(57)【要約】本発明は、高トリグリセリド血症の治療及び予防のためのビタミンB6関連化合物の使用を提供する。【選択図】      図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
高トリグリセリド血症を治療又は予防する方法であって、治療的有効量のビタミンB6関連化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を、それらを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ビタミンB6関連化合物が、ピリドキサール、ピリドキサール-5’-ホスフェート、ピリドキサミン、ピリドキサールの3-アシル化類似体、ピリドキサール-4,5-アミナールの3-アシル化類似体、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ビタミンB6関連化合物がピリドキサール-5-ホスフェートである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、前記ピリドキサールの3-アシル化類似体が下記を含む方法：
【化１】
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式中、
R1はアルキル；アルケニルであり、ここでアルキルは窒素、酸素、又は硫黄によって中断されてよく、及び、非置換であるか又は末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイロキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイロキシ；アルカノイロキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；又はアラルキルで置換されることができ、ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、又はアルカノイロキシで置換されることができる。
【請求項５】
前記ピリドキサール-4,5-アミナールの3-アシル化類似体が下記を含む請求項２に記載の方法：
【化２】
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式中、
R1はアルキル；アルケニルであり、ここでアルキルは窒素、酸素、又は硫黄によって中断されてよく、及び、非置換であるか又は末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイロキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイロキシ；アルカノイロキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ;又はアラルキルで置換されることができ、ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、又はアルカノイロキシで置換されることができ；及び
R2は二級アミノ基である。
【請求項６】
前記高トリグリセリド血症が、一次性高トリグリセリド血症である、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が代謝障害である、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記代謝障害が、糖尿病、インシュリン抵抗性、前糖尿病、シンドロームX、肥満、高尿酸血症、アルストレーム症候群、及びＩ型糖原貯蔵症から成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者がホルモン異常（hormonal disturbance）を有する、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ホルモン異常が、甲状腺機能低下症、多嚢胞性卵巣障害、クッシング症候群、末端肥大症、及び妊娠から成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が腎疾患を有する、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記腎疾患が、腎不全又はネフローゼ症候群である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、免疫学的障害を有する、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫学的障害が、異常蛋白血症、異常ガンマグロブリン血症、及び全身性紅斑性狼瘡から成る群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記高トリグリセリド血症が二次性高トリグリセリド血症である、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記二次性高トリグリセリド血症が薬物関連である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬物が、アルコール、利尿薬、β-ブロッカー、アンジオテンシン転換酵素阻害薬、エストロゲン補充療法、経口避妊薬、エストロゲン受容体修飾物質、レチノイド、免疫抑制剤、抗レトロウイルス薬、プロテアーゼ阻害剤、抗精神病薬及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ピリドキサール-5’-ホスフェートの治療的有効量が、0.5〜50 mg/kg体重である、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
前記ピリドキサール-5’-ホスフェートの治療的有効量が、1〜15 mg/kg体重である、請求項３に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者がヒトである、請求項１〜１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１９の何れか一項に記載の方法であって、ニコチン酸、フィブラート、HMG CoA レダクターゼ阻害剤、コレステリルエステル伝達タンパク質阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される脂質低下剤の治療的有効量を、それらを必要とする患者に投与する工程をさらに含む方法。
【請求項２２】
前記ニコチン酸がナイアシンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記フィブラートが、ベザフィブラート、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、及びジェミフィブロジル(gemifibrozil)、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記HMG CoA レダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン(atorvastatin)、シンバスタチン、ロスバスタチン(rosuvastatin)、ベロスタチン(velostatin)、フルインドスタチン(fluindostatin)及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記コレステリルエステル伝達タンパク質阻害剤が、トルセトラピブ(torcetrapib)又はJTT-705である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜１９の何れか一項に記載の方法であって、ベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；エナラプリル；エナラプリラート；ホシノプリル(fosinopril)；リシノプリル；モエキシプリル(moexipril)；ペリンドプリル(perindopril)；キナプリル；ラミプリル(ramipril)；トランドラプリル(trandolapril);及びそれらの混合物から成る群から選択されるACE阻害剤の治療的有効量を投与することをさらに含む方法。
【請求項２７】
前記ACE阻害剤がリシノプリルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記リシノプリルの治療的有効量が1日当り5〜40 mgである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記リシノプリルの治療的有効量が、１日当り20 mgである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
治療的有効量のビタミンB6関連化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の、それらを必要とする患者における高トリグリセリド血症の治療又は予防のための使用。
【請求項３１】
前記ビタミンB6関連化合物が、ピリドキサール、ピリドキサール-5’-ホスフェート、ピリドキサミン、ピリドキサールの3-アシル化類似体、ピリドキサール-4,5-アミナールの3-アシル化類似体、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記ビタミンB6関連化合物がピリドキサール-5-ホスフェートである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記ピリドキサールの3-アシル化類似体が下記のものである、請求項３１に記載の使用：
【化３】
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式中、
R1はアルキル；アルケニルであり、ここでアルキルは窒素、酸素、又は硫黄によって中断されてよく、及び、非置換であるか又は末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイロキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイロキシ；アルカノイロキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；又はアラルキルで置換されることができ、ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、又はアルカノイロキシで置換されることができる。
【請求項３４】
前記ピリドキサール-4,5-アミナールの3-アシル化類似体が下記のものである、請求項３１に記載の使用：
【化４】
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式中、
R1はアルキル；アルケニルであり、ここでアルキルは窒素、酸素、又は硫黄によって中断されてよく、及び、非置換であるか又は末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイロキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイロキシ；アルカノイロキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ;又はアラルキルで置換されることができ、ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、又はアルカノイロキシで置換されることができ；及び
R2は二級アミノ基である。
【請求項３５】
前記高トリグリセリド血症が一次性高トリグリセリド血症である、請求項３０〜３４の何れか一項に記載の使用。
【請求項３６】
前記患者が代謝障害を有する、請求項３０〜３４の何れか一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記代謝障害が、糖尿病、インシュリン抵抗性、前糖尿病、シンドロームX、肥満、高尿酸血症、アルストレーム症候群、及びＩ型糖原貯蔵症から成る群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記患者がホルモン異常を有する、請求項３０〜３４の何れか一項に記載の使用。
【請求項３９】
前記ホルモン異常が、甲状腺機能低下症、多嚢胞性卵巣障害、クッシング症候群、末端肥大症、及び妊娠から成る群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記患者が腎疾患を有する、請求項３０〜３４の何れか一項に記載の使用。
【請求項４１】
前記腎疾患が腎不全又はネフローゼ症候群である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記患者が免疫学的障害を有する、請求項３０〜３４の何れか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記免疫学的障害が、異常蛋白血症、異常ガンマグロブリン血症、及び全身性紅斑性狼瘡からなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記高トリグリセリド血症が、二次性高トリグリセリド血症である、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
前記二次性高トリグリセリド血症が薬物関連である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
請求項４５に記載の使用であって、前記薬物が、アルコール、利尿薬、β-ブロッカー、アンジオテンシン転換酵素阻害薬、エストロゲン補充療法、経口避妊薬、エストロゲン受容体修飾物質、レチノイド、免疫抑制剤、抗レトロウイルス薬、プロテアーゼ阻害剤、抗精神病薬及びそれらの組合せから成る群から選択される使用。
【請求項４７】
前記ピリドキサール-5’-ホスフェートの治療的有効量が、0.5〜50 mg/kg体重である、請求項３２に記載の使用。
【請求項４８】
前記ピリドキサール-5’-ホスフェートの治療的有効量が、1〜15 mg/kg体重である、請求項３２に記載の使用。
【請求項４９】
前記患者がヒトである、請求項３０〜４８の何れか一項に記載の使用。
【請求項５０】
請求項３０〜４９の何れか一項に記載の使用であって、ニコチン酸、フィブラート、HMG CoA レダクターゼ阻害剤、コレステリルエステル伝達タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される脂質低下剤の治療的有効量の、それらを必要とする患者のための使用をさらに含む使用。
【請求項５１】
前記ニコチン酸がナイアシンである、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
前記フィブラートが、ベザフィブラート、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、及びジェミフィブロジル、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５０に記載の使用。
【請求項５３】
前記HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ベロスタチン、フルインドスタチン及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５０に記載の使用。
【請求項５４】
前記コレステリルエステル伝達タンパク質阻害剤がトルセトラピブ又はJTT-705である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５５】
請求項３０〜４９の何れか一項に記載の使用であって、ベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；エナラプリル；エナラプリラート；ホシノプリル；リシノプリル；モエキシプリル；ペリンドプリル；キナプリル；ラミプリル；トランドラプリル;及びそれらの混合物から成る群から選択されるACE阻害剤の治療的有効量の投与をさらに含む使用。
【請求項５６】
前記ACE阻害剤がリシノプリルである、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記リシノプリルの治療的有効量が1日当り5〜40 mgである、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記リシノプリルの治療的有効量が1日当り20 mgである、請求項５６に記載の使用。
【請求項５９】
以下を含むキットであって、
（ａ）ピリドキサール、ピリドキサール-5’-ホスフェート、ピリドキサミン、ピリドキサールの3-アシル化類似体、ピリドキサール-4,5-アミナールの3-アシル化類似体から成る群から選択される化合物を含む、投与のための薬学的製剤、及び
（ｂ）前記製剤の投与についての説明書、
前記説明書は、前記製剤が、高トリグリセリド血症の治療又は予防のために投与されるものであることを明記するキット。
【請求項６０】
前記説明書が、前記製剤が、ニコチン酸、フィブラート、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、コレステリルエステル伝達タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される脂質低下剤と組合せて投与されることをさらに明記する、請求項５９に記載のキット。
【請求項６１】
前記説明書が、前記製剤が、ベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；エナラプリル；エナラプリラート；ホシノプリル；リシノプリル；モエキシプリル；ペリンドプリル；キナプリル；ラミプリル；トランドラプリル；及びそれらの混合物から成る群から選択されるACE阻害剤と組合せて投与されることをさらに明記する、請求項５９に記載のキット。
【請求項６２】
前記説明書が、前記製剤が、ピリドキサール-5’-ホスフェートの治療的有効量が0.5〜50 mg/kg体重で投与されることをさらに明記する、請求項５９〜６１の何れか一項に記載のキット。
【請求項６３】
前記説明書が、前記製剤が、ピリドキサール-5’-ホスフェートの治療的有効量が1〜15 mg/kg体重で投与されることをさらに明記する、請求項５９〜６１の何れか一項に記載のキット。
【請求項６４】
前記コレステリルエステル伝達タンパク質阻害剤がトルセトラピブ又はJTT-705である、請求項６０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリグリセリドレベルを調節するための化合物及び方法に関する。
【関連出願についてのクロスリファレンス】
【０００２】
本願は、2005年１月５日に出願した米国特許出願番号第60/641,138号、及び2005年３月２５日に出願した米国特許出願番号第60/664,950号による優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
アテローム性動脈硬化症及びその関連疾患、冠状動脈心疾患(CHD)、末梢動脈疾患(PAD)、及び脳血管疾患、の主要な原因の一つは、異脂肪血症である。異脂肪血症は、脂質成分：総コレステロール(TC)、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール及び血清トリグリセリドのそれぞれの不均衡である。
【０００４】
トリグリセリドが心血管性疾患に間接的（VLDLの上昇、HDLの減少又は血栓形成の増強を介して)又は直接的な影響を有するか否かが未だに論議されているとはいえ、高トリグリセリド血清レベルがCHDのリスクの測定に独立的に関連し、また重要であると考えられる十分な証拠がここ十年間に蓄積されている（Austin et al., 1998, Am. J. Cardiol., 81: 7B-12B; Coughlan et al., 2000, Postgrad. Med., 108: 77-84; Rader et al., 2000, Med. Clin. North Am., 84: 43-61）。
【０００５】
PROCAM（The Prospective Cardiovascular Munster 1979-1985）研究は、過剰なトリグリセリドが高いLDLレベル及び低いHDLレベルと対である場合に、トリグリセリドの空腹時レベルがCHDの独立的なリスク要因であることを示している（Assmann et al., 1992, Am. J. Cardiol., 70: 733-737）。主な冠血管事象の確率は、トリグリセリドレベルの低下と共に統計学的に著しく減少した(Assmann et al., 1992)。コペンハーゲン男性研究所（Copenhagen Male Study）もPROCAM研究の結果を確認している(Jeppesen et al., 1998, Circulation, 97: 1029-1036)。3000の参加者の研究では、トリグリセリドレベルが上部第三領域にある男性が、CHD発達リスクが2.2倍高い可能性があることを示している(Jeppesen et al., 1998)。
【０００６】
トリグリセリドレベルの通常の空腹時レベルは150 mg/dL以下である（National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), 2002, Circulation, 106:3143-3421）。150 mg/dL〜199 mg/dLの領域は、境界線の高さと見なされ、200 mg/dLより多きいレベルが高いと見なされる（NCEP Expert Panel, 2002）。境界線の患者について、非薬理的な測定は処方されていない。これは通常、運動の増加、低脂肪ダイエット及び喫煙停止を含む、ライフスタイルの変化である。トリグリセリドのレベルが200 mg/dLより高い場合、薬物治療が与えられる。
【０００７】
高トリグリセリド血症は、一次性（primary）又は獲得性（acquired）の何れかとして分類され得る（Assmann et al., 1991, Am. J. Cardiol., 68: 13A-16A; Mancini et al., 1991, Am. J. Cardiol., 68: 17A-21A）。一次性高トリグリセリド血症は遺伝障害であり、カイロミクロン血症(Ｉ型高リポ蛋白血症)、V型高リポ蛋白血症、III型高リポ蛋白血症（レムナント高脂血症又は家族性異βリポ蛋白血症）、家族性高トリグリセリド血症、家族性混合性高脂血症、及び肝臓のリパーゼ欠乏を含む(Assmann et al., 1991)。症状の重篤度は、患者がホモ接合性であるか又はヘテロ接合性であるかに部分的に依存する。一次性高トリグリセリド血症は、幼児期のような早期に存在し得る。獲得性高トリグリセリド血症は、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、インシュリン抵抗性、前-糖尿病、シンドロームX、肥満、高尿酸血症、アルストレーム症候群、及びＩ型糖原貯蔵症のような代謝障害を含む多くの要因に起因し得る（Kreisberg, 1998, Am. J. Cardiol., 82: 67U-73U; Schmidt et al., 1996, Metabolism, 45: 699-706; Paisey et al., 2004, Clin. Endocrinol., 60: 228-231; Greene et al., 1991, J. Pediatr., 119: 398-403）。それらの状態は、幼児期にも存在し得る。同様に、ホルモン異常は高トリグリセリド血症を引き起こし得る。甲状腺機能低下症又は多嚢胞性卵巣シンドロームの結果として、インシュリンに加えて、トリグリセリドレベルが上昇し得る（Kvetny et al., 2004, Clin. Endocrinol., 61: 232-238; Pirwany et al., 2001, Clin. Endocrinol., 54: 447-453）。
【０００８】
獲得性高トリグリセリド血症は、食事制限(高い糖又は炭水化物摂取)又はアルコール消費(Coughlan et al., 2000)のようなライフスタイルのためであり得る。腎疾患（ネフローゼ症候群及び腎不全を含む）又は異常蛋白血症のような慢性疾患状態は、トリグリセリドの上昇をももたらし得る（Attman et al., 1997, Contrib. Nephrol., 120:1-10; Oda et al., 1998, Nephrol. Dial. Transplant., 13:45-49; Matteucci et al., 1996, Clin. Rheumatol., 15:20-24.）。それらの障害は、幼児期に明らかであることもある。結局、多数の異なる薬物がトリグリセリドレベルを上昇させ得る（Drug  Ther Perspect, 2001, 17:11-15; Mantel-Teeuwisse et al., 2001, Drug Saf., 24:443-456）。それらの薬物の分類は、利尿薬（チアジドを含む）(Lindholm et al., 2003, J. Hypertens., 21:1563-1574)及びループ利尿薬（van der Heijden et al., 1998, J. Clin. Pharmacol., 38:630-635)；β-ブロッカー(Fogari et al., 1989, J. Cardiovasc. Pharmacol., 14:S28-S32)；アンジオテンシン転換酵素阻害薬(Ravid et al., 1995, Kidney Int., 47:907-910);エストロゲン補充療法(Miller et al., 1994, Obstet. Gynecol., 83:173-179.)；第２及び第３世代のプロゲストーゲンによる経口避妊薬(Scharnagl et al., 2004, Contraception, 69:105-113; Gaspard et al., 2004, Contraception., 69:271-278);エストロゲン受容体修飾物質（タモキシフェン(Elisaf et al., 2000, Ann. Oncol., 11:1067-1069)のような)；レチノイド（イソトレチノイン(isotretinoin)(Zech et al., 1983, Arch. Dermatol., 119:987-993)及びアシトレチン(Vahlquist et al., 1988, Acta Derm. Venereol., 68:300-305)のような)；免疫抑制薬物(ラパマイシン(Groth et al., 1999, Transplantation,67:1036-1042)のような)；プロテアーゼ阻害剤（リトナビル(Mirete et al., 1998, Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 17:810-811)、インジナビル（Roberts et al., 1999, Clin. Infect. Dis., 29:441-443）及びネルフィナビル(nelfinavir)(Di Martino et al., 1999,  AIDS, 13:1421-1423)のような);及び抗精神病薬（クロザピン(Gaulin et al., 1999, Am. J. Psychiatry, 156: 1270-1272)のような)を含む。
【０００９】
高トリグリセリド血症のための３つの主要な治療の選択肢は、スタチン（statins）、フィブラート及びナイアシンである。スタチンは高脂血症のために最も一般に処方される薬物であるが、それらは、その患者が高LDLレベルを有さなければ、通常は与えられない。スタチンは、トリグリセリドのわずかな減少(10-30%)を与えるのみである。この減少は、与えられたスタチンのタイプに依存する。ニコチン酸は、スタチンよりもトリグリセリドをより減少させる。平均して、20〜40％のトリグリセリドの減少が、低投与量のナイアシンにより見られる。ナイアシンの副作用は、高投与量で、軽度から中程度のフラッシング及び高血糖及び肝臓毒性を含む。それらの副作用のために、ナイアシンが大集団特に糖尿病に適することが妨げられている。フィブラートは、最も効果的なトリグリセリド低下剤である。そのフィブラート治療による平均減少は20〜55％である。フィブラートの主な副作用は、胃腸の不快感であり、10％に上る患者で発生する。
【００１０】
現在の脂質低下治療法は、心血管性疾患のための重要なリスク要因として現在知られている高トリグリセリドレベルに、望ましくない副作用なしでは十分には取り組めていない。
【発明の概要】
【００１１】
第一の側面において、本発明は、高トリグリセリド血症を治療又は予防する方法であって、治療的有効量のビタミンB6関連化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を、それらを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
第二の側面において、本発明は治療的有効量のビタミンB6関連化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の、それらを必要とする患者における高トリグリセリド血症の治療又は予防のための使用を提供する。
【００１３】
第三の側面において、本発明は、（ａ）ピリドキサール、ピリドキサール-5’-ホスフェート、ピリドキサミン、ピリドキサールの3-アシル化類似体、ピリドキサール-4,5-アミナールの3-アシル化類似体から成る群から選択される化合物を含む、投与のための薬学的製剤、及び（ｂ）前記製剤の投与についての説明書を含むキットであって、前記説明書が、前記製剤が、高トリグリセリド血症の治療又は予防のために投与されるものであることを明記するキットを提供する。
【００１４】
本発明の一つの態様において、前記説明書は、前記製剤がニコチン酸、フィブラート、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、コレステリルエステル伝達タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される脂質低下剤と組合せて投与されることをさらに明記する。
【００１５】
本発明の一つの態様において、前記説明書は、前記製剤が、ベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；エナラプリル；エナラプリラート；ホシノプリル；リシノプリル；モエキシプリル；ペリンドプリル；キナプリル；ラミプリル；トランドラプリル;及びそれらの混合物から成る群から選択されるACE阻害剤と組合せて投与されることをさらに明記する。
【００１６】
本発明の一つの態様において、ビタミンB6関連化合物は、ピリドキサール、ピリドキサール-5’-ホスフェート、ピリドキサミン、ピリドキサールの3-アシル化類似体、ピリドキサール-4,5-アミナールの3-アシル化類似体、及びそれらの混合物から成る群から選択される。
【００１７】
本発明の他の態様において、前記ビタミンB6関連化合物はピリドキサール-5-ホスフェートである。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、前記ピリドキサールの3-アシル化類似体は下記のものである：
【化５】
2008526783.tif 000003
【００１９】
式中、
R1はアルキル；アルケニルであり、ここでアルキルは窒素、酸素、又は硫黄によって中断されてよく、及び、非置換であるか又は末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイロキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイロキシ；アルカノイロキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；又はアラルキルで置換されることができ、ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、又はアルカノイロキシで置換されることができる。
【００２０】
本発明のさらなる態様において、前記ピリドキサール-4,5-アミナールの3-アシル化類似体は下記のものである：
【化６】
2008526783.tif 000004
【００２１】
式中、
R1はアルキル；アルケニルであり、ここでアルキルは窒素、酸素、又は硫黄によって中断されてよく、及び、非置換であるか又は末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイロキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイロキシ；アルカノイロキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ;又はアラルキルで置換されることができ、ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、又はアルカノイロキシで置換されることができ；及び
R2は二級アミノ基である。
【００２２】
本発明の一つの態様において、前記高トリグリセリド血症は一次性高トリグリセリド血症である。
【００２３】
本発明のさらなる態様において、前記患者は、糖尿病、インシュリン抵抗性、前-糖尿病、シンドロームX、肥満、高尿酸血症、アルストレーム症候群、及びＩ型糖原貯蔵症のような代謝障害を有する。
【００２４】
本発明のさらなる態様において、前記患者は、甲状腺機能低下症、多嚢胞性卵巣障害、クッシング症候群、末端肥大症及び妊娠のようなホルモン異常を有する。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、前記患者は腎不全又はネフローゼ症候群のような腎疾患を有する。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、前記患者は、異常蛋白血症、異常γグロブリン血症、及び全身性紅斑性狼瘡のような免疫学的障害を有する。
【００２７】
本発明の一つの態様において、前記高トリグリセリド血症は二次性高トリグリセリド血症である。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、前記二次性高トリグリセリド血症は、薬物関連である。該薬物は、アルコール、利尿薬、β-ブロッカー、アンジオテンシン転換酵素阻害薬、エストロゲン補充療法、経口避妊薬、エストロゲン受容体修飾物質、レチノイド、免疫抑制剤、抗レトロウイルス薬、プロテアーゼ阻害剤、抗精神病薬及びそれらの組合せである。
【００２９】
本発明の一つの態様において、ピリドキサール-5’-ホスフェートの治療的有効量は、0.5〜50 mg/kg体重である。
【００３０】
本発明の一つの態様において、ピリドキサール-5’-ホスフェートの治療的有効量は、1〜15 mg/kg体重である。
【００３１】
本発明の一つの態様において、前記患者はヒトである。
【００３２】
本発明の一つの態様において、高トリグリセリド血症を治療及び予防する方法は、ニコチン酸、フィブラート、HMG CoA レダクターゼ阻害剤、コレステリルエステル伝達タンパク質阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される脂質低下剤の治療的有効量を、それらを必要とする患者に投与する工程をさらに含む。
【００３３】
本発明の一つの態様において、高トリグリセリド血症を治療及び予防する方法は、ニコチン酸、フィブラート、HMG CoAレダクターゼ阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される脂質低下剤のをさらに含む。
【００３４】
本発明のさらなる態様において、該ニコチン酸はナイアシンである。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、該フィブラートは、ベザフィブラート、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、及びジェミフィブロジル、及びそれらの混合物から成る群から選択される。
【００３６】
本発明のさらなる態様において、該HMG CoAレダクターゼ阻害剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ベロスタチン、フルインドスタチン及びそれらの混合物から成る群から選択される。
【００３７】
本発明のさらなる態様において、該コレステリルエステル伝達タンパク質阻害剤は、トルセトラピブ(Pfizer)又はJTT-705 (Japan Tobacco)である。
【００３８】
本発明の一つの態様において、高トリグリセリド血症を治療及び予防する方法は、ベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；エナラプリル；エナラプリラート；ホシノプリル；リシノプリル；モエキシプリル；ペリンドプリル；キナプリル；ラミプリル；トランドラプリル;及びそれらの混合物から成る群から選択されるACE阻害剤の治療的有効量を投与することをさらに含む。
【００３９】
本発明の一つの態様において、高トリグリセリド血症を治療及び予防する方法は、ベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；エナラプリル；エナラプリラート；ホシノプリル；リシノプリル；モエキシプリル；ペリンドプリル；キナプリル；ラミプリル；トランドラプリル;及びそれらの混合物から成る群から選択されるACE阻害剤の治療的有効量の使用をさらに含む。
【００４０】
本発明のさらなる態様において、前記ACE阻害剤はリシノプリルである。
【００４１】
本発明のさらなる態様において、前記リシノプリルの治療的有効量は１日当り5〜40 mgである。
【００４２】
本発明のさらなる態様において、前記リシノプリルの治療的有効量は１日当り20 mg である。
【詳細な説明】
【００４３】
本発明者らは以前に、肥大、高血圧症、うっ血性心不全、及び虚血のような心血管性疾患の治療のための、ピリドキサール-5’-ホスフェート(P5P)のようなビタミンB6関連化合物の有用性を開示した（米国特許第6,677,356号を参照）。本発明者らは今回、P5PのようなビタミンB6関連化合物が、トリグリセリドの血清レベルを選択的に低下させるのに有効であると判定した。本発明者らの発見の観点において、本発明は、高トリグリセリド血症の発達リスクのある個体及び高トリグリセリド血症を有する個体を治療するための、ビタミンB6関連化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。本発明による治療方法は、トリグリセリドの血清レベルを減少するための、単独で又はさらなる脂質低下剤と組合せての、ビタミンB6関連化合物の新規で進歩的な使用を包含する。
【００４４】
治療されるべき患者がヒトである場合、用語「高トリグリセリド血症」は、トリグリセリドの空腹時血清レベルが＞150mg/dLであることを指す。用語「高トリグリセリド血症」は、一次性及び二次性の形態の両方の高トリグリセリド血症を包含する。
【００４５】
ビタミンB6関連化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を用いて治療され得る一次性のタイプの高トリグリセリド血症の例は、これらに限定されないが、家族性リポ蛋白リパーゼ(LPL)欠乏(I型)；家族性アポC-II欠乏(I型)；家族性異βリポ蛋白血症(III型)；家族性高トリグリセリド血症(IV型及びV型)；及び家族性混合性高脂血症(IIa、IIb＆IV型)を含む。
【００４６】
本発明は、(1)肥満、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、前-糖尿病、シンドロームX、メタボリックシンドロームのような代謝障害；アルストレーム症候群、高尿酸血症及びＩ型糖原貯蔵症；(2)腎不全、ネフローゼ症候群のような腎疾患；(3)甲状腺機能低下症、クッシング症候群、末端肥大症、多嚢胞性卵巣障害及び妊娠のようなホルモン異常、及び(4)異常蛋白血症、異常γグロブリン血症、及び全身性紅斑性狼瘡のような免疫学的障害に罹患している患者における、二次性又は獲得性の高トリグリセリド血症の治療のための、ビタミンB6関連化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用をも包含する。
【００４７】
ビタミンB6関連化合物は、薬物の使用の結果として起こる二次性又は獲得性の高トリグリセリド血症の治療のためにも有用である。二次性高トリグリセリド血症を付随する薬物の例は、これらに限定されないが、アルコール、利尿薬（チアジド、ループ及びカリウム節約型(sparing)利尿薬を含む)、β-ブロッカー、アンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害剤、エストロゲン補充療法、経口避妊薬、エストロゲン受容体修飾物質（タモキシフェン及びラオキシフェン(raloxifene)のような）、糖質コルチコイドステロイド、レチノイド（イソトレチノイン及びアシクロビルのような)、免疫抑制剤、抗レトロウイルス薬、プロテアーゼ阻害剤（リトナビル、インジナビル、及びネルフィナビルのような）、及び抗精神病薬（クロザピンのような)を含む。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「ビタミンB6関連化合物」は、それらの任意のビタミンB6プレカーサ、代謝産物、誘導体、又は類似体を意味するが、しかし、(1)ビタミンB6 (pyroxidine)及び(2)ピリドキサール5’-ホスフェートグルタミン酸マグネシウムは明確に除外する。本発明の方法の実行のために用いられ得るビタミンB6関連化合物の例は、これらに限定されないが、ピリドキサール-5-ホスフェート(P5P)、ピリドキサール、及びピリドキサミンを含む。用いられることができる他のビタミンB6関連化合物は、ピリドキサールの3-アシル化類似体、ピリドキサール-4,5-アミナールの3-アシル化類似体、及び米国特許第6,585,414号及び米国特許出願第20030114424号（何れも参照によって本明細書に援用される）に開示されたようなピリドキシンホスホネート類似体が含まれる。好ましくは、該ビタミンB6関連化合物はP5Pである。
【００４９】
ピリドキサールの3-アシル化類似体は下記のものを含む：
【化７】
2008526783.tif 000005
【００５０】
式中、
R1はアルキル；アルケニルであり、ここでアルキルは窒素、酸素、又は硫黄によって中断されてよく、及び、非置換であるか又は末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイロキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイロキシ；アルカノイロキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；又はアラルキルで置換されることができ、ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、又はアルカノイロキシで置換されることができる。
【００５１】
ピリドキサール-4,5-アミナールの3-アシル化類似体は下記のものを含む：
【化８】
2008526783.tif 000006
【００５２】
式中、
R1はアルキル；アルケニルであり、ここでアルキルは窒素、酸素、又は硫黄によって中断されてよく、及び、非置換であるか又は末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイロキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイロキシ；アルカノイロキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイロキシ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ;又はアラルキルで置換されることができ、ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、又はアルカノイロキシで置換されることができ；及び
R2は二級アミノ基である。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、飽和した直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を含む。一つの態様において、アルキルは、1〜8の炭素原子を有する。他の態様において、アルキルは1〜6の炭素原子を有する。他の態様において、アルキルは1〜4の炭素原子を有する。一つの態様において、アルキルは1つの炭素を有する。アルキル基は、フッ素、塩素、1〜8の炭素原子を有するアルコキシ基（例えば、メトキシ又はエトキシ）、又はアセトアミドのような、1〜8の炭素原子を有するアミド基のような、一以上の置換基で任意に置換され得る。それらの置換基は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アセトキシ基、又はハロゲンのような一以上の官能基でそれら自身が置換され得る。
【００５４】
用語「アルケニル」基は、2〜8の炭素原子を有する不飽和の脂肪族炭化水素鎖、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル等のようなものを含む。
【００５５】
上記のアルキル又はアルケニル基は、例えば窒素又は酸素原子のようなヘテロ原子によって鎖中で任意に中断されてよく、アルキルアミノアルキル又はアルコキシアルキル基、例えばメチルアミノエチル又はメトキシメチルなどを形成し得る。
【００５６】
用語「アルコキシ」基は、直鎖又は分枝鎖中で、好ましくは1〜4の炭素原子を有する、酸素原子に結合した上記定義のようなアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ(1-メチルエトキシ)、ブトキシ、tert-ブトキシ(1,1-ジメチルエトキシ)などのようなものを含む。
【００５７】
用語「ジアルキルアミノ」基は、窒素原子に結合した上記定義のような２つのアルキル基を含み、そのアルキル基は好ましくは1〜4の炭素原子を有し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジエチルアミノなどのようなものを含む。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、「アリール」は、単核又は多核の芳香族炭化水素基を意味する。「アリール」基の例は、これらに限定されないが、フェニル基又はナフチル基のような芳香族炭化水素を含む。該芳香族基は、フッ素、塩素、1〜8の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル又はエチル）、1〜8の炭素原子を有するアルコキシ基（例えば、メトキシ又はエトキシ）、1〜8の炭素原子及び一以上の酸素原子を有するアルコキシアルキル基、又はアセトアミドのような、1〜8の炭素原子を有するアミド基のような一以上の置換基で任意に置換され得る。それらの置換基は、それら自体がヒドロキシ基、カルボキシ基、アセトキシ基、又はハロゲンのような一以上の官能基で置換され得る。
【００５９】
一つの態様において、アリールは、非置換又は置換のいずれかのフェニル基又はナフチル基である。
【００６０】
他の態様において、アリールは芳香族炭化水素の一以上の炭素原子が窒素、硫黄、又は酸素で置換されたヘテロアリールである。「ヘテロアリール」の例は、これらに限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ダイオキシン、オキサジン、及びオキサチアジンを含む。同様に、ヘテロアリールは、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、及びアミノ基のような官能基で任意に置換され得る。
【００６１】
「二級アミノ」基は、二級アミンR1R2NHに由来し、そのR1及びR2 は、それぞれ独立的にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールであり、或いは、R1及びR2 が共にとられた（taken together）場合、窒素原子と共に環を形成し、及び任意に、例えば、窒素又は酸素原子のようなヘテロ原子によって中断され得る、下式の基を含む：
【化９】
2008526783.tif 000007
【００６２】
用語「アルキル、」「アルケニル、」及び「アリール」は、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルメチルアミノ、ジフェニルアミノなどのような二級アミノ基の形成において、上記定義のように用いられる。
【００６３】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩及び／又は塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような非毒性の無機酸に由来する塩、並びに、脂肪族のモノ-及びジ-カルボン酸、フェニル置換アルカン酸（alkanoic acids）、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸などのような非毒性の有機酸に由来する塩を含む。そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、ホスフェート、モノリン酸水素、ジリン酸水素、メタリン酸塩、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。アルギネートなどのようなアミノ酸の塩及びグルコナート、ガラクツロナート、n-メチルグルカミンなどもまた考慮される（Berge et al., J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)を参照）。用語「薬学的に許容される塩」はまた、これらに限定されないが、アミン塩、トリアルキルアミン塩などを含む、任意の薬学的に許容される塩基塩を含む。そのような塩は、標準的な技術を用いて当業者によって極めて容易に形成され得る。
【００６４】
基本の化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、従来の方法において塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、該塩形態を塩基と接触させることによって再生でき、そして、従来の方法で遊離塩基を単離できる。該遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解度のような、ある物理的性質においてそれらのそれぞれの塩形態とは多少異なるが、その他の点では該塩は、本発明の目的のためのそれらのそれぞれの遊離塩基と等しい。塩基塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような、金属又はアミンと形成される。陽イオンとして用いられる金属の例は、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウムを含む。適切なアミンの例は、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、及びプロカインを含む。
【００６５】
本明細書に記載された化合物の中には、一以上の不斉中心を含むものもあり、それは、(R)-又は(S)-として絶対配置の用語で定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオ異性体(disasteriomers)、及び他の立体異性体形態を与える。本発明は、そのようなあり得るジアステレオ異性体及びエナンチオマー並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態の全てを含むように意図される。光学的に活性な(R)-及び(S)-異性体は、キラルな出発原料又はキラルな試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分離されることができる。本明細書に記載される化合物が、オレフィン二重結合又は他の幾何対称の中心を含む場合、及び、他に規定しない限り、該化合物が、E及びA幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態が含まれるように意図される。
【００６６】
本発明の方法における使用のために適切な化合物は、単位剤形で単独で投与されることが可能であるが、好ましくは、該化合物は本発明の方法における使用のために適切な薬学的組成物として混合物中で投与される。薬学的組成物は、薬学的に許容される担体及び化合物を含む。薬学的に許容される担体は、これらに限定されないが、生理的食塩水、リンガー液、ホスフェート緩衝生理食塩水、及び当該分野で既知の他の担体を含む。薬学的組成物はまた、添加剤、例えば、安定剤、抗酸化薬、着色剤、賦形剤、結合剤、濃厚剤、拡散剤、再吸着(readsorpotion)エンハンサー、緩衝剤、界面活性剤、保存剤、乳化剤、等張剤、及び希釈剤をも含んでよい。薬学的に許容される担体及び添加剤は、該薬学的化合物による副作用が最小化するように、及び該化合物の性能が無効にされないように又は治療が無効であるような範囲にまで抑制されないように選択される。
【００６７】
本発明の方法で用いられるのに適した薬学的に許容される担体及び化合物を含む、薬学的組成物の調製方法は、当該分野の技術者には既知である。全ての方法は、該化合物を該担体及び添加剤に付随させる工程を含む。一般に、該製剤は、本発明の化合物を付随する液体担体又は最終的に分割される固体担体又はその両者に均一に及び直に触れさせ、次いで、必要であれば、該産物を所望の単位剤形に形づくることによって調製される。
【００６８】
本発明が、特定の剤形、担体などに限定されず、それらが変更可能であるということは理解されるべきである。また、本明細書で用いた用語が特定の態様を記載することのみを目的とし、限定されるよう意図されないことも理解されるべきである。
【００６９】
ある状況においては、該ビタミンB6関連化合物又はその薬学的に許容される塩が、ニコチン酸（ナイアシンのような）、フィブラート（ベザフィブラート、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、及びジェミフィブロジルのような）、HMG CoAレダクターゼ阻害剤（プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ベロスタチン、及びフルインドスタチンのような）又はコレステリルエステル伝達タンパク質(CETP)阻害剤（トルセトラピブ又はJTT-705のような）のような、他の脂質低下剤の治療的有効量と組合せて投与されることが望ましいこともある。組合せ治療は、ビタミンB6関連化合物単独での治療がトリグリセリドレベルを所望の範囲まで低下しないような状況において好ましいことがある。
【００７０】
ある状況において、前記ビタミンB6関連化合物又はその薬学的に許容される塩を、これらに限定されないが、ベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；エナラプリル；エナラプリラート；ホシノプリル；リシノプリル；モエキシプリル；ペリンドプリル；キナプリル；ラミプリル；トランドラプリル；又はそれらの混合物のようなアンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害剤の治療的有効量と組合せて投与することが望ましい。好ましい態様において、該ACE阻害剤はリシノプリルである。
【００７１】
本発明のさらに好ましい態様において、投与される該ACE阻害剤成分は、リシノプリルであり、投与されるビタミンB6関連成分はP5Pである。
【００７２】
薬物又は薬理学的に活性な剤の「有効」量又は「治療的有効量」は、非毒性であるが所望の効果を提供するのに十分な該薬物又は剤の量を意味する。本発明の組合せ治療において、該組合せの一つの成分の「有効量」は、該組合せの他の成分と組合せて使用されたときに所望の効果を提供するために有効なその化合物の量である。「有効」である量は、対象によって変動し、該個体の年齢及び一般的な状態、特に活性剤又は剤などに依存する。従って、正確な「有効量」を特定することが常に可能であるわけではない。しかしながら、任意の個体の場合に適切な「有効」量は、日常的な実験を用いて当該分野の通常の技術者によって決定されることができる。
【００７３】
該ビタミンB6関連化合物は、経口的に投与されることができる。好ましい経口剤形は、
それぞれの活性な剤の治療的に有効な単位用量を含み、ここで、該単位用量は、１日１回の経口投与のために適切なものである。任意の活性な剤の治療的に有効な単位用量は、要因の数に依存し、本明細書の記載に鑑みれば当該分野の技術者には明らかである。特に、それらの要因には、投与される化合物の同一性、その処方、用いられる投与の経路、患者の性別、年齢及び体重、及び治療される状態の重篤度、及び胃腸管、肝胆系及び腎臓系に影響する同時発生の疾病の存在が含まれる。投与量及び毒性を決定する方法は、通常、動物から始まり、著しい動物毒性が観察されなかった場合にはその後にヒトで行われる研究で、当該分野で周知である。投与量の妥当性は、トリグリセリドレベルを監視することによって評価することができる。少なくとも２〜４週間の処置の後、与えられた用量がトリグリセリドレベルの正常なレベル又は容認できるレベルへの低下をもたらさない場合は、該用量は増加されてよい。
【００７４】
ビタミンB6関連化合物の好ましい治療的有効量は、１日当り0.1〜100 mg/kg体重である。ビタミンB6関連化合物がピリドキサール-5’-ホスフェートである場合は、好ましい治療的有効量は0.5〜50 mg/kg体重であり、さらに好ましくは1〜15 mg/kg体重である。該ビタミンB6関連化合物が他の脂質低下剤と組合せて投与される状況において、該ビタミンB6関連化合物の量は減少され得る。
【００７５】
本発明の態様において、該ビタミンB6関連化合物は、ACE阻害剤と共に投与され、さらに好ましくはリシノプリルと共に投与され、該リシノプリルの治療的有効量は、１日当り5〜40 mgであり、より好ましくは１日当り約20 mgである。
【００７６】
本発明は実例の態様に関連して記載されているが、本発明がそれらの詳細な態様に限定されないこと、及び、種々の変更及び改変が当該分野の技術者によって達成されうることは理解されるべきである。そのような変更及び改変は全て、本願の請求の範囲に包含されるように意図される。
【００７７】
実施例
実施例１：P5P治療は血圧を低下させ、高血圧性糖尿病におけるトリグリセリドレベルを改善する。
【００７８】
概要-この研究は14週であり、オープンラベルであり、強制的であり、250 mg〜750 mgの投与範囲にわたって、１日１回投与されるP5Pの効力及び安全性の、用量エスカレーション研究であり、真性糖尿病を共に有する患者における、軽度から中程度の高血圧症及び高脂血症の治療のためのものである。
【００７９】
患者の定義-包含基準の全てに合い、全ての除外基準に合わなかった患者は、登録のために適格であった。第一の包含基準は高血圧症及び糖尿病であった。スクリーニングにおいて、全ての患者は、この疾病のための治療の使用又は非使用にかかわらず、無併発性、安定性、軽度から中程度の高血圧症の病歴を有することが提示されなければならなかった（仰臥位の弛緩期の血圧SUDBP≧90及び≦114 mm Hg）。さらに、単純盲検処置のために適格である、4週間のプラセボリード期間の終わりに、患者は、≧90 mm Hg及び≦114 mm Hgの平均SUDBPを示さなければならなかった。高血圧性の患者は、研究に包含されために適格であるためには、スクリーニング及び治療開示来診の両方において、制御されるか又は制御されていない、真性糖尿病（１型又は２型）の病歴（＞24ヶ月）を有することを提示しなければならなかった。糖尿病及び高血圧症を有する他に、患者は、彼らの年齢での良好な健康を有する必要があった。病歴及び物理的な試験は、年齢に関して正常な制限内である必要があり、或いは異常である場合は、該調査の見解において臨床的に取るに足らないとみなされる。研究室の試験（差次的なCBC、プロトロンビン及び部分的トロンボプラスチン時間、血小板数、及び尿検査及び血液化学パネル）は正常である必要があり、異常である場合、臨床的に取るに足りないと見なされる。患者は、正常なECGである必要があり、異常である場合、臨床的に取るに足りないと見なされる。
【００８０】
除外基準は、出血及び／又は浸出物によって証明されるような促進的な又は悪性の高血圧、及び／又は検眼鏡の検査におけるうっ血乳頭の存在又は履歴（過去１２ヶ月）を含む。
【００８１】
顔、唇、舌、声門又は喉頭の血管性浮腫の履歴を有する患者は、ACE阻害剤によって処置された場合に、除外した。スクリーニングの際に、弛緩期BP＞114 mm Hg、及び／又は収縮期BP＞200 mm Hgを有する患者は除外した。プラセボのリードイン期間の終わりに、同様の判断を有する患者は、研究におけるさらなる参加からは下ろした。プラセボのリードイン期間の間、徐脈（＜45 bpm）又は静止心拍＞100 bpm の徴候を有する患者は、研究の次の段階に進まず、さらなる参加からむしろ下ろした。
【００８２】
除外基準は、心筋梗塞又は脳血管障害及び、うっ血性心不全、心原性のショック、非-制御不整脈、急性心筋炎又は心外膜炎、著しい弁の又はうっ血性の心疾患及び不安定な狭心症のような臨床的に著しい心臓病態の存在又は病歴（過去６ヶ月）；房室ブロック(第二/第三度)の存在又は証拠、又は洞機能不全症候群、又は他の任意の伝導不全（conduction defect）又は早期興奮症候群を付随する、心房細動又は粗動の存在／病歴を含む異常性；臨床的に著しい胃腸疾患、腎不全（血清クレアチニン＞115 umol/L）、肝臓疾患、又は電解質不均衡（血清カリウム＜3.5又は＞5.3mmol/L、血清ナトリウム＜136-＞145 mmol/L）；気管支喘息又は慢性閉塞性肺疾患の存在；又は研究者の意見で、患者の研究への参加を妨げるか又は結果の可変領域を混乱させ得る、任意の臨床的に著しい随伴性疾患の存在を含む。患者の研究への参加を妨げるか又は結果の可変領域を混乱させ得る、任意の臨床的に著しい随伴性疾患を有する患者は除外された。このプロトコールを開始する前１２ヶ月にアルコール乱用又は違法な薬物使用の履歴のある患者は除外した。末期疾患を有する患者は除外した。腕の外周が＞41 cmである患者は除外した。妊娠中の女性、母乳で育児している女性又は出産可能の可能性がある女性は、適切な避妊を用いねばならなかった。該研究に入る前３０日以内に調査の化合物による治療を受けた患者は除外した。以下の薬物の使用は排除の原因であり、それぞれ、該研究のプラセボリード期間前に安全に中止される必要があり、プロトコールが完成するまで与えないでおく必要がある：全ての利尿薬及び高血圧治療薬（ベータブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、血管拡張薬、ACE阻害剤を含む）、MAO阻害剤、全ての抗不整脈性薬、ジギタリス、メジャートランキライザー、抗うつ剤、シメチジン、コルチコステロイド、及び抗悪性腫瘍薬。患者は、インフォームドコンセントを与えられた。さらなる除外基準は、ビタミンB6のための製品処方情報に表記された禁忌のいずれかである(PDR, 57, 2003:590, 926, 1894, 3221, 3237)。
【００８３】
処方スケジュール-表１は、クリニックによる研究処方のスケジュールを示す。基本的に、全ての患者は、活性な治療のための資格のために、固定された４週間のプラセボリードを完了した。適格の患者は次いで、250 mg/日のP5Pによる処置を開始された。この用量は、用量限定副作用に供される、基本の以後２週間の間、１日１回経口的に投与され、その後、患者は500 mg/日のP5Pの滴定を強制された。再び、500 mg/日の用量レベルでの２週間の処置及び用量限定副作用へ供された後、全ての患者は750 mg/日のP5Pの滴定を強制され、次の２週間、用量限定副作用の非存在下で、この用量レベルを維持された。その後、また、研究の最後の４週間の間、全ての患者はプラセボ投薬で処置された。何れか一人の患者についての総合研究期間は、１２のクリニック来診を伴う、１４週間であった。研究の開始の前に抗脂質薬剤を受けていた患者は、研究の間を通して抗脂質措置を継続した。
【表１】
2008526783.tif 000008
【００８４】
一次効力評価
・規定の間隔で測定された仰臥位の弛緩期の血圧(SUDBP)；
・規定の間隔で測定されたトリグリセリド、総コレステロール、LDLコレステロール、及びHDLレベル。
【００８５】
二次効力評価
・規定の間隔で測定された仰臥位の収縮期血圧(SUSBP)
・規定の間隔で測定された立位の収縮期の及び弛緩期の血圧(STSBP/STDBP)、即時及び遅延。
【００８６】
安全性評価
・物理的な試験、完全な及び短期の；
・研究室評価：CBC、総ビリルビン、クレアチニン、SGOT、SGPT、アルカリホスファターゼ、BUN、血清グルコース、総タンパク質、電解質（ナトリウム、カリウム、及びクロライドを含む）、及び血中脂質を含む血液化学、葉酸及び血清ホモシステインレベル；及び尿検査
・12-リードECG、説明つき；
・有害事象、来診毎に記録；
・同時の薬物療法、来診毎に記録。
【００８７】
有効性評価−一般に、薬物の有効性についての以下の評価を行った。
【００８８】
・仰臥位の収縮期の血圧(SUSBP)
・仰臥位の弛緩期の血圧(SUDBP)
・立位の(IMMEDIATE)収縮期の血圧(STiSBP)
・立位の(IMMEDIATE)弛緩期の血圧(STiDBP)
・立位の(DELAYED、2分間)収縮期の血圧(STdSBP)
・立位の(DELAYED、2分間)弛緩期の血圧(STdDBP)
・トリグリセリドレベル
・総コレステロールレベル
・LDLコレステロールレベル
・HDLコレステロールレベル
投与量措置-全ての患者は日に一回、朝に、朝食の１時間前に処置薬物を受けた。各投与量において、処方された錠剤の数は、水と共に経口でのみ摂取され、以下の投与レベルを与えた：
研究薬物 投与措置
プラセボ  リードイン
1プラセボ錠剤            ＝250 mg P5Pのためのプラセボ、OD（朝）
活性
1  P5P 250 mg錠剤        ＝250 mg P5P、OD（朝）
2  P5P 250 mg錠剤        ＝500 mg P5P、OD（朝）
3  P5P 250 mg錠剤        ＝750 mg P5P、OD（朝）
プラセボ  リードアウト
プラセボ錠剤              ＝250 mg P5Pのためのプラセボ、OD（朝）
【００８９】
研究薬物の第一の用量は、クリニックの職員の監督の下、クリニックにおいて投与した。これまで抗脂質治療を受けている患者は、研究の間、彼らの抗脂質措置を変化させずに継続した。 
治療の期間-各患者は、成功した適格評価後14週間の総合期間の間、プラセボ又は活性治療を投与された。
【００９０】
結果-平均で、P5Pを受けた高血圧性の患者は、血清トリグリセリドレベルが減少した。
【００９１】
表２に示したように、P5P治療を受けた高血圧性糖尿病患者は、平均で、14週の研究期間の終わりに、トリグリセリドレベルが改善した。平均で、P5P治療はトリグリセリドレベルを約22.1％減少した。表３に示したように、P5P治療のトリグリセリドの低下効果は、該研究の開始の前に高いトリグリセリドレベル(＞150mg/dL)を有する患者においてより明白であった。該研究の開始の前に高いトリグリセリドレベルを有した患者において、P5P治療は平均してトリグリセリドレベルを約25.7％低下させた。
【表２】
2008526783.tif 000009
【表３】
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【００９２】
この研究はまた、同時のP5P及びスタチン（statin）治療の効果も調査した。表４に示したように、同時のP5P及びスタチン（statin）治療の全ての患者は一つを除いて、14週間の研究の終わりにトリグリセリドレベルの改善を示した。平均で、同時のP5P及びスタチン治療は、トリグリセリドレベルを約25.2％低下させた。
【表４】
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【００９３】
実施例２：P5P治療は高コレステロール血症のウサギにおけるトリグリセリドレベルを低下させる。
【００９４】
ウサギ高コレステロール血症モデルにおけるP5P単独及びシンバスタチンとの組合せの抗アテローム生成的効果を測定した。アテローム硬化性の病変形成、脂質プロフィール（総コレステロール、LDL、HDL、トリグリセリド及び酸化型のLDL）、ホモシステインレベル及び炎症の種々のマーカー（CRP、IL-1β、IL-6、IFN-γ及びTNF-α）における、P5P及びシンバスタチンの単独及び組合せの効果を比較した。
【００９５】
動物―オスのニュージーランド白ウサギ2.0-3.0 kg。
【００９６】
動物の餌―標準(normo)コレステロールの食餌は、Federated Co-operatives Limited (Saskatchewan)によって製造されたCo-opコンプリートウサギフィードである。2％のコレステロールの食餌は、Purina Mills (USA)によって製造された試験食餌0009459 MRab/2％ Chol 3/16である。
【００９７】
ウサギは、随意に標準コレステロール及び2％コレステロール食餌で飼育した。全ての動物は、血液サンプリングの後に、チモシーキューブを受けた。
【００９８】
研究設計―研究の開始の前に、ウサギを無作為に以下のグループの一つに割り当てる（n＝各グループにつき9）：
グループ1：標準コレステロール食餌(正常)
グループ2：高コレステロール食餌(コントロール)
グループ3：高コレステロール食餌＋P5P 10 mg/kg/日
グループ4：高コレステロール食餌＋シンバスタチン 5 mg/kg/日
グループ5：高コレステロール食餌＋P5P 10 mg/kg/日＋シンバスタチン 5mg/kg/日
このウサギは、標準コレステロール又は高コレステロールの食餌を合計７週間与えられた。標準コレステロールウサギは、鼻腔チューブを介して1 mlのエタノール及び5 mlのRO水で１日１回処置された。高コレステロール動物は、鼻腔チューブを介してP5P (10 mg/kg)、シンバスタチン (5 mg/kg)又はP5P及びシンバスタチンの組合せ (P5P 10 mg/kg; シンバスタチン 5 mg/kg)のいずれかで１日１回処置された。P5Pは、その溶液のpHが約7になるように、5 mlの0.05 N NaOHに溶解した。シンバスタチンは、1 mlの無水エタノールに溶解した。
【表５】
2008526783.tif 000012
【００９９】
0、2、4及び6週目に、ウサギの耳の辺縁の静脈から、５mlの血液を収集した。血液収集の前に、1 mg/kgのアセプロマジン(acepromazine)で動物を鎮静させた。収集に続いて、その血清を分離した。血清は分取(500 μl)され、種々の脂質（総コレステロール、LDL、HDL、トリグリセリド、酸化型LDL）及びサイトカイン（CRP、IL-1β、IL-6、IFN-γ及びTNF-α）をアッセイするために用いられるまで-80℃で凍結した。
【０１００】
７週間後、動物を麻酔し、10 mlの血液を収集した。その動物を安楽死させ、心臓及び胸部大動脈を取り出した。その心臓及び大動脈を、液体窒素中で凍結し、又は氷槽中でエタノールドライして液体窒素で凍結し、又は氷槽でエタノールドライして、分析するまで-80℃で貯蔵した。
【０１０１】
試験物品―P5P（ピリドキサール5’-ホスフェート一水和物）をSigma (P82870)から購入した。シンバスタチンをACIC Fine Chemicals Inc.から得た。２つの試験化合物バイアルが、各動物のために各日に提供された。第１のバイアル（小）は、1 mlの無水エタノールで希釈した。第２のバイアルは、5 mlのRO水又は5 mlの0.05 N NaOHのいずれかで希釈した。各バイアルのための希釈液は、バイアル上で明瞭にマークした。試験溶液は、それらが動物に投与される直前に、各日に新たに調製した。ストックP5Pは、低光線条件下で４℃の冷蔵庫で貯蔵した。シンバスタチンは、製造者の推奨に従って貯蔵した。個々の試験バイアルは、低光線条件下で４℃の冷蔵庫で貯蔵した。
【０１０２】
試験物品  用量、投与経路及び期間―１日１回、合計７週間の間、ウサギに薬物を経口的に処置した。バイアル１(小；1 ml)の内容物がまず動物に与えられ、続いてバイアル２(大；5 ml)の内容物が与えられた。試験化合物処置に続いて5 mlのRO水のチェイサーが与えられた。
【０１０３】
結果―７週間の研究期間の終わりに、高コレステロールの食餌（コントロール）で飼育されたウサギは、通常の食餌（通常）で飼育されたウサギと比較して、血清トリグリセリドレベルの著しい上昇を示した。コントロールウサギの血清トリグリセリドレベルは、通常のウサギで観察された血清トリグリセリドレベルよりも３倍以上高かった（図１を参照）。
【０１０４】
シンバスタチン治療、P5P治療及びシンバスタチン＋P5P組合せ治療は全て、高コレステロール食餌で飼育されたウサギにおける血清トリグリセリドレベルを減少するのに有効であった。シンバスタチン、P5P、及びシンバスタチン＋P5Pで処置されたウサギの血清トリグリセリドレベルは、未処置のコントロールウサギの血清トリグリセリドレベルよりも低かった。
【０１０５】
図２及び表６に示したように、P5P処置は、血清トリグリセリドレベルの減少においてシンバスタチン処置よりもより効果的であることが見出された。P5P処置されたウサギで観察された平均血清トリグリセリドレベルは、通常の食餌で飼育されたウサギで観察された平均血清トリグリセリドレベルと同様であった。７週間の研究期間の終わりに、P5P処置されたウサギで観察された平均血清トリグリセリドレベルは、コントロールウサギで観察されたレベルの約1/3であった。比較において、シンバスタチン処置されたウサギの平均血清トリグリセリドレベルは、コントロールウサギで観察されたレベルの約1/2であった。シンバスタチンをP5Pと組合せることは、P5P単独で観察されたものと同様の血清トリグリセリドレベルの減少を生じた。
【表６】
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【０１０６】
実施例３−フェーズII臨床研究：高血圧性糖尿病患者におけるP5Pとリシノプリル治療の有効性
目的−フェーズII臨床研究は、２型糖尿病を有する高血圧の患者の血圧及び代謝機能におけるリシノプリルと組合せたピリドキサール-5’-ホスフェートの効果を測定するために行われた。
【０１０７】
研究設計の概要−フェーズII研究は、１日に１回与えられる(QD)、１日の総投与量100、300又は1000 mg、単独で及び20 mgのリシノプリルと組合せて、薬物、P5P BIDのプラセボ-コントロールされた比較の研究のための、ランダム化、パラレルグループ、クロスオーバー、二重盲検であった。血圧降下薬及びリシノプリルの代謝キャリーオーバー効果に対して保護するために、全ての患者を２つの異なる治療順序にランダム化した。第一の治療順序にランダム化された患者は、リシノプリル20 mg及びP5P（又はプラセボ）による８週間の治療を受け、次いで、P5P単独（又はプラセボ）による８週間の治療を受ける。第二の治療順序にランダム化された患者は、P5P単独による８週間の治療を受け、次いで、リシノプリル 20 mg及びP5P（又はプラセボ）による８週間の治療を受ける。各治療順序において、全ての患者は、予め特定された異なる投与量のP5Pにランダム化された。
【０１０８】
座位及び立位のBPの平均値の谷（trough）は各来診者で測定した。２４時間の通院のBPモニタリング(ABPM)は、ランダム化の前の来診２（洗い出し期間）に、及び、活性治療の８週（来診５）及び１６週（来診８）後に行った。研究室試験は、スクリーニング（来診１）、ランダム化（来診２）の前、２週目（来診３ａ）、８週目（来診５）、１０週目（来診６ａ）、及び１６週（来診８）目において行った。
【０１０９】
物理的な試験及び心電図は、スクリーニング（来診１）に及び研究の終わり（来診８）において行った。
【０１１０】
ランダム化後常に平均値の谷SiSBP＞180mmHgを有する患者は、２４時間以内に繰り返し測定された。引き続く来診で平均値の谷SiSBPが＞180mmHgである場合、該患者は該研究を中止され、適切な治療を開始された。
【０１１１】
研究の間に常に平均値の谷SiDBP＞110mmHgの患者は、２４時間以内に測定を繰り返し行った。平均値の谷SiDBPが＞110mmHgのままであった場合、該患者は研究を中止され、適切な治療が開始された。
【０１１２】
ランダム化後４週間、平均値の谷SiSBPが＞160 mm Hgの患者は、４８時間以内に繰り返し測定された。来診後、平均値の谷SiSBPが＞160mmHgであった場合、該患者は研究を中止され、適切な治療が開始された。それらの患者は、安全性評価の一部であった。
【０１１３】
ランダム化後４週間、105 mm Hgの平均値の谷SiDBPを有する患者は、４８時間以内に繰り返し測定された。続く来診で平均値の谷SiDBPが＞105mmHgであった場合、該患者は研究を中止され、適切な治療が開始された研究を中止され、適切な治療が開始された。
【０１１４】
治療プラン−２〜４週の洗い出し（ベースライン）期間：患者は、製造者のラベルの規格に従って、それらの現在の血圧降下薬剤を中断するための適切な方法(中断又は減少)を指示された。それまでに患者の現在の血圧降下薬治療が減少されることが必要である場合、研究者はランダム化の前の対応する時系列に応じる。事前の治療の任意の減少の例外があった場合、他の血圧降下薬剤は洗い出し期間の間に該患者に与えられない。患者は、スルホニル尿素(トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド及び第二世代のグリブリド、グリピジド（glipizide）、グリメピリド（glimepiride)）、D-フェニルアラニン誘導体、メトホルミン、チアゾリジンジオン、アカルボース、ミグリトール、及び／又はインスリンによる現在の任意の糖尿病治療を研究の間を通して継続する。患者は、洗い出し期間の間、１日２回摂取すべきプラセボを受ける。標準的な糖尿病薬剤は、研究の間を通して維持された。洗い出し期間の持続期間は、患者の血圧が任意の血圧降下薬剤の除去後に安定化されるか否かを考慮に入れた研究者の裁量で、２〜４週であった。
【０１１５】
活性（研究）投薬期間：洗い出し期間後、適格な患者を、１６週の治療の２つの連続順序の一つにランダム化する。
【０１１６】
０〜８週：治療期間（P5P単独（又はプラセボ）又はP5P（又はプラセボ）及びリシノプリル）
８〜１６週：治療期間（P5P単独（又はプラセボ）又はP5P（又はプラセボ）及びリシノプリル）
研究グループ−患者は４つのグループの一つにランダム化される：
グループA)
順序１  プラセボ及び次いでプラセボ＋リシノプリル 20 mg
順序2  プラセボ＋リシノプリル 20 mg及び次いでプラセボ単独
グループB)
順序1  P5P 100 mg及び次いでP5P 100 mg＋リシノプリル 20 mg
順序2  P5P 100 mg＋リシノプリル 20 mg及び次いでP5P 100 mg単独
グループC)
順序1  P5P 300 mg及び次いでP5P 300 mg＋リシノプリル 20 mg
順序2  P5P 300 mg＋リシノプリル 20 mg及び次いでP5P 300 mg単独
グループD)
順序1  P5P 1000 mg及び次いでP5P 1000 mg＋リシノプリル 20 mg
順序2  P5P 1000 mg＋リシノプリル 20 mg及びP5P 1000 mg単独
【０１１７】
全ての投薬は洗い出し及び治療期間の間、各日、同じ時間に行った：
P5P/プラセボ：朝に投与：7:00 am〜11:00 am
夜に投与：7:00 pm〜11:00 pm
リシノプリル：7:00 am〜11:00 am（P5P/プラセボの朝の投与と共に）
【０１１８】
クリニック来診の日、朝用の全ての研究薬物は、予定された全ての研究パラメーターの完了後に摂取される。
【０１１９】
効力測定−血圧は、良好な状態に維持された(標準的な水銀、Bp-Thru, Omron)、血圧の測定に用いられる血圧計を用いて測定された。ケアは厳格で詳細なプロトコールを支持することによって、測定を標準化するために行われた。
【０１２０】
他の効力終点−分析効力測定は、代謝機能（インスリン血症、空腹時血清グルコース、糖化されたヘモグロビン、LDL、HDL、非-HDL及びトリグリセリド）、内皮機能（ICAM-1、VCAM-1、E-セレクチン及びアルブミン尿）、腎臓機能（クレアチニン、糸球小体濾過速度）、CRP及びホモシステインのマーカーを含め、来診2、5及び8で、血液サンプル採取を行った。サンプルは、分析のために中央研究所に送った。
【０１２１】
結果−表７に示したように、300mg及び1000mg 用量のP5Pを受けた糖尿病性高血圧患者は平均で、血清トリグリセリド (TG)、低密度脂質(LDL)、非-HDL及び総コレステロール(TC)レベルを減少した。
【０１２２】
図３及び４及び表７に示したように、ベースラインで上昇したトリグリセリド(TG)レベル(＞1.7 mmol/L)を有する高血圧性糖尿病患者は、300 mgのP5Pを受けた患者のためのベースラインに対して約0.70 mmol/Lの血清TGレベルの減少、及び、1000 mgのP5Pを受けた患者のためのベースラインに対して約0.56 mmol/Lの血清TGレベルの減少を示した。
【０１２３】
表７に示したように、P5P治療はまた、300 mg又は1000 mgのP5Pを受けた患者について、0.27 mmol/L (プラセボ矯正された)の平均減少の、血清LDLレベルにおける減少をもたらした。上昇したLDLレベル(＞2.59 mmol/L)を平均で有する患者において、300 mgのP5Pを受けた患者は、約0.41 mmol/Lの血清LDLレベルの減少を示し、1000 mgのP5P を受けた患者は、約0.53 mmol/Lの血清LDLレベルの減少を示した。
【０１２４】
表７に示したように、P5P治療はまた、総血清コレステロール(TC)レベルの減少をももたらす。平均で、上昇したTCレベル(＞5.15 mmol/L)を有する患者において、300 mgのP5Pを受けた患者は、約0.91 mmol/L (プラセボ矯正した)の血清TCレベルの減少を示し、また、1000 mgのP5Pを受けた患者は、約1.03 mmol/L (プラセボ矯正した)の血清TCレベルの減少を示した。
【０１２５】
表７に示したように、該治療はまた、非-HDLにおける減少をももたらした。ベースラインで非-HDL＞3.34 mmol/Lの患者において、300 mgの患者のためのベースラインと比較して0.68 mmol/Lの非-HDLの減少があった。1000 mgを受けた非-HDL 3.34 mmol/Lの患者については、ベースラインに対して0.71 mmol/Lの減少であった。
【表７】
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【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】図１は、７週間にわたってシンバスタチン治療、ピリドキサール-5’-ホスフェート(P5P)治療、及びシンバスタチン＋P5P組合せ治療を処置されたウサギの血清トリグリセリドレベルを比較した棒グラフである。
【図２】図２は、７週間のシンバスタチン治療、P5P治療、又はシンバスタチン＋P5P組合せ治療の後の、ウサギの平均血清トリグリセリドレベルを比較した棒グラフである。
【図３】図３は、１６週のP5Pとリシノプリルの組合せ治療の後の、糖尿病性高血圧患者における平均血清トリグリセリドレベルを比較した棒グラフである。
【図４】図４は、１６週のP5Pとリシノプリルの組合せ治療後の、糖尿病性高血圧患者における血清トリグリセリドレベルにおける平均減少を比較した棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2008526783.tif 000024
2008526783.tif 000025
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