(57)【要約】有効成分として１０−３００μｍの範囲の平均粒径を有するデキシブプロペン（（Ｓ）−イブプロペン）を含むデキシブプロペンシロップ組成物であって、その組成物はグリセリンを含まず、５００−３０００ｃｐｓの範囲の粘度、３．０−６．０の範囲のｐＨを有し、改良された安全性、改良された効力の均一性、改良された味を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてデキシブプロペン（（Ｓ）−イブプロペン）を含み、グリセリンを含まないデキシブプロペンシロップ剤組成物であって、前記デキシブプロペンの平均粒径は１０〜３００μｍであり、５００〜３,０００ｃｐｓの粘度及びｐＨ３.０〜６.０を有することを特徴とするデキシブプロペンシロップ剤組成物。
【請求項２】
粘度調整剤、甘味剤、懸濁化剤、乳化剤、ｐＨ調節剤及び保存剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物の総体積を基準に活性成分、粘度調整剤、甘味剤、懸濁化剤、乳化剤及びｐＨ調節剤をそれぞれ０.１〜１０.０ｗ／ｖ％、０.０１〜４０.０ｗ／ｖ％、０.１〜８０.０ｗ／ｖ％、０.０１〜１０.０ｗ／ｖ％、０.０１〜５.０ｗ／ｖ％及び０.０１〜５.０ｗ／ｖ％の量で含むことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記粘度調整剤がＤ−ソルビトール液、寒天、アルギン酸ナトリウム 、ポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチレンセルロース及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記甘味剤が白糖、高果糖、ステビオシド、グリチルリチン酸２カリウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記懸濁化剤がカオリン、キサンタンガム、寒天及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記乳化剤がポリソルベート類の化合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記ｐＨ調節剤がクエン酸、クエン酸ナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、安息香酸ナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれる保存剤；着香剤；着色剤；または溶剤をさらに含むことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
ａ）蒸留水に甘味剤の一部及び粘度調整剤を分散させ、８０〜９０℃で１〜６時間攪拌し、均一溶液を得た後、保存剤を添加して攪拌する段階；
ｂ）前記段階ａ）で得た溶液を７５〜８５℃に維持しながら残量の甘味剤を加えて透明になるまで溶解させた後、粘度調整剤、ｐＨ調節剤をそれぞれ添加して完全に溶解させる段階；
ｃ）前記段階ｂ）で得た溶液に冷却水を添加して２５〜２９℃まで冷却させる段階；
ｄ）着色剤と乳化剤とを含む水性乳剤に、懸濁化剤にデキシブプロペンを分散させたデキシブプロペン分散液を加え、０.５〜６時間攪拌して懸濁液を得る段階；及び
ｅ）前記段階ｃ）で得た溶液を前記段階ｄ）で得た懸濁液に分散させて着香剤を添加した後、均一に混合する段階を含む、請求項１に記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、平均粒径が１０〜３００μｍであるデキシブプロペン（（Ｓ）−イブプロペン）を活性成分として含み、５００〜３、０００ｃｐｓの粘度及びｐＨ３.０〜６.０を有する、グリセリンを含まない安全性に優れたデキシブプロペンシロップ剤組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロペンは、代表的なプロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症薬であって、プロスタグランジンの生合成におけるシクロオキシゲナーゼ活性を阻害することにより、強力な消炎鎮痛作用を示すため、関節リウマチ、関節痛、腱炎、痛風、強直性脊椎炎及びその関連疾患の治療、外科手術後の鎮痛及び消炎に広く用いられている。
【０００３】
イブプロペンは、２つの光学異性体である（Ｓ）、（Ｒ）体を同一量で含むラセミ体として存在するが、（Ｓ）−イブプロペン（デキシブプロペン）のみが薬学的活性異性体である。従って、薬学的活性を有する（Ｓ）−イブプロペンのみを含む製剤は少ない服用量で大きい薬理効果が期待できるだけでなく、薬学的に不活性な（Ｒ）−イブプロペンによって起こり得る副作用を排除することができる。
【０００４】
今まで、デキシブプロペンを含有する多様なシロップ剤の製造が試みられてきた。例えば、韓国公開特許公報第２００４−５１８２６号には、可塑剤として濃グリセリンとポリオキシル４０硬化ヒマシ油とを用いてデキシブプロペンを可溶化した上、薬物の刺激的な味をある程和らげる甘味剤を添加してデキシブプロペンシロップ剤を製造する方法が開示されている。しかし、子供に投与するためには、味が改善され、相分離または沈殿物なしの保存性が向上したデキシブプロペンシロップ剤の開発が要求されてきた。
【特許文献１】韓国公開特許公報第２００４−５１８２６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、安全性、安定性、薬効の持続性、質感及び味が改善されたデキシブプロペンシロップ剤組成物及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記目的を達成するために、本発明は、活性成分としてデキシブプロペン（（Ｓ）−イブプロペン）を含み、グリセリンを含まないデキシブプロペンシロップ剤組成物であって、前記デキシブプロペンの平均粒径が１０〜３００μｍであり、５００〜３,０００ｃｐｓの粘度及びｐＨ３.０〜６.０を有するデキシブプロペンシロップ剤組成物を提供する。
【０００７】
本発明は、活性成分としてデキシブプロペンを含み、賦形剤として粘度調整剤、甘味剤、懸濁化剤、乳化剤、ｐＨ調節剤、保存剤、着色剤、着香剤及び溶剤などを任意に含むシロップ剤組成物を提供する。
【０００８】
（１）活性成分
本発明の組成物の活性成分であるデキシブプロペンは、デキシブプロペンの沈澱を防止し、服用後、口の中で感じられるデキシブプロペンの粒子感を最小化するために、デキシブプロペンの平均粒径が１０〜３００μｍである粒状で、シロップ剤組成物の総体積を基準に０.０１〜１０.０ｗ／ｖ％、好ましくは０.７〜５.０ｗ／ｖ％の量で用いられ得る。
【０００９】
（２）粘度調整剤
本発明では、組成物の粘度を５００〜３,０００ｃｐｓ範囲に調節するために粘度調整剤が用いられ、これは寒天、アルギン酸ナトリウム 、ポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチレンセルロース、Ｄ−ソルビトール液及びこれらの混合物からなる群から選ばれ得る。前記粘度調整剤は、デキシブプロペンシロップ剤の相分離を抑制することができ、子供への経口投与に好適な流動性を提供することができる。前記粘度調整剤はシロップ剤組成物の総体積を基準に０.０１〜４０.０ｗ／ｖ％、好ましくは０.１〜３０.０ｗ／ｖ％の量で用いられ得る。
【００１０】
（３）甘味剤
本発明で、甘味剤は任意の成分として用いられ、白糖、高果糖、ステビオシド、グリチルリチン酸２カリウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれ得る。甘味剤は、シロップ剤組成物の総体積を基準に０.１〜８０.０ｗ／ｖ％、好ましくは０.１〜７０.０ｗ／ｖ％の量で用いられ得る。
【００１１】
（４）懸濁化剤
本発明で、懸濁化剤は、前記デキシブプロペン粒子をシロップ剤組成物に均一に懸濁するのに用いられ、カオリン、キサンタンガム、寒天及びこれらの混合物からなる群から選ばれ得る。懸濁化剤は、シロップ剤組成物の総体積を基準に０.０１〜１０.０ｗ／ｖ％、好ましくは０.２〜５.０ｗ／ｖ％の量で用いることができる。
【００１２】
（５）乳化剤
本発明で、乳化剤は、活性成分の懸濁液を乳化させるのに用いられ、ポリソルベート類化合物の一つかまたはこれらの混合物であっても良い。この乳化剤はシロップ剤組成物の総体積を基準に０.０１〜５.０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜３.０ｗ／ｖ％の量で用いることができる。
【００１３】
（６）ｐＨ調節剤
本発明で、ｐＨ調節剤は、組成物のｐＨを３.０〜６.０に調節することにより、デキシブプロペンシロップ剤組成物の苦味と渋味の後味を除去するために用いられ、クエン酸、クエン酸ナトリウム及びこれらの混合物から成る群から選ばれ得る。このｐＨ調節剤はシロップ剤組成物の総体積を基準に０.０１〜５.０ｗ／ｖ％、好ましくは０.１〜１.０ｗ／ｖ％の量で用いることができる。
【００１４】
また、本発明のシロップ剤組成物は、パラオキシ安息香酸メチル 、パラオキシ安息香酸プロピル及び安息香酸ナトリウムからなる群から選ばれる保存剤；着色剤；着香剤；または溶剤など薬剤学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。
【００１５】
デキシブプロペンを活性成分として含有する本発明の薬学組成物は、
ａ）蒸留水に甘味剤の一部及び粘度調整剤を分散させ、８０〜９０℃で１〜６時間攪拌して均一溶液を得た後、保存剤を添加して攪拌する段階；
ｂ）前記段階ａ）で得られた溶液を７５〜８５℃に維持しながら、残量の甘味剤を加えて透明な溶液を得た後、粘度調整剤、ｐＨ調節剤をそれぞれ添加して完全に溶解させる段階；
ｃ）前記段階ｂ）で得られた溶液に冷却水を添加して２５〜２９℃まで冷却させる段階；
ｄ）着色剤と乳化剤とを含む水性乳剤に、懸濁化剤にデキシブプロペンを分散させたデキシブプロペン分散液を加え、０.５〜６時間攪拌して懸濁液を得る段階；及び
ｅ）前記段階ｃ）で得られた溶液を前記段階ｄ）で得られた懸濁液に分散させて着香剤を添加した後、均一に混合する段階を含む方法で製造することができる。
【００１６】
前記製造方法に用いられた各構成成分及び含量などは前記に記載した通りである。
活性成分としてデキシブプロペンを含む本発明のシロップ剤組成物は下記表１の用量を１日１回、または３〜４回に分けて経口投与することができる。
【表１】
2008526736.tif 000002
【００１７】
本発明の組成物は（Ｒ）、（Ｓ）異性体で構成されたイブプロペンとは異なり、（Ｓ）異性体であるデキシブプロペンを用いることにより、副作用がなく、少ない服用量で投与でき、向上した安全性、安定性、薬効の持続性、質感及び味を有する。従って、本発明の組成物は関節リウマチ、関節痛、腱炎、痛風、強直性脊椎炎並びにその関連疾患の治療、外科手術後の鎮痛及び消炎において広く用いられ得る。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の組成物は（Ｒ）、（Ｓ）体で構成されたイブプロペンとは異なり、薬効を示す（Ｓ）体のみで構成されたデキシブプロペンを用いることにより、服用量及び副作用を低減することができ、安全性、安定性、薬効の持続性、質感及び味が改善され、関節リウマチ、関節痛、腱炎、痛風、強直性脊椎炎及びその関連疾患の治療、外科手術後の鎮痛及び消炎に広く用いられることができ、特に子供を主な服用対象とするシロップ剤の組成物として非常に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するだけであり、本発明の内容がこれらに限定されるのではない。
【００２０】
製造例１
シロップ剤組成物の製造過程
１）調剤タンクに蒸留水を加え、これに所定量の白糖（最終組成物において２７.５ｗ／ｖ％の白糖含量に当たる）及び寒天を分散させた後、分散液を８５〜９０℃で約３時間攪拌し、透明な溶液を得た。
２）前記段階１）で得た溶液に、保存剤としてパラオキシ安息香酸メチル 、パラオキシ安息香酸プロピル及び安息香酸ナトリウムの混合物を加え、攪拌しながら溶解させた。
３）前記段階２）で得た溶液を７５〜８５℃に維持しながら、残量の白糖を加え、その混合物が透明になるまで攪拌した。
４）前記段階３）で得た溶液の温度を７０℃に維持しながら、高果糖（Doosan corn products Korea社製）、Ｄ−ソルビトール液（７０％、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製）、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを添加した。
５）蒸留水にタール色素（Ｂｏｌａｋ社製）及びポリソルベート８０（ＵｎｉｑｍａＬＡＢ製）を加え、混合しながら乳化させた。
６）デキシブプロペンとカオリンとの分散混合物を前記段階５）の溶液に加え、約３時間程度懸濁させた。
７）前記段階４）の溶液に少量（約１.０ｗ／ｖ％）の冷却水を添加して２５〜２９℃まで冷却させたものを、前記段階６）で得た懸濁液に加え、これにライムエッセンス（ＨＡＮＭＩ香料化学社製）を添加した。
８）前記段階７）の混合物に蒸留水を添加して最終体積に調節して均一に混合した。
【００２１】
実施例１及び比較例１〜３
下記表２の組成を有するデキシブプロペンシロップ剤組成物を製造例１の方法によって製造した（実施例１）。この組成物はデキシブプロペンの安全性の劣化をもたらすグリセリンを含まない。
また、前記製造例の段階４）において、高果糖及びＤ−ソルビトール液とともに粘度調整剤としてグリセリンをそれぞれ５.０、１０.０、及び２０.０ｇを添加したことを除いては、実施例１と同様な方法によって表２の組成を有する３種のデキシブプロペンシロップ剤組成物を製造した（比較例１〜３）。
【表２】
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【００２２】
試験例１
グリセリンの量によるデキシブプロペンシロップ剤組成物の安定性
実施例１及び比較例１〜３で製造されたデキシブプロペンシロップ剤組成物の安定性を比べるために、食品医薬品安全庁(Korea Food and Drug Administration(KFDA))告示第２０００−７号の基準に基づいて、促進老化試験条件（accelerated aging condition；４０℃及び相対湿度７５％）下で保管し、下記条件に基づいて計時によるデキシブプロペン分解産物の生成割合を調査した。
【００２３】
［分析法：液体クロマトグラフィー法］
カラム−オクタデシルシリル化したシリカゲルが充填されたステンレスカラム（１５０mm×４.６mm、５μｍ、Inertsil ODS-2、GL Science社製、日本）
移動相−アセトニトリル：水：リン酸（６００：４００：０.５（ｖ／ｖ／ｖ））
注入量−１０μｌ
流速−１.２ml／分
検出器−ＵＶ分光光度計（波長２１４ｎｍ、Ｌ−７４００、日立社製、日本）
【００２４】
ＫＦＤＡによる規定は、デキシブプロペンの分解産物として生産された２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルが０.３重量％以下、前記ＬＣ条件下におけるその相対ピーク保持時間（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）は２.６５分、未知の分解産物総量は０.３重量％以下であると明記している。
前記試験の結果は下記表３の通りである。
【表３】
2008526736.tif 000004
【００２５】
前記表３に示すように、グリセリンを含まない実施例１のデキシブプロペンシロップ剤組成物では未知の分解産物が全く生成されないのに対し、多様な量のグリセリンを含む比較例１〜３の組成物では時間及びグリセリン含量により未知の分解産物が生成された。そのため、本発明のデキシブプロペンシロップ剤組成物はグリセリンを含む通常のデキシブプロペン組成物に比べて安定性及び安全性に優れている。
【００２６】
実施例２〜５及び比較例４及び５
平均粒径がそれぞれ１０、５０、１００及び３００μｍであるデキシブプロペン粒子を用いることを除いては、前記実施例１と同様な方法によって付加的なデキシブプロペンシロップ剤組成物を製造した（実施例２〜５）。
また、平均粒径がそれぞれ４００及び５００μｍであるデキシブプロペン粒子を用いることを除いては、前記実施例１と同様な方法によって２種のデキシブプロペンシロップ剤組成物を製造した（比較例４及び５）。
【００２７】
試験例２
デキシブプロペン平均粒径によるデキシブプロペンシロップ剤組成物の安定性
前記実施例２〜５並びに比較例４及び５で製造したデキシブプロペンシロップ剤組成物をそれぞれ遠心分離（２、０００ｒｐｍ、２０分）し、沈澱の発生有無を観察した。その結果は下記表４の通りである。
また、任意的に募集した成人男女それぞれ１０人の集団に実施例２〜５並びに比較例４及び５で製造したデキシブプロペンシロップ剤組成物をそれぞれ経口投与した後、口中でのざらざら感があるか否かを調査した。その結果を次の基準に基づいて表４に示した。
【００２８】
−：口中で粒子によるざらざら感が感じられない。
＋：口中である程粒子によるざらざら感が感じられるが、我慢できる程度である。
＋＋：口中でざらざら感が少し感じられる。
＋＋＋：口中でのざらざら感が非常に高い。
【表４】
2008526736.tif 000005
【００２９】
前記表４に示すように、デキシブプロペンの平均粒径が４００μｍ以上の場合には沈殿物が多く生成することがわかる。これは、均質性、及びデキシブプロペン組成物の経口投与後、患者の口中でざらざら感が感じられるという問題を起こす。
【００３０】
比較例６〜８
粘度調整剤として用いられた寒天の量をそれぞれ０.１５、０.４５及び０.６０ｇで用いたことを除いては、実施例１と同様な方法によって３種のデキシブプロペンシロップ剤組成物を製造した。
【００３１】
試験例３
デキシブプロペンシロップ剤組成物の粘度による安定性及び流動性
前記実施例１及び比較例６〜８で製造したデキシブプロペンシロップ剤組成物の粘度を粘度計（Brookfield viscometer、USA/LV model、No. 2 spindle、12 rpm）を用いて測定した。また、前記組成物を遠心分離（２,０００ｒｐｍ、２０分、ＭＦ５５０、Ｈａｎｉｌ科学産業社製）し、上澄液の量を測定して各組成物の相分離を調査し、４５゜勾配、長さ１０cmである傾斜面に組成物１mlを投入し、底面に達する時間を測定する方法により相対的流動性を比較し、下記表５に示した。
【表５】
2008526736.tif 000006
【００３２】
前記表５に示すように、組成物の粘度が低すぎると、相分離がよく起き、粘度が無駄に高いと、子供たちがシロップ剤組成物を服用し難しいという不具合を引き起こすおそれがある。
【００３３】
実施例６
ｐＨが３.０になるようにクエン酸０.０３ｗ／ｖ％を添加したことを除いては、実施例１と同様な方法によってデキシブプロペンシロップ剤組成物を製造した。
【００３４】
実施例７〜９及び比較例９〜１１
ｐＨがそれぞれ４.０、５.０及び６.０になるように０.１Ｎ ＮａＯＨを添加したことを除いては、実施例１と同様な方法によって３種のデキシブプロペンシロップ剤組成物を製造した（実施例７〜９）。
また、ｐＨがそれぞれ７.０、８.０及び９.０になるように０.１Ｎ ＮａＯＨを添加したことを除いては、実施例１と同様な方法によって３種のデキシブプロペンシロップ剤組成物を製造した（比較例９〜１１）。
【００３５】
試験例４
デキシブプロペンシロップ剤組成物のｐＨによる味
実施例６〜９並びに比較例９〜１１で製造したデキシブプロペンシロップ剤組成物を成人男女それぞれ１０人（２０代または３０代）の集団に投与した後、次の基準に基づいて、味を評価した。その結果は下記表６の通りである。
Ａ：味が甘くて、おいしい。
Ｂ：味は甘いが、後味が渋い。
Ｃ：味が少し苦いか、後味が渋い。
Ｄ：味が非常に苦いか、渋い味が強く感じられる。
【表６】
2008526736.tif 000007
【００３６】
前記表６に示したように、ｐＨ３.０〜６.０のデキシブプロペンシロップ剤組成物は８５％以上が気楽に服用できる味（Ａ及びＢ）であると評価したのに対し、ｐＨ７.０以上の組成物では苦味や渋味が感じられることが確認された。
【００３７】
実施例１０〜２１
下記表７〜９に記載された組成を有することを除いては、実施例１と同様な方法によってデキシブプロペンシロップ剤組成物を製造した。
【表７】
2008526736.tif 000008
【表８】
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【表９】
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【００３８】
試験例５
デキシブプロペンシロップ剤組成物の組成による安定性及び流動性
実施例１０〜２１で製造した各デキシブプロペンシロップ剤組成物の粘度、相分離及び流動性を測定して比べた。その結果は下記表１０の通りである。
【表１０】
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【００３９】
前記表１０に示すように、本発明の組成によれば、適当な粘度を維持し、流動性が良いながらも相分離が起きないため、安定性に優れたシロップ剤を製造することができる。
【国際調査報告】
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