(57)【要約】  本発明は、細菌感染症の治療に有用である、β−メチルカルバペネム化合物及び薬剤組成物を提供し、かかる化合物及び／又は組成物を用いてかかる感染症を治療する方法を提供する。本発明は、カルバペネム化合物又はその塩及び／又はプロドラッグの有効量をかかる治療を必要とする宿主に投与することを含む。本発明は、合成有機化学の分野に関し、具体的には、抗菌剤として有用であるβ−メチルカルバペネムの改良合成方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）のカルバペネム化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグ。
【化１】
2008502734.tif 000220
（式中、Ｒ１はＨ又はアルキルであり、
ＣＯ２Ｍは独立に、カルボン酸、カルボン酸塩陰イオン、薬剤として許容されるエステル基であり、又は保護基によって保護されたカルボン酸であり、
Ｐは独立に、水素、ヒドロキシル、Ｆであり、又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり、
Ｘは独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは０、１又は２である。）、ホスファート、カルボニル、チオカルボニル、イミニル、Ｐ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、アミン、ＮＨ又はＮＲであり、
各Ｒは独立にＨ又はアルキルであり、
各
【化２】
2008502734.tif 000221
及び
【化３】
2008502734.tif 000222
は独立に５又は６員の単環式芳香族環又は芳香族複素環であり、
Ｚは、結合、Ｃ＝ＣＲ２、Ｃ＝ＣＹ１、Ｏ、Ｓ、カルボニル、チオカルボニル、イミニル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、Ｎ（Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝ＮＲ）、Ｃ（＝Ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）、アミン、ＮＨ、ＮＲ又はＮ（Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）からなる群から選択され、
各Ｙ１及びＹ２は、水素；ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−ＯＲｃ；−ＳＲｃ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ；Ｓ（Ｏ）Ｒｃ；−ＳＯ２Ｒｃ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−ＮＲａＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ；非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された、−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル又は−Ｃ２−６直鎖若しくは分枝鎖アルキニル；−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ；−（ＣＨ２）ｎＡ−Ｑ；−［（ＣＨ２）ｎＡ］ｍ（ＣＨ２）ｐ−Ｑ；−ＣＨ２Ｎ−Ｑ及び非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＲ又は−ＣＨ２−であり、
各ｍ、ｎ及びｐは独立に０、１、２又は３であり、
各Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、水素、非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又は非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択され、
又はＲａとＲｂは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環を形成し（前記環は非置換又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
又はＲｂとＲｃは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１から３個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環を形成し（前記環は非置換又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｄは、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｅＲｆ；−ＯＲｇ；−ＳＲｇ；−ＣＯＮＲｅＲｆ；−ＣＯＯＲｇ；−ＳＯＲｇ；−ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ；−ＣＯＲｅ；−ＮＲｅＣＯＲｆ；−ＯＣＯＲｅ；−ＯＣＯＮＲｅＲｆ；ＮＲｅＣＯＮＲｆＲｇ；−ＮＲｅＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；ＮＲｅＣ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ又は−ＮＲｅＣ（ＮＲｆ）Ｒｇからなる群から独立に選択され、
各Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、水素；−Ｒ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルから独立に選択され、
又はＲｅとＲｆは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−若しくはＮＲｇの１から３個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環を形成し（前記環は非置換又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｉは、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｈ；−ＯＲｈ；−ＳＲｈ；−Ｎ（Ｒｈ）２；−Ｎ＋（Ｒｈ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２；ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ；−ＯＣＯＲｈ；ＮＨＣＯＲｈ；グアニジニル；カルバムイミドイル又はウレイドから独立に選択され、
各Ｒｈは、水素、−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニルから独立に選択され、又は２個のＲｈ基が存在するときには、前記Ｒｈ基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ及びＮＣＨ３の１個若しくは２個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環を形成することができ、
各Ｑは、
【化４】
2008502734.tif 000223
からなる群から選択され
（式中、ａ及びｂは１、２又は３であり、
Ｌ−は薬剤として許容される対イオンであり、
αはＯ、Ｓ又はＮＲｓであり、
β、δ、λ、μ及びσはＣＲｔ、Ｎ又はＮ＋Ｒｓから独立に選択され、ただし、β、δ、λ、μ及びσの１個以下がＮ＋Ｒｓであり、
各Ｒｓは、水素、非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換されたフェニル又はＣ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルから独立に選択され、
各Ｒｔは、水素；ハロ；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲｖ；−ＯＲｕ；−ＳＲｕ；−ＣＯＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｈ；−ＳＯＲｕ；−ＳＯ２Ｒｕ；−ＳＯ２ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＳＯ２Ｒｖ；−ＣＯＲｕ；−ＮＲｕＣＯＲｖ；−ＯＣＯＲｕ；−ＯＣＯＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；−ＮＲｕＣＯＮＲｖＲｗ；−ＯＣＯ２Ｒｖ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルから独立に選択され、
各Ｒｕ及びＲｖは独立に水素又は非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
又はＲｕとＲｖは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲＷ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環を形成し（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｗは独立に、水素；非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル；１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいフェニル又は１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；又はＲｈとＲｗは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ若しくはＮＣＨ３の１個若しくは２個によって分断されていてもよい５若しくは６員の飽和環であり、
Ｒｘは独立に水素又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個若しくは２個によって分断されていてもよいＣ１−８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり（前記鎖は非置換又はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｈＲｗ、Ｎ＋（Ｒｈ）２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＳＯ２ＮＲｈＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、又は同様に１から４個のＲｉ基又は１から２個のＣ１−３直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基の１から４個で置換されており、前記アルキル基は非置換又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
Ｒｙ及びＲｚは独立に水素；フェニル；非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換され、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
又はＲｘとＲｙは任意の介在原子と一緒に、非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい４から６員の飽和環を形成し、
及びＲｘとＲｙが一緒に４員環から６員環を形成するときには、Ｒｚは上記のとおりであるか又はＲｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい、ＲｘとＲｙが一緒である環に縮合したさらに別の飽和４員環から６員環であり（前記環は非置換又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）。）、
前記化合物が式（ＩＩＩ）であり、ＸがＯであり、及びＲがＣＨ３である場合には、置換基
【化５】
2008502734.tif 000224
は
【化６】
2008502734.tif 000225
ではない。）
【請求項２】
化合物が式（Ｖａ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2008502734.tif 000226
（式中、ＸはＯ又はＮＨである。）
【請求項３】
Ｐ’が水素又はヒドロキシルであり、及びＲ１’が水素又はメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｐ’がヒドロキシルであり、及びＲ１’がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｐ’がヒドロキシルであり、Ｒ１がメチルであり、及びＹ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１又は２であり、及びＸがＳ又はＮＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１とＹ２の少なくとも一方が水素ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ１が水素であり、及びＹ２が水素ではない、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
カルバペネムが式（Ｖｂ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2008502734.tif 000227
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ１−Ａ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｑ（式中、ｎ１及びｎ２は独立に０から４であり、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＲ２及びＮ（Ｒ２）２（式中、各Ｒ２は独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。）からなる群から選択され、及びＱは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２（式中、各Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項１２】
カルバペネムが式（Ｖｄ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化９】
2008502734.tif 000228
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ（式中、ｎは０から４であり、及びＱは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項１３】
カルバペネムが式（Ｖｃ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2008502734.tif 000229
（式中、独立に、ｎ１＝１又は２であり、ｎ２＝１、２又は３であり、ＸはＳ又はＮＨである。）
【請求項１４】
カルバペネムが式（Ｖｅ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2008502734.tif 000230
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ１−Ａ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｑ（式中、ｎ１及びｎ２は独立に０から４であり、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＲ２及びＮ（Ｒ２）２（式中、各Ｒ２は独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。）からなる群から選択され、及びＱは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２（式中、各Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項１５】
カルバペネムが式（Ｖｆ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2008502734.tif 000231
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ（式中、ｎ＝０から４であり、及びＱは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項１６】
カルバペネムが化合物２４又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2008502734.tif 000232
【請求項１７】
カルバペネムが化合物６９又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化１４】
2008502734.tif 000233
【請求項１８】
カルバペネムが化合物２６又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化１５】
2008502734.tif 000234
【請求項１９】
カルバペネムが化合物２８又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化１６】
2008502734.tif 000235
【請求項２０】
カルバペネムが化合物４３又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化１７】
2008502734.tif 000236
【請求項２１】
カルバペネムが化合物５３又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化１８】
2008502734.tif 000237
【請求項２２】
カルバペネムが化合物３０又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化１９】
2008502734.tif 000238
【請求項２３】
カルバペネムが化合物３２又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化２０】
2008502734.tif 000239
【請求項２４】
カルバペネムが化合物６３又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化２１】
2008502734.tif 000240
【請求項２５】
カルバペネムが化合物７９又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化２２】
2008502734.tif 000241
【請求項２６】
カルバペネムが式（ＶＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【化２３】
2008502734.tif 000242
（ＸはＯ又はＮＨであり、及び
Ｙ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ（式中、ｎ＝１から３であり、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２及び−Ｓ−Ｏ２−Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）からなる群から選択される。）である。）
【請求項２７】
化合物が化合物１９４若しくは１９７又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグから選択される、請求項２６に記載の化合物。
【化２４】
2008502734.tif 000243
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項２９】
ＸがＯである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
カルバペネムが式（Ｖｂ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項２８に記載の組成物。
【化２５】
2008502734.tif 000244
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ１−Ａ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｑ（式中、ｎ１及びｎ２は独立に０から４であり、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＲ２及びＮ（Ｒ２）２（式中、各Ｒ２は独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。）からなる群から選択され、及びＱは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｒ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２（式中、各Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項３１】
カルバペネムが式（Ｖｄ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項２８に記載の組成物。
【化２６】
2008502734.tif 000245
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ（式中、ｎ＝０から４であり、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２（式中、各Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項３２】
カルバペネムが式（Ｖｃ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項２８に記載の組成物。
【化２７】
2008502734.tif 000246
（式中、独立に、ｎ１＝１又は２であり、ｎ２＝１、２又は３であり、及びＸはＳ又はＮＨである。）
【請求項３３】
カルバペネムが式（Ｖｅ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項２８に記載の組成物。
【化２８】
2008502734.tif 000247
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ１−Ａ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｑ（式中、ｎ１及びｎ２は独立に０から４であり、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＲ２及びＮ（Ｒ２）２（式中、各Ｒ２は独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。）からなる群から選択され、及びＱは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２（式中、各Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項３４】
カルバペネムが式（Ｖｆ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項２８に記載の組成物。
【化２９】
2008502734.tif 000248
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ（式中、ｎ＝０から４であり、及びＱは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２（式中、各Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項３５】
カルバペネムが、
【化３０】
2008502734.tif 000249
からなる群から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３６】
組成物が静脈内投与に適切である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３７】
組成物が、さらに、少なくとも１種類の追加の抗菌剤を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３８】
宿主におけるグラム陽性菌感染症の予防用又は治療用医薬品の製造における、薬剤として許容される担体中でもよい、請求項１に記載の化合物の治療有効量の使用。
【請求項３９】
ＸがＯである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
カルバペネムが式（Ｖｂ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３８に記載の使用。
【化３１】
2008502734.tif 000250
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ１−Ａ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｑ（式中、ｎ１及びｎ２は独立に０から４であり、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＲ２及びＮ（Ｒ２）２（式中、各Ｒ２は独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。）からなる群から選択され、及びＱは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２（式中、各Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項４１】
カルバペネムが式（Ｖｄ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３８に記載の使用。
【化３２】
2008502734.tif 000251
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ（式中、ｎ＝０から４であり、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２（式中、各Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項４２】
カルバペネムが式（Ｖｃ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３８に記載の使用。
【化３３】
2008502734.tif 000252
（式中、独立に、ｎ１＝１又は２であり、ｎ２＝１、２又は３であり、及びＸはＳ又はＮＨである。）
【請求項４３】
カルバペネムが式（Ｖｅ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３８に記載の使用。
【化３４】
2008502734.tif 000253
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ１−Ａ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｑ（式中、ｎ１及びｎ２は独立に０から４であり、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＲ２及びＮ（Ｒ２）２（式中、各Ｒ２は独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。）からなる群から選択され、及びＱは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２（式中、各Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項４４】
カルバペネムが式（Ｖｆ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３８に記載の使用。
【化３５】
2008502734.tif 000254
（式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ（式中、ｎ＝０から４であり、及びＱは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２（式中、各Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。）
【請求項４５】
カルバペネムが、
【化３６】
2008502734.tif 000255
からなる群から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４６】
宿主がヒトである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４７】
感染症が薬物耐性菌種による、請求項３８に記載の使用。
【請求項４８】
感染症が多剤耐性菌種による、請求項３８に記載の使用。
【請求項４９】
菌種がメチシリン耐性スタフィロコッカス  アウレウス（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス  エピデルミディス（ＭＲＳＥ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ＭＲＣＮＳ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス  フェカーリス及びバンコマイシン耐性エンテロコッカス  フェシウムから選択される、請求項４７又は４８に記載の使用。
【請求項５０】
化合物が、少なくとも１種類の他の抗菌剤と組み合わせて、又は交互に投与される、請求項３８に記載の使用。
【請求項５１】
化合物がβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項３８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００４年６月１０日に出願した米国仮出願第６０／５７８，６３２号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、新規カルバペネム化合物並びにその塩及びプロドラッグ、該化合物の有効量を用いたグラム陽性菌感染症の治療方法、並びに該化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
感染症治療用抗生物質の世界的な利用はこの４０年で劇的に増加した。１９５４年には、米国で２００万ポンド（９００×１０３ｋｇ）の抗生物質が製造された。今日、この数値は５０００万ポンド（２０×１０６ｋｇ）を超える。疾病管理予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）（ＣＤＣ）によれば、人は毎年２３５００万回分の抗生物質を消費する。
【０００４】
抗生物質の広範にわたる誤用又は乱用によって抗生物質耐性が広まり、重大な公衆衛生問題の発生をもたらした。抗生物質耐性は、感染を起こす細菌が、感染防止のために服用する抗生物質によって死滅しないときに発生する。細菌は生き残り、増殖し続け、より大きな害を及ぼす。例えば、細菌スタフィロコッカス  アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）は、院内感染の主原因であり、歴史的には抗生物質バンコマイシンに十分反応した。しかし、最近、Ｓ．アウレウスの多数の菌種がバンコマイシン耐性を有することが発見された。さらに、細菌の抗生物質耐性の増大が一因となって、結核などのいくつかの伝染病の死亡率が再び上昇し始めた。
【０００５】
抗生物質は細菌感染症の治療に使用される。作用機序によって分類されたいくつかの抗生物質タイプが現在使用されている。公知の抗生物質タイプとしては、例えば、細胞壁合成阻害剤、細胞膜阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ又はＲＮＡに結合する阻害剤、及びＤＮＡ又はＲＮＡの合成に影響を及ぼす阻害剤が挙げられる。細菌関連疾患及び障害の治療に適切な多数の抗生物質が公知であり、例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ），  （５３ｒｄ  Ｅｄ．），  １９９９；Ｍａｙｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，  Ｕｎａｂｒｉｄｇｅｄ  Ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＭＮ），  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８；Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：  Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  （１１ｔｈ  Ｅｄ．），  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．  （Ｒａｈｗａｙ，  ＮＪ），  １９８９；  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｕｓｅ  Ｇｕｉｄｅ，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃｈ．ｗｉｓｃ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｓｃｉ／５ａｍｃｇ／ａｍｃｇ．ｈｔｍｌ；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｅｓ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  ｈｔｔｐ：／／ｊｅｆｆｉｉｎｅ．ｔｊｕ．ｅｄｕ／ＣＷＩＳ／ＯＡＣ／ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ＿ｇｕｉｄｅ／ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌ及びその中で引用されている参考文献に開示されている。
【０００６】
単離された最初のカルバペネムは下記チエナマイシンであった。チエナマイシンは、ストレプトミセス  カトレア（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃａｔｔｌｅｙａ）から単離された（米国特許第３，９５０，３５７号）。チエナマイシンは、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種に対して活性であり、β−ラクタマーゼ安定性を有する（Ｋａｈａｎ，  Ｊ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，  ３２，  ｐｐ．１−１２（１９７９）；Ｂｏｄｅｙ，  Ｇ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  １５，  ｐｐ．５１８−５２１（１９７９）。チエナマイシンのラセミ合成は、その後間もなくＭｅｒｃｋによって（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，  Ｄ．Ｂ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  １００，  ｐｐ．３１３−３１５（１９７８）；Ｂｏｕｆｆａｒｄ，  Ｆ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４５，  １１３０−１１４２（１９８０））、不斉全合成（Ｓａｌｚｍａｎｎ，  Ｔ．Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １０２，  ｐｐ．６１６１−６１６３（１９８０））と同様に報告された。
【０００７】
【化３７】
2008502734.tif 000002
【０００８】
しかし、この分子は、そのラクタム核及びアミノ酸配置のために、化学的に不安定である。一チエナマイシン分子のシステアミン側鎖中の第一級アミンによる、別のチエナマイシン分子のアゼチジノン（β−ラクタム）環の分子間アミノ分解に関連した化学的安定性の問題のために、チエナマイシンは薬物候補として断念された。
【０００９】
チエナマイシンに関連した問題の結果として、イミペネムとして知られるＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが合成された（Ｌｅａｎｚａ，  ＷＪ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２２，  ｐｐ．１４３５−１４３６（１９７９））。この化合物は、より塩基性の高いアミジン官能基を２’側鎖上に有する。このアミジン官能基は生理学的ｐＨにおいてプロトン化され、この化合物が別のイミペネム分子に求核攻撃するのを防止する。しかし、この化合物は、被験者の尿路からあまり回収されないことから、哺乳動物のβ−ラクタマーゼである腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）に対して不安定であることが示された（Ｓｈｉｍａｄａ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ．，  ２０，  ｐｐ．２４１−２４５（１９９４））。その結果、ＤＨＰ−Ｉによる加水分解及び分解を防止するための同時投与用に化合物シラスタチンが開発された。この併用療法は、現在、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｓｔｄ）の名称で処方されている。
【００１０】
腎デヒドロペプチダーゼ−１によって分解するカルバペネムの問題に対して、（下記）カルバペネム系抗生物質メロペネム（ＳＭ７３３８）が開発された（Ｅｄｗａｒｄｓ，  Ｊ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３３，  ｐｐ．２１５−２２２（１９８９）；Ｎｅｕ，  Ｈ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３３，  ｐｐ．１００９−１０１８（１９８９）参照）。
【００１１】
【化３８】
2008502734.tif 000003
【００１２】
この化合物は、多数のグラム陰性菌に対して活性であることが判明した。メロペネムは、現在、腹腔内感染症及び細菌性髄膜炎の治療において静脈内用（Ｍｅｒｒｅｍ（登録商標）ＩＶ；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）に処方されている。
【００１３】
カルバペネム  エルタペネム（下記；以前のＭＫ−０８２６；Ｃｕｎｈａ，  Ｂ．Ａ．，  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，  ３８，  ｐｐ．１９５−２１３（２００２））は、長時間作用性非経口カルバペネムとして有用である可能性がある（Ｓｈａｈ，  Ｐ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ５２，  ｐｐ．５３８−５４２（２００３）；Ａｌｄｒｉｄｇｅ，  Ｋ．Ｅ．，  Ｄｉａｇｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．，  ４４（２），  ｐｐ．１８１−６（２００２））。
【００１４】
【化３９】
2008502734.tif 000004
【００１５】
エルタペネムは、米国（２００１年１１月）と欧州連合（２００２年４月）の両方で規制認可を受けた。
【００１６】
縮合ピラゾール環構造を有するカルバペネム（下記参照；Ｌ−６２７；ビアペネムとしても知られる。）は、Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｌｔｄ．（日本）によって開発され、カルバペネム骨格の１−β位にメチル基を導入したものであった（米国特許第４，８６６，１７１号参照）。報告によれば、この構造改変によって、ビアペネムは、腎デヒドロペプチダーゼによる加水分解に対して安定になり、広範な細菌に対して効力を示す。
【００１７】
【化４０】
2008502734.tif 000005
【００１８】
広範な抗菌活性（ＢＯ−２７２７）と抗シュードモナス活性の両方を示し、（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−メチルアミノプロピル基を有する１−β−メチルカルバペネム系抗生物質が報告された（Ｎａｋａｇａｗａ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３７，  ｐｐ．２７５６−２７５９（１９９３）；Ｈａｚｕｍｉ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３９，  ｐｐ．７０２−７０６（１９９５））。
【００１９】
【化４１】
2008502734.tif 000006
【００２０】
この化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の全身感染に対して、イミペネム及びビアペネムと類似した予防効力を有することが示された（Ｏｄｅｎｈｏｌｄｔ，  Ｉ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｉｎｆｅｃｔ．，  ３，  ｐｐ．７３−８１（１９９７）；Ｉｎｏｕｅ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３９，  ｐｐ．２３３１−２３３６（１９９５））。
【００２１】
Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．の米国特許第６，２５５，３００号は、メチル−酸素結合（ｌｉｎｅａｇｅ）によって連結されたヨード−フェニルによってカルバペネム核が置換されたある種のカルバペネム抗菌剤を記載している。この特許は、これらの化合物がグラム陽性菌感染症に対して有用であると述べている。同様に、米国特許第６，３１０，０５５号は、ハロゲン置換され、アルコキシ不飽和基によって連結された芳香族側鎖を有するカルバペネム化合物を提供する。
【００２２】
Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．の欧州公報（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）第０  ２９２  １９１号は、抗生物質として有用であるある種の２−（置換メチル）−１−アルキルカルバペネム化合物を記載している。
【００２３】
やはりＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．の米国特許第６，３９９，５９７号は、ある種の薬剤耐性細菌感染症の治療に有用であるとされるある種のナフトスルタム（ｎａｐｔｈｏｓｕｌｔａｍ）化合物を記載している。
【００２４】
グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して抗菌活性を有する可能性があるチエナマイシンの発見以来、チエナマイシンに類似したカルバペネム誘導体の合成に関する研究が広範に行われてきた。その結果、２−側鎖として４−ヒドロキシ−プロリン由来の置換基、すなわちその２位が置換された、置換されていてもよいピロリジニル基、例えばさまざまな置換基で置換されたカルボニル基を有するカルバペネム誘導体は、有望な抗菌活性を示し、医薬品として、又は抗菌活性を有する化合物の中間体として、有用であることが見出された。
【００２５】
１−β−メチルカルバペネム系抗生物質は、広範なグラム陰性菌及びグラム陽性菌感染症の治療用として特に知られている。例えば、米国特許第４，９６２，１０３号、同４，９３３，３３３号、同４，９４３，５６９号、同５，１２２，６０４号、同５，０３４，３８４号及び同５，０１１，８３２号を参照されたい。
【００２６】
β−ラクタム環の加水分解及び低回収率のために、有効なカルバペネム化合物の開発は困難であるので、優れた抗細菌活性を有する化合物は開発されなかった。
【００２７】
新薬の開発は、特に感染症（例えば細菌感染症）における菌耐性の問題を解決するための戦略の必須要素である。したがって、感染症（例えば細菌感染症）を治療するさらに別の化合物を特定することが求められている。
【００２８】
メチシリン耐性スタフィロコッカス  アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス  エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＲＳＥ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ＭＲＣＮＳ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス  フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）及び／又はバンコマイシン耐性エンテロコッカス  フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）を含めて、薬剤耐性病原体に有効な薬剤に対する要求が高まっている。この薬剤は、望ましくない副作用が場合によっては比較的ない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
したがって、本発明の一目的は、有効な抗菌剤である新規化合物を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、薬剤耐性及び／又は多剤耐性であり得るグラム陽性菌の処理方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
一実施形態においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）のカルバペネム又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグを提供する。
【００３２】
【化４２】
2008502734.tif 000007
式中、
Ｒ１はＨであり、又はＣＨ３などの低級アルキルなどのアルキルであり、
ＣＯ２Ｍは、カルボン酸、カルボン酸塩陰イオン、薬剤として許容されるエステル基であり、又は保護基によって保護されたカルボン酸であり、
Ｐは、水素、ヒドロキシル、Ｆであり、又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは０、１又は２である。）、ホスファート、カルボニル、チオカルボニル、イミニル、Ｐ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、アミン、ＮＨ又はＮＲであり、
各Ｒは独立にＨであり、又はアルキル、例えばＣＨ３などの低級アルキルであり、
各
【００３３】
【化４３】
2008502734.tif 000008
及び
【００３４】
【化４４】
2008502734.tif 000009
は独立に５又は６員の単環式芳香族環又は芳香族複素環であり、
【００３５】
Ｚは存在し、又は存在せず、存在するときには、Ｃ＝ＣＲ２、Ｃ＝ＣＹ１、Ｏ、Ｓ、カルボニル、チオカルボニル、イミニル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、Ｎ（Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝ＮＲ）、Ｃ（＝Ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）、アミン、ＮＨ、ＮＲ又はＮ（Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）からなる群から選択されるメンバーであり、
各Ｙ１及びＹ２は、水素；ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−ＯＲｃ；−ＳＲｃ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ；Ｓ（Ｏ）Ｒｃ；−ＳＯ２Ｒｃ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−ＮＲａＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ；非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された、−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、又は−Ｃ２−６直鎖若しくは分枝鎖アルキニル；−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ；−（ＣＨ２）ｎＡ−Ｑ；−［（ＣＨ２）ｎＡ］ｍ（ＣＨ２）ｐ−Ｑ；−ＣＨ２Ｎ−Ｑ及び非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択され、
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＲ又は−ＣＨ２−であり、
各ｍ、ｎ及びｐは独立に整数０、１、２又は３であり、
各Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立に、水素、非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又は非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルであり、
又はＲａとＲｂは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ（Ｒｃは上記のとおりである。）若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
又はＲｂとＲｃは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ（Ｒａは上記のとおりである。）若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１から３個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｄは独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｅＲｆ；−ＯＲｇ；−ＳＲｇ；−ＣＯＮＲｅＲｆ；−ＣＯＯＲｇ；−ＳＯＲｇ；−ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ；−ＣＯＲｅ；−ＮＲｅＣＯＲｆ；−ＯＣＯＲｅ；−ＯＣＯＮＲｅＲｆ；ＮＲｅＣＯＮＲｆＲｇ；−ＮＲｅＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；ＮＲｅＣ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ又は−ＮＲｅＣ（ＮＲｆ）Ｒｇであり、
各Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは独立に、水素；−Ｒ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルであり、
又はＲｅとＲｆは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−若しくはＮＲｇ（Ｒｇは上記のとおりである。）の１から３個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｉは独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｈ；−ＯＲｈ；−ＳＲｈ；−Ｎ（Ｒｈ）２；−Ｎ＋（Ｒｈ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２；ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ；−ＯＣＯＲｈ；ＮＨＣＯＲｈ；グアニジニル；カルバムイミドイル又はウレイドであり、
各Ｒｈは独立に、水素、−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニルであり、又は２個のＲｈ基が存在するときには、前記Ｒｈ基は、組み合わせることができ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ及びＮＣＨ３の１個若しくは２個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり、
各Ｑは、
【００３６】
【化４５】
2008502734.tif 000010
からなる群から選択され、
（式中、
ａ及びｂは独立に１、２又は３であり、
Ｌ−は薬剤として許容される対イオンであり、
αはＯ、Ｓ又はＮＲｓであり、
β、δ、λ、μ及びσはＣＲｔ、Ｎ又はＮ＋Ｒｓであり、ただし、β、δ、λ、μ及びσの１個以下がＮ＋Ｒｓであり、
各Ｒｓは独立に、水素、非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換されたフェニル又Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
各Ｒｔは独立に、水素；ハロ；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲｖ；−ＯＲｕ；−ＳＲｕ；−ＣＯＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｈ；−ＳＯＲｕ；−ＳＯ２Ｒｕ；−ＳＯ２ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＳＯ２Ｒｖ；−ＣＯＲｕ；−ＮＲｕＣＯＲｖ；−ＯＣＯＲｕ；−ＯＣＯＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；−ＮＲｕＣＯＮＲｖＲｗ；−ＯＣＯ２Ｒｖ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
各Ｒｕ及びＲｖは水素であり、又は非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
又はＲｕとＲｖは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲＷ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｗは独立に、水素；非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル；１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいフェニル又は１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又はＲｈとＲｗは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ若しくはＮＣＨ３の１個若しくは２個によって分断されていてもよい５若しくは６員の飽和環であり、
Ｒｘは水素であり、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個若しくは２個によって分断されていてもよいＣ１−８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり（前記鎖は非置換であり、又はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｈＲｗ、Ｎ＋（Ｒｈ）２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＳＯ２ＮＲｈＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、又は同様に１から４個のＲｉ基又は１から２個のＣ１−３直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基の１から４個で置換されており、前記アルキル基は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｙ及びＲｚは独立に水素；フェニル；非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換され、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
又はＲｘとＲｙは任意の介在原子と一緒に、非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり、
ＲｘとＲｙが一緒に上記４員環から６員環であるときには、Ｒｚは上記のとおりであり、又はＲｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい、ＲｘとＲｙが一緒である環に縮合したさらに別の飽和４員環から６員環である（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）。）、
前記化合物が式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＸがＯであり、ＲがＣＨ３である場合には、置換基
【００３７】
【化４６】
2008502734.tif 000011
は
【００３８】
【化４７】
2008502734.tif 000012
ではない。
【００３９】
一実施形態においては、Ｙ１とＹ２の少なくとも一方は水素ではない。
【００４０】
本発明の一下位実施形態（ｓｕｂｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）においては、カルバペネムは式（Ｖ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである。
【００４１】
【化４８】
2008502734.tif 000013
（式中、Ｒ、Ｐ、Ｒ１、ＣＯ２Ｍ、Ｘ、Ｚ、Ｙ１及びＹ２は上記のとおりである。）
【００４２】
本発明の別の特定の下位実施形態においては、式（Ｖａ）のカルバペネム又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグ。
【００４３】
【化４９】
2008502734.tif 000014
（式中、Ｒ、Ｐ、Ｒ１、ＣＯ２Ｍ、Ｘ、Ｙ１及びＹ２は上記のとおりである。）
【００４４】
本発明の一実施形態においては、カルバペネムは式（Ｖａ）の化合物であり、Ｙ１とＹ２の少なくとも一方は水素ではない。
【００４５】
本発明の別の実施形態においては、カルバペネムは式（Ｖａ）の化合物であり、Ｙ１は水素であり、Ｙ２は水素ではない。
【００４６】
本発明の別の特定の下位実施形態においては、カルバペネムは式（Ｖｂ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである。
【００４７】
【化５０】
2008502734.tif 000015
式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、
ＣＯ２Ｍ及びＹ２は上記のとおりである。
【００４８】
本発明の別の特定の実施形態においては、カルバペネムは式（Ｖｃ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである。
【００４９】
【化５１】
2008502734.tif 000016
式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、
ＣＯ２Ｍ及びＹ２は上記のとおりである。
【００５０】
本発明の別の実施形態においては、カルバペネムは式（ＶＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである。
【００５１】
【化５２】
2008502734.tif 000017
式中、
ＸはＯ又はＮＨであり、
Ｙ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ（式中、ｎ＝１−３であり、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２及び−Ｓ−Ｏ２−Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）からなる群から選択される。）であり、
Ｒ、Ｐ、Ｒ１、ＣＯ２Ｍ及びＺは上記のとおりである。
【００５２】
本発明は、薬剤として許容される担体又は希釈剤と場合によっては一緒に、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグを、単体で又は場合によっては１種類以上の他の抗菌剤と組み合わせて含む、薬剤組成物も提供する。
【００５３】
本発明は、薬剤として許容される担体中又は希釈剤中でもよい、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグの治療量を宿主に投与することを含む、動物、典型的にはヒトなどの宿主における細菌感染症を予防又は治療する方法も提供する。前記細菌感染症はグラム陽性菌によるものである。
【００５４】
一実施形態においては、細菌感染症は薬剤耐性菌及び／又は多剤耐性菌に起因する。特定の実施形態においては、細菌は、メチシリン耐性スタフィロコッカス  アウレウス（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス  エピデルミディス（ＭＲＳＥ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ＭＲＣＮＳ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス  フェカーリス及び／又はバンコマイシン耐性エンテロコッカス  フェシウムの少なくとも１種類である。
【００５５】
本発明は、薬剤として許容される担体中又は希釈剤中でもよい、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグの治療量を、１種類以上の他の抗菌剤と組み合わせて又は交互に、宿主に投与することを含む、動物、典型的にはヒトなどの宿主における細菌感染症を予防又は治療する方法も提供する。前記細菌感染症はグラム陽性菌によるものである。一実施形態においては、細菌感染症は薬剤耐性菌及び／又は多剤耐性菌に起因する。
【００５６】
本発明は、宿主におけるグラム陽性菌感染症の予防若しくは治療又は予防用若しくは治療用医薬品の調製における、薬剤として許容される担体中でもよい、単体の又は場合によっては別の薬剤と組み合わせた、本発明の化合物の治療有効量の使用も提供する。細菌は薬剤耐性及び／又は多剤耐性であり得る。一部の実施形態においては、他の薬剤は、グラム陽性菌感染症に有効であり得る別の抗菌剤である。
【００５７】
本発明のカルバペネムは、当分野で公知の任意の方法によって合成することができる。一実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグを合成する方法を提供する。
【００５８】
本発明は、必要に応じて官能基を導入して、利用可能な前駆体からβ−メチルカルバペネムを効率的に合成する方法も対象とする。したがって、一実施形態においては、本明細書に記載の方法によってカルバペネムを合成する。
【００５９】
本発明は、本発明の化合物の調製に、並びに本発明の化合物を調製する合成方法に、有用である本明細書に開示する中間体も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
本発明は、カルバペネム化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグ、これらの化合物を含む薬剤組成物、及びグラム陽性菌感染症の治療又は予防にこれらを使用する方法を提供する。
【００６１】
定義
本明細書において使用する、カルバペネム化合物の付番方式を以下に説明する。ここで、カルバペネム核の付番は当分野の標準に従う（Ｔｉｒａｂｙ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，  ２７６（ｐｔ．１），  ｐｐ．２６９−２７０（１９９１）参照）。
【００６２】
【化５３】
2008502734.tif 000018
【００６３】
本明細書において範囲を示すときには、該範囲の各要素を含むものと理解されたい。例えば、範囲「Ｃ１からＣ４」アルキルは独立にＣ１、Ｃ２、Ｃ３及びＣ４アルキル基を含む。かかる範囲について述べるときには、各要素を企図するものであって、範囲は単に便宜上使用されるものである。
【００６４】
一般に、化合物、組成物及び方法がさまざまな成分又は段階を「含む」と記述するときには、同時に、化合物、組成物及び方法はさまざまな成分及び段階「から本質的になり」又は「からなり」得る。
【００６５】
本明細書では「アルキル」という用語は、別段の記載がないかぎり、Ｃ１からＣ１０の飽和直鎖、分枝又は環式の第一級、第二級又は第三級炭化水素を含む。この用語は、置換と非置換の両方のアルキル基を含む。アルキル基を置換することができる部分は、当業者に公知のように、例えば、参照により本明細書に援用するＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１に教示されるように、保護されていない、又は必要に応じて保護された、ヒドロキシル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート又はホスホナートからなる群から選択される。アルキル基がアルキル基で置換されたと記述するときには、これは「分枝アルキル基」と区別なく使用される。アルキル及び／又は置換アルキルの具体例としては、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００６６】
本明細書では「低級アルキル」という用語は、別段の記載がないかぎり、置換型と非置換型の両方を含めて、Ｃ１からＣ４飽和直鎖、分枝又は適切であれば環式（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指す。本願において別段の記載がないかぎり、アルキルが適切な部分であるときには、低級アルキルが典型例である。同様に、アルキル又は低級アルキルが適切な部分であるときには、非置換のアルキル又は低級アルキルが典型例である。
【００６７】
シクロアルキルは、炭素原子の交互二重結合も共鳴二重結合も含まない、３から１５個の炭素原子を含むアルキル種である。シクロアルキルは、１から４個の縮合環を含むことができる。
【００６８】
「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを含む直鎖、分枝又は環式炭化水素基を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【００６９】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む直鎖又は分枝炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル及びブチニルが挙げられる。
【００７０】
「アルコキシ」としては、本明細書に記載するようにアルキル基が置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−などが挙げられる。
【００７１】
「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」という用語は、１個又は２個のそれぞれアルキル又はアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【００７２】
「アリール」とは、芳香環、例えば、フェニル、置換フェニル、ビフェニルなど及び縮合環、例えば、ナフチル、フェナントレニルなどを指す。したがって、アリール基は、少なくとも６原子を有する少なくとも１個の環を含み、最高５個のかかる環が存在し、最高２２個の原子をその中に含み、隣接炭素原子間又は適切なヘテロ原子間の交互（共鳴）二重結合を有する。典型的なアリール基は、フェニル、ナフチル及びフェナントレニルである。この用語は、置換と非置換の両方の基を含む。アリール基は、当業者に公知のように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１に教示されるように、保護されていない、又は必要に応じて保護された、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート又はホスホナートからなる群から選択される１個以上の部分で置換することができる。典型的な置換アリールとしてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００７３】
「アルカリール」又は「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【００７４】
本明細書では「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」という用語は、芳香環中に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素又はリンを含む芳香族基を指す。ヘテロアリール又は複素芳香族化合物としては、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮを含む、５個又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、８から１０個の原子を有する二環式芳香族基などが挙げられる。炭素又は窒素原子が結合点であり、１、２又は３個の別の炭素原子が、酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。このタイプの例は、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール及びオキサジンである。さらに別の窒素原子が第１の窒素及び酸素又は硫黄と一緒に存在することができ、例えば、チアジアゾールを与える。例としては以下のものが挙げられる。
【００７５】
【化５４】
2008502734.tif 000019
【００７６】
ヘテロアリール又は複素芳香族基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。複素環式又はヘテロアリール基上の酸素及び窒素官能基は、必要に応じて、又は所望であれば、保護することができる。適切な保護基は、当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル又は置換トリチル、アルキル基、アセチル、プロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、ｐ−トルエニルスルホニルなどが挙げられる。
【００７７】
「ヘテロアリーリウム」とは、第四級窒素原子、すなわち正電荷を有するヘテロアリール基を指す。例としては以下のものが挙げられる。
【００７８】
【化５５】
2008502734.tif 000020
【００７９】
１個以上の追加の窒素原子を含む環中の特定の窒素原子上に電荷があるときには、生じる電荷共鳴によって環中の異なる窒素原子上に電荷が存在し得ることを理解されたい。
【００８０】
【化５６】
2008502734.tif 000021
【００８１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の炭素原子の１個が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置換され、最高３個の別の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよいシクロアルキル基（非芳香族）を指す。
【００８２】
「第四級窒素」及び「正電荷」という用語は、例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例えばテトラメチルアンモニウム）、ヘテロアリーリウム、（例えば、Ｎ−メチル−ピリジニウム）中の正に帯電した窒素、生理学的ｐＨにおいてプロトン化された塩基性窒素などを含めて、正に帯電した四価の窒素原子を指す。したがって、陽イオン性基は、正に帯電した窒素含有基及び生理学的ｐＨにおいてプロトン化された塩基性窒素を包含する。
【００８３】
「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択される酸素、硫黄、窒素、リン及びセレンを指す。
【００８４】
本明細書ではハロゲン及び「ハロ」としては、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素などが挙げられる。
【００８５】
アシルという用語は、エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分枝又は環式のアルキル若しくは低級アルキル、メトキシメチルを含めたアルコキシアルキル、ベンジルを含めたアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルを含めたアリール、Ｃ１からＣ４アルキル若しくはＣ１からＣ４アルコキシ、メタンスルホニルを含めたアルキル若しくはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、トリチル若しくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えばジメチル−ｔ−ブチルシリル）又はジフェニルメチルシリルから選択されるカルボン酸エステルを指す。エステル中のアリール基としては典型的にはフェニル基が挙げられる。「低級アシル」という用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
【００８６】
「カルボン酸塩陰イオン」とは、負に帯電した基−ＣＯＯを指す。
【００８７】
「グアニジニル」とはＨ２ＮＣ（ＮＨ）ＮＨ−基を指す。
【００８８】
「カルバムイミドイル」とはＨ２ＮＣ（ＮＨ）−基を指す。
【００８９】
「ウレイド」とはＨ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−基を指す。
【００９０】
基が「分断されていてもよい」ときには、これは分断部分の１個以上を組み合わせて含み、前記部分は鎖の一端又は両端にある。したがって、「分断されていてもよい」は、基を終結させることも含む。
【００９１】
基が「置換される」とは、別段の記載がないかぎり、基が１から４個の置換基をその上に含むことを意味する。Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃに関して、アルキル基上で利用可能な置換基は、Ｒｄの値から選択される。可変基の多くは、最高４個のＲｉ基で置換されていてもよい。Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇに関して、これらの可変基が置換アルキルであるときには、その上で利用可能な置換基はＲｉの値から選択される。
【００９２】
官能基が「保護された」とは、保護部位における望ましくない副反応を防止するために基が改変された形態であることを意味し、特に規定しない限り、そのさらなる反応を防止するために、又は他の目的のために、酸素、窒素又はリン原子に付加される基を指す。本発明のカルバペネム化合物の一部においては、Ｍは、容易に除去可能なカルボキシル保護基であり、及び／又はＰはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。かかる保護基は、合成手順中にヒドロキシル又はカルボキシル基を保護遮断するのに使用され、分子の残部の切断又は他の破壊をもたらさない手順によって容易に除去可能である。かかる手順としては、化学加水分解、酵素加水分解、穏和な条件下での化学還元剤又は酸化剤による処理、遷移金属触媒及び求核剤による処理、接触水素化などが挙げられる。
【００９３】
多種多様な酸素及び窒素保護基が有機合成の当業者に公知である。本発明の化合物の適切な保護基は、当分野における技術レベル、また、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｍ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）などの標準の教科書を考慮して、本願から理解される。カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルが挙げられる。適切なＣ−６ヒドロキシエチル保護基の例としては、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ＯＮＢ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ＰＮＢ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）などが挙げられる。
【００９４】
「薬剤として許容されるエステル、塩又は水和物」という句は、薬剤師（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔ）に明白な本発明の化合物の塩、エステル及び水和物を指し、すなわち、実質的に無毒である塩、エステル及び水和物並びにし好性、吸収、分布、代謝、排せつなどの前記化合物の薬物動態学的諸特性に有利に作用し得る塩、エステル及び水和物を指す。選択においてやはり重要である他の因子は、原材料価格、結晶化の容易さ、生成バルク薬物の収率、安定性、溶解性、吸湿性及び流動性である。
【００９５】
「薬剤として許容される塩」としては、親化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない中毒作用を及ぼさない塩などが挙げられる。これらの塩は、対イオンと平衡にある−ＣＯＯＭ（式中、Ｍは負電荷である。）の形をとることができる。これらの塩としては、ナトリウム、カリウム、ＮＨ４＋、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの陽イオン又はテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムなどのアルキルアンモニウム陽イオン、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム、カルシウム及びスペルミン、スペルミジンなどのカルシウムポリアミンと一緒に形成される塩などが挙げられる。これらの塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物などの元素陰イオンから形成される塩なども挙げられる。これらの塩としては、酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸から誘導される塩なども挙げられる。かかる塩としては、以下、すなわち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸、グリセロリン酸塩、１／２硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（ｈｖｄｒｏｘｖｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、ポリガラクツロン酸；ポリグルタミン酸、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸塩、硫酸、タンニン酸、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００９６】
「プロドラッグ」という用語は、動物に投与したときに、生理条件下で本発明の化合物、例えば薬剤として許容されるエステルに転化される化合物を含む。
【００９７】
薬剤として許容されるエステルは、医薬品化学者（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔ）に容易に理解できるものであり、例えば、米国特許第４，３０９，４３８号に詳述されているエステルである。かかる薬剤として許容されるエステルとしては、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、メトキシメチルなどの生理条件下で加水分解されるエステルなどが挙げられる。これらのエステルは「生物適応性（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル」とも称され、生物学的に加水分解可能である。生物適応性エステルの例としては、Ｍがアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アリールチオアルキル又はアルキルチオアリール基である化合物が挙げられる。これらの基は、そのアルキル又はアリール部分をアシル又はハロ基で置換することができる。以下のＭ種、すなわち、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、フタリジル及び（２−オキソメチル−１，３−ジオキソレニル）メチルは、生物適応性エステル形成部分の例である。
【００９８】
本明細書では「宿主」という用語は、細胞系及び動物を含めて、細菌が自己複製し得る単細胞又は多細胞生物を指す。或いは、宿主は、本発明の化合物によってその複製及び／又は機能が変わり得る細菌粒子の一部を保持することができる。宿主という用語は、感染細胞、細菌の全部又は一部が形質移入された細胞及び（チンパンジーを含めた）霊長類などの動物を指し、一実施形態においては、宿主はヒトである。獣医学用途も本発明に包含される。
【００９９】
本明細書では「治療」という用語は、症候の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化ではない）状態、疾患の拡散防止、疾患の発生又は再発の防止又は抑制、疾患進行の遅延又は緩徐化、及び疾患又は症候の発生率の低減を含めて、臨床結果を含めた有益な又は所望の結果を得る手法を含む。本明細書では、「抗細菌有効量」という句は、細菌感染症の治療に有効な量を意味する。
【０１００】
本発明の化合物
一実施形態においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）のカルバペネム又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグを提供する。
【０１０１】
【化５７】
2008502734.tif 000022
式中、
Ｒ１はＨであり、又はアルキル、典型的にはＣＨ３などの低級アルキルであり、
ＣＯ２Ｍは、カルボン酸、カルボン酸塩陰イオン、薬剤として許容されるエステル基であり、又は保護基によって保護されたカルボン酸であり、
Ｐは、水素、ヒドロキシル、Ｆであり、又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは０、１又は２である。）、ホスファート、カルボニル、チオカルボニル、イミニル、Ｐ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、アミン、ＮＨ及びＮＲからなる群から選択され、
各Ｒは独立にＨであり、又はアルキル、典型的にはＣＨ３などの低級アルキルであり、
各
【０１０２】
【化５８】
2008502734.tif 000023
及び
【０１０３】
【化５９】
2008502734.tif 000024
は独立に５又は６員の単環式芳香族環又は芳香族複素環であり、
【０１０４】
Ｚは存在し、又は存在せず、存在するときには、Ｃ＝ＣＲ２、Ｃ＝ＣＹ１、Ｏ、Ｓ、カルボニル、チオカルボニル、イミニル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、Ｎ（Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮ（Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝ＮＲ）、Ｃ（＝Ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）、アミン、ＮＨ、ＮＲ及びＮ（Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ）からなる群から選択されるメンバーであり、
各Ｙ１及びＹ２は、水素；ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−ＯＲｃ；−ＳＲｃ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ；Ｓ（Ｏ）Ｒｃ；−ＳＯ２Ｒｃ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−ＮＲａＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ；非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された、−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、又は−Ｃ２−６直鎖若しくは分枝鎖アルキニル；−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ；−（ＣＨ２）ｎＡ−Ｑ；−［（ＣＨ２）ｎＡ］ｍ（ＣＨ２）ｐ−Ｑ；−ＣＨ２Ｎ−Ｑ及び非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＲ及び−ＣＨ２−からなる群から選択され、
ｎは整数０、１、２又は３であり、
各Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、水素、非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル及び非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
又はＲａとＲｂは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ（Ｒｃは上記のとおりである。）若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
又はＲｂとＲｃは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ（Ｒａは上記のとおりである。）若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１から３個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｄは、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｅＲｆ；−ＯＲｇ；−ＳＲｇ；−ＣＯＮＲｅＲｆ；−ＣＯＯＲｇ；−ＳＯＲｇ；−ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ；−ＣＯＲｅ；−ＮＲｅＣＯＲｆ；−ＯＣＯＲｅ；−ＯＣＯＮＲｅＲｆ；ＮＲｅＣＯＮＲｆＲｇ；−ＮＲｅＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；ＮＲｅＣ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ及び−ＮＲｅＣ（ＮＲｆ）Ｒｇからなる群から独立に選択され、
各Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、Ｈ、−Ｒ及び非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルからなる群から独立に選択され、
又はＲｅとＲｆは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−若しくはＮＲｇ（Ｒｇは上記のとおりである。）の１から３個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｉは独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｈ；−ＯＲｈ；−ＳＲｈ；−Ｎ（Ｒｈ）２；−Ｎ＋（Ｒｈ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２；ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ；−ＯＣＯＲｈ；ＮＨＣＯＲｈ；グアニジニル；カルバムイミドイル又はウレイドであり、
各Ｒｈは、Ｈ、−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニルからなる群から独立に選択され、又は２個のＲｈ基が存在するときには、Ｒｈ基は、組み合わせることができ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ及びＮＣＨ３の１個若しくは２個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり、
各Ｑは、
【０１０５】
【化６０】
2008502734.tif 000025
からなる群から選択され
（式中、
ａ及びｂは１、２又は３であり、
Ｌ−は薬剤として許容される対イオンであり、
αはＯ、Ｓ又はＮＲｓから選択され、
β、δ、λ、μ及びσはＣＲｔ、Ｎ又はＮ＋Ｒｓから選択され、ただし、β、δ、λ、μ及びσの１個以下はＮ＋Ｒｓであり、
各Ｒｓは独立に、水素、非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換されたフェニル又はＣ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
各Ｒｔは独立に、水素；ハロ；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲｖ；−ＯＲｕ；−ＳＲｕ；−ＣＯＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｈ；−ＳＯＲｕ；−ＳＯ２Ｒｕ；−ＳＯ２ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＳＯ２Ｒｖ；−ＣＯＲｕ；−ＮＲｕＣＯＲｖ；−ＯＣＯＲｕ；−ＯＣＯＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；−ＮＲｕＣＯＮＲｖＲｗ；−ＯＣＯ２Ｒｖ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
各Ｒｕ及びＲｖは水素であり、又は非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
又はＲｕとＲｖは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲＷ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｗは独立に、水素；非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル；１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいフェニル又は１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又はＲｈとＲｗは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ若しくはＮＣＨ３の１個若しくは２個によって分断されていてもよい５若しくは６員の飽和環であり、
Ｒｘは水素であり、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個若しくは２個によって分断されていてもよいＣ１−８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり（前記鎖は非置換であり、又はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｈＲｗ、Ｎ＋（Ｒｈ）２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＳＯ２ＮＲｈＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、又は同様に１から４個のＲｉ基又は１から２個のＣ１−３直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基の１から４個で置換されており、前記アルキル基は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｙ及びＲｚは独立に水素；フェニル；非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換され、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
又はＲｘとＲｙは任意の介在原子と一緒に、非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり、
ＲｘとＲｙが一緒に上記４員環から６員環であるときには、Ｒｚは上記のとおりであり、又はＲｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい、ＲｘとＲｙが一緒である環に縮合したさらに別の飽和４員環から６員環である（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）。）、
前記化合物が式（ＩＩＩ）の化合物であり、ＸがＯであり、ＲがＣＨ３である場合には、置換基
【０１０６】
【化６１】
2008502734.tif 000026
は
【０１０７】
【化６２】
2008502734.tif 000027
ではない。
一実施形態においては、Ｒ１はメチルである。
【０１０８】
別の実施形態においては、Ｐはヒドロキシルであり、又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。
【０１０９】
一実施形態においては、ｎは０又は１である。
【０１１０】
別の実施形態においては、Ｙ１とＹ２の少なくとも一方は水素ではない。
【０１１１】
別の実施形態においては、芳香族環構造に結合したＹ１とＹ２の少なくとも一方は正に帯電した部分を含む。より具体的な実施形態においては、Ｙ１とＹ２の一方は−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、他方のＹ１又はＹ２は水素又は−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ以外の基である。特定の実施形態においては、Ｙ１とＹ２の一方は−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１１２】
式Ｉ又はＩＩの一実施形態においては、Ｒ１は低級アルキルであり、
Ｐはヒドロキシルであり、又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
各Ｒは独立にＨ又はアルキルであり、
各Ｙ１及びＹ２は、−ＮＲａＲｂ；−ＯＲｃ；非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された、−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、−Ｃ２−６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル又は−Ｃ２−６直鎖若しくは分枝鎖アルキニル；−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ；又は−（ＣＨ２）ｎＡ−Ｑ；非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された、からなる群から独立に選択され、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＲ及び−ＣＨ２−からなる群から選択され、
ｎは整数０、１、２又は３であり、
各Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、水素、非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル及び非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
又はＲａとＲｂ若しくはＲｂとＲｃは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ（Ｒｃは上記のとおりである。）の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｄは、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；ＮＲｅＣ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ及び−ＮＲｅＣ（ＮＲｆ）Ｒｇからなる群から独立に選択され、
各Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、Ｈ、−Ｒ及び非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｉは独立にハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−−Ｎ（Ｒｈ）２；−Ｎ＋（Ｒｈ）３；ヘテロアリールであり、
各ＲｈはＨ、−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又は−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニルからなる群から独立に選択され、
各Ｑは、
【０１１３】
【化６３】
2008502734.tif 000028
からなる群から選択される。
【０１１４】
（式中、
αはＯ、Ｓ又はＮＲｓから選択され、
β、δ、λ、μ及びσはＣＲｔ、Ｎ又はＮ＋Ｒｓから選択され、ただし、β、δ、λ、μ及びσの１個以下はＮ＋Ｒｓであり、
各Ｒｓは独立に、水素、フェニル又は非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換されたＣ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
各Ｒｔは独立に、水素；ハロ；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲｖ；−ＯＲｕ；−ＣＯＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｈ；−ＣＯＲｕ；−ＮＲｕＣＯＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
各Ｒｕ及びＲｖは水素であり、又は非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
又はＲｕ及びＲｖは任意の介在原子と一緒に１から４個のＲｉ基で置換されていてもよい４から６員の飽和環である。）
別の実施形態においては、Ｙ１とＹ２の一方は−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、Ｑは、
【０１１５】
【化６４】
2008502734.tif 000029
である。
【０１１６】
式中、
αはＯ、Ｓ又はＮＲｓであり、
β、δ、λ、μ及びσは独立にＣＲｔ、Ｎ又はＮ＋Ｒｓであり、ただしβ、δ、λ、μ及びσの１個以下は、薬剤として許容される対イオンであるＬ−と平衡にあるＮ＋Ｒｓであり、Ｒｓは最初に定義したとおりである。
【０１１７】
別の実施形態においては、Ｙ１とＹ２の一方は−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、Ｑは、
【０１１８】
【化６５】
2008502734.tif 000030
である。
【０１１９】
ａ及びｂは２であり、
Ｌ−は薬剤として許容される対イオンであり、
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは最初に定義したとおりである。
【０１２０】
特定の実施形態においては、Ｙ１とＹ２の一方は−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、Ｑは、
【０１２１】
【化６６】
2008502734.tif 000031
である。
【０１２２】
別の実施形態においては、Ｙ１とＹ２の一方は−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、Ｑは、
【０１２３】
【化６７】
2008502734.tif 000032
である。
【０１２４】
式中、
αはＯ、Ｓ又はＮＲｓであり、
β、δ、λ、μ及びσは独立にＣＲｔ、Ｎ又はＮ＋Ｒｓであり、ただしβ、δ、λ、μ及びσの１個以下は、薬剤として許容される対イオンであるＬ−と平衡にあるＮ＋Ｒｓであり、Ｒｓは最初に定義したとおりであり、又は前の実施形態で定義したとおりである。
【０１２５】
別の実施形態においては、−ＣＯ２Ｍはカルボン酸又はカルボン酸塩陰イオンである。この実施形態においては、Ｍは、正に帯電したＲ基中などの正に帯電した基と平衡にある負電荷である。正に帯電したＲ基が１を超える正電荷を含む場合には、カルボン酸塩陰イオンと組み合わせて、全体として中性電荷を与える負に帯電した対イオンが存在することができる。
【０１２６】
本発明の一下位実施形態においては、カルバペネムは式（Ｖ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである。
【０１２７】
【化６８】
2008502734.tif 000033
式中、Ｒ、Ｐ、Ｒ１、ＣＯ２Ｍ、Ｘ、Ｚ、Ｙ１及びＹ２は上記のとおりである。
【０１２８】
本発明の別の特定の下位実施形態においては、式（Ｖａ）のカルバペネム又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグ。
【０１２９】
【化６９】
2008502734.tif 000034
式中、Ｒ、Ｐ、Ｒ１、ＣＯ２Ｍ、Ｘ、Ｙ１及びＹ２は上記のとおりである。
【０１３０】
式（Ｖａ）の一下位実施形態においては、ＸはＯ又はＮＨであり、Ｙ１及びＹ２は独立に−ＮＲａＲｂ又は−ＯＲｃであり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは上記のとおりである。
【０１３１】
式（Ｖａ）の一下位実施形態においては、Ｙ１とＹ２の少なくとも一方は水素ではない。特定の下位実施形態においては、Ｙ１は水素であり、Ｙ２は水素ではない。
【０１３２】
（Ｖａ）の別の実施形態においては、Ｙ１とＹ２の一方は−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、Ｑは
【０１３３】
【化７０】
2008502734.tif 000035
である。
【０１３４】
αはＯ、Ｓ又はＮＲｓであり、
β、δ、λ、μ及びσは独立にＣＲｔ、Ｎ又はＮ＋Ｒｓであり、ただしβ、δ、λ、μ及びσの１個以下は、薬剤として許容される対イオンであるＬ−と平衡にあるＮ＋Ｒｓであり、Ｒｓは最初に定義したとおりである。
【０１３５】
（Ｖａ）の別の実施形態においては、Ｙ１とＹ２の一方は−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、Ｑは
【０１３６】
【化７１】
2008502734.tif 000036
である。
【０１３７】
ａ及びｂは２であり、
Ｌ−は薬剤として許容される対イオンであり、
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは最初に定義したとおりである。
【０１３８】
（Ｖａ）の特定の実施形態においては、Ｙ１とＹ２の一方は−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、Ｑは
【０１３９】
【化７２】
2008502734.tif 000037
である。
【０１４０】
（Ｖａ）の別の実施形態においては、Ｙ１とＹ２の一方は−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、Ｑは
【０１４１】
【化７３】
2008502734.tif 000038
である。
【０１４２】
αはＯ、Ｓ又はＮＲｓであり、
β、δ、λ、μ及びσは独立にＣＲｔ、Ｎ又はＮ＋Ｒｓであり、ただしβ、δ、λ、μ及びσの１個以下は、薬剤として許容される対イオンであるＬ−と平衡にあるＮ＋Ｒｓであり、Ｒｓは最初に定義したとおりである。
【０１４３】
本発明の別の特定の実施形態においては、カルバペネムは式（Ｖｂ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである。
【０１４４】
【化７４】
2008502734.tif 000039
式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ１−Ａ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｑ（式中、ｎ１及びｎ２は独立に０から４であり、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＲ２及びＮ（Ｒ２）２（式中、Ｒ２は独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。）からなる群から選択され、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。
【０１４５】
本発明の特定の下位実施形態においては、カルバペネムは式（Ｖｃ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである。
【０１４６】
【化７５】
2008502734.tif 000040
式中、ＣＯ２Ｍは上記のとおりであり、
ｎ１は１又は２であり、
ｎ２は１、２又は３であり、
Ｘ’はＳ又はＮＨから選択される。
【０１４７】
本発明の別の特定の実施形態においては、カルバペネムは式（Ｖｄ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである。
【０１４８】
【化７６】
2008502734.tif 000041
式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ（式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又はＮＲ３−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。
【０１４９】
式（Ｖｄ）の特定の実施形態においては、Ｐ’はヒドロキシルであり、Ｒ１はメチルであり、Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎＸ”−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２（式中、ｎ＝１又は２であり、Ｘ”＝Ｓ又はＮＨである。）である。
【０１５０】
本発明の別の特定の実施形態においては、カルバペネムは式（Ｖｅ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである。
【０１５１】
【化７７】
2008502734.tif 000042
式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ１−Ａ−（ＣＨ２）ｎ２−Ｑ（式中、ｎ１及びｎ２は独立に０から４であり、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＲ２及びＮ（Ｒ２）２（式中、Ｒ２は独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。）からなる群から選択され、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。
【０１５２】
本発明の別の特定の実施形態においては、カルバペネムは式（Ｖｆ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである。
【０１５３】
【化７８】
2008502734.tif 000043
式中、
Ｐ’は水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ１’は水素又はメチルであり、
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ（式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）である。）である。
【０１５４】
本発明の別の実施形態においては、カルバペネムは式（ＶＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグである。
【０１５５】
【化７９】
2008502734.tif 000044
式中、Ｒ、Ｐ、Ｒ１、ＣＯ２Ｍ、Ｘ、Ｚ及びＹ１は上記のとおりである。
【０１５６】
式（ＶＩ）のカルバペネムの下位実施形態においては、ＸはＯ又はＮＨであり、Ｙ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ（式中、ｎは１から３であり、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ３）−Ｎ（Ｒ３）２及び−Ｓ−Ｏ２−Ｎ（Ｒ３）２（式中、Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ４アルキル又はＨである。）からなる群から選択される。）であり、Ｒ、Ｐ、Ｒ１、ＣＯ２Ｍ及びＺは上記のとおりである。
【０１５７】
カルバペネム核の３位に一般に結合している基−ＣＯ２Ｍは、カルボン酸基（ＭはＨである。）、カルボン酸塩陰イオン（Ｍは負電荷である。）、薬剤として許容されるエステル（Ｍはエステル形成基である。）又は保護基によって保護されたカルボン酸（Ｍはカルボキシル保護基である。）である。
【０１５８】
Ｌ−は、適切な電荷バランスを維持するために必要に応じて存在しても存在しなくてもよい。存在するときには、Ｌ−は薬剤として許容される対イオンである。無機酸又は有機酸から誘導されるほとんどの陰イオンは適切である。かかる対イオンの代表例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物、エストラート、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩及びトシル酸塩である。他の適切な陰イオン種も当業者に明白なはずである。Ｌ−がマロン酸塩、酒石酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩（ＥＤＴＡ）などの１を超える負電荷を有する種であるときには、適切な数のカルバペネム分子が、全体の電荷バランス及び中性を維持するために結合することができる。
【０１５９】
側鎖が中性であって、３−カルボン酸塩が陰イオンの形であるときには、Ｌ−などの適切に帯電した基の存在によって分子の電荷は平衡を保っている。正に帯電した適切な基としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの陽イオンなどが挙げられる。テトラアルキルアンモニウムなどのプロトン化された成分も許容される。
【０１６０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの本発明の化合物としては、図２に示す化合物などが具体的に挙げられる。
【０１６１】
化合物製造方法
本発明の化合物は、図３に示すＣＰＩ  ５からなど、スキーム１に概説する一般的方法によって調製することができる。本明細書において使用される試薬及び基質は、購入することができ、又は公知手順によって合成することができる。
【０１６２】
本発明の一実施形態においては、カルバペネム中間体をスキーム１によって合成する。スキーム１のより詳細を図３に示す。
【０１６３】
スキーム１
【０１６４】
【化８０】
2008502734.tif 000045
酸素又は窒素部分を含めた複素環式芳香族側鎖にカルバペネムをカップリングさせてβ−メチルカルバペネムを生成するための、活性化−Ｏ（ＣＯ）２Ｒ’（式中、Ｒ’は−Ｏ（ＣＯ）２（ｉ−Ｂｕ）などのアルキルである。）を含むこのカルバペネム中間体。
【０１６５】
手短に述べると、β−メチルカルバペネムを調製する方法は、
ａ）構造（Ａ）のカルバペネム中間体を、例えばスキーム１の方法によって、調製又は入手すること、
【０１６６】
【化８１】
2008502734.tif 000046
（式中、
Ｐ、Ｒ及びＲ１は上記のとおりであり、
Ｐ’は適切なカルボキシル保護基であり、
Ｒ’はアルキル又は置換アルキルである。）、次いで
ｂ）構造（Ａ）の化合物と、芳香族アルコール、複素環式芳香族アルコールなどの遊離ヒドロキシルを有する成分又は芳香族アミン、複素環式芳香族アミンなどの一置換若しくは二置換アミンを有する成分とをカップリングさせて、β−メチルカルバペネムを得ること、次いで
ｃ）必要に応じてβ−メチルカルバペネムを脱保護すること
を含む。
【０１６７】
説明のための一実施形態においては、カルバペネム中間体（Ａ）は以下の化合物（Ａ＊）である。
【０１６８】
【化８２】
2008502734.tif 000047
【０１６９】
反応条件は、カルバペネム中間体中の−Ｏ（ＣＯ２）Ｒを置換して所望のカルバペネムを形成する容易さを考慮して選択すべきである。保護基、脱離基及び溶媒系の組合せによっては、望ましくない脱離生成物の形成をもたらす場合がある。
【０１７０】
この合成方法は、広範囲の酸素及び窒素リンカー並びに硫黄、リンなどの他のヘテロ原子リンカーに適用可能である。本発明によって製造されるカルバペネムは、さまざまな他のβ−メチルカルバペネム類似体及び後続の官能基操作によって得られるさらに別の誘導体の調製における合成中間体として使用することもできる。
【０１７１】
本発明の化合物を調製する方法は、触媒としてＰｄ２ｄｂａ３＊ＣＨＣｌ３の存在下で非極性溶媒中でナフトールをカップリングさせることを含む。一実施形態においては、反応を室温で実施する。特定の実施形態においては、亜リン酸トリエチルもリガンドとして反応に含まれる。一実施形態においては、パラジウムは１から５モルパーセントである。別の実施形態においては、出発材料濃度は、１０から５０ｍｍｏｌ／リットル、例えば約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５又は約５０ｍｍｏｌ／リットルである。別の特定の実施形態においては、反応は酸も塩基も含まない。
【０１７２】
本開示の方法の実施に適切な溶媒は、アルコール、アルデヒド、アミド、エーテル、エステル、ハロゲン化溶媒、炭化水素、グリコール及びグリコールエーテル、ケトン、ニトリル及び化学プロセスに一般的な多数の他の溶媒並びにかかる溶媒の混合物を含めて、ただしこれらだけに限定されない不活性有機溶媒である。これらの不活性溶媒は、単独で、又は組み合わせて使用することができ、対象化合物が使用溶媒に少なくともある程度可溶である限り、互いに混和性でも非混和性でもよい。非混和性溶媒系又は２相溶媒系を使用する場合には、この方法は、相間移動剤の添加を含むこともできる。適切な相間移動剤は、Ｓａｓｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，  Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９９７に記載のものなど当分野で公知である。
【０１７３】
本発明では、本明細書に記載の化合物及び特許請求の範囲に記載の化合物の調製用に適切な不活性有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、スチレン、テトラリン、ビフェニル、キシレンなどの芳香族溶媒；ジエチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼンなどのハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール及びヘキサノールを含めて、線状でも、分枝状でも、環式でもよく、飽和でも不飽和でもよい、Ｃ１−Ｃ１０アルカノールを含めたアルコール；へキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びペンタンを含めて、線状でも、分枝状でも、環式でもよく、飽和でも不飽和でもよい、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素溶媒；アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルブチルケトン（２−ヘキサノン）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルｎ−ブチルケトン（ＭＢＫ）、メチルイソプロピルケトン、シクロヘキサノンなどのエステル及びケトン溶媒並びにアセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−オキソヘキサヒドロピリミジン及びＮ−エチルピロリジノンを含めた窒素含有溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１７４】
一実施形態においては、非極性非プロトン溶媒を使用する。この実施形態においては、この方法によって生成する、β−ラクタムの損なわれた（開環）副生物は１０％未満である。下位実施形態においては、溶媒はトルエンである。一下位実施形態においては、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％又は１００％のトルエンを使用する。別の実施形態においては、特に、極性側鎖を有する化合物の調製においては、トルエン中最高５％、１０％、１５％若しくは２０％以上のＴＨＦ又は最高５％若しくは１０％以上のＤＭＦを使用する。一実施形態においては、側鎖を最小限のＴＨＦ又はＤＭＦ（例えば２から３ｍＬ／１００ｍｇ側鎖）に溶解し、次いで他のすべての試薬のトルエン溶液（例えば４０から８０ｍＬ）を含む反応フラスコに添加する。
【０１７５】
本明細書に記載の合成変換のいくつか及び特許請求の範囲に記載の合成変換のいくつかを実施するのに適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩及び炭酸水素塩を含めた炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物；水酸化亜鉛などの遷移金属塩基などが挙げられるが、これらだけに限定されない。トリエチルアミン（ＴＥＡ）；ジエチルアミン；ジイソプロピルアミン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ、ヒューニッヒ塩基としても知られる。）；ジメチルアミン；ベンジルアミン；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；テトラメチル尿素（ＴＭＵ）などの尿素；ピリジン；２，６−ルチジン；イミダゾール；ピロール；ジフェニルアミン；トリ−ｎ−プロピルアミン；シクロヘキシルアミン；トリフェニルアミン；ピロリジン；テトラメチル尿素（ＴＭＵ）などの尿素及びピペリジンを含めて、ただしこれらだけに限定されない有機塩基も本明細書に記載の変換において塩基としての使用に適切である。
【０１７６】
上述したように、官能基が（本明細書ではＰの名称で表される）「保護基」によって「保護された」とは、基が保護部位における望ましくない副反応を防止するために化学修飾されることを意味する。本発明の化合物と一緒に使用するのに適切な化合物は、本願から明確に理解され、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）などの当業者に公知の標準的な参考文献に挙げられた化合物などである。適切な保護基の例としては、トリＣ１−６アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル及びトリエチルシリル）を含めたシリル保護基、ジフェニルシロキシ基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ））、Ｃ１−６アルキルシリルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ））、置換及び非置換ベンジル基（例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのカルボニルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１７７】
本発明の化合物を調製する方法は、適切には、約−７８℃から反応媒体又は溶媒の沸点までの温度（例えば、約−７８℃から約２００℃）で実施され、典型的には、約−５０℃から反応媒体又は溶媒の沸点までの温度で実施される。一実施形態においては、温度は、約−２０℃から反応媒体又は溶媒の沸点までの範囲である。別の実施形態においては、温度は、約−１０℃から反応媒体又は溶媒の沸点までの範囲である。
【０１７８】
本開示の方法に使用する各反応物は、（本明細書では反応「ポット」又は「丸底」とも称する）反応器に、一緒に若しくは別個に、同時に添加することができ、又はいずれかの順序で逐次的に添加することができる。
【０１７９】
治療方法
本発明は、薬剤として許容される担体中又は希釈剤中でもよい、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグの治療量を投与することを含む、宿主、例えば動物、典型的にはヒトにおける細菌感染症を予防又は治療する方法も提供する。前記細菌感染症はグラム陽性菌によるものである。
【０１８０】
一実施形態においては、細菌感染症は薬剤耐性及び／又は多剤耐性菌感染症である。特定の実施形態においては、感染症は、メチシリン耐性スタフィロコッカス  アウレウス（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス  エピデルミディス（ＭＲＳＥ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ＭＲＣＮＳ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス  フェカーリス及び／又はバンコマイシン耐性エンテロコッカス  フェシウムの少なくとも１種類に起因する。
【０１８１】
本発明は、医療用の本発明の化合物も提供する。
【０１８２】
本発明は、動物、典型的にはヒトなどの宿主においてグラム陽性菌感染症を予防又は治療するための、薬剤として許容される担体中又は希釈剤中でもよい、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグの治療量の使用も提供する。
【０１８３】
グラム陽性菌は、一般に、その細胞壁構造の一部としてペプチドグリカン並びに多糖及び／又はタイコ酸を有することを特徴とする。ムレインと呼ばれることもあるペプチドグリカンは、グリカン鎖のヘテロポリマーであり、短いペプチドによって架橋されている。一般に、グラム陽性菌は、内生胞子形成物であり、一般に（必ずしも常にではないが）外毒素放出物である。
【０１８４】
グラム陽性球菌としては、例えば、ストレプトコッカス（例えばストレプトコッカス  ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、スタフィロコッカス（例えばスタフィロコッカス  アウレウス）及びエンテロコッカスが挙げられる。グラム陽性かん菌としては、例えば、コリネバクテリウム（すなわちコリネバクテリウム  ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ））、リステリア  モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、バチルス  アンスラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（すなわち炭疽菌）及びエリジペロスリックス  ルシオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）が挙げられる。分枝状グラム陽性菌としては、例えば、放線菌が挙げられる。グラム陽性菌としては、バチルス  アンスラシス；バチルス  サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；クロストリジウム  ボツリナム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）；クロストリジウム  パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）；クロストリジウム  テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）；コリネバクテリウム  ジフテリア；ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種；リステリア  モノサイトゲネス；マイコバクテリウム  レプレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）；マイコバクテリウム  テュバキュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；マイコプラズマ  ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；スタフィロコッカス  アウレウス；ストレプトコッカス種などが挙げられる。マイコバクテリウムは酸によって脱色されないが、系統的にはグラム陰性よりもグラム陽性に近い。マイコプラズマはグラム染色法で染色されないが、系統的にはグラム陰性よりもグラム陽性に近い（これらに細胞壁がないことがこの混乱状態をもたらしている。）。さらに別のグラム陽性菌は、例えば、Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ  Ｍａｎｕａｌの第２巻に記載されている。これには、放線菌以外の全グラム陽性菌を網羅した６つのセクションがある。細菌は、その形状、内生胞子形成能、抗酸性、酸素の関連性、一時的に菌糸を形成する能力及び他の諸特性に基づいてこれらのセクションに分類される。
【０１８５】
本発明は、動物、典型的にはヒトなどの宿主において、メチシリン耐性スタフィロコッカス  アウレウス（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス  エピデルミディス（ＭＲＳＥ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ＭＲＣＮＳ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス  フェカーリス及び／又はバンコマイシン耐性エンテロコッカス  フェシウム感染症を予防又は治療するための、薬剤として許容される担体中又は希釈剤中でもよい、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグの治療量の使用も提供する。
【０１８６】
本発明は、動物、典型的にはヒトなどの宿主においてグラム陽性菌感染症を予防又は治療するための医薬品製造における、薬剤として許容される担体中又は希釈剤中でもよい、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグの治療量の使用も提供する。
【０１８７】
本発明は、宿主における細菌感染症を抑制する方法も含む。細菌複製の阻止又は細胞感染の治療は、細胞内での細菌の複製が、本発明の化合物を投与しなかった同一の細胞におけるレベルよりも低いレベルに減少することによって、評定することができる。この減少は、約８０％、８５％、９０％、９５％、約９９．９％以上とすることができる。細胞内での細菌複製レベルは、公知の任意の方法によって評価することができる。例えば、細胞内での細菌複製レベルは、細胞内の、又は細胞に付随する液体若しくは細片内の、細菌粒子数又は細菌タンパク質、細菌酵素、細菌核酸などの細菌成分量を測定することによって評価することができる。細胞内の感染細菌数は、例えば、プラークアッセイにおいて評価することができる。細胞内の細菌タンパク質、細菌酵素などの細菌成分レベルは、タンパク質生化学の標準分析技術によって、例えば、細菌酵素の場合は活性アッセイによって、又は細菌タンパク質の場合はウエスタンブロット法若しくは定量ゲル電気泳動法によって、評価することができる。細胞内の細菌核酸レベルは、ノーザンブロット法、サザンブロット法、ポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）による定量化などの標準分析技術によって評価することができる。
【０１８８】
併用療法及び交互療法（ＡＬＴＥＲＮＡＴＩＯＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ）
本発明の一実施形態においては、グラム陽性菌に対して有効な抗生物質などの抗菌剤を特に含めて、１種類以上の治療薬を、本発明の化合物／組成物と併用して、及び／又は交互に使用して、相加的及び／又は相乗的治療効果を得ることができる。
【０１８９】
活性化合物は、別の抗菌剤と組み合わせて、交互に、又は逐次投与することができる。併用療法では２種類以上の薬剤の有効投与量を一緒に投与するのに対して、交互又は逐次治療では各薬剤の有効投与量を連続的又は逐次的に投与する。投与量は、薬物の吸収速度、失活速度及び排せつ速度並びに当業者に公知の他の因子によって決まる。投与量は、軽減すべき症状の重症度によっても変わることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象に対して、具体的投与計画及びスケジュールは、個々の要求及び組成物の投与者又は投与管理者の専門的判断に従って経時的に調節すべきであることを理解されたい。一部の実施形態においては、ＥＣ５０が１０から１５μＭ以下又は典型的には１から５μＭ未満の抗菌剤が望ましい。
【０１９０】
細菌の薬剤耐性変異体は、抗菌剤を用いた長期治療後に出現し得る。細菌感染症に対する薬物の効力は、例えば基の（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）薬物とは異なる活性部位を有する第２の抗菌剤、ことによると第３の抗菌剤と組み合わせて、又は交互に、化合物を投与することによって、延長され、増強され、又は回復する。或いは、薬物の動態学、体内分布又は他のパラメータは、かかる併用療法又は交互療法によって変わり得る。一般に、併用療法は、細菌に対して複数の力を同時に誘発するので一般的である。
【０１９１】
適切な抗生物質は、例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  ３０  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ），  （５３ｒｄ  Ｅｄ．），  １９９９；  Ｍａｙｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，  Ｕｎａｂｒｉｄｇｅｄ  Ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＭＮ），  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８；  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  （１１ｔｈ  Ｅｄ．），  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．  （Ｒａｈｗａｙ，  ＮＪ），  １９８９；  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｕｓｅ  Ｇｕｉｄｅ，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃｈ．ｗｉｓｃ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｓｃｉ／５ａｍｃｇ／ａｍｃｇ．ｈｔｍｌ；  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｅｓ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  ｈｔｔｐ：／／ｊｅｆｆｉｉｎｅ．ｔｊｕ．ｅｄｕ／ＣＷＩＳ／ＯＡＣ／ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ＿ｇｕｉｄｅ／ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌ及びその中で引用されている参考文献に開示されている。
【０１９２】
本発明の化合物と組み合わせて、又は交互に、使用することができる薬剤の非限定的な例としては、アミノ配糖体、β−ラクタム系抗生物質、セファロスポリン、マクロライド、種々の抗生物質、ペニシリン、テトラサイクリン、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗結核剤、抗菌剤、抗らい菌薬、種々の抗感染薬、キノロン、スルホンアミド、尿路抗感染薬、経鼻抗生物質、眼抗生物質、眼抗菌薬、眼キナロン（ｏｐｔｈａｌｍｉｃｑｕｉｎａｌｏｎｅ）、眼スルホンアミド、皮膚及び粘膜抗生物質、皮膚及び粘膜抗真菌剤、皮膚及び粘膜抗菌薬、皮膚及び粘膜の種々の抗感染薬、皮膚及び粘膜の殺かいせん虫薬及び殺シラミ薬（ｐｅｄｕｌｉｃｉｄｅ）、皮膚及び粘膜抗新生物薬（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔ）、ニトロフラン及びオキサゾリジノンが挙げられる。
【０１９３】
具体的化合物としては、例えば、アミカシン（硫酸アミカシン）；Ｃｒａｒａｍｙｅｉｎ（硫酸ゲンタマイシン）；Ｎｅｂｃｉｎ（硫酸トブラマイシン）；Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ（硫酸ネチルマイシン）；硫酸ストレプトマイシン及びＴＯＢＩ（トブラマイシン）、Ａｚａｃｔａｍ（アズトレオナム）；Ｃｅｆｏｔａｎ（セフォテタン）；Ｌｏｒａｂｉｄ（ロラカルベフ）；Ｍｅｆｏｘｉｎ（セフォキシチン）；Ｍｅｒｒｅｍ（メロペネム）；及びＰｒｉｍａｘｉｎ（イミペネムとシラスタチンの注射用懸濁液）；Ａｎｃｅｆ（セファゾリン）；Ｃｅｃｌｏｒ（セファクロル）；Ｃｅｄａｘ（セフチブテン（ｃｅｆｆｉｂｕｔｅｎ））；Ｃｅｆｉｚｏｘ（セフチゾキシム（ｃｅｆｆｉｚｏｘｉｍｅ）ナトリウム）；Ｃｅｆｏｂｉｄ（セフォペラゾンナトリウム）；Ｃｅｆｔｉｎ（セフロキシムアキセチル）；Ｃｅｆｚｉｌ（セフプロジル）；Ｃｅｐｔａｚ（セフタジジム）；Ｃｌａｆｏｒａｎ（セフォタキシム）；Ｄｕｒｉｃｅｆ（セファドロキシル一水和物）；Ｆｏｒｔａｚ（セフタジジム）；Ｋｅｆｌｅｘ（セファレキシン）；Ｋｅｆｔａｂ（セファレキシンＨＣｌ）；Ｋｅｆｕｒｏｘ（セフロキシム）；Ｋｅｆｚｏｌ（セファゾリン）；Ｍａｎｄｏｌ（セファマンドールナファート）；Ｍａｘｉｐｉｍｅ（セフェピムＨＣｌ）；Ｍｏｎｏｃｉｄ（セフォニシドナトリウム）；Ｏｍｎｉｃｅｆ（セフジニル）；Ｒｏｃｅｐｈｉｎ（セフトリアキソン）；Ｓｕｐｒａｘ（セフィキシム）；Ｔａｚｉｃｅｆ（セフタジジム）；Ｔａｚｉｄｉｍｅ（セフタジジム）；Ｖａｎｔｉｎ（セフポドキシムプロキセチル）；及びＺｉｎａｃｅｆ５（セフロキシム）；Ｂｉａｘｉｎ（クラリスロマイシン）；Ｄｙｎａｂａｃ（ジリスロマイシン）；Ｅ．Ｅ．Ｓ．２００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；Ｅ．Ｅ．Ｓ．４００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；Ｅｒｙ−Ｐｅｄ  ２００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；ＥｒｙＰｅｄ  ４００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；Ｅｒｙ−Ｔａｂ（エリスロマイシン遅延放出錠剤）；Ｅｒｙｔｈｒｏｃｉｎステアレート（ステアリン酸エリスロマイシン）；Ｉｌｏｓｏｎｅ（エリスロマイシンエストレート）；ＰＣＥ  Ｄｉｓｐｅｒｔａｂ（エリスロマイシン錠剤粒子）；Ｐｅｄｉａｚｏｌｅ（エチルコハク酸エリスロマイシンとスルフィソキサゾールアセチルの経口懸濁液）；Ｔａｏ（トロレアンドマイシン）；Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ（アジスロマイシン）；及びエリスロマイシン；Ｃｌｅｏｃｉｎ  ＨＣｌ（塩酸クリンダマイシン）；Ｃｌｅｏｔｉｎホスファート（リン酸クリンダマイシン（ｅｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ））；Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ  Ｍ（コリスチンメタナトリウム）；及びＶａｎｃｏｃｉｎ  ＨＣｌ（塩酸バンコマイシン）；Ａｍｏｘｉｌ（アモキシシリン）；Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（アモキシシリン／クラブラン酸カリウム）；Ｂｉｃｉｌｌｉｎ  Ｃ−Ｒ  ９００／３００（ペニシリンＧベンザチンとペニシリンＧプロカインの懸濁液）；Ｂｉｃｉｌｌｉｎ  Ｃ−Ｒ（ペニシリンＧベンザチンとペニシリンＧプロカインの懸濁液）；Ｂｉｃｉｌｌｉｎ  Ｌ−Ａ（ペニシリンＧベンザチン懸濁液）；Ｇｅｏｅｉｌｌｉｎ（カルベニシリン（ｃａｒｂｅｎｃｉｌｌｉｎ）インダ���ルナトリウム）；Ｍｅｚｌｉｎ（無菌メズロシリンナトリウム）；Ｏｍｎｉｐｅｎ（アンピシリン）；Ｐｅｎ−Ｖｅｅ  Ｋ（ペニシリンＶカリウム）；Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ（ペニシリンＧカリウム）；Ｐｉｐｒａｃｉｌ（ピペラシリンナトリウム）；Ｓｐｅｅｔｒｏｂｉｄ（バカンピシリン−ＨＣｌ）；Ｔｉｃａｒ（チカルシリン（ｔｉｅａｒｃｉｌｌｉｎ）二ナトリウム）；Ｔｉｍｅｎｔｉｎ（チカルシリン二ナトリウムとクラブラン酸カリウム）；Ｕｎａｓｙｎ（アンピシリンナトリウム／スルバクタムナトリウム）；Ｚｏｓｙｎ（ピペラシリンナトリウムとタゾバクタムナトリウム）；及びジクロキサシリンナトリウム；Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖ（テトラサイクリンＨＣｌ）；Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ（デメクロサイクリンＨＣｌ）；Ｄｙｎａｃｉｎ（ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｌｉｎｅ）ＨＣｌ）；Ｍｉｎｏｃｉｎ（塩酸ミノサイクリン）；Ｍｏｎｏｄｏｘ（ドキシサイクリン一水和物カプセル剤）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｌｉｎｅ））；Ｖｅｃｔｒｉｎ（塩酸ミノサイクリン）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎカルシウム（ドキシサイクリンナトリウム）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎヒクラート（ドキシサイクリンヒクラート）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ一水和物（ドキシサイクリン一水和物）；Ｖｉｂｒａ−Ｔａｂｓ（ドキシサイクリン水和物）；Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ（デメクロサイクリンＨＣｌ）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ（ドキシサイクリン）；Ｄｙｎａｃｉｎ（ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｙｌｃｉｎｅ）ＨＣｌ）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリンＨＣｌ）；Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖカプセル５（テトラサイクリンＨＣｌ）；Ｌｉｎｃｏ−ｍｙｃｉｎｓ；及びＣｌｅｏｔｉｎ  ＨＣｌ（クリンダマイシンＨＣｌ）；Ａｂｅｌｃｅｔ（アンホテリシンＢ脂質錯体）；ＡｍＢｉｓｏｍｅ（アンホテリシンＢ）；Ａｍｐｈｏｔｅｃ（アンホテリシンＢコレステロールスルファート錯体）；Ａｎｃｏｂｏｎ（フルシトシン）；Ｄｉｆｌｕｃａｎ（フルコナゾール）；Ｆｕｌｖｉｃｉｎ  Ｐ／ガンマ（超微小サイズグリセオフルビン）；Ｆｕｌｖｉｃｉｎ  Ｐ／Ｇ  １６５及び３３０（超微小サイズグリセオフルビン）；Ｇｒｉｆｕｌｖｉｎ  Ｖ（グリセオフルビン）；Ｇａｌｓ−ＰＥＧ（グリセオフルビン（ｇｘｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）超微小サイズ）；Ｌａｍｉｓｉｌ（塩酸テルビナフィン）；Ｎｉｚｏｒａｌ（ケトコナゾール）；アンホテリシンＢ；Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（クロトリマゾール）；Ｄａｐｓｏｎｅ錠剤（ダプソン）；Ｄｉｆｌｕｃａｎ（フルコナゾール）；Ｍｏｎｉｓｔａｔ−Ｄｅｒｍクリーム剤（ミコナゾール）；Ｍｙｃｏｓｔａｌｉｎ  ＣＲＣ  ．ａｍ（ニスタチン）；及びＳｐｏｒａｎｏｘ（イトラコナゾール）；Ａｒａｌｅｎ塩酸塩（クロロキンＨＣｌ）；Ａｒａｌｅｎホスファート（リン酸クロロキン）；Ｄａｔａｐｒｉｍ（ピリメタミン）；Ｌａｄａｍ（メフロキンＨＣｌ）；及びＰｌａｑｕｅｎｉｌ（硫酸ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｎｉｎｅ））；Ｃａｐａｓｔａｔスルファート（硫酸カプレオマイシン）；Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ（塩酸エタンブトール）；Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ（リファブチンカプセル剤）；Ｎ��ｄｒａｚｉｄ（イソニアジド注射剤）；Ｐａｓｅｒ（アミノサリチル酸）；Ｐｒｉｆｉｉｎ（リファペンチン）；Ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ錠剤（ピラチナミド）；Ｒｉｆａｄｉｎ（リファンピンカプセル剤）；Ｒｉｆａｄｉｎ  ＩＶ（リファンピン注射剤）；Ｒｉｆａｍａｔｅ（リファンピンとイソニアジド）；Ｒｉｆａｔｅｒ（リファンピン、イソニアジド及びピラチナミド）；Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ（シクロセリンカプセル剤）；硫酸ストレプトマイシン；Ｔｉｃｅ  ＢＣＧ（ＢＣＧワクチン）；シクロセリン（ｓｅｒｏｍｙｃｉｎカプセル剤）；Ｕｒｉｓｅｄ（メテナミン）；及びＴｒｅｃａｔｏｒ−ＳＣ（エチオナミド錠剤）；Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ（インターフェロンアルファ−ｎ３）；Ｃｒｉｘｉｖａｎ（硫酸インジナビル）；Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（ガンシクロビル）；Ｃｙｔｏｖｅｎｅ−ＩＶ（ガンシクロビルナトリウム）；Ｅｐｉｖｉｒ（ラミブジン）；Ｆａｍｖｉｒ（ファムシクロビル）；Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（リマンタジンＨＣｌ）；Ｆｏｓｃａｖｉｒ（フォスカルネット（ｆｏｓｃａｍｅｔ）ナトリウム）；Ｈｉｖｉｄ（ザルシタビン）；Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ）；Ｉｎｖｉｒａｓｅ（サキナビルメシラート）；Ｎｏｒｖｉｒ（リトナビル）；Ｒｅｂｅｔｒｏｌ（リバビリン）とイントロンＡ（インターフェロンアルファ−２ｂ）を含むＲｅｂｅｔｒｏｎ併用療法；Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（デラビルジンメシラート）；Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（ジドブジン（ｚｉｄｕｖｕｄｉｎｅ））；Ｒｅｔｒｏｖｉｒ  ＩＶ（ジドブジン）；Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（アマンタジンＨＣｌ）；Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）；Ｖａｌｔｒｅｘ（バラシクロビルＨＣｌ）；Ｖｉｄｅｘ（ジダノシン）；Ｖｉｒａｃｅｐｔ（ネルフィナビル（ｎｅｌｆｍａｖｉｒ）メシラート）；Ｖｉｒａｍｕｎｅ（ネビラピン）；Ｖｉｒａｚｏｌｅ（リバビリン）；Ｖｉｓｔｉｄｅ（シドフォビル）；Ｚｅｒｉｔ（スタブジン（ｄ４Ｔ））；Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌシロップ剤（アマンタジンＨＣｌ）；Ｃｏｍｂｉｖｉｒ錠剤（ラミブジン（ｌａｍｉｄｕｖｉｎｅ））；及びＺｏｖｉｒａｘ（アシクロビル）；Ｄａｐｓｏｎｅ錠剤（ダプソン）；Ｄａｒａｐｒｉｍ（ピリメタミン）；Ｆｌａｇｙｌ  ３７５（メトロニダゾール）；Ｆｌａｇｙｌ  ＥＲ錠剤（メトロニダゾール）；Ｆｌａｇｙｌ  Ｉ．Ｖ．（メトロニダゾール）；Ｆｕｒｏｘｏｎｅ（フラゾリドン）；Ｍｅｐｒｏｎ（アトバコン）；及びＮｅｕｔｒｅｘｉｎ（トリメトレキセート（ｔｆｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）グルクロナート）；Ｃｉｐｒｏ（シプロフロキサシンＨＣｌ）；Ｆｌｏｘｉｎ（オフロキサシン）；Ｌｅｖａｑｕｉｎ（レボフロキサシン）；Ｍａｚａｑｕｉｎ（ロメフロキサシン（ｌｏｍｅｆｉｏｘａｃｉｎ）ＨＣｌ）；Ｎｏｒｏｘｉｎ（ノルフロキサシン）；Ｐｅｎｅｔｒｅｘ（エノキサシン）；Ｒａｘａｒ（グレパフロキサシンＨＣｌ）；Ｔｒｏｖａｎ（トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｉｏｘａｃｉｎ）メシラート）；及びＺａｇａｍ（スパルフロキサシン）；Ｂａｃｔｒｉｍ．（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｂａｃｔｒｉｍ  ＤＳ（トリメトプリムとスルファメトキサゾールのダブルストレングス）；Ｐｅｄｉａｚｏｌｅ（エチ��コハク酸エリスロマイシンとスルフイソキサゾールアセチル）；Ｓｅｐｔｒａ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｓｅｐｔｒａ  ＤＳ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；コトリモキサゾール、スルファジアジン、Ｂａｔｔｒｉｍ  Ｉ．Ｖ．注入剤（スルファメトキサゾール）；スルファピリジン及びＰｅｄｉａｚｏｌｅ（エチルコハク酸エリスロマイシンとスルフイソキサゾールアセチル）；Ｆｕｒａｄａｎｔｉｎ（ニトロフラントイン）；Ｍａｃｒｏｂｉｄ（ニトロフラントイン一水和物微結晶）；Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ（ニトロフラントイン微結晶）；Ｍｏｎｕｒｏｌサシェ（ホスホマイシントロメタミン）；ＮｅｇＧｒａｍカプレット（ナリジキシン酸）；Ｓｅｐｔｒａ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｓｅｐｔｒａ  ＤＳ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｕｒｉｓｅｄ（防腐剤メテナミン、メチレンブルー、サリチル酸フェニル、安息香酸及び副交感神経遮断薬（硫酸アトロピン）ヒヨスチアミンの組み合わせ）；（オキシテトラサイクリンＨＣｌ、スルファメチゾール及びフェナゾピリジンＨＣｌ）；（マンデル酸メテナミン）；Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（ムピロシン）；眼用Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ（クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃａｌ））；Ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ（ネオマイシンと硫酸ポリミキシン［３と酢酸ヒドロコルチゾンのクリーム剤）；Ｉｌｏｔｙｃｉｎ（エリスロマイシン眼軟膏剤）；ＮｅｏＤｅｃａｄｒｏｎ（硫酸ネオマイシン−リン酸デキサメタゾンナトリウム）；Ｐｏｌｙｔｒｉｍ（トリメトプリムと硫酸ポリミキシン（ｐｏｌｙｔｈｙｘｉｎ）［３の点眼剤）；Ｔｅｒｒａ−Ｃｏｒｔｒｉｌ（オキシテトラサイクリンＨＣｌと酢酸ヒドロコルチゾン）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリン）；及びＴｏｂｒａＤｅｘ（トブラマイシンとデキサメタゾンの眼懸濁液及び軟膏剤）；Ｖｉｔａ−Ａ眼軟膏剤、（ビダラビン（ｖｉｄａｔａｂｉｎｅ））；（ノルフロキサシン点眼剤；Ｃｉｌｏｘａｎ点眼剤及び軟膏剤（シプロフロキサシンＨＣｌ）；及びＯｃｕｆｌｏｘ点眼剤（オフロキサシン）、Ｂｌｅｐｈａｍｉｄｅ眼軟膏剤（スルファセタミドナトリウムと酢酸プレドニゾロン）；及びＢｌｅｐｈａｍｉｄｅ眼懸濁液（スルファセタミドナトリウムと酢酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄｒｄｓｏｌｏｎｅ））；Ａ／Ｔ／Ｓ（エリス
ロマイシン）；Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（ムピロシン）；Ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ（エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル局所ゲル）；Ｂｅｔａｄｉｎｅ（ポビドン−ヨウ素（ｏｄｉｎｅ））；Ｃｌｅｏｔｉｎ  Ｔ（リン酸クリンダマイシン局所液剤）；Ｃｌｉｎｄｅｔｓ（リン酸クリンダマイシン綿撒糸）；Ｃｏｒｔｉｓｐｏｆｉｎ（ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ及び酢酸ヒドロコルチゾンのクリーム剤）；Ｅｍｇｅｌ（エリスロマイシン）；Ｅｒｙｃｅｔｔｅ（エリスロマイシン局所液剤）；Ｇａｒａｍｙｃｉｎ（硫酸ゲンタマイシン）；Ｋｌａｒｏｎ（ナトリウムスルファセタミドローション剤）；Ｍｙｃｏｓｔａｔｉｎ（ニスタチンクリーム剤）；Ｔｈｅｒａｍｙｃｉｎ  Ｚ（エリスロマイシン局所液剤）；Ｔ−Ｓｔａｔ（エリスロマイシン）；クロロマイセチン（クロラムフェニコール眼軟膏剤）；Ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ（ネオマイシン及び硫酸ポリミキシンＢ、バシトラシン亜鉛及びヒドロコルチゾン眼軟膏剤）；Ｉｌｏｔｙｃｉｎ（エリスロマイシン）；ＮｅｏＤｅｅａｄｒｏｎ（硫酸ネオマイシン−リン酸デキサメタゾンナトリウム）；Ｐｏｌｙｔｒｉｍ（トリメトプリム及び硫酸ポリミキシンＢ）；Ｔｅｒｒａ−Ｃｏｒｔｒｉｌ（オキシテトラサイクリンＨＣｌと酢酸ヒドロコルチゾン）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリン）；Ｅｘｅｌｄｅｒｍ（硝酸スルコナゾール）；ファンギゾン（アンホテリシンＢ経口懸濁液剤）；Ｌａｍｉｓｉｌ（塩酸テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）クリーム剤）；Ｌｏｐｒｏｘ（シクロピロクスオラミン）；Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（クロトリマゾール）；Ｌｏｔｒｉｓｏｎｅ（クロトリマゾールとジプロピオン酸（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）ベタメタゾン）；Ｍｅｎｔａｘ（ブテナフィンＨＣｌ）；Ｍｏｎｉｓｔａｔ−Ｄｅｎｎ（硝酸ミコナゾール）；Ｍｙｃｅｌｅｘ（クロトリマゾール）；Ｍｙｃｏｓｔａｔｉｎ（ニスタチン）；Ｎａｆｆｉｎ（ナフチフィン（ｎａｔｔｉｆｉｎｅ）ＨＣｌ）；Ｎｉｚｏｒａｌケトコナゾール（Ｏｃｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）；Ｎｙｓｔｏｐ（ニスタチン）；Ｏｘｉｓｔａｔ（硝酸オキシコナゾール）；Ｓｅｌｓｕｎ  Ｒｘ（２．５％硫化セレンローション剤）；及びＳｐｅｃｔａｚｏｌｅ（硝酸エコナゾール）；Ｄｅｎａｖｉｒ（ペンシクロビルクリーム剤）；及びＺｏｖｉｒａｘ（アシクロビル）；Ｂｅｎｚａｓｈａｖｅ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ））；Ｂｅｔａｄｉｎｅ（ポビドン−ヨウ素）；Ｂｅｔａｓｅｐｔ（グルコン酸クロルヘキシジン）；Ｃｅｔａｐｈｉｌ（石鹸代替品）；Ｃｌｏｒｐａｃｔｉｎ  ＷＣＳ−９０（ナトリウムオキシクロロセン）；Ｄａｐｓｏｎｅ錠剤（ダプソン）；Ｄｅｓｑｕａｍ−Ｅ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ））；Ｄｅｓｑｕａｍ−Ｘ（過酸化ベンゾイル）；Ｈｉｂｉｃｌｅｎｓ（グルコン酸クロルヘキシジン）；Ｈｉｂｉｓｔａｔ（グルコン酸クロルヘキシジン（ｅｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ））；Ｉｍｐｒｅｇｏｎ（テトラクロロサリチルアニリド２％）；ＭｅｔｒｏＣｒｅａｍ（メトロニダゾール）；ＭｅｔｒｏＧｅｌ（メトロニダゾール）；Ｎｏｒｉｔａｔｅ（メトロニダゾール）；ｐＨｉｓｏＨｅｘ（ヘキサクロロフェン洗浄剤）；Ｓｕｌｆａｃｅｔ���Ｒ（ナトリウムスルファセタミド１０％と硫黄５％）；Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ（酢酸マフェニド（ｍａｔｅｒｆｉｄｅ））；Ｔｆｉａｚ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ））；及びＶａｎｏｘｉｄｅ−ＨＣ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ）ヒドロコルチゾン）；Ａｃｔｉｃｉｎ（ペルメトリン）；Ｅｌｉｍｉｔｅ（ペルメトリン）；Ｅｕｒａｘ（クロタミトン）；Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル）；Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘが挙げられる。
【０１９４】
薬剤組成物
ヒトを含めた宿主は、活性化合物又は薬剤として許容されるそのプロドラッグ若しくは塩の有効量を薬剤として許容される担体又は希釈剤の存在下で患者に投与することによって治療することができる。活性な材料は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下又は局所によって、液体又は固体の形態で投与することができる。
【０１９５】
（グラム陽性菌などの）細菌感染症の治療用化合物の随意選択による用量は約１から５０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は１から２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より一般的には０．１から約１００ｍｇ／キログラムレシピエント体重／日である。薬剤として許容される塩及びプロドラッグの有効投与量範囲は、送達すべき親ヌクレオシドの重量に基づいて計算することができる。塩又はプロドラッグがそれ自体で活性を示す場合には、有効投与量は、塩若しくはプロドラッグの重量を用いて上記のように推算することができ、又は当業者に公知の他の手段によって推算することができる。
【０１９６】
場合によっては、活性化合物のピーク血しょう中濃度が約０．２から７０Ｍ、例えば、約１．０から１０ｕＭになるように活性成分を投与すべきである。これは、例えば、食塩水中でもよい、０．１から５％活性成分溶液の静脈内注射によって実施することができ、又は活性成分のボーラスとして投与することができる。薬物組成物中の活性化合物濃度は、薬物の吸収速度、失活速度及び排せつ速度並びに当業者に公知の他の因子によって決まる。さらに、任意特定の対象に対して、具体的投与計画は、個々の必要性に従って、また、組成物投与者又は組成物投与管理者の専門的判断に従って、調節すべきであり、本明細書に記載する濃度範囲は単なる例示にすぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものではないことを理解されたい。活性成分は、一括投与することができ、又はさまざまな間隔で投与されるいくつかの小さな用量に分割することができる。
【０１９７】
化合物は、単位剤形当たり活性成分７から３０００ｍｇ又は７０から１４００ｍｇを含む剤形を含めて、ただしこれらだけに限定されない任意の適切な単位剤形で都合よく投与される。５０から１０００ｍｇの投与量が選択される。
【０１９８】
活性化合物は、当分野で利用可能な、薬剤として許容される担体中で投与することができ、選択した投与経路によって投与することができる。薬剤組成物は、調製し、包装し、又は例えば、経口、静脈内、筋肉内、局所、皮下、直腸、膣、非経口、肺、鼻腔内、頬、眼、別の投与経路など１つ以上の投与経路に適切であり得るさまざまな剤形で販売することができる。活性材料は、液体又は固体の形で投与することができる。企図される他の剤形としては、射出（ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ）ナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分を含む再封された赤血球、免疫学に基づく剤形などが挙げられる。
【０１９９】
活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内投与することができる。活性化合物又はその塩の溶液は、無毒の界面活性剤が混合されていてもよい、水又は食塩水中で調製することができる。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、これらの混合物及びオイル中で調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
【０２００】
注射又は注入に適切な医薬剤形としては、リポソーム中に封入されていてもよい、無菌注射又は注入用の液剤又は分散液剤を即座に調製できるようになされた、活性成分を含む無菌水溶液剤又は分散液剤、無菌散剤などが挙げられる。最終剤形は、製造及び貯蔵条件下で無菌で、流動性で、安定であってもよい。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒のグリセリルエステル及びこれらの適切な混合物を含む、溶媒又は液体分散媒とすることができる。
【０２０１】
経口治療投与の場合、活性化合物は、１種類以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェーハ剤などの剤形で使用することができる。かかる組成物及び調製物は少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含む。組成物及び調製物の割合が所与の単位剤形重量の例えば約０．１％からほぼ１００％まで変わり得ることは言うまでもない。治療上有用であるかかる組成物中の活性化合物量は、投与後に有効投与量レベルが得られる量である。
【０２０２】
錠剤、トローチ剤、ピル剤、カプセル剤などは、微結晶セルロース、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウム、デンプン、ラクトースなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、ｐｒｉｍｏｇｅｌなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、Ｓｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤；スクロース、フルクトース、ラクトース、サッカリン、アスパルテームなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、冬緑油、サクランボ香味料などの香味料；及びエンフューヴィルタイド（ｅｎｖｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））などのペプチド抗菌剤の１種類以上を含むこともできる。単位剤形がカプセル剤であるときには、単位剤形は、上記タイプの材料に加えて、植物油、ポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。さまざまな他の材料が剤皮として存在することができ、又は固形単位剤形の物理的形態を変更するために存在することができる。
【０２０３】
一実施形態においては、活性化合物は、移植片及びマイクロカプセル送達系を含めて、制御放出製剤など、該化合物が体から急速に排出されるのを防止する担体と一緒に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の調製方法は当業者に明白である。これらの材料は、市販品をＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手することもできる。
【０２０４】
他の製剤も開発することができる。例えば、化合物をリポソーム懸濁液（感染細胞を標的とした、細菌抗原に対するモノクローナル抗体を含むリポソーム）として投与することができる。リポソーム懸濁液は、当業者に公知の方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載の方法によって調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリン、コレステロールなどの）さまざまな脂質中で調製することができる。
【０２０５】
本発明の薬剤組成物は、直腸投与に適切な剤形で調製し、包装し、又は販売することができる。かかる組成物は、例えば、坐剤、保留浣腸製剤及び直腸又は結腸洗浄液剤の形態とすることができる。本発明の薬剤組成物は、膣投与に適切な製剤として調製し、包装し、又は販売することもできる。かかる組成物は、例えば、坐剤、タンポン、圧注製剤、膣洗浄液剤などの膣に挿入可能な含浸又は被覆材料の形とすることができる。
【０２０６】
本発明の薬剤組成物は、口腔を介した肺投与に適切な製剤として調製し、包装し、又は販売することができる。かかる製剤は、活性成分を含む直径約０．５から約７ナノメートル又は約１から約６ナノメートルの乾燥粒子を含むことができる。かかる組成物は、好都合には投与用乾燥粉体の剤形である。この乾燥粉体は、粒子を含むことができ、粒子の少なくとも９８重量％は直径が０．５ナノメートルを超え、数量で少なくとも９５％の粒子は直径７ナノメートル未満である。典型的には、粒子の少なくとも９５重量％は直径が１ナノメートルを超え、数量で少なくとも９０％の粒子は直径が６ナノメートル未満である。活性成分は、例えば平均直径が約０．１から約２００ナノメートルである、溶液の液滴又は懸濁液の液滴の剤形とすることもできる。
【０２０７】
肺送達に有用であると本明細書に記載した製剤は、本発明の薬剤組成物の鼻腔内送達にも有用である。鼻腔内投与に適切な別の製剤は、活性成分を含む平均粒子約０．２から５００マイクロメータの粗粉体である。
【０２０８】
本発明の薬剤組成物は、眼投与に適切な剤形で調製し、包装し、又は販売することができる。局所投与の場合、本発明の化合物は純粋な形、すなわち、液体として適用することができる。しかし、典型的には、本化合物は、組成物又は製剤として、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて皮膚投与される。有用な固体担体としては、タルク、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体などが挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、グリコール、これらの２種類以上の混合物などが挙げられる。本発明の化合物は、無毒の界面活性剤を場合によっては用いて、有効なレベルで溶解又は分散させることができる。芳香剤、追加の抗菌剤などのアジュバントは、諸特性を所与の用途に対して最適化するために添加することができる。生成した液体組成物は、吸収剤パッドを用いて適用することができ、包帯若しくは他の手当用品に含浸させるために使用することができ、又はポンプ型噴霧器若しくはエアゾール噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
【０２０９】
本発明の化合物／組成物は、制御放出製剤として投与してもよい。制御放出製剤は、分解性ポリマー、非分解性ポリマー、ヒドロゲル、ガノゲル（ｇａｎｏｇｅｌ）又は活性薬剤の生体吸収、半減期若しくは生分解を改変する他の物理構築体とすることができる。制御放出製剤は、患部に内部から、又は外部から、塗布又は適用する材料とすることができる。一実施形態においては、本発明は生分解性ボーラス又は移植片を提供する。適切に選択された造影剤（ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む制御放出製剤は、移植された器官又は組織を被覆して拒絶を防止するために使用することができる。或いは、感染の恐れがある部位の近傍に移植又は適用することができる。
【０２１０】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、改質セルロース、改質無機材料などの増粘剤も、使用者の皮膚に直接塗布するための塗り広げられるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸などを形成するために、液体担体と一緒に使用することができる。
【０２１１】
化合物又は薬剤として許容されるそのプロドラッグ若しくは塩は、他のヌクレオシド化合物を含めて、抗生物質、抗真菌、抗炎症剤、他の抗菌薬など、所望の作用を損なわない他の活性な材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。非経口、皮内、皮下又は局所適用用の溶液又は懸濁液は、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール、メチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤及び塩化ナトリウム、デキストロースなどの張性調節剤を含むことができる。親（ｐａｒｅｎｔａｌ）調製物は、ガラス製又はプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジ又は複数回投与バイアルに封入することができる。静脈投与する場合には、有用な担体は生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＳ）である。
【０２１２】
一実施形態においては、活性化合物は、移植片及びマイクロカプセル送達系を含めて、制御放出製剤など、該化合物が体から急速に排出されるのを防止する担体と一緒に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の調製方法は当業者に明白である。これらの材料は、市販品をＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手することもできる。
【０２１３】
ローション剤などの液体組成物中の化合物濃度は、例えば、約０．１％から約９５重量％又は約０．５％から約２５重量％である。ゲル、粉体などの半固体又は固体組成物中の濃度は、例えば、約０．１％から１００重量％又は約０．５％から約５重量％である。静脈内注射、皮下、筋肉内若しくは局所投与、注入、摂取又は坐剤の単回投与は一般に約０．００１から約５０００ｍｇであり、成体の場合、約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇのレベルになるように１日約１回から約３回投与する。
【０２１４】
本発明は、宿主における（グラム陽性菌などの）細菌の自己複製を阻止するのに有効な量の、本明細書に開示する１種類以上の化合物又はその任意の組合せ又はその塩も含む。本化合物は、細胞内での細菌複製を阻止するのに、又は細胞外細菌を中和（すなわち不活性化）するのに、有用となり得る。
【０２１５】
本明細書では、宿主における細菌複製の阻止とは、宿主における細菌負荷を、本化合物を投与しなかった以外は同一の宿主における細菌負荷レベルよりも低いレベルに減少させることを意味する。哺乳動物における細菌負荷は、本化合物を投与しなかった以外は同一の哺乳動物よりも約１から１２  ｌｏｇ１０以上減少させることができる。哺乳動物における細菌負荷は、当分野で公知のいくつかの方法によって、例えば、哺乳動物から組織又は体液試料を採取し、その中に含まれる哺乳動物細菌成分量を、本質的に免疫学的、生化学的又は分子生物学的であり、当業者に周知であり、本明細書に記載する技術を用いて評価することによって、評価することができる。細胞内の細菌複製の阻止は、哺乳動物における細菌負荷を評価するのに使用するアッセイと類似又は同一のアッセイによって評価される。
【０２１６】
本発明は、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩又は薬剤組成物を宿主に投与して（グラム陽性菌などの）細菌による感染症を治療するためのキットも含む。典型的には、宿主はヒトである。キットは、本発明の１種類以上の化合物又はその組合せを含み、場合によっては取り扱い説明書を含んでいてもよい。取り扱い説明書には、本明細書に記載する投与経路のいずれかによって哺乳動物に本組成物を外膜（ａｄｖｅｎｔｉｔｉａｌｌｙ）投与することが記載されている。別の実施形態においては、このキットは、哺乳動物に本化合物を投与する前に本発明の組成物を溶解又は懸濁させるのに適切な（一般に無菌）溶媒を含む。
【実施例】
【０２１７】
融点は、Ｍｅｌ−ｔｅｍｐ  ＩＩ実験装置によって測定し、補正しなかった。核磁気共鳴スペクトルをＧＥ  ３００  Ｐｌｕｓ（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００（４００ＭＨｚ）及びＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ６００（６００ＭＨｚ）分光計によって得た。化学シフト（δ）を百万分率（ｐｐｍ）で示す。シグナルをｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｂｓ又はｂｒｓ（広い一重項）、ｄｄ（二重項の二重項）及びｍ（多重項）によって示す。ＵＶスペクトルをＢｅｃｋｍａｎ  ＤＵ  ６５０分光光度計によって得た。質量スペクトルをＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｉｎｃ．  Ａｕｔｏｓｐｅｃ  Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ二重収束型（ＥＢＥ）質量分析計によって測定した。赤外スペクトルをＮｉｃｏｌｅｔ  ５１０  ＦＴ−ＩＲ分光計によって得た。全反応をＡｎａｌｔｅｃｈ、２００ｍｍシリカゲルＧＦプレートを用いた薄層クロマトグラフィーによって監視した。無水１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＴＨＦを、４Ａモレキュラーシーブにより脱水して得た。
【０２１８】
略語：
ＡＣＮ：  アセトニトリル
ＤＣＥ：  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＤＤＱ：  ジクロロジシアノキノン
ＤＩＥＡ：  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩ  Ｈ２Ｏ：  脱イオン水
ＤＭＡＰ：  ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＬＡＨ：  水素化アルミニウムリチウム
ＬＨＭＤＳ：  リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｐｄ／Ｃ：  炭素担持パラジウム
ＰＮＢ：  パラ−ニトロベンジル
ＴＢＡＦ：  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ：  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＴＥＳ：  トリエチルシリル
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：  薄層クロマトグラフィー
ＴＢＤＰＳ：  ｔ−ブチルジフェニルシリル
【０２１９】
カルバペネム中間体（ＣＰＩ）５の調製
カルバペネム中間体（ＣＰＩ）５を図３の合成スキームに従って調製した。プロセスの第一段階において、ベンジルプロピオナートをイソブトキシカルボニルオキシ酢酸メチルエステルと溶媒中でＬＤＡの存在下、低温で反応させると、ケトエステルＡが生成する。次いで、ケトエステルＡを（任意の数の公知合成経路によって調製した）アセトキシアゼチジノンＢと溶媒中で接触させ、炭酸ナトリウムを添加する。反応が実質的に完結し、目的のラクタムＣが生成するように、反応物をある温度で一定時間放置する。
【０２２０】
【化８３】
2008502734.tif 000048
【０２２１】
ラクタムＣをＤＭＦなどの溶媒に溶解し、そこに（ＤＩＥＡなどの）適切な塩基及びＴＢＳＯＴｆを添加し、混合物をある温度で一定時間放置する。処理後、ビス−ＴＢＳ−ケトエステルＤを単離する。
【０２２２】
粗製ケトエステルＤを適切な反応器中で酢酸エチルに溶解する。ギ酸及びＰｄ／Ｃなどの触媒を反応器に添加する。脱炭酸反応が完結するように、混合物全体を適切な水素圧力（４０−５０ｐｓｉ（０．２８−０．３４ＭＰａ））で一定時間水素化する。反応混合物をセライト（登録商標）パッドによってろ過し、溶媒を減圧除去する。カラムクロマトグラフィーによって精製して生成物Ｅを単離する。
【０２２３】
次いで、ビス−ＴＢＤＭＳケトラクタムＥを２Ｎ  ＨＣｌのＡＣＮ溶液によって脱シリル化し、標準水溶液処理後に生成物を単離する。粗生成物をＤＣＭなどの溶媒に溶解し、塩化トリエチルシリル及びイミダゾールと室温で数時間（ＴＬＣによって監視して）反応させる。水溶液処理後、Ｏ−ＴＥＳケトラクタムＦを単離し、シリカゲルによって精製した。
【０２２４】
Ｎ−ＰＮＢ，Ｏ−ＴＥＳケトラクタムＧは、ケトラクタムＦを適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中で塩基（例えばＤＩＥＡ）の存在下でｐ−ニトロベンジルオキサリルクロライドと反応させることによって生成する。適切な手段（例えばＴＬＣ又はＨＰＬＣ）によって監視して反応が実質的に完結するように混合物を（適切な温度で）一定時間放置する。通常の方法で処理後、中間体Ｇを単離する。
【０２２５】
適切な溶媒中の化合物Ｇの溶液に亜リン酸トリエチルを添加し、ＴＬＣで測定して完結するまで混合物を加熱還流させた。適切な方法によって処理し、精製した後、ＣＰＩ  ５を単離した。
【０２２６】
５−アルキル−置換−１−ナフトールＣＰ類似体の例：
「１−炭素」５−ヒドロキシメチル−１−ナフトールＣＰＩ  ６の調製
【０２２７】
【化８４】
2008502734.tif 000049
【０２２８】
解説：
２−アミノ−６−（メトキシカルボニル）安息香酸（１）をＲｏｇｅｒｓ  ａｎｄ  Ａｖｅｒｉｌｌ（Ｒｏｄｇｅｒｓ，  Ｍ．Ｅ．  ａｎｄ  Ａｖｅｒｉｌｌ，  Ｂ．Ａ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８６，  ５１，  ３３０８）によって最初に報告された手順によって３−ニトロフタル酸から調製した。次いで、２−アミノ−６−（メトキシカルボニル）安息香酸（１）を、３−（メトキシカルボニル）デヒドロベンゼン中間体を介したディールズアルダー環付加物２の調製に速やかに使用した。３−（メトキシカルボニル）デヒドロベンゼン中間体は、（Ｇｉｌｅｓ，  Ｒ．Ｇ．Ｆ．，  Ｓａｒｇｅｎｔ，  Ｍ．Ｖ．，  ａｎｄ  Ｓｉａｎｉｐａｒ，  Ｈ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，  １９９１，  １５７１によって最初に報告された条件を変更した）非プロトン性ジアゾ化反応条件下で生成する。環付加物２を還流メタノール中でＴＦＡを用いて処理して、位置異性体ナフトール３ａと３ｂの１：２混合物を得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離した。次いで、１，５−ナフトール位置異性体（３ａ）をＬＡＨによって還元して５−ヒドロキシメチルナフトール４を得た。次いで、パラジウム触媒を用いて５−ヒドロキシメチルナフトール４をカルバペネム中間体５（ＣＰＩ  ５）とカップリングさせて１−炭素ナフトールに結合したＣＰＩ  ６を得た。
【０２２９】
実験：
ディールズアルダー付加体２の調製
２個の添加漏斗を備えた三口丸底フラスコ中で、無水クロロホルム（３００ｍＬ）を添加し、加熱還流させた。一方の添加漏斗にフラン（３５ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）と亜硝酸イソアミル（４５ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。他方の添加漏斗にアニリン１（５０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）のジオキサン／フラン（２００ｍＬ／２０ｍＬ）溶液を添加した。次いで、２つの反応物を還流下で同時に滴下した。添加終了後、混合物をさらに２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に分配した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、溶液を濃縮乾固させた。１０％酢酸エチルのへキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーによって環付加物２（３１ｇ、１５３ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：３．９４（ｓ、３Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）。
【０２３１】
１，５−ナフチルエステル３ａ及び３ｂへの再配列
ディールズアルダー付加体２（３１ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を酢酸／ＴＦＡ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）混合物に溶解し、生成溶液を２時間加熱還流させた。混合物を濃縮乾固させた。１０％酢酸エチルのへキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーによって、１，５−ナフトールエステル３ａ（１９ｇ、９４ｍｍｏｌ、収率６１％）及び異性体の１，８−ナフトラクトン３ｂ（５．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ４．００（ｓ、３Ｈ）、５．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、２Ｈ）。
【０２３３】
エステル３ａからジオール４への還元
丸底フラスコ中で、エステル３ａ（１０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。分離フラスコ中で、ＬＡＨ溶液（２．８１ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  ５０ｍＬ中で調製した。水素化物溶液をエステル３ａの溶液に滴下し、生成した混合物を室温に加温し、次いで３時間放置した。ロッシェル塩溶液（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を濃縮乾固させた。有機残渣を、３０％酢酸エチルのへキサン溶液を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルコール４（６．２９ｇ、収率７３％）を得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ４．８０（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ  ２Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）。
【０２３５】
パラジウム触媒を用いたカップリング反応による６の調製
トルエン（４５０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を０℃（氷／水浴）で３回の窒素／減圧サイクルによって脱気した。周囲温度に加温後、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（トリス（ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎ））−ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体）（８７６ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリエチル（０．８７４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１から２時間又は明黄色になるまで撹拌した。次いで、ナフトール４（３．０９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びＣＰＩ  ５（１０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を固体として溶液に同時に添加し、混合物を数分間脱気し、生成した混合物を４時間放置した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣を、７：３  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物６を白色固体として得た（９．３９ｇ、収率８６％）。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．６０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｍ、３Ｈ）。
【０２３７】
「２−炭素」５−ヒドロキシエチル−１−ナフトールＣＰＩ  １４の調製
【０２３８】
【化８５】
2008502734.tif 000050
【０２３９】
解説：
５−メトキシ−１−テトラロン（７）を、酢酸エチルから生成したエノラートと反応させることによってアルコール８に転化した。還流トルエン中でアルコール８をＴＦＡで処理してオレフィン９ａと９ｂの１：２混合物を得た。次いで、混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ及びシクロヘキセン／ジオキサンを用いた相間移動触媒反応条件に供して、完全芳香族二環式付加体１０と単環芳香族二環式付加体１１の１：１混合物を得た。粗製反応混合物をＤＤＱでさらに酸化した後、完全芳香族生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離した。メチルエーテル１０を三臭化ホウ素によって脱保護し、続いてエステル１２をＬＡＨによって還元して、所望の２−炭素ナフトールリンカー１３を得た。２−炭素ナフトールリンカー１３を、上記（ＣＰＩ  ６の調製参照）と類似の条件を用いて、ＣＰＩ  ５とカップリングさせた。
【０２４０】
実験：
アルコール８の調製
リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）溶液（１Ｍへキサン溶液、２８０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）を乾燥１Ｌ丸底フラスコに添加し、溶液を−７８℃に冷却した。内温を−７０℃未満に維持しながら、無水酢酸エチル（２４．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をシリンジポンプによって塩基溶液に２時間添加した。内温を−７０℃未満に維持しながら、テトラロン７（３８ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をシリンジポンプによって２時間添加した。生成した混合物を−７０℃で１時間放置し、ＨＣｌ水溶液（濃ＨＣｌの５０ｍＬ水溶液５０ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ、１００ｍＬ）で２回抽出し、混合有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させた。１０％酢酸エチルのへキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーによってヒドロキシエステル８（５０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を収率８８％で得た。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２５（ｔ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｑ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）。
【０２４２】
アルコール８からエステル１０への芳香族化
ヒドロキシエステル８（３３．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をトルエン／ＴＦＡ（２５０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、混合物を３時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）及びＤＩ水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固させてオレフィン９ａと９ｂの１：２混合物（３２．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。この混合物を次の段階に直接使用した。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２０（ｔ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、０．５Ｈ）、２．３０（ｍ、１．５Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、０．５Ｈ）、３．４０（ｓ、１．５Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｔ、０．７Ｈ）、６．３５（ｓ、０．３Ｈ）、６．８０（ｍ、１．５Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、０．５Ｈ）。
【０２４４】
オレフィン９ａ、９ｂの混合物（３６．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をシクロヘキセン／ジオキサン（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）に溶解した。次いで、１０％Ｐｄ−Ｃ（２ｇ）を添加し、混合物を１６時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通してろ過し、パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。混合ろ液を濃縮乾固させて１０と１１の１：３混合物を得た（４１．４ｇ、収率１００％）。
【０２４５】
上記混合物をトルエン（５００ｍＬ）に溶解した。これにＤＤＱ（３３．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流させた。追加のＤＤＱ（２０．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、生成した固体をろ過除去した。ろ液を濃縮乾固させ、１５％酢酸エチルのへキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、所望のナフチルエステル１０（２８．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ、収率７９％）及び還元副生物１１（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、収率２．８％）を得た。
【０２４６】
１０の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２０（ｔ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、１Ｈ）。
【０２４７】
１１の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２５（ｔ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）。
【０２４８】
１０からナフトール１２への脱メチル
ナフチルエーテル１０（１９．８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、溶液を−７０℃に冷却した。内温を−６０℃未満に維持しながら、ＢＢＲ３溶液（１Ｍ  ＤＣＭ溶液、１６０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をこの温度でさらに３０分間放置し、次いで室温に加温し、室温でさらに２時間放置した。次いで、混合物を−７０℃に再度冷却し、無水エタノール（２０ｍＬ）で処理し、生成した混合物を室温で終夜放置した。溶液を冷ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ、飽和水溶液）に注ぎ、激しく撹拌した。有機層を希ＨＣｌ溶液（０．１Ｎ、２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去した。生成した残渣を、２０％酢酸エチルのへキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーにかけてナフチルエステル１２（１７．６ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を収率９４％で得た。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｔ、３Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）。
【０２５０】
エステル１２からジオール１３への還元
丸底フラスコ中で、エステル１２（１４．６９ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。分離フラスコ中で、ＬＡＨ溶液（３．６３ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  ５０ｍＬ中で調製した。水素化物溶液を反応物に滴下した。反応物を室温に加熱し、３時間放置した。ロッシェル塩溶液（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、生成した混合物をセライトによってろ過し、濃縮乾固させた。有機残渣を、４０％酢酸エチルのへキサン溶液を用いたフラッシュカラムによって精製してアルコール１３（１１．４７ｇ）を収率９５％で得た。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、３００ＭＨｚ）δ：３．１４（ｔ、２Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）。
【０２５２】
パラジウム触媒を用いたカップリング反応による１４の調製
５−エチルヒドロキシル−１−ナフトール（１３、１．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を、ＣＰＩ  ６の合成について記載したのと類似の手順によってＣＰＩ  ５（４．７２ｇ、８ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、所望のカップリング生成物１４（４．８４ｇ、収率８５％）を、７：３  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー後に淡黄色固体として単離した。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．６０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、８．１０（ｍ、３Ｈ）。
【０２５４】
「１−炭素」ナフトール類似体１７の合成の一般的手順
【０２５５】
【化８６】
2008502734.tif 000051
【０２５６】
解説：
上記反応スキームは、１−炭素ナフトールアンモニウム塩類似体のすべての合成、及び１７の一般構造を有する類似体を含む、中性スルホンアミド、チオ尿素、チオール、アミン又はエーテルの一部の合成に使用した一般合成経路である。まず、ＣＰＩ  ６を、塩化メタンスルホニル及びＤＩＥＡを用いてＤＣＭ中０℃でそのメシラート中間体１５に転化した。水溶液処理後、粗製メシラートを高真空下で乾燥させ、無水ＡＣＮ又はＤＭＦに再溶解し、わずかに過剰の求核剤と反応させた。１６を慎重に精製した後、次いで、直列２段階、１ポット脱保護手順によって最終１−炭素ナフトール類似体（１７）を得た。最終化合物を、ＳＰ−２０７又はＨＰ−２０樹脂を用いてＤＩ水／ＩＰＡ又はＤＩ水／アセトンの勾配回避（ｅｌｕｓｉｏｎ）によって精製した。
【０２５７】
実験：
メシラート中間体１５の一般的合成手順
ＣＰＩ  ６（０．４６ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）を無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、溶液をＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、塩化メタンスルホニル（０．７１ｍｍｏｌ、８１ｍｇ）を一括添加し、混合物を０℃で５分間放置した。次いで、ＤＩＥＡ（１．３７ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）を一括添加し、混合物を０℃でさらに２から３時間放置した。次いで、反応を冷ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、生成した混合物を５分間撹拌した。次いで、層を分離させ、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製メシラートを高真空下で（約３０分間）脱水して淡褐色発泡体とし、直ちに次の段階に使用した。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｑ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２５９】
メシラート１５の一般的求核置換手順
粗製メシラート１５（０．４６ｍｍｏｌ、３４５ｍｇ）を無水ＡＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で室温で撹拌した。（注：ＤＭＦ及び又はＴＨＦは、溶媒又は共溶媒として使用することもできる。）。次いで、求核剤（１．０−１．２当量）を添加し、生成した混合物を２４から７２時間（ＴＬＣで測定して完結するまで）放置した。粗製反応混合物を総体積約１０ｍＬに濃縮し、シリカカラムに充填し、ＡＣＮ中１−５％水で精製した。１６の収率：（ＣＰＩ  ６から）４０−８６％。
【０２６０】
直列２段階、１ポット脱保護の一般的手順；１−炭素ナフトール類似体（１７）の合成
ＴＥＳによって保護された中間体１６（３００ｍｇ）を、側枝を備えた１００ｍＬ  ＲＢＦに入れ、ＴＨＦ／ＩＰＡ（６ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら０℃に冷却した。次いで、反応ｐＨ＝２．５−３．０になるまで０．０６Ｎ  ＨＣｌ溶液（約２−３ｍＬ）を０．５ｍＬ増分で添加し、次いで０℃で終夜放置した。次いで、反応混合物を０．２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ＝７．０、約２−３ｍＬ）で中和した。炭素担持５％白金触媒を混合物に添加後（０．５ｍｇ触媒／１．０ｍｇ基質）、フラスコに水素風船を取り付け、Ｈ２で十分パージし、０℃で４から６時間放置した。次いで、水素源を除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＤＩ水（２０ｍＬ）で希釈し、生成した混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッド上に注ぎ、セライトパッドをＤＩ水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で十分洗浄し、水溶液画分を凍結乾燥させて固体にした。最終生成物（１７）をＳＰ−２０７又はＨＰ−２０樹脂で精製した。
【０２６１】
「２−炭素」ナフトール類似体２０の一般的合成手順
【０２６２】
【化８７】
2008502734.tif 000052
【０２６３】
２−炭素ナフトールアンモニウム塩類似体のすべて及び２０の一般構造を有する類似体を含む、中性スルホンアミド、チオ尿素、チオール、アミン又はエーテルの一部をＣＰＩ  １４から合成した。３段階手順は、トリフラート中間体１８の生成及び求核置換と、それに続いて、上で解説した１７の一般合成の直列２段階、１ポット脱保護シークエンスとを含む。最終化合物を、ＳＰ−２０７又はＨＰ−２０樹脂を用いてＤＩ水／ＩＰＡ又はＤＩ水／アセトンの勾配回避（ｅｌｕｓｉｏｎ）によって精製した。
【０２６４】
トリフラート中間体１８の形成及び求核置換の一般的手順
アルコール１４をＤＣＭに溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。溶液にルチジン（２当量）及びトリフリック酸無水物（１．５当量）をそれぞれ添加した。３０分後、求核剤の無水ＡＣＮ溶液を添加し、生成した混合物を徐々に０℃に加温し、０℃で終夜放置した。次いで、混合物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望のカップリング中間体１９を得た。
【０２６５】
直列２段階、１ポット脱保護の一般的手順；２−炭素ナフトール類似体（２０）の合成
ＴＥＳ保護中間体１９（３００ｍｇ）を、側枝を備えた１００ｍＬ  ＲＢＦに入れ、ＴＨＦ／ＩＰＡ（６ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら０℃に冷却した。次いで、反応ｐＨ＝２．５−３．０になるまで０．０６Ｎ  ＨＣｌ溶液（約２−３ｍＬ）を０．５ｍＬ増分で添加し、次いで０℃で終夜放置した。次いで、反応混合物を０．２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ＝７．０、約２−３ｍＬ）で中和した。炭素担持５％白金触媒を混合物に添加後（０．５ｍｇ触媒／１．０ｍｇ基質）、フラスコに水素風船を取り付け、Ｈ２で十分パージし、０℃で４から６時間放置した。次いで、水素源を除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＤＩ水（２０ｍＬ）で希釈し、生成した混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッド上に注ぎ、セライトパッドをＤＩ水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で十分洗浄し、水溶液画分を凍結乾燥させて固体にした。最終生成物（２０）をＳＰ−２０７又はＨＰ−２０樹脂で精製した。
【０２６６】
帯電（陽イオン性）１−炭素ナフトールＣＰ類似体の例
【０２６７】
（実施例１）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン中間体２１
【０２６８】
【化８８】
2008502734.tif 000053
【０２６９】
収率；９８％：（黄色固体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ、７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、４Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｂｓ、６Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン類似体２２
【０２７１】
【化８９】
2008502734.tif 000054
【０２７２】
収率；３１％：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｍ．  ２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７３】
（実施例２）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレングアニジン塩中間体２３
【０２７４】
【化９０】
2008502734.tif 000055
【０２７５】
収率；８４％（白色固体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  １１．６０（ｂｓ、１Ｈ）、９．０１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、６Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、６Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、４Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｂｓ、６Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｂｓ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９  Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０２７６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレングアニジン塩類似体２４
【０２７７】
【化９１】
2008502734.tif 000056
【０２７８】
収率；４６％：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）；δ  ８．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｑ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７９】
（実施例３）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンチオグアニジン塩中間体２５
【０２８０】
【化９２】
2008502734.tif 000057
【０２８１】
収率；４８％（淡黄色固体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．９６（ｂｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｂｓ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｂｓ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｂｓ、６Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７  Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンチオグアニジン塩類似体２６
【０２８３】
【化９３】
2008502734.tif 000058
【０２８４】
収率；２５％：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ８．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８５】
（実施例４）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルチオグアニジン塩中間体２７
【０２８６】
【化９４】
2008502734.tif 000059
【０２８７】
収率；５６％（淡黄色固体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  １１．８３（ｂｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、６Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、４Ｈ）、５．２２（ｂｓ、２Ｈ）、５．１５（ｂｓ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｂｓ、８Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルチオグアニジン塩類似体２８
【０２８９】
【化９５】
2008502734.tif 000060
【０２９０】
収率；１９％：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）；δ  ８．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｂｓ、６Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９１】
（実施例５）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレングアニジン塩中間体２９
【０２９２】
【化９６】
2008502734.tif 000061
【０２９３】
収率；５５％：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ９．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝１４．０、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１４．０、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．９、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、６Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレングアニジン塩類似体３０
【０２９５】
【化９７】
2008502734.tif 000062
【０２９６】
収率；３７％：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６００ＭＨｚ）：δ  ８．３８（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．２、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）。
【０２９７】
（実施例６）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルチオグアニジン塩中間体３１
【０２９８】
【化９８】
2008502734.tif 000063
【０２９９】
収率；６５％：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ、６Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１４．１、１Ｈ）、５．３２（ｍ、３Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、６Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルチオグアニジン塩類似体３２
【０３０１】
【化９９】
2008502734.tif 000064
【０３０２】
収率；１３％：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６００ＭＨｚ）：δ  ８．４７（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、６Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）。
【０３０３】
（実施例７）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中間体３３
【０３０４】
【化１００】
2008502734.tif 000065
【０３０５】
収率；５２％：１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ８．６８（ｂｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｂｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｂｓ、２Ｈ）、４．４０−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、６Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３０６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド類似体３４
【０３０７】
【化１０１】
2008502734.tif 000066
【０３０８】
収率；３７％：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）；δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｂｓ、２Ｈ）、７．４１（ｂｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、４．１２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、６Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０９】
（実施例８）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルチオグアニジン塩中間体３５
【０３１０】
【化１０２】
2008502734.tif 000067
【０３１１】
収率；２２％：１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ８．７４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｂｓ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｂｓ、２Ｈ）、４．６５（ｂｓ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、６Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．５８（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルチオグアニジン塩類似体３６
【０３１３】
【化１０３】
2008502734.tif 000068
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）；δ  ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、６Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１５】
（実施例９）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリン中間体３７
【０３１６】
【化１０４】
2008502734.tif 000069
【０３１７】
収率；９２％：１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、６Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｂｓ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１８】
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリン塩中間体３８
【０３１９】
【化１０５】
2008502734.tif 000070
【０３２０】
収率；８５％：１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｂｓ、２Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｂｓ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．９７−３．６０（ｍ、８Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、６Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリン塩類似体３９
【０３２２】
【化１０６】
2008502734.tif 000071
【０３２３】
収率；２３％：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）；δ  ８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．８４（ｍ、１０Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２４】
（実施例１０）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルＤＡＢＣＯ塩中間体４０
【０３２５】
【化１０７】
2008502734.tif 000072
【０３２６】
収率；５１％：１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．３０（ｍ、１４Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルＤＡＢＣＯ塩類似体４１
【０３２８】
【化１０８】
2008502734.tif 000073
【０３２９】
収率；１３％：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）；δ  ８．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、７Ｈ）、３．７８（ｍ、６Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３０】
（実施例１１）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルグアニジン塩中間体４２
【０３３１】
【化１０９】
2008502734.tif 000074
【０３３２】
収率：７５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ０．５０（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｍ、６Ｈ）、８．３５（ｔ、１Ｈ）。
【０３３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルグアニジン塩類似体４３
【０３３４】
【化１１０】
2008502734.tif 000075
【０３３５】
収率：３０％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  １．１４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、６Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０３（Ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）。
【０３３６】
（実施例１２）
ＴＥＳ保護ピペラジングアニジン塩中間体４４
【０３３７】
【化１１１】
2008502734.tif 000076
【０３３８】
収率：６２％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ０．５０（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、４Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０３３９】
ピペラジングアニジン塩類似体４５
【０３４０】
【化１１２】
2008502734.tif 000077
【０３４１】
収率：３０％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  １．１４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．１５（Ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０３４２】
（実施例１３）
ＴＥＳ保護ピロリジン塩中間体４６
【０３４３】
【化１１３】
2008502734.tif 000078
【０３４４】
収率：７８％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ０．５０（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、３Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）７．７５（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）。
【０３４５】
ピロリジン塩類似体４７
【０３４６】
【化１１４】
2008502734.tif 000079
【０３４７】
収率：３１％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  １．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）。
【０３４８】
（実施例１４）
ＴＥＳ保護ピロリジン塩中間体４８
【０３４９】
【化１１５】
2008502734.tif 000080
【０３５０】
収率：９３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、３００ＭＨｚ）δ  ０．５０（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．６５（ｍ、３Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）。
【０３５１】
ピロリジン塩類似体４９
【０３５２】
【化１１６】
2008502734.tif 000081
【０３５３】
収率：２０％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  １．１１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、９Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）。
【０３５４】
（実施例１５）
ＴＥＳ保護ピロリジン塩中間体５０
【０３５５】
【化１１７】
2008502734.tif 000082
【０３５６】
収率：６６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．５１（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、３Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）。
【０３５７】
ピロリジン塩類似体５１
【０３５８】
【化１１８】
2008502734.tif 000083
【０３５９】
収率：３０％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  １．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）。
【０３６０】
非帯電（中性）１−炭素ナフトールＣＰ類似体の例
【０３６１】
（実施例１６）
ＴＥＳ保護ピペラジン中間体５２
【０３６２】
【化１１９】
2008502734.tif 000084
【０３６３】
収率：６５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｂｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ．、２Ｈ）、３．９２（ｂｓ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｂｓ、８Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３６４】
ピペラジン類似体５３
【０３６５】
【化１２０】
2008502734.tif 000085
【０３６６】
収率：３２％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）；δ  ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、７Ｈ）、２．６８（ｓ、４Ｈ）、１，１４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６７】
（実施例１６ａ）
ＴＥＳ保護チオ尿素中間体５２ａ
【０３６８】
【化１２１】
2008502734.tif 000086
【０３６９】
収率：６７％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．４６（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ  １Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１３．８、１Ｈ）、５．０６（ｍ、３Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄｑ、Ｊ＝１０．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３７０】
チオ尿素類似体５３ａ
【０３７１】
【化１２２】
2008502734.tif 000087
【０３７２】
収率：１７％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／アセトン−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ  ８．３２（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｑｕｉｎ．、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．２、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７３】
（実施例１７）
ＴＥＳ保護チオテトラゾール中間体５４
【０３７４】
【化１２３】
2008502734.tif 000088
【０３７５】
収率：４８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３７６】
チオテトラゾール類似体５５
【０３７７】
【化１２４】
2008502734.tif 000089
【０３７８】
収率：２６％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）；δ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７９】
（実施例１８）
ＴＥＳ保護チオエチルグアニジン中間体５６
【０３８０】
【化１２５】
2008502734.tif 000090
【０３８１】
収率；６８％：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ９．４０（ｂｓ、１Ｈ）、９．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．１９（ｍ、６Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、９Ｈ）、０．６３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３８２】
チオエチルグアニジン類似体５７
【０３８３】
【化１２６】
2008502734.tif 000091
【０３８４】
収率；３８％：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）；δ  ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．８、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８５】
（実施例１９）
ＴＥＳ保護アミノメチル中間体５８
【０３８６】
【化１２７】
2008502734.tif 000092
【０３８７】
収率：７５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．６、８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、７Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｂｓ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５６  ＊ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝４．７、４．２Ｈｚ、１２Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３８８】
アミノメチル類似体５９
【０３８９】
【化１２８】
2008502734.tif 000093
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）；δ  ８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９１】
（実施例２０）
ＴＥＳ保護アミノメチルアミジン中間体６０
【０３９２】
【化１２９】
2008502734.tif 000094
【０３９３】
収率：６４％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３９４】
アミノメチルアミジン類似体６１
【０３９５】
【化１３０】
2008502734.tif 000095
【０３９６】
収率：２２％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）；δ  ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８  ４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９７】
（実施例２１）
ＴＥＳ保護アミノメチルグアニジン中間体６２
【０３９８】
【化１３１】
2008502734.tif 000096
【０３９９】
収率：６８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ９．６３（ｂｓ、１Ｈ）、９．４６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１９（ｔ，，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ，，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５  ｄ，，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ，，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ，，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｑ，，Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．０８（ｄ，，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３  ｄ，，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｂｓ、１Ｈ）、５．６６（ｄ，，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄ，，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ，，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｄ，，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，，Ｊ＝５．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｍ、９Ｈ）、０．６２（ｍ、６Ｈ）。
【０４００】
アミノメチルグアニジン類似体６３
【０４０１】
【化１３２】
2008502734.tif 000097
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）；δ  ８．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１  ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０３】
（実施例２２）
ＴＥＳ保護アミノメチルスルホンアミド中間体６４
【０４０４】
【化１３３】
2008502734.tif 000098
【０４０５】
収率：２８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．６０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、８．１０（ｍ、３Ｈ）。
【０４０６】
アミノメチルスルホンアミド類似体６５
【０４０７】
【化１３４】
2008502734.tif 000099
【０４０８】
収率：３３％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  １．１３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（２、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０４０９】
陽イオン性（帯電）２−炭素ナフトールＣＰ類似体の例：
【０４１０】
（実施例２３）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンチオグアニジン塩中間体６６
【０４１１】
【化１３５】
2008502734.tif 000100
【０４１２】
収率：７２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ，）：δ  ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｐ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．３５（ｍ、８Ｈ）、３．２９（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンチオグアニジン塩類似体６７
【０４１４】
【化１３６】
2008502734.tif 000101
【０４１５】
収率：１４％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ，）：δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．２０（ｍ、８Ｈ）、２．９１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１６】
（実施例２４）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレングアニジン塩中間体６８
【０４１７】
【化１３７】
2008502734.tif 000102
【０４１８】
収率：収率６３％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  １１．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝３．６、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、６Ｈ）、３．１５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレングアニジン塩類似体６９
【０４２０】
【化１３８】
2008502734.tif 000103
【０４２１】
収率：３９％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ，）：δ  ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３８２（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２２】
（実施例２５）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンエチレンジアミン塩中間体７０
【０４２３】
【化１３９】
2008502734.tif 000104
【０４２４】
収率：７８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｐ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．３３（ｓ、６Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンエチレンジアミン塩類似体７１
【０４２６】
【化１４０】
2008502734.tif 000105
【０４２７】
収率：２５％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ，）：δ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、７Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２８】
（実施例２６）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンエチレンジアミン塩中間体７２
【０４２９】
【化１４１】
2008502734.tif 000106
【０４３０】
収率：５８％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２１（ｍ、３Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．５０（ｍ、１０Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンエチレンジアミン塩類似体７３
【０４３２】
【化１４２】
2008502734.tif 000107
【０４３３】
収率；３２％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ，）：δ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｐ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．４１−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｓ、６Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３４】
（実施例２７）
ＴＥＳ保護モルホリン塩中間体７４
【０４３５】
【化１４３】
2008502734.tif 000108
【０４３６】
収率；７８％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．７４（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｐ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４３７】
モルホリン塩類似体７５
【０４３８】
【化１４４】
2008502734.tif 000109
【０４３９】
収率；６６％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ，）：δ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒ  ｓ、５Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、６Ｈ）、３．２６（ｍ、５Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４０】
（実施例２８）
ＴＥＳ保護ＤＡＢＣＯ塩中間体７６
【０４４１】
【化１４５】
2008502734.tif 000110
【０４４２】
収率；８７％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．４５（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．５８（ｍ、１０Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ、７Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、９Ｈ）、０．５８（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４４３】
ＤＡＢＣＯ塩類似体７７
【０４４４】
【化１４６】
2008502734.tif 000111
【０４４５】
収率；３７％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ，）：δ  ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１０Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、７Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４６】
（実施例２９）
ＴＥＳ保護ＤＡＢＣＯ塩中間体７８
【０４４７】
【化１４７】
2008502734.tif 000112
【０４４８】
ＤＡＢＣＯモノ塩７６（２４０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに０℃で溶解し、ヨウ化メチル（０．５２ｍｍｏｌ）３３ｕＬを溶液に添加した。混合物を終夜撹拌し、次いでＭＴＢＥ／ジエチルエーテルを用いてすり潰して生成物（７８）を白色固体として得た。
【０４４９】
収率；９０％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、６Ｈ）、４．４８（ｍ、６Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４５０】
ＤＡＢＣＯ塩類似体７９
【０４５１】
【化１４８】
2008502734.tif 000113
【０４５２】
収率；４１％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ，）：δ  ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、６Ｈ）、３．９４（ｍ、６Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５３】
（実施例３０）
ＴＥＳ保護ＤＡＢＣＯ塩中間体８０
【０４５４】
【化１４９】
2008502734.tif 000114
【０４５５】
収率：８９％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ  ｓ、１２Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４５６】
ＤＡＢＣＯ塩類似体８１
【０４５７】
【化１５０】
2008502734.tif 000115
【０４５８】
収率：３９％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ，）：δ  ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、６Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．１０−３．９６（ｍ、８Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５９】
（実施例３１）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミジン中間体８２
【０４６０】
【化１５１】
2008502734.tif 000116
【０４６１】
収率：６５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．５０（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、６Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、６Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）  ５．００（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｍ、６Ｈ）、８．２０（ｍ、６Ｈ）、８．６（ｔ、１Ｈ）。
【０４６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミジン類似体８３
【０４６３】
【化１５２】
2008502734.tif 000117
【０４６４】
収率：２５％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  １．１２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）。
【０４６５】
非帯電（中性）２−炭素ナフトールＣＰ類似体の例
【０４６６】
（実施例３２）
ＴＥＳ保護チオ尿素中間体８４
【０４６７】
【化１５３】
2008502734.tif 000118
【０４６８】
収率：８９％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ，）：δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．１５（ｍ、９Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４６９】
チオ尿素類似体５５
【０４７０】
【化１５４】
2008502734.tif 000119
【０４７１】
収率：３６％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋アセトン−ｄ６、６００ＭＨｚ，）：δ  ８．０９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７２】
（実施例３３）
ＴＥＳ保護チオイミダゾール中間体８６
【０４７３】
【化１５５】
2008502734.tif 000120
【０４７４】
収率：９８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ，）：δ  ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、５Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４７５】
チオイミダゾール類似体８７
【０４７６】
【化１５６】
2008502734.tif 000121
【０４７７】
収率：２８％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ，）：δ  ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７８】
（実施例３４）
ＴＥＳ保護スルホンアミド中間体８８
【０４７９】
【化１５７】
2008502734.tif 000122
【０４８０】
収率：２６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ，）：δ  ８．２２−８．１５（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４８１】
スルホンアミド類似体８９
【０４８２】
【化１５８】
2008502734.tif 000123
【０４８３】
収率：６７％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ，）：δ  ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８４】
（実施例３５）
ＴＥＳ保護Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン中間体９０
【０４８５】
【化１５９】
2008502734.tif 000124
【０４８６】
収率：８８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ，）：δ  ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．６２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４８７】
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン類似体９１
【０４８８】
【化１６０】
2008502734.tif 000125
【０４８９】
収率：１２％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ，）：δ  ８．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．０８（ｍ、１０Ｈ）、１．１２（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９０】
（実施例３６）
ＴＥＳ保護ピペラジン中間体９２
【０４９１】
【化１６１】
2008502734.tif 000126
【０４９２】
収率：３０％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ，）：δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．５６（ｍ、１０Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、９Ｈ）、０．６２（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４９３】
ピペラジン類似体９３
【０４９４】
【化１６２】
2008502734.tif 000127
【０４９５】
収率：４８％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ，）：δ  ７．９９（ｄｄ、Ｊ＝３．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１２−２．９８（ｍ、１０Ｈ）、２．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９６】
（実施例３７）
ＴＥＳ保護ピペラジン中間体９４
【０４９７】
【化１６３】
2008502734.tif 000128
【０４９８】
収率：４１％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ，）：δ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ、６Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４９９】
ピペラジン類似体９５
【０５００】
【化１６４】
2008502734.tif 000129
【０５０１】
収率；２９％１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ，）：δ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｐ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０２】
（実施例３８）
ＴＥＳ保護グアニジン中間体９６
【０５０３】
【化１６５】
2008502734.tif 000130
【０５０４】
収率：５０％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  １１．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、８Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１２．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０）ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５０５】
グアニジン類似体９７
【０５０６】
【化１６６】
2008502734.tif 000131
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）；δ  ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｂｓ、８Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０８】
（実施例３９）
ＴＥＳ保護エチルアミン中間体９８
【０５０９】
【化１６７】
2008502734.tif 000132
【０５１０】
収率：８７％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．６０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｍ．５Ｈ）。
【０５１１】
エチルアミン中間体９９
【０５１２】
【化１６８】
2008502734.tif 000133
【０５１３】
９８（２４５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の０℃無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間放置した。塩水（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。有機残渣をフラッシュカラム５０％酢酸エチルのへキサン溶液によって精製して所望の材料９９を得た。
【０５１４】
収率：７７％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｍ．５Ｈ）。
【０５１５】
エチルアミン類似体１００
【０５１６】
【化１６９】
2008502734.tif 000134
【０５１７】
収率：２０％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  １．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７４０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）
【０５１８】
求核中間体及び支持試薬（Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ）の合成：
パートＩ：以下の手順によって、陽イオン性Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ置換類似体２２、２４、２６、２８、３４、３６、４３、４５、４９、６７、６９、７３及び８３の合成に必要な求核中間体を製造した。
【０５１９】
ビス−ＰＮＢ保護ピラゾールグアニジン化（Ｇｕａｎｉｄａｔｉｏｎ）試薬１０１の合成
【０５２０】
【化１７０】
2008502734.tif 000135
【０５２１】
ビス−ＰＮＢ保護グアニジン化試薬（１０１）を１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン二塩酸塩から、Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ等によって最初に報告された改変手順（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，  Ｍ．Ｓ．，  Ｗｕ，  Ｙ．，  ａｎｄ  Ｍａｔｓｕｅｄａ，  Ｇ．Ｒ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９３，  ３４，  ３３８９。唯一の改変は、ＣＢＺの代わりにＰＮＢを用いることであった。）によって全収率６９％で合成し、白色固体として単離した。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ８．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．３１（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、４Ｈ）。
【０５２３】
ビス−ＰＮＢ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレングアニジン求核剤１０２の合成
【０５２４】
【化１７１】
2008502734.tif 000136
【０５２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．６５ｍｍｏｌ、１４５ｍｇ）及びビス−ＰＮＢピラゾール１０１を無水ＡＣＮ（１０ｍＬ）に添加し、生成した混合物を不活性雰囲気下、室温で４８時間（ＴＬＣで測定して完結するまで）撹拌した。混合物を減圧濃縮後、反応混合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（７９：２０：１）溶媒系を用いたシリカカラムによって精製し、生成物（１０２）を白色固体として収率８２％で単離した。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  １１．７６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｍ、４Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）。
【０５２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルグアニジン中間体１０３の合成
【０５２８】
【化１７２】
2008502734.tif 000137
【０５２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンを用いた以外は、１０２の調製と同じ手順を使用した。
【０５３０】
収率：９５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．７０（ｑ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ）、３．５（ｑ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、８．２０（ｍ、４Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０５３１】
モノ−ＰＮＢ保護チオグアニジン求核剤１０４の合成
【０５３２】
【化１７３】
2008502734.tif 000138
【０５３３】
Ｓ−（２−ジメチルアミノエチル）イソチオ尿素二塩酸塩（９．１ｍｍｏｌ、２．０ｇ）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させ、混合物をＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、ＤＩＥＡ（３１．８ｍｍｏｌ、４．２ｇ）をシリンジによって１０分間添加し、混合物を均一になるまで撹拌した。次いで、クロロギ酸４−ニトロベンジル（１０．９ｍｍｏｌ、２．３５ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を添加漏斗から１時間添加し、生成した混合物を０℃で終夜放置した。次いで、反応混合物を分液漏斗に移し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。次いで、チオグアニジン１０４をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；７９：２０：１）によって精製し、白色固体として収率６８％で単離した（２．０ｇ）。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）。
【０５３５】
モノ−ＰＮＢ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン側鎖１０５の合成
【０５３６】
【化１７４】
2008502734.tif 000139
【０５３７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（１１．３ｍｍｏｌ、１ｇ）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、ＤＩＥＡ（１７．０ｍｍｏｌ、２．２ｇ）を一括添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、クロロギ酸４−ニトロベンジル（１２．５ｍｍｏｌ、２．７ｇ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を１０分間滴下し、生成した混合物を室温に終夜加温しながら放置した。次いで、粗製反応混合物をＤＩ水、５０％塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ９：１  ＡＣＮ：ＤＩ水で溶出させて精製して所望の生成物（１０５、収率７２％）２．２ｇを白色固体として得た。
【０５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｂｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
【０５３９】
ビス−ＰＮＢ保護Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルチオグアニジン求核剤１０６の合成
【０５４０】
【化１７５】
2008502734.tif 000140
【０５４１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルチオグアニジン二塩酸塩（１．７１ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）を無水ＤＣＭに懸濁させ、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、ＤＩＥＡ（６．０ｍｍｏｌ、７７５ｍｇ）を５分間添加し、混合物を均一になるまで（５−１０分間）撹拌した。次いで、クロロギ酸４−ニトロベンジル（２．０５ｍｍｏｌ、４４５ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をシリンジによって１５分間添加し、生成した混合物を室温に終夜加温した。次いで、粗製反応混合物をＤＩ水及び５０％塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。生成した残渣を、９：１  ＡＣＮ：ＤＩ水を用いたシリカゲル（ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｔ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１０６、３５０ｍｇ、収率４０％）を白色泡状固体として得た。
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、５．２７（ｓ、４Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、１．８６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５４３】
ＰＮＢ保護アミジン１０７の合成
【０５４４】
【化１７６】
2008502734.tif 000141
【０５４５】
メチルピペラジン（Ｍｅｔｈｙｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）（１３４μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３７μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。次いで、イソプロピルホルムイミダート（１８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間放置した。クロロギ酸４−ニトロベンジル（３１３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間放置した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー５％メタノールのジクロロメタン溶液によって精製して所望の生成物１０７を白色固体として得た（２００ｍｇ、収率５２％）。
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０５４７】
Ｎ−ＰＮＢ保護ピロリジン１０８
【０５４８】
【化１７７】
2008502734.tif 000142
【０５４９】
１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１００μｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、クロロギ酸４−ニトロベンジル（１７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を０℃で１時間放置し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液、１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。粗生成物１０８（２２０ｍｇ、収率９４％）を精製せずに次の段階に直接使用した。
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、３００ＭＨｚ）δ：１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｑ、２Ｈ）、３．３０（ｑ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、２Ｈ）。
【０５５１】
求核中間体及び支持試薬の合成：
パートＩＩ：以下の手順を使用して中性アミン、アミジン、グアニジン及びスルホンアミド類似体５９、６１、６３、６５、８９、９７及び１００を製造した。
【０５５２】
【化１７８】
2008502734.tif 000143
【０５５３】
解説：
一連の反応は、１−及び２−炭素ナフトール中間体３ａ及び１２のナフトールヒドロキシル基をＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ基でまず保護することによって始まる。次いで、各シリーズのエステル基をＬＡＨで還元して、１箇所が保護された（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）アルコール中間体１１０を生成させた。ヒドロキシル基を塩化メシルによって活性化し、続いてアジ化ナトリウムを用いた求核置換によって対応するアジド１１２を得た。これを、亜鉛末／塩化アンモニウムを用いて還流エタノール／ＤＩ水中でその対応するアミン１１４に還元した（Ｌｉｎ，  Ｗ．，  Ｚｈａｎｇ，  Ｚｅ，  Ｈ．，  Ｊｉｎ，  Ｙ．，  Ｇｏｎｇ，  Ｌ．，  ａｎｄ  Ｍｉ，  Ａ．，  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００２，  ３２，  ３２７９）。次いで、アミン１１３をＰＮＢで保護し、又はさらにその保護アミジン若しくはグアニジン中間体１１４に機能化し、ＴＢＡＦ／ＡｃＯＨを用いて脱シリル化してナフトール１１５とし、次いで上記６及び１４と類似の条件によってＣＰＩ  ５にカップリングさせた。上記直列２段階、１ポット手順によってＴＥＳ保護中間体を脱保護して、最終類似体５９、６１、６３、６５、８９、９７及び１００を得た。
【０５５４】
実験：
ナフトールシリルエーテル中間体１０９の一般的合成手順
ナフトール３ａ、１２（１８．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、塩化ＴＢＤＭＳ又は塩化ＴＢＤＰＳ（２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５分間撹拌した（注：ＡＣＮ、ＴＨＦ及びＤＭＦは、溶媒又は共溶媒として使用することもできる。）。次いで、ＤＩＥＡ（２８．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって１５分間添加し、生成した混合物を室温に終夜加温した。（注：塩化ＴＢＤＰＳを使用するときには、反応を進めるのに熱が必要であった。反応をＴＬＣによって監視した。）。完了後、粗製反応混合物をＤＩ水で洗浄し、有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。生成した残渣を、９：１へキサン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してシリルエーテル１０９を収率７６−９６％で得た。
【０５５５】
ＬＡＨ還元の一般的手順
エステル１０９（１６．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を撹拌し、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、固体ＬＡＨを分割添加し、生成した混合物を（ＴＬＣによって監視して）０℃で２時間放置した。完了後、反応混合物を冷ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌後、ＤＩ水（５ｍＬ）を添加した。生成した混合物を均一になるまで撹拌し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、セライトによってろ過し、濃縮した。５−２０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製してアルコール１１０を収率６８−８０％で得た。
【０５５６】
アジド１１２の一般的合成手順
１−及び２−炭素ナフトールを、上記反応条件（１５参照）を用いてその対応するメシラート中間体１１１に転化し、形成後速やかに使用した。次いで、粗製メシラート（６．６ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１９．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に添加し、生成した混合物を６０℃で１８時間（ＴＬＣで測定して完結するまで）撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、１０−２０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した（収率、６０−７０％）。
【０５５７】
アミン１１３の一般的合成手順
アジド１１２（４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／２５ｍＬ）溶液にＤＩ水（７ｍＬ）、亜鉛末（５．７ｍｍｏｌ）及び固体塩化アンモニウム（９．６ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を（ＴＬＣによって監視して）１−２時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を５％ＮＨ４ＯＨ溶液を用いてｐＨ９−１１の塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドによってろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、ろ液を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（７９：２０：１）を用いてシリカゲルによって精製して、アミン１１３を無色ワックス状固体として収率６５−７５％で得た。
【０５５８】
ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳエーテルの一般的脱保護手順
Ｎ２雰囲気下のシリルエーテル１１４（０．６８ｍｍｏｌ）の０℃無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に氷酢酸（純粋、２．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ溶液（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を（ＴＬＣによって監視して）０℃で２−４時間維持した。完了後、反応混合物を０．２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ＝７．０、２５ｍＬ）でクエンチし、数分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５０％塩水で洗浄した。次いで、有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を１０−５０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してナフトール１１５を収率６０−８８％で得た。
【０５５９】
【化１７９】
2008502734.tif 000144
【０５６０】
収率：７６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）。
【０５６１】
【化１８０】
2008502734.tif 000145
【０５６２】
収率：８８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）。
【０５６３】
【化１８１】
2008502734.tif 000146
【０５６４】
収率：７８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）。
【０５６５】
【化１８２】
2008502734.tif 000147
【０５６６】
収率：９８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．５０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）。
【０５６７】
【化１８３】
2008502734.tif 000148
【０５６８】
収率：９８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｍ、８Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｂｓ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）。
【０５６９】
【化１８４】
2008502734.tif 000149
【０５７０】
収率：８３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ８．１６（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）。
【０５７１】
【化１８５】
2008502734.tif 000150
【０５７２】
収率：４８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、４Ｈ）、７．５１（ｍ、６Ｈ）、７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｂｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）。
【０５７３】
【化１８６】
2008502734.tif 000151
【０５７４】
収率：７６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ８．１６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、８Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）。
【０５７５】
【化１８７】
2008502734.tif 000152
【０５７６】
ＴＰＳ保護アミン１１９（４４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にスルファミド（１９３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を９０℃に１２時間加熱した。溶媒を減圧除去し、有機残渣をフラッシュカラム５％メタノールのジクロロメタン溶液によって精製して、所望の保護ナフトールアミンスルファミド１２４を褐色固体として得た（０．４５０ｇ、収率５５％）。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．１５（ｓ、９Ｈ）、４．４０（ｂｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、８Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｍ、５Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）。
【０５７８】
【化１８８】
2008502734.tif 000153
【０５７９】
収率：７９％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、３００ＭＨｚ）：δ  ３．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
【０５８０】
【化１８９】
2008502734.tif 000154
【０５８１】
収率：８９％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）、０．３０（ｓ、６Ｈ）。
【０５８２】
【化１９０】
2008502734.tif 000155
【０５８３】
収率：８３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）、０．３０（ｓ、６Ｈ）。
【０５８４】
【化１９１】
2008502734.tif 000156
【０５８５】
収率：７０％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）、０．３０（ｓ、６Ｈ）。
【０５８６】
【化１９２】
2008502734.tif 000157
【０５８７】
収率：７２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）、０．３０（ｓ、６Ｈ）。
【０５８８】
【化１９３】
2008502734.tif 000158
【０５８９】
収率：９０％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  １１．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．８８（Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、０．２９（ｓ、６Ｈ）。
【０５９０】
【化１９４】
2008502734.tif 000159
【０５９１】
収率：８８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  １１．７４（ｂｓ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１０．０Ｈｚ、４Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１１．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５９２】
求核中間体及び支持試薬の合成：
パートＩＩＩ：以下の手順によって、Ｓ−及びＮ−アルキル化されたグアニジン及びチオグアニジン類似体３０及び３２の求核中間体を合成した。
【０５９３】
【化１９５】
2008502734.tif 000160
【０５９４】
Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素１３２
２個の添加漏斗を備えた清浄な三口丸底フラスコにＤＣＭ（６０ｍＬ）、Ｓ−メチルイソチオ尿素（１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）及び６．２５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（水溶液、５７０ｕＬ）を添加した。生成した混合物を０℃に冷却後、ｐＨ１１に維持しながら、クロロギ酸４−ニトロベンジル（３．１７ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液及び水酸化ナトリウム溶液（水溶液、１Ｎ、１５ｍＬ）を２個の添加漏斗によって同時に滴下した。混合物を室温に徐々に加温しながら１６時間放置した。各層を分離し、有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を減圧除去し、生成した白色固体を酢酸エチル及びへキサンから再結晶化して１３２（２．７ｇ、８４％）を白色粉末として得た。
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １１．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、５．２９（ｓ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０５９６】
【化１９６】
2008502734.tif 000161
【０５９７】
Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルグアニジン中間体１３３
１３２（０．５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液にメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１．１２ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間放置し、次いで減圧濃縮した。粗製淡黄色固体を酢酸エチル及びへキサンから再結晶させて精製して、１３３（３７０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
【０５９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １１．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９９】
Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ中間体１３４
【０６００】
【化１９７】
2008502734.tif 000162
【０６０１】
清浄な丸底フラスコに１３３（２６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３５６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。０℃に冷却後、混合物をアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２４７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液で２０分間滴下処理した。混合物を室温に徐々に加温しながら１６時間放置し、次いで減圧濃縮した。生成したオレンジ色のゴムを、５％水−アセトニトリル溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３４（１４５ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０６０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６＋ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、４Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）。
【０６０３】
Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ中間体１３５
【０６０４】
【化１９８】
2008502734.tif 000163
【０６０５】
清浄な丸底フラスコに１３２（３２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（６４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。０℃に冷却後、混合物をアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２８９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液で１時間滴下処理した。混合物を室温に徐々に加温しながら１６時間放置し、次いで減圧濃縮した。生成したオレンジ色のゴムを、５％水−アセトニトリル溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３５（１８５ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）。
【０６０７】
求核中間体及び支持試薬の合成：
パートＩＶ：以下の順序でＳ−結合グアニジン類似体５７用求核中間体を合成した。
【０６０８】
【化１９９】
2008502734.tif 000164
【０６０９】
ＴＢＳ保護チオエチルグアニジン中間体１３６
【０６１０】
【化２００】
2008502734.tif 000165
【０６１１】
収率：７６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．７、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−６．４０（ｂｓ、３Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）、０．２７（ｓ、６Ｈ）。
【０６１２】
【化２０１】
2008502734.tif 000166
【０６１３】
収率；８１％：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ９．３９（ｂｓ、１Ｈ）、９．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．２７−８．１１（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）、０．２８（ｓ、６Ｈ）。
【０６１４】
【化２０２】
2008502734.tif 000167
【０６１５】
収率；８７％：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ９．４０（ｂｓ、１Ｈ）、９．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｂｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６１６】
求核中間体及び支持試薬の合成：
パートＶ：他の求核中間体の調製
以下の手順によって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセトアミド類似体３４の求核中間体を合成した。
【０６１７】
【化２０３】
2008502734.tif 000168
【０６１８】
ブロモアセトアミド（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（６ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）の混合物のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌し、混合物を減圧濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解した。混合物をＮａ２ＣＯ３で終夜、中和処理し、セライトに通してろ過して１３９を白色固体として得た（８００ｍｇ、７８％）。
【０６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）；δ  ３．０３（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
【０６２０】
以下の手順によって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノチオグアニジン類似体３６の求核中間体を合成した。
【０６２１】
【化２０４】
2008502734.tif 000169
【０６２２】
ホルムアルデヒド（１．５ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）をジメチルアミン（５ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）と活性化モレキュラーシーブ（３．５ｇ）のメタノール（１２ｍＬ）懸濁液に０℃で添加した。３時間後、チオ尿素（７６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に終夜徐々に加温した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して１４０を白色固体として得た（１．３ｇ、９８％）。
【０６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）；δ  ４．８８（ｂｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｂｓ、６Ｈ）。
【０６２４】
【化２０５】
2008502734.tif 000170
【０６２５】
収率；７８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０（ｓ、１．６Ｈ）、２．９７（ｓ、１．４Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３．２Ｈ）、２．２５（ｓ、２．８Ｈ）。
【０６２６】
アミノ置換ナフトールＣＰ類似体の例：
５−アミノ−１−ナフトール側鎖の調製
解説：
以下の実験手順は、本発明者らの研究室で調製したカルバペネム類似体のアミノナフトールシリーズの例として役立つ。一般に、これらの類似体は、官能性を持たせたアミノナフトール側鎖をまず合成し、パラジウム触媒を用いてこの側鎖をＣＰＩ  ５にカップリングさせ、最後に、生成したＴＥＳ及びＰＮＢ保護中間体を２合成段階で脱保護することによって調製した。
【０６２７】
実験：
シリルエーテル１４２の合成
【０６２８】
【化２０６】
2008502734.tif 000171
【０６２９】
５−アミノ−１−ナフトール（１５．９２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム（５００ｍＬ）懸濁液にＴＥＡ（２８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）及び塩化ＴＢＤＰＳ（４４ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣで測定して出発材料がなくなるまで（３日間）加熱還流させた。冷却混合物を氷／水３００ｍＬでクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をフラッシュカラム（５％−１２％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、所望の保護ナフトール１４２（２２．５ｇ、収率５７％）を淡紅色発泡体として得た。
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  １．１７（ｓ、９Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝９．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、１．３Ｈｚ、４Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６３１】
（実施例４０）
側鎖１４５の調製
【０６３２】
【化２０７】
2008502734.tif 000172
【０６３３】
ナフトール１４２（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に硫酸ナトリウム（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．０７５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣで測定して出発材料がなくなるまで（２日間）混合物を６０℃で加熱した。硫酸ナトリウムをろ過除去し、ジクロロエタンを減圧蒸発させて所望の粗製イミン１４３（０．３０ｇ、収率１００％）を得た。
【０６３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  １．２０（ｓ、９Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、５Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６３５】
イミン１４３（１．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜放置した。次いで、混合物を水でクエンチし、溶媒を減圧蒸発させた。次いで、残渣をジクロロメタンにとり、塩水で洗浄し、次いで有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を濃縮して所望のアミン１４４（１．１３ｇ、収率８９％）を得た。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；δ  １．１７（ｓ、９Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１０Ｈ）、７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６３７】
アミン１４４（１．４４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の０℃無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（５．９１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間放置した。ＴＨＦを減圧除去し、残渣をジクロロメタンにとり、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、溶媒を濃縮して所望のナフトールアミン１４５（０．３１６ｇ、収率４３％）を淡褐色固体として得た。
【０６３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ４．４９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６３９】
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１４６
【０６４０】
【化２０８】
2008502734.tif 000173
【０６４１】
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）にＰｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（０．０４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリエチル（０．０４ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で５分間放置した。混合物を３回の窒素／減圧サイクルによって脱気し、溶液が黄色になるまで３０分間撹拌した。次いで、ナフトールアミン１４５（０．２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＣＰＩ  ５（０．５２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．０４６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、生成した混合物を３時間放置した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣を９７：３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物１４６を黄色オイルとして得た（０．４７ｇ、収率８２％）。
【０６４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、３００ＭＨｚ）δ：０．６０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６４３】
ＰＮＢ保護アミノナフトール中間体１４７
【０６４４】
【化２０９】
2008502734.tif 000174
【０６４５】
１４６（０．４７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の０℃無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１８ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２．０６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間放置し、０．２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．０、３０ｍＬ）でクエンチし、数分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して黄色オイルを得た。オイルを９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してアルコール１４７を黄色固体（０．３２ｇ、収率８０％）として得た。
【０６４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、６Ｈ）  ７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）。
【０６４７】
１，５−アミノナフトール類似体１４８
【０６４８】
【化２１０】
2008502734.tif 000175
【０６４９】
側枝を備えた丸底フラスコ中で、化合物１４７（６０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＩＰＡ（２ｍＬ／４ｍＬ）に溶解した。０．２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ７．０、６ｍＬ）を、均一系を維持するために１ｍＬ増分で添加し、生成した混合物を０℃に冷却した。５％Ｐｔ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、反応フラスコをＨ２でパージし、生成した混合物を（ＴＬＣによって監視して）０℃で６時間放置した。次いで、酢酸エチル（１５ｍｌ）及びＤＩ  Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、生成した混合物を０℃で数分間撹拌し、セライトによってろ過し、セライトパッドをＤＩ  Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で十分洗浄した。次いで、水相を凍結乾燥させ、粗生成物を水／ＩＰＡを用いたＳＰ２０７樹脂カラムによって精製した。カラム画分を凍結乾燥させて、ＣＰ  １４８（２０ｍｇ、収率４６％）をオフホワイト固体として得た。
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）δ：０．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）。
【０６５１】
（実施例４１）
チアゾール側鎖１４９
【０６５２】
【化２１１】
2008502734.tif 000176
【０６５３】
収率：７３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５４】
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１５０
【０６５５】
【化２１２】
2008502734.tif 000177
【０６５６】
収率：６６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．６２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６５７】
ＰＮＢ保護アミノナフトール中間体１５１
【０６５８】
【化２１３】
2008502734.tif 000178
【０６５９】
収率：７３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６６０】
１，５−アミノナフトール類似体１５２
【０６６１】
【化２１４】
2008502734.tif 000179
【０６６２】
収率：２２％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ０．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）：ＭＳ  ５１８．２。
【０６６３】
（実施例４２）
アミノナフトール側鎖１５３
【０６６４】
【化２１５】
2008502734.tif 000180
【０６６５】
収率：定量；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）；δ  ４．４９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）。
【０６６６】
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１５４
【０６６７】
【化２１６】
2008502734.tif 000181
【０６６８】
収率：３６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．６０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０６６９】
ＰＮＢ保護アミノナフトール中間体１５５
【０６７０】
【化２１７】
2008502734.tif 000182
【０６７１】
収率：４５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０６７２】
１，５−アミノナフトール類似体１５６
【０６７３】
【化２１８】
2008502734.tif 000183
【０６７４】
収率：５３％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０６７５】
（実施例４３）
アミノナフトール側鎖１５９
【０６７６】
【化２１９】
2008502734.tif 000184
【０６７７】
清浄な乾燥丸底フラスコに無水ＡＣＮ（４０ｍＬ）及びナフチルアミン１４２（３ｍｍｏｌ、１．２ｇ）を添加し、生成した溶液をＮ２雰囲気下で室温で撹拌した。次いで、α−ブロモアセトアミド（３ｍｍｏｌ、４２０ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３．３ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）を添加し、生成した混合物を４８時間加熱還流させた（追加の炭酸ナトリウム（３．３ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）を２４時間後に添加した）。完了後（ＴＬＣによって監視して、１：１  ＥｔＯＡｃ：へキサン中でＲｆ＝０．２）、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、減圧濃縮した。粗生成物を５０−８０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製してナフトールアミド１５８（０．９ｇ、収率６６％）を得た。
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．４、９．０Ｈｚ、４Ｈ）、δ  ７．４０（ｍ、８Ｈ）、δ  ７．０３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ６．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、）、δ  ６．５５（ｍ、１Ｈ）、δ  ６．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ５．４６（ｍ、１Ｈ）、δ  ４．０２（ｓ、２Ｈ）、δ  １．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０６７９】
清浄な乾燥丸底フラスコに無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びシリルエーテル１５８（２ｍｍｏｌ、０．９ｇ）を添加し、生成した溶液をＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を滴下し、生成した混合物を３０分間放置し（ＴＬＣによって監視して、ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．２５）、水（２０ｍＬ）及び０．５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ＝７．０、２０ｍＬ）でクエンチした。生成した不均一混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）に分配し、有機層を濃縮乾固させた。粗生成物をＤＣＭから結晶化させてナフトール１５９（３５０ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０６８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．８５（ｂｓ、１Ｈ）、δ  ７．４２（ｍ、２Ｈ）、δ  ７．１６（ｍ、２Ｈ）、δ  ６．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ６．２８（ｍ、２Ｈ）、δ  ３．７０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６８１】
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１６０
【０６８２】
【化２２０】
2008502734.tif 000185
【０６８３】
収率：６２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ８．０４（ｍ、１Ｈ）、δ  ７．６８（ｍ、２Ｈ）、δ  ７．３８（ｍ、４Ｈ）、δ  ６．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ６．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ６．５３（ｍ、２Ｈ）、δ  ５．６２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ５．３９（ｍ、２Ｈ）、δ  ４．９１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ４．２９（ｍ、２Ｈ）、δ  ３．９９（ｍ、２Ｈ）、δ  ３．４７（ｍ、１Ｈ）、δ  ３．３０（ｍ、１Ｈ）、δ  １．３０（ｍ、６Ｈ）、？  ０．９５（ｍ、９Ｈ）、δ  ０．６４（ｍ、６Ｈ）。
【０６８４】
ＰＮＢ保護アミノナフトール中間体１６１
【０６８５】
【化２２１】
2008502734.tif 000186
【０６８６】
収率：２０％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ７．７１（ｍ、２Ｈ）、δ  ７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ７．４４（ｍ、３Ｈ）、δ  ６．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ６．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ５．６１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、δ  ５．５２（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ５．２８（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ４．９２（ｄ、Ｊ＝４４．７Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ４．３１（ｍ、２Ｈ）、δ  ４．０１（ｍ、２Ｈ）、δ  ３．６２（ｍ、１Ｈ）、δ  ３．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、δ  １．３２（ｍ、６Ｈ）。
【０６８７】
アミノナフトール類似体１６２
【０６８８】
【化２２２】
2008502734.tif 000187
【０６８９】
収率：１３％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２６．０Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．３８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ６．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ５．５９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ４．９０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ４．０８（ｍ、１Ｈ）、δ  ３．９８（ｓ、２Ｈ）、δ  ３．９２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ３．３５（ｍ、１Ｈ）、δ  ３．２３（ｍ、１Ｈ）、δ  １．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、δ  １．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６９０】
（実施例４４）
アミノナフトール側鎖１６４
【０６９１】
【化２２３】
2008502734.tif 000188
【０６９２】
１６３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．７５（ｂｓ、１Ｈ）、δ  ９．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ７．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．２９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ６．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６９３】
清浄な乾燥丸底フラスコに無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）及びナフトール１６３（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物をＮ２雰囲気下で室温で撹拌した。次いで、２−クロロメチルチアゾール塩酸塩（５９５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７４０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、生成した混合物を８０℃で４８時間放置した。追加のＮａ２ＣＯ３（２ｍｍｏｌ、３２０ｍｇ）及び２−クロロメチルチアゾール塩酸塩（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２４時間後に反応混合物に添加し、混合物を５時間放置した。完了後（ＴＬＣによって監視して、１：１  ＥｔＯＡｃ：へキサン中でＲｆ＝０．６）、反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー（２：３  ＥｔＯＡｃ：へキサン）によって精製して、チアゾールエーテル１６４を褐色固体（３４０ｍｇ、収率２４％）として得た。
【０６９４】
１６４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．７５（ｂｓ、１Ｈ）、δ  ９．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、δ  ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．９０（ｓ、１Ｈ）、δ  ７．６５（ｍ、４Ｈ）、δ  ７．４４（ｍ、２Ｈ）、δ  ７．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ６．４０（ｓ、２Ｈ）、δ  ５．３１（ｓ、２Ｈ）。
【０６９５】
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１６５
【０６９６】
【化２２４】
2008502734.tif 000189
【０６９７】
清浄な乾燥丸底フラスコに無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、溶媒を１０分間減圧脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（４０ｍｇ、４０μｍｏｌ）及び亜リン酸トリエチル（４５μｌ、２６０μｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間脱気した。ＣＰＩ  ５（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１６４（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一括添加し、混合物を１０分間減圧脱気した。生成した混合物を室温で３時間放置し（ＴＬＣによって監視して、１：１  ＥｔＯＡｃ：へキサン中でＲｆ＝０．４）、減圧濃縮した。粗生成物を２：３  ＥｔＯＡｃ：へキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１６５（２６５ｍｇ、収率５８％）を得た。
【０６９８】
１６５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．９０（ｍ、１Ｈ）、δ  ８．２９（ｍ、３Ｈ）、δ  ８．０９（ｍ、２Ｈ）、δ  ７．５０（ｍ、６Ｈ）、δ  ７．１０（ｍ、４Ｈ）、δ  ５．１７（ｍ、８Ｈ）、δ  ４．１４（ｍ、２Ｈ）、δ  ３．２４（ｍ、２Ｈ）、δ  １．２５（ｍ、６Ｈ）、δ  ０．９４（ｍ、９Ｈ）、δ  ０．６１（ｍ、６Ｈ）。
【０６９９】
ＰＮＢ保護アミノナフトール中間体１６６
【０７００】
【化２２５】
2008502734.tif 000190
【０７０１】
収率：４９％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ８．３５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ８．０２（ｍ、２Ｈ）、δ  ７．４３（ｍ、６Ｈ）、δ  ７．０９（ｍ、４Ｈ）、δ  ５．１９（ｍ、８Ｈ）、δ  ４．２７（ｍ、２Ｈ）、δ  ３．３５（ｍ、２Ｈ）、δ  １．３１（ｍ、６Ｈ）。
【０７０２】
１，５−アミノナフトール類似体１６７
【０７０３】
【化２２６】
2008502734.tif 000191
【０７０４】
収率：２１％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ８．９８（ｓ、１Ｈ）、δ  ７．６４（ｂｓ、３Ｈ）、δ  ７．４０（ｍ、２Ｈ）、δ  ７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ６．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ５．４１（ｓ、２Ｈ）、δ  ４．６９（ｍ、１Ｈ）、δ  ４．０７（ｍ、１Ｈ）、δ  ３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、δ  ３．３０（ｍ、１Ｈ）、δ  ２．９８（ｍ、１Ｈ）、δ  １．１４（ｍ、６Ｈ）。
【０７０５】
（実施例４５）
１，４−アミノニトリル側鎖１６８
【０７０６】
【化２２７】
2008502734.tif 000192
【０７０７】
収率：９１％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）。
【０７０８】
ＴＥＳ保護ナフチルアミン中間体１６９
【０７０９】
【化２２８】
2008502734.tif 000193
【０７１０】
収率：９３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．３５−７．２０（ｍ、１４Ｈ）、５．３０−４．７５（ｍ、６Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ、６Ｈ）、０．９８−０．８８（ｍ、９Ｈ）、０．６５−０．５１（ｍ、６Ｈ）。
【０７１１】
ＰＮＢ保護ナフチルアミン中間体１７０
【０７１２】
【化２２９】
2008502734.tif 000194
【０７１３】
収率：７８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ５０℃、４００ＭＨｚ）：δ  ８．３０−８．２７（２ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．６４−７．５７（２ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（２ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．４４−４．６８（ｍ、６Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．１６（ｐ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．４Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．３３（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、４．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、４．４Ｈｚ、０．４Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１．８Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．８Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１．２Ｈ）、１．２０（ｂｒ  ｓ、１．２Ｈ）。
【０７１４】
１，４−ナフチルアミン類似体１７１
【０７１５】
【化２３０】
2008502734.tif 000195
【０７１６】
収率：２８％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ７．８６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７１７】
（実施例４６）
１，５−アミノナフトール側鎖１７２
【０７１８】
【化２３１】
2008502734.tif 000196
【０７１９】
収率：９０％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．２７（ｍ、７Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）。
【０７２０】
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１７３
【０７２１】
【化２３２】
2008502734.tif 000197
【０７２２】
収率：６５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５５（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．３２（ｍ、８Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９−４．８８（ｍ、４Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１９−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２１（ｍ、６Ｈ）、１．２２（ｂｒ  ｓ、９Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、０．５３（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０７２３】
ＰＮＢ保護アミノナフトール中間体１７４
【０７２４】
【化２３３】
2008502734.tif 000198
【０７２５】
収率：８４％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−６．７６（ｍ、１０Ｈ）、５．４０−４．６９（ｍ、６Ｈ）、４．３７−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ、６Ｈ）。
【０７２６】
１，５−アミノナフトール類似体１７５
【０７２７】
【化２３４】
2008502734.tif 000199
【０７２８】
収率：１７％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６００ＭＨｚ）：δ  ７．４２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７２９】
（実施例４７）
１，５−アミノナフトール側鎖１７７
【０７３０】
【化２３５】
2008502734.tif 000200
【０７３１】
中間体１７６の調製
５−アミノ−１−ナフトール（１．２４ｍｍｏｌ、２０８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＬＨＭＤＳ（１Ｍへキサン溶液）１．３ｍＬを−４０℃で添加し、生成した溶液をＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。α−クロロアセトアミド（１１６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間かけて室温に徐々に加温した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（８５／１０／５）の混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アミノナフタレン１７６（１６５ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０７３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）。
【０７３３】
側鎖１７７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ９．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）。
【０７３４】
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１７８
【０７３５】
【化２３６】
2008502734.tif 000201
【０７３６】
収率：１６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．４９−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．４４−４．６９（ｍ、８Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１９−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．９８−０．８７（ｍ、９Ｈ）、０．６５−０．５４（ｍ、６Ｈ）。
【０７３７】
ＰＮＢ保護アミノナフトール中間体１７９
【０７３８】
【化２３７】
2008502734.tif 000202
【０７３９】
収率：６３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２４−７．９６（ｍ、５Ｈ）、７．４７−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２０−４．６６（ｍ、８Ｈ）、４．３７−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．２４（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７４０】
１，５−アミノナフトール類似体１８０
【０７４１】
【化２３８】
2008502734.tif 000203
【０７４２】
収率：３８％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６００ＭＨｚ）：δ  ７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７４３】
（実施例４８）
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１８１
【０７４４】
【化２３９】
2008502734.tif 000204
【０７４５】
収率：８２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｄｑ、Ｊ＝７．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．６２（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７４６】
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１８２
【０７４７】
【化２４０】
2008502734.tif 000205
【０７４８】
収率：６３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｑ、Ｊ＝７．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝３．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７４９】
１，５−アミノナフトール類似体１８３
【０７５０】
【化２４１】
2008502734.tif 000206
【０７５１】
収率：２８％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７５２】
（実施例４９）
１，５−アミノナフトール側鎖１８４及び１８５
【０７５３】
【化２４２】
2008502734.tif 000207
【０７５４】
５−アミノ−１−ナフトール（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＭｅＩ（１２５μＬ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を暗所で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮した。粗製混合物を２０％酢酸エチルのへキサン溶液を用いて精製して、５−（メチルアミノ）−１−ナフトール１８４（１７９ｍｇ、収率５２％）及び５−（ジメチルアミノ）−１−ナフトール１８５（８５ｍｇ、収率２３％）を得た。
【０７５５】
１８４  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）。
【０７５６】
１８５  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）。
【０７５７】
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１８６
【０７５８】
【化２４３】
2008502734.tif 000208
【０７５９】
収率：５５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９Ｈ）、０．６２（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７６０】
ＰＮＢ保護アミノナフトール中間体１８７
【０７６１】
【化２４４】
2008502734.tif 000209
【０７６２】
収率：５７％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７６３】
１，５−アミノナフトール類似体１８８
【０７６４】
【化２４５】
2008502734.tif 000210
【０７６５】
収率：２７％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、２Ｈ）  ６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７６６】
（実施例５０）
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１８９
【０７６７】
【化２４６】
2008502734.tif 000211
【０７６８】
収率、６１％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．６２（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７６９】
ＴＥＳ保護アミノナフトール中間体１９０
【０７７０】
【化２４７】
2008502734.tif 000212
【０７７１】
収率；４６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７７２】
１，５−アミノナフトール類似体１９１
【０７７３】
【化２４８】
2008502734.tif 000213
【０７７４】
収率：２７％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｐ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７７５】
（実施例５１）
ＴＥＳ保護アミノフェノール中間体１９２
【０７７６】
【化２４９】
2008502734.tif 000214
【０７７７】
収率：２３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７７８】
ＰＮＢ保護アミノフェノール中間体１９３
【０７７９】
【化２５０】
2008502734.tif 000215
【０７８０】
収率：８６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７８１】
１，４−アミノフェノール類似体１９４
【０７８２】
【化２５１】
2008502734.tif 000216
【０７８３】
収率：５１％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｐ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７８４】
（実施例５２）
ＴＥＳ保護アミノフェノール中間体１９５
【０７８５】
【化２５２】
2008502734.tif 000217
【０７８６】
収率：２２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７８７】
ＰＮＢ保護アミノフェノール中間体１９６
【０７８８】
【化２５３】
2008502734.tif 000218
【０７８９】
収率：５２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７９０】
１，４−アミノフェノール類似体１９７
【０７９１】
【化２５４】
2008502734.tif 000219
【０７９２】
収率：２４％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｐ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７９３】
希釈抗菌物質感受性試験
抗菌物質感受性を求める寒天希釈法をミュラー−ヒントン寒天を用いた寒天希釈法によって実施した（Ｍ７−Ａ５，  Ｖｏｌ．  ２０（２），  ２０００参照）。複製装置を用いて１０４  ＣＦＵの最終接種材料を塗布した。ブロス希釈試験を、ブロス１ｍＬを含む管中で５×１０５  ＣＦＵで実施した。寒天とブロスを含む試験管を３５Ｃで１８時間インキュベートした。ストレプトコッカスの感受性を、５％ヒツジ血液を補充したミュラー−ヒントン寒天によって求めた。嫌気性種の感受性を、５％ヒツジ血液、ヘミン及びビタミンＫを補充したブルセラ寒天によって求めた。嫌気培養物を広口瓶中で４８時間インキュベートした。メチシリン耐性スタフィロコッカスの感受性をミュラー−ヒントン寒天上で、又は３％ＮａＣｌを補充したブロス中で求めた。すべてのアッセイを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手可能な記載の対照菌種を用いて実施した。グラム陽性菌に対する化合物２２−１９７の抗菌物質感受性試験結果を表１及び２に示す。
【０７９４】
本明細書に開示し、特許請求する組成物、方法及び／又はプロセスのすべてを、本開示に照らして過度の実験なしに製造し、実施することができる。本発明の組成物及び方法をある実施形態について説明したが、組成物、方法及び／又はプロセスに、並びに本明細書に記載した方法の段階又は一連の段階において、本発明の概念及び範囲から逸脱することなくさまざまな変形形態を適用できることは当業者に明らかなはずである。より具体的には、同じ又は類似の結果が得られる限りは、本明細書に記載した薬剤を化学的にも生理学的にも関係するある種の薬剤で置換できることは当業者に明らかなはずである。当業者に明白なかかる類似の置換及び改変のすべては、本発明の範囲内及び概念内にあると見なせる。
【図面の簡単な説明】
【０７９５】
【図１】公知のカルバペネムの説明のための非限定的例を示す図である。
【図１−１】公知のカルバペネムの説明のための非限定的例を示す図である。
【図１−２】公知のカルバペネムの説明のための非限定的例を示す図である。
【図２】グラム陽性生物活性を有する本発明のカルバペネム類似体の構造の説明のための非限定的例を示す図である。
【図２−１】グラム陽性生物活性を有する本発明のカルバペネム類似体の構造の説明のための非限定的例を示す図である。
【図２−２】グラム陽性生物活性を有する本発明のカルバペネム類似体の構造の説明のための非限定的例を示す図である。
【図２−３】グラム陽性生物活性を有する本発明のカルバペネム類似体の構造の説明のための非限定的例を示す図である。
【図３】カルバペネム中間体（ＣＰＩ）５を調製する合成方法を示す図である。
【図４】５−アルキル−置換−１−ナフトールＣＰ類似体のＭＩＣ（インビトロ感受性）データの表である。
【図４−１】５−アルキル−置換−１−ナフトールＣＰ類似体のＭＩＣ（インビトロ感受性）データの表である。
【図４−２】５−アルキル−置換−１−ナフトールＣＰ類似体のＭＩＣ（インビトロ感受性）データの表である。
【図４−３】５−アルキル−置換−１−ナフトールＣＰ類似体のＭＩＣ（インビトロ感受性）データの表である。
【図５】アミノナフトールＣＰ類似体のＭＩＣ（インビトロ感受性）データの表である。
【図１】
2008502734.tif 000256
【図１−１】
2008502734.tif 000257
【図１−２】
2008502734.tif 000258
【図２】
2008502734.tif 000259
【図２−１】
2008502734.tif 000260
【図２−２】
2008502734.tif 000261
【図２−３】
2008502734.tif 000262
【図３】
2008502734.tif 000263
【図４】
2008502734.tif 000264
【図４−１】
2008502734.tif 000265
【図４−２】
2008502734.tif 000266
【図４−３】
2008502734.tif 000267
【図５】
2008502734.tif 000268
【国際調査報告】
2008502734.tif 000269