(57)【要約】  本発明は、光に対して曝露された場合に、眼内レンズの全部又は一部が、可逆的に色を変えることができる、少なくとも一つの医薬品として許容されるフォトクロミックポリマーを含んだ眼内レンズに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光に曝露された場合に、眼内レンズの全部又は一部が可逆的に色を変えることができる、少なくとも１つの医薬品として許容されるフォトクロミックポリマーを含むことを特徴とする眼内レンズ。
【請求項２】
光学的な部分及び１以上の要素から成るきょう膜部分を含み、該光学的な部分が少なくとも前記医薬品として許容されるフォトクロミックポリマーを含むことを特徴とする、請求項１に記載の眼内レンズ。
【請求項３】
前記ポリマーが、少なくとも１つのフォトクロミックモノマーから形成されることを特徴とする、請求項１及び２のいずれかに記載の眼内レンズ。
【請求項４】
前記フォトクロミックモノマーが、以下の式（Ｉ）の、重合可能な置換３，３−ジアリール−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピランタイプの化合物であることを特徴とする、請求項３に記載の眼内レンズ。
【化１】
2008526334.tif 000007
（式中、
−Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は以下のものであり：
これらの少なくとも一つは、モノマーと（共）重合可能な２価の基を含み、他の基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1からＣ15アルキル、Ｃ1からＣ15ヒドロキシアルキル、Ｃ1からＣ15アルコキシ、イソシアネート、並びにカルボン酸又はシランを有する基から成る群より選択され、
又は、これらの少なくとも二つは、モノマーと（共）重合可能な１価の基を少なくとも1つ含み、第三の基は、適切な場合には、水素、ハロゲン及びＣ1からＣ15アルキルから選択され、
−Ｒ4からＲ8及びＲ’4からＲ’8は、同一又は異なり、及び独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1からＣ15アルキル、Ｃ1からＣ15ヒドロキシアルキル又はＣ1からＣ15アルコキシを表し、
−Ｒ9は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1からＣ15アルキル又はＣ1からＣ15ヒドロキシアルキルを表す。）
【請求項５】
式（Ｉ）において、Ｒ4からＲ8及びＲ’4からＲ’8が、同一又は異なり、及び独立に水素、メチル、メトキシ又はフッ素を表し、Ｒ9が水素である事を特徴とする、請求項４に記載の眼内レンズ。
【請求項６】
式（Ｉ）において、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の１つが、ビニル官能基、エポキシ基、メタ（アクリルオキシ）基、１級アミノ基、無水物を含み、他の二つが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1からＣ15アルキル基、Ｃ1からＣ15ヒドロキシアルキル、Ｃ1からＣ5アルコキシから選択されることを特徴とする、請求項４又は５のいずれかに記載の眼内レンズ。
【請求項７】
式（Ｉ）において、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の２つが、ビニル官能基、請求項４又は５のいずれかに記載するもの、エポキシド、メタ（アクリルオキシ）基、１級アミノ基、無水物を含み、第三の基が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1からＣ15アルキル基、又はＣ1からＣ15ヒドロキシアルキル基であることを特徴とする、請求項４又は５のいずれかに記載の眼内レンズ。
【請求項８】
式（Ｉ）において、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の１又は２が、−（ＣnＨ2n）−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣnＨ2n）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−（ＣnＨ2n）−Ｏ−（ＣＨ）n'−ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣnＨ2n）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ2から成る群より選択され、他の基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、（ＣnＨ2n）−ＣＨ3又は（ＣnＨ2n）−ＯＨであり、ｎ及びｎ’が０〜１５であることを特徴とする、請求項６又は７のいずれかに記載の眼内レンズ。
【請求項９】
式（Ｉ）において、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の２つが、ヒドロキシル、カルボン酸を有する基、Ｃ1からＣ15ヒドロキシアルキル、イソシアナト、エポキシド、アミノ、無水物又は反応性シラン基を含み、これら２つの基は同一又は異なることができ、第三の基が、水素、Ｃ1からＣ15アルキル及びハロゲンから選択されることを特徴とする、請求項４又は５のいずれかに記載の眼内レンズ。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、３つの基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、イソシアナト基、無水物、エポキシド、アミノ基、カルボン酸を有する基、及び反応性シランを有する基から成る群より独立に選択される事を特徴とする、請求項４又は５のいずれかに記載の眼内レンズ。
【請求項１１】
基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも２つが、基−（ＣnＨ2n）−ＯＨ、−（ＣnＨ2n）−ＮＨ2、−（ＣnＨ2n）−［ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ］環、−（ＣnＨ2n）−ＣＯＯＨ、−（ＣnＨ2n）−Ｓｉ（ＣmＨ2m）2−Ｈ及び−（ＣnＨ2n）−Ｓｉ−ＣＨＣＨ2、−（ＣnＨ2n）−Ｓｉ−（Ｏ−ＣmＨ2m）3、−（ＣnＨ2n）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ10−Ｎ＝Ｃ＝Ｏから選択され、ここでＲ10は−（ＣnＨ2n）、−（ＣnＨ2n-2）、−（ＣnＨ2n2）−ＣＨ2−（ＣnＨ2n-2）、アリール又はアリール−ＣＨ2−アリールであり、ｎは０〜１５であり、
ｍは１〜１５であり、アリール基は、５から２０の炭素原子を含み；
残りの基が、適切な場合、Ｈ又はＣ1からＣ15アルキルである事を特徴とする、請求項９又は１０のいずれかに記載の眼内レンズ。
【請求項１２】
基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、基−（ＣnＨ2n）−ＯＨ、−（ＣnＨ2n）−ＮＨ2、−（ＣnＨ2n）−［ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ］環、−（ＣnＨ2n）−ＣＯＯＨ、−（ＣnＨ2n）−Ｓｉ（ＣmＨ2m）2−Ｈ及び−（ＣnＨ2n）−Ｓｉ−ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣnＨ2n）−Ｓｉ−（Ｏ−ＣmＨ2m）3、−（ＣnＨ2n）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ10−Ｎ＝Ｃ＝Ｏから選択され、ここで：Ｒ10は、−（ＣnＨ2n）又は−（ＣnＨ2n-2）又は−（ＣnＨ2n-2）−ＣＨ2−（ＣnＨ2n-2）、アリール又はアリール−ＣＨ2−アリールであり、ｎは０〜１５であり、ｍは１〜１５であり、アリール基は、５から２０の炭素原子を含む事を特徴とする、請求項１１に記載の眼内レンズ。
【請求項１３】
前記フォトクロミックモノマーが、以下の式に対応する事を特徴とする、請求項４に記載の眼内レンズ。
【化２】
2008526334.tif 000008
（式中、ＲはＨ又はＣＨ3を表す。）
【請求項１４】
前記ポリマーが、少なくとも１つの、以下の式（ＩＩＩ）の非フォトクロミックモノマーからも形成される事を特徴とする、請求項３から１３のいずれか１項に記載の眼内レンズ。
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ11）−ＣＯＯ−（ＣＨ2）p−Ｙ                  （ＩＩＩ）
（式中、
★Ｒ11は、Ｈ又はＣＨ3であり、
★ｐは、０−１０であり、
★Ｙは、水素；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10ヒドロキシアルキル基；Ｃ1−Ｃ10フルオロアルキル基；Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基；Ｃ1−Ｃ10アシルオキシ基；Ｃ1−Ｃ10アシルアミノ基；Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル基；Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル基；ｔが１〜１００である残基−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）t−Ｈ；残基Ａｒ又はＷ−Ａｒから成る群より選択され、ここでＡｒは芳香環、特にＣ1−Ｃ8アルキル基、塩素原子又は臭素原子で適切に置換されたフェニル基を表し、及びＷはＯ、Ｓ又はＮＲ12を表し、ここでＲ12はＨ又はＣ1−Ｃ10アルキル基である。）
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）のモノマーが、以下から成る群より選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の眼内レンズ：
アルキルメタクリレート、好ましくはメチルメタクリレート、ヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシアルキルアクリレート、フェノキシアルキルアクリレート及びフェノキシアルキルメタクリレート。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）のモノマーが、ヒドロキシエチルメタクリレート又は２−フェノキシエチルメタクリレートである事を特徴とする、請求項１５に記載の眼内レンズ。
【請求項１７】
前記ポリマーが以下を含むことを特徴とする、請求項１から３の１に記載の眼内レンズ：
★３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピランメタクリレート、３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピランアクリレート又はこれらモノマーの混合物、並びに
★ヒドロキシエチルメタクリレート又は２−フェノキシエチルメタクリレート。
【請求項１８】
該ポリマー中におけるフォトクロミックモノマーの割合が、０．０１％〜５％、好ましくは０．０２％〜２％（質量による割合）であることを特徴とする、請求項３から１７のいずれか１項に記載の眼内レンズ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、少なくとも一部で、フォトクロミックモノマー単位を有するコポリマーからなり、親水性又は疎水性で、柔軟性のある又は硬質の皮膜の眼内レンズであって、該移植片又はその一部は光、例えば紫外線に曝露された場合に可逆的に色を変えるレンズに関する。
【０００２】
水晶体は、虹彩の後ろに位置する、水晶体嚢（ｃａｐｓｕｌａｒ ｓａｃ）と呼ばれる嚢中に含まれるレンズである。白内障は、水晶体の混濁化から成り立つ。
公知の白内障の手術は、水晶体前嚢と呼ばれる水晶体嚢の前壁の大部分を切開し、そこから水晶体を摘出することにある。該摘出された水晶体は、次いで、水晶体嚢中で、眼内レンズと置き換えられる。
該眼内レンズは、“硬質”移植片又は“柔軟性のある”移植片の形態であることができる。
該“柔軟性のある”移植片は、硬質移植片よりも、水晶体嚢中に容易に置き、安定化すると言う利点を有する。
該柔軟性のある移植片は、一般的に、レンズを形成する中心の光学的な部分及び光学素子の周囲に位置する１以上のきょう膜（ｈａｐｔｉｃｓ）を含むきょう膜部分からなる。これらきょう膜素子は、環状の、平坦な又は輪の形態におけるものであっても良い。
【０００３】
眼内レンズの製造のための着色された材料の使用は、視覚の一時的な又は恒久的なある問題の救済の目的のために、既に認識されている。
該問題は、特に、Ｈ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｒｏｙａｌ ａｎｄ Ｖｉｃｔｏｒｉａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ）により記載され、彼らは翼状片及び水疱性角膜症（ｄｒｏｐｌｅｔ ｋｅｒａｔｏｐａｔｈｙ）において青い色（４５０及び５００ｎｍの間の波長）に網膜が曝露されることの関与を示した。
着色された眼内レンズは、ある波長の範囲、特に紫外線（本明細書では、以後“ＵＶ”と言う）範囲及び青の範囲の波長を吸収する効果を有する。
【０００４】
該着色された眼内レンズは、例えば、ＩＯＬＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥ−ＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ社により、２００２年１２月６日に出願された、フランス特許出願第０２１５４５４号に記載されている。
特許出願ＥＰ−Ａ−５８９８０９は、着色が、光透過補助薬、すなわちヒトの目の内部媒体と生体適合性のある着色剤を用いて実現される眼内レンズを記載している。
特許ＵＳ−Ａ−５６６２７０７は、着色が、眼内レンズの製造に使用されるポリマーの形成の間に導入された重合可能な粉末を用いて実現される眼内レンズを記載する。
しかしながら、これら眼内レンズは、光度が低下した場合、視覚が減少する欠点を有する。従って、明るい地帯から暗い地帯への通過すると、眼内レンズを装着している人に障害をもたらす。
【０００５】
従って、本発明者らは、光線、特に青の線（４５０から５００ｎｍの波長）、及びＵＶ線（２００及び３８０ｎｍの間の波長）による攻撃に対して網膜を保護することを可能とし、公知のレンズの欠点を克服する眼内レンズを探索し、開発した。
該レンズは、医薬品として許容されなければならず、すなわち、生体に対して許容され、及び組織に対して毒性又は攻撃的であるいかなる化合物も放出しない材料から成らなければならない。
従って、本発明は、光に曝露された場合、眼内レンズの全部又は一部が可逆的に色を変えることができる、少なくとも一つの医薬品として許容されるフォトクロミックポリマーを含む事を特徴とする、前記眼内レンズから成る。
【０００６】
図１は、メタクリルフォトクローム（ｐｈｏｔｏｃｈｒｏｍｅ）モノマーのスペクトル吸収を表し、好ましいフォトクロミックポリマーが、本発明に従って使用できる。
フォトクロミック化合物は、光、特に紫外線に曝露された場合の色の変更に関してよく知られた材料である。
本発明者らは、光、特に紫外線に曝露された場合に可逆的に色を変えるフォトクロミック化合物を好ましいものと考えている。
該化合物は、その物自体知られており、多くの用途、特に光学分野で使用され、これらは、サングラスについてはガラスを褐色にするために、又はコンタクトレンズの色を変えるために使用されている。
本発明の眼内レンズは、光学的な部分及び１以上の要素から成るきょう膜部分を含むことができ、該光学的な部分は、少なくとも医薬品として許容されるフォトクロミックポリマーを含み、従って該眼内レンズ又は少なくともその光学的な部分は、可逆的に色を変えることができる。
【０００７】
前記ポリマーは、一般的に、少なくとも一つのフォトクロミックモノマー、及び非フォトクロミックである少なくとも一つの他のモノマーを含む。
フォトクロミックモノマーは、特に、スピロ−インドリノ−スピラン、スピロベンゾチアゾロ−ベンゾピラン、スピロインドリノ−ベンゾチオピラン、スピロ−インドリノ−オキサジン又はナフトピランタイプのものであることができる。
本発明の眼内レンズの製造に最も特に適切であるフォトクロミックモノマーは、Ｐｏｌｙｍｅｒｅｘｐｅｒｔ社の名義の、２００４年５月２４日に出願された、フランス特許出願第０４０５５１６号に記載されている。
【０００８】
これらは、以下の式（Ｉ）の、重合可能な置換３，３−ジアリール−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピランタイプの化合物である。
【化１】
2008526334.tif 000002
（式中、
−Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は以下のものであり：
これらの少なくとも一つは、モノマーと（共）重合可能な２価の基を含み、他の基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1からＣ15アルキル、Ｃ1からＣ15ヒドロキシアルキル、Ｃ1からＣ15アルコキシ、イソシアネート、並びにカルボン酸又はシランを有する基から成る群より選択され、
又は、これらの少なくとも二つは、モノマーと（共）重合可能な少なくとも１つの１価の基を含み、第三の基は、適切な場合、水素、ハロゲン及びＣ1からＣ15アルキルから成る群より選択され、
−Ｒ4からＲ8及びＲ’4からＲ’8は、同一又は異なり、及び独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1からＣ15アルキル基、Ｃ1からＣ15ヒドロキシアルキル又はＣ1からＣ15アルコキシを表し、
−Ｒ9は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1からＣ15アルキル又はＣ1からＣ15ヒドロキシアルキルを表す。）
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、モノマーとの連鎖−又は段階−（共）重合反応に、これら化合物を関与させることができる置換基を、ピラン環から最も遠いナフテン基のベンゼン環上に有する特異性を有する。これは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基の、少なくとも一つがモノマーと（共）重合可能な２価の基であること、又はこれらの基の少なくとも２つがモノマーと（共）重合可能な１価の基を含むという事実により可能となる。
該重合可能な基が２価である場合、該材料におけるフォトクロミックモノマーの取り込み次いで固着は、連鎖重合により行われる（アニオン重合、カチオン重合、ラジカル重合、開環重合、メタセシス）。連鎖重合メカニズムに関して不活性な他のＲ1、Ｒ2及びＲ3基は、アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミン、カルボン酸、イソシアネート、シランから選択でき、これらは２価の重合可能な基と反応できない。これらは、事後的に、重縮合又は重付加によるポストクロスリンキング（ｐｏｓｔ−ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ）又はさらなるグラフト反応のために活性化できる。
【００１０】
該重合可能な基が１価である場合、フォトクロミックポリマーの合成は、二官能性である、すなわち少なくとも２つの１価の置換基を有するモノマー又はオリゴマーの間の段階重合により行われる。その結果、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリアミド又はポリシロキサンが、特に、重縮合又は重付加により形成できる。残存する不活性な基は、段階重合メカニズムに関して非反応性であるべきであり、及び水素、アルキル又はハロゲンから選択される。
環状無水物及び１級アミンの２価の基の特定の場合において、該重合は段階メカニズムに従う；フォトクロミックモノマーの固着は、２官能のモノマー又はオリゴマーと、式（I）（式中、該置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つは、少なくとも一つの無水物又は１級アミン基を有する。）のフォトクロミックモノマーの重縮合又は重付加により行われる。
式（Ｉ）において、基Ｒ4からＲ8及びＲ’4からＲ’8は、有利には、独立に、水素、メチル、メトキシ及びフッ素から成る群より選択され、Ｒ9は有利には水素である。
ナフテン酸環によりもたらされる重合可能な官能基の性質に起因して、式（Ｉ）のフォトクロミックモノマーは、連鎖重合又は段階重合反応に関与できる。
【００１１】
より具体的には、式（Ｉ）のモノマーは、該モノマーが共重合可能な２価のモノマーの形態にある場合か、又は該モノマーが後に架橋剤として機能できる共重合可能な４価のモノマーの形態にある場合に、連鎖重合反応に関与できる。
式（Ｉ）のモノマーが２価の共重合可能なモノマーとして機能する場合の例は、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の一つが、ビニル官能基、エポキシ基、（メタ）アクリルオキシ−基、１級アミノ−基又は無水物を含み、他の二つが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1からＣ15アルキル基、Ｃ1からＣ15ヒドロキシアルキル基、Ｃ1からＣ15アルコキシ基から選択される場合のものである。
式（Ｉ）のモノマーが４価の共重合可能なモノマーとして機能する場合の例は、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の２つが、ビニル官能基、エポキシド、メタ（アクリルオキシ）基、１級アミノ及び無水物を含み、第三の基が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1からＣ15アルキル基、Ｃ1からＣ15ヒドロキシアルキル基である場合のものである。
【００１２】
上の二つの場合において、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の１又は２が、有利には−（ＣnＨ2n）−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣnＨ2n）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−（ＣnＨ2n）−Ｏ−（ＣＨ）n'−ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣnＨ2n）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ2から成る群より選択され、その他の基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がＨ、（ＣnＨ2n）−ＣＨ3、（ＣnＨ2n）−ＯＨであり、ｎ及びｎ’は０〜１５である。
さらに、式（Ｉ）のモノマーは、特に、モノマーが（共）重合可能な２価のモノマーの形態にある場合、すなわちこれらが２つの１価の基を有する場合、又は架橋剤として機能できる共重合可能な３価のモノマーの形態にある場合に、段階重合反応に関与することができる。
（共）重合可能な２価のモノマーの例は、式（Ｉ）のモノマーであり、ここで基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の二つは、ヒドロキシル、カルボン酸を有する基、Ｃ1からＣ15ヒドロキシアルキル、イソシアナト−、エポキシド、アミノ−、無水物、又は反応性シラン基を含み、これら２つの基は同一又は異なることが可能であり、第三の基は水素、Ｃ1からＣ15アルキル及びハロゲンから選択される。
【００１３】
式（Ｉ）の共重合可能な３価のモノマーの例は、３つの基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立に、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、イソシアナト基、無水物、エポキシド、アミノ基、カルボン酸を有する基及び反応性シランを有する基（Ｓｉ−Ｈ又はＳｉ−Ｃ＝Ｃ）からなる群より選択されるものである。
少なくとも２つの重合可能な１価の基を含んだ式（Ｉ）の好ましいモノマーとして、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも２つが、基−（ＣnＨ2n）−ＯＨ、−（ＣnＨ2n）−ＮＨ2、−（ＣnＨ2n）−［ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ］環、−（ＣnＨ2n）−ＣＯＯＨ、−（ＣnＨ2n）−Ｓｉ（ＣmＨ2m）2−Ｈ及び−（ＣnＨ2n）−Ｓｉ−ＣＨＣＨ2、−（ＣnＨ2n）−Ｓｉ−（Ｏ−ＣmＨ2m）3、−（ＣnＨ2n）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ10−Ｎ＝Ｃ＝Ｏから選択され、Ｒ10は−（ＣnＨ2n）、−（ＣnＨ2n-2）、−（ＣnＨ2n-2）−ＣＨ2−（ＣnＨ2n-2）、アリール又はアリール−ＣＨ2−アリールから選択され、ｎは０〜１５、ｍは１〜１５であり、該アリール基は５から２０の炭素原子を含み；残りの基が一つ存在する場合には、Ｈ又はＣ1からＣ15アルキルである。
【００１４】
これら化合物の中で、上で定義したものと同じ基から独立に選択される３つの基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3を含むものが、架橋剤として機能できる共重合可能な３価のモノマーを有することを可能とする。
２つの重合可能な１価の基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3を含む式（Ｉ）のモノマーに関して、重合可能な官能基が、同一の性質又は異なる性質のものであることができることが特筆されるべきであり、例えば：
−ヒドロキシアルキル及びアミン基、第三の基は水素又はアルキル基である、
−ヒドロキシアルキル基及びカルボン酸を有する基、第三の基は水素か又はアルキル基である、
−カルボン酸を有する基及びアミン基、第三の基はそれ自身が水素又はアルキルである。
【００１５】
本発明の最も特に好ましい側面に従って、前記フォトクロミックモノマーは、以下の式に対応する。
【化２】
2008526334.tif 000003
（式中、ＲはＨ又はＣＨ3を表す。）
【００１６】
上記式（Ｉ）の化合物は、本明細書において以後クロメニゼーション（ｃｈｒｏｍｅｎｉｚａｔｉｏｎ）工程と言われるであろう環化工程を含む合成方法により調製され、該方法の間に以下の式ＩＩに対応する中間生成物が沈殿する。
【化３】
2008526334.tif 000004
（式中、基Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ上で定義したものと同じ基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3、又は任意で保護されていてもよいこれらの基の前駆体であり、種々の基Ｒ4からＲ9及びＲ’4からＲ’8は、上で定義したものと同じである。）
【００１７】
本発明の好ましいモノマーに対する完全な合成図（合成図第１）（式中、基Ｒ2は（メタ）アクリルタイプの２価の重合可能な基である）を以下に示す。
【化４】
2008526334.tif 000005
【００１８】
以下の例１及び２における詳細な記載の主題である、上の合成スキームで見られるように、最終生成物（生成物５）は、これらの各工程からの良好な収率及び得られる生成物の純度に起因して、完全に工業化可能な工程で得られる。
生成物（３）は、反応媒体の選択に起因して、単純な濾過により特に簡単且つ効果的に単離でき、該反応媒体において、先行する工程の化合物（２）からの生成物（３）の合成のための環化（クロメニゼーション）が行われる。
この環化工程は、次の工程で望ましい中間体を沈殿し、プロセスの鍵となる工程であることを実証する。
これは、上記式（Ｉ）のモノマーの多くが、この生成物（３）から生成できるためである。
事実、上記スキームの場合において、化合物（３）は、還元工程に供され、これにより生成物（４）を生成し、次いでグラフトを受ける。
当業者は、このスキームから、他の“脱保護”工程が、例えばエステル官能基の加水分解が認識され、これによりカルボン酸又はアルデヒドに対するエステルの制御された還元が得られることを、容易に認識するであろう。
【００１９】
他のグラフト工程、例えばジイソシアネートとヒドロキシル基を導入された生成物（４）の反応が認識され、これにより酢酸水銀の存在下においてエノリルエーテルのエステル交換反応を用いることにより、反応性イソシアネート官能基又は生成物（４）の他の機能付与を得て、これによりビニル官能基を生成することができる。
さらに、当業者は、上で表したスキームと同様のスキームにおいて、エポキシ基が、エピクロロヒドリンと化合物（４）の反応により得る事ができることを容易に理解するであろう。
従って、上で表したスキームと同様のスキームを用いて、重合可能な２価の基を有する全ての式（Ｉ）のモノマー、例えば基Ｒ1又はＲ3がＣＯ2Ｈ基を有するモノマーを、市販の生成物、例えば生成物（Ｉ）から、又はこの生成物から誘導された生成物から、得ることが可能である。
【００２０】
２つの１価の基を含んだ本発明のモノマーに関して、これらは、以下の合成スキーム（合成スキーム第２）、又は当業者が容易に認識できる該スキームから誘導されるスキームに従う事により得ることができる。
【化５】
2008526334.tif 000006
【００２１】
前の場合におけるように、他の種類の官能基が認識できる；従って、化合物（４’）のヒドロキシル基は、アミンに転換でき、又はエステル（３’）はカルボン酸に加水分解できる。
【００２２】
フォトクロミックモノマー（群）に加えて、本発明のポリマーは、以下の式（ＩＩＩ）の、非フォトクロミックである少なくとも１つの他のモノマーから形成できる。
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ11）−ＣＯＯ−（ＣＨ2）p−Ｙ                  （ＩＩＩ）
（式中、
★Ｒ11は、Ｈ又はＣＨ3であり、
★ｐは、０−１０であり、
★Ｙは、水素；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10ヒドロキシアルキル基；Ｃ1−Ｃ10フルオロアルキル基；Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基；Ｃ1−Ｃ10アシルオキシ基；Ｃ1−Ｃ10アシルアミノ基；Ｃ1−Ｃ10アルキルスルフィニル基；Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル基；ｔが１〜１００である残基−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）t−Ｈ；残基Ａｒ又はＷ−Ａｒから成る群より選択され、ここでＡｒは芳香環、特にＣ1−Ｃ8アルキル基、塩素原子又は臭素原子で適切に置換されたフェニル基を表し、及びＷはＯ、Ｓ又はＮＲ12を表し、ここでＲ12はＨ又はＣ1−Ｃ10アルキル基である。）
【００２３】
式（ＩＩＩ）のモノマーは、アルキルメタクリレート、好ましくはメチルメタクリレート、ヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシアルキルアクリレート、フェノキシアルキルアクリレート及びフェノキシアルキルメタクリレートから成る群より好ましく選択される。
より好ましくは、式（ＩＩＩ）のモノマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート又は２−フェノキシエチルメタクリレートである。
【００２４】
本発明の有利な側面に従って、眼内レンズの全部又は一部を形成するポリマーは、以下を含む：
★３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピラン メタクリレート、３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピラン アクリレート又はこれらモノマーの混合物から成るフォトクロミックモノマー、及び
★ヒドロキシエチル メタクリレート又は２−フェノキシエチル メタクリレート。
【００２５】
本発明のポリマーは、フォトクロミックモノマー、特に上記式（Ｉ）のモノマーと、少なくとも１つの非フォトクロミックモノマー、特に上記式（ＩＩＩ）のモノマーを共重合することにより得ることができる。
重合は、いかなる通常の方法、特に上記の方法、例えば連鎖重合（アニオン重合、カチオン重合、ラジカル重合、開環重合、メタセシス重合）又は段階重合に従って行うことができる。
該重合は、架橋剤、例えばビスフェノールＡエトキシレート（１ＥＯ／フェノール）、ビスフェノールＡエトキシレート（２ＥＯ／フェノール）、ビスフェノールＡプロポキシレート（２ＰＯ／フェノール）、ビスフェノールＡ、２，２’−ジアリルビスフェノールＡ又はビス（４−（２−メタクリロイルエトキシ）フェニル）メタンのジアクリレート及びジメタクリレートの存在下で行うことができる。
【００２６】
該重合は、モノマーに対して添加できる重合開始剤化合物、特に過酸化物、パーオキシジカーボネート、遊離アゾラジカル、とりわけ２，２−アゾビスイソブチロニトリルの存在下において行うことができる。
通常、本発明の眼内レンズを構成するポリマーは、０．０１％〜５％、好ましくは０．０２％〜２％の、前記ポリマーにおけるフォトクロミックモノマーの割合を含む（質量による割合）。
該重合は、金型の中で直接的に行うことができ、該ポリマーは眼内レンズのためのブランクの形状において回収される。
次いで、このブランクは、当業者にとって慣習の方法、例えば旋盤上での機械加工又はクリオマシニング（ｃｒｙｏｍａｃｈｉｎｉｎｇ）により、眼内レンズの形状に製造できる。本発明との関連で使用されるポリマーは、該ポリマーが光により刺激された場合、好ましくは色が黄色からオレンジである。
光が減少した場合、該ポリマーはその色を失う。これらの状況下で、該ポリマーを全体に又は部分的に含む、本発明の眼内レンズは、光線、特に青い線及びＵＶ線に対して網膜を保護する一方で、同時に、光が極度に減少した場合に、良好な質の視覚を与えることができる。
【００２７】
以下の例の目的は、本発明を説明するためである。
例
例１：８−ヒドロキシメチル−３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピラン（化合物（４））の合成
この例を、上記合成スキーム第１を参照して示す。
段階１：化合物（１）のエステル化
化合物（１）（７ｇ）を、コンデンサーの上に置いた三つくび丸底フラスコ（２５０ｍｌ）中に入れた８０ｍｌのメタノールに溶解する。該エステル化反応は、窒素下で導入されるパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、０．４８ｇ）の添加により触媒される。該反応を、７０℃の温度にし、少なくとも１２時間攪拌する。
この期間の最後に、メタノールを蒸発させ、有機残渣相を液／液抽出（酢酸エチル／飽和炭酸カリウム水）の目的のために酢酸エチル中に溶解し、所望のエステル（化合物（２））を精製する。
次いで、種々の洗浄から得られた有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、次いで濾過する。酢酸エチルを蒸発させて、所望のエステルの定量的な単離（６から７ｇ）を行う。
【００２８】
段階２：化合物（２）のクロメニゼーション
１．５６ｇの化合物（２）を、コンデンサーの上に置いた三つくび丸底フラスコ（１００ｍｌ）に入れた５０ｍｌのアセトニトリルに導入する。
該媒体は、温度が５０℃に達するとすぐに透明となり、そのときに１．６ｇ（１ｅｑ／（２））のプロパルギルアルコール及び０．１２２ｇのＰＴＳＡ（０．０８ｅｑ／（２））を窒素下で添加する。該反応媒体を室温まで冷却し、この温度で２日間攪拌する。
化合物（３）は、濾過により簡単に単離され、これは化合物（３）が反応媒体に不溶性であるためである。該化合物は、４０℃のアセトニトリル中で洗浄し、次いで濾過することにより精製される。該生成物は、さらなる精製を行うことなく、５５％の収率で得られる。
【００２９】
段階３：エステル（３）を還元して（４）を得る：８−ヒドロキシメチル−３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピラン
１５ｍｌの無水ＴＨＦに希釈した０．２ｇのＬｉＡｌＨ4（１．４１ｅｑ／（３））を、バブラーを備えた三つくび丸底フラスコ（１００ｍｌ）に導入する。次いで、３０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した１．５ｇの（３）を窒素下で、滴下する。該添加の間、激しいガス２０の放出は全く観察されない。該全体を、室温で少なくとも１２時間攪拌する。
生成物（４）の単離前に、過剰のＬｉＡｌＨ4を中和しなければならない。中和するために、１．２５ｍｌの水、次いで１２．５ｍｌの硫酸（Ｈ2ＳＯ4）の１０％溶液をゆっくりと添加する。媒体にエーテルを添加すると、２つの相が出現する。抽出した有機相を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水）、次いでＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濾過して、該溶媒を蒸発させる。
定量的な収率で得られた白色生成物は、所望の化合物（４）に対応する。
【００３０】
例２：アクリロイルクロライドを用いた機能付与：化合物（５）
３０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した１ｇの化合物４及び０．５ｍｌのＥｔ3Ｎ（１．３ｅｑ／（４））を、コンデンサーの上に置いた三つくび丸底フラスコ（１００ｍｌ）中に導入する。該塩化物の添加を、窒素下の室温で、得られる温度におけるいかなる実質的な増加をともなうことなく、滴下して行う。該反応を、室温で少なくとも１２時間、攪拌しながら行う。
この期間の最後に、該溶媒を蒸発させる。該残渣をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和炭酸カリウム水を用いて連続的に洗浄することにより抽出する。該抽出した有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカ上で濾過し、次いで溶媒を蒸発させる。
３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピラン アクリレートが、６０％の質量収率で単離される。
【００３１】
例３：メタクリロイルクロライドを用いた機能付与
該合成は、アクリロイルクロライドをメタクリロイルクロライドで置き換える事を除いて、例２の合成と同じである。
従って、３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピラン メタクリレートが得られる。
【００３２】
例４：例２のモノマーからの、眼内レンズの出発材料として使用するための、フォトクロミックポリマーの製造
７２．４３９ｇの蒸留したヒドロキシエチルメタクリレート、次いで１０．０６ｇの蒸留したメチルメタクリレート、及びさらに０．２１０ｇのエチレングリコールジメタクリレートを、ガラス管中に導入する。選択した開始剤は２，２−アゾビスイソブチロニトリルであり、これをモノマーの混合物に可溶化する（０．１６７ｇ）。０．０４１ｇの３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピラン メタクリレート（例２の生成物）を、該反応媒体に添加する。次いで不活性環境下に置き、以下の温度サイクルに供する：４８℃で２４時間、８０℃で９時間及び９０℃で後硬化の３時間。
【００３３】
例５：例２のモノマーからの、眼内レンズの出発材料として使用するための、フォトクロミックポリマーの製造
７２．４３９ｇの蒸留したヒドロキシエチルメタクリレート、次いで１０．０６ｇの蒸留したメチルメタクリレート、及びさらに０．２１０ｇのエチレングリコールジメタクリレートを、ガラスチューブ中に導入する。選択した開始剤は２，２−アゾビスイソブチロニトリルであり、これを０．０４ｇの３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピランアクリレート（例２の生成物）を有する該モノマーの混合物に可溶化する（０．１６７ｇ）。
次いで、不活性環境下に置き、以下の温度サイクルに供する：４８℃で２４時間、８０℃で９時間、及び９０℃で後硬化の３時間。
得られるポリマーは、水和の後に、２８％の水含量を有する。該ポリマーは無色であるが、太陽光に向けると、可逆的に黄色になる。
該ポリマーを、閉環体及び開環体の吸光試験に供した。得られた結果を、図１に示す。
【００３４】
例６：例３のモノマーからの、眼内レンズの出発材料として使用するためのフォトクロミックポリマーの製造
８２ｇのメチルメタクリレート及び０．２１ｇのエチレングリコールジメタクリレートを、ガラス管中に導入する。選択した開始剤は、０．０４ｇの３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピランメタクリレート（例３の生成物）を有するモノマーの混合物（０．１６７ｇ）に可溶化された２，２−アゾビスイソブチロニトリルである。
【００３５】
例７：例２のモノマーからの、眼内レンズの出発材料として使用するためのフォトクロミックポリマーの製造
５５０．０ｇの２−フェノキシエチルメタクリレート、０．２８６ｇの３，３−ジフェニル−３Ｈ−ナフト［２，１］ピラン（例２の生成物）及び７１６．１５±１０．０ｍｇの２，２−アゾビスイソブチロニトリルを、三つくび丸底フラスコ（２Ｌ）中に導入する。一度、固形物粒子を液体モノマー中に溶解し、該混合物を室温で窒素下、４５分間８００ｒｐｍで攪拌する。次いで、該混合物の温度を、４５±２℃にして、攪拌速度を混合物の粘度の増加に従って１５０ｒｐｍまで徐々に低下する。渦の消失が確認された場合、液体窒素を用いて該反応媒体を急速に冷却することにより重合を止める。該混合物を室温にした場合、２７．８ｇのビスフェノールエトキシレート（２ＥＯ／フェノール）ジメタクリレートをこれに添加する。該反応媒体を、攪拌しながら室温で２時間保持する。次いで、該混合物を濾過する前に、真空下で５時間脱気する。
次いで、該混合物を１３時間１１８℃、次いで３時間１３５℃の温度にする。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、閉環体及び開環体の吸光試験の結果を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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