(57)【要約】  医薬製剤で使用されるための医薬物質を調製するための方法が開示される。該方法は、液体推進剤中医薬物質および薬学的に許容されるポリマーの懸濁液を共ミリングすることを含んでなる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤で使用される医薬物質を調製するための方法であって、液体推進剤中で医薬物質および薬学的に許容されるポリマーの懸濁液を共ミリングすることを含む方法。
【請求項２】
薬学的に許容されるポリマーが、ポリビニルピロリドンである請求項１に記載の医薬物質を調製するための方法。
【請求項３】
薬学的に許容されるポリマーが、セルロース誘導体である請求項１に記載の医薬物質を調製するための方法。
【請求項４】
セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
薬学的に許容されるポリマーが、ｐＨ依存の水溶解度を有しているものである請求項１に記載の医薬物質を調製するための方法。
【請求項６】
薬学的に許容されるポリマーが、腸溶性ポリマーである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートアセテートである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
医薬物質およびポリマーが、液体推進剤の１〜３０重量％、例えば５〜２０重量％で存在している請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
液体推進剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタンである請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
操作圧力が低圧である請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の共ミリング方法によって取得可能な医薬物質およびポリマーのインティメイト分散液。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の共ミリング方法によって取得可能な微細にミリングされた医薬物質。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の共ミリング方法によって取得可能な実質的に結晶性の医薬物質。
【請求項１４】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤と混合された請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法によって取得可能な医薬物質を含む医薬製剤。
【請求項１５】
医薬物質およびポリマーが、１種以上の医薬賦形剤と一緒に共ミリングされる請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤で使用するための医薬物質を調製するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最終製品形態へさらに加工する前にバルクの医薬物質を処理してその特性を改善することがしばしば必要となる。選択肢としては、溶融押し出し、スプレー乾燥、および各種方式のミリングが挙げられる。これは、例えば加工性を向上させるため、あるいはバイオアベイラビリティを高めるためなど、いくつかある理由のうちの一つ以上のためであると思われる。
【０００３】
微粉化のような乾式法により、または液体（典型的には水）の存在下で難溶性の化合物をミリングすることによって粒子サイズを小さくすることは多くの場合有益である。これによって粒子の表面積が大きくなり、化合物の溶解速度およびバイオアベイラビリティが向上する（非特許文献１）。しかし、そのようなミリングは、相当な量のエネルギーを必要とするものであり、これにより、多形変換や非晶質形成などの望ましくない固体状態の変化が起こり得る（非特許文献２）。しかしながら、一部の例では、純粋な医薬物質のみならず医薬／ポリマーブレンド物の非晶質形態への変換を故意に引き起こすことが有用となることがある。例えばBoldyrevらの、無定形溶液の形成をもたらすスルファチアゾールおよびＰＶＰのボールミリングに関する研究を参照されたい（非特許文献３）。長時間に亘ってミリングを行うと、医薬物質は過剰の自由エンタルピーを吸収することがあり、これにより物理的反応の促進みならず望ましくない化学反応の促進も起こり得る（非特許文献４）。
【０００４】
ミリング工程には、温度、粉砕媒体、単位時間当たりの回数、継続時間などの、生成物の物理形態に影響を及ぼし得る多くの工程変数が関係している。つまり、ミリングが行われる温度は、最終ミリング生成物の物理形態に影響を及ぼすことが示されている。乾燥状態での医薬／ポリマー系のミリングは、相当な熱が発生する。Masumotoら（非特許文献５）は、フェニルブタゾンを異なる温度（４℃と３５℃）でボールミリングした。ミリング温度は、最終生成物の多形形態に影響を及ぼすと報告された。Otsukaら（非特許文献６）は、ミリング温度（４℃と３０℃）がα型およびγ型のインドメタシン多形体を非晶質形態に転換させるのに必要とされるミリング時間に影響を及ぼすことを見出した。CrowleyおよびZografi（非特許文献７）は、液体窒素中に沈めた器体中でインドメタシンをボールミリング（極低温インパクトミリング）すると非晶質転換を起こすことを示した。ボールミリングはまた、液体窒素による医薬物質との直接接触によっても行われている（非特許文献８）。
【０００５】
ミリング生成物の物理状態は、製剤の変量によっても影響される。つまり、例えばＰＶＰのような非晶質ポリマーを加えると、化合物の非晶質転換を増大させることがある。Muraら（非特許文献９）は、グリセンチドをPVPと一緒にミリングすると、非晶質生成物を得るのに必要なミリングの時間および時間当たりのミリングの回数は少なくなることを見出した。Boldyrevら（１９９４）は、ＰＶＰの割合を増やしてミリングすると生成物の結晶性が減少することを見出した。
【０００６】
液体（典型的には水）の存在下でミリングすることの一つの側面は、その得られるミリングした医薬物質を懸濁液から回収してそのあと乾燥させる必要性があることである。濾過は多くの場合難しい。スプレー乾燥を用いることでこれらの問題を避けることができるが、非常に細かい粒子の効率的な分離はそれでもまだ難しいと思われる。加えて、規模の大きなスプレー乾燥は、相当な設備投資を必要とし、エネルギー集約的であり、処理しなければならない大量の溶媒ができる。
【０００７】
低温でのボールミリングが報告されている。つまり、例えば、Gezeら（特許文献８）は、液体窒素の存在下にサンプル器体中で５−ヨード−２’−デオキシウリジンをミリングして、平均粒子サイズが小さくなり且つ粒子サイズ分布が狭くなるという結果を得ている。
【０００８】
Lizioら（非特許文献１０）は、極低温恒温槽に連結された改良型パールミルにおける流体推進剤（ヘプタフルオロプロパン）中でのペプチド医薬の、温度−５０℃および−９０℃の低温微細化を記載している。
【０００９】
特許文献１（E I DuPont De Nemours and Company、２００５年６月１６日公開、本出願の優先日の後）には、微粒子および超微粒子を提供するための高圧メディアミリングシステムおよび粒子のミリング方法が記載されている。主な焦点は、超臨界二酸化炭素中でのミリングであるが、実施例３には、界面活性剤（ソルビタンモノオレエート）の存在下での加圧医薬推進剤（ＨＦＣ−１３４ａ）中におけるラクトース結晶のメディアミリングが記載されている。しかしながら、得られるミリングされた物質の物理形態に関する記述はない。
【非特許文献１】Mura et al, 2001, Drug Development and Industrial Pharmacy 27(2): 119-128
【非特許文献２】Brittain, 2002, Journal of Pharmaceutical Sciences 91(7): 1573-1580
【非特許文献３】Boldyrev et al, 1994, Drug Development and Industrial Pharmacy 20(6): 1103-1113
【非特許文献４】Huttenrauch et al, 1985, Pharmaceutical Research 2: 302-306
【非特許文献５】Masumoto et al, 1988, Pharmaceutical Research 16(11): 1722-1728
【非特許文献６】Otsuka et al, 1986, Chem Pharm Bull (Tokyo). 34(4):1784-93
【非特許文献７】Crowley and Zografi, 2002, Journal of Pharmaceutical Sciences 91(2): 492-507
【非特許文献８】Geze et al, 1999, International Journal of Pharmaceutics 178(2): 257-268
【非特許文献９】Mura et al, 2002, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 30(2): 227-237
【非特許文献１０】Lizio et al, AAPS PharmSciTech 2001, 2(3), article 12
【特許文献１】国際公開第２００５／０５３８５１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者は、液体推進剤中で、薬学的に許容されるポリマーの存在下に共ミリングすると、特に、予測されるような非晶質形態ではなく、むしろ結晶質形態を促進させる上で有利な影響を、ミリングされた生成物中の医薬物質の物理状態に対して及ぼし得ることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は医薬製剤で使用される医薬物質を調製するための方法を提供するものであって、該方法は、液体推進剤中で医薬物質および薬学的に許容されるポリマーの懸濁液を共ミリングすることを含んでなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明で用いられる「薬学的に許容されるポリマー」は、単一のポリマーであってもよいし、１種以上のポリマーの混合物、例えば２つまたは３つの異なるポリマーの混合物であってもよい。
【００１３】
本明細書で使用される「ミリング[milling]」（「共ミリング[co-milling]」においても使用される）は、撹拌媒体ミリングを意味する。
【００１４】
ミリング工程は、液体推進剤を加圧下で液体形態に維持するために密封された、外部温度制御が付いていない通常のミリング器体中で行うことができる。しかしながら、ミリング器内部の温度は、エネルギーの投入によって上昇することは理解されよう。別の形態として、低沸点液体推進剤を液体状態に維持しておくために、例えば極低温恒温槽または冷却ジャケットでミリング器体を冷却してもよい。共ミリング処理は、二酸化炭素に対して典型的に用いられる圧力よりは低い操作圧力、例えば最大１５バール、典型的には約３〜８バールで行われる。
【００１５】
本発明にしたがって処理された医薬は、非晶質形態に転換する傾向の低下を見せることおよびその結晶質形態を維持することができることが見出された。結晶質形態は非晶質形態よりもより完全に特徴を出すことができるのでまたより制御もし易いので、医薬物質にとっては結晶質形態のほうが好ましい。レーザー回折測定によって測定される粒子サイズも、例えば乾式ビーズミリングなどの他の方法によって達成することができるサイズを超えて小さくすることができる。ポリマーとの共ミリングは、非晶質固体分散物よりはむしろ高度にインティメイトな物理ブレンド物に到ることが見出された。これは、溶解度および／または溶解速度の改善をもたらす。さらに推進剤は、処理の終わりに、通常の操作に従って圧を下げるおよび／または温度を上げることによって、大気圧下で蒸発除去されるので、この方式の共ミリングは、余計な乾燥処理の必要性を無くする。
【００１６】
液体二酸化炭素よりも液体推進剤を用いるのは、必要とされる装置がより安価なので、また処理をより低い操作圧力で行うことができるので、有利である。
【００１７】
本発明から恩恵を受けることができる医薬物質としては、バイオ医薬分類システム[Biopharmaceutics Classification system]（Amidon et al, Pharmaceutical Research 12(3): 413-420, 1995）に従ったクラスＩＩおよびＩＶのものが挙げられる。このシステムは、医薬物質の溶解性および浸透性により、医薬物質を分類するものである。クラスＩＩのものは低溶解性および高浸透性を有しており、ここでは吸収に対する律速段階は医薬の溶解であり、クラスＩＶのものは低溶解性および低浸透性を有しており、そのため経口経路ではほとんど吸収されない。本発明による共ミリングは、溶解特性が改善された医薬物質を提供する。クラスＩＩの化合物の例としては、カルバマゼピン、ジピリダモール、インドメタシンおよびグリベンクラミドが挙げられる。
【００１８】
本発明で使用される液体推進剤としては、エアロゾルで使用される液化ガス（例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（推進剤１３４ａ）、推進剤２２７（ヘプタフルオロプロパン）、トリクロロフルオロメタンやジクロロジフルオロメタンのようなフルオロ炭化水素およびクロロフルオロ炭化水素）およびプロパンやブタンのような炭化水素が挙げられる。本発明で使用するには、密封式ミリング器体が用いられ、そして器体内の温度を下げ、圧を上げることで推進剤は液体形態で加えてもよい。本方法は、医薬物質およびポリマーが液体推進剤中懸濁液として存在していることを必須要件としている。医薬物質は、一般に、基本的に液体推進剤には不溶であるが、ポリマーは、基本的に不溶であるかまたは限られた溶解度を有しているポリマーを用いることができる。
【００１９】
本発明で使用される、代表的な薬学的に許容されるポリマーとしては、共ミリングで通常用いられるポリマー（例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えばＫ３０  ＰＶＰのグレード）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート（ＶＡ）コポリマー（例えばＰＶＰ／ＶＡ  ６４やＰＶＰ／ＶＡ  ３７）、およびセルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）のような親水性の非晶性ポリマー）および溶解度がｐＨ依存性であるポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートのような腸溶性ポリマー）が挙げられる。さらなる代表的なポリマーとしては、水可溶性好ましくは親水性のポリマー（例えばポリエチレングリコール）、ブロックコポリマー（例えばポロキサマー）、および医薬製剤で崩壊剤として通常用いられる架橋水不溶性ポリマー（例えばクロスポビドンやクロスカルメロースナトリウム）が挙げられる。医薬：ポリマーの比は２：１〜１：１０、好ましくは２：１〜１：５、典型的には約１：１または１：２である（重量）。
【００２０】
（医薬物質およびポリマーの）重量対（ミリング器体の）容積比は、非循環系については、１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、典型的には約２重量％であってよい。
【００２１】
典型的には、医薬物質およびポリマーは、液体推進剤の１〜３０重量％、例えば５〜２０重量％で存在している。
【００２２】
さらなる態様で、本発明は医薬製剤で使用する医薬物質を調製するための方法を提供するものであり、該方法は、液体１，１，１，２テトラフルオロエタンの存在下、ポリビニルピロリドンのような薬学的に許容されるポリマーの存在下で医薬物質の懸濁液を共ミリングすることを含む。
【００２３】
さらなる態様で、本発明は医薬製剤で使用する医薬物質を調製するための方法を提供するものであり、該方法は、１，１，１，２テトラフルオロエタンのような液体推進剤の存在下、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような薬学的に許容されるセルロース誘導体の存在下で医薬物質の懸濁液を共ミリングすることを含む。
【００２４】
さらなる態様で、本発明は医薬製剤で使用する医薬物質を調製するための方法を提供するものであり、該方法は、１，１，１，２テトラフルオロエタンのような液体推進剤の存在下、溶解度がｐＨ依存性である薬学的に許容されるポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートのような腸溶性ポリマー）の存在下で医薬物質の懸濁液を湿式共ミリングすることを含む。
【００２５】
さらなる態様で、本発明は医薬物質とポリマーのインティメイトな混合物を調製するための方法を提供するものであり、該方法は、液体推進剤中で医薬物質およびポリマーの懸濁液を共ミリングすることを含む。
【００２６】
さらなる態様で、本発明は微細にミリングされた医薬物質を得るための方法を提供するものであり、該方法は、液体推進剤中、ポリマーの存在下で医薬物質の懸濁液を共ミリングすることを含んでなる。
【００２７】
さらなる態様で、本発明は医薬物質の結晶性を実質的に保持するための共ミリング方法を提供するものであり、該方法は、液体推進剤中、ポリマーの存在下で結晶性医薬物質の懸濁液を共ミリングすることを含んでなる。
【００２８】
本発明のミリング処理は、撹拌媒体ミルで行うことができる。好適なそのようなミルは当技術分野ではよく知られており、販売元から販売されている（例えば、器体のサイズに対して適切なミリングボールを用いているＭＭ２  Ｍｉｘｅｒミル（Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ社）やＲｅｔｓｃｈ  ＭＭ２００  Ｍｉｘｅｒミル）。好適なミリングボールとしては、（ステンレス）スチール製、セラミック製、およびイットリウム安定化ジルコニウム製のミリングビーズが挙げられる。他の好適なミリング器としては、Ｌｉｚｉｏら（非特許文献１０）によって説明されているミルのような、ガラス製パールまたはタングステン製パールを用いるパールミルが挙げられる。この特別のミルには、極低温恒温槽が装着されていて、ミリング処理の温度制御ができるようになっている。ミリング条件は、ミリングする物質の性質およびミリング処理の目的によって決定されるものであり、通常の基準によれば１回または複数回のサイクルで行われる。ミリング時間は３０〜１５０分の範囲であり、１回以上のサイクル（例えば、１２０分、２×２０分）から構成され得る。
【００２９】
外部からの温度制御なしの操作に対しては、ミリング操作の間中、ミリング器体が密封されているように、ミリング器体には密封可能な蓋が装着されており、これによって液体推進剤が加圧下で液体として維持されることが確実なものになる。当然、このような状況では、ミルが作動することにより、ミルそのものが昇温することは理解されよう。
【００３０】
大きな規模の操作では、ミリング器体内の温度を制御できるようまた操作温度の過度の上昇を避けることができるよう、ミリング器体には冷却ジャケットを付けるのが有益であると思われる。
【００３１】
大きな規模の操作では、ミリングチャンバーには、供給液貯槽（場合によっては冷却ジャケットが装着されていてもよい）から、医薬物質およびポリマーの液体推進剤中懸濁液を供給することができる。
【００３２】
本発明の方法によって調製された医薬物質の改善された物理特性は、該医薬物質を、医薬製剤中に組み込むのに適したものにする。
【００３３】
したがって、さらなる態様で、本発明は、本明細書中ここまでに記載した共ミリング処理によって得ることができる結晶質形態にある医薬物質を提供する。
【００３４】
さらなる態様で、本発明は、本明細書中ここまでに記載した共ミリング処理によって得ることができる医薬物質とポリマーのインティメイトな物理的ブレンド物を提供する。
【００３５】
本発明の方法によって得ることができる医薬物質の固体形態は、例えばタブレット（例えば飲み込み可能タブレット、分散性タブレットやチュアブルタブレット）；カプセルに入れたもの；水性シロップ、サッシェイや、計量式吸入器も含めた吸入装置のためのもの；などの様々な最終製剤形態で提供することができる。これらは、本発明の医薬物質を、そのような製剤に通常用いられる賦形剤、例えば崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、湿潤剤、結合剤、芳香剤、甘味剤、着色剤、防腐剤、懸濁化剤、コーティング剤、ｐＨ調節剤、充填剤などと混ぜ合わせ、そしてさらに最終製剤に加工することで調製することができる。
【００３６】
つまり、さらなる態様で、本発明は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に任意に混合された本明細書中のここまでに記載された医薬物質を含む医薬製剤を提供する。
【００３７】
本発明で使用するための代表的な崩壊剤としては、トウモロコシデンプンおよびコメデンプン、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ナトリウムデンプングリコールレート、クロスカルメロースナトリウム、微結晶または微細セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、膨潤性イオン交換樹脂、ホルムアルデヒド・カゼイン、およびアルギネートが挙げられる。
【００３８】
本発明で使用されるための代表的な潤滑剤としては、ステアリン酸のような長鎖脂肪酸、またはステアリン酸マグネシウムのようなその塩が挙げられる。
【００３９】
代表的な湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、Ｔｗｅｅｎ８０およびＴｗｅｅｎ２０のような界面活性剤が挙げられる。
【００４０】
本発明で使用されるためのｐＨ調節剤としては、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
【００４１】
本発明で使用される代表的な充填剤としては、二酸化ケイ素、マンニトール、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、ソルビトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびマルトデキストリンが挙げられる。
【００４２】
本発明の共ミリング処理の範囲を広めて、共ミリングする前に、上記した賦形剤の１種または複数種の一部または全部を医薬物質およびポリマーの混合物と一緒にブレンドし、そのあと医薬物質およびポリマーと一緒に共ミリングすることで、医薬物質の製剤特性例えば加工性を良くすることもできる。
【００４３】
したがって、さらなる態様で、本発明は、本明細書のここまでに記載された方法を提供するものであり、その方法では医薬物質およびポリマーが、１種または複数種の医薬賦形剤、例えば１種、２種あるいは３種の賦形剤と一緒に共ミリングされる。
【００４４】
共ミリング段階で入れることができる代表的な賦形剤の例としては、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）および／または充填剤（例えば二酸化ケイ素、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース）が挙げられる。
【００４５】
本発明に従って調製された医薬物質は、物理形態を分析するための、当業者には周知の一連の物理的分析手法、例えばＸＰＲＤ、分光光学顕微鏡（ＰＬＭ）、熱分析、ＦＴ−ＩＲ、レーザー回折粒子測定などによって特性評価することができる。
【００４６】
本明細書で引用した刊行物ならびに限定するものではないが特許および特許出願も含めた引用文献はすべて、その全体が、あたかもそれぞれの刊行物または引用文献が、完全に記載されているとして参照により本明細書に組み込まれると具体的且つ個別的に書かれているがごとくに、本明細書に参照により組み込まれる。
【実施例】
【００４７】
次に本発明を以下の実施例により説明する。これらにより本発明は何ら限定されるものではない。
【００４８】
実施例１：モデル化合物
以下の方法により、ニーとな医薬物質としてのカルバマゼピン（ＩＩＩ型、結晶性）、ジピリダモール（ＩＩ型、結晶性）、グリベンクラミド（結晶性）、およびインドメタシン（γ型、結晶性）を、推進剤１３４ａの不存在下または存在下且つポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリビニルピロリドン／酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）コポリマー有りまたは無しでミリングした。
【００４９】
方法
（ａ）通常のミリング
医薬もしくは医薬：ポリマー（ＰＶＰ  Ｋ３０、ＰＶＰ／ＶＡ  ６４（ＢＡＳＦ）およびＰＶＰ／ＶＡ  ３７（ＢＡＳＦ））ブレンド物（１：２  重量／重量）５００ｍｇをミキサーミル（ＭＭ２  Ｍｉｘｅｒ  ｍｉｌｌ，Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ  Ｌｔｄ）中でボールミリングした。サンプルは、２５ｍＬチャンバー中で、２重量／容積％で、２×１２ｍｍ直径および６×７ｍｍ直径のステンレススチールボールベアリングにより１７．５  １／秒で１２０分間ミリングした。
【００５０】
（ｂ）１，１，１，２−テトラフルオロエタン（１３４ａ）によるミリング
医薬もしくは医薬：ポリマー（ＰＶＰ  Ｋ３０）ブレンド物（１：２  重量／重量）５００ｍｇをミリングチャンバー（２重量／容積％）に入れた。粉砕メディアである２×５ｍｍ、２×７ｍｍ、２×９ｍｍおよび２×１２ｍｍのボールベアリングを加えた。このあとミリングチャンバーの中に１３４ａ（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ）１０ｇをバルブを介して加えた。サンプルをこのあとＲｅｔｓｃｈ  ＭＭ２００  Ｍｉｘｅｒミルを用いて単位時間における回数２５  １／秒で２×２０分間ミリングした。
【００５１】
得られた生成物のＸＲＰＤパターンを図１−１〜図１−４に示す。
【００５２】
結果と考察
１．１  カルバマゼピン
カルバマゼピンの通常のボールミリングは、出発物質に関係なく結晶形態ＩＩＩ型への転換をもたらした。さらに、ミリング処理の結果カルバマゼピンは強い二次凝集物を形成していることがＳＥＭ解析により示され、それゆえ粒子サイズの顕著な低下も認められなかった。
【００５３】
カルバマゼピン：ＰＶＰの通常のボールミリングは、非晶質転換を生じること、およびニートなカルバマゼピンをミリングした場合に比べると、粒子サイズの顕著な低下を生じることが分かった。ＰＶＰ／ＶＡ  ６４コポリマーの存在下では結晶性の部分的な保持があり、ＰＶＰ／ＶＡ  ３７では完全な保持があるように見えたが、これはカルバマゼピンとポリマー／コポリマーとの間の溶解度係数の差が大きいことから来るものである。
【００５４】
１３４ａと一緒のカルバマゼピンのミリングは、結晶質形態ＩＩＩ型への完全なる転換をもたらした。ＸＲＰＤ回折図パターンの定性分析により、１３４ａでミリングされた生成物は通常にミリングされた生成物よりもより結晶性であることが示唆された。また、通常にミリングされた物質に比べると、粒子サイズも顕著に低下していた。
【００５５】
カルバマゼピン：ＰＶＰを１３４ａと一緒にミリングすると、カルバマゼピンはその結晶性を維持した。
【００５６】
１．２．  ジピリダモール
ジピリダモールの通常のミリングは主に非晶性生成物の形成をもたらしたが、１３４ａと一緒のミリングはジピリダモールのＩＩ型（ＸＲＰＤにより判断した）をもたらした。
【００５７】
ジピリダモール：ＰＶＰの１３４ａでミリングされた生成物については結晶質形態は保たれていた。粒子サイズ測定により、通常にミリングされた生成物に比べると、サイズも顕著に低下していることが示された。
【００５８】
１．３．  グリベンクラミド
グリベンクラミドの通常のミリングは、非晶性の生成物をもたらした。比較するに、１３４ａでミリングされたグリベンクラミドは、出発物質と同じ結晶質形態のままであった（ＸＲＰＤによる）。また、これは、通常のミリングに比較して、粒子サイズの顕著な低下をもたらした。
【００５９】
グリベンクラミド：ＰＶＰの１３４ａでミリングされた生成物については、いくらかの結晶質形態が存在していた（ＸＲＰＤ）。粒子サイズは、通常にミリングされた生成物のものよりも顕著に小さかった。
【００６０】
１．４．  インドメタシン
インドメタシンの通常のミリングは、主に非晶性の生成物をもたらした。比較するに、１３４ａでミリングされたインドメタシンのＸＲＰＤ分析およびＦＴ−ＩＲ分析は、本方法が、γ型の医薬をもたらすことを示した。ＳＥＭ解析は、通常にミリングされたインドメタシンに比較して、粒子サイズの顕著な低下を示した。
【００６１】
インドメタシン：ＰＶＰの１３４ａでミリングされた生成物のＸＲＰＤもまた、該生成物が、γ型で存在している結晶性インドメタシンを含んでいることを示した。
【００６２】
溶解試験
ボールミリングにより調製された検討化合物および１３４ａでのボールミリングにより調製された検討化合物の溶解プロファイルを、以下の方法に従って測定した。
【００６３】
方法
ＶａｎＫｅｌ  ＵＳＰ  ＩＩ溶解装置（流体ポンプはＭｏｄｅｌ  １７−２３００、ウォーターバスはＶＫ７５０Ｄ、ウォーターバス撹拌器はＶＫ７０１０）を用いて溶解試験を流し状態で行った。溶解試験は、３７．５℃＋／−０．５℃（Ｄｉｇｉｔｒｏｎ  Ｔｙｐｅ  Ｋの熱電対温度計による）で行った。器体は５０ｒｐｍで撹拌した。サンプルは、時間点０、２、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分でオンラインＵＶ分析（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ８４５３）を行った。１０μｍフィルター（Ａｎａｃｈｅｍ社）でサンプルを濾過した。溶解操作装置（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｄｉｓｓｏｆｉｌｌ、モデルＤＳＦ２）をスタートする前にｐＨ６．８の０．１Ｍリン酸緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  １７．８ｇ／Ｌ  １０ＬをＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ  １３．８ｇ／Ｌ  １０Ｌに加えることで調製した２０Ｌで、ｐＨはｐＨ計により確認した）からガスを抜いた。標準曲線は医薬を、カルバマゼピンおよびグリベンクラミドについてはアセトニトリル：水（１：１）に、またはジピリダモールおよびインドメタシンについてはアセトニトリル：ｐＨ６．８緩衝液（１：１）に溶解させることで作成した。医薬濃度、ＵＶセル通過長さ、溶解媒体および検出波長はすべて化合物に特異的なものとした。分析はすべて３回行った。
【表１】
2008510779.tif 000002
【００６４】
結果
溶解アッセイの結果を図２−１〜図２−４に示す。これらは、ボールミリングされた生成物の、溶解速度の、顕著な改善を示している。さらに、これらの図は、１３４ａ中でニートな医薬をボールミリングすると粒子サイズの低下を生じたが、溶解速度の改善はジピリダモールに対してのみ得られていることを示している。これに対して、ミリングを１３４ａ中でＰＶＰと一緒に行うと、すべてに対して溶解速度の改善が認められた。
【００６５】
実施例２：ＨＭＰＣＡＳおよびＨＭＰＣと一緒の化合物Ａの共ミリング
化合物Ａは６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンであり、該化合物は次の式で表される：
【化１】
2008510779.tif 000003
（国際公開第２００５／０４２４５１号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に実施例１として記載されている）。
【００６６】
以下の方法に従って、化合物Ａ（結晶性）を、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，Ｐｈａｒｍｃｏａｔ  ６０３，Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ，Ａｑｏａｔ−ＭＧ，Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）と物理的に混合して推進剤１３４ａの存在下に共ミリングし、そしてスプレー乾燥させた。
【００６７】
方法
（ａ）１３４ａでの共ミリング
医薬５００ｍｇおよびポリマー１ｇ（１：２  重量／重量）を測定チャンバーに入れた。粉砕媒体である２ｍｍのイットリウム・ジルコニウムビーズ（相当容積５ｍＬ）を加えた。次いでミリングチャンバーの中に推進剤１３４ａ  １２ｍＬを、バルブを介して加えた。このサンプルをこのあとＲｅｔｓｃｈ  ＭＭ２００  Ｍｉｘｅｒミルを用いて単位時間当たりの回数が２５  １／秒で３０分間ミリングした。
【００６８】
（ｂ）物理的混合
ポリマーと未だミリングされていない医薬の物理的混合物も、医薬５００ｇおよびポリマー１ｇをガラスジャー中で一緒にタンブリングすることで調製した。
【００６９】
（ｃ）スプレー乾燥
医薬（２ｇ）とポリマー（３ｇ）をジメチルホルムアミドおよそ２００ｍＬに溶解させ、そして実験室規模のスプレー乾燥機（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ１９１、出口温度約９５℃）を用いておよそ２ｍＬ／ｍｉｎでスプレー乾燥させた。このスプレー乾燥させた粉末をこのあとさらに６５℃の真空下で４８時間乾燥させた。ＸＲＰＤによるとこの分散物は非晶性であった。
【００７０】
１３４ａで共ミリングされた生成物のＸＲＰＤ回折図および比較のための物理的混合物のＸＲＰＤ回折図を図１−５〜図１−６に示す。これらは、医薬が共ミリングされた生成物中に実質的に結晶質形態で存在していることを示すものである。つまり、共ミリング処理は、化合物Ａの物理形態を悪くすることはなかった。
【００７１】
さらに、この１３４ａで共ミリングされそしてスプレー乾燥させた生成物の溶解プロファイルを、微細にミリングされた結晶性医薬含有の、化合物Ａの通常の製剤についての溶解プロファイルと共に一緒に得た。この生成物（１００ｍｇ）の０．０１Ｍ塩酸中サンプルを５分間振盪し、そのあと、パドルスピード５０ｒｐｍのＵＳＰ２バス中にある、ｐＨ６．５のＦａＳＳＩＦ（Fasted State Simulated Intestinal Fluid, Galia et al, Pharmaceutical Research, 15, 698〜705, 1998、５００ｍＬ）に加えた。サンプル（２ｍＬ）を１５、３０、４５および６０分後に採取し、次いで高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により化合物Ａの量について分析した。結果を図２−５に示す。
【００７２】
溶解プロファイルからは、化合物Ａが結晶質形態で存在している、ＨＰＭＣＡＳと一緒に共ミリングされた化合物Ａの生成物は、化合物Ａが非晶質形態で存在している、スプレー乾燥させた固体分散物よりも、より速い速度／より高いレベルの溶解を示していることが注目される。
【００７３】
実施例３：大きな規模の共ミリング
大きな規模の共ミリングに対しては図３に示されている装置を用いることができる。この装置は、医薬物質と（圧縮ガス供給ボンベからの）液化推進剤とが投入される混合チャンバーを有している。得られる懸濁液はこのあとポンプによって、改良型ゲッツマンＳＬ−Ｃ＿ＥＸ撹拌媒体ミルを通って元の混合チャンバーの中へと循環される。ミルと混合チャンバーはいずれもＨｕｂｅｒの冷却器で冷却されている。システム全体の操作耐圧能力は圧力１０バールである。通常の操作圧力は４〜５バールである。このミルは、直径最小０．５ｍｍのメディアを用いて最大５ｋｇの規模で操作することができる。処理されている懸濁液がおよそ２０重量／容量％であるとすると、システムは約４００ｇの能力を有する（混合器体の能力によって決定される）。
【００７４】
システムの能力は、生成物回収システムおよび充填システムの能力を大きくすることによっても大きくすることができる。
【００７５】
以下の図は、上記実施例中で言及されているものである。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１−１】（上から下に）１３４ａでミリングされたカルバマゼピンのＸＲＰＤ、ミリングされたカルバマゼピンのＸＲＰＤ、ミリングされたカルバマゼピン：ＰＶＰ／ＶＡ  ３７のＸＲＰＤ、ミリングされたカルバマゼピン：ＰＶＰ／ＶＡ  ６４のＸＲＰＤ、１３４ａでミリングされたカルバマゼピン：ＰＶＰのＸＲＰＤ、およびミリングされたカルバマゼピン：ＰＶＰのＸＲＰＤである。
【図１−２】（上から下に）１３４ａでミリングされたジピリダモールのＸＲＰＤ、１３４ａでミリングされたジピリダモール：ＰＶＰのＸＲＰＤ、ミリングされたジピリダモールのＸＲＰＤ、およびミリングされたジピリダモール：ＰＶＰのＸＲＰＤである。
【図１−３】（上から下に）１３４ａでミリングされたグリベンクラミドのＸＲＰＤ、１３４ａでミリングされたグリベンクラミド：ＰＶＰのＸＲＰＤ、ミリングされたグリベンクラミドのＸＲＰＤ、およびミリングされたグリベンクラミド：ＰＶＰのＸＲＰＤである。
【図１−４】（上から下に）１３４ａでミリングされたインドメタシンのＸＲＰＤ、１３４ａでミリングされたインドメタシン：ＰＶＰのＸＲＰＤ、ミリングされたインドメタシンのＸＲＰＤ、およびミリングされたインドメタシン：ＰＶＰのＸＲＰＤである。
【図１−５】（上から下に）共ミリングされた化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳサンプルのＸＲＰＤ、および該二成分の物理的ブレンド物のＸＲＰＤである。
【図１−６】（上から下に）共ミリングされた化合物Ａ／ＨＰＭＣ  ３３：６７サンプルについてのＸＲＰＤ、および該二成分の物理的ブレンド物についてのＸＲＰＤである。
【図２−１】ボールミリングにより調製された生成物の溶解プロファイルおよび１３４ａでのボールミリングにより調製された生成物の溶解プロファイルである（ｃａｂｚ＝カルバマゼピン、ＰＶＰ＝ポリビニルピロリドン、ＶＡ＝酢酸ビニル、１３４ａ＝推進剤１３４ａ）。
【図２−２】ボールミリングにより調製されたジピリダモール生成物の溶解プロファイルおよび１３４ａでのボールミリングにより調製されたジピリダモール生成物の溶解プロファイルである（ｄｉｐｍ＝ジピリダモール）。
【図２−３】ボールミリングにより調製されたグリベンクラミド生成物の溶解プロファイルおよび１３４ａでのボールミリングにより調製されたグリベンクラミド生成物の溶解プロファイルである（ｇｌｂ＝グリベンクラミド）。
【図２−４】ボールミリングにより調製されたインドメタシン生成物の溶解プロファイルおよび１３４ａでのボールミリングにより調製されたインドメタシン生成物の溶解プロファイルである（ｉｎｄ＝インドメタシン）。
【図２−５】化合物Ａ製剤の溶解プロファイルである。
【図３】大きな規模のビーズミリング装置である。
【図１−１】
2008510779.tif 000004
【図１−２】
2008510779.tif 000005
【図１−３】
2008510779.tif 000006
【図１−４】
2008510779.tif 000007
【図１−５】
2008510779.tif 000008
【図１−６】
2008510779.tif 000009
【図２−１】
2008510779.tif 000010
【図２−２】
2008510779.tif 000011
【図２−３】
2008510779.tif 000012
【図２−４】
2008510779.tif 000013
【図２−５】
2008510779.tif 000014
【図３】
2008510779.tif 000015
【国際調査報告】
2008510779.tif 000016
2008510779.tif 000017
2008510779.tif 000018