(57)【要約】  ４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）およびそのプロドラックは、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）ポリメラーゼ阻害剤である。ＨＣＶを阻害するためおよびＨＣＶ媒介疾患を処置するための組成物および方法、前記化合物を製造するための方法およびこの方法で使用される合成中間体も開示される。
2008510748.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008510748.tif 000030
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ＣＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ5およびＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7からなる群より選ばれ、
Ｒ5は、独立に、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルキル、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルケニル、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルキニル、Ｃ1〜18低級ハロアルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、フェニル（該フェニルはハロ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6低級アルコキシ、Ｃ1〜6低級チオアルキル、Ｃ1〜6低級アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6低級アルキルスルホニル、ニトロおよびシアノからなる群より独立に選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている）、フェニル環において前記のとおりに場合により置換されているＣＨ2Ｐｈおよびフェニル環において前記のとおりに場合により置換されているＣＨ2ＯＰｈからなる群より選ばれ、
Ｒ6は、天然に存在するアミノ酸の側鎖およびＣ1〜5非分岐もしくは分岐アルキルからなる群より独立に選ばれ、
Ｒ7は、水素およびＲ5ＯＣＯからなる群より選ばれ；または
Ｒ6とＲ7は一緒になって（ＣＨ2）3である］
で示される化合物、その水和物、溶媒和物、クラスレートおよび酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、独立に、水素、ＣＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5およびＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7からなる群より選ばれ；
Ｒ5が、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルキルであり；
Ｒ6が、天然に存在するアミノ酸の側鎖およびＣ1〜5非分岐もしくは分岐アルキルからなる群より独立に選ばれ；
Ｒ7は水素およびＲ5ＯＣＯからなる群より選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ5であり；
Ｒ2が水素、ＣＯＲ5またはＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7であり；
Ｒ3が水素またはＣＯＲ5であり；
Ｒ4が水素またはＣＯＲ5であり；
Ｒ5がＣ1〜18非分岐もしくは分岐アルキルであり；
Ｒ6が、天然に存在するアミノ酸の側鎖およびＣ1〜5非分岐もしくは分岐アルキルからなる群より独立に選ばれ；
Ｒ7が、水素およびＲ5ＯＣＯからなる群より選ばれる、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−Ｃ7Ｈ15、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−Ｃ8Ｈ17またはＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−Ｃ10Ｈ21であり；
Ｒ2が、水素、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ4Ｈ9、ＣＯ−ｎ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ11Ｈ23、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ13Ｈ27、ＣＯ−ｎ−Ｃ15Ｈ31、またはＣＯＣＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3であり；
Ｒ3が、水素、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ4Ｈ9またはＣＯ−ｎ−Ｃ3Ｈ7であり；、  Ｒ4が、水素、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ4Ｈ9またはＣＯ−ｎ−Ｃ3Ｈ7である、
請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン、
イソ酪酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−４−イソブチリルオキシ−２−イソブチリルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルメタンスルホン酸、
ペンタン酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−４−ペンタノイルオキシ−２−ペンタノイルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル、
酪酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−アジド−４−ブチリルオキシ−５−ブチリルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル、
ペンタン酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−アジド−５−ヒドロキシメチル−４−ペンタノイルオキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルメタンスルホン酸、
ドデカン酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
テトラデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
ヘキサデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
デカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ヘプチルエステル、
［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸オクチルエステル、又は
［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸デシルエステル
である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより媒介される疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項８】
少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合された治療的に有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤であるヌクレオシド化合物およびそのある種の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害剤でありそしてＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の処置に有用である。それらは、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤としておよびＣ型肝炎感染の処置のために有用である。
【０００２】
本発明は、ＨＣＶレプリコンＲＮＡ複製のヌクレオシド阻害剤に関する。特に、本発明は、サブゲノムＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害剤としてのピリミジンヌクレオシド化合物の使用およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルスは世界中の慢性肝臓疾患の主要な原因である（Boyer, N, et al. J. Hepatol. 2000 32: 98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝臓の硬変およびその後の肝細胞癌を発生する危険があり、従ってＨＣＶは肝臓移植のための主要な目安である。
【０００４】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスティウイルス属およびＣ型肝炎ウイルスを含むハパセイウイルス属（hapaceiviruses）を含むフラビウイルス科のウイルスのメンバーとして分類されている（Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication, in: Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、約9.4kbのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含有する外被で包まれた(enveloped)ウイルスである。ウイルスゲノムは、５’−非翻訳領域（ＵＴＲ）、約３０１１アミノ酸のポリプロテイン前駆体をコードする長いオープンリーディグフレームおよび短い３’ＵＴＲからなる。５’ＵＴＲはＨＣＶゲノムの最も高度に保存された部分でありそしてポリプロテイン翻訳の開始及びコントロールのために重要である。
【０００５】
ＨＣＶの遺伝子分析は、ＤＮＡ配列の３０％以上に分かれる（diverge）６つの主要な遺伝子型を同定した。３０より多くのサブタイプが区別されている。合衆国では、感染した個体の約７０％は、１ａおよび１ｂ型感染を有する。１ｂ型はアジアで最も流布しているサブタイプである(X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63)。都合の悪いことに、１型感染は、２または３型遺伝子型よりも治療に対して抵抗性が大である(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13: 223-235)。
【０００６】
ウイルス構造タンパク質は、ヌクレオカプシドコアタンパク質（Ｃ）および２つのエンベロープ糖タンパク質、Ｅ１およびＥ２を含む。ＨＣＶは２つのプロテアーゼ、ＮＳ２−ＮＳ３領域によりコードされた亜鉛依存性メタロプロテイナーゼおよびＮＳ３領域においてコードされたセリンプロテアーゼもコードする。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリプロテインの特定の領域の成熟ペプチドへの開裂のために必要である。非構造タンパク質５のカルボキシル半部、ＮＳ５ＢはＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。残りの非構造タンパク質、ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能およびＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端半部）の機能は知られていない。ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムによりコードされた非構造タンパク質の大部分はＲＮＡ複製に関与していると考えられる。
【０００７】
現在、ＨＣＶ感染の処置のために現在利用可能な限定された数の認可された治療がある。ＨＣＶ処置への新規なおよび現存の治療アプローチおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害は概説されている：R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11): 1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8): 1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881。
【０００８】
【化２】
2008510748.tif 000003
【０００９】
リバビリン（１ａ；１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；ビラゾール）は、合成の非インターフェロン誘導性の、ブロードスペクトル抗ウイルスヌクレオシドアナログである。リバビリンは、フラビウイルス科を含むいくつかのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対するin-vitro活性を有する（Gary L. Davis, Gastroenterology 2000 118: S104-S114）。単独療法では、リバビリンは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを患者の４０％において正常に減少させるが、それはＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させない。リバビリンは有意な毒性も示しそして貧血を誘導することが知られている。ビラミジン１ｂは、肝細胞で１ａに転換されるプロドラッグである。
【００１０】
インターフェロン（ＩＦＮｓ）は、ほぼ１０年間慢性肝炎の処置のために利用可能であった。ＩＦＮｓは、ウイルス感染に応答して免疫細胞により産生される糖タンパク質である。２つの異なる型のインターフェロンが認識されており：１型はいくつかのインターフェロンαおよび１つのインターフェロンβを含み、２型はインターフェロンγを含む。１型のインターフェロンは主として感染した細胞により産生されそして隣接細胞が新たに感染するのを防止する。ＩＦＮｓは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、そしてＣ型肝炎感染の単独処置として使用されるとき、ＩＦＮは血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出できないレベルに抑制する。さらに、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常にする。都合の悪いことに、ＩＦＮの効果は一時的である。治療の中止は70％の再発率をもたらしそして１０〜１５％のみが、正常な血清アラニントランスフェラーゼレベルを伴う持続したウイルス学的応答を示す（L.-B. Davis、前記）。
【００１１】
初期のＩＦＮ治療の１つの限界は、タンパク質の血液からの急速なクリアランスであった。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によるＩＦＮの化学的誘導体化は、実質的に改良された薬物動態学的性質を有するタンパク質をもたらした。PEGASYS（登録商標）はインターフェロンα−２ａと４０kD分岐モノ−メトキシＰＥＧとのコンジュゲートであり、そしてPEG-INTRON（登録商標）はインターフェロンα−２ｂと１２kDモノ−メトキシＰＥＧのコンジュゲートである（B.A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release, 2001 72:217-224）。
【００１２】
リバビリンとインターフェロンαによるＨＣＶの併用治療は、現在最適の治療を示す。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮ（下記）の併用は、患者の５４〜５６％において持続したウイルス応答をもたらす。ＳＶＲは２型および３型ＨＣＶで８０％に近づく（Walker、前記）。都合の悪いことに、この併用は、臨床的難題を提供する副作用も生じさせる。抑鬱、インフルエンザ様症状および皮膚反応は皮下インターフェロンαと関係しておりそして溶血性貧血はリバビリンによる持続した処置と関係している。
【００１３】
ＮＳ２−ＮＳ３自己プロテアーゼ、Ｎ３プロテアーゼ、Ｎ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼを含むがそれらに限定されない、抗ＨＣＶ治療として薬物開発のための多数の潜在的分子ターゲットが今や同定されている。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムの複製のために絶対に必須である。この酵素は、医療化学者の間で有意な関心を引き起こした。
【００１４】
ヌクレオシド阻害剤は、チェインターミネーターとしてまたはポリメラーゼへのヌクレオチド結合を妨害する競合的阻害剤として作用することができる。チェインターミネーターとして機能するために、ヌクレオシドアナログは細胞により取り込まれなければならずそしてポリメラーゼヌクレオチド結合部位について競合するためにin vivoでトリホスファートに変換されなければならない。トリホスファートへのこの変換は、潜在力のあるヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤に対する追加の構造的必要条件を与える細胞キナーゼにより普通は媒介される。更にこれは、ＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接評価をin situリン酸化することができる細胞に基づくアッセイに限定する。
【００１５】
２００１年１１月２９日に公表されたWO 01 90121において、J.-P. SommadossiおよびP. Lacollaは、式２および３の１’−アルキル−および２’−アルキルヌクレオシドの抗ＨＣＶポリメラーゼ活性を開示しそして例示している。２００１年１２月６日に公表されたWO 01/92282において、J.-P. SommadossiおよびP. Lacollaは、式２および３の１’−アルキル−および２’−アルキルヌクレオシドによりフラビウイルス及びペスティウイルスを処理することを開示しそして例示している。２００３年４月３日に公表されたWO 03/026675において、G. Gosselinは、フラビウイルス及びペスティウイルスを処理するための４’−アルキルヌクレオシド４を開示している。２００４年１月８日に公表されたWO 2004003000において、J.-P. Sommadossiらは１’−，２’−，３’−および４’−置換されたβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシドの２’−および３’−プロドラッグを開示している。Idenixは、シチジンアナログ２（Ｂ＝シトシン）のバリンエステル５であると考えられる関連した化合物ＮＭ２８３について臨床試験を報告している。
【００１６】
【化３】
2008510748.tif 000004
【００１７】
２００２年７月２５日に公表されたWO02/05787において、S.S. Carrollらは、塩基が場合により置換されている７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン基である関連した２α−メチルおよび２β−メチルリボース誘導体６を開示している。同じ出願が、３β−メチルヌクレオシドの１つの例を開示している。S.S. Carrollら（J. Biol. Chem. 2003 278 (14):11979-11984）は、２’−Ｏ−メチルシチジン（６ａ）によるＨＣＶポリメラーゼの阻害を開示している。
【００１８】
【化４】
2008510748.tif 000005
【００１９】
４’−位置における置換によるヌクレオシドの修飾は、多分それらの合成と関連した追加される合成的難題により、あまり普及していない。Maagら（Anti-HIV Activity of 4'-Azido and 4'-methoxynucleosides, J. Med Chem. 1992 35:1440-1451）は、４’−アジド−２−デオキシリボヌクレオシドおよび４−アジドヌクレオシドの合成を開示している。C. O'Yangら（Tetrahedron Lett. 1992 33(1):37-40 and 33(1):41-44）は、４’−シアノ、４’−ヒドロキシメチル−および４’−ホルミルヌクレオシド化合物置換されたヌクレオシドの合成を開示している。これらの化合物は抗ＨＩＶ化合物として評価された。
【００２０】
２００２年１２月１９日に公表されたWO02/100415（US 2003/0236216A1）において、R.R. Devosらは、ＨＣＶ活性を示す４’−置換されたヌクレオシド化合物を開示している。明白に同定された４つの化合物は、４’−アジド化合物、７ａ、４’−エチニル化合物、７ｂ、４’−エトキシ化合物、７ｃおよび４’−アセチル化合物、７ｄを含む。例示されたリボース部分に対する修飾は、２’−デオキシ８ａ誘導体、３’−デオキシ誘導体８ｂ、３’−メトキシ誘導体８ｅ、３’−フルオロ誘導体８ｃおよび２’，２’−ジフルオロ誘導体８ｄを含む。２００４年６月３日に公表されたWO2004/046159（US 2004121980）において、J.A. Martinらは、ＨＣＶ媒介疾患を処置するための有用な７ａのプロドラッグを開示している。両US出願はそのまま参照により本明細書に組み込まれる。アラビノース配置を有する化合物は類内に入るが、これらの化合物は特定的には開示されておらず、例示されておらず、または明細書におけるヌクレオシドの好ましいリストに含まれていない。
【００２１】
【化５】
2008510748.tif 000006
【００２２】
「4-Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication」と題する２００２年６月１１日に出願されたU.S. Application Ser. No. 10/167,106および２００３年１１月１９日に出願されたU.S. Application No. 10/717,260は、本発明に関連した化合物を開示している。両出願は、参照により本明細書にそのまま組み込まれる。
【００２３】
Y.-H. Yunら（Arch. Pharm. Res. 1985 18(5):364-35）は、４’−アジド−２’−デオキシ−２’−フルオロ−アラビノフラノシルヌクレオシド（９：Ｒ＝Ｈ、ＭｅおよびＣｌ）の合成および抗ウイルス活性を開示している。
【００２４】
【化６】
2008510748.tif 000007
【００２５】
G.S. JeonおよびV. Nair（Tetrahedron 1996 52(39):12643-50）は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としての４’−アジドメチル−２’，３’−デオキシリボヌクレオシド１０（Ｂ＝アデニン、チミジンおよびウラシル）の合成を開示している。
【００２６】
４’−アジドヌクレオシドのいくつかのコンピューターの使用による研究が報告された：D, Galisteo et al., J. Mol. Struct. 1996 384(1):25-33; J. Pepe et al., Eur. J. med. Chem. 1996 32(10):775-786; E. Estrada et al., In silico studies toward the discovery of New Anti HIV Nucleoside, J. Chem. Info. Comp. Sci. 2002 42(5):1194-1203。
【００２７】
L. Sugimotoらは、４’−エチニル−２’−デオキシシチジン（１１）および４’−位置における他の２つの炭素置換基の合成およびＨＩＶおよびH. simplexバイオアッセイを開示している（Nucleosides and Nucleotides. 183. Synthesis of 4'α-Branched Thymidines as a New Type of Antiviral Agent, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999 9:385-88）。T. Wadaら（Nucleosides ＆ Nucleotides  1996 15(1-3):287-304）は、４’−Ｃ−メチルヌクレオシドの合成および抗ＨＩＶ活性を開示している。
【００２８】
２００１年５月１０日に公表されたWO01/32153において、R. Storerは、ヌクレオシドのジオキソランアナログを投与することによりフラビウイルス科のウイルス感染を処置または予防する方法を開示している。
【００２９】
２００２年３月７日に公表されたWO02/18404において、R. Devosらは、新規な及び既知のプリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体ならびにサブゲノムＨＣＶ複製の阻害剤としてのそれらの使用および該ヌクレオシド誘導体を含有する医薬組成物を開示している。開示された化合物は、置換されたプリンおよびピリミジン塩基を有するヌクレオシドからなる。
【００３０】
いくつかの参考文献は、ウイルス疾患の治療のためのアラビノース配置を有するフルオロヌクレオシドの合成および使用を報告した。Ｂ型肝炎およびヘルペスに対する活性を示す２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシルヌクレオシドのいくつかの報告があった。例えば、U.S. Pat. No. 6,348,587 B1 (R.F. Schinazi et al.); U.S. Pat. No. 4,666,892 (Fox, et al.); U.S. Pat. No. 4,211,773 (Lopez, et al); Su, et al., Nucleosides. 136, Synthesis and Antiviral Effects of Several 1-(2-Deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)-5-alkyluracils.  Some Structure-Activity Relationships, J. Med. Chem. 1986 29: 151-154; Borthwick, et al., Synthesis and Enzymatic Resolution of Carbocyclic 2'-Ara-fluoro-Guanosine: A Potent New Anti-Herpetic Agent, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988; Watanabe, et al., Synthesis and Anti-HIV Activity of 2-"Up"-Fluoro Analogues of Active Anti-Aids Nucleosides 3'-Azido-3'-deoxythymidine (AZT) and 2',3'-dideoxycytidine (DDC), J, Med. Chem. 1990 33:2145-2150; Martin, et al., Synthesis and Antiviral Activity of Monofluoro and Difluoro Analogues of Pyrimidine Deoxyribonucleosides against Human Immunodeficiency Virus (HIV-1), J. Med. Chem. 1990 33:2137-2145; Sterzycki et al., Synthesis and Anti-HIV Activity of Several 2'-Fluoro-Containing Pyrimidine Nucleosides, J. Med. Chem. 1990; and Montgomery, et al., 9-(2-Deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)guanine: A Metabolically Stable Cytotoxic Analogue of 2'-Deoxyguanosine.を参照のこと。 U.S. Pat. No. 5,246,924は、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３−エチルウラシルの投与を含む肝炎感染を処置するための方法を開示している。U.S. Pat. No. 5,034,518は、２−フルオロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンヌクレオシドであって、該化合物のアデノシンのための基質として役立つ能力を減少させてアデニンヌクレオシドの代謝を変化させることにより抗癌活性を示す２−フルオロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンヌクレオシドを開示している。EPA 0292 023は、ある種のβ−Ｄ−２’−フルオロアラビノヌクレオシドがウイルス感染に対して活性であることを開示している。
【００３１】
Ｌ−ＦＭＡＵ（２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウラシル）が効能のある抗ＨＢＶおよび抗ＥＢＶ剤であることが開示された。Chu, et al., Use of 2'-Fluoro-5-methyl-β-L-arabinofuranosyluracil as a Novel Antiviral Agent for Hepatitis B Virus and Epstein-Barr Virus Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995 39(4):979-98; Balakrishna, et al., Inhibition of Hepatitis B Virus by a Novel L-Nucleoside, 2'-Fluoro-5-Methyl-β-L-arabinofuranosyl Uracil, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1996 40(2):380-356; U.S. Pat. Nos. 5,587,362; 5,567,688; and 5,565,438参照。
【００３２】
EPA Publication No. 0 352 248は、ＨＩＶ、ヘルペスおよび肝炎の処置のための広い種類のＬ−リボフラノシルプリンヌクレオシドを開示している。同様な明細書がAktiebolaget Astraにより出願されたWO 88/09001に見出される。
【００３３】
European Patent Application 0 357 571は、広い種類の中でも２’−または３’−位置においてフッ素基により置換されていてもよいヌクレオシドを包括的に含むＡＩＤＳの処置のためのβ−Ｄ−およびα−Ｄピリミジンヌクレオシドの広いグループを開示する。
【００３４】
【化７】
2008510748.tif 000008
【００３５】
H. Ohruiら（Antimicrobial Agenta and Chemother. 2001 45(5):1539-1546; S. Koghgo et al., Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu 2000 42:835も参照（Chem. Abs. 2001:102156 and H. Ohrui et al. WO2000069876 published November 23, 2000）は、４’−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−および４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシルピリミジンおよび−プリンの合成および抗ＨＩＶ活性を開示している。４−エチニル−シタラビン（１２ａ）は、良好な抗ＨＩＶ活性を示すが、塩基がチミンである対応するヌクレオシド１２ｂは不活性であった。いくつかの４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシルピリミジンおよび−プリンは、ＨＩＶ逆転写酵素（ＨＩＶ−ＲＴ）の効能のある阻害剤であった。
【００３６】
K. Kitanoら（Tetrahedron 1997 53(39):13315-13322）は、４’−フルオロメチル２−デオキシ−Ｄ−エリトロ−，リボ−およびアラビノ−ペントフラノシルシトシンの合成および抗腫瘍活性を開示している。
【００３７】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤の同定に集中的な努力がなされた。これらの努力の結果は、概説されている（J.Z. Chen and Z. Hong. Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. Inf. Dis. 2003 3(3):207-219）。非ヌクレオシド阻害剤は本発明に関係していない。
【００３８】
本発明の目的は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染したホストの処置のための新規な化合物、方法および組成物を提供することである。
【００３９】
本発明の１つの目的は、（ｉ）式Ｉ
【化８】
2008510748.tif 000009
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ＣＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ5およびＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7からなる群より選ばれ、
Ｒ5は、独立に、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルキル、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルケニル、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルキニル、Ｃ1〜18低級ハロアルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、フェニル（該フェニルはハロ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6低級アルコキシ、Ｃ1〜6低級チオアルキル、Ｃ1〜6低級アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6低級アルキルスルホニル、ニトロおよびシアノからなる群より独立に選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている）、フェニル環において前記のとおりに場合により置換されているＣＨ2Ｐｈおよびフェニル環において前記のとおりに場合により置換されているＣＨ2ＯＰｈからなる群より選ばれ、
Ｒ6は、天然に存在するアミノ酸の側鎖およびＣ1〜5非分岐もしくは分岐アルキルからなる群より独立に選ばれ、
Ｒ7は、水素およびＲ5ＯＣＯからなる群より選ばれ；または
Ｒ6とＲ7は一緒になって（ＣＨ2）3である］
で示される化合物、その水和物、溶媒和物、クラスレートおよび酸付加塩である。
【００４０】
本発明のさらなる目的は、（ii）
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ＣＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5およびＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7からなる群より選ばれ；
Ｒ5は、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルキルであり；
Ｒ6は、天然に存在するアミノ酸の側鎖およびＣ1〜5非分岐もしくは分岐アルキルからなる群より独立に選ばれ；
Ｒ7は水素およびＲ5ＯＣＯからなる群より選ばれる、
（ｉ）に従う化合物である。
【００４１】
（iii）
Ｒ1が水素またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ5であり；
Ｒ2が水素、ＣＯＲ5またはＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7であり；
Ｒ3が水素またはＣＯＲ5であり；
Ｒ4が水素またはＣＯＲ5であり；
Ｒ5がＣ1〜18非分岐もしくは分岐アルキルであり；
Ｒ6が、天然に存在するアミノ酸の側鎖およびＣ1〜5非分岐もしくは分岐アルキルからなる群より独立に選ばれ；
Ｒ7が、水素およびＲ5ＯＣＯからなる群より選ばれる、
（ｉ）または（ii）に従う化合物。
【００４２】
（iv）
Ｒ1が、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−Ｃ7Ｈ15、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−Ｃ8Ｈ17またはＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−Ｃ10Ｈ21であり；
Ｒ2が、水素、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ4Ｈ9、ＣＯ−ｎ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ11Ｈ23、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ13Ｈ27、ＣＯ−ｎ−Ｃ15Ｈ31、またはＣＯＣＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3であり；
Ｒ3が、水素、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ4Ｈ9またはＣＯ−ｎ−Ｃ3Ｈ7であり；、  Ｒ4が、水素、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ4Ｈ9またはＣＯ−ｎ−Ｃ3Ｈ7である、
（ｉ）〜（iii）のいずれか１つに従う化合物。
【００４３】
（ｖ）
化合物が
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン、
イソ酪酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−４−イソブチリルオキシ−２−イソブチリルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルメタンスルホン酸、
ペンタン酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−４−ペンタノイルオキシ−２−ペンタノイルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル、
酪酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−アジド−４−ブチリルオキシ−５−ブチリルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル、
ペンタン酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−アジド−５−ヒドロキシメチル−４−ペンタノイルオキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルメタンスルホン酸、
ドデカン酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
テトラデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
ヘキサデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
デカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ヘプチルエステル、
［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸オクチルエステル、又は
［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸デシルエステル
である（ｉ）〜（iv）のいずれか１つに従う化合物。
【００４４】
（vi）医薬として使用するための（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに従う化合物。
【００４５】
（vii）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により媒介される疾患の処置用の医薬の製造のための（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに従う化合物の使用。
【００４６】
（viii）少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合された治療的に有効量の（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに従う化合物を含む医薬組成物。
【００４７】
本発明の１つの態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである式Ｉに従う化合物が提供される。
【００４８】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、各々独立に、ＣＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ5であり；そして各場合にＲ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである式Ｉに従う化合物が提供される。
【００４９】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、各々独立に、ＣＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ5であり；そしてＲ5が、各場合に、非分岐もしくは分岐Ｃ1〜18アルキル、場合により置換されているフェニルおよびＣＨ2ＯＰｈからなる群より独立に選ばれる、式Ｉに従う化合物が提供される。
【００５０】
本発明の他の態様では、Ｒ1が水素であり；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、各々独立に、ＣＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ5またはＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7であり；そして各場合にＲ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである、式Ｉに従う化合物が提供される。
【００５１】
本発明の他の態様では、Ｒ1が水素であり；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＣＯＲ5であり；そして各Ｒ5が上記に定義した基から独立に選ばれる、式Ｉに従う化合物が提供される。
【００５２】
本発明の他の態様では、Ｒ1が水素であり；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＣＯＲ5であり；そしてＲ5が、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキルおよび場合により置換されているフェニルからなる群より独立に選ばれる、式Ｉに従う化合物が提供される。
【００５３】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が水素であり；Ｒ2がＣＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ5またはＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7であり；そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである、式Ｉに従う化合物が提供される。
【００５４】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が水素であり；Ｒ2がＣＯＲ5であり；そしてＲ5が上記に定義したとおりである、式Ｉに従う化合物が提供される。
【００５５】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が水素であり；Ｒ2がＣＯＲ5であり；そしてＲ5がＣ1〜18非分岐もしくは分岐アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキルおよび場合により置換されているフェニルからなる群より選ばれる、式Ｉに従う化合物が提供される。
【００５６】
本発明の他の態様では、Ｒ1およびＲ2が水素であり；そしてＲ3およびＲ4がＣＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ5およびＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7であり；そして各場合に、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したとおりである、式Ｉに従う化合物が提供される。
【００５７】
本発明の他の態様では、Ｒ1およびＲ2が水素であり；そしてＲ3およびＲ4がＣＯＲ5であり；そして各Ｒ5が上記に定義した基から独立に選ばれる、式Ｉに従う化合物が提供される。
【００５８】
本発明の他の態様では、Ｒ1およびＲ2が水素であり；そしてＲ3およびＲ4がＣＯＲ5であり；そしてＲ5がＣ1〜18非分岐もしくは分岐アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキルおよび場合により置換されているフェニルからなる群より独立に選ばれる、式Ｉに従う化合物が提供される。
【００５９】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである式Ｉに従う化合物を投与することを含む、ＨＣＶウイルスにより媒介される疾患を処置する方法が提供される。
【００６０】
本発明の他の態様では、Ｒ1が水素であり；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＣＯＲ5であり；そして各Ｒ5がＣ1〜18非分岐もしくは分岐低級アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、場合により置換されているフェニルおよびＣＨ2ＯＰｈからなる群より独立に選ばれる、式Ｉに従う化合物を投与することを含む、ＨＣＶウイルスにより媒介される疾患を処置する方法が提供される。
【００６１】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が水素であり；Ｒ2がＣＯＲ5であり；そしてＲ5がＣ1〜18非分岐もしくは分岐アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキルおよび場合により置換されているフェニルおよびＣＨ2ＯＰｈからなる群より選ばれる、式Ｉに従う化合物を投与することを含む、ＨＣＶウイルスにより媒介される疾患を処置する方法が提供される。
【００６２】
本発明の他の態様では、Ｒ1およびＲ4が水素であり；Ｒ2およびＲ3がＣＯＲ5であり；そして各Ｒ5がＣ1〜18非分岐もしくは分岐低級アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニルおよびＣＨ2ＯＰｈからなる群より独立に選ばれる、式Ｉに従う化合物を投与することを含む、ＨＣＶウイルスにより媒介される疾患を処置する方法が提供される。
【００６３】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである式Ｉに従う化合物１〜１００mg/kg患者体重/日の用量を投与することを含む、ＨＣＶウイルスにより媒介される疾患を処置する方法が提供される。
【００６４】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである式Ｉに従う化合物および少なくとも１種の免疫系モデュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウイルス剤を共投与することを含む、ＨＣＶウイルスにより媒介される疾患を処置する方法が提供される。
【００６５】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである式Ｉに従う化合物および少なくとも１種の免疫系モデュレーターを共投与することを含み、該免疫系モデュレーターがインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子である、ＨＣＶウイルスにより媒介される疾患を処置する方法が提供される。
【００６６】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである式Ｉに従う化合物およびインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンを共投与することを含む、ＨＣＶウイルスにより媒介される疾患を処置する方法が提供される。
【００６７】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである式Ｉに従う化合物および少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を共投与することを含む、ＨＣＶウイルスにより媒介される疾患を処置する方法が提供される。
【００６８】
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである式Ｉに従う化合物、および、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、他のヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を共投与することを含む、ＨＣＶウイルスにより媒介される疾患を処置する方法が提供される。
【００６９】
いくつかの非ヌクレオシドＨＣＶ阻害剤が記載されておりそして現在種々の開発段階にある。用語「非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤」は、ベンズイミダゾール（H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto et al. WO 03/000245, P.L. Beaulieu et al. WO 03/020240 A2; P.L. Beaulieu et al, US 6,448,281 B1; P.L. Beaulieu et al. WO 03/007945 A1）；インドール（P.L. Beaulieu et al. WO 03/0010141 A2）；ベンゾチアジアジン（D. Dhanak et al. WO 01/85172 A1; D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2; K.J. Duffy et al. WO03/099801 A1, J.K. Pratt et al. WO2004/0418/18 A1; J.K. Pratt et al. WO 2004/087577 A1）、チオフェン（C.K. Chan et al. WO 02/100851 A2）；ベンゾチオフェン（D.C. Young and T.R. Bailey WO 00/18231）；β−ケトピルビン酸塩（S. Attamura et al. US 6,492,423 B1, A. Attamura et al. WO 00/06529）；ピリミジン（C. Gardelli et al. WO 02/06246 A1）；ピリミジンジオン（T.R. Bailey and D.C. Young WO 00/13708）；トリアジン（K.-H. Chung et al. WO 02/079187 A1）；ローダニン誘導体（T.R. Bailey and D.C. Young WO 00/10573, J.C. Jean et al. WO 01/77091 A2）；２，４−ジオキソピラン（R.A. Love et al. EP 256628 A2）；フェニルアラニン誘導体（M. Wang et al. J. Biol. Chem. 2003 278:2489-2495）を含むが、それらに限定されない。併用治療は、スペクトル株（spectrum strains）および進化しうる突然変異体に対して効能を示す多重薬物によりＨＣＶウイルスに対する圧力を維持することを意図する。従って、併用治療は、これらのまたは他の新たに同定された抗ＨＣＶ化合物により容易に予見されることができそしてすべてのこのような化合物は本発明の特許請求の範囲により予見される。
【００７０】
本発明の他の態様では、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記に定義したとおりである式Ｉに従う化合物を含む、ＨＣＶウイルスにより媒介される疾患を処置するための医薬組成物が提供される。
【００７１】
本明細書で使用されたフレーズ実体は１つ以上のその実体を指し、例えば、化合物は１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。このようなものとして、用語「１つ以上の」と「少なくとも１つの」は本明細書では交換可能に使用することができる。
【００７２】
「上記に定義した」というフレーズは、本発明の要約において与えられた各基の最初の定義を指す。
【００７３】
本明細書で使用された用語「場合による」または「場合により」は、言及された事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味しそしてその記述は、該事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を含む。例えば、「場合により置換されているフェニル」は、フェニルが置換されていても置換されていなくてもよいことを意味しそしてこの記述は置換されていないフェニルと置換されているフェニルとの両方を含む。
【００７４】
本発明の化合物は、ヌクレオシドに結合されたときジアステレオマーを生成する、カルボキシルエステル、アミドまたはカルボナート部分の側鎖上に位置した不斉中心を有することができる。本発明の化合物の側鎖のすべての立体異性体は、混合物の形態または純粋な形態もしくは実質的に純粋な形態のいずれかにおいて包含される。本発明に従う化合物の定義は、単離された光学異性体エナンチオマーおよびラセミ形態(racemic form)を含むそれらの混合物の両方のすべてを包含する。純粋な光学異性体は、α−Ｄ−リボースから立体特異的合成により調製することができ、またはラセミ形態は、物理的方法、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離により分割することができる。個々の光学異性体は、慣用の方法、例えば、光学的に活性な酸との塩形成、続く結晶化によりラセミ体（racemates）から得ることができる。
【００７５】
本明細書で使用される用語「アラビノース配置」は、２（Ｓ），３（Ｒ），４（Ｒ），５−テトラヒドロキシペンタナールに対応する配置を指す。
【００７６】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子を含有する非分岐鎖もしくは分岐鎖炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する非分岐鎖もしくは分岐鎖炭化水素残基を示す。代表的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチルを含む。
【００７７】
用語「アルキル」が「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」における如く他の用語に続く接尾語として使用されるとき、これは、他の特定的に名前を挙げられた基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている、上記に定義したアルキル基を指す。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、従ってベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。
【００７８】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１、２、３個または３個より多くの水素原子がハロゲンにより置換されている上記に定義した非分岐鎖もしくは分岐鎖アルキル基を示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００７９】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを示す。
【００８０】
本明細書で使用された用語「シクロアルキルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ’’−（式中、Ｒ’は本明細書で定義されたシクロアルキル基でありそしてＲ’’は本明細書で定義されたアルキレン基であり、但しシクロアルキルアルキル部分の結合点はアルキレン基上にあると理解される）を指す。シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルを含むが、これらに限定されない。Ｃ3〜7シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキルは、基Ｒ’Ｒ’’（式中、Ｒ’は本明細書で定義されたＣ3〜7シクロアルキルでありそしてＲ’’は本明細書で定義されたＣ1〜3アルキレンである）を指す。
【００８１】
本明細書で使用された用語「アルキレン」は、特記しない限り、１〜８個の炭素原子の二価飽和線状炭化水素基または３〜８個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基を示す。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含むがそれらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用された用語「アルケニル」は、２〜１８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有しそして１もしくは２個のオレフィン二重結合、好ましくは１個のオレフィン二重結合を有する非置換［または置換されている］炭化水素鎖の基を示す。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）または２−ブテニル（クロチル）である。
【００８３】
本明細書で使用された用語「アルキニル」は、２〜１８個の炭素原子、［好ましくは２〜４個の炭素原子］を有しそして１個または可能ならば２個の三重結合［好ましくは１個の三重結合］を有する置換されていない炭化水素鎖の基を示す。例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、または３−ブチニルである。
【００８４】
本明細書で使用された用語「アルコキシ」は、「アルキル」部分が上記に定義したとおりである置換されていない非分岐鎖もしくは分岐鎖アルキルオキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ（それらの異性体を含む）を示す。本明細書で使用された「低級アルコキシ」は、前記に定義された「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。
【００８５】
本明細書で使用された用語「アルキルチオ」または「チオアルキル」は、「アルキル」部分が上記に定義されたとおりである非分岐鎖または分岐鎖（アルキル）Ｓ−基を示す。例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオまたはｔ−ブチルチオである。
【００８６】
本明細書で使用された用語「アルキルスルフィニル」および「アリールスルフィニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはそれぞれアルキルまたはアリールでありそしてアルキルおよびアリールは本明細書に定義されたとおりである）の基を示す。
【００８７】
本明細書で使用された用語「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ（式中、Ｒはそれぞれアルキルまたはアリールでありそしてアルキルおよびアリールは本明細書に定義されたとおりである）の基を示す。
【００８８】
本明細書で使用された用語「アルコキシアルキル」は、上記に定義されたアルキル基に結合している上記に定義されたアルコキシ基を示す。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチルおよびプロピルオキシペンチル（それらの異性体を含む）である。
【００８９】
本明細書で使用された用語「ヒドロキシアルキル」は、１、２、３個または３個より多くの水素原子がヒドロキシ基により置換されている上記に定義された非分岐鎖もしくは分岐鎖アルキル基を示す。例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル等である。
【００９０】
本明細書で使用された用語「アリール」は、炭素および水素原子を含む場合により置換されている単環式もしくは多環式芳香族基を示す。適当なアリール基の例は、フェニルおよびナフチル（例えば、１−ナフチルもしくは２−ナフチル）を含むがそれに限定されない。アリールのための適当な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールオキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノからなる群より選ばれる。
【００９１】
本明細書で使用された用語「アシル」（「アルキルカルボニル」）は、Ｒが水素、１〜７個の炭素原子を含有する非分岐もしくは分岐アルキルまたはフェニル基である、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示す。
【００９２】
本明細書で使用された用語「アルコキシカルボニル」および「アリールオキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒはそれぞれアルキルまたはアリールでありそしてアルキル及びアリールは本明細書で定義されたとおりである）の基を示す。
【００９３】
本明細書で使用された用語「チオアルキルカルボニル」および「アリールチオカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ（式中、Ｒはそれぞれアルキルまたはアリールでありそしてアルキル及びアリールは本明細書で定義されたとおりである）の基を示す。
【００９４】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、臭素を表す。
【００９５】
本明細書で使用された用語「アミノ酸」は、天然に存在するαアミノカルボン酸、ならびに光学的異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、その合成アナログおよび誘導体を指す。α−アミノ酸は、カルボキシル基、アミノ基、水素原子および独特な「側鎖」基に結合した炭素原子を含む。用語「天然に存在するアミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸のＬ−異性体を意味する。天然に存在するアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチンおよびリシンである。天然に存在するアミノ酸の側鎖は、水素、メチル、iso−プロピル、iso−ブチル、sec−ブチル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＭｅ、−（ＣＨ2）pＣＯＲ（式中、ＲはＯＨまたはＮＨ2でありそしてｐは１または２である）、−（ＣＨ2）ｑ−ＮＨ2（式中、ｑは３または４である）、−（ＣＨ2）3−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4−ＯＨ、（３−インドリニル）メチレン、（４−イミダゾリル）メチレンを含む。
【００９６】
本明細書で使用された用語「アシル化剤」は、カルボン酸の無水物，酸ハライド、または他の活性化された誘導体のいずれかを指す。本明細書で使用された用語「無水物」は、一般的構造ＲＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、前節に定義されたとおりである）の化合物を指す。本明細書で使用された用語「アシルハライド」は、基ＲＣ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｘはブロモまたはクロロである）を指す。本明細書で使用された用語、化合物の「活性化された誘導体」は、元の化合物が適度にのみ反応性であるかまたは非反応性である、所望の化学反応において化合物を活性にする元の化合物の一時的な反応性の形態を指す。活性化は、活性化された形態を他の試薬と反応させるのにより感受性にする、元の化合物の自由エネルギー含有率よりも高い自由エネルギー含有率を有する誘導体または分子内の化学的基の形成により達成される。本発明の状況では、カルボキシ基の活性化は、特に重要である。本明細書で使用された用語アシル化剤は、カルボナート（−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ5、カルバマート（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ5）、チオカルボナート（−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ5）、およびチオカルバマート（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ5）、誘導体、例えばアルコキシクロロカルボナート、Ｒ5ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌおよびアルキルチオクロロカルボナート、Ｒ5ＳＣ（＝Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ5は上記に定義したとおりである）を生成する試薬をさらに含む。
【００９７】
本明細書に使用された用語「保護基」は、（ａ）反応性基が望ましくない化学反応に参加することから保護する；及び（ｂ）反応性基の保護がもはや必要とされなくなった後容易に除去されうる化学的基を意味する。例えば、トリアルキルシリルは、第一級ヒドロキシル基の保護基でありそしてアセトニドはビシナルジオールの保護基である。
【００９８】
この出願全体にわたり与えられた化合物の絵で表した表現では、太くなってゆくテーパー付きの結合
【化９】
2008510748.tif 000010
は、不斉炭素が属する（βとも指示される）環の面の上にある置換基を示し、そして点で表された結合
【化１０】
2008510748.tif 000011
は、不斉炭素が属する（αとも指示される）環の面の下にある置換基を示す。
【００９９】
同時にまたは異なる時間に薬物の同時的または逐次的投与による治療方式における複数の薬物を投与することに関して本明細書で使用された用語「併用」または「併用治療」。
【０１００】
本明細書で使用された用語「化学的に誘導体化されたインターフェロン」は、インターフェロンの物理的および／または薬物動態学的性質を変えるポリマーに共有結合により連結されたインターフェロン分子を指す。このようなポリマーの非限定的リストは、ポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびブロックコポリマーを含み、但しブロックコポリマーの水溶性は維持されているものとする。当業者は、ポリマーとインターフェロンとを連結するための多数のアプローチを知っている（例えば、A. Kozlowski and J. M. Harris J. Cotrol. Release 2001 72(1-3):217-24参照）。本発明で意図される化学的に誘導体化されたＩＦＮαの非限定的リストは、ペグインターフェロン−α−２ａ（PEGASYS（登録商標））およびペグインターフェロン−α−２ｂ（PEGINTRON（登録商標））を含む。
【０１０１】
式Ｉの化合物は互変異性を示す。互変異性化合物は、２つまたは２つより多くの相互に変換可能な種として存在することができる。プロトトロピックな互変異性は、２つの原子間で共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性は、一般に平衡において存在しそして個々の互変異性体を単離するための試みは通常、その化学的および物理的性質が化合物の混合物と合致している混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存している。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンにおいては、ケト形態が優勢であるが、フェノールでは、エノール形態が優勢である。よくあるプロトトロピックな互変異性は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド、／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−互変異性を含む。後者の２つはヘテロアリールおよび複素環式環において特によく知られておりそして本発明は、化合物のすべての互変異性形態を包含する。
【０１０２】
本明細書で使用された用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、無毒性でありおよび／または痕跡量でヒトへの投与のために許容される。
【０１０３】
本明細書で使用された用語「水和物」は、非共有結合性分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０１０４】
本明細書で使用された用語「クラスレート」は、内部に取り込まれたゲスト分子（例えば、溶媒又は水）を有する空間（例えばチャンネル）を含有する結晶格子の形態にある本発明の化合物又はその塩を意味する。
【０１０５】
この出願で使用された略号は、アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、気圧（Ａｔｍ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナートまたは無水ｂｏｃ（ＢＯＣ2Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚまたはＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ2−（メシルまたはＭｓ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ジエチルイソプロピルアミン（ＤＥＩＰＡ）、ピリジン（Ｐｙｒ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、室温、ｒｔまたはＲＴ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ2Ｓｉ、（ＴＢＤＭＳ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3ＮまたはＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフラートまたはＣＦ3ＳＯ2−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、トリメチルシリルまたはＭｅ3Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、４−Ｍｅ−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−またはトシル（Ｔｓ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）を含む。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）およびネオを含む慣用の命名法は、アルキル部分と共に使用されるときそれらの慣用の意味を有する（J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０１０６】
化合物および製造
本発明の化合物は、下記に示されそして説明された例証的合成反応スキームに示された種々の方法により製造することができる。これらの化合物を製造するのに使用された出発物質および試薬は、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.から入手可能であり、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol.1-11;およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの文献に記載の手順に従って当業者により知られている方法により製造される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくらかの方法の単に例示されたものであり、これらの合成反応スキームに対する種々の改変がなされ得そして本願に含有された開示を引用して当業者に示唆されるであろう。
【０１０７】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望により、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがそれらに限定されない慣用の技術を使用して単離及び精製することができる。このような物質は、物理的定数およびスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けることができる。
【０１０８】
特記しない限り、本明細書に記載の反応は、約−７８℃〜約１５０℃、さらに好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくは且つ便利にはおよその室温（周囲の）温度、例えば約２０℃の反応温度で、大気圧で不活性雰囲気下に行われるのが好ましい。
【０１０９】
【化１１】
2008510748.tif 000012
【０１１０】
本発明の化合物は、４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（１３；R.R. Devos et al. WO02/100415）から、２，２’−アンヒドロ糖１４を経由する２’−α−ヒドロキシの反転により製造することができる(T. Ueda in Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, L.B. Townsend (ed) v 1, Plenum Press, New York 1988 pp 50-53; A. Hampton and A. W. Nichol Biochemistry 1966 5 (6):2076-2082）。アンヒドロヌクレオシドは、穏やかな酸性または塩基性条件下に加水分解を受け（J. P. H. Verheyden et al. J. Org. Chem. 1971 36(2):250-254）、それにより４’アジド−araＵ（１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−ウラシル）１５を得る。
【０１１１】
ara−Ｕ（１５）の対応するara−Ｃ（Ｉ：Ｒ1〜Ｒ4＝Ｈ）への変換は、標準的手順により行うことができる。トリアゾール１７ｂの添加によるウリジンのシチジンへの変換は、Maagら（上記）、A. D. Borthwickら（J. Med. Chem. 1990, 33(1):179）およびDivakar and Reese（J. Chem Soc., Perkin Trans. I 1982 1171-1176）により記載されている。ヌクレオシド上のヒドロキシル基の保護の後に、塩基の４−カルボニルを離脱基に変換しそしてアンモニアで置換する。スキーム１は、１，２，４−トリアゾール、ＰＯＣｌ3およびＴＥＡの混合物による処理により１７ｂを得る例示的シーケンスを示す。トリアゾールのアンモニアによる置換およびトリエステルの開裂は、１７ｂを水酸化アンモニウムと反応させて４’−アジド−ara−シチジン（Ｉ−１）を得ることにより達成された。
【０１１２】
ヌクレオシドは、しばしば高いレベルの生物学的活性を示すが、しかしながら、それらの実際の効用は次善の物理的性質及び劣った薬物動態学によりしばしば限定される。本発明の態様は、更に、改良された物理化学的性質および薬物動態学的性質を有する４’−アジド−ara−Ｃヌクレオシドのプロドラッグに関する。これらの誘導体は、腸粘膜をより効率強く通過し、それにより細胞質、血液または血清中に存在する種々の酵素が誘導体を親ヌクレオシドに変換する。これらの「プロドラッグ」または「プロヌクレオチド」は、親ヌクレオチドの活性、生物学的利用能または安定性などの性質を改良することができる。
【０１１３】
本明細書で使用された用語「プロドラッグ」または「プロヌクレオチド」は、所望の薬理学的効果を生じさせるために投与後に被験体によって化合物の薬理学的に活性な形態に、in-vivoで、例えば生体液又は酵素により代謝されなければならない薬理学的に不活性な形態の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する１個以上のヒドロキシル基および／またはアミノ基を、修飾（１つまたは複数）がin vivoで開裂されて親化合物を放出することができるような方法で修飾することにより製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物における１個以上のヒドロキシ基がin vivoで開裂されて遊離ヒドロキシル基（１つまたは複数）を再生することができる任意の基に結合されている式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は式Ｉの化合物における、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）およびカルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル等を含むがそれらに限定されない。
【０１１４】
プロドラッグは、吸収の前、吸収の期間中、吸収の後、または特定の部位で代謝されうる。代謝は多くの化合物について主として肝臓において起こるけれども、殆ど他のすべての組織および器官、特に肺はさまざまな程度の代謝を行うことができる。プロドラッグ形態の化合物は、例えば生物学的利用能を改良するために、苦味または胃腸被刺激性などの不快な特性を覆い隠すことまたは減少させることによるなどの被験体許容性を改良するために、または静脈内使用のためなどの溶解度を変えるために、持続性もしくは徐放性放出もしくは送達を与えるために、処方の容易さを改良するために、または化合物の部位特異的送達を与えるために利用することができる。本明細書における化合物に関する言及は、化合物のプロドラッグ形態を含む。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992; Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E.B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; Drug Delivery Systems, ed. By R.L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980; Ettmayer et al., J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985; and G.M. Pauletti et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256; K.Beaumont et al. Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485)に記載されている。
【０１１５】
【化１２】
2008510748.tif 000013
【０１１６】
４’−アジド−ara−Ｃ１９ａのトリアシル誘導体は、18のアシル化により製造することができる。アシル化は、−２０〜２００℃の温度で、しかし好ましくは−１０〜１６０℃で、場合により無機もしくは有機塩基の存在下に、ＤＣＭ、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、水酸化ナトリウム溶液またはスルホランなどの溶媒中の対応するアシルハライドまたは無水物により都合よく行われる。
【０１１７】
しかしながら、アシル化は、−２０〜２００℃の温度で、しかし好ましくは−１０〜１６０℃で、場合により酸活性化剤または脱水剤の存在下に、例えばイソブチルクロロホルマート、ＳＯＣｌ2、トリメチルクロロシラン、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＰＣｌ3、Ｐ2Ｏ5、ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムＢＦ4−／ＮＭＭ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムＢＦ4-／Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールまたはＰｈ3Ｐ／ＣＣｌ4の存在下に遊離酸を使用して行うこともできる。アシル化反応は、二相水性媒体中でSchotten Baumannの下に行うこともできる。
【０１１８】
トリイソブチロイル誘導体１９ａ（Ｒ’’＝ｉ−Ｐｒ）は、無水イソ酪酸を使用して実施例3に記載のとおりに製造された。他のトリアシル誘導体は、適切な酸塩化物または無水物を使用して類似した方法で製造することができる。当業者は、最小の実験で、他のアシル化剤の示されうる物理的性質および反応性に適合するように条件を適応させることができる。
【０１１９】
アミノ酸エステルは、ペプチド合成のために精密化された多数のプロトコールを利用して製造することができる。アミノ酸とのエステル化段階を行う前に、アミノ酸のアミノ基は、望ましくないアミド形成を防止するために保護されなければならない。種々の条件下に選択的に開裂されうる種々のＮ−保護基が開発された。アミノ酸をカップリングさせるための保護ストラテジーは、広範に概説されている（例えば、M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, New York 1993; P. Lloyd-Williams and F. Albericio Chemical Mmethods for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC Press, Boca Raton, FL 1997参照)。これらの文献は、そのまま本明細書に組み込まれる。本発明において有用な種々のアミノ保護基は、Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル−（ｃｂｚ）、tert−ブトキシ−カルボニル（Ｂｏｃ）、Ｎ−ホルミル−およびＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物を含み、これらはすべて市販されている（SNPE Inc., Princeton, N. J., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., and Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.）。Ｎ−ウレタンアミノ保護された環式アミノ酸無水物も文献に記載されており（William D. Fuller et al., J. Am. Chem. Soc. 1990 112:7414-7416）、これは参照により本明細書に組み込まれる。これらの多くは本発明の方法において有効に使用されうるが、好ましいウレタン保護基は、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを含む。
【０１２０】
エステル化段階を行う前にアミノ酸を活性化するための種々の試薬が記載されている。Ｎ−保護されたアミノ酸の有効なカップリングのためのプロトコールは、精密化されそして徹底的に最適化されている（M. Bodanszky 前記; P. Lloyd- Williams and F. Albericio 前記）。少なくとも１当量の保護されたアミノ酸および１当量の適当なカップリング剤もしくは脱水剤、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはこのようなジイミドの塩基性基との塩、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩が最初から使用されるべきである。他の脱水剤、例えばＤＣＣ、無水トリフルオロ酢酸、混合無水物、酸塩化物を使用することができる。ＨＯＢｔおよび３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（W. Koenig and R. Geiger Chem. Ber. 1970 788:2024 and 2034）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（E. Wunsch and F. Drees, Chem, Ber. 1966 99:110）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（L.A. Carpino J. Am. Chem. Soc. 1993 115:4397-4398）を含む、α−アミノ酸のカップリング効率を改良しそしてα−アミノ酸のラセミ化を制限する多数の添加剤が同定された。アミニウム／ウロニウム−およびホスホニウムＨＯＢｔ／ＨＯＡｔをベースとするカップリング剤、例えば、ベースとするペプチドカップリング試薬、例えば、１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ビス（ピロリジノ）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（J. Xu and S. Chen Tetrahedron Lett. 1992 33:647）、１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアニミニウムヘキサクロロアンチモナート（P. Lie and J. Xu, Tetrahedron Lett. 1999 40:3606）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニウムウロニウムヘキサフルオロホスファート（L.A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993 115:4397）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス−（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（A. Erlich et al. Tetrahedron Lett. 1993 34:4781）、２−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（R. Knorr et al. Tetrahedron Lett. 1989 30:1927）、７−アゾベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ヘキサフルオロホスファート（F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. 1997 38:4853）、１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（B. Castro et al. Tetrahedron Lett. 1976 14:1219）および１−ベンゾトリアゾロキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（J. Coste et al. Tetrahedron Lett. 1990 31:205）が開発された。
【０１２１】
本発明のために特に有用なのは、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ’ｓ）である（William D. Fuller et al. J. Am. Chem. Soc. 1990 112:7414-7416、これは参照により本明細書に組み込まれる）。他の保護されたアミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物はPCT Patent Application WO 94/29311に記載されている。ＵＮＣＡ’ｓ（２２）は、カップリングの前に活性化段階を必要としない。カップリング期間中のＣＯ2の形成は、カップリング反応を不可逆的に駆動する。別のカップリング試薬は、過度の実験なしに容易に同定することができる。５’−バリンモノエステルは、Schotten-Baumann条件下にＢＯＣ−バリンのＮ−カルボキシ無水物による１８の選択的アシル化により製造された。
【０１２２】
炭水化物基上の特定のヒドロキシル基の選択的アシル化は、酵素触媒によるアシル化により都合よく達成されうる。酵素触媒反応は、有機変換のための温和な選択的条件を与える。S.M. Robertsは、プレパラティブバイオトランスフォーメーション（preparative biotransformations）を概説している（J. Chem. Soc. Perkin 1, 2001, 1475; 2000 611; 1999, 1; and, 1998 157）。M.Mahmoudianら（Biotechnol. Appl. Biochem. 1999 29:229-233）は、Novozyme 435, Candida Antarcticaリパーゼの固定化された調製物による２−アミノ−９−β−Ｄ−アラビンフラノシル−６−メトキシ−９Ｈ−プリンの５’−位置の選択的アシル化を報告している。５’−ヒドロキシルを選択的にアシル化することが報告された他の酵素は、Bacillus licheniformisプロテアーゼ、Lipozyme IM（Mucor mieheiリパーゼ、CLEC-BL（B. licheniformisプロテアーゼ）、サビナーゼ（Bacillus種プロテアーゼ）、Novozyme-243（Bacillus licheniformisプロテアーゼ）、Alcaligenes種リパーゼおよびリポラーゼ（Novo）を含む。
【０１２３】
Lipolase（登録商標）酵素調製物（Thermomyces lanuginosusからのリパーゼ、Sigma catalog #L 0777）は、トリアシル誘導体の５’−アシル基を選択的に加水分解して２’，３’−ジアシル化合物を与えることが見出された。WO2004043894において、G.G. Heraldssonらは、魚油のエステル化のためのT. lanuginosusリパーゼの使用を開示している。N. Weberら（Eur. J. of Lipid Sci. and Technol. 2003 105(10):624-626）は、オレイン酸メチルのT. lanuginosus触媒によるエステル交換反応を開示している。V. Bodaiら（Adv. Synth. Cat. 2003 345 (6 and 8):811-818）は、選択的バイオトランスフォーメーションのために使用することができる好熱性糸状菌からの新規なヒドロラーゼを記載している。
【０１２４】
位置選択性酵素によるエステル加水分解の他の報告は、R. Hanson et al., Bioorg. and Med. Chem. 2000, 2681-2687（位置選択性アシル化および加水分解を介するロブカビール（lobucavir）プロドラッグの合成）；R. Pfau et al., Syn Lett 1999, 1817-1819（炭水化物エステルの選択的加水分解）；A. Bianco et al, J. of Mol. Cat. B.: Enzymatic 1997 209-212（シアル酸誘導体の合成のための位置選択性アシル化および加水分解）；Y. Ota et al., Bioscience, Biotechnology, Biochemistry (1997), 166-167（１，２，３−トリヘキサノリルグリセロールの位置選択性エステル加水分解）；U.T. Bornscheuer et al., Enzyme Microbial Technol. 1995, 578-86（モノアシルグリセロールのリパーゼ触媒による合成；概説）；C.T. Goodhue et al. WO9403625（炭水化物モノエステルの分解のための位置選択的方法）；N.W. Boaz, WO9115470（選択的な酵素による加水分解によるアルコール−エステル混合物の分離）；Y.S. Sanghvi et al. US2002142307（３’，５’−ジ−Ｏ−レブリニルヌクレオシドの位置選択的加水分解）；J. Garcia et al. J. Org. Chem. 2002, 4513-4519（３’，５’−ジ−Ｏ−レブリニルヌクレオシドの位置選択的加水分解）；O. Kirk et al. Biocat and Biotransformation (1995) 91-7（グルコース誘導体のリパーゼ触媒による位置選択的アシル化および脱アシル化）等を含む。
【０１２５】
当業者は、選択的エステル化が標準的な化学的方法により達成されうることも認識するであろう。２’−および３’−ヒドロキシル基の直接エステル化を可能とする５’−ヒドロキシル基の選択的保護、または第一級アルコールの脱保護および選択的アシル化を可能とする第二保護基の別の導入が記載されている。
【０１２６】
【表１】
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【０１２７】
用量および投与
本発明の化合物は、広範な種類の経口投与剤形および担体において処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁剤の形態にあることができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続的（点滴静注）、局所的、非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過増強剤を含むことができる）、口腔内、鼻内、吸入および坐剤投与を含む他の投与経路により投与される場合に有効である。好ましい投与方式は、苦痛の程度および有効成分に対する患者の応答に従って調節することができる便利な日量投与計画（daily dosing regimen）を使用して一般に経口的である。
【０１２８】
本発明の化合物（１種または複数種）ならびにその薬学的に使用されうる塩は、１種以上の慣用の賦形剤、担体または希釈剤と共に、医薬組成物の形態及び単位剤形にすることができる。医薬組成物及び単位剤形は、追加の有効化合物もしくは成分を伴いまたは伴わないで慣用の割合の慣用の成分を含むことができ、そして単位剤形は、使用されるべき意図した日量範囲に相応の任意の適当な有効量の有効成分を含有することができる。医薬組成物は、経口用の、錠剤もしくは充填したカプセル剤、半固体剤、散剤、徐放性処方などの固体剤、又は溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは充填されたカプセル剤などの液剤として；または直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態で；または非経口用の無菌の注射剤の形態で使用することができる。典型的な製剤は、有効化合物（１種または複数種）約５％〜約９５％（重量／重量）を含有することができる。用語「製剤」または「剤形」は、有効化合物の固体および液体処方の両方を含むことを意図し、そして当業者は、有効成分が標的器官もしくは組織に依存しておよび所望の投与量および薬物動態学的パラメーターに依存して、種々の異なる製剤中に存在することができることを認識するであろう。
【０１２９】
本明細書で使用された用語「賦形剤」は、医薬組成物を調製するのに有用な、一般に安全な、無毒性のそして生物学的にもその外にも望ましい化合物を指し、そして獣医学的使用およびヒト薬学的使用について許容されうる賦形剤を含む。本明細書で使用された用語「賦形剤」は、１種及び１種より多くのこのような賦形剤を含む。
【０１３０】
有効成分の薬学的に許容されうる塩形態は、該有効成分にそれが以前に持っていなかった望ましい薬物動態学的性質を最初に与えることもできそして身体におけるその治療活性に関して該有効成分の薬力学にポジティブにすら影響することもできる。化合物の「薬学的に許容されうる塩」という語句は、薬学的に許容されることができ、そして親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と共に形成された、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸（glucoheptonic acid）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等と共に形成された酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置換されているかまたは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン（tromethamine）、Ｎ−メチルグルカミン等と配位しているときに形成された塩を含む。塩基性である式Ｉの化合物は、酸との薬学的に許容されうる塩を形成することができる。このような塩の形成および単離は、当技術分野に知られている方法に従って行うことができる。
【０１３１】
固形製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、サシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤（dispersible granules）を含む。固体担体は、希釈剤、矯味・矯臭剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材として作用することもできる１種以上の物質であることができる。散剤では、担体は、一般に微細に分割された有効成分との混合物である微細に分割された固体である。錠剤では、有効成分は、一般に適当な割合において必要な結合能力を有する単体と混合されそして所望の形状及びサイズに圧縮される。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等を含むが、それに限定されない。固形製剤は、有効成分に加えて、着色剤、矯味・矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人口及び天然甘味剤、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０１３２】
液体処方も経口投与に適当であり、液体処方は乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶液剤、水性懸濁剤を含む。これらは、使用の少し前に液体形製剤に変換されることを意図する固形製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば水性プロピレングリコール溶液において調製することができ、またはレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴム（acacia）などの乳化剤を含有することができる。水性溶液剤は、有効成分を水に溶解させそして適当な着色剤、矯味・矯臭剤、安定剤および粘稠化剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微細に分割された有効成分を、粘性物質、例えば天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０１３３】
本発明の化合物は、非経口投与用（例えば注射、例えばボーラス注射（bolus injection）または連続注入により）に処方することができ、そして添加された保存剤を伴う、アンプル、予め充填された注射器、小容積注入剤において単位剤形においてまたは多用量容器（multi-dose containers）において提供されうる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤または乳剤、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液剤の如き形態をとることができる。油性もしくは非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含みそして配合剤（formulatory agents）、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。または、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水により構成するための、無菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥により得られた散剤形態にあることができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方することができる。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を最初に融解しそして有効成分を、例えば攪拌により均一に分散させる。ついで溶融した均一な混合物を好都合なサイズのモールドに注ぎ、冷却させそして固化させる。
【０１３５】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。有効成分の外に当技術分野で適切であることが知られているような担体を含有する膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧剤。
【０１３６】
所望により、有効成分の徐放投与（sustained or controlled release administration）に適応した腸溶コーティングを有する処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達装置において処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要とされるときおよび処置計画に患者が従うことが難しいとき、有利である。経皮送達システムにおける化合物は、皮膚に接着性の固体支持体にしばしば付着させられる。関心のある化合物は、透過増強剤、例えばアゾーン（Azone）（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放性送達システムは、手術または注射により皮下層に皮下挿入される。皮下移植片は、脂質に可溶性の膜（lipid soluble membrane）、例えばシリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物をカプセル化する（encapsulate）。
【０１３７】
薬学的担体、希釈剤および賦形剤と共に適当な処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した処方科学者は、明細書の教示内で処方を改変して、本発明の組成物を不安定にすることなくまたはそれらの治療活性を弱めることなく特定の投与経路のための多数の処方を与えることができる。
【０１３８】
本発明の化合物の水または他のビヒクルへの溶解性をより大きくするための本発明の化合物の修飾は、例えば、当業者内に周知の僅かの修飾（塩形成、エステル化等）により容易に達成されうる。患者における最大の有利な効果のための本発明の化合物の薬物動態学を首尾よくし遂げるために特定の化合物の投与経路および投薬計画を改変することも十分に当業者の範囲内にある。
【０１３９】
本明細書で使用された用語「治療的に有効な量」は、固体における疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。投与量は、各特定の場合において個々の要求に適合されるであろう。その用量は、処置されるべき疾患の重度、患者の年齢および一般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路および形態および関与する医師の好みおよび経験などの多数のファクターに依存して広い範囲内で変わることができる。経口投与のために、約０．０１〜約１００mg/kg体重／日の日量は、単独治療および／または併用治療において適切であろう。好ましい日量は、約０．１〜約５００mg/kg体重／日、更に好ましくは、０．１〜約１００mg/kg体重／日、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重／日である。従って、７０kgのヒトへの投与では、用量範囲は約７mg〜約０．７g／日であろう。日量は、単一用量または分割された用量において、典型的には１〜５用量／日において投与されうる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ないより小さな用量で開始される。次いで、用量は、個々の患者のための最適効果が達成されるまで小しずつ増加させる。本明細書に記載の疾患を処置することにおける通常の熟練の１つは、過度の実験なしにそして個人の知識、経験および本願の開示に頼って、与えられた疾患および患者のための本発明の化合物の治療的に有効量を確かめることができるであろう。
【０１４０】
一般に、本発明の化合物および場合により１種以上の追加の抗ウイルス剤の治療的に有効な量は、ウイルスロードを減少させるまたは治療に対する持続したウイルス応答を達成するのに有効な量である。ウイルスロードの外に持続した応答のための有用なインディケーターは、肝臓線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇および肝臓における壊死炎症性活性を含むが、それらに限定されない。例示的であって限定的ではないことを意図する、マーカーの１つの普通の例は、標準臨床的アッセイにより測定される血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）である。本発明のある態様では、有効な処置計画は、ＡＬＴレベルを約４５IU/mL血清未満に減少させる計画である。
【０１４１】
ＨＣＶの薬物耐性変異体が抗ウイルス剤による長期の処置の後に現れることがあることが認識されている。薬物耐性は、最も典型的には、ウイルス複製において使用される酵素、最も典型的には、ＨＩＶの場合には逆転写酵素、プロテアーゼまたはＤＮＡポリメラーゼおよびＨＣＶの場合にはＤＮＡポリメラーゼ、をコードする遺伝子の突然変異により起こる。他の抗ウイルス治療は、薬物の有効性が、主薬物により引き起こされた突然変異とは異なる突然変異を誘導する第２の、および多分第３の抗ウイルス化合物との併用または交替において化合物を投与することにより、薬物の有効性が延長され、増強されまたは回復されうることを証明した。または、薬物の薬物動態学、生体内分布または他のパラメーターはこのような併用および交替治療により変えることができる。一般に、併用治療は、典型的には交替治療よりも好ましい。何故ならば、それはウイルスに対する多数の同時のストレスを誘導するからである。
【０１４２】
ＨＣＶの処置のための第２の抗ウイルス剤は、１つの態様では、合成ヌクレオシド又は非ヌクレオシド化合物のいずれかであることができるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であることができる。別の態様では、ＨＣＶの場合には、第２（または第３）抗ウイルス剤はプロテアーゼ阻害剤であることができる。
【０１４３】
処置が併用治療であるときは、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に対して同時的又は逐次的である。従って本明細書で使用された「同時的投与」は、同じ時間または異なる時間における作用物質の投与を含む。同時に２種以上の作用物質の投与は、２種以上の有効成分を含有する単一の処方により達成することができ、または単一の有効作用物質を有する２種以上の剤形の実質的に同時の投与により達成されうる。
【０１４４】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、製剤は、適切な量の有効成分を含有する単位投与量（unit doses）に小分けされる。単位剤形は、包装された製剤、分離した量の製剤を含有する包装、例えばパケット化錠剤（packeted tablets）、カプセル剤およびバイアルもしくはアンプル中の散剤であることができる。また単位剤形は、カプセル剤、錠剤、サシェ剤またはトローチ剤それ自体であることができ、又は単位剤形は、包装された形態のこれらのいずれかの適当な数であることができる。
【０１４５】
実施例１
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１３）
【化１３】
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【０１４６】
工程１  １−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
ウリジン（２０；３０．０kg）、ＴＴＰ（４６．８kg）およびイミダゾール（１２．２kg）をＴＨＦ（２６７kg）中にスラリー化した。ＴＨＦ（８７kg）中のヨウ素（３３．２kg）の溶液を、反応温度を２８℃より低く維持しながらスラリーにゆっくりと加えた。反応混合物を約25℃で一夜（約18時間）攪拌して完全な変換を達成した。反応混合物を少量（２．３Ｌ）の水でクエンチした。反応混合物を、留出物のＩＰＡ含有率（ｇｃによる）が８７％（容積／容積）より高くなるまでイソプロパノール（最大内部温度：５０℃）を加えながら、適度の真空下に蒸留した。得られるスラリーを室温（約２２℃）に冷却しそして一夜熟成した。沈殿した生成物を濾過し、イソプロパノール（２×５０kg）で洗浄し、そしてゆっくりとした窒素流を伴う真空下に約５０℃で乾燥して２１（３６．５kg、８３．９％理論）をえた。
【０１４７】
工程２  安息香酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンゾイルオキシ−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
ＭｅＯＨ（６８kg）中の２１（１２．０kg）の懸濁液を２５％ナトリウムメトキシド溶液（１８．４kg）で処理して透明な溶液を得、これを約６０℃で約2時間放置して完全な変換を達成した。次いで反応混合物をメタノール中のＮ−メチルモルホリニウムメシラートの溶液（ＭｅＯＨ  １９kg中のメタンスルホン酸８．１kgの溶液にＮＭＭ約８．９kgを加えることによりin situで調製された）に加えた。反応混合物を真空中で（内部温度＜４０℃）濃縮しそして蒸発したＭｅＯＨを、残留メタノールレベルが約１〜２％（ｇｃによる）となるまでＴＨＦで置き換えた（バッチ容積約50L）。粗２２の得られるスラリーをアセトニトリル（２０kg）で希釈しそしてＮＭＭ（１．２kg）で僅かに塩基性にした。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１０．０kg）およびアジ化ナトリウム（２．８７kg）をアセトニトリル（４５kg）中で一緒にスラリー化して、第四級アンモニウムアジドとしてアジドをアセトニトリル中に抽出した。スラリーを濾過し、そして第四級アジド溶液を粗２２のスラリーに加えた。次いでＴＨＦ（４０kg）中のヨウ素（１１．２kg）の溶液を、バッチ温度を０〜５℃に維持しながら得られるスラリーにゆっくりと加えた。添加が完了した後に、反応混合物を５〜１０℃で１８〜２４時間放置して２３への変換を完了した。反応混合物にＴＥＡ（１７．２kg）およびＤＭＡＰ（０．４１kg）を加え、混合物を約−１０℃に冷却し、そして内部温度を−５℃より低く維持しながら塩化ベンゾイル（１４．３kg）で処理した。添加が完了した後に、反応混合物を、ベンゾイル化が完了するまで約−５℃で放置した。反応混合物を水および水性亜硫酸ナトリウム（残留ヨウ素を分解するための）溶液でクエンチしそしてＥｔＯＡｃ（４４kg）で処理し、加えた。有機相を水で洗浄しそして水をＥｔＯＡｃ（４４kg）でバック抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧下に濃縮し（最大ジャケット温度：６５℃）そして蒸発した溶媒をイソプロパノールで置換し、イソプロパノールから２４を結晶化させた。得られるスラリーを約２０℃に冷却しそして少なくとも2時間放置した。沈殿した生成物を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄し、そして窒素の流れの中で真空下に２５〜５０℃で乾燥して２４を得た（１５．９kg；全体収率７７．６％理論）。
【０１４８】
工程３  ３−クロロ−安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−３，４−ビス−ベンゾイルオキシ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル
２４（１４．２kg）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８．５kg）、リン酸水素カリウム（８．５kg）、ｍ−クロロ安息香酸（４．０kg）、ＤＣＭ（７０kg）および水（２８kg）の混合物をＤＣＭ（７０kg）中のｍ−クロロ過安息香酸（２２．４kg）のスラリーにチャージした。混合物を反応が完了するまで（ＨＰＬＣによる）室温で攪拌した。反応をクエンチするために、反応混合物に水（７０kg）中の亜硫酸ナトリウム（１９kg）の溶液を、２５℃より低い温度を維持しながら加えた。短時間攪拌した後に、水（５１kg）中の炭酸カリウム（２８kg）の溶液を加えた。下部有機層を分離しそして大気圧下に濃縮した。ＤＣＭをイソプロパノールで置換した。得られる溶液（容積４０〜５０Ｌ）を熱水（７０Ｌ）で処理し、これにより所望の生成物の沈殿を生じた。得られるスラリーを約６５℃に２時間加温し、次いで室温に冷却させた。沈殿した生成物を濾過により単離し、イソプロパノールと水の混合物で洗浄しそして約５０℃で真空下に乾燥して２５（１０．６kg；７１．３％理論）を得た。
【０１４９】
工程４  ４’−アジド−ウリジン（１３）
メタノール（８．５Ｌ）中の２５（２．０kg）の懸濁液をメタノール性アンモニア（７Ｎ、２．５Ｌ）で処理しそして周囲の温度で約16時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次いでアセトン（２．５Ｌ）およびヘキサン（１種または複数種）（１．５Ｌ）で処理して生成物を沈殿させる。得られるスラリーを５０℃まで加熱しそしてさらにヘキサン（１種または複数種）（５Ｌ）をゆっくりと加える。得られる混合物を５０℃で２時間熟成させ、周囲の温度に冷却し、そして一夜攪拌する。沈殿した生成物を濾別し、アセトン／ヘキサン（１：４、容積／容積、３×０．７Ｌ）で洗浄し、そして真空中で６０℃で乾燥して１３（８８７g、９８．６％理論）をオフホワイトな固体として得る：融点１１０〜１１５℃；
【表２】
2008510748.tif 000016
【０１５０】
実施例２
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ｉ−１）
工程１
【化１４】
2008510748.tif 000017
【０１５１】
４’−アジドウリジン（１３、１．００g、３．５０ミリモル）、ジフェニルカルボナート（０．８２６g、３．８５ミリモル）、ＨａＨＣＯ3（０．０１５g）およびＤＭＦ（１mL）の混合物を窒素の雰囲気下に１１０℃（油浴温度）に加熱した。１４時間後反応混合物を室温に冷却し、そしてＭｅＣＮ（５mL）で希釈した。得られる沈殿１４を濾過により除去した（０．８５ｇ、オフホワイトな固体。生成物は1Ｈ  ＮＭＲにより２’−アンヒドロウリジンに相当する）。
【０１５２】
粗２’−アンヒドロウリジン１４をＥｔＯＨ（１０mL）および１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２mL）で処理し、そして室温で３時間攪拌した。反応溶液をAmberlyst １５イオン交換樹脂で酸性化し、濾過し、次いで減圧下に蒸発乾固して４’−アジドアラビノウリジン（１５、０．８３ｇ、８３％）をオフホワイトな発泡体として得た。
【０１５３】
工程２
【化１５】
2008510748.tif 000018
【０１５４】
無水酢酸（１０mL）およびピリジン（１０mL）中の４’−アジド−アラビノ−ウリジン（１５、０．８０ｇ、２．８４ミリモル）の攪拌した溶液に、痕跡量のＤＭＡＰ（触媒）を加えそして反応混合物を室温でＮ2下に一夜攪拌した。揮発性物質を減圧下に蒸発乾固した。得られる残留物およびＭｅＣＮ（３０mL）の溶液に、トリアゾール（３．０９g、４４．８７ミリモル）およびＴＥＡ（７．８１mL、５６．０９ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ2でフラッシュしそして氷浴中で〜５℃に冷却した。ＰＯＣｌ3（１．０４mL、１１．２１ミリモル）をフラスコに加えそして得られる混合物を室温で一夜攪拌させた。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解しそして飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして蒸発乾固して、保護したトリアゾールを得た。ＮＨ4ＯＨ（２mL）をジオキサン（５mL）中の粗ヌクレオシドの溶液に加えた。１２時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。分取ｈｐｌｃクロマトグラフィー（逆相ＩＳＣＯカラム、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ）によりＩ（Ｒ1〜Ｒ4＝Ｈ）０．２１ｇ（２６％）を白色固体として得た。
【０１５５】
実施例３
イソ酪酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ビス−イソブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（Ｉ−２）
【化１６】
2008510748.tif 000019
【０１５６】
１８（２．０g、７．０４ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０９g、０．７０ミリモル）、ＴＨＦ（１２mL）および水（８．０mL）の溶液に、有機相を分離させるのに十分なブライン（約２mL）を加えた。反応混合物を約５℃に冷却しそして無水イソ酪酸を滴加した。反応混合物のpHを添加期間中監視しそしてＫＯＨ（５０％水性）を必要に応じて加えてｐＨを約８．５に維持した。反応は無水物３．５６g（２２．５２モル）の添加後に完了した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しそして有機相をブラインで２回洗浄した。一緒にした水性相をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。得られるＥｔＯＡｃ溶液をＨ2Ｏで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を一緒にし、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濾過した。有機溶液を真空中で濃縮し、イソプロパノール（約１０mL）およびメタンスルホン酸（約０．７ｇ）により希釈した。溶液をヘプタン（約１０mL）で希釈し、室温で攪拌し、それにより固体のケークを生成させた。ＩＰＡ／ヘプタン（３０mL、１：１）の混合物を加えそして溶液を約６０℃に加温した。得られる溶液を室温に冷却させた。沈殿を濾過しそして冷ＩＰＡ／ヘプタン（１：１）で洗浄し、乾燥しそして真空オーブンに移しそして最終乾燥のために６０℃に加熱し、それにより１９ａ（Ｒ’’＝ｉ−Ｐｒ）３．３５ｇ（８０．５％理論）を得た：融点１６７〜１６９℃。
【０１５７】
無水イソ酪酸の代わりに無水酪酸を使用して同様な方法で、Ｉ−３（１９ａ：Ｒ’’＝ｎ−Ｃ3Ｈ7）１．４５ｇ（８３％理論）を得、これをＭＴＢＥ−ヘプタンから再結晶させた（融点１３１〜１３７℃）。無水イソ酪酸の代わりに無水ペンタン酸を使用して、Ｉ−４（１９ａ：Ｒ’’＝ｎ−Ｃ4Ｈ9）を得、これをＭＴＢＥ−ヘプタンから再結晶させた（融点１４５〜１４６℃）。
【０１５８】
実施例４
ペンタン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−２−ヒドロキシメチル−４−ペンタノイルオキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（Ｉ−５）
【化１７】
2008510748.tif 000020
【０１５９】
ＭＴＢＥ（１３mL）およびリン酸塩緩衝剤（１５mL、ｐＨ約６．５に調節された５mMリン酸ナトリウムおよび０．１Ｍ  ＮａＣｌ）中のトリペンタン酸エステル１９ａ（Ｒ’’＝ｎ−Ｃ4Ｈ9、１．９g、３．４６ミリモル）の懸濁液に、（約２mLの）Lipolase（登録商標）（Thermomyces Lanuginosusからのリパーゼ  Sigma catalog number L 0777）を加えた。反応混合物を３５℃に加温しそして2時間攪拌した。反応混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ3の添加により６．５に維持した。２時間後、反応は完了の８％に進行した。追加の２mLのLipolase（登録商標）を加えそして攪拌を６時間続け、それからこの酵素の追加の２mLのアリクォートを加えそして反応を更に２４時間攪拌させた。溶液に、アセトン（１０mL）、ＭＴＢＥ（２０mL）およびブライン（１０mL）を加えそして反応を50℃に加温した。相を分離しそして有機相を暖かいＭＴＢＥで２回抽出した。一緒にした有機相を熱いブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過しそして真空中で濃縮した。得られる固体を熱いＩＰＡ（５０mL）に再溶解しそしてメタンスルホン酸（０．３g）およびヘプタン（５０mL）を加えた。溶液を６０℃に加温しそして室温にゆっくりと冷却させた。得られる結晶性生成物を濾過しそしてＩＰＡ／ヘプタンで洗浄しそして真空中で５０℃で乾燥して、１９ｃ（Ｒ’’＝ｎ−Ｂｕ）を得た：融点１６０．４〜１６２．２℃。
【０１６０】
実施例５
テトラデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（Ｉ−８）
【化１８】
2008510748.tif 000021
【０１６１】
１８（１．０ｇ、３．５２ミリモル）、ミリスチン酸ビニル（１．２ｇ、４．５７ミリモル）、ポリアクリラート樹脂に固定化されたCandida antarticaリパーゼ（０．３０ｇ；NovosomeからのSigma catalog no. L4777）およびＴＨＦ（２０mL）の懸濁液を６０℃に一夜加温した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了の約３３％であることを示し、そして追加の２．４のミリスチン酸ビニルおよび０．３ｇのリパーゼを加えた。さらに４８時間後、反応は完了の５０％でありそして追加のこの酵素０．３ｇおよびミリスチン酸ビニル３mLを加えた。約８０時間（全反応時間）後、モノエステルへの変換は完了したと思われる。粗反応混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、そしてフィルターパッドをＴＨＦで洗浄した。一緒にした有機相を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５０mL）に溶解しそしてヘキサン（２×２０mL）で抽出した。メタノール性溶液を蒸発させそして残留物をＥｔＯＡｃに溶解しそしてＮａＨＣＯ3で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過しそして蒸発させてＩ−８（１９ｂ：Ｒ’’＝Ｃ13Ｈ27）０．９３０ｇを褐色の発泡体として得、これを５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ2でのクロマトグラフィーにより精製しそして生成物をＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ）から再結晶した：ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５、融点＝１１０．３〜１１９．３℃。
【０１６２】
ミリスチン酸ビニルをドデカン酸ビニルエステルにより置き換えたことを除いて、同様な方法で、ドデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（Ｉ−６）を製造した。
【０１６３】
ミリスチン酸ビニルをヘキサデカン酸ビニルエステルにより置き換えたことを除いて、同様な方法で、ヘキサデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（Ｉ−９）を製造した。
【０１６４】
ミリスチン酸ビニルをデカン酸ビニルエステルにより置き換えたことを除いて、同様な方法で、デカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（Ｉ−１０）を製造した。
【０１６５】
実施例６
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（Ｉ−７）
【化１９】
2008510748.tif 000022
【０１６６】
１７（０．２８ｇ、１．００ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．１ミリモル）、ＴＨＦ（３mL）、水（３mL）およびブライン（２mL）の二相混合物に、２２（０．２９g、１．２０ミリモル）およびＴＨＦ（２mL）を加えた。攪拌した混合物に、１０％  ＮａＯＨを加えてｐＨを約９．０に維持した。反応をＨＰＬＣｎにより監視し、これは小量の他のモノ−、ジ−およびトリ−エステルで汚染された１つのモノエステルの形成を示した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、そしてＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過しそして蒸発させて粗１９ｂ（Ｒ1＝ＢＯＣ−Ｖａｌ）０．３８０ｇを得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１９：１〜１４：１〜１２：１）で溶離するＳｉＯ2カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６７】
実施例７
［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸オクチルエステル（Ｉ−１２）
【化２０】
2008510748.tif 000023
【０１６８】
０℃に冷却された１８（０．４００ｇ、１．４１ミリモル）および無水ピリジン（７mL）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．８９mL、７．０３５ミリモル）を滴加した。反応混合物を氷浴中で３０分間攪拌し、次いで浴を除去しそして攪拌をさらに１時間続けた。反応を再び氷浴中で冷却しそしてクロロギ酸オクチル（０．８４mL、４．２ミリモル）を滴加した。氷浴を除去しそして反応を4時間攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインの混合物（１：１混合物２００mL）の添加によりクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで３回抽出し、そして一緒にした抽出物を水で３回、次いでブラインで１回洗浄した。得られる溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして蒸発させた。質量スペクトル分析は、所望のカルバマートのジ−およびトリ−トリメチルシリルエーテルを示した。残留物を高真空下に排出して残留ピリジンを除去した。得られる生成物をＴＨＦ（２mL）に溶解しそしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．６３mL、ＴＨＦ中の１Ｍ）を室温で加えそして得られる溶液を周囲の温度でＮ2雰囲気下に攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物を５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーから回収された生成物をＣＨＣｌ3／ヘキサンからの再結晶により精製して、Ｉ−１２（２５：Ｒ’’＝ＯＣ8Ｈ17）０．４５０ｇを得た：融点１４８．２〜１４９．９、ｍｓ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４６３。
【０１６９】
クロロギ酸オクチルをクロロギ酸ヘプチルで置き換えたことを除いて同様にして、［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ヘプチルエステル（Ｉ−１１）を製造した。
【０１７０】
クロロギ酸オクチルをクロロギ酸デシルで置き換えたことを除いて同様にして、［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸デシルエステル（Ｉ−１３）を製造した。
【０１７１】
実施例８
レニラルシフェラーゼアッセイ
このアッセイは、式Ｉの化合物の、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製を阻害する能力、従ってＨＣＶ感染の処置のためのそれらの潜在的な効用を測定する。アッセイは、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルのための簡単なリードアウトとしてレポーターを利用する。レニラルシフェラーゼ遺伝子を、レプリコン構築物ＮＫ５．１（Krieger et al., J. Virol. 75:4614）の第一オープンリーディグフレームに内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）配列の直後に導入しそして口蹄疫ウイルスからの自己開裂ペプチド２Ａ（Ryan ＆ Drew, EMBO Vol 13:928-933）を介してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた。in-vitro転写後、ＲＮＡをヒト肝腫瘍Ｈｕｈ７細胞にエレクトロポレーションし、そしてＧ４１８耐性コロニーを単離しそして増大させた。安定に選ばれた細胞系２２０９−２３は、複製ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含有し、そしてレプリコンにより発現されたレニラルシフェラーゼの活性は、細胞におけるそのＲＮＡレベルを反映する。このアッセイは、化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を並行して測定して、観察された活性が減少した細胞増殖によるものではないことを確実にするために、１つは不透明な白色及び１つは透明な、二つのプレート（duplicate plates）で行われた。
【０１７２】
５％ウシ胎仔血清（FCS, GibcoBRL cat. No. 10106-169）を有するダルベッコのＭＥＭ（GibcoBRL cat no.31966-021）中で培養されたレニラルシフェラーゼＨＣＶレプリコン細胞（2209−23）を５０００細胞／ウエルで９６ウエルプレート上にプレートし、そして一夜インキュベーションした。２４時間後、増殖培地中の化合物の種々の希釈物を細胞に加え、次いでこれを３日間３７℃でさらにインキュベーションした。インキュベーション時間の終わりに、白色プレートの細胞を回収し、そしてDual-Luciferaseレポーターアッセイシステム（Promega cat no. E1960）を使用することによりルシフェラーゼ活性を測定した。下記の節で説明したすべての試薬は製造者キットに含まれ、そして試薬の製造のために製造者の指示に従った。細胞をウエル当たりリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）２００μlで２回洗浄しそして１×受動的溶解緩衝剤２５μlで溶解し、次いで室温で２０分間インキュベーションした。ＬＡＲＩＩ試薬100μlを各ウエルに加えた。次いでプレートをＬＢ９６Ｖミクロプレートルミノメーター（MicroLumatPlus, Berthold）に挿入し、そしてStop & Gro（登録商標）試薬１００μlを各ウエルに注入しそしてシグナルを２秒遅延、１０秒測定プログラムを使用して測定した。ＩＣ50、非処理細胞コントロール値に対して５０％まで複製レベルを減少させるために必要な薬物の濃度は、薬物濃度に対するルシフェラーゼ活性の百分率減少のプロットから計算することができる。
【０１７３】
Roche DiagnosticからのＷＳＴ−１試薬（cat no. 1644807）を細胞毒性アッセイのために使用した。ブランクとして培地のみを含有するウエルを含む各ウエルに、ＷＳＴ−１試薬１０マイクロリットルを加えた。次いで細胞を３７℃で１〜１．５時間インキュベーションし、そしてＯＤ値を４５０nm（６５０nmにおける参照フィルター）で９６ウエルプレートリーダーにより測定した。再びＣＣ50、非処理細胞コントロール値に対して５０％まで細胞増殖を減少させるために必要な薬物の濃度を、薬物濃度に対するＷＳＴ−１値の百分率減少のプロットから計算することができる。
【０１７４】
【表３】
2008510748.tif 000024
【０１７５】
実施例９
いくつかの経路を介する投与のための本発明の化合物の医薬組成物をこの実施例に記載のとおりに製造した。
【０１７６】
経口投与用の組成物（Ａ）
【表４】
2008510748.tif 000025
【０１７７】
成分を混合しそして各々約１００mgを含有するカプセルに調剤した；１つのカプセルは総日量に近似するであろう。
【０１７８】
経口投与用組成物（Ｂ）
【表５】
2008510748.tif 000026
【０１７９】
成分を一緒にしそして溶媒、例えばメタノールを使用して顆粒化する。次いで処方を乾燥しそして適切な錠剤機により錠剤（有効化合物約２０mgを含有する）に成形した。
【０１８０】
経口投与用の組成物（Ｃ）
【表６】
2008510748.tif 000027
【０１８１】
成分を混合して経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０１８２】
非経口処方（Ｄ）
【表７】
2008510748.tif 000028
【０１８３】
有効成分を注射用の水の一部に溶解する。次いで十分な量の塩化ナトリウムを攪拌しながら加えて、溶液を等張性にする。溶液剤を、注射用の水の残りにより所定の重量に構成し、０．２ミクロンメンブランフィルターを通して濾過しそして無菌条件下に包装する。
【０１８４】
坐剤処方（Ｅ）
【表８】
2008510748.tif 000029
【０１８５】
成分を一緒に溶融しそして水蒸気浴上で混合しそして２．５gの全重量を含有するモールドに注ぐ。
【０１８６】
前記説明または前記特許請求の範囲に開示され、それらの特定の形態でまたは開示された機能を行うための手段によってまたは適当なものとして開示された結果を達成するための方法によって表された特徴は、個別にまたはこのような特徴の任意の組合せにおいて、本発明をそのさまざまな形態で実現するために使用することができる。
【０１８７】
前記発明は、明瞭性および理解の目的で例示的説明および実施例としていくらか詳細に説明された。変更および改変を特許請求の範囲内で実施することができることは理解されるべきである。従って、上記説明は、説明することを目的とし、制限するものではないことは理解されるべきである。従って本発明の範囲は、上記説明に関して決定されるべきではなくて、その代わりに前記特許請求の範囲およびこのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲に関して決定されるべきである。
【０１８８】
本願で引用されたすべての特許、特許出願及び刊行物は、あたかも各個々の特許、特許出願及び刊行物がそのように個々に示されるかのように、同じ程度にすべての目的でそのまま参照により組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月20日(2007.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008510748.tif 000031
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ＣＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ5およびＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7からなる群より選ばれ、
Ｒ5は、独立に、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルキル、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルケニル、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルキニル、Ｃ1〜18低級ハロアルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、フェニル（該フェニルはハロ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6低級アルコキシ、Ｃ1〜6低級チオアルキル、Ｃ1〜6低級アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6低級アルキルスルホニル、ニトロおよびシアノからなる群より独立に選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている）、フェニル環において前記のとおりに場合により置換されているＣＨ2Ｐｈおよびフェニル環において前記のとおりに場合により置換されているＣＨ2ＯＰｈからなる群より選ばれ、
Ｒ6は、天然に存在するアミノ酸の側鎖およびＣ1〜5非分岐もしくは分岐アルキルからなる群より独立に選ばれ、
Ｒ7は、水素およびＲ5ＯＣＯからなる群より選ばれ；または
Ｒ6とＲ7は一緒になって（ＣＨ2）3である］
で示される化合物、その水和物、溶媒和物、クラスレートおよび酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、独立に、水素、ＣＯＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5およびＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7からなる群より選ばれ；
Ｒ5が、Ｃ1〜18非分岐もしくは分岐アルキルであり；
Ｒ6が、天然に存在するアミノ酸の側鎖およびＣ1〜5非分岐もしくは分岐アルキルからなる群より独立に選ばれ；
Ｒ7は水素およびＲ5ＯＣＯからなる群より選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ5であり；
Ｒ2が水素、ＣＯＲ5またはＣＯＣＨ（Ｒ6）ＮＨＲ7であり；
Ｒ3が水素またはＣＯＲ5であり；
Ｒ4が水素またはＣＯＲ5であり；
Ｒ5がＣ1〜18非分岐もしくは分岐アルキルであり；
Ｒ6が、天然に存在するアミノ酸の側鎖およびＣ1〜5非分岐もしくは分岐アルキルからなる群より独立に選ばれ；
Ｒ7が、水素およびＲ5ＯＣＯからなる群より選ばれる、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−Ｃ7Ｈ15、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−Ｃ8Ｈ17またはＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−Ｃ10Ｈ21であり；
Ｒ2が、水素、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ4Ｈ9、ＣＯ−ｎ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ11Ｈ23、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ13Ｈ27、ＣＯ−ｎ−Ｃ15Ｈ31、またはＣＯＣＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3であり；
Ｒ3が、水素、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ4Ｈ9またはＣＯ−ｎ−Ｃ3Ｈ7であり；  Ｒ4が、水素、ＣＯ−ｉ−Ｃ3Ｈ7、ＣＯ−ｎ−Ｃ4Ｈ9またはＣＯ−ｎ−Ｃ3Ｈ7である、
請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン、
イソ酪酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−４−イソブチリルオキシ−２−イソブチリルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルメタンスルホン酸、
ペンタン酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−４−ペンタノイルオキシ−２−ペンタノイルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル、
酪酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−アジド−４−ブチリルオキシ−５−ブチリルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル、
ペンタン酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−アジド−５−ヒドロキシメチル−４−ペンタノイルオキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルメタンスルホン酸、
ドデカン酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
テトラデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
ヘキサデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
デカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル、
［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ヘプチルエステル、
［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸オクチルエステル、又は
［１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸デシルエステル
である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより媒介される疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項８】
少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合された治療的に有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2008510748.tif 000032
2008510748.tif 000033
2008510748.tif 000034
2008510748.tif 000035