(57)【要約】本発明は、11-βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤、鉱質コルチコイド受容体 (MR)のアンタゴニスト、およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物は11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の発現または活性に関連する様々な疾患および/またはアルドステロン過剰に関連する疾患の治療に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ: 
【化１】
2008504275.tif 000194
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、C(O)、C(O)OまたはC(O)NRg;
Qは、それぞれ1、2、3、4または5のW’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
あるいはQは、-(CR1aR1b)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシまたはC1-4 ヒドロキシルアルコキシ;
ここでR1aおよびR1bの少なくとも１つはH以外;
mは、1、2、3または4;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、 R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい; 
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合する２つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合する２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rbおよび Rb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rcおよび Rd それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rd は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’および Rd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRc’および Rd’ は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rgは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
ただし以下を条件とする:
a) Qが、非置換 C3-8 シクロアルキル; アダマンチル; 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタネニル; ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル; 2-メチルシクロヘキシル;または1-エチルニルシクロヘキシルである場合; R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも１つはH以外;そして、
b) R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11がそれぞれHである場合、Qは以下ではない：テトラヒドロチエニル、S-オキソ-テトラヒドロチエニル、S,S-ジオキソ-テトラヒドロチエニル、2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル、N-置換ピロリジン-3-イル、N-置換ピペリジン-4-イル、または3,4,5,6-テトラ-置換テトラヒドロピラン-2-イル］。
【請求項２】
Cyが、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項 1の化合物。
【請求項３】
Cyが、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、 WがOまたは非存在であり、Xが非存在であり、そしてYが非存在である、請求項 1の化合物。
【請求項４】
Cyが、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルである、請求項 1の化合物。
【請求項５】
Cyが、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルであり、ここで該 C1-6 アルキルまたはアリールが1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、またはSRaにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
【請求項６】
Qが、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項 1の化合物。
【請求項７】
Qが、それぞれ1、2、3、4または5の OH、C1-4 アルコキシ、NReCOO(C1-4 アルキル)、NReCO(C1-4 アルキル)、NReSO2(C1-4 アルキル)、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、または-(C1-4 アルキル)-OHにより置換されていてもよいシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項 1の化合物。
【請求項８】
Qが、それぞれ少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで２つの該少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’が同じ原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項 1の化合物。
【請求項９】
Qが、それぞれ少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで２つの該少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’が同じ原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい 3-14 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項 1の化合物。
【請求項１０】
Qが、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、または1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルである、請求項 1の化合物。
【請求項１１】
Qが、少なくとも１つの 環形成 O 原子を含む3-14 員環ヘテロシクロアルキル基であり、ここで該3-14 員環ヘテロシクロアルキル基が、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
【請求項１２】
Qが、4-位 にて少なくとも１つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロヘキシルである、請求項 1の化合物。
【請求項１３】
Qが、4-位 にて少なくとも１つの-OHにより置換されたシクロヘキシルである、請求項 1の化合物。
【請求項１４】
LがSO2である、請求項 1の化合物。
【請求項１５】
Lが非存在である、請求項 1の化合物。
【請求項１６】
LがC(O)、C(O)OまたはC(O)NRgである、請求項 1の化合物。
【請求項１７】
RNが、H、C1-6 アルキル、C3-7 シクロアルキル、または(C3-7 シクロアルキル)アルキルである、請求項 1の化合物。
【請求項１８】
RNがHである、請求項 1の化合物。
【請求項１９】
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項 1の化合物。
【請求項２０】
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキルまたはC1-10 ハロアルキルである、請求項 1の化合物。
【請求項２１】
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11がそれぞれHである、請求項 1の化合物。
【請求項２２】
R3がC1-10 アルキルである、請求項 1の化合物。
【請求項２３】
以下から選択される化合物またはその医薬上許容される塩:
N-シクロヘキシル-1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-N-シクロプロピル-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
N-(1-メチル-3-フェニルプロピル)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
1-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
N-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(3-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-シアノフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(2-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-{[3-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド トリフルオロアセテート;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(4-フェノキシピリジン-3-イル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド トリフルオロアセテート;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-{[3-(2-メチルフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{[3-(2-クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{[3-(4-クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-シアノフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(3-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-{[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-スルホニル}-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-{[3-(2-メチルフェノキシ)-フェニル]スルホニル}-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{[3-(2-クロロフェノキシ)-フェニル]スルホニル}-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(2-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(2-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(6-フェノキシピリジン-3-イル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(3-イソプロピルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロペンチル-1-[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-シクロペンチルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロペンチルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-[トランス-4-(アセチルアミノ)シクロヘキシル]-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-{トランス-4-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
メチル [トランス-4-({[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル] カルバメート;
(3S)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(3-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(3-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,3-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(2-チエニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-シクロヘプチルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘプチル-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-N-シクロヘプチルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘプチルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘプチル-1-[(3-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(フェニルスルホニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(フェニルスルホニル)-N-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-3-メチル-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(3-オキソ-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,1’-シクロヘキサン]-4’-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(3-オキソ-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,1’-シクロヘキサン]-4’-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(シクロプロピルメチル)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘプチル-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-[トランス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル] ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(キノリン-8-イルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(2-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-ベンゾイル-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-N-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(ビフェニル-4-イルスルホニル)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル) ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル) ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-{[3-(トリフルオロメトキシ) フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(ビフェニル-3-イルスルホニル)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(フェニルスルホニル)-N-[トランス-4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-[トランス-4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル] ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-1-アダマンチル-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(3-メチルフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(2-メチルフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(4-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘプチル-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-ピリジン-2-イルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-ピラジン-2-イルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
メチル 6-((3S)-3-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチナート;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-キノリン-4-イルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(2-メチルキノリン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
6-((3S)-3-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(6-フェニルピリダジン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{2-ブロモ-5-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル) ピペリジン-3-カルボキサミド;
tert-ブチル 6-((3S)-3-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-3’,6’-ジヒドロ-3,4’-ビピリジン-1’(2’H)-カルボキシラート;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{5-[4-(アセチルアミノ)フェニル]ピリジン-2-イル}-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{5-[3-(アセチルアミノ)フェニル]ピリジン-2-イル}-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(6’-メトキシ-3,3’-ビピリジン-6-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(5’-メトキシ-3,3’-ビピリジン-6-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-ビフェニル-4-イル-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
メチル 4-[4-((3S)-3-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート、または医薬上許容されるその塩、
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(2-フルオロ-4-ピリジン-4-イルフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(2-フルオロ-4-ピリジン-4-イルフェニル)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-オキソシクロヘキシル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-アセチル-N-(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イルピペリジン-3-カルボキサミド;
メチル (3S)-3-[((3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イルアミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート;
(3S)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N(1)-シクロヘキシル-N(3)-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-1,3-ジカルボキサミド;
(3S)-N(3)-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-N(1)-フェニルピペリジン-1,3-ジカルボキサミド;
(3S)-N-(7-オキソアゼパン-4-イル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(1-メチルシクロヘキシル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;および、
(3S)-N-[2-(4-クロロフェニル)-1-メチルエチル]-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド。
【請求項２４】
請求項1または23の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項２５】
11βHSD1またはMRを式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグと接触させることを含む11βHSD1またはMRの調節方法: 
【化２】
2008504275.tif 000195
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、C(O)、C(O)OまたはC(O)NRg;
Qは、それぞれ1、2、3、4または5のW’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
あるいはQは、-(CR1aR1b)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシまたはC1-4 ヒドロキシルアルコキシ;
ここでR1aおよびR1bの少なくとも１つはH以外;
mは、1、2、3または4;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基 を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基 を形成する;
あるいはR4およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい; 
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合する２つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合する２つの-W’-X’-Y’-Z’は、 それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rbおよび Rb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rcおよび Rd それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rd は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’および Rd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRc’および Rd’は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rgは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル; ］。
【請求項２６】
該調節が阻害である、請求項25の方法。
【請求項２７】
細胞と式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを接触させることを含む、細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換を阻害する方法:
【化３】
2008504275.tif 000196
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、C(O)、C(O)OまたはC(O)NRg;
Qは、それぞれ1、2、3、4または5のW’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
あるいはQは、-(CR1aR1b)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシまたはC1-4 ヒドロキシルアルコキシ;
ここでR1aおよびR1bの少なくとも１つはH以外;
mは、1、2、3または4;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、 R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基 を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい; 
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合する２つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合する２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rbおよび Rb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rcおよび Rd それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rd は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’および Rd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRc’および Rd’ は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rgは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル］。
【請求項２８】
患者における11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患の治療方法であって、該患者に治療上有効量の式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む方法: 
【化４】
2008504275.tif 000197
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、C(O)、C(O)OまたはC(O)NRg;
Qは、それぞれ1、2、3、4または5のW’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
あるいはQは、-(CR1aR1b)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシまたはC1-4 ヒドロキシルアルコキシ;
ここでR1aおよびR1bの少なくとも１つはH以外;
mは、1、2、3または4;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、 R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい; 
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合する２つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合する２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rbおよび Rb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rcおよび Rd それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rd は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’および Rd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRc’および Rd’ は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; そして、
Rgは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル］。
【請求項２９】
該疾患が、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、抑欝、認知症、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、炎症、心血管、腎臓または炎症性疾患、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、メタボリック症候群または汎アルドステロン関連標的器官損傷である、請求項 28の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1 (11βHSD1) および/または 鉱質コルチコイド受容体 (MR)のモジュレーター、その組成物およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
糖質コルチコイドは、脂肪代謝、機能および分布を調節するステロイドホルモンである。脊椎動物において、糖質コルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝およびプログラム細胞死に対する顕著かつ多様な生理効果も有する。ヒトにおいて、主要な内因的に産生される糖質コルチコイドはコルチゾールである。コルチゾールは視床下部-下垂体-副腎系 (HPA) 軸と称される短期神経内分泌フィードバック回路の制御下で副腎皮質の束状層において合成される。コルチゾールの副腎による産生は、下垂体前葉によって産生および分泌される因子である副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の制御下で進行する。下垂体前葉におけるACTHの産生はそれ自体、視床下部の室傍核によって産生される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)によって高度に調節され、誘導される。HPA 軸は制限された限界内に循環コルチゾール濃度を維持し、日内最高（diurnal maximum）にて、またはストレスの多い時期に正に駆動し、下垂体前葉におけるACTH 産生および視床下部におけるCRH 産生を抑制するコルチゾールの能力に起因する、負のフィードバックループによって迅速に減弱される。
【０００３】
アルドステロンは副腎皮質によって産生されるもう一つのホルモンである;アルドステロンは、ナトリウムおよびカリウムの恒常性を調節する。５０年前、ヒト疾患におけるアルドステロン過剰の役割が、原発性アルドステロン症症候群の説明において報告された(Conn、(1955)、J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17)。現在では、アルドステロンのレベル上昇が心臓および腎臓に対する有害な効果に関連しており、心不全と高血圧との両方における罹患率と死亡率とに対する主な寄与因子であることが明らかになっている。
【０００４】
核内ホルモン受容体スーパーファミリーの２つのメンバー、即ち糖質コルチコイド受容体 (GR)および鉱質コルチコイド受容体 (MR)が、コルチゾール機能をインビボで媒介している一方、アルドステロンの主な細胞内受容体はMRである。これらの受容体は「リガンド依存的転写因子」とも称される。というのは、それらの機能性は、そのリガンド(例えば、コルチゾール)に結合している受容体に依存するからである;リガンドが結合すると、これらの受容体は、DNA-結合ジンクフィンガードメインおよび転写活性化ドメインを介して直接的に転写を調節する。
【０００５】
歴史的には、糖質コルチコイド作用の主な決定因子は３つの主な因子に起因するとされていた: 1) (主にHPA 軸によって駆動される)糖質コルチコイドの循環レベル、2)循環中の糖質コルチコイドのタンパク質結合、および3) 標的組織内の細胞内受容体密度。最近、糖質コルチコイド機能の第四の決定因子が同定された:それは糖質コルチコイド-活性化および不活性化酵素による組織特異的プレ受容体代謝である。これらの11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ (11-β-HSD) 酵素は、糖質コルチコイドホルモンの調節によりGRおよびMRの活性化を調節するプレ受容体制御酵素として作用する。現在までに、２つの異なる11-ベータ-HSDのアイソザイムがクローニングされ、特徴決定されている: 11βHSD1 (11-ベータ-HSD タイプ1、11ベータHSD1、HSD11B1、HDL、およびHSD11Lとも称される)および11βHSD2である。11βHSD1および11βHSD2はホルモン的に活性のコルチゾール(げっ歯類におけるコルチコステロン)と不活性のコルチゾン(げっ歯類における11-デヒドロコルチコステロン)との相互変換を触媒する。11βHSD1はラットおよびヒト組織において広範に分布している; この酵素と対応するmRNAの発現は、肺、精巣において検出され、肝臓および脂肪組織においてもっとも豊富に検出されている。11βHSD1はインタクトな細胞および組織においては主にNADPH-依存的 オキソレダクターゼとして作用して、不活性コルチゾンからのコルチゾールの活性化を触媒し(Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174)、糖質コルチコイドの GRへのアクセスを調節することが報告されているが、11βHSD1は11-ベータ-脱水素および逆の11-オキソレダクション反応の両方を触媒する。逆に、11βHSD2 発現は主に腎臓、胎盤、結腸および唾液腺といった鉱質コルチコイド標的組織において見られ、コルチゾールからコルチゾンへの不活性化を触媒するNAD-依存的デヒドロゲナーゼとして作用し(Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17)、高レベルの受容体-活性コルチゾールなどの糖質コルチコイド過剰からMR を保護することが見いだされている(Blum、et al.、(2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216)。
【０００６】
インビトロでは、MRは同じ親和性にてコルチゾールおよびアルドステロンに結合する。しかしアルドステロン活性の組織特異性は、11βHSD2 の発現によって与えられる(Funder et al. (1988)、Science 242: 583-585)。コルチゾールからコルチゾンへの11βHSD2によるMRの部位での不活性化により、アルドステロンがこの受容体にインビボで結合することが可能となる。アルドステロンのMRへの結合の結果、リガンドにより活性化されたMRがシャペロンタンパク質を含む複数タンパク質複合体から解離し、MRが核内に移行し、そしてそれは標的遺伝子プロモーターの調節領域におけるホルモン 応答要素に結合する。腎臓の遠位ネフロン内において、血清および糖質コルチコイド誘導性キナーゼ-1 (sgk-1) 発現の誘導により、上皮 ナトリウムチャンネルを介したNa+イオンおよび水の吸収、およびカリウム排出が導かれ、次いで、体液量過剰および高血圧がもたらされる(Bhargava et al.、(2001)、Endo 142: 1587-1594)。
【０００７】
ヒトにおいて、アルドステロン濃度の上昇は、内皮機能不全、心筋梗塞、左心室萎縮、および死亡に関係する。これらの悪影響を調節する試みにおいて、多数の処置戦略がアルドステロン過敏性の制御およびその結果として起こる高血圧およびそれに関連する心血管への影響の減弱に用いられている。アンジオテンシン-変換酵素 (ACE)の阻害およびアンジオテンシンタイプ1受容体 (AT1R)の遮断は、レンニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)に直接に影響する２つの戦略である。しかし、ACE 阻害およびAT1R アンタゴニズムは最初にアルドステロン濃度を低下させるが、長期治療ではこのホルモンの循環濃度はベースラインレベルに戻ってしまう(「アルドステロンエスケープ」として知られる)。重要なことに、MR アンタゴニストであるスピロノラクトンまたはエプレレノンの共投与は直接的にこのエスケープ機構の有害効果を阻止し、劇的に患者の死亡率を低下させる(Pitt et al.、New England J. Med. (1999)、341: 709-719; Pitt et al.、New England J. Med. (2003)、348: 1309-1321)。それゆえ、MR アンタゴニズムは、高血圧および心血管疾患の多くの患者、特に、標的器官損傷の危険がある高血圧の患者の重要な治療戦略であり得る。
【０００８】
11-ベータ-HSD 酵素をコードする遺伝子のいずれかにおける突然変異は、ヒトの病理と関係している。例えば、11βHSD2は、そのコルチゾールデヒドロゲナーゼ活性が、コルチゾールによる間違った占有から本質的に非選択性のMRを保護する役割をする、アルドステロン-感受性組織、例えば、遠位ネフロン、唾液腺、および結腸粘膜において発現している(Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989)。11βHSD2に突然変異を有する個体は、このコルチゾール-不活性化活性に欠損があり、その結果、高血圧、低カリウム血症、およびナトリウム貯留を特徴とする明らかな鉱質コルチコイド過剰 (「SAME」とも称される）の症候を示す (Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205)。同様に、組織特異的糖質コルチコイドバイオアベイラビリティの主要な調節因子である11βHSD1、および共に局在する NADPH-産生酵素、ヘキソース 6-ホスファートデヒドロゲナーゼ (H6PD) をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾン還元酵素欠乏症 (CRD)を導き得、ここで、コルチゾンのコルチゾールへの活性化は起こらず、その結果、副腎皮質刺激ホルモン-媒介性アンドロゲン過剰が起こる。CRD 患者は実質的にすべての糖質コルチコイドをコルチゾン代謝産物 (テトラヒドロコルチゾン) として排出し、この中にはコルチゾール代謝産物(テトラヒドロコルチゾール)は少ないかまたは存在しない。経口コルチゾンにより攻撃されると、CRD 患者は異常に低い血漿コルチゾール濃度を示す。これら個体はACTH-媒介性アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)という、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)と類似した表現型を示す(Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439)。
【０００９】
糖質コルチコイド可動域（excursions)の制御におけるHPA 軸の重要性は、分泌または作用の過剰または欠損によるHPA 軸における恒常性の破壊の結果、それぞれ、クッシング症候群またはアジソン病となるという事実から明らかである(Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism、eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill、New York)、4th Ed.: 387-524)。クッシング症候群(副腎または下垂体腫瘍から起こる全身的な糖質コルチコイド過剰を特徴とする希な疾患) 患者または糖質コルチコイド治療を受ける患者は可逆的内臓脂肪型肥満を発症する。興味深いことに、クッシング症候群患者の表現型はリーブン(Reaven’s)メタボリック症候群(シンドロームXまたはインスリン抵抗性症候群としても知られる)と非常に類似しており、その症状としては、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、2型糖尿病および高脂血症が挙げられる(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131)。しかし、ヒト肥満に多い形態における糖質コルチコイドの役割は未だに明らかではない。というのは、循環糖質コルチコイド濃度はメタボリック症候群患者の多くにおいて上昇していないからである。実際、標的組織に対する糖質コルチコイド作用は、循環レベルのみならず、細胞内濃度にも依存し、脂肪組織および骨格筋において局所的に増強した糖質コルチコイドの作用がメタボリック症候群において証明されている。活性糖質コルチコイドを不活性形態から再生し、細胞内糖質コルチコイド濃度の調節において中心的な役割を果たす11βHSD1の酵素活性が、肥満個体からの蓄積脂肪において一般的に上昇していることを示す証拠が蓄積されてきている。これは肥満およびメタボリック症候群における局所糖質コルチコイド再活性化のための役割を示唆する。
【００１０】
不活性循環コルチゾンからコルチゾールを再生する能力を11βHSD1が有しているため、糖質コルチコイド機能の増幅におけるその役割についてかなりの注目が集まっている。11βHSD1は多くの重要なGRに富む組織、例えば、代謝に非常に重要な組織、例えば、肝臓、脂肪、および骨格筋において発現しており、それ自体、インスリン機能の糖質コルチコイド-媒介性アンタゴニズムの組織特異的増強を補助すると考えられている。a)糖質コルチコイド過剰(クッシング 症候群)とメタボリック症候群との表現型が類似しており、後者においては正常な循環糖質コルチコイドであること、およびb) 組織特異的に不活性コルチゾンから活性コルチゾールを11βHSD1が作ることが出来ることを考慮すると、中心性肥満および脂肪組織における11βHSD1の活性上昇に起因するシンドロームXにおける関連する代謝合併症の結果、「網の(omentum)クッシング疾患」が起こることが示唆される(Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213)。実際、11βHSD1は肥満げっ歯類およびヒトの脂肪組織において上方制御されることが示されている(Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988)。
【００１１】
この知見のさらなる支持がマウストランスジェニックモデルにおける研究から得られた。マウスにおける11βHSD1のaP2 プロモーターの制御下での脂肪-特異的過剰発現によって、ヒトメタボリック症候群を顕著に想起させる表現型が生じる(Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。 重要なことに、この表現型は、総循環コルチコステロンの上昇なしに起こり、むしろ蓄積脂肪内のコルチコステロンの局所的産生によって引き起こされる。これらマウスにおける11βHSD1の活性上昇(2-3倍)は、ヒト肥満において観察されるものと非常に類似している (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421)。これは、不活性糖質コルチコイドから活性糖質コルチコイドへの局所的な11βHSD1-媒介性変換が全身インスリン 感受性に顕著な影響をもたらしうることを示唆する。
【００１２】
このデータに基づくと、11βHSD1の欠失は活性糖質コルチコイドレベルの組織特異的欠損に起因するインスリン感受性の上昇および耐糖性を導きうると予測される。これは、実際、相同的組換えにより作られた11βHSD1-欠損マウスを用いた研究において示された通りである(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。これらマウスは完全に11-ケトレダクターゼ活性を欠いており、11βHSD1は、不活性11-デヒドロコルチコステロンから活性コルチコステロンを作成することが出来る唯一の活性をコードしているということが確認される。11βHSD1-欠損マウスは食餌およびストレス誘導性高血糖に耐性であり、肝臓糖新生酵素(PEPCK、G6P)の誘導の減弱を示し、脂肪内におけるインスリン感受性の上昇を示し、脂質プロファイルが改善されている(トリグリセリドの低下および心保護的 HDLの上昇)。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す。これらから、これらトランスジェニックマウス研究により、肝臓および末梢インスリン感受性の制御における糖質コルチコイドの局所的再活性化のための役割が確認され、11βHSD1 活性の阻害は、多数の糖質コルチコイド-関連障害、例えば、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、および高脂血症の治療における利益を有しうることが示唆される。
【００１３】
この仮説を支持するデータが公表された。最近、11βHSD1がヒトにおける中心性肥満の発病およびメタボリック症候群の出現における役割を果たしているということが報告された。11βHSD1遺伝子の発現の上昇は肥満女性における代謝異常に関連しており、この遺伝子の発現上昇は肥満個体の脂肪組織におけるコルチゾンからコルチゾールへの局所的変換の上昇に寄与していると考えられる(Engeli、et al.、(2004) Obes. Res. 12: 9-17)。
【００１４】
新規クラスの11βHSD1 阻害剤である、アリールスルホンアミドチアゾールは、マウス高血糖性株において、肝臓インスリン感受性を改善し、血糖値を低下させることが示された(Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762)。さらに最近、11βHSD1の選択的阻害剤は遺伝的に糖尿病の肥満マウスにおける重篤な高血糖を寛解させることができることが報告された。したがって、11βHSD1はメタボリック症候群の治療のための有望な医薬標的である(Masuzaki、et al.、(2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62)。
【００１５】
A.肥満およびメタボリック症候群
上記のように、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリック症候群集団の症状、例えば、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、および/または高脂血症との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの低下は、肝臓および/または末梢インスリン感受性を向上させ、内臓脂肪蓄積を強力に低減する。上記のように、11βHSD1ノックアウトマウスは高血糖に抵抗性であり、重要な肝臓糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な上昇を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。したがって、11βHSD1の阻害は、肝臓、脂肪、および/または骨格筋において多数の有益効果を有すると予測され、特にメタボリック症候群および/または肥満の成分の軽減に関する有益効果を有すると予測される。
【００１６】
B.膵臓機能
糖質コルチコイドは膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性分泌を阻害することが知られている(Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカーfa/faラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に低下している(Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 mRNAおよび活性は、ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、この活性の、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する(Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。したがって、11βHSD1の阻害は、膵臓に対する有益効果、例えば、グルコース刺激性インスリン 放出の促進効果を有すると予測される。
【００１７】
C.認知および痴呆症
穏やかな 認知障害は老化の一般的な特徴であり、最終的には痴呆症の進行につながりうる。老化した動物およびヒトの両方において、一般的認知機能の個体間相違は糖質コルチコイドに対する長期曝露における可変性と関係していた(Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰に対する慢性曝露を引き起こすHPA 軸の調節不全は認知機能の減退に寄与していると提案されている(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。 11βHSD1 は脳において豊富であり、複数の小領域、例えば、海馬、前頭葉、および小脳において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。一次(primary)海馬細胞の11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる処理は、細胞を興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド-媒介性悪化から保護する(Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは老化と関係する糖質コルチコイド-関連海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。２つの無作為二重盲検、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した(Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。したがって、11βHSD1の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を低減し、神経細胞機能に対する有害な糖質コルチコイド効果、例えば、認知障害、痴呆症、および/または抑欝に対して保護を与えると予測される。
【００１８】
D.眼圧
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために局所的および全身的に利用できる。これら治療計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼圧 (IOP)の顕著な上昇によって特徴づけられる。そのもっとも進行した非治療形態において、IOPは部分的視野欠損を導き得、最終的に失明を導きうる。IOPは水性体液産生と排液との関係によって生じる。水性体液産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排液は小柱網の細胞を介して行われる。11βHSD1はNPE 細胞に局在しており(Stokes et al. (2000) InvespHthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれら細胞における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は遊離コルチゾール濃度が水性体液中のコルチゾンを大幅に上回っている (14:1の比)という観察により確認された。眼における11βHSD1の機能的重要性は、健康ボランティアにおいて阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。カルベノキソロン処置の７日後、IOPは18%低下した。したがって、11βHSD1の眼における阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度およびIOPを低下させ、緑内障およびその他の視覚障害の管理において有益効果をもたらすと予測される。
【００１９】
E.高血圧 
脂肪細胞に駆動される高血圧性物質、例えば、レプチンおよびアンジオテンシノゲンは、肥満関連高血圧の発病に関与していると提案されている(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、様々な交感神経系経路、例えば、血圧を調節する経路を活性化できる(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は血圧の主な決定因子であることが示されている(Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織によって産生されるアンジオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、RAS 活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノゲンレベルはaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著にに上昇し、アンジオテンシン IIおよびアルドステロンも同様である(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力によりおそらくaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧の上昇が導かれる。これらマウスの低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによる処理により、この高血圧が解消した(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータにより脂肪組織および肝臓における局所的糖質コルチコイド再活性化の重要性が例証され、高血圧が11βHSD1 活性により引き起こされるか、または悪化することが示唆される。したがって、11βHSD1の阻害および脂肪および/または肝臓糖質コルチコイドレベルの低下は、高血圧および高血圧関連心血管障害に対して有益効果を有すると予測される。
【００２０】
F.骨疾患
糖質コルチコイドは骨組織に対する有害効果を有しうる。中程度の糖質コルチコイド用量への連続した曝露により骨粗鬆症が導かれ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が上昇する。インビトロでの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)と骨形成細胞(造骨細胞)との両方に対する糖質コルチコイドの有害効果が確認された。11βHSD1はおそらく破骨細胞と造骨細胞との混合物であるヒト一次造骨細胞および成体骨からの細胞の培養物中に存在していることが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小塊形成に対する糖質コルチコイドの負の効果を減弱することが示された(Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。したがって、11βHSD1の阻害は、造骨細胞と破骨細胞内の局所的糖質コルチコイド濃度を低下させ、様々な形態の骨疾患、例えば、骨粗鬆症において有益効果をもたらすと予測される。
【００２１】
11βHSD1の低分子阻害剤が、現在、例えば上記のような11βHSD1-関連疾患の治療または予防のために開発されつつある。例えば、特定のアミドに基づく阻害剤がWO 2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745、およびWO 2004/065351において報告されている。
【００２２】
11βHSD1のアンタゴニストがヒト臨床試験において評価された(Kurukulasuriya 、et al.、(2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53)。
【００２３】
糖質コルチコイド-関連障害、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症) および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)における11βHSD1の役割を示す実験データを考慮すると、11βHSD1レベルでの糖質コルチコイドシグナル伝達を調節することによるこれら代謝経路の増強または抑制を目的とする治療薬が望ましい。
【００２４】
さらに、MRは同じ親和性にてアルドステロン(その天然のリガンド)およびコルチゾールに結合するため、11βHSD1の(コルチゾン/コルチゾールに結合する) 活性部位と相互作用するよう設計される化合物は、MRとも相互作用し得、そしてアンタゴニストとして作用しうる。MRは心不全、高血圧、および関連病状、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、および脳卒中に関係するため、MR アンタゴニストが望ましく、そしてそれは複合性の、心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、脂質代謝障害、例えば、異脂肪血症または高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ならびに1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、およびインスリン抵抗性、および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関連する病状の治療に有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
上記に示したように、11βHSD1および/またはMRを標的とする新規かつ改良された薬剤が未だに必要とされている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこの問題およびその他の要求の解決を助ける。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
発明の概要
本発明は、とりわけ、式 Iの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する: 
【化１】
2008504275.tif 000002
I
［式中、構成メンバーは以下に定義するとおりである］。
【００２７】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRと本発明の化合物とを接触させることによる、11βHSD1またはMRを調節する方法を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRと本発明の化合物とを接触させることによる、11βHSD1またはMRを阻害する方法を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、細胞におけるコルチゾールの産生の阻害方法を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、細胞におけるインスリン感受性を上昇させる方法を提供する。
【００３３】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。
【００３４】
本発明はさらに、治療において使用するための本発明の化合物および組成物を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、治療において使用するための医薬の調製のための本発明の化合物および組成物を提供する。
【００３６】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグに関する: 
【化２】
2008504275.tif 000003
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、C(O)、C(O)OまたはC(O)NRg;
Qは、それぞれ1、2、3、4または5のW'-X'-Y'-Z’により置換されていてもよいシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
あるいはQは、-(CR1aR1b)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシまたはC1-4 ヒドロキシルアルコキシ;
mは、1、2、3または4;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルはR14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい; 
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合する２つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合する２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rd は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’および Rd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRc’および Rd’は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rgは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル］。
【００３７】
ある態様において、Qが-(CR1aR1b)m-Aである場合、R1aおよびR1bの少なくとも１つはH以外;
ある態様において、Qが非置換C3-8 シクロアルキル; アダマンチル; 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタネニル; ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル; 2-メチルシクロヘキシル;または1-エチルニルシクロヘキシルである場合; R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも１つはH以外、
である。
【００３８】
ある態様において、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11のそれぞれがHである場合、Qは、テトラヒドロチエニル、S-オキソ-テトラヒドロチエニル、S,S-ジオキソ-テトラヒドロチエニル、2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル、N-置換ピロリジン-3-イル、N-置換ピペリジン-4-イルまたは3,4,5,6-テトラ-置換テトラヒドロピラン-2-イルではない。
【００３９】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。
【００４０】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここでWはOまたは非存在、Xは非存在、そしてYは非存在である。
【００４１】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルである。
【００４２】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは独立に、ハロ、ニトロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、COOH、C(O)O-C1-4 アルキル、CONH-C1-4 アルキル、 NHC(O)C1-4 アルキル、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、またはヘテロシクロアルキルオキシ、ここで該 C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、またはヘテロシクロアルキルオキシは１以上のハロ、ニトロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、またはヘテロシクロアルキルオキシにより置換されていてもよい。
【００４３】
ある態様において、各-W-X-Y-Z は独立に、それぞれ１以上のハロ、ニトロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、COOH、C(O)O-C1-4 アルキル、CONH-C1-4 アルキルまたはNHC(O)C1-4 アルキルにより置換されていてもよい、アリールにより置換されたアリール、ヘテロアリールにより置換されたアリール、アリールにより置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリールにより置換されたヘテロアリールである。
【００４４】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニル、ここで該 C1-6 アルキルまたはアリールは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、またはSRaにより置換されていてもよい。
【００４５】
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換された、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００４６】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’は独立に、ハロ、ニトロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、COOH、C(O)O-C1-4 アルキル、CONH-C1-4 アルキル、 NHC(O)C1-4 アルキル、NReSO2(C1-4 アルキル)、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、またはヘテロシクロアルキルオキシ、ここで該 C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、またはヘテロシクロアルキルオキシは１以上のハロ、ニトロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、またはヘテロシクロアルキルオキシにより置換されていてもよい。
【００４７】
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5の OH、C1-4 アルコキシ、NReCOO(C1-4 アルキル)、NReCO(C1-4 アルキル)、NReSO2(C1-4 アルキル)、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、または -(C1-4 アルキル)-OHにより置換されていてもよい、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００４８】
ある態様において、Qは、それぞれ少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで２つの該少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’は同じ原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４９】
ある態様において、Qは、それぞれ少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで２つの該 少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’ は同じ原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００５０】
ある態様において、各-W’’-X’’-Y’’-Z’’は独立に、ハロ、ニトロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、COOH、C(O)O-C1-4 アルキル、CONH-C1-4 アルキル、 NHC(O)C1-4 アルキル、NReSO2(C1-4 アルキル)、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、またはヘテロシクロアルキルオキシ、ここで該 C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、またはヘテロシクロアルキルオキシは１以上のハロ、ニトロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、またはヘテロシクロアルキルオキシにより置換されていてもよい。
【００５１】
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、または1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルである。
【００５２】
ある態様において、Qは、少なくとも１つの 環形成 O 原子を含む3-14 員環ヘテロシクロアルキル基であり、ここで該  3-14 員環ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい。
【００５３】
ある態様において、Qは、4-位にて少なくとも１つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロヘキシルである。
【００５４】
ある態様において、Qは、4-位にて少なくとも１つの OHにより置換されたシクロヘキシルである。
【００５５】
ある態様において、LはSO2である。
【００５６】
ある態様において、Lは、非存在である。
【００５７】
ある態様において、Lは、C(O)、C(O)OまたはC(O)NRgである。
【００５８】
ある態様において、Lは、C(O)NRgであり、Rgは、HまたはC1-6 アルキルである。
【００５９】
ある態様において、Lは、C(O)NHである。
【００６０】
ある態様において、RNは、H、C1-6 アルキル、C3-7 シクロアルキル、または(C3-7 シクロアルキル)アルキルである。
【００６１】
ある態様において、RNは、Hである。
【００６２】
ある態様において、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００６３】
ある態様において、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキルまたはC1-10 ハロアルキルである。
【００６４】
ある態様において、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれHである。
【００６５】
ある態様において、R3はC1-10 アルキルである。
【００６６】
ある態様において:
R4およびR5は それらが結合している炭素原子と共に、R14 により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、R14 により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14 により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は共に、 R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は共に、 R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は共に、 R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は共に、 R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する。
【００６７】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【００６８】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【００６９】
「n-員環」という用語において、 nは、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記載する整数である。例えば、ピペリジニルは6-員環 ヘテロシクロアルキル環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10-員環 シクロアルキル基の例である。
【００７０】
本明細書において用いる場合、「置換された」または「置換」の語は、水素原子をH以外の置換基により交換することを意味する。例えば、「N-置換ピペリジン-4-イル」とは、ピペリジニルのNHからのH 原子の非水素置換基、例えば、アルキルによる交換をいう。
【００７１】
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。「アルキレニル」または「アルキレン架橋」の語は、二価のアルキル結合または架橋基をいう。
【００７２】
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニルなどが挙げられる。「アルケニレニル」の語は、二価の結合アルケニル基をいう。
【００７３】
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレニル」の語は、二価の結合アルキニル基をいう。
【００７４】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【００７５】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
【００７６】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)環系でもよく、スピロ環系でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体なども含まれる。
【００７７】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環である。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
【００７８】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、１以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS 原子によって置換されている非-芳香族複素環をいう。ヘテロシクロアルキル基は単環または多環 (例えば、2、3、4またはそれ以上の縮合環を有するか、または2-環、3-環、4-環 スピロ系(例えば、8〜20の環形成原子を有する)を有する)であってよい。ヘテロシクロアルキル基には単環式および多環式基が含まれる。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環、例えば、インドレンおよびイソインドレン 基のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の三重結合を含む。
【００７９】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【００８０】
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
【００８１】
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
【００８２】
本明細書において用いる場合、「アリールオキシ」は、-O-アリールをいう。
【００８３】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールオキシ」は、-O-ヘテロアリールをいう。
【００８４】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキルオキシ」は、-O-シクロアルキルをいう。
【００８５】
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、-O-ヘテロシクロアルキルをいう。
【００８６】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
【００８７】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
【００８８】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【００８９】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【００９０】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【００９１】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割剤」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【００９２】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【００９３】
本発明の化合物は互変異性形態、例えば ケト-エノール互変異性体も含む。
【００９４】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【００９５】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【００９６】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【００９７】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【００９８】
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
【００９９】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
【０１００】
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１０１】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１０２】
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１０３】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の反応経路および技術を用いて調製することが出来る。 
【０１０４】
一連の式 4のピペリジン-3-カルボキサミドは、スキーム 1に示す方法によって調製される。1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸 1はカップリング試薬 、例えば、BOPを用いてアミン RNQNH (ここでQはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等であり得、RNは様々な置換基、例えば、H、(C3-7 シクロアルキル)アルキル等であり得る)とカップリングさせると、所望の生成物 2が得られる。2のBoc 保護基を、塩化メチレン中のTFAにより除去するとアミノ塩 3が得られ、これを直接、様々なハロゲン化アシルCyC(O)Cl、クロロホルメートCyOC(O)Cl、または塩化スルホニル CySO2Cl（ここでCyは環状部分、例えば、 アリール）とカップリングさせると式 4の最終化合物が得られる。一連の一般式 4’のウレアは、ピペリジン誘導体3を、対応するイソシアナート Cy(Rg)N=C=Oまたは対応する アミン カルボニル クロリド Cy(Rg)NHC(O)Clで、塩基の存在下で処理することによって調製することが出来る。あるいは、一連の一般式 4’のウレアは塩基の存在下でピペリジン 誘導体 3をp-ニトロフェニル クロロホルメートによって処理すると、活性化カルバメート種3’が形成され、これを次いで好適なアミン RgNHCyと反応させることにより調製することが出来る。
【０１０５】
スキーム 1
【化３】
2008504275.tif 000004
【０１０６】
一連の式 5のピペリジン-3-カルボキサミドは、スキーム 2に示す方法によって調製される。エチル ピペリジン-3-カルボキシラート 6を(Boc)2Oで処理するとBoc-保護化合物 7が得られる。化合物 7を次にLiHMDSで処理し、次いで、有機ハロゲン化物R3X (Xはハロ、R3はC1-10 アルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル等であり得る)によりアルキル化すると、カップリング生成物 8が得られる。8のエチル エステルを直接対応する アミド9に変換する(ここでQはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等であり得、RNは様々な置換基、例えば、 H、(C3-7 シクロアルキル)アルキル等であり得る)。化合物 9のBoc 基をTFAで除去するとTFA 塩 10が得られ、これを様々なハロゲン化アシル CyC(O)Cl、クロロホルメートCyOC(O)Cl、または塩化スルホニルCySO2Cl （ここでCyは環状部分、例えば、アリール）とカップリングさせると、所望のカップリング生成物5が得られる。一連の一般式 5’のウレアは、ピペリジン 誘導体 10を対応する イソシアナート Cy(Rg)N=C=Oまたは対応する アミン カルボニル クロリド Cy(Rg)NHC(O)Clにより、塩基の存在下で処理することにより調製することが出来る。あるいは、一連の一般式 5’のウレアは、ピペリジン 誘導体 10をp-ニトロフェニル クロロホルメートにより塩基の存在下で処理して活性化カルバメート種10’を形成させ、これを次に好適な アミン RgNHCyと反応させることにより調製することが出来る。
【０１０７】
スキーム 2
【化４】
2008504275.tif 000005
【０１０８】
式 11の一級アミンは適当な環状ケトン 12から様々なプロトコールにより調製することが出来、その１つをスキーム 3 (ここでRx は、例えば、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール等; Xは、CH2、O、S、SO2、NH、N-アルキル、N-Boc等; pは1または2; そしてnは1または2)に示す。
【０１０９】
スキーム 3
【化５】
2008504275.tif 000006
【０１１０】
あるいは、一級アミン11は適当な アルコール 13からメシル化を介し、次いで、メシラート14を対応する アジド15に変換して調製でき、アジド15を還元するとスキーム 4 (Rx 、X、nおよびp は、スキーム 3において定義したとおり)に示すように所望の一級アミン11が得られる。
【０１１１】
スキーム 4
【化６】
2008504275.tif 000007
【０１１２】
式 16の二級アミンは、適当な 環状 アミン 11と 好適な アルデヒド R1CHO (ここでR1 はH、C1-10 アルキル、C2-10 アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル 等であり得る)とのスキーム 5 (Rx、X、nおよびp は、スキーム 3において定義したとおり)に示すような反応により調製することが出来る。
【０１１３】
スキーム 5
【化７】
2008504275.tif 000008
【０１１４】
式 18のカルボキサミドはスキーム 6 (X、Rx、nおよびp は、スキーム 3において定義したとおり; そしてRPはHまたはアミノ 保護基)に示すように、BOPまたはその他の好適なカップリング試薬を用いて調製することが出来る。
【０１１５】
スキーム 6
【化８】
2008504275.tif 000009
【０１１６】
式 23の一級アミンおよび式 20の二級アミンは、スキーム 7に示す方法にしたがって調製することが出来る。好適なブロミド、例えば、 21 (Aは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等であり得、R2は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアリル等でありうる)をまず対応する アジド 22に変換でき、次いで水素化を介して所望の 一級アミン 23に変換できる。最後に、適当な アルデヒド R1CHO (ここでR1はH、C1-10 アルキル、C2-10 アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル等であり得る)の還元的アミノ化により、式 20の二級アミンが得られる。
【０１１７】
スキーム 7
【化９】
2008504275.tif 000010
【０１１８】
一級アミン24および二級アミン25はスキーム 8 (RiiiおよびRiv は、例えば、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール等)に示す方法にしたがって調製することが出来る。置換インドール 26とFmoc 保護アミノ 酸クロリド 27 (ここでRvi は、例えば、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール等)との反応、次いでDMF 中のピペリジンによるFmoc 基の切断により28が得られる。28のカルボニル 基のNaBH4による還元により24が得られ 、これを適当な アルデヒド R1CHO (ここでR1は、H、C1-10 アルキル、C2-10 アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル等であり得る)で還元的アミノ化条件下で処理すると25が得られる。
【０１１９】
スキーム 8
【化１０】
2008504275.tif 000011
【０１２０】
一連の式 29のピペリジン-3-カルボキサミドはスキーム 9に示す方法によって調製される。ピペリジン-3-カルボキサミド 10を式ArXを有する化合物(ここでXは脱離基、例えば、ハロであり得、ここでArは環状部分、例えば、アリールまたはヘテロアリールであり得、Arは１以上の好適な置換基、例えば、 アルキル、アルコキシ等により置換されていてもよい、例えば、ブロモベンゼンと溶媒、例えば、 ジメチルスルホキシド中、塩基、例えば、 tert-ブトキシドの存在下で カップリングさせると式 29の化合物が得られる。あるいは、カップリング反応はパラジウム触媒条件、例えば、 Hartwig条件下で行う。
【０１２１】
スキーム 9
【化１１】
2008504275.tif 000012
【０１２２】
方法
本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRを、該酵素または受容体を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素または受容体(11βHSD1 および/または MR)の調節を必要とする個体において、11βHSD1 および/または MRの活性を調節する量の本発明の化合物を投与することによる、11βHSD1 および/または MRの活性の調節にも利用できる。
【０１２３】
本発明はさらに細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法または細胞におけるコルチゾール産生の阻害方法を提供し、ここで、コルチゾールへの変換またはコルチゾールの産生は、少なくとも部分的には、11βHSD1 活性により媒介される。コルチゾンからコルチゾールおよびその逆の変換速度の測定方法、ならびにコルチゾンおよびコルチゾールの細胞中レベルの測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０１２４】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる細胞のインスリン感受性を上昇させる方法を提供する。インスリン感受性の測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０１２５】
本発明はさらに個体(例えば、患者)における11βHSD1 および/または MRの活性または発現、例えば、異常な活性および過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、該酵素または受容体の発現または活性に直接的または直接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 11βHSD1-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。MR-関連疾患には、受容体活性または内在性リガンドの受容体への結合を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。
【０１２６】
11βHSD1-関連疾患の例としては、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、痴呆症、抑欝、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、および炎症が挙げられる。さらなる11βHSD1-関連疾患の例としては、メタボリック症候群、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) が挙げられる。
【０１２７】
本発明はさらに、MRと本発明の化合物、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、または組成物とを接触させることによるMR 活性の調節方法を提供する。ある態様において、 調節は阻害であり得る。さらなる態様において、アルドステロンのMR (細胞中にあるものでもよい)への結合を阻害する方法が提供される。MR 活性測定およびアルドステロン結合阻害の測定方法は、当該技術分野において常套的である。
【０１２８】
本発明はさらにMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。MRの活性または発現に関連する疾患の例としては、これらに限定されないが、高血圧、および心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、インスリン抵抗性および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関するものが挙げられる。
【０１２９】
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。ある態様において、細胞は、脂肪細胞、膵臓細胞、肝細胞、神経細胞、または眼を構成する細胞である。
【０１３０】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、11βHSD1 酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、 11βHSD1を有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、11βHSD1 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０１３１】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０１３２】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防(非限定的な例は、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の予防）; 
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止)であり、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の進行の阻害、ウイルス感染の場合はウイルス量の安定化;および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の重篤度の低下、またはウイルス感染の場合はウイルス量の低下。
【０１３３】
医薬製剤および剤形 
医薬として用いる場合、式Iの化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
【０１３４】
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１３５】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０１３６】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０１３７】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１３８】
活性化合物は広範な用量範囲で活性であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０１３９】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０１４０】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０１４２】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０１４３】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０１４４】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０１４５】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０１４６】
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。共投与(例えば、同時投与、別々の投与、または連続投与)できる例示的な薬剤としては、以下が挙げられる；インスリンおよびインスリンアナログ; インスリン分泌促進物質、例えば、スルホニルウレア(例えば、グリベンクラミドまたはグリピジド)、食事グルコース調節物質(例えば、レパグリニドまたはナテグリニド)、グルカゴン様ペプチド1 アゴニスト (GLP1 アゴニスト) (例えば、エクセナチドまたはリラグルチド(liraglutide))およびジペプチジルペプチダーゼ IV 阻害剤(DPP-IV 阻害剤); インスリン 感作物質、例えば、 PPARγアゴニスト(例えば、ピオグリタゾンまたは ロシグリタゾン);肝臓グルコース産出量を抑制する薬剤(例えば、メトホルミン);腸からのグルコース吸収を低下させるよう設計された薬剤(例えば、アカルボース);遷延性高血糖の合併症を治療するよう設計された薬剤(例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤); 抗糖尿病薬、例えば、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、グルコース 6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、フルクトース 1,6-ビスホスファターゼ 阻害剤、グルタミン:フルクトース-6-ホスファートアミドトランスフェラーゼ阻害剤; 抗肥満薬(例えば、シブトラミンまたはオーリスタット); 抗-異脂肪血症薬、例えば、HMG-CoA レダクターゼ阻害剤(例えば、プラバスタチン等のスタチン)、PPARαアゴニスト (例えば、ゲムフィブロジル等のフィブラート)、胆汁酸捕捉剤(例えば、コレスチラミン)、コレステロール吸収阻害剤 (例えば、植物スタノールまたは合成阻害剤)、回腸胆汁酸吸収阻害剤(IBATi)、コレステロール エステル 輸送タンパク質阻害剤、ニコチン酸およびそのアナログ(例えば、ナイアシン); 抗高血圧薬、例えば、β 遮断薬(例えば、アテノロールまたはインデラル)、ACE 阻害剤(例えば、リシノプリル)、カルシウムアンタゴニスト(例えば、ニフェジピン)、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト(例えば、カンデサルタン)、αアンタゴニスト、利尿薬(例えば、フロセミドまたはベンズチアジド); 恒常性調節物質、例えば、抗血栓薬、線維素溶解活性化剤、トロンビンアンタゴニスト、Xa因子阻害剤、VIIa因子阻害剤、抗血小板薬(例えば、アスピリンまたは クロピドグレル)、抗凝血薬(例えば、ヘパリン、ヒルジン、それらのアナログ)、およびワルファリン;および抗炎症薬、例えば、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、アスピリン)およびステロイド性抗-炎症薬(例えば、コルチゾン)。
【０１４７】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は放射標識された本発明の化合物に関し、それは放射性イメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素の局在決定および定量のため、および、放射標識化合物の結合の阻害によるリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる放射標識化合物を含む酵素アッセイも包含する。
【０１４８】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロ受容体標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０１４９】
「放射標識された」または「標識された」化合物は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０１５０】
放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、本発明の化合物に適用され、当該技術分野において周知である。
【０１５１】
放射標識された本発明の化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイに用いることが出来る。一般的に言えば、新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、放射標識された本発明の化合物の酵素への結合を低下させる能力について評価されうる。したがって、酵素への結合について放射標識化合物と競合する被験化合物の能力は、直接的にその結合親和性に相関する。
【０１５２】
キット
本発明はまた、例えば、11βHSD1-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０１５３】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例部分の化合物は、本明細書に提供する１以上のアッセイによると、11βHSD1またはMRの阻害剤またはアンタゴニストであることが判明した。
【実施例】
【０１５４】
実施例１
【化１２】
2008504275.tif 000013
【０１５５】
Ｎ-シクロヘキシル-１-[(２-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
ステップ１
【０１５６】
１-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-３-カルボン酸(６９ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)、シクロヘキサンアミン(３０ｍｇ、０.３)およびBOP (１４０ｍｇ)の１.０ｍＬメチレンクロライド中の溶液へ６８.５μＬのＮＮ-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、直接Combi-Flashにて精製し、EtOAc/ヘキサンで溶出して７０ｍｇの目的生成物を得た。
【０１５７】
ステップ２
【０１５８】
tert-ブチル３-(シクロヘキシルカルバモイル)ピペリジン-１-カルボキシレート(７０ｍｇ)の４.５ｍＬメチレンクロライドおよび０.５ｍＬ水中の溶液へ５ｍＬTFAを添加した。反応混合物は室温で５０分間攪拌し次いで、減圧下で濃縮して残存物を得た。
【０１５９】
ステップ３
【０１６０】
２-ニトロベンゼン-１-スルホニルクロライド(１２.３ｍｇ)およびステップ２で得たＮ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド(TFA塩、１８ｍｇ)の０.２ｍＬアセトニトリル溶液へトリエチルアミン(１９.３μL)を添加した。反応混合物は室温で２時間攪拌し、ＨＰＬＣで直接精製して１３.２ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８１３.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１６１】
実施例２
【化１３】
2008504275.tif 000014
【０１６２】
Ｎ-シクロヘキシル-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；３７３.０（Ｍ＋Ｎａ）＋；７２３.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１６３】
実施例３
【化１４】
2008504275.tif 000015
【０１６４】
Ｎ-シクロヘキシル-Ｎ-シクロプロピル-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
ステップ１
【０１６５】
ベンジルピペリジン-３-カルボキシレート(TFA塩、１.５g)および炭酸カリウム(２.２g)の１０ｍＬアセトニトリル溶液へ０.４０９ｍＬベンゼンスルホニルクロライドを添加した。反応混合物は室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水(brine)およびＮａ２ＳＯ４にて乾燥した。濾過した後、ろ液を濃縮して残存物を得た。
【０１６６】
ステップ２
【０１６７】
ステップ１の残存物をＰｄ／Ｃを触媒として水素化した。
【０１６８】
ステップ３
【０１６９】
１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボン酸(２０ｍｇ)、N-シクロプロピルシクロヘキサンアミン(１０ｍｇ)およびベンズトリアゾル-１-イルオキシトリス（ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(３６ｍｇ)のDMF (２００μL)溶液へＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(２６μL)を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、直接分取ＨＰＬＣにて精製した。ＬＣＭＳ m/z ３９１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８０３.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１７０】
実施例４
【化１５】
2008504275.tif 000016
【０１７１】
N-シクロペンチル-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；３５９.０（Ｍ＋Ｎａ）＋；６９５.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１７２】
実施例５
【化１６】
2008504275.tif 000017
【０１７３】
N-[(１R)-１-フェニルエチル]-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；３９５.０（Ｍ＋Ｎａ）＋；７６７.５（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１７４】
実施例６
【化１７】
2008504275.tif 000018
【０１７５】
N-(１-メチル-３-フェニルプロピル)-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；４２３.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１７６】
実施例７
【化１８】
2008504275.tif 000019
【０１７７】
N-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；７５５.０（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１７８】
実施例８
【化１９】
2008504275.tif 000020
【０１７９】
(３R)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７５５.２（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１８０】
実施例９
【化２０】
2008504275.tif 000021
【０１８１】
１-[(４-クロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ:３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；３８７.１（Ｍ＋Ｎａ）＋；７９１.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
実施例１０
【化２１】
2008504275.tif 000022
【０１８２】
１-[(５-クロロ-２-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４２５.１（Ｍ＋Ｎａ）＋；８２７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１８３】
実施例１１
【化２２】
2008504275.tif 000023
【０１８４】
１-[(３-クロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７９１.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１８５】
実施例１２
【化２３】
2008504275.tif 000024
【０１８６】
N-シクロヘキシル-１-[(２-フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；３９１.１（Ｍ＋Ｎａ）＋；７５９.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１８７】
実施例１３
【化２４】
2008504275.tif 000025
【０１８８】
１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８１９.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１８９】
実施例１４
【化２５】
2008504275.tif 000026
【０１９０】
N-シクロヘキシル-１-{[２-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４４１.１（Ｍ＋Ｎａ）＋；８５９.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１９１】
実施例１５
【化２６】
2008504275.tif 000027
【０１９２】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[(２-フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用い、(３Ｓ)-１-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-３-カルボン酸を出発物質として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６
【化２７】
2008504275.tif 000028
【０１９３】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[(２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７
【化２８】
2008504275.tif 000029
【０１９４】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[(４-フルオロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８
【化２９】
2008504275.tif 000030
【０１９５】
(３Ｓ)-１-[(２-クロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９
【化３０】
2008504275.tif 000031
【０１９６】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[(２,６-ジフルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０
【化３１】
2008504275.tif 000032
【０１９７】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１
【化３２】
2008504275.tif 000033
【０１９８】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２
【化３３】
2008504275.tif 000034
【０１９９】
(３Ｓ)-１-[(５-クロロ-２-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３
【化３４】
2008504275.tif 000035
【０２００】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４
【化３５】
2008504275.tif 000036
【０２０１】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
実施例２５
【化３６】
2008504275.tif 000037
【０２０３】
N-[(１S)-１-フェニルエチル]-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；３９５.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２０４】
実施例２７
【化３７】
2008504275.tif 000038
【０２０５】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-(ピリジン-３-イルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７２５.３(２M+Na)
【０２０６】
実施例２８
【化３８】
2008504275.tif 000039
【０２０７】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[(３-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
実施例２９
【化３９】
2008504275.tif 000040
【０２０９】
(３Ｓ)-１-[(２-シアノフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７７３.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２１０】
実施例３０
【化４０】
2008504275.tif 000041
【０２１１】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[(２-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
実施例３１
【化４１】
2008504275.tif 000042
【０２１３】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-{[３-(ピリジン-４-イルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-３-カルボキサミドトリフルオロ酢酸
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４６６.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２１４】
実施例３２
【化４２】
2008504275.tif 000043
【０２１５】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[(４-フェノキシピリジン-３-イル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミドトリフルオロ酢酸
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
実施例３３
【化４３】
2008504275.tif 000044
【０２１７】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-{[３-(２-メチルフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
実施例３４
【化４４】
2008504275.tif 000045
【０２１９】
(３Ｓ)-１-{[３-(２-クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
実施例３５
【化４５】
2008504275.tif 000046
【０２２１】
(３Ｓ)-１-{[３-(４-クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
実施例３６
【化４６】
2008504275.tif 000047
【０２２３】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[(３-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７８３.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２２４】
実施例３７
【化４７】
2008504275.tif 000048
【０２２５】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；４４１.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２２６】
実施例３８
【化４８】
2008504275.tif 000049
【０２２７】
(３Ｓ)-１-[(２,６-ジフルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４２５.１（Ｍ＋Ｎａ）＋；８２７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２２８】
実施例３９
【化４９】
2008504275.tif 000050
【０２２９】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；８５１.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２３０】
実施例４０
【化５０】
2008504275.tif 000051
【０２３１】
(３Ｓ)-１-[(２-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７９１.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２３２】
実施例４１
【化５１】
2008504275.tif 000052
【０２３３】
(３Ｓ)-１-[(５-クロロ-２-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８５９.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２３４】
実施例４２
【化５２】
2008504275.tif 000053
【０２３５】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；８２３.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２３６】
実施例４３
【化５３】
2008504275.tif 000054
【０２３７】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
実施例４４
【化５４】
2008504275.tif 000055
【０２３９】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[(２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７８３.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２４０】
実施例４５
【化５５】
2008504275.tif 000056
【０２４１】
(３Ｓ)-１-[(４-フルオロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８１９.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２４２】
実施例４６
【化５６】
2008504275.tif 000057
【０２４３】
(３Ｓ)-１-[(２-クロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；８２３.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２４４】
実施例４７
【化５７】
2008504275.tif 000058
【０２４５】
(３Ｓ)-１-[(２-シアノフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４１４.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２４６】
実施例４８
【化５８】
2008504275.tif 000059
【０２４７】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[(３-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
実施例４９
【化５９】
2008504275.tif 000060
【０２４９】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-{[４-(ピリジン-３-イルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
実施例５０
【化６０】
2008504275.tif 000061
【０２５１】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-{[３-(２-メチルフェノキシ)フェニル]スルホニル}-ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
実施例５１
【化６１】
2008504275.tif 000062
【０２５３】
(３Ｓ)-１-{[３-(２-クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
実施例５２
【化６２】
2008504275.tif 000063
【０２５５】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[(２-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；８１５.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２５６】
実施例５３
【化６３】
2008504275.tif 000064
【０２５７】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[(２-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
実施例５４
【化６４】
2008504275.tif 000065
【０２５９】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[(６-フェノキシピリジン-３-イル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
実施例５５
【化６５】
2008504275.tif 000066
【０２６１】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[(３-イソプロピルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；８３９.４（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２６２】
実施例５６
【化６６】
2008504275.tif 000067
【０２６３】
(３Ｓ)-１-[(３,４-ジメトキシフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
実施例５７
【化６７】
2008504275.tif 000068
【０２６５】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[(２-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８４５.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２６６】
実施例５８
【化６８】
2008504275.tif 000069
【０２６７】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロペンチル-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６８】
実施例５９
【化６９】
2008504275.tif 000070
【０２６９】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロペンチル-１-[(２,６-ジフルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
実施例６０
【化７０】
2008504275.tif 000071
【０２７１】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロペンチルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
実施例６１
【化７１】
2008504275.tif 000072
【０２７３】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロペンチルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７６３.１（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２７４】
実施例６２
【化７２】
2008504275.tif 000073
【０２７５】
(３Ｓ)-Ｎ-[トランス-４-(アセチルアミノ)シクロヘキシル]-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
ステップ１
【０２７６】
室温にて、トランス-シクロヘキサン-１,４-ジアミン(０.０２６１g、０.２３ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(０.２ｍＬ)中の溶液へ、wアセチルクロライド(１６.４μL、０.２３ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(０.３ｍＬ)中の溶液をゆっくり添加し、次いでジイソプロピルエチルアミンをゆっくり添加した。混合物を室温にて３０分間攪拌した。
【０２７７】
ステップ２
【０２７８】
上記混合物へ、(３Ｓ)-１-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-３-カルボン酸(５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)およびベンズトリアゾル-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(１０１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(０.５ｍＬ)中の混合物、次いでジイソプロピルエチルアミン(５５μL)を室温で攪拌しながらゆっくり添加した。２時間室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残存物を次のステップに用いた。
【０２７９】
ステップ３
【０２８０】
ステップ２の残存物の４N ＨＣｌのジオキサン(１.５ｍＬ)溶液を１時間、室温で攪拌した。溶媒を除去した後、残存物を以下のステップで用いた。
【０２８１】
ステップ４
【０２８２】
ステップ３からの残存物、K２CO３(９０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ)、およびベンゼンスルホニルクロライド(４１.７μL、０.３３ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(０.３ｍＬ)溶液を室温で一晩攪拌した。５.１ｍｇ(５.７％)の最終生成物を調製ＨＰＬＣによる精製作業の後に得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
実施例６３
【化７３】
2008504275.tif 000074
【０２８４】
(３Ｓ)-Ｎ-{トランス-４-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例６３と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４６６.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２８５】
実施例６４
【化７４】
2008504275.tif 000075
【０２８６】
メチル[トランス-４-({[(３Ｓ)-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバメート
本化合物を実施例６３と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４４６.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２８７】
実施例６５
【化７５】
2008504275.tif 000076
【０２８８】
(３Ｓ)-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０２８９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７５５.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２９０】
実施例６６
【化７６】
2008504275.tif 000077
【０２９１】
(３Ｓ)-１-[(２-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０２９２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７９１.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２９３】
実施例６７
【化７７】
2008504275.tif 000078
【０２９４】
(３Ｓ)-１-[(５-クロロ-２-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０２９５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；８５９.０（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２９６】
実施例６８
【化７８】
2008504275.tif 000079
【０２９７】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０２９８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４３７.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２９９】
実施例６９
【化７９】
2008504275.tif 000080
【０３００】
(３Ｓ)-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[(３-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０３０１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８１５.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３０２】
実施例７０
【化８０】
2008504275.tif 000081
【０３０３】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０３０４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；８２３.０（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３０５】
実施例７１
【化８１】
2008504275.tif 000082
【０３０６】
(３Ｓ)-１-[(２-ブロモフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０３０７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０８】
実施例７２
【化８２】
2008504275.tif 000083
【０３０９】
(３Ｓ)-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[(３-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０３１０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７８３.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３１１】
実施例７３
【化８３】
2008504275.tif 000084
【０３１２】
(３Ｓ)-１-[(３-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０３１３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７９１.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３１４】
実施例７４
【化８４】
2008504275.tif 000085
【０３１５】
(３Ｓ)-１-[(２,６-ジクロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０３１６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１７】
実施例７５
【化８５】
2008504275.tif 000086
【０３１８】
(３Ｓ)-１-[(２,５-ジメチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０３１９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８１１.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３２０】
実施例７６
【化８６】
2008504275.tif 000087
【０３２１】
(３Ｓ)-１-[(３-ブロモフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０３２２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
実施例７７
【化８７】
2008504275.tif 000088
【０３２４】
(３Ｓ)-１-[(２,５-ジクロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。
【０３２５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；８９３.０（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３２６】
実施例７８
2008504275.tif 000089
【０３２７】
(３Ｓ)-１-[(２,４-ジフルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０３２８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８２７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３２９】
実施例７９
【化８８】
2008504275.tif 000090
【０３３０】
(３Ｓ)-１-[(３,５-ジクロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０３３１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；８９３.０（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３３２】
実施例８０
【化８９】
2008504275.tif 000091
【０３３３】
(３Ｓ)-１-[(２,５-ジフルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。
【０３３４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８２７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３３５】
実施例８１
【化９０】
2008504275.tif 000092
【０３３６】
(３Ｓ)-１-[(２-ブロモフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３７】
実施例８２
【化９１】
2008504275.tif 000093
【０３３８】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[(３-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７８３.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３３９】
実施例８３
【化９２】
2008504275.tif 000094
【０３４０】
(３Ｓ)-１-[(３-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７９１.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３４１】
実施例８４
【化９３】
2008504275.tif 000095
【０３４２】
(３Ｓ)-１-[(２,６-ジクロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
実施例８５
【化９４】
2008504275.tif 000096
【０３４４】
(３Ｓ)-１-[(２,５-ジメチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８１１.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３４５】
実施例８６
【化９５】
2008504275.tif 000097
【０３４６】
(３Ｓ)-１-[(３-ブロモフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
実施例８７
【化９６】
2008504275.tif 000098
【０３４８】
(３Ｓ)-１-[(２,５-ジクロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
実施例８８
【化９７】
2008504275.tif 000099
【０３５０】
(３Ｓ)-１-[(２,４-ジフルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８２７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３５１】
実施例８９
【化９８】
2008504275.tif 000100
【０３５２】
(３Ｓ)-１-[(３,５-ジクロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
実施例９０
【化９９】
2008504275.tif 000101
【０３５４】
(３Ｓ)-１-[(２,３-ジクロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５５】
実施例９１
【化１００】
2008504275.tif 000102
【０３５６】
(３Ｓ)-１-[(２,５-ジフルオロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８２７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３５７】
実施例９２
【化１０１】
2008504275.tif 000103
【０３５８】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(２-チエニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７６７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３５９】
実施例９３
【化１０２】
2008504275.tif 000104
【０３６０】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘプチル-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７５１.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３６１】
実施例９４
【化１０３】
2008504275.tif 000105
【０３６２】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘプチルピペリジンe-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８４７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３６３】
実施例９５
【化１０４】
2008504275.tif 000106
【０３６４】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘプチル-１-[(２-フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７８７.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３６５】
実施例９６
【化１０５】
2008504275.tif 000107
【０３６６】
(３Ｓ)-１-[(２-ブロモフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘプチルピペリジンe-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
実施例９７
【化１０６】
2008504275.tif 000108
【０３６８】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-シクロヘプチルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８１９.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３６９】
実施例９８
【化１０７】
2008504275.tif 000109
【０３７０】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘプチル-１-[(３-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７７９.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３７１】
実施例９９
【化１０８】
2008504275.tif 000110
【０３７２】
(３Ｓ)-１-(フェニルスルホニル)-Ｎ-(テトラヒドロ-２H-ピラン-４-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７２７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３７３】
実施例１００
【化１０９】
2008504275.tif 000111
【０３７４】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-(テトラヒドロ-２H-ピラン-４-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４２３.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３７５】
実施例１０１
【化１１０】
2008504275.tif 000112
【０３７６】
(３Ｓ)-１-[(３-メトキシフェニル)スルホニル]-Ｎ-(テトラヒドロ-２H-ピラン-４-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７８７.３（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３７７】
実施例１０２
【化１１１】
2008504275.tif 000113
【０３７８】
(３Ｓ)-１-(フェニルスルホニル)-Ｎ-[４-(ピリジン-４-イルオキシ)シクロヘキシル]ピペリジン-３-カルボキサミド
窒素雰囲気下で(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド(２５ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ)、４-ピリジノール(９.７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)、およびトリフェニルホスフィン(２６.８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(０.５ｍＬ)中の混合物へジエチルアゾジカルボキシレート(１６μL、０.１０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(０.１ｍＬ)溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を調製用ＨＰＬＣで精製した。１.９ｍｇの生成物を得た、収率:６.３％.ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；８８７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３７９】
実施例１０３
【化１１２】
2008504275.tif 000114
【０３８０】
N-シクロヘキシル-３-メチル-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
ステップ１
【０３８１】
エチルピペリジン-３-カルボキシレート(１.００g、６.３６ｍｍｏｌ)、ベンゼンスルホニルクロライド(０.８１２ｍＬ、６.３６ｍｍｏｌ)、およびトリエチルアミン(２.６６ｍＬ、１９.１ｍｍｏｌ)のメチレンクロライド(１０.０ｍＬ)中の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水で急冷し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を１N ＨＣｌ溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および塩水(brine)で続けて洗浄した。次いで、抽出物を硫酸ナトリウム(無水)で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して１.７９g (９４％)of エチル１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキシレートを得た。
【０３８２】
ステップ２
【０３８３】
室温にてエチル１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキシレート(０.５０g、２.０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(５.０ｍＬ)溶液へ１.０M のヘキサメチルジシラジドリチウムのヘキサン(２.５ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ)溶液を攪拌しながらゆっくり添加した。３０分攪拌した後、混合物へヨウ化メチル(１５７ul、２.５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、１０％クエン酸でクエンチングし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および塩水(brine)で連続的に線上した。抽出物を硫酸ナトリウム(無水)で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して２００ｍｇ(４０％)のエチル３-メチル-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキシレートを得た。
【０３８４】
ステップ３
【０３８５】
室温にてシクロヘキサナミン(１９.１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)のメチレンクロライド(０.１ｍＬ)溶液へ２.０M のトリメチルアルミニウムのトルエン(９６ul、０.１９ｍｍｏｌ)溶液を添加した。３０分攪拌した後、ここへエチル３-メチル-１-(フェニルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキシレート(３５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)のメチレンクロライド(０.１ｍＬ)溶液を添加した。.混合物を室温で１０分間、次いで４０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をコンビフラッシュにて精製した。生成物を分取ＨＰＬＣにて精製した。１.３ｍｇの最終生成物を得た。収率:３.２％
【０３８６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；７５１.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３８７】
実施例１０４
【化１１３】
2008504275.tif 000115
【０３８８】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-オキソ-３H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-４'-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
ステップ１
【０３８９】
窒素雰囲気下で１.０Mジブチルマグネシウムのヘプタン(２.６ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ)溶液を-１５℃以下に冷却した２-ブロモ安息香酸(１.０g、４.９７ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)溶液へ攪拌しながらゆっくり加えた。次いで混合物へ１.６０M のn-ブチルリチウムのヘキサン(３.４０ｍＬ、５.４４ｍｍｏｌ)溶液を-１５℃以下の温度で２０分かけて効果的に攪拌しながら加えた。-１５℃以下の温度で１時間攪拌した後、１,４-シクロヘキサンジオンモノ-エチレンケタール(０.９３２g、５.９７ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(３ｍＬ)溶液を-１５℃の反応混合物へ添加した。-１５oCで１時間攪拌した後、反応混合物を２N ＨＣｌ溶液(１０ｍＬ)でクエンチした。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を.抽出物を１０％クエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および塩水(brine)で連続的に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、固形物を濾過して除いた。ろ液を濃縮した。得られた残存物をアセトン(５ｍＬ)および３N ＨＣｌ 溶液(６ｍＬ)中、還流下で４時間加熱した。冷却後、濃縮した。生成物を酢酸エチルに取った。有機相を水、１N ＨＣｌ 溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水(brine)で洗浄;無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮した。得られた残存物をフラッシュカラムで精製した。０.４８６g (収率:４５％)の３H,４'H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-３,４'-ジオンを得た。
【０３９０】
ステップ２
【０３９１】
３H,４'H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-３,４'-ジオン(１００ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)のメタノール（１ｍＬ)溶液へ水素化ホウ素ナトリウム(３５ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ)を攪拌しながら添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水でクエンチした。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水でクエンチした。次いで、混合物を濃縮し、および酢酸エチルで抽出した。抽出物を１０％クエン酸、水、および塩水(brine)にて連続して洗浄した;次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して１０１ｍｇの４'-ヒドロキシ-３H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-３-オン(収率:９９％)を得た。
【０３９２】
ステップ３
【０３９３】
室温にて４'-ヒドロキシ-３H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-３-オン(１００ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(１９２μL、１.３７ｍｍｏｌ)のメチレンクロライド(２ｍＬ)中の混合物へメタンスルホニルクロライド(４２.６μL、０.５５ｍｍｏｌ)を攪拌しながら添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、次いで塩水(brine)で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形分を除いた後、溶液を濃縮して１２０ｍｇの３-オキソ-３H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-４'-イルメタンスルホネート(収率:８８％)を得た。
【０３９４】
ステップ４
【０３９５】
３-オキソ-３H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-４'-イルメタンスルホネート(１２０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)、アジドナトリウム(２６３ｍｇ、４.０５ｍｍｏｌ)のDMF (２.０ｍＬ)溶液を８０℃で一晩保持した。冷却後飽和NH４Cl溶液にてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で２回、塩水(brine)１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、ろ液を濃縮して９０ｍｇの４'-アジド-３H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-３-オン(収率:９１％)を得た。
【０３９６】
ステップ５
【０３９７】
４'-アジド-３H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-３-オン(９０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)のメタノール(５ｍＬ)溶液と１０％パラジウム-炭(３０ｍｇ)の混合物を水素雰囲気下(バルーン）で１時間攪拌した。濾過後、溶液を濃縮して８８ｍｇの４'-アミノ-３H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-３-オン(収率:９０％)を得た。
【０３９８】
ステップ６
【０３９９】
４'-アミノ-３H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-３-オン(１１ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)、３-クロロ-２-メチルベンゼンスルホニルクロライド(６.８ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)、およびトリエチルアミン(１０.５μL、０.０７５ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(０.２ｍＬ)中の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をフラッシュカラムで精製し、１０.２ｍｇの最終生成物を得た。収率:６５％
【０４００】
ＬＣＭＳ:５１７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；５３９.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４０１】
実施例１０５
【化１１４】
2008504275.tif 000116
【０４０２】
(３Ｓ)-１-[(２,６-ジクロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(３-オキソ-３H-スピロ[２-ベンゾフラン-１,１'-シクロヘキサン]-４'-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１０５と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；５５９.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４０３】
実施例１０６
【化１１５】
2008504275.tif 000117
【０４０４】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-(シクロプロピルメチル)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
ステップ１
【０４０５】
２０分攪拌した後、トランス-４-アミノクロヘキサノールハイドロクロライド(１.０g、６.６ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(１.８４ｍＬ、１３.２ｍｍｏｌ)の１,２-ジクロロエタン(１０ｍＬ)中の懸濁液へシクロプロパンカルボキシアルデヒド(０.４９ｍＬ、６.６ｍｍｏｌ)をゆっくり、激しく攪拌しながら添加した。約３０分攪拌下した後、混合物へナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.８g、１３.２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物へ水を添加した。
【０４０６】
ステップ２
【０４０７】
抽出物へ水酸化ナトリウム(０.７９g、２０ｍｍｏｌ)を添加し、次いで１当量のeq.of ジ-tert-ブチルジカーボネート(１.４４g、６.６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１週末攪拌し、pH が約７となるまで１N ＨＣｌ溶液にて酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を１N ＨＣｌ溶液、水、および塩水(brine)で続けて洗浄した。次いで抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して０.８５７g のtert-ブチル(シクロプロピルメチル)(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(収率:４８％、２-ステップ)を得た。
【０４０８】
ステップ３
【０４０９】
(シクロプロピルメチル)(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(０.８５７g、３.２ｍｍｏｌ)のメチレンクロライド(６ｍＬ)溶液および４.０M 塩化水素の１,４-ジオキサン(３ｍＬ)溶液の混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮して０.６５８g のトランス-４-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロヘキサノールハイドロクロライド(１００％)を得た。
【０４１０】
ステップ４
【０４１１】
トランス-４-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロヘキサノールハイドロクロライド(９０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)、(３Ｓ)-１-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-３-カルボン酸(１００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)、ベンズトリアゾル-１-イルオキシトリス（ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(１９３ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)、およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１９０μL、１.０９ｍｍｏｌ)のメチレンクロライド(１.５ｍＬ)中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１０％クエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１０％クエン酸溶液、水、および塩水(brine)で続けて洗浄した;次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮した。
【０４１２】
ステップ５
【０４１３】
上記メチレンクロライド(３.０ｍＬ)中の濃縮物および４.０M 塩化水素の１,４-ジオキサン(６ｍＬ)溶液の混合物を室温で３時間攪拌した。次いで混合物を濃縮して０.３４g の(３Ｓ)-Ｎ-(シクロプロピルメチル)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミドハイドロクロライド(９８％、２ステップ、粗生物)を得た。
【０４１４】
ステップ６
【０４１５】
(３Ｓ)-Ｎ-(シクロプロピルメチル)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミドハイドロクロライド(１０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)、３-クロロ-２-メチルベンゼンスルホニルクロライド(７.１ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(１１μL、０.０８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(０.２ｍＬ)中の混合物を室温で１時間攪拌し、フラッシュカラムにて精製した。５.１ｍｇ(収率:３４％)の最終生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６８.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１６】
実施例１０７
【化１１６】
2008504275.tif 000118
【０４１７】
(３Ｓ)-Ｎ-(シクロプロピルメチル)-１-[(２,６-ジクロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１０７と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６８.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１８】
実施例１０８
【化１１７】
2008504275.tif 000119
【０４１９】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘプチル-１-[(２,６-ジクロロフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８８９.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４２０】
実施例１０９
【化１１８】
2008504275.tif 000120
【０４２１】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-[トランス-４-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]ピペリジン-３-カルボキサミド
ステップ１
【０４２２】
tert-ブチル[トランス-４-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバメート(０.２ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ)のメチレンクロライド(１ｍＬ)溶液および４.０M 塩化水素の１,４-ジオキサン(１ｍＬ)溶液の混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を次いで濃縮して定量的な化合物を得た:(トランス-４-アミノシクロヘキシル)メタノールハイドロクロライド。
【０４２３】
ステップ２
【０４２４】
(トランス-４-アミノシクロヘキシル)メタノールハイドロクロライド(０.１４４g、０.８７ｍｍｏｌ)、(３Ｓ)-１-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-３-カルボン酸(０.２１９g、０.９６ｍｍｏｌ)、ベンズトリアゾル-１-イルオキシトリス（ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(０.４２３g、０.９６ｍｍｏｌ)、およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０.３８ｍＬ、２.１７ｍｍｏｌ)のDMF (３ｍＬ)中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１０％クエン酸でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を１０％クエン酸で２回、水および塩水(brine)で１回洗浄した。次いで抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮し、残存物をフラッシュカラムにて精製した。
【０４２５】
ステップ３
【０４２６】
上記ステップ２からの中間生成物をメチレンクロライド(３.０ｍＬ)に溶解し、４.０M 塩化水素の１,４-ジオキサン(６ｍＬ)溶液と合わせた。混合物は室温で２時間攪拌した。濃縮により、０.４２g (収率:５５％)の(３Ｓ)-Ｎ-[トランス-４-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]ピペリジン-３-カルボキサミドハイドロクロライドを得た。
【０４２７】
ステップ４
【０４２８】
(３Ｓ)-Ｎ-[トランス-４-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]ピペリジン-３-カルボキサミドハイドロクロライド(１７０ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ)、３-クロロ-２-メチルベンゼンスルホニルクロライド(１３８ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ)、およびトリエチルアミン(０.２１ｍＬ、１.５４ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(３ｍＬ)中の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除いた後、残存物をフラッシュカラムへメチレンクロライドと共にロードし、酢酸エチル-ヘキサンで溶離した。１１０ｍｇの最終生成物を得た。(収率:４１％).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；８７９.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４２９】
実施例１１０
【化１１９】
2008504275.tif 000121
【０４３０】
(３R)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(キノリン-８-イルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４４０.０（Ｍ＋Ｎａ）＋；８５７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４３１】
実施例１１１
【化１２０】
2008504275.tif 000122
【０４３２】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(１-ナフチルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８５５.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４３３】
実施例１１２
【化１２１】
2008504275.tif 000123
【０４３４】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(２-ナフチルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４３９.１（Ｍ＋Ｎａ）＋:８５５.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４３５】
実施例１１３
【化１２２】
2008504275.tif 000124
【０４３６】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-[(１R)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４７.１(M+H）＋；４６９.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４３７】
実施例１１５
【化１２３】
2008504275.tif 000125
【０４３８】
(３Ｓ)-１-ベンゾイル-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；３５３.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４３９】
実施例１１６
【化１２４】
2008504275.tif 000126
【０４４０】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-(シス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；８５１.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４４１】
実施例１１７
【化１２５】
2008504275.tif 000127
【０４４２】
(３Ｓ)-１-[(２-クロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(シス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８２３.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４４３】
実施例１１８
【化１２６】
2008504275.tif 000128
【０４４４】
(３Ｓ)-１-(ビフェニル-４-イルスルホニル)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４５】
実施例１１９
【化１２７】
2008504275.tif 000129
【０４４６】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-{[４-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；８９１.３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４４７】
実施例１２０
【化１２８】
2008504275.tif 000130
【０４４８】
(３Ｓ)-１-{[３-(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；８８７.２（２Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４４９】
実施例１２１
【化１２９】
2008504275.tif 000131
【０４５０】
(３Ｓ)-１-{[３-(４-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５１】
実施例１２２
【化１３０】
2008504275.tif 000132
【０４５２】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-{[３-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５３】
実施例１２３
【化１３１】
2008504275.tif 000133
【０４５４】
(３Ｓ)-１-(ビフェニル-３-イルスルホニル)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５５】
実施例１２４
【化１３２】
2008504275.tif 000134
【０４５６】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；４６９.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４５７】
実施例１２５
【化１３３】
2008504275.tif 000135
【０４５８】
(３Ｓ)-１-[(２,６-ジクロロフェニル)スルホニル]-Ｎ-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５９】
実施例１２６
【化１３４】
2008504275.tif 000136
【０４６０】
(３Ｓ)-１-(フェニルスルホニル)-Ｎ-[トランス-４-(ピリジン-４-イルオキシ)シクロヘキシル]ピペリジン-３-カルボキサミド
ステップ１
【０４６１】
０℃で、tert-ブチル(シス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(１００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、４-ピリジノール(１０６ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ)、およびトリフェニルホスフィン(２９２ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(２ｍＬ)中の混合物へジエチルアゾジカルボキシレート(１７６μL、１.１１ｍｍｏｌ)を攪拌しながら添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和NH４Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水２回、塩水(brine)１回で洗浄した。次いで抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮してtert-ブチル[トランス-４-(ピリジン-４-イルオキシ)シクロヘキシル]カルバメートを得た。
【０４６２】
ステップ２
【０４６３】
tert-ブチル[トランス-４-(ピリジン-４-イルオキシ)シクロヘキシル]カルバメートのメチレンクロライド(１ｍＬ)溶液および４.０M 塩化水素の１,４-ジオキサン(２ｍＬ)中の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮して４５％のトランス-４-(ピリジン-４-イルオキシ)シクロヘキサンアミンジヒドロクロライド(２-ステップ)を得た。
【０４６４】
ステップ３
【０４６５】
トランス-４-(ピリジン-４-イルオキシ)シクロヘキサンアミンジヒドロクロライド(７０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)、トランス-４-(ピリジン-４-イルオキシ)シクロヘキサンアミンジヒドロクロライド(１８０ｍｇ、４５％、０.３ｍｍｏｌ)、ベンズトリアゾル-１-イルオキシトリス（ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(１４２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)、およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１８６μL、１.０７ｍｍｏｌ)のメチレンクロライド(１.５ｍＬ)中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、水および塩水(brine)で１回洗浄した。次いで抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮した。
【０４６６】
ステップ４
【０４６７】
(３Ｓ)-Ｎ-[トランス-４-(ピリジン-４-イルオキシ)シクロヘキシル]ピペリジン-３-カルボキサミドジヒドロクロライド(２８ｍｇ、純度:４０％、０.０３ｍｍｏｌ)、ベンゼンスルホニルクロライド(６.３ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(１６μL、０.１２ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(１ｍＬ)中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ で精製して５.９ｍｇ(４５％)の最終生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；４６６.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４６８】
実施例１２７
【化１３５】
2008504275.tif 000137
【０４６９】
(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]-Ｎ-[トランス-４-(ピリジン-４-イルオキシ)シクロヘキシル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２６と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７０】
実施例１２８
【化１３６】
2008504275.tif 000138
【０４７１】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
ステップ１(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミドトリフルオロ酢酸
本化合物を実施例１の合成ステップ１−２と同様の方法にて調製した
【０４７２】
ステップ２(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
ブロモベンゼン(１３μL、０.０００１２ｍｏｌ)、(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミドトリフルオロ酢酸(４０ｍｇ、０.０００１ｍｏｌ)、ナトリウムtert-ブトキシド(２８ｍｇ、０.０００３０ｍｏｌ)、酢酸パラジウム(０.８ｍｇ、０.０００００４ｍｏｌ)および２-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(１ｍｇ、０.０００００４ｍｏｌ)の混合物を減圧下で脱気し、次いで窒素をチャージした。この混合物へ１,４-ジオキサン(１ｍＬ、０.０１ｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を一晩還流下においた。混合物を室温へ冷却した後、無機物を濾過し、ろ液をTFA にてpH =７.０へと調節した。粗生成物をコンビフラッシュ(酢酸エチルのヘキサン溶液:６０％)クロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７３】
実施例１２９
【化１３７】
2008504275.tif 000139
【０４７４】
(３Ｓ)-Ｎ-１-アダマンチル-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
ステップ１(３Ｓ)-ピペリジン-３-カルボン酸ハイドロクロライド
(３Ｓ)-１-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-３-カルボン酸(４.０g、０.０１７ｍｏｌ)のメチレンクロライド(１０ｍＬ、０.２ｍｏｌ)溶液および４.０M of 塩化水素の１,４-ジオキサン(３０ｍＬ)溶液の混合物を室温で２時間攪拌した。蒸気を吸引下で除き、所望の生成物を定量的収率にて得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７５】
ステップ２(３Ｓ)-１-フェニルピペリジン-３-カルボン酸
ブロモベンゼン(０.８２ｍＬ、０.００７８ｍｏｌ)、(３Ｓ)-ピペリジン-３-カルボン酸ハイドロクロライド(６.５ｍｍｏｌ、０.００６５ｍｏｌ)、ナトリウムtert-ブトキシド(１.２g、０.０１３ｍｏｌ)、酢酸パラジウム(４０ｍｇ、０.０００２ｍｏｌ)および２-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(６０ｍｇ、０.０００２ｍｏｌ)の混合物を吸引下で脱気し、窒素をチャージした。混合物へ１,４-ジオキサン(２０ｍＬ、０.２ｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後混合物を濾過し、ろ液をTFAでpH =３.０に調節し、EtOAcにて抽出した。粗生成物を更なる精製をせずに次のステップに用いた。
【０４７６】
ステップ３(３Ｓ)-Ｎ-１-アダマンチル-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
４-メチルモルホリン(４３μL、０.０００３９ｍｏｌ)を(３Ｓ)-１-フェニルピペリジン-３-カルボン酸(２０ｍｇ、０.０００１ｍｏｌ)、トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン-１-アミン(１８ｍｇ、０.０００１２ｍｏｌ)、(ベンズトリアゾル-１-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(５３.２ｍｇ、０.０００１０２ｍｏｌ)またはベンズトリアゾル-１-イルオキシトリス（ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(４５.２ｍｇ、０.０００１０２ｍｏｌ)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０.５ｍＬ、０.００６ｍｏｌ)中の混合物へ添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで粗反応混合物を分取用-ＬＣＭＳにて精製して所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７７】
実施例１３０
【化１３８】
2008504275.tif 000140
【０４７８】
(３Ｓ)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-１-アダマンチル)-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２９の合成法のステップ１〜３と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５５.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７９】
実施例１３１
【化１３９】
2008504275.tif 000141
【０４８０】
(３Ｓ)-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２９の合成法のステップ１〜３と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０３.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８１】
実施例１３２
【化１４０】
2008504275.tif 000142
【０４８２】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-(３-メチルフェニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８３】
実施例１３３
【化１４１】
2008504275.tif 000143
【０４８４】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-(２-フルオロフェニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０５.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８５】
実施例１３４
【化１４２】
2008504275.tif 000144
【０４８６】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-(４-メトキシフェニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８７】
実施例１３５
【化１４３】
2008504275.tif 000145
【０４８８】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[２-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５５.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８９】
実施例１３６
【化１４４】
2008504275.tif 000146
【０４９０】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-(２-メチルフェニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９１】
実施例１３７
【化１４５】
2008504275.tif 000147
【０４９２】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-(３-メトキシフェニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９３】
実施例１３８
【化１４６】
2008504275.tif 000148
【０４９４】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９５】
実施例１３９
【化１４７】
2008504275.tif 000149
【０４９６】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９７】
実施例１４０
【化１４８】
2008504275.tif 000150
【０４９８】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-(４-フェノキシフェニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９９】
実施例１４１
【化１４９】
2008504275.tif 000151
【０５００】
(３Ｓ)-１-(４-シアノ-２-メチルフェニル)-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０１】
実施例１４２
【化１５０】
2008504275.tif 000152
【０５０２】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-(４-フルオロ-２-メチルフェニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０３】
実施例１４３
【化１５１】
2008504275.tif 000153
【０５０４】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘプチル-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２９の合成法のステップ１〜３と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０５】
実施例１４４
【化１５２】
2008504275.tif 000154
【０５０６】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-ピリジン-２-イルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８８.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０７】
実施例１４５
【化１５３】
2008504275.tif 000155
【０５０８】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-[５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０９】
実施例１４６
【化１５４】
2008504275.tif 000156
【０５１０】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-ピラジン-２-イルピペリジンe-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１１】
実施例１４７
【化１５５】
2008504275.tif 000157
【０５１２】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-ピリミジン-２-イルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１３】
実施例１４８
【化１５６】
2008504275.tif 000158
【０５１４】
(３Ｓ)-１-(１,３-ベンズオキサゾル-２-イル)-Ｎ-シクロヘキシルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１５】
実施例１４９
【化１５７】
2008504275.tif 000159
【０５１６】
メチル６-((３Ｓ)-３-{[(４-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-１-イル)ニコチネート
(３Ｓ)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミドハイドロクロライド(１９.７ｍｇ、０.００００７５０ｍｏｌ、実施例１の合成法のステップ１および２と同様の方法にて調製ル６-クロロニコチネート(１５.４ｍｇ、０.００００９００ｍｏｌ)およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(３７.５μL、０.０００２１６ｍｏｌ)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０.７５ｍＬ、０.００９７ｍｏｌ)中の混合物へ２００℃で１５分間マイクロウエーブをかけた。混合物をTFAにてpH =２.０へ調節し、メタノール(０.８ｍＬ)で希釈した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣにて精製して所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１７】
実施例１５０
【化１５８】
2008504275.tif 000160
【０５１８】
(３Ｓ)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-キノリン-４-イルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１４９の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１９】
実施例１５１
【化１５９】
2008504275.tif 000161
【０５２０】
(３Ｓ)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(２-メチルキノリン-４-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１４９の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２１】
実施例１５２
【化１６０】
2008504275.tif 000162
【０５２２】
６-((３Ｓ)-３-{[(４-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-１-イル)ニコチン酸
本化合物を実施例１４９の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２３】
実施例１５３
【化１６１】
2008504275.tif 000163
【０５２４】
(３Ｓ)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(６-フェニルピリダジン-３-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１４９の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２５】
実施例１５４
【化１６２】
2008504275.tif 000164
【０５２６】
(３Ｓ)-１-(５-ブロモピリジン-２-イル)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１４９の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８２.１/３８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２７】
実施例１５５
【化１６３】
2008504275.tif 000165
【０５２８】
(３Ｓ)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(５-フェニルピリジン-２-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
炭酸ナトリウム(２１.２ｍｇ、０.０００２００ｍｏｌ)の水(０.１０ｍＬ)溶液を(３Ｓ)-１-(５-ブロモピリジン-２-イル)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド(３８.２ｍｇ、０.０００１００ｍｏｌ、実施例１５４の方法で調製)、フェニルボロン酸(１４.６ｍｇ、０.０００１２０ｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３.５ｍｇ、０.０００００３０ｍｏｌ)のトルエン(２００.０μL、０.００１８７８ｍｏｌ)およびエタノール(１００.０μL、０.００１７１３ｍｏｌ)中の混合物へ添加した。得られた混合物を１５０℃にて２０分間マイクロウエーブにかけた。酢酸エチル(５ｍＬ)を添加し、混合物を水および塩水(brine)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物をDMFに溶解し、分取ＨＰＬＣにて精製して所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２９】
実施例１５６
【化１６４】
2008504275.tif 000166
【０５３０】
(３Ｓ)-１-[５-(４-クロロフェニル)ピリジン-２-イル]-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５５の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１４.２/４１６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３１】
実施例１５７
【化１６５】
2008504275.tif 000167
【０５３２】
(３Ｓ)-１-[５-(３,４-ジフルオロフェニル)ピリジン-２-イル]-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１５５の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３３】
実施例１５８
【化１６６】
2008504275.tif 000168
【０５３４】
(３Ｓ)-１-{２-ブロモ-５-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３５】
実施例１５９
【化１６７】
2008504275.tif 000169
【０５３６】
tert-ブチル６-((３Ｓ)-３-{[(４-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-１-イル)-３',６'-ジヒドロ-３,４'-ビピリジン-１'(２'H)-カルボキシレート
本化合物を実施例１２８の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８５.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３７】
実施例１６０
【化１６８】
2008504275.tif 000170
【０５３８】
(３Ｓ)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[５-(４-メトキシフェニル)ピリジン-２-イル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３９】
実施例１６１
【化１６９】
2008504275.tif 000171
【０５４０】
(３Ｓ)-１-[５-(２-フルオロフェニル)ピリジン-２-イル]-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４１】
実施例１６２
【化１７０】
2008504275.tif 000172
【０５４２】
(３Ｓ)-１-{５-[４-(アセチルアミノ)フェニル]ピリジン-２-イル}-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４３】
実施例１６３
【化１７１】
2008504275.tif 000173
【０５４４】
(３Ｓ)-１-{５-[３-(アセチルアミノ)フェニル]ピリジン-２-イル}-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４５】
実施例１６４
【化１７２】
2008504275.tif 000174
【０５４６】
(３Ｓ)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(６'-メトキシ-３,３'-ビピリジン-６-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４７】
実施例１６５
【化１７３】
2008504275.tif 000175
【０５４８】
(３Ｓ)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(５'-メトキシ-３,３'-ビピリジン-６-イル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４９】
実施例１６６
【化１７４】
2008504275.tif 000176
【０５５０】
(３Ｓ)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-[５-(１-メチル-１H-ピラゾール-４-イル)ピリジン-２-イル]ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５１】
実施例１６７
【化１７５】
2008504275.tif 000177
【０５５２】
(３Ｓ)-１-ビフェニル-４-イル-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５３】
実施例１６８
【化１７６】
2008504275.tif 000178
【０５５４】
メチル４-[４-((３Ｓ)-３-{[(４-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-１-イル)フェニル]-３,６-ジヒドロピリジン-１(２H)-カルボキシレート
本化合物を実施例１２８の合成法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５５】
実施例１６９
【化１７７】
2008504275.tif 000179
【０５５６】
(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-(２-フルオロ-４-ピリジン-４-イルフェニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
ステップ１  ４-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)ピリジン
炭酸ナトリウム(０.８６g、０.００８１ｍｏｌ)の水(３.０ｍＬ、０.１７ｍｏｌ)溶液を４-ピリジニルボロン酸(０.５g、０.００４ｍｏｌ)、１-ブロモ-２-フルオロ-４-ヨードベンゼン(１.５g、０.００４９ｍｏｌ)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０２g、０.００００２ｍｏｌ)のトルエン(６.０ｍＬ、０.０５６ｍｏｌ)およびエタノール(３.０ｍＬ、０.０５１ｍｏｌ)中の混合物へ添加した。得られた混合物を１２０℃で３０分マイクロウエーブにかけた。反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残存物をコンビフラッシュ(EtOAcのヘキサン溶液:４０％)にて精製して所望の生成物を得た。
【０５５７】
ステップ２  エチル(３Ｓ)-１-(２-フルオロ-４-ピリジン-４-イルフェニル）ピペリジン-３-カルボキシレート
４-(４-ブロモ-３-フルオロフェニル)ピリジン(１９０ｍｇ、０.０００７５ｍｏｌ)、エチル(３Ｓ)-ピペリジン-３-カルボキシレートハイドロクロライド(１８０ｍｇ、０.０００９０ｍｏｌ)、ナトリウムtert-ブトキシド(１４０ｍｇ、０.００１５ｍｏｌ)、酢酸パラジウム(５ｍｇ、０.００００２ｍｏｌ)および２-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(７ｍｇ、０.００００２ｍｏｌ)の混合物を脱気し、窒素および１,４-ジオキサン(５ｍＬ、０.０６ｍｏｌ)をチャージした。得られた混合物を一晩還流下に置いた。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、ろ液をTFA にてpH =７.０に調節し、コンビフラッシュ(酢酸エチルのヘキサン溶液:６０％)で精製して所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５８】
ステップ３(３Ｓ)-１-(２-フルオロ-４-ピリジン-４-イルフェニル）ピペリジン-３-カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（０.０１３g、０.０００３０ｍｏｌ)をエチル(３Ｓ)-１-(２-フルオロ-４-ピリジン-４-イルフェニル）ピペリジン-３-カルボキシレート(０.０５０g、０.０００１５ｍｏｌ)のメタノール(０.５ｍＬ、０.０１ｍｏｌ)、テトラヒドロフラン(０.５ｍＬ、０.００６ｍｏｌ)および水(０.５ｍＬ、０.０３ｍｏｌ)溶液へ添加した。混合物へ１００℃にて３０分間、マイクロウエーブにかけた。反応混合物を水で希釈し、pH =５へと１N ＨＣｌを添加して調節した。蒸発物を吸引下で除き、所望の生成物とLiClを得、次のステップで混合物として用いた。
【０５５９】
ステップ４(３Ｓ)-Ｎ-シクロヘキシル-１-(２-フルオロ-４-ピリジン-４-イルフェニル）ピペリジン-３-カルボキサミド
標題化合物を実施例１２９合成方の、ステップ３と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６０】
実施例１７０
【化１７８】
2008504275.tif 000180
【０５６１】
(３Ｓ)-１-(２-フルオロ-４-ピリジン-４-イルフェニル）-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
標題化合物を実施例１６９合成方の、ステップ１-４と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６２】
実施例１７１
【化１７９】
2008504275.tif 000181
【０５６３】
(３Ｓ)-Ｎ-(４-オキソシクロヘキシル)-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
エチル(３Ｓ)-ピペリジン-３-カルボキシレートハイドロクロライド(０.１g、０.０００５ｍｏｌ)、ブロモベンゼン(０.１６g、０.００１０ｍｏｌ)およびカリウムtert-ブトキシド(０.１２g、０.００１０ｍｏｌ)のジエチルスルホキシド(４ｍＬ、０.０６ｍｏｌ)溶液を２００℃、１０分間、マイクロウエーブで加熱した。粗(３Ｓ)-１-フェニルピペリジン-３-カルボン酸を実施例１２９の合成方法のステップ３と同様の方法を用いてBOP-媒介カップリングへ供した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６４】
実施例１７２
【化１８０】
2008504275.tif 000182
【０５６５】
(３Ｓ)-１-[３-(ベンジルオキシ)フェニル]-Ｎ-(トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６６】
実施例１７３
【化１８１】
2008504275.tif 000183
【０５６７】
(３Ｓ)-１-アセチル-Ｎ-(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イルピペリジンe-３-カルボキサミド
ステップ１  tert-ブチル{(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルバメート
３-クロロ-２-メチルベンゼンスルホニルクロライド(０.７５g、０.００３３ｍｏｌ)の５ｍＬアセトニトリル溶液をtert-ブチル(３Ｓ)-ピペリジン-３-イルカルバメート(０.６７g、０.００３３ｍｏｌ)の５ｍＬアセトニトリル溶液へ０℃にて添加した。室温で１.５時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して所望の生成物を得、これをさらなる精製をせずに次のステップで用いた。
【０５６８】
ステップ２  tert-ブチル(３Ｓ)-３-[({(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-１-カルボキシレート
tert-ブチル{(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}カルバメート(５８.３４ｍｇ、０.０００１５００ｍｏｌ)を４.０M 塩化水素の１,４-ジオキサン(１.０ｍＬ)溶液にて室温で３０分間処理した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残存物をDMF (１.０ｍＬ)に溶解し、ここへベンズトリアゾル-１-イルオキシトリス（ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(６９.６ｍｇ、０.０００１５７ｍｏｌ)、４-メチルモルホリン(１００.０uL、０.０００９０９６ｍｏｌ)、および(３Ｓ)-１-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-３-カルボン酸(３４.４ｍｇ、０.０００１５０ｍｏｌ)を室温で添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(５ｍＬ)で希釈しNaHCO３(７.５％、３x ２ｍＬ)および塩水(brine)(３x２０ｍＬ)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。該生成物は精製せずに次のステップに用いた。
【０５６９】
ステップ３  (３Ｓ)-１-アセチル-Ｎ-{(３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イル}ピペリジン-３-カルボキサミド
tert-ブチル(３Ｓ)-３-[((３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イルアミノ)-カルボニル]-ピペリジン-１-カルボキシレート(１０.０ｍｇ、２００μｍｏｌ)を４.０M 塩化水素の１,４-ジオキサン(０.５ｍＬ)溶液にて室温で１時間処理した。揮発物を吸引下で除き、残存物をアセトニトリル(０.８ｍＬ)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(２０.０μL)およびアセチルクロライド(５.０μL)で処理した。粗生成混合物を(１.３ｍＬ)で希釈し、TFAを用いてｐＨを２に調節し、分取用ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ:（Ｍ＋Ｈ）＋=４４２.１/４４４.１
【０５７０】
実施例１７４
【化１８２】
2008504275.tif 000184
【０５７１】
メチル(３Ｓ)-３-[((３Ｓ)-１-[(３-クロロ-２-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-３-イルアミノ)カルボニル]ピペリジン-１-カルボキシレート
本化合物を実施例１７３の合成法と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ:(M +H）＋=４５８.１/４６０.１
【０５７２】
実施例１７５
【化１８３】
2008504275.tif 000185
【０５７３】
(３Ｓ)-１-(シクロヘキシルカルボニル)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１の合成法と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ:(M +H）＋=３３７.２;(M +Na）＋=３５９.２
【０５７４】
実施例１７６
【化１８４】
2008504275.tif 000186
【０５７５】
(３Ｓ)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-１-(ピペリジン-１-イルカルボニル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１の合成法と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ:(M +H）＋=３３８.１;(M +Na）＋=３６０.１
【０５７６】
実施例１７７
【化１８５】
2008504275.tif 000187
【０５７７】
(３Ｓ)-N(１)-シクロヘキシル-N(３)-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-１,３-ジカルボキサミド
本化合物をシクロヘキシルイソシアネートおよび(３Ｓ)-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミドを出発物質として実施例１の合成方法と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ:(M +H）＋=３５２.２;(M +Na）＋=３７４.２
【０５７８】
実施例１７８
【化１８６】
2008504275.tif 000188
【０５７９】
(３Ｓ)-N(３)-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-N(１)-フェニルピペリジン-１,３-ジカルボキサミド
本化合物を実施例１１７の合成方法と同様の方法にて調製した。ＬＣＭＳ:(M +H）＋=３４６.１;(M +Na）＋=３６８.１
【０５８０】
実施例１７９
【化１８７】
2008504275.tif 000189
【０５８１】
(３Ｓ)-Ｎ-(７-オキソアゼパン-４-イル)-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
(３Ｓ)-Ｎ-(４-オキソシクロヘキシル)-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド(１０ｍｇ、０.００００３ｍｏｌ、実施例１７１の方法で調製)の濃ＨＣｌ (０.５ｍＬ)水溶液中の溶液へアジドナトリウム(２.２７ｍｇ、０.００００３５０ｍｏｌ)をすこしずつ、３分かけてゆっくり攪拌しながら添加した。温度をゆっくり５０℃まで加熱した。反応を５０℃にて８.５時間行い、次いで５０gのクラッシュアイスおよび水へ注いだ。溶液をThe solution 冷５０％NaOHで塩基化し、得られた溶液をEtOAc(x３)で抽出した。EtOAc抽出物を集め、ＭｇSO４で乾燥し、濾過およびエバポレートし粗生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ:(M +H）＋=３１６.２
【０５８２】
実施例１８０
【化１８８】
2008504275.tif 000190
【０５８３】
(３Ｓ)-１-[４-(ベンジルオキシ)フェニル]-Ｎ-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８４】
実施例１８１
【化１８９】
2008504275.tif 000191
【０５８５】
(３Ｓ)-Ｎ-(１-メチルシクロヘキシル)-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８６】
実施例１８２
【化１９０】
2008504275.tif 000192
【０５８７】
(３Ｓ)-Ｎ-(１-メチル-１-フェニルエチル)-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８８】
実施例１８３
【化１９１】
2008504275.tif 000193
【０５８９】
(３Ｓ)-Ｎ-[２-(４-クロロフェニル)-１-メチルエチル]-１-フェニルピペリジン-３-カルボキサミド
本化合物を実施例１２８の合成法のステップ１および２と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５７.２/３５９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９０】
実施例 A
11βHSD1の酵素アッセイ
すべてのインビトロ アッセイは11βHSD1 活性のソースとして清澄化した可溶化液を用いて行った。エピトープタグ付加した形態の全長ヒト 11βHSD1を発現するHEK-293 一過性トランスフェクタントを遠心分離により収集した。およそ 2 x 107 細胞を40 mLの 溶解バッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2および250 mM スクロース) に再懸濁し、微少流動化剤(microfluidizer)中に溶解した。可溶化液を遠心分離により清澄化し、上清をアリコートとし、凍結した。
【０５９１】
被験化合物による11βHSD1の阻害をインビトロでシンチレーション近接アッセイ (SPA)により評価した。乾燥被験化合物をDMSO中に5 mMとなるように溶解した。これらをDMSOに希釈し、SPA アッセイに好適な濃度とした。0.8 μLの化合物の2-倍段階希釈をDMSO中に 384 ウェルプレート上にドットとし、3 logの化合物濃度が包含されるようにした。20 μLの清澄化した可溶化液を各ウェルに添加した。反応をアッセイバッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2)中に終濃度400μM NADPH、25 nM 3H-コルチゾンおよび0.007% トリton X-100となるように20 μLの基質-補因子混合物を添加することにより開始した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。反応を10μM カルベノキソロンおよびコルチゾール-特異的モノクローナル抗体とともにプレインキュベートした40 μLの抗-マウス被覆SPA ビーズの添加によりクエンチした。クエンチしたプレートをTopcount シンチレーションカウンターでの読みの前に最小30 分間室温でインキュベートした。  可溶化液を含まない対照、阻害された可溶化液を含む対照、およびmAbを含まない対照もルーチン的に行った。かかる条件下で非阻害反応において11βHSD1によりおよそ 30%の入力コルチゾンが減少した。 
【０５９２】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満であった被験化合物を活性であるとみなした。
【０５９３】
実施例 B
HSD 活性についての細胞に基づくアッセイ 
末梢血単核細胞(PBMC)を正常ヒトボランティアからFicoll 密度遠心分離により単離した。細胞を96 ウェルプレート中の200 μLのAIM V (Gibco-BRL) 培地に4x105 細胞/ウェルにて播種した。細胞を50 ng/ml 組換え ヒト IL-4 (R＆D Systems)により一晩刺激した。翌朝、200 nM コルチゾン(Sigma) を様々な濃度の化合物の存在下または非存在下で添加した。細胞を48 時間インキュベートし、次いで上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換は市販の ELISA (Assay Design)により測定した。
【０５９４】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満である被験化合物を活性であるとみなした。
【０５９５】
実施例 C
MR アンタゴニズムを評価するための細胞アッセイ
MR アンタゴニズムについてのアッセイは実質的に以前の記載に従って行った(Jausons-Loffreda et al. J Biolumin and Chemilumin、1994、9: 217-221)。簡単に説明すると、HEK293/MSR 細胞(Invitrogen Corp.)を以下の３つのプラスミドで共-トランスフェクトした: 1) GAL4 DNA 結合ドメインと鉱質コルチコイド受容体リガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現するよう設計されたプラスミド、2)ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に位置するGAL4 上流活性化配列を含むプラスミド(pFR-LUC、Stratagene、Inc.)および 3)チミジンキナーゼプロモーター (Promega)の下流にクローニングされた ウミシイタケ ルシフェラーゼ レポーター遺伝子を含むプラスミド。トランスフェクションはFuGENE6 試薬 (Roche)を用いて行った。トランスフェクションされた細胞はトランスフェクションの24時間後には、次のアッセイに用いる準備ができていた。
【０５９６】
化合物がMRをアンタゴナイズする能力を評価するために、被験化合物を1 nM アルドステロンを追加した細胞培養培地 (E-MEM、10% 剥離木炭 FBS、2 mM L-グルタミン)に希釈し、トランスフェクションされた細胞に16-18 時間供給した。細胞を被験化合物とアルドステロンとともにインキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼ活性(アルドステロンによるMR アゴニズムの指標)および ウミシイタケ ルシフェラーゼ活性(標準化対照)をDual-Glo Luciferae Assay System (Promega)を用いて測定した。鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニズムは被験化合物がアルドステロン誘導性ホタルルシフェラーゼ活性を減弱する能力をモニターすることによって測定した。
【０５９７】
IC50が100μM以下の化合物を活性であるとみなした。
【０５９８】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。
【国際調査報告】
2008504275.tif 000198
2008504275.tif 000199
2008504275.tif 000200