(57)【要約】  近位表面と遠位表面とを有する吸収性要素と、活性剤とを備える吸収性の創傷治療具であって、前記活性剤が、前記吸収性要素の近位表面に配置され、前記活性剤が、前記吸収性要素の中央部分を覆う正確な規定面積を有するゾーンに配置され、また前記ゾーンの前記領域が前記吸収性層の近位表面の部分のみを覆う、吸収性の創傷治療具、及びこのような創傷治療具の調製方法。
2008504916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸収性の創傷治療具を調製する方法であって、
−近位表面と遠位表面とを有する吸収性要素を備える創傷治療具を用意するステップと、
−活性剤を用意するステップと、
−正確な規定面積を有するゾーン内の前記吸収性要素の近位表面の中央部分にスプレコーティングによって前記活性剤を適用するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記活性剤を適用する前に、前記創傷治療具が殺菌される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性剤が、前記ゾーン内で均質に分布される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記活性剤が所定のパターンで適用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ゲル形成ポリマが前記活性剤の後に適用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ゲル形成ポリマが前記活性剤と共に用意される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記活性剤が溶液の形態で用意される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記活性剤が、分散液の形態で用意される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
近位表面と遠位表面とを有する吸収性要素と、活性剤とを備える吸収性の創傷治療具であって、前記活性剤が、前記吸収性要素の近位表面に配置され、前記活性剤が、前記吸収性要素の中央部分を覆う正確な規定面積を有するゾーンに配置され、また前記ゾーンの前記領域が前記吸収性層の近位表面の部分のみを覆う、吸収性の創傷治療具。
【請求項１０】
前記ゾーンの領域と前記ゾーンの厚さとの比率が、少なくとも２００００である、請求項１１に記載の創傷治療具。
【請求項１１】
前記吸収性要素が、フォーム、アルギン酸塩及び高吸収性材料又はそれらの組み合わせの群から選択される、請求項９〜１０のいずれか１項に記載の創傷治療具。
【請求項１２】
前記創傷治療具が、網状の層をさらに備える、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の創傷治療具。
【請求項１３】
前記活性剤が、酵素又はタンパク質の群から選択される、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の創傷治療具。
【請求項１４】
前記創傷治療具がゲル形成ポリマをさらに含む、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の創傷治療具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸収性要素と活性剤とを備える創傷治療具を調製する方法、及び慢性創傷及び火傷の治療に特に適しているこのような創傷治療具に関する。
【０００２】
慢性創傷は、静脈及び動脈の不全、糖尿病及び外傷、及びベッドレストによって引き起こされる床擦れのような典型的に慢性創傷に関連して潜在する医療上の合併症により、６５歳を越える人々に典型的に影響を及ぼす。慢性創傷の治療の経済的な観点のほかに、患者は、脚部切断及び早死の危険の相当の増加と関連して、感染症、疼痛及び低い生活の質の組み合わせから著しい苦しみを受けている。
【０００３】
慢性創傷及び火傷の現在の治療は、世界にわたって様々であり、湿潤創傷治療を促進する受動的な包帯に基づく進歩した創傷治療装置及び滲出物制御が現在の技術状態である。したがって、慢性創傷の効率的な治療、特に、治癒経過を能動的に遅らせることにより慢性を助長する創傷内の問題の多い分子因子の能動的操作に基づく治療が開発されることが重要である。
【背景技術】
【０００４】
現在の創傷治療に使用される能動医療装置の大部分は、製品全体の一体化部分として活性剤の組み入れを含む。このことは、装置の製造中に頻繁に直面する、厳しい化学的及び物理的な状態による活性剤の不必要な分解をもたらす可能性がある。活性剤の正確な投与が、このような装置にとって問題となることがあり、このことは、低投与量製品を対象とするとき、例えば、所望の効果を達成するために少量のみで済む著しく強力な活性剤を使用するとき、特に顕著であることも知られている。
【０００５】
また製品の使用時、活性剤は、無傷の皮膚と接触する部位でなく創傷液と接触する部位でのみ放出されるので、活性剤の無駄が顕著である。このことはまた、活性剤と無傷の皮膚との間の不必要な接触をもたらし、無傷の皮膚の可能な反応／分解を生じる。
【０００６】
さらに、活性剤が厚い包帯に分布される場合、活性剤の一部は包帯に捕えられるか、あるいは決して濡れず、したがって放出されない可能性がある。
【０００７】
ホルモン、タンパク質及びペプチドのような創傷治癒を高めるための化合物は、創傷治療具の調製中の多くのプロセスに対ししばしば傷つきやすく、敏感である可能性がある。
【０００８】
吸収性フォームのような敏感な物質を創傷治療具に組み込むために、多くの試みが行われてきた。１つの方法は、フォームを活性剤の溶液内に浸漬し、次に溶剤を乾燥して、蒸発させることによって、発泡体を含浸させることである。しかし、乾燥プロセスは、長期間高温温度に露出することをしばしば必要とし、傷つきやすい活性剤にとって有害であることがある。
【０００９】
組み込みの他の方法は、活性剤と発泡材料用の反応物とを混合することであり、すなわち、活性剤は発泡反応中に存在する。これらの状態により、活性剤は、それが劣化、変性及び／又は化学的修正を受けやすい可能性がある非常に反応性の化学的環境に露出される。同様に、引き続く乾燥プロセスで適用される過酷な状況を考慮すると、活性の損失の可能性が最も高く、このプロセスを利用する主たる懸念である。
【００１０】
活性剤が接着剤に組み込まれる場合、活性剤は、関連技術で公知の包帯に見られるように包帯全体を覆い、また創傷を覆うが、周囲の健康な皮膚を覆わないような別個の領域に配置されない可能性がある。このように、健康な皮膚が活性剤に曝されることがあり、望ましくない。
【００１１】
活性剤は、吸収性層の上に重なる接触層に組み込むことが可能である。しかし、このような層は、典型的に包帯の一部であり、皮膚に面する包帯の全面を覆うが、これは、創傷床領域のみに包帯を適用することが技術的に難しい可能性があるからである。
【００１２】
上に言及したような化合物は高価であり、少量が時々必要とされるに過ぎないとしても、コストは重要な関心事である。
【００１３】
適切な活性剤、活性剤の浪費及び望ましくない皮膚又は組織露出を最小にして、局所的な治療領域に向かってのみ方向付けられかつ供給される治療薬又は対生物作用材料を確実に供給するための装置及び方法を開発することが望ましいであろう。
【００１４】
ある量（しばしば少量）の活性剤を吸収性装置の限定領域に適用することは、困難かもしれない。英国特許出願第２２６８９０７号及び第２２５１２０９号に、フォームに印刷する方法が開示されている。印刷はキャリアに蒸着され、次に、熱及び圧力を加えることによってキャリアからフォームに移送される。この方法は、骨が折れ、感受性の組成物には適切でないが、これは、感受性の組成物が熱及び圧力処理を受けることがあるからである。
【００１５】
したがって、活性剤が創傷の上に局所的に組み込まれる創傷治療具を調製する方法の必要性がなお存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、活性剤を創傷に放出できる吸収要素への活性剤（又は化学的実体）の正確な投与を容易にすることである。
【００１７】
本発明の他の目的は、活性剤（又は化学的実体）を明確に規定された吸収要素の領域に適用することである。
【００１８】
他の目的は、活性剤への皮膚及び組織の望ましくない露出を防止することである。
【００１９】
本発明の他の目的は、製造中の活性剤（又は化学的実体）の浪費を最小にすることである。
【００２０】
本発明のさらに他の目的は、創傷治療具の製造中に活性の破壊及び損失をもたらす厳しい化学的状態から活性剤（又は化学的実体）を保護することである。
【００２１】
本発明のなお他の目的は、吸収要素から活性剤（又は化学的実体）の制御された放出を提供することである。
【００２２】
図面を参照して、本発明について以下により詳細に説明する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、吸収性の創傷治療具を調製する方法であって、
−近位表面と遠位表面とを有する吸収性要素を備える創傷治療具を用意するステップと、
−活性剤を用意するステップと、
−正確に規定された領域を有するゾーン内の吸収性要素の近位表面の中央部分にスプレコーティングによって活性剤を適用するステップと、を含む方法に関する。
【００２４】
スプレコーティングによって活性剤を適用することによって、活性剤を浪費することなく、正確な量及び一定面積で、活性剤を吸収性要素の表面に適用することが可能である。さらに、活性剤は、吸収性要素の表面及び／又は上方部分に配置してもよく、吸収性層のより深い部分に捉えられることによる活性剤の浪費の危険性が低減される。
【００２５】
スプレ投与によって、スプレゾーンの範囲を知ることによって又はステンシルを使用してスプレを制限することによって、吸収性層の一定面積に活性剤を適用することが可能である。パターンをステンシルに設けて、このパターンで活性剤を層にコーティングしてもよい。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様では、活性剤は、低容積低圧（Ｌｏｗ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｌｏｗ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＬＶＬＰ）技術を用いることによって適用される。ＬＶＬＰコーティングは、精密スプレバルブ、マイクロプロセッサベースのバルブ制御器及び流体リザーバを備える。これらは、圧縮空気又は窒素、及び電気で動作する。５−２４ＶＤＣ信号又は機械式接点スイッチにより、スプレサイクルを開始することが可能である。
【００２７】
スプレバルブは、一方は、バルブを作動するため、他方は、流体分布を制御するための２つの空気入力を有する空気作動式ニードル型バルブである。ＬＶＬＰ設計は、流体を軟らかいスプレとして適用するのに非常に低い空気圧のみで済むように、低い流体速度を使用する。この方法により、オーバスプレ又はミストなしに高い伝達効率が提供される。ノズル及びエアキャップの交換により、様々なスプレパターンの作製が可能である。
【００２８】
システム操作中、バルブ制御器からの作動空気は、ピストンに対し作用し、これによって、針はノズルシートから後退させられて、流体がノズルから流れることを可能にする。同時に、低圧ノズル空気（制御器からも、典型的に１〜３ｐｓｉの範囲）がターンオンされ、ノズルの周りの環状部から流れる。これにより、ノズルの周りの圧力低下が引き起こされ、流体を微細な液滴に分解させる。バルブ制御器は、異なるコーティング材料及び粘性のためにノズル空気圧を調整することを簡単にする。
【００２９】
作動空気が遮断されると、針がノズルシート内に移動して、流体流を遮断する。ノズル空気は、一瞬の間継続して、清浄なカットオフを行い、目詰りのない操作を保証する。
【００３０】
ＬＶＬＰ技術は、低から中程度の粘性の流体の一貫したコーティングを提供し、また４〜８０ｍｍの範囲の直径を有する丸いパターンでまた最大１６５ｍｍの幅を有するファンパターンで、マイクロリットルからミリリットルの量を確実に分配することができる。スプレコーティング技術は、広範囲の粘性の液体及び分散液を取り扱うことができる。
【００３１】
ゾーンの活性剤の主部分は、吸収性要素の表面に蒸着される。しかし、吸収体の構造、スプレ液体の量及び粘性に応じて、活性剤のあるものが、吸収性要素の表面の下に浸透して、吸収性層の上方部分に配置される可能性がある。好ましくは、活性剤の９０％を吸収性要素の２５％超の部分に配置してもよく、より好ましくは、９０％を吸収性要素の１０％超の部分に配置してもよく、さらにより好ましくは、９０％を吸収性要素の５％超の部分に配置してもよく、最も好ましいくは、９０％を吸収性要素の２％超の部分に配置してもよい。
【００３２】
創傷治療具は、活性剤を適用する前に殺菌してもよい。創傷包帯のような創傷治療具を殺菌することがしばしば望ましい。しかし、熱及び／又は放射に対し敏感な成分を包帯に組み込む場合、活性剤を損傷することなく包帯を殺菌することは難しいかもしれない。多くのペプチドとタンパク質、例えば酵素は、殺菌プロセスに対し敏感であるかもしれない。本発明の方法によって、創傷治療具を調製し、殺菌し、次に、活性剤を無菌で適用することが可能である。活性剤が殺菌プロセスに対し敏感でない場合、当然、活性剤の適用後に殺菌することが可能である。
【００３３】
活性剤は、ゾーン内に均質に分布してもよく、あるいは所定のパターンで適用してもよい。活性剤の濃度は、ゾーン全体にわたって同一でもよく、あるいは、変化を付けて、例えば、１つ以上のゾーンの濃度をより低くし、そのゾーンによって取り囲まれた中央部分の濃度をより高くして活性剤を適用してもよい。
【００３４】
活性剤の溶液又は分散液の薄層を創傷治療具にコーティングすることによって、無駄を無視できるので少量の活性剤のみで済む。スプレコーティングに使用される溶剤の量は非常に低いので、溶剤を蒸発するための加熱を回避することが可能である。さらに、活性剤は、無菌で適用可能であり、このように滅菌の必要が回避される。
【００３５】
非常に低い投与量でも、活性剤の投与量は容易かつ正確であり、活性剤（しばしば非常に高価である）の無駄が最小にされる。
【００３６】
創傷のみが治療され、創傷治療具上の活性剤の限定的かつ精密な配置のため、周囲の皮膚は治療されない。
【００３７】
一実施態様において、ポリマのようなゲル形成化合物も創傷治療具に適用可能である。ゲル形成ポリマは、活性剤用のビヒクルとして使用可能であり、また、本発明を限定すると考えられないが、ヒアルロン酸、キトサン、ＰＶＰ又はＮａ−ＣＭＣのようなゲル形成ポリマの溶液を含んでもよい。
【００３８】
ゲル形成ポリマは、創傷床の保湿剤及び活性剤の拡散制御可能な層の両方として使用可能であり、これによって、制御された放出を行う。さらに、ゲル形成ポリマは、創傷治療具の固着のない創傷接触面を提供することが可能である。
【００３９】
好ましくは、ゲル形成ポリマは、活性剤のゾーン内で適用される。しかし、当該ポリマは、活性剤よりさらに遠くに延びるゾーン内で分布されてもよく、あるいは当該ポリマは、活性剤より小さな領域を覆ってもよい。
【００４０】
本発明の実施態様では、ゲル形成ポリマは、活性剤の後に適用される。このようにして、ポリマは、創傷接触層として使用されるか及び／又は活性剤の制御された放出を行うことが可能である。
【００４１】
ゲル形成ポリマはまた、創傷治療具の親水性を高めることが可能であり、これによって、初期吸収の増大を創傷治療具に提供する。これは、滲出性創傷を取り扱う場合に望ましいことが多い。さらに、ポリマは、創傷に対し軟らかく皮膚に優しい表面を提供する。
【００４２】
一実施態様において、ゲル形成ポリマは、活性剤と共に、例えば、創傷治療具に噴霧すべき溶液又は分散液内に用意される。
【００４３】
活性剤を創傷治療具にスプレコーティングできるために、活性剤を分散液又は溶液の形態で用意してもよい。活性剤の特性に関し、溶媒又は分散媒を選択してもよい。適用後、溶媒／分散媒は、例えば、蒸発によって除去してもよい。本発明の方法は、少量の活性剤を薄層内に適用することを可能にし、ならびに溶剤の主要部分が、スプレコーティングプロセス中に蒸発する可能性があるので、創傷治療具上の残余の溶媒／分散媒の量はほとんど無視でき、溶剤を除去するための過酷な熱処理等を回避することが可能である。
【００４４】
本発明はまた、近位表面と遠位表面とを有する吸収性要素と、活性剤とを備える創傷治療具であって、活性剤が吸収性要素の近位表面に配置され、活性剤が、吸収性要素の中央部分を覆う正確な規定面積を有するゾーンに配置され、またゾーンの前記領域が吸収性層の近位表面の部分のみを覆う、創傷治療具に関する。
【００４５】
驚くべきことに、創傷に近い薄層に活性剤を有する限定されたゾーンで活性剤を組み合わせることによって、活性剤の有効な利用が達成されることが示されている。活性剤を創傷にターゲット供給することによって、最高の活性剤利用が達成される。
【００４６】
このようなゾーンに活性剤を有することによって、創傷が曝される活性剤の投与を制御することが可能であるが、これは、活性剤の主要部分が創傷に近く又はそれと直接接触するからである。さらに、活性剤を包帯に投与することがより容易になる。
【００４７】
本発明は、前述の不都合、及び従来技術の構成及び方法の欠陥のあるものを認識しかつ取り組む。
【００４８】
本発明はまた、慢性創傷又は火傷の治療のための化合物の製造に関する。
【００４９】
さらに、本発明は、活性剤の制御された供給システムに関する。この活性剤は、本発明を限定すると考えられないが、ヒト好中球エラスターゼを阻止できる化合物群から選択してもよい。
【００５０】
活性剤は、むしろ薄い層の吸収性要素の表面に分布されることが好ましい。これにより、活性剤のほとんどすべてが接触領域にあり、かつ包帯の中に深く埋められないので、使用する活性剤の量を最小にすることが可能である。一実施態様において、活性剤ゾーンの面積とゾーンの厚さとの比率は、少なくとも７０００、好ましくは１００００、より好ましくは２００００である。
【００５１】
活性剤は、異なるパターンで表面に分布可能である。一実施態様において、活性剤は、ゾーン内で均質に分布可能である。本発明の他の実施態様では、活性剤は、所定のパターンで配置可能である。パターンは、例えば、点又は線の形状、幾何学的パターン又はランダムパターンでもよい。
【００５２】
吸収性層は、創傷治療具に使用するために適切な任意の吸収材料から調製してもよい。吸収性要素は、フォーム、アルギン酸塩、多糖類、キトサン、高吸収性材料又はそれらの組み合せから選択されることが好ましい。
【００５３】
創傷部位に面するカバー層を有する吸収性層を設けることが望ましいかもしれない。この層は、固着のない表面を創傷に提供する創傷接触層として使用可能であるか、あるいは吸収性層の成分が創傷内に崩壊するのを防止することが可能である。活性剤ゾーンは、カバー層に設けてもよい。層はまた、かさぶたが吸収性層をブロックするのを防止するフィルタとして使用可能である。層は、網又はウェブ又は透過性フィルム、不織布又は織布の形態でもよい。層は、本質的に非吸収性であることが好ましいが、ある場合には、カバー層は吸収性であることが望ましい場合があり、例えばヒドロゲル又は層は、創傷滲出液内で可溶性である。一実施態様において、創傷治療具は、網状の層を備える。
【００５４】
さらに、創傷治療具は、裏材層を備えてもよい。裏材層は、不透水性であるが、蒸気透過性であることが好ましい。
【００５５】
一実施態様において、包帯はゲルを含む。
【００５６】
活性剤は、抗菌剤、防腐剤、タンパク質、酵素、酵素インヒビタ、臭気制御、疼痛緩和又はそれらの組み合わせのような任意の適切な薬学的又は生物学的活性剤でもよい。
【００５７】
一実施態様において、活性剤は、酵素、タンパク質、ペプチド等の群から選択される。
【００５８】
本発明の好ましい実施態様では、活性剤は、「新規な結合蛋白質の方向付けられた展開」と呼ばれる技術を用いて発見されたＥＰＩ−ＨＮＥ１−４、５６アミノ酸タンパク質（６２３１Ｄａ）であり、ヒトのインタ−α−インヒビタプロテインの軽鎖の第２のクニッツ型ドメイン（ＩＴＩ  −  Ｄ２）から導かれる［米国特許第５，６６３，１４３号、及び以下参考としてその全体が組み込まれた参考文献］。
【００５９】
ＥＰ１−ＨＮＥ１−４は、強力なエラスターゼインヒビタのファミリのメンバである。ＥＰ１−ＨＮＥ１−４は、発酵によって生産できるイースト種Ｐ．パストリスからの分泌を促進するために、Ｎ末端残基内で修正されている。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様では、活性剤は、α−１−抗トリプシン（ＡＡＴ）である。
【００６１】
本発明の創傷治療具は、傷つきやすく、敏感及び／又は高価である活性剤に特に適している。活性剤は、創傷に近く又はそれと直接接触するゾーンに設けられ、このように、活性剤が吸収性層全体に分布される創傷包帯と比較して、ごく僅かな量の活性剤が無駄になるに過ぎない。
【００６２】
さらに、活性剤が、例えば熱又は放射による殺菌に対し敏感である場合、創傷治療具の殺菌後、活性剤層を創傷治療具に適用することが可能である。
【００６３】
活性剤は、創傷部位で効果を達成する程度に十分に大きな量で存在している可能性がある。活性剤の選択に応じて、非常に小さな投与量の活性剤で十分であるかもしれない。
【００６４】
さらに、本発明は、近位表面と遠位表面とを有する吸収性要素と、活性剤とを備える創傷治療具を用意することによって、慢性創傷又は火傷を治療する方法であって、活性剤が吸収性要素の近位表面に配置され、活性剤が、吸収性要素の中央部分を覆う正確な規定面積を有するゾーンに配置され、またゾーンの前記領域が吸収性層の近位表面の部分のみを覆い、前記創傷治療具を創傷に適用する方法に関する。
【００６５】
驚くべきことに、吸収性材料のスプレコーティングによって、非常に少量の投与においてさえも、活性剤の非常に狭い投与変化を獲得できることが示されている。したがって、精密な投与量を獲得することが可能である。吸収性材料の製造中にしばしば直面する活性剤の劣化問題を回避することができるが、これは、活性剤が吸収性材料のポストプロダクションでコーティングされるからである。
【００６６】
活性剤を吸収性層にスプレコーティングすることによって、活性剤の拡散を制御することが可能である。活性剤ゾーンは明確に規定でき、活性剤は装置に均質にコーティングされる。さらに、これにより、制御された方法で少量の活性剤を適用することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
本発明の好ましい実施態様を示す図面を参照して、本発明について以下により詳細に説明する。
【００６８】
図１ａと図１ｂを参照すると、本発明の創傷治療具は、（創傷に対し）末端表面で覆われた吸収性要素（１）と、不透水性の湿分透過性のフィルムのような頂部層（２）とを備える創傷包帯でもよい。活性剤は、創傷が面する吸収性要素の表面の中央部分の明確に規定されたゾーン（３）でコーティングされる。ゾーンの面積は、ほぼ創傷の大きさであることが好ましい。ゾーンは、例えば、活性剤とゲル形成ポリマとの混合物を含む多層（図示せず）を備えてもよい。ゲル形成ポリマは、創傷治療具が創傷部位に適用されるとき、制御された／遅らせられた／ゆっくりした活性剤の放出を提供する。ゲル形成ポリマ物質の量及び濃度は、このような制御を提供するように選択される。
【００６９】
図２は、吸収性要素（１）を備える創傷包帯の形態の本発明の創傷治療具を示している。最初に、活性剤の層が、明確に規定されたゾーン（３）に適用され、次に、第１のゾーン（３）の上に重なりかつそれよりも遠くに延びる第２のゾーン（４）が適用される。第２のゾーン（４）は、第１のゾーン（３）よりも大きくてもよく、その反対でもよい。この第２のゾーン（４）は、１つ以上のゲル形成ポリマのようなゲル形成組成物を含んでもよい。活性剤の制御された放出の提供は別として、ゲル形成ポリマは、創傷液と接触するときにのみゲル形成ポリマ層が分解されるに過ぎないので、無傷の皮膚への活性剤の不必要な露出から患者を保護することが可能である。  
【００７０】
図３を参照すると、包帯は、本図では、前記各々の点内で均質に分布された活性剤を有する多数の別個の点として示された所定のパターンの形態の活性剤のゾーンを備える。このようなパターンは、正確なスプレノズルを使用することよって、又はステンシルを使用することによって達成することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１ａ】上から見た本発明の実施態様の図面である。
【図１ｂ】同一の実施態様の断面図である。
【図２】上から見た本発明の他の実施態様の図面である。
【図３】上から見た本発明の第３の実施態様の図面である。
【図１ａ】
2008504916.tif 000003
【図１ｂ】
2008504916.tif 000004
【図２】
2008504916.tif 000005
【図３】
2008504916.tif 000006
【国際調査報告】
2008504916.tif 000007
2008504916.tif 000008