(57)【要約】  本発明は、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを２５〜９９重量％含んでいる反応混合物を蒸留することによる（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの精製方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを２５〜９９重量％含んでいる反応混合物を蒸留することによる（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの精製方法。
【請求項２】
蒸留が０．０００１〜１ミリバールの圧力範囲で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
蒸留が分子蒸留として行われる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
蒸留が５０〜２５０℃の温度で行われる請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールは、医薬、特にデュロキセチン［Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎ（登録商標）］（ＥｌｉＬｉｌｌｙ＆Ｃｏ社（米国）の医薬活性化合物）を製造するための重要な中間体である。
【０００３】
（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製は、これまでに開示されている。一般的な調製方法では（これは特許文献１に詳細に記載されている）、ＡｌＣｌ３の存在下でチオフェンと３−クロロプロピオニルクロリドを反応させ、そのあと光学異性選択的にそのケト基をヒドロキシル基に還元し、これを直接アミノ化して（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを生成させることが行われる。得られた（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールは、このあと、再結晶、好ましくはメチルｔ−ブチルエーテルからの再結晶により精製される。
【０００４】
（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製は、特許文献２にも開示されている。このケースでも、得られた（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールは、メチルｔ−ブチルエーテルからの結晶化により精製される。
【０００５】
（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製は、特許文献３にも開示されている。このケースでも、得られた（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールは、メチルｔ−ブチルエーテルからの結晶化により精製される。
【０００６】
上記した（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの精製方法は、収率が大きく損なわれていることを特徴としている。
【特許文献１】独国特許出願公開第１０３４８４７９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０３１１６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／００５３０７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、高い化学純度と光学異性純度で且つ高い収率でこの価値ある生成物を与える、また正当化できるコストでもって工業規模で実施することも可能であるべき、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの精製方法を、利用可能にすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、この課題が、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを２５〜９９重量％含んでいる反応混合物を蒸留することによる（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの精製方法によって達成されることを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
「反応混合物」という用語は、以下のとおりの意味を有しているものとする。つまり、反応混合物は、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製反応に由来する未精製混合物、すなわち、例えばメチルアミンと（１Ｓ）−３−クロロ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールとからなる反応混合物であり得る。しかしながら、「反応混合物」は、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製経路に応じて、他の共反応物質からなる混合物でもあり得る。また、用語「反応混合物」には、精製されたまたはある程度精製された反応生成物（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールも包含される。一種以上の溶媒中の（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの溶液も、「（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを含んでいる反応混合物」であると理解するものとする。
【００１０】
上記で既に述べてあるように、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの一つの調製経路が独国特許出願公開第１０３４８４７９号明細書に詳細に開示されている。この文献は、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製との関連で、参照により明示的に本明細書に組み込む。
【００１１】
しかしながら、本発明による方法はまた、他の方法、例えば国際公開第２００４／０３１１６８号パンフレットや国際公開第２００４／００５３０７号パンフレットに記載されている方法で調製された（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールに対して用いても非常にうまくいく。これらの文献も、同様に、参照により明示的に本明細書に組み込む。（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの他の調製経路を思い付くこともあり得る。例えば光学異性選択的にケト基をヒドロキシル官能基に酵素的手段によって還元する経路あるいは独国特許出願公開第１０３４８４７９号明細書に記載されているその反応順序を逆転する、すなわち直接３−クロロ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンをアミノ化し、その後それを還元して（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを生成させる経路などである。本発明による方法は、これらの調製方法すべてに対して、また同時に本明細書で具体的に言及されていない他の（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの調製方法に対しても、適したものである。
【００１２】
反応混合物は、通常、この価値ある生成物（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを２５〜９９重量％好ましくは４０〜９８重量％の量で、特に好ましくは５０重量％超の量で含んでいるものである。
【００１３】
反応混合物中にこの（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールが２５重量％未満の量で存在している場合は、通常、蒸留の前に、例えば溶媒を除去することによりあるいは（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを抽出によって濃縮することにより濃縮操作を行うことが望ましい。
【００１４】
蒸留は、例えば化学技術便覧（例えばＵｌｌｍａｎｎのやＷｉｎｎａｃｋｅｒ−Ｋｕｅｃｈｌｅｒの）に記載されているような、当業者には知られている種々の方式で行うことができる。
【００１５】
本発明による方法の特に好ましい方式は、いわゆる短行程蒸留または分子蒸留である。ここで、蒸留は、蒸発空間と凝縮空間との間のできるだけ短く且つ直線的な行程を用いて行われる。
【００１６】
この専門業界で販売に供されている、商業的に入手可能な分子蒸留装置も非常に適している。本発明による方法は、一つの操作で、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを、思いもかけない高い化学収率で、また同時に高い純度で、単離することを可能にするものである。
【実施例】
【００１７】
（実施例１）
（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−チエニル−１−プロパノールをおよそ９０％含んでいる黄色っぽい原料５００ｇを、分子蒸留装置で０．０５ミリバール、蒸発温度１２０℃で蒸留した。純白の留出物４２０ｇ（収率９３％）を、含有量が＞９９％の無色の固体として得た。
【００１８】
（実施例２）
（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−チエニル−１−プロパノールをおよそ５０％含んでいる暗褐色の原料５００ｇを、分子蒸留装置で０．０５ミリバール、蒸発温度１５０℃で蒸留した。純白の留出物２２１ｇ（収率８８％）を、含有量が＞９９％の無色の固体として得た。
【００１９】
（実施例３）
（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−チエニル−１−プロパノールをおよそ９８％含んでいる黄色っぽい原料５００ｇを、分子蒸留装置で０．０５ミリバール、蒸発温度１００℃で蒸留した。純白の留出物４５５ｇ（収率９３％）を、含有量が＞９９％の無色の固体として得た。
【国際調査報告】
2008526703.tif 000002
2008526703.tif 000003
2008526703.tif 000004
2008526703.tif 000005