(57)【要約】  本発明は、シナカルセト塩酸塩結晶フォームIの調製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約13.9、19.0、21.3、25.5±0.2°2θでの粉末XRDピークにより特徴づけられる、結晶形のシナカルセト（cinacalcet）塩酸塩の調製方法であって、
a. シナカルセト塩酸塩が低い溶解性を有する溶媒中、シナカルセト塩基の溶液を供給し；
b. 前記溶液を塩酸により酸性化し、反応混合物を得；
c. 前記反応混合物を維持し、沈殿物を得；そして
d. 沈殿されたシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
前記溶媒が、水、C3-C6ケトン、C5-C8脂肪族又は芳香族炭化水素、酢酸エチル以外のC3-C6エステル、C2-C5アルコール、C2-C5エーテル、DMAc、DMF、DMSO、NMP及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、水、アセトン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ジエチルエーテル、イソブチルアセテート、トルエン、MTBE、エタノール、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、DMAc、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン及びシクロヘキサンから成る群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、水、トルエン、アセトン及びMTBEから成る群から選択される請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記塩酸が、気体又は水性である請求項１〜４のいずれかの１項記載の方法。
【請求項６】
追加の沈殿物が形成されなくなるまで、気体塩酸により前記溶液を酸性化することをさらに含んで成る請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記反応混合物を約20分〜約72時間、維持することを含んで成る請求項１〜６のいずれかの１項記載の方法。
【請求項８】
シナカルセト塩酸塩を回収するために、沈殿物を濾過し、洗浄し、そして乾燥することをさらに含んで成る請求項１〜７のいずれかの１項記載の方法。
【請求項９】
前記沈殿物を、減圧下で約45℃〜約55℃の温度で乾燥することをさらに含んで成る請求項８記載の方法。
【請求項１０】
約13.9、19.0、21.3、25.5±0.2°2θでの粉末XRDピークにより特徴づけられる、結晶形のシナカルセト塩酸塩の調製方法であって、
a. 図４に実質的に示されるようなXRDディフラクトグラムにより特徴づけられる、水、MTBE及びC5−C8アルカンから成る群から選択された溶媒中、非晶性シナカルセト塩酸塩のスラリーを供給し；
b. 前記スラリーを、ほぼ室温〜還流温度で約２〜30時間、維持し；そして
c. シナカルセト塩酸塩結晶フェームIを回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、水、MTBE又はn-ヘキサンである請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、前記非晶性シナカルセト塩酸塩1g当たり約５〜約25mlの量で使用される請求項10又は11記載の方法。
【請求項１３】
前記スラリーが、少なくとも約２時間、維持される請求項10〜12のいずれかの１項記載の方法。
【請求項１４】
前記スラリーが、約２〜約24時間、維持される請求項13記載の方法。
【請求項１５】
シナカルセト塩酸塩を回収するために、スラリーを濾過し、洗浄し、そして乾燥することをさらに含んで成る請求項10〜14のいずれかの１項記載の方法。
【請求項１６】
前記濾過され、そして洗浄されたスラリーを、減圧下で約40℃〜約60℃の温度で乾燥することをさらに含んで成る請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記濾過され、そして洗浄されたスラリーを、約45℃〜約50℃の温度で乾燥することをさらに含んで成る請求項16記載の方法。
【請求項１８】
前記濾過され、そして洗浄されたスラリーを、少なくとも約５時間、乾燥することをさらに含んで成る請求項15〜17のいずれかの１項記載の方法。
【請求項１９】
前記濾過され、そして洗浄されたスラリーを、約７〜約24時間、乾燥することをさらに含んで成る請求項15〜17のいずれかの１項記載の方法。
【請求項２０】
シナカルセト塩酸塩結晶フォームIの調製方法であって、
a. C3-6ケトンC1-C5直鎖又は枝分れ鎖のアルコール、及びそれらの混合物から選択された溶媒中、シナカルセト塩酸塩の溶液を供給し；
b. 前記溶液と抗溶媒とを組合し；
c. 沈殿物を得るために前記溶液を維持し；そして
d. シナカルセト塩酸塩結晶フォームIを回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項２１】
前記溶媒が、アセトン、エタノール、IPA及びエタノールから成る群から選択される請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記抗溶媒が、シナカルセト塩酸塩が実質的に不溶性である溶媒である請求項20又は21記載の方法。
【請求項２３】
前記抗溶媒が、水、環状又は非環状C5-C8炭化水素、脂肪族又は枝分れ鎖のC2-C5エーテル、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項20〜22のいずれかの１項記載の方法。
【請求項２４】
前記抗溶媒が、水、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ジエチルエーテル、MTBE、シクロヘキサン、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項20〜22のいずれかの１項記載の方法。
【請求項２５】
前記抗溶媒が、約４体積〜約100体積の溶液の量で添加される請求項20〜24のいずれかの１項記載の方法。
【請求項２６】
沈殿物を得るために少なくとも約10分間の攪拌により前記溶液を維持することをさらに含んで成る請求項20〜25のいずれかの１項記載の方法。
【請求項２７】
沈殿物を得るために少なくとも約10分〜約24時間の攪拌により前記溶液を維持することをさらに含んで成る請求項20〜25のいずれかの１項記載の方法。
【請求項２８】
シナカルセト塩酸塩を回収するために、沈殿物を濾過し、洗浄し、そして乾燥することをさらに含んで成る請求項20〜27のいずれかの１項記載の方法。
【請求項２９】
前記沈殿物を、減圧下で約45℃〜約55℃の温度で乾燥することをさらに含んで成る請求項20〜28のいずれかの１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、（R）−α−メチル−N−[３−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]プロピル]−１−ナフタレンメタンアミン塩酸塩からの結晶形の調製方法に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
（R）−α−メチル−N−[３−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]プロピル]−１−ナフタレンメタンアミン（“シナカルセト”又は“CNC”）は、226256−56−0のCAS番号、C22H22F3Nの式、及び次の構造：
【０００３】
【化１】
2008507566.tif 000002
を有する。
【０００４】
シナカルセト（cinacalcet）は、364782−34−3のCAS番号及び次の構造：
【化２】
2008507566.tif 000003
を有する、シナカルセト塩酸塩（“CNC−HCl”）の遊離塩基形である。
【０００５】
CNC−HClは、SENSIPARTMとして市販されており、そしてFDAにより許可されているカルシウム擬似薬（Calcimimetics）として知られている種類の化合物における最初の薬物であった。カルシウム擬似薬は、カルシウム受容体を活性化することにより副甲状腺ホルモン（“PTH”）の分泌を低める経口活性の小分子の種類である。PTHの分泌は通常、カルシウム感染性受容体により調節される。カルシウム擬似薬は、カルシウムに対するこの受容体の感受性を高め、副甲状腺ホルモンの放出を阻害し、そして数時間内にPTHレベルを低める。
【０００６】
カルシウム擬似薬は、上皮小体亢進症、すなわち副甲状腺上のカルシウム受容体が血流におけるカルシウムに対して正しく応答するのに失敗する場合にもたらされるPTHの過剰分泌により特徴づけられる状態を処理するために使用される。二次上皮小体亢進症のインジケーターであるPTHの高められたレベルは、カルシウム及びリンの変更された代謝、骨の痛み、骨折、及び心血管死についての高められた危険性に関連している。カルシウム擬似薬として、CNC−HClは、慢性腎臓疾患を有する患者における二次上皮小体亢進症の透析による処理のために許可されている。CNC−HClによる処理は、PTHの血清レベル、及びカルシウム/リンイオン生成物、すなわち血液におけるカルシウム及びリンの量の程度を低める。
【０００７】
無機イオン受容体活性分子、特にカルシウム受容体−活性分子、例えばシナカルセトの一般構造を有するそれらは、アメリカ特許第6,011,068号に開示されている。アメリカ特許第6,211,244号は、シナカルセト及びそのような化合物の製造方法に関連するカルシウム受容体活性化合物を開示する。シナカルセト及びその鏡像異性体は、アメリカ特許第6,211,244号；Drugs of the Future, 27(9), 831(2002)；アメリカ特許第5,648,541号、第4,966,988号；及びTetrahedron Letters (2004) 45: 8355, フィットノート12に開示される方法を用いて、種々の方法により生成され得る。
【０００８】
本発明はまた、シナカルセト塩酸塩の固体状態物性に関する。それらの性質は、シナカルセト塩酸塩が固体形で得られる条件を調節することにより影響され得る。固体状態物性は、例えば微粉砕された固体の流動性、水性流体における溶解速度、圧縮に対する挙動性、及び貯蔵安定性を包含する。そのような多形現象形を調製するための新規方法の発見は、医薬製品の性能特性を改良するための機会を提供する。
【０００９】
Approval of New Drug Application #21688のFDAの公開された要約基本は、シナカルセト塩酸塩が周囲温度で、わずか１つの安定した結晶形を有することを言及している。しかしながら、結晶性シナカルセト塩酸塩を調製するための方法の開示は、従来技術においては存在しない。従って、結晶性シナカルセト塩酸塩の調製のための追加の方法が、当業界において必要とされる。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約：
本発明は、約13.9、19.0、21.3及び25.5±0.2°2θでの粉末X−線回折ピークにより特徴づけられるシナカルセト塩酸塩結晶形（フォームIと命名される）の調製法に向けられる。
【００１１】
もう１つの態様においては、本発明は、シナカルセト塩酸塩が低い溶解性を有する溶媒中、シナカルセト塩基の溶液を供給し；前記溶液を塩酸により酸性化し、反応混合物を得；前記反応混合物を維持し、沈殿物を得；そして沈殿されたシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを回収することを含んで成る、シナカルセト塩酸塩結晶フォームIの調製方法を包含する。
【００１２】
本発明の１つの態様においては、本発明は、水、MTBE及びC5−C8アルカンから成る群から選択された溶媒中、非晶性シナカルセト塩酸塩のスラリーを供給し；前記スラリーを、ほぼ室温〜還流温度で約２〜30時間、維持し；そしてシナカルセト塩酸塩結晶フェームIを回収することを含んで成る、シナカルセト塩酸塩結晶フォームIの調製方法を包含する。
【００１３】
もう１つの態様においては、本発明は、C3-6ケトンC1-C5直鎖又は枝分れ鎖のアルコール、及びそれらの混合物から選択された溶媒中、シナカルセト塩酸塩の溶液を供給し；前記溶液と抗溶媒とを組合し；沈殿物を得るために前記溶液を維持し；そしてシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを回収することを含んで成る、シナカルセト塩酸塩結晶フォームIの調製方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、“RT”とは、室温を意味し、そして約18℃〜約25℃、好ましくは約20℃〜約22℃の温度を意味する。
本明細書において使用される場合、“シナカルセト塩酸塩結晶フォームI”とは、約13.9、19.0、21.3及び25.5±0.2°2θでの粉末X−線回折（“XRD”）ピークにより特徴づけられるシナカルセト塩酸塩の結晶形を意味する。
【００１５】
本明細書において使用される場合、“非晶性シナカルセト塩酸塩”とは、図４に実質的に示されるような粉末XRDパターンにより特徴づけられ、そして同時係属アメリカ仮出願番号60/739,215号及び60/742,626号に開示される方法により調製され得るシナカルセト塩酸塩のフォームを意味する。
【００１６】
SENSIPARTMとして現在市販されている結晶性シナカルセト塩酸塩は、約13.9、19.0、21.3及び25.5±0.2°2θでの粉末XRDピークにより特徴づけられる。この結晶形はさらに、約15.0、15.5、16.0、17.9、23.7及び24.3±0.2°2θでのピーク又は図１に実質的に示されるような粉末XRDパターンにより特徴づけられ得る。この結晶形の示差走査熱量法（“DSC”）サーモグラムは、図３に実質的に示されるように、約160℃〜約170℃及び175℃〜約185℃で２種の発熱ピークを示す。この結晶形の熱重量分析（“TGA”）サーモグラムは、図４に実質的に示されるように、１％以下の重量損失を示し、従って、このフォームは、無水であると思われる。
【００１７】
もう１つの態様においては、本発明は、シナカルセト塩酸塩が低い溶解性を有する溶媒中、シナカルセト塩基の溶液を供給し；前記溶液を塩酸により酸性化し、反応混合物を得；前記反応混合物を維持し、沈殿物を得；そして沈殿されたシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを回収することを含んで成る、シナカルセト塩酸塩結晶フォームIの調製方法を包含する。
【００１８】
シナカルセト塩酸塩が低い溶解性を有する溶媒は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：水、C3-C6ケトン、C5-C8脂肪族又は芳香族炭化水素、酢酸エチル以外のC3-C6エステル、C2-C5アルコール、C2-C5エーテル、ジメチルアセトアミド（DMAc）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N−メチル−２−ピロリドン（NMP）及びそれらの混合物。好ましくは、溶媒は、水、アセトン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ジエチルエーテル、イソブチルアセテート、トルエン、メチル−tert−ブチルエーテル（MTBE）、エタノール、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、DMA、DMAc、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン及びシクロヘキサンから成る群から選択される。より好ましくは、溶媒は、水、トルエン、アセトン及びMTBEから成る群から選択される。最も好ましくは、溶媒は、MTBEである。
【００１９】
シナカルセト塩基及び溶媒は、溶液を得るために少なくとも十分な量ではほぼ室温で組合される。
混合物の酸性化は、気体又は水性塩酸によってである。好ましくは、溶液が水性塩酸により酸性化される場合、酸は、シナカルセト塩基の実質的にすべてと反応するのに十分な量で、より好ましくはシナカルセト塩基１モル当たり約１〜約２モルの量で存在する。水溶液は滴下されるか又は少しずつ添加され得る。好ましくは、溶液が気体塩酸により酸性化される場合、それは、沈殿物が形成されなくなるまで、酸性化される。
【００２０】
好ましくは、塩酸の添加後に得られる反応混合物は、約20分〜約72時間、攪拌される。
シナカルセト塩酸塩結晶フォームIは、当業界において知られているいずれかの方法、例えば好ましくは濾過、使用される溶媒による洗浄及び乾燥により回収され得る。乾燥は好ましくは、一定量が得られるまで、好ましくは約45℃〜約55度、好ましくは約50℃の温度で、減圧下で行われる。
【００２１】
本発明の１つの態様においては、シナカルセト塩酸塩結晶フォームIは、水、MTBE及びC5−C8アルカンから成る群から選択された溶媒中、非晶性シナカルセト塩酸塩のスラリーを供給し；前記スラリーを、ほぼ室温〜還流温度で約２〜30時間、維持し；そしてシナカルセト塩酸塩結晶フェームIを回収することを含んで成る方法により調製される。
好ましくは、溶媒は、水、MTBE及びｎ−ヘキサンから成る群から選択される。好ましくは、溶媒は、非晶性シナカルセト塩酸塩１g当たり約５〜約25mlの量で使用される。
【００２２】
好ましくは、スラリーの維持は、少なくとも約２時間、より好ましくは約２〜約24時間である。
回収段階は、濾過、洗浄及び乾燥を包含する。乾燥は好ましくは、減圧、好ましくは真空下で、約40℃〜約60℃、より好ましくは約45℃O〜約50℃の温度で行われる。好ましくは、生成物は、少なくとも約５時間、及びより好ましくは、約７〜約24時間、乾燥される。
【００２３】
もう１つの態様においては、本発明は、C3-6ケトンC1-C5直鎖又は枝分れ鎖のアルコール、及びそれらの混合物から選択された溶媒中、シナカルセト塩酸塩の溶液を供給し；前記溶液と抗溶媒とを組合し；沈殿物を得るために前記溶液を維持し；そしてシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを回収することを含んで成る、シナカルセト塩酸塩結晶フォームIの調製方法を包含する。
【００２４】
好ましくは、前記溶媒は、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコール（IPA）及びエタノールから成る群から選択される。好ましくは、溶媒は、溶液を得るのに少なくとも十分な量、好ましくはシナカルセト塩酸塩1g当たり約３〜約33mlの量で存在する。
【００２５】
抗溶媒は、シナカルセト塩酸塩が低い溶解性を有する溶媒である。好ましくは、前記抗溶媒は、水、環状又は非環状C5-C8炭化水素、脂肪族又は枝分れ鎖のC2-C5エーテル、及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、抗溶媒は、シナカルセト塩酸塩が実質的に不溶性である溶媒、例えば水、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ジエチルエーテル、MTBE、シクロヘキサン、及びそれらの混合物である。
【００２６】
前記溶液と抗溶媒との組合せは、少しずつ添加されるか又は滴下される。抗溶媒は好ましくは、約４体積〜約100体積の量の溶液で添加される。抗溶媒の添加の後に得られる反応混合物は好ましくは、少なくとも約10分、より好ましくは約10分〜約24時間、攪拌される。
【００２７】
シナカルセト塩酸塩結晶フォームIは、当業界において知られているいずれかの方法、例えば濾過、使用される溶媒による洗浄、及び乾燥により回収され得る。乾燥は好ましくは、一定重量が得られるまで、好ましくは約45℃〜約55℃、より好ましくは約50℃の温度で減圧下で行われる。
【００２８】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も、本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。
本発明は、本発明の調製方法を詳細に記載する次の例により、さらに定義される。当業者は、材料及び方法についての多くの修飾が本発明の範囲内に行われることは、当業者に明らかだろう。
【実施例】
【００２９】
非晶性使用される溶媒によるからの使用される溶媒による結晶フォームIの調製：
例１：
4mlの水中、0.5gの非晶性シナカルセト塩酸塩のスラリーを、還流温度で23.5時間、攪拌し、そして次に、室温に冷却した。生成物を、濾過し、2mlの水により洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて23時間、乾燥し、0.43gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００３０】
例２：
4mlのMTBE中、0.3gの非晶性シナカルセト塩酸塩のスラリーを、室温で18.5時間、攪拌した。次に、生成物を、濾過し、2mlのMTBEにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて７時間、乾燥し、0.26gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００３１】
例３：
6mlのMTBE中、0.3gの非晶性シナカルセト塩酸塩のスラリーを、還流温度で２時間、攪拌し、室温に冷却し、そして次に、室温でさらに16時間、攪拌した。生成物を、濾過し、４mlのMTBEにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて７時間、乾燥し、0.19gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００３２】
例４：
6mlのn−ヘキサン中、0.3gの非晶性シナカルセト塩酸塩のスラリーを、還流温度で４時間、攪拌し、そして室温に冷却した。生成物を、濾過し、５mlのn−ヘキサンにより洗浄し、そして45℃で真空オーブンにおいて15時間、乾燥し、0.23gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００３３】
シナカルセト塩基からのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIの調製：
例５：
シナカルセト塩基の溶液を、4mlの無水エタノールに1.0gのシナカルセト塩基を溶解することにより形成した。次に、15mlの1Nの塩酸（“HCl”）を、前記溶液に滴下した。得られる混合物を、周囲温度で20時間、攪拌し、沈殿物を生成した。生成物を、濾過により単離し、6mlの水により洗浄し、そして50℃での真空オーブンにおいて24時間、乾燥し、0.97gのシナカルセト塩酸塩を得た。最終生成物を、粉末XRDにより分析した。図２に示される、得られる粉末XRDディフラクトグラムは、生成物がシナカルセト塩酸塩結晶フォームIであることを示す。
【００３４】
例６：
0.93gのシナカルセト塩基を、50mlのｎ−ヘプタンに室温で溶解した。次に、HClガスを、前記溶液中に泡立て、沈殿物を生成した。HClガスを、沈殿がもはや観察されなくなるまで、添加した。次に、得られるスラリーを、室温で0.5時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、10mlのｎ−ヘプタンにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて17時間、乾燥し、0.75gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００３５】
例７：
0.3gのシナカルセト塩基を、6mlのｎ−ヘプタンにおいて室温で攪拌した。次に、3mlの1NのHClを少しずつ添加し、中間体沈殿物を得た。その得られる混合物を、室温で、すなわち約20〜約25℃で一晩、攪拌した。生成物を濾過により単離し、４mlのｎ−ヘプタンにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて25時間、乾燥し、0.3gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００３６】
例８：
0.8gのシナカルセト塩基を、50mlのｎ−ヘキサンに室温で溶解した。次に、HClガスを、前記溶液中に泡立て、沈殿物を生成した。HClガスを、沈殿がもはや観察されなくなるまで、添加した。次に、得られるスラリーを、室温で20分間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、10mlのｎ−ヘキサンにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて17時間、乾燥し、0.76gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００３７】
例９：
0.85gのシナカルセト塩基を、50mlのシクロヘキサンに室温で溶解した。次に、HClガスを、前記溶液中に泡立て、油状沈殿物を得た。次に、その混合物を、室温で16時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、そして50℃で真空オーブンにおいて２４時間、乾燥し、0.54gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００３８】
例10：
0.75gのシナカルセト塩基を、50mlのジエチルエーテルに室温で溶解した。次に、HClガスを、前記溶液中に泡立て、沈殿物を生成した。得られるスラリーを、室温で20分間、攪拌した。次に、生成物を濾過により単離し、10mlのジエチルエーテルにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて16時間、乾燥し、0.55gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００３９】
例11：
0.3gのシナカルセト塩基を、6mlのジエチルエーテルにおいて室温、すなわち約20℃〜約25℃で溶解した。次に、3mlの1NのHClを少しずつ添加し、中間体沈殿物を得た。得られるスラリーを、室温、すなわち約20℃〜約25℃で一晩、攪拌した。次に、生成物を濾過により単離し、５mlのジエチルエーテルにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて24時間、乾燥し、0.26gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００４０】
例12：
0.72gのシナカルセト塩基を、50mlの水において室温で攪拌した。次に、HClガスを、前記溶液中に泡立て、沈殿物を得た。得られるスラリーを、室温で2.5時間、攪拌した。次に、生成物を濾過により単離し、20mlの水により洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて19時間、乾燥し、0.56gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００４１】
例13：
1.0gのシナカルセト塩基を、30mlのｎ−ペンタンに室温で一部溶解した。次に、HClガスを、前記溶液中に泡立て、沈殿物を生成した。HClガスを、沈殿がもはや観察されなくなるまで、添加した。次に、得られるスラリーを、室温で0.5時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、25mlのｎ−ペンタンにより２度洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて16時間、乾燥し、0.87gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００４２】
例14：
2.2gのシナカルセト塩基を2mlのアセトンに室温で溶解した。次に、10mlの1NのHClを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で１時間、攪拌し、沈殿物を得た。生成物を濾過により単離し、10mlの水により洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて24時間、乾燥し、1.75gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。純度：99.9HPLC面積％。
【００４３】
例15：
2.0gのシナカルセト塩基を、アセトン（10ml）に溶解した。次に、HClガス（0.3g；1.5当量）を、前記溶液中に泡立てた。得られる溶液を、乾燥まで、減圧下で蒸発し、2.1gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００４４】
例16：
2.0gのシナカルセト塩基を、4mlのアセトンに室温で溶解した。次に、1NのHCl（1.5）当量）及び水40mlを前記溶液に添加した。得られる混合物を室温で４時間、攪拌し、沈殿物を得た。生成物を濾過により単離し、10mlの水により洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて24時間、乾燥し、1.75gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００４５】
例17：
0.3gのシナカルセト塩基を、４mlのイソブチルアセテートにおいて室温、すなわち約20℃〜約25℃で溶解した。次に、２mlの1NのHClを少しずつ添加し、そしてその混合物を、室温で一晩、攪拌し、沈殿物を得た。生成物を濾過により単離し、５mlのイソブチルアセテートにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて24時間、乾燥し、0.12gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００４６】
例18：
0.49gのシナカルセト塩基を、10mlのトルエンにおいて室温、すなわち約20℃〜約25℃で溶解した。次に、２mlの1NのHClを少しずつ添加し、そしてその得られる混合物を、室温で一晩、攪拌し、沈殿物を得た。生成物を濾過により単離し、10mlのトルエンにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて17時間、乾燥し、0.02gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００４７】
例19：
1.2gのシナカルセト塩基を、20mlのMTBEにおいて室温で攪拌した。次に、10mlの1NのHClを少しずつ添加他。沈殿がすぐに生じた。その混合物を、室温で４時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、５mlのMTBEにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて16.5時間、乾燥し、0.58gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００４８】
例20：
0.83gのシナカルセト塩基を、50mlのMTBEに室温で溶解した。次に、HClガスを、前記溶液中に泡立た。その溶液を、室温で0.5時間、攪拌し、沈殿物を得た。生成物を濾過により単離し、８mlのMTBEにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて15時間、乾燥し、0.5gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００４９】
例21：
3.15gのCNC塩基を、15体積のMTBEに室温で溶解した。HClガスを、前記溶液中に泡立て、沈殿物を生成した。HClガスを、沈殿がもはや観察されなくなるまで、添加した。そのスラリーを、室温でさらに１時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、２×２mlのMTBEにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて16時間、乾燥し、1.93gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００５０】
例22：
3.0gのCNC塩基を、20体積のMTBEに室温で溶解した。HClガスを、前記溶液中に泡立て、沈殿物を生成した。HClガスを、沈殿がもはや観察されなくなるまで、添加した。そのスラリーを、室温でさらに１時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、２×２mlのMTBEにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて15時間、乾燥し、2.08gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００５１】
例23：
0.75gのシナカルセト塩基を、３mlの無水エタノールにおいて室温で溶解した。次に、14mlの1NのHClを滴下し、そしてその得られる混合物を、室温で3.5時間、攪拌し、沈殿物を得た。生成物を濾過により単離し、２mlの水により洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて17時間、乾燥し、0.5gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００５２】
例24：
５gのCNC塩基を、５mlのDMFに室温で溶解した。次に、50mlの1NのHClを前記溶液に４分間にわたって滴下した。その得られるスラリーを、室温で３時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、２×10mlの水により洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて14.5時間、乾燥し、4.13gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００５３】
例25：
５gのCNC塩基を、５mlのDMSOに室温で溶解した。次に、50mlの1NのHClを前記溶液に10分間にわたって滴下した。その得られるスラリーを、室温で３時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、２×15mlの水により洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて14.5時間、乾燥し、4.11gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００５４】
例26：
５gのCNC塩基を、５mlのNMPに室温で溶解した。次に、50mlの1NのHClを前記溶液に８分間にわたって滴下した。その得られるスラリーを、室温で３時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、２×10mlの水により洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて14.5時間、乾燥し、4.31gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００５５】
例27：
５gのCNC塩基を、５mlのアセトニトリルに室温で溶解した。次に、50mlの1NのHClを前記溶液に７分間にわたって滴下した。その得られるスラリーを、室温で５時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、２×10mlの水により洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて14.5時間、乾燥し、4.30gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００５６】
例28：
５gのCNC塩基を、５mlのジメチルアセトアミドに室温で溶解した。次に、50mlの1NのHClを前記溶液に12分間にわたって滴下した。その得られるスラリーを、室温で４時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、２×10mlの水により洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて14.5時間、乾燥し、4.53gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００５７】
溶媒/抗溶媒方法によるシナカルセト塩酸塩からのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIの調製：
例29：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、7mlのアセトンに室温で溶解した。次に、35mlのｎ−ヘプタンを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で16時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、４mlのn−ヘプタンにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて23時間、乾燥し、0.26gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００５８】
例30：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、９mlのアセトンに室温で溶解した。次に、45mlのジエチルエーテルを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で16時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、４mlのn−ヘプタンにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて23時間、乾燥し、0.18gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００５９】
例31：
1.0gのシナカルセト塩酸塩を、18mlのアセトンに室温で溶解した。その得られるよう液を少しずつ、300mlのジエチルエーテルに添加し、そしてその混合物を室温で２時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、そして50℃で真空オーブンにおいて16時間、乾燥し、0.53gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００６０】
例32：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、９mlのアセトンに室温で溶解した。次に、50mlのｎ−ヘキサンを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で５時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、２mlのn−ヘキサンにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて16時間、乾燥し、0.3gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００６１】
例33：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、９mlのアセトンに室温で溶解した。次に、70mlのMTEBを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で16時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、そして50℃で真空オーブンにおいて24時間、乾燥し、0.16gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００６２】
例34：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、７mlのアセトンに室温で溶解した。次に、50mlのシクロヘキサンを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で４時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、４mlのシクロヘキサンにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて16時間、乾燥し、0.23gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００６３】
例35：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、９mlのアセトンに室温で溶解した。次に、50mlのn−ペンタンを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で４時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、３mlのn−ペンタンにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて16時間、乾燥し、0.35gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００６４】
例36：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、２mlの無水エタノールに室温で溶解した。次に、15mlのn−ペンタンを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で2.5時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、２mlのn−ペンタンにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて18時間、乾燥し、0.24gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００６５】
例37：
0.5gのシナカルセト塩酸塩を、３mlの無水エタノールに室温で溶解した。その得られる溶液を、300mlのn−ペンタンを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で10分間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、そして50℃で真空オーブンにおいて17.5時間、乾燥し、0.30gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００６６】
例38：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、２mlの無水エタノールに室温で溶解した。次に、15mlのn−ペンタンを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で３時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、２mlのn−ペンタンにより洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて18時間、乾燥し、0.18gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００６７】
例39：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、２mlの無水エタノールに室温で溶解した。次に、15mlのMTBEを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で３時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、そして50℃で真空オーブンにおいて18時間、乾燥し、0.16gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００６８】
例40：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、２mlの無水エタノールに室温で溶解した。次に、15mlの水を少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で3.5時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、５mlの水により洗浄し、そして50℃で真空オーブンにおいて18時間、乾燥し、0.19gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００６９】
例41：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、２mlの無水エタノールに室温で溶解した。次に、15mlのジエチルエーテルを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で16時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、そして50℃で真空オーブンにおいて17時間、乾燥し、0.14gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００７０】
例42：
0.24gのシナカルセト塩酸塩を、1.5mlの無水エタノールに室温で溶解した。次に、15mlのn−ヘキサンを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で16時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、そして50℃で真空オーブンにおいて17時間、乾燥し、0.23gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００７１】
例43：
0.4gのシナカルセト塩酸塩を、13mlのIPAに室温で溶解した。次に、50mlのn−ヘキサンを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で6.5時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、そして50℃で真空オーブンにおいて16時間、乾燥し、0.05gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００７２】
例44：
0.3gのシナカルセト塩酸塩を、10mlのIPAに室温で溶解した。次に、50mlのn−ペンタンを少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で2.5時間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、そして50℃で真空オーブンにおいて17.5時間、乾燥し、0.1gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
【００７３】
例45：
0.64gのシナカルセト塩酸塩を、２mlのメタノールに室温で溶解した。次に、15mlの水を少しずつ添加し、そしてその混合物を室温で50分間、攪拌した。生成物を濾過により単離し、そして50℃で真空オーブンにおいて17時間、乾燥し、0.4gのシナカルセト塩酸塩結晶フォームIを得た。
本明細書に開示される発明は上記に言及される目的を実現するために十分に計算されていることは明らかであるが、多くの修飾及び態様が当業者により考案され得ることは理解されるであろう。従って、そのようなすべての修飾及び態様は、本発明の範囲内で行われる。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図１は、シナカルセト塩酸塩結晶フォームIのXRDディフラクトグラムを示す。
【図２】図２は、シナカルセト塩酸塩結晶フォームIのDSCサーモグラムを示す。
【図３】図３は、シナカルセト塩酸塩結晶フォームIのTGAサーモグラムを示す。
【図４】図４は、非晶性シナカルセト塩酸塩のX−線粉末回折パターンを示す。
【図１】
2008507566.tif 000004
【図２】
2008507566.tif 000005
【図３】
2008507566.tif 000006
【図４】
2008507566.tif 000007
【国際調査報告】
2008507566.tif 000008