(57)【要約】【課題】  ｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の結晶多形体Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩを提供する。【解決手段】  本発明は、５−ＨＴ2Cアゴニストである｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の結晶形態と、その組成物、調製方法および使用に関する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θに関して約１０．２°に特徴的なピークを含み、２θに関して約２７．０°および約２５．８°から選択される少なくとも１つに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の結晶多形体（形態Ｉ）。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して約１０．２°、約２５．８°および約２７．０°に特徴的なピークを含む請求項１記載の多形体。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して約１２．１°に特徴的なピークを更に含む請求項１または２に記載の多形体。
【請求項４】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して約９．２°、約１０．２°、約１２．１°、約１３．９°、約１５．４°、約１８．９°、約２２．３°、約２２．７°、約２３．３°、約２５．８°、約２７．０°、および約３３．０°から選択される少なくとも４つの特徴的なピークを含む請求項１、２または３に記載の多形体。
【請求項５】
実質的に図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１記載の多形体。
【請求項６】
約２３４℃において示差走査熱量測定の吸熱を有する請求項１記載の多形体。
【請求項７】
｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩および結晶化溶媒を含む溶液から該多形体を沈殿させる工程を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の多形体を調製する方法。
【請求項８】
前記結晶化溶媒がエーテルを含む請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記エーテルがｔ−ブチルメチルエーテルである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の（形態Ｉ）の種結晶を前記溶液に入れる工程を更に含む、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記沈殿させる工程が前記溶液を冷却することによって行われる請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
２θに関して約１０．３°に特徴的なピークを含み、２θに関して約２５．３°、約２６．０°および約２８．４°から選択される少なくとも１つに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の結晶多形体（形態II）。
【請求項１３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、約１０．３°、約２５．３°および約２６．０°に特徴的なピークを含む請求項１２に記載の多形体。
【請求項１４】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、約１１．９°に特徴的なピークを更に含む請求項１２または１３に記載の多形体。
【請求項１５】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、約９．３°、約１０．３°、約１１．９°、約１２．４°、約１５．５°、約１９．１°、約２１．１°、約２２．３°、約２２．８°、約２３．４°、約２４．０°、約２５．３°、約２６．０°、および約２８．４°から選択される少なくとも４つの特徴的なピークを含む請求項１２または１３に記載の多形体。
【請求項１６】
実質的に図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１２に記載の多形体。
【請求項１７】
約２３４℃において示差走査熱量測定の吸熱を有する請求項１２に記載の多形体。
【請求項１８】
実質的に針状である晶癖を有する請求項１２〜１７のいずれかに記載の多形体。
【請求項１９】
｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩および結晶化溶媒を含む溶液から該多形体を沈殿させる工程を含む、請求項１２〜１８のいずれかに記載の多形体を調製する方法。
【請求項２０】
前記結晶化溶媒がアルコールを含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルコールがイソプロパノールである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の形態ＩＩの種結晶を前記溶液に入れる工程を更に含む請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記沈殿させる工程が前記溶液を冷却することによって行われる請求項１９〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
２θに関して、約１０．３°および約１４．４°に特徴的なピークを含み、約１７．０°から約２２．０°までの間においてピークが欠如する粉末Ｘ線回折パターンを有する｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の（形態ＩＩＩ）の結晶多形体。
【請求項２５】
約１８．０°から約２１．０°までの間においてピークが欠如する請求項２４に記載の多形体。
【請求項２６】
約１７．０°から約２０．０°までの間においてピークが欠如する請求項２４に記載の多形体。
【請求項２７】
２θに関して約２５．８°に特徴的なピークを更に含む請求項２４〜２６のいずれかに記載の多形体。
【請求項２８】
実質的に図３に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項２７に記載の多形体。
【請求項２９】
形態Ｉの形態を有する結晶構造の｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩を水中でスラリーにする工程を含む、請求項２４〜２８のいずれかに記載の多形体を調整する方法。
【請求項３０】
請求項７〜１１、１９〜２３または２９のいずれかに記載の方法によって調製された｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の結晶形態。
【請求項３１】
請求項１〜６、１２〜１８または２４〜２８のいずれかに記載の多形体を含む組成物。
【請求項３２】
該組成物中の｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩全体のうちの少なくとも約５０ｗｔ％が前記多形体として存在する請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
該組成物中の｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩全体のうちの少なくとも約９０ｗｔ％が前記多形体として存在する請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
該組成物中の｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩全体のうちの少なくとも約９９．０ｗｔ％が前記多形体として存在する請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
請求項１〜６、１２〜１８または２４〜２８のいずれかに記載の多形体および薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
【請求項３６】
本質的に化合物｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩から成る組成物であって、該組成物内において、該化合物の少なくとも９５ｗｔ％が請求項１〜６、１２〜１８または２４〜２８のいずれかに記載の多形体として存在する、組成物。
【請求項３７】
本質的に化合物｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩から成る組成物であって、該組成物内において、該化合物の少なくとも９９．０ｗｔ％が請求項１〜６、１２〜１８または２４〜２８のいずれかに記載の多形体として存在する、組成物。
【請求項３８】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、アルツハイマー型認知症に関連した精神病、パーキンソン病に関連した精神病、レヴィー小体病に関連した精神病、認知症、記憶障害、またはアルツハイマー病に関連した知的障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６、１２〜１８または２４〜２８のいずれかに記載の多形体を患者に投与する工程を含む方法。
【請求項３９】
前記患者が統合失調症を患っている請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
双極性障害、抑うつ障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、または摂食障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６、１２〜１８または２４〜２８のいずれかに記載の多形体を患者に投与する工程を含む方法。
【請求項４１】
双極性障害が双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、または循環病であり；抑うつ障害が大うつ病性障害、気分変調性障害、または物質誘発性気分障害であり；気分エピソードが大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードまたは軽躁病エピソードであり；不安障害がパニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害または物質誘発性不安障害である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
痛み、尿失禁、薬物乱用、アルコールおよびその他の薬物に対する依存症、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性機能障害、胃腸障害、または肥満を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６、１２〜１８または２４〜２８のいずれかに記載の多形体を患者に投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ2Cアゴニストである｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の結晶形態と、その組成物、調製方法および使用に関する。
【０００２】
本出願は、２００５年４月２２日に出願された米国仮出願番号６０／６７４，３１８に対して優先権を主張し、その全体を本明細書の一部となす。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症は、約５００万人の人々に影響を及ぼす。現在最も普及している統合失調症の治療法は、「非定型」抗精神病剤であり、ドーパミン（Ｄ2）とセロトニン（５−ＨＴ2A）レセプターのアンタゴニズムが組み合わされている。定型抗精神病剤と比較して、非定型抗精神病剤の効能および副作用のおきやすさに関する改善が報告されているにもかかわらず、こうした化合物は、統合失調症の全ての症状を適切に治療するとは思われず、例えば体重増加などの問題のある副作用を伴っている(Allison,Ｄ.Ｂ.ら, Am. J .Psychiatry, 第156巻, p.1686-1696(1999）; Masand, P.S., Exp. Opin. Pharmacother. I : p.377-389（2000）;およびWhitaker R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources,第2巻, p.1-9（2000）参照）。
【０００４】
非定型抗精神病剤はまた、高い親和性で５−ＨＴ2Cレセプターに結合し、５−ＨＴ2Cレセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、例えばクロザピンおよびオランザピンなどの非定型抗精神病剤に関連した問題のある副作用であり、５−ＨＴ2Cアンタゴニズムが体重増加に関与することが示唆されている。反対に、５−ＨＴ2Cレセプターを刺激することにより食物摂取量および体重が減少することが知られている(Walshら,Psychopharmacology, 第124巻, p.57-73（1996）; Cowen,P.J.ら, Human Psychopharmacology, 第10巻, p.385-391（1995）;およびRosenzweig-Lipson，S.ら, ASPET 要約(2000)参照）。
【０００５】
いくつかの証拠が、統合失調症の治療としての５−ＨＴ2Cレセプターのアゴニズムまたは部分的アゴニズムの役割を裏付けている。複数の研究が、５−ＨＴ2Cアンタゴニストがドーパミンのシナプスレベルを増加させ、パーキンソン病の動物モデルにおいて有効な場合があることを示唆している（Di Matteo, V.ら, uropharmacology 第37巻, p.265-272（1998）;およびFox, S.H.ら,Experimental Neurology 第151巻, p.35-49（1998）参照）。統合失調症の陽性症状はドーパミンの増加レベルに関連しているので、５−ＨＴ2Cアゴニスト及び半アゴニストなどの５−ＨＴ2Cアンタゴニストと反対の作用を有する化合物は、シナプスにおけるドーパミンのレベルを減少させるはずである。最近の研究は、５−ＨＴ2Cアゴニストが、クロザピンなどの薬物の重要な抗精神病作用を媒介すると考えられる脳の領域である、前頭葉前部皮質および側座核におけるドーパミンのレベルを減少させることを実証している（Millan, M. J.ら, Neuropharmacology 第37巻, p.953-955(1998）; Di Matteo, V.ら, Neuropharmacology 第38巻,p.1195-1205(1999);およびDi Giovanni, G.ら,Synapse 第35巻,p.53-61（2000）参照）。しかし、５−ＨＴ2Cアゴニストは、錐体外路における副作用に最も密接に関連する脳の領域である、線条体におけるドーパミンレベルを減少させない。加えて、最近の研究は、５−ＨＴ2Cアゴニストが、腹側被蓋領域（ＶＴＡ）における発射を減少させるが、黒質においては減少させないことを実証している。黒質線条体経路に比べ、中脳辺縁経路における５−ＨＴ2Cアゴニストの効果が異なることは、５−ＨＴ2Cアゴニストが辺縁系の選択性を有し、定型抗精神病剤に関連した錐体外路における副作用を生み出す可能性がより低いであろうことを示唆する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ある種のジヒドロベンゾフランは、５−ＨＴ2Cレセプターの選択的で強力なアゴニストであると考えられており、従って、上述のような多様な適用において有用である。以下の式Ｉに示される化合物｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミンは、そのような所望の特性を有するジヒドロベンゾフランの一例である。この化合物の調製や特性、およびその塩酸の塩の形態（すなわち塩酸塩の形態）は、米国特許出願番号６０／６２１，０２４号および１０／９７０，７１４号に記載されており、それぞれがその全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【化１】
2008538581.tif 000003
｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン
【０００７】
例えば、より良い生物学的利用能、あるいはより良い安定性を示す改善された薬物の処方が常に求められているので、既存の薬物分子における新しい、またはより純粋な多形体の形態へのニーズが絶え間なくある。本明細書に記載の｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の結晶多形体は、この目的に向けたものである。
【０００８】
本発明は、｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の結晶多形体Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、本明細書において提供されるＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）およびその他のデータによって特徴づけられる｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の（形態Ｉ）の結晶多形体を提供する。
【００１０】
本発明は、本明細書において提供されるＸＲＰＤおよびその他のデータによって特徴づけられる｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の（形態ＩＩ）の結晶多形体を提供する。
【００１１】
本発明は、本明細書において提供されるＸＲＰＤおよびその他のデータによって特徴づけられる｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の（形態ＩＩＩ）の結晶多形体を提供する。
【００１２】
本発明は更に、少なくとも１つの本発明の多形体を含む組成物を提供する。
【００１３】
本発明は更に、｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩および結晶化溶媒を含む溶液から本発明の多形体を沈殿させる工程を含む、本発明の多形体を調製する方法を提供する。
【００１４】
本発明は更に、本明細書に記載の調製方法によって調製された多形体を提供する。
【００１５】
本発明は更に、本明細書に記載されたような５−ＨＴ2Cに関連した疾病および状態を治療する方法を提供する。
【００１６】
本発明は更に、治療における本発明の多形体の使用を提供する。
【００１７】
本発明は更に、治療において使用するために薬剤を調製するための、本発明の多形体の使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本発明は、とりわけ、本明細書で形態Ｉと呼ばれている、５−ＨＴ2Cアゴニスト｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の無水で溶媒和されていない結晶多形体を提供する。本発明は更に、本明細書で形態ＩＩと呼ばれている、｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の無水で溶媒和されていない結晶多形体を提供する。各多形体は、粉末Ｘ線回折などの１つ以上の固体状態の分析手法によって識別できる。例えば、形態Ｉは、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンによって識別でき、形態ＩＩは、図２に示される粉末Ｘ線回折パターンによって識別できる。形態ＩおよびＩＩに一致する粉末Ｘ線回折データが、以下の表１および２に示される。図３および表３は更に、本明細書で形態ＩＩＩと呼ばれている、｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の別の結晶形態の粉末Ｘ線回折データの特徴を示す。本発明において提供されるＸ線データの収集パラメータは以下の通りであった：Ｎｉフィルタ無しにＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅを使用して、６．００〜３５．００°の範囲。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【００１９】
ＸＲＤにおけるピークの相対強度は、とりわけ、試料調製手法、結晶サイズ分布、試料取り付け手順、および採用される特別な器具によって異なる。更に、器具のバリエーションおよびその他の要因が、２θの値に影響を及ぼすことができる。従って、ＸＰＲＤに関連して、「実質的に」という用語は、ピーク指定に関して約±０．２°の変動があり得ることを意味する。更に、機械の型または設定により（例えば、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅにおいてＮｉフィルタを使用したかどうかなど）、新たなピークが観察されたり、既存のピークが消失したりするかも知れない。
【００２０】
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２θに関して約１０．２°に特徴的なピークを、そして、２θに関して約２７．０°および約２５．８°から選択される少なくとも１つに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。更なる実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して約１０．２°、約２５．８°および約２７．０°に特徴的なピークを含む。更なる実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して約１２．１°に特徴的なピークを更に含む。いくつかの実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して約９．２°、約１０．２°、約１２．１°、約１３．９°、約１５．４°、約１８．９°、約２２．３°、約２２．７°、約２３．３°、約２５．８°、約２７．０°、および約３３．０°から選択される少なくとも４つの特徴的なピークを含む。更なる実施形態において、形態Ｉは、実質的に図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００２１】
いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、２θに関して約１０．３°に特徴的なピークを、そして、２θに関して約２５．３°、約２６．０°および約２８．４°から選択される少なくとも１つに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。更なる実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して約１０．３°、約２５．３°および約２６．０°に特徴的なピークを含む。更なる実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して約１１．９°に特徴的なピークを更に含む。いくつかの実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して約９．３°、約１０．３°、約１１．９°、約１２．４°、約１５．５°、約１９．１°、約２１．１°、約２２．３°、約２２．８°、約２３．４°、約２４．０°、約２５．３°、約２６．０°、および約２８．４°から選択される少なくとも４つの特徴的なピークを含む。更なる実施形態において、形態ＩＩは、実質的に図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、実質的に針状である晶癖によって特徴付けられる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩは、２θに関して約１０．３°および約１５．４°に特徴的なピークを含み、約１７．０°から約２２．０°までの間においてピークが欠如する粉末Ｘ線回折パターンを有する。更なる実施形態において、該回折パターンは、約１８．０°から約２１．０°までの間においてピークが欠如する。いくつかの実施形態において、該回折パターンは、約１７．０°から約２０．０°までの間においてピークが欠如する。いくつかの更なる実施形態において、該回折パターンは、約１８．０°から約２０．０°までの間においてピークが欠如する。更なる実施形態において、該回折パターンは、約２５．８°に特徴的なピークを更に含む。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩは、実質的に図３に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２４】
本明細書において、「ピークが欠如」というフレーズは、約２％よりも大きい相対強度を有するピークが無い粉末Ｘ線回折パターンにおける領域を意味する。
【００２５】
本発明の多形体の形態は、特にその物理的特性によってそれぞれを容易に区別できる。形態Ｉおよび形態ＩＩについてサンプルデータを比較したものが、以下の表４に示される。
【表４】
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【００２６】
表４からわかる通り、二つの結晶多形体は、識別できる物理的特性および分光学的特性を有する。溶解度のデータに基づくと、形態ＩＩは、形態Ｉに比べ、水中において熱力学的により安定であると考えられる。従って、形態ＩＩのより一層の安定性により、製造および精製方法を容易にできるはずである。形態ＩＩもまた、例えば高温および／または高湿度にさらすことにより引き起こされる劣化へのより高い抵抗性を有し、形態Ｉまたは無定形物質よりも長い貯蔵寿命を有することが期待されるであろう。対照的に、形態Ｉの水中でのより高い安定性は、潜在的な生物学的利用能に関して有利なことがある。
【００２７】
形態Ｉおよび形態ＩＩのＤＳＣスキャンが、図４および図５に示される。形態Ｉおよび形態ＩＩの融点は、どちらも約２３４℃である（約２３５℃に最高点を有する開始温度）。形態Ｉおよび形態ＩＩについて得られるＤＳＣピークの位置は、とりわけ、粒径分布、加熱速度、および機械の型によってシフトできる。従って、温度読み取りは約４℃変化できる。ＤＳＣデータは、ティー・エイ・インスツルメント社のＱ１０００を使用し、加熱速度１０℃／分にて収集された。
【００２８】
本発明の結晶形態Ｉは、当技術分野におけるルーチンな方法に従って調製できる。例えば、形態Ｉは、結晶化溶媒内の｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の溶液から沈殿できる。結晶化溶媒は、任意の適切な有機溶媒を含有できる。いくつかの実施形態において、結晶化溶媒は、極性がない、または極性が弱い有機溶媒である。極性がない、または極性が弱い有機溶媒の例には、エーテルおよび炭化水素が含まれる。形態Ｉを沈殿させるための結晶化溶媒の例には以下のものが含まれる：ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソールなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、または３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロールなどのアルコール；または酢酸エチルなどのその他の溶媒。いくつかの実施形態において、結晶化溶媒はｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００２９】
適切な結晶化溶媒は、前述の溶媒の混合物、および前述の溶媒の混合物に水を加えたもの（例えばイソプロパノール／水）を更に含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテルを含有する適切な溶媒内で｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（遊離塩基）とＨＣｌを結合させ、溶液から形態Ｉを沈殿させることによって調製される。更なる実施形態において、｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の溶液には、｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の形態Ｉの種結晶が任意に入れられる。
【００３１】
本発明の結晶形態ＩＩは、当技術分野においてルーチンとなっている多数の方法のいずれかに従って調製できる。例えば、形態ＩＩは、結晶化溶媒内において｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の溶液から沈殿できる。結晶化溶媒は、極性有機溶媒、水、またはそれらの混合物などの任意の適切な溶媒となることができる。極性有機溶媒の例には以下のものが含まれる：メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、あるいは３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロールなどのアルコール類；水または水と有機溶媒の混合物；あるいはアセトンなどのその他の溶媒。溶媒のいくつかの例には、約１〜１０ｗｔ％、約１〜５ｗｔ％、または約３〜４ｗｔ％の水を含有するイソプロパノールまたはその他のアルコール類などの、水とアルコールの混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、イソプロパノールなどのアルコールを含有する適切な溶媒内で｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（遊離塩基）とＨＣｌを結合させ、溶液から形態ＩＩを沈殿させることによって調製される。更なる実施形態において、｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の溶液には、｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の形態ＩＩの種結晶が任意に入れられる。
【００３２】
結晶形態ＩＩはまた、多数のルーチンな方法のいずれかを使用して、形態Ｉを形態ＩＩに転換することによっても調製できる。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、適切な有機溶媒、水、またはそれらの混合物内において形態Ｉをスラリーにすることによって、全体的にまたは部分的に形態ＩＩに転換される。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、水または水を含有する溶媒の混合物内において形態Ｉをスラリーにすることによって調製される。
【００３３】
本発明の結晶形態ＩＩＩは、当技術分野においてルーチンである多数の方法のいずれかに従って調製できる。例えば、形態ＩＩＩは、形態Ｉを有する｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩を水中においてスラリーにすることによって作製できる。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約２５℃など、約２０〜３０℃の温度でスラリーにされる。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約１〜３日かけて水中でスラリーにされる。
【００３４】
本発明の結晶形態の沈殿は、ルーチンな方法に従った任意の適切なやり方によって実施できる。例えば、｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の溶液について、蒸発、冷却、貧溶媒での処理、あるいはそれらの組合せを実施できる。貧溶媒での処理は、成層または蒸気拡散の技術によって実施できる。適切な貧溶媒には、有機溶媒および水が含まれる。これらは結晶化溶媒と混和性であるが、対象化合物に対しては比較的弱い溶媒である。いくつかの実施形態において、沈殿は以下のように行われる：｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の溶液が、一般的に全ての固体が溶解されるまで約４０〜１００℃、約５０〜９０℃、約６０〜８０℃、または約７０〜８０℃の温度まで加熱される；次に約６０℃未満、約５０℃未満、約４０℃未満、約３０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、または約０℃未満の温度まで冷却される。いくつかの実施形態において、溶液は約６０〜８０℃の温度まで加熱され、次に約６０℃未満の温度まで冷却される。
【００３５】
本発明の結晶形態は、更に加工されて粒径を調節できる。例えば、本発明の結晶形態は、ミルにかけて平均結晶サイズを小さくする、および／または操作および処方に適したサンプルを調製することができる。
【００３６】
本発明は、本発明の多形体を含有する組成物を更に提供する。いくつかの実施形態において、組成物内の｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩総量のうちの少なくとも約５０ｗｔ％、約７０ｗｔ％、約８０ｗｔ％、約９０ｗｔ％、約９５ｗｔ％、約９７ｗｔ％、約９８．０ｗｔ％、約９８．１ｗｔ％、約９８．２ｗｔ％、約９８．３ｗｔ％、約９８．４ｗｔ％、約９８．５ｗｔ％、約９８．６ｗｔ％、約９８．７ｗｔ％、約９８．８ｗｔ％、約９８．９ｗｔ％、約９９．０ｗｔ％、約９９．１ｗｔ％、約９９．２ｗｔ％、約９９．３ｗｔ％、約９９．４ｗｔ％、約９９．５ｗｔ％、約９９．６ｗｔ％、約９９．７ｗｔ％、約９９．８ｗｔ％、または約９９．９ｗｔ％が、形態Ｉまたは形態ＩＩとして存在する。更なる実施形態において、本発明の組成物は、本質的に｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩から成り、ここで、｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩のうちの少なくとも約９５ｗｔ％、約９７ｗｔ％、約９８．０ｗｔ％、約９８．１ｗｔ％、約９８．２ｗｔ％、約９８．３ｗｔ％、約９８．４ｗｔ％、約９８．５ｗｔ％、約９８．６ｗｔ％、約９８．７ｗｔ％、約９８．８ｗｔ％、約９８．９ｗｔ％、約９９．０ｗｔ％、約９９．１ｗｔ％、約９９．２ｗｔ％、約９９．３ｗｔ％、約９９．４ｗｔ％、約９９．５ｗｔ％、約９９．６ｗｔ％、約９９．７ｗｔ％、約９９．８ｗｔ％、または約９９．９ｗｔ％が、形態Ｉまたは形態ＩＩとして該組成物内に存在する。いくつかの実施形態において、残りの｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩は、無定形物質またはその他の結晶形態として存在する。いくつかの実施形態において、組成物は形態Ｉと形態ＩＩの混合物を含有する。組成物内における｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の多形体の形態それぞれの量は、粉末Ｘ線回折など、任意の適切な分光法によって測定できる。
【００３７】
本発明の多形体は、例えば統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、アルツハイマー型認知症に関連した精神病、パーキンソン病に関連した精神病、レヴィー小体病に関連した精神病、認知症、記憶障害、またはアルツハイマー病に関連した知的障害を治療する方法において、５−ＨＴ2Cアゴニストとして有用である。
【００３８】
本発明の多形体は更に、双極性障害、抑うつ障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、または摂食障害を治療する方法において有用である。いくつかの実施形態において、双極性障害は、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、または循環病であり；抑うつ障害は、大うつ病性障害、気分変調性障害、または物質誘発性気分障害であり；気分エピソードは、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードまたは軽躁病エピソードであり；不安障害は、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害または物質誘発性不安障害である。
【００３９】
本発明の多形体は更に、痛み、尿失禁、薬物乱用、アルコールおよびコカインやニコチンを含むその他の薬物に対する依存症、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性機能障害、胃腸障害、または肥満を治療する方法において有用である。
【００４０】
本発明の多形体は更に、外傷、発作、または脊髄損傷に関連した中枢神経系の欠陥を治療する方法において有用である。
【００４１】
本発明において列記された疾病を治療する方法には、そうした治療を必要とする患者に対して、治療上有効な量の本発明の多形体、またはそれを含有する組成物を投与することが含まれると理解される。本明細書において、疾病に関連して、「治療する」とは、疾病を予防、抑制および／または改善することを意味する。
【００４２】
本明細書において、「患者」とは、哺乳動物を含む任意の動物を意味し、好ましくは、マウス、ラット、その他の齧歯類、ウサギ、犬、猫、豚、ウシ、ヒツジ、馬、または霊長類であり、最も好ましくはヒトである。
【００４３】
本明細書において、「治療上有効な量」とは、研究者、獣医師、医師、またはその他の臨床医が求めている組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的あるいは医薬的反応を引き出す活性化合物または医薬品の量のことを指し、以下のうちの１つ以上を含む：
（１）疾病を予防する；例えば、ある疾病、状態または障害にかかりやすい可能性があるが、該疾病の病状または徴候をまだ経験していないまたは示していない個体において、該疾病、状態または障害を予防する；
（２）疾病を抑制する；例えば、ある疾病、状態または障害の病状または徴候を経験しているまたは示している個体において、該疾病、状態または障害を抑制する（すなわち、病状および／または徴候の更なる進行を阻むまたは遅らせる）；および
（３）疾病を改善する；例えば、ある疾病、状態または障害の病状または徴候を経験しているまたは示している個体において、該疾病、状態または障害を改善する（すなわち、病状および／または徴候を回復に向かわせる）。
【００４４】
ある実施形態において、本発明は、本発明の少なくとも１つの多形体と、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤と、を含む組成物に関する。このような組成物は許容できる薬学的な手順に従って調製される。例えば Remingtons Pharmaceutical Sciences,第17版 ,Alfonoso R. Gennaro編, Mack Publishing Company, イーストン、PA（1985）に記載されており、これはその全体を引用することにより本明細書の一部をなす。薬学的に許容可能なキャリアとは、処方における他の成分との適合性を有し、生物学的に許容可能なキャリアのことである。
【００４５】
本発明の多形体は、経口的または非経口的に投与でき、単独でも、あるいは従来の薬学的キャリアと組み合わせてもよい。適用可能な固体キャリアには、香料添加剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助、結合剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用可能な１つ以上の物質を含有できる。粉末において、キャリアは微粉化した固体であり、微粉化した活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは、最大で９９％の活性成分を含有する。適切な固体キャリアには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点のワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【００４６】
溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシルを調製する際に、液体キャリアが使用できる。活性成分が、例えば水、有機溶媒、それらの混合物、あるいは薬学的に許容可能なオイルまたは脂肪などの薬学的に許容可能な液体キャリア内に溶解または懸濁できる。液体キャリアは、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝液、防腐剤、甘味料、香料添加剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの、その他の適切な医薬品添加物を含有できる。経口的または非経口的な投与用の液体キャリアの適切な例には、水（特に、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液など上記の添加剤を含有するもの）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコールを含む、例えばグリコール）、それらの誘導体、およびオイル（例えば精留ヤシ油、ラッカセイ油）が含まれる。非経口投与用に、キャリアはまた、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでもあり得る。非経口投与用に、無菌の液体キャリアが、無菌の液体形態の組成物内で使用される。加圧された組成物用液体キャリアは、ハロゲン化された炭化水素またはその他の薬学的に許容可能な推進剤となることがある。
【００４７】
無菌の溶液または懸濁液である液体の薬学的組成物は、例えば、筋肉注射、腹腔内注射、または皮下注射によって投与できる。無菌の溶液はまた、静脈内投与できる。経口投与用の組成物は、液体であっても固体であってもよい。
【００４８】
本発明の多形体は、従来の座薬の形態で直腸内投与または経膣投与できる。鼻腔内または気管支内における吸入または吹送による投与のために、本発明の多形体は、水性または部分的に水性の溶液内に処方でき、それはエアゾールの形態で利用できる。本発明の多形体はまた、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、肌に対して毒性ではなく、薬剤が肌を通して体内吸収されて血流に送られるようにするキャリアと、を含有する経皮貼布の使用を通じ、経皮的に投与できる。キャリアは、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、および閉鎖性デバイスなど多様な形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、粘稠液体、または水中油型、油中水型いずれかの半固形乳剤であり得る。活性成分を含有する石油または親水性の石油内に分散された吸収性の粉末で構成されるペーストも、適している。活性成分を含有する貯蔵所を覆う半透膜（キャリアは有する場合も有さない場合もある）、または活性成分を含有するマトリックスなどの多様な閉鎖性デバイスが、活性成分を血流内に放出するために使用できる。その他の閉鎖性デバイスも文献の記載によって既知である。
【００４９】
好ましくは、薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳液、顆粒、または座薬などの単位投与形態である。このような形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細かく分けられる。単位投与形態は、例えば、粉末の包み、バイアル、アンプル、予め満たされたシリンジ、または液体を含有するサッシェなど、パッケージされた組成物であり得る。単位投与形態は、例えば、カプセルまたは錠剤自体でもよく、あるいは、組成物が適切な数にパッケージされた形態であってもよい。
【００５０】
患者に提供される多形体の量は、何が投与されるか、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などによって異なる。治療への適用において、本発明の多形体は、ある状態にかかっている患者に対し、該状態およびその合併症の症状を治療するのに十分な、または少なくとも部分的に治療するのに十分な量が提供される。これを達成するのに適合した量が、本明細書において先に述べた「治療上有効な量」である。特定のケースの治療において使用されるべき用量は、担当医によって主観的に決定できる。関連する可変には、特定の状態や、患者のサイズ、年齢、および反応パターンが含まれる。一般的に、開始用量は、１日当たり約５ｍｇであり、１日の用量を約１５０ｍｇまで徐々に増やしていき、患者における所望の用量レベルを提供する。
【００５１】
本明細書に開示された発明がより効率的に理解されるように、以下に実施例を挙げる。実施例は例示の目的でのみ提供されるものであり、いかなる方法によっても本発明を限定するものとして解釈されるべきでないことが理解されるべきである。
【実施例】
【００５２】
[実施例１]
形態Ｉの調製（種結晶なし）
１００ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルに、１０ｇの｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（遊離塩基）を添加し、得られた混合物を５２℃まで加熱した。次に、２．７ｍＬのＨＣｌ溶液（３６％  ｗｔ／ｗｔ）を添加し、２時間のうちに室温まで下げた。結晶性固体が沈殿し、これがＸＲＰＤによって形態Ｉに一致した。収率は約９０％であった。
【００５３】
[実施例２]
形態Ｉの形態ＩＩへの転換
形態Ｉを１日間水中でスラリーにし、５日間２５℃で攪拌した。１日後、ＸＲＰＤが、固体が形態Ｉから形態ＩＩへと実質的に転換したことを示した。５日後、検出可能な量の形態Ｉは観察されなかった。
【００５４】
[実施例３]
種結晶を使用した形態ＩＩの調製
方法Ａ
１５ｍＬのイソプロピルアルコールに対し、３．１ｇの｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン（遊離塩基）を添加した。混合物を７５℃まで加熱し、得られた懸濁液を、全ての固体が溶解するまで攪拌した（ＲＰＭ＝２００）。次に、１ｇのＨＣｌ溶液（３６％  ｗｔ／ｗｔ）を１分のうちに基礎液に添加した。核生成は観察されなかった。形態ＩＩの種結晶を添加し、懸濁液を３０分間攪拌した。温度が４．５時間のうちに０℃まで下げた。形態ＩＩを有する結晶性固体を回収した（収率約８０％）。
【００５５】
方法Ｂ
６４２ｇのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に対し、２６０ｇの遊離塩基を室温で添加した。この溶液に対し、１５〜２５℃で、２１８ｇのＨＣｌ：ＩＰＡ溶液を添加した（ＨＣｌ：１６．７ｗｔ％；遊離塩基に対してＨＣｌは約１．２倍等量）。得られた白色の懸濁液に対し、１９６ｇのＩＰＡを添加した。添加されたＩＰＡの総量は、遊離塩基の重量に基づくと５倍量であった。懸濁液に対し、４９．４ｍＬの水を添加した。得られた混合物を、７５〜７８℃まで加熱し、固体が溶解するまで攪拌した。次に、溶液を３０分のうちに６５℃まで冷却し、形態ＩＩの結晶を、１回目は７０℃で、２回目は６５℃で、計２回、種結晶として取得した。混合物を６５℃で３０分間攪拌し、次に１時間のうちに５５℃まで冷却し、次に５５℃で１時間攪拌した。次に、白色の懸濁液を、１時間のうちに３０〜３３℃まで冷却した。懸濁液を、減圧蒸留によって元の量の６０％まで濃縮した。濃縮物に対し、５倍量のＩＰＡを添加し、懸濁液を、再び減圧下で元の量の６０％まで濃縮した。次に懸濁液を、１時間のうちに−１０℃まで冷却し、−１０℃で１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、真空下、５５℃で乾燥し、形態ＩＩとして特徴づけられる結晶が生成された。収率は約８５％であった。
【００５６】
[実施例４]
形態Ｉおよび形態ＩＩの溶解性
重量法を使用して、水中で形態Ｉおよび形態ＩＩを別々に懸濁し、室温で６時間攪拌することにより、溶解性が測定された。形態Ｉの溶解性は６７ｍｇ／ｍＬと測定され、形態ＩＩの溶解性は５１ｍｇ／ｍＬと測定された（形態ＩＩに関して再度実験した結果は５０ｍｇ／ｍＬであった）。形態ＩＩの溶解性が形態Ｉの溶解性より低かったので、形態ＩＩは形態Ｉよりも熱力学的により安定であると考えられる。
【００５７】
[実施例５]
水中における安定性の評価
形態Ｉ、形態ＩＩまたはそれらの混合物を、水中において２５℃でスラリーにし、安定性が評価された。結果を以下の表Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに示す。一般的に、試験された条件のほとんどにおいて、形態Ｉが形態ＩＩに転換した。形態ＩＩは水中で安定しているようであった。ある場合においては、試験されたタイムフレーム内において、形態Ｉは形態ＩＩに転換しそこなった。別の場合において、形態Ｉは、形態ＩＩに転換する前に推定上の形態ＩＩＩに転換した（図３参照）。結晶形態を識別するために、ＸＲＰＤを使用した。
【表Ａ】
2008538581.tif 000008
【表Ｂ】
2008538581.tif 000009
【表Ｃ】
2008538581.tif 000010
【表Ｄ】
2008538581.tif 000011
【００５８】
[実施例６]
有機溶媒中における安定性の評価
多様な有機溶媒中において、５０℃で３０時間、形態Ｉをスラリーにした。結果が以下の表Ｅに示される。要約して言えば、形態Ｉはアセトン中およびエタノール中において形態ＩＩに転換し、試験されたその他の溶媒内においては安定を維持した。ＸＲＰＤが結晶形態を確認した。
【表Ｅ】
2008538581.tif 000012
【００５９】
[実施例７]
形態ＩＩから形態Ｉへの転換
形態ＩＩを、室温で４日間、ｔ−ブチルメチルエーテル内でスラリーにした。得られた固体は、ＸＲＰＤによって形態Ｉとして特徴づけられた。
【００６０】
[実施例８]
形態Ｉおよび形態ＩＩの調製に対する種結晶使用および攪拌速度の効果
異なる結晶形態の形成に対する種結晶使用および／または攪拌速度の影響が試験された。それぞれの試験について、２．７７ｇの｛［（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩を、２．５ｗｔ％の水を含有する２０ｍＬのイソプロピルアルコールに７５℃で溶解した。得られた溶液を、１０分間のうちに６０℃まで冷却した。この時点において、溶液に形態Ｉまたは形態ＩＩの種結晶を入れるか、あるいは種結晶を入れなかった。攪拌速度は１６０ｒｐｍまたは７００ｒｐｍに設定した。溶液を０℃まで冷却し、１２時間攪拌した。結晶形態がＸＲＰＤで検出された。結果を表Ｆに示す。
【表Ｆ】
2008538581.tif 000013
【００６１】
本明細書に記載されたものに加え、本発明を多様に変更したものが、前述の内容から当業者にとって明らかとなろう。このような変更はまた、添付の請求項の範囲内にあることが意図される。本出願において引用された全ての特許、特許出願および雑誌文献を含む引用内容のそれぞれは、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、形態Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴を示す。
【図２】図２は、形態ＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴を示す。
【図３】図３は、一時的な形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの特徴を示す。
【図４】図４は、形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムの特徴を示す。
【図５】図５は、形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムの特徴を示す。
【図１】
2008538581.tif 000014
【図２】
2008538581.tif 000015
【図３】
2008538581.tif 000016
【図４】
2008538581.tif 000017
【図５】
2008538581.tif 000018
【国際調査報告】
2008538581.tif 000019
2008538581.tif 000020
2008538581.tif 000021