(57)【要約】式Ｉの化合物、その医薬組成物、及び使用方法を開示する。2008504266.tif 000115式中、ｎ、ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本願明細書で定義されるとおりである。
2008504266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物。
【化１】
2008504266.tif 000113
［式中、ｎは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）ｔであり、ここで、ｔは、０、１又は２であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、−Ｏ−複素環、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、及びＣ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１からなる群から選択され、但し、ＹがＳ（Ｏ）ｔである場合Ｒ１はヒドロキシではなく、シクロアルキル、アリール、及び複素環基の各々が、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＲ１１、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、フェニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールから独立して選択される１〜３個の基と任意に置換され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ１１、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１、シアノ、ニトロ、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル、フェニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同時に水素でなく、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、式−ＮＲ４ａＲ４ｂによって表される基であり、
Ｒ４ａは、Ｃ３−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＮ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜３個の基によって置換される複素環基であり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が、ＯＲ１０又はＣ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１ＣＨＲ１０ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ｔＲ１１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、及びＣ０−Ｃ６アルキル複素環によって任意に置換され、ここで、Ｃ０−Ｃ６アルキル複素環基の複素環が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＯ２Ｒ１１、及び−ＮＲ１１Ｒ１２によって任意に置換され、
Ｒ４ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ２−Ｃ６アルケニル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、アリール、又は複素環基の各々が、独立して、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアルコール、及びＣ１−Ｃ６アルキルアルコールからなる群より選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル複素環、アリール、複素環、シアノ、ニトロ、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−Ｃ５ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、及びＯＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及び複素環基及びサブグループ（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）の各々が、オキソ、アルキルオキシ、アリールオキシによって任意に置換され、かつ、２個のＲ５基が結合して、これらの基が結合するフェニル環（Ａ環）を有する選択的に置換される５、６、又は７員縮合環を形成し、ここで、５、６、又は７員縮合環が、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、ＣＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、又はアリール基の各々が、ヒドロキシ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜３個の基によって任意に置換され、或いは、Ｒ７及びＲ８が結合して酸素、窒素、及び硫黄から選択される０、１、又は２個のさらなるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで、窒素含有複素環が、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキルによって任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、及び複素環基の各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の基によって任意に置換され、或いは、Ｒ１１及びＲ１２は結合して、酸素、窒素又は硫黄から選択される０、１、又は２個のさらなるヘテロ原子を有し、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ７、及び−ＳＯ２Ｒ７によって任意に置換される窒素含有複素環を形成する。］
【請求項２】
ｎ及びｑが独立して０又は１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０であり、ＹがＣ（Ｏ）であり、Ｒ１基が、ヒドロキシ、−Ｏアリール、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ０−Ｃ６アルキルアリール、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシアノ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１１、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣＯ２Ｒ１１、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、及び−ＯＣ０−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は複素環の各々が、ハロ、Ｃ０−Ｃ３アルキルアルコール、Ｃ０−Ｃ３アルキルアミン、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ３アルキルシアノ、及びＣ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１又は２個の基によって任意に置換される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０であり、Ｙが結合であり、かつ、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルＣＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、及びＣ１−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は複素環の各々が、ハロ、Ｃ０−Ｃ３アルキルアルコール、Ｃ０−Ｃ３アルキルアミン、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯＮＨ２、及びＣ０−Ｃ３アルキルシアノから選択される１又は２個の基によって任意に置換される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方が水素であり、かつＲ４がＮＲ４ａＲ４ｂであり、ここで、Ｒ４ｂが、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルであり、かつＲ４ａは、
【化２】
2008504266.tif 000114
からなる群から選択され、Ｒが、Ｃ３−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ３−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＮ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１１からなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−シアノメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メトキシカルボニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−カルボキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−イソブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−クロロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−カルバモイルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−ジメチルカルバモイルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノール、
（２Ｒ−４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−シアノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（３−アミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス  ４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（３−メトキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−［［２−（２−アジリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−［（２−アゼチジン−３−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｒ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｒ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｓ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｓ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルメタンスルホン酸
からなる群から選択される化合物、及びその製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物。
【請求項８】
ＣＥＴＰ活性を調節する方法であって、その必要な患者に、式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物を含む治療的に有効な組成物を投与することを含む方法。
【請求項９】
前記ＣＥＴＰ活性の調節が、ＬＤＬ−コレステロールを減少させる請求項８記載のＣＥＴＰ活性を調節する方法。
【請求項１０】
異脂肪血症を治療又は予防する方法であって、その必要な患者に対して、式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物を含む治療的に有効な組成物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法であって、その必要な患者に対して、治療的に有効な用量の式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物を含む治療的に有効な組成物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
哺乳類における血漿ＬＤＬコレステロールを減少させる方法であって、その必要な患者に対して、治療的に有効な用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳類における血漿ＬＤＬ−コレステロールが高レベルであることによる病理学的後遺症を治療及び／又は予防する方法であって、その必要な患者に対して、治療的に有効な用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物と、担体、希釈剤、及び賦形剤の少なくとも１つと、を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症を治療及び／又は予防するための医薬の製造のための請求項１の化合物の使用であって、その必要な患者に対して、有効量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物を投与することを含む使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医用有機化学、薬理学、及び医薬の分野に関する。更に、本発明は、異脂肪血症のための病理学的状態を治療するための有用性を示す一群の化合物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、世界中の罹患率及び死亡率の主要な原因のうちの１つである。肥満症、喫煙、運動不足、及び食事改変、又は薬物療法による異脂肪血症の治療など、危険因子を修正する試みにもかかわらず、ＣＨＤは、米国において最も一般的な死因のままである。ＣＨＤによる死因の５０％以上は、根底にあるアテローム硬化型冠状動脈性心疾患である。
【０００３】
異脂肪血症は、ＣＨＤの主要な危険因子である。正常又は高いレベルの低密度（ＬＤＬ）コレステロールのいずれかを伴った、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの低血漿レベルは、ヒトにおけるアテローム性動脈硬化症及び付随する冠状動脈疾患を発症する有意な危険因子である。実際に、ＣＨＤ患者のリポタンパク質プロフィールについてのいくつかの研究では、ＣＨＤ患者の約５０％が、正常範囲（＜２００ｍｇ／ｄｌ）内にあるコレステロールレベルを有するとみなされることが示された。更にまた、これらの研究では、全国健康栄養検査調査において報告された一般的集団と比較して、正常コレステロール血症ＣＨＤ患者の約４０％において低ＨＤＬコレステロールが見いだされた。低レベルのＨＤＬコレステロールは、アテローム性動脈硬化症のリスクを増大するので、血漿ＨＤＬコレステロールを上昇させるための方法は、アテローム性動脈硬化症、ＣＨＤ、脳卒中及び末梢血管疾患を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）心臓血管疾患の治療のために、治療上有益である。
【０００４】
コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）は、ＨＤＬのコレステロールエステルの、トリグリセリド・リッチなリポタンパク質のトリグリセリドとの交換を容易にする７４ＫＤの糖タンパク質である（Ａ．  Ｒ．  Ｔａｌｌ  ｅｔ．  ａｌ．，  （１９９９）  １９９９ｇｅｏｒｇｅ  Ｌｙｍａｎ  Ｄｕｓｓ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｌｅｃｔｕｒｅ：  Ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  ＨＤＬ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ及びａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ａｒｔｅｒｉｏ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２０：１１８５−１１８８．）。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬコレステロールの低下及びＬＤＬコレステロールの増加である。リポタンパク質プロフィールに対するこの効果は、特に脂質プロフィールがＣＨＤのリスクが増大された体質である被検者において、プロアテローム生成的であると考えられる。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増大することができるが、深刻な許容限界量の問題を有し、コンプライアンスを低下させる。フィブラート及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、控え目に（〜１０〜１２％）だけＨＤＬコレステロールを上昇する。その結果、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させ、これによりアテローム性動脈硬化症の進行を逆転させるか、又は遅らせることができる十分に通用する薬剤に関して、重大な、いまだ対処されていない医学的需要がある。
【０００５】
ＣＥＴＰは、複数の組織に発現され、血漿に分泌され、そこで、これがＨＤＬと結びつく（Ｘ．Ｃ．  Ｊｉａｎｇ  ｅｔ．  ａｌ．，  （１９９１）  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ及びｍｕｓｃｌｅ  ａｒｅ  ｍａｊｏｒ  ｓｏｕｒｃｅｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍＲＮＡ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６６：４６３１−４６３９）。ＣＥＴＰを発現するヒト及びサルは、相対的に低いＨＤＬコレステロールを有するが、一方マウス及びラットは、ＣＥＴＰを発現せず、ほとんど全てのそれらのコレステロールをＨＤＬに保有する。更に、マウスにおけるＣＥＴＰのトランスジェニック発現は、対照マウスと比較して、有意に減少したＨＤＬコレステロールレベル及び重篤なアテローム性動脈硬化症の発症を生じる（Ｋ．Ｒ．  Ｍａｒｏｔｔｉ  ｅｔ．  ａｌ．，  （１９９３）  Ｓｅｖｅｒｅ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｓｉｍｉａｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｎａｔｕｒｅ：３６４，  ７３−７５）。Ｄａｈｌ塩感受性の高血圧性ラットにおけるヒトＣＥＴＰの発現により、混合性の自発的な、高脂血症、冠状動脈性心疾患、及び生存減少を引き起こした（Ｖ．Ｌ．Ｍ．  Ｈｅｒｒｅｒａ  ｅｔ．  ａｌ．，  （１９９９）  Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ，  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ及びｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  Ｄａｈｌ  ｓａｌｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：  ５，  １３８３−１３８９）。
【０００６】
血漿に直接注射されたか、又はワクチン注射を介して産生された抗体は、ハムスター及びウサギにおけるＣＥＴＰ活性を有効に阻害して、高いＨＤＬコレステロールを生じることができる（Ｃ．  Ｗ．  Ｒｉｔｔｅｒｓｈａｕｓ（１９９９））。ワクチンで誘導された抗体は、インビボにおいてＣＥＴＰ活性を阻害し、アテローム性動脈硬化症のウサギ・モデルの大動脈病変を減少させる。更に、ウサギにおいてＣＥＴＰの抗体中和は、抗アテローム生成的なことが示された（Ａｒｔｅｒｉｏ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２０，  ２１０６−２１１２；Ｇ．Ｆ．Ｅｖａｎｓ  ｅｔ．  ａｌ．，  （１９９４）  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ及びｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ｈａｍｓｔｅｒｓ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ＨＤＬ  ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ，  ｑｕａｎｔｉｔｙ，及びａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．  Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ３５，  １６３４−１６４５）。しかし、抗体及び／又はワクチン療法は、現在、異脂肪血症、及び結果として生じるか、又は付随する疾病状態徴候の治療を必要とする患者の大部分の治療のための現実的選択肢にはならない。
【０００７】
小分子ＣＥＴＰ阻害剤の報告がいくつかあった。Ｂａｒｒｒｅｔ  ｅｔ．  ａｌ．  （Ｊ．  Ａｍ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １８８，  ７８６３，  （１９９６））及びＫｕｏ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１７，  １０６２９，  （１９９５））は、シクロプロパン含有ＣＥＴＰ阻害剤を記述している。Ｐｉｅｔｚｏｎｋａ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｂｉｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ６，  １９５１  （１９９６））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてのホスファナート含有類似体を記述している。Ｃｏｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ５，  ６０５，  （１９９５））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてウィーデンジオール（Ｗｉｅｄｅｎｄｉｏｌ）−Ａ及び−Ｂ関連セスキテルペンを記述している。日本特許出願第１０２８７６６２Ａ号は、ＣＥＴＰ阻害特性を有する多環式、非アミン含有ポリヒドロキシル天然化合物を記述している。Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ４９，  ６９３−９６  （１９９６））は、昆虫真菌に由来するＣＥＴＰ阻害剤を記述している。Ｂｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｌｉｐｉｄｓ，  ２５，  ２１６−２２０  （１９９０））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてコレステリルアセチルブロミドを記載している。Ｍｏｒｔｏｎ及びＺｉｌｌｖｅｒｓｍｉｔ（Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，  ３５，  ８３６−４７  （１９８２））は、ｐ−クロロメルクリフェニルスルホン酸、ｐ−ヒドロキシ水銀安息香酸及びエチル水銀チオサリチラートがＣＥＴＰを阻害することを記述している。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．  ２２３，  ４２−４７  （１９９６））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてその他のシステイン修飾試薬を記述している。Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．  は、ＣＥＴＰ阻害剤として１，３，５−トリアジンを記述している（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ６，  ９１９−２２  （１９９６））。Ｂｉｓｇａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｌｉｐｉｄｓ，  ２９，  ８１１−８  （１９９４）は、ＣＥＴＰ阻害剤としての４−フェニル−５−トリデシル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−チオールを記述している。Ｏｏｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．は、日本特許出願第１０２８７６６２号において、ＣＥＴＰ阻害剤として非ペプチド性四環式及び六環式フェノールを開示する。
【０００８】
米国特許第６，５８６，４４８号明細書は、以下の構造の４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンについて記述している。
【化１】
2008504266.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、その中で定義されているとおりである。同様に、ＰＣＴ特許出願国際公開公報第０３／０６３８６８Ａ１号、国際公開公報第００１７１６４号、第００１７１６５号及び国際公開公報第００１７１６６号は、一般に米国特許第６，５８６，４４８  Ｂ１号（これに由来するか、又はその分割出願である）に関連したテトラヒドロキノリン化合物の多様な製剤、調製法、及び使用方法を開示する。
【０００９】
Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．による欧州特許出願第８１８４４８号は、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体を記述する。欧州特許出願番号第８１８１９７号、Ｓｃｈｍｅｋ  ｅｔ  ａｌ．は、コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤としての、縮合複素環をもつピリジンを記述する。Ｂｒａｎｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．は、ドイツ特許出願番号第１９６２７４３０号において、コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤として二環式縮合ピリジン誘導体を記述する。米国特許６，２０７，６７１号において  Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．は、ＣＥＴＰ阻害剤としての置換されたピリジン化合物を記述する。国際公開公報第９８／３９２９９号（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｇｌｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）、及び国際公開公報第０３／０２８７２７号（Ｇｉｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）において、特定のキノリン誘導体は、コレステリルエステル転移タンパク質抑制剤として記述されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記の開示にもかかわらず、異脂肪血症に付随し、又はこれによって悪化する状態を治療する有用な、有効な化合物に対する多くの需要が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物、又はこれらの製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物を提供する。
【化２】
2008504266.tif 000004
式中、ｎは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）ｔであり、ここで、ｔは、０、１又は２であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、−Ｏ−複素環、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、及びＣ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１からなる群から選択され、但し、ＹがＳ（Ｏ）ｔである場合Ｒ１がヒドロキシではなく、シクロアルキル、アリール、及び複素環基の各々が、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＲ１１、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、フェニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールから独立して選択される１〜３個の基と任意に置換され、
Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ１１、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１、シアノ、ニトロ、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル、フェニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが同時に水素ではなく、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、式−ＮＲ４ａＲ４ｂによって表される基であり、
Ｒ４ａは、Ｃ３−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＮ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜３個の基によって置換される複素環基であり、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２の）Ｃ１−Ｃ６アルキル基が、ＯＲ１０又はＣ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１ＣＨＲ１０ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ｔＲ１１、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、及びＣ０−Ｃ６アルキル複素環によって任意に置換され、Ｃ０−Ｃ６アルキル複素環基の複素環が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＯ２Ｒ１１、及び−ＮＲ１１Ｒ１２によって任意に置換され、
Ｒ４ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ２−Ｃ６アルケニル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、アリール、又は複素環基の各々が、独立して、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアルコール、及びＣ１−Ｃ６アルキルアルコールからなる群より選択される１〜３個の基で任意に置換され、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル複素環、アリール、複素環、シアノ、ニトロ、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｔＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−Ｃ５ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、及びＯＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及び複素環基及びサブグループ（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）の各々が、オキソ、アルキルオキシ、アリールオキシによって任意に置換され、
かつ、２個のＲ５基が結合して、これらの基が結合するフェニル環（Ａ環）を有する選択的に置換される５、６、又は７員縮合環を形成し、５、６、又は７員縮合環が、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、ＣＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ  Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、又はアリール基の各々が、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及び−ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜３個の基によって任意に置換され、或いは、Ｒ７及びＲ８は結合して酸素、窒素、及び硫黄から選択される０、１、又は２個のさらなるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで、窒素含有複素環が、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキルによって任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、及び複素環基の各々が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の基によって任意に置換され、ここで、Ｒ１１及びＲ１２が結合して酸素、窒素又は硫黄から選択される０、１、又は２個のさらなるヘテロ原子を有し、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ７、及び−ＳＯ２Ｒ７によって任意に置換される窒素含有複素環を形成する。
【００１２】
また、本発明は、ＣＥＴＰを媒介した疾患の治療、予防、又は回復のための、式Ｉの化合物、又はこれらの製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物の使用を含む、ＣＥＴＰ活性を調節するための方法を提供する。
【００１３】
本発明は、異脂肪血症を治療又は予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、又はプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明は、ＣＨＤを治療又は予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、又はプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療及び／又は予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、又はプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、異常なＣＥＴＰ活性に関連した疾患を治療及び／又は予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、又はプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明は、哺乳類における血漿ＨＤＬコレステロールに対する血漿ＨＤＬコレステロールの比を上げる方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、又はプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明は、哺乳類における血漿ＨＤＬコレステロールのレベルを上げる方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、又はプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明は、哺乳類における血漿ＬＤＬ−コレステロールのレベルを低下させる方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、又はプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
また、本発明は、式Ｉの化合物、又はこれらの製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物と、担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、哺乳類における低レベルの血漿ＨＤＬ及び／又は高レベルのＬＤＬ−コレステロールによる病理学的後遺症を治療及び／又は予防する方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
また、本発明は、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症を治療及び／又は予防するための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、又はプロドラッグの有効量を投与することを含む使用にも関する。
【００２３】
また、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療及び／又は予防のために有用な、式Ｉの化合物と、例えばスタチン、レプチン、及び／又はその他のＬＸＲ、ＣＥＴＰ、ＡＢＣ  Ａ１、かつ／若しくは脂質調節薬などの１つ又は複数のその他の有効な心臓保護剤とを含む、併用療法を提供する。
【００２４】
本発明は、ＣＥＴＰ活性を調節する際に有用な式Ｉの新規化合物を提供する。
【００２５】
「調節」という用語は、ＨＤＬ上昇又はＬＤＬ低下、及びこのような介入により生じる生物学的後遺症を達成するために適した、ＣＥＴＰ受容体のアップレギュレーション、ダウンレギュレーション、阻害、作動作用、拮抗作用を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２６】
「疾病」又は「ＣＥＴＰ調節に関連した疾患」又は「ＣＥＴＰ活性によって媒介される疾患」という用語は、異脂肪血症及び／又はその他の危険因子のためにアテローム性動脈硬化症及び心臓血管疾患を起こしやすく、従って、ＣＥＴＰ活性のダウンレギュレーション又は調節に有利に影響を受ける病理学的状態をいう。これらの疾患は、高脂血症と、アテローム性動脈硬化症、ＣＨＤ、血圧上昇、ＣＨＦ、脳卒中、高血圧症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満症、皮膚炎、関節炎及び疼痛を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）炎症性疾患を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）などのその続発症と、並びに例えば、アルツハイマー病などの痴呆、認知障害を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）中枢神経系の疾患とを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２７】
「治療」という用語は、その通常の意味を有し、特にＨＤＬの血漿レベルの上昇、又はＬＤＬ−コレステロールレベルの低下、又はＨＤＬ／ＬＤＬ比の上昇、又はアテローム性動脈硬化症、高脂血症及び／又は高コレステロール血症の制御に関連した、ＣＥＴＰ活性の調節に関連し、又はこれらにより生じる病理学的症候の重症度の進行を禁止し、阻害し、寛解し、停止し、抑制し、遅延し、若しくは逆転し、又は減少させることを含む。
【００２８】
一般に、当業者であれば、全ての安定な分子について結合価が保存され（完全にされ）なければならないことを分かっている。従って、式Ｉを含む全ての構造において、結合価を完全にするために水素原子が必要であり、かつ利用できることの必然的暗示があることは、他に明白に示されない限り、当業者の一般知識に帰する。
【００２９】
本明細書に記載されている化合物の記述に使用される一般的な化学的用語は、これらの通常の意味を有する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含む（しかし、これらに限定されるわけではない）１〜６炭素原子の直鎖状又は分枝状の脂肪族鎖をいう。特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する。特に反意が示されない限り、アルキル気の炭素原子は参照される分子の残りに結合する。「Ｃ０−Ｃ６アルキル」という用語は、示したとおりのアルキル基を意味し、この場合、Ｃ０という用語が適用されたときは、アルキル基が存在せず、残りの基が、直接基参照される分子の残りに結合する。
【００３０】
アルケニル及びアルキニル、例えば、本願明細書において使用されるＣ２−Ｃ６アルケニル基（又はＣ２−Ｃ６アルキニル基）は、各基が１、２、又は３個の二重結合（又は三重結合）を含むことができるということを意味する。１個以上の二重結合又は三重結合が基の中に存在する場合、二重結合及び三重結合は、共役又は非共役であってよい。
【００３１】
また、本発明は、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルケニルという用語又は同様の用語が、キラル、部位又は立体異性であってもよい特定されたアルキル又はアルケニル又は同様の基をも包含することが想定される。また、このようなキラル又は部位又は立体異性の基は、本発明の対象である。
【００３２】
アルキルアリールという用語は、アリール基によって置換されたアルキル基をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールは、アリール基がＣ１−Ｃ６アルキル基に付着して得られたＣ１−Ｃ６アルキルアリールがアルキル基によって残りの参照される分子に付着することを示す。特に好ましいアルキルアリール基は、ベンジルである。
【００３３】
「置換フェニル」又は「任意に置換されたフェニル」という用語は、１個以上の置換基を有するフェニル基に言及する。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択される。
【００３４】
「任意に置換される５−７員炭素環」又は「任意に置換される５−７員複素環」、連言的に記述されていようとなかろうと、或いは、又は単文又は複合文において記述され、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、アリール、複素環、Ｃ０−Ｃ３アルキルシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−Ｃ５ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリールから独立して選択される１〜３個の基と任意に置換される炭素環式又は複素環式５−７員環を意味する。
【００３５】
「任意に置換される」という用語は、一般的に、主題となる基が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、アリール、複素環、Ｃ０−Ｃ３アルキルシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−Ｃ５ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル複素環、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群から独立的に選択される１−３個の基で置換することが可能であるということを意味する。任意に置換される基が請求されたり開示されたりする場合、主題となる基が置換及び非置換型であることは、特に明記しない限り本発明の範囲内であることに留意されたい。
【００３６】
「アリール」という用語は、置換又は非置換の、芳香族若しくは複素環式芳香族、又は複素環式ラジカルをいう。例示的アリール基は、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、インダゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジン、ピリダジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾリル、トリアゾロン−イル、イミダゾロン−イル、イミダゾリジノン−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、４−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル、６−ベンゾフリル、７−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、７−ベンゾチエニル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、テトラゾール、イミダゾール、イソキサゾール、ピラゾール、７−インドリル、及びこれらの異性体を含むが、これらに限定されるわけではない。また、本明細書に使用されるアリールという用語は、ベンジル基を包含する。
【００３７】
本明細書に使用される「炭素環式化合物」という用語は、炭素と適切な数の水素原子のみを有する環状基をいう。本用語は、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキレン、ナフチル、フェニルなどの基を包含する。
【００３８】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロ環」という用語は、５−７員環を意味し、それらは、飽和、部分的に非飽和、又は芳香族単環或いは縮合二環の一部であり、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１−５のヘテロ原子を含むことができ、かつ、特に明記しない限り環炭素又は窒素原子によって任意に置換される。好ましい複素環基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ベンズチオフェン、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、及びピリジニルである。結果として生じる「アルキル複素環の」又は「アルキル複素環」という用語は、アルキル基が複素環に結合されており、かつ参照される分子の残りに結合される位置がアルキル基であることを意味することが理解される。
【００３９】
本願明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＩから選択される１個以上のハロ原子によって置換される（上記）アルキルに言及する。
【００４０】
本明細書に使用される「ハロアルコキシアルキル」という用語は、例えばトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ（ＯＣＨ２ＣＦ３）などを含む。
【００４１】
「プロドラッグ」という用語は、化学的又は代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によって、又は生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる本発明の化合物の誘導体を記述する。本発明の化合物の誘導体は、これらの酸及び塩基誘導体のいずれの形態でも活性を有するが、酸誘導体形態は、哺乳類生物体における溶解度、組織適合性又は遅延性放出の利点を与えることが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照されたい）。プロドラッグは、適切なアルコールと親の酸性化合物の反応によって調製されるエステル又は適切なアミンと親の酸化合物の反応によって調製されるアミドなどの酸誘導体を含む。本発明の化合物にぶら下がった酸性基に由来する単純な脂肪族エステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）又は芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。その他の好ましいエステルは、モルホリノエチルオキシ、ジエチルグリコールアミド、及びジエチルアミノカルボニルメトキシを含む。場合によっては、（アシロキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。
【００４２】
本明細書に使用される「保護基」という用語は、別の基の反応性を増強するために、又は別の所望の部位にて反応させ、その後保護基を除去し得る分子の反応性部位をマスキングするために有用な基をいう。保護基は、通常−ＯＨ、−ＮＨ、及び−ＣＯＯＨを含む（しかしこれらに限定されるわけではない）基を保護し、又はマスキングするために使用される。適切な保護基は、当業者に公知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．；  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｅｄｓ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に記載されている。
【００４３】
本明細書に使用される「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物の結晶が化学量論性又は非化学量論性の量の式Ｉの化合物と溶媒分子とから形成される本発明の化合物の結晶に言及する。典型的な溶媒和溶媒は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン及びジメチルホルムアミドを含む。溶媒が水である場合、化学量論性又は非化学量論性の量の式Ｉの化合物と水（又は化学量論水量の半分の量に対する半水塩）を任意で使用してもよい。
【００４４】
本発明の化合物が酸性又は塩基性の官能基を有する例において、親化合物よりも水溶性及び／又は生理的に適切な種々の塩を形成し得る。代表的な製薬的に許容できる塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどアルカリ及びアルカリ土類塩を含むが、これらに限定されるわけではない。塩は、都合よくは、溶液中で酸を塩基で処置することによって、又はイオン交換樹脂に酸を曝露することによって遊離酸から調製される。
【００４５】
本発明の化合物の比較的無毒の、無機及び有機の塩基又は酸の付加塩は、製薬的に許容できる塩の定義に含まれる。塩基付加塩は、例えば、本発明の化合物との塩を形成するために十分な塩基度の窒素性の塩基に由来するアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミン陽イオンを含む（例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒ．  Ｓｃｉ．，  ６６：  １−１９  （１９７７）を参照されたい）。更に、本発明の化合物の塩基性基を適切な有機又は無機酸と反応して、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストレート、エシレート、フルオライド、フマル酸塩、グルセプテート、グルコナート、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、沃化水素塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオナート、ラウレアート、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及び吉草酸塩などの塩を形成してもよい。本発明のために好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸水素塩、酢酸塩及びクエン酸塩を含む。
【００４６】
式Ｉで示すように本発明の化合物は、その位置異性体、立体化学異性体又は位置異性体のいずれかにおいても発生し、これら全ては本発明の範囲内である。本発明の一定の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を有してもよく、従って、光学活性形態で存在してもよい。同様に、化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含むときに、化合物のシス−及びトランス異性体の形態で存在する可能性がある。Ｒ−及びＳ−異性体、及びラセミ混合物を含むこれらの混合物、並びに鏡像異性体又はシス及びトランス異性体の混合物も、本発明によって想定される。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在することもできる。全てのこのような異性体、並びにこれらの混合物が、本発明に含まれることが企図される。特定の立体異性体が望まれる場合、不斉中心を含み、かつすでに分割されている出発材料で、立体特異的反応を使用することによって、当技術分野において周知の方法によって調製することができる。代わりに、所望の立体異性体は、公知の方法によって、立体異性体の混合物を導き、その後に分割する方法によって調製してもよい。例えば、ラセミ混合物をいくつかのその他の化合物の単一の鏡像異性体（すなわち、キラル分割薬）と反応させてもよい。これにより、ラセミ形態が立体異性体及びジアステレオマーの混合物に変化して、これらが異なる融点、異なる沸点及び異なる溶解度を有するので、結晶化などの従来の手段によって分離することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
参照は、本発明の好ましい化合物を説明するためになされ、式１において例示される。
【化３】
2008504266.tif 000005
【００４８】
［好ましいｎ、ｍ、ｐ、及びｑ］
好ましくは、ｎは、０又は１である。
より好ましくは、ｎは０である。好ましくは、ｑは、０、１、又は２である。より好ましくは、ｑは、１又は２である。最も好ましくは、ｑは、１である。
好ましくは、Ｙは、結合又はＣ（Ｏ）である。
【００４９】
［好ましいＲ１］
好ましいＲ１基は、ヒドロキシ、−Ｏアリール、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ０−Ｃ６アルキルアリール、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシアノ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１１、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣＯ２Ｒ１１、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、及び−ＯＣ０−Ｃ６アルキル複素環からなる群から選択され、但し、ＹがＳ（Ｏ）ｔである場合Ｒ１が−ＯＨではなく、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は複素環の各々は、ハロゲン、Ｃ０−Ｃ３アルキルアルコール、Ｃ０−Ｃ３アルキルアミン、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ３アルキルシアノ、及びＣ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１又は２個の基によって任意に置換される。
【００５０】
より好ましいＲ１は、ヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ０−Ｃ６アルキルアリール、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルシアノ、−ＯＣ０−Ｃ６アルキル複素環、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１１、及び−ＯＣ０−Ｃ６アルキルシクロアルキルＮＲ７Ｒ８から選択され、但し、ＹがＳ（Ｏ）ｔである場合Ｒ１が−ＯＨではなく、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は複素環の各々は、ハロゲン、Ｃ０−Ｃ３アルキルアルコール、Ｃ０−Ｃ３アルキルアミン、及びＣ０−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ０−Ｃ３アルキルシアノ、及びＣ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１又は２個の基によって任意に置換される。
最も好ましいＲ１は、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００５１】
［好ましいＲ２ａ、及びＲ２ｂ］
好ましいＲ２ａ及びＲ２ｂ基は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、及びＣ０−Ｃ６アルキルＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂ基は、同時に水素とはならない。
より好ましいＲ２ａ又はＲ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールから独立して選択される。
【００５２】
［好ましいＲ３基］
好ましいＲ３ａ及びＲ３ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択される。より好ましいＲ３ａ及びＲ３ｂは、水素、及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００５３】
［好ましいＲ４基］
好ましいＲ４はＮＲ４ａＲ４ｂである。好ましいＲ４ａは、以下からなる群から選択される。
【化４】
2008504266.tif 000006
Ｒ基は、Ｃ３−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ３−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＮ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択され、ここで、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ１１Ｒ１２の）Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、−ＯＲ１０又はＣ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１１によって任意に置換され、但し、Ｒ基は水素、メチル、又はエチルでない。Ｒ１１、及びＲ１２基は、以下に記述されるとおりである。より好ましいＲ基は、Ｃ３−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルＮＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択され、但し、Ｒ基は水素、メチル、又はエチルでない。
【００５４】
好ましくは、Ｒ４ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環から選択され、ここで、複素環及びアリール基が、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜３個の儀で任意に置換される。より好ましくは、Ｒ４ｂは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ３アルキルで一置換又は二置換されるベンジルである。最も好ましいＲ４ｂは、３，５−ビストリフルオロベンジルである。
【００５５】
［好ましいＲ５基］
好ましくは、Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏアリール、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択される。また、好ましくは、いかなる２個のＲ５基は結合して、付着するフェニル環で任意に置換される５、６、又は７員縮合環を形成し、５、６、又は７員環が、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む。上記の５、６、又は７員縮合環への任意の置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＣＮ、及び−ＮＯ２が挙げられる。
【００５６】
［好ましいＲ６基］
好ましくは、Ｒ６は、各生成において、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、フェニル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００５７】
［好ましいＲ７及びＲ８基］
好ましいＲ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル複素環からなる群より選択され、各アリール基が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されている。
【００５８】
［好ましいＲ１０、Ｒ１１、及びＲ１２基］
好ましいＲ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、及びＣ１−Ｃ６アルキル複素環からなる群より選択され、各アリール基が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されている。
【００５９】
特に本発明の好ましい化合物は、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−シアノメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メトキシカルボニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−カルボキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−イソブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−クロロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−カルバモイルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−ジメチルカルバモイルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノール、
（２Ｒ−４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−シアノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（３−アミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス  ４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（３−メトキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−［［２−（２−アジリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−シス−４−［（２−アゼチジン−３−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｒ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｒ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｓ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｓ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルメタンスルホン酸からなる群から選択される化合物、及びそれらの製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物である。
【００６０】
また、二重結合に付随する幾何異性体、及び式Ｉの化合物の不斉炭素原子に付随する光学異性体は、ＣＥＴＰ調節に関連した疾患治療のために有用なものとして、本発明の範囲内であることが想定される。
【００６１】
［本発明の化合物の合成］
以下のスキーム、実施例、及び手順において例証されるように、本発明の化合物を合成することができる。式１のアントラニル酸塩中間体は、例えば、下記のスキームに記載した合成経路に従って、化学的に調製することができる。しかしながら、当業者は、本発明の範囲内の他の特定の化合物に対して本願明細書におけるスキーム及び実施例から追加的な実験することなく外挿することができるため、以下の記述によって、本発明の範囲を制限することは意図されない。試薬、及び出発原料の多くは、商業的な供給元から容易に得られることができ、若しくは当業者とって容易に利用することができる。その他の必要な試薬及び出発材料は、有機及び複素環化学の標準的技術、公知の類似の試薬又は出発材料の合成に類似する技術、並びに任意の新規の手順を含む、下記の調製及び実施例に記載されている手順から選択される手順によって作製してもよい。このような公知の手順は、カルボン酸のエステル化、カルボン酸に対するニトリルの加水分解及びその後のエステル化を含むが、これらに限定されるわけではない。本発明の化合物を合成する種々の方法及び／又はぶら下がった位置における様々な置換基を例証するために、以下の節の中で使用されるＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６などは、範囲又は意味において、必ずしも式Ｉの化合物のための一般的構造に使用される同様の基と同義である必要はない。しかし、スキームの最終化合物の基は、式Ｉの化合物の一般的構造について定義されるものと同様の位置を占めている基と比較して、範囲及び意味において、同一の広がりを有する。
【００６２】
中間体調製スキーム１
【化５】
2008504266.tif 000007
１
【化６】
2008504266.tif 000008
中間体調製スキーム１では、当技術分野において公知の方法によって、求核芳香族置換が起こる（Ｗｅｌｌｓ、Ｋ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６、３７（３６）、６４３９−６４４２）。適切に置換されたアミンを、炭酸セシウムなどの塩基、及び適切に置換されるベンゾにトリル又はフルオロベンゾエート（Ｒ６＝ＣＮ又はＣＯ２Ｒ３）によって、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの適切な溶媒に溶解する。出発原料の安定性及び／又は反応状態によって０℃から高温（１５０℃まで又は１５０℃付近）において、１０分から数日間、反応を進行させる。次いで、構造４（Ｒ６＝ＣＮ）又は１（Ｒ６＝ＣＯ２Ｒ３）の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法又は当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離することができる。
【００６３】
中間体調製スキーム２
【化７】
2008504266.tif 000009
中間体調製スキーム２では、当技術分野において公知の方法によってＮ−アリールカップリングが起こる（Ｈａｒｔｗｉｇ，  Ｊ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  １９９８，  ３７，  ２０４６−２０６７）。適切に置換されたアミンを、炭酸セシウムやｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムなどの塩基、及び適切に置換されるベンゾニトリル又はハロゲン化ベンゾエート（Ｒ６＝ＣＮ又はＣＯ２Ｒ３）、酢酸パラジウム、及びジフェニルホスフィノ（ｐｈｏｓｐｉｎｏ）フェロセンなどの適切な触媒複合体によって、ＤＭＦなどの適切な溶媒に溶解する。出発原料の安定性によって０℃から高温において、１０分から数日間、反応を進行させる。次いで、構造４（Ｒ６＝ＣＮ）又は１（Ｒ６＝ＣＯ２Ｒ３）の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法又は当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離することができる。
【００６４】
中間体調製スキーム３
【化８】
2008504266.tif 000010
中間体調製スキーム３では、当技術分野において公知の方法によって、カルボニル化が起こる（Ｈｅｃｋ，  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８５，  ｐ．  ３４８−３５８）。適切に置換された臭化アリールを、炭酸セシウムやｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムなどの塩基、酢酸パラジウム、及びジフェニルホスフィノ（ｐｈｏｓｐｉｎｏ）フェロセンなどの適切な触媒複合体、適切なアルコール（Ｒ３−ＯＨ）、ＤＭＦなどの適切な溶媒に溶解し、及び  一酸化炭素によって飽和させる。出発原料の安定性及び／又は反応状態によって０℃から高温（１５０℃まで又は１５０℃付近）において、１０分から数日間、反応を進行させる。任意に、構造１の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法又は当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離してもよい。
【００６５】
中間体の調製スキーム４
【化９】
2008504266.tif 000011
中間体調製スキーム４では、当技術分野において公知の方法によって、芳香族カルボキシル化が起こる（Ｂｏｇｅｒ，  Ｄ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９４，  ５９（１７），  ４９４３−４９４９，  Ｖｏｌｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  １９７５，  ５，  ３１３−３８６）。適切に置換された臭化アリールは、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、又はマグネシウム片などのアルキルリチウムによってジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒に溶解する。生じる陰イオンをドライアイス又は炭酸ジメチルなどの適切な二酸化炭素供与源でクエンチする。反応は、出発材料の安定性に応じて、−７８℃から室温において約５分から数時間のいずれかで進行する。構造１の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法又は当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離することができる。
【００６６】
中間体調製スキーム５
【化１０】
2008504266.tif 000012
合成スキーム５は、式Ｉの化合物の調製を示す。例えば、市販されているか、又は文献にて、若しくはスキーム１〜４にて記載されているように調製するか、いずれかである置換されたアリールアミノエステル１を、トシルクロライド、イソプロピルクロロホルメート又はその他の適切な保護基で保護して、５４を形成させることができる。次に、適切に置換又は非置換の３−ブロモエチルエステル５５によって化合物５４をアルキル化して５６を得る。中間体５６のディークマン縮合−環化により、Ｎ保護されたナフチリジン５７を得て、これを酸加水分解及び脱炭酸に供してケトン誘導体５８を与える。必要に応じて、酸（例えばＰＰＡ（ポリリン酸））、ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル）又はＨＣｌでの保護基の除去により、中間体６３を形成させる。ピリジンなどの有機塩基の存在下において、適切に置換されたアリール又はアルキルクロロホルメートでの処置による６３のＮ−アシル化により、構造６４のカルバメートを得る。或いは、酸クロリド又は適切な活性化エステルによって６３を処理し、式６４の化合物を得る。
【００６７】
中間体調製スキーム６
【化１１】
2008504266.tif 000013
また、化合物６０にグリニャール試薬を添加して酸性の媒体において加水分解することによって、化合物６４をスキーム６に示すように得る。或いは、α、β−不飽和カルボン酸又はエステルにアニリン誘導体６２のミカエル添加し、酸性の媒体において環化して化合物６３を得ることができる。中間体テトラヒドロキノリン−４−オン６４を、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの適切な溶媒において、ホウ化水素ナトリウムのような還元剤によって還元し、スキーム６に示すようにベンジルアルコール６５を得る。
【００６８】
スキーム７
【化１２】
2008504266.tif 000014
スキーム７又は８で示されるように式Ｉの化合物を調製することができ、還元アミノ化の化学作用が利用される。複素環アミンでテトラヒドロキノリン−４−オン６４のシッフ塩基の調製は、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はメタノール）におけるホウ化水素ナトリウムのような還元剤で処理し、複素環アミン付加体を得る。塩基の存在下又は光延型の置換反応を使用して活性化されたベンジリック試薬で反応して更なる生成することにより、本発明の関連生成物、化合物を得る。或いは、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの適切な溶媒においてホウ化水素ナトリウムなどの還元剤によって関連するルビノール中間体にテトラヒドロキノリン−４−オン（６４）を還元してもよい。これらの付加物を直接変換して光延手順を使用することによって二基置換のアミン生成物を得るか、或いは、初めに変換してメシレート、トシレート、又はブロミドなどの活性化した鋳型に変換して複素環−置換ベンジルアミンで置換し、スキーム７に記述されるような三置換のアミン生成物を得てもよい。考えられる複素環式のＲ−Ａ置換基の好ましい基は、前述に開示されている。
【００６９】
スキーム８
【化１３】
2008504266.tif 000015
二基置換のアミンを形成する逆手順は、スキーム８において示される。ベンジリックアミンでテトラヒドロキノリン−４−オン（６４）のシッフ塩基を調製は、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はメタノール）におけるホウ化水素ナトリウムのような還元剤で処理し、ベンジリックアミン付加体６９を得る。塩基の存在下で反応させて、（或いは、複素芳香族アルデヒドでシッフ塩基形成した後に還元）して更に生成することにより、二基置換のアミン生成物６７の第二の手段が提供される。
【００７０】
スキーム９
【化１４】
2008504266.tif 000016
また、スキーム９に示すようにペンダント官能基の転換によって式Ｉの化合物を調製してもよい。スキーム９は、部分Ｒ−Ａがシアノ、カルボン酸塩のような反応性官能基に対応する６８などの二基置換のアミン生成物を、合成又は合成準備の終わりの中間段階において７１などの複素環式の部分に転換する。また、Ｎ−置換の順番は、上記のように逆転させてもよい。Ｒ−Ａが反応性官能基に対応するペンダント官能基の転換手順は当業者にとって公知であり、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ，  ｅｄ．，  ｂｙ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどに限定されないが、一般有機化学及び／又は複素環化学の参考文献において記述されている。
【００７１】
スキーム９ａ
【化１５】
2008504266.tif 000017
スキーム９ａは転換反応のいくつかの実施例を示し、本発明の化合物を調製する手段として官能基の相互転換を例示する。詳細手順は当業者にとって公知であり、当実施例において開示され、或いは、当業者によって参考文献から容易に利用することができる。
【００７２】
スキーム１０
【化１６】
2008504266.tif 000018
また、式Ｉの化合物を、スキーム１０及び１１に示すように調製してもよい。ここで、中間体テトラヒドロキノリン−４−オン６４はベンジルアミン付加体に転換される。これは、特にヒドロキシルアミン、ヒドラジン、塩化アンモニウム、ベンゾフェノンイミンなどの一級アミンの代用による還元アミノ化を含む多くの方法によって行なわれ、スキーム１０に示されるように一級アミンを得るか、或いは、スキーム１１、当業者にとって公知の化学（Ｈａｄｄｅｎ，  Ｍ．；  Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｙｚｅｎ，  Ｍ．；  Ｐｏｔｔｓ，  Ｄ．；  Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，  Ｐ．  Ｊ．；  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｎ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，  ５７，  ５６１５；  Ｃｒｏｕｓｓｅ，  Ｂ．；  Ｂｅｇｕｅ，  Ｊ．−Ｐ．；  Ｂｏｎｎｅｔ−Ｄｅｌｐｏｎ，  Ｄ．  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ２０００，  ６５，  ５００９）に示されるように環構造配列に組み込み込んで行なわれる。ベンズアルデヒドによるアミンを処置することによるシッフ塩基形成の後に、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの適切な溶媒におけるホウ化水素ナトリウムなどの還元剤によって処置され、ベンジルアミン付加体６９を得て、（或いは、メシレート、トシレート、又はブロミドなどの活性化されたベンジル基体を置換することによって）ベンジルアミン生成物を得る。スキーム９で示すように、次にこの生成物を、ジベンジル生成物を生じさせる塩基の存在下において、メシレート、トシレート、又はブロミドなどの活性化されたヘテロアリール（複素環アリール）基体で処理する。逆に、複素芳香族アルデヒドによるテトラヒドロキノリン−４−アミンのシッフ塩基の形成の後、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの適切な溶媒におけるホウ化水素ナトリウムのような還元剤によって処理し、（或いは、メシレート、トシレート、又はブロミドなどの適切に活性化されたベンジル基体を置換することによって）ベンジル複素芳香族アミン付加体を得る。次に、スキーム１０で示すように、塩基の存在下でメシレート、トシレート、又はブロミドなどの活性化されたベンジル基体で処理を行い、ベンジル生成物を生成する。
【００７３】
スキーム１１
【化１７】
2008504266.tif 000019
式Ｉの化合物を、スキーム１１手順に従って同様に調製してもよい。
【００７４】
スキーム１２
【化１８】
2008504266.tif 000020
スキーム１２において、化合物６４は、ＤＭＦ又はテトラヒドロフランなどの溶媒において、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミド、或いはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基によって処理することができる。適切に置換されるハロゲン化物又はメシラート又はトシレートでアルキル化を行なって化合物７９を形成してもよい。但し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なってもよい。例えば上記のスキーム１０において、７９は６７へ転換する。
【００７５】
スキーム１３
【化１９】
2008504266.tif 000021
スキーム９に示したように、化合物７３ｄは、対応するアミン８０に加水分解してもよく、及び当業者によって標準的な方法を使用して更にアシル化して７３ｄを形成させてもよい。又は代わりに、８０をトリホスゲン若しくはトリクロロメチルクロロホルメートで処置して８１を形成させることができる。化合物８１を適切なアルコールと反応させることによって化合物７３ｄを与えることができる。また、塩基及びハロゲン化アルキル、トシレートなどで化合物８０を処理するなどの従来公知の方法によって８０を、アルキル化して８２を得る。更に別の方法において、化合物８２を、還元アミノ化条件を使用して得ることができる。
【００７６】
スキーム１４
【化２０】
2008504266.tif 000022
スキーム１４に示したように、テトラゾール８３を、光延条件下で適切な保護されたアミノアルコールで、又は塩基の存在下において適切な保護されたアミノアルキルブロミド、イオジド又はメシレートなど（例えば、Ｐ１は保護基）でアルキル化して、保護されたアミノアルキルテトラゾール８４を形成させることができる。当技術分野において周知の方法を使用して、Ｐ１を除去することにより、化合物８５を得ることができる。或いは、テトラゾール８３を適切な臭化アルキルシアノで、又は適切なアクリロニトリルで、ミカエル反応条件下にてアルキル化することができる。次いで、シアノ誘導体８６を対応するアミン８５に還元することができる。テトラゾール８３は、光延条件下で適切なアルコールを使用して、又は塩基の存在下において適切なハロゲン化アルキルなどでアルキル化して、８７を形成させることができる。当技術分野において周知の方法を使用して、Ｐ１を除去することにより、化合物８８を得ることができる。或いは、塩基の存在下において対応するハロゲン化物で８３をアルキル化することによって、ヒドロキシアルキルテトラゾール８８を得ることができる。
【００７７】
［アッセイ法］
本発明の化合物及び／又は方法の有用性及び有効性を証明する以下のアッセイ法プロトコル及びこれらの結果は、例証のために与えられており、いかなる形であれ限定することは意味されない。
【００７８】
＜インビトロＣｅｔｐ阻害剤アッセイ法：Ｓｐａアッセイ法＞
本発明の化合物がＨＤＬとＬＤＬとの間の放射標識されたコレステロールエステルの転移を阻害する能力を評価するために、インビトロ・シンチレーション近接アッセイ法（ＳＰＡ）を使用した。このアッセイ法では、ＣＥＴＰ供与源による、ＨＤＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）からの［３Ｈ］コレステロールエステルの、ビオチン化されたＬＤＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）への転移の阻害をモニターする。ヒトＣＥＴＰを発現するように作製されたＡＶ−１２細胞によってＣＥＴＰ供与源を産生した。放射標識されたコレステロールエステルをＨＥＰＥＳ−ＮａＣｌに基づいた緩衝液に移して３０分インキュベーション後、反応を止めて、ビオチン化されたＬＤＬはストレプトアビジン／シンチラント・コーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に結合させる。次いで、放射性シグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  ９６ウェル・シンチレーションＴｏｐＣｏｕｎｔｅｒにおいて全開ウインド設定で測定する。標準に関連してＬＤＬからの放射性シグナルの減少は、化合物がＣＥＴＰの活性を阻害する能力を表す。上記ＳＰＡアッセイ手順に従って評価した本発明の化合物は、約１００マイクロモル以下のＣＥＴＰ活性の阻害を示した。
【００７９】
或いは、本アッセイ法における放射標識されたコレステロールエステルの転移を媒介するために、他のＣＥＴＰ供与源を使用することができる。例えば、ヒト血漿からの内因性ＣＥＴＰ、ヒトＣＥＴＰを発現するように作製したマウスからのＣＥＴＰ及びハムスターからの内因性ＣＥＴＰを本アッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用することができる。
【００８０】
ＨＥＰＥＳ−ＮａＣｌに基づいた緩衝液以外の緩衝液、例えば、ヒト血漿、マウス血漿又はアルブミンの高いトリス緩衝液を使用してもよい。
【００８１】
他の放射線源を使用して本アッセイにおいてＣＥＴＰ活性を追跡することは、当業者にはよく理解されている。更に、放射標識されたＬＤＬを本アッセイにおいて使用してもよい。
【００８２】
＜インビボでの血漿脂質のアッセイ法＞
インビボにおける化合物の活性を評価するために、内因性ＣＥＴＰを発現するシリア・ゴールデン／ハムスターを使用する。１週までの間、選択した水又は油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液／血漿を採取することができる。ＣＥＴＰ活性は、処置した動物からの血漿をアッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用するという変更によって、インビトロでのＣＥＴＰ活性アッセイ法について上記に記載したのと同様の方法によって決定することができる。
【００８３】
また、ヒトＣＥＴＰを発現するトランスジェニックマウス株（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を本発明の化合物を試験するために使用することができる。１週までの間、選択した水又は油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液／血漿を採取することができる。ＣＥＴＰ活性は、処置した動物からの血漿をアッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用するという変更によって、インビトロでのＣＥＴＰ活性アッセイ法について上記に記載したのと同様の方法によって決定することができる。
【００８４】
或いは、ヒトＣＥＴＰ及びヒト・アポリポタンパク質Ａ−１の両方を発現するトランスジェニックマウスの株（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を本発明の化合物を試験するために使用することができる。１週までの間、選択した水又は油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液／血漿を採取する。ＣＥＴＰ活性は、処置した動物からの血漿をアッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用するという変更によって、インビトロでのＣＥＴＰ活性アッセイ法について記載したのと同様の方法によって決定することができる。
【００８５】
＜インビボでの血漿脂質のアッセイ法＞
インビボでの本発明の化合物の活性は、ＣＥＴＰ含有動物種における化合物の所与の量による対象と比較して、ＨＤＬコレステロールの上昇のレベルを比較することによって評価することができる。ヒトＣＥＴＰ及びヒト・アポリポタンパク質を発現するトランスジェニックマウス株（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を本発明の化合物を評価するために使用する。選択した水又は油に基づいた媒体中の試験化合物を動物に一回経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液を採取する。血液を血餅にさせ、遠心分離によって血餅から血清を得る。血清中のＨＤＬコレステロールレベルは、臨床化学アナライザ（Ｒｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）でのＨＤＬ−Ｃプラス試薬（Ｒｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）を使用して公知の手順によって決定することができる。更に血清脂質を酵素法によって解析することができる。ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬ画分における脂質は、沈澱又はサイズ排除クロマトグラフィー後に酵素法によって解析する。８時間におけるＨＤＬコレステロールレベルの上昇の実施例を表１に要約してある。
【表１】
2008504266.tif 000023
【００８６】
また、インビボでの本発明の化合物の有効性は、シリア・ゴールデン・ハムスターを利用して評価することができる。化合物は、最低２週の間、高脂肪高コレステロール食を与えることによって高コレステロール血症を生じたハムスターにおいて、又は２週の間、正常な固形飼料を与えた非高コレステロール血症ハムスターにおいて試験することができる。１週までの間、選択した水又は油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。動物から血清を得ることができ、酵素法によって脂質を解析することができる。ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬ画分における脂質は、沈澱又はサイズ排除クロマトグラフィー後に公知の酵素法によって解析することができる。
【００８７】
或いは、本発明の化合物の有効性を試験するために、ヒトＣＥＴＰを発現するトランスジェニックマウス株（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を使用することができる。ｈＣＥＴＰマウスは、研究開始の何週間か前の少なくとも２週間の間、Ｎｉｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，  ３１，  ８５９−８６９  （１９９０））によって記載されているように、ＴＤ  ８８０５１などの高脂肪固形飼料食を与えることによって高コレステロール血症を生じさせることができる。選択した水又は油に基づいた媒体中の試験化合物を動物に１週間まで経口投与することができる。血清を動物から得ることができる。血清から脂質は、酵素法によって分析されることができる。ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬ画分における脂質は、沈澱又はサイズ排除クロマトグラフィー後に酵素法によって解析する。
【００８８】
［治療方法］
本明細書に使用される「有効量」という用語は、本明細書に記載されている種々の病的状態の症候を軽減することができる、本発明、すなわち式Ｉの化合物の量を意味する。もちろん、本発明に従って投与される化合物の具体的用量は、例えば、限定はされないが、投与される化合物、投与経路、患者の状態及び治療される病状を含む、症例を取り巻く特定の環境によって決定される。典型的な１日量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の本発明の化合物の無毒の投薬量レベルを含む。好ましい１日量は、一般に約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ／日である。
【００８９】
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、経静脈、筋肉内及び鼻腔を含む種々の経路によって投与してもよい。これらの化合物は、好ましくは投与前に処方され、その選択は、医師によって決定される。従って、本発明のもう一つの局面は、式Ｉの化合物又はこれらの製薬的に許容できる塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、鏡像異性体若しくはこれらのプロドラッグの有効な量と、製薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物である。このような製剤の総活性成分は、製剤の０．１％〜９９．９重量％を含む。
【００９０】
本願明細書で使用されるような「製薬的に許容できる」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤及び塩が、製剤のその他の成分に適合性があり、これらのレシピエントに有害でないことを意味する。
【００９１】
本発明の薬学的製剤は、周知の、及び容易に利用できる成分を使用して当技術分野において公知の手順によって調製してもよい。例えば、式Ｉの化合物は、一般の賦形剤、希釈剤又は担体と共に処方すること、錠剤、カプセル、懸濁液、粉末などに処方することができる。このような製剤に適切した賦形剤、希釈剤及び担体の非制限例は、
デンプン、糖、マンニトール及びケイ素を含む誘導体などの充填剤及び増量剤、
カルボキシメチルセルロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン並びにポリビニルピロリドンなどの結着剤、
グリセロールなどの保湿剤、
炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤、
パラフィンなどの溶解を遅延させるための薬剤、
四級アンモニウム化合物などの再吸収加速剤、
セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなどの表面活性薬、
カオリン及びベントナイトなどの吸着性担体、並びに
タルク、カルシウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体のポリエチルグリコールなどの潤滑剤を含む。
【００９２】
また、化合物は、便利な経口投与のためのエリキシル又は溶液として、又は例えば、筋肉内、皮下若しくは静脈内の経路による非経口投与に適した溶液として処方してもよい。加えて、化合物は、徐放剤型などとしての製剤にも十分に適している。製剤は、これらが活性成分だけを、又は好ましくは特定の生理学的位置に、おそらく全期間にわたって放出するように構成することができる。コーティング、エンベロープ及び保護マトリックスは、例えば高分子物質又は蝋から作製してもよい。
【００９３】
式Ｉの化合物は、一般に、医師によって決定される便利な製剤で投与される。以下の製剤例は、例証するだけであり、本発明の範囲を限定することは企図されない。
【００９４】
［製剤］
本発明の化合物を、以下の１つ以上の製剤例、方法、手順、又は混合比従って調製してもよい。以下の製剤において、本願明細書において使用される「活性成分」という用語は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、又は他の共存症の状態及び症状の治療又は予防する式１の化合物、それらの塩、溶媒和化合物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、それらのプロドラッグ、及び他の効果剤を意味する。
【００９５】
製剤１：ゼラチンカプセル
硬質ゼラチンカプセルを、以下に従って調製することができる。
【表２】
2008504266.tif 000024
上記製剤は、提供される合理的な変異に応じて変更してもよい。
【００９６】
製剤２：錠剤
各錠剤に２．５〜１，０００ｍｇの活性成分を含む錠剤製剤を、以下に従って調製することができる。
【表３】
2008504266.tif 000025
成分を混合して圧縮し、錠剤を形成する。
【００９７】
製剤３：錠剤
また、２．５〜１，０００ｍｇの活性成分をそれぞれ含む錠剤を、以下に従って調製することができる。
【表４】
2008504266.tif 000026
活性成分、デンプン及びセルロースは、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩を通して、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を生じる粉末と混合する。次いで、生じた混合物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。こうして製造した顆粒を５０〜６０℃にて乾燥し、及びＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．篩を通す。次いで、混合後に、事前にＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩を通した澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に添加して、混合後、錠剤機で圧縮して錠剤を得る。
【００９８】
製剤４：懸濁液
５ｍｌ用量あたり、それぞれ０．１〜１０００ｍｇの医薬を含む懸濁液は、以下のとおりに作製さする。
【表５】
2008504266.tif 000027
活性成分は、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩を通してカルボキシルメチルセルロースナトリウム及びシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料及び色素をいくらかの精製水で希釈して、攪拌しながらペーストに添加する。次いで、十分な精製水を添加して、必要とされる体積（又は濃度）の懸濁液を得る。
【００９９】
製剤５：エアロゾル
エアゾール溶液を、以下のとおりに調製することができる。
【表６】
2008504266.tif 000028
活性成分をエタノールと混合し、混合物を一部の噴霧剤２２に添加して、３０℃に冷却して充填装置へ移す。次いで、所望量の混合物をステンレス鋼容器に入れ、残りの噴霧剤で希釈する。次いで、弁ユニットを容器に係着する。
【０１００】
製剤６：静脈内溶液
静脈内投与のために適切な溶液を、以下のとおりに調製することができる。
【表７】
2008504266.tif 000029
上記成分の溶液を、１分あたり約１ｍＬの速度で又は医師によって処方されるように患者に静脈内投与する。
【実施例】
【０１０１】
本発明の化合物を、後述する１つ以上の実施例、及び方法又は類似方法に従って調製してもよい。
【０１０２】
＜実施例１＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化２１】
2008504266.tif 000030
【０１０３】
工程１．（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の調製
【化２２】
2008504266.tif 000031
【０１０４】
工程１．１．メタンスルホン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルエステルの調製
【化２３】
2008504266.tif 000032
酢酸エチル（１８０ｍＬ）のＢＯＣ無水物（２４０ｇ  １．１０ｍｏｌ）を酢酸エチル（４９０ｍＬ）のＲ−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（９４ｇ、１．００ｍｏｌ）に滴下して加えた。３０分間の混合物を撹拌した。テトラメチレンジアミン（１６８ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）を追加し、１０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（８６ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり追加して、１０℃で２時間撹拌し、その後濾過して、酢酸エチル（９０ｍＬ）で固体を洗浄した。濾液にヘキサンを追加して、５℃まで冷却して、２時間撹拌した。濾液を濾過してヘキサン（２．６Ｌ）で洗浄し、標記化合物（２５１ｇ、９４％）を得た。
【０１０５】
工程１．２．（２−シアノ−１−エチル−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２４】
2008504266.tif 000033
シアン化ナトリウム（３６．９ｇ、０．７３ｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（７４１ｍＬ）を混合し、３０分間の３５℃で混合物を撹拌した。テトラブチルアンモニウムブロミド（１８．３ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を追加して、３５℃で２時間撹拌した。メタンスルホン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルエステル（１５０ｇ、０．５６ｍｏｌ）を追加して、一晩中３５℃で撹拌した。水（３．２ｍＬ）及びｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）に混合物を注いだ。層を分離した。ｔ−ブチルメチルエーテルで水相を抽出した。水と食塩水で有機層を洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をヘキサン（４０ｍＬ）で処理し、固体が完全に溶解するまで加熱還流した。室温に冷却する。濾過してヘキサンで洗浄して固体を収集し、真空下で乾燥して標記化合物（８５．２ｇ、７７％）を得た。
【０１０６】
工程１．３．（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の調製
【化２５】
2008504266.tif 000034
メタンスルホン酸（３１．８ｍＬ、４９１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）における（２−シアノ−１−エチル−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４．１ｇ、０．２７ｍｏｌ）溶液に追加した。混合物を４０℃で３０分間、４５℃で１時間、６５℃で５時間加熱し、その後、室温まで冷却した。濾過して固体を収集し、標記化合物（４３．４ｇ、８２％）を得た。
【０１０７】
工程２．（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ペンタンニトリルの調製
【化２６】
2008504266.tif 000035
ジクロロメタン（７０ｍＬ）において（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（９．３３ｇ、８８ｍｍｏｌ）を追加した。室温で２時間窒素下において、混合物を撹拌した。固体を濾過後、ジクロロメタン洗浄した。減圧下で溶媒を除去した。残渣に、トルエン（６７ｍＬ）、クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．４ｍＬ、７７．３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２５．２ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）を追加して、混合物を窒素置換した。別のフラスコにおいて、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル（２２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）を酢酸パラジウム（１６７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）で混合した。混合物を窒素置換し、室温で１５分間撹拌した。触媒溶液をクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを含むフラスコにカニューレを介して追加した。混合物を窒素下で８０℃において１６時間加熱後、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。トルエンで固体を洗浄し、減圧下で濃縮して標記化合物（１２．２７ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６６−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ４．１，  Ｊ２  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ５．６，  Ｊ２  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ  ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ  ，  ２Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ２４３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
工程３．（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ペンタン酸アミド
【化２７】
2008504266.tif 000036
水（３ｍＬ）に濃硫酸（２４ｍＬ）を追加し、３５℃以下で混合物を冷却し、その後、その混合物をトルエン（６０ｍＬ）において（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ペンタンニトリル（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）溶液に追加した。混合物を３５℃で１５分間加熱した。水層を分離し、氷冷した水相を水（２７７ｍＬ）、ＮａＯＨ（３１ｇ）、及びジエチルエーテル（１１６ｍＬ）で処理した。層を分離し、ジエチルエーテルで水相を抽出し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで有機層を洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）によって溶離して、標記化合物（８．９１ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５０−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ  ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ  ，  ２Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ２６１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
工程４．（３Ｒ）−［３−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ペンタノイル］−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
【化２８】
2008504266.tif 000037
ベンジルクロロホルメート（５．７６ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を窒素下でジエチルエーテル（４３ｍＬ）において（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ペンタン酸アミド（８．７３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）溶液に追加し、温度を０℃以下に維持した。追加から１５分後、ジエチルエーテル（４３ｍＬ）と１．５Ｍの塩酸（５６ｍＬ）に混合物を追加してクエンチした。層を分離した。食塩水で有機相を洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、その後、減圧下で溶媒を除去した。クロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）によって溶離して、標記化合物（１２．７ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ａｃｅｔｏｎｅ−Ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５０−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．５０  （ｍ，  ７Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ３９５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
工程５．（２Ｒ，４Ｓ）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
【化２９】
2008504266.tif 000038
ホウ化水素ナトリウム（８３３ｍｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を、−１０℃に冷却したエタノール（８７ｍＬ）において（３Ｒ）−［３−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ペンタノイル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１２．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）溶液に追加した。その後、ＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（６．７８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）溶液を  ゆっくり水（１４ｍＬ）に追加した。追加後、０℃までの温度を上げて、３０分間の混合物を撹拌した。ジクロロメタン（１２５ｍＬ）、１Ｍの塩酸（１２５ｍＬ）、及びクエン酸（１５．３ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を追加することによって、反応をクエンチした。室温で３時間混合物を撹拌した。層を分離した。有機相に水（６３ｍＬ）とクエン酸（９．１８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を追加して、２０分間撹拌した。層を分離した。ジクロロメタンで水相を抽出した。食塩水で有機層を洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去し、標記化合物（１１．８ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ａｃｅｔｏｎｅ−Ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５０−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ）  ７．３０−７．５０  （ｍ，  ５Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ３７９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
工程６．（２Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化３０】
2008504266.tif 000039
トルエン（１０９ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）における１．０Ｍのイソプロピルクロロホルメート溶液を、０℃における窒素下でジクロロメタン（２００ｍＬ）において（２Ｒ，４Ｓ）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１１．８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．６ｍＬ、９３．３ｍｍｏｌ）溶液に追加した。混合物を室温に戻し、１４時間撹拌した。０℃まで冷却して、１Ｍの水酸化カリウムを追加した。層を分離した。１Ｍの塩酸と食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去して、標記化合物（１４．４ｇ、定量的）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｓｅｐｔｕｐｌｅｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．６２  （ｍ，  ８Ｈ）。（ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ４６５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
工程７．（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化３１】
2008504266.tif 000040
室温で水素雰囲気下において１時間、酢酸エチル（３０３ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１４．４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（３．０８ｇ）の混合物を撹拌した。その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンで固体を洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、標記化合物（１０．３ｇ、定量的）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．３０−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ４．４，  Ｊ２  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ  ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓｅｐｔｕｐｌｅｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０１１３】
工程８．（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化３２】
2008504266.tif 000041
３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６９ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．８５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４３ｍＬ）において（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）に追加し、室温で一晩撹拌した。その後、飽和した水性炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンを追加し、層を分離し、有機相上を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、濾過し、真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上で色層分析し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して５．１１ｇ（７６％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｓｅｐｔｕｐｌｅｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５６（  ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｂｓ，  １Ｈ）。（ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ５５７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
工程９．（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化３３】
2008504266.tif 000042
窒素雰囲気下で、ジメチルスルホキシド（３１ｍＬ）の鉱油（２６７ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）における６０％の水素化ナトリウムの懸濁液に、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３．１０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を追加し、次いでジメチルホルムアミド（６．２ｍＬ）を追加した。その後、臭化シアン（１．８１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１．５時間混合物を撹拌した。その後、鉱油（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（１．０２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）において６０％の水素化ナトリウムを更に追加し、１．５時間撹拌した。水及び酢酸エチルを追加する。酢酸エチルで抽出した。水及び食塩水で有機層を洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。残渣を精製し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）によって溶離し、標記化合物（２．３ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．４０−１．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ４．６，  Ｊ２  ＝  １１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｓｅｐｔｕｐｌｅｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ７．５３（  ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｂｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ５８２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
工程１０．（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化３４】
2008504266.tif 000043
トリブチルチン（３．０１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をトルエン（５８ｍＬ）において（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）溶液に追加した。窒素下で８０℃において２時間混合物を撹拌した。室温に混合物を冷却して、酢酸エチル（７６ｍＬ）及び１Ｍの塩酸（１４０ｍＬ）を追加して、１時間室温で撹拌した。層を分離し、飽和フッ化カリウム、食塩水の順で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下で溶媒を濾過して除去した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離して、３．１９ｇ（定量的）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４０−１．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−５．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｂｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ−）：  ６２３  （Ｍ−Ｈ）。
【０１１６】
工程１１．（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化３５】
2008504266.tif 000044
ジクロロメタン（５ｍＬ）において（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１−プロパノール（０．１６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のに一部を追加し、その後、トルエン（４０％、０．１３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）においてアゾジカルボン酸ジエチル溶液を追加した。窒素下の室温において反応混合物を撹拌した。その後、トルエン（４０％、０．１３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）において１−プロパノール（０．１６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチルを更に追加し、６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製してヘキサン／酢酸エチル（４：１）によって溶離し、標記化合物（７５ｍｇ、５４％）を得た。１１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．４０−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９８−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｂｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６６７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
＜実施例２＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−シアノメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化３６】
2008504266.tif 000045
カルボン酸カリウム（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とブロモアセトニトリル（０．０４４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びアセトン（１ｍＬ）において室温で（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１、工程１０）（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）溶液に追加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。水及びジクロロメタンを追加した。層を分離して、食塩水で有機相を洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、減圧下で溶剤を除去した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製してヘキサン／酢酸エチル（３：１）によって溶離し、９０ｍｇ（４２％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．４０−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−５．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ  ，  １Ｈ）  ７．０３  （  ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｂｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６６４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
＜実施例３＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化３７】
2008504266.tif 000046
実施例１、工程１１において１−プロパノールの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタリミドを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．４０−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５−５．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （  ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．８４  （ｍ，  ７Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ７９８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
＜実施例４＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化３８】
2008504266.tif 000047
ヒドラジン水和物（０．１６ｍＬ（３．３ｍｍｏｌ））をメタノール（１２ｍＬ）において（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例３）（１７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に追加した。混合物を窒素下で２時間加熱還流した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィーによって残渣を精製して２Ｍのアンモニアを含むジクロロメタン／メタノール（２０：１）によって溶離し、標記化合物（１１１ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．４０−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５−４．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９４−５．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （  ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｂｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
＜実施例５＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化３９】
2008504266.tif 000048
室温でカルボン酸カリウム（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０３６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）において室温で（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１、工程１０）（１５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に追加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを追加した。層を分離して、無水Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥させ、減圧下で濾過して溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製してヘキサン／酢酸エチルで溶離し、７４ｍｇ（４５％）の標記化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６７９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
＜実施例６＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メトキシカルボニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４０】
2008504266.tif 000049
トリエチルアミン（５０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）及びメチルブロモアセテート（３３μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）において室温で（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１、工程１０）（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎの塩酸を追加し、ジクロロメタンで抽出した。層を分離して、無水硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させて、減圧下で濾過し、溶媒を除去した。シリカゲルカートリッジによって残渣を精製して、ヘキサン／酢酸エチル２０：１によって溶離し、１８０ｍｇ（８１％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．４１−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３５−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７−５．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６  （  ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６９７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
＜実施例７＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−カルボキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４１】
2008504266.tif 000050
１ＮのＮａＯＨ溶液（０．２ｍｌ）をメタノール（１ｍｌ）において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メトキシカルボニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例６）（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温にて一晩撹拌する。１Ｎの塩酸を追加し、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、減圧下で濾過して溶媒を除去し、３１ｍｇ（７０％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．４１−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７−５．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６  （  ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ−）：  ６８１  （Ｍ−Ｈ）。
【０１２３】
＜実施例８＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４２】
2008504266.tif 000051
実施例１、工程１１において１−プロパノールの代わりに２−プロパノールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．４０−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０−１．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｓｅｐｔｕｐｌｅｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １Ｈ），  ４．９０−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （  ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８−７．８６  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６６７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
＜実施例９＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−イソブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４３】
2008504266.tif 000052
実施例１、工程１１において１−プロパノールの代わりにイソブタノールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８９  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．４０−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７−５．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （  ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｂｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６８１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
＜実施例１０＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４４】
2008504266.tif 000053
実施例１、工程１１において１−プロパノールの代わりに１−ブタノールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  １．２０−１．９０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９５−５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｂｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６８１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
＜実施例１１＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４５】
2008504266.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブタノール（１５μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）において（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１、工程１０）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に追加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。シリカゲルカートリッジによって残渣を精製して、ヘキサン／酢酸エチル１５：１によって溶離し、３１ｍｇ（５６％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ  ，  ３Ｈ），  １．４６−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．３６−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９９−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．８４  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６８１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
＜実施例１２＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４６】
2008504266.tif 000055
（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに２−２−ブロモエタノールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例５）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
＜実施例１３＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４７】
2008504266.tif 000056
（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに３−ブロモ−１−プロパノールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例５）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６８３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
＜実施例１４＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−クロロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４８】
2008504266.tif 000057
（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに１−ブロモ−２−クロロエタンを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例５）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６８８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
＜実施例１５＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−カルバモイルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４９】
2008504266.tif 000058
（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに２−クロロアセトアミドを使用し、１３０℃で１時間加熱した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例５）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６８２  （Ｍ＋Ｈ），  ７０４  （Ｍ＋  Ｎａ）。
【０１３１】
＜実施例１６＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−ジメチルカルバモイルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化５０】
2008504266.tif 000059
（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミドを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例５）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ７１０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
＜実施例１７＞
（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノールの合成
【化５１】
2008504266.tif 000060
【０１３３】
工程１：（２Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
【化５２】
2008504266.tif 000061
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び濃硫酸（０．２ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１、工程１０）（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に追加した。混合物を室温で２日間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。飽和した水性炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンを追加した。層を分離し、無水硫酸マグネシウム上の有機層を乾燥させ、減圧下で濾過して溶媒を取り除き、４５ｍｇ（５２％）の標記化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ５３９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
工程２：（２Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
【化５３】
2008504266.tif 000062
酢酸（０．４３ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルカルボキシアルデヒド（６１３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を、室温の（２Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（６７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）溶液に追加した。３０分間撹拌した後に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．３２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を追加して、室温で２日間撹拌した。その後、クロペンチルカルボキシアルデヒド（６１３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４３ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．３２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３日間撹拌した。飽和した水性炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンを追加し、層を分離し、有機相上を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、濾過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルの上の残渣を色層分析して、ヘキサン／酢酸エチルによって溶離し、１５５ｍｇ（２０％）の標記化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６２１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
工程３．（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノールの調製
【化５４】
2008504266.tif 000063
カルボン酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（０．０１４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）において室温で（２Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（８３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）溶液に追加した。２−ブロモエタノール（０．０１４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を追加して、混合物を５０℃で２時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製してヘキサン／酢酸エチルで溶離し、４０ｍｇ（４５％）の標記化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６６７  （Ｍ＋Ｈ））。
【０１３６】
＜実施例１８＞
（２Ｒ−４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化５５】
2008504266.tif 000064
実施例１、工程１１において１−プロパノールの代わりに２−ジメチルアミノ−エタノールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
＜実施例１９＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−シアノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化５６】
2008504266.tif 000065
アクリロニトリル（０．０３１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）において（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１、工程１０）（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）溶液に追加した。混合物を室温で窒素下において一晩撹拌し、アクリロニトリル（０．０３１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を更に追加した。混合物を２日間撹拌して、アクリロニトリル（０．０６２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を更に追加する。混合物を１日間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、原料をクロマトグラフィーによって精製してキサン／酢酸エチル（７／３）によって溶離し、標記化合物（６１ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６７８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
＜実施例２０＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（３−アミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化５７】
2008504266.tif 000066
【０１３９】
工程１．（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化５８】
2008504266.tif 000067
実施例１、工程１１において１−プロパノールの代わりにＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−フタリミドを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ８１２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
工程２．（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（３−アミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化５９】
2008504266.tif 000068
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを使用した以外は、実施例４の記述に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
＜実施例２１＞
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化６０】
2008504266.tif 000069
【０１４２】
工程１．（ベンゾトリアゾール−１−イル−シクロプロピル−メチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【化６１】
2008504266.tif 000070
乾燥したトルエン（２０ｍＬ）において、４−（トリフルオロメチル）アニリン（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、乾燥したトルエン（２０ｍＬ）におけるベンゾトリアゾール（１．８４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に追加した。次いで、乾燥したトルエン（２．５ｍＬ）においてシクロプロパン−カルバルデヒド（１．２６ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり追加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ヘキサン（２５ｍＬ）を追加して、１時間撹拌し、懸濁液を濾過した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、真空化で乾燥して３．８７ｇ（７６％）の標記化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ３３３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
工程２．（＋／−）  シス−Ｎ−（２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミドの調製
【化６２】
2008504266.tif 000071
Ｎ−ビニルアセトアミド（５１２ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、乾燥したトルエン（１９ｍＬ）において（ベンゾトリアゾール−１−イル−シクロプロピル−メチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（２．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温において窒素雰囲気下で追加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、分液漏斗へ移して酢酸エチル（２０ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を追加した。層を分離し、水（１０ｍＬ）と食塩水（１０ｍＬ）で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濾過して溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ヘキサン／酢酸エチルによって溶離し、１．３９ｇ（７８％）の標記化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ２９９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
工程３．（＋／−）  シス−４−アセチルアミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化６３】
2008504266.tif 000072
イソプロピルクロロホルメート（トルエン中２３．３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を、乾燥したジクロロメタン（３２ｍＬ）において、（＋／−）  シス−Ｎ−（２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド（１．３９ｍｍｏｌ、４．６６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で窒素雰囲気下において滴下し、室温で１晩撹拌した。１ＮのＨＣｌを添加し、層を分離した。ジクロロメタンで水層を抽出した。無水硫酸マグネシウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ヘキサン／酢酸エチルによって溶離し、１．４７ｇ（８２％）の標記化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ３８５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
工程４．（＋／−）  シス−４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化６４】
2008504266.tif 000073
５ＮのＨＣｌ（５８ｍＬ）を乾燥ジクロロメタン（３２ｍＬ）において（＋／−）  シス−Ｎ−（２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド（１．３９ｍｍｏｌ、４．６６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．９ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）溶液を０℃で窒素雰囲気下において滴下し、室温で１晩撹拌した。混合物を１００℃で１２時間加熱した。室温に混合物を冷却し、Ｐｈが塩基性となるまで炭酸ナトリウムを追加し、ジクロロメタンで抽出した。層を分離して、無水硫酸マグネシウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去した。ＳＣＸカートリッジによって残渣を精製し、８１４ｍｇ（７５％）の標記化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ３４３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
工程５．（＋／−）  シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化６５】
2008504266.tif 000074
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７５３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（８．４ｍＬ）において、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（０．３９０ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１３６ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）、及び（＋／−）  シス−４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８１０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物に追加した。窒素雰囲気下の室温において混合物を撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを追加して、層を分離し、ジクロロメタンで水相を抽出した。無水硫酸マグネシウムを通して有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製してヘキサン／酢酸エチルで溶離し、８０４ｍｇ（６０％）の標記化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ５６９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
工程６．（（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化６６】
2008504266.tif 000075
臭化シアン（６０３ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（３３４ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、（＋／−）  シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８０４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）溶液に室温で追加した。窒素下の室温において反応混合物を撹拌した。次に、臭化シアン（３０１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１６７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を追加して、１晩撹拌した。水及び酢酸エチルを追加した。層を分離して、水及び食塩水で有機層を洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ヘキサン／酢酸エチルによって溶離し、標記化合物（４５８ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ５９４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
工程７．（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化６７】
2008504266.tif 000076
アジ化ナトリウム（１５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミンヒドロクロリド（３１７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１５．３ｍＬ）において、（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４５５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）溶液に追加した。混合物を１００℃で１晩加熱した。室温に混合物を冷却して、ジクロロメタン及び１Ｍの塩酸を追加した。層を分離して、ジクロロメタンで水層を抽出した。食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で濾過して溶媒を除去し、４５７ｍｇ（９３％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ−）：  ６３５  （Ｍ−Ｈ）。
【０１４９】
工程８．（＋／−）−シス  ４−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化６８】
2008504266.tif 000077
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び１−プロパノールの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）−フタリミドを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ８１０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
工程９．（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化６９】
2008504266.tif 000078
水（０．２２６ｍＬ）における４０％のメチルアミン溶液を、エタノール（０．４５３ｍＬ）において（＋／−）−シス  ４−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を４０℃で加熱して、一晩中撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。エーテル及び１Ｎの塩酸を追加し、層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濾過して溶媒を除去して５２ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
＜実施例２２＞
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化７０】
2008504266.tif 000079
実施例２１、工程１において、シクロプロパンカルバルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを使用した以外は、（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６８４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
＜実施例２３＞
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化７１】
2008504266.tif 000080
【０１５３】
工程１．（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化７２】
2008504266.tif 000081
実施例２１、工程１において、シクロプロパンカルバルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用した以外は、（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２１、工程７）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ−）：  ６０９  （Ｍ−Ｈ）。
【０１５４】
工程２．（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化７３】
2008504266.tif 000082
実施例２１、工程８において、（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを使用した以外は、（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６５４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
＜実施例２４＞
（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化７４】
2008504266.tif 000083
【０１５６】
工程１．（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化７５】
2008504266.tif 000084
実施例２１、工程１において、シクロプロパンカルバルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用した以外は、（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２１、工程７）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ−）：  ６３７  （Ｍ−Ｈ）。
【０１５７】
工程２．（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化７６】
2008504266.tif 000085
実施例２１、工程８において、（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを使用した以外は、（＋／−）−シス  ４−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
＜実施例２５＞
（＋／−）−シス  ４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化７７】
2008504266.tif 000086
実施例１７、工程３において、（２Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）を、及び、２−ブロモエタノールの代わりに３−ブロモプロパノールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノール（実施例１７）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
＜実施例２６＞
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化７８】
2008504266.tif 000087
実施例１７、工程３において、（２Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２４、工程１）、及び２−ブロモエタノールの代わりに３−ブロモプロパノールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノール（実施例１７）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６９７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
＜実施例２７＞
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（３−メトキシ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化７９】
2008504266.tif 000088
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに３−メトキシ−プロパン−１−オールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６８３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
＜実施例２８＞
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化８０】
2008504266.tif 000089
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに１−メチル−ピペリジン−４−オールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ７０８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
＜実施例２９＞
（＋／−）−シス−４−［［２−（２−アジリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化８１】
2008504266.tif 000090
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに２−アジリジン−１−イル−エタノールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
＜実施例３０＞
（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化８２】
2008504266.tif 000091
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに２−ピロリジン−１−イル−エタノールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ７０８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
＜実施例３１＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化８３】
2008504266.tif 000092
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに１−メチル−ピロリジン−３Ｒ−オールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
＜実施例３２＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化８４】
2008504266.tif 000093
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに１−メチル−ピロリジン−３Ｓ−オールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
＜実施例３３＞
（＋／−）−シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化８５】
2008504266.tif 000094
【０１６７】
工程１．（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化８６】
2008504266.tif 000095
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６９４  （Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）。
【０１６８】
工程２．（＋／−）−シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化８７】
2008504266.tif 000096
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）において（＋／−）−シス−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に追加した。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、ＳＣＸカートリッジで残渣を精製した。２Ｍのアンモニアを含むＭｅＯＨで抽出し、標記化合物（１２１ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
＜実施例３４＞
（＋／−）−シス−４−［（２−アゼチジン−３−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化８８】
2008504266.tif 000097
【０１７０】
工程１．（＋／−）−シス−４−［［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化８９】
2008504266.tif 000098
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ８５０  （Ｍ＋１８）。
【０１７１】
工程２．（＋／−）−シス−４−［（２−アゼチジン−３−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化９０】
2008504266.tif 000099
メタノール（１ｍＬ）において、（＋／−）−シス−４−［［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ  １０％（５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させて、シリカカートリッジで残渣を精製して、２Ｍのアンモニアを含むジクロルメタン／メタノールで溶出し、標記化合物（２５ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６８４  （Ｍ＋１８）。
【０１７２】
＜実施例３５＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｒ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｒ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化９１】
2008504266.tif 000100
【０１７３】
工程１．（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［２−（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化９２】
2008504266.tif 000101
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに１−ベンジル−ピロリジン−３Ｒ−オールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ７７０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
工程２．（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｒ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｒ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化９３】
2008504266.tif 000102
メタノール（３ｍｌ）において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［２−（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ  １０％（３０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、シリカカートリッジで残渣を精製して、２Ｍのアンモニアを含むジクロロメタン／メタノールによって溶出し、標記化合物（１８０ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
＜実施例３６＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｓ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｓ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化９４】
2008504266.tif 000103
【０１７６】
工程１．（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［２−（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化９５】
2008504266.tif 000104
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに１−ベンジル−ピロリジン−３Ｓ−オールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ７７０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
工程２．（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｓ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−３Ｓ−イル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化９６】
2008504266.tif 000105
メタノール（３ｍｌ）において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［２−（１−ベンジル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ  １０％（３０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、ＳＣＸカートリッジで残渣を精製して、２Ｍのアンモニアを含むメタノールで溶出し、標記化合物（１８２ｍｇ，  ９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
＜実施例３７＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルメタンスルホン酸塩の合成
【化９７】
2008504266.tif 000106
ジクロロメタン／メタノール（９５／５）（０．０８８ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸１Ｍ溶液を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）（０．５２ｍＬ）の（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例４）（６０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）に追加した。混合物を室温で５分間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去した。ヘキサンで固体を洗浄して乾燥させ、標記化合物（６８ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ６６８  （Ｍ  ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ＋Ｈ）。
【０１７９】
＜実施例３８＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（２Ｒ−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［２−（２Ｒ−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化９８】
2008504266.tif 000107
【０１８０】
工程１．（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２Ｒ−ジベンジルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２Ｒ−ジベンジルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化９９】
2008504266.tif 000108
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに（Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ８９２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
工程２．（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（２Ｒ−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［２−（２Ｒ−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１００】
2008504266.tif 000109
メタノール（１．６ｍＬ）において（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２  Ｒ−ジベンジルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２  Ｒ−ジベンジルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下において１晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃ  １０％（１５ｍｇ）を更に追加し、７２時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、シリカアミノカートリッジで残渣を精製して、ヘキサン／エタノールを有する溶出し、標記化合物（３９ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ７１２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
＜実施例３９＞
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（２Ｓ−アミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［２−（２Ｓ−アミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化１０１】
2008504266.tif 000110
【０１８３】
工程１．（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２Ｓ−ジベンジルアミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２Ｓ−ジベンジルアミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１０２】
2008504266.tif 000111
実施例１、工程１１において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの代わりに（＋／−）  シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例２３、工程１）、及び、１−プロパノールの代わりに２Ｓ−ジベンジルアミノ−プロパン−１−オールを使用した以外は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例１）の調製で記述される手順に基本的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ８４８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
工程２．（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［２−（２Ｓ−アミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［２−（２Ｓ−アミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
【化１０３】
2008504266.tif 000112
メタノール（１．５ｍＬ）において、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２Ｓ−ジベンジルアミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２Ｓ−ジベンジルアミノ−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ  １０％（１５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃ  １０％（１５ｍｇ）を更に追加して、７２時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、シリカアミノカートリッジで残渣を精製して、ヘキサン／エタノールを有する溶出し、標記化合物（５７ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６８（Ｍ＋Ｈ）。
【国際調査報告】
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2008504266.tif 000118