(57)【要約】  サイクリン依存性キナーゼ（好ましくはＣＤＫ９）の阻害に有用な一連の単核及び二核４−アリールアゾ−３，５−ジアミノ−ピラゾール。したがってこれら化合物は、特に癌及び喘息の化学療法、乾癬及び真菌類又は原生生物が原因で生じるような寄生虫症の療法、アルツハイマー病の治療などにおける抗有糸分裂薬、プロアポトーシス薬及び抗炎症薬として、又は抗神経変性薬として使用することができ、或いはまた免疫促進を抑制するためにも使用することができる。これら化合物は難燃剤、医療用診断薬、並びに抗ウイルス剤及び免疫抑制剤を含めた治療薬などの調製における中間体として有用であることを含め、様々な用途において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化１】
2008511602.tif 000014
［式中、
各Ａｒは独立に、縮合又は非縮合芳香族環を少なくとも１つ含むヒドロカルビル基であり、
各Ｒは独立に、
ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシルアミノ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミド、スルフォ、スリファミド及びカルバミノ、並びに
それぞれ場合によって、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数個の置換基によって置換されていてよい、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びシクロヘテロアルキルアルキル
から選択される基であり、
Ｑは、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又はＡｒ’であり、ここでＡｒ’は縮合又は非縮合芳香族基であり、
ｍ及び各ｎはそれぞれ独立に０、１、２、３、４又は５である］。
【請求項２】
各Ａｒが独立に、アリール、ビスアリール、ヘテロアリール、ビスヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は少なくとも１つの環が芳香環である縮合多環系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ａｒが独立に、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ｏ−、ｍ−及びｐ−フェニレン、１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−及び２，７−ナフタレン−ジイル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリル、インデニル、アンスリル並びにフェナントレニルから選択される基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが式Ｒａ−ＨｅｔＡｒａで表される基であり、
式中、
Ｒａは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基であり、
ＨｅｔＡｒａは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル及びキナゾリニルから選択される基である、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが式ＲｂＡｒｂで表される基あり、
式中、
Ｒｂは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基であり、
Ａｒｂは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ｏ−、ｍ−及びｐ−フェニレン、１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−及び２，７−ナフタレン−ジイル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリル、インデニル並びにフェナントレニルから選択される基である、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立に、メチレン、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチレンジイル、アリル−１，３−ジイル、メチルエタン−１，１−ジイル、メチルエタン−１，２−ジイル及びブタン−１，３−ジイルから選択される基である、請求項４又は請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びイミダゾリジニルから選択されるシクロヘテロアルキル基である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが式Ｒｃ（シクロヘテロアルキル）で表される基であり、式中、Ｒｃは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基であり、シクロヘテロアルキルは請求項７で定義した通りの基である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ≡Ｃ−、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル、ビフェニル又はナフチルである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが直接結合、ＣＯ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＯ２−、ビフェニル、フェニル又はナフチルである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが３，３’−ビフェニル、４，４’−ビフェニル、２−フェニル、３−フェニル、４−フェニル、４−ナフチル、５−ナフチル又は８−ナフチルである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
各Ａｒが独立に、それぞれ場合によって、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシアルキルチオ及びスルホニルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ベンジル、チアゾリル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン及びピリダジニルから選択される基である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
各Ａｒが独立に、それぞれ場合によって、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシアルキルチオ及びスルホニルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ベンジル、チアゾール−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン及びピリダジン−３−イルから選択される基である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
各Ａｒが独立に、それぞれ場合によって、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、メチル、メトキシ、テトラフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ＭｅＳ及びスルホニルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ベンジル、チアゾール−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン及びピリダジン−３−イルから選択される基である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
各Ａｒ基が同一の基である請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
１，３−ビス−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
１，３−ビス−（６−カルボキシ−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−５−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
４，４’−ビス−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ビフェニル；
３，３’−ビス−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ビフェニル；
３，３’−ビス−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ビフェニル；
１，１−ビス−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−メタン；
１，１−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−メタン；
１，１−ビス−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−メタノン；
１，１−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−メタノン；
１，１−ビス−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−スルホン；
１，１−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−スルホン；
１，２−ビス−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−エテン；
１，２−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−エテン；
１，３−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−ベンゼン；
１，４−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−ベンゼン；
１，４−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−ナフタレン；
１，５−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−ナフタレン；及び
１，８−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−ナフタレン並びに
薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物と、薬学上許容される希釈剤、添加物又は担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
増殖性疾患治療用薬剤の調製における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
増殖性疾患の治療方法であって、それを必要としている対象に請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
増殖性疾患が癌又は白血病である、請求項１８に記載の使用又は請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ウイルス性疾患治療用薬剤の調製における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項２２】
ウイルス性疾患の治療方法であって、それを必要としている対象に請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
ウイルス性疾患がヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）及び水痘・帯状疱疹（ＶＺＶ）ウイルス疾患から選択される、請求項２１に記載の使用又は請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
サイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ、オーロラキナーゼ及び／又はポロ様キナーゼの１つ又は複数を阻害することが可能な作用物質を同定するためのアッセイにおける、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項２５】
細胞を、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物と接触させることを含む、前記細胞のサイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ、オーロラキナーゼ及び／又はポロ様キナーゼの１つ又は複数を阻害する方法。
【請求項２６】
哺乳動物における細胞増殖及び／又はアポトーシス誘導を阻害する方法であって、細胞を、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物と接触させることを含む方法。
【請求項２７】
ウイルス性疾患治療用薬剤の調製における、式IIで表される化合物、又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用
【化２】
2008511602.tif 000015
（式中、
Ａｒは、縮合又は非縮合芳香族環を少なくとも１つ含むヒドロカルビル基であり、
Ｒは、
ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシルアミノ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミド、スルフォ、スリファミド及びカルバミノ、並びに
それぞれ場合によって、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてよい、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びシクロヘテロアルキルアルキル
から選択される基であり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５である）。
【請求項２８】
ウイルス性疾患がヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）及び水痘・帯状疱疹（ＶＺＶ）ウイルス疾患から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
ＣＤＫ依存性疾患、ＧＳＫ依存性疾患、オーロラキナーゼ依存性疾患又はポロ様キナーゼ依存性疾患治療用薬剤の調製における、請求項２５で定義した式IIで表される化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項３０】
対象においてサイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ、オーロラキナーゼ又はポロ様キナーゼの１つ又は複数を阻害する方法であって、対象に、請求項２７で定義した式IIで表される化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
Ａｒがアリール、ビスアリール、ヘテロアリール、ビスヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は少なくとも１つの環が芳香環である縮合多環系である、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ａｒが、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ｏ−、ｍ−及びｐ−フェニレン、１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−及び２，７−ナフタレン−ジイル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリル、インデニル、アンスリル並びにフェナントレニルから選択される基である、請求項２７から２９のいずれか一項若しくは請求項３１に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
Ａｒが式Ｒａ−ＨｅｔＡｒａで表される基であり、
式中、
Ｒａは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル又はアルキニル基であり、
ＨｅｔＡｒａは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル及びキナゾリニルから選択される基である、
請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
Ａｒが式ＲｂＡｒｂで表される基であり、
式中、
Ｒｂは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル又はアルキニル基であり、
Ａｒｂは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ｏ−、ｍ−及びｐ−フェニレン、１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−及び２，７−ナフタレン−ジイル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリル、インデニル並びにフェナントレニルから選択される基である、
請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立に、メチレン、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチレンジイル、アリル−１，３−ジイル、メチルエタン−１，１−ジイル、メチルエタン−１，２−ジイル及びブタン−１，３−ジイルから選択される基である、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒが、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びイミダゾリジニルから選択されるシクロヘテロアルキル基である、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒが式Ｒｃ（シクロヘテロアルキル）で表される基であり、式中、Ｒｃは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル又はアルキニル基であり、シクロヘテロアルキルは請求項３６に定義した通りである、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
Ａｒが、それぞれ場合によって、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシアルキルチオ及びスルホニルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ベンジル、チアゾリル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン及びピリダジニルから選択される基である、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
Ａｒが、それぞれ場合によって、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシアルキルチオ及びスルホニルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ベンジル、チアゾール−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン及びピリダジン−３−イルから選択される基である、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
Ａｒが、それぞれ場合によって、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、メチル、メトキシ、テトラフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ＭｅＳ及びスルホニルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ベンジル、チアゾール−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン及びピリダジン−３−イルから選択される基である、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
式IIで表される化合物が、
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−５，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，４−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，４−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジニトロ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヒドロキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−５−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチルチオ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メチルチオ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロテトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５，６−ペンタブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，６−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ−３，５−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−５−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−４−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−アミノ−４−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クルロ−４−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
Ｎ−（｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）アゾ］フェニル｝スルホニル）−アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）アゾ］−ベンザンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）アゾ］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホン−アミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチルキノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロキノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛３−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
１，３−ビス−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
１，３−ビス−（６−カルボキシ−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−５−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
７−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
４−［（ピリジン−３−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−５−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−８−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（フェニル）アゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−アミノメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）アゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−２−イル）アゾ−ピラゾール；並びに
薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用又は請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
３，５−ジアミノ−４−（フェニル）アゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフチル−１−イル）アゾ−ピラゾール；及び
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；並びに
薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される、請求項２７から４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−５，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジニトロ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヒドロキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−５−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチルチオ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロテトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５，６−ペンタブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，６−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ−３，５−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−５−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−４−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−アミノ−４−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クルロ−４−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチルキノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロキノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛３−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
１，３−ビス−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
１，３−ビス−（６−カルボキシ−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−５−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
７−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
４−［（ピリジン−３−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−５−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−８−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−アミノメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）アゾ−ピラゾール；及び
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−２−イル）アゾ−ピラゾール；並びに
薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される、化合物。
【請求項４４】
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナプチル−１−イル）アゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；並びに
薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項４３又は４４に記載の化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物と、薬学上許容される希釈剤、添加物又は担体とを含む医薬組成物。
【請求項４６】
増殖性疾患治療薬の調製における、
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−５，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジニトロ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヒドロキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−５−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチルチオ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロテトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５，６−ペンタブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，６−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ−３，５−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−５−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−４−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−アミノ−４−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クルロ−４−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
Ｎ−（｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）アゾ］フェニル｝スルホニル）−アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）アゾ］−ベンザンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）アゾ］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチルキノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロキノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛３−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
１，３−ビス−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
１，３−ビス−（６−カルボキシ−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−５−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
７−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
４−［（ピリジン−３−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−５−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−８−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−アミノメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）アゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−２−イル）アゾ−ピラゾール；並びに
薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される化合物の使用。
【請求項４７】
化合物が、
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフチル−１−イル）アゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；並びに
薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
請求項１で定義した式Ｉで表される化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（ｅ）で表されるアミンを対応するジアゾニウム化合物（ｆ）に変換する工程と、
（ii）ジアゾニウム化合物（ｆ）と、マロノニトリル及び酢酸ナトリウムとを反応させて式（ｃ）で表される化合物を生成する工程と、
（iii）前記式（ｃ）で表される化合物を式（ｄ）で表されるジアミノピラゾールに変換する工程と
を含む方法。
【化３】
2008511602.tif 000016
【請求項４９】
工程（ｉ）が、式（ｅ）で表されるアミンをＮａＮＯ２／ＨＣｌで処理することを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
工程（iii）が、式（ｃ）で表される化合物をＮ２Ｈ４で処理することを含む、請求項４８又は請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールアゾ−３，５−ジアミノ−ピラゾール誘導体及びその治療活性に関する。より詳しくは、本発明は、１つ又はそれ以上のプロテインキナーゼを阻害し得る化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞分裂周期の進行調節に重要な役割を果たすセリン／スレオニンプロテインキナーゼのファミリーである。それぞれのＣＤＫが細胞周期の異なる期において全く別個の基質をリン酸化しており、そのため通常Ｇ１期、Ｓ期又はＧ２／Ｍ期特異的と分類される。これらキナーゼの調節は、正及び負のパートナーとの相互作用、（脱）リン酸化による活性化及び細胞内局在を含めた様々なレベルで厳密にコントロールされている。細胞周期調節障害（形質転換細胞の一特徴である）は多くの癌においてＣＤＫ活性の変化を伴うが、このＣＤＫ活性の変化はＣＤＫ及びそれらが相互作用するタンパク質の発現又は活性の変化のいずれかによって引き起こされる。特に、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４は、新規抗癌剤の有望な薬理学的標的である。
【０００３】
ここ１０年の間に、プロテインキナーゼ間の活性部位のある程度の類似性にも関わらず、ＳＡＲ創薬プログラムにおいて多くの強力かつ選択的なＣＤＫインヒビターが開発されてきた。一般に各ＣＤＫインヒビターは、構造的に全く異なる扁平な複素環分子を含み、活性部位に侵入しＡＴＰと競合する。通常その特徴は、酵素の動的検定及びインヒビターＣＤＫ２の共結晶解析によって明らかになる。抗ＣＤＫ薬は、インビトロ及びインビボのいずれにおいても腫瘍細胞に対して顕著な阻害特性を有しており、その幾つかは（例えば、フラボピリドール、ロスコビチンなど）、新世代の抗癌化学療法薬としてすでに臨床試験で評価を受けている。
【０００４】
癌などの増殖性疾患は細胞周期の病気であるとされている。腫瘍細胞では、通常細胞分裂を抑制するべく機能するメカニズムに欠陥があり、細胞分裂を促進するメカニズムがより活性になることが判明している。細胞周期調節化合物は、一連の増殖性疾患の治療標的となるため、異常な細胞増殖の調節においてきわめて重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、新規治療化合物を提供しようとするものである。より具体的には、数多くの異なる疾病の治療に幅広い用途を有する化合物及び／又は１つ又はそれ以上のプロテインキナーゼを阻害し得る化合物に関する。本発明は、特に、より高い選択性及び効率指数を有する化合物、すなわちこれまでに知られているアナログに比べて毒性が低くかつ有効な化合物を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
以下、及び添付の請求項において、本発明の態様を説明する。各小見出しのごとに略述する好ましい実施形態は、本発明のすべての態様に適用できるものである。
【０００７】
本発明は、４−アリールアゾ−３，５−ジアミノ−ピラゾール誘導体に関する。本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼの阻害に有用であり、したがって抗有糸分裂及びアポトーシス薬としての用途、詳しくは抗癌及び／又は抗ウイルス薬としての用途を有する。本発明の化合物は、例えばアスペルギルス症、ペニシリウム症、放線菌症などの治療における抗真菌薬としての用途も有する。
【０００８】
本発明の第１の態様は、式Ｉで表される化合物、又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００９】
【化１】
2008511602.tif 000002
I
【００１０】
［式中、
各Ａｒは独立に、縮合又は非縮合芳香族環を少なくとも１つ含むヒドロカルビル基であり、
各Ｒは独立に、
ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシルアミノ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミド、スルフォ、スリファミド及びカルバミノ、並びに
それぞれ場合によって、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数個の置換基によって置換されていてよい、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びシクロヘテロアルキルアルキル
から選択される基であり、
Ｑは、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又はＡｒ’であり、ここでＡｒ’は縮合又は非縮合芳香族基であり、
ｍ及び各ｎはそれぞれ独立に０、１、２、３、４又は５である］。
【００１１】
本発明の第２の態様は、先に定義した式Ｉで表される化合物と、薬学上許容される希釈剤、添加物又は担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明の第３の態様は、先に定義した式Ｉで表される化合物を、増殖性疾患治療用薬剤の調製に使用することに関する。
【００１３】
本発明の第４の態様は、増殖性疾患の治療法に関し、その方法は、先に定義した式Ｉで表される化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む。
【００１４】
本発明の第５の態様は、先に定義した式Ｉで表される化合物を、ウイルス性疾患治療用薬剤の調製に使用することに関する。
【００１５】
本発明の第６の態様は、ウイルス性疾患の治療法に関し、その方法は、先に定義した式Ｉで表される化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む。
【００１６】
本発明の第７の態様は、細胞のサイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ、オーロラキナーゼ又はポロ様キナーゼの１つ又は複数を阻害する方法に関し、その方法は、前記細胞を先に定義した式Ｉで表される化合物と接触させることを含む。
【００１７】
本発明の第８の態様は、哺乳動物における細胞増殖及び／又はアポトーシス誘導を阻害する方法に関し、その方法は、前記細胞を先に定義した式Ｉで表される化合物と接触させることを含む。
【００１８】
本発明の第９の態様は、ウイルス性疾患治療用薬剤の調製に式IIで表される化合物、又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物を使用することに関する。
【００１９】
【化２】
2008511602.tif 000003
II
【００２０】
（式中、
Ａｒは、縮合又は非縮合芳香族環を少なくとも１つ含むヒドロカルビル基であり、
Ｒは、
ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシルアミノ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アミド、スルフォ、スリファミド及びカルバモイルアミノ、並びに
それぞれ場合によって、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてよい、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びシクロヘテロアルキルアルキル
から選択される基であり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５である）。
【００２１】
本発明の第１０の態様は、ＣＤＫ依存性疾患、ＧＳＫ依存性疾患、オーロラキナーゼ依存性疾患又はポロ様キナーゼ依存性疾患治療用薬剤の調製に、先に定義した式IIで表される化合物を使用することに関する。
【００２２】
本発明の第１１の態様は、対象におけるサイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ、オーロラキナーゼ又はポロ様キナーゼの１つ又は複数を阻害する方法に関し、その方法は、前記対象に、先に定義した式IIで表される化合物又は薬学上許容されるその塩を投与することを含む。
【００２３】
本発明の第１２の態様は、添付の請求項に記載されるような選択された式IIで表される化合物及びその医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書で使用する「ヒドロカルビル」とは、Ｃ及びＨを少なくとも含む基のことを言う。仮にヒドロカルビル基が複数のＣを含んでいても、それら炭素は必ずしも互いに結合している必要はない。例えば、それら炭素のうちの少なくとも２個が好適な元素又は基を介して結合していてよい。したがって、このヒドロカルビル基はヘテロ原子を含んでいてよい。好適なヘテロ原子は当業者には明らかであろうが、例えば、硫黄、窒素、酸素、リン及びケイ素などが挙げられる。
【００２５】
直接の文脈によって修正されていない限り、本明細書で使用する、
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、好ましくはフッ素、臭素、塩素及びヨウ素の各原子のことを言う。
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基のことを言う。
「メルカプト」とは、−ＳＨ基のことを言う。
「アルキル」とは、好ましくは飽和又は不飽和の分岐又は非分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル鎖のことを言う。したがって、本明細書で使用する場合の「アルキル」は、アルキルアルケニル及びアルキニル基を含む。アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有することが好ましく、アルキニル基は３〜８個の炭素原子を有することが好ましい。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、エチニル、プロパルギルなどの基がこの語の例となる。
「置換アルキル」とは、好ましくはヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、ヒドラジノ、カルバモイル、アミド、カルボキシル、スルフォ、アシル、グアニジノなどの置換基を１〜６個、特に１〜３個含む前記のようなアルキルのことを言う。これらの基はアルキル部分の任意の炭素原子に結合していてよい。
「アルコキシ」は−ＯＲ１基を表し、ここでＲ１は、本明細書で定義するアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキルである。
「アルキルチオ」は−ＳＲ２基を表し、ここでＲ２は、先にＲ１に関して定義したと同様に定義される。
「スルフォ」は−ＳＯ３Ｒ３基を表し、ここでＲ３は、Ｈ、又は先に定義したアルキル若しくは置換アルキルである。
「スルファミド」は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここでＲ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、又は先に定義したアルキル若しくは置換アルキルである。
「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６基を表し、ここでＲ６は、本明細書で定義するアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。
「アリールオキシ」は−ＯＡｒ１基を表し、ここでＡｒ１は、本明細書で定義するアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール基である。
「アルキルアミノ」は−ＮＲ７Ｒ８基を表し、ここでＲ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、又は本明細書で定義するアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。
「アミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０基を表し、ここでＲ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、又は本明細書で定義するアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。
「カルボキシル」は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１基を表し、ここでＲ１１は、水素、又は本明細書で定義するアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。
「カルバミノ」は−ＮＨＣＯＯＲ１１基を表し、ここでＲ１１は先に定義した通りである。
「アシルアミノ」は−ＮＨＣＯＲ１２基を表し、ここでＲ１２は、本明細書で定義するアルキル、置換アルキル、複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。
「カルバモイルアミノ」は−ＮＨＣＯＯＲ１３基を表し、ここでＲ１３は、アルキル又はアリールである。
「アリール」又は「Ａｒ」は、縮合又は非縮合芳香環を少なくとも１つ含むヒドロカルビル基のことを言う。好ましくは、アリール基は炭素原子を６個超、詳しくは６〜１０個含む。
「置換アリール」は、場合によって１つ又は複数の官能基で置換されている、詳しくは本明細書で定義されるようなハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、ヒドラジノ、メルカプト、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミド、カルボキシル、ニトロ、スルフォなどの置換基１〜５個で置換されている、先に記載したようなアリールのことを言う。
「複素環」とは、好ましくは１〜３個の環を有し、その環内にＮ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子を少なくとも１個、好ましくは１〜３個、特に１又は２個有する不飽和又は芳香炭素環基のことを言い、前記環は、場合によって非置換であっても又は先に定義したハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシルオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、スルフォ、スルファミドなどから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてもよい単環（例えば、ピラニル、ピリジル若しくはフリル）又は多環式縮合環（例えば、キナゾリニル、プリニル、キノリニル若しくはベンゾフラニル）であってよい。前記複素環基は好ましくは５〜１０個の環原子を有し、これら環原子は炭素原子であっても先に定義したヘテロ原子であってもよい。
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの複素環が芳香環である複素環のことを言う。
「置換ヘテロアリール」とは、場合によって、１個又は複数個の官能基で、詳しくはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシルオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、スルフォ、スルファミドなどから選択される１〜３個の置換基で一置換又は多置換されている複素環のことを言う。
「アリールアルキル」とは、−Ｒ１４−Ａｒ基のことを言い、ここでＡｒは先に定義したアリール基、Ｒ１４は先に定義したアルキル又は置換アルキル基である。前記アリール基は、場合によって、非置換であっても又は先に定義したようにハロゲン、アミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、ヒドラジノ、アシルオキシ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシ、アリール、ニトロ、メルカプト、スルフォなどから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい。
「ヘテロアルキル」とは、先に定義したアルキル基であって、１個又は複数の炭素がヘテロ原子で置換されているアルキル基、例えば、１個又は複数の炭素がＮＨ、Ｏ又はＳで置換されているアルキル基のことを言う。ヘテロアルキル基は、場合によって、非置換であっても又は先に定義したようにハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシルオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、スルフォ、スルファミドなどから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい。
「ヘテロアリールアルキル」とは、−Ｒ１６−ＨｅｔＡｒ基のことを言い、ここでＨｅｔＡｒは先に定義したヘテロアリール基、Ｒ１６は先に定義したアルキル又は置換アルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、場合によって、非置換であっても又は先に定義したようにハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、メルカプト、スルフォなどから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい。
「シクロアルキル」とは、好ましくは炭素原子３〜１５個を含む環式又は多環式アルキル基のことを言う。好ましくは、前記シクロアルキルは二価である。
「置換シクロアルキル」とは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシルオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、スルフォ、スルファミドなどから選択される１個又は複数個の置換基を有する先に定義した置換基を１個又は複数個含むシクロアルキルのことを言う。
「シクロヘテロアルキル」とは、先に定義したシクロアルキル基のことを言い、環式メチレン基のうち１個又は複数個が、好ましくは１〜３個がヘテロ原子（例えば、ＮＨ、Ｏ、Ｓ）で置換されているシクロアルキル基のことを言う。
「置換シクロヘテロアルキル」とは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシルオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、スルフォ、スルファミドなどの先に定義した置換基を１個又は複数個含む、本明細書で定義するシクロヘテロアルキルのことを言う。
「シクロアルキルアルキル」とは、−Ｒ１７−シクロアルキル基を表し、ここでシクロアルキルは先に定義したシクロアルキル基であり、Ｒ１７は先に定義したアルキル又は置換アルキル基である。シクロアルキル基は、場合によって、非置換であっても又は先に定義したようにハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシルオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、スルフォ、スルファミドなどから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい。
「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、−Ｒ１８−シクロヘテロアルキル基を表し、ここでＲ１８は先に定義したアルキル又は置換アルキル基であり、シクロヘテロアルキルは先に定義したシクロヘテロアルキル基である。シクロヘテロアルキルアルキル基は、場合によって、非置換であっても又は先に定義したようにハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、アシルオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、スルフォ、スルファミドなどから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい。
【００２６】
式Ｉで表される化合物
先述のように、本発明の第１の態様は、先に定義した式Ｉで表される化合物に関する。
【００２７】
１つの好ましい実施形態では、各Ａｒは独立に、アリール、ビスアリール、ヘテロアリール、ビスヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は少なくとも１つの環が芳香環である縮合多環系である。
【００２８】
別の好ましい実施形態では、各Ａｒは独立に、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ｏ−、ｍ−及びｐ−フェニレン、１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−及び２，７−ナフタレン−ジイル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリル、インデニル、アンスリル並びにフェナントレニルから選択され、前記選択される基はそれぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい。
【００２９】
１つの好ましい実施形態では、Ａｒは式Ｒａ−ＨｅｔＡｒａで表される基であり、
式中、
Ｒａは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基であり、
ＨｅｔＡｒａは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル及びキナゾリニルから選択される基である。
【００３０】
また別の好ましい実施形態では、Ａｒは式ＲｂＡｒｂで表される基であり、
式中、
Ｒｂは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基であり、
Ａｒｂは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ｏ−、ｍ−及びｐ−フェニレン、１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−及び２，７−ナフタレン−ジイル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリル、インデニル並びにフェナントレニルから選択される基である。
【００３１】
好ましくは、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、メチレン、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチレンジイル、アリル−１，３−ジイル、メチルエタン−１，１−ジイル、メチルエタン−１，２−ジイル及びブタン−１，３−ジイルから選択される。
【００３２】
１つの好ましい実施形態では、Ｒは、それぞれ場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドラゾ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルフォ、スルファミド、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ及びカルバモイルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びイミダゾリジニルから選択されるシクロヘテロアルキル基である。
【００３３】
別の好ましい実施形態では、Ｒは、式Ｒｃ（シクロヘテロアルキル）で表される基であり、式中、Ｒｃは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基であり、シクロヘテロアルキルは先に定義した通りである。
【００３４】
１つの好ましい実施形態では、Ｑは、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ≡Ｃ−、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル、ビフェニル又はナフチルである。
【００３５】
さらに好ましい実施形態では、Ｑは、直接結合、ＣＯ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ２−、ビフェニル、フェニル又はナフチルである。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、Ｑは直接結合、ＣＯ、−ＣＨ２−、ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ２−、フェニル又はナフチルである。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、Ｑは直接結合、ＣＯ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＳＯ２−である。
【００３８】
１つの好ましい実施形態では、Ａｒ’は３，３’−ビフェニル、４，４’−ビフェニル、２−フェニル、３−フェニル、４−フェニル、４−ナフチル、５−ナフチル又は８−ナフチルである。
【００３９】
１つの好ましい実施形態では、Ａｒ’は２−フェニル、３−フェニル、４−フェニル、４−ナフチル、５−ナフチル又は８−ナフチルである。
【００４０】
１つの好ましい実施形態では、ＡｒはフェニルであってＱは直接結合である。したがって、１つの特に好ましい実施形態では、−Ａｒ（Ｒ）ｎ−Ｑ−Ａｒ（Ｒ）ｎ−は、３，３’−ビフェニル又は４，４’−ビフェニルである。
【００４１】
１つの好ましい実施形態では、Ａｒは独立に、それぞれ場合によって、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシアルキルチオ及びスルホニルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ベンジル、チアゾリル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン及びピリダジニルから選択される。
【００４２】
別の好ましい実施形態では、各Ａｒは独立に、それぞれ場合によって、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシアルキルチオ及びスルホニルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ベンジル、チアゾール−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン及びピリダジン−３−イルから選択される。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、各Ａｒは独立に、それぞれ場合によって、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、メチル、メトキシ、テトラフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ＭｅＳ及びスルホニルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されていてよい、フェニル、ベンジル、チアゾール−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン及びピリダジン−３−イルから選択される。
【００４４】
本発明の１つの特に好ましい実施形態では、各Ａｒは独立に、フェニル基であり、より好ましくは３−フェニル又は４−フェニル基であって、場合によって、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、メチル、メトキシ、テトラフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ＭｅＳ及びスルホニルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されている。
【００４５】
１つの特に好ましい実施形態では、各Ａｒ基は同じ基である。
【００４６】
本発明の１つの特に好ましい実施形態では、Ａｒは２−フェニル、３−フェニル又は４−フェニルであり、さらに好ましくは３−フェニル又は４−フェニルである。
【００４７】
本発明の１つの特に好ましい実施形態では、各Ａｒは３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルである。
【００４８】
本発明の別の特に好ましい実施形態では、各Ａｒは６−カルボキシ−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【００４９】
１つの好ましい実施形態では、ｎはゼロである。
【００５０】
１つのさらに好ましい実施形態では、Ａｒはフェニルであり、ｎはゼロである。
【００５１】
さらに好ましくは、Ａｒは２−フェニル、３−フェニル又は４−フェニルであり、さらに好ましくは３−フェニル又は４−フェニルであり、ｎはゼロである。
【００５２】
１つの特に好ましい実施形態では、式Ｉで表される化合物は下記の化合物並びに薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される。
１，３−ビス−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
１，３−ビス−（６−カルボキシ−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−５−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
４，４’−ビス−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ビフェニル；
３，３’−ビス−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ビフェニル；
３，３’−ビス−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ビフェニル； 
１，１−ビス−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−メタン；
１，１−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−メタン；
１，１−ビス−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−メタノン；
１，１−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−メタノン；
１，１−ビス−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−スルホン；
１，１−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−スルホン；
１，２−ビス−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−エテン；
１，２−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−エテン；
１，３−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−ベンゼン；
１，４−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−ベンゼン；
１，４−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−ナフタレン；
１，５−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−ナフタレン；
１，８−ビス−｛３−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−ナフタレン。
【００５３】
式IIで表される化合物
本発明の別の態様は、ウイルス性疾患治療用薬剤の調製に、先に定義した式IIで表される化合物、又は薬学上許容されるその塩を使用することに関する。
【００５４】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ依存性疾患、ＧＳＫ依存性疾患、オーロラキナーゼ依存性疾患又はポロ様キナーゼ依存性疾患治療用薬剤の調製に、先に定義した式IIで表される化合物を使用することに関する。
【００５５】
本発明の別の態様は、対象のサイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ、オーロラキナーゼ又はポロ様キナーゼの１つ又は複数を阻害する方法に関し、前記方法は、対象に先に定義した式IIで表される化合物、又は薬学上許容されるその塩を投与することを含む。
【００５６】
式IIで表される化合物に関して、Ａｒ、Ｒ及びｎの好ましい実施形態は式Ｉで表される化合物に関して先に定義した通りである。
【００５７】
１つの特に好ましい実施形態では、式IIで表される化合物に関して、Ａｒは、場合によってＯＨ、ＮＯ２、アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルキル及びチオアルキルから選択される１個又は複数個の置換基で置換されているフェニルである。
【００５８】
さらに好ましい実施形態では、式IIで表される化合物に関して、Ａｒは、場合によってＯＨ、ＮＯ２、ＭｅＯ、カルボキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、アミノ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ２ＨＣＦ２Ｏ、Ｍｅ及びＳＭｅから選択される１個又は複数個の置換基で置換されているフェニルである。
【００５９】
好ましくは、ウイルス性疾患、ＣＤＫ依存性疾患、ＧＳＫ依存性疾患、オーロラキナーゼ依存性疾患又はポロ様キナーゼ依存性疾患の１つ又は複数を治療するために、式IIで表される化合物は、下記の化合物並びに薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される。
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−５，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，４−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，４−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジニトロ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヒドロキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−５−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチルチオ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メチルチオ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロテトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５，６−ペンタブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，６−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ−３，５−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−５−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−４−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−アミノ−４−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−コルロ−４−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
Ｎ−（｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）アゾ］フェニル｝スルホニル）−アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）アゾ］−ベンザンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）アゾ］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホン−アミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチルキノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロキノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛３−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
１，３−ビス−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
１，３−ビス−（６−カルボキシ−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−５−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
７−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
４−［（ピリジン−３−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−５−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−８−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（フェニル）アゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−アミノメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）アゾ−ピラゾール；及び
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−２−イル）アゾ−ピラゾール。
【００６０】
さらに好ましくは、式IIで表される化合物は、下記の化合物並びに薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される。
３，５−ジアミノ−４−（フェニル）アゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナプチル−１−イル）アゾ−ピラゾール；及び
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール。
【００６１】
本発明のまた別の態様は、下記の化合物並びに薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される、式IIで表される化合物それ自体又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−５，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジニトロ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヒドロキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−５−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチルチオ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロテトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５，６−ペンタブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，６−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ−３，５−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−５−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−４−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−アミノ−４−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−コルロ−４−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチルキノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロキノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛３−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
１，３−ビス−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
１，３−ビス−（６−カルボキシ−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−５−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
７−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
４−［（ピリジン−３−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−５−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−８−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−アミノメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）アゾ−ピラゾール；及び
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−２−イル）アゾ−ピラゾール。
【００６２】
１つの好ましい実施形態では、式IIで表される化合物は、下記の化合物並びに薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される。
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナプチル−１−イル）アゾ−ピラゾール；及び
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール。
【００６３】
本発明のまた別の態様は、増殖性疾患治療用薬剤の調製に、下記化合物又は薬学上許容されるその塩若しくは溶媒和物から選択される化合物を使用することに関する。
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−５，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ブロモ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，５−ジフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメチル−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４−ジメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３−ジニトロ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ヒドロキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２，６−ジブロモ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−５−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−６−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−クロロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−フルオロ−４−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５−フルオロ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−フルオロ−３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メトキシ−６−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−２−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−メチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−メチルチオ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４，５，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロテトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５，６−ペンタブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，５−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４，６−テトラフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル））フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリブロモ−３，５−ジヨード）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリクロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，５−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，６−トリフルオロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，５−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２，４，６−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−５−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−トリクロロ−４−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−アミノ−４−クロロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−クルロ−４−アミノ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール；
Ｎ−（｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）アゾ］フェニル｝スルホニル）−アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）アゾ］−ベンザンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）アゾ］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホン−アミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチルキノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロキノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチル−キノキサリン−２−オン；
３−｛４−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］ベンジル｝−１，２−ジヒドロ−５，６−ジクロロ−キノキサリン−２−オン；
３−｛３−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノピラゾール−４−イル）−アゾ］−フェニル｝−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
１，３−ビス−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
１，３−ビス−（６−カルボキシ−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−５−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−ベンゼン；
７−［（３，５−ジアミノ−ピラゾール−４−イル）−アゾ］−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−２−オン；
４−［（ピリジン−３−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−５−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
４−［（キノリン−８−イル）−アゾ］−３，５−ジアミノ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−カルボキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−アミノメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−１−イル）アゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナフト−２−イル）アゾ−ピラゾール。
【００６４】
好ましくは、この態様（抗増殖化合物）の場合、式IIで表される化合物は、下記の化合物並びに薬学上許容されるその塩及び溶媒和物から選択される。
３，５−ジアミノ−４−（２−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（３−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（４−ニトロ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシ）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニルアゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（ナプチル−１−イル）アゾ−ピラゾール；
３，５−ジアミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニルアゾ−ピラゾール。
【００６５】
本発明の新規化合物は、それ自体又は新規化合物の調製における中間体として、工業的に幅広い有用性を有する化合物である。
【００６６】
治療目的使用
本発明の化合物は、抗増殖活性を有することが判明しており、したがって、癌、白血病、並びに乾癬及び再発性狭窄症などの非抑制性細胞増殖に関連するその他の疾患などの増殖性疾患の治療に有用であると考えられる。本明細書で定義するように、本発明の範囲内の抗増殖効果は、例えば、Ａ５４９、ＨＴ２９又はＳａｏｓ−２などの細胞系のいずれかを使ったインビトロ全細胞アッセイでの、細胞増殖を抑制する能力によって証明することができる。このようなアッセイを使うことによって、ある化合物が本発明のコンテクストにおいて抗増殖性であるかどうかを決定することができる。
【００６７】
したがって、本発明の１つの好ましい実施形態は、増殖性疾患治療用薬剤の調製に本発明の化合物の１つ又は複数を使用することに関する。
【００６８】
本明細書で使用する語句「薬剤の調製」とは、本発明の化合物を、各種治療薬を得るためのスクリーニングプログラムで使用すること又はある薬剤製造のいずれかの段階で使用することに加え、直接薬剤として使用することも含む。
【００６９】
好ましくは、増殖性疾患は、癌又は白血病である。増殖性疾患という語は本明細書では広い意味で使用され、細胞周期の調節を必要とする疾患、例えば、再狭窄、心筋症及び心筋梗塞などの心血管疾患、糸球体腎炎及び慢性関節リュウマチなどの自己免疫疾患、乾癬などの皮膚疾患、抗炎症性疾患、抗菌性疾患、マラリアなどの駆虫性疾患、気腫、脱毛症、並びに慢性閉塞性肺疾患を含む。これらの疾患において、本発明の化合物は、アポトーシスを誘発するか又は所望の細胞内において必要とされるうっ滞を維持することができる。
【００７０】
本発明の化合物は、細胞周期の各段階又は時期のいずれかを抑制することができ、例えば、核膜の形成、細胞周期休止期（Ｇ０）からの脱出、Ｇ１進行、染色体脱凝縮、核膜破壊、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の終了、中心体複製、Ｇ２進行、有糸分裂又は減数分裂機能の活性化、染色体凝縮、中心体分離、微小管核形成、紡錘体形成及び機能、微小管モータータンパク質との相互作用、染色分体解離及び分離、有糸分裂機能の不活化、収縮環の形成、並びに細胞質分裂機能のいずれかを抑制することができる。特に、本発明の化合物は、クロマチン結合、複製複合体形成、複製ライセンス化、リン酸化又はその他の２次修飾活性、タンパク分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管形成中心核形成活性及び細胞周期シグナル伝達経路の成分への結合などの、ある種の遺伝子機能に影響を及ぼす。
【００７１】
本発の１つの実施形態では、本発明の化合物は、酵素ＣＤＫの少なくとも１つを阻害するに十分な量投与される。
【００７２】
１つの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、酵素ＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９）の１つ又は複数を選択的に阻害することができる。
【００７３】
好ましくは、本発明の化合物は、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４の少なくとも１つを阻害するに十分な量投与される。
【００７４】
本発明の１つの好ましい実施形態は、ＣＤＫ及び細胞増殖を阻害する方法並びに／又はアポトーシスを誘発する方法であって、式Ｉ又は式IIで表される化合物を、それを必要としている対象に有効量投与することを含む方法に関する。
【００７５】
本発明の別の態様は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）及び水痘・帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）疾患などのウイルス性疾患治療用薬剤の調製に、本発明の化合物を使用することに関する。
【００７６】
定義した化合物に関しては、４−アリールアゾ−３，５−ジアミノ−ピラゾール誘導体によって、ウイルスに対する非常に高い効力が得られることになる。本発明の重要な態様は、複製のための細胞の増殖に関連して起こる諸イベントに依存するＤＮＡウイルスの増殖を阻害する方法である。このようなＤＮＡウイルスにはレトロウイルスファミリーのいずれも含まれる。有効量は、ウイルスの複製を妨げる程度まで細胞のＣＤＫ活性を阻害するのに十分な量である。
【００７７】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス複製に関与する宿主細胞のＣＤＫ、すなわちＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及びＣＤＫ９の１つ又は複数を阻害するのに十分な量投与される。
【００７８】
本明細書で記載されるように、本発明の範囲内の抗ウイルス効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９阻害能によって証明することができる
【００７９】
特に好ましい１つの実施形態では、本発明は、ＣＤＫ依存性又はＣＤＫ感受性ウイルス疾患の治療に、本発明の化合物の１つ又は複数を使用することに関する。ＣＤＫ依存性疾患は、１つ又は複数のＣＤＫ酵素の活性が標準以上のレベルになっていることと関連がある。このような疾患は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９の活性が異常レベルになっていることと関連していることが好ましい。ＣＤＫ感受性疾患は、ＣＤＫレベルの異常が第１の原因ではなく、一次性代謝異常の下流にある。このようなシナリオにおいては、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９は、感受性代謝経路の一部であると言うことができ、したがって、ＣＤＫインヒビターはこのような疾患の治療に有効であろう。
【００８０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式Ｉ又はIIの化合物を、増殖性疾患治療用の抗有糸分裂化合物として使用することに関する。
【００８１】
治療用途に加えて、主題の化合物を、例えば、ＣＤＫの活性化レベルを調節することによってインビトロでの細胞の増殖及び／又は分化状態を調節するための細胞培養添加物として、使用することができることは明らかであろう。Ｇ０／Ｇ１ＣＤＫの活性化を防止することによって、主題のインヒビターは有糸分裂の進行を防止することができ、したがって、細胞をそれぞれ異なる分化段階に維持するために十分制限的な環境を確保するための手段を提供することができ、その結果、例えば栄養因子の特定の活性を試験するために設計された細胞培養に採用することができる。分化の維持を必要とするその他の組織培養系については、当業者であれば容易にわかるであろう。
【００８２】
本発明の化合物によるサイクリン依存性キナーゼの触媒作用の阻害は、前記酵素のＡＴＰ結合部位における化合物の相互作用が媒介している可能性がある。このような化合物は、過度の細胞増殖のもとである過度のキナーゼ活性の原因の如何にかかわらずキナーゼ活性を阻害することができるため、過度の細胞成長を低下させるために特に望ましい。したがって、本発明の化合物は、過度のキナーゼ活性の原因が突然変異によるキナーゼの高活性化にあるような状況において、また、キナーゼが過度のレベルで存在しているような状況において有効である。このような化合物は、キナーゼを調節するサイクリンが過度のレベルで存在しているような状況、又はキナーゼへのサイクリンの結合が強化されているような状況においても過度のキナーゼ活性を遮断することができる。また、前記酵素のＡＴＰ結合部位との相互作用によりキナーゼ活性を遮断するような化合物も、サイクリン・キナーゼ複合体の天然インヒビターが突然変異しているような状況においてキナーゼ活性を阻害するのに有用である。
【００８３】
ＣＤＫ酵素に対して特異性を有する本発明の化合物を選択するために、ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使うことができることも明らかであろう。したがって、真核生物病原体に特異的に作用する化合物、例えば抗真菌薬又は駆虫薬を、インヒビターの対象から選択することができる。
【００８４】
また別の実施形態では、本発明は、式Ｉ又はIIの化合物をヒト、動物及び植物の真菌感染（真菌類）の治療に使用することに関する。
【００８５】
例として、当技術分野で記載されるアッセイを使って、最終的に、アスペルギルス症、ブラストミセス症、クロモブラストミコーシス、コクシジウム症、コニジオスポローシス、放線菌症、ペニシリウム症、カンジダ症又はスポロトリコーシスなどの真菌症に関与する少なくとも１つの真菌を阻害するのに有用となる薬剤をスクリーニングすることができる。例えば、治療が望まれる真菌感染がアスペルギルス症の場合、前記したようなアッセイ又は添付の実施例に記載のアッセイは、植物ＣＤＫ酵素阻害に対する試験化合物の有効性と、酵母由来のＣＤＫ酵素に対するその有効性を比較することを含む。同様に、Aspergillus fumigatus、Aspergillus flavus、Aspergillus niger、Aspergillus nidulans又はAspergillus terreusなどの酵母由来のクローン化されたＣＤＫ遺伝子を利用することによって、ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使ってアスペルギルス症の治療に有用な抗真菌薬を同定することができる。
【００８６】
また別の実施態様では、主題のＣＤＫインヒビターの幾つかを、哺乳類類のＣＤＫと比較した植物ＣＤＫの阻害特異性に基づいて選択することができる。例えば、ある植物ＣＤＫを、１つ又は複数のヒトの酵素とともにディファレンシャルスクリーンに配置し、前記植物酵素の阻害に対して最も特異的である化合物を選択することができる。したがって、本発明は、具体的に言えば、例えば枯れ葉剤の形の農業用の主題のＣＤＫインヒビター製剤を企図している。
【００８７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物又は薬学上許容されるその塩を、糖尿病治療薬の調製に使うことに関する。
【００８８】
１つの特に好ましい実施形態では、前記糖尿病はII型糖尿病である。
【００８９】
ＧＳＫ３は、グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）をリン酸化する幾つかのプロテインキナーゼの１つである。骨格筋におけるインスリンによるグリコーゲンシンターゼの刺激は、ＧＳの脱リン酸化及び活性化によって起こる。したがって、ＧＳに対してＧＳＫ３が作用するとＧＳは不活性化し、その結果、筋肉においてはグルコースのグリコーゲンへの変換が抑制される。
【００９０】
II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）は多因子疾患である。高血糖症は、インスリン分泌不全と、肝臓、筋肉及びその他の組織のインスリン抵抗性が結びついて起こる。骨格筋は、インスリン刺激によるグルコースの取り込みが起こる主たる部位であり、そこでグルコースは循環から取り除かれるか又はグリコーゲンに変換される。筋グリコーゲンの沈着は、グルコース恒常性の主たる決定因であり、II型糖尿病では筋グリコーゲンの貯蔵に欠陥がある。ＧＳＫ３活性の増強がII型糖尿病に重要であるという証拠がある。さらに、II型糖尿病患者の筋肉でＧＳＫ３が過度に発現していること、また、骨格筋ＧＳＫ３活性とインスリン作用の間に逆の相関関係があることが証明されている。したがって、ＧＳＫ３の阻害は、糖尿病、特にII型糖尿病の治療及び糖尿病性神経障害の治療において重要である。
【００９１】
ＧＳＫ３がＧＳ以外の多くの基質をリン酸化することは知られており、したがって、多数の生化学経路の調節に関与していることは注目に値する。例えば、ＧＳＫは中枢神経系及び抹消神経系において高度に発現する。
【００９２】
したがって、本発明の別の態様は、本発明の化合物又は薬学上許容されるその塩を、ＣＮＳ疾患の、例えば神経変性疾患の治療薬の調製に使うことに関する。
【００９３】
好ましくは、前記ＣＮＳ疾患はアルツハイマー病である。
【００９４】
タウは、アルツハイマー病の病因に関与しているＧＳＫ−３基質である。健常な神経細胞では、タウはチューブリンと集合して微小管を形成する。しかし、アルツハイマー病では、タウは大きな神経原線維のもつれを形成し、そのもつれによって神経細胞の微小管構造が破壊され、その結果、栄養の輸送及びニューロンメッセージの伝達が損なわれる。
【００９５】
理論に縛られるつもりはないが、ＧＳＫ３インヒビターは、アルツハイマー病並びに進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症及びピック病などのその他数多くの神経変性疾患の不変の特徴である微小管に関連するタンパク質タウの異常な過剰リン酸化を、予防及び／又は無効にすることができると考えられている。タウ遺伝子の突然変異は遺伝性の前頭側頭型痴呆を引き起こすが、これは、タウタンパク質機能不全の神経変性過程への関連をさらに強調するものである。
【００９６】
本発明の別の態様は、本発明の化合物又は薬学上許容されるその塩を、双極性障害の治療薬の調製に使うことに関する。
【００９７】
本発明のまた別の態様では、本発明の化合物又は薬学上許容されるその塩を、卒中治療薬の調製に使うことに関する。
【００９８】
神経細胞アポトーシスを低減することは、頭部外傷、卒中、てんかん及び運動ニューロン疾患などにおいては重要な治療目標となる。したがって、神経細胞のプロアポトーシス因子であるＧＳＫ３は、これら疾患を治療するための阻害薬を設計するうえで魅力的な治療標的となる。
【００９９】
本発明のまた別の態様は、本発明の化合物又は薬学上許容されるその塩を、脱毛症の治療薬の調製に使うことに関する。
【０１００】
毛髪の成長は、Ｗｎｔシグナル伝達経路、特にＷｎｔ−３によって制御されている。皮膚の組織培養モデル系においては、βカテニンの非分解性突然変異体の発現によって、非常に高い潜在的増殖能を有する幹細胞とみなされる細胞集団が劇的に増加する。この幹細胞集団は、カドヘリン非結合βカテニンを高レベルで発現し、このことがこの細胞集団の高い潜在的増殖能の一因となっている可能性がある。さらに、皮膚に切断されたβカテニンを過剰発現しているトランスジェニックマウスでは、通常胚形成時にのみ生じる毛包形態形成が  新規に生じる。したがって、ＧＳＫ３インヒビターをエクトピックに適用することは、禿頭症の治療において、また、化学療法によって誘発された脱毛後の毛髪成長の回復において治療法として有用であろう。
【０１０１】
本発明のまた別の態様はＧＳＫ３依存性疾患の治療方法に関し、その方法は、先に定義した本発明の化合物又は薬学上許容されるその塩を、それを必要としている対象に、ＧＳＫ３を阻害するに十分な量投与することを含む。
【０１０２】
好ましくは、本発明の化合物又は薬学上許容されるその塩は、ＧＳＫ３βを阻害するに十分な量投与される。
【０１０３】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は少なくとも１つのＰＬＫ酵素を阻害するに十分な量投与される。
【０１０４】
ポロ（polo）様キナーゼ（ＰＬＫ）はセリン／スレオニンプロテインキナーゼのファミリーを構成する。ポロ遺伝子座における有糸分裂期のキイロショウジョウバエ突然変異体は、紡錘糸の異常を示し、ポロは有糸分裂様キナーゼであることが判明した。ヒトの場合、３つの密接に関係するＰＬＫが存在する。それらＰＬＫは高度に相同なキナーゼのアミノ末端触媒ドメインを保有し、そのカルボキシ末端は２つ又は３つの保存領域、すなわちポロボックスを保有している。ポロボックスの機能は未だ完全に分かっていないが、それらはＰＬＫを細胞内コンパートメントに向けることや他のタンパク質との相互作用の媒介に関与しているか、又は自己調節ドメインの一部を構成している可能性がある。さらに、ポロボックス依存性ＰＬＫ１活性は、適切な分裂中期／後期移行及び細胞質分裂に必要とされる。
【０１０５】
ヒトＰＬＫが有糸分裂の幾つかの基本的な面を調節していることが、研究によって分かっている。詳細には、ＰＬＫ１活性は、Ｇ２期の遅い時期／分裂前期の早い時期における中心体の機能的成熟及びそれに続く双極性の紡錘体形成に必要であると考えられている。短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）法による細胞ＰＬＫ１の枯渇によって、このタンパク質が、多数の期からなる有糸分裂過程及び細胞運動の完成に必要であることが確認された。
【０１０６】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の化合物はＰＬＫ１を阻害するのに十分な量投与される。
【０１０７】
３つのヒトＰＬＫのうち、最も特徴が明らかになっているのはＰＬＫ１である。ＰＬＫ１は、有糸分裂の開始、ＤＮＡ損傷チェックポイントの活性化、分裂後期促進複合体の調節、プロテアソームのリン酸化、並びに中心体の複製及び成熟を含め、数多くの細胞分裂周期作用を調節する。
【０１０８】
すなわち、有糸分裂の開始にはＭ期促進因子（ＭＰＦ）、すなわちサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１とサイクリンＢの複合体の活性化が必要である。サイクリンＢは細胞周期のＳ期及びＧ２期に蓄積し、ＷＥＥ１、ＭＩＫ１、及びＭＹＴ１キナーゼによるＭＰＦ複合体の阻害的リン酸化を促進する。Ｇ２期の末期には、２重特異性ホスファターゼＣＤＣ２５Ｃによる対応する脱リン酸化によって、ＭＰＦの活性化が誘発される。間期には、サイクリンＢは細胞質に局在し、前期にリン酸化されるが、このイベントによって核のトランスロケーションが引き起こされる。前期の間の活性ＭＰＦの核内蓄積は、Ｍ期のイベント開始に重要であると考えられる。しかし、核内ＭＰＦは、ＣＤＣ２５Ｃによる対抗作用がなければＷＥＥ１によって不活性に保たれる。ホスファターゼＣＤＣ２５Ｃそれ自体は、間期の間細胞質に局在するが、前期には核内に蓄積する。サイクリンＢ及びＣＤＣ２５Ｃ両者の核内移行は、ＰＬＫ１によるリン酸化によって促進される。このキナーゼは、Ｍ期の開始に重要な調節物質である。
【０１０９】
１つの特に好ましい実施形態では、本発明の化合物はＰＬＫ１のＡＴＰ拮抗性インヒビターである。
【０１１０】
本文脈において、ＡＴＰ拮抗作用とは、ＡＴＰ結合を損なう又は破壊するような仕方でＰＬＫ酵素の活性部位に可逆的又は非可逆的に結合することによる、ＰＬＫの触媒活性を減弱させる又は防止するインヒビター化合物の能力、すなわち、ＡＴＰから巨大分子であるＰＬＫ基質へのリン酸基転移のことを言う。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物はＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３を阻害するのに十分な量投与される。
【０１１２】
哺乳類のＰＬＫ２（ＳＮＫとも呼ぶ）及びＰＬＫ３（ＰＲＫ及びＦＮＫとも呼ぶ）は、元々前初期遺伝子産物であることがわかっていた。ＰＬＫ３キナーゼ活性は、Ｓ期及びＧ２期の遅い時期に最大になると思われる。ＰＬＫ３キナーゼは、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化及び激しい酸化ストレスの間にも活性化される。ＰＬＫ３は、細胞での微小管の動態及び中心体の機能の調節においても重要な役割を果たしており、調節異常ＰＬＫ３の発現は細胞周期の停止及びアポトーシスをもたらす。ＰＬＫ２は、３つのＰＬＫのうち最も分かっていないホモログである。ＰＬＫ２及びＰＬＫ３の両者とも、有糸分裂後に重要な機能を果たしている可能性がある。
【０１１３】
医薬組成物
本発明の別の態様は、薬学上許容される希釈剤、添加物又は担体の１つ又は複数と混合した、先に定義した本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物（薬学上許容されるその塩、エステル及び溶媒和物を含む）は単独で投与することができるが、特にヒトの治療を目的とする場合は、概して医薬担体、添加物又は希釈剤との混合物の状態で投与される。
【０１１４】
本明細書に記載するような種々の異なる形態の医薬組成物に好適な添加物の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第２版、１９９４年, A Wade and PJ Weller編に記載されている。
【０１１５】
治療用として許容し得る担体又は希釈剤は、医薬技術分野では良く知られているが、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro 編、１９８５年)に記載されている。
【０１１６】
好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセリン及び水が挙げられる。
【０１１７】
医薬担体、添加物又は希釈剤の選択は、意図する投与経路及び標準的な製薬上の慣例を考慮して行うことができる。前記医薬組成物は、その担体、添加物若しくは希釈剤として又はそれらに加えて、好適な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤のいずれを含んでいてもよい。
【０１１８】
好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、フリーフローラクトース、βラクトースなどの天然の糖類、コーン甘味料類、アカシア、トラガント又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成のガム類、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１９】
好適な滑沢剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【０１２０】
保存剤、安定剤、染料に加え、香料添加剤さえも前記医薬組成物に付与することができる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルなどが挙げられる。酸化防止剤及び懸濁化剤も使用することができる。
【０１２１】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステルとして、特に薬学上許容される塩又はエステルとして存在することができる。
【０１２２】
薬学上許容される本発明の化合物の塩には、その好適な酸付加塩又は塩基性塩が含まれる。好適な薬剤の塩についての報告は、例えばBerge他、J Pharm Sci、66 、1-19 (1977)に見られる。塩は、例えば、硫酸やリン酸などの鉱酸若しくはハロゲン化水素酸など、無機強酸と、又は酢酸などの未置換若しくは置換（例えば、ハロゲンで）の炭素原子数１〜４個のアルカンカルボン酸など、有機強酸と、又は例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸若しくはテトラフタル酸などの置換若しくは未置換のジカルボン酸と、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸などのヒドロキシカルボン酸と、又は例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸などのアミノ酸と、又は安息香酸と、又はメタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸などの未置換若しくは置換（例えば、ハロゲンで）の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸若しくはアリールスルホン酸など、有機スルホン酸とともに形成される。
【０１２３】
エステルは、エステル化する官能基によって、有機酸又はアルコール／水酸化物のいずれかを使って形成される。有機酸には、酢酸などの未置換又は置換（例えば、ハロゲンで）の炭素原子数１〜１２個のアルカンカルボン酸など、カルボン酸と、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸などの置換又は未置換のジカルボン酸と、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸などのヒドロキシカルボン酸と、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸と、安息香酸と、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸などの未置換又は置換（例えば、ハロゲンで）の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸若しくはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸が含まれる。好適な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物が含まれる。アルコールには、未置換又は置換（例えば、ハロゲンで）の炭素原子数１〜１２個のアルカンアルコールが含まれる。
【０１２４】
鏡像異性体／互変異性体
先に議論した本発明の全態様において、本発明には、それが妥当である場合、本発明の化合物のすべての鏡像異性体及び互変異性体が含まれる。当業者ならば、光学特性（１個又は複数個のキラル炭素原子）又は互変異性を有する化合物が何であるかわかるであろう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で知られている方法によって分離／調製することができる。
【０１２５】
立体及び幾何異性体
本発明の化合物の一部は、立体及び／又は幾何異性体として存在することができる。例えば、１つ又は複数の不斉中心及び／又は幾何学中心を有し、そのため２つ又は３つ以上の立体異性体及び／又は幾何学異性体の形態で存在する。本発明は、それら作用物質の個々の立体異性体及び幾何異性体並びにそれらの混合物のすべてを使用することを企図している。これらの形態が妥当な機能活性を保持している限り（必ずしも同程度である必要はないが）、特許請求の範囲で使用する用語には、それらの形態が包含される。
【０１２６】
本発明には、前記作用物質又は薬学上許容されるその塩の、同位体による好適な変形体もすべて含まれる。本発明の作用物質又は薬学上許容されるその塩の同位体による変形体とは、少なくとも１個の原子が、原子番号が等しいがその質量数が通常自然界中に見られる質量数とは異なっている原子で置換されているような作用物質又は薬学上許容されるその塩であると定義される。本発明の作用物質及び薬学上許容されるその塩に組み入れることができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。本発明の作用物質及び薬学上許容されるその塩の同位体による変形例、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている変形例は、医薬品及び／又は基質組織分布の研究に有用である。トリチウム化同位体、すなわち３Ｈ同位体、及び炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃ同位体は、調製しやすさ及び検出可能性という点で特に好ましい。また、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどの同位体による置換は、代謝安定性が高いこと、例えば、インビボ半減期が長い又は用量に対する要件が少ないなどに由来する治療上の利点があり、したがって、ある一定の状況では好ましい。本発明の作用物質及び薬学上許容されるその塩の同位体による変形例は、一般に、適当な試薬の同位体による妥当な変形例を使い常法によって調製することができる。
【０１２７】
溶媒和物
本発明には、本発明の化合物の溶媒和物を使用することも含まれる。特許請求の範囲で使用される用語には、それらの形態が包含される。
【０１２８】
多形相
本発明はまた、様々な結晶形態、多形相及び含水（無水）の形態をした本発明の化合物に関する。その合成において使用した溶媒から化学化合物を精製及び／又は分離する方法に僅かな変更を加えることによって、化学化合物を上記のいずれの形態でも分離できることは医薬品業界においては十分証明されている。
【０１２９】
プロドラッグ
本発明には、プロドラッグの形態をした本発明の化合物も含まれる。このようなプロドラッグは、通例、ヒト又は哺乳類である対象に投与された後に修飾が元に戻るようなしかたで１個又は複数個の基が修飾されている本発明の化合物である。インビボでの逆戻りを実行するために、前記プロドラッグと一緒に第２の作用物質を投与することもできるが、通常、このような逆戻りは、対象中に生まれつき存在している酵素によって行われる。前記した修飾の例としては、エステル（例えば、先に記載したエステルのうち任意のエステル）が挙げられる。この場合、修飾の逆戻りはエステラーゼなどによって実施することもできる。これに関連するその他の系については、当業者ならば熟知しているであろう。
【０１３０】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣内、非経口的、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻腔内、口腔、又は舌下投与経路に適合できる。
【０１３１】
経口投与の場合、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、滴剤及びカプセル剤が特に利用される。これらの組成物は、単位用量当たり主成分を１〜２５０ｍｇ含有することが好ましく、１０〜１００ｍｇ含有することがさらに好ましい。
【０１３２】
その他の投与形態には、静脈内、動脈内、くも膜下、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注射することができる、滅菌又は滅菌可能な溶液で調製される水剤又は乳剤が含まれる。本発明の医薬組成物は、座剤、膣座剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤又は粉剤の剤型とすることもできる。
【０１３３】
経皮投与という代替手段では、皮膚パッチ剤が使用される。例えば、主成分を、ポリエチレングリコールの水性エマルジョン又は流動パラフィンから成るクリーム剤に混ぜ込むことができる。主成分を、必要とされる安定剤及び保存剤と一緒に、重量で１〜１０％の範囲の濃度で白蝋又は軟性白色パラフィンのベースから成る軟膏剤に混ぜ込むこともできる。
【０１３４】
注射可能な剤型は、単位用量当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの範囲の主成分を含むことができる。
【０１３５】
組成物は、単位用量形態で、すなわちそれぞれが１回分の服用量を含有するように分けた形態で、又は１回分の服用量を複数の細分単位に分けた形態で製剤化することができる。
【０１３６】
用量
当業者であれば、対象に投与すべく本発明の組成物の１つの適切な用量を、不当な実験などせずに容易に決定することができる。一般に、医師が個々の患者に最もふさわしい実際の用量を決定するが、その用量は、使用する特定の化合物の活性、同化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与法及び時間、排泄量、薬物の組合せ、特定の病状の重篤度、並びに治療を受ける個人などを含めた様々な要因によって決まる。本明細書で開示する用量は、平均的症例の代表例である。当然、それぞれの場合によってより高い用量範囲がふさわしかったり又は低い用量範囲がふさわしかったりするが、そのような用量も本発明の範囲内である。
【０１３７】
必要に応じて、前記作用物質は、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で投与することができ、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与される。
【０１３８】
１つの代表的な実施形態では、１０〜１５０ｍｇ／日の用量を１回又は複数回患者に投与する。
【０１３９】
併用組合せ
１つの特に好ましい実施形態では、本発明の化合物の１つ又は複数は、他の治療上活性な作用物質、例えば現在市販されている薬剤の１つ又は複数と併用投与される。このような場合、本発明の化合物は、１つ又は複数の他の活性な作用物質と連続して、又は同時に、又は逐次投与することができる。
【０１４０】
一例として、一般の抗癌剤は他と併用した場合により有効であることが知られている。特に、併用療法は、重い毒性の重複や、作用メカニズム及び耐性メカニズムを回避するために望ましい。さらに、ほとんどの薬剤は、投与間隔を極力短くして最大耐用量を投与することが望ましい。化学療法剤を併用することの主な利点は、併用が、生化学的相互作用による付加的な又は起こりうる相助効果を促進する可能性があること、また、早期の腫瘍細胞に耐性が出現するのを減弱する可能性があることにある。耐性の出現がなければ、単一の作用物質を使う初期の化学療法に反応を示したはずである。薬剤併用を選択した場合の生化学的相互作用を利用する例としては、ロコボリンを投与して、活性な細胞内代謝物５−フルオロウラシルの標的すなわちチミジル酸シンターゼへの結合を増強し、それによってその細胞毒性効果を高める例がある。
【０１４１】
現在の癌及び白血病の治療には非常に多くの組合せが使われている。医療実践のより詳しい報告は、例えば、「Oncologic Therapies」E.E. Vokes及びH.M. Golomb編、Springer社に記載されている。
【０１４２】
有利な組合せは、特定の癌の治療に有益であることが分かっている若しくは有益ではないかと思われている作用物質と試験化合物との成長阻害作用、又はそのような癌由来の細胞系と試験化合物との成長阻害作用を調べることによってわかる。この方法は、作用物質の投与順序、すなわち、作用物質を試験化合物送達前、送達と同時又は送達後に投与するかを決定するのに使うこともできる。このようなスケジュールを立てることは、本明細書で同定されるすべての細胞周期作用性物質の特徴と言えよう。
【０１４３】
アッセイ
本発明の別の態様は、本発明の化合物を、１つ又は複数のプロテインキナーゼを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイに使用することに関する。
【０１４４】
好ましくは、前記アッセイは競合的結合試験法である。
【０１４５】
さらに好ましくは、前記競合的結合試験法は、本発明の化合物をプロテインキナーゼ及び候補化合物と接触させることと、前記本発明の化合物とプロテインキナーゼとの間の相互作用におけるあらゆる変化を検出することとを含む。
【０１４６】
本発明の１つの態様は、
（ａ）本明細書に先に記載したアッセイ法を実施する工程と、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合可能な１つ又は複数のリガンドを同定する工程と、
（ｃ）前記１つ又は複数のリガンドを一定量調製する工程と
を含む方法に関する。
【０１４７】
本発明の別の態様は、
（ａ）本明細書に先に記載したアッセイ法を実施する工程と、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合可能な１つ又は複数のリガンドを同定する工程と、
（ｃ）前記１つ又は複数のリガンドを含む医薬組成物を調製する工程と
を含む方法を提供する。
【０１４８】
本発明の別の態様は、
（ａ）本明細書に先に記載したアッセイ法を実施する工程と、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合可能な１つ又は複数のリガンドを同定する工程と、
（ｃ）リガンド結合ドメインに結合可能な前記１つ又は複数のリガンドを修飾する工程と、
（ｄ）本明細書に先に記載したアッセイ法を実施する工程と、
（ｅ）場合によって前記１つ又は複数のリガンドを含む医薬組成物を調製する工程と
を含む方法を提供する。
【０１４９】
本発明はまた、本明細書に先に記載した方法で同定されたリガンドに関する。
【０１５０】
本発明のまた別の態様は、本明細書に先に記載した方法で同定されたリガンドを含む医薬組成物に関する。
【０１５１】
本発明のまた別の態様は、本明細書に先に記載した方法で同定されたリガンドを、増殖性疾患、ウイルス性疾患、ＣＮＳ疾患、卒中、脱毛症及び糖尿病治療用の医薬組成物の調製に使用することに関する。
【０１５２】
好ましくは、前記候補化合物は、本発明の化合物に従来のＳＡＲ修飾を施すことによって生成される。
【０１５３】
本明細書で使用する「従来のＳＡＲ修飾」とは、所与の化合物を化学的誘導体化によって変化させる、当技術分野で知られている標準的方法のことを言う。
【０１５４】
上記方法を使って、１つ又は複数のプロテインキナーゼのインヒビターとして有用なリガンドをスクリーニングすることができる。
【０１５５】
合成
先に記載した式Ｉ及び式IIで表される化合物は、下記スキーム１Ａ及び１Ｂに記述のルートによって合成することができる。
【０１５６】
【化３】
2008511602.tif 000004
スキーム１Ａ
【０１５７】
１つの方法（スキーム１Ａ）では、式（ｂ）で表される４−アリールアゾ−３，５−ジアミノ−ピラゾール（式中、Ｒ、Ａｒ及びｎは式Ｉで表される化合物に関して先に定義した通りである）は、ヒドラジン水和物のメタノール溶液とともに加熱した後の適当なヒドラゾン（ａ）から調製される。ヒドラゾン（ａ）は、それぞれ対応する芳香族アミンをジアゾ化し、次いで酢酸ナトリウム水溶液中でマロノニトリルと反応させて合成される。
【０１５８】
式（ｄ）で表される二量体化合物は、それぞれ対応する二量体の前駆体を使って類似の方法（スキーム１Ｂ）で調製することができる。
【０１５９】
【化４】
2008511602.tif 000005
スキーム１Ｂ
【０１６０】
したがって、本発明の１つの態様は、先に定義した式Ｉで表される化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（ｅ）で表されるアミンを対応するジアゾニウム化合物（ｆ）に変換する工程と、
（ii）ジアゾニウム化合物（ｆ）と、マロノニトリル及び酢酸ナトリウムとを反応させて式（ｃ）で表される化合物を生成する工程と、
（iii）前記式（ｃ）で表される化合物を式（ｄ）で表されるジアミノピラゾールに変換する工程と
を含む方法に関する。
【０１６１】
【化５】
2008511602.tif 000006
【０１６２】
好ましくは、工程（ｉ）は、前記式（ｅ）で表されるアミンをＮａＮＯ２／ＨＣｌで処理することを含む。
【０１６３】
好ましくは、工程（iii）は、前記式（ｃ）で表される化合物をＮ２Ｈ４で処理することを含む。
【０１６４】
本発明を、例によって、また、以下の図面に関してさらに説明する。
［実施例］
【０１６５】
式Ｉ及び式IIで表される化合物の出発物質は、市販されている（Sigma、Aldrich、Flukaなど）。融点は、Kofflerブロックで測定したものであり補正は行っていない。蒸発は、真空下、８０℃を下回る温度にてロータリーエバポレーターで行った。１ＨＮＭＲスペクトル（σ、ｐｐｍ：Ｊ、Ｈｚ）は、Varian VXR-400（４００ＭＨｚ）又はVarian Unity 300（４００ＭＨｚ）装置で測定した。全スペクトルを、内部標準物質としてテトラメチルシランを使い、２５℃で得た。電子衝撃イオン化によるマススペクトルｍ／ｚ（相対％、組成、偏移）は、ＶＧ７０７０Ｅスペクトロメータ（７０ｅＶ、２００℃、直接導入）で測定した。四重極マススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法を用いMicromass ZMD検出器で測定した。カラムクロマトグラフィーには、Merck社製シリカゲルKieselgel 60（２３０〜４００メッシュ）を使用した。全化合物とも十分な元素分析結果が得られた（±０．４％）。
【実施例１】
【０１６６】
アミン５ｍｍｏｌを、水３０ｍｌと（３７％）塩酸４．５ｍｌの溶液に溶解した。攪拌したアミンの氷冷溶液（０〜５℃）に、ＮａＮＯ２０．３５ｇ（５ｍｍｏｌ）の５ｍｌ氷水溶液に滴下した。こうして調製したジアゾニウム塩を、マロノニトリル０．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム１２．５ｇの５０ｍｌ水溶液に、絶えず攪拌し冷却しながら３０分かけて滴下した。次いでこの反応混合物を冷凍機内に置いた。翌日、沈殿したヒドラゾンを濾取し、水洗後、乾燥した。収量は９０〜１００％の範囲であった。注：化合物３２ｃ〜３５ｃに関しては、（３７％）塩酸９ｍｌ、ＮａＮＯ２０．７ｇ、マロノニトリル１ｇ及び酢酸ナトリウム２５ｇを使用した。この方法で調製した化合物を下記スキーム２及びスキーム３、並びに表１及表２に示す。
【０１６７】
【化６】
2008511602.tif 000007
【０１６８】
【化７】
2008511602.tif 000008
スキーム３  ４−アリールアゾ−３，５−ジアミノ−ピラゾール二量体の合成
【０１６９】
【表１】
2008511602.tif 000009
【０１７０】
【表２】
2008511602.tif 000010
【実施例２】
【０１７１】
ＣＤＫ阻害アッセイ
適当なバキュロウイルス構築物で同時感染したＳｆ９昆虫細胞において、ＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼ及びＣＤＫ２／サイクリンＥキナーゼを産生した。感染７０時間後に細胞を収集し、氷冷下、リシスバッファー（５０ｍＭ  ＴｒｉｓｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０ｍＭ  ＮａＦ、１％Ｔｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、０．５μｇ／ｍｌロイペプチン、１μｇ／ｍｌアプロトニン）中で３０分間インキュベートし、２０，０００ｇで１０分間遠心して可溶分を回収した。酵素をＮｉＮＴＡ カラム（Qiagen社製）で精製し、４℃で保存し、１週間以内に使用した。酵素阻害アッセイを線形条件下で行うために、キナーゼ活性測定用終点試験システムを使用した。酵素の濃度に関して、また、時間に関して線形の活性が得られるようなしかたで反応混合物にキナーゼを添加した。キナーゼ阻害測定用に、反応混合物は、反応バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ２−グリセロールホスフェート、１ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．４）中に、１５μＭＡＴＰ、０．０５μＣｉ[γ-33Ｐ]ＡＴＰ及び最終体積１０μｌの試験化合物と、１ｍｇ／ｍｌのヒストンＨ１（type III-S、Sigma社製）を含有させたものとした。２０分間インキュベートした後、３％Ｈ３ＰＯ４５μｌを添加して反応を停止させ、アリコットをｐ−８１ホスフォセルロース（Whatman社、米国）上に置き、その後５％Ｈ３ＰＯ４で３回洗浄し、風乾した。キナーゼ阻害の測定には、デジタル画像解析装置BAS-1800（富士フィルム社製、日本国）を採用した。通常、キナーゼ活性は最大活性に対するパーセンテージで表される。ＣＤＫキナーゼ活性を５０％にまで減弱する化合物濃度を、用量反応曲線から決定し、ＩＣ５０として示した。動的解析を目的として、活性をデジタル画像解析信号の任意単位（ＡＵ）として表した。
【０１７２】
【表３】
2008511602.tif 000011
【０１７３】
表３は、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対する新規化合物の阻害活性の結果を、プロトタイプ化合物（三置換プリン誘導体であるオロモウシン）のデータと比較して示すものである。４−アリールアゾ−３，５−ジアミノ−ピラゾール誘導体の大部分が、インビトロでのキナーゼアッセイにおいて著しい阻害活性を示した。
【０１７４】
通常の手順で化合物のライブラリーからプロテインキナーゼインヒビターをスクリーニングすることによって、化合物１が、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２の触媒活性を減弱させることができる新規物質群の最初の代表例であることが確認された。構造と活性との間の基本的な相関を明らかにすべく努力するなかで、数多くのアナログ誘導体を合成し、評価した。採用した合成ルートのせいで、各誘導体は、４−アリールアゾ部分のみで異なっていた。
【０１７５】
研究の結果、フェニル環に小さい極性基が付加されている４−フェニルアゾ置換３，５−ジアミノピラゾールが特に活性である（図１及び表３にまとめて示した誘導体７ｂ、１２ｂ、１４ｂ、１６ｂ及びその他）ことが明らかになった。一連の誘導体の中で最も有効な誘導体はヒロドキシ化合物及びニトロ化合物であった。ヒドロキシフェニル誘導体の場合、特にオルト置換誘導体である１０ｂ及びパラ置換誘導体である１２ｂのＩＣ５０値が最も良好であったが、メタヒドロキシ誘導体である１１ｂは、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２のいずれに対してもその効果は約半分であった。さらに修飾すると、すなわち２−ＯＨとフェニルとの間にメチレン基を挿入すると（１６ｂ）、ホモログ１０ｂと比べて活性が低下する結果となった。
【０１７６】
興味深いことには、ニトロ化合物７ｂ〜９ｂは異なる挿入位置効果を示した。ここでは、ＮＯ２基の位置がオルト＞メタ＞パラの順でＣＤＫ活性に影響しており、各異性体間で阻害は２〜４倍低下していた。さらに、ＣＤＫ２よりもＣＤＫ１の選択性の増大が認められた。フッソ化合物３ｂは未置換フェニル環を有する１ｂと同等の活性を維持してはいたが、４−ハロゲノフェニル誘導体３ｂ〜６ｂ及び非極性４−メチルフェニル誘導体２ｂでは活性が低下していた。また、その他の非極性置換基、例えばかさ高いナフタレン−１−イル誘導体２８ｂ（異性体２９ｂはそうではないが）又は飽和誘導体３０ｂは、１ｂのレベルの阻害活性を維持していた。これらのデータは、大きい側鎖もＣＤＫ１／２インヒビターとして許容されることを示唆するものである。しかし、かさ高いアリールアミンを最初の前駆体として使用した場合は、得られたジアミノピラゾール１８ｂ〜２７ｂは相当するＣＤＫ２阻害活性を示さなかった。この低下に対する説明は、フェニル環のパラ位置が占有されているためである可能性がある。フェニル環のパラ位置が占有されていると、疎水性ポケット内の立体障害により不利な影響を受けるのではないかと思われる。この影響は、ｐ−アミノメチル誘導体１７ｂの活性が低い（ほぼ０）原因であるとも考えられる。
【０１７７】
新規誘導体の最後の下位群をビスヂアゾニウム塩から得たが、それらは２つの相対的にかさ高い３，５−ジアミノ−ピラゾール環を含んでいた。
【実施例３】
【０１７８】
キナーゼ選択性
ピラゾール誘導体をさらに良く特徴づけるために、最も活性の高いＣＤＫインヒビター１２ｂを、濃度を１０μＭに固定した他の１０のプロテインキナーゼを使ってアッセイした。そのパネルには、下記表４に記載の精製した組換えヒトプロテインキナーゼが含まれた。ＣＤＫ１及びＣＤＫ２と高度に類似しておりまた通常はＣＤＫ１インヒビターに感受性である別のサイクリン依存性キナーゼファミリーのメンバーＣＤＫ７を含め、試験したキナーゼのほとんどは、十分に阻害されていないか又は全く阻害されていなかった。驚くべきことに、この化合物は、他のＣＤＫインヒビターに比べて非常に明瞭な選択性プロファイルを示した。例えば、三置換プリン類」（オロモウシン、ロスコビチン）もＭＡＰＫ１及びＣＤＫ７に強い作用を示し（Knockaert他、Chem Biol.、２０００年６月; ７（６）:４１１〜２２、Cohen２００３年）、パウロン類（paullones）やアロイシン類（aloisines）はＧＳＫ３βを阻害する（Cohen 2003年、Mettey他、J Med Chem.２００３年１月１６日; ４６（２）:２２２−３６、２００３）。しかし、４−フェニルアゾ−３，５−ジアミノ−ピラゾールＣＤＫ１／２インヒビターの場合、構造的に異なるｐ７０Ｓ６Ｋが１２ｂに感受性であり、ＩＣ５０が約１０μＭであることが判明した。アフィニティークロマトグラフィーで証明されているように、ｐ７０Ｓ６キナーゼはプルバラノール（purvalanol）Ｂの潜在的に可能な細胞内標的に属する（Knockaert他、２０００年、同上）が、その化合物の選択性は、他の薬剤ＣＤＫインヒビターのいずれにも類似しておらず、細胞内でのその結合タンパクの実際のプロファイルは、今後の立証が待たれる。
【０１７９】
【表４】
2008511602.tif 000012
【０１８０】
ヒドロキシフェニル誘導体の阻害活性が出発化合物（未置換フェニル）の阻害活性に比べて増加していたことから、２，６，９−三置換プリンＣＤＫインヒビターの６−ベンジルアミノ側鎖とのホモロジーが一部原因となって、４−フェニルアゾ部分が疎水性ポケットを占有しているのではないかと推測した。３つのヒドロキシ誘導体、ここで最も活性な異性体１０ｂと１２ｂがオルト又はパラ位置で置換されている、ＳＡＲプロファイルも、ヒドロキシベンジルアミノ鎖を有するプリンインヒビターのＳＡＲプロファイルに似ている。結合に好ましい影響を及ぼす、オキソインドール９１類似のフェニル環にスルホンアミド基を有する誘導体２１ｂ（Bramson、２００１年参照）を調製することによって、インヒビターのＣＤＫ２プロテインとの相互作用の向上を試みた。しかし、２１ｂは、より小さいアセチル誘導体１８ｂと同様、酵素を阻害しなかった。このことは、結合形態が、予想した形態と異なっている可能性を示唆するものである。
【実施例４】
【０１８１】
新規化合物のインビトロでの細胞毒性活性
以下の細胞系を使用した。すなわち、ＨＥＬＡ（ヒト子宮頸癌）、ＭＣＦ７（ヒト乳腺癌）、ＮＩＨ  ３Ｔ３（マウス線維芽細胞）、ＨＯＳ（ヒト骨原性肉腫）、ＨＬ  ６０（ヒト前骨髄球性白血病）、Ｇ  ３６１（ヒト悪性黒色腫）、Ｋ５６２（ヒト慢性骨髄芽細胞性白血病）及びＣＥＭ（ヒトリンパ芽球性白血病）の細胞系である。試験薬物を細胞培養物に６つの異なる濃度で添加し、３７℃、５％ＣＯ２で３日間放置した。
【０１８２】
加湿された３７℃のＣＯ２インキュベーターにおいてＤＭＥＭ（１０％ウシ胎児血清、４ｍＭグルタミン、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充）中で培養した細胞を、９６穴のマイクロプレートに分注した（１穴につき１０，０００細胞）。１２時間のプレインキュベーション後、６倍希釈の試験済み化合物を添加した。試験済み化合物（１〜１００μＭの範囲）による細胞の処置を７２時間続けた。７２時間の終わりに、１時間にわたって細胞にカルセインＡＭを添加し、その後Fluoroskan Ascent（Labsystems社製、フィンランド）を使って４８５ｎｍ／５３８ｎｍ（ｅｘ／ｅｍ）で生細胞の蛍光を測定した。腫瘍細胞の５０％を死滅させる薬剤濃度であるＩＣ５０値を用量−反応曲線から決定した（図１）。
【０１８３】
新規化合物の細胞毒性を、組織形成及び種の起源が異なる細胞系（表５）のパネルで試験した。試験した全腫瘍細胞系において、高い活性が見られた。特に、細胞周期関連タンパク質の様々な変異又は欠失を有する細胞系、例えば、ＨＬ−  ６０、ＢＴ５４９、Ｈｅｌａ、Ｕ２ＯＳ、ＭＤＡ−ＭＢ２３１及びＳａｏｓ２において、新規誘導体が非常に有効であることも判明した。このことは、これら物質が様々な腫瘍抑制遺伝子の異常、すなわちｐ５３、Ｒｂなどの異常を有する腫瘍にも同様に有効であることを示唆するものである。重要なことであるが、この観察によって、新規化合物はフラボピリドール及びそれに関連する化合物と区別される。なぜならば、フラボピリドール及びその関連化合物では、その生物活性はｐ５３の状態に依存しているからである。
【０１８４】
【表５】
2008511602.tif 000013
【０１８５】
これまでに記載のＣＤＫインヒビターは、その選択性及び効力は別として、すべてインビトロで癌細胞系のパネルに対して抗増殖性を示す。それゆえに、最も活性な４−フェニルアゾ−３，５−ジアミノ−ピラゾールＣＤＫ１／２インヒビターのうちの１０を、実質的に腫瘍原因が異なる４つの細胞系に対して試験した。結果を表５にまとめて示す。誘導体８ｂ、９ｂ、１２ｂ及び３０ｂ以外、全化合物の細胞毒性は不十分であって、そのＩＣ５０値は１００μＭを超えていた。このような低い活性は、オロモウシンの活性に匹敵する。オモロウシンとは、良く知られているインヒビターであるがＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対しての作用は弱く、細胞集団の５０％を死滅させる濃度は１００μＭを超える。一般に、かさ高いアリール部分によって置換されている誘導体（例えば、スルホンアミド１８ｂ〜２３ｂ又は二重アゾ誘導体３２ｄ〜３５ｄ）は抗増殖活性が低かったが、小さい４−アリール側鎖を有する一部のピラゾールではＩＣ５０値は測定可能であった。
【０１８６】
驚くべきことに、活性に対して、単にＣＤＫ阻害パターンを反映したものとは違うヒドロキシ置換基及びニトロフェニル置換基の位置の効果が認められた。ヒドロキシル化合物１０ｂ及び１２ｂ（最も強力なＣＤＫ１／２インヒビター）は、細胞増殖アッセイにおいて著しい違いを見せた。化合物１２ｂは、使用した４つの細胞系すべてに対し予想した細胞毒性を生じたが、それに対し、１０ｂ及び１１ｂは、強力なＣＤＫ１／２活性にも関わらず、誘発した細胞毒性効果は弱かった。一方、ニトロ誘導体７ｂ及び９ｂは、ＣＤＫ阻害においては異なっていたが（約７倍）、インビトロで同じような濃度で抗癌作用を引き起こした。
【０１８７】
注目すべきことであるが、化合物３０ｂは、ＣＤＫ活性に対しては僅かな影響しか及ぼさないが、オロモウシンの抗癌作用を上回る程の細胞毒性を示した。一連の新規物質群の細胞毒性におけるこのような劇的変化は、膜透過を容易にしまた酵素の結合を変えるような、分子の極性の変化と関連があるものと考えられる。要約すると、キナーゼ阻害と細胞毒性との間のこの相違は、ＣＤＫ１とＣＤＫ２の他に他の何らかの細胞標的が、ピラゾール化合物でたたかれていることを示唆するものである。
【実施例５】
【０１８８】
新規誘導体の分子及び細胞効果
直接イムノブロットするために、全細胞タンパク可溶化物を、処置した細菌をLaemmliサンプルバッファー中で集菌することによって調製した。各タンパク質を、１０％ＳＤＳポリアクリルアミドゲルで分離し、ニトロセルロース膜上に移し取った。ブロット膜を、ポンソーＳの１％酢酸溶液で染色してタンパク質ローディングが等しいことを確認した後、脱染色し、０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳ−Ｔ）に５％低脂肪乳を添加してブロックした。１：１０００に希釈した抗ＰＡＲＰモノクローナル抗体（クローンＣ−２−１０）を使用したプローブを２２℃で２時間続けた。ＰＢＳ−Ｔで３回洗浄した後、膜を、ペルオキシダーゼ標識ウサギ抗マウス免疫グロブリン１：１０００希釈液中でインキュベートした。ＰＢＳ−Ｔでさらに３回洗浄した後、製造元の指示に準じ、ＥＣＬケミルミネッセンス試薬（Amersham社製）によってペルオキシダーゼ活性を検出した。
【０１８９】
続いて、サブコンフルエントな状態の非同調的に増殖するＫ５６２細胞系を使ったフローサイトメトリーによって、４−アリールアゾ−３，５−ジアミノピラゾールの抗増殖活性を確認した。細胞の処置には、抗ＣＤＫ及び成長阻害活性が優れているため、化合物１２ｂを選択した。インビトロでのＣＤＫ１／サイクリンＢ阻害の通り、化合物１２ｂは、１２時間のインキュベーションの後、Ｇ１期に細胞集団の蓄積を生じていた（図３）。Ｇ２／Ｍ期における細胞周期ブロックは優性ではなかった。しかしこの結果は、化合物がＣＤＫ２のみでなくＣＤＫ１も同程度に阻害する能力を有することと一致する。さらに、Ｇ２／Ｍ期の細胞周期ブロックをもたらす化合物１２ｂの効果（使用した濃度での）は、先行の実験で使用された同様に活性なＣＤＫ１／２インヒビターであるオロモウシンの効果（Schutte B他、Exp Cell Res.、１９９７年、１０月１０日、２３６（１）、４〜１５）と同等であった。
【０１９０】
さらに長時間（４８〜７２時間）インキュベーションすると、細胞は、アポトーシスに典型的な幾つかの形態学的特徴を示しながら死滅し始めた。フローサイトメトリー解析によって、断片化したＤＮＡを含む細胞画分のサブＧ１期ピークが明らかになった（図３）。したがって、アポトーシスの誘発を、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の切断フラグメントを検出することによって確認した。ＰＡＲＰは、プロアポトーシスである上流カスパーゼを活性化すると、特異的に切断されて８９ｋＤａ及び２７ｋＤａのペプチドになる。化合物１２ｂで処置したＫ５６２細胞を、ＰＡＲＰの全長及び切断フラグメントを認識する抗体を使ってウエスタンブロット解析することによって、８９ｋＤａのペプチドが明らかになった（図４）。ウエスタンブロットとフローサイトメトリーから判断されるように、著しい細胞の死滅は１２ｂで処置してから７２時間後に起こる。
【０１９１】
本発明の範囲及び精神から逸脱せずに、本発明の方法に様々な修正及び変更が加えられることは、当業者には明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施形態に関して説明してきたが、化学及びそれに関連する分野における熟練者には明らかであろう、すでに説明済みの本発明を実施するための形態に様々な修正を加えた形態も、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】濃度１０μＭの４−アリールアゾ−３，５−ジアミノ−ピラゾールと対照であるオロモウシン（ＯＣ）とによるＣＤＫ２／サイクリンＥの阻害を示す図である。値はすべて３つの値の平均値で表してある。
【図２】異なる４−アリールアゾ−３，５−ジアミノ−ピラゾールによるＫ５６２（Ａ）及びＭＣＦ７（Ｂ）腫瘍細胞系の成長阻害を示す図である。細胞毒性は、Calcein AMとFluoroskan Ascentを使って測定した。
【図３】化合物１２ｂ（５０μＭ）で２４時間処理したＫ５６２細胞の細胞周期解析を示す図である。タクソール（１μＭ）処理した細胞及び対照の細胞を同時に収集、解析した。
【図４】化合物１２ｂで７２時間処理したＭＣＦ７細胞中のＰＡＲＰの断片化を示す図である。
【図１】
2008511602.tif 000017
【図２】
2008511602.tif 000018
【図３】
2008511602.tif 000019
【図４】
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【国際調査報告】
2008511602.tif 000021
2008511602.tif 000022
2008511602.tif 000023
2008511602.tif 000024
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