(57)【要約】  本発明は、式Ｃ：【化１】2008545787.tif 000177（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９９、およびＸは本明細書に定義された通りである）のアルキルキノリンおよびアルキルキナゾリン化合物、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、特にＦＬＴ３および／またはｃ−キットおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤の合成でのかかる化合物の使用に関する。
2008545787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｃ：
【化１】
2008545787.tif 000168
［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、
【化２】
2008545787.tif 000169
ここで、ｎは１、２、３または４であり、
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）であり、
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクアリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ、または−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
ＲｗおよびＲｘは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルから選択されるか、またはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２、もしくはＳから選択されるヘテロ部分を場合により含有する、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、保護基（ここで、前記保護基は好ましくはフルオレン−９−イル−メチル−オキシカルボニルである）、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ５置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ５置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｂｂは、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であることはないという条件で水素であるか、またはＲｂｂは、Ｒ１およびＲ２が両方ともアルコキシであることはないという条件でアルコキシであるか、またはＲｂｂは、ハロゲン、ジアルキルアミノ、場合によりＲ６で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロアリー
ル、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オンもしくは場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルよりなる群から選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ６置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｃは場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そして
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ７置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ７置換基は２つ以上存在しない、から選択され、かつ、
Ｒ９９は水素または保護基である］
の化合物ならびにそのＮ−オキシドおよび立体化学異性体。
【請求項２】
ＲｗおよびＲｘが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルから選択されるか、またはＲｗおよびＲｘが場合により一緒になって
【化３】
2008545787.tif 000170
よりなる群から選択される環を形成してもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９９が水素、−ＣＯ２−第三級ブチル、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯ２ＣＨ２−９Ｈ−フルオレン−９−イル、−ＳＯ２Ｐｈ、または−ＳＯ２トリルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂｂが、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であることはないという条件で水素であるか、Ｒｂｂが、Ｒ１およびＲ２が両方ともアルコキシであることはないという条件でアルコキシであるか、またはＲｂｂがハロゲン、ジアルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン、もしくは場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルよりなる群から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが直接結合、Ｏ、またはＮＨであり、
Ｒａがアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクアリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、そして
ＲｂｂがＲ１およびＲ２が両方とも水素であることはないという条件で水素であるか、ＲｂｂがＲ１およびＲ２が両方ともアルコキシであることはないという条件でアルコキシであるか、またはＲｂｂが、ハロゲン、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン、もしくは場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルよりなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が独立して、
【化４】
2008545787.tif 000171
から選択され、
ＹがＯまたはＮＨであり、
Ｒａがアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクアリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、フルオレン−９−イル−メチル−オキシカルボニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３から選択される１つまたは２つの置換基であり、ただし、前記Ｒ５置換基がアルキルでない限り、同じＲ５置換基は２つ以上存在せず、
Ｒ６が、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基であり、ただし、前記Ｒ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルでない限り、同じＲ６置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｃが場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、そして
Ｒ７が、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から選択される１つの置換基である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が独立して、
【化５】
2008545787.tif 000172
から選択され、
ＹがＯであり、
Ｒａがアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、フルオレン−９−イル−メチル−オキシカルボニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３から選択される１つの置換基であり、
Ｒ６が、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３から選択される１つの置換基であり、そして
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、またはアルキルから選択される１つの置換基である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化６】
2008545787.tif 000173
【化７】
2008545787.tif 000174
よりなる群から選択される化合物。
【請求項９】
【化８】
2008545787.tif 000175
よりなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
【化９】
2008545787.tif 000176
である化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２００５年６月１０日出願の米国仮特許出願第６０／６８９，３８４号明細書、２００５年１０月２７日出願の米国仮特許出願第６０／７３０，９１９号明細書、および２００６年４月５日出願の米国仮特許出願第６０／７８９，５５１号明細書の優先権を主張するものであり、それらの全開示は、全体が本明細書によって援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼモジュレータ、具体的にはＦＬＴ３、ｃ−キット（ｃ−ｋｉｔ）およびＴｒｋＢの阻害剤として機能する新規化合物の合成に有用な中間体、ならびにそれらの関連合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、ＦＬＴ３、ｃ−キットおよびＴｒｋＢをはじめとする、チロシンキナーゼの阻害剤として有用なキノリンおよびキナゾリンの合成に有用な中間体に関する。キナゾリンは、有用な治療特性と共に報告されており、特許文献１（特許文献２）および特許文献３（特許文献４）は強心薬としてのキナゾリンを記載し、そして特許文献５は、降圧および気管支拡張作用を有するキナゾリンを開示している。強心性キナゾリンもまた報告されており、非特許文献１を参照されたい。キノリンはＦＬＴ３の自動リン酸化の阻害に実用性を有すると報告されており、特許文献６を参照されたい。そして記憶喪失および脳卒中ならびに様々な他の疾患の治療については、特許文献７（特許文献８）および特許文献９、ならびに特許文献１０および特許文献１１を参照されたい。特許文献１２（肥満の治療のための置換３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）、特許文献１３（プリン受容体拮抗薬としての４−キノリンメタノール誘導体）、特許文献１４（特許文献１５）（置換２−アリール−４−アミノ−キナゾリン）、特許文献１６（ピペリジン誘導体）、特許文献１７（キノリンピペラジンおよびキノリンピペリジン誘導体ならびに組み合わせられた５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、および５−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬としてのそれらの使用）、特許文献１８（ピペリジニルピリミジン腫瘍壊死因子阻害剤）、特許文献１９（腫瘍壊死因子の阻害剤として有用なピペリジニルピリミジン誘導体）、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、特許文献２０（神経変性病、脳損傷および脳虚血の治療のための（トリアゾリルピペラジニル）イソキノリン）、ならびに特許文献２１（アドレナリン１Ｃ受容体拮抗薬としてのキナゾリン誘導体）もまた注目すべきである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリンおよび／またはスレオニン残基のヒドロキシ基への末端ホスフェートの移動を触媒するシグナル伝達経路の酵素成分である。このように、タンパク質キナーゼ機能を阻害する化合物は、タンパク質キナーゼ活性化の生理学的影響を評価するための価値あるツールである。哺乳類での正常なまたは突然変異のタンパク質キナーゼの過剰発現または不適切な発現はこれまで、広範囲に及ぶ研究の題目であり、糖尿病、血管形成、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、心臓血管病および癌をはじめとする、多くの病気の進行に重要な役割を果たすことが実証されてきた。キナーゼ阻害の強心効果もまた研究されてきた。要するに、タンパク質キナーゼの阻害剤は特に、ヒトおよび動物の疾病の治療に実用性を有する。
【０００５】
Ｔｒｋファミリー受容体チロシンキナーゼ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣは、ニューロトロフィンファミリーのペプチドホルモンの生物学的作用を仲介するシグナル伝
達受容体である。成長因子のこのファミリーには、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ならびに２つのニューロトロフィン（ＮＴ）、ＮＴ−３、およびＮＴ−４が含まれる。ＴｒｋＢは、ＢＤＮＦおよびＮＴ−４の両方のための受容体としての機能を果たす。ＢＤＮＦは、網膜細胞およびグリア細胞などの正常神経成分の増殖、分化および生存を促進する。
【０００６】
ＴｒｋＢ活性化は固定非依存性細胞死（アノイキス）の強力なおよび特異的なサプレッサーであることが最近報告された（非特許文献７を参照されたい）。固定非依存性細胞生存は、体循環によって移動しそして離れた臓器で増殖することを可能にする。この転移プロセスはしばしば、癌治療の失敗および癌での死亡の原因に関与する。他の研究（非特許文献８を参照されたい）はまた、ＴｒｋＢのＢＤＮＦ闘争性がシスプラチン誘導細胞死をブロックすることができると提案した。総合すれば、これらの結果は、ＴｒｋＢモデュレーションが良性および悪性の増殖性疾患、特に腫瘍性疾患の治療にとって魅力的なターゲットであることを示唆する。
【０００７】
受容体チロシンキナーゼｃ−キットおよびそのリガンド幹細胞因子（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｆａｃｔｏｒ）（ＳＣＦ）は、血液生成、メラニン形成および受胎能力に不可欠である。ＳＣＦは、複数レベルの造血階層で細胞生存、増殖、分化、接着および機能活性化を促進するために働く。それは肥満細胞および赤血球系統で特に重要であるが、また、多分化能幹細胞および前駆細胞、巨核球、ならびにリンパ前駆細胞のサブセットにも作用する（非特許文献９を参照されたい）。ＳＣＦ／ｃ−キット経路の自己分泌／傍分泌活性化メカニズムだけでなくｃ−キットの散発性突然変異も様々な悪性腫瘍に関係していると見なされてきた。ｃ−キットの活性化は、腫瘍増殖を高めそしてアポトーシスを減らすことによって転移に寄与する。さらに、ｃ−キットはしばしば消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）において突然変異し、活性化し、そしてｃ−キットのリガンド媒介活性化は幾つかの肺癌に存在する（非特許文献１０を参照されたい）。ｃ−キット受容体はまた、新急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の６４％および再発性ＡＭＬの９５％で１０％より多いブラストで発現する。ｃ−キットはＡＭＬにおいて増殖および抗アポトーシス効果を仲介する（非特許文献１１を参照されたい）。
【０００８】
ｃ−キット発現は、肥満細胞症、肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍、腺（ｓｉｎｏｎａｓａｌ）ナチュラルキラー／Ｔ−細胞リンパ腫、セミノーマ、未分化胚細胞腫、甲状腺癌；小細胞肺癌、悪性メラノーマ、腺様嚢胞癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜癌、小児Ｔ−細胞ＡＬＬ、リンパ腫、乳癌および前立腺癌をはじめとする、多種多様なヒト悪性腫瘍で記録されてきた。非特許文献１２を参照されたい。
【０００９】
ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）は、複数の造血系統の発達に影響を及ぼすサイトカインの１つである。これらの影響は、胎児肝臓キナーゼ−２（ｆｌｋ−２）とも呼ばれるＦＬＴ３受容体ならびにＳＴＫ−１、造血幹および前駆細胞上に発現される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）へのＦＬＴ３Ｌの結合によって起こる。ＦＬＴ３遺伝子は、正常造血中に細胞の増殖、分化およびアポトーシスで重要な役割を果たす膜結合型ＲＴＫをコードする。ＦＬＴ３遺伝子は、早期脊髄およびリンパ前駆細胞によって主として発現する。非特許文献１３および非特許文献１４を参照されたい。
【００１０】
ＦＬＴ３のためのリガンドは骨髄間質細胞および他の細胞によって発現し、他の成長因子と相乗作用して幹細胞、前駆細胞、樹状細胞、およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。
【００１１】
造血疾患はこれらの系の前癌性疾患であり、例えば、血小板症、本態性血小板血症（Ｅ
Ｔ）、血管新生骨髄様化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生付き骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、および真性赤血球増加症（ＰＶ）、血球減少症、ならびに前癌性骨髄異形成症候群などの、骨髄増殖性疾患を含む。非特許文献１５および非特許文献１６を参照されたい。
【００１２】
血液悪性腫瘍は、身体の血液形成および免疫系、骨髄ならびにリンパ組織の癌である。正常な骨髄では、ＦＬＴ３発現は早期前駆細胞に限定されるが、血液悪性腫瘍では、ＦＬＴ３は高いレベルで発現するか、またはＦＬＴ３突然変異はＦＬＴ３受容体および下流分子経路、おそらくラス（Ｒａｓ）活性化の無制御誘導を引き起こす。血液悪性腫瘍には、白血病、リンパ腫（非ホジキン（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）リンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ球白血病（ＡＬＬ）、急性脊髄白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）、慢性脊髄白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、プロリンパ球白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄モノサイクチック単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ−細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成付きＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および脊髄肉腫が含まれる。非特許文献１７を参照されたい。脊髄肉腫もまたＦＬＴ３突然変異と関係している。非特許文献１８を参照されたい。
【００１３】
ＦＬＴ３の突然変異は、急性骨髄性白血病の患者の約３０％および急性リンパ腫白血病または骨髄異形成症候群の少数の患者に検出されてきた。ＦＬＴ３突然変異の患者は、鎮静時間および無病生存率が減少して、不良な予後を有する傾向がある。ＦＬＴ３の突然変異の活性化の２つの公知のタイプがある。１つは、受容体の膜近傍領域での４〜４０アミノ酸の重複（ＩＴＤ突然変異）（患者の２５〜３０％）であり、他はキナーゼ領域での点突然変異である（患者の５〜７％）。突然変異はほとんどの場合、受容体の膜近傍領域内にアミノ酸の小タンデム重複を伴い、チロシンキナーゼ活性をもたらす。マウス脊髄細胞での突然変異体ＦＬＴ３受容体の発現は致死の骨髄増殖性症候群をもたらし、予備研究（非特許文献１９）は、突然変異体ＦＬＴ３が他の白血病腫瘍遺伝子と協働してより攻撃的な表現型を与えることを示唆している。
【００１４】
総合すれば、これらの結果は、個々のキナーゼＦＬＴ３、および／またはＴｒｋＢおよび／またはｃ−キットの特異的な阻害剤が造血疾患および血液悪性腫瘍の治療のための魅力的なターゲットを提示することを示唆する。従って、かかる阻害剤の合成に有用な中間体、およびそれらの合成方法が求められている。
【００１５】
当該技術で公知のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤には、ＡＧ１２９５およびＡＧ１２９６；レスタウルチニブ（Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）（ＣＥＰ７０１としても知られ、以前はＫＴ−５５５５（協和発酵）、セファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）にライセンスされた）；ＣＥＰ−５２１４およびＣＥＰ−７０５５（セファロン）；ＣＨＩＲ−２５８（チロン社（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ））；ＥＢ−１０およびＩＭＣ−ＥＢ１０（イムクローン・システムズ社（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．））；ＧＴＰ１４５６４（メルク・バイオサイエンシズ英国（Ｍｅｒｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ））；ミドスタウリン（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）（ＰＫＣ４１２としても知られる、ノバルティスＡＧ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ））；ＭＬＮ６０８（ミレニアム米国（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＵＳＡ））；ＭＬＮ−５１８（以前はＣＴ５３５１８、ＣＯＲテラポイチックス社（ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）、ミレニアム・ファーマスーティカルズ社（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）にライセンスされた）；ＭＬＮ−６０８（ミレニアム・ファーマスーティカルズ社）；ＳＵ−１１２４８（ファイザー米国（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ））；ＳＵ−１１６５７（ファイザー米国）；ＳＵ−５４１６およびＳＵ５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（テラバンス社（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．））；ＡＭＩ−１０７０６（テラバンス社）；ＶＸ−５２８およびＶＸ−６８０（バーテックス・ファーマスーティカルズ米国（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ）、ノバルティス（スイス国）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））、メルク社米国（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  ＵＳＡ）にライセンスされた）；ならびにＸＬ９９９（エクセリキス米国（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ  ＵＳＡ）が含まれる。次のＰＣＴ国際出願および米国特許出願は、ＦＬＴ３のモジュレータをはじめとする、追加のキナーゼモジュレータを開示している：特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３５、特許文献３６、および特許文献３７。
【００１６】
非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、および非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９もまた参照されたい。
【００１７】
【特許文献１】米国特許第４，００１，４２２号明細書
【特許文献２】独国特許第２５３０８９４号明細書
【特許文献３】米国特許第４，５４２，１３２号明細書
【特許文献４】欧州特許第１３５３１８号明細書
【特許文献５】米国特許第３，５１７，００５号明細書
【特許文献６】ＰＣＴ国際出願国際公開第２００４／０３９７８２号パンフレット
【特許文献７】米国特許第５，３００，５１５号明細書
【特許文献８】欧州特許第４９７３０３号明細書
【特許文献９】米国特許第５，８６６，５６２号明細書
【特許文献１０】ＰＣＴ国際出願国際公開第２００４／００２９６０号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００２／０８８１０７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００４／０５８７２７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０００／０１３６８１号パンフレット
【特許文献１４】独国特許第１９７５６３８８号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，６１３，７７２号明細書
【特許文献１６】特開昭５９−７６０８２号公報
【特許文献１７】国際公開第１９９９／０３１０８６号パンフレット
【特許文献１８】米国特許第５，９４８，７８６号明細書
【特許文献１９】国際公開第１９９７／０３８９９２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００２／０６９９７２号パンフレット
【特許文献２１】英国特許第２２９５３８７号明細書
【特許文献２２】国際公開第２００２／０３２８６１号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００２／０９２５９９号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００３／０３５００９号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００３／０２４９３１号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００３／０３７３４７号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００３／０５７６９０号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００３／０９９７７１号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００４／００５２８１号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第２００４／０１６５９７号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第２００４／０１８４１９号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２００４／０３９７８２号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２００４／０４３３８９号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２００４／０４６１２０号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第２００４／０５８７４９号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第２００３／０２４９６９号パンフレット
【特許文献３７】米国特許出願公開第２００４／００４９０３２号明細書
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ３８（１１）（１９９０）、３０１４−１９ページ
【非特許文献２】イワン、マリウス  Ｇ（Ｉｖａｎ，Ｍａｒｉｕｓ  Ｇ．）ら著、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ  ７８（４）（２００３）、４１６−４１９ページ
【非特許文献３】サディコフ、Ｔ．（Ｓａｄｙｋｏｖ，Ｔ．）ら著、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ  （１９８５）、（４）、５６３ページ
【非特許文献４】エルザノフ、Ｋ．Ｂ．（Ｅｒｚｈａｎｏｖ，Ｋ．Ｂ．）ら著、Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  ２５（８）（１９８９）、１７２９−３２ページ
【非特許文献５】フジワラ、ノリオ（Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｎｏｒｉｏ）ら著、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０（１２）（２０００）、１３１７−１３２０ページ
【非特許文献６】タカイ、ハルキ（Ｔａｋａｉ，Ｈａｒｕｋｉ）ら著、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ３４（５）（１９８６）、１９０７−１６ページ
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ  ４３０（７００３）（２００４年８月２６日）、９７３−４ページ；１０３４−４０ページ
【非特許文献８】Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１９３（１）（２００３年４月１０日）、１０９−１４ページ
【非特許文献９】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３１（１０）（１９９９年１０月）、１０３７−５１ページ
【非特許文献１０】Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．２８  別冊１（２００４年５月）、Ｓ１１−２０ページ
【非特許文献１１】Ｃｕｒｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｒｅｐ．４（１）（２００５年１月）、５１−８ページ
【非特許文献１２】ハインリッヒ、ミハエル  Ｃ．（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｃ．）ら著、レビュー論文：キット・チロシンキナーゼ活性の阻害：キット−陽性悪性腫瘍の治療への新規分子的アプローチ（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＫＩＴ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＫＩＴ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）
【非特許文献１３】マッキーナ、ヒラリー  Ｊ．（ＭｃＫｅｎｎａ，Ｈｉｌａｒｙ  Ｊ．）ら著、「ＦＬＴ３リガンドを欠くマウスは、造血前駆細胞、樹状細胞、およびナチュラルキラー細胞に影響を及ぼす不十分な造血を有する（Ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＦＬＴ３  ｌｉｇａｎｄ  ｈａｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ，ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ）」、Ｂｌｏｏｄ  ９５（２０００年６月）、３４８９−３４９７ページ
【非特許文献１４】ドレクスラー、Ｈ．Ｇ．（Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．）、Ｈ．クエントマイエル（Ｈ．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ）著、「ＦＬＴ３：受容体およびリガンド（ＦＬＴ３：ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ）」、Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ２２（２）（２００４）、７１−３ページ
【非特許文献１５】スティアワルト、Ｄ．Ｌ．（Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．）、Ｊ．Ｐ．ラディッチ（Ｊ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ）著、「造血悪性腫瘍でのＦＬＴ３の役割（Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＦＬＴ３  ｉｎ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）」、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ３（９）（２００３）、６５０−６５ページ
【非特許文献１６】シェイジェン、Ｂ．（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．）、Ｊ．Ｄ．グリフィン（Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ）著、「正常造血および血液病でのチロシンキナーゼ腫瘍遺伝子（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１（２１）（２００２）、３３１４−３３ページ
【非特許文献１７】コッタリディス、Ｐ．Ｄ．（Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ，Ｐ．Ｄ．）、Ｒ．Ｅ．ゲイル（Ｒ．Ｅ．Ｇａｌｅ）ら著、「Ｆｌｔ３突然変異および白血病（Ｆｌｔ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）」、Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １２２（４）（２００３）、５２３−３８ページ
【非特許文献１８】アンサリ−ラリ、アリ（Ａｎｓａｒｉ−Ｌａｒｉ，Ａｌｉ）ら著、「脊髄肉腫におけるＦＬＴ３突然変異（ＦＬＴ  ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｓａｒｃｏｍａ）」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  １２６（６）（２００４年９月）、７８５−９１ページ
【非特許文献１９】Ｂｌｏｏｄ  １００（２００２）、１５３２−４２ページ
【非特許文献２０】レビス、Ｍ（Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．）、Ｋ．Ｆ．ツェ（Ｋ．Ｆ．Ｔｓｅ）ら著、「ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤は、ＦＬＴ３内部タンデム重複突然変異を抱えた急性脊髄白血病ブラストに対して選択的に細胞毒性である（Ａ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｔｏ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｂｌａｓｔｓ  ｈａｒｂｏｒｉｎｇ  ＦＬＴ３  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）」、Ｂｌｏｏｄ  ９８（３）（２００１）、８８５−７ページ
【非特許文献２１】ツェ  Ｋ．Ｆ．（Ｔｓｅ  Ｋ．Ｆ．）ら著、「チロシンキナーゼ阻害剤を用いてのＦＬＴ３−媒介変換の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＴ３−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １５（７）（２００１年７月）、１００１−１０ページ
【非特許文献２２】スミス、Ｂ．ダグラス（Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄｏｕｇｌａｓ）ら著、「単剤ＣＥＰ−７０１、新規ＦＬＴ３阻害剤は、再発性または難治性の急性脊髄白血病の患者で生物および臨床活性を示す（Ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ  ＣＥＰ−７０１，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）」、Ｂｌｏｏｄ  １０３（２００４年５月）、３６６９−３６７６ページ
【非特許文献２３】グリスウォルド、イアン  Ｊ．（Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｉａｎ  Ｊ．）ら著、「ＭＬＮ５１８、デュアルＦＬＴ３およびＫＩＴ阻害剤の正常および悪性造血への影響（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＬＮ５１８，Ａ  Ｄｕａｌ  ＦＬＴ３  ａｎｄ  ＫＩＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ）」、Ｂｌｏｏｄ、２００４年７月［電子版のみ］
【非特許文献２４】イー、ケビン  Ｗ．Ｈ．（Ｙｅｅ、Ｋｅｖｉｎ  Ｗ．Ｈ．）ら著、「ＳＵ５４１６およびＳＵ５６１４は、野生型のおよび突然変異のＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する（ＳＵ５４１６  ａｎｄ  ＳＵ５６１４  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｍｕｔａｎｔ  ＦＬＴ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）」、Ｂｌｏｏｄ  １００（２００２年９月）、２９４１−２９４ページ
【非特許文献２５】オファーレル、アンネ−マリー（Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ，Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅ）ら著、「ＳＵ１１２４８は、インビトロおよびインビボで強力な活性を有する新規ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤である（ＳＵ１１２４８  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ）」、Ｂｌｏｏｄ  １０１（２００３年５月）、３５９７−３６０５ページ
【非特許文献２６】ストーン、Ｒ．Ｍ．（Ｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．）ら著、「ＡＭＬでのＰＫＣ４１２ＦＬＴ３阻害剤治療：フェーズＩＩ試験の結果（ＰＫＣ  ４１２  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ＡＭＬ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ）」、Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．８３（２００４）補遺１：Ｓ８９−９０ページ
【非特許文献２７】ムラタ、Ｋ．（Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．）ら著、「構成的活性Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）を発現する白血病細胞におけるＧＴＰ−１４５６４、新規チロシンキナーゼ阻害剤の選択的細胞毒性メカニズム（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＧＴＰ−１４５６４，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３（ＦＬＴ３））」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７８（３５）（２００３年８月２９日）、３２８９２−８ページ
【非特許文献２８】レビス、マーク（Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ）ら著、「新規ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤（Ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ、１２（１２）（２００３）、１９５１−１９６２ページ
【非特許文献２９】レビス、マークら著、「小分子ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤（Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＦＬＴ３  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  １０（２００４）、１１８３−１１９３ページ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、ＦＬＴ３および／またはｃ−キットおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤としての新規キノリンおよびキナゾリン（式Ｉの化合物）の合成に有用な式Ｃの新規中間体、ならびにそれらの合成方法を提供する。
【００１９】
本発明の他の特徴および利点は、下記の「発明を実施するための最良の形態」および「特許請求の範囲」から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、ＦＬＴ３および／またはｃ−キットおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤である、新規キノリンおよびキナゾリン（式Ｉの化合物）の合成に有用な式Ｃの新規中間体を提供する。
【００２１】
定義
本明細書で用いるところでは、下記の用語は下記の意味を有することを意図される（追加の定義は本明細書の全体にわたって必要に応じて提供される）。
【００２２】
用語「アルケニル」、例えば、「Ｃ１〜４アルケニル（アリール）」は、単独で用いられようと置換基の一部として用いられようと、それによって二重結合が親アルキル分子の２個の隣接炭素原子のそれぞれからの１個の水素原子の除去によって誘導される、かつ、該基が単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する部分的に不飽和の分岐または直鎖の一価炭化水素を意味する。原子は、シス（Ｚ）かトランス（Ｅ）立体配座かのどちらかで二重結合の回りに配向してもよい。典型的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニルなどが含まれるが、それらに限定されない。例には、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜４アルケニル基が挙げられる。
【００２３】
用語「Ｃａ〜ｂ」（ここで、ａおよびｂは炭素原子の指定される数を意味する整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシもしくはシクロアルキル基を、またはアルキルが合計ａ〜ｂ個の炭素原子を含有する接頭辞語幹として現れる基のアルキル部分を意味する。例えば、Ｃ１〜４は１、２、３または４個の炭素原子を含有する基を意味する。
【００２４】
用語「アルキル」は、単独で用いられようと置換基の一部として用いられようと、飽和の分岐または直鎖の一価炭化水素基であって、単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される基を意味する。特に明記されない限り（例えば「末端炭素原子」などの限定用語の使用によって）、置換基変数は任意の炭素鎖原子上に置かれてもよい。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが含まれるが、それらに限定されない。例には、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル基が挙げられる。
【００２５】
用語「アルキルアミノ」は、ブチルアミンなどの、アルキルアミンの窒素からの１個の水素原子の除去によって形成される基を意味し、用語「ジアルキルアミノ」は、ジブチルアミンなどの、第二級アミンの窒素からの１個の水素原子の除去によって形成される基を意味する。両方のケースで、分子の残りへの結合点は窒素原子であることが予期される。
【００２６】
用語「アルキニル」は、単独で用いられようと置換基の一部として用いられようと、それによって三重結合が親アルキル分子の２個の隣接炭素原子のそれぞれからの２個の水素原子の除去によって誘導される、かつ、該基が単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和の分岐または直鎖の一価炭化水素基を意味する。典型的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれる。例には、Ｃ２〜８アルキニルまたはＣ２〜４アルキニル基が挙げられる。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、親アルカン、アルケンまたはアルキン上のヒドロキシド酸素置換基からの水素原子の除去によって誘導される飽和または部分的に不飽和の分岐または直鎖の一価炭化水素アルコール基を意味する。具体的なレベルの飽和が意図される場合、命名「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの定義と一致して用いられる。例には、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシ基が挙げられる。
【００２８】
用語「アルコキシエーテル」は、ヒドロキシエーテル上のヒドロキシド酸素置換基からの水素原子の除去によって誘導される飽和の分岐または直鎖の一価炭化水素アルコール基を意味する。例には、１−ヒドロキシル−２−メトキシ−エタンおよび１−（２−ヒドロキシル−エトキシ）−２−メトキシ−エタン基が挙げられる。
【００２９】
用語「アラルキル」は、アリール置換基を含有するＣ１〜６アルキル基を意味する。例には、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが挙げられる。分子の残りへの結合点はアルキル基であることが意図される。
【００３０】
用語「芳香族」は、不飽和の共役π電子系を有する環式炭化水素環系を意味する。
【００３１】
用語「アリール」は、環系の単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される芳香族環式炭化水素環基を意味する。典型的なアリール基には、フェニル、ナフタレ
ニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどが含まれる。
【００３２】
用語「ベンゾ縮合ヘテロアリール」は、環の１つがフェニルであり、そして他方がヘテロアリール環である二環式縮合環系基を意味する。典型的なベンゾ縮合ヘテロアリール基には、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルなどが含まれる。ベンゾ−縮合ヘテロアリール環はヘテロアリール基のサブセットである。
【００３３】
用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、環の１つがフェニルであり、そして他方がヘテロシクリル環である二環式縮合環系基を意味する。典型的なベンゾ縮合ヘテロシクリル基には、１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られる）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニルなどが含まれる。
【００３４】
用語「環状ヘテロジオニル」は、２つのオキソ置換基を有する複素環式化合物を意味する。例には、チアゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニルおよびピロリジンジオニルが挙げられる。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、単一環炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式炭化水素環基を意味する。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。追加の例には、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、および２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。
【００３６】
用語「縮合環系」は、２つの隣接原子が２つの環式部分のそれぞれ中に存在する二環式分子を意味する。ヘテロ原子は場合により存在してもよい。例には、ベンゾチアゾール、１，３−ベンゾジオキソールおよびデカヒドロナフタレンが挙げられる。
【００３７】
環系について接頭辞として用いられる用語「ヘテロ」は、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＰから独立して選択される１つもしくはそれ以上の原子での少なくとも１個の環炭素原子の置換に関する。例には、１、２、３もしくは４つの環メンバーが窒素であるか、または０、１、２もしくは３つの環メンバーが窒素原子であり、そして１メンバーが酸素もしくは硫黄原子である環が挙げられる。
【００３８】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール置換基を含有するＣ１〜６アルキル基を意味する。例には、フリルメチルおよびピリジルプロピルが挙げられる。分子の残りへの結合点はアルキル基であることが意図される。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」は、複素芳香族環系の環炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される基を意味する。典型的なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリ
ジニルなどが含まれる。
【００４０】
用語「ヘテロシクリル」は、単一の環炭素または環窒素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される飽和または部分的に不飽和の単環式環基を意味する。典型的なヘテロシクリル基には、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが含まれる。
【００４１】
用語「オキソ」は酸素原子基を意味し、前記酸素原子は、同じ原子、最も好ましくは炭素原子に結合している２つの開放している原子価を有する。オキソ基はアルキル基にとって適切な置換基である。例えば、オキソ置換基ありのプロパンは、アセトンかプロピオンアルデヒドかのどちらかである。複素環もまたオキソ基で置換することができる。例えば、オキソ置換基ありのオキサゾリジンはオキサゾリジノンである。
【００４２】
用語「保護基」は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、−Ｒ２ＮＨまたは−ＲＯＨなどの、官能基の化学修飾によって分子に加えられる一時的な置換基を意味する。有機化合物の多くの製造において、分子中に存在する幾つかの官能基は、必要とされる試薬または化学環境に生き残ることができない。かかる基は保護されてもよい。禁忌試薬または化学環境を伴う工程の後で、保護基は除去され、元の官能性に戻る。保護基の例には、−ＣＯ２−第三級ブチル、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯ２ＣＨ２−９Ｈ−フルオレン−９−イル、−ＳＯ２Ｐｈ、および−ＳＯ２トルイルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４３】
用語「スクアリル」はシクロブテニル１，２ジオン基を意味する。
【００４４】
用語「置換される」は、１つもしくはそれ以上の水素原子が１つもしくはそれ以上の官能基部分で置換されたコア分子に関する。置換はコア分子に限定されず、また置換基上で起こってもよく、それによって置換基は連結基になる。
【００４５】
用語「独立して選択される」は、同じでものであっても異なるものであってもよい置換基の群から選択される１つもしくはそれ以上の置換基を意味する。
【００４６】
本発明の開示に用いられる置換基命名は、
（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｐｈ）
でのように実質的に、結合点を有する原子を先ず示し、引き続き左から右に末端鎖原子の方へ連結基原子を示すことによって
または
Ｐｈ（Ｃ１〜６）アルキルアミド（Ｃ１〜６）アルキル
でのように実質的に、末端鎖原子を先ず示し、引き続き結合点を有する原子の方へ連結基原子を示すことによって誘導され、
そのいずれも式
【００４７】
【化１】
2008545787.tif 000003
の基を意味する。
【００４８】
置換基から環系へ引かれた線は、結合が好適な環原子のいずれに結合してもよいことを示唆する。
【００４９】
任意の変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）（例えばＲ４）が式Ｃの任意の実施形態で２回以上現れるとき、それぞれの定義は独立していることを意図される。
【００５０】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「はじめとする（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する」は、本明細書ではそれらの広い非限定的な意味で用いられる。
【００５１】
命名法
示される場合を除き、化合物名は、有機化学の命名法、セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９７９年、著作権１９７９年ＩＵＰＡＣ）（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ  ａｎｄ  Ｈ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９７９  ＩＵＰＡＣ））および有機化合物のＩＵＰＡＣ命名法への手引き（１９９３年勧告）（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９３年、著作権１９９３年ＩＵＰＡＣ）（Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９３），（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９９３  ＩＵＰＡＣ））などの、標準ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）命名基準か、オートノム（Ａｕｔｏｎｏｍ）（ケンブリッヂソフト．コム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ．ｃｏｍ）によって市販されるケムドロー・ウルトラ（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ）（登録商標）オフィス一式で提供される命名ソフトウェアのブランド）、およびＡＣＤ／インデックス・ネーム（Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ）ＴＭ（アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社、オンタリオ州トロント（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ）によって市販される商業的な命名ソフトウェアのブランド）などの市販のソフトウェア・パッケージかのどちらかによる、当業者に周知の命名規則を用いて誘導された。
【００５２】
省略形
本明細書で用いるところでは、下記の省略形は下記の意味を有することが意図される（追加の省略形は、本明細書の全体にわたって必要に応じて提供される）。
【００５３】
【表１】
2008545787.tif 000004
【００５４】
式Ｃ
本発明は式Ｃ：
【００５５】
【化２】
2008545787.tif 000005
の化合物ならびにそれらのＮ−オキシドおよび立体化学異性体を含んでなり、式中、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、
【００５６】
【化３】
2008545787.tif 000006
ここで、ｎは１、２、３または４であり、
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）であり、
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはピラジニルである）、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは好ましくはアゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル、またはピペラジニルである）、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクアリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ、または−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
ＲｗおよびＲｘは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル（ここで、前記アラルキル基のアリール部分は好ましくはフェニルである）、もしくはヘテロアラルキル（ここで、前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、もしくはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピラジニルである）から選択されるか、またはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２，もしくはＳから選択されるヘテロ部分を場合により含有する、好ましくは
【００５７】
【化４】
2008545787.tif 000007
よりなる群から選択される、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは好ましくはシクロペンタニルもしくはシクロヘキサニルである）、フェニル、アラルキル（ここで、前記アラルキルのアリール部分は好ましくはフェニルである）、ヘテロアラルキル（ここで、前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、もしくはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピラジニルである）、またはヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、もしくはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピラジニルである）から選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、保護基（ここで、前記保護基は好ましくはフルオレン−９−イル−メチル−オキシカルボニ
ルである）、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ５置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ５置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｂｂは、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であることはないという条件で水素であるか、またはＲｂｂは、Ｒ１およびＲ２が両方ともアルコキシであることはないという条件でアルコキシであるか、またはＲｂｂは、ハロゲン、ジアルキルアミノ、場合によりＲ６で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、もしくはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、もしくはピラジニルである）、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン、または場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは好ましくはアゼパニルおよびジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニルもしくはピペラジニルである）よりなる群から選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ６置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｃは、場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは好ましくはアゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル、もしくはピペラジニルである）、またはヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピラジニルである）、そして、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ７置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ７置換基は２つ以上存在しない）から選択され、かつ、
Ｒ９９は水素または保護基（ここで、前記保護基は好ましくは、−ＣＯ２−第三級ブチル、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯ２ＣＨ２−９Ｈ−フルオレン−９−イル、−ＳＯ２Ｐｈ、または−ＳＯ２トルイルである）である。
【００５８】
本明細書で以下用いられるところでは、用語「式Ｃの化合物」は、それらのＮ−オキシドおよび立体異性体を含むことを意図される。
【００５９】
式Ｃの実施形態
本発明の実施形態では、Ｎ−オキシドは場合により、Ｎ−１またはＮ−３（ＸがＮであるとき）（リング番号については下の図１を参照されたい）の１つもしくはそれ以上の上に存在する。
【００６０】
【化５】
2008545787.tif 000008
【００６１】
図１は、本明細書で用いられるような、１から８まで番号を付けられた環原子を例示する。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が存在する式Ｃの化合物である：
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、
【００６３】
【化６】
2008545787.tif 000009
ここで、ｎは１、２、３または４であり、
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）であり、
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクアリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ、または−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
ＲｗおよびＲｘは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから選択されるか、またはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２、もしくはＳから選択されるヘテロ部分を場合により含有する、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘ
テロアラルキル、またはヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、保護基（ここで、前記保護基は好ましくはフルオレン−９−イル−メチル−オキシカルボニルである）、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ５置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ５置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｂｂは、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であることはないという条件で水素であるか、またはＲｂｂは、Ｒ１およびＲ２が両方ともアルコキシであることはないという条件でアルコキシであるか、またはＲｂｂは、ハロゲン、ジアルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン、もしくは場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルよりなる群から選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ６置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｃは場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そして
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ７置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ７置換基は２つ以上存在しない、から選択され、かつ、
Ｒ９９は水素、または保護基（ここで、前記保護基は好ましくは−ＣＯ２−第三級ブチル、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯ２ＣＨ２−９Ｈ−フルオレン−９−イル、−ＳＯ２Ｐｈ、または−ＳＯ２トルイルである）である。
【００６４】
本発明のさらに他の好ましい実施形態は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が存在する式Ｃの化合物である：
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、
【００６５】
【化７】
2008545787.tif 000010
ここで、ｎは１、２、３または４であり、
Ｙは直接結合、Ｏ、またはＮＨであり、
Ｒａはアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクアリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、
ＲｗおよびＲｘは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルから選択されるか、またはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２、もしくはＳから選択されるヘテロ部分を場合により含有する、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、保護基（ここで、前記保護基は好ましくはフルオレン−９−イル−メチル−オキシカルボニルである）、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ５置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ５置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｂｂは、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であることはないという条件で水素であるか、またはＲｂｂは、Ｒ１およびＲ２が両方ともアルコキシであることはないという条件でアルコキシであるか、またはＲｂｂは、ハロゲン、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン、もしくは場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルよりなる群から選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ６置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｃは場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そして
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ７置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ７置換基は２つ以上存在しない、から選択され、かつ、
Ｒ９９は水素、または保護基（ここで、前記保護基は好ましくは−ＣＯ２−第三級ブチ
ル、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯ２ＣＨ２−９Ｈ−フルオレン−９−イル、−ＳＯ２Ｐｈ、または−ＳＯ２トルイルである）である。
【００６６】
本発明の特に好ましい実施形態は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が存在する式Ｃの化合物である：
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、
【００６７】
【化８】
2008545787.tif 000011
ここで、ｎは１、２、３または４であり、
ＹはＯまたはＮＨであり、
Ｒａはアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクアリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、
ＲｗおよびＲｘは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから選択されるか、またはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２、もしくはＳから選択されるヘテロ部分を場合により含有する、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、フルオレン−９−イル−メチル−オキシカルボニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３から選択される１または２つの置換基であり、ただし、前記Ｒ５置換基がアルキルでない限り、同じＲ５置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｂｂは、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であることはないという条件で水素であるか、またはＲｂｂは、Ｒ１およびＲ２が両方ともアルコキシであることはないという条件でアルコキシであるか、またはＲｂｂは、ハロゲン、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン、もしくは場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルよりなる群から選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３から独立して選択される１または２つの置換基であり、ただし、前記Ｒ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルでない限り、同じＲ６置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｃは場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、アルキル、または−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から選択される１つの置換基である）から選択され、かつ、
Ｒ９９は水素、または保護基（ここで、前記保護基は好ましくは−ＣＯ２−第三級ブチル、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯ２ＣＨ２−９Ｈ−フルオレン−９−イル、−ＳＯ２Ｐｈ、または−ＳＯ２トルイルである）である。
【００６８】
本発明の最も特に好ましい実施形態は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が存在する式Ｃの化合物である：
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、
【００６９】
【化９】
2008545787.tif 000012
ここで、ｎは１、２、３または４であり、
ＹはＯであり、
Ｒａはアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、
ＲｗおよびＲｘは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルから選択されるか、またはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２、もしくはＳから選択されるヘテロ部分を場合より含有する、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、フルオレン−９−イル−メチル−オキシカルボニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３から選択される１つの置換基であり、
Ｒｂｂは、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であることはないという条件で水素であるか、またはＲｂｂは、Ｒ１およびＲ２の両方ともアルコキシであることはないという条件でアルコキシであるか、またはＲｂｂは、ハロゲン、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン、もしくは場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルよりなる群から選択され、
Ｒ６は、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３から選択される１つの置換基であり、
Ｒｃは場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、またはアルキルから選択される１つの置換基である、から選択され、かつ、
Ｒ９９は水素、または保護基（ここで、前記保護基は好ましくは−ＣＯ２−第三級ブチル、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯ２ＣＨ２−９Ｈ−フルオレン−９−イル、−ＳＯ２Ｐｈ
、または−ＳＯ２トルイルである）である。
【００７０】
立体化学異性体
当業者は、式Ｃの化合物がそれらの構造中に１つもしくはそれ以上の不斉炭素原子を有してもよいことを認めるであろう。本発明は、化合物の単一エナンチオマー形態、ラセミ混合物、およびその中で鏡像体過剰が存在するエナンチオマーの混合物をその範囲内に包含することが意図される。
【００７１】
用語「単一エナンチオマー」は、本明細書で用いるところでは、式Ｃの化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的に機能性の誘導体が有するかもしれない可能なホモキラル形態をすべて定義する。
【００７２】
立体化学的に純粋な異性体は、当該技術で公知の原理の適用によって得られてもよい。ジアステレオマーは、分別結晶化およびクロマトグラフ技法などの物理的分離方法によって分離されてもよく、そしてエナンチオマーは、光学活性酸もしくは塩基とのジアステレオマー塩の選択的結晶化によってまたはキラルクロマトグラフィーによって互いに分離されてもよい。純粋な立体異性体はまた、適切な立体化学的に純粋な出発原料から合成的に、または立体選択的反応を用いることによって製造されてもよい。
【００７３】
用語「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性の点で異なる化合物に関する。かかる物質は、同じ数および種類の原子を有するが、構造の点で異なる。構造の相違は、構成（幾何異性体）にあっても、または偏光面を回転させる能力（エナンチオマー）にあってもよい。
【００７４】
用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配置の点で異なる同一構成の異性体に関する。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。
【００７５】
用語「キラル」は、それをその鏡像に重ね合わせることを不可能にする分子の構造特性に関する。
【００７６】
用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、そして重ね合わせることができない分子種のペアの１つに関する。
【００７７】
用語「ジアステレオマー」は、鏡像ではない立体異性体に関する。
【００７８】
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子回りの置換基の立体配置を表す。
【００７９】
用語「ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）」または「ラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）」は、等モル量の２つのエナンチオマー化学種からなる組成物であって、光学活性を欠く組成物に関する。
【００８０】
用語「ホモキラル」は、エナンチオマー純度の状態に関する。
【００８１】
用語「光学活性」は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度に関する。
【００８２】
用語「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に、シクロアルキル環にまたは橋頭二環式系に関して置換基原子の配向の点で異なる異性体に関する。炭素−炭素二重結合の各サイド上の置換基原子（水素以外）は、ＥまたはＺ立体配置にあってもよい。「Ｅ」（反対側の）立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して反対側にあり、「Ｚ」（同じ側
の）立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配向している。炭素環に結合した置換基原子（水素以外）は、シスまたはトランス立体配置にあってもよい。「シス」立体配置では、置換基は環平面に関して同じ側にあり、「トランス」立体配置では、置換基は環平面に関して反対側にある。「シス」および「トランス」化学種の混合物を有する化合物は「シス／トランス」と称される。
【００８３】
本発明の化合物を製造するために使用される様々な置換基立体異性体、幾何異性体およびそれらの混合物は市販されているか、市販の出発原料から合成的に製造できるか、異性体混合物として製造し、次に当業者に周知の技法を用いて分割異性体として得ることができるかのいずれかであることが理解されるべきである。
【００８４】
異性体記述子「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」および「トランス」は、本明細書で記載されるところでは、コア分子に対して原子立体配置を示すために用いられ、文献（基本的立体化学についてのＩＵＰＡＣ勧告（セクションＥ）、（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ）、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５（１９７６）、１３−３０ページ）に定義されるように用いられることが意図される。
【００８５】
本発明の化合物は、異性体特異的合成か、異性体混合物から分割されてかのどちらかによって個々の異性体として製造されてもよい。通常の分割技法には、光学活性塩を用いる異性体ペアの各異性体の遊離塩基の形成（引き続く分別結晶化および遊離塩基の再生）、異性体ペアの異性体のそれぞれのエステルもしくはアミドの形成（引き続くクロマトグラフ分離およびキラル助剤の除去）、または分取ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）もしくはキラルＨＰＬＣカラムを用いる出発原料か最終生成物かのどちらかの異性体混合物の分割が含まれる。
【００８６】
同質異像体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）および溶媒和物
さらに、本発明の化合物は１つもしくはそれ以上の同質異像体または非晶質結晶形を有してもよく、そのままの状態で本発明の範囲に包含されることが意図される。加えて、化合物の幾つかは、例えば水（すなわち、水和物）または一般有機溶媒と溶媒和物を形成するかもしれない。本明細書で用いるところでは、用語「溶媒和物」は、１つもしくはそれ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合をはじめとする、様々な程度のイオンおよび共有結合を伴う。ある種の場合には、溶媒和物は、例えば１つもしくはそれ以上の溶媒が結晶性固体の結晶格子に組み入れられているときに単離することができるであろう。用語「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。本発明は本発明の化合物の溶媒和物をその範囲内に包含することが意図される。
【００８７】
Ｎ−オキシド
式Ｃの化合物は、三価窒素をそのＮ−オキシド形へ変換するための当該技術で公知の手順に従って相当するＮ−オキシド形へ変換されてもよい。前記Ｎ−酸化反応は一般に、式Ｃの出発原料を適切な有機または無機過酸化物と反応させることによって実施されてもよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼン過カルボン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｘｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換ベンゼン過カルボン酸、例えば、３−クロロベンゼン過カルボン酸、ペルオキソアルカン酸、例えば、ペルオキソ酢酸などのペルオキシ酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなってもよい。好適な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびかかる溶媒の混合物である。
【００８８】
互変異性型
式Ｃの化合物の幾つかはまた、それらの互変異性体型で存在してもよい。かかる型は本出願では明白には示されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００８９】
式Ｃの化合物の使用
式Ｃの化合物は、式Ｉのキノリンおよびキナゾリン化合物（それらはＦＬＴ３、ｃ−キットおよび／またはＴｒｋＢキナーゼの阻害剤である）
【００９０】
【化１０】
2008545787.tif 000013
ならびにＮ−オキシド、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびそれらの立体化学異性体の合成に使用することができ、式中、
ＱはＣＨ２または直接結合であり、
ＧはＯまたはＳであり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）、またはＣＨ２であり、
Ｂは、フェニル、シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは好ましくはシクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロペンテニルもしくはシクロヘキセニルである）、ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、もしくはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピラジニルである）、９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリール（ここで、前記９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールは好ましくはベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェニルである）、または９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロシクリル（ここで、前記９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロシクリルは好ましくは２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、イソクロマニル，２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、最も好ましくは２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニルである）であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、
【００９１】
【化１１】
2008545787.tif 000014
ここで、ｎは１、２、３または４であり、
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）であり、
Ｒａは、アルコキシ、フェノキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、もしくはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、もしくはピラジニルである）、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは好ましくはアゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル、もしくはピペラジニルである）、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクアリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ、または−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
ＲｗおよびＲｘは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル（ここで、前記アラルキルのアリール部分は好ましくはフェニルである）、もしくはヘテロアラルキル（ここで、前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、もしくはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピラジニルである）から選択されるか、またはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２、もしくはＳから選択されるヘテロ部分を場合により含有する、好ましくは
【００９２】
【化１２】
2008545787.tif 000015
よりなる群から選択されるヘテロ部分を場合により含有する、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは好ましくはシクロペンタニルもしくはシクロヘキサニルである）、フェニル、アラルキル（ここで、前記アラルキルのアリール部分は好ましくはフェニルである）、ヘテロアラ
ルキル（ここで、前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、もしくはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピラジニルである）、またはヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、もしくはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピラジニルである）から選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ５置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ５置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｂｂは、水素、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ６で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、もしくはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、もしくはピラジニルである）、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン、もしくは場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは好ましくはアゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニルもしくはピペラジニルである）であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ６置換基は２つ以上存在せず、
Ｒｃは、場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは好ましくはアゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル、もしくはピペラジニルである）、またはヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピラジニルである）であり、そして
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基であり、ただし、前記Ｒ７置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルでない限り、同じＲ７置換基は２つ以上存在せず、
Ｒ３は、Ｒｂｂが水素でないという条件で水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、場合によりＲ４で置換されていてもよいアミノ、Ｃ１〜２（アルキル）−ＯＨ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは好ましくはシクロペンタニルもしくはシクロヘキサニルである）、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、もしくはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、もしくはピラジニルである）、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは好ましくはテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリルアゼペニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、モルホリニルもしくはピペラジニルである）、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、もしくは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、またはアルキルアミノから独立して選択される、から選択される。
【００９３】
式Ｃの化合物を使用して式Ｉの化合物を製造する例示的な方法は、下のスキーム１〜１０に示される。
【００９４】
Ｘ、Ｂ、Ｇ、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉに定義された通りである式Ｉの化合物は、スキーム１に例示される一般合成ルートによって概要を示されるように合成されてもよい。ＬＧがＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、イミダゾリル、またはｐ−ニトロフェノキシなどの適切な脱離基であってもよい、適切なアシル化／アルキル化剤ＶＩとのピペリジンＣの反応は、所望の生成物Ｉを提供する。これらの反応は一般に、塩化メチレンなどの溶媒、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、０〜１５０℃、好ましくは０℃〜２５℃の温度で行われる。アシル化剤ＶＩは市販されているか、Ｑが直接結合であり、そしてＺがＮＨまたはＮ（アルキル）であるＶＩはスキーム１に例示されるように製造することができるかのどちらかである。トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、カルボニルジイミダゾール、チオホスゲン、またはクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルなどの適切なアシル化剤での、ＺがＮＨまたはＮ（アルキル）である適切なＲ３ＢＺＨの処理は、ＶＩを提供することができる。多くのＲ３ＢＺＨ試薬は市販されているか、多くの公知の方法（例えば、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ  １９９５、３６、２４１１−２４１４ページ）によって製造することができるかのどちらかである。
【００９５】
【化１３】
2008545787.tif 000016
【００９６】
Ｑが直接結合であり、ＺがＮＨまたはＮ（アルキル）であり、そしてＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉにおけるように定義される式Ｉの化合物は、スキーム２に概要を示される反応順序によって製造することができる。ＬＧがＣｌまたはイミダゾールである、ホスゲン、チオホスゲン、またはカルボニルジイミダゾールなどのアシル化剤、およびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基でのスキーム１１に概要を示される方法によって製造されたピペリジンＣの処理は中間体ＸＩを提供することができ、それは適切なＲ３ＢＺＨでの処理で最終化合物Ｉを提供することができる。あるいはまた、ＺがＮＨである化合物Ｉは、適切なイソシアネートまたはイソチオシアネート（Ｒ３−Ｂ−Ｎ＝Ｃ＝Ｇ）でのピペリジンＣの直接処理によって得ることができる。イソシアネートは市販されているか、公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０（１９８５）、５８７９−５８８１ページ）によって製造することができるかのどちらかである。
【００９７】
【化１４】
2008545787.tif 000017
【００９８】
Ｑが直接結合であり、Ｂがフェニルまたはヘテロアリールであり、ＧがＯであり、ＺがＮＨまたはＮ（アルキル）であり、Ｒ３がフェニルまたはヘテロアリールであり、そしてＸ、Ｒ１、およびＲ２が式Ｉにおけるように定義される式Ｉの化合物は、スキーム３に概要を示される反応順序によって製造することができる。ＬＧが適切な脱離基、例えば、ブロミド、クロリド、またはｐ−ニトロフェノキシドである適切なヨードアリールアミド・アシル化剤ＸＩＩでの、スキーム１１に記載されるように製造することができるピペリジンＣの処理は、ヨードアリールＸＩＩＩを提供することができる。トルエンなどの溶媒中ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下に５０℃〜２００℃の温度での適切なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステル（ＲはＨまたはアルキルである）とのヨードアリールＸＩＩＩの反応は、最終生成物Ｉを提供することができる。ヨードアリール・アシル化剤は市販されているか、スキーム１に概要を示されるように製造されるかのどちらかであるが、ボロン酸／ボロン酸エステルは市販されているか、公知の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３、４、４６９−４８ページ；Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１、３、１４３５−１４３７ページ）によって製造されるかのどちらかである。
【００９９】
【化１５】
2008545787.tif 000018
【０１００】
Ｒ１が−ＣＣ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉにおけるように定義される式Ｉの化合物は、スキーム４に概要を示される順序によって製造することができる。適切な試薬ＶＩでの、スキーム１１に記載されるように製造することができる適切なヨード置換ピペリジンＣの処理は、ヨードアリール中間体ＸＶＩを提供することができる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒、ジエチルアミンなどの塩基およびジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下に２５℃〜１５０℃の温度での適切なアルキニルアルコールとのＸＶＩの反応は、アルキニルアルコールＸＶＩＩを提供することができる。メシレートなどの当業者によって知られる適切な脱離基へのアルコールＸＶＩＩの転化、引き続く適切な求核的複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミド、またはチオールとのＸＶＩＩＩのＳＮ２置換反応は、最終化合物Ｉを提供することができる。Ｒａ求核試薬がチオールである場合、チオールのさらなる酸化は、相当するスルホキシドおよびスルホンを提供することができる。Ｒａ求核試薬がアミノである場合、適切なアシル化またはスルホニル化剤での窒素のアシル化は、相当するアミド、カルバメート、ウレア、およびスルホンアミドを提供することができる。所望のＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである場合、これらは、相当するヒドロキシル基から誘導することができる。酸へのヒドロキシル基の酸化、引き続く当該技術で公知の条件下でのエステルまたはアミド形成は、ＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである例を提供することができる。適切な７−ヨードアリールキナゾリンまたはキノリンで同じ反応順序を用いてＲ２が−ＣＣ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物を製造することができよう。
【０１０１】
【化１６】
2008545787.tif 000019
【０１０２】
Ｒ１がフェニルまたはヘテロアリールであり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉにおけるように定義される式Ｉの化合物はまた、スキーム５に概要を示されるように製造することができる。トルエンなどの溶媒中ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下に５０℃〜２００℃の温度での適切なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステル（ＲはＨまたはアルキルである）での、前述の化合物ＩＶの脱炭酸によって製造することができる化合物ＸＩＸ（Ｒ１がヨウ素である式Ｃの例）の処理は、アリール中間体ＸＸを提供することができる。標準条件下での当業者に公知のアミン保護基の脱保護は、ピペリジンＸＸＩを提供することができ、それは次に試薬ＶＩを使用してアシル化またはアルキル化して最終化合物Ｉを提供することができる。ボロン酸／ボロン酸エステルは市販されているか、公知の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３、４、４６９−４８３ページ；Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１、３、１４３５−１４３７ページ）によって製造されるかのどちらかである。適切な７−ヨードキナゾリンまたはキノリンで同じ反応順序を用いてＲ２がフェニルまたはヘテロアリールである化合物を製造することができよう。
【０１０３】
【化１７】
2008545787.tif 000020
【０１０４】
Ｒ１が−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉにおけるように定義される式Ｉの化合物は、スキーム６に概要を示される順序によって製造することができる。適切な試薬ＶＩでの、スキーム１１に記載されるように製造することができる適切なヨード置換ピペリジンＣの処理は、ヨードアリール中間体ＸＶＩを提供することができる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒およびジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下に２５℃〜１５０℃の温度での適切なビニルスタナンＸＸＩＩとのＸＶＩの反応は、アルケニルアルコールＸＸＩＩＩを提供することができる。メシレートなどの当業者によって知られる適切な脱離基へのアルコールＸＸＩＩＩの転化、引き続く適切な求核的複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミド、またはチオールとのＸＸＩＶのＳＮ２置換反応は、最終化合物Ｉを提供することができる。Ｒａ求核試薬がチオールである場合、チオールのさらなる酸化は、相当するスルホキシドおよびスルホンを提供することができる。Ｒａ求核試薬がアミノである場合、適切なアシル化またはスルホニル化剤での窒素のアシル化は、相当するアミド、カルバメート、ウレア、およびスルホンアミドを提供することができる。所望のＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである場合、これらは、相当するヒドロキシル基から誘導することができる。酸へのヒドロキシル基の酸化、引き続く当該技術で公知の条件下でのエステルまたはアミド形成は、ＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである例を提供することができる。式Ｉの相当するシスオレフィン異性体は、適切なシスビニルスタナンを用いる同じ方法によって製造することができる。公知の条件下でのオレフィン部分の還元は、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＲａである飽和化合物を提供することができる。適切な７−ヨードキナゾリンまたはキノリンで同じ反応順序を用いてＲ２が−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物を製造することができよう。
【０１０５】
【化１８】
2008545787.tif 000021
【０１０６】
Ｒ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）であり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ、Ｒ１、およびＲ３が式Ｉにおけるように定義される式Ｉの化合物は、スキーム７に概要を示される順序によって製造することができる。ＴＨＦなどの溶媒中２５℃〜１５０℃の温度で好適なＲａ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下での水酸化物イオンまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基での、スキーム１１に記載されるように製造することができる化合物ＸＸＶ（Ｒ２がハロゲンである、式Ｃの化合物）の処理は、置換ＸＸＶＩを提供することができる。標準条件下での当業者に公知のアミン保護基の脱保護は、ピペリジンＸＸＶＩＩを提供することができ、それは次に試薬ＶＩを使用してアシル化またはアルキル化して最終化合物Ｉを提供することができる。適切な６−ハロゲン化置換キナゾリンまたはキノリンで同じ反応順序を用いてＲ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物を製造することができよう。中間体キナゾリン／キノリンＸＸＶＩへの関連合成ルートもまた、スキーム７に概要を示される。ジオキサン／水などの溶媒混合物中２５℃〜１５０℃の温度で好適なＲａ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下でのＫＯＨなどの塩基での、スキーム１１に記載されるように製造することができる化合物ＩＶの処理は、置換中間体ＸＸＶＩを提供することができる。Ｒ２が−ＯＲｃまたはＲｂｂである式Ｉの化合物は、ＳｎＡｒ工程で適切な−ＯＲｃまたはＲｂｂを使用してスキーム７に概要を示される同じ反応順序によって製造することができる。
【０１０７】
【化１９】
2008545787.tif 000022
【０１０８】
Ｒ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）であり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ、Ｒ１、およびＲ３が式Ｉにおけるように定義される式Ｉの化合物を製造するための代替方法は、スキーム８に概要を示される順序によって製造することができる。ＴＨＦなどの溶媒中２５℃〜１５０℃の温度で、ＰＧ１が適切なアルコール保護基であるＰＧ１Ｏ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下での水酸化物イオンまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基での、スキーム１１に記載されるように製造することができる化合物ＸＸＶの処理は、置換ＸＸＶＩＩＩを提供することができる。標準条件下での当業者に公知のＰＧ１基の脱保護は、中間体ＸＸＩＸを提供することができる。メシレートなどの当業者によって知られる適切な脱離基へのアルコールＸＸＩＸの転化、引き続く適切な求核的複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミド、またはチオールとのＸＸＸのＳＮ２置換反応は、化合物ＸＸＸＩを提供することができる。Ｒａ求核試薬がチオールである場合、チオールのさらなる酸化は、相当するスルホキシドおよびスルホンを提供することができる。Ｒａ求核試薬がアミノである場合、適切なアシル化またはスルホニル化剤での窒素のアシル化は、相当するアミド、カルバメート、ウレア、およびスルホンアミドを提供することができる。所望のＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである場合、これらは、相当するヒドロキシル基から誘導することができる。酸へのヒドロキシル基の酸化、引き続く当該技術で公知の条件下でのエステルまたはアミド形成は、ＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである例を提供することができる
。標準条件下での当業者に公知のアミン保護基の脱保護は、ピペリジンＸＸＸＩＩを提供することができ、それは次に試薬ＶＩを使用してアシル化またはアルキル化して最終化合物Ｉを提供することができる。適切な６−ハロゲン化置換キナゾリンまたはキノリンで同じ反応順序を用いてＲ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物を製造することができよう。
【０１０９】
【化２０】
2008545787.tif 000023
【０１１０】
Ｒ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）であり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ、Ｒ１、およびＲ３が式Ｉにおけるように定義される式Ｉの化合物を製造するための代替方法は、スキーム９に概要を示される順序によって製造することができる。スキーム１１に記載されるように製造することができる化合物ＸＸＶの、標準条件下での当業者に公知のアミン保護基の除去は、ピペリジンＸＸＸＩＩＩを提供することができ、それは次に試薬ＶＩを使用してアシル化またはアルキル化して化合物ＸＸＩＶを提供することができる。ＴＨＦなどの溶媒中２５℃〜１５０℃の温度で好適なＲａ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下での水酸化物イオンまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基での化合物ＸＸＸＩＶの処理は、最終化合物Ｉを提供することができる。適切な６−ハロゲン化置換キナゾリンまたはキノリンで同じ反応順序を用いてＲ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物を製造することができよう。
【０１１１】
【化２１】
2008545787.tif 000024
【０１１２】
Ｒ１およびＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（アルキル）であり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ、およびＲ３が式Ｉにおけるように定義される式Ｉの化合物は、スキーム１０に概要を示される順序によって製造することができる。ＴＨＦなどの溶媒中２５℃〜１５０℃の温度で好適なＲａ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下での水酸化物イオンまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基での、スキーム１１に記載されるように製造することができる化合物ＸＸＸＶ（Ｒ１およびＲ２が両方ともハロゲンである式Ｃの化合物）の処理は、置換ＸＸＸＶＩを提供することができる。ＤＭＳＯなどの溶媒中２５℃〜１５０℃の温度で別のＲａ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下での水酸化物イオンまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基での化合物ＸＸＸＶＩのその後のＳｎＡｒ反応は、置換ＸＸＸＶＩＩを提供することができる。標準条件下での当業者に公知のアミン保護基の脱保護は、ピペリジンＸＸＸＶＩＩＩを提供することができ、それは次に試薬ＶＩを使用してアシル化またはアルキル化して最終化合物Ｉを提供することができる。スキーム１０における同じ反応順序を用いてアルコキシなどの適切なＲｂｂでＲ１が−ＯＲＣである化合物を製造することができよう。
【０１１３】
【化２２】
2008545787.tif 000025
【０１１４】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の敏感なまたは反応性の基を保護することが必要であるおよび／または望ましいかもしれない。これは、Ｐ．コシエンスキー（Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ）」、ティーメ・メディカル・パブリッシャーズ（Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２０００年、およびＴ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版．ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年に記載されているものなどの、通常の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、当該技術で公知の方法を用いて好都合なその後の段階で除去されてもよい。
【０１１５】
一般反応スキーム
【０１１６】
【化２３】
2008545787.tif 000026
【０１１７】
式Ｃの化合物は、当業者に公知の方法によって製造することができる。下記の反応スキームは、あくまで本発明を例示するためのものであり、決して本発明を限定するためのものではない。
【０１１８】
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ９９が式Ｃにおいて定義された通りである式Ｃの化合物は、スキーム１１に例示される一般合成ルートによって概要を示されるように合成されてもよい。第１工程で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中リチウムヘキサメチルジシラザイドなどの強塩基でのピペリジニルエステルＩＩの処理、引き続く−７８℃〜２５℃の温度での適切なクロロキナゾリン／キノリンＩＩＩの添加は、置換ピペリジンＩＶを提供することができる。１００℃〜２００℃の温度でのＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ中ＬｉＣｌまたは２５℃〜２００℃の温度でのＭｅＯＨ中ＫＯＨなどの、脱炭酸条件へのＩＶの処理、引き続く当業者に公知の標準条件下でのアミン保護基（ＰＧ）の脱保護は、ピペリジンＣを提供することができる。
【０１１９】
【化２４】
2008545787.tif 000027
【０１２０】
ＸがＮであり、そしてＲ１およびＲ２が式Ｃにおけるように定義されるピペリジン中間体Ｖを製造するための代替方法は、スキーム１２に例示される。適切なアミノ保護基での
イソニペコチン酸の処理は、Ｎ−保護ピペリジンＶＩＩを提供することができる。第一アミドへのカルボン酸の変換および標準条件下でのその後の脱水は、シアノピペリジンＶＩＩＩを提供することができる。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどのルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸でのフリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ）反応を用いる適切なアニリンＩＸでのピペリジンＶＩＩＩの処理は、置換アニリンＸを提供することができる。キナゾリン環の形成は、１００℃〜２００℃の温度でアニリンＸをホルムアミドなどの試薬で処理することによって行うことができ、標準条件下でのアミノ保護基のその後の脱保護は所望のピペリジンＣを提供することができる。
【０１２１】
【化２５】
2008545787.tif 000028
【０１２２】
代表的な化合物
上述の方法によって合成される本発明の代表的な化合物は下に提示される。具体的な化合物の合成の例は本明細書で以下に提示される。好ましい化合物は番号１１、１４、５５、５８、６０、６９、７３、９２、および９３であり、番号１１、１４、５８、６９、および９２が特に好ましい。
【０１２３】
【表２】
2008545787.tif 000029
【表３】
2008545787.tif 000030
【表４】
2008545787.tif 000031
【表５】
2008545787.tif 000032
【表６】
2008545787.tif 000033
【表７】
2008545787.tif 000034
【表８】
2008545787.tif 000035
【表９】
2008545787.tif 000036
【表１０】
2008545787.tif 000037
【表１１】
2008545787.tif 000038
【表１２】
2008545787.tif 000039
【表１３】
2008545787.tif 000040
【表１４】
2008545787.tif 000041
【表１５】
2008545787.tif 000042
【表１６】
2008545787.tif 000043
【表１７】
2008545787.tif 000044
【表１８】
2008545787.tif 000045
【表１９】
2008545787.tif 000046
【表２０】
2008545787.tif 000047
【表２１】
2008545787.tif 000048
【表２２】
2008545787.tif 000049
【表２３】
2008545787.tif 000050
【実施例】
【０１２４】
実施例１
６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０１２５】
【化２６】
2008545787.tif 000051
【０１２６】
ａ．ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル
【０１２７】
【化２７】
2008545787.tif 000052
【０１２８】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のイソニペコチン酸（３９．０ｇ、３０２ミリモル）の混合物へＨＣｌガスをバブリングさせた。フラスコをしっかりと閉じ、室温で１．５時間撹拌し、その時点で均一溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２×１２５ｍＬ）に取り上げ、減圧下に繰り
返し濃縮しておおむねＭｅＯＨなしの白色固体を与えた。これにＴＥＡ（４３．６ｍＬ、３１３ミリモル）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）を加え、このスラリーを、０℃で１０分にわたって撹拌しながらＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（６０．９ｇ、２７９ミリモル）の溶液を滴加する間ずっと氷浴上で撹拌した。０℃で１時間撹拌した後、氷浴を取り除き、スラリーを室温で一晩撹拌した。次にスラリーをエーテル（７００ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１×４００ｍＬ）、４ＭのＮａＣｌ（１×４５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して表題化合物を、放置時に結晶化する透明の淡琥珀色オイルとして与えた（６５．３ｇ、９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１０〜３．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９２〜２．７５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９３〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１２９】
ｂ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル
【０１３０】
【化２８】
2008545787.tif 000053
【０１３１】
−７８℃浴に浸けた前工程で製造したようなピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（１７．１ｇ、７０．５ミリモル）、および４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１５．０ｇ、６７．０ミリモル）（オークウッド・プロダクツ社（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ．））の混合物に、フラスコの側面に沿って（エステルとの反応前にヒンダード塩基の冷却を可能にするために）注射器によってアルゴン下に約２０ｍＬ部分で１．０８ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（７１ｍＬ、７７ミリモル）を加えた。ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ添加の完了後、冷浴を取り除きそして混合物を室温まで徐々に暖めながら撹拌させる前に、反応物を−７８℃浴中に２〜３分間放置した。室温での１８時間撹拌、および室温での追加の２日間撹拌後に、混合物を０．５ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１×１５０ｍＬおよび１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮してさらなる精製なしに次工程に使用した粗表題化合物を半透明の黄色オイルとして与えた（３３ｇ）。少量のサンプルをキャラクタリゼーションのためにフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７６〜３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５０〜２．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４３１．２，実測値４３２．２（ＭＨ）＋。
【０１３２】
ｃ．６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０１３３】
【化２９】
2008545787.tif 000054
【０１３４】
前工程で製造したような、粗４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（３３ｇ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、およびＫＯＨペレット（２６ｇ、８７％ｗ／ｗ水を仮定して４００ミリモル）の混合物を還流（１００℃油浴）で１時間撹拌し、その時点で半透明の赤みを帯びた琥珀色溶液を室温に放冷し、水（１００ｍＬ）および６ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を１００℃で１０分間撹拌し（注意：初期の激しい泡立ち）、室温に放冷し、２．５ＭのＮａＯＨ（９０ｍＬ）で希釈してＤＣＭ（１×１５０ｍＬ、１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して表題化合物をベージ色粉末（１３．９５ｇ、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンから７６％）として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．７１（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量２７３．２，実測値２７４．２（ＭＨ）＋。
【０１３５】
実施例２
６−ヨード−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０１３６】
【化３０】
2008545787.tif 000055
【０１３７】
ａ．４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン
【０１３８】
【化３１】
2008545787.tif 000056
【０１３９】
無水エタノール（８０ｍＬ）中の５−ヨードアントラニル酸（９．９６ｇ、３７．９ミリモル）およびホルムアミジン酢酸塩（４．２０ｇ、４０．３ミリモル）（出典Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１（１９８６）、６１６ページ）の混合物を空気下に２時間還流させた。重い白色沈澱ありのくすんだ琥珀色溶液を次に９０℃で減圧下に濃縮し、残存プロトン性溶媒を９０℃でトルエン回転蒸発（２×１００ｍＬ）で除去した。生じた粘着性の黄褐色固体を、室温で空気下に一度にビルスマイヤー−ハック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）試薬の濃い白色スラリーで処理した。［ビルスマイヤー−ハック試薬は、ＤＣＥ（２１ｍＬ）中のＤＭＦ（６．７ｍＬ、８７ミリモル）の溶液へのＤＣＥ（４４ｍＬ）中の塩化オキサリル（１０．９ｍＬ、１２５ミリモル）の溶液の、激しく撹拌しながら０℃で１０分にわたる滴加によって調製した。塩化オキサリル添加の完了後直ちに氷浴を取り除き、白色スラリーを、粗４−ヒドロキシ−６−ヨード−キナゾリン中間体への移動前に「室温」で５分間撹拌した。］反応物を次に空気下に１時間１５分間還流させ（油浴１１０℃）、生じた均一の茶色溶液を室温に放冷し、その時点で重い沈澱が形成した。反応物を氷水（３００ｍＬ）へ注ぎ込み、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。不透明な有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して透明な赤琥珀色濾液を与えた。減圧下の濃縮、引き続く潜在的に反応性の揮発分を除去するための９０℃でのトルエン回転蒸発は、表題化合物を、次工程でＬｉＨＭＤＳでの処理に好適な黄褐色粉末（８．４１ｇ、ヨードアントラニル酸から９４％）として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ）。
【０１４０】
ｂ．４−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル
【０１４１】
【化３２】
2008545787.tif 000057
【０１４２】
先行する工程で製造したような、４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン、１．１当量ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦおよび実施例１ｂで製造したような、１．１当量ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステルを使用し、そして−７８℃でのエノレート形成後に１４時間室温で撹拌して実施例１ｃに記載したように本質的に製造した。均一な茶色溶液を実施例１ｃに記載したようにワークアップして不純な粗表題化合物を非常に暗い茶色の濃厚オイル（１４．９７ｇ）として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），３．８〜３．５（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５〜２．３５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４９７．１，実測値３９８．０（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋。
【０１４３】
ｃ．６−ヨード−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０１４４】
【化３３】
2008545787.tif 000058
【０１４５】
先行する工程に記載したように製造した、４−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）
−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（１４．２１ｇ、２８．６ミリモル）、ＬｉＣｌ（２．３８ｇ、５６．１ミリモル）、水（１．５４ｍＬ、８５．８ミリモル）、およびＤＭＳＯ（１４ｍＬ）の混合物を、ガスを脱出させる間の試薬水の損失を最小限にするために軽く閉じたリービッヒ（Ｌｉｅｂｉｇ）冷却器を備え付けた５００ｍＬフラスコ中で空気下に１５０℃で３時間撹拌した。反応物を次に室温に放冷し、２ＭのＨＣｌ（水性）（１００ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で１０分間撹拌した（注意：ガス発生）。反応物を氷浴上で冷却し、２．５ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、反応物をＤＣＭ（１×２５０ｍＬおよび１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してＤＭＳＯで汚染された表題化合物およびそのメチルエステルの６０：４０混合物を暗緑色オイル（１０．５ｇ）として与えた。この物質を再び、ＬｉＣｌ（２．４１ｇ、６３ミリモル）、水（１．５４ｍＬ、８５．８ミリモル）、およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）（約７ｍＬの合計ＤＭＳＯ）を使用するクラプチョフ（Ｋｒａｐｃｈｏｗ）脱炭酸条件に１５０℃で追加の５時間かけた。１５０℃で合計８時間後に、反応物を室温に放冷し、３ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え（ガス発生）、反応物を１００℃で１５分間撹拌した。反応物を次に、２．５ＭのＮａＯＨ（１２０ｍＬ）をｐＨ＞１２（紙）まで約３０秒にわたってゆっくり加えながら０℃で撹拌し、クリーム色の不透明なスラリーを９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して表題化合物を、ＤＭＳＯおよび芳香族不純物で汚染された透明の暗緑色オイルとして与えた（５．９７ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），３．６８〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６〜３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔｄ，２Ｈ），２．１〜１．８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３３９．０，実測値３４０．１（ＭＨ）＋。
【０１４６】
実施例３
４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン
【０１４７】
【化３４】
2008545787.tif 000059
【０１４８】
室温での密閉したバイアル中の４，７−ジクロロキナゾリン（８００ｍｇ、４ミリモル）および実施例１ａで製造したような、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（１．２ｇ、５．２ミリモル）の撹拌混合物に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（６ｍＬ、６ミリモル）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。それを次に水性ＮａＨ２ＰＯ４でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を抜き出し、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して２．２ｇ（＞１００％）の粗４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（３ａ）を黄色の半固体として得、それは次工程のためにそのまま使用した。固体ＫＯＨ（２２４ｍｇ、４ミリモル）を、ジオキサンおよび水の１：１混合物（１ｍＬ）中の４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（３ａ；４１ｍｇ、０．１ミリモル）の懸濁液に加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。それを次に室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３ｂ）を得た。これを２ｍＬの３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解させ、室温で１時間撹拌し、次に真空で濃縮して粗４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン（３ｃ）を二ＨＣｌ塩として得た。
【０１４９】
実施例４
４−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン
【０１５０】
【化３５】
2008545787.tif 000060
【０１５１】
固体ＫＯＨ（２２４ｍｇ、４ミリモル）を、無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、実施例３に記載したように製造した４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（３ａ；４１ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液に加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。それを次に室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗４−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４ａ）を得た。これを２ｍＬの３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解させ、室温で１時間撹拌し、次に真空で濃縮して粗４−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン（４ｂ）を二ＨＣｌ塩として得た。
【０１５２】
実施例５
４−ピペリジン−４−イル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン
【０１５３】
【化３６】
2008545787.tif 000061
【０１５４】
固体ＫＯＨ（１１２ｍｇ、２ミリモル）を、実施例３に記載したように製造した４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（３ａ；８２ｍｇ、０．２ミリモル）、および３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。それを次に室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を抜き出し、水で３回、食塩水で１回洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これに３ｍＬの３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨを加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空で濃縮して粗４−ピペリジン−４−イル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリンを与えた。
【０１５５】
実施例６
４−ピペリジン−４−イル−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン
【０１５６】
【化３７】
2008545787.tif 000062
【０１５７】
これは、２−ヒドロキシエチルピペリジン（０．５ｍＬ）を３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の代わりに使用したことを除いては実施例５に記載したように製造した。
【０１５８】
実施例７
ジエチル−［２−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−エチル］−アミン
【０１５９】
【化３８】
2008545787.tif 000063
【０１６０】
これは、２−ジエチルアミノエタノール（０．５ｍＬ）を３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の代わりに使用したことを除いては実施例５に記載したように製造した。
【０１６１】
実施例８
ジエチル−［３−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−プロピル］−アミン
【０１６２】
【化３９】
2008545787.tif 000064
【０１６３】
これは、３−ジエチルアミノプロパノール（０．５ｍＬ）を３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の代わりに使用したことを除いては実施例５に記載したように
製造した。
【０１６４】
実施例９
７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０１６５】
【化４０】
2008545787.tif 000065
【０１６６】
これは、２−ヒドロキシエチルモルホリン（０．５ｍＬ）を３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の代わりに使用したことを除いては実施例５に記載したように製造した。
【０１６７】
実施例１０
７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０１６８】
【化４１】
2008545787.tif 000066
【０１６９】
これは、３−ヒドロキシプロピルモルホリン（０．５ｍＬ）を３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の代わりに使用したことを除いては実施例５に記載したように製造した。
【０１７０】
実施例１１
７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０１７１】
【化４２】
2008545787.tif 000067
【０１７２】
ａ．４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０１７３】
【化４３】
2008545787.tif 000068
【０１７４】
表題化合物は、４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステルをＬｉＣｌ／水／ＤＭＳＯ脱炭酸条件にかける前にシリカ・フラッシュクロマトグラフィー（３：１→２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製したことを除いては実施例１２ａ〜ｂに記載したように本質的に製造した。
【０１７５】
ｂ．７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０１７６】
【化４４】
2008545787.tif 000069
【０１７７】
固体ＫＯｔＢｕ（１．３６ｇ、１２．１ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の先行する工程で製造したような４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３．３３ｇ、１０．１ミリモル）、および市販の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール（１．５０ｇ、９．５０ミリモル）の均一溶液に、氷浴上で撹拌しながら、空気下に一度に加えた。ＫＯｔＢｕ添加後に、氷浴を直ちに取り除き、生じた均一な琥珀色溶液を６時間撹拌した。６Ｍ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ、６０ミリモル）を次に一度に加え、反応物を一晩撹拌した（穏やかなバブルがＨＣｌ添加後に見られたが、これらは１５分後に治まった）。反応物を次に９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および２．５ＭのＮａＯＨ（２８ｍＬ、７０ミリモル）で分配させ、水層を９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、９０℃での回転蒸発によって濃縮して粗表題化合物を透明な黄色オイル（３．７９ｇ）として与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３６９．３，実測値３７０．２（ＭＨ）＋。
【０１７８】
実施例１２
４−［７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０１７９】
【化４５】
2008545787.tif 000070
【０１８０】
ａ．４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル
【０１８１】
【化４６】
2008545787.tif 000071
【０１８２】
４−クロロ−７−フルオロ−キナゾリン（２．８７ｇ、１５．４ミリモル）（国際公開第９６／０９２９４  Ａ１号パンフレット）および実施例１ｂで製造したような、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（４．１５ｇ、１７．１ミリモル）の混合物を、１．０８ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１７．８ｍＬ、１９．２ミリモル）をフラスコの側面に沿って（エステルとの反応前にヒンダード塩基の冷却および分散を可能にするために）注射器によって素早く加える前に、アルゴン下に−７８℃浴中に５分間入れた。ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ添加の完了後、冷浴を取り除きそして混合物を室温まで徐々に暖めながら撹拌させる前に、反応物を−７８℃浴中で２〜３分間手動で旋回させた。室温で２．５時間撹拌後に、暗茶色の均一溶液を１．０ＭのＮａＨ２ＰＯ４（３８ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１×１５０ｍＬおよび１´２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、トルエン追っ手（３×１０ｍＬ）と共に９０℃で高真空にかけて粗表題化合物を不透明な濃厚黄色オイルとして与え、それをさらなる精製なしに次工程に使用した（６．８３ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７４〜３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．４７〜２．３８（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３８９．２，実測値３９０．１（ＭＨ）＋。
【０１８３】
ｂ．４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０１８４】
【化４７】
2008545787.tif 000072
【０１８５】
前工程でさらなる精製なしに製造されたような、４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（「６．８３ｇ」）、ＬｉＣｌ（１．３２ｇ、３１．１ミリモル）、水（８３２μＬ、４６．２ミリモル）、およびＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）の混合物を、効率的な冷却器（試薬水を保持するための）付きで空気下に１５０℃（油浴）で９．５時間撹拌した。暗色溶液を次に室温に放冷し、１．０ＭのＮａＨＣＯ３と振盪し、ＥｔＯＡｃ（１×６０ｍＬ）および９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して濃厚な透明琥珀色オイルを与えた。この残留物のフラッシュクロマトグラフィー（３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、表題化合物を濃厚透明の黄色シロップとして与え、それを擦ってベージュ色固体（２．３７ｇ、４−クロロ−７−フルオロキナゾリンから４６％）にした。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４２〜４．２５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１４〜１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３３１．２，実測値３３２．１（ＭＨ）＋（弱い）。
【０１８６】
ｃ．４−［７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０１８７】
【化４８】
2008545787.tif 000073
【０１８８】
３−アミノ−プロパン−１−オール（３７．９ｍｇ、５０５μモル）、ｔ−ＢｕＯＫ（６３．１ｍｇ、５６３μモル）、およびＤＭＥ（５０５μＬ）の混合物を、均一な黄色溶液が生じるまで室温で５分間撹拌した。前工程で製造したような固体４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１７０．７ｍｇ、５１６μモル）を、「室温」（バイアルは自然に暖まる）で空気下に一度に加え、生じた均一の琥珀色溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を次に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）で希釈し、０℃で撹拌しながらＭｓＣｌ（４８μＬ、６２０μモル）を１分にわたって滴加する前に、０℃で５分間撹拌した。０℃で１分の追加撹拌後に、氷浴を取り除き、かすんだ黄色溶液を「室温」で５分間撹拌した。ＤＩＥＡ（９４μＬ、５６８μモル）を次に滴加し、反応物を室温で２日撹拌した。粗反応物を次にフラッシュ・シリカ・カラム（４：３ＤＣＭ／アセトン溶離液）へ直接ロードして表題化合物をオフホワイト発泡体（１８６ｍｇ、７９％）として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），２．９９〜２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ペンテット，１Ｈ），２．１０〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４６４．２，実測値４６５．２（ＭＨ）＋。
【０１８９】
実施例１３
４−｛７−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０１９０】
【化４９】
2008545787.tif 000074
【０１９１】
実施例１２ｂで製造したような４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（６６．９ｍｇ、０．２０ミリモル）、および第三−ＢｕＯＫ（３３．４ｍｇ、０．３０ミリモル）の混合物に、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピロリドン（３４．７ｍｇ、０．２４ミリモル）を加えた。混合物を８５℃で１５分間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させて、精製なしに次工程反応のために使用する、淡茶色残留物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０５および２．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜２．１５（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ４に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（ＭＨ＋）４５５．３，実測値４５５．２。
【０１９２】
実施例１４
１−［２−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−２−オン
【０１９３】
【化５０】
2008545787.tif 000075
【０１９４】
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンを使用して実施例１１に記載したように本質的に製造した。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｎ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（ＭＨ＋）３４１．２，実測値３４１．１。
【０１９５】
実施例１５
６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０１９６】
【化５１】
2008545787.tif 000076
【０１９７】
表題化合物は、１００℃で１時間の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オールを３−アミノ−プロパン−１−オールの代わりに使用し、そしてメタンスルホニルクロリドの使用を削除したことを除いては、実施例１２に記載したように本質的に、４−クロロ−６−フルオロキナゾリン（国際公開第２００５／０２１５００  Ａ１号パンフレット、国際公開第２００４／０７１４６０  Ａ２号パンフレット、国際公開第９６／０９２９４  Ａ１号パンフレット）から製造した。
【０１９８】
実施例１６
３−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−プロパン−１−オール
【０１９９】
【化５２】
2008545787.tif 000077
【０２００】
３−ヒドロキシプロピルピペリジンの代わりにプロパン−１，３−ジオールを使用して実施例５に記載したように本質的に製造した。
【０２０１】
実施例１７
７−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２０２】
【化５３】
2008545787.tif 000078
【０２０３】
３−ヒドロキシプロピルピペリジンの代わりに３−メトキシプロパノールを使用して実施例５に記載したように本質的に製造した。
【０２０４】
実施例１８
３−［２−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン
【０２０５】
【化５４】
2008545787.tif 000079
【０２０６】
３−（２−ヒドロキシエチル）−オキサゾリジン−２−オンを使用して実施例１３に記載したように本質的に製造した。
【０２０７】
実施例１９
７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２０８】
【化５５】
2008545787.tif 000080
【０２０９】
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノールを使用して実施例１３に記載したように本質的に製造した。
【０２１０】
実施例２０
１−｛４−［２−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【０２１１】
【化５６】
2008545787.tif 000081
【０２１２】
１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを使用して実施例１３に記載したように本質的に製造した。
【０２１３】
実施例２１
１−［３−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−６−イルオキシ）−プロピル］−ピロリジン−２−オン
【０２１４】
【化５７】
2008545787.tif 000082
【０２１５】
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−オンを使用して、実施例１５に記載したように本質的に製造した。
【０２１６】
実施例２２
［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−アミン
【０２１７】
【化５８】
2008545787.tif 000083
【０２１８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、４−（３−アミノプロピル）−１−メチルピペラジン（０．１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ミリモル）および実施例１２ｂに記載したように製造した４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１ミリモル）の混合物を１３０℃で３時間撹拌した。それを次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を次に３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次に真空で濃縮した。
【０２１９】
実施例２３
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２２０】
【化５９】
2008545787.tif 000084
【０２２１】
４−（３−アミノプロピル）−１−メチルピペラジンの代わりに１−メチル−ピペラジンを使用して実施例２２に記載したように本質的に製造した。
【０２２２】
実施例２４
４−［７−（３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０２２３】
【化６０】
2008545787.tif 000085
【０２２４】
ＤＭＥ（１００μＬ）およびＤＭＳＯ（５０μＬ）中の実施例１２ｂで製造したような４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３１．６ｍｇ、９５．５μモル）、３−［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−プロパン−１−オール（ケムパシフィック（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ））（１２．０ｍｇ、９４．５μモル）、およびＫＯｔＢｕ（１１．７ｍｇ、１０４μモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。生じた均一の琥珀色溶液をＤＣＭ（２ｍＬ）および０．５Ｍリン酸ナトリウム／ｐＨ７（２ｍＬ）で分配させた。有機層を濃縮して粗表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４３８．２，実測値４３９．１（ＭＨ）＋。
【０２２５】
実施例２５
３−ジメチルアミノ−４−［３−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−プロピルアミノ］−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【０２２６】
【化６１】
2008545787.tif 000086
【０２２７】
表題化合物は、８０℃で１時間の３−ジメチルアミノ−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン［Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６（１４）（１９９７）、３０９６−３１０１ページ］が室温でのメタンスルホニルクロリドに置き換わったことを除いては、実施例１２について記載したように本質的に製造した。
【０２２８】
実施例２６
モルホリン−４−カルボン酸［３−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−プロピル］−アミド
【０２２９】
【化６２】
2008545787.tif 000087
【０２３０】
表題化合物は、市販の４−モルホリンカルボニルクロリドが３−ジメチルアミノ−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンに置き換わったことを除いては、実施例２５に記載したように本質的に製造した。
【０２３１】
実施例２７
７−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２３２】
【化６３】
2008545787.tif 000088
【０２３３】
４−［７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルは、３−ヒドロキシプロピルピペリジンの代わりにプロパン−１，３−ジオールを使用して実施例５に記載したように製造した。無水ＤＣＭ中の４−［７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン
−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（０．６ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。それを次に水（３×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して４−［７−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。これ（０．０５ミリモル）を１−エチル−ピペラジン（０．１ミリモル）と一緒に無水ジオキサンに溶解させ、混合物を１００℃で一晩撹拌し、次に真空で濃縮し、次に水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水（×３）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これに３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空で濃縮した。
【０２３４】
実施例２８
２−｛４−［３−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール
【０２３５】
【化６４】
2008545787.tif 000089
【０２３６】
１−エチル−ピペラジンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−エタノールを使用して実施例２７に記載したように本質的に製造した。
【０２３７】
実施例２９
１−｛４−［３−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【０２３８】
【化６５】
2008545787.tif 000090
【０２３９】
１−エチル−ピペラジンの代わりに１−アセチルピペラジンを使用して実施例２７に記載したように本質的に製造した。
【０２４０】
実施例３０
７−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２４１】
【化６６】
2008545787.tif 000091
【０２４２】
実施例２７に記載したように製造した４−［７−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１ミリモル）を、ピペラジン（０．５ミリモル）と一緒に無水ジオキサンに溶解させ、混合物を１００℃で一晩撹拌し、次に真空で濃縮し、次に水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して４−［７−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。これ（０．０５ミリモル）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．１ミリモル）、引き続きメタンスルホニルクロリド（０．１ミリモル）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌し、次に水で３回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これに３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空で濃縮した。
【０２４３】
実施例３１
（Ｓ）−｛１−［３−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−プロピル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール
【０２４４】
【化６７】
2008545787.tif 000092
【０２４５】
１−エチル−ピペラジンの代わりに（Ｓ）−プロリノールを使用して実施例２７に記載したように本質的に製造した。
【０２４６】
実施例３２
４−［３−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２４７】
【化６８】
2008545787.tif 000093
【０２４８】
メタンスルホニルクロリドの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリドを使用して実施例３０に記載したように本質的に製造した。
【０２４９】
実施例３３
４−ピペリジン−４−イル−７−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン
【０２５０】
【化６９】
2008545787.tif 000094
【０２５１】
１−エチル−ピペラジンの代わりにピロリジンを使用して実施例２７に記載したように本質的に製造した。
【０２５２】
実施例３４
７−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２５３】
【化７０】
2008545787.tif 000095
【０２５４】
１−エチル−ピペラジンの代わりに１−メチル−［１，４］ジアゼパンを使用して実施例２７に記載したように本質的に製造した。
【０２５５】
実施例３５
４−［７−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０２５６】
【化７１】
2008545787.tif 000096
【０２５７】
ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の実施例１２ｂに記載したように製造した４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３４．９ｍｇ、０．１０５ミリモル）、および（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（３２ｍｇ、０．３６８ミリモル）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４０分間加熱した。それを酢酸エチルと水との間に分配させ、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させてほぼ純粋な生成物（４０ｍｇ、９５．７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．３３および２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０〜２．２８（６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）３９９．２，実測値３９９．０。
【０２５８】
実施例３６
７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２５９】
【化７２】
2008545787.tif 000097
【０２６０】
１−メチル−ピペリジン−４−オールを使用して実施例１３に記載したように本質的に製造した。
【０２６１】
実施例３７
（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピロリジン−３−オール
【０２６２】
【化７３】
2008545787.tif 000098
【０２６３】
（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノールを使用して、実施例３５に記載したように本質的に製造した。
【０２６４】
実施例３８
（Ｒ）−７−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２６５】
【化７４】
2008545787.tif 000099
【０２６６】
（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを使用して実施例３５に記載したように本質的に製造した。
【０２６７】
実施例３９
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２６８】
【化７５】
2008545787.tif 000100
【０２６９】
１−メチル−ピペラジンを使用して、実施例１５に記載したように本質的に製造した。
【０２７０】
実施例４０
（Ｒ）−［１−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
【０２７１】
【化７６】
2008545787.tif 000101
【０２７２】
（Ｒ）−２−ピロリジンメタノールを使用して実施例３５に記載したように本質的に製造した。
【０２７３】
実施例４１
７−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２７４】
【化７７】
2008545787.tif 000102
【０２７５】
１−エチル−ピペラジンを使用して実施例１２に記載したように本質的に製造した。
【０２７６】
実施例４２
２−［４−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール
【０２７７】
【化７８】
2008545787.tif 000103
【０２７８】
１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンを使用して実施例１２に記載したように本質的に製造した。
【０２７９】
実施例４３
７−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２８０】
【化７９】
2008545787.tif 000104
【０２８１】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−メチル−［１，４］ジアゼパンを使用して実施例１２に記載したように本質的に製造した。
【０２８２】
実施例４４
（Ｓ）−［１−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
【０２８３】
【化８０】
2008545787.tif 000105
【０２８４】
（Ｓ）−２−ピロリジンメタノールを使用して実施例３５に記載したように本質的に製造した。
【０２８５】
実施例４５
４−（７−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０２８６】
【化８１】
2008545787.tif 000106
【０２８７】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のピペラジン（５ミリモル）および４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１ミリモル）の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。それを次に水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して４−（７−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン
酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２８８】
実施例４６
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１−［４−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０２８９】
【化８２】
2008545787.tif 000107
【０２９０】
４−（７−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（実施例４５、０．１ミリモル）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．２ミリモル）、引き続きクロロギ酸９−フルオレニルメチル（ＦＭＯＣ−Ｃｌ、０．２ミリモル）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌し、次に水で３回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これに次に３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、次に真空で濃縮した。
【０２９１】
実施例４７
１−［４−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０２９２】
【化８３】
2008545787.tif 000108
【０２９３】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにアセチルクロリドを使用して実施例４６に記載したように本質的に製造した。
【０２９４】
実施例４８
７−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２９５】
【化８４】
2008545787.tif 000109
【０２９６】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用して実施例４６に記載したように本質的に製造した。
【０２９７】
実施例４９
４−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２９８】
【化８５】
2008545787.tif 000110
【０２９９】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを使用して実施例４６に記載したように本質的に製造した。
【０３００】
実施例５０
２−ジメチルアミノ−１−［４−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０３０１】
【化８６】
2008545787.tif 000111
【０３０２】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルクロリドを使用して実施例４６に記載したように本質的に製造した。
【０３０３】
実施例５１
７−モルホリン−４−イル−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０３０４】
【化８７】
2008545787.tif 000112
【０３０５】
１−メチル−ピペラジンの代わりにモルホリンを使用して実施例１２に記載したように本質的に製造した。
【０３０６】
実施例５２
（２−メタンスルホニル−エチル）−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−アミン
【０３０７】
【化８８】
2008545787.tif 000113
【０３０８】
２−メタンスルホニル−エチルアミンを使用して実施例３５に記載したように本質的に製造した。
【０３０９】
実施例５３
（Ｒ）−ジメチル−［１−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【０３１０】
【化８９】
2008545787.tif 000114
【０３１１】
（３Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノピロリジン）を使用して実施例３５に記載したように本質的に製造した。
【０３１２】
実施例５４
（Ｓ）−７−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０３１３】
【化９０】
2008545787.tif 000115
【０３１４】
（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノールを使用して実施例１２に記載したように本質的に製造した。
【０３１５】
実施例５５
（Ｓ）−｛１−［２−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール
【０３１６】
【化９１】
2008545787.tif 000116
【０３１７】
ａ．４−［７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３１８】
【化９２】
2008545787.tif 000117
【０３１９】
実施例１２ｂに記載したように製造した４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（９７．４ｍｇ、０．２９４ミリモル）をエタン−１，２−ジオール（２．９８ｇ、４８．０１ミリモル）に加え、懸濁液を９０℃に加熱して出発原料を全部エタン−１，２−ジオールに溶解させた。ＫＯＨ（１３０．７ｍｇ）を加え、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。それを酢酸エチルと水との間に分配させ、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて生成物を白色固体（９０ｍｇ、８２％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２１および２．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝４．０１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０〜２．１１（４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ４に対する計算値（ＭＨ＋）３７４．２，実測値３７４．２。
【０３２０】
ｂ．４−［７−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３２１】
【化９３】
2008545787.tif 000118
【０３２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−［７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１６７．２μＬ）の混合物にＭｓＣｌ（３７．２μＬ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ）によって精製してほぼ純粋な生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１８および２．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），１．８３〜２．１０（４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値（ＭＨ＋）４５２．２，実測値４５２．２。
【０３２３】
ｃ．（Ｓ）−｛１−［２−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール
【０３２４】
【化９４】
2008545787.tif 000119
【０３２５】
ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の４−［７−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４０．６ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液に（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（９０．
９ｍｇ、０．９ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌し、その後ＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）で２時間処理し、溶媒（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）を減圧下に除去して所望の生成物を与えた。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（ＭＨ＋）３５７．２，実測値３５７．２。
【０３２６】
実施例５６
（Ｒ）−４−［７−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３２７】
【化９５】
2008545787.tif 000120
【０３２８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＫＯｔ−Ｂｕ（５５．１ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液に（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（３７．７ｍｇ、０．４３ミリモル）、引き続きＴＨＦ（１ｍＬ）中の、実施例１２ｂに記載したように製造した４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１１０．３ｍｇ、０．３３ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏでクエンチした。混合物を次にＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機抽出物を食塩水で洗浄し、蒸発させ、残留物をさらなる精製なしに次工程反応のために使用した。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ４に対するＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）４４０．２，実測値４４０．５。
【０３２９】
実施例５７
１−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【０３３０】
【化９６】
2008545787.tif 000121
【０３３１】
ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミドを使用して実施例３５に記載したように本質的に製造した。
【０３３２】
実施例５８
７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０３３３】
【化９７】
2008545787.tif 000122
【０３３４】
１−メチル−ピペラジンを使用して実施例５５に記載したように本質的に製造した。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ５Ｏに対して計算されたＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（ＭＨ＋）３５６．２，実測値３５６．１。
【０３３５】
実施例５９
（Ｓ）−１−［２−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン
【０３３６】
【化９８】
2008545787.tif 000123
【０３３７】
（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノールを使用して、実施例５６に記載したように本質的に製造した。
【０３３８】
実施例６０
１−［４−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０３３９】
【化９９】
2008545787.tif 000124
【０３４０】
ピペリジン−４−イル−メタノールを使用して、実施例５６に記載したように本質的に製造した。Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（ＭＨ＋）３６９．２，実測値３６９．２。
【０３４１】
実施例６１
４−［７−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３４２】
【化１００】
2008545787.tif 000125
【０３４３】
ａ．４−［７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３４４】
【化１０１】
2008545787.tif 000126
【０３４５】
アゼチジン−３−オール塩酸塩（オークウッド（Ｏａｋｗｏｏｄ））（４６１ｍｇ、４．２１ミリモル）、ＫＯｔＢｕ（１．０２ｇ、９．１１ミリモル）、および乾燥ＤＭＳＯ（４．２ｍＬ）の混合物を、半透明溶液が生じるまで室温で３０分間撹拌した。次に、実施例１２ｂで製造したような４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．４６ｇ、４．４１ミリモル）を加え、生じた不透明な橙色混合物（目に見える沈澱なし）を室温で３．５時間撹拌した。反応物を次に水（４０ｍＬ）と共に振盪し、ＤＣＭ（１×２０ｍＬ）および９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．２ＭのＫ２ＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して１．７１５ｇの表題化合物をオフホワイト固体として与えた（「１０６％」粗収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３８４．２，実測値３８５．３（ＭＨ）＋。
【０３４６】
ｂ．４−［７−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３４７】
【化１０２】
2008545787.tif 000127
【０３４８】
無水酢酸（６６μＬ、７０３μモル）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の、前工程で製造したような４−［７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１８０ｍｇ、４６９μモル）の混合物に室温で撹拌しながら滴加した。生じた均一な黄色溶液を一晩撹拌し、次にＤＣＭ（３ｍＬ）および１ＭのＮａＨＣＯ３（１´４ｍＬ）で分配させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカ・フラッシュクロマトグラフィー（８：２ＤＣＭ／アセトン／３％ＤＭＥＡ溶離液）によって精製して表題化合物を白色結晶性フィルム（８８．３ｍｇ、２工程にわたって４４％）として与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４２６．２，実測値４２６．９（ＭＨ）＋。
【０３４９】
実施例６２
４−［７−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３５０】
【化１０３】
2008545787.tif 000128
【０３５１】
表題化合物は、無水酢酸の代わりにメタンスルホニルクロリドおよび１．５当量のＴＥＡを使用して、実施例６１ｂについて記載したように本質的に製造した。
【０３５２】
実施例６３
４−［７−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３５３】
【化１０４】
2008545787.tif 000129
【０３５４】
モルホリン（１０７．４ｍｇ、１．２３ミリモル）およびグリコール酸メチル（７７．５ｍｇ、８６０μモル）の混合物を１５０℃で３時間撹拌した。生じた均一透明な琥珀色オイルを、繰り返し回転蒸発ありでトルエン（２×２ｍＬ）に取り上げてメタノールを除去した。残留物を乾燥ＴＨＦ（８６０μＬ）に取り上げ、ＫＯｔＢｕを加えた（１１３ｍｇ、１．０１ミリモル）。混合物を、茶色スラリーが目に見える大きい塊なしに形成するまで１００℃で５〜１０分間撹拌した。混合物を次に室温に放冷し、実施例１２ｂで製造したような４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３０２ｍｇ、９１２μモル）を加え、生じたほぼ均一の赤茶色溶液を室温で１時間撹拌し、その時点で反応物はペーストへ凝固した。反応物をＤＣＭ（４ｍＬ）に取り上げ、１ＭのＮａＨＣＯ３（１×２ｍＬ）および１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１×２ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ・フラッシュクロマトグラフィー（９：１ＤＣＭ／アセトン→８：２→８：２ＤＣＭ／アセトン／３％ＤＭＥＡ溶離液）によって精製して表題化合物を淡黄色オイル（９４．８ｍｇ、２工程にわたって２４％）としてを与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４５６．２，実測値４５７．３（ＭＨ）＋。
【０３５５】
実施例６４
４−（７−アゼチジン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３５６】
【化１０５】
2008545787.tif 000130
【０３５７】
アゼチジンを使用して実施例３５のように本質的に製造した。
【０３５８】
実施例６５
４−［７−（ピリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３５９】
【化１０６】
2008545787.tif 000131
【０３６０】
ピリジン−３−オールを使用して実施例１３のように本質的に製造した。
【０３６１】
実施例６６
４−［７−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３６２】
【化１０７】
2008545787.tif 000132
【０３６３】
２−アミノ−エタノールを使用して実施例３５のように本質的に製造した。
【０３６４】
実施例６７
４−［７−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３６５】
【化１０８】
2008545787.tif 000133
【０３６６】
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の、実施例１２ｂに記載したように製造した４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１３９．６ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液にエタノールアミン（２５６．２ｍｇ、４．２ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌し、その後ＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に再溶解させ、ＣＯＣｌ２（１ｍＬのトルエン中１Ｍ溶液）およびＴＥＡ（２００ｍｇ）で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間に分配させた。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１、ｖ／ｖ）によって精製して所望の生成物を与えた。Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ４に対するＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）３９９．２，実測値３９９．２。
【０３６７】
実施例６８
（Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３６８】
【化１０９】
2008545787.tif 000134
【０３６９】
生じた中間体をＭｓＣｌでクエンチしたことだけを除いては実施例５６のように本質的に製造した。
【０３７０】
実施例６９
４−［７−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３７１】
【化１１０】
2008545787.tif 000135
【０３７２】
実施例１２ｂに記載したように製造した４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４５８ｍｇ、１．３８ミリモル）、およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（４４６ｍｇ、１．９３ミリモル）の混合物にＫ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１１．０４ミリモル）を加えた。混合物を１１５℃で一晩撹拌し、その後ＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ）で精製して所望の生成物を白色固体（４００ｍｇ、７３％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．４０および２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７〜２．０４（４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）３９８．３，実測値３９８．３。
【０３７３】
実施例７０
４−（７−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３７４】
【化１１１】
2008545787.tif 000136
【０３７５】
１−メチル−ピペラジンの代わりにピロリジンを使用して実施例１２に記載したように本質的に製造した。
【０３７６】
実施例７１
４−（７−イミダゾール−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３７７】
【化１１２】
2008545787.tif 000137
【０３７８】
１−メチル−ピペラジンの代わりにイミダゾールを使用して実施例１２に記載したように本質的に製造した。
【０３７９】
実施例７２
４−（７−チオモルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３８０】
【化１１３】
2008545787.tif 000138
【０３８１】
１−メチル−ピペラジンの代わりにチオモルホリンを使用して実施例１２に記載したように本質的に製造した。
【０３８２】
実施例７３
４−［７−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３８３】
【化１１４】
2008545787.tif 000139
【０３８４】
１−メチル−ピペラジンの代わりにピペラジン−２−オンを使用して実施例１２に記載したように本質的に製造した。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ３に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（ＭＨ＋）４１２．２，実測値４１２．３。
【０３８５】
実施例７４
４−［７−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３８６】
【化１１５】
2008545787.tif 000140
【０３８７】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−メチル−ピペラジン−２−オンを使用して実施例１２に記載したように本質的に製造した。
【０３８８】
実施例７５
４−｛７−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０３８９】
【化１１６】
2008545787.tif 000141
【０３９０】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−（２−メトキシエチル）−ピペラジンを使用して実施例１２に記載したように本質的に製造した。
【０３９１】
実施例７６
４−ピペリジン−４−イル−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−キナゾリン
【０３９２】
【化１１７】
2008545787.tif 000142
【０３９３】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノール（０．２ミリモル）、ＫＯｔＢｕ（０．２ミリモル）および実施例１２ｂに記載したように製造した４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１ミリモル）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。それを次に水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を次に３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次に真空で濃縮した。
【０３９４】
実施例７７
４−ピペリジン−４−イル−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−キナゾリン
【０３９５】
【化１１８】
2008545787.tif 000143
【０３９６】
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールの代わりにテトラヒドロ−ピラン−
４−オールを使用して実施例７６に記載したように本質的に製造した。
【０３９７】
実施例７８
（Ｓ）−４−ピペリジン−４−イル−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
【０３９８】
【化１１９】
2008545787.tif 000144
【０３９９】
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールを使用して実施例７６に記載したように本質的に製造した。
【０４００】
実施例７９
（Ｒ）−４−ピペリジン−４−イル−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
【０４０１】
【化１２０】
2008545787.tif 000145
【０４０２】
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールの代わりに（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールを使用して実施例７６に記載したように本質的に製造した。
【０４０３】
実施例８０
４−［７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４０４】
【化１２１】
2008545787.tif 000146
【０４０５】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−ピリジン−２−イル−ピペラジンを使用して実施例２３に記載したように本質的に製造した。
【０４０６】
実施例８１
４−［７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４０７】
【化１２２】
2008545787.tif 000147
【０４０８】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−ピリミジン−２−イル−ピペラジンを使用して実施例２３に記載したように本質的に製造した。
【０４０９】
実施例８２
４−［７−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４１０】
【化１２３】
2008545787.tif 000148
【０４１１】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−ピリジン−４−イル−ピペラジンを使用して実施例２３に記載したように本質的に製造した。
【０４１２】
実施例８３
４−［７−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４１３】
【化１２４】
2008545787.tif 000149
【０４１４】
４−フルオロ−ピペリジンを使用して実施例３５に記載したように本質的に製造した。
【０４１５】
実施例８４
４−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド
【０４１６】
【化１２５】
2008545787.tif 000150
【０４１７】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにエチルイソシアネートを使用して実施例４６に記載したように本質的に製造した。
【０４１８】
実施例８５
２−メトキシ−１−［４−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０４１９】
【化１２６】
2008545787.tif 000151
【０４２０】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにメトキシアセチルクロリドを使用して実施例４６に記載したように本質的に製造した。
【０４２１】
実施例８６
２−ヒドロキシ−１−［４−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０４２２】
【化１２７】
2008545787.tif 000152
【０４２３】
実施例４５に記載したように製造した４−（７−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１ミリモル）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔ−ブトキシ酢酸（０．１５ミリモル）およびＰＳ−カルボジイミド（０．２ミリモル）の混合物に加えた。混合物を室温で一晩振盪した。それを次に濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空で濃縮した。これに次に３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、次に真空で濃縮した。
【０４２４】
実施例８７
１−メチル−４−［２−（４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−７−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オン
【０４２５】
【化１２８】
2008545787.tif 000153
【０４２６】
無水ＤＣＭ中の、実施例５５ａに記載したように製造した４−［７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．５ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（１ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。それを次に水（３×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗４−［７−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。これ（０．１ミリモル）を１−メチル−ピペラジン−２−オン（０．２ミリモル）と一緒に無水ＤＭＳＯに溶解させ、混合物を１００℃で２時間撹拌し、次に水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水（×３）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これに３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空で濃縮した。
【０４２７】
実施例８８
６−メトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０４２８】
【化１２９】
2008545787.tif 000154
【０４２９】
表題化合物は、メチルエステル中間体をＫＯＨ／ＭｅＯＨ中１００℃で１時間の代わりに３時間撹拌したことを除いては、実施例１について記載したように本質的に４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（国際公開第２００１／０３２６３２  Ａ２号パンフレット、国際公開第９６／０９２９４  Ａ１号パンフレット）から製造した。
【０４３０】
実施例８９
４−｛７−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４３１】
【化１３０】
2008545787.tif 000155
【０４３２】
ａ．４−［７−（３−シアノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４３３】
【化１３１】
2008545787.tif 000156
【０４３４】
４−ヒドロキシブチロニトリル（２４．２ｍｇ、２８５μモル）［Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １５（４）（１９９６）、１２３６−４１ページ］、ＫＯｔＢｕ（３４．８ｍｇ、３１１μモル）、およびＤＭＥの混合物を室温で撹拌し、これに４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４８．８ｍｇ、１４７μモル）（実施例１２ｂに記載したように製造した）の添加が続いた。生じた均一溶液を室温で２時間撹拌し、次に、９：１ＤＣＭ／アセトンでプレ平衡させた５ｇのジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）シリカ・カートリッジ上へ直接ロードし、９：１→８：２ＤＣＭ／アセトンで溶出して表題中間体（２４．５ｍｇ、４２％）を無色オイルとして与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量３９６．２，実測値３９７．１（ＭＨ）＋。
【０４３５】
ｂ．４−｛７−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４３６】
【化１３２】
2008545787.tif 000157
【０４３７】
先行する工程で製造したような４−［７−（３−シアノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２４．５ｍｇ、６２μモル）、ＮａＮ３（１３．４ｍｇ、２０６μモル）、ＴＥＡ・ＨＣｌ（２５．５ｍｇ、１８５μモル）、およびトルエン（１００μＬ）の混合物をしっかりと閉じ、１００℃で６．５時間撹拌した。反応物を次に室温に放冷し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）および０．１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で分配させた。水層を次にＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー（３：２ＥｔＯＡｃ／アセトン）によって精製して表題中間体をオフホワイト固体（１２．２ｍｇ、４４％）としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４３９．２，実測値４４０．１（ＭＨ）＋。
【０４３８】
実施例９０
４−｛６−フルオロ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４３９】
【化１３３】
2008545787.tif 000158
【０４４０】
ａ．４−クロロ−６，７−ジフルオロ−キナゾリン
【０４４１】
【化１３４】
2008545787.tif 000159
【０４４２】
試薬ＥｔＯＨ中の４，５−ジフルオロアントラニル酸（２０．４３ｇ、１１８ミリモル）およびホルムアミジン酢酸塩（１３．５５ｇ、１３０ミリモル）の混合物を１２０℃（油浴）で３時間撹拌した。反応物は一時的に均一な茶色溶液であり、次に不透明な混合物になった。反応物を室温に放冷し、生じた固体を濾過し、変性ＥｔＯＨ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、風乾させた。乳鉢および乳棒での粉砕は、４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキナゾリンをベージュ色粉末（１６．９ｇ、７９％）として与えた。１６．６ｇのこの物質（９１．１ミリモル）をＳＯＣｌ２（６６ｍＬ）、ＤＣＥ（６６ｍＬ）、およびＤＭＦ（７．０５ｍＬ、９１ミリモル）に取り上げ、１１０℃（油浴）で１時間撹拌した。生じた均一な琥珀色溶液を次に回転蒸発下に濃縮し、繰り返し回転蒸発ありでトルエン（２×１００ｍＬ）に取り上げて粗表題化合物をベージュ色固体として与えた。この物質の一部（１７．７ｇ全体のうちの８．４ｇ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に取り上げ、均一透明な有機層が生じるまで２Ｍクエン酸三ナトリウム（１×４０ｍＬ）と一緒に穏やかに振盪した。この有機層を直ちに、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃでプレ平衡させたシリカ・フラッシュカラム（７９ｍｍ×６インチ）にかけた（乾燥なしに）。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃでの通常の溶出、引き続く合わせた分画のトルエン（２×５０ｍＬ）からの繰り返し回転蒸発は、表題化合物を淡黄色固体（６．７９ｇ、７８％）として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４４３】
ｂ．４−（６，７−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル
【０４４４】
【化１３５】
2008545787.tif 000160
【０４４５】
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（１．２７ｇ、５．２３ミリモル）の溶液を、アルゴン下に−７８℃で１．０１ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（５．７５ｍＬ、５．８１ミリモル）に撹拌しながら２分にわたって滴加した。−７８℃で５分後に、冷浴を取り除き、反応物を「室温」で３０分間撹拌させた。このエノレート溶液の一部（５．１ｍＬ、約３ミリモルのエノレート）を、アルゴン下に０℃で乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌される４−クロロ−６，７−ジフルオロキナゾリン（６００ｍｇ、２．９９ミリモル）の均一溶液に２〜３分にわたって滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を４ＭのＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ・フラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を黄色オイル（４５１ｍｇ、３７％）として与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４０７．２，実測値４０８．２（ＭＨ）＋。
【０４４６】
ｃ．４−（６，７−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４４７】
【化１３６】
2008545787.tif 000161
【０４４８】
前工程で製造したような４−（６，７−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル４−メチルエステル（４５１ｍｇ、１．１１ミリモル）、ＬｉＣｌ（８９ｍｇ、２．１２ミリモル）、水（６０μＬ、３．３ミリモル）、およびＤＭＳＯ（４３０μＬ）の混合物を、還流冷却器を使って１５０℃で７．５時間撹拌した。反応物を次に室温に放冷し、１ＭのＮａＣｌ（５ｍＬ）と振盪し、ＤＣＭ（１×３ｍＬ）および９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ・フラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→２：１溶離液）によって精製して表題化合物（１５１．８ｍｇ、３９％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔｔ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．１１〜１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３４９．２，実測値３６８．３（ＭＨ・Ｈ２Ｏ）＋。
【０４４９】
ｄ．４−｛６−フルオロ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４５０】
【化１３７】
2008545787.tif 000162
【０４５１】
ＴＨＦ中の１．１９ＭのＫＯｔＢｕの溶液（１２８μＬ、１５２μモル）を、前工程で製造したような４−（６，７−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３８．１ｍｇ、１０９μモル）の０℃均一溶液、およびＴＨＦ（１７０μＬ）中の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール（２２．４ｍｇ、１４２μモル）に撹拌しながら２．５分にわたって滴加した。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次にＤＣＭ（２ｍＬ）および１ＭのＮａＣｌ（２ｍＬ）で分配させた。水層をＤＣＭ（１×２ｍＬ）で逆抽出し、合わせた濁った白色有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカ・フラッシュクロマトグラフィー（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／３％ＤＭＥＡ溶離液）によって精製して表題化合物をオフホワイト発泡体（３２．６ｍｇ、６１％）としてもたらした。ｎＯｅ実験は帰属位置異性体を支持する。選択１Ｈ−ＮＭＲ共鳴およびｎＯｅ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔｔ，１Ｈ）。δ３．４６の特徴的なメチンプロトンの照射はδ７．７３のキナゾリンＣ５プロトンへのｎＯｅを発生させるが、δ７．４３のキナゾリンＣ８プロトンへは発生させない。Ｃ５プロトンはＣ８プロトンより大きい結合定数を有し、キナゾリンのＣ６でのフッ素置換を示唆する。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４８７．３，実測値４８８．３（ＭＨ）＋。
【０４５２】
実施例９１
４−｛６−フルオロ−７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４５３】
【化１３８】
2008545787.tif 000163
【０４５４】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オンを使用して実施例９０ｄについてのように製造した。
【０４５５】
実施例９２
４−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４５６】
【化１３９】
2008545787.tif 000164
【０４５７】
実施例９０ｄで製造したような４−｛６−フルオロ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３２．６ｍｇ、６６．９μモル）、ＤＭＳＯ（５０μＬ）および０．３１ＭのＫＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２７０μＬ、６．４ミリモルＭｅＯＨ中の８３．９μモルＫＯＭｅ）の混合物を１００℃で９時間、次に１１０℃で２時間撹拌した。生じた淡黄色の均一溶液を室温に放冷し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、４ＭのＮａＣｌ（１×２ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１×２ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカ・フラッシュクロマトグラフィー（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／３％ＤＭＥＡ→９：１ＥｔＯＡｃ／アセトン／３％ＤＭＥＡ溶離液）による残留物の精製は、表題化合物（１８．４ｍｇ、５５％）を与えた。ｎＯｅ実験は帰属位置異性体を支持する。選択１Ｈ−ＮＭＲ共鳴およびｎＯｅ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ）。δ３．５１の特徴的なメチンプロトンの照射はδ７．２４のキナゾリンＣ５プロトンへのｎＯｅを発生させるが、δ７．３４のキナゾリンＣ８プロトンへは発生させない。δ４．０４のメトキシプロトンの照射はδ７．２４のＣ５プロトンへのｎＯｅを発生させるが、δ７．３４のＣ８プロトンへは発生させない。これはキナゾリンのＣ６でのメトキシ置換を示唆する。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４９９．３，実測値５００．４（ＭＨ）＋。
【０４５８】
実施例９３
４−｛６−メトキシ−７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４５９】
【化１４０】
2008545787.tif 000165
【０４６０】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オールの代わりに１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オンを使用して実施例９２についてのように製造した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４７０．３，実測値４７１．３（ＭＨ）＋。
【０４６１】
実施例９４
４−（６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４６２】
【化１４１】
2008545787.tif 000166
【０４６３】
ＴＨＦ（１００μＬ）およびＤＭＳＯ（５０μＬ）中の４−（６，７−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３７．８ｍｇ、１０８μモル）（実施例９０ｃで製造）およびモルホリン（１９．８μＬ、２２７μモル）の溶液を１００℃で１時間加熱した。粗反応物をフラッシュ・シリカ・カートリッジ上へロード（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離液）して表題化合物（４０．２ｍｇ、８９％）を与えた。ｎＯｅ実験は帰属位置異性体を支持する。選択１Ｈ−ＮＭＲ共鳴およびｎＯｅ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｔ，１Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ）。δ３．４５の特徴的なメチンプロトンの照射はδ７．６８のキナゾリンＣ５プロトンへのｎＯｅを発生させるが、δ７．３７のキナゾリンＣ８プロトンへは発生させない。Ｃ５プロトンはＣ８プロトンより大きい結合定数を有し、キナゾリンのＣ６でのフッ素置換を示唆する。さらに、δ７．３７のＣ８プロトンの照射はδ３．３１のモルホリンＣ３プロトンだけへのｎＯｅを発生させるが、Ｃ５プロトンの照射はδ３．４５のメチンプロトンだけへのｎＯｅを発生させる。これらのデータは、キナゾリンＣ７炭素でのモルホリン置換を示唆する。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４１６．２，実測値４１７．３（ＭＨ）＋。
【０４６４】
実施例９５
４−（６−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
【０４６５】
【化１４２】
2008545787.tif 000167
【０４６６】
実施例９４ａで製造されたような４−（６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２８．９ｍｇ、６９．５μモル），ＤＭＳＯ（５０μＬ），および１．０ＭのＫＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１４０μＬ、１４０μモル）の混合物を、密閉したバイアル中１００℃（アルミニウムブロック）で１３時間撹拌した。粗反応物を次にトルエンで希釈し、シリカ・フラッシュカラム（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離液）へ直接ロードして表題化合物（２０．０ｍｇ、６７％）を与えた。ｎＯｅ実験は帰属位置異性体を支持する。選択１Ｈ−ＮＭＲ共鳴およびｎＯｅ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ）。δ３．５１の特徴的なメチンプロトンの照射はδ７．２５のキナゾリンＣ５プロトンへのｎＯｅを発生させるが、δ７．３６のキナゾリンＣ８プロトンへは発生させない。δ４．０６のメトキシプロトンの照射はδ７．２５のＣ５プロトンへのｎＯｅを発生させるが、δ７．３６のＣ８プロトンへは発生させない。これはキナゾリンのＣ６でのメトキシ置換を示唆する。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４２８．２，実測値４２９．３（ＭＨ）＋。
【０４６７】
上述の明細書は、説明のために示された例によって本発明の原理を教示するが、本発明の実施が特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に入るような通常の変形、改変および／または変更のすべてを包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2008545787.tif 000178
2008545787.tif 000179