(57)【要約】  本発明は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）又はＴＲＨ誘導体による膵臓関連の疾患の治療又は予防によって、血糖値を調節する方法を提供する。糖尿病、膵島破壊、膵ベータ細胞の機能障害及び高血糖関連の機能障害が、治療又は予防されるのに、特に好ましい。【選択図】図１
2008538547.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血糖を調節する必要のある動物に、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる化合物の治療有効量を投与し、これにより血糖値を調節することを含んでなる、動物の血糖を調節する方法。
【請求項２】
血糖値が、膵臓関連の疾患を治療又は予防することによって調節される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患が、糖尿病である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患が、膵島破壊である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患が、膵ベータ細胞の機能障害である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患が、高血糖関連の機能障害である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）（１）：
【化００１】
2008538547.tif 000069
で表される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｉ）：
【化００２】
2008538547.tif 000070
（式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル（cyclyl）、シクロアルキル、ヘテロシクリル（heterocyclyl）、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、アリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又はＲであり；
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
各々のＸ又はＹは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ａｒは、
【化００３】
2008538547.tif 000071
で表される基から選ばれ；
ここにおいて、各々のＡｒ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；そして、
ｎは、０〜５の整数である）
で表されるＴＲＨ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化００４】
2008538547.tif 000072
（式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
各々のＸ又はＲは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ホルミル、又はアルキルカルボニルであり；そして、
各々のＲ１、Ｒ２又はＲ３は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよい）
で表されるＴＲＨ誘導体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、ＴＲＨの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、ＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘが、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘが、
【化００５】
2008538547.tif 000073
で表される基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はニトロである、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＣＦ３又はＩである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２が、ＣＦ３又はＩである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はアミノアルキルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３が、メチルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、式：
【化００６】
2008538547.tif 000074
で表される化合物のような、Ｒ３が、グリシン（Gly）である、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、式：
【化００７】
2008538547.tif 000075
で表される化合物のような、Ｘが、グリシル（Gly）である、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、式：
【化００８】
2008538547.tif 000076
で表される化合物のような、Ｘが、ロイシル（Leu）である、請求項９に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（２）：
【化００９】
2008538547.tif 000077
である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−アミド（３）：
【化０１０】
2008538547.tif 000078
である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、６−メチル−５−オキソ−チオモルホリン−３−カルボン酸［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−アミド（４）：
【化０１１】
2008538547.tif 000079
である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−アミド（５）：
【化０１２】
2008538547.tif 000080
である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（６）：
【化０１３】
2008538547.tif 000081
である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−２，５−ジヨード−４−イル）−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（７）：
【化０１４】
2008538547.tif 000082
である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、（５−｛３−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−イミダゾール−１−イルアミノ）−酢酸（８）：
【化０１５】
2008538547.tif 000083
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、１−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（９）：
【化０１６】
2008538547.tif 000084
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、１−［２−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（１０）：
【化０１７】
2008538547.tif 000085
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−３−メチル−４−イル）−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（Ｇｌｐ−３−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）（１１）：
【化０１８】
2008538547.tif 000086
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、４−アミノ−４−［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−酪酸（Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）（１２）：
【化０１９】
2008538547.tif 000087
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、１−｛３−フェニル−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）（１３）：
【化０２０】
2008538547.tif 000088
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
化合物が、（Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（１４）：
【化０２１】
2008538547.tif 000089
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記動物が、哺乳動物である、請求項１〜３５の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物を得る工程を更に含んでなる、請求項１〜３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物を経口投与する、前記請求項の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物を静脈内投与する、前記請求項の何れか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物を非経口投与する、前記請求項の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物を、錠剤、カプセル又は注射剤として投与する、前記請求項の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物を、体重１ｋｇ当たり０．００１μｇ〜１００μｇの濃度で投与する、前記請求項の何れか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物を、体重１ｋｇ当たり約５μｇ〜約４０μｇの濃度で投与する、前記請求項の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
膵ベータ細胞の再生を必要とする動物に、前記請求項の何れか一項に示したような、ＴＲＨ、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる化合物の有効量を投与することを含んでなる、膵ベータ細胞を再生する方法。
【請求項４６】
ＴＲＨ、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる化合物を、前記請求項の何れか一項に記載の方法に従って膵臓関連の疾患を治療するための説明書と共に含んでなる、キット。
【請求項４７】
前記化合物が、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に医薬組成物として製剤化されている、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
前記化合物が、ＴＲＨである、請求項４６〜４７の何れか一項に記載のキット。
【請求項４９】
前記化合物が、式（Ｉ）：
【化０２２】
2008538547.tif 000090
（式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、アリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又はＲであり；
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
各々のＸ又はＹは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ａｒは、
【化０２３】
2008538547.tif 000091
で表される基から選ばれ；
ここにおいて、各々のＡｒ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；そして、
ｎは、０〜５の整数である）
で表されるＴＲＨ誘導体である、請求項４６〜４７の何れか一項に記載のキット。
【請求項５０】
ＴＲＨ、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる化合物の治療有効量、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を包含し、その場合、当該組成物が膵臓関連の疾患を治療するための医薬組成物として製剤化されており、そして前記請求項の何れか一項に記載の方法による治療使用のための説明書と共に包装されている、包装された組成物。
【請求項５１】
前記化合物が、ＴＲＨである、請求項５０に記載の包装された製剤。
【請求項５２】
前記化合物が、式（Ｉ）：
【化０２４】
2008538547.tif 000092
（式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、アリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又はＲであり；
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
各々のＸ又はＹは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ａｒは、
【化０２５】
2008538547.tif 000093
で表される基から選ばれ；
ここにおいて、各々のＡｒ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；そして
ｎは、０〜５の整数である）
で表されるＴＲＨ誘導体である、請求項５０に記載の包装された製剤。
【請求項５３】
（ａ）膵臓機能が低下している膵臓細胞に、候補のＴＲＨ誘導体を接触させること；そして
（ｂ）膵臓細胞の膵臓機能が回復又は改善されているかを判断すること、
これにより膵臓機能を回復又は改善して血糖値の調節をもたらすことができるＴＲＨ誘導体を同定することを含んでなる、血糖値を調節することができるＴＲＨ誘導体を同定する方法。
【請求項５４】
膵臓機能が低下している膵臓細胞が、動物内にある、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
接触させる工程が、動物に候補の化合物を経口、静脈内又は非経口投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＴＲＨ誘導体が、式（Ｉ）：
【化０２６】
2008538547.tif 000094
（式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、アリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又はＲであり；
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
各々のＸ又はＹは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ａｒは、
【化０２７】
2008538547.tif 000095
で表される基から選ばれ；
ここにおいて、各々のＡｒ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；そして
ｎは、０〜５の整数である）
で表される化合物である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、式（Ｉ）：
【化０２８】
2008538547.tif 000096
（式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、アリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又はＲであり；
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
各々のＸ又はＹは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ａｒは、
【化０２９】
2008538547.tif 000097
で表される基から選ばれ；
ここにおいて、各々のＡｒ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；そして、
ｎは、０〜５の整数である）
で表されるＴＲＨ誘導体である、新規な化合物。
【請求項５８】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化０３０】
2008538547.tif 000098
（式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
各々のＸ又はＲは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ホルミル、又はアルキルカルボニルであり；そして、
各々のＲ１、Ｒ２又はＲ３は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよい）
で表されるＴＲＨ誘導体である、請求項５７に記載の新規な化合物。
【請求項５９】
前記化合物が、ＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物である、請求項５７又は５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｘが、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘが、
【化０３１】
2008538547.tif 000099
で表される基である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はニトロである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１が、ＣＦ３又はＩである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ２が、ＣＦ３又はＩである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はアミノアルキルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３が、メチルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
前記化合物が、式：
【化０３２】
2008538547.tif 000100
で表される化合物のような、Ｒ３が、グリシン（Gly）である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６９】
前記化合物が、式：
【化０３３】
2008538547.tif 000101
で表される化合物のような、Ｘが、グリシル（Gly）である、請求項５８に記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物が、式：
【化０３４】
2008538547.tif 000102
で表される化合物のような、Ｘが、ロイシル（Leu）ある、請求項５８に記載の化合物。
【請求項７１】
前記請求項の何れか一項に記載のＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体を、対象における移植拒絶を阻止するのに有効な量で、対象に投与することを含んでなる、対象における移植拒絶を阻止する方法。
【請求項７２】
前記移植が、固形臓器の移植である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記移植が、膵島移植である、請求項８４に記載の方法。
【請求項７４】
前記移植が、膵ベータ細胞の移植である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記移植が、骨髄移植である、請求項７１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００５年３月９日出願の米国特許仮出願第６０／６６０，１７５号（代理人整理番号：１１２５９−６１７８４Ｐ）の優先権を主張し、その全てを参照として本明細書に取り込む。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドとして同定されている、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）は、体内の多くの細胞、主に中枢神経系の神経細胞中で見出される小ペプチドである。ＴＲＨの構造は、以下の通りである。
【０００３】
【化０３５】
2008538547.tif 000003
【０００４】
分子の右側は、「プロリンアミド」、「ＣＯＯＨ末端」又は「Ｃ末端」部位として当業者に知られており；分子の中央部分は「ヒスチジル」部位として知られており；そして分子の左側は、ピログルタミル、ＮＨ２末端又は「Ｎ末端」部位として知られている。
【０００５】
体内の多くの部分におけるＴＲＨの機能は、殆ど知られていない。しかしながら、ＴＲＨを末梢又は中枢神経系に投与すると血糖の変動を誘導することが、多くの検討で示されている（Amir. S., et al. (1987) Brain Res. 435, 112-122; Ishiguro, T., et al. (1991) Neuroendocrinology 54, 1-6）。
【０００６】
内因性のＴＲＨは、神経伝達物質、神経調節物質又はその両方の何れかとして作用することが知られている。このホルモンの大部分は、正中隆起中の視床下部神経末端から放出されて、甲状腺刺激ホルモンの分泌を刺激する（その機能によってＴＲＨと命名されている）（Wu, P., and Jackson, I. M. (1988) Regul. Pept. 22, 347-360）。ＴＲＨは、中枢神経系の他の部位に、そして消化管、膵臓、胎盤及び目の網膜のような体内の組織中でも見出されている（Martino, E., et al. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 75, 4265-4267; Koivusalo, F., et al. (1979) Life Sci. 24, 1655-1658; Morley, J. E., (1979) Life Sci. 25, 1539-1550; Engler, D., (1982) J. Clin. Invest., 69, 1310-1320; Aratan-Spire, S. et al., (1984) Acta Endocrinol. (Copenh.), 106, 102-108; Leduque, P., et al. (1985) Regul. Pept. 10, 281-292; Fuse, Y., et al. (1990) Endocrinology 127, 2501-2505）。
【０００７】
ＴＲＨ及びその類縁体は、脳損傷、脊髄損傷、及び脳卒中、麻酔又は薬剤の過量摂取による神経傷害を含む、神経障害の治療に有用な化合物であることが確立されている（米国特許第５，６８６，４２０号）。これらの傷害は、ＴＲＨ又はＴＲＨ類縁体で治療され、そこで自己破壊的生化学物質の作用を拮抗することによって、損傷の二次的影響の軽減が行われる。しかしながら、神経障害の治療におけるＴＲＨ及びその類縁体の使用が、ＴＲＨが脳及び脊髄以外の疾患の治療に有用であるということを理論的に導くのものではない。
【０００８】
末梢神経系でのＴＲＨの使用の主な不利な点は、このホルモンが非常に速く代謝されることである。従って、効果的な治療のためには高用量又は連続注入が必要である。短い血中濃度半減期（４〜５分）は恐らく、分子のＣＯＯＨ−及びＮＨ２−末端の両方でペプチドが迅速に分解することによるものであろう。ペプチダーゼによるＴＲＨのピログルタミル部位の開裂は、代謝物であるシクロ−ヒスチジル−プロリン−ジケトピペラジンの形成をもたらす。ＴＲＨの脱アミノ化は、遊離酸であるＴＲＨ−ＯＨの形成をもたらす。
【０００９】
中枢神経系以外で、ＴＲＨは、膵島ベータ細胞中で発現し（Maritino, E., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1978, 75: 4265-4267; Koivusalo, F., et al. Life Sci., 1979, 24: 1655-1658）、そして膵臓がＴＲＨ受容体を有していることが示された（Yamada, M. et al. Life Sci. 2000, 66:1119-1125; Luo, L.G. et al. http://journals.endocrinology.org/joe/fca/JOE05483.htm）。
【００１０】
ＴＲＨ遺伝子ノックアウトマウスが、高血糖を発現することが示されている。更に、甲状腺ホルモンの置換は、高血糖を回復しないことが示されている（Yamada, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1977, 94(20): 10862-10867）。
【００１１】
ＴＲＨ及びその類縁体は、膵炎の治療に用いられている。これらの検討において、膵炎の治療経過ではなく、疼痛管理で３時間にわたって評価された（Kiviniemi, H. et al. Acta. Chir. Scand. 1986, 152:43-47）。培養の下垂体細胞株におけるＥＧＦ受容体のＴＲＨ活性化は、ＴＲＨが成長因子機能を有しているかもしれないと指摘した（Wang, Y. et al. Mol. Endocrinol. 2000, 14:1328-1337）。
【００１２】
ＴＲＨ又はその類縁体の糖尿病治療の能力は、未だ実証されていない。ＴＲＨのラット脳への注射が、血糖値を低下させることが報告されている（Amir, S. et al. Brain Res. 1987, 435:112-122; Ishikawa, Y. et al. Brain Res. 1990, 514:1-4）。また、ストレプトゾシン誘導の糖尿病において、ラット膵臓中のＴＲＨ濃度が減少した（Dolva, L.O. et al. J, Clin. Invest. 1983, 76(2):1867-1873）。更に、ＴＲＨが、糖尿病治療の潜在的な標的分子であると提案された（Yamada, M. et al. Thyroid. 2003, 13:1111-1121）。
【００１３】
主に研究目的で、多くのペプチダーゼ抵抗性のＴＲＨ類縁体が合成された。これらは最初、抗うつ剤として開発された。これらの類縁体の多くが、内分泌の、興奮性の及び自律神経性の効果のような中枢活性作用を有することが見出された。しかしながら、これらはどれも、糖尿病を治療するために、提案及び／又はテストされなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
糖尿病、膵島破壊、膵ベータ細胞の機能障害及び高血糖関連の機能障害のような、膵臓関連の疾患を治療して、血糖値を調節する、効果的な化合物が必要とされている。特に、甲状腺機能に影響を与えず、そしてその他の望ましくない副作用をもたらすことなく、膵内分泌ベータ細胞機能が欠如している患者の血糖値を減少させる効果のある化合物が求められている。特に望ましい類縁体は、ＴＲＨ受容体タイプ１活性化に対して選択的なものである。なぜなら、膵臓がＴＲＨ受容体タイプ１のみを発現し、これは迅速に代謝されないからである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一態様では、本発明は、血糖を調節する必要のある動物に、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる化合物の治療有効量を投与し、これにより血糖値を調節することを含んでなる、動物の血糖を調節する方法を提供する。
【００１６】
別な態様では、本発明は、膵ベータ細胞の再生を必要とする動物に、ＴＲＨ、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、膵ベータ細胞を再生して、それにより膵臓の機能を回復及び／又は改善する方法を提供する。
【００１７】
更に別な態様では、本発明は、ＴＲＨ、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる化合物を、膵臓に関連する疾患を治療するための説明書と共に含んでなる、キットを提供する。
【００１８】
また別な態様では、本発明は、ＴＲＨ、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる治療有効量の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を包含し、その場合、組成物が膵臓関連の疾患を治療するための医薬組成物として製剤化されており、そして治療使用のための説明書と共に包装されている、包装された組成物を提供する。
【００１９】
更に別な態様では、本発明は、膵臓機能が低下している膵臓細胞に、候補のＴＲＨ誘導体を接触させること、及び膵臓細胞の膵臓機能が回復又は改善されているかを判断すること、によって膵臓機能を回復又は改善して血糖値の調節をもたらすことができるＴＲＨ誘導体を同定することを含んでなる、血糖値を調節することができるＴＲＨ誘導体を同定する方法を提供する。
【００２０】
別な態様では、本発明は、前記化合物が式（Ｉ）で表されるＴＲＨ誘導体である、新規な化合物を提供する。
【００２１】
【化０３６】
2008538547.tif 000004
【００２２】
（式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル（cyclyl）、シクロアルキル、ヘテロシクリル（heterocyclyl）、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
【００２３】
Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、アリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又はＲであり；
【００２４】
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
【００２５】
各々のＸ又はＹは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ａｒは、以下のものから選ばれ；
【００２６】
【化０３７】
2008538547.tif 000005
【００２７】
ここにおいて、各々のＡｒ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；そして、
ｎは、０〜５の整数である。）
【００２８】
別な態様では、本発明は、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体を、対象における移植拒絶を阻止するのに有効な量で、対象に投与することを含んでなる、対象における移植拒絶を阻止する方法を提供する。
【００２９】
本発明は、少なくとも一部では、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）及びＴＲＨ誘導体／類縁体が、動物の血糖値を調節するのに有用な化合物であるという発見に基づいている。
本発明は、膵臓に関連する疾患を、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体で治療又は予防することによって血糖を調節する方法を提供する。糖尿病、膵島破壊、膵ベータ細胞の機能障害及び高血糖関連の機能障害が、本発明によって治療できる膵臓に関連する疾患である。
【００３０】
これらの疾患は、有効量のＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体を投与することによって治療される。このＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体は、高血糖の二次作用を、内因性サイトカインのような自己破壊性生化学物質の作用を最適に拮抗することによって、迅速に代謝することなく、低減することが好ましい。このようなＴＲＨ誘導体は、プロリンアミド及びヒスチジン官能基を含む、ＴＲＨの幾つかの構造的な特性を保持している。
【００３１】
以下の仮説に制約されるのを望むものではないが、本発明のＴＲＨ誘導体／類縁体が、カルシウムの流れを増大させて膵ベータ細胞からインスリンの放出を促進すると考えられている。このような類縁体は、自己免疫の過剰反応、糖尿病の結果としてのアポトーシス活性化因子を放出すること、及び筋肉に取り込まれるブドウ糖を高めることを含む、幾つかの損傷因子の作用を阻害することによっても、膵ベータ細胞の再生を改善できる。
【００３２】
（定義）
本発明がより容易に理解されるために、便宜上幾つかの用語を定義して、纏めた。
【００３３】
「類縁体」及び「誘導体」という用語は、同じ意味で用いられる。本明細書で用いる「ＴＲＨ類縁体」又は「ＴＲＨ誘導体」は、ＴＲＨの望ましい機能的な活性に必要なＴＲＨの化学構造（例えば、プロリンアミド及びヒスチジン官能基）を保持しているが、ＴＲＨとは異なる化学構造も含んでいる。
【００３４】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基及び分枝鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基の基を示す。アルキルという用語は、炭化水素骨格の１個又はそれ以上の炭素原子を、例えば酸素、窒素、硫黄又はリン原子で置き換えた、酸素、窒素、硫黄又はリン原子を更に含む、アルキル基を更に包含する。
好ましい態様では、直鎖又は分枝鎖アルキル基は、その骨格に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、好ましくは２６個以下、より好ましくは２０個以下、さらにより好ましくは４個以下の炭素原子を有している。
【００３５】
更に、明細書及び請求の範囲を通して用いられるアルキルという用語は、「非置換のアルキル」及び「置換されているアルキル」の両方を含むように意図されており、後者は炭化水素骨格の１個又はそれ以上の炭素にある水素と置き換わった置換基を有するアルキル残基を示す。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族残基を包含することができる。適切な場合には、炭化水素鎖上に置換されている残基それ自身が、置換されることができるということを、当業者は理解するであろう。
【００３６】
「アルキル」という用語は、長さ及び置換可能性が上記のアルキル基と類似であるが、少なくとも１個の二重結合又は三重結合をそれぞれ含有する、不飽和の脂肪族基も包含する。
「アルキルアリール」残基は、アリールで置換されているアルキル基（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。
【００３７】
「アルコキシ」、「アミノアルキル」及び「チオアルコキシ」という用語は、炭化水素骨格の１個又はそれ以上の炭素を、例えば、酸素、窒素又は硫黄原子で置き換えた、酸素、窒素又は硫黄原子を更に含有する、上記のようなアルキル基を示す。
【００３８】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、長さ及び置換可能性が上記のアルキル基と類似であるが、少なくとも１個の二重結合又は三重結合をそれぞれ含有する、不飽和の脂肪族基を示す。例えば、本発明は、シアノ及びプロパルギル基を意図している。
【００３９】
「アラルキル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基によって別の基に結合するアリール基を意味する。アラルキル基は、アラルキル基のアリール部分又はアラルキル基のアルキレン部分のどちらかが、１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい、５及び６員の単環の芳香族基（ヘテロアリール）、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等を含む、アリール基の基を示す。アリール基は、ナフチル、キノリル、インドリル等のような、多環の縮合芳香族基も包含する。
【００４１】
環構造中にヘテロ原子を有しているアリール基は、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」としても示される。芳香環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族残基で、１つ又はそれ以上の環部分が置換されていてもよい。アリール環は、脂肪属の環又は芳香族ではない複素環と縮合又は架橋して、多環（例えば、テトラリン）を形成してもよい。
【００４２】
「シクリル（cyclyl）」という用語は、３〜８員の単環の炭化水素、又は少なくとも１つの非芳香族環を有している７〜１４員の二環系の炭化水素を示し、この非芳香族の環はある程度の不飽和性を有している。シクリル基は、１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。一態様では、シクリル基の各々の環の０、１、２、３又は４個の原子が、置換基で置換されてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、３〜８員の単環の炭化水素、又は少なくとも１つの飽和の環を有している７〜１４員の二環系の炭化水素を示す。シクロアルキル基は、１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。一態様では、シクロアルキル基の各々の環の０、１、２、３又は４個の原子が、置換基で置換されてもよい。シクロアルキルは、例えば上記のような置換基で、更に置換されてもよい。
好ましいシクリル及びシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有していて、より好ましくは環構造中に３、４、５、６又は７個の炭素を有している。
環構造中にヘテロ原子を有しているこれらの環状の基を、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロアラルキル」とも称する。芳香族環は、１個又はそれ以上の環部分が上記のような置換基で置換されてもよい。
【００４３】
「シクリル」又は「シクロアルキル」という用語は、２つ又はそれ以上の環状の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリル）の基を示す。
ある場合は、２個又はそれ以上の炭素原子が、２つの隣接する環に共通している（例えば、この環は「縮合環」である）。隣接していない原子を介して結合している環を、「架橋」環と称する。
この多環の各々の環は、上記のような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族残基で置換されていてもよい。
【００４４】
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンでモノ、ジ又はポリ置換された上記のようなアルキル基、例えば、フルオロメチル及びトリフルオロメチルを含むように意図されている。
「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを示す。
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味する。
【００４５】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の元素の何れかの原子を意味している。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を示す。
「スルフィドリル」又は「チオ」という用語は、−ＳＨを意味する。
【００４６】
本発明の化合物は、各種の異性体を包含している。このような異性体は、例えば立体異性体、例えばキラル化合物、例えばジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する。
【００４７】
「キラル」という用語は、鏡像体対が重ね合わせできない性質を有している分子を示すのに対して、「アキラル」は、それらの鏡像体対が重ね合わせできる性質を有している分子を示す。
【００４８】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ又はそれ以上の不斉中心を有し、それらの分子が互いに鏡像体ではない立体異性体を示す。
【００４９】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせできない鏡像体である化合物の２つの立体異性体を示す。２つのエナンチオマーの等モル混合物を、「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」と呼ぶ。
【００５０】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間の配置が異なっている化合物を示す。
【００５１】
更に、炭素−炭素の二重結合に関する配置の表示は、しばしば「シス」（同じ側）配座として示される「Ｚ］、又はしばしば「トランス」（反対側）配座として示される「Ｅ］として示すことができる。これに関わらず、両方の配置、シス／トランス及び／又はＺ／Ｅが、本発明で用いる化合物として考慮されている。
【００５２】
キラル中心の命名法に関して、「ｄ」及び「ｌ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告によって定義されている。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー及びエナンチオマーという用語の使用については、これらは通常の状況において製造物の立体化学を記載するために用いられる。
【００５３】
本発明で用いられる化合物で示される天然のアミノ酸は、特に別の指示が無ければ、「ｌ」配置である。本発明で用いられる化合物で示される非天然又は合成のアミノ酸は、特に別の指示が無ければ、「ｄ」配置である。
【００５４】
別の態様では、本明細書で示されている何れかの式の化合物は、放射線標識されている。このような化合物は、当該化合物に導入されている１個又はそれ以上の放射活性原子（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）を有している。このような化合物は、薬剤の代謝検討及び診断、更に治療適用に有用である。
【００５５】
「投与」又は「投与すること」という用語は、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物をそれらの意図された機能を達成するために、対象に導入する経路を包含する。使用可能な投与の経路の例は、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、鞘内）、経口、吸入、直腸及び経皮を包含する。医薬製剤は勿論、各々の投与経路に適した形態で与えられる。例えば、これらの製剤は、錠剤又はカプセルの形態で、注射、吸入、目薬、軟膏、坐薬等によって投与され、注射、注入又は吸入による投与；ローション又は軟膏によって局所に；そして坐薬によって直腸に投与される。注射は、ボーラス投与又は連続注入することができる。
投与経路によって、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物を、意図された機能を達成する性能に悪影響を及ぼす自然条件から保護するために、選択された物質で被覆又は処理することができる。ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物は、単独で、又は上記のような別な薬剤、薬学的に許容される担体若しくはその両方の何れかと組み合わせて、投与することができる。ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物は、他の薬剤の投与前に、その薬剤と同時に、又はその薬剤の投与後に投与することができる。更に、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物は、インビボでその活性代謝物又はより活性な代謝物に変換する代用形態（proform）でも投与することができる。
【００５６】
ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の「生物活性」という用語は、応答細胞中でＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物によって誘発される全ての活性を包含する。これは、これらの化合物によって誘発されるゲノム活性及び非ゲノム活性を包含する。
【００５７】
「糖尿病」という用語は、すなわち遺伝因子及び環境因子の組み合わせに起因し、そして一般に、インスリンの不適切な分泌又は利用によって、過剰な尿産生によって、血中及び尿中の過剰量の糖によって、そして口渇、空腹感、及び体重減少によって特徴付けられる、糖質代謝の可変性の疾患という医学的な意味を有するように意図されている。
「インスリン依存性糖尿病」という用語は、すなわち発症初期から重度な糖尿病であり；多尿及び過度な口渇及び食欲増加及び体重減少及び一過性のケトアシドーシスによって特徴付けられ；疾病をコントロールするためにダイエット及びインスリンの注射が必要である、という医学的な意味を有するように意図されている。
「インスリン非依存性糖尿病」という用語は、すなわち成人に徐々に進展する糖尿病の軽症型であり；肥満、重度のストレス、更年期障害又はその他の因子によって促進され；通常インスリンの注射無しで、ダイエット及び血糖降下薬でコントロールできる、という医学的な意味を有するように意図されている。
【００５８】
「有効量」という用語は、所望の結果を達成するために、例えば膵臓関連の疾患を治療するのに十分である、用量及び必要な期間の効果的な量を包含する。ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物の有効量は、対象において所望の応答を誘発するために、対象の病状、年齢及び体重、並びにＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物の性能のような要因によって変えることができる。用量計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。有効量は、治療に有益な効果が、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物の毒性及び悪影響（例えば、副作用）の何れかを、超えるものでもある。
【００５９】
当業者は、対象を効果的に治療するのに必要な用量に影響するであろう幾つかの要因が、これらに限定されないが、疾患又は疾病の重症度、以前の治療、対象の健康状態及び／又は年齢、並びに存在する他の疾患を包含することを、理解するであろう。更に、対象のＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物の治療有効量での治療は、単回治療を包含することができ、又は、これが好ましいが、連続治療を包含することができる。
一例では、対象は、体重１ｋｇ当たり約０．１〜約４０μｇの範囲のＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物で、約１〜１０週間、好ましくは２〜８週間、より好ましくは約３〜７週間、そして更により好ましくは、約４、５又は６週間の間、週に１回治療される。治療に使用されるＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物の有効用量を、個々の治療過程において増加又は減少させることも理解されるであろう。
本発明のＴＲＨ類縁体の有効用量は、有害な内因性物質の放出を阻止又は減少させることによる２次的な傷害を十分に減少させる類縁体の量を含んでいる。糖尿病を治療するために、この用量を３日毎に投与することが好ましい。この化合物が糖尿病のその他の代謝疾患の治療に長期間投与されることも、当業者には理解されるであろう。糖尿病治療のためのＴＲＨ類縁体の投与は、インスリン治療の併用も包含する。本発明のＴＲＨ類縁体の最も好ましい有効用量は、患者の体重１ｋｇ当たり約５〜４０μｇであり、インスリンの併用治療も必要な重篤な高血糖の最初の月には３日毎に投与する。
【００６０】
本明細書で用いる「水和物」という用語は、非共有結合の分子間力で結合している化学量論的又は非化学量論的な量の水を更に含有する、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００６１】
「高血糖関連の機能異常」という用語は、すなわち血中の過剰な糖がもたらす身体の機能異常、という医学的な意味を有するように意図されている。
【００６２】
「改善された生物学的特性」という用語は、インビボでその効果を増大させる、本発明化合物に内在する活性の何れかを示す。好ましい態様では、この用語は、毒性の減少、例えば高カルシウム血症の活性を減少させるような、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物の定量的又は定性的に改善される治療的性質を示す。
【００６３】
「調節する」という用語は、本発明化合物への曝露に応答する動物において血糖を増加又は減少させることを意味する。
【００６４】
本発明で使用するＴＲＨ又はＴＲＨ類縁体又は誘導体を得ることで用いる「得ること」という用語は、ＴＲＨ又はＴＲＨ類縁体又は誘導体を購入すること、合成すること又はその他で入手することを包含するように意図されている。
【００６５】
「膵臓関連の疾患」という用語は、膵臓の機能又は膵臓の細胞若しくは部位に、直接的又は間接的に悪影響を与え、これにより異常に高い血糖値をもたらす、症状又は状態を包含するように意図されている。この用語は、これらに限定されないが、糖尿病、膵島破壊、膵ベータ細胞の機能障害及び高血糖関連の機能障害を包含する。
【００６６】
「膵島破壊」、「膵ベータ細胞の機能障害」及び「膵ベータ細胞の再生」という用語は、それらの医学的な意味を有するように意図されている。更に、「膵ベータ細胞の再生」という用語は、膵臓機能の回復及び／又は改善を包含するように意図されている。
【００６７】
本明細書で用いられる「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、腸内投与及び局所投与以外の投与方法、通常は注射を意味しており、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内注射、並びに注入を包含する。
【００６８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、本明細書に開示されている式の何れかの化合物の酸及び塩基の基から形成される塩である。具体的な塩は、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩（acid citrate salt）、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、ゲンチシン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、サッカラート塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモン酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を包含する。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」という用語はまた、カルボン酸官能基のような酸性の官能基を有する本明細書に開示されている式の何れかの化合物、及び薬学的に許容される無機又は有機の塩基から製造される塩を示す。適切な塩基は、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム及びリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛のようなその他の金属の水酸化物；アンモニア、及び置換されていない又はヒドロキシ置換のモノ−、ジ−若しくはトリアルキルアミンのような有機アミン類；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、又はトリス−（２−ヒドロキシ−エチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンのような、モノ−、ビス−、又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアルギニン、リジン等のような、アミノ酸を包含する。
【００７０】
「薬学的に許容される塩」という用語はまた、アミノ官能基のような塩基性官能基を有する本明細書に開示されている式の何れかの化合物、及び薬学的に許容される無機又は有機の酸から製造される塩を示す。適切な酸は、硫酸水素酸（hydrogen sulfate）、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩化水素酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、硫化水素酸（hydrogen bisulfide）、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸（bitartratic acid）、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマール酸、グルコン酸、グルカロン酸（glucaronic acid）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸を包含する。
【００７１】
薬学的に許容される溶液は、注射又は摂取しても安全であり、そして活性成分を阻害しないように生物学的に不活性である、溶液の何れかを包含する。好ましい薬学的に許容される溶液は、患者へ注射するのに適している等張溶液を含む。例えば、等張溶液は、水、塩、及びブドウ糖のような慣用的な成分を含むことができる。薬学的に許容される溶液は、保存剤、香味料、着色剤、風味増強剤、及び安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、アルコール、蔗糖、サッカリン、メントール及びクエン酸のようなその他の添加剤と混合した精製水も含むことができる。
【００７２】
本発明の化合物は、プロドラッグを包含するように意図されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝されうる残基を有する化合物を包含する。一般に、プロドラッグは、インビボでエステラーゼにより又はその他のメカニズムにより、代謝されて活性な薬物となる。プロドラッグ及びそれらの使用の例は、当該技術分野で良く知られている（例えば、「Berge et al. (1977) "Pharamaceutical Salts", J. Pharma. Sci. 66:1-19」を参照されたい）。
プロドラッグは、化合物の最終的な単離及び精製時にそのままで、又は別に精製した化合物の遊離酸又はヒドロキシル形態を適当なエステル化剤と反応させることにより、製造することができる。ヒドロキシル基を、カルボン酸で処理することによりエステルに変換することができる。プロドラッグ残基の例は、置換及び非置換の、分枝又は非分枝のアルキルエステル残基（例えば、プロピオン酸エステル）、アルケニルエステル、ジアルキルアミノ−アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノアルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシアルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリールアルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ又はメトキシ置換基で）アリール及びアリールアルキルエステル、アミド、アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドを包含する。好ましいプロドラッグ残基は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。インビボで他のメカニズムによって活性体に変換されるプロドラッグも、包含される。
【００７３】
「低減された毒性」という用語は、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体を投与したときに誘発される、好ましくない副作用の何れかを減少させることを包含するように意図されている。
【００７４】
「再生」という用語は、傷害後の身体若しくは身体の部分、組織又は物質を、又は通常の身体過程を、再生、再成長又は回復することを包含するように意図されている。
【００７５】
「対象」という用語は、膵臓関連の疾患に罹る可能性があるか、又はＴＲＨ若しくはＴＲＨ誘導体化合物の投与により利益を得られる、ヒト及び非ヒト動物のような生命体を包含する。好ましいヒト動物は、本明細書に記載のような膵臓関連の疾患に罹っているか又は罹りやすいヒト患者を包含する。本発明の「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類などのような、全ての脊椎動物、例えば哺乳類、例えば齧歯動物、例えばマウス、及び非哺乳類を包含する。
【００７６】
本明細書で用いられる「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」及び「末梢的に投与される」は、例えば皮下投与のように、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体化合物、薬剤又はその他の物質を、患者の全身に入ってこれにより代謝及びその他の同様な過程を受けるように、投与することを意味する。
【００７７】
「治療」とは、疾患の症状又は兆候の進展を阻止するか、又は変化させることを意図してなされる診療行為である。従って、「治療」は、治療上の処置及び予防又は再発予防措置の両方を示す。「治療」は、苦痛緩和ケアとしても特定できる。治療を必要とするものには、既に病気であるもの、更に予防すべき疾患があるものが含まれる。腫瘍（例えば、癌）の治療において、治療剤は、腫瘍細胞の病変を直接減少させることができるか、又は腫瘍細胞を他の治療剤、例えば放射線及び／又は化学療法剤による治療の影響を受けやすくすることができる。
【００７８】
（本発明の方法）
一態様では、本発明は、血糖の調節が必要な動物に、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる化合物の有効量を投与して、それにより血糖値を調節することを含んでなる、動物における血糖を調節する方法を提供する。
一態様では、血糖値は、膵臓関連の疾患を治療又は予防することによって調節される。一態様では、疾患は、糖尿病である。更なる態様では、本発明は、代謝障害の効果的な治療を提供する。更なる態様では、本発明は、末梢組織に取り込まれる糖質の効果的な治療を提供する。末梢組織は筋肉として同定されるが、その他の組織又は器官を除外するものではない。更なる態様では、本発明は、糖尿病の二次的影響の効果的な治療を提供する。更なる態様では、本発明は、組織の抗アポトーシスを増大させる効果的な治療を提供する。インシュリン治療を受けているか受けていない患者へのＴＲＨ又はＴＲＨ類縁体の有効量の投与は、糖尿病の治療のために更に用いることができる。
【００７９】
一態様では、疾患は、膵島破壊である。一態様では、方法は、膵ベータ細胞の機能障害である。更なる他の態様では、方法は、高血糖関連の機能障害である。
【００８０】
一態様では、本発明は、化合物がＴＲＨ（１）である、方法を提供する。
【００８１】
【化０３８】
2008538547.tif 000006
【００８２】
別な態様では、本発明は、化合物が式（Ｉ）を有するＴＲＨ誘導体である、方法を提供する。
【００８３】
【化０３９】
2008538547.tif 000007
【００８４】
（上記式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
【００８５】
Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、アリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又はＲであり；
【００８６】
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして
【００８７】
各々のＸ又はＹは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ａｒは、次のものから選ばれ；
【００８８】
【化０４０】
2008538547.tif 000008
【００８９】
ここにおいて、各々のＡｒ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；そして、
ｎは、０〜５の整数である。）
【００９０】
別な態様では、本発明は、化合物が式（ＩＩ）を有するＴＲＨ誘導体である、方法を提供する。
【００９１】
【化０４１】
2008538547.tif 000009
【００９２】
（上記式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
【００９３】
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
【００９４】
各々のＸ又はＲは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
【００９５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ホルミル、又はアルキルカルボニルであり；そして、
【００９６】
各々のＲ１、Ｒ２又はＲ３は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよい。）
【００９７】
別な態様では、化合物は、ＴＲＨの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物である。
別な態様では、化合物は、ＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物である。
【００９８】
更なる態様では、ＴＲＨ誘導体は、Ｘが、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルである、化合物である。別な態様では、Ｘが、次のものから選ばれる。
【００９９】
【化０４２】
2008538547.tif 000010
【０１００】
一態様では、本発明は、化合物が、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はニトロのＴＲＨ誘導体である、方法を提供する。
更なる態様では、Ｒ１が、ＣＦ３又はＩである。
【０１０１】
別な態様では、本発明は、化合物が、Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンのＴＲＨ誘導体である、方法を提供する。
更なる態様では、Ｒ２が、ＣＦ３又はＩである。
【０１０２】
別な態様では、本発明は、化合物が、Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はアミノアルキルのＴＲＨ誘導体である、方法を提供する。
更なる態様では、Ｒ３が、メチルである。
【０１０３】
別な態様では、本発明は、化合物が、次の式で表される化合物のような、Ｒ３がグリシン（Gly）のＴＲＨ誘導体である、方法を提供する。
【０１０４】
【化０４３】
2008538547.tif 000011
【０１０５】
別な態様では、本発明は、化合物が、次の式で表される化合物のような、Ｘがグリシル（Gly）のＴＲＨ誘導体である、方法を提供する。
【０１０６】
【化０４４】
2008538547.tif 000012
【０１０７】
別な態様では、本発明は、化合物が、次の式で表される化合物のような、Ｘがロイシル（Leu）のＴＲＨ誘導体である、方法を提供する。
【０１０８】
【化０４５】
2008538547.tif 000013
【０１０９】
更なる別な態様では、本発明は、化合物が、１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（２）である、方法を提供する。
【０１１０】
【化０４６】
2008538547.tif 000014
【０１１１】
更なる別な態様では、本発明は、化合物が、６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−アミド（３）である、方法を提供する。
【０１１２】
【化０４７】
2008538547.tif 000015
【０１１３】
別な態様では、本発明は、化合物が、６−メチル−５−オキソ−チオモルホリン−３−カルボン酸［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−アミド（４）である、方法を提供する。
【０１１４】
【化０４８】
2008538547.tif 000016
【０１１５】
更なる別な態様では、本発明は、化合物が、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−アミド（５）である、方法を提供する。
【０１１６】
【化０４９】
2008538547.tif 000017
【０１１７】
更なる別な態様では、本発明は、化合物が、１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（６）である、方法を提供する。
【０１１８】
【化０５０】
2008538547.tif 000018
【０１１９】
別な態様では、本発明は、化合物が、１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−２，５−ジヨード−４−イル）−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（７）である、方法を提供する。
【０１２０】
【化０５１】
2008538547.tif 000019
【０１２１】
更なる別な態様では、本発明は、化合物が、（５−｛３−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−イミダゾール−１−イルアミノ）−酢酸（８）である、方法を提供する。
【０１２２】
【化０５２】
2008538547.tif 000020
【０１２３】
更なる別な態様では、本発明は、化合物が、１−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（９）である、方法を提供する。
【０１２４】
【化０５３】
2008538547.tif 000021
【０１２５】
別な態様では、本発明は、化合物が、１−［２−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（１０）である、方法を提供する。
【０１２６】
【化０５４】
2008538547.tif 000022
【０１２７】
別な態様では、本発明は、化合物が、１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−３−メチル−４−イル）−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（「Ｇｌｐ−３−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２」）（１１）である、方法を提供する。
【０１２８】
【化０５５】
2008538547.tif 000023
【０１２９】
更なる別な態様では、本発明は、化合物が、４−アミノ−４−［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−酪酸（「Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２」）（１２）である、方法を提供する。
【０１３０】
【化０５６】
2008538547.tif 000024
【０１３１】
更なる別な態様では、本発明は、化合物が、１−｛３−フェニル−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（「Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ２」）（１３）である、方法を提供する。
【０１３２】
【化０５７】
2008538547.tif 000025
【０１３３】
更なる別な態様では、本発明は、化合物が、（「Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２」）（１４）である、方法を提供する。
【０１３４】
【化０５８】
2008538547.tif 000026
【０１３５】
一態様では、本発明は、治療する動物が哺乳動物である方法を提供する。更なる態様では、哺乳動物がヒトである。
別な態様では、本発明は、化合物を得る工程を更に含んでなる方法を提供する。
【０１３６】
別な態様では、本発明は、化合物を経口投与する方法を提供する。
別な態様では、本発明は、化合物を静脈内投与する方法を提供する。
別な態様では、本発明は、化合物を非経口投与する方法を提供する。
別な態様では、本発明は、化合物を錠剤、カプセル又は注射剤として投与する方法を提供する。
【０１３７】
一態様では、本発明は、化合物を体重１ｋｇ当たり０．００１μｇ〜１００μｇの濃度で投与する方法を提供する。更なる態様では、化合物は、体重１ｋｇ当たり約５μｇ〜約４０μｇの濃度で投与される。
【０１３８】
別な態様では、本発明は、膵ベータ細胞の再生を必要とする動物に、先に列記したような甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、膵ベータ細胞の再生方法を提供する。更なる態様では、本発明は、先に列記したような化合物の有効量を動物に投与することを含んでなる、膵ベータ細胞の質量を増大させる方法を提供する。
【０１３９】
一態様では、本発明は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる化合物を、上記方法の何れかに従って膵臓関連の疾患を治療するための説明書と共に含んでなる、キットを提供する。一態様では、本発明は、化合物が、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に医薬組成物として製剤化されている、キットを提供する。別な態様では、本発明は、化合物がＴＲＨである、キットを提供する。別な態様では、本発明は、化合物が式（Ｉ）のＴＲＨ誘導体である、キットを提供する。
【０１４０】
【化０５９】
2008538547.tif 000027
【０１４１】
（上記式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
【０１４２】
Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、アリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又はＲであり；
【０１４３】
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
【０１４４】
各々のＸ又はＹは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく：
Ａｒは、次のものから選ばれ；
【０１４５】
【化０６０】
2008538547.tif 000028
【０１４６】
ここにおいて、各々のＡｒ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；そして、
ｎは、０〜５の整数である。）
【０１４７】
一態様では、本発明は、ＴＲＨ、ＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物よりなる群から選ばれる化合物の治療有効量、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を包含し、その場合、当該組成物が膵臓関連の疾患を治療するための医薬組成物として製剤化されており、そして前記の何れかの方法による使用のための説明書と共に包装されている、包装された組成物を提供する。
一態様では、本発明は、化合物がＴＲＨである、包装された組成物を提供する。
別な態様では、本発明は、化合物が式（Ｉ）のＴＲＨ誘導体である、包装された組成物を提供する。
【０１４８】
【化０６１】
2008538547.tif 000029
【０１４９】
（上記式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
【０１５０】
Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、アリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又はＲであり；
【０１５１】
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
【０１５２】
各々のＸ又はＹは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ａｒは、次のものから選ばれ；
【０１５３】
【化０６２】
2008538547.tif 000030
【０１５４】
ここにおいて、各々のＡｒ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；そして、
ｎは、０〜５の整数である。）
【０１５５】
ある態様では、本発明は、化合物を体重１ｋｇ当たり０．００１μｇ〜１００μｇ；好ましくは、体重１ｋｇ当たり約５μｇ〜約４０μｇの濃度で投与する、包装された組成物を提供する。
【０１５６】
別な態様では、本発明は、（ａ）膵臓機能が低下している膵臓細胞に、候補のＴＲＨ誘導体を接触させること；そして（ｂ）膵臓細胞の膵臓機能が回復又は改善されているかを判断すること、これにより膵臓機能を回復又は改善して血糖値の調節をもたらすことができるＴＲＨ誘導体を同定することを含んでなる、血糖値を調節することができるＴＲＨ誘導体を同定する方法を提供する。一態様では、本発明は、膵臓機能が低下している膵臓細胞が、動物内にある、方法を提供する。別な態様では、本発明は、接触させる工程が、動物に候補の化合物を経口、静脈内又は非経口投与することを含む、方法を提供する。更なる態様では、本発明は、化合物がＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体である、方法を提供する。別な更なる態様では、化合物がＴＲＨである。別な更なる態様では、ＴＲＨ誘導体が、式（Ｉ）の化合物である。
【０１５７】
【化０６３】
2008538547.tif 000031
【０１５８】
（上記式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
【０１５９】
Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、アリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又はＲであり；
【０１６０】
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
【０１６１】
各々のＸ又はＹは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ａｒは、次のものから選ばれ；
【０１６２】
【化０６４】
2008538547.tif 000032
【０１６３】
ここにおいて、各々のＡｒ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；そして、
ｎは、０〜５の整数である。）
【０１６４】
更に、例えば膵臓関連の疾患の治療で、血糖値を調節するのに有用であることに加えて、本発明のＴＲＨ及びＴＲＨ類縁体は、臓器又は細胞移植を受けた患者に、移植処理に関連する自己免疫反応を減少させ、そして移植後の細胞生存率を改善するために、投与することができる。従って、本発明の別な態様は、対象の移植拒絶反応を阻止する方法を提供する。移植は、これらに限定されないが、固形臓器、膵臓、膵島細胞、膵ベータ細胞及び骨髄を包含する、臓器及び細胞の何れかであってもよい。
【０１６５】
（本発明の化合物）
ＴＲＨ及びＴＲＨ類縁体は、神経伝達物質、神経調節物質又はこの両方の何れかで作用すること、脳損傷；脊髄損傷；脳卒中による、麻酔による、又は薬剤の過量摂取による神経傷害；を包含する神経障害を治療すること、膵炎を治療すること、血糖値を減少させること、そして内分泌の、興奮性の及び自律神経性の効果に作用すること、のような生物学的活性を発揮することが知られている。
【０１６６】
本発明において、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、式Ｉ及び式ＩＩのＴＲＨ誘導体、及びＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物よりなる群から選ばれる化合物が、糖尿病、膵島破壊、膵ベータ細胞の機能障害及び高血糖関連の機能障害を包含する、膵臓関連の疾患の治療及び予防に有用であることが見出された。
【０１６７】
従って、一態様では、本発明は、化合物が式（Ｉ）を有するＴＲＨ誘導体である、新規な化合物を提供する。
【０１６８】
【化０６５】
2008538547.tif 000033
【０１６９】
（上記式中
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
【０１７０】
Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、アリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又はＲであり；
【０１７１】
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
【０１７２】
各々のＸ又はＹは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
Ａｒは、次のものから選ばれ；
【０１７３】
【化０６６】
2008538547.tif 000034
【０１７４】
ここにおいて、各々のＡｒ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；そして、
ｎは、０〜５の整数である。）
【０１７５】
一態様では、本発明は、化合物が式（ＩＩ）を有するＴＲＨ誘導体である、新規な化合物を提供する。
【０１７６】
【化０６７】
2008538547.tif 000035
【０１７７】
（上記式中、
Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＮＲＣＨ（Ｒ）ＣＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲＯＲ、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
【０１７８】
ここにおいて、各々のＲは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アミド、アリールスルホニル、ホルミル、又はアリールオキシであり；そして、
【０１７９】
各々のＸ又はＲは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよく；
【０１８０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ホルミル、又はアルキルカルボニルであり；そして、
【０１８１】
各々のＲ１、Ｒ２又はＲ３は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、チオ、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールオキシで置換されていてもよい。）
【０１８２】
別な態様では、化合物は、ＴＲＨの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物である。
別な態様では、化合物は、ＴＲＨ誘導体の薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物である。
【０１８３】
更なる態様では、ＴＲＨ誘導体は、Ｘが、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルである化合物である。
別な態様では、Ｘが次のものから選ばれる。
【０１８４】
【化０６８】
2008538547.tif 000036
【０１８５】
一態様では、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はニトロであるＴＲＨ誘導体を提供する。更なる態様では、Ｒ１が、ＣＦ３又はＩである。
別な態様では、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであるＴＲＨ誘導体を提供する。更なる態様では、Ｒ２が、ＣＦ３又はＩである。
【０１８６】
別な態様では、本発明は、Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はアミノアルキルであるＴＲＨ誘導体を提供する。更なる態様では、Ｒ３が、メチルある。
【０１８７】
別な態様では、本発明は、化合物が次の式で表される化合物のような、Ｒ３が、グリシン（Gly）である、ＴＲＨ誘導体を提供する。
【０１８８】
【化０６９】
2008538547.tif 000037
【０１８９】
別な態様では、本発明は、化合物が次の式で表される化合物のような、Ｘが、グリシル（Gly）である、ＴＲＨ誘導体を提供する。
【０１９０】
【化０７０】
2008538547.tif 000038
【０１９１】
別な態様では、本発明は、化合物が次の式で表される化合物のような、Ｘが、ロイシル（Leu）である、ＴＲＨ誘導体を提供する。
【０１９２】
【化０７１】
2008538547.tif 000039
【０１９３】
本発明に従って使用される化合物は、ＴＲＨ（１）を包含する。
【０１９４】
【化０７２】
2008538547.tif 000040
【０１９５】
本発明に従って使用される化合物は、ＴＲＨ誘導体も包含し、その例は以下に挙げられている。
１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（２）：
【０１９６】
【化０７３】
2008538547.tif 000041
【０１９７】
６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−アミド（３）：
【０１９８】
【化０７４】
2008538547.tif 000042
【０１９９】
６−メチル−５−オキソ−チオモルホリン−３−カルボン酸［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−アミド（４）：
【０２００】
【化０７５】
2008538547.tif 000043
【０２０１】
２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−アミド（５）：
【０２０２】
【化０７６】
2008538547.tif 000044
【０２０３】
１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（６）：
【０２０４】
【化０７７】
2008538547.tif 000045
【０２０５】
１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−２，５−ジヨード−４−イル）−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（７）：
【０２０６】
【化０７８】
2008538547.tif 000046
【０２０７】
（５−｛３−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−イミダゾール−１−イルアミノ）−酢酸（８）：
【０２０８】
【化０７９】
2008538547.tif 000047
【０２０９】
１−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（９）：
【０２１０】
【化０８０】
2008538547.tif 000048
【０２１１】
１−［２−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（１０）：
【０２１２】
【化０８１】
2008538547.tif 000049
【０２１３】
１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−３−メチル−４−イル）−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（「Ｇｌｐ−３−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２」）（１１）：
【０２１４】
【化０８２】
2008538547.tif 000050
【０２１５】
４−アミノ−４−［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−酪酸（「Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２」）（１２）：
【０２１６】
【化０８３】
2008538547.tif 000051
【０２１７】
１−｛３−フェニル−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（「Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ２」）（１３）：
【０２１８】
【化０８４】
2008538547.tif 000052
【０２１９】
（「Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２」）（１４）：
【０２２０】
【化０８５】
2008538547.tif 000053
【０２２１】
本発明の幾つかの化合物の構造は、不斉炭素原子を含んでいる。従って、このような不斉から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー）は、他の指示がない限り、本発明の範囲に含まれる。このような異性体は、古典的な分離技術によって及び／又は立体化学的な制御合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。
【０２２２】
天然の又は合成した異性体は、当該技術分野で公知の幾つかの方法で分離することができる。２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離する方法は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを包含する（例えば、「"Chiral Liquid chromatography", W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989)」を参照されたい）。
エナンチオマーは、古典的な分割技術によっても分離することができる。例えば、ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶化を、エナンチオマーの分離に用いることができる。カルボン酸のエナンチオマーを分離するために、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ等のような、鏡像異性的に純粋なキラルの塩基を添加することによってジアステレオマー塩を形成することができる。また、メントールのような鏡像異性的に純粋なキラルのアルコールで、ジアステレオマーエステルを形成し、次いでジアステレオマーエステルを分離して、加水分解し、遊離の鏡像異性的に濃縮されたカルボン酸を生成することができる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のような、キラルなカルボン酸又はスルホン酸を添加して、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０２２３】
（本発明化合物の合成）
本発明の化合物は、当業者に周知の方法で合成することができる。特に、本発明の化合物は、本明細書の合成に係る部分、実施例及び化学文献で述べられている方法によって合成することができる。本発明化合物の合成に用いられる方法の例は、米国特許第５，６８６，４２０号に記載されているものを包含する。
【０２２４】
本発明のある特定の化合物は、市販のＨｉｓ類縁体から出発して、当業者に公知の方法に従って、これを修飾することによって合成される。このような方法は、Ｎ末端位置におけるＧｌｙ又はＬｅｕの導入を包含する。各種の置換は、以下に引用するＬａｂｒｏｏの方法に従って行われる。
【０２２５】
本発明のその他の化合物は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンから出発して、当業者に公知の方法に従って、これを修飾することによって合成される。各種の置換は、以下に引用するＬａｂｒｏｏの方法に従って行われる。
【０２２６】
本発明の更なる他の化合物は、当業界でＹＭ−１４６７３として知られ、「Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD (Tokyo, Japan)」から入手できる化合物、Ｎ−［［（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド・二水和物から出発して合成される。各種の置換は、以下に引用するＬａｂｒｏｏの方法に従って行われる。
【０２２７】
【化０８６】
2008538547.tif 000054
【０２２８】
本発明の更なる他の化合物は、当業界でＣＧ３７０３として知られ、「Chemie Grunenethal (Stolberg, West Germany) から入手できる、オロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドから出発して合成される。各種の置換は、以下に引用するＬａｂｒｏｏの方法に従って行われる。
【０２２９】
【化０８７】
2008538547.tif 000055
【０２３０】
本発明の更なる他の化合物は、当業界でＣＧ３５０９として知られ、「Chemie Grunenethal (Stolberg, West Germany)」から入手できる、化合物から出発して合成される。各種の置換は、以下に引用するＬａｂｒｏｏの方法に従って行われる。
【０２３１】
【化０８８】
2008538547.tif 000056
【０２３２】
本発明のその他の化合物は、当業界でＤＮ１４１７として知られ、「Takeda Chemical Industries, Ltd. (Osaka, Japan)」から入手できる、γ−ブチロラクトン−γ−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド・クエン酸塩から出発して合成される。各種の置換は、以下に引用するＬａｂｒｏｏの方法に従って行われる。
【０２３３】
【化０８９】
2008538547.tif 000057
【０２３４】
（Ｇｌｐ−３−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）、（Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）、（Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）、及び（Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）は、「American Peptide Company, Inc.」から購入した。その他の出発物質であるペプチド誘導体は、商業的供給源から購入又は入手することができる。
【０２３５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３における各種の置換は、「Labroo, V. M., Feurerstein, G., and Cohen L. A., in "Peptides: Structure and Function" Proceedings of Ninth American Peptide Symposium, Deber, Hruby and Kopple, eds., pp. 703-706, 1985」の方法に従って行われ、この文献は参照として本明細書の取り込まれている。
【０２３６】
例えば、トリフルオロメチル基の導入は、Ｂｏｃ−Ｈｉｓから出発して遂行できる。ｈνの存在下にトリフルオロメチルヨードを加えると、２−置換及び４−置換のＢｏｃ−ＣＦ３−Ｈｉｓの混合物が得られる。
【０２３７】
【化０９０】
2008538547.tif 000058
【０２３８】
トリペプチドの合成は、カップリング条件下でプロリンの段階的添加、次いで保護ＰＧｌｕの添加、そして引き続いて脱保護を実施して、所望のトリペプチドを得ることができる。４−置換の変異体は、４−置換のＢｏｃ−Ｈｉｓから出発して、同じ方法で合成できる。
【０２３９】
【化０９１】
2008538547.tif 000059
【０２４０】
代替えの合成は、４−ＮＯ２−Ｈｉｓ−ＯＭｅのＨＣｌ塩から出発するニトロ含有化合物を得るために実施される。保護ＰＧｌｕの添加に続いて、脱保護、エステルの加水分解、及びＰｒｏ−ＮＨ２カップリングが行われる。
【０２４１】
【化０９２】
2008538547.tif 000060
【０２４２】
上記の合成方法を、本発明のペプチド化合物を合成するために用いることができる。
【０２４３】
（医薬組成物）
本発明は、ＴＲＨ又は本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは別な式のＴＲＨ誘導体の有効量、及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物も提供する。更なる態様では、有効量は、先に述べたように膵臓関連の疾患を治療するのに有効である。
【０２４４】
一態様では、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体は、薬学的に許容される製剤、例えば薬学的に許容される製剤が対象に投与されてから、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間又は４週間の間、対象にＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の持続した放出をもたらす薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される。
【０２４５】
ある態様では、これらの医薬組成物は、対象に局所投与又は経口投与するのに適している。その他の態様では、以下に詳述するように、本発明の医薬組成物は以下に適したものを包含する、固体又は液体形態で投与するために特別に製剤化することができる：（１）例えば、液剤（水性、非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、ペーストの経口投与；（２）例えば、無菌溶液又は懸濁液として、例えば皮下、筋肉内又は静脈内注射の非経口投与；（３）例えば、クリーム、軟膏又はスプレーとして皮膚に適用の局所適用；（４）例えば、ペッサリー、クリーム又は発泡剤として、経膣又は経直腸適用；（５）例えば、水性エアロゾル、リポゾーム製剤又は化合物を含有する固体粒子として、エアロゾル適用。
【０２４６】
「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題点若しくは合併症無しで、妥当な利益／リスク比に釣り合って、ヒト及び動物の組織に接触させて用いるのに適している、本発明のＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体、このような化合物を含有する組成物、及び／又は投与形態を示す。
【０２４７】
「薬学的に許容される担体」という語句は、対象となる化学物質を身体のある臓器又は部分から、身体の他の臓器又は部分への運搬又は輸送に関わる、液体又は固体の充てん剤、希釈剤、添加剤、溶媒又は封入剤のような、薬学的に許容される物質、組成物又は賦形剤を示す。
各々の担体は、製剤中の他の成分と混合が可能で、患者に対して有害ではないという意味で「許容される」でなければならない。薬学的に許容される担体として使用できる物質の幾つかの例は：（１）乳糖、ブドウ糖及び蔗糖のような糖類；（２）コーンスターチ及びジャガイモ澱粉のような澱粉；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのような、セルロース及びその誘導体；（４）粉末化トラガカントゴム；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤用ワックスのような賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、コーンオイル及び大豆油のような油類；（１０）ポリエチレングリコールのようなグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アンモニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質なしの水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；及び（２１）医薬製剤で用いられる、その他の非毒性適合物質：を包含する。
【０２４８】
湿潤剤、乳化剤、及びラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、更に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も組成物中に存在させることができる。
【０２４９】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウムなどのような、水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ・トコフェロール等のような、油溶性抗酸化剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような、金属キレート化剤：を包含する。
【０２５０】
ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体を含有する組成物は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、経膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に適したようなものを包含する。組成物は、容易に単回投与形態とすることができ、そして製薬技術分野で周知の任意の方法で製造することができる。担体物質と組み合わせて単回投与形態を製造する活性成分の量は、治療される対象（host）、特定な投与形態によって変化するであろう。単回投与形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量であろう。一般に、１００パーセント中、この量は約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲の活性分の量であろう。
【０２５１】
これらの組成物を製造する方法は、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体を、担体及び任意の１つ又はそれ以上の補助成分と混合する工程を包含する。一般に、製剤は、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体を、液体の担体、微粉化した固体の担体又はその両方と均一に且つ密に混合し、次いで必要によって、生成物を成形することによって、製造される。
【０２５２】
経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれが所定量のＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体を活性成分として含有する、カプセル、封入剤、ピル、錠剤、薬用キャンディー（芳香性の基剤、一般に蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムを用いる）、粉末剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型の乳化剤として、又はエリキシル若しくはシロップとして、又はトローチ剤（ゼラチン及びグリセリン、又は蔗糖及びアラビアゴムのような不活性基剤を用いて）として、及び／又はうがい薬等としての、形態とすることができる。化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与することもできる。
【０２５３】
経口投与用の本発明の固体投与形態（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤等）において、活性成分を、クエン酸ナトリウム又はリン酸ジカルシウムのような１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体、及び／又は以下の何れかと混合する：（１）澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール及び／又はケイ酸のような、充てん剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖及び／又はアラビアゴムのような、結合剤；（３）グリセリンのような、保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような、崩壊剤；（５）パラフィンのような、溶液緩染剤；（６）４級アンモニウム化合物のような、吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコール及びグリセリンモノステアレートのような、湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土のような、吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物のような、滑沢剤；及び（１０）着色剤。
カプセル、錠剤及びピルの場合には、医薬組成物は、緩衝剤を含有することもできる。同じタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、更に高分子ポリエチレングリコール等の添加剤を用いて、ソフト及びハードゼラチンカプセルに入れる充てん剤としても使用することができる。
【０２５４】
錠剤は、１つ又はそれ以上の任意の補助成分と共に、圧縮又は成型して作られる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて製造することができる。成型錠は、粉末化した活性成分と不活性液体希釈剤の混合物を、適当な機械で成型することによって作ることができる。
【０２５５】
糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒剤のような、本発明の医薬組成物の錠剤及びその他の投与形態は、割線を入れるか、又は腸溶コーティング及び医薬製剤技術で良く知られているコーティングのように、コーティング剤及びシェルと一緒に製造してもよい。これらは、例えば所望の放出プロフィルを与えるように比率を変化させたヒドロキシメチルセルロース、その他の重合体物質、リポゾーム及び／又は微小球体を用いて、含まれる活性成分の遅延又は制御した放出を提供できるような製剤とすることもできる。
これらは、使用の直前に滅菌水又はその他の滅菌注射用媒体に溶解することができる、滅菌固体組成物の形態に、例えば、細菌保持フィルターによるろ過、又は殺菌剤と混合して滅菌することができる。これらの組成物は、乳白剤を含有してもよく、そして活性成分のみを又は優先的に胃腸管のある部分に、任意の遅延方法で、放出する製剤とすることができる。使用可能な包埋した組成物の例は、重合体物質及びワックスを包含して用いることができる。活性成分を、適切な場合には、１つ又はそれ以上の上記添加剤と一緒に、マイクロカプセルの形態とすることもできる。
【０２５６】
ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の経口投与用の液体投与形態は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。活性成分に加えて、液体投与形態は、例えば水又はその他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマ及びゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物のような溶解補助剤及び乳化剤のような、当該技術分野で通常用いられる不活性な希釈剤を含有することができる。
【０２５７】
不活性希釈剤に加えて、経口用の組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、芳香剤及び保存剤のような、補助剤を含有することができる。
【０２５８】
活性成分のＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体に加えて、懸濁剤は、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、並びにこれらの混合物のような、懸濁化剤を含有することができる
【０２５９】
直腸内及び膣内投与用の本発明の医薬組成物は、坐薬とすることができ、これには、１つ又はそれ以上のＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬用ワックス又はサリチル酸塩を含有する適切な刺激のない賦形剤又は担体の１つ又はそれ以上と混合して製造でき、そしてこれは室温では固体であるが、体内では液体であるので、直腸又は膣腔中で溶解して活性剤を放出する。
【０２６０】
膣内投与に適している本発明の組成物は、当該技術分野で適していることが公知の担体を含有している、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム（泡）又はスプレー製剤も包含する。
【０２６１】
ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の局所又は経皮投与用の投与形態は、粉末剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を包含する。活性成分のＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要に応じて保存剤、緩衝剤又は高圧ガスと混合することができる。
【０２６２】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明のＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体に加えて、動物性若しくは植物性の脂肪、油類、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク若しくは酸化亜鉛又はこれらの混合物のような賦形剤を含有することができる。
【０２６３】
粉末剤及びスプレーは、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉、並びにこれらの物質の混合物のような賦形剤を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素類、及びブタン及びプロパンのような揮発性の非置換の炭化水素のような、通常の高圧ガスを更に含有することができる。
【０２６４】
ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体はまた、エアロゾルによって投与することができる。これは、この化合物を含有している水性エアロゾル、リポゾーム製剤又は固体粉末を製造することによって、実施できる。非水性（例えば、フッ化炭素の高圧ガス）懸濁剤を使用することができる。超音波噴霧器は、薬剤をせん断下に曝す（これは化合物の分解を、もたらす）ことを最小にするので好ましい。
【０２６５】
通常、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液又は水性懸濁液を、通常の薬学的に許容される担体及び安定化剤と共に製剤化することによって、製造される。この担体及び安定化剤は、特定の化合物の要件によって変わるが、一般には非イオン性界面活性剤（ツイーン類（Tweens）、プルロニック類（Pluronics）又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル類、オレイン酸、レクチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩類又は糖アルコールを包含する。エアロゾルは、一般に等張溶液から製造する。
【０２６６】
経皮パッチは、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体の体内への制御した放出をもたらすという、更なる利便性を有している。このような投与形態は、薬剤を適切な媒体中に溶解又は懸濁させることによって製造される。吸収促進剤も、活性成分の皮膚を通っての流れを増大させるために使用される。このような流れの速度は、速度制御の膜を準備すること、又は活性成分を重合体マトリックス又はゲルに分散させること、のどちらかによって制御することができる。
【０２６７】
点眼製剤、眼軟膏、粉末剤、溶液等も、本発明の範囲内であると、意図されている。
【０２６８】
非経口投与に適している本発明の医薬組成物は、ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される無菌等張水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくは乳液、又は使用の直前に無菌注射用溶液若しくは分散液に再構成できるような無機粉末と組み合わせて含有しており、これには、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を対象とする患者の血液と等張にする媒質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有していてもよい。
【０２６９】
本発明の医薬組成物中に用いられる適切な水性及び非水性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール類（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のような）及びこれらの適切な混合物、オリーブオイルのような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射用有機エステル類を包含する。例えば、レシチンのような被覆物質を使用することにより、分散液の場合では必要とされる粒径を保持することにより、及び界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を保持することができる。
【０２７０】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散化剤のような補助剤も含有することができる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の各種抗菌剤及び抗カビ剤を含有することによって確実にできる。糖類、食塩等のような等張剤を、組成物中に含むことも望ましい。更に、注射用医薬形態の持続的吸収を、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を包含することによって、もたらすことができる。
【０２７１】
ある場合には、薬剤の効果を持続するために、皮下又は筋肉内注射で薬剤の吸収を遅らせることが好ましい。これは、難水溶性の結晶性又は非晶性物質の液体懸濁液を使用することによって、実施することができる。薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に結晶サイズ及び結晶形態に依存する。また、非経口投与された薬剤の遅延した吸収は、薬剤を油性の賦形剤に溶解又は懸濁することによって達成される。
【０２７２】
注射用のデポ製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポリマー中に、ＴＲＨ化合物のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することによって、製造される。ポリマーに対する薬剤の比率、及び使用する特定のポリマーの性質によって、薬剤の放出速度を制御することができる。その他の生物分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を包含する。注射用のデポ製剤は、身体組織に適合するリポゾーム又はマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することによっても製造できる。
【０２７３】
ＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体を医薬品としてヒト及び動物に投与する場合は、それ自体で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として投与することができる。
【０２７４】
選択された投与経路に関わらず、本発明の適当な水和物形態で用いることができるＴＲＨ又はＴＲＨ誘導体及び／又は医薬組成物は、当業者に公知の通常の方法で薬学的に許容される用量形態に製剤化される。
【０２７５】
ある態様では、本発明は、化合物が体重１ｋｇ当たり０．００１μｇ〜１００μｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約５μｇ〜約４０μｇの濃度で投与される、医薬組成物を提供する。
【０２７６】
（本発明の実施例）
本発明は、以下の実施例により更に説明を実施するが、これは、本発明を更に限定するものとして、解釈されてはならない。
【０２７７】
（実験）
ＴＲＨ又はＴＲＨ類縁体に関する全ての操作は、窒素雰囲気下で、無色又はあめ色のガラス容器中で実施する。テトラヒドロフランは、使用の直前にナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留し、そして溶質の溶液は硫酸ナトリウムで乾燥する。塩化メチレンは、ＣａＨ２上で蒸留する。
融点は、トーマス−フーバー毛細管装置（Thomas-Hoover Capillary apparatus）で測定し、そして補正していない。
旋光度は、２５℃で測定する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、他に指示がない限り、ＣＤＣｌ３中４００ＭＨｚで測定する。
ＴＬＣは、シリカゲルプレート（Merck PF-254）上で、短波長のＵＶ光下で、又はプレートを１０％のホスホモリブデン酸のメタノール溶液でスプレーした後加熱して、可視化して実施する。フラッシュクロマトグラフィーは、４０〜６５μｍメッシュのシリカゲル上で実施する。プレパラティブＨＰＬＣは、５×４０ｃｍのカラム及び１５〜３０μｍメッシュのシリカゲル上で、１００ｍｌ／ｍｉｎ．の流速で実施する。
【実施例１】
【０２７８】
１−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−２，５−ジヨード−４−イル）−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（７）の合成：
【０２７９】
【化０９３】
2008538547.tif 000061
【０２８０】
１．  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジヨード−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸の合成
【０２８１】
【化０９４】
2008538547.tif 000062
【０２８２】
Ｂｏｃ−Ｈｉｓのメタノール溶液を室温で撹拌しながら、ヨードを加える。続いて反応をｈν光に１時間曝して実施する。反応液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄し、水、ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジヨード−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸が、無色のオイルとして得られ、更に精製することなく使用した。
２．  ［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（２，５−ジヨード−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０２８３】
【化０９５】
2008538547.tif 000063
【０２８４】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジヨード−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸のＤＭＦ溶液を、室温で撹拌しながら、Ｐｒｏ−ＮＨ２、ＤＣＣ、及びＨＯＢｔを加える。１２時間撹拌した後、反応液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄し、水、ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（２，５−ジヨード−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが、透明なオイルとして得られる。
３．  ［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（２，５−ジヨード−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸−３−（Ｎ−ベンジル）−２−ピロリジノンの合成
【０２８５】
【化０９６】
2008538547.tif 000064
【０２８６】
フラスコに、［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（２，５−ジヨード−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩化メチレン溶液を入れる。これにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えて、反応液を１時間撹拌する。反応液を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。得られる残渣をＴＨＦに溶解し、−１５℃に冷却して、ＮＥＭのＤＭＦ溶液、次いでＢｎ−ＰＧｌｕ及びイソブチルクロロホルメートを加える。１２時間撹拌した後、反応液をセライトでろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、水、ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（２，５−ジヨード−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸−３−（Ｎ−ベンジル）−２−ピロリジノンが透明なオイルとして得られる。
４．  １−｛３−（１Ｈ−イミダゾール−２，５−ジヨード−４−イル）−２−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（７）の合成
【０２８７】
【化０９７】
2008538547.tif 000065
【０２８８】
［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−（２，５−ジヨード−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸−３−（Ｎ−ベンジル）−２−ピロリジノンのメタノール溶液を、室温で撹拌しながら、１０％のＰｄ／Ｃを加える。水素ガス供給装置を取り付けて、反応液を１２時間撹拌する。反応液をセライトでろ過し、塩化メチレンで洗浄し、水、ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、化合物７が得られる。
【実施例２】
【０２８９】
ＴＲＨ及びＴＲＨ類縁体を用いる膵臓機能の回復
（材料及び方法）
雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔｓ（Ｓ．Ｄ．１８０ｇ）を、下記の実験に用いた。動物を個々の代謝ケージ中で生育し、餌及び水を自由に摂取させて、餌及び体重を毎日観察した。抹消血サンプル（約１０μｌ）を、動物の尾静脈から採取した。Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｃｋ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔｅｒ（Roche Diagnosetics Corporation, IN）を用いて、血糖値を測定した。ベータ細胞機能を、２週間に渡って２日に１度、処理群を知らない個人が評価した。動物は別々に、血糖値、食物摂取量及び体重について評価した。最終評価項目は、膵臓インスリン含量及び膵ベータ細胞数であった。
【０２９０】
動物をペントバルビタールナトリウム（ｍｇ／ｋｇ・体重）（Sigma, St. Louis, MO）の単回用量（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔した。ロージャーウィリアムス病院動物保護委員会（Roger Williams Hospital Animal Welfare Committee）は、この動物実験を認可した。血液サンプル、膵臓及び筋肉を、更なる病理学的及び生理学的試験のために収集した。
【０２９１】
膵臓組織の１部を、ＥＬＩＳＡによるインスリンアッセイのために１Ｎの氷酢酸で抽出した。各群中、４匹の動物を用いた。各々の膵臓を頭（中枢）から尾（末梢）の方向に並べて置き、直ちに素早く凍結して、−８０℃に保持した。組織の方向は、凍結した組織を切るときに等しい表面積の切片を得易くする。この方法では、異なった領域からの切断に起因するばらつきを避けて、膵臓切片が膵臓のあらゆる部分を同時に含む。ＨＥ組織染色を、連続切片（厚さ、５μｍ）上に実施し、そして各サンプルについて１０片中の膵島数を数えて、全面積で割って（膵島数／ｃｍ２）標準化した。
【０２９２】
（化学的誘導の膵臓機能の損傷）
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を、動物において高血糖状態を引き起こす膵臓機能における損傷を化学的に誘導するために用いた。８週齢の雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔｓ（２００．００ｇ＋／−１０ｇ）に、ＳＴＺ（６５ｍｇ／ｋｇ・体重（ＢＷ））を腹腔内（ｉ．ｐ．）に注射して、高血糖動物を作成した（２４〜４８時間）。血糖値を毎日観察した。一般に、ＳＴＺ投与の約２４〜４８時間後に、高血糖が生じた。
【０２９３】
（ＴＲＨ及びＴＲＨ類縁体による治療）
動物の１群に、ＴＲＨ又はＴＲＨ類縁体の２０μｇ／ｋｇ・ＢＷ又は５〜４０μｇＢＷの腹腔内に単回用量を、ＳＴＺ投与後の第７日目又は第３日目に投与して、ＴＲＨ／ＴＲＨ類縁体の治療及び糖尿病動物における膵臓障害の程度の実験を実施した。再度、各動物の食物摂取量、体重及び血糖値を観察した。高血糖がＴＲＨ／ＴＲＨ類縁体によってなくなったと判断されたときに、動物を犠牲とした。血液サンプルをインスリンアッセイのために採取し、そして膵臓及び筋肉を、更なる病理学的及び生理学的試験のために採取した。
【０２９４】
（ＴＲＨ及びＴＲＨ類縁体による治療の効果）
以下の表１〜３及び図１〜３は、ラットにおける高血糖に対する、ＴＲＨ（１）及びＴＲＨ類縁体：Ｇｌｐ−３−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（上記の化合物１１）及びＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（上記の化合物１２）の効果を示している。表中に示されている数字は、血糖値（ｍｇ／ｄＬ；すなわち、血液１デシリットル当たりの糖のミリグラム数）である。
【０２９５】
ＴＲＨが、ＳＴＺが誘発した高血糖を、ＴＲＨ及びＳＴＺ処理の７日後に正常化したことが見出された。特に、表１は、高血糖ラットにおいて血糖を低下させるＴＲＨの効果を示している。ＳＴＺが高血糖を誘発した後にＴＲＨでラットを治療する場合、２ヶ月間に渡って、血糖値が連続的に減少している。
【０２９６】
更に、ＳＴＺ注射後の３日目のＴＲＨ投与でも、６日後に高血糖がなくなった。対照及びＳＴＺ群に対して、ＴＲＨによる血清中インスリン濃度の増加は、ＴＲＨが膵ベータ細胞の機能を増強して高血糖をなくすることを、示唆している。
【０２９７】
更なる検討で、ＴＲＨが、ＴＲＨ受容体を活性化して膵島の数を増加させることが見出された。膵臓障害後の、膵ベータ細胞の複合の機能は、対照群に比べて治療群で有意に高かった。ＴＲＨ治療は、膵臓障害後の２週間目での膵臓の内分泌の結果も改善した。
【０２９８】
表２及び図２は、ＳＴＺ誘導の高血糖ラットにおけるｍＴ用量と血糖値の間の関連を示している。表３及び図３は、ＳＴＺ誘導の高血糖ラットにおけＧｌｕＴ用量と血糖値の間の関連を示している。
【０２９９】
前記の実施例は、高血糖の誘導の後に腹腔内注射による投与により、ＴＲＨ及びＴＲＨ類縁体が、ラットにおけるＳＴＺ処置後の膵ベータ細胞の機能の結果を有意に改善することを示している。
【０３００】
【表１】
2008538547.tif 000066
Ｓ      ＝ストレプトゾトシン膵ベーター細胞キラー
ＰｈｅＴ＝Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（化合物１３）
Ｇｌｐ  ＝Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（化合物１４）
【０３０１】
【表２】
2008538547.tif 000067
ｍＴ  ＝３−Ｍｅ−Ｈｉｓ２（Ｇｌｐ−３−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）（化合物１１）
Ｓ    ＝ＳＴＺストレプトゾトシン膵ベーター細胞キラー
【０３０２】
【表３】
2008538547.tif 000068
ＧｌｕＴ  ＝Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（化合物１２）
Ｓ        ＝ＳＴＺストレプトゾトシン膵ベーター細胞キラー
【０３０３】
（参照による取り込み）
本出願中で引用された全ての引例（引用文献、登録された特許、公開された特許出願及び継続中の特許出願）はここで、その全てが参照として、本明細書に明確に取り込まれる。
【０３０４】
（均等物）
当業者は、通常の実験のみを用いるだけで、本明細書に記載の発明の特定な態様の多数の均等物を認識し、又は確認することができるであろう。このような均等物は、本特許請求の範囲に含まれるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０３０５】
【図１】図１は、ラットの高血糖に対するＴＲＨの効果を示す。
【図２】図２は、ラットの高血糖に対するＧｌｐ−３−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２の効果を示す。
【図３】図３は、ラットの高血糖に対するＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２の効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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