(57)【要約】【課題】【解決手段】  提供されるのは、ＫＡＴＰチャンネル開放因子を含む疾患又は病態の治療において新規の薬理動態学的、薬物速度論的、治療的、生理的、代謝的、及び組成的結果を実現する、ある種のカリウムＡＴＰ（ＫＡＴＰ）チャンネル開放因子の、被験体に対する瞬時的又は持続投与である。更に提供されるのは、上記の結果を実現し、治療される個人において有害作用の発生率を下げるＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方、投与法、及び、用量適用である。なお更に提供されるのは、ヒト及び動物の病気を治療するために、ＫＡＴＰチャンネル開放因子と他の薬剤とを共同投与する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御製剤処方。
【請求項２】
経口投与用に処方される請求項１に記載の処方。
【請求項３】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子を１０から１００ｍｇ含むことを特徴とする単回投与用の請求項１又は２に記載の処方。
【請求項４】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子を１００から２００ｍｇ含むことを特徴とする単回投与用の請求項１又は２に記載の処方。
【請求項５】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子を２００から３００ｍｇ含むことを特徴とする単回投与用の請求項１又は２に記載の処方。
【請求項６】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子を３００から５００ｍｇ含むことを特徴とする単回投与用の請求項１又は２に記載の処方。
【請求項７】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子を５００から２０００ｍｇ含むことを特徴とする単回投与用の請求項１又は２に記載の処方。
【請求項８】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子はジアゾキシドであることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の処方。
【請求項９】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、ジアゾキシドの、ナトリウム塩以外の塩であることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の処方。
【請求項１０】
（ａ）粉砕、噴霧乾燥、又はその他の微細化技術を含む粒子径低減、（ｂ）式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の製薬塩の使用、（ｃ）イオン交換樹脂の使用、（ｄ）内包複合体の使用、（ｅ）低粘度ヒプロメルロース、低粘度メチルセルロース、又は同様に機能する賦形剤、又はそれらの混合物を含む可溶化剤による式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の小型化、（ｆ）処方前に、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物を塩と連結すること、（ｇ）式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の固体分散の使用、（ｈ）自己乳化システムの使用、（ｉ）処方に対する１種又はそれ以上の界面活性剤の添加、又は、（ｊ）ナノ粒子の使用、の内の少なくとも一つによって得られることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の処方。
【請求項１１】
胃内移行が終わるまで、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の前記処方からの放出を実質的に抑制する、少なくとも一つの成分を含むことを特徴とする請求項２に記載の処方。
【請求項１２】
成分が：（ａ）錠剤の上に加圧コーティングとして適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｂ）錠剤の上に薄層として適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｃ）カプセルシステムに対して薄層として適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｄ）カプセル包摂微粒子に適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｅ）錠剤の上に加圧コーティングとして適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｆ）錠剤の上に薄層として適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｇ）カプセルシステムに対して薄層として適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｈ）微粒子に適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｉ）浸透圧ポンプシステムへの処方の取り込み、（ｊ）イオン交換樹脂によって調節されるシステムの使用、（ｋ）これらの方法の組み合わせであって、ｐＨ感受性ポリマー又はコポリマーが、酸性条件下での分解に対して耐性を持つ組み合わせ、から成る群より選択されることを特徴とする請求項１１に記載の処方。
【請求項１３】
投与後、２−４時間の期間に渡るＫＡＴＰチャンネル開放因子の持続放出に寄与する成分を更に具えることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の処方。
【請求項１４】
投与後、４−８時間の期間に渡るＫＡＴＰチャンネル開放因子の持続放出に寄与する成分を更に具えることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の処方。
【請求項１５】
投与後、８−２４時間の期間に渡るＫＡＴＰチャンネル開放因子の持続放出に寄与する成分を更に具えることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の処方。
【請求項１６】
成分が：（ａ）ｐＨ感受性ポリマーコーティング、（ｂ）ヒドロゲル、（ｃ）被覆基質からの薬剤の拡散速度を調節するフィルムコーティング、（ｄ）薬剤の放出速度を調節する侵食性基質、（ｅ）更にカプセル化され、又は錠剤に圧縮されることができる薬剤のポリマー被覆ペレット、顆粒又は微粒子、（ｆ）薬剤を含む浸透圧ポンプシステム、（ｇ）薬剤の加圧コート錠剤、又は（ｈ）上記の成分の組み合わせ、であることを特徴とする請求項１３から１５のいずれか１項に記載の処方。
【請求項１７】
別の製薬学的活性剤を更に具えることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の処方。
【請求項１８】
別の製薬学的活性剤が、肥満、糖尿病前駆状態、糖尿病、高血圧、鬱病、コレステロール上昇、むくみ、その他の肥満関連付随病態、虚血性及び再環流損傷、又は癲癇、分裂病、躁病、又はその他の精神病態から成る群より選択される病態の治療に有用であることを特徴とする請求項１７に記載の処方。
【請求項１９】
ナトリウム塩以外のジアゾキシドの塩。
【請求項２０】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人に対する投与が：（ａ）絶食時インスリン分泌の抑制、（ｂ）グルコース刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のベータ酸化の上昇、又は、（ｅ）約２４時間の過食症の抑制、の内の少なくとも一つをもたらすことを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の処方。
【請求項２１】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人に対する投与が：（ａ）絶食時インスリン分泌の抑制、（ｂ）グルコース刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のベータ酸化の上昇、又は、（ｅ）約１８時間の過食症の抑制、の内の少なくとも一つをもたらすことを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の処方。
【請求項２２】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人に投与されると、下記：（ａ）絶食時インスリン分泌の抑制、（ｂ）グルコース刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のベータ酸化の上昇、又は、（ｅ）約２４時間の過食症の抑制、の内の少なくとも一つをもたらす、式ＩＩ又は式ＩＩＩによるＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方。
【請求項２３】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人に投与されると：（ａ）絶食時インスリン分泌の抑制、（ｂ）グルコース刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のベータ酸化の上昇、又は、（ｅ）約１８時間の過食症の抑制、の内の少なくとも一つをもたらす、式ＩＩ又は式ＩＩＩによるＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方。
【請求項２４】
肥満又は体重過剰の被験体において減量を誘発する方法において、請求項２に記載の処方を、２４時間当たり２回以下投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項２５】
肥満又は体重過剰の被験体において減量を誘発する方法において、請求項２に記載の処方を、２４時間当たり１回投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項２６】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向の被験体において減量を誘発する方法において、請求項２に記載の処方を、２４時間当たり２回以下投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項２７】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向の被験体において減量を誘発する方法において、請求項２に記載の処方を、２４時間当たり１回投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項２８】
肥満又は体重過剰の被験体において減量を誘発する方法において、式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方の連日用量を投与するステップを具え、ＫＡＴＰ処方の連日用量は５０と１８０ｍｇの間にあることを特徴とする方法。
【請求項２９】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人において肥満関連付随病態を治療する方法において、式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体経口剤形の治療的有効量を、２４時間当たり２回以下投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項３０】
前記投与が、２４時間当たり１回であることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
肥満の個人において減量を実現する方法において、式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体経口剤形の治療的有効量を、２４時間当たり２回以下投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項３２】
前記投与が、２４時間当たり１回であることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人においてエネルギー消費を上昇させる方法において、式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体経口剤形の有効量を、２４時間当たり２回以下投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項３４】
前記投与が、２４時間当たり１回であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人において脂肪のベータ酸化を上昇させる方法において、式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体経口剤形の有効量を、２４時間当たり２回以下投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項３６】
前記投与が、２４時間当たり１回であることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
糖尿病前駆病態の個人の、糖尿病への移行を阻止する方法において、式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の有効量を、２４時間当たり２回以下投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項３８】
前記投与が、２４時間当たり１回であることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
糖尿病の個人に対し正常なグルコース耐性を回復する方法において、式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の有効量を投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項４０】
糖尿病前駆状態の個人に対し正常なグルコース耐性を回復する方法において、式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の有効量を投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項４１】
糖尿病の進行を遅らせる、又は阻止する方法において、式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の有効量を、２４時間当たり２回以下投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項４２】
前記投与が、２４時間当たり１回であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
肥満、又は肥満関連付随病態、又は、ＫＡＴＰチャンネルを含む他の疾患又は病態を治療する方法において、式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体経口剤形の有効量を、シブトラミン、オルリスタット、リモナバント、非チアジド利尿剤、コレステロールを下げる薬、ＨＤＬコレステロールを上げる薬、ＬＤＬ結合コレステロールを下げる薬、血圧を下げる薬、抗鬱作用を持つ薬、インスリン感度を改善する薬、グルコース利用又は取り込みを改善する薬、抗癲癇作用を持つ薬、抗炎症作用を持つ薬、食欲抑制作用を持つ薬、循環トリグリセリドを下げる薬、及び、体重過剰又は肥満の個人において減量を誘発するために使われる薬、から成る群より選択される薬剤と共同投与するステップによって治療することを特徴とする方法。
【請求項４４】
（ａ）胃通過が完全になるまで、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の医薬処方の投与を含む抗精神病薬を用いた治療対象における体重増加、異常脂質血症又は耐糖能異常を防止する方法のリリースを遅らせる医薬処方の使用と、（ｂ）２時間以上に渡ってリリースを持続する医薬処方の使用と、（ｃ）治療量以下のレベルで投薬を開始し、段階的方法で治療量に達するまで、毎日投与量を増やすステップであって、前記段階数が２から１０であるステップと、（ｄ）前記所望の治療効果を達成するための最も少ない有効量の使用と、（ｅ）２４時間以内の投与量の投与のタイミングと食事に対する投与のタイミングを最適化するステップと、のいずれかによって達成される疾患又は病態の治療におけるＫＡＴＰチャンネル開放因子の投与による副作用の発生率を減少させる方法。
【請求項４５】
抗精神病薬を用いる治療対象における体重増加、異常脂質血症又は耐糖能異常を防止する方法において、前記方法が、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の医薬処方を投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項４６】
抗精神病薬を用いる治療対象における体重増加、異常脂質血症又は耐糖能異常を治療する方法において、前記方法が、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の医薬処方を投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項４７】
肥満、過食症、異常脂質血症、又は（ａ）プラダー・ウィリー症候群（Ｐｒａｄｅｒ  Ｗｉｌｌｉ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、（ｂ）フレーリッヒ症候群（Ｆｒｏｅｌｉｃｈ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、（ｃ）コーエン症候群（Ｃｏｈｅｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、（ｄ）サミット症候群（Ｓｕｍｍｉｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、（ｅ）アルストレム症候群（Ａｌｓｔｒｏｍ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、（ｆ）ベルジェセン症候群（Ｂｏｒｊｅｓｅｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、（ｇ）バルデー・ビードル症候群（Ｂａｒｄｅｔ−Ｂｉｅｄｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、又は（ｈ）抗リポタンパク血症Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ型を含むエネルギー消費の低下によって特徴付けられる疾患を治療する方法が、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の医薬処方を投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項４８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子の医薬処方において、式ＩＩ又は式ＩＩＩのＫＡＴＰチャンネル開放因子以外の医薬活性剤を具えることを特徴とする医薬処方。
【請求項４９】
請求項４８に記載の処方において、前記ＫＡＴＰチャンネル開放因子以外の医薬活性剤が、肥満、前糖尿病、糖尿病、高血圧症、鬱病、高コレステロール、水分貯留（ｆｌｕｉｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、又はその他の肥満に関連した共存症、虚血再還流障害、てんかん（癲癇）、統合失調症、躁病、及びその他の精神病的な病態から成る群より選択された病態の治療に有効な剤であることを特徴とする処方。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムＡＴＰ（ＫＡＴＰ）チャンネル開放因子の製剤処方、及び、各種疾患及び病態、例えば、糖尿病及び肥満症の治療用としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景に関する下記の記述は、単に本発明の理解の助けとして提供されるものであって、本発明に対する従来技術を記述する、又は構成するものとは認められない。
【０００３】
ＡＴＰ感受性カリウム（ＫＡＴＰ）チャンネルは、細胞膜を電気活動と結合することによって各種組織において重要な役割を果たしている。（ＫＡＴＰ）チャンネルは、４：４の化学量論的比率で集結する、二つの、無関係のタンパクから成る８マー複合体として特定されている。第１は、孔形成サブユニットＫｉｒ６．ｘであり、これは内向き整流特性K+チャンネルを形成し、一方、第２のものは、ＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセット）トランスポーターで、別名スルホニル尿素受容体（ＳＵＲｘ）とも呼ばれる（Ｂａｂｅｎｋｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，６０：６６７−６８７（１９９８））。Ｋｉｒ６．ｘ孔形成サブユニットは、多くのタイプのＫＡＴＰチャンネルにとって共通であり、孔ループ（Ｈ５）によって結合される、二つの仮想的膜貫通ドメイン（ＴＭ１及びＴＭ２と特定される）を持つ。ＳＵＲ受容体を含むサブユニットは、複数の膜陥入ドメインと、２個のヌクレオチド結合襞を含む。
【０００４】
その組織配置に従って、ＫＡＴＰチャンネルは、ＳＵＲ及びＫｉｒサブユニットが複数の組み合わせで集合する結果、様々なアイソフォーム又は亜種として存在する。ＳＵＲ１とＫｉｒ６．２サブユニット（ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２）との組み合わせは、通常、脂肪細胞及び膵臓Ｂ細胞型のＫＡＴＰチャンネルを形成し、一方、ＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６．２及びＳＵＲ２Ｂ／Ｋｉｒ６．２又はＫｉｒ６．１の組み合わせは、通常、それぞれ、心臓型及び平滑筋型ＫＡＴＰチャンネルを形成する（Ｂａｂｅｎｋｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，６０：６６７−６８７（１９９８））。更に、チャンネルは、Ｋｉｒ２．ｘサブユニットを含むとする証拠がある。このクラスのカリウムチャンネルは、細胞内ＡＴＰによって抑制され、細胞内ヌクレオシド二リン酸によって活性化される。このようなＫＡＴＰチャンネルは、細胞の代謝状態を、細胞膜電位と結びつけ、このようにして細胞活性の調節に決定的な役割を果たしている。多くの興奮性細胞では、ＫＡＴＰチャンネルは正常な生理的状態では閉鎖され、組織が代謝的に損なわれると（例えば、（ＡＴＰ：ＡＤＰ）比が低下すると）開放する。これによって、Ｋ＋流出及び細胞の過分極が促進され、電圧動作性Ｃａ２＋チャンネル（ＶＯＣ）の開放を阻止する。（Ｐｒｏｇ  Ｒｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２００１）３１：７７−８０）。
【０００５】
カリウムチャンネル開放因子（ＰＣＯ又はＫＣＯ）（またチャンネル活性化因子、或いはチャンネル作用因子とも呼ばれる）は、細胞内ヌクレオチドによってＫＡＴＰチャンネルの抑制に拮抗する能力を持つ多様な化合物の群であるが、外見上共通のファーマコフォアを持たない。ジアゾキサイドは、膵臓のβ細胞においてＫＡＴＰチャンネルを刺激するＰＣＯである（Ｔａｕｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ｋＥｕｒ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，４０７，４９３−９９（１９８６）を参照されたい）。ピナシジル及びクロマカリムは、筋細胞膜のカリウムチャンネルを活性化するＰＣＯである（Ｅｓｃａｎｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，１５４，６２０−６２５（１９８８）；Ｂａｂｅｎｋｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７５（２），７１７−７２０（２０００）を参照されたい）。ジアゾキシドに対する反応性は、６から１１番目の予想膜貫通ドメイン（ＴＭＤ６−１１）、及び、ＳＵＲ１サブユニットの第１ヌクレオチド結合襞（ＮＢＦ１）に存在することが示された。
【０００６】
ジアゾキシドは、７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（実験式Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ）なる化学式を有する利尿作用を持たないベンゾチアジアジン誘導体であるが、下記の二つの異なる病状の治療のために、三つの別々の処方で市販されている。すなわち、１）高血圧緊急症状、及び、２）高インスリン血症に伴う低血糖状態である。高血圧緊急症状は、Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ  ＩＶ、すなわち、静注用のジアゾキシドの水性処方で、水酸化ナトリウムでｐＨ１１．６に調整された処方で治療される。Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ  ＩＶは、悪性の高血圧又はスルホニル尿素の過剰投与を治療するために、末梢静脈にボーラス用量として投与される。この使用では、ジアゾキシドは、血管平滑筋のカリウムチャンネルを開放し、膜電位を静止レベルに安定させ、血管平滑筋の収縮を阻止するように働く。
【０００７】
高インスリン血症に伴う低血糖状態は、プログリセム（Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ）、すなわち、幼児、児童、及び成人への投与に都合のよい、ジアゾキシドの経口処方によって治療される。これは、チョコレートミントの芳香を付した経口懸濁液として市販されており、７．２５％アルコール、ソルビトール、チョコレートクリームフレーバー、プロピレングリコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ミントフレーバー、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、ｐＨを調節するための塩酸、ポロキサマー１８８、プロピルパラベン、及び水を含む。ジアゾキシドはまた、カプセルとしても市販されており、これは、乳糖及びステアリン酸マグネシウムを含む５０又は１００ｍｇのジアゾキシドである。
【０００８】
ジアゾキシドのいくつかの実験的処方が、ヒト及び動物に試験されている。これらには、薬理動態学及び薬物速度論研究において試験された経口液、及び、抗高血圧剤として開発中で、まだ全く市販されていない錠剤処方が挙げられる（Ｃａｌｅｓｎｉｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５４：１２７７−１２８０（１９６５）；Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈ  ４（４）：１−９８，９（２００３）；特許文献１を参照されたい）。
【０００９】
ジアゾキシドの現在の経口処方は、８又は１２時間間隔で、１日当たり２から３回投与するように表示されている。ジアゾキシドを服用する患者の多くは、１日当たり３回投与される。ジアゾキシドの市販及び実験処方は、摂取後の速やかな薬剤放出によって特徴づけられ、約２時間以内に放出が完了する。
【００１０】
治療的使用におけるジアゾキシドの現在の処方は、ある範囲の有害副作用をもたらす。そのような副作用として、消化不良、悪心、下痢、むくみ、浮腫、ナトリウム、塩化物、及び尿酸の排泄率の低下、高血糖、嘔吐、腹痛、腸閉塞、頻脈、動悸、及び頭痛（プログリセリム（Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ）の最近の包装ケース挿入案内を参照されたい）。ジアゾキシドによる経口治療は、治療の失敗は顕著な病状悪化及び死亡率増加を招く、重大な病気を経験する個人に使用される。経口投与による有害副作用は、治療の利益が実質的であるために受容されるのである。ジアゾキシド経口服用の有害副作用プロフィールは、表示の範囲の１日当たり３から８ｍｇ／ｋｇの用量で肥満患者を治療することの利便性に限界を与える。
【００１１】
糖尿病及び肥満症の動物モデル（例えば、肥満及び痩身糖尿病ラット）におけるジアゾキシドの作用が報告されている。例えばＡｌｅｍｚａｄｅｈ等を参照されたい（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：７０５−７１２（１９９３），Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４５：３３４−３４１（１９９６）），Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４０：３１９７−３２０２（１９９９）），Ｓｔａｎｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １４：４５５−４６０（２０００）），Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ  １０（３）：ＢＲ５３−６０（２００４）），Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ａｎｄ  Ｔｕｓｈａｕｓ  （Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５（１２）：３４７６−３４８４（２００４）），Ａｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７５（１）：１９４−１９９（１９９５）），及びＳｕｒｗｉｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１：３６３０−３６３７（２０００））。
【００１２】
肥満又は糖尿病を抱えるヒトにおけるジアゾキシドの作用が報告されている。例えば、Ｗｉｇａｎｄ  ａｎｄ  Ｂｌａｃｋａｒｄ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２８（４）：２８７−２９１（１９７９）；「インスリン受容体に対するジアゾキシドの評価」（ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｏｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ），Ｒａｔｚｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ７（５）：４３５−４５８（１９８３）；「中等肥満患者における糖耐性及びインスリン感受性」（ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ  ｏｂｅｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ），Ｍａｒｕｇｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｏｌｌ  Ｓｐｅｃ  Ｉｔ  Ｂｉｏｌ  Ｓｐｅｒ  ５３：１８６０−１８６６（１９７７）；「肥満患者の体重減少に対する中等用量ジアゾキシド治療」（ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｄｏｓｅ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ），Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｍｅｔａｂ  ８３：１９１１−１９１５（１９９８）；「高インスリン血糖肥満患者の体重減少に対する低用量ジアゾキシド治療」（ｌｏｗ  ｄｏｓｅ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ），Ｇｕｌｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２８：４４８−４５６（２００２）；「ＩＩ型糖尿病肥満患者におけるジアゾキシド」（ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ），Ｏｒｔｑｖｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｃａｒｅ  ２７（９）：２１９１−２１９７（２００４）；「１型糖尿病の臨床開始期にある児童における循環Ｃ−ペプチドで測定したベータ細胞機能」（ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｃ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ），Ｂｊｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２１（３）：４２７−４３０（１９９８）；「成人Ｉ型糖尿病患者におけるジアゾキシドの残留インスリン分泌に及ぼす作用」（ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｏｎ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）及び、Ｑｖｉｇｓｔａｄ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２１：７３−７６（２００４））を参照されたい。
【００１３】
特許文献２は、絶食時には正常血糖及びインスリンレベルを示すが、経口グルコース耐性試験では、血糖レベルの上昇及び、下記の異常、すなわち、インスリンピーク遅延、インスリンピーク強調、及びインスリンピーク二次的上昇から成る群より選択される異常なインスリンレベルを呈する個人において、血糖及びインスリンレベルを正常化するための方法を記載する。この参照文献によれば、該方法は、各食事前に血糖及びインスリンレベルを正常化するのに有効な量として、体重１ｋｇ当たり約０．４から約０．８ｍｇの量のジアゾキシドを投与するステップを含む。
【００１４】
特許文献３は、症候群Ｘ及びその合併症、例えば、高脂血症、高血圧、中心肥満、高インスリン血症、及び、血糖不耐性障害を含む合併症治療用としての、ジアゾキシドの投与を記載する。この参照文献によれば、ジアゾキシドは、内因性インスリン分泌を損なうことによって膵臓のランゲルハンス島の機能を妨げ、これが、その血糖レベルを正常化するために外来性のインスリン投与に依存する糖尿病患者と同等のインスリン欠乏と、高い血糖値状態をもたらす。
【００１５】
特許文献４は、高血圧治療のためのジアゾキシドとアルカリ金属塩を記載している。
【００１６】
特許文献５は、眼科における局所的投与用ジアゾキシドを記載している。
【００１７】
特許文献６は、関連する肥満を含むＸ−症候群治療のためのジアゾキシドの使用を記載している。
【００１８】
特許文献７は、脂肪含有食品の消費を下げるための化合物を含有するジアゾキシドを記載している。
【００１９】
特許文献８は、肥満症の治療における、Ｃｏｘ−２阻害剤プラスジアゾキシドの使用を記載している。
【００２０】
特許文献９は、脂肪含有食品の消費を下げるために、ジアゾキシド及び金属塩を含むＫＡＴＰチャンネル開放因子の使用を記載する。
【特許文献１】米国特許第６，３６１，７９５号
【特許文献２】米国特許第５，２８４，８４５号
【特許文献３】米国特許第６，１９７，７６５号
【特許文献４】米国特許第２，９８６，５７３号
【特許文献５】米国特許第５，６２９，０４５号
【特許文献６】ＷＯ９８／１０７８６
【特許文献７】米国特許公開第２００３／００３５１０６号
【特許文献８】米国特許公開第２００４／０２０４４７２号
【特許文献９】米国特許公開第２００２／００３５１０６号
【発明の開示】
【００２１】
糖尿病及び肥満症を含む種々の疾患及び病態の治療のための、ＫＡＴＰチャンネル開放因子を含む製剤処方、及びその使用が、本発明で提供される。本発明で使用されるＫＡＴＰチャンネル開放因子は、下記の性質の内の一つ以上を持つ。すなわち、（１）ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２カリウムチャンネルを開放すること；（２）ＫＡＴＰチャンネルのＳＵＲ１サブユニットに結合すること；及び、（３）該化合物をインビボで投与した後、インスリンのグルコース誘発性放出を抑制すること、である。ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、三つの性質を全て備えたＫＡＴＰチャンネル開放因子であることが好ましい。上に定義したＫＡＴＰチャンネル開放因子は、後述する式Ｉ−ＶＩＩの化合物の構造を持つことが好ましい。
【００２２】
式Ｉによって定義されるＫＡＴＰチャンネル開放因子は：
【００２３】
2008510835.tif 000002
式中：
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合には、水素、低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、アミノ、及び置換型アミノから成る群より互いに独立して選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、存在する場合は、水素及び低級アルキルから成る群より互いに独立して選択され；
Ｘは、１、２、又は３原子鎖であり、各原子は、炭素、硫黄、及び窒素から互いに独立して選択され、各元素は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換型低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、置換型低級アルコキシ、アミノ、及び置換型アミノによって任意に置換され；
環Ａ及びＢは、それぞれ独立に、飽和環、一不飽和環、多数不飽和環、又は芳香環である、
で表される化合物、及び、その塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的等価物。
【００２４】
特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、環Ａの位置１及び２の間、又は位置２及び３の間に二重結合を含んでもよい。二重結合が、環Ａの位置１及び２の間にある場合には、Ｒ２ａは不在であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が不在である。二重結合が、環Ａの位置２及び３の間にある場合には、Ｒ２ｂは不在であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が不在である。ある好ましい実施態様では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはアミノではない。別の好ましい実施態様では、環Ｂは、ヘテロ原子を全く含まない。
【００２５】
式ＩＩによって定義されるＫＡＴＰチャンネル開放因子は、式Ｉの下位群であり：
【００２６】
2008510835.tif 000003
式中：
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、アミノ、及び置換型アミノから選択され；
Ｒ２ａは、水素及び低級アルキルから成る群より選択され； 
Ｘは、１、２、又は３原子鎖であり、各原子は、炭素、硫黄、及び窒素から互いに独立して選択され、各元素は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換型低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、置換型低級アルコキシ、アミノ、及び置換型アミノによって任意に置換され；
環Ｂは、飽和環、一不飽和環、多数不飽和環、又は芳香環である、
で表される化合物、及び、その塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的等価物。
【００２７】
式ＩＩの特定実施態様では、Xは、Ｃ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒａ及びＲｂは、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、低級アルコキシ、置換型低級アルコキシ、アミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニル等から成る群より互いに独立して選択される。更に別の実施態様では、Ｒａ及びＲｂは、ヒドロキシル、置換型オキシ、置換型チオール、アルキルチオ、置換型アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、置換型スルフィニル、置換型スルホニル、置換型スルホニルアミノ、置換型アミノ、置換型アミン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ等から成る群より互いに独立して選択される。好ましい実施態様では、Ｒ１はアミノではない。別の好ましい実施態様では、環Ｂは、ヘテロ原子を全く含まない。
【００２８】
式ＩＩＩによって定義されるＫＡＴＰチャンネル開放因子は、式Ｉの下位群であり：
【００２９】
2008510835.tif 000004
式中：
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、アミノ、及び置換型アミノから選択され；
Ｒ２ｂは、水素及び低級アルキルから成る群より選択され； 
Xは、１、２、又は３原子鎖であり、各原子は、炭素、硫黄、及び窒素から互いに独立して選択され、各元素は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換型低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、置換型低級アルコキシ、アミノ、及び置換型アミノによって任意に置換され；
環Ｂは、飽和環、一不飽和環、多数不飽和環、又は芳香環である、
で表される化合物、及び、その塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的等価物。
【００３０】
式ＩＩＩの特定実施態様では、Ｘは、Ｃ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒａ及びＲｂは、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、低級アルコキシ、置換型低級アルコキシ、アミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニル等から成る群より互いに独立して選択される。更に別の実施態様では、Ｒａ及びＲｂは、ヒドロキシル、置換型オキシ、置換型チオール、アルキルチオ、置換型アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、置換型スルフィニル、置換型スルホニル、置換型スルホニルアミノ、置換型アミノ、置換型アミン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ等から成る群より互いに独立して選択される。好ましい実施態様では、Ｒ１はアミノではない。別の好ましい実施態様では、環Ｂは、ヘテロ原子を全く含まない。
【００３１】
式ＩＶによって定義されるＫＡＴＰチャンネル開放因子は、式Ｉの下位群であり：
【００３２】
2008510835.tif 000005
式中：
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、アミノ、及び置換型低級アミノから選択され；
Ｒ２ａは、水素、低級アルキル、及び置換型低級アルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換型低級アルキル、アミノ、及び、置換型アミノから成る群より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換型低級アルキル、アミノ、及び、置換型アミノから成る群より選択される、
で表される化合物、及び、その塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的等価物。
【００３３】
式ＩＶの特定の実施態様では、Ｒ１は、低級アルキル、（好ましくはエチル又はメチル）；Ｒ２ａは水素；及び、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にハロゲンである。
【００３４】
式ＩＶの好ましい実施態様では、Ｒ１はアミノではない。
【００３５】
式ＩＶの別の実施態様では、Ｒ１はメチル；Ｒ２ａは水素；Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換型低級アルキル、アミノ、置換型アミノ、シクロアルキル、及び置換型シクロアルキルから成る群より選択され；及び、Ｒ４は塩素である。
【００３６】
式Ｖによって定義されるＫＡＴＰチャンネル開放因子は、式Ｉの下位群であり：
【００３７】
2008510835.tif 000006
式中：
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、アミノ、及び置換型低級アミノから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、低級アルキル、及び置換型低級アルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換型低級アルキル、アミノ、及び、置換型アミノから成る群より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換型低級アルキル、アミノ、及び、置換型アミノから成る群より選択される、
で表される化合物、及び、その塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的等価物。
【００３８】
式Ｖの特定の実施態様では、Ｒ１は、低級アルキル、（好ましくはエチル又はメチル）；Ｒ２ａは水素；及び、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にハロゲンである。
【００３９】
式Ｖの好ましい実施態様では、Ｒ１はアミノではない。
【００４０】
式Ｖの別の実施態様では、Ｒ１はメチル；Ｒ２ｂは水素；Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換型低級アルキル、アミノ、置換型アミノ、シクロアルキル、及び置換型シクロアルキルから成る群より選択され；及び、Ｒ４は塩素である。
【００４１】
式ＶＩによって定義されるＫＡＴＰチャンネル開放因子は、下式：
【００４２】
2008510835.tif 000007
式中：
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、アミノ、及び置換型低級アミノから選択され、又は、Ｒ１は、Ｒ５又はＲ６と協力してもう一つの環を形成してもよく；
Ｒ２ａは、水素、低級アルキル、及び置換型低級アルキルから成る群より選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換型低級アルキル、アミノ、置換型アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、及びスルホニルアミノから成る群より選択され、又は、Ｒ５は、Ｒ１又はＲ６と協力してもう一つの環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換型低級アルキル、アミノ、置換型アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、及びスルホニルアミノから成る群より選択され、又は、Ｒ６は、Ｒ１又はＲ５と協力してもう一つの環を形成してもよく；
Ｒ１とＲ５、又は、Ｒ１とＲ６、又は、Ｒ５とＲ６の協力によって形成される環は、飽和環、一不飽和環、多数不飽和環、又は芳香環であり；
Ｒ１とＲ５、又は、Ｒ１とＲ６、又は、Ｒ５とＲ６の協力によって形成される環は、アミノ、置換型アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、及びスルホニルアミノによって任意に置換される、
で表される化合物、及び、その塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的等価物。
【００４３】
ある好ましい実施態様では、Ｒ１はアミノ置換基ではない。
【００４４】
式ＶＩの別の実施態様では、Ｒ５とＲ６は組み合わさって６員環を形成する。別の実施態様では、Ｒ５とＲ６は組み合わさって、少なくとも１個の窒素が存在する６員環を形成する。Ｒ５とＲ６によって形成される環は、ヘテロ原子を全く含まないのが好ましい。
【００４５】
式ＶＩＩによって定義されるＫＡＴＰチャンネル開放因子は、下式：
【００４６】
2008510835.tif 000008
式中：
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、アミノ、及び置換型低級アミノから選択され、又は、Ｒ１は、Ｒ５又はＲ６と協力してもう一つの環を形成してもよく；
Ｒ２ｂは、水素、低級アルキル、及び置換型低級アルキルから成る群より選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換型低級アルキル、アミノ、置換型アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、及びスルホニルアミノから成る群より選択され、又は、Ｒ５は、Ｒ１又はＲ６と協力してもう一つの環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換型低級アルキル、アミノ、置換型アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、及びスルホニルアミノから成る群より選択され、又は、Ｒ６は、Ｒ１又はＲ５と協力してもう一つの環を形成してもよく；
Ｒ１とＲ５、又は、Ｒ１とＲ６、又は、Ｒ５とＲ６の協力によって形成される環は、飽和環、一不飽和環、多数不飽和環、又は芳香環であり；
Ｒ１とＲ５、又は、Ｒ１とＲ６、又は、Ｒ５とＲ６の協力によって形成される環は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換型低級アルキル、アミノ、置換型アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、及びスルホニルアミノによって任意に置換される、
で表される化合物、及び、その塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的等価物。
【００４７】
ある好ましい実施態様では、Ｒ１はアミノ置換基ではない。
【００４８】
式ＶＩの別の実施態様では、Ｒ５とＲ６は組み合わさって６員環を形成する。別の実施態様では、Ｒ５とＲ６は組み合わさって、少なくとも１個の窒素が存在する６員環を形成する。Ｒ５とＲ６によって形成される環は、ヘテロ原子を全く含まないのが好ましい。
【００４９】
別様に指示しない限り、本出願において、ＫＡＴＰチャンネル開放因子に対する参照は、下記の性質、すなわち、（１）ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２カリウムチャンネルを開放すること；（２）ＫＡＴＰチャンネルのＳＵＲ１サブユニットに結合すること；及び、（３）該化合物をインビボで投与した後、インスリンのグルコース誘発性放出を抑制すること、の内の一つ以上、好ましくはその全てを含むＫＡＴＰチャンネル開放因子を指すものと理解しなければならない。このようなＫＡＴＰチャンネル開放因子は、式Ｉ−ＶＩＩの化合物の内の任意の化合物の構造を持つことが好ましく、又はより好ましくは、式Ｉ−ＶＩＩの化合物であって、Ｒ１はアミノではなく、環Ｂ又はその等価物はヘテロ原子を全く含まない化合物、又はより好ましくは、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物の内の任意の化合物、又はより好ましくは、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物であって、Ｒ１はアミノではなく、環Ｂ又はその等価物はヘテロ原子を全く含まない化合物、又はより好ましくは、構造はジアゾキシドである。式Ｉ−ＶＩＩの内の任意のものの化合物の構造的変異種又は生物学的等価物、例えば、誘導体、塩、プロドラッグ、又は異性体も考慮の対象とされる。本発明で使用が考慮される他のＫＡＴＰチャンネル開放因子としては、ＢＰＤＺ６２，ＰＢＤＺ７３，ＮＮ４１４，ＢＰＤＺ１５４が挙げられる。
【００５０】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子を介する、グルコース誘発インスリン放出のインビトロ分析は、Ｄｅ  Ｔｕｌｌｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：３３４２−３３５３（２００３）によって示されるように、ラットのランゲルハンス島を用いて、又は、Ｂｊｏｅｒｋｌｕｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９：１８４０−１８４８（２０００）によって示されるように、ヒトのランゲルハンス島を用いて定量することが可能である。
【００５１】
本明細書において提供されるものは、ＫＡＴＰチャンネル開放因子、及びその生物学的等価物から成る製剤処方の調節的放出である。一つの実施態様では、調節放出処方は、経口投与のために処方される。この処方は、単一投与用量において、１０から１００ ｍｇ、２５から１００ｍｇ、１００から２００ｍｇ、２００から３００ｍｇ、３００から５００ｍｇ、５００から２０００ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子を含む。ある実施態様では、処方の中に含まれるＫＡＴＰチャンネル開放因子の用量は、投与の対象となる患者の体重に基づいて定められる、すなわち、処方は、単一投与用量において、患者の体重１ｋｇ当たり０．１−２０ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子、又は、患者の体重１ｋｇ当たり０．１−０．５ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子、又は、患者の体重１ｋｇ当たり０．５−１ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子、又は、患者の体重１ｋｇ当たり１−２ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子、又は、患者の体重１ｋｇ当たり２−５ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子、又は、患者の体重１ｋｇ当たり５−１０ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子、又は、患者の体重１ｋｇ当たり１０−１５ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子、又は、患者の体重１ｋｇ当たり１５−２０ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子を含んでもよい。
【００５２】
下記の条件の少なくとも一つによって得られるＫＡＴＰチャンネル開放因子を含む放出制御医薬処方が、本明細書で更に提供される。その条件とは、（ａ）粉砕、噴霧乾燥、又はその他の微細化技術を含む粒子径低減、（ｂ）ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬塩の使用、（ｃ）イオン交換樹脂の使用、（ｄ）内包複合体、例えば、シクロデキストリンの使用、（ｅ）低粘度ヒプロメルロース、低粘度メチルセルロース、又は同様に機能する賦形剤、又はそれらの混合物を含む可溶化剤によるＫＡＴＰチャンネル開放因子小型化、（ｆ）処方前に、ＫＡＴＰチャンネル開放因子を塩と連結すること、（ｇ）ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体分散の使用、（ｈ）自己乳化システムの使用、（ｉ）処方に対する１種又はそれ以上の界面活性剤の添加、（ｊ）ナノ粒子の使用、又は、（ｋ）上記の条件の組み合わせ、である。
【００５３】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子を含む放出制御医薬処方であって、胃を通過するまでは、本処方からのＫＡＴＰチャンネル活性化因子の放出を実質的に抑制する少なくとも一つの成分を含む処方が、本明細書で更に提供される。本明細書で用いる「実質的に抑制する」とは、胃の輸送中に、処方からの、薬剤の１５%未満の放出、より好ましくは、少なくとも１０%未満の放出、より好ましくは、少なくとも５%未満の放出を意味する。放出は、較正された溶解装置によって、ＵＳＰ準拠インビトロ胃液溶解アッセイに従って測定することが可能である（米国薬局方、７１１章（２００５））。
【００５４】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子の経口製剤処方であって、胃を通過するまでは、本処方からのＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出を実質的に抑制する少なくとも一つの成分を含む処方が、本明細書で更に提供される。胃輸送中の薬剤放出の実質的抑制は、下記の成分から成る群より選択される一つの成分を本処方に含めることによって実現される。その成分とは、（ａ）錠剤の上に加圧コーティングとして適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｂ）錠剤の上に薄層として適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｃ）カプセルシステムに対して薄層として適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｄ）カプセル包摂微粒子に適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｅ）錠剤の上に加圧コーティングとして適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｆ）錠剤の上に薄層として適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｇ）カプセルシステムに対して薄層として適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｈ）微粒子に適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｉ）処方の、浸透圧ポンプシステムへの取り込み、（ｊ）イオン交換樹脂によって調節されるシステムの使用、（ｋ）これらの成分の組み合わせであって、ｐＨ感受性ポリマー又はコポリマーは、酸性条件下での分解に対して耐性を持つ。
【００５５】
本明細書で更に提供されるのは、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方であって、投与後２−４時間に渡って、又は投与後４−８時間に渡って、又は投与後８−２４時間に渡って、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の持続的放出に寄与する少なくとも一つの成分を含む処方である。この処方は、下記の成分の内の少なくとも一つを有することによって特徴づけられる。すなわち、（ａ）ｐＨ感受性ポリマーコーティング、（ｂ）ヒドロゲルコーティング、（ｃ）被覆基質からの薬剤の拡散速度を調節するフィルムコーティング、（ｄ）薬剤の放出速度を調節する侵食性基質、（ｅ）薬剤から成る、ポリマー被覆ペレット、顆粒、又は微粒子で、更にカプセル包摂されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよい、（ｆ）薬剤を含む浸透圧ポンプシステム、（ｇ）薬剤の加圧コート錠剤、又は（ｈ）上記の成分の組み合わせ、である。
【００５６】
本明細書で用いる「侵食性基質」とは、錠剤処方のコアであって、水性環境に暴露されると、崩壊の過程を開始し、基質からの薬剤の放出を促進する。錠剤からの薬剤の放出速度は、薬剤の可溶性、及び基質の崩壊速度によって調節される。
【００５７】
上記処方は更に、肥満、糖尿病前駆状態、糖尿病、高血圧、鬱病、コレステロール上昇、むくみ、その他の肥満関連付随病態、虚血性及び再環流損傷、癲癇、分裂病、躁病、又はその他の精神病から成る群より選択される病態の治療に有用な、１種又はそれ以上の更に別の製薬学的に活性を持つ薬剤（ＫＡＴＰチャンネル開放因子以外の）を含んでもよい。
【００５８】
本明細書で更に提供されるのは、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方であって、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人に対して投与すると、下記の条件の内の少なくとも一つをもたらす処方である。すなわち、（ａ）絶食時インスリン分泌の抑制、（ｂ）刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のベータ酸化の上昇、又は、（ｅ）約２４時間の過食症の抑制、である。
【００５９】
本明細書で更に提供されるのは、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方であって、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人に対して投与すると、下記の条件の内の少なくとも一つをもたらす処方である。すなわち、（ａ）絶食時インスリン分泌の抑制、（ｂ）刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のベータ酸化の上昇、又は、（ｅ）約１８時間の過食症の抑制、である。
【００６０】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方であって、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人に対して投与すると、下記の条件の内の少なくとも一つをもたらす処方が、本明細書で更に提供される。すなわち、（ａ）絶食時インスリン分泌の抑制、（ｂ）グルコース刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のベータ酸化の上昇、又は、（ｅ）約２４時間の過食症の抑制、である。
【００６１】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方であって、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人に対して投与すると、下記の条件の内の少なくとも一つをもたらす処方が、本明細書で更に提供される。すなわち、（ａ）絶食時インスリン分泌の抑制、（ｂ）グルコース刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のベータ酸化の上昇、又は、（ｅ）約１８時間の過食症の抑制、である。
【００６２】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子の調節放出処方を経口的に投与するステップを含む、低血糖症の治療法が、本明細書で提供される。
【００６３】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人において肥満関連の付随病態を治療する方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００６４】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人において減量を実現する方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。投与される日々の用量は、５０から１８０ｍｇであることが好ましい。ある実施態様では、肥満の個人は、方法の開始時に、３０ｋｇ／ｍ２を超える、３５ｋｇ／ｍ２を超える、４０ｋｇ／ｍ２を超える、５０ｋｇ／ｍ２を超える、６０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数を持つ。
【００６５】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人において減量を維持する方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。太った個人において、一旦ある程度の減量が見られたならば、代替薬は増量に導くことが予想される際、重量を維持することが好ましい。好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００６６】
体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人においてエネルギー消費を上昇させる方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。ある実施態様では、該個人は、方法の開始時に、２０ｋｇ／ｍ２を超える、２５ｋｇ／ｍ２を超える、３０ｋｇ／ｍ２を超える、３５ｋｇ／ｍ２を超える、４０ｋｇ／ｍ２を超える、５０ｋｇ／ｍ２を超える、６０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数を持つ。
【００６７】
体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人において脂肪のベータ酸化を上昇させる方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。ある実施態様では、該個人は、方法の開始時に、２０ｋｇ／ｍ２を超える、２５ｋｇ／ｍ２を超える、３０ｋｇ／ｍ２を超える、３５ｋｇ／ｍ２を超える、４０ｋｇ／ｍ２を超える、５０ｋｇ／ｍ２を超える、６０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数を持つ。
【００６８】
体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人において内臓脂肪を減少させる方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００６９】
糖尿病前段階の個人において糖尿病への移行を遅らせる、又は阻止する方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７０】
糖尿病前段階の個人において正常なグルコース耐性を回復する方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７１】
糖尿病の個人において正常なグルコース耐性を回復する方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７２】
個人において糖尿病の進行を遅らせる、又は阻止する方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７３】
体重増加、グルコース耐性障害、又は、抗精神病薬の使用に関連する不全脂質血症を予防又は治療する方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方の共同投与を含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７４】
プラーダー・ヴィリ症候群の患者、フレーリッヒ症候群の患者、コーエン症候群の患者、サミット症候群の患者、アルストレーム症候群の患者、ベルエソン症候群の患者、バルデー・ビードル症候群の患者における肥満症又は過食症を治療する方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７５】
高脂質タンパク血症を患う患者において、肥満又はトリグリセリドの上昇を治療する方法において、治療的有効量の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固形経口剤形、又はＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出制御医薬処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい実施態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７６】
被験者の疾病の治療においてＫＡＴＰチャンネル開放因子の投与によって生ずる有害作用の発生率を低減する方法において、下記の条件の内の任意の条件によって実現される方法が、本明細書で更に提供される。すなわち、（ａ）ピーク薬剤レベルに関連する有害副作用の発生率を低減するために、投与された場合、プログリセリム（Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ）の経口懸濁液又はカプセル処方と比較してＣｍａｘを下げる剤形の使用、（ｂ）胃における薬剤放出に関連する有害副作用の発生率を低減するために、胃内移行が完了するまで放出を遅らせる剤形の使用、（ｃ）投与を治療効果未達成レベルで開始し、毎日段階的に用量を増し、最終的に治療用量が達せられるまで続ける投与法において、ステップの数を２から１０とし、そうすることによって、治療の開始時に一過性に起こる有害副作用の出現を抑えること、（ｄ）用量依存性有害副作用の出現を抑えるために、所望の治療効果を実現する最小有効量を使用すること、又は、（ｅ）１日における、かつ、食事に対する用量投与のタイミングを最適化すること、である。
【００７７】
抗精神病薬によって治療される被験者における体重増加、不全脂質血症、又は、グルコース耐性障害を予防する方法において、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。
【００７８】
抗精神病薬によって治療される被験者における体重増加、不全脂質血症、又は、グルコース耐性障害を治療する方法において、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。
【００７９】
肥満症、過食症、不全脂質血症、又はエネルギー消費低下で特徴づけられる疾患、すなわち、（ａ）プラーダー・ヴィリ症候群、（ｂ）フレーリッヒ症候群、（ｃ）コーエン症候群、（ｄ）サミット症候群、（ｅ）アルストレーム症候群、（ｆ）ベルエソン症候群、（ｇ）バルデー・ビードル症候群、又は、（ｈ）Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ型高脂質タンパク血症を含む疾患の治療法であって、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方を投与するステップを含む方法が、本明細書で更に提供される。
【００８０】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方であって、ＫＡＴＰチャンネル開放因子以外の製薬学的に活性を持つ薬剤を更に含む処方が、本明細書で更に提供される。この処方において、他の製薬学的に活性を持つ薬剤とは、肥満、糖尿病前駆状態、糖尿病、高血圧、鬱病、コレステロール上昇、むくみ、又は、その他の肥満関連病態、虚血性及び再環流損傷、癲癇、分裂病、躁病、又はその他の精神病病態から成る群より選択される病態の治療のために有用な薬剤である。
【００８１】
本明細書に記載されるＫＡＴＰチャンネル開放因子を含む処方は、順応性、効力、及び安全性の改善、及び、他の薬剤との共同処方を実現する。ＫＡＴＰチャンネル開放因子の共同処方として含められるのは、相補的又は類似の活性又は標的を持つ、1種以上の、新たに加わる製薬学的に活性を持つ薬剤である。肥満傾向のある個人において、肥満症を治療するために、又は、減量を維持するために、ＫＡＴＰチャンネル開放因子と組み合わせることが可能な、他の製薬学的に活性を持つ薬剤としては、シブトラミン、オルリスタット、フェンテルミン、リモナバント、利尿剤、抗痙攣剤、又は、その治療効果が減量を含む製薬的活性剤が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。太った個人において、一旦ある程度の減量が見られたならば、代替薬は増量に導くことが予想される際、重量を維持することが好ましい。II型糖尿病、又は糖尿病前駆状態を治療するために、ＫＡＴＰチャンネル開放因子と組み合わせてもよい、他の製薬学的に活性を持つ薬剤としては、アカルボース、ミグリトール、メトフォルミン、レパグリニド、ナテグリニド、ロシグリチゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）、プログリチゾン（ｐｒｏｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）、ラミプリル、メタグリダセン、又は、他の任意の製薬学的活性剤であって、インスリン感受性又はグルコース利用又は血糖調節を改善するが、作用方式は、インスリン分泌強化ではない活性剤が挙げられる。肥満関連付随病態を治療するために、ＫＡＴＰチャンネル開放因子と組み合わせてもよい、他の製薬学的活性剤としては、コレステロールを下げるために使用される薬剤、血圧を下げるために使用される薬剤、ｃｏｘ−２阻害剤ではない抗炎症剤、抗鬱剤、失禁を治療するために使用される薬剤、又は、正常な体重の個人と比べて、体重過剰又は肥満の個人において発生率が上昇する病態の治療に通例として使用される、他の薬剤、例えば、アテローム硬化症、変形性関節症、円板ヘルニア、膝及び腰の変性、乳ガン、子宮ガン、子宮頸ガン、結腸ガン、白血病、及び前立腺ガン、高脂血症、喘息／反応性気道疾患、胆石、ＧＥＲＤ、閉塞性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、反復性腹部ヘルニア、月経不順及び不妊の治療に使用される薬剤である。
【００８２】
本明細書の記述においては「治療的有効」又は「有効量」という用語は、物質、又は物質の量が、ある病気又は医学的状態の１種又はそれ以上の症状を、予防、寛解、又は緩和するのに、或いは、治療される被験者の生存を延長するのに有効であることを示す。
【００８３】
「製薬学的に許容可能」という用語は、特定された物質が、正当な意味で慎重な医療施術者に、治療される病気又は病態及びそれぞれの投与ルートを考慮に入れた結果、その物質の患者に対する投与を回避させるような性質を持たないことを示す。例えば、そのような物質は、例えば、注入薬である場合、事実上無菌であることが一般的に要求される。
【００８４】
本明細書で用いる「組成物」という用語は、治療目的で、意図される動物被験体に投与するのに好適な処方であって、一つの製薬学的に活性な化合物と、少なくとも一つの製薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む処方を指す。本明細書で使用される他の用語は下記のように定義される。
【００８５】
脂肪細胞：脂肪の合成と保存のために特殊化した動物結合組織細胞。
【００８６】
作用剤：天然物質によって正常に刺激される細胞受容体に対し親和性を持ち、かつ、該受容体において生理的活性を刺激する化学的化合物。ある受容体の作用剤は、その受容体の活性因子と見なすことも可能である。
【００８７】
約：本明細書では、定量的換算でプラス・マイナス１０%の意味で使用される。
【００８８】
脂肪組織：主に脂肪細胞から構成される組織。
【００８９】
青年：１０から１９歳の人。
【００９０】
アジポネクチン：もっぱら脂肪細胞によって生産、分泌されるタンパクホルモンで、脂質及びグルコースの代謝を調節する。アジポネクチンは、インスリンに対する生体の反応に影響を及ぼす。アジポネクチンはまた、血管の壁を内張りする細胞に対し抗炎症作用を及ぼす。
【００９１】
ある特定の製薬組成物の投与による、ある特定の障害の症状の寛解：当該組成物の投与に帰せられる、又は関連する、症状の減退であって、恒久的であれ、一時的であれ、又は、永続的、一過性を問わない。
【００９２】
類縁体：構造において類似するが、少なくとも１原子だけ異なる化合物。
【００９３】
拮抗剤：生物学的反応を引き起こさずに細胞受容体に結合する薬剤として、別の薬剤の活動を消滅させる傾向を持つ物質。
【００９４】
アテローム硬化性プラーク：血管内部におけるアテローム硬化の作用によるコレステロール及び脂肪物質の蓄積。
【００９５】
肥満外科：肥満症及び関連疾患の管理又は治療支援のために設計されるある範囲の外科処置。
【００９６】
ベータ細胞安静：インスリン分泌抑制によって代謝ストレスの低下が起こる状態にベータ細胞を一過性に置くこと。
【００９７】
バイラミネート：二つの異なる物質の層から成る製薬剤形の成分。
【００９８】
バイオアベイラビリティ：処方から放出され、生体において、意図された薬剤活動部位において利用可能となった、治療活性物質の量又は範囲を指す。放出された薬剤の量又は範囲は、薬物速度論パラメータ、例えば、血液又は血漿内薬剤濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下部面積、及び、薬剤の、血液又は血漿内ピーク濃度（Ｃｍａｘ）によって定めることが可能である。
【００９９】
生物学的等価物：同じ活性物質から成る二つの処方は、同じ条件の下で、同じモル用量で投与された場合、活性物質が、薬剤活動部位で利用可能となる速度及び範囲に有意差が無い時、生物学的に等価である。この定義における「処方」は、活性物質の遊離塩基、又は活性物質の種々の塩を含んでもよい。生物学的等価性は、いくつかのインビボ及びインビトロ法で証明することが可能である。これらの方法を、好ましさの順で列挙すると、薬物速度論、薬理動態学、臨床的、及びインビトロ実験である。特に、生物学的等価性は、薬物速度論測定値、例えば、血液又は血漿内薬剤濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下部面積、及び、薬剤の、血液又は血漿内ピーク濃度（Ｃｍａｘ）を統計学的基準を用いて証明することが可能である。
【０１００】
カンナビノイド受容体：食物摂取及び煙草依存に関連するエンドカンナビノイド（ＥＣ）システムにおける受容体。カンナビノイド受容体を遮断することによって、煙草依存及び食物執着が低減される可能性がある。
【０１０１】
組み合わせ：二つ以上の事物の間の、又は事物同士の任意の連関を指す。組み合わせは、二つ以上の別々の事物、例えば、二つの組成物、又は二つの採取物の間であってもよい。組み合わせは、それらの混合、例えば、二つ以上の事物の単一混合物であっても、又はその任意の変異種であってもよい。
【０１０２】
組成物：任意の混合物を指す。組成物は、溶液、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水性液、非水性液、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。
【０１０３】
圧縮錠剤：ある容量の錠剤基質に対して圧を印加することによって形成される錠剤。
【０１０４】
加圧コート錠剤：製薬学的活性成分を含む圧縮コアに対し圧縮によってコーティングを加えることによって形成される錠剤。
【０１０５】
誘導体：修飾又は置換によって別の物質から誘導される化学物質。
【０１０６】
１日用量：単一用量として摂取、複数回用量として摂取を問わず、２４時間に摂取された薬剤の合計量。
【０１０７】
ジアゾキシド：７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド、実験式Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓなる化学式、及び２３０．７の分子量を有する。
【０１０８】
カプセル被覆システム：薬剤を製薬カプセル内部に含む構造的特徴。薬剤が取り込まれるゲルもカプセル被覆システムと見なされる。
【０１０９】
当量：薬剤の誘導体において、アッセイで、又は被験者への投与時、非誘導薬剤の定義された量と等しい作用をもたらす該誘導体の量。
【０１１０】
脂肪酸シンターゼ：アセチルＣｏＡ、マロニルＣｏＡ、及びＮＡＤＰＨからパルミチン酸塩の形成を触媒する複数酵素複合体の中心酵素。
【０１１１】
消化酵素リパーゼ：食物トリグリセリドの加水分解を触媒する消化管に分泌される酵素。
【０１１２】
滑走剤：加工工程で基質の団塊化を阻止する製剤処方の不活性成分。
【０１１３】
高インスリン血症：過度に高い血中インスリンレベルで、これは、膵臓ランゲルハンス島による過剰なインスリン分泌である高インスリン症とは区別される。高インスリン血症は、様々な病態、例えば、肥満及び妊娠の結果である可能性が高い。
【０１１４】
高インスリン症：膵臓ランゲルハンス島によるインスリンの過剰分泌。
【０１１５】
高脂質血症：脂質、例えば、コレステロール、トリグリセリド、及び脂質タンパクのどれか、又は全ての、血漿濃度上昇を指す一般的用語。
【０１１６】
過食症：最適量を超える量の食物摂取。
【０１１７】
製薬組成物の成分：製薬組成物の製造において使用される１種又はそれ以上の物質を指す。成分は、組成物の中の活性成分（薬剤）を指すこともあるし、或いは、他の成分を指すこともある。成分は、水及びその他の溶媒、塩、バッファー、界面活性剤、水、非水性溶媒、及び芳香剤を含んでもよい。
【０１１８】
インスリン耐性：生体組織のインスリンに対する反応が減少する状態。
【０１１９】
虚血性損傷：通常、組織に低酸素症をもたらす動脈血供給の遮断又は不十分な血流による低酸素状態によって引き起こされる組織に対する損傷。
【０１２０】
ケトアシドーシス：糖尿病アシドーシスの場合のように、生体組織及び流動体におけるケトン体の蓄積（ケトーシス）を伴うアシドーシス。
【０１２１】
キット：パックされた組み合わせ品を指す。パックされた組み合わせ品は、選択的に、１枚のラベル又は複数のラベル、手引書、及び／又は、組み合わせ品と共に使用される試薬を含んでもよい。
【０１２２】
Ｋｉｒ：ＫＡＴＰチャンネルの孔形成サブユニット。また、ＫＡＴＰチャンネルの内向き整流サブユニットとも呼ばれる。通常、Ｋｉｒ６．ｘとして存在するが、稀にＫｉｒ２．ｘ亜種として存在することもある。
【０１２３】
ＫＡＴＰチャンネル：スルホニル尿素の４コピーと、孔形成サブユニットＫｉｒの４コピーとの連結によって形成される、細胞膜を横断する、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネル。チャンネルに作用すると膜の過分極をもたらす。
【０１２４】
レプチン：ｏｂ（肥満）遺伝子座の産物（１６ｋＤ）。これは、哺乳類の血漿に認められ、食物摂取を下げ、エネルギー消費を上げるホルモン活動を実行する。
【０１２５】
脂質生成：新しい脂質、主にトリグリセリドの生成。これは、複数の異なる酵素及び輸送分子の活動に依存する。
【０１２６】
脂質分解：複数の酵素の協調的活動による脂肪の分解。
【０１２７】
脂質タンパクリパーゼ：トリアシルグリセロールと水からジアシルグリセロールと脂肪酸陰イオンを生成する反応を触媒する、ヒドロラーゼクラスの酵素。この酵素は、カイロミクロン、超低密度脂質タンパク、低密度脂質タンパク、及びジアシルグリセロールにおけるトリアシルグリセロールの加水分解を触媒する。
【０１２８】
潤滑剤：各種加工工程、特に、錠剤作製時において、材料の流動を実現する製剤処方の不活性成分。
【０１２９】
微粒子：最終剤形を作製する前に被覆されてもよい製剤処方発達過程の中で形成される小粒子。
【０１３０】
肥満症：生体における脂肪の過度の蓄積による骨格及び肉体要求の限界を超えた体重の増加。３０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数を持つものと公式に定義される。
【０１３１】
肥満傾向：肥満の遺伝的性向又は既往のために、肥満になる危険度が平均よりも高い個人。
【０１３２】
肥満関連付随病態：肥満又は太りすぎの個人において発生率の高い、動物又はヒトの病気又は病態。このような病態の例としては、高血圧、糖尿病前駆状態、２型糖尿病、変形性関節症、及び循環器病態が挙げられる。
【０１３３】
浸透圧的に調節された放出：活性薬剤の放出が、主に、処方の膨潤可能な成分の水和によって実現される製薬剤形。
【０１３４】
過剰体重：その体重が、その個人の身長にとって理想的な重量を上回るものの、肥満の分類基準には合致しない個人。ボディマス指数（ｋｇ／ｍ２）を用いるヒトでは、体重過剰な個人は、２５から３０のＢＭＩを持つ。
【０１３５】
脂肪の酸化：アシル補酵素Ａ化合物を含む一連の反応であって、その反応で化合物はベータ酸化及び硫黄原子開裂を受けてアセチルＣｏＡを形成する。これは、生体組織における脂肪酸分解の主要経路である。
【０１３６】
製薬組成物：被験体に対する投与のために処方された、薬剤、及び１種又はそれ以上の他の成分を含む組成物を指す。薬剤は、製薬組成物の活性成分を指す。通常、活性成分は、病気又は病態の治療のために活性を示す。例えば、製薬組成物の中に含まれる薬剤は、肥満症又は糖尿病を治療するための薬剤を含む。製薬学的に活性を持つ薬剤は、「製薬学的活性剤」と呼ばれる。
【０１３７】
製薬作用：病気又は障害の治療、又は、その症状の寛解のために意図される薬剤の投与時に観察される作用を指す。
【０１３８】
薬理動態学：薬剤作用によって仲介される作用。
【０１３９】
薬物速度論：生体における薬剤の吸収、分布、代謝、及び排除に関する。
【０１４０】
多型：同じ化学を共有するが、異なる結晶構造を持つ化合物。
【０１４１】
先駆脂肪細胞：脂肪細胞となる先駆細胞。
【０１４２】
前糖尿病：ＩＩ型糖尿病の診断に先行する病態。ＩＩ型糖尿病は、インスリン感度低下又は耐性によって特徴づけられる真正糖尿病の一形である。
【０１４３】
プロドラッグ：代謝されると、所望の活性化合物を生成する化合物を指す。典型的には、プロドラッグは、不活性、又は、活性化合物よりも活性が低いが、取り扱い、投与、又は代謝性において有利となることがある。例えば、あるプロドラッグは、活性化合物のエステル形であるが、代謝分解の際、エステル基が切り離されて活性薬剤を生成する。また、あるプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物を、或いは、更に化学的反応を経て、活性化合物を生成する化合物を生成する。
【０１４４】
持続的投与（持続基礎）：薬剤の製薬学的に許容可能な処方の７日以上に渡る投与。通常、持続投与は、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、更に好ましくは少なくとも２ヶ月（すなわち、少なくとも８週間）である。
【０１４５】
急速溶解処方：経口投与されると、処方から活性薬剤の実質的に全てを１０分以内に放出する可能性のある製剤処方。
【０１４６】
放出処方（持続的）、（又は「持続放出処方」）：動物に投与されると、急速な摂取をもたらす同じ活性処方の処方によって示される期間よりも長期に渡って活性処方の放出を実現する処方処方。類似の用語として、長期放出、延長放出、及び徐放がある。いずれの場合も、定義により、処方は低い活性物質放出速度を持つ。
【０１４７】
放出処方（遅延的）、（又は「遅延放出処方」）：遅延放出処方は、放出が修飾されるが、持続放出ではない。この処方は、薬剤投与後のある時点で不連続量（単数又は複数）の薬剤の放出を実現する、例えば、腸コート処方を含み、その間には、ほとんど、又は全く吸収が行われない遅延時間を示す。
【０１４８】
放出処方（調節的）、（又は「調節放出処方」）：投与された場合、持続放出について記載された同じやり方で、活性処方の放出遅延と放出調節の両方を含む処方処方。
【０１４９】
塩：酸又は、酸性ラジカルと、塩基又は、塩基性ラジカルとの結合によって形成される中性、塩基性、又は酸性化合物。
【０１５０】
固形経口剤形：カプセル及び錠剤を含む、経口投与用に設計された製剤処方。
【０１５１】
被験体：哺乳類、例えば、ヒトを含む動物を指す。
【０１５２】
スルホニル尿素受容体：スルホニル尿素、他のＫＡＴＰチャンネル拮抗剤、ジアゾキシド、及び、他のＫＡＴＰチャンネル作用剤と相互作用を持つＫＡＴＰチャンネルの成分。
【０１５３】
錠剤：活性処方と賦形剤を含むある容量の基質を、経口投与に好適なサイズ及び形に形成することによって生産される製薬剤形。
【０１５４】
熱発生：生体における熱生産の生理的過程。
【０１５５】
閾値濃度：治療されるヒト又は動物の生体において、ある特定の代謝的、生理的、又は組成的変化をもたらすのに必要な、薬剤の循環最小濃度。
【０１５６】
治療：病態、障害、又は疾病の症状、又はその他の表徴が、緩和される、又は他のやり方で好転する、任意のやり方を含む手段。
【０１５７】
トリグリセリド：動物及びヒトの脂肪組織の保存脂肪は、主に、飽和脂肪酸のグリセロールエステルから成る。
【０１５８】
Ｉ型糖尿病：ベータ細胞が破壊されたために膵臓がほとんど、又は全くインスリンを製造しない慢性病態。
【０１５９】
脱共役タンパク：ミトコンドリア中の酸化が、通常同時的に起こるＡＴＰを生産するリン酸化無しに進行することを可能とする一群のタンパク質。
【０１６０】
内臓脂肪：主に、生体の皮下脂肪の下及び筋層に認められるヒトの脂肪組織。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６１】
本発明において提供されるのは、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方であって、被験体に投与された場合、新規の、薬理動態学、薬物速度論、治療的、生理的、及び代謝的結果を実現する処方である。更に提供されるのは、有害作用の出現率を下げながら、治療結果を達成する、特定のＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方、投与法、及び投与である。
【０１６２】
特に、経口投与用に処方される製剤処方は、下記を含む利点を示す。すなわち、吸収の一貫性の促進、治療患者達全体に認められる薬物速度論及び薬物動態学反応、これは、患者の服用順守及び、例えば、重大な有害作用の発生頻度を下げることによって処方の安全プロフィールの向上に寄与する。該処方を投与するステップによってヒト及び動物の代謝疾患及びその他の疾患を治療する方法も提供される。
【０１６３】
式ＩＩとＩＩＩ、式ＩＶとＶ、及び式ＶＩとＶＩＩの化合物、例えば、ジアゾキシド（下記に示す）は、プロトン互変異性体である。プロトン互変異性体とは、水素原子と二重結合の位置において互いに異なるだけの異性体同士である。水素原子と二重結合は、炭素原子とヘテロ原子、例えば、Ｎとの間で位置を切り換える。従って、窒素置換基が水素である場合、二つの異性体化学構造は相互交換的に使用される。
【０１６４】
2008510835.tif 000009
【０１６５】
本発明の処方において使用される特定のＫＡＴＰチャンネル開放因子は、式ＩからＶＩＩの内の任意のものを含む。そのような化合物の例としては、ジアゾキシド、ＢＰＤＺ６２，ＢＰＤＺ７３，ＮＮ４１４，及びＢＰＤＺ１５４が挙げられる（例えば、Ｓｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１−１５５（２００５）を参照されたい）。化合物ＢＰＤＺ１５４も、高インスリン症の患者、及び膵臓インスリノーマの患者においては有効なＫＡＴＰチャンネル活性化因子である。ＢＰＤＺ化合物の合成は、Ｃｏｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８７，４８６０−４８６８（２００２）に記載されている。
【０１６６】
ジアゾキシドの類縁体としては、３−イソプロピルアミノ−７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドが挙げられる。これは、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１の選択的チャンネル開放因子である（Ｄａｂｒｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，１８９６−１９０６（２００２）を参照されたい）。２−アルキル置換ジアゾキシドも含まれる（例えば、Ｏｕｅｄｒａｏｇｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３８３，１７５９−１７６８（２００２）を参照されたい）。これらのチャンネル開放因子は、インスリン放出の抑制には低い活性を示し、血管平滑筋組織では高い活性を示す。更に、２−アルキル置換ジアゾキシドは、一般に、伝統的なカリウムチャンネル活性化因子としては機能せず、むしろＣａ２＋ブロッカーとして能力を示す。
【０１６７】
Ｓｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１−１５５（２００５）に記載される、他のジアゾキシド類縁体を下記に示す。
【０１６８】
2008510835.tif 000010
Ｒ１、Ｒ２ 及びＲ３は、
ａ）Ｈ，Ｃｌ，ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２
ｂ）ＣＦ３，Ｈ，ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２
ｃ）Ｈ，Ｃｌ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２
ｄ）Ｈ，Ｃｌ，ＮＨ−シクロブチル
【０１６９】
分子の３位置（下記のＲ３と特定される）において様々なアルキル置換基を有するジアゾキシド類縁体が、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，１，２６７−２７８（１９９３）に記載されている。
【０１７０】
2008510835.tif 000011
Ｒ３、Ｒ６及びＲ７ は：
ａ）Ｈ，Ｈ，ＣＨ３
ｂ）Ｈ，Ｈ，Ｃｌ
ｃ）ＣＨ３，Ｃｌ，Ｈ
ｄ）ＣＨ２ＣＩ，Ｈ，Ｃｌ
ｅ）ＮＨ２，Ｈ，Ｈ
ｆ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ，Ｈ，Ｃｌ
ｇ）ｎＣ４Ｈ９，Ｈ，Ｃｌ
ｈ）ｎＣ５Ｈ１１，Ｈ，Ｃｌ
ｉ）ｎＣ７Ｈ１５，Ｈ，Ｃｌ
ｊ）ｎＣ３Ｈ７，Ｃｌ，Ｈ
ｋ）ｎＣ４Ｈ９，Ｃｌ，Ｈ
ｌ）ｎＣ５Ｈ１１，Ｃｌ，Ｈ
ｍ）ｎＣ７Ｈ１５，Ｃｌ，Ｈ
ｎ）ｎＣ３Ｈ７，Ｃｌ，Ｃｌ
ｏ）ｎＣ４Ｈ９，Ｃｌ，Ｃｌ
ｐ）ｎＣ５Ｈ１１，ＣＩ，Ｃｌ
ｑ）ｎＣ７Ｈ１５，Ｃｌ，Ｃｌ
ｒ）Ｈ，Ｃｌ，Ｈ
【０１７１】
式Ｉ−ＶＩＩ及び関連化合物のＫＡＴＰチャンネル活性は、Ｓｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１−１５５（２００５）及びＤａｂｒｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，１８９６−１９０６（２００２）に記載されるように、膜電位実験によって測定することが可能である。
【０１７２】
グルコース刺激によるβＴＣ６細胞からのインスリン放出の抑制の測定は、Ｓｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１−１５５（２００５）に記載されている。ＫＡＴＰチャンネル開放因子が、インキュベートされたラット膵臓ランゲルハンス島からのインスリン放出を抑制する、その能力は、Ｑｕｅｄｒａｏｇｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８３，１７５９−１７６８（２００２）に記載される通り、実行することが可能である。
【０１７３】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子による組み換えＫＡＴＰチャンネルの活性化は、Ｋｉｒ６．２及びＳＵＲ１、ＳＵＲ２Ａ、又はＳＵＲ２Ｂのいずれかを同時発現するアメリカツメガエルの卵母細胞から得られる裏返した膜パッチにおける微小電流を監視することによって調べることが可能である。ＳＵＲ発現膜は、既知の方法で調製することが可能である。例えば、Ｄａｂｒｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，１８９６−１９０６（２００２）を参照されたい。
【０１７４】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子の、ＳＵＲ１、ＳＵＲ２Ａ、及びＳＵＲ２Ｂに対する結合能力を定量するために結合実験を用いることが可能である。例えば、Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１７，５５２９−５５３５（１９９８）を参照されたい。
【０１７５】
Ｂａｂｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．の記載する通り行われるＳＵＲ１及びＳＵＲ２Ａキメラの調製は、ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２、及びＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６．２カリウムチャンネルの薬理動態学的プロフィール（すなわち、ジアゾキシド又は他のカリウムチャンネル開放因子に対するスルホニル感受性及び反応性）の比較を可能とする。例えば、Ｂａｂｅｎｋｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５（２），７１７−７２０（２０００）を参照されたい。スルホニル尿素及び内向き整流Ｋ＋チャンネルのクローニングがＩｓｏｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１（４０），２４３２１−２４３２４（１９９６）；Ｄ’ｈａｈａｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９６（２１），１２１６２−１２１６７（１９９９）に記載されている。
【０１７６】
ヒトＳＵＲ１遺伝子とヒトＳＵＲ２遺伝子の違いが、Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，７８（１），２２７−２４５（１９９８）に記載され、図示されている。
【０１７７】
「ハロ」及び「ハロゲン」とは、全てのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はイオド（Ｉ）を指す。
【０１７８】
「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【０１７９】
「置換型オキシ」とは、−ＯＲｆ基であって、Ｒｆが、アルキル、置換型アルキル、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、アラルキル、置換型アラルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換型ヘテロシクリルである基を指す。
【０１８０】
「置換型チオール」とは、−ＳＲ基であって、Ｒが、アルキル、置換型アルキル、アシル、置換型アシル、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、アラルキル、置換型アラルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換型ヘテロシクリルである基を指す。
【０１８１】
「アルキル」とは、１から１０個、好ましくは１から６個の炭素原子を含む、アルカン由来の根を指す。アルキルは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、及びシクロアルキルであって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等を含む。直鎖又は分枝鎖アルキル基は、１−１０、好ましくは１から６、より好ましくは１−４、更に好ましくは１−２の炭素原子を含む。アルキル基は、利用可能な任意の点に付着して安定な化合物を生産する。
【０１８２】
「置換型アルキル」とは、それぞれ独立して、１個以上、例えば、１、２、又は３個の基又は置換基によって置換されるアルキル基であって、そのような置換基としては、例えば、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されるアミノ、任意に置換されるアミド、アミジノ、アルキルによって任意に置換される尿素、アミノスルホニルであって、アルキルによって任意にＮ−一置換、又はＮ，Ｎ−二置換されるもの、アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、ヘテロ環、置換型ヘテロ環、ニトロ、シアノ、チオール、スルホニルアミノ等であって、利用可能な任意の点に付着するこれらの基によって置換され、安定な化合物を生産するアルキル基である。特に、「フルオロ置換された」とは、１個以上、例えば、１、２、又は３個のフッ素原子による置換を指す。「任意にフルオロ置換された」とは、置換が、もし存在する場合は、フルオロであることを意味する。
【０１８３】
「低級アルキル」とは、１−６炭素原子を持つアルキル基を指す。
【０１８４】
「置換型低級アルキル」とは、１個以上、例えば、１、２、又は３個の基、又は上に定義したような置換基であって、利用可能な任意の点に付着する置換基によって置換され、安定な化合物を生産する低級アルキルである。
【０１８５】
「シクロアルキル」とは、飽和又は不飽和の、非芳香族の単環、二環、又は三環炭素環システムで、環当たり３−８、より好ましくは３−６員から成る環システムであって、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等である。「シクロアルキレン」は二価のシクロアルキルである。
【０１８６】
「アルコキシ」とは、−ＯＲｆ基であって、Ｒｆが低級アルキルである基である。
【０１８７】
「置換型アルコキシ」とは、−ＯＲｆ基であって、Ｒｆが置換型低級アルキルである基を示す。
【０１８８】
「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」とは、−Ｓ−Ｒ基であって、Ｒが低級アルキルである基を指す。
【０１８９】
「置換型アルキルチオ」又は「置換型チオアルキル」とは、−Ｓ−Ｒ基であって、Ｒが置換型低級アルキルである基を指す。
【０１９０】
「スルフィニル」とは−Ｓ（Ｏ）−基を示す。
【０１９１】
「スルホニル」とは−Ｓ（Ｏ）２−基を示す。
【０１９２】
「置換型スルフィニル」とは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ基であって、Ｒが低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換型シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換型ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換型ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換型ヘテロアラルキル、アラルキル、又は置換型アラルキルである基を示す。
【０１９３】
「置換型スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基であって、Ｒが低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換型シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換型ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換型ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換型ヘテロアラルキル、アラルキル、又は置換型アラルキルである基を示す。
【０１９４】
「スルホニルアミノ」とは、−ＮＲＳ（Ｏ）２−基であって、Ｒが水素又は低級アルキルである基を示す。
【０１９５】
「置換型スルホニルアミノ」とは、−ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｒｂ基であって、Ｒａが水素又は低級アルキル、Ｒｂが低級アルキル、置換型低級アルキル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換型ヘテロシクリル、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換型ヘテロアラルキル、アラルキル、又は置換型アラルキルである基を示す。
【０１９６】
「アミノ」又は「アミン」は、−ＮＨ２基を示す。「二価アミン」とは、−ＮＨ−基を示す。「置換型二価アミン」とは、−ＮＲ−基であって、Ｒが、低級アルキル、置換型低級アルキルアリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、アシル、置換型アシル、スルホニル、又は置換型スルホニルである基を示す。
【０１９７】
「置換型アミノ」又は「置換型アミン」は、−ＮＲｉＲｊ基であって、Ｒｉ及びＲｊが、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、置換型低級アルキル、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、アシル、置換型アシル、スルホニル、置換型スルホニル、又はシクロアルキルである基を示す。ただし、Ｒｉ及びＲｊの内の少なくとも一つは水素ではないものとする。窒素と組み合わされたＲｉＲｊは、任意に置換されるヘテロ環又はヘテロアリール環を形成してもよい。
【０１９８】
「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ基であって、Ｒｐは任意に置換されるアルキルである基を示す。
【０１９９】
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ基であって、Ｒｐは任意に置換されるアルキルである基を示す。
【０２００】
「アルキルスルホニルアミノ」は、−ＮＲｑＳ（Ｏ）２Ｒｐ基であって、Ｒｐは任意に置換されるアルキル基である基を示す。
【０２０１】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子を含む製剤処方は、薬剤の遊離塩基、又は薬剤の塩を含む。この塩は、下記の特徴の内の一つ以上を持つ。すなわち、（１）合成及び処方調製の間溶液の中で安定であること、（２）固体状態で安定であること、（３）錠剤処方の製造において使用される賦形剤と適合すること、（４）刺激による、又は実際の胃及び十二指腸状態に暴露された場合にＫＡＴＰチャンネル開放因子を定量的に生成すること、(５）すぐに溶解、吸収されるほど十分に小さい粒子からＫＡＴＰチャンネル開放因子を放出すること、(６）製剤処方に取り込まれた場合、投与容量の８０％を超える吸収を実現すること、（７）ＫＡＴＰチャンネル開放因子の遊離塩基と比べて、毒物学的危険度の上昇を示さないこと、（８）ヒトの肥満症及びその他の疾患を治療するための受容可能な製剤処方に処方することが可能であること、（９）処方の基礎としてＦＤＡの認可が可能であること、（１０）純度を向上させるため再結晶が可能であること、（１１）ＫＡＴＰチャンネル開放因子の２種以上の塩の共晶を形成するように使用することが可能であること、（１２）安定性を向上させるために吸湿性が小さいこと、（１３）塩が形成される合成及び結晶化条件の変更可能で、様々な結晶構造（多型）が得られ、それらが塩の合成において調節可能であること、である。
【０２０２】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、製薬学的に許容可能な塩として処方することが可能である。製薬学的に許容可能な塩は、投与される量及び濃度において非毒性塩である。このような塩の調製は、化合物の物理的特性を、その生理的作用の行使を妨げることなく変更することによって、製薬学的使用をやり易くする。物理的特性の有利な変更としては、経粘膜投与を促進するための融点の低下、及び、薬剤のより低い有効用量の投与を促進するための可溶性の増大が挙げられる。
【０２０３】
製薬学的に許容可能な塩としては、硫酸塩、塩化物、塩酸、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩、及びキナ酸塩等の酸添加塩が挙げられる。製薬学的に許容可能な塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、及びキナ酸等の酸から得ることが可能である。
【０２０４】
製薬学的に許容可能な塩としてはまた、塩基添加塩、例えば、酸性官能基、例えば、カルボン酸又はフェノールが存在する場合には、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、及び亜鉛を含むものが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２巻、１４５７ページ、１９９５を参照されたい。このような塩は、適当な対応する塩基を用いて調製することが可能である。
【０２０５】
製薬学的に許容可能な塩は、例えば、化合物の遊離塩基形を、適当な溶媒、例えば、適当な酸を含む水性、又は水性アルコール溶液に溶解し、溶液を蒸発させることによって単離して調製することが可能である。別の実施例では、塩は、有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることによって調製される。
【０２０６】
様々な化合物から成る製薬学的に許容可能な塩は、複合体として存在してもよい。複合体の例としては、８−クロロテオフィリン複合体（例えば、ジメンヒドリネート：ジフェニルヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）複合体：Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）及び、各種のシクロデキストリン内包複合体が挙げられる。
【０２０７】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子の塩、及び、ジアゾキシドの特定塩としては、アセテート、アセトニド、アセチル、アジペート、アスパルテート、ベシレート、ビアセテート（ｂｉａｃｅｔａｔｅ）、ビタルトレート（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ブロミド、ブトキシド、ブチレート、カルシウム、カンシレート、カプロエート、カルボネート、シトレート、シプリオネート（ｃｙｐｒｉｏｎａｔｅ）、デカロエート、ジアセテート、ジメグルミン、ジニトレート、ジカリウム、ジプロピオネート、ジナトリウム、ジスルフィド、エジシレート、エナンテート、エストレート、エタボネート、エチルスクシネート、フマレート、フロエート、グルセプテート、グルコネート、ヘキサセトニド、ヒップレート（ｈｉｐｐｕｌａｔｅ）、ヒクレート（ｈｙｃｌａｔｅ）、ヒドロブロミド、塩化水素、イセチオネート、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メグルミン、メチルブロミド、メチルスルフェート、メトリゾ酸塩、ナフェート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、パルミテート、パモエート、フェンプロピオネート、フォスフェート、ピバレート、ポリスチレックス（ｐｏｌｉｓｔｉｒｅｘ）、ポリガラクツロネート（Ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、プロブテート（ｐｒｏｂｕｔａｔｅ）、プロピオネート、サッカレート、グリシン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ステート（ｓｔａｔｅ）、スクシネート、スルフェート、スルフォネート、スルフォサリチレート（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、テブト酸塩、テレファレート、テレフタレート、トシレート、トリフルテート、トリヒドレート、トリシリケート、トロメタミン、バレレート、又はキシナフォレート（ｘｉｎａｆｏｒａｔｅ）が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
【０２０８】
本明細書で提供される処方は、下記の特徴の内のいくつか、又は全部を示す。すなわち、（１）それらは、最小１年間周囲温で安定である、（２）それらは、経口投与が簡単である、（３）それらは、患者の服用順守を促進する、（４）投与されると、それらは、活性処方の高い吸収レベルを一貫して促進する、（５）１日１回又は２回経口投与されると、それらは、長時間枠に渡ってＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出を可能とし、そのために、ＫＡＴＰチャンネル開放因子、又は代謝的に活性な代謝産物の循環濃度は、治療的に有効な濃度以下に低下することはない、（６）それらは、治療される個人の消化管のｐＨに依存しない結果を達成する、及び、（７）それらは、胃内移行が完了する、又はほとんど完了するまで放出を遅らせる。
【０２０９】
経口投与用に設計された処方は、例えば、カプセル又は錠剤として提供される。カプセル又は錠剤処方は、いくつかの、それぞれ異なる成分を含む。一つは、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の吸収を改善する成分である。もう一つは、薬剤の放出を２時間以上に渡って持続する。第３のものは、胃内移行が完了するまで薬剤の実質的放出を遅らせる。
【０２１０】
本明細書に開示される処方は、従来のこの種の薬剤処方に比べて、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の可溶性及び吸収の改善を示す。これらの有利な性質は、下記の方法の内から任意に選択される一つ以上によって実現される。すなわち、（１）粉砕、噴霧乾燥、又はその他の微細化技術による、処方の粒子径の低減、（２）ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬塩の使用、（３）処方におけるイオン交換樹脂の使用、（４）内包複合体、例えば、シクロデキストリンの使用、（５）低粘度ヒプロメルロース、低粘度メチルセルロース、又は同様に機能する賦形剤、又はそれらの混合物を含む可溶化剤によるＫＡＴＰチャンネル開放因子小型化、(６)処方前に、ＫＡＴＰチャンネル開放因子を塩と連結すること、(７)ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体分散、（８）自己乳化システムの使用、（９）処方に対する１種又はそれ以上の界面活性剤の添加、（１０）処方におけるナノ粒子の使用、又は、（１１）上記の方法の組み合わせ、である。ＫＡＴＰチャンネル開放因子がジアゾキシドの塩である場合、その塩はナトリウム塩ではない。
【０２１１】
長期間（２−２４時間）に渡るＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出は、下記の方法の内の一つ以上を用いることによって実現される。すなわち、（１）ｐＨ感受性ポリマーコーティング、（２）ヒドロゲルの使用、（３）被覆基質からの薬剤の拡散速度を調節するフィルムコーティングの使用、（４）薬剤の放出速度を調節する侵食性基質の使用、（５）ポリマー被覆ペレット、顆粒、又は微粒子で、更に被覆されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよい薬剤の使用、（６）浸透圧ポンプシステムの使用、（７）加圧コート錠剤の使用、又は（８）上記の方法の組み合わせ、である。
【０２１２】
胃内移行が完了するまで処方からＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出を遅らせることは、いくつかの機構の内の任意のものによって本発明で提供される処方において実現される。ｐＨ感受性ポリマー又はコポリマーは、薬剤基質の周囲に適用されると、ｐＨ３．０以下では、活性成分の放出に対して有効な障壁として機能し、ｐＨ５．５以上では不安定になる。これによって、胃内における活性化合物の放出が調節されるが、一旦剤形が小腸へ通過すると、急速に放出が可能となる。ｐＨ感受性ポリマー又はコポリマーの代替品は、非水性可溶性を持つポリマー又はコポリマーである。胃環境における放出に対する耐性の程度は、非水性可溶性ポリマー及び水性可溶性ポリマーの混合物によるコーティングによって調節が可能である。この方法では、混合されるポリマー又はコポリマーのいずれのものもｐＨ感受性を持たない。ｐＨ感受性コポリマーの一つの例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔメタクリル酸コポリマーであり、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００，Ｓ１００，又はＬ１００−５５固体，Ｌ３０Ｄ−５５、又はＦＳ３０Ｄ分散液、或いは、Ｌ１２，５又はＳ１２．５有機溶液を含む。
【０２１３】
放出を遅らせるポリマーは、噴霧コーティング（薄層として）、又は加圧コーティングのどちらかによって錠剤に適用することが可能である。カプセルを用いるのであれば、ポリマーは、カプセルの表面に適用されるか、又は、薬剤の微粒子に適用され、次にこの粒子を、例えばカプセル又はゲルに被覆してもよい。カプセルが被覆されると、それは、胃内移行が終わるまで崩壊に抵抗する。微粒子が被覆されると、カプセルは胃の中で崩壊するが、薬剤は、遊離微粒子が胃内移行を完了するまではほとんど、又は全く放出されない。最後に、浸透圧ポンプシステムが使用される場合には、例えば、膨潤性ヒドロゲルを用いて、胃における薬剤放出を遅らせることが可能である。膨潤性ヒドロゲルは、投与後水分を吸収する。ゲルの膨張は、薬剤のシステムからの変位を引き起こす。薬剤放出のタイミングと速度は、使用されるゲル、及び、水分がゲルに達する速度に依存する。後の速度は、流体が進入するシステムの開口のサイズによって調節することが可能である。オンライン記事における薬剤搬送技術、Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．「非水性液体処方の調節放出のためのＬ−ＯＲＯＳ  ＳＯＦＴＣＡＰ」“Ｌ−ＯＲＯＳ  ＳＯＦＴＣＡＰ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”を参照されたい。
【０２１４】
従って、本発明の処方において、胃内移行が完了するまではＫＡＴＰチャンネル開放因子の放出を遅らせることは、本明細書に提供される処方において、いくつかの機構の内の任意のものによって実現が可能である。その機構とは、（ａ）錠剤の上に加圧コーティングとして適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｂ）錠剤の上に薄層として適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｃ）カプセルシステムに対して薄層として適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｄ）被覆微粒子に適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｅ）錠剤の上に加圧コーティングとして適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｆ）錠剤の上に薄層として適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｇ）カプセルシステムに対して薄層として適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｈ）微粒子に適用される非水性可溶ポリマー又はコポリマー、（ｉ）処方の、浸透圧ポンプシステムへの取り込み、又は（ｊ）イオン交換樹脂によって調節されるシステムの使用、又は（ｋ）これらの成分の組み合わせであって、ｐＨ感受性ポリマー又はコポリマーは、酸性条件下での分解に対して耐性を持つ。
【０２１５】
１日に（２４時間当たり）１回投与のために設計される処方が提供される。これらは、２５から５００ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子を含んでもよい。１日（２４時間当たり）２回の投与のために設計される処方も提供される。これらは、２５から２５０ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子を含んでもよい。
【０２１６】
本発明において提供される処方は、投与処方の安全性の改善を示す。この安全性の改善は、少なくとも二つの機構によって起こる。先ず、胃内移行が完了するまでは活性薬剤の放出が遅れるが、これが、悪心、嘔吐、消化不良、腹痛、下痢、及び腸閉塞を含む、ある範囲の消化管の有害副作用の発生率を下げることを可能とする。第２に、活性剤の放出を、２時間以上から２４時間の長期間に渡って持続することによって、ピーク薬剤レベルが、持続又は調節放出の持たない経口処方による同じ投与用量で観察されるピーク薬剤レベルに比べて、低下される。このピーク薬剤レベルにおける低下は、有害副作用の低下に寄与する。なぜなら、副作用は、ピーク薬剤レベルによって部分的に又は完全に決められるからである。このような有害作用としては、ナトリウム、塩化物、及び尿酸の排泄速度の低下と関連するむくみ、高血糖症、及び、ケトアシドーシスに移行する関連傾向、白内障、及び、非ケトン体高浸透圧性昏睡、頭痛、頻脈、及び動悸が挙げられる。
【０２１７】
更に本発明で提供されるのは、表１に示すＡ−Ｄのそれぞれから一つの特質を持つ、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の調節放出処方である。
【０２１８】
表１：調節放出小胞の特徴及び性質
Ａ．単位形                            錠剤又はカプセル
Ｂ．単位当たり用量                        １０−１００ｍｇ
１００−２００ｍｇ
２００−３００ｍｇ
３００−５００ｍｇ
５００−２０００ｍｇ
Ｃ．投与                              １日１回（２４時間）
１日２回（２４時間）
Ｄ．放出時間                                    ２−４時間
４−８時間
８−２４時間
【０２１９】
例えば、調節放出組成物は、２５−１００ｍｇのＫＡＴＰチャンネル開放因子を含む錠剤であって、２−４時間の調節放出時間を実現するために１日１回投与される錠剤であってもよい。上記処方は全て更に、胃内移行が完了するまで活性剤の放出を実質的に遅らせる特質を含んでもよい。
【０２２０】
更に、表１の上記処方のいずれもＫＡＴＰチャンネル開放因子の可溶性又は吸収を向上させる少なくとも一つの特質を含んでもよい。
【０２２１】
本明細書に示される調節放出処方は、活性化合物（ＫＡＴＰチャンネル開放因子）及び、水性流体に接触すると膨張するゲル剤を含む基質を含む。ゲルの中に捕捉される活性化合物は、ゲルの溶解と共に生体の中に放出される。活性化合物は、基質の中に均等に分散してもよいし、或いは、基質の中に薬剤集塊として存在してもよい。例えば、薬剤は、基質の中に分散される小型顆粒として処方されてもよい。更に、薬剤顆粒はまた基質を含んでもよく、このようにして、Ｒｈｏｄｅｓに付与された米国特許第４，８８０，８３０号に記載されているように、一次及び二次基質を形成してもよい。
【０２２２】
ゲル化剤は、ポリマー材料であることが好ましい。この材料は、例えば、製薬学的に許容可能な、水可溶性の、又は水不溶性の徐放性ポリマー、例えば、キサンタンゴム、ゼラチン、セルロースエーテル、アラビアゴム、ローカストビーンゴム、グアゴム、カルボキシビニルポリマー、寒天、アカシアゴム、トラガカント、ヴィーゴム（ｖｅｅｇｕｍ）、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、又はフィルム形成ポリマー、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、アクリル樹脂、又は上記の混合物を含む（例えば、米国特許第５，４１５，８７１号参照）。
【０２２３】
基質のゲル化剤はまた、米国特許第５，３９９，３５９号に記載されるように、速やかに形成される剛性ゲルを製造するヘテロポリサッカライド成分及びホモポリサッカライド成分を含むヘテロ分散ゴムであってもよい。基質はまた、架橋剤、例えば、一価又は多価の金属陽イオンであって、更に基質の剛性を加え、溶解性を下げ、従って薬剤の放出速度を下げる架橋剤を含んでもよい。加えるべき架橋剤の量は、当業者にとっては通例の方法を用いて決められる。
【０２２４】
調節放出組成物の基質はまた、当業者には認識済みの、１種又はそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤、すなわち、処方賦形剤を含んでもよい。このような賦形剤としては、例えば、結合剤：ポリビニルピロリドン、ゼラチン、でん粉ペースト、微細結晶セルロース；希釈剤（又は充填剤）：でん粉、スクロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、デキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム；及び潤滑剤：ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）、及び流動支援剤、例えば、タルク、又はコロイド状二酸化シリコンが挙げられる。
【０２２５】
調節放出組成物の基質は更に、米国特許第５，３９９，３５９号に記載されるように、基質の親水性を壊すことなくゲル化剤の水和を遅くする疎水性物質を含んでもよい。疎水性ポリマーとしては、例えば、エチルセルロースのようなアルキルセルロース、他の疎水性セルロース物質、アクリル又はメタクリル酸エステルから得られるポリマー又はコポリマー、アクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマー、ザイン、ワックス、シェラック、水素添加植物油、ワックス及びワックス様物質、例えば、カルノーバワックス、スペルマセチワックス、キャンデリラワックス、カカオバター、セトステリルアルコール、蜜蝋、セレシン、パラフィン、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びステアリン酸、及び、当業者に公知の他の任意の製薬学的に許容可能な組成性物質が挙げられる。
【０２２６】
調節放出組成物の中に含まれる疎水性物質の量は、環境流体に暴露された場合に、基質の親水性を壊すことなくゲル化剤の水和を遅くするのに有効な量である。ある好ましい実施態様では、疎水性物質は、約１から約２０重量パーセントの量として基質に含まれ、対応量の処方賦形剤を置換する。疎水性物質の溶媒は、水性溶媒、又は有機溶媒、又は両者の混合物であってもよい。
【０２２７】
市販のアルキルセルロースの例として、Ａｑｕａｃｏａｔ（Ｒ）（エチルセルロースの水性分散液、ＦＭＣから市販される）、及びＳｕｒｅｌｅａｓｅ（Ｒ）（エチルセルロースの水性分散液、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販される）がある。疎水性物質として使用するのに好適な、市販のアクリルポリマーの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＲＳ及びＲＬ（低含量（例えば、１：２０又は１：４０）の第４級アンモニウム化合物を含む、アクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマー）がある。
【０２２８】
調節徐放組成物はまた、液体の活性化合物への接触を遅らせるために、及び／又は、フィルムコーティングを貫通する活性化合物の放出を遅らせるために、被覆されてもよい。フィルムコーティングは、消化管における組成物の急速な溶解を抑えることによって、胃耐性及び腸管可溶性という特徴を与える。フィルムコーティングは一般に、調節徐放組成物の約５−１５重量％を占める。コアが重量にして組成物の約９０%を占め、残りの１０%がコーティングによって与えられるのが好ましい。このようなコーティングは、従来技術でよく知られたコーティングであり、ゲル、ワックス、脂肪、乳化剤、脂肪及び乳化剤の組み合わせ、ポリマー、でん粉等を含む。
【０２２９】
ポリマー及びコポリマーは、薄層コーティングとして有用である。活性化合物を単独で、又は基質と組み合わせてコートするには、溶液コーティング又は分散コーティングが用いられる。コーティングは、従来技術でよく知られるように、薬剤、又は、薬剤と基質の混合物を、固形のコア物質として適用することが好ましい。
【０２３０】
コーティング液は、ポリマーを、有機溶媒及び水性溶媒両方から成るシステムに含んでもよく、通常更に、可塑剤として作動する１種又はそれ以上の化合物を含む。コーティング組成物に有用なポリマーとしては、例えば、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ）Ａ；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、分子量が１，０００から４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ）Ｅ；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，又は、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（Ｒ）；Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）、分子量が２，０００から２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ）、カルボキシメチルセルロース（Ｄｕｏｄｃｅｌ（Ｒ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、メチルセルロース、及び、一般に、セルロース誘導体、オリメタクリル酸・メタクリル酸コポリマー（ｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ−ａｃｉｄ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ−ａｃｉｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）（Ａ型１：１Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００；Ｂ型１：２Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００；及びＣ型１：１Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、水性分散液３０％固体、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ）、ポリ（メタ）クリルエステル；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート２：１）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ水性分散液３０％固体、ポリアミノメタクリレートＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、ポリ（トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）アンモニオメタクリレート・コポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、及び、キサンタンが挙げられる。
【０２３１】
水性ポリマー分散液としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ，及びＲＳ／ＲＬ３０Ｄ，及びＮＥ３０Ｄ、Ａｑｕａｃｏａｔ印エチルセルロース、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ印エチルセルロース、ＥＣ印Ｎ−１０Ｆエチルセルロース、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ印セルロースアセテートフタレート、Ｃｏａｔｅｒｉｃ印ポリ（ビニルアセテートフタテート）、Ａｑｕａｃｏａｔ印ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが挙げられる。これらの分散液の多くはラテックス、擬似ラテックス粉末、又は、微細粉末媒体である。
【０２３２】
ポリマーフィルムの弾性及び安定性を改善するために、また、長期の保存時にポリマー透過性の変化を防ぐために、コーティングには可塑剤を含めてもよい。そのような変化は、薬剤の放出速度に悪影響を及ぼす可能性がある。好適な従来の可塑化剤としては、例えば、フタル酸ジエチル、グリセロールトリアセテート、アセチル化モノグリセリド、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ヒマシ油、クエン酸エステル、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、ジエチルオキサレート、ジエチルマレート、ジエチルフマレート、フタル酸ジエチル、ジエチルスクシネート、ジエチルマロネート、ジエチルタルタレート、ジメチルフタレート、グリセリン、グリセロール、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、鉱油及びラノリンアルコール、ワセリン及びラノリンアルコール、フタル酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、菜種油、ごま油、トリアセチン、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート及びトリエチルアセチルシトレート、或いは、上記の、任意の二つ以上のものの混合物が挙げられる。水性コーティングのために有用な可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、トリアセチン、ポリソルベート８０、トリエチルシトレート、及びジエチルｄ−タルトレートが挙げられる。
【０２３３】
可塑剤としてのポリマー及びジブチルセバケートとして、ヒドロキシメチルセルロースと水性エチルセルロース（例えば、Ａｑｕａｃｏａｔ印）を含むコーティング液は、微細粒子をコートするために使用されてよい。（Ａｑｕａｃｏａｔは、エチルセルロースの水性ポリマー分散液で、ラウリル硫酸ナトリウムとセチルアルコールを含む）。可塑剤は、組成物の約１−２％を占めるのが好ましい。
【０２３４】
ポリマーの外に更に、コーティング層は、コーティング液の処方を支援するために賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤として、潤滑剤又は湿潤剤が挙げられる。フィルムコーティング用の賦形剤として好適な潤滑剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール及びステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、又は、上記の任意の二つ以上のものの混合物が挙げられる。好適な湿潤剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、アカシア、ベンザルコニウムクロリド、セトマクロゴル乳化ワックス、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、ドクセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ステアリン酸ナトリウム、乳化ワックス、モノステアリン酸グリセロール、ヒドロシキセルロース、ラノリンアルコール、レシチン、鉱油、オノエタノールアミン（ｏｎｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、プロピレングリコールアルギネート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール及びトリエタノールアミン、又は、上記の、任意の二つ以上のものの混合物が挙げられる。
【０２３５】
表１の特定の錠剤又はカプセルは、肥満症治療薬剤（ＫＡＴＰチャンネル開放因子に加えて）を含む共同処方を含んでもよい。使用してもよい肥満症治療剤としては、例えば、シブトラミン塩酸（５−３０ｍｇ／単位）、オルリスタット（５０−３６０ｍｇ／単位）、フェンテルミン塩酸又は樹脂複合体（１５−４０ｍｇ／単位）、ゾニサミド（１００−６００ｍｇ／単位）、トピラメート（６４−４００ｍｇ／単位）、ナルトレキソン塩酸（５０−６００ｍｇ／単位）、リモナバント（５−２０ｍｇ／単位）、ＡＤＰ３５６（５−２５ｍｇ／単位）、ＡＴＬ９６２（２０−４００ｍｇ／単位）、又はＡＯＤ９６０４（１−１０ｍｇ／単位）が挙げられる。これらの処方は１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の量は、１日１回処方に含まれる量の半分であり、共同処方の肥満治療薬は、その特定量の半分である。別の肥満治療薬は下記を含んでよい、すなわち、選択的セロトニン２ｃ受容体作用剤、ドーパミン拮抗剤、カンナビノイド１受容体作用剤、レプチン類縁体、レプチン輸送及び／又はレプチン受容体増進因子、ニューロペプチドＹ及びアグーチ関連ペプチド作用剤、プロオピオメラノコルチン及びコカイン、及び、アンフェタミン調節転写プロモーター、メラノサイト刺激ホルモン類縁体、メラノコルチン−４−受容体作用剤、及び、インスリン代謝／活性に影響を及ぼす薬剤であって、タンパク−チロシンフォスファターゼ−１Ｂ阻害剤、ペルオキシソム増殖因子活性化受容体−受容体拮抗剤、短期活性ブロモクリプチン（エルゴセット）、ソマトスタチン作用剤（オクトレオチド）、及び、アジポネクチン、消化管神経経路薬剤、例えば、コレシストキニン活性を増すもの、グルカゴン様ペプチドＩ活性を増すもの（エキステンジン４、リラグルチド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ抑制）、及び、タンパクＹＹ３−３６活性を増すもの、グレリン活性を下げるもの、及び、アミリン類縁体、すなわち、安静時代謝率を増す薬剤（「選択的」β−３刺激因子／作用剤、脱共役タンパク相同体、及び、甲状腺受容体作用剤）、メラニン濃縮ホルモン拮抗剤、フィトスタノール類縁体、アミラーゼ阻害剤、成長ホルモン断片、デヒドロエピアンドロステロンスルフェートの合成類縁体、脂肪細胞１１Ｂヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１タイプ活性の拮抗剤、脂肪酸合成の阻害剤、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、インダノン／インダノール、アミノステロール、及び、その他の消化管リパーゼ阻害剤である。
【０２３６】
表１の特定錠剤又はカプセルは、糖尿病治療薬剤（ＫＡＴＰチャンネル開放因子に加えて）を含む共同処方を含んでもよい。使用してもよい糖尿病治療剤としては、例えば、アカルボース（５０−３００ｍｇ／単位）、ミグリトール（２５−３００ｍｇ／単位）、メトフォルミン塩酸（３００−２０００ｍｇ／単位）、レパグリニド（１−１６ｍｇ／単位）、ナテグリニド（２００−４００ｍｇ／単位）、ロシグリジゾン（５−５０ｍｇ／単位）、メタグリダセン（１００−４００ｍｇ／単位）、又は、インスリン感受性を改善し、グルコース利用及び摂取を改善する任意の薬剤が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの処方は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の量は、１日１回処方に含まれる量の半分であり、共同処方の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２３７】
表１の特定錠剤又はカプセルは、コレステロール抑制剤との共同処方を含んでもよい。使用してもよいコレステロール抑制剤としては、例えば、プラバスタチン又はシンバスタチン又はアトルバスタチン又はフルバスタチン又はロスバスタチン又はロバスタチン（全て１０−８０ｍｇ／単位）が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの処方は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の量２５−２００ｍｇ／単位は、１日１回処方に含まれる量の半分であり、共同処方の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２３８】
表１の特定錠剤又はカプセルは、鬱治療剤との共同処方を含んでもよい。使用してもよい鬱治療剤としては、例えば、臭化水素酸シタロプラム（１０−８０ｍｇ／単位）、臭化水素酸エシタロプラム（５−４０ｍｇ／単位）、マレイン酸フルボキサミン（２５−３００ｍｇ／単位）、塩酸パロキセチン（１２．５−７５ｍｇ／単位）、塩酸フルオキセチン（３０−１００ｍｇ／単位）、塩酸セトラリン（２５−２００ｍｇ／単位）、塩酸アミトリプチリン（１０−２００ｍｇ／単位）、塩酸デシプラミン（１０−３００ｍｇ／単位）、塩酸ノルトリプチリン（１０−１５０ｍｇ／単位）、塩酸デュロキセチン（２０−２１０ｍｇ／単位）、塩酸ベンラファキシン（３７．５−１５０ｍｇ／単位）、硫酸フェネルジン（１０−３０ｍｇ／単位）、塩酸ブプロピオン（２００−４００ｍｇ／単位）、又はミルタザピン（７．５−９０ｍｇ／単位）が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの処方は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の量は、１日１回処方に含まれる量の半分であり、共同処方の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２３９】
表１の特定錠剤又はカプセルは、高血圧治療剤との共同処方を含んでもよい。使用してもよい高血圧治療剤としては、例えば、マレイン酸エナラプリル（２．５−４０ｍｇ／単位）、カプトプリル（２．５−１５０ｍｇ／単位）、リシノプリル（１０−４０ｍｇ／単位）、塩酸ベナゼプリル（ｂｅｎｚａｅｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０−８０ｍｇ／単位）、キナプリル塩酸（１０−８０ｍｇ／単位）、ペリドプリルエルブミン（４−８ｍｇ／単位）、ラミプリル（１．２５−２０ｍｇ／単位）、トランドラプリル（１−８ｍｇ／単位）、フォシノプリルナトリウム（１０−８０ｍｇ／単位）、塩酸モエキシプリル（５−２０ｍｇ／単位）、ロサルタンカリウム（２５−２００ｍｇ／単位）、イルベサルタン（７５−６００ｍｇ／単位）、バルサルタン（４０−６００ｍｇ／単位）、カンデサルタンシレキセチル（４−６４ｍｇ／単位）、オルメサルタンメドキサミル（５−８０ｍｇ／単位）、テルミサルタン（２０−１６０ｍｇ／単位）、エプロサルタンメシレート（７５−６００ｍｇ／単位）、アテノロール（２５−２００ｍｇ／単位）、プロパノロール塩酸（１０−１８０ｍｇ／単位）、メトプロロールタルテート、スクシネート、又はフマレート（全て２５−４００ｍｇ／単位）、ナドロール（２０−１６０ｍｇ／単位）、ベータキソロール塩酸（１０−４０ｍｇ／単位）、アセブトロール塩酸（２００−８００ｍｇ／単位）、ピンドロール（５−２０ｍｇ／単位）、フマル酸ビソプロロール（５−２０ｍｇ／単位）、ニフェジピン（１５−１００ｍｇ／単位）、フェロジピン（２．５−２０ｍｇ／単位）、アムロジピンベシレート（２．５−２０ｍｇ／単位）、ニカルジピン（１０−４０ｍｇ／単位）、ニソルジピン（１０−８０ｍｇ／単位）、塩酸テラゾシン（１−２０ｍｇ／単位）、ドキサソシンメシレート（４−１６ｍｇ／単位）、塩酸プラゾシン（２．５−１０ｍｇ／単位）、又は塩酸アルフゾシン（１０−２０ｍｇ／単位）が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの処方は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の量は、１日１回処方に含まれる量の半分であり、共同処方の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２４０】
表１の特定錠剤又はカプセルは、浮腫を治療する利尿剤との共同処方を含んでもよい。使用してもよい利尿剤としては、例えば、塩酸アミロリド（１−１０ｍｇ／単位）、スピロノラクトン（１０−１００ｍｇ／単位）、トリアムテレン（２５−２００ｍｇ／単位）、ブメタニド（０．５−４ｍｇ／単位）、フロセミド（１０−１６０ｍｇ／単位）、エタクリル酸又はエタクリネートナトリウム（ｅｔｈａｃｒｙｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）（全て１０−５０ｍｇ／単位）、トルセミド（ｔｏｓｅｍｉｄｅ）（５−１００ｍｇ／単位）、クロルタリドン（１０−２００ｍｇ／単位）、インダパミド（１−５ｍｇ／単位）、ヒドロクロロチアジド（１０−１００ｍｇ／単位）、クロロチアジド（５０−５００ｍｇ／単位）、ベンドロフルメチアジド（５−２５ｍｇ／単位）、ヒドロフルメチアジド（１０−５０ｍｇ／単位）、メチクロチアジド（１−５ｍｇ／単位）、又はポリチアジド（１−１０ｍｇ／単位）が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの処方は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の量は、１日１回処方に含まれる量の半分であり、共同処方の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２４１】
表１の特定錠剤又はカプセルは、炎症又は疼痛を治療する薬剤との共同処方を含んでもよい。使用してもよい、炎症又は疼痛の治療薬としては、例えば、アスピリン（１００−１０００ｍｇ／単位）、塩酸トラマドール（２５−１５０ｍｇ／単位）、ガバペンチン（１００−８００ｍｇ／単位）、アセトミノフェン（１００−１０００ｍｇ／単位）、カルバマゼピン（１００−４００ｍｇ／単位）、イブプロフェン（１００−１６００ｍｇ／単位）、ケトプロフェン（１２−２００ｍｇ／単位）、フェンプロフェンナトリウム（ｆｅｎｐｒｏｆｅｎ  ｓｏｄｉｕｍ）（１００−６００ｍｇ／単位）、フルルビプロフェンナトリウム又はフルルビプロフェン（両方共５０−２００ｍｇ／単位）、又は、上記の任意のものとステロイド又はアスピリンの組み合わせが挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの処方は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の量は、１日１回処方に含まれる量の半分であり、共同処方の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２４２】
表１の特定錠剤又はカプセルは、肥満付随病態を治療する薬剤との共同処方を含んでもよい。使用してもよい、肥満付随病態を治療する薬剤としては、例えば、糖尿病、コレステロール、鬱病、高血圧、及び浮腫を治療するために上述したもの、或いは、アテローム硬化症、関節変形症、円板ヘルニア、膝と腰の変性、乳ガン、子宮内膜ガン、子宮頸部ガン、結腸ガン、白血病、及び前立腺ガン、高脂血症、喘息／反応性気道疾患、胆石、ＧＥＲＤ、閉塞性睡眠時無呼吸、肥満過剰換気症候群、反復性腹部ヘルニア、月経不順及び不妊を治療するための薬剤が挙げられる。
【０２４３】
表１の特定錠剤又はカプセルは、抗精神病薬との共同処方であって、組み合わせは、治療される個人における精神病状態を治療し、かつ、体重増加、不全脂質血症、又はグルコース耐性障害を治療するのに使用される共同処方を含んでもよい。使用してもよい、各種精神病の治療薬としては、例えば、リチウム又はその塩（２５０−２５００ｍｇ／単位）、カルバマゼピン又はその塩（５０−１２００ｍｇ／単位）、バルプロエート、バルプロ酸、又はジバルプロエックス（１２５−２５００ｍｇ／単位）、ラモトリジン（１２．５−２００ｍｇ／単位）、オランザピン（５−２０ｍｇ／単位）、クロザピン（１２．５−４５０ｍｇ／単位）、又はリスペリドン（０．２５−４ｍｇ／単位）が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの処方は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の量は、１日１回処方に含まれる量の半分であり、共同処方の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２４４】
表１の特定錠剤又はカプセルは、虚血性又は再環流損傷を治療又は予防する薬剤との共同処方を含んでもよい。使用してもよい、虚血性又は再環流損傷を治療又は予防する薬剤としては、例えば、低分子量ヘパリン（ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、チンザパリン、又は、ダナパロイド）、アンクルド（ａｎｃｒｄ）、ペントキシフィリン、ニモジピン、フルナリジン、エブセレン、チリラザド、クロメチアゾール、ＡＭＰＡ作用剤（ＧＹＫＩ５２４６６，ＮＢＱＸ，ＹＭ９０Ｋ，ゾナムパネル（ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ）、又はＭＰＯＸ）、ＳＹＭ２０８１、セルフォテル、セレスタット（Ｃｅｒｅｓｔａｔ）、ＣＰ−１０１，６０６、デキストロファン、デキストロメトルファン、ＭＫ−８０１、ＮＰＳ１５０２、レマセミド、ＡＣＥＡ１０２１、ＧＶ１５０５２６、エリプロジル、エリプロジルイフェンプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ  ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）、ルベルゾール、ナロキソン、ナルフェメン（ｎａｌｆｅｍｅｎｅ）、シチコリン、アセチル−１−カルニチン、ニフェジピン、レスベラトロル、ニトロン誘導体、クロピドグレル、ダビガトラム（ｄａｂｉｇａｔｒａｍ）、プラスグレル、ＡＧＹ−９４８０６、又はＫＡＩ−９８０３が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。
【０２４５】
処方であって、肥満又は体重過剰な被験者に、１日に１回又は２回連続的に投与されると、減量を誘発するのに十分な循環濃度のＫＡＴＰチャンネル開放因子をもたらす処方が提供される。減量は、特に体脂肪を減らすことによって起こる。更にその上の減量は、処方を、低カロリー食事と組み合わせて投与された場合に起こることがある。
【０２４６】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向を持つ被験者に単回用量として投与されるＫＡＴＰチャンネル開放因子の処方であって、絶食時、又はグルコース刺激によるインスリン分泌の抑制を約２４時間、又は約１８時間実現する処方が提供される。
【０２４７】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向を持つ被験者に単回用量として投与されるＫＡＴＰチャンネル開放因子の処方であって、エネルギー消費の上昇を約２４時間、又は約１８時間実現する処方が提供される。
【０２４８】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向を持つ被験者に単回用量として投与されるＫＡＴＰチャンネル開放因子の処方であって、脂肪のベータ酸化の上昇を約２４時間、又は約１８時間実現する処方が提供される。
【０２４９】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向を持つ被験者に単回用量として投与されるＫＡＴＰチャンネル開放因子の処方であって、過食症の抑制を約２４時間、又は約１８時間実現する処方が提供される。
【０２５０】
処方であって、被験者に、１日（２４時間当たり）に１回又は２回連続的に投与されると、ベータ細胞の安静又はインスリン感度の改善のいずれか、又はその両方を誘発するのに十分な循環濃度のＫＡＴＰチャンネル開放因子をもたらす処方が提供される。このようなベータ細胞の安静及びインスリン感度の改善は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、及び、糖尿病前駆病態の効果的治療に貢献する可能性がある。このようなベータ細胞の安静及びインスリン感度の改善は、ＩＩ型糖尿病及び糖尿病前駆病態の被験者において、正常なグルコース耐性の効果的回復に貢献する可能性がある。
【０２５１】
各種ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方は、様々な応用、例えば、下記を含む応用を持つ。すなわち、（１）肥満症の治療、（２）肥満になりやすい個人における体重増加の阻止、（３）高インスリン血症又は高インスリン症の治療、（４）低血糖症の治療、（５）高脂血症の治療、（６）ＩＩ型糖尿病の治療、（７）Ｉ型糖尿病における膵臓機能の維持、（８）代謝症候群（又はＸ症候群）の治療、（９）糖尿病前駆状態から糖尿病への移行の阻止、（１０）糖尿病前駆状態及びＩＩ型糖尿病を促進するインスリン分泌及びインスリン感度における欠陥の補正、（１１）多嚢胞性卵巣症候群の治療、（１２）虚血性又は再環流損傷の治療、（１３）抗精神病薬による治療を受ける被験者の体重増加、不全脂質血症、又はグルコース耐性障害の治療、（１４）抗精神病薬による治療を受ける被験者の体重増加、不全脂質血症、又はグルコース耐性障害の予防、（１５）高脂血症、高インスリン血症、高インスリン症、高脂血症、過食症、又は肥満が、病気の重度又は進行に対する寄与因子である病気、例えば、プラーダー・ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、コーエン症候群、サミット症候群、アルストレーム症候群、ベルエソン症候群、バルデー・ビードル症候群、又は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ型高脂質タンパク血症を含む、ただしこれらに限定されない、病気の治療、である。
【０２５２】
一つの実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、減量を誘発するために、経口固体剤形として、２４時間当たり１回投与される。更に別の実施態様では、該個人は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、（ｄ）代謝症候群を持たず、又は、（ｅ）悪性高血圧を経験していない。
【０２５３】
一つの実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、減量を誘発するために、経口固体剤形として、２４時間当たり２回投与される。更に別の実施態様では、該個人は、（ａ）インスリン分泌性腫瘍を持たず、（ｂ）多嚢胞性卵巣症候群を患っておらず、（ｃ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｄ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｅ）代謝症候群を持たず、（ｆ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、（ｇ）ハロペリドールによる精神分裂病の治療を受けておらず、又は、（ｅ）悪性高血圧を経験していない。更に別の実施態様では、体重過剰又は肥満の青年は、（ａ）Ｉ型又はＩＩ型糖尿病と診断されたことはなく、（ｂ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、又は、（ｃ）代謝症候群を持つと診断されたことはない。
【０２５４】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、減量を誘発するために、経口固体剤形として、２４時間当たり３回投与される。この治療が、減量を誘発するための唯一の治療であってもよい。更に別の実施態様では、体重過剰、又は肥満の個人は、（ａ）インスリン分泌性腫瘍を持たず、（ｂ）多嚢胞性卵巣症候群を患っておらず、（ｃ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｄ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｅ）代謝症候群を持たず、又は、（ｆ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験していない。
【０２５５】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の青年に対し、減量を誘発するために、経口固体剤形として、２４時間当たり３回投与される。この治療が、減量を誘発するための唯一の治療であってもよい。更に別の実施態様では、体重過剰、又は肥満の青年は、（ａ）Ｉ型糖尿病か、ＩＩ型糖尿病であり、（ｂ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、又は、（ｃ）代謝症候群を持たない。
【０２５６】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の成人に対し、減量を誘発するために、経口固体剤形として、２４時間当たり３回投与される。該成人は、（ａ）同時に、グルカゴン注射、トリイオドチロキシン（ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｘｉｎ）、又はフロセミドを服用せず、（ｂ）ハロペリドールによる精神分裂病の治療を受けておらず、又は、（ｃ）悪性高血圧を経験していない。
【０２５７】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、減量を誘発するために、経口固体剤形として、２４時間当たり４回投与される。
【０２５８】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、減量を誘発するために、経口固体剤形として、２４時間当たり１、２、３、又は４回投与される。更に別の実施態様では、体重過剰、又は肥満の個人は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、又は、（ｄ）代謝症候群を持たない。
【０２５９】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、減量を誘発するために、経口固体剤形として、１日当たりの用量１３０から２７５  ｍｇとして２４時間当たり１、２、３、又は４回投与される。更に別の実施態様では、体重過剰、又は肥満の個人は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、又は、（ｄ）代謝症候群を持たない。
【０２６０】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満傾向の個人に対し、減量を維持するために、経口固体剤形として、２４時間当たり１、２、３、又は４回投与される。なぜなら、一旦若干の減量が見られたならば、代替治療は再度の体重増加となるので、肥満個人の体重を維持することが好ましいからである。ある別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の１日当たりの投与用量は、５０から２７５ｍｇである。
【０２６１】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、（ａ）エネルギー消費を上昇させるため、（ｂ）脂肪のベータ酸化を上昇させるため、又は、（ｃ）トリグリセリドの循環濃度を下げるため、に経口固体剤形として投与される。
【０２６２】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の経口固体用量は、減量を必要とする個人に対し、初期体脂肪の２５％、５０％、又は７５％の減量を誘発するために長期的に投与される。
【０２６３】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の経口固体用量は、長期的に、長期治療を必要とする個人に対し、（ａ）体脂肪の選択的減少、又は、（ｂ）内臓体脂肪の選択的減少のために投与される。
【０２６４】
更に別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の経口固体用量は、長期的に、個人に対し、１日当たりの投与用量５０から２７５ｍｇとして２４時間当たり１、２、３、又は４回、（ａ）初期体脂肪の２５％、５０％、又は７５％の減量を誘発する、又は、（ｂ）内臓体脂肪の選択的減少のために投与される。
【０２６５】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の経口固体用量は、個人に対し、初期体脂肪の減量を誘発するため、及び、循環トリグリセリドの低下を誘発するために投与される。
【０２６６】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の経口固体用量は、シブトラミン、オルリスタット、リモナバント、食欲抑制剤、抗鬱剤、抗癲癇剤、フロセミドではない利尿剤、ＫＡＴＰチャンネル開放因子とは異なる機構を通じて減量を誘発する薬剤、ＫＡＴＰチャンネル開放因子とは異なる機構を通じて減量を誘発する薬剤ではあるが、メトフォルミンではない薬剤、フロセミド、又はトリイオドチロキシン（ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｘｉｎ）、又は血圧を下げる薬、と共に、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人において、減量を誘発する、及び／又は、肥満関連付随病態を治療するために投与される。更に別の実施態様では、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人は、（ａ）Ｉ型糖尿病であり、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、又は、（ｄ）代謝症候群を持たない。
【０２６７】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の経口固体用量は、抗鬱剤、血圧を下げる薬、コレステロールを下げる薬、ＨＤＬを上げる薬、Ｃｏｘ−２阻害剤ではない抗炎症剤、循環トリグリセリドを下げる薬、と共に、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人において、減量を誘発する、及び／又は、肥満関連付随病態を治療するために投与される。更に別の実施態様では、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を患っておらず、又は、（ｄ）代謝症候群を持たない。
【０２６８】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の経口固体用量は、血圧を下げる薬、コレステロールを下げる薬、ＨＤＬを上げる薬、Ｃｏｘ−２阻害剤ではない抗炎症剤、循環トリグリセリドを下げる薬、と共に、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人において、体重を維持する、及び／又は、肥満関連付随病態を治療するために投与される。なぜなら、一旦若干の減量が見られたならば、代替治療は再度の体重増加となるので、肥満個人の体重を維持することが好ましいからである。更に別の実施態様では、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を患っておらず、又は、（ｄ）代謝症候群を持たない。
【０２６９】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の錠剤処方は、肥満治療を必要とする、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の個人に対し、（ａ）ベータ細胞の安静を実現する、（ｂ）Ｉ型又はＩＩ型糖尿病を治療する、又は、（ｃ）糖尿病の発生を予防するために、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の治療的有効量の投与のために使用される。
【０２７０】
更に別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の経口固体剤形又は錠剤は、フェンテルミン又はその誘導体と共に、肥満の成人又は青年に対し、減量を誘発するため、及び／又は、肥満関連付随病態を治療するために投与される。別の実施態様では、別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の経口固体剤形又は錠剤は、フェンテルミン又はその誘導体と共に、肥満の成人又は成人に対し、治療を必要とする患者の代謝症候群を治療するために投与される。
【０２７１】
更に別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、１日当たり５０から２７５ｍｇの用量において、フェンテルミン又はその誘導体の１日当たりの用量１５から３７．５ｍｇと共に、体重過剰、又は肥満の成人に対し、減量を誘発するため、代謝症候群を治療するため、又は、減量を誘発し、肥満関連付随病態を治療するために投与される。別の実施態様では、錠剤処方は、フェンテルミン又はその誘導体と共に、患者の代謝症候群を治療するために共同投与される。
【０２７２】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の急速溶解処方は、治療を必要とする患者に対し治療的有効量を供給するために使用される。
【０２７３】
更に別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、２４時間当たり１回、１２５から２７５ｍｇの用量において、体重過剰、又は肥満の個人に対し投与される。該個人は、ＩＩ型糖尿病ではなく、夜間低血糖で治療されてもいない。
【０２７４】
更に別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、経口投与用錠剤又はカプセルとして処方される。この錠剤又はカプセルは、メトフォルミンと共同投与されてもよい。別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、経口懸濁液として処方されるが、この経口懸濁液は、別の実施態様ではカプセルに包摂されてもよい。
【０２７５】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬塩は、経口投与用の錠剤又はカプセルとして、又は経口懸濁液として、又は経口溶液として、又はカプセルに包摂される経口溶液として処方される。この開放因子がジアゾキシドである場合、塩はナトリウム塩ではないことが好ましい。
【０２７６】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、経口投与に好適な製剤処方において、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ベンズチアジド、メチクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリクロロメチアジド、又は、ポリジアジド、と共同投与される。
【０２７７】
本発明において提供される処方をヒト又は動物に投与すると、下記の作用の内のいくつか又は全てが観察される。すなわち、（１）脂肪細胞による脂質タンパクリパーゼの生産が抑えられる；（２）脂肪細胞による脂肪分解の強調；（３）脂肪細胞による脂肪酸シンターゼ発現が抑えられる；（４）脂肪細胞のグリセルアルデヒドフォスフェートデヒドロゲナーゼ（ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｉｄｅｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）の活性が抑えられる；（５）脂肪細胞によって、新規トリグリセリドはほとんど又は全く合成、保存されない、(６)β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現強化、すなわち、脂肪細胞におけるアドレナン機能の改善；（７）膵臓Ｂ細胞による、グルコース刺激インスリン分泌の低下；（８）インスリン血症の緩和；（９）血糖レベルの強化；（１０）脂肪細胞における脱共役タンパク１の発現増大、（１１）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の強調；（１２）血漿トリグリセリド濃度の低下；（１３）循環レプチン濃度の減少；（１４）インスリン受容体の上方調整；（１５）グルコース取り込みの強化；（１６）脂肪組織過形成の緩和；（１７）脂肪細胞肥大の緩和；（１８）脂肪細胞前駆細胞から脂肪細胞への変換率の低下；（１９）過食症発生率の低下；（２０）ＣＮＳ、心臓、その他の組織の、虚血性又は再環流損傷からの保護の増大；（２１）インスリン感度の改善；（２２）ＣＳＦインスリン濃度の上昇；（２３）循環アジポネクチン濃度の上昇；（２４）循環トリグリセリド濃度の低下；（２５）ベータ細胞安静の強調、である。
【０２７８】
本発明の閾値濃度は、体重過剰、又は肥満の個人に対して、静注処方、瞬時放出経口処方、調節放出処方、経皮処方、又は、鼻腔内処方後に得られるＫＡＴＰチャンネル開放因子の循環濃度であって、下記の事象をもたらす濃度を含む。すなわち、（１）絶食時インスリンレベルの測定可能な抑制、（２）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネル開放因子による治療前の基礎測定値に対し、少なくとも２０％の絶食時インスリンレベルの抑制、（３）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネル開放因子による治療前の基礎測定値に対し、少なくとも３０%の絶食時インスリンレベルの抑制、(４) 同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネル開放因子による治療前の基礎測定値に対し、少なくとも４０％の絶食時インスリンレベルの抑制、（５）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネル開放因子による治療前の基礎測定値に対し、少なくとも５０％の絶食時インスリンレベルの抑制、（６）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネル開放因子による治療前の基礎測定値に対し、少なくとも６０%の絶食時インスリンレベルの抑制、（７）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネル開放因子による治療前の基礎測定値に対し、少なくとも７０％の絶食時インスリンレベルの抑制、（８）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネル開放因子による治療前の基礎測定値に対し、少なくとも８０％の絶食時インスリンレベルの抑制、（９）減量、（１０）安静時エネルギー消費の上昇、又は、（１１）脂肪又は脂肪酸酸化の上昇、である。本発明の閾値作用は、糖尿病前駆状態にある個人に対して、静注処方、瞬時放出経口処方、調節放出処方又は持続放出処方、経皮処方、又は、鼻腔内処方後に得られるＫＡＴＰチャンネル開放因子の循環濃度であって、糖尿病への移行の阻止を実現する濃度を含む。本発明の閾値作用は、Ｉ型糖尿病の個人に対して、静注処方、瞬時放出経口処方、調節放出処方又は持続放出処方、経皮処方、又は、鼻腔内処方後に得られるＫＡＴＰチャンネル開放因子の循環濃度であって、ベータ細胞の安静をもたらす濃度を含む。
【０２７９】
本発明によって提供されるように、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人に対するＫＡＴＰチャンネル開放因子の持続投与によって体重が維持される、又は減量する、その作用モードは、下記の内の一つ以上を含むが、ただしそれらに限定されない。すなわち、（１）エネルギー消費の強化、（２）脂肪及び脂肪酸酸化の強調、（３）脂肪組織における脂質分解の強化、（４）組織によるグルコース取り込みの強化、インスリン感度の強調、及び、（５）ベータアドレナリン反応の向上、である。ＫＡＴＰチャンネル開放因子の持続投与によって体重が維持される、又は減量する、その作用モードはまた、食欲の抑制を含む。
【０２８０】
体重過剰、又は肥満のヒト又は動物に対するＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方の持続投与によって、実質的で持続的な減量がもたらされるが、それは、下記の作用の内のいくつか、或いはその全てを含む。すなわち、（１）体脂肪の選択的減少；（２）初期体脂肪質量の２５％を超える低下；（３）初期体脂肪質量の５０％を超える低下；（４）初期体脂肪質量の７５％を超える低下；（５）安静時エネルギー消費の有意の増加；（６）脂肪及び脂肪酸酸化の上昇、（７）血圧の低下、（８）脂肪細胞による脂質タンパクリパーゼの生産が抑えられる；（９）脂肪細胞による脂質分解の強化；（１０）脂肪細胞による脂肪酸シンターゼ発現の抑制；（１１）脂肪細胞のグリセルアルデヒドフォスフェートデヒドロゲナーゼ（ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｉｄｅｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）の活性が抑えられる；（１２）脂肪細胞によって、新規トリグリセリドはほとんど又は全く合成、保存されない、(１３) β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現強化、すなわち、脂肪細胞におけるアドレナン機能の改善；（１４）膵臓Ｂ細胞による、グルコース刺激インスリン分泌の低下；（１５）インスリン血症の緩和；（１６）血糖レベルの強化；（１７）脂肪細胞における脱共役タンパク１の発現増大、（１８）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の強調；（１９）血漿トリグリセリド濃度の低下；（２０）循環レプチン濃度の減少；（２１）インスリン受容体の上方調整；（２２）グルコース取り込みの強化；（２３）脂肪組織過形成の緩和；（２４）脂肪細胞肥大の緩和；（２５）脂肪細胞前駆細胞から脂肪細胞への変換率の低下；（２６）過食症発生率の低下；（２７）順序的減量であって、先ず代謝的にもっとも活動的な脂肪組織（内臓）の減量、次いで代謝的に活動度の低い脂肪組織の減量、（２８）循環アジポネクチン濃度の上昇；（２９）脳脊髄液インスリンレベルの上昇；（３０）ランゲルハンス島のインスリンｍＲＮＡ及びインスリン含量の強調；又は、（３１）インスリンの代謝効率の向上である。
【０２８１】
肥満手術を受けた、肥満傾向のヒト又は動物に対するＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方の持続投与によって、持続的な体重維持がもたらされるが、それは、下記の作用の内のいくつか、或いはその全てを含む。すなわち、（１）安静時エネルギー消費の増加；（２）脂肪及び脂肪酸酸化の上昇；（３）血圧の低下、（４）脂肪細胞による脂質タンパクリパーゼの生産が抑えられる；（５）脂肪細胞による脂質分解の強化；（６）脂肪細胞による脂肪酸シンターゼ発現の抑制；（７）脂肪細胞のグリセルアルデヒドフォスフェートデヒドロゲナーゼ（ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｉｄｅｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）の活性が抑えられる；（８）脂肪細胞によって、新規トリグリセリドはほとんど又は全く合成、保存されない、(９) β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現強化、すなわち、脂肪細胞におけるアドレナン機能の改善；（１０）膵臓Ｂ細胞による、グルコース刺激インスリン分泌の低下；（１１）インスリン血症の緩和；（１２）血糖レベルの強化；（１３）脂肪細胞における脱共役タンパク１の発現増大、（１４）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の強調；（１５）血漿トリグリセリド濃度の低下；（１６）循環レプチン濃度の減少；（１７）インスリン受容体の上方調整；（１８）グルコース取り込みの強化；（１９）脂肪組織過形成の緩和；（２０）脂肪細胞肥大の緩和；（２１）脂肪細胞前駆細胞から脂肪細胞への変換率の低下；（２２）過食症発生率の低下；（２３）循環アジポネクチン濃度の上昇；（２４）脳脊髄液インスリンレベルの上昇；（２５）ランゲルハンス島のインスリンｍＲＮＡ及びインスリン含量の強調；又は、（２６）インスリンの代謝効率の向上である。
【０２８２】
糖尿病前駆病態、又はI型糖尿病のヒト又は動物に対するＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方の、瞬時的又は持続投与によって、ベータ細胞不能の阻止がもたらされるが、それは、下記の作用の内のいくつか、或いはその全てを含む。すなわち、（１）安静時エネルギー消費の増加；（２）脂肪及び脂肪酸酸化の上昇；（３）血圧の低下、（４）脂肪細胞による脂質タンパクリパーゼの生産が抑えられる；（５）脂肪細胞による脂質分解の強化；（６）脂肪細胞による脂肪酸シンターゼ発現の抑制；（７）脂肪細胞のグリセルアルデヒドフォスフェートデヒドロゲナーゼ（ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｉｄｅｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）の活性が抑えられる；（８）脂肪細胞によって、新規トリグリセリドはほとんど又は全く合成、保存されない、(９) β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現強化、すなわち、脂肪細胞におけるアドレナン機能の改善；(１０）膵臓Ｂ細胞による、グルコース刺激インスリン分泌の低下；（１１）インスリン血症の緩和；（１２）血糖レベルの強化；（１３）脂肪細胞における脱共役タンパク１の発現増大、（１４）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の強調；（１５）血漿トリグリセリド濃度の低下；（１６）循環レプチン濃度の減少；（１７）インスリン受容体の上方調整；（１８）グルコース取り込みの強化；（１９）脂肪組織過形成の緩和；（２０）脂肪細胞肥大の緩和；（２１）脂肪細胞前駆細胞から脂肪細胞への変換率の低下；（２２）過食症発生率の低下；（２３）循環アジポネクチン濃度の上昇；（２４）脳脊髄液インスリンレベルの上昇；（２５）ランゲルハンス島のインスリンｍＲＮＡ及びインスリン含量の強調；又は、（２６）インスリンの代謝効率の向上である。
【０２８３】
心筋梗塞又は発作の危険性を持つ、又は、心臓又は脳への血流回復の外科処置を受けたヒト又は動物に対するＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方の、瞬時的又は持続投与によって、術後の治療成績が改善され、或いは、心筋梗塞又は発作の発生の後、血流回復後、組織の生存が改善され、組織の不能状態が緩和され、かつ、炎症反応の性質が変わる。
【０２８４】
本発明において提供される製剤処方は、肥満症、高脂血症、高血圧、体重維持、Ｉ型糖尿病、糖尿病前駆状態、ＩＩ型糖尿病、或いは、減量、トリグリセリド循環の低下、又はベータ細胞安静が治療効果をもたらすとされる任意の病態において、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の投与用量にたいする薬理動態学及び薬物速度論反応において、ある範囲の重要な変化をもたらすが、その変化は下記の内の一つ以上を含む。すなわち、（１）投与用量の薬理動態作用を、インスリン分泌の抑制で測定した場合、２４時間を超える長さに延長する、（２）小腸における活性製薬成分の実質的取り込みを実現する、（３）大腸における活性製薬成分の実質的取り込みを実現する、（４）活性製薬成分の同じ投与用量において、現行の経口懸濁液又はカプセル処方と比べて、Ｃｍａｘが低下される、（５）単一投与用量により、２４時間以上に渡って、閾値濃度よりも高い、未結合活性製薬成分の循環濃度を実現する、及び、（６）既存のカプセル処方と比べて、治療される個人においてより一貫性をもって薬剤吸収が実現される。
【０２８５】
ヒト及び動物におけるある範囲の病態を治療するように設計された本発明の製薬共同処方は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子と、下記のものの組み合わせを含む。すなわち、（１）利尿剤、（２）血圧を下げる薬、（３）食欲を抑える薬、（４）カンナビノイド受容体拮抗剤、（５）胃のリパーゼの活動を抑える薬、（６）減量を誘発するのに使用される任意の薬、（７）コレステロールを下げる薬、（８）ＬＤＬ結合コレステロールを上げる薬、（９）インスリン感度を改善する薬、（１０）グルコース利用又は取り込みを改善する薬、（１１）アテローム硬化性プラークの発生を抑える薬、（１２）炎症を抑える薬、（１３）抗鬱性を持つ薬、（１４）抗癲癇作用を持つ薬、又は（１５）抗精神病作用を持つ薬、である。
【０２８６】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方による、本発明のヒト又は動物の治療は、下記を含む有害副作用の発生率の低下をもたらす。すなわち、むくみ、塩化ナトリウム及び尿酸排泄率の低下、高血糖、ケトアシドーシス、悪心、嘔吐、消化不良、腸閉塞、及び頭痛であるが、ただしこれらに限定されない。有害副作用の頻度の、この低下は、下記によって実現される。すなわち、（１）個人への投与を治療作用以下の用量で始め、治療的用量に達するまで毎日段階的に用量を増していき、その際、用量のステップアップが行われた日数が２から１０日とする、（２）所望の治療効果を実現するための最小有効用量の使用、（３）胃内移行が完了するまで活性成分の放出を遅らせる製剤処方の使用、（４）  胃内移行が完了するまで活性成分の放出を遅らせる製剤処方の使用、（５）同じ投与用量において、瞬時放出経口懸濁液又はカプセル処方と比べ、低い循環ピーク薬剤レベルをもたらす製剤処方の使用、及び、（６）１日の内で、食事に対し、用量の投与のタイミングの最適化、である。
【０２８７】
プラーダー・ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、コーエン症候群、サミット症候群、アルストレーム症候群、ベルエソン症候群、バルデー・ビードル症候群、又は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ型高脂質タンパク血症を患う患者の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方に基づく本発明による治療は、下記の治療結果のいくつか、又は全てをもたらす。すなわち、（１）減量、（２）体重増加率の低下、（３）過食症の抑制、（４）グルコース耐性障害、糖尿病前駆病態、又は糖尿病発生率の低下、（５）先天的心臓不全発生率の低下、及び、（６）高血圧の緩和、（７）全ての死亡原因の発生率の低下である。
【０２８８】
糖尿病前駆病態被験者の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方に基づく本発明による治療は、下記の治療結果のいくつか、又は全てをもたらす。すなわち、（１）減量、（２）正常なグルコース耐性の回復、（３）糖尿病への進行速度の低下、（４）高血圧の緩和、及び、（５）全ての死亡原因の発生率の低下である。
【０２８９】
糖尿病被験者の、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製剤処方に基づく本発明による治療は、下記の治療結果のいくつか、又は全てをもたらす。すなわち、（１）減量、（２）正常なグルコース耐性の回復、（３）糖尿病の進行速度の低下、（４）グルコース耐性の改善、（５）高血圧の緩和、及び、（６）全ての死亡原因の発生率の低下である。
【０２９０】
体重過剰、肥満、又は肥満傾向のヒト及び動物被験体における疾患の治療において、薬剤と、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の共同投与は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方と、下記の薬剤の受容可能な処方との共同投与を含む。すなわち、（１）シブトラミン、（２）オルリスタット、（３）リモナバント、（４）食欲抑制剤、（５）肥満又は体重過剰な個人において減量を誘発するために使用される任意の薬、（６）非チアジド利尿剤、（７）コレステロールを下げる薬、（８）ＨＤＬコレステロールを上げる薬、（９）ＬＤＬ結合コレステロールを下げる薬、（１０）血圧を下げる薬、（１１）抗鬱作用を持つ薬、（１２）インスリン感度を改善する薬、（１３）グルコース利用又は取り込みを改善する薬、（１４）抗癲癇作用を持つ薬、（１５）抗炎症作用を持つ薬、又は、（１６）循環トリグリセリドを下げる薬、である。
【０２９１】
抗精神病薬で治療される被験者における、体重増加、不全脂血症、又はグルコース耐性障害の治療と予防において、薬剤と、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の共同投与は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方と、下記の薬剤の受容可能な処方との共同投与を含む。すなわち、リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸及びジバルプロエックス、ラモトリジン、一般にモノアミンオキシダーゼ阻害剤と分類される抗鬱剤で、イソカルボキサジド、硫化フェネルジン及び硫化トラニルシプロサミンを含む、トリサイクル抗鬱剤で、ドキセピン、クロミプラミン、アミトリプチリン、マプロイリン（ｍａｐｒｏｉｌｉｎｅ）、デシプロミン（ｄｅｓｉｐｒｏｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、及びプロトリプチリンを含む、テトラサイクル抗鬱剤で、ミアンセリン、ミルタザピン、マプロチリン、オキサプロチリン、デレクヮミン、レボプロトリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｌｉｎｅ）、トリフルカルビン（ｔｒｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、セチプチリン、ロルタラリン（ｌｏｒｔａｌａｌｉｎｅ）、アジプラミン、マレイン酸アプタザピン及びピルリンドールを含む、及び、主要鎮静剤及び非典型的抗精神病薬で、パロプロキシドール（ｐａｌｏｐｒｏｘｉｄｏｌ）、ペルフェナジン、チオリダジン、リスペリドン、クロザピン、オランザピン、及び、クロルプロマジンを含む抗精神病薬である。
【０２９２】
一つの実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として投与され、絶食時インスリンレベルを長期に渡って測定可能な程度に下げるのに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。好ましくは、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、絶食時インスリンレベルを、少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％下げる。絶食時インスリンレベルは、通常、グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を用いて測定される。一晩の絶食後、患者は既知の量のグルコースを服用する。初期グルコースレベルは、血液及び尿における試験前のグルコースレベルを測定することによって求められる。血液のインスリンレベルは、グルコースが服用されて後最大３時間まで毎時間抽出される血液によって測定される。絶食時グルコースアッセイにおいて、グルコース負荷後２時間において２００ｍｇ／ｄｌを超える血漿グルコース値を持つ個人は、グルコース耐性障害を示す。
【０２９３】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として投与され、長期に渡って減量を誘発するのに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。
【０２９４】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として投与され、長期に渡って安静時エネルギー消費を上げるのに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。
【０２９５】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として投与され、長期に渡って脂肪及び脂肪酸の酸化を上げるのに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。
【０２９６】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として投与され、長期に渡って減量を誘発するのに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。
【０２９７】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として投与され、長期に渡って体重を維持するのに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。
【０２９８】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として投与され、長期に渡って減量を誘発するのに必要な閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、かつ維持する。
【０２９９】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として、長期に渡って体脂肪を２５％以上、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％下げるために投与される。
【０３００】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として、長期に渡って内臓脂肪の堆積を選択的に下げるために投与される。
【０３０１】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として、長期に渡って内臓脂肪の堆積及び他の脂肪堆積を下げるために投与される。
【０３０２】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、正常血中インスリンを持つ体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として投与され、長期に渡って減量を誘発するのに必要な閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、かつ維持する。
【０３０３】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、糖尿病前駆状態の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として投与され、長期に渡って糖尿病への移行を阻止するのに必要な閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、かつ維持する。
【０３０４】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子は、Ｉ型糖尿病の個人に対し、経口懸濁液、又は瞬時放出カプセル又は錠剤、又は調節放出処方、又は経皮処方、又は鼻腔内処方として投与され、長期に渡ってベータ細胞の安静を誘発するのに必要な閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、かつ維持する。
【０３０５】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の単回投与が、治療を必要とする個人に対し投与され、インスリンの分泌を２４時間以上に渡って下げるのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３０６】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方が、治療を必要とする個人に対し２４時間当たり１回以下長期的に投与され、インスリンの分泌を連続的に下げるのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３０７】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の単回投与が、治療を必要とする個人に対し投与され、循環における非エステル化脂肪酸を２４時間以上に渡って上げるのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３０８】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方が、治療を必要とする個人に対し２４時間当たり１回以下長期的に投与され、循環における非エステル化脂肪酸を連続的に上げるのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３０９】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の単回投与が、治療を必要とする個人に対し投与され、循環における低血糖を２４時間以上に渡って治療するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３１０】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方が、治療を必要とする個人に対し長期的に２４時間当たり１回以下投与され、低血糖を連続的に治療するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３１１】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方が、治療を必要とする個人に対し長期的に２４時間当たり１回以下投与され、減量を連続的に誘発するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３１２】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方が、治療を必要とする個人に対し長期的に２４時間当たり１回以下投与され、減量を連続的に誘発するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。なぜなら、一旦若干の減量が見られたならば、代替治療は再度の体重増加となるので、肥満個人の体重を維持することが好ましいからである。
【０３１３】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方が、治療を必要とする個人に対し長期的に２４時間当たり１回以下投与され、循環グリセリドレベルを連続的に下げるのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３１４】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の単回投与が、治療を必要とする個人に対し投与され、循環における虚血性又は再循環損傷を２４時間以上抑えるか、又は阻止するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３１５】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方が、治療を必要とする個人に対し長期的に２４時間当たり１回以下投与され、循環における虚血性又は再循環損傷を連続的に抑えるか、又は阻止するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３１６】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の治療における有害作用頻度は、治療を必要とする個人に対し、ジアゾキシド又はその誘導体の製薬学的に許容可能な処方を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、第１用量は、故意に治療作用以下とし、その後、毎日の用量を、治療用量に達するまで、段階的に上昇させる。
【０３１７】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の治療における有害作用頻度は、治療を必要とする個人に対し、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、活性成分は、胃内移行が完了するまでは処方から放出されない。
【０３１８】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の治療における有害作用頻度は、治療を必要とする個人に対し、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、活性成分は、胃内移行が完了するまでは処方から放出されない。
【０３１９】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の治療における有害作用頻度は、治療を必要とする個人に対し、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、活性成分の最大循環濃度は、経口懸濁液又はカプセル処方による同じ用量投与によって実現されるものよりも低い。
【０３２０】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の治療における有害作用頻度は、治療を必要とする個人に対し、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、第１用量は、故意に治療作用以下とし、その後、毎日の用量を、治療用量に達するまで、段階的に上昇させ、活性成分は、胃内移行が完了するまでは処方から放出されず、かつ、活性成分の最大循環濃度は、経口懸濁液又はカプセル処方による同じ用量投与によって実現されるものよりも低い。
【０３２１】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の治療における有害作用頻度は、治療を必要とする個人に対し、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、第１用量は、故意に治療作用以下とし、その後、毎日の用量を、治療用量に達するまで、段階的に上昇させ、活性成分は、胃内移行が完了するまでは処方から放出されず、活性成分の最大循環濃度は、経口懸濁液又はカプセル処方による同じ用量投与によって実現されるものよりも低く、かつ、最大用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日未満である。
【０３２２】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の治療における有害作用頻度は、治療を必要とする個人に対し、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、第１用量は、故意に治療作用以下とし、その後、毎日の用量を、治療用量に達するまで、段階的に上昇させ、活性成分は、胃内移行が完了するまでは処方から放出されず、活性成分の最大循環濃度は、経口懸濁液又はカプセル処方による同じ用量投与によって実現されるものよりも低く、かつ、最大用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇ／日未満である。
【０３２３】
別の実施態様では、体重過剰又は肥満の個人の治療は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の２４時間当たり１回の投与によって減量に関して最適化される。すなわち、処方からの活性成分の放出は、少なくとも１２時間はほぼゼロ桁放出を実現するように修飾される。
【０３２４】
別の実施態様では、体重過剰又は肥満の個人の治療は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の２４時間当たり１回の投与によって減量に関して最適化される。すなわち、処方からの活性成分の放出は、少なくとも１８時間はほぼゼロ桁放出を実現するように修飾される。
【０３２５】
別の実施態様では、体重過剰又は肥満の個人の治療は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の２４時間当たり１回の投与によって減量に関して最適化される。すなわち、処方からの活性成分の放出は、少なくとも１２時間薬剤循環濃度の上昇を実現するように修飾される。
【０３２６】
別の実施態様では、体重過剰又は肥満の個人の治療は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の２４時間当たり１回の投与によって減量に関して最適化される。すなわち、処方からの活性成分の放出は、少なくとも１８時間薬剤循環濃度の上昇を実現するように修飾される。
【０３２７】
別の実施態様では、体重過剰又は肥満の個人の治療は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の２４時間当たり１回の投与によって減量に関して最適化される。すなわち、処方からの活性成分の放出は、インスリンの基礎分泌のパターンにマッチするように修飾される。
【０３２８】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の治療における有害作用頻度は、治療を必要とする肥満傾向の個人に対し、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、第１用量は、故意に治療作用以下とし、その後、毎日の用量を、治療用量に達するまで、段階的に上昇させ、活性成分は、胃内移行が完了するまでは処方から放出されず、活性成分の最大循環濃度は、経口懸濁液又はカプセル処方による同じ用量投与によって実現されるものよりも低く、かつ、最大用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日未満である。
【０３２９】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の治療における有害作用頻度は、治療を必要とする肥満傾向の個人に対し、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、第１用量は、故意に治療作用以下とし、その後、毎日の用量を、治療用量に達するまで、段階的に上昇させ、活性成分は、胃内移行が完了するまでは処方から放出されず、活性成分の最大循環濃度は、経口懸濁液又はカプセル処方による同じ用量投与によって実現されるものよりも低く、かつ、最大用量は、１．７５ｍｇ／ｋｇ／日未満である。
【０３３０】
別の実施態様では、肥満傾向の個人の治療は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の２４時間当たり１回の投与によって体重維持に関して最適化される。すなわち、処方からの活性成分の放出は、少なくとも１２時間はほぼゼロ桁放出を実現するように修飾される。
【０３３１】
別の実施態様では、肥満傾向の個人の治療は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の２４時間当たり１回の投与によって体重維持に関して最適化される。すなわち、処方からの活性成分の放出は、少なくとも１８時間はほぼゼロ桁放出を実現するように修飾される。
【０３３２】
別の実施態様では、肥満傾向の個人の治療は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の２４時間当たり１回の投与によって体重維持に関して最適化される。すなわち、処方からの活性成分の放出は、少なくとも１２時間薬剤循環濃度の上昇を実現するように修飾される。
【０３３３】
別の実施態様では、肥満傾向の個人の治療は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の２４時間当たり１回の投与によって体重維持に関して最適化される。すなわち、処方からの活性成分の放出は、少なくとも１８時間薬剤循環濃度の上昇を実現するように修飾される。
【０３３４】
別の実施態様では、肥満傾向の個人の治療は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方の２４時間当たり１回の投与によって体重維持に関して最適化される。すなわち、処方からの活性成分の放出は、インスリンの基礎分泌のパターンにマッチするように修飾される。
【０３３５】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、又は肥満の個人に対し減量を誘発するようにシブトラミンと共に投与される。
【０３３６】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、又は肥満の個人に対し減量を誘発するようにオルリスタットと共に投与される。
【０３３７】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、又は肥満の個人に対し減量を誘発するようにリモナバンと共に投与される。
【０３３８】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、又は肥満の個人に対し減量を誘発するように食欲抑制剤と共に投与される。
【０３３９】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、又は肥満の個人に対し減量を誘発するように抗鬱剤と共に投与される。
【０３４０】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、又は肥満の個人に対し減量を誘発するように抗癲癇剤と共に投与される。
【０３４１】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、又は肥満の個人に対し減量を誘発するように非チアジド利尿剤と共に投与される。
【０３４２】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、又は肥満の個人に対し減量を誘発するようにジアゾキシドとは異なる機構によって減量を誘発する薬剤と共に投与される。
【０３４３】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し減量を誘発するように血圧を下げる薬と共に投与される。
【０３４４】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し減量を誘発するようにコレステロールを下げる薬と共に投与される。
【０３４５】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し減量を誘発するようにＨＤＬ関連コレステロールを上げる薬と共に投与される。
【０３４６】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、インスリン感度を改善する薬と共に投与される。
【０３４７】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、抗炎症剤と共に投与される。
【０３４８】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、循環トリグリセリドを下げる薬と共に投与される。
【０３４９】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解したシブトラミンと共に投与される。
【０３５０】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、オルリスタット、又は胃のリパーゼの活動を抑える他の活性剤と共に投与される。
【０３５１】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解した非チアジド利尿剤と共に投与される。
【０３５２】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解した食欲抑制剤と共に投与される。
【０３５３】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解したカンナビノイド受容体拮抗剤と共に投与される。
【０３５４】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解した抗コレステロール血症活性剤と共に投与される。
【０３５５】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解した抗高血圧活性剤と共に投与される。
【０３５６】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解したインスリン感作活性剤と共に投与される。
【０３５７】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解した抗炎症活性剤と共に投与される。
【０３５８】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解した抗鬱剤と共に投与される。
【０３５９】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解した抗癲癇活性剤と共に投与される。
【０３６０】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解した、アテローム硬化性プラークの発生を抑える活性剤と共に投与される。
【０３６１】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の製薬学的に許容可能な処方は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の個人に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な処方に溶解したトリグリセリドの循環濃度を下げる活性剤と共に投与される。
【０３６２】
体重過剰、肥満、又は肥満傾向個人における循環トリグリセリドの低下は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体傾向剤形の有効量を投与するステップによって実現される。
【０３６３】
ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体経口剤形は、治療を必要とする体重過剰又は肥満の個人に対し体重の維持のために投与される。なぜなら、一旦若干の減量が見られたならば、代替治療は再度の体重増加となるので、肥満個人の体重を維持することが好ましいからである。
【０３６４】
体重過剰又は肥満の個人において初期体脂肪の２５％を超える減量を誘発する方法において、該方法は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体経口剤形の長期投与によって実現される。
【０３６５】
体重過剰又は肥満の個人において初期体脂肪の５０％を超える減量を誘発する方法において、該方法は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体経口剤形の長期投与によって実現される。
【０３６６】
体重過剰又は肥満の個人において初期体脂肪の７５％を超える減量を誘発する方法において、該方法は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体経口剤形の長期投与によって実現される。
【０３６７】
体重過剰又は肥満の個人において内蔵脂肪の選択的減量を誘発する方法において、該方法は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体経口剤形の長期投与によって実現される。
【０３６８】
体重過剰又は肥満の個人において体脂肪の減量及び循環トリグリセリドの低下を誘発する方法において、該方法は、ＫＡＴＰチャンネル開放因子の固体経口剤形の長期投与によって実現される。
【０３６９】
次に、本発明は、下記の非限定的実施例を参照しながら説明される。
【実施例】
【０３７０】
Ａ．カリウムＡＴＰチャンネル活性化因子含有処方
１．圧縮錠剤処方
【０３７１】
約１５−３０重量％のジアゾキシド又はその誘導体を、約５５−８０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約３−１０重量／容量％のエチルセルロース、及び、それぞれ３重量％未満のステアリン酸マグネシウム（潤滑剤として）とタルク（滑走剤として）と混合する。この混合物を用いて、Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈ  ４（４）：１−９（２００３）に記載されるように圧縮錠剤を製造する。錠剤は、微粒子のところで後述するように薄層でコートされる。
【０３７２】
１００ｍｇのジアゾキシド又はその誘導体を含む錠剤はまた、約４００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び１０ｍｇのエチルセルロースを含む。５０ｍｇのジアゾキシド又はその誘導体を含む錠剤はまた、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び５ｍｇのエチルセルロースを含む。２５ｍｇのジアゾキシド又はその誘導体を含む錠剤はまた、約１００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び２．５ｍｇのエチルセルロースを含む。
【０３７３】
２．ジアゾキシドのカプセル包摂コート被覆微粒子処方
【０３７４】
ジアゾキシド又はその誘導体は、よく知られる方法に従ってカプセル包摂して微粒子とした（例えば、米国特許第６，０２２，５６２号参照）。ジアゾキシド又はその誘導体単独、又は、１種又はそれ以上の適当な賦形剤と組み合わせたものを含む、直径１００から５００ミクロンの微粒子を、顆粒形成器の助けを借りて形成し、次に篩にかけて適当なサイズを持つ微粒子に分離する。微粒子は、市販の装置（例えば、Ｕｎｉｇｌａｔｔ  Ｓｐｒａｙ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅ）を用いてスプレイ乾燥によって薄層でコートする。この薄層は、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリビニルピロリドン、及び／又は、ポリアクリルアミドを含む。薄層のためのコーティング液は可塑剤を含んでもよい。可塑剤は、ひまし油、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、及びサリチル酸でもよい。コーティング液はまた潤滑剤を含んでもよい。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、又は、ラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎａｔｅｄ  ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｌａｕｒａｔｅ）であってもよい。コーティング液は更に、薄層をコートした粒子の凝集を防止するために、賦形剤、例えば、タルク、コロイド状シリカ、又は、この二つを１．５から３重量％で加えた混合物を含んでもよい。
【０３７５】
３．調節放出のためのジアゾキシド又はその誘導体の錠剤処方
【０３７６】
混合の前に、活性成分及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４ＭＰ）の両方を、ＡＳＴＭ８０メッシュの篩を通過させる。混合物は、１部のジアゾキシド又はその誘導体を、４部のヒドロキシプロピルセルロースに対して形成される。十分な混合の後、十分量のエチルセルロースのエタノール液を、顆粒化剤としてゆっくりと加える。最終処方における錠剤当たりのエチルセルロースの量は、約１／１０部である。顆粒化剤の混合によって得られるマスを、２２／４４メッシュに通過させる。得られた顆粒を、４０℃で１２時間乾燥させ、その後、デシケーター中で室温で１２時間保存する。一旦乾燥したならば、４４メッシュで残った顆粒を、１５％微粒子（４４メッシュを通過した顆粒）と混合する。タルク及びステアリン酸マグネシウムを滑走剤及び潤滑剤として、それぞれ重量２％として加える。着色剤も加えられる。錠剤は、１回パンチ錠剤圧縮機によって圧縮される。
【０３７７】
４．調節放出を実現する、ジアゾキシド又はその誘導体の圧縮錠剤形の処方
【０３７８】
約２０−４０重量％のジアゾキシド又はその誘導体を、約３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶＰ）、及び約２０−４０重量％の流動的ラクトースと混合する。この混合物を水を加えて顆粒化する。顆粒化混合物を湿式粉砕し、１１０℃で１２時間乾燥する。乾燥混合物を乾式粉砕する。粉砕後、２５重量％のエチルセルロースを加える（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦＰ又はＥｔｈｏｃｅｌ  １００ＦＰ）、その後、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを加える。着色剤も加えられる。錠剤は、１回パンチ錠剤圧縮機（Ｄａｓｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｓｔｅｒ  ａｔ  ＡＡＰＳ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｎｏｖ  １０−１４（２００２））によって圧縮される。
【０３７９】
５．調節放出を実現する、ジアゾキシド又はその誘導体の圧縮コート被覆錠剤形の処方
【０３８０】
錠剤コアは、１００  ｍｇのジアゾキシド又はその誘導体を、１０ｍｇのエチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦＰ）と、又は、７５ｍｇのジアゾキシド又はその誘導体を、２５ｍｇのラクトース、及び１０ｍｇのエチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦＰ）と、又は、５０ｍｇのジアゾキシド又はその誘導体を、５０ｍｇのラクトース、及び１０ｍｇのエチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦＰ）と混合することによって処方される。錠剤コアは、凹型道具を備えた自動プレス機において形成される。加圧コーティングは、４００ｍｇのエチレンオキシド（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ凝固剤）を適用し、３０００ｐｓｉまで圧縮する（Ｄａｓｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｓｔｅｒ  ａｔ  ＡＡＰＳ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｎｏｖ  １０−１４（２００２））ことから成る。
【０３８１】
６．浸透圧調節放出システムによるジアゾキシド又はその誘導体の調節放出剤形
【０３８２】
ジアゾキシド又はその誘導体は、浸透圧的に調節される放出システムとして処方される。一般に、二つの成分と、活性剤の放出を駆動する膨張性ヒドロゲルを、ジアゾキシド又はその誘導体と組み合わせて、半透の、二層の外套膜とする。
【０３８３】
浸透圧搬送システムとして、適応され、設計され、形態を付与された剤形は、下記のように製造される。すなわち、先ず、ジアゾキシド又はその誘導体組成物を、ジアゾキシド又はその誘導体及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを一緒に混ぜ合わせることによって、ポリエチレンオキシドの均一な混合物とする。次に、乾燥質量の７０％の重量を持つ変性無水エタノールを、かき回しながら５分間に渡ってゆっくりと加える。新たに調製した湿式顆粒物を、２０メッシュスクリーンでろ過し、室温で１６時間乾燥し、再び２０メッシュスクリーンを通過させてろ過する。最後に、ろ過した顆粒物を、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと５分間混ぜ合わせる。
【０３８４】
ヒドロゲル組成物は、下記のように調製する。先ず、６９重量％のポリエチレンオキシド、２５重量％の塩化ナトリウム、及び１重量％の酸化第二鉄を別々に、４０メッシュスクリーンでろ過する。次に、ろ過した成分を全て、５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合して、均一な混合物を形成する。次に、乾燥質量の５０％に等しい、ある容量の変性無水アルコールを、この混合物にかき回しながら５分間に渡ってゆっくりと加える。この新たに調製した湿式顆粒物を、２０メッシュスクリーンでろ過し、室温で１６時間乾燥し、再び２０メッシュスクリーンを通過させてろ過する。ろ過した顆粒物を、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと５分間混ぜ合わせる（Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第６，３６１，７９５号を参照されたい）。
【０３８５】
ジアゾキシド又はその誘導体組成物とヒドロゲル組成物とは圧縮されて二重層錠剤とされる。先ず、ジアゾキシド又はその誘導体組成物が加えられ、突き固められ、次に、ヒドロゲル組成物が加えられ、層構造が、２トンの加圧ヘッドによって加圧されて、密着層状となる。
【０３８６】
二層構造体は、半透膜壁（すなわち、薄層）でコートされる。壁形成組成物は、３９．８％アセチル含量、及び７％のポリエチレングリコールを有する、９３％セルロースアセテートを含む。壁形成組成物は、この二層構造体の上及び周囲に噴霧として吹き付けられる。
【０３８７】
最後に、出口通路が、半透壁を通じて開けられ、ジアゾキシド又はその誘導体の薬剤層を、剤形システムの外部に接続させる。残余の溶媒は、５０℃及び５０％湿度で乾燥することによって除去する。次に、この浸透圧システムを５０℃で乾燥し、過剰の水分を除去する（例えば、Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉによる米国特許第６，３６１，７９５号を参照されたい）。
【０３８８】
７．ジアゾキシドの塩の調製
【０３８９】
ジアゾキシドの塩酸塩は、１モルのジアゾキシド（２３０．７ｇ）を、５００ｍｌのＥｔＯＨに溶解することによって調製される。乾燥ＨＣｌを、容器の重量が３６ｇ増加するまで、この溶液に通す。ＨＣｌの添加中、ジアゾキシドの塩酸塩は粉末として沈殿する。この塩をろ過し、乾燥ＥｔＯＨで洗浄する。
【０３９０】
Ｂ．インビトロ肥満試験
１．肥満症動物モデル
【０３９１】
本明細書に記載されたように調製されたジアゾキシド又は誘導体の処方は、Ｓｕｒｗｉｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１：３６３０−３６３７（２０００））によって記載される肥満症の動物モデルにおいて効力を試験することが可能である。簡単に言うと、４週齢のＢ６雄性マウスを、１２時間昼光、１２時間暗黒サイクルを持つ温度調節室（２２℃）についてケージ当たり５匹収容される。高脂肪（ＨＦ）及び低脂肪（ＬＦ）実験食餌は、それぞれ、脂肪から、カロリーの５８％及び１１％を含む。１群のマウスは、実験の最初の４週間ＨＦ食餌で養い、残りの１５匹のマウスはＬＦ食餌で養った。ＬＦ食餌を割り当てられたマウスは、実験中この食餌でずっと養われ、痩せ型コントロールマウスの参照群として用いられた。４週目、全てのＨＦ食餌マウスは、再び２群に割り当てられた。第１群は、実験を通じてＨＦ食事で養われ、肥満対照群として用いられた。残りの３群のマウスは、ＨＦ食餌で養われ、かつ、経口カテーテルを介する単回投与によって、約１５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、ジアゾキシド又はその誘導体の調節放出処方を投与される。動物は毎週体重を測定し、食餌消費は、週に２度ケージ毎に行い、これを、食餌が４週目で切り換えられるまで続ける。４週目からは、体重と食物摂取は毎日定量される。食餌効率（消費されたＣａｌ当たりに獲得された体重のグラム数）を、ケージ毎に計算する。インスリン、グルコース、及び、レプチンの分析用サンプルを、２４日目（食餌が切り換えられる４日前）、３２日目（変更の４日後）、及び、その後は２週間に１回採取する。全ての場合において、サンプル採取の８時間前に食餌は全て取り除かれる。グルコースは、グルコースオキシダーゼ法によって分析される。インスリン及びレプチン濃度は、二重抗体ＲＩＡによって定量される。インスリンアッセイは、ラット標準に基づき、レプチンアッセイはマウス標準を用いる。実験の終了時に、食後の血漿サンプルを収集し、トリグリセリド及び非エステル化脂肪酸濃度について分析する。４週間の薬剤処置の後、各群よりの１０匹の動物からなるサブセットを屠殺する。副睾丸の白色脂肪組織（ＥＷＡＴ）、腹膜後腔（ＲＰ）脂肪、肩甲骨間褐色脂肪組織（ＩＢＡＴ）脂肪塊、及び消化管筋肉を取り出し、余分を切り落として形を整え、重さを量る。パーセント体脂肪は、副睾丸脂肪塊の重量から推定する。各群より得た５匹の動物から成るサブセットは、腹腔に０．５ｇ／ｋｇのグルコースを注入した。注入３０分後、血漿サンプルを採取し、グルコースオキシダーゼ法によりグルコース含量を分析した。
【０３９２】
２．ヒトの肥満症の治療
【０３９３】
本明細書に記載するように調製される、ジアゾキシド又はその誘導体の処方について、肥満のヒトにおける効力を試験することが可能である。実験は、Ａｌｅｍｚａｄｅｈ（Ａｌｅｍｚａｄｅｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｃｒ  Ｍｅｔａｂ  ８３：１９１１−１９１５（１９９８））によって記載される通りに行われる。被験者は、ボディマス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上の、中等から病的に肥満の成人から成る。各被験者は、最初の評価において徹底的な身体検査を受ける。体重は、標準的な電子秤で測定され、体組成はＤＥＸＡによる。
【０３９４】
実験の開始前に、被験者は全て、１週間の準備期間に低カロリー食を与えられる。これは、規則を守りそうもないと思われる個人を排除し、かつ、処置前に安定な体重を確保するために設計される。最大５０名の患者が、薬剤の各用量について試験される。毎日の用量は、１００、２００、及び３００ｍｇ／日と設定される。日毎の用量は、投与のために２回用量に分割される。用量は、各投与時において、１、２、又は３個の、５０ｍｇカプセル又は錠剤として投与される。患者は、それぞれ、連日、最大１２ヶ月投与される。患者は毎週検査し、体重を量り、何か副作用又は付随病態が無いかどうか尋ねる。
【０３９５】
各患者から、２４時間食餌日記が得られる。食餌日記は、標準的コンピュータソフトウェアプログラムを用いて分析する。全ての患者に低カロリー食が与えられ、かつ、規則的運動に参加することが奨励される。
【０３９６】
開始前と、実験の終了後、下記の検査室試験が実行される。すなわち、血圧、絶食時血漿グルコース、インスリン、コレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、及び、グリコヘモグロビン、及び、血漿由来脂肪酸の出現及び酸化速度の測定値。更に、グルコース不耐性及び／又は電解質異常の証拠を示す被験者を特定するために、通例の化学的プロフィールと絶食時血漿グルコースを獲得する。血漿グルコースはグルコースオキシダーゼ法によって分析する。
【０３９７】
インスリン濃度は、二重抗体キットを用いＲＩＡによって定量される。コレステロール及びトリグリセリドは、酵素法によって測定される。血漿ＦＦＡは、酵素比色法によって定量される。ＳＩは、修飾された動物モデルを用いグルコース耐性テスト（ＩＶＧＴＴ）によって評価される。一晩の絶食の後、グルコース（３００ｍｇ／ｋｇ）をボーラス投与し、次いで（２０分後）、インスリンをボーラス投与した。グルコース及びインスリン定量用血液を、反対側静脈から、−３０，−１５，０，２，３，４，５，６，８，１０，１９，２２，２５，３０，４０，５０，７０，１００，１４０，及び１８０分時に得る。ＳＩ及びグルコース効果（ＳＧ）は、Ｂｅｒｇｍａｎの修正版最小モデルコンピュータプログラムを用いて、実験前及び完了後において計算する。グルコースに対する急性反応は、ＩＶＧＴＴの最初の１９分に渡って求め、グルコースの消失速度（Ｋｇ）は、ＩＶＧＴＴの８−１９分から求める。体組成は、実験前及び完了後において生体電気インピーダンスによって測定する。安静時エネルギー消費（ＲＥＥ）は、一晩１２時間の絶食後、被験者を３０分仰向けに寝かせて間接的熱量測定によって測定する。尿は、対応する２４時間に渡って採取し、実験前後の、総窒素の測定及び基質利用の定量を行う。
【０３９８】
３．ジアゾキシド及びフェンテルミンの共同投与によるヒトの肥満症の治療
【０３９９】
中等度から病的肥満で、ボディマス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満したヒトにおいてジアゾキシド又はその誘導体の固体経口剤形、及びフェンテルミンの長期共同投与の評価を行う。各被験者は、最初の評価において徹底的な身体検査を受ける。体重は、標準的な電子秤で測定され、体組成はＤＥＸＡによる。
【０４００】
実験の開始前に、被験者は全て、１週間の準備期間に低カロリー食を与えられる。これは、規則を守りそうもないと思われる個人を排除し、かつ、処置前に安定な体重を確保するために設計される。最大１００名の患者が試験される。ジアゾキシドの日毎の用量は２００ｍｇに設定される。日毎の用量は、投与のために２回用量に分割される。用量は、各投与時において、１００ｍｇカプセル又は、１００ｍｇ錠剤として投与される。患者は、それぞれ、連日、最大１２ヶ月投与される。患者は２週間置きに検査し、体重を量り、何か副作用又は付随病態が無いかどうか尋ねる。
【０４０１】
患者は全て低カロリー食に連続的に依存し、かつ、規則的運動に参加することが奨励される。開始前と、実験の終了後、上の実施例で記載される検査室試験が実行される。
【０４０２】
４．糖尿病前駆状態のヒトにおける糖尿病の予防
【０４０３】
本実施例は、糖尿病前駆状態の個人において、糖尿病の出現を阻止するためのジアゾキシドの使用を記載する。実験に含まれた個人は皆、二つの方法の内の一方で測定した場合糖尿病を発症する危険度が高かった。絶食時グルコースアッセイでは、彼等は、１００から１２５ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース値を有し、絶食時グルコースの欠陥を示し、経口的グルコース耐性試験では、グルコース負荷後２時間で１４０から１９９ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース値を有し、グルコース耐性の欠陥を示す。治療は、どちらかの基準を満たした全ての個人に対して行われる。治療される個人は、１日当たり２００ｍｇのジアゾキシドを、１００ｍｇのカプセル又は錠剤を１日当たり２回か、或いは、２個の１００ｍｇカプセル又は錠剤を１日当たり１回として服用する。プラシーボ治療される個人は、１個のプラシーボカプセル又は錠剤を１日当たり２回、或いは、２個のプラシーボカプセル又は錠剤を１日当たり１回として服用する。
【０４０４】
治療は、ＯＧＴＴ又は絶食時グルコースを毎月測定しながら１年間続ける。
【０４０５】
５．糖尿病患者治療のための、ジアゾキシドＨＣｌ及びメトフォルミンＨＣｌの持続放出共同処方の使用
【０４０６】
ジアゾキシドＨＣｌ及びメトフォルミンＨＣｌの持続放出共同処方は、７５０ｍｇのメトフォルミンＨＣｌ及び１００ｍｇのジアゾキシドＨＣｌを含む圧縮錠剤基質を形成することによって製造される。これらの活性成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム（約５％（ｗ／ｗ））、ヒプロメロース（約２５％（ｗ／ｗ））、及び、ステアリン酸マグネシウム（＜２％（ｗ／ｗ））と混合する。圧縮錠剤は更に、水和速度と薬剤放出を調節するために、エチルセルロース（８０％（ｗ／ｗ））、及びメチルセルロース（２０％（ｗ／ｗ））の混合物の薄層でコートされる。
【０４０７】
ＩＩ型糖尿病患者は、１日当たり１回２錠、又は１２時間置きに１錠の投与によって経口剤形による治療を受ける。薬剤による患者の治療は、二つの治療終点の内の一方が達せられるまで、又は、患者が投与によって治療利益を得ている限り、続けられる。治療を止める決断の根拠となる二つの治療終点は、患者のボディマス指数（ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２））が１８と２５の間に達すること、又は、治療の無い場合でも正常なグルコース耐性が再び確立することを含む。患者は定期的に（ａ）経口グルコース耐性試験によるグルコース耐性、（ｂ）標準的血中グルコースアッセイによる血糖調節、（ｃ）体重増加又は減少、（ｄ）糖尿病合併症の進行、及び（ｅ）上記活性成分の使用に関連する有害作用、について監視される。
【０４０８】
６．オランザピンによって治療される患者における体重増加の阻止又は治療
【０４０９】
分裂病に対する薬物療法は、精神分裂病に関するＤＳＭ  ＩＩＩ−Ｒ基準に合致した患者について始められる。患者には、１０ｍｇのオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ，Ｌｉｌｌｙ）が１日１回投与される。分裂病患者に対する補助療法は、２５０ｍｇ当量のバルプロ酸を、ジバルプロエックスナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ）として与えることを含む。この抗精神病薬の組み合わせで治療される患者において高頻度に見られる有害事象は、増量、不全脂血症、及びグルコース耐性障害、及び、代謝症候群である。増量、不全脂血症、及びグルコース耐性障害、及び、代謝症候群は、治療的有効量のＫＡＴＰチャンネル開放因子の共同投与によって治療される。患者は、２００ｍｇ／日のジアゾキシドを、１日１回の錠剤処方として投与されて治療される。ジアゾキシドの投与は、増量、不全脂血症、及びグルコース耐性障害、及び、代謝症候群が適正に回復されるまで、又は、オランザピンによる患者の治療が中断されるまで続けられる。不全脂血症は、総計、ＨＤＬ、及びＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、及び非エステル化脂肪酸の循環濃度を測定することによって検出される。グルコース耐性障害は、経口による、又は、静注によるグルコース耐性試験によって検出される。代謝症候群は、その最重要危険因子、すなわち、中心肥満、不全脂血症、グルコース耐性障害、及び、炎症に先行する重要サイトカインを含む危険因子を測定することによって検出される。
【０４１０】
本明細書に引用された特許及びその他の参考文献は全て、本発明が関わる当業者の技術レベルを示すものであり、これらの引用文献は、参照することにより、表及び図を含むその全体が、各参考文献が個別に参照によってその全体が含められるとする場合と同程度に、本明細書に含められる。
【０４１１】
当業者であれば、本発明は、言及された目的及び利点を獲得するためばかりでなく、その中に内在する目的や利点を獲得するにもよく適応していることがすぐに了解されるであろう。本明細書において、現在好ましい実施態様を表すものして記載される方法、変法、及び組成物は例示であって、本発明の範囲を限定するものと意図されてはいない。該範囲内での変化、及び他の用法が、当業者には思い浮かぶであろう。それらは、本発明の精神の中に含まれるもので、本発明の範囲によって定義される。
【０４１２】
本明細書に与えられる定義は、別様に指示しない限り、当業者によって一般的に理解される意味から隔てられることを意図しない。
【０４１３】
本明細書に具体的に説明された本発明は、本明細書に特異的に開示されない何かの要素（単複）、又は、何かの限定（単複）が無くとも、適切に実施することが可能である。従って、例えば、「具える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、広く、限定無く読み取らなければならない。更に、本明細書に用いられる用語及び表現は、記述の用語として用いられるのであって、限定の用語として用いられるものではなく、また、それらの用語及び表現の使用には、示し、記述された特質、又はその部分の任意の等価物を排除する意図は無く、むしろ、ここに主張される本発明の範囲内において種々の修飾が可能であることが認識される。従って、本発明は、好ましい実施態様及び選択的特質に基づいて特異的に開示されてきたわけであるが、本明細書に具体化された本発明の修飾及び変異種に当業者が依存することもあるかもしれないが、そのような修飾及び変異種は、本発明の範囲内にあるものと見なされることを理解しなければならない。
【０４１４】
本発明は、本明細書において広く、一般的に記述された。一般的開示の範囲の中に入る、より狭い種及び下位群もそれぞれ、本発明の一部を形成する。これは、属から任意の主題を外すことは、その摘出される材料が本明細書の中で特異的に記述されると否とを問わず、否定的限定であるとする条件付きで、本発明の一般的記述を含む。
【０４１５】
他の実施態様は、頭書の特許請求項の中にある。更に、本発明の特質又は局面が、マーカッシュ群として記述される場合でも、当業者であれば、本発明はまた、そのマーカッシュ群の個別の員又は下位群としても記述されることを認識されるであろう。
【国際調査報告】
2008510835.tif 000012