(57)【要約】  シクロブチルヌクレオシドならびに動物、特にはヒトなどの宿主におけるレトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染などの感染または異常細胞増殖に関連する状態の治療でのそれらの使用方法が提供される。
2008523098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体。
【化１】
2008523098.tif 000124
［式中、
塩基は、プリンまたはピリミジン塩基であり；
Ｚは、独立にＨ；リン酸；Ｐ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、スルホニルおよびベンジル（ベンジルのフェニル基は置換されていても良い）、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロールまたはイン・ビボで投与した時にＺが独立にＨもしくはリン酸である化合物を提供することができる他の製薬上許容される脱離基であり；
Ｚ′およびＺ″はそれぞれ独立に、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、アルキル、アリール、ＳＨ、Ｓアルキル、Ｓアリール、ＮＨ２、モノもしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノまたはアミノ酸残基であり；
Ａは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；あるいは代わりに
Ａは、ＺがＰ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″またはＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″である場合には共有結合であることができ；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、低級アルケニル、ハロゲン化低級アルケニル、Ｂｒ−ビニル、低級アルキニル、ハロゲン化低級アルキニル、ハロ、シアノ、アジド、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、ＮＨ（アシル）、Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２、ヒドロキシ、ＯＺ、Ｏ（低級アシル）、Ｏ（低級アルキル）、Ｏ（アルケニル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）であり；あるいは代わりに、
Ｒ１とＲ２が一体となって＝ＣＨ２または＝ＣＨＹであり；あるいは代わりに、
Ｒ１およびＲ２が一体となって、Ｒ１がＨの場合はＲ２はＣＨ２ＯＨ以外であり、Ｒ２がＨの場合はＲ１はＣＨ２ＯＨ以外であるようにして、エポキシド環などの３員の炭素環または複素環を形成することができ； 
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＹまたはＳであり；ならびに
Ｙは独立に、Ｈ、メチル、ハロゲン化メチル、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ３、シアノまたはＮＯ２である。］
【請求項２】
ＺがＨ以外である請求項１のヌクレオシド。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の両方がＨであることがない請求項１のヌクレオシド。
【請求項４】
塩基がピリミジンである請求項１のヌクレオシド。
【請求項５】
ピリミジンが５−フルオロシチジンである請求項４のヌクレオシド。
【請求項６】
塩基がプリンである請求項１のヌクレオシド。
【請求項７】
プリンがグアニンまたはアデニンである請求項６のヌクレオシド。
【請求項８】
ヌクレオシドが、
【化２】
2008523098.tif 000125
からなる群から選択される請求項１のヌクレオシド。
【請求項９】
ヌクレオシドが、
【化３】
2008523098.tif 000126
［式中、各ＯＨはＯＺによって置換されていても良い。］
からなる群から選択される請求項１のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体。
【請求項１０】
塩基がピリミジンである請求項９のヌクレオシド。
【請求項１１】
ピリミジンが５−フルオロシチジンである請求項１０のヌクレオシド。
【請求項１２】
塩基がプリンである請求項９のヌクレオシド。
【請求項１３】
プリンがグアニンまたはアデニンである請求項１２のヌクレオシド。
【請求項１４】
ＺがＨ以外である請求項９のヌクレオシド。
【請求項１５】
ヌクレオシドが、
【化４】
2008523098.tif 000127
［式中、各ＯＨはＯＺで置換されていても良い。］
からなる群から選択される請求項１のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体。
【請求項１６】
塩基がピリミジンである請求項９のヌクレオシド。
【請求項１１】
ピリミジンが５−フルオロシチジンである請求項１０のヌクレオシド。
【請求項１２】
塩基がプリンである請求項９のヌクレオシド。
【請求項１３】
プリンがグアニンまたはアデニンである請求項１２のヌクレオシド。
【請求項１４】
ヌクレオシドが、
【化５】
2008523098.tif 000128
［式中、各ＯＨはＯＺで置換されていても良い。］
からなる群から選択される請求項１のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体。
【請求項１５】
塩基がピリミジンである請求項１４のヌクレオシド。
【請求項１６】
ピリミジンが５−フルオロシチジンである請求項１５のヌクレオシド。
【請求項１７】
塩基がプリンである請求項１４のヌクレオシド。
【請求項１８】
プリンがグアニンまたはアデニンである請求項１７のヌクレオシド。
【請求項１９】
ヌクレオシドが、
【化６】
2008523098.tif 000129
からなる群から選択される請求項１のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体。
【請求項２０】
塩基がピリミジンである請求項１９のヌクレオシド。
【請求項２１】
ピリミジンが５−フルオロシチジンである請求項２０のヌクレオシド。
【請求項２２】
塩基がプリンである請求項１９のヌクレオシド。
【請求項２３】
プリンがグアニンまたはアデニンである請求項２２のヌクレオシド。
【請求項２４】
ヌクレオシドが、適切な細胞に基づくアッセイで調べた場合の５０％ウィルス阻害を達成する上での有効濃度（ＥＣ５０）、１５μＭ未満を有する請求項１のヌクレオシド。
【請求項２５】
ヌクレオシドがエナンチオマー富化されたものである請求項２４のヌクレオシド。
【請求項２６】
製薬上許容される担体または希釈剤とともに抗ウィルス的に有効量の請求項１のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２７】
製薬上許容される担体または希釈剤とともに、そして１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤と組み合わせて、抗ウィルス的に有効量の請求項１のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２８】
治療を必要とする哺乳動物に対して、場合により製薬上許容される担体または希釈剤とともに、抗ウィルス的に有効量の請求項１のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を有する哺乳動物においてウィルス感染を治療する方法。
【請求項２９】
感染がＨＩＶ感染である請求項２８の方法。
【請求項３０】
哺乳動物がヒトである請求項２８の方法。
【請求項３１】
哺乳動物におけるウィルス感染治療方法での、場合により製薬上許容される担体または希釈剤中における、請求項１のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３２】
感染がＨＩＶ感染である請求項３１の使用。
【請求項３３】
哺乳動物がヒトである請求項３１の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶ）感染および異常細胞増殖の治療のための化合物および方法を含むものである。本発明は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ感染および癌治療の分野のものである。本発明はさらに、治療特性を有する新規なヌクレオシド類縁体をも提供する。
【背景技術】
【０００２】
１９８１年に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が、ヒト免疫系に重大な悪影響を与え、ほぼ例外なく死に至らしめる疾患として確認された。１９８３年に、ＡＩＤＳの病因がヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）であることが確認された。１９８５年に、合成ヌクレオシド３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）がヒト免疫不全ウィルスの複製を阻害することが報告された。それ以降、多くの他の合成ヌクレオシドが、ＨＩＶ治療に向けて発見および開発されてきた。細胞キナーゼによる５′−三リン酸への細胞リン酸化後、合成ヌクレオシドは代表的には、ウィルスＤＮＡの成長する鎖中に組み込まれて、３′−ヒドロキシル基がないために連鎖停止を生じる。それらは、ウィルス酵素である逆転写酵素をも阻害することができる。
【０００３】
ＡＩＤＳ治療においてはかなりの進歩がなされてきたが、抗ウィルス薬に対して耐性であるヒト免疫不全ウィルス１型（ＨＩＶ−１）の突然変異体の出現が大きな問題である。薬剤耐性は最も代表的には、ウィルス複製で用いられる酵素およびＨＩＶの場合に最も代表的には、逆転写酵素、プロテアーゼまたはＤＮＡポリメラーゼをコードする遺伝子の突然変異によって起こる。主要薬剤によって生じたものとは異なる突然変異を誘発する第２そして恐らくは第３の抗ウィルス化合物と組み合わせるか、それと交代で化合物を投与することで、ＨＩＶ感染に対する薬剤の効力を延長、強化または回復することが可能であることが明らかになっている。
【０００４】
Ｂ型肝炎ウィルス
重大なヒトの健康上の問題を引き起こす別のウィルスはＢ型肝炎ウィルス（以下、「ＨＢＶ」と称する）である。ＨＢＶは、ヒトの癌の原因としてタバコに次いで第２位である。ＨＢＶが癌を誘発する機序は不明である。ＨＢＶが直接腫瘍発達を誘発し得るか、その感染に関連する慢性炎症、肝硬変および細胞再生を介して間接的に腫瘍発達を誘発し得ると仮定されている。
【０００５】
宿主が感染に気づかない２〜６ヶ月の潜伏期間後、ＨＢＶ感染は急性肝炎および肝臓損傷を引き起こす可能性があり、それが原因となって腹痛、黄疸およびある種の酵素の血中レベル上昇が生じる。ＨＢＶは、肝臓のかなりの部分が破壊される急速に進行する多くの場合で致死的な形態の疾患である劇症肝炎を生じさせる。
【０００６】
患者は通常は、急性肝炎からは回復する。しかしながら一部の患者では、高レベルのウィルス抗原が長期間または無期限に血中に存在し続けて、慢性感染を引き起こす。慢性感染は、慢性的に持続する肝炎を生じ得る。慢性持続性ＨＢＶに感染した患者は、発展途上国で最も一般的である。１９９１年半ばまでに、アジアのみで約２２５０万人の慢性ＨＢＶキャリアがおり、世界的にはほぼ３０００万人のキャリアがいた。慢性持続性肝炎は、疲労、肝硬変および主要な肝臓癌である肝細胞癌を引き起こす。
【０００７】
西洋先進工業国では、ＨＢＶ感染の高リスク群に、ＨＢＶキャリアまたは彼らの血液検体と接触する群などがある。ＨＢＶの疫学は後天性免疫不全症候群のものと非常に類似しており、そのような理由で、ＨＢＶ感染はＨＩＶまたはＡＩＤＳに感染した患者の間で一般的である。しかしながらＨＢＶは、ＨＩＶより伝染しやすい。
【０００８】
ビサッキら（Bisacchi, et al., (1991) J. Med. Chem. 34: 1415-1421）は、いくつかのシクロブチルヌクレオシドのエナンチオマーの合成について記載しているが、これらの化合物はヘルペスウィルスに対して活性であるとのみ記載されている（ムラヤマらの報告（Maruyama, et al., (1990) Chem Pharm Bull (Tokyo) 38(10): 2719-25）も参照する。）。カミヤの報告（Kamiya, N., (2003) J Antimicr. Chemo. 51: 1085-1089）における検討も参照する。
【０００９】
いくつかのシクロブチルヌクレオシド類縁体について、ＨＢＶ活性の試験が行われている。ブリストル−マイヤース・スクイブ（Bristol-Myers Squibb）は、下記式のシクロブチルヌクレオシドに関する各種特許を有している（例えば、５３２４７３０；５１８５４５９；５１６６３９７；５１３０４６２；および５１２６３４５参照）。
【００１０】
【化７】
2008523098.tif 000003
【００１１】
特に、ロブカビル、すなわちシガロビル（cygalovir）としてまたはコード名ＢＭＳ１８０１９４によっても知られる（（Ｒ）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン）は、１９９０年代半ばにブリストル−マイヤーズ・スクイブが開発中であった経口抗ウィルス薬である。しかしながら、それの毒性プロファイルに基づいて開発が中止された。ロブカビルは、ほとんどのヘルペスウィルスおよびＢ型肝炎に対して広スペクトラムの抗ウィルス活性を有するグアニンのシクロブチル類縁体である。試験管中で、それがＨＩＶ、ＣＭＶ、単純ヘルペス、水痘帯状疱疹ウイルスおよびエプスタイン・バーウイルスなどの広範囲のウィルスに対して活性であることも認められた。予備的なヒトデータは、用量関連の抗ＣＭＶ効果および良好な抗ＨＴＶ活性を示しており、治療２８日後にＨＩＶウィルス負荷量に１．５ｌｏｇという大きい減少がある。しかしながら、Ｂ型肝炎療法としてのロブカビルの国際的なフェーズＩＩＩ試験は、その薬剤の安全性についての懸念のために１９９９年２月に保留となった（Hayashi, et al. (1990) Antimicrob Agents Chemother. 34(2):287-94；Dunkle LM et al., Eleventh International Conference on AIDS, Vancouver, abstract Th.B.943, 1996；Lalezari J et al., Fourth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Washington, abstract 301, 1997）。
【００１２】
フラビウィルス科
フラビウィルス科は、ゲノムの大きさが９〜１５ｋｂである陽性一本鎖ＲＮＡウィルスの群である。それらは、約４０〜５０ｎｍのエンベロープを持ったウィルスである。フラビウィルス科の分類学に関する概論が、国際ウィルス分類学委員会（International Committee for Taxonomy of Viruses）から入手可能である。フラビウィルス科は、３つの属からなる。
【００１３】
１．フラビウィルス
この属には、デング熱ウィルス群（デング熱ウィルス、デング熱ウィルス１型、デング熱ウィルス２型、デング熱ウィルス３型、デング熱ウィルス４型）、日本脳炎ウィルス群（アルフイウィルス（Alfuy Virus）、日本脳炎ウィルス、ワライカワセミウィルス、コウタンゴ（Koutango）ウィルス、クンジンウィルス、マーレーバレー脳炎ウィルス、セントルイスウィルス、ストラトフォードウィルス、ウスツウィルス、西ナイルウィルス）、モドク（Modoc）ウィルス群、リオ・ブラボーウィルス群（アポイウィルス、リオ・ブラボーウィルス、サボヤウィルス）、ンタヤ（Ntaya）ウィルス群、ダニ媒介脳炎群（ダニ媒介脳炎ウィルス）、チュレニーウィルス群、ウガンダＳウィルス群および黄熱病ウィルス群などがある。これらの主要群とは別に、未分類の別のフラビウィルスがいくつかある。
【００１４】
２．ヘパシ（Hepaci）ウィルス
この属は、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）の１種類のみを含み、それは多くのクレード、型およびサブタイプからなる 。
【００１５】
３．ペスチウィルス
この属には、牛ウイルス性下痢症ウィルス−２（ＢＶＤＶ−２）、ペスチウィルス１型（ＢＶＤＶなど）、ペスチウィルス２型（豚コレラウイルスなど）およびペスチウィルス３型（ボーダー病ウィルスなど）などがある。
【００１６】
ヒトにおける最も重要なフラビウィルス科感染の一つは、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる。これはウィルス性肝炎の第２の主要原因であり、全世界的には推計で１億７０００万人（世界保健機構； Hepatitis C: global prevalence, Weekly Epidemiological Record, 1997, 72, 341）、米国在住者のうちの３９０万人 （疾病対策センター；未公表データ、http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm）である。
【００１７】
異常細胞増殖
細胞の分化、増殖、機能および死は、多細胞生物では分子レベルでの複雑な機序ネットワークによって調節されている。健常な動物またはヒトでは、これらの機序によって、細胞はそれの設計された機能を行い、プログラムされた速度で死ぬことができる。
【００１８】
異常細胞増殖、とりわけ過剰増殖は、遺伝子突然変異、感染、毒物への曝露、自己免疫障害および良性もしくは悪性腫瘍誘発などの非常に多様な因子の結果として起こり得る。
【００１９】
細胞過剰増殖に関連する多くの皮膚障害がある。例えば乾癬は、肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。その疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖増加によって起こる。正常な皮膚では、細胞が基底層から上部の顆粒層に移動するのに要する時間は約５週間である。乾癬では、一つには増殖細胞数の増加および分裂している細胞の割合の増加が原因となって、この時間がわずか６〜９日間である（G. Grove, Int. J. Dermatol. 18:111, 1979）。米国人口の約２％が乾癬を有しており、白人系アメリカ人の約３％、黒人系アメリカ人の約１％、そして希に先住アメリカ人で起こる。慢性湿疹も、表皮の顕著な過剰増殖に関連している。皮膚細胞の過剰増殖によって起こる他の疾患には、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣、尋常性天疱瘡、光線性角化症、基底細胞癌および扁平上皮癌などがある。
【００２０】
他の過剰増殖細胞障害には、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶、腫瘍および癌などがある。
【００２１】
血管増殖障害には、血管新生障害および血管性障害などがある。血管組織におけるプラーク発達の過程における平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症およびアテローム性動脈硬化を引き起こす。アテローム性動脈硬化の進行病変は、動脈壁の内皮および平滑筋への損傷に対する過剰な炎症性−増殖性応答によって生じるものである（Ross, R. Nature, 1993, 362:801-809）。細胞移動と細胞増殖のいずれも、アテローム硬化性病変の形成において役割を果たす。
【００２２】
線維性障害は多くの場合、細胞外基質の異常形成が原因である。線維性障害の例には、肝硬変およびメサンギウム増殖細胞障害などがある。肝硬変は、細胞外基質構成要素の増加による肝臓瘢痕の形成を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変などの疾患を引き起こし得る。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質増加も、肝炎などのウィルス感染によって生じる場合がある。肝硬変においては、脂肪細胞が主要な役割を果たすように思われる。
【００２３】
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖細胞障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応および糸球体症などの各種ヒト腎臓疾患などがある。
【００２４】
増殖要素のある別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは、自己反応性Ｔ細胞の活性に関連し（例えばHarris, E. D., Jr., The New England Journal of Medicine, 1990, 322: 1277-1289参照）、コラーゲンおよびＩｇＥに対して産生される自己抗体によって引き起こされると思われる自己免疫疾患と考えられている。
【００２５】
異常細胞増殖要素を含み得る他の障害には、ベーチェット症候群、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、脈管炎、脂質性組織球増殖症、敗血症ショックおよび炎症全般などがある。
【００２６】
新生物とも称される腫瘍は、細胞の増殖が制御されず、進行性である組織の新たな成長である。良性腫瘍は、侵襲および転移の性質がないものであり、通常は線維性被膜によって囲まれている。悪性腫瘍（すなわち癌）は、侵襲および転移の両方を行うことができるものである。悪性腫瘍は、良性腫瘍より大きい退形成度（すなわち、細胞分化の喪失ならびに細胞の相互および軸方向構造に対する方向性の喪失）をも示す。
【００２７】
腫瘍は、制御されず無秩序な細胞増殖である。腫瘍は、それが侵襲性および転移性を有する場合には悪性または癌性である。侵襲性とは、腫瘍が周囲組織に侵入して、組織の境界を画定する基底膜を突破することで、多くの場合身体の循環系に侵入する傾向を指すものである。転移性とは、腫瘍が身体の他の領域に移動し、最初に出現した部位から離れた増殖領域を確立する傾向を指す。
【００２８】
身体の各種細胞型の全てが、良性または悪性腫瘍細胞に転換され得る。最も頻度の高い腫瘍部位は肺であり、それに続いて結腸直腸、乳房、前立腺、膀胱、膵臓、次に卵巣である。他の優勢な種類の癌には、白血病、脳腫瘍などの中枢神経系癌、メラノーマ、リンパ腫、赤白血病、子宮癌ならびに頭部および頸部癌などがある。
【００２９】
癌は現在では、主として手術、放射線照射および化学療法という３種類の治療のうちの一つまたはそれらの組み合わせで治療される。手術では、病変組織の大きい切除を行う。例えば乳房、結腸および皮膚のように、ある種の部位にある組織を除去する上で手術が有効である場合があるが、背骨などの他の領域にある腫瘍での治療や白血病などの播種性腫瘍状態の治療ではそれを用いることができない。
【００３０】
化学療法では、細胞複製または細胞代謝の阻害を行う。それは最も多くの場合、白血病、ならびに乳癌、肺癌および睾丸癌の治療で用いられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
ＨＩＶ、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連症候群ならびにＢ型およびＣ型肝炎ウィルスが世界的に流行レベルに達しており、感染患者に対して悲劇的な影響を有することを考慮すると、宿主に対して低毒性であって、これら疾患を治療する新たな効果的医薬を提供することが強く望まれている。さらに、新たな抗増殖薬を提供することが必要とされている。
【００３２】
従って本発明の一つの目的は、レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）ファミリーに属するウィルスに感染した宿主の治療のための化合物、方法および組成物を提供することにある。
【００３３】
本発明の一つの目的は、ＨＩＶに感染したヒト患者を治療するための化合物、方法および組成物を提供することにある。
【００３４】
本発明の一つの目的は、Ｂ型またはＣ型肝炎に感染したヒト患者を治療するための化合物、方法および組成物を提供することにある。
【００３５】
本発明の別の目的は、新たな抗増殖薬を提供することにある。
【００３６】
本発明の別の目的は、異常細胞増殖がある動物、特にはヒトなどの宿主を治療するための化合物、方法および組成物を提供することにある。
【００３７】
本発明の別の目的は、非悪性腫瘍および悪性腫瘍などの腫瘍を有する動物、特にはヒトなどの宿主を治療するための化合物、方法および組成物を提供することにある。
【００３８】
本発明の別の目的は、他の抗ウィルス化合物に対して耐性であるＨＩＶの治療のための新たな薬剤を提供することにある。
【００３９】
本発明の一つの目的は、ＨＩＶの突然変異株に感染したヒト患者の治療のための化合物、方法および組成物を提供することにある。
【００４０】
本発明の一つの目的は、ＨＩＶの多剤耐性株に感染したヒト患者の治療のための化合物、方法および組成物を提供することにある。
【００４１】
本発明のさらに別の目的は、効果的に薬剤耐性と戦いながら、別の抗ウィルス化合物でＨＩＶに感染した患者を治療するための新たな化合物、方法および組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
本発明は、レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）、および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）ファミリーに属するウィルスに感染した宿主の治療のための式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれらの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩を提供する。あるいは、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩を、異常細胞増殖の治療に用いることができる。
【００４３】
具体的には、本発明は、
（ａ）ＨＩＶ感染などのレトロウィルス科感染；
（ｂ）Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）感染などのヘパドナウィルス科感染；
（ｃ）ヘパシウィルス属（ＨＣＶ）、ペスチウィルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）またはフラビウィルス属（デング熱ウィルス、日本脳炎ウィルス群（西ナイルウィルスなど）および黄熱病ウィルス）の全ての構成員を含むフラビウィルス科感染；および／または
（ｄ）乾癬、湿疹、アテローム性動脈硬化、喘息、関節炎、骨粗鬆症、白血病および悪性腫瘍などの異常細胞増殖
を治療または予防するための化合物、組成物および方法をも含む。
【００４４】
１実施形態において、の抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体である。
【００４５】
【化８】
2008523098.tif 000004
式中、
塩基は、プリンまたはピリミジン塩基であり；
Ｚは、独立にＨ；リン酸（一リン酸、二リン酸、三リン酸または安定化リン酸プロドラッグなど）；Ｐ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″、アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルおよびベンジルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（そのフェニル基は本明細書に示したアリールの定義で記載の１以上の置換基で置換されていても良い）；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはイン・ビボで投与した時にＺが独立にＨもしくはリン酸である化合物を提供することができる他の製薬上許容される脱離基であり；Ｚ′およびＺ″はそれぞれ独立に、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、アルキル、アリール、ＳＨ、Ｓアルキル、Ｓアリール、ＮＨ２、モノもしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノまたはアミノ酸残基であり；
Ａは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；あるいは
Ａは、ＺがＰ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″またはＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″である場合には共有結合であることができ；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、低級アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル）、ハロゲン化低級アルキル、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、低級アルケニル（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル）、ハロゲン化低級アルケニル、Ｂｒ−ビニル、低級アルキニル（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル）、ハロゲン化低級アルキニル、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、シアノ、アジド、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、ＮＨ（アシル）、Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２、ヒドロキシ、ＯＺ、Ｏ（低級アシル）、Ｏ（低級アルキル）、Ｏ（アルケニル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）であり；あるいは、
Ｒ１とＲ２が一体となって＝ＣＨ２または＝ＣＨＹであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２が一体となって、エポキシド環などの３員の炭素環または複素環を形成することができ；ただし、Ｒ１がＨの場合はＲ２はＣＨ２ＯＨ以外であり、Ｒ２がＨの場合はＲ１はＣＨ２ＯＨ以外であり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＹまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、メチル、ハロゲン化メチル、ＣＦ３、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、Ｎ３、シアノまたはＮＯ２である。
【００４６】
本発明の１実施形態において、ＺはＨ以外である。本発明の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方がＨであることはない。
【００４７】
ある特定の実施形態において、塩基はピリミジンである。特定の下位実施形態において、ピリミジンは５−フルオロシチジンである。
【００４８】
ある特定の実施形態において、塩基はプリンである。特定の下位実施形態では、プリンはグアニンまたはアデニンである。
【００４９】
本発明の別の特定の実施形態において、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記のものである。
【００５０】
【化９】
2008523098.tif 000005
【００５１】
ある特定の実施形態において、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記のものまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体からなる群から選択される。
【００５２】
【化１０】
2008523098.tif 000006
式中、各ＯＨはＯＺで置換されていても良く、Ｚは上記で定義の通りである。
【００５３】
ある特定の実施形態では、塩基はピリミジンである。ある特定の下位実施形態では、ピリミジンは５−フルオロシチジンである。
【００５４】
ある特定の実施形態では、塩基はプリンである。ある特定の下位実施形態では、プリンはグアニンまたはアデニンである。
【００５５】
別の実施形態では、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記のものまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体からなる群から選択される。
【００５６】
【化１１】
2008523098.tif 000007
式中、各ＯＨはＯＺで置換されていても良く、Ｚは上記で定義の通りである。
【００５７】
ある特定の実施形態では、塩基はピリミジンである。ある特定の下位実施形態では、ピリミジンは５−フルオロシチジンである。
【００５８】
ある特定の実施形態では、塩基はプリンである。ある特定の下位実施形態では、プリンはグアニンまたはアデニンである。
【００５９】
別の実施形態では、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記のものまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは互変異体からなる群から選択される。
【００６０】
【化１２】
2008523098.tif 000008
式中、各ＯＨはＯＺで置換されていても良く、Ｚは上記で定義の通りである。
【００６１】
ある特定の実施形態では、塩基はピリミジンである。ある特定の下位実施形態では、ピリミジンは５−フルオロシチジンである。
【００６２】
ある特定の実施形態では、塩基はプリンである。ある特定の下位実施形態では、プリンはグアニンまたはアデニンである。
【００６３】
別の実施形態では、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記のものまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体からなる群から選択される。
【００６４】
【化１３】
2008523098.tif 000009
式中、Ｚは上記で定義の通りである。
【００６５】
ある特定の実施形態では、塩基はピリミジンである。ある特定の下位実施形態では、ピリミジンは５−フルオロシチジンである。
【００６６】
ある特定の実施形態では、塩基はプリンである。ある特定の下位実施形態では、プリンはグアニンまたはアデニンである。
【００６７】
１実施形態では、ヌクレオシドは、適切な細胞に基づくアッセイで調べた場合のＥＣ５０（５０％ウィルス阻害を達成する上での有効濃度）が１５μＭ未満であり、より詳細には１０または５μＭ未満である。ある好ましい実施形態では、ヌクレオシドはエナンチオマー富化されたものである。
【００６８】
本発明は、少なくとも下記の特徴も有する。
【００６９】
（ａ）例えばレトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染または癌、白血病もしくは腫瘍などの異常細胞増殖を直腸とする疾患の治療または予防のための、医学的療法での、すなわち抗ウィルスまたは抗腫瘍／抗癌剤としての本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用；
（ｂ）レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）、および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染または癌、白血病もしくは腫瘍などの異常細胞増殖を特徴とする疾患の治療用の医薬製造における本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用；
（ｃ）本発明による製薬上許容される担体または希釈剤とともに抗ウィルス的に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物
（ｄ）１以上の他の抗ウィルス的に有効な薬剤との組み合わせで本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物；および
（ｅ）本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドならびにそれらの製薬上許容される塩およびプロドラッグの製造方法。
【００７０】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドは、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎またはＨＩＶの治療において有用な生理活性分子である。その化合物は、腫瘍および癌などの異常細胞増殖の治療においても有用である。本明細書に記載のアッセイで、または別の確認アッセイを用いてその化合物を評価することで、活性のスペクトラムを容易に求めることができる。
【００７１】
別の実施形態では、肝炎、Ｂ型もしくはＣ型肝炎またはＨＩＶの治療のために、活性化合物またはそれの誘導体もしくは塩を、上記式のもののような抗ＨＴＶ薬もしくは抗肝炎薬などの別の抗ウィルス薬との併用でまたはそれらと交互に投与することができる。概して、併用療法では、有効用量の２種類以上の薬剤を一緒に投与するが、交互療法の際には、有効用量の各薬剤を順次投与する。それらの用量は、薬剤の吸収速度、失活速度および排泄速度ならびに当業者には公知の他の要素によって決まる。留意すべき点として、用量値は改善すべき状態の重度によっても変動するものである。さらに理解すべき点として、いずれか特定の被験者に関して、具体的な投与法および投与計画は、その個人のニーズおよび組成物を投与するかそれの投与を監督する者の専門的判断に従って経時的に調節すべきである。
【００７２】
本明細書に開示の化合物を併用可能な抗ウィルス薬の例としては、エムトリシタビン（ＦＴＣ）；ラミブジン（３ＴＣ）、カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、テノホビルＤＦ（ビリアード）、アバカビル（ＡＢＣ）、Ｌ−（−）−ＦＭＡＵ、Ｌ−ＤＤＡリン酸プロドラッグ類、ならびにβ−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）などのβ−Ｄ−ジオキソランヌクレオシド類；ネビラピン（ビラミューン）、ＭＫＣ−４４２、エファビレンツ（サスティバ）、デラビルジン（レスクリプター）などの非ヌクレオシドＲＴ阻害薬；アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、カレトラ、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、ＡＺＴ、ＤＭＰ−４５０などのプロテアーゼ阻害薬ならびにエプジコム（ＡＢＣ＋３ＴＣ）、トリジビル（ＡＢＣ＋３ＴＣ＋ＡＺＴ）およびツルバダ（ＦＴＣ＋ビリアード）などの組み合わせ治療薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
化合物は、ウマ伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）、猫免疫不全ウィルスおよびサル免疫不全ウィルスを治療するのに用いることもできる（Wang, S., Montelaro, R., Schinazi, R.F., Jagerski, B., and Mellors, J.W.: ″Activity of nucleoside and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) against equine infectious anemia virus (EIAV).″ First National Conference on Human Retro viruses and Related Infections, Washington, DC, Dec. 12-16, 1993；Sellon D.C., ″Equine Infectious Anemia,″ Vet. Clin. North Am. Equine Pract. United States, 9: 321-336, 1993；Philpott, M.S., Ebner, J.P., Hoover, E.A., ″Evaluation of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl) adenine therapy for feline immunodeficiency virus using a quantitative polymerase chain reaction,″ Vet. Immunol. Immunopathol. 35:155166, 1992.）。
【００７４】
さらに、本発明の炭素環ヌクレオシドは、ウィルスの逆転写酵素領域の１８４コドンに突然変異を有するＨＩＶ−１株などのＨＩＶの突然変異株に対して有効であることができる。従って、本発明の炭素環ヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを、１８４コドンで、または逆転写酵素領域の１８４コドンとは異なる位置でＨＩＶ−１に突然変異を誘発する薬剤との併用で、またはその薬剤と交互に、治療を必要とするヒトに対して投与する段階を有するＨＩＶの治療方法が提供される。本発明は、公知の抗ＨＩＶ薬について公開されている突然変異パターンを参照したり、新規薬剤について突然変異パターンを確認することで実施することが可能である。
【００７５】
他の抗ＨＩＶ薬に対して薬剤耐性を示す患者に対する「サルベージ療法」として本発明の炭素環ヌクレオシドを用いる方法も提供される。本発明の炭素環ヌクレオシドは、１８４コドンまたは１８４コドン以外の位置で突然変異を誘発する薬剤に対して耐性を示す患者におけるサルベージ療法として用いることができる。
【００７６】
従って、本明細書に開示の発明には、下記の実施形態も含まれる。
【００７７】
（ｉ）適宜に製薬上許容される担体中にて、逆転写酵素領域の１８４コドンとは異なる位置でＨＩＶ−１に突然変異を誘発する薬剤と併用して、またはそれと交互に、有効量の本発明の炭素環ヌクレオシドまたはそれの製薬上許容されるプロドラッグもしくは塩をヒトに投与する段階を有するヒトでのＨＩＶ感染を治療する方法。
【００７８】
（ｉｉ）適宜に製薬上許容される担体中にて、逆転写酵素領域の１８４コドンでＨＩＶ−１に突然変異を誘発する薬剤と併用して、またはそれと交互に、有効量の本発明の炭素環ヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩をヒトに投与する段階を有するヒトでのＨＩＶ感染を治療する方法。
【００７９】
開示の併用、交互またはサルベージ投与法は、ＨＩＶ感染ならびにＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、持続性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）、ＡＩＤＳ関連神経状態、抗ＨＴＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性状態、カポジ肉腫、血小板減少症性紫斑病および日和見感染などの他の関連状態の予防および治療において有用である。さらに、これらの化合物または製剤を予防的に用いて、抗ＨＩＶ抗体またはＨＴＶ抗原陽性の個人またはＨＩＶに曝露されたことがある個人における臨床的疾患の予防または進行遅延を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８０】
本発明は、レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）、および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）ファミリーに属するウィルスに感染した宿主の治療のための式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれらの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩を提供する。あるいは、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩を、異常細胞増殖の治療に用いることができる。そのようなヌクレオシドは、適宜に製薬上許容される担体中にて、３′位またはプリンもしくはピリミジン上でアルキル化もしくはアシル化された化合物またはそれの製薬上許容される塩などの製薬上許容される誘導体として投与することができる。特に、本発明の化合物は、抗ウィルス（すなわち、抗ＨＩＶ−１、抗ＨＩＶ−２または抗肝炎（Ｂ型またはＣ型））活性または抗増殖活性を有するか、代謝されてそのような活性を示す化合物となる。
【００８１】
要約すると、本発明は、下記の特徴を含む。
【００８２】
（ａ）本明細書に記載のシクロブチルヌクレオシドならびにそれの製薬上許容される誘導体および塩；
（ｂ）医学療法での使用、例えばレトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染の治療もしくは予防または異常細胞増殖の治療のための本明細書に記載のシクロブチルヌクレオシドならびにそれの製薬上許容される誘導体および塩；
（ｃ）レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染の治療または異常細胞増殖の治療のための医薬製造における本明細書に記載のシクロブチルヌクレオシドならびにそれの製薬上許容される誘導体および塩の使用；
（ｄ）製薬上許容される担体または希釈剤とともに本明細書に記載のシクロブチルヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される誘導体もしくは塩を含む医薬製剤；ならびに
（ｅ）下記に詳細に説明する方法に従った、本明細書に記載のシクロブチルヌクレオシドの製造方法。
【００８３】
１実施形態において、抗ウィルス的または抗増殖的に有効量の本発明のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの投与を含む、レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染などのウィルス感染および／または異常細胞増殖の治療または予防方法が提供される。
【００８４】
別の実施形態では、治療用の医薬製造での抗ウィルス的に有効量の本発明のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの投与を含むＨＣＶ感染などのフラビウィルス科感染の治療または予防方法が提供される。
【００８５】
別の実施形態では、治療用の医薬製造での抗ウィルス的に有効量の本発明のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの投与を含むＨＩＶ感染などのレトロウィルス科感染の治療または予防方法が提供される。
【００８６】
別の実施形態では、治療用の医薬製造での抗ウィルス的に有効量の本発明のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの投与を含むＨＢＶ感染などのヘパドナウィルス科感染の治療または予防方法が提供される。
【００８７】
別の実施形態では、抗増殖的に有効量の本発明のヌクレオシドの投与を含む異常細胞増殖を特徴とする疾患の治療または予防方法が提供される。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される、ウィルス感染または異常細胞増殖の治療用の医薬の製造における本明細書に記載の化合物のうちのいずれかの使用である。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される、ウィルス感染または異常細胞増殖を示す宿主の治療における本明細書に記載の化合物のうちのいずれかの使用である。
【００９０】
別の実施形態では、本発明による製薬上許容される担体もしくは希釈剤とともに抗ウィルス的にまたは抗増殖的に有効量の本発明のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【００９１】
別の実施形態では、１以上の他の抗ウィルス的または抗増殖的に有効な薬剤と組み合わせて本発明のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【００９２】
別の実施形態では、本発明のヌクレオシドならびにそれの製薬上許容される塩およびプロドラッグの製造方法が提供される。
【００９３】
別の実施形態では、製薬上有効量の本発明のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を含む、ウィルス関連障害を有する哺乳動物の治療方法が提供される。
【００９４】
別の実施形態では、製薬上有効量の本発明のヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を含む、異常細胞増殖関連の障害を有する哺乳動物の治療方法が提供される。
【００９５】
特に、本発明は、下記の状態の治療もしくは予防方法における化合物、またはその状態の治療もしくは予防での使用、またはその状態用の医薬製造における使用を含むものである。
【００９６】
（ｅ）ＨＩＶ感染などのレトロウィルス科感染；
（ｆ）Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）感染などのヘパドナウィルス科感染；および
（ｇ）ヘパシウィルス属（ＨＣＶ）、ペスチウィルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）またはフラビウィルス属（デング熱ウィルス、日本脳炎ウィルス群（西ナイルウィルスなど）および黄熱病ウィルス）の全ての構成員を含むフラビウィルス科感染；
（ｈ）乾癬、湿疹、アテローム性動脈硬化、喘息、関節炎、骨粗鬆症、白血病および悪性腫瘍などの異常細胞増殖。
【００９７】
本発明の化合物
１実施形態において、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体である。
【００９８】
【化１４】
2008523098.tif 000010
式中、
塩基は、プリンまたはピリミジン塩基であり；
Ｚは、独立にＨ；リン酸（一リン酸、二リン酸、三リン酸または安定化リン酸プロドラッグなど）；Ｐ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″、アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルおよびベンジルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（そのフェニル基は本明細書に示したアリールの定義で記載の１以上の置換基で置換されていても良い）；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはイン・ビボで投与した時にＺが独立にＨもしくはリン酸である化合物を提供することができる他の製薬上許容される脱離基であり；Ｚ′およびＺ″はそれぞれ独立に、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、アルキル、アリール、ＳＨ、Ｓアルキル、Ｓアリール、ＮＨ２、モノもしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノまたはアミノ酸残基であり；
Ａは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；あるいは
Ａは、ＺがＰ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″またはＣＨ２Ｐ（Ｏ）Ｚ′Ｚ″である場合には共有結合であることができ；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、低級アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル）、ハロゲン化低級アルキル、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、低級アルケニル（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル）、ハロゲン化低級アルケニル、Ｂｒ−ビニル、低級アルキニル（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル）、ハロゲン化低級アルキニル、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、シアノ、アジド、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、ＮＨ（アシル）、Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２、ヒドロキシ、ＯＺ、Ｏ（低級アシル）、Ｏ（低級アルキル）、Ｏ（アルケニル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）であり；あるいは、
Ｒ１とＲ２が一体となって＝ＣＨ２または＝ＣＨＹであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２が一体となって、エポキシド環などの３員の炭素環または複素環を形成することができ；ただし、Ｒ１がＨの場合はＲ２はＣＨ２ＯＨ以外であり、Ｒ２がＨの場合はＲ１はＣＨ２ＯＨ以外であり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＹまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、メチル、ハロゲン化メチル、ＣＦ３、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、Ｎ３、シアノまたはＮＯ２である。
【００９９】
本発明の１実施形態において、ＺはＨ以外である。本発明の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方がＨであることはない。
【０１００】
ある特定の実施形態において、塩基はピリミジンである。特定の下位実施形態において、ピリミジンは５−フルオロシチジンである。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、塩基はプリンである。特定の下位実施形態では、プリンはグアニンまたはアデニンである。
【０１０２】
別の実施形態において、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記一般式（Ｉａ）〜（ＩＶａ）のシクロブチルヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体である。
【０１０３】
【化１５】
2008523098.tif 000011
式中、Ｚ、Ｚ′、Ｚ″、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、塩基およびＹは上記で定義の通りである。
【０１０４】
本発明の別の特定の実施形態において、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記のものである。
【０１０５】
【化１６】
2008523098.tif 000012
【０１０６】
ある特定の実施形態において、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記のものまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体からなる群から選択される。
【０１０７】
【化１７】
2008523098.tif 000013
式中、各ＯＨはＯＺで置換されていても良く、Ｚは上記で定義の通りである。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、塩基はピリミジンである。ある特定の下位実施形態では、ピリミジンは５−フルオロシチジンである。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、塩基はプリンである。ある特定の下位実施形態では、プリンはグアニンまたはアデニンである。
【０１１０】
別の実施形態では、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記のものまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体からなる群から選択される。
【０１１１】
【化１８】
2008523098.tif 000014
式中、各ＯＨはＯＺで置換されていても良く、Ｚは上記で定義の通りである。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、塩基はピリミジンである。ある特定の下位実施形態では、ピリミジンは５−フルオロシチジンである。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、塩基はプリンである。ある特定の下位実施形態では、プリンはグアニンまたはアデニンである。
【０１１４】
別の実施形態では、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記のものまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは互変異体からなる群から選択される。
【０１１５】
【化１９】
2008523098.tif 000015
式中、各ＯＨはＯＺで置換されていても良く、Ｚは上記で定義の通りである。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、塩基はピリミジンである。ある特定の下位実施形態では、ピリミジンは５−フルオロシチジンである。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、塩基はプリンである。ある特定の下位実施形態では、プリンはグアニンまたはアデニンである。
【０１１８】
別の実施形態では、抗ウィルス的または抗増殖的に有効なヌクレオシドは、下記のものまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異体からなる群から選択される。
【０１１９】
【化２０】
2008523098.tif 000016
式中、Ｚは上記で定義の通りである。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、塩基はピリミジンである。ある特定の下位実施形態では、ピリミジンは５−フルオロシチジンである。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、塩基はプリンである。ある特定の下位実施形態では、プリンはグアニンまたはアデニンである。
【０１２２】
別の実施形態において、ヌクレオシドは、下記のものなどの本明細書で開示のいずれかのヌクレオシドまたはそれの製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは互変異体である。
【０１２３】
【化２１】
2008523098.tif 000017
【０１２４】
立体異性および多形
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性体およびラセミ体で存在したり、単離することができる。一部の化合物は多形を示し得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ体、光学活性体、多形体もしくは立体異性体またはそれらの混合物を包含するものである。光学活性体は、例えば再結晶法によるラセミ体の分割、光学活性原料からの合成、キラル合成またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離、または酵素による分割によって製造することができる。
【０１２５】
下記に示したように、ヌクレオシドは少なくとも２個のキラル炭素原子（＊）を含む。一般に、ヌクレオシドのキラル炭素上の置換基［指定のプリンまたはピロリジン塩基（１′−置換基と称する）およびＣＨ２ＯＨ（３′−置換基と称する）］は、糖環系に関してシスもしくはβ（同じ側）またはトランスもしくはα（反対側）であることができる。シスおよびトランスのいずれのラセミ体も、一対の光学異性体からなる。従って、各化合物は４つの個々の立体異性体を有する。２個のシスエナンチオマーを一緒にしてβ−エナンチオマーのラセミ混合物と称し、２個のトランスエナンチオマーをα−エナンチオマーのラセミ混合物と称する。
【０１２６】
【化２２】
2008523098.tif 000018
【０１２７】
異常細胞増殖を特徴とする障害の非限定的な例
本発明のシクロブチル誘導体で治療可能な腫瘍以外の増殖障害の例を下記に列記してあり、本明細書中の発明の背景技術または他の箇所に列記または記載の他のものを挙げてある。
【０１２８】
【表１】
2008523098.tif 000019
【０１２９】
本発明のシクロブチル誘導体で治療可能な新生物疾患または悪性腫瘍の非限定的な例を下記に挙げてある。
【０１３０】
【表２】
2008523098.tif 000020
【０１３１】
定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、Ｃ１〜Ｃ１６のものなど（それらに限定されるものではない）の飽和の直鎖、分岐もしくは環状１級、２級もしくは３級炭化水素を指し、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルなどがある。そのアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミン、スルホン酸、硫酸エステル、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドラジン、カーバメート、ホスホン酸、リン酸エステル、ホスホン酸エステルまたは未保護であるか例えばグリーンらの著作（Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のように当業者には公知のように必要に応じて保護されている、この化合物の薬理活性を妨害しない他の存在可能な官能基からなる群から選択される１以上の部分で置換されていても良い。
【０１３２】
本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、置換型および未置換型の両方を含むＣ１〜Ｃ６の飽和で直鎖、分岐または適切な場合には環状（例えば、シクロプロピル）のアルキル基を指す。
【０１３３】
「アルキレン」または「アルケニル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有するものなど（それらに限定されるものではない）の直鎖もしくは分岐構造の飽和ヒドロカルビルジイル基を指す。この用語の範囲には、メチレン、１，２−エタン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、１，４−ブタン−ジイルなどが含まれる。本明細書に開示のアルキレン基その他の２価部分は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、アジド、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドラジン、カーバメート、ホスホン酸、ホスホン酸エステルまたは未保護であるか例えばグリーンらの著作（Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のように当業者には公知のように必要に応じて保護されている、この化合物の薬理活性を妨害しない他の存在可能な官能基からなる群から選択される１以上の部分で置換されていても良い。
【０１３４】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、別段の断りがない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを指す。その用語は、置換および未置換の両方の部分を含む。アリール基は、未保護であるか例えばグリーンらの著作（Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991）に記載のように当業者には公知のように必要に応じて保護されている、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホン酸エステルからなる群から選択される１以上の部分で置換されていても良い。
【０１３５】
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、別段の断りがない限り、上記で定義のアルキル基を介して分子に連結されている上記で定義のアリール基を指す。本明細書で使用される「アルカリール」または「アルキルアリール」という用語は、別段の断りがない限り、上記で定義のアリール基を介して分子に連結された上記で定義のアルキル基を指す。これらの基のそれぞれにおいて、アルキル基は上記で定義のように置換されていても良く、アリール基はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドラジン、カーバメート、ホスホン酸、ホスホン酸エステルまたは未保護であるか例えばグリーンらの著作（Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のように当業者には公知のように必要に応じて保護されている、この化合物の薬理活性を妨害しない他の存在可能な官能基からなる群から選択される１以上の部分で置換されていても良い。具体的には、アリールという用語の範囲には、フェニル；ナフチル；フェニルメチル；フェニルエチル；３，４，５−トリヒドロキシフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；３，４，５−トリエトキシ−フェニル；４−クロロフェニル；４−メチルフェニル；３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル；４−フルオロフェニル；４−クロロ−１−ナフチル；２−メチル−１−ナフチルメチル；２−ナフチルメチル；４−クロロフェニルメチル；４−ｔ−ブチルフェニル；４−ｔ−ブチルフェニルメチルなどが含まれる。
【０１３６】
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ１個もしくは２個のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【０１３７】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。
【０１３８】
プリンもしくはピリミジン塩基という用語は、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン類、Ｎ６−アシルプリン類（アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル）である）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンなど）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルなど）、Ｃ５−アルキルピリミジン類、Ｃ５−ベンジルピリミジン類、Ｃ５−ハロピリミジン類、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレンピリミジン、Ｃ５−アシルピロリジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロ−ピリミジニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリンおよび６−クロロプリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基上の官能性酸素および窒素基は、必要または所望に応じて保護することができる。好適な保護基は当業者には公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基およびアセチルおよびプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどがある。あるいは、プリンまたはピリミジン塩基は、それがイン・ビボで開裂可能な存在し得るプロドラッグを形成するように置換されていても良い。適切な置換基の例には、アシル部分、アミンまたはシクロプロピル（例：２−アミノ、２，６−ジアミノまたはシクロプロピルグアノシン）などがある。
【０１３９】
「エナンチオマー富化」という用語は、本明細書を通じて、そのヌクレオシドの単一のエナンチオマーを少なくとも約９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは、少なくとも９８％、さらに好ましくは少なくとも約９９％以上含むヌクレオシドを説明するのに用いられる。特定の立体配置（ＤまたはＬ）のヌクレオシドについて本明細書で言及する場合、別段の断りがない限り、そのヌクレオシドはエナンチオマー豊富ヌクレオシドであると仮定される。本明細書で使用される場合、「耐性ウィルス」という用語は、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはＭＴ２もしくはＭＴ４細胞など（それらに限定されるものではない）の一定の細胞系で、無傷のウィルスと比較して３倍以上、代表的には５倍以上のＥＣ５０の増加を示すウィルスを指す。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」または「実質的に一つの光学異性体の形態」という用語は、少なくとも９５％〜９８％以上、好ましくは９９％〜１００％のそのヌクレオシドの単一エナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を指す。好ましい実施形態では、シクロブチルヌクレオシドは、開示の適応症のいずれにおいても実質的に純粋な形で投与される。
【０１４１】
本明細書で使用されるアミノ酸の略称を表２に記載している。
【０１４２】
本明細書で使用される「宿主」という用語は、細胞系および動物、好ましくはヒトなどのウィルスが複製し得る単細胞生物または多細胞生物を指す。あるいは宿主は、本発明の化合物によって複製または機能を変えることができるウィルスゲノムの一部を有することができる。宿主という用語は具体的には、感染細胞、ウィルスゲノムおよび動物、特には霊長類（チンパンジーなど）およびヒトの全てまたは一部とトランスフェクションした細胞を指す。異常細胞増殖に関しては、「宿主」という用語は、異常細胞増殖に似た状態を呈し得る単細胞生物および多細胞生物を指す。宿主という用語は具体的には、自然的または非自然的原因によって（例えば、それぞれ遺伝子突然変異または遺伝子操作によって）異常に増殖する細胞、ならびに動物、特には霊長類（チンパンジーなど）およびヒトを指す。本発明のほとんどの動物用途において、宿主はヒト患者である。しかしながら、ある種の適応症では、獣医的用途が、本発明によって明瞭に想到される（畜牛でのウシ・ウイルス性下痢ウィルス、豚での豚コレラウィルスおよび羊でのボーダー病ウィルスなど）。
【０１４３】
製薬上許容される塩およびプロドラッグ
「製薬上許容される塩またはプロドラッグ」という用語は、本明細書を通じて、患者に投与した時に活性化合物を提供する化合物の製薬上許容される形（エステル、リン酸エステル、エステルの塩または関連する基）を説明するのに用いられる。製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機または有機塩基および酸から誘導されるものなどがある。好適な塩には、製薬業界で公知の多くの他の酸の中で、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものなどがある。製薬上許容されるプロドラッグは、宿主において代謝、例えば加水分解または酸化されて本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの代表的な例には、活性化合物の官能基部分上に生理的に不安定な保護基を有する化合物などがある。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化して活性化合物を生じ得る化合物などがある。
【０１４４】
化合物が安定な無毒性の酸または塩基塩を形成する上で十分な塩基性または酸性である場合、製薬上許容される塩としての当該化合物の投与が適切である場合がある。製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機または有機塩基および酸から誘導されるものなどがある。好適な塩には、製薬業界で公知の多くの他の酸の中で、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものなどがある。特には、製薬上許容される塩の例には、生理的に許容されるアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩があり、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩がある。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩などの好適な無機塩を形成することもできる。
【０１４５】
製薬上許容される塩は、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物を好適な酸と反応させることで生理的に許容されるアニオンを与えることで、当業界で公知の標準的な手順を用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作ることができる。
【０１４６】
本明細書のヌクレオシドは、ヌクレオチドプロドラッグとして投与して、そのヌクレオシドの活性、生物学的利用能、安定性を高めたり、他の形でその特性を変えることができる。多くのヌクレオチドプロドラッグリガンドが公知である。通常、ヌクレオシドの一、二または三リン酸のアルキル化、アシル化その他の親油性修飾が、ヌクレオチドの安定性を高める。リン酸部分の１以上の水素に置き換えることができる置換基の例には、アルキル、アリール、ステロイド類、炭水化物（糖類など）、１，２−ジアシルグリセリンおよびアルコール類がある。多くのものが文献に記載されている（R. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17）。これらのいずれも、開示のヌクレオシドと併用して、所望の効果を得ることができる。
【０１４７】
活性ヌクレオシドは、文献（Kucera, L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W., and C. Piantadosi. 1990. ″Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation.″ AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6:491-501；Piantadosi, C, J. Marasco CJ., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. Iyer, CA. Wallen, S. Piantadosi, and EJ. Modest. 1991. ″Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity.″ J. Med. Chem. 34:1408.1414；Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992. ″Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3′-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine.″ Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025.2029；Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch, and D.D. Richman, 1990. ″Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides.″ J. Biol. Chem. 265:61127；これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の３′−ホスホエーテル脂質または３′−エーテル脂質として提供することもできる。
【０１４８】
好ましくはヌクレオシドの３′−ＯＨ位でヌクレオシドに共有結合的に組み込むことができる好適な親油性置換基または親油性製剤を開示した米国特許の例としては、米国特許第５１４９７９４号（１９９２年９月２２日、ヤトビン（Yatvin）ら）；５１９４６５４号（１９９３年５月１６日、ホステトラー（Hostetler）ら）；５２２３２６３号（１９９３年６月２９日、ホステトラー（Hostetler）ら）；５２５６６４１号（１９９３年１０月２６日、ヤトビン（Yatvin）ら）；５４１１９４７号（１９９５年５月２日、ホステトラー（Hostetler）ら）；５４６３０９２号（１９９５年１０月３１日、ホステトラー（Hostetler）ら）；５５４３３８９号（１９９６年８月６日、ヤトビン（Yatvin）ら）；５５４３３９０号（１９９６年８月６日、ヤトビン（Yatvin）ら）；５５４３３９１号（１９９６年８月６日、ヤトビン（Yatvin）ら）；および５５５４７２８号（１９９６年９月１０日、バサバ（Basava）ら）（これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）があるが、これらに限定されるものではない。本発明のヌクレオシドに結合し得る親油性置換基または親油性製剤を開示した外国特許出願には、ＷＯ８９／０２７３３、ＷＯ９０／００５５５、ＷＯ９１／１６９２０、ＷＯ９１／１８９１４、ＷＯ９３／００９１０、ＷＯ９４／２６２７３、ＷＯ９６／１５１３２、ＥＰ０３５０２８７、ＥＰ９３９１７０５４．４およびＷＯ９１／１９７２１などがある。
【０１４９】
ヌクレオチドプロドラッグの例が、文献（Ho, D.H.W. (1973) ″Distribution of Kinase and deaminase of 1β-D-arabinofuranosylcytosine in tissues of man and muse.″ Cancer Res. 33, 2816- 2820；Holy, A. (1993) Isopolar phosphorous-modified nucleotide analogues,″ In: De Clercq (Ed.), Advances in Antiviral Drug Design, Vol. I, JAI Press, pp. 179-231；Hong, C.I., Nechaev, A., and West, CR. (1979a) ″Synthesis and antitumor activity of 1-β-D-arabino-furanosylcytosine conjugates of Cortisol and cortisone.″ Bicohem. Biophys. Rs. Commun. 88, 1223-1229；Hong, CL, Nechaev, A., Kirisits, AJ. Buchheit, DJ. and West, CR. (1980) ″Nucleoside conjugates as potential antitumor agents. 3. Synthesis and antitumor activity of 1-(β-D-arabinofuranosyl) cytosine conjugates of corticosteriods and selected lipophilic alcohols.″ J. Med. Chem. 28, 171-177；Hosteller, K.Y., Stuhmiller, L.M., Lenting, H.B.M. van den Bosch, H. and Richman J. Biol. Chem. 265, 6112-6117；Hosteller, K.Y., Carson, D.A. and Richman, D.D. (1991); ″Phosphatidylazidothymidine: mechanism of antiretroviral action in CEM cells.″ J. Biol Chem. 266, 11714-11717；Hosteller, K. Y., Korba, B. Sridhar, C, Gardener, M. (1994a) ″Antiviral activity of phosphatidyl-dideoxycytidine in hepatitis B-infected cells and enhanced hepatic uptake in mice.″ Antiviral Res. 24, 59-67；Hosteller, K.Y., Richman, D.D., Sridhar. CN. Felgner, PX. Felgner, J., Ricci, J., Gardener, M.F. Selleseth, D.W. and Ellis, M.N. (1994b) ″Phosphatidylazidothymidine and phosphatidyl-ddC: Assessment of uptake in mouse lymphoid tissues and antiviral activities in human immunodeficiency virus-infected cells and in rauscher leukemia virus-infected mice.″ Antimicrobial Agents Chemother. 38, 2792-2797；Hunston, R.N., Jones, A.A. McGuigan, C, Walker, R.T., Balzarini, J., and DeClercq, E. (1984) ″Synthesis and biological properties of some cyclic phosphotriesters derived from 2′-deoxy-5-flourouridine.″ J. Med. 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(1991) ″Synthesis and anti-HIV activity of some haloalkyl phosphoramidate derivatives of 3′-azido-3′-deoxythylmidine (AZT); potent activity of the trichloroethyl methoxyalaninyl compound.″ Antiviral Res. 15, 255-263；McGuigan, C, Pathirana, R.N., Balzarini, J. and DeClercq, E. (1993b) ″Intracellular delivery of bioactive AZT nucleotides by aryl phosphate derivatives of AZT.″ J. Med. Chem. 36, 1048-1052）に記載されているが、これらに限定されるものではない。
【０１５０】
抗ＨＩＶ剤ＡＺＴのアルキル水素リン酸誘導体は、親ヌクレオシド類縁体より低い毒性であることができる（Antiviral Chem. Chemother. 5, 271-277；Meyer, R. B., Jr., Shuman, D.A. and Robins, R.K. (1973) ″Synthesis of purine nucleoside 3′,5′-cyclic phosphoramidates.″Tetrahedron Lett. 269-272；Nagyvary, J. Gohil, R.N., Kirchner, CR. and Stevens, J.D. (1973) ″Studies on neutral esters of cyclic AMP,″ Biochem. Biophys. Res. Commun. 55, 1072-1077；Namane, A. Gouyette, C, Fillion, M.P., Fillion, G. and Huynh-Dinh, T. (1992) ″Improved brain delivery of AZT using a glycosyl phosphotriester prodrug.″ J. Med. Chem. 35, 3039- 3044；Nargeot, J. Nerbonne, J.M. Engels, J. and Leser, H.A. (1983) Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80, 2395-2399；Nelson, K.A., Bentrude, W.G. Stser, W.N. and Hutchinson, J.P. (1987) ″The question of chair-twist equilibria for the phosphate rings of nucleoside cyclic 3′,5′-monophosphates. 1H NMR and x-ray crystallographic study of the diastereomers of thymidine phenyl cyclic 3′,5′-monophosphate.″ J. Am. Chem. 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San Diego, CA (Abstract). Shuto, S., Ueda, S., Imamura, S., Fukukawa, K. Matsuda, A. and Ueda, T. (1987) ″A facile one-step synthesis of 5′-phosphatidylnucleosides by an enzymatic two-phase reaction.″ Tetrahedron Lett. 28, 199-202; Shuto, S. Itoh, H., Ueda, S., Imamura, S., Kukukawa, K., Tsujino, M., Matsuda, A. and Ueda, T. (1988) Pharm. Bull. 36, 209-217）。有用なリン酸プロドラッグ基の例としては、「ＳＡＴＥ」とも称されるＳ−アシル−２−チオエチル基がある。
【０１５１】
組み合わせまたは交互のＨＩＶ剤および／またはＨＢＶ剤
ＨＩＶ、ＨＢＶおよびＨＣＶなどのウィルスの薬剤耐性変異株は、抗ウィルス剤による長期治療後に出現し得ることが認められている。薬剤耐性は最も代表的には、ウィルス複製で用いられる酵素、例えばＨＩＶの場合には逆転写酵素、プロテアーゼまたはＤＮＡポリメラーゼ、そしてＨＢＶの場合にはＤＮＡポリメラーゼをコードする遺伝子の突然変異によって起こる。主たる薬剤によって生じたものとは異なる突然変異を誘発する第２および恐らくは第３の抗ウィルス化合物との併用または交互使用で化合物を投与することによって、ＨＩＶまたはＨＢＶ感染に対する薬剤の効力を延長、強化または回復することが可能であることが明らかになっている。あるいは、薬剤の薬物動態、生体分布その他のパラメータを、そのような併用療法または交互療法によって変えることができる。普通の場合、併用療法はウィルスに対して複数の同時ストレスを誘発することから、併用療法の方が交互療法より好ましい。
【０１５２】
１実施形態において、ＨＩＶ治療のための第２の抗ウィルス薬は、逆転写酵素阻害薬（「ＲＴＩ」）であることができ、それは合成ヌクレオシド（「ＮＲＴＩ」）または非ヌクレオシド化合物（「ＮＮＲＴＩ」）であることができる。別の実施形態において、ＨＩＶの場合、第２の（または第３の）抗ウィルス剤がプロテアーゼ阻害薬であることができる。他の実施形態では、第２の（または第３の）化合物は、ピロリン酸類縁体または融合結合阻害薬であることができる。多くの抗ウィルス化合物についてイン・ビトロおよびイン・ビボで収集された耐性データをまとめたリストが、シナジらの報告（Schinazi, et al, Mutations in retroviral genes associated with drug resistance, International Antiviral News, 1997）にある。
【０１５３】
ＨＢＶ治療のための併用または交互療法用に好ましい化合物には、ＤＮＡポリメラーゼ阻害薬などがある。本発明の１実施形態において、別の抗ＨＢＶ剤は、３ＴＣ、ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、インターフェロン、β−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ＢＭＳ−２００４７５、ビスｐｏｍＰＭＥＡ（アデフォビル、ジピボキシル）；ロブカビル、ガンシクロビル、リバビリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１５４】
好ましいプロテアーゼ阻害薬には、クリキシバン（メルク（Merck））、ネルフィナビル（アグロン（Agouron））、リトナビル（アボット（Abbott））、サクイナビル（ロッシュ（Roche））、ＤＭＰ−２６６（サスティバ）およびＤＭＰ−４５０（デュポン（DuPont）・メルク）などがある。
【０１５５】
ＨＩＶ療法において本明細書に開示の化合物との併用または交互使用可能である抗ウィルス剤の好ましい例には、エムトリシタビン（ＦＴＣ）；ラミブジン（３ＴＣ）、カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、テノホビルＤＦ（ビリアード）、アバカビル（ＡＢＣ）、Ｌ−（−）−ＦＭＡＵ、Ｌ−ＤＤＡリン酸プロドラッグ類、ならびにβ−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）などのβ−Ｄ−ジオキソランヌクレオシド類；ネビラピン（ビラミューン）、ＭＫＣ−４４２、エファビレンツ（サスティバ）、デラビルジン（レスクリプター）などの非ヌクレオシドＲＴ阻害薬；アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、カレトラ、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、ＡＺＴ、ＤＭＰ−４５０などのプロテアーゼ阻害薬ならびにエプジコム（ＡＢＣ＋３ＴＣ）、トリジビル（ＡＢＣ＋３ＴＣ＋ＡＺＴ）およびツルバダ（ＦＴＣ＋ビリアード）などの組み合わせ治療薬などがある。
【０１５６】
開示のヌクレオシドのいずれかとの併用または交互使用で投与可能な化合物のより総合的なリストには、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−シクロプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩（「１５９２」、カルボビル類縁体；グラクソウェルカム（Glaxo Wellcome））；３ＴＣ：（−）−β−Ｌ−２′，３′−ジデオキシ−３′−チアシチジン（グラクソウェルカム）；ａ−ＡＰＡ  Ｒ１８８９３：ａ−ニトロ−アニリノ−フェニルアセトアミド；Ａ−７７００３；Ｃ２対称に基づくプロテアーゼ阻害薬（アボット）；Ａ−７５９２５：Ｃ２対称に基づくプロテアーゼ阻害薬（アボット）；ＡＡＰ−ＢＨＡＰ：ビスヘテロアリールピペラジン類縁体（アップジョン（Upjohn））；ＡＢＴ−５３８：Ｃ２対称に基づくプロテアーゼ阻害薬（アボット）；ＡｚｄｄＵ：３′−アジド−２′，３′−ジデオキシウリジン；ＡＺＴ：３′−アジド−３′−デオキシチミジン（グラクソウェルカム）；ＡＺＴ−ｐ−ｄｄＩ：３′−アジド−３′−デオキシチミジリル−（５′，５′）−２′，３′−ジデオキシイノシン酸（アイバックス（Ivax））；ＢＨＡＰ：ビスヘテロアリールピペラジン；ＢＩＬＡ１９０６：Ｎ−｛１Ｓ−［［［３−［２Ｓ−｛（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−カルボニル｝−４Ｒ−］３−ピリジニルメチル）チオ］−１−ピペリジニル］−２Ｒ−ヒドロキシ−１Ｓ−（フェニルメチル）−プロピル］アミノ］カルボニル］−２−メチルプロピル｝−２−キノリンカルボキサミド（バイオメガ（Bio Mega）／ベーリンガーインゲルハイム（Boehringer-Ingelheim））；ＢＩＬＡ２１８５：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１−［２Ｓ−［［２−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１−オキソエチル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］４Ｒ−ピリジニルチオ）−２−ピペリジン−カルボキサミド（バイオメガ／ベーリンガーインゲルハイム）；ＢＭ＋５１．０８３６：チアゾロ−イソインドリノン誘導体；ＢＭＳ１８６，３１８：アミノジオール誘導体ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害薬（ブリストルマイヤーズスクイブ（Bristol-Myers-Squibb））；ｄ４ＡＰＩ：９−［２，５−ジヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラネル］アデニン（ギレアデ（Gilead））；ｄ４Ｃ：２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシシチジン；ｄ４Ｔ：２′，３′−ジデヒドロ−３′−デオキシチミジン（ブリストルマイヤーズスクイブ）；ｄｄＣ；２′，３′−ジデオキシシチジン（ロッシュ）；ｄｄＩ：２′，３′−ジデオキシイノシン（ブリストルマイヤーズスクイブ）；ＤＭＰ−２６６：ａ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン；ＤＭＰ−４５０：｛［４Ｒ−（４−ａ，５−ａ，６−ｂ，７−ｂ）］−ヘキサヒドロ−５，６−ビス（ヒドロキシ）−１，３−ビス（３−アミノ）フェニル］−メチル）−４，７−ビス（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オン｝−ビスメシレート（アビッド（Avid））；ＤＸＧ：（−）−β−Ｄ−ジオキソラン−グアノシン（ギレアデ）；ＥＢＵ−ｄＭ：５−エチル−１−エトキシメチル−６−（３，５−ジメチル−ベンジル）ウラシル；Ｅ−ＥＢＵ：Ｓ−エチル−１−エトキシメ��ル−６−ベンジルウラシル；ＤＳ：硫酸デキストラン；Ｅ−ＥＰＳｅＵ：１−（エトキシメチル）−（６−フェニルセレニル）−５−エチルウラシル；Ｅ−ＥＰＵ：１−（エトキシメチル）−（６−フェニル−チオ）−５−エチルウラシル；ＦＴＣ：β−２′，３′−ジデオキシ−５−フルオロ−３′−チアシチジン（ギレアデ）；ＨＢＹ０９７：Ｓ−４−イソプロポキシカルボニル−６−メトキシ−３−（メチルチオ−メチル）−３，４−ジヒドロ−キノキザリン−２（１Ｈ）−チオン；ＨＥＰＴ：１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン；ＨＩＶ−１：ヒト免疫不全ウィルス１型；ＪＭ２７６３：１，１′−（１，３−プロパンジイル）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（ジョンソン・マシュー（Johnson Matthey））；ＪＭ３１００：１，１′−［１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザ−シクロテトラデカン（ジョンソン・マシュー）；ＫＮＩ−２７２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸含有トリペプチド；Ｌ−６９７，５９３；５−エチル−６−メチル−３−（２−フタルイミド−エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；Ｌ−７３５，５２４：ヒドロキシ−アミノ−ペンタンアミドＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害薬（メルク）；Ｌ−６９７，６６１：３−｛［（−４，７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；Ｌ−ＦＤＤＣ：（−）−β−Ｌ−５−フルオロ−２′，３′−ジデオキシ−シチジン；Ｌ−ＦＤＯＣ：（−）−β−Ｌ−５−フルオロ−ジオキソランシトシン；ＭＫＣ４４２：６−ベンジル−１−エトキシメチル−５−イソプロピルウラシル（Ｉ−ＥＢＵ；トライアングル（Triangle）／ミツビシ（Mitsubishi））；ネビラピン：１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリドール［３，２−ｂ：２′，３′−ｅ］ジアゼピン−６−オン（ベーリンガーインゲルハイム）；ＮＳＣ６４８４００：１−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−（α−ピリジルチオ）ウラシル（Ｅ−ＢＰＴＵ）；Ｐ９９４１：［２−ピリジルアセチル−ＩｌｅＰｈｅＡｌａ−ｙ（ＣＨＯＨ）］２（デュポン・メルク）；ＰＦＡ：ホスホノギ酸化合物（フォスカネット；アストラ（Astra））；ＰＭＥＡ：９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（ギレアデ）；ＰＭＰＡ：（Ｒ）−９−（２−ホスホニル−メトキシプロピル）アデニン（ギレアデ）；Ｒｏ３１−８９５９：ヒドロキシエチルアミン誘導体ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害薬（ロッシュ）；ＲＰＩ−３１２：ペプチジルプロテアーゼ阻害薬、１−［（３ｓ）−３−（ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル）−１−アスパルギニル）−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル］−ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−プロリンアミド；２７２０：６−クロロ−３，３−ジメチル−４−（イソプロペニル−オキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−キノキザリン−２（１Ｈ）チオン；ＳＣ−５２１５１：ヒドロキシエチル尿素イソスタープロテアーゼ阻害薬（サール（Searle））；ＳＣ−５５３８９Ａ：ヒドロキシエチル−尿素イソスタ��プロテアーゼ阻害薬（サール）；ＴＩＢＯＲ８２１５０：（＋）−（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（ジャンセン（Janssen））；ＴＩＢＯ８２９１３：（＋）−（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−９−クロロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）−イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］−［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（ジャンセン）；ＴＳＡＯ−ｍ３Ｔ：［２′，５′−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル）−３′−スピロ−５′−（４′−アミノ−１′，２′−オキサチオール−２′，２′−ジオキシド）］−ｂ−Ｄ−ペントフラノシル−Ｎ３−メチル−チミン；Ｕ９０１５２：１−［３−［（１−メチルエチル）−アミノ］−２−ピリジニル］−４−［［５−［（メチル−スルホニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−ピペラジン；ＵＣ：チオカルボキシアニリド誘導体（ユニロイヤル（Uniroyal））；ＵＣ−７８１：Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−フラン−カルボチオ−アミド；ＵＣ−８２：Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−チオフェン−カルボチオアミド；ＶＢ１１，３２８：ヒドロキシエチル−スルホンアミドプロテアーゼ阻害薬（ベルテックス）；ＶＸ−４７８：ヒドロキシエチルスルホンアミドプロテアーゼ阻害薬（ベルテックス）；ＸＭ３２３：環状尿素プロテアーゼ阻害薬（デュポン・メルク）などがある。
【０１５７】
フラビウィルス科感染治療のための療法
フラビウィルス、ペスチウィルスまたはＨＣＶの薬剤耐性変異株は、抗ウィルス剤による長期治療後に出現し得ることが認められている。薬剤耐性は最も代表的には、ウィルス複製で用いられる酵素をコードする遺伝子の突然変異によって起こる。主たる薬剤によって生じたものとは異なる突然変異を誘発する第２および恐らくは第３の抗ウィルス化合物との併用または交互使用で化合物を投与することによって、ウィルス感染に対する薬剤の効力を延長、強化または回復することが可能である。あるいは、薬剤の薬物動態、生体分布その他のパラメータを、そのような併用療法または交互療法によって変えることができる。普通の場合、併用療法はウィルスに対して複数の同時ストレスを誘発することから、併用療法の方が交互療法より好ましい。
【０１５８】
発明の背景で記載のウィルス治療のいずれも、本明細書に記載の化合物と併用または交互使用することができる。例としては下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
（１）インターフェロンおよび／またはリバビリン（例えば、Battaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000)；Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3(Suppl. 3):125-136, 1998参照）。
【０１６０】
（２）α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類などの基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（例えば、Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998；Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273；Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474；Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679参照）ならびにボロン酸またはホスホネートなどの求電子剤を末端とする阻害薬（例えば、Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734参照）。
【０１６１】
（３）ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８のような２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの非基質系阻害薬（例えば、Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647；Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186参照）；前者はアミド上で１４炭素鎖で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する。
【０１６２】
（４）例えばＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイで適切な阻害を示すチアゾリジン誘導体（例えば、Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）、特には長いアルキル鎖で置換された縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４６２０５およびＲＤ４６１９３。
【０１６３】
（５）例えば文献（Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220；Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246）で同定されているチアゾリジン類およびベンズアニリド類。
【０１６４】
（６）例えばストレプトミセス属Ｓｃｈ６８６３１（例えばChu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232参照）の発酵培養肉汁から単離されたＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイでプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン化合物、ならびにシンチレーション近接アッセイで活性を示す真菌ペニシリウム−グリセオフルバムから単離されるＳｃｈ３５１６３３（例えば、Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）。
【０１６５】
（７）例えばヒルから単離される巨大分子エルギン（elgin）ｃに基づく選択的ＮＳ３阻害薬（例えば、Qasim M. A. et al., Biochemistry, 1997, 36, 1598-1607参照）。
【０１６６】
（８）ヘリカーゼ阻害薬（例えば、Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, U.S. Pat. No. 5,633,358；Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554参照）。
【０１６７】
（９）例えば
ｉ）グリオトキシンなどのヌクレオチド類縁体（例えば、Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654参照）；
ｉｉ）天然物セルレニン（例えば、Lohmann V. et al., Virology, 1998, 249, 108-118参照）；および
ｉｉｉ）例えば化合物Ｒ８０３（例えばＷＯ０４／０１８４６３Ａ２およびＷＯ０３／０４０１１２Ａ１参照、いずれもリゲル・ファーマシューティカルズ社（Rigel Pharmaceuticals, Inc.））；置換ジアミンピリミジン類（例えば、リゲル・ファーマシューティカルズ社に対するＷＯ０３／０６３７９４Ａ２）；ベンゾイミダゾール誘導体（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:119-124およびBioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:967-971参照；いずれもベーリンガーインゲルハイム社）；Ｎ，Ｎ−ジ置換フェニルアラニン類（例えば、J. Biol. Chem., 2003, 278:9495-98およびJ. Med. Chem., 2003, 13:1283-85参照；いずれもシャー・バイオケム社（Shire Biochem, Inc.））；置換チオフェン−２−カルボン酸類（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:793-796およびBioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:797-800参照；いずれもシャー・バイオケム社）；α，γ−ジケト酸類（例えば、J. Med. Chem., 2004, 14-17およびWO 00/006529 A1参照；いずれもメルク社（Merck & Co., Inc.））；ならびにメコン酸誘導体（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 3257-3261、WO 02/006246 A1およびWO 03/062211 A1参照；いずれもＩＲＢＭメルク社）などの非ヌクレオシド系ポリメラーゼ阻害薬
のようなポリメラーゼ阻害薬。
【０１６８】
（１０）例えばウィルスの５′非コード領域（ＮＣＲ）における配列範囲（例えば、Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717参照）またはＮＣＲの３′末端を有するヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ  ＲＮＡの核コード領域にあるヌクレオチド３７１〜３８８（例えば、Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599；Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257参照）に対して相補的なアンチセンスホスホロチオエート・オリゴデオキシヌクレオチド類（Ｓ−ＯＤＮ）。
【０１６９】
（１１）ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害薬（例えば、Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C、Japanese Patent Pub. JP-08268890；Kai Y. et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP-10101591参照）。
【０１７０】
（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム（例えば、Maccjak, D. J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995参照）。
【０１７１】
（１３）ヌクレオシド類縁体が、フラビウィルス科感染の治療用にも開発されている。例としては下記のものなどがある。
【０１７２】
アイデニクス・ファーマシューティカルズ社（Idenix Pharmaceuticals, Ltd.）は、米国特許公開２００３／００５０２２９Ａ１および米国特許公開２００３／００６０４００Ａ１（これらは国際特許公開番号ＷＯ０１／９０１２１およびＷＯ０１／９２２８２に相当する）で、分岐ヌクレオシド類ならびにＨＣＶおよびフラビウィルスおよびペスチウィルスの治療におけるそれらの使用を開示している。ヒトおよび他の宿主動物でのＣ型肝炎感染（およびフラビウィルスおよびペスチウィルス）の治療方法が、アイデニクスの刊行物で開示されており、それには単独または適宜に製薬上許容される担体との組み合わせで有効量の生理活性１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドまたはそれらの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階がある。米国特許公開番号２００４／０００６００２および２００４／０００６００７ならびにＷＯ０３／０２６５８９およびＷＯ０３／０２６６７５も参照する。アイデニクス・ファーマシューティカルズ社は、米国特許公開番号２００４／００７７５８７で、製薬上許容される分岐のヌクレオシドプロドラッグならびにプロドラッグでのＨＣＶおよびフラビウィルスおよびペスチウィルスの治療におけるそれらの使用も開示している。ＰＣＴ公開番号ＷＯ０４／００２４２２、ＷＯ０４／００２９９９およびＷＯ０４／００３０００も参照する。
【０１７３】
バイオタ社（Biota Inc.）は、国際特許公開ＷＯ０３／０７２７５７で、Ｃ型肝炎感染の治療における１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドなどのヌクレオシドの各種リン酸誘導体を開示している。
【０１７４】
エモリー大学およびジョージア大学研究財団社（the University of Georgia Research Foundation, Inc.）（ＵＧＡＲＦ）は、米国特許第６３４８５８７号で、ＨＣＶの治療における２′−フルオロヌクレオシド類の使用を開示している。米国特許公開番号２００２／０１９８１７１および国際特許公開ＷＯ９９／４３６９１も参照する。
【０１７５】
バイオケム・ファーマ社（BioChem Pharma Inc.）（現在、シャー・バイオケム社（Shire Biochem, Inc.））は、米国特許第６５６６３６５号で、フラビウィルス科感染の治療における各種１，３−ジオキソランヌクレオシドの使用を開示している。米国特許第６３４０６９０号および６６０５６１４号；米国特許公開番号２００２／００９９０７２および２００３／０２２５０３７、ならびに国際特許公開番号ＷＯ０１／３２１５３およびＷＯ００／５０４２４も参照する。
【０１７６】
バイオケム・ファーマ社（現在、シャー・バイオケム社）は、米国特許公開番号２００２／００１９３６３ならびに国際特許公開番号ＷＯ０１／６０３１５（ＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７；２００１年２月１９日出願）で、フラビウィルス科感染の治療のための各種他の２′−ハロ、２′−ヒドロキシおよび２′−アルコキシヌクレオシド類も開示している。
【０１７７】
ＩＣＮファーマシューティカルズ社（ICN Pharmaceuticals, Inc.）は、米国特許第６４９５６７７号および６５７３２４８号で、免役応答を調節する上で有用な各種ヌクレオシド 類縁体を開示している。ＷＯ９８／１６１８４、ＷＯ０１／６８６６３およびＷＯ０２／０３９９７も参照する。
【０１７８】
ホフマン−ラロッシュ社（F. Hoffmann-La Roche AG）が出願した米国特許第６６６０７２１号；米国特許公開番号２００３／０８３３０７Ａ１、２００３／００８８４１Ａ１および２００４／０１１０７１８；ならびに国際特許公開番号ＷＯ０２／１８４０４；ＷＯ０２／１００４１５、ＷＯ０２／０９４２８９およびＷＯ０４／０４３１５９には、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の治療用の各種ヌクレオシド類縁体が開示されている。
【０１７９】
ファーマセット社（Pharmasset Limited）は、米国特許公開番号２００３／００８７８７３、２００４／００６７８７７、２００４／００８２５７４、２００４／００６７８７７、２００４／００２４７９、２００３／０２２５０２９および２００２／００５５５４８３ならびに国際特許公開番号ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／４８１６５、ＷＯ０３／０６８１６２、ＷＯ０３／０６８１６４およびＷＯ２００４／０１３２９８で、フラビウィルス科、特にはＨＣＶなどの各種ウィルスの治療のための各種ヌクレオシドおよび代謝拮抗剤を開示している。
【０１８０】
メルク社およびイシス・ファーマシューティカルズ（Isis Pharmaceuticals）は、米国特許公開番号２００２／０１４７１６０、２００４／００７２７８８、２００４／００６７９０１および２００４／０１１０７１７；ならびに相当する国際特許公開番号ＷＯ０２／０５７４２５（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１；２００２年１月１８日出願）およびＷＯ０２／０５７２８７（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６；２００２年１月１８日出願）で、フラビウィルス科、特にはＨＣＶなどの複製がＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに依存するウィルスの治療用の各種ヌクレオシド、特にはいくつかのピロロピリミジンヌクレオシドを開示している。ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ２００４／００３１３８、ＷＯ２００４／００７５１２およびＷＯ２００４／００９０２０も参照する。
【０１８１】
リバファーム（Ribapharm）によって出願された米国特許公開番号２００３／０２８０１３Ａ１ならびに国際特許公開番号ＷＯ０３／０５１８９９、ＷＯ０３／０６１５７６、ＷＯ０３／０６２２５５、ＷＯ０３／０６２２５６、ＷＯ０３／０６２２５７およびＷＯ０３／０６１３８５も、Ｃ型肝炎ウィルスを治療する上でのある種のヌクレオシド類縁体の使用に関するものである。
【０１８２】
ジーンラブス・テクノロジーズ（Genelabs Technologies）は、米国特許公開番号２００４／００６３６５８ならびに国際特許公開番号ＷＯ０３／０９３２９０およびＷＯ０４／０２８４８１で、Ｃ型肝炎感染治療のための、１′、２′、３′または４′−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのようなヌクレオシドの各種塩基修飾誘導体を開示している。
【０１８３】
（１４）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン類（例えば、ゴールド（Gold）らに対する米国特許第６０３４１３４号）、アルキル脂質（例えば、チョキエル（Chojkier）に対する米国特許第５９２２７５７号）、ビタミンＥおよび他の酸化防止剤（例えば、チョキエル（Chojkier）に対する米国特許第５９２２７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸類（例えば、オゼキ（Ozeki）らに対する米国特許第５８４６９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（例えば、ダイアナ（Diana）らに対する米国特許第５８３０９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド類（例えば、ダイアナ（Diana）らに対する米国特許第５６３３３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（例えば、ワン（Wang）らに対する米国特許第５４９６５４６号）、２′，３′−ジデオキシイノシン（例えば、ヤルコアン（Yarchoan）らに対する米国特許第５０２６６８７号）およびベンゾイミダゾール類（例えば、コラシノ（Colacino）らに対する米国特許第５８９１８７４号）などのその他化合物。
【０１８４】
（１５）Ｃ型肝炎ウィルスの治療用に現在臨床段階にある他の化合物には、例えば：シェリング−プラウ（Schering-Plough）によるインターロイキン−１０、インターニューロン（Interneuron）によるＩＰ−５０１、ベルテックスによるメリメボジブ（Merimebodib）ＶＸ−４９７、エンド・ラブス・ソルベー（Endo Labs Solvay）によるアマンタジン（シンメトレル）、ＲＰＩによるヘプタザイム（HEPTAZYME）、イドゥン・ファーマ（Idun Pharma.）によるＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬによるＸＴＬ−００２、キロン（Chiron）によるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるシバシル（CIVACIR）、ＩＣＮによるレボビリン、ＩＣＮによるビラミジン（VIRAMIDINE）、サイ・クローン（Sci Clone）によるザダキシン（サイモシンα−１）、マキシム（Maxim）によるセプレン（ヒスタミン・２塩酸塩）、ベルテックス／イーライ・リリー（Eli Lilly）によるＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、イシス・ファーマシューティカル／エラン（Elan）によるＩＳＩＳ  １４８０３、イドゥン・ファーマシューティカルズ社（Idun Pharmaceuticals, Inc.）によるＩＤＮ−６５５６およびアクロス・ファーマ（AKROS Pharma.）によるＪＴＫ００３などがある。
【０１８５】
異常細胞増殖の治療のための療法
異常細胞増殖に対して活性であると確認されていることから、一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）の１以上のヌクレオシドと併用または交互使用可能である薬剤の例には、下記のものなどがある。
【０１８６】
アルキル化剤
ナイトロジェンマスタード類：メクロレタミン（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、シクロホスファミド、イホスファミド（急性および慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳房、卵巣、肺、ウィルムス腫瘍、頸部、睾丸、軟組織の肉腫）、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）（多発性骨髄腫、乳房、卵巣）、クロラムブシル（慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）。
【０１８７】
エチレンイミン類およびメチルメラミン類：ヘキサメチルメラミン（卵巣）、チオテパ（膀胱、乳房、卵巣）。
【０１８８】
アルキルスルホン酸エステル：ブスルファン（慢性顆粒球性白血病）。
【０１８９】
ニトロソ尿素類：カルムスチン（ＢＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、多発性骨髄腫、悪性メラノーマ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、小細胞肺）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）（原発性脳腫瘍、胃、結腸）、ストレプトゾシン（ＳＴＲ）（悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルシノイン（carcinoin））。
【０１９０】
トリアゼン類：ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾール−カルボキサミド）（悪性メラノーマ、ホジキン病、軟組織肉腫）。
【０１９１】
代謝拮抗剤
葉酸類縁体：メトトレキセート（アメトプテリン）（急性リンパ球性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳房、頭部および頸、肺、骨原性肉腫）。
【０１９２】
ピリミジン類縁体：フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦＵｄＲ）（乳房、結腸、胃、膵臓、卵巣、頭部および頸、膀胱、前癌性悪性皮膚病変）（局所）、シタラビン（シトシンアラビノシド）（急性顆粒球性および急性リンパ球性白血病）。
【０１９３】
プリン類縁体および関連阻害薬：メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）（急性リンパ球性、急性顆粒球性および慢性顆粒球性白血病）、チオグアニン（６−チオグアニン：ＴＧ）（急性リンパ球性、急性顆粒球性および慢性顆粒球性白血病）、ペントスタチン（２′−デオキシシオフォルマイシン（deoxycyoformycin））（ヘアリー細胞白血病、菌状息肉腫、慢性リンパ球性白血病）。
【０１９４】
ビンカアルカロイド類：ビンブラスチン（ＶＬＢ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、乳房、睾丸）、ビンクリスチン（急性リンパ球性白血病、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺）。
【０１９５】
エピポドフィロトキシン類：エトポシド（睾丸、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）、テニポシド（睾丸、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）。
【０１９６】
天然物
抗生物質：ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）（絨毛癌、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、睾丸、カポジ肉腫）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）（急性顆粒球性および急性リンパ球性白血病）、ドキソルビシン（軟組織、骨原性および他の肉腫；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性白血病、乳房、尿生殖器甲状腺、肺、胃、神経芽細胞腫）、ブレオマイシン（睾丸、頭部および頸、皮膚および食道肺および尿生殖路、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、プリカマイシン（ミトラマイシン）（睾丸、悪性高カルシウム血）、マイトマイシン（マイトマイシンＣ）（胃、頸部、直腸、乳房、膵臓、膀胱、頭部および首）。
【０１９７】
酵素：Ｌ−アスパラギナーゼ（急性リンパ球性白血病）。
【０１９８】
生理応答改変剤：インターフェロン−α（ヘアリー細胞白血病、カポジ肉腫、メラノーマ、カルシノイド、腎細胞、卵巣、膀胱、非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、多発性骨髄腫、慢性顆粒球性白血病）。
【０１９９】
その他薬剤
白金配位錯体：シスプラチン（シス−ＤＤＰ）カルボプラチン（睾丸、卵巣、膀胱、頭部および首、肺、甲状腺、子宮頸、子宮内膜、神経芽細胞腫、骨原性肉腫）。
【０２００】
アントラセンジオン：ミクストザントロン（Mixtozantrone）（急性顆粒球性白血病、乳房）。
【０２０１】
置換尿素：ヒドロキシ尿素（慢性顆粒球性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、悪性メラノーマ）。
【０２０２】
メチルヒドラジン誘導体：プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン、ＭＩＨ）（ホジキン病）。
【０２０３】
副腎皮質抑制剤：ミトタン（ｏ，ｐ′−ＤＤＤ）（副腎皮質）、アミノグルテチミド（乳房）。
【０２０４】
アドレノコルチコステロイド類：プレドニゾン（急性および慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳房）。
【０２０５】
プロゲスチン類：カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（子宮内膜、乳房）。
【０２０６】
抗血管新生薬
アンギオスタチン、エンドスタチン。
【０２０７】
ホルモン類および拮抗薬
エストロゲン類：ジエチルスチルベステロールエチニルエストラジオール（乳房、前立腺）。
【０２０８】
抗エストロゲン：タモキシフェン（乳房）。
【０２０９】
アンドロゲン類：プロピオン酸テストステロンフルキソミエステロン（Fluxomyesterone）（乳房）。
【０２１０】
抗アンドロゲン：フルタミド（前立腺）。
【０２１１】
ゴナドトロピン放出ホルモン類縁体：ロイプロリド（前立腺）。
【０２１２】
医薬組成物
本発明のシクロブチルヌクレオシドまたは製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグまたはプロドラッグの塩に基づく医薬組成物は、適宜に製薬上許容される添加剤、担体または賦形剤と組み合わせて、レトロウィルス科（ＨＴＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）、および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）ウィルス感染または異常細胞増殖の治療において治療上有効量で製造することができる。その治療上有効量は、治療対象の感染もしくは状態、それの重度、用いられる治療方法、使用薬剤の薬物動態、ならびに治療を受ける患者によって変動し得る。
【０２１３】
本発明による１態様で、本発明による化合物は好ましくは、製薬上許容される担体と混合して製剤される。一般的に、医薬組成物を経口投与可能な形態で投与することが好ましいが、製剤を非経口、静脈、筋肉、経皮、口腔、皮下、坐剤その他の経路で投与することが可能である。静脈製剤および筋肉製剤は好ましくは、無菌生理食塩水中で投与される。当業者であれば、本明細書の記載の範囲内で製剤に変更を加えて、本発明の組成物を不安定にしたり、それの治療活性に悪影響を与えることなく、特定の投与経路用に多くの製剤を提供することが可能である。特に、例えば通常の修飾（塩形成、エステル化など）によって、所望の化合物を修飾して、それの水その他の媒体での溶解度を高めることが容易にできる。
【０２１４】
ある種の医薬製剤では、特には本発明の化合物のアシル化（アセチル化その他）およびエーテル誘導体、リン酸エステルおよび各種塩型などの化合物のプロドラッグ型が好ましい。当業者であれば、本発明の化合物を容易に修飾してプロドラッグ型として、宿主生物または患者の体内の標的部位への活性化合物の送達を促進する方法は理解できよう。当業者であればさらに、利用可能な場合は宿主生物もしくは患者の体内における標的部位への所望の化合物の送達で、プロドラッグ型の好ましい薬物動態パラメータを利用して、レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染または異常細胞増殖に関連する状態の治療での当該化合物の所期の効果を最大とするであろう。
【０２１５】
本発明による治療上活性な製剤内に含まれる化合物の量は、感染もしくは状態、好ましい実施形態では、レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染または異常細胞増殖に関連する状態を治療する上で有効な量である。通常、医薬製剤中での本発明の化合物の治療上有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり、使用される化合物、治療対象の状態もしくは感染および投与経路によって決まる。本発明に関しては、本発明による組成物の予防上もしくは防止上有効量は、治療上有効量について前述したものと同じ濃度範囲内であり、通常は治療上有効量と同じである。
【０２１６】
活性化合物の投与は、連続（静脈点滴）から１日数回の経口投与（例えば、1日４回、１日２回など）の範囲であることができ、投与経路の中では特に、経口投与、局所投与、非経口投与、筋肉投与、静脈投与、皮下投与、経皮投与（浸透促進剤を含むことができる）、口腔投与および坐剤投与などがあり得る。腸溶コートされた経口錠剤を用いて、経口投与経路からの化合物の生物学的利用能および安定性を高めることもできる。最も有効な製剤は、選択される特定薬剤の薬物動態ならびに患者における疾患の重度によって決まる。毛投与が容易であり、患者の服用遵守が好ましいと予想されることから、経口製剤が特に好ましい。
【０２１７】
本発明による医薬組成物を製造するには、治療上有効量の１以上の本発明による化合物を、好ましくは従来の医薬配合法に従って製薬上許容される担体と混合して、１用量を製造する。担体は、例えば経口または非経口などの投与に望まれる製剤の形態に応じて各種形態を取り得る。経口製剤での医薬組成物の調製では、通常の医薬媒体を用いることができる。従って、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などの好適な担体および添加剤を用いることができる。粉剤、錠剤、カプセルなどの固体経口製剤の場合、そして坐剤などの固体製剤の場合、デンプン、糖担体（ブドウ糖、マニトール、乳糖および関連担体など）、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの好適な担体および添加剤を用いることができる。所望に応じて、標準的な方法によって、持続放出用に錠剤またはカプセルを腸溶コーティングすることができる。これら製剤の使用は、患者での化合物の生物学的利用能に大きく影響し得る。
【０２１８】
非経口製剤の場合、担体は通常、無菌水または塩化ナトリウム水溶液を含む。ただし、分散を助ける成分などの他の成分も含めることができる。無菌水を用いて、無菌状態に維持する場合、組成物および担体も滅菌しなければならない。注射用懸濁液も調製可能であり、その場合には適切な液体担体、懸濁剤などを用いることができる。
【０２１９】
リポソーム懸濁液（ウィルス抗原を標的としたリポソームなど）も、製薬上許容される担体を製造する従来の方法によって調製することができる。これは、本発明による遊離ヌクレオシド、アシルヌクレオシドまたはそのヌクレオシド化合物のリン酸エステルプロドラッグ形態の送達に適したものであることができる。
【０２２０】
非経口、皮内、皮下または局所投与用の液剤または懸濁液は、注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールその他の合成溶媒などの無機希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン類などの抗細菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウムもしくはブドウ糖などの等張性を調節するための薬剤という成分を含むことができる。非経口製剤は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多用量バイアルに封入することができる。
【０２２１】
本発明による特に好ましい実施形態では、化合物および組成物を、レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染または異常細胞増殖に関連する状態の治療、予防または発症遅延に用いる。好ましくは、感染または状態を治療、予防または発症遅延には、少なくとも１日１回、好ましくは１日４回までで、組成物を約２５０μｇ〜約１ｇ以上の範囲の量で経口製剤で投与する。本発明の化合物は好ましくは経口投与するが、非経口投与、局所投与または坐剤の形態で投与することができる。
【０２２２】
本発明による化合物は、ある場合で宿主細胞に対する毒性が低いことから、有利には予防的に用いて、レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染または異常細胞増殖に関係する状態を予防したり、ウィルス感染または状態に関連する臨床症状の発症を予防することができる。従って本発明は、ウィルス感染，特にはレトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染または異常細胞増殖に関係する状態の予防的処置方法をも包含する。この態様では、本発明によれば、本発明の組成物を用いて、レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染または異常細胞増殖に関係する状態の予防または発症遅延を行う。この予防方法は、処置を必要とする患者またはウィルスもしくは状態発達のリスクがある患者に対して、そのウィルス感染または状態の改善、予防または発症遅延に有効な量の本発明による化合物を投与する段階を含む。本発明による予防的処置において、使用される抗ウィルスもしくは抗増殖化合物は患者に対して低毒性、好ましくは無毒性であることが好ましい。本発明のこの態様においては、使用される化合物がウィルスまたは状態に対して最大限有効であり、患者に対して最小限の毒性を示すことが特に好ましい。レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染または異常細胞増殖に関連する状態の場合、これら疾患状態を治療するのに用いることができる本発明による化合物は、レトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染の増殖または異常細胞増殖に関連する状態を防止するか、自体が臨床症状で発現するレトロウィルス科（ＨＩＶなど）、ヘパドナウィルス科（ＨＢＶなど）および／またはフラビウィルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶなど）感染または異常細胞増殖に関係する状態の発症を遅延するための予防薬として、治療的処置の場合と同じ用量範囲内（すなわち、経口製剤の場合は１日１〜４回で約２５０μｇ〜１ｇ以上）で投与することができる。
【０２２３】
その化合物またはそれの製薬上許容される誘導体もしくは塩は、所望の作用を妨害しない他の活性材料と、または上記でより詳細に説明した抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、プロテアーゼ阻害薬または他のヌクレオシドもしくは非ヌクレオシド系抗ウィルス剤などの所望の作用を補う材料と混合することもできる。さらに、本発明による化合物は、本発明の他の化合物を含む１以上の抗ウィルス、抗ＨＢＶ、抗ＨＣＶもしくは抗ヘルペス薬またはインターフェロン、抗癌剤もしくは抗細菌剤と併用投与または交互投与することができる。本発明によるある種の化合物は、他の化合物の代謝、異化または失活を低減することで本発明によるある種の薬剤の生理活性を高める上有効となり得ることから、この所期の効果のために同時投与される。
【０２２４】
徐放製剤
ポリ乳酸の合成および生体分解性が文献（Kulkarni et al., (1966), ″Polylactic acid for surgical implants,″ Arch. Surg., 93:839）で報告されて以降、生体分解性ポリマーの分野は急速に発達した。送達機器用の基質材料として有用であると報告されている他のポリマーの例には、ポリ無水物、ポリグリコリド類およびポリラクチド−コ−グリコリド類などのポリエステル、ポリリジンなどのポリアミノ酸、ポリエチレンオキサイドのポリマーおよびコポリマー、アクリル末端ポリエチレンオキサイド、ポリアミド類、ポリウレタン類、ポリオルトエステル、ポリアクリロニトリル類およびポリホスファゼン類などがある。例えば、ランゲル（Langer）に対する米国特許第４８９１２２５号および４９０６４７４号（ポリ無水物）、ハッチンソン（Hutchinson）に対する４７６７６２８号（ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド酸）およびタイス（Tice）らに対する４５３０８４０号（ポリラクチド、ポリグリコリドおよびコポリマー）を参照する。組織接触材料および徐放担体としての光重合可能な生体分解性ヒドロゲル（重合および架橋可能な末端キャッピングされたモノマーまたはオリゴマーである生体分解性モノマーもしくはオリゴマー延長を有する親水性オリゴマーを含む重合および架橋マクロマーのヒドロゲル）について記載しているハッベル（Hubbell）らに対する米国特許第５６２６８６３号；および薬剤送達用の除法薬および組織治療薬として使用されるマルチブロック生体分解性ヒドロゲルに関するフォーカル社（Focal, Inc.）出願のＰＣＴＷＯ９７／０５１８５も参照する。
【０２２５】
生物起源の分解性材料は公知であり、例えば架橋ゼラチンがある。ヒアルロン酸が架橋され、生物医学用途向けの分解性膨潤性ポリマーとして用いられている（デリア・バレ（Delia Valle）らに対する米国特許第４９５７７４４号；(1991) ″Surface modification of polymeric biomaterials for reduced thrombogenicity,″ Polym. Mater. Sci. Eng., 62:731-735）。
【０２２６】
多くの分散系が現在、物質、特には生理活性化合物の担体として使用されているか、そのような使用に向けて検討されている。医薬製剤および化粧品製剤に用いられる分散系は、懸濁液または乳濁液として分類することができる。懸濁液は、懸濁剤を用いて液体媒体中に分散させた数ナノメートルから数百ミクロンの径の範囲の固体粒子として定義される。固体粒子には、ミクロスフィア、マイクロカプセルおよびナノスフィアなどがある。乳濁液は、界面活性剤および脂質などの乳化剤の界面薄膜によって安定化された一つの液体が別の液体中に分散した液として定義される。乳濁液製剤には、油中水型および水中油型乳濁液、多層乳濁液、微細乳濁液、微液滴およびリポソームなどがある。微液滴は、ハイネス（Haynes）に発行された米国特許第４６２２２１９号および４７２５４４２号に定義のように、内部にオイル相を有する球形脂質層からなる単ラメラリン脂質媒体である。リポソームは、水不溶性極性脂質を水溶液と混合することで調製されるリン脂質媒体である。不溶性脂質を水中で混合することで生じる不利なエントロピーによって、水溶液が捕捉された高度に配列されたリン脂質の集中的な閉じた膜の集合体が生じる。
【０２２７】
ダン（Dunn）らに対する米国特許第４９３８７６３号には、生体適合性の水溶性溶媒に非反応性で水不溶性の熱可塑性ポリマーを溶解させ、溶媒を放散させることで固体インプラントを形成することによるイン・サイチュでインプラントを形成する方法が開示されている。そのポリマー溶液は、注射器を介して身体に入れることができる。インプラントは、周囲の胴部の形状を有することができる。別の実施形態では、インプラントは、溶媒を含まず、通常は硬化触媒を加えることで所定の場所で硬化して固体を形成する反応性の液体オリゴマーポリマーから形成される。
【０２２８】
多くの特許が、本発明のシクロブチルヌクレオシドもしくはヌクレオチドまたはそれの他の定義されたプロドラッグを投与するのに使用可能な薬剤送達系を開示している。米国特許第５７４９８４７号には、エレクトロポレーションによってヌクレオチドを生物内に送達する方法が開示されている。米国特許第５７１８９２１号には、ポリマーおよびその中に分散された薬剤を含むミクロスフィアが開示されている。米国特許第５６２９００９号には、生理活性要素の徐放のための投与系が開示されている。米国特許第５５７８３２５号には、非直鎖の親水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子およびミクロ粒子が開示されている。米国特許第５５４５４０９号には、生理活性要素の徐放のための投与系が開示されている。米国特許第５４９４６８２号には、イオン架橋ポリマー性マイクロカプセルが開示されている。
【０２２９】
アンドルクス・ファーマシューティカルズ社（Andrx Pharmaceuticals, Inc.）に対する米国特許第５７２８４０２号には、ヒドロゲル形成剤との混合で活性薬剤、それの塩もしくはプロドラッグを含む内部相と胃での溶解に耐えるコーティングを含む外部相を含む徐放製剤について記載されている。アンドルクス・ファーマシューティカルズ社に対する米国特許第５７３６１５９号および５５５８８７９号には、通路がイン・サイツで形成されるほとんど水溶性のない薬剤向けの徐放製剤が開示されている。アンドルクス・ファーマシューティカルズ社に対する米国特許第５５６７４４１号では、１日１回の徐放製剤が開示されている。米国特許第５５０８０４０号には、多粒子パルス薬剤投与系が開示されている。米国特許第５４７２７０８号には、パルス粒子に基づく薬剤投与系が開示されている。米国特許第５４５８８８８号には、内部薬剤含有相および重量平均分子量が３０００〜１００００であるポリエチレングリコールポリマーを含む外部相を有する混合物を用いて製造することができる徐放錠剤製剤が記載されている。米国特許第５４１９９１７号には、ヒドロゲルからの薬剤放出速度を実質的にゼロレベルとすることができる、有効量の製薬上許容されるイオン化可能な化合物の使用に基づくヒドロゲルからの薬剤放出速度調節方法が開示されている。米国特許第５４５８８８８号には、徐放錠剤製剤が開示されている。
【０２３０】
エラン社（Elan Corporation, pic）に対する米国特許第５６４１７４５号には、生体分解性ポリマー中に活性薬剤を含むことでミクロスフィアまたはナノスフィアを形成する徐放医薬製剤が開示されている。その生体分解性ポリマーは好適には、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドまたはポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドとポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリドの混合物である。エラン社に対する米国特許第５６１６３４５号には、有機酸と組み合わせた活性化合物および核を囲み、大きい割合の製薬上許容されるフィルム形成性で水不溶性の合成ポリマーおよび小さい割合の製薬上許容されるフィルム形成性で水溶性の合成ポリマーを含む多層膜を含む１日１回投与用の吸収制御製剤が記載されている。米国特許第５６４１５１５号には、生体分解性ナノ粒子に基づく徐放製剤が開示されている。米国特許第５６３７３２０号には、１日１回投与用の吸収制御製剤が開示されている。米国特許第５５８０５８０号および５５４０９３８号は、製剤および神経疾患の治療におけるそれの使用に関するものである。米国特許第５５３３９９５号は、薬剤徐放を行う受動経皮装置に関するものである。米国特許第５５０５９６２号には、徐放医薬製剤が記載されている。
【０２３１】
合成プロトコール
本発明の化合物は、各種の［２＋２］および［３＋１］アプローチなどの当業界で公知の手段によって本発明のシクロブチル誘導体を得ることで合成することができる。
【０２３２】
本発明については、下記の実施例を考慮することでさらに理解が深まるであろう。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０２３３】
実施例
一般手法
１Ｈ  ＮＭＲまたは１３Ｃ  ＮＭＲスペクトラムを室温で行い、３００ＭＨｚもしくは７５ＭＨｚジェネラル・エレクトリック（General Electric）ＱＥ−３００分光計または４００ＭＨｚもしくは１００ＭＨｚ  ＩＮＯＶＡ分光計または６００ＭＨｚもしくは１５０ＭＨｚ  ＩＮＯＶＡ分光計のいずれかで記録した。３１Ｐ  ＮＭＲスペクトラムは、１６２ＭＨｚ  ＩＮＯＶＡ分光計で記録した。得られたスペクトラムは、残留溶媒ピークを基準とした。それらは、重クロロホルム、メチルアルコール重水素オキサイドまたはメチルスルホキシド中で記録した。化学シフトは、標準としての内部テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で得ている。重水素交換、デカップリング実験または２Ｄ−ＣＯＳＹを行って、プロトン割り当てを確認した。シグナルの多重性は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（広い）、ｍ（多重線）によって表す。Ｊ値はいずれもＨｚ単位である。ＦＡＢ質量スペクトラムは、ＪＥＯＬＤＸ３００質量分析装置での陽−（ＦＡＢ＞０）または陰−（ＦＡＢ＜０）イオンモードで記録した。基質は、３−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）またはグリセリンとチオグリセリン（ＧＴ）の混合物（５０：５０、体積比）であった。比旋光度をパーキン−エルマー（Perkin-Elmer）２４１分光偏光計（光路長１ｃｍ）で測定し、１０−１度ｃｍ２ｇ−１で示している。元素分析は、アトランティック・マイクロラブ社（Atlantic Microlab Inc., Norcross, GA）が行った。元素または関数の記号によって示される分析は、理論値の±０．４％以内であった。薄層クロマトグラフィーはワットマン（Whatman）ＰＫ５Ｆシリカゲルプレートで行い、生成物の視覚化はＵＶ吸光によって行い、適宜にそれに続いて１０％エタノール性硫酸および加熱による炭化を行った。カラムクロマトグラフィーは、大気圧下にシリカゲル（フィッシャー（Fisher）、Ｓ７３３−１）で行った。融点は、電熱デジタル融点装置上の開放キャピラリーで測定し、未補正である。ＵＶ吸収スペクトラムは、エタノール中にてユビコン（Uvikon）９３１（コントロン（KONTRON））分光光度計で記録した。
【実施例１】
【０２３４】
トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール
【０２３５】
【化２３】
2008523098.tif 000021
【０２３６】
トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノールを、リースらの報告（Reese, CB. et. al. J. Chem. Soc, PT1 1998, 2827）の公表されている手順に従って製造した。
【０２３７】
ＤＩＡＤ（２．１５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール（０．８５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、３−ベンゾイル−５−フルオロウラシル（１．５５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中混合物に０℃で滴下した。混合物を室温で７２時間熟成させ、ロータリーエバポレータによって濃縮した。得られたガム状物を、１０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画はまだＤＩＡＤおよびＰＰｈ３を不純物として含んでいた。３−ベンゾイル−５−フルオロ−１−［シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル（１．５ｇ）を不純物を含む混合物として単離し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２３８】
３−ベンゾイル−５−フルオロ−１−［シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル（１．５ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を２Ｍメチルアミン／エタノール（５ｍＬ）で処理し、室温で２時間熟成した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を５０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロ−１−［シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル（２５０ｍｇ、２段階で２５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝３．８４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．５７（広いｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ））：δ２７．９１、３１．１７、４６．５３、７１．８８、７３．６０、１２５．４５、１２５．８８、１２７．９２、１２８．１２、１２８．７８８、１３８．２６、１３９．１６、１４２．３２、１４９．６８、１５７．２６。
【０２３９】
５−フルオロ−１−［シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／活性炭（５０ｍｇ）およびギ酸（２ｍＬ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、パール装置上で２時間にわたり約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）の水素下に置いた。混合物をセライト層で濾過し、活性炭をエタノールで洗浄した（２０ｍＬで３回）。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる短いシリカゲルカラムによって精製して、５−フルオロ−１−［シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ウラシル（１５９ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０２４０】
５−フルオロ−１−［シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ウラシル（１３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびメチルピロリジン（５３０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ３ＣＮ溶液に、クロロトリメチルシラン（２１１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間熟成させ、冷却して０℃とし、５分間かけて無水トリフルオロ酢酸（６８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で４０分後、４−ニトロフェノールを混合物に加え、混合物を０℃でさらに２時間熟成した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をジオキサン（１０ｍＬ）および３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）に溶かし、密閉容器中にて５０℃で４０時間で加熱した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１％ＮＨ４ＯＨ（体積比）含有１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロ−１−［シス−３−（ヒドロキシメチル）−シクロブチル］シトシン（５３ｍｇ、３８％）を白色固体として得て、原料を回収した（５０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（広いｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（広いｓ、１Ｈ、ＮＨ２）、７．５８（広いｓ、１Ｈ、ＮＨ２）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ９Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：２２０．２。実測値：２２０．１９。
【実施例２】
【０２４１】
トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール三リン酸
【０２４２】
【化２４】
2008523098.tif 000022
【０２４３】
５−フルオロ−１−［シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］シトシン（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のリン酸トリエチル溶液を冷却して０℃とし、オキシ塩化リンを滴下した。混合物を０℃で２０時間熟成させ、水（０．１ｍＬ）で処理した。混合物を６時間熟成させ、高真空下に濃縮した。粗ガム状物を、０％から２０％メタノール／水の勾配を用いるＳＰ２０７樹脂でのクロマトグラフィーによって精製した。分画をＨＰＬＣ（逆相）によって分析し、適切な分画を凍結乾燥して、５−フルオロ−１−［シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］シトシン・一リン酸（３０ｍｇ）をガム状物として得て、それ以上精製せずに次の段階で用いた。５−フルオロ−１−［シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］シトシン一リン酸（３０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）懸濁液を緩やかな還流下に加熱しながら、ＤＣＣ（９１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液を１時間かけて滴下した。還流下に８時間後、混合物を冷却して室温とし、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した（２０ｍＬで３回）。濾液をエーテルで抽出し（４０ｍＬで３回）、冷凍し、凍結乾燥して、ホスホモルホリデート中間体（６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ホスホモルホリデート中間体（６５ｍｇ）、脱水トリブチルアンモニウムピロリン酸（１７６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を、室温で４日間熟成させた。黄色混合物をＤＥＡＥセファデックス（Sephadex）のカラム（１１ｍｍ×２２０ｍｍ）に直接乗せ、水（５０ｍＬ）と次に０．３５Ｍから０．４５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウムの勾配で溶離した。分画をＨＰＬＣ（逆相）によって分析し、適切な分画を合わせ、凍結乾燥した。得られたガム状物を、高真空下にエタノールと共留去して（２０ｍＬで３回）、５−フルオロ−１−［シス−３−（ヒドロキシメチル）−シクロブチル］−シトシン三リン酸のトリエチルアンモニウム−トリブチルアンモニウム塩（５０ｍｇ）を粘稠性白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ１．２２（ｔ、２０Ｈ、Ｅｔ３Ｎ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｑ、１２Ｈ、Ｅｔ３Ｎ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、Ｈ３ＰＯ４基準）δ−２２．９（１Ｐ）、−１０．５（２Ｐ）。
【実施例３】
【０２４４】
３−（ベンジルオキシメチル）−２，２−ジクロロシクロブタノン
２リットル三頸フラスコ中にてアルゴン下に、トリクロロアセチルクロライド（１０８ｍＬ、０．９６ｍｏｌ）を、活性化したばかりの亜鉛−銅合金（５６ｇ）、アリルベンジルエーテル（５０ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）、脱水１，２−ジメトキシエタン（９５ｍＬ）および脱水ジエチルエーテル（５５０ｍＬ）の撹拌懸濁液にゆっくり加えた。反応物を緩やかな還流下に３日間加熱した。生成物を濾過し、残留物をエーテルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。軽石油エーテルを加え、混合物を高撹拌した。上清を傾斜法で除去し、追加の軽石油エーテルを加えた。高撹拌後、上清を再度傾斜法で除去し、最初の上清と混合した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去して明黄色油状物を得て、それを次の段階で直接用いた．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ３．１０〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３６〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、７．２７〜７．４０（ｍ、５Ｈ）。
【実施例４】
【０２４５】
３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノン
３−（ベンジルオキシメチル）−２，２−ジクロロシクロブタノン（１２４ｇ、０．４８ｍｏｌ）の氷酢酸（８００ｍＬ）溶液に室温で、亜鉛末（９３．５ｇ、１．４４ｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１時間加熱し、その後、脱水ジエチルエーテルを冷却した生成物に加え、次にそれを濾過した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、それを飽和ＮａＨＣＯ３で２回、水で１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去して油状生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、７．２８〜７．３８（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２３．８８、５０．２６、７３．１１、７３．４２、１２７．８８、１２７．９９、１２８．６８、１３８．２６、２０７．２２。
【実施例５】
【０２４６】
（３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタ−１−エンイルオキシ）−トリメチル−シラン
アルゴンを充填した１リットルのフラスコ中、脱水ＴＨＦ３００ｍＬを加えた。これを冷却して−５℃とし、次にｎ−ＢｕＬｉ（８３ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、０．１３２ｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、ジイソプロピルアミン（１８ｍＬ、０．１３２ｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌後、この溶液を冷却して−７８℃とした。次に、３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブタノン（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、−７８℃で滴下した。添加後、ドライアイス−アセトン浴を氷水浴と交換した。０℃で３０分間撹拌後、ＴＭＳＣｌ（１６ｍＬ、０．１３２ｍｏｌ）を滴下し、これを０℃で１時間、室温で１０分間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残留物を脱水ペンタンで洗浄し、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得てそれ以上精製しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ０．２３（ｓ、９Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、１．２、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．２、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ、５Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：δ０．０９、３２．７０、３８．１８、７３．２６、７５．４１、９３．６９、１０４．２７、１２７．７０、１２７．８６、１２８．５５、１３８．２０。
【実施例６】
【０２４７】
２−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノン
粗（３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタ−１−エンイルオキシ）−トリメチル−シラン（１４ｇ、０．０５ｍｏｌ）が中に入っている５００ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ３ＣＮ２５０ｍＬをアルゴン下に加えた。１０分後、セレクフルオル（SELECFLUOR；商標名）（２２ｇ、０．０６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。これを１２時間撹拌状態に放置し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることで反応停止した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して油状生成物を得たが、それは２種類のジアステレオマーを３：１の比率で含んでいる。粗２−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．６０〜２．９４、３．０５〜３．２０、３．５９〜３．６０、３．７０〜３．７３、３．８０〜３．８３、４．５０〜４．６０、５．３９（ｄ、Ｊ＝７．２）、５．５２（ｄ、Ｊ＝６．４）、５．４２〜５．４４（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．８）、５．５５〜５．５７（ｔｄ、Ｊ＝９．２、２．４）、７．２０〜７．４０。β−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｔｄ、Ｊ＝６．０、１．６、０．５Ｈ）、５．５４（ｔｄ、Ｊ＝６．０、２．０、０．５Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：δ３１．４５（ｄ、Ｊ＝１８．６）、４２．０３（ｄ、Ｊ＝１２．３）、６７．３８、７３．７２、９４．４２（ｄ、Ｊ＝２４１．４）、１２７．８４、１２７．９９、１２８．６６、１３７．９７、２００．８０。
【実施例７】
【０２４８】
２−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール
粗２−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノン（７．９６ｇ、３８ｍｍｏｌ）が中に入ったフラスコで、脱水ＴＨＦ１００ｍＬをアルゴン下に加えた。この溶液を冷却して−７８℃とし、Ｌ−セレクトリド（４６ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、４６ｍｍｏｌ）を滴下し、これを昇温させて室温とし、その後飽和ＮａＨＣＯ３によって反応停止した。次に、混合物を冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏ２を滴下し、次にＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、２種類のジアステレオマーシクロブタノールをほぼ３：１の比で得た。α−フルオロ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２２（広いｓ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．７７〜４．９０（ｔｄ、Ｊ＝５４、４．８）、７．２８〜７．３８（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２７．２０（ｄ、Ｊ＝１０．６）、４０．８２（ｄ、Ｊ＝２０．５）、６７．６７（ｄ、Ｊ＝１８．９）、６９．７４（ｄ、Ｊ＝２．２）、７３．２９、８９．０４（ｄ、Ｊ＝２１６．２）、１２７．７７、１２７．８７、１２８．６２、１３８．４１。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１２Ｈ１５ＦＯ２（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：２１７．２。実測値：２１７．２。β−フルオロ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１０、１Ｈ）、３．５５〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、５．０７〜５．２１（ｍ、Ｊ＝５６、１Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ、５Ｈ）。
【実施例８】
【０２４９】
メシル酸α−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル
α−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール（１．９３８２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）が中に入ったフラスコ中、アルゴン下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２を加えて、透明溶液を得た。次に、Ｅｔ３Ｎ（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。１０分後、これを冷却して０℃とし、ＭｓＣｌ（０．８６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下し、これを撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。３時間後、Ｈ２Ｏをそれに加えることで反応を停止した。次に、有機相を分離し、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって粗生成物を得て、それを次の段階でそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．４４〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．９３〜５．０２（ｔｄ、Ｊ＝５４、４．８、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．４０（ｍ、５Ｈ）。
【実施例９】
【０２５０】
Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−１−［α−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル
Ｎ３−ＰＭＢ保護５−フルオロ−ウラシル（２．３４７６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、脱水Ｋ２ＣＯ３（１．２９５９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２．４７９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびメシル酸α−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル（２．２５３７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）が中に入った１００ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ４０ｍＬをアルゴン下に加えた。添加後、混合物を加熱して１２０℃とし、その後、ほとんどのＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、それをＨ２Ｏで２回およびブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去によって粗生成物を得たが、それは２種類の位置異性体を４：１の比で含んでいた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｔ、Ｊ＝６．６、０．５Ｈ）、５．０６（ｍ、２．５Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．２５〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：δ２０．１９（ｄ、Ｊ＝２０．７）、３６．８９（ｄ、Ｊ＝２０．７）、４４．７９４、５５．２０（ｄ、Ｊ＝２２．６）、５５．４７、６８．０１、７３．６１、８９．３６（ｄ、Ｊ＝２２７）、１１３．９７、１２３．３（ｄ、Ｊ＝３３）、１２７．８６、１２８．１９、１２８．４７、１２８．８１、１３１．３３、１３７．９６、１４０．５９（ｄ、Ｊ＝２３５．２）、１４９．８６、１５７、１５９．５４。
【０２５１】
酸素結合した副生成物：Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−２−［トランス−α−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシ−メチル）シクロブチル］ウラシル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．８５〜４．９９（ｔｄ、Ｊ＝５４．８、６．４、１Ｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、４Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）。
【実施例１０】
【０２５２】
５−フルオロ−１−［トランス−α−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ウラシル
ＡｌＣｌ３（５．６１ｇ、０．０４２ｍｏｌ）が中に入った１０ｍＬフラスコ中、脱水アニソール２０ｍＬをアルゴン下に加えて明黄色溶液を得た。Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−１−［α−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル（１．８６５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）が中に入った別のフラスコ中、脱水アニソール１０ｍＬを加え、その後室温で注射器によってＡｌＣｌ３溶液をそれにゆっくり加えた。添加完了後、混合物を冷却して０℃とし、脱水ＭｅＯＨをゆっくり加えて、最終的に無色溶液を得た。次に、溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ１．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９６〜５．１０（ｔｄ、Ｊ＝５５．２、６．４、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ９Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ−Ｈ］−の予測値：２３１．１８。実測値：２３１．２。
【実施例１１】
【０２５３】
５−フルオロ−１−［トランス−α−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］シトシン
【０２５４】
【化２５】
2008523098.tif 000023
【０２５５】
５−フルオロ−１−［α−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ウラシル（０．２６４９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）が中に入ったフラスコ中、脱水ＣＨ３ＣＮ  １０ｍＬをアルゴン下に加え、次に１−メチルピロリジン（１．１４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．４３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、反応物を冷却して０℃とし、無水トリフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。０℃で３０分後、４−ニトロフェノール（０．４７６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液を０℃で滴下した。これをさらに３時間撹拌してから、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をジオキサン１０ｍＬに溶かし、濃水酸化アンモニウム（２８〜３０％）２．５ｍＬを加えた。混合物を密閉フラスコ中にて５０〜６０℃で２４時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、残留物を純粋エタノールとともに共留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、６００ＭＨｚ）：δ１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．９８〜５．０７（ｔｄ、Ｊ＝５４．６、７．２、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１５０ＭＨｚ）：δ２１．１３（ｄ、Ｊ＝２２．８）、４０．０５（ｄ、Ｊ＝１８．６）、５７．６４（ｄ、Ｊ＝２２．８）、６２．４２、９１．０９（ｄ、Ｊ＝２２２．７５）、１２８．４６（ｄ、Ｊ＝３０．９）、１３７．８３、１５７．３４、１６５．９０．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ９Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の予測値：２３２．２０。実測値：２３２．０。
【０２５６】
酸素結合副生成物：５−フルオロ−２−［トランス−α−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル］シトシン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（広いｓ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．８２〜４．９１（ｔｄ、Ｊ＝５４．６、６．６、Ｊ＝１Ｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：３２８．３２。実測値：３２８．２８。
【０２５７】
酸素結合副生成物：５−フルオロ−２−［シス−α−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル］シトシン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．９９〜５．０７（ｔｄ、Ｊ＝５１、４．８、１Ｈ）、５．２６〜５．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：δ２４．５７（ｄ、Ｊ＝１０．４）、４１．１６（ｄ、Ｊ＝２０．６）、６９．５０、７１．９３（ｄ、Ｊ＝１８．６）、７３．２３、８７．７３（ｄ、Ｊ＝２２６）、１２７．７４、１２７．８５、１２８．６１、１３８．４３、１４０．７７（ｄ、Ｊ＝２０．７）、１４２．８１（ｄ、Ｊ＝２４７）、１５４．７６（ｄ、Ｊ＝１２．５）、１６０．０７。
【実施例１２】
【０２５８】
５−フルオロ−１−［トランス−α−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ウラシル三リン酸
【０２５９】
【化２６】
2008523098.tif 000024
【０２６０】
５−フルオロ−１−［α−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ウラシル（２９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、ＰＯ（ＯＭｅ）３０．６ｍＬをアルゴン下に加えて、無色溶液を得た。次に、これを冷却して０℃とし、ＰＯＣｌ３（０．０２４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。これを０℃で２４時間撹拌した。（ＨＮＢｕ３）２Ｈ２Ｐ２Ｏ７（０．２３７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）が中に入った別の５ｍＬフラスコ中、脱水ＤＭＦ  １ｍＬをアルゴン下に加えて無色溶液を得て、その後にＢｕ３Ｎ（０．２９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１０分間撹拌後、これを前出のフラスコに非常にゆっくり加えた。２時間撹拌後、０．１Ｍ  ＴＥＡＢ  ５ｍＬを滴下することで反応停止し、それらをＤＥＡＥ−セファデックスジアニオン交換カラム上に直接乗せた（１１ｍｍ×２２０ｍｍ、０．１Ｍ  ＴＥＡＢから０．７Ｍ  ＴＥＡＢへの勾配溶離液）。Ｃ−１８逆相カラム（２５０×４．６ｍｍ）を用いるＨＰＬＣによって分画を分析した後、全ての生成物を回収し、凍結乾燥して、５−フルオロ−１−［α−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ウラシル三リン酸のトリエチルアンモニウム塩を明黄色粘稠性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、３６Ｈ）、３．１９（ｍ、２４Ｈ）、３．８８〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、５．０１〜５．１４（ｔｄ、Ｊ＝５３．６、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１６２ＭＨｚ）：δ−９．１７（γ）、−１１．１３（α）、−２３．０２（β）。
【実施例１３】
【０２６１】
１−［トランス−α−フルオロ−シス−４−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル
テトラブチルアンモニウムウラシル塩（０．８８２５ｇ、３ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ  ７ｍＬを加えて明黄色溶液を得た。５分間撹拌後、メシル酸α−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えたところ、色が明黄色から橙赤色−黄色に変わった。次に、加熱を開始して１２０℃とした。２４時間後、加熱を停止し、それを終夜撹拌した。ＡｃＯＨ  ０．２ｍＬを加え、１０分間撹拌後にほとんどのＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃを加え、それをＨ２Ｏで３回およびブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１からヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．５１〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、５．００〜５．１３（ｔｄ、Ｊ＝５４．８、６．４、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２２〜７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２０．３３（ｄ、Ｊ＝２０．７）、３６．９７（ｄ、Ｊ＝１９．７）、５４．５８（ｄ、Ｊ＝２３．４）、６８．３４、７３．５２、８９．４８（ｄ、Ｊ＝２２６．３）、１０２．９６、１２７．８７、１２８．１１、１２８．７２、１３８．０３、１４１．１５、１５０．９０、１６３．５３。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：３１１．３２。実測値：３１１．２。
【実施例１４】
【０２６２】
１−［トランス−α−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］シトシン
１−［α−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ウラシル（０．１７７５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ３ＣＮ  ３ｍＬをアルゴン下に加え、次に１−メチルピロリジン（０．５８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．２２ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、反応物を冷却して０℃とし、無水トリフルオロ酢酸（０．４１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。０℃で３０分後、４−ニトロフェノール（０．２４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液を０℃で滴下した。これをさらに３時間撹拌してから、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をジオキサン１０ｍＬに溶かし、濃水酸化アンモニウム（２８〜３０％）２．５ｍＬを加えた。混合物を密閉フラスコ中にて５０〜６０℃で２４時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、残留物を純粋エタノールと共留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、５．０２〜５．１６（ｔｄ、Ｊ＝５５．２、６．８、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：３１０．３３。実測値：３１０．２。
【実施例１５】
【０２６３】
１−［トランス−α−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］シトシン
１−［α−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］シトシン（２０．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにＢＣｌ３（０．２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。６時間後、アンモニウムのＭｅＯＨ溶液（７Ｎ）を滴下して反応停止し、溶媒を留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１から５：１）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ１．６９（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．９９〜５．１３（ｔｄ、Ｊ＝５４．８、６．８、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１００ＭＨｚ）：δ２１．０５（ｄ、Ｊ＝２１．３）、４０．１５（ｄ、Ｊ＝１９）、５７．６６（ｄ、Ｊ＝２２．８）、６２．３３、９０．８９（ｄ、Ｊ＝２２３．８）、９６．２３、１４４．７１、１５８．０、１６６．８７。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ９Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：２２０．２１。実測値：２２０．１。
【実施例１６】
【０２６４】
１−［トランス−α−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン
アデニン（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、脱水Ｋ２ＣＯ３（０．１８４６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１７６５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびメシル酸α−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル（０．１９２３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ７ｍＬをアルゴン下に加えた。添加後、混合物を加熱して１２０℃とし、その後ほとんどのＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、それをＨ２Ｏで２回およびブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去によって粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、５．３６〜５．４５（ｔｄ、Ｊ＝５４．６、７．２、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：δ２１．２５（ｄ、Ｊ＝１３．８）、３７．６５（ｄ、Ｊ＝１２．３）、５３．２７（ｄ、Ｊ＝１５．１）、６９．００、７３．４３、９０．７３（ｄ、Ｊ＝２２５）、１２０．０９、１２７．７５、１２７．９７、１２８．５７、１２８．６８、１３８．２１、１３９．０９、１５０．４４、１５３．２６、１５５．８６。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：３３４．３６。実測値：３３４．３。
【実施例１７】
【０２６５】
１−［トランス−α−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］アデニン
１−［α−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン（８１．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。これを冷却して−７８℃とし、安定化後にＢＣｌ３（０．７５ｍＬ、１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。６時間後、アンモニウムのＭｅＯＨ溶液（７Ｎ）を滴下して反応停止し、溶媒を留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１から５：１）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、５．２９〜５．４２（ｔｄ、Ｊ＝５４．８、６．４、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２６６】
テトラブチルアンモニウムウラシル塩
ウラシル（０．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４０％（重量）ＮＨ４ＯＨ（３．４７２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液を加えた。混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、溶媒を５０℃で除去した。次に、ＤＭＦを再度加え、それを除去し、これをさらに２回繰り返した。それによって最終的に明黄色固体が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２、１２Ｈ）、１．３０（ｍ、８Ｈ）、１．５６（ｍ、８Ｈ）、３．１６（ｍ、８Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）。
【実施例１９】
【０２６７】
Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−ウラシル
５−フルオロ−ウラシル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にＤＭＦ  ２５ｍＬに溶かし、次にＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。これを冷却して０℃とし、クロルギ酸メチル（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３時間後、追加のＥｔ３Ｎ（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、次にＰＭＢＣｌ（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３時間および室温で３時間後、反応混合物を冷Ｈ２Ｏに投入することで反応停止した。次に、生成物をＥｔＯＡｃで３回、そしてＨ２Ｏで１回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去によって粗中間体を得た。これをＭｅＯＨ  ５ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬの混合物に再度溶かし、０℃で１時間にわたって３０％Ｈ２Ｏ２（１．１３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および６Ｎ  ＮａＯＨ  ０．０２ｍＬと反応させた。次に、反応混合物を氷冷２Ｎ  ＨＣｌに投入し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２抽出によって単離した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去によって粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、１１．１５（ｓ、１Ｈ）。
【実施例２０】
【０２６８】
抗ＨＩＶ活性
シクロブチル ヌクレオシド類縁体（ＣＢＮ）について、公知の手順に従って、ＰＢＭ、ＣＥＭおよびベロ細胞でのそれらの 抗ＨＩＶ活性および細胞毒性を評価した。
【０２６９】
その毒性アッセイで、全てのＣＢＮが１００μＭまで細胞毒性を示さないことが明らかになった。ＣＢＮの中で、細胞に基づくアッセイでＨＩＶ−１の阻害薬であると確認されたものはなかった。
【０２７０】
【化２７】
2008523098.tif 000025
【０２７１】
しかしながら、各種のＣＢＮ類縁体が、組換え野生型であるＭ１８４ＶおよびＭ１８４１  ＨＩＶ−ＲＴの有意な阻害を示した。従って、下記のシクロブチルヌクレオシドの三リン酸誘導体：
【０２７２】
【化２８】
2008523098.tif 000026
について、エリクソンらの報告（Eriksson BF, Chu CK, Schinazi RF; Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 1729-1734）に記載のＲＴアッセイに従って、組換え野生型ＨＩＶ−ＲＴならびにＭ１８４１およびＭ１８４Ｖ突然変異株に対して評価を行った。得られた結果を表２〜５に表としてまとめ、図１〜３に示してある。
【０２７３】
【表３】
2008523098.tif 000027
【０２７４】
【表４】
2008523098.tif 000028
【０２７５】
【表５】
2008523098.tif 000029
【０２７６】
【表６】
2008523098.tif 000030
【実施例２１】
【０２７７】
４−ベンジルオキシ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
【０２７８】
【化２９】
2008523098.tif 000031
【０２７９】
三頸フラスコ中にてアルゴン下に、脱水１，２−ＤＭＥ  ２０ｍＬ、次にトリエチルホスホノアセテート（１．４ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、無色溶液を得た。ＮａＨ（０．１９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。Ｈ２ガスが直ちに発生した。３０分間撹拌後、この明黄色溶液に、ベンジルオキシアセトアルデヒド（１ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を加えて、なおも黄色の溶液を得た。これを室温で撹拌した。３時間後、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５ｍＬを加えることによって反応停止した。水相をＥｔ２Ｏで３回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して油状粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１、Ｒｆ＝０．２７）によって精製して、所望の生成物０．７８ｇ（５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．２８〜１．３１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２）、４．１８〜４．２３（ｍ、４Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、６．１２〜６．１６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、１．８）、６．９７〜７．０１（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、４．２）、７．２９〜７．３７（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：δ１４．４０、６０．５５、６８．７７、７２．９０、１２１．５５、１２７．７８、１２７．９７、１２８．６３、１３７．８８、１４４．３８、１６６．４６。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２２１．２６。実測値：２２１．１１７１９。ＩＲ（無希釈(neat)）νｍａｘ３０３１、２９８１、２８５７、１７２０、１６６３、１４５４、１３６７、１３０１、１２７６、１１７７、１１１９、１０４０、９６７、７３７、６９８。
【実施例２２】
【０２８０】
３−ベンジルオキシメチル−２−フルオロ−ペンタンジ酸ジエチルエステル
【０２８１】
【化３０】
2008523098.tif 000032
【０２８２】
４−ベンジルオキシ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）が中に入った１０ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２  ３ｍＬをアルゴン下に加えた。これを冷却して０℃とし、ＴＭＳＯＴｆ（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌後、エチルα−フルオロシリルエノールエーテル（０．０８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。これを０℃で１．５時間、室温で５時間撹拌し、２５時間還流させた。冷却して室温とした後、Ｈ２Ｏを加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して油状生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１、Ｒｆ＝０．４２）によって精製して、生成物８７．７ｍｇ（５９．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．１８〜１．３２（ｍ、６Ｈ）、２．３２〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．３０（ｍ、４Ｈ）、４．４５〜４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．９６〜５．０９（ｄｄ、Ｊ＝４８、３．２、１Ｈ、少量異性体）、５．１０〜５．２２（ｄｄ、Ｊ＝４８、３．２、１Ｈ、主要異性体）、７．２４〜７．３６（ｍ、５Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１４．２３、３０．９６〜３１．０２（ｄ、Ｊ＝６．０）、３２．６３、３８．５１〜３８．７０（ｄ、Ｊ＝１９）、６０．８７、６１．７３、６７．９４〜６７．９９（ｄ、Ｊ＝５．０）、６８．６０〜６８．６３（ｄ、Ｊ＝３．０）、７３．２９〜７３．３５（ｄ、Ｊ＝６．０）、８６．９６〜８８．８１（ｄ、Ｊ＝１８５）、８７．５４〜８９．４０（ｄ、Ｊ＝１８６）、１２７．７７、１２７．８７、１２８．５４、１３７．９９〜１３８．０４（ｄ、Ｊ＝５．０）、１６８．９２〜１６９．４２（ｔ、Ｊ＝２５．８）、１７１．８０〜１７１．８５（ｄ、Ｊ＝５．０）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１７Ｈ２３ＦＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３２７．３６。実測値：３２７．１６０２０。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９８３、２９３８、２９０７、２８７２、１７６０、１７３４、１４５５、１３７４、１２０８、１１８３、１０９０、１０２９、７３９、６９９。
【実施例２３】
【０２８３】
３−（ヒドロキシルメチル）−シクロブタノン
【０２８４】
【化３１】
2008523098.tif 000033
【０２８５】
３−オキソシクロブタンカルボン酸（０．１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＴＨＦ  ３ｍＬを加えた。これを冷却して−７８℃とし、３０分後にボラン−ジメチルスルフィド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、ドライアイス−アセトン浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。終夜撹拌後、反応混合物を、脱水ＭｅＯＨ  ３ｍＬを加えることで反応停止した。揮発分を除去し、次に反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製によって精製した（０．０６５ｇ、７４％）（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８：１、Ｒｆ＝０．２５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ３０．４３、４９．５７、６５．５０、２０８．１７。
【実施例２４】
【０２８６】
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル）シクロブタノン
【０２８７】
【化３２】
2008523098.tif 000034
【０２８８】
３−（ヒドロキシルメチル）−シクロブタノン（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）、イミダゾール（０．３１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の入った２５ｍＬフラスコに、ＴＰＳＣｌ（０．６２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間反応させた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬで２回、飽和ＮａＨＣＯ３  １０ｍＬで１回、ブライン１０ｍＬで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、生成物０．６１ｇ（９０％、Ｒｆ＝０．３６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｓ、９Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．７９〜３．８１（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．３４〜７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．６４〜７．６６（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１９．５３、２５．８２、２７．０４、４９．４５、６６．１９、１２７．９７、１３０．０１、１３３．６０、１３５．８０、２０８．０５。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２２１．２６。実測値：２２１．１１７１９。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３３９．５２。実測値：３３９．１７７７０。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９５８、２９３１、２８９４、２８５７、１７８４、１４７２、１４２８、１３８９、１１１２、７４１、７０２。
【実施例２５】
【０２８９】
シス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール
【０２９０】
【化３３】
2008523098.tif 000035
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１０、１Ｈ）、３．５５〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、５．０７〜５．２１（ｍ、Ｊ＝５６、１Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１２Ｈ１５ＦＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２１１．２４。実測値：２１１．１１２８６。
【実施例２６】
【０２９２】
ベンジル−（３−ベンジルオキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−アミン
【０２９３】
【化３４】
2008523098.tif 000036
【０２９４】
トランス−２−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノン（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水１，２−ＤＣＥ  ３．４ｍＬをアルゴン下に加えて、無色溶液を得た。これに、ベンジルアミン（０．１１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えて、なおも無色溶液を得た。５分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．２９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を一気に加えて、白色乳濁液を得た。次に、ＡｃＯＨ（０．０６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、それは黄色溶液を与え、これを２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３によって反応停止した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、生成物０．１９ｇ（６５％、Ｒｆ＝０．１８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．８１〜１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７６〜３．８４（ｍ、３Ｈ）、４．５１〜４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．８９〜５．００（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝５４．６、４．８）、７．２５〜７．３７（ｍ、１０Ｈ）。
【実施例２７】
【０２９５】
３−ベンジルオキシメチル−２−フルオロ−シクロブチルアミン
【０２９６】
【化３５】
2008523098.tif 000037
【０２９７】
ベンジル−（３−ベンジルオキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−アミン（０．３４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  １０ｍＬに溶かし、これを２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。これを水素化分解条件で処理した（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））。２２時間後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、０．１６ｇ（６３％、Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．０８〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８８〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、５．０３〜５．１９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝５２．８、６．０）、７．２５〜７．３８（ｍ、５Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２３．１２〜２３．２１（ｄ、Ｊ＝９．０）、４２．１３〜４２．３４（ｄ、Ｊ＝２１）、４８．３０、７０．０７、７４．３９、８７．４６〜８９．６３（ｄ、Ｊ＝２１７）、１２８．９８、１２９．０５、１２９．６１、１３９．６３。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２１０．２６。実測値：２１０．１２８８５。
【実施例２８】
【０２９８】
１−ベンジル−３−（３−ベンジルオキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−尿素
【０２９９】
【化３６】
2008523098.tif 000038
【０３００】
ベンジル−（３−ベンジルオキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−アミン（２５．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２  ２ｍＬをアルゴン下に室温で加えて無色溶液を得て、次にＥｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、４−ニトロフェニル−Ｎ−ベンジルカーバメート（３２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて黄色溶液を得た。これを室温で１０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬを加えることで反応停止した。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ  １０ｍＬ、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬおよびブライン１０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって粗生成物４２ｍｇを得たが、それは十分に純粋であり、結晶化によって純粋な生成物３８ｍｇ（９０％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．９６〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．３１〜４．３６（ｍ、３Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．８２〜４．９９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝５４．８、５．２）、７．１９〜７．３９（ｍ、１０Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２７．１１〜２７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６）、４１．７５〜４１．９６（ｄ、Ｊ＝２１）、４７．９２、４８．４４〜４８．５１（ｄ、Ｊ＝７．０）、７１．１２〜７１．１６（ｄ、Ｊ＝４．０）、７４．２６、９０．３４〜９２．４８（ｄ、Ｊ＝２１４）、１２８．１４、１２８．３０、１２８．８４、１２８．９６、１２９．５６、１２９．６２、１３９．８１、１４１．３５、１６０．８５。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３４３．４１。実測値：３４３．１８１７８。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９２３、２８５１、１５５８、１４５８、１３７８、１２６５、８９５、７４０、７０４。Ｘ線結晶解析によって、絶対立体化学を確認した。
【実施例２９】
【０３０１】
Ｎ４−アセチル−２−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル］シトシン
【０３０２】
【化３７】
2008523098.tif 000039
【０３０３】
シス−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール１４４（０．２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ４−アセチルシトシン（０．２２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（０．６２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＴＨＦ  １０ｍＬを加えた。これを冷却して０℃とし、ＤＥＡＤ（４０％トルエン溶液、１ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、２４時間撹拌した。次に、生成物を減圧下に濃縮し、残留物を短カラムシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１からヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって分別し、適切な分画をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって再度精製して、非所望のＯ２結合副生成物（４０ｍｇ、１４％、Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１））を得た。
【実施例３０】
【０３０４】
Ｎ３−ベンゾイル−５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］−ウラシル
【０３０５】
【化３８】
2008523098.tif 000040
【０３０６】
シス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール（０．７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２．１９ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびＮ３ベンゾイル保護５−フルオロウラシル（１．１７ｇ、５ｍｍｏｌ）が中に入った２５０ｍＬフラスコ中、脱水ＴＨＦ５０ｍＬを加えて無色溶液を得た。これを冷却して０℃とし、１０分後にＤＩＡＤ（１．６４ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を滴下して黄色溶液を得た。これを撹拌し、徐々に昇温させて室温とした。１２時間後、生成物を減圧下に濃縮し、残留物を短カラムシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１からヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって分別し、適切な分画をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製して、油状のＮ１結合の所望生成物（０．１４ｇ、１０％、Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１））を、少量のＯ２結合副生成物（０．１１ｇ、８％、Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１））とともに得た。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９２５、２８５４、１７５４、１７１６、１６６７、１４５０、１３７３、１２８６、１２４８、１１０７、１０５７。
【実施例３１】
【０３０７】
シス−１−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチルトリフラート
【０３０８】
【化３９】
2008523098.tif 000041
【０３０９】
シス−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬをアルゴン下に加えて無色溶液を得た。次に、ＤＭＡＰ（０．０６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を一気に加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、Ｔｆ２Ｏ（０．５６ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、溶媒留去し、粗混合物を、次の段階で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ２．２２〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．９７〜５．０６（ｔｄ、Ｊ＝５４、１Ｈ）、５．３０〜５．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ、５Ｈ）。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９５６、２８６２、１７２５、１４５４、１４３５、１３６１、１２０６、１１２９、８７０、７４９、６９９。
【実施例３２】
【０３１０】
５−フルオロ−２−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル］シトシン
【０３１１】
【化４０】
2008523098.tif 000042
【０３１２】
メシル酸シス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル（０．４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、５−フルオロシトシン（０．４１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．８４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ８ｍＬをアルゴン下に室温で加えた。これを加熱して１２０℃として２４時間経過させ、ＤＭＦを減圧下に除去した。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、Ｏ２結合生成物（０．３ｇ、Ｒｆ＝０．２６（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１））を収率６０％で、収率７．５％のＮ１結合生成物（０．０４ｇ、Ｒｆ＝０．１２（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１））とともに得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（広いｓ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．８２〜４．９１（ｔｄ、Ｊ＝５４．６、６．６、Ｊ＝１Ｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２２．０５〜２２．２８（ｄ、Ｊ＝２３）、３４．９２〜３５．１２（ｄ、Ｊ＝２０）、６９．７０、７２．６７〜７２．９０（ｄ、Ｊ＝２３）、７３．０３、９０．５０〜９２．７３（ｄ、Ｊ＝２２３）、１２７．５８、１２７．６７、１２８．４３、１３８．２２、１４０．６５〜１４０．８５（ｄ、Ｊ＝２０）、１４１．４４〜１４３．９０（ｄ、Ｊ＝２４６）、１５４．７４〜１５４．８７（ｄ、Ｊ＝１３）、１５９．３９。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：３２８．３２。実測値：３２８．２８。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３３２、２９５３、１６３８、１５０８、１４２０、１３８９、１３３３、１０４５。
【実施例３３】
【０３１３】
５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］シトシン
【０３１４】
【化４１】
2008523098.tif 000043
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．７３〜１．７８（ｑ、Ｊ＝１０．２、１Ｈ）、２．３４〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５４〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．８３〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９８〜５．０９（ｔｄ、Ｊ＝５４、７．２、１Ｈ）、７．２９〜７．３８（７Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２０．１０〜２０．３１（ｄ、Ｊ＝２１）、３６．７４〜３６．９４（ｄ、Ｊ＝２０）、５４．３４〜５４．５７（ｄ、Ｊ＝２３）、６８．１５、７３．５５、８８．３５〜９０．６１（ｄ、Ｊ＝２２６）、１２４．８２〜１２５．１６（ｄ、Ｊ＝３４）、１２７．８３、１２８．１３、１２８．７５、１３７．９６、１３９．９４〜１４２．３２（ｄ、Ｊ＝２３８）、１５０．３７、１５８．０１〜１５８．２６（ｄ、Ｊ＝２５）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３２１．３２。実測値：３２２．１３６２２。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０５３、２９２５、２８５４、１６８７、１６１３、１５１３、１４５４、１２６５、１１１６、７３９、７０５。
【実施例３４】
【０３１６】
５−フルオロ−２−トランス−２−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシメチル）−シクロブチル］シトシン
【０３１７】
【化４２】
2008523098.tif 000044
【０３１８】
５−フルオロ−２−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル］シトシン（０．４３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬをアルゴン下に加えて無色溶液を得た。これを冷却して−７８℃とし、ＢＣｌ３（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、４ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。８時間後、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４．７ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えることで反応停止した。生成物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（０．１５ｇ）を収率４８％で得た。痕跡量の不純物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ勾配）によってさらに除去して、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ１．２９〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．６９〜４．８６（ｔｄ、Ｊ＝５５．２、６．８、１Ｈ）、４．９８〜５．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８０〜７．８１（ｄ、Ｊ＝４．０）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１００ＭＨｚ）：δ２２．５７〜２２．８０（ｄ、Ｊ＝２３）、３８．１０〜３８．２９（ｄ、Ｊ＝１９）、６２．４８、７４．１０〜７４．３２（ｄ、Ｊ＝２２）、９１．１２〜９３．３４（ｄ、Ｊ＝２２２）、１４０．８１〜１４１．０３（ｄ、Ｊ＝２２）、１４２．５８〜１４５．０２（ｄ、Ｊ＝２４４）、１５７．０４〜１５７．１８（ｄ、Ｊ＝１４）、１６０．８８。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ９Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２３２．２０。実測値：２３２．０８９２７。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３８６、２９５８、１６４２、１５０２、１４２０、１３３７、１２１２、１０４２、９４９、７７９。
【実施例３５】
【０３１９】
１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル
【０３２０】
【化４３】
2008523098.tif 000045
【０３２１】
テトラブチルアンモニウムウラシル塩（０．８８ｇ、３ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ  ７ｍＬをアルゴン下に加えて明黄色溶液を得た。５分間撹拌後、メシル酸シス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えたところ、色が明黄色から橙赤色−黄色に変化した。溶液を１２０℃で２４時間加熱し、室温で終夜撹拌した。ＡｃＯＨ  ０．２ｍＬを加え、撹拌した後１０分間、ＤＭＦを除去しおよびＥｔＯＡｃを加え、それをＨ２Ｏで３回およびブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１からヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望のＮ１結合生成物０．１８ｇ（２９％）を、二重アルキル化生成物（７．３％）とともに得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．５１〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、５．００〜５．１３（ｔｄ、Ｊ＝５４．８、６．４、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２２〜７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２０．３３（ｄ、Ｊ＝２０．７）、３６．９７（ｄ、Ｊ＝１９．７）、５４．５８（ｄ、Ｊ＝２３．４）、６８．３４、７３．５２、８９．４８（ｄ、Ｊ＝２２６．３）、１０２．９６、１２７．８７、１２８．１１、１２８．７２、１３８．０３、１４１．１５、１５０．９０、１６３．５３。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：３１１．３２。実測値：３１１．２。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９２４、２８５３、１６９０、１４６１、１３８２、１２７６、１０７１、７１３。
【実施例３６】
【０３２２】
１，３−ビス−（３−ベンジルオキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
【０３２３】
【化４４】
2008523098.tif 000046
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．７３〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．３２〜２．５６（ｍ、３Ｈ）、３．５３〜３．７２（ｍ、４Ｈ）、４．５３〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、４．７４〜４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９７〜５．１４（ｔｄ、Ｊ＝５３．６、７．６）、５．３０〜５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．５９〜５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．６８〜５．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、１．６）、７．１６〜７．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、０．８）、７．２８〜７．３９（ｍ、１０Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）：δ１９．５５〜１９．８２（ｄ、Ｊ＝２０．２）、２０．１６〜２０．４４（ｄ、Ｊ＝２１）、３６．８９〜３７．１５（ｄ、Ｊ＝１９．５）、３７．５５〜３７．８１（ｄ、Ｊ＝１９．５）、５１．３５〜５１．７４（ｄ、２９．３）、５５．０７〜５５．３８（ｄ、Ｊ＝２３．３）、６８．２５、７１．６２、７３．２５、７３．５６、８７．９４〜９０．８６（ｄ、Ｊ＝２１９）、８９．０４〜９１．９４（ｄ、Ｊ＝２１７．５）、１０２．６３、１２７．８２、１２７．８９、１２８．１５、１２８．５８、１２８．７６、１３８．０５〜１３８．５１（ｄ、Ｊ＝３４．５）、１３９．１１、１５１．５０、１６３．０３、１７４．５７。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：５０３．５５。実測値：５０３．４。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９２６、２８５７、１７１８、１６６３、１４５４、１３７４、１２８７、１０９９、７３９、６９９。
【実施例３７】
【０３２５】
Ｎ３−ブチル−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル
【０３２６】
【化４５】
2008523098.tif 000047
【０３２７】
テトラブチルアンモニウムウラシル塩（０．２６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）が中に入った１０ｍＬフラスコ中、脱水ＤＭＦ２ｍＬをアルゴン下に加えて明黄色溶液を得た。５分間撹拌した後、メシル酸シス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル（０．０７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えた。溶液を１２０℃で２４時間加熱し、室温で終夜撹拌した。ＡｃＯＨ  ０．０５ｍＬを加え、１０分間撹拌し、ＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃを加えて、それをＨ２Ｏで３回およびブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１からヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望の１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル１４．８ｍｇ（２０％）、Ｎ３−ブチル−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル１３．１ｍｇ（１５％）およびウラシルのブチル化生成物を得た。
【実施例３８】
【０３２８】
５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル
【０３２９】
【化４６】
2008523098.tif 000048
【０３３０】
テトラブチルアンモニウム５−フルオロウラシル（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）が中に入った１０ｍＬフラスコ中、脱水ＤＭＦ２ｍＬをアルゴン下に加えた。メシル酸シス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）が中に入った別のフラスコ中、脱水ＤＭＦ１ｍＬを加え、これを前述のフラスコに加えた。混合物を加熱して１２０℃として２４時間経過させ、溶媒を除去し、粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１からヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して、所望の５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル（０．０２ｇ、２０％、Ｒｆ＝０．２４、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）および５−フルオロ−３−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル（２．８ｍｇ、２．８％）および１，３−ビス−（３−ベンジルオキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８．１ｍｇ、４．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．７５〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５５〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．８２〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、５．００〜５．１１（ｔｄ、Ｊ＝５４、６．６、１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２０．０４〜２０．２５（ｄ、Ｊ＝２０．５）、３６．７６〜３６．９６（ｄ、Ｊ＝１９．７）、５４．４１〜５４．６４（ｄ、Ｊ＝２３．５）、６８．００、７３．６３、８８．１９〜９０．４５（ｄ、Ｊ＝２２５．３）、１２５．２３〜１２５．５６（ｄ、Ｊ＝３２．６）、１２７．８７、１２８．２１、１２８．６７、１２８．８１、１３７．９２、１３９．７１〜１４２．０８（ｄ、Ｊ＝２３７．５）、１４９．３４、１５６．７２〜１５６．９８（ｄ、Ｊ＝２６．５）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：３２９．３１。実測値：３２９．１。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０７２、２９５９、２９２５、２８５４、１７０１、１６５５、１４５２、１３７９、１２７４、１０７１、８９３、７６３、７１５。
【実施例３９】
【０３３１】
５−フルオロ−３−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル
【０３３２】
【化４７】
2008523098.tif 000049
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６０ＭＨｚ）：δ２．１４〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、５．２６〜５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．６５〜５．７６（ｔｄ、Ｊ＝５６．４、６．６）、６．９８〜７．００（ｍ、Ｊ＝６．０）、７．２７〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、９．２０〜９．２１（ｄ、Ｊ＝４．８）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１９．１７〜１９．３７（ｄ、Ｊ＝２０）、３７．６１〜３７．８１（ｄ、Ｊ＝２０）、５１．７５〜５１．９９（ｄ、Ｊ＝２４）、７０．９９、７３．３１、８８．６６〜９０．８４（ｄ、Ｊ＝２１８）、１２２．４８〜１２２．８０（ｄ、Ｊ＝３２）、１２７．８２、１２７．９５、１２８．６７、１２８．８４、１３８．４４、１３９．３８〜１４２．００（ｄ、Ｊ＝２６２）、１５１．３７、１５８．１２。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：３２９．３１。実測値：３２９．１。
【実施例４０】
【０３３４】
Ｎ３−ベンジル−５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］−ウラシル
【０３３５】
【化４８】
2008523098.tif 000050
【０３３６】
Ｎ３−ベンジル保護５−フルオロウラシル（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）が中に入った封管中、脱水クロロベンゼン１ｍＬを加えた。ＤＢＵ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて無色溶液を得た。これをメシル酸シス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液で処理し、反応混合物を加熱して１２０℃として２４時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物をクエン酸で１回、Ｈ２Ｏで１回およびブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、所望のＮ１結合生成物（２２．４ｍｇ、４４．７％、Ｒｆ＝０．２６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１））およびＯ２結合副生成物（３．２ｍｇ、６．４％、Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１））を得た。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０５４、２９２７、２８５５、１７１８、１６８４、１６６４、１４５５、１３８０、１２６５、１０７８、８９６、７３８、７０４。
【実施例４１】
【０３３７】
Ｎ３−ベンジル−５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシルメチル）シクロブチル］−ウラシル
【０３３８】
【化４９】
2008523098.tif 000051
【０３３９】
Ｎ３−ベンジル−５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル］ウラシル（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）が中に入った三頸フラスコ中、オキシレン４ｍＬをアルゴン下に加えて、明黄色溶液を得た。ＢＢｒ３（１．０Ｍヘキサン溶液、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。２２時間還流後、反応混合物を冷却して室温とし、ＭｅＯＨ  ２ｍＬで処理した。１時間撹拌した後、溶媒留去し、粗混合物についてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８０：１からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行って、Ｏ−脱ベンジル化生成物（１２．５ｍｇ、５０％、Ｒｆ＝０．１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を得た。
【実施例４２】
【０３４０】
Ｎ３−ベンジル−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシルメチル）シクロブチル］ウラシル
【０３４１】
【化５０】
2008523098.tif 000052
【０３４２】
アルゴンを入れ、冷却管を取り付けた５０ｍＬフラスコで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。次に、脱水ＭｅＯＨに溶かしたＮ３−ベンジル−５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］−ウラシル（０．４４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．３４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて室温でそれに加えた。空の風船を冷却管の上に取り付けた。２４時間還流後、粗混合物をセライトで濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、Ｎ３−ベンジル−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシルメチル）シクロブチル］ウラシル３５．７５ｍｇ（１１％、Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３））および１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシルメチル）シクロブチル］ウラシル１６ｍｇ（７％、Ｒｆ＝０．１４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３））を得た。
【実施例４３】
【０３４３】
Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−２−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］−ウラシル
【０３４４】
【化５１】
2008523098.tif 000053
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．８５〜４．９９（ｔｄ、Ｊ＝５４．８、６．４、１Ｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、４Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２１．５８〜２１．７９（ｄ、Ｊ＝２１）、３５．０１〜３５．２１（ｄ、Ｊ＝２０）、４５．０７、５５．４１、６８．６０、７３．３１、７４．１７〜７４．３９（ｄ、Ｊ＝２２）、８９．１０〜９１．３４（ｄ、Ｊ＝２２４）、１１４．１０、１２７．７０、１２７．７８、１２７．９６、１２８．６６、１３０．７２、１３３．９０〜１３４．１３（ｄ、Ｊ＝２３）、１３８．２５、１４５．６１〜１４８．０６（ｄ、Ｊ＝２４５）、１５１．２０、１５６．３９〜１５６．６４（ｄ、Ｊ＝２５）、１５９．６４。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：４４３．４６。実測値：４４３．１７８１３。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９５７、２８５９、１６９４、１６２２、１５８４、１５５６、１５１３、１４５２、１４２２、１２４１、１１７８、１０８７、１０２８、８２１、７９０、７７７、７３８、６９９。
【実施例４４】
【０３４６】
ＣＡＮによるＰＭＢ基の脱離手順
Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ  ５．４ｍＬおよびＨ２Ｏ  １．８ｍＬ溶液に、ＣＡＮ（０．９８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２２時間後、溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、粗取得物をシリカゲル上で直接処理して、所望の５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］−ウラシル６７．４ｍｇ（収率４７％）を得た。
【実施例４５】
【０３４７】
５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（アセトキシメチル）シクロブチル］ウラシル
【０３４８】
【化５２】
2008523098.tif 000054
【０３４９】
５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシルメチル）シクロブチル］−ウラシル（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、Ａｃ２Ｏをアルゴン下に加えて、黄色溶液を得た。６時間反応後、溶媒を純粋ＥｔＯＨと共留去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の油状生成物６５．８ｍｇ（８０％、Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．７０〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．２４（ｄ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、４．５６〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．９７〜５．０８（ｔｄ、Ｊ＝５４．６、６．６、１Ｈ）、７．３１〜７．３２（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：δ２０．４８−２０．６０（ｄ、Ｊ＝１８）、２１．０１、３６．０５〜３６．１８（ｄ、Ｊ＝１９．５）、５６．４９〜５６．６４（ｄ、Ｊ＝２２．５）、６３．３１、８８．５５〜９０．０６（ｄ、Ｊ＝２２６．５）、１２５．８２〜１２６．０４（ｄ、Ｊ＝３３）、１４０．０２〜１４１．６２（ｄ、Ｊ＝２４０）、１４９．２３、１５６．８１、１７１．０６。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２７５．２２。実測値：２７５．０８３７１。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０７２、２９１８、１７０８、１４６６、１３７８、１２４３、１０７４。
【実施例４６】
【０３５０】
４−［１，２，４］−トリアゾール−５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（アセトキシメチル）シクロブチル］−ウラシル
【０３５１】
【化５３】
2008523098.tif 000055
【０３５２】
Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を含む１，２，４−トリアゾール（０．２２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の（５ｍＬ）脱水ＣＨ３ＣＮ溶液に０℃でアルゴン下に、ＰＯＣｌ３（０．０９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、固体を濾過し、濾液を５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（アセトキシメチル）シクロブチル］ウラシル（０．０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）とともに混合した。室温で２１時間撹拌後、溶媒を留去し、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物０．０１ｇ（１５％、Ｒｆ＝０．１６（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．７８〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．２６（ｄ、１＝６．０、２Ｈ）、４．６７〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、５．１２〜５．２３（ｔｄ、Ｊ＝５４．６、６．６、１Ｈ）、８．０１〜８．０２（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０５３、２９２６、２８５４、１６８４、１４５８、１２６５、７３８、７０５。
【実施例４７】
【０３５３】
４−トリイソプロピルシロキシ−５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（アセトキシメチル）シクロブチル］ウラシル
【０３５４】
【化５４】
2008523098.tif 000056
【０３５５】
５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（アセトキシメチル）シクロブチル］ウラシル（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ３ＣＮ  １２ｍＬをアルゴン下に加え、次にＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。これを冷却して０℃とし、ＴＩＰＳＣｌ（０．１８ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。これを昇温させて室温とし、１２時間撹拌してから、溶媒を除去して粗生成物を得た。
【実施例４８】
【０３５６】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシロキシ−５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（アセトキシメチル）−シクロブチル］ウラシル（１９３）
【０３５７】
【化５５】
2008523098.tif 000057
【０３５８】
５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（アセトキシメチル）シクロブチル］ウラシル１９０（０．０８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ３ＣＮ  ６ｍＬをアルゴン下に加え、次にＥｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＰＳＣｌ（０．１８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１４．５時間撹拌してから、溶媒を除去して粗生成物を得た。
【実施例４９】
【０３５９】
４−［１，２，４］−トリアゾール−５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル］−ウラシル
【０３６０】
【化５６】
2008523098.tif 000058
【０３６１】
５−フルオロ−１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル（０．０４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、０℃で４−クロロフェニルホスホロ−ジクロリデート（０．１２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。この混合物に、１，２，４−トリアゾール（０．１５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０℃で２４時間撹拌した。溶液を冷却して室温とし、溶媒を除去した。この残留物に、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加え、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去して乾固させた。粗反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１からヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して、純粋な生成物０．０１ｇ（１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．７７〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５４〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．９１〜５．２７（ｍ、Ｊ＝５４．３、６．６、２Ｈ）、７．３１〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．９２〜７．９４（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）。
【実施例５０】
【０３６２】
９−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン
【０３６３】
【化５７】
2008523098.tif 000059
【０３６４】
アデニン（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、脱水Ｋ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびシス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシ−メチル）シクロブチル−メシレート（０．１９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ７ｍＬをアルゴン下に加えた。添加後、混合物を加熱して１２０℃として２４時間経過させ、次にほとんどのＤＭＦを除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、Ｎ９結合生成物（０．１３ｇ、６０．８％、Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１））およびＮ７結合生成物（５．２６ｍｇ、２．４％、Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ２．０６〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．５６（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．７１〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、５．２２〜５．４５（ｔｄ、Ｊ＝５４．６、６．６、１Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）：δ２０．８０〜２１．０８（ｄ、Ｊ＝２１）、３７．１２〜３７．３８（ｄ、Ｊ＝１９．５）、５２．７１〜５３．０２（ｄ、Ｊ＝２３．３）、６８．８０、７２．９２、８８．９７〜９１．９８（ｄ、Ｊ＝２２６）、１１９．６１、１２７．２６、１２７．４４、１２８．１８、１３７．８１、１３８．３９、１４９．７８、１５２．７７、１５６．０８。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３２８．３６。実測値：３２８．１５６９１。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３２３、３１６９、２９１７、２８５０、１６４７、１５９８、１５７５、１４７５、１４５４、１４１８、１３６３、１３２９、１３０３、１２５９、１０７５、７９８、７３７、６９９、６４９。
【実施例５１】
【０３６５】
７−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン
【０３６６】
【化５８】
2008523098.tif 000060
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．１９〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、３．５６〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．８７〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．９８〜５．１５（ｔｄ、Ｊ＝５４、６．８、１Ｈ）、３．７３〜３．７４（ｄ、Ｊ＝４．０５２Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１９．２２〜１９．４３（ｄ、Ｊ＝２１）、３７．０２〜３７．２３（ｄ、Ｊ＝２１）、５５．１５〜５５．３７（ｄ、Ｊ＝２２）、６７．２１、７３．５７、９０．２２〜９２．４４（ｄ、Ｊ＝２２２）、１１１．６０、１２７．９５、１２８．２４、１２８．７５、１３７．５８、１４３．０７、１５１．２０、１５３．４９、１６１．２６。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３２８．３６。実測値：３２８．１５６７９。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３２８、３１８９、２８６７、１６３８、１６０１、１５５５、１４７２、１４５４、１４００、１３５３、１３０９、１２４９、１１１０、９５８、８４０、７９９、７３７、７００。
【実施例５２】
【０３６８】
９−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］アデニン
【０３６９】
【化５９】
2008523098.tif 000061
【０３７０】
１−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン（８１．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２をアルゴン下に加えた。これを冷却して−７８℃とし、ＢＣｌ３（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。６時間後、アンモニウム／ＭｅＯＨ（７Ｎ）を滴下して反応停止し、溶媒を留去した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１から５：１）によって精製して、所望の生成物３０．８ｍｇを収率５２％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、５．２９〜５．４２（ｔｄ、Ｊ＝５４．８、６．４、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２３７．２３。実測値：２３８．１０９９４。
【実施例５３】
【０３７１】
６−クロロ−９−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン
【０３７２】
【化６０】
2008523098.tif 000062
【０３７３】
６−クロロプリン（０．１３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、乾燥Ｋ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびメシル酸シス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシ−メチル）シクロブチル（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ７ｍＬをアルゴン下に加えた。添加後、混合物を加熱して１２０℃として２４時間経過させ、その後ほとんどのＤＭＦを除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、Ｎ９結合生成物５１ｍｇを収率３５％で、そしてＮ７結合生成物１４．６ｍｇを収率１０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．７０〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５５〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、５．０６〜５．１７（ｔｄ、Ｊ＝５４．６、６．６、１Ｈ）、５．６０〜５．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）。
【実施例５４】
【０３７４】
６−ベンジルオキシ−９−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン
【０３７５】
【化６１】
2008523098.tif 000063
【０３７６】
２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン（０．５６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、脱水Ｋ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．６８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびシス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシ−メチル）シクロブチル−メシレート（０．６７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）が中に入った１００ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ２５ｍＬをアルゴン下に加えた。添加後、混合物を加熱して１２０℃として２４時間経過させ、その後ほとんどのＤＭＦを除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、Ｎ９結合生成物０．６７ｇを収率６６％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．１２〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．５７６〜４．５８４（ｄ、Ｊ＝３．２、２Ｈ）、４．６８〜４．７７（ｍ、３Ｈ）、５．２８〜５．４５（ｔｄ、Ｊ＝５４．８、６．８、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、７．２２〜７．５１（ｍ、１０Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２０．９８〜２１．１９（ｄ、Ｊ＝２１）、３７．４４〜３７．６４（ｄ、Ｊ＝２０）、５２．９１〜５３．１３（ｄ、Ｊ＝２２）、６８．１９、６９．０１、７３．４１、８９．５７〜９１．８４（ｄ、Ｊ＝２２７）、１１６．１７、１２７．８１、１２７．９９、１２８．１７、１２８．４３、１２８．５８、１２８．７２、１３６．６４、１３８．０５、１３８．３０、１５９．２５、１６１．２６、１６２．７５。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：４３４．４８。実測値：４３４．１９９００。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３８４、２９４９、２８３７、１６９７、１５３６、１４５３、１４１５、１２６３、１０２４。
【実施例５５】
【０３７７】
９−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン
【０３７８】
【化６２】
2008523098.tif 000064
【０３７９】
撹拌バーが入った三頸１００ｍＬフラスコ中、フラスコを冷却して−７８℃としながら、液体アンモニア約３０ｍＬを凝縮させた。次に、暗青色が消えなくなるまで金属ナトリウムを複数の小片で加えた。６−ベンジルオキシ−９−［トランス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン（０．３３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）が中に入った別のフラスコ中、脱水ＴＨＦ３ｍＬを加えて明黄色−無色溶液を得て、これをナトリウムおよびアンモニアが入った上記のフラスコに滴下した。これを−７８℃で１時間撹拌したが、その環に青色は残っていた。１時間撹拌後、青色が消失するまで固体ＮＨ４Ｃｌを−７８℃で少量ずつ加えて、白色乳濁液を得た。次に、ドライアイス−アセトン浴を氷水浴と交換して、アンモニアの留去を促進した。そうして得られた粗取得物を直接シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で処理して、所望の生成物０．１ｇ（５０％、Ｒｆ＝０．２６（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ２．００〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７５〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、５．２２〜５．４０（ｔｄ、Ｊ＝５５．２、６．４、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１００ＭＨｚ）：δ２１．６７〜２１．８８（ｄ、Ｊ＝２１）、４０．５２〜４０．７１（ｄ、Ｊ＝Ｉ９）、５４．１７〜５４．４０（ｄ、Ｊ＝２３）、９０．８４〜９３．０９（ｄ、Ｊ＝２２５）、１１８．１０、１３８．３９、１５３．４８、１５５．３３、１５９．６１。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２５４．２３。実測値：２５４．１０４８９。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３３２、１６８８、１６１２、１５２９、１４６０、１４１１、１３７０、１２６１、１０６７。
【実施例５６】
【０３８０】
トランス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール
【０３８１】
【化６３】
2008523098.tif 000065
【０３８２】
シス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール（１．８２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（３．１６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５．２１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）が中に入った１００ｍＬフラスコ中、脱水ＴＨＦ２５ｍＬをアルゴン下に加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、ＤＩＡＤ（３．９ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下して黄色溶液を得た。これを徐々に昇温させて室温とし、７７時間撹拌し、その後溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で直接処理して、少量の不純物とともに所望の生成物を得て、これを１，４−ジオキサン６．６ｍＬに再溶解させた。これを室温にてＮａＯＨ水溶液（０．４ｍｏｌ／１、４．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、生成物を減圧下に濃縮して少量とした。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去によって粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、所望の生成物１．０４ｇ（５２％、ＲｆＮ＝０．１７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．５１〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．４６〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．７７〜４．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝５４．６、９．０、８．４、１Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：２４．７４〜２４．８８（ｄ、Ｊ＝２１）、３２．４６〜３２．５９（ｄ、Ｊ＝１９．５）、６８．６３〜６８．６７（ｄ、Ｊ＝６．０）、７２．２１〜７２．３５（ｄ、Ｊ＝２１）、７３．４３、９２．６８〜９４．１８（ｄ、Ｊ＝２２５）、１２７．８５、１２８．５９、１３８．４０。
【実施例５７】
【０３８３】
メシル酸トランス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル
【０３８４】
【化６４】
2008523098.tif 000066
【０３８５】
トランス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール（７８．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）が中に入った５０ｍＬフラスコ中、アルゴン下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２を加えて透明溶液を得た。次に、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。１０分後、これを冷却して０℃とし、ＭｓＣｌ（０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、これを撹拌しながら徐々に昇温させて室温とした。３時間後、Ｈ２Ｏを加えることで反応停止した。次に、有機相を分離し、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって粗生成物（Ｒｆ＝０．２５、（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を得て、それをそのまま次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．８５〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．５６〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５０〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．９９〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１７〜５．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２３．１２〜２３．２９（ｄ、Ｊ＝１７）、３３．４０〜３３．６１（ｄ、Ｊ＝２１）、３８．１３、６６．９４〜６６．９９（ｄ、Ｊ＝５．０）、７３．４８、７７．７３、８８．６３〜９０．９１（ｄ、Ｊ＝２２８）、１２７．７３、１２７．８４、１２８．５７、１３８．１１。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９３７、２８６５、１７１９、１４５４、１３５９、１１７５、１１１０、１０１２、９６９、９０４、８５６、８０５、７５０、７００。
【実施例５８】
【０３８６】
９−［シス−２−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン
【０３８７】
【化６５】
2008523098.tif 000067
【０３８８】
アデニン１９８（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、脱水Ｋ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびメシル酸トランス−２−フルオロ−トランス−３−（ベンジルオキシ−メチル）シクロブチル（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ５ｍＬをアルゴン下に加えた。添加後、混合物を加熱して１２０℃として２４時間経過させ、その後ほとんどのＤＭＦを除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、Ｎ９結合生成物０．０２ｇ（２０％、Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１））を得た。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９２４、２８５１、１６４４、１６００、１４７３、１２６５、１０８７、７３７、７０１。
【実施例５９】
【０３８９】
シス−２−フルオロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル）シクロブタノン
【０３９０】
【化６６】
2008523098.tif 000068
【０３９１】
シス−２−フルオロ−３−（ヒドロキシルメチル）−シクロブタノン（０．２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬを加え、次にイミダゾール（０．２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．６１ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。５．５時間反応後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで希釈し、それをＨ２Ｏ  １０ｍＬで２回、飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍＬで１回、ブライン１０ｍＬで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、所望の生成物０．６１ｇ（８８％、Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１））を得た。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９３１、２８５８、１７９８、１６３４、１５６７、１４７２、１４２８、１１１３、７４１、７０２。
【実施例６０】
【０３９２】
ベンジル−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−アミン
【０３９３】
【化６７】
2008523098.tif 000069
【０３９４】
シス−２−フルオロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル）シクロブタノン（０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）が中に入った５０ｍＬフラスコ中、脱水１，２−ＤＣＥ３．４ｍＬをアルゴン下に加えて無色溶液を得た。これに、ベンジルアミン（０．１３ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えて、やはり無色の溶液を得た。５分間撹拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．２９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を１回で加えて白色乳濁液を得た。さらに３０分後、ＡｃＯＨ（０．０６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、それは黄色溶液を与え、これを２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３によって反応停止した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、所望の生成物０．２７ｇ（６１％、Ｒｆ＝０．２２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．０（ｓ、９Ｈ）、１．５９〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６〜３．８７（ｍ、４Ｈ）、５．１４〜５．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３〜７．７（ｍ、１５Ｈ）。
【実施例６１】
【０３９５】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル−２−フルオロ−シクロブチルアミン
【０３９６】
【化６８】
2008523098.tif 000070
【０３９７】
ベンジル−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−アミン２１２（０．２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ６ｍＬに溶かし、これを１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．１３ｇで処理した。これを水素化分解条件（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））で処理した。１２時間後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、所望の生成物０．１６ｇ（６８％、Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝Ｉ５：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．０（ｓ、９Ｈ）３１．５８〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８１〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．９８〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．７０（ｍ、１０Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２０．１６、２７．４３、３３．３７、３７．８５〜３８．０５（ｄ、Ｊ＝２０）、６３．０２〜６３．１３（ｄ、Ｊ＝１１）、９４．１７〜９６．１４（ｄ、Ｊ＝１９７）、１２８．９１、１３１．００、１３５．０１、１３６．８１。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３５８．５４。実測値：３５８．１９９６３。
【実施例６２】
【０３９８】
１−ベンジル−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−尿素
【０３９９】
【化６９】
2008523098.tif 000071
【０４００】
ベンジル−（３−ベンジルオキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−アミン（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬをアルゴン下に室温で加えて無色溶液を得て、次にＥｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、４−ニトロフェニル−Ｎ−ベンジルカーバメート１５０（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１回で加えて黄色溶液を得た。これを室温で２８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬを加えることで反応停止した。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ  １０ｍＬ、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬおよびブライン１０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して所望の生成物０．２ｇ（９０％、Ｒｆ＝０．６２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１））を白色固体として得た。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３３７、２９３０、２８５７、１６３２、１５７１、１４２８、１２６３、１１１２、７４０、７０２。
【実施例６３】
【０４０１】
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−尿素
【０４０２】
【化７０】
2008523098.tif 000072
【０４０３】
ＡｃＯＨ  １ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．１５ｇが入ったパールの水素化装置フラスコ中、１−ベンジル−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−尿素のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。これについて約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で４日間の水素化分解を行い、その後粗混合物をセライトで濾過し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、所望の生成物０．１５ｇ（６３．３％、Ｒｆ＝０．４４（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）を得た。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３４２５、３３３９、２９３１、２８５８、１６５６、１６０８、１５６０、１１１１、７０１。
【実施例６４】
【０４０４】
１−［シス−２−フルオロ−シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル）シクロブチル］シトシン
【０４０５】
【化７１】
2008523098.tif 000073
【０４０６】
脱水ＥｔＯＨ０．６ｍＬが中に入った三頸２５ｍＬフラスコ中、Ｎａ（１８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２ガスが直ちに発生した。全てのＨ２発生が終了した時点で、３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル−２−フルオロ−シクロブチル）−尿素（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を加えて、ある種の緑色溶液を得た。次に、エトキシアクリロニトリル１１４（０．０４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で撹拌した。４２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、直接シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで処理して、１−［シス−２−フルオロ−シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル）シクロブチル］シトシン１６．９ｍｇ（１０％、Ｒｆ＝０．４１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１））および３−［シス−２−フルオロ−シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシメチル）シクロブチル］シトシン１６．９ｍｇ（１０％、Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１））を得た。
【実施例６５】
【０４０７】
トシル酸シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル
【０４０８】
【化７２】
2008523098.tif 000074
【０４０９】
シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール（９．１４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１０．８８ｇ、５７ｍｍｏｌ）が中に入った２５０ｍＬフラスコ中、脱水Ｅｔ３Ｎ（１６．６ｍＬ、１１８．８ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン下に加えた。添加後、氷−水浴を外し、反応液を室温で３時間撹拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで１回およびブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させた。そうして得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、明黄色油状物１３．２ｇ（８０％、Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．９１〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３７〜３．３８（ｄ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．６６〜４．７４（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．３６（ｍ、７Ｈ）、７．７６〜７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）：δ２６．８３、３４．１３、７１．５２、７３．１７、７３．６９、７６．８１、７７．２２、７７．６５、１２７．６７、１２７．７５、１２７．９３、１２８．５１、１２９．９０、１３４．１０、１３８．３２、１４４．７８。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｏ４Ｓ（Ｍ−Ｈ）＋の予測値：３４５．４４。実測値：３４５．１１５８５。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０５２、２９２６、１３６６、１２６５、１１８９、１１７７、１０１０、９２１、８５５、８１５、７３９、７０４。
【実施例６６】
【０４１０】
３−ベンジルオキシメチル−１−シクロブテン
【０４１１】
【化７３】
2008523098.tif 000075
【０４１２】
ｔ−ＢｕＯＫ（１１．９５ｇ、０．１１ｍｏｌ）が中に入った２５０ｍＬフラスコ中、脱水ＤＭＳＯ  ５０ｍＬをアルゴン下に加えて無色溶液を得た。次に室温で、トシル酸シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル（１２．３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を前述のフラスコに非常にゆっくり加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ  ２００ｍＬをゆっくり加えることで反応停止し、次にＥｔ２Ｏ  １００ｍＬを加えた。分離した水相をＥｔ２Ｏで３回再抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏで４回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させて明黄色油状物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、所望の生成物４．４５ｇ（７１．９％、Ｒｆ＝０．５９（（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ２．１９〜２．２１（ｄ、Ｊ＝１２、１Ｈ）、２．６６〜２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．２、１Ｈ）、３．１１〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、６．０９〜６．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：δ３４．４０、４３．７２、７３．３２、７４．０７、１２７．７５、１２７．８９、１２８．５９、１３７．１６、１３８．５９。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３２５７、２９１７、２８４９、１７３９、１４６２、１３７６、１２４１、９６７、７４６。
【実施例６７】
【０４１３】
エキソ−２−ベンジルオキシ−５−オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン
【０４１４】
【化７４】
2008523098.tif 000076
【０４１５】
アルゴン下に、ＰｈＣＮ（０．８ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３（０．１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中混合物に、３−ベンジルオキシメチル−１−シクロブテン（０．５２ｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１２ｍＬ）溶液を加え、次に３０％Ｈ２Ｏ２１ｍＬを加えた。これを室温で高撹拌した。４日後、反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウム７５ｍＬに投入し、水相をＥｔ２Ｏ  ２００ｍＬで再抽出した。有機相をＨ２Ｏ  ２００ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３２００ｍＬおよびブライン２００ｍＬで洗浄した。エーテル抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去によって粗生成物（トランス：シス＝４．８：１）を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンのみからヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、無色油状物としてのトランス−ジアステレオマー（０．２２ｇ、３８％）およびシス−ジアステレオマー０．２２ｇ（３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．６５〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．８９（ｔ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、４．５１〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．３８（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）：δ３２．２５、４１．６１、５４．４５、５７．４１、７０．６９、７３．４１、１２７．７９、１２７．８４、１２８．５２、１３８．２８。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０６２、３０３０、２９８０、２９３８、２８５４、２７９５、１４９６、１４５４、１３６４、１３３２、１２０５、１１０９、１０９１、１０２８、９５７、８４６、８２３、７３８、６９８。
【実施例６８】
【０４１６】
エンド−２−ベンジルオキシ−５−オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン
【０４１７】
【化７５】
2008523098.tif 000077
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．４５〜１．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．６２（ｔ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、４．４７〜４．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．３６（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：δ３０．７８、４０．０８、５２．３９、５４．８０、６９．７２、７３．３９、１２７．８１、１２７．８９、１２８．５８、１３８．５８。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０６２、３０３０、２９８２、２９３８、２８５５、２７９６、１４９６、１４５４、１３６５、１３３３、１２５６、１２０６、１１８５、１１６０、１０９１、１０２８、９５６、９１５、８４６、８２４、７３８、６９８。
【実施例６９】
【０４１９】
３−ベンジルオキシメチル−シクロブタン−１，２−ジオール
【０４２０】
【化７６】
2008523098.tif 000078
【０４２１】
３−ベンジルオキシメチル−１−シクロブテン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）が中に入った１０ｍＬフラスコ中、ｔＢｕＯＭｅ  ０．７２ｍＬ、ｔＢｕＯＨ  １．５４ｍＬおよびＨ２Ｏ  ０．５４ｍＬを加えて２層を得た。次に、ＮＭＯ（５０重量％Ｈ２Ｏ溶液、０．３６ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（０．０７ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）をその順に滴下して明褐色溶液を得た。これを室温で撹拌した。３時間後、溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１からヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望の生成物２７．４ｍｇ（２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．７０〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３．２〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４〜３．６（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２〜４．４（ｍ、１Ｈ）、４．４〜４．６（ｓ、２Ｈ）、７．２１〜７．５０（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２８．０８、４３．４５、６８．３２、７０．１９、７１．４１、７３．２８、１２７．８３、１２８．６１、１３８．５６。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３７６、２９３７、２８５６、１４５３、１０９８、７３８、６９８。
【実施例７０】
【０４２２】
（２，３−ジヨード−シクロブチルメトキシメチル）ベンゼン
【０４２３】
【化７７】
2008523098.tif 000079
【０４２４】
Ｉ２（０．２９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）が中に入った三頸２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬをアルゴン下に加えて、暗褐色溶液を得た。５分間撹拌した後、３−ベンジルオキシメチル−１−シクロブテン（０．２０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を滴下した。１０分間撹拌した後、シリル化５−フルオロシトシン（０．３９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。これを２５時間撹拌し、それを最初にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次にチオ硫酸ナトリウムを加えることで反応停止した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで１回で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、２，３−ジヨード−シクロブチルメトキシメチル）ベンゼン０．１５ｇ（３０％、Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１））を得た。
【実施例７１】
【０４２５】
１−［トランス−２−ヒドロキシル−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン
【０４２６】
【化７８】
2008523098.tif 000080
【０４２７】
アデニン（０．２３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、無水ＮａＨ（０．０４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．４５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、２−ベンジルオキシ−５−オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ溶液をアルゴン下に加えた。室温で１０分間撹拌後、加熱を開始して５０℃として１２時間経過させ、１２０℃で１２時間加熱し、その後反応液を終夜室温で撹拌した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去によて粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物０．１５ｇ（５０％、Ｒｆ＝０．６８（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ１．９２〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３１〜４．３４（ｔ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、４．３８〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｂｓ、１Ｈ）、６．０１（ｂｓ、２Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：δ２１．７１、３８．７８、５５．３７、６９．９８、７０．８２、７３．４１、１１９．６０、１２７．８６、１２７．９２、１２８．６４、１３８．２９、１３８．５３、１５０．１４、１５２．９７、１５５．７２。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３２６．３７。実測値：３２６．１６１１６。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３５８、２９２１、２８５０、１７３４、１６４６、１６０１、１４５５、１３７３、１２３９、１１０１、１０２４、８３４、７４５、６９９、６４７。
【実施例７２】
【０４２８】
１−［トランス−２−ヒドロキシル−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］アデニン
【０４２９】
【化７９】
2008523098.tif 000081
【０４３０】
１−［トランス−２−ヒドロキシ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン（３７．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬをアルゴン下に加えて白色乳濁液を得た。これを冷却して−７８℃とし、１０分後に、ＢＣｌ３（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。これを０℃以下で撹拌し、６時間後に７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を滴下することで反応混合物を反応停止した。生成物を減圧下に濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ勾配）によって精製して、所望の生成物１３ｍｇ（５０％、Ｒｆ＝０．１１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１））を得た。
【実施例７３】
【０４３１】
１−［トランス−２−ヒドロキシル−シス−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル］アデニンとのＤＡＳＴ反応の手順
１−［トランス−２−ヒドロキシル−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が中に入った５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２をアルゴン下に加えた。５分後、ＤＡＳＴ（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１．５時間後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝６０：１からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の化合物７．４ｍｇ（７３．６％、Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１））を得た。
【実施例７４】
【０４３２】
５−フルオロ−２−［トランス−２−ヒドロキシル−シス−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル］シトシン
【０４３３】
【化８０】
2008523098.tif 000082
【０４３４】
エキソ−２−ベンジルオキシ−５−オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、５−フルオロシトシン（０．１４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＤＭＦ１０ｍＬをアルゴン下に加えて乳濁液を得た。その溶液を１２０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを除去し、粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、白色固体を得た（０．０２ｇ、１２％）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３２０．３３。実測値：３２０．１４０６４。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３３３、３２１８、２８７９、１６３６、１４９８、１４１５、１３５２、１２８８、１２０７、１１１２、１０３８、９５８、７８１、７３６、６９９。Ｘ線結晶解析によって、絶対立体化学を確認した。
【実施例７５】
【０４３５】
Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−１−［トランス−２−ヒドロキシル−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］−ウラシル
【０４３６】
【化８１】
2008523098.tif 000083
【０４３７】
Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−ウラシル（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、脱水Ｋ２ＣＯ３（０．０９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および２−ベンジルオキシ−５−オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン（０．１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、トランス／シス＝１／１）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ６ｍＬをアルゴン下に加えた。添加後、混合物を加熱して１２０℃とし、２日後にＤＭＦを除去し、粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８０：１からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝６０：１）によって精製して、油状物を得た（０．１４ｇ、５２．６％、Ｒｆ＝０．４１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ０．８７〜０．８９（ｍ、１Ｈ）、１．０７〜１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３２〜１．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、５．０１〜５．１１（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．８４（ｄｄ、２Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｄｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｌｉ）＋の予測値：４４７．４６。実測値：４４７．４。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３４００、２９１７、２８４９、１７１２、１６８０、１６５１、１５１３、１４５５、１２４８、１１７７、１１０９、１０２９、７７３、７３７、７０１。
【実施例７６】
【０４３８】
５−フルオロ−１−［トランス−２−ヒドロキシル−シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ウラシル
【０４３９】
【化８２】
2008523098.tif 000084
【０４４０】
ＡｌＣｌ３（０．１９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）が中に入った１０ｍＬフラスコ中、脱水アニソール１ｍＬをアルゴン下に加えて明黄色溶液を得た。Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−１−［トランス−２−ヒドロキシル−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）が中に入った別のフラスコ中、脱水アニソール１ｍＬを加え、その後ＡｌＣｌ３溶液を、シリンジポンプによってそれにゆっくり室温で加えた。１時間後、混合物を冷却して０℃とし、脱水ＭｅＯＨを加えゆっくりて最終的に無色溶液を得た。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、白色固体３２．２ｍｇ（３０％、Ｒｆ＝０．２１、（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１））を得た。
【実施例７７】
【０４４１】
１−メチレン−３−ベンジルオキシメチル−シクロブタン
【０４４２】
【化８３】
2008523098.tif 000085
【０４４３】
ｔ−ＢｕＯＫ（０．５４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１．７２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）が中に入った５０ｍＬ三頸フラスコ中、脱水１，４−ジオキサンをアルゴン下に加えて黄色乳濁液を得た。これを加熱して４０℃として３０分間経過させ、その後混合物を冷却して１０℃とし、３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノン（０．７６ｇ、４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液を滴下した。混合物を１０℃で３時間撹拌した。次に、ロータリーエバポレータによって溶媒を除去し、残留物をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏに溶かした。有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去して乾固させて油状生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、無色油状物を得た（０．４８ｇ、６３％、Ｒｆ＝０．７９（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．３６〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．５０（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、４．７４〜４．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２９．８２、３５．０６、７３．２６、７４．６０、１０６．５２、１２７．７７、１２７．８８、１２８．６０、１４７．３４。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：１８９．２７。実測値：１８９．１２７４８。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９２１、２８５３、１７２０、１６７６、１４５３、１２７２、１１１３、１０７１、１０２７、８７５、７３７、７１３、６９８。
【実施例７８】
【０４４４】
１−ヒドロキシメチル−３−ベンジルオキシメチル−シクロブタン
【０４４５】
【化８４】
2008523098.tif 000086
【０４４６】
１−メチレン−３−ベンジルオキシメチル−シクロブタン（１．５４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）が中に入った１０ｍＬフラスコ中、脱水ＴＨＦ１１ｍＬをアルゴン下に加えて無色溶液を得た。これを冷却して０℃とし、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、２７．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。これを昇温させて室温とし、２２時間撹拌し、その後反応混合物を冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（２．７ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２（２．８ｍＬ）をその順に加えた。１時間撹拌した後、２Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去によって粗油状生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、無色油状物（シス／トランス＝２／１、１．４４ｇ、８５％、Ｒｆ＝０．１６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．５２〜１．６０（ｍ）、１．８６〜１．９０（ｍ）、２．１２〜２．１９（ｍ）、２．３６〜２．６４（ｍ）、３．３９〜３．４１（ｄ、Ｊ＝８）、３．４９〜３．５１（ｄ、Ｊ＝８）、３．５４〜３．５６（ｄ、Ｊ＝８）、３．６４〜３．６６（ｄ、Ｊ＝８）、４．５１（ｓ）、４．５３（ｓ）、７．２〜７．４（ｍ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２０７．２８。実測値：２０７．１３８０７。
【実施例７９】
【０４４７】
シス−３−ベンジルオキシメチル−シクロブタンカルボアルデヒド
【０４４８】
【化８５】
2008523098.tif 000087
【０４４９】
２５ｍＬフラスコ中、脱水ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、その後オキサリルクロライド（０．１２ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）をアルゴン下に滴下した。−７８℃で３０分間撹拌後、１−ヒドロキシメチル−３−ベンジルオキシメチル−シクロブタン（シス／トランス＝２／１、０．２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。１時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、反応液を昇温させて室温とした。４時間後、ＴＬＣでは原料がないことが示された。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬで希釈し、３０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬで１回）およびブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して油状生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、シス−ジアステレオマー（７４ｍｇ、３７．４％、Ｒｆ＝０．４３（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４２：１））を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．０１〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．３９（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、９．６６〜９．６７（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｏ２（Ｍ−Ｈ）＋の予測値：２０３．２６。実測値：２０３．１０６５８。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０５４、２９３５、２８５８、１７０４、１４５４、１２６６、１０９２、７３８、７０４。
【実施例８０】
【０４５０】
トランス−３−ベンジルオキシメチル−シクロブタンカルボアルデヒド
【０４５１】
【化８６】
2008523098.tif 000088
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．９〜２．１（ｍ、２Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．４４（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、９．７７〜９．７８（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９１７、２８４９、１７０４、１４５６、１２６５、１０９４、７３８、７０１。
【実施例８１】
【０４５３】
シス−１−ヒドロキシメチル−３−ベンジルオキシメチル−シクロブタン
【０４５４】
【化８７】
2008523098.tif 000089
【０４５５】
シス−３−ベンジルオキシメチル−シクロブタンカルボアルデヒド（７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）が中に入った５０ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２７ｍＬをアルゴン下に加えて無色溶液を得た。これを冷却して−７８℃とし、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍヘキサン溶液、０．７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。これを−７８℃で撹拌し、３時間後に脱水ＭｅＯＨ  ０．２ｍＬによって反応停止した。反応混合物を徐々に昇温させて室温とした。１．５時間後、ロッシェル塩２ｍＬを加え、混合物を終夜高撹拌した。次に、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）による精製によって、シス−１−ヒドロキシメチル−３−ベンジルオキシメチル−シクロブタンを無色油状物として得た（５４ｍｇ、７３．４％、Ｒｆ＝０．１７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．４８〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．４１（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、３．５４〜３．５６（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）。
【実施例８２】
【０４５６】
メシル酸シス−１−ヒドロキシルメチル−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル
【０４５７】
【化８８】
2008523098.tif 000090
【０４５８】
シス−１−ヒドロキシメチル−３−ベンジルオキシメチル−シクロブタン（４３．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬをアルゴン下に加え、次にＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を冷却して０℃とし、ＭｓＣｌ（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間反応後、Ｈ２Ｏを加えることで反応停止し、有機相を分離し、ブラインで１回で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して明黄色粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）による精製によって、所望の生成物を無色油状物として得た（４８．１ｍｇ、８０％、Ｒｆ＝０．２６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．５９〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３８〜３．４０（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、４．１２〜４．１４（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ２０Ｏ４Ｓ（Ｍ−Ｈ）＋の予測値：２８３．３７。実測値：２８３．０９９８２。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０５５、２９３７、２８５９、１３５７、１２６６、１１７５、１０９７、９７２、９５０、７３８、７０３。
【実施例８３】
【０４５９】
Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−１−［シス−４−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル
【０４６０】
【化８９】
2008523098.tif 000091
【０４６１】
シス−１−ヒドロキシルメチル−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル−メシレート（０．５１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−ウラシル（０．４９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）が中に入った５０ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ１０ｍＬアルゴン下にを加えて明黄色溶液を得たが、少量の白色固体がフラスコの底にあった。５分後、加熱を開始して８０℃とした。２４時間後、ＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬおよびＨ２Ｏ  ２０ｍＬを加えた。有機相を分離し、ブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、オフホワイト固体を得た（０．６６ｇ、８４％）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：４３９．４９。実測値：４３９．２０３１０。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０７３、２９３３、２８５６、１７１３、１６５５、１５１３、１４６７、１２４９、１１７８、１１０６、１０３２、９９３、８２０、７７３、７４２、６９９。
【実施例８４】
【０４６２】
５−フルオロ−１−［シス−４−（ヒドロキシメチル）−シクロブチル］ウラシル
【０４６３】
【化９０】
2008523098.tif 000092
【０４６４】
ＡｌＣｌ３（１．９３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水アニソール５ｍＬをアルゴン下に加えて明黄色溶液を得た。Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−１−［シス−４−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］ウラシル（０．６６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）が中に入った別のフラスコ中、脱水アニソール５ｍＬを加え、その後ＡｌＣｌ３溶液をそれに室温でゆっくり加えた。添加完了後、混合物を冷却して０℃とし、脱水ＭｅＯＨをゆっくり加えて、最終的に無色溶液を得た。次に、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、白色固体（０．２６ｇ、７４％、Ｒｆ＝０．１１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δＩＲ（無希釈）νｍａｘ３４０２、３０６４、２９３４、１６９４、１４７３、１３６９、１２４４、１０４１、１００５、９１３、７８４、７０６。
【実施例８５】
【０４６５】
５−フルオロ−１−［シス−４−（ヒドロキシメチル）−シクロブチル］シトシン
【０４６６】
【化９１】
2008523098.tif 000093
【０４６７】
５−フルオロ−１−［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］シトシン（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）が中に入ったフラスコ中、脱水ＣＨ３ＣＮ  ３．２ｍＬをアルゴン下に加え、次に１−メチルピロリジン（０．６４ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチル−シラン（０．２４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、反応物を冷却して０℃とし、無水トリフルオロ酢酸（０．４４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。０℃で３０分後、４−ニトロフェノール（０．２７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液を０℃で滴下した。これを３時間撹拌し、その後混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を１，４−ジオキサン１０ｍＬに溶かし、濃水酸化アンモニウム（２８〜３０％）２．５ｍＬを加えた。混合物を密閉フラスコ中にて５０〜６０℃で２４時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、残留物を純粋ＥｔＯＨと共留去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）および次に逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ勾配）によって精製して、所望の生成物０．０６ｇ（４０％、Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．５９〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．５８（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、３．７１〜３．７３（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．２４〜７．２５（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２８．０６、３０．４９、３３．３７、５３．９２、６６．２６、１２８．７１〜１２９．０３（ｄ、Ｊ＝３２）、１３９．４１〜１４１．７８（ｄ、Ｊ＝２３７）、１４９．８９、１８０．４３。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１０Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２２８．２４。実測値：ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３４００、３０６４、２９３３、１６９４、１５３２、１４７３、１３６９、１２４４、１０４１、１００５、９１０、７８３、７５２、７０６。
【実施例８６】
【０４６８】
５−フルオロ−１−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）−シクロブチル］シトシン
【０４６９】
【化９２】
2008523098.tif 000094
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．３９〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６６〜３．６８（ｄ、Ｊ＝４．０、２Ｈ）、３．７９〜３．８１（ｄ、Ｊ＝４．０、２Ｈ）、７．２３〜７．２４（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）。
【実施例８７】
【０４７１】
９−［シス−４−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル］アデニン
【０４７２】
【化９３】
2008523098.tif 000095
【０４７３】
シス−１−ヒドロキシルメチル−３−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル−メシレート（８５．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アデニン（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ５ｍＬをアルゴン下に加えた。これを加熱して８０℃として８時間経過させ、揮発分をロータリーエバポレータによって除去した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の化合物を得た（６３．２ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３２４．３９。実測値：３２４．１８１９８。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３２７６、２９２２、１６７５、１６０６、１５７０、１４５８、１４１４、１３０８、１２１４、１０７１、７５０。Ｘ線結晶解析によって、絶対立体化学を確認した。
【実施例８８】
【０４７４】
９−［シス−４−（ヒドロキシメチル）−シクロブチル］アデニン
【０４７５】
【化９４】
2008523098.tif 000096
【０４７６】
９−［シス−４−（ベンジルオキシメチル）−シクロブチル］アデニン（６３．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）が中に入った５０ｍＬフラスコ中、アルゴン下に脱水アニソール５ｍＬを加えて明黄色溶液を得た。ＡｌＣｌ３が入った別の１０ｍＬフラスコ中、脱水アニソール２ｍＬをアルゴン下に加えて全く透明な赤色溶液を得た。この溶液を最初のフラスコに滴下して、赤色溶液を得た。室温で１時間撹拌後、ＴＬＣは原料がないことを示した。反応混合物を冷却して０℃とし、赤色が消失するまで脱水ＭｅＯＨを滴下した。ロータリーエバポレータによって溶媒を除去して、オフホワイト固体を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、白色固体を得た（３３ｍｇ、７２．４％、Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１））。
【実施例８９】
【０４７７】
３−（ベンジルオキシエチル）シクロブタノン
【０４７８】
【化９５】
2008523098.tif 000097
【０４７９】
３−（ベンジルオキシエチル）−２，２−ジクロロシクロブタノンの氷酢酸溶液に室温で亜鉛末を加えた。反応物を６０℃で１時間加熱し、その後冷却した生成物に脱水ジエチルエーテルを加え、それを濾過した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、それを飽和ＮａＨＣＯ３で２回および水で１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去して油状生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝０：１）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．８５〜１．９０（ｑ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、２．４５〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．５１（ｔ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、７．２４〜７．３５（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２１．２９、３６．０２、５２．５６、６８．８５、７２．９９、１２７．５６、１２７．６２、１２８．４０、１３８．３３、２０８．２５。Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０５４、２９２７、２８５６、１７７９、１２６６、７３７、７０４。
【実施例９０】
【０４８０】
シス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブタノール
【０４８１】
【化９６】
2008523098.tif 000098
【０４８２】
３−（ベンジルオキシエチル）シクロブタノン（２．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）が中に入った１００ｍＬフラスコ中、脱水ＴＨＦ３０ｍＬをアルゴン下に加えて明黄色溶液を得た。これを冷却して−７８℃とし、しばらく経った後、Ｌ−セレクトリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１４．７ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、これを昇温させて室温とし、その後に飽和ＮａＨＣＯ３によって反応停止した。混合物を冷却して０℃とし、３０％Ｈ２Ｏ２を滴下し、次にＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで２回およびブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去によって粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、無色油状物を得た（２．０ｇ、７９．４％、Ｒｆ＝０．２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．４０〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０５〜２．２１（ｂｓ、１Ｈ）、２．３８〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．４４（ｔ、Ｊ＝、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）：δ２２．９０、３７．０８、３７．８５、３９．９１、６４．１４、６８．７８、７３．０４、１２７．６２、１２７．６８、１２８．４５、１３８．５９。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２０７．２８。実測値：２０７．１３８０１。
【実施例９１】
【０４８３】
４−ニトロ安息香酸トランス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブチル
【０４８４】
【化９７】
2008523098.tif 000099
【０４８５】
シス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブタノール（１．８４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（２．９７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（４．９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）が中に入った１００ｍＬフラスコ中、脱水ＴＨＦ２５ｍＬをアルゴン下に加えて無色溶液を得た。これを冷却して０℃とし、ＤＩＡＤ（３．７ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１５時間後、揮発分を留去し、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、少量のＤＩＡＤを不純物として含むオフホワイト油状物を得た（３．７４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．８１〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．３９（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、５．３１〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、８．１９〜８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０、２Ｈ）、８．２６〜８．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．０、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２６．３５、３４．８４、３５．９６、６８．８２、７０．７４、７３．１７、１２３．７０、１２７．７６、１２８．５９、１３０．８８、１３５．９７、１３８．６５、１５０．６８、１６４．４２。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５（Ｍ−Ｈ）＋の予測値：３５４．３８。実測値：３５４．１３３７８。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９７９、２９３６、２８５７、１７２０、１６０７、１５２７、１３４９、１３１９、１２７６、１１１９、１０１５、８７４、８４３、７３８、７２０、６９８。
【実施例９２】
【０４８６】
トランス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブタノール
【０４８７】
【化９８】
2008523098.tif 000100
【０４８８】
４−ニトロ安息香酸トランス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブチル（３．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにＮａＯＨ水溶液（０．４ｍｏｌ／Ｌ、５２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、ＡｃＯＨ（０．９ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、反応混合物をロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬで２回）との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去によって明黄色油状物を得た（２．０９ｇ、９７．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．７１〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｂｓ、１Ｈ）、２．０３〜２．０７（ｍ、３Ｈ）、２．６０〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．４５（ｔ、Ｊ＝６．９、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、７．２７〜７．３７（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）：δ２４．５８、３６．１１、３７．９０、３９．９５、６６．６３、６９．１７、７３．１０、１２７．６５、１２７．６９、１２８．４５、１３８．６０。
【実施例９３】
【０４８９】
メシル酸トランス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブチル
【０４９０】
【化９９】
2008523098.tif 000101
【０４９１】
トランス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブタノール（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）が中に入った５００ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬをアルゴン下に加え、次にＥｔ３Ｎ（１．３５ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を冷却して０℃とし、ＭｓＣｌ（０．９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間反応後、Ｈ２Ｏを加えることで反応停止し、有機相を分離し、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して明黄色粗生成物を得た（２．５ｇ、９０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．７４〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４２〜３．４６（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、５．０６〜５．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）：δ２５．７３、３５．３９、３５．４７、３８．４６、６８．６９、７３．１３、７４．８５、１２７．６５、１２８．４７、１３８．４３。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ２０Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２８５．３７。実測値：２８５．１１５６９。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３４３５、３０５４、２９２６、２８５５、１６３９、１４５５、１３５９、１２６５、１１７４、１０９７、９７１、９０８、７３８、７０３。
【実施例９４】
【０４９２】
Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−１−［シス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブチル］ウラシル
【０４９３】
【化１００】
2008523098.tif 000102
【０４９４】
トランス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブチル−メシレート（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−ウラシル（０．３６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．３８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）が中に入った５０ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ１０ｍＬをアルゴン下に加えて、明黄色溶液を得て、少量の白色固体がフラスコの底にあった。５分後、加熱を開始して１２０℃とした。２４時間後、ＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬおよびＨ２Ｏ  ２０ｍＬを加えた。有機相を分離し、ブラインで１回で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、少量の三環系副生成物を含むオフホワイト固体（０．２７ｇ、５０．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．７２〜１．７９（ｍ、４Ｈ）、２．１６〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．６４〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８１〜６．８４（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．４４−７．４７（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：４３９．４９。実測値：４３９．２０３２０。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９２６、２８５４、１７１２、１４５８、１３７７、１２６５、８９５、７４０、７０５。
【実施例９５】
【０４９５】
５−フルオロ−１−［シス−３−（ヒドロキシエチル）シクロブチル］ウラシル
【０４９６】
【化１０１】
2008523098.tif 000103
【０４９７】
ＡｌＣｌ３（０．８１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）が中に入った１０ｍＬフラスコ中、脱水アニソール３ｍＬをアルゴン下に加えて明黄色溶液を得た。Ｎ３−ＰＭＢ−５−フルオロ−１−［シス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブチル］ウラシル（０．２７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）が中に入った別のフラスコ中、脱水アニソール２ｍＬを加え、その後それにＡｌＣｌ３溶液をシリンジポンプによって室温でゆっくり加えた。添加完了後、混合物を冷却して０℃とし、脱水ＭｅＯＨをゆっくり加えて、最終的に無色溶液を得た。次に、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、少量の三環式副生成物を含む白色固体（７３．７ｍｇ、５３．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ１．６８〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１１〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５７〜４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｄ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１０．０２、１０．９３、１５．９４、１８．５５、２６．７８、３６．１５、３７．４９、４０．１１、４７．４７、５３．５７、６１．１０、６２．８７、１２７．８１、１２８．１４、１３１．０１、１３１．３５、１４０．７０、１４３．０１、１５１．８４、１５２．１９、１６０．４１。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２２９．２２。実測値：２２９．０９８３５。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３４１１、３１８７、３０６３、２９３４、１６９７、１４７３、１３５７、１２７２、１２４３、１０４３、８９９、８０７、７５１、７０４。
【実施例９６】
【０４９８】
９−［シス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブチル］アデニン
【０４９９】
【化１０２】
2008523098.tif 000104
【０５００】
メシル酸トランス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブチル（０．５０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、アデニン（０．３５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ８ｍＬをアルゴン下に加えた。次に、加熱を開始して１２０℃とし、２４時間後に溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで直接処理して、所望の生成物０．２４ｇ（４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．８４〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．６８〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．５２（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．８０〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３２４．３９。実測値：３２４．１８１９５。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３９８、２９２７、２８６２、１７１８、１４５３、１３１５、１２７６、１１１３、１０７１、１０２７、７３８、７１４、６９８。
【実施例９７】
【０５０１】
９−［シス−３−（ヒドロキシエチル）シクロブチル］アデニン
【０５０２】
【化１０３】
2008523098.tif 000105
【０５０３】
９−［シス−３−（ベンジルオキシエチル）シクロブチル］アデニン（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）が中に入った１０ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬを加えた。冷却して−７８℃とした後、ＢＣｌ３（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、２．２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。これを昇温させて０℃とし、６時間後、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。粗取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで直接処理して、所望の生成物０．１ｇ（５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ１．７５〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．７１〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．８２〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２３４．２７。実測値：２３４．１３４８９。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３２７、３１８４、２９２９、１６４８、１６００、１５７４、１４７７、１４１６、１３３３、１３０５、１２４８、１０４５、７９８、７２０、６４８。
【実施例９８】
【０５０４】
３−ブテニルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン
【０５０５】
【化１０４】
2008523098.tif 000106
【０５０６】
３−ブテン−１−オール（５．９ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．１９ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）が中に入った５００ｍＬフラスコ中、アルゴン下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬを加えて無色溶液を得た。次に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１４．８ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１０分間撹拌後、ＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏを加えた。分離した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して明黄色油状物（１７．４ｇ、９７％）を得たが、それは次に段階に十分な純度のものである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．０５（ｓ、９Ｈ）、２．２９〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６８７〜３．７３１（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、５．００〜５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．７７〜５．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．６６〜７．６９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例９９】
【０５０７】
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシエチル）−２，２−ジクロロシクロブタノン
【０５０８】
【化１０５】
2008523098.tif 000107
【０５０９】
活性化したばかりの亜鉛−銅合金（６．４ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）、３−ブテニルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（１０．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、脱水１，２−ＤＣＥ（１６ｍＬ）および脱水ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）の懸濁液をアルゴン下に２５０ｍＬ三頸フラスコ中で撹拌しながら、それにトリクロロアセチルクロライド（９．７ｍＬ、８６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を緩やかな還流下に１日加熱した。生成物を濾過し、残留物をエーテルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。軽石油エーテルを加え、混合物を高撹拌した。次に、上清を傾斜法で除去し、追加の軽石油エーテルを加えた。高撹拌後、上清を再度傾斜法で除去し、最初の上清と混合した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で２回およびブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去して明黄色油状物を得て、それを次の段階で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｓ、９Ｈ）、１．７６〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．６４〜７．６８（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１９．３７、２７．０４、３４．２６、４３．４８、４８．１７、６１．６４、８９．１７、１２７．９９、１３０．０５、１３４．９９、１３５．７５、１９３．４１。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９５６、２９３０、２８５７、１８１０、１７６７、１４７２、１４２８、１３９１、１１１２、８２３、７３９、７０２。
【実施例１００】
【０５１０】
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシエチル）−シクロブタノン
【０５１１】
【化１０６】
2008523098.tif 000108
【０５１２】
亜鉛末（１５．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）を３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシエチル）−２，２−ジクロロシクロブタノン（１７ｇ、０．０４ｍｏｌ）の氷酢酸（６８ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を６０℃で１時間加熱し、その後冷却した生成物に脱水ジエチルエーテルを加えて、それを濾過した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で２回および水で１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去して油状生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）によって精製して無色油状物を得た（６．２ｇ、４３．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｓ、９Ｈ）、１．８２〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｔ、Ｊ＝６．０、６．４、２Ｈ）、７．３７〜７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１９．３７、２６．７６、２７．０６、３９．０２、５２．８７、６２．８７、１２７．９１、１２９．８８、１２９．９２、１３３．８６、２０８．８９。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９５７、２９３０、２８５７、１７８４、１４７２、１４２８、１３８８、１１１２、８２２、７３９、７０２。
【実施例１０１】
【０５１３】
シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシエチル）シクロブタノール
【０５１４】
【化１０７】
2008523098.tif 000109
【０５１５】
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシエチル）シクロブタノン（０．４８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）が中に入った５０ｍＬフラスコ中、脱水ＴＨＦ１０ｍＬをアルゴン下に加えて明黄色溶液を得た。これを冷却して−７８℃とし、しばらくしてからＬ−セレクトリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．６ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、これを昇温させて室温とし、その後に飽和ＮａＨＣＯ３によって反応停止した。その混合物を冷却して０℃とし、３０％Ｈ２Ｏ２を滴下し、次にＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで２回およびブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、無色油状物を得た（０．３ｇ、６１．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．０４（ｓ、９Ｈ）、１．４０〜２．１０（ｍ、５Ｈ）、２．３８〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．６２（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、４．０４〜４．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．６４〜７．６７（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１０２】
【０５１６】
メシル酸シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシエチル）シクロブチル
【０５１７】
【化１０８】
2008523098.tif 000110
【０５１８】
シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシエチル）シクロブタノール（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）が中に入った１００ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２１７ｍＬをアルゴン下に加え、次にＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を冷却して０℃とし、ＭｓＣｌ（０．０８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間反応後、Ｈ２Ｏによって反応停止し、有機相を分離し、ブラインで１回で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して明黄色粗生成物を得た（０．２２ｇ、６０．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．６７〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．５０〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５９〜３．６３（ｔ、Ｊ＝６．０、６．３、２Ｈ）、４．７９〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．６４〜７．６７（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１９．３７、２４．２１、２７．０４、３７．４５、３８．５１、３９．６２、６２．２１、７１．５２、１２７．８８、１２９．８７、１３３．９５、１３５．７５。
【実施例１０３】
【０５１９】
３−ブテニルオキシ−トリイソプロピル−シラン
【０５２０】
【化１０９】
2008523098.tif 000111
【０５２１】
３−ブテン−１−オール（５．９ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１１．７９ｇ、１７２．５ｍｍｏｌ）が中に入った２５０ｍＬフラスコ中、アルゴン下に脱水ＤＭＦ１００ｍＬを加えて、無色溶液を得た。ＴＩＰＳＣｌ（１７．８ｍＬ、８２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１３．５時間撹拌し、その後２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去によって明黄色油状物（１４．９５ｇ、９４．４％）を得て、それは次の段階に十分な純度のものである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．００〜１．１２（ｍ、２１Ｈ）、２．２８〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．７５（ｔ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、５．００〜５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．８０〜５．９１（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１２．２３、１８．２１、３７．８９、６３．３１、１１６．３８、１３５．７５。
【実施例１０４】
【０５２２】
３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）−２，２−ジクロロシクロブタノン
【０５２３】
【化１１０】
2008523098.tif 000112
【０５２４】
活性化したばかりの亜鉛−銅合金（１２．９ｇ、１９８．２ｍｍｏｌ）、３−ブテニルオキシ−トリイソプロピル−シラン（１４．９５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、脱水１，２−ＤＣＥ（３２ｍＬ）および脱水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）の懸濁液を５００ｍＬ三頸フラスコ中にてアルゴン下で撹拌しながら、それにトリクロロアセチルクロライド（１９．５ｍＬ、１７４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を緩やかな還流下に１日間加熱した。生成物を濾過し、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。軽石油エーテルを加え、混合物を高撹拌した。次に、上清を傾斜法で除去し、追加の軽石油エーテルを加えた。高撹拌後、上清を再度傾斜法で除去し、最初の上清と混合した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で２回およびブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去して明黄色油状物を得て、それを次の段階で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．０６〜１．１５（ｍ、２１Ｈ）、１．７７〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．９０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１０５】
【０５２５】
３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）−シクロブタノン
【０５２６】
【化１１１】
2008523098.tif 000113
【０５２７】
３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）−２，２−ジクロロシクロブタノン（２２．２１ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１１０ｍＬ）溶液に室温で、亜鉛末（２５．５ｇ、０．３９ｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１時間加熱し、その後冷却した生成物に脱水ジエチルエーテルを加え、それを濾過した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、それを飽和ＮａＨＣＯ３で２回および水で１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去して油状生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）によって精製して、無色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．０３〜１．０８（ｍ、２１Ｈ）、１．８０〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７４〜３．７７（ｔ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１２．１２、１８．２２、２１．３８、３９．３６、５２．９２、６２．３７、２０９．００。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ３０Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２７１．４８。実測値：２７１．２０８８７。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３０５３、２９２５、２８６６、１７７８、１４６２、１２６５、１１０３、１０１３、８８３、７４０、７０５。
【実施例１０６】
【０５２８】
シス−３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）シクロブタノール
【０５２９】
【化１１２】
2008523098.tif 000114
【０５３０】
シス−３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）シクロブタノン（０．７８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）が中に入った５０ｍＬフラスコ中、脱水ＴＨＦ  ２０ｍＬをアルゴン下に加えて明黄色溶液を得た。これを冷却して−７８℃とし、しばらくしてから、Ｌ−セレクトリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．５ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、これを昇温させて室温とし、その後飽和ＮａＨＣＯ３によって反応停止した。次に、混合物を冷却して０℃とし、３０％Ｈ２Ｏ２を滴下し、次にＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで２回およびブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、無色油状物を得た（０．５７ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．００〜１．０４（ｍ、２１Ｈ）、１．４５〜１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５９〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｂｓ、１Ｈ）、３．５８〜３．６１（ｔ、Ｊ＝６．４、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、４．０２〜４．１０（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１２．１１、１８．１６、２２．７０、３９．９２、４０．４３、６１．９４、６４．１５。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ３２Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２７３．５０。実測値：２７３．２２４７６。
【実施例１０７】
【０５３１】
４−ニトロ安息香酸トランス−３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）シクロブチル
【０５３２】
【化１１３】
2008523098.tif 000115
【０５３３】
シス−３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）シクロブタノール（０．６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（０．７９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１．２９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）が中に入った１００ｍＬフラスコ中、脱水ＴＨＦ１０ｍＬをアルゴン下に加えて無色溶液を得た。これを冷却して０℃とし、ＤＩＡＤ（１．０ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５時間後、揮発分を留去し、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１からヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）によって精製して、少量のＤＩＡＤ（０．９６ｇ、９７．４％、Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１２：１））を不純物として含む黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．０２〜１．０７（ｍ、２１Ｈ）、１．７４〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．７１（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、５．３０〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、８．１９〜８．２８（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１２．１３、１８．１９、２５．９７、３４．８７、３９．０８、６１．９５、７０．８１、１２３．６６、１３０．８５、１３６．０１、１５０．６５、１６４．３９。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：４２２．６０。実測値：４２２．２３６０８。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９４２、２８６５、１７２５、１６０８、１５３０、１４６３、１３４９、１２７６、１１０３、８８２、７２０、６８１。
【実施例１０８】
【０５３４】
トランス−３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）シクロブタノール
【０５３５】
【化１１４】
2008523098.tif 000116
【０５３６】
４−ニトロ安息香酸トランス−３−（イソプロピル−シロキシエチル）シクロブチル（０．９６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍｏｌ／Ｌ、１２ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＡｃＯＨを滴下した。５分後、反応混合物をロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで２回）との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して明黄色油状物（０．５７ｇ、９２．３％、Ｒｆ＝０．２３（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．００〜１．０７（ｍ、２１Ｈ）、１．６３〜１．７０（ｍ、２Ｈ）３１．７８（ｂｓ、１Ｈ）、１．９９〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．２４〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．６５（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、４．３５〜４．４４（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）：δ１２．２３、１８．２９、２４．２４、３８．０５、３９．３７、６２．２７、６６．８２。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ３２Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２７３．５０。実測値：２７３．２２４５６。
【実施例１０９】
【０５３７】
メシル酸トランス−３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）シクロブチル
【０５３８】
【化１１５】
2008523098.tif 000117
【０５３９】
トランス−３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）シクロブタノール（０．５３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）が中に入った１００ｍＬフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２４０ｍＬをアルゴン下に加え、次にＥｔ３Ｎ（１．３６ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を冷却して０℃とし、ＭｓＣｌ（０．１８ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間反応後、Ｈ２Ｏを加えることで反応停止し、有機相を分離し、ブラインで１回で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して明黄色粗生成物を得た（０．５３ｇ、７７％、Ｒｆ＝０．１４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．０１〜１．０６（ｍ、２１Ｈ）、１．６６〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４１〜２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６４〜３．６７（ｔ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、５．０７〜５．１４（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１２．１０、１８．１９、２５．３９、３５．４５、３８．４９、３８．５８、６１．８７、７５．０３．ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ３４Ｏ４ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３５０．５９。実測値：３５１．２０２２１。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９４３、２８６６、１４６３、１３５９、１２６５、１１７３、１１０８、９０９、７３５。
【実施例１１０】
【０５４０】
９−［シス−３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）シクロブチル］アデニン
【０５４１】
【化１１６】
2008523098.tif 000118
【０５４２】
メシル酸トランス−３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）シクロブチル（０．２７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、アデニン（０．１６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬ三頸フラスコ中、脱水ＤＭＦ  ５ｍＬをアルゴン下に加えた。加熱を開始して１２０℃とし、２４時間後に、溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで直接処理して、所望の生成物０．１４ｇ（４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ０．９９〜１．０５（ｍ、２１Ｈ）、１．７２〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６７〜３．７０（ｔ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、４．８１〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、６．３７〜６．３９（ｂｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１２．０８、１８．１７、２６．６０、３７．０３、３９．８４、４５．８６、６１．６４、１３８．７６、１４０．０９、１５０．０７、１５２．９１、１５５．９３。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ３５Ｎ５ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３９０．６１。実測値：３９０．２６８２８。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ２９４２、２８６５、１６７０、１６０４、１５７１、１４６３、１４１５、１３０８、１２４６、１１０８、８８２、６８１、６５８。
【実施例１１１】
【０５４３】
９−［シス−３−（ヒドロキシルエチル）シクロブチル］アデニン
【０５４４】
【化１１７】
2008523098.tif 000119
【０５４５】
９−［シス−３−（トリイソプロピル−シロキシエチル）シクロブチル］アデニン（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、脱水ＴＨＦ  １．５ｍＬを加えて、完全に透明な明黄色溶液を得た。これを室温にてＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で直接処理して、所望の生成物０．０４ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：２３４．２７。実測値：２３４．１３４８２。
【実施例１１２】
【０５４６】
２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−４−ベンジルオキシメチル−シクロブタノン
【０５４７】
【化１１８】
2008523098.tif 000120
【０５４８】
ＣｒＯ３（９４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、アルゴン下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２  ２．２ｍＬを加えた。これを冷却して０℃とし、ピリジン（０．１５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．０９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、均一溶液が得られるまで撹拌を続けた。１−［トランス−２−ヒドロキシル−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン（１０１．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。２時間４０分反応後、粗生成物をシリカゲルフラスコクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で直接処理して、所望の生成物５２．６ｍｇ（５５．５％、Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ２．５９〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５４〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、５．７９〜５．８２（ｔ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、６．５３（ｂｓ、２Ｈ）、７．２７〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１５０ＭＨｚ）：δ２４．２９、５６．１０、６３．３１、６６．８５、７３．７１、１１８．７６、１２７．８９、１２８．１１、１２８．６９、１３７．７０、１３９．０１、１４９．４５、１５３．０１、１５５．８８、２０３．１１。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３２４．３５。実測値：３２４．１４５５７。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３３５、３１９６、１７９０、１６４８、１６０１、１４７７、１４２０、１３６５、１３３１、１３０２、１２５３、１１１４、１０２７、９１０、７３２、６９８。
【実施例１１３】
【０５４９】
９−［２−α，β−フルオロ−シス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］アデニン
【０５５０】
【化１１９】
2008523098.tif 000121
【０５５１】
２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−４−ベンジルオキシメチル−シクロブタノン（４７．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）が中に入った２５ｍＬフラスコ中、アルゴン下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬを加えて明黄色溶液を得た。５分間撹拌した後、ＤＡＳＴ（０．１１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下して、若干暗黄色の溶液を得た。これをその温度で４８時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３  １ｍＬを加えることで反応停止し、追加のＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物３．５ｍｇを得た（７％、Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．１８−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｂｓ、２Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．９３〜７．９４（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ２３．４４〜２３．６３（ｄ、Ｊ＝１９）、４１．８０〜４２．２１（ｔ、Ｊ＝２１）、５３．０２〜５３．４８（ｄｄ、Ｊ＝２６）、６６．０８〜６６．１５（ｄ、Ｊ＝７．０）、７３．６２、１１８、１１９．３９、１２０．９０、１２３．６６、１３７．８７、１３９．３７〜１３９．４１（ｄ、Ｊ＝４．０）、１５０．４３、１５３．４５、１５５．５９。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３７６ＭＨｚ）：δ−１３１．７０〜（−１３１．１１）（ｔｄ、Ｊ＝１９４．２、１４．３、１Ｆ）、−８６．８０〜（−８６．２２）（ｑｄ、Ｊ＝１９４．５、８．２、１Ｆ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の予測値：３４６．３５。実測値：３４６．１４７４３。ＩＲ（無希釈）νｍａｘ３３３０、３１７９、１６４８、１５９９、１４７４、１４５４、１４２２、１３６６、１３３４、１２９４、１２４９、９０９、７３４。
【実施例１１４】
【０５５２】
抗ＨＩＶ活性
下記のシクロブチルヌクレオシド化合物について、標準的な手順に従って、それらの抗ＨＩＶ活性およびＰＢＭ細胞での細胞毒性を評価した。
【０５５３】
【化１２０】
2008523098.tif 000122
【０５５４】
ＤＬＳ−２０６、ＤＬＳ−２０７およびＤＬＳ−２２３が、有意なＨＩＶ−ＲＴ阻害を示した（表６）。ＤＬＳ−１９４、ＤＬＳ−１９５、ＤＬＳ−１９６、ＤＬＳ−１９７、ＤＬＳ−２０８、ＤＬＳ−２０９、ＤＬＳ−２１０、ＤＬＳ−２１１、ＤＬＳ−２１２、ＤＬＳ−２２１およびＤＬＳ−２２２は、このアッセイではＨＩＶ  ＲＴ阻害に関しては活性を持たなかった（ＥＣ５０＞１００μＭ）。
【０５５５】
【表７】
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【０５５６】
以上、好ましい実施形態を参照しながら、本発明について説明した。本発明についてのの詳細な説明から、当業者には本発明の変形態様および修正は明らかであろう。これら全ての変形態様および修正は本発明の範囲に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０５５７】
【図１】３ＴＣと比較した、本発明のシクロブチルヌクレオシドを用いたウィルス溶解物からの野生型ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）の阻害を示す棒グラフである。
【図２】３ＴＣと比較した、本発明のシクロブチルヌクレオシドを用いたウィルス溶解物からのＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）のＭ１８４Ｉ突然変異株の阻害を示す棒グラフである。
【図３】３ＴＣと比較した、本発明のシクロブチルヌクレオシドを用いたウィルス溶解物からのＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）のＭ１８４Ｖ突然変異株の阻害を示す棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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