(57)【要約】  本発明は、化合物及びこの誘導体、これらの合成並びにエストロゲン受容体モジュレーターとしてのこれらの使用に関する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体のためのリガンドであり、これで、骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ぺージェット病、歯周疾患、軟骨変性、子宮内膜症、子宮平滑筋腫疾患、火照り、ＬＤＬコレステロールの増加したレベル、心臓血管疾患、認識機能の悪化、大脳変性異常症、再発狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、炎症、炎症性腸疾患、性機能不全、高血圧症、網膜変性並びに特に乳房、子宮及び前立腺の癌を含む、エストロゲン機能に関連する種々の状態の、治療又は予防のために有用であろう。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008502725.tif 000019
（式中、Ｂ及びＤが二重結合であるとき、Ｒ３は、水素、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（２−５）アルケニル若しくはＣ（２−５）アルキニルであり又はＡ及びＣが二重結合であるとき、Ｒ３はＣＨ２であり、
Ｒ１７は、水素、Ｃ（１−５）アルキル、Ｃ（２−５）アルケニル、Ｃ（２−５）アルキニルであり、
Ｒ１９は、水素、ハロ、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アシル又はシアノであり、
Ｒ２０は、水素、ハロ、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アシル又はシアノであり、
Ｒ２１は、水素、ハロ、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アシル又はシアノである）
の化合物又はこの医薬的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
式Ｉ又はＩＩ：
【化２】
2008502725.tif 000020
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素、ハロ、ＣＨ２ＯＨ又はメチルであり、
Ｒ１７が、水素、メチル、ビニル又はエチニルであり、
Ｒ１９が、水素であり、
Ｒ２０が、水素であり、及び
Ｒ２１が、水素、ハロ又はメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
３−メチル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター３，５−ジエン、
３−エチル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター３，５−ジエン、
３−メチリデン−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター４−エン、
３−ヒドロキシメチル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター３，５−ジエン
又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ぺージェット病、歯周疾患、軟骨変性、子宮内膜症、子宮平滑筋腫疾患、火照り、心臓血管疾患、認識機能の悪化、大脳変性異常症、再発狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、鬱病、閉経期前後鬱病、分娩後鬱病、月経前症候群、躁鬱病、不安、痴呆、強迫性行動、注意欠落異常症、睡眠異常症、過敏性、衝動性、怒り管理、多発性硬化症及びパーキンソン病、炎症、炎症性腸疾患、性機能不全、高血圧症、網膜変性又はエストロゲン依存性癌の治療のために有用である薬物の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
疾患が火照りである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
有機ビスホスホナート；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤアナログ；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；アロマターゼ阻害薬又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは混合物から選択された他の薬物を更に含有する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
薬物が有機ビスホスホナートである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
有機ビスホスホナートがアレンドロナートである、請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物及び有機ビスホスホナート；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤアナログ；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；アロマターゼ阻害薬又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは混合物から選択された他の薬物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
天然に生じるエストロゲン及び合成エストロゲンは、閉経期症候群の軽減、ニキビの治療、月経困難症及び不正子宮出血の治療、骨粗鬆症の治療、多毛症の治療、前立腺癌の治療、火照りの治療並びに心臓血管疾患の予防を含む、広い治療有用性を有する。エストロゲンは非常に治療的に価値があるので、エストロゲン応答性組織に於いてエストロゲン様挙動を模倣する化合物を発見することに、大きな関心が持たれてきた。
【０００２】
エストロゲン受容体は、二つの型、即ち、ＥＲα及びＥＲβを有することが見出された。リガンドは、これらの二つの型に異なって結合し、それぞれの型は、結合リガンドに対して、異なった組織特異性を有する。従って、ＥＲα又はＥＲβについて選択的である化合物を有し、従って特定のリガンドに対する組織特異性の程度を比較することが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
当分野に於いて必要とされるものは、負の副作用無しに、エストロゲン置換療法と同じ正の応答をもたらす化合物である。また、身体の異なった組織で、選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も必要とされる。
【０００４】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体のためのリガンドであり、これで、骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ぺージェット病、歯周疾患、軟骨変性、子宮内膜症、子宮平滑筋腫疾患、火照り、ＬＤＬコレステロールの増加したレベル、心臓血管疾患、認識機能の悪化、大脳変性異常症、再発狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏から生じる鬱病、炎症、炎症性腸疾患、性機能不全、高血圧症、網膜変性並びに特に乳房、子宮及び前立腺の癌を含む、エストロゲン機能に関連する種々の状態の、治療又は予防のために有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、エストロゲン機能に関連する種々の状態を治療又は予防するために有用である、化合物及び医薬組成物に関する。本発明の一つの実施態様を、下記の式の化合物並びにこの医薬的に許容される塩及び立体異性体で、エストロゲン関連異常症を治療又は予防することによって例示する。
【０００６】
【化３】
2008502725.tif 000002
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、エストロゲン機能に関連する種々の状態を治療又は予防するために有用である、化合物及び医薬組成物に関する。本発明の一つの実施態様を、下記の式の化合物並びにこの医薬的に許容される塩及び立体異性体によって例示する。
【０００８】
【化４】
2008502725.tif 000003
（式中、Ｂ及びＤが二重結合であるとき、Ｒ３は、水素、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（２−５）アルケニル若しくはＣ（２−５）アルキニルであり又はＡ及びＣが二重結合であるとき、Ｒ３はＣＨ２であり、
Ｒ１７は、水素、Ｃ（１−５）アルキル、Ｃ（２−５）アルケニル、Ｃ（２−５）アルキニルであり、
Ｒ１９は、水素、ハロ、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アシル又はシアノであり、
Ｒ２０は、水素、ハロ、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アシル又はシアノであり、
Ｒ２１は、水素、ハロ、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アシル又はシアノである）
本発明の一つの実施態様を、式Ｉ又はＩＩの化合物並びにこの医薬的に許容される塩及び立体異性体によって例示する。
【０００９】
【化５】
2008502725.tif 000004
本発明の一クラスに於いて、Ｒ１９は水素である。
【００１０】
本発明の一クラスに於いて、Ｒ２０は水素である。
【００１１】
本発明の一クラスに於いて、Ｒ２１は水素、ハロ又はメチルである。
【００１２】
本発明の一クラスに於いて、Ｒ３は、水素、ハロ、ＣＨ２ＯＨ又はメチルである。本発明の一サブクラスに於いて、Ｒ３は、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨ２ＯＨ又はメチルである。
【００１３】
本発明の一クラスに於いて、Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、ビニル又はエチニルである。
【００１４】
本発明の非限定例には、これらに限定されないが、
３−メチル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター３，５−ジエン、
３−エチル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター３，５−ジエン、
３−メチリデン−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター４−エン、
３−ヒドロキシメチル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター３，５−ジエン
及びこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１５】
本発明の範囲内には、また、前記のような式Ｉ又はＩＩの化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が含まれる。本発明は、また、医薬的に許容される担体及び本件特許出願に於いて特別に開示された化合物の何れかを含む医薬組成物を包含することを意図する。本発明は、また、本発明の医薬組成物を製造するための方法に関する。本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を製造するために有用である方法及び中間体に関する。本発明のこれら及びこの他の側面は、本明細書中に含まれる教示から明らかになるであろう。
【００１６】
有用性
本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的モジュレーターであり、従って、哺乳動物、好ましくはヒトに於ける、エストロゲン受容体機能に関連する種々の疾患及び状態を治療又は予防するために有用である。
【００１７】
エストロゲン受容体機能に関連する種々の疾患及び状態には、これらに限定されないが、骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ぺージェット病、歯周疾患、軟骨変性、子宮内膜症、子宮平滑筋腫疾患、火照り、ＬＤＬコレステロールの増加したレベル、心臓血管疾患、認識機能の悪化、大脳変性異常症、再発狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏から生じる鬱病、閉経期前後鬱病、分娩後鬱病、月経前症候群、躁鬱病、不安、痴呆、強迫性行動、注意欠落異常症、睡眠異常症、過敏性、衝動性、怒り管理、多発性硬化症及びパーキンソン病、炎症、炎症性腸疾患、性機能不全、高血圧症、網膜変性並びに特に乳房、子宮及び前立腺の癌が含まれる。本件特許出願の特許請求の範囲に記載した化合物によってこのような状態を治療する際に、必要な治療量は、特定の疾患に従って変化するであろうし、当業者によって容易に確認することができる。治療及び予防の両方が本発明の範囲によって意図されるが、これらの状態の治療が好ましい用途である。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、これが必要である哺乳動物に於いて、エストロゲン受容体モジュレート効果を引き出すための方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、これが必要である哺乳動物に於いて、エストロゲン受容体拮抗効果を引き出すための方法に関する。エストロゲン受容体拮抗効果は、ＥＲα拮抗効果、ＥＲβ拮抗効果又は混合したＥＲα及びＥＲβ拮抗効果であってよい。
【００２０】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、これが必要である哺乳動物に於いて、エストロゲン受容体作動効果を引き出すための方法に関する。エストロゲン受容体作動効果は、ＥＲα作動効果、ＥＲβ作動効果又は混合したＥＲα及びＥＲβ作動効果であってよい。本発明の好ましい方法は、ＥＲβ作動効果を引き出すことである。
【００２１】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、これが必要である哺乳動物に於いて、エストロゲン機能に関連する異常症、即ち、骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ぺージェット病、歯周疾患、軟骨変性、子宮内膜症、子宮平滑筋腫疾患、火照り、ＬＤＬコレステロールの増加したレベル、心臓血管疾患、認識機能の悪化、大脳変性異常症、再発狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏から生じる鬱病、炎症、炎症性腸疾患、性機能不全、高血圧症、網膜変性並びに特に乳房、子宮及び前立腺の癌を治療又は予防するための方法に関する。本発明を例示すると、鬱病の治療又は予防方法である。本発明を例示すると、不安の治療又は予防方法である。本発明を例示すると、火照りの治療又は予防方法である。本発明を例示すると、癌の治療又は予防方法である。本発明を例示すると、心臓血管疾患の治療又は予防方法である。
【００２２】
本発明の実施態様は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、これが必要である哺乳動物に於いて、特に乳房、子宮又は前立腺の癌を治療又は予防するための方法である。乳癌、子宮癌又は前立腺癌の治療のためのＳＥＲＭの有用性は、文献に於いて公知である。Ｔ．Ｊ．Ｐｏｗｌｅｓ、「乳癌予防（Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、２００２年、第７（１）巻：第６０−４頁；Ｐａｒｋ，Ｗ．Ｃ．及びＪｏｒｄａｎ，Ｖ．Ｃ．、「選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）及び乳癌予防に於けるこれらの役割（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ（ＳＥＲＭＳ）ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．、２００２年２月；第８（２）巻：第８２−８頁；Ｗｏｌｆｆ，Ａ．Ｃ．ら、「早期乳癌の補助治療のためのＳＥＲＭの使用（Ｕｓｅ  ｏｆ  ＳＥＲＭｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｓｔａｇｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）」、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２００１年１２月；第９４９号：第８０−８頁；Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら、「前立腺癌の化学的予防のための選択的エストロゲン受容体モジュレーター（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００１年４月；第５７巻（４補遺１）：第６８−７２頁参照。
【００２３】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける転移性骨疾患の治療又は予防方法である。転移性骨疾患の治療に於けるＳＥＲＭの有用性は、文献に於いて公知である。Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｃ．ら、「β−インターフェロン及びタモキシフェンの使用による乳癌骨転移の完全な消散（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｏｕｌｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｎｄ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ、１９９３年；第１４（６）巻：第４７９−８３頁参照。
【００２４】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける女性化乳房の治療又は予防方法である。女性化乳房の治療に於けるＳＥＲＭの有用性は、文献に於いて公知である。Ｒｉｂｅｉｒｏ，Ｇ．及びＳｗｉｎｄｅｌｌ  Ｒ．、「男性乳癌のための佐剤タモキシフェン（Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｆｏｒ  ｍａｌｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）」、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、１９９２年；第６５巻：第２５２−２５４頁；Ｄｏｎｅｇａｎ，Ｗ．、「男性乳房の癌（Ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｌｅ  Ｂｒｅａｓｔ）」、ＪＧＳＭ、第３巻、刊行４、２０００年参照。
【００２５】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける閉経後骨粗鬆症、グルココルチコイド骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨損失及び骨折の治療又は予防方法である。骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨損失又は骨折を治療又は予防するためのＳＥＲＭの有用性は、文献に於いて公知である。Ｊｏｒｄａｎ，Ｖ．Ｃ．ら、「選択的エストロゲン受容体モジュレーション並びに乳癌、骨粗鬆症及び冠状動脈性心疾患の危険性に於ける減少（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ、２００１年１０月；第９３（１９）巻：第１４４９−５７頁；Ｂｊａｒｎａｓｏｎ，ＮＨら、「骨交替に於ける６月及び１２月変化は、閉経後骨粗鬆症に於けるラロキシフェン治療の３年間で脊椎骨骨折危険性に於ける減少に関係する（Ｓｉｘ  ａｎｄ  ｔｗｅｌｖｅ  ｍｏｎｔｈ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ａｒｅ  ｒｅａｌｔｅｄ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｆｒａｃｔｕｒｅ  ｒｉｓｋ  ｄｕｒｉｎｇ  ３  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｏｓｔｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ、２００１年；第１２（１１）巻：第９２２−３頁；Ｆｅｎｔｉｍａｎ  Ｉ．Ｓ．、「タモキシフェンは、ステロイド誘発骨損失に対して保護する（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｔｅｒｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ）」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、第２８巻：第６８４−６８５頁（ｌ９９２年）；Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．ら、「骨疾患への治療的アプローチ（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８９巻，２０００年９月１日参照。
【００２６】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける歯周疾患又は歯損失の治療又は予防方法である。哺乳動物に於ける歯周疾患又は歯損失を治療するためのＳＥＲＭの使用は、文献に於いて公知である。Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．ら、「骨疾患への治療的アプローチ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８９巻，２０００年９月１日、第１５０８−１４頁参照。
【００２７】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於けるぺージェット病の治療又は予防方法である。哺乳動物に於けるぺージェット病を治療するためのＳＥＲＭの使用は、文献に於いて公知である。Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．ら、「骨疾患への治療的アプローチ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８９巻，２０００年９月１日、第１５０８−１４頁参照。
【００２８】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける子宮平滑筋腫疾患の治療又は予防方法である。子宮平滑筋腫を治療するためのＳＥＲＭの使用は、文献に於いて公知である。Ｐａｌｏｍｂａ，Ｓ．ら、「閉経後女性の子宮平滑筋腫へのラロキシフェン治療の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ）」、Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ、２００１年７月；第７６（１）巻：第３８−４３頁参照。
【００２９】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける肥満の治療又は予防方法である。肥満を治療するためのＳＥＲＭの使用は、文献に於いて公知である。Ｐｉｃａｒｄ，Ｆ．ら、「卵巣摘出したラットに於けるエネルギーバランス及び脂質代謝への、エストロゲン拮抗薬ＥＭ−６５２．ＨＣｌの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＢＭ−６５２．ＨＣｌ  ｏｎ  ｅｎｅｒｇｙ  ｂａｌａｎｃｅ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ）」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ、２０００年７月；第２４（７）巻：第８３０−４０頁参照。
【００３０】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける軟骨変性、慢性関節リウマチ又は骨関節症の治療又は予防方法である。軟骨変性、慢性関節リウマチ又は骨関節症を治療するためのＳＥＲＭの使用は、文献に於いて公知である。Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．Ｍ．ら、「イドキシフェン、新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、佐剤誘導関節炎のラットモデルに於いて有効である（Ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｄｊｕｖａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）」、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、１９９９年１２月；第２９１（３）巻：第１３８０−６頁参照。
【００３１】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける子宮内膜症の治療又は予防方法である。子宮内膜症を治療するためのＳＥＲＭの使用は、当分野に於いて公知である。Ｓｔｅｖｅｎ  Ｒ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、「子宮内膜へのＳＥＲＭの効果（Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＳＥＲＭｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ）」、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第９４９巻：第２３７−２４２頁（２００ｌ年）参照。
【００３２】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける尿失禁の治療又は予防方法である。尿失禁を治療するためのＳＥＲＭの使用は、当分野に於いて公知である。Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｒ．、「骨盤底弛緩のための手術の頻度へのラロキシフェン効果（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｆｏｒ  ｐｅｌｖｉｃ  ｆｌｏｏｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ）」、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ、２００１年７月；第９８（１）巻：第９１−６頁参照。
【００３３】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける心臓血管疾患、再発狭窄症を治療又は予防する、ＬＤＬコレステロールのレベルを下げる及び血管平滑筋細胞増殖を阻害する方法である。エストロゲンは、コレステロールの生合成及び心臓血管健康への効果を有すると思われる。統計的に、心臓血管疾患の発生する比率は、閉経後の女性と男性とに於いてほぼ等しい。しかしながら、閉経前の女性は、男性よりも遙かに低い、心臓血管疾患の発生率を有する。閉経後の女性はエストロゲン不足であるので、エストロゲンが、心臓血管疾患を予防する上で有利な役割を果たすと信じられる。このメカニズムはよく理解されていないが、証拠は、エストロゲンが、肝臓に於いて低密度脂質（ＬＤＬ）コレステロール受容体を上方調節して、過剰のコレステロールを除去することができることを示している。心臓血管疾患、再発狭窄症を治療又は予防する、ＬＤＬコレステロールのレベルを下げる及び血管平滑筋細胞増殖を阻害する際のＳＥＲＭの有用性は、当分野に於いて公知である。Ｎｕｔｔａｌｌ，ＭＥら、「イドキシフェン：新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、骨損失を予防し、及び卵巣摘出したラットに於いてコレステロールレベルを下げ、及び健全なラットに於いて子宮重量を低下させる（Ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒｓ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｗｅｉｇｈｔ  ｉｎ  ｉｎｔａｃｔ  ｒａｔｓ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９８年１２月；第１３９（１２）巻：第５２２４−３４頁；Ｊｏｒｄａｎ，Ｖ．Ｃ．ら、「選択的エストロゲン受容体モジュレーション並びに乳癌、骨粗鬆症及び冠状動脈性心疾患の危険性に於ける減少」、Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ、２００１年１０月；第９３（１９）巻：第１４４９−５７頁；Ｇｕｚｚｏ  ＪＡ．、「選択的エストロゲン受容体モジュレーター−−心臓血管疾患に於けるエストロゲンの新世代？（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ−−ａ  ｎｅｗ  ａｇｅ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ？）」、Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ、２０００年１月；第２３（１）巻：第１５−７頁；Ｓｉｍｏｎｃｉｎｉ  Ｔ、Ｇｅｎａｚｚａｎｉ  ＡＲ．、「エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーターの直接血管効果（Ｄｉｒｅｃｔ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）」、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ、２０００年６月；第１２（３）巻：第１８１−７頁参照。
【００３４】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける認識機能の悪化又は大脳変性異常症の治療又は予防方法である。モデルに於いて、エストロゲンは、認識機能への有利な効果、例えば、不安及び鬱病を軽減すること並びにアルツハイマー病を治療又は予防することを有することが示された。エストロゲンは、コリン作用機能、ニューロトロフィン及びニューロトロフィン受容体発現を増加させることによって、中枢神経系に影響を与える。エストロゲンは、また、グルタミン作動性（ｇｌｕｔａｍｅｒｇｉｃ）シナプス伝達を増加させ、アミロイド前駆体タンパク質プロセッシングを変え、神経保護を与える。従って、本発明のエストロゲン受容体モジュレーターは、認識機能を改良するため又は穏和な認識悪化、注意欠落異常症、睡眠異常症、過敏性、衝動性、怒り管理、多発性硬化症及びパーキンソン病を治療するために有利であろう。Ｓａｗａｄａ，Ｈ及びＳｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ、「エストロゲン及びパーキンソン病：神経保護のための新規なアプローチ（Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ、２００３年６月；第２１（１）巻：第７７−９頁；ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ  ＬＤ及びＨｕｒｎ，ＰＤ、「エストロゲン及び虚血性神経保護：統合概説（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ：  ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｖｉｅｗ）」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ、２００３年７月；第１４（５）巻：第２２８−３５頁（これらは、全体が参照によりここに組み込まれる）参照。認識機能の悪化を防止するためのＳＥＲＭの有用性は、当分野に於いて公知である。Ｙａｆｆｅ，Ｋ．、Ｋ．Ｋｒｕｅｇｅｒ、Ｓ．Ｓａｒｋａｒら、２００１年、「ラロキシフェンによって治療された閉経後の女性に於ける認識機能（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）」、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３４４巻：第１２０７−１２１３頁参照。
【００３５】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける鬱病の治療又は予防方法である。鬱病を予防するためのエストロゲンの有用性は、当分野に於いて報告されている。Ｃａｒｒａｎｚａ−Ｌｉｒａｍ  Ｓ．、Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ−Ｆｉｇｕｅｒｏａ  ＭＬ、「閉経後の女性に於ける鬱病のためのエストロゲン治療（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ）」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｙｎｎａｅｃｏｌ  ０ｂｓｔｅｔ、ｌ９９９年４月；第６５（１）巻：第３５−８頁参照。特に、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）選択的作用薬は、鬱病、閉経期前後鬱病、分娩後鬱病、月経前症候群、躁鬱病、不安、痴呆、強迫性行動を含む不安又は鬱病の治療に於いて、単独剤として又は他の薬剤との組合せで有用であろう。臨床的研究は、鬱病の種々の形態の治療のために、天然のエストロゲン、１７β−エストラジオールの効能を示した。Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＰＪ、Ｎｉｅｍａｎ  Ｌ、Ｄａｎａｃｅａｕ  ＭＡ、Ｔｏｂｉｎ  ＭＢ、Ｒｏｃａ  ＣＡ、Ｍｕｒｐｈｙ  ＪＨ、Ｒｕｂｉｎｏｗ  ＤＲ、「閉経期前後関連鬱病に於けるエストロゲン置換：予備報告（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｐｏｒｔ）」、Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ、第１８３巻：第４１４−２０頁、２０００年；及びＳｏａｒｅｓ  ＣＮ、Ａｌｍｅｉｄａ  ＯＰ、Ｊｏｆｆｅ  Ｈ、Ｃｏｈｅｎ  ＬＳ、「閉経期前後の女性に於ける鬱病性異常症の治療のためのエストラジオールの効能：ダブルブラインド、ランダム化、プラシーボ−対照試行（Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ：ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ）」、Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第５８巻：第５３７−８頁、２００１年（これらは、参照によりここに組み込まれる）参照。Ｂｅｔｈｅａら（Ｌｕ  ＮＺ、Ｓｈｌａｅｓ  ＴＡ、Ｇｕｎｄｌａｈ  Ｃ、Ｄｚｉｅｎｎｉｓ  ＳＥ、Ｌｙｌｅ  ＲＥ、Ｂｅｔｈｅａ  ＣＬ、「モルモットの中脳中の卵巣ステロイド受容体の局在化に比較した、トリプトファンヒドロキシラーゼタンパク質及びセロトニンへの卵巣ステロイド作用（Ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｉｄｂｒａｉｎ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ、第１１巻：第２５７−６７頁、１９９９年（これは、参照によりここに組み込まれる））は、エストロゲンの抗鬱活性が、背縫線核中に濃縮されたセロトニン含有細胞内でのセロトニン合成の調節により仲介され得ることを示唆した。
【００３６】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の、前記の化合物又は医薬組成物の何れかを哺乳動物に投与することによる、これが必要である哺乳動物に於ける不安の治療又は予防方法である。不安のような、情緒過程のモジュレーションに於けるエストロゲン受容体の寄与は、当分野に於いて報告されている。Ｋｒｅｚｅｌ，Ｗ．ら、「エストロゲン受容体β欠落マウスに於ける増加した不安及びシナプス形成性（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ）」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２００１年１０月９日；第９８（２１）巻：第１２２７８−８２頁参照。
【００３７】
本発明の他の実施態様は、炎症又は炎症性腸疾患の治療又は予防方法である。クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患は、腸が感染され、しばしば再発性腹部痙攣及び下痢を起こすようになる、慢性異常症である。炎症及び炎症性腸疾患を治療するためのエストロゲン受容体モジュレーターの使用は、当分野に於いて報告されている。Ｈａｒｒｉｓ，Ｈ．Ａ．ら、「ヒト疾患の動物モデルに於けるエストロゲン受容体−β作用薬の評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−β  Ａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、第１４４巻、第１０号、第４２４１−４２４９頁参照。
【００３８】
本発明の他の実施態様は、高血圧症の治療又は予防方法である。エストロゲン受容体βは、血管機能及び血圧の調節に於いて役割を果たすと報告された。Ｚｈｕら、「エストロゲン受容体βが欠落しているマウスに於ける、異常血管機能及び高血圧（Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｖａｃｕｌａｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｌｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  Ｅｓｔｒｇｏｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  β）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２９５巻、発行第５５５４号、第５０５−５０８頁、２００２年１月１８日参照。
【００３９】
本発明の他の実施態様は、男性及び女性の性機能障害の治療又は予防方法である。性機能障害を治療するためのエストロゲン受容体モジュレーターの使用は、当分野に於いて報告されている。Ｂａｕｌｉｅｕ，Ｅ．ら、「デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡ硫酸及び熟成：スコシオバイオメディカル問題へのＤＨＥＡｇｅ研究の寄与（Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ（ＤＨＥＡ），ＤＨＥＡ  ｓｕｌｆａｔｅ，ａｎｄ  ａｇｉｎｇ：Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＨＥＡｇｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ａ  ｓｃｏｃｉｏｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ｉｓｓｕｅ）」、ＰＮＡＳ、２０００年４月１１日、第９７巻、第８号、第４２７９−４２８２頁；Ｓｐａｒｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｆ．、「デヒドロエピアンドロステロン：女性のためのスプリングボードホルモン（Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ：ａ  ｓｐｒｉｎｇｂｏａｒｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｆｏｒ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌｉｔｙ）」、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、第７７巻、第４号、補遺第４号、２００２年４月、第Ｓ１９−２５頁参照。
【００４０】
本発明の他の実施態様は、網膜変性の治療又は予防方法である。エストロゲンは、年齢関連黄斑症の進行した型の危険を減少する有利な効果を有することが示された。Ｓｎｏｗ，Ｋ．Ｋ．ら、「閉経後女性に於ける、生殖及びホルモン因子と年齢関連黄斑症との間の相関（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ）」、Ａｍｅｒｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、第１３４巻、発行第６号、２００２年１２月６日、第８４２−４８頁参照。
【００４１】
本発明を例示すると、これが必要である哺乳動物に於ける、骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ぺージェット病、歯周疾患、軟骨変性、子宮内膜症、子宮平滑筋腫疾患、火照り、心臓血管疾患、認識機能の悪化、大脳変性異常症、再発狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、鬱病、閉経期前後鬱病、分娩後鬱病、月経前症候群、躁鬱病、不安、痴呆、強迫性行動、注意欠落異常症、睡眠異常症、過敏性、衝動性、怒り管理、多発性硬化症及びパーキンソン病、炎症、炎症性腸疾患、性機能不全、高血圧症、網膜変性又はエストロゲン依存性癌の治療又は予防のための薬物の製造に於ける、前記の化合物の何れかの使用がある。
【００４２】
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、標準的薬学的慣行に従って、単独で又は好ましくは、医薬組成物中で、場合により、公知の佐剤、例えば、ミョウバンと共に、医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。この化合物は、経口的に又は投与の静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所経路を含む非経口的に投与することができる。
【００４３】
経口使用のための錠剤の場合に、一般的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプン並びに滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムが含まれ、一般的に添加される。カプセル形での経口投与のために、有用な希釈剤には、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。本発明に従った治療化合物の経口使用のために、選択された化合物は、例えば、錠剤若しくはカプセルの形で又は水溶液若しくは懸濁液として、投与することができる。錠剤又はカプセルの形での経口投与のために、活性薬物成分は、経口で、非毒性で、医薬的に許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ、液体形での経口投与のために、経口薬物成分は、全ての経口で、非毒性で、医薬的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。更に、所望する又は必要であるとき、適切なバインダー、滑剤、崩壊剤及び着色剤を、また、この混合物の中に含有させることができる。適切なバインダーには、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形中に使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。経口使用のために水性懸濁液が必要なとき、活性成分を、乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望により、ある種の甘味剤又は矯味・矯臭剤を添加することができる。筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈内使用のために、活性成分の滅菌溶液が通常製剤され、この溶液のｐＨを適切に調節し、緩衝させるべきである。静脈内使用のために、製剤を等張性にするために、溶質の全濃度を制御すべきである。
【００４４】
本発明の化合物は、また、小さいユニラメラ小胞体（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、大きいユニラメラ小胞体及びマルチラメラ小胞体のようなリポソーム付与システムの剤形で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。
【００４５】
本発明の化合物は、また、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって付与することができる。本発明の化合物は、また、目標設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれてよい。更に、本発明の化合物は、薬物の制御された放出を達成する際に有用である生物分解性ポリマーの種類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【００４６】
本発明の化合物は、また、骨損失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、ぺージェット病、歯周疾患、軟骨変性、子宮内膜症、子宮平滑筋腫疾患、火照り、ＬＤＬコレステロールの増加したレベル、心臓血管疾患、認識機能の悪化、大脳変性異常症、再発狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏から生じる鬱病、炎症、炎症性腸疾患、性機能不全、高血圧症、網膜変性並びに特に乳房、子宮及び前立腺の癌を治療又は予防するために有用である公知の薬剤と組み合わせて有用である。本発明で開示された化合物と、本明細書中に開示された疾患を治療又は予防する際に有用である他の薬剤との組合せ物は、本発明の範囲内である。当業者は、含まれる薬物及び疾患の特定の特徴に基づいて、どの薬物の組合せ物が有用であるかを判別することができるであろう。このような薬物には、下記のもの、即ち、有機ビスホスホナート；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；ＰＴＨのような骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ又は合成ビタミンＤアナログ；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；アロマターゼ阻害薬並びにこれらの医薬的に許容される塩及び混合物が含まれる。好ましい組合せ物は、本発明の化合物及び有機ビスホスホナートである。他の好ましい組合せ物は、本発明の化合物及びカテプシンＫ阻害薬である。他の好ましい組合せ物は、本発明の化合物及びエストロゲンである。他の好ましい組合せ物は、本発明の化合物及びアンドロゲン受容体モジュレーターである。他の好ましい組合せ物は、本発明の化合物及び骨芽細胞同化剤である。
【００４７】
「有機ビスホスホナート」には、これらに限定されないが、化学式：
【００４８】
【化６】
2008502725.tif 000005
（式中、ｎは０から７の整数であり、Ａ及びＸは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−３０枝分かれした若しくはシクロアルキル、２個若しくは３個のＮを含有する二環式環構造、Ｃ１−３０置換アルキル、Ｃ１−１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３−１０枝分かれした若しくはシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１−１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びベンジルからなる群より選択され、但し、ｎが０であるとき、Ａ及びＸの両方はＨ若しくはＯＨから選択されず、又はＡ及びＸは、これらが結合している炭素原子若しくは原子群と一緒になって、Ｃ３−１０環を形成する）
の化合物が含まれる。
【００４９】
上記の化学式に於いて、アルキル基は、この化学式のために十分な原子が選択される限り、直鎖、分枝鎖又は環式であってよい。Ｃ１−３０置換アルキルには、広範囲の種々の置換基が含まれてよく、この限定されない例には、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル又はジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ及びＣ１−１０アルコキシからなる群より選択されたものが含まれる。
【００５０】
上記の化学式は、また、Ａ又はＸ置換基についての複雑な炭素環式、芳香族及びヘテロ原子構造を包含することを意図しており、この限定されない例には、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル及びクロロフェニルチオが含まれる。
【００５１】
ビスホスホナートの医薬的に許容される塩及び誘導体も、本発明に於いて有用である。塩の限定されない例には、アルカリ金属、アルカリ性金属、アンモニウム及びモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−Ｃ１−３０アルキル置換アンモニウムからなる群より選択されたものが含まれる。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩からなる群より選択されたものである。ナトリウム塩が更に好ましい。誘導体の限定されない例には、エステル、水和物及びアミドからなる群より選択されたものが含まれる。
【００５２】
本発明の治療剤を参照により本明細書で使用されるとき、用語「ビスホスホナート」及び「ビスホスホナート群」は、ジホスホナート、ビホスホン酸及びジホスホン酸並びにこれらの物質の塩及び誘導体も包含することを意味することに注目すべきである。ビスホスホナート又はビスホスホナート群を参照する際の特別の命名法の使用は、特に示されていない限り、本発明の範囲を制限するように意味されない。
【００５３】
ビスホスホナートの限定されない例には、アレンドロナート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、シマドロナート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロナート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、エチドロナート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、インカドロナート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）、ミノドロナート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロナート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、オルパドロナート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロナート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロナート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロナート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）及びゾレンドロナート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）並びにこれらの医薬的に許容される塩及びエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホナートは、アレンドロナート、特に、アレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム塩である。好ましいビスホスホナートを例示すると、アレンドロン酸のナトリウム塩、特に水和したアレンドロン酸のナトリウム塩がある。この塩は、自然数のモル数の水又は非自然数のモル数の水で水和されていてよい。好ましいビスホスホナートを更に例示すると、水和したアレンドロン酸のナトリウム塩、特に水和塩がアレンドロン酸モノナトリウム三水和物であるときである。
【００５４】
有機ビスホスホナートの正確な用量は、投与スケジュール、選択された特別のビスホスホナート、哺乳動物又はヒトの年齢、サイズ、性及び状態、治療すべき異常症の特性及び酷度並びにこの他の関連する医学的及び肉体的要因と共に変化するであろう。ヒトについて、ビスホスホナートの有効な経口用量は、典型的に約１．５から約６０００μｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは約１０から約２０００μｇ／ｋｇ体重である。代替の用量処方に於いて、ビスホスホナートは、毎日以外の間隔で、例えば、１週１回投与、１週２回投与、２週毎に投与及び１月に２回投与で投与することができる。１週１回投与処方に於いて、アレンドロン酸モノナトリウム三水和物は、３５ｍｇ／週又は７０ｍｇ／週の用量で投与されるであろう。ビスホスホナートは、毎月、６月毎、毎年又はもっと少ない頻度で投与することもできる。国際特許出願公開第ＷＯ０１／９７７８８号明細書（２００１年１２月２７日公開）及び国際特許出願公開第ＷＯ０１／８９４９４号明細書（２００１年１１月２９日公開）参照。
【００５５】
「エストロゲン」には、これらに限定されないが、天然に生じるエストロゲン［７−エストラジオール（Ｅ２）、エストロン（Ｅ１）及びエストリオール（Ｅ３）］、合成共役エストロゲン、経口避妊薬及び硫酸化エストロゲンが含まれる。Ｇｒｕｂｅｒ  ＣＪ、Ｔｓｃｈｕｇｇｕｅｌ  Ｗ、Ｓｃｈｎｅｅｂｅｒｇｅｒ  Ｃ、Ｈｕｂｅｒ  ＪＣ、「エストロゲンの製造及び作用（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ）」、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２００２年１月３１日；第３４６（５）巻：第３４０−５２頁参照。
【００５６】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構に関係なく、受容体へのエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント（ｆｌｕｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＦ６４６が含まれる。
【００５７】
「カテプシンＫ阻害薬」は、システインプロテアーゼカテプシンＫの活性を妨害する化合物を指す。カテプシンＫ阻害薬の限定されない例は、アクシス・ファーマシューティカルス社（Ａｘｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のＰＣＴ公開第ＷＯ００／５５１２６号明細書及びメルク・フロスト・カナダ社（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  ＆  Ｃｏ．）及びアクシス・ファーマシューティカルス社のＰＣＴ公開第ＷＯ０１／４９２８８号明細書に記載されている。
【００５８】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構に関係なく、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）が含まれる。
【００５９】
「破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬」は、破骨細胞の先端膜上に見出され、骨吸収過程に於いて重要な役割を演じると報告されている、プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬を指す。このプロトンポンプは、骨粗鬆症及び関連する代謝疾患の治療及び予防のために潜在的に有用である、骨吸収の阻害薬の設計のための誘引標的を表す。Ｃ．Ｆａｒｉｎａら、「新規な骨抗吸収性薬としての破骨細胞空胞性プロトンＡＴＰアーゼの選択的阻害薬（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）」、ＤＤＴ、第４巻、第１６３−１７２頁（１９９９年）（これは、全体を参照によりここに組み込まれる）参照。
【００６０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのための阻害活性を有する化合物は、当分野で公知のアッセイを使用することによって容易に同定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号明細書第６欄及び国際特許出願公開第ＷＯ８４／０２１３１号明細書第３０−３３頁に記載又は引用されたアッセイ参照。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」は、本明細書で使用するとき同じ意味を有する。
【００６１】
使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、これらに限定されないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号明細書、同第４，２９４，９２６号明細書及び同第４，３１９，０３９号明細書参照）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号明細書、同第４，８２０，８５０号明細書、同第４，９１６，２３９号明細書参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（プラバコル（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号明細書、同第４，５３７，８５９号明細書、同第４，４１０，６２９号明細書、同第５，０３０，４４７号明細書及び５，１８０，５８９号明細書参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号明細書、同第４，９１１，１６５号明細書、同第４，９２９，４３７号明細書、同第５，１８９，１６４号明細書、同第５，１１８，８５３号明細書、同第５，２９０，９４６号明細書及び同第５，３５６，８９６号明細書参照）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号明細書、同第４，６８１，８９３号明細書、同第５，４８９，６９１号明細書及び同第５，３４２，９５２号明細書参照）及びセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られている；米国特許第５，１７７，０８０号明細書参照）が含まれる。本発明の方法で使用することができるこれら及び追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「コレステロール低下薬物（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、第８５−８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号明細書及び同第４，８８５，３１４号明細書に記載されている。本明細書で使用されるとき、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の、全ての医薬的に許容されるラクトン及び開環酸形（即ち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）並びに塩及びエステル形が含まれ、従って、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形の使用は本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分とこれの対応する開環酸形の図を構造式Ｉ及びＩＩとして以下に示す。
【００６２】
【化７】
2008502725.tif 000006
開環酸形が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に於いて、塩及びエステル形は、好ましくは、開環酸から形成することができ、全てのこのような形は、本明細書で使用されるとき、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」の意味に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチン及びシムバスタチンから、最も好ましくはシムバスタチンから選択される。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての用語「医薬的に許容される塩」は、一般的に遊離酸を適切な有機又は無機塩基と反応させることによって製造される、本発明に於いて使用される化合物の非毒性塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成されるもの並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形成される塩を意味するものとする。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の塩形の別の例には、これらに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシラート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩が含まれてよい。
【００６３】
上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されるとき、薬剤形を放出してこの薬剤が改善された治療上の効能を与えることができるような方式で開裂するとこができるプロドラッグとして作用することができる。
【００６４】
前記のように使用するとき、「インテグリン受容体拮抗薬」は、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を、選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を、選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害又は妨害する化合物及び毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリン（群）の活性を拮抗、阻害又は妨害する化合物を指す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの拮抗薬も指す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの何れかの組合せの拮抗薬も指す。Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅ及び共同研究者は、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ、第９６巻、第１５９１−１５９６頁（１９９９年）に於いて、自発腫瘍転移部の根絶に於ける、抗脈管形成性αｖインテグリン拮抗薬と腫瘍−特異抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合タンパク質との間の相乗効果を観察した。これらの結果は、この組合せ物が、癌及び転移性腫瘍成長の治療のための潜在能力を有することを示唆した。αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、全ての現在利用可能な薬物のものとは区別される新規な機構によって骨吸収を阻害する。インテグリンは、細胞−細胞及び細胞−マトリックス相互作用を仲介するヘテロ二量体トランスメンブラン接着受容体である。α及びβインテグリンサブユニットは、非共役的に相互作用して、二価カチオン依存性方式で細胞外マトリックスリガンドを結合する。破骨細胞上の最も豊富なインテグリンは、αｖβ３であり（＞１０７／破骨細胞）、これは、細胞移動及び分極のために重要な細胞骨格組織化に於いて速度制限役割を果たしていると思われる。αｖβ３拮抗効果は、骨吸収の阻害、再発狭窄症の阻害、黄斑変性の阻害、関節炎の阻害並びに癌及び転移成長の阻害から選択される。
【００６５】
「骨芽細胞同化薬」は、ＰＴＨのような骨を構築する薬物を指す。上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）又はこのアミノ末端フラグメント及びアナログの間欠的投与によって、動物及びヒトに於いて、骨損失が予防され、阻止され、部分的に逆転され、及び骨形成が刺激されることが示された。検討のために、Ｄ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒら、「骨への上皮小体ホルモンの同化作用（Ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ）」、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ、第１４巻、第６９０−７０９頁（１９９３年）参照。研究によって、骨形成を刺激し、これによって骨質量及び強度を増加させる際の上皮小体ホルモンの臨床的利点が示された。結果は、ＲＭ．Ｎｅｅｒらによって、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ、第３４４巻、第１４３４−１４４１頁（２００１年）に報告された。
【００６６】
更に、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）のような、上皮小体ホルモン関連タンパク質フラグメント又はアナログは、強力な抗カルシウム尿症効果を示し［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄら、「上皮小体ホルモン関連タンパク質−（１−３６）は、正常なヒトボランティアに於いて、腎臓管カルシウム再吸収を刺激する：悪性の体液抗カルシウム血症の病因論のための暗示」、ＪＣＥＭ、第８６巻、第１５２５−１５３１頁（２００１年）参照］、骨粗鬆症の治療のための同化薬としての可能性を有するであろう。
【００６７】
カルシトニンは、主として、カルシウム及びリン代謝に関与することが知られている甲状腺によって作られる３２アミノ酸ペプチドである。カルシトニンは、破骨細胞の活性を阻害することによって、骨の吸収を抑制する。従って、カルシトニンは、骨芽細胞を一層効率的に作動させ得、及び骨を形成する。
【００６８】
「ビタミンＤ」には、これらに限定されないが、ビタミンＤのヒドロキシル化した生物学的に活性の代謝物、１α−ヒドロキシビタミンＤ、２５−ヒドロキシビタミンＤ及び１α，２５−ヒドロキシビタミンＤの、天然に生じる生物学的に不活性の前駆体であるビタミンＤ３（コレカルシフェロール）及びビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）が含まれる。ビタミンＤ２及びビタミンＤ３は、ヒトに於いて同じ生物学的効能を有する。ビタミンＤ２又はＤ３が循環に入るとき、これは、シトクロムＰ４５０−ビタミンＤ−２５−ヒドロキシラーゼによってヒドロキシル化されて、２５−ヒドロキシビタミンＤを与える。２５−ヒドロキシビタミンＤ代謝物は、生物学的に不活性であり、腎臓内で、シトクロムＰ４５０−モノオキシゲナーゼ，２５（ＯＨ）Ｄ−１α−ヒドロキシラーゼによって更にヒドロキシル化されて、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤを与える。血清カルシウムが減少するとき、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）（これは、カルシウム恒常性を調節し、及び２５−ヒドロキシビタミンＤの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤへの転化を増加させることによって、血漿カルシウムレベルを増加させる）の産生に於ける増加が存在する。
【００６９】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、カルシウム及び骨代謝へのビタミンＤの影響に応答性であると考えられる。１，２５−ジヒドロキシ代謝物は、カルシウム吸収及び骨格原形を維持するために必要である活性ホルモンである。カルシウム恒常性は、破骨細胞の中に分化させるために単球幹細胞を誘導することにより及びカルシウムを正常な範囲内に維持することにより（これは、骨表面上へのカルシウムヒドロキシアパタイトの堆積により、骨ミネラル化になる）、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤにより維持される。ＤｅＧｒｏｏｔ  Ｌ、Ｂｅｓｓｅｒ  Ｈ、Ｂｕｒｇｅｒ  ＨＧら編、「内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）」第３版、第９９０−１０１３頁（１９９５年）中の、Ｈｏｌｉｃｋ，ＭＦ、「ビタミンＤ光生物学、代謝及び臨床応用（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」参照。しかしながら、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の上昇したレベルは、血液中のカルシウム濃度の増加及び骨代謝によるカルシウム濃度の異常な制御になり、高カルシウム血症になり得る。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、また、間接的に、骨代謝に於ける破骨細胞活性を調節し、上昇したレベルは、骨粗鬆症に於ける過剰の骨吸収を増加させると予想され得る。
【００７０】
「合成ビタミンＤアナログ」には、ビタミンＤと同様に作用する、天然に生じない化合物が含まれる。
【００７１】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、脳内のセロトニンの量を増加させることによって作用する。ＳＳＲＩは、米国に於いて鬱病を治療するために１０年間成功裏に使用されてきた。ＳＳＲＩの限定されない例には、フルオキセチン、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）及びフルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）が含まれる。ＳＳＲＩは、また、エストロゲン機能に関連する異常症、例えば、月経前症候群及び月経前異型性異常症を治療するために使用されている。Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ−Ｐｏｒｏｍａａ  Ｉ、Ｂｉｘｏ  Ｍ、Ｂｊｏｒｎ  Ｉ、Ｎｏｒｄｈ  Ｏ、「月経前症候群の治療のための抗鬱薬物治療に対するコンプライアンス（Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ、２０００年１２月；第２１（４）巻：第２０５−１１頁参照。
【００７２】
本明細書で使用されるとき、用語「アロマターゼ阻害薬」には、アロマターゼを阻害することができる化合物、例えば、市販の阻害薬、例えば、アミノグルテミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｍｉｄｅ）（シタンドレン（ＣＹＴＡＮＤＲＥＮ）（登録商標））、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）（アリミデックス（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）（登録商標））、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）（フェマラ（ＦＥＭＡＲＡ）（登録商標））、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）（レナトロン（ＬＥＮＡＴＲＯＮ）（登録商標））、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）（アロマシン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）（登録商標））、アタメスタン（Ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）（１−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）（４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル一塩酸塩）、フィンロゾール（Ｆｉｎｒｏｚｏｌｅ）（４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロピル）−ベンゾニトリル）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）（６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）、ＹＭ−５１１（４−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）などが含まれる。
【００７３】
固定用量として配合する場合、このような組合せ製品は、本発明の化合物を下記の用量範囲内で使用し、他の薬物的に活性の薬物（群）をこの承認された用量範囲内で使用する。本発明の化合物は、組合せ配合物が不適切であるとき、この代わりに、既知の医薬的に許容される薬物（群）と共に逐次的に使用することができる。
【００７４】
本発明の化合物を参照により、用語「投与」及びこの変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療が必要な動物の体内に導入することを意味する。本発明の化合物又はこのプロドラッグが、１種又は２種以上の他の活性薬物（例えば、ビスホスホナートなど）との組合せで提供されるとき、「投与」及びこの変形は、それぞれ、この化合物又はこのプロドラッグと他の薬物との同時及び逐次導入を含むように理解される。本発明には、この範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に転化可能である、本発明の化合物の官能性誘導体であろう。従って、本発明の治療方法に於いて、用語「投与すること」は、特別に開示された化合物又は特別に開示されてはいないが、患者に投与された後にインビボで特定される化合物に転化する化合物による、前記の種々の状態の治療を包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための一般的な手順は、例えば、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年（これは、全体を参照によりここに組み込まれる）に記載されている。これらの化合物の代謝物には、生物学的環境の中に本発明の化合物を導入した際に作られる活性種が含まれる。
【００７５】
本発明は、また、本明細書に記載した疾患の治療に於いて有用である医薬組成物であって、医薬的に許容される担体又は希釈剤と共に又はこれら無しに、治療的に有効量の本発明の化合物の投与を含む組成物を包含する。本発明の適切な組成物には、本発明の化合物及び薬理学的に許容される担体、例えば、あるｐＨレベル、例えば７．４の食塩水を含有する水溶液が含まれる。この溶液は、局所大型丸剤注入によって患者の血流の中に導入することができる。
【００７６】
本発明に従った化合物がヒト被検者の中に投与されるとき、毎日用量は、通常、個々の患者の年齢、体重及び応答並びに患者の症状の酷度に従って一般的に変化する用量で、処方する医師によって決定されるであろう。
【００７７】
一つの代表的適用に於いて、適切な量の化合物が、治療を受けている哺乳動物に投与される。本発明の経口用量は、示された効果のために使用されるとき、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。経口投与のために、組成物は、好ましくは、治療すべき患者に対する用量の症状に合った調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供される。医薬には、典型的に、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分が含有される。静脈内で、最も好ましい用量は、一定速度注入の間に約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。有利には、本発明の化合物は、１日１回用量で投与することができ又は全１日用量を、１日当たり２回、３回若しくは４回の分割用量で投与することができる。更に、本発明のための好ましい化合物は、当業者に周知の、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で又は経皮皮膚パッチの剤形を使用する経皮経路により投与することができる。経皮付与システムの剤形で投与するために、用量投与は、勿論、用量処方を通して間欠的ではなくて連続的であろう。
【００７８】
本発明の化合物は、エストロゲン仲介状態を治療するために有用な他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような組合せ物の個々の成分は、治療の過程の間に異なった時点で別々に又は分割した若しくは単一の組合せ剤形で同時に投与することができる。従って、本発明は、同時又は交互治療の全てのこのような処方を受け入れるとして理解されるべきであり、用語「投与すること」はこのように解釈されるべきである。本発明の化合物と、カテプシン仲介状態を治療するために有用な他の薬物との組合せ物の範囲には、基本的に、エストロゲン機能に関連する異常症を治療するために有用な全ての医薬組成物との全ての組合せが含まれることが理解されるであろう。
【００７９】
従って、本発明の範囲は、有機ビスホスホナート；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤアナログ；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；アロマターゼ阻害薬並びにこれらの医薬的に許容される塩及び混合物から選択された第二薬物と組み合わせた、本件の特許請求の範囲に記載した化合物の使用を包含する。
【００８０】
本発明のこれらの及びこの他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。
【００８１】
定義
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含有する製品並びに特定の量で特定の成分の組合せ物から、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を包含することを意図する。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、用語「治療的に有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって求められている、組織、システム、動物又はヒト内で、生物学的又は医学的応答を引き出す、活性化合物又は医薬の量を意味する。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、用語、疾患を「治療すること」又は疾患の「治療」には、疾患を予防すること、即ち、疾患に露出されるか若しくは罹りやすくされるが、まだ疾患の症状を経験しない若しくは示さない哺乳動物に於いて、疾患の臨床的症状を発生させないようにすること、疾患を阻害すること、即ち、疾患若しくはこの臨床的症状の発達を抑制するか若しくは減少すること又は疾患を緩和すること、即ち、疾患若しくはこの臨床的症状の軽減を起こすことが含まれる。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、用語「骨吸収」は、破骨細胞が骨を分解する過程を指す。
【００８５】
用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖非環式飽和炭化水素から１個の水素原子の概念的除去によって誘導される置換性一価基を意味するものとする（即ち、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３など）。
【００８６】
用語「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖非環式不飽和炭化水素から１個の水素原子の概念的除去によって誘導される置換性一価基を意味するものとする（即ち、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２など）。
【００８７】
用語「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖非環式不飽和炭化水素から１個の水素原子の概念的除去によって誘導される置換性一価基を意味するものとする（即ち、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨなど）。
【００８８】
用語「アシル」は、上記のような「アルキル」基の結合炭素上の２個の水素を、カルボニル基で置換することによって誘導される置換性一価基を意味するものとする（即ち、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３など）。
【００８９】
用語「ハロ」は、ヨード、ブロモ、クロロ及びフルオロを含むものとする。
【００９０】
用語「置換された」は、記載した置換基による複数度の置換を含むように考えるものとする。複数の置換基部分が開示又は特許請求の範囲に記載されている場合、置換された化合物は、１種又は２種以上の開示又は特許請求の範囲に記載された置換基部分によって、一回又は複数回、独立して置換されていてよい。「独立して置換された」によって、（２個又は３個以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことが意味される。
【００９１】
本発明には、また、式Ｉ又はＩＩの化合物の保護された誘導体が含まれる。例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物に、ヒドロキシル又はカルボニルのような基が含有されているとき、これらの基を、適切な保護基によって保護することができる。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）、１９８１年（この開示は、全体を参照によりここに組み込まれる）に記載されている。式Ｉ又はＩＩの化合物の保護された誘導体は、当分野で公知の方法によって製造することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク、１９９４年、第１１１９−１１９０頁に記載されているような）非対称中心、キラル軸及びキラル面を有していてよく、光学異性体を含み、本発明に含まれる、全ての可能な異性体及びこれらの混合物で、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。更に、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、一方のみの互変異性構造が示された場合でも、両方の互変異性形が本発明の範囲によって包含されるべきであることが意図される。例えば、下記の化合物Ａのための全ての特許請求の範囲は、互変異性構造Ｂを含み、逆も同じであり、これらの混合物も同様であると理解される。
【００９３】
【化８】
2008502725.tif 000007
全ての変数（例えば、Ｒ３、Ｒ１７、Ｒ１９など）が、何れかの構成中で２回以上出現するとき、それぞれの出現でのこの定義は、全ての他の出現で独立である。また、置換基及び変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物になる場合のみ許される。置換基から環系の中に入る線は、示された結合が置換可能な環炭素原子の何れかに結合できることを示している。環系が多環式である場合、結合は、近接する環のみの適切な炭素原子の何れかに結合していることが意図される。
【００９４】
本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、当業者によって、化学的に安定で及び容易に入手可能な出発物質から当分野で公知の技術により及び下記の方法により容易に合成することができる化合物を提供するように選択することができることが理解される。置換基自体が２個以上の基によって置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造になる限り、同じ炭素又は異なった炭素上に存在していてよいことが理解される。句「１個又は２個以上の置換基によって場合により置換された」は、句「少なくとも１個の置換基によって場合により置換された」と等価であるものとし、このような場合に好ましい実施態様は、０から３個の置換基を有するであろう。
【００９５】
本発明の化合物を選択する際に、当業者は、種々の置換基、即ち、Ｒ３、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、化学構造連結性の周知の原理に従って選択すべきであることが認められるであろう。
【００９６】
本発明の代表的化合物は、典型的に、α及び／又はβエストロゲン受容体のためのサブミクロモルアフィニティーを示し、好ましくはβエストロゲン受容体を作用化する。従って、本発明の化合物は、エストロゲン機能に関連する異常症に罹っている哺乳動物を治療する際に有用である。
【００９７】
本発明の化合物は、ラセミ形で又は個々のエナンチオマーとして利用可能である。便宜上、幾つかの構造を、単一エナンチオマーとして図で表すが、他の方法で示されていない限り、両方のラセミ形及びエナンチオマー的に純粋な形を含むように意味される。本発明の化合物について、シス及びトランス立体化学が示されている場合、他の方法で示されていない限り、立体化学は相対物として解釈すべきであることが注目されるべきである。例えば、（＋）又は（−）指定は、示されるような絶対立体化学を有する、示された化合物を表すと解釈すべきである。
【００９８】
ラセミ混合物は、多数の一般的な方法の何れかによって、これらの個々のエナンチオマーに分離することができる。これらには、これらに限定されないが、キラルクロマトグラフィー、キラル補助物質による誘導化及びこれに続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離並びにジアステレオマー塩の分別結晶化が含まれる。脱ラセミ化方法、例えば、プロキラル中間体アニオンのエナンチオマー的プロトン化などを使用することもできる。
【００９９】
本発明の化合物は、エストロゲン仲介状態を治療するために有用な他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような組合せ物の個々の成分は、治療の過程の間に異なった時点で別々に又は分割した若しくは単一の組合せ剤形で同時に投与することができる。従って、本発明は、同時又は交互治療の全てのこのような処方を受け入れるとして理解されるべきであり、用語「投与すること」はこのように解釈されるべきである。本発明の化合物と、エストロゲン仲介状態を治療するために有用な他の薬物との組合せ物の範囲には、基本的に、エストロゲン機能に関連する異常症を治療するために有用な全ての医薬組成物との全ての組合せが含まれることが理解されるであろう。
【０１００】
本発明の化合物を使用する投与計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性及び医学的状態、治療する状態の酷度、投与の経路、患者の腎機能及び肝機能並びに使用する特定の化合物又はこの塩を含む種々の要因に従って選択される。通常の熟練した医師、獣医又は臨床医は、状態の進行を防ぎ、阻止し又は抑制するために必要な薬物の有効量を容易に決定又は指定することができる。
【０１０１】
本発明の方法に於いて、本明細書で詳細に記載した化合物は活性成分を形成することができ、典型的に、投与の意図する形態、即ち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に選択され、一般的な薬物的慣行と一致している、適切な薬物希釈剤、賦形剤又は坦体（ひとまとめにして本明細書では「坦体」物質として参照する）との混合物で投与される。
【０１０２】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、無機酸又は有機酸によって形成されるような、本発明の化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、一般的な非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから製造される塩が含まれる。上記の医薬的に許容される塩及び他の典型的な医薬的に許容される塩の製造は、Ｂｅｒｇら、「薬物的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、第６６巻、第１−１９頁（参照によりここに組み込まれる）に更に完全に記載されている。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する本発明の化合物から、一般的な化学的方法によって合成することができる。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって又は遊離塩基を、化学量論的量若しくは過剰の所望の塩形成性無機若しくは有機酸と、適切な溶媒中若しくは種々の溶媒の組合せ物中で反応させることによって製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基と反応させることによって作製される。
【０１０３】
本発明の化合物は、適切な材料を使用する下記の一般的な反応図式に従って製造することができ、下記の特別の実施例により更に例示される。しかしながら、実施例に示した化合物は、本発明として考えられる種類のみを形成するとして解釈されるべきではない。当業者は、下記の製造手順の条件及び工程の公知の変形を、これらの化合物を調製するために使用できることを容易に理解するであろう。全ての温度は、他の方法で記載されない限り、セルシウス度である。
【０１０４】
本発明の化合物は全合成によって製造できるが、市販のステロイドを修正することが、一般的に一層実際的である。デヒドロエピアンドロステロン及びアンドロステンジオールが、特に便利な出発材料であるけれども、他の市販のステロイドを使用することもできる。
【０１０５】
Ｃ−１９での官能化は、当業者に公知である多数の方法によって達成することができる。下記の反応図式に示される一つの便利な方法では、Ｃ−１９での酸化を可能にするための手がかりとして、アンドロステンジオールの５，６−オレフィンが使用される。アンドロステンジオールのＣ−３及びＣ−１７ヒドロキシル基が、最初に、当業者に周知の標準的手順を使用して、アセタート、シリルエーテル、ＴＨＰエーテル又は他の適切な保護基として保護される。幾つかの場合には、更なる誘導化のために、一方又は他方が選択的にマスクできないように、これらのヒドロキシル基を異なっているように保護することが必要である。これは、二保護された中間体を選択的に脱保護することにより又は未保護のジオールを選択的に単保護することにより達成できる。５，６−オレフィンの官能化は、保護されたジオール中間体を、水性酸、例えば、過塩素酸などの存在下で、臭素源、例えば、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどで処理することによって達成される。この反応の生成物は、Ｃ−１９メチル基の酸化のための手がかりとして機能する、ステロイド核のＣ−６にアキシアルヒドロキシル基を有する。これを達成することができる一つの方法は、アルコール、ヨードベンゼンジアセタート及びヨウ素の混合物を、シクロヘキサンのような炭化水素溶媒中で光分解することによるものである。得られた環式エーテルを活性化亜鉛ダストで還元することにより、５，６−二重結合が再生し、１９−ヒドロキシステロイドが得られる。１９−ヒドロキシステロイドは、当業者に周知の多数の酸化方法によって、重要なアルデヒド中間体Ａにまで酸化することができる。この転換を達成するための一つの有用な方法には、ジクロロメタン又はクロロホルムなどのような溶媒中で、モレキュラーシーブスの存在下での、このアルコールと、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）との反応が含まれる。このアルデヒドは、これによって重要な中間体Ｂを与える、多くのオレフィン化反応、例えば、当業者に周知のウィッティッヒ反応、ペターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）反応又はテッベ（Ｔｅｂｂｅ）反応のための基体として機能し得る。重要な中間体Ｂは、下記の反応図式に示されるように、最終生成物に転換させることができる。Ｂの選択的脱保護によって、中間体Ｃが得られ、これは、Ｃ−３での置換基の導入のために有用である。
【０１０６】
【化９】
2008502725.tif 000008
【０１０７】
Ｃ−１９での炭素置換基（Ｒ１９）は、下記の反応図式に示されるように、アルデヒド中間体Ａの、炭素求核剤、例えば、グリニャール試薬又はアルキルリチウム試薬との反応によって導入することができる。当業者に周知の多数の利用可能な酸化試薬の１種を使用する、得られる第二級アルコールの次の酸化によって、ケトン中間体Ｄが得られる。前記のようにするケトンＤのオレフィン化によって、Ｃ−１９置換中間体Ｅが得られる。
【０１０８】
【化１０】
2008502725.tif 000009
【０１０９】
Ｃ−３での炭素置換基（Ｒ３）は、下記の反応図式に示されるようにして導入することができる。当業者に周知の多数の利用可能な酸化試薬の１種を使用する、重要な中間体Ｅ（Ｒ１９＝Ｈであるとき、中間体Ｃに等しい）の３−ヒドロキシル基の酸化によって、ケトン中間体Ｆが得られる。この転換のために、オッペナウアー酸化が特に有用である。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテルなどのような適切な溶媒中で、−７８℃から室温の範囲内の温度での、中間体Ｆの、炭素求核剤（Ｒ３Ｍ）、例えば、グリニャール試薬、アルキルリチウム試薬又は他の有機金属試薬との次の反応によって、Ｃ−３に炭素置換基が導入される。最初に形成された付加物Ｇは、或る場合には、自発的に脱水して、３，５−ジエン中間体Ｈを形成するであろう。他の場合に、中間体Ｈへの転化を完結するために、付加物Ｇを、エタノール、テトラヒドロフランなどのような適切な溶媒中で、室温から還流までの範囲内の温度で、酸、例えば、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などで処理することが必要である。或る例に於いて、脱水がステロイド環にまで外に進行して３−アルキリデン−４−エンを得ることができることが観察され、これらの場合に、酸による処理によって、外部二重結合が一層安定な３，５−ジエン系にまで異性化される。所望により、３−メチリデン−４−エンアナログを、多くのオレフィン化反応、例えば、当業者に周知のウィッティッヒ反応、ペターソン反応又はテッベ反応の一つを使用するケトン中間体Ｆのオレフィン化によって調製できることに注目されたい。このような３−メチリデン−４−エンアナログは、注意深く脱保護することによって、最終生成物に転化させることができる。保護基Ｐを除去するための適切な条件を使用する、中間体Ｈの脱保護によって、下記の反応図式に概略示されるように最終生成物が得られる。
【０１１０】
【化１１】
2008502725.tif 000010
【０１１１】
Ｃ−１７での炭素置換基（Ｒ１７）は、前記反応図式の生成物（Ｉ）の更なる反応によって、下記の反応図式に示されるようにして導入することができる。当業者に周知の多数の利用可能な酸化試薬の１種を使用する、Ｃ−１７ヒドロキシル基の酸化によって、ケトン中間体Ｊが得られる。Ｃ−１７ケトンの、適切な炭素求核剤（Ｒ１７Ｍ）、例えば、グリニャール試薬又はアルキルリチウム試薬との反応によって、Ｃ−１７置換されたアナログＫが得られる。
【０１１２】
【化１２】
2008502725.tif 000011
【０１１３】
（実施例）
【実施例１】
【０１１４】
３β，１７β−アンドロスター５−エンジオールジアセタート
【０１１５】
【化１３】
2008502725.tif 000012
工程１．３β，１７β−アンドロスター５−エンジオール
ホウ水素化ナトリウム（３．２８ｇ、０．０８６７モル）を、４回の等部分にして（約２分間離して）、メタノール（８７０ｍＬ）中のデヒドロエピアンドロステロン（２５．０ｇ、０．０８６７モル）の冷（０℃）溶液に添加した。冷浴を取り去り、及び濁った白色混合物を、室温で９０分間攪拌した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（１７３ｍＬ、０．３４６モル）を、滴下により添加した。得られた混合物を真空下で濃縮して、湿った白色固体にした。水（５００ｍＬ）を添加し、及びこの混合物を超音波処理し、濾過した。集めた固体を水（１００ｍＬ）で洗浄し、及び真空デシケーター内で一晩乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１１６】
工程２．３β，１７β−アンドロスター５−エンジオールジアセタート
無水酢酸（１９．５ｍＬ、０．２モル）を、ピリジン（２００ｍＬ）中の３β，１７β−アンドロスター５−エンジオール（１５．０ｇ、０．０５１６５モル）の溶液に添加し（注：この添加は穏やかに発熱性であった）、次いで４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．６３ｇ、０．００５１６モル）を添加した。得られた黄色溶液を、室温で５．５時間攪拌し、次いで溶媒の大部分を真空下で除去した。残留する黄色−白色スラッジを、酢酸エチル（４５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（４５０ｍＬ）との間に分配させた。有機層を、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、灰白色固体にした。この粗製生成物を、ヘキサン（５００ｍＬ）から再結晶させて、表題化合物を白色結晶性固体として得た。再結晶からの母液の濃縮によって、灰白色固体を得、この固体を再結晶させて、生成物の第二収穫物を得ることができた。
【実施例２】
【０１１７】
１９−オキソ−３β，１７β−アンドロスター５−エンジオールジアセタート
【０１１８】
【化１４】
2008502725.tif 000013
工程１．５α−ブロモ−６β−ヒドロキシ−３β，１７β−アンドロスタータンジオールジアセタート
水（６．８ｍＬ）中の７０％過塩素酸（０．７９ｍＬ）の溶液を、ジオキサン（５６ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）中の３β，１７β−アンドロスター５−エンジオールジアセタート（４．１７ｇ、０．０１１モル）の溶液に、５℃で添加した。Ｎ−ブロモアセトアミド（２．２５ｇ、０．０１６モル）を、少しずつ２０分間かけて添加した。得られた混合物を、５℃で３０分間攪拌し、次いで室温で３０分間攪拌し、次いで、０．５ｍＬの１％チオ硫酸ナトリウム溶液を含有する水の中に注いだ。この懸濁液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によってｐＨ８に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、白色フォームを得た。残渣を、より早いバッチからの粗製生成物０．２９６ｇと一緒にし、及びアセトン／ヘキサンからの再結晶によって精製して、表題化合物を、約２０％の異性体５β，６α副生物を含有する白色固体として得た。
【０１１９】
工程２．５α−ブロモ−６β，１９−エポキシ−３β，１７β−アンドロスタータンジオールジアセタート
ヨードベンゼンジアセタート（１．２３ｇ、０．００５７モル）を、シクロヘキサン（２５０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．８ｇ、０．００３８モル）の懸濁液に添加し、次いでヨウ素（０．９７ｇ、０．００３８モル）を添加した。得られた混合物を、２００Ｗ太陽灯で４５分間照射した（注：混合物の温度は、この時間の間に約８０℃まで上昇した）。この反応混合物を室温にまで冷却し、及び氷／水の中に注いだ。得られた混合物をエーテルで抽出した。有機層を、２％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮した。残渣をヘキサンからの再結晶して、灰白色固体を得た。
【０１２０】
工程３．３β，１７β，１９−アンドロスター５−エントリオール  ３，１７−ジアセタート
テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）中の、活性化亜鉛ダスト（１１．１ｇ、０．１７モル；使用前に、ＨＣｌ水溶液で簡単に処理し、続いて水及びアセトンで逐次的に洗浄し、及び真空下で乾燥することによって活性化した）及び工程２の生成物（１．５０ｇ、０．００３２モル）の混合物を、６５℃で１時間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、及び濾過した。集めた固体をエーテルで洗浄し、次いで一緒にした濾液を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、薄黄色フォームを得た。残渣を、アセトン／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を薄黄色固体として得た。母液の濃縮及び再結晶により、より低い純度の生成物の第二収穫物を、薄黄色固体として得た。
【０１２１】
工程４．１９−オキソ−３β，１７β−アンドロスター５−エンジオール  ジアセタート
活性化した４Ａモレキュラーシーブス（４．２ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の工程３の生成物（０．５００ｇ、０．００１２８モル）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ、２．４３ｇ、０．０２０７モル）の冷（０℃）溶液に添加した。得られた混合物を、０℃で１５分間攪拌し、次いで過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０３０ｇ、０．００００８５４モル）を添加した。得られた混合物を０℃で９０分間攪拌し、次いでエーテルで希釈し、及び濾過した。集めた固体をエーテルで洗浄した。一緒にした濾液を、亜硫酸ナトリウム水溶液及び硫酸銅水溶液で逐次的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、白色固体を得た。残渣を、９５：５ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た。
【実施例３】
【０１２２】
３，１７−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１９−オキソ−３β，１７β−アンドロスター５−エンジオール
【０１２３】
【化１５】
2008502725.tif 000014
工程１．１９−オキソ−３β，１７β−アンドロスター５−エンジオール
２００ｍＬの、メタノール中の１０％（ｗ／ｖ）水酸化カリウム中の、１９−オキソ−３β，１７β−アンドロスター５−エンジオールジアセタート（５．０ｇ、０．０１２９モル）の溶液を、室温で３時間攪拌した。次いで、溶媒の大部分を真空下で除去し、及び残渣を、酢酸エチルと塩化ナトリウム飽和水溶液との間に分配させた。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出し、及び一緒にした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１２４】
工程２．３，１７−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１９−オキソ−３β，１７β−アンドロスター５−エンジオール
無水ＤＭＦ（１３５ｍＬ）中の、工程１の生成物（４．１９ｇ、０．０１３８モル）、イミダゾール（５．５８ｇ、０．０８２モル）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１０．２３ｇ、０．０６８モル）の溶液を、室温で一晩攪拌し、次いで、氷水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機抽出液を、水（３×）、重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、白色固体を得、これをヘキサンから再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例４】
【０１２５】
３−オキソ−１７−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−アンドロスター４−エン
【０１２６】
【化１６】
2008502725.tif 000015
工程１．３，１７−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１９−ノル−１０β−ビニル−３β，１７β−アンドロスター５−エンジオール
テッベ試薬の溶液（５．３ｍＬの、トルエン中の０．５Ｍ溶液、０．０２６５モル）を、無水ＴＨＦ（８７ｍＬ）中の３，１７−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１９−オキソ−３β，１７β−アンドロスター５−エンジオール（６．９３ｇ、０．０１３モル）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、及び氷浴中で冷却し、メタノールを添加して、過剰の試薬を分解させた。硫酸マグネシウムを添加し、及び固体を濾別した。集めた固体を酢酸エチルで洗浄し、及び一緒にした濾液を真空下で濃縮して、赤いゴムにした。この粗製生成物を、１００：０．５ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１２７】
工程２．１７−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１９−ノル−１０β−ビニル−３β，１７β−アンドロスター５−エンジオール
テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（２９ｍＬの、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．０２９モル）を、無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の工程１の生成物（６．７４ｇ、０．０１２７モル）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、氷水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を、水（４×）及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、黄褐色固体にした。この粗製生成物を、４：１ヘキサン：酢酸エチルから１：１ヘキサン：酢酸エチルまでの範囲の勾配溶離でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１２８】
工程３．３−オキソ−１７−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−アンドロスター４−エンジオール
トルエン（４６０ｍＬ）中の工程２の生成物（３．７３ｇ、０．００９モル）及び１−メチル−４−ピペリドン（１７ｍＬ、０．１３８モル）の溶液を、還流で、ディーン−シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップ下で、７０ｍＬの留出物がトラップ内に集められるまで加熱した。留出物を廃棄し、及び反応混合物を室温にまで冷却した。次いで、アルミニウムイソプロポキシド（３．３９ｇ、０．０１６６モル）を添加し、及び反応混合物を再び還流でディーン−シュタルクトラップ下で加熱した。３時間還流した後、反応混合物を室温にまで冷却し、氷／０．３Ｎ  ＨＣｌ溶液の中に注ぎ、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を、水（３×）及び重炭酸ナトリウム希水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、黄色固体にした。この粗製生成物を、９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例５】
【０１２９】
３−メチル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター３，５−ジエン
【０１３０】
【化１７】
2008502725.tif 000016
工程１．３−メチル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスター３，５−ジエン
ヨウ化メチルマグネシウム（０．１０ｍＬの３Ｍエーテル溶液、０．０００３モル）を、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の３−オキソ−１７−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−アンドロスター４−エンジオール（０．０１５ｇ、０．００００３６モル）の冷（０℃）溶液に添加した。得られた混合物を０℃で４時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によって、この反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、及び一緒にした抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、黄色固体を得た。この粗製生成物を、９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１３１】
工程２．３−メチル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター３，５−ジエン
テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（０．１ｍＬの、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．０００１モル）を、無水ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の工程１の生成物（０．０１０ｇ、０．００００２３２モル）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水で希釈し、及び酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、水（４×）及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、黄褐色固体にした。この粗製生成物を、４：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１３２】
選択された１Ｈ  ＮＭＲデータ（６００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７，１０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１９），５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ４），５．４９（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１７，２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０），３．６３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１７），１．６７（ｓ，３Ｈ，Ｈ２１），０．６９（ｓ，３Ｈ，Ｈ１８）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋−ＯＨ）。
【実施例６】
【０１３３】
３−エチル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター３，５−ジエン
【０１３４】
【化１８】
2008502725.tif 000017
工程１．３−エチリデン−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスター４−エン
臭化エチルマグネシウム（１．０ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．００１モル）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−オキソ−１７−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−アンドロスター４−エンジオール（０．０５０ｇ、０．０００１２モル）の冷（０℃）溶液に添加した。得られた混合物を０℃で４時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によって、この反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、及び一緒にした抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、透明なフィルムを得た。ＮＭＲ分析によって、最初に作製されたアルコールからの水の自発的除去は、この場合に発生しなかったことが示された。この粗製生成物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、及び塩化アンモニウム飽和水溶液で一晩処理した。この反応を、前記のようにして再び起こさせて、黄褐色フィルムを得た。ＮＭＲ分析によって、最初に作製されたアルコールからの水の自発的除去は、まだ発生しなかったことが示された。この粗製生成物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に再溶解させ、次いでピリジニウムトシラート（０．１００ｇ、０．０００４モル）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで７時間還流させ、及び前記のようにして作動させて、黄褐色フィルムを得た。この粗製生成物を、ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（ＮＭＲ分析は、オレフィン異性体の混合物を示した）。
【０１３５】
工程２．３−エチリデン−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター４−エン
テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（０．６ｍＬの、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．０００６モル）を、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の工程１の生成物（０．０４８ｇ、０．０００１１モル）の溶液に添加し、この反応混合物を室温で５日間攪拌した。分析ＴＬＣは、反応を示さなかった。次いで、ピリジン−フッ化水素脱保護試薬（２５ｇのフッ化水素−ピリジン錯体を１２．５ｍＬのピリジン及び２７．５ｍＬのＴＨＦと混合することによって製造した試薬混合物１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し（分析ＴＬＣは、完全な反応を示した）、次いで、酢酸エチルで希釈し、及び水（２×）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、透明なフィルムにした。この粗製生成物を、４：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、及びヘキサンからの再結晶して、表題化合物を白色固体として得た（ＮＭＲ分析は、オレフィン異性体の混合物を示した）。
【０１３６】
工程３．３−エチル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター３，５−ジエン
工程２の生成物（０．０２８ｇ、０．００００９モル）、エタノール（８ｍＬ）及び濃塩酸（０．２３ｍＬ）の溶液を、還流で２．５時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、及び真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル、水で希釈し、及び水（２×）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、黄褐色フィルムにした。この粗製生成物を、９：１ヘキサン：アセトンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色ワックス状固体として得た。
【０１３７】
選択された１Ｈ  ＮＭＲデータ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７，１０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１９），５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ４），５．５２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１７，２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０），３．６４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１７），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ２２），０．７０（ｓ，３Ｈ，Ｈ１８）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋−ＯＨ）。
【実施例７】
【０１３８】
３−メチリデン−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター４−エン
【０１３９】
【化１９】
2008502725.tif 000018
工程１．３−メチリデン−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスター４−エン
ピリジン−フッ化水素脱保護試薬（２５ｇのフッ化水素−ピリジン錯体を１２．５ｍＬのピリジン及び２７．５ｍＬのＴＨＦと混合することによって調製した試薬混合物１ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−オキソ−１７−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−アンドロスター４−エンジオール（０．１６３ｇ、０．０００３９モル）の冷（０℃）溶液に添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、及び水（２×）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、白色固体にした。この粗製生成物を、４：１ヘキサン：アセトンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１４０】
工程２．３−メチリデン−１９−ノル−１０β−ビニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスター４−エン
ｎ−ブチルリチウムの溶液（０．６ｍＬの、ヘキサン中の１．７Ｍ溶液、０．００１モル）を、無水ＴＨＦ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．３６７ｇ、０．００１モル）の冷（０℃）懸濁液に添加し、得られた混合物を０℃で４５分間攪拌した。工程１の生成物（０．０５０ｇ、０．１６７モル）を固体として添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ｐＨ７リン酸塩緩衝液を添加することによって、反応をクエンチし、及び得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした抽出液を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮して、琥珀色ゴムにした。この粗製生成物を、９：１ヘキサン：アセトンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンからの再結晶して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１４１】
選択された１Ｈ  ＮＭＲデータ（６００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ４），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７，１１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１９），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１，２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７，２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ２１），４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ２１），３．６３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１７），０．７５（ｓ，３Ｈ，Ｈ１８）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋−ＯＨ）。
【０１４２】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム化したエストラジオール及び組換え体発現エストロゲン受容体を使用する、シンチレーション近接アッセイとして設計される。全長組換え体ヒトＥＲ−α及びＥＲ−βタンパク質が、バキュロウイルス発現システム内で産生される。ＥＲ−α及びＥＲ−β抽出物を、６ｍＭのα−モノチオールグリセロールを含有するリン酸塩緩衝食塩水中で１：４００で希釈する。希釈した受容体調合剤の２００μＬアリコートを、９６ウエル・フラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）のそれぞれのウエルに添加する。プレートをサランラップ（Ｓａｒａｎ  Ｗｒａｐ）で覆い、及び４℃で一晩インキュベーションする。
【０１４３】
翌朝、１０％のウシ血清アルブミンを含有するリン酸塩緩衝食塩水の２０μＬアリコートを９６ウエル・プレートのそれぞれのウエルに添加し、４℃で２時間インキュベーションする。次いで、プレートを、２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．２）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、５０ｍＭのＫＣｌ及び６ｍＭのα−モノチオールグリセロールを含有する緩衝液２００μＬで洗浄する。これらの受容体被覆プレート内でアッセイを行うために、９６ウエル・プレートのそれぞれのウエルに、同じ緩衝液１７８μＬを添加する。次いで、このプレートのそれぞれのウエルに、３Ｈ−エストラジオールの１０ｎＭ溶液２０μＬを添加する。
【０１４４】
試験化合物を、０．０１ｎＭから１０００ｎＭまでの濃度の範囲に亘って評価した。試験化合物貯蔵溶液は、アッセイに於ける試験のために所望される最終濃度の１００倍で、１００％ＤＭＳＯ中で作らなくてはならない。９６ウエル・プレートの試験ウエル内のＤＭＳＯの量は、１％を超えてはならない。アッセイ・プレートへの最終添加は、１００％ＤＭＳＯ中で作った試験化合物の２μＬアリコートである。プレートを密封し、及びこれらを室温で３時間平衡化させる。９６ウエル・プレートをカウントするために取り付けられたシンチレーションカウンター内で、プレートをカウントする。
【０１４５】
実施例１から３の化合物は、ＩＣ５０＝７５から＞１００００ｎｍの範囲内のエストロゲン受容体α−サブタイプに対する結合アフィニティー及びＩＣ５０＝５から２５０ｎｍの範囲内のエストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合アフィニティーを示す。
【０１４６】
医薬組成物
本発明の特別の実施態様として、２５ｍｇの実施例１の化合物を、サイズ０、硬質ゼラチンカプセルを充填するために、５８０から５９０ｍｇの全量を与えるために十分な微細に分割したラクトースと共に配合する。
【国際調査報告】
2008502725.tif 000021