(57)【要約】【化27】2008502676.tif 000029  式（Ｉ）の新規な置換されたインドロキノキサリン化合物（式中、Ｒ１は水素であるか、あるいは、ハロゲン基、低級アルキル／アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選択される７位〜１０位における１つまたは複数の類似または異なる置換基を表す；Ｒ２は類似または異なるＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を表す；ＸはＣＯまたはＣＨ２である；Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３（式中、Ｒ３は、低級アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４またはＮＲ５Ｒ６を表し、この場合、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、ｎは２〜４の整数である）である；ただし、ＸがＣＨ２であるとき、ＹはＯＨまたはＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨである）およびその薬理学的に許容され得る塩が記載される。本発明の化合物は、自己免疫疾患を防止および／または処置するための薬物として有用である。
2008502676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の置換されたインドロキノキサリン化合物およびその薬理学的に許容され得る塩：
【化１】
2008502676.tif 000021
式中、
Ｒ１は水素であるか、あるいは、ハロゲン基、低級アルキル／アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選択される７位〜１０位における１つまたは複数の類似または異なる置換基を表す；
Ｒ２は類似または異なるＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を表す；
ＸはＣＯまたはＣＨ２である；
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３（式中、Ｒ３は、低級アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４またはＮＲ５Ｒ６を表し、この場合、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、ｎは２〜４の整数である）である；
ただし、ＸがＣＨ２であるとき、ＹはＯＨまたはＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨである。 
【請求項２】
ＸがＣＯであり、ＹがＯＨまたはＮＨ２であり、かつ、Ｒ１がハロゲン原子である、請求項１に記載のインドロキノキサリン化合物。 
【請求項３】
Ｒ１がクロロ原子またはフルオロ原子である、請求項１または２に記載のインドロキノキサリン化合物。 
【請求項４】
ＸがＣＯであり、かつ、ＹがＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ３（式中、Ｒ３はＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である）である、請求項１に記載のインドロキノキサリン化合物。 
【請求項５】
Ｒ２が２位および３位においてメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載のインドロキノキサリン化合物。 
【請求項６】
薬物として使用される、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、場合により使用される溶媒、キャリアおよび補助剤と一緒に含有する医薬組成物。 
【請求項８】
自己免疫疾患を防止および／または処置するための請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 
【請求項９】
リウマチ様関節炎を防止および／または処置するための請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。 
【請求項１０】
多発性硬化症を防止および／または処置するための請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。 
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは請求項１におけるように定義される）を調製するための方法であって、下記の式（ａ）の化合物：
【化２】
2008502676.tif 000022
のアニオンをα−ハロゲン化アルキルニトリルまたはα−ハロゲン化アルキルエステルによってそれぞれアルキル化し、それにより、下記の式（ｂ）の６−シアノメチルインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン化合物：
【化３】
2008502676.tif 000023
ならびに、下記の式（ｃ）のインドロ（２，３−ｂ）キノキサリン−６−イル酢酸（
ｃ；Ｒ７＝Ｈ）またはその塩（例えば、Ｎａ）およびインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル酢酸アルキル：
【化４】
2008502676.tif 000024
（式中、Ｒ７はメチルまたはエチルである）
をそれぞれ得て、その後、式（ｂ）の化合物から、第一級アミド、すなわち、下記の式（ＩＩ）のインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イルアセトアミド：
【化５】
2008502676.tif 000025
を強酸（例えば、硫酸など）中での酸性加水分解によって得ること、および、式（ｃ）の化合物から、下記の式（ＩＩＩ）の第二級アミド：
【化６】
2008502676.tif 000026
を、式（ｃ）のアルキルエステルを、溶媒を用いて、または、溶媒を用いることなく、過剰な適切なアミンと縮合することによって得ることによる方法。 
【請求項１２】
下記の一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６、ならびにｎは請求項１において定義される通りである）：
【化７】
2008502676.tif 000027
を調製するための方法であって、式（ａ）の化合物のアニオンを下記の式（ＶＩ）のアルキル化試薬：
【化８】
2008502676.tif 000028
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）
と反応させ、そのようにして得られた固体を酸性化し、ろ過し、得られたろ液を塩基性化し、これにより式（ＩＶ）の化合物を得る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の一般式（Ｉ）の新規なアルキル置換されたインドロキノキサリン化合物およびその薬理学的に許容され得る塩に関連する：
【０００２】
【化９】
2008502676.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒ１は水素であるか、あるいは、ハロゲン基（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ）、低級アルキル／アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選択される７位〜１０位における１つまたは複数の類似または異なる置換基を表す；
Ｒ２は類似または異なるＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を表す；
ＸはＣＯまたはＣＨ２である；
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３（式中、Ｒ３は、低級アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４またはＮＲ５Ｒ６を表し、この場合、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、ｎは２〜４の整数である）である；
ただし、ＸがＣＨ２であるとき、ＹはＯＨまたはＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨである）。
本発明の新規なアルキル置換されたインドロキノキサリン化合物は、薬物として、また、特に自己免疫疾患を防止および／または処置するために、例えば、リウマチ様関節炎（ＲＡ）および多発性硬化症（ＭＳ）を防止および／または処置するために有用である。
【０００４】
本明細書において、ハロゲンの用語は、クロロ、フルオロまたはブロモを意味する。
【０００５】
低級アルキルの用語は、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味し、好ましくは、メチルまたはエチルを意味する。
【０００６】
アルコキシの用語は、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。
【０００７】
シクロアルキルの用語はＣ５〜Ｃ７のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。
【０００８】
好適な一群の化合物は、両方のＲ２がメチル基である式（Ｉ）の化合物である。
【０００９】
別の好適な一群の化合物は、Ｒ１がハロゲン原子であり、かつ、両方のＲ２がメチル基である式（Ｉ）の化合物である。
【００１０】
好ましい一群の化合物は、Ｒ１がクロロ基またはフルオロ基である式（Ｉ）の化合物である。
【００１１】
別の好ましい一群の化合物は、ＹがＮＲ５Ｒ６である式（Ｉ）の化合物であり、特に、Ｒ５およびＲ６が類似または異なる低級アルキル基であるときの式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】
本発明の目的はまた、薬物として使用される式（Ｉ）の化合物に関連する。 
【００１３】
本発明の別の目的は、自己免疫疾患を防止および／または処置ための式（Ｉ）の化合物の使用であり、特に、リウマチ様関節炎（ＲＡ）および多発性硬化症（ＭＳ）を防止および／または処置するための式（Ｉ）の化合物の使用である。 
【００１４】
本発明はまた、本発明の新規なアルキル置換されたインドロキノキサリン化合物を調製するための方法に関連する。 
【背景技術】
【００１５】
最も近い先行技術は、欧州特許第２３８４５９号および対応する米国特許第４９９０５１０号に記載される化合物、ならびに、欧州特許第７９９０３８号および欧州特許第１２６１３４４号、対応する米国特許第６２４８７４２号、米国特許第６４６５４６６号および米国特許第６３３３３２７号に記載される前記化合物の使用である。前記特許に開示される化合物のなかで、例えば、２，３−ジメチル1−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−６Ｈ−インドロ（２，３−ｂ）キノキサリン（Ｂ２２０）の化合物が、一般的な試験において、すなわち、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルおよびＥＡＥモデルにおいてＲＡおよびＭＳをそれぞれ処置するための有望な化合物であることが示されている。
【特許文献１】欧州特許第２３８４５９号
【特許文献２】米国特許第４９９０５１０号
【特許文献３】欧州特許第７９９０３８号
【特許文献４】欧州特許第１２６１３４４号
【特許文献５】米国特許第６２４８７４２号
【特許文献６】米国特許第６４６５４６６号
【特許文献７】米国特許第６３３３３２７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上記従来技術は何れもＲＡ及びＭＳをそれぞれ処置するための化合物としては十分ではない。
【００１７】
そこで、前記化合物をＢ２２０との比較においてＲＡ及びＭＳに対して著しく改善する必要がある。本発明は之を克服するために提案されたものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は上記課題を克服するために提案されたものであり、請求項１記載の発明は
下記の式（Ｉ）の置換されたインドロキノキサリン化合物およびその薬理学的に許容され得る塩：
【００１９】
【化１０】
2008502676.tif 000004
【００２０】
式中、
Ｒ１は水素であるか、あるいは、ハロゲン基、低級アルキル／アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選択される７位〜１０位における１つまたは複数の類似または異なる置換基を表す；
Ｒ２は類似または異なるＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を表す；
ＸはＣＯまたはＣＨ２である；
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３（式中、Ｒ３は、低級アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４またはＮＲ５Ｒ６を表し、この場合、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、ｎは２〜４の整数である）である；
ただし、ＸがＣＨ２であるとき、ＹはＯＨまたはＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨである。 
【００２１】
請求項２記載の発明は、ＸがＣＯであり、ＹがＯＨまたはＮＨ２であり、かつ、Ｒ１がハロゲン原子である、請求項１に記載のインドロキノキサリン化合物。 
【００２２】
請求項３記載の発明は、Ｒ１がクロロ原子またはフルオロ原子である、請求項１または２に記載のインドロキノキサリン化合物。 
【００２３】
請求項４記載の発明は、ＸがＣＯであり、かつ、ＹがＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ３（式中、Ｒ３はＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である）である、請求項１に記載のインドロキノキサリン化合物。 
【００２４】
請求項５記載の発明は、Ｒ２が２位および３位においてメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載のインドロキノキサリン化合物。 
【００２５】
請求項６記載の発明は、薬物として使用される、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 
【００２６】
請求項７記載の発明は、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、場合により使用される溶媒、キャリアおよび補助剤と一緒に含有する医薬組成物。 
【００２７】
請求項８記載の発明は、自己免疫疾患を防止および／または処置するための請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 
【００２８】
請求項９記載の発明は、リウマチ様関節炎を防止および／または処置するための請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。 
【００２９】
請求項１０記載の発明は、多発性硬化症を防止および／または処置するための請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。 
【００３０】
請求項１１記載の発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは請求項１におけるように定義される）を調製するための方法であって、下記の式（ａ）の化合物：
【００３１】
【化１１】
2008502676.tif 000005
【００３２】
のアニオンをα−ハロゲン化アルキルニトリルまたはα−ハロゲン化アルキルエステルによってそれぞれアルキル化し、それにより、下記の式（ｂ）の６−シアノメチルインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン化合物：
【００３３】
【化１２】
2008502676.tif 000006
【００３４】
ならびに、下記の式（ｃ）のインドロ（２，３−ｂ）キノキサリン−６−イル酢酸（
ｃ；Ｒ７＝Ｈ）またはその塩（例えば、Ｎａ）およびインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル酢酸アルキル：
【００３５】
【化１３】
2008502676.tif 000007
【００３６】
（式中、Ｒ７はメチルまたはエチルである）
をそれぞれ得て、その後、式（ｂ）の化合物から、第一級アミド、すなわち、下記の式（ＩＩ）のインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イルアセトアミド：
【００３７】
【化１４】
2008502676.tif 000008
【００３８】
を強酸（例えば、硫酸など）中での酸性加水分解によって得ること、および、式（ｃ）の化合物から、下記の式（ＩＩＩ）の第二級アミド：
【００３９】
【化１５】
2008502676.tif 000009
【００４０】
を、式（ｃ）のアルキルエステルを、溶媒を用いて、または、溶媒を用いることなく、過剰な適切なアミンと縮合することによって得ることによる方法。 
【００４１】
請求項１２記載の発明は、下記の一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６、ならびにｎは請求項１において定義される通りである）：
【００４２】
【化１６】
2008502676.tif 000010
【００４３】
を調製するための方法であって、式（ａ）の化合物のアニオンを下記の式（ＶＩ）のアルキル化試薬：
【００４４】
【化１７】
2008502676.tif 000011
【００４５】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）
と反応させ、そのようにして得られた固体を酸性化し、ろ過し、得られたろ液を塩基性化し、これにより式（ＩＶ）の化合物を得る方法。
を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
特定の疾患状態を含めて、特定の状態のもとでは、個体の免疫系は個体自身の構成成分を「非自己」として特定し、「自己」成分に対する免疫応答を開始させ、これにより、時には、侵入している微生物または異物からのような、より甚だしい損傷または不快を引き起こし、また、重篤な病気を個体において生じさせる。様々な自己免疫疾患が、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、インスリン非依存性糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、溶血性貧血、リウマチ熱、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、虚血性傷害、パーキンソン病、重症筋無力症、貧血、強皮症、アジソン病；敗血症性ショック、乾癬、甲状腺炎、糸球体腎炎、自己免疫肝炎、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの疾患によって例示されるように、個体の免疫系が自身の器官または組織を攻撃し、これにより、その組織の破壊に伴う臨床的状態を生じさせるときに生じる。従って、そのような免疫応答を遮断、中和または阻害すること、あるいは、そのような免疫活性の結果を相殺すること、あるいは、これらの場合におけるその原因を取り除くことが望ましい。 
【００４７】
リウマチ様関節炎は、関連した抗原が免疫遺伝学的感受性の宿主に提示されることから生じると考えられている。リウマチ様関節炎もたらす免疫応答を潜在的に開始させ得る抗原は内因性または外因性である可能性がある。考えられる内因性の抗原には、コラーゲン、ムコ多糖およびリウマチ様因子が含まれる。外因性の抗原には、例えば、マイコプラズマ、マイコバクテリウム、スピロヘータおよびウイルスが含まれる。免疫反応の副産物（例えば、プロスタグランジンおよび酸素ラジカル）が滑膜の炎症を生じさせ、破壊性の関節変化（例えば、コラゲナーゼ）を引き起こす。リウマチ様関節炎（関節内張り組織の破壊を含む）は、主に細胞媒介による自己免疫応答の結果であるとして特徴づけられ、主としてＴ細胞の作用に起因するようである（Ｓｉｎhａ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４８：１３８０（１９９０）を参照のこと）。 
【００４８】
疾患の重篤度は広範囲であり、しかし、多くの患者は、ゆっくり進行する関節の破壊および変形の全体的なパターンを伴って間欠性の再発および一時的緩和の経過をたどる。臨床的な症状発現には、痛み、触れると痛い、腫れ、および、患部関節の機能喪失を伴う末梢関節の全身的な多関節炎、朝のこわばり、ならびに、持続した炎症の後における軟骨の喪失、骨質の侵食および関節の不全脱臼が含まれ得る。関節以外の症状発現には、リウマチ結節、リウマチ様脈管炎、胸膜肺炎症、強膜炎、眼球乾燥症候群、フェルティ症候群（脾腫および好中球減少症）、骨粗鬆症および体重減少が含まれる（Ｋａｔｚ（１９８５）、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、７９：２４；ＫｒａｎｅおよびＳｉｍｏｎ（１９８６）、Ａｄｖａｎｃｅs  ｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、Ｓｙｎｄｅｒｍａｎ（編）、７０（２）：２６３〜２８４）。これらの臨床的な症状発現は、患者の不自由な日常生活をもたらす大きな程度の病的状態をもたらす。残念なことに、相当の研究努力にもかかわらず、ＲＡのための治療法がない。 
【００４９】
ＲＡの確立された処置は、炎症の最終的な共通する経路または免疫学的媒介因子のいずれかを阻害するように設計される。両方の方法は非特異的であり、従って、重篤な副作用を伴う。コルチコステロイド剤は免疫系および他の組織に対する多数の作用を有する。それらの使用は、筋骨格の副作用、代謝的副作用、神経学的副作用および結合組織の副作用、ならびに、命を脅かす感染症をもたらし得る免疫抑制の発生率が非常に高いことによって困難になっている。この理由のために、コルチコステロイド剤は、通常、すべての他の形態の処置が失敗するまでは避けられる。一般には、Ｒ．Ｍｉｌｌｉｏｎ他、「リウマチ様関節炎の管理の長期研究」、Ｌａｎｃｅｔ、１：８１２（１９８４）を参照のこと。 
【００５０】
細胞毒性薬物および代謝拮抗性薬物（例えば、メトトレキサート、アザチオプリンおよびシクロホスファミドなど）は、すべての迅速に分裂している細胞に非特異的な影響を及ぼし、従って、骨髄毒性および胃腸毒性、ならびに、悪性腫瘍の増大した発生率を伴う。加えて、ＲＡのメトトレキサート処置は、致死的であり得る肝臓損傷および肺疾患を誘導することが報告されている。Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｂｒｅｃｈｔ他、「リウマチ様関節炎についての低用量治療の後におけるメトトレキサート肺臓炎」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２６：１２７５（１９８３）；Ｇ．Ｗ．Ｃａｎｎｏｎ他、「リウマチ様関節炎患者における低用量パルス状メトトレキサート治療に関連した急性肺疾患」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２６：１２６９（１９８３）を参照のこと。 
【００５１】
現在使用されている大部分の非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）は、プロスタグランジン合成を非特異的に阻害するように設計されている。現在使用中のＮＳＡＩＤは炎症性応答を改変または低下させるが、停止させない。アセチルサリチル酸が依然として、最も一般的に使用されているＮＳＡＩＤである。アセチルサリチル酸の毒性は、過敏性反応、難聴、胃腸毒性および腎臓毒性を含む多くの形態を取る。一般には、ＳｉｍｏｎおよびＭｉｌｌｓ、「非ステロイド系抗炎症性薬物」、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３０２：１１７９（１９８０）を参照のこと。 
【００５２】
金化合物およびペニシラミンもまた、ＲＡの処置において使用されている。それらはともに、骨髄毒性、腎臓毒性および皮膚粘膜毒性の高い発生率を伴う。特に、金処置は腎障害を伴い（Ｗ．Ｋａｔｚ他、「金処置のリウマチ様関節炎における蛋白尿」、Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．、１０１：１７６（１９８４）、ペニシラミンは、効果的であることが疑わしい一方で、比較的低い用量でさえ毒性である。Ｗ．Ｆ．Ｋｅａｎ他、「Ｄ−ペニシラミン治療の毒性パターン」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２３：１５８（１９８０）を参照のこと。これらの問題は、ＲＡ治療におけるこれらの薬物のほぼ完全な放棄をもたらしている。 
【００５３】
他の確立された治療はシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ−α抗体である。しかしながら、重篤な腎臓毒性および非特異的な免疫抑制により、シクロスポリンの有用性が著しく制限されている。多くの細胞機能におけるその至る所での役割のために、抗ＴＮＦ治療はＲＡのための安全な治療的戦略でない場合がある。狼瘡様疾患の発症がいくつかの場合において認められている。しかしながら、臨床的効能データは、抗ＴＮＦ法による有望な結果を示している。 
【００５４】
従って、ＲＡに対する現在の治療には、重篤な副作用の高い発生率が伴う。さらに、いくつかの薬物治療は症状の緩和をもたらし得るが、多くの場合、それらは関節の破壊の進行を著しく変化させない。必要とされるものは、処置が、ＲＡの処置のために、より良好に許容され、かつ、より適切である毒性がより低い効果的な治療的方法である。 
【００５５】
本発明は、新しい種類の抗ＲＡ薬物、すなわち、疾患の臨床的徴候および症状における軽減をもたらす化合物を意図する。 
【００５６】
多発性硬化症（ＭＳ）は、脳および脊髄を冒す中枢神経系の疾患である。多発性硬化症は、推定では世界中で２５０万人が罹り、若年成人における主要な後天性の神経学的疾患である。保護しているミエリン鞘の破壊により、神経インパルスが乱され、これにより、様々な神経学的症状が生じる。ＭＳの共通する徴候および症状には、疲労、心理学的変化および認知変化、四肢の衰弱または麻痺、しびれ感、視覚問題、発話困難、筋肉痙性、歩行時および起立時の平衡困難、腸および膀胱の機能不全、ならびに、性的機能不全が含まれる。この疾患を有する人々の約半数が、症状が安定化または軽減する寛解期間によって隔てられる、臨床的症状がより悪くなる（悪化する）予測できない発作が存在する再発性−一時的緩和性のＭＳを有する。残り半数が、寛解期間を伴わない慢性的な進行性ＭＳを有する。 
【００５７】
現在、ＭＳのための治療法がない。多くの薬物治療が、進行性ＭＳにおける症状を緩和するために利用可能である。例えば、コルチコステロイド剤が、神経組織における炎症を軽減し、かつ、再発の持続期間を短くするために使用される；筋弛緩剤、例えば、チザニジン（Ｚａｎａｆｌｅｘ）およびバクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ）が筋肉痙性のための経口処置である；抗うつ性薬物のフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、抗ウイルス薬のアマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、または、モンダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）と呼ばれるナルコレプシー用の薬物が、疲労を軽減するために使用される。 
【００５８】
症状管理には直接に関連しないが、疾患の経過を変化させるために作用し得る少数の他の薬物がＭＳのために利用可能である。これらの薬物には、β−インターフェロン剤（Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ、Ａｖｏｎｅｘ、Ｒｅｂｉｆ）および酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）が含まれる。これらの薬物は再発の頻度および重篤度、ならびに、ＭＲＩスキャンで認められるような病巣の数に対する影響を有し得る。これらの薬物のいくつかは、廃疾の進行を遅くする効果を有するようである。米国特許出願４，６１７，３１９号は、１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［［（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル］アミノ］アントラキノン（これはまた、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）の一般名によって知られている）を使用して多発性硬化症を処置する方法を開示する。 
【００５９】
これらの既存の治療はどれも、限定された効能および／または著しい毒性のために、十分でないことが判明している。加えて、これらの治療の多くは、頻繁に施されることが要求され、また、いくつかは非常に高価である。従って、ＭＳを処置する新規かつ有効な方法が明らかに求められている。 
【００６０】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与）、皮膚投与、口内投与、鼻腔内投与、舌下投与または直腸投与のために配合することができ、あるいは、吸入または吹入による投与のために配合することができる。さらに、本発明による化合物はまた、持続した送達のための配合することができる。 
【００６１】
本発明による新規な化合物は下記の一般的手順によって調製することができる。 
【００６２】
２相系において好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、カリウムｔ−ブトキシドまたは水酸化カリウムなど）との処理により生じた、下記の式（ａ）のインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン化合物：
【００６３】
【化１８】
2008502676.tif 000012
【００６４】
のアニオンをα−ハロゲン化アルキルニトリルまたはα−ハロゲン化アルキルエステル（例えば、それぞれ、クロロアセトニトリル、および、ブロモ酢酸メチルまたはブロモ酢酸エチル）によってアルキル化し、それにより、下記の式（ｂ）の６−シアノメチルインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン化合物：
【００６５】
【化１９】
2008502676.tif 000013
【００６６】
ならびに下記の式（ｃ）のインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル酢酸（ｃ；Ｒ７＝Ｈ）またはその塩（例えば、Ｎａ）およびインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル酢酸アルキル：
【００６７】
【化２０】
2008502676.tif 000014
【００６８】
（式中、Ｒ７はメチルまたはエチルである）
がそれぞれ得られる。第一級アミド、すなわち、下記の式（ＩＩ）のインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イルアセトアミド：
【００６９】
【化２１】
2008502676.tif 000015
【００７０】
が、その後、強酸（例えば、硫酸など）中での式（ｂ）の化合物の酸性加水分解によって形成される。下記の式（ＩＩＩ）の第二級アミド：
【００７１】
【化２２】
2008502676.tif 000016
【００７２】
が、式（ｃ）のアルキルエステルを、溶媒を用いて、または、溶媒を用いることなく過剰の適切なアミンと縮合することによって作製される。 
【実施例】
【００７３】
下記の実験において、測定を下記の装置および条件によって行った。 
【００７４】
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）分光計で、ＤＭＳＯ−ｄ６溶液において室温で、ＤＭＳＯ−ｄ６からのシグナル（１Ｈ：δ＝２．５０ｐｐｍ；１３Ｃ：δ＝３９．５）を内部標準として使用して記録した。δ値はｐｐｍ単位で示される。融点はＢuｃｈｉ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｂ−５４５装置で得られ、未補正である。溶媒は分析用規格であり、受領時のまま使用した。 
【００７５】
式（ａ）のインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン誘導体（１当量）を、不活性雰囲気（ＡｒまたはＮ２）のもと、３０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＤＭＳＯ（１ｍｍｏｌの化合物ａあたり５ｍＬ）におけるＮａＨ（１．１当量）のスラリーに少量ずつ加え、３０分間撹拌する。クロロアセトニトリル（１．１当量）を一度に加える。得られる反応混合物を室温で２０時間撹拌する。最後に、反応混合物を水に注ぎ、ろ過し、水により洗浄し、乾燥して、式（ｂ）の化合物を得た。 
【００７６】
Ｒ１が式（ａ）においてクロロであるとき、式（ｂ）の下記の化合物が得られる：すなわち、生成物９−クロロ−２，３−ジメチル−６−シアノメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン。収率：
98%; Mp: 286-288°C; 1H-NMRδ: 8.36(d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.99-9.94(m, 2H), 7.86(dd, 1H), 5.75(s, 2H), 2.53(s, 6H). 
下記の式（ＩＩ）の第一級アミド：
【００７７】
【化２３】
2008502676.tif 000017
【００７８】
である本発明による新規な化合物は下記の手順に従って調製することができる。 
【００７９】
式ｂの化合物をＨ２ＳＯ４（濃硫酸、１ｇのｂあたり１０ｍＬ）に溶解し、その後、氷水に注ぎ、５分間撹拌する。そのようにして形成された固体を集め、水により洗浄する。乾燥した固体を熱ＣＨ２Ｃｌ２により処理し、ろ過し、さらにＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、乾燥して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。 
【００８０】
下記の化合物をこの様式で調製した： 
化合物Ａ
２，３−ジメチルインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イルアセトアミド（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｘ＝ＣＯ、Ｙ＝ＮＨ２）
収率：
72%; 1H-NMR δ: 8.38(d, 1H), 8.16(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.59(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.16(s, 1H), 5.08(s, 2H), 2.50(s, 6H);
化合物Ｂ
９−クロロ−２，３−ジメチルインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イルアセトアミド（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｘ＝ＣＯ、Ｙ＝ＮＨ２）
収率：
66%; 1H-NMR δ: 8.29(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.65-7.50(m, 3H), 7.07(bs, 1H), 5.06(s, 2H), 2.48(s, 6H);
化合物Ｃ
２，３−ジメチル−９−フルオロインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イルアセトアミド（Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｘ＝ＣＯ、Ｙ＝ＮＨ２）
収率：
32%; Mp: 316-319°C; 1H-NMR δ: 8.11(dd, 1H), 8.01(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.65-7.55(m, 2H), 7.29(s, 1H), 5.05(s, 2H), 2.50(s, 6H). 
本発明による下記の式（ＩＩＩ）の新規な第二級アミド：
【００８１】
【化２４】
2008502676.tif 000018
【００８２】
は下記の手順によって調製することができる。 
【００８３】
式ａのインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン誘導体（１当量）を、不活性雰囲気（ＡｒまたはＮ２）のもと、３０℃で、ＤＭＡ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ（１ｍｍｏｌの化合物ａあたり５ｍＬ）におけるＮａＨ（１．１当量）のスラリーに少量ずつ加え、３０分間撹拌する。ブロモ酢酸アルキル（１．１当量）を一度に加える。得られる反応混合物を室温で２０時間撹拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、ろ過し、水により洗浄し、乾燥して、式（ｃ）の化合物を得る。 
【００８４】
ブロモ酢酸メチルがブロモ酢酸アルキルとして使用され、Ｒ１が９−フルオロであり、Ｒ２がメチルであるとき、式（ｃ）の下記の生成物が得られる： 
２，３−ジメチル−９−フルオロインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル酢酸メチル
収率：
74%; Mp: 257-259°C; 1H-NMR δ: 8.16(dd, 1H), 8.05(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.62(dt, 1H), 5.41(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.50(s, 6H). 
その後、式（ＩＩＩ）の第二級アミドが下記の手順によって得られる： 
式ｃの化合物を還流下での適切なアミン（０．５ｇのｃあたり１０ｍＬ）に加え、最後に４分間〜１５分間還流する。反応混合物を室温に冷却し、室温に冷えたとき、水を加える。形成された固体をろ過し、水により洗浄し、乾燥し、次いで、熱エタノールにより処理し、ろ過し、再びエタノールにより洗浄し、乾燥して、式（ＩＩＩ）の生成物を得る。      
【００８５】
下記の化合物をこの様式で調製した： 
化合物Ｄ
２，３−ジメチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ−２−オキソエチル）−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｘ＝ＣＯ、Ｙ＝ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ３；Ｒ３＝ＮＲ５Ｒ６；Ｒ５＝Ｒ６＝ＣＨ３）
収率：
63%; 1H-NMR δ: 8.33(d, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.02(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.70(t, 1H), 7.58(d, 1H), 7.39(t, 1H), 5.09(s, 2H), 3.17(q, 2H), 2.49(s, 6H), 2.32(t, 2H), 2.14(s, 6H);
化合物Ｅ
９−クロロ−２，３−ジメチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ−２−オキソエチル）−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｘ＝ＣＯ、Ｙ＝ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ３；Ｒ３＝ＮＲ５Ｒ６；Ｒ５＝Ｒ６＝ＣＨ３）
収率：
58%; 1H-NMR δ: 8.29(d, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.98(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.61(d, 1H), 5.09(s, 2H), 3.16(q, 2H), 2.47(s, 6H), 2.28(t, 2h), 2.12(s, 6H);
化合物Ｆ
９−クロロ−２，３−ジメチル−６−（アミノエチルアミノ−２−オキソエチル）−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｘ＝ＣＯ、Ｙ＝ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）
収率：
71%; 1H-NMR δ: 8.32(d, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.01(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 5.11(s, 1H), 3.17(s, 2H), 3.07(q, 2H), 2.57(t, 2H), 2.49(s, 6H);
化合物Ｇ
２，３−ジメチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ−２−オキソエチル）−９−フルオロ−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン（Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｘ＝ＣＯ、Ｙ＝ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ３；Ｒ３＝ＮＲ５Ｒ６；Ｒ５＝Ｒ６＝ＣＨ３）
収率：
51%; Mp: 241-242°C; 1H-NMR δ: 8.10-8.00(m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.59-7.53(m, 2H), 5.09(s, 2H), 3.19(q, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.79(s, 1H), 2.50(s, 6H), 2.31(t, 2H), 2.14(s, 6H);
化合物Ｈ
２，３−ジメチル−６−（アミノエチルアミノ−２−オキソエチル）−９−フルオロ−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン（Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｘ＝ＣＯ、Ｙ＝ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）
収率：
88%; Mp: 269-271°C; 1H-NMR δ: 8.26(t, 1H),8.13(dd, 1H), 8.04(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.56(m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.07(q, 2H), 2.57(t, 2H), 2.50(s, 6H). 
下記の式（ＩＶ）の新規な第二級アミド：
【００８６】
【化２５】
2008502676.tif 000019
【００８７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６、ならびにｎは式（Ｉ）において定義される通りである）
もまた、下記の実施例が例示するような下記の一般的な代わりの方法によって調製することができる。 
【００８８】
対応するインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン誘導体（式ａ）（１当量）を、不活性雰囲気（ＡｒまたはＮ２）のもと、３０℃で、ＤＭＡまたはＤＭＳＯ（１ｍｍｏｌの化合物ａあたり５ｍＬ）におけるＮａＨ（３当量）のスラリーに少量ずつ加え、３０分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アセトアミド塩酸塩（１．５当量）（このアルキル化試薬は、Ｓａｎｃｈｅｚ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、３１：２９７〜３０４（１９９４）によって記載されるように調製された）を一度に加えた。得られた反応混合物を４０℃で２０時間撹拌し、その後、水に注ぎ、ろ過し、水により洗浄し、乾燥した。固体を塩酸による処理によって酸性化し、その後、ろ過した。ろ液を水酸化ナトリウムによる処理によって塩基性化し、形成された固体をろ過によって単離し、水により洗浄し、乾燥した。
化合物Ｊ
２，３−ジメチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ−２−オキソエチル）−９−フルオロ−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン
収率：
89%; Mp: 242-243°C. 
下記の式（Ｖ）の新規なカルボン酸：
【００８９】
【化２６】
2008502676.tif 000020
【００９０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）において定義される通りである）
は下記の手順に従って調製することができる：
一般的手順
式（ａ）の適切なインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン誘導体（１当量）を、不活性雰囲気（ＡｒまたはＮ２）のもと、３０℃で、ＤＭＡまたはＤＭＳＯ（１ｍｍｏｌのａあたり５ｍＬ）におけるＮａＨ（１．１当量）のスラリーに少量ずつ加え、３０分間撹拌した。３０分間撹拌したとき、クロロ酢酸ナトリウム（１．１当量）を一度に加えた。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌し、最後に、水に注ぎ、ＨＣｌにより酸性化し、ろ過し、水により洗浄し、乾燥し、再結晶した（ＤＭＦ）。
化合物Ｋ
２，３−ジメチル−９−クロロインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル酢酸
収率：
0.77g(45%); 1H-NMR δ: 13.29(bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.83-7.75(m, 2H), 5.26(s, 2H), 2.50(s, 6H); Mp: 331-332°C.
式（Ｖ）の新規なカルボン酸（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）において定義される通りである）はまた、下記の実施例が例示するような一般的な代わりの方法によって調製することができる。 
【００９１】
２，３−ジメチル−９−フルオロインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル酢酸メチル（１．６５ｇ）をＮａＯＨ水溶液（５％；３０ｍＬ）とともにエタノール（３０ｍＬ）において２４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）により酸性化した。そのようにして形成された固体をろ過し、水により洗浄し、乾燥した。
化合物Ｌ
２，３−ジメチル−９−フルオロインドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル酢酸
収率：
1.54g(97%); 1H-NMR δ: 14-13(bs, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.93(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.56(m, 1H), 5.21(s, 2H), 2.43(s, 6H); Mp: 317-318°C. 
本発明による化合物を、リウマチ様関節炎に対する効果および多発性硬化症に対する効果を評価するために下記のモデルに従って試験した。 
【００９２】
マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）は、ヒトにおけるリウマチ様関節炎（ＲＡ）に対する実験モデルとして広く使用されている。ＣＩＡは、ＩＩ型コラーゲンの特定の領域（例えば、ＣＢ１１（ＩＩ型コラーゲンのＣＮＢｒ消化フラグメント）など）に結合する自己抗体によって媒介される。 
【００９３】
抗体媒介によるＣＩＡを、Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡ(TM)マウスＢ−ハイブリドーマ細胞株により得られる４つの異なるモノクローナル抗体の組合せ（Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡ(TM)ｍＡｂ）のｉｖ注射によって誘導することができる。 
【００９４】
これらのｍＡｂのうちの３つは、ＣＢ１１の８４アミノ酸残基フラグメントのＬｙＣ２（ＩＩ型コラーゲンの最小の関節炎誘発性フラグメント）の内部にクラスター化した関節炎誘発性エピトープを認識し、４番目のｍＡｂはＬｙＣ１と反応する（図１）。重要なことは、４つすべてのｍＡｂが、様々な種のＩＩ型コラーゲンがともに有する保存されたエピトープを認識し、同族および異種のＩＩ型コラーゲンと交差反応する。  
【００９５】
４つのモノクローナル抗体のカクテルが使用される。これらの関節炎誘発性ｍＡｂは、単独で、または、細菌ＬＰＳとの組合せで、重症の関節炎を、数週間（古典的ＣＩＡモデル）の代わりに、数日以内に誘導することができる。 
【００９６】
図１を参照する。 
１．抗体誘導関節炎モデルの利点
・関節炎が、関節炎誘発性ｍＡｂの単独でのｉｖ注射の後、または、関節炎誘発に不十分な用量のｍＡｂの後でのＬＰＳの注射の後、２４時間〜４８時間のうちにマウスにおいて発症する。両方の場合において、関節炎は少なくとも２週間〜３週間またはそれよりも長く持続し、強直をもたらす。
【００９７】
・関節炎が、ＣＩＡ感受性のＤＢＡ／１マウスおよびＢ１０．ＲＩＩＩマウスにおいてだけでなく、いくつかのＣＩＡ抵抗性マウス（例えば、Ｂａｌｂ／ｃなど）においても誘導される。
【００９８】
・このモデルは、抗炎症性治療剤をスクリーニングするために理想的である。 
【００９９】
このモデルは、炎症性媒介因子（例えば、サイトカイン、ケモカインおよびメタロプロテイナーゼなど）および他の因子（例えば、関節炎を引き起こし、また、関節炎を悪化させることにおける細菌叢およびそれらの副産物の役割など）を研究するために理想的である。 
【０１００】
真のＣＩＡ誘導関節炎と、ｍＡｂ−ＬＰＳ誘導の関節炎との比較。 
（Ａ）ＩＩ型コラーゲンに対する４つのモノクローナル抗体のカクテル（２ｍｇ）を０日目に静脈内注射し、その後、ＬＰＳ（５０μｇ）の腹腔内注射を３日目に行う。関節炎が４日目に発症し、７日目〜８日目にそのピークに達する。試験化合物の治療的効果が７日目に測定される。骨芽細胞の形成および骨の破壊が、１４日目および２１日目に、より著しくなる（データは示されず）。 
（Ｂ）真のコラーゲン誘導関節炎。
【０１０１】
図２を参照する。 
【０１０２】
関節炎の測定。後ろ足の厚さ（各動物の左右）（各群において９匹の動物）を、Ｍｉｔｕｔｏｙｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｃａｌｉｐｅｒを使用して、研究０日目（ベースライン）、７日目、９日目および１１日目にｍｍ単位で測定した。化合物Ｈ、化合物Ｅおよびデキサメタゾン（陽性コントロール）を投与した後での動物における後ろ足の厚さが、ビヒクルコントロール（トウモロコシ油）に対して、非常に著しくより低いことが見出された。デキサメタゾンは、炎症および通常の免疫応答を抑制するコルチゾン剤であり、炎症性障害を処置するために全身的および局所的に使用される。患者は、安全性の理由のために、ＤＭＡＲＤまたはＤＭＡＲＤ併用を開始することと、起こり得る応答時間との間の枠内で炎症を管理下に置くために、短いクールのコルチゾン剤により処置される。
０日目    ７日目    ９日目    １１日目
トウモロコシ油       2.2       3.3       3.3       3.2
Ｂ−２２０           2.2       3.1       3.0       2.8
化合物Ｃ             2.2       3.1       3.0       2.8
化合物Ｈ             2.2       2.5       2.5       2.5
化合物Ｅ             2.5       2.3       2.3       2.3
デキサメタゾン       2.2       2.3       2.3       2.3 
図３を参照する。 
【０１０３】
注意：化合物Ｅおよびデキサメタゾン（Ｄｅｘａ）についての曲線、ならびに、Ｂ−２２０および化合物Ｃについての曲線はそれぞれ、互いに重なる。 
【０１０４】
図３。Ｂ−２２０アナログ、デキサメタゾン（陽性コントロール）またはトウモロコシ油（陰性コントロール）の１日１回（０日目〜５日目）の反復した皮下投与の後でのｍＡｂ／ＬＰＳ誘導関節炎マウスにおいて全１１日間の観察期間を通して測定された後ろ足の厚さの平均群値（ｍｍ）。 
【０１０５】
ＭＳのマスモデル、すなわち、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を使用する研究（Ａｌｖｏｒｄ，Ｅ．Ｃ．他、Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．、１４６：１〜８（１９８４）；Ｓｗａｎｂｏｒｇ，Ｒ．Ｈ．、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．、７７：４〜１３（１９９５）；Ｍａｒｔｉｎ，Ｒ．およびＭｃＦａｒｌａｎｄ，Ｈ．Ｆ．、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、３２：１２１〜１８２（１９９５））は、ＭＳに類似する疾患における免疫応答を特徴づけることにおいて以前から有用である。ＥＡＥを、フロイントアジュバントの存在下でのミエリンタンパク質（例えば、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）など）またはプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）の皮下（ｓ．ｃ．）注射によって数系統のマウスにおいて誘導することができる。ＥＡＥモデルにおける養子免疫伝達研究では、ＭＢＰまたはＰＬＰにより免疫化されたマウスに由来するＣＤ４＋Ｔ細胞が疾患を実験未使用のマウスに伝達し得ることが明らかにされた。このことは、ＥＡＥがＴ細胞媒介による疾患であることを示唆する。 
【０１０６】
示された結果はＥＡＥモデルにおいて下記のようにもたらされる：このモデルは、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に乳化されたＰＬＰを研究の０日目に１回だけ皮下（ＳＣ）注射することにより誘導される感作期間、その後、０日目および４８時間後での百日咳毒素による腹腔内への追加の免疫刺激からなる。試験品が、１０日間連続した処置日（０日目〜９日目）を通しての１日１回の反復した投薬によって投与された。しかしながら、コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）が０日目〜１８日目まで２日毎に投与された（すなわち、１０回の投与）。図５を参照のこと。すべての動物（各群において１０匹）を、ＥＡＥ誘導の前（０日目）およびその後、２１日間の観察期間全体を通して何らかの神経学的応答の徴候および症状について調べた。ＥＡＥ反応を、重篤度が重くなる順での古典的な０〜５のスケール（段階０；正常〜段階５：瀕死および／または死亡）に従ってスコア化し、記録した。 
【０１０７】
図４を参照する。       
図４。２１日間の観察期間全体を通して観察された平均群ＥＡＥ臨床スコア評価。 
【０１０８】
図５を参照する。       
図５。２１日間の観察期間全体を通して観察された平均群ＥＡＥ臨床スコア評価。 
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡ(TM)関節炎誘発性ｍＡｂによって認識されるＩＩ型コラーゲンにおける関節炎誘発性エピトープの局在化を示す。
【図２】真のコラーゲン誘導関節炎を示す。
【図３】Ｂ−２２０アナログ、デキサメタゾン（陽性コントロール）またはトウモロコシ油（陰性コントロール）の１日１回（０日目〜５日目）の反復した皮下投与の後でのｍＡｂ／ＬＰＳ誘導関節炎マウスにおいて全１１日間の観察期間を通して測定された後ろ足の厚さの平均群値（ｍｍ）を示す。
【図４】２１日間の観察期間全体を通して観察された平均群ＥＡＥ臨床スコア評価を示す。
【図５】２１日間の観察期間全体を通して観察された平均群ＥＡＥ臨床スコア評価を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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