(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは説明の中に与えられた意味を有する）の化合物を提供する。該化合物は不整脈、特に心房性及び心室性不整脈の予防及び治療に有用である。2008502678.tif 000048
2008502678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008502678.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル（該アルキル基は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ１、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＯＲ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ５ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよい）を表すか、又はＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表し；
Ｒ５ａは、Ｈ又はＣ１−６アルキル（後者の基は場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｒ５ｂ〜Ｒ５ｅは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（後者の基は場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール又はＨｅｔ３を表すか、又はＲ５ｄ又はＲ５ｅは、それぞれＲ８ａ又はＲ８ｂと一緒になって、Ｃ３−６アルキレン（該アルキレン基は場合によりＯ原子を間に挟んでいてもよい、及び／又は場合により１個以上のＣ１−３アルキル基によって置換されていてもよい）を表してもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１０ｃ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｄを表し；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、独立してＣ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリールを表すか、又はＲ１０ａはＨを表し；
Ｒ７は、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、Ｃ１−１２アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｈｅｔ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（後者２つの基は場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ５、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｒ１１ｄを表すか、又はＲ８ａ又はＲ８ｂは、それぞれＲ５ｄ又はＲ５ｅと一緒になって、Ｃ３−６アルキレン（該アルキレン基は場合によりＯ原子を間に挟んでいてもよい、及び／又は場合により１個以上のＣ１−３アルキル基によって置換されていてもよい）を表してもよく；
Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリールを表すか、又はＲ１１ｃ及びＲ１１ｄは一緒になってＣ３−６アルキレンを表し；
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又はアリールを表し；
Ｄは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はＣ１−６アルキレンを表し；
ＸはＯ又はＳを表し；
Ｒ９ａは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、Ｃ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又はアリールを表し；
Ｒ９ｂは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール及びＨｅｔ６から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール又はＨｅｔ７を表すか、又はＲ９ｃはＨを表し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−Ｅ−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５を表すか、又はＲ３と一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルを表すか、又はＲ２と一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２を表し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｄを表し；
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｄは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル（場合により、ハロ、アリール及びＨｅｔ１０から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ１１を表すか、又はＲ１６ａ及びＲ１６ｄは独立してＨを表し；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキル（場合により、ハロ、アリール及びＨｅｔ１２から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ１３を表すか、又は一緒になって、場合によりＯ原子を間に挟んでいてもよいＣ３−６アルキレンを表し；
Ｅは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はＣ１−４アルキレンを表し；
ｐは１又は２を表し；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１３は、独立して、酸素、窒素及び／又は硫黄から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１８ａ）Ｒ１８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｒ１８ｊ及び−Ｎ（Ｒ１８ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ｌから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｌは、独立してＣ１−６アルキル、アリールを表すか、又はＲ１８ａ〜Ｒ１８ｋは、独立してＨを表し；
Ａは、直接結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ａ）−、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−（後者４つの基において、−Ｊはオキサビスピジン環の窒素に結合している）を表し；
Ｂは、−Ｚ−｛［Ｃ（Ｏ）］ａＣ（Ｈ）（Ｒ２０ａ）｝ｂ−、−Ｚ−［Ｃ（Ｏ）］ｃＮ（Ｒ２０ｂ）−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（後者６つの基において、Ｚは、Ｒ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）、−Ｎ（Ｒ２０ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ２０ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（後者４つの基において、Ｚは、場合によりＲ４によって置換されていてもよいフェニル又はピリジル基に結合している）を表し；
Ｊは、場合により−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいてもよい、及び／又は場合により−ＯＨ、ハロ及びアミノから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキレンを表し；
Ｚは、直接結合又は場合により−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいてもよいＣ１−４アルキレンを表し；
ａ、ｂ及びｃは、独立して０又は１を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；
Ｒ１９ａ〜Ｒ１９ｅは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２０ａはＨを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にある１個のＲ４置換基と一緒になって、Ｒ２０ａは、場合によりＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）を間に挟んでいる又は末端に持つＣ２−４アルキレンを表し；
Ｒ２０ｂはＨ、Ｃ１−６アルキルを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にある１個のＲ４置換基と一緒になって、Ｒ２０ｂはＣ２−４アルキレンを表し；
Ｒ２０ｃ〜Ｒ２０ｊは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；
ＧはＣＨ又はＮを表し；
Ｒ４は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（場合により−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ａを末端に持つ）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、−Ｎ（Ｒ２２ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｈ、−Ｎ（Ｒ２２ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｊ）Ｒ２２ｋ、−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２ｎ）Ｒ２２ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ｄ及びアリールから選ばれる１個以上の所望による置換基を表し；
そして、フェニル又はピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にあるＲ４置換基は、
（ｉ）Ｒ２０ａと一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）を間に挟んでいる又は末端に持つＣ２−４アルキレンを表してもよく、又は
（ii）Ｒ２０ｂと一緒になってＣ２−４アルキレンを表してもよく；
Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｄは、独立してＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルを表すか、又は一緒になってＣ３−６アルキレンを表す結果、４〜７員の窒素含有環が得られ；
Ｒ２２ｃ〜Ｒ２２ｏは、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；そして
Ｒ４１〜Ｒ４６は、独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルを表す；
以上において、各アリール及びアリールオキシ基は、別途記載のない限り、場合により置換されていてもよい；
ただし、
（ａ）下記の少なくとも一つに該当する
（ｉ）Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び／又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基を含む１個以上の基によって置換されている）を表す、
（ii）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（iii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iv）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（ｖ）Ｚは、Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる；
（ｂ）Ａが、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ａ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−を表す場合、
（ｉ）Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンを表さない；そして
（ii）Ｂは、Ｒ２及びＲ３が一緒になって＝Ｏを表さない場合、−Ｎ（Ｒ２０ｂ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ２０ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さない；そして
（ｃ）Ｒ２が、−ＯＲ１３又は−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）を表す場合、
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ａ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−を表さない；そして
（ii）Ｂは、−Ｎ（Ｒ２０ｂ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ２０ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さない］の化合物又はその製薬学的に許容しうる誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−８アルキル［該アルキル基は場合により、ハロ、アリール｛後者の基は場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい｝、Ｈｅｔ１、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＯＲ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ５ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよい］を表すか、又はＲ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５ａが、Ｈ又はＣ１−５アルキルを表し、そして／又はＲ５ｂ〜Ｒ５ｅが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（後者の基は場合により、シアノ、ニトロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール｛後者の基は場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ（後者の基において、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは一緒になってＣ３−６アルキレンを表す）、Ｃ１−５アルキル及びＣ１−５アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ原子によって置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい｝、Ｈｅｔ３を表すか、又はＲ５ｄがＲ８ａと一緒になって、Ｃ４−５アルキレン（該アルキレン基は場合によりＯ原子を間に挟んでいてもよい）を表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１０ｃを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、独立してＣ１−５アルキル（場合により、ハロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又は置換されていてもよいアリールを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０ｃがＣ１−４アルキルを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７がＣ１−６アルキル（場合により、ハロ、置換されていてもよいアリール、Ｃ１−４アルコキシ及びＨｅｔ４から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（後者の基は場合により、ハロ、シアノ及びニトロから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、−Ｄ−（置換されていてもよいアリール）、−Ｄ−（置換されていてもよいアリールオキシ）、−Ｄ−Ｈｅｔ５、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂを表すか、又はＲ８ａがＲ５ｄと一緒になって、Ｃ４−５アルキレン（該アルキレン基は場合によりＯ原子を間に挟んでいてもよい）を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、独立してＣ１−４アルキル（場合により、ハロ、シアノ、ニトロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又は置換されていてもよいアリールを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はＣ１−４アルキレンを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９ａがＣ１−６アルキル（場合により１個以上のハロ基によって置換されていてもよい）又は置換されていてもよいアリールを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９ｂがＨ又はＣ１−３アルキルを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９ｃ及びＲ９ｄが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｃ１−５アルキル（場合により、ハロ、置換されていてもよいアリール及びＨｅｔ６から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリール又はＨｅｔ７を表すか、又はＲ９ｃがＨを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４を表すか、又はＲ３と一緒になって＝Ｏを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキルを表すか、又はＲ２と一緒になって＝Ｏを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｅ−（置換されていてもよいアリール）、又は−Ｅ−Ｈｅｔ８を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−（置換されていてもよいアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｃが独立してＣ１−６アルキルを表すか、又はＲ１６ａがＨを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂが独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｅが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はＣ１−２アルキレンを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ３〜Ｈｅｔ８が、独立して、酸素、窒素及び／又は硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｃ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ｊから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｈ及びＲ１８ｊが独立してＣ１−４アルキル又は置換されていてもよいアリールを表すか、又はＲ１８ａ、Ｒ１８ｃ及びＲ１８ｈが独立してＨを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、ＯＨ及びアミノから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキレン、−Ｃ１−３  ｎ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ２−３  ｎ−アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（後者２つの基において、アルキレンはオキサビスピジン環の窒素に結合している）を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ｂ）−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｏ−（後者６つの基において、Ｚは、Ｒ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚが、直接結合又はＣ１−４アルキレンを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２０ｂがＨ、Ｃ１−４アルキルを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にある１個のＲ４置換基と一緒になって、Ｒ２０ｂがＣ２−４アルキレンを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２０ｃ及びＲ２０ｄが、独立してＨ又はＣ１−３アルキルを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＧがＮを表す場合、ＧはＢの結合点に対してオルト又はパラ位にある、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＧがＮを表す場合、Ｒ４は存在しないか、又は単一のシアノ基を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、及び−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個以上の置換基を表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にあるＲ４置換基が、Ｒ２０ｂと一緒になってＣ２−４アルキレンを表してもよい、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２１ｃがＣ１−４アルキルを表し、Ｒ２２ｃ、Ｒ２２ｅ、Ｒ２２ｆ及びＲ２２ｍが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜２８及び３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４１〜Ｒ４６が独立してＨを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
アリール及びアリールオキシ基上の所望による置換基が、別途記載のない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ原子によって置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ２２ｏから選ばれる１個以上の置換基である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
アルキル基及びアルコキシ基が、別途記載のない限り、
（ｉ）直鎖又は分枝鎖又は環状又は一部環状／非環状；
（ii）飽和又は不飽和；
（iii）１個以上の酸素原子を間に挟んでいる；及び／又は
（iv）１個以上のフルオロ又はクロロ原子によって置換されている
であってよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
（ｉ）Ｎ−（２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
（ii）Ｎ−（２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（iii）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロパン−１−スルホンアミド；
（iv）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝カルバメート；
（ｖ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（vi）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（vii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
（viii）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（ix）Ｎ−［２−（７−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（ｘ）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xi）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（xii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xiii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xiv）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xv）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xvi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xvii）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xix）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（xx）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（xxi）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
（xxii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ブタン−１−スルホンアミド；
（xxiii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
（xxiv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
（xxv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（xxvi）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
（xxvii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（xxviii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（xxix）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xxx）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxi）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（xxxii）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（xxxiii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxiv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxvi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxvii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（xxxviii）５−クロロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
（xxxix）２−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xl）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（xli）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（xlii）５−クロロ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
（xliii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（xliv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlvi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlvii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlix）４−シアノ−Ｎ−［２−（７−｛２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
（ｌ）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（li）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lii）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（２−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（liii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（liv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（lv）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（lvi）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lvii）Ｎ−｛２−［７−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（lviii）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（lix）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lx）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxi）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（lxii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（lxiii）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxiv）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（lxv）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（lxvi）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxvii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxix）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxx）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxiii）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）プロパン−２−スルホンアミド；
（lxxiv）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（lxxv）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxvi）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxvii）Ｎ−｛３−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］プロピル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxviii）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxix）Ｎ−｛２−［７−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（lxxx）３−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxi）３−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxii）３−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxiii）２−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxiv）２−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxv）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エタンスルホンアミド；
（lxxxvi）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−［７−（２−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エタンスルホンアミド；
（lxxxvii）Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（lxxxviii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxix）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xc）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xci）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xcii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（xciii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（xciv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xcv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xcvi）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（xcvii）３−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xcviii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xcix）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（ｃ）４−シアノ−Ｎ−［２−（７−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
（ci）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（ciii）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（civ）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cv）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−４−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cvi）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cvii）４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cix）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cx）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（cxi）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（cxii）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（cxiii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ，３，５−トリメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（cxiv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（cxv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（cxvi）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（cxvii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（cxviii）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（cxix）４−フルオロ−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxx）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（cxxi）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxii）４−シアノ−Ｎ−［２−（７−｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
（cxxiii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxiv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxvi）Ｎ−（２−｛７−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（cxxvii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxviii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（cxxix）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（cxxx）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxi）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxxii）４−シアノ−Ｎ−［２−（７−｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxxiii）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxiv）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxv）４−フルオロ−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxvi）Ｎ−｛２−［７−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（cxxxvii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxxviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxxix）４−シアノ−Ｎ−｛３−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxl）４−シアノ−Ｎ−｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxli）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxlii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxliii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxliv）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxlv）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxlvi）Ｎ−［３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）プロピル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（cxlvii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxlviii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxlix）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cl）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cli）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（clii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cliii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；又は
（cliv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
である請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に定義の化合物と製薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤又は担体とを混合して含む医薬製剤。
【請求項３７】
不整脈の予防又は治療に使用するための、請求項１〜３５のいずれか１項に定義の化合物を含む医薬製剤。
【請求項３８】
医薬品として使用するための請求項１〜３５のいずれか１項に定義の化合物。
【請求項３９】
不整脈の予防又は治療に使用するための請求項１〜３５のいずれか１項に定義の化合物。
【請求項４０】
不整脈の予防又は治療に使用する医薬品製造のための有効成分としての請求項１〜３５のいずれか１項に定義の化合物の使用。
【請求項４１】
不整脈が心房性又は心室性不整脈である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
不整脈の予防又は治療法であって、該方法は、治療上有効量の請求項１〜３５のいずれか１項に定義の化合物をそのような状態を患っている又は罹りやすいヒトに投与することを含む方法。
【請求項４３】
不整脈又は心臓血管疾患の治療用医薬品として使用するための、いずれかその他の薬物と組み合わせた請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造法であって、該方法は、
（ａ）式II：
【化２】
2008502678.tif 000028
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは請求項１に定義の通り］の化合物と、式III：
Ｒ１−Ｌ１          III
［式中、Ｌ１は脱離基を表す］の化合物との反応；
（ｂ）Ｒ１が、請求項１でのＲ１に関する定義の通り１個以上の置換基によって置換されたＣ１−１２アルキルを表し、該置換基（１個又は複数個）が−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基である／を含む式Ｉの化合物の場合、式IV：
【化３】
2008502678.tif 000029
［式中、Ｒ１ａはＣ１−１２アルキレン（該基は場合により請求項１でのＲ１に関する定義の通り１個以上の置換基によって置換されていてもよい）を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは請求項１に定義の通り］の化合物と、式Ｖ：
Ｌ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ        Ｖ
［式中、Ｌ２は脱離基を表す］の化合物との反応；
（ｃ）Ｒ１が、Ｒ１に関する上記定義の通り１個以上の置換基によって置換されたＣ１−１２アルキルを表し、該置換基（１個又は複数個）が−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ基である／を含む式Ｉの化合物の場合、上に定義した式IIの化合物と、式VA：
Ｌ１−Ｒ１ａ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ        VA
［式中、Ｌ１及びＲ１ａは上記定義の通り、Ｒ９ｂ及びＲ９ｃは請求項１に定義の通り］の化合物との反応；
（ｄ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄを表す式Ｉの化合物の場合、式VI：
【化４】
2008502678.tif 000030
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは請求項１に定義の通り、Ｌ１は上記定義の通り］の化合物と、式VII：
Ｒ２４−Ｈ          VII
［式中、Ｒ２４は−ＸＲ７又は−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄを表し、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ及びＸは請求項１に定義の通り］の化合物との反応；
（ｅ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８ａを表す式Ｉの化合物の場合、上に定義した式IIの化合物と、式VIII：
Ｒ８ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ          VIII
［式中、Ｒ８ａは請求項１に定義の通り］の化合物との反応；
（ｆ）式IX：
【化５】
2008502678.tif 000031
［式中、Ｒ１及びＲ４１〜Ｒ４６は請求項１に定義の通り］の化合物と、式Ｘ：
【化６】
2008502678.tif 000032
［式中、Ｌ３は脱離基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＧは請求項１に定義の通り］の化合物との反応；
（ｇ）Ｂが−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す式Ｉの化合物の場合、上に定義した式IXの化合物と、式XA：
【化７】
2008502678.tif 000033
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｇ及びＺは請求項１に定義の通り、Ｌ３は上記定義の通り］の化合物との反応；
（ｈ）ＡがＣＨ２を表し、Ｒ２が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４を表す式Ｉの化合物の場合、上に定義した式IXの化合物と、式XI：
【化８】
2008502678.tif 000034
［式中、ＹはＯ又はＮ（Ｒ１４）を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４、Ｂ及びＧは請求項１に定義の通り］の化合物との反応；
（ｉ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物の場合、式XII：
【化９】
2008502678.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ及びＺは請求項１に定義の通り］の化合物と、式XIII：
【化１０】
2008502678.tif 000036
［式中、Ｒ４及びＧは請求項１に定義の通り］の化合物との反応；
（ｊ）ＧがＮを表し、Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物の場合、上に定義した式XIIの化合物と、式XIV：
【化１１】
2008502678.tif 000037
［式中、Ｒ４は請求項１に定義の通り、Ｌ３は上記定義の通り］の化合物との反応；
（ｋ）Ｒ２が−ＯＲ１３を表し、Ｒ１３がＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８を表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２がＯＨを表す式Ｉの化合物と、式XV：
Ｒ１３ａＯＨ            XV
［式中、Ｒ１３ａはＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８を表し、Ｅ及びＨｅｔ８は請求項１に定義の通り］の化合物との反応；
（ｌ）Ｒ２が−ＯＲ１３を表し、Ｒ１３がＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８を表す式Ｉの化合物の場合、式XVI：
【化１２】
2008502678.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは請求項１に定義の通り、Ｌ３は上記定義の通り］の化合物と、上に定義した式XVの化合物との反応；
（ｍ）Ｒ２が−Ｅ−ＮＨ２を表す式Ｉの化合物の場合、式XVII：
【化１３】
2008502678.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧは請求項１に定義の通り］の化合物の還元；
（ｎ）Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５を表し、Ｒ１４がＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ１５を表す式Ｉの化合物と、式XVIII：
Ｒ１４ａ−Ｌ１              XVIII
［式中、Ｒ１４ａはＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを表し、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｈｅｔ９及びＥは請求項１に定義の通り、Ｌ１は上記定義の通り］の化合物との反応；
（ｏ）Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１７ａを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ１５を表す式Ｉの化合物と、式XIX：
Ｒ１７ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ            XIX
［式中、Ｒ１７ａは請求項１に定義の通り］の化合物との反応；
（ｐ）Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＨ２を表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−Ｅ−ＮＨ２を表す式Ｉの化合物とシュウ酸ジアミドとの反応；
（ｑ）Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２を表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−Ｅ−ＮＨ２を表す式Ｉの化合物と、式XX：
Ｒ２３Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２         XX
［式中、Ｒ２３は上記定義の通り］の化合物又はそのＮ−保護誘導体との反応；
（ｒ）Ｒ２が−ＯＲ１３を表し、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−ＯＨを表す式Ｉの化合物と、式XXI：
Ｒ１３ｂ−Ｌ４  XXI
［式中、Ｒ１３ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを表し、Ｌ４は脱離基を表し、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは請求項１に定義の通り］の化合物との反応；
（ｓ）Ｒ２がＨ又は−ＯＨを表し、Ｒ３がＨを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２及びＲ３が一緒になって＝Ｏを表す式Ｉの化合物の還元；
（ｔ）Ｒ２がハロを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−ＯＨを表す式Ｉの対応化合物のハロゲン化剤による置換；
（ｕ）Ｒ２及びＲ３がＨを表し、Ａが−Ｊ−を表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ２０ｅ）−Ｚ−（式中、−Ｎ（Ｒ２０ｅ）はＲ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）を表す式Ｉの化合物の場合、式XXII：
【化１４】
2008502678.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２０ｅ、Ｒ４１〜Ｒ４６及びＪは請求項１に定義の通り］の化合物と、式XXIII：
【化１５】
2008502678.tif 000041
［式中、Ｒ４、Ｇ及びＺは請求項１に定義の通り、Ｌ３は上記定義の通り］の化合物との反応；
（ｖ）Ａが−（ＣＨ２）２−を表し、Ｒ２及びＲ３が一緒になって＝Ｏを表す式Ｉの化合物の場合、上に定義した式IXの化合物と、式XXIV：
【化１６】
2008502678.tif 000042
［式中、Ｂ、Ｇ及びＲ４は請求項１に定義の通り］の化合物との反応；
（ｗ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表す式Ｉの化合物の場合、式XXV：
【化１７】
2008502678.tif 000043
［式中、Ｒ１ｂは−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表し、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ及びＲ４１〜Ｒ４６は請求項１に定義の通り、Ｌ３は上記定義の通り］の化合物と、式XXVI：
【化１８】
2008502678.tif 000044
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＧは請求項１に定義の通り］の化合物との反応；
（ｘ）オキサビスピジン−窒素のＮ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物の場合、酸化剤の存在下における対応する式Ｉの化合物の対応するオキサビスピジン窒素の酸化；
（ｙ）Ｃ１−４アルキル第四級アンモニウム塩誘導体（該アルキル基はオキサビスピジン窒素に結合している）である式Ｉの化合物の場合、オキサビスピジン窒素における、対応する式Ｉの化合物と、式XXVII：
Ｒ２５−Ｌ５              XXVII
［式中、Ｒ２５はＣ１−４アルキルを表し、Ｌ５は脱離基である］の化合物との反応；
（ｚ）１個のＲ４置換基の別のものへの転化；
（ａａ）１個以上の（更なる）Ｒ４置換基の芳香環への導入；
（ａｂ）Ｒ１がＣ１−１２アルキレンを表し、該基は場合によりＲ１に関する上記定義の通り１個以上の置換基によって置換されていてもよい式Ｉの化合物の場合、式II：
【化１９】
2008502678.tif 000045
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは上記定義の通り］の化合物と、適当なアルデヒドとの、例えば当業者に公知の条件下（例えば１５〜３０℃のような室温）、還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又は類似化合物など）及び適当な溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物など）の存在下における反応；
（ａｃ）Ａが−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ａ）−、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−（後者４つの基において、−Ｊはオキサビスピジン環の窒素に結合している）を表す式Ｉの化合物の場合、式VII：
【化２０】
2008502678.tif 000046
［式中、Ｒ１及びＲ４１〜Ｒ４６は上記定義の通り］の化合物と、式XXIII：
【化２１】
2008502678.tif 000047
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ及びＧは上記定義の通り、Ｃ０−５アルキレン基は場合によりＪに関する上記定義の通り１個以上の置換基によって置換されていてもよい］の化合物との、例えば当業者に公知の条件下（例えば１５〜３０℃のような室温）、還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又は類似水素化物供与化合物など）及び適当な溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物など）の存在下における反応；又は
（ａｄ）上に定義した式Ｉの化合物の保護誘導体の脱保護
を含む方法。
【請求項４５】
請求項４４に定義の式IIの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（ii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iii）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｇ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（iv）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる
式IIの化合物又はその保護誘導体。
【請求項４６】
請求項４４に定義の式IVの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（ii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iii）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（iv）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる
式IVの化合物又はその保護誘導体。
【請求項４７】
請求項４４に定義の式VIの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（ii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iii）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（iv）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる
式VIの化合物又はその保護誘導体。
【請求項４８】
請求項４４に定義の式IXの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、Ｒ１はＣ１−１２アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び／又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基を含む１個以上の基によって置換されている）を表す式IXの化合物又はその保護誘導体。
【請求項４９】
請求項４４に定義の式XIIの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
（ｉ）Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び／又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基を含む１個以上の基によって置換されている）を表す、
（ii）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、そして／又は
（iii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる
式XIIの化合物又はその保護誘導体。
【請求項５０】
請求項４４に定義の式XVIIの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
（ｉ）Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び／又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基を含む１個以上の基によって置換されている）を表す、
（ii）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（iii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iv）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（ｖ）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる
式XVIIの化合物又はその保護誘導体。
【請求項５１】
請求項４４に定義の式XXIIの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
（ｉ）Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び／又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基を含む１個以上の基によって置換されている）を表す、そして／又は
（ii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる
式XXIIの化合物又はその保護誘導体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は薬学的に有用な新規化合物、特に不整脈の治療に有用な化合物に関する。
【０００２】
発明の背景及び先行技術
不整脈は、心拍動の速度・規則性・発生部位の異常、又は異常な興奮順序をもたらす伝導障害と定義することができる。不整脈は、推定発生部位によって（すなわち心房及び房室を含む上室性不整脈、及び心室性不整脈）、及び／又は速度によって（すなわち徐脈性不整脈（遅）及び頻脈性不整脈（速））臨床的に分類されている。
【０００３】
不整脈の治療においては、主に伝導速度を緩徐化することによって働く“旧来”の抗不整脈薬（Ｉ群抗不整脈薬）を用いた臨床試験における否定的結果（例えば、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３２１，４０６（１９８９）に報告されたＣａｒｄｉａｃ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ（ＣＡＳＴ試験）の結果参照）を受けて、心臓の再分極を選択的に遅延させることによってＱＴ間隔を延長する化合物を求める薬物開発が促進されている。III群抗不整脈薬は、心伝導に影響を与えることなく、膜貫通活動電位持続時間を延長（外向きＫ＋電流の遮断又は内向きイオン電流の増加によってもたらされうる）及び不応期を延長する薬物と定義することができる。
【０００４】
再分極の遅延によって作用する従来薬物（III群又はそれ以外）の重要な不利益の一つは、それらの薬物がいずれもトルサード・ドゥ・ポワント(torsades de pointes, turning of points)（心室性頻拍）として知られる特有の形態の催不整脈作用を示すことが知られていることである。これは時として致命的であり得る。安全性の観点から、この現象（フェノチアジン、三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン及び抗生物質のような非心臓病薬の投与の結果現れることも示されている）を最小化することが、有効な抗不整脈薬の提供において解決されるべき重要な問題である。
【０００５】
ビスピジン（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）に基づく抗不整脈薬は、とりわけ、国際特許出願のＷＯ  ９１／０７４０５号及びＷＯ  ９９／３１１００号、欧州特許出願の３０６  ８７１号、３０８  ８４３号及び６５５  ２２８号、及び米国特許第３，９６２，４４９号、４，５５６，６６２号、４，５５０，１１２号、４，４５９，３０１号及び５，４６８，８５８号、並びに学術論文、とりわけ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，２５５９，（１９９６）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．，２４，１４９（１９９１）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９０，２０３２（１９９４）及びＡｎａｌ．Ｓｃｉ．９，４２９，（１９９３）から知られている。
【０００６】
ある種のオキサビスピジン化合物は化学的興味の対象としてＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９６，２８７２（１９６３）に開示されている。ある種の別のオキサビスピジン化合物の不整脈の治療における使用はＷＯ  ０１／２８９９２に開示されている。そのようなオキサビスピジン化合物の製造法は、ＷＯ  ０２／２８８６３、ＷＯ  ０２／２８８６４、ＷＯ  ０２／８３６９０及びＷＯ  ０２／８３６９１に開示されている。片方又は両方のＮ原子が“鎖内”スルホンアミド基を含む置換基を持つオキサビスピジン化合物は開示も示唆もされていない。
【０００７】
我々は驚くべきことに、新規グループのオキサビスピジン系化合物が電気生理学的活性を示し、従って不整脈の治療に有用であることが期待されることを見出した。新規グループのオキサビスピジン系化合物は、先行技術の化合物と比較して、効力の増強、選択性の増大及び／又は総クリアランスの低減といった有益な性質を有している。これらの有益性は、１日の臨床用量の低減、作用時間の延長、及び／又は副作用プロフィールの改良によって、そのような化合物の薬剤としての使用を卓越したものにすることが可能である。
発明の開示
本発明に従って、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2008502678.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル（該アルキル基は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ１、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＯＲ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ５ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよい）を表すか、又はＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表し；
Ｒ５ａは、Ｈ又はＣ１−６アルキル（後者の基は場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｒ５ｂ〜Ｒ５ｅは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（後者の基は場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール又はＨｅｔ３を表すか、又はＲ５ｄ又はＲ５ｅは、それぞれＲ８ａ又はＲ８ｂと一緒になって、Ｃ３−６アルキレン（該アルキレン基は場合によりＯ原子を間に挟んでいてもよい、及び／又は場合により１個以上のＣ１−３アルキル基によって置換されていてもよい）を表してもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１０ｃ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｄを表し；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、独立してＣ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリールを表すか、又はＲ１０ａはＨを表し；
Ｒ７は、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、Ｃ１−１２アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｈｅｔ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（後者２つの基は場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ５、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｒ１１ｄを表すか、又はＲ８ａ又はＲ８ｂは、それぞれＲ５ｄ又はＲ５ｅと一緒になって、Ｃ３−６アルキレン（該アルキレン基は場合によりＯ原子を間に挟んでいてもよい、及び／又は場合により１個以上のＣ１−３アルキル基によって置換されていてもよい）を表してもよく；
Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリールを表すか、又はＲ１１ｃ及びＲ１１ｄは一緒になってＣ３−６アルキレンを表し；
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又はアリールを表し；
Ｄは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はＣ１−６アルキレンを表し；
ＸはＯ又はＳを表し；
Ｒ９ａは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、Ｃ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又はアリールを表し；
Ｒ９ｂは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール及びＨｅｔ６から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール又はＨｅｔ７を表すか、又はＲ９ｃはＨを表し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−Ｅ−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５を表すか、又はＲ３と一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルを表すか、又はＲ２と一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２を表し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｄを表し；
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｄは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル（場合により、ハロ、アリール及びＨｅｔ１０から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ１１を表すか、又はＲ１６ａ及びＲ１６ｄは独立してＨを表し；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキル（場合により、ハロ、アリール及びＨｅｔ１２から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ１３を表すか、又は一緒になって、場合によりＯ原子を間に挟んでいてもよいＣ３−６アルキレンを表し；
Ｅは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はＣ１−４アルキレンを表し；
ｐは１又は２を表し；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１３は、独立して、酸素、窒素及び／又は硫黄から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１８ａ）Ｒ１８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｒ１８ｊ及び−Ｎ（Ｒ１８ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ｌから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｌは、独立してＣ１−６アルキル、アリールを表すか、又はＲ１８ａ〜Ｒ１８ｋは、独立してＨを表し；
Ａは、直接結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ａ）−、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−（後者４つの基において、−Ｊはオキサビスピジン環の窒素に結合している）を表し；
Ｂは、−Ｚ−｛［Ｃ（Ｏ）］ａＣ（Ｈ）（Ｒ２０ａ）｝ｂ−、−Ｚ−［Ｃ（Ｏ）］ｃＮ（Ｒ２０ｂ）−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（後者６つの基において、Ｚは、Ｒ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）、−Ｎ（Ｒ２０ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ２０ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（後者４つの基において、Ｚは、場合によりＲ４によって置換されていてもよいフェニル又はピリジル基に結合している）を表し；
Ｊは、場合により−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいてもよい、及び／又は場合により−ＯＨ、ハロ及びアミノから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキレンを表し；
Ｚは、直接結合又は場合により−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいてもよいＣ１−４アルキレンを表し；
ａ、ｂ及びｃは、独立して０又は１を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；
Ｒ１９ａ〜Ｒ１９ｅは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２０ａはＨを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にある１個のＲ４置換基と一緒になって、Ｒ２０ａは、場合によりＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）を間に挟んでいる又は末端に持つＣ２−４アルキレンを表し；
Ｒ２０ｂはＨ、Ｃ１−６アルキルを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にある１個のＲ４置換基と一緒になって、Ｒ２０ｂはＣ２−４アルキレンを表し；
Ｒ２０ｃ〜Ｒ２０ｊは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；
ＧはＣＨ又はＮを表し；
Ｒ４は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（場合により−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ａを末端に持つ）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、−Ｎ（Ｒ２２ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｈ、−Ｎ（Ｒ２２ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｊ）Ｒ２２ｋ、−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２ｎ）Ｒ２２ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ｄ及びアリールから選ばれる１個以上の所望による置換基を表し；
そして、フェニル又はピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にあるＲ４置換基は、
（ｉ）Ｒ２０ａと一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）を間に挟んでいる又は末端に持つＣ２−４アルキレンを表してもよく、又は
（ii）Ｒ２０ｂと一緒になってＣ２−４アルキレンを表してもよく；
Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｄは、独立してＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルを表すか、又は一緒になってＣ３−６アルキレンを表す結果、４〜７員の窒素含有環となり；
Ｒ２２ｃ〜Ｒ２２ｏは、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；そして
Ｒ４１〜Ｒ４６は、独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルを表す；
以上において、各アリール及びアリールオキシ基は、別途記載のない限り、場合により置換されていてもよい；
ただし、
（ａ）下記の少なくとも一つに該当する
（ｉ）Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び／又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基を含む１個以上の基によって置換されている）を表す、
（ii）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（iii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iv）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（ｖ）Ｚは、Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる；
（ｂ）Ａが、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ａ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−を表す場合、
（ｉ）Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンを表さない；そして
（ii）Ｂは、Ｒ２及びＲ３が一緒になって＝Ｏを表さない場合、−Ｎ（Ｒ２０ｂ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ２０ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さない；そして
（ｃ）Ｒ２が、−ＯＲ１３又は−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）を表す場合、
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ａ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−を表さない；そして
（ii）Ｂは、−Ｎ（Ｒ２０ｂ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ２０ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さない］の化合物又はその製薬学的に許容しうる誘導体を提供する。
【００１０】
誤解を避けるために述べるが、本明細書中である基を‘上記定義の’、‘本明細書中で先に定義した’又は‘上に定義した’という語で修飾した場合、前記基は、該基に関するそれぞれ及び全ての特別な定義だけでなく、最初に登場した最も広い定義も包含するということは当然理解されるべきである。
【００１１】
特に明記しない限り、本明細書中で定義されているアルキル基及びアルコキシ基は、直鎖、又は十分な数（すなわち最低３個）の炭素原子がある場合、分枝鎖、及び／又は環状であり得る。さらに、十分な数（すなわち最低４個）の炭素原子がある場合、そのようなアルキル及びアルコキシ基は部分環状／非環状であってもよい。そのようなアルキル及びアルコキシ基は、飽和であっても、又は十分な数（すなわち最低２個）の炭素原子がある場合、不飽和であっても、及び／又は１個以上の酸素及び／又は硫黄原子を間に挟んでいてもよい。特に明記しない限り、アルキル及びアルコキシ基は、１個以上のハロ、特にフルオロ原子によって置換されていてもよい。
【００１２】
特に明記しない限り、本明細書中で定義されているアルキレン基は、直鎖、又は十分な数（すなわち最低２個）の炭素原子がある場合、分枝鎖であり得る。そのようなアルキレン鎖は、飽和であっても、又は十分な数（すなわち最低２個）の炭素原子がある場合、不飽和であっても、及び／又は１個以上の酸素及び／又は硫黄原子を間に挟んでいてもよい。特に明記しない限り、アルキレン基は、１個以上のハロ原子によって置換されていてもよい。
【００１３】
“アリール”という用語は、本明細書中で使用される場合、フェニル、ナフチルなどのようなＣ６−１０アリール基を含む。“アリールオキシ”という用語は、本明細書中で使用される場合、フェノキシ、ナフトキシなどのようなＣ６−１０アリールオキシ基を含む。誤解を避けるために述べるが、本明細書中で参照しているアリールオキシ基は、オキシ基のＯ原子を介して残りの分子に結合している。特に明記しない限り、アリール及びアリールオキシ基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、−Ｎ（Ｒ２２ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｈ、−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２ｎ）Ｒ２２ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃ、及び／又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ｄ（式中、Ｒ２１ｂ〜Ｒ２１ｄ及びＲ２２ａ〜Ｒ２２ｏは上記定義の通り）を含む１個以上の置換基によって置換されていてもよい。置換されている場合、アリール及びアリールオキシ基は好ましくは１〜３個の置換基によって置換されている。
【００１４】
“ハロ”という用語は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
言及されうるＨｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２及びＨｅｔ１３）基は、１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素及び／又は硫黄の群から選ばれる）を含有し、環系の総原子数が５〜１２個であるものを含む。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２及びＨｅｔ１３）基は、完全飽和、完全芳香族、部分芳香族及び／又は二環式の性質を有しうる。言及されうるヘテロサイクリック基は、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ［ｅ］ピリミジン、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］−フラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］フラニル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ジメチルイソオキサゾリル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，３−ｂ］チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，３−オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［５，１−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、３−スルホレニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズ−イミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾピラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ［５，１−ｃ］ピリジニル、チオクロマニル、トリアゾリル、１，３，４−トリアゾロ［２，３−ｂ］ピリミジニルなどである。
【００１５】
言及されうるＨｅｔ１の値は、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル及びチアゾリルなどである。
言及されうるＨｅｔ７の値はイミダゾリル及びイソオキサゾリルなどである。
【００１６】
Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２及びＨｅｔ１３）基上の置換基は、必要に応じて、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置できる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２及びＨｅｔ１３）基の結合点は、ヘテロ原子（適切な場合）を含む環系の任意の原子を介するか、又は環系の一部として存在しうる任意の縮合炭素環上の原子を介しうる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２及びＨｅｔ１３）基はＮ−又はＳ−酸化形であってもよい。
【００１７】
製薬学的に許容しうる誘導体は塩及び溶媒和物を含む。言及されうる塩は酸付加塩を含む。
製薬学的に許容しうる誘導体は、オキサビスピジン又は（ＧがＮを表す場合）ピリジルの窒素の所でＣ１−４アルキル第四級アンモニウム塩及びＮ−オキシドを形成しているものも含む。ただしＮ−オキシドが存在する場合、
（ａ）どのＨｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２及びＨｅｔ１３）基も非酸化Ｓ原子を含有しない；及び／又は
（ｂ）Ｂが−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−を表す場合、ｎは０を表さない。
【００１８】
本発明の化合物は互変異性を示してもよい。全ての互変異性体及びその混合物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含有しうるので、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離することができる。様々な立体異性体は、従来の例えば分別結晶又はＨＰＬＣ技術を用いて化合物のラセミ混合物又はその他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を起こさないような条件下で適当な光学活性出発物質の反応によって、又は例えばホモキラル酸を用いた誘導体化とその後の従来手段（例えばＨＰＬＣ、シリカ上クロマトグラフィー）によるジアステレオマーエステルの分離によって製造してもよい。全ての立体異性体は本発明の範囲に含まれる。
【００１９】
略語は本明細書の末尾に掲載する。
各可変基の好適な値は次の通りである。そのような値は、適切な場合、本明細書の上記及び下記に定義のあらゆる値、定義、特許請求の範囲、側面又は態様とともに使用されうる。特に、それぞれは式（Ｉ）の最も広範囲の定義に対する個別の制限として使用されうる。
【００２０】
本発明の好適な化合物は、
Ｒ１が、Ｃ１−８アルキル（該アルキル基は場合により、ハロ、アリール（後者の基は場合により−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ｃ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｃから選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよい）、Ｈｅｔ１、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＯＲ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ５ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個以上の基によって置換されていてもよい）を表すか、又はＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表し；
Ｒ５ａが、Ｈ又はＣ１−５アルキルを表し；
Ｒ５ｂ〜Ｒ５ｅが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（後者の基は場合により、シアノ、ニトロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、アリール（後者の基は場合により−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｒ２２ｂ（後者の基において、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは一緒になってＣ３−６アルキレンを表す）、Ｃ１−５アルキル及びＣ１−５アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ原子によって置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、Ｈｅｔ３を表すか、又はＲ５ｄは、Ｒ８ａと一緒になって、Ｃ４−５アルキレン（該アルキレン基は場合によりＯ原子を間に挟んでいてもよい）を表し；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１０ｃを表し；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、独立してＣ１−５アルキル（場合により、ハロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、又は置換されていてもよいアリールを表し；
Ｒ１０ｃがＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル（場合により、ハロ、置換されていてもよいアリール、Ｃ１−４アルコキシ及びＨｅｔ４から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（後者の基は場合により、ハロ、シアノ及びニトロから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、−Ｄ−（置換されていてもよいアリール）、−Ｄ−（置換されていてもよいアリールオキシ）、−Ｄ−Ｈｅｔ５、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂを表すか、又はＲ８ａは、Ｒ５ｄと一緒になって、Ｃ４−５アルキレン（該アルキレン基は場合によりＯ原子を間に挟んでいてもよい）を表し；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｄが、独立して、Ｃ１−４アルキル（場合により、ハロ、シアノ、ニトロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又は置換されていてもよいアリールを表し；
Ｄが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はＣ１−４アルキレンを表し；
Ｒ９ａが、Ｃ１−６アルキル（場合により１個以上のハロ基によって置換されていてもよい）又は置換されていてもよいアリールを表し；
Ｒ９ｂが、Ｈ又はＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ９ｃ及びＲ９ｄが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、Ｃ１−５アルキル（場合により、ハロ、置換されていてもよいアリール及びＨｅｔ６から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリール又はＨｅｔ７を表すか、又はＲ９ｃはＨを表し；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４を表すか、又はＲ３と一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキルを表すか、又はＲ２と一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｅ−（置換されていてもよいアリール）、又は−Ｅ−Ｈｅｔ８を表し；
Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−（置換されていてもよいアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２を表し；
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｃが、独立して、Ｃ１−６アルキルを表すか、又はＲ１６ａはＨを表し；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｅが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はＣ１−２アルキレンを表し；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ３〜Ｈｅｔ８が、独立して、酸素、窒素及び／又は硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｃ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ、及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ｊから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｈ及びＲ１８ｊが、独立してＣ１−４アルキル又は置換されていてもよいアリールを表すか、又はＲ１８ａ、Ｒ１８ｃ及びＲ１８ｈは、独立してＨを表し；
Ａが、ＯＨ及びアミノから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキレン、−Ｃ１−３  ｎ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ２−３  ｎ−アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（後者２つの基において、アルキレンはオキサビスピジン環の窒素に結合している）を表し；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ｂ）−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｏ−（後者６つの基において、Ｚは、Ｒ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）を表し；
Ｚが、直接結合又はＣ１−４アルキレンを表し；
Ｒ２０ｂが、Ｈ、Ｃ１−４アルキルを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にある１個のＲ４置換基と一緒になって、Ｒ２０ｂがＣ２−４アルキレンを表し；
Ｒ２０ｃ及びＲ２０ｄが、独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルを表し；
ＧがＮを表す場合、ＧはＢの結合点に対してオルト、又は特にパラ位にあり；
ＧがＮを表す場合、Ｒ４は存在しない（すなわちＨを表す）又は１個のシアノ基を表し；
Ｒ４が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２ｅ）Ｒ２２ｆ、及び−Ｎ（Ｒ２２ｍ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個以上の置換基を表し、又はフェニル又はピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にあるＲ４置換基は、Ｒ２０ｂと一緒になってＣ２−４アルキレンを表していてよく；
Ｒ２１ｃがＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２２ｃ、Ｒ２２ｅ、Ｒ２２ｆ及びＲ２２ｍが、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ４１〜Ｒ４６が独立してＨを表し；
アリール及びアリールオキシ基上の所望による置換基は、別途記載のない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ原子によって置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ２２ｏから選ばれる１個以上の置換基である
化合物を含む。
【００２１】
本発明のさらに好適な化合物は、
Ｒ１が、直鎖もしくは分枝鎖又は部分環状／非環状Ｃ１−６アルキルを表し、該アルキル基は場合により酸素を間に挟んでいてもよい及び／又は（ｉ）１個以上のハロ又はＯＲ５ｃ基；及び／又は（ii）フェニル（後者の基は場合により、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ（例えばフルオロ）原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個以上（例えば１〜３個）の置換基によって置換されていてもよい）、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ９ｃ及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個の基によって置換されていてもよい、又はＲ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−５アルキルを表し；
Ｈｅｔ１が、酸素、窒素及び／又は硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４（例えば５）〜１０員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個以上（例えば１〜３個）の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、フェニル（後者の基は場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ピロリジン−１−イル、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−５アルコキシ（後者の基は場合により１個以上のハロ（例えばフルオロ）原子によって置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又はＨｅｔ３を表し；
Ｈｅｔ３が、酸素及び窒素から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、オキソ、Ｃ１−２アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル（後者の基は場合により１個以上のシアノ基によって置換されていてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５アルキルを表し；
Ｒ７が、場合によりＨｅｔ４によって置換されていてもよいＣ１−５アルキルを表し；
Ｈｅｔ４が、酸素及び窒素から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、Ｃ１−２アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル又は−Ｄ−（フェニル）を表し、後者の基のフェニル部分は場合により、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選ばれる１個以上（例えば１〜３個）の置換基によって置換されていてもよく；
Ｄが、Ｃ１−３アルキレン（例えばＣＨ２又はＣ（ＣＨ３）２）を表し；
Ｒ９ｃ及びＲ９ｄが、独立して、Ｃ１−４アルキル（場合により、ハロ、フェニル（後者の基は場合により、ハロ、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ（例えばフルオロ）原子によって置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）及びＨｅｔ６から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、フェニル（後者の基は場合により、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ（例えばフルオロ）原子によって置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又はＨｅｔ７を表し；
Ｈｅｔ６及びＨｅｔ７が、独立して、酸素、窒素及び／又は硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４（例えば５）〜１０員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選ばれる１個以上（例えば１〜３個）の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＲ１３又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４を表し；
Ｒ３がＨを表し；
Ｒ１３が、Ｈ又はフェニル（後者の基は場合によりシアノ及びＣ１−２アルコキシから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｒ１４が、Ｈ、フェニル（後者の基は場合により１個以上のシアノ基によって置換されていてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５アルキルを表し；
ＡがＣ１−３  ｎ−アルキレンを表し；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ｂ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｏ−（後者４つの基において、ＺはＲ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）を表し；
Ｚが直接結合又はＣ１−３アルキレンを表し；
Ｒ２０ｂが、フェニル又はピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にある１個のＲ４置換基と一緒になって、Ｃ２−３アルキレンを表し；
ＧがＣＨを表し；
Ｒ４が、基Ｂの結合点に対してオルト及び／又は特にパラ位にある１又は２個のシアノ又はハロ（例えばフルオロ）基を表すか、あるいはＢが−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ｂ）−を表す場合、
（ｉ）フェニル又はピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にあるＲ４置換基は、Ｒ２０ｂと一緒になって、Ｃ２−３アルキレンを表してよい、そして
（ii）Ｒ４は、さらに、基Ｂの結合点に対してパラ位にあるニトロ基を表してよい
化合物を含む。
【００２２】
本発明の特に好適な化合物は、
Ｒ１が、直鎖もしくは分枝鎖又は部分環状／非環状Ｃ１−６アルキルを表し、該アルキル基は場合により酸素を間に挟んでいてもよい及び／又は（ｉ）１個以上のハロ又はＯＲ５ｃ基；及び／又は（ii）フェニル（後者の基は場合により、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ（例えばフルオロ）原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキルから選ばれる１個以上（例えば１〜３個）の置換基によって置換されていてもよい）、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄから選ばれる１個の基によって置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１が、酸素、窒素及び／又は硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、ハロ（例えばクロロ）、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選ばれる１個以上（例えば１又は２個）の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５アルキルを表し；
Ｒ８ａが、Ｃ１−４アルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）又は−Ｄ−（フェニル）を表し；
Ｒ９ｄが、Ｃ１−４アルキル（場合により、ハロ及びフェニル（後者の基は場合により、ハロ（例えばクロロ）、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ（例えばフルオロ）原子によって置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、フェニル（後者の基は場合により、ハロ（例えばフルオロ）、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシ（後者２つの基は場合により１個以上のハロ（例えばフルオロ）原子によって置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又はＨｅｔ７を表し；
Ｈｅｔ７が、１個の窒素原子を含有し、場合により酸素、窒素及び／又は硫黄から選ばれる１又は２個の更なるヘテロ原子を含有していてもよい５又は６員のヘテロサイクリック基を表し、該ヘテロサイクリック基は場合により、ハロ及びＣ１−２アルキルから選ばれる１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ａが−（ＣＨ２）１−２−を表し；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（後者の基において、−Ｎ（Ｈ）はＲ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ｂ）−（後者の基において、−Ｃ（Ｏ）はＲ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）又は−Ｚ−Ｏ−（後者の基において、ＺはＲ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）を表し；
Ｚが直接結合又は−（ＣＨ２）１−２−を表し；
Ｒ２０ｂが、フェニル又はピリジル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルトの位置にある１個のＲ４置換基と一緒になって、−（ＣＨ２）２−３−を表し；
Ｒ４が、基Ｂの結合点に対してパラ位にあるシアノ又はフルオロ基を表す、そしてＢが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ｂ）−を表す場合、Ｒ４は、Ｒ２０ｂと一緒になって、−（ＣＨ２）２−３−を表してもよい
化合物を含む。
【００２３】
本発明の特に好適な化合物は、
Ｒ１が、ＯＲ５ｃ、フェニル（後者の基は場合により、ハロ（例えばフルオロ又はクロロ）、シアノ、メチル、メトキシ（後者２つの基は場合により１〜３個のフルオロ原子によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選ばれる１又は２個の置換基によって置換されていてもよい）、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−４アルキル又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄによって置換されている直鎖又は分枝鎖Ｃ１−３アルキルを表し；
Ｈｅｔ１が、酸素、窒素及び／又は硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有する芳香族５又は６員ヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、クロロ、メチル及びメトキシから選ばれる１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、独立して、シアノ、メチル及びメトキシから選ばれる１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ８ａが、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−フェニル又はＣ（ＣＨ３）２−フェニルを表し；
Ｒ９ｄが、Ｃ１−４アルキル（後者の基は場合により１個以上のフルオロ原子によって置換されていてもよい）、（ＣＨ２）１−２−フェニル（後者の基のフェニル部分は場合により、クロロ、メチル及びメトキシ（後者２つの基は場合により１個以上のフルオロ原子によって置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、フェニル（場合により、フルオロ、メチル及びメトキシ（後者２つの基は場合により１個以上のフルオロ原子によって置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）又はＨｅｔ７を表し；
Ｈｅｔ７が、１個の窒素原子を含有し、場合により酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１個の更なるヘテロ原子を含有していてもよい５員のヘテロサイクリック基を表し、該ヘテロサイクリック基は場合により、１〜３個のメチル基によって置換されていてもよく；
Ｒ２がＨ又は−ＯＨを表し；
Ａが−ＣＨ２−を表し；
Ｂが、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（後者の基において、−Ｎ（Ｈ）はＲ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）又は−（ＣＨ２）０−１−Ｏ−（後者の基において、−ＣＨ２−はＲ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）を表す
化合物を含む。
【００２４】
なお更に好適な式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、
（ｉ）フェニル（後者の基は場合によりメチル及びメトキシ（後者２つの基は場合により１〜３個（例えば２個）のフルオロ原子によって置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）又はフェノキシ（後者の基のフェニル部分は場合によりシアノによって置換されていてもよい）によって置換されているＣ１−３  ｎ−アルキル、
（ii）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、
（iii）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチル又は
（iv）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ
を表し；
Ｒ９ｄが、
（ａ）メチル（場合により１〜３個のフルオロ原子によって置換されていてもよい）、
（ｂ）イソプロピル、
（ｃ）ｎ−ブチル、
（ｄ）−（ＣＨ２）−フェニル（後者の基のフェニル部分は場合により、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選ばれる１又は２個の置換基によって置換されていてもよい）、
（ｅ）フェニル（後者の基は場合により、フルオロ、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１又は２個の置換基によって置換されていてもよい）又は
（ｆ）イミダゾリル（例えばイミダゾール−４−イル）又はイソオキサゾリル（例えばイソオキサゾール−４−イル）（後者２つの基は場合により１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい）
を表す
化合物を含む。
【００２５】
各可変基の特別な値は次の通りである。そのような値は、適切な場合、本明細書の上記及び下記に定義のあらゆる値、定義、特許請求の範囲、側面又は態様とともに使用されうる。特に、それぞれは式（Ｉ）の最も広範囲の定義に対する個別の制限として使用されうる。
Ｒ１はＣ２−３アルキルを表し、該アルキル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び／又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基によって置換されている；
Ｒ９ｂはＨ又はＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（場合により１個以上のハロ基によって置換されていてもよい）、アリール（場合により１個以上のハロ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基によって置換されていてもよい）又はＨｅｔ７を表し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、又はヒドロキシを表し；
Ａは、直接結合又はＣ１−３アルキレンを表し；
Ｂは、直接結合、Ｃ１−３アルキレン又はＣ１−３アルコキシ（酸素が、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェニル基に結合している）を表し；
Ｇは炭素を表し；
Ｒ４１〜Ｒ４６は水素を表し；そして
Ｒ４は、シアノ及び／又はハロ（例えばフルオロ）から選ばれる１個以上の所望による置換基を表し、Ｒ４置換基は、フェニル基上の、基Ｂが結合している位置に対してオルト及び／又はパラの位置にある。
【００２６】
本発明の特別の化合物は、例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を含み、別途記載のない限り、各可変基のそれぞれは、上で定義の、又は下記（ａ）〜（ｄ）の項に定義のいずれかの意味を有する。
（ａ）Ｒ１はＣ２−Ｃ５アルキル基（例えば、エチル、プロピル、ブチル、プロピル又はペンチル）を表し、該基は場合により、４−シアノベンゼンスルホンアミド、プロパン−２−スルホンアミド、１−フェニルメタンスルホンアミド、プロパン−１−スルホンアミド、４−フルオロベンゼンスルホンアミド；ベンゼンスルホンアミド、２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、メタンスルホンアミド、３−クロロ−１−フェニルメタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、ブタン−１−スルホンアミド、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド、２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド、２−シアノベンゼンスルホンアミド、４−メトキシベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、３−フルオロベンゼンスルホンアミド、５−メチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド、３−シアノベンゼンスルホンアミド、４−シアノ−１−フェニルメタンスルホンアミド、又は２−フルオロベンゼンスルホンアミドから選ばれる１個以上のスルホンアミド基によって置換されていてもよい；
（ｂ）Ｒ４１〜Ｒ４６は水素である；
（ｃ）基：
【００２７】
【化２】
2008502678.tif 000004
【００２８】
は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、又は２−ヒドロキシプロピレンを表し、該基は、場合により酸素原子を末端に持つ又は間に挟んでいる及び／又は場合により−ＳＯ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ２−基を間に挟んでいる；
（ｄ）基：
【００２９】
【化３】
2008502678.tif 000005
【００３０】
は、フェニル、４−シアノフェニル、３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル、２−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロフェニル、又は４−メトキシフェニルを表す。
【００３１】
本発明の好適な化合物は以下に開示された実施例の化合物を含む。この点において、言及されうる本発明の好適な化合物は、
（ｉ）Ｎ−（２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
（ii）Ｎ−（２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（iii）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロパン−１−スルホンアミド；
（iv）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝カルバメート；
（ｖ）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（vi）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（vii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
（viii）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（ix）Ｎ−［２−（７−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（ｘ）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xi）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（xii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xiii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xiv）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xv）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xvi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xvii）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xix）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（xx）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（xxi）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
（xxii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ブタン−１−スルホンアミド；
（xxiii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
（xxiv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
（xxv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（xxvi）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
（xxvii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（xxviii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（xxix）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xxx）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxi）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（xxxii）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（xxxiii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxiv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxvi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxvii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（xxxviii）５−クロロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
（xxxix）２−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xl）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（xli）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（xlii）５−クロロ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
（xliii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（xliv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlvi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlvii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlix）４−シアノ−Ｎ−［２−（７−｛２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
（ｌ）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（li）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lii）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（２−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（liii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（liv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（lv）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（lvi）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lvii）Ｎ−｛２−［７−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（lviii）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（lix）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lx）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxi）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（lxii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（lxiii）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxiv）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（lxv）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（lxvi）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxvii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxix）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxx）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxiii）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）プロパン−２−スルホンアミド；
（lxxiv）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（lxxv）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxvi）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxvii）Ｎ−｛３−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］プロピル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxviii）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxix）Ｎ−｛２−［７−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（lxxx）３−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxi）３−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxii）３−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxiii）２−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxiv）２−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxv）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エタンスルホンアミド；
（lxxxvi）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−［７−（２−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エタンスルホンアミド；
（lxxxvii）Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（lxxxviii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxix）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xc）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xci）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xcii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（xciii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（xciv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xcv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xcvi）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（xcvii）３−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xcviii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xcix）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（ｃ）４−シアノ−Ｎ−［２−（７−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
（ci）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（ciii）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（civ）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cv）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−４−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cvi）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cvii）４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cix）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cx）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（cxi）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（cxii）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（cxiii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ，３，５−トリメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（cxiv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（cxv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（cxvi）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（cxvii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（cxviii）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（cxix）４−フルオロ−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxx）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（cxxi）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxii）４−シアノ−Ｎ−［２−（７−｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
（cxxiii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxiv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxvi）Ｎ−（２−｛７−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（cxxvii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxviii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（cxxix）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（cxxx）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxi）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxxii）４−シアノ−Ｎ−［２−（７−｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxxiii）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxiv）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxv）４−フルオロ−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxvi）Ｎ−｛２−［７−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（cxxxvii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxxviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxxix）４−シアノ−Ｎ−｛３−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxl）４−シアノ−Ｎ−｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxli）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxlii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxliii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxliv）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxlv）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxlvi）Ｎ−［３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）プロピル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（cxlvii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxlviii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxlix）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cl）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cli）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（clii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cliii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；及び
（cliv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
又はその製薬学的に許容しうる塩を含む。
製造
本発明に従って、式Ｉの化合物の製造法も提供する。該方法は、
（ａ）式II：
【００３２】
【化４】
2008502678.tif 000006
【００３３】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、式III：
Ｒ１−Ｌ１          III
［式中、Ｌ１は、ハロ、アルカンスルホネート、パーフルオロアルカンスルホネート、アレーンスルホネート、−ＯＣ（Ｏ）ＸＲ７、イミダゾール又はＲ２３Ｏ−のような脱離基を示し、式中、Ｒ２３は、例えばＣ１−１０アルキル又はアリール（該基は場合により１個以上のハロ又はニトロ基によって置換されていてもよい）を表し、そしてＸ、Ｒ１及びＲ７は本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば室温〜還流温度で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素塩）及び適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、水、低級アルキルアルコール（例えばエタノール）又はそれらの混合物）の存在下における反応；
（ｂ）Ｒ１が、Ｒ１に関する上記定義の通り１個以上の置換基によって置換されたＣ１−１２アルキルを表し、該置換基（１個又は複数個）が−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基である／を含む式Ｉの化合物の場合、式IV：
【００３４】
【化５】
2008502678.tif 000007
【００３５】
［式中、Ｒ１ａはＣ１−１２アルキレン（該基は場合によりＲ１に関する上記定義の通り１個以上の置換基によって置換されていてもよい）を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、式Ｖ：
Ｌ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ        Ｖ
［式中、Ｌ２はハロのような適切な脱離基を表し、Ｒ９ｄは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば当業者に公知の条件下（例えば周囲温度（例えば１５〜３０℃）で、適切な塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム）及び適当な溶媒（例えばＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、又はそれらの混合物）の存在下）における反応；
（ｃ）Ｒ１が、Ｒ１に関する上記定義の通り１個以上の置換基によって置換されたＣ１−１２アルキルを表し、該置換基（１個又は複数個）が−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ基である／を含む式Ｉの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式IIの化合物と、式VA：
Ｌ１−Ｒ１ａ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ        VA
［式中、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ９ｂ及びＲ９ｃは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば当業者に公知の条件下（例えば周囲温度〜還流温度で、適切な塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム）及び適当な溶媒（例えばＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、又はそれらの混合物）の存在下）における反応；
（ｄ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄを表す式Ｉの化合物の場合、式VI：
【００３６】
【化６】
2008502678.tif 000008
【００３７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＬ１は本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、式VII：
Ｒ２４−Ｈ          VII
［式中、Ｒ２４は−ＸＲ７又は−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄを表し、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ及びＸは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば本明細書中で先に記載したのと類似の条件下（プロセスステップ（ａ））における反応；
（ｅ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８ａを表す式Ｉの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式IIの化合物と、式VIII：
Ｒ８ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ          VIII
［式中、Ｒ８ａは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば０℃〜還流温度で適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下における反応、又は当業者に公知の条件下での固相合成による反応；
（ｆ）式IX：
【００３８】
【化７】
2008502678.tif 000009
【００３９】
［式中、Ｒ１及びＲ４１〜Ｒ４６は本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、式Ｘ：
【００４０】
【化８】
2008502678.tif 000010
【００４１】
［式中、Ｌ３は、ハロ、アルカンスルホネート（例えばメシレート）、パーフルオロアルカンスルホネート又はアレーンスルホネート（例えば、２−又は４−ニトロベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート又はベンゼンスルホネート）のような脱離基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＧは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば高めた温度（例えば３５℃〜還流温度）で適切な塩基（例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム）及び適当な有機溶媒（例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、低級アルキルアルコール（例えばエタノール）、酢酸イソプロピル又はそれらの混合物）の存在下における反応；
（ｇ）Ｂが−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す式Ｉの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式IXの化合物と、式XA：
【００４２】
【化９】
2008502678.tif 000011
【００４３】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｇ、Ｚ及びＬ３は本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば上記プロセス（ｆ）に関して記載した条件下での反応；
（ｈ）ＡがＣＨ２を表し、Ｒ２が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４を表す式Ｉの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式IXの化合物と、式XI：
【００４４】
【化１０】
2008502678.tif 000012
【００４５】
［式中、ＹはＯ又はＮ（Ｒ１４）を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４、Ｂ及びＧは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば高めた温度（例えば６０℃〜還流温度）で適切な溶媒（例えば低級アルキルアルコール（例えばＩＰＡ）、アセトニトリル、又は低級アルキルアルコールと水との混合物）の存在下における反応；
（ｉ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物の場合、式XII：
【００４６】
【化１１】
2008502678.tif 000013
【００４７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ及びＺは本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、式XIII：
【００４８】
【化１２】
2008502678.tif 000014
【００４９】
［式中、Ｒ４及びＧは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えばミツノブ型条件、例えば周囲温度（例えば２５℃）〜還流温度でターシャリーホスフィン（例えばトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン）、アゾジカルボキシレート誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）及び適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン又はトルエン）の存在下における反応；
（ｊ）ＧがＮを表し、Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式XIIの化合物と、式XIV：
【００５０】
【化１３】
2008502678.tif 000015
【００５１】
［式中、Ｒ４及びＬ３は本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば１０℃〜還流温度で適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）及び適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下における反応；
（ｋ）Ｒ２が−ＯＲ１３を表し、Ｒ１３がＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８を表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２がＯＨを表す式Ｉの化合物と、式XV：
Ｒ１３ａＯＨ            XV
［式中、Ｒ１３ａはＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８を表し、Ｅ及びＨｅｔ８は本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えばミツノブ型条件下（例えば本明細書のプロセスステップ（ｈ）に記載のような）における反応；
（ｌ）Ｒ２が−ＯＲ１３を表し、Ｒ１３がＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ８を表す式Ｉの化合物の場合、式XVI：
【００５２】
【化１４】
2008502678.tif 000016
【００５３】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＬ３は本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、本明細書中で先に定義した式XVの化合物との、例えば周囲温度（例えば２５℃）〜還流温度でウィリアムソン型条件下（すなわち、適当な塩基（例えばＫＯＨ又はＮａＨ）及び適切な有機溶媒（例えばジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下）における反応（当業者であれば、式XVIのある種の化合物（例えばＬ３がハロを表すもの）も本明細書中で先に定義した式Ｉの化合物とみなしうることは理解されるであろう）；
（ｍ）Ｒ２が−Ｅ−ＮＨ２を表す式Ｉの化合物の場合、式XVII：
【００５４】
【化１５】
2008502678.tif 000017
【００５５】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧは本明細書中で先に定義の通り］の化合物の、例えば適切な圧力で適切な触媒（例えばパラジウム担持炭素）及び適当な溶媒（例えば水−エタノール混合物）の存在下での水素化による還元；
（ｎ）Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５を表し、Ｒ１４がＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ１５を表す式Ｉの化合物と、式XVIII：
Ｒ１４ａ−Ｌ１              XVIII
［式中、Ｒ１４ａはＣ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを表し、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｈｅｔ９、Ｅ及びＬ１は本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば本明細書中で先に記載した条件下（プロセスステップ（ａ））における反応；
（ｏ）Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１７ａを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ１５を表す式Ｉの化合物と、式XIX：
Ｒ１７ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ            XIX
［式中、Ｒ１７ａは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば本明細書中で先に記載した条件下（プロセスステップ（ｅ））における反応；
（ｐ）Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］２ＮＨ２を表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−Ｅ−ＮＨ２を表す式Ｉの化合物とシュウ酸ジアミドとの、例えば−１０〜２５℃で適切なカップリング剤（例えば１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、適当な活性化剤（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えばトリエチルアミン）及び反応不活性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下における反応；
（ｑ）Ｒ２が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２を表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−Ｅ−ＮＨ２を表す式Ｉの化合物と、式XX：
Ｒ２３Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２         XX
［式中、Ｒ２３は本明細書中で先に定義の通り］の化合物又はそのＮ−保護誘導体との、例えば室温〜還流温度で、場合により適切な溶媒（例えばトルエン）及び／又は適当な酸性触媒（例えば、例えば１０ｍｏｌ％の酢酸）の存在下における反応；
（ｒ）Ｒ２が−ＯＲ１３を表し、Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−ＯＨを表す式Ｉの化合物と、式XXI：
Ｒ１３ｂ−Ｌ４        XXI
［式中、Ｒ１３ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１７ｂを表し、Ｌ４はハロ、ｐ−ニトロフェノキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−ＯＨ又はイミダゾールのような脱離基を表し、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば−１０℃〜還流温度で適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン又は炭酸カリウム）、適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ、ジクロロメタン又はアセトニトリル）及び（適切な場合）適切なカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の存在下における反応；
（ｓ）Ｒ２がＨ又は−ＯＨを表し、Ｒ３がＨを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２及びＲ３が一緒になって＝Ｏを表す式Ｉの化合物の、適切な還元剤の存在下及び適当な反応条件下における還元；例えば、Ｒ２がＯＨを表す式Ｉの化合物を形成する場合、還元は、穏やかな反応条件下で、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下で実施できる；Ｒ２がＯＨを表し、化合物がＲ２が結合しているキラル中心において鏡像異性体的に豊富（又は単一の鏡像異性体）である式Ｉの化合物を形成する場合、還元は、酵素的に（例えばウマ肝アルコールデヒドロゲナーゼ及びＮＡＤＰＨの存在下のような当業者に公知の条件下）又は当業者に公知の条件下で適切な溶液相（均一）触媒の存在下における水素化によって実施できる；そしてＲ２がＨを表す式Ｉの化合物を形成する場合、還元は、当業者に公知のＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｃｈｎｅｒ条件下、又は適切な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）及び適当な有機溶媒（例えば低級（例えばＣ１−６）アルキルアルコール）の存在下で適当な薬剤（例えばトシルヒドラジン）を用いての関係Ｃ＝Ｏ基の活性化のいずれかによって実施できる；
（ｔ）Ｒ２がハロを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が−ＯＨを表す式Ｉの対応化合物の、適当なハロゲン化剤（例えばＲ２がフルオロを表す化合物の場合、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドとの反応）による置換；
（ｕ）Ｒ２及びＲ３がＨを表し、Ａが−Ｊ−を表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ２０ｅ）−Ｚ−（式中、−Ｎ（Ｒ２０ｅ）はＲ２及びＲ３を持つ炭素原子に結合している）を表す式Ｉの化合物の場合、式XXII：
【００５６】
【化１６】
2008502678.tif 000018
【００５７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２０ｅ、Ｒ４１〜Ｒ４６及びＪは本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、式XXIII：
【００５８】
【化１７】
2008502678.tif 000019
【００５９】
［式中、Ｒ４、Ｇ、Ｚ及びＬ３は本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば高めた温度（例えば４０℃〜還流温度）で適切な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下における反応；
（ｖ）Ａが−（ＣＨ２）２−を表し、Ｒ２及びＲ３が一緒になって＝Ｏを表す式Ｉの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式IXの化合物と、式XXIV：
【００６０】
【化１８】
2008502678.tif 000020
【００６１】
［式中、Ｂ、Ｇ及びＲ４は本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば室温〜還流温度で適切な塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム又は水酸化テトラブチルアンモニウム）及び適当な有機溶媒（例えば低級アルキル（例えばＣ１−６）アルコール）の存在下における反応；
（ｗ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表す式Ｉの化合物の場合、式XXV：
【００６２】
【化１９】
2008502678.tif 000021
【００６３】
［式中、Ｒ１ｂは−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ５ｄ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａを表し、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ４１〜Ｒ４６及びＬ３は本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、式XXVI：
【００６４】
【化２０】
2008502678.tif 000022
【００６５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＧは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば室温〜還流温度で適切な塩基（例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム）及び適当な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下における反応；
（ｘ）オキサビスピジン窒素のＮ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物の場合、適切な酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）の存在下、例えば０℃で適切な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下における、対応する式Ｉの化合物の対応するオキサビスピジン窒素の酸化；
（ｙ）Ｃ１−４アルキル第四級アンモニウム塩誘導体（該アルキル基はオキサビスピジン窒素に結合している）である式Ｉの化合物の場合、オキサビスピジン窒素における、対応する式Ｉの化合物と、式XXVII：
Ｒ２５−Ｌ５              XXVII
［式中、Ｒ２５はＣ１−４アルキルを表し、Ｌ５はハロ、アルカンスルホネート又はアレーンスルホネートのような脱離基である］の化合物との、例えば室温で適当な有機溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下における反応とその後の適切な対イオン供給体（例えばＮＨ４ＯＡｃ）の存在下における精製（例えばＨＰＬＣの使用）；
（ｚ）当業者に周知の技術を用いて１個のＲ４置換基の別のものへの転化；又は
（ａａ）当業者に周知の技術（例えば塩素化）を用いて１個以上の（更なる）Ｒ４置換基の芳香環への導入；
（ａｂ）Ｒ１がＣ１−１２アルキレンを表し、該基は場合によりＲ１に関する上記定義の通り１個以上の置換基によって置換されていてもよい式Ｉの化合物の場合、式II：
【００６６】
【化２１】
2008502678.tif 000023
【００６７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１〜Ｒ４６、Ａ、Ｂ及びＧは本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、適当なアルデヒドとの、例えば当業者に公知の条件下（例えば１５〜３０℃のような室温）、還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又は類似化合物）及び適当な溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物）の存在下における反応；
（ａｃ）Ａが−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ａ）−、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−（後者４つの基において、−Ｊはオキサビスピジン環の窒素に結合している）を表す式Ｉの化合物の場合、式VII：
【００６８】
【化２２】
2008502678.tif 000024
【００６９】
［式中、Ｒ１及びＲ４１〜Ｒ４６は本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、式XXIII：
【００７０】
【化２３】
2008502678.tif 000025
【００７１】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ及びＧは本明細書中で先に定義の通り、Ｃ０−５アルキレン基は場合によりＪに関する上記定義の通り１個以上の置換基によって置換されていてもよい］の化合物との、例えば当業者に公知の条件下（例えば１５〜３０℃のような室温）、還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又は類似水素化物供与化合物）及び適当な溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物）の存在下における反応；又は
（ａｄ）上に定義した式Ｉの化合物の保護誘導体の脱保護
を含む。
【００７２】
式II、IV、IX、Ｘ、XI、XII、XVI、XVII、XXII及びXXV の化合物は、ＷＯ  ０１／２８９９２、ＷＯ  ０２／２８８６３、ＷＯ  ０２／２８８６４、ＷＯ  ０２／８３６９０及びＷＯ  ０２／８３６９１に記載又は参照されている手順に従って又は該手順と同様にして製造できる。これらの文献の開示内容は引用によって本明細書に援用する。
【００７３】
式VAの化合物は、式XXVIII：
ＨＮ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ      XXVIII
［式中、Ｒ９ｂ及びＲ９ｃは本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、式XXIX：
Ｌ１−Ｒ１ａ−ＳＯ２−Ｌ２          XXIX
［式中、Ｌ１、Ｌ２及びＲ１ａは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば当業者に公知の条件下（例えば上記プロセス（ｂ）に関して記載したような条件）における反応によって製造できる。
【００７４】
式XAの化合物は、式XXX：
Ｌ２−ＳＯ２−Ａ−Ｌ３        XXX
［式中、Ａ、Ｌ２及びＬ３は本明細書中で先に定義の通り］の化合物と、式XXXI：
【００７５】
【化２４】
2008502678.tif 000026
【００７６】
［式中、Ｒ４、Ｇ及びＺは本明細書中で先に定義の通り］の化合物との、例えば当業者に公知の条件下（例えば上記プロセス（ｂ）に関して記載したような条件）における反応によって製造できる。
【００７７】
式III、Ｖ、VII、VIII、XIII、XIV、XV、XVIII、XIX、XX、XXI、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXIの化合物及びそれらの誘導体は、市販されている、文献で公知である、又は本明細書中に記載の方法と類似の方法によって、もしくは従来の合成法によって、標準的技術に従い、容易に入手できる出発材料から適当な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【００７８】
本明細書中に定義された化合物中のアリール基（例えばフェニル）、及び（適切な場合）へテロサイクリック基上の置換基は、当業者に周知の技術を用いてその他の特許請求されている置換基に変換することができる。例えば、ヒドロキシをアルコキシに変換でき、フェニルをハロゲン化してハロフェニルにすることができ、ニトロを還元してアミノにでき、ハロはシアノで置換できるなどである。
【００７９】
当業者であれば、式Ｉのある種の化合物内での様々な標準的置換基又は官能基の相互転化及びトランスフォーメーションによって式Ｉの別の化合物が提供されることも理解されるであろう。例えば、カルボニルを還元してヒドロキシ又はアルキレンにでき、ヒドロキシをハロに変換することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から従来技術を用いて単離することができる。
当業者であれば、上記プロセスにおいて、中間化合物の官能基は、保護基によって保護できる、又は保護する必要があることは理解されるであろう。
【００８１】
保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸などである。ヒドロキシの適切な保護基は、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル及びアルキルカルボニル基（例えばメチル及びエチルカルボニル基）などである。アミノの適切な保護基は、ベンジル、スルホンアミド（例えばベンゼンスルホンアミド）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどである。アミジノ及びグアニジノの適切な保護基はベンジルオキシカルボニルなどである。カルボン酸の適切な保護基は、Ｃ１−６アルキル又はベンジルエステルなどである。
【００８２】
官能基の保護及び脱保護は、本明細書中で先に記載したいずれかの反応ステップの前又は後に行うことができる。保護基は、当業者に周知の技術に従って及び本明細書中で以下に記載するようにして除去できる。
【００８３】
保護基の使用については、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）”，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ  （１９７３）、及び“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）”，第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されている。
【００８４】
当業者であれば、本発明の化合物を代替の様式で、時には更に便利な様式で得るために、本明細書中に記載の個々のプロセスステップを異なる順序で実施したり、及び／又は個々の反応を全体的な経路の中の異なるステージで実施することができる（すなわち、本明細書中で説明した特定の反応に伴う中間体とは異なる中間体に置換基を付加したり、及び／又は化学変換を実施することができる）ことは理解されるであろう。これはとりわけ、特定の基質に存在する他の官能基の性質、主要中間体の利用しやすさ及び採用される保護基戦略（あるとすれば）といった要因に左右されることになる。明らかに、関与する化学のタイプによって、前記合成ステップで使用される試薬の選択、使用される保護基の必要性及び種類、並びに該合成を達成するための順序は影響を受けることになろう。
【００８５】
また当業者であれば、最終脱保護段階の前に製造されうる式Ｉの化合物のある種の保護誘導体は、それ自体薬理活性を持たないかもしれないが、それらは非経口又は経口投与された後、体内で代謝されて薬理的に活性な本発明の化合物を形成できることも理解されるであろう。従って、そのような誘導体は“プロドラッグ”と言うことができる。さらに、式Ｉのある種の化合物が式Ｉのその他の化合物のプロドラッグとして作用することもある。
【００８６】
式Ｉの化合物の全てのプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
本明細書中で参照した一部の中間体は新規である。本発明の更なる側面に従って、
（ａ）本明細書中で先に定義の式IIの化合物、又はその保護誘導体；ただし、
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（ii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iii）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（iv）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる；
（ｂ）本明細書中で先に定義の式IVの化合物、又はその保護誘導体；ただし、
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（ii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iii）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（iv）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる；
（ｃ）本明細書中で先に定義の式VIの化合物、又はその保護誘導体；ただし、
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（ii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iii）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（iv）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる；
（ｄ）本明細書中で先に定義の式IXの化合物、又はその保護誘導体；ただし、Ｒ１はＣ１−１２アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び／又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基を含む１個以上の基によって置換されている）を表す；
（ｅ）本明細書中で先に定義の式Ｘの化合物、又はその保護誘導体；ただし、
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（ii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iii）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（iv）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる；
（ｆ）本明細書中で先に定義の式XIの化合物、又はその保護誘導体；ただし、
（ｉ）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（ii）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる；
（ｇ）本明細書中で先に定義の式XIIの化合物、又はその保護誘導体；ただし、
（ｉ）Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び／又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基を含む１個以上の基によって置換されている）を表す、
（ii）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、そして／又は
（iii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる；
（ｈ）本明細書中で先に定義の式XVIIの化合物、又はその保護誘導体；ただし、
（ｉ）Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び／又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基を含む１個以上の基によって置換されている）を表す、
（ii）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（iii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iv）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（ｖ）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる；
（ｉ）本明細書中で先に定義の式XXIIの化合物、又はその保護誘導体；ただし、
（ｉ）Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｒ９ｃ及び／又は−Ｎ（Ｒ９ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｄ基を含む１個以上の基によって置換されている）を表す、そして／又は
（ii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる；
（ｊ）本明細書中で先に定義の式XXIIIの化合物、又はその保護誘導体；ただし、
（ｉ）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（ii）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる；
（ｋ）本明細書中で先に定義の式XXIVの化合物、又はその保護誘導体；ただし、
（ｉ）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（ii）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる；
（ｌ）本明細書中で先に定義の式XXVIの化合物、又はその保護誘導体；ただし、
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｂ）−又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ１９ｃ）Ｓ（Ｏ）２−を表す、
（ii）Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２−を間に挟んでいる、
（iii）Ｂは、−Ｚ−Ｎ（Ｒ２０ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｄ）−、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｇ）−Ｚ−を表す、そして／又は
（iv）Ｚは、−Ｎ（Ｒ２０ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ｊ）−を間に挟んでいる；
が提供される。
【００８７】
医学的及び薬学的使用
本発明の化合物は薬理活性を有するので有用である。従ってそれらは医薬品として示唆される。
【００８８】
そこで、本発明の更なる側面に従って、本発明の化合物の医薬品としての使用を提供する。
特に本発明の化合物は、例えば以下に記載の試験で実証されるような心筋の電気生理学的活性を示す。
【００８９】
従って本発明の化合物は、不整脈、特に心房性及び心室性不整脈の予防及び治療の両方に有用であることが期待される。
そこで本発明の化合物は、心臓疾患の治療又は予防、又は不整脈が主たる役割を果たしていると考えられる虚血性心疾患、心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓手術及び血栓塞栓事象を含む心臓疾患関連の適応における使用が示唆される。
【００９０】
不整脈の治療において、本発明の化合物は、心臓の再分極を選択的に遅らせ、不応期を延長することが見出されている。
本発明の更なる側面に従って不整脈の治療法を提供する。該方法は、治療上有効量の本発明の化合物をそのような状態を患っている又は罹りやすいヒトに投与することを含む。
【００９１】
医薬製剤
本発明の化合物は通常、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、吸入、又はあらゆるその他の非経口経路によって医薬製剤の形態で投与されることになる。該医薬製剤は、有効成分を遊離塩基又は非毒性の有機もしくは無機酸付加塩のいずれかとして製薬学的に許容しうる剤形中に含む。疾患及び治療される患者、並びに投与経路によって組成物は様々な用量で投与されうる。
【００９２】
本発明の化合物は、不整脈及び／又はその他の心臓血管疾患の治療に有用な任意のその他の薬物と組み合わせることもできる。特に、本発明の化合物は抗凝固薬と組み合わせることができる。
【００９３】
“抗凝固薬”という用語は、本明細書中で使用される場合、アスピリン(aspirin)、ワルファリン(warfarin)、エノキサパリン(enoxaparin)、ヘパリン(heparin)、低分子量ヘパリン(low molecular weight heparin)、シロスタゾール(cilostazol)、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン(ticlopidine)、チロフィバン(tirofiban)、アブシキシマブ(abciximab)、ジピリダモール(dipyridamole)、血漿タンパク分画(plasma protein fraction)、ヒトアルブミン(human albumin)、低分子量デキストラン(low molecular weight dextran)、ヘタスターチ(hetastarch)、レテプラーゼ(reteplase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ストレプトキナーゼ(streptokinase)、ウロキナーゼ(urokinase)、ダルテパリン(dalteparin)、フィルグラスチン(filgrastin)、免疫グロブリン(immunoglogulin)、ギンコリド  Ｂ(ginkolide B)、ヒルジン(hirudins)、フォロパファント(foropafant)、ロセパファント(rocepafant)、ビバリルジン(bivalirudin)、デルマタン硫酸メジオラナム(dermatan sulfate mediolanum)、エプチリバチド(eptilibatide)、チロフィバン( tirofiban)、トロンボモジュリン(thrombomodulin)、アブシキシマブ(abcxmab)、低分子量デルマタン硫酸−オポクリン(low molecular weight dermatan sulfate-opocrin)、エプタコグアルファ(eptacog alfa)、アルガトロバン(argatroban)、フォンダパリヌクスナトリウム(fondaparinux sodium)、チファコギン(tifacogin)、レピルジン(lepirudin)、デシルジン(desirudin)、OP2000、ロキシフィバン(roxifiban)、パルナパリンナトリウム(parnaparin sodium)、ヒトヘモグロビン(human hemoglobin (Hemosol))、ウシヘモグロビン(bovine hemoglobin (Biopure))、ヒトヘモグロビン(human hemoglobin (Northfield))、アンチトロンビンIII(antithrombin III)、RSR 13、ヘパリン−経口(heparin-oral (Emisphere))、トランスジェニックアンチトロンビンIII(transgenic antithrombin III)、H37695、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、メソグリカン(mesoglycan)、CTC 111、ビバリルジン(bivalirudin)、及びそれらの任意の誘導体及び／又は組合せからなる群から選ばれる一つの物質への参照を含む。
【００９４】
言及されうる特別の抗凝固薬はアスピリン及びワルファリンを含む。
“抗凝固薬”という用語はトロンビン阻害薬への参照も含む。言及されうるトロンビン阻害薬は低分子量トロンビン阻害薬を含む。“低分子量トロンビン阻害薬”という用語は当業者は承知であろうが、トロンビンを実験的に決定可能な程度に阻害し（インビボ及び／又はインビトロ試験による決定）、分子量が約２，０００未満、特に約１，０００未満のあらゆる組成物（例えば化合物）への参照を含む。
【００９５】
好適な低分子量トロンビン阻害薬は、低分子量のペプチド系、アミノ酸系、及び／又はペプチド類似体系のトロンビン阻害薬、並びにそれらの誘導体を含む。
“低分子量のペプチド系、アミノ酸系、及び／又はペプチド類似体系のトロンビン阻害薬”という用語は、当業者には周知であろうが、１〜４個のペプチド結合を有する低分子量トロンビン阻害薬への参照を含み、ＣｌａｅｓｓｏｎによるＢｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌ．Ｆｉｂｒｉｎ．５，４１１（１９９４）の総括論文に記載されているもの、並びに、米国特許第４，３４６，０７８号、国際特許出願ＷＯ  ９３／１１１５２、ＷＯ  ９３／１８０６０、ＷＯ  ９３／０５０６９、ＷＯ  ９４／２０４６７、ＷＯ  ９４／２９３３６、ＷＯ  ９５／３５３０９、ＷＯ  ９５／２３６０９、ＷＯ  ９６／０３３７４、ＷＯ  ９６／０６８３２、ＷＯ  ９６／０６８４９、ＷＯ  ９６／２５４２６、ＷＯ  ９６／３２１１０、ＷＯ  ９７／０１３３８、ＷＯ  ９７／０２２８４、ＷＯ  ９７／１５１９０、ＷＯ  ９７／３０７０８、ＷＯ  ９７／４００２４、ＷＯ  ９７／４６５７７、ＷＯ  ９８／０６７４０、ＷＯ  ９７／４９４０４、ＷＯ  ９７／１１６９３、ＷＯ  ９７／２４１３５、ＷＯ  ９７／４７２９９、ＷＯ  ９８／０１４２２、ＷＯ  ９８／５７９３２、ＷＯ  ９９／２９６６４、ＷＯ  ９８／０６７４１、ＷＯ  ９９／３７６６８、ＷＯ  ９９／３７６１１、ＷＯ  ９８／３７０７５、ＷＯ  ９９／００３７１、ＷＯ  ９９／２８２９７、ＷＯ  ９９／２９６７０、ＷＯ  ９９／４００７２、ＷＯ  ９９／５４３１３、ＷＯ  ９６／３１５０４、ＷＯ  ００／０１７０４及びＷＯ  ００／０８０１４；並びに欧州特許出願６４８  ７８０、４６８  ２３１、５５９  ０４６、６４１  ７７９、１８５  ３９０、５２６  ８７７、５４２  ５２５、１９５  ２１２、３６２  ００２、３６４  ３４４、５３０  １６７、２９３  ８８１、６８６  ６４２、６６９  ３１７、６０１  ４５９及び６２３  ５９６に開示されているものを含む。これら全ての文献の開示内容は引用によって本明細書に援用する。
【００９６】
本願において、トロンビン阻害薬の誘導体は、エステル、プロドラッグ及び代謝産物のような化学修飾（活性でも不活性でも）、並びにこれらのいずれかの製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）、並びにあらゆるそのような塩の溶媒和物を含む。
【００９７】
好適な低分子量ペプチド系トロンビン阻害薬は、“ガトラン(gatran)”と総称されているものを含む。言及されうる特別なガトランは、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−Ｎａｇ−Ｈ（イノガトランとして知られている）及びＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（メラガトランとして知られている）（それぞれ国際特許出願ＷＯ  ９３／１１１５２及びＷＯ  ９４／２９３３６参照、略語のリストはその中に含まれている）。
【００９８】
国際特許出願ＷＯ  ９７／２３４９９に、トロンビン阻害薬のプロドラッグとして有用であることが分かったいくつかの化合物が開示されている。前記プロドラッグは一般式：
ＲａＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｒｂ
［式中、Ｒａは、Ｈ、ベンジル又はＣ１−１０アルキルを表し、Ｒｂ（Ｐａｂ−Ｈのアミジノ単位中の１個の水素原子を置換する）は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ又はＣ（Ｏ）ＯＲｄを表し、Ｒｃは、Ｃ１−１７アルキル、フェニル又は２−ナフチルを表し、ＲｄはＣ１−１２アルキル、フェニル、Ｃ１−３アルキルフェニル、又は２−ナフチルを表す］を有する。好適な化合物は、ＲａＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ［式中、Ｒａはベンジル又はＣ１−１０アルキル、例えばエチル又はイソプロピルを表す］、特にＥｔＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを含む。活性トロンビン阻害薬自体はＷＯ  ９４／２９３３６に開示されている。
【００９９】
本発明の更なる側面に従って、本発明の化合物を製薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤を提供する。
ヒトの治療に適切な本発明の化合物の日用量は、経口投与で約０．００５〜５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、及び非経口投与で約０．００５〜１５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトの治療に適切な本発明の化合物の好適な日用量の範囲は、経口投与で約０．００５〜２０．０ｍｇ／ｋｇ体重、及び非経口投与で約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１００】
本発明の化合物は不整脈に有効であるという利点を有する。
本発明の化合物は、先行技術で知られている化合物よりも効果が高い、毒性が低い、活性の範囲が広い（Ｉ群、II群、III群及び／又はIV群のいずれかを組み合わせた活性を示す（特に、III群の活性に加えてＩ群及び／又はIV群の活性を示す））、強力である、作用が長い、副作用が少ない（トルサード・ドゥ・ポワントのような催不整脈作用の発生率が低いことを含む）、容易に吸収される、又はその他の有用な薬理学的性質を有しうるという利点も有すると思われる。
【０１０１】
生物学的試験
試験Ａ
麻酔モルモットにおける一次電気生理学的効果
体重５００〜１０００ｇのモルモットを使用した。動物は実験前少なくとも１週間（ケージに入れて）飼育し、その間餌と水道水は自由に摂取させた。
【０１０２】
麻酔はペントバルビタール（５０〜６０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって誘導し、カテーテルを１本の頸動脈（血圧記録及び血液採取のため）と１本の頸静脈（薬物注入のため）に導入した。針電極を肢に取り付け、ＥＣＧを記録した（第II誘導）。サーミスタを直腸に配置し、動物を加温パッドに置いて直腸温が３７．５〜３８．５℃になるようにした。
【０１０３】
動物に気管切開術を施し、血液ガスを該動物種の正常範囲内に維持するように設定した小動物用人工呼吸器を用いて室内空気による人工呼吸を行った。自律神経の影響を削減するために両迷走神経を頸部で切断し、実験開始１５分前に０．５ｍｇ／ｋｇのプロプラノロールを静脈内投与した。
【０１０４】
左側開胸術によって左心室心外膜を露出し、単相性活動電位（ＭＡＰ）を記録するための特注設計吸引電極を左心室自由壁に装着した。電極は、容認可能な信号が記録できる限りその位置に維持し、そうでなければ新しい位置に移動させた。ペーシング用の双極電極を左心房にクリップで留めた。ペーシング（１ｍｓの持続時間、拡張期閾値の２倍）は、特注の低電流刺激装置を用いて実施した。心臓のペーシングは、試験期間中５分ごとに３０秒間、自発的洞調律より少し高い拍数で実施した。
【０１０５】
ＭＡＰ信号、血圧信号及び第二誘導ＥＣＧを、各３０秒間のペーシングシークエンスの最後の１０秒と、次の１分間の洞調律の最後の１０秒の間、パソコンに収集した（サンプリング周波数は１０００Ｈｚで各サンプリング時間は１０秒間）。信号は特注設計のコンピュータプログラム（ＰｈａｒｍＬａｂ  ｖ４．０）を用いて処理した。
【０１０６】
試験手順は、ペーシング及び洞調律中に２回の基本対照記録（３分間隔）を取ることから成っていた。２回目の対照記録の後、初回投与の試験物質を頸静脈カテーテルに０．２ｍＬ／ｋｇの容量で３０秒間注入した。３分後、ペーシングを開始し、新しい記録を取った。先の投与の５分後、次の試験物質を投与した。各実験の間、６〜１０回の連続投与を行った。
【０１０７】
データ分析
この分析で測定した多数の変数のうち、３つを活性化合物の比較及び選択に最も重要であるとして選択した。選択した３つの変数は、ペーシング中の７５％再分極時のＭＡＰ持続時間、ペーシング中の房室（ＡＶ）伝導時間（心房のペースパルスと心室ＭＡＰの開始間の間隔と定義される）、及び心拍数（洞調律中のＲＲ間隔と定義される）であった。麻酔動物の血行動態を判断するために収縮期及び拡張期血圧も測定した。さらに、不整脈及び／又は形態学的変化についてＥＣＧをチェックした。
【０１０８】
２つの対照記録の平均をゼロにし、試験物質の連続投与後に記録された効果をこの値からのパーセント変化として表した。このパーセント値を各記録前に投与した蓄積用量に対してプロットすることにより、用量反応曲線を構築することができた。このようにして各実験から、ＭＡＰ持続時間、ＡＶ伝導時間及び洞拍数（ＲＲ間隔）の３本の用量反応曲線が得られた。一つの試験物質を用いて実施した全実験の平均曲線を計算し、該平均曲線から効力値を導出した。これらの実験の全ての用量反応曲線は得られたデータポイントの線形接続によって構築された。ＭＡＰ持続時間をベースラインから１０％延長する蓄積用量を、調査中の薬剤のIII群電気生理学的効力を評価するための指標として使用した（Ｄ１０）。
【０１０９】
試験Ｂ
ＨＥＲＧチャンネル遮断薬検出のためのＲｂ＋流出アッセイ
ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ＨＥＲＧ）（ヒト遅延整流性カリウムチャンネル遺伝子）は、心臓の速い遅延整流電流ＩＫｒの基礎となる電位依存性Ｋ＋チャンネルをコードする。ＨＥＲＧチャンネル遮断のＩＣ５０値は、ＨＥＲＧチャンネルを安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞からの脱分極誘導Ｒｂ＋流出に基づく高速機能アッセイを用いて決定した。
【０１１０】
細胞は、１０％ＦＢＳと０．６ｍｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢを補給したＨａｍ  Ｆ１２（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ３１７６５−０２７）中で成長させ、週２回定期的に継代した。実験的研究のために、細胞を１５，０００細胞／ウェルの密度でＦａｌｃｏｎ  ３８４穴組織培養処理黒壁透明底プレートに播種し、その後細胞培養インキュベータ中で一晩３７℃でインキュベートした。
【０１１１】
一晩のインキュベーション後、細胞プレートを洗浄し、Ｒｂ＋添加緩衝液（Ｒｂ＋を含有する生理学的緩衝液）を加えた。次に細胞プレートを３時間インキュベートし、その後洗浄した。この洗浄後試験化合物を加えた。次に細胞プレートをさらに１０分間インキュベートし、このインキュベーション時間後、細胞を脱分極し、ＨＥＲＧチャンネルを活性化するために外部のＫ＋濃度を増加させた。増加させたＫ＋濃度に１０分間暴露した後、上清を新しいマイクロプレートに移し、原子吸光分析を用いてＲｂ＋含有量を測定した。
【０１１２】
基本Ｒｂ＋流出（洗浄緩衝液のみを入れたウェルの上清中のＲｂ＋含有量（ｍｇ／Ｌ））を１００％阻害と定義し、刺激されたＲｂ＋流出（増加させた外部カリウム濃度のみに暴露されたウェルの上清中のＲｂ＋含有量（ｍｇ／Ｌ））を０％阻害と定義した。
【０１１３】
化合物の活性は、
１００×［１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）］
Ａ：試験化合物＋増加させた外部Ｋ＋を入れたウェル中のＲｂ＋含有量
Ｂ：基本Ｒｂ＋流出
Ｃ：刺激されたＲｂ＋流出
と表される。
【０１１４】
本発明を以下の実施例によって説明する。
実施例
一般的実験手順
質量スペクトルは以下の装置の一つで記録した。ＭＵＸ（８）−ＬＣＴ、ＺＱ  Ｍａｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ及びＱｕａｔｔｒｏマイクロ。いずれもＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製。
【０１１５】
ＬＣ−ＭＳ：
分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｏｄｕｌｅｓ又はＷａｔｅｒｓ  １５２５ポンプを用い、ＡＣＴ  （Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＡＣＥ  Ｃ８  ３ｘ５０ｍｍ  ３μｍ上で傾斜溶離により実施した。
サンプルはＷａｔｅｒｓ  ２７００  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒを用いて注入した。
【０１１６】
移動相：
一般的傾斜を５％〜９５％のアセトニトリルに適用した。
１０ｍＭの酢酸アンモニウム又は５ｍＭのギ酸アンモニウム／５ｍＭのギ酸を含有する緩衝液を使用した。
質量スペクトルは、陽及び陰イオン化モードを切り替えるエレクトロスプレーインターフェイスを備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００又はＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤで記録した。ＵＶスペクトルはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＰＤＡ又はＷａｔｅｒｓ  ２９９６  ＤＡＤで、蒸発光散乱（ＥＬＳ）信号はＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５又は７５で収集した。
【０１１７】
データ収集と評価はＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを用いて実施した。
１Ｈ  ＮＭＲと１３Ｃ  ＮＭＲの測定は、ＢＲＵＫＥＲ社のＡＣＰ  ３００並びにＶａｒｉａｎ社の３００、４００、５００及び６００  Ｍｅｒｃｕｒｙ、Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ及びＩｎｏｖａの分光計を用い、それぞれ１Ｈの周波数３００、４００、５００及び６００  ＭＨｚ、並びにそれぞれ１３Ｃの周波数７５．４、１００．６、１２５．７及び１５０．９  ＭＨｚで運転して実施した。
【０１１８】
回転異性体はスペクトルの解釈の容易性に応じてスペクトル中に示した場合も示さない場合もある。別途記載のない限り、化学シフトは溶媒を内部標準として用い、ｐｐｍで示す。
【０１１９】
中間体の合成
以下の中間体は市販されていなかったので、下記の方法によって製造した。
製造Ａ
４−｛（２Ｓ）−３−［７−（２−アミノエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチルカルバメート（２．９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（２２．２ｇ、１９４．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン及びアセトニトリル中に再溶解し、真空下で再度濃縮した。生成混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、固体Ｋ２ＣＯ３（９．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。次に該混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物に再溶解した。該混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び蒸発させて１．６ｇ（６８．７％）の標記化合物を得た。
【０１２０】
製造Ｂ
４−｛３−［７−（２−アミノエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］プロポキシ｝−ベンゾニトリル、塩酸塩
（ｉ）（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル（６．５ｇ、０．０２２６ｍｏｌ；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（６ｇ、０．０２７１ｍｏｌ；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）を８０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解した。無水炭酸カリウム（４．６８ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。更なる分量のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（２．５３ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）を加え、反応を６５℃で一晩加熱した。次に該反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより、メタノール−クロロホルムを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物（４．５ｇ）を黄色固体として得た。
【０１２１】
（ii）４−｛３−［７−（２−アミノエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］プロポキシ｝−ベンゾニトリル、塩酸塩
（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、０．０１０４ｍｏｌ；上記ステップ（ｉ）参照）をジオキサン中ＨＣｌ溶液に加えた。反応を室温で２時間撹拌し、その後反応混合物をろ過し、得られた固体をジオキサン、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物（３．８９ｇ）を白色固体として得た。
【０１２２】
製造Ｃ
｛２−［９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、塩酸塩
（ｉ）２−ブロモエチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
トリホスゲン（７６ｇ、０．２５６ｍｏｌ、０．７５当量）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中冷却溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で３時間かけて、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２５ｇ、０．３４１８ｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（２．０８ｇ、０．０１７ｍｏｌ、０．０５当量）及びトリエチルアミン（６７．１ｇ、０．６８３６ｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を滴下添加した。混合物の添加終了後、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２−ブロモエタノール（１０６．８ｇ、０．８５４ｍｏｌ、２．５当量）を加えた。次に反応混合物を室温で６時間撹拌後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下で蒸留し、サブタイトル化合物のカルバメートを無色液体として得た。収量：２８ｇ。
【０１２３】
（ii）｛２−［７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンジヒドロクロリド（８ｇ、０．０２７５ｍｏｌ、１．０当量；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）、２−ブロモエチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９．２３ｇ、０．０４１２ｇ、１．５当量）及び融解Ｋ２ＣＯ３（１８．９６ｇ、０．１３７５ｍｏｌ、５．０当量）の乾燥アセトニトリル（１２０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（最終溶離液として９２：８のＤＣＭ：メタノールを使用）によって精製し、サブタイトル化合物を得た（５ｇ、４３％）。
【０１２４】
（iii）｛２−［９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、塩酸塩
｛２−［７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５ｇ、上記ステップ（ii）参照）を乾燥ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ＨＣｌで飽和された１００ｍＬの乾燥ジオキサンを１滴ずつ連続撹拌しながら加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。ジオキサンを注意深くデカントし、吸湿性の固体沈殿物を乾燥エーテルで２回洗浄し、次いで真空下で乾燥させてジヒドロクロリド塩を白色固体として得た。この塩を乾燥メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、次いでこれに１０％パラジウム担持炭素を加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下で１２時間撹拌した。該反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた固体を高真空下で乾燥させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。収量：３．８ｇ。
【０１２５】
製造Ｄ
１−［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）プロパノイル］インドリン−５−カルボニトリル、塩酸塩
（ｉ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ＮａＢＨ３ＣＮ（１９．３ｇ、０．３０６１ｍｏｌ）を３回に分けて５−ブロモインドール（２０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の氷酢酸（５００ｍＬ）中冷却（１５℃）溶液に加え、この同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチングし、冷却して水酸化ナトリウム錠で塩基性化した。それを次にジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製してサブタイトル化合物を淡黄色固体として得た。収量：２０ｇ。
【０１２６】
（ii）５−ブロモ−１−（トリフルオロアセチル）インドリン
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２０ｇ、０．１０１０ｍｏｌ；上記ステップ（ｉ）参照）を（１００ｍＬ）のＤＣＭ中に取り、０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（４２．４２ｇ、０．２０２０ｍｏｌ）を該反応混合物に滴下添加し、次いでこれを３０分間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製してサブタイトル化合物を白色固体として得た。収量：２８ｇ。
【０１２７】
（iii）１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１９ｇ、０．０６４６ｍｏｌ；上記ステップ（ii）参照）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。次いでＣｕＣＮ（８．６８ｇ、０．０９６９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６０℃で４日間撹拌した後室温に冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、サブタイトル化合物を白色固体として得た。収量：１３ｇ。
【０１２８】
（iv）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１３ｇ、０．０５４２ｍｏｌ；上記ステップ（iii）参照）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでこれに１％ＮａＯＨを加えた。室温で５時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させてサブタイトル化合物を淡黄色固体として得た。収量：８ｇ。
【０１２９】
（ｖ）１−（３−クロロプロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（８ｇ、０．０５５６ｍｏｌ；上記ステップ（iv）参照）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１３．５ｇ、０．１１１２ｍｏｌ）、次いで２−クロロプロピオニルクロリド（８．４６ｇ、０．０６６７ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を３時間撹拌した後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、サブタイトル化合物を淡黄色固体として得た。収量：１０．５ｇ。
【０１３０】
（vi）ｔｅｒｔ−ブチル７−［３−オキソ−３−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
１−（３−クロロプロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３．０７ｇ、０．０３１ｍｏｌ；上記ステップ（ｖ）参照）、９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、０．０３１ｍｏｌ；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）及び炭酸カリウム（６．４３ｇ、０．０４６５ｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中に取り、６０℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次にこの生成物をカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ中メタノールを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を淡黄色固体として得た。収率：５ｇ。
【０１３１】
（vii）１−［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）プロパノイル］インドリン−５−カルボニトリル、塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル７−［３−オキソ−３−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（５ｇ、０．０１７ｍｏｌ；上記ステップ（vi）参照）を、ＨＣｌガスで飽和されたジオキサン５０ｍＬ中に取った。次に該混合物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄してから真空下で乾燥させ、４．４２ｇの標記化合物をオフホワイト色固体として得た。
【０１３２】
製造Ｅ
４−シアノ−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］ベンゼン−スルホンアミド
（ｉ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
２−ブロモエチルアミン臭化水素塩（１２．２ｇ、０．０５９５ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中氷冷溶液にトリエチルアミンを加え、混合物を１５分間撹拌した。ジクロロメタン中４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ、０．０４８６ｍｏｌ）を滴下添加した。室温で撹拌を１時間続けた。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を石油エーテルから結晶化して１２．５ｇのサブタイトル化合物を淡黄色固体として得た。
【０１３３】
（ii）７−［２−（４−シアノベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド（５ｇ、０．０１７ｍｏｌ；上記ステップ（ｉ）参照）、９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９６ｇ、０．０１７３ｍｏｌ；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）及び炭酸カリウム（３．６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中懸濁液を６０℃で一晩撹拌した。該反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム中メタノールを使用）によって精製してサブタイトル化合物を淡黄色固体として得た（５ｇ）。
【０１３４】
（iii）４−シアノ−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］ベンゼン−スルホンアミド
７−［２−（４−シアノベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ−［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ；上記ステップ（ii）参照）を、ＨＣｌガスで飽和されたジオキサン３０ｍＬ中に取った。該混合物を１時間撹拌した後、ジオキサンをデカントして除去し、残った固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物のＨＣｌ塩を得た。次にこの塩をＤＣＭ−ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ、１：１）中に取り、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。化合物をジクロロメタンで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて３．４ｇの標記化合物を白色固体として得た。
【０１３５】
製造Ｆ
４−｛２−［７−（２−アミノエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エトキシ｝−ベンゾニトリル、三塩酸塩
（ｉ）（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、二酢酸塩
［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩（１０．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ；ＷＯ  ０２／８３６９０参照）を４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（５．３７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．４４ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２００ｍＬ）中で混合した。該混合物を一晩還流した後、更なるＫ２ＣＯ３（２．８８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をさらに８時間還流した。該反応混合物をろ過し蒸発させた。そうして得られた生成物をクロマトグラフィー（ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１００×５００ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ−緩衝液（０．２％ギ酸入り）；傾斜４０〜８０％アセトニトリル）によって精製した。生成物を凍結乾燥させ、二酢酸塩を単離した（１０．８ｇ、収率９４．５％）。
【０１３６】
（ii）４−｛２−［７−（２−アミノエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エトキシ｝−ベンゾニトリル、三塩酸塩
塩酸（１４０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ溶液３５ｍＬ）を（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの二酢酸塩（１０．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ；上記ステップ（ｉ）参照）のジオキサン（５０ｍＬ）中氷冷スラリーに加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。別の４Ｍ  ＨＣｌ溶液６５ｍＬ（２６０ｍｍｏｌ）を加え、その後反応混合物を３時間撹拌してから蒸発させた。残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性相の凍結乾燥により８．３ｇ（９７％）の標記化合物を白色固体として得た。
1H NMR (D2O): δ 2.78 (m, 4 H), 3.22 (m, 4 H), 3.65 (m, 2 H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 4.36 (bs, 2 H), 4.57 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 9 Hz), 7.79 (d, J = 9 Hz).
13C NMR (D2O): δ 33.2, 52.4, 53.0, 53.4, 53.9, 59.2, 63.7, 101.4, 113.1, 117.6, 132.3, 158.5.
【０１３７】
製造Ｇ
４−（２−ブロモエチル）−１，２−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
（ｉ）３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、０．１４４ｍｏｌ）と炭酸カリウム（４０ｇ、０．２８９８ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１Ｌ）中に取り、−７８℃に冷却した。デュワー冷却器を取り付け、フレオンガス（ＣＨＣｌＦ２）を反応混合物に１時間通した。該反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中石油エーテルを溶離液として使用）によって精製し、サブタイトル化合物を淡黄色液体として得た。収量：１１ｇ。
【０１３８】
（ii）メチルトリフェニルホスホニウムヨウ化物
トリフェニルホスフィン（３０ｇ、０．１１４ｍｏｌ）のベンゼン（２００ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（１１ｍｌ、０．１７５６ｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を室温で１５分間、窒素雰囲気下で撹拌した。サブタイトル化合物が無色固体として形成され、これをろ過し乾燥させた。収量：３０ｇ。
【０１３９】
（iii）１，２−ビス（ジフルオロメトキシ）−４−ビニルベンゼン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７ｇ、０．０６８３ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に取り、０℃、窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。次にメチルトリフェニルホスホニウムヨウ化物（２７．６ｇ、０．０６８３ｍｏｌ；上記ステップ（ii）参照）を加え、次いで３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（８ｇ、０．０３４ｍｏｌ；上記ステップ（ｉ）参照）を加えた。次に該反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水でクエンチングした。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水性層をジクロロメタンで抽出した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル中石油エーテルを溶離液として使用）にかけ、サブタイトル化合物を淡黄色液体として得た。収量：６．５ｇ。
【０１４０】
（iv）２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノール
１，２−ビス（ジフルオロメトキシ）−４−ビニルベンゼン（１０ｇ、０．０４３１ｍｏｌ；上記ステップ（iii）参照）のＴＨＦ２５ｍＬ中溶液にボラン−メチルスルフィド錯体（１０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液１０ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。過剰のボランを数滴の水を加えて分解し、得られた混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）５０％Ｈ２Ｏ２（８７ｍＬ）と共に１時間還流した。次に該混合物をジクロロメタンで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させてサブタイトル化合物を淡黄色液体として得た。収量：６ｇ。
【０１４１】
（ｖ）４−（２−ブロモエチル）−１，２−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノール（６ｇ、０．０２４ｍｏｌ；上記ステップ（iv）参照）とトリフェニルホスフィン（１２．６ｇ、０．０４８ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に取り、０℃に冷却した。ジクロロメタン中ＣＢｒ４（１５．９ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチルを溶離液として使用）によって精製し、標記化合物を黄色液体として得た。収量：５．２ｇ。
【０１４２】
製造Ｈ
４−フルオロ−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
（ｉ）Ｎ−（２−ブロモ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（８ｇ、０．０４１１ｍｏｌ）を０℃で、２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１０．２７ｇ、０．０５０１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４．３ｍｌ、０．１０２９ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に滴下添加し、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発によりサブタイトル化合物を液体として得た。収量：１１ｇ。
【０１４３】
（ii）７−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−ブロモ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（７ｇ、０．０１７９ｍｏｌ；上記ステップ（ｉ）参照）及び９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．２ｇ、０．１５９ｍｏｌ；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）及びＫ２ＣＯ３（９．７ｇ、０．０７９８ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（７０ｍｌ）中懸濁液を６０℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物を食塩水と酢酸エチルの間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテル中７％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物を固体として得た。収量：４ｇ。
【０１４４】
（iii）４−フルオロ−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩
ジオキサン中ＨＣｌ（５０ｍｌ）を７−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ；上記ステップ（ii）参照）の乾燥ジオキサン（５０ｍｌ）中溶液に室温で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ジオキサンをデカントし、沈殿固体を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し（３回）、真空下で乾燥させて標記化合物を淡黄色固体として得た。収量：３．５５ｇ。
【０１４５】
製造Ｉ
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩
（ｉ）４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
５０ｍｌの乾燥ＤＣＭ中４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（６ｇ、０．０２９７ｍｏｌ）を０℃で、Ｎ−メチルエタノールアミン（２．６７ｇ、０．０３５６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．４９ｇ、０．０７４２ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（７５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下で加え、室温で２時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発により粗生成物を固体として得た。次にこの固体を石油エーテルで洗浄し（３回）、真空下で乾燥させてサブタイトル化合物を白色固体として得た（５．１８ｇ）。
【０１４６】
（ii）４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
乾燥ＤＭＳＯ（５．０３ｇ、０．０４６５ｍｏｌ）を塩化オキサリル（４．１ｇ、０．０３２３ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に加え、室温で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（５．１７ｇ、０．０２１５ｍｏｌ；上記ステップ（ｉ）参照）を室温で加え、撹拌を室温で２時間続けた。該反応混合物を−７８℃のトリエチルアミン（１０．８５ｇ）でクエンチングし、徐々に室温に温めた。１０％クエン酸を加え、該化合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、サブタイトル化合物を黄色油として得た（４．９７ｇ）。これをそれ以上精製せず次のステップに使用した。
【０１４７】
（iii）７−｛２−［（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ（ii）の生成物４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（４．９７ｇ）、及び９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９５ｇ；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）及び酢酸（１．７ｍｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中混合物を室温で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１．９６ｇ、０．０３１２  ｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩、窒素雰囲気下で続けた。該反応混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中２８％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を液体として得た（２．２ｇ）。
【０１４８】
（iv）４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩
ステップ（iii）の生成物７−｛２−［（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、これにジオキサン中ＨＣｌ（飽和、２０ｍｌ）を窒素雰囲気下室温で１滴ずつ加えた。溶媒をデカントし、沈殿固体を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し（３回）、真空下で乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た（２ｇ）。
【０１４９】
製造Ｊ
４−｛２−［７−（３−アミノ−プロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル
（ｉ）（３−｛７−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エトキシ］−ベンゾニトリル（６．５ｇ、０．０２ｍｏｌ、ＷＯ  ０１／２８９９２参照）、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及び乾燥Ｋ２ＣＯ３（１３．０８ｇ、０．０９４６ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル４０ｍｌ中懸濁液を６０℃で一晩Ｎ２雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中２０％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を液体として得た（３．５ｇ）。
【０１５０】
（ii）４−｛２−［７−（３−アミノ−プロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル
ジオキサン（１５ｍｌ、ＨＣｌガスで飽和）を、（３−｛７−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、上記ステップ（ｉ）より）の乾燥ジオキサン５ｍｌ中溶液に加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。ジオキサンをデカントし、沈殿固体をろ過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し（３回）、真空下で乾燥させて標記化合物のＨＣｌ塩を白色粉末として得た（１．７ｇ）。
【０１５１】
製造Ｋ
４−｛３−［７−（３−アミノ−プロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル塩酸塩
（ｉ）（３−｛７−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
このサブタイトル化合物は、上記製造Ｊ（ｉ）と同様にして、４−［３−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−プロポキシ］−ベンゾニトリルを４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エトキシ］−ベンゾニトリル（ＷＯ  ０１／２８９９２参照）の代わりに用いて製造した。
【０１５２】
（ii）４−｛３−［７−（３−アミノ−プロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル塩酸塩
上記ステップ（ｉ）の（３−｛７−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ）を２５ｍｌのジオキサン（ＨＣｌガスで飽和）中に取り、室温で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。ジオキサンをデカントし、固体をジエチルエーテルで洗浄し（３回）、真空下で乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た（２．８ｇ）。
【０１５３】
製造Ｌ
４−シアノ−Ｎ−［３−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
（ｉ）Ｎ−（３−ブロモ−プロピル）−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド：
４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ、０．０２４８ｍｏｌ）を、３−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド（６．６１ｇ、０．０３０２ｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．２６ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に０℃で滴下添加し、室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。反応を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発によりサブタイトル化合物を固体として得た（６．３９ｇ）。これを次のステップにそれ以上精製せずに使用した。
【０１５４】
（ii）７−［３−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３−ブロモ−プロピル）−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド（６．３９ｇ、０．０２１ｍｏｌ；上記ステップ（ｉ）参照）、９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３２ｇ、０．０１８９ｍｏｌ；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）及び乾燥Ｋ２ＣＯ３（１０．１６ｇ、０．０７３５ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（７０ｍｌ）中懸濁液を６０℃で一晩Ｎ２雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中５０％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を固体として得た（４．２９ｇ）。
【０１５５】
（iii）４−シアノ−Ｎ−［３−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
７−［３−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２９ｇ、上記ステップ（ii）参照）を２０ｍｌのジオキサン中に取り、４０ｍｌのジエチルエーテル（ＨＣｌガスで飽和）を加え、室温で１時間窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒をデカントした。固体を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し（４回）、真空下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（５．３ｇ）。
【０１５６】
製造Ｍ
４−［７−（３−アミノ−プロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルメチル］−ベンゾニトリル塩酸塩
（ｉ）７−（４−シアノ−ベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモメチルベンゾニトリル（１０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）、９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．５ｇ、０．０４３９ｍｏｌ；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）及び乾燥Ｋ２ＣＯ３（２１．２ｇ、０．１５３ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル２００ｍｌ中懸濁液を６０℃で一晩Ｎ２雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中１０％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を無色液体として得た（１０ｇ）。
【０１５７】
（ii）４−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルメチル）−ベンゾニトリル、ヒドロクロリド
上記ステップ（ｉ）の７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ）を１５ｍｌのジオキサン（ＨＣｌガスで飽和）中に取り、室温で１時間窒素雰囲気下で撹拌した。ジオキサンをデカントし、沈殿固体をろ過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し（４回）、真空下で乾燥させてサブタイトル化合物のＨＣｌ塩を粉末として得た（７．５ｇ）。これを次のステップにそれ以上精製せずにそのまま用いた。
【０１５８】
（iii）｛３−［７−（４−シアノ−ベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−メチル）−ベンゾニトリルヒドロクロリド（６．８ｇ、０．０２１ｍｏｌ；上記ステップ（ii）より）、（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）及び乾燥Ｋ２ＣＯ３（８．２４ｇ、０．０５９ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル２７ｍｌ中懸濁液を６０℃で一晩Ｎ２雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してサブタイトル化合物を淡色液体として得た（７．５ｇ）。
【０１５９】
（iv）４−［７−（３−アミノ−プロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イルメチル］−ベンゾニトリルヒドロクロリド
｛３−［７−（４−シアノ−ベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ、上記ステップ（iii）より）を５０ｍｌのジオキサン（ＨＣｌガスで飽和）中に取り、室温で１時間窒素雰囲気下で撹拌した。ジオキサンをデカントし、沈殿固体をろ過して乾燥ジエチルエーテルで洗浄し（４回）、真空下で乾燥させて標記化合物を粉末として得た（６．５ｇ）。
【０１６０】
製造Ｎ
４−｛２−［７−（２−アミノ−エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩
（ｉ）４−ブロモ−２−フルオロフェノール
酢酸（３００ｍｌ）中に溶解した臭素（６８．７ｍｌ、１．３３９ｍｏｌ）を２−フルオロフェノール（１５０ｇ、１．３３９ｍｏｌ）の酢酸（１３００ｍｌ）中冷溶液に１滴ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発により、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２１０ｇ）を液体として得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップに使用した。
【０１６１】
（ii）４−ブロモ−２−フルオロ−１メトキシベンゼン
ヨウ化メチル（１８２．１ｍｌ、１．３１９ｍｏｌ）を、よく撹拌した４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２１０ｇ、１．０９９ｍｏｌ、上記ステップ（ｉ）より）とＫ２ＣＯ３（３０３．９２ｇ、２．１９ｍｏｌ）の乾燥アセトン（１．７Ｌ）中溶液に０℃で加え、撹拌を６０℃で２日間窒素雰囲気下で続けた。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮して４−ブロモ−２−フルオロ−アニソール（２２５ｇ）を液体として得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップに使用した。
【０１６２】
（iii）３−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（１０７ｇ、０．５２４４ｍｏｌ、上記ステップ（ii）より）、ＣｕＣＮ（７０．４ｇ、０．７８６６ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中混合物を１２０℃で一晩撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテル中３％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりサブタイトル化合物を固体として得た（２４．４ｇ）。
【０１６３】
（iv）３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
ＢＢｒ３（２３ｍｌ、０．２４２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（２４．４ｇ、０．１６ｍｏｌ）に−７８℃で加え、撹拌を一晩室温で続けた。別の分量のＢＢｒ３（２３ｍｌ、０．２４２ｍｏｌ）を−７８℃で加え、撹拌を室温で２日間、窒素雰囲気下で続けた。反応混合物を氷水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発により２０ｇのサブタイトル化合物を固体として得た。これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０１６４】
（ｖ）４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２０ｇ、０．１４５９ｍｏｌ、上記ステップ（iv）より）、無水Ｋ２ＣＯ３（４０．３３ｇ、０．２９１８ｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（７６．８ｍｌ、０．８７５４ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中懸濁液を６０℃で５日間、窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中２％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を固体として得た（２１．６ｇ）。
【０１６５】
（vi）７−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（２１．６ｇ、０．０８８５ｍｏｌ、上記ステップ（ｖ）より）、９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．１ｇ、０．０７９６５ｍｏｌ；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）及び乾燥Ｋ２ＣＯ３（４８．９ｇ、０．３５４ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル２００ｍｌ中懸濁液を６０℃で５日間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中２７％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を固体として得た（２０．５ｇ）。
【０１６６】
（vii）３−フルオロ−４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エトキシ］−ベンゾニトリルヒドロクロリド塩酸塩
７−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．５ｇ、上記ステップ（vi）より）を２０ｍｌのジオキサン中に取り、１００ｍｌのジオキサン（ＨＣｌガスで飽和）を加え、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒をデカントし、沈殿固体を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し（４回）、真空下で乾燥させてサブタイトル化合物のＨＣｌ塩を固体として得た（２１ｇ）。
【０１６７】
（viii）（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体３−フルオロ−４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エトキシ］−ベンゾニトリルヒドロクロリド（５ｇ、０．０１３７ｍｏｌ、上記ステップ（vii）より）、及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（３．９８ｇ、０．０１７８ｍｏｌ、ＷＯ  ０１／２８９９２参照）及び炭酸カリウム（７．５７ｇ、０．０５４８ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中懸濁液を６０℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％メタノールを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を油として得た（４．６ｇ）。
【０１６８】
（viv）４−｛２−［７−（２−アミノ−エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６ｇ、上記ステップ（viii）より）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に取り、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）を１滴ずつ加え、反応混合物を室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒とトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、サブタイトル化合物のＴＦＡ塩を油として得た（７．６ｇ）。
【０１６９】
（ｘ）４−｛２−［７−（２−アミノ−エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩
４−｛２−［７−（２−アミノ−エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（８．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、上記ステップ（viv）より）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液１５ｍｌ）を撹拌しながら加えるとＨＣｌ塩の沈殿が得られた。この塩をろ過して乾燥させ、水に溶解して凍結乾燥した。収量：３．６ｇの標記化合物（固体）。
【０１７０】
製造Ｏ
４−｛２−［７−（３−アミノ−プロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩
（ｉ）（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．５ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を０℃で、３−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド（１５ｇ、０．０６８８ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．８９ｇ、０．１３７６ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１２５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下で１滴ずつ加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチングした。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテル中５％酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上での精製によりサブタイトル化合物を黄色油として得た（１１．６ｇ）。
【０１７１】
（ii）（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−フルオロ−４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エトキシ］−ベンゾニトリルヒドロクロリド塩酸塩（５ｇ、０．０１３７ｍｏｌ、上記ステップＮ（vii）より）、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２４ｇ、０．０１７８ｍｏｌ、上記ステップ（ｉ）より）及び炭酸カリウム（７．５７ｇ、０．０５４８ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中懸濁液を６０℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％メタノールを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を黄色油として得た（５．８ｇ）。
【０１７２】
（iii）４−｛２−［７−（３−アミノ−プロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルＴＦＡ塩
（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−プロピル）−カルバミン酸イソプロピルエステル（５．８ｇ、上記ステップ（ii）より）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に取り、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）を１滴ずつ加え、反応混合物を室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒及びトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させてサブタイトル化合物のＴＦＡ塩を油として得た（９ｇ）。
【０１７３】
（iv）４−｛２−［７−（３−アミノ−プロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩
４−｛２−［７−（３−アミノ−プロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルＴＦＡ塩（７．７９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、上記ステップ（iii）より）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液１４ｍｌ）を加えた。ＨＣｌ塩が沈殿した。ジオキサンをデカントして除去し、該固体にジオキサン（１０ｍｌ）次いでＨＣｌ（４ｍｌ、ジオキサン中）を加えた。溶媒をデカントして除去し、固体を真空下で乾燥させた。該固体を水（５ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して２．９８ｇの標記化合物を得た。
【０１７４】
製造Ｐ
２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エタンスルホン酸４−シアノ−ベンジルアミド
（ｉ）２−クロロ−エタンスルホン酸４−シアノ−ベンジルアミド
クロロエタンスルホニルクロリド（４．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を、４−アミノメチルベンゾニトリルメタンスルホン酸塩（７ｇ、０．０２９ｍｏｌ）とピリジン（２４ｍｌ）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液に−５℃、窒素雰囲気下で１滴ずつ加えた。該反応混合物を室温で２日間撹拌後、水とジクロロメタンの間に分配させた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム中１％メタノールを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物とエタンスルホン酸４−シアノ−ベンジルアミドの混合物を固体として得た（３．４ｇ）。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
【０１７５】
（ii）７−［２−（４−シアノ−ベンジルスルファモイル）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ（ｉ）の中間体（３．４ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４９ｇ、０．０１３ｍｏｌ；ＷＯ  ０１／２８９９２参照）及び炭酸カリウム（４．５４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）中懸濁液を６０℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１％メタノールを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を白色固体として得た（２．２ｇ）。
【０１７６】
（iii）７−［２−（４−シアノ−ベンジルスルファモイル）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−［２−（４−シアノ−ベンジルスルファモイル）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、上記ステップ（ii）より）を乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中に取り、１５ｍｌのジオキサン（ＨＣｌガスで飽和）を加え、室温で３０分間撹拌した。沈殿固体をろ過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し（３回）、最後に真空下で乾燥させて標記化合物を固体として得た（１．９６ｇ）。
【０１７７】
製造Ｑ
４−（２−ブロモエチル）−１，２−ジフルオロベンゼン
（ｉ）１，２−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−ビニル）−ベンゼン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１ｇ、０．０９８ｍｏｌ）を１５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（３１．１２ｇ、０．０９１ｍｏｌ）に−３０℃、アルゴン雰囲気下で加え、１時間撹拌した。６０ｍｌのＴＨＦ中３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加し、撹拌を室温で３時間続けた。該反応混合物を１００ｍｌの水、１５０ｍｌの石油エーテルで処理し、セライトを通してろ過した。有機層を分離し、水性層を石油エーテルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテルを溶離液として用いるシリカゲル上での精製によってサブタイトル化合物を無色液体として得た（５．５ｇ）。
【０１７８】
（ii）（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアルデヒド
１，２−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−ビニル）−ベンゼン（５．５ｇ、０．０３２ｍｏｌ、上記ステップ（ｉ）より）の８０ｍｌアセトン中溶液に、６６ｍｌの３（Ｍ）ＨＣｌを加え、４５℃で４時間撹拌した。アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させた。有機層をＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発によりサブタイトル化合物を液体として得た（５．５ｇ）。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
【０１７９】
（iii）２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノール
ＮａＢＨ４（１．４６ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を０℃で（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアルデヒド（５．５ｇ、０．３５ｍｏｌ、上記ステップ（ii）より）の９０ｍｌエタノール中溶液に加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌと５０ｍｌのジエチルエーテルの間で分配させた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させてサブタイトル化合物を液体として得た（５．５ｇ）。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
【０１８０】
（iv）４−（２−ブロモ−エチル）−１，２−ジフルオロベンゼン
２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノール（５ｇ、０．０３２ｍｏｌ、上記ステップ（iii）より）、５１．８４ｍｌ（４９％、０．６４ｍｏｌ）の酢酸中ＨＢｒ及び５ｍｌの硫酸の混合物を１００℃で４時間撹拌した。該反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテルを溶離液として使用するシリカゲル上での精製（３回）により標記化合物を液体として得た（１．８ｇ）。
【０１８１】
製造Ｒ
４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル
（ｉ）（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタノール
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２５ｇ、０．１２３ｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍｌ）中溶液にＮａＢＨ４（７．０２ｇ、０．１８４７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を２５ｍｌの水で希釈し、溶媒を減圧下で蒸発させた。化合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発によりサブタイトル化合物を油として得た（２５ｇ）。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
【０１８２】
（ii）３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタノール（２５ｇ、０．１２２ｍｏｌ、上記ステップ（ｉ）より）、Ｚｎ（ＣＮ）２（９．７ｇ、０．０８５ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．０４ｇ、０．００６ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中懸濁液を９０ｏＣで一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。該混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中２５％酢酸エチルを溶離液として使用して精製し、サブタイトル化合物を白色固体として得た（１３ｇ）。
【０１８３】
（iii）４−ブロモメチル−３−フルオロベンゾニトリル
乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中四臭化炭素（５．７ｇ、０．１７２ｍｏｌ）を、ステップの３−フルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（１３ｇ、０．０８６ｍｏｌ、上記ステップ（ii）より）とトリフェニルホスフィン（４５ｇ、０．１７２ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に加え、室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。反応を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中１０％酢酸エチルを溶離液として使用して精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（８ｇ）。
【０１８４】
製造Ｓ
２−（２−ブロモ−エトキシ）−１，３−ジフルオロベンゼン
２，６−ジフルオロフェノール（１８ｇ、０．３８５ｍｏｌ）、１，２−ジブロモメタン（７１．６ｍｌ、０．８３ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４７．８６ｇ、０．３４６３ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１９０ｍｌ）中懸濁液を６０℃で一晩Ｎ２雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中７％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、標記化合物を無色油として得た（２０．８ｇ）。
【０１８５】
製造Ｔ
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３，５−ジフルオロベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４−シアノフェノール（６ｇ、０．０３８ｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（４６．９ｇ、０．２３ｍｏｌ）及び乾燥炭酸カリウム（８ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を室温で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中４％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、標記化合物を液体として得た（９．６ｇ）。
【０１８６】
製造Ｕ
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
（ｉ）３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンゾニトリル
４−シアノ−２−フルオロフェノール（５ｇ、０．０３６５ｍｏｌ、上記ステップＮ（iv）より）、３−ブロモプロパノール（１０．１５ｇ、０．０７３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．６ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の乾燥アセトン（５０ｍｌ）中混合物を６０℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中５％酢酸エチルを用いて精製し、サブタイトル化合物を固体として得た（５．５ｇ）。
【０１８７】
（ii）４−（３−ブロモプロポキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
ＰＢｒ３（８．１４ｇ、０．０３ｍｏｌ）を３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−ベンゾニトリル（５．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ、上記ステップ（ｉ）より）の四塩化炭素（５０ｍｌ）中溶液に０℃で１滴ずつ加え、室温で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。反応を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中６％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、標記化合物を液体として得た（４．３ｇ）。
【０１８８】
製造Ｕ
メタンスルホン酸２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステル
（ｉ）メチル−２，６−ジフルオロフェニルアセテート
Ｈ２ＳＯ４（濃、０．７５ｍｌ）を（２，６−ジフルオロ−フェニル）−酢酸（１４ｇ、０．０８１４ｍｏｌ）の乾燥メタノール（１６０ｍｌ）中溶液に加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水とジエチルエーテルの間で分配させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発により１６ｇのメチル−２，６−ジフルオロフェニルアセテートを淡黄色液体として得た。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
【０１８９】
（ii）２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エタノール
乾燥ジエチルエーテル（４００ｍｌ）中ＬＡＨ（４．７ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を０℃でメチル−２，６−ジフルオロフェニルアセテート（１６ｇ、０．０８６ｍｏｌ、上記ステップ（ｉ）より）の乾燥ジエチルエーテル（８０ｍｌ）中撹拌懸濁液に加え、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物を水、ＮａＯＨでクエンチングし、ろ過した。水性層を再度１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発により１３．５ｇの２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）エタノールを液体として得た。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
【０１９０】
（iii）メタンスルホン酸２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステル
メタンスルホニルクロリド（１０．７６ｇ、０．０９４ｍｏｌ）を０℃で２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール（１３．５ｇ、０．０８５ｍｏｌ、上記ステップ（ii）より）及びトリエチルアミン（１２．９３ｇ、０．１２８ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１３５ｍｌ）中溶液に加え、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。反応を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて１８ｇの標記化合物を油として得た。
【０１９１】
製造Ｖ
１−（２−ブロモエチル）−４−トリフルオロメチルベンゼン
（ｉ）１−（２−メトキシ−ビニル）−４−トリフルオロメチルベンゼン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．４６ｇ、０．１２０ｍｏｌ）を１５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（３８．３０ｇ、０．１１２ｍｏｌ）に−３０℃、アルゴン雰囲気下で加え、１時間撹拌した。６０ｍｌのＴＨＦ中４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１５．０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加し、撹拌を室温で３時間続けた。該反応混合物を１００ｍｌの水、１５０ｍｌの石油エーテルで処理し、セライトを通してろ過した。有機層を分離し、水性層を石油エーテルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテルを溶離液として用いるシリカゲル上での精製によってサブタイトル化合物を無色液体として得た（１０．５ｇ）。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
【０１９２】
（ii）（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアルデヒド
１−（２−メトキシ−ビニル）−４−トリフルオロメチルベンゼン（１０．５ｇ、０．０５２ｍｏｌ、上記ステップ（ｉ）より）の１５８ｍｌアセトン中溶液に、１０７．３ｍｌの３Ｍ  ＨＣｌを加え、４５℃で４時間撹拌した。アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させた。有機層をＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発によりサブタイトル化合物を淡黄色液体として得た（９．４ｇ）。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
【０１９３】
（iii）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エタノール
ＮａＢＨ４（２ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を０℃で（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアルデヒド（９．４ｇ、０．０５ｍｏｌ、上記ステップ（ii）より）の１５４ｍｌエタノール中溶液に加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌと５０ｍｌのジエチルエーテルの間で分配させた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて１０ｇのサブタイトル化合物を液体として得た。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
【０１９４】
（iv）１−（２−ブロモ−エチル）−４−トリフルオロメチルベンゼン
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エタノール（１０ｇ、０．０５３ｍｏｌ、上記ステップ（iii）より）、８６ｍｌ（１．０６Ｍ）の酢酸中ＨＢｒ及び１０ｍｌの硫酸の混合物を１００℃で４時間撹拌した。該反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテルを溶離液として使用するシリカゲル上での精製により５ｇの標記化合物を液体として得た。
【０１９５】
製造Ｗ
メタンスルホン酸２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルエステル
（ｉ）１−ジフルオロメトキシ−４−（（Ｅ，Ｚ）−２−メトキシ−ビニル）−ベンゼン（Ｅ／Ｚ比  〜３：２）
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（６．６９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液を約−２０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を分割して５分間かけて加え、オレンジ色−赤色の反応混合物をさらに１５分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（２．５８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、反応混合物をその温度で３０分間、次いで室温で１９時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残った水性相を酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機相を水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を３回繰り返したシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した（Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）のフラッシュシステム、カラム：Ｆｌａｓｈ  ４０＋Ｍ、４０×１５０ｍｍ、溶離液：ヘプタン中３％酢酸エチル）。純フラクションを合わせ、真空下で濃縮して１．６０ｇ（５３％）の標記化合物を無色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.56 (2H,副異性体), 7.20 (2H, 主異性体), 7.03 (d, 2H, 副異性体), 7.02 (d, 2H,主異性体), 7.00 (d, 1H, 主異性体), 6.47 (t, 1H, 副異性体),6.47 (t, 1H, 主異性体, 6.14 (d, 1H, 副異性体), 5.78 (d, 1H, 主異性体), 5.20 (d, 1H, 副異性体), 3.78 (s, 3H, 副異性体), 3.69 (s, 3H,主異性体)
【０１９６】
（ii）（４−ジフルオロメトキシフェニル）−アセトアルデヒド
１−ジフルオロメトキシ−４−（（Ｅ，Ｚ）−２−メトキシビニル）−ベンゼン（Ｅ／Ｚ比  〜３：２）（１．５８ｇ、７．９ｍｍｏｌ、上記ステップ（ｉ）より）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に、３Ｍ  ＨＣｌ（３．７ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４５℃で４時間撹拌した。減圧下で濃縮後、水（２５ｍＬ）を残渣に加え、水性相をジエチルエーテルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して１．３２ｇの粗生成物を純度約８０％の黄色油として得た。該粗生成物はそれ以上精製せずにそのまま次の還元ステップに使用した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.76 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 3.70 (d, 2H)
【０１９７】
（iii）２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−エタノール
（４−ジフルオロメトキシフェニル）−アセトアルデヒド（１．２２ｇ、６ｍｍｏｌ；上記ステップ（ii）より）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、有機相を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を２回反復したシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した（Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）のフラッシュシステム、カラム：Ｆｌａｓｈ  ４０＋Ｍ、４０×１５０ｍｍ、溶離液：ヘプタン中２５〜４０％酢酸エチルの傾斜）。真空下での濃縮により０．６２ｇ（５０％）のサブタイトル化合物を淡黄色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.55 (m, br, 1H)
【０１９８】
（iv）メタンスルホン酸２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−エチルエステル
２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−エタノール（０．５８２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、上記ステップ（iii）より）の塩化メチレン（８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）とその次にメタンスルホニルクロリド（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２×３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して０．７８ｇ（９５％）の標記化合物を無色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.49 (t, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.89 (s, 3H)
【０１９９】
製造Ｘ
１−（３−ブロモプロポキシ）−２−フルオロベンゼン
２−フルオロフェノール（２．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（２０．３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。該反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して４．７０ｇの標記化合物を純度約８０％の淡黄色油として得た。該生成物をそれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.11-7.03 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H)
【０２００】
製造Ｙ
２−（３−ブロモ−プロポキシ）−１，４−ジフルオロ−ベンゼン
２，５−ジフルオロフェノール（２．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（２０．３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。該反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して４．８２ｇの標記化合物を純度約８０％の淡黄色油として得た。該生成物をそれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.01 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H)
【０２０１】
製造Ｚ
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−１，２−ジフルオロ−ベンゼン
３，４−ジフルオロフェノール（２．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（２０．３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を７５℃で一晩加熱した。該反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）のフラッシュシステム、カラム：Ｆｌａｓｈ  ４０＋Ｍ、４０×１５０ｍｍ、溶離液：ヘプタン中３％酢酸エチル）。真空下での濃縮により４．３５ｇの標記化合物を純度約９０％の無色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.06 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H)
【０２０２】
製造ＡＡ
１−（３−ブロモプロポキシ）−３−フルオロベンゼン
３−フルオロフェノール（２．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（２０．３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。該反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）のフラッシュシステム、カラム：Ｆｌａｓｈ  ４０＋Ｍ、４０×１５０ｍｍ、溶離液：ヘプタン中３％酢酸エチル）。真空下での濃縮により３．６８ｇの標記化合物を純度約７５％の無色油として得た。該生成物をそれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.25 (m, 1H), 6.75-6.63 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H)
【０２０３】
製造ＡＢ
メタンスルホン酸２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチルエステル
（ｉ）２−（４−フルオロベンジルオキシ）−エタノール
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１．９ｇ、ヘプタン洗浄）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液にエチレングリコール（１９．９ｇ、０．３２ｍｏｌ）を分割して１５分間かけて加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで８０℃に加熱した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ベンジルブロミド（６．０５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。室温に冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）を加え、相を分離させた。水性相をジエチルエーテルで抽出し（３×７５ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して６．８３ｇ（９５％）のサブタイトル化合物を純度約９０％の油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H)
【０２０４】
（ii）メタンスルホン酸２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチルエステル
２−（４−フルオロベンジルオキシ）−エタノール（５．１１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、上記ステップ（ｉ）より）の塩化メチレン（６０ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（３．７８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−５℃で２時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２×７５ｍＬ）及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して７．１６ｇ（９６％）の標記化合物を黄色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.41-4.37 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.09 (s, 3H)
【０２０５】
製造ＡＣ
４−｛［７−（２−アミノエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］メチル｝ベンゾニトリル、塩酸塩
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝カルバメート
炭酸カリウム（３．８２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］カルバメート（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）と４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（３．６１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中混合物に加えた。該混合物を一晩加熱還流し、室温に冷却し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。分取ＨＰＬＣによる精製によって７．０４ｇ（７８％）のサブタイトル化合物を１当量の酢酸及び１当量のギ酸付加塩として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.49 (1 H, bs), 7.77 (2 H, d), 7.58 (2 H, d), 4.15 (2 H, m), 3.75 (2 H, s), 3.69 (2 H, m), 3.46 (2 H, t), 3.33 (2 H, m), 3.16 (2 H, t) 3.09 (2 H, m), 2.76 (2 H, m), 1.96 (3 H, s), 1.44 (9 H, s)
【０２０６】
４−｛［７−（２−アミノエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］メチル｝ベンゾニトリル、塩酸塩
酢酸エチル中ＨＣｌの飽和溶液（２００ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝カルバメートの酢酸及びギ酸塩（７．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の氷冷スラリーに加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌後、ろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。真空下での乾燥により６．１２ｇ（９６％）の標記化合物を１当量の残留酢酸エチル付きで得た。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.95 (2 H, d), 7.71 (2 H, d), 4.48 (2H, s), 4.31 (2 H, m), 3.69 (2 H, m), 3.52 (2 H, m), 3.20 (4 H, m), 2.77 (4 H, m)
【０２０７】
製造ＡＤ
メタンスルホン酸２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−エチルエステル
（ｉ）２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−エタノール
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−酢酸（０．８６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．５８ｍＬ、１０Ｍ、５．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。該混合物を室温に温まらせ、一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を注意深く加え、ガスの発生が止まったら混合物を穏やかな還流下で４時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（２０ｍＬ）を加え、水性層をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、５３７ｍｇ（６７．８％）の標記化合物を得た。
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 163.06, 156.92, 130.27, 123.65, 121.98, 121.65, 110.10, 60.34, 29.01
【０２０８】
（ii）メタンスルホン酸２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−エチルエステル
２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−エタノール（０．５３７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、上記ステップ（ｉ）より）とトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液にメタンスルホニルクロリド（０．３１ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を１時間撹拌し、次いで水（２×２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、８１８ｍｇ（９８％）の標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (1H, d), 7.61 (2H, m), 7.37 (1H, m), 4.73 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.01 (3H, s)
【０２０９】
製造ＡＥ
メタンスルホン酸２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル
２−（２−フルオロフェニル）−エタノール（４．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．３６ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液にメタンスルホニルクロリド（２．８８ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。該混合物を４時間撹拌し、徐々に室温に温まらせた。該混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ及び水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタンを溶離液として用いて精製し、５．８８ｇ（９４．４％）の標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.22 (2H, m), 7.12-7.02 (2H, m), 4.42 (2H, t), 3.10 (2H, t), 2.88 (3H, s)
【０２１０】
実施例
実施例１
Ｎ−（２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
４−｛（２Ｓ）−３−［７−（２−アミノエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル（０．０９６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ；上記製造Ａ参照）を、１：２の比率のＤＣＭ：アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、次いでフェニルメタンスルホニルクロリド（０．０６８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で一晩Ｋ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と共に撹拌し、反応混合物中にトリエチルアミンの遊離塩基が確実に存在するようにした。該反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製で０．１ｇ（７２％）の標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64-7.66 (2H, d), 7.36-7.43 (5H, m), 7.05-7.07 (2H, m), 4.41 (3H, m), 4.17 (2H, m), 4.08 (2H, m), 3.62-3.7 (2H, m), 3.12-3.4 (8H, m), 2.72-2.86 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m)
【０２１１】
実施例２
Ｎ−（２−｛７−［２−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ；上記製造Ｅ参照）、４−（２−ブロモ−エチル）−１，２−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（０．２６ｇ、９ｍｍｏｌ；上記製造Ｇ参照）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム中メタノールを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た。収量：０．２３ｇ。
13C NMR (75 MHz) δ 144.5, 142.31 140.52,132.78, 127.51, 126.91, 122.53, 122.34, 119.23, 117.29, 116.02, 115.76, 112.29, 68.14, 67.50, 66.72, 61.22, 56.34, 55.35, 54.48, 53.33, 39.07, 38.74, 31.39
【０２１２】
実施例３
４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドジヒドロクロリド（０．１６４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、上記製造Ｅ参照）、メタンスルホン酸２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルエステル（０．１２８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、上記製造Ｗより）、炭酸カリウム（０．２１０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び水（０．１  ｍＬ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物をマイクロ波照射により加熱した（１６０℃、１５分間）。固体物質をろ過し、ろ液を陽イオン交換カラム（ＳＣＸ−２、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、２ｇ／１５ｍＬ）に入れた。カラムを塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（２：１：１、４０ｍＬ）の溶液で洗浄し、アンモニアで飽和した塩化メチレン中２０％メタノール（３０ｍＬ）で溶離した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりクロロホルム中メタノールを溶離液として用いて精製した。真空下での濃縮により３７ｍｇ（１８％）の標記化合物を黄色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 4.15-3.70 (m, broad, 2H), 3.70-2.25 (m, 16H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 149.8, 144.9, 137.3, 133.0, 130.3, 127.7, 119.8, 117.5, 116.1, 116.1 (t), 68.2, 62.2, 56.8, 54.7, 53.6, 39.4, 32.1
【０２１３】
実施例４
４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドジヒドロクロリド（０．１６９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、上記製造Ｉ）、メタンスルホン酸２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルエステル（０．１０７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、上記製造Ｗ）、炭酸カリウム（０．１７７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及び水（０．１  ｍＬ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物を油浴（６０℃）で２０時間加熱した。固体物質をろ過し、ろ液を陽イオン交換カラム（ＳＣＸ−２、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、２ｇ／１５ｍＬ）に入れた。カラムを塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（２：１：１、４０ｍＬ）の溶液で洗浄し、アンモニアで飽和した塩化メチレン中２０％メタノール（３０ｍＬ）で溶離した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製した。真空下での濃縮により１１８ｍｇ（５７％）の標記化合物を固体白色物質として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 3.88 (m, br, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.58-2.40 (m, 8H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 149.5, 142.6, 137.9, 133.0, 130.1, 127.9, 119.6 , 117.4, 116.3, 116.1 (t), 68.4, 61.1, 58.3, 56.4, 46.7, 35.8, 32.3
【０２１４】
実施例５
Ｎ−｛２−［７−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エチル｝−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドジヒドロクロリド（０．１２３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、上記製造Ｅより）、メタンスルホン酸２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−エチルエステル（０．０７６ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、上記製造ＡＤより）及び炭酸カリウム（０．１４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ；製造より）に、アセトニトリル（４ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加えた。該混合物をマイクロ波照射により加熱し（１０分間、１６０℃）、次いでろ過し蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、６０ｍｇ（４１．５％）の標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (2H, d), 7.85 (1H, d), 7.78 (2H, d), 7.55 (2H, m), 7.31 (1H, m), 3.91 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.12-2.47 (14H, m, ブロード)
【０２１５】
実施例６
４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドジヒドロクロリド（０．１２７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、上記製造Ｉ）、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−フルオロ−ベンゼン（０．０６ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（４ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加えた。該混合物をマイクロ波照射により加熱し（１０分間、１６０℃）、次いでろ過し蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、８５ｍｇ（５８．０％）の標記化合物を得た。
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 153.90, 151.95, 147.02, 142.81, 133.06, 128.02, 124.64, 124.61, 121.54, 117.60, 116.53, 116.38, 116. 33, 115.36, 68.52, 67.57, 58.46, 58.27, 56.96, 56.44, 46.66, 35.93
【０２１６】
実施例７
２−｛７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エタンスルホン酸４−シアノ−ベンジルアミド
２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エタンスルホン酸４−シアノ−ベンジルアミドジヒドロクロリド（０．１２７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ；上記製造Ｐ）、１−（２−ブロモ−エチル）−３−フルオロ−ベンゼン（０．０６４ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（４ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加えた。該混合物を２０分間撹拌した後マイクロ波照射により加熱し（１０分間、１６０℃）、次いでろ過し蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、４３ｍｇ（３０．３％）の標記化合物を得た。
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 163.90, 161.94, 144.35, 141.66, 132.65, 130.03, 129.96, 128.11, 123.86, 118.70, 115.12, 114.95, 113.51, 113.34, 111.76, 68.34, 60.85, 56.85, 56.41, 54.40, 47.82, 47.47, 31.35
【０２１７】
実施例８
４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
４−シアノ−Ｎ−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（０．１０１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．０８１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロメタン（４ｍＬ）中混合物を室温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（３ｍＬ）を加え、水性層をジクロロメタンで抽出した（３×４ｍＬ）。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、７６ｍｇ（５２．８％）の標記化合物を得た。
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 144.59, 136.86, 132.87, 130.73, 129.14, 127.65, 121.86, 119.68, 119.10, 117.56, 116.05, 109.75, 68.56, 56.97, 55.04, 54.68, 54.19, 39.40, 32.93
【０２１８】
実施例９
Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
４−｛２−［７−（２−アミノ−エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝ベンゾニトリル三塩酸塩（１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ；製造Ｆ）及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリド（０．５９７ｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．９５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）に再溶解し、相分離器に移した。ＤＣＭ層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、相を分離させた。保持された水をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、相を分離させた。合わせたＤＣＭフラクションを減圧下で濃縮した。精製は、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ及びＩＰＡの混合物からの析出によって実施し、固体物質を得た（０．２ｇ、１７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.60 (2H, d), 6.98-7.00 (2H, d), 4.30-4.33 (2H, m), 3.89 (2H, m), 2.98-3.01 (4H, m), 2.69-2.81 (8H, m), 2.64 (3H, s), 2.44-2.46 (2H, t), 2.39 (3H, s)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.11, 162.15 157.69, 134.21, 119.43, 116.30, 115.55, 104.18, 68.62, 67.01, 58.45, 57.50, 54.96, 54.22, 38.97, 12.81, 10.91
【０２１９】
実施例１０
Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ，３，５−トリメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、上記実施例９より）及びＣｓ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に懸濁させた。ヨードメタン（１７μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。さらにヨードメタン（１７μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で翌日までさらに２０時間窒素雰囲気下で放置撹拌した。該反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、３９ｍｇ（８８％）の標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.61 (2H, d), 6.96-6.98 (2H, d), 4.12-4.15 (2H, m), 3.90 (2H, m), 3.23-3.26 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.86-2.92 (4H, m), 2.68-2.75 (4H, m), 2.63 (3H, s), 2.49-2.56 (4H, m), 2.40 (3H, s)
【０２２０】
実施例１１
Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
４−｛２−［７−（２−アミノ−エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩（０．２６６ｇ、０．６ｍｍｏｌ；上記製造Ｎ）及び２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．１７０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．４１６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ（３ｍＬ）に再溶解し、相分離器に移した。ＤＣＭ層を水（３ｍＬ）で洗浄し、相を分離させた。保持された水をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、相を分離させた。合わせたＤＣＭフラクションを減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、１７３ｍｇ（５６％）の標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.94 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.10-7.26 (3H, m), 4.42-4.45 (2H, t), 3.86 (2H, m), 3.05-3.09 (4H, m), 2.78-2.82 (4H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 2.34-2.37 (2H, m)
【０２２１】
実施例１２
Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
シアノメチレントリｎ−ブチルホスホラン（９０％、０．１５８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに秤量した。Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、上記実施例１１より）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。次いでメタノール（１６μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応をマイクロ波照射により１６０℃で１５分間加熱した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応をマイクロ波照射によりさらに１０分間、過剰試薬を消費するために加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製した。単離された生成物はさらにＭｅＯＨからの再結晶によって精製でき、固体を得た（５５ｍｇ、５３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.90 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 6.93-7.02 (2H, m), 4.23-4.26 (2H, m), 3.88-3.90 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2.89-2,95 (4H, m), 2.77-2.79 (2H, m), 2.70-2.72 (2H, m), 2.48-2.54 (4H, m)
【０２２２】
実施例１３
下記の化合物を適当な中間体（本明細書中で前記したものなど）から、本明細書中に記載の方法に従って、又はそれと同様にして製造した。
（ｉ）Ｎ−（２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
（ii）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロパン−１−スルホンアミド；
（iii）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝カルバメート；
（iv）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（ｖ）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（vi）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
（vii）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（viii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（ix）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（ｘ）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xi）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xiii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xiv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xv）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xvi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xvii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（xviii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（xix）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
（xx）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ブタン−１−スルホンアミド；
（xxi）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
（xxii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
（xxiii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
（xxiv）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（xxv）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（xxvi）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
（xxvii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxviii）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（xxix）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（xxx）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxiii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxiv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（xxxv）５−クロロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
（xxxvi）２−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xxxvii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（xxxviii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（xxxix）５−クロロ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
（xl）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（xli）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xliii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xliv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlvi）４−シアノ−Ｎ−［２−（７−｛２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
（xlvii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xlix）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（２−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（ｌ）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（li）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（lii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（liii）Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（liv）Ｎ−｛２−［７−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（lv）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（lvi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lvii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（lviii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（lix）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（lx）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（lxi）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（lxii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxiii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxiv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxvi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxvii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxix）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）プロパン−２−スルホンアミド；
（lxx）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（lxxi）Ｎ−（３−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxiii）Ｎ−｛３−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］プロピル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxiv）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（lxxv）Ｎ−｛２−［７−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（lxxvi）３−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxvii）３−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxviii）３−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（lxxix）２−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（lxxx）２−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxi）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エタンスルホンアミド；
（lxxxii）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−［７−（２−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エタンスルホンアミド；
（lxxxiii）Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（lxxxiv）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（lxxxv）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（lxxxvi）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（lxxxvii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（lxxxviii）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（lxxxix）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（xc）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xci）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（xcii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
（xciii）３−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xciv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xcv）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（xcvi）４−シアノ−Ｎ−［２−（７−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
（xcvii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xcviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（xcix）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（ｃ）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（ci）Ｎ−［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］−４−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cii）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（ciii）４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（civ）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cvi）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（cvii）Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エタンスルホンアミド；
（cviii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
（cix）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（cx）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（cxi）Ｎ−｛２−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（cxii）４−フルオロ−Ｎ−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxiii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（cxiv）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxvi）Ｎ−（３−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxvii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（cxviii）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
（cxix）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxx）４−シアノ−Ｎ−｛２−［７−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxi）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxii）４−フルオロ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxiii）４−フルオロ−Ｎ−｛２−［７−（２−フェニルエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxxiv）Ｎ−｛２−［７−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］エチル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（cxxv）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxvi）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxvii）４−シアノ−Ｎ−｛３−［７−（４−シアノベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxxviii）４−シアノ−Ｎ−｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
（cxxix）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxx）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxi）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxiii）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxiv）Ｎ−［３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）プロピル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
（cxxxv）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxvi）４−シアノ−Ｎ−（３−｛７−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxxxvii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxxviii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（cxxxix）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxl）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（cxli）Ｎ−（２−｛７−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝エチル）−４−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；及び
（cxlii）４−シアノ−Ｎ−（２−｛７−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
【０２２３】
実施例１４
上記実施例の標記化合物を上記試験Ａで試験したところ、５．５を超えるＤ１０値を示すことが分かった。
【０２２４】
実施例１５
上記実施例の標記化合物を上記試験Ｂで試験したところ、４．５を超えるｐＩＣ５０値を示すことが分かった。実際、実施例１及び９の化合物は、ｐＩＣ５０値がそれぞれ５．７２及び５．４９であることが分かった。
【０２２５】
略語
Ａｃ＝アセチル
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳ関連）
ａｑ．＝水性
ｂｒ＝ブロード（ＮＭＲ関連）
Ｂｔ＝ベンゾトリアゾール
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＩ＝化学イオン化（ＭＳ関連）
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ｄ＝二重線（ＮＭＲ関連）
ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｄｄ＝二重線の二重線（ＮＭＲ関連）
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｅｑ．＝当量
ＥＳ＝エレクトロスプレー（ＭＳ関連）
ＦＡＢ＝高速原子衝撃（ＭＳ関連）
ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用変性アルコール
ＩＰＡ＝イソ−プロピルアルコール（プロパン−２−オール）
ｍ＝多重線（ＮＭＲ関連）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分
ｍ．ｐ．＝融点
ＭＳ＝質量分析
ＮＡＤＰＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持炭素
ｑ＝四重線（ＮＭＲ関連）
ＲＴ＝室温
ｓ＝一重線（ＮＭＲ関連）
ｔ＝三重線（ＮＭＲ関連）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
接頭辞のｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、それらの通常の意味を持つ。すなわちノルマル、セカンダリー、イソ、及びターシャリーである。
【国際調査報告】
2008502678.tif 000049
2008502678.tif 000050
2008502678.tif 000051
2008502678.tif 000052
2008502678.tif 000053
2008502678.tif 000054