(57)【要約】  本発明は、乾癬の処置のための無水の薬剤組成物であって、前記組成物は油性軟膏と、有効成分としてのカルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネートとを含み、前記有効成分がそれぞれ前記組成物中で可溶化された形態であることを特徴とする組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾癬の処置を意図した無水の薬剤組成物であって、前記組成物が、少なくともバターを含む油性軟膏と、有効成分としてのカルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネートとを含み、前記有効成分がそれぞれ前記組成物中で可溶化された形態であることを特徴とする、薬剤組成物。  
【請求項２】
局所的に適用することを意図したものであることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
前記組成物の総量に対して5重量%以下、特に3重量%以下、さらに特に0重量％の水分含有量を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
前記油性軟膏が、ワセリンおよび／または流動パラフィンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
前記軟膏がさらにエモリエントを含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記バターがカリテバターであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記有効成分が単一の溶媒または２種以上の溶媒中に可溶化されていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
前記溶媒が、
−プロピレングリコール、
−油〔例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド類、セテアリルイソノナノエート、植物性油（スイートアーモンド油、ゴマ油、ヒマワリ油）、およびこれらの混合物〕、および、
−これらの混合物
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
可溶化された形態のカルシトリオールの量が前記組成物の総量に対して0.00001〜5重量%、特に0.0001〜3重量%、さらに特に0.0003〜1重量%であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
可溶化された形態のクロベタゾール17-プロピオネートの量が前記組成物の総量に対して0.0001〜3重量%、特に0.00005〜1重量%、さらに特に0.001〜0.1重量%であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
溶媒の量が前記組成物の総量に対して10〜30重量%、好ましくは5〜20重量%であることを特徴とする、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
固形またはペースト状の炭化水素化合物類（例えば、動物、植物、鉱物もしくは合成由来の炭化水素ワックス、バター、ラノリン、およびこれらの混合物）から選択される増粘剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
新油性の抗刺激剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
抗酸化剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
局所適用に適した１種または複数種の製薬学的賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
可溶化されたカルシトリオールと可溶化されたクロベタゾール17-プロピオネートとを含む無水組成物を調製するための油性軟膏の使用。
【請求項１７】
前記組成物が、請求項１〜１５のいずれか一項に定義されたものである、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所的な薬剤の適用を目的とする有効成分の配合の分野に関連する。
【０００２】
本発明は、より詳細には、油性軟膏と、有効成分としてのカルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネートとを含む安定な無水の薬剤組成物、これを調整する方法、ならびに、乾癬および他の皮膚障害の局所的な処置のためのこの組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
カルシトリオールは、ビタミンＤの類似体であり、特に身体中のカルシウム濃度を調節するために使用される。ビタミンＤおよびその誘導体は、一般に、皮膚科学において乾癬の処置に使用される。これは、ビタミンＤおよびその誘導体が、この病気に冒された表面の皮膚細胞の過度の産生を制限し、特に厚い、鱗状の、および乾いた病変の存在を特徴とするこの病気の処置に有利であることが証明されているからである。
【０００４】
クロベタゾール17-プロピオネートは、コルチコステロイドである。コルチコステロイドの作用機序は、炎症過程の阻害によるものである（Lange K et al., Skin Pharmacol Appl Skin Physiol, 13(2): 93-103 (2000)）。
【０００５】
米国特許第4,610,978号明細書は、例えば乾癬などの皮膚科学的疾患の処置における局所適用のための、カルシトリオールを含む組成物について記載している。これらの組成物は、さらにコルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾンまたはデキサメタゾンを含んでいてもよい。国際公開第00/64450号および同02/34235号パンフレットは、ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体とコルチコステロイドとを含む、皮膚に使用するための薬剤組成物について記載している。ここで記載された例は、具体的には、カルシポトリオール（ビタミンＤ類似体）とベタメタゾン（コルチコステロイド）とを含む組成物に関するものである。乾癬を患った患者に対する、カルシポトリオール単独、ベタメタゾン単独、またはこの２種の活性剤の組み合わせを含む組成物の有効性の測定結果を比較すると、組み合わせによって得られる効果が相加効果に相当することを示している。したがって、上記文献に関して、ビタミンＤアナログとコルチコステロイドとの組み合わせが相乗効果を有することができることを、当業者は決して想像することができなかっただろう。さらに上記文献には、特に、クロベタゾールプロピオネートとカルシトリオールとの組合せについての記載がない。
【０００６】
仏国特許第2 848 454号明細書において、本出願人は、カルシトリオールとクロベタゾールプロピオネートとの組合せにより、特定の皮膚科学的な病気（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、および脂漏性皮膚炎等）の処置において相乗効果を得ることが可能になったことを開示した。
【０００７】
しかし、単一の薬剤組成物中でのカルシトリオールとクロベタゾールプロピオネートとのこの組合せには、問題がないわけではない。この問題の原因は、カルシトリオールが水性媒体中、特に酸性ｐＨ値の媒体中で不安定であるのに対して、クロベタゾール17-プロピオネートは塩基性の環境において不安定であることである。
【０００８】
このため、これらの有効成分を無水の組成物中に配合することが適切である。現在入手可能な無水の組成物であって、水に敏感な有効成分の配合を可能にし、一方でこれらの成分に化学的安定性を付与するものは、一般に軟膏組成物である。これらの軟膏組成物は、基本的に、ワセリン、鉱油および／または植物性油からなる。しかし、現在市販されている軟膏は、有効成分の密閉（occlusiveness）および浸透を促進するために高い比率でワセリンを含むか、有効成分の浸透を促進するために高い比率でグリコール浸透促進剤を含むかのいずれかであるが、粘り気があり、認容されないという問題を引き起こす可能性がある（文献「The critical role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance」、Piacquadio et al, J. Am. Acad. Dermatol., August 1998 を参照されたい）。
【特許文献１】Piacquadio et al, J. Am. Acad. Dermatol., August 1998
【非特許文献１】仏国特許第2 848 454号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在市販されている軟膏組成物は、可溶化された形態で有効成分を配合することに必ずしもに役立っているわけではない。
【００１０】
本発明の目的の１つは、局所適用が意図され、前述した難点が除去された無水の薬剤組成物を復活させることである。
【００１１】
本発明の別の目的は、局所適用が意図され、有効成分が可溶化された形態であり、長期化された安定性を示す無水の薬剤組成物を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、局所適用が意図され、非常に良好な認容性を示す無水の薬剤組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明は、乾癬の処置を意図した無水の薬剤組成物であって、前記組成物が、少なくともバターを含む油性軟膏と、有効成分としてのカルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネートとを含み、前記有効成分がそれぞれ前記組成物中で可溶化された形態であることを特徴とする薬剤組成物を提供する
【００１４】
「可溶化された形態」は、裸眼でも交差偏光光学顕微鏡でも有効成分の結晶体が見られない、液体中の分子状態の分散を意味する。
【００１５】
有利には、本発明の組成物中の可溶化された形態のカルシトリオールの量は、組成物の総量に対して0.00001〜5重量%、特に0.0001〜3重量%、さらに特に0.0003〜1重量%である。
【００１６】
可溶化された形態のクロベタゾール17-プロピオネートの量は、組成物の総量に対して0.0001〜3重量%、特に0.00005〜1重量%、さらに特に0.001〜0.1重量%である。
【００１７】
本発明の組成物は、より具体的には、局所適用を意図している。
【００１８】
本発明の組成物の一部を形成する有効成分、主としてカルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネートは、本発明の組成物に、より有利な動態に関連する、前述の各有効成分の良好な皮膚浸透／放出特性を付与するために、可溶化された状態である。用語「有効な放出／浸透能力」は、本発明の組成物の有効な寄与を意味し、したがって、本組成物が含有する有効成分の皮膚の角質層を越えた寄与、ならびに、例えば真皮または表皮等の皮下層を越えた寄与を意味する。
【００１９】
本発明の目的において用語「無水組成物」は、実質的に水を含まない組成物、すなわち組成物の総量に対して約5重量%以下、特に3重量%以下、さらに特に0重量%の水分含有量を有する組成物を意味する。
【００２０】
本発明の目的において用語「軟膏」は、米国薬局方（USP）にしたがって、皮膚または粘膜に外用することを意図した半個形製剤を意味する。軟膏は、さまざまな用途、例えば、保護クリーム、殺菌クリーム、エモリエントクリーム等に局所的に用いられる。軟膏は、そのエモリエント（皮膚軟化）効果を目的として用いられ、適用が容易であり、皮膚に容易に浸透する。
【００２１】
軟膏には、一般に、その物理組成に基づいて区別される５つのタイプがある。軟膏の最も普通のタイプは、本発明に関連するタイプであり、「油性軟膏」と呼ばれる油性基材を有する軟膏である。この軟膏は、無水、かつ疎水性であり、主にワセリンおよび／または流動パラフィンを含む。この軟膏の他の構成成分は、
−鉱物、動物、植物または合成由来の油；
−鉱物、植物、および動物由来の増粘剤、例えばワックス等；
−バター類：ココアバター、カリテバター、コプラバター（copra butter）；
−ラノリンおよびその誘導体
であってよい。
【００２２】
ワセリン（ペトロラタム）は、長鎖脂肪族炭化水素の混合物であり、優秀な保湿剤である。これは、その密閉特性が、不活性な密閉膜の形成により、皮膚を通してのごくわずかな水の喪失を阻止し、この水を皮膚の表面下に捕捉しておくことを可能にするからである（Ghadially & all「Effects of petrolatum on stratum corneum structure and function」Journal of the American Academy of Dermatology 1992; 26: 387-96）。ワセリンは、病気（例えばアトピー性皮膚炎または乾癬等）に冒された皮膚において、正常な皮膚保護性の回復を促進する。ワセリンは単独で、そのエモリエント効果により、良好な保湿剤であり、乾癬プラークを減弱させることができる。ワセリンはさらに、不活性であり、したがって、有効成分を問わず不適合性が全くない。
【００２３】
ワセリンをベースにした軟膏は、有効性の観点から活性剤の放出のための最良の系の１つであるとして認識されている。これは、密閉された皮膚の浸透性がより高くなり、有効成分がより浸透しやすくなるからである。局所的なステロイド類の有効性が、軟膏で作られた密閉性フィルムを適用することにより改善されたことも知られている（「Hospital practice: current treatment options in psoriasis」Khachemoune et al 、2000, pp. 1-13）。
【００２４】
鉱油の例としては、さまざまな粘度の流動パラフィン、例えば、Esso社により販売されているPrimol 352、Marcol 82、およびMarcol 152が挙げられる。
【００２５】
植物性油としては、スイートアーモンドア油、パーム油、大豆油、ゴマ油、およびヒマワリ油が挙げられる。
【００２６】
動物油としては、ラノリン、スクアレン、魚油、およびミンク油が挙げられる。
【００２７】
合成油としては、エステル〔例えば、セテアリルイソノナノエート（例えば、Cognis France社からCetiol SNの名称で販売されている製品等）、アジピン酸ジイソプロピル（例えば、ISF社からCeraphyl 230の名称で販売されている製品等）、パルミチン酸イソプロピル（例えば、Croda社からCrodamol IPPの名称で販売されている製品等）、およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（例えば、Huls/Lambert Riviere社からMiglyol 812の名称で販売されている製品等）等〕が挙げられる。
【００２８】
用語「ワックス」は、一般に、周囲温度（25℃）で固体であり、可逆的に固体／液体状態に変化し、30℃以上の融点であって、最高200℃まで、特に最高120℃までの範囲であってよい融点を有する新油性化合物を言う。
【００２９】
本発明の組成物において有用なワックスは、動物、植物、鉱物、および合成由来のワックス、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３０】
１つの実施形態では、炭化水素ワックスは、飽和または不飽和の酸のグリセリルエステル、特に、特に炭素原子10個〜24個を有するポリ不飽和酸、不飽和脂肪酸から選択することができ、さらに特にポリ不飽和脂肪酸から選択することができる。
【００３１】
グリセリド類とポリ不飽和脂肪酸類とのエステルであって、本発明の組成物中に用いることができるタイプの炭化水素ワックスとしては、特に、微粒化グリセリルジパルミトステアレート（C16-C18）（Gattefosse社からPrecirol ATO 5（登録商標）の名称で販売されている製品）、微粒化ベヘン酸グリセリル（C22）（例えば、Gattefosse社からCompritol（登録商標）の名称で販売されている製品）、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００３２】
炭化水素ワックス、例えば、ミツロウ、ラノリンワックス、および中国昆虫ロウ；コメヌカワックス、カルナウバワックス、カンデリラワックス、ウアリカリー（ouricury）ワックス、アルファワックス、コルク繊維ワックス、サトウキビワックス、日本ロウ、および木蝋；モンタンワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、およびオゾケライト；ポリエチレンワックス、フィッシャー‐トロブシュ合成により得られたワックス、およびワックス性共重合体、ならびにこれらのエステル類等を用いることもできる。
【００３３】
C8-C32の、直鎖または分岐の脂肪族鎖を有する動物油または植物性油の触媒的水素添加により得られるワックスも挙げることができる。
【００３４】
ワックスとして、特に、水素化ホホバ油、異性化ホホバ油（例えば、トランス異性化されたもの、特にDesert Whale社から販売用照会名称ISO-JOJOBA-50（登録商標）で製造または販売されている水素化ホホバ油等）、水素化ヒマワリ油、水素化ヒマシ油、水素化コプラ油、および水素化ラノリン油、ジ(1,1,1-トリメチロールプロパン)テトラステアレート（Heterene社によりHest 2T-4Sの名称で販売されているもの）、ならびにジ(1,1,1-トリメチロールプロパン)テトラベヘネート（Heterene社によりHest 2T-4Bの名称で販売されているもの）が挙げられる。
【００３５】
シリコーンワックス、およびフルオロワックスも挙げられる。
【００３６】
ステアリルアルコールでエステル化されたオリーブ油を水素化することにより得られるワックス（Phytowax Olive 18 L 57の名称で販売されているもの）、セチルアルコールでエステル化されたヒマシ油を水素化することにより得られる他のワックス（Sophim社からPhytowax ricin 16L64 および 22L73の名称で販売されているもの）も、用いることができる。このようなワックス類は、仏国特許出願第FR-A-2792190号に記載されている。
【００３７】
増粘剤は、バターおよびラノリンから選択されてもよい。
【００３８】
本発明の１つの好ましい実施形態では、増粘剤は、ミツロウ、水素化ヒマシ油、カルバウナ油、アルキルメチルシロキサンワックス（ST wax 30）、またはカンデリラワックスであってよい。
【００３９】
追加的な増粘剤の含有量は、理解されるように、所望する組成物の粘度に依存する。この含有量は、当然、当業者により、簡単な日常的な業務にの助けにより決定され得る。
【００４０】
一般的に言えば、追加的な増粘剤、特に、ペースト状または固形の炭化水素化合物の含有量は、組成物の総重量に対して2〜20重量%、特に5〜10重量%である。
【００４１】
カリテバター（シアバター）は、アフリカの薬理学における基本的な生産物としてアフリカ大陸において伝統的に使用されている植物性脂肪質である。一例として、アフリカの新生児は、強烈な気候条件から彼らを保護するために、誕生時からカリテバターを擦り込まれる。カリテバターは、化粧品化学者らにより、20年以上もの間用いられてきた。カリテバターは、カリテの木（Butyrospermum parkii）から得られる天然の脂肪である。カリテバターを化学分析すると、脂肪酸およびそれらのグリセリドからなることが明らかになる。カリテバター中に存在するこの脂肪酸は、不飽和または飽和である。カリテバターは、特に：
−乾燥した皮膚および敏感な皮膚に対する沈静化および軟化効果、
−充血除去効果、
−加齢の兆候を低減する効果、
−瘢痕形成作用および再生作用、
−保湿作用、ならびに、
−（動物における）抗紅斑性UV防御
で知られている。
【００４２】
さらに、カリテバターは、卓越した認容性を有する。
【００４３】
上述により示したように、バターの量は、組成物の総重量に対して2重量%〜20重量%、好ましくは5重量%〜10重量%である。
【００４４】
本発明の１つの有利な実施形態では、油性軟膏は、より具体的には、ワセリンおよび／または流動パラフィン、カリテバター、ならびに加えてエモリエントからなる群から選択される。
【００４５】
エモリエント製品の作用は、皮膚の快適さを促進するために、皮膚を柔軟かつ滑らかにすることである。エモリエント作用は、角質層に潤いを与える形態、または皮脂腺分泌の不足を補うことによる形態のいずれかの形態をとる。
【００４６】
角質層には、さまざまな方法：密閉効果により脱水を遅延化させる物質（脂肪：ワックス、油、脂肪アルコール、シリコーンオイル）を用いる方法、または保湿剤（ポリオール、グリセロール、尿素）を用いる方法、で潤いが与えられる。
【００４７】
皮脂腺分泌の不足は、部分的には、脂質製品（例えば、油等）を用いることにより補われる。
【００４８】
本発明の別の有利な実施形態では、有効成分は、単一の溶媒または２種以上の溶媒に可溶化される。
【００４９】
本発明の溶媒は、生理学的に許容できる化合物、すなわち、その使用が皮膚、粘膜および／またはケラチン繊維への適用に特に適合する化合物から選択される。溶媒は、一般的に、常温、常圧下で流動体、特に液体である。
【００５０】
本発明の溶媒としては、特に以下のものが挙げられる：
−プロピレングリコール、
−油、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Miglyol 812）、セテアリルイソノナノエート（Cetiol SN）、および植物性油（スイートアーモンド油、ゴマ油、ヒマワリ油等）、およびこれらの混合物、ならびに
−これらの混合物。
【００５１】
溶媒は、通常、一方では、配合すべき有効成分に所望される溶解性をもたらすのに十分な量で、他方では、同じ有効成分の化学的安定性をより長期間維持するという要求に適合し得る量で、本発明の組成物中に存在する。すなわち、溶媒は、有効成分に対して化学的に不活性でなければならない。
【００５２】
有利には、本発明の組成物中の各有効成分のための溶媒の量は、組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%、好ましくは5重量%〜20重量%である。
【００５３】
溶媒は、同様に、有効成分の皮膚浸透速度に有益な効果を与える。
【００５４】
本発明の組成物はさらに、さまざまな他の成分を含んでいてよい。これらの補助的な成分、およびこれらの個別の量は、本組成物に期待される特性を害さないように選択される。すなわち、これらの化合物は、有効成分の化学的安定性にもその溶解性にも悪影響を及ぼすものであってはならない。
【００５５】
本発明の組成物はさらに、新油性の抗刺激剤を含んでいてよい。一例として、DL-α‐トコフェロールアセテート、Melaleuca alternifoliaの油、緑茶抽出物、キンセンカ抽出物、およびカリテバターが挙げられる。
【００５６】
本発明の組成物の別の実施形態では、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、DL-α‐トコフェロール、および没食子酸プロピルからなる群から選択される抗酸化剤をさらに含むことができる。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態の１つでは、ワセリンと、有効成分としての可溶化された形態のカルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネートとを含む無水の軟膏の薬剤組成物である。
【００５８】
この種の組成物は、物理的および化学的に安定であり、乾癬に対して相乗効果があり、非常に良好な認容性を与えると同時に、２種の有効成分の最適化された放出を可能にする。
【００５９】
有効成分およびワセリンに加えて、本発明の好ましい組成物の１つはさらに、カリテバターと、エモリエント（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドまたはセテアリルイソノナノエートまたは植物性油、およびプロピレングリコール等）とを含む。
【００６０】
ワセリン、カリテバター、およびエモリエントの組合せは、本発明の組成物の非常に高い認容性を確実にする一方で、乾癬の病変により様変わりしていた皮膚の保護膜の回復を可能にする。
【００６１】
本発明の組成物は、特に、酸化、水、および一般的な水性媒体に敏感な有効成分の化学的安定性を申し分なく保全するのに効果的であることが見出された。用語「申し分のない化学的安定性」は、常温および40℃のそれぞれにおいて少なくとも３ヶ月の期間にわたって、
−巨視的外観において全く実質的な変化がなく、
−有効成分の量が、初期の含有重量の少なくとも80%、特に少なくとも90%、さらに特に少なくとも95%である
組成物を意味する。
【００６２】
本発明はさらに、乾癬の処置を意図した無水の薬剤組成物であって、前記組成物が有効成分としてのカルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネートを含み、前記各有効成分がそれぞれ前記組成物中で可溶化された形態である組成物の調製のための油性軟膏の使用を提供する。
【００６３】
本発明は、組成物が上述により定義したものである、上述により定義した使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
以下に示す実施例は、本発明を制限することなく例証するものである。
【実施例】
【００６５】
［実施例１］：本発明の組成物の局所的認容性試験
本発明の配合賦形剤（有効成分なしのもの）の認容性試験を、良好な認容性を有することで公知の賦形剤〔Davonex（登録商標）〕と比較して行った。
【００６６】
処置：ネズミの右耳に、組成物20μlを第1日目から第6日目まで毎日1回適用する。  
【００６７】
評価方法：臨床的観察およびネズミの耳の厚さ測定を、第2日目から第12日目まで行う。動物の体重測定を        第1日目および第12日目に行う。
【００６８】
結論：
12日後に、本発明の賦形剤は、非刺激性であり、Davonex（登録商標）賦形剤と同等であり、かつ、処置しないグループと同等であることが確認された。
【００６９】
［実施例２］：本発明の組成物の溶解性および安定性
カルシトリオールの安定性を、次の２種の油性溶媒：Miglyol 812およびCetiol SN中で評価した。
【００７０】
ａ）  Miglyol 812（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）中におけるカルシトリオールの安定性
0.4%のBHT（抗酸化剤）の存在下、100%とする量のMiglyol 812中のカルシトリオールの30ppm溶液を調製し、窒素下で保存した。
【００７１】
対照物質に対するHPLC検定の結果を以下の表１に示した。
開始時間(T0)においては、100%であるとみなされる。  
【００７２】
【表１】
2008502661.tif 000002
【００７３】
カルシトリオールは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの溶液中で、1ヶ月間安定であった。
【００７４】
ｂ）Cetiol SN(セテアリルイソノナノエート)中におけるカルシトリオールの安定性
0.4%のBHTの存在下、100%とする量のCetiol SN 中のカルシトリオールの30ppm溶液を調製し、窒素下で保存した。
対照物質に対するHPLC検定の結果を以下の表２に示した。
開始時間(T0)においては、100%であるとみなされる。
【００７５】
【表２】
2008502661.tif 000003
【００７６】
カルシトリオールは、セテアリルイソノナノエートの溶液中で、1ヶ月間安定であった。
【００７７】
［実施例３］：本発明の組成物の調製
本発明は、全ての構成成分を、ワセリンが液体であり、したがって構成成分の効率的な混合が可能になる高温で組み込むことを可能にする無水の組成物に関する。このことは、全く浸出液が出ない、30℃において実効的な安定性を得ることも可能にする。
【００７８】
本手順は、調製の間中温度を均一に維持することを可能にするウォーターバス中で行った。加えて、配合を行うビーカーに、膜形成を避けるために覆いを付けることも重量である。本手順は、ペースト状の生成物中での効果的な循環を可能にし、したがって効果的な均質化を確実にするバタフライ羽根により実施した。
【００７９】
ａ）第一工程：油性軟膏を含む脂肪相の調製
ワセリン（油性軟膏）、増粘剤、および新油性の抗刺激剤をビーカーに秤量して入れた。
このビーカーを、Rayneri（バタフライ羽根）で穏やかに攪拌しながら、ウォーターバス中で75℃に加熱した。
【００８０】
ｂ）第二工程：有効成分を含む相の調製
カルシトリオールの原液を適切な溶媒で調整し、抗酸化剤を添加し、さらにこの混合物を有効成分が溶解するまで攪拌する。
クロベタゾール17-プロピオネートおよびその溶媒を秤量し、その混合物を有効成分が溶解するまで攪拌する。
これらの２つの活性剤相を、Rayneriでの攪拌下、75℃で上述のように調製された脂肪相に組み込む。
混合物を均質化し、この組成物を、Rayneriでの攪拌下、ウォーターバス中で30℃にまで冷却した。
パッケージ化は、組成物がまだ完全には凝固していない温度である30℃で行う。  
【００８１】
［実施例４］：本発明の組成物の例
【００８２】
（１）表３
【表３】
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【００８３】
（２）表４
【表４】
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【００８４】
組成物１および２の物理的安定性を、15日後、1、2、および3ヶ月後に、常温、4℃および30℃で、組成物の巨視的および微視的観察により評価する。
【００８５】
常温において、巨視的な観察により、製品の物理的完全性を保証することができ、微視的な観察により、可溶化された有効成分の再結晶化が全くないことを検証することができる。
4℃での微視的観察により、可溶化された有効成分の再結晶化がないことを検証した。
30℃での巨視的観察により、各最終組成物の完全性を検証した。
【００８６】
各最終組成物の特徴付けを、流動点を測定することにより行った。Haake VT550流量計をSVDIN測定スピンドルと共に使用した。レオグラムは、25℃、剪断速度4s-1(γ)で、剪断応力を測定しながら実施した。流動点（τ0、パスカルで表す）は、ファンデルワールス凝集力に打ち勝って、流動を引き起こすために必要とされる力（最小剪断応力）を意味する。この流動点を、剪断速度4s-1(γ)で測定された値とした。
【００８７】
測定は、T0、1、2、および3ヶ月後に行った。
【００８８】
［組成物２］
【表５】
2008502661.tif 000006
【００８９】
［物理的安定性］
【表６】
2008502661.tif 000007
【００９０】
［化学的安定性］
【表７】
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【００９１】
［実施例５］：3種の異なる配合物(そのうち1種が本発明の配合物)中に含まれる有効成分クロベタゾール-17-プロピオネートの、ヒト皮膚への放出／浸透のin vitro研究
様々な配合物に配合された有効成分の皮膚中への浸透を、適用の16時間後に、ヒトの皮膚についてin vitroで定量化することが目的である。
【００９２】
試験された配合物:
−  0.05%(ｗ/ｗ)のクロベタゾール17-プロピオネートを含有するTemovate(登録商標) エモリエントクリーム 
−  0.05%(ｗ/ｗ)のクロベタゾール17-プロピオネートを含有するTemovate(登録商標) クリーム
−  下記配合Aの本発明の組成物：
【００９３】
【表８】
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【００９４】
Temovate(登録商標) エモリエントクリームは、GlaxoSmithKline社により市販されている。
【００９５】
［実験条件］
実験条件：ヒトの皮膚で隔てられた2つの区画からなる拡散セルを用いて、経皮吸収を評価する。配合物を、密閉させることなく16時間適用した。配合物は、１cm2あたり配合物10mgの割合(すなわち、10マイクログラムのクロベタゾール17-プロピオネート)で適用した。試験中、皮膚は、時間の関数として入れ替えない受容側の液体(静的モード)と接触する。これらの実験を、3人の異なる提供者からの3種の皮膚サンプルで実施した。適用期間の最後に、表面の過剰量を除去し、様々な皮膚の区画中、および受容側の液体中におけるクロベタゾール17-プロピオネートの分布を定量化する。クロベタゾール17-プロピオネートの濃度を、当業者に従来公知のHPLC/MS/MS法を用いて定量化した(LQ:1 ng.mL-1)。
【００９６】
結果を、適用した用量の%(平均+/-標準偏差)として表し下記表に示す。
【００９７】
【表９】
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【００９８】
結果は、本発明の組成物と共に浸透したクロベタゾールの量は、Temovateエモリエントクリームと共に浸透したクロベタゾールの量と同等であることを示している。
【国際調査報告】
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