択される、縫合糸。
【請求項１９】
前記コーティングが、治療的に有益な化合物をさらに含む、請求項１８に記載の縫合糸。
【請求項２０】
前記コーティングが、造影剤をさらに含む、請求項１８に記載の縫合糸。
【請求項２１】
前記コーティングが、放射性物質をさらに含む、請求項１８に記載の縫合糸。
【請求項２２】
前記コーティングが、色素をさらに含む、請求項１８に記載の縫合糸。
【請求項２３】
前記コーティングが、架橋剤をさらに含む、請求項１８に記載の縫合糸。
【請求項２４】
親水性改変モノマーをさらに含み、該親水性改変モノマーが、メタクリル酸メチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸シクロヘキシル、スチレン、スチレンスルホン酸などからなる群より選択される、請求項１８に記載の縫合糸。
【請求項２５】
組織を通過して入るのに適合したワイヤおよび該ワイヤの少なくとも一部の上のコーティングを含んでいる外科用ステープルであって、該コーティングは、第１のモノマーおよび該第１のモノマーと異なる第２のモノマーを含むコポリマーを含んでおり、該第１のモノマーおよび該第２のモノマーは両方とも、３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩、アクリル酸ナトリウム、Ｎ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミドおよび２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸からなる群より選択される、外科用ステープル。
【請求項２６】
前記コーティングが、治療的に有益な化合物をさらに含む、請求項２５に記載の外科用ステープル。
【請求項２７】
前記コーティングが、造影剤をさらに含む、請求項２５に記載の外科用ステープル。
【請求項２８】
前記コーティングが、放射性物質をさらに含む、請求項２５に記載の外科用ステープル。
【請求項２９】
前記コーティングが、色素をさらに含む、請求項２５に記載の外科用ステープル。
【請求項３０】
ホモポリマーを含んでいる組成物であって、該ホモポリマーは、３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩、アクリル酸ナトリウム、Ｎ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミドおよび２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸からなる群より選択されるモノマーから誘導される、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、２００４年８月１９日に出願した米国仮出願番号第６０／６０２，６８９号の利益および優先権を主張する。米国仮出願番号第６０／６０２，６８９号の開示は全て、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、一般に、医学的技術に関する。より詳しくは、本開示は、組織における開口部を封止するためのデバイスおよび組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の背景）
開口部は、多数の手段によって、組織において形成され得る。例えば、組織における開口部は、医学手順中に（例えば、針、トロカール、メスなどの使用により）意図的に作製され得るか、または外傷によって偶然に作製され得る。一般に、組織における開口部の存在は、長期にわたると望ましくなく、閉鎖を必要とする。
【０００４】
開口部の外科的閉鎖のための多くの技術が開発されている。例えば、縫合糸は、ずっと以前に発明された。代表的には、組織における開口部を閉じるために縫合糸が用いられる場合、組織を通る針の通過が針と同じ直径を有する開口部をつくり、この開口部は代表的には針よりも直径が小さい縫合糸によって完全に占められるわけではないという事実の結果として、より小さい開口部が代表的に残る。従って、縫合部位での漏出が、いくつかの適用では生じ得る。
【０００５】
組織における開口部を閉鎖するための別の技術は、ステープルの使用を含む。当業者が理解するように、ステープルの脚部は組織を貫通するので、ステープルの適用は、ステープルの適用部位に形成される、より小さい開口部をもたらし得る。
【０００６】
どんなに小さくても、さらなる開口部を残さずに、組織における開口部を容易にかつ確実に閉じるための手段を提供することは有利である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（要旨）
本開示に従う組成物は、水膨潤性であり、従って、組織における開口部を閉じるために使用され得る。この組成物は、二種以上のモノマーの繰り返し単位を含んでいるコポリマーを含み、これらのモノマーは、３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩（「ＫＳＰＡ」）、アクリル酸ナトリウム（「ＮａＡ」）、Ｎ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミド（「トリスアクリル」）、および２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）からなる群より選択される。この組成物は、所望の形状に形成されてもよく、または医療用デバイス（例えば、ヘルニアメッシュ、縫合糸または外科用ステープル）の少なくとも一部をコーティングするために用いられてもよい。乾燥された後に、このコポリマーは、水分（例えば、血液または他の体液）と接触すると膨張する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書に記載されている主題のより完全な理解のために、添付の線図とともに以下の詳細な説明が参照されるべきである。
【０００９】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
組織における開口部を閉じることに役立つ水膨潤性組成物が本明細書に記載されている。この組成物は、二種以上のモノマーの繰り返し単位を含んでいるコポリマーを含み、このモノマーは、３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩（「ＫＳＰＡ」）、アクリル酸ナトリウム（「ＮａＡ」）、Ｎ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミド（「トリスアクリル」）、および２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）からなる群より選択される。従って、このコポリマーは、第１のモノマーおよびこの第１のモノマーと異なる第２のモノマーを含み、ここで、この第１のモノマーおよび第２のモノマーは、３−スルホプロピルアクリル酸カリウム塩（「ＫＳＰＡ」）、アクリル酸ナトリウム（「ＮａＡ」）、Ｎ−（トリス（ヒドロキシルメチル）メチル）アクリルアミド（「トリスアクリル」）、および２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）からなる群より選択される。第１のモノマーは、コポリマーを形成するために用いられるモノマー全体のうちの５〜９５パーセントであり得、そして第２のモノマーは、コポリマーを形成するために用いられるモノマー全体のうちの９５〜５パーセントであり得る。特に役立つ実施形態において、第１のモノマーは、コポリマーを形成するために用いられるモノマー全体のうちの２５〜７５パーセントであり得、そして第２のモノマーは、コポリマーを形成するために用いられるモノマー全体のうちの７５〜２５パーセントであり得る。別の実施形態は、ＫＳＰＡ、ＮａＡ、トリスアクリルおよびＡＭＰＳから誘導されるホモポリマーを包含する。この組成物が、それに加えて共重合し得る親水性改変モノマーを含み得ることがさらに意図される。適切な親水性改変モノマーとしては、メタクリル酸メチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸シクロヘキシル、スチレン、スチレンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
このコポリマーは、架橋され得る。存在する場合、適切な架橋剤は、例えば、低分子量のジビニル架橋剤またはポリビニル架橋剤（例えば、エチレングリコールジアクリレートもしくはエチレングリコールジメタクリレート）、ジエチレングリコールジアクリレート、トリエチレングリコールジアクリレート、テトラエチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレートもしくはテトラエチレングリコールジメタクリレート、アリル（メタ）アクリレート、Ｃ２−Ｃ８−アルキレンジアクリレートもしくはＣ２−Ｃ８−アルキレンジメタクリレート、ジビニルエーテル、ジビニルスルホン、ジビニルベンゼンおよびトリビニルベンゼン、トリメチロールプロパントリアクリレートもしくはトリメチロールプロパントリメタクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレートもしくはペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ビスフェノールＡジアクリレートもしくはビスフェノールＡジメタクリレート、メチレンビスアクリルアミドもしくはエチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミドまたはエチレンビスメタクリルアミド、トリアリルフタレートまたはジアリルフタレートである。架橋剤の平均の重量平均分子量は、例えば、１０００まで、好ましくは７５０まで、および最も好ましくは５００までである。特に役立つ架橋剤は、Ｎ，Ｎ’メチレンビスアクリルアミド（「ＭＢＡＡ」）である。使用される場合、架橋剤は、コポリマーの０．１重量パーセント〜２０重量パーセントの量で、より好ましくはコポリマーの０．１重量パーセント〜１０重量パーセントの量で使用され得る。
【００１１】
コポリマーは、当業者の範囲の中で任意の技術を使用して形成され得る。適切な重合条件は、選択される特定の出発原料を考慮すれば、当業者にとって明らかである。ある実施形態では、コポリマーは、重合開始剤を用いて調製される。適切な重合開始剤は、代表的に、エチレン不飽和化合物のラジカル重合を開始するものである。ラジカル重合は、熱によりまたは放射線（例えば、ＵＶ光、可視光、ＩＲ線、γ線、Ｅビームなど）により誘導され得る。特に役立つ実施形態において、ＵＶ光または可視光は、重合を誘導するために用いられる。レドックス開始もまた使用され得る。
【００１２】
適切な熱重合開始剤は、当業者に公知であり、例えば、過酸化物、ヒドロペルオキシド、アゾビス（アルキルニトリルまたはシクロアルキルニトリル）、ペルスルフェート、ペルカーボネート塩またはそれらの混合物が挙げられる。例は、過酸化ベンゾイル、過酸化ｔｅｒｔ−ブチル、ペルオキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジ過酸化フタル酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）などである。
【００１３】
放射線重合のための開始剤（いわゆる、光重合開始剤（ｐｈｏｔｏｉｎｉｔｉａｔｏｒ））は、ラジカルの産生をもたらす光化学プロセスに基づいて２つのグループに分類される。これらの２つのグループは、α切断光重合開始剤および水素引抜き光重合開始剤である。α切断開始剤の例としては、ベンゾインエーテル、ヒドロキシアルキルフェニルケトン、ジアルコキシアセトフェノン、メチルチオフェニルモルホリノケトン、ホスフィンオキシド誘導体、モルホリノフェニルアミノケトンおよびベンゾイルシクロヘキサノールが挙げられる。Ｈ−引抜き開始剤の例としては、ベンゾフェノン、チオキサントン、ベンジル、樟脳キノンおよびケトクマリンが挙げられる。
【００１４】
水溶性光重合開始剤は、特にこの用途に役立つ。これらは、開始剤の活性を著しくは変えないように開始剤のバックボーンに水溶化基を導入することによって、代表的に調製される。これらの基としては、第四級アンモニウム塩、スルホン酸基、チオスルホン酸基、カルボン酸基または親水性鎖が挙げられる。いくつかの役立つ水溶性開始剤は、ベンゾフェノン、チオキサントン、ベンジル、ヒドロキシルアルキルケトン、ベンゾイルメチルチオスルフェートおよびフェニルトリメチルベンゾイルホスフィネートに基づく。一般に、Ｊ．Ｐ．Ｆｏｕａｓｓｉｅｒ、Ｐｈｏｔｏｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｃｕｒｉｎｇ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｈａｎｓｏｎ／Ｇａｒｄｎｅｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９５を参照のこと。役立つ光重合開始剤としては、例えば、イオン性部分、親水性部分またはその両方により置換されたベンゾフェノン（例えば、４−トリメチルアミノメチルベンゾフェノン塩酸塩またはベンゾフェノンナトリウム４−メタンスルホネート）；ベンゾインＣ１〜Ｃ４アルキルエーテル（例えば、ベンゾインジメチルエーテル）；イオン性部分、親水性部分またはその両方により置換されたチオキサントン（例えば、３−（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアミノプロポキシ）チオキサントン塩酸塩、３−（３−トリメチルアミノプロポキシ）チオキサントン塩酸塩、チオキサントン３−（２−エトキシスルホン酸）ナトリウム塩またはチオキサントン３−（３−プロポキシスルホン酸）ナトリウム塩）；またはフェニルケトン（例えば、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、（２−ヒドロキシ−２−プロピル）（４−ジエチレングリコールフェニル）ケトン、（２−ヒドロキシ−２−プロピル）（フェニル−４−ブタンカルボキシレート）ケトン）；または商用名Ｄａｒｏｃｕｒｅ（登録商標）またはＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）の下で入手可能なもののような市販品が挙げられる。このような開始剤を使用して、例えば、コポリマーは、長波長紫外線によって、または約５１４ｎｍの光によって、その場で重合され得る。特定の開始剤の活性化に適切である波長の光を使用することは、光重合の分野で公知である。特定の波長またはバンドの光源は周知であり、様々な供給源から市販されている。
【００１５】
重合開始剤は、使用するモノマーの総量を基準として、例えば、０．０５重量％〜約５重量％の量で存在し得る。特に役立つ光重合開始剤は、商用名ＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）２９５９の下でＣｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能な２−ヒドロキシ−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−１−プロパノン（「ＨＥＭＰ」）である。このような実施形態では、モノマー（および必要に応じて架橋剤）および光重合開始剤を含んでいる水溶液が調製される。次いで、この溶液は、適切な放射線源（例えば、ＵＶランプ）に曝露されて、重合が達成される。
【００１６】
放射線源への曝露の前に、この溶液は、重合によってシートが形成されるように表面に注がれ得る。あるいは、この溶液は、重合によって任意の所望の形状が達成されるように型に注がれ得る。
【００１７】
別の実施形態では、この溶液は、重合の前に医療用デバイスの表面の少なくとも一部にコーティングされる。本発明の組成物が塗付され得る医療用デバイスとしては、以下が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない：整形外科用のピン、クランプ、ネジおよびプレート；クリップ；ステープル；フック；プラグ；ボタン；スナップ；ネジ；アンカー；吻合リング；補綴デバイス；骨代用物（例えば、下顎骨プロテーゼ）；針；非永続性の子宮内デバイス（例えば、殺精子剤）；薬物送達デバイス；一時的な排水用または試験用の管または毛細管；外科手術器具；脈管および眼のインプラントまたは支持体；脊椎骨ディスク；（編まれたかまたは織られた、そしてベロアを含む）原線維製品（例えば、熱傷用包帯）；ヘルニアパッチ；吸収紙または綿；医療用包帯；顔面代用物；（例えば、肝臓または他の内部器官の）止血のための、ガーゼ、ファブリック、フェルト、泡状物またはフィルムまたはゲルまたは粒子またはスポンジ；ガーゼ包帯；ならびに歯のパック。他の製品としては、熱傷または擦過傷のためのフレークまたは粉；再吸収可能なプロテーゼとしてのフォーム泡状物；固定におけるワイヤ代用物；および補綴デバイスのためのフィルムスプレーが挙げられる。本発明の組成物は、本明細書の上記に列挙したものを含めた製品、ならびに複合製品（例えば、補強された骨ピン、針、動脈移植片または代理物など）を生産するために、単独で、または、他の物質と組み合わせて使用され得る。
【００１８】
必要に応じて、治療的に有益な化合物は、本発明の組成物に組み込まれることができ、物品またはコーティングされたデバイスの適用または移植の後、そこから放出され得る。生物活性物質は、均質な混合物を形成するためにポリマー溶液に可溶性でもよく、懸濁液もしくは分散液を形成するためにポリマー溶液に不溶性でもよい。時間の経過にともなって、生物活性物質は、物品またはコーティングされたデバイスから隣接する組織液へと、好ましくは制御された速度で放出される。本発明の組成物からの生物活性物質の放出は、例えば、水性媒質中でのこの物質の溶解性、組成物中でのこの物質の分布、イオン交換、媒体のｐＨ、物品またはコーティングの培地、サイズ、形状、多孔性、溶解性および生物分解性などによって変化し得る。
【００１９】
用語「治療的に有益な化合物」は、治療剤（例えば、薬物）を包含し、遺伝物質および生物物質をも包含する。ヒアルロン酸のような受動的に機能する物質、ならびに活性薬剤（例えば、成長ホルモン）を含め、様々な治療的に有益な化合物が包含され得る。以下のような、一般的な化学的クラスのこのような薬剤の全てが包含される：タンパク質（酵素、増殖因子、ホルモンおよび抗体を包含する）、ペプチド、有機合成分子、無機化合物、天然抽出物、核酸（遺伝子、テロメラーゼ阻害遺伝子、アンチセンスヌクレオチド、リボザイムおよび三重鎖形成剤を包含する）、脂質およびステロイド、糖質（ヘパリンを包含する）、糖タンパク質、ポリマー薬物（例えば、ポリサリチル酸）、プロドラッグおよびそれらの組み合わせ。組み込まれる薬剤は、様々な生物学的活性を有してもよく（例えば、血管作用剤、神経活性薬剤、ホルモン、抗凝固剤、免疫調節剤、細胞傷害性薬剤、抗生物質、抗ウイルス剤）、または特異的結合特性を有してもよい（例えば、アンチセンス核酸、抗原、抗体、抗体フラグメントまたはレセプター）。抗体または抗原を含むタンパク質は、送達され得る。タンパク質は、少なくとも１００アミノ酸残基以上からなると定義される；ペプチドは、１００アミノ酸残基未満である。特に明記しない限り、用語タンパク質とは、タンパク質およびペプチドの両方をいう。例としては、インスリンおよび他のホルモンが挙げられる。
【００２０】
特異的物質としては、抗生物質、抗ウイルス性、抗炎症剤（ステロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤の両方）、抗腫瘍剤、（チャネル遮断薬を含め）抗痙攣剤、（細胞増殖インヒビターおよび抗接着分子を含め）細胞−細胞外マトリックス相互作用のモジュレーター、酵素および酵素インヒビター、抗凝固剤および／または抗血栓剤、増殖因子、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡ合成インヒビター、ＲＮＡ合成インヒビター、タンパク質合成インヒビター、細胞の移動、増殖および／または成長を調節する化合物、血管拡張剤、ならびに組織に対する損傷を処置するために一般に使用される他の薬物。これらの化合物の具体的な例としては、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、プロスタサイクリン、ヘパリン、サリチレート、ニトレート、カルシウムチャンネル遮断薬、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）およびアニソイル化プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）、コルヒチンおよびアルキル化剤ならびにアプトマー（ａｐｔｏｍｅｒ）が挙げられる。細胞相互作用のモジュレーターの具体的な例としては、インターロイキン、血小板由来増殖因子、酸性線維芽細胞増殖因子および塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子およびそれらに対する抗体が挙げられる。核酸の具体的な例としては、タンパク質をコードする遺伝子およびｃＤＮＡ、発現ベクター、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび他のオリゴヌクレオチド（例えば、遺伝子発現を調節するかまたは防止するために使用され得るリボザイム）が挙げられる。他の生物活性物質の具体例としては、改変された細胞外基質成分またはそれらのレセプター、ならびに脂質およびコレステロール隔離剤が挙げられる。タンパク質の例としてはさらに、サイトカイン（例えば、インターフェロンおよびインターロイキン）、ポエチン（ｐｏｅｔｉｎ）およびコロニー刺激因子が挙げられる。糖質としては、セレクチンについてのレセプターと結合して炎症を阻害することが示されている、好中球の細胞表面糖タンパク質および糖脂質上で見出される構造である、シアル化糖質リガンド（シアリル−ルイスＸ）が挙げられる。細胞または組織についての増殖因子である「送達可能な増殖因子等価物」（ＤＧＦＥと省略される）が使用され得る。これは、増殖因子、サイトカイン、インターフェロン、インターロイキン、タンパク質、コロニー刺激因子、ジベレリン、オーキシンおよびビタミンを包含し；上記のもののペプチドフラグメントまたは他の活性フラグメントをさらに包含し；そしてベクター（すなわち、形質転換または一過性発現にかかわらず、標的細胞においてこのような因子を合成し得る核酸構築物）をさらに包含し；組織におけるこのような因子の合成を刺激するかまたは抑制するエフェクター（天然のシグナル分子、アンチセンスおよび三重鎖核酸を包含する）をさらに包含する、などと広範に解釈される。例示的なＤＧＦＥは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、内皮細胞増殖因子（ＥＣＧＦ）、塩��性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、骨誘導タンパク質（ＢＭＰ）および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ならびにそれらをコードするＤＮＡである。例示的な凝塊溶解剤は、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよびヘパリンである。抗酸化活性（すなわち、活性酸素の形成を破壊するかまたは防止する）を有する薬物が使用され得、これは、例えば、接着の防止に役立つ。例としてはスーパーオキシドジスムターゼが挙げられるか、または、他のタンパク質薬物としては、以下が挙げられる：カタラーゼ、ペルオキシダーゼおよび一般のオキシダーゼまたは酸化酵素（例えば、チトクロームＰ４５０、グルタチオンペルオキシダーゼおよび他のネイティブ血液タンパク質もしくは変性血液タンパク質）；抗炎症剤（例えば、グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミン）；抗腫瘍剤／抗増殖剤／抗減数分裂剤（例えば、パクリタキセル、５‐フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシンおよびムタマイシン（ｍｕｔａｍｙｃｉｎ））；エンドスタチン、アンジオスタチンおよびチミジンキナーゼインヒビター、タキソールおよびそのアナログまたは誘導体；麻酔剤（例えば、リドカイン、ブピバカインおよびロピバカイン（ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ））；抗凝固剤（例えば、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板レセプターアンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板レセプター抗体、アスピリン（アスピリンは、鎮痛薬、解熱薬および抗炎症薬にも分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジンインヒビター、血小板インヒビターおよびマダニ抗血小板ペプチド）；血管拡張剤；ならびに内因性血管作動機構を妨害する薬剤；抗酸化剤（例えば、プロブコール）；抗生物質（例えば、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシン）；脈管形成物質（例えば、酸性線維芽細胞増殖因子および塩基性線維芽細胞増殖因子））；エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）および１７−ベータエストラジオールを含めたエストロゲン；ならびに心不全についての薬物（例えば、ジゴキシン、β遮断剤、カプトプリルおよびエナロプリル（ｅｎａｌｏｐｒｉｌ）を含めたアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター）。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，第１４版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９７９）；Ｔｈｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅ  Ｎｕｒｓｅ．Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｆａｌｃｏｎｅｒらによる，Ｓａｕｎｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９７４−７６）；およびＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，第１巻および第２巻，Ｂｕｒｇｅｒによる，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．に記載されるように、治療的に有益な他の化合物は、当該技術で公知である。
【００２１】
本開示の組成物はまた、画像化手段（例えば、磁気共鳴画像化、超音波、ドップラー、ならびにＸ線、ＣＴスキャン、マンモグラフィーおよびＸ線透視検査を含めた放射線手段）による物品またはコーティングされた医療用デバイスの検出を容易にするために造影剤を必要に応じて含み得る。あるいは、組成物は、ガンマカウンターおよびシンチレーションカウンターを含めた放射線検出手段によって検出可能な放射性物質を必要に応じて含み得る。
【００２２】
外科手術視野における可視性を増大させるために色素を本発明の組成物に含むことが所望され得ることが意図される。医療デバイスに取り込むのに適していることが公知の色素が使用され得る。このような色素としては、Ｄａｎｉｅｌ  Ｍ．Ｍａｒｒｉｏｎによるｔｈｅ  ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｕ．Ｓ．  Ｃｏｌｏｒａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｆｏｏｄ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ（１９７９）に記載される通りのカーボンブラック、骨炭、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．  ６およびＤ＆Ｃ  Ｖｉｏｌｅｔ  Ｎｏ．  ２が挙げられるがこれらに限られない。
【００２３】
組成物の重合後、得られる成形品またはコーティングされた医療用デバイスは、好ましくは乾燥され、透湿性でない材料で包装され、そして臨床条件下での使用前に滅菌される。乾燥は、当該分野で周知の条件下での装置の真空乾燥により達成され得る。乾燥後、装置は、耐湿材料（例えば、箔積層体）を内部に入れてヒートシールされ得、そして物品またはコーティングされた医療用デバイスを滅菌するために、例えば、γ放射または他の手段により滅菌され得る。このデバイスは、その後、保存または出荷され得る。
【００２４】
本開示に従って作製される物品またはコーティングされた医療用デバイスは、組織における開口部を閉じるために様々な方法で使用され得る。例えば、本発明の水膨潤性組成物から形成された脱水された物品を有する送達カテーテルは、カテーテルの内腔に配置され得、そして組織における開口部の部位に導入され得る。次いで、脱水された物品は、カテーテルの内腔から開口部へと押し出され得、そしてカテーテルはこの部位から引抜かれ得る。物品は、この部位に存在する自然の流体によって水和されて膨張する。この膨張することにより、この物品が適所に保持されて、開口部を封止するのに役立つ。
【００２５】
別の実施形態では、縫合糸は、少なくとも一部が、本発明の水膨張性組成物から形成される。例えば、従来の縫合糸（生体吸収性または非生体吸収性のいずれか；モノフィラメントまたはマルチフィラメントのいずれか）は、本開示に従う組成物でコーティングされて、従来の縫合糸と同様に使用され得る。図１は、針１２と、本開示に従う組成物から少なくとも一部が形成された縫合材料の細長い糸１４とを含む、縫合糸と針との組合せ１０を表す。縫合糸１４は、針１２によって引っぱられて、組織における閉じた開口部を縫いあわせるために適応される。縫合糸は、針の直径よりわずかに小さな直径を有し得る。縫合糸の周りには、針の直径から縫合糸の直径を差し引いたのに等しい直径のクリアランス空間が存在する。内部の縫合糸１１（この場合、モノフィラメント）上の本発明の水膨潤性組成物から作製されたコーティング１５の存在に起因して、縫合糸が体液中に自然に存在する水分と接触すると、縫合糸は、クリアランス空間を封止するまで膨張する。従って、身体の自然の水分は、大部分の適用において、縫合糸または縫合糸コーティングの拡張を都合よく引き起こして、より大きな直径の針によって作製されたその周囲の空間を満たす。このことにより、縫合糸上に接着剤を塗布する必要性がなくなり、従って、接着剤を硬化させる工程をなくす。
【００２６】
図２に示した別の実施形態において、コーティングされたステープル２０が示される。ここからわかるように、剛性の医療用ステープル２２は、本開示に従う組成物でコーティングされている。本発明の水膨潤性組成物から作製されるコーティング２５の存在に起因して、ステープルが体液中に自然に存在する水分と接触すると、ステープルは、ステープリング手順によって作製されたあらゆる開口部がみたされるまで膨張する。
【００２７】
なお別の実施形態では、本発明の組成物は、止血を提供するために用いられる。例えば、本発明のコポリマーの乾燥されたシートが適切な粒子サイズ（例えば、１０μｍ〜１，０００μｍ）に粉砕され得、そして出血している創傷、さもなければ滲み出ている創傷の上に乾燥粉末として撒かれ得ることが意図される。これらの粒子は、液体を吸収し、膨潤し、そして迅速に出血を止める。本発明の水膨潤性コポリマー組成物が適切なサイズの粒子上へコーティングされ得、そしてコーティングされた粒子が脱水され得ることがさらに意図される。これらの粒子は、身体によって吸収性であるかまたは非吸収性である、任意の生体適合性材料から作製され得る。粒子を作製し得る適切な材料の非限定的な例としては、以下が挙げられる：シリカ、多糖（例えば、架橋デキストラン（例えば、Ｓｅｐｈａｄｅｘビーズ）、ヒアルロン酸、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、イオン改変デキストラン（例えば、スルホン酸化デキストランまたはアミノ化デキストラン））、タンパク質マイクロスフィア（例えば、ゼラチンコラーゲン）およびＤＮＡなど、ならびに生体吸収性ポリマー（例えば、グリコリド、ラクチド、ｐ−ジオキサノン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネートなどのうちの一つ以上から形成されたもの）。次いで、乾燥され、コーティングされた粒子は、出血している創傷、さもなければ滲み出ている創傷の上に乾燥粉末として撒かれる。本開示に従うコーティングに起因して、これらの粒子は液体を吸収し、膨潤し、そして迅速に出血を止め、そして凝固因子を作る凝塊を濃縮するかまたは超濃縮（ｓｕｐｅｒｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）する。本発明の水膨潤性コポリマー組成物がシート状材料（例えば、フィルム、メッシュ、不織布、泡状物など）の上へコーティングされ得、そしてコーティングされたシートが脱水され得ることがさらに意図される。次いで、乾燥されたコーティングされたシートは、出血している創傷に適用されて、止血を達成し得るか、さもなければ、滲み出ている創傷に適用されて滲出を停止させて治癒を補助し得る。本開示に従うコーティングに起因して、これらのシートは、液体を吸収し、膨潤し、そして迅速に出血を止める。
【００２８】
本開示に従って調製される脱水された物品またはコーティングされた医療用デバイスを自然な体液が活性化させるのを待つことが禁忌である適用が存在し得ることもまた理解されるべきである。それらの適用では、物品またはコーティングされた医療用デバイスが組織に適用されている部位に、生理食塩水または他の適切な水分源が提供され得る（例えば、注射される）。このようにして、物品またはコーティングされた医療用デバイスの完全な膨張に必要な時間が低減され得る。
【実施例】
【００２９】
０．５％（ｗ／ｗ）のＨＥＭＰおよび２％（ｗ／ｗ）のＭＢＡＡを含んでいるモノマー溶液を調製した。総モノマー濃度が水中２０％（ｗ／ｗ）であるような比でモノマー溶液を混合した。２つのモノマー溶液を合わせて、各モノマーを、表Ａに示す通りの組合せで２５重量％〜７５重量％で変化する量で含んでいる組成物を得た。表Ａにおける各組成物の５ミリリットルのサンプル（×３）に、１分間〜５分間のどこかでＵＶ投光ランプを用いて照射した。大部分の組成物は、３０秒未満で硬化した。表Ａは、時刻ゼロで脱水状態から始まった各組成物について、ｎ＝３についての平均重量増加パーセンテージを示す。
【００３０】
【表１】
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サンプルをフード内で一晩乾燥させ、次いで真空オーブン内で２４時間にわたって乾燥させた。膨潤研究を実施して、各サンプルについての水の増加を決定した。この研究は、各乾燥サンプルを計量することを含んでいた。次に、サンプルをビーカーに入れ、そして水を過剰に添加した。水中で１０分後、水を排出し、そしてテックスワイプ（ｔｅｘｗｉｐｅ）を使用して、サンプルをブロット乾燥させた。サンプルを再度計量した。サンプルをビーカーに戻し入れ、水を添加した。この手順を、種々の浸漬時間（すなわち、３０分間、６０分間、９０分間および１２０分間）で繰り返した
膨潤率の情報は、膨潤率ならびに総膨潤量がコポリマーの組成に依存することを示す。ＡＭＰＳ−Ｔｒｉｓ組成物は、他の全ての合成組成物のうちで最も膨潤が少なく、５０％より多くのＡＭＰＳを含んでいる組成物において膨潤がプラトーであることを示した。さらに、ＫＳＰＡ−ＮａＡ組成物およびＫＳＰＡ−Ｔｒｉｓ組成物におけるＫＳＰＡ量の増加は、重量増加の総量を増加させたが、重量増加の率の増加に必ずしもなるというわけではなかった。一般に、重量増加の総量に関して、ＫＳＰＡ−ＮａＡ＞ＫＳＰＡ−Ｔｒｉｓ＞ＮａＡ−Ｔｒｉｓ＞ＡＭＰＳ−Ｔｒｉｓであった。
【００３１】
本明細書に開示される実施形態に対して様々な改変がなされ得ることが理解される。従って、上記の記載は、限定であると解釈されるべきでなく、好ましい実施形態の例示としてのみ解釈されるべきである。当業者は、本明細書において、添付の特許請求の範囲の範囲および趣旨の範囲内になる他の変更態様がわかる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、本開示に従う水膨潤性組成物のコーティングを有する縫合糸を示す。
【図２】図２は、本開示に従う水膨潤性組成物のコーティングを有するステープルを示す。
【図１】
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【図１Ａ】
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【図２】
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【図２Ａ】
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【国際調査報告】
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