(57)【要約】  本発明は、新規細胞毒性物質およびそれらの治療上の使用に関する。より特定すれば本発明は、タキサンを包含する新規細胞毒性物質およびそれらの治療上の使用に関する。これらの新規細胞毒性物質は、タキサンを細胞結合物質に化学的に連結することにより標的に向かわせるという方式で、特定の細胞集団にタキサンを送達する結果としての治療上の使用を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008523020.tif 000057
[式中、Ｚ＝Ｈまたは式ＩＩのラジカル、
Ｒ１は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。好ましくはＲ１は−ＯＲ２、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカルである。
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
Ｒ３は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルである。
Ｒ４は、Ｈまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
Ｒ７＝所望により置換された複素環式ラジカルであり、式中、少なくとも１つのリンカーの存在は必須である]
を有するタキサン。
【請求項２】
Ｒ１が−ＯＲ２、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカルである、式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアルキル基、そしてより好ましくは置換されたアルキル基  例えばtert−ブチル基である、式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がリンカ−またはＨである、式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が以下の置換基、すなわちt-ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルの中から選択される、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、t-ブトキシ、イソブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、またはフリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が以下の置換基、すなわちクロチル、ジメチルアクリリル、プロペニル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルの中から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、イソ−ブテニル、クロトニル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、tert-ブチル、またはフリルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
連結基がジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
連結基がジスルフィド基およびチオエーテル基を含有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基であり、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６に関して、連結基は以下の置換基、すなわち−Ｏ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −Ｏ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯ−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯＮＲ１４(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ (ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯ−フェニル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−フリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−チエニル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−ピペラジノＸ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−ピペリジノ−Ｘ’ＳＺ’、および−ＯＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、または−ＯＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’の中から選択され、ここで：
−Ｚ’は、Ｈ、ＳＲ’、ＳＣＯＲ’、またはチオールの保護基であり、
そしてここで−Ｘ’は、１−１０の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または２から２０の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり；
−ＲおよびＲ１４は、同一または異なっていて、１から１０の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてＲ１２は加えてＨであることができ、
−Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なっていて、Ｈ、または１から４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
−Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈまたはメチルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であって、０であることもでき、
ｙは１から２０の整数であって、０であることもできる、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１に関して、連結基は以下の置換基、すなわち−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、−Ｏ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 − (ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −Ｏ−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＮＲ１４(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ (ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、−フェニル−Ｘ’ＳＺ’、−フリル−Ｘ’ＳＺ’、 オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−チエニル−Ｘ’ＳＺ’、−イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、−ピペラジノＸ’ＳＺ’、−ピペリジノ−Ｘ’ＳＺ’、および−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、または−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’の中から選択され、ここで：
Ｚ’は、Ｈ、ＳＲ’、ＳＣＯＲ’、またはチオールの保護基であり、
ここでＸ’は、直接の連結、または１−１０の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または２から２０の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ’およびＲ１４は、同一または異なっていて、１から１０の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてＲ１４は加えてＨであることができ、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なっていて、Ｈ、または１から４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であって、０であることもでき、
ｙは１から２０の整数であって、０であることもできる、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４に関して、連結基は以下の置換基、すなわち−ＣＯ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、−ＣＯ−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ１２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、−ＣＯＮＲ１４(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、ＣＯ−フリル−Ｘ’ＳＺ’、ＣＯ−チエニル−Ｘ’ＳＺ’、ＣＯ−チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、および−ＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、−ＣＯ−モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、−ＣＯ−ピペラジノＸ’ＳＺ’、−ＣＯ−ピペリジノ−Ｘ’ＳＺ’、または−ＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’の中から選択され、ここで：
Ｚ’は、Ｈ、ＳＲ’、ＳＣＯＲ’、またはチオールの保護基であり、
Ｘ’は、１−１０の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または２から２０の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ’およびＲ１４は、同一または異なっていて、１から１０の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてＲ１４は加えてＨであることができ、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なっていて、Ｈ、または１から４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈまたはメチルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であって、０であることもでき、
ｙは１から２０の整数であって、０であることもできる、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物において
Ｒ５は連結基であり、
Ｚ＝Ｈまたは式ＩＩのラジカル、
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
Ｒ３は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は連結基であり、
Ｚは式ＩＩのラジカルであり、
Ｒ３は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３は連結基であり、
Ｚは式ＩＩのラジカルであり、
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、の１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式アルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキルもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４は連結基であり、
Ｚは式ＩＩのラジカルであり、
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
Ｒ３は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６は連結基であり、
Ｚは、Ｈまたは式ＩＩのラジカルであり、
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
Ｒ３は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
連結基を通して細胞結合物質に共有結合した１つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質であって、前記タキサンの少なくとも１つが式（ＩＩＩ）：
【化２】
2008523020.tif 000058
[式中：
Ｒ５はリンカ−であり、
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
Ｒ３は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ７は、所望により置換された複素環式ラジカルである]
により表される化合物である前記細胞毒性物質。
【請求項２２】
連結基を通して細胞結合物質に共有結合した１つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質であって、前記タキサンの少なくとも１つが式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008523020.tif 000059
[式中：
Ｒ１はリンカ−であり、
Ｒ３は所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである]
により表される化合物である前記細胞毒性物質。
【請求項２３】
連結基を通して細胞結合物質に共有結合した１つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質であって、前記タキサンの少なくとも１つが式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008523020.tif 000060
[式中：
Ｒ３はリンカ−であり、
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである]
により表される化合物である前記細胞毒性物質。
【請求項２４】
連結基を通して細胞結合物質に共有結合した１つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質であって、前記タキサンの少なくとも１つが式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008523020.tif 000061
[式中：
Ｒ４はリンカ−であり、
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
Ｒ３は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである]
により表される化合物である前記細胞毒性物質。
【請求項２５】
連結基を通して細胞結合物質に共有結合した１つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質であって、前記タキサンの少なくとも１つが式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008523020.tif 000062
[式中：
Ｒ６はリンカ−であり、
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
Ｒ３は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシルまたはリンカー、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、
式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
Ｒ７は、所望により置換された複素環式ラジカルである]
により表される化合物である前記細胞毒性物質。
【請求項２６】
以下：
（Ａ）治療有効量の、請求項２１、２２、２３、２４または２５のいずれか１項に記載の細胞毒性物質；および
（Ｂ）医薬的に受容可能な担体
を包含する治療用組成物。
【請求項２７】
細胞結合物質が、抗体、抗体フラグメント、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、およびトランスフェリンから成る群より選択される、請求項２１、２２、２３、２４または２５のいずれか１項に記載の細胞毒性物質。
【請求項２８】
細胞結合物質が抗体である、請求項２１、２２、２３、２４または２５のいずれか１項に記載の細胞毒性物質。
【請求項２９】
細胞結合物質がモノクローナル抗体である、請求項２１、２２、２３、２４または２５のいずれか１項に記載の細胞毒性物質。
【請求項３０】
細胞結合物質が抗原特異的抗体フラグメントである、請求項２１、２２、２３、２４または２５のいずれか１項に記載の細胞毒性物質。
【請求項３１】
細胞結合物質が、ｓＦＶ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、またはＦ(ａｂ’)２である、請求項２１、２２、２３、２４または２５のいずれか１項に記載の細胞毒性物質。
【請求項３２】
細胞結合物質が、増殖因子またはコロニー刺激因子である、請求項２１、２２、２３、２４または２５のいずれか１項に記載の細胞毒性物質。
【請求項３３】
標的細胞または標的細胞を含有する組織を、有効量の、請求項２１、２２、２３、２４または２５のいずれか１項に記載の細胞毒性物質と接触させることを包含する、選択された細胞集団を死滅させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、新規細胞毒性物質およびそれらの治療上の使用に関する。より特定すれば本発明は、タキサンを包含する新規細胞毒性物質およびそれらの治療上の使用に関する。これらの新規細胞毒性物質は、タキサンを細胞結合物質（cell binding agent）に化学的に連結することにより標的に向かわせるという方式で、特定の細胞集団にタキサンを送達する結果としての治療上の使用を有する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
モノクローナル抗体−薬剤複合体を用いて試みられた腫瘍細胞を特定の標的とする方法に関して多くの報告が挙げられてきた(Sela et al, Immunoconjugates 189-216において(C. Vogel, ed. 1987); Ghose et al, Targeted Drugs 1-22において (E. Goldberg, ed. 1983); Diener et al, Antibody mediated delivery systems 1-23において (J. Rodwell, ed. 1988); Pietersz et al, Antibody mediated delivery systems 25-53において (J. Rodwell, ed. 1988); Bumol et al, Antibody mediated delivery systems 55-79において (J. Rodwell, ed. 1988)。本明細書において引用したすべての参考文献および特許を参照として援用する。
【０００３】
細胞毒性薬剤、例えばメトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、ミトマイシンＣ、およびクロラムブシルが、多様なネズミ科のモノクローナル抗体に複合体化されてきた。いくつかのケースでは、薬剤分子は中間の担体分子、例えば血清アルブミン（Garnett et al, 46 Cancer Res. 2407-2412 (1986); Ohkawa et al 23 Cancer Immunol. Immunother. 81-86 (1986); Endo et al, 47 Cancer Res. 1076-1080 (1980)）、デキストラン（Hurwitz et al, 2 Appl. Biochem. 25-35 (1980); Manabi et al, 34 Biochem. Pharmacol. 289-291 (1985); Dillman et al, 46 Cancer Res. 4886-4891 (1986); Shoval et al, 85 Proc. Natl. Acad. Sci. 8276-8280 (1988)）、またはポリグルタミン酸（Tsukada et al, 73 J. Natl. Canc. Inst. 721-729 (1984); Kato et al 27 J. Med. Chem. 1602-1607 (1984); Tsukada et al, 52 Br. J. Cancer 111-116 (1985)）を通して抗体分子に連結された。
【０００４】
広範なリンカ−の技術が、そのような免疫複合体の調製のために使用され、そして開裂可能なリンカ−および非開裂リンカーの双方が研究されてきた。しかしほとんどのケースにおいては、薬剤分子が標的部位で修飾されていない形で複合体から放出されることが可能である場合に、薬剤の完全な細胞毒性の潜在能力が観察できるに過ぎない。
【０００５】
抗体−薬剤複合体の調製のために使用されてきた開裂可能なリンカ−の一つは、異なる細胞内コンパートメント  例えば受容体を媒介したエンドサイトーシスの間に遭遇するエンドソーム、およびリソソームの酸性環境を利用する、cis-アコニット酸を基本とした酸に不安定なリンカ−である。Shen およびRyserは、ダウノルビシンの高分子担体との複合体の調製のためこの方法を紹介した（102 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1048-1054 (1981)）。Yang およびReisfeldは、ダウノルビシンを抗メラノーマ抗体と複合体化するために同じ技術を使用した（80 J. Natl. Canc. Inst. 1154-1159 (1988)）。Dillman らはまた、ダウノルビシンの抗Ｔ細胞抗体との複合体を調製するために類似の方式で酸に不安定なリンカ−を使用した（48 Cancer Res. 6097-6102 (1988)）。
【０００６】
Trouetらにより開発されたこれに代わるアプローチは、ペプチドスぺーサーアームを介してダウノルビシンを抗体に連結することを伴うものだった（79 Proc. Natl. Acad. Sci. 626-629 (1982)）。この方法は、リソソームペプチダーゼの作用によりそのような複合体からフリーの薬剤が放出されることができるという前提の下に行われた。
【０００７】
しかしin vitroの細胞毒性検査は、抗体−薬剤複合体はフリーの複合体化していない薬剤と同程度の細胞毒性の効力をほとんど達成できないことを明らかにした。このことは、薬剤分子が抗体から放出されるメカニズムが非常に非効率的であることを示唆した。免疫毒素の技術領域において、モノクローナル抗体および触媒的に活性なタンパク質毒素間にジスルフィド架橋を介して形成された複合体は、他のリンカ−を含有する複合体に比してより細胞毒性であることが示された。Lambert et al, 260 J. Biol. Chem. 12035-12041 (1985); Lambert et al, Immunotoxins 175-209 (A. Frankel, ed. 1988)において; Ghetie et al 48 Cancer Res. 2610-2617 (1988)を参照のこと。これは、抗体分子および毒素間のジスルフィド結合の効率的な開裂に寄与するグルタチオンの高い細胞内濃度に起因するものだった。この知見にもかかわらず、薬剤および高分子間の複合体の調製のためのジスルフィド架橋の使用については、数例の報告例があるにすぎない。Shen ら（260 J. Biol. Chem. 10905-10908 (1985)）は、メトトレキセートのメルカプトエチルアミド誘導体への変換、続いてジスルフィド結合を介してのポリ−Ｄ−リジンとの複合体化について記載した。別の報告では、毒性薬剤であるカリケアミシンを抗体と共に含有するトリスルフィドの複合体の調製について記載された（Hinman et al., 53 Cancer Res. 3336-3342 (1993)）。
【０００８】
ジスルフィドで連結した抗体−薬剤複合体がない１つの理由は、ジスルフィド架橋を介して薬剤を抗体に連結するために容易に使用できる部分を含有するイオウ原子を保有する細胞毒性薬剤を、入手できないことである。さらに現存する薬剤の化学的修飾は、薬剤の細胞毒性の潜在能力を減弱させずには困難である。
【０００９】
現存する抗体−薬剤複合体に伴うもう１つの大きな弱点は、標的抗原の数が限定されていること、そしてメトトレキセート、ダウノルビシンおよびビンクリスチンのような制癌剤が相対的に中程度の細胞毒性であるため、複合体が標的部位に十分な濃度の薬剤を送達できないことである。有意な細胞毒性を達成するためには、抗体に直接またはポリマーの担体分子を通してのいずれかでの、多数の薬剤分子の連結が必要となる。しかしそのような多重に修飾された抗体はしばしば、標的抗原への欠陥のある結合、および血流からの速いin vivoクリアランスを示す。
【００１０】
上に記載した困難にもかかわらず、細胞結合部分およびメイタンシノイドとして公知の細胞毒性薬剤の群を包含する有用な細胞毒性物質が報告された（USP 5,208,020、USP 5,416,064、およびR. V. J. Chari, 31 Advanced Drug Delivery Reviews 89-104 (1998)）。同様に細胞結合部分、ならびに効力ある抗腫瘍抗生物質であるＣＣ−１０６５の類似体および誘導体を包含する有用な細胞毒性物質もまた報告された（USP 5,475,092および 5,585,499）。
【００１１】
細胞毒性の天然産生物であるパクリタキセル（タキソール）、および半合成誘導体であるドセタキセル（タキソテレ）は、癌の治療において広く使用されている。これらの化合物は、タキサンと呼ばれる化合物のファミリーに属する。タキサンは、チューブリンの脱重合を阻害する有糸分裂の紡錘体の毒物であり、その結果微小管の構築の比率を増加させ、細胞死に至らせる。ドセタキセルおよびパクリタキセルは癌の治療における有用な物質であるが、一方正常細胞に対するそれらの非特異的毒性のために、それらの抗腫瘍活性は限定される。
【００１２】
さらにパクリタキセルおよびドセタキセルのような化合物それ自体が、細胞結合物質との複合体において使用するために十分な効力がない。最近、ドセタキセルまたはパクリタキセルのいずれかより強い効力のある、数種の新規ドセタキセル類似体が記載された（Iwao Ojima et al., J. Med. Chem. 39, 3889-3896 (1996)）。しかしこれらの化合物には、開裂可能な結合を介して細胞結合物質への連結を可能にする適切な官能基がない。
【００１３】
したがって薬剤の細胞毒性に妥協せずにそれらの副作用を低減させるタキサンを用いて疾患を治療する方法が、大いに必要とされている。
US 6,436,931、US 6,372,738 およびUS 6,340,701は、モノクローナル抗体にジスルフィド架橋により連結したタキサンについて記載した。それらのタキサンは、使用するために十分に効力があるとは言えないようである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の概要）
第１の態様において開示するように本発明の１つの目的は、高い毒性があり、そしてなお多くの疾患の治療に効率的に使用することができるタキサンを提供することである。
【００１５】
本発明のもう１つの目的は、新規タキサンを提供することである。
第２の態様において本発明は、細胞結合物質に連結した１つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質を提供する。
【００１６】
第３の態様において本発明は、以下：
（Ａ）細胞結合物質に連結した、有効量の１つまたはそれより多くのタキサン、および
（Ｂ）医薬的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤
を包含する治療用組成物を提供する。
【００１７】
第４の態様において本発明は、標的細胞または標的細胞を含有する組織を、細胞結合物質に連結した１つまたはそれより多くのタキサンを包含する、細胞毒性量の細胞毒性物質と接触させることを包含する、選択された細胞集団を死滅させる方法を提供する。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
この発明は、高い細胞毒性を保持し、そして細胞結合物質に効率的に連結させることのできる新規タキサンの合成に基づく。高い細胞毒性の薬剤の、開裂可能な連結、例えばジスルフィド結合を用いての抗体への連結は、細胞内への完全に活性な薬剤の放出を確実なものとし、そしてそのような複合体は抗原特異的な様式で細胞毒性であることが、以前に示された（US 6,340,701; US 6,372,738; US 6,436,931）。しかし当該技術領域は、薬剤の細胞毒性の潜在能力を減弱させずに現存する薬剤を修飾することが、極めて困難であることを明らかにしている。開示した発明は、開示したタキサンを化学的部分で修飾することによりこの問題を克服する。結果として開示した新規タキサンは、公知のタキサンの細胞毒性の効力を保持し、そしていくつかのケースでは高めることさえできた。この細胞結合物質−タキサン複合物は、望ましくない細胞のみに対して標的として向かわせる方式で適用される、十分な程度のタキサンの細胞毒性作用を可能にし、それ故標的ではない健常な細胞に損傷を与えることによる副作用を避けられる。このように本発明は、死滅または溶菌させるべき病気のまたは異常な細胞、例えば腫瘍細胞（特に固形腫瘍細胞）を排除するための、有用な物質を提供する。
【００１９】
本発明に従っての細胞毒性物質は、連結基(linking group)を介して細胞結合物質に連結した１つまたはそれより多くのタキサンを包含する。連結基は、従来の方法によりタキサンに共有結合する化学的部分の一部である。好ましい態様において化学的部分は、エステル、エーテルまたはカルバメートの架橋を介して共有結合によりタキサンに結合させることができる。
【００２０】
本発明において有用なタキサンは、以下に示す式（Ｉ）を有する：
【００２１】
【化１】
2008523020.tif 000002
【００２２】
Ｚ＝Ｈまたは式ＩＩのラジカル。
Ｒ１は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。好ましくはＲ１は−ＯＲ２、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカルである。
【００２３】
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。好ましくはＲ２はアルキル基、そしてより好ましくは置換されたアルキル基、例えばt-ブチル基である。
【００２４】
Ｒ３は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルである。
【００２５】
Ｒ４は、Ｈまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００２６】
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００２７】
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００２８】
Ｒ７＝所望により置換された複素環式ラジカル。
本発明をその５つの主要な態様にてより完全に記載することにする。
【００２９】
態様１：Ｒ５が連結基である
Ｚは、ＨまたはＩＩのラジカルである。
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
【００３０】
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
【００３１】
好ましくはＲ１は、t-ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００３２】
より好ましくはＲ１は、t-ブトキシ、イソブテニル、クロトニル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、またはフリルである。
Ｒ３は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
【００３３】
好ましくはＲ３は、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００３４】
より好ましくはＲ３は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、tert-ブチル、またはフリルである。
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００３５】
最も好ましくはＲ４はＨである。
Ｒ５は連結基である。
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
【００３６】
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる。当該技術領域の通常の技術の１つで、適切な側鎖を容易に同定することができる。
【００３７】
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の特定の例は、−Ｏ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −Ｏ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯ−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯＮＲ１４(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ (ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯ−フェニル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−フリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−チエニル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−ピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−ピペリジノ−Ｘ’ＳＺ’、および−ＯＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、または−ＯＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’を含み、ここで：
Ｚ’は、Ｈ、ＳＲ’、ＳＣＯＲ’、またはチオールの保護基であり、
ここでＸ’は、直接の連結、または１−１０の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または２から２０の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ’およびＲ１４は、同一または異なっていて、１から１０の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてＲ１４は加えてＨであることができ、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なっていて、Ｈ、または１から４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、そして０であることもでき、
ｙは１から２０の整数であり、そして０であることもできる。
【００３８】
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００３９】
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである。
好ましくはＲ７は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００４０】
態様２：Ｒ１が連結基である
Ｚは、ＩＩのラジカルである。
Ｒ１は連結基である。
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
【００４１】
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる。当該技術領域の通常の技術の１つで、適切な側鎖を容易に同定することができる。
【００４２】
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の特定の例は、−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、−Ｏ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 − (ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −Ｏ−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＮＲ１４(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ (ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、−フェニル−Ｘ’ＳＺ’、−フリル−Ｘ’ＳＺ’、 オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−チエニル−Ｘ’ＳＺ’、−イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、−ピペラジノＸ’ＳＺ’、−ピペリジノ−Ｘ’ＳＺ’、および−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、または−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’を含み、ここで：
Ｚ’は、Ｈ、ＳＲ’、ＳＣＯＲ’、またはチオールの保護基であり、
ここでＸ’は、直接の連結、または１−１０の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または２から２０の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ’およびＲ１４は、同一または異なっていて、１から１０の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてＲ１４は加えてＨであることができ、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なっていて、Ｈ、または１から４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、そして０であることもでき、
ｙは１から２０の整数であり、そして０であることもできる。
【００４３】
Ｒ３は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
【００４４】
好ましくはＲ３は、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００４５】
より好ましくはＲ３は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、tert-ブチル、またはフリルである。
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００４６】
最も好ましくはＲ４はＨである。
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００４７】
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００４８】
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである。
好ましくはＲ７は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００４９】
態様３：Ｒ３が連結基である
Ｚは、ＩＩのラジカルである。
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
【００５０】
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
【００５１】
好ましくはＲ１は、t-ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００５２】
より好ましくはＲ１は、t-ブトキシ、イソブテニル、クロトニル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、またはフリルである。
Ｒ３は連結基である。
【００５３】
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
【００５４】
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる。当該技術領域の通常の技術の１つで、適切な側鎖を容易に同定することができる。
【００５５】
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の特定の例は、−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、フェニル−Ｘ’ＳＺ’、フリル−Ｘ’ＳＺ’、オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、チエニル−Ｘ’ＳＺ’、イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’を含み、ここで：
Ｚ’は、Ｈ、ＳＲ’、ＳＣＯＲ’、またはチオールの保護基であり、
ここでＸ’は、直接の連結、または１−１０の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または２から２０の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ’は、１から１０の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なっていて、Ｈ、または１から４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、そして０であることもでき、
ｙは１から２０の整数であり、そして０であることもできる。
【００５６】
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、の１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式アルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００５７】
最も好ましくはＲ４はＨである。
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキルもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００５８】
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００５９】
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである。
好ましくはＲ７は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００６０】
態様４：Ｒ４が連結基である
Ｚは、式ＩＩのラジカルである。
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
【００６１】
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
【００６２】
好ましくはＲ１は、t-ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００６３】
より好ましくはＲ１は、t-ブトキシ、イソブテニル、クロトニル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、またはフリルである。
Ｒ３は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
【００６４】
好ましくはＲ３は、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００６５】
より好ましくはＲ３は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、tert-ブチル、またはフリルである。
Ｒ４は連結基である。      
【００６６】
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
【００６７】
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる。当該技術領域の通常の技術の１つで、適切な側鎖を容易に同定することができる。
【００６８】
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の特定の例は、−ＣＯ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、−ＣＯ−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ１２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、−ＣＯＮＲ１４(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、ＣＯ−フリル−Ｘ’ＳＺ’、ＣＯ−チエニル−Ｘ’ＳＺ’、ＣＯ−チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、および−ＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、−ＣＯ−モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、−ＣＯ−ピペラジノＸ’ＳＺ’、−ＣＯ−ピペリジノ−Ｘ’ＳＺ’、または−ＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’を含み、ここで：
Ｚ’は、Ｈ、ＳＲ’、ＳＣＯＲ’、またはチオールの保護基であり、
Ｘ’は、直接の連結、または１−１０の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または２から２０の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ’およびＲ１４は、同一または異なっていて、１から１０の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてＲ１４は加えてＨであることができ、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なっていて、Ｈ、または１から４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈまたはメチルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、そして０であることもでき、
ｙは１から２０の整数であり、そして０であることもできる。
【００６９】
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００７０】
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００７１】
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである。
好ましくはＲ７は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００７２】
態様５：Ｒ６が連結基である
Ｚは、ＨまたはＩＩのラジカルである。
Ｒ１は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
【００７３】
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
【００７４】
好ましくはＲ１は、t-ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００７５】
より好ましくはＲ１は、t-ブトキシ、イソブテニル、クロトニル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、またはフリルである。
Ｒ３は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
【００７６】
好ましくはＲ３は、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００７７】
より好ましくはＲ３は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、tert-ブチル、またはフリルである。
Ｒ４は、Ｈ、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００７８】
最も好ましくはＲ４はＨである。
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００７９】
Ｒ６は連結基である。
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
【００８０】
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる。当該技術領域の通常の技術の１つで、適切な側鎖を容易に同定することができる。
【００８１】
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の特定の例は、−Ｏ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −Ｏ(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯ−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ(ＣＲ１９＝ＣＲ２０)(ＣＲ１７Ｒ１８)ｍ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯＮＲ１４(ＣＲ１５Ｒ１６)ｍ (ＣＲ１７Ｒ１８)ｎ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｙＳＺ’、 −ＯＣＯ−フェニル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−フリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−チエニル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−ピペラジノＸ’ＳＺ’、 −ＯＣＯ−ピペリジノ−Ｘ’ＳＺ’、および −ＯＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、または −ＯＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’を含み、ここで：
Ｚ’は、Ｈ、ＳＲ’、ＳＣＯＲ’、またはチオールの保護基であり、
ここでＸ’は、直接の連結、または１−１０の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または２から２０の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ’およびＲ１４は、同一または異なっていて、１から１０の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてＲ１４は加えてＨであることができ、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なっていて、Ｈ、または１から４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、そして０であることもでき、
ｙは１から２０の整数であり、そして０であることもできる。
【００８２】
Ｒ７は所望により置換された複素環式ラジカルである。
好ましくはＲ７は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００８３】
本発明は第２の態様として、細胞結合物質に連結した式（ＩＩＩ）のタキサンを含む。
【００８４】
【化２】
2008523020.tif 000003
【００８５】
式中、Ｒ１は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、あるいは、は前記の１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。好ましくはＲ１は−ＯＲ２、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカルである。
【００８６】
Ｒ２は、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
【００８７】
Ｒ３は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、１から１０の炭素原子を有するアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルである。
【００８８】
Ｒ４は、Ｈまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはＯＲ４が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ８Ｒ９のカルバメートであって、ここでＲ８およびＲ９が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００８９】
Ｒ５は、Ｈまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ５が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバメートであって、ここでＲ１０およびＲ１１が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００９０】
Ｒ６は、Ｈまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の１から１０の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、２から１０の炭素原子を有するアルケニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するアルキニルオキシ、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはＯＲ６が、式−ＯＣＯＸのカルバメートであって、ここでＸが窒素を含有する複素環  例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノであるもの、または式−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３のカルバメートであって、ここでＲ１２およびＲ１３が同一もしくは異なっていて、Ｈ、１から１０の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、２から１０の炭素原子を有するアルケニル、３から１０の炭素原子を有するアルキニル、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
【００９１】
Ｒ７＝所望により置換された複素環式ラジカル。
本発明の結合物質のリストの中に、抗体、抗体フラグメント、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、およびトランスフェリンを引用することができる。
【００９２】
好ましい結合物質は、抗体の中から、そしてより好ましくはモノクローナル抗体の中から選ばれる。細胞結合物質はまた、抗原特異的抗体フラグメントであることができる。好ましい抗原特異的抗体フラグメントは、ｓＦＶ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、またはＦ(ａｂ’)２の中から選ばれる。細胞結合物質はまた、増殖因子またはコロニー刺激因子であることができる。
【００９３】
本発明の第４の態様は、標的細胞または標的細胞を含有する組織を、先に記載したような有効量の細胞毒性物質と接触させることを包含する、選択された細胞集団を死滅させる方法に関する。
【実施例】
【００９４】
本発明を、以下の実施例においてより完全に記載することにするが、それら実施例は本発明を限定するものとして考えるべきではない。
３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−３’Ｎ−デ−tert−ブトキシカルボニル−３’Ｎ−(２−フロイル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセルの合成
【００９５】
【化３】
2008523020.tif 000004
【００９６】
７，１０，１３−トリ(トリエチルシリルオキシ)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
塩化メチレン（１２ｍＬ）中の２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（０．５８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）および３−フロ酸（０．６７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＣ）（０．９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌したまま放置し、一晩の後反応が完了した。反応液から酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、０．６０ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【００９７】
【化４】
2008523020.tif 000005
【００９８】
【化５】
2008523020.tif 000006
【００９９】
２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の７，１０，１３−トリ(トリエチルシリルオキシ)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（２．０５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃に冷却した。無水ピリジン（３０ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応液をドライアイス・アセトン浴中で−３０℃に維持した。ＨＦ/ピリジン（３０ｍＬ）を滴化させながら加え、反応液が徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、次に食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘキサンと共に粉砕、デカントし、その後さらに精製せずに使用した。
【０１００】
【化６】
2008523020.tif 000007
【０１０１】
【化７】
2008523020.tif 000008
【０１０２】
７−トリエチルシリルオキシ−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−バッカチンＩＩＩ
ピリジン（１０ｍｌ）中の、２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１．０２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．７７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合液にクロロトリエチルシラン（０．５６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を滴化させながら加えた。反応液を室温で１０分間撹拌したまま放置し、１０分後反応が完了したことをｔｌｃにより観察した。無水酢酸（３．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を混合液に滴下させながら加え、得られる混合液を室温で一晩撹拌した。混合液から酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液として塩化メチレン中の２０％酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、１．１５ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１０３】
【化８】
2008523020.tif 000009
【０１０４】
【化９】
2008523020.tif 000010
【０１０５】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−３’Ｎ−デ−tert−ブトキシカルボニル−３’Ｎ−(２−フロイル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−アセトキシ−ドセタキセル
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の、７−トリエチルシリルオキシ−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−バッカチンＩＩＩ（１４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および(３Ｒ，４Ｓ)−１−(２−フロイル)−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−(２−フリル)−２−アゼチジノン（１２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳの溶液（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下させながら加え、この溶液を−４０℃で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、水層から酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を、水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃにより、展開溶媒としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いて精製し、１７８ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１０６】
【化１０】
2008523020.tif 000011
【０１０７】
【化１１】
2008523020.tif 000012
【０１０８】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−３’Ｎ−デ−tert−ブトキシカルボニル−３’Ｎ−(２−フロイル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−ドセタキセル
エタノール（１４ｍＬ）中の、７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−３’Ｎ−デ−tert−ブトキシカルボニル−３’Ｎ−(２−フロイル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−アセトキシ−ドセタキセル（１６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．８ｍＬ）を室温で加えた。１０分後、２回目のヒドラジン一水和物を加えた（０．８ｍＬ）。反応液を室温で撹拌し、ｔｌｃでモニタリングした。１４時間後ｔｌｃにより反応の完了を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた。水層から酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液を、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃにより、展開溶媒として５０％エーテル、４０％ヘキサン、１０％酢酸エチルの混合液を用いて精製し、９７ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１０９】
【化１２】
2008523020.tif 000013
【０１１０】
【化１３】
2008523020.tif 000014
【０１１１】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−３’Ｎ−デ−tert−ブトキシカルボニル−３’Ｎ−(２−フロイル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
塩化メチレン（３ｍＬ）中の、７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−３’Ｎ−デ−tert−ブトキシカルボニル−３’Ｎ−(２−フロイル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−ドセタキセル（９５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ）および４−メチルジチオ−ブタン酸（１６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液にＤＩＣ（０．１４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合液を一晩撹拌した。反応完了の状態で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、塩化メチレン（１０ｍｌ×３）中に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃにより、展開溶媒としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いて精製し、１５４ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１１２】
【化１４】
2008523020.tif 000015
【０１１３】
【化１５】
2008523020.tif 000016
【０１１４】
３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−３’Ｎ−デ−tert−ブトキシカルボニル−３’Ｎ−(２−フロイル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
ピリジン−アセトニトリル（１/１、５．０ｍＬ）中の、７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−３’Ｎ−デ−tert−ブトキシカルボニル−３’Ｎ−(２−フロイル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル（１５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ/ピリジン（７０：３０、１．５ｍＬ）を０℃で加えた。得られる混合液を、徐々に室温に温まっていくままにして２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、その後酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃにより、展開溶媒としてヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いて精製し、５４ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１１５】
【化１６】
2008523020.tif 000017
【０１１６】
３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセルの合成
【０１１７】
【化１７】
2008523020.tif 000018
【０１１８】
以下：
７，１０，１３−トリ(トリエチルシリルオキシ)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
７−トリエチルシリルオキシ−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−バッカチンＩＩＩ
については上のとおりである。
【０１１９】
【化１８】
2008523020.tif 000019
【０１２０】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−アセトキシ−ドセタキセル
乾燥ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の、７−トリエチルシリルオキシ−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−バッカチンＩＩＩ（３６１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および(３Ｒ，４Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−(２−フリル)−２−アゼチジノン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳの溶液（０．７３２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下させながら加え、この溶液を−４０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、水層から酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で溶出液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、５５９ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１２１】
【化１９】
2008523020.tif 000020
【０１２２】
【化２０】
2008523020.tif 000021
【０１２３】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−ドセタキセル
エタノール（１５ｍＬ）中の、７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−アセトキシ−ドセタキセル（５５９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（５．９６ｍＬ）を室温で滴下させながら加えた。反応液を室温で撹拌し、ｔｌｃでモニタリングした。１時間後、ｔｌｃにより反応の完了を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた。水層から酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた抽出液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃにより、展開溶媒として５０％エーテル、４０％ヘキサン、１０％酢酸エチルの混合液を用いて精製し、１９９ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１２４】
【化２１】
2008523020.tif 000022
【０１２５】
【化２２】
2008523020.tif 000023
【０１２６】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
塩化メチレン（４．１ｍＬ）中の、７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−ドセタキセル（１９９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ）および４−メチルジチオ−ブタン酸（３１３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液にＤＩＣ（０．２９４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合液を一晩撹拌した。反応完了の状態で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、塩化メチレン（１０ｍｌ×２）中に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃにより、展開溶媒としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて精製し、１３５ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１２７】
【化２３】
2008523020.tif 000024
【０１２８】
【化２４】
2008523020.tif 000025
【０１２９】
３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
ピリジン−アセトニトリル（１/１、２．７ｍＬ）中の、７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(３−フロイル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル（１３５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ/ピリジン（７０：３０、１．２５ｍＬ）を０℃で加えた。得られる混合液を、徐々に室温に温まっていくままにして２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、その後酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃにより、展開溶媒としてヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いて精製し、３１．４ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１３０】
【化２５】
2008523020.tif 000026
【０１３１】
３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−チエニル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセルの合成
【０１３２】
【化２６】
2008523020.tif 000027
【０１３３】
７，１０，１３−トリ(トリエチルシリルオキシ)−デベンゾイル−２−(２−チエノイル)バッカチンＩＩＩ
塩化メチレン（２１０ｍＬ）中の２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（６．２８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５．８９ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）および２−チオフェンカルボン酸（１０．３ｍｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１０．１ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間撹拌したまま放置し、２日後反応が完了した。反応液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、６．３８ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１３４】
【化２７】
2008523020.tif 000028
【０１３５】
【化２８】
2008523020.tif 000029
【０１３６】
２−デベンゾイル−２−(２−チエノイル)−１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩ
無水テトラヒドロフラン（３８６ｍＬ）中の、７，１０，１３−トリ(トリエチルシリルオキシ)−２−デベンゾイル−２−(２−チエノイル)バッカチンＩＩＩ（６．３８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃に冷却した。無水ピリジン（１０６ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応液をドライアイス・アセトン浴中で−３０℃に維持した。ＨＦ/ピリジン（１０６ｍＬ）を滴化させながら加え、反応液が徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘキサンと共に粉砕、デカントし、その後さらに精製せずに使用した。
【０１３７】
【化２９】
2008523020.tif 000030
【０１３８】
【化３０】
2008523020.tif 000031
【０１３９】
７−トリエチルシリルオキシ−２−デベンゾイル−２−(２−チエノイル)バッカチンＩＩＩ
ピリジン（２６６ｍｌ）中の、２−デベンゾイル−２−(２−チエノイル)−１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩ（３．９３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の混合液にクロロトリエチルシラン（２．１４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴化させながら加えた。反応液を室温で１０分間撹拌したまま放置し、１０分後反応が完了したことをｔｌｃにより観察した。無水酢酸（１３．５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を混合液に滴下させながら加え、得られる混合液を一晩室温で撹拌した。混合液から酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液として塩化メチレン中の３０％酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、３．００ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１４０】
【化３１】
2008523020.tif 000032
【０１４１】
【化３２】
2008523020.tif 000033
【０１４２】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−チエノイル)−１０−アセトキシ−ドセタキセル
乾燥ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の、７−トリエチルシリルオキシ−２−デベンゾイル−２−(２−チエノイル)バッカチンＩＩＩ（３７０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）および(３Ｒ，４Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボノル)−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−(２−フリル)−２−アゼチジノン（３００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳの溶液（０．７３２ｍＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下させながら加え、この溶液を−４０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、水層から酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、５７２ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１４３】
【化３３】
2008523020.tif 000034
【０１４４】
【化３４】
2008523020.tif 000035
【０１４５】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−チエノイル)−ドセタキセル
エタノール（１５ｍＬ）中の７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−チエノイル)−１０−アセトキシ−ドセタキセル（５５５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（５．８２ｍＬ）を室温で加えた。反応液を室温で撹拌し、ｔｌｃによりモニタリングした。１．５時間後ｔｌｃにより反応の完了を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた。水層から酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃにより、溶出液として５０％エーテル、４０％ヘキサン、１０％酢酸エチルの混合液を用いて精製し、３１０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１４６】
【化３５】
2008523020.tif 000036
【０１４７】
【化３６】
2008523020.tif 000037
【０１４８】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−チエニル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
塩化メチレン（３．２ｍＬ）中の７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−チエノイル)−ドセタキセル（１５５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１７．６ｍｇ）および４−メチルジチオ−ブタン酸（２３９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液にＤＩＣ（０．２２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合液を一晩撹拌した。反応完了の状態で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、塩化メチレン（１０ｍｌ×２）中に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃにより、展開溶媒としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて精製し、１５８ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１４９】
【化３７】
2008523020.tif 000038
【０１５０】
【化３８】
2008523020.tif 000039
【０１５１】
３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−チエニル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
ピリジン−アセトニトリル（１/１、３．１６ｍＬ）中の、７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−チエニル)−１０−(４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル（１５８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ/ピリジン（７０：３０、１．５８ｍＬ）を０℃で加えた。得られる混合液を、徐々に室温に温まっていくままにして２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、その後酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃにより、展開溶媒としてヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いて精製し、５７．３ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１５２】
【化３９】
2008523020.tif 000040
【０１５３】
３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−(４，４−ジメチル−４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセルの合成
【０１５４】
【化４０】
2008523020.tif 000041
【０１５５】
７，１０，１３−(トリエチルシリルオキシ)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
塩化メチレン（６５ｍＬ）中の７，１０，１３−(トリエチルシリルオキシ)−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（４．１９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコに、ＤＭＡＰ（３．９５ｇ、６等量）、２−フロ酸（６．０１ｇ、１０等量）、およびＤＩＣ（８．４ｍＬ、１０等量）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌したまま放置し、４時間後ｔｌｃにより反応の完了を確認した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル（ヘキサン中の１０から２０％酢酸エチルの濃度勾配による溶出）上で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０１５６】
【化４１】
2008523020.tif 000042
【０１５７】
【化４２】
2008523020.tif 000043
【０１５８】
２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
無水テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）中の７，１０，１３−トリ(トリエチルシリルオキシ)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（５．９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で−３０℃に冷却した。無水ピリジン（８８ｍＬ）をこの溶液に加え、反応液をドライアイス・アセトン浴中で−３０℃に維持した。ＨＦ/ピリジン（６０％、８８ｍＬ）を滴化させながら加え、反応液が徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、次に食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘキサンと共に粉砕、デカントし、その後さらに精製せずに次のステップに使用した。
【０１５９】
【化４３】
2008523020.tif 000044
【０１６０】
【化４４】
2008523020.tif 000045
【０１６１】
７−トリエチルシリルオキシ−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−バッカチンＩＩＩ
ピリジン（２５ｍｌ）中の、２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（３．１０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．７３ｇ、６等量）の混合液に、クロロトリエチルシラン（１．９５ｇ、２等量）を滴化させながら加えた。反応液を１０分間室温で撹拌したまま放置し、１０分後反応が完了したことをｔｌｃにより観察した。無水酢酸（１１ｍＬ、２０等量）を混合液に滴下させながら加え、得られる混合液を一晩室温で撹拌した。混合液から酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液として塩化メチレン中の２０％酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、２．０７５ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０１６２】
【化４５】
2008523020.tif 000046
【０１６３】
【化４６】
2008523020.tif 000047
【０１６４】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−アセトキシ−ドセタキセル
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、７−トリエチルシリルオキシ−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−バッカチンＩＩＩ（２．６８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および(３Ｒ，４Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−(２−フリル)−２−アゼチジノン（２．２２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳの溶液（５．４３ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下させながら加え、この溶液を−４０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させ、水層から酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を、水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、溶出液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて精製し、４．２７ｇ（９３％）の表題の化合物を白色固体として得た。
【０１６５】
【化４７】
2008523020.tif 000048
【０１６６】
【化４８】
2008523020.tif 000049
【０１６７】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−ドセタキセル
エタノール（１１ｍＬ）中の、７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−アセトキシ−ドセタキセル（４００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（４．２５ｍＬ）を滴下させながら加えた。反応液を室温で３０分間撹拌したまま放置し、３０分後反応が完了し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルＰＴＬＣにより、移動相として５０％エーテル、４０％ヘキサン、１０％酢酸エチルを用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０１６８】
【化４９】
2008523020.tif 000050
【０１６９】
【化５０】
2008523020.tif 000051
【０１７０】
７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−(４，４−ジメチル−４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の、７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−ドセタキセル（６９．９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコに、ＤＭＡＰ（１等量）、４，４−ジメチル−４−メチルジチオブタン酸（１０等量）、およびＤＩＣ（１０等量）を加えた。この反応液を室温で一晩撹拌したまま放置し、一晩の後反応が完了し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合液を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルＰＴＬＣにより、溶出液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いて精製し、７４ｍｇの生成物を得た（６５％）。
【０１７１】
【化５１】
2008523020.tif 000052
【０１７２】
【化５２】
2008523020.tif 000053
【０１７３】
３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−(４，４−ジメチル−４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
１：１  ピリジン−アセトニトリル（２．２８ｍＬ）の溶液中の、７−(トリエチルシリルオキシ)−２’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−(４，４−ジメチル−４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル（５６．９ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化水素/ピリジン（０．５７ｍＬ）を０℃で滴下させながら加えた。反応液を、徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置し、一晩の後ｔｌｃにより反応の完了を確認した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルＰＴＬＣにより、溶出液としてヘキサン中の７０％酢酸エチルを用いて精製し、３５．７ｍｇ（８０．４％）の精製生成物を白色固体として得た。
【０１７４】
【化５３】
2008523020.tif 000054
【０１７５】
本発明の化合物の活性は、Riou, Naudin およびLavelleによりBiochemical and Biophysical Research Communications; Vol. 187, No1, 1992, p 164-170 において記載された手続きに従って決定した。
【０１７６】
【化５４】
2008523020.tif 000055
【０１７７】
３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−(４，４−ジメチル−４−スルフヒドリル−ブタノイル)−ドセタキセル
小さなバイアル中で、３’−デフェニル−３’−(２−フリル)−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−(４，４−ジメチル−４−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル（３４ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．９６ｍＬ）および酢酸エチル（０．６９ｍＬ）の混合液に溶かした。別のバイアルでＤＴＴ（５５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をＫＰバッファー  ｐＨ７．５（０．９６ｍＬ）に溶かし、次にこれをタキソイド溶液に加えた。反応はｈｐｌｃにより、反応が完了したことが認められるまで（〜１６時間）モニタリングした。反応をＫＰバッファー  ｐＨ６．５（６ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジオールカラムを用いてのｈｐｌｃにより精製し、所望の生成物（２１．５ｍｇ、６４％）を得、これを直ちに分注し、複合体化で使用するため保存した。
【０１７８】
【化５５】
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【０１７９】
本発明のタキサンおよび細胞結合物質の複合体は、現在公知のまたは最近開発されたいずれの技術を用いても形成することができる。多数の複合体化の方法が、USP 5,416,064および USP 5,475,092に教示されている。タキサンのエステルをフリーのアミノ基を得るように修飾した後、抗体またはその他の細胞結合物質に、酸に不安定なリンカ−または光に不安定なリンカ−を介して連結することができる。タキサンのエステルはペプチドと縮合させ、その後細胞結合物質と連結して、ペプチダーゼに不安定なリンカーを生成することができる。タキサンのエステルのヒドロキシル基をスクシニル化し、細胞結合物質に連結して、細胞内エステラーゼにより開裂されてフリーの薬剤を遊離することのできる複合体を生成することができる。最も好ましくはタキサンのエーテル、エステル、またはカルバメートを、フリーのまたは保護されたチオール基を生じるように処理した後、ジスルフィドまたはチオールを含有するタキサンを、細胞結合物質にジスルフィド結合を介して連結する。
【０１８０】
本発明の代表的な複合体は、抗体−タキサン、抗体フラグメント−タキサン、上皮増殖因子（ＥＧＦ）−タキサン、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）−タキサン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）−タキサン、エストロゲン−タキサン、エストロゲン類似体−タキサン、アンドロゲン−タキサン、アンドロゲン類似体−タキサン、および葉酸−タキサンである。
【０１８１】
抗体、抗体フラグメント、ホルモンのタンパク質またはペプチド、増殖因子のタンパク質またはペプチド、およびその他のタンパク質のタキサン複合体は、公知の方法により同様のやり方で作製する。例えばペプチドおよび抗体は、架橋試薬  例えばＮ−スクシンイミジル３−(２−ピリジルジチオ)プロピオネート、Ｎ−スクシンイミジル４−(２−ピリジルジチオ)ペンタノエート（ＳＰＰ）、４−スクシンイミジル−オキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）、Ｎ−スクシンイミジル３−(２−ピリジルジチオ)ブチレート（ＳＤＰＢ）、Ｎ−スルホスクシンイミジル−３−(２−(５−ニトロ−ピリジルジチオ)ブチレート（ＳＳＮＰＢ）、２−イミノチオラン、またはＳ−アセチル無水コハク酸を用いて、公知の方法により修飾することができる。Carlsson et al, 173 Biochem. J. 723-737 (1978); Widdison et al., 米国特許6,913,748; Blattler et al, 24 Biochem. 1517-1524 (1985); Lambert et al, 22 Biochem. 3913-3920 (1983); Klotz et al, 96 Arch. Biochem. Biophys. 605 (1962);およびLiu et al, 18 Biochem. 690 (1979), Blakey and Thorp, 1 Antibody, Immunoconjugates & Radiopharmaceuticals, 1-16 (1988), Worrell et al 1 Anti-Cancer Drug Design 179-184 (1986)を参照のこと。フリーのまたは保護されたチオールを含有するこのように誘導された細胞結合物質を次に、ジスルフィドまたはチオールを含有するタキサンと反応させて、複合体を生成する。複合体は、ＨＰＬＣによりまたはゲル濾過により精製することができる。
【０１８２】
好ましくはモノクローナル抗体または細胞結合物質とのタキサン複合体が、ジスルフィド結合を介して合体させる複合体、すなわち上で考察したように、タキサンを送達する能力のある複合体である。そのような細胞に結合する複合体は、公知の方法により、例えばモノクローナル抗体をスクシンイミジルピリジル−ジチオプロピオネート（ＳＰＤＰ）で修飾することにより（Carlsson et al, 173 Biochem. J. 723-737 (1978)）調製する。次に得られるチオピリジル基を、チオールを含有するタキサンで処理することにより置き換えて、ジスルフィドで連結した複合体を生成する。あるいはアリールジチオ−タキサンの場合、細胞に結合する複合体の形成は、予め抗体分子内に導入したスルフヒドリル基により、タキサンのアリールチオールを直接置き換えることにより達成できる。ジスルフィド架橋を介して連結した１から１０のタキサン薬剤を含有する複合体は、いずれかの方法により容易に調製できる。
【０１８３】
より特定すれば、２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する０．０５Ｍ  リン酸カリウムバッファーｐＨ７.５中の、２．５ｍｇ/ｍｌの濃度のジチオ−ニトロピリジル修飾された抗体の溶液を、チオールを含有するタキサン（１．３モル等量/ジチオピリジル基）で処理する。修飾された抗体からのチオ−ニトロピリジンの放出を３２５ｎｍの分光測定でモニタリングし、約１６時間で反応が完了する。抗体−タキサン複合体は、Sephadex G-25 またはSephacry S300のカラムを通してのゲル濾過により、未反応の薬剤およびその他の低分子量の材料から精製および分離する。抗体１分子当たりに結合したタキサン部分の数は、２３０ｎｍおよび２７５ｎｍの吸収の比率を測定することにより決定することができる。平均１−１０タキサン分子/抗体分子を、この方法によりジスルフィド結合を介して連結することができる。
【０１８４】
抗原発現細胞に対する結合アフィニティーにおける複合体化の影響は、Liu et al., 93 Proc.Natl. Acad. Sci 8618-8623 (1996)により先に記載された方法を用いて決定することができる。非接着細胞株、例えばNamalwaおよびＨＬ−６０に対するタキサンおよびそれらの抗体の複合体の細胞毒性は、Goldmacher et al, 135 J. Immunol. 3648-3651 (1985)に記載されているような細胞増殖曲線の逆外挿（back-extrapolation）により測定することができる。接着細胞株、例えばＣＯＬＯおよびＡ−３７５に対するこれらの化合物の細胞毒性は、Goldmacher et al, 102 J. Cell Biol. 1312-1319 (1986)に記載されているようなクローン原性アッセイにより決定することができる。
【０１８５】
（実施例）
タキソイドのモノクローナル抗体への複合体化。ヒト結腸腫瘍細胞の表面上、およびその他の固形腫瘍上に優先的に発現されるＣａｎＡｇ抗原に結合するＨｕＣ２４２抗体を、タキソイドの複合体化のため選択した。
【０１８６】
最初のステップで抗体は、修飾剤であるＮ−スルホスクシンイミジル５−ニトロ−２−ピリジルジチオブタノエート（ＳＳＮＰＢ）と反応させて、ニトロピリジルジチオ基を導入した。０．０５Ｍリン酸カリウム、０．０５Ｍ塩化ナトリウム、および２ｍＭエチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ）を含有するバッファー水溶液  ｐＨ６．５（１．９０ｍＬ）中の、８ｍｇ/ｍＬの濃度のｈｕＣ２４２抗体（１５．０ｍｇ、０．１０μｍｏｌ）の溶液を、７．５倍モルの過剰の、ジメチレンアセトアミド（ＤＭＡ）中のＳＳＮＰＢ（０．７５μｍｏｌ、０．３５ｇ）の溶液（０．１ｍＬ）で処理した。反応混合液を室温で９０分間撹拌した後、０．０５Ｍリン酸カリウム、０．０５Ｍ塩化ナトリウム、および２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するバッファー水溶液  ｐＨ７．５中に予め平衡化しておいたSephadex G25ゲル濾過カラムにかけた。修飾された抗体を含有する分画を集めてプールし、１３．４ｍｇ（８９％）の生成物を得た。修飾された抗体の少量のアリコートを、ジチオスレイトールで処理して、ニトロ−ピリジルのジスルフィドを開裂し、放出されたニトロ−ピリジン−２−チオンを分光測定（ニトロ−ピリジン−２−チオンに関してε３２５ｎｍ＝１０，９６４Ｍ−１ｃｍ−１およびε２８０ｎｍ＝３，３４４Ｍ−１ｃｍ−１、そして抗体に関してε２８０ｎｍ＝２１７，５６０Ｍ−１ｃｍ−１）によりアッセイした。抗体１分子当たり、平均５．７ニトロ−ピリジルジスルフィド分子が連結していた。
【０１８７】
修飾された抗体（１３．３ｍｇ、０．０９μｍｏｌ）を、上のバッファー  ｐＨ７.５中に２．５ｍｇ/ｍＬに希釈した後、ＤＭＡ中のタキソイドＩＧＴ−１６−１４１−ＳＨ（０．８２μｍｏｌ、０，７５ｍｇ）の溶液で、前記バッファー中のＤＭＡの最終濃度が２０％であるように処理した。複合体混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）バッファー  ｐＨ６．５中に予め平衡化しておいたSephadex G25ゲル濾過カラムを通すことにより精製した。モノマーの抗体−タキソイド複合体を含有する分画をプールし、ＰＢＳバッファー中で透析した。最終的に得られた複合体（９．４ｍｇ）を以下の吸光係数：（タキソイドに関してε２５２ｎｍ＝１６，４１５Ｍ−１ｃｍ−１、ε２８０ｎｍ＝５６６Ｍ−１ｃｍ−１、そして抗体に関してε２８０ｎｍ＝２１７，５６０Ｍ−１ｃｍ−１）を用いて分光測定によりアッセイした。複合体は平均して、抗体１分子当たりに連結した３．５４タキソイドを含有していた。
【０１８８】
結合アッセイ。ｈｕＣ２４２抗体およびそのタキソイド複合体の、抗原発現ＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍細胞上への相対的結合アフィニティーを、蛍光に基づいたアッセイを用いて決定した。１×１０−７Ｍの出発濃度の抗体−タキソイド複合体および裸の抗体を、９６ウェル丸底プレートに加え、各濃度についてデュープリケートとなるようにして３倍段階希釈を用いて滴定した。ＨＴ−２９細胞は、様々な濃度の抗体または複合体を含有する各ウェルに、同様にコントロールのウェルに、１ウェル当たり５０，０００細胞として加えた。プレートを氷上で３時間インキュベーションした。インキュベーション時間後、プレート上の細胞を洗浄し、ｈｕＣ２４２の様に、ヒト化ＩｇＧに結合する蛍光標識した二次抗体を加え、１時間氷上でインキュベーションした。インキュベーション時間後プレートを再度洗浄し、細胞を１％ホルムアルデヒド/ＰＢＳ溶液で固定した。プレートの各ウェルの蛍光をBecton Dickinson FACSCalibur 蛍光分析計を用いて読み取った。最も高濃度の抗体または複合体で得られた蛍光の最大値のパーセントとして、データをプロットする（図１）。
【０１８９】
この結果は、タキソイドの抗体への複合体化が標的細胞への結合アフィニティーを有意に変化させないことを示す。
【０１９０】
ｈｕＣ２４２−タキソイド複合体のin vitroの効力および特異性。フリーのタキソイドまたはｈｕＣ２４２−タキソイド複合体のサンプルを、９６ウェル平底組織培養プレートに加え、１×１０−１２Ｍから３×１０−７Ｍの範囲の段階希釈を用いて滴定した。ヒト結腸腫瘍細胞であるＣＯＬＯ２０５、またはヒトメラノーマ細胞であるＡ−３７５を、各細胞株に対する各薬剤濃度についてトリプリケートのサンプルとなるように、各ウェルに加えた。このプレートを３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で、４日間インキュベーションした。
【０１９１】
インキュベーション時間の最後に、２０μｌのテトラゾリウム試薬であるＷＳＴ−８(２−(２−メトキシ−ニトロフェニル)−３−(４−ニトロフェニル)−５−(２，４−ジスルホフェニル)−２−テトラゾリウム、一ナトリウム塩])を各ウェルに加え、プレートをインキュベーターに２時間戻した。次にプレートの各ウェルの吸光度を、Molecular Devicesプレートリーダーを用いて４５０ｎｍで測定した。タキソイドまたは複合体の各濃度での、細胞の生存画分を図２ａ，ｂにプロットする。
【０１９２】
この結果は、抗体への複合体化はタキソイドに高い標的特異性を与えることを示す。したがってｈｕＣ２４２−タキソイドは、標的のヒト直腸癌ＣＯＬＯ２０５細胞を死滅させる上でＩＣ５０値  ３．１×１０−１０Ｍで、非常に効力がある。反対に抗原陰性細胞はＩＣ５０値  ２．９×１０−８Ｍで、約９４倍低い感度であり、細胞毒性効果の抗原特異性を示す（図２ａ）。これに反して、フリーのタキソイドは、双方の細胞株に対して等しい効力である（ＩＣ５０  〜８×１０−１０Ｍ）（図２ｂ）。
【図面の簡単な説明】
【０１９３】
【図１】図１は、ｈｕ２４２抗体、およびそのタキソイド複合体であるｈｕ２４２−ＩＧＴ−１６−１４１の相対的結合アフィニティーを示すグラフである。
【図２ａ】図２ａは、抗原陽性ＣＯＬＯ  ２０５細胞、および抗原陰性Ａ−３７５細胞に対するｈｕ２４２−ＩＧＴ−１６−１４１のｉｎ  ｖｉｔｒｏの効力を示すグラフである。
【図２ｂ】図２ｂは、ＣＯＬＯ  ２０５細胞、およびＡ−３７５細胞に対するフリーのタキソイドであるＩＧＴ−１６−１４１のｉｎ  ｖｉｔｒｏの効力を示すグラフである。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【国際調査報告】
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