(57)【要約】本発明は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などの食事由来のオメガ−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、オキシゲナーゼ、および鎮痛性アスピリン（ＡＳＡ）の間の相互作用から生成した、レゾルビンと名付けられた治療剤の使用に関する。これらの化合物は、例えば、大腸炎などの胃腸状態を減少、予防、または除去する、有用で治療用の、ＥＰＡまたはＤＨＡのジヒドロキシ誘導体またはトリヒドロキシ誘導体（ＥシリーズおよびＤシリーズのレゾルビン）である。本発明はまた、本明細書全体を通して開示される化合物についての医薬としての使用のための使用方法、調製方法、およびパッケージされた医薬品を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸状態を治療または予防する方法であって、
【化１】
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【化２】
2008526867.tif 000101
【化３】
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【化４】
2008526867.tif 000103
【化５】
2008526867.tif 000104
【化６】
2008526867.tif 000105
【化７】
2008526867.tif 000106
【化８】
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【化９】
2008526867.tif 000108
【化１０】
2008526867.tif 000109
【化１１】
2008526867.tif 000110
【化１２】
2008526867.tif 000111
【化１３】
2008526867.tif 000112
から選択される化合物およびその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与する工程を包含し、
式中、
Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、存在する場合、各々独立して、保護基、水素原子またはその組み合わせであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在する場合、各々独立して、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはその組み合わせであり；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＮであり；
各Ｒａは、存在する場合、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる基より独立して選択され；
各Ｒｂは、存在する場合、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる基より独立して選択される適切な基であり；
各Ｒｃは、存在する場合、独立して保護基もしくはＲａであり、または、代替的には、各Ｒｃはそれが結合する窒素原子と一緒になって５〜８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し、これらは１つ以上の同じもしくは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく、そして１つ以上の同じもしくは異なるＲａ基もしくは適切なＲｂ基で任意に置換されてもよく；
各ｎは、存在する場合、独立して、０〜３の整数であり；
各Ｒｄは、存在する場合、独立して、保護基またはＲａであり；
Ｘは、存在する場合、置換もしくは非置換メチレン、酸素原子、置換もしくは非置換窒素原子、または硫黄原子であり；
Ｑは、存在する場合、１つ以上の置換基を表し、各Ｑは、存在する場合、独立して、ハロゲン原子、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、またはアミノカルボニル基であり；
Ｕは、存在する場合、分枝状または非分枝状の、置換または非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、およびアリールオキシカルボニルオキシ基であり；
そして、化合物の二重結合配置はシスまたはトランスのいずれかであり得る、
方法。
【請求項２】
Ｚがカルボン酸、エステル、薬学的に受容可能なカルボン酸塩、またはそのプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９またはＣ−２０が、存在する場合、これがキラル中心であるならば、各々独立してＲ配置を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９またはＣ−２０が、存在する場合、これがキラル中心であるならば、各々独立してＳ配置を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９またはＣ−２０が、存在する場合、これがキラル中心であるならば、各々独立してＲ／Ｓ配置を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記胃腸状態が、潰瘍性大腸炎、クローン病、感染性腸炎、抗生物質関連下痢、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、顕微鏡的またはリンパ性大腸炎、膠原性大腸炎、大腸ポリープ、家族性ポリープ、家族性ポリポーシス症候群、ガードナー症候群、ヘリコバクター・ピロリ、過敏性腸症候群、非特異性下痢病、および腸癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記胃腸状態が胃腸の炎症である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
胃腸状態を治療または予防する方法であって、
【化１４】
2008526867.tif 000113
【化１５】
2008526867.tif 000114
【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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から選択される化合物およびその薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含し、
式中、
Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、存在する場合、各々独立して、保護基、水素原子またはその組み合わせであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在する場合、各々独立して、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはその組み合わせであり；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＮであり；
各Ｒａは、存在する場合、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる基より独立して選択され；
各Ｒｂは、存在する場合、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる基より独立して選択される適切な基であり；
各Ｒｃは、存在する場合、独立して保護基もしくはＲａであり、または、代替的には、各Ｒｃはそれが結合する窒素原子と一緒になって５〜８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し、これらは１つ以上の同じもしくは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく、そして１つ以上の同じもしくは異なるＲａ基もしくは適切なＲｂ基で任意に置換されてもよく；
各ｎは、存在する場合、独立して、０〜３の整数であり；
各Ｒｄは、存在する場合、独立して、保護基またはＲａであり；
Ｘは、存在する場合、置換もしくは非置換メチレン、酸素原子、置換もしくは非置換窒素原子、または硫黄原子であり；
Ｑは、存在する場合、１つ以上の置換基を表し、各Ｑは、存在する場合、独立して、ハロゲン原子、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、またはアミノカルボニル基であり；
Ｕは、存在する場合、分枝状または非分枝状の、置換または非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、およびアリールオキシカルボニルオキシ基であり；
そして、化合物の二重結合配置はシスまたはトランスのいずれかであり得る、
方法。
【請求項９】
Ｚがカルボン酸、エステル、薬学的に受容可能なカルボン酸塩、またはそのプロドラッグである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９またはＣ−２０が、存在する場合、これがキラル中心であるならば、各々独立してＲ配置を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９またはＣ−２０が、存在する場合、これがキラル中心であるならば、各々独立してＳ配置を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９またはＣ−２０が、存在する場合、これがキラル中心であるならば、各々独立してＲ／Ｓ配置を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記胃腸状態が、潰瘍性大腸炎、クローン病、感染性腸炎、抗生物質関連下痢、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、顕微鏡的またはリンパ性大腸炎、膠原性大腸炎、大腸ポリープ、家族性ポリープ、家族性ポリポーシス症候群、ガードナー症候群、ヘリコバクター・ピロリ、過敏性腸症候群、非特異性下痢病、および腸癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記胃腸状態が胃腸の炎症である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
胃腸状態を治療または予防するためのパッケージされた医薬品であって、
【化２７】
2008526867.tif 000126
【化２８】
2008526867.tif 000127
【化２９】
2008526867.tif 000128
【化３０】
2008526867.tif 000129
【化３１】
2008526867.tif 000130
【化３２】
2008526867.tif 000131
【化３３】
2008526867.tif 000132
【化３４】
2008526867.tif 000133
【化３５】
2008526867.tif 000134
【化３６】
2008526867.tif 000135
【化３７】
2008526867.tif 000136
【化３８】
2008526867.tif 000137
【化３９】
2008526867.tif 000138
から選択される化合物およびその薬学的に受容可能な塩；ならびに該化合物の投与のための説明書を含み、それによって該胃腸状態を治療および予防し、
式中、
Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、存在する場合、各々独立して、保護基、水素原子またはその組み合わせであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在する場合、各々独立して、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはその組み合わせであり；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＮであり；
各Ｒａは、存在する場合、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる基より独立して選択され；
各Ｒｂは、存在する場合、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる基より独立して選択される適切な基であり；
各Ｒｃは、存在する場合、独立して保護基もしくはＲａであり、または、代替的には、各Ｒｃはそれが結合する窒素原子と一緒になって５〜８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し、これらは１つ以上の同じもしくは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく、そして１つ以上の同じもしくは異なるＲａ基もしくは適切なＲｂ基で任意に置換されてもよく；
各ｎは、存在する場合、独立して、０〜３の整数であり；
各Ｒｄは、存在する場合、独立して、保護基またはＲａであり；
Ｘは、存在する場合、置換もしくは非置換メチレン、酸素原子、置換もしくは非置換窒素原子、または硫黄原子であり；
Ｑは、存在する場合、１つ以上の置換基を表し、各Ｑは、存在する場合、独立して、ハロゲン原子、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、またはアミノカルボニル基であり；
Ｕは、存在する場合、分枝状または非分枝状の、置換または非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、およびアリールオキシカルボニルオキシ基であり；
そして、化合物の二重結合配置はシスまたはトランスのいずれかであり得る、
医薬品。
【請求項１６】
Ｚがカルボン酸、エステル、薬学的に受容可能なカルボン酸塩、またはそのプロドラッグである、請求項１５に記載のパッケージされた医薬品。
【請求項１７】
Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９またはＣ−２０が、存在する場合、これがキラル中心であるならば、各々独立してＲ配置を有する、請求項１５に記載のパッケージされた医薬品。
【請求項１８】
Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９またはＣ−２０が、存在する場合、これがキラル中心であるならば、各々独立してＳ配置を有する、請求項１５に記載のパッケージされた医薬品。
【請求項１９】
Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７、Ｃ−１８、Ｃ−１９またはＣ−２０が、存在する場合、これがキラル中心であるならば、各々独立してＲ／Ｓ配置を有する、請求項１５に記載のパッケージされた医薬品。
【請求項２０】
前記胃腸状態が、潰瘍性大腸炎、クローン病、感染性腸炎、抗生物質関連下痢、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、顕微鏡的またはリンパ性大腸炎、膠原性大腸炎、大腸ポリープ、家族性ポリープ、家族性ポリポーシス症候群、ガードナー症候群、ヘリコバクター・ピロリ、過敏性腸症候群、非特異性下痢病、および腸癌である、請求項１５に記載のパッケージされた医薬品。
【請求項２１】
前記胃腸状態が胃腸の炎症である、請求項１５に記載のパッケージされた医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ§１１９（ｅ）の下、２００５年１月７日に出願された、米国特許出願第６０／６４２，０５６号（代理人整理番号１８６０３５／ＵＳ）に対する利益を主張する。米国特許出願第６０／６４２，０５６号の内容は、その全体が本明細書中に援用される。
【０００２】
連邦政府によって資金援助された研究に関する言及
本発明に導かれる研究は、米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）補助金ＧＭ３８７６５およびＰ０１−ＤＥ１３４９９によって部分的に援助された。それゆえに、米国政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、新規なシグナル伝達経路および生化学的経路から導き出された、以前は未知であった治療剤に関する。これらの経路はエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および／またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を使用し、これらの両方は血管内皮反応および神経系（脳）における炎症および消散における生理学的事象を制御する新規な内因性生理活性生成物の産生への前駆体としての多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）である。より詳細には、本発明は、多価不飽和脂肪酸から導き出された「レゾルビン（Ｒｅｓｏｌｖｉｎ）」および「プロテクチン（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ）」と名付けられた、ジヒドロキシおよびトリヒドロキシの強力な生理活性生成物に関する。加えて、それらの生物製剤特性を増強することができる、ＥおよびＤシリーズのレゾルビンならびにプロテクチンの治療的に安定なアナログが記載され、これは、白血球の流入の炎症誘発性増幅を阻害することによって、消散を促進するために使用することができる。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
多くの慢性障害において、消散しない炎症は疾患の病因の主要メカニズムである（１）。炎症は、対抗しない場合には、組織構造ならびに機能の喪失を導き得る外来性の抗原性チャレンジまたは組織損傷に応答した防御的な宿主応答である。炎症の発生の間、分子シグナル伝達の協調的作用は、炎症性細胞が移動、活性化、増殖、分化またはクリアランスを受けるか否かを決定する。多くの炎症性プロセスは自己制限的かつ自己消散的な系であり、炎症の過程の間の内因性抗炎症性メディエーターおよび／または消散誘発性メディエーターの存在を示唆している（最近の概説については、６、１５〜１７を参照のこと）。
【０００５】
魚油中に豊富にあるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などのオメガ−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、心臓血管疾患、関節リウマチ、アルツハイマー病、肺線維症、および炎症性腸疾患を含む広範なヒトの炎症性障害において有益であることを支持している（２〜５）。これらの必須脂肪酸は、炎症誘発性エイコサノイドへのアラキドン酸塩の転換を妨害すること、またはより強力でない生成物を産生する代替的基質として働くことなどのいくつかの可能なメカニズムを介して作用すると広く考えられている。最近、強力な抗炎症性作用および免疫調節性作用を有する、オメガ−３ＰＵＦＡの新規な酸素化誘導体のシリーズが、強力な生理活性防御的メディエーターの前駆体としてのこれらの必須脂肪酸についての代替的かつおそらく重要な新しい役割を提供した。慣用名レゾルビン（消散フェーズ相互作用生成物）が、これらの生理活性化合物のために導入された（６、７）。レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１）は、特異的細胞−細胞相互作用が起こる急性炎症の自発的消散フェーズの間に、アスピリンの存在下でＥＰＡから内生的に生合成される。最近、５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−トリヒドロキシ−６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−エイコサペンタエン酸としてＲｖＥ１の完全な立体化学的な帰属を可能にする有機合成が達成された（８）。ＲｖＥ１は、ＰＭＮ経内皮移動をインビトロで阻害する独特な拮抗調節作用を有し、これはまた白血球浸潤、樹状細胞移動、およびＩＬ−１２産生の強力な阻害剤としてインビボで作用する（７、８）。
【０００６】
クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、通常は有害ではない細菌抗原に対する粘膜応答、異常なサイトカイン産生、および粘膜損傷と関連する炎症プロセスの異常によって特徴付けられる、慢性かつ再発性の炎症性障害である（９、１０）。このようにして、ＩＢＤは、白血球増多症および炎症誘発性遺伝子発現と関連する腸炎症によって特徴付けられる。ヒト研究からの結果は、オメガ−３ＰＵＦＡが豊富である魚油がクローン病（４）および潰瘍性大腸炎の再発の割合を減少する際に保護的である（非特許文献１）が、この有益な効果の根底にある分子メカニズムは解明されないままになっている。
【非特許文献１】Ｌｏｅｓｃｈｋｅ  Ｄ．ら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，ｖｏｌ  ４１，２０８７−９４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえに、生理学におけるこれらの物質の機能の理解を改善する必要性、ならびに胃腸状態と関連するものなどの種々の疾患状態または症状を除外または減少するために働くことができる生理活性薬剤を単離する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、１つの実施形態において、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などの食事由来のオメガ−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−２）などのオキシゲナーゼ、およびアスピリン（ＡＳＡ）などの鎮痛剤の間の相互作用から生成した単離された治療剤に及ぶ。驚くべきことに、以前は未知でありかつ認識されていなかった化合物の注意深くかつ挑戦的な単離は、適切な環境における成分の組み合わせによって浸出液から生成し、独特な構造的特性および生理学的特性を有するジヒドロキシおよびトリヒドロキシＥＰＡおよびＤＨＡ誘導体を提供する。それゆえに、本発明は、大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群または疾患（ＩＢＤ）を含む胃腸障害を減少、予防、または除去する、多くの新規で有用かつ治療用の、ＥＰＡおよびＤＨＡのジヒドロキシおよびトリヒドロキシ誘導体を提供する。
【０００９】
レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１；５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−トリヒドロキシエイコサペンタエン酸）などのレゾルビンは、オメガ−３脂肪酸エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）から誘導された新規な抗炎症性脂質メディエーターである。炎症の局所的部位において、アスピリン処理は、強力な抗炎症シグナルを有するＲｖＥ１を含む１８Ｒ−酸素化生成物へのＥＰＡの転換を増強する。驚くべきことに、ＲｖＥ１などのレゾルビン（本明細書を通じて同定される化合物）は、十分に認識された実験的な大腸炎モデルである２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘導性大腸炎の発生に対して防御した。
【００１０】
この有益な効果は、生存率の増加、体重の持続、組織学的スコアの改善、血清抗ＴＮＢＳ  ＩｇＧの減少、白血球浸潤の減少、ならびにＩＬ−１２ｐ４０、ＴＮＦ−αおよびｉＮＯＳを含む炎症誘発性遺伝子発現によって反映される。従って、ＲｖＥ１などの「レゾルビン」と名付けられた新規な内因性脂質メディエーターは、白血球媒介組織損傷および炎症誘発性遺伝子発現を拮抗調節する。これらの知見は、オメガ−３ＥＰＡの有益化作用の根底にある可能性があり、かつ腸炎症の治療のための新規なアプローチを提供する新規な内因性メカニズムを示す。
【００１１】
胃腸障害を治療するために有用な本発明のジヒドロキシおよびトリヒドロキシＥＰＡおよびＤＨＡ治療剤には、
【００１２】
【化４０】
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【００１３】
【化４１】
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【００１４】
【化４２】
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【００１５】
【化４３】
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【００１６】
【化４４】
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【００１７】
【化４５】
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【００１８】
【化４６】
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【００１９】
【化４７】
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【００２０】
【化４８】
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【００２１】
【化４９】
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【００２２】
【化５０】
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【００２３】
【化５１】
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【００２４】
【化５２】
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【００２５】
【化５３】
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【００２６】
【化５４】
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【００２７】
【化５５】
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【００２８】
【化５６】
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【００２９】
【化５７】
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【００３０】
【化５８】
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【００３１】
【化５９】
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【００３２】
【化６０】
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【００３３】
【化６１】
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【００３４】
【化６２】
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【００３５】
【化６３】
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【００３６】
【化６４】
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【００３７】
【化６５】
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【００３８】
【化６６】
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【００３９】
【化６７】
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【００４０】
【化６８】
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【００４１】
【化６９】
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【００４２】
【化７０】
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およびその薬学的に受容可能な塩が含まれ、
式中、
【００４３】
【化７１】
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のように示される結合は、シスまたはトランスのいずれかの二重結合を表し；
Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、存在する場合、各々独立して、保護基、水素原子またはその組み合わせであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在する場合、各々独立して、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはその組み合わせであり；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＮであり；
各Ｒａは、存在する場合、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる基より独立して選択され；
各Ｒｂは、存在する場合、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる基より独立して選択される適切な基であり；
各Ｒｃは、存在する場合、独立して保護基もしくはＲａであり、または、代替的には、各Ｒｃはそれが結合する窒素原子と一緒になって５〜８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し、これらは１つ以上の同じもしくは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく、そして１つ以上の同じもしくは異なるＲａ基もしくは適切なＲｂ基で任意に置換されてもよく；
各ｎは、存在する場合、独立して、０〜３の整数であり；
各Ｒｄは、存在する場合、独立して、保護基またはＲａであり；
特に、Ｚは、カルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり；
Ｘは、存在する場合、置換もしくは非置換メチレン、酸素原子、置換もしくは非置換窒素原子、または硫黄原子であり；
Ｑは、存在する場合、１つ以上の置換基を表し、各Ｑは、存在する場合、独立して、ハロゲン原子、分枝状または非分枝状の、置換もしくは非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、またはアミノカルボニル基であり；
Ｕは、存在する場合、分枝状または非分枝状の、置換または非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、およびアリールオキシカルボニルオキシ基である。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸の薬学的に受容可能な塩であり、特に、アンモニウム塩であり、またはプロドラッグを形成する。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、存在する場合、各々独立して水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはエステルである。他の実施形態において、Ｘは酸素原子であり、１つ以上のＰは水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはエステルである。なお他の実施形態において、Ｑは１つ以上のハロゲン原子であり、１つ以上のＰは水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはエステルである。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在する場合、各々独立して、メチル、エチル、およびプロピルなどの低級アルキル基であり、トリフルオロメチルのように、ハロゲン化され得る。１つの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、存在する場合、水素原子ではない。一般的に、Ｚはカルボン酸であり、１つ以上のＰは水素原子である。
【００４７】
特定の実施形態において、ＯＰ３がレゾルビンアナログ中で末端に配置されている場合、保護基が除去されてヒドロキシルを与えることができる。代替的には、特定の実施形態において、ＯＰ３の指定は、末端の炭素が１つ以上のハロゲンで置換されている、すなわち、末端のＣ−１８、Ｃ−２０、またはＣ−２２炭素がトリフルオロメチル基であり、または本明細書に記載されるように置換または非置換であり得るアリール基でアリール化されていることを意味するように働く。末端の炭素におけるこのような操作は、生化学的不活性化をもたらすことができるオメガＰ４５０代謝からレゾルビンアナログを保護するように働く。
【００４８】
特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、存在する場合、各々独立して水素原子であり、Ｚはカルボキシルエステルである。他の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、存在する場合、各々独立して水素原子であり、Ｚはカルボン酸ではない。
【００４９】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、単離および／または精製され、特に、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、存在する場合、各々独立して水素原子であり、Ｚはカルボン酸である化合物が単離および／または精製される。
【００５０】
本発明の特定の態様において、特定の化合物は含まれず；これらには、ローマ数字、すなわち、ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＸなどからＬＸＸＸによって上記に同定される偶数で番号付けされた化合物が含まれる。
【００５１】
１つの態様において、構造中にエポキシド、シクロプロパン、アジン、またはチオアジン環を含む本明細書に記載されるレゾルビンもまた、インビボで内因性レゾルビンレベルを増加し、かつロイコトリエンおよび／またはＬＴＢ４などの炎症「誘発性」物質、それらの形成、および作用をインビボでブロックする酵素阻害剤としても働く。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、胃腸状態を治療するために有用である、本明細書を通して記載される新規な化合物の薬学的組成物に向けられる。
【００５３】
本発明はまた、例えば、胃腸状態を含む、種々の疾患状態および症状を治療するための方法を提供する。
【００５４】
本発明はさらに、本明細書を通して記載される新規な化合物を調製するための種々の方法を提供する。
【００５５】
本発明はまた、種々の胃腸疾患状態および症状の治療における使用のための、本明細書を通して記載される新規なジヒドロキシおよびトリヒドロキシＥＰＡおよびＤＨＡ誘導体を含むパッケージされた医薬品を提供する。
【００５６】
複数の実施形態が開示されるが、本発明のなお他の実施形態は、以下の詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。明らかであるように、本発明は、すべて本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、種々の明白な態様において修飾が可能である。従って、図面および詳細な説明は、事実上例示的であると見なされ、制限的であるとは見なされない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
詳細な説明
本発明は、新規な抗炎症剤を調製するための方法を提供し、そして消散において産生される新規な内生的に生成される抗炎症性メディエーターの構造を開示する。本発明は、「レゾルビン」と名付けられる、炎症の間にインビボで産生されるいくつかの新規なクラスの化合物の構造の解明に基づいている。これらの化合物の構造の解明、ならびにアスピリンが摂取される際に血管白血球相互作用を介するマウスの系および脳における、インビボでの炎症の部位におけるそれらの生合成のメカニズムを、本明細書の全体を通して提示する。抗炎症および／または消散誘発性における内因性メディエーターとして働く新規な生化学的経路および化合物のこの構造的解明は、消散を促進する活性な抗炎症剤に対する新規なアプローチの基礎を形成する。
【００５８】
構造的な解明から、これらの新規な化合物は、本発明者らがマウスモデルにおいて発見した抗炎症特性を有する内因性オメガ−３脂肪酸から誘導されたメディエーターに、身体が新規な生化学経路を介して転換する「活性成分」である。これらの結果は、これらの化合物が、ヒトにおいてインビボで生成されるときに、少なくとも部分的に、魚を食することおよびアスピリン治療の有益な作用の原因であることを提供する。
【００５９】
これらの経路の構造的解明、生物学的特性、および新規な化合物の構造的解明は、新規な治療的アプローチ、すなわち、消散を促進し、かつ抗炎症状態を惹起するための新規な治療アプローチとしてより大きな生物安定性および化学的安定性を有する、これらの化合物および／または関連構造／アナログを投与することのための基礎を策定する。
【００６０】
この線に沿って、これらの天然のレゾルビン化合物に基づくアナログの新規な化学クラスの新規な構造、経路、および例は、本明細書を通して図解および図面において提示する。最も重要なことには、レゾルビンのこれらの新規な経路および物理的特性の説明を用いると、１つの特許請求の範囲は、抗炎症のための治療的基礎を開発するための指標としての有効なｎ−３状態レベルを評価するための治療マーカーとして、ヒト体液（血液、尿、母乳）、生検材料などでこれらの化合物をアッセイするために向けることができる。これには、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳ特性が含まれ、これはまた、これらの新規な生成物をモニターするＥＬＩＳＡアッセイを取り扱うためにはるかに容易な開発をもたらし得る。
【００６１】
本発明は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、すなわちＣ２０：５およびＣ２２：６を含む多価不飽和脂肪酸およびアスピリンの組み合わせの投与によって、被験体における胃腸疾患または状態を治療または予防するための方法に及ぶ。１つの実施形態において、オメガ脂肪酸、例えば、Ｃ２０：３またはＣ２２：６、およびアスピリンなどの鎮痛剤は、２つの異なる時点で投与される。
【００６２】
「レゾルビン媒介相互作用」という語句は、サイトカイン、白血球、またはＰＭＮ調節、および胃腸状態の薬理学的阻害のために本明細書を通して記載される１つ以上の治療用アナログによる調節と関連する１つ以上の炎症の型によって引き起こされるか、またはこれと関連する疾患状態または症状を含むことが意図される。１つの実施形態において、疾患状態には、例えば、被験体におけるサイトカイン、白血球、もしくはＰＭＮ調節と関連するか、またはこれに干渉することによって被験体を苦しめる疾患が含まれる。このような疾患状態または症状は本明細書を通して記載され、下記参照、その全体が本明細書に援用される。将来発見される可能性がある、サイトカイン、白血球またはＰＭＮ調節と関連する現在未知の状態は本発明に包含される。なぜなら、レゾルビン媒介相互作用と関連する状態としての特徴付けは、当業者によって容易に決定可能であるからである。
【００６３】
レゾルビンは、エフェクター細胞媒介損傷から、および炎症性応答を減弱させるための急性炎症の増幅に対して、すなわち、拮抗調節的に、宿主組織を保護する宿主防御メカニズムにおける天然の拮抗調節脂質メディエーターである。ある公知の慢性炎症疾患は、低レゾルビン内因性（ｅｄｏｇｅｎｏｕｓ）レスポンダーおよび／またはレベルの損失を表し、および／または遺伝的にプログラムする可能性がある。本明細書を通して記載されるレゾルビンアナログは、これらの物質の損失を、置き換え、増強し、および／または治療するために治療的に使用してもよく、それによって、白血球の補充および増幅を阻害することによって炎症を薬理学的に消散し、すなわち、炎症の増幅を阻害する。
【００６４】
本発明はまた、炎症と関連する疾患状態または症状を治療する（それゆえに「消散する」）ための方法に及び、好中球、白血球および／またはサイトカインの補充は、胃腸の炎症の一般的範囲内に含まれる。
【００６５】
「胃腸疾患」または「胃腸状態」という語句は、消化器系（口、胃、食道、小腸および大腸）の多くの胃腸の炎症性障害を含み、この語句には以下が含まれるがこれらに限定されない：口内炎、歯周病、食道炎、胃炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患、感染性腸炎（ウイルス性、細菌性、寄生生物性）、抗生物質関連下痢、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、顕微鏡的またはリンパ性大腸炎、膠原性大腸炎、大腸ポリープおよび家族性ポリープ症候群（例えば、家族性ポリポーシス症候群、ガードナー症候群）、ヘリコバクター・ピロリ、過敏性腸症候群、非特異性下痢病、および腸癌。
【００６６】
「胃腸の炎症」という語句は、胃腸管の粘膜層の炎症をいい、急性および慢性の炎症状態を包含する。急性炎症は、一般的に、短時間の発症および好中球の浸潤または流入によって特徴付けられる。慢性炎症は、一般的に、比較的長い期間の発症および単核細胞の浸潤または流入によって特徴付けられる。慢性炎症はまた、典型的には、自発的回復および自発的発生の期間によっても特徴付けられ得る。
【００６７】
「胃腸管の粘膜層」という語句は、腸（小腸および大腸を含む）、直腸、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃の（ｇａｓｔｒｉｃ））裏層、口腔などの粘膜を含むことを意味する。
【００６８】
「慢性的な胃腸の炎症」という語句は、比較的長い期間の発症によって特徴付けられる胃腸管の粘膜の炎症をいい、長続きし（例えば、数日間、数週間、数ヶ月間、または数年間、および被験体の寿命まで）、そして単核細胞の浸潤または流入と関連し、そして自発性回復および自発的発生の期間とさらに関連し得る。慢性的な胃腸の炎症を有する被験体は、長い期間の監督、観察、または看護を必要とすることが予測され得る。
【００６９】
このような慢性的な炎症を有する「慢性的な胃腸の炎症状態」という語句（「慢性的な胃腸の炎症性疾患」とも呼ばれる）には、以下が含まれるが必ずしもこれらに限定されない：炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、外界からの刺激によって誘導される大腸炎（例えば、化学療法、放射線治療などの投与等の治療レジメンによって引き起こされるか、またはそれと関連する（例えば、副作用として）胃腸の炎症（例えば、大腸炎））、慢性肉芽腫性疾患、セリアック病、セリアックスプルー（腸の裏層が、グルテンとして知られているタンパク質の摂取に応答して炎症を起こす遺伝性疾患）、食物アレルギー、胃炎、感染性胃炎、または全腸炎（例えば、ヘリコバクター・ピロリ感染性慢性活性胃炎）および感染性因子によって引き起こされる他の型の胃腸の炎症など。
【００７０】
「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」という語句は、腸のすべてまたは一部の炎症によって特徴付けられる種々の任意の疾患をいう。炎症性腸疾患の例には、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれるがこれらに限定されない。本明細書を通してのＩＢＤへの言及は、胃腸の炎症状態の例として、本明細書にしばしば言及され、限定を意味しない。
【００７１】
本明細書を通して使用される用語および略語には以下が含まれる：
ＡＳＡ、アスピリン
ＡＴＬａ、アスピリン誘発性リポキシンＡ４
ＣＯＸ、シクロオキシゲナーゼ
ＥＰＡ、エイコサペンタエン酸
ＤＨＡ、ドコサヘキサエン酸
ＤＳＳ、デキストラン硫酸ナトリウム
ＧＣ−ＭＳ、ガスクロマトグラフィー−マススペクトル分析
７Ｓ，１７Ｒ−ジヒドロキシ−ＤＨＡ，７Ｓ，１７Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
４Ｓ，１７Ｒ−ジヒドロキシ−ＤＨＡ、４Ｓ−１７Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
７Ｓ，１７Ｒ，２２−トリヒドロキシ−ＤＨＡ，７Ｓ，１７Ｒ，２２−トリヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
４Ｓ，１１，１７Ｒ−トリヒドロキシ−ＤＨＡ，４Ｓ，１１，１７Ｓ，−トリヒドロキシ−ドコサ−５Ｅ，７Ｅ，９Ｚ、１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
ＩＢＤ、炎症性腸疾患
ＬＣ−ＵＶ−ＭＳ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー−ＵＶダイオードアレイ検出器−タンデム質量スペクトル分析装置
ＬＯ、リポキシゲナーゼ
ＬＴ、ロイコトリエン
ＬＸ、リポキシン
ＭＰＯ、ミエロペルオキシダーゼ
ＰＤＡ、フォトダイオードアレイ検出器
ＰＵＦＡ、多価不飽和脂肪酸
ＲｖＥ１、レゾルビンＥ１，５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−トリヒドロキシエイコサペンタエン酸
ＴＮＢＳ、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸
「アルキル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、親のアルカン、アルケン、アルキンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導され、言及される数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は１個〜６個の炭素原子を意味する）、飽和または不飽和の、分枝状の、直鎖状の、または環状の一価炭化水素基をいう。典型的なアルキル基には以下が含まれるがこれらに限定されない：メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなどのプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなどのブチルなど。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」が以下に定義されるように使用される。好ましい実施形態において、アルキル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００７２】
「アルカニル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、親のアルカンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、飽和で分枝状の、直鎖状の、または環状のアルキルをいう。典型的なアルカニル基には以下が含まれるがこれらに限定されない：メタニル；エタニルｌ；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブタニル；など。好ましい実施形態において、アルカニル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルカニルである。
【００７３】
「アルケニル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、親のアルケンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導され、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和で分枝状の、直鎖状の、または環状のアルキルをいう。基は二重結合についてシス配座またはトランス配座のいずれであってもよい。典型的なアルケニル基には以下が含まれるがこれらに限定されない：エテニル；プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イルなどのプロペニル；ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニル；など。好ましい実施形態において、アルケニル基は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである。
【００７４】
「アルキニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、親のアルケンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和で分枝状の、直鎖状の、または環状のアルキルをいう。典型的なアルキニル基には以下が含まれるがこれらに限定されない：エチニル；プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなどのプロピニル；ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなどのブチニル；など。好ましい実施形態において、アルキニル基は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
【００７５】
「アルキルジイル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、親のアルカン、アルケン、アルキンの２個の異なる炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去によって、または親のアルカン、アルケン、アルキンの単一の炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導され、言及される数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は１個〜６個の炭素原子を意味する）、飽和または不飽和の、分枝状の、直鎖状の、または環状の二価炭化水素基をいう。２個の一価の基の中心または二価の基の中心の各結合価が、同じ原子または異なる原子と結合を形成することができる。典型的なアルキルジイル基には以下が含まれるがこれらに限定されない：メタンジイル；エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイルなどのエチルジイル；プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−エン−１，２−ジイル、プロプ−２−エン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロプ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−イン−１，３−ジイルなどのプロピルジイル；ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブト−１−エン−１，１−ジイル、ブト−１−エン−１，２−ジイル、ブト−１−エン−１，３−ジイル、ブト−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロプ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブト−１−エン−１，２−ジイル、シクロブト−１−エン−１，３−ジイル、シクロブト−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブト−１−イン−１，３−ジイル、ブト−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなどのブチルジイル；など。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび／またはアルキニルジイルが使用される。２個の結合価が同じ炭素原子上にあることが特に意図される場合、命名法「アルキリデン」が使用される。好ましい実施形態において、アルキルジイル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルジイルである。基の中心が末端の炭素にある飽和非環式アルカニルジイル基、例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）；などもまた好ましい（下記に定義されるアルキレノともいう）。
【００７６】
「アルキレノ」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、直鎖状の親のアルカン、アルケン、アルキンの末端の２個の異なる炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去によって誘導される、２個の末端の一価の基の中心を有する、直鎖状の飽和または不飽和のアルキルジイル基をいう。特定のアルキレノ中の二重結合または三重結合のロカントは、存在する場合、角括弧で示される。典型的なアルキレノ基には以下が含まれるがこれらに限定されない：メタノ；エタノ、エテノ、エチノなどのエチレノ；プロパノ、プロプ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロプ［１］イノなどのプロピレノ；ブタノ、ブト［１］エノ、ブト［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブト［１］イノ、ブト［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノなどのブチレノ；など。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法アルカノ、アルケノおよび／またはアルキノが使用される。好ましい実施形態において、アルキレノ基は（Ｃ１〜Ｃ６）または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレノである。直鎖状飽和アルカノ基、例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなどもまた好ましい。
【００７７】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジイル」および「ヘテロアルキレノ」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、１つ以上の炭素原子が各々独立して同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられている、アルキル基、アルカニル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルジイル基、およびアルキレノ基をそれぞれいう。炭素原子を置き換えることができる典型的なヘテロ原子および／またはヘテロ原子基には以下が含まれるがこれらに限定されない：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−など、その組み合わせを含む。ここで、各Ｒ’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７８】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、それぞれ、「アルキル」基および「ヘテロアルキル」基の環状バージョンをいう。ヘテロアルキル基については、ヘテロ原子は、残りの分子に結合されている位置を占めることができる。典型的なシクロアルキル基には以下が含まれるがこれらに限定されない：シクロプロピル；シクロブタニルおよびシクロブテニルなどのシクロブチル；シクロペンタニルおよびシクロペンテニルなどのシクロペンチル；シクロへキサニルおよびシクロヘキセニルなどのシクロヘキシル；など。典型的なヘテロシクロアルキル基には以下が含まれるがこれらに限定されない：テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなど）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イルなど）、モルホリニル（例えば、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イルなど）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル）など。
【００７９】
「非環式ヘテロ原子架橋」とは、バックボーン原子が独占的にヘテロ原子および／またはヘテロ原子基である二価架橋をいう。典型的な非環式ヘテロ原子架橋には以下が含まれるがこれらに限定されない：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−など、その組み合わせを含む。ここで、各Ｒ’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００８０】
「親の芳香族環系」とは、共役π電子系を有する不飽和環または多環式環系をいう。１つ以上の環が芳香族性であり、１つ以上の環が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレンなどは具体的に「親の芳香族環系」の定義の中に含まれる。典型的な親の芳香族環系には以下が含まれるがこれらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレンなど、ならびにその種々のハイドロ異性体。
【００８１】
「アリール」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、親の芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導され、言及される数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１５は５個〜１５個の炭素原子を意味する）、一価芳香族炭化水素基をいう。典型的なアリール基には以下が含まれるがこれらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタレン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基、ならびにその種々のハイドロ異性体。好ましい実施形態において、アリール基は（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールであり、（Ｃ５〜Ｃ１０）がさらにより好ましい。特に好ましいアリールは、シクロペンタジエニル、フェニルおよびナフチルである。
【００８２】
「アリールアリール」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、２個以上の同一のまたは同一でない親の芳香族環系が単結合によって直接的に一緒に連結されている、環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される一価炭化水素基をいい、ここで、このような直接的な環の連結の数は、関与する親の芳香族環系の数よりも少ない数である。典型的なアリールアリール基には以下が含まれるがこれらに限定されない：ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなど。アリールアリール基における炭素原子の数が特定される場合、その数とは、各親の芳香族環を含む炭素原子をいう。例えば、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリールは、各芳香族環が５〜１５個の炭素を含むアリールアリール基、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。好ましくは、アリールアリール基の各親の芳香族環系は、独立して、（Ｃ５〜Ｃ１５）芳香族、より好ましくは、（Ｃ５〜Ｃ１０）芳香族である。親の芳香族環系のすべてが同一であるアリールアリール基、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどもまた好ましい。
【００８３】
「ビアリール」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、単結合によって直接的に一緒に連結されている２個の同一の親の芳香族環系を有するアリールアリール基をいう。典型的なビアリール基には以下が含まれるがこれらに限定されない：ビフェニル、ビナフチル、ビアントラシルなど。好ましくは、芳香族環系は、（Ｃ５〜Ｃ１５）芳香環族環、より好ましくは、（Ｃ５〜Ｃ１０）芳香族環である。特に好ましいビアリール基はビフェニルである。
【００８４】
「アリールアルキル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した１個の水素原子が、アリール基で置き換えられた非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基には以下が含まれるがこれらに限定されない：ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなど。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニル（ａｒｙｌａｋｅｎｙｌ）および／またはアリールアルキニルが使用される。好ましい実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ２１）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）であり、アリール部分は（Ｃ５−Ｃ１５）である。特に好ましい実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ１３）であり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）であり、アリール部分は（Ｃ５−Ｃ１０）である。
【００８５】
「親の複素環式芳香族環系」とは、１つ以上の炭素原子が同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で各々独立して置換されている親の芳香族環系をいう。炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子基には以下が含まれるがこれらに限定されない：Ｎ、ＮＨ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓｉなど。１個以上の環が芳香族であり、１個以上の環が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンチンなどは「親の複素環式芳香族環系」の定義の中に具体的に含まれる。一般的な置換基を含む認知されている環、例えば、ベンゾピロンおよび１−メチル−１，２，３，４−テトラゾールなどもまた、「親の複素環式芳香族環系」の定義の中に具体的に含まれる。典型的な親の複素環式芳香族環系には以下が含まれるがこれらに限定されない：アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサキシン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリン、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンチンなど。
【００８６】
「ヘテロアリール」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、親の複素環式芳香族環系の単一の原子からの１個の水素原子の除去によって誘導され、言及される数の環原子を有する（すなわち、「５〜１４員は５個〜１４個の環原子を意味する）、一価複素環式芳香族基をいう。典型的なヘテロアリール基には以下が含まれるがこれらに限定されない：アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジアキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリン、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンチンなど、ならびにその種々のハイドロ異性体。好ましい実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１４員ヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。
【００８７】
「ヘテロアリール−ヘテロアリール」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、２個以上の同一のまたは同一でない親の複素環式芳香族環系が単結合によって直接的に一緒に連結されている、環系の単一の原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される一価複素環式芳香族基をいい、ここで、このような直接的な環の連結の数は、関与する親の複素環式芳香族環系の数よりも少ない数である。典型的なヘテロアリール−ヘテロアリール基には以下が含まれるがこれらに限定されない：ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなど。原子の数が特定される場合、その数とは、各親の複素環式芳香族環系を含む原子の数をいう。例えば、５〜１５員ヘテロアリール−ヘテロアリールは、各親の複素環式芳香族環系が５〜１５個の原子を含むヘテロアリール−ヘテロアリール基、例えば、ビピリジル、トリピリジルなどである。好ましくは、各親の複素環式芳香族環系は、独立して、５〜１５員複素環式芳香族、より好ましくは、５〜１０員複素環式芳香族である。親の複素環式芳香族環系のすべてが同一であるヘテロアリール−ヘテロアリール基もまた好ましい。
【００８８】
「ビヘテロアリール」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、単結合によって直接的に一緒に連結されている、２個の同一の親の複素環式芳香族環系を有するヘテロアリール−ヘテロアリール基をいう。典型的なビヘテロアリール基には以下が含まれるがこれらに限定されない：ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなど。好ましくは、複素環式芳香族環系は、５〜１５員複素環式芳香族環、より好ましくは、５〜１０員複素環式芳香族環である。
【００８９】
「ヘテロアリールアルキル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した１個の水素原子が、ヘテロアリール基で置き換えられた非環式アルキル基をいう。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｋｅｎｙｌ）および／またはヘテロアリールアルキニルが使用される。好ましい実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は、６−２１員アリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール部分は５−１５員ヘテロアリールである。特に好ましい実施形態において、ヘテロアリールアルキルは６−１３員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分は、５〜１０員ヘテロアリールである。
【００９０】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、他に言及されない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。
【００９１】
「ハロアルキル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられたアルキル基をいう。従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどから、パーハロルキルまでを含むことを意味する。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」という表現は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどを含む。
【００９２】
上記に定義した基はさらに十分に認識された置換基を作製するために当該分野において一般的に使用される接頭辞および／または接尾辞を含んでもよい。例として、「アルキルオキシ」または「アルコキシ」とは、式−ＯＲ’’の基をいい、「アルキルアミン」とは式−ＮＨＲ’’の基をいい、「ジアルキルアミン」とはＮＲ’’Ｒ’’の基をいい、ここで、各Ｒ’’は独立してアルキルである。別の例として、「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、式−ＯＲ’’’の基をいい、ここでＲ’’’はハロアルキルである。
【００９３】
「保護基」とは、分子中の反応性官能基に結合された場合に、官能基の反応性をマスクし、減少し、または妨害する一群の原子をいう。典型的には、保護基は、合成の過程の間に所望されるように選択的に除去されてもよい。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹならびにＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹにおいて見ることができる。代表的な窒素保護基には以下が含まれるがこれらに限定されない：ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）など。代表的なヒドロキシル保護基には、ヒドロキシル基がアセチル化（エステル化）またはアルキル化されているもの、例えば、ベンジルエーテルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ基またはＴＩＰＰＳ基）、グルコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体、およびアリルエーテルが含まれるがこれらに限定されない。
【００９４】
以下の説明を通して、特定の二重結合が示される場合、シス配置とトランス配置の両方を含むことを意図することが理解されるべきである。例示的な化学式は、特定の配置とともに提供されるが、完全性のために、二重結合を変化させることができる。明細書の簡潔さを維持するための取り組みにおいて、あらゆる構造異性体が示されるわけではない。しかし、これは、事実上、限定と見なされるべきではない。加えて、合成スキームが提供される場合、すべてのシス／トランス配置異性体もまた意図され、合成の範囲内（ｓｃｏｐｅ  ａｎｄ  ｐｕｒｖｕｅ）にあることが理解されるべきである。
【００９５】
本発明は、化学式：
【００９６】
【化７２】
2008526867.tif 000034
を有する、胃腸状態の治療のために有用な化合物およびその薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的組成物を提供し、
Ｐ１およびＰ２は、各々独立して、保護基、水素原子またはその組み合わせであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはその組み合わせであり；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＮであり；
各Ｒａは、存在する場合、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる基より独立して選択され；
各Ｒｂは、存在する場合、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる基より独立して選択される適切な基であり；
各Ｒｃは、存在する場合、独立して保護基もしくはＲａであり、または、代替的には、各Ｒｃはそれが結合する窒素原子と一緒になって５〜８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し、これらは１つ以上の同じもしくは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく、そして１つ以上の同じもしくは異なるＲａ基もしくは適切なＲｂ基で任意に置換されてもよく；
各ｎは、存在する場合、独立して、０〜３の整数であり；
各Ｒｄは、存在する場合、独立して、保護基またはＲａである。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｐ１およびＰ２は水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、メチル基または水素原子またはその組み合わせであり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エスエルである。
【００９８】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１００】
本発明は、化学式：
【０１０１】
【化７３】
2008526867.tif 000035
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、各々独立して、保護基、水素原子またはその組み合わせであり、Ｒ１、Ｒ２およびＺは上記に定義した通りである。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、メチル基または水素原子またはその組み合わせであり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１０３】
特定の態様において、ＯＰ３の指定は、末端炭素が１つ以上のハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、モノ、ジまたはトリ置換）で置換され、例えば、トリフルオロメチル基を形成すること、または本明細書中上記のように置換されるかもしくは置換されないことが可能であるアリール基もしくはフェノキシ基であることを示すように働く。
【０１０４】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１０６】
本発明は、化学式：
【０１０７】
【化７４】
2008526867.tif 000036
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１およびＺは上記に定義した通りである。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｒ１はメチル基または水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１０９】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１１１】
本発明は、化学式：
【０１１２】
【化７５】
2008526867.tif 000037
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１およびＺは上記に定義した通りである。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｒ１はメチル基または水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１１４】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１１６】
本発明は、化学式：
【０１１７】
【化７６】
2008526867.tif 000038
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＺは上記に定義した通りである。
【０１１８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の、分枝状または非分枝状アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはその組み合わせである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１２０】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１２２】
本発明はまた、化学式：
【０１２３】
【化７７】
2008526867.tif 000039
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物をも提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２およびＺは上記に定義した通りである。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｐ１およびＰ２は各々水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル基または水素原子またはその組み合わせであり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１２５】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１２７】
本発明はさらに、化学式：
【０１２８】
【化７８】
2008526867.tif 000040
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ２およびＺは上記に定義した通りである。
【０１２９】
特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１３０】
特定の態様において、ＯＰ３の指定は、末端炭素が１つ以上のハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、モノ、ジまたはトリ置換）で置換され、例えば、トリフルオロメチル基を形成すること、または本明細書中上記のように置換されるかもしくは置換されないことが可能であるアリール基もしくはフェノキシ基であることを示すように働く。
【０１３１】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１３３】
本発明は、化学式：
【０１３４】
【化７９】
2008526867.tif 000041
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは上記に定義した通りである。
【０１３５】
１つの実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立してメチル基または水素原子またはその組み合わせであり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１３６】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１３８】
本発明はさらに、化学式：
【０１３９】
【化８０】
2008526867.tif 000042
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２は上記に定義した通りである。
【０１４０】
１つの実施形態において、Ｐ１およびＰ２は水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル基または水素原子またはその組み合わせであり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１４１】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１４３】
本発明はさらに、化学式：
【０１４４】
【化８１】
2008526867.tif 000043
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１およびＺは上記に定義した通りである。
【０１４５】
１つの実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｒ１はメチル基または水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１４６】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１４８】
本発明はさらに、化学式：
【０１４９】
【化８２】
2008526867.tif 000044
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１およびＺは上記に定義した通りである。
Ｑは１つ以上の置換基を表し、各Ｑは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、または分枝状または非分枝状の、置換もしくは非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、またはアミノカルボニル基である。
【０１５０】
１つの特定の態様において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｒ１はメチル基または水素原子であり、Ｑは水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１５１】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１５２】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１５３】
本発明はさらに、化学式：
【０１５４】
【化８３】
2008526867.tif 000045
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１およびＺは上記に定義した通りである。
【０１５５】
１つの実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｒ１はメチル基または水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１５６】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１５７】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１５８】
本発明はまた、化学式：
【０１５９】
【化８４】
2008526867.tif 000046
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物をも提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、ＱおよびＺは上記に定義した通りである。
【０１６０】
１つの特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｒはメチル基または水素原子であり、各Ｑは水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１６１】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１６３】
本発明はさらに、化学式：
【０１６４】
【化８５】
2008526867.tif 000047
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＺは上記に定義した通りである。
【０１６５】
１つの実施形態において、Ｐ１およびＰ２は各々水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル基または水素原子またはその組み合わせであり、各Ｑは水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１６６】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１６８】
本発明はさらに、化学式：
【０１６９】
【化８６】
2008526867.tif 000048
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１およびＺは上記に定義した通りである。
【０１７０】
１つの実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｒ１はメチル基または水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１７１】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１７２】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１７３】
本発明はさらに、化学式：
【０１７４】
【化８７】
2008526867.tif 000049
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２およびＺは上記に定義した通りである。
【０１７５】
Ｕは、分枝状または非分枝状の、置換または非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、およびアリールオキシカルボニルオキシ基である。
【０１７６】
１つの特定の態様において、Ｐ１およびＰ２は各々水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル基または水素原子またはその組み合わせであり、Ｕはトリフルオロメチル基であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１７７】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１７８】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１７９】
本発明はなおさらに、化学式：
【０１８０】
【化８８】
2008526867.tif 000050
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、ＵおよびＺは上記に定義した通りである。
【０１８１】
例えば、Ｐ１およびＰ２は各々水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は各々独立してメチル基または水素原子またはその組み合わせであり、Ｕはトリフルオロメチル基であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０１８２】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１８３】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１８４】
本発明は、化学式：
【０１８５】
【化８９】
2008526867.tif 000051
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２およびＺは上記に定義した通りである。
【０１８６】
特定の実施形態において、Ｐ１およびＰ２は水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１およびＰ２が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０１８７】
このような化合物の純度は、ＧＣ、ＭＳ、または１ＨＮＭＲなどを有する分析測定に基づいて、少なくとも８０％純度、特に、約９０％より上の純度、より特に９５％より上の純度、および最も特に約９９％より上の純度である。これは、本明細書を通して、すべての単離された化合物および／または精製された化合物に適用される。
【０１８８】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１８９】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１９０】
アナログは７，１７−ジＨＤＨＡと称する。特定の態様において、７位のキラル炭素原子（Ｃ−７）はＲ配置を有する。別の態様において、Ｃ−７炭素原子は、好ましくはＳ配置を有する。なお別の態様において、Ｃ−７炭素原子はＲ／Ｓラセミ化合物である。加えて、１７位のキラル炭素原子（Ｃ−１７）はＲ配置を有することができる。代替的には、Ｃ−１７炭素はＳ配置を有することができる。さらになお別の態様において、Ｃ−１７炭素は、Ｒ／Ｓラセミ化合物として好ましく存在することができる。例示的なアナログには、例えば、７Ｓ、１７Ｒ／Ｓ−ジＨＤＨＡ、７Ｓ，１７Ｒ／Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸が含まれる。
【０１９１】
本発明はなおさらに、化学式：
【０１９２】
【化９０】
2008526867.tif 000052
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＺは上記に定義した通りである。
【０１９３】
特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０１９４】
特定の態様において、ＯＰ３の指定は、末端炭素が１つ以上のハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、モノ、ジまたはトリ置換）で置換され、例えば、トリフルオロメチル基を形成すること、または本明細書中上記のように置換されるかもしくは置換されないことが可能であるアリール基もしくはフェノキシ基であることを示すように働く。
【０１９５】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０１９６】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０１９７】
本発明はさらに、化学式：
【０１９８】
【化９１】
2008526867.tif 000053
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１およびＺは上記に定義した通りである。
【０１９９】
Ｘは置換もしくは非置換メチレン、酸素原子、置換もしくは非置換窒素原子、または硫黄原子である。
【０２００】
１つの実施形態において、Ｐ１は水素原子であり、Ｘは酸素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２０１】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２０２】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２０３】
本発明はさらに、化学式：
【０２０４】
【化９２】
2008526867.tif 000054
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＺは上記に定義した通りである。
【０２０５】
アナログは７，８，１７−トリヒドロキシ−ＤＨＡと称する。特定の実施形態において、７位のキラル炭素原子（Ｃ−７）はＲ配置を有する。他の実施形態において、Ｃ−７炭素原子は、好ましくはＳ配置を有する。なお他の実施形態において、Ｃ−７炭素原子はＲ／Ｓラセミ化合物である。特定の態様において、８位のキラル炭素原子（Ｃ−８）はＲ配置を有する。別の態様において、Ｃ−８原子はＳ配置を有する。なお別の態様において、Ｃ−８炭素原子は、好ましくは、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。加えて、１７位のキラル炭素原子（Ｃ−１７）はＲ配置を有することができる。代替的には、Ｃ−１７炭素は、好ましくはＳ配置を有することができる。さらになお別の態様において、Ｃ−１７炭素は、Ｒ／Ｓラセミ化合物として好ましく存在することができる。
【０２０６】
特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２０７】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２０８】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２０９】
本発明はさらに、化学式：
【０２１０】
【化９３】
2008526867.tif 000055
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＺは上記に定義した通りである。
【０２１１】
特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２１２】
アナログは７，１６，１７−トリヒドロキシ−ＤＨＡと称する。特定の実施形態において、７位のキラル炭素原子（Ｃ−７）はＲ配置を有する。他の実施形態において、Ｃ−７炭素原子は、好ましくはＳ配置を有する。なお他の実施形態において、Ｃ−７炭素原子はＲ／Ｓラセミ化合物である。特定の態様において、１６位のキラル炭素原子（Ｃ−１６）はＲ配置を有する。別の態様において、Ｃ−１６原子はＳ配置を有する。なお別の態様において、Ｃ−１６炭素原子は、好ましくは、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。加えて、１７位のキラル炭素原子（Ｃ−１７）はＲ配置を有することができる。代替的には、Ｃ−１７炭素は、好ましくはＳ配置を有することができる。さらになお別の態様において、Ｃ−１７炭素は、Ｒ／Ｓラセミ化合物として好ましく存在することができる。
【０２１３】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２１４】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２１５】
本発明はさらに、化学式：
【０２１６】
【化９４】
2008526867.tif 000056
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、ＸおよびＺは上記に定義した通りである。
【０２１７】
１つの実施形態において、Ｐ１は水素原子であり、Ｘは酸素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２１８】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２１９】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２２０】
本発明はさらに、化学式：
【０２２１】
【化９５】
2008526867.tif 000057
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＺは上記に定義した通りである。
【０２２２】
１つの実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２２３】
アナログは４，１１，１７−トリヒドロキシ−ＤＨＡと称する。特定の態様において、４位のキラル炭素原子（Ｃ−４）はＲ配置を有する。他の実施形態において、Ｃ−４炭素原子は、好ましくはＳ配置を有する。なお他の実施形態において、Ｃ−４炭素原子はＲ／Ｓラセミ化合物である。特定の態様において、１１位のキラル炭素原子（Ｃ−１１）はＲ配置を有する。別の態様において、Ｃ−１１原子はＳ配置を有する。なお別の態様において、Ｃ−１１炭素原子は、好ましくは、Ｒ／Ｓラセミ化合物である。加えて、１７位のキラル炭素原子（Ｃ−１７）はＲ配置を有することができる。代替的には、Ｃ−１７炭素は、好ましくはＳ配置を有することができる。さらになお別の態様において、Ｃ−１７炭素は、Ｒ／Ｓラセミ化合物として好ましく存在することができる。
【０２２４】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２２５】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２２６】
本発明はさらに、化学式：
【０２２７】
【化９６】
2008526867.tif 000058
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２およびＺは上記に定義した通りである。
【０２２８】
特定の実施形態において、Ｐ１およびＰ２は水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１およびＰ２が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２２９】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２３０】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２３１】
本発明はさらに、化学式：
【０２３２】
【化９７】
2008526867.tif 000059
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＺは上記に定義した通りである。
【０２３３】
特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２３４】
特定の態様において、ＯＰ３の指定は、末端炭素が１つ以上のハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、モノ、ジまたはトリ置換）で置換され、例えば、トリフルオロメチル基を形成すること、または本明細書中上記のように置換されるかもしくは置換されないことが可能であるアリール基もしくはフェノキシ基であることを示すように働く。
【０２３５】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２３６】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２３７】
本発明はさらに、化学式：
【０２３８】
【化９８】
2008526867.tif 000060
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、ＸおよびＺは上記に定義した通りである。
【０２３９】
１つの実施形態において、Ｐ１は水素原子であり、Ｘは酸素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２４０】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２４１】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２４２】
本発明はさらに、化学式：
【０２４３】
【化９９】
2008526867.tif 000061
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＺは上記に定義した通りである。
【０２４４】
１つの実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２４５】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２４６】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２４７】
本発明はさらに、化学式：
【０２４８】
【化１００】
2008526867.tif 000062
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２およびＺは上記に定義した通りである。
【０２４９】
１つの実施形態において、Ｐ１およびＰ２は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１およびＰ２が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２５０】
１つの特定の実施形態において、化合物は５Ｓ，１８（＋／−）−ジＨＥＰＡであり、ここで、カルボキシル基は酸、エステルまたは塩であり得る。５Ｓ，１８（＋／−）−ジＨＥＰＡは、５−リポキシゲナーゼポテトを用いて合成され、その物理的特性はＬＣ−ＭＳ−ＭＳに基づく。加えて、５Ｓ，１８（＋／−）−ジＨＥＰＡは生物学的に活性であり、腹膜炎モデルにおけるＰＭＮ浸潤のダウンレギュレーションによって注記されるような抗炎症活性を有する。これは、等しい用量においてレゾルビンＥ１と等しい効力である。
【０２５１】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２５２】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２５３】
本発明はさらに、化学式：
【０２５４】
【化１０１】
2008526867.tif 000063
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＺは上記に定義した通りである。
【０２５５】
１つの実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２５６】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２５７】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２５８】
本発明はさらに、化学式：
【０２５９】
【化１０２】
2008526867.tif 000064
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、ＱおよびＺは上記に定義した通りである。
【０２６０】
１つの特定の態様において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、各Ｑは水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０２６１】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２６２】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２６３】
本発明はさらに、化学式：
【０２６４】
【化１０３】
2008526867.tif 000065
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＺは上記に定義した通りである。
【０２６５】
１つの実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０２６６】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２６７】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２６８】
本発明はなおさらに、化学式：
【０２６９】
【化１０４】
2008526867.tif 000066
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、ＱおよびＺは上記に定義した通りである。
【０２７０】
１つの特定の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、各Ｑは水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０２７１】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２７２】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２７３】
本発明はさらに、化学式：
【０２７４】
【化１０５】
2008526867.tif 000067
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、ＱおよびＺは上記に定義した通りである。
【０２７５】
１つの実施形態において、Ｐ１およびＰ２は各々水素原子であり、各Ｑは水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０２７６】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２７７】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２７８】
本発明はさらに、化学式：
【０２７９】
【化１０６】
2008526867.tif 000068
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、ＸおよびＺは上記に定義した通りである。
【０２８０】
１つの態様において、Ｐ１は水素原子であり、Ｘは酸素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０２８１】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２８２】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２８３】
本発明はさらに、化学式：
【０２８４】
【化１０７】
2008526867.tif 000069
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＺは上記に定義した通りである。
【０２８５】
１つの実施形態において、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は各々水素原子であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０２８６】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２８７】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２８８】
本発明はまた、化学式：
【０２８９】
【化１０８】
2008526867.tif 000070
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、ＵおよびＺは上記に定義した通りである。
【０２９０】
１つの態様において、Ｐ１およびＰ２は各々水素原子であり、Ｕはトリフルオロメチル基であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０２９１】
特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルである。
【０２９２】
特定の実施形態において、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エステル、または薬学的に受容可能なカルボン酸塩である。
【０２９３】
本発明はさらに、化学式：
【０２９４】
【化１０９】
2008526867.tif 000071
を有する、胃腸状態の治療のために有用である化合物および薬学的組成物を提供し、
Ｐ１、Ｐ２、ＵおよびＺは上記に定義した通りである。例えば、Ｐ１およびＰ２は各々水素原子であり、Ｕはトリフルオロメチル基であり、Ｚはカルボン酸またはカルボン酸エステルである。
【０２９５】
本発明はさらに、化学式：
【０２９６】
【化１１０】
2008526867.tif 000072
を有する、胃腸状態を治療するために有用であるジヒドロキシ−ドコサヘキサエン酸（ジＨＤＨＡ）アナログに関する。
【０２９７】
このアナログは１０，１７−ジＨＤＨＡと称する。Ｐ１およびＰ２は上記に定義した通りであり、同じまたは異なり得る。Ｚは上記に定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルであり得る。破線の二重結合は、Ｅ異性体またはＺ異性体のいずれかがアナログの範囲内にあることを示す。特定の態様において、１０位のキラル炭素原子（Ｃ−１０）はＲ配置を有する。別の態様において、Ｃ−１０炭素原子はＳ配置を有する。なお別の態様において、Ｃ−１０炭素原子は好ましくはＲ／Ｓラセミ化合物である。加えて、１７位のキラル炭素原子（Ｃ−１７）はＲ配置を有することができる。代替的には、Ｃ−１７炭素は好ましくはＳ配置を有することができる。さらになお別の局面において、Ｃ−１７炭素は、Ｒ／Ｓラセミ化合物として存在することができる。１つの例において、本発明には、１０，１７Ｓ−ドコサトリエン、１０，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１Ｅ，１３，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸アナログ、例えば、１０Ｒ／Ｓ−ＯＣＨ３、１７Ｓ−ＨＤＨＡ、１０Ｒ／Ｓ、メトキシ−１７Ｓヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１Ｅ，１３，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸誘導体が含まれる。
【０２９８】
特定の実施形態において、Ｐ１およびＰ２が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０２９９】
なおさらなる実施形態において、本発明は、化学式：
【０３００】
【化１１１】
2008526867.tif 000073
を有する、胃腸状態を治療するために有用であるジＨＤＨＡアナログに関する。
【０３０１】
このアナログは４，１７−ジＨＤＨＡと称する。Ｐ１、Ｐ２およびＺは上記に定義した通りである。Ｐ１およびＰ２は同じまたは異なり得る。特に、Ｚはカルボン酸、エステル、アミド、チオカルバメート、カルバメート、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルであり得る。特定の態様において、４位のキラル炭素原子（Ｃ−４）はＲ配置を有する。別の態様において、Ｃ−４炭素原子はＳ配置を有する。なお別の態様において、Ｃ−４炭素原子はＲ／Ｓラセミ化合物である。加えて、１７位のキラル炭素原子（Ｃ−１７）はＲ配置を有することができる。代替的には、Ｃ−１７炭素はＳ配置を有することができる。さらになお別の態様において、Ｃ−１７炭素は、好ましくはＲ／Ｓラセミ化合物として存在することができる。
【０３０２】
特定の実施形態において、Ｐ１およびＰ２が水素原子でありＺがカルボン酸である場合、化合物は単離され、および／または精製されるかのいずれかである。
【０３０３】
例えば、本発明には、４Ｓ，１７Ｒ／Ｓ−ジＨＤＨＡ、４Ｓ，１７Ｒ／Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸アナログが含まれる。
【０３０４】
「Ｚ」は、当業者によって１つの特定の部分から別のものに変更することができることが理解されるべきである。このことを達成するために、ある特定の例において、１つ以上の基は保護を必要とし得る。このこともまた当業者の範囲内である。例えば、カルボン酸エステルは、アミンを用いる処理によってアミドに転換することができる。このような相互変換は当該分野において公知である。
【０３０５】
ＥＰＡおよびＤＨＡのアナログにおいて、「ヒドロキシル」立体化学に対する言及は例示的であること、およびこの用語は保護されたヒドロキシル基ならびに遊離のヒドロキシル基を含むことを意味することが理解されるべきである。特定の実施形態において、Ｃ−１７位はＲ配置を有する。他の実施形態において、Ｃ−１７位はＳ配置を有する。他の態様において、本発明の特定の実施形態はＣ−１８位においてＲ配置を有する。
【０３０６】
本発明の特定の態様において、ＡＳＡ経路はＲ＞Ｓ、それゆえに、４Ｓ、５Ｒ／Ｓ、７Ｓ、８Ｒ／Ｓ、１１Ｒ、１２Ｒ／Ｓ  １６Ｓ、１７Ｒを生じる。１５−ＬＯ経路から生じる種に関して、Ｃ−１７のキラリティーはＳであり、Ｃ−１６  ＲおよびＣ−１０、好ましくはＲである。
【０３０７】
ＥＰＡおよびＤＨＡのアナログにおけるヒドロキシルは、当該分野において公知であるものなどの種々の保護基によって保護することができる。当業者は、どの保護基がヒドロキシル基の保護のために有用であり得るかを容易に決定することができる。標準的な方法は当該分野において公知であり、文献中により完全に記載されている。例えば、適切な保護基は当業者によって選択されることができ、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ５および７，１９９１において記載されており、この教示は参照により本明細書に援用される。好ましい保護基には、メチルおよびエチルエーテル、ＴＭＳまたはＴＩＰＰＳ基、酢酸（エステル）またはプロピオン酸基およびグリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングルコール誘導体が含まれる。
【０３０８】
例えば、１つ以上のヒドロキシル基が、酸塩化物またはシリルクロライドの存在下で、穏やかな塩基、例えば、トリエチルアミンで処理され、ヒドロキシルイオンとハロゲン化物との間の反応を容易にすることができる。代替的には、ハロゲン化アルキルが、ヒドロキシルイオン（リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基によって生成する）と反応して、エーテル形成を容易にすることができる。
【０３０９】
化合物は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｎ．ＳｅｒｈａｎおよびＣｌａｒｙ  Ｂ．Ｃｌｉｓｈにより２００１年２月１６日に出願された「Ａｓｐｉｒｉｎ  Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ」という表題の米国特許出願０９／７８５，８６６、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｎ．Ｓｅｒｈａｎにより２００３年８月１２日に出願された「Ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ：Ｂｉｏｔｅｍｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ」という表題の１０／６３９，７１４、ならびにＣｈａｒｌｅｓ  Ｎ．ＳｅｒｈａｎおよびＣｌａｒｙ  Ｂ．Ｃｌｉｓｈにより２００１年２月１６日に出願された「Ａｓｐｉｒｉｎ  Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  Ｌｉｐｉｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ」という表題のＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／６０７７８、およびＣｈａｒｌｅｓ  Ｎ．Ｓｅｒｈａｎによって２００３年８月１２日に出願された「Ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ：Ｂｉｏｔｅｍｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ」という表題のＷＯ  ０４／０１４８３５における方法によって調製することができ、これらの内容はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０３１０】
ＥＰＡおよびＤＨＡのアナログについて、すべてのヒドロキシル基が保護される必要があるわけではないこともまた理解されるべきである。１個、２個または３個すべてのヒドロキシル基を保護することができる。これは、ヒドロキシル基を保護するために使用される試薬の化学量論的な選択によって達成することができる。当該分野において公知である方法、例えば、ＨＰＬＣ、ＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー、ゲル浸透クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などは、ジ−またはトリ−保護化されたヒドロキシ化合物を分離するために使用することができる。
【０３１１】
上記に同定した化合物の各々において１つ以上のキラル中心が存在することが理解されるべきである。本発明は、各化合物のすべての立体化学型、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ化合物を包含することが理解されるべきである。不斉炭素原子が存在する場合、１つより多くの立体異性体が可能であり、すべての可能な異性体型が、示される構造の表現の中に含まれることが意図される。任意に、活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体が、当業者に公知である従来的な技術を使用して分離されてもよい。本発明は、可能なジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｉｏｍｅｒｓ）ならびにラセミ化合物および光学分割された異性体を含むことを意図する。
【０３１２】
本明細書を通して示されるレゾルビンアナログは、アセチレン性および／またはエチレン性不飽和部位を含む。炭素炭素二重結合が存在する場合、立体配置化学はシス（Ｅ）またはトランス（Ｚ）のいずれかであり得、本明細書を通しての表現は限定を意味しない。表現は、一般的に、関連するＤＨＡまたはＥＰＡ化合物の立体配置化学に基づいて提示され、理論によって制限されないが、同様の立体配置化学を有すると考えられる。
【０３１３】
本明細書を通して、炭素炭素結合は、特に、結合がいかにして最終的に互いに対して配置されるかを示すために、簡単にするために「歪め」られている。例えば、レゾルビンのアセチレン部分は、実際には、約１８０°のジオメトリーを含んでいるが、しかし、合成および最終生成物と出発物質との関係の理解の補助のために、このような角度は、理解を補助するためにぼかされていることが理解されるべきである。
【０３１４】
以下に提示する有機合成を通して、レゾルビンアナログのアセチレン部分の水素化によって、１種以上の生成物を生じ得ることが理解されるべきである。
【０３１５】
すべての可能な生成物が本明細書中に含まれることが意図される。例えば、ジアセチレン性レゾルビンアナログの水素化は、８種までの生成物（両方のアセチレン部分の水素化が完了する場合（これは既知の方法によってモニターすることができる）、４種のジエン生成物、すなわち、シス、シス；シス、トランス；トランス、シス；トランス、トランス）、および４種のモノアセチレン−モノアセチレン生成物（シスまたはトランス「モノエン」−アセチレン；アセチレン−シスまたはトランス「モノエン」）を産生することができる。すべての生成物は、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＭＳ、ＮＭＲ、ＩＲによって分離および同定することができる。
【０３１６】
当該分野において公知の技術は、レゾルビンアナログのカルボン酸／エステル官能基を、カルボキサミド、チオエステル、ニトリル、カルバメート、チオカルバメートなどに転換するために使用することができ、本明細書に援用される。アミドなどの適切な部分は、当該分野において公知であるように、さらに置換することができる。
【０３１７】
一般的に、本発明のレゾルビンアナログは、アルコールとして生理活性である。酵素的作用または反応性酸素種は、炎症または分解性代謝の部位において攻撃する。ヒドロキシルとのレゾルビン分子のこのような相互作用は、最終的に、以下に示すような生理学的活性を減少することができる。
【０３１８】
【化１１２】
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第２の生理活性アルコールを有する「Ｒ」基の使用は、特に、不活性代謝物を産生する、ケトンへのアルコールの酸化のための潜在能力を阻害または減少することによって、レゾルビンアナログの生物学的利用能および生理活性を増加するように働く。「Ｒ」保護基には、例えば、直鎖状または分枝状の、置換または非置換の、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、フェノキシ基、およびハロゲンが含まれる。
【０３１９】
一般的には、「Ｒ保護化学」の使用は、レゾルビンアナログ中の近接するジオールには必要ではない。典型的には、近接するジオールは容易に酸化されず、それゆえに、一般的には、ヒドロキシル基の酸素原子に隣接する水素原子の置換によってこのような保護を必要としない。このような保護は必要ではないと一般的には見なされているが、上記のような「Ｒ保護基」を用いる、ヒドロキシル基の酸素原子に隣接する水素原子の置換によって、隣接するジオールのヒドロキシル基が、独立して「保護され得る」化合物を調製することが可能である。
【０３２０】
「組織」という用語は、インタクトな細胞、血液、血液調製物、例えば、血漿および血清、骨、関節、筋肉、平滑筋、および組織を含むことが意図される。
【０３２１】
「被験体」という用語は、一般的に本明細書を通して開示されるがこれに限定されない、状態または疾患を引き起こすかまたはそれに寄与する細菌、病原体、疾患状態または症状に対して敏感である生物を含むことが意図される。被験体の例には、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、およびマウスが含まれる。被験体という用語は、トランスジェニック種を含むことがさらに意図される。
【０３２２】
本発明の化合物が医薬品としてヒトおよび哺乳動物に投与される場合、これらは、それ自体として、または、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、活性成分、すなわち、少なくとも１種のＥＰＡもしくはＤＨＡアナログの、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）を含む薬学的組成物として与えることができる。
【０３２３】
「薬学的に受容可能なキャリア」という語句は、本明細書で使用される場合、それがその意図される機能を実行できるように、被験体の中にまたは被験体に本明細書の化合物を運ぶ際または輸送する際に含まれる、薬学的に受容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。典型的には、このような化合物は、１つの器官、または身体の部分から、別の器官、または身体の部分に運ばれまたは輸送される。各キャリアは、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害でないという意味で「受容可能」でなくてはならない。薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例には以下が含まれる：ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などのオイル；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および薬学的製剤中で利用される他の非毒性適合性材料。
【０３２４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含んでもよく、従って、薬学的に受容可能な塩基と薬学的に受容可能な塩を形成することが可能である。「薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、およびプロドラッグをいい、これは、正常な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、炎症、アレルギー応答などなしで、患者の組織との接触における使用のために適切であり、合理的な損益比率と釣り合いがとれており、そして本発明の化合物のそれらの意図される使用のために有効である。「塩」という用語は、比較的非毒性の、本発明の化合物の無機または有機の酸付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで、またはその遊離塩基型で精製された化合物を適切な有機もしくは無機の酸と別々に反応させること、およびそのように形成された塩を単離することによって調製することができる。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されないアミンカチオンを含んでもよい（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７；６６：１−１９を参照のこと、これは参照により本明細書に援用される）。
【０３２５】
「薬学的に受容可能なエステル」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の、エステル化生成物をいう。これらのエステルは、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで、またはその遊離酸型もしくはヒドロキシルで精製された化合物を適切なエステル化剤と別々に反応させることによって調製することができる。カルボン酸は、触媒の存在下で、アルコールとの処理を介してエステルに転換することができる。この用語は、生理学的条件下で、溶媒和可能な低級炭化水素基、例えば、アルキルエステル、メチルエステル、エチルエステル、およびプロピルエステルを含むことがさらに意図される。
【０３２６】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、香料、および芳香剤、保存料および抗酸化剤もまた、組成物中に存在することができる。
【０３２７】
薬学的に受容可能な抗酸化剤の例には以下が含まれる：アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガレート、α−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；およびクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤。
【０３２８】
本発明の製剤には、静脈内、経口、鼻、局所的、経皮的、口腔、舌下、直腸、膣、および／または非経口的な投与のために適切なものが含まれる。製剤は、単位剤形で便利に提供されてもよく、薬学の分野において周知である任意の方法によって調製されてもよい。単回剤形を製造するためにキャリア材料と合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療的効果を生じる化合物の量である。一般的に、１００パーセントの中から、この量は、約１パーセントから約９９パーセントの活性成分、好ましくは、約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセントから約３０パーセントの範囲である。
【０３２９】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、キャリアと、そして任意に、１種以上の補助成分と一緒にする工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体キャリアと、または微細に分割した固体キャリアと、またはその両方と、均一かつ密接に一緒にする工程、次いで、必要な場合、生成物を成型する工程によって調製される。
【０３３０】
経口投与に適切な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（好ましい基剤、通常はスクロースおよびアカシアもしくはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、または芳香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）、および／またはマウスウォッシュとしてなどであってもよく、各々が所定量の本発明の化合物を活性成分として含む。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
【０３３１】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、活性成分は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カリウム、および／または以下のいずれかと混合される：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶液遅延剤；四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤；例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤；ならびに着色料。カプセル、錠剤、および丸薬の場合において、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用してもよい。
【０３３２】
錠剤は、任意選択的に１種以上の補助成分とともに、圧縮および成型によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製してもよい。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成型することによって作製してもよい。
【０３３３】
本発明の薬学的組成物の錠剤、または他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒剤は、コーティングおよび殻、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤の分野において周知である他のコーティングとともに、任意に与えられまたは調製されてもよい。これらはまた、その中の活性成分の遅延放出または制御された放出を提供するために、例えば、所望の放出プロフィールを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、製剤化されてもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくはある他の滅菌注射可能媒体の中に溶解することができる滅菌固体組成物の型で滅菌薬剤を組み込むことによって、滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意に不透明化剤を含んでもよく、これらが活性成分のみを、または優先的に、胃腸管の特定の部分に、任意に、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤の１種以上を伴うマイクロカプセル化型であり得る。
【０３３４】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水および他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などを含んでもよい。
【０３３５】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、着色料、芳香剤、および保存料などのアジュバントを含むことができる。
【０３３６】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁液、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびその混合物などを含んでもよい。
【０３３７】
直腸または膣投与のための本発明の薬学的組成物の製剤は坐剤として提供されてもよく、これは、室温で固体であるが体温では液体であり、それゆえに、直腸または膣腔中で溶解し、活性化合物を放出する、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種以上の適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと、１種以上の本発明の化合物を混合することによって調製されてもよい。
【０３３８】
膣投与に適切である本発明の製剤はまた、適切であることが当該分野において公知であるようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤を含む。
【０３３９】
本発明の化合物の局所的または経皮的な投与のための剤形には、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアと、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合されてもよい。
【０３４０】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび二酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を加えてもよい。
【０３４１】
散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、クロロフルオロハイドロカーボンならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換ハイドロカーボン等の、慣用的な噴霧剤をさらに含むことができる。
【０３４２】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供することの付加的な利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中で化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流入を増加するために使用することができる。このような流入の速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに活性化合物を分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０３４３】
眼科的製剤、眼の軟膏、散剤、溶液などもまた、本発明の範囲内にあるものとして意図される。このような溶液は、結膜炎の治療のために有用である。
【０３４４】
非経口投与に適切である本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能な滅菌等張水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせた１種以上の本発明の組成物を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは濃厚剤を含んでもよい。
【０３４５】
本発明の薬学的組成物中で利用されてもよい適切な水系および非水系キャリアの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なその混合物、植物性オイル、例えば、オリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散の場合における必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０３４６】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物の作用の妨害は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって保証されてもよい。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることもまた所望され得る。加えて、注射可能な薬学的型の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる剤を含めることによってもたらされ得る。
【０３４７】
ある場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが所望される。これは、乏しい水溶性を有する結晶性またはアモルファス性の物質の液体懸濁液の使用によって達成されてよい。次いで、薬物の吸収の速度はその解離の速度に依存し、次には、結晶サイズおよび結晶型に依存し得る。代替的には、非経口的に投与された薬物型の遅延吸収は、オイルビヒクル中に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
【０３４８】
注射可能なデポー型は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解ポリマー中で対象の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率に依存して、利用される特定のポリマーの性質、薬物放出の速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を包括することによっても調製される。
【０３４９】
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸的に与えられ得る。これらは、当然、各投与経路について適切である型によって与えられる。例えば、これらは、注射、吸入、眼ローション、軟膏、坐剤などの注射、注入または吸入による投与によって錠剤またはカプセル型で；ローションまたは軟膏によって局所的に；および坐剤によって直腸的に投与される。静脈内注射が好ましい。
【０３５０】
「経口投与」および「経口的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、通常は注射による経腸的および局所的な投与以外の投与の様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および注入を含む。
【０３５１】
「全身投与」「全身的に投与される」「末梢投与」および「末梢的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、中枢神経系への直接的に以外の化合物、薬物または他の物質の投与であって、その結果、それが患者の系に入り、従って、代謝および他の同様のプロセスに供せられる投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０３５２】
これらの化合物は、経口的に、鼻に、例えば、スプレーによって、直腸内、膣内、非経口的に、大槽内、および局所的に、口腔剤および舌下剤を含む散剤、軟膏、またはドロップによってなどを含めた任意の適切な経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与されてもよい。
【０３５３】
選択される投与の経路に関わらず、適切な水和型で使用されてもよい本発明の化合物、および／または本発明の薬学的組成物は、当業者に公知である従来的な方法によって薬学的に受容可能な剤形に製剤化される。
【０３５４】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者に対する毒性を伴うことなく、特定の患者に対する所望の治療的応答、組成、および投与の様式を達成するために有効である活性成分の量を得るように変動されてもよい。
【０３５５】
選択された投薬レベルは、利用される本発明の特定の化合物、そのエステル、塩、またはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、利用される特定の化合物の排出の速度、治療の期間、利用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態、および以前の医学的履歴、ならびに医学分野において周知である同様の因子を含む種々の因子に依存する。
【０３５６】
当該分野における通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも少ないレベルで、薬学的組成物中の本発明の化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加させることができる。
【０３５７】
一般的に、本発明の化合物の適切な１日の用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効な用量は一般的に上記の因子に依存する。一般的に、患者のための本発明の化合物の静脈内用量および皮下用量は、示される鎮痛効果のために使用される場合、１日あたり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、１日あたり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、およびさらにより好ましくは、１日あたり約０．１〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。例えば、約０．０１マイクログラムから２０マイクログラムの間、約２０マイクログラムから１００マイクログラムの間、および１０マイクログラムから２００マイクログラムの間の本発明の化合物が、被験体体重の２０グラムあたりに投与される。
【０３５８】
所望される場合、活性化合物の有効な１日の用量は、単位剤形中で、任意に、１日を通して適切な間隔で、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上のサブ用量として別々に投与されてもよい。
【０３５９】
本発明の薬学的組成物は、本発明の１種以上のＥＰＡおよびＤＨＡのアナログの「治療有効量」または「予防有効量」を含む。「治療有効量」とは、所望の治療的結果、例えば、種々の疾患状態または症状と関連する効果の減少または予防を達成するために、必要である投薬量および時間での有効量をいう。ＥＰＡおよびＤＨＡのアナログの治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの要因、および個体において所望の効果を誘発する治療化合物の能力に従って変化し得る。治療有効量はまた、治療剤の任意の毒性または有害な影響に対して治療的に有益な効果が上回るものである。「予防有効量」とは、所望の予防的結果を達成するために、必要である投薬量および時間での有効量をいう。典型的には、予防用量は疾患の前にまたはその初期の段階において使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも少ない。
【０３６０】
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答または予防応答）を提供するために調整されてよい。例えば、単回ボーラスが投与され得、いくつかの分割用量が時間にわたって投与され得、またはこの用量は治療状態の要件によって示されるように比例的に減少または増加されてよい。投与の容易さおよび投薬の均一性のために、単位剤形の非経口組成物を製剤化することがとりわけ有利である。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、治療される哺乳動物被験体についての単位投薬量として適している物理的に別個の単位をいい；各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共同して、所望の効果を生じるように計算された活性化合物の所定量を含む。本発明の単位剤形についての詳細は、（ａ）ＥＰＡまたはＤＨＡのアナログの独特な特性および達成される特定の治療的または予防的効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにこのような活性化合物を構成することの当該分野における固有の制限によって決定づけされ、かつ直接的にこれらに依存する。
【０３６１】
本発明のＥＰＡまたはＤＨＡのアナログの治療的または予防的な有効量についての例示的な非限定的な範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１〜１０ｍｇ／ｋｇである。投薬量の値は、軽減される状態の型および重篤度に伴って変化する可能性があることが注目されるべきである。任意の特定の被験体について、特定の投薬量レジメンは、個体の必要性、ならびに組成物を投与しまたは組成物の投与を監督する人の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書に示される投薬量範囲は例示のみであり、特許請求される組成物の範囲および実施を制限することを意図しないことがさらに理解されるべきである。
【０３６２】
本発明のＥＰＡまたはＤＨＡのアナログの、吸入を経由する肺への送達は、気管支喘息および慢性閉塞性肺疾患のような一般的な局所的状態を含む種々の呼吸状態（気道の炎症）を治療する、本明細書を通して記述される重要な方法である。本発明のＥＰＡまたはＤＨＡのアナログは、呼吸可能なサイズの粒子（直径で約１０μｍ未満）のエアロゾルの型で肺に投与することができる。このエアロゾル製剤は、液体または乾燥粉末として提供することができる。液体エアロゾル中で適切な粒子サイズを保証するために、懸濁液として、粒子は、呼吸サイズで調製することができ、次いで、噴霧剤を含む懸濁液製剤に取り込むことができる。代替的には、製剤は、製剤中の適切な粒子サイズについての懸念を回避するために溶液型で調製することができる。溶液製剤は、呼吸サイズの粒子または液滴を産生する様式で分散されるべきである。
【０３６３】
一旦調製されると、エアロゾル製剤は、定量バルブを備えたエアロゾルキャニスターに満たされる。製剤は、バルブから被験体まで、用量を方向付けるように適合されたアクチュエーターを介して分配される。
【０３６４】
本発明の製剤は、（ｉ）複数の治療有効用量を提供するために十分な量の少なくとも１種のＥＰＡまたはＤＨＡのアナログ；（ｉｉ）各々の製剤を安定化するために有効な量の水の添加；（ｉｉｉ）エアロゾルキャニスターからの複数の用量を噴霧するために十分な量の噴霧剤；および（ｉｖ）任意のさらなる選択的な成分、例えば、共溶媒としてのエタノールを合わせること；および成分を分散させることによって調製することができる。成分は、従来的なミキサーまたはホモジナイザーを使用して、振盪することによって、または超音波エネルギーによって分散させることができる。バルク製剤は、バルブからバルブへの移動方法を使用すること、圧力の充填によって、または従来的なコールド充填方法を使用することによって、より小さな個々のエアロゾルバイアルに移動させることができる。懸濁液エアロゾル製剤中で使用される安定化剤が噴霧剤中で溶解性であることは必要とはされない。十分に溶解性でないものは、適切な量の薬物粒子にコートすることができ、次いで、コートされた粒子は、上記のように製剤中に組み込むことができる。
【０３６５】
従来的なバルブ、好ましくは定量バルブを備えたエアロゾルキャニスターが、本発明の製剤を送達するために使用することができる。従来的なＣＦＣ製剤を送達するために定量バルブ中で使用される従来的なネオプレンおよびブナのバルブラバーが、ＨＦＣ−１３４ａまたはＨＦＣ−２２７を含む製剤とともに使用することができる。他の適切な材料には、ＤＢ−２１８（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｇａｓｋｅｔ  ａｎｄ  Ｒｕｂｂｅｒ，Ｓｃｈｉｌｌｅｒ  Ｐａｒｋ，Ｉ１１．）などのニトリルラバーまたはＶｉｓｔａｌｏｎＴＭ（Ｅｘｘｏｎ）、ＲｏｙａｌｅｎｅＴＭ（ＵｎｉＲｏｙａｌ）、ｂｕｎａＥＰ（Ｂａｙｅｒ）などのＥＰＤＭラバーが含まれる。熱可塑性エラストマー材料、例えば、ＦＬＥＸＯＭＥＲＴＭＧＥＲＳ  １０８５  ＮＴポリオレフィン（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）からの押し出し、注入成型、または圧縮成型によって形成される隔壁もまた適切である。
【０３６６】
本発明の製剤は、コートされているかまたはコートされていない、陽極酸化したかまたは陽極酸化していない、従来的なエアロゾルキャニスター、例えば、アルミニウム、ガラス、ステンレス鋼、ポリエチレンテレフタレートのそれの中に含めることができる。
【０３６７】
本発明の製剤は、気管支拡張をもたらすために、または本明細書を通して記載されるような、吸入による治療に敏感である状態、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患などを治療するために、経口吸入によって、呼吸管および／または肺に送達させることができる。
【０３６８】
本発明の製剤はまた、本明細書を通して言及されるような呼吸状態を治療または予防するために、当該分野において公知であるような鼻吸入によって送達することもできる。
【０３６９】
本発明の化合物について、単独で投与されることは可能であるが、薬学的組成物として化合物を投与することが好ましい。
【０３７０】
本発明は、パッケージング材料、およびパッケージング材料中に含まれるＥＰＡまたはＤＨＡのアナログ製剤を含む製造物を特徴とする。この製剤は、少なくとも１種のＥＰＡまたはＤＨＡのアナログを含み、パッケージング材料は、製剤が、本明細書に記載されるような１種以上の状態を治療するために、一定量で、一定頻度で、およびこのような状態を治療または予防するために有効な期間、被験体に投与可能であることを示すラベルまたはパッケージ挿入物を含む。このような状態は本明細書を通して言及され、参照により本明細書に援用される。適切なＥＰＡアナログおよびＤＨＡアナログは本明細書に記載される。
【０３７１】
より具体的には、本発明は、パッケージング材料、およびパッケージング材料に含まれる少なくとも１種のＥＰＡまたはＤＨＡのアナログを含む製造品を特徴とする。パッケージング材料は、製剤が、本明細書を通して議論されるような疾患と関連する徴候を治療または予防するために被験体に投与可能であることを示すラベルまたはパッケージ挿入物を含む。
【０３７２】
材料および方法
１７Ｒ含有ＨＤＨＡ生成物の生体合成
ジＨＤＨＡ生成物のスケールアップ産生のために、ヒト組換えシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を昆虫Ｓｆ９細胞中で発現させ、単離したミクロソーム画分を調製し、Ｔｒｉｓ緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ８．０）に懸濁した。アスピリンを加えて（２ｍＭ）（３０分間、室温）、ＤＨＡ（１０μＭ）からの１７Ｒ  ＨＤＨＡ形成を評価し、その後、大スケール調製物をＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析によって確認した。次に、ＤＨＡ（１００ｍｇ、Ｓｉｇｍａ  Ｄ−２５３４より）をＥｔＯＨ中に懸濁し、ホウ酸緩衝液（０．１ｍＭ  Ｈ３  ＢＯ３、ｐＨ８．５）を１％  ｖ／ｖで加え、丸底フラスコ中でボルテックスして（窒素流下で５〜１０分間）、ミセル懸濁液を形成し（光学密度＞６５０ｎｍ）、アセチル化−ＣＯＸ−２と最初に反応させ（６０分間、室温）、１７Ｒ酸素化を生成した（図解スキームＡを参照のこと）。
【０３７３】
これらの反応混液をすぐに移し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＹＭ−３０遠心分離カラムを通して、室温で２０分間遠心分離した。次に、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから購入した、単離したポテト５−リポキシゲナーゼを、Ｏ２をフラッシュした丸底フラスコ中で、１０ｍｌの反応液に４００μｌ（各調製物の比酵素活性に従う）、氷水バス中で回転しながら、４℃で３０分間加えた。時間間隔において、サンプルは、ＰＤＡ検出器を用いてオンラインで記録されるタンデムＵＶスペクトルを用いるＬＣ−ＭＳ−ＭＳを使用して、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ移動相および直線状勾配を用いて、生成物形成をモニターするために反応から取り出した。
【０３７４】
次に、５−リポキシゲナーゼの作用によって、１７ＲＨＤＨＡ基質にそれぞれ導入された４位および７位のヒドロペルオキシ付加物は、水素化ホウ素ナトリウムの硬い粒の添加によって混合物として還元し（５分間、室温）、インキュベーションは、２体積の冷ＭｅＯＨの添加によって停止させた。ジＨＤＨＡ生成物は、液体−液体酸性エーテル（ｐＨ３．５）を使用して抽出し、水を用いてほぼ中性ｐＨまで洗浄した。４Ｓ，１７Ｒおよび７Ｓ，１７Ｒ−ジＨＤＨＡ位置異性体の構造は、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ（本明細書中に引用される条件を使用する）によって確立した。これらの化合物は、単離および生物学的作用のために、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６５：３５  ｖ／ｖ）を使用して、ｒｐ−ＨＰＬＣにおいて十分に分離された。
【０３７５】
【化１１３】
2008526867.tif 000075
１７Ｓ含有ＨＤＨＡ生成物の生体合成
１７Ｓ生成物の調製を、順次１５−リポキシゲナーゼ（ｌｉｐｏｘｙｅｎａｓｅ）（ダイズリポキシゲナーゼ；Ｓｉｇｍａ）、その後のスケールアップ反応のためのポテト５−リポキシゲナーゼ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の添加を使用して実行し、スキームＢに示される４Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＨＡおよび７Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＨＡを産生した。これらのリポキシゲナーゼの両方は、ＤＨＡ中の特定の位置におけるアントラ（ａｎｔａｒａｆａｃｉａｌ）面の水素の除去により分子状酸素をＳ配置に優先的に挿入する（説明を参照のこと）。これらの調製物について、ＤＨＡ（１００ｍｇ）を１０ｍｌホウ酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ９．２）に懸濁し、丸底フラスコ（２５０ｍｌ容積）中でボルテックスしてミセルを形成し、そしてダイズ１５−リポキシゲナーゼを、３０〜４０分間の連続混合に渦巻き回転を使用して、氷水ウォーターバス中４℃でミセル懸濁液に加えてＤＨＡを１７Ｓ−Ｈ（ｐ）ＤＨＡに転換した。このヒドロペルオキシＤＨＡは、フラスコへの数個のＮａＢＨ４の粒の添加によって還元し、対応する１７Ｓヒドロキシ−ＤＨＡを産生した（スキームＢを参照のこと）。次に、単離したポテト５−リポキシゲナーゼを、回転および酸素によって４℃、ｐＨ９．０に保ったフラスコに加え、４Ｓヒドロペルオキシ−および７Ｓヒドロペルオキシ−を１７Ｓ−ＨＤＨＡに挿入し、続いてＮａＢＨ４による還元を行った。反応は、ＬＣ−ＭＳＭ−ＭＳ（上記参照）を使用してモニターし、２体積のＭｅＯＨを用いて停止し、酸性エーテル抽出し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣを使用して位置異性体を単離した。これらの１７Ｓ−含有生成物は、それらの対応する１７Ｒ生成物に対して同様である、マウス炎症における生理活性および物理特性（すなわち、ＵＶ発色団）を与えたが、ＧＣ−ＭＳにおいて異なる保持時間を示した。
【０３７６】
【化１１４】
2008526867.tif 000076
５Ｓ，１８Ｒ／ＳジＨＥＰＡおよび５，１２，１８トリ−ＥＰＥの生体合成
（＋／−）１８−ＨＥＰＥをＣａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（カタログ番号３２８４０  ＣＡＳ登録番号１４１１１０−１７−０）から購入および使用し、スケールアップ反応のためにポテト５−リポキシゲナーゼを使用して、記載された反応および手順によって（上記参照）、新規なＥＰＡ−由来化合物を産生した（スキームＣを参照のこと）。ラセミ化合物１８＋／−ＨＥＰＥ（ＥｔＯＨ中１００μｇアリコート）を、丸底フラスコ（２５０ｍｌ）中で、０．１％  ＥｔＯＨ  ｖ／ｖ中で、ホウ酸緩衝液（ｐＨ９．２）に懸濁し、５〜１０分間ボルテックスしてミセルを形成し、４℃に配置し、氷水ウォーターバス中で上記のように回転させた。５−リポキシゲナーゼを、２５μアリコートで、単離された酵素のための２回の連続的ボーラス付加で加えた。１回目のボーラスは、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによってモニターされるように、３０〜４０分間の反応後に生成する主生成物として、ＮａＢＨ４還元後の５Ｓ，１８Ｒ／Ｓ−ジＨＥＰＥの産生に導く反応を開始した（スキームＣを参照のこと）。混合物への５−リポキシゲナーゼの２回目のボーラス添加は、このｐＨおよび基質濃度におけるポテト５−リポキシゲナーゼのＬＴＡシンターゼ反応によって形成される５（６）−エポキシド中間体の産生を介して５，１２，１８Ｒ／Ｓ−トリＨＥＰＡを生じた。このエポキシドは、結合体化トリエン系の末端（炭素１２）において生成されるカルボニウムカチオンの最小限の妨害である炭素において加えられた水の存在下、ＳＮ２型反応で開環する（以下を参照のこと、スキームＣ）。この構造は、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって確証し、生物学的作用の評価のためにＨＰＬＣによって単離した。
【０３７７】
【化１１５】
2008526867.tif 000077
生体合成を介するアナログの例
４，５−デヒドロ７Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＨＡの合成
４，５−デヒドロドコサヘキサエン酸（カタログ番号９０３１２）を、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ＭＩ）から購入し、さらなる精製なしで使用して、スケールアップ生物学的分析のためのアナログを産生した。１００μｇアリコート懸濁液中の４，５デヒドロＤＨＡを、ボルテックスおよびミセル形成のために、２５ｍｌ丸底フラスコ中の０．１Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ９．２）中で調製し、その後２５μｌアリコートの１５−リポキシゲナーゼの添加を行った。１７位のＳ配置に加える、ハイドロペルオキシのＮａＢＨ４を用いる還元後、次に、対応するアルコールを、ポテト５−リポキシゲナーゼの添加によって転換し、続いて還元を行って、４，５−デヒドロ７Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＨＡを得た（スキームＤを参照のこと）。このスキームはまた、１５−リポキシゲナーゼの代わりに１位の酵素においてＡＳＡ−処理組換えＣＯＸ−２を置き換えることによって、対応する１７Ｒ含有アナログを生成するために使用することもできる。
【０３７８】
【化１１６】
2008526867.tif 000078
スケールアップのためのこの経路の別の例は、新規なアナログ、４，５−デヒドロ１０，１７Ｓ−ジヒドロキシＤＨＡの生体合成のためにスキームＥにおいて与えられる。手短に述べると、１７Ｓ付加物に転換された１５−ＬＯの添加後、ダイズ１５−ＬＯの２回目の添加がＬＴＡ４−様シンターゼ反応を与えて、４，５デヒドロ前駆体の１６（１７）エポキシドを生じ、これは、加水分解を受けて４，５−デヒドロ１０，１７Ｓ−ジヒドロキシＤＨＡを与えた。マウスのザイモサンＡ−誘導性腹膜炎における１００ｎｇ用量のこの生成物は、ＰＭＮ浸潤の４０％阻害を与えた。このことは、レゾルビンアナログがインビボで強力な抗炎症剤であることを示す。
【０３７９】
【化１１７】
2008526867.tif 000079
中間体および参照化合物の生体合成のために、Ｂ．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍを、Ｂａｃｔｏ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｂｒｏｔｈ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で、振盪しながら３０℃で増殖させた。１８Ｒ−ＨＥＰＥについての標準を調製するために、２Ｍ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ８．１中のＮＡＤＰＨ（２ｍＭ）およびＣ２０：５（ＥＰＡ）（３３０μＭ）とインキュベートしたＢ．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ超音波処理物を用いる生体合成を使用した。同様の条件を、ＬＴＢ５（１５μＭ）を新規な生成物に転換するために利用した。インキュベーションは、ＬＵＮＡ  Ｃ１８−２（１５０×２ｍｍ；５μＭ）カラムおよび迅速スペクトルスキャニングＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱを使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、重水素標識内部標準（１５−ＨＥＴＥおよびＣ２０：４）とともに抽出した。また、イソクラティク（ヘキサン／イソプロパノール  ９６：４  ｖｏｌ／ｖｏｌ）を用いてヒドロキシ−ＰＵＦＡのＲおよびＳアルコール配置を決定するために、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＣＢ−Ｈカラム（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を使用した。脂質誘導メディエーターの単離、定量、および構造決定のための詳細な手順は最近報告されており、ここでは、新規な生成物の解明のために、本質的に記載されているように使用した。
【０３８０】
マウス
６〜８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスおよび雄性ＦｖＢマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。マウスには滅菌した食物および水を与え、微小隔離飼育器ケージに保持し、そしてＨａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌの動物部門で維持した。すべての研究は、Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ  Ｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌｓの認可の下で実施した。
【０３８１】
腹膜炎の誘導およびＲｖＥ１の検出
炎症性滲出は、６〜８週齢雄性ＦｖＢマウスへの１ｍｌザイモサン  Ａ（１ｍｇ／ｍｌ）の腹腔内注射で開始した。マウスを腹腔内アスピリン（０．５ｍｇ）、続いてＥＰＡ（０．３ｍｇ）およびザイモサンによって前処理した。腹腔洗浄液を２時間の時点で収集し、細胞を数えた。ＬＵＮＡ  Ｃ１８−２（１００×２ｍｍ×５μＭ）カラムおよびＵＶダイオードアレイ検出器を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ液体クロマトグラフィーイオントラップタンデム質量スペクトル測定装置を使用し、０．２ｍｌ／分流速を用いて、０〜８分の移動相（メタノール：水：酢酸  ６５：３５：０．０１）で、８分〜３０分はメタノールに傾斜を付けたＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ分析のための内部標準としての重水素−ＬＴＢ４（Ｃａｓｃａｄｅ，ＵＫ）とともに、Ｃ１８固相抽出によって無細胞滲出液を抽出した。
【０３８２】
ＴＮＢＳ−誘導性大腸炎の誘導
より慢性のＴ細胞媒介性炎症を生成するために、ＢＡＬＢ／ｃマウスを、−７日目に、５０％エタノール中２．５％のハプテン化剤２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）１５０μｌで感作した。０日目に、５０％エタノール中１％  ＴＮＢＳ  １５０μｌをトリブロモエタノールによる麻酔下で３．５Ｆカテーテルを経由して直腸内に投与した。腸全体の中でのＴＮＢＳの分布を確実にするために、マウスは、導入後１分間、垂直方向に保持した。４日目に、マウスを屠殺し、免疫病理学的特徴付けを、以前に記載されたように実施した（２３）。
【０３８３】
ＲｖＥ１を用いるインビボ処理
ＲｖＥ１は、全有機合成によって調製し、物理的特性と生物学的特性との両方によって定性分析した（８）。ＲｖＥ１は、示された日に腹腔内投与し（１．０μｇ／マウス；５０μｇ／ｋｇ）、その後大腸炎の誘導を行った（予防モード）。アスピリン誘発性リポキシンＡ４アナログ（ＡＴＬａ；１５−エピ−１６−（ｐ−フルオロ）フェノキシ−ＬＸＡ４）は、ＲｖＥ１との直接的な比較として同じ用量で与えた。
【０３８４】
組織学的変化の等級付け
結腸の顕微鏡的断面に対する炎症の程度は、半定量的に等級付けした。大腸炎の重篤度は、５つの組織学的な判断基準に基づいて評価し、各々：単核炎症、好中球浸潤／腺窩膿瘍、腺窩過形成、粘膜損傷／潰瘍形成、および粘膜血管過多を０〜４のスケールに等級付けした（０＝存在せず；１＝軽度；２＝中程度；３＝重篤）。５つのスコアを集計して全体のスコアを与えた。等級付けは同じ病理学者によって盲検様式で実施した。
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）アッセイ
各組織試料は、ＰＭＮ含量および浸潤について評価した。組織は、０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含むリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中でホモジナイズし、続いて超音波処理および３サイクルの凍結−融解を行った。粒子状物質を遠心分離（１６，０００ｇ、２０分間）によって除去し、７５μｌの上清を、０．２ｍｇ／ｍｌ  ｏ−ジアニシジン二塩酸塩（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および０．０００６％過酸化水素を含む９２５μｌのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）に加えた。ＯＤの変化を、４６０ｎｍにおいて２５℃で、３０秒および９０秒間隔でモニターした。ＰＭＮ数に対するＭＰＯ活性の転換についての検量線は、参考文献２４におけるように実施した。
【０３８５】
ＥＬＩＳＡを用いるＴＮＰ−特異的抗体の検出
血清を４日目に収集し、抗トリニトロフェニル残基（ＴＮＰ）抗体は、以前に記載されたように、わずかな改変を伴って、ＥＬＩＳＡによって決定した（２５）。手短に述べると、１００ｍｇのＯＶＡを、４ｍｌの０．０５Ｍ炭酸−重炭酸緩衝液ｐＨ９．６に溶解し、続いて１ｍｌのＴＮＢＳ  ５％溶液を加え、室温で２時間インキュベートした。ＴＮＰ−ＯＶＡをＰＢＳ中で透析し、次いで、使用するまで−８０℃で保存した。ＴＮＰ−特異的抗体の検出のために、ＴＮＰ−ＯＶＡを、０．０５Ｍ炭酸−重炭酸緩衝液ｐＨ９．６に０．１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、１００μｌを、コーティングのために、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに配置した。ＰＢＳ中の１％ウシ血清アルブミンを用いるブロッキング後、プレートを適切に希釈した血清とともにインキュベートした。検出のために、マウスＩｇＧに対するＨＲＰ−結合体化二次Ａｂ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）、続いてＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ基質（ＳｕｒｅＢｌｕｅ；ＫＰＬ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）をＨＲＰのための基質として使用した。内部標準として、フロイント完全アジュバント（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）とともに１％ＴＮＢＳエマルジョンによって免疫したマウスの血清を使用して判断されるように、１単位を使用した。
【０３８６】
定量的リアルタイムＰＣＲ
結腸からの総ＲＮＡを、Ｔｒｉｚｏｌ（商標）試薬（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を使用して調製した。リアルタイムＰＣＲは、製造業者のプロトコールに従って、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ  ＦａｓｔＳｔａｒｔ  ＤＮＡ  Ｍａｓｔｅｒ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して実施した。ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＴＮＦ−α、ＩＬ−４、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１０、ｉＮＯＳおよびグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）についてのプライマーは、記載されるように設計された（２６）。ＣＯＸ−２についてのプライマーは、以下のように設計された：５’−ＡＧＡＡＧＧＡＡＡＴＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡ−３’および５’−ＧＣＴＣＧＧＣＴＴＣＣＡＧＴＡＴＴＧＡＧ−３’。サンプル中の特異的ｍＲＮＡの量は、対応する遺伝子特異的標準曲線に従って測定した。各遺伝子の相対的発現は、ハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨに対して標準化した。
【０３８７】
ＲＴ−ＰＣＲ
マウスＣｈｅｍＲ２３およびＧＡＰＤＨの増幅は、ＨｏｔＳｔａｒｔＴａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を用いて、特異的プライマー、ＣｈｅｍＲ２３の３７６ｂｐ産物を増幅する５’−ＣＴＧＡＴＣＣＣＣＧＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴ−３’および５’−ＴＧＧＴＧＡＡＧＣＴＣＣＴＧＴＧＡＣＴＧ−３’；ＧＡＰＤＨの４３０ｂｐを増幅する５’−ＧＡＣＣＡＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＣＡＴＣＡＣＴ−３’および５’−ＴＣＣＡＣＣＡＣＣＣＴＧＴＴＧＣＴＧＴＡＧ−３’を使用して実行した。
【０３８８】
統計学的分析
図面および本文におけるすべての結果は、群あたりのｎ匹のマウスの平均±ＳＥとして表現する。統計学的な有意さは、Ｓｔｕｄｅｎｔ  ｔ検定によって決定した。Ｐ値＜０．０５が有意な違いと見なされた。
レゾルビンアナログの有機合成
以下の合成経路は、目的のレゾルビンアナログファミリーを調製するための方法を例証する。調製物は限定を意図しないが、より伝統的に実施に沿ってこのようなアナログを調製するための別の手段として働き、上記の生体合成に対する相補物として見なされるべきである。単離方法には、必要な場合、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＧＣ、結晶化、および蒸留が含まれる。特徴付けは、ＵＶ、ＭＳ、ＭＳ／ＭＳ、ＧＣ／ＭＳ、ＮＭＲなどによって達成することができる。当業者は、本明細書の教示に基づいて、これらの新規な化合物を調製、単離、および特徴付けするための種々の方法を認識することができる。
【０３８９】
以下に提供される一般的合成スキームは、本発明によって包含されるレゾルビンの種々の「クラス」またはファミリーを調製するための方法を表現する。これらのファミリーの合成を通して、Ｒ基は、種々の基がレゾルビン炭素鎖に付加され得ることを示すために使用される。各Ｒ基は独立して選択され、同じかまたは異なる可能性があり、そして各Ｒ基が必ずしも存在する必要はないことが想定され得る。これらの例において、付加部位は水素原子を含む。上記のように、Ｒ基は「保護Ｒ基」と見なされ、置換または非置換の、分枝状または非分枝状の、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基またはハロゲン原子であり得る。
【０３９０】
合成スキームを通して、種々の保護基が表現される。これらは限定とは見なされず；これらは、使用することが可能であり、例証として選択された例示的な保護基である。
【０３９１】
合成スキームの全体を通して使用されるような「Ｕ」と示される部分は、本願を通して記載され、参照により本明細書に援用される。本明細書で合成スキームを通して使用される「Ｕ」は、末端炭素原子を含むことを意味する。末端基は、モノ、ジまたはトリ置換メチル基、フェノキシ基（置換または非置換）に結合されたメチレン（置換または非置換）、置換または非置換のアリール基、アリールアルキル基などであり得る。
【０３９２】
「Ｑ」は、本明細書を通して定義され、環構造の周囲に位置する１つ以上の置換基を含むことが意図される。適切な置換基には、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基（置換または非置換、分枝状または非分枝状）、アルキルアリール基、アリールアルキル基、エステル、ヒドロキシルなどが含まれる。
【０３９３】
「Ｘ」として示される部分は、合成スキームを通して使用される場合、本願を通して記載され、参照により本明細書に援用される。本明細書で合成スキームを通して使用される「Ｘ」は、酸素原子、メチレン、置換または非置換の窒素原子または硫黄原子を含むことが意図される。
【０３９４】
上記のように、レゾルビンのアセチレン部分の水素化は、１つ以上の生成物を提供するために達成することができる。選択的水素化は、所望される水素化の程度に依存して、複数の反応生成物を提供することができる。得られる生成物は、水素化が起こる得られる二重結合の周囲に幾何異性体（シスまたはトランス）を提供することができる。加えて、選択的水素化は、１つ以上のアセチレン部分を保持するレゾルビンアナログを提供することができ、従って、なおよりさらなるアナログを提供する。すべてのアナログは本明細書の一部と見なされ、それによって明白に本明細書に援用される。化合物の分離および同定は、当該分野において公知である方法（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣなど）によって達成することができる。
【０３９５】
レゾルビンアナログ中のアセチレン部分の保持は、有利であると見なされている。合成が短縮される可能性がある（選択的水素化のみが起こるように、水素化段階が除去またはモニターされ得る）。得られるアセチレン含有レゾルビン化合物は、レゾルビンを含有する対応する完全に水素化されたオレフィンと類似の生物活性を保持する。加えて、天然に存在するＤＨＡおよびＥＰＡ化合物に関して「シス」配置である異性体に対応するアセチレン部分から生成される、これらのオレフィン結合の水素化を回避することが有利であると考えられている。すなわち、レトロ合成的には、分子中に以前にシス二重結合が存在したアセチレン部分を有するＤＨＡおよびＥＰＡ化合物を調製することが有利である。
【０３９６】
例えば、スキームＩはレゾルビンの１つのクラスの一般的調製を提供する。
【０３９７】
【化１１８】
2008526867.tif 000080
【０３９８】
【化１１９】
2008526867.tif 000081
例えば、「Ｒ」基が７−ＯＨおよび／または１７−ＯＨの酸化をブロックするための阻害剤として使用され、Ｃ−７位およびＣ−１７位においてケトンを形成することが注目されるべきである。
【０３９９】
合成スキームＩＩにおいて、７（８）−メタノ−アナログの合成は、前駆体としてのＤＨＡからの、滲出液および細胞によって生成される生理活性生成物の生合成におけるエポキシド中間体の生体テンプレートに基づく。この例において、Ｐｄ０／ＣｕＩを触媒とする、アルキニルアルコールとの臭化ビニルアセチレンのカップリングは、臭素化およびリン酸産生後に進行し、中間体としてホスホネートを与える。ホスホネートは、アルデヒドとのリチオ（ｌｉｔｈｉｏ）誘導体の縮合に供され、Δ９−１０シス（Ｅ）（Ｚ）トランス異性体の混合物を生じる。これらは、触媒量のヨウ素を用いる処理によって転換することができる。三重結合を保護するために、炭素１７におけるシリル保護基は、酢酸によって置き換えられる。リンドラー触媒還元が、キノリン中の三重結合を還元するために使用される。生成物は脱アセチル化され、インビボでの滲出液のおよび／または、脳のミクロリアル（ｍｉｃｒｏｌｉａｌ）細胞もしくはヒト白血球などの細胞中でのレゾルビン生合成に関与する等価な不安定なエポキシドアナログの、安定なシクロプロピル７（８）メタノアナログを与える。
【０４００】
これらのアナログは重要な治療剤である。なぜなら、白血球補充を停止するための模倣物として、消散を刺激／促進するためにおよび炎症を薬理学的に阻害するためのアゴニストとして、７，８，１７Ｒ−トリＨＤＨＡレゾルビンについての部位／受容体において作用することに加えて、これはまた、インビボで酵素の阻害剤として働くからである。従って、この化合物は、ロイコトリエンなどの炎症誘発性の脂質メディエーターを阻害し、そしてまた、生合成経路において上流のレゾルビンのインサイチュの蓄積をもたらす。従って、これらのクラスの化合物は、二重の目的に役立つ：レゾルビン７，８，１７Ｒ−トリＨＤＨＡの模倣物および基質レベル阻害剤として、である。
【０４０１】
【化１２０】
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【０４０２】
【化１２１】
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【０４０３】
【化１２２】
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【０４０４】
【化１２３】
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【０４０５】
【化１２４】
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【０４０６】
【化１２５】
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スキームＶＩは、別のクラスの化合物を表し、ここでは再度、ケトンへの潜在的に酸化可能な５および／または１８ヒドロキシルの「保護」である。「Ｒ」基の使用は、本明細書に記載されるように、酸化を妨害する能力、それゆえに、生体活性化合物の生物学的利用能を提供する。
【０４０７】
合成スキームＶＩにおけるアナログは、Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ  ３０（１９９１）１１００−１１１６）において調製されるように臭化ビニルをカップリングすることによって調製することができ、そしてＰｄ／Ｃｕカップリング化学を使用してカップリングした。得られる中間体は、リンドラー触媒および水素を用いて選択的に水素化することができ、種々のアセチレン生成物、ならびに生成物を含むペナテンを産生する。アルコールの脱保護およびカルボン酸、エステルなどへの転換は、公知の方法によって達成することができる。
【０４０８】
【化１２６】
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【０４０９】
【化１２７】
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【０４１０】
【化１２８】
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【０４１１】
【化１２９】
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１０，１７ジＨＤＨＡは、ＤＨＡに対する１５−リポキシゲナーゼ作用（約８．５のｐＨ）を介して、ＤＨＡの１７位におけるヒドロペルオキシド化に有利に働く条件下で産生し、次いでこれは、１６，１７エポキシドに転換される。１６（１７）エポキシドは結合体化されたトリエン発色団を有し、カルボニウムカチオン中間体を経由して、１０位のＯＨ攻撃で開環し、１０，１７−ジＨＤＨＡを与える。ヒト組織および単離細胞は、１５−リポキシゲナーゼならびにさらなる酵素を介してこれを産生する。この化合物は、基質としてＤＨＡを用いて約８．５のｐＨにおいてダイズ１５−リポキシゲナーゼを使用することによって調製され、ミセル配置で提示された。１０，１７ジＨＤＨＡは、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して、本明細書に記載されるように単離した。１０，１７ジＨＤＨＡは、ザイモサンを与えたマウスの腹膜（ザイモサン誘導性腹膜炎）へのＰＭＮ移動と炎症との両方を阻害することが見出された。それゆえに、「Ｒ保護基」によるＣ−１０ヒドロキシル位置における保護は、代謝的転換を妨害し、ＰＭＮ浸潤および急性炎症をブロックするために安定性および活性化を増加するはずである。
【０４１２】
【化１３０】
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【０４１３】
【化１３１】
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５，１８ジ−ＨＥＰＡアナログの調製は、ジルコニア化中間体を構築するために、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｓ．Ｊ．ＬａＭａｉｒｅ，Ｒ．Ｂ．Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｂ．Ｔ．Ｗａｔｓｏｎ，およびＳ．Ｍ．Ｋｉｎｇ．１９９２．Ｓｃｈｗａｒｔｚ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ（ｚｉｒｃｏｎｉｕｍ，ｃｈｌｏｒｏｂｉｓ（ｈ５−２，４−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎ−１−ｙｌ）ｈｙｄｒｏ−）．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．７１．Ｌ．Ｅ．Ｏｖｅｒｍａｎ編  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ．において調製されたようなＳｃｈｗａｒｔｚ試薬を使用して、Ｓｕｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｍ．Ｏｋａｂｅ，Ｄ．Ｌ．Ｃｏｆｆｅｎ，およびＪ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ．１９９２．Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｖｉｎｙｌｚｉｒｃｏｎｉｕｍ  ｒｅａｇｅｎｔ：３−（１−ｏｃｔｅｎ−１−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｏｎｅ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｏｎｅ，３−（１−ｏｃｔｅｎｙｌ）−，（Ｅ）−）．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，ｖｏｌ．７１．Ｌ．Ｅ．Ｏｖｅｒｍａｎ編  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ．８３−８８におけるように、ビニルジルコニウム試薬３−（１−オクテン−１−イル）シクロヘキサノンの共役付加を使用して達成される。Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，およびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ．１９９２．Ｐａｌｌａｄｉｕｍ（０）−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ９−ａｌｋｙｌ−９−ｂｏｒａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．１］ｎｏｎａｎｅ  ｗｉｔｈ  １−ｂｒｏｍｏ−１−ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏｅｔｈｅｎｅ：４−（３−ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ−１−ｂｕｔｅｎｅ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，ｖｏｌ．７１．Ｌ．Ｅ．Ｏｖｅｒｍａｎ編  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮにおけるようなＤＩＢＡＬを用いる処理は、ジＨＥＰＡ環含有アナログを提供する。シクロヘキサノン試薬は、任意の数の置換基で置換することができ、それによって、ジ−ＨＥＰＡアナログ中の得られる置換または非置換芳香族環を提供することが理解されるべきである。
【０４１４】
再度、Ｃ−５位および／またはＣ−１８位において「Ｒ保護基」を含めることは、ヒドロキシル基のケトンへの酸化を阻害することを補助することが注目されるべきである。加えて、構造中の環の使用は、分子の周囲のコンホメーションを制約するように補助し、受容体リガンド相互作用に影響を与えると考えられる。
【０４１５】
【化１３２】
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【０４１６】
【化１３３】
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【０４１７】
【化１３４】
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結果
腹腔炎症性滲出液中でのＲｖＥ１形成
腹腔内ザイモサン投与と関連する急性炎症チャレンジの過程の間に、ＲｖＥ１の形成を、ＥＰＡおよびアスピリンの注射後に、ＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳメディエーター−脂質分析を使用して、炎症性滲出液中で実証した（図１Ａ）。選択されたイオンクロマトグラムおよびＭＳ／ＭＳ中に存在するイオンは、ｍ／ｚ  ３４９＝［Ｍ−Ｈ］−における親のイオン、ならびにインセットに示すｍ／ｚ  ２９１および１９５における特徴的な生成物のイオンを有するＲｖＥ１の産生と一致した。これらの知見は、以前の研究（７）と一致し、おそらく、白血球５−リポキシゲナーゼ（ＬＯ）およびアスピリンアセチル化シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２の活性を介して、インビボでＥＰＡおよびアスピリンに曝露したマウス炎症性滲出液がトリヒドロキシ含有生成物ＲｖＥ１を産生したことを示す。内因性ＲｖＥ１が腹膜滲出液中に存在したときに、ＥＰＡ−およびアスピリン処理マウスにおいて、腹膜炎症細胞、主としてＰＭＮは３０％低かった（図１Ｂ）。さらに、１００ｎｇ／マウスまで少ないＲｖＥ１の内因性投与は、白血球浸潤を５０％減少した（図１Ｃ）。対照的に、代謝前駆体１８Ｒ−Ｈ（ｐ）ＥＰＥからの還元生成物１８Ｒ−ＨＥＰＥはさほど強力ではなかった。ＲｖＥ１は、十分に特徴付けられている非ステロイド性抗炎症薬物であり（１１）、このモデルにおいては、滲出液中で約２０％のみ白血球数を減少したインドメタシンよりも強力であることが判明した。
【０４１８】
ＲｖＥ１はＴＮＢＳ大腸炎からマウスを保護する
次に、ＲｖＥ１の効果をＴＮＢＳ大腸炎モデルにおいて評価した。皮膚塗布によるＴＮＢＳに対する感作後、雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢）をＴＮＢＳの直腸内投与に供した（５０％エタノール中１．５ｍｇ／マウス）。出血性下痢および重篤な消耗性疾患によって特徴付けられた重篤な病気が観察された。ＲｖＥ１を用いるマウスの処理（１．０μｇ／マウス；０．０５ｍｇ／ｋｇ）は全体的な死亡率を低下させ、それぞれ、２５％および６２．５％であった（ＲｖＥ１処理をＴＮＢＳ群単独と比較して）（図２Ａ）。対照ビヒクルとともにＴＮＢＳを受容した動物は、重篤な体重減少を経験した（図２Ｂ、白丸）。対照的に、ＲｖＥ１を受容したマウスは、より少ない体重減少を経験した（図２Ｂ、黒丸）。このことは、ＲｖＥ１で処理したマウスにおいて観察した肉眼的な損傷のレベルにおいて、これらが結腸の有意な短縮および肥厚を示さなかったという点で、直接的に反映されている（図２Ｃおよび２Ｄ）。これらの肉眼的な変化と一致して、対照ビヒクルで処理したマウスは、ＰＭＮ、単球、およびリンパ球などの炎症性細胞を伴う顕著な経壁性浸潤、ならびに潰瘍形成を伴う損傷を示した（図３Ｂ）。対照的に、ＲｖＥ１で処理したマウスは、より重篤度が少ない大腸炎の組織学的特徴を示した（図３Ｃ）。直接比較の目的のために、硫酸デキストランナトリウム（ＤＳＳ）誘導性大腸炎に対して保護的であることが判明している（１２）別のアスピリン誘発性脂質メディエーターであるアスピリン誘発性リポキシンＡ４安定性アナログ（ＡＴＬａ）もまた、ＴＮＢＳ−大腸炎モデルにおいて劇的な保護を提供した（図３Ｄ）。炎症および損傷の証拠について組織学的スコアリングシステムによって定量したとき、これらの組織学的な違いはかなり有意であった（図３Ｅ）。
【０４１９】
組織学的スコアに加えて、ＲｖＥ１で処理したマウスは、対照ビヒクルで処理したマウスと比較した場合に、有意により低いミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性のレベルを示し、結腸組織における白血球浸潤の減少を示唆した（図４Ａ）。血清抗ＴＮＢＳ  ＩｇＧレベルはまた、ＲｖＥ１処理によって減少され、抗原提示およびＢ−細胞ＩｇＧ産生（図４Ｂ）；適応的免疫のレベルの尺度の減弱を示唆した。大腸炎からのこのＲｖＥ１媒介性保護が炎症誘発性遺伝子発現の変化と関連していたか否かを決定するために、結腸中のｍＲＮＡレベルをＲＴ−ＰＣＲによって決定した（図４Ｃ）。本研究は、ＲｖＥ１を受容したマウスからのＴＮＦ−α、ＩＬ−１２ｐ４０、ｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２の有意な減少を明らかにした。興味深いことに、直接的効果は、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−４およびＩＬ−１０などのＴ細胞サイトカインについては観察されなかった。また、ＴＧＦ−βは、有意な違いを示さなかった。最近、ＲｖＥ１受容体が、ヒトおよびマウスにおいて、Ｇタンパク質共役受容体ＣｈｅｍＲ２３として同定された（８）。マウスＣｈｅｍＲ２３  ｍＲＮＡはマウス結腸において発現され、ＴＮＢＳ処理マウスから得られた結腸中でのレベルがわずかに増加した（図５）。
【０４２０】
ＲｖＥ１などのレゾルビンは、強力な抗炎症活性を示し、アスピリンが投与されるときに、ＥＰＡからインビボで炎症の過程で生成されることが実証された。ＲｖＥ１は白血球浸潤を減少し、炎症誘発性遺伝子発現を停止し、そしてマウスにおける重篤な実験的大腸炎の発症を予防した。まとめると、これらの観察は、腸の炎症をインビボで消散させる治療方法を提供する。
【０４２１】
抗炎症の新規な内因性拮抗調節経路がレゾルビンの生成を通してインビボで起こるという概念は、ＲｖＥ１の効力が本発明で観察されたので興味深い。それゆえに、これらの天然の内因性抗炎症性生成物の調節を理解することは、インビボでのこの新規な経路の潜在的な有用性を最適化するために重要である。急性炎症の間に、アスピリンで処理した、ＣＯＸ−２を発現する炎症性細胞は、Ｒ配置での分子状酸素の挿入を介してＥＰＡを変換して、１８Ｒ−Ｈ（ｐ）ＥＰＥを生じた（７）。アスピリン処理を用いるＣＯＸ−２のアセチル化は、１８Ｒ−ＨＥＰＥの生成を促進し、これはまた、アスピリンの生体活性プロフィールのいくつかを説明し得る。アスピリンなしでは、１８Ｒ−ＨＥＰＥはまた、細菌のシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって生成され得る（７、１３）。一旦形成されると、１８Ｒ−ＨＥＰＥは、次いで、細胞−細胞相互作用および白血球リポキシゲナーゼ反応の連続的作用を介してさらに転換され、５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−トリヒドロキシ−６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−エイコサペンタエン酸（ＲｖＥ１）の形成に導く（８）。
【０４２２】
クローン病において、腸壁への好中球の補充ならびにマクロファージおよびＴヘルパー１（Ｔｈ１）細胞の過度の活性化は、ＴＮＦ−αなどの炎症誘発性サイトカインの産生の増強を導く。このサイトカイン環境は、さらなる炎症性メディエーターの炎症性カスケードの増幅、破壊的酵素、および組織損傷を引き起こすフリーラジカルに有利に働く（９、１０）。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の再発および緩解の過程は、自発性消散と一緒に、内因性消散シグナルの存在を暗示する。レゾルビンに加えて、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１０、ＰＰＡＲγアゴニストおよびリポキシンを含む、内因性抗炎症および／または消散誘発性メディエーターのいくつかの新規なファミリーが宿主応答の間に生成されることが現在認められている（１４〜１７）。ヒトにおける研究は、ＥＰＡおよびＤＨＡなどのオメガ−３ＰＵＦＡがクローン病の再発の割合を減少する際に保護的であることを示唆した（４、５）。これらの結果は、オメガ−３ＰＵＦＡが新規な内因性消散シグナルの前駆体であるという興味をそそる可能性を惹起する。確かに、現在の結果は、ＥＰＡの内因性転換および炎症性部位における新規なレゾルビンメディエーターＲｖＥ１の形成を実証する。さらに、ＲｖＥ１が、外因的に投与された場合に、局所的炎症を減少することによって、ＴＮＢＳ−大腸炎の発症に対して保護することの証拠が提供される。
【０４２３】
ＴＮＢＳ大腸炎などのハプテン誘導性大腸炎は、粘膜炎症の発症における初期のまたは開始の事象を研究するための有用なモデルである（１８）。このモデルにおいて、腸炎症は、ＩＬ−１２を生成する悪化した固有の免疫応答の状況において、ＴＮＢＳ修飾自己抗原に対する遅延型の過敏症の引き続く刺激を伴う、自系宿主タンパク質へのハプテン化剤の共有結合の結果として発症する（１９）。ヒト疾患に対するこのモデルの関連性は完全には同一ではないが、このハプテン誘導性大腸炎モデルは、クローン病様の特徴、最も顕著には、経壁白血球炎症および粘膜白血球の優勢なＴｈ１活性を示す。ＲｖＥ１処理は、白血球浸潤、炎症誘発性遺伝子発現（すなわち、ＩＬ−１２ｐ４０、ＴＮＦ−α）および抗ＴＮＢＳ  ＩｇＧレベルを劇的に減少し、粘膜免疫応答の先天的および後天的の両方の部分におけるＲｖＥ１の免疫調節作用を示唆する。別のアスピリン誘発性脂質メディエーターである１５−エピ−リポキシンＡ４もまた、デキストラン硫酸ナトリウムまたはアスピリンによって誘導される胃損傷に対して保護的であることは注目すべきである（１２）。この線に沿って、本発明の原稿提出の過程の間では、３−オキソ−ＡＴＬ安定アナログは、ＴＮＢＳ大腸炎に対して保護的であることが示された（２０）。ＲｖＥ１およびＡＴＬは、異なる受容体、すなわち、ＣｈｅｍＲ２３およびＡＬＸを有し、これらは、構造的な類似性を共有するが、異なる組織分布を有する（８）。両方の受容体が結腸で発現される（図５および参考文献２０を参照のこと）。それゆえに、これらのアスピリン誘発性脂質メディエーター、すなわち、ＲｖＥ１およびＡＴＬは、結腸を保護するために異なる部位で作用し；これらの脂質メディエーターが、結腸保護におけるそれらの作用が相加的であるかまたは相乗的であるかは、さらなる研究のために残されている。
【０４２４】
ヒトおよび動物の両方の研究からの結果は、ＴＮＦ−αがＩＢＤの病理において決定的な役割を果たすことを示す。例えば、マウスにおけるＴＮＦ−αの過剰発現は、クローン病様表現型の発症を生じ、そしてＴＮＦ−α欠損マウスまたは抗ＴＮＦ−α処理は、いくつかの動物モデルにおける腸炎症を改善する（２１）。より重要なことには、ＴＮＦ−αの遮断は、現在、クローン病および関節リウマチの管理において広く利用されている治療的ストラテジーである（２２）。ＴＮＦ−αは、ＮＦ−κＢ媒介性の接着分子のアップレギュレーションおよび炎症性メディエーターを直接的に誘導し、ならびにアポトーシスに関与する。０．０５ｍｇ／ｋｇまでの少ない量のＲｖＥ１によるＴＮＦ−αおよびｉＮＯＳ発現の劇的な減少、ならびにＴＮＢＳ大腸炎の発症に対する完全な保護は、ＲｖＥ１および関連化合物の形成ならびに投与が、粘膜炎症および損傷の保護のために新しい手段を提供し得ることを強く主張する。
【０４２５】
まとめると、本発明は、新規な内因性抗炎症性脂質メディエーターＲｖＥ１を提供し、その活性は、ヒト疾患におけるオメガ−３ＥＰＡの有益な作用のいくつかのための基礎である。
【０４２６】
参考文献
【０４２７】
【化１３５】
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【０４２８】
【化１３６】
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【０４２９】
【化１３７】
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本発明は好ましい実施形態を参照して説明されてきたが、当業者は、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、形式および詳細において変更がなされ得ることを認識する。背景の節におけるものを含む、本明細書に引用されるすべての刊行物および参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に明白に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０４３０】
【図１】（Ａ）ＥＰＡおよびアスピリンで処理したマウスからの炎症性滲出液がインビボでＲｖＥ１を生成する。（Ｂ）ＥＰＡおよびアスピリンで処理したザイモサン誘導性腹膜炎における白血球浸潤の阻害。マウスは、腹腔内で３０分間アスピリン（０．５ｍｇ）によって前処理し、続いてＥＰＡ（０．３ｍｇ）およびザイモサンで処理した。腹腔洗浄液を２時間の時点で収集し、細胞を数えた（ｎ＝４、ビヒクル対照と比較して＊ｐ＜０．０５、アスピリン単独と比較して＊＊ｐ＜０．０５）。（Ｃ）ザイモサン誘導性腹膜炎における白血球浸潤の阻害。ＲｖＥ１（１００ｎｇ）を尾静脈に静脈内注射し、続いてザイモサンＡを腹膜に注射した。マウスを屠殺し、腹膜洗浄液を収集し（２ｈ）、細胞を数えた（ｎ＝３、ビヒクル対照と比較して＊ｐ＜０．０１）。
【図２】ＲｖＥ１はＴＮＢＳ誘導性大腸炎を劇的に弱める。（Ａ）ＲｖＥ１処理マウスの生存率は未処理マウスよりも有意に高かった。（Ｂ）ＴＮＢＳ大腸炎を有するマウスにおける体重減少によって測定される消耗病は、ＲｖＥ１処理によって改善される。ビヒクル対照（白四角）、ＴＮＢＳのみ（白丸）およびＲｖＥ１（１μｇ／マウスまたは０．０５ｍｇ／ｋｇ）で処理したＴＮＢＳ（黒丸）。ビヒクル対照と比較して＊ｐ＜０．０１および＊＊ｐ＜０．００１、ｎ＝６。（Ｃ）ビヒクル、ＴＮＢＳのみ、またはＲｖＥ１（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を受容したマウスの結腸の肉眼的外見。（Ｄ）ＴＮＢＳ単独で処理したマウス、またはＲｖＥ１を与えたマウスの炎症を起こした結腸の長さ。ＴＮＢＳ単独と比較して＊ｐ＜０．０１。
【図３】ＲｖＥ１またはＡＴＬａ−処理マウスからの結腸組織病理学。ビヒクル処理マウス（Ａ）、ＴＮＢＳによる大腸炎の誘導の４日後（Ｂ）、ＲｖＥ１を受容したマウス（Ｃ）およびＡＴＬａを受容したマウス（Ｄ）の結腸切片。（Ｅ）ビヒクル、ＴＮＢＳのみ、ＴＮＢＳプラスＲｖＥ１、またはＴＮＢＳプラスＡＴＬａを受容したマウスの結腸の組織学的スコア。それぞれ、＊ｐ＜０．０５および＊＊ｐ＜０．０１。
【図４】ＲｖＥ１は大腸炎における白血球浸潤および炎症誘発性メディエーターを減少する。（Ａ）ＴＮＢＳ単独で処理したマウスまたはＲｖＥ１を与えたマウスの結腸のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性。ＴＮＢＳ単独で処理したマウスに対して＊ｐ＜０．０００１。（Ｂ）ＴＮＢＳ単独で処理したマウスまたは注記されるようにＲｖＥ１を受容したマウスからの４日目の血清中の抗ＴＮＢＳ  ＩｇＧレベル。＊ｐ＜０．０１。（Ｃ）対照マウス（白いカラム）、ＴＮＢＳ単独で処理したマウス（黒いカラム）またはＴＮＢＳプラスＲｖＥ１を受容したマウス（灰色のカラム）からの４日目に得られた結腸中の炎症性メディエーターのｍＲＮＡ発現の定量的リアルタイムＰＣＲ分析。＊ｐ＜０．０１。
【図５】ＣｈｅｍＲ２３  ｍＲＮＡはマウス結腸中で発現される。総ＲＮＡは対照およびＴＮＢＳ処理結腸から単離され、ＲＴ−ＰＣＲは方法において記載されるように実行された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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