(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩がここに提供される（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、明細書および特許請求の範囲で定義されたとおりである）。これらの化合物およびそれらを含有する医薬組成物は、例えば、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群等の疾患の処置に有用である。
2008529983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008529983.tif 000115
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ2、Ｒ2’は、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ（ＣＨ3）2、もしくは−Ｏ（ＣＨ2）nＯＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ4は、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ3）2であり；
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが、ＯまたはＳであり；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ2、Ｒ2’が、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3が、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ（ＣＨ3）2、もしくは−Ｏ（ＣＨ2）nＯＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ4が、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）−アリールよりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ5が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ3）2であり；
ｎが、０、１、２または３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ3が、
【化２】
2008529983.tif 000116
（式中、Ｙは、ＯまたはＳである）
である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、および−ＮＯ2よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がハロゲンである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がフッ素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2およびＲ2’が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、
【化３】
2008529983.tif 000117
（式中、Ｙは、ＯまたはＳである）
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3がフェニルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロペンチル、ベンジル、非置換フェニル、またはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が、非置換フェニル、またはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＮＯ2および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で一もしくは二置換されているフェニルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メチルスルファニルフェニル、２−ニトロフェニル、２−イソプロポキシフェニル、２−エチルフェニル、２−プロポキシフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、または２−エトキシフェニルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が−（ＣＨ）（ＣＨ3）2である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、０、１または２である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−４，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−シアノ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−メチル−２’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
３−メチル−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−プロピル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ベンジル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、および
４−（イソブチルアミノ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
よりなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、および
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
よりなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
2008529983.tif 000118
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008529983.tif 000119
の化合物と反応させることを含む方法（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、請求項１〜１８のいずれかで定義されたとおりである）。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法により製造される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容しうる担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療活性物質として使用するための請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防用の、治療活性物質として使用するための請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置方法であって、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を人間または動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
本明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤に関する。阻害剤は、例えば、フェノキシおよびチオフェノキシアセトアミド誘導体を包含し、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群等の疾患の処置に有用である。以下に引用または依拠されているすべての文献は、明確に、参照により本明細書に組み入れられる。本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
2008529983.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ2、Ｒ2’は、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ（ＣＨ3）2、もしくは−Ｏ（ＣＨ2）nＯＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ4は、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ3）2であり；
ｎは、０、１、２または３である）
のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
トリグリセリドまたはトリアシルグリセロールは、真核生物におけるエネルギー貯蔵の主形態である。哺乳類においては、これらの化合物は、主に、３つの組織：小腸、肝臓および脂肪細胞で合成されている。トリグリセリドまたはトリアシルグリセロールは、食物脂肪吸収、新たに合成された脂肪酸の集積、および脂肪組織での貯蔵の主要な機能を支えている（Subauste and Burant, Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270参照）。
【０００５】
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼまたはＤＧＡＴとしても知られている、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼは、トリグリセリド合成における鍵酵素である。ＤＧＡＴは、基質としての１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）および長鎖脂肪アシルＣｏＡからのトリアシルグリセロール合成における最終の律速段階を触媒する。このように、ＤＧＡＴは、細胞ジアシルグリセロールの代謝において重要な役割を果たし、トリグリセリド産生およびエネルギー貯蔵ホメオスタシスにきわめて重要である（Mayorek et al, European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400参照）。
【０００６】
ＤＧＡＴは、ｓｎ−１，２−ジアシルグリセロールに特異性を有し、広範な脂肪アシル鎖長を受容する（Farese et al, Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234参照）。ＤＧＡＴ活性レベルは、脂肪細胞内でそれらが生体外で分化するにつれて増加し、最近の証拠は、ＤＧＡＴが脂肪組織において転写後的に制御されていることを示唆している（Coleman et al, Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261 and Yu et al, Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-50884参照）。ＤＧＡＴ活性は、主として、小胞体において発現される（Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104参照）。肝臓細胞において、ＤＧＡＴ活性は、小胞体膜の細胞質ゾルおよび管腔表面の双方に発現されることが示されている（Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21 and Waterman et al, Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156参照）。肝臓において、トリグリセリド合成および細胞質ゾル小滴としての保持と分泌との間の分配の制御は、ＶＬＤＬ産生の速度を決定する上で主たる重要なことである（Shelness and Sellers, Current Opinion in Lipidology (2001) 12, 151-157 and Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21参照）。
【０００７】
ＤＧＡＴの２つの形態がクローニングされており、ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２と表された（Cases et al, Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023, Lardizabal et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869 and Cases et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876参照）。双方の酵素は同じ基質を利用するが、ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２の間に相同性はない。さらに、双方の酵素は広く発現されているが、種々の組織において、ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２発現の相対量には差異がある。
【０００８】
マウスＤＧＡＴ１をコードする遺伝子は、ＤＧＡＴノックアウトマウスを作成するのに使用されている。これらのマウスは、機能性ＤＧＡＴ酵素を発現することはできないが（Ｄｇａｔ−／−マウス）、生存可能であり、トリグリセリドを合成し続ける（Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90参照）。このことは、多重の触媒的機構、例えばＤＧＡＴ２がトリグリセリド合成に寄与していることを示唆している。ジアシルグリセロールトランスアシラーゼの作用によって２つのジアシルグリセロールからトリグリセリドを生成する別の経路が示されている（Lehner and Kuksis, Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210参照）。
【０００９】
Ｄｇａｔ−／−マウスは、食事起因性肥満症に抵抗性であり、やせたままである。高脂肪食を摂取すると、Ｄｇａｔ−／−マウスは、通常の脂肪含有量の食事を摂取したマウスと匹敵する体重を維持する。Ｄｇａｔ−／−マウスはまた、より低い組織トリグリセリドレベルを有する。食物摂取がわずかにより多いノックアウトマウスにおける体重増加に対する抵抗性は、エネルギー消費の増大およびインスリンとレプチンへの感受性の増大に起因する（Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90, Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192, Chen and Farese, Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363 and Chen et al, Journal of Clinical Investigation (2002) 109, 1049-1055参照）。Ｄｇａｔ−／−マウスでは、野生型マウスに比べて、グルコース負荷後のグルコースおよびインスリン濃度がより低く、トリグリセリド吸収の速度が減少し、トリグリセリド代謝が向上し、また、グルコース代謝が向上している（Buhman et al, Journal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479 and Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192参照）。
【００１０】
トリグリセリド代謝、吸収および新規な合成の双方における異常または平衡失調は、種々の疾患の病因に関与している。これらの疾患として、例えば、肥満症、インスリン抵抗性症候群、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（Ｘ症候群）、および冠状動脈性心臓病が挙げられる（Kahn, Nature Genetics (2000) 25, 6-7; Yanovski and Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602; Lewis et al, Endocrine Reviews (2002) 23, 201; Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408; Malloy and Kane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111; Subauste and Burant, Current Drug Targets--Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270; Yu and Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, 252-261); and S.R. Smith, Current Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004 Oct; 3(5):431-9参照）。
【００１１】
ＤＧＡＴ酵素の活性を阻害または低下させることによりジアシルグリセロールからのトリグリセリドの合成を減少させることができる化合物は、トリグリセリドの異常な代謝を伴う疾患の処置用の治療剤として有益であると考えられる。
【００１２】
ＤＧＡＴの公知の阻害剤として以下が挙げられる：ジベンゾオキサゼピノン（Ramharack et al, EP1219716 and Burrows et al, 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22参照）、置換アミノ−ピリミジノ−オキサジン（Fox et al, WO2004047755参照）、キサントヒュモール等のカルコン類（Tabata et al, Phytochemistry (1997) 46, 683-687 and Casaschi et al, Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346参照）、置換ベンジルホスホン酸エステル（Kurogi et al, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437, Goto, et al, Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551, Ikeda, et al, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract 2P-0401, and Miyata, et al, JP2004067635参照）、および置換アリールアルキル酸（Smith et al, US20040224997A1参照）。
【００１３】
同じく、ＤＧＡＴの阻害剤として知られているものは以下のとおり：２−ブロモ−パルミチン酸（Colman et al, Biochemica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9参照）、２−ブロモ−オクタン酸（Mayorek and Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532参照）、ローズリピン (roselipins) （Noriko et al, (Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826参照）、アミデプシン (amidepsin) （Tomoda et al, Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7参照）、イソクロモフィロン (isochromophilone)、プレニルフラボノイド（Chung et al, Planta Medica (2004) 70, 258-260参照）、ポリアセチレン（Lee et al, Planta Medica (2004) 70, 197-200参照）、コクリオキノン (cochlioquinones) （Lee et al, Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969参照）、タンシノン (tanshinones) （Ko et al, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448参照）、ゲンフィブロジル (gemfibrozil) （Zhu et al, Atherosclerosis (2002) 164, 221-228参照）、および置換キノロン（Ko et al, Planta Medica (2002) 68, 1131-1133参照）。
【００１４】
しかしながら、例えば、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群等の代謝異常の処置に効能を有するさらなるＤＧＡＴ阻害剤に対する必要がこの分野で存在する。さらに、約１μM未満のＩＣ50値を有するＤＧＡＴ阻害剤に対する必要がこの分野で存在する。
【００１５】
本明細書中で使用される用語は、特定の実施態様を説明するためのものであって、限定することを意図するものではない。さらに、本明細書に記載のものと同様または同等のすべての方法、装置、および材料が、本発明を実施または試験する上で使用することができ、好ましい方法、装置、および材料をここに記述している。
【００１６】
本明細書で使用される「アルキル」なる用語は、例えば、分岐状または非分岐状の、環状または非環状の、飽和または不飽和の（例えば、アルケニルまたはアルキニル）、置換されていても置換されていなくてもよいヒドロカルビル基を意味する。環状である場合、アルキル基は、好ましくはＣ3〜Ｃ12、より好ましくはＣ5〜Ｃ10、さらに好ましくはＣ5〜Ｃ7である。非環状である場合、アルキル基は、好ましくはＣ1〜Ｃ10、より好ましくはＣ1〜Ｃ6、さらに好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたはターシャリーブチル）またはペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソペンチルを含む）、より好ましくはメチルである。したがって、本明細書で使用される「アルキル」なる用語は、アルキル（分岐状または非分岐状）、置換アルキル（分岐状または非分岐状）、アルケニル（分岐状または非分岐状）、置換アルケニル（分岐状または非分岐状）、アルキニル（分岐状または非分岐状）、置換アルキニル（分岐状または非分岐状）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルを包含することが理解されよう。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、好ましくは分岐状または非分岐状で、非置換であり、環状ではない。
【００１７】
本明細書で使用される「低級アルキル」なる用語は、例えば、分岐状または非分岐状の、環状または非環状の、飽和または不飽和の（例えば、アルケニルまたはアルキニル）、ヒドロカルビル基を意味し、その環状低級アルキル基は、Ｃ5、Ｃ6またはＣ7であり、その非環状低級アルキル基は、好ましくはＣ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4であり、好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたはターシャリーブチル）から選択される。したがって、本明細書で使用される「低級アルキル」なる用語は、低級アルキル（分岐状または非分岐状）、低級アルケニル（分岐状または非分岐状）、低級アルキニル（分岐状または非分岐状）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニル、およびシクロ低級アルキニルを包含することが理解されよう。分岐状または非分岐状で、非置換であり、非環状低級アルキルが好ましい。
【００１８】
本明細書で使用される「アリール」なる用語は、例えば、置換または非置換の、炭素環状芳香族基、例えば、フェニルもしくはナフチル、または置換または非置換の、１個以上の、好ましくは１個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族基、例えば、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル  ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、キナゾリル、ビンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、およびベンゾイソチアゾリルを意味する。置換または非置換のフェニルまたはナフチル基が好ましく、フェニル基が、より好ましい。
【００１９】
アルキルおよびアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。置換されている場合は、一般的には、例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。置換基としては、例えば、以下のものが挙げられる：炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリーロキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）および尿素（例えば、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および１個以上の、好ましくは１個のヘテロ原子を含有するヘテロ環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）。
【００２０】
低級アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよく、好ましくは置換されていない。置換されている場合は、一般的には、例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。
【００２１】
本明細書で使用される「アルコキシ」なる用語は、例えば、アルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル（alkoyl）」は、例えば、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、１以上のアルキル基で置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書で使用される「ハロゲン」なる用語は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素または臭素基、より好ましくはフッ素または塩素基を意味する。
【００２３】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」なる用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機および有機酸および塩基を包含する薬学的に許容しうる非毒性の酸および塩基から製造しうる。そのような酸として、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。特に好ましいものは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸である。許容しうる塩基の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）およびアルミニウム塩を包含する。
【００２４】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化７】
2008529983.tif 000004
【００２６】
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ2、Ｒ2’は、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ（ＣＨ3）2、もしくは−Ｏ（ＣＨ2）nＯＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ4は、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ3）2であり；
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、個々に好ましく、その生理学的に許容しうる塩がそれぞれ好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、鏡像異性体混合物、立体異性体の混合物、または光学的に純粋な化合物として存在しうる。
【００２９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘが、ＯまたはＳであり；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ2、Ｒ2’が、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3が、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ（ＣＨ3）2、もしくは−Ｏ（ＣＨ2）nＯＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ4が、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）−アリールよりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ5が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ3）2であり；
ｎが、０、１、２または３であるものまたはその薬学的に許容しうる塩である。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ3は、
【００３１】
【化８】
2008529983.tif 000005
【００３２】
（式中、Ｙは、ＯまたはＳである）
である。
【００３３】
好ましくは、ＸはＯである。他の好ましい化合物は、ＸがＳであるものである。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様は、Ｒ4が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、および−ＮＯ2よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニルである、上で定義された化合物に関する。
【００３５】
好ましくは、Ｒ1はハロゲンである。より好ましくは、Ｒ1はフッ素である。また、Ｒ2およびＲ2’が水素であることが、好ましい。
【００３６】
他の好ましい上で定義された式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3が、
【００３７】
【化９】
2008529983.tif 000006
【００３８】
（式中、Ｙは、ＯまたはＳである）
であるものである。好ましくは、Ｒ3はフェニルである。
【００３９】
本発明の他の好ましい実施態様は、Ｒ4が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロペンチル、ベンジル、非置換フェニル、またはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである、上で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ4は、非置換フェニルまたは、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＮＯ2および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で一もしくは二置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ4は、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メチルスルファニルフェニル、２−ニトロフェニル、２−イソプロポキシフェニル、２−エチルフェニル、２−プロポキシフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、または２−エトキシフェニルである。
【００４０】
さらに好ましい化合物は、Ｒ5が−（ＣＨ）（ＣＨ3）2であるものである。他の好ましい化合物は、ｎが、０、１または２であるものである。
【００４１】
好ましい上で定義された式（Ｉ）の化合物は、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−４，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−シアノ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−メチル−２’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
３−メチル−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−プロピル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ベンジル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、および
４−（イソブチルアミノ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
よりなる群から選択されるものおよびその薬学的に許容しうる塩である。
【００４２】
特に好ましい上で定義された式（Ｉ）の化合物は、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、および
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
よりなる群から選択されるものおよびその薬学的に許容しうる塩である。
【００４３】
本発明の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００４４】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００４５】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００４６】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００４７】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００４８】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００４９】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００５０】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００５１】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００５２】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００５３】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００５４】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−メチル−２’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００５５】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（４，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００５６】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００５７】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００５８】
本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。
【００５９】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化されて、生体内で親化合物に変換し戻すことができる誘導体とすることができることを理解されたい。
【００６０】
本発明の他の実施態様は、上で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【００６１】
【化１０】
2008529983.tif 000007
【００６２】
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００６３】
【化１１】
2008529983.tif 000008
【００６４】
の化合物と反応させることを含む方法（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、上で定義されたとおりである）に関する。
【００６５】
本発明は、また、上記の方法により製造される、上で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、この分野で公知の方法または下記の方法あるいはそれらと類似の方法により製造することができる。別記しない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、上記のとおりである。
【００６７】
上記のように、本発明の新規な化合物は、肝臓ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ活性を阻害することが見出されている。したがって、本発明の化合物は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防に、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用に使用することができる。
【００６８】
したがって、本発明は、また、上で定義された化合物および薬学的に許容しうる担体および／または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００６９】
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防用の、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の治療活性物質として使用するための上記の化合物を包含する。
【００７０】
他の好ましい実施態様において、本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置方法であって、上で定義された化合物の治療有効量を人間または動物に投与することを含む方法に関する。好ましいものは、その化合物のその治療有効量が１日当り約１０mg〜約１０００mgの量である、上で定義された方法である。
【００７１】
本発明は、また、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の、上で定義された化合物の使用を包含する。
【００７２】
本発明は、また、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、上記の化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明の化合物は、市販の出発原料から開始して、当業者に公知の一般的な合成技術および手順を利用して製造することができる。そのような化合物を製造するのに適した好ましい反応スキームを以下に概説する。さらなる例示を、下記の特定の実施例に示す。
【００７４】
スキーム１に示されているように：
【００７５】
【化１２】
2008529983.tif 000009
【００７６】
ヒドロキシ置換安息香酸エステルｉは、炭酸カリウムの存在下に加熱することにより、２−ブロモエチルメチルエーテルでアルキル化すると、Ｒ1’が低級アルキルであるアルコキシ−エーテル置換安息香酸エステルｉｉを与えることができる。
【００７７】
スキーム２に示されているように：
【００７８】
【化１３】
2008529983.tif 000010
【００７９】
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オンｉｉｉを、適切な溶媒中でトシルメチルイソシアニドとｔ−ブチルアルコール中のカリウムｔ−ブトキシド（６．６１ｇ、３３．８mmol）で処理すると、ニトリルｉｖを得ることができる。ニトリルｉｖを、低級アルキルアルコール溶液中、塩化水素ガスで処理すると、Ｒ1’が低級アルキルであるエステルｖを得ることができる。
【００８０】
さらに、スキーム３に示されているように：
【００８１】
【化１４】
2008529983.tif 000011
【００８２】
Ｒ1’が低級アルキルでありかつＲ2’がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロへテロアルキルであるエステルｖｉを、適切な溶媒中で加熱しながらヒドラジン一水和物で処理すると、ヒドラジドｖｉｉを得ることができる。ヒドラジドｖｉｉは、アセトンに溶解し、加熱し、次いで、乾固するまで濃縮することができる。残渣を、加温しながら、トリエチルシランに溶解し、そして処理すると、Ｒ2’がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロへテロアルキルであるアルキルヒドラジドｖｉｉｉを得ることができる。
【００８３】
スキーム４に示されているように：
【００８４】
【化１５】
2008529983.tif 000012
【００８５】
ＸがＯまたはＳでありかつＲ3’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルである置換ブロモベンゼンｉｘを、適切な溶媒中で、トリエチルアミンおよびブロモ酢酸ｔ−ブチルで処理することができる。次いで、中間体を、適切な塩酸の溶液で処理すると、Ｒ3’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルであるｘを得ることができる。
【００８６】
スキーム５に示されているように：
【００８７】
【化１６】
2008529983.tif 000013
【００８８】
Ｒ3’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルでありかつＲ4’がＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルである置換フェノールｘｉは、適切な溶媒中で、ブロモ酢酸ｔ−ブチルおよび炭酸カリウムでアルキル化することができる。得られた物質を、適切な溶媒中、塩酸で処理すると、アリールオキシ酢酸ｘｉｉを得ることができる。
【００８９】
スキーム６に示されているように：
【００９０】
【化１７】
2008529983.tif 000014
【００９１】
Ｒ3’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルである置換ブロモフェノールｘｉｉｉを、適切な溶媒中で加熱しながらブロモ酢酸ｔ−ブチルおよび炭酸カリウムでアルキル化すると、ｔ−ブチルエステルｘｉｖを得ることができる。標準的なパラジウムで触媒された「クロスカップリング」手順を用いて、ｘｉｖは、適切な溶媒、典型的には、ＤＭＥ、ＤＭＦまたはトルエン中で、触媒量のパラジウム、典型的にはＰｄ［ＰＰｈ3］4と共に、塩基、典型的には炭酸ナトリウムの水溶液の存在下に、市販の置換アリールボロン酸と共に加熱すると、Ｒ5’がＨ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボン酸低級アルキルまたはアルキルスルホニルであるｘｖを得ることができる。
【００９２】
スキーム７に示されているように：
【００９３】
【化１８】
2008529983.tif 000015
【００９４】
スキーム４からのＸがＯまたはＳであり、かつＲ3’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルである置換酢酸ｘは、Ｒ2’がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロへテロアルキルである、スキーム３からのヒドラジドｖｉｉｉをアシル化するのに使用することができる。当業者が実施している種々の標準的なアミド結合形成条件を使用しうる。典型的には、ｘおよびｖｉｉｉを、適切な溶媒中で、塩基、例えばトリエチルアミンならびにＰｙＢｒｏＰまたはＥＣＤＩおよびＨＯＢＴで処理すると、アシルヒドラジドｘｖｉを得られる。標準的なパラジウムで触媒された「クロスカップリング」手順を用いて、アリールブロミドｘｖｉを、適切な溶媒、典型的には、ＤＭＥ、ＤＭＦまたはトルエン中で、触媒量のパラジウム、典型的にはＰｄ［ＰＰｈ3］4と共に、塩基、典型的には炭酸ナトリウムの水溶液の存在下に、市販の置換アリールボロン酸と共に加熱すると、Ｒ5’がＨ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボン酸低級アルキルまたはアルキルスルホニルであるｘｖｉｉを得ることができる。
【００９５】
さらに、スキーム８に示されているように：
【００９６】
【化１９】
2008529983.tif 000016
【００９７】
Ｒ3’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルでありかつＲ4’がＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルである、スキーム５からの置換フェノキシ酢酸ｘｉｉは、Ｒ2’がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロへテロアルキルである、スキーム３からのヒドラジドｖｉｉｉをアシル化するのに使用することができる。当業者が実施している種々の標準的なアミド結合形成条件を使用しうる。典型的には、ｘおよびｖｉｉｉを、適切な溶媒中で、塩基、例えばトリエチルアミンならびにＰｙＢｒｏＰまたはＥＣＤＩおよびＨＯＢＴで処理すると、アシルヒドラジドｘｖｉｉｉを得ることができる。
【００９８】
本発明の方法を実施するにあたっては、有効量の本発明の化合物のいずれか一つあるいは本発明の化合物のいずれかの組み合わせまたはその薬学的に許容しうる塩を、この分野で公知の通常の許容しうる方法のいずれかにより、単独でまたは組み合わせて投与される。化合物または組成物は、したがって、経口的に（例えば、口腔）、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内に、静脈内に、または皮下的に）、経直腸的に（例えば、座薬または洗浄剤）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）または吸入により（例えば、エアゾールにより）、錠剤や懸濁剤を含む、固体、液体または気体状の調剤の形態で投与することができる。投与は、連続的療法での単一単位投与形態で、あるいは適宜に、単一投与療法で行うことができる。治療用組成物は、パモ酸等の脂溶性塩と共に、油状乳濁液または分散液の形態で、あるいは皮下または筋肉内投与用の生物分解性持続放出組成物の形態であることもできる。
【００９９】
その組成物の製造用の有用な薬学的担体は、固体、液体または気体であることができ；したがって、組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、座薬、粉末剤、腸溶性コーティングまたは他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂上への結合または液体−タンパク質ビヒクル中への充填）、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤等の形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を包含する種々の油から選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが好ましい液体担体、特に（血液と等張性である場合）注射溶液用のものである。例えば、静脈内投与用の製剤は、活性成分の殺菌水溶液を含み、これは固体の有効成分を水に溶解して水溶液を製造し、溶液を殺菌することにより調製される。好適な薬学的賦形剤として、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物には、慣用の薬学的添加物、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤等が加えられる。好適な薬学的な担体およびそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Scienceに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、受容者に適切に投与するための適切な投与形態を製造するように、好適な担体と一緒に、有効量の活性化合物を含む。
【０１００】
本発明の化合物の用量は、例えば、投与方法、対象者の年齢および体重、ならびに処置すべき対象者の病状のようないくつかの因子に依存し、最終的には、従事する医師または獣医により決定されよう。従事する医師または獣医により決定される活性化合物のそのような量は、本明細書および特許請求の範囲中で、「有効量」と称される。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には、約１０〜約１０００mg／日の範囲である。
【０１０１】
本発明は、ここに、以下の実施例でさらに説明されるが、それは単に例証するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０２】
実施例
一般方法：融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ装置で測定し、未補正である。旋光をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒモデル２４１偏光計で測定した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ＶａｒｉａｎＸＬ−２００、Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００またはＵｎｉｔｙｐｌｕｓ４００ＭＨｚ分光計で、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて記録した。電子衝撃（Ｅｌ、７０ｅｖ）及び高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析をＶＧＡｕｔｏｓｐｅｃまたはＶＧ７０Ｅ−ＨＦ質量分析計で測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは、フラッシュクロマトグラフィー用のＭａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ  ＳｉｌｉＣａｒ  ２３０〜４００メッシュシリカゲルである；流れを助けるために、カラムの頭部を０〜５psiの窒素のもとで作用させた。薄層クロマトグラムを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ＃１．０５７１９）により供給されたシリカゲルでコーティングしたガラス薄層プレート上で行い、ビューボックス内で２５４ｎｍＵＶ光下で見るか、Ｉ２の蒸気に曝露するか、あるいは水性エタノール中でリンモリブデン酸（ＰＭＡ）をスプレーするか、またはＣｌ２に曝露した後にE. Von Arx, M. Faupel and M Brugger, J. Chromatography, 1976, 220, 224-228に従って調製した４，４’−テトラメチルジアミノジフェニルメタン試薬をスプレーして、視覚化した。
【０１０３】
逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を、Ｒａｉｎｉｎ  ＨＰＬＣを使用し、４１．４×３００mm、８uM、Ｄｙｎａｍａｘ（商標）Ｃ−１８カラムを流量４９ml／分で用い、アセトニトリル：水（各々０．７５％ＴＦＡを含有）勾配、典型的には５〜９５％アセトニトリルを用いて、３５〜４０分間かけて行った。ＨＰＬＣの状態は、典型的にはフォーマット（5-95-35-214）に記載されている；ここには、２１４nMの波長の紫外線検出器で流出物を観測しながら、水中５％〜９５％アセトニトリルの線形勾配に３５分間付すことが記載されている。
【０１０４】
メチレンクロリド（ジクロロメタン）、２−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ヘキサン、エーテル及びメタノールは、ＦｉｓｈｅｒまたはＢａｋｅｒ試薬級であり、記載のない限り更に精製しないで使用し、アセトニトリルはＦｉｓｈｅｒまたはＢａｋｅｒＨＰＬＣ級であり、そのまま使用した。
【０１０５】
本明細書で使用される定義：
ＤＧＡＴはジアシルグリセロール：アシルＣｏＡ  Ｏ−アシルトランスフェラーゼであり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＤＣＭはジクロロメタンであり、
ＤＭＥはジメトキシエタンであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＥｔＯＨはエタノールであり、
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、
ＴＦＡは１，１，１−トリフルオロ酢酸であり、
ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＰｙＢｒｏＰはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり、
ＥＤＣＩはｌ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、
ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液であり、
ＤＡＧは１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールであり、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、
ＲＰ  ＨＰＬＣは逆相高速液体クロマトグラフィーであり、
ＡＰＣＩ−ＭＳは大気圧化学イオン化質量分析であり、
ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレー質量分析であり、
ＲＴは室温または周囲温度である。
【０１０６】
Ｂｉｏｔａｇｅカラムのシリカゲルクロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ社のＢｉｏｔａｇｅ部門により供給された、包装済みの４０ｇ（４０ｓカラム）、９０ｇ（４０ｍカラム）または８００ｇ（７５ｍカラム）のフラッシュクロマトグラフィーシステムの使用を意味する。溶離は、ヘキサン−酢酸エチル混合物で１０〜１５psi窒素圧下で行われる。
【０１０７】
パートＩ：好ましい中間体
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１０８】
【化２０】
2008529983.tif 000017
【０１０９】
ヘキサン（２００ml）中のベンゾイルヒドラジン（１０ｇ、７３．４５mmol）の溶液をアセトン（５４mL、７３４．５mmol）で処理し、一晩還流した。沈殿物を吸引濾過により回収して白色の固体を得て、それをＴＦＡ（２００ml）及びトリエチルシラン（２４mL、１４９．２４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭと１N  ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を白色の固体として得た（９．３１ｇ、７１％）。
【０１１０】
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１１１】
【化２１】
2008529983.tif 000018
【０１１２】
ＭｅＯＨ（３ml）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（２５０mg、１．７３mmol）及びヒドラジン一水和物（１．８ml、３４．６８mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１２０℃まで２０分間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残渣をヘキサンで粉砕した。得られたヒドラジド１を吸引濾過により回収し、空気乾燥した（２３５mg）。この物質をアセトン（３ml）に溶解し、６０℃まで２０分間加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（１０ml）に溶解し、トリエチルシラン（０．６５ml、４．１０mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。水層をブラインで飽和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（１９８mg、５３％）。
【０１１３】
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１１４】
【化２２】
2008529983.tif 000019
【０１１５】
ＭｅＯＨ（１００ml）中のメチル−シクロヘキサンカルボキシラート（２０ｇ、１４０．６５mmol）及びヒドラジン一水和物（３５ml、７０３．２５mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した（１４．３５ｇ、７５％）。得られたヒドラジド１の一部（２．６ｇ、１８．２８mmol）をアセトン（１００ml）に溶解し、溶液を一晩還流した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（３０ml）に溶解し、トリエチルシラン（５．８３ml、３６．５６mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１N  ＮａＯＨとＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（２．０ｇ、６１％）。
【０１１６】
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１１７】
【化２３】
2008529983.tif 000020
【０１１８】
ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−２−チオフェンカルボキシラート（２ｇ、１２．８mmol）及びヒドラジン一水和物（６．２ml、１２８mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１を白色の固体として得た（１．８１ｇ）。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を５０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．１ml、６．７４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（５１６mg、８０％）。
【０１１９】
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１２０】
【化２４】
2008529983.tif 000021
【０１２１】
ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−２−フロアート（２ｇ、１４．３mmol）及びヒドラジン一水和物（６．９ml、１４３mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１を得た（１．６５ｇ）。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を５０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．３０ml、８．１８mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（５１１mg、７４％）。
【０１２２】
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１２３】
【化２５】
2008529983.tif 000022
【０１２４】
ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−３−チオフェンカルボキシラート（２ｇ、１２．８mmol）及びヒドラジン一水和物（６．２ml、１２８mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１を得た（１．８６ｇ、１００％）。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を６０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．１６ml、７．２４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（４８４mg、７５％）。
【０１２５】
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１２６】
【化２６】
2008529983.tif 000023
【０１２７】
ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−３−フロアート（２ｇ、１４．３mmol）及びヒドラジン一水和物（６．９ml、１４３mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１を得た（１．５２ｇ）。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を６０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．２５ml、７．８２mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を固体として得た（４０６mg、６２％）。
【０１２８】
３−メチル−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１２９】
【化２７】
2008529983.tif 000024
【０１３０】
ＭｅＯＨ（３ml）中のメチル−３−メチル−２−フロアート（２５０mg、１．７８mmol）及びヒドラジン一水和物（１．８ml、３４．６８mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１２０℃で２０分間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残渣をヘキサンで粉砕した。得られたヒドラジド１を吸引濾過により回収し、空気乾燥した（２４２mg）。この物質を、アセトン（３ml）に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（３ml）に溶解し、トリエチルシラン（０．５８ml、３．６mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムとＤＣＭに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を油状物として得た（２６８mg、８２％）。
【０１３１】
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０１３２】
【化２８】
2008529983.tif 000025
【０１３３】
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、６．５７mmol）、炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７２mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（６．１７ml、６５．７２mmol）のＤＭＦ（２０ml）溶液を、マイクロ波オーブン中にて１５０℃まで２０分間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、１N  ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体１を淡黄色の油状物として得た（１．２８ｇ、９３％）。ＭｅＯＨ（８ml）中のエステル１（１．０ｇ、４．７６mmol）及びヒドラジン一水和物（４．６１ml、９５．１２mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１６０℃まで２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヒドラジド２を黄色の固体として得た（７９０mg、７９％）。アセトン（４ml）中のヒドラジド２（２００mg、０．９５mmol）の溶液を、一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体３を褐色の油状物として得た（２４０mg、１００％）。次に化合物３（２４０mg、０．９５mmol）をＴＦＡ（５ml）中のＥｔ３ＳｉＨ（０．３５ml、２．１mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと１N  ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物として得た（１７０mg、６２％）。
【０１３４】
２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０１３５】
【化２９】
2008529983.tif 000026
【０１３６】
ｏ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、６．５７mmol）、炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７２mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（６．１７ml、６５．７２mmol）のＤＭＦ（２０ml）溶液を、マイクロ波オーブン中にて１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、１N  ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体１を褐色の油状物として得た（８０７mg、５８％）。ＭｅＯＨ（８ml）中のエステル１（０．８ｇ、３．８mmol）及びヒドラジン一水和物（４．０ml、７６．０mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１６０℃まで２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヒドラジド２を油状物として得た（８４０mg、８８％）。アセトン（１０ml）中のヒドラジド２（８４０mg、３．９９mmol）の溶液を、一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体３を褐色の油状物として得た（１．１ｇ、１００％）。次にこの粗物質を、ＴＦＡ（２５ml）中のＥｔ３ＳｉＨ（１．５ml、９．２５mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと１N  ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物として得た（４６０mg、４０％）。
【０１３７】
テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１３８】
【化３０】
2008529983.tif 000027
【０１３９】
ＤＭＥ（１２５ml）中のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オン（３．５７ｇ、３０．７mmol）及びトシルメチルイソシアニド（６．６１ｇ、３３．８mmol）の冷（氷水浴）溶液を、ｔ−ブチルアルコール（１００ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（６．９３ｇ、６１．８mmol）の懸濁液で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にエーテル（２５０ml）で希釈した。混合物を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を高真空下で短経路蒸留により精製して、ニトリル１を無色の油状物として得た（１．９８ｇ、５０．７％）。エタノール（１５ml）中のニトリル１（１．０ｇ、７．９mmol）の溶液を、氷浴中で冷却した。塩化水素ガスを飽和するまで溶液に泡立て入れた。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ml）を加え、撹拌を室温で２．５時間、６０℃で４時間、最後に室温で１２時間続けた。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、エステル２を得た（５３９mg、４０％）。ＭｅＯＨ（１ml）中のエステル２（５３９mg、３．１mmol）及びヒドラジン一水和物（３ml、６１．９mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヒドラジド３を得た（４８１mg、９７％）。アセトン（２ml）中の３（４８１mg、３mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１２０℃で２０分間加熱した。アセトンを減圧下で除去し、残渣をＴＦＡ（８ml）に溶解し、トリエチルシラン（０．８７４ml、５．４７mmol）で６０℃で１８時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、目的生成物を得た（３０２mg、５５％）。
【０１４０】
４−ニトロ−安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１４１】
【化３１】
2008529983.tif 000028
【０１４２】
ヘキサン（５０ml）中の４−ニトロベンゾイルヒドラジン（２．５ｇ、１３．８mmol）の溶液を、アセトン（２０．３mL、２７６mmol）で処理し、一晩還流した。反応混合物を冷却し、沈殿物を吸引濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の固体２．９ｇ（１３．１２mmol、９５％）を得た。この物質を、ＴＦＡ（１９．５ml）及びトリエチルシラン（４．１９mL、２６．２４mmol）で５０〜５５℃で２時間、次に室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌ  ２５０mlで希釈し、ヘキサン（２×１００ml）で抽出した。水層を氷浴中で冷却し、ｐＨをＮａＯＨペレットを加えて１２．５に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×２５０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を５％酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、シリカゲルプラグを通して注いだ。シリカゲルを３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、濾液を蒸発して、生成物を白色の固体として得た（３ｇ、１００％）。
【０１４３】
（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸−ｔ−ブチルエステルの調製
【０１４４】
【化３２】
2008529983.tif 000029
【０１４５】
ＤＭＦ（６０ml）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２．１５ｇ、１１．２５mmol）の溶液を、炭酸カリウム（７．７７ｇ、９６．２５mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（１．９９ml、１３．５mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を無色の油状物として得た（２．８６ｇ、８３％）。
【０１４６】
（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸の調製
【０１４７】
【化３３】
2008529983.tif 000030
【０１４８】
ＤＭＥ（１６ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（１１．４６ml、２２．９３mmol）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸−ｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、６．５５mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（１．９６ｇ、１３．１０mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（７５７mg、０．６５５mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、１．２５ｇの無色の油状物（ｔ−ブチルエステル）を得た。この物質を、溶解し、４N  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ml）に溶解し、室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た（１．０８ｇ、６０％）。
【０１４９】
（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸の調製
【０１５０】
【化３４】
2008529983.tif 000031
【０１５１】
ＤＭＥ（６０ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（２９．２５ml、５８．５０mmol）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸−ｔ−ブチルエステル（５．１ｇ、１６．７１mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（５．１６ｇ、２５．０８mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（３．８７ｇ、３．３３mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１５分間処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を１N  ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、８〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、４．６５ｇの無色の油状物（ｔ−ブチルエステル）を得た。この物質を、４N  ＨＣｌ／ジオキサン（４０ml）に溶解し、６０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た（４．１７ｇ、２４％）。
【０１５２】
（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸の調製
【０１５３】
【化３５】
2008529983.tif 000032
【０１５４】
ＤＭＦ（１３０ml）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５．００ｇ、２６．１８mmol）の溶液を、炭酸カリウム（１８．４５ｇ、１３０．９mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（４．６４ml、３１．４１mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、（ｔ−ブチルエステル）を得た。この生成物をジオキサン中の４N  ＨＣｌ（２５ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、吸引下で濾過して、生成物を白色の固体として得た（４．７８ｇ、７４％）。
【０１５５】
（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−酢酸の調製
【０１５６】
【化３６】
2008529983.tif 000033
【０１５７】
ＴＨＦ（２０ml）中の２−ブロモ−ベンゼンチオール（２．０ｇ、１０．６mmol）の溶液を、トリエチルアミン（３．５４ml、２５．４mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（１．６４ml、１１．１mmol）で室温で２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔ−ブチルエステルを得た。この物質を、ジオキサン（２０ml）中の４N  ＨＣｌで室温で１８時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（２．６５ｇ、１００％）。
【０１５８】
（２−シクロペンチル−フェノキシ）−酢酸の調製
【０１５９】
【化３７】
2008529983.tif 000034
【０１６０】
ＤＭＦ（３０ml）中の２−シクロペンチルフェノール（１．００ｇ、６．１６４mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（１．０９ml、７．３９mmol）の混合物を、炭酸カリウム（４．２５ｇ、３０．８２mmol）で処理し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。この物質を、ジオキサン中の４N  ＨＣｌ（１０ml）で室温で７２時間処理した。反応混合物を濃縮し、固体残渣をヘキサンで粉砕し、次に濾過により回収した（１．２６ｇ、９３％）。
【０１６１】
（２−sec−ブチル−フェノキシ）−酢酸の調製
【０１６２】
【化３８】
2008529983.tif 000035
【０１６３】
ＤＭＦ（３５ml）中の２−sec−ブチル−フェノール（１．００ｇ、６．６６mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（１．１８ml、７．９８mmol）の混合物を、炭酸カリウム（４．６０ｇ、３３．２８mmol）で処理し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。この物質を、ジオキサン中の４N  ＨＣｌ（２５ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、固体残渣をヘキサンで粉砕し、次に濾過により回収した（１．４６ｇ、１００％）。
【０１６４】
（２−プロピル−フェノキシ）−酢酸の調製
【０１６５】
【化３９】
2008529983.tif 000036
【０１６６】
ＤＭＦ（３５ml）中の２−プロピル−フェノール（１．００ｇ、９．８９mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（１．５ml、１０．１mmol）の混合物を、炭酸カリウム（５．０７ｇ、３６．７mmol）で処理し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。この物質を、ジオキサン中の４N  ＨＣｌ（２５ml）で室温で７２時間処理した。反応混合物を濃縮し、固体残渣をヘキサンで粉砕し、次に濾過により回収した（１．６３ｇ、８５％）。
【０１６７】
（２−ベンジル−フェノキシ）−酢酸の調製
【０１６８】
【化４０】
2008529983.tif 000037
【０１６９】
ＤＭＦ（３０ml）中の２−ベンジル−フェノール（１．００ｇ、５．４３mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（０．９６２ml、６．５２mmol）の混合物を、炭酸カリウム（３．７５ｇ、２７．１５mmol）で処理し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。この物質を、ジオキサン中の４N  ＨＣｌ（２５ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、固体残渣をヘキサンで粉砕し、次に濾過により回収した（１．１５ｇ、９７％）。
【０１７０】
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１７１】
【化４１】
2008529983.tif 000038
【０１７２】
ＤＭＦ（２０mL）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（２．００ｇ、８．０３mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１．７２ｇ、９．６３mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（３．５mL、２０．０７mmol）及びブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ、５．６２ｇ、１２．０４mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（２．２９ｇ、７０％）。
【０１７３】
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１７４】
【化４２】
2008529983.tif 000039
【０１７５】
ＤＭＦ（１０mL）中の（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−酢酸（６９４mg、２．８１mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５００mg、２．８１mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．１７ml、８．４３mmol）、ＨＯＢＴ（４５５mg、３．３７mmol）及びＥＤＣＩ（６４５mg、３．３７mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を１N  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチルから結晶化して純粋な生成物を得た（６１１mg、５４％）。
【０１７６】
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１７７】
【化４３】
2008529983.tif 000040
【０１７８】
ＤＭＦ（１０ml）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（２４９mg、１．０mmol）及びシクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２２１mg、１．２mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４４mL、２．５mmol）及びブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ、７００mg、１．５mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和１N  ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（３１０mg、７５％）。
【０１７９】
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１８０】
【化４４】
2008529983.tif 000041
【０１８１】
ＤＭＦ（５ml）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（１６４mg、０．６６mmol）及び４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド（２００mg、０．７９mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９mL、１．６５mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（４６２mg、０．９９mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、４５〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２０２mg、６３％）。
【０１８２】
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１８３】
【化４５】
2008529983.tif 000042
【０１８４】
ＤＭＦ（５ml）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（２２０mg、０．９１mmol）及びチオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２００mg、１．０９mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０mL、２．２８mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（６３６mg、１．３７mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２６３mg、７０％）。
【０１８５】
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１８６】
【化４６】
2008529983.tif 000043
【０１８７】
ＤＭＦ（５ml）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（２２６mg、０．９１mmol）及びチオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２００mg、１．０９mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０mL、２．２８mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（６３６mg、１．３７mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２５１mg、６６％）。
【０１８８】
テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１８９】
【化４７】
2008529983.tif 000044
【０１９０】
ＤＭＦ（６ml）中のテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（３００mg、１．４８mmol）及び（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（３６９mg、１．４８mmol）の溶液を、室温でＨＯＢＴ（２４０mg、１．７８mmol）、ＥＤＣＩ（３４１mg、１．７８mmol）及びトリエチルアミン（０．６２０ml、４．４５mmol）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に１N  ＨＣｌ溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１１６mg、１８．１％）。
【０１９１】
（２−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）−酢酸の調製
【０１９２】
【化４８】
2008529983.tif 000045
【０１９３】
ＤＭＦ（２５mL）中の３−ブロモ−４−メチルフェノール（１．００ｇ、５．３５mmol）の溶液を、炭酸カリウム（３．６９ｇ、２３．９mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（０．９５ml、５．７４mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、白色の固体（ｔ−ブチル−エステル）を得た。この生成物をジオキサン中の４N  ＨＣｌ（１０ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、吸引下で濾過して、生成物を白色の固体として得た（０．８８ｇ、３．３４mmol、６３％）。
【０１９４】
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）−アセチル]−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０１９５】
【化４９】
2008529983.tif 000046
【０１９６】
ＤＭＦ（２０mL）中の（２−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）−酢酸（８７９mg、３．３４mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７１４mg、４．００mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ml、８．３５mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（２．３３ｇ、５．０１mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（４６３mg、３４％）。
【０１９７】
（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸の調製
【０１９８】
【化５０】
2008529983.tif 000047
【０１９９】
ＤＭＦ（２５mL）中の２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（１．００ｇ、４．７８mmol）の溶液を、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．９mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（０．８５ml、５．７３６mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、白色の固体（ｔ−ブチル−エステル）を得た。この生成物をジオキサン中の４N  ＨＣｌ（１０ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、吸引下で濾過して、生成物を白色の固体として得た（９８５mg、７２％）。
【０２００】
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル]−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２０１】
【化５１】
2008529983.tif 000048
【０２０２】
ＤＭＦ（２０mL）中の（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸（９８５mg、３．６８mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７８７mg、４．４１６mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．６mL、９．２mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（２．５７ｇ、５．５２mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（８３２mg、３４％）。
【０２０３】
（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸の調製
【０２０４】
【化５２】
2008529983.tif 000049
【０２０５】
ＤＭＦ（２５ml）中の２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノール（１．００ｇ、４．７８mmol）の溶液を、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．９mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（０．８５ml、５．７４mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、白色の固体（ｔ−ブチルエステル）を得た。この生成物をジオキサン中の４N  ＨＣｌ（１０ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、吸引下で濾過して、白色の固体を得た（０．９２ｇ、７２％）。
【０２０６】
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２０７】
【化５３】
2008529983.tif 000050
【０２０８】
ＤＭＦ（２０ml）中の（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸（０．９２ｇ、３．４５mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７３８mg、４．１４mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ml、８．６２５mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（２．４１ｇ、５．１７５mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（４７８mg、１．１２mmol、３２％）。
【０２０９】
（２−ブロモ−４−シアノ−フェノキシ）−酢酸の調製
【０２１０】
【化５４】
2008529983.tif 000051
【０２１１】
ＤＭＦ（２５ml）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．００ｇ、５．０５mmol）の溶液を、炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５．２５mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（０．８９５ml、６．０６mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、白色の固体（ｔ−ブチルエステル）を得た。生成物をジオキサン中の４N  ＨＣｌ（２５ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、吸引下で濾過して、白色の固体を得た（１．１ｇ、７０％）。
【０２１２】
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−シアノ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２１３】
【化５５】
2008529983.tif 000052
【０２１４】
ＤＭＦ（２０ml）中の（２−ブロモ−４−シアノ−フェノキシ）−酢酸（９１０mg、３．５mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７４９mg、４．２mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．５２mL、８．７５mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（２．４５ｇ、５．２５mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（４１０mg、０．９８４９mmol、２８％）。
【０２１５】
パートＩＩ：好ましい化合物の調製
実施例１
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２１６】
【化５６】
2008529983.tif 000053
【０２１７】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（２１５uL、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、４−フルオロベンゼンボロン酸（２６mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（４２mg、８１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２５．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１８】
実施例２
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２１９】
【化５７】
2008529983.tif 000054
【０２２０】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（２５６uL、０．５１３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（６０mg、０．１４７mmol）の溶液を、３−クロロフェニルボロン酸（３４mg、０．２１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（３４mg、０．０２９mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（５２mg、８０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４１．２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
実施例３
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２２２】
【化５８】
2008529983.tif 000055
【０２２３】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−トリルボロン酸（２５mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（２３mg、４４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２１．３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２４】
実施例４
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製：
【０２２５】
【化５９】
2008529983.tif 000056
【０２２６】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−メトキシフェニルボロン酸（２８mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（３９mg、７３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３７．２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２７】
実施例５
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製：
【０２２８】
【化６０】
2008529983.tif 000057
【０２２９】
ＤＭＥ（３mL）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−フルオロフェニルボロン酸（２６mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（３０mg、５８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２５．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３０】
実施例６
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２３１】
【化６１】
2008529983.tif 000058
【０２３２】
ＤＭＥ（３mL）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、４−メトキシフェニルボロン酸（２８mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（４７mg、８８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３７．３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３３】
実施例７
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２３４】
【化６２】
2008529983.tif 000059
【０２３５】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、４−クロロフェニルボロン酸（２９mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（１５mg、０．０３４mmol、２７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４１．２５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３６】
実施例８
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２３７】
【化６３】
2008529983.tif 000060
【０２３８】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、３−メトキシフェニルボロン酸（２８mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（４４mg、８３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３７．２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３９】
実施例９
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製：
【０２４０】
【化６４】
2008529983.tif 000061
【０２４１】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、３−フルオロベンゼンボロン酸（２６mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（３５mg、６８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２５．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４２】
実施例１０
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２４３】
【化６５】
2008529983.tif 000062
【０２４４】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、３−クロロベンゼンボロン酸（２９mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で一晩処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（４５mg、８４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４１．２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４５】
実施例１１
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２４６】
【化６６】
2008529983.tif 000063
【０２４７】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、フェニルボロン酸（２２mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（４４mg、８９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７．２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４８】
実施例１２
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２４９】
【化６７】
2008529983.tif 000064
【０２５０】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、３−イソプロピルベンジルボロン酸（３０mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た。（３４mg、６２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４９．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５１】
実施例１３
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２５２】
【化６８】
2008529983.tif 000065
【０２５３】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−メチルチオフェニルボロン酸（３１mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（３６mg、０．０７９５mmol、６５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５３．１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５４】
実施例１４
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２５５】
【化６９】
2008529983.tif 000066
【０２５６】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−ニトロフェニルボロン酸（３１mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初に３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（１２mg、２１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５２．１８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５７】
実施例１５
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２５８】
【化７０】
2008529983.tif 000067
【０２５９】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−イソプロポキシフェニルボロン酸（３２mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２７mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初に３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（２２mg、３８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６５．２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６０】
実施例１６
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２６１】
【化７１】
2008529983.tif 000068
【０２６２】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（２７mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２７mg、０．０２４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１９mg、３６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３５．４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６３】
実施例１７
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２６４】
【化７２】
2008529983.tif 000069
【０２６５】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−プロポキシフェニルボロン酸（３３mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２７mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初に２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（４２mg、７４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７．２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６６】
実施例１８
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２６７】
【化７３】
2008529983.tif 000070
【０２６８】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（３３mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２７mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を最初に２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（８mg、１４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６５．２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６９】
実施例１９
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２７０】
【化７４】
2008529983.tif 000071
【０２７１】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２，３−ジメチルフェニルボロン酸（２７mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（３０mg、５７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３５．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７２】
実施例２０
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２７３】
【化７５】
2008529983.tif 000072
【０２７４】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（３８mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を最初に２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（７mg、１２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９１．１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７５】
実施例２１
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２７６】
【化７６】
2008529983.tif 000073
【０２７７】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−エトキシフェニルボロン酸（３１mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１６mg、２９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５１．２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７８】
実施例２２
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２７９】
【化７７】
2008529983.tif 000074
【０２８０】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−イソプロピルフェニルボロン酸（３０mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（３０mg、５５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４９：２５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８１】
実施例２３
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２８２】
【化７８】
2008529983.tif 000075
【０２８３】
酢酸（３mL）中の安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（３０mg、０．０６６mmol）の溶液を、３０％Ｈ２Ｏ２（２mL）で６０℃で５．５時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（１７mg、５３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８５．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８４】
実施例２４
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２８５】
【化７９】
2008529983.tif 000076
【０２８６】
ＤＭＥ（５ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４２８ml、０．８５５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４４mmol）の溶液を、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（７７mg、０．４８９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で一晩処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（９０mg、８２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４３．３８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８７】
実施例２５
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２８８】
【化８０】
2008529983.tif 000077
【０２８９】
ＤＭＥ（５ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４２８ml、０．８５５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４４mmol）の溶液を、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（７５mg、０．４８９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で一晩処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（６９mg、６３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３９．４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９０】
実施例２６
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２９１】
【化８１】
2008529983.tif 000078
【０２９２】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４３５ml、０．８６４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４７mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（７４mg、０．４９３mmol）、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（２９mg、０．０２４７mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（７７mg、７２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３１．３４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９３】
実施例２７
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−４，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２９４】
【化８２】
2008529983.tif 000079
【０２９５】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４３５ml、０．８６４mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２３４mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（７０mg、０．４６８mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２７mg、０．０２３４mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（７７mg、７３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５３．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９６】
実施例２８
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０２９７】
【化８３】
2008529983.tif 000080
【０２９８】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４１０ml、０．８１９mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２３４mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（７１mg、０．４６８mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２７mg、０．０２３４mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（７０mg、６６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５３．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９９】
実施例２９
安息香酸Ｎ’−［２−（５−シアノ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３００】
【化８４】
2008529983.tif 000081
【０３０１】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．８４０ml、１．６８mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−シアノ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２００mg、０．４８０mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（１４４mg、０．９６０８mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（５５mg、０．０４８mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１７７mg、８４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４２．２５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０２】
実施例３０
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０３０３】
【化８５】
2008529983.tif 000082
【０３０４】
ＤＭＦ（５mL）中の（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（３８mg、０．１３９５mmol）及び４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド（３２mg、０．１２６８mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．０５３ml、０．３８mmol）、ＨＯＢＴ（２０mg、０．１５２mmol）及びＥＤＣＩ（２９mg、０．１５２mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（５mg、７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０９．４２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０５】
実施例３１
安息香酸Ｎ’−［２−（５−メチル−２’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０３０６】
【化８６】
2008529983.tif 000083
【０３０７】
ＤＭＥ（３mL）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４４３ml、０．８６３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２３４mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（７６mg、０．３７０mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（５７mg、０．０４９mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（８９mg、７４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８７．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０８】
実施例３２
安息香酸Ｎ’−［２−（４，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０３０９】
【化８７】
2008529983.tif 000084
【０３１０】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４４３ml、０．８６３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２３４mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（７２mg、０．３５１mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（５４mg、０．０４６mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（８１mg、６８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０９．２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１１】
実施例３３
安息香酸Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０３１２】
【化８８】
2008529983.tif 000085
【０３１３】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４１０ml、０．８１９mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２３４mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（７２mg、０．３５１mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（５４mg、０．０４６mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（７０mg、５９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０９．２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１４】
実施例３４
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３１５】
【化８９】
2008529983.tif 000086
【０３１６】
ＤＭＦ（３ml）中の（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（２８０mg、０．８５mmol）及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１．２当量、１９０mg、１．０２mmol）の溶液を、ジイソプロピルアミン（０．３７０ml、２．１２mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（５９５mg、１．２７５mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（２６２mg、６２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９９．２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１７】
実施例３５
３−メチル−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３１８】
【化９０】
2008529983.tif 000087
【０３１９】
ＤＭＦ（３ml）中の（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（２１１mg、０．６４mmol）及び３−メチル−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１４０mg、０．７６８mmol）の溶液を、ジイソプロピルアミン（０．２７８ml、１．６mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（４４８mg、０．９６mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１８０mg、５７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５．１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２０】
実施例３６
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３２１】
【化９１】
2008529983.tif 000088
【０３２２】
ＤＭＦ（５ml）中の（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（１７４mg、０．５２mmol）及びフラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（９０mg、０．５３mmol）の溶液を、ジイソプロピルアミン（０．２３５ml、１．３２mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（３７０mg、０．７９mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中３０〜８０％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１１０mg、４４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８１．３８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２３】
実施例３７
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３２４】
【化９２】
2008529983.tif 000089
【０３２５】
ＤＭＦ（５ml）中の（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（１８０mg、０．５４mmol）及びフラン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１１０mg、０．６５mmol）の溶液を、ジイソプロピルアミン（０．２３７ml、１．３６mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（３８１mg、０．８２mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１４５mg、５６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８１．３５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２６】
実施例３８
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３２７】
【化９３】
2008529983.tif 000090
【０３２８】
ＤＭＥ（３ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（１．３ml、２．６２mmol）中のシクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（３１０mg、０．７５mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（２３１mg、１．１２mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１７２mg、０．１５mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初に３０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２３２mg、６３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９７．５３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２９】
実施例３９
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０３３０】
【化９４】
2008529983.tif 000091
【０３３１】
ＤＭＥ（５ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．７３１ml、１．４６mmol）中の４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２０２mg、０．４２mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１２９mg、０．６３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（９６．５mg、０．０８４mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、４５〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１２９mg、５５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６５．５５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３２】
実施例４０
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０３３３】
【化９５】
2008529983.tif 000092
【０３３４】
ＤＭＥ（５ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（１．１０ml、２．２２mmol）中のチオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２６３mg、０．６３mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１９６mg、０．９５mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１４６mg、０．１３mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１７６mg、５６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９７．４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３５】
実施例４１
テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０３３６】
【化９６】
2008529983.tif 000093
【０３３７】
ＤＭＥ（２．５ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４６８ml、０．９４mmol）中のテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１１６mg、０．２７mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（８３mg、０．４０mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（６２mg、０．０５３mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（６２．６mg、４５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１５．４８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３８】
実施例４２
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０３３９】
【化９７】
2008529983.tif 000094
【０３４０】
ＤＭＥ（５ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（１．０５ml、２．１２mmol）中のチオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２５１mg、０．６０mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１８７mg、０．９１mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１４０mg、０．１２mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１８８mg、６３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９７．４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４１】
実施例４３
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０３４２】
【化９８】
2008529983.tif 000095
【０３４３】
ＤＭＦ（５mL）中の（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（１００mg、０．３６mmol）及びチオフェン−３−カルボン酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド（３２mg、０．１２６８mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．１５２ml、１．０９mmol）、ＨＯＢＴ（５９mg、０．４４mmol）及びＥＤＣＩ（８４mg、０．４４mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌとＤＣＭに分配した。有機層を１N  ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４１mg、２６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４１．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４４】
実施例４４
安息香酸Ｎ’−［２−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３４５】
【化９９】
2008529983.tif 000096
【０３４６】
ＤＭＦ（５ml）中の（２−シクロペンチル−フェノキシ）−酢酸（２０３mg、０．９２mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８４２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３５２ml、２．５２mmol）、ＨＯＢＴ（１３６mg、１．００mmol）及びＥＤＣＩ（１９４mg、１．００mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌとＤＣＭに分配した。有機層を１N  ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１２３mg、３５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８１．３３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４７】
実施例４５
安息香酸Ｎ’−［２−（２−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３４８】
【化１００】
2008529983.tif 000097
【０３４９】
ＤＭＦ（５ml）中の（２−sec−ブチル−フェノキシ）−酢酸（１９３mg、０．９３mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８４２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３５２ml、２．５２mmol）、ＨＯＢＴ（１３６mg、１．００mmol）及びＥＤＣＩ（１９４mg、１．００mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌとＤＣＭに分配した。有機層を１N  ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１１３mg、３３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６９．３２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５０】
実施例４６
安息香酸Ｎ’−［２−（２−プロピル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３５１】
【化１０１】
2008529983.tif 000098
【０３５２】
ＤＭＦ（５ml）中の（２−プロピル−フェノキシ）−酢酸（１８０mg、０．９３mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８４２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３５２ml、２．５２mmol）、ＨＯＢＴ（１３６mg、１．００mmol）及びＥＤＣＩ（１９４mg、１．００mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌとＤＣＭに分配した。有機層を１N  ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（８０mg、２５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５５．３５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５３】
実施例４７
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ベンジル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３５４】
【化１０２】
2008529983.tif 000099
【０３５５】
ＤＭＦ（３０ml）中の（２−ベンジル−フェノキシ）−酢酸（１．１５ｇ、４．７４mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７０４mg、３．９５mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ml、９．８８mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（２．７６ｇ、５．９３mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を１N  ＨＣｌとＤＣＭに分配した。有機層を順次、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（９５０mg、６０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０３．２５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５６】
実施例４８
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３５７】
【化１０３】
2008529983.tif 000100
【０３５８】
ＤＭＥ（４ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．６４５ml、１．２９mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２３mmol）の溶液を、３−フルオロフェニルボロン酸（３４．４mg、０．２４６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（７０．２mg、０．０６１mmol）で９０℃で６５時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製した。さらに、ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（８．７mg、１６．７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２３．２１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５９】
実施例４９
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３６０】
【化１０４】
2008529983.tif 000101
【０３６１】
ＤＭＥ（４ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．６４５ml、１．２９mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２３mmol）の溶液を、２，３−ジメチルフェニルボロン酸（３６．９mg、０．２４６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（７０．２mg、０．０６１mmol）で９０℃で６５時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製した。さらに、ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（８．５mg、１６．４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３３．２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６２】
実施例５０
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３６３】
【化１０５】
2008529983.tif 000102
【０３６４】
ＤＭＥ（５ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４３０ml、０．８６mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４６mmol）の溶液を、３−メトキシフェニルボロン酸（７５mg、０．４９１mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２９mg、０．０２５mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（５８mg、５５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３５．２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６５】
実施例５１
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３６６】
【化１０６】
2008529983.tif 000103
【０３６７】
ＤＭＥ（４ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２３mmol）の溶液を、４−フルオロフェニルボロン酸（３５mg、０．２５mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１４mg、０．０１２mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製した。さらに、ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（９．５mg、２０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２３．２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６８】
実施例５２
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３６９】
【化１０７】
2008529983.tif 000104
【０３７０】
ＤＭＥ（４ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２３mmol）の溶液を、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４７mg、０．２５mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１４mg、０．０１２mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製した。さらに、ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（８mg、１４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７３．１６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７１】
実施例５３
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３７２】
【化１０８】
2008529983.tif 000105
【０３７３】
ＤＭＥ（５ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４３ml、０．８６mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４６mmol）の溶液を、２−メトキシフェニルボロン酸（７５mg、０．４９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２５mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（５９mg、５４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３５．２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７４】
実施例５４
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３７５】
【化１０９】
2008529983.tif 000106
【０３７６】
ＤＭＥ（５ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４３ml、０．８６mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４６mmol）の溶液を、２−フルオロフェニルボロン酸（６９mg、０．４９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２５mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（７２mg、６８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２３．２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７７】
実施例５５
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３７８】
【化１１０】
2008529983.tif 000107
【０３７９】
ＤＭＥ（５ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．４３ml、０．８６mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４６mmol）の溶液を、４−メトキシフェニルボロン酸（７５mg、０．４９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２５mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（７８mg、７２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３５．２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８０】
実施例５６
安息香酸Ｎ’−［２−（ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製
【０３８１】
【化１１１】
2008529983.tif 000108
【０３８２】
ＤＭＥ（４ml）／２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２３mmol）の溶液を、フェニルボロン酸（３０mg、０．２５mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１４mg、０．０１２mmol）で９０℃で１２時間処理した。追加量のＰｄ［ＰＰｈ３］４（２８mg、０．０２５mmol）及び２M  Ｎａ２ＣＯ３（０．２１５ml、０．４３mmol）を加え、混合物を９０℃でさらに一晩撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製した。さらに、ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（７．２mg、１５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０５．２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８３】
実施例５７
４−（イソブチルアミノ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製
【０３８４】
【化１１２】
2008529983.tif 000109
【０３８５】
ＤＭＦ（５ml）中の４−ニトロ−安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（８４mg、０．３７８mmol）、（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（１００mg、０．３０２mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．３２９ml、１．８９mmol）の溶液を、ＰｙＢｒｏＰ（１７６mg、０．３７８mmol）で処理し、２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル７０mlで希釈し、１N  ＨＣｌ（２×３０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（２×３０ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ガム状物（１５０mg）を得た。粗物質（７５mg、０．１４mmol）を酢酸（２滴）、濃ＨＣｌ（２０μl）、イソブチルアルデヒド（１５２μl、１．６８mmol）及び１０％パラジウム担持炭（１０mg）含むＥｔＯＨ（５ml）に溶解した。この混合物を２０psiで室温で５時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を１％酢酸エチル／ヘキサンを用いて粉砕して、オフホワイトの固体を得た（３１mg、３９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８６】
実施例５８
ＤＧＡＴリン脂質フラッシュプレートアッセイ
【０３８７】
アッセイ用材料：ＰＬ−フラッシュプレート：PerkinElmerからのリン脂質フラッシュプレート、カタログ番号ＳＭＰ１０８；０．１％トリトンＸ−１００を含む水中に懸濁されたＤＡＧ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール）１０mM；５５mCi／mmolの比活性を有する、PerkinElmerからの14Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ（パルミトイル補酵素Ａ、［パルミトイル−１−14Ｃ］）、カタログ番号ＮＥＣ−５５５；および９．８５mg／mlのタンパク質濃度を有するＤＧＡＴペレット（社内で調製）。
【０３８８】
水性緩衝液は、以下のとおり、調製または購入した：コーティング用緩衝液（ＣＢ）は、PerkinElmerから購入し（カタログ番号ＳＭＰ９００Ａ）；反応用緩衝液（ＲＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、０．０１％ＢＳＡであり；洗浄用緩衝液（ＷＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、０．０５％デオキシコール酸ナトリウム塩であり；希釈用緩衝液（ＤＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、０．２％トリトンＸ−１００である。
【０３８９】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＡＧ、１０mmol）を、コーティング用緩衝液（ＣＢ）で５００μMに希釈した。次いで、希釈ＤＡＧ溶液を、３８４ウエルＰＬ−フラッシュプレートに、ウエルあたり６０μlで加え、室温で２日インキュベートした。コーティングしたプレートを、次いで、使用前に洗浄用緩衝液（ＷＢ）で２回洗浄した。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で、２０００、６６６．７、２２２．２、７４．１、２４．７、８．２、２．７および０．９μMに、逐次希釈した。希釈化合物を、さらに、反応用緩衝液（ＲＢ）で１０倍希釈した。14Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡを、ＲＢで８．３μMに希釈した。ＤＧＡＴペレットを、ＰＬ−フラッシュプレートに加えて反応を開始させる直前に、希釈用緩衝液（ＤＢ）で０．１３mgタンパク質／mlに希釈した。ＲＢ希釈化合物（またはトータルおよびブランクについてはＲＢ中の１０％ＤＭＳＯ）２０μl、ＲＢ希釈14Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ １５μlおよびＤＢ希釈ＤＧＡＴペレット（ブランクについてはＤＧＡＴを含まないＤＢ）１５μlを、ＰＬ−フラッシュプレートの各々のウエルに移した。反応混合物を３７℃で１時間インキュベートした。反応を、ＷＢで３回洗浄することにより停止した。プレートをTop-sealでシールし、Topcount機器で読み取った。
【０３９０】
ＩＣ50の算出：各化合物のＩＣ50値を、エクセルテンプレートを用いて生じさせた。トータルおよびブランクのTopcount rpm 読み取り値を、０％および１００％阻害として使用した。化合物の存在下での反応の％阻害値を算出し、化合物濃度に対してプロットした。すべてのデータは、以下のように、用量−応答一部位モデル (Dose Response One Site model)（４パラメーター論理モデル）にフィッティングさせた：
（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））
ここで、ＡおよびＢは、それぞれ、曲線の底および頂点（最高阻害および最低阻害）であり、Ｃは、ＩＣ50であり、Ｄは、化合物のヒル係数である。本発明の化合物は、好ましくは、１nM〜１０μMの範囲のＩＣ50値を有する。結果を表１にまとめる。
【０３９１】
【表１】
2008529983.tif 000110
2008529983.tif 000111
2008529983.tif 000112
【０３９２】
実施例５９
ＤＧＡＴ ＣＨＯＫ１細胞アッセイ
【０３９３】
アッセイ用材料は：石油エーテル（J. T. Baker #9268-22）；ジエチルエーテル（Aldrich #30995-8）；酢酸；１，２−ジオレオイル−３−パルミトイル−グリセロール（Sigma D-1782）；14Ｃパルミチン酸（56.0mCi/mmol PerkinElmer Life Sciences #NEC 075H）；ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Gibco #11330-032）；ウシ胎仔血清；Ｌ−グルタミン；Ｇ４１８／ml培地；ＤＭＥＭ高グルコース（Gibco#11995-065）；ＢＳＡフラクションＶ脂肪酸非含有（Roche #100377）；２０´２０cmシリカゲル６０ガラスプレート（EM Science Plates #5721/7）。
【０３９４】
ＣＨＯＫ１／ＤＧＡＴ細胞培養培地は、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Gibco #11330-032）、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン、および２０ul Ｇ４１８／ml培地で調製した。１，２−ジオレオイル−３−パルミトイル−グリセロールは、１０mgをクロロホルム１mlに溶解することにより調製し、１００μlずつのアリコートで、−２０℃で保存した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０mM原液として調製し、使用前−２０℃で保存した。試験希釈物は、最終濃度までの５倍逐次希釈により調製した。
【０３９５】
ＤＧＡＴ１でトランスフェクトしたＣＨＯＫ１細胞は、６ウエルプレート中、ウエルあたり２．５´１０5細胞に希釈し、一晩培養した。次いで、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。０．０１％ＢＳＡ（脂肪酸非含有）を有するＤＭＥＭ高グルコース中の試験化合物溶液（１０μl／２ml培地アリコート）を、細胞培養プレートに、１ウエルあたり８００μlで加えた。14Ｃパルミチン酸（０．５μCi、５μl）を各々のウエルに加えた。プレートを、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベート期間の後、プレートを氷上に置き、細胞を培地にこすり入れ、マイクロフュージ管に移した。４００μlのクロロホルム：メタノール（２：１）を各々の管に加えた。各々の管を、短時間、手で渦様撹拌し、次いで、１０分間、機械的に渦様撹拌した。次いで、各々の管を、１４，０００ＲＰＭで、４℃１０分間遠心し、下部層を取り出して、新たなマイクロフュージ管に移した。
【０３９６】
抽出試料を、１レーンあたり２０μlで、ＴＬＣプレート上にスポットした。ＴＬＣプレートは、石油エーテル、ジエチルエーテルおよび酢酸（８０：２０：１）の溶媒混合物で溶出し、風乾した。トリグリセリド（ＴＧ）のスポットは、数分間、ヨウ素チャンバーに入れることにより可視化した。14Ｃパルミチン酸（１００％ＥｔＯＨ中で１：１０に希釈）１μlを、参照として、ＴＧ標準レーン（ＴＧレベルで）にスポットした。ＴＬＣプレートをプラスチックラップ中に包み、スキャンするために、ホスホルイメージャー（phosphorimager）中に入れた。
【０３９７】
ＥＣ50の算出
本発明の化合物は、好ましくは、０．１〜４０μMの範囲のＥＣ50値を有する。この実施例で試験したそれらの化合物のＥＣ50値は、エクセルテンプレートを用いて生じさせた。結果を表ＩＩにまとめる。
【０３９８】
【表２】
2008529983.tif 000113
2008529983.tif 000114
【０３９９】
本発明は、上記の本発明の特定の実施態様に限定されるものではなく、特定の実施態様の変形がなされ得ること、およびそれらもまた付属の特許請求の範囲に含まれるものであることを理解されたい。
【０４００】
実施例Ａ
【０４０１】
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分                                    １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０４０２】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０４０３】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分                                    １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０４０４】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０４０５】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ポリエチレングリコール４００            １５０．０mg
酢酸                                        ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射剤用水                                  １．０mlになる量
【０４０６】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０４０７】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄色のロウ                                ８．０mg
水素化大豆油                              ８．０mg
部分水素化植物油                        ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０４０８】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０４０９】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース (AVICEL PH 102)      １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０４１０】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月5日(2007.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008529983.tif 000120
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ2、Ｒ2’は、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ（ＣＨ3）2、もしくは−Ｏ（ＣＨ2）nＯＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ4は、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ3）2であり；
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが、ＯまたはＳであり；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ2、Ｒ2’が、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3が、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ（ＣＨ3）2、もしくは−Ｏ（ＣＨ2）nＯＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ4が、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）−アリールよりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ5が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ3）2であり；
ｎが、０、１、２または３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ3が、
【化２】
2008529983.tif 000121
（式中、Ｙは、ＯまたはＳである）
である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、および−ＮＯ2よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がハロゲンである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がフッ素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2およびＲ2’が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、
【化３】
2008529983.tif 000122
（式中、Ｙは、ＯまたはＳである）
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3がフェニルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロペンチル、ベンジル、非置換フェニル、またはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が、非置換フェニル、またはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−ＯＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＮＯ2および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3よりなる群から独立に選択される基で一もしくは二置換されているフェニルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メチルスルファニルフェニル、２−ニトロフェニル、２−イソプロポキシフェニル、２−エチルフェニル、２−プロポキシフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、または２−エトキシフェニルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が−（ＣＨ）（ＣＨ3）2である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、０、１または２である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−４，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−シアノ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−メチル−２’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
３−メチル−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−プロピル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ベンジル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、および
４−（イソブチルアミノ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
よりなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、および
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
よりなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
2008529983.tif 000123
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008529983.tif 000124
の化合物と反応させることを含む方法（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、請求項１〜１８のいずれかで定義されたとおりである）。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法により製造される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容しうる担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療活性物質として使用するための請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防用の、治療活性物質として使用するための請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】
肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2008529983.tif 000125
2008529983.tif 000126
2008529983.tif 000127
2008529983.tif 000128