(57)【要約】本発明はクラスＤ酵素の阻害剤として作用する特定の２環６−アルキリデンペネムに関する。β−ラクタマーゼはβ−ラクタム抗生物質を加水分解し、そしてそれにより、細菌の耐性の主要な原因となる。本発明の化合物はβ−ラクタム抗生物質と組み合わせた場合に致命的な細菌感染に対抗した効果的な治療法を提供する。本発明によれば下記式Ｉ：2008545747.tif 000014［式中、Ａ及びＢの一方は水素であり、そしてもう一方は場合により置換された縮合２環ヘテロアリール基であり；そして、Ｘ＝Ｏ又はＳである］化合物又はその製薬上許容可能な塩又はインビボ加水分解性エステルＲ５が提供される。
2008545747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染症の治療が必要な患者においてクラスＤ酵素を阻害する方法であって、下記式Ｉ：
【化１】
2008545747.tif 000010
式中、
Ａ及びＢの一方は水素であり、そしてもう一方は場合により置換された縮合２環ヘテロアリール基であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨＲ３ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールである化合物又は製薬上許容可能なその塩の有効量を該患者に提供することを含む方法。
【請求項２】
前記化合物がβ−ラクタム抗生物質と共投与される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記化合物に対するβ−ラクタム抗生物質の比が約１：１〜１００：１の範囲である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記化合物に対するβ−ラクタム抗生物質の比が約１０：１未満である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記２環ヘテロアリール基が下記：
【化２】
2008545747.tif 000011
であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であるが、ただしＺ１〜Ｚ３の１つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており；
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮ−Ｒ１であるが；ただしＳ−Ｓ又はＯ−Ｏ又はＳ−Ｏ結合の形成が起こって飽和環系を形成し得ることはなく；
ｔは１〜４であり；
Ｒ１はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール又は単環又は２環の飽和複素環、場合により置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニルであり、ただしＮに直接連結している炭素原子において二重結合及び三重結合が存在してはならないもの、場合により置換されたＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｐ場合により置換されたアルキル又はアリール、ここでｐは０〜２であるもの、場合により置換された−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ単環又は２環飽和複素環、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、８〜１６炭素原子の場合により置換されたアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、又は、場合により置換されたヘテロアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ２は水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル，ハロゲン，シアノ、Ｎ−Ｒ６Ｒ７、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ；場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ＣＯＯＲ６、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されたアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたアリール、ただしｑが０、１又は２であるもの、ＣＯＮＲ６Ｒ７、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、炭素原子８〜１６個の場合により置換されたアリールアルケニル、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、置換されたヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミンであり；
Ｒ４はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ４の一方はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７であるか；又はＲ４Ｒ４は一緒になって＝Ｏであるか、又はＲ４Ｒ４はそれらが結合している炭素と一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）及び、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わない５〜８員のスピロ系を形成してよく；そして、
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子１又は２個を有する３〜７員の飽和の環系を形成することができる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記２環ヘテロアリール基が下記：
【化３】
2008545747.tif 000012
であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であるが、ただしＺ１〜Ｚ３の１つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており；
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮ−Ｒ１であり；
ｔは１〜４であり；
Ｙ１及びＹ２は独立してＮ又はＣであるが；ただし２環ヘテロアリール基の芳香族環部分がイミダゾールである場合は、非芳香族環部分は橋頭炭素に隣接するＳを含有していなくてよく；
Ｒ１はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール又は単環又は２環の飽和複素環、場合により置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニル、ただしＮに直接連結している炭素原子において二重結合及び三重結合が存在してはならないもの、場合により置換されたＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｐ場合により置換されたアルキル又はアリールただしｐは０〜２であるもの、場合により置換された−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ単環又は２環飽和複素環、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、８〜１６炭素原子の場合により置換されたアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、又は、場合により置換されたヘテロアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ２は水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ６Ｒ７、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ；場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ＣＯＯＲ６、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されたアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたアリール、ここでｑが０、１又は２であるもの、ＣＯＮＲ６Ｒ７、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、炭素原子８〜１６個の場合により置換されたアリールアルケニル、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、置換されたヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミンであり；
Ｒ４はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ４の一方はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７であるか；又はＲ４Ｒ４は一緒になって＝Ｏであるか、又はＲ４Ｒ４はそれらが結合している炭素と一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）及び、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わない５〜８員のスピロ系を形成してよく；そして、
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子１又は２個を有する３〜７員の飽和の環系を形成することができる、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記２環ヘテロアリール基が下記：
【化４】
2008545747.tif 000013
であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＲ２又はＮであるが、ただしＺ１〜Ｚ４の１つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており；
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮ−Ｒ１であるが；ただしＳ−Ｓ又はＯ−Ｏ又はＳ−Ｏ結合の形成が起こって飽和環系を形成し得ることはなく；
ｔは１〜４であり；
Ｙ１及びＹ２は独立してＣ又はＮであり；
Ｒ１はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール又は単環又は２環の飽和複素環、場合により置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニル、ただしＮに直接連結している炭素原子において二重結合及び三重結合が存在してはならないもの、場合により置換されたＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｐ場合により置換されたアルキル又はアリール、ただしｐは０〜２であるもの、場合により置換された−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ単環又は２環飽和複素環、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、８〜１６炭素原子の場合により置換されたアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、又は、場合により置換されたヘテロアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ２は水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ６Ｒ７、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ；場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ＣＯＯＲ６、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されたアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたアリール、ここでｑが０、１又は２であるもの、ＣＯＮＲ６Ｒ７、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、炭素原子８〜１６個の場合により置換されたアリールアルケニル、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、置換されたヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミンであり；
Ｒ４はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ４の一方はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７であるか；又はＲ４Ｒ４は一緒になって＝Ｏであるか、又はＲ４Ｒ４はそれらが結合している炭素と一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）及び、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わない５〜８員のスピロ系を形成してよく；そして、
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子１又は２個を有する３〜７員の飽和の環系を形成することができる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記β−ラクタム抗生物質がペニシリン抗生物質、カルバペネム抗生物質及びセファロスポリン抗生物質よりなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項９】
前記β−ラクタム抗生物質がピペラシリン、アモキシシリン、チカルシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、スルベニシリン、セファトリジン、セファロリジン、セファロシン、セファゾリン、セファレキシン、セファラジン、アズトレオナム及びラタモキセフよりなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記β−ラクタム抗生物質がピペラシリン又はアモキシシリンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記β−ラクタム抗生物質がピペラシリンであり、そして患者に、静脈内により与えられる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記β−ラクタム抗生物質がアモキシシリンであり、そして患者に経口で与えられる、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はクラスＤ酵素の阻害剤として作用する特定の２環６−アルキリデンペネムに関する。β−ラクタマーゼはβ−ラクタム抗生物質を加水分解し、そしてそれにより、細菌の耐性の主要な原因となる。本発明の化合物はβ−ラクタム抗生物質と組み合わせた場合に致命的な細菌感染に対抗した効果的な治療法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
クラスＤβ−ラクタマーゼは活性部位セリンβ−ラクタマーゼのうち最も小型（２７ｋＤａ）である。これ等の酵素はクラスＡ及びＣのより優勢且つより良好に理解されているクラスＡ及びＣのβ−ラクタマーゼを有する全体的なアミノ酸配列（＜２０％アミノ酸同一性）を欠失している（非特許文献１）。今日まで、約３０種のクラスＤ酵素が知られている。クラスＤのβ−ラクタマーゼはまた、ペニシリンＧ等の古典的ペニシリンよりも２〜４倍速くオキサシリン及びクロキサシリンを加水分解するそれらの能力により、オキサシリナーゼとも称されている（非特許文献２）。それらはＯＸＡ−１、ＯＸＡ−２等と標記され、そして、系統発生的分析に基づいて少なくとも５種のサブグループに分類される（非特許文献３）。ＯＸＡ−１は最も一般的なクラスＤ酵素であり、１０％までのエシェリシア・コリ単離株、シュードモナス・アエルギノーサ及びサルモネラの流行株において検出されている（非特許文献４）。これ等の酵素の大部分の遺伝子は種々の生物内でのそれらの播種を促進する染色体性又はプラスミド媒介の何れかの状態で運搬される。クラスＤのβ−ラクタマーゼの触媒性機序に関する現在の知見はむしろ限定的である（非特許文献５）。
【０００３】
クラスＤの酵素は２量体であるが、エシェリシア・コリ由来のＯＸＡ−１は溶液中及び結晶において単量体であることがわかっている（非特許文献６）。点突然変異及びプラスミド転移の結果として、天然のＯＸＡ変異体（例えばＯＸＡ−１５、ＯＸＡ−１８及びＯＸＡ−１９）はイミペネム及び第３世代のセファロスポリン、例えばセフォタキシム、セフトリアキソン及びアズトレオナムを包含する広域基質スペクトル性を具備して存在しており、そして新しい変異体、例えばＯＸＡ−１１及びＯＸＡ−１４〜ＯＸＡ−２０は広域スペクトルのプロファイルを示している（ＥＳＢＬｓ）。このような態様のため、これ等は臨床的に重要となっている（非特許文献７）。
【０００４】
ペニシリン、セファロスポリン及びカルバペネムは臨床において最も頻繁で広範に使用されているβ−ラクタム抗生物質である。しかしながら、異なる病原体によるβ−ラクタム抗生物質に対する耐性の発生は、細菌感染の効果的な治療を維持することに対して損害作用をもたらしている（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。β−ラクタム抗生物質に対する細菌の耐性の発生に関連する最も重要な既知の機序はクラスＡ、クラスＢ、クラスＣ及びクラスＤのβ−ラクタマーゼの生産である。これ等の酵素はβ−ラクタム抗生物質を分解し、抗細菌活性の損失をもたらす。クラスＡ酵素はペニシリンを優先的に加水分解し、クラスＢはカルバペネムを包含する全てのβ−ラクタムを加水分解し、クラスＣのラクタマーゼはセファロスポリンの加水分解が優先する基質プロファイルを有するのに対し、クラスＤのβ−ラクタマーゼに関する基質の優先性はオキサシリンを包含する（非特許文献１１）。今日まで２５０種超のβ−ラクタマーゼが報告されており（非特許文献１２）、そして広範なスペクトルのβ−ラクタマーゼ阻害剤の新世代が必要とされている。これ等の抗生物質に対する細菌の耐性はこれ等の酵素を阻害する化合物と組み合わせてβ−ラクタム抗生物質を投与することにより大きく低減できる。
【０００５】
市販のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えばクラブラニン酸、スルバクタム及びタゾバクタムは全てクラスＡ産生病原体に対して有効である。クラブラニン酸はアモキシシリン及びチカルシリンと組み合わせて臨床使用されており；同様にスルバクタムはアンピシリンと、そしてタゾバクタムはピペラシリンと共に使用される。しかしながら、これ等の化合物はクラスＣ産生生物に対しては有効ではない。クラスＡβ−ラクタマーゼ（例えばＰＣＩ及びＴＥＭ−１）の不活性化の機序は解明されている（非特許文献１３；非特許文献１４）。今日まで臨床使用におけるクラスＤ酵素の阻害剤は報告されていない。
【０００６】
最近、クラスＡ、クラスＢ及びクラスＣのβ−ラクタマーゼ阻害剤としての２環複素環を担持した特定の６−メチリデンペネムが、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２００４−００７７６２２Ａ１に開示されている。更に又、クラスＡ、クラスＢ及びクラスＣβ−ラクタマーゼ阻害剤としての３環複素環を担持した多くの６−メチリデンペネムがＵＳ２００４−０００４３９７８Ａ１に開示されている。
【非特許文献１】Ｎａａｓ，Ｔ．およびＮｏｒｄｍａｎｎ，Ｐ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，１９９９，５，８６５
【非特許文献２】Ｌｅｄｅｎｔ，Ｐ．，Ｒａｑｕｅｔ，Ｘ，Ｊｏｒｉｓ，Ｂ．ＶａｎＢｅｅｍｅｎ，Ｊ，Ｆｒｅｒｅ，Ｊ．Ｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９３，２９２，５５５
【非特許文献３】Ｂａｒｌｏｗ，Ｍ，Ｈａｌｌ，Ｂ．Ｇ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．２００２，５５，３１４．
【非特許文献４】Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，Ａ．Ａ．Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９８４，４０，１８
【非特許文献５】Ｇｏｌｅｍｉ，Ｄ，Ｍａｖｅｙｒａｕｄ，Ｌ，Ｖａｋｕｌｅｎｋｏ，Ｓ，Ｔｒａｎｉｅｒ，Ｓ，Ｉｓｈｉｗａｔａ，Ａ，Ｋｏｔｒａ，Ｌ．Ｐ．，Ｓａｍａｎａ，Ｊ−Ｐ．，Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，６１３２
【非特許文献６】Ｓｕｎ，Ｔ，Ｎｕｋｕｇａ，Ｍ，Ｍａｙａｍａ，Ｋ，Ｂｒａｓｗｅｌｌ，Ｅ．Ｈ．，Ｋｎｏｘ．Ｊ．Ｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，２００３，１２，８２．
【非特許文献７】Ｂｕｙｎａｋ，Ｊ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１１，１９５１
【非特許文献８】Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １９９５，４，６９３
【非特許文献９】Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｒ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  １９９５，２３  １９１
【非特許文献１０】Ｂｕｓｈ，Ｋ，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，８３９
【非特許文献１１】Ｂｕｓｈ，Ｋ．；Ｊａｃｏｂｙ，Ｇ．Ａ．；Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，Ａ．Ａ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５，３９，１２１１
【非特許文献１２】Ｐａｙｎｅ，Ｄ．Ｊ，：Ｄｕ，ＷおよびＢａｔｅｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２０００，２４７．
【非特許文献１３】Ｂｕｓｈ，Ｋ．；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９３，３７，８５１
【非特許文献１４】Ｙａｎｇ，Ｙ．；Ｊａｎｏｔａ，Ｋ．；Ｔａｂｅｉ，Ｋ．；Ｈｕａｎｇ，Ｎ．；Ｓｅｉｇａｌ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｉｎ，Ｙ．Ｉ．；Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｂ．Ａ．およびＳｈｌａｅｓ，Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，３５，２６６７４−２６６８２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明は新規な低分子量の広範なスペクトルを有するβ−ラクタム化合物、特に、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて使用した場合にクラスＤ産生生物に対抗する活性を増強し、これにより抗細菌特性を増強するβ−ラクタマーゼ阻害活性を有する２環ヘテロアリール置換６−アルキリデンペネムのクラスに関する。従って、化合物は単独又は他の抗生物質と組み合わせてヒト又は動物における抗細菌感染の治療において有用である。化合物は、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２００４−００７７６２２Ａ１に従って製造してよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明によれば一般式Ｉ：
【０００９】
【化５】
2008545747.tif 000003
および好ましくは式：
【００１０】
【化６】
2008545747.tif 000004
［式中、
Ａ及びＢの一方は水素であり、そしてもう一方は場合により置換された縮合２環ヘテロアリール基である］の化合物又はその製薬上許容可能な塩又はインビボ加水分解性エステルＲ５が提供される。表現「縮合２環ヘテロアリール基」は本明細書においては以下の通りの意味を有するものとし：
２つの縮合環を含む基であり、一方が芳香族の特性［即ちＨｕｃｋｅｌの規則（４ｎ＋２）］を有し、そしてもう一方の環が非芳香族であり；
縮合２環ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒから選択されるヘテロ原子１〜６個を含有し；
縮合２環ヘテロアリール基は、式Ｉに示す芳香族環における炭素原子を介して分子の残余に結合しており；
縮合２環ヘテロアリール基の芳香族環はＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１から選択される環原子（橋頭原子を包含する）５又は６個を含有する。縮合２環ヘテロアリール基の芳香族環はＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１から選択されるヘテロ原子０〜３個を含有し；
縮合２環ヘテロアリール基の非芳香族環はＣＲ４Ｒ４、Ｎ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）から選択される環原子（橋頭原子を包含する）５〜８個を含有する。縮合２環ヘテロアリール基の非芳香族環はＮ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳ＝（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）から選択されるヘテロ原子０〜４個を含有する。
【００１１】
ＸはＯ又はＳ、好ましくはＳであり；
Ｒ５はＨ、インビボ加水分解性エステル、例えばＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨＲ３ＯＣＯＣ１−Ｃ６、又は塩類、例えばＮａ、Ｋ、Ｃａであり；好ましくは、Ｒ５はＨ又は塩であり；
Ｒ１はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール又は単環又は２環の飽和複素環、場合により置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニル、ただしＮに直接連結している炭素原子において二重結合及び三重結合の両方が存在してはならない、場合により置換されたＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ場合により置換されたアルキル又はアリールただしｐは０〜２である、場合により置換された−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏアリール、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換された−Ｃ＝Ｏ単環又は２環飽和複素環、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、８〜１６炭素原子の場合により置換されたアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換された−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、又は、場合により置換されたヘテロアリールオキシカルボニルである。好ましいＲ１基はＨ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、場合により置換された複素環、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、及び場合により置換されたヘテロアリールである。
【００１２】
Ｒ２は水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、二重結合１〜２個を有する場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、三重結合１〜２個を有する場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ６Ｒ７、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ；場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ＣＯＯＲ６、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、場合により置換されたＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されたアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−場合により置換されたアリール、ただしｑが０、１又は２である、ＣＯＮＲ６Ｒ７、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和複素環、炭素原子８〜１６個の場合により置換されたアリールアルケニル、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、置換されたヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミンである。好ましいＲ２基はＨ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、場合により置換された複素環、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ６、場合により置換されたアリール、Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル及びＳ（Ｏ）ｑ−アリールである。
【００１３】
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールであり；好ましいＲ３基はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１４】
Ｒ４はＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ４の一方はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７であるか；又はＲ４Ｒ４は一緒になって＝Ｏであるか、又はＲ４Ｒ４はそれらが結合している炭素と一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わない５〜８員のスピロ系を形成してよく；好ましいＲ４基はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７であるか、又はＲ４Ｒ４はそれらが結合している炭素と一緒になってヘテロ原子、例えば酸素、窒素及びイオウの１又は２個を伴うか伴わない５〜８員のスピロ系を形成してよい。
【００１５】
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって場合によりＮ−Ｒ１、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）等のヘテロ原子１又は２個を有する３〜７員の飽和の環系を形成する。好ましいＲ６及びＲ７基はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって場合によりヘテロ原子１個又は２個を有する３〜７員の飽和環系を形成する。
【００１６】
（化学的定義）
アルキルという用語は炭素１〜１２個、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル部分を意味する。
【００１７】
アルケニルという用語は少なくとも１個の二重結合を含有し、三重結合は含有しない炭素原子２〜８個の直鎖及び分枝鎖の両方のアルケニル部分を意味し、好ましくは、アルケニル部分は１又は２個の二重結合を有する。そのようなアルケニル部分はＥ又はＺの立体配座において存在してよく；本発明の化合物は両方の立体配座を包含する。アルケニルの場合は、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１等のヘテロ原子は二重結合に結合している炭素上に存在してはならない。
【００１８】
アルケニルという用語は少なくとも１個の三重結合を含有する炭素原子２〜６個の直鎖及び分枝鎖の両方のアルキニル部分を包含し、好ましくは、アルケニル部分は１又は２個の三重結合を有する。アルケニルの場合は、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１等のヘテロ原子は二重又は三重結合に結合している炭素上に存在してはならない。
【００１９】
シクロアルキルという用語は３〜７個の炭素原子を有する脂環族炭化水素を指す。
【００２０】
パーフルオロアルキルという用語は本明細書においては、少なくとも１個の炭素原子及び２個以上のフッ素原子を有する直鎖又は分枝鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。例にはＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ（ＣＦ３）２が挙げられる。
【００２１】
ハロゲンという用語はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩとして定義される。
【００２２】
アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルが「場合により置換されている」場合、以下のもの、即ち、ニトロ、−アリール、−ヘテロアリール、アルコキシカルボニル−、−アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｏ−、−シアノ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−Ｎ−Ｒ６Ｒ７、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、−トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、Ｒ６Ｒ７Ｎ−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アルコキシアルキル−、アルキル−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ−Ｒ−６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−アリール（式中ｓ＝０〜２）、−アルキル−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−アルキル−アリール−Ｏ−アルキルＮ−Ｒ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ−アルキル−Ｏ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−アルキル−、及び−Ｓ（Ｏ）ｓ−ヘテロアリール（式中ｓ＝０〜２）の１又は２個が可能な置換基である。アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルに関する好ましい置換基は、ハロゲン、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アルコキシカルボニル−、アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、−シアノ、ヒドロキシ及び−Ｎ−Ｒ６Ｒ７が挙げられる。
【００２３】
アリールはフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル基よりなる群から選択される芳香族炭化水素部分として定義される。好ましいアリール基はフェニル及びビフェニルである。
【００２４】
ヘテロアリールは芳香族複素環系（単環又は２環）として定義され、その場合、ヘテロアリール部分は以下、即ち（１）フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン及びイソキノリン；（２）２環の芳香族複素環であって、その場合にフェニル、ピリジン、ピリミジン又はピリジジン環が（ａ）窒素原子１個を有する６員の芳香族（不飽和）複素環に縮合しているか；（ｂ）窒素原子２個を有する５又は６員の芳香族（不飽和）複素環に縮合しているか；（ｃ）１個の酸素又は１個のイオウ原子の何れかと共に窒素原子１個を有する５員の芳香族（不飽和）複素環に縮合しているか；又は、（ｄ）Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子１個を有する５員の芳香族（不飽和）複素環に縮合しているものから選択される。好ましいヘテロアリール基はフラン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、キノリン、イソキノリン及びナフチリジンである。
【００２５】
アリール又はヘテロアリールが「場合により置換されている」場合、以下のもの、即ち、ニトロ、−アリール、−ヘテロアリール、アルコキシカルボニル−、−アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｏ−、−シアノ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−Ｎ−Ｒ６Ｒ７、−トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、Ｒ６Ｒ７Ｎ−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アルコキシアルキル−、アルキル−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ−Ｒ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−アリール（式中ｓ＝０〜２）、−アルキル−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−アルキル−アリール−Ｏ−アルキルＮ−Ｒ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ−アルキル−Ｏ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−アルキル−、及び−Ｓ（Ｏ）ｓ−ヘテロアリール（式中ｓ＝０〜２）の１又は２個が可能な置換基である。アリール及びヘテロアリールに関する好ましい置換基は、アルキル、ハロゲン、−Ｎ−Ｒ６Ｒ７、トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル及びアルキルアリールが挙げられる。
【００２６】
アリールアルキルはアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義され；アリールアルキル部分はベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等が挙げられる。用語「場合により置換された」は未置換であるか、又は、上記定義したアルキル又はアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００２７】
アルキルアリールはＣ１−Ｃ６アルキル−アリールとして定義される。用語「場合により置換された」は未置換であるか、又は、上記定義したアリール又はアルキル部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００２８】
ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルはアルキル鎖が１〜６個の炭素原子（直鎖又は分枝鎖）であるヘテロアリール置換アルキル部分として定義される。アルキルヘテロアリール部分はヘテロアリール−（ＣＨ２）１−６−等が挙げられる。用語「場合により置換された」は未置換であるか、又は、上記定義したアルキル又はヘテロアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００２９】
Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールは分子の残余に結合しているヘテロアリール部分に結合した１〜６個の炭素原子のアルキル鎖（直鎖又は分枝鎖）として定義される。例はＣ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール−である。用語「場合により置換された」は未置換であるか、又は、上記定義したアルキル又はヘテロアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００３０】
飽和又は部分飽和複素環基は以下の部分、即ち、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択された複素環として定義される。好ましい飽和又は部分飽和複素環はアジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイミダゾリル及びジヒドロイソオキサゾリルである。
【００３１】
Ｃ１−Ｃ６アルキル単環又は２環飽和又は部分飽和複素環は炭素原子又は窒素原子及び分子の残余に結合したアルキル鎖の他端を介して複素環（前述の通り定義）に結合しているＣ１−Ｃ６のアルキル基（直鎖又は分枝鎖）として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義される分子のアルキル又は複素環部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００３２】
アリールアルキルオキシアルキルはアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアルキル及び／又はアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００３３】
アルキルオキシアルキルはＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアルキル部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００３４】
アリールオキシアルキルはアリール−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアルキル又はアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００３５】
ヘテロアリールアルキルオキシアルキルとはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアルキル又はヘテロアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００３６】
アリールオキシアリールはアリール−Ｏ−アリール−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００３７】
アリールオキシヘテロアリールはアリール−Ｏ−ヘテロアリール−として定義される。この定義において、アリール部分又はヘテロアリール部分のいずれかが分子の残余部分に結合できる。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアリール部分又はヘテロアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００３８】
アルキルアリールオキシアリールはアリール−Ｏ−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるはアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００３９】
アルキルアリールオキシヘテロアリールはヘテロアリール−Ｏ−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアリール部分又はヘテロアリール部分に存在する１又は２個で置換されていることを指す。
【００４０】
アルキルアリールオキシアルキルアミンはＲ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアルキル又はアリール部分に存在する１又は２個で置換されていることを指し；Ｒ６及びＲ７は前述の通り定義される。
【００４１】
アルコキシカルボニルとは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアルキル部分又はアルコキシ部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００４２】
アリールオキシカルボニルとは、アリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアリール部分に存在する１又は２個で置換されていることを指す。
【００４３】
ヘテロアリールオキシカルボニルとは、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、前述の通り定義されるヘテロアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００４４】
アルコキシとはＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアルキル部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００４５】
アリールオキシとはアリール−Ｏ−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００４６】
ヘテロアリールオキシとはヘテロアリール−Ｏ−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるヘテロアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００４７】
アルケニルオキシとはＣ３−Ｃ６アルケン−Ｏ−として定義される。例としてはアリル−Ｏ−、ブタ−２−エン−Ｏ等の部分が挙げられる。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアルケンに存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指すが、ただし、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１等のヘテロ原子は二重結合に結合している炭素原子上に存在しない。
【００４８】
アルキニルオキシとはＣ３−Ｃ６アルキン−Ｏ−として定義される。例としてはＣＨ三重結合Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−等の部分が挙げられる。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアルキンに存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指すが、ただし、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１等のヘテロ原子は二重又は三重結合に結合している炭素原子上に存在しない。
【００４９】
アルキルアミノアルコキシとはＲ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義され、ここで酸素に結合している末端アルキル基は分子の残余に連結している。用語Ｒ６及びＲ７は前述の通り定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアルキル部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００５０】
アルキレンジオキシとは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−として定義される。
【００５１】
アリールオキシアルキルアミンとはＲ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−アリールとして定義され、ここでアリールは分子の残余に結合している。用語「場合により置換された」は前述の通り定義されるアルキル又はアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００５２】
アリールアルケニルとはアリールＣ２−Ｃ８アルケン−として定義されるが、ただし、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１等のヘテロ原子は二重結合に結合している炭素原子上に存在しない。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるアルキレン又はアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００５３】
ヘテロアリールオキシアルキルとはヘテロアリール−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−として定義される。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるヘテロアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００５４】
ヘテロアリールオキシアリールとはヘテロアリール−Ｏ−アリール−として定義され、ここでアリール部分は分子の残余に結合している。用語「場合により置換された」は、未置換であるか、または前述の通り定義されるヘテロアリール部分又はアリール部分に存在する１又は２個の置換基で置換されていることを指す。
【００５５】
アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ及びアルキルチオアルキルオキシはアルキル鎖が１〜６個の炭素原子（直鎖又は分枝鎖）である部分である。アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ及びヘテロアリールチオはアリール及びヘテロアリール基が本明細書において前記の通り定義される部分である。アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ及びヘテロアリールアルキルチオはアリール及びヘテロアリール基が本明細書において前記の通り定義され、そして、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子（直鎖又は分枝鎖）である部分である。アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルオキシ及びヘテロアリールオキシアルキルオキシはアルキル鎖が１〜６個の炭素原子（直鎖又は分枝鎖）である置換基である。モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノという用語はアルキル鎖が１〜６個の炭素原子である１又は２個のアルキル基を有する部分を指し、そして基は同じかまたは異なっていてよい。モノアルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキルという用語は１〜３個の炭素原子のアルキル基に結合している窒素原子に結合している１又は２個（同じか又は異なる）のアルキル基を有するモノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ部分を指す。
【００５６】
縮合２環ヘテロアリール基の例は場合により置換された環系、例えば下記：
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２］ピリジン、ただし場合により、例えばベンジル等のアリールアルキル、例えば４−メトキシベンジルにより；例えばメチル等のＣ１−６アルキルにより；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジン−３−イルメチルにより；アリールアルキルＣＯ−、例えばフェニルアセチル；又は、ヘテロアリールＣＯ−、例えばピリジン−３−イルカルボニルにより；例えばアルキルＣＯ−、例えばアセチルにより置換されたもの；
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、ただし場合により例えばＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチルにより置換されたもの；
５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン；
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、ただし場合により例えばＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチルにより置換されたもの；
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン；
４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアゼペンタレン；
７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］チアゾール；
４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン；
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン；
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン；
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、ただし場合によりＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルにより置換されたもの；
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン；
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、ただし場合によりアリールアルキル、例えばベンジルにより置換されたもの；
５，５−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５λ６−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン；
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン；
４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン；
５，６−ジヒドロ−８−Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン；
４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン；
２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール；
２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］オキサゾール；
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン；
６，７−５Ｈ−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］オキサジン；及び、
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、ただし場合により例えばアルコキシアルキルＣＯ−、例えば２−メトキシアセチルにより；又はアルキルオキシアルキルＣＯ−、例えばメトキシアセチルにより置換されたもの
の１つである。
【００５７】
２環ヘテロアリール基の例は以下の通りである。
【００５８】
【化７】
2008545747.tif 000005
式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であり、そしてＺ１〜Ｚ３の１つは炭素であり、そして式Ｉに示す通り分子の残余に結合している。１つのＺがＣＲ２である場合は、他の２つのＺは２つのＮであるか、又は、芳香族性を損なわない何れかの組合せにおける１つのＮ及びＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１であり；２つのＺがＣＲ２である場合は、他のＺは場合により芳香族性を損なわない何れかの組合せにおいて１つのＮ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１から選択することができ；
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ−Ｒ１又はＣ＝Ｏであるが；ただしＳ−Ｓ又はＯ−Ｏ又はＳ−Ｏ結合の形成が起こって飽和環系を形成し得ることはなく；ｔは１〜４である。
【００５９】
式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立してＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であり、そしてＺ１〜Ｚ３の１つは炭素であり、そして式Ｉに示す通り分子の残余に結合している。
【００６０】
１つのＺがＣＲ２である場合は、他の２つのＺは独立して、芳香族性を損なわない何れかの組合せにおけるＣＲ２、Ｎ。Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１であってよく；
２つのＺがＣＲ２である場合は、環内の他の炭素は式Ｉに示す通り分子のペネム部分に結合している。
【００６１】
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ−Ｒ１であり；
ｔ＝１〜４であり；
Ｙ１及びＹ２＝Ｎ又はＣであるが；ただし芳香族複素環がイミダゾールである場合は、飽和環は橋頭炭素に隣接するＳを含有していなくてよい。
【００６２】
式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＲ２又はＮであり、そして、Ｚ１〜Ｚ４の１つは炭素であり、そして分子の残余に結合している。
【００６３】
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＮ−Ｒ１であるが；ただしＳ−Ｓ又はＯ−Ｏ又はＳ−Ｏ結合の形成が起こって飽和環系を形成し得ることはなく；ｔ＝１〜４である。
【００６４】
Ｙ１及びＹ２は独立してＣ又はＮである。
【００６５】
式Ｉ−Ａのより好ましい実施形態は以下の通りである。
１．ｔ＝１〜３である。
２．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり、そして、Ｚ２又はＺ３の１つはＣＲ２であり、そしてＺ２又はＺ３の他の１つは炭素であり、そして、式Ｉの分子の残余に結合している。
３．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ３はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり、そして、Ｚ２又はＺ１の１つはＣＲ２であり、そしてＺ２又はＺ１の他の１つは炭素であり、そして、式Ｉの分子の残余に結合している。
４．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ２はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり、そして、Ｚ１又はＺ３の１つはＣＲ２そしてＺ１又はＺ３の他の１つは式Ｉの分子の残余に結合している炭素である。
５．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１はＮ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ２はＮ、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ３は式Ｉの分子のペネム部分に結合した炭素である。
６．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ３はＮ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ２はＮ、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ１は式Ｉの分子のペネム部分に結合した炭素である。
７．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１はＮ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ３はＮ、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ２は式Ｉの分子のペネム部分に結合した炭素である。
８．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり、そして、Ｚ２又はＺ３はＣＲ２であり、そしてＺ２又はＺ３の他の１つは炭素であり、そして、分子の残余に結合しており；Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４である。
９．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ３はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり、そして、Ｚ２又はＺ１の１つはＣＲ２であり、そしてＺ２又はＺ１の他の１つは炭素であり、そして、分子の残余に結合しており；Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４である。
１０．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ２はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり、そして、Ｚ１又はＺ３の１つはＣＲ２であり、そしてＺ１又はＺ３の他の１つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４である。
１１．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１はＮ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ２はＮ、Ｏ又はＳであり；Ｚ３は分子のペネム部分に結合した炭素であり；Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４である。
１２．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ３はＮ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり；Ｚ２はＮ、Ｏ又はＳであり；Ｚ１は分子のペネム部分に結合した炭素であり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は独立してＣＲ４Ｒ４である。
１３．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１はＮ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり；Ｚ３はＮ、Ｏ又はＳであり；Ｚ２は分子のペネム部分に結合した炭素であり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は独立してＣＲ４Ｒ４である。
１４．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ３はＮ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり；Ｚ１はＮ、Ｏ又はＳであり；Ｚ２は分子のペネム部分に結合した炭素であり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は独立してＣＲ４Ｒ４である。
１５．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり；Ｚ２又はＺ３の１つはＣＲ２であり、そしてＺ２又はＺ３の他の１つは炭素であり、そして、分子の残余に結合しており、ｔ＝１〜３であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、保管のＷ２はＣＲ４Ｒ４である。
１６．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ３はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり；Ｚ２又はＺ１の１つはＣＲ２であり、そしてＺ２又はＺ１の他の１つは炭素であり、そして、分子の残余に結合しており、ｔ＝１〜３であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、他のＷ２＝ＣＲ４Ｒ４である。
１７．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ２はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり；Ｚ１又はＺ３の１つはＣＲ２であり、そしてＺ１又はＺ３の他の１つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており；ｔ＝１〜３であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、他のＷ２はＣＲ４Ｒ４である。
１８．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１＝Ｎ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ２＝Ｎ、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ３＝分子のペネム部分に結合した炭素であり、ここでｔ＝１−３である場合は１つのＷ２＝Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、そして他のＷ２＝ＣＲ４Ｒ４である。
１９．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ３＝Ｎ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ２＝Ｎ、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ１＝分子のペネム部分に結合した炭素であり、ここでｔ＝１−３である場合は１つのＷ２＝Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、そして他のＷ２＝ＣＲ４Ｒ４である。
２０．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１＝Ｎ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ３＝Ｎ、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ２＝分子のペネム部分に結合した炭素であり、ここでｔ＝１−３である場合は１つのＷ２＝Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、そして他のＷ２＝ＣＲ４Ｒ４である。
２１．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１＝Ｎ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり、そして、Ｚ２又はＺ３＝ＣＲ２であり、そしてＺ２又はＺ３の他の１つは炭素であり、そして、分子の残余に結合しており；その場合Ｗ１及びＷ３＝ＣＨ２であるか、メチレン連結部上の両方の水素は置換されてＯ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わないスピロ系を形成することにより、５〜８員の環系を形成することができ；ｔ＝１〜３であり；１つのＷ２＝Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、そして他のＷ２＝ＣＲ４Ｒ４である。
２２．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ３＝Ｎ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり、そして、Ｚ２又はＺ１＝ＣＲ２であり、そしてＺ２又はＺ１の他の１つは炭素であり、そして、分子の残余に結合しており；その場合、Ｗ１及びＷ３＝ＣＲ４Ｒ４であり；ここでｔ＝１−３である場合は１つのＷ２＝Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、そして他のＷ２＝ＣＲ４Ｒ４である。
２３．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ２＝Ｎ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１又はＯであり、そして、Ｚ１又はＺ３＝ＣＲ２であり、そしてＺ１又はＺ３の他の１つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており；ここでＷ１及びＷ３＝ＣＲ４Ｒ４であり、ここでｔ＝１−３である場合は１つのＷ２＝Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、そして他のＷ２＝ＣＲ４Ｒ４である。
２４．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１＝Ｎ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ２＝Ｎ、Ｏ又はＳである場合はＺ３＝分子のペネム部分に結合した炭素であり；Ｗ１及びＷ３＝ＣＲ４Ｒ４であり、ここでｔ＝１−３である場合は１つのＷ２＝Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、そして他のＷ２＝ＣＲ４Ｒ４である。
２５．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ３＝Ｎ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ２＝Ｎ、Ｏ又はＳである場合はＺ１＝分子のペネム部分に結合した炭素であり；そしてＷ１及びＷ３＝ＣＲ４Ｒ４、ここでｔ＝１−３である場合は１つのＷ２＝Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、そして他のＷ２＝ＣＲ４Ｒ４である。
２６．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ１＝Ｎ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり、そして、Ｚ３＝Ｎ、Ｏ又はＳである場合はＺ２＝分子のペネム部分に結合した炭素であり；この場合Ｗ１及びＷ３＝ＣＲ４Ｒ４であり；ｔ＝１〜３であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、他のＷ２はＣＲ４Ｒ４である。
２７．式Ｉ−Ａにおいて、Ｚ３はＮ、Ｎ−Ｒ１、Ｏ又はＳであり；Ｚ１はＮ、Ｏ又はＳであり；Ｚ２は分子の残余に結合した炭素であり；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４；ｔ＝１〜３であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎｎ＝０−２であり、他のＷ２はＣＲ４Ｒ４である。
式Ｉ−Ｂのより好ましい実施形態は以下の通りである。
２８．式Ｉ−Ｂにおいて、ｔ＝３である。
２９．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり、そして、Ｚ２は炭素であり、そして式Ｉの分子の残余に結合している。
３０．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ２及びＺ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり、そしてＺ１は炭素であり、そして式Ｉの分子の残余に結合している。
３１．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣであり、Ｚ２又はＺ３の１つはＣＲ２そして、他のＺ２又はＺ３は炭素であり、そして式Ｉの分子の残余に結合している。
３２．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＮであり、Ｚ２又はＺ３の１つはＣＲ２そして、他のＺ２又はＺ３は炭素であり、そして式Ｉの分子の残余に結合している。
３３．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣであり、Ｚ２又はＺ３の１つはＣＲ２そして、他のＺ２又はＺ３は炭素であり、そして式Ｉに示す通り分子の残余に結合しており、Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；ｔ＝１〜３；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（ｎ＝０−２）、そして他のＷ２はＣＲ４Ｒ４である。
３４．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１はＮであり、Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＮであり、Ｚ２又はＺ３の１つはＣＲ２そして、他のＺ２又はＺ３は炭素であり、そして式Ｉに示す通り分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；ｔ＝１〜３；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（ｎ＝０−２）、そして他のＷ２はＣＲ４Ｒ４である。
３５．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；１つのＺ１又はＺ２はＣＲ２そして、他のＺ１又はＺ２は炭素であり、そして式Ｉの分子の残余に結合している。
３６．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ２はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；１つのＺ１又はＺ３はＣＲ２であり、そしてＺ１又はＺ３の他の１つは炭素であり、そして式Ｉの分子の残余に結合している。
３７．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ２はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；そしてＺ３は炭素であり、そして式Ｉの分子の残余に結合している。
３８．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立してＣＲ２であり；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；ただし例外としてＺ１−Ｚ３のうち１つは炭素であり、そして式Ｉの分子の残余に結合している。
３９．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ２は炭素であり、そして式Ｉに示す通り分子の残余に結合しており；そしてｔ＝１〜３である。
４０．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ２及びＺ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；そしてＺ１は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；そしてｔ＝１〜３である。
４１．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ２及びＺ３はＮであり、Ｙ１はＣであり、そしてＹ２＝Ｎ及びＺ１は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；そしてｔ＝１〜３である。
４２．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ２及びＺ３はＮであり、Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ１は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＨ２であるか、又はメチレン連結部上の両方の水素は置換されてＯ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わないスピロ系を形成することにより、５〜８員の環系を形成することができ；ｔ＝１〜３であり、そしてＷ２はＣＨ２、Ｎ−Ｒ１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎただし式中ｎ＝０−２であるものである。
４３．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ１はＣＲ２であり、そして、Ｚ２は分子の残余に結合した炭素原子である。
４４．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ１はＣＲ２であり；Ｚ２は分子の残余に結合した炭素原子であり；Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；ｔ＝１〜３である。
４５．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ１はＣＲ２であり；Ｚ２は分子の残余に結合した炭素原子であり；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；そして１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ、そして他のＷ２はＣＲ４Ｒ４であり；ｔ＝１〜３である。
４６．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ１はＣＲ２であり；Ｚ２は分子の残余に結合した炭素原子であり；Ｗ１及びＷ２は独立してＣＲ４Ｒ４であり；Ｗ３はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；そしてｔ＝２である。
４７．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ１はＣＲ２であり；Ｚ２は分子の残余に結合した炭素原子であり；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；Ｗ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；そしてｔ＝１である。
４８．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ２はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ３はＣＲ２であり；Ｚ１は分子の残余に結合した炭素であり；Ｗ１及びＷ２はＣＨ２であるか、メチレン連結部上の両方の水素は置換されてＯ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わないスピロ系を形成することにより、５〜８員の環系を形成することができ；Ｗ３はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；そしてｔ＝３である。
４９．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ２はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ３はＣＲ２であり；Ｚ１は分子の残余に結合した炭素であり；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＨ２であるか、メチレン連結部上の両方の水素は置換されてＯ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わないスピロ系を形成することにより、５〜８員の環系を形成することができ；そして１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、そして他のＷ２はＣＲ４Ｒ４であり；そしてｔ＝２である。
５０．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ２はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ３はＣＲ２であり；Ｚ１は分子の残余に結合した炭素であり；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＨ２であるか、メチレン連結部上の両方の水素は置換されてＯ、Ｓ＝（Ｏ）ｎ（ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ１から選択されるヘテロ原子を伴うか伴わないスピロ系を形成することにより、５〜８員の環系を形成することができ；Ｗ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；そしてｔ＝１である。
５１．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ２はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ１はＣＲ２であり；Ｚ３は分子の残余に結合した炭素であり；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、そして他のＷ２はＣＲ４Ｒ４であり；そしてｔ＝３である。
５２．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ２はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ１はＣＲ２であり；Ｚ３は分子の残余に結合した炭素であり；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、そして他のＷ２はＣＲ４Ｒ４であり；そしてｔ＝２である。
５３．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ２はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ１はＣＲ２であり；Ｚ３は分子の残余に結合した炭素であり；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；Ｗ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；そしてｔ＝１である。
５４．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ２はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ３は分子の残余に結合した炭素であり；そしてＷ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、そして他のＷ２はＣＲ４Ｒ４であり；そしてｔ＝３である。
５５．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ２はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ３は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ、そして他のＷ２はＣＲ４Ｒ４であり；そしてｔ＝２である。
５６．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ２はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；Ｚ３は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；Ｗ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；そしてｔ＝１である。
５７．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ２は独立してＣＲ２；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｚ３は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ；他のＷ２はＣＲ４Ｒ４であり；そしてｔ＝３である。
５８．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ２は独立してＣＲ２；Ｙ１はＣであり、そしてＹ２はＮであり、そしてＺ３は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；そして１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、そして他のＷ２はＣＲ４Ｒ４であり；そしてｔ＝２である。
５９．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ２は独立してＣＲ２；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｚ３は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；Ｗ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；そしてｔ＝１である。
６０．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ３は独立してＣＲ２；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｚ２は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ；他のＷ２はＣＲ４Ｒ４であり；そしてｔ＝３である。
６１．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ３は独立してＣＲ２であり；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｚ２は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；そして１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ、そして他のＷ２はＣＲ４Ｒ４でありであり；そしてｔ＝２である。
６２．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ１及びＺ３は独立してＣＲ２であり；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｚ２は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；Ｗ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；そしてｔ＝１である。
６３．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３及びＺ２は独立してＣＲ２であり；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｚ１は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ２は独立してＣＲ４Ｒ４であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ；他のＷ２はＣＲ４Ｒ４であり；そしてｔ＝３である。
６４．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３及びＺ２は独立してＣＲ２であり；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｚ１は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；１つのＷ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ；他のＷ２はＣＲ４Ｒ４であり；そしてｔ＝２である。
６５．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３及びＺ２は独立してＣＲ２であり；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｚ１は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｗ１及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４であり；Ｗ２はＮ−Ｒ１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；そしてｔ＝１である。
６６．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；１つのＺ１及びＺ２はＣＲ２であり、そして他はＣであり；Ｗ１はＣＲ４Ｒ４であり；Ｗ２はＣＲ４Ｒ４であり；Ｗ３はＣＨ２、Ｎ−Ｒ１又はＯであり；そしてｔ＝１である。
６７．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；１つのＺ１及びＺ２はＣＲ２であり、そして他はＣであり；Ｗ１はＣＲ４Ｒ４であり；Ｗ２はＣ＝Ｏであり；Ｗ３はＮ−Ｒ１であり；そしてｔ＝１である。
６８．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；１つのＺ１及びＺ２はＣＲ２であり、そして他はＣであり；Ｗ１はＮ−Ｒ１であり；Ｗ２はＣ＝Ｏであり；Ｗ３はＣＲ４Ｒ４であり；そしてｔ＝１である。
６９．式Ｉ−Ｂにおいて、Ｚ３はＮであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；１つのＺ１及びＺ２はＣＲ２であり、そしてもう１つはＣであり；Ｗ１はＣ＝Ｏであり；Ｗ２はＮ−Ｒ１であり；Ｗ３はＣＨ２であり；＝１である。
式Ｉ−Ｃのより好ましい実施形態は以下の通りである。
である。
７０．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１〜Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１及びＹ２はＣ；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
７１．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＲ２であり、そして１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１及びＹ２＝Ｃ又はＮであり；ｔ＝１〜３であり；Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
７２．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＲ２であり；Ｙ１及びＹ２はＮであり；ｔ＝１〜３であり；Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
７３．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１はＮであり、そしてＺ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＲ２であり；Ｙ１及びＹ２はＣであり；ｔ＝１〜３であり；Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
７４．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１はＮであり、そしてＺ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
７５．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ２＝Ｎであり、そして、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１及びＹ２はＣ；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
７６．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ２はＮであり、そしてＺ１、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
７７．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ３はＮであり；Ｚ１、Ｚ２及びＺ４は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１及びＹ２はＣであり；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
７８．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ３はＮであり、そしてＺ１、Ｚ２及びＺ４は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１はＣ及びＹ２はＮであり；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
７９．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ４はＮであり、そしてＺ１、Ｚ２及びＺ３は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１及びＹ２はＣ；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
８０．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ４はＮであり、そしてＺ１、Ｚ２及びＺ３は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
８１．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１はＮであり、そしてＺ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１及びＹ２はＣであり；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
８２．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１及びＺ２はＮであり、そしてＺ３又はＺ４は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
８３．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１及びＺ３はＮであり、そしてＺ２又はＺ４は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
８４．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１及びＺ４はＮであり、そしてＺ２又はＺ３は独立してＣＲ２であり；１つのＺ１−Ｚ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣであり；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
８５．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３はＮであり、そしてＺ４は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
８６．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はＮであり、そしてＺ２は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１及びＹ２はＣであり；ｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
８７．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４はＮであり、そしてＺ３は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１及びＹ２はＣであり；そしてｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
８８．式Ｉ−Ｃにおいて、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はＮであり、そしてＺ１は炭素であり、そして分子の残余に結合しており；Ｙ１及びＹ２はＣであり；そしてｔ＝１〜３であり；そしてＷ１、Ｗ２及びＷ３は独立してＣＲ４Ｒ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮ−Ｒ１である。
【００６６】
本発明の化合物はβ−ラクタマーゼ阻害及び抗細菌特性を有しており、そしてヒト及び動物の感染症の治療に有用である。本発明の化合物は、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて使用した場合にクラスＤ産生生物に対して増大した抗細菌活性（相乗作用）をもたらす。β−ラクタム抗生物質はペニシリン抗生物質、例えばピペラシリン、アモキシシリン、チカルシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、スルベニシリン、他の既知のペニシリン類、セファロスポリン類、例えばセファトリジン、セファロリジン、セファロシン、セファゾリン、セファレキシン、セファラジン、他の既知のセファロスポリン類、アズトレオナム及びラタモキセフ（モキサラクタム）及びカルバペネム類、例えばメロペネム及びイミペネムが挙げられる。最も好ましくは、本発明の化合物はグラム陽性及びグラム陰性病原体に対して広範な活性スペクトルを有するピペラシリン又はアモキシシリンと共に使用する。
【００６７】
本発明の化合物はβ−ラクタム抗生物質に先行して、同時に、又は後続して提供してよい（「共投与」）。「提供する」とは化合物を直接又はインビボ、例えばプロドラッグで投与することを包含するものとする。本発明の化合物をβ−ラクタム抗生物質と共投与する場合、β−ラクタム抗生物質の量に対する化合物の量の比は広範に変動してよい。β−ラクタマーゼ阻害剤に対するβ−ラクタム抗生物質の比は１：１〜１００：１２で変動してよい。好ましくはβ−ラクタマーゼ阻害剤に対するβ−ラクタム抗生物質の比は１０：１未満である。本発明の化合物は経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）又は局所投与に適する形態であってよい。本発明の化合物は、錠剤、カプセル、クリーム、シロップ、懸濁液、注射又は注入に適する滅菌溶液であってよい。好ましくは、本発明の化合物は静脈内でピペラシリンと、又は、静脈内又は経口でアモキシシリンと共投与される。
【００６８】
化合物の構造式は何れかの互変異体、何れかの立体異性体（立体化学が明示されている場合を除く）及び何れかの結晶型が挙げられる。
【００６９】
（化合物の製造のための一般的な合成スキーム）
本発明はまた、式ＩＩ：
【００７０】
【化８】
2008545747.tif 000006
［式中、Ａ’は上記定義したＡ又はＢであり、ＸはＯ又はＳであり、Ｐはエステル脱離基、例えばアセテート、メシレート、トリフレート又はトシレートであり、そしてＲは保護基である］の化合物を還元的排除に付すこと、次いで、必要に応じて、保護基を除去することによりＲ５が水素である式Ｉの化合物を得ること；及び所望によりＲ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル又はＣＨＲ３ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルである製薬上許容可能な塩又はエステルに変換することを含む式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。
【００７１】
好都合には、式Ｉの化合物は、適切に置換されたアルデヒド４を、好ましくは−２０℃〜−４０℃において、無水ＭｇＢｒ２又はＭｇＢｒ２；エーテレート及び塩基、例えばトリエチルアミン又はＤＢＵ又はＤＭＡＰの存在下、構造１（スキーム１）の６−ブロモ−ペネム誘導体と縮合させることにより、新規な穏やかで容易な様式により製造できる。中間体のアルドール産物５を酸クロリド又は無水物で官能性付与することにより、アセテート、トリフレート又はトシレート６とすることができる。化合物６はｐＨ６．５〜８．０において２０℃〜３５℃で金属、例えば活性化亜鉛及びホスフェートを用いながら、還元的排除プロセスにより所望の生成物に円滑に変換することができる。カルボキシレート酸素上の保護基がｐ−ニトロベンジル置換基である場合、還元的排除及び脱保護は単一の工程により達成することができる。しかしながら、保護基がｐ−ニトロベンジル置換基以外である場合、保護基の性質に応じて、２つの工程の手法に従うことができる。生成物は遊離酸として、又は、アルカリ金属塩として単離できる。上記した２工程操作法は中間体６を単離することなく全プロセスを実施することにより１工程において実施できる。これは極めて一般的で、比較的単純で、そして収率及び経済的実現性の観点において効率的な手法である。この手法は大規模合成に適合し得、そして、種々のアルデヒドに対応している。或いは、化合物６はＴＨＦ及び６．５ホスフェート中Ｐｄ／Ｃ（１０％）の存在下４０ｐｓｉの圧力において水素化して、最終生成物を得ることができる。
【００７２】
上記したアルドール縮合反応は極めて汎用性があり、カルボキシ基が４−ニトロベンジル部分以外で保護されている何れのブロモペネム誘導体に適用することができる。他の保護基の例はベンジル、パラメトキシベンジル誘導体、ベンジヒドロール、トリチル、アルキル及びアリル誘導体を包含する。しかしながら、保護基が４−ニトロベンジル基以外である場合は、別個の脱保護工程を還元的排除手法後に実施する必要がある。脱保護工程に関連する化学は当該分野で良く知られている。
【００７３】
上記した転換に必要なアルデヒド４はＭｎＯ２酸化により、又はＳｗｅｒｎ酸化により、その対応するアルコール誘導体から製造できる。一部の場合においては、必要なアルデヒド官能性はＤＭＦ／ＰＯＣｌ３を用いたＶｉｌｓｍｉｅｒ  Ｈａａｃｋ反応により複素環部分に直接導入することができる。この検討に必要なアルデヒドはスキーム２〜５に示す通り製造してよい。Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（即ち）ｔ−Ｂｏｃ保護−４−ピペリドンをＤＭＦ／ＰＯＣｌ３で処理することにより４−クロロ−３−ホルミル誘導体が得られる（スキーム２）。この反応はテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン及び相当するテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン誘導体で実施することにより相当する酸素及びイオウの誘導体を得ることができる。反応は又、５〜８員の環状ケトン誘導体で実施することもできる。クロロホルミル中間体は２−メルカプトエチルアセテートと反応させることにより、チエノ誘導体を得ることができる。エステルはアルコールに変換することができ、これは出発アルデヒド官能性に変換することができる。スキーム３はイミダゾロ−テトラヒドロピリジン誘導体及びイミダゾロピラジン誘導体の製造を説明する。２−アミノピリジン又は２−アミノピラジンを沸騰エタノール中でエチルブロモピルベートと反応させることにより、環状誘導体を得ることができる（スキーム３）。１つの環の還元は、それをｐａｒ装置中４０ｐｓｉ未満においてＰｄ／Ｃ上で水素化することにより、達成することができる。
【００７４】
その後、エステル基をアルコールに還元し、そして、アルデヒドに変換することができる。Ｘ＝Ｎである場合は、中間体のアミノエステルは適切なＲ１Ｑ（式中Ｑは脱離基又は縮合基である）を用いながら誘導体化することができる。スキーム３の場合、Ｒ１＝Ｈであるものはスキーム４に示した手法により合成できる。
【００７５】
（スキーム４）
【００７６】
【化９】
2008545747.tif 000007
別のアルデヒドをスキーム５〜７に示すとおり合成してよい。
【００７７】
（スキーム５）
【００７８】
【化１０】
2008545747.tif 000008
実施例２４〜３２及び３４、３５に必要なアルデヒドはスキーム８〜１８に示す経路により製造した。
【００７９】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり；それらは本発明を限定するものとみなしてはならない。本発明の精神及び範囲内になお属する更なる実施形態を作成できることは当業者の知る通りである。
【実施例】
【００８０】
（実施例１）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：エチル５−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート：
攪拌乾燥ＤＭＦ（７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１２．２５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で緩徐に添加した。添加後、固化した固まりをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、そして室温で２時間攪拌した。再度温度を０℃に冷却し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２中１−ベンゾイル−４−ピペリドンをゆっくり添加した。添加後、反応混合物を２時間室温で攪拌し、そして、粉砕氷及び酢酸ナトリウム上に注ぎ込んだ。室温で３０分攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして、エチルメルカプトアセテート（９．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）／Ｅｔ３Ｎ（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に添加した。反応混合物を２時間還流し、そして、水でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２層を水で十分洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物の精製はＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として５０％酢酸エチル：ヘキサンを用いながら行った。黄色油状物；収量６．４ｇｍｓ（２５％）；Ｍ＋Ｈ３１６。
【００８１】
工程：２（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール：
ＬＡＨ（２．０ｇｍｓ）の攪拌懸濁液に、ＴＨＦ中のエチル５−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（６．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で緩徐に添加した。添加後反応混合物を３０分攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＣＨＣｌ３で希釈し、濾過した。濾液を飽和塩水で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し、精製することなく次工程に付した。収量４．５ｇ９１％。黄色液体。
【００８２】
工程３：２−ホルミル（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン：
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に活性ＭｎＯ２（２０ｇ、過剰）を添加し、１８時間室温で攪拌した。終了時、反応混合物をセライトで濾過しＣＨＣｌ３で洗浄した。反応混合物を水で十分洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物は純粋であることがわかり、精製することなく次工程に付した。収量３．０ｇ（７６％）；（Ｍ＋Ｈ：２５７）。
【００８３】
工程４：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５６５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）の（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温でアルゴン雰囲気下、順次、無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に添加した。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、そして無水酢酸（１．０４ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。収集した画分を減圧下で濃縮し、そしてジアステレオマー混合物を次工程に付した。淡黄色の無定形固体を得た；収量５５０ｍｇ、４０％；Ｍ＋Ｈ６８７。
【００８４】
工程−５：（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６、５，２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、そして０．１ＭのＮａＯＨを添加することによりｐＨを８．５に調節した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃にて高真空下で濃縮することにより黄色沈殿を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。初めはカラムを脱イオン水（２リットル）で、後に１０％ＣＡＮ：水で溶離した。生成物を含有する画分を収集し、そして室温にて減圧下で濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥。収量５０ｍｇ、１８％；黄色結晶として；融点：１９８℃；（Ｍ＋Ｈ）４１１。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｄ２．７（ｍ，２Ｈ），２．８（ｂｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ）。
【００８６】
（実施例２）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル：
エチルブロモピルベート（６２．９ｇ）を室温で２−アミノピラジン（２４．８ｇ）のＤＭＥ（２５８ｍＬ）溶液に添加し、２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３０分攪拌することにより、淡茶色の沈殿を得た。沈殿を濾過しＥｔ２Ｏで洗浄することにより淡茶色結晶を得た。ＥｔＯＨ（１．２９Ｌ）中の沈殿（６６．１ｇ）の懸濁液を還流温度で加熱し、透明な溶液とした。２時間還流後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３水と混合した。混合物をセライトパッドで濾過し、そして分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９９／１〜９７／３）で溶離し、そして収集した画分を減圧下で濃縮し、その後、ＣＨＣｌ３−Ｅｔ２Ｏから再結晶した。標題化合物を淡桃色結晶として得た。収量１０．９ｇ、２２％）。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｄ１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，４．７Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【００８８】
工程２：５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル、
塩酸塩：
０．４６ＭのＨＣｌ−ＥｔＯＨ（１６９ｍＬ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤）（１．３７ｇ）をイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１３．７ｇ）のＥｔＯＨ（５４６ｍＬ）溶液に添加した。混合物を１５時間室温で４０ｐｓｉにおいてＨ２下で水素化した。反応混合物を濾過し、Ｐｄ−ＣをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９／１〜２／１）で溶離した。標題化合物を茶色結晶として得た。収量１０．４ｇ、６３％。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｄ１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８０（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
工程３：７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル：
Ｅｔ３Ｎ（３．４４ｍＬ）、３７％ＨＣＨＯ水（２．０２ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．７８ｇ）を室温で５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（５．２ｇ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液に順次添加し、そして窒素雰囲気下で３．５時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５０％Ｋ２ＣＯ３水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをＣＨＣｌ３−アセトン（１／１〜１／２）で溶離した。標題化合物はオレンジ色の油状物として得られた。収量２．６８ｇ、５７％）。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｄ１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
工程４：７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド：
トルエン（１３．６ｍＬ）中ＤＩＢＡＬの１．０１Ｍ溶液を−７８℃において窒素雰囲気下７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍＬ）溶液に添加し、２時間攪拌した。混合物を１Ｍ塩酸でクエンチした。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を５０％Ｋ２ＣＯ３水で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１９／１〜９／１）で溶離した。標題化合物５を無色結晶として得た。収量５９１ｍｇ、４２％）。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｄ２．５１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
【００９４】
工程５：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ジアステレオマー混合物）：
７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（１．１９ｇ）を室温で窒素雰囲気下無水ＭｇＢｒ２（４．０５ｇ）の乾燥アセトニトリル（９７ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（３．３２ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（９７ｍＬ）を混合物に添加し、２０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で４．５時間攪拌し、そして無水酢酸（１．３６ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをＣＨＣｌ３−アセトン（９／１〜２／１）で溶離した。標題化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た。赤色油状物、収量１．１３ｇ。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｄ１．２０（ｓ，０．８１ｘ３Ｈ），２．２４（ｓ，０．１９ｘ３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．８０〜２．８４（ｍ，２Ｈ），３．５７〜３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９７〜４．０２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．４２（ｄ，０．１９ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．４５（ｄ，０．８１ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．０７（ｓ，０．１９ｘ１Ｈ），６．３０（ｓ．０．８１ｘ２Ｈ），６．７９（ｓ，０．１９ｘ１Ｈ），６．８０（ｓ，０．１９ｘ１Ｈ），７．０２（ｓ，０．８１ｘ１Ｈ），７．４４（ｓ，０．１９ｘ１Ｈ），７．４７（ｓ，０．８１ｘ１Ｈ），７．６０（ｄ，０．１９ｘ２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（ｄ，０．８１ｘ２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２２〜８．２６（ｍ，２Ｈ）。
【００９６】
工程６：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩：
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１．１１ｇ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）及びアセトニトリル（３２ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（４．４６ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、４８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、３℃に冷却し、そして１ＭのＮａＯＨを添加することによりｐＨを７．５に調節した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃で高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（２０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜９５／５）で溶離した。合わせた画分を３５℃にて高真空下で濃縮し、凍結乾燥することにより、黄色の無定形固体として標題化合物を得た。収量４１７ｍｇ、６５％；融点：２００℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｄ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７９〜２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）。
【００９７】
（実施例３）
（５Ｒ），（６Ｚ）−７−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
２−ケトピペラジン
２−ケトピペラジンはＵＳ２００４−００７７６２２Ａ１に従って製造してよい。
【００９８】
工程１：４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル２−ケトピペラジン
１，４−ジオキソラン（１０．７ｍＬ）中のｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリドの４８．７％溶液を０℃において２−ケトピペラジン（２．２１ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液に添加し、そして０℃で０．５時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、ＣＨＣｌ３−メタノール（３０：１）で溶離し、そして、標題化合物を白色固体として得た（７．１ｇ、定量的）。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）δ３．４２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１００】
工程２：５−メトキシ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル１，２，３，６−テトラヒドロピラジン：
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９７％，３．７ｇ）を室温で４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル２−ケトピペラジン（６．７ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に添加し、そして１７時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液絵処理し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして標題化合物を淡茶色固体として得た。収量：５．７ｇ、８０．６。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）δ３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０１０２】
工程３：２−イミノ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペラジン：
乾燥エタノール（１００ｍＬ）中の５−メトキシ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル１，２，３，６−テトラヒドロピラジン（５．７ｇ）及び塩化アンモニウム（１．６ｇ）の混合物を４時間還流下で加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を残存物に添加し、そして水（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた水層をジクロロメタンで洗浄した。水層を１０％炭酸カリウム水溶液で中和し、次にジクロロメタン（８×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして標題化合物を白色固体として得た。収量４．９ｇ、９１．２％。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）δ３．４９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７，５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１０４】
工程４：７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（９）及び７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５，６，７，８テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボアルデヒド：
シクロヘキサン（２８ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（２．８ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３３ｍｇ）及び２−プロパノール（３．５ｍＬ）の混合物を温度が８０℃になるまで共沸した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残存物を乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した。２−イミノ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペラジン（４．７ｇ）の乾燥アセトニトリル（３１０ｍＬ）溶液を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、そして次に反応溶液を真空下で除去した。残存物を酢酸エチル（１７０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（２．４ｍＬ）を添加し、次に反応混合物を１．５時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして次に水（１７０ｍＬ）を反応混合物に添加し、分離させた。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、ＣＨＣｌ３−メタノール（５０：１）で溶離し、そして標題化合物は茶色固体（収量２．９ｇ、５１．６％）として得られ、そしてそのレジオ異性体（橙色不定形固体，収量：０．８ｇ、１４．９％）が得られた。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８５（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】
レジオ異性体１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
工程５：（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル：
７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（１．６ｇ）の乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を、室温窒素雰囲気下、ＭｇＢｒ２（２．２ｇ）の乾燥アセトニトリル（５５ｍＬ）溶液に添加し、次に混合物を１０分間攪拌した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．８ｇ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を−２０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（１．６ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、そして、４，４−ジメチルアミノピリジン（５８．３ｍｇ）及び無水酢酸（０．８９ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液（３２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして水層を酢酸エチル（３×１６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン（２０：１）で抽出し、そして標題化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た（８１：１９、茶色泡状の無定形固体。収量２．１ｇ、５９．９％。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）δ２．０１（ｓ，２．４３Ｈ），２．２４（ｓ，０．５７Ｈ），３．９３−，３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７６（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．０７（ｓ，０．１９Ｈ），６．２９（ｓ，０．８１Ｈ），６．３１（ｓ，０．８１Ｈ），６．８０（ｓ，０．１９Ｈ），６．８３（ｓ，０．１９Ｈ），７．０８（ｓ，０．８１Ｈ），７．４３（ｓ，０．１９Ｈ），７．４６（ｓ，０．８１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１０９】
工程６：（５Ｒ），（６Ｚ）−７−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩：
（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２．０ｇ）をＴＨＦ（６３ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（７．９ｇ）を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、６３ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応溶液をセライトパッドで濾過し、そして、パッドを水（１５０ｍＬ）及びｎ−ブタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、次に有機層を水（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を濃縮して６１ｇとし、そしてＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（８０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムを水、次に５％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた画分を３５℃にて高真空下で濃縮し、凍結乾燥することにより、黄色の無定形固体として標題化合物を得た。収量１７２ｍｇ、２０．１％；融点：１５０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，Ｄ２Ｏ）δ３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）。
【０１１０】
（実施例４）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［５−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチレン｝−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：５−ｔ−ブチル２−エチル６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボキシレート：
５−ｔ−ブチル２−エチル６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボキシレートを実施例１の（工程１）に示した手法に従って製造した。ｔ−ブチル−１−ピペリジンカルボキシレート（９．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（６．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を原料とした。クロロホルミル中間体をエチルメルカプトアセテート（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎと反応させた。生成物の精製はＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として３：１ヘキサン；酢酸エチルを用いながら行った。収量８．７ｇ、５６％；白色液体。（Ｍ＋Ｈ）３１２。
【０１１１】
工程２：ｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート：
ｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートを実施例１、（工程２）に示した手法に従って製造した。５−ｔ−ブチル２−エチル６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＬｉＡｌＨ４（５００ｍｇ、過剰）を原料とし、８０７ｍｇ（９２％収率）のアルコール誘導体を白色液体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２７０。
【０１１２】
工程３：ｔ−ブチル２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート：
ｔ−ブチル２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートを実施例１，（工程３）に示した手法に従って製造した。塩化メチレン（１００ｍｌ）中ｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び活性ＭｎＯ２（５ｇ、過剰）を原料とし、８００ｇ（８１％収率）のアルデヒド誘導体を茶色固体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２６８。
【０１１３】
工程４：２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジン：
２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジンをｔ−ブチル２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から製造し、ジオキソラン（１０ｍｌ）中のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（９０％、２０ｍｌ）及び１ＮのＨＣｌに溶解した。反応混合物を４８時間室温で攪拌した。終了時、反応混合物を濃縮乾固し、精製することなく次工程に付した。収量７５０ｍｇ（ＨＣｌ塩、定量的）；Ｍ＋Ｈ１６８。
【０１１４】
工程５：２−ホルミル［５−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ］［３，２−ｃ］ピリジン：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジン（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−メトキシベンジルクロリド（０．９４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ、過剰）を室温で添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水で十分洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。これを濾過して濃縮した。生成物の精製はＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルを用いながら行った。淡黄色油状物。収量４７０ｍｇ、３５％；Ｍ＋Ｈ２８８。
【０１１５】
工程６：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル［５−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ］［３，２−ｃ］ピリジン（５７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温でアルゴン雰囲気下無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に順次添加した。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、そして無水酢酸（１．０４ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。収集した画分を減圧下で濃縮し、そしてジアステレオマー混合物を次工程に付した。淡黄色の無定形固体を得た；収量５５０ｍｇ、４０％；Ｍ＋Ｈ７１４及び７１６。
【０１１６】
工程−７：（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［５−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチレン｝−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、そして０．１ＭのＮａＯＨを添加することによりｐＨを８．５に調節した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃にて高真空下で濃縮することにより黄色沈殿を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。初めはカラムを脱イオン水（２１リットル）で、後に１０％ＣＡＮ：水で溶離した。生成物を含有する画分を収集し、そして室温にて減圧下で濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥。収量５０ｍｇ、１８％；黄色結晶として；融点：１２７℃；（Ｍ＋Ｈ）４４１。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｄ２．７（ｍ，２Ｈ），２．８（ｂｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
（実施例５）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：５−メチルチオ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン塩酸塩
５−メチルチオ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン塩酸塩はＵＳ２００４−００７７６２２Ａ１に示される方法により製造してよい。
【０１１９】
工程２：３−イミノチオモルホリン塩酸塩
５−メチルチオ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン塩酸塩（７．１ｇ）を、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を用いて溶解し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×７０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮する。塩化アンモニウム（１．７ｇ）を乾燥エタノール（１２８ｍＬ）中で得られた残存物に添加し、そして１時間還流下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応溶液を真空下で除去し、そして、イミノチオモルホリン塩酸塩が茶色個体として得られる（４．３ｇ、定量的）。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８３（ｓ，２Ｈ），８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
工程３：５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド及び５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−カルボアルデヒド
シクロヘキサン（４３ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（７，４．３ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５２ｍｇ）及び２−プロパノール（５．３ｍＬ）の混合物を温度が８０℃に上昇するまで共沸する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残存物を乾燥エタノール（２８ｍＬ）中に溶解する。３−イミノチオモルホリン塩酸塩（４．３ｇ）の乾燥エタノール（１４３ｍＬ）溶液及びナトリウムメチレート（５．０ｍＬ）の２８％メタノール溶液の混合物を室温で添加する。反応混合物を１時間室温で攪拌し、そして次に反応溶液を真空下で除去する。残存物をクロロホルム（１２８ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（３．６ｍＬ）を添加し、次に反応混合物を２．５時間還流下で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そして次に減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、そして５０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、ＣＨＣｌ３−アセトン（１０：１）で溶離し、そして、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド（茶色固体、４４５ｍｇ、１０．３％）及び５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−カルボアルデヒド（茶色固体、８７２ｍｇ、２０．２％）が得られる。
【０１２２】
５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）δ３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−カルボアルデヒド：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）δ３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１２４】
工程４：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩：
５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド（３９２ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（（２０ｍＬ）溶液を室温で窒素雰囲気下ＭｇＢｒ２（１．１ｇ）の乾燥アセトニトリル（（２０ｍＬ）溶液に添加し、次に混合物を１０分間攪拌する。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加し、そして、混合物を−２０℃まで冷却し、次にトリエチルアミン（０．８ｍＬ）を１回で添加する。反応容器はホイルで被覆して光を排除する。反応混合物を−２０℃で３．５時間攪拌し、そして４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）及び無水酢酸（０．４４ｍＬ）を用いて１回で処理する。反応混合物を０℃まで加温し、そして０℃で１４時間攪拌する。１０％クエン酸水溶液（２４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン（５０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残存物を概ね精製し、粗製（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを固体として得る。
【０１２５】
上記得られた個体の精製はＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として５０５酢酸エチル：ヘキサンを用いながら行う。得られた淡黄色個体をＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解する。新しく活性化した亜鉛粉（２．２ｇ）を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、１７ｍＬ）と共に迅速に添加する。反応容器はホイルで被覆して光を排除する。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌する。反応溶液をセライトパッドで濾過し、パッドを水（４０ｍＬ）及びｎ−ブタノール（３０ｍＬ）で洗浄する。水層を分離し、そして次に有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた水層を濃縮して２３ｇとし，１ｍｏｌ／ＬＮａＯＨを添加してｐＨを７．２５に調節し、そしてＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（３０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）カラムクロマトグラフィーに適用する。吸着後、カラムを水そして次に１０％アセトニトリル水溶液で溶離する。合わせた活性画分を３５℃にて高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を黄色の無定形固体として得る（１６８ｍｇ、２０．９％）。
【０１２６】
融点１３５℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，Ｄ２Ｏ）δ３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８０（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．７，１８．１Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）；Ｍ＋Ｈ＝３２２。
【０１２７】
（実施例６）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボアルデヒド
２８％ナトリウムメトキシド（５．２６ｇ）を室温で４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミン塩酸塩（３．２７ｇ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に添加した。室温で５分間攪拌した後、２−ブロモ−３−プロポキシ−プロペナール（５．７９ｇ）を室温で混合物に添加し、次に反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で乾固させた。残存物をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（３．８ｍＬ）を添加した。混合物を３時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、ＣＨＣｌ３−アセトン（２：１）で溶離し、そして６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボアルデヒド（４１％、１．５１ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：δ２．６２−２．７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
工程２：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１．３６ｇ）を室温でアルゴン雰囲気下無水ＭｇＢｒ２（５．６４ｇ）の乾燥アセトニトリル（１５５ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（３．８６ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５５ｍＬ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（４．１８ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、そして、無水酢酸（１．８９ｍＬ）及びＤＭＡＰ（３７０ｍｇ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１４．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｍクエン酸水溶液，飽和炭酸水素ナトリウム，及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をＴＨＦ（１６６ｍＬ）及びアセトニトリル（７７ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（２３．２ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２４３ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、そして１ＭのＮａＯＨを添加することによりｐＨを８に調節した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。１ＭのＮａＯＨを再度水層に添加し、ｐＨを８に調節した。得られた混合物を３５℃にて高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（２０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜９／１）で溶離することにより（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の精製された活性化画分を得た。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより標題化合物を黄色の無定形固体として得た（６８１ｍｇ、２４％、ｐＨ７．８）。
【０１３０】
融点１９０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，Ｄ２Ｏ）：δ：  ２．４８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）２９１。
【０１３１】
（実施例７）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：モルホリン−３−オン
モルホリン−３−オンはＵＳＰ５，３４９，０４５の方法において製造した。
【０１３２】
工程２：モルホリン−３−チオン
モルホリン−３−オン（４．７ｇ）及び乾燥ＴＨＦ（９４ｍＬ）のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１０．３ｇ）の混合物を１．５時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして反応溶媒を真空下で除去した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そしてＣＨＣｌ３−メタノール（５０：１）で溶離し、黄色個体を得た。粗生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶させ、黄色粉末として標題化合物（４．０ｇ、７２．２％）を得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０１３４】
工程３：５−メチルチオ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中のモルホリン−３−チオン（４．７ｇ）及びヨウ化メチル（１３ｍＬ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。得られた固体を、５０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を用いて溶解し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（８×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして標題化合物を黄色油状物（３．６ｇ、６７．８％）として得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．１４−４．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
工程４：３−イミノモルホリン塩酸塩
乾燥エタノール（１３６ｍＬ）中の５−メチルチオ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン（３．６ｇ）及び塩化アンモニウム（１．５ｇ）の混合物を、１時間還流下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応溶媒を真空下で除去し、そして標題化合物を淡茶色固体（３．６ｇ、９７．７％）として得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０１３８】
工程５：５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド（９）及び５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボアルデヒド
シクロヘキサン（４２ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（４．１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５２ｍｇ）及び２−プロパノール（５．２ｍＬ）の混合物を、蒸気温度が８０℃に上昇するまで共沸した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残存物を乾燥エタノール（５０ｍＬ）に溶解した。３−イミノモルホリン塩酸塩（３．４ｇ）の乾燥エタノール（２００ｍＬ）溶液及びナトリウムメチレート（４．８ｇ）の２８％メタノール溶液の混合物を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、そして次に反応溶媒を真空下で除去した。残存物をクロロホルム（１２５ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（３．５ｍＬ）を添加し、次に反応混合物を２時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして次に減圧下で濃縮した。残存物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、そして５０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そしてＣＨＣｌ３−アセトン（４：１）で溶離し、標題化合物（淡橙色固体、１．４ｇ、３６．３％）及び他のレジオ異性体（淡橙色固体、６０９ｍｇ、１６．１％）を得た。
【０１３９】
所望の生成物：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０８−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
所望ではないレジオ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
工程６：５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド（１．２ｇ）の乾燥アセトニトリル（６６ｍＬ）溶液を室温で窒素雰囲気下ＭｇＢｒ２（３．６ｇ）の乾燥アセトニトリル（６６ｍＬ）溶液に添加し、次に混合物を１０分間攪拌した。ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（３．４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１３２ｍＬ）溶液を添加し、そして混合物を−２０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（２．８ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で４時間攪拌し、そして４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）及び無水酢酸（１．５ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１８時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液（１Ｌ）を反応混合物に添加し、そして水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水，飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の無定形固体として得た。
【０１４２】
新しく活性化した亜鉛粉（１４ｇ）を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５，７２ｍＬ）と共に（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＴＨＦ（７２ｍＬ）溶液に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２．５時間激しく攪拌した。反応溶液をセライトパッドで濾過し、そしてパッドを水（１７０ｍＬ）及びｎ−ブタノール（１７０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、次に有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を濃縮して９０ｇとし、１ｍｏｌ／ＬＮａＯＨを添加することによりｐＨを７．５に調節し、そしてＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（１２０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムを水そして次に５％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性画分を３５℃にて高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより黄色の無定形固体（７５６ｍｇ、２９．１％）として標題化合物を得た。
【０１４３】
融点１３０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１５．３，２２．９Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１２，１７４１，１６７２，１５９２，１５４９ｃｍ−１；λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）３０４ｎｍ。
【０１４４】
（実施例８）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
標題化合物はＲａｎｇａｎａｔｈａｎ等（ＩｎｄｉａｎＪ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３０Ｂ，１６９−１７５）と同じように製造した。
【０１４５】
工程２：（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（２．７３ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下ＬｉＢＨ４（１．６３ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に添加し、そして次に５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（８．１１ｇ）を懸濁液に添加し、そして４０℃で２時間攪拌した。混合物をｐＨ１の１ｍｏｌ／ＬＨＣｌでクエンチし、そして室温で１時間攪拌した。固体Ｋ２ＣＯ３を溶液に添加することによりｐＨを８に調節し、そして混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより茶色結晶（４．８７ｇ、７８％）として標題化合物を得た。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
工程３：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボアルデヒド
ＭｎＯ２（活性化）（２４．４ｇ）を（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノール（４．８７ｇ）のＣＨＣｌ３（３５０ｍＬ）溶液に添加し、そして窒素雰囲気下で１時間還流した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で減量した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１−１／２）で溶離した。標題化合物を黄色油状物（４．３５ｇ、９１％）として得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
工程４：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボアルデヒド（１．３６ｇ）を室温で窒素雰囲気下無水ＭｇＢｒ２（５．５２ｇ）の乾燥アセトニトリル（１４８ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ｃｏｎｔ．９７％）（３．９７ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１４８ｍＬ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（４．１８ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で４時間攪拌し、そして無水酢酸（１．８９ｍＬ）及びＤＭＡＰ（１２３ｍｇ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。
【０１５０】
残存物をＴＨＦ（１０６ｍＬ）及びアセトニトリル（４９ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（２２．５ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、１５５ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で１．５時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１ＭＮａＯＨを添加してｐＨを８．０に調節した。混合物を３５℃において高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（７９ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０−９／１）で溶離した。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより、標題化合物を黄色の無定形固体として得た（８４８ｍｇ、２９％、ｐＨ７．１）。
【０１５１】
融点１９０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．４９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０１５２】
（実施例９）
（５Ｒ）（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：テトラヒドロピリジノ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾロン
濃塩酸（１．９６ｍＬ）及びＮａＮＯ２（２．２ｇ）を０℃窒素雰囲気下ＤＬ−ピペコリン酸（３．０４ｇ）のＨ２Ｏ（２１ｍＬ）溶液に添加し、そして１時間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層を塩水で洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮することにより、淡黄色結晶として粗製（２ＲＳ）−１−ニトロソピペリジン−２−カルボン酸を得た。
【０１５３】
無水トリフルオロ酢酸（１．９３ｇ）を０℃窒素雰囲気下粗製（２ＲＳ）−１−ニトロソピペリジン−２−カルボン酸のＴＨＦ（９２ｍＬ）溶液に添加し、そして０℃で５時間、そして室温で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１−０／１）で溶離した。標題化合物を無色結晶（１．１０ｇ、３３％）として得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０１５５】
工程２：４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
エチルプロピオレート（８０４ｍｇ）を窒素雰囲気下テトラヒドロピリジノ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾロン（１．０４ｇ）のｏ−キシレン（１５ｍＬ）溶液に添加し、そして１６時間還流下で加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２／１−１／１）で溶離した。標題化合物を黄色油状物（８７１ｍｇ、６５％）として、そして、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物（３４５ｍｇ、２６％）として得た。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】
工程３：（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（０．２９ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下ＬｉＢＨ４（ｃｏｎｔ．９０％）（１７４ｍｇ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液に添加し、次に４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（８６２ｍｇ）を懸濁液に添加し、そして室温で１時間、４０℃で１．５時間攪拌した。混合物をｐＨ１において１ｍｏｌ／ＬＨＣｌでクエンチし、そして室温で１時間攪拌した。固体Ｋ２ＣＯ３を溶液に添加することによりｐＨを８に調節し、そして混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物を得た（６９１ｍｇ、９５％）。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８１−２．８４（ｂｒ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
工程４：４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド
ＭｎＯ２（活性化）（３．３６ｇ）を（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（６７３ｍｇ）のＣＨＣｌ３（４４ｍＬ）溶液に添加し、そして窒素雰囲気下で１時間還流した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で減量した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２／１−１／２）で溶離した。標題化合物を淡黄色油状物として得た（５１０ｍｇ、７７％）。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
工程５：（５Ｒ）（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（４８３ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下無水ＭｇＢｒ２（１．８１ｇ）の乾燥アセトニトリル（４８ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ｃｏｎｔ．９７％）（１．２８ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４８ｍＬ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（１．３５ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、そして無水酢酸（０．６１ｍＬ）及びＤＭＡＰ（４０ｍｇ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。
【０１６２】
残存物をＴＨＦ（３５ｍＬ）及びアセトニトリル（１６ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（７．４３ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、５１ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で１．５時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを添加してｐＨを８．０に調節した。混合物を３５℃において高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（１０５ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０−８５／１５）で溶離した。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより黄色の無定形固体（４２７ｍｇ、４１％、ｐＨ７．７）として標題化合物を得た。
【０１６３】
融点１９０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．６７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
（実施例１０）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：５−メトキシ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
標題化合物はＳ．ＲａｊａｐｐａおよびＢ．Ｇ．Ａｄｖａｎｉ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９７３，２９，１２９９−１３０２）と同じように製造した。
【０１６５】
工程２：５−アミノ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
乾燥エタノール（３２ｍＬ）中の５−メトキシ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２．３ｇ）及び塩化アンモニウム（９３６ｍｇ）の混合物を室温で１時間、そして還流下で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。残存物を３０分間室温でクロロホルムにより磨砕した。沈殿を濾過し、真空下で乾燥した。５−アミノ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン塩酸塩を淡茶色粉末（１．７ｇ、６６％）として得た。
【０１６６】
メタノール（１０ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン塩酸塩（６６２ｍｇ）の溶液を０℃で１０％炭酸カリウム水溶液に添加し、そして次に０℃で４０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残存物を３０分間室温でクロロホルム（１８ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中で磨砕した。沈殿を濾過し、真空下で乾燥した。化合物を淡茶色粉末（５１５ｍｇ、定量的）として得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）。
【０１６８】
工程３：７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド及び７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボアルデヒド
乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−イソプロポキシ−プロペナール（１．３ｇ）の溶液を室温で乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（７８２ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ）を添加し、次に２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして次に減圧下で蒸発させた。残存物をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解しそして５０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そしてＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離することにより淡黄色固体として標題化合物７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（５４１ｍｇ、４９．１％）及び淡黄色固体としてそのレジオ異性体７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボアルデヒド（１２８ｍｇ、１１．６％）を得た。
【０１６９】
７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１７（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボアルデヒド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１６（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７１】
工程４：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［アセトキシ−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（３１９ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下無水ＭｇＢｒ２（７８６ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（３２ｍＬ）溶液に添加した。乾燥ＴＨＦ溶液（３２ｍＬ）の（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（６８７ｍｇ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（０．６０ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、そして、４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ）及び無水酢酸（０．３５ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチル及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして５％クエン酸水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にクロロホルムで溶離した。標題化合物をジアステレオマー混合物（黄色不定形固体；４１０ｍｇ、３８％）として得た。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）２．０３（ｓ，０．７ｘ３Ｈ），２．０９（ｓ，０．３ｘ３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），４．５９−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，０．３ｘ２Ｈ），４．６７（ｓ，０．７ｘ２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４３（ｄ，０．３ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４５（ｄ，０．７ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．０７（ｓ，０．３ｘ１Ｈ），６．２８（ｓ，０．７ｘ１Ｈ），６．３２（ｓ，０．７ｘ１Ｈ），６．８３（ｓ，０．３ｘ１Ｈ），６．８６（ｓ，０．３ｘ１Ｈ），７．１０（ｓ，０．７ｘ１Ｈ），７．４４（ｓ，０．３ｘ１Ｈ），７．４７（ｓ，０．７ｘ１Ｈ），７．６０（ｄ，０．７ｘ２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（ｄ，０．３ｘ２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１７３】
工程５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩及び（５Ｒ），（６Ｅ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［アセトキシ−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（４８１ｍｇ）をＴＨＦ（６．７ｍＬ）及びアセトニトリル（３．１ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（１．９２ｇ）及び０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、９．９ｍＬ）を混合物に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを水で洗浄し、そして水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを添加してｐＨを８．０に調節した。混合物を３５℃にて高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥した。残存物を分取用ＨＰＬＣで分離した（ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−２，ＧＬＳｃｉｅｎｃｅＩｎｃ．，１０×２５０ｍｍ，０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．１）：ＣＨ３ＣＮ＝９３：７，４．０ｍＬ／ｍｉｎ．）。（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩及び（５Ｒ），（６Ｅ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の分離された画分を３℃に冷却し、そして１ＭのＮａＯＨを添加することによりそれぞれｐＨ８．０に調節した。各溶液を３５℃にて高真空下で濃縮した。各濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（６０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムを水そして次に５％アセトニトリル−水で溶離した。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより、標題化合物（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を黄色の無定形固体（１２５ｍｇ、４４．４％、融点１１５−１１７℃（分解））として、そして化合物（５Ｒ），（６Ｅ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を黄色の無定形固体（１９ｍｇ、６．７％）として、それぞれ得た。
【０１７４】
化合物（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩１Ｈ  ＮＭＲ（δ，Ｄ２Ｏ）２．９９（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
化合物（５Ｒ），（６Ｅ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩１Ｈ  ＮＭＲ（δ，Ｄ２Ｏ）２．９４（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
（実施例１１）
（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造：
工程１：（３Ｒ）−チオモルホリン−３−カルボン酸
標題化合物はＳｈｉｒａｉｗａ等（Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８，６２，２３８２−２３８７）と同じように製造した。
【０１７７】
工程２：３−オキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−７ａ−アゾニオインデニド
ＮａＮＯ２（３．１４ｇ）を０℃窒素雰囲気下（３Ｒ）−チオモルホリン−３−カルボン酸（４．９６ｇ）の１ｍｏｌ／ＬＨＣｌ（３３．７ｍＬ）溶液に添加し、そして０．５時間攪拌した。溶液をＣＨＣｌ３（５回）で抽出し、そして有機層を塩水で洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、そして減圧下で濃縮することにより、粗製（３Ｒ）−４−ニトロソチオモルホリン−３−カルボン酸を淡黄色結晶として得た。
【０１７８】
無水トリフルオロ酢酸（７．０７ｇ）を０℃窒素雰囲気下粗製（３Ｒ）−４−ニトロソチオモルホリン−３−カルボン酸のＴＨＦ（１６９ｍＬ）溶液に添加し、そして０℃で３時間、室温で１７時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１〜０／１）で溶離した。標題化合物を淡茶色結晶（３．４１ｇ、６４％）として得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０１８０】
工程３：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステル
エチルプロピオレート（２．３３ｇ）を窒素雰囲気下３−オキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−７ａ−アゾニオインデニド（３．４１ｇ）のｏ−キシレン（７２ｍＬ）溶液に添加し、１５時間還流した。溶液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２／１−１／１）で溶離した。標題化合物を黄色油状物（３．１３ｇ、６８％）として、そして他の所望ではないレジオ異性体６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物（５５６ｍｇ、１２％）として得た。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．５４（ｓ，１Ｈ）．
工程４：（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イル）メタノール
ＬｉＢＨ４（ｃｏｎｔ．９０％）（５３６ｍｇ）及びＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．１３ｇ）のＴＨＦ（５９ｍＬ）溶液に添加し、そして４０℃で３時間攪拌した。混合物をｐＨ１において１ｍｏｌ／ＬＨＣｌでクエンチし、そして室温で１時間攪拌した。固体Ｋ２ＣＯ３を溶液に添加することによりｐＨを８に調節し、そして混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物を得た（２．５１ｇ、定量的）。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
工程５：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド
ＭｎＯ２（活性化）（１１．４６ｇ）を（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イル）メタノール（２．３１ｇ）のＣＨＣｌ３（１３５ｍＬ）溶液に添加し、そして窒素雰囲気下で１時間還流した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１）で溶離した。標題化合物を淡黄色結晶として得た（１．７８ｇ、７８％）。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．５８（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
工程６：（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド（８４１ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下無水ＭｇＢｒ２（１．８８ｇ）の乾燥アセトニトリル（３９ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ｃｏｎｔ．９９．７％）（１．９３ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３９ｍＬ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（２．７９ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、そして無水酢酸（０．９４ｍＬ）及びＤＭＡＰ（６１ｍｇ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。
【０１８６】
残存物をＴＨＦ（８３ｍＬ）及びアセトニトリル（３９ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（７．７２ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、１２２ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で１．５時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを添加してｐＨを８．０に調節した。混合物を３５℃において高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（１５０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０−８５／１５）で溶離した。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより黄色の無定形固体（３７１ｍｇ、２２％、ｐＨ８．０）として標題化合物を得た。
【０１８７】
融点１９０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
（実施例１２）
（５Ｒ）（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド
濃塩酸（１５ｍＬ）及びＮａＮＯ２（１６．６ｇ）を０℃窒素雰囲気下Ｌ−チオプロリン（２４．３ｇ）のＨ２Ｏ（１６６ｍＬ）溶液に添加し、そして、２時間間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮することにより、黄色固体として粗製Ｎ−ニトロソ誘導体を得た。
【０１８９】
無水トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を０℃窒素雰囲気下粗製Ｎ−ニトロソチオプロリンのＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に添加し、０℃で５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離した。標題化合物を淡茶色固体として得た（４．０ｇ、１５．１％）。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
【０１９１】
工程２：４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
エチルプロピオレート（３．１ｍＬ）を窒素雰囲気下３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド（４．０ｇ）のｏ−キシレン（１３０ｍＬ）溶液に添加し、そして１９時間還流した。溶液を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（４：１）で溶離した。標題化合物を黄色固体として得た（２．７ｇ、４９．３％）、そして４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−３−カルボン酸エチルエステルを淡黄色結晶として得た（１．２ｇ、２１．７％）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０１９３】
工程３：（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イル）メタノール
ＬｉＢＨ４（ｃｏｎｔ．９０％）（４５９ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ）及びＭｅＯＨ（０．７７ｍＬ）のエーテル（１２６ｍＬ）溶液に添加し、次に１．５時間還流した。混合物を１ｍｏｌ／ＬＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、そして室温で１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして分離した。水層をジクロロメタン（１０×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをＡｃＯＥｔで溶離した。標題化合物を淡黄色固体として得た（１．７ｇ、８７．９％）。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
工程４：４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボアルデヒド
ジメチルスルホキシド（２．２ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を−７８℃においてオキサリルクロリド（２．０ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を同じ温度で１５分間攪拌した。（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イル）メタノール、（１．７ｇ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を−７８℃で反応混合物に滴下し、そして攪拌を１５分間継続した。反応混合物を−４５℃にまで戻し、１時間攪拌した。トリエチルアミン（１１．３ｍＬ）を滴下し、そして反応混合物を０℃に戻した。２０分後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、そして分離した。水層をＡｃＯＥｔ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離した。標題化合物を黄色固体として得た（１．７ｇ、定量的）。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１３（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．５９（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
工程５；（５Ｒ）（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボアルデヒド（１．７ｇ）の乾燥アセトニトリル（９２ｍＬ）溶液を室温で窒素雰囲気下ＭｇＢｒ２（５．０ｇ）の乾燥アセトニトリル（９２ｍＬ）溶液に添加し、そして、次に混合物を１０分間攪拌した。ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（４．３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１８４ｍＬ）溶液を添加し、そして混合物を−２０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（７．４ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、そして、４−ジメチルアミノピリジン（１３８ｍｇ）及び無水酢酸（２．１ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（１０００ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして水層を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の無定形固体として得た。
【０１９８】
新しく活性化した亜鉛粉（１９．３ｇ）を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、１００ｍＬ）と共に迅速に粗製（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２．５時間激しく攪拌した。反応溶液をセライトパッドで濾過し、そしてパッドを水（２００ｍＬ）及びｎ−ブタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、次に有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を濃縮して９０ｇとし、１ｍｏｌ／ＬＮａＯＨを添加することによりｐＨを８．０に調節し、そしてＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（１８０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムを水そして次に１５％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性画分を３５℃にて高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより標題化合物を黄色の無定形固体（６３４ｍｇ、１７．４％、ｐＨ７．２５）として得た。
【０１９９】
融点１５０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．００（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８１，１７５２，１６８３，１６００，１５５８ｃｍ−１；λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）２９２，１９６ｎｍ。
【０２００】
（実施例１３）
（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：チアゾリジン−４−オン
標題化合物はＭａｒｖｉｎ  Ｍ．およびＡｌｌｅｎＲ．Ｈａｒｋｎｅｓｓ．（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ．１９９４，３５，６９７１−６９７４）と同じように製造した。
【０２０１】
工程２：チアゾリジン−４−チオン
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（３３．５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（６９０ｍＬ）中のチアゾリジン−４−オン（１４．２ｇ）の溶液に添加し、そして反応混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。残存物を３０分間室温でＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝７：３溶液（６５ｍＬ）で磨砕した。沈殿を濾過し、ＣＨＣｌ３：ｎ−ヘキサン＝７：３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した、そして真空下で乾燥した。チアゾリジン−４−チオンを淡黄色粉末（１０．７ｇ、６５％）として得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０２０３】
工程３：４−メチルチオ−２，５−ジヒドロ−チアゾール
ヨウ化メチル（２８．４ｇ）をクロロホルム（４００ｍＬ）中のチアゾリジン−４−チオン（９．５ｇ）の沸騰溶液に添加し、そして反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物に、更にヨウ化メチル（５６．８ｇ）を３０〜６０分間隔で５回に分けて添加した。更に１時間還流した後、反応混合物を室温に冷却した。次に、１０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、そして室温で１５分間攪拌した。有機層を分離後、水層をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして真空下で乾燥した。乾燥後、標題化合物を茶色油状物（１１．０ｇ、定量的）として得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【０２０５】
工程４：チアゾリジン−４−イリデンアミン
乾燥エタノール（４００ｍＬ）中の４−メチルチオ−２，５−ジヒドロチアゾール（１０．７ｇ）及び塩化アンモニウム（６．４ｇ）の混合物を２７．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。残存物をクロロホルム（３００ｍＬ）及び１０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、次に室温で２０分間攪拌した。有機層を分離後、水層をクロロホルム（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして真空下で乾燥することにより、茶色固体としての粗製チアゾリジン−４−イリデンアミン（５．５ｇ）、これを含むエトキシ誘導体である生成物、及び出発物質である４−メチルチオ−２，５−ジヒドロチアゾールが得られた。これ等３種の化合物の比は１Ｈ−ＮＭＲで測定したところそれぞれ６１：３４：５であった。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）。
【０２０７】
工程５：７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］チアゾール−２−カルボアルデヒド
乾燥アセトニトリル（３２６ｍＬ）中の２−ブロモ−３−イソプロポキシプロペナール（６．９ｇ）を室温で乾燥アセトニトリル（３２６ｍＬ）中の粗製チアゾリジン−４−イリデンアミン（３．３ｇ）の溶液に添加した、反応混合物を室温で１９．５時間攪拌し、トリエチルアミン（４．９ｍＬ）を添加し、次に２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして次に減圧下で蒸発させた。残存物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、そして５０％炭酸カリウム水溶液（２０ｇ）で洗浄した。濾過及び分離の後、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そしてＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１００：３）で溶離し、粗製７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］チアゾール−２−カルボアルデヒドを茶色固体として得た。粗生成物を０℃でＣＨＣｌ３−ｎ−ヘキサン（１ｓｔ：３０：５，２ｎｄ：３０：６０）により２回再結晶し、所望のアルデヒドを淡茶色結晶（収量１．８４ｇ、１５％）として得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），５．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
工程６：（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］チアゾール−２−カルボアルデヒド（８４１ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下無水ＭｇＢｒ２（２．９３ｇ）中の乾燥アセトニトリル（１１６ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ｃｏｎｔ．９９．７％）（２．５１ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１１６ｍＬ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（２．２０ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で４時間攪拌し、そして無水酢酸（１．２６ｍＬ）及びＤＭＡＰ（１６０ｍｇ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。
【０２１０】
残存物をＴＨＦ（５３ｍＬ）及びアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（１５．１ｇ）及び０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、７８ｍＬ）を混合物に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で１．５時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを添加してｐＨを８．０に調節した。混合物を３５℃において高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（３２１ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０−９／１）で溶離した。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより黄色の無定形固体（１．１ｇ、５１％、ｐＨ７．５）として標題化合物を得た。
【０２１１】
融点１４５℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３．８５（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０２１２】
（実施例１４）
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−［（４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチレン］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：ジエチル１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のジエチル３，５−ピラゾールジカルボキシレート（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエトキシ−ｔ−ブチルジメチルシラン（２．９０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間還流下で攪拌した。これを次に室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＭａｇｎｅｓｏｌで濾過した。フィルターパッドを２×１０ｍｌの酢酸エチルで溶離し、そして合わせた濾液を蒸発させた。残存物をヘキサンに溶解し、そしてシリカゲルカラム（７０ｇ）を通した。ヘキサン（１００ｍｌ）で溶離した後、カラムを酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶離液を蒸発させて３．７１ｇの無色油状物を得た；ＭＳ  ｍ／ｅ３７１（ＭＨ＋）。
【０２１３】
工程２：１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジメタノール
塩化メチレン（８ｍｌ）中のジエチル１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（０．７４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で塩化メチレン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液１２ｍｌを添加した。０．５時間０℃で攪拌した後、混合物を０．５時間室温まで加温した。次にこれを１５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させることにより０．４４ｇの白色固体を得た；融点８２−８３℃；ＭＳ  ｍ／ｅ２８７（ＭＨ＋）。
【０２１４】
工程３：１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボアルデヒド
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジメタノール（１．１８ｇ、４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．８９ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、そして次にテトラプロピルアンモニウムパーウテネート（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を２時間継続した。塩化メチレン溶液を濃縮しエーテル（４０ｍｌ）で希釈した。混合物をシリカゲルパッド（４０ｇ）で濾過し、そしてフィルターパッドをエーテル２×２０ｍｌで溶離した。合わせた溶離液を１ＮのＨＣｌ及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させることにより０．７９ｇの白色固体を得た；融点６３−６４℃；ＭＳ  ｍ／ｅ２８３（ＭＨ＋）。
【０２１５】
工程４：４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボアルデヒド（１．０２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液６．６８ｍｌを添加した。１時間攪拌した後、混合物を１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌで濾過し、そして蒸発させた。粗製のガム状物をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥し、そして次に塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．８９ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（６ｇ）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、そして次にテトラプロピルアンモニウムパーウテネート（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を２時間継続した。塩化メチレン溶液を濃縮しそして酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。混合物をシリカゲルパッド（４０ｇ）で濾過し、そしてフィルターパッドを２×２０ｍｌの酢酸エチルで溶離した。合わせた溶離液を１ＮのＨＣｌ及び塩水で洗浄した、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして蒸発させることにより０．３０ｇの白色固体を得た；融点１３５−１３６℃；ＭＳ  ｍ／ｅ１６７（ＭＨ＋）。
【０２１６】
工程５：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
窒素下アセトニトリル（１３ｍｌ）中のＭｇＢｒ２（０．４６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら室温で４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次にＴＨＦ（１３ｍｌ））中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）の溶液を添加し、そして混合物を−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を導入し、そして混合物を４時間暗所で−２０℃において攪拌した。次にこれを無水酢酸（０．２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）、そして４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして、そして０℃で１８時間保持した。混合物を濃縮し、そして残存物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を５％クエン酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２／１：５）に付すことにより、０．２７ｇのオフホワイトの固体を得た；融点１０７−１１０℃；ＭＳ  ｍ／ｅ５９５（ＭＨ＋）。
【０２１７】
工程６：（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−［（４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチレン］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、リン酸塩緩衝溶液（０．５Ｍ、ｐＨ６．５）１５ｍｌ及び１０％Ｐｄ／Ｃ８０ｍｇを添加した。混合物を３時間４０〜５０ｐｓｉで水素化し、そして次にセライトで濾過した。フィルターパッドをＴＨＦで洗浄し、そして濾液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残存物をエーテルで洗浄することにより０．０７ｇの黄色固体を得た；ＭＳ  ｍ／ｅ３２０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５５−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
（実施例１５）
６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボアルデヒドの製造
ＰＯＣｌ３（３．８３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を３分以内に氷冷ＤＭＦ（３．８５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）に滴下した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、そして反応媒体がペースト状の外観を呈した時点でバスを取り外した。反応混合物を２時間２３℃に保持した。次にこれを再度０℃に冷却した。次に１０ｍｌＤＣＭ中の４Ｈ−ピラン−４−オン（５グラム、５０ｍｍｏｌ）を３分以内に滴下した。反応混合物を２時間０℃に維持した。混合物を氷及び酢酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、そしてＤＣＭ（２×２００）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去し、そして濃縮することにより５．０グラムの生成物を得た。化合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解し、そして６．０グラムのエチル２−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボアルデヒド−アセテート及び１０ｍｌＴＥＡを添加した。混合物を１８時間還流した。次にこれを水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。次にこれを濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中２０酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付した。収集した物質を１００ｍｌＴＨＦに溶解し、そしてＬＡＨ（１５０ｍｌ、０．５ＭのＴＨＦ中）を注入し、そして１０分間２３℃で放置した。次にこれを１８時間還流した。水を添加することにより２３℃でクエンチし、そして最終的に１ＮのＨＣｌを添加することにより混合物を透明化した。酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、濃縮することにより、２．３グラムの生成物を得た。粗製物質をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解し、そして二酸化マンガン（１５グラム）を添加した。反応は０．５時間２３℃で実施した。次に２×１５グラムの酸化剤を各々３０分後に添加した。次に物質をセライトパッドで濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．２０６グラム（１４％収率）の油状生成物を得た。
【０２１９】
Ｈ−ＮＭＲ：δ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＭＳ：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
工程２：６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルボアルデヒド（３３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌアセトニトリルに溶解し、そして次に臭化マグネシウム（５１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を３０分間２３℃で攪拌した。次に２０ｍｌＴＨＦ中のブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を全て一度に注入し、そして混合物をすぐに−２０℃に冷却した。次にトリエチルアミン（１ｍｌ）を注入し、そして混合物を−２０℃で３時間攪拌した。次に無水酢酸（０．４ｍｌ）を注入し、そして混合物を０℃で１８時間攪拌した。次に反応媒体を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして１００ｍｌ５％クエン酸、１００ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム及び１００ｍｌ塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーより、４９１ｍｇ（４１％）の生成物を得た。次にこの生成物を１５ｍｌＴＨＦ及び１５ｍｌ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．５）に溶解した。次に混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ０．５グラムを用いながら１時間４５ｐｓｉ水素に付した。次にこれをセライトパッドで濾過し、そして真空下で濃縮することにより、大部分のＴＨＦを除去した。次に溶液を０℃に冷却し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝８にまで塩基性化した。次にこれを２Ｌの水、次いで水中５％アセトニトリルを用いながら逆相ＨＰＬＣにより精製した。次に真空下で濃縮することにより水を除去し、そして１００ｍｇ（３８％）の生成物を収集した；ＭＰ：＞２５０℃；
Ｈ−ＮＭＲ：δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ：３２０．３（Ｍ−Ｈ）。
【０２２１】
（実施例１６）
６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボアルデヒドの製造
ＰＯＣｌ３（４．０２ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を３分以内に氷冷ＤＭＦ（３．３４ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）に滴下した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、そして反応媒体がペースト状の外観を呈した時点でバスを取り外した。反応混合物を２時間２３℃に保持した。次にこれを再度０℃に冷却した。次に１０ｍｌＤＣＭ中のテトラヒドロ−チオピラン−４−オン（５グラム、４３ｍｍｏｌ）を３分以内に滴下した。反応混合物を２時間０℃に維持した。ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈し、そして次に氷冷２００ｍｌ飽和酢酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去し、濃縮し、そしてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより１．３グラム（８ｍｍｏｌ）の生成物を得た。化合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、そして１．２ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）のエチル２−メルカプト−アセテート及び１ｍｌＴＥＡを添加した。混合物を１８時間還流した。次にこれを水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中２０酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより１．１グラム（１１％収率）の生成物を得た。
【０２２２】
Ｈ−ＮＭＲ：δ６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．；ＭＳ（ＥＩ）：１８５．９９（Ｍ＋）。
【０２２３】
１．１グラム（４．８ｍｍｏｌ）の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボン酸エチルエステルを１００ｍｌＴＨＦに溶解し、そしてＬＡＨ（４０ｍｌ、０．５ＭのＤＭＧ中）を注入し、そして反応を１０分間２３℃で放置した。次にこれを１８時間還流した。水（１０ｍｌ）を用いて２３℃でクエンチした。有機層を傾瀉し、そして残存物を２０ｍｌＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、濃縮し、そして１０−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより９４０ｍｇの粗生成物を得た。この粗製物質をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、そして二酸化マンガン（２グラム）を添加した。反応は３０分間２３℃で実施した。次に物質をセライトパッドで濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより３２０ｍｇ（３６％）の生成物を得た。
Ｈ−ＮＭＲ：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．；ＭＳ（ＥＩ）：２２８．０２（Ｍ＋）。
【０２２４】
工程２：６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボアルデヒド（３２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を１７ｍｌアセトニトリルに溶解し、そして次に臭化マグネシウムエーテレート（４５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を２３℃で３０分間攪拌した。次に１７ｍｌＴＨＦ中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（６６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を全て一度に注入し、そして混合物をすぐに−２０℃に冷却した。次にトリエチルアミン（１ｍｌ）を注入し、そして混合物を−２０℃で３時間攪拌した。次に無水酢酸（０．４ｍｌ）を注入し、そして混合物を０℃で１８時間攪拌した。次に反応媒体を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして１００ｍｌ５％クエン酸、１００ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム及び１００ｍｌ塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより４６１ｍｇ（４４％）の生成物を得た。次にこの生成物を２０ｍｌのＴＨＦ及び２０ｍｌの水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．５）に溶解した。次に混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ０．５グラムを用いながら１．５時間４０ｐｓｉの水素に付した。次にこれをセライトパッドで濾過し、そして真空下で濃縮することにより、大部分のＴＨＦを除去した。次に溶液を０℃に冷却し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝８にまで塩基性化した。次にこれを２Ｌの水、次いで水中５％アセトニトリルを用いながら逆相ＨＰＬＣにより精製した。次に真空下で濃縮することにより水を除去し、そして２１ｍｇ（８．６％）の生成物を収集した。
【０２２５】
ＭＰ：＞２５０℃
Ｈ−ＮＭＲ：７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ）．；ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
（実施例１７）
６−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノールの製造
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４６グラム、１６３ｍｍｏｌ）を２００ｍｌＴＨＦに溶解した。溶液を２３℃でＬＡＨ（１Ｍ，ＴＨＦ）３００ｍｌに注入した。次にこれを２３℃で１８時間攪拌した。反応を水１０ｍｌでクエンチし、そして直接硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、濃縮することにより２９．３グラム（１６０ｍｍｏｌ、９８％）の粗生成物を得た。
Ｈ−ＮＭＲ：６．５５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：１８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
工程２：５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒドの製造
５ｍｌＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＳＯ（１．７ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を−５０〜６０℃に冷却した。次に２０ｍｌＤＣＭ中のオキサリルクロリド（１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を５０℃において５分以内で添加した。混合物を−５０℃で５分間維持し、そして次に２０ｍｌＤＣＭ中の（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノール１．６７グラム（９ｍｍｏｌ）を５０℃で添加し、そして、混合物を５０℃で更に１５分間攪拌した。次にトリエチルアミン（７ｍｌ）を−５０℃で添加し、そして５分後バスを取り外し、混合物を２３℃まで自然に昇温させた。これを１００ｍｌ水で洗浄し１００ｍｌ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、濃縮し、そして酢酸エチル中０−１５％メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより７３６ｍｇ（４５％収率）の生成物を得た。
Ｈ−ＮＭＲ：９．８１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：１８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
工程３：６−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（７２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を４０ｍｌアセトニトリルに溶解し、そして次に臭化マグネシウムエーテレート（１．２グラム、４．６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を２３℃で３０分間攪拌した。４０ｍｌＴＨＦ中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．５４グラム、４ｍｍｏｌ）を次に全て一度に注入し、そして混合物をすぐに−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（２ｍｌ）を次に注入し、そして混合物を−２０℃で３時間攪拌した。次に無水酢酸（０．６６ｍｌ）を注入し、そして混合物を４８時間０℃で攪拌した。次に反応媒体を５００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして５０ｍｌ５％クエン酸、５０ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム及び５０ｍｌ塩水で洗浄した。更に３００ｍｌの酢酸エチルを用いて各水溶液を洗浄した。次に合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより１．５６グラム（６４％収率）の生成物を得た。次にこの生成物を２０ｍｌのＴＨＦ及び２０ｍｌの水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．５）に溶解した。次に混合物を２時間１０％Ｐｄ／Ｃ０．５グラムを用いて４０ｐｓｉの水素に付した。次にこれをセライトパッドで濾過し、そして真空下で濃縮することにより、大部分のＴＨＦを除去した。次に溶液を０℃に冷却し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝８にまで塩基性化した。次にこれを２Ｌの水、次いで水中５％アセトニトリルを用いながら逆相ＨＰＬＣにより精製した。次に真空下で濃縮することにより水を除去し、そして１１２ｍｇ（１３％）の生成物を収集した。
【０２２９】
融点：＞２５０℃
Ｈ−ＮＭＲ：δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
（実施例１８）
２−（２−カルボキシ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−イリデンメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌアセトニトリルに溶解し、そして臭化マグネシウムエーテレート（５１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を次いで窒素雰囲気下で添加した。混合物を２３℃で３０分間攪拌した。次に２０ｍｌＴＨＦ中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を全て一度に注入し、そして混合物をすぐに−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（１ｍｌ）を次に注入し、そして混合物を−２０℃で３時間攪拌した。次に無水酢酸（０．４ｍｌ）を注入し、そして混合物を０℃で４８時間攪拌した。次に反応媒体を２００ｍｌ酢酸エチルで希釈し、そして順次５０ｍｌ５％クエン酸、５０ｍｌ飽和重炭酸ナトリウムそして５０ｍｌ塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、６９０ｍｇ（５０％、収率）の生成物を得た。次にこの生成物の一部（４５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌＴＨＦ及び１５ｍｌ水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．５）に溶解した。次に混合物を２時間１０％Ｐｄ／Ｃ０．５グラムを用いて４０ｐｓｉの水素に付した。次にこれをセライトパッドで濾過し、そして真空下で濃縮することにより、大部分のＴＨＦを除去した。次に溶液を０℃に冷却し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝８にまで塩基性化した。次にこれを２Ｌの水、次いで水中５％アセトニトリルを用いながら逆相ＨＰＬＣにより精製した。次に真空下で濃縮することにより水を除去し、そして１８ｍｇ（５％）の生成物を収集した。
【０２３１】
融点：＞２５０℃
Ｈ−ＮＭＲ：７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ：３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
（実施例１９）
７−オキソ−６−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボアルデヒドの製造
チオカプロラクタム（６．４５グラム、５０ｍｍｏｌ）を４００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヨウ化メチル（１６ｍｌ、５等量）をその後添加した。混合物を１８時間窒素下で攪拌した。次にこれを炭酸カリウム（５０％，ａｑ．）で処理した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、７．３グラムの物質を得た。この物質を３００ｍｌのエタノールに溶解し、そして２．８３グラムの塩化アンモニウムを添加した。混合物を１時間還流した。次に溶媒を真空下で除去した。物質の半量を２００ｍｌのエタノールに添加し、その後１．３５グラム（２５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド及び４．８グラム（２５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−３−イソプロポキシ−プロペナールを添加し、そして混合物を２３℃で２時間攪拌した。次に溶媒を除去し、そして２００ｍｌクロロホルムを１０ｍｌトリエチルアミンと共に添加した。混合物を２時間還流し、そして次に２３℃に冷却した。反応媒体を３００ｍｌのＤＣＭと２×１５０炭酸カリウム（５０％）との間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、２．１グラムの油状の生成物を得た。
【０２３３】
Ｈ−ＮＭＲ：９．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．９６（２ｍ，Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：１６４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
工程２：７−オキソ−６−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボアルデヒド（１．３１２グラム，８ｍｍｏｌ）を８０ｍｌアセトニトリル溶解し、そして次に臭化マグネシウムエーテレート（２．９４グラム、８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を２３℃で３０分間攪拌した。次に６０ｍｌＴＨＦ中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．１５５グラム、３ｍｍｏｌ）を全て一度に注入し、そして混合物をすぐに−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（４ｍｌ）を次に注入し、そして混合物を−２０℃で４時間攪拌した。次に無水酢酸（１ｍｌ）を注入し、そして混合物０℃で２０時間攪拌した。次に反応媒体を５００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして１００ｍｌ５％クエン酸、１００ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム及び１００ｍｌ塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、８００ｍｇの生成物を得た。次にこの生成物を２０ｍｌのＴＨＦ及び２０ｍｌの水性リン酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．５）に溶解した。次に混合物を１時間１０％Ｐｄ／Ｃ０．５グラムを用いて４０ｐｓｉの水素に付した。次にこれをセライトパッドで濾過し、そして真空下で濃縮することにより、大部分のＴＨＦを除去した。次に溶液を０℃に冷却し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝８にまで塩基性化した。次にこれを２Ｌの水、次いで水中５％アセトニトリルを用いながら逆相ＨＰＬＣにより精製した。次に真空下で濃縮することにより水を除去し、そして１３１ｍｇ（３１％）の生成物を収集した。
【０２３５】
融点：＞２５０℃
Ｈ−ＮＭＲ：δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：３１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
（実施例２０）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｅｔ３Ｎ（６．２７ｍＬ）、ＰｈＣＨＯ（４．９２ｍＬ）を順次、室温において５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（９．４７ｇ）のＥｔＯＨ（８１ｍＬ）溶液に添加し、そして窒素下３時間攪拌した。次にＮａＢＨ３ＣＮ（２．９７ｇ）を反応混合物に添加し、そして１９時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして５０％Ｋ２ＣＯ３水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをＣＨＣｌ３−アセトン（１／０〜９／１）及びＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１９／１〜９／１）で溶離した。標題化合物を淡黄色結晶として得た（４．１６ｇ、３６％）。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
工程２：７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド
トルエン中ＤＩＢＡＬの１．０１Ｍ溶液（１ｍＬ＋０．２ｍＬ＋０．３ｍＬ）を−７８℃で窒素雰囲気下７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（２８３ｍｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に添加し、そして１．５時間攪拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を５０％Ｋ２ＣＯ３水で洗浄し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをＣＨＣｌ３−アセトン（９／１〜４／１）及びＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１９／１）で溶離した。標題化合物を無色結晶（１４８ｍｇ、６１％）として得た。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２８  〜  ７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
工程３：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ジアステレオマー混合物）
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（１３９ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下、無水ＭｇＢｒ２（３２５ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（８．７ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２２３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（８．７ｍＬ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で５時間攪拌し、そして無水酢酸（０．１１ｍＬ）及びＤＭＡＰ（７ｍｇ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３／１〜１／１）で溶離した。標題化合物を２つのジアステレオマー混合物（８０／２０、紫色の無定形固体、２３３ｍｇ、６１％）として得た。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９９（ｓ，０．８ｘ３Ｈ），２．２３（ｓ，０．２ｘ３Ｈ），２．８３〜２．８９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．９４〜４．１３（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．４１（ｄ，０．２ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．４５（ｄ，０．８ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．０５（ｓ，０．２ｘ１Ｈ），６．２８（ｓ，０．８ｘ１Ｈ），６．３１（ｓ，０．８ｘ１Ｈ），６．７９０（ｓ，０．２ｘ１Ｈ），６．７９３（ｓ，０．２ｘ１Ｈ），７．０１（ｓ，０．８ｘ１Ｈ），７．２７〜７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，０．２ｘ１Ｈ），７．４６（ｓ，０．８ｘ１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２４２】
工程４：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１．２７ｇ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）及びアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（５．０８ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、８０ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを添加してｐＨを８．０に調節した。混合物を３５℃において高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（７９ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜４／１）で溶離した。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより黄色の無定形固体（３９０ｍｇ、４９％、ｐＨ７．７）として標題化合物を得た。融点１８０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．８４〜２．９５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０２４３】
（実施例２１）
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−｛［５−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチレン｝−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
工程１：２−ホルミル［５−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ］［３，２−ｃ］ピリジン：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジン（１．０５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−ピコリルクロリド塩酸塩（０．８５２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ、過剰）を室温で添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水で十分洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。これを濾過して濃縮した。生成物の精製はＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルを用いながら行った。淡黄色半固体。収量８００ｍｇ、５９％；Ｍ＋Ｈ２５９。
【０２４４】
工程２：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル［５−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ］［３，２−ｃ］ピリジン（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）の（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を順次、室温でアルゴン雰囲気下無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に添加した。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、そして無水酢酸（１．０４ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。収集した画分を減圧下で濃縮し、そしてジアステレオマー混合物を次工程に付した。淡黄色の無定形固体を得た；収量７００ｍｇ、５１％；Ｍ＋Ｈ６８５及び６８７。
【０２４５】
工程−３：（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［５−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチレン｝−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（６８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、そして０．１ＭのＮａＯＨを添加することによりｐＨを８．５に調節した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃にて高真空下で濃縮することにより黄色沈殿を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。初めはカラムを脱イオン水（２リットル）で、後に１０％ＣＡＮ：水で溶離した。生成物を含有する画分を収集し、そして室温にて減圧下で濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥。収量５０ｍｇ、１２％；黄色結晶として；融点：１３４−１３６０Ｃ；（Ｍ＋Ｈ）４１２。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｄ２．８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
（実施例２２）
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−｛［５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチレン｝−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造：
工程１：２−ホルミル［５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ］［３，２−ｃ］ピリジン：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジン（６０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ニコチノイルクロリド塩酸塩（５３１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ，過剰）を室温で添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水で十分洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。これを濾過して濃縮した。生成物の精製はＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルを用いながら行った。淡黄色半固体。収量６００ｍｇ、７３％；Ｍ＋Ｈ２７３。
【０２４８】
工程２：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（ピリジン−３−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル［５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ］［３，２−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温においてアルゴン雰囲気下、無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（６１９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に順次添加した。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、そして無水酢酸（１．０４ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。収集した画分を減圧下で濃縮し、そしてジアステレオマー混合物を次工程に付した。淡黄色の無定形固体を得た；収量３００ｍｇ、３０％；融点７１℃；Ｍ＋Ｈ７０１。
【０２４９】
工程−３：（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチレン｝−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（ピリジン−３−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、そして０．１ＭのＮａＯＨを添加することによりｐＨを８．５に調節した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃にて高真空下で濃縮することにより黄色沈殿を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。初めはカラムを脱イオン水（２１リットル）で、後に１０％ＣＡＮ：水で溶離した。生成物を含有する画分を収集し、そして室温にて減圧下で濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥。収量５０ｍｇ、１２％；黄色結晶として；融点：１９５℃；（Ｍ＋Ｈ）４２６。
【０２５０】
（実施例２３）
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−｛［５−（フェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチレン｝−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造：
工程１：２−ホルミル［５−（フェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ］［３，２−ｃ］ピリジン：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジン（０．４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フェニルアセチルクロリド（０．３５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ、過剰）を室温で添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水で十分洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。これを濾過して濃縮した。生成物の精製はＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルを用いながら行った。白色固体。収量５１０ｍｇ、８９％；Ｍ＋Ｈ２８６。
【０２５１】
工程２：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（フェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル［５−（フェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ］［３，２−ｃ］ピリジン（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（３９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温でアルゴン雰囲気下無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に順次添加した。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、そして無水酢酸（１．０４ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。収集した画分を減圧下で濃縮し、そしてジアステレオマー混合物を次工程に付した。淡黄色の無定形固体を得た；収量３６０ｍｇ、５０％；Ｍ＋Ｈ７１３。
【０２５２】
工程−３：（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［５−（フェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチレン｝−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（フェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）及び０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）に溶解した。これを１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の存在下、４０ｐｓｉの圧力で２時間水素化した。終了時、反応混合物をセライトパッドで濾過し、そし濃縮した。分離した黄色固体を酢酸エチルに溶解し、そして水で十分洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。分離した黄色固体をジエチルエーテルで磨砕し、濾過した。黄色固体をジエチルエーテルで洗浄し、９５％純粋な化合物であることがわかった。収量１６０ｍｇ、９１％；黄色固体を得た；融点１６６−１６９℃；（Ｍ＋Ｈ）４３９。
【０２５３】
（実施例２４）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，５−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５λ６−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：５，５−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５λ６−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド
ｍ−クロロ過安息香酸（ｃｏｎｔ．６９％）（６．３６ｇ）を０℃において６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド（１．８６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１１ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を同じ温度で０．５時間、そして室温で１８時間攪拌した。応混合物を減圧下で濃縮した。残存物をＴＨＦ１０ｍＬで磨砕し、そして濾過して結晶を得た。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をＴＨＦ５ｍＬで磨砕し、そして濾過して結晶を得た。合わせた結晶を減圧下で乾燥することにより標題化合物を無色結晶（１．９６ｇ、８９％）として得た。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．７１（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
工程２：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ−（５，５−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５λ６−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
５，５−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５λ６−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド（１．９５ｇ）を室温で窒素雰囲気下無水ＭｇＢｒ２（ｃｏｎｔ．９８％）（５．４８ｇ）の乾燥アセトニトリル（１１２ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ｃｏｎｔ．９６．５％）（３．８８ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１１２ｍＬ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（ｃｏｎｔ．９９％）（３．７９ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、そして、無水酢酸（ｃｏｎｔ．９７％）（３．７９ｍＬ）及びＤＭＡＰ（ｃｏｎｔ．９９％）（１２０ｍｇ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に無水酢酸（ｃｏｎｔ．９７％）（０．９５ｍＬ）及びＤＭＡＰ（ｃｏｎｔ．９９％）（１２０ｍｇ）を１回で添加した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥しＭｇＳＯ４）、その後減圧下で濃縮した。残存物の精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：アセトン＝１９：１−４：１）により行い、標題化合物を淡茶色の無定形固体（ジアステレオマー混合物（８：２）、１．３５ｇ、２２％）として得た。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０７（ｓ，３Ｈｘ０．２），２．２５（ｓ，３Ｈｘ０．８），３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．６５−４．７８（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４３（ｄ，１Ｈｘ０．８，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４４（ｄ，１Ｈｘ０．２，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．０５（ｓ，１Ｈｘ０．８），６．２０（ｓ，１Ｈｘ０．８），６．２２（ｓ，１Ｈｘ０．２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈｘ０．２），６．３９（ｓ，１Ｈｘ０．２），６．７９（ｓ，１Ｈｘ０．８），７．４２（ｓ，１Ｈｘ０．８），７．４４（ｓ，１Ｈｘ０．２），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０２５７】
工程３：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，５−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５λ６−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ−（５，５−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５λ６−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］−チアジン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１．３３ｇ）をＴＨＦ（１９ｍＬ）及びアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（５．３２ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５，２７ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で１．５時間激しく攪拌した。不溶性物質を濾過し、そしてＨ２Ｏ（２７ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（２７ｍＬ）に添加し、そして酢酸エチル（２７ｍＬ）で洗浄し、そして水層を３℃に冷却し、そして１ＭのＨＣｌを添加することによりｐＨを２．５に調節した。混合物を同じ温度で１日間攪拌し、そしてＨ２Ｏ（５５ｍＬ）を添加し、次に同じ温度で４日間攪拌した。混合物を室温で１０時間攪拌した。得られた混合物を３℃に冷却し、そして１ＭＮａＯＨを添加することによりｐＨを８に調節した。混合物を３５℃において高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（８０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーで処理した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０−９／１）で溶離した。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより黄色の無定形固体（３０６ｍｇ、３８％、ｐＨ７．４）として標題化合物を得た。
【０２５８】
融点１８０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
（実施例２５）
（５Ｒ），（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
ピペラジン−２−カルボン酸、２塩酸塩：
標題化合物はＭ．Ｔ．Ｗｕａｎｄｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３，２０２３−２０２８）と同じように製造した。
【０２６０】
工程１：ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−（４−ニトロベンジル）エステル
ＣｕＣＯ３・Ｃｕ（ＯＨ）２・Ｈ２Ｏ（１５．８ｇ）をピペラジン−２−カルボン酸、２塩酸塩（２２．３ｇ）のＨ２Ｏ（２７５ｍＬ）溶液に添加し、次に混合物を還流し、そして１０分間攪拌した。不溶性物質を濾過し、そして熱Ｈ２Ｏ（１６５ｍＬ）で洗浄した。濾液を室温に冷却し、そしてＮａＨＣＯ３（９．２ｇ）及び１，４−ジオキソラン（２２０ｍＬ）を暗青色の溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＨＣＯ３（１８．５ｇ）及び１，４−ジオキソラン（６１．７ｇ）中の４−ニトロベンジルクロロホルメートの５０％溶液を０．５時間で混合物に添加した。０℃で更に１．５時間攪拌した後、沈殿を濾過し、そして冷Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、アセトン（２００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させて淡青色結晶を得た。結晶を３０分間でＥＤＴＡ・２Ｎａ（２０．５ｇ）の１ｍｏｌ／ＬＨＣｌ（３３０ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、そして濾過された物質をＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（７：３，５５０ｍＬ）で希釈し、そして１０分間還流した。反応混合物を濾過することにより無色結晶を得た。濾液からの再結晶を３回実施することにより更に結晶を得た。合わせた結晶を減圧下で乾燥することにより標題化合物（２６．２５ｇ、７７％）を無色結晶として得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７，３．４Ｈｚ），２．９７（ｂｒ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ，１Ｈ），３．６２−４．０４（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２６２】
工程２：５−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−３−オキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−１，５−ジアザ−７ａ−アゾニアインデン−３ａ−イド
ＮａＮＯ２（ｃｏｎｔ．９８．５％）（６．６６ｇ）のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）溶液を０．５時間０℃窒素雰囲気下でピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−（４−ニトロベンジル）エステル（２６．７２ｇ）の酢酸（８６４ｍＬ）溶液に添加し、そして１時間攪拌した。更に、ＮａＮＯ２（ｃｏｎｔ．９８．５％）（２．４１ｇ）のＨ２Ｏ（１３２ｍＬ）溶液を０．５時間０℃で溶液に添加し、そして１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そしてＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を残存物に添加した。溶液をＡｃＯＥｔ（５回）で抽出し、そして有機層を塩水で洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮することにより、粗製４−ニトロソピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−（４−ニトロベンジル）エステルを淡茶色の無定形物質（２７．８３ｇ（全体），２５．７７ｇ（実質），８８．２％）として得た。
【０２６３】
無水トリフルオロ酢酸（２４．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１５分間０℃窒素雰囲気下で粗製４−ニトロソピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−（４−ニトロベンジル）エステルのＴＨＦ（３７１ｍＬ）溶液に添加した。溶液を０℃で１．５時間、そして室温で１時間攪拌した。無水トリフルオロ酢酸（８．０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５分間溶液に添加し、そして室温で２０時間攪拌した。溶液に５分間無水トリフルオロ酢酸（８．０ｇ）を添加し、そして、溶液を４時間攪拌した。沈殿を濾過し、そしてＴＨＦ及びＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をＴＨＦで磨砕し、濾過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。これ等の物質を合わせ、そして減圧下で乾燥することにより標題化合物を無色結晶（２２．３ｇ、９１％）として得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６３（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０２６５】
工程３：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−（４−ニトロベンジル）エステル
エチルプロピオレート（ｃｏｎｔ．９９％）（８．２８ｇ）を窒素雰囲気下５−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−３−オキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−１，５−ジアザ−７ａ−アゾニアインデン−３ａ−イド（２２．３ｇ）のｏ−キシレン（３４８ｍＬ）溶液に添加し、そして１６時間還流下で加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、その後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに３回付した（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２／１−１／３）。標題化合物を淡黄色結晶として得た（１６．７８ｇ、６４％）。更に、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル５−（４−ニトロベンジル）エステルを淡黄色結晶として得た（６．１８ｇ、２４％）。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２６７】
工程４：２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
ＬｉＢＨ４（６４０ｍｇ）及びＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−（４−ニトロベンジル）エステル（１０ｇ）のＴＨＦ（２６７ｍＬ）溶液に添加し、そして４０℃で３時間攪拌した。更にＬｉＢＨ４（５２３ｍｇ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を溶液に添加し、そして４０℃で１時間、５０℃で１時間攪拌した。混合物を３ｍｏｌ／ＬＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、そして室温で１時間攪拌し、次に固体のＫ２ＣＯ３を溶液に添加し、ｐＨを８に調節した。不溶性物質を濾去し、そして濾液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして減圧下で濃縮した。残存物の精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝４９／１−１９／１）で行うことにより淡黄色結晶（８．４４ｇ、９５％）として標題化合物を得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６９（ｂｒ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０２６９】
工程５；２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
ＭｎＯ２（活性化）（８４．２ｇ）を２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（８．４２ｇ）のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９５：５，２５３ｍＬ）溶液に添加し、そして混合物を窒素雰囲気下で１時間還流した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。シリカゲル（２０ｇ）を濾液に添加し、そして溶媒を減圧下で除去することにより粗製反応体を有するシリカゲルコーティングを得た。上記シリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに吸着させ、そしてカラムをＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（４９／１〜１９／１）で溶離した。標題化合物を黄色結晶（２．８２ｇ、３４％）として得た。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８１（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
工程６；２−｛（ＲＳ）−アセトキシ−［（５Ｒ，６ＲＳ）−６−ブロモ−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−イル］−メチル｝−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（２．７１ｇ）を室温で窒素雰囲気下無水ＭｇＢｒ２（ｃｏｎｔ．９８％）（６．１７ｇ）の乾燥アセトニトリル（１６４ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ｃｏｎｔ．９６．５％）（３．２７ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１６４ｍＬ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（ｃｏｎｔ．９９％）（９．２４ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で１．５時間攪拌し、そして無水酢酸（ｃｏｎｔ．９７％）（３．１９ｍＬ）及びＤＭＡＰ（ｃｏｎｔ．９９％）（２０３ｍｇ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１時間攪拌した。無水酢酸（３．１９ｍＬ）を溶液に添加し、そして０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、その後減圧下で濃縮した。残存物を３回のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１〜２／３）、ＣＨＣｌ３−アセトン（２９／１〜１９／１）及びＣＨＣｌ３−アセトン（２９／１））。標題化合物を黄色の無定形物質（ジアステレオマー混合物（６４：３６）、３．３０ｇ、５３％）として得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０６（ｓ，３Ｈｘ０．３６），２．２６（ｓ，３Ｈｘ０．６４），３．９５−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈｘ０．６４，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４４（ｄ，１Ｈｘ０．３６），６．０６（ｓ，１Ｈｘ０．６４），６．０８（ｓ，１Ｈｘ０．６４），６．２４（ｓ，１Ｈｘ０．３６），６．２７（ｓ，１Ｈｘ０．３６），６．４１（ｓ，１Ｈｘ０．３６），６．７９（ｓ，１Ｈｘ０．６４），７．４２（ｓ，１Ｈｘ０．６４），７．４４（ｓ，１Ｈｘ０．３６），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２７３】
工程７：（５Ｒ），（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
２−｛（ＲＳ）−アセトキシ−［（５Ｒ，６ＲＳ）−６−ブロモ−２−（４−ニトロベンジルｏｘｙカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−イル］−メチル｝−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステルのＴＨＦ（４３ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に亜鉛粉（１２．３６ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５，６３ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で１．５時間激しく攪拌した。不溶性物質を濾過し、そしてＨ２Ｏ（６３ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（６３ｍＬ）で洗浄し、そして水層を３℃に冷却し、そして１ＭのＨＣｌを添加することによりｐＨを２．５に調節した。混合物を同じ温度で４時間攪拌し、そしてＨ２Ｏ（６３ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌを添加することによりｐＨを２．５に調節し、次に同じ温度で１７時間攪拌した。混合物に１ＭのＮａＯＨを添加することによりｐＨを８に調節した。混合物を３５℃において高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（１２４ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーで処理した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０−９５／５）で溶離した。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより黄色の無定形固体（２８８ｍｇ、２２％、ｐＨ８．８）として標題化合物を得た。
【０２７４】
融点１６０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．８４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
（実施例２６）
（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（５，５−ジメチル−４Ｈ−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩５，５−ジメチル−２−ピペリドンの製造
５−５−ジメチル−２−ピペラジノンはＮａｇａｓａｗａ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０，１１７６（１９７７））の方法において製造した。
【０２７６】
工程１：３，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−２−ピペリドン
ＣＨＣｌ３４７５ｍＬ中の５，５−ジメチル−２−ピペリドン（３０．２ｇ、０．２４ｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に、ＰＣｌ５（５７．１ｇ、０．２６ｍｏｌ）を温度が７℃を超えないような速度で添加した。添加終了後、攪拌を１０分間継続した。スルフリルクロリド（９６．６ｇ、０．７２ｍｏｌ）を緩徐に添加し、そして混合物を１時間還流下で加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。残存物を氷冷し、そして氷水２５０ｍＬで希釈した。次に生成物をＣＨＣｌ３（６×２５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（５０：１）で溶離した。標題化合物を白色固体（４１．３ｇ、８８．８％）として得た（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０，１１７６（１９７７））。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｓ，６Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２７８】
工程２：３−クロロ−５，５−ジメチル−２−ピペリドン
ＡｃＯＨ４１０ｍＬ中に溶解した３，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−２−ピペリドン４０．８ｇ（０．２１ｍｏｌ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ，６．２ｇ）及びＮａＯＡｃ−３Ｈ２Ｏ（６２．４ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２０分間３００ｋＰａで水素化した。水素の圧力を５分おきに３００ｋＰａに調節した。触媒を濾去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。ＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を残存物に添加し、そして水層を４ｍｏｌ／ＬＮａＯＨで中和した。混合物を分離し、そして水層をＣＨＣｌ３（５×３００ｍＬ）で抽出し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そして次にカラムをヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離した。標題化合物を白色固体（２０．４ｇ、５９．９％）として得た（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０，１１７６（１９７７））。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１３．６Ｈｚ），２．２０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，６．７，１３．６Ｈｚ），２．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，３．９，１２．１Ｈｚ），３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１０．７Ｈｚ），６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２８０】
工程３：４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸
水２５２ｍＬ中の３−クロロ−５，５−ジメチル−２−ピペリドン２０．４ｇ（０．１３ｍｏｌ）及びＢａ（ＯＨ）３−８Ｈ２Ｏ４５．２ｇ（０．１４ｍｏｌ）の懸濁液をＰａｒｒ装置中６時間１５０℃で加熱した。次に、１８．６ｇ（０．１４ｍｏｌ）の硫酸アンモニウムを添加した。沈殿を濾過し、そして溶液を減圧下で濃縮乾固させた。粗製４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸を白色固体（３７．５ｇ）として得た（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０，１１７６（１９７７），ＥＰ０４４７７０４Ａ１，ｐ．１７）。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．１０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１３．２Ｈｚ），２．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１３．２Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５，２３．５Ｈｚ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．９Ｈｚ）。
【０２８２】
工程４：５，５−ジメチル−３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２−オキサ−５−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド
４２０ｍＬのＡｃＯＨ中の３７．５ｇの粗製４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸の懸濁液に、２１０ｍＬの水中の１３．３ｇ（０．１９ｍｏｌ）のＮａＮＯ２の溶液を１５分かけて室温で添加し、そして３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。アセトン（２５０ｍＬ）を残存物に添加し、そして沈殿を濾過し、そして溶液を減圧下で濃縮乾固させ、粗製４，４−ジメチル−１−ニトロソピロリジン−２−カルボン酸を茶色油状物として得た。
【０２８３】
乾燥ＴＨＦ２５２ｍＬ中の粗製４，４−ジメチル−１−ニトロソピロリジン−２−カルボン酸の溶液に、０℃で窒素雰囲気下無水トリフルオロ酢酸（８１．３ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、そして０℃で６時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そして次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２：１）で溶離した。標題化合物を茶色固体（１２．０ｇ、６１．７％）として得た。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，６Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）。
【０２８５】
工程５：５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
ｏ−キシレン（３５０ｍＬ）中の５，５−ジメチル−３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２−オキサ−５−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド（１０．８ｇ、０．０７ｍｏｌ）及びエチルプロピオレート（１０．８ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）の溶液１６時間窒素雰囲気下で還流した。溶液を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そして次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３：１）で溶離した。標題化合物を淡茶色固体として得た（４．６３ｇ、３１．７％）、そして５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色固体（４．７３ｇ、３２．４％）として得た。
【０２８６】
５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１，２９（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１，３２（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２８８】
工程６：５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボアルデヒド
２２２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４．６３ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルに０℃で窒素雰囲気下ＬｉＡｌＨ４（０．８５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして次に１時間攪拌した。混合物を水（５．０ｍＬ）でクエンチし、そして沈殿をセライトパッドで濾過し、そしてパッドを水（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして次に水（５０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨＣｌ３（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノールを黄色固体（３．１９ｇ）として得た。
【０２８９】
２２２ｍＬのＣＨＣｌ３中の３．１９ｇの粗製（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノールに、活性化ＭｎＯ２（１８．５ｇ）を室温にて窒素雰囲気下で添加し、そして次に１時間還流した。混合物をセライトパッドで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そして次にカラムをヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３：１）で溶離した。標題化合物を茶色固体（２．４８ｇ、エステルから６８．０％）として得た。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２９１】
工程７：（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（５，５−ジメチル−４Ｈ−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボアルデヒド（２．４８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１６ｍＬ）溶液をＭｇＢｒ２（３．０７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）乾燥アセトニトリル（９０ｍＬ）溶液に室温にて窒素雰囲気下で添加し、そして次に混合物を１５分間攪拌した。ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（５．３０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０６ｍＬ）溶液を添加し、そして混合物を−２０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、そして、４−ジメチルアミノピリジン（１７２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２．６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチル（４２０ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（２１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（５，５−ジメチル−４Ｈ−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の無定形物質として得た。
【０２９２】
新しく活性化した亜鉛粉（３２．０ｇ）を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、１６７ｍＬ）と共にＴＨＦ（１１４ｍＬ）及び粗製（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（５，５−ジメチル−４Ｈ−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのアセトニトリル（５３ｍＬ）溶液に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で１．５時間激しく攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、そして次にｐＨを８．０に調節した。酢酸エチル（８５ｍＬ）を混合物に添加し、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを水（１２０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、次に有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を０℃に冷却し、そして次にｐＨを８．５に調節した。混合物を濃縮して３２５ｇとし、そして次にＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（２４０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムを水（４８０ｍＬ）そして次にアセトニトリル水溶液（１０％；４８０ｍＬ、２０％；７２０ｍＬ）で溶離した。合わせた活性画分を３５℃にて高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより標題化合物を黄色の無定形固体（２．００ｇ、４２．８％、ｐＨ７．１６）として得た。
【０２９３】
融点１５０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．１９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２２，１７５２，１６８３，１５９８，１５５７ｃｍ−１；λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）２９６，１９８ｎｍ。
【０２９４】
（実施例２７）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１；５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−カルボン酸メチルエステル
標題化合物はＴｉｍＪｏｈｎｓｏｎおよび共同作業者（Ｓｙｎｌｅｔｔ２００１，５，６４６−６４８）の操作法に従って製造した。
【０２９５】
工程２：（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イル）メタノール
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２４ｇ）をＬｉＡｌＨ４（５１１ｍｇ）のＴＨＦ（５９ｍＬ）溶液に０℃窒素雰囲気下で添加し、そして０℃で１時間攪拌した。混合物を１０ｍＬの水でクエンチし、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた水溶液をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物（１．８６ｇ、定量的）として標題化合物を得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０２９７】
工程３：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−カルボアルデヒド
活性化ＭｎＯ２（９．３ｇ）を（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イル）メタノール（１．８６ｇ）のＣＨＣｌ３（１３５ｍＬ）溶液に添加し、そして窒素雰囲気下で１時間還流した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（９／１−７／１）で溶離した。標題化合物を黄色結晶（１．５１ｇ、７７％）として得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０２９９】
工程４：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−カルボアルデヒド（１．３３ｇ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）を、無水ＭｇＢｒ２（ｃｏｎｔ．９８％）（５．５２ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０１ｍＬ）溶液に室温にて窒素雰囲気下で添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ｃｏｎｔ．９６．５％）（３．９１ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５１ｍＬ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（ｃｏｎｔ．９９％）（８．２８ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、そして無水酢酸（ｃｏｎｔ．９７％）（４．１３ｍＬ）及びＤＭＡＰ（ｃｏｎｔ．９９％）（１２１ｍｇ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてクエン酸の５％水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物の精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１−３：１）により行い、標題化合物を茶色の無定形固体（３．３４ｇ、６１％）として得た。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０３０１】
工程５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（３．２８ｇ）をＴＨＦ（４６ｍＬ）及びアセトニトリル（２１ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（１３．１２ｇ）を０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、６７ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で１．２５時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを添加してｐＨを８．０に調節した。混合物を３５℃において高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（１８１ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０−８５／１５）で溶離した。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより標題の粗生成物（２８８ｍｇ）を得た。これをＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（１００ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーで精製した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０−８５／１５）で溶離した。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより標題化合物を黄色の無定形固体（１８５ｍｇ、１０％、ｐＨ７．２）として得た。
【０３０２】
融点１７０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．２４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．５２−２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
（実施例２８）
（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：ＤＬ−テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−カルボン酸塩酸塩
ＤＬ−テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−カルボン酸塩酸塩はＬｅｗｉｓ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１，１０７０（１９７８））の方法に従って製造した。
【０３０４】
工程２：４，５−ジヒドロ−３ａＨ，７Ｈ−２−オキサ−３−オキソ−６−チア−１−アザ−７ａ−アゾニオインデン
６６６ｍＬのＡｃＯＨ中のＤＬ−テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−カルボン酸塩酸塩（４８．６ｇ、０．２６ｍｏｌ）の懸濁液に水３３３ｍＬ中２７．４ｇ（０．４０ｍｏｌ）のＮａＮＯ２の溶液に室温で１６分かけて溶液に添加し、そして３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。アセトン（３００ｍＬ）を残存物に添加し、そして沈殿を濾去した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、そして粗製３−ニトロソ［１，３］チアジナン−４−カルボン酸を茶色の無定形固体として得た。
【０３０５】
乾燥ＴＨＦ５３０ｍＬ中の粗製３−ニトロソ［１，３］チアジナン−４−カルボン酸の溶液に０℃にて窒素雰囲気下で６０分かけて無水トリフルオロ酢酸（１６８．４ｇ、０．８０ｍｏｌ）を添加し、そして０℃で５時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、そして次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：２）で溶離した。標題化合物を茶色粉末（２８．０ｇ、６７．０％）として得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１６（ｓ，２Ｈ）。
【０３０７】
工程３：４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−２−カルボン酸エチルエステル
ｏ−キシレン（５９０ｍＬ）中の４，５−ジヒドロ−３ａＨ，７Ｈ−２−オキサ−３−オキソ−６−チア−１−アザ−７ａ−アゾニオインデン（２８．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）及びエチルプロピオレート（２７．０ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）の溶液を１６時間窒素雰囲気下で還流した。溶液を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、そして次にカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３：１）で溶離した。標題化合物を淡茶色針状物（２２．１ｇ、５８．７％）として、そして４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−３−カルボン酸エチルエステルを淡茶色結晶（１２．７ｇ、３３．９％）として得た。
【０３０８】
４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−２−カルボン酸エチルエステル  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−３−カルボン酸エチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
工程４：４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−２−カルボアルデヒド
乾燥ＴＨＦ５２０ｍＬ中の４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−２−カルボン酸エチルエステル２２．１グラム（０．１０ｍｏｌ）にＬｉＡｌＨ４（３．９５ｇ、０．１０ｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加し、そして次に４５分間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そして沈殿をセライトパッドで濾過し、そしてパッドを水（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして次に水（３００ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（６×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製の淡黄色結晶として得た（１７．２ｇ）。
【０３１１】
ＣＨＣｌ３５２０ｍＬ中の粗製（４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−２−イル）メタノール１７．２グラムに活性化ＭｎＯ２（８８．０ｇ）を室温にて窒素雰囲気下で添加し、そして次に２時間還流した。混合物をセライトパッドで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、そして次にカラムをヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２：１）で溶離した。標題化合物を黄色結晶（１３．０ｇ、７４．５％）として得た。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０３１３】
工程５：（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−２−カルボアルデヒド（１．７０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１１ｍＬ）溶液をＭｇＢｒ２（２．０３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に室温にて窒素雰囲気下で添加し、次に混合物を１０分間攪拌した。ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（３．５５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７１ｍＬ）溶液を添加し、そして混合物を−２０℃に冷却し、そして次にトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、そして、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１．８ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。酢酸エチル（２８０ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（１４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の無定形固体として得た。
【０３１４】
新しく活性化した亜鉛粉（２１．４ｇ）を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、１１２ｍＬ）と共にＴＨＦ（７６ｍＬ）及び粗製（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（４，５−ジヒドロ−６−チア−１，７ａ−ジアザインデン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのアセトニトリル（３６ｍＬ）溶液に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で１．５時間激しく攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、そして次にｐＨを８．０に調節した。酢酸エチル（５６ｍＬ）を混合物に添加し、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、次に有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を０℃に冷却し、そして次にｐＨを８．０に調節した。混合物を濃縮して２３６ｇとし、そして次にＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（４８０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムを水（９６０ｍＬ）そして次にアセトニトリル水溶液（５％；９６０ｍＬ、１０％；９６０ｍＬ、２０％；９６０ｍＬ）で溶離した。合わせた活性画分を３５℃にて高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより標題化合物を黄色の無定形固体（１．２８ｇ、４０．５％、ｐＨ７．４５）として得た。
【０３１５】
融点２００℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８２，１７５２，１６８４，１５９７，１５５４ｃｍ−１；λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）３６６，２９２，１９７ｎｍ。
【０３１６】
（実施例２９）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：５，５−ジメチル−２−ピペリドンの製造
５−５−ジメチル−２−ピペラジノン（１）はＮａｇａｓａｗａ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，１１７６（１９７７））の方法において製造した。
【０３１７】
工程２：３，３−ジメチル−６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジンの製造
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９７％、１１．９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を５，５−ジメチル−２−ピペリドン（９．９３ｇ、７８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５６ｍＬ）溶液に室温で添加し、そして１４時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そして有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして標題化合物を黄色油状物（９．０ｇ、８２．０％）として得た。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０３１９】
工程３：５，５−ジメチルピペリジン−２−イリデンアミン１塩酸塩
乾燥エタノール（１６０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（９．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流下で加熱した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、そして標題化合物を白色固体（９．９ｇ、９４．６％）として得た。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９５（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
【０３２１】
工程４：６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド＆６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド
シクロヘキサン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（１０．１ｇ、６７ｍｍｏｌ），ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（１２．６ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）の混合物を蒸気温度が８０℃を超えるまで共沸した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残存物を乾燥ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。５，５−ジメチルピペリジン−２−イリデンアミン１塩酸塩（９．９ｇ、６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）溶液及びＮａＯＭｅ（２８％、１１．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、そして次に反応溶液を真空下で除去した。残存物をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（８．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、そして次に反応混合物を２時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして次に反応溶液を真空下で除去した。残存物をＣＨ２ＨＩ２（６００ｍＬ）に溶解し、そして５０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、ＣＨＣｌ３−メタノール（５０：１）で溶離し、そして標題化合物６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（茶色固体、４．４ｇ、４０．７％）及び６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（橙色固体、１．７ｇ、１５．８％）を得た。
【０３２２】
６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０３２４】
工程５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（４．５５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２８ｍＬ）溶液をＭｇＢｒ２（５．２２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５２ｍＬ）溶液に室温にて窒素雰囲気下で添加し、そして次に混合物を１０分間攪拌した。ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（８．９４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液を添加し、そして混合物を−２０℃に冷却し、そして次にトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、そして、４−ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４．４ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチル（７１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして次に有機層を１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の無定形固体として得た。
【０３２５】
新しく活性化した亜鉛粉（５３．６ｇ）を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５，２８２ｍＬ）と共にＴＨＦ（１９２ｍＬ）及び（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのアセトニトリル（９０ｍＬ）溶液に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で１．５時間激しく攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして次にｐＨを７．６に調節した。酢酸エチル（１４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして次に混合物をセライトパッドで濾過し、そしてパッドを水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、次に有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層のｐＨを８．１に調節し、そして混合物を濃縮して５８４ｇとした。１ｍｏｌ／ＬＮａＯＨを添加することによりｐＨを８．２に調節し、そしてＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（４２０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムを２．５％（２床容量）、５％（２床容量）、１０％（１床容量）及び２０％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性画分を３５℃にて高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより粗製（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を黄色の無定形固体（１．１９ｇ）として得た。
【０３２６】
粗製（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を分取用ＨＰＬＣで精製した（Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８ＧＰ（５□ｍ），ＫａｎｔｏＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．Ｉｎｃ．，３５×２５０ｍｍ、０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）：ＣＨ３ＣＮ＝７０：３０、２０ｍＬ／ｍｉｎ．）。精製された生成物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（５０ｍＬ）カラムクロマトグラフィーで脱塩し、そして標題化合物２３０ｍｇ（２．８％）を黄色の無定形固体として得た。
【０３２７】
融点２１０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ；０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６０（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０３２８】
（実施例３０）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−８−Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−カルボアルデヒド（８１３ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）溶液をＭｇＢｒ２（２．２ｇ）の乾燥アセトニトリル（（４０ｍＬ）溶液に室温にて窒素雰囲気下で添加し、次に混合物を１０分間攪拌した。ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（２．１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を−２０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（１．７ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で３．５時間攪拌し、そして４，４−ジメチルアミノピリジン（６４ｍｇ）及び無水酢酸（０．９ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１４時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そしてＣＨ２Ｃｌ２−アセトン（２０：１）で溶離し、粗製（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色固体として得た。
【０３２９】
上記クロマトグラフィーで得られた固体をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（１．４ｇ）を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、１１ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応溶液をセライトパッドで濾過し、そして、パッドを水（２６ｍＬ）及びｎ−ブタノール（２６ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、次に有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を濃縮して１８ｇとし、１ｍｏｌ／ＬＮａＯＨを添加することによりｐＨを７．３に調節し、そしてＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（２０ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムを水そして次に５％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性画分を３５℃にて高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより標題化合物を黄色の無定形固体（８１ｍｇ）として得た。
【０３３０】
融点１４５℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３．０５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１６（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３７１，１７７０，１６７２，１６１３ｃｍ−１；λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）３１４ｎｍ。
【０３３１】
（実施例３１）
（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２−オキサ−４−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニドの製造
酢酸１０００ｍＬ中のチアゾリジン−２−カルボン酸（３９．９ｇ、０．３０ｍｏｌ）の懸濁液に、室温で１３分かけて水５００ｍＬ中の亜硝酸ナトリウム３１．０ｇ（０．４５ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。アセトン（５００ｍｌ）を残存物に添加し、そして沈殿をセライトパッドで濾過した。パッドをアセトン（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、そして粗製３−ニトロソチアゾリジン−２−カルボン酸を黄色固体として得た。
【０３３２】
乾燥テトラヒドロフラン６００ｍＬ中の粗製３−ニトロソチアゾリジン−２−カルボン酸の溶液に無水トリフルオロ酢酸（１８９．６ｇ、０．９０ｍｏｌ）を２０分かけて０℃にて窒素雰囲気下で添加し、そして０℃にて１９時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そして次にカラムをｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶離した。標題化合物を淡茶色結晶（１９．２ｇ、４４．５％）として得た。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０３３４】
工程２：２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル及び２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステルの製造
エチルプロピオレート（２０．３ｍｌ、０．２０ｍｏｌ）を３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２−オキサ−４−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド（１９．２ｇ、０．１３ｍｏｌ）のｏ−キシレン（６００ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下で添加し、そして２１時間還流した。溶液を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そして次にカラムをｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：２１〜１：１）で溶離した。２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル及び２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステルの混合物を茶色油状物としてそれぞれ１：１．５の比で得た（２１．２ｇ、収量８０．０％）。
【０３３５】
２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０３３６】
２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
工程３：２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−カルボアルデヒド及び２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボアルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン５４０ｍＬ中の２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル［２１．２ｇ（０．１１ｍｏｌ）］及び２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステルの混合物にＬｉＡｌＨ４（４．０５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加し、そして次に室温で２．５時間攪拌した。混合物を水（１５ｍｌ）でクエンチし、そして沈殿をセライトパッドで濾過した。パッドを水（１００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして次に水（１５０ｍｌ）を添加した。水層をジクロロメタン（１５×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メタノール及び（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル）メタノールの混合物を淡茶色油状物（１５．５ｇ）として得た。
【０３３８】
クロロホルム５００ｍＬ中の（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メタノール［１５．５ｇ（０．１０ｍｏｌ）］及び（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル）メタノールの混合物に活性化ＭｎＯ２（７７．７ｇ）を室温にて窒素雰囲気下で添加し、そして次に３時間還流した。混合物をセライトパッドで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、そして次にカラムをヘキサン−酢酸エチル（２：１〜１：１）で溶離した。標題化合物２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−カルボアルデヒドを黄色結晶（２．５０ｇ、１５．２％）として、そして２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボアルデヒドを淡茶色固体（５．５７ｇ、３３．８）として得た。
【０３３９】
２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−カルボアルデヒド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５０（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０３４０】
２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボアルデヒド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０３４１】
工程４：（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−カルボアルデヒド（２．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１９ｍｌ）溶液をＭｇＢｒ２（３．６７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１０６ｍｌ）溶液に室温にて窒素雰囲気下で添加し、次に混合物を１０分間攪拌した。ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（６．２３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）溶液を添加し、そして混合物を−２０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（５．４ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、そして４−ジメチルアミノピリジン（１９８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３．１ｍｌ，３２．９ｍｍｏｌ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチル（５００ｍｌ）を反応混合物に添加し、そして次に有機層を１ｍｏｌ／ｌクエン酸水溶液，飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の無定形固体として得た。
【０３４２】
新しく活性化した亜鉛粉（３７．４ｇ）を０．５ｍｏｌ／ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、１９６ｍｌ）と共に（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのテトラヒドロフラン（１３４ｍｌ）及びアセトニトリル（６２ｍｌ）溶液に迅速に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を室温で１．５時間激しく攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして次にｐＨを８．０に調節した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を反応混合物に添加した。混合物をセライトパッドで濾過し、そしてパッドを水（３００ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、次に有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層のｐＨを８．０に調節し、そして混合物を濃縮して４２６ｇとした。濃縮物をｐＨ８．０に調節し、そしてＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（５４０ｍｌ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムを水（１床容量）そして次に５％（２床容量）、１０％（２床容量）及び２０％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性画分を３５℃にて高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより標題化合物を橙色の無定形固体（２．０９ｇ、３９．２％、ｐＨ７．１０）として得た。
【０３４３】
融点１５０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３９２，１７５５，１５９６，１５５４ｃｍ−１；λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）２９０，２２３ｎｍ。
【０３４４】
（実施例３２）
（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］オキサゾール−６−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：エチル２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−６−カルボキシレートの製造：
アセトニトリル５００ｍＬ中のエチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０．３４ｇ、０．６６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム３６．６２ｇの攪拌懸濁液に、１，２−ジブロモエタン１３．６８ｇを添加し、そして１６時間還流した。反応混合物を室温に戻し、次に濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮して油状物とした。残存物を酢酸エチルに溶解し、そして水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固させた。５．８０ｇの所望の生成物を得た（４８％）。
【０３４５】
工程２：２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−６−メタノールの製造：
ＴＨＦ１００ｍＬ中のエチル２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−６−カルボキシレート（５．４７ｇ、３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にリチウムボロハイドライド１．０５ｇ及びメタノール１．５４ｇを添加した。溶液を４０℃で２．５時間加熱した。反応を１ＮＨＣｌでクエンチし、そしてｐＨ１．３に調節し、そして１時間室温で攪拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ８に調節した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して油状物とし、カラムクロマトグラフィーに付すことにより、２．６８ｇの所望の生成物を得た（６５％）。
【０３４６】
工程３：２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−６−カルボアルデヒドの製造：
ＣＨ３Ｃｌ６０ｍＬ中の２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−６−メタノール（２．６０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＭｎＯ２１２．９ｇを添加した。懸濁液を窒素下１．５時間還流した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、黄色油状物を得た。生成物をクロマトグラフィーにより精製した。２．１５ｇの生成物を得た（８４．３％）。
【０３４７】
工程４：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−６−イル）−）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−６−カルボアルデヒド（６０７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．５４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温にてアルゴン雰囲気下で順次無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（２．２１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に添加した。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、そして無水酢酸（１．０４ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。収集した画分を減圧下で濃縮し、そしてジアステレオマー混合物を次工程に付した。淡黄色の無定形固体を得た；収量１．９ｇ、８１％；Ｍ＋Ｈ５６６。
【０３４８】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄＪ＝１０．２Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ）。
【０３４９】
元素分析値：Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ８Ｓ：
計算値：Ｃ，４４．６１，Ｈ，３．０３，Ｎ，９．９１
測定値：Ｃ，４５．００，Ｈ，３．１４，Ｎ，９．５３。
【０３５０】
工程−５：（５Ｒ，６Ｚ）−６−（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−６−イルメチレン｝−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−６−イル）−）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）に溶解し、そして４０ｐｓｉの圧力で１０％Ｐｄ／Ｃ上に水素化した。４時間後、反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、そして０．１ＭのＮａＯＨを添加することによりｐＨを８．５に調節した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃にて高真空下で濃縮することにより黄色沈殿を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。カラムを先ず脱イオン水（２Ｌ）で、そしてその後１０％アセトニトリル：水で溶離した。生成物を含有する画分を収集し、そして室温にて減圧下で濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥。収量２７６ｍｇ、７３％；黄色の無定形固体として；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３１４．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）；δ６．９７（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ）５．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０３５１】
（実施例３３）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０．］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（Ｅ＋Ｚ異性体混合物、ナトリウム塩）の製造
工程１：５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド：
５０ｍＬの塩化メチレン中の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド塩酸塩１．５ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液に、窒素雰囲気乾燥条件下、トリエチルアミン２．６ｍＬ（２．５等量）を攪拌しながら滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、そして、塩化メチレン１５ｍＬ中のアセチルクロリド０．７ｇ（８．１ミリモル、１．１等量）の溶液を滴下し、反応混合物を室温に戻し、３時間攪拌した。セライトパッドで濾過し、濾液を水３×５０ｍＬで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、粘稠油状物の標題化合物１．１ｇ（７１．４％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋２１０．３。
【０３５２】
工程２：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０．］ヘプタ−２−エン−２カルボキシレートの製造
５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（５４０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（９５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温にてアルゴン雰囲気下で、順次無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（２．２１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に添加した。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、そして無水酢酸（１．０４ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。収集した画分を減圧下で濃縮し、そしてジアステレオ異性体混合物を次工程に付した。淡黄色の無定形固体を得た；収量８７０ｍｇ、５３％；融点４６−４８℃；（Ｍ＋Ｈ）＋６３７．６。
【０３５３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１５（ｔ，６Ｈ）；２．８−３．０（ｍ，２Ｈ）；３．７−３．９（ｍ，２Ｈ）；４．５８−４．６８（ｍ，２Ｈ）；５．３０−５．４５（ｄｄ，２Ｈ）；５．８５（ｄ，１Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；７．３５−７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，２Ｈ）；８．２５（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３５４】
工程３：（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０．］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（Ｅ＋Ｚ異性体混合物、ナトリウム塩）
４０ｍＬＴＨＦ及び４０ｍＬリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝６．３６）中の０．７７ｇ．（１．２１ｍｍｏｌ、４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０．］ヘプタ−２−エン−２カルボキシレートの溶液を０．４ｇのＰｄ／Ｃ触媒の存在下３時間４０ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をｐＨ８．０に調節し、真空下で濃縮し、残存物を５％〜１０％ＡＣＮ／水を溶媒として用いながら逆相カラム（アンバーライト）上で精製し、０．１０７ｇ．（２３％）の標題化合物を、赤色を帯びた結晶として得た；融点３６２．４℃、（Ｍ＋Ｈ）＋４０９．５．
１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．９８−４．０６（ｄ，２Ｈ）６．３２−６．４２（ｓ，１Ｈ）；６．５０−６．６０（ｓ，１Ｈ）；６．９８−７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０３５５】
（実施例３４）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：４−ニトロソモルホリン−３−カルボン酸
水（２０ｍｌ）中のモルホリン−３−カルボン酸（６．９６ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で窒素下、濃塩酸（４ｍｌ）、次いで亜硝酸ナトリウム（５．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物１時間０℃で攪拌し、そして次に３０〜３５℃にて真空下で濃縮した。残存物をアセトン２００ｍＬと共に攪拌し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残存物をＴＨＦ５０ｍＬで処理し、そして濃縮した。ＴＨＦ２×５０ｍＬを用いてプロセスを反復することにより、明黄色泡状物１１．８７ｇを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３５６】
工程２：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イウム−３−オレエート
工程１の粗製４−ニトロソモルホリン−３−カルボン酸（１１．０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の無水トリフルオロ酢酸（７．４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて攪拌しながら添加した。得られた混合物を５時間０℃で攪拌し、そして１６時間室温に加温した。溶媒を蒸発させ、そして残存物を酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、そして無水炭酸カリウム３０ｇと共に攪拌した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、そして濾液を蒸発させた。残存物を酢酸エチル−エーテルの混合物で洗浄し、３．８０ｇの白色固体を得た；融点１３２−１３３℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
工程３：エチル６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート
Ｏ−キシレン（８０ｍｌ）中の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イウム−３−オレエート（３．４１ｇ、２４ｍｍｏｌ）の部分溶液に、エチルプロピオレート（２．７ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で３時間攪拌した。次に、更に２．０ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）のエチルプロピオレートを添加し、そして混合物を１８時間還流下で攪拌した。最終溶液を真空下で蒸発させ、そして残存物を塩化メチレン及びヘキサン（１：５）の混合物に溶解した。溶液をシリカゲルパッドに通し、そしてフィルターパッドを塩化メチレン−ヘキサン、次に酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶離液を蒸発させ、そして残存物をヘキサンで洗浄することにより、４．１０ｇの白色固体を得た；融点６３℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９７．１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３５８】
工程４：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルメタノール
塩化メチレン（３０ｍｌ）中のエチル６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート（１．５７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下０℃において塩化メチレン中のジイソブチルアルミニウムハイドライドの１．０Ｍ溶液２４ｍＬを添加した。０℃で０．５時間攪拌した後、混合物を２時間室温に加温した。次にこれを飽和塩化アンモニウム溶液３０ｍＬで処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより無色油状物１．２７ｇを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
工程５：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド
１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルメタノール（１．０８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら室温で活性化二酸化マンガン５．４ｇを添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、そして次に１６時間室温で攪拌した。最終混合物をセライト上層のシリカゲルのカラムを通して濾過した。フィルターパッドを塩化メチレン、次いで酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶離液を蒸発させ、そして残存物を磨砕し、０．８１ｇの白色固体を得た；融点９１℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
工程６：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
窒素下アセトニトリル（２５ｍＬ）中のＭｇＢｒ２（０．９４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら室温において６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド（０．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。次にＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（０．５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．７１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を導入し、そして混合物を５時間暗所にて−２０℃で攪拌した。次にこれを無水酢酸（０．６ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、そして０℃で１８時間保持した。混合物を濃縮し、そして残存物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を５％クエン酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２／１：５）に付すことにより、０．７７ｇの泡状物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
工程７：（５Ｒ，６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２０ｍｌのリン酸塩緩衝溶液（０．５Ｍ、ｐＨ６．５）及び１２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を３時間４０〜５０ｐｓｉで水素化し、そして次にセライトで濾過した。フィルターパッドをＴＨＦで洗浄し、そして濾液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残存物をエーテルで洗浄することにより０．０９ｇの黄色固体を得た；ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓ，計算値：３０５．０４７０；測定値（ＥＳＩ＋），３０６．０５４３４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０７−４．０９（ｔ，２Ｈ），４．１３−４．１７（ｔ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６２】
（実施例３５）
（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（６，７−５Ｈ−−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］オキサジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：エチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレートの製造：
アセトニトリル５００ｍＬ中のエチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０．３４ｇ、０．６６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム３６．６２ｇの攪拌懸濁液に、１，３−ジブロモプロパン１４．７ｇを添加し、そして１６時間還流した。反応混合物を室温に戻し、次に濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮して油状物とした。残存物を酢酸エチルに溶解し、そして水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固させた。８．８０ｇの所望の生成物を得た（６８％）、融点４４−４６℃（Ｍ＋Ｈ）＋１９７．１。
【０３６３】
工程２：２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル−メタノールの製造：
ＴＨＦ１００ｍＬ中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にリチウムボロハイドライド０．７１ｇ及びメタノール１．０３ｇを添加した。溶液を４０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を１ＮＨＣｌでクエンチし、そしてｐＨ１．３に調節し、そして１時間室温で攪拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３炭酸カリウムでｐＨ８に調節した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して油状物とし、カラムクロマトグラフィーに付すことにより、２．０８ｇの所望の生成物を得た（６７％）；（Ｍ＋Ｈ）１５５。
【０３６４】
工程３：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボアルデヒドの製造：
ＣＨ３Ｃｌ６０ｍＬ中の２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル−メタノール（２．０８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｎＯ２９．３８ｇを添加した。懸濁液を窒素雰囲気下２時間還流した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、黄色油状物を得た。生成物をクロマトグラフィーにより精製した。２．１５ｇの生成物を得た（７８％）。
【０３６５】
工程４：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボアルデヒド（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（０．７９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温でアルゴン雰囲気下、順次無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（１．２ｇ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に添加した。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、そして無水酢酸（１．０４ｍＬ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。収集した画分を減圧下で濃縮し、そしてジアステレオ異性体混合物を次工程に付した。淡黄色の無定形固体を得た；収量０．７６ｇ、６５％；Ｍ＋Ｈ５７９。
【０３６６】
工程−５：（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（６，７−５Ｈ−−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］オキサジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び０．５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）に溶解し、そして４０ｐｓｉの圧力で１０％Ｐｄ／Ｃ上に水素化した。４時間後、反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、そして０．１ＭのＮａＯＨを添加することによりｐＨを８．５に調節した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃にて高真空下で濃縮することにより黄色沈殿を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。カラムを先ず脱イオン水（２Ｌ）で、そしてその後１０％アセトニトリル：水で溶離した。生成物を含有する画分を収集し、そして室温にて減圧下で濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥。収量１０３ｍｇ、５２％；黄色の無定形固体として；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３２７。
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）；δ  ６．９７（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ）４．２８（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ）。
【０３６８】
（実施例３６）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［５−（３−カルボキシプロピニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−カルボン酸、ジナトリウム塩の製造
上記化合物は上記実施例の全てにおいて説明した手法により製造した。（５Ｒ），（６Ｚ）−６−｛５−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）プロピニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチレン｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（４６７ｍｇ）を原料とし、そしてこれをＰｄ／Ｃ（１０％）上で水素化することにより、２７６ｍｇ（７４％）の（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［５−（３−カルボキシプロピニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−カルボン酸、ジナトリウム塩を黄色の無定形固体として単離した。融点１８０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．４１（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０３６９】
（実施例３７）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［５−（２−メトキシアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−カルボン酸、ナトリウム塩の製造
（５Ｒ），（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（実施例２５）
（５Ｒ），（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（実施例２５）（６３８ｍｇ）のＴＨＦ（６４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６４ｍＬ）溶液に０℃にて０．１ＭのＮａＯＨ水溶液を緩徐に添加することにより、ｐＨを１２．５に調節した。混合物にメトキシアセチルクロリド（０．２８ｍＬ）を５分間かけて添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、そしてメトキシアセチルクロリド（０．０９ｍＬ）を混合物に添加した。同じ温度で０．５時間混合物を攪拌した後、０．１ＭのＮａＯＨ水を添加することによりｐＨを８．０５調節した。混合物を３５℃において高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（７８ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１：０〜９：１）で溶離した。合わせた画分を３５℃において高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより黄色の無定形固体（５０９ｍｇ、６５％、ｐＨ７．５８）として標題化合物を得た。
【０３７０】
融点１７０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３．２８（ｓ，３Ｈｘ１／２），３．２９（ｓ，３Ｈｘ１／２），３．７８（ｔ，２Ｈｘ１／２，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８９−３．９３（ｍ，２Ｈｘ１／２），４．０９（ｔ，２Ｈｘ１／２，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１４（ｔ，２Ｈｘ１／２，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈｘ１／２），４．２５（ｓ，２Ｈｘ１／２），４．６１（ｓ，２Ｈｘ１／２），４．６６（ｓ，２Ｈｘ１／２），６．１９（ｓ，１Ｈｘ１／２），６．２２（ｓ，１Ｈｘ１／２），６．３７（ｓ，１Ｈｘ１／２），６．３７２（ｓ，１Ｈｘ１／２），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０３７１】
（実施例３８）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［５−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノール
メタノール（１５０ｍｌ）を２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（実施例２５）（２．３８ｇ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、１．１９ｇ）の混合物に添加した。反応混合物を水素雰囲気下２時間攪拌した。混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次にカラムをクロロホルム中５０％メタノールで溶離した。標題化合物を白色固体（１．０８ｇ、９８％）として得た。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．２２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．０３−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０３７３】
［５−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノール
ジエチルエーテル（０．７ｍｌ）中の塩化水素（２ｍｏｌ／ｌ）溶液を（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノール（１．０８ｇ）及び２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロチアゾール（１．０３ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を４日間還流した。混合物を少量の飽和炭酸カリウム溶液でクエンチし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次にカラムをクロロホルム中１０％メタノールで溶離した。標題化合物を白色固体（１．４９ｇ、８９％）として得た。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０３７５】
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［５−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
活性化酸化マンガン（ＩＶ）（１６．７５ｇ）を室温で［５−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノール（３．３５ｇ）のクロロホルム（１８０ｍｌ）溶液の混合物に添加した。反応混合物を１時間還流した。還流後、混合物をセライトパッドで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残存物を真空下で乾燥し、そして粗製５−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒドを無色固体として得た。このようにして得られた粗製アルデヒド（２．５６ｇ）を室温で窒素雰囲気下ＭｇＢｒ２（７．３６ｇ）の乾燥アセトニトリル（２００ｍｌ）溶液に添加し、次に混合物を１０分間攪拌した。ＷＬＪ２０，０１４（４．１６ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を添加し、そして混合物を−２０℃に冷却した。次にトリエチルアミン（１１．３ｍｌ）を１回で添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を−２０℃で１．５時間攪拌し、そして、４−ジメチルアミノピリジン（１３２ｍｇ）及び無水酢酸（４．２ｍｌ）を用いて１回で処理した。反応混合物を０℃に加温し、そして０℃で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、次にｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：２）及びクロロホルム−メタノール（９：１）で溶離した。（５Ｒ，６ＲＳ）−６−｛（ＲＳ）−アセトキシ−［５−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−メチル｝−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステルを得た（５．４１ｇ、７５．４％）。
【０３７６】
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−｛（ＲＳ）−アセトキシ−［５−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−メチル｝−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（５．４１ｇ）をＴＨＦ（７６ｍｌ）及びアセトニトリル（３５ｍｌ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛粉（２１．６ｇ）及び０．５ｍｏｌ／ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５、１１１ｍｌ）を混合物に添加した。反応容器をホイルで被覆することにより光を排除した。反応混合物を３０〜３５℃で２時間激しく攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして次にｐＨを７．６に調節した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、そしてセライトパッドで濾過した。パッドを水で洗浄し、そして水層を分離した。水層を３５℃にて高真空下で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（１７０ｍｌ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに適用した。吸着後、カラムを水そして次に５％〜１５％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性画分を３５℃にて高真空下で濃縮し、そして凍結乾燥することにより標題化合物を粗製の黄色の無定形固体（１．６０ｇ）として得た。
【０３７７】
粗製化合物を分取用ＨＰＬＣ（ＭｉｇｈｔｙｓｉｌＲＰ−１８ＧＰ，ＫＡＮＴＯＣＨＥＭＩＣＡＬＣＯ．，ＩＮＣ．，３５×２５０ｍｍ、０．０５ｍｏｌ／ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．１）：アセトニトリル＝８０：２０、２５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製し、その後、ＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（１５０ｍｌ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）上で脱塩し、標題化合物を黄色の無定形固体として得た（１．０６ｇ、ｙ．３１．５％、ｐＨ８．３３）。
【０３７８】
融点１００℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８１，１７５２，１６０６ｃｍ−１；λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）３６９，２９１，２０８ｎｍ。
【０３７９】
（実施例３９）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［６−（エトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ（ｆｕｒｏ）［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチレン｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
エチル２−［（アセチルオキシ）（（５Ｒ）−６−ブロモ−２−｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−イル）メチル］−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの製造
標題化合物は０．６６９グラムのチル２−ホルミル−４，７−ジヒドロフロ（ｆｕｒｏ）［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート及び１．１５５グラムの４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートから製造し、得られた１．６５グラムの生成物（８４％）は直接次工程に使用した。ＭＳ：６５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［６−（エトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ（ｆｕｒｏ）［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチレン｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
標題化合物は１．６５ｇのエチル２−［（アセチルオキシ）（（５ｒ）−６−ブロモ−２−｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−イル）メチル］−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５ｈ）−カルボキシレートから製造し、０．３８６グラムの生成物を得た（４１％）。融点：１７５ｏｃで分解。Ｍｓ：３７５．０（ｍ−ｈ）。Ｈ−ｎｍｒ（ｄ２ｏ）：δ６．９１（ｓ，１ｈ），６．８４（ｓ，１ｈ），６．６２（ｓ，１ｈ），６．３９（ｓ，１ｈ），４．４１（ｂ，２ｈ），４．０４（ｑ，２ｈ，ｊ＝５ｈｚ），３．５２（ｂ，２ｈ），２．４２（ｂ，２ｈ），１．１４（ｔ，３ｈ，ｊ＝５ｈｚ）。
【０３８１】
（生物学的試験法の簡単な説明及び結果のテキストサマリー）
抗微生物剤感受性試験。クラスＤ酵素を発現する耐性病原体に対する本例における抗生物質ピペラシリンのインビトロ活性はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）により推奨されているマイクロブロス希釈法により測定した（ＮＣＣＬＳ．２０００．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（好気的に生育する細菌に関する希釈抗微生物剤感受性試験のための方法：認可された基準）：Ｍ７−Ａ５，ｖｏｌ．１９．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，ＰＡ）。Ｍｕｅｌｌｅｒ−ＨｉｎｔｏｎＩＩブロス（ＢＢＬＣｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を試験手法に使用した。β−ラクタマーゼ阻害剤の一定量（４ｕｇ／ｍｌ）と組み合わせたピぺラシンの２倍連続希釈物をウェル当たり５０μＬ含有するマイクロプレートに種菌５０μＬを植菌し、１００μＬの最終容量中、適切な密度（１０５ＣＦＵ／ｍＬ）となるようにした。プレートを、大気下３５℃において１８〜２２時間インキュベートした。全ての単離株に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ５０）を、裸眼により検出される生物の生育を完全に阻止する抗微生物剤の最低濃度として定義した。上記手法により得られたＭＩＣ５０データを表１に列挙する。対照としてピペラシリンは＞６４のＭＩＣ５０値を有している。ＯＸＡ−１０及びＰＳＥ−２の両方はクラスＤβ−ラクタマーゼである（Ｂｕｓｈ，Ｋ．Ｊａｃｏｂｙ，Ｇ．Ａ．，Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，Ａ．Ａ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９５，３９，１２１１．）。
【０３８２】
【化１１】
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【国際調査報告】
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