(57)【要約】  本発明は、新規のβセクレターゼ阻害剤および、アルツハイマー病を治療する方法を含む、その使用方法を提供する【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で表される化合物：
【化１】
2008513497.tif 000050
［式中、nは整数0〜5であり、
R1、R3、R4、R5は独立して-NR29R30、-OR31、-C(O)R32、-S(O)tR32、-N3、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、アミノ酸側鎖、または-L6-Yであり、
R29は-C(O)R33、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであり、
R32は-NR34R35、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであり、
R34は独立して-NR36R37、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであり、もしR1、R3、R4、またはR5が-S(O)tR32であれば、R34 は-NR36R37でなく、
R30、R31、R33、R35、R36、およびR37は独立して水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから選択され、
tは0〜2の整数であり；
R2およびR11は独立して水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yであり；
R10AおよびR10Bは独立して水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yであり、もしnは1であれば、R10AはR2と結合して置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールを形成していてもよく；
L2はある結合、-C(O)-、-O(CH2)k-、-C(O)NR6-、-NH-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンであり、記号kは0〜5の整数であり、R6は水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであり；
L3はある結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR7-、-N(R7)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、-NR7-C(O)-O-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンであり、もしR3が-NR29R30であれば、L3は-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、または -NR7-C(O)-O-でなく、もしR3がOR31であれば、L3は-O-,-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、または -NR7-C(O)-O-でなく、もしR3が-C(O)R32、-S(O)tR32、または-N3であれば、L3はある結合、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンであり、
R7およびR8は独立して、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであり；
L1およびL4は独立してある結合、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンであり；
L5はある結合、-C(O)-、-C(O)NH-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンであり、もしR5が-C(O)R32、-S(O)tR32、または-N3であれば、L5はある結合、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンであり、Yは担体部分であり；そして
L6はある結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR26-、-C(O)NHR27-、-S(O)2NHR28-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレン、またはペプチド性のリンカーであり、
R26、R27、および R28は独立して置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または 置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから選択される］。
【請求項２】
整数nは0〜2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR4は独立して水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC5〜C7シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR4は独立して置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR4は独立して置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R1は置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または置換されたもしくは無置換のC1〜C8アルキルであり；そして
R4は置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または置換されたもしくは無置換のC1〜C8アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R1は
(a)無置換のアリール；
(b)無置換のヘテロアリール；
(c)ハロゲンにより置換されたアリール；
(d)ハロゲンにより置換されたヘテロアリール；または
(e)ハロゲン、無置換のアリール、ハロゲンにより置換されたアリール、無置換のヘテロアリール、もしくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールにより置換されたC1〜C20アルキル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R4は
(a)無置換のアリール；
(b)無置換のヘテロアリール；
(c)ハロゲンにより置換されたアリール；
(d)ハロゲンにより置換されたヘテロアリール；または
(e)ハロゲン、無置換のアリール、ハロゲンにより置換されたアリール、無置換のヘテロアリール、またはハロゲンにより置換されたヘテロアリールにより置換されたC1〜C20アルキル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R1は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであり；そして
R4は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R1は置換されたもしくは無置換のフェニル、または置換されたもしくは無置換のピリジニルにより置換されたC1〜C5アルキルであり；そして
R4は無置換のC1〜C8アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R1は無置換のフェニル；無置換のピリジニル；またはハロゲン、OR1A、もしくは無置換の(C1〜C5)アルキルにより置換されたフェニルにより置換されたC1〜C5アルキルでありR1Aは水素または無置換の(C1〜C5)アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R1は無置換のフェニル、無置換のピリジニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、または3-クロロ-4-メトキシフェニルにより置換されたメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
R1は-CH2-CH(CH3)-CH3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R4はメチルまたはエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
L2はある結合、-C(O)-、-O-(CH2)k-、-C(O)NR6-、-NH-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり、kは0〜5の整数であり、そして
R6は水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換のC5〜C7シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであり；そして
R2は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
L2はある結合、-C(O)-、-C(O)NR6-、-C(O)O-、-S(O)2-、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり、R6は水素または置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルであり；そして
R2は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R2は
(a)無置換のアリール；
(b)無置換のヘテロアリール；
(c)ハロゲンもしくは無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたアリール；
(d)ハロゲンもしくは無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたヘテロアリール；または
(e)ハロゲンにより置換されたC1〜C20アルキル、無置換のアリール、ハロゲンにより置換されたアリール、無置換のヘテロアリール、もしくはハロゲンにより置換されたヘテロアリール
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
L2は-C(O)-、-C(O)NR6-、-C(O)O-、または-S(O)2-であり、R6は水素または無置換のC1〜C20アルキルであり；
R2は無置換のC1〜C20アルキル、無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または無置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
L2は-C(O)-、-C(O)NR6-、-C(O)O-、または-S(O)2-であり、R6は水素または無置換のC1〜C4アルキルであり；そして
R2は無置換のC1〜C4アルキル、無置換のフラニル、無置換のフェニル、無置換のピリジニル、無置換のチアゾリル、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルにより置換されたフラニル、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルにより置換されたフェニル、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルにより置換されたピリジニル、または置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルにより置換されたチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
R2は無置換のC1〜C4アルキル、無置換のフラニル、無置換のフェニル、無置換のピリジニル、無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたフラニル、無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたフェニル、無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたピリジニル、または無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたチアゾリルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R2は無置換のC1〜C4アルキル、無置換のフラニル、無置換のフェニル、無置換のピリジニル、無置換のC1〜C4アルキルにより置換されたフラニル、無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたフェニル、無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたピリジニル、または無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたチアゾリルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
L3はある結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR7-、-N(R7)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、-NR7-C(O)-O-、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり、
R7およびR8は独立して水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC5〜C7シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
L3は置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
L3は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
L3はオキソ、もしくは無置換のC1〜C20アルキルにより置換されたC1〜C20アルキレン；または
オキソ、もしくは無置換のC1〜C20アルキルにより置換された2〜20員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
L3-R3は式：
-(CH2)m-L3A-C(O)-L3B-L3C-R3,
［式中、mは0〜10の整数であり；
L3Aはある結合、-N(R12)-、-O-、または-C(R13)(R14)-であり、
R12は水素、または無置換のC1〜C20アルキルであり；
R13およびR14は独立して水素、無置換のC1〜C20アルキル、-OR15、または-NR16R17であり、
R15、R16およびR17は独立して水素または無置換のC1〜C20アルキルであり；
L3Bはある結合、-N(R18)-、-C(R19)(R20)-、または-O-であり、
R18は水素、または無置換のC1〜C20アルキルであり；
R19およびR20は独立して水素、無置換のC1〜C20アルキル、-OR21、または-NR22R23、-OR21により置換されたC1〜C20アルキル、またはN3であり、
R21、R22およびR23は独立して水素、または無置換のC1〜C20アルキルであり；そして
L3Cはある結合、無置換のC1〜C20アルキレン、または無置換の2〜20員のヘテロアルキレンである］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
R3は置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または 置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであり、
mは0であり、
L3Aは-N(R12)-であり、
L3Bは-C(R19)(R20)-であり、
L3Cは無置換の C1-C5 アルキレンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R12は水素であり、
R19は水素であり、そして
L3Cはメチレンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R3は置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または 置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであり、
mは1であり、
L3Bは-N(R18)-であり、そして
L3Cは無置換のC1〜C5アルキレンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
R18は水素であり、そして
L3Cはメチレンである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
L3-R3は
-NH-C(O)-CHR19-CH2-R3；
-NH-C(O)-O-CH2-R3；
-NH-C(O)-NH-CH2-R3；
-CH2-C(O)-NH-CH2-R3；
-CH2-C(O)-CHR19-CH2-R3；
-CH2-C(O)-O-CH2-R3；または
-O-C(O)-NH-CH2-R3である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
R3は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC5〜C7シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
R3は置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
R3は置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
R3は置換されたもしくは無置換の5員のヘテロアリール、または置換されたもしくは無置換の5員のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
R3は、無置換のヘテロアリール；
無置換のヘテロシクロアルキル；
ハロゲン、-CF3、-OH、-NH2、-CN、無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換されたヘテロアリール；または
オキソ、または無置換のC1〜C20アルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
R3は無置換のアリール；無置換のヘテロアリール；ハロゲンにより置換されたアリール；ハロゲンにより置換されたヘテロアリール；またはハロゲンにより置換されたC1〜C20アルキル、無置換のアリール、ハロゲンにより置換されたアリール、無置換のヘテロアリール、またはハロゲンにより置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
R3は置換されたもしくは無置換のピラゾリル、置換されたもしくは無置換のフラニル、置換されたもしくは無置換のイミダゾリル、置換されたもしくは無置換のイソオキサゾリル、置換されたもしくは無置換のオキサジアゾリル、置換されたもしくは無置換のオキサゾリル、置換されたもしくは無置換のピロリル、置換されたもしくは無置換のピリジル、置換されたもしくは無置換のピリミジル、置換されたもしくは無置換のピリダジニル、置換されたもしくは無置換のチアゾリル、置換されたもしくは無置換のトリアゾリル、置換されたもしくは無置換のチエニル、置換されたもしくは無置換のジヒドロチエノ-ピラゾリル、置換されたもしくは無置換のチアナフテニル、置換されたもしくは無置換のカルバゾリル、置換されたもしくは無置換のベンズイミダゾリル、置換されたもしくは無置換のベンゾチエニル、置換されたもしくは無置換のベンゾフラニル、置換されたもしくは無置換のインドリル、置換されたもしくは無置換のキノリニル、置換されたもしくは無置換のベンゾトリアゾリル、置換されたもしくは無置換のベンゾチアゾリル、置換されたもしくは無置換のベンゾオキサゾリル、置換されたもしくは無置換のベンズイミダゾリル、置換されたもしくは無置換のイソキノリニル、置換されたもしくは無置換のイソインドリル、置換されたもしくは無置換のアクリジニル、置換されたもしくは無置換のベンゾイソオキサゾリル、または置換されたもしくは無置換のジメチルヒダントインである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
R3は置換されたもしくは無置換のピラゾリル、置換されたもしくは無置換のオキサゾリル、置換されたもしくは無置換のチアゾリル、または 置換されたもしくは無置換のフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
R3は置換されたもしくは無置換の1-ピラゾリル、置換されたもしくは無置換の4-オキサゾリル、置換されたもしくは無置換の2-オキサゾリル、置換されたもしくは無置換の2-チアゾリル、または置換されたもしくは無置換の2-フラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
R3は、無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換された1-ピラゾリル；
無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換された4-オキサゾリル；
無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換された2-オキサゾリル；
無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換された2-チアゾリル；または
無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換された2-フラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
R3は、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜6員のヘテロアルキルにより置換された1-ピラゾリル；
無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜6員のヘテロアルキルにより置換された4-オキサゾリル；
無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜6員のヘテロアルキルにより置換された2-オキサゾリル；
無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜6員のヘテロアルキルにより置換された2-チアゾリル；または
無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜6員のヘテロアルキルにより置換された2-フラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
R3は、無置換のC1〜C5アルキルにより置換された1-ピラゾリル；
無置換のC1〜C5アルキルにより置換された4-オキサゾリル；
無置換のC1〜C5アルキルにより置換された2-オキサゾリル；
無置換のC1〜C5アルキルにより置換された2-チアゾリル；または
無置換のC1〜C5アルキルにより置換された2-フラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
R3は、無置換のC1〜C5アルキルにより3位、5位、または3および5位において置換された1-ピラゾリル；
無置換のC1〜C5アルキルにより2位、5位、または2および5位において置換された4-オキサゾリル；
無置換のC1〜C5アルキルにより4位において置換された2-オキサゾリル；
無置換のC1〜C5アルキルにより4位において置換された2-チアゾリル；または
無置換のC1〜C5アルキルにより5位において置換された2-フラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
L5はある結合、-C(O)-、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり；そして
R5は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC5〜C7シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の5〜7員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
L5はある結合、-C(O)-、置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜10員のヘテロアルキレンであり；そして
R5は置換されたもしくは無置換のC1〜C10 アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜10員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC5-C7シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の5〜7員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換の2〜10員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
L5は、ある結合；
無置換のC1〜C10アルキレン；
無置換の2〜10員のヘテロアルキレン；
オキソ、無置換のC1〜C10アルキル、または無置換の2〜10員のヘテロアルキルにより置換されたC1〜C10アルキレン；または
オキソ、無置換のC1〜C10アルキル、または無置換の2〜10員のヘテロアルキルにより置換された2〜10員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
L5は、ある結合；
無置換のC1〜C10アルキレン；
無置換の2〜10員のヘテロアルキレン；
オキソまたは無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたC1〜C10アルキレン；または
オキソまたは無置換のC1〜C10アルキルにより置換された2〜10員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
-L5-R5は式：
-(C(R24)(R25))q-C(O)-NH-R5
［式中、qは0〜5の整数であり；そして
R24およびR25は独立して水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜10員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC5〜C7シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、または置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
R5は-NR29R30であり、
R24、R25、R29、およびR30は独立して水素および置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキルから選択され、そして
qは1または2である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
R25、R29、およびR30は独立して無置換のC1〜C5アルキルであり、そしてR24は水素である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
R5は-S(O)tR32であり、
tは2であり、
R32は置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキルであり、そして
L5は置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
R32は無置換のC1〜C5アルキルであり、そしてL5は無置換のC1〜C5アルキレンである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
R24およびR25は独立して水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキル、置換されたもしくは無置換のC5〜C7シクロアルキル、または置換されたもしくは無置換のアリールである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５５】
R24は水素であり；そして
R25は
(a)無置換のC1〜C10アルキル、または
(b)無置換のC5〜C7シクロアルキル、無置換のアリール、C1〜C5無置換のアルキルにより置換されたC5〜C7シクロアルキル、またはC1〜C5無置換のアルキルにより置換されたアリールである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５６】
R24は水素であり；そしてR25は無置換のC1〜C10アルキルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５７】
R5は無置換のアリール；無置換のヘテロアリール；ハロゲンにより置換されたアリール；ハロゲンにより置換されたヘテロアリール；またはハロゲンにより置換されたC1〜C20アルキル、無置換のアリール、ハロゲンにより置換されたアリール、無置換のヘテロアリール、またはハロゲンにより置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
R5は、無置換のC1〜C10アルキル；無置換の2〜10員のヘテロアルキル；無置換のC5〜C7シクロアルキル；無置換の5〜7員のヘテロアルキル；無置換の2〜10員のヘテロシクロアルキル；無置換のアリール；無置換のヘテロアリール；
-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換されたC1〜C10アルキル；
-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換された2〜10員のヘテロアルキル；
-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換されたC5〜C7シクロアルキル；
-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換された5〜7員のヘテロシクロアルキル；
-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換されたアリール；または
-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
R5は無置換のC1〜C10アルキル；または
-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
R5は無置換のC1〜C5アルキル；無置換のピリジニル；または
無置換のC1〜C5アルキルにより置換されたピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
R11は水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
R11は水素、無置換のC1〜C20アルキル、無置換の2〜20員のヘテロアルキル、ハロゲンにより置換されたC1〜C20アルキル、またはハロゲンにより置換された2〜20員のヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
R11は水素、無置換のC1〜C20アルキル、無置換の2〜20員のヘテロアルキル、フッ素または塩素により置換されたC1〜C20アルキル、またはフッ素または塩素により置換された2〜20員のヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
R36とR37は水素または置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
R36とR37は水素または無置換のC1〜C5アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
L6はある結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR26-、-C(O)NHR27-、-S(O)2NHR28-、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーであり、
R26、R27、およびR28は独立して置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜8員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
R1、R2、R3、R4、R5、R10A、R10B、およびR11から選択される0、1、2、または3個の基は-L6-Yである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
R1、R2.R3、R4、R5、R10A、R10B、およびR11のうちの0、または1個の基は-L6-Yである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６９】
R1、R2.R3、R4、R5、R10A、R10B、およびR11は-L6-Yでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項７０】
Yはペプチジル担体部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】
上記ペプチジル担体部分は上記化合物を哺乳動物の血液脳関門を横切って輸送することができる、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
上記ペプチジル担体部分は血液脳関門レセプターと結合することができる、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
上記ペプチジル担体部分はHIV tatタンパク質、オリゴ-D-アルギニン残基を含有するペプチド、抗体、または抗体フラグメントから誘導される、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７４】
それを必要とする被験者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、上記被験者に請求項１に記載の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる上記方法。
【請求項７５】
メマプシン2 β-セクレターゼ活性を低下させる方法であって、メマプシン2 β-セクレターゼを請求項１に記載の化合物の有効量と接触させるステップを含んでなる上記方法。
【請求項７６】
上記メマプシン2 β-セクレターゼを細胞内で接触させる、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
メマプシン2 β-セクレターゼ活性をメマプシン1β-セクレターゼ活性と比較して選択的に低下させる方法であって、メマプシン2 β-セクレターゼを請求項１に記載のいずれか1つの化合物の有効量と、メマプシン1β-セクレターゼの存在のもとで、接触させるステップを含んでなる上記方法。
【請求項７８】
メマプシン2 β-セクレターゼ活性をカテプシンD活性と比較して選択的に低下させる方法であって、メマプシン2 β-セクレターゼを請求項１に記載のいずれか1つの化合物の有効量と、カテプシンDの存在のもとで、接触させるステップを含んでなる上記方法。
【請求項７９】
メマプシン2 β-セクレターゼ活性をメマプシン1β-セクレターゼ活性およびカテプシンD活性と比較して選択的に低下させる方法であって、メマプシン2 β-セクレターゼを請求項１に記載のいずれか1つの化合物の有効量と、メマプシン1β-セクレターゼおよびカテプシンDの存在のもとで、接触させるステップを含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は2004年9月17日出願した米国仮出願第60/611,029号の優先権を主張し、上記出願は本明細書に参照によりその全てがあらゆる目的のために組み入れられる。
【０００２】
連邦支援研究または開発下に行われた発明に対する権利についての表明
本発明は、全体または一部が、National Institutes of Healthの助成AG−18933およびAI−38189により援助された。政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
発明の背景
アルツハイマー病は、ヒトにおける進行性痴呆であって、特に、記憶喪失、混同および失見当識を生じる。アルツハイマー病は、老年痴呆の大部分を占め、成人の主要な死因である（Anderson, R. N., Natl. Vital Stat. Rep. 49:1-87 (2001)、この文献の教示は本明細書にその全てが組み入れられる）。組織学的に言えば、アルツハイマー病に罹った人の脳は、細胞内神経原線維の歪みおよび老人斑により特徴付けられ、この老人斑は、アミロイドタンパク質コアをもつ顆粒または糸状の銀親和性塊から構成され、主として、脳内のβ-アミロイドタンパク質（Aβ）の蓄積が原因である。Aβの蓄積は、この疾患の病原および進行に一定の役割を果たし（Selkoe, D.J., Nature 399: 23-31 (1999)）、そしてアミロイド前駆体タンパク質（APP）のタンパク質分解断片である。APPは、最初はβ−セクレターゼにより、続いてγ−セクレターゼにより切断されて、Aβを生成する（Lin, X.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:1456-1460 (2000); De Stropper, B.ら, Nature 391:387-390 (1998)）。
【０００４】
アルツハイマー病を治療するための有効な化合物および方法を開発する必要がある。本発明はこの必要性および他の必要性を果たすものである。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明は、新規のβ-セクレターゼ阻害剤およびアルツハイマー病を治療する方法を含むその使用方法を提供する。
【０００６】
一態様において、本発明は式：
【化１】
2008513497.tif 000002
【０００７】
で表されるβ-セクレターゼ阻害剤化合物を提供する
式(I)において、nは整数0〜5である。
【０００８】
R1、R3、R4、R5は独立して-NR29R30、-OR31、-C(O)R32、-S(O)tR32、-N3、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、アミノ酸側鎖、または-L6-Yであり、記号tは整数0〜2である。
【０００９】
R29は-C(O)R33、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。
【００１０】
R32は-NR34R35、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。
【００１１】
R34は独立して-NR36R37、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。R1、R3、R4、またはR5が-S(O)tR32であれば、R34は-NR36R37でない。
【００１２】
R30、R31、R33、R35、R36、およびR37は独立して水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから選択される。
【００１３】
R2とR11は独立して水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yである。
【００１４】
R10AとR10Bは独立して水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yから選択され、R10Aは任意にR2と結合して置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールを形成する。
【００１５】
L2はある結合、-C(O)-、-O(CH2)k-、-C(O)NR6-、-NH-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンであり、R6は水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから選択される。記号kは0〜5の整数を表す。
【００１６】
L3はある結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR7-、-N(R7)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、-NR7-C(O)-O-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンであり、R7とR8は独立して、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。
【００１７】
L5はある結合、-C(O)-、-C(O)NH-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンである。Yは担体部分である。
【００１８】
L6はある結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR26-、-C(O)NHR27-、-S(O)2NHR28-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーから選択される。R26、R27、およびR28はそれぞれ独立して次から選択される：置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリール］
で表される化合物を提供する。
【００１９】
本発明の他の態様においては、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物は、β-セクレターゼ阻害剤の非存在のもとにおける、それぞれ、メマプシン2 β-セクレターゼ活性、メマプシン2 β-セクレターゼ基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解、およびβ-アミロイドタンパク質の蓄積の量と比較して、メマプシン2 β-セクレターゼ活性を低下させ、メマプシン2 β-セクレターゼ基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低下させ、および／またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積を低下させる方法に利用することができる。
【００２０】
他の態様においては、本発明は、本発明のメマプシン2 β-セクレターゼ阻害剤化合物または製薬上許容される担体と組み合わせたメマプシン2 β-セクレターゼ阻害剤化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明の他の態様においては、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物は、β-セクレターゼ活性、β-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ-アミロイドタンパク質蓄積に関連する疾患または症状の治療に使うことができる。典型的には、哺乳動物の上記疾患または症状を治療する。例示の実施形態においては、上記疾患はアルツハイマー病である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
略語と定義
本明細書に使用される略語は、化学および生物学の技術分野で慣用される意味を有する。
【００２３】
置換基がその慣用化学式により左から右へ書かれて規定された場合、その置換基はその構造を右から左へ書くことにより得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば-CH2O-は-OCH2-と同じである。
【００２４】
用語「アルキル」はそれ自体によりまたは他の置換基の一部分として、特に断らない限り、直鎖（すなわち非分枝）もしくは分枝鎖またはそれらの組み合わせを意味し、それらは全飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよく、そして記載された炭素原子数（すなわちC1〜C10は1〜10個の炭素を意味する）を有する２価および多価の基を含みうる。飽和炭化水素基の例としては、限定されるものでないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-へプチル、n-オクチルの同族体および異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は１以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、限定されるものでないが、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびに高級（higher）同族体および異性体が挙げられる。
【００２５】
用語「アルキレン」はそれ自体によりまたは他の置換基の一部分としてアルキルより誘導された二価の基を意味し、限定されるものでないが、-CH2CH2CH2CH2-で例示される。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は1〜24個の炭素原子を有し、本発明では10個以下の炭素原子を有するこれらの基が好ましい。「低級（lower）アルキル」または「低級アルキルレン」は、一般的に8個以下の炭素原子を有するより短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００２６】
用語「ヘテロアルキル」はそれ自体によりまたは他の用語と組み合わせて
特に断らない限り、少なくとも1個の炭素原子およびO、N、P、SiおよびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環式炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味し、その場合、窒素と硫黄原子は任意に酸化されていてもよくかつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子O、N、PおよびSならびにSiはヘテロアルキル基のいずれかの内部位置にまたはアルキル基がその分子の残部と結合している位置に存在してもよい。例としは、限定されるものでないが、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3、および-CNが挙げられる。例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3のように、2個以下のヘテロ原子が継続していてもよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」はそれ自体によりまたは他の置換基の一部分としてヘテロアルキルから誘導された二価の基を意味し、例示すると、限定されるものでないが、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-である。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は鎖端末の片方または両方を占めてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらになお、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の方向は連結基が書かれた式中の方向により限定されるものでない。例えば、式-C(O)2R'-は-C(O)2R'-および-R'C(O)2-の両方を表す。上記のように、本明細書に使用されるヘテロアルキル基には、分子の残部とヘテロ原子を介して結合しているこれらの基、例えば-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R''、-OR'、-SR'、および／または-SO2R'が含まれる。「ヘテロアルキル」に続いて具体的なヘテロアルキル基、例えば-NR'R''などの呼称が挙げられた場合、用語ヘテロアルキルと-NR'R''は重複またはお互いに排他的でないと解釈しうる。具体的なヘテロアルキル基はむしろ、明確にするために挙げられたのである。従って、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において-NR'R''などの具体的なヘテロアルキル基を排除すると解釈してはならない。
【００２７】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体によりまたは他の用語と組み合わせて、特に断らない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表す。さらにヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子はヘテロ環が分子の残部と結合している位置を占めてもよい。シクロアルキルの例としては、限定されるものでないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるものでないが、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」はそれぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから誘導される二価の基を意味する。
【００２８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体によりまたは他の置換基の部分として、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ(C1〜C4)アルキル」は、限定されるものでないが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００２９】
用語「アリール」は、特に断らない限り、単環またはお互いに縮合または共有結合した多環（好ましくは1〜3個の環）であってもよいポリ不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を意味し、その場合、窒素と硫黄原子は任意に酸化されていて、かつ窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロアリール基は炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部と結合していてもよい。アリールおよびヘテロアリール基の限定されない例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが挙げられる。以上記載したアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、下記の許容される置換基からなる群より選択される。「アリレン」および「ヘテロアリレン」は、それぞれアリールおよびヘテロアリールから誘導される二価の基を意味する。
【００３０】
簡略化のため、他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は上記アリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。このように、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基と結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、上記アルキル基には、炭素原子（例えば、メチレン基など）が、例えば、酸素原子により置き換えられたアルキル基が含まれる（例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど）。
【００３１】
本明細書に使用される用語「オキソ」は炭素原子と二重結合している酸素を意味する。
【００３２】
本明細書に使用される用語「アルキルスルホニル」は、式-S(O2)-R'［式中、R'は先に定義したアルキル基である］で表される部分を意味する。R'は定義した数の炭素（例えば「C1〜C4アルキルスルホニル」）を有しうる。
【００３３】
上記用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）は、示された基の置換されたおよび無置換の両方の型を含むことを意味する。それぞれのタイプの基に対する好ましい置換基を以下に記載する。
【００３４】
アルキルおよびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）に対する置換基は、限定されるものでないが、0〜(2m'+1)の範囲の数の-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R'")=NR""、-NR-C(NR'R")=NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2から選択される1個以上の様々な基であってもよく、ここで、m'はかかる基の炭素原子の全数である。R'、R"、R"'およびR""はそれぞれ好ましくは独立して、水素、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール（例えば、1〜3個のハロゲンにより置換されたアリール）、置換されたもしくは無置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を意味する。本発明の化合物が１以上のR基を含むときは、例えば、１以上のこれらの基が存在すると、それぞれのR基はそれぞれR'、R"、R'"およびR""基であるとして独立して選択される。R'とR"が同じ窒素原子と結合しているとき、それらは窒素原子と一緒に4-、5-、6-、または7-員の環を形成してもよい。例えば、-NR'R"は、限定されるものでないが、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを意味する。以上の置換基の考察から、当業者は、用語「アルキル」が水素以外の基と結合した炭素原子を含む基、例えばハロアルキル（例えば、-CF3および-CH2CF3）およびアシル（例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など）を含むことを意味するのを理解しうる。
【００３５】
アルキル基に対して記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基に対する置換基は様々であり、そして例えば、ハロゲン、-OR'、-NR'R"、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R'")=NR""、-NR-C(NR'R")=NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシ、およびフルオロ(C1〜C4)アルキルから、ゼロ〜芳香族環系の開放原子価全数の範囲内の数だけ選択され；その場合、R'、R"、R"'およびR""は好ましくは水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリールおよび置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから独立して選択される。本発明の化合物が１以上のR基を含むときは、例えば、１以上のこれらの基が存在すると、それぞれのR基はそれぞれR'、R"、R'"およびR""基であるとして独立して選択される。
【００３６】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の2個の置換基は任意に、式：-T-C(O)-(CRR')q-U-［式中、TおよびUは独立して-NR-、-O-、-CRR'-または単結合であり、そしてqは0〜3の整数である］の環を形成してもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の2個の置換基は任意に式：-A-(CH2)r-B-の置換基［式中、AとBは独立して-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または単結合であり、そしてrは1〜4の整数である］によって置換されてもよい。こうして形成される新しい環の単結合の１つは二重結合により置換されてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の2個の置換基は任意に、式：-(CRR')s-X'-(C''R''')d-［式中、sとdは独立して0〜3の整数であり、そしてX'は-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である］によって置換されてもよい。置換基R、R'、R"およびR'"は好ましくは独立して、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、および置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから選択される。
【００３７】
本明細書に使用される用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）、リン（P）、およびケイ素（Si）を含むことを意味する。
【００３８】
本明細書に使用される「置換基」は次の部分から選択される基を意味する：
(A)  -OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、無置換のアルキル、無置換のヘテロアルキル、無置換のシクロアルキル、無置換のヘテロシクロアルキル、無置換のアリール、無置換のヘテロアリール、および
(B)  次の(i)〜(ii)から選択される少なくとも1つの置換基により置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
(i)  オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、無置換のアルキル、無置換のヘテロアルキル、無置換のシクロアルキル、無置換のヘテロシクロアルキル、無置換のアリール、無置換のヘテロアリール、および
(ii)  次の(a)〜(b)から選択される少なくとも1つの置換基により置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および ヘテロアリール：
(a)  オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、無置換のアルキル、無置換のヘテロアルキル、無置換のシクロアルキル、無置換のヘテロシクロアルキル、無置換のアリール、無置換のヘテロアリール、および
(b)  オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、無置換のアルキル、無置換のヘテロアルキル、無置換のシクロアルキル、無置換のヘテロシクロアルキル、無置換のアリール、および無置換のヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基により置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール。
【００３９】
本明細書に使用される「限定されたサイズの置換基」は、「置換基」について上に記載された全ての置換基から選択される基を意味し、この場合、それぞれの置換されたもしくは無置換のアルキルは置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のヘテロアルキルは置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のシクロアルキルは置換されたもしくは無置換のC4〜C8シクロアルキルであり、そしてそれぞれの置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキルは置換されたもしくは無置換の4〜8員のヘテロシクロアルキルである。
【００４０】
本明細書に使用される「低級置換基」は、「置換基」について上に記載された全ての置換基から選択される基を意味し、その場合、それぞれの置換されたもしくは無置換のアルキルは、置換されたもしくは無置換のC1〜C8アルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のヘテロアルキルは置換されたもしくは無置換の2〜8員のヘテロアルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のシクロアルキルは置換されたもしくは無置換のC3〜C7シクロアルキルであり、そしてそれぞれの置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキルは置換されたもしくは無置換の3〜7員のヘテロシクロアルキルである。
【００４１】
用語「製薬上許容される塩」は、本明細書に記載の化合物上に見出される具体的な置換基に応じて、比較的無毒な酸または塩基を用いて調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、かかる化合物の中性型を十分な量の生のままのまたは適当な不活性溶媒中の所望の塩基と接触させることにより得ることができる。製薬上許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、かかる化合物の中性型を十分な量の生のままのまたは適当な不活性溶媒中の所望の酸と接触させることにより得ることができる。製薬上許容される酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などから誘導される塩、ならびに、比較的無毒の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などから誘導される塩が挙げられる。また、アミノ酸、例えばアルギネートなどの塩、および有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸の塩など（例えば、Bergeら、「製薬用の塩（Pharmaceutical Salts）」、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1-19を参照）が挙げられる。本発明のある特定の化合物は塩基性と酸性の両方の官能基を含有し、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれに変換することも可能である。
【００４２】
従って、本発明の化合物は製薬上許容される酸との塩として存在することができる。本発明はかかる塩を包含する。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、(+)酒石酸塩、(-)酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの混合物である）、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に公知の方法により調製することができる。
【００４３】
化合物の中性の形態は好ましくは、上記の塩を塩基または酸と接触させ、そして親化合物を通常の方法で単離することにより再構成される。化合物の親の形態は様々な塩の形態により、ある特定の物理的性質、例えば極性溶媒中の溶解度が異なる。
【００４４】
本発明は塩の形態だけでなく、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を与える化合物である。さらにプロドラッグは、ex vivo環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換させることができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバー内に置くと本発明の化合物に徐々に変換させることができる。
【００４５】
本発明のある特定の化合物は溶媒和化してない形態ならびに、水和化した形態を含む、溶媒和化した形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和化した形態は溶媒和化してない形態と同等であって本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は多結晶型または非結晶型で存在してもよい。一般的に、全ての物理的形態は本発明が意図する用途に対して同等であり、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００４６】
本発明のある特定の化合物は不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、および個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成および／または単離するにはあまりにも不安定であることが当技術分野で公知である化合物を含まない。
【００４７】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する1個以上の原子に不自然な比率の同位元素を含有してもよい。本発明の化合物を、例えば、トリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）または炭素-14（14C）などの放射性同位体を用いて放射標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体の変異体は、放射性または非放射性を問わず、本発明の範囲内に包含される。
【００４８】
「疎水」基は、オクタン中の化合物の溶解度を低下させないまたはオクタン中の化合物の溶解度を増加させる基である。疎水基の例としては、脂肪族基、アリール基、およびアラルキル基が挙げられる。
【００４９】
本明細書に使用される用語「天然アミノ酸」は、当技術分野で公知の23種の天然アミノ酸を意味し、これは次の通りである（その３頭字語で表す）：Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Cys-Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、およびVal。本明細書に使用される用語「アミノ酸の側鎖」は天然アミノ酸のα炭素の置換基である。
【００５０】
用語「非天然アミノ酸」は式：NH2-C(R32)2-COOH［式中、R32は、それぞれの場合について、独立して、当業者が認識しうるいずれかの側鎖部分である］で表される化合物を意味し；非天然アミノ酸の例としては、限定されるものでないが、ヒドロキシプロリン、ホモプロリン、4-アミノ-フェニルアラニン、ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、α-アミノイソ酪酸、N-メチル-アラニン、N-メチル-グリシン、N-メチル-グルタミン酸、tert-ブチルグリシン、α-アミノ酪酸、tert-ブチルアラニン、オルニチン、α-アミノイソ酪酸、2-アミノインダン-2-カルボン酸等およびそれらの誘導体が挙げられ、とりわけアミン窒素がモノ-またはジ-アルキル化された誘導体が挙げられる。
【００５１】
ペプチド置換基は、あるアミノ酸のα-アミンと隣接アミノ酸のα-カルボン酸との反応により形成されるアミド結合を介して一緒に連結されている天然または非天然アミノ酸の配列である。好ましくは、ペプチド配列は天然アミノ酸だけを含む。一実施形態においては、ペプチド置換基はほぼ6個の天然アミノ酸の配列である。他の実施形態においては、ペプチド置換基は2個の天然アミノ酸の配列である。さらに他の実施形態においては、ペプチド置換基は1個の天然アミノ酸である。
【００５２】
本明細書に使用される「遷移状態等電子体(transition state isostere)」または「等電子体(isostere)」は、2つの連続した天然または非天然アミノ酸の間の少なくとも1つのアミド結合が改変されてアミドの-NH-基が-CH2-により置き換えられかつアミド基のカルボニルが-CH(OH)-により置き換えられたペプチジル成分を有する化合物である。この等電子体は、ペプチドの一対のアミノ酸の間のアミド結合が改変されてアミノ酸間にヒドロキシエチレン結合を形成するので、本明細書において「ヒドロキシエチレン等電子体」とも呼ばれる。ヒドロキシエチレン基はアミド結合の加水分解の遷移状態の等電子体である。等電子体は改変されたアミド結合を1つだけ有することが好ましい。
【００５３】
本明細書に使用される「メマプシン-2」は、National Center for Biotechnology Information（NCBI）受託番号NP_036236（「β部位APP切断酵素1」または「BACE-1」と呼ぶこともある）により同定されるタンパク質を意味し、タンパク質分解活性を保持するその同族体、イソ型およびサブドメインを含む。活性メマプシン2タンパク質およびタンパク質断片（およびその核酸コード配列）の配列同一性は、同時係属中の米国特許出願第20040121947号、および国際特許出願第PCT/USO2/34324号（公開第WO 03/039454号）に先に開示されかつ詳細に考察されていて、これらは本明細書に参照によりあらゆる目的のためにその全てが組み入れられる。
【００５４】
本明細書に使用される「メマプシン-1」は、National Center for Biotechnology Information（NCBI）受託番号NP_036237（「β部位APP切断酵素2」または「BACE-2」と呼ぶこともある）により同定されるタンパク質および／または先に開示されかつ本明細書に参照によりあらゆる目的のためにその全てが組み入れられる同時係属中の米国特許出願第20040121947号、および国際特許出願第PCT/USO2/34324号（公開第WO 03/039454号）に詳細に考察されたタンパク質を意味し、タンパク質分解活性を保持するその同族体、イソ型およびサブドメインを含む。
【００５５】
本明細書に使用される「カテプシンD」は、National Center for Biotechnology Information（NCBI）受託番号NP_036236（「β部位APP切断酵素1」または「BACE-1」と呼ぶこともある）により同定されるタンパク質および／または酵素構造データベースサブクラスEC 3.4.23.5.により同定されるタンパク質を意味し、タンパク質分解活性を保持するその同族体、イソ型およびサブドメインを含む。
【００５６】
「β-セクレターゼ部位」は活性メマプシン2またはその活性断片により切断されるアミノ酸配列である。特異的β-セクレターゼ部位はまた、本明細書に参照によりあらゆる目的のためにその全てが組み入れられる同時係属中の米国特許出願第20040121947号、および国際特許出願第PCT/USO2/34324号（公開第WO 03/039454号）に先に説明されかつ詳細に考察されていて、スウェ−デン変異配列および自然のβ-アミロイド前駆体タンパク質切断配列を含む。従って、β-セクレターゼ阻害剤は、基質、例えばβ-アミロイド前駆体タンパク質、β-アミロイド前駆体タンパク質の類似体、またはβ-アミロイド前駆体タンパク質の断片のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低下させるその能力について試験することができる。
【００５７】
「ベータ-セクレターゼ阻害剤」（すなわちβ-セクレターゼ阻害剤）は、阻害剤の非存在における活性と比較して、メマプシン-2のタンパク質分解活性を低下させることができる化合物を意味する。
【００５８】
本明細書に使用される用語「ある（aまたはan）」は１以上を意味する。さらに、本明細書に使用される句「ある（aまたはan）置換基により置換された」は、記載した基が名指した置換基のいずれかまたは全ての１以上により置換されうることを意味する。例えば、ある基、例えばアルキルまたはヘテロアリール基が「無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換される」場合、その基は１以上の無置換のC1〜C20アルキル、および／または１以上の無置換の2〜20員のヘテロアルキルを含有しうる。
【００５９】
β-セクレターゼ阻害剤
一態様においては、本発明は式：
【化２】
2008513497.tif 000003
【００６０】
で表されるβ-セクレターゼ阻害剤化合物を提供する。
【００６１】
式(I)において、nは0〜5（例えば1〜5）の整数である。
【００６２】
R1、R3、R4、R5は独立して-NR29R30、-OR31、-C(O)R32、-S(O)tR32、-N3、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、アミノ酸側鎖、または-L6-Yである。記号tは0〜2の整数である。
【００６３】
R29は-C(O)R33、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。
【００６４】
R32は-NR34R35、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。
【００６５】
R34は独立して-NR36R37、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。R1、R3、R4、またはR5が-S(O)tR32であれば、R34は-NR36R37でない。
【００６６】
R30、R31、R33、R35、R36、およびR37は独立して水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから選択される。
【００６７】
R2およびR11は独立して水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yである。
【００６８】
R10AおよびR10Bは独立して水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yから選択される。
【００６９】
R10Aは任意にR2と結合して置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールを形成する。
【００７０】
L2はある結合、-C(O)-、-O(CH2)k-、-C(O)NR6-、-NH-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンである。R6は水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または 置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから選択される。記号「k」は0〜5の整数を表す。いくつかの実施形態において、kは0である。
【００７１】
L3はある結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR7-、-N(R7)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、-NR7-C(O)-O-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、もしR3が-NR29R30であれば、L3は-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、または-NR7-C(O)-O-でない。いくつかの実施形態において、もしR3がOR31であれば、L3は-O-,-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、または-NR7-C(O)-O-でない。いくつかの実施形態において、もしR3が-C(O)R32、-S(O)tR32、または-N3であれば、L3はある結合、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンである。R7およびR8は、独立して、水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。
【００７２】
L5はある結合、-C(O)-、-C(O)NH-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、もしR5が-C(O)R32、-S(O)tR32、または-N3であれば、L5はある結合、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンである。Yは担体部分である。
【００７３】
L6はある結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR26-、-C(O)NHR27-、-S(O)2NHR28-、置換されたもしくは無置換のアルキレン、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーから選択される。R26、R27、およびR28はそれぞれ独立して次から選択される：置換されたもしくは無置換のアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリール。
【００７４】
ある例示の実施形態においては、nは0〜2の整数である。
【００７５】
R1は水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC3〜C7（例えばC5〜C7）シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜7（例えば5〜7）員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yであってもよい。R1はまた、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであってもよい。あるいは、R1は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、R1は置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または置換されたもしくは無置換のC1〜C8アルキルである。他の実施形態においては、R1は無置換のアリール；無置換のヘテロアリール；ハロゲンにより置換されたアリール；ハロゲンにより置換されたヘテロアリール；またはハロゲン、無置換のアリール、ハロゲンにより置換されたアリール、無置換のヘテロアリール、またはハロゲンにより置換されたヘテロアリールにより置換されたC1〜C20アルキルから選択される。R1は、置換されたもしくは無置換のフェニル、または置換されたもしくは無置換のピリジニルにより置換されたC1〜C5アルキルから選択されてもよい。R1は無置換のフェニル；無置換のピリジニルまたはハロゲンにより置換されたフェニルにより置換されたC1〜C5アルキル、OR1A、または無置換の(C1〜C5)アルキルから選択されてもよい。R1Aは水素または無置換の（C1〜C5）アルキルであってもよい。
【００７６】
他の例示の実施形態においては、R1は無置換のフェニル、無置換のピリジニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、または3-クロロ-4-メトキシフェニルにより置換されたメチルである。R1は-CH2-CH(CH3)-CH3であってもよい。いくつかの実施形態においては、R1はアミノ酸側鎖である。
【００７７】
R4は水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C20（例えばC1〜C10）アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20（例えば2〜10）員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC3〜C7（例えばC5〜C7）シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜7（例えば5〜7）員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yであってもよい。R4はまた、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから選択されてもよい。いくつかの実施形態においては、R4は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。他の実施形態においては、R4は置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または置換されたもしくは無置換のC1〜C8アルキルから選択される。
【００７８】
あるいは、R4は無置換のアリール；無置換のヘテロアリール；ハロゲンにより置換されたアリール；ハロゲンにより置換されたヘテロアリール；またはハロゲン、無置換のアリール、ハロゲンにより置換されたアリール、無置換のヘテロアリール、もしくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールにより置換されたC1〜C20アルキルから選択される。R4はメチルまたはエチルであってもよい。いくつかの実施形態においては、R4はアミノ酸側鎖である。
【００７９】
L2はある結合、-C(O)-、-O(CH2)k-、-C(O)NR6-、-NH-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレンであってもよい。R6は水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC3〜C7（例えばC5〜C7）シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜7（例えば5〜7）員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態においては、L2はある結合、-C(O)-、-C(O)NR6-、-C(O)O-、-S(O)2-、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレンから選択される。他の実施形態においては、L2は-C(O)-、-C(O)NR6-、-C(O)O-、または-S(O)2-である。
【００８０】
R6は水素または置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルであってもよい。R6はまた、水素または無置換のC1〜C20アルキルであってもよい。あるいは、R6は水素または無置換のC1〜C4アルキルから選択される。
【００８１】
R2は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yから選択される。R2はまた、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールであってもよい。あるいは、R2は無置換のアリール；ハロゲンまたは無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたアリール；無置換のヘテロアリール；ハロゲンまたは無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたヘテロアリール；またはハロゲン、無置換のアリール、ハロゲンにより置換されたアリール、無置換のヘテロアリール、もしくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールにより置換されたC1〜C20アルキルである。いくつかの実施形態においては、R2は無置換のC1〜C20アルキル、無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または無置換のヘテロアリールである。他の実施形態においては、R2は無置換のC1〜C4アルキル、無置換のフラニル、無置換のフェニル、無置換のピリジニル、無置換のチアゾリル、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルにより置換されたフラニル、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルにより置換されたフェニル、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルにより置換されたピリジニル、または置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルにより置換されたチオアゾリルである。
【００８２】
あるいは、R2は無置換のC1〜C4アルキル、無置換のフラニル、無置換のフェニル、無置換のピリジニル、無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたフラニル、無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたフェニル、無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたピリジニル、または無置換のC1〜C10アルキルにより置換されたチアゾリルである。R2はまた、無置換のC1〜C4アルキル、無置換のフラニル、無置換のフェニル、無置換のピリジニル、無置換のC1〜C4アルキルにより置換されたフラニル、無置換のC1〜C4アルキルにより置換されたフェニル、無置換のC1〜C4アルキルにより置換されたピリジニル、または無置換のC1〜C4アルキルにより置換されたチアゾリルから選択される。
【００８３】
L3はある結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR7-、-N(R7)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、-NR7-C(O)-O-、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレンであってもよい。R7およびR8は独立して水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC3〜C7（例えばC5〜C7）シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜7（例えば5〜7）員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから選択されてもよい。
【００８４】
L3はまた、置換されたもしくは無置換のアルキレン、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンから選択されてもよい。あるいは、L3は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレンから選択されてもよい。いくつかの実施形態においては、L3はオキソにより置換されたC1〜C20アルキレン、または無置換のC1〜C20アルキル；またはオキソにより置換された2〜20員のヘテロアルキレン、または無置換のC1〜C20アルキルである。
【００８５】
例示の実施形態においては、
式(I)の-L3-R3は式：
-(CH2)m-L3A-C(O)-L3B-L3C-R3  (II)
で表される。
【００８６】
式(II)において、記号「m」は0〜10の整数である。
【００８７】
L3Aはある結合、-N(R12)-、-O-、または -C(R13)(R14)-から選択される。R12は水素、または無置換のC1〜C20アルキルである。R13およびR14は独立して水素、無置換のC1〜C20アルキル、-OR15、または-NR16R17から選択されてもよい。R15、R16およびR17は、独立して、水素または無置換のC1〜C20アルキルである。
【００８８】
L3Bはある結合、-N(R18)-、-C(R19)(R20)-、または-O-である。R18は水素、または無置換のC1〜C20アルキルから選択することができる。R19およびR20は独立して水素、無置換のC1〜C20アルキル、-OR21、または-NR22R23、-OR21により置換されたC1〜C20アルキル、またはN3である。R21、R22およびR23は独立して水素、または無置換のC1〜C20アルキルである。L3Cはある結合、無置換のC1〜C20アルキレン、または無置換の2〜20員のヘテロアルキレンである。
【００８９】
いくつかの実施形態においては、mは整数1〜10であり、R13またはR14の1つは水素であり、R19またはR20の1つは水素であり、またはL3CはC1〜C20アルキレンである。
【００９０】
いくつかの実施形態においては、R3は置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。記号mは0であってもよい。L3Aは-N(R12)-であってもよい。L3Bは-C(R19)(R20)-であってもよい。L3Cは無置換のC1〜C5アルキレンであってもよい。R12は水素であってもよい。R19は水素であってもよい。L3Cはメチレンであってもよい。
【００９１】
他の実施形態においては、R3は置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールである。記号mは1であってもよい。L3Bは-N(R18)-であってもよい。L3Cは無置換のC1〜C5アルキレンであってもよい。R18は水素であってもよい。L3Cはメチレンであってもよい。
【００９２】
例示の実施形態においては、記号「m」は0である。R12、R13、R14、およびR19は水素であってもよい。R18は水素または無置換のC1〜C20アルキルであってもよい。R20は水素、無置換のC1〜C8アルキル、-OR21、または-NR22R23であってもよい。R21、R22、およびR23は、独立して、水素、または無置換のC1〜C8アルキルであってもよい。L3C無置換のC1〜C8アルキレンであってもよい。
【００９３】
いくつかの実施形態においては、-L3-R3はまた、-NH-C(O)-CHR19-CH2-R3;-NH-C(O)-O-CH2-R3;-NH-C(O)-NH-CH2-R3;-CH2-C(O)-NH-CH2-R3;-CH2-C(O)-CHR19-CH2-R3;-CH2-C(O)-O-CH2-R3;または-O-C(O)-NH-CH2-R3から選択されてもよい。R15は水素または無置換のC1〜C20アルキルであってもよい。
【００９４】
例示の実施形態においては、R3は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC3〜C7（例えばC5〜C7）シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜7（例えば5〜7）員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yから選択される。R3はまた、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキルから選択されてもよい。あるいは、R3は置換されたもしくは無置換の5員のヘテロアリール、または置換されたもしくは無置換の5員のヘテロシクロアルキルである。
【００９５】
いくつかの実施形態においては、R3は無置換のヘテロアリール；無置換のヘテロシクロアルキル；ハロゲン、-CF3、-OH、-NH2、-CNにより置換されたヘテロアリール、無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキル;またはオキソにより置換されたヘテロシクロアルキル、または無置換のC1〜C20アルキルから選択される。他の実施形態においては、R3は無置換のアリール；無置換のヘテロアリール；ハロゲンにより置換されたアリール；ハロゲンにより置換されたヘテロアリール；またはハロゲン、無置換のアリール、ハロゲンにより置換されたアリール、無置換のヘテロアリール、もしくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールにより置換されたC1〜C20アルキルである。
【００９６】
他の例示の実施形態においては、R3は置換されたもしくは無置換のピラゾリル、置換されたもしくは無置換のフラニル、置換されたもしくは無置換のイミダゾリル、置換されたもしくは無置換のイソオキサゾリル、置換されたもしくは無置換のオキサジアゾリル、置換されたもしくは無置換のオキサゾリル、置換されたもしくは無置換のピロリル、置換されたもしくは無置換のピリジル、置換されたもしくは無置換のピリミジル、置換されたもしくは無置換のピリダジニル、置換されたもしくは無置換のチアゾリル、置換されたもしくは無置換のトリアゾリル、置換されたもしくは無置換のチエニル、置換されたもしくは無置換のジヒドロチエノ-ピラゾリル、置換されたもしくは無置換のチアナフテニル、置換されたもしくは無置換のカルバゾリル、置換されたもしくは無置換のベンズイミダゾリル、置換されたもしくは無置換のベンゾチエニル、置換されたもしくは無置換のベンゾフラニル、置換されたもしくは無置換のインドリル、置換されたもしくは無置換のキノリニル、置換されたもしくは無置換のベンゾトリアゾリル、置換されたもしくは無置換のベンゾチアゾリル、置換されたもしくは無置換のベンゾオキサゾリル、置換されたもしくは無置換のベンズイミダゾリル、置換されたもしくは無置換のイソキノリニル、置換されたもしくは無置換のイソインドリル、置換されたもしくは無置換のアクリジニル、置換されたもしくは無置換のベンゾイソオキサゾリル、または置換されたもしくは無置換のジメチルヒダントインから選択される。
【００９７】
いくつかの例示の実施形態においては、R3は置換されたもしくは無置換のピラゾリル、置換されたもしくは無置換のオキサゾリル、置換されたもしくは無置換のチアゾリル、または置換されたもしくは無置換のフラニルである。他の例示の実施形態においては、R3は置換されたもしくは無置換の1-ピラゾリル、置換されたもしくは無置換の4-オキサゾリル、置換されたもしくは無置換の2-オキサゾリル、置換されたもしくは無置換の2-チアゾリル、または置換されたもしくは無置換の2-フラニルから選択される。
【００９８】
R3はまた、無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換された1-ピラゾリル；無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換された4-オキサゾリル；無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換された2-オキサゾリル；無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換された2-チアゾリル；または無置換のC1〜C20アルキル、または無置換の2〜20員のヘテロアルキルにより置換された2-フラニルから選択されてもよい。
【００９９】
あるいは、R3は次の基の1つであってもよい：無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜6員のヘテロアルキルにより置換された1-ピラゾリル；無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜6員のヘテロアルキルにより置換された4-オキサゾリル；無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜6員のヘテロアルキルにより置換された2-オキサゾリル；無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜6員のヘテロアルキルにより置換された2-チアゾリル；または無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜6員のヘテロアルキルにより置換された2-フラニル。
【０１００】
R3は次の基の1つであってもよい：無置換のC1〜C5アルキルにより（例えば3-位、5-位、または3-および5-位で）置換された1-ピラゾリル；無置換のC1〜C5アルキルにより（例えば2-位、5-位、または2-および5-位で）置換された4-オキサゾリル；無置換のC1〜C5アルキルにより（例えば4-位で）置換された2-オキサゾリル；無置換のC1〜C5アルキルにより（例えば4-位で）置換された2-チアゾリル；または無置換のC1〜C5アルキルにより（例えば5-位で）置換された2-フラニル。
【０１０１】
例示の実施形態においては、L5はある結合、-C(O)-、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレンである。L5はある結合、-C(O)-、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、または置換されたもしくは無置換の2〜10員のヘテロアルキレンから選択されてもよい。L5はまた、ある結合；無置換のC1〜C10アルキレン；無置換の2〜10員のヘテロアルキレン；オキソ、無置換のC1〜C10アルキル、または無置換の2〜10員のヘテロアルキルにより置換されたC1〜C10アルキレン；またはオキソ、無置換のC1〜C10アルキル、または無置換の2〜10員のヘテロアルキルにより置換された2〜10員のヘテロアルキレンから選択されてもよい。.
他の例示の実施形態においては、-L5-R5は式：
-(C(R24)(R25))q-C(O)-NH-R5  (III)
を有する。
【０１０２】
記号「q」は0〜5の整数である。R24およびR25は独立して、水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜10員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC3〜C7（例えばC5〜C7）シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜7（例えば5〜7）員のヘテロシクロアルキル、または置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから選択される。R5は置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC3〜C7（例えばC5〜C7）シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜7（例えば5〜7）員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yから選択されてもよい。いくつかの実施形態においては、R24またはR25のうちの1つは水素である。
【０１０３】
いくつかの実施形態においては、R5は-NR29R30である。R24、R25、R29、およびR30は独立して水素および置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキルから選択されてもよい。記号qは1または2であってもよい。R25、R29、およびR30はまた、独立して無置換のC1〜C5アルキルであってもよい。.R24はまた、水素であってもよい。
【０１０４】
いくつかの実施形態においては、R5は-S(O)tR32である。記号tは2であってもよい。R32は置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキルであってもよい。L5は置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキレンであってもよい。R32はまた、無置換のC1〜C5アルキルであってもよい。L5はまた、無置換のC1〜C5アルキレンであってもよい。
【０１０５】
例示の実施形態においては、R24は水素である。R25は無置換のC1〜C10アルキル、無置換のC3〜C7(例えばC5〜C7)シクロアルキル、無置換のアリール、無置換のC1〜C5アルキルにより置換されたC5〜C7シクロアルキル、または無置換のC1〜C5アルキルにより置換されたアリールから選択されてもよい。
【０１０６】
R5は置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜10員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC3〜C7（例えばC5〜C7）シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜7（例えば5〜7）員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換の2〜10員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yから選択されてもよい。あるいは、R5は無置換のアリール；無置換のヘテロアリール；ハロゲンにより置換されたアリール；ハロゲンにより置換されたヘテロアリール；またはハロゲンにより置換されたC1〜C20アルキルから選択される。
【０１０７】
いくつかの例示の実施形態においては、R5は無置換のC1〜C10アルキル；無置換の2〜10員のヘテロアルキル；無置換のC3〜C7（例えばC5〜C7）シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜7（例えば5〜7）員のヘテロアルキル；無置換の2〜10員のヘテロシクロアルキル；無置換のアリール；無置換のヘテロアリール；-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換されたC1〜C10アルキル；OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換された2〜10員のヘテロアルキル；-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換されたC5〜C7シクロアルキル；-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換された5〜7員のヘテロシクロアルキル；-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換されたアリール；または-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換されたヘテロアリールである。
【０１０８】
他の例示の実施形態においては、R5は無置換のC1〜C10アルキル；または-OH、-COOH、ハロゲン、無置換のC1〜C5アルキル、または無置換の2〜5員のヘテロアルキルにより置換されたヘテロアリールである。R5はまた、無置換のC1〜C5アルキル；無置換のピリジニル；または無置換のC1〜C5アルキルにより置換されたピリジニルから選択されてもよい。
【０１０９】
R11は水素、置換されたもしくは無置換のアルキル、または置換されたもしくは無置換のヘテロアルキルであってもよい。R11はまた、水素、無置換のC1〜C20アルキル、無置換の2〜20員のヘテロアルキル、ハロゲンにより置換されたC1〜C20アルキル、またはハロゲンにより置換された2〜20員のヘテロアルキルであってもよい。他の例示の実施形態においては、R11は水素、無置換のC1〜C20アルキル、無置換の2〜20員のヘテロアルキル、フッ素または塩素により置換されたC1〜C20アルキル、またはフッ素または塩素により置換された2〜20員のヘテロアルキルである。
【０１１０】
R10AおよびR10Bは独立して、水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC3〜C8シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yから選択されてもよい。R10AおよびR10Bはまた、独立して水素、置換されたもしくは無置換のC1〜C8アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜8員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換のC3〜C7（例えばC5〜C7）シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜7（例えば5〜7）員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、置換されたもしくは無置換のヘテロアリール、または-L6-Yから選択されてもよい。
【０１１１】
他の例示の実施形態においては、R10AおよびR10Bは独立して、水素、無置換のC1〜C8アルキル、無置換の2〜8員のヘテロアルキル、無置換のC5〜C7シクロアルキル、無置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、無置換のアリール、または無置換のヘテロアリールから選択される。
【０１１２】
R10Aは任意にR2と結合して置換されたもしくは無置換のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールを形成する。例示の実施形態においては、R10Aは任意にR2と結合して置換されたもしくは無置換のC3〜C8シクロアルキル、置換されたもしくは無置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールを形成する。他の例示の実施形態においては、R10Aは任意にR2と結合して無置換のC3〜C8シクロアルキル、無置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル、無置換のアリール、または無置換のヘテロアリールを形成する。
【０１１３】
いくつかの実施形態においては、R36およびR37は水素または置換されたもしくは無置換のC1〜C10アルキルである。R36およびR37はまた、水素または無置換のC1〜C5アルキルであってもよい。
【０１１４】
L6はある結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR26-、-C(O)NHR27-、-S(O)2NHR28-、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレン、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレン、置換されたもしくは無置換の3〜8員のシクロアルキレン、置換されたもしくは無置換の3〜8員のヘテロシクロアルキレン、置換されたもしくは無置換のアリーレン、置換されたもしくは無置換のヘテロアリーレン、またはペプチジルリンカーから選択されてもよい。R26、R27、およびR28は独立して、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキル、置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜8員のシクロアルキル、置換されたもしくは無置換の3〜8員のヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールから選択されてもよい。
【０１１５】
例示の実施形態においては、R1、R2、R3、R4、R5、R10A、R10B、およびR11のうちの0、1、2または3個は-L6-Yであってもよい。いくつかの例示の実施形態においては、R1、R2、R3、R4、R5、R10A、R10B、およびR11のうちの0または1個は-L6-Yであってもよい。他の例示の実施形態においては、R1、R2.R3、R4、R5、R10A、R10B、およびR11は-L6-Yであってもよい。
【０１１６】
Yはペプチジル担体部分であってもよい。ペプチジル担体部分は、哺乳動物の血液脳関門を横切って式(I)の化合物を輸送することができる。あるいは、該ペプチジル担体部分は血液脳関門レセプターと結合することができる。ペプチジル担体部分はまた、HIV tatタンパク質、オリゴ-D-アルギニン残基を含むペプチド、抗体、または抗体フラグメントから誘導されてもよい。担体部分を以下に詳しく記載する。
【０１１７】
いくつかの実施形態においては、本発明の阻害剤は次式(IV)に示した立体化学構造を有する。
【化３】
2008513497.tif 000004
【０１１８】
式(IV)において、L2、L3、L5、R1、R2、R3、R4、R5、R11、R10A、R10B、およびnは、式(I)の化合物の考察において先に定義した通りである。
【０１１９】
先に記載した通り、-L3-R3は-CH2-C(O)-CHR19-CH2-R3である。いくつかの実施形態においては、その立体構造は式(V)：
【化４】
2008513497.tif 000005
【０１２０】
に示した通りである。
【０１２１】
式(V)において、R3およびR19は-L3-R3および式(I)の化合物の考察において先に定義した通りである。
【０１２２】
いくつかの実施形態においては、式(I)〜(V)の化合物において先に記載したそれぞれの置換された基は少なくとも1つの置換基により置換されている。さらに具体的に説明すると、いくつかの実施形態においては、式(I)〜(VIII)の化合物において先に記載したそれぞれの置換されたアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、置換されたシクロアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、置換されたアリーレン、および／または置換されたヘテロアリーレンは少なくとも1つの置換基により置換されている。他の実施形態においては、これらの基の少なくとも1つまたは全ては少なくとも1つの限定されたサイズの置換基により置換されている。あるいは、これらの基の少なくとも1つまたは全ては少なくとも1つの低級置換基により置換されている。
【０１２３】
式(I)〜(V)の化合物の他の実施形態においては、それぞれの置換されたもしくは無置換のアルキルは、置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のヘテロアルキルは置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のシクロアルキルは置換されたもしくは無置換のC3〜C8シクロアルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキルは置換されたもしくは無置換の3〜8員のヘテロシクロアルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のアルキレンは置換されたもしくは無置換のC1〜C20アルキレンであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンは置換されたもしくは無置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のシクロアルキレンは置換されたもしくは無置換のC3〜C8シクロアルキレンであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキレンは置換されたもしくは無置換の3〜8員のヘテロシクロアルキレンである。
【０１２４】
いくつかの実施形態においては、それぞれの置換されたもしくは無置換のアルキルは置換されたもしくは無置換のC1〜C8アルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のヘテロアルキルは置換されたもしくは無置換の2〜8員のヘテロアルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のシクロアルキルは置換されたもしくは無置換のC3〜C7（例えばC5〜C7）シクロアルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のヘテロシクロアルキルは置換されたもしくは無置換の3〜7（例えば5〜7）員のヘテロシクロアルキルであり、それぞれの置換されたもしくは無置換のアルキレンは置換されたもしくは無置換のC1〜C8アルキレンであり、および／またはそれぞれの置換されたもしくは無置換のヘテロアルキレンは置換されたもしくは無置換の2〜8員のヘテロアルキレンである。
【０１２５】
他の実施形態においては、本発明の化合物は表１のいずれの化合物も包含する。
【０１２６】
担体部分
本明細書に参照によりあらゆる目的のためにその全てが組み入れられる、同時係属中の米国特許出願第20040121947号、および国際特許出願第PCT/USO2/34324号（公開第WO 03/039454号）において、担体部分を伴うおよび伴わない等電子体β-セクレターゼ阻害剤がヒトアミロイド前駆体タンパク質のスウェ−デン変異を発現するtg2576マウスのAβ生産（Hsiao, K.ら, Science 274, 99-102 (1996)）を効果的に低下させることを示した。従って、当業者は担体部分を伴うまたは伴わない本発明の化合物を投与してもよいことを理解するであろう。
【０１２７】
本明細書に使用される用語「担体部分」は本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と共有または非共有結合した化学部分であって、該化合物の血液脳関門（BBB）を横切る能力を増強する上記化学部分を意味する。本発明のβ-セクレターゼ阻害剤を、共有結合相互作用（例えば、ペプチド結合）によりまたは非共有結合相互作用（例えば、イオン結合、水素結合、ファンデルワールス引力）により担体部分と結合または複合させることができる。
【０１２８】
血液脳関門は、脳内細胞外液と毛細管腔内血液との間に存在する透過性関門である。この関門は、脳内毛細管と他組織内に見出される毛細管との間の構造的相違から生じる。脳毛細管の構造的相違のなかでも最も著しいのは内皮細胞間の密着帯である。これらの特殊な密着帯は1500〜2000 ohms/cm2の経内皮電気抵抗を生じ、この電気抵抗は脳外に横たわる毛細管内皮細胞における3〜33ohms/cm2と比較して非常に高いので、他器官において観察される水系の傍細胞拡散を低下させる（Brightman、M. in Bradbury MWB (編) 「血液脳関門の生理学と薬理学（Physiology and Pharmacology of the blood-brain barrier）」, Handbook of experimental pharmacology 103、Springer-Verlag、Berlin、(1992)；Lo、E.H.、ら、Brain Res. Rev.、38:140-148、(2001)）。従って、いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は担体部分（上記式中で記号Yにより表された）と共有結合している。
【０１２９】
いずれかの適当な担体部分を本発明に用いることができる。有用な担体部分としては、例えば、親油性担体部分、酵素基質担体部分、ペプチジル担体部分、およびナノ粒子担体部分が挙げられる。担体部分としてはまた、リソソームおよびエンドソーム内のグリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼ、リパーゼ、または他のヒドロラーゼにより切断されうるリン酸エステルまたは脂質エステルまたは他の加水分解性結合により本発明の化合物と連結された、オリゴ糖ユニットまたは他の分子を挙げることができる。担体部分はグアニジン、アミノ、またはイミジゾール官能基を含有してもよい。
【０１３０】
親油性担体部分
親油性担体部分は、化合物の全親油性を増加させて、それによりBBBの通過を助ける。親油性は当技術分野で公知のいずれの好適な方法を用いて定量化してもよい。例えば、オクタノールと水の間の分配係数（log Po/w）を測定してそれにより親油性の程度を示すことができる。いくつかの実施形態においては、親油性担体部分は1.5〜2.5のlog P o/wを有する。親油性担体部分は当技術分野で公知であり、例えば、Lambert、D.M.、Eur J Pharm Sci.、11:S15-27 (2000)に詳しく考察されている。化合物の親油性を増加させるために用いられる親油性担体部分の例としては、改変されたおよび無改変のジグリセリド、脂肪酸、およびリン脂質が挙げられる。
【０１３１】
いくつかの親油性担体部分はBBB通過後に酵素が介在する酸化を受けて親水性膜不透過型の担体部分となり、BBBの後ろで捕捉されたまま留まる（Bodorら、Pharmacol Ther 76:1-27 (1997)；Bodorら、American Chemical Society、Washington、DC pp317-337 (1995)；Chenら、J Med Chem 41:3773-3781 (1998)；Wuら、J Pharm Pharmacol 54:945-950 (2002)）。酵素が介在する酸化を受ける親油性担体部分の例としては、1,4-ジヒドロトリゴネリン（Palominoら、J Med Chem、32:622-625 (1989)）；テストステロンおよびジドブジンを首尾よく血液脳関門を横切って輸送するのに用いられるアルキルホスホネート担体部分（Somogyi、G.、ら、Int J Pharm、166:15-26 (1998)）；および酵素によりイオン性ピリジニウム塩に酸化される親油性ジヒドロピリジン担体部分（Bodorら、Science、214(18):1370-1372 (1981)）が挙げられる。
【０１３２】
ペプチジル担体部分
ペプチジル担体部分は部分的にまたは全てペプチド（ポリペプチド、タンパク質、抗体、および抗体フラグメントを含む）から構成される担体部分であって、BBBを横切る化合物の輸送を助けるために利用される（Wuら、J Clin Invest 100:1804-1812 (1997)；米国特許第4,801,575号；Pardridgeら、Adv Drug Deliv Rev、36:299-321 (1999)）。
【０１３３】
ペプチジル担体部分は、BBBの内皮細胞上の対応するリガンドまたはレセプターを標的化する特異的ペプチド輸送系、レセプター、またはリガンドと相互作用することができる。特異的輸送系としては、担体が介在するまたはレセプターが介在するBBBを横切る輸送（米国特許出願第20040110928号）が挙げられる。ペプチジル担体部分の例としては、インスリン（Pardridgeら, Nat Rev Drug Discov, 1:131-139 (2002)）；小分子ペプチド、例えばエンケファリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アルギニン-バソプレッシン（Bergley, J Pharm Pharmacol, 48:136-146 (1996)、Banksら, Peptides, 13:1289-1294 (1992)、Hanら, AAPS Pharm. Si., 2:E6 (2000)）；キメラペプチド、例えばWO-A-89/10134に記載されたもの；アミノ酸誘導体、例えば米国特許出願第20030216589号に記載されたもの；tatペプチド（Schwarze, S.R.ら, Science 285:1569-1572 (1999））；ポリアルギニンペプチド（Wender, P.A.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:13003-13008 (2000)）；インスリン様成長因子-1；インスリン様成長因子-2；トランスフェリン；レプチン；低密度リポタンパク質（Pardridge, Nat. Rev. Drug Discov. 1:131-139 (2002)；Colmaら, Pharm. Res. 17:266-274 (2000)；Pardridge, Endocrine Rev, 7:314-330 (1986)；Goldenら, J Clin Invest, 99:14-18 (1997)；Bickelら, Adv. Drug Deliv. Rev. 46(1-3):247-79 (2001)）；および塩基性繊維芽細胞成長因子（bFGF）（米国特許出願第20040102369号）が挙げられる。
【０１３４】
同時係属中の米国特許出願第20040121947号、および国際特許出願第PCT/USO2/34324号（公開第WO 03/039454号）は、蛍光tatと複合化した等電子体β-セクレターゼ阻害剤と共にインキュベートした細胞の共焦点顕微鏡写真が不均一な細胞内分布を示すことを開示している。いくらか高い蛍光強度はエンドソームおよびリソソーム細胞内小胞構造と関連があった。これは、tat担体部分がリソソームまたはエンドソーム中のプロテアーゼにより改変されて、リソソームまたはエンドソームコンパートメントから出て行けない阻害剤を生じることを示した。リソソームおよびエンドソームは、加水分解酵素、例えばカテプシンA、B、C、D、HおよびLを含む多種類のプロテアーゼを含有する。これらのうちのいくつかはエンドペプチダーゼであって、例えばカテプシンDおよびHである。他のものは、エキソペプチダーゼであって、例えばカテプシンAおよびCであり、そしてカテプシンBはエンドおよびエキソカテプシン両方の活性を有する。これらのプロテアーゼの特異性は、tatペプチドを加水分解して阻害剤化合物から切り離すのに十分なだけ広く、従って、担体ペプチドを加水分解して等電子体阻害剤から切り離す。このように、tatおよび他の担体ペプチドは等電子体の阻害剤のリソソームおよびエンドソームへの特異的送達に特に有用でありうることが示されている。哺乳動物に注射などの方法により投与すると、担体ペプチドと複合化された化合物は細胞に貫入し、リソソームおよびエンドソームの内部に浸透しうる。次いでリソソームおよびエンドソーム中のプロテアーゼは、tatを加水分解してそれによりリソソームおよびエンドソームから漏出するのを阻止しうる。
【０１３５】
担体ペプチドは、リソソームおよびエンドソームのプロテアーゼによって加水分解されるtatまたは他の塩基性ペプチド、例えばオリゴ-L-アルギニンであってもよい。リソソームまたはエンドソームのプロテアーゼの切断に対して感受性がある特異的ペプチドを取り付けて、それにより担体化合物の阻害剤からの除去が容易に行われるようにしてもよい。例えば、ジペプチドPhe-Phe、Phe-Leu、Phe-TyrなどはカテプシンDにより切断される。
【０１３６】
一実施形態においては、ペプチジル担体分子には、陽イオン官能基、例えばtat-ペプチド（Schwarze, S.R.ら, Science 285: 1569-1572 (1999)）、または9個のアルギニン残基（Wender, P. A.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:13003-13008 (2000)）が含まれる。有用な陽イオン官能基には、例えば、グアニジン、アミノ、およびイミダゾール官能基が含まれる。従って、陽イオン官能基にはまた、アミノ酸側鎖、例えばリシン、アルギニン、およびヒスチジン残基の側鎖も含まれる。いくつかの実施形態においては、ペプチジル担体分子には1〜10個の陽イオン官能基が含まれうる。本発明の化合物を担体部分と複合または結合させる場合、得られる複合体を本明細書においては「担体ペプチド-阻害剤（Carrier Peptide Inhibitor）」複合体または「CPI」と呼ぶ。CPI複合体をin vitroサンプルにまたは哺乳動物に投与して、それによりin vitroサンプルにおいてまたは哺乳動物において本発明の化合物の細胞中への輸送ビヒクルとしての役割を果たさせることができる。担体部分およびCPI複合体は、本発明の化合物の細胞および血液脳関門に効果的に貫入する能力を増加させて、メマプシン2がAPPを切断し次いでAβを作製することを阻害する。
【０１３７】
吸着が介在する経細胞輸送（Adsorptive-meditated transcytosis、AME）は、ペプチジル担体部分がBBBを横断する代わりの機構を提供する。AMEが他の型の経細胞輸送と異なるのは、担体部分の管腔細胞膜との最初の結合に、イオン性部位との静電気相互作用、または糖残基との特異的相互作用が介在する点である。AMEを介する取り込みはC-末端構造および担体部分の塩基性により決定される。吸着性ペプチジル担体部分の例としては、塩基性等電点を有するペプチドおよびタンパク質（陽イオンタンパク質）、およびいくつかのレクチン（糖タンパク質結合タンパク質）が挙げられる。Tamai, I.ら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 280:410-415 (1997)；Kumagai, A. K.ら, J. Biol. Chem. 262: 15214-15219 (1987)を参照されたい。
【０１３８】
ペプチジル担体部分はまた、抗体担体部分も含む。抗体担体部分は、抗体またはそのフラグメントを含む担体部分である。典型的には、抗体または抗体フラグメントはモノクローナル抗体であるかまたはモノクローナル抗体から誘導される。抗体担体部分は脳毛細管内皮細胞の管腔表面上に発現される細胞レセプター、または輸送体と結合する（米国特許出願第20040101904号）。抗体またはそのフラグメントの例としては、ヒトのインスリンレセプターと結合するMAb 83-14（Pardridgeら, Pharm Res. 12:807-816 (1995)）；抗トランスフェリン抗体（Li, J.Y.ら, タンパク質 Engineering 12:787-796 (1999)）；および先に考察したBBBを横断することが公知の内因性タンパク質またはペプチドを模倣するモノクローナル抗体が挙げられる。
【０１３９】
ナノ粒子担体部分
ナノ粒子担体部分は、一般的に直径または長さが1ミクロン未満の固体コロイド状担体である。化合物をナノ粒子担体部分の表面に封入するか、吸着させるかまたは共有結合させることができる。ナノ粒子担体部分は様々な化合物を脳へ送達するのに利用され成功を収めており、それらとしては、ヘキサペプチドのダラグリン（dalagrin）、エンケファリン類似体；ロペラミド；ツボクラリン；およびドキソルビシン（Ambikanandanら,  J. Pharm Pharmaceut Sci 6(2):252-273 (2003)）が挙げられる。脳中への輸送を助けるだけでなく、ナノ粒子をコーティングするのに使うことができる非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート-80を流出ポンプを阻害するために利用することができる。Zordan-Nudo, T.ら, Cancer Res, 53:5994-6000 (1993)を参照されたい。ナノ粒子担体部分を製造するための材料の例としては、ポリアルキルシアノアクリレート（PACA）（Bertlingら, Biotechnol. Appl. Biochem. 13: 390-405 (1991)）；ポリブチルシアノアクリレート（PBCA）（Chavanyら, Pharm. Res. 9: 441-449 (1992)）；ペプチド-薬物とのポリブチルシアノアクリレート複合体を表面上に吸着させてポリソルベート80によりコーティングしたもの（Kreuter, J.ら, Brain Res, 674:171-174 (1995)、Kreuter, J., Adv Drug Deliv Rev, 47:65-81, (2001)、Kreuter, J., Curr Med Chem, 2:241-249 (2002)）；ポリイソヘキシルシアノアクリレート（PIHCA）（Chavanyら, Pharm. Res. 11: 1370-1378 (1994)）；ポリヘキシルシアノアクリレート（PHCA）（Zobelら, Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 7:483-493 (1997)）；およびPEG化ポリシアノアクリレート（Pilar, C.ら, Pharm Res 18(8):1157-1166 (2001)）が挙げられる。
【０１４０】
リンカー部分
リンカー部分を利用して担体部分を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤に結合することができる（記号L6で表されている）。例えば、化合物と担体の間の立体障害は、リンカー分子と接続して長いスペーサーアームを導入するポリマー技法（例えばPEG化）を用いて防ぐことができる（Yoshikawa, T.ら, J Pharmacol Exp Ther, 263:897-903, 1992）。リンカー部分は切断性であってもまたは非切断性であってもよい。
【０１４１】
切断性リンカー分子は切断性部分を含む。いずれの適当な切断性部分を本発明に利用してもよく、例えば、リン酸エステル、エステル、ジスルフィドなどが挙げられる。切断性部分としてはまた、生物学的酵素、例えばペプチダーゼ、グリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼ、リパーゼ、またはその他の加水分解酵素により切断できる部分も挙げられる。切断性リンカー分子は、担体部分が化合物の生物学的活性を妨げる場合にとりわけ有用である。切断性リンカー分子の例としては、N-スクシンイミジル-3-2-ピリジルジチオプロピオナート（SPDP）、またはN-ヒドロスクシンイミド（NHS）が挙げられる。
【０１４２】
非切断性リンカー分子は、生物学的条件および酵素に対して概して安定な連鎖を介する、担体部分の化合物との結合に関わるリンカー分子である。担体部分が化合物の生物学的活性を妨げない場合、典型的には非切断性リンカー分子が利用される。非切断性リンカー分子の例としては、チオエーテル（例えば、m-マレイミドベンゾイル=N-ヒドロキシスクシンイミドエステル（MBS）；アミド（例えば、N-ヒドロスクシンイミド（NHS-XX-）；伸張アミド（例えば、N-ヒドロスクシンイミドポリエチレングリコール（NHS-PEG）；および伸張ヒドラジド結合（例えば、ヒドラジド-PEG-ビオチン-））；アビジン-ビオチン；およびPEGリンカー（Ambikanandanら, J. Pharm Pharmaceut Sci 6(2):252-273 (2003)；Pardridge, Adv Drug Deliv Rev, 36:299-321 (1999)；米国特許第6,287,792号）が挙げられる。
【０１４３】
合成例
本発明の化合物は、一般的に周知の合成法を適当に組み合わせることにより合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技法は、当業者にとって容易に理解しかつ使用することができるものである。以下の考察は本発明の化合物を組み立てるのに利用しうる色々な方法のいくつかを説明するために提供される。しかし、この考察は本発明の化合物を調製するのに有用である反応または反応順序の範囲を規定することを意図するものでない。
【０１４４】
スキーム１
【化５】
2008513497.tif 000006
【０１４５】
スキーム1において、R1、R2、R3、R4、R5、R11、L2、L3、およびL5は本発明の阻害剤の記載において先に定義された通りである。X'はハロゲン（例えばヨウ化物、塩化物または臭化物）でありかつR'はヒドロキシル保護基（例えばTBDMS、TBS）である。当業者はヒドロキシルまたはアミンなどの具体的な官能基を、選ばれた一式の反応条件を妨げないように保護する方法を理解しうる。有用な保護基の例については、Greeneら, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０１４６】
上記スキームにおいては、メチルエステル1sを対応するラクトン2sに環化し、次いでハロゲン化されたR1基により置換して、置換されたラクトン3sを得る。開環して得られるヒドロキシル基を保護すると保護された等電子体断片4sを得る。4sエステルと5sフリーアミンをアミドカップリングすると対応するN-端末伸張等電子体6sを得る。6s Bocアミノ基を酸脱保護した後、7sエステルとアミドカップリングするとアミノ等電子体8sを得る。
【０１４７】
β-セクレターゼ阻害剤活性
有用なβ-セクレターゼ阻害剤を開発するために、メマプシン2活性を選択的に低下させることができる候補阻害剤をin vitroで同定し、次いでAβの産生を低下させるその能力について試験することができる。阻害剤化合物の活性は当技術分野で公知の方法および／または本明細書に提示した方法を利用してアッセイすることができる。
【０１４８】
メマプシン2活性を低下させる化合物は、生物学的に活性な組換えまたは天然のメマプシン2を用いて同定しかつ試験することができる。メマプシン2を自然の細胞中に見出し、in vitroで単離し、または細胞内に同時発現または発現させることができる。阻害剤の非存在における活性と比較した、阻害剤の存在のもとでのメマプシン2活性の低下の測定は、当技術分野で周知の様々な方法を用いて実施することができる。
【０１４９】
例えば、化合物を、メマプシン2の存在のもとで、ペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解の検出可能な低下を引き起こすその能力について試験することができる。これらのデータを例えば、Ki、見かけのKi 、Vi／Vo、または％阻害として表現することができる。Kiは、化合物が所与の酵素（メマプシン2、メマプシン1、および／またはカテプシンDなど）を阻害する能力を示す阻害平衡定数である。数値的に低いKi値は、酵素に対する本発明の化合物の高いアフィニティを示す。Ki値は基質に依存しない値であって、見かけのKiから変換される。
【０１５０】
見かけのKiは、確立されている技法に従って、基質の存在のもとで測定される（例えば、Bieth, J., Bayer-Symposium V: 「プロテイナーゼ阻害剤（Proteinase Inhibitors）」, pp. 463-469, Springer-Verlag, Berlin (1994)を参照）。見かけのKiに対する標準誤差は、本発明の化合物の色々な濃度（例えば、ほぼ10nM〜ほぼ1000nMの間）で周知の技法を使い測定されたVi／Voデータの非線形回帰からの誤差である（例えば、Bieth, J., Bayer-Symposium V: 「プロテイナーゼ阻害剤（Proteinase Inhibitors）」, pp. 463-469, Springer-Verlag, Berlin (1994)、Ermolieff, J.ら, Biochemistry 39:12450-12456 (2000)を参照、これらの教示は本明細書に参照によりその全てが組み入れられる）。Vi／Voは、阻害剤の非存在（Vo）または存在（Vi）のもとでの酵素による酵素基質の初期変換速度の比を示す（Ermolieffら, Biochemistry 40:12450-12456 (2000)）。1.0のVi／Vo値は化合物が酵素を阻害しないことを示す。1.0未満のVi／Vo値は本発明の化合物が酵素活性を阻害することを示す。
【０１５１】
メマプシン2の存在のもとでペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解を低下させることができる化合物が同定されると、その化合物をさらに、他の酵素と比較してメマプシン2を選択的に阻害するその能力について試験することができる。典型的には、他の酵素はペプチド加水分解酵素、例えばメマプシン1またはカテプシンDである。カテプシンD活性またはメマプシン1活性を低下させる化合物を、生物学的に活性な組換えまたは天然の酵素を用いて試験する。カテプシンDまたはメマプシン1活性を自然の細胞内に見出し、in vitroで単離し、または細胞内で同時発現または発現させることができる。本発明の化合物による阻害は、当技術分野で周知のまたはそうでなければ本明細書に記載した標準のin vitroまたはin vivoアッセイを用いて測定する。
【０１５２】
例えば、選択性は、メマプシン2が基質ペプチドを加水分解する程度を、上記化合物が基質ペプチドのβ-セクレターゼ部位のメマプシン1および／またはカテプシンD切断を阻害する程度と比較して決定することにより測定することができる。メマプシン2の活性を決定するのに有用な基質ペプチドの例としては、APPおよびその誘導体、例えばFS-2（Bachem Americas、Torrance、CA）が挙げられる。メマプシン1およびカテプシンDの活性を決定するのに有用な基質ペプチドの例としては、例えば、配列ELDLAVEFWHDRのペプチドが挙げられる。これらのデータを、例えば、Ki、見かけのKi、Vi／Vo、または％阻害として表現し、そして、メマプシン2活性に対するある化合物の阻害をメマプシン1またはカテプシンD活性と比較して示すことができる。例えば、もし本発明の阻害剤化合物とメマプシン1またはカテプシンDとの間の反応のKiが1000でありかつ本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiが100であれば、阻害剤化合物はメマプシン2のβ-セクレターゼ活性をメマプシン1と比較して10倍阻害する。
【０１５３】
メマプシン2の存在のもとでペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解に検出しうる低下（または、さらに、メマプシン2に対する作用の選択性）を引き起こす能力を示す化合物を、細胞モデルまたは動物モデルにおいて、β-アミロイドタンパク質（Aβ）の量または産生の検出しうる低下を引き起こす能力について試験することができる。例えば、メマプシン2の等電子体阻害剤が培養細胞においてAβ産生を低下させる能力について試験されている（同時係属中の米国特許出願第20040121947号、および国際特許出願第PCT/USO2/34324号（公開第WO 03/039454号））。概要を説明すると、ヒトAPPスウェーデン変異体（またはロンドン変異または二重変異体）をコードする核酸構築物および、必要であれば、ヒト・メマプシン2をコードする核酸構築物を用いて安定してトランスフェクトした培養細胞（例えばヒト胎児腎臓（HEK293）細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、または神経芽細胞腫株M17細胞）に、阻害剤を加えた。Aβを免疫沈降させた後、SDS-ゲル電気泳動により、阻害剤の存在および非存在のもとで産生されるAβの量の検出と定量化が可能になる。
【０１５４】
培養細胞に加えて、動物モデルを用いてメマプシン2の阻害剤をAβ産生を低下させるその能力について試験することができる。例えば、ヒト・アミロイド前駆体タンパク質のスウェーデン変異を発現する動物（例えば、tg2576マウス）（Hsiao、K.ら、Science 274、99-102 (1996)）に阻害剤を腹腔内に注入することができる。次いで血漿を採集してAβレベルを捕捉ELISA（BioSource International, Camarillo, CA）により測定することができる。
【０１５５】
動物モデルの器官中のまたは細胞コンパートメント内の阻害剤の存在は、阻害剤と複合した蛍光タグおよび共焦点顕微鏡を介する可視化を利用して確かめることができる（同時係属中の米国特許出願第20040121947号、および国際特許出願第PCT/USO2/34324号（公開第WO 03/039454号））。
【０１５６】
哺乳動物から得るサンプルは液体サンプル、例えば血漿または血清サンプルであっても；または組織サンプル、例えば脳バイオプシーであってもよい。β-アミロイドタンパク質の量またはβ-アミロイドタンパク質の産生の低下は標準の技法（例えばウェスタンブロットおよびELISAアッセイ）を用いて測定することができる。
【０１５７】
メマプシン2-β-セクレターゼ阻害剤を同定するためのアッセイのさらなる例を以下の実施例に説明する。メマプシン2、メマプシン1、およびカテプシンDの活性およびこれらの酵素の活性を低下させる薬剤の活性を試験するためのその他の方法も当技術分野では公知である。適当な試験方法は当業者の能力によって十分選択することができる。
【０１５８】
医薬組成物
他の態様において、本発明は、本発明のメマプシン2 β-セクレターゼ阻害剤化合物または製薬上許容される担体と組み合わせたメマプシン2 β-セクレターゼ阻害剤化合物を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は光学異性体、ジアステレオマーまたは本明細書に開示した阻害剤の製薬上許容される塩を含む。医薬組成物に含まれるメマプシン2 β-セクレターゼ阻害剤は、先に記載した通り、担体部分と共有結合していてもよい。あるいは、医薬組成物に含まれるメマプシン2 β-セクレターゼ阻害剤は、担体部分と共有結合していない。
【０１５９】
本明細書に使用される「製薬上好適な担体」は、製薬賦形剤、例えば、腹腔または非経口施用に好適でかつ抽出物と有害な反応を起こさない、製薬上、生理学上、許容される、有機または無機の担体物質を意味する。好適な製薬上許容される担体としては、水、塩類溶液（例えばリンゲル液）、アルコール、オイル、ゼラチンおよび炭水化物例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリジンが挙げられる。かかる調製物を滅菌しかつ、所望であれば、本発明の化合物と有害な反応を起こさない助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳濁化剤、浸透圧に影響を与える塩、バッファー、着色剤、および／または芳香性物質などと混合する。
【０１６０】
本発明の化合物を患者に単独でまたは共投与してもよい。共投与は個々のまたは（1種以上の化合物と）組み合わせた化合物の同時または逐次投与を含むことを意味する。従って、調製物は、所望により、（例えば代謝分解を低下させるために）他の活性物質と組み合わせてもよい。
【０１６１】
製剤
本発明のβ-セクレターゼ阻害剤は、経口、非経口および局所の様々な剤形で調製しかつ投与することができる。従って、本発明の化合物は、注射により（例えば静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内）投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入により、例えば、鼻腔内に投与することができる。さらに本発明の化合物は経皮的に投与することができる。また、複数経路の投与（例えば、筋肉内、経口、経皮）を用いて本発明の化合物を投与することができることも考えられる。従って、本発明はまた、製薬上許容される担体または賦形剤および1種以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供する。
【０１６２】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するための、製薬上許容される担体は固体であっても液体であってもよい。固体剤形としては、散剤、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、座剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用しうる、1種以上の物質であってもよい。
【０１６３】
散剤では、担体は粉末化した固体であって、粉末化した活性成分と混合される。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０１６４】
散剤および錠剤は、好ましくは、5％〜70％の活性化合物を含有する。好適な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製」は、担体としてのカプセル化材料による活性化合物の製剤を含むものであり、他の担体を伴うまたは伴わない活性成分が担体により包まれ、こうして一緒になったカプセルを提供することを意図する。同様にカシェおよびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸薬、カシェ、およびトローチ剤を経口投与に好適な固体剤形.として利用することができる。
【０１６５】
座剤を調製するためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターを最初に融解し、そして活性成分を攪拌によりその中に均一に分散させる。溶融した均一な混合物を次に好都合なサイズの鋳型に注ぎ、冷却させ、それによって固化させる。
【０１６６】
液剤形調製物としては溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注入用には、液調製物をポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤することができる。
【０１６７】
非経口施用が必要または所望であれば、本発明の化合物の特に好適な混合剤は注入可能な、無菌の溶液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁液、エマルジョン、または座剤を含む植込錠である。特に、非経口投与用の担体としては、ブドウ糖の水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン-ブロックポリマーなどが挙げられる。アンプルは好都合な単位投与剤形である。本発明の化合物はまた、リポソーム中に組み込むこともまたは、経皮ポンプまたはパッチを介して投与することもできる。本発明における使用に好適な製薬混合剤は当業者に、例えば、Pharmaceutical Sciences（17版., Mack Pub. Co., Easton, PA）およびWO 96/05309で周知であり、両方の文献の教示は本明細書に参照により組み入れられる。
【０１６８】
経口用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解しかつ好適な着色剤、香料、安定剤、および粘稠剤を所望により加えることにより調製することができる。経口用に好適な水性懸濁液は、粉末化した活性成分を、粘性材料、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に水中に分散化することにより作ることができる。
【０１６９】
また、使用する直前に経口投与用の液剤形調製物に変換することを意図する固体剤形調製物も含まれる。かかる液剤形調製物には溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。これらの調製物は活性成分に加えて着色剤、香料、安定剤、バッファー、人工および天然甘味剤、懸濁化剤、粘稠剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１７０】
製薬調製物は好ましくは単位投与剤形である。かかる剤形においては、調製物は適当な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与量剤形は包装された調製物であって、その包装物は別々の量の調製物、例えば、包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプルに入った散剤を含有してもよい。また、単位投与剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤それ自体であってもよいし、またはこれらのいずれかの適当な数の包装された形態であってもよい。
【０１７１】
単位用量調製物中の活性成分の量は様々であってもよく、または、応用先および活性成分の効力に応じて、0.1mg〜10000mg、より典型的には1.0mg〜1000mg、最も典型的には10mg〜500mgに調節してもよい。組成物はまた、所望であれば、他の適合しうる治療薬を含有してもよい。
【０１７２】
いくつかの化合物は水中の溶解度が限定されていて、それ故に、界面活性剤または他の適当な共溶媒を組成中に必要とすることがある。かかる共溶媒としては、ポリソルベート20、60および80；プルロニックF-68、F-84およびP-103；シクロデキストリン；ポリオキシル35ヒマシ油；または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。かかる共溶媒は、典型的には、ほぼ0.01重量％とほぼ2重量％の間のレベルで使用される。
【０１７３】
製剤を調剤する上での可変性を減少し、製剤の懸濁液もしくはエマルジョンの成分の物理的分離を減少し、および／または、その他に、製剤を改良するために、単純な水溶液の粘度より高い粘度を所望されることがある。かかる粘度形成剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、上記の組み合わせ、ならびに当業者に公知のその他の薬剤が挙げられる。かかる薬剤が典型的にはほぼ0.01重量％とほぼ重量2％との間のレベルで使用される。上記アジュバントのいずれかの許容しうる量の決定は、当業者によって容易に確認される。
【０１７４】
本発明の組成物はさらに、徐放性および／または快適性を与える成分を含有することができる。かかる成分としては、高分子量、陰イオン性粘液様ポリマー、ゲル化多糖および粉末化した薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第4,911,920号；第5,403,841号；第5,212,162号；および第4,861,760号、に非常に詳しく考察されている。これらの特許の全内容は本明細書に参照によりその全てがあらゆる目的のために組み入れられる。
【０１７５】
有効投与量
本発明により提供される医薬組成物は、活性成分を治療上有効な量だけ、すなわち、その意図する目的を達成するのに有効な量だけ含有する組成物を含む。具体的な応用に有効な実際の量は、とりわけ、治療する症状に依存しうる。例えば、アルツハイマー病を治療する方法で投与するとき、かかる組成物は所望の結果（例えばβ-セクレターゼ活性またはβ-アミロイド産生を減少させること）を達成するのに有効な活性成分の量を含有しうる。本発明の化合物の治療上有効な量の決定は、とりわけ本明細書の詳細な開示を照らし合わせると、十分、当業者の能力の範囲内にある。
【０１７６】
哺乳動物に投与される投与量と頻度（単または多用量）は、様々な因子に応じて変化し、かかる因子としては、メマプシン2の活性増加またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積の増加をもたらす疾患、哺乳動物が他の疾患に罹っているかどうか、および投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、および食事制限；治療する疾患（例えば、アルツハイマー病）の症候群の性質と程度、併用治療の種類、治療する疾患の合併症またはその他の健康に関連する問題が挙げられる。他の治療体制または薬剤を本発明の方法および化合物と併用して使用することができる。確立した投与量の調節と手加減（例えば、頻度および期間）は十分、当業者の能力の範囲内にある。
【０１７７】
本明細書に記載したいずれかの化合物に対する治療上有効な量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載したまたは当技術分野で公知の方法を用いて測定したメマプシン2の活性を低下させることができる活性化合物の濃度でありうる。
【０１７８】
当技術分野では周知であるように、ヒトに用いるための治療上有効な量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量を、動物において有効であることがわかっている濃度を達成するように処方してもよい。ヒトにおける投与量は、メマプシン2阻害をモニタリングして投与量を上方または下方に調節することにより、先に記載のように調節することができる。上記の方法および当業者に周知のその他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大の効果を達成する用量を調節することは、十分、当業者の能力の範囲内にある。
【０１７９】
投与量は、患者の要件および使用する化合物に応じて変化しうる。本発明を利用する上での患者に投与する用量は、患者に経時的に有益な治療上の応答を与えるのに十分なものでなければならない。用量のサイズはまた、いずれかの有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されうる。具体的な状況に対する適当な投与量の決定は臨床医師の技術の範囲内にある。一般的に、治療は、本発明の化合物の最適用量より低い、より小量の投与量で開始する。その後、投与量を少しづつ増して環境下での最適な効果に達するまで増加させる。本発明の一実施形態においては、投与量範囲は0.001％〜10％（w/v）である。他の実施形態においては、投与量範囲は0.1％〜5％（w/v）である。
【０１８０】
投与量および間隔を個々に調節して、具体的な臨床上の徴候を治療するために有効な化合物の投与レベルを得ることができる。これによって個々の病状の重症度に見合う治療体制を提供しうる。
【０１８１】
本明細書に提供された教示を利用して、実質的な毒性を引き起こすことなく、それでいて具体的な患者に現れる臨床症候群を治療するのに全く効果的である、有効な予防または治療処置体制を計画することができる。この計画は、化合物効能、相対的なバイオアベイラビリティ、患者体重、有害な副作用の影響の存在および重症度、好ましい投与様式、ならびに選択した薬剤の毒性プロファイルなどの因子を考慮に入れた、活性化合物の慎重な選択に関わる。
【０１８２】
毒性
具体的な化合物に対する毒性と治療効果との比はその治療指数であって、LD50（集団の50％に致死性の化合物の量）とED50（集団の50％に有効な化合物の量）との間の比として表現することができる。高治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび／または動物研究から得られる治療指数データを、ヒトで使用する投与量の範囲を処方するのに利用することができる。かかる化合物の投与量は、好ましくは、ED50を含みかつ毒性が僅かしか無いかまたは全く無い血漿濃度の範囲にある。投与量はこの範囲内で、使用する投与剤形および利用する投与経路に応じて変化しうる。例えば、Finglら、In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS、Ch.1、p.l、1975を参照されたい。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の症状および化合物を用いる具体的な方法を考慮して、個々の医師により選ばれうる。
【０１８３】
メマプシン2 β-セクレターゼの活性を低下させる方法
本発明の他の態様において、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物は、β-セクレターゼ阻害剤の非存在のもとで、それぞれ、メマプシン2活性の量、β-セクレターゼ部位の加水分解、およびβ-アミロイドタンパク質の蓄積と比較して、メマプシン2活性を低下させ、メマプシン2基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低下させ、および／またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積を低下させる方法に使うことができる。
【０１８４】
例示の実施形態においては、メマプシン2活性を低下させる方法を提供する。上記方法はメマプシン2を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物の有効な量（すなわち、その意図する目的を達成するために有効な量）と接触させることに関わる。メマプシン2をいずれの適当な環境のもとで接触させてもよい。メマプシン2活性は、β-セクレターゼ阻害剤の非存在のもとでの活性の量と比較して低下する。
【０１８５】
他の例示の実施形態においては、本発明の阻害剤の有効量を用いてメマプシン2活性を選択的に低下させる方法が提供される。メマプシン2の活性の選択的低下は、メマプシン2の活性が阻害剤の非存在のもとでその活性と比較して低下するだけでなく、他のペプチド加水分解酵素に対する阻害剤作用によるそれらの活性の低下と比較してより大きい程度に低下することを意味する。例えば、先に記載した通り、酵素の活性の低下は阻害定数（Ki）を用いて表現することができる。阻害剤が選択的にメマプシン2の活性を選択的に低下させる場合、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と他のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiより低い。
【０１８６】
例示の実施形態においては、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と他のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiより少なくとも2倍低い。例示の実施形態においては、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と他のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiより少なくとも10倍低い。例示の実施形態においては、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と他のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiより少なくとも100倍低い。例示の実施形態においては、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と他のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiより少なくとも1000倍低い。例示の実施形態においては、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と他のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiより少なくとも10000倍低い。
【０１８７】
いくつかの関係する実施形態においては、阻害剤はメマプシン2の活性をメマプシン1と比較して選択的に低下させる。他の関係する実施形態においては、阻害剤はメマプシン2の活性をカテプシンDと比較して選択的に低下させる。
【０１８８】
従って、本発明はメマプシン2の活性を選択的に低下させる方法を提供する。その方法は、メマプシン2を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と接触させるステップを含む。関係する実施形態においては、その方法は、メマプシン2をメマプシン1の存在のもとでβ-セクレターゼ阻害剤と接触させるステップを含む。代わりの関係する実施形態においては、その方法は、メマプシン2をカテプシンDの存在のもとでβ-セクレターゼ阻害剤と接触させるステップを含む。さらに他の関係する実施形態においては、その方法は、メマプシン2をカテプシンDおよびメマプシン1の存在のもとでβ-セクレターゼ阻害剤と接触させるステップを含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態においては、メマプシン-2 β-セクレターゼの活性は、β-セクレターゼ基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を測定することにより決定することができる。従って、本発明はまた、メマプシン2を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と接触させることにより、β-セクレターゼ基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低下させる方法にも関する。いくつかの実施形態においては、β-セクレターゼ部位の加水分解を、阻害剤の非存在のもとでの加水分解の量と比較して低下させる。他の実施形態においては、加水分解を、メマプシン1および／またはカテプシンDによる加水分解と比較して選択的に低下させる。従って、サンプル中の、β-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を、メマプシン1および／またはカテプシンDと比較して低下させる方法を提供する。その方法は、メマプシン2を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と接触させるステップを含む。
【０１９０】
他の実施形態においては、本発明は、サンプル中のβ-アミロイドタンパク質の量を、メマプシン2を本発明の阻害剤化合物と接触させることにより低下させる方法に関する。サンプル中のβ-アミロイドタンパク質の量が、阻害剤の非存在のもとでのサンプル中のβ-アミロイドタンパク質の量と比較して低下する。従って、β-アミロイド タンパク質の蓄積がそれにより低下する。
【０１９１】
メマプシン2をいずれの好適な環境またはいずれの好適なサンプル中で接触させてもよい。例えば、メマプシン2をin vitroで、細胞内で、または哺乳動物内で接触させることができる。典型的には、その成分がメマプシン2の酵素活性を実質的に妨げないin vitro溶液（例えば水溶液）を選択する。いくつかの実施形態においては、上記in vitro溶液は生物学的サンプル、例えば哺乳動物のサンプルを含む。哺乳動物のサンプルの例には、血漿または血清サンプルおよび組織サンプル、例えば脳バイオプシーが含まれる。メマプシン2を阻害剤と接触させる環境は、いずれの適当な細胞または細胞サンプルを選択してもよい。細胞は先に記載したように内因性メマプシン2または組換えメマプシン2を含有しうる（同時係属中の米国特許出願第20040121947号、および国際特許出願第PCT/USO2/34324号（公開第WO 03/039454号））。細胞の例としては、ヒト胎児腎臓細胞（HEK293）、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、または神経芽細胞腫細胞株M17、Hela細胞、293細胞が挙げられる。例示の実施形態においては、本発明の化合物を哺乳動物（例えばマウス、ウサギまたはヒト）に投与してβ-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を阻害する。
【０１９２】
アルツハイマー病を治療する方法
本発明の他の態様においては、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物をβ-セクレターゼ活性、β-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ-アミロイドタンパク質蓄積に関連する疾患または症状の治療に用いることができる。典型的には、哺乳動物の疾患または症状を治療する。例示の実施形態においては、疾患はアルツハイマー病である。
【０１９３】
従って、いくつかの実施形態においては、本発明は哺乳動物のアルツハイマー病を治療する方法であって、哺乳動物に本発明のβ-セクレターゼ阻害剤の有効量を投与するステップを含んでなる上記方法を提供する。該阻害剤を用いて治療する哺乳動物はヒト霊長類、非ヒト霊長類および／または非ヒト哺乳動物（例えば、げっ歯類、イヌ）であってもよい。一実施形態においては、哺乳動物にβ-セクレターゼ活性を低下させる（メマプシン1およびメマプシン2活性を阻害する）本発明の化合物を投与する。他の実施形態においては、哺乳動物にメマプシン2活性を選択的に低下させる化合物を投与する。関係する実施形態においては、上記化合物はメマプシン1活性を低下させる効果は最小限しかまたは全く持たない。それ故に、本発明はまた、それを必要とする被験者のアルツハイマー病を治療する方法であって、被験者にβ-セクレターゼ阻害剤化合物を投与するステップを含んでなる上記方法も提供する。例示の実施形態においては、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、先に記載した医薬製剤の一部分である。
【０１９４】
本発明の阻害剤化合物をβ-セクレターゼ活性が関連する疾患および症状の治療に用いて、疾患または症状、特にアルツハイマー病の進行を停止、逆転または低下させることができる。メマプシン2活性を低下させる化合物に加えて、メマプシン2活性を選択的に低下させる化合物は、メマプシン2活性および他のペプチド加水分解酵素（例えば、カテプシンDまたはメマプシン1）の両方に関連する疾患または症状または生物学的プロセスよりもむしろ、メマプシン2活性に関連する疾患または症状または生物学的プロセスを治療するのに有用である。
【０１９５】
例えば、メマプシン1とメマプシン2の両方がアミロイド前駆体タンパク質（APP）をβ-セクレターゼ部位で切断してβ-アミロイドタンパク質（本明細書においてはAβまたはβ-アミロイドタンパク質とも呼ぶ）を形成する。従って、メマプシン1およびメマプシン2の両方がβ-セクレターゼ活性を有する（Hussain, I.ら, J. Biol. Chem. 276:23322-23328 (2001)）。しかし、メマプシン1のβ-セクレターゼ活性はメマプシン2のβ-セクレターゼ活性より有意に低い（Hussain, I.ら, J. Biol. Chem. 276:23322-23328 (2001)）。メマプシン2は脳、および膵臓、および他の組織に局在し（Lin, X.ら, Proc. Natl. Acad Sci. USA 97:1456-1460 (2000)）そしてメマプシン1は優先的に胎盤に局在する（Lin, X.ら, Proc. Natl. Acad Sci. USA 97:1456-1460 (2000)）。アルツハイマー病は、APPのβ-セクレターゼ（本明細書ではメマプシン2、ASP2およびBACEとも呼ぶ）による切断の結果として脳内のAβの蓄積に関連している。従って、メマプシン2活性をメマプシン1活性と比較して選択的に阻害する化合物を使う方法は、アルツハイマー病などのメマプシン2関連疾患の治療に重要でありうる。メマプシン2活性の選択的阻害は、本発明の化合物をアルツハイマー病の治療に用いるのに好適な薬物候補にする。
【０１９６】
β-セクレターゼ阻害剤をCNSに投与する方法
本発明の阻害剤化合物を侵襲性または非侵襲性方法を介してCNSに投与することができる。投与の非侵襲性方法には、血液脳関門の整合性を突破する機械的または物理的手段の使用を必要としない方法が含まれる。典型的な非侵襲性方法としては免疫リポソームの使用、血液脳関門破壊（BBBD）、または嗅覚経路が挙げられる。
【０１９７】
免疫リポソームは、脳毛細管内皮細胞上に発現されたレセプターまたは輸送体と結合する抗体または抗体フラグメントが、リポソーム表面に結合しているリポソームである。免疫リポソームの例は、ポリマー（例えばPEG化）技法をキメラペプチド技法と組み合わせて作られたものである。例えば、β-セクレターゼ阻害剤を、抗体またはそのフラグメントの相補性反応基と結合する反応基を一末端に有するPEG2000誘導体を含有する単層脂質小胞中に詰め込むことができる。相補性反応基は当技術分野では周知であって、例えば、アミンおよび活性化カルボン酸、チオールおよびマレイミドなどが挙げられる（Ambikanandanら,  J. Pharm Pharmaceut Sci 6(2):252-273 (2003)；Huwylerら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14164-14169 (1996)；および Huwylerら, J Pharmcol Exp Ther. 282:1541-1546 (1997)；ならびに米国特許第6,372,250号）。
【０１９８】
血液脳関門破壊は、血液脳関門を含む内皮細胞間の密接接合部の完全性の一時的消失である。典型的には、化合物を全身または頚動脈内注入を介して一過性血液脳関門破壊剤（BBBD）とともに投与する。BBBDを誘導するために有用な薬剤の例としては、溶媒、例えばジメチルスルホキシド（DMSO）；エタノール（EtOH）；金属（例えばアルミニウム）；X線照射；病理学的症状の誘導（例えば高血圧、過炭酸症、低酸素、または虚血）; 抗新生物薬（例えば VP-16、シスプラチン、ヒドロキシウレア、フルオウラシルおよびエトポシド）；または痙攣薬メトラゾール および抗痙攣薬ペントバルビタールの併用全身投与（Ambikanandanら, J. Pharm Pharmaceut Sci 6(2):252-273 (2003))；血管作動性ロイコトリエン（Blackら, J Neurosurg, 81(5):745-751 (1994)）；ブラジキニン、ヒスタミン、または合成ブラジキニン類似体RMP-7の頚動脈内注入（Millerら, Science 297:1116-1118 (2002)、Matsukadoら, Neurosurgery 39:125-133 (1996)、Abbottら, Mol Med Today 2:106-113 (1996)、Emerichら, Clin Pharmacokinet 40:105-123 (2001)）；ヒアルロニダーゼ（米国特許出願第20030215432号、Kreilら Protein Sci., 4(9):1666-1669 (1995))；および不活性高張液、例えばマンニトール、またはアラビノースの頚動脈内注入（Neuwelt, E.A.ら, in Neuwelt EA (編), Implications of the Blood Brain Barrier and its Manipulation: Clinical Aspects. Vol. 2, Plenum Press, New York, (1989)、Neuweltら, J Nucl Med, 35:1831-1841 (1994)、Neuweltら, Pediatr Neurosurg 21:16-22 (1994)、Krollら, Neurosurg, 42:1083-1099 (1998)、Rapoport, Cell Mol Neurobiol 20:217-230 (2000)、および Doranら, Neurosurg 36:965-970, (1995)）が挙げられる。
【０１９９】
嗅覚経路投与は、化合物の鼻腔上部3分の1の嗅覚神経への鼻腔内送達である。鼻腔内送達の後に、化合物を嗅覚の感覚神経細胞沿いに逆輸送して脳髄液（CSF）および嗅覚球中に有意な濃度を得る（Thorneら, Brain Res, 692(1-2):278-282 (1995)；Thorneら, Clin Pharmacokinet 40:907-946 (2001)；Illum, Drug Discov Today 7:1184-1189 (2002)；米国特許第6,180,603号、米国特許第6,313,093号、米国特許出願第20030215398号）。
【０２００】
侵襲性投与方法は、典型的には機械的または物理的手段を介して化合物をCSF、または脳の実質中に直接導入する、血液脳関門の物理的突破に関わる方法である。典型的な侵襲性投与方法は化合物の注入または外科的植込みでありうる。
【０２０１】
注入方法においては、針を用いてBBBを物理的に突破して化合物をCSF中に直接送達する。注入方法の例としては、脳室内、くも膜下腔内、または腰椎内投与経路が挙げられ、そしてまた、体外リザーバーを介する化合物の注入も関わりうる（Krewsonら, Brain Res 680:196-206 (1995)；Harbaughら, Neurosurg. 23(6):693-698 (1988)；Huangら, J Neurooncol 45:9-17 (1999)；Boboら, Proc Natl Acad Sci USA 91:2076-2082 (1994)；Neuwaltら, Neurosurg. 38(4):1129-1145 (1996)）。
【０２０２】
外科植込み方法においては、化合物を脳の実質中に直接置く。外科植込み方法の例としては、脳の間質中に直接置かれたポリ無水物ウエーハ中への化合物の組み込みが挙げられる（Bremら, Sci Med 3(4):1-11 (1996)；Bremら, J Control Release 74:63-67 (2001)）。
【０２０３】
結晶化複合体
他の態様においては、本発明はあるメマプシン2タンパク質と本発明のβ-セクレターゼ阻害剤を含有する結晶化複合体を提供する。等電子体化合物と共結晶を形成するのに有用なメマプシン2タンパク質類（例えばメマプシン2タンパク質断片、膜貫通タンパク質など）は先に詳しく考察されている（同時係属中の米国特許出願第20040121947号、および国際特許出願第PCT/USO2/34324号（公開第WO 03/039454号））。これらのメマプシン2タンパク質類は、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤と結晶化複合体を形成する上で等しく有用である。
【０２０４】
結晶化複合体は、同時係属中の米国特許出願第20040121947号、および国際特許出願第PCT/USO2/34324号（公開第WO 03/039454号）に記載の技法を用いて形成させることができる。概要を説明すると、タンパク質をコードする核酸構築物を作製し、宿主細胞、例えば、哺乳動物の宿主細胞（例えば、Hela細胞、293細胞）または細菌宿主細胞（例えば、大腸菌）内に発現させ、精製し、そして本発明の化合物とともに結晶化させる。結晶化タンパク質の回折分解能限界は、例えば、X線回折または中性子回折技法により決定することができる。
【０２０５】
例示の実施形態においては、結晶化タンパク質はほぼ4.0Åを超えない。結晶化タンパク質はまたほぼ4.0Å、ほぼ3.5Å、ほぼ3.0Å、ほぼ2.5Å、ほぼ2.0Å、ほぼ1.5Å、ほぼ1.0Å、またはほぼ0.5Åを超えないX線回折分解能限界を有してもよい。いくつかの実施形態においては、結晶化タンパク質はまた、ほぼ2Åを超えないX線回折分解能限界を有してもよい。結晶化タンパク質の回折分解能限界は標準X線回折技法を用いて決定することができる。
【０２０６】
他の例示の実施形態においては、結晶化複合体のβ-セクレターゼ阻害剤は上記タンパク質とS3'結合ポケット、S4'結合ポケットおよび／またはS4結合ポケットにおいて会合している。S3'、S4'、およびS4結合ポケットは、同時係属中の米国特許出願第20040121947号、および国際特許出願第PCT/USO2/34324号（公開第WO 03/039454号）において詳しく考察されている。
【０２０７】
本明細書に使用されている用語および表現は説明および非限定の用語として使用され、かかる用語および表現の使用において示されたおよび記載された特性の等電子体、またはその部分を排除することを意図するものでなく、様々な改変が本発明の請求の範囲内で可能であると認識される。さらに、いずれかの本発明の実施形態のいずれか１以上の特徴を、本発明の範囲から逸脱することなく、いずれかの他の本発明の実施形態のいずれか１以上の特徴と組み合わせることができる。例えば、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤の特徴は、本明細書に記載の病状を治療する方法および／または医薬組成物に等しく応用することができる。本明細書に引用された全ての出版物、特許および特許出願は本明細書に参照によりその全てがあらゆる目的のために組み入れられる。
【実施例】
【０２０８】
実施例1：ヘテロ環アルコールの合成
実施例1.1：メチルチアゾールメタノール
【化６】
2008513497.tif 000007
【０２０９】
THF中のメチルチアゾール（1.0g、10.1mmol）を-78℃にてn-BuLi（1.6M、7.56mL）を用いて30分間処理し、DMF（1.4mL、18.2mmol）を滴下して加えた。得られる反応混合物を室温まで加温した。出発物質が消滅した（TLCにより）後に、反応混合物を0℃まで再冷却しそしてLAH（0.69g、18.5mmol）を加えた。混合物を室温まで加温し、1時間攪拌し、反応をNH4Cl水溶液を用いてクエンチし、EtOAcを用いて希釈した。有機溶液を分離し、EtOAcを用いて2回抽出し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して対応するアルコールを淡黄色の油として得た。1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 6.89 (s, 1 H); 4.95 (s, 2 H); 2.48 (s, 3 H)。
【０２１０】
実施例1.2：ジメチルイミジゾリルメタノールおよびジメチルピラゾリルメタノール
【化７】
2008513497.tif 000008
【０２１１】
メチルイミジゾール（5g、60.89mmol）をリン酸トリメチル（3.41g、24.36mmol）およびジイソプロピルエチルアミンを用いて150℃にて6時間処理した。得られる混合物をベンゼンに溶解し、その溶液を30%水酸化カリウム水溶液とともに攪拌した。有機層から溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製してジメチルイミダゾールを白色の固体として得た。同じ手順を経て、ジメチルピラジンも調製した。
【０２１２】
実施例1.1のメチルチアゾールメタノールの調製手順を用いて、表記アルコールを対応するジメチル種から調製した。ジメチルイミジゾリルメタノールは白色固体であった。ジメチルピラゾリルメタノールは淡黄色の油であった。
【０２１３】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 7.24 (s, 1 H); 4.65 (s, 2 H); 3.89 (s, 3 H); 2.07 (s, 3 H).
Example 1.3：メチルイミジゾリルメタノール、チアゾールメタノール、メチルチオジアゾリルメタノール
【化８】
2008513497.tif 000009
【０２１４】
ジエチルエーテル中のアルデヒド（100mg、0.91mmol）に0℃にて水素化リチウムアルミニウム（51.7mg、1.36mmol）を加え、次いで得られる混合物を室温に加温した。1時間後、反応をNa2SO4・10H2Oを用いてクエンチし、そして2時間攪拌した。有機溶液を濾過した。残留物をクロマトグラフィを用いて精製して対応するアルコールを白色の固体として得た。1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 6.86 (m, 2 H); 4.57 (s, 2 H); 3.88 (br, 1 H); 3.65 (s,3 H).
上記と同じ手順でチアゾリルメタノール、淡黄色の油を調製した。1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 6.86 (m, 2 H); 4.57 (s, 2 H); 3.88 (br, 1 H); 3.65 (s,3 H).
上記と同じ手順でメチルチアゾリルメタノール、淡黄色の油を調製した。1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 5.05 (s, 2 H); 2.68 (s,3 H).
上記と同じ手順でチアゾリルメタノール、淡黄色の油を調製した。 1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 7.77 (d, 1 H); 7.35 (d, 1 H); 4.99 (s, 2 H).
実施例1.4：メチルジアゾリルメタノール
【化９】
2008513497.tif 000010
【０２１５】
THF中のジエチル=ピラゾールジカルボキシラート（2.0g、9.42mmol）に0℃にてNaH（鉱油中の60％、0.42g、10.37mmol）を小分けして加えた。得られる混合物を室温まで加温して一晩攪拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液を用いて注意深くクエンチした。混合物をEtOAcを用いて希釈し、分離し、そしてEtOAcを用いて2回抽出した。組合せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィにより精製して生成物を無色の油として得た。
【０２１６】
上記ジエステル（1.0 g、4.42 mmol）をMeOHに溶解し、KOHのMeOH溶液（MeOH2.5mL中のKOH0.28g）を加え、そして混合物を室温にて24時間攪拌した。溶媒を減圧下で低温にて除去した後、残留物を水に溶解しかつHCl水溶液（1M溶液）を用いて中和した。混合物をCHCl3により3回抽出した後、組み合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。さらなる精製をすることなく、上記粗生成物を210℃まで30分間加熱して暗褐色の油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィにより精製してエステルを得た。
【０２１７】
上記エステルをLAHにより還元して対応するアルコールを得た。1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 7.32 (s, 1 H); 6.25 (s, 1 H); 4.68 (s, 2 H); 3.88 (s, 3 H); 2.74 (br, 1 H).
実施例1.5：メチルオキサゾリルメタノール
【化１０】
2008513497.tif 000011
【０２１８】
DCM中の懸濁液エチルアセトアミド塩酸塩（0.87g、7.1mmol）を0℃にてセリンエチルエステル塩酸塩（1g、5.9mmol）およびトリエチルアミン（0.82mL、5.9mmol）を用いて処理し、そして反応混合物を放置して室温にした。24時間後、反応を水を用いてクエンチし、そして層を分離した。水層をDCMを用いて2回抽出し、組み合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。さらに精製することなく粗生成物をアセトニトリル中でDBU/CCl4/Py（6.6mL/15mL/22.5mL）を用いて処理した。3時間後、溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水を用いて3回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して純粋なエステルを得て、これをLAHにより還元して所望のアルコールを得た。 1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 7.51 (s, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 2.48 (s, 3 H).
実施例1.6：ジメチルオキサゾリルメタノール
【化１１】
2008513497.tif 000012
【０２１９】
水中の亜硝酸ナトリウム（12.2 g、0.18 mol）をアセト酢酸エチル（19.5 mL、0.15 mol）の無水酢酸の溶液に室温にて1時間にわたり滴下して加えた。得られる混合物をさらに1時間室温にて攪拌し、水80mLを加え、そして2時間強く攪拌した。反応混合物をエーテルを用いて3回抽出し、NaHCO3水溶液、水およびブラインを用いて洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。さらに精製することなく、無水酢酸（19.3mL、0.21mol）、酢酸（58mL）、およびPd/C（10％w/w）210mgの混合物中の粗生成物（6.5g、40.8mmol）を50Psi圧力にて1.5時間水素化した。触媒および 溶媒を除去し、そして残留物をヘキサンと共に摺り砕いてN-アセチルアセト酢酸エチルを固体として得た。融点38〜40℃。
【０２２０】
上記固体生成物（3.3 g、17.6 mmol）を乾燥ベンゼン中の塩化チオニル（1.3 mL、17.6 mmol）を用いて室温にて処理した。混合物を30℃まで1時間にわたり加温し、そして30分間、水-ポンプの真空下で加温した。残留物をEtOAcを用いて希釈し、そしてNaHCO3水溶液、水、およびブラインを用いて洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を褐色の油として得て、これをさらにLAHにより還元して所望のアルコールを淡黄色の固体として得た。1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 4.51 (s, 2 H); 2.58 (s, 3 H); 2.43 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H).
類似の手順を用いて対応するエチルヘテロ環を得た：
【化１２】
2008513497.tif 000013
【０２２１】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 4.51 (s, 2 H); 2.75 (m, 2 H); 2.31 (s, 3 H); 1.33 (m, 3 H).
実施例1.7：ジメチルチアゾリルメタノール
【化１３】
2008513497.tif 000014
【０２２２】
トルエン中のN-アセチルアセト酢酸エチル（3.6g、19.3mmol）と五硫化リン（4.3g、9.6mmol）の混合物を加熱して75℃にて2時間にわたり加熱した。反応混合物をEtOAcを用いて希釈し、そして水を用いてクエンチした。有機層を分離した。水層をEtOAcを用いて抽出した。組み合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして濃縮して粗エステルを得て、これをLAHを用いて還元し、さらに精製することなく所望のアルコールを得た。1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 4.64 (s, 2 H); 3.75 (br, 3 H); 2.64 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
類似の手順を用いて対応する エチル ヘテロ環を調製した：
【化１４】
2008513497.tif 000015
【０２２３】
先と同じ手順を用いてアルコールを調製した。 1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 4.65 (s, 2 H); 2.98 (m, 2 H); 2.43 (s, 3 H); 1.36 (m, 3 H).
実施例1.8：メチルオキサザイミジゾリルメタノール
【化１５】
2008513497.tif 000016
【０２２４】
乾燥ジエチルエーテル80mLのクロロオキシイミノ酢酸エチル（2g）を乾燥アンモニアガスを用いて0℃にて処理した。沈降した塩化アンモニウムを吸引濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて生成物、融点96〜97℃を得た。この化合物（1g）をピリジン中の無水酢酸（1.1mL）を用いて還流条件のもとで1時間処理した。溶媒を除去し、残留物をCHCl3中に溶解した。有機層を水、NaHCO3水溶液、およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして濃縮して粗生成物を得て、これをメタノール中でNaBH4を用いて還元して所望のアルコールを得た。1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 4.78 (s, 2 H); 2.63 (s, 3 H).
以下の手順を用いて、次のメチルオキサザイミジゾリルメタノールを調製した：
【化１６】
2008513497.tif 000017
【０２２５】
THF中のアセトアミドオキシム（0.95g、12.8mmol）にNaH（鉱油中の60％、0.62g、15.4mmol）を室温にて加えた。この混合物を次いで80℃まで10分間加熱し、そしてTEMOMで保護したグリコール酸エチルを加えた。得られた混合物をこの温度で2時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をCHCl3を用いて希釈し、そして水およびブラインを用いて洗浄した。溶媒を除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して生成物を得て、これをTFAを用いて脱保護して所望のアルコールを白色の固体として得た。1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 4.90 (s, 2 H); 2.43 (s, 3 H).
実施例2：β-セクレターゼ阻害剤化合物の調製例
実施例2.1：N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシン-N'-メトキシ-N'-メチルアミドの合成
【化１７】
2008513497.tif 000018
【０２２６】
乾燥ジクロロメタン（25mL）中のN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（5.52g、56.6mmol）の攪拌溶液に、N2雰囲気下で0℃にて、N-メチルピペリジン（6.9mL、56.6mmol）を滴下して加えた。得られる混合物を0℃にて30分間攪拌した。別のフラスコ中で、市販のN-(t-ブチルオキシカルボニル)-L-ロイシン（11.9g、51.4mmol）をテトラヒドロフラン（THF）（45mL）とジクロロメタン（180mL）の混合物中に、N2雰囲気下で溶解した。得られる溶液を-20℃に冷却した。この溶液に1-メチルピペリジン（6.9mL、56.6mmol）を加え、次いでクロロ蟻酸イソブチル（7.3mL、56.6mmol）を滴下して加えた。得られる混合物を5分間-20℃にて攪拌し、そして上記N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミンの溶液を滴下して加えた。反応混合物を-20℃にて30分間攪拌し、次いで室温に加温した。反応を水を用いてクエンチし、そして層を分離した。水層をCH2Cl2を用いて抽出した（3回）。組み合わせた有機層を10％クエン酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の25％酢酸エチル（EtOAc））により化合物1e（13.8g、97％）を得た。[α]D23 -23 (c 1.5, MeOH)；1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 5.06 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.70 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 2H) 1.41 (s, 9H), 0.93 (dd, 6H, J = 6.5, 14.2 Hz)；13C-NMR (100 MHZ, CDCl3) δ 173.9, 155.6, 79.4, 61.6, 48.9, 42.1, 32.1, 28.3, 24.7, 23.3, 21.5；IR (生のまま) 3326, 2959, 2937, 2871, 1710, 1666, 1502, 1366, 1251, 1046 cm-1；HRMS m/z (M+H)+ C13H27N2O4とした計算値 275.1971、測定値 275.1964.
実施例2.2：N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシナールの合成
【化１８】
2008513497.tif 000019
【０２２７】
-40℃にてN2雰囲気下のジエチルエーテル（60mL）中の水素化リチウムアルミニウム（LAH）（770mg、20.3mmol）の攪拌懸濁液へ、ジエチルエーテル（20mL）中の1e（5.05g、18.4mmol）の溶液を滴下して加えた。得られる反応混合物を30分間攪拌し、次いで10％NaHSO4（30mL）水溶液を用いてクエンチし、そして室温まで30分間加温した。この溶液を濾過し、そしてフィルターケーキをジエチルエーテル（2回）を用いて洗浄した。組み合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインを用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して化合物2e（3.41g）を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。粗生成物 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 9.5 (s, 1H), 4.9 (s, 1H), 4.2 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.49-1.39 (m, 1H), 0.96 (dd, 6H, J = 2.7, 6.5 Hz).
実施例2.3：エチル=(4S,5S)-および (4R,5S)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヒドロキシ-7- メチルオクタ-2-イノアートの合成
【化１９】
2008513497.tif 000020
【０２２８】
THF（2mL）中のプロピオン酸エチル（801mL）の攪拌溶液に、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド（7.9mL）の1.0M溶液を5分間にわたって滴下して加えた。混合物を30分間攪拌し、その後、乾燥THF8mL中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシナール2e（またはN-Boc-L-ロイシナール）（1.55g、7.2mmol）を加えた。得られる混合物を-78℃にて30分間攪拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液を用いて-78℃にてクエンチし、次いで室温に加温した。ブラインを加えて層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥しそして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の15％EtOAc）によってアセチレン系アルコール化合物3e（68％）の混合物を得た。1H-NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 4.64 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.44 (br s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.18 (m, 3H), 0.89 (m, 6H)；IR (生のまま) 3370, 2957, 2925, 2854, 1713, 1507, 1367, 1247, 1169, 1047 cm-1.
実施例2.3A：エチル=(4S,5S)-および(4R,5S)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヒドロキシ-7- メチルオクタ-2-イノアートの代わりの合成
【化２０】
2008513497.tif 000021
【０２２９】
DIBAL-H（トルエン中の1.5M、28mL、42.0mmol）の攪拌溶液に、-78℃にてアルゴン雰囲気下で、トルエン（25mL）中のBoc-バリンメチルエステル（5.0g、20.4mmol）を25分間にわたって滴下して加えた（溶液A）。LiHMDS（テトラヒドロフラン中の1.0M、31mL、31.0mmol）の別の溶液に、-78℃にてアルゴン雰囲気下でプロピオン酸エチル（3.1mL、30.6mmol）を5分間にわたって滴下して加えた（溶液B）。-78℃にて80分間攪拌した後、溶液Aを速やかにカニューレ経由で溶液Bへ移した。さらに15分間-78℃にて攪拌した後、溶液を室温まで加温するに任せた。さらに3時間、室温にて攪拌した後、-10℃まで冷却し、そして酢酸(7.5mL)を用いてクエンチし、そして20分間攪拌した。その混合物を室温まで加温するに任せ、そして50mL酢酸エチルと50mL10％クエン酸の混合物中に注ぎ入れ、そして1時間攪拌した。層を分離し、そして有機層をH2O（2x）、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして濃縮して粗製の油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の20％酢酸エチル）により精製して化合物3e（2.0g、31％）を得た。1H NMRは先の手順で調製したものと同一であった。
【０２３０】
実施例2.4：(5S,1'S)-5-[1'-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3'-メチルブチル]ジヒドロフラン-2(3H)-オン(4)
【化２１】
2008513497.tif 000022
【０２３１】
メタノール（MeOH）（20mL）中の化合物3e（1.73g、5.5mmol）の攪拌溶液に10％Pd/C（1.0g）を加えた。得られる混合物を水素雰囲気のもとに置いて1時間攪拌した。この期間の後に、反応物をセライトのパッドを通して濾過しそして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（20mL）と酢酸（100L）に溶解した。得られる混合物を6時間還流下で加熱し、次いで室温まで冷却して減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の40％ジエチルエーテル）で処理して化合物4e（0.94g、62.8mmol）および5％未満のそのジアステレオマーを得た。ラクトン4：融点74-75 oC；[α]D23 -33.0 (c 1.0, MeOH)；文献（Fray, A. H.ら, J. Org. Chem. 51:4828-4833 (1986)） [α]D23 -33.8 (c 1.0, MeOH)；1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 4.50-4.44 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 2.50 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.64-1.31 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.91 (dd, 6H, J = 2.2, 6.7 Hz)；13C-NMR (75 MHZ, CDCl3) δ 177.2, 156.0, 82.5, 79.8, 51.0, 42.2, 28.6, 28.2, 24.7, 24.2, 23.0, 21.9；IR (生のまま) 2956, 2918, 2859, 1774, 1695, 1522, 1168 cm-1；質量 (EI) m/z 294 (M+ +Na)；HRMS: m/z (M+Na)+ C14H25NO4Naとしての計算値294.1681、測定値294.1690.
実施例2.5：(3R,5S,1'S)-5-[1'-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)]-3'-メチルブチル]-3-メチル-(3H)-ジヒドロフラン-2-オンの合成
【化２２】
2008513497.tif 000023
【０２３２】
THF（8mL）中のラクトン4e（451.8mg、1.67mmol）の攪拌溶液に、-78℃にてN2雰囲気下でリチウムヘキサメチルジシラジドを滴下して加えた（3.67mL、THF中の1.0M、3.67mmol）。得られる混合物を-78℃にて30分間攪拌した。ヨウ化メチル（MeI）（228 mL）を滴下して加え、得られる混合物を-78℃にて20分間攪拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液を用いてクエンチし、そして室温まで加温するに任せた。反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物をEtOAcを用いて抽出した（3回）。組み合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の15％EtOAc）で処理して化合物5e（0.36g、76％）を得た。C2-メチル基の立体化学をNOESYおよびCOSY実験に基づいて割付けた。C2-メチル基の照射は、C3α-プロトンについて6％NOEおよびC4-プロトンについて5％NOEであることを示した。C3のα-およびβ-プロトンを、2D-NMRにより割り付けた。[a]D23 -19.3 (c 0.5, CHCl3)；1H-NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 4.43 (t, 1 H, J = 6.3 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.78 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.63-1.24 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 0.87 (dd, 6H, J = 2.6, 6.7 Hz)；13C-NMR (75 MHZ, CDCl3) δ 180.4, 156.0, 80.3, 79.8, 51.6, 41.9, 34.3, 32.5, 28.3, 24.7, 23.0, 21.8, 16.6；IR (生のまま) 2962, 2868, 1764, 1687, 1519, 1272, 1212, 1008 cm-1；HRMS: m/z (M+Na)+ C15H27NO4Naとしての計算値、308.1838、観測値308.1828.
実施例2.6：(2R,4S,5S)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)- オキシ]-2,7-メチルオクタン酸の合成
【化２３】
2008513497.tif 000024
【０２３３】
THFおよび水（5:1；6mL）の混合物中のラクトン5e（0.33g、1.17mmol）の攪拌溶液に、LiOH・H2O（0.073g、1.8当量）を加えた。得られる混合物を室温にて1時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして残留溶液を0℃まで冷却し、そして25％クエン酸水溶液を用いてpH3に酸性化した。得られる酸性溶液をEtOAcを用いて3回抽出した。組み合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して対応するヒドロキシ酸（330mg）を白色泡状物として得た。このヒドロキシ酸をさらに精製することなく、次の反応に直接使用した。ジメチルホルムアルデヒド（DMF）中の上記ヒドロキシ酸（330mg、1.1mmol）にイミダゾール（1.59g、23.34mmol）およびtert-ブチルジメチルクロロシラン（1.76g、11.67mmol）を加えた。得られる混合物を室温にて24 時間攪拌した。MeOH（4mL）を加え、そしてその混合物をさらに1時間攪拌した。混合物を25％クエン酸水溶液を用いてpH3に酸性化し、そしてEtOAcを用いて3回抽出した。組み合わせた抽出物を水、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の35％EtOAc）で処理して化合物6e（0.44g、90％）を得た。融点121-123 ℃；[α]D23 -40.0 (c 0.13, CHCl3); 1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6, 343 K) δ 6.20 (br s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.51 (br s, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.83 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 1.56 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 3H), 1.08 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.1 Hz) 0.86 (s, 9H), 0.82 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.084 (s, 3H), 0.052 (s, 3H)；IR (生のまま) 3300-3000, 2955, 2932, 2859, 1711 cm-1；HRMS: m/z (M+Na)+ C21H43NO5NaSiとしての計算値、440.2808、観測値440.2830.
実施例2.7：ロイシン-アラニン-バリン阻害剤前駆体の合成
【化２４】
2008513497.tif 000025
【０２３４】
ロイシン-アラニン-バリン阻害剤前駆体7eを、6eをバリン-N-iBuアミドと標準EDCI/HOBt条件下で次の通りカップリングさせることにより調製した：ジクロロメタン（20mL）中のロイシン-アラニン等電子体6e（0.55g、1.3mmol）の攪拌溶液に、HOBt（0.20g、1.6mmol）およびEDCI（0.28g、1.6mmol）を加えた。この混合物に、N-Boc-バリン-N'-iBu（0.44mL、1.6mmol）の溶液（DCM中のTFAを用いて30分間前処理しそして減圧下で濃縮したもの）、およびジクロロメタン（10mL）中のDIPEA（1.2mL、6.7mmol）を加えた。得られる混合物を室温にて15時間、アルゴン雰囲気下で攪拌し、次いでNaHCO3を用いてクエンチした。層を分離し、そして水層をCHCl3（2 × 20 mL）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（CHCl3中の2％メタノール）により精製して化合物7e（0.69g、75％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3OD): δ 4.54 (d, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.64-3.80 (m, 2H), 2.98-3.20 (m, 2H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.06-2.21 (m, 1H), 1.20-1.88 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.13 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.85-1.01 (m, 27H), 0.08-0.15 (m, 6H).
実施例2.8：混合ヘテロ環をもつ炭酸塩の合成
【化２５】
2008513497.tif 000026
【０２３５】
CH3CN（15mL）中の4-メチルチアゾールメタノール（0.47g、3.6mmol）の攪拌溶液にトリエチルアミン（1.5mL、11mmol）およびN,N’-ジスクシンイミジル炭酸（1.12g、4.4mmol）を加えた。得られる混合物を室温で15時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液に溶解した。層を分離し、水層をEtOAc（2×20mL）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して混合炭酸塩8e（955mg、97％）を得て、これをさらに精製することなく次ステップで使用した。
【０２３６】
実施例2.9：ヘテロ環Boc-アミンエステルの合成
【化２６】
2008513497.tif 000027
【０２３７】
CH2Cl2（10mL）中のH-Dap(Boc)-OMe・HCl（481mg、1.89mmol）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（1.1mL、7.6mmol）および混合炭酸塩8e（0.51g、1.89mmol）のCH2Cl2（5mL）中の溶液を加えた。得られる混合物を室温にて15時間攪拌し、そしてNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2（2×20mL）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られる油をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の40％EtOAc）により精製してエステル9e（518.1mg、67％）を無色の油として得た。
【０２３８】
実施例2.10：ヘテロ環Boc-アミノ酸の合成
【化２７】
2008513497.tif 000028
【０２３９】
上記エステル9e（25.9mg、0.07mmol）をTHF（3mL）に溶解し、そして1N LiOH（1mL）を加えた。得られる混合物を30分間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
【０２４０】
その溶液を注意深く1N HClによりpH3に酸性化し、そしてEtOAc（2×10mL）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して酸10eを黄色の油として得て、これをさらに精製することなく、次ステップに使用した。
【０２４１】
実施例2.11：例示の等電子体の合成
【化２８】
2008513497.tif 000029
【０２４２】
CH2Cl2（3mL）中の酸10e（24mg、0.07mmol）の攪拌溶液に、HOBt（11.2mg、0.08mmol）およびEDCI（15.8mg、0.08mmol）、およびアミン7eの溶液（39mg、0.08mmol）（DCM中のTFAを用いて前処理し、そして減圧下で乾燥したもの）、ジクロロメタン（2mL）中のDIPEA（0.05mL、0.29mmol）、およびCH2Cl2（2mL）中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン（61μL、0.35mmol）を加えた。得られる混合物を室温にて15時間攪拌し、そして水を用いてクエンチした。層を分離し、そして水層をCH2Cl2（2×10mL）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られる油をTHF（3mL）に溶解し、そしてHF水溶液（48％、15滴）を加えた。混合物を30分間攪拌し、そしてNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチした。層を分離し、そして水層をEtOAc（2 × 10 mL）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（5％MeOH／CHCl3）により精製して生成物（13.2mg）を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.90 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.23-4.25 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J=6.9Hz), 0.84-0.92 (m, 18H).
実施例3：例示化合物の物理的特性
【化２９】
2008513497.tif 000030
【０２４３】
6.90 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.23-4.25 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J=6.9Hz), 0.84-0.92 (m, 18H).
【化３０】
2008513497.tif 000031
【０２４４】
6.90 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 3H), 3.04-3.12 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.96-2.02 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 3H), 1.28-1.34 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J=6.9Hz), 0.84-0.91 (m, 18H).
【化３１】
2008513497.tif 000032
【０２４５】
6.90 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.18-5.19 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 4H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.06-2.18 (m, 1H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.28-1.52 (m, 5H), 1.08 (d, 3H, J=6.9Hz), 0.83-0.90 (m, 18H).
【化３２】
2008513497.tif 000033
【０２４６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD):  δ 0.80-0.95 (18H, m), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.14-1.35 (2H, m), 1.62-1.82 (3H, m), 1.94-2.10 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.57-2.70 (3H, m), 2.80-2.89 (1H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.24-3.33 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 3.56 ( 2H, d, J=4.2 Hz), 3.74-3.83 (1H, m),  4.02 ( 1H, d, J=7.8 Hz), 4.12-4.22 (2H, m), 4.43 ( 1H, d, J=5.1 Hz), 6.73 (1H, d, s).
【化３３】
2008513497.tif 000034
【０２４７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD):  δ 0.88 (21H, m), 1.22 (6H, m), 1.41 ( 9H, s), 1.58-1.81 (6H, m), 2.04 (1H, m), 2.43 (4H, s), 2.88-3.12 (9H, m), 3.29-3.43 (4H, m), 3.76 (1H, m),  4.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.38 (1H, m), 6.82 (1H, s).
【化３４】
2008513497.tif 000035
【０２４８】
6.89 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.33-4.36 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.56-1.78 (m, 2H), 1.38-1.52 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.05-1.09 (m, 5H), 0.82-0.88 (m, 18H).
【化３５】
2008513497.tif 000036
【０２４９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD):  δ 0.10-1.00 (12H, m), 1.10 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.19 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.40 ( 9H, s), 1.36-1.56 (2H, m), 1.60-1.74 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.54-2.64 (1H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 2.90-3.10 (3H, m), 3.22-3.34 (1H, m), 3.34-3.48 (3H, m), 3.72-3.86 (1H, m),  4.04-4.12 (1H, m), 4.30-4.38 (1H, m), 4.38-4.45 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.23 (2H, d, J=5.7 Hz), 8.46 (2H, d, J=4.8 Hz).
【化３６】
2008513497.tif 000037
【０２５０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD):  δ 0.80-0.94 (21H, m), 1.08 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.38 ( 9H, s), 1.18-1.80 (4H, m), 1.19-2.06 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s),  2.50-2.64 (1H, m), 2.66-2.80 (1H, m), 2.86-2.96 (1H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.20-3.42 (6H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.80-3.90(1H, m),   3.98 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.05-4.13 (1H, m), 4.30-4.38 (2H, m), 5.70 (1H, s).
【化３７】
2008513497.tif 000038
【０２５１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD):  δ 0.76-0.92 (18H, m), 1.05 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.13( 3H, d, J=6.6 Hz), 1.18-1.76 (6H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.00-2.14 (1H, m),  2.33 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.48-2.62 (1H, m), 2.70-2.84 (1H, m), 2.84-3.20 (3H, m), 3.38-3.52 (5H, m),  3.60-3.80(5H, m), 3.90-4.12(1H, m), 4.62-4.90 (1H, m), 5.20-5.38 (1H, m), 6.70(1H, d, J=0.9 Hz).
【化３８】
2008513497.tif 000039
【０２５２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD):  δ 0.80-0.97 (21H, m), 1.11 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.41( 9H, s), 1.20-1.80 (8H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 2.39 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.56-2.72 (2H, m), 2.90-3.18 (3H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.32-3.48 (3H, m),  3.72-3.84(1H, m), 3.96-4.06(1H, m), 4.38-4.46 (1H, m), 6.73(1H, d, J=0.9 Hz).
【化３９】
2008513497.tif 000040
【０２５３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD):  δ 0.78-0.88 (18H, m), 1.04 (3H, d, J=6.9 Hz),  1.34 (9H, s), 1.14-1.46 (5H, m),  1.54-1.76 (2H, m), 1.84-2.02 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.29 (3H, s),  2.24-2.40 (2H, m),  2.40-2.60 (3H, m), 2.82-2.92 (1H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 3.22-3.42 (4H, m),  3.60-3.80(1H, m), 3.94 (1H, d, J= 8.1 Hz), 4.26-4.34 (1H, m). 
【化４０】
2008513497.tif 000041
【０２５４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD):  δ 0.76-0.92 (18H, m), 1.03 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.13( 3H, d, J=6.9 Hz), 1.00-1.80 (6H, m), 1.88-2.02 (1H, m), 2.34 (3H, s),  2.38 (1H, s), 2.40-2.62 (1H, m), 2.64-2.86 (2H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.16-3.28 (1H, m),  3.36-3.50(3H, m), 3.68-3.82(1H, m), 3.80-4.02(1H, m), 4.38-4.48 (1H, m), 5.24 (2H, s), 6.69(1H, s), 6.85 ( 1H, s).
実施例4：メマプシン2 β-セクレターゼ活性の阻害
化合物の有効性は、蛍光基質に対するメマプシン2活性の阻害を測定することにより決定した。動力学的阻害実験は、Ermolieffら（Biochemistry 39:12450-12456 (2000)、その教示は本明細書にその全てが組み入れられる）に記載の手順を用いて実施した。概要を説明すると、アッセイは、pH4、37℃にて、メマプシン2酵素の化合物との20分間のプレインキュベーションにより実施した。活性測定は蛍光発生基質FS-2（Bachem Americas, Torrance, CA）の付加により開始した。蛍光シグナル増加を経時的に、ペプチド基質の加水分解速度として測定した。加水分解速度の阻害は、無阻害の対照と比較して表現し、密接に結合する阻害剤に対するモデルと適合させた（J. Bieth, in 「プロテアーゼ阻害剤（Proteinase Inhibitors）」, Bayer Symposium V, 463-469, 1974）。結果を次の表１に掲げる。
【表１】
2008513497.tif 000042
【０２５５】
2008513497.tif 000043
【０２５６】
2008513497.tif 000044
【０２５７】
2008513497.tif 000045
【０２５８】
2008513497.tif 000046
【０２５９】
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【０２６０】
2008513497.tif 000048
【０２６１】
2008513497.tif 000049
【０２６２】
表１において、Kiについては、記号「++」は100nM未満のKiを表し；記号「+」は100〜600nMのKiを表し；そして記号「-」は600nMを超えるKiを表す。IC50については、記号「++」は6μM未満のIC50を表し；記号「+」は6〜100μMのIC50を表し；そして記号「-」は100μMを超えるIC50を表す。
【０２６３】
実施例5：メマプシン1 β-セクレターゼ活性およびカテプシンD活性の阻害
基質ペプチドNH3-ELDLAVEFWHDR-CO2を10％氷酢酸中に2mg/mlだけ溶解し、そして0.009MNaOH中に希釈してpH4.1にてμM濃度を得た。37℃にて平衡後、メマプシン2のアリコートを加えることにより反応を開始した。アリコートを時間間隔をおいて取り出して等しい体積のMALDI-TOFマトリックス（アセトン中のα-ヒドロキシ桂皮酸、20mg/ml）と一緒にし、そしてステンレス鋼のMALDIサンプルプレート上に二重にスポットした。MALDI-TOF質量分析は、Molecular Biology Resource Centerにおいて構内のPE Biosystems Voyager DE instrumentで実施した。計器は25,000加速電圧にてポジティブモードにより150ns遅延で操作した。イオンを質量対電荷比（m/z）で650〜2000原子量単位の範囲で検出した。データをVoyager Data Explorerモジュールにより分析して、所与の混合物中の基質および対応する生成物の質量種に対するイオン強度を得た。相対的な生成物形成は、生成物のシグナル強度の生成物と対応する基質の両方のシグナル強度の和に対する比として計算した。単位時間当たりに形成される相対的な生成物は、生成物の初期15％形成を表すデータの非線形回帰分析から次のモデル式を用いて求めた：
1-e-kT
この式において、kは相対的加水分解速度定数でありかつTは秒で表した時間である。初期速度を無阻害対照に対して相対的に表し、そして上記の完全阻害の密接結合モデルに適合させた。結果を上記の表１に示した。
【０２６４】
実施例6：細胞Aβ IC50測定
メマプシン2活性に対する化合物の効力を、Aβ産生の細胞アッセイで測定した。細胞膜を首尾よく貫通した化合物はエンドソームコンパートメントにおいてメマプシン2活性を阻害し、そしてAβの産生を阻止する能力を実証する。ロンドンおよびスウェーデン突然変異をもつヒトAPP695を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、マルチウエルプレートに10％集密度でまいた。化合物をDMSOに溶解してほぼ1mMの濃度とし、そして培地中に希釈して最終濃度ほぼ4μM（最終0.4％DMSO）とした。化合物を連続的に希釈し、接種後48時間にマルチウエルプレート中の細胞に適用した。インキュベーションを5％CO2中で37℃にて24時間継続した。アリコートを取り出し、サンドイッチELISA（BioSource International）を用いてAβ40含量についてアッセイした。化合物の所定の濃度範囲にわたるAβ40の量を、対照インキュベーションと比較して、4パラメーターIC50モデルと適合させた。結果を表１に示した。
【国際調査報告】
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